Het pulmonaal formularium: Een praktische leidraad [6 ed.] 978-90-313-8630-7, 978-90-313-8631-4 [PDF]

Zitiervorschau

Het Pulmonaal Formularium

Het Pulmonaal Formularium Een praktische leidraad 6e editie

Onder redactie van: prof. dr. J.M.M. van den Bosch dr. B.J.A.M. Bottema prof. dr. J-W.J. Lammers prof. dr. J. Zaagsma Met medewerking van: prof. dr. W.M.C. van Aalderen, dr. J.G.J.V. Aerts, dr. M. Bakker, dr. A. Boonstra, dr. P. Bresser, dr. F. Brijker, prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen, dr. V.H.M. Deneer, dr. M.M. van der Eerden, dr. G.A. van Essen, prof. dr. R. Gerth van Wijk, dr. H. de Groot, dr. J.C. Grutters, dr. N.H.T. ten Hacken, dr. Y.F. Heijdra, dr. G.J.M. Herder, prof. dr. H.C. Hoogsteden, dr. J.E. Jacobs, dr. J.C. de Jong, prof. dr. J.C. de Jongste, prof. dr. H.A.M. Kerstjens, dr. R.J. van Klaveren, drs. W.C.M. de Lange, dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers, prof. dr. H. Meurs, prof. dr. T. van der Molen, dr. R. Oudega, prof. dr. P.E. Postmus, dr. M.H.E. Reijers, prof. dr. C.P. van Schayck, dr. F.M.N.H. Schramel, dr. D.J. Slebos, drs. R.J. Snijder, drs. M.H.J. Vaessen, prof. dr. G. Wesseling, prof. dr. N. van Zandwijk, dr. J.S. van der Zee

Houten 2011

Ó 2011 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopiee¨n of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopiee¨n uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 8630 7 NUR 870, 879 ISSN 1877-5632 Ontwerp omslag: Designworks, Oud Gastel Ontwerp binnenwerk: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Pre Press Media Groep, Zeist

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord

7

Redactie en auteurs

8

d e e l 1 lo n g z i e k t e n

13

1

Uitingen van longziekten

15

2

Onderzoek van de thorax

25

3

Astma en chronisch obstructief longlijden)

41

4

Astma bij kinderen

71

5

Respiratoire insufficie¨ntie en slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

84

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

99

7

Tuberculose

1 22

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

1 34

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

1 53

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

171

11

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

1 84

Stoornissen in de pulmonale circulatie

1 96

12

6

Het Pulmonaal Formularium

13

Door beroep, hobby of medicamenten veroorzaakte longaandoeningen

219

Longtransplantatie

2 28

deel ii pulmonale geneesmiddelen

239

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD

24 1

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

2 49

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

2 69

18

Antituberculosemiddelen

2 89

19

Oncolytica

2 97

20

Influenzaprofylactica

30 1

21

Hoestmiddelen

3 06

22

Ademhalingsstimulantia

312

23

Interventies bij inhalatieallergie

317

24

(Stoppen met) roken en longziekten

3 28

Geneesmiddelenoverzicht

3 44

Register

3 64

14

15

Voorwoord

Het Pulmonaal Formularium is gericht op de dagelijkse praktijk. Naast een korte beschrijving van de belangrijkste ziektebeelden, is getracht een zo volledig mogelijk overzicht te geven van de in de pulmonologie toegepaste medicatie. Het is dus bedoeld als een snelle orie¨ntatie en nodigt uit tot verder lezen in andere bronnen. Een dergelijk werk, dat tot stand gekomen is dankzij de samenwerking van een aantal deskundigen uit uiteenlopende disciplines, draagt onvermijdelijk het karakter van een compromis. De belangrijkste doelgroepen worden gevormd door de (huis)artsen in opleiding en wij hopen dat in het bijzonder zij veel aan deze therapieleidraad zullen hebben. Wij zijn veel dank verschuldigd aan de auteurs die bereid zijn geweest hun bijdrage te leveren. In deze zesde editie zijn de nodige updates aangebracht: nieuwe geneesmiddelen, soms andere inzichten. Naast enkele wijzigingen in de opbouw dient vooral het nieuwe hoofdstuk ‘Astma bij kinderen’ te worden vermeld. Aanvullend is er terechte aandacht voor de diagnostiek in de huisartspraktijk bij verdenking van diepveneuze trombose en de kans op longembolie. Ten slotte, volop in de belangstelling, is het geheel gereviseerde hoofdstuk ‘Astma en COPD’ uitgebreid met het onderwerp ketenzorg en longvolumereductiechirurgie (LVRC). De redactie hoopt op deze manier een bijdrage te leveren aan een betere en modernere behandeling van de longpatie¨nten. De redactie

Redactie en auteurs

Redacteuren Prof. dr. J.M.M. van den Bosch longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Dr. B.J.A.M. Bottema huisarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. J-W.J. Lammers longarts, Universitair Medisch Centrum, Utrecht Prof. dr. J. Zaagsma farmacoloog, Universitair Centrum voor Farmacie, Groningen Medewerkers Prof. dr. W.M.C. van Aalderen kinderarts-pulmonoloog, Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. J.G.J.V. Aerts longarts, Amphia Ziekenhuis, Breda Mevr. dr. M. Bakker longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. A. Boonstra longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. P. Bresser longarts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam

Redactie en auteurs

9

Dr. F. Brijker longarts, Diakonessenhuis, Utrecht Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen longarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. V.H.M. Deneer ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Dr. M.M. van der Eerden longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. G.A. van Essen Huisarts, Universitair Medisch Centrum, Utrecht Prof. dr. R. Gerth van Wijk allergoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. H. de Groot allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft Dr. J.C. Grutters Longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Dr. N.H.T. ten Hacken Longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Mevr. dr. Y.F. Heijdra longarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. G.J.M. Herder longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Prof. dr. H.C. Hoogsteden longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Mevr. dr. J.E. Jacobs medisch socioloog, IQ healthcare, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

10

Het Pulmonaal Formularium

Dr. J.C. de Jong viroloog, Erasmus Medisch Centrum, Nationaal Influenzacentrum, Rotterdam Prof. dr. J.C. de Jongste kinderarts-pulmonoloog, Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam Prof. dr. H.A.M. Kerstjens longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Dr. R.J. van Klaveren longarts, Danie¨l Den Hoed Kliniek, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Drs. W.C.M. de Lange longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Mevr. dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers longarts en sociaal-geneeskundige, GGD Regio Nijmegen en GGD Rivierenland Tiel Prof. dr. H. Meurs farmacoloog, Universitair Centrum voor Farmacie, Groningen Prof. dr. T. van der Molen huisarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Dr. R. Oudega Huisarts, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht Prof. dr. P.E. Postmus longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. dr. M.H.E. Reijers longarts, Universitair Centrum voor Chronische Ziekten, Groesbeek

Redactie en auteurs

Prof. dr. C.P. van Schayck Hoogleraar preventieve geneeskunde, directeur CAPHRI, Maastricht Universitair Medisch Centrum+ Dr. F.M.N.H. Schramel longarts, St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein Dr. D.J. Slebos longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Drs. R.J. Snijder longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Drs. M.H.J. Vaessen huisarts, Brunssum Prof. dr. G. Wesseling longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum+ Prof. dr. N. van Zandwijk longarts, University of Sydney, Australie¨ Dr. J.S. van der Zee longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

11

Deel 1 Longziekten

1

Uitingen van longziekten

Dr. B.J.A.M. Bottema Dat luchtwegklachten en longaandoeningen heel veel voorkomen, kan elke Nederlander uit eigen ervaring wel vertellen. Veel klachten en verschijnselen komen niet eens ter kennis van een arts en verdwijnen zonder medisch hulp. Aan de huisarts worden zij in zeer uiteenlopende stadia gepresenteerd. Van eenvoudige verkoudheid tot ernstige pneumonie met kortademigheid. Luchtwegaandoeningen vormen een belangrijk bestanddeel van het werk van de huisarts. Het stellen van de diagnose is meestal niet al te moeilijk, maar paradoxaal genoeg is dat nu juist het probleem. Tussen de vele mensen met eenvoudige problemen zitten namelijk de patie¨nten verstopt met een ernstige aandoening of een verhoogd risico. Als het om eenvoudige problematiek gaat, volstaat de huisarts vaak met een symptoomdiagnose zoals ‘hoest’ of ‘bovensteluchtweginfectie, waarschijnlijk viraal’. Als volstaan kan worden met eenvoudige geruststelling of voorlichting, is verdere verfijning van de diagnostiek niet nodig. Na anamnese en lichamelijk onderzoek kan het consult met eenvoudige tips worden afgesloten en kan volstaan worden met voorlichting over het te verwachten beloop of zo nodig met enige symptomatische therapie. In het navolgende wordt de betekenis van de belangrijkste klachten bij luchtwegaandoeningen besproken. Het gaat om verschijnselen die in prognostische zin van belang zijn en waarbij mogelijk of zeker waakzaamheid van de behandelend arts is geboden. Het gaat om langdurig hoesten, kortademigheid, piepen, het opgeven van sputum, hemoptoe¨ en pijn bij de ademhaling.

16

Het Pulmonaal Formularium

1.1

Hoesten

Hoesten als geı¨soleerd symptoom is de meest voorkomende reden voor bezoek aan de huisarts. Het is doorgaans een onschuldig en nuttig, maar hinderlijk verschijnsel. Als de huisarts ermee bezocht wordt, leidt het in volgorde van frequentie tot diagnoses als bovensteluchtweginfectie, bronchitis, hoesten zonder nadere specificatie en acute laryngitis. Het is vaak niet nodig een behandeling in te stellen, omdat die met name bij virale infecties geen invloed heeft op het beloop. Wel is het voor veel patie¨nten plezierig middelen te krijgen die de klachten op korte termijn verlichten zolang de oorzaak niet is verdwenen. Uitgelegd kan worden dat hoest in het algemeen een nuttig symptoom is en dat hoestonderdrukkende middelen voornamelijk voor de nacht zinvol zijn om de slaap te borgen. Een hoest krijgt vooral klinische betekenis wanneer deze herhaaldelijk of langdurig voorkomt, bijvoorbeeld langer dan twee tot drie weken. Of wanneer deze gecombineerd voorkomt met andere klachten, zoals dyspneu, een verhoogde productie van sputum – al dan niet gekleurd – temperatuurverhoging of bloedbijmenging. De betekenis van hoest als alarmsymptoom wordt mede bepaald door de leeftijd van de patie¨nt en door het rookgedrag. Met het toenemen van de leeftijd of van het aantal ‘pack years’ neemt de kans op ernstige afwijkingen toe en dus ook de kans dat het langdurig hoesten daar verband mee houdt. Ook in die gevallen gaat hoesten veelal samen met hemoptoe¨ en/of pijn bij de ademhaling en/of kortademigheid. De aard van de hoest kan ook van betekenis zijn voor de diagnose. Zo heeft hoesten als gevolg van een virale infectie van de bovenste luchtwegen vaak een heftig en langdurig karakter. Dit is dan te typeren als een kriebelhoest. Banale luchtweginfecties beginnen veelal met deze klacht. Bij kinderen kunnen infecties van de bovenste luchtwegen leiden tot een kenmerkende blafhoest. Die leidt nogal eens tot onevenredige ongerustheid bij de ouders. Als gevolg van heftige hoest kunnen kinderen door prikkeling van de achterste farynxwand neiging krijgen te braken. In dat geval wordt door de moeder het braken soms als eerste symptoom of als reden voor komst genoemd. In het beloop van een virale infectie ontstaat na de eerste periode met droge hoest een secretoire fase, waarbij zich veel tracheaal en bronchiaal secreet kan ontwikkelen. Dan ontstaat een pro-

1

Uitingen van longziekten

17

ductieve hoest met reutelende bijgeluiden. De patie¨nt is dan enthousiast: ‘Het komt los, dokter!’, wetende dat na deze fase bij gunstig natuurlijk beloop een snel herstel zal volgen. Als de patie¨nt in deze fase echter zieker wordt of koorts krijgt, moet de huisarts op de hoede zijn voor een secundaire bacterie¨le luchtweginfectie. In het bijzonder bij kwetsbaren, zoals ouderen of mensen die anderszins een verlaagde weerstand hebben, zoals astma- of copd-patie¨nten. Wanneer een hoest productief is, wordt meestal helder sputum opgegeven. Een omslag van de kleur kan duiden op een secundaire bacterie¨le infectie, maar is daarvoor geenszins bewijzend. Alarmsymptomen zijn vooral het zieker worden van de patie¨nt, het voorkomen van nevenverschijnselen zoals aanhoudende of toenemende koorts, hemoptoe¨, dyspneu of pijn bij zuchten. Ook als de patie¨nt relevante comorbiditeit heeft, zoals maligniteit of cardiovasculaire problematiek, is extra waakzaamheid geboden bij het inschatten van de ernst van de hoest. De indicatiestelling voor nader onderzoek of voor behandeling met antibiotica moet op het totale klinische beeld gebaseerd worden, zo nodig ondersteund met aanvullend bloedonderzoek in de vorm van een CRP. Van belang is dat men zich realiseert dat hypersecretie van de luchtwegen niet altijd op een infectie gebaseerd hoeft te zijn, maar veelal een gevolg is van aspecifieke hyperreactiviteit bij astma of van allergische reacties. Het herhaaldelijk en langdurig voorkomen van hoestepisoden wijst in de richting van deze factoren, vooral wanneer de hoest voorkomt in combinatie met een piepend exspirium. Piepende bijgeluiden kunnen zowel tijdens het inspirium als tijdens het exspirium ontstaan. In het eerste geval als gevolg van een hoge stenose, bijvoorbeeld een bovensteluchtweginfectie, in het tweede geval door een lage obstructieve reactie van de luchtwegen, zoals bij astmatische reacties of bij de ontwikkeling van secundaire hyperreactiviteit na een virale infectie. Bij kleine kinderen komt deze lage luchtwegobstructie vaak in de nacht voor: er is dan een heftige hoest met soms een duidelijk verlengd exspirium. Een plotseling opkomende hoest bij jonge kinderen in de avond met inspiratoire stridor (hoge stenose), droge blafhoest en heldere stem is doorgaans een manifestatie van pseudokroep; een vrijwel altijd goedaardig symptoom dat echter ook bijna altijd hevige ongerustheid wekt. De aanwezigheid en uitleg

18

Het Pulmonaal Formularium

van de huisarts zijn dan een vereiste. Temeer omdat directe behandeling veel onrust en paniek weg kan nemen. Als hoestende patie¨nten zich presenteren met kortademigheid wordt in de huisartsenpraktijk vaak de diagnose acute bronchitis of astma gesteld. Bij een acute bronchitis hebben we te maken met een kortdurend en eenmalig ziektebeeld, waarbij niet alleen wordt gehoest, maar bij auscultatie ook over de longen verspreide rhonchi hoorbaar zijn. Het hoesten bestaat dan al een week of langer en de patie¨nt geeft aan niet voldoende (snel) op te knappen of soms zelfs zich zieker te gaan voelen. Wanneer dit beeld zich herhaalt in korte perioden en wanneer bij auscultatie een duidelijk verlengd exspirium hoorbaar is of wanneer het hoesten langdurig aanhoudt en niet wil reageren op de gebruikelijke therapie, moet astma als oorzaak worden overwogen. Longfunctiediagnostiek biedt dan uitkomst. Bij oudere patie¨nten is in dat geval het voorkomen van COPD het meest waarschijnlijk. De oorzaak van hoesten moet soms ook in de bovenste luchtwegen worden gezocht: bijvoorbeeld door letten op ontstekingen en irriterende reacties van de sinus, van de gehoorgang of door een ‘postnasal drip’ (mucus op de achterste pharynxwand). Bij kinderen kan sprake zijn van een vergroot adenoı¨d, otitis media acuta of chronica. Een beruchte veroorzaker van een zeer heftige en langdurige hoest is kinkhoest. Een chronische hoest ten slotte kan ook nog worden veroorzaakt door een reflux van maaginhoud, een corpus alienum of door congenitale hartafwijkingen. Patie¨nten met aandoeningen van het longparenchym klagen eveneens vaak over hoesten. Ook bij hen gaat dit samen met een veelheid aan andere klachten als gevolg van de respiratoire insufficie¨ntie. Natuurlijk moet bij langdurig hoesten nog altijd gedacht worden aan de mogelijkheid van tuberculose. Zeker wanneer het gaat om risicogroepen als druggebruikers, personen die frequent gebieden bezoeken waar tuberculose voorkomt of personen die anderszins een verhoogde gevoeligheid voor deze infectie hebben, zoals hiv-patie¨nten. 1.2

Dyspneu

Dyspneu (letterlijk ‘verkeerde ademhaling’) is een subjectief gevoel van benauwdheid. Hieronder is een groot aantal klachten te rangschikken, waarvoor de Nederlandse taal een rijke hoeveelheid benamingen kent: benauwdheid, kortademigheid, ademte-

1

Uitingen van longziekten

19

kort, geen lucht kunnen krijgen, ademnood, een benauwd gevoel op de borst, enzovoort. Het woord benauwdheid heeft regionaal verschillende betekenissen, bijvoorbeeld angst, nervositeit of misselijkheid. Dyspneu als symptoom kan cardiaal, pulmonaal, een combinatie van beide of systemisch van origine zijn. Uiteraard is dyspneu in dit formularium toegespitst op longpathologie. Voor een ongestoord verloop van het gastransport moet aan enkele voorwaarden zijn voldaan: vrije in- en uitstroom van lucht naar en van de longen; op alveolair niveau een vrije gaswisseling, waarbij de zuurstof zich kan binden aan het hemoglobine en waarbij het CO2 vrijelijk kan diffunderen; voldoende toe- en afvoer van bloed naar en van de longen; voldoende toevoer van O2 naar en afvoer van CO2 van de weefsels. . .

. .

De meest voorkomende beperking van een vrije in- en uitstroom van lucht is de bronchusobstructieve reactie bij astma en COPD. Hogere obstructies als gevolg van larynxafwijkingen (tumoren of glottisoedeem) zijn zeldzaam. Wel wordt de huisarts regelmatig geconsulteerd voor kinderen met een laryngitis subglottica of pseudokroep, vooral in de avonduren. Deze kinderen hebben een kenmerkende inspiratoire stridor, een heldere stem en een blafhoest die vaak bij de telefonische aanmelding van de patie¨nt op de achtergrond duidelijk hoorbaar is. Andere oorzaken van een gestoorde pendelbeweging van lucht zijn neuromusculaire aandoeningen, die de bewegingen van de thorax inperken, en de spontane pneumothorax waarbij zich lucht tussen de pleurabladen heeft opgehoopt en de ontplooiing van de long wordt belemmerd. Gaswisseling op alveolair niveau kan adequaat plaatsvinden wanneer hiervoor voldoende oppervlak beschikbaar is. Dat is niet het geval bij longemfyseem, de wat prevalentie betreft tweede oorzaak van chronische dyspneu in de huisartsenpraktijk. Vaak vertonen deze patie¨nten kenmerkende fysisch-diagnostische verschijnselen, zoals een inspiratiestand van de thorax, verlaagde longgrenzen en een hypersonore percussie, de doostoon. Omdat dit lang niet altijd het geval is, moet bij het voorkomen van dyspneu de diagnose emfyseem altijd worden uitgesloten. Dit kan alleen met behulp van longfunctieonderzoek. Minder goed functioneren van longparenchym of een verlies

20

Het Pulmonaal Formularium

daarvan kan worden veroorzaakt door pneumonie, door longemboliee¨n of door ruimte-innemende processen. Oorzaken van diffusiestoornissen op alveolair niveau als gevolg van een kwalitatieve stoornis van het ademhalingsoppervlak zijn veel zeldzamer. Het betreft gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym, door micro-organismen veroorzaakte interstitie¨le aandoeningen en een maligne infiltratie van het longparenchym, zoals lymfangitis carcinomatosa als complicatie van mammacarcinoom. Soms wordt een vergrote aanspraak gemaakt op de zuurstoftransportcapaciteit van de longen. Dat is normaliter het geval bij inspanning, maar in pathologische zin komt het voor bij hyperthyreoı¨die. Een storing in het gastransport naar en vanuit de weefsels kan zowel het gevolg zijn van een gestoorde bloeddoorstroming, zoals bij hartfalen en shock als van een tekort of afwijkingen aan het hemoglobine. Deze aandoeningen vallen buiten het bestek van dit hoofdstuk. Het onderscheid op klinische gronden bij oudere en verzwakte mensen tussen respiratoire dyspneu en hartfalen is vaak lastig. Vooral wanneer beide aandoeningen in de voorgeschiedenis van de patie¨nt voorkomen. Veel symptomen, zoals rhonchi of basale crepitaties, lijken op elkaar of komen bij beide aandoeningen voor en zijn dus weinig kenmerkend. Het lichamelijk onderzoek gaat door de zwakte van de patie¨nt bovendien vaak moeizaam. Bij labonderzoek sluit een normaal (NT-pro-)BNP een cardiale oorzaak van de dyspneu uit. Bij verhoogde waarden is aanvullend onderzoek in de vorm van longfunctieonderzoek, ECG en echocardiografie en eventueel een X-thorax aangewezen. Bij patie¨nten met ernstige emfyseem kan het beeld van pulmonale hypertensie ontstaan in combinatie met rechtsdecompensatie. Deze cardiovasculaire complicatie komt voor bij vergevorderd emfyseem. De idiopathische vorm van pulmonale hypertensie is zeer zeldzaam. Van een subjectief ervaren dyspneu is sprake bij het hyperventilatiesyndroom. Deze ‘aandoening’ wordt tegenwoordig ook wel als angststoornis geclassificeerd. De patie¨nt is dan bleek en angstig – vaak voor een hartafwijking – en klaagt behalve over kortademigheid over een gespannen gevoel op de borst, duizeligheid, tintelingen in de extremiteiten en soms spierkrampen. Menige patie¨nt heeft het idee te zullen collaberen. De verschijnselen zijn niet gekoppeld aan een bepaalde inspanning. Fysisch-diagnostisch kan niets worden gevonden. De geruststellende aanwezigheid van een arts levert

1

Uitingen van longziekten

21

doorgaans snel herstel op. De aandoening komt voornamelijk voor bij adolescenten en jongvolwassenen. De diagnose kan worden gesteld als de kenmerkende symptomen worden versterkt bij een geforceerde versnelde ademhaling en op grond van leeftijdscriteria, een blanco voorgeschiedenis en de afwezigheid van andere aantoonbare oorzaken. Bij ouderen en bij patie¨nten bij wie de verschijnselen aanhouden, is het altijd noodzakelijk lichamelijke oorzaken grondig uit te sluiten met aanvullend onderzoek. 1.3

Piepen

Het voorkomen van een piepende ademhaling wordt bij kinderen jonger dan 6 jaar beschouwd als een pathognomonisch verschijnsel van astma. Omdat we nog geen longfunctieonderzoek kunnen doen bij kinderen jonger dan 6 jaar, zijn we voor de diagnose op de ziekteverschijnselen aangewezen, zoals piepende en verlengde expiratie. Dat is vooral van belang voor de diagnose astma indien het piepen voorkomt in combinatie met een belaste familieanamnese of wanneer aanwijzingen bestaan voor atopie, zoals eczeem (anamnese!) of allergie (specifiek IgE!). Als geı¨soleerd symptoom komt een piepende of brommende ademhaling ook veel voor bij kinderen tot een jaar of vier door een combinatie van overdadige mucusvoming in nauwe luchtwegen, maar zonder dat er sprake is van atopie. Deze verschijnselen verdwijnen met de groei van het kind. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de diagnose astma bij kleine kinderen. Bij de oudere kinderen kan spirometrie uitsluitsel bieden over de ware aard van de klachten. Ook bij volwassenen wijst een piepende ademhaling op astma of copd. De expiratie wordt gekenmerkt door een geobstrueerde uitademing door verhoogde mucusvorming en vernauwing van luchtwegen. Bij copd-patie¨nten speelt verlies van elasticiteit van het longweefsel een belangrijke rol, waardoor soms een zeer sterk verlengde uitademingsfase optreedt. De patie¨nt gaat dan tegendruk geven om de flow te versterken met getuite lippen, zogenaamde pursed lip breathing. Piepen gekoppeld aan het inspirium wijst op een hoge luchtwegobstructie, zoals bij laryngitis subglottica bij kinderen of door vernauwingen van mechanische aard bij ouderen, bijvoorbeeld van de trachea door compressie of neoplasie.

22

Het Pulmonaal Formularium

1.4

Opgeven van sputum

De toename van de productie en het meer opgeven van sputum bij acute kortdurende luchtwegaandoeningen levert veel ongemakken op. Maar die lossen zich zonder extra ingrijpen op. Bij tal van chronische aandoeningen is dat echter anders doordat er ook sprake is van onvoldoende klaring van het sputum. Bij astma- en COPD-patie¨nten is de sputumproductie vooral bij exacerbaties sterk verhoogd. Dat wordt veroorzaakt door verergering van bestaande bronchiale hyperreactiviteit en van toename van de inflammatoire reactie van de luchtwegen. Het bestrijden daarvan heeft dan ook de prioriteit boven symptoomgerichte behandeling. Infecties kunnen tijdens zo’n exacerbatie bijdragen aan de verhoogde productie. Veelal verandert dan de kleur en de geur van het sputum. Bij patie¨nten met chronisch obstructief longlijden houdt de kleur geen direct verband met de aard van de infectie en geeft dan ook onvoldoende houvast voor besluitvorming over het voorschrijven van antibiotica. Onderzoeken zijn hierover echter niet eenduidig. Bij ouderen en patie¨nten met chronische luchtwegaandoeningen, zoals emfyseem, chronische bronchitis, carcinoom of een algemene slechte conditie, kan een onvoldoende klaring van het sputum ontstaan. De oorzaak hiervan is meervoudig: verandering van de samenstelling van het sputum, waardoor het taai of kleverig wordt; verstoring van het mucociliaire transport door beschadiging van het epitheel; afname van de kracht van de ademhalingsspieren c.q. verzwakking van de hoestreflex. .

.

.

1.5

Hemoptoe¨

Hemoptoe¨ is het ophoesten van bloed in elke vorm. Onderscheid dient te worden gemaakt tussen het opgeven van slijm met bloed en van puur bloed. In het eerste geval heeft men vooral te maken met een symptoom van een aandoening van de luchtwegen en/of het longparenchym. In het tweede geval bestaat de kans dat het symptoom als zodanig een voorbode is van een levensbedreigende situatie, namelijk de massale hemoptoe¨. Dat is dan ook een indicatie voor acute opname. Het opgeven van met slijm vermengd bloed komt in de huidige

1

Uitingen van longziekten

23

tijd in de huisartspraktijk het meest voor bij acute luchtweginfecties. In het verleden stonden chronisch infectieuze aandoeningen, zoals tuberculose en bronchie¨ctasiee¨n voorop. Wanneer de hoeveelheid bloed zeer beperkt en eenmalig is in geval van een luchtweginfectie en de patie¨nt niet ouder is dan 45 jaar, heeft het verschijnsel in principe geen directe betekenis. Bij ouderen, zeker wanneer zij roken of medicatie gebruiken, is dat anders. Het verschijnsel moet dan worden beschouwd als een alarmsymptoom voor het bestaan van een carcinoom. Niettemin betreft het ook bij deze groep meestal een loos alarm. Wanneer zich buiten de hemoptoe¨ geen andere verschijnselen voordoen, zoals een veranderend hoestpatroon, algemene malaise of dyspneu, kan worden volstaan met het maken van een thoraxfoto ter uitsluiting van een maligniteit, tuberculose of een longinfarct of -embolie. Echter, alleen een afwijkende foto geeft aan dat er iets van dien aard aan de hand is. Een negatieve thoraxfoto sluit geen enkele aandoening met zekerheid uit. De arts dient zich aan de hand van risicofactoren zoals leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis en gezondheidsgedrag (roken!) af te vragen hoe groot de kans is dat er toch iets aan de hand is en of een afwachtend beleid verantwoord is. De patie¨nt moet daarom bij een afwachtend beleid nauwkeurig geı¨nstrueerd worden wanneer terug te komen indien zich weer verschijnselen voordoen. Indien wel andere klachten voorkomen of wanneer herhaaldelijk of meer dan een ‘streepje’ bloed wordt opgegeven, moet de oorzaak door de longarts worden opgespoord. Het longinfarct als oorzaak van hemoptoe¨ gaat meestal gepaard met pijn bij de ademhaling en dyspneu. Deze aandoening wordt vooral aangetroffen bij postoperatieve patie¨nten. Ook bij het vermoeden van deze diagnose dient onverwijld onderzoek door de longarts plaats te vinden. 1.6

Pijn

Wanneer een patie¨nt pijn op de borst als klacht bij de huisarts presenteert, komt hij in de meeste gevallen om cardiale oorzaken uit te sluiten. Pijn die vastzit aan de ademhaling is doorgaans van respiratoire aard. Dit wijst op een prikkeling van de pleura of van de borstwand zelf. Prikkeling van de pleura gaat samen met een sterke en pijnlijke hoestprikkel. Dit kan een gevolg zijn van een ontsteking – een pleuropneumonie of pleuritis – maar ook van een infarct of embolie van de long of doorgroei van een carci-

24

Het Pulmonaal Formularium

noom. Ook pneumothorax gaat vaak samen met een behoorlijk pijnlijke ademhaling en een onstuitbare prikkelhoest. Deze acute aandoening wordt meestal bij jonge leptosome mannen aangetroffen, soms na het leveren van een forse inspanning, en bij emfyseempatie¨nten als gevolg van ruptuur van een bulla. Herpes zoster – soms zowel voor als na de eruptie op de thoraxwand – kan aanleiding zijn tot de ontwikkeling van pijnklachten van de thoraxwand gekoppeld aan de ademhaling. De pijn is dan vooral aan de borstwand gelokaliseerd. Ook degeneratieve afwijkingen van de wervelkolom bij oudere mensen, zowel cervicaal als thoracaal, of van aandoeningen van de thoraxwand zelf kunnen dergelijke pijn geven. Deze komen veel voor, maar zij hebben ook een zeer gevarieerd karakter. Veelvoorkomende pijn aan de borstwand bij jongeren wordt veroorzaakt door het syndroom van Tietze, waarbij door onduidelijke oorzaak en zonder traumatische oorsprong enkele dagen tot weken pijn bij de sternocostale overgang aanwezig is. Pijn bij een hoest, zoals het geval is bij virale tracheobronchitis, wordt soms aan de thoraxwand aangegeven. Meestal heeft deze een meer diffuus karakter. Keelpijn staat dan mede op de voorgrond. De patie¨nt heeft dan het gevoel dat bijna alles pijn doet. Samenvattend kan worden gesteld dat de verschijnselen van luchtwegaandoeningen in de meeste gevallen duidelijke aanwijzingen zijn voor de oorzaken. Door toepassing van een goede anamnese in combinatie met gericht fysisch-diagnostisch onderzoek is het bijna altijd mogelijk tot een waarschijnlijkheidsdiagnose te komen. Wanneer dit niet lukt, kan in ieder geval worden geprobeerd de lokalisatie van de aandoening vast te stellen alvorens gericht aanvullend onderzoek te laten verrichten. Over de details van deze aandoeningen gaan de volgende hoofdstukken.

2

Onderzoek van de thorax

Prof. dr. G. Wesseling, drs. M.H.J. Vaessen Het onderzoek van de thorax is onder te verdelen in lichamelijk en aanvullend onderzoek. Het lichamelijk onderzoek van de thorax bestaat uit inspectie, palpatie, percussie en auscultatie. 2.1

Lichamelijk onderzoek

Naar de betrouwbaarheid en de reproduceerbaarheid van het lichamelijk onderzoek van de thorax is betrekkelijk weinig onderzoek gedaan. De interobservervariabiliteit van de bevindingen is aanzienlijk en de voorspellende waarde van de verschillende bevindingen bij het lichamelijk onderzoek voor functiestoornissen of respiratoire pathologie is per diagnostische methode verschillend. Toch vormt het lichamelijk onderzoek naast de anamnese de hoeksteen van de diagnostiek van respiratoire aandoeningen en deze twee samen leiden in ten minste 70% van de gevallen tot een diagnose. Een belangrijke bevinding bij het lichamelijk onderzoek is het aantreffen van een links-rechtsverschil. Daarnaast vormt de auscultatie van de longgeluiden de belangrijkste bijdrage. 2.1.1 inspectie Bij de inspectie van de thorax wordt gelet op de vorm van de thorax, de ademexcursies, het eventuele gebruik van hulpademhalingsspieren en de plaats van de ictus cordis. Opvallende thoraxvormen zijn de vatvormige thorax van de emfyseempatie¨nt en aangeboren afwijkingen zoals de kippenborst (pectus carinatum) en de schoenmakersborst (pectus excavatum). Asymmetrie van de thorax kan het gevolg zijn van een scoliose, waarbij de thorax aan de zijde van de convexiteit is afgeplat, van het ontbreken van longweefsel, bijvoorbeeld na een resectie, of door uitzetting van

26

Het Pulmonaal Formularium

een thoraxhelft bij een pneumothorax. De aanwezigheid van pleuravocht of een pleurazwoerd of van een diafragmaparalyse leidt doorgaans niet tot een asymmetrie van de thorax. Bij de inspectie van adembewegingen geldt dat de zieke thoraxhelft minder beweegt dan de gezonde. Onder normale omstandigheden komen adembewegingen tot stand door de intercostale spieren en de mm. scaleni en het diafragma. Bij een verhoogde ademweerstand wordt tijdens de inspiratie gebruikgemaakt van hulpademhalingsspieren, te weten de mm. scaleni en de voorste en achterste bundels van de m. sternocleidomastoideus met inspiratoir instulpen van de fossae supraclaviculares en suprasternalis en van de laterobasale tussenribruimten. Bij een laagstaand, afgeplat diafragma kan tijdens de inspiratie een paradoxale inwaartse beweging van het onderste deel van de thorax te zien zijn. Suggestief voor emfyseem is het zogenaamde pursed lip breathing, waarbij de patie¨nt tijdens de uitademing de lippen grotendeels sluit teneinde de druk in de grotere luchtwegen te verhogen en zo de expiratoire collaps tegen te gaan. Onder normale omstandigheden is de ictus cordis zichtbaar in de 4e-5e intercostale ruimte links midclaviculair. 2.1.2 palpatie Palpatie van de thorax vindt plaats met de vlakke hand, ventraal, dorsaal, in de flanken en op het precordium. Palpatie van de thorax maakt het mogelijk asymmetriee¨n van de ademexcursies vast te stellen. Ook kan door palpatie de plaats van maximale hartactie worden vastgesteld. Subcutaan emfyseem kan worden gevoeld wanneer zich lucht in onderhuids losmazig bindweefsel heeft opgehoopt. Bij palpatie van de stemfremitus laat men de patie¨nt hardop praten en voelt men naar links-rechtsverschil in de voortgeleiding van de trillingen. De aanwezigheid van pleuravocht vermindert de stemfremitus. 2.1.3 percussie Over de percussie kan het volgende worden opgemerkt: Percussie dient links en rechts vergelijkend te geschieden. Het vinden van asymmetriee¨n bijvoorbeeld door een verkorting of demping van de percussietoon is de belangrijkste bevinding naast het vaststellen van de plaats en de beweeglijkheid van de longgrenzen. .

2 .

.

Onderzoek van de thorax

27

Aan de voorzijde bevindt zich de long-levergrens normaal gesproken ter hoogte van de vijfde rib. De linker achter-onderbegrenzing staat wat lager dan de rechter. Bij patie¨nten met emfyseem is de hartdemping benedenwaarts verplaatst en wordt deze verkleind.

2.1.4

auscultatie Ademgeruis Bij auscultatie kan geluisterd worden naar het ademgeruis, de stem, de fluisterstem en bijgeruisen. Het is waarschijnlijk dat het ademgeruis ontstaat in de grotere luchtwegen en met name de kwabs-, segments- en subsegmentsbronchi. Het is niet onmogelijk dat bij de inspiratie ook nog sprake is van meer perifeer gelegen geluidsbronnen, maar groot is hun aandeel niet. Bij de expiratie spelen in de trachea ontstane geruisen waarschijnlijk een vrij belangrijke rol. Het grootste deel van het tijdens de expiratie geproduceerde ademgeruis is niet hoorbaar. Het normale, zogenaamde vesiculaire ademgeruis heeft een frequentiebereik van 100-600 Hz en is slechts gedurende de inspiratie en het begin van de expiratie te horen. Als tussen de plaats waar het geluid ontstaat en de stethoscoop het longparenchym nietluchthoudend is, ontstaat het zogenaamde bronchiale ademgeruis. Dit komt ongeveer overeen met het geluid zoals het op de plaats waar het ontstaat te horen zou zijn. Het is scherper omdat het hogere frequenties bevat. Het onderscheidt zich ook van het normale ademgeruis door een duidelijke pauze tussen in- en expiratie. Bovendien worden de sterkte en duur van het geluid tijdens de expiratie gelijk aan of groter dan die tijdens de inspiratie. Het geluid boven de trachea komt er ongeveer mee overeen, al heeft dit wel een holle bijklank. Het bronchovesiculaire ademgeruis staat min of meer tussen het bronchiale en vesiculaire ademgeruis in. Het wordt gehoord als de laag luchthoudende alveoli smal is, zoals bij kinderen en tenger gebouwde volwassenen, maar ook wel bij een beginnende pneumonie. Het wordt ook wel pueriel of verscherpt ademgeruis genoemd. Bronchiaal of verscherpt ademgeruis kan onder normale omstandigheden worden gehoord tussen de schouderbladen en boven de rechterhelft van het manubrium sterni. Onder pathologische omstandigheden wordt bronchiaal ademen gehoord boven niet-luchthoudend longweefsel met een open bronchus. Dit is dus een situatie overeenkomend met die bij een

28

Het Pulmonaal Formularium

lobaire pneumonie. Op de regel dat de kwabsbronchus open moet zijn om bronchiaal ademen te kunnen horen, bestaat een uitzondering, namelijk bij de geconsolideerde, tegen de trachea gelegen bovenkwab. In dat geval kan boven de geconsolideerde kwab bronchiaal ademen worden gehoord dat ontstaat in de trachea, ook al is de kwabsbronchus afgesloten. Bij de aanwezigheid van pleuravocht of een pneumothorax ontstaat verzwakking van het ademgeruis. Als door de aanwezigheid van vocht of lucht longweefsel wordt gecomprimeerd, dan zal het ademgeruis bronchiaal zijn. Een belangrijke bevinding bij auscultatie kan ook het ontbreken van ademgeruis zijn. Dit zal vooral het geval zijn boven longdelen die niet geventileerd worden, zoals bij afsluiting van een kwabsbronchus, bulleus veranderde longdelen (zoals bij longemfyseem), pneumothorax en pleuravocht. Het niet ventileren van een longdeel wordt vaak niet opgemerkt omdat ademgeruis uit nog wel functionerende longdelen wordt voortgeleid. Kenmerkend is een links-rechtsverschil in sterkte van het ademgeruis, vooral tijdens de inspiratie. Het al dan niet geconsolideerd zijn van longweefsel heeft ook een belangrijke invloed op het geluid van de stem zoals dat op de thorax hoorbaar is. Boven normaal longweefsel is noch datgene wat met normale stem noch dat wat fluisterend wordt gezegd, goed te verstaan. Dit is een gevolg van het ‘low pass’ filtereffect van luchthoudend longweefsel. Boven geconsolideerd longweefsel is de stem en ook de fluisterstem duidelijker, beter gearticuleerd en daardoor goed verstaanbaar. Er bestaat dan een bronchofonie of pectoriloquie (borstspraak), in geval van een fluisterstem ‘whispering’ pectoriloquie genoemd. Bij pleuravocht worden vooral de hogere (> 500 Hz) geluidsfrequenties van de stem doorgelaten waardoor een hoog, blatend geluid ontstaat, de zogenaamde egofonie. Bijgeruis Bijgeruis is onder te verdelen op basis van de duur van de geruisen. De toonhoogte en bijgeruisen zijn te verdelen in continue, dat wil zeggen langer dan 250 msec., en discontinue, die korter dan 25 msec. duren. Continue bijgeruisen worden rhonchi genoemd, discontinue bijgeruisen noemt men crepitaties. Rhonchi komen tot stand door trilling van de wanden van luchtwegen of zich daar bevindend secreet ten gevolge van sterke vernauwingen (bijna-afsluitingen). De toonhoogte wordt be-

2

Onderzoek van de thorax

29

paald door de dikte van de structuur die in trilling komt. Men onderscheidt hoge tonen met een dominante frequentie van  400 Hz en een lage toon met een dominante frequentie van ongeveer 200 Hz. Hoogfrequente rhonchi noemt men piepen, laagfrequente brommen. Continue bijgeruisen ontstaan in de trachea en in de hoofd-, kwabs- en segmentsbronchi en, mogelijk onder pathologische omstandigheden, in de volgende drie of meer generaties bronchi. Zij zijn vooral tijdens de uitademing hoorbaar. Als gelijktijdig vernauwingen van verschillend kaliber voorkomen in luchtwegen ontstaat een meertonig (polyfoon) geluid. Dit is vooral goed hoorbaar tijdens een aanval van bronchospasme. De bijgeruisen zijn dan synchroon, dat wil zeggen zij beginnen en eindigen op hetzelfde tijdstip tijdens de expiratie. Bij een gefixeerde onvolledige afsluiting van een grotere bronchus kan soms een monofone rhonchus ofwel een stenosegeruis te horen zijn. Wanneer brommende rhonchi te horen zijn, dient men de patie¨nt te laten hoesten. Indien de bijgeruisen dan verdwijnen, wijst dat op slijm in de grotere luchtwegen. Een laat-inspiratoire piep (‘squawk’ of ‘squeak’) is soms hoorbaar bij extrinsieke allergische alveolitis en andere met bronchiolitis gepaard gaande aandoeningen. Crepitaties Crepitaties ontstaan door het abrupt opengaan van longstructuren, waardoor een knappend geluid ontstaat. Bij meer van deze geluiden achter elkaar ontstaat een knetterend bijgeruis. Crepitaties kunnen grof zijn als slijm bevattende grotere luchtwegen worden opengetrokken, zoals bij bronchie¨ctasiee¨n. Fijne crepitaties ontstaan als bronchioli of alveoli worden opengetrokken. Bij emfyseem kan men soms mid-inspiratoire crepitaties horen. Bij alveolaire aandoeningen zijn de bijgeruisen vooral tijdens het laatste deel van de inspiratie hoorbaar en hebben zij doorgaans een fijner karakter dan de vroeg-inspiratoire crepitaties. Deze laat-inspiratoire bijgeruisen worden vooral gehoord bij beginnend longoedeem, longfibrose, extrinsieke allergische alveolitis en pneumonie. Crepitaties werden vroeger ook wel ‘klinkend’ genoemd als ze ongewoon luid waren. Dit is het geval als de hoeveelheid luchthoudend longweefsel tussen de plaats van ontstaan en de plaats waar geluisterd wordt klein is, zoals bij een pneumonie of een longfibrose. Men spreekt dan ook wel van het

30

Het Pulmonaal Formularium

kleefbandfenomeen. Tot de bijgeruisen behoren ook die welke optreden bij pleuritis, het zogenaamde pleurawrijven. Dit bijgeruis kenmerkt zich doordat het vrijwel altijd zowel tijdens de inals expiratie hoorbaar is en door een duidelijke pauze tussen het geruis dat bij de in- en expiratie hoorbaar is. Bovendien lijkt het alsof pleurawrijven vlak bij het oor ontstaat: het klinkt van heel dichtbij.

Kader 2.1 Indeling pleurawrijven volgens de NVALT Door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is de volgende indeling voorgesteld: Discontinu (crepitaties) Hoogfrequent: fijne crepitaties Laagfrequent: grove crepitaties . .

De crepitaties worden verder nog ingedeeld in vroeg- en laat-inspiratoire. Continu (piepende en brommende rhonchi) Hoogfrequent: piepende of fluitende rhonchi Laagfrequent: brommende of zagende rhonchi . .

Figuur 2.1 geeft een overzicht van de bevindingen bij auscultatie van de long. 2.2

Aanvullend onderzoek

Voor de patie¨nt(e) met een respiratoire aandoening kan over de volgende specifieke mogelijkheden tot aanvullend onderzoek worden beschikt: onderzoek van het sputum; beeldvormend onderzoek; scopiee¨n; histologisch en cytologisch onderzoek; longfunctieonderzoek, inclusief onderzoek van bloedgassen en zuur-baseverhoudingen in arterieel bloed, en inspanningsonderzoek; allergologisch onderzoek. . . . . .

.

2

31

Onderzoek van de thorax

vesiculair

inspiratie afwezig

afsluiting pneumothorax stilstaand diafragma

expiratie normaal

normal

expiratie verlengd

vernauwing luchtwegen

ademgeruis

niet-vesiculair

bronchiaal

consolidatie open bronchus

bronchovesiculair

kinderen, fibrose

amforisch

holte

tracheaal

trachea

onduidelijk

normaal

stem bronchofonie

consolidatie open bronchus

egofonie

pleuravocht

onduidelijk

normaal

duidelijk

consolidatie open bronchus

hoog 400 Hz

vernauwing pneumonie

laag < 200 Hz

vernauwing luchtwegen (secreet, tumor)

grof

bronchiëctasieën pneumonie

duidelijk

fluisterstem

bijgeruisen

continu > 250 ms expiratie

discontinu < 25 ms inspiratie

eind inspiratoir

alveolair (alveolitis longoedeem)

vroeginspiratoir

bronchiolair (chronische bronchitis emfyseem)

fijn

klinkend

consolidatie, fibrose

Figuur 2.1 Bevindingen bij auscultatie van de long.

2.2.1 sputumonderzoek In de meeste gevallen kan spontaan opgehoest sputum worden onderzocht. De laatste jaren wordt daarnaast steeds vaker gebruikgemaakt van sputuminductie bij patie¨nten die niet spontaan sputum ophoesten. Hierbij laat men de patie¨nt een hypertone

32

Het Pulmonaal Formularium

zoutoplossing inhaleren. Bij de meeste patie¨nten leidt dit tot het ophoesten van voldoende en representatief sputum voor bacteriologisch en cytologisch onderzoek. Bacteriologisch onderzoek kan plaatsvinden in het directe preparaat met behulp van gram-, ziehl-neelsen- en auraminekleuringen, via kweek, banaal en specifiek, en – in toenemende mate – via moleculair-biologische technieken zoals PCR. Ook belangrijk kan de bepaling van het aantal eosinofiele granulocyten zijn. 2.2.2 beeldvormend onderzoek Het beeldvormend onderzoek bestaat uit: Ro¨ntgenologische technieken De belangrijkste ro¨ntgenologische technieken zijn: de gewone thoraxfoto In voor-achterwaartse of achter-voorwaartse en zijdelingse richting. computed tomography (CT-scan) Een CT-scan heeft onder meer een belangrijke functie bij de stadie¨ring van bronchuscarcinomen. Bij dit onderzoek wordt nogal eens een ro¨ntgencontrastmiddel intraveneus toegediend. Een belangrijke ontwikkeling is de ‘high resolution’ CT (HRCT), waarbij door de afbeelding van dunne coupes de fijnere weefselstructuur zichtbaar wordt gemaakt. Met name bij sommige interstitie¨le aandoeningen zou dit het histologisch onderzoek kunnen vervangen. Ook kan met deze techniek het bestaan van bronchie¨ctasiee¨n worden aangetoond, zodat voor bronchografie geen indicatie meer bestaat. Ten slotte kan met HRCT emfyseem zichtbaar worden gemaakt met het oog op eventuele resectie van bullae of voor longvolumereductiechirurgie. De laatste jaren heeft de spiraal-CT of CT-angio een plaats gekregen in de diagnostiek van longembolie. .

.

Nucleair-magnetische resonantie (NMR) Ook bekend als kernspintomografie en magnetic resonance imaging (MRI). Deze techniek wordt bij het onderzoek van thoracale afwijkingen vooral toegepast voor het vaststellen van ingroei, met name bij tumoren in de longtop, en voor het vaststellen van een dreigende dwarslaesie bij wervelmetastasen.

2

Onderzoek van de thorax

33

Voordelen van dit onderzoek in vergelijking met de verschillende computertomografische technieken zijn onder meer: a het niet gebruikmaken van ro¨ntgenstralen; b de mogelijkheid het onderzoek in verschillende richtingen te doen; c een beter contrast tussen bloedvaten en andere weefselstructuren. Een nadeel is de langere onderzoekstijd. Radionucleaire technieken Deze kunnen worden onderscheiden in circulatie- (perfusie-) en ventilatiescans. De eerste komen tot stand via intraveneuze injectie van met 99mtechnetium gemerkte microsferen van menselijk serumalbumine, de laatste via inhalatie van 133xenon of S’-krypton. De toepassing gebeurt vooral bij de bepaling van de links-rechtsverhouding van de longfunctie. Gebruik ervan voor de diagnostiek van longembolie is grotendeels vervangen door spiraal-CT of CT-angiografie. Het wordt nog wel toegepast voor het aantonen van perfusiedefecten als restafwijking na longemboliee¨n zoals bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie. De PET-scan, een meer recente radionucleaire techniek, is van waarde bij de diagnostiek van (metastasen van) bronchuscarcinomen. Echografie Dit is vooral van nut voor het zichtbaar maken en aanprikken van kleine hoeveelheden pleuravocht en voor het zichtbaar maken en het nemen van cytologische puncties uit subpleuraal gelegen tumoren en supraclaviculaire lymfeklieren. 2.2.3 scopiee¨ n De bij verdenking op een respiratoire aandoening toegepaste scopiee¨n zijn de bronchoscopie, de thoracoscopie en de mediastinoscopie. Bronchoscopie Bronchoscopie, die tegenwoordig (voor diagnostische doeleinden althans) vrijwel alleen met de flexibele bronchoscoop wordt gedaan, is van belang voor de diagnostiek van afwijkingen aan de luchtwegen. Via de bronchoscoop kan worden gebiopteerd, ge-

34

Het Pulmonaal Formularium

borsteld, gepuncteerd en gespoeld. Bijzondere toepassingen zijn: transbronchiale cytologische punctie van paratracheale en carinale lymfeklieren; buiten de bronchus gelegen lymfeklieren of tumoren kunnen echter beter worden afgebeeld en aangeprikt met endobronchiale ultrasound (EBUS), waarvoor gebruikt wordt gemaakt van een bronchoscoop met een echotransducer; transbronchiale biopsie voor de diagnostiek van diffuse parenchymafwijkingen met een kenmerkend histologisch beeld zoals sarcoı¨dose; bronchoalveolaire lavage (BAL), waarbij door spoelen van perifere longdelen de samenstelling van de celpopulatie en biochemische parameters in de alveoli, die kenmerkend kan zijn voor een bepaald ziektebeeld, kan worden bepaald. Met bronchoalveolaire lavage kan ook materiaal voor microbiologisch, bijvoorbeeld gericht op Pneumocystis carinii, en cytologisch onderzoek worden verkregen. .

.

.

Thoracoscopie Thoracoscopie, al dan niet met gebruikmaking van videoapparatuur, wordt vooral toegepast voor de diagnostiek bij de aanwezigheid van pleuravocht, omdat met deze techniek gericht biopsiee¨n uit de pleura parietalis kunnen worden genomen. Andere toepassingen zijn: beoordeling van longoppervlak bij de behandeling van pneumothorax; het nemen van biopten uit de long bij het bestaan van diffuse longafwijkingen. .

.

Voor deze laatste toepassing wordt tegenwoordig vooral gebruikgemaakt van de video-assisted thoracoscopy (VATS), die het mogelijk maakt zonder formele thoracotomie met verschillende instrumenten in de thoraxholte te manipuleren. Met VATS kunnen ook kleinere haardvormige afwijkingen in het longparenchym worden verwijderd of pleurale afwijkingen worden gebiopteerd. Mediastinoscopie Mediastinoscopie is een chirurgische ingreep waarvan de belangrijkste toepassing de stadie¨ring van bonchuscarcinomen is

2

Onderzoek van de thorax

35

en die voorts wordt aangewend voor de diagnostiek van afwijkingen in het middencompartiment van het mediastinum. De ingreep vindt plaats via een incisie in het jugulum, waarna met een scoop, met de trachea als geleide, in het mediastinum wordt doorgedrongen tot ongeveer de hoofdcarina. Via de scoop kunnen proefexcisies van vooral lymfeklieren worden genomen. Een variant van de mediastinoscopie is de mediastinotomie. Dit is eveneens een chirurgische ingreep die plaatsvindt door via het bed van het kraakbenige gedeelte van de tweede rib, doorgaans links van het sternum, met een scoop in het mediastinum door te dringen. Via deze ingreep kunnen proefexcisies uit lymfeklieren in het aortapulmonale venster worden genomen, wat vooral van belang is voor de stadie¨ring van tumoren in de linker bovenkwab. Sommige mediastinale lymfeklieren kunnen tegenwoordig ook transoesofageaal worden benaderd, met behulp van EUS (esophageal ultrasound). 2.2.4 transthoracale puncties Transthoracale puncties, eventueel onder doorlichting of onder geleide van echo of CT, worden genomen bij de aanwezigheid van pleuravocht en voor het verkrijgen van materiaal voor cytologisch en zo mogelijk histologisch onderzoek uit discrete laesies in de long. Belangrijk onderzoek in pleuravocht bestaat uit: bepaling van het gehalte aan totaaleiwit, LDH, glucose, amylase en de pH; onderzoek naar de verdeling van de leukocyten; onderzoek naar maligne cellen; microbiologisch onderzoek. .

. . .

Er zijn speciale naalden ontwikkeld, onder andere die van Abrams, voor het blind nemen van biopsiee¨n uit de pleura parietalis. Een belangrijk toepassingsgebied is nog steeds bij verdenking op diffuse pleura-afwijkingen met een kenmerkend histologisch beeld, zoals pleuritis tuberculosa. Bij punctie van discrete laesies in het longparenchym wordt doorgaans alleen materiaal geschikt voor cytologisch onderzoek verkregen. 2.2.5 longfunctieonderzoek Bij het longfunctieonderzoek worden verschillende technieken gebruikt. Daartoe behoren: spirografie; .

36 . . . . . . .

Het Pulmonaal Formularium

heliumverdunning; flow-volumemeting; lichaamsplethysmografie; intrathoracale drukmeting via de oesofagus; diffusieonderzoek; inspanningsonderzoek; provocatietesten ter bepaling van de bronchiale prikkelbaarheid (hyperreactiviteit).

Spirografie De traditionele spirografie is de registratie van de door de ademhaling van de proefpersoon teweeggebrachte bewegingen van een op water drijvende klok. Tijdens de procedure wordt het koolzuur door natronloog weggevangen. De verbruikte zuurstof kan al dan niet worden aangevuld. Met spirografie (figuur 2.2) kan het volgende worden bepaald: teugvolume (TV): het normale ademvolume; inspiratoir reservevolume (IRV): het volume dat na een normale inademing nog maximaal kan worden ingeademd; het expiratoir reservevolume (ERV): het volume dat na een normale uitademing nog maximaal kan worden uitgeademd; vitale capaciteit (VC): het volume dat na een maximale uitademing maximaal kan worden ingeademd dus: ERV + VT + IRV = VC; geforceerde vitale capaciteit (FVC): het volume dat na een maximale inademing maximaal kan worden uitgeademd. De waarde van de FVC komt alleen bij een onbelemmerde uitademing met die van de VC overeen; geforceerde eensecondewaarde (FEV1): dit is het volume dat na een maximale inademing maximaal in e´e´n seconde kan worden uitgeademd. De FEV1-VC-ratio, die bekendstaat als de tiffeneau-ratio, is van oudsher en nog steeds een belangrijke maat voor het al dan niet bestaan van luchtwegobstructie. De laatste jaren is de spirografie met de ‘natte’ spirometer volledig vervangen door de flow-volumemeting. . .

.

.

.

.

Heliumverdunning Met heliumverdunning kan de hoeveelheid lucht die na een normale uitademing in de long achterblijft, de functionele residucapaciteit (FRC), worden bepaald. Door van deze waarde het ERV af te trekken, wordt het residuaal volume (RV) verkregen. De

2

37

Onderzoek van de thorax

IRV IC VC VT

TLC

ERV FRC RV

Figuur 2.2 Spirografie.

som van RV en VC vormt de totale longcapaciteit (TLC). Met heliumverdunning worden alleen de ventilerende longdelen gemeten. Flow-volumemeting Met de flow-volume- of volumestroommeting (figuur 2.3) wordt de bij een bepaald longvolume behorende maximale stroomsnelheid gemeten. Tijdens de uitademing is de maximale stroomsnelheid niet alleen afhankelijk van het longvolume, maar ook van de doorgankelijkheid van de luchtwegen en de mechanische eigenschappen van het longweefsel dat de luchtwegen omringt. De grootste maximale flow tijdens de uitademing wordt bereikt op TLC-niveau. Dit staat bekend als de peak flow en kan met eenvoudige instrumenten worden gemeten en geldt, met bepaalde beperkingen, als een maat voor luchtwegobstructie. Lichaamsplethysmografie Met lichaamsplethysmografie kan een waarde voor het thoracaal gasvolume (TGV) worden verkregen die doorgaans overeenkomt met de door middel van de heliumverdunningsmethode bepaalde waarde van de FRC. Deze valt echter hoger uit als er met gas gevulde gebieden zijn die niet met de luchtwegen in verbinding

38

Het Pulmonaal Formularium VE (I/s) normaal luchtwegobstructie

10

5

MEFmax 0

VE (I)

MEF50 1

2

3

TLC-niveau

4

5 RV-niveau

FVC

Figuur 2.3 Volumestroommeting.

staan, zoals bij longemfyseem het geval kan zijn. Voorts kan met lichaamsplethysmografie een maat voor de ademwegweerstand worden verkregen. Intrathoracale drukmeting via de oesofagus Bij gelijktijdige meting van volumeveranderingen en veranderingen van de intrathoracale druk via de oesofagus kan een maat worden verkregen voor de rekbaarheid van de long, de (DV/DP). De grootte van de compliance is recht evenredig met de grootte van de longen. De longen zijn abnormaal rekbaar (slap) bij longemfyseem en verminderd rekbaar (stug) bij longfibrose. Tevens kan uit het oppervlak van het volume-drukdiagram de viskeuze ademarbeid, een maat voor de luchtwegweerstand, worden verkregen. Diffusieonderzoek Onderzoek van de diffusie vindt plaats door de bepaling van de opnamesnelheid van koolmonoxide (CO) uit de ademlucht. De waarde wordt doorgaans betrokken op het longvolume en heet

2

Onderzoek van de thorax

39

dan transferfactor. De verkregen waarde geeft een indruk van de eigenschappen van de alveolocapillaire membraan. De waarde is echter, behalve van de membraan (Dm), ook afhankelijk van het capillaire bloedvolume van de long (Vc) en eigenschappen van het hemoglobine (Q) volgens de volgende relatie: 1/DL = 1/Dm + 1/QVc. Provocatietest Provocatietesten worden verricht om na te gaan of er sprake is van abnormale prikkelbaarheid van de luchtwegen zoals bij astma. Daarvoor kan gebruik worden gemaakt van opklimmende doseringen van histamine of methacholine, van koude lucht of lichamelijke inspanningen of van voor de patie¨nt relevante allergenen. De uitkomst wordt uitgedrukt als provocatieve dosis (PD) of concentratie (PC) die een bepaalde mate van luchtwegvernauwing induceert, bijvoorbeeld een daling van de FEV1 met 20%. Inspanningsonderzoek Inspanningsonderzoek is vooral van belang voor meting van het inspanningsvermogen van de patie¨nt. Een daling van de arterie¨le zuurstofspanning tijdens inspanning wijst op een gestoorde diffusie. Daarnaast kan inspanningsonderzoek een ventilatoire beperking van de inspanningstolerantie objectiveren, alsmede een cardiocirculatoire beperking of een conditieprobleem. Onderzoek van het arterie¨le bloed op koolzuur- en zuurstofspanning en zuur-base-evenwicht is een belangrijk onderdeel van het longfunctieonderzoek. Op het gebruik en de interpretatie van de verkregen gegevens kan in dit korte bestek niet worden ingegaan. Allergologisch onderzoek Dit onderzoek richt zich op het vinden van aanwijzingen voor de aanwezigheid van een allergische reactie en op het identificeren van verantwoordelijke allergenen. Het allergologisch onderzoek bestaat in de eerste plaats uit het afnemen van een gerichte anamnese. Verificatie kan plaatsvinden langs serologische weg via RAST (radio-allergosorbent-test) dan wel via huidtests, die de vorm kunnen hebben van krastests, priktests, intracutane tests

40

Het Pulmonaal Formularium

en plaktests. Zowel huidtests als serologisch onderzoek hebben voor- en nadelen, maar zijn ook voor een deel complementair. Onderzoek van de uitgeademde lucht Dit onderzoek geschiedt op twee manieren. Er worden ofwel bestanddelen in de gasfase geanalyseerd, bijvoorbeeld stikstofoxide (NO) als maat voor (eosinofielen)inflammatie bij astma, ofwel door onderzoek van condensaat van de uitademingslucht. Daarin kunnen veel meer markers van inflammatie worden bestudeerd. Er bestaan evenwel nog geen belangrijke klinische toepassingen waarbij dit soort onderzoek kan worden uitgevoerd.

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

Dr. N.H.T. ten Hacken, dr. D.J. Slebos, prof. dr. T. van der Molen 3.1

Introductie

3.1.1 obstructieve luchtwegziekten Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) behoren tot de obstructieve expiratoire luchtwegziekten. De luchtwegobstructie is niet lokaal maar gegeneraliseerd aanwezig, waarbij astma vooral de grote luchtwegen en COPD de kleine luchtwegen treft. In het longfunctieonderzoek kenmerken deze luchtwegziekten zich door een gestoorde uitademingssnelheid en in het lichamelijk onderzoek door een piepende ademhaling tijdens expiratie. Andere ziekten die soms leiden tot een uitademingsstoornis zijn sarcoı¨dose, tuberculose, bronchie¨ctasis en bronchiolitis obliterans. Wanneer de obstructie in de hoge luchtwegen gelokaliseerd is, is er vaak sprake van een inspiratoire luchtwegobstructie, die zich verraadt met een inspiratoire stridor. Voorbeelden hiervan zijn een carcinoom in de larynx, trachea of hoofdbronchus, een corpus alienum, parese van de stemband, vergroting van de schildklier of slapheid van de hogere luchtwegen in het kader van een obstructief slaapapneusyndroom. 3.1.2 definities Astma wordt door de Global Initiative for Asthma (GINA) gedefinieerd als: ‘een chronische inflammatoire ziekte van de luchtwegen waarbij veel ontstekingscellen en mediatoren een rol spelen. De chronische inflammatie is geassocieerd met bronchiale hyperreactiviteit, die leidt tot terugkerende episodes van piepen, kortademigheid, een strak gevoel op de borst en hoesten, vooral ’s nachts en in de vroege ochtend. Deze episodes zijn gewoonlijk

42

Het Pulmonaal Formularium

geassocieerd met een gegeneraliseerde, doch variabele luchtwegobstructie, die vaak volledig reversibel is, hetzij spontaan of door behandeling’ (www.ginasthma.com). In het verleden sprak men wel van astmatische bronchitis, wat een terechte term is voor de eosinofiele infiltratie van de luchtwegen; echter men probeerde met deze term ook vaak aan te geven dat de luchtwegobstructie chronisch aanwezig kon zijn, of dat er sprake was van een frequente slijmproductie. COPD wordt door de Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) omschreven als: ‘een voorkombare en behandelbare longziekte met belangrijke extrapulmonale manifestaties die wezenlijk kunnen bijdragen aan de ziekte-ernst van de individuele patie¨nt (www.goldcopd.com). De pulmonale component is gekarakteriseerd door een niet volledig reversibele luchtwegobstructie. Meestal is de luchtwegobstructie progressief en geassocieerd met een abnormale inflammatoire reactie van de long op inhalatie van toxische gassen of partikels.’ COPD wordt van oudsher ingedeeld in chronische bronchitis en longemfyseem. De American Thoracic Society (ATS) definieerde chronische bronchitis als de chronische of telkens terugkerende verhoogde slijmproductie van de luchtwegen. Chronisch werd hierbij gedefinieerd als dagelijks voorkomend gedurende drie maanden van het jaar, in op zijn minst twee opeenvolgende jaren. Emfyseem werd door de ATS gedefinieerd als een anatomische longafwijking, die gekarakteriseerd is door een abnormale permanente luchthoudendheid distaal van de terminale bronchioli samen met destructie van het longparenchym en zonder duidelijke tekenen van fibrose. 3.1.3 differentiaaldiagnose tussen astma en copd De klassieke astmapatie¨nt is jong, atopisch, heeft in periodes last van piepen en kortademigheid, reageert goed op luchtwegverwijders, en heeft daarna een volstrekt normale longfunctie. De klassieke COPD-patie¨nt is ouder dan 45 jaar, heeft meer dan 10 pakjaren gerookt, heeft chronisch last van hoesten en slijm op-

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

43

geven, toont in het longfunctieonderzoek een chronische luchtwegobstructie en reageert niet op luchtwegverwijders. De differentiaaldiagnose tussen klassiek astma en COPD is makkelijk, maar op oudere leeftijd levert dit soms problemen op (zie tabel 3.1). Een oudere astmapatie¨nt kan bijvoorbeeld een blijvende luchtwegobstructie ontwikkelen en daarmee longfunctioneel tekenen van COPD vertonen. Kenmerken als rookstatus, geslacht, atopie, reversibiliteit en bronchiale hyperreactiviteit zijn dan niet discriminerend. Een ander voorbeeld is de COPD-patie¨nt met bronchiale hyperreactiviteit en een goede respons op luchtwegverwijders. Wanneer de differentiaaldiagnose problemen oplevert, is een zorgvuldige anamnese van de respiratoire klachten op jonge leeftijd vaak richtinggevend. Als de patie¨nt op jonge leeftijd al astma had, is dat een sterke aanwijzing dat de luchtwegklachten van dit moment astma als (mede)oorzaak hebben. Ook een positieve familieanamnese voor atopie en astma kan behulpzaam zijn. Hoewel de luchtwegpathologie van astma en COPD sterk verschilt, is uit onderzoek gebleken dat het nemen van centrale luchtwegbiopten niet differentieert. Vooral bij oudere patie¨nten is het soms dus niet mogelijk om te differentie¨ren tussen astma en COPD. 3.1.4 mengbeelden astma en copd Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat mengbeelden van astma en COPD op oudere leeftijd frequent voorkomen. Een fraai onderzoek in dat opzicht vond plaats onder 469 personen ouder dan 50 jaar in Nieuw-Zeeland. COPD werd gediagnosticeerd op basis van een postbronchodilatoire FEV1 < 0,7, chronische bronchitis op basis van dagelijks hoesten en slijm opgeven gedurende minstens drie maanden per jaar in de afgelopen twee jaar, emfyseem op basis van CT-scanonderzoek of een gestoorde diffusie, en astma op basis van FEV1-reversibiliteit > 15% of PEFvariabiliteit > 20% of op basis van een klinische diagnose door de behandelende arts. Het proportionele Venn-diagram in figuur 3.1 toont fraai de overlap van deze drie ziektebeelden. Patie¨nten met astma hebben bovendien een 12 maal zo grote kans om COPD te ontwikkelen. 3.1.5 mechanismen van luchtwegobstructie Bij astma en COPD kunnen vier mechanismen bijdragen aan luchtwegobstructie, maar vaak zijn die gecombineerd aanwezig.

100% (is obligaat voor de diagnose COPD) 20% van de COPD-patie¨nten

30% (conform de populatie)

80% heeft atopisch astma, 20% non-atopisch astma

aanvallen van kortademigheid, hoesten, piepen, benauwdheid, een strak gevoel op de borst

piepende rhonchi, vaak eind-expiratoir, vaak polyfoon

intermitterend aanwezig (maar 10-20% heeft een definitieve luchtwegobstructie)

80% van de astmatici

roken

atopie

klachten

auscultatie longen

luchtwegobstructie (FEV1/FVC < 0,7)

reversibiliteit (FEV1-verbetering > 10%)

brommende rhonchi, vaak vroeg-expiratoir, bij emfyseem zeer zacht ademgeluid

chronisch hoesten, slijm opgeven en kortademigheid bij inspanning

30% (conform de populatie)

95% (in de geı¨ndustrialiseerde wereld is roken hoofdoorzaak nummer een; een klein deel is aangeboren (a1-antitrypsinedeficie¨ntie))

vaker bij mannen, vanwege rookgedrag in het verleden

gelijk verdeeld over mannen en vrouwen

geslacht

ontwikkelt zich meestal na het 45e levensjaar

COPD

vaak op jonge leeftijd (maar een deel groeit niet over astma heen en er bestaat ook een ‘late onset’ astma)

Astma

Verschillen tussen astma en COPD.

leeftijd

Tabel 3.1

44 Het Pulmonaal Formularium

eosinofiele cellen vaak (> 3%), maar bij corticosteroı¨dgebruik afwezig

sterk verhoogd (maar bij corticosteroı¨dgebruik en roken normaal)

sputumeosinofilie

stikstofoxide in de uitademingslucht

Astma

100% (is obligaat voor de diagnose astma, maar soms afwezig bij gebruik van een corticosteroı¨d)

bronchiale hyperreactiviteit

COPD

licht verlaagd, zeker bij actief roken

eosinofiele cellen meestal < 3%, maar tijdens een exacerbatie hoger

circa 60% van de COPD-patie¨nten heeft dit astmatiforme kenmerk

3 Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) 45

46

Het Pulmonaal Formularium

chronische bronchitis emfyseem

astma

geen fenotype gedefinieerd

Figuur 3.1 Proportioneel Venn-diagram. Proportioneel Venn-diagram dat de verschillende fenotypes weergeeft van de Wellington Respiratory Survey-studiepopulatie. Het grote vierkant representeert de volledige studiepopulatie. De witte cirkels binnen ieder blauw gebied representeren personen met COPD-kenmerken (postbronchodilatoire FEV1/ FVC < 0,7). De geı¨soleerde witte cirkel representeert personen met COPD zonder additionele kenmerken van astma, chronische bronchitis of emfyseem. Bron: Marsh et al. Proportional classifications of COPD phenotypes. Thorax 2008;63:761.

Op de eerste plaats kunnen gladde spiercellen in de luchtwegwand contraheren als reactie op een allergische of niet-allergische prikkel (zie verder). Deze contractie van gladde spieren kan meer uitgesproken zijn doordat het gladde spierweefsel in volume toegenomen is zoals bij astma duidelijk het geval is. Ook kan de contractiliteit van de gladde spieren verhoogd zijn. Op de tweede plaats kan de luchtwegwand verdikt zijn door de aanwezigheid van een ontstekingsinfiltraat, oedeem en slijmvliesklieren. Deze inflammatie van de luchtwegen speelt zowel bij ast-

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

47

matische bronchitis als bij de door roken geı¨nduceerde chronische bronchitis een rol. Wanneer het gladde spierweefsel contraheert, wordt het effect van de contractie op de luchtwegdoorgankelijkheid versterkt door de toegenomen dikte van de luchtwegwand. Op de derde plaats kan er sprake zijn van een ontkoppeling van de luchtwegen met het omgevende longparenchym. Normaliter heeft het gezonde longparenchym een functie bij het openhouden van de luchtwegen, een eigenschap die vooral een rol speelt bij geforceerde uitademing. Deze retractiele krachten ontbreken bij longemfyseem ten gevolge van het verloren gaan van longblaasjes. Ook bij astma kunnen de retractiele krachten van het omgevende longparenchym verminderd zijn, maar dan doordat de aanhechtingsplaatsen van de longblaasjes ontstoken zijn, evenals het omgevende bindweefselvlies (adventitia) van de luchtwegen. Op de vierde plaats kan zowel bij COPD als bij astma de chronische of acute afscheiding van slijm de luchtwegdoorgankelijkheid sterk verminderen. 3.1.6 tonus van het gladde spierweefsel De tonus van de gladde spieren in de luchtwegen wordt bepaald door drie neurale factoren: het parasympathische of cholinerge systeem, het sympathische of adrenerge systeem en het nonadrenerge non-cholinerge systeem (figuur 3.2). De parasympathische of cholinerge zenuwen zijn de belangrijkste bronchusvernauwende zenuwbanen in de luchtwegen. Dit systeem kan worden onderverdeeld in het afferente (sensibele) en het efferente (motore) deel. Stimulatie van de sensibele uiteinden van de nervus vagus, de irritantreceptoren en de C-fibers kan aanleiding geven tot een verhoogde cholinerge activiteit. Deze receptoren worden geactiveerd bij virale infecties en door expositie aan zwaveldioxide en ozon. Ook inflammatoire mediatoren zoals histamine en prostaglandines zijn in staat de sensibele zenuwuiteinden van de nervus vagus te stimuleren. Het is daarnaast mogelijk dat beschadiging van het bronchiale epitheel als onderdeel van het inflammatoire proces ertoe bijdraagt dat de zenuwuiteinden gemakkelijker worden gestimuleerd. Een verhoogde cholinerge activiteit kan ook worden veroorzaakt door afwijkingen in het efferente deel van de nervus vagus, wellicht door stoornissen ter hoogte van het ganglion van deze zenuw. Er zijn aanwijzingen dat het ganglion een verminderde filterfunctie heeft, waardoor meer prikkels worden doorgegeven, met als

48

Het Pulmonaal Formularium

NON-ADRENERG NON-CHOLINERG CHOLINERG ADRENERG

vagus sympathische zenuw

non-adrenerg non-cholinerg efferent

cholinerg efferent

bijniermerg afferent ACh

VIP

NO Sub P

M P

ADRENALINE

V

gladde spier epitheel luchtweg lumen

Figuur 3.2 Innervatie van het humane gladde spierweefsel. gevolg een toename van de cholinerge activiteit. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de presynaptische muscarine M2-receptoren op het zenuwuiteinde, die de afgifte van acetylcholine remmen (negatieve terugkoppeling), dysfunctioneel zijn bij astma. In tegenstelling tot het cholinerge systeem is er vrijwel geen sympathische of adrenerge innervatie van het gladde spierweefsel rond de luchtwegen. De bijdrage aan de luchtwegverwijding wordt hoofdzakelijk geleverd door b2-receptoren op glad spierweefsel. Deze b2-receptoren kunnen bezet worden door circulerende adrenerge bijnierhormonen of door exogeen toegediende b-agonisten en -antagonisten. Een regelmatig dagelijks patroon van activiteit (waken) en rust (slapen), induceert een fysiologisch dag-nachtritme van de adrenerge bijnierhormonen, wat weer bijdraagt aan het normale dag-nachtritme van de longfunctie. Bij patie¨nten met nachtelijk astma is dit dag-nachtritme overigens geassocieerd met grote schommelingen in de luchtwegobstructie.

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

49

Een verminderde b2-receptorfunctie bij astmapatie¨nten is waarschijnlijk een secundair fenomeen dat het gevolg kan zijn van de allergische ontsteking of langdurige therapie met b2-agonisten, wat leidt tot een desensitisatie van de b2-receptor. De non-adrenerge inhibitoire zenuwen van het non-adrenerge non-cholinerge systeem zijn in staat een lang aanhoudende relaxatie te geven van bronchiaal glad spierweefsel. Het is mogelijk dat bij astma een neurotransmitter van dit systeem, waarschijnlijk het ‘vasoactive intestinal peptide’ (VIP), versterkt wordt afgebroken of onvoldoende wordt aangemaakt. Ook is het mogelijk dat enzymen die bij inflammatoire processen worden vrijgemaakt het VIP afbreken. Op dit moment wordt VIP als een cotransmitter beschouwd die de cholinerge reflex afremt. Een tweede remmende component van dit systeem is stikstofmonoxide (NO) dat onder meer door neuronaal NO-synthase (nNOS) wordt gesynthetiseerd. Het non-adrenerge non-cholinerge systeem kent ook een excitatoir deel. Uit excitatoire C-vezeluiteinden worden vooral bij inflammatoire reacties neuropeptiden vrijgemaakt zoals substance P. Dit neuropeptide kan contractie van bronchiaal glad spierweefsel veroorzaken en de inflammatoire reactie versterken door oedeemvorming en mucussecretie. Door het non-adrenerge non-cholinerge systeem kan het autonome zenuwstelsel dus een regulerende invloed op de mate van ontsteking uitoefenen. 3.1.7 allergische luchtwegreacties Allergie wordt gedefinieerd als een immunologische reactie op soortvreemd niet-infectieus materiaal. Allergische reacties kunnen zich in verschillende doelwitorganen afspelen, zoals in de huid, conjunctivae, neus, long of in het bloedcompartiment. Bekende (inhalatie)allergenen voor de long zijn huisstofmijt, huidepitheel van kat, hond, paard en knaagdieren, pollen van gras, bomen en onkruiden. Na expositie aan allergeen ontstaat er een langdurige IgE-respons. Het vermogen om specifiek IgE tegen een antigeen te vormen, hangt af van een erfelijke aanleg en de mate van expositie aan het antigeen. Onderzoek heeft aangetoond dat de erfelijke aanleg voor allergie door meerdere genen wordt gereguleerd, met lokalisaties op onder andere chromosoom 5. IgE bindt zich aan specifieke receptoren op het oppervlak van mestcellen. Na een volgend contact met een specifiek allergeen

50

Het Pulmonaal Formularium

wordt een groot aantal biochemische processen in gang gezet. Primaire mediatoren zoals histamine, tryptase en heparine komen vrij. Daarnaast worden in de celmembraan lipidemetabolieten gemaakt, zoals prostaglandines, leukotrie¨nen en plateletactivating factor (PAF). Dit gehele proces leidt tot vasodilatatie, toename van permeabiliteit van de vaatwand, contractie van bronchiaal glad spierweefsel en stimulatie van mucusproductie. Daarbij vindt tevens beschadiging van het epitheel plaats. Door chemotactische eigenschappen van metabolieten worden vooral eosinofiele cellen naar de long aangetrokken. Daarnaast worden lymfocyten aangetrokken en geactiveerd, waarbij veel cytokines (eiwitten) vrijkomen die op hun beurt weer activatie van andere cellen kunnen geven. Bij patie¨nten met geringe klachten als gevolg van een luchtwegobstructie door een allergie kan men in luchtwegbiopten reeds een uitgebreide inflammatie aantreffen met eosinofiele cellen en T-lymfocyten. Dit wijst erop dat de luchtwegobstructie voor een groot deel moet worden toegeschreven aan inflammatoire processen; het berust zeker niet alleen op contractie van glad spierweefsel. Na expositie aan allergenen ontstaat een vroege bronchusobstructieve reactie die spontaan na circa 1 uur verdwijnt. Een vroege reactie berust voor een groot deel op contractie van bronchiaal glad spierweefsel. Deze reactie is dan ook goed te blokkeren met een b2-agonist. Bij ongeveer 70% van de patie¨nten wordt een vroege reactie gevolgd door een late bronchusobstructieve reactie (ongeveer 5 tot 8 uur na de vroege reactie). Deze kan in veel gevallen tot meer dan 24 uur na de provocatie aanhouden. De late reactie berust voor een groot deel op inflammatoire processen en kan goed worden voorkomen met (inhalatie)corticosteroı¨den. De allergische bronchiale reactiviteit werd vroeger uitgetest met allergische provocatietesten van de luchtwegen, maar dit vindt tegenwoordig alleen nog plaats in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Het aantonen van een specifieke allergie met een huid- of bloedtest in combinatie met een positieve anamnese is voor bronchiale klachten voldoende voor de diagnose. 3.1.8 aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit Verhoogde aspecifieke bronchiale luchtweghyperreactiviteit wordt gedefinieerd als een bronchusobstructieve reactie op een

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

51

geringe niet-allergische prikkel, die geen reactie geeft bij gezonde personen. Verhoogde luchtwegreactiviteit kan bij vrijwel alle patie¨nten met astma en een groot deel van de patie¨nten met COPD worden aangetroffen. Klinisch uit dit zich als het ontstaan van kortademigheid na expositie aan bijvoorbeeld koude lucht, mist en rook. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het fenomeen van verhoogde luchtweghyperreactiviteit zijn niet volledig bekend. Een van de belangrijkste factoren bij het optreden ervan is allergische of niet-allergische inflammatie, waardoor een verhoogde prikkelbaarheid van sensibele zenuwuiteinden, activatie van neurale banen en zwelling van de luchtwegwand kunnen ontstaan. Een andere factor is verstoring van de autonome regulatie van de bronchiale gladde spier door een verhoogde activiteit van de cholinerge en excitatoire non-adrenerge non-cholinerge (NANC-)systemen en een verminderde adrenerge (sympathicus)receptorfunctie. In tegenstelling tot de allergische reactie neemt de ontsteking na een aspecifieke bronchiale reactie niet toe. De gladde spiertjes reageren op de prikkel en wanneer deze prikkel verdwenen is, is de luchtwegwand al snel weer zoals voor de aspecifieke prikkeling. Het meten van de luchtwegreactiviteit geeft een indruk van de ernst van de ziekte en de te verwachten hoeveelheid medicatie die de patie¨nt nodig heeft om klachtenvrij te zijn. Uit onderzoek is gebleken dat het meten van luchtwegreactiviteit ook informatie geeft over het te verwachten beloop van de onderliggende luchtwegziekte. De mate van verhoogde luchtwegreactiviteit wordt meestal gemeten door middel van inhalatieprovocatietests met histamine of methacholine. De methode waarbij gedurende een vaste tijd (2 minuten) oplopende concentraties van histamine of methacholine via een gestandaardiseerde vernevelaar worden geı¨nhaleerd, is het meest geaccepteerd en het best omschreven. Het effect van de inhalatie op de FEV1 wordt na iedere concentratiestap gemeten met behulp van een spirometer of pneumotachograaf. De luchtwegreactiviteit wordt uitgedrukt als de PC20-waarde; dit is de histamine- of methacholineconcentratie die een daling van 20% in FEV1 geeft vergeleken met de uitgangswaarde (zie figuur 3.3). Als er geen daling is van de longfunctie, is de patie¨nt niet hy-

52

Het Pulmonaal Formularium

A = wel respons, hyperreactief B = geen respons, niet hyperreactief FEV1

(%)

100

B

90

80 A 70 PC20 0.01

0.1 1.0 histamineconcentratie (mg /ml)

10

Figuur 3.3 Dosis-effectcurve na inhalatie van histamine of metacholine.

perreactief. Bij een daling van de FEV1 van 20% of meer wordt de test gestopt. De drempel wordt berekend uit de laatste en voorlaatste percentuele daling van de FEV1 in combinatie met de laatste en voorlaatste concentratie histamine of metacholine. Het snijpunt van de FEV1-daling met het 80%-niveau van de uitgangsFEV1 bepaalt de zogenaamde PC20 of PD20. Metingen van de luchtwegreactiviteit bij patie¨nten met een sterk gestoorde longfunctie hebben een beperkte waarde, omdat de uitkomst mede afhankelijk is van de uitgangswaarde van de FEV1. Dit is de reden waarom deze test meestal niet bij COPD gebruikt wordt. De test kan alleen in een gespecialiseerd longfunctielaboratorium plaatsvinden. Longartsen gebruiken hem vooral om de diagnose astma te ondersteunen of uit te sluiten. 3.1.9 reversibiliteit Reversibiliteit kan getest worden met een spirometer of een piekstroommeter. Hierbij wordt de FEV1 of piekstroom voor en na toediening van een luchtwegverwijder gemeten, meestal in de als gebruikelijk voorgeschreven doseringen. Indien de voor leef-

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

53

tijd en lengte voorspelde waarde van de FEV1 na het toedienen van een luchtwegverwijder niet wordt gehaald, zijn hiervoor diverse oorzaken aan te wijzen. Allereerst kan het zijn dat het luchtwegverwijdende medicament in een te lage dosering is toegediend of de luchtwegen niet heeft bereikt door een slechte inhalatietechniek. Op de tweede plaats kan er sprake zijn van structurele afwijkingen van de luchtwegwand en het omgevende longparenchym. Dit komt vooral bij COPD voor, maar kan ook passen bij chronisch astma met luchtwegremodellering. De reversibiliteit van de longfunctie kan uitgedrukt worden als percentage verbetering van de uitgangs-FEV1 of als percentage van de voorspelde uitgangs-FEV1. Een geringe verbetering bij een postbronchodilatoire FEV1/FVC < 0,7 is klassiek voor COPD, maar kan ook aanwezig zijn bij astmatici met structurele veranderingen in de luchtwegwand. Een grote verbetering van de FEV1 echter pleit voor astma, hoewel ook een deel van de COPDpatie¨nten goed reageert, maar onvoldoende om boven het afkappunt van de postbronchodilatoire FEV1/FVC < 0,7 te komen. Bij sommige astma- en COPD-patie¨nten is soms een opvallend goede verbetering in de geforceerde vitale capaciteit (FVC) waarneembaar, wat waarschijnlijk berust op verbetering van de doorgankelijkheid van kleine luchtwegen en afname van ‘air trapping’. Voor de allergische patie¨nt zal de luchtwegverwijding met een b2-agonist beter of even goed zijn als met een anticholinergicum. Bij de oudere astma- en COPD-patie¨nten is er vaak ook een goed effect van anticholinergica zichtbaar. 3.2

Diagnostiek van astma

3.2.1 diagnose astma De WHO (www.ginasthma.com) stelt de klinische diagnose op basis van een bij astma passende anamnese en door het aantonen van intermitterende luchtwegobstructie. Dit laatste kan waarschijnlijk gemaakt worden door het volgende: Een relevante verbetering van de luchtwegobstructie direct na toediening van een luchtwegverwijder. De NHG-Standaard houdt aan dat de FEV1 > 12% moet verbeteren en bij een klein longvolume > 200 ml. Alternatief is dat de PEF > 20% of > 60 l/ min. verbetert. Een relevante verbetering van de luchtwegobstructie na langdurige behandeling met systemische corticosteroı¨den. De .

.

54

.

.

.

.

Het Pulmonaal Formularium

NHG-Standaard hield in het verleden aan dat gedurende twee weken 30 mg prednisolon per dag gegeven dient te worden. Spontane dagvariaties van de PEF > 10-20% wijzen ook op astma. Inspanningsgerelateerde daling van de FEV1 > 10% of PEF > 15% is suggestief voor (inspannings)astma. De test moet wel voldoende zwaar zijn (bijvoorbeeld 6 minuten hardlopen op 95% van de maximale hartfrequentie) en de inademingslucht voldoende koud en droog. Aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit voor histamine en metacholine is een belangrijk kenmerk van astma en onderbouwt de diagnose. Huidallergietesten of specifiek IgE in serum vormen geen bewijs voor astma.

3.2.2 classificatie astma De definitie van astma zoals die in de introductie gegeven is, suggereert wellicht dat astma een eenvoudig herkenbare ziekteentiteit is, maar niets is minder waar. Dit blijkt uit de vele adjectieven die vooral in de Angelsaksische literatuur gebruikt worden, zoals atopic, non-atopic, eosinophilic, neutrophilic, childhood, early onset, late onset, elderly, brittle, difficult, refractory, corticosteroı¨d-resistant, fatal, near fatal, gastric, nocturnal en exercise induced asthma. De adjectieven worden onder andere bepaald door de levensfase van de patie¨nt, beloop en behandelbaarheid van de ziekte en specifieke uitlokkende factoren. In de literatuur zijn met behulp van factoranalyses clusters gevormd van bijvoorbeeld inflammatoire en klinische kenmerken (zie figuur 3.4). Op dit moment is er geen consensus over hoe astma te classificeren, maar het mag duidelijk zijn dat er een groot aantal verschijningsvormen van astma is, die een gedifferentieerde aanpak en individuele behandeling behoeven. 3.2.3 ernst astma De ernst van astma werd tot voor kort gebaseerd op de langdurige aanwezigheid van klachten en symptomen, de noodzaak van astmamedicatie en de gemeten longfunctie. Daarbij onderscheidde men licht intermitterend, mild persisterend, matig persisterend en ernstig persisterend astma. Deze indeling is de resultante van de ernst van de onderliggende ziekte en eventuele comorbiditeit, en de langdurige blootstelling aan omgevings-

Figuur 3.4 Astmafenotypes op basis van luchtwegontsteking en klachten.

Klinische fenotypes van astma gebaseerd op een clusteranalyse van astmapatie¨nten in de eerste lijn (donkerblauw) en de tweede lijn (lichtblauw). De clusters zijn in verhouding weergegeven wat betreft hun relatieve expressie van symptomen (Y-as) en ontsteking (X-as). Discordantie tussen symptomen en ontsteking komt vaker voor in de tweede lijn. Bron: Haldar et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Resp Crit Care Med 2008;178:218-24.

SYMPTOMS

Benign asthma Mixed middle-aged cohort Well controlled symptoms and inflammation. Benign prognosis.

nt

rda

nco

Co

Concordant Disease

Secondary Care Asthma

EOSINOPHILIC INFLAMMATION

Monitoring inflammation allows targeted corticosteroids to lower exacerbation frequency Discordant inflammation Inflammation predominant Late onset, greater proportion of males. Few daily symptoms but active eosinophilic inflammation.

Symptom-based approach to therapy titration may be sufficient

Primary Care Asthma

ay irw &a set a n n o o hm ti t ma rly Ea ic as nflam i p ato oms, ction pt fun sym dys

Monitoring inflammation allows down-titration of corticosteroids

Obese non-eosinophilic Later onset, female preponderance. High symptom expression.

Early symptom predominant Early onset, atopic. Normal BMI. High symptom expression.

Discordant Symptoms

56

Het Pulmonaal Formularium

factoren en behandeling met medicatie. Ernst van astma was in dit concept een vrij statisch kenmerk dat over maanden of jaren kon varie¨ren, maar tegenwoordig is bekend dat de aard en ernst van de ziekteverschijnselen veel sneller kunnen fluctueren en dat voor een goede astmabehandeling frequent controleren van de ziekteactiviteit noodzakelijk is. Dit heeft ertoe geleid dat de WHO de toediening van de astmamedicatie niet meer baseert op de ernst, maar op het onder controle hebben van astma. 3.2.4 controle van astma De controle van astma is volgens de WHO gedefinieerd op basis van aan- of afwezigheid van astmaklachten overdag en ’s nachts, beperkt zijn door astma wat betreft ADL-activiteiten, gebruik van luchtwegverwijders, gestoorde longfunctie, toekomstig risico op achteruitgang van de longfunctie of bijwerkingen van astmamedicatie. Wanneer in de laatste week geen enkel probleem aanwezig was, spreekt men van goede controle, bij e´e´n of enkele problemen van gedeeltelijke controle en bij drie of meer problemen van afwezigheid of geen astmacontrole. Goede astmacontrole behoeft geen medicatieaanpassing, tenzij dit al langer (> 6 weken) bestaat. Dan kan een dosis- of medicatiereductie overwogen worden totdat het optimale behandelschema gevonden is. Gedeeltelijke en afwezige controle noopt tot dosisverhoging en/ of medicatie-uitbreiding. Onderzoek heeft aangetoond dat 50% van de astmapatie¨nten in de huisartspraktijk een suboptimale controle van astma heeft. Risicofactoren voor suboptimale controle zijn: hogere leeftijd, lage opleiding, sputumproductie, klachten die al op jonge leeftijd aanwezig waren en ernstige dyspneu. Een groot internationaal onderzoek (the Gaining Optimal Asthma Control study; GOAL) onder patie¨nten die geen controle over hun astma hadden, heeft aangetoond dat het stapsgewijs opvoeren van de onderhoudsmedicatie met het combinatiepreparaat fluticason en salmeterol in circa 70% van de gevallen leidt tot gedeeltelijke controle en in circa 40% van de gevallen tot volledige controle van astma. De WHO beveelt een aantal gestandaardiseerde vragenlijsten aan om de controle van astma te scoren. Een veelgebruikte vragenlijst is de Asthma Control Questionnaire (ACQ). Deze vragenlijst is voor de Nederlandse taal gevalideerd en is bij de auteur opvraagbaar via internet (http://www.qoltech.co.uk/acq.html). Bij

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

57

een ACQ-score < 0,75 is er sprake van goede controle (stabiel astma), bij 0,75  ACQ < 1,5 van gedeeltelijke controle, en bij ACQ  1,5 van afwezigheid van controle (onstabiel astma). 3.3

Behandeling van astma

3.3.1 medicamenteuze behandeling van stabiel astma Voor een uitgebreid overzicht van de beschikbare astmamedicatie wordt verwezen naar hoofdstuk 16. De hoeksteen van de astmabehandeling is en blijft onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroı¨den. Een simpel opbouwschema bij onvoldoende controle van astma kan zijn: Zo nodig medicatie met een snelwerkende b2-agonist Lage onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroı¨d Lage onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroı¨d in combinatie met een langwerkende b2-agonist Hoge onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroı¨d, eventueel ook de langwerkende b2-agonist ophogen Leukotrieenreceptorantagonist oraal onderhoud Lage onderhoudsdosis van een oraal corticosteroı¨d . . .

.

. .

Sommige astmapatie¨nten lijken meer klachten van de kleine luchtwegen te hebben. Helaas is deze groep astmapatie¨nten moeilijk te herkennen. Gevalideerde testen met goede afkappunten ontbreken. Een indicatie voor problematiek van de kleine luchtwegen kan een belemmering in de mid-expiratoire flow van het spirogram zijn (MEF50 of FEF50). Of een duidelijk verschil tussen de geforceerde vitale capaciteit tijdens uitademing (FVC) en de niet-geforceerde vitale capaciteit tijdens inademing (IVC). Tegenwoordig zijn er dosisaerosolen beschikbaar die door hun kleinere deeltjesgrootte (mediane diameter van 1 mm) meer perifeer in de longen neerslaan. Bijvoorbeeld HFA-beclometason, HFA-beclometason/formoterol, HFA-flunisolide en ciclesonide. Vergeleken met de conventionele dosisaerosolen is de longdepositie 50-60% vs. 10-20% en de oropharyngeale depositie 3040% vs. > 80%. Gevolg is dat ze effectiever zijn dan de grote deeltjesaerosolen en minder orofaryngeale bijwerkingen geven, terwijl systemische bijwerkingen (nog) niet gemeld zijn. Wanneer astmapatie¨nten onvoldoende reageren op grote deeltjesae-

58

Het Pulmonaal Formularium

rosolen kan switchen naar kleine deeltjes voor sommige patie¨nten een oplossing zijn. Een bijzondere plaats in de behandeling van astma wordt ingenomen door het Symbicort Maintenance and Reliever Therapyofwel SMART-principe. Hierbij wordt het combinatiepreparaat formoterol en budesonide tweemaal per dag als onderhoudsbehandeling voorgeschreven en wordt de patie¨nt toegestaan om naar eigen inzicht dit preparaat als ‘zo nodig’-medicatie in te nemen in plaats van de gebruikelijke kortwerkende luchtwegverwijder, dus boven op de onderhoudsbehandeling. Dit principe heeft in een groot aantal onderzoeken bewezen een goed effect te hebben op de longfunctie, exacerbatiefrequentie, kwaliteit van leven en controle van astmascores. Behandeling volgens dit principe leidde niet tot overbehandeling of ongewenste bijwerkingen. Bij door asprine geı¨nduceerde astmaproblematiek is een leukotrieenreceptorantagonist vaak bijzonder effectief. Bij door roken geı¨nduceerde ongevoeligheid voor corticosteroı¨den kan een lage dosis theofylline overwogen worden. Bij patie¨ten met allergische klachten en een IgE tussen 30-1500 IU/ml zijn twee- of vierwekelijkse subcutane injecties met monoklonale antilichamen tegen IgE (Xolair) een optie. Indien er sprake is van een allergische bronchopulmonale aspergillose dan is behandeling met orale corticosteroı¨den en eventueel itraconazol een optie. 3.3.2 exacerbaties De NHG-Standaard beveelt aan om bij niet-ernstige exacerbaties te starten met een kortwerkende b2-agonist of het ophogen van de dosis daarvan, zo nodig tot het bereiken van de maximale dagdosis. Een kortwerkende b2-agonist kan ook (tijdelijk) naast een langwerkende b2-agonist worden gebruikt. Bij acute ernstige dyspneu beveelt de NHG-Standaard een kortwerkende b2-agonist aan via een voorzetkamer. Bijvoorbeeld salbutamol 100 mg, 5 maal inademen, procedure 4-10 keer herhalen. Herhaal deze inhalatie na enkele minuten en voeg ipratropium 2-4 puffs toe bij onvoldoende verbetering. Indien de patie¨nt verbetert, kan de behandeling thuis voortgezet worden met een stootkuur prednisolon (30 mg gedurende 1-2 weken). Verwijs naar het ziekenhuis

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

59

als er binnen een halfuur geen verbetering optreedt, er thuis onvoldoende zorgmogelijkheden zijn, eerdere exacerbaties steeds noodzaakten tot een ziekenhuisopname of wanneer de patie¨nt uitgeput raakt. In het ziekenhuis wordt de ernst van de exacerbatie ingeschat op basis van de kliniek (ademfrequentie, lengte zinnen, gebruik hulpademhaling, luidheid ademgeluid, aanwezigheid van pulsus paradoxus en graad van bewustzijn), PEF en bloedgas. Bij sterk verminderd bewustzijn, onvermogen tot spreken en onmogelijkheid om PEF te meten, wordt snel doorgesluisd naar de intensive care. Indien dit niet het geval is, wordt intensief behandeld met zuurstof, salbutamol en ipratropium en systemische toediening van prednisolon. Op gezette tijden (15, 30, 60 en 120 minuten na binnenkomst) wordt de situatie herbeoordeeld. Bij een PEF > 70% voorspeld kan overwogen worden de patie¨nt naar huis te sturen met medicatieadvies en een vervolgafspraak. Bij PEF < 50% voorspeld is het verstandig om de patie¨nt op te nemen. 3.3.3 niet-medicamenteuze behandeling Het opbouwen van een goede band met de astmapatie¨nt is om vele redenen belangrijk, niet in het minst om de therapietrouw te vergroten. Voorlichting dient onder andere gegeven te worden over het onderliggende ziektebeeld, doel en werking van medicatie, inhalatietechniek, uitlokkende prikkels en de strategie hoe om te gaan met astma-aanvallen. Omdat roken de kliniek van astma ernstig verergert en ook de effectiviteit van sommige astmamedicatie verlaagt, is een stoppen-met-roken-advies en adequate begeleiding hierin aangewezen. Hoewel saneringsmaatregelen tegen aangetoonde allergenen in grote onderzoeken niet effectief bleken, is vermijding van allergenen in de thuis- en werksituatie zeker aan te bevelen (zie hoofdstuk 23). Doorverwijzing naar een universitair centrum of revalidatie-instituut is aantrekkelijk voor patie¨nten met een moeilijk behandelbaar astma. Ook kan behandeling van ernstig astma in het ‘hooggebergte’ (Nederlands Astmacentrum Davos) een serieuze overweging zijn.

60

Het Pulmonaal Formularium

Bronchiale thermoplastiek Bronchiale thermoplastiek is een bronchoscopische techniek met behulp van radiofrequente energie die de hoeveelheid glad spierweefsel in de grote en middelgrote luchtwegen vermindert. Luchtwegobstructie door contractie van glad spierweefsel zou hiermee in belangrijke mate verminderd kunnen worden met een verbetering van symptomen en kwaliteit van leven als gevolg. Patie¨nten met ernstige astma die onvoldoende reageren op conventionele therapie zijn goede kandidaten voor deze eerdaags te introduceren behandeling. Bronchiale thermoplastiek is een invasieve procedure met tijdelijke respiratoire bijwerkingen, zodat de nadelen serieus afgewogen moeten worden tegen de voordelen. 3.4

Diagnostiek van COPD

3.4.1 diagnose copd Wanneer een oudere persoon (> 45 jaar) chronisch last heeft van kortademigheid, hoesten, slijm opgeven en wanneer er ook risicofactoren (roken) aanwezig zijn voor de ontwikkeling van COPD, dan is spirometrisch onderzoek om deze diagnose te bevestigen op zijn plaats. Spirometrisch onderzoek kan verricht worden in de huisartsenpraktijk of in een gespecialiseerd longfunctielaboratorium. Bepaling van alleen een PEF is onvoldoende. De GOLD-standaard bevestigt de diagnose COPD bij een postbronchodilatoire FEV1/FVC < 70% (www.copdgold.com). De (longfunctionele) differentiaaldiagnose van COPD omvat astma met een niet-reversibele luchtwegobstructie, chronisch hartfalen, bronchie¨ctasiee¨n, tuberculose en bronchiolitis obliterans. 3.4.2 classificatie copd Ook COPD is een heterogeen ziektebeeld met verschillende verschijningsvormen. De bekendste onderverdeling is die in emfyseem (met de ‘pink puffer’) en chronisch obstructieve bronchitis (met de ‘blue bloater’). Op basis van kliniek, fysiologisch onderzoek en ro¨ntgenonderzoek zijn verschillende subtypes te onderscheiden. Uitingsvormen die op de kliniek gebaseerd zijn, zijn COPD-patie¨nten met ernstige dyspneu, frequente exacerbaties, lage BMI, aanwezigheid van systemische inflammatie en extrapulmonale afwijkingen, goede klinische reactie op inhalatiecorticosteroı¨den, depressie en angst.

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

61

Fysiologische subtypes van COPD kunnen uitgaan van de ernst van de stoornis in de FEV1 (bijvoorbeeld de GOLD-classificatie), snelheid van jaarlijkse achteruitgang van de longfunctie, responsiviteit op luchtwegverwijders, aanwezigheid van aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit, chronische respiratoire insufficie¨ntie (bloedgas), mate van inspanningstolerantie (bijvoorbeeld met de 6-minutenlooptest), mate van hyperinflatie, CO-diffusiestoornissen en aanwezigheid van pulmonale hypertensie. Radiologische fenotypes van COPD zijn tegenwoordig gebaseerd op HRCT van de long. Hierbij kan de dichtheid van het longparenchym gemeten worden en de distributie en aard van het emfyseem gescoord. Tevens kan de dikte en diameter van de grote en middelgrote luchtwegen gemeten worden. Kleine luchtwegpathologie wordt ingeschat door het aantonen van air trapping op een expiratiescan. Net als bij astma is aandacht voor de verschillende verschijningsvormen van COPD belangrijk voor de individuele aanpak en behandeling van de patie¨nt. 3.4.3 ernst copd De ernst van COPD wordt door de GOLD-standaard gebaseerd op het voorspelde percentage (%predicted) postbronchodilatoire FEV1: 1 Stadium 1 (mild COPD): FEV1 %predicted  80%. In dit stadium heeft de patie¨nt vaak niet in de gaten dat er sprake is van de licht gestoorde longfunctie. 2 Stadium 2 (matig ernstig COPD): 50%  FEV %predicted < 80%. In deze fase zoekt de patie¨nt vaak voor het eerst medische hulp. 3 Stadium 3 (ernstig COPD): 30%  FEV1 %predicted < 50%. In deze fase kan de patie¨nt definitief last krijgen van dyspneu bij inspanning, afname inspanningstolerantie, frequente exacerbaties en lage kwaliteit van leven. 4 Stadium 4 (zeer ernstig COPD): FEV1 %predicted < 30%, of de aanwezigheid van een chronische respiratoire insufficie¨ntie (bloedgas). In dit stadium is de kwaliteit van leven sterk verminderd en kunnen exacerbaties levensbedreigend zijn. Deze stadiumindeling van COPD is zeer nuttig voor de communicatie tussen artsen, hulpverleners, ziektekostenverzekeraars en wetenschappers, en ondertussen wordt wereldwijd de behandeling van COPD op deze standaard afgestemd (zie figuur 3.5).

62

Het Pulmonaal Formularium

Ondertussen is echter ook duidelijk dat deze unidimensionale schaal zijn beperkingen heeft en bijvoorbeeld slecht correleert met ernst van dyspneugevoelens, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven. 3.4.4 controle copd Klachten en symptomen van COPD-patie¨nten kunnen het best op een gestandaardiseerde manier gescoord worden. Dit kan dan als leidraad dienen voor individuele therapieaanpassingen. Een zeer goed bruikbare en gevalideerde Nederlandse scorelijst is de CCQ of Clinical COPD Questionnaire (zie figuur 3.6). De CCQ bevat drie domeinen: symptomen (vraag 1, 2, 5 en 6), mentaal (vraag 3, 4) en functioneel (vraag 7 t/m 10). De patie¨nt vult zelf de 10 vragen in op een 7-puntsschaal. Van de totale score wordt een gemiddelde genomen, eventueel per domein. Bij een CCQ < 1 is de patie¨nt niet beperkt, bij 1  CCQ < 2 matig beperkt, bij 2  CCQ < 3 ernstig beperkt, bij  3 zeer ernstig beperkt. Bij een beperking kan therapieaanpassing overwogen worden. 3.5

Behandeling COPD

3.5.1 medicamenteuze behandeling Voor een uitgebreid overzicht van de beschikbare COPD-medicatie wordt verwezen naar hoofdstuk 16. De hoeksteen van de medicamenteuze behandeling is inhalatietherapie met luchtwegverwijders. Een simpel opbouwschema bij onvoldoende controle van COPD kan zijn (zie ook figuur 3.5): Snelwerkende b2-agonist of ipratropium. Combineer desgewenst beide soorten luchtwegverwijders. Vervang de kortwerkende luchtwegverwijder door een langwerkende en geef ‘zo nodig’ een kortwerkende luchtwegverwijder (van de andere klasse) erbij. Voeg eventueel een tweede langwerkende luchtwegverwijder toe van de andere klasse. Bij frequente exacerbaties (twee of meer per jaar) of bij GOLDstadium III of IV: overweeg hoge onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroı¨d (eventueel middels een combinatiepreparaat van een langwerkende b2-agonist en een corticosteroı¨d). . . .

.

.

• 50% ≤ FEV1 < 80% van voorspeld

• FEV1/FVC < 0,70

II: Matig

• 30% ≤ FEV1 < 50% van voorspeld

• FEV1/FVC < 0,70

III: Ernstig

• FEV1 < 30% van voorspeld of FEV1 < 50% van voorspeld + chronisch respiratoir falen

• FEV1/FVC < 0,70

IV: Zeer ernstig

Toevoegen inhalatieglucocorticosteroïden bij herhaalde exacerbaties Toevoegen langdurige zuurstof bij chronisch respiratoir falen Overweeg chirurgische behandelingen

Toevoegen reguliere behandeling met één of meerdere langwerkende bronchodilatoren (indien nodig); toevoegen revalidatie

Actieve reductie van risicofactor(en); influenzavaccinatie Toevoegen kortwerkende bronchodilatoren (indien nodig)

• FEV1 ≥ 80% van voorspeld

• FEV1/FVC < 0,70

I: Mild

3 Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

Figuur 3.5 Behandeling COPD op basis van het GOLD-stadium.

(Vertaald uit het GOLD report 2009, www.copdgold.com).

63

64

Het Pulmonaal Formularium Patiëntnummer: Datum:

COPD VRAGENLIJST

Kruis het nummer aan dat het beste beschrijft hoe u zich de afgelopen week heeft gevoeld. (Slechts één antwoord per vraag.) Hoe vaak voelde u zich in de afgelopen week …

nooit

zelden

af en toe

regelmatig

heel vaak

meestal

altijd

1. kortademig in rust?

0

1

2

3

4

5

6

2. kortademig tijdens lichamelijke inspanning?

0

1

2

3

4

5

6

3. angstig/bezorgd voor de volgende benauwdheidsaanval? 4. neerslachtig vanwege uw ademhalingsproblemen?

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

5. gehoest?

0

1

2

3

4

5

6

6. slijm opgehoest?

0

1

2

3

4

5

6

In de afgelopen week, hoe vaak heeft u …

In welke mate voelde u zich in de afgelopen week beperkt door uw ademhalingsproblemen bij het uitvoeren van …

helemaal héél niet weinig beperkt beperkt

een tamelijk erg héél volledig beetje beperkt beperkt erg beperkt/ beperkt beperkt of niet mogelijk

7. zware lichamelijke activiteiten (traplopen, haasten, sporten)?

0

1

2

3

4

5

6

8. matige lichamelijke activiteiten (wandelen, huishoudelijk werk, boodschappen doen)?

0

1

2

3

4

5

6

9. dagelijkse activiteiten (u zelf aankleden, wassen)?

0

1

2

3

4

5

6

10. sociale activiteiten (praten, omgaan met kinderen, vrienden/familie bezoeken)?

0

1

2

3

4

5

6

Figuur 3.6 Clinical COPD Questionnaire (CCQ).

3.5.2 exacerbaties De NHG-Standaard beveelt een dosisaerosol salbutamol via voorzetkamer aan: 4-10 puffs, 1 puff per keer in voorzetkamer. Eventueel 0,5 mg salbutamol per subcutane injectie. Herhaal de inhalaties na enkele keren. Voeg bij onvoldoende verbetering ipratropium toe: 2-4 puffs via voorzetkamer, 1 puff per keer. Bij voldoende verbetering starten met een stootkuur prednisolon: 30 mg per dag gedurende 1-2 weken. Geef een antibioticumkuur alleen bij klinische infectieverschijnselen (koorts > 388C) in combinatie met een zeer slechte longfunctie (GOLD-stadium IV) of onvoldoende verbetering na vier dagen. Verwijs naar het ziekenhuis indien er binnen een halfuur geen verbetering optreedt, er thuis onvoldoende zorgmogelijkheden zijn, eerdere exacerba-

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

65

ties steeds noodzaakten tot een ziekenhuisopname of als de patie¨nt uitgeput raakt. In het ziekenhuis wordt de ernst van de exacerbatie vooral gebaseerd op symptomen, arterie¨le bloedgasanalyse, thoraxfoto, ECG en bloedonderzoek (GOLD-standaard). Wanneer het bloedgas een ernstige respiratoire acidose toont (pH < 7,35 in combinatie met PaCO2 > 6kPa) kan invasieve of non-invasieve mechanische beademing overwogen worden. Bijna altijd is het zinvol om zuurstof toe te dienen op geleide van de PaO2, waarbij titratie van zuurstof met herhaalde metingen mede kan voorkomen dat er een door zuurstof geı¨nduceerde hypercapnie optreedt door het wegvallen van de zogenaamde hypoxic drive. Een thoraxfoto kan een decompensatio cordis, pneumonie of pneumothorax als bijdragende ziektefactor aantonen of uitsluiten. ECG kan acute of chronische rechtsbelasting, aritmiee¨n of coronaire ischemie aantonen. Bloedonderzoek toont eventueel elektrolietstoornissen, ontregelde glucoses, secundaire polyglobulie, ontsteking, verhoogde BNP-waarde en malnutritie aan. Na het vaststellen van de ernst van de exacerbatie wordt de medicamenteuze behandeling van de huisarts (zie hiervoor) voortgezet. Eventueel kan intraveneus theofylline als bolus toegediend en als 24-uursinfuus voortgezet worden. Eventueel worden ook de corticosteroı¨den per 24-uursinfuus voortgezet (cave overvulling en ontsporing glucoses). Overweeg om in de periode van bedrust of immobiliteit profylactisch heparine subcutaan toe te dienen. 3.5.3 niet-medicamenteuze behandeling Longrevalidatie Longrevalidatie bestaat uit fysieke training, voeding, counseling en educatie. De longrevalidatieprogramma’s moeten minsten zes weken lang duren. Longrevalidatie kan in derdelijnscentra gegeven worden na doorverwijzing door een longarts. In principe behoren dan minstens twee componenten (disciplines) te worden behandeld. Eenvoudiger programma’s kunnen ook in de eerste of tweede lijn gegeven worden. COPD-patie¨nten uit alle vier GOLD-stadia kunnen baat hebben bij longrevalidatie, hoewel personen die een volstrekt zittend leven leiden minder goede effecten hebben. Kortademigheid bij inspanning is een goede indicatie, hoewel personen met een zeer hoge dyspneuscore (MRC > 5) minder goede effecten hebben. Actief roken vormt

66

Het Pulmonaal Formularium

geen contra-indicatie voor longrevalidatie en stoppen met roken vormt zelfs een belangrijk behandeldoel. De motivatie om te gaan revalideren, is vanzelfsprekend een belangrijke voorwaarde, waarbij patie¨nten tijdens longrevalidatie vaak meer gemotiveerd raken. Longrevalidatie heeft goede effecten op de inspanningstolerantie, gevoelens van kortademigheid, frequentie van ziekenhuisopnames, kwaliteit van leven, angst en depressie. Belangrijk is dat de patie¨nt de winst van de longrevalidatie vasthoudt na het bee¨indigen van het programma. Daartoe zijn onderhoudsprogramma’s nodig in de thuissituatie, waarbij de huisarts, familie en de fysiotherapeut in de eerste lijn een belangrijke rol spelen. Zuurstof Zuurstofonderhoudsbehandeling thuis is geı¨ndiceerd bij COPDpatie¨nten met een bewezen chronische hypoxemie. De rechtvaardiging is gebaseerd op verlenging van de levensverwachting, maar ook zijn positieve effecten beschreven op de kwaliteit van leven, inspanningstolerantie, opnames in het ziekenhuis, dyspneugevoelens, secundaire polyglobulie en pulmonale hypertensie. Indicatie is een arterie¨le bloedgaswaarde met een PaO2 < 8 kPa, overdag gemeten, in rust met inademen van kamerlucht, tijdens een klinisch stabiele fase en bij herhaling gemeten met een interval langer dan drie weken. Er is niet aangetoond dat behandeling van geı¨soleerde nachtelijke desaturaties zinvol is. Contra-indicaties voor zuurstofonderhoudsbehandeling zijn een niet-optimale medicamenteuze behandeling, inadequaat omgaan met zuurstof, dyspneu zonder hypoxemie en roken. Gestreefd wordt om een PaO2 tussen 8 en 9,3 kPa te bereiken, waarbij de zuurstoftoediening > 15 uur per dag wordt toegediend gedurende de rest van het leven (CBO-richtlijn, 2000). In periodes van een exacerbatie, inspanning, slapen of hoogtereis dienen aanpassingen in de dosering plaats te vinden. Zuurstof kan toegediend worden per neusbril, nasofaryngeale katheter, neuskatheter, zuurstofmasker of venturimasker en hangt af van het ervaren gebruiksgemak en de benodigde zuurstofflow. Transtracheale microkatheters kunnen overwogen worden bij hoge zuurstofflow en lokale irritatie. Met betrekking tot de zuurstofbron kan gekozen worden tussen zuurstofflessen, een concentrator en vloeibare zuurstof. De keuze wordt in belangrijke mate bepaald door de mobiliteit van de patie¨nt.

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

67

Chronische niet-invasieve beademing Chronische (nachtelijke) niet-invasieve beademing lijkt een aantrekkelijke optie voor COPD-patie¨nten met een chronische respiratoire insufficie¨ntie. Recente studies laten zien dat deze therapie effectief kan zijn bij patie¨nten met een hypercapnie indien zij ’s nachts voldoende geventileerd worden. Belangrijke winstpunten die bereikt kunnen worden zijn een verbeterde inspanningstolerantie, kwaliteit van leven en gaswisseling. Echter, omdat op dit moment nog geen consensus bestaat over deze behandeling wordt het in Nederland (nog) niet standaard aangeboden aan COPD-patie¨nten. Voeding Voedingsinterventie is zinvol voor patie¨nten met COPD bij wie sprake is van ondergewicht en/of een tekort aan vetvrije (spier)massa. Dit heeft bewezen positief effect op de respiratoire en perifere skeletspierfunctie en mogelijk een positief effect op de levensverwachting (NVALT-richtlijn, 2002). In aanmerking komen COPD-patie¨nten met: BMI  21 kg/m2; BMI tussen 21 en 25 kg/m2 en een gewichtsverlies > 5% in 1 maand of > 10% in 6 maanden; vetvrije massa-index (VVMI) < 16 kg/m2 bij mannen, < 15 kg/ m2 bij vrouwen. . .

.

Bij deze groep van COPD-patie¨nten is de interventie alleen zinvol in combinatie met een anabole stimulus. Deze anabole stimulus wordt gegeven in de vorm van spierkrachttraining en bij uitzondering in de vorm van anabole steroı¨den. Het effect hiervan dient na drie maanden beoordeeld te worden. Een probleem kan zijn dat het extra innemen van voedingssupplementen leidt tot afname van de calorie-intake tijdens de reguliere maaltijden. Een adequate voedingsinterventie en anabole stimulus zijn wellicht vooral kansrijk in een gespecialiseerde (long)revalidatieomgeving. In een vroeg stadium van COPD komt relatief vaak juist overgewicht voor, soms in combinatie met het metabool syndroom. Een deel van deze patie¨nten heeft ondanks dit overgewicht een verlaagde spiermassa, wat ook wel sarcopene obesitas wordt

68

Het Pulmonaal Formularium

genoemd. Hierbij is een voorzichtige gewichtsreductie in combinatie met spierkrachttraining op zijn plaats. Longvolumereductie Voor een selecte groep COPD-patie¨nten met uitgesproken emfysemateuze afwijkingen in de bovenkwabben bestaat de mogelijkheid tot longvolumereductiechirurgie (LVRS). Hierbij wordt van beide bovenkwabben een ruime hoeveelheid bulleus longweefsel verwijderd. LVRS kan langdurig de kwaliteit van leven en inspanningscapaciteit verbeteren. Het aantal LVRS-procedures dat in Nederland wordt uitgevoerd is echter gering als gevolg van de strenge patie¨ntenselectie, aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit en onbekendheid met deze procedure. Voor een kleine groep COPD-patie¨nten is een longtransplantatie een uiterste behandelmogelijkheid. Longtransplantatie is echter een zeer invasieve behandelmethode met een hoge morbiditeit, zowel op korte als lange termijn. Er is tevens een strenge patie¨ntenselectie, waarbij onder meer rekening gehouden wordt met leeftijd en comorbiditeit. De huidige vijfjaarsoverleving van getransplanteerde COPD-patie¨nten in Nederland is gemiddeld 7,5 jaar. Momenteel wordt er intensief onderzoek gedaan naar minder invasieve bronchoscopische technieken om emfyseem te behandelen. Bij deze nieuwe technieken, ‘bronchoscopische longvolumereductie’ genoemd kan door het plaatsen van endobronchiale devices in de meest aangedane longdelen het longvolume verkleind worden, wat kan leiden tot een klinisch significante afname van de kortademigheid en een verbetering van de longfunctie, het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven. 3.6

Ketenzorg van astma en COPD

Ketenzorg is zorgverlening waarbij de achtereenvolgende onderdelen van de zorg goed op elkaar aansluiten en afgestemd zijn. De patie¨nt consulteert een lid van de keten – dus arts, longverpleegkundige of andere gezondheidswerker – en deze hulpverlener onderzoekt en behandelt zoveel mogelijk conform de afspraken binnen die keten en informeert de andere hulpverleners daarover. Ketenzorg impliceert dus onderlinge overeenstemming of afstemming, transparantie in verslaglegging en informatie over de patie¨nt. Ketenzorg beoogt de patie¨nt centraal te stellen. Het doel van de patie¨nt – een zo goed mogelijke be-

3

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD)

69

handeling van zijn ziekte – staat centraal en niet zozeer wie de behandelaar is. Bij een goedlopende ketenzorg zijn alle betrokkenen goed geı¨nformeerd en hebben zij toegang tot het elektronisch patie¨ntendossier. Kwaliteitsindicatoren dienen dit proces en de uitkomsten te bewaken. Een procesindicator is bijvoorbeeld het aantal patie¨nten met COPD in een zorggroep bij wie in het afgelopen jaar een spirometrie is uitgevoerd. Een uitkomstindicator is de gemiddelde (verandering in) CCQ van patie¨nten met COPD. Een voorbeeld van ketenzorg voor astma en COPD is een pilotproject in de regio Groningen. In dit project werken huisartsen, specialisten, longverpleegkundigen, fysiotherapeuten en die¨tisten samen, terwijl het huisartsenlaboratorium een faciliterende rol speelt. In dit ketenzorgmodel worden alle patie¨nten in de huisartsenpraktijk die medicatie gebruiken voor luchtwegklachten aangemeld voor ketenzorg. Inhalatiemedicatiegebruikers uit diverse praktijken in de regio krijgen een uitnodigingsbrief om de longfunctie te laten meten en om de ACQ-vragenlijst, de CCQ-vragenlijst en een anamnesevragenlijst in te vullen. De assistente van het huisartsenlaboratorium meet de longfunctie en voert de gegevens in in een geautomatiseerd systeem. De longfunctie en de vragenlijsten worden beoordeeld door een aantal in de regio werkzame longartsen die online de beoordelingen doorsturen naar het patie¨nteninformatiesysteem van de huisarts. In dit model houdt de huisarts in principe de regie over de medische behandeling. Dit gebeurt door persoonlijke patie¨ntcontacten of via de praktijkverpleegkundige. Bij evaluatie van dit project bleek dat bijna 80% van de patie¨nten gehoor geeft aan het verzoek van de huisarts om naar het laboratorium te gaan. De longartsen konden het merendeel van de patie¨nten op grond van de gegevens goed beoordelen. Per praktijk zijn er iets meer dan 150 gebruikers van inhalatiemedicatie. Dit typische voorbeeld van een beperkte vorm van ketenzorg laat zien dat met automatisering en vaststelling van onderling uitwisselbare meetmethoden een transparant en functioneel systeem kan ontstaan waarbij de patie¨nt optimaal profiteert van de kennis van longarts en huisarts zonder dat dit een groot beslag legt op tijd en middelen. De voorlopige uitkomsten van dit model bij een eerste groep patie¨nten zijn positief, dat wil zeggen dat de

70

Het Pulmonaal Formularium

astmacontrole statistisch en klinisch significant verbeterde. Inmiddels wordt ook op andere plaatsen gee¨xperimenteerd met andere ketenzorgmodellen.

4

Astma bij kinderen

Prof. dr. W.M.C. van Aalderen 4.1

Inleiding

Astma is bij kinderen de meest voorkomende chronische aandoening. In de westerse wereld vertoonde astma aan het einde van de vorige eeuw een toename in prevalentie. In een aantal landen, waaronder Nederland, is deze stijging de laatste jaren weer aan het afnemen. De klachten van astma worden gekenmerkt door recidiverend hoesten, piepen, kortademigheid en het opgeven van sputum. Kenmerkend is een wisselende en ook reversibele luchtwegobstructie en een toegenomen prikkelbaarheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels in een mate die bij gezonde kinderen geen luchtwegvernauwing geeft. Genetische factoren in combinatie met omgevingsfactoren kunnen het ontstaan van astma bepalen. Pathofysiologisch is er bij het oudere kind met astma, net als bij volwassenen met astma, sprake van een verdikte luchtwegwand: het epitheel is beschadigd, er is inflammatie en oedeem van de luchtwegwand met onder andere infiltratie van T-lymfocyten, eosinofiele granulocyten en basofiele cellen. Daarnaast is er ook een toename van de dikte van de reticulaire basale membraan en een verdikking van de gladde spiercellen. 4.1.1 het jonge kind met recidiverend hoesten en piepen Veel jonge kinderen hebben een klinisch beeld dat sterk op astma lijkt; slechts een deel van deze kinderen krijgt ook echt astma. Een derde van alle jonge kinderen heeft recidiverende klachten van hoesten, piepen en kortademigheid. Bij de meerderheid van deze kinderen (ongeveer 60%) gaan de klachten

72

Het Pulmonaal Formularium

spontaan over na het derde levensjaar. De klachten worden meestal geı¨nduceerd door een virusinfectie. Zowel voor huisartsen als voor kinder(long)artsen is het moeilijk, en meestal onmogelijk, om op jonge leeftijd (0-4 jaar) te onderscheiden welk kind nu astma heeft en welk kind niet. Toch is het van belang om astma vroegtijdig te herkennen omdat met behulp van inhalatiecorticosteroı¨den (ICS) niet alleen de klachten goed te behandelen zijn, maar ook de achteruitgang van longfunctie beperkt kan worden. In verschillende onderzoeken is geprobeerd astma te herkennen bij het jonge piepende kind. De fenotypes die beschreven zijn in epidemiologische studies (‘transient wheeze’, ‘persistent wheeze’ en ‘late onset wheeze’) zijn helaas alleen retrospectief te gebruiken en zijn klinisch niet van nut. Ook is het bij het jonge kind (0-4 jaar) niet mogelijk gebleken om astma te herkennen aan de hand van de anamnese, het lichamelijk onderzoek of op basis van tal van objectieve parameters, zoals longfunctieonderzoek, stikstofoxide in de uitademingslucht (FeNO), bronchoalveolaire lavage en biopsiee¨n van de luchtwegwand. De klassieke histopathologische veranderingen van de luchtwegwand zoals die bij astma gevonden worden, zijn ook bij sommige jonge kinderen die recidiverend hoesten en piepen aangetroffen. De histopathologie bij het jonge kind dat recidiverend hoest en piept en waarbij de klachten van voorbijgaande aard zijn, is echter niet goed bekend. De literatuur geeft een aantal risicokenmerken aan die de kans dat het kind uiteindelijk toch astma heeft groter maken. Dit zijn: een of beide ouders (met name de moeder) die allergisch zijn, een aangetoonde allergie bij het kind, eczeem bij het kind, een lange tijdsduur van de klachten en de (oudere) leeftijd van het kind. Hoe langer de recidiverende klachten blijven bestaan en hoe ouder het kind, hoe groter de kans dat het astma heeft. In Nederland is ervoor gekozen om het ziektebeeld bij jonge kinderen (0-5 jaar) een symptoomdiagnose te geven, namelijk ‘een kind dat recidiverend hoest en piept’. In een in 2008 verschenen rapport van de European Respiratory Society wordt onderscheid gemaakt tussen twee fenotypes, namelijk ‘episodic viral wheeze’ (EVW) en ‘multiple trigger wheeze’ (MTW). Bij EVW is er sprake van hoesten, piepen en kortademigheid tijdens periodes van een virusinfectie, bij MTW zijn de klachten er ook tussen de verkoudheden in en kunnen uitgelokt worden door

4

Astma bij kinderen

73

lachen, inspanning etc. Dit laatste fenotype zou het meeste op astma lijken. 4.1.2 het kind met astma Bij het oudere kind (6 jaar en ouder) is de diagnose astma goed te stellen aan de hand van de anamnese. Ook hier zijn de klachten recidiverende periodes van hoesten, piepen, het opgeven van sputum en kortademigheidsaanvallen. De differentiaaldiagnose bij deze wat oudere groep kinderen is niet veel anders dan bij het jonge, piepende en hoestende kind (kader 4.1). In tegenstelling tot bij het jonge kind dat recidiverend hoest en piept zijn de andere ziektebeelden vanaf 5-6 jaar veel minder prevalent, zodat de kans groot is dat een kind dat zich met deze klachten presenteert astma heeft. Wel moet men bij het oudere kind meer rekening houden met dysfunctionele ademhaling en/of hyperventilatie.

Kader 4.1 Differentiaaldiagnose bij kinderen die recidiverend hoesten, piepen en kortademig zijn astma hyperventilatie, dysfunctionele ademhaling recidiverende virale infecties (m.n. op jonge leeftijd) chronische longziekte van de pasgeborenen (ook wel broncho-pulmonale dysplasie genoemd) aspiratie van een corpus alienum primaire ciliaire dyskinesie aangeboren hartafwijkingen aangeboren anatomische afwijkingen van de luchtwegen cystische fibrose immunologische afwijkingen enzovoort . . . .

. . . .

. . .

4.2

Diagnostiek

4.2.1 anamnese en lichamelijk onderzoek Er is geen specifieke test om de diagnose astma bij kinderen te stellen. Astma moet overwogen worden bij elk kind met recidi-

74

Het Pulmonaal Formularium

verende luchtwegklachten, zoals hoesten, piepen en kortademigheid. De anamnese is complex en moet daarom gestructureerd afgenomen worden. Allereerst moet vastgesteld worden of het kind inderdaad last heeft van hoesten, piepen en kortademigheid. Aan de hand van de frequentie van de klachten, het ’s nachts wakker worden ten gevolge van hoesten en/of kortademigheid en de aanwezigheid van inspanningsastma kan een inschatting gemaakt worden van de ernst van het astma en de impact die de aandoening heeft op het leven van kind en ouders. Ook het navragen van schoolverzuim is belangrijk. De (eerstelijns) familieanamnese op het voorkomen van allergische ziekten en de aanwezigheid van eczeem bij het kind geeft een inschatting voor het ontstaan of de aanwezigheid van allergie. Verder is het natuurlijk van belang om te weten welke prikkels (o.a. blootstelling aan sigarettenrook, katten, honden, graspollen) bij een kind klachten uitlokken en of de klachten verbeteren door astmamedicatie. De bevindingen bij het lichamelijk onderzoek kunnen varie¨ren van normaal (dit is meestal het geval) tot ernstig afwijkend. De belangrijkste bevindingen tijdens een klachtenperiode kunnen zijn: een tachypneu, een verlengd exspirium en diffuus piepen over beide longvelden. Bij zeer ernstige benauwdheid kunnen de longgeluiden afgenomen zijn en is er sprake van een ‘silent chest’. Bij onbehandeld astma kan er sprake zijn van groeiremming en van thoraxdeformiteiten zoals harrison-groeven. Gelukkig komen deze complicaties van astma zelden meer voor. 4.2.2 laboratoriumonderzoek Allergieonderzoek bij kinderen is zinvol wanneer er in de anamnese aanwijzingen zijn dat een allergeen de klachten uitlokt. Allergieonderzoek is ook bij jonge kinderen zinvol (vanaf 0 jaar). Niet alle kinderen met astma zijn allergisch. Om een allergie aan te tonen, moeten er symptomen zijn die op allergie wijzen, er moet een eindorgaan zijn dat reageert wanneer het met een allergeen in contact komt (longen, kno-gebied, huid, tractus digestivus) en het immunologisch apparaat moet het allergeen herkennen. Bij alleen een positieve allergietest zonder dat er symptomen van allergie zijn nadat een kind is blootgesteld aan een allergeen kan dus niet de diagnose allergie worden gesteld. Het bepalen van IgE als monodiagnosticum is niet sensitief voor

4

Astma bij kinderen

75

het diagnosticeren van allergie. Bij een normaal IgE kan een verhoogd specifiek IgE aangetoond worden. Met een Phadiatoptest (Pharmacia Differential Atopy Test) wordt in het bloed de aanwezigheid van specifiek IgE tegen de meest voorkomende allergenen getest. Bij een positieve test wordt door middel van specifiek IgE naar een pakket van allergenen gekeken. Andere systemen zijn de RAST (radio-allergosorbent-test), waarbij specifiek IgE per allergeen aangevraagd kan worden. Het Pharmacia CAP-systeem is gevoeliger. Ook goed uitgevoerde huidtests zijn een gevoeliger methode om specifiek IgE aan te tonen dan de RAST. 4.2.3 longfunctieonderzoek Piekstroommetingen zijn in het verleden vaak gebruikt om op een eenvoudige manier de longfunctie te meten. Deze metingen worden momenteel niet meer gebruikt omdat er nog een normale piekstroom kan zijn terwijl er toch al een behoorlijke luchtwegobstructie kan bestaan. Kinderen frauderen met de uitslagen van de piekstroommetingen, zeker als zij langere tijd hun piekstroom moeten bijhouden en het monitoren van astma aan de hand van symptomen niet slechter is dan op geleide van piekstroomwaarden. Het is zinvoller om spirometrisch onderzoek te laten doen en een flow-volumecurve te laten blazen. Voor het starten van medicatie kan eenmalig een eensecondewaarde (FEV1) worden gemeten. Dit heeft vooral nut als uitgangswaarde en als prognostische indicator: kinderen met een verlaagde FEV1 hebben een ongunstiger prognose op de lange termijn. Daarnaast kan de mate van reversibiliteit van de FEV1 gebruikt worden bij de diagnostiek van astma. Een reversibiliteit van 9% of meer is suggestief voor astma. Monitoring van het astma op geleide van de FEV1 is niet mogelijk, vooral vanwege het feit dat de meeste kinderen met astma een hoognormale waarde hebben en astmasymptomen en longfunctie niet goed met elkaar correleren. De mate van verhoogde luchtwegreactiviteit, ook wel bronchiale hyperreactiviteit (BHR) genoemd, wordt meestal gemeten door middel van een inhalatieprovocatietest met histamine of methacholine. De methode waarbij gedurende een vaste tijd (2 minuten) oplopende concentraties van histamine of methacholine via een gestandaardiseerde vernevelaar worden geı¨nhaleerd, is het meest geaccepteerd en gevalideerd. De luchtwegreactiviteit

76

Het Pulmonaal Formularium

wordt uitgedrukt als PC20 (provocatieconcentratie waarmee een daling van 20% van de FEV1 geı¨nduceerd wordt) of een PD20 (provocatiedosis waarmee een daling van 20% geı¨nduceerd wordt). Een (sterk) verhoogde luchtwegreactiviteit heeft een ongunstige prognose voor het beloop van het astma op de lange termijn. In tegenstelling tot bij volwassenen is het bij kinderen niet mogelijk om het medicamenteuze beleid van hun astma te monitoren op geleide van hyperreactiviteitsmetingen. 4.2.4 inflammometrie Het pathologisch substraat van astma is een chronische ontsteking van de luchtwegwand. De eosinofiele granulocyt speelt hierbij een belangrijke rol. Ontsteking kan gemeten en gekwantificeerd worden in de uitademingslucht. Een niet-invasieve, snelle methode is het meten van FeNO. Vanaf de leeftijd van 4-6 jaar kan FeNO direct gemeten worden. De methode is gestandaardiseerd en helpt te discrimineren tussen gezond en allergisch astma. FeNo reageert direct op behandeling met een ICS en kan gebruikt worden om therapietrouw te testen. De behandeling van astma bij kinderen kan echter niet op FeNO gemonitord worden. 4.3

De behandeling van astma bij kinderen

Inhalatiecorticosteroı¨den (ICS) zijn momenteel de hoeksteen van de behandeling van astma bij kinderen (tabel 4.1). Aan het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw was beclometason het eerste ICS dat voor de behandeling van astma bij kinderen geı¨ntroduceerd werd. Wat later kwam budesonide op de markt en vervolgens werden fluticason en de ‘fine particles’-ICS extrafijn beclometason en ciclesonide geı¨ntroduceerd. Kort na de introductie van de eerste ICS kwamen ook de eerste studies naar de effectiviteit beschikbaar. Tegelijkertijd raakten de voorschrijvende artsen, vooral ook door de gunstige ervaringen van hun patie¨nten met deze middelen, ervan overtuigd dat deze groep geneesmiddelen effectiever was dan alle andere op dat moment beschikbare middelen. Bij kinderen met astma bleek dat behandeling met budesonide resulteerde in een vermindering van astmasymptomen, een verbetering van de longfunctie, een reductie van het aantal astma-aanvallen en een verbetering van de mate van bronchiale hyperreactiviteit (BHR).

4

Astma bij kinderen

77

De verbetering van symptomen en de longfunctie treedt over het algemeen op relatief korte termijn (dagen tot weken) op, terwijl de afname van de hyperreactiviteit lang doorgaat (tot twee jaar). Veel kinderen die met een ICS behandeld worden, bereiken een volledige remissie, gedefinieerd als: geen astmaklachten, een normale longfunctie en geen aantoonbare BHR meer. Bij de kinderen met matig-ernstig astma komen de klachten terug wanneer het ICS gestopt wordt. Dit is dan ook de reden dat deze groep onderhoudsbehandeling met een ICS nodig heeft. De ‘kleine deeltjes’-ICS hebben het potentie¨le voordeel dat ze een betere depositie in de longen hebben, vergeleken met ICS die een wat grotere deeltjesgrootte hebben. Gerandomiseerde vergelijkende studies hebben echter geen klinische meerwaarde van kleinedeeltjespreparaten ten opzichte van de ICS met grotere deeltjes laten zien. ICS zijn middelen die, mits gegeven in de aanbevolen laagnormale dosering, ook bij kinderen veilig zijn gebleken. Een van de grootste zorgen bij kinderen die met een ICS behandeld worden, is dat ze geremd zouden kunnen worden in hun groei. Vergelijkende studies met beclometason met een follow-upperiode van ongeveer e´e´n jaar lieten bij kinderen in de lagere schoolleeftijd een groeiremming van ongeveer 1 centimeter zien. Een studie waarin de eindlengte werd gemeten van uitgegroeide kinderen met astma, die al dan niet gedurende jaren met een ICS waren behandeld, liet echter zien dat er tussen beide groepen geen verschil was. Onder andere deze bevindingen geven aan dat ICS in normale dosering bij kinderen ook veilig zijn. Ook bij jonge kinderen (0-4 jaar) zijn inmiddels een aantal studies naar de veiligheid gedaan waaruit dezelfde conclusie getrokken kan worden. Bij laagnormale doseringen zijn deze middelen veilig. In de laatste 15 jaar zijn ook de langwerkende b2-agonisten (LABA’s) en leukotrieenreceptorantagonisten geı¨ntroduceerd. In Nederland waren dat respectievelijk salmeterol en formoterol en montelukast. De LABA’s hebben hun effecten op een verbetering van PEF en FEV1, maar hebben bij kinderen geen effect op de exacerbatiefrequentie. Montelukast is op groepsniveau minder effectief dan ICS, maar kan individueel eenzelfde effect hebben als een ICS. Montelukast heeft een luchtwegverwijdend effect en kan een vermindering in exacerbatiefrequentie bewerkstelligen.

78

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 4.1

Inhalatiecorticosteroı¨den.

ICS

toedieningsvorm

MMAD* (mm)

startdosis

beclometason

dosisaerosol

3,5

2 dd 200 mg

(HFA generiek)

3,7

Clickhaler 2 dd 100 mg

extrafijn beclometason

dosisaerosol (HFA*)

1,1

Autohaler HFA

1,1

budesonide

dosisaerosol (CFK*)

3,5

Turbuhaler

2,9-2,6 (bij PIF* resp. 30-60 l/min.)

Novolizer

2,9-2,1 (bij PIF resp. 40-80 l/min.)

Clickhaler

3,7 (bij PIF 60 l/min.)

dosisaerosol (HFA)

2,4

2 dd 125 mg

Diskus

4,3-4,0 (bij PIF resp. 30-60 l/min.

2 dd 200 mg

dosisaerosol (HFA)

1-2

1 dd 160 mg

fluticason

ciclesonide

2 dd 200 mg

*

MMAD = median mass aerodynamic diameter; HFA = hydrofluoroalkaan; CFK = chloorfluorkoolwaterstof; PIF = piek inspiratoire flow.

Behandeling bestaat voornamelijk uit inhalatietherapie. Dit heeft als voordeel dat met veel lagere doseringen behandeld kan worden dan met orale medicatie en dat veel systemische bijwerkingen kunnen worden voorkomen. Een nadeel is echter dat de vorm van medicatie een veel uitgebreidere gebruiksinstructie vraagt. De voorlichting aan de patie¨nt moet de volgende aspecten bevatten: techniek van inhalatiemedicatie; werking van de verschillende medicamenten; . .

4 .

Astma bij kinderen

79

veranderingen die in de medicatie kunnen worden aangebracht bij een dreigende exacerbatie.

De inhalatiemethode kent een aantal vormen: dosisaerosol met voorzetkamer dosisaerosol met Autohaler poederinhalatoren inhalatietherapie met vernevelaar . . . .

Een dosisaerosol heeft als voordeel dat het medicament snel gebruiksklaar is, gemakkelijk kan worden meegenomen en snel werkt. Een nadeel is dat er door veel patie¨nten fouten worden gemaakt bij de inhalatie en een nauwkeurige instructie is dan ook een vereiste (zie hiervoor). Bij een matige inhalatietechniek, vaak berustend op een onvoldoende hand-longcoo¨rdinatie, is het mogelijk om de patie¨nt een dosisaerosol voor te schrijven met een voorzetkamer (Volumatic, Nebuhaler, Aerochamber) of gebruik te maken van een zogenaamde breath actuated dosisaerosol (Autohaler, extrafijn beclometason). Vrijwel alle kinderen hebben een slechte hand-longcoo¨rdinatie waardoor voor kinderen jonger dan 6 jaar gekozen moet worden voor deze voorzetkamers. Bij heel jonge kinderen die nog geen mondstuk in de mond kunnen nemen (< 4 jaar), kan gebruik worden gemaakt van voorzetkamers met een maskertje (Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber met baby- c.q. kindermasker). Vanaf 7 jaar is het ook mogelijk om een poederinhalatievorm te kiezen (Diskhaler, Diskus, Turbuhaler, Inhalator Ingelheim, enz.) of van een Autohaler gebruik te maken. Alleen voor (erg jonge) kinderen die zelf niet actief kunnen inhaleren of bij patie¨nten met zeer ernstig astma kan eventueel een vernevelaar voor gebruik thuis worden voorgeschreven. Asthma Control Test De behandeling van astma bij kinderen wordt getitreerd aan de hand van de mate van controle van het astma. De mate van controle van het astma kan in kaart worden gebracht aan de hand van de in tabel 4.2 genoemde variabelen, en kan gemakkelijk gescoord worden met behulp van de Asthma Control Test (www.asthmacontrol.com). Wanneer het astma ongecontroleerd of gedeeltelijk gecontro-

80

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 4.2

De mate van astmacontrole.

kenmerken

gecontroleerd

gedeeltelijk gecontroleerd

ongecontroleerd

symptomen overdag

geen (2 keer per week of minder)

> 2 keer per week

beperking van activiteiten

geen

iedere beperking

 3 van de kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma

nachtelijke symptomen/ wakker worden

geen

iedere keer

gebruik kortwerkende luchtwegverwijders

geen (2 keer per week of minder)

> 2 keer per week

longfunctie

normaal

< 80% voorspeld of: persoonlijk beste waarde

exacerbaties

geen

16 of vaker per jaar

1 keer per week

leerd is, kan nadat de inhalatietechniek gecontroleerd is en nadat andere (eventueel complicerende) ziekten uitgesloten zijn een stap in het medicatieschema omhoog gemaakt worden. Wanneer het astma goed gecontroleerd is kan na twee tot drie maanden een stap naar beneden gemaakt worden. In tabel 4.3 zijn de verschillende keuzemogelijkheden in elke stap weergegeven. In het navolgende worden de verschillende stappen uit tabel 4.3 toegelicht. Stap 1 Het zo nodig gebruiken van een kortwerkende b2-agonist. De effectiviteit van b2-agonisten is goed in de literatuur onderbouwd. Gekozen kan worden voor een dosis van 200 mg per keer, tot een maximum van 6 tot 8 dd.

4

81

Astma bij kinderen

Tabel 4.3 Stap 1

Medicamenteuze behandeling van astma in stappen. Stap 2

Stap 3

Stap 4

astma: informatie en voorlichting, sanering zo nodig kortwerkend b2-sympathicomimeticum lage dosis ICS

verdubbel dosis ICS

montelukast*

lage dosis ICS plus LABA

hoge dosis ICS plus LABA

lage dosis ICS plus montelukast

hoge dosis ICS plus montelukast hoge dosis ICS plus LABA plus montelukast

*

Montelukast kan als alternatief voor een lage dosering ICS gekozen worden als het ICS niet effectief is of als het inhaleren van medicatie niet goed lukt. ICS = inhalatiecorticosteroı¨d; LABA = langwerkende b2-agonist.

Stap 2 Het starten met een lage dosering van een ICS is in de literatuur goed onderbouwd. Montelukast kan als alternatief voor een lage dosering ICS gegeven worden als het ICS niet effectief is of als er problemen met het inhaleren van het ICS zijn (voor doseringen, zie stap 3). Stap 3 Het is in de literatuur niet duidelijk welke van de drie genoemde opties als eerste gekozen kan worden. Alle combinaties kunnen bij kinderen effectief zijn. Er moet dus steeds gekeken worden welke combinatie van middelen optimaal voor een bepaald kind is. Verdubbelen ICS Beclometason of budesonide kan verhoogd worden naar 2 dd 400 mg, fluticason naar 2 dd 250 mg. Beclometason extrafijn kan verhoogd worden naar 2 dd 200 mg en ciclesonide naar 1 dd 320 mg.

82

Het Pulmonaal Formularium

Toevoegen LABA LABA’s die toegevoegd kunnen worden zijn salmeterol 2 dd 50 mg of formoterol 2 dd 12 mg. Het is dan praktischer om voor een combinatiepreparaat van een ICS en een LABA te kiezen. Mogelijkheden zijn Seretide, Symbicort en Foster: Seretide Diskus (fluticason/salmeterol in mg per dosis) 100/50; 250/50; 500/50 Seretide dosisaerosol (fluticason/salmeterol in mg per dosis) 50/25; 125/25; 250/25 Symbicort Turbuhaler (budesonide/formoterol in mg per dosis) 100/6; 200/6; 400/12 Foster dosisaerosol (beclometason extrafijn/formoterol extrafijn in mg per dosis) 100/6 (alleen geregistreerd voor volwassenen) .

.

.

.

Toevoegen montelukast Montelukast als granulaat 4 mg 0,5-5 jaar; 4 mg kauwtablet 2-5 jaar; 5 mg tablet 6-14 jaar; 10 mg tablet 15 jaar en ouder. Stap 4 Deze stap in het medicatieschema wordt niet door de literatuur onderbouwd. Ook hier moet dus steeds gekeken worden welke combinatie van middelen optimaal is voor een kind. 4.4

Medicamenteuze behandeling van het jonge kind dat recidiverend hoest en piept

De keuzes voor het jonge kind dat recidiverend hoest en piept, zijn niet anders dan hiervoor beschreven bij het kind met astma, met dien verstande dat er voor kinderen tot en met 4 jaar geen plaats is voor behandeling met een LABA of een combinatiepreparaat. Aangezien de meeste van deze kinderen geen astma hebben, moet na enige tijd behandeling (bijvoorbeeld na 4 weken) geprobeerd worden of de behandeling weer gestopt kan worden. 4.5

Acute astma-aanval

Signalen die bij een ernstige aanval passen zijn: een weinig beweeglijk kind, niet geneigd tot contact, sterke dyspneu, afgeno-

4

Astma bij kinderen

83

men ademgeruis, snelle pols, grauwe kleur, zweten, angst en bewustzijnsdaling. Ook de behandeling van een astma-aanval bij kinderen berust enerzijds op luchtwegverwijding en anderzijds op behandeling van toegenomen inflammatie. Met behulp van een voorzetkamer (voor peuters Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber; voor oudere kinderen Volumatic of Nebuhaler) kan met een dosisaerosol en b2-agonist (2 pufjes `a 100 mg) worden geı¨nhaleerd, zo nodig kan dit na 20 minuten worden herhaald. Wanneer niet naar het ziekenhuis wordt verwezen, dient afgesproken te worden dat maximaal 6-8 dd 200 mg van een b2agonist per dosisaerosol kan worden gegeven. Het toevoegen van een anticholinergicum (ipratropiumbromide) heeft geen additief luchtwegverwijdend effect in de thuissituatie. Ook moet overwogen worden of een prednisonkuur gegeven moet worden (prednison 1-2 mg/kg/dag (max. 40 mg/dag) gedurende 5 dagen. Wanneer een benauwd kind een periode van ongeveer 3 uur niet kan overbruggen zonder extra luchtwegverwijdende medicatie, is dit een reden om contact met een arts te zoeken. Deze kan dan opnieuw de ernst van de aanval inschatten.

Respiratoire insufficie¨ntie en slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

5

Dr. F. Brijker, prof. dr. J-W.J. Lammers Wanneer de primaire functie van de long – zorg dragen voor een adequate gaswisseling – tekortschiet, spreekt men van respiratoire insufficie¨ntie. Van een partie¨le insufficie¨ntie is sprake indien alleen het zuurstofgehalte te laag is (hypoxemie). In geval van een totale insufficie¨ntie is er naast de hypoxemie een te hoog kooldioxidegehalte (hypercapnie) in het bloed aanwezig. Begrip van de oorzakelijke mechanismen is belangrijk, omdat hiermee de aard en de ernst van de onderliggende aandoening tijdig kunnen worden herkend. Verder wordt onderscheid gemaakt tussen acuut optredende en chronisch aanwezige respiratoire insufficie¨ntie. De acute respiratoire insufficie¨ntie is vaak levensbedreigend. Een chronische respiratoire insufficie¨ntie kan echter jarenlang goed worden verdragen, door het veelal langzame ontstaan en de mogelijkheid tot aanpassing van het lichaam. Boven op deze chronisch respiratoire insufficie¨ntie kan zich een acute verergering voordoen, zoals bij een exacerbatie van COPD op basis van luchtweginfecties. Deze acute verergering kan in dit geval wel levensbedreigend zijn. 5.1

Mechanismen

Voor een adequate gaswisseling in de long moeten de volgende schakels met elkaar in evenwicht zijn: 1 de alveolaire luchtverversing (ventilatie); 2 de diffusie over het alveolocapillaire membraan; 3 de capillaire doorstroming (perfusie). Vanuit dit principe kunnen feitelijk alle oorzaken van respiratoire insufficie¨ntie worden verklaard.

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

85

Kader 5.1 Diffusiestoornissen Verdikking van de alveolocapillaire membraan longoedeem virale pneumonie alveolitiden longfibrose pneumoconiosen lymfangitis carcinomatosa . . . . . .

Verkleining van het diffusieoppervlak resectie van (grote) delen van de long emfyseem . .

De oorzaken van de partie¨le respiratoire insufficie¨ntie (hypoxemie) betreffen diffusiestoornissen (kader 5.1) en diverse wanverhoudingen tussen ventilatie en perfusie (kader 5.2). Daar CO2 in waterig milieu ongeveer twintigmaal beter oplosbaar is dan O2, leiden deze stoornissen niet tot hypercapnie.

Kader 5.2 Ventilatie- en perfusiestoornissen Afgenomen ventilatie (maar niet afwezig) met intacte perfusie, bijvoorbeeld ernstige bronchospasme. Afwezige ventilatie met intacte perfusie in aangedane deel van de long, bijvoorbeeld consoliderende pneumonie, tumor of de ziekte van Rendu-Osler-Weber. Afwezige perfusie met intacte ventilatie in aangedane deel van de long (doderuimteventilatie), bijvoorbeeld longembolie. .

.

.

Hypercapnie treffen we uitsluitend aan op basis van alveolaire hypoventilatie (kader 5.3), waarbij in feite de pompfunctie van de long in gevaar is gekomen. Alveolaire hypoventilatie gaat tevens gepaard met hypoxemie. Hiermee is dit, naast diffusie en ventilatie- en perfusieproblematiek, ook een oorzaak voor het ontstaan van hypoxemie. Bij gecombineerde pathologie kan, door alveolaire hypoventilatie, een al bestaande partie¨le insufficie¨ntie

86

Het Pulmonaal Formularium

verergeren. Combinaties van verschillende oorzaken komen in de praktijk nogal eens voor.

Kader 5.3 Oorzaken hypoventilatie (= hypoxemie + hypercapnie) neurogeen sedativa, narcotica hersenstamtumoren poliomyelitis syndroom van Guillain-Barre´ hoge dwarslaesie centraal slaapapneusyndroom . . . . . .

myogeen myasthenie spierziekten . .

diafragmadysfunctie adipositas ernstige hyperinflatie, bijvoorbeeld bij emfyseem . .

thoraxwand kyfoscoliose ziekte van Bechterew ribfracturen . . .

pleuraal veel vocht (pleuritis) veel lucht (pneumothorax) . .

long sterk verhoogde luchtwegweerstand bij astma en COPD uitputting door longoedeem, met name het niet-cardiale longoedeem of adult (acute) respiratory distress syndrome (ARDS) . .

bovenste luchtwegen obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) .

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

5.2

Klachten

87

Patie¨nten met een diffusiestoornis in de long kunnen aanzienlijk gestoorde bloedgaswaarden vertonen, wat niet altijd tot klachten aanleiding geeft. Met name als het beloop langzaam progressief is, kunnen klachten tot in een laat stadium uitblijven. De klachten die zich dan kunnen voordoen zijn veelal algemene verschijnselen passend bij hypoxemie (tabel 5.1). De gedachten van de onderzoekende arts zullen dan niet primair in de richting van een longaandoening gaan. Tabel 5.1

Klachten en symptomen van hypoxemie.

*

*

PaO2 in mmHg / kPa

Klachten

Symptomen

> 70 mmHg / > 9,3 kPa

geen

daling nachtelijk gezichtsvermogen

60-70 mmHg / 8-9,3 kPa

hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu

hyperpneu, tremor

50-60 mmHg / 6,7-8 kPa

slechter zien, misselijkheid

cyanose, zweten

40-50 mmHg / 5,3-6,7 kPa

dubbelzien, geheugenverlies, verwardheid

tachycardie, inprentingsstoornis, coo¨rdinatiestoornis

30-40 mmHg / 4-5,3 kPa

slaperigheid, collapsneiging

slissen, bemoeilijkte spraak

20-30 mmHg / 2,7-4 kPa

bewusteloosheid na uren

< 20 mmHg / < 2,7 kPa

bewusteloosheid na minuten, convulsies

PaO2 = arterie¨le zuurstofspanning; normaal > 90 mmHg / > 12 kPa.

Daarentegen zullen patie¨nten met een stoornis in de alveolaire ventilatie in een veel vroeger stadium klachten ervaren (tabel 5.2). Bij deze stoornis treedt een afname op in ventilatoire parameters, zoals ademminuutvolume, vitale capaciteit en de eensecondewaarde (FEV1). Patie¨nten zullen meestal klagen over toename van kortademigheid bij inspanning. Er hoeft bij hen echter geen respiratoire insufficie¨ntie te bestaan: de bloedgassen in rust en tijdens arbeid gemeten kunnen normaal zijn. Alleen bij

88

Het Pulmonaal Formularium

ernstige vormen van ventilatoire beperking zullen ook gestoorde bloedgassen optreden, eerst bij inspanning en in later stadium ook in rust. Tabel 5.2

*

Klachten en symptomen van hypercapnie.

PaCO2* in mmHg / kPa

Klachten

Symptomen

40-60 mmHg / 5,3-8 kPa

dyspneu, hartkloppingen

dyspneusensatie, tachycardie, daling systemische bloeddruk, stijging cerebrale bloeddruk

60-80 mmHg / 8-10,7 kPa

hoofdpijn

vergrote hersendruk

80-100 mmHg / 10,7-13,3 kPa

opwinding, onrust

verhoogde liquordruk, papiloedeem

> 100 mmHg / > 13,3 kPa

sufheid

hersenoedeem, coma

PaCO2 = arterie¨le kooldioxidespanning; normaal 35-45 mmHg / 4,7-6 kPa.

5.3

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

5.3.1 obstructief slaapapneusyndroom (osas) Sommige vormen van respiratoire insufficie¨ntie doen zich uitsluitend voor tijdens de slaap, zoals het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS). Bij deze aandoening treden onderbrekingen in de ademhaling op door episodes van obstructie van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap. De obstructie is meestal gelegen ter hoogte van de tongbasis, maar hoger of lager gelegen obstructies komen ook voor. Door verslapping van musculatuur kunnen gedeeltelijke (hypopneu, vernauwing > 50%, minimaal 10 sec.) of totale obstructies (apneu, totale obstructie, minimaal 10 sec.) ontstaan. De thoraxwandbewegingen zijn op dat moment intact. Een periode van hypopneu of apneu leidt, afhankelijk van de duur, in meerdere of mindere mate tot hypoventilatie. De ernst van de aandoening maar ook van de gevoeligheid van de chemoreceptoren zijn hierop van invloed. Een apneu of hypopneu wordt altijd bee¨indigd door een wekreactie (arousal). Patie¨nten bemerken lichte arousals vaak zelf niet, maar deze kunnen wel zeer beangstigend zijn voor de bedpartner. Bij hevige arousals schrikken patie¨nten zelf ook wakker. Het zijn vooral

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

89

deze arousals die de slaap verstoren en tot klachten aanleiding geven. Daarnaast leiden deze arousals ook tot catecholaminenactivatie. Dit is de reden waarom er een sterke associatie is met hart- en vaatziekten, waaronder hypertensie en hartritmestoornissen. Ook zijn er steeds meer aanwijzingen voor een associatie met het metabool syndroom. Omdat het kenmerk van OSAS obstructie van de bovenste luchtwegen is, komt het vrijwel alleen voor bij mensen die hevig snurken. Snurken wordt immers veroorzaakt door turbulentie van lucht op basis van een, op zichzelf onschuldige, luchtwegvernauwing. OSAS komt beduidend meer voor bij mensen met (ernstig) overgewicht. Het risico neemt bij stijgend gewicht exponentieel toe. Een normaal lichaamsgewicht maakt de kans op een obstructief slaapapneusyndroom zeer klein, maar sluit het niet uit. Vooral bij afwijkende anatomie van de nek en/of gelaat, acromegalie of status na chirurgie in dit gebied moet wel degelijk rekening worden gehouden met OSAS. Voor het vaststellen van de ernst wordt gebruikgemaakt van gevalideerde vragenlijsten en van gerichte slaapregistraties (polygrafie of polysomnografie). De meest gebruikte objectieve maat is de apneu-hypopneu-index (AHI). Dit is het totale aantal apneus en hypopneus als gemiddelde per uur. Aan de hand van deze AHI wordt een indeling gemaakt naar licht (AHI tussen 5 en 15 per uur), matig (AHI tussen 15 en 30 per uur) en ernstig (AHI meer dan 30 per uur). Van licht, matig of ernstig OSAS mag alleen gesproken worden als de AHI in relatie tot de klachten wordt beoordeeld (figuur 5.1). 5.3.2 obesitashypoventilatiesyndroom Het obesitashypoventilatiesyndroom wordt ook wel het Pickwick-syndroom genoemd. Hoewel er in het verleden discussie is geweest over de onderliggende mechanismen, wordt het doorgaans gezien als een stoornis in de ademhalingsregulatie. Het komt vrijwel alleen voor bij mensen met ernstig overgewicht met een body mass index > 30. Volgens de meest gangbare theorie is in geval van ernstig overgewicht de compliantie van de thoraxwand dusdanig gestoord dat dit leidt tot een aanzienlijk verhoogde ademarbeid. Analoog aan de werking van een thermostaat, zorgt het ademhalingscentrum ervoor dat de koppeling tussen chemoreceptorprikkeling en ademhalingsstimulus naar

Specifieke diagnostiek • polysomnografie of • polygrafie

Lichamelijk onderzoek • algehele toestand • gewicht: body mass index • bloeddruk • hartritme • halsomtrek • neus, mond, keel • thoraxvorm, -bewegingen • percussie / auscultatie van hart en longen

Aanvullende diagnostiek • vragenlijst • thoraxfoto • longfunctieonderzoek • laboratoriumonderzoek: – HB, HT – arterieel – bloedgas • TSH • consult: – kno-arts – kaakchirurg – cardioloog

Therapie • conservatief (leefadviezen) • CPAP (meest effectieve therapie) • mondheelkundige prothese, zoals mandibulair repositieapparaat (MRA) • chirurgie: – kno: onder andere uvulopalatofaryngoplastiek (UPPP) – kaakchirurgie – mondheelkundige prothesen

Anamnese • snurken • ademstop tijdens slaap • dyspneu, hypertensie, slapeloosheid • slaapduur • intoxicaties: – roken – alcohol – medicatie • gewichtsverloop

90 Het Pulmonaal Formularium

Figuur 5.1 Beslisboom diagnostiek en behandeling SAS.

beneden wordt bijgesteld. Hierdoor wordt de ademhalingsregulatie aangepast, waardoor hypercapnie en hypoxie worden getolereerd ten gunste van de ademarbeid. Zowel overdag als ’s nachts bestaan er door de hypoventilatie een hypercapnie en een hypoxemie. De afwijkingen zijn duidelijker aanwezig tijdens de nacht. Een belangrijk gegeven is dat niet

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

91

alleen het obesitashypoventilatiesyndroom, maar ook OSAS sterk geassocieerd is met overgewicht. De combinatie van beide aandoeningen bij dezelfde patie¨nt komt dan ook veel voor. Het vereist een zorgvuldige en deskundige beoordeling om de aanwezigheid van beide aandoeningen te herkennen en als zodanig te behandelen. 5.3.3 centraal apneusyndroom en cheynestokes-ademhaling Deze aandoeningen worden gekenmerkt door gestoorde ademhalingsstimulatie vanuit het ademhalingscentrum in de hersenstam. Het gaat om een gestoorde aansturing van de ademhaling. Van obstructie van de luchtwegen is hierbij geen sprake. In geval van centrale apneus gaat het om onderbrekingen in de ademhaling die langer dan 10 sec. duren. Cheyne-stokes-ademhaling wordt gekenmerkt door een patroon met een crescendo-decrescendo-ademhaling. Deze aandoeningen kunnen op zichzelf staan, maar worden meestal gezien bij patie¨nten met hartfalen, hartritmestoornissen of status na CVA. Mengvormen van centrale en obstructieve vormen komen ook voor. 5.3.4

alveolaire hypoventilatie of ondine’s curse Een bijzondere neurologische aandoening is de primaire alveolaire hypoventilatie ofwel Ondine’s curse. Deze centrale vorm van hypoventilatie is vooral tijdens de slaap aanwezig, maar kan tevens overdag optreden. Opvallend is dan de slaperigheid overdag. Deze aandoening wordt ook wel het slaapafhankelijk alveolair hypoventilatiesyndroom genoemd. Tijdens de apneu bestaat bij de zuiver centrale vorm geen activiteit van ademhalingsspieren. Hoewel hierbij gedacht kan worden aan beschadiging van respiratoire centra, blijft de oorzaak ervan meestal verborgen. Ook bij histologisch onderzoek van de hersenstam worden gewoonlijk geen afwijkingen gezien. 5.4

Diagnose van respiratoire insufficie¨ntie

Bij lichte vormen van respiratoire insufficie¨ntie heeft de patie¨nt geen klachten en zijn er geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. De diagnose van lichte vormen kan daarom alleen gesteld worden op basis van arterie¨le bloedgasanalyse. Dit onderzoek is

92

Het Pulmonaal Formularium

in alle gevallen van respiratoire insufficie¨ntie noodzakelijk om de ernst van de stoornis vast te stellen. Een duidelijke cyanose zal de arts op het spoor zetten van de respiratoire insufficie¨ntie. Deze is echter afhankelijk van de totale concentratie aan gereduceerd hemoglobine in het bloed; bij een anemie is cyanose daarom slechter waarneembaar. Daarnaast zullen zichtbare ademhalingsmoeilijkheden, van welke aard dan ook, altijd de vraag moeten oproepen of er sprake is van een respiratoire insufficie¨ntie. Het kan echter moeilijk zijn om bij uitwendige beoordeling van de ventilatie aan de hand van thorax- en buikbewegingen vast te stellen of de ventilatie voldoende is of tekortschiet. Bij aarzeling hieromtrent zal meting van de arterie¨le bloedgassen of percutane oxymetrie tot de diagnose kunnen leiden. Bij patie¨nten met een partie¨le respiratoire insufficie¨ntie kan er zelfs een hyperventilatie bestaan als compensatie voor de bestaande hypoxemie. In dat geval zal er als regel wel een uitgesproken cyanose zichtbaar zijn. In de chronisch stabiele fase kan eventueel gebruikgemaakt worden van fietsergometrie om de verschillende oorzakelijke mechanismen van elkaar te onderscheiden. Voor de nachtelijke aandoeningen, waaronder OSAS, is gericht slaaponderzoek noodzakelijk. Gevolgen Hypoxemie en hypercapnie leiden allereerst tot mechanismen die de mate van respiratoire insufficie¨ntie proberen te compenseren. Dit geldt zowel voor het tekort aan O2 als bij hypoventilatie voor het tekort aan CO2-uitwas. Indien dat niet door de bestaande longaandoening onmogelijk wordt gemaakt, betreft deze compensatie allereerst een toename van de ventilatie. Verder stijgt ook het hartminuutvolume, merkbaar aan een verhoogde polsfrequentie. De hypoxemie en hypercapnie leiden tot een verschuiving van de O2-dissociatiekromme naar rechts, waardoor bij gelijkblijvende O2-spanning in de weefsels meer O2 kan worden afgestaan. Verder wordt meer hemoglobine aangemaakt (secundaire polycytemie). Cor pulmonale Oedeemvorming bij patie¨nten met hypoxemie en hypercapnie is sinds lange tijd bron van onderzoek geweest. Volgens een al

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

93

langer bestaande theorie speelt hypoxie een cruciale rol. Als compensatiemechanisme voor hypoxie is het pulmonale vaatbed in staat redistributie toe te passen. Dit heeft als doel de goed geperfundeerde delen beter te benutten ten opzichte van minder goed geperfundeerde delen. Door deze relatieve afsluiting van delen van het pulmonale vaatbed ontstaat pulmonale hypertensie. Als gevolg hiervan kan rechterventrikeldilatatie ontstaan. Op het moment dat het hart hier niet meer voor kan compenseren, leidt dit tot rechterventrikelfalen. In de klinische situatie wordt dit herkend als rechtszijdig hartfalen, met als belangrijkste uitingsvorm perifeer oedeem. Inmiddels is duidelijk geworden dat ook hypercapnie een belangrijke rol speelt. Hoge spiegels van catecholaminen en renine zijn vaak beschreven, onder andere bij patie¨nten met COPD. Zeer waarschijnlijk wordt dit verklaard door het systemische vaatverwijdend effect van CO2, waardoor een situatie van relatieve ondervulling ontstaat. Als fysiologische reactie zal er een verminderde baroreceptoractiviteit optreden. De catecholaminenspiegels zullen stijgen waardoor vasoconstrictie ontstaat, maar ook zal verminderde renale bloeddoorstroming optreden. Activatie van het renine-angiotensienealdosteronsysteem (RAAS) geeft vervolgens retentie van water en zout. Dat deze hormonale en renale veranderingen relevant zijn, blijkt uit gegevens dat oedeem kan worden waargenomen bij COPD-patie¨nten zonder dat er echografisch tekenen zijn van rechterventrikelfalen. Om deze reden wordt tegenwoordig van cor pulmonale gesproken als er in functionele zin aanwijzingen zijn voor vochtretentie met perifeer oedeem, zonder dat er daadwerkelijk (geobjectiveerd) sprake hoeft te zijn van rechterventrikelfalen. Pulmonale hypertensie Buiten het kader van oedeemvorming kan pulmonale hypertensie als onafhankelijke factor klachten geven die niet direct door de onderliggende ziekte verklaard kunnen worden. Deze klachten kunnen bijvoorbeeld bestaan uit collapsneiging bij inspanning en verminderde inspanningstolerantie, die een discrepantie vormen met de onderliggende ziekte. Om deze reden wordt pulmonale hypertensie secundair aan hypoxie als aparte entiteit beschouwd, waarbij gerichte beoordeling aangewezen is. Vooralsnog wordt in de adviezen volstaan met zuurstofsuppletie en het optimaal behandelen van de onderliggende ziekte. Specifieke

94

Het Pulmonaal Formularium

behandeling van pulmonale hypertensie is tot op heden nog niet effectief gebleken. 5.5

Algemene therapie

De therapie van respiratoire insufficie¨ntie zal uiteraard gericht moeten zijn op het onderliggende lijden. Daarvoor wordt verwezen naar de betreffende hoofdstukken handelend over deze ziekten. In dit hoofdstuk zal alleen worden ingegaan op de behandeling van de respiratoire insufficie¨ntie als zodanig. Vooral de acute respiratoire insufficie¨ntie kan levensbedreigend zijn, zodat maatregelen moeten worden genomen die zorg dragen voor een adequate O2-opname en, bij hypoventilatie, bovendien voor verbetering van de CO2-uitwas. 5.5.1 zuurstoftoediening Bij zuurstoftoediening dient men op de hoogte te zijn van het feit dat bij patie¨nten die reeds een verhoogde CO2-spanning hebben, de regeling van de ademhaling voornamelijk via de O2-spanning verloopt. Extra O2-toediening kan dan ook een toenemende hypoventilatie met respiratoire acidose tot gevolg hebben. Bij deze patie¨nten (voornamelijk COPD-patie¨nten) moet dus zeer voorzichtig worden omgegaan met het toedienen van extra O2. Bij chronische vormen van hypoxemie kan min of meer permanente O2-toediening nodig zijn. Men zal daar over het algemeen pas toe overgaan als de arterie¨le O2-spanning, ook na instelling van een goede therapie voor de onderliggende ziekte, in rust niet meer boven waarden van 60 mmHg of 8 kPa uitkomt. Wil in dat geval de O2-toediening zinvol zijn, mede ter voorkoming van een gedecompenseerd cor pulmonale, en ook invloed hebben op de vaak frequent noodzakelijke ziekenhuisopnamen ten gevolge daarvan, dan is toediening van extra O2 gedurende ten minste 15 uur per etmaal noodzakelijk. Een dergelijke behandeling wordt in het ziekenhuis ingesteld; na instelling kan deze thuis worden voortgezet. Er is dan sprake van een onderhoudsbehandeling met zuurstof thuis (OZT). De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) heeft een richtlijn over OZT opgesteld. Wanneer het om specifieke systemen van toediening gaat, is de essentie steeds dat tijdens de inspiratie een luchtmengsel wordt ingeademd, waarin de inspiratoire zuurstoffractie hoger is dan in

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

95

de normale kamerlucht. De effectiviteit van het systeem hangt af van de fractie van de inademingsteug waarin 100% zuurstof wordt aangeboden. Dit kan als volgt worden toegelicht. Het volume van de naso- en oropharynx, i.e. het reservoir voorafgaand aan inspiratie, is slechts 150-200 cc. Ee´n teugvolume bedraagt doorgaans zo’n 500-600 cc. Wanneer de naso- en oropharynx aan het begin van de inademing 100% zuurstof bevatten, wordt tijdens het grootste deel van het teugvolume kamerlucht aangezogen. Het systeem is namelijk niet in staat volledig aan de inspiratoire flow van de patie¨nt te voldoen. Om deze reden zijn er verschillende systemen in gebruik, waarmee het reservoir aan het begin van de inspiratie wordt vergroot, bijvoorbeeld een mondmasker of non-rebreathing masker. Dit masker wordt gebruikt bij patie¨nten met een ernstige hypoxie, die onvoldoende reageren op O2 via een standaard zuurstofkatheter. Ook een venturi-masker is een systeem bedoeld voor patie¨nten met ernstige hypoxie. Hierbij wordt gebruikgemaakt van het zogenaamde venturiprincipe, waarbij tijdens de inspiratie continu een vaste verhouding wordt aangeboden van zuurstof uit het systeem en kamerlucht. Een dergelijk systeem is op verschillende FiO2-niveaus in te stellen. Verschillende toedieningsystemen De verschillende toedieningsystemen brengen verschillende praktische aspecten met zich mee, zowel wat betreft katheter en masker als voor het systeem waarmee zuurstof wordt gegenereerd. De intranasale katheter is simpel, maar blijkt in de praktijk voor zuurstoftoediening thuis lastiger te zijn. In de plaats hiervan wordt meestal een zogenaamde neusbril gebruikt. Sinds kort is er een nieuwe ontwikkeling waarbij er rechtstreeks transtracheaal een microkatheter wordt ingebracht, die als voordelen heeft dat dit voor de patie¨nt cosmetisch aantrekkelijker is en een zuurstofbesparing van 50% kan betekenen. Daartegenover staat dat deze toepassing alleen geı¨ndiceerd is wanneer zuurstof daadwerkelijk 24 uur per dag wordt gebruikt. Inbrengen van een dergelijke transtracheale katheter wordt tot op heden slechts door enkele centra gedaan. De systemen voor zuurstoftoediening bestaan uit metalen O2cilinders, de zuurstofconcentrator of het vloeibare zuurstofsysteem. De metalen O2-cilinders worden veel toegepast en zijn als systeem zeer betrouwbaar. Als nadeel geldt dat de kosten relatief

96

Het Pulmonaal Formularium

hoog zijn, het gewicht hoog is en de capaciteit en daarbij ook de actieradius van de patie¨nt beperkter is. Een zuurstofconcentrator is een systeem waarmee kooldioxide en stikstof uit de lucht worden verwijderd, zodat alleen zuurstof kan worden toegediend. Het heeft als voordeel dat het goedkoop is en dat er een hogere zuurstofstroom mee bereikt kan worden; als nadeel geldt dat elektriciteit nodig is, het systeem niet erg handelbaar is en nogal eens overmatig veel geluid produceert. Het vloeibare zuurstofsysteem dat geleidelijk aan wordt geı¨ntroduceerd, heeft het voordeel dat het een hoge capaciteit heeft, betrouwbaar is en simpel in het gebruik voor de meeste patie¨nten. Daartegenover staat dat de beschikbaarheid nog beperkt is en de kosten relatief hoog zijn. 5.5.2 vergroting kooldioxide-uitwas Een te hoge CO2-spanning kan uitsluitend via kunstmatige ventilatie worden gecorrigeerd. Beademing wordt meestal verricht met behulp van een endotracheale canule, ingebracht via de neus of mond, of door een tracheostoma. Dit laatste wordt vooral gebruikt wanneer beademing voor langere periode nodig is. Het is daarnaast ook mogelijk endotracheale beademing te voorkomen of uit te stellen door non-invasieve positieve drukbeademing. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een neus-, een neus-mond- of een gelaatsmasker. Deze behandeling is sterk in opkomst, juist omdat er geen gebruikgemaakt hoeft te worden van sedativa en invasieve tubes. Door deze voordelen is de behandeling ook toepasbaar op een algemene verpleegafdeling. In dat geval is dan wel een getraind team van artsen en verpleegkundigen noodzakelijk. De moderne ontwikkeling van de apparatuur maakt het tegenwoordig mogelijk patie¨nten met een chronische totale respiratoire insufficie¨ntie door bepaalde oorzaken thuis te beademen. Tot degenen die voor thuisbeademing in aanmerking komen, behoren onder anderen patie¨nten met weinig progressieve vormen van neuromusculaire aandoeningen of met ernstige scoliose. Tegenwoordig wordt ook wel bij patie¨nten met ernstige vormen van COPD of cystische fibrose de indicatie tot thuisbeademing gesteld. Voor de toepassing van ademhalingsstimulantia wordt verwezen naar hoofdstuk 22.

5

Respiratoire insufficie¨ntie en SAS

5.6

Therapie respiratoire insufficie¨ntie tijdens de nacht

97

5.6.1 obstructief slaapapneusyndroom (osas) Bij patie¨nten met OSAS is allereerst conservatieve behandeling aangewezen. Verreweg de belangrijkste maatregel is gewichtsreductie. Daarnaast gelden beperking van koffie, alcohol en slaapmedicatie, luchtig slapen in een geventileerde ruimte en eventuele houdingsadviezen tijdens de slaap. Bij de toevoeging van een specifieke behandeling is de mate van ernst bepalend voor het maken van een keuze. Er zijn dan drie groepen van behandelingen beschikbaar: 1. Bovensteluchtwegchirurgie Bovensteluchtwegchirurgie zal veelal door een kno-arts worden verricht. Er kunnen verschillende soorten ingrepen worden toegepast, afhankelijk van het niveau van obstructie. 2. Mandibulair repositieaparaat (MRA) Een MRA is een speciaal aangemeten mondbeugel waarmee de onderkaak iets naar voren kan worden gehaald. Op deze manier kan meer ruimte worden gecree¨erd ter hoogte van de tongbasis. Deze behandeling wordt in het algemeen goed verdragen en is vooral effectief bij milde en matige vormen van OSAS. 3. Continuous positive airway pressure (CPAP) CPAP is sinds jaren een zeer effectieve en krachtige behandeling. Het kan wel gepaard gaan met praktisch ongemak en daarnaast vraagt het gewenning. Bij ernstige vormen van OSAS is het de eerstekeusbehandeling. Bij lichte of matige vormen wordt tegenwoordig vaak gekozen voor een vorm van bovensteluchtwegchirurgie of een MRA. Het aanmeten van CPAP is maatwerk, zowel wat betreft het apparaat en de drukinstellingen (er zijn meerdere varianten van CPAP beschikbaar) als het masker. Om deze reden wordt altijd begonnen met een titratie van de benodigde monddrukken. Vervolgens vindt een proefperiode plaats. Als CPAP niet succesvol is, kan alsnog worden uitgeweken naar een alternatief. Dit zal veelal bovensteluchtwegchirurgie of een MRA zijn. In sommige gevallen wordt een kaakchirurgische interventie toegepast.

98

Het Pulmonaal Formularium

5.6.2 obesitashypoventilatiesyndroom Gewichtsreductie is in alle gevallen de beste behandeling. Patie¨nten zijn gebaat bij een intensieve begeleiding en behandeling op dit vlak. Daarnaast is een gerichte, eventueel tijdelijke, aanpak meestal onontkoombaar. Bij deze aandoening is de ventilatie inadequaat ten opzichte van de metabole behoefte. Vanwege het feit dat afwijkingen het meest uitgesproken zijn tijdens de slaap zijn patie¨nten vooral gebaat bij ademhalingsondersteuning tijdens de nacht. De meest effectieve behandeling is ademhalingsondersteuning in de vorm van ‘bilevel positive airway pressure’ (BiPAP). Dit is een beademingsmodaliteit, waarbij via ‘triggering’ in de machine een extra drukondersteuning wordt aangeboden tijdens inspiratie. Op deze manier wordt het teugvolume vergroot en kan er meer CO2-uitwas plaatsvinden. Er zijn verschillende geneesmiddelen beschikbaar met ademhalingsstimulerende werking (doxapram, acetazolamide, theofylline en medroxyprogesteronacetaat). Echter, overtuigend wetenschappelijk bewijs voor het gebruik bij deze aandoening ontbreekt. Vooralsnog blijft farmacotherapie een kwestie van proefondervindelijk handelen. 5.6.3 centraal apneusyndroom en cheynestokes-ademhaling De behandeling is gericht op een optimale aanpak van de onderliggende ziekte. Over een gerichte aanpak van het centraal apneusyndroom en cheyne-stokes-ademhaling is nog geen consensus bereikt.

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

Prof. dr. J.C. de Jongste, prof. dr. H.C. Hoogsteden, dr. J.C. de Jong, dr. M. Bakker 6.1

Rinitis, nasofaryngitis

Sereuze of mucopurulente neusuitvloed, passagebelemmering, minimale algemene verschijnselen; meestal geen koorts. 6.1.1 etiologie Doorgaans viraal (rhino-, para-influenza-, respiratoir syncytieel (RS-)virus, humaan metapneumovirus (hMPV) e.a.). Bij langdurige rinitis en purulent secreet is een secundaire bacterie¨le infectie (streptokokken, Haemophilus influenzae) mogelijk. Personen met overgevoelig neusslijmvlies, meestal op basis van allergie, hebben vaak een niet-infectieuze chronische rinorroe met verstopping, jeuk en niezen. Het secreet is dan helder en bevat eosinofielen. 6.1.2 complicaties Bij zuigelingen obstructieve hypo- of apneu, vooral tijdens de slaap; exacerbatie astma en/of COPD; sinusitis. 6.1.3 therapie Bij obstructie eventueel neusspoelen met NaCl 0,9% 2 a` 4 dd 5-10 ml beiderzijds; lokale decongestiva zoals xylomethazoline 0,05-0,1% (voor het slapengaan). Ge´e´n antibiotica. 6.1.4 prognose Gunstig.

100

Het Pulmonaal Formularium

6.2

Adenoı¨ditis

Typische kleuteraandoening. Purulente rinorroe, mondademhaling (‘facies adenoidalis’), snurken, soms doofheid ten gevolge van afsluiting van de tuba Eustachii. Halskliervergroting; slechte eetlust; bij opwekken van de wurgreflex loopt soms purulent secreet langs de achterste farynxwand: postnasale drip. 6.2.1 etiologie Bacterie¨le infectie met streptokokken of H. influenzae. 6.2.2 complicaties Otitis media acuta of chronica; gehoorverlies. Obstructieve slaapapneu of hypopneu. 6.2.3 therapie Zo nodig neusspoelen of decongestiva (zie bij rinitis). Antibiotica alleen indien de ernst van de klachten hiertoe aanleiding geeft: amoxicilline is eerste keus. Infecties met streptokokken kunnen met penicilline worden behandeld. Adenotomie of tonsillectomie moet niet lichtvaardig worden uitgevoerd, omdat de waldeyerring een belangrijke functie heeft bij de afweer tegen infecties. Indicaties zijn ernstige hypertrofie, die de ademweg obstrueert en slikproblemen geeft, of frequente infecties (bijvoorbeeld meer dan 5 keer per jaar); recidiverende otitiden met gehoorstoornissen. 6.2.4 prognose Gunstig, spontane verbetering is regel; doofheid kan ontstaan bij chronische middenoorproblematiek. 6.3

Faryngitis, tonsillitis

Keelpijn, slikklachten, halskliervergroting; hyperemie farynxwand, vergrote tonsillen met soms purulent beslag of pusproppen in crypten. Bij jonge kinderen soms nekstijfheid. 6.3.1 etiologie Meestal viraal (rhino-, corona-, para-influenza-, influenza-, RS-virus, hMPV, adeno-, epstein-barr-virus, hiv, coxsackie-A-, herpes simplexvirus); 15-30% is van bacterie¨le origine (meestal

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

101

be`tahemolytische streptokokken van groep A en C; soms Chlamydia pneumoniae of Mycoplasma). Mononucleosis infectiosa (ziekte van Pfeiffer) begint vaak met purulente tonsillitis. 6.3.2 diagnostiek Op klinische gronden kunnen virale en bacterie¨le infecties niet onderscheiden worden. De kans op streptokokkeninfectie is ongeveer 50% als sprake is van tonsillair beslag + gezwollen drukpijnlijke voorste halsklieren + koorts + afwezigheid van hoesten. Een redelijk gevoelige en zeer specifieke test voor een streptokokkeninfectie is de streptest. 6.3.3 complicaties Peritonsillair abces (mediale verplaatsing van tonsil); roodvonk en, zeer zelden, artritis, nefritis, endocarditis na be`tahemolytische streptokokken groep A. Therapie tegen streptokokken beschermt in belangrijke mate tegen acuut reuma, maar niet tegen acute glomerulonefritis. 6.3.4 therapie In principe geen antibiotica (zie NHG-Standaard Acute Keelpijn); bij aangetoonde streptokokkeninfectie feneticilline of een macrolide; tonsillectomie alleen bij frequent recidiverende tonsillitiden of sterke hypertrofie die ademhaling en slikken belemmert. 6.3.5 prognose Gunstig. 6.4

Epiglottitis

Zeldzame, foudroyant verlopende infectie van de epiglottis en directe omgeving. Komt voor bij kleuters, piek tussen 2 en 4 jaar. Door vaccinatie van alle zuigelingen tegen H. influenzae type b is de incidentie van epiglottitis sterk gedaald. Snel progressief beloop met hoge koorts, keelpijn, inspiratoire stridor en toenemende dyspneu. De kin wordt vooruitgestoken, kwijlen is een opvallend constant kenmerk. Het kind maakt een ernstig zieke indruk.

102

Het Pulmonaal Formularium

6.4.1 etiologie H. influenzae type B; bij volwassenen daarnaast ook S. pneumoniae e.a. 6.4.2 diagnostiek Zo min mogelijk verrichtingen, omdat onrust een acute totale obstructie kan bespoedigen. Keelinspectie met spatel dient nagelaten te worden; spoedopname is geı¨ndiceerd. Bloedkweken zijn vaak positief. 6.4.3 complicaties Respiratoire insufficie¨ntie en overlijden door ademwegobstructie; frequent pneumonie, zelden bacterie¨mische haarden: artritis, meningitis. 6.4.4 therapie Tijdens vervoer naar het ziekenhuis moet de huisarts meegaan om indien noodzakelijk tracheotomie te kunnen uitvoeren (membrana cricothyreoidea). Verder in ziekenhuis: bij kinderen is observatie niet toegestaan, onmiddellijk endotracheale intubatie onder narcose; in noodgevallen tracheotomie of coniotomie. Intraveneuze toediening van een op (resistente) H. influenzae gericht antibioticum: cefuroxim, cefotaxim of amoxicilline/clavulaanzuur (10-14 dagen). Na enkele dagen kan de tube worden verwijderd. Het beleid bij volwassenen hangt meer af van de ernst: bewaking van de patie¨nt is vereist. 6.4.5 prognose Alleen gunstig bij tijdige behandeling, anders vrijwel altijd letaal. 6.5

Laryngitis subglottica, pseudokroep

Toenemende heesheid en inspiratoire stridor, dikwijls in aansluiting op een rinitis. Het kind heeft een schorre blafhoest en de stem wordt hees naarmate de stembanden mede in het proces betrokken worden. Vooral bij kinderen van 6 maanden tot 3 jaar oud. De stridor neemt ’s avonds geleidelijk toe en kan overdag verdwijnen om de volgende avond meestal in lichtere mate weer terug te komen. Subfebriele temperatuur. Beoordeling door de huisarts is geı¨ndiceerd.

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

103

6.5.1 etiologie Viraal, vaak para-influenzavirus. 6.5.2 diagnostiek In typische gevallen niet nodig. In zeldzame gevallen kan pseudokroep leiden tot ernstige obstructie die moeilijk van epiglottitis te onderscheiden is. Geen der symptomen is pathognomonisch. Bij twijfel handelen als beschreven onder epiglottitis! 6.5.3 complicaties Zelden respiratoire insufficie¨ntie en apneu door totale obstructie. 6.5.4 therapie Eenmalige toediening van een inhalatiecorticosteroı¨d in hoge dosering (bijv. budesonide 2 mg) vermindert de obstructie binnen 30-60 min. en komt in aanmerking bij matige tot ernstige obstructie. Stomen is waarschijnlijk onwerkzaam en kan beter achterwege blijven. Bij dreigende respiratoire insufficie¨ntie: endotracheale intubatie. 6.5.5 prognose Vrijwel altijd spontaan volledig herstel binnen enkele dagen. 6.6

Acute tracheı¨tis, tracheobronchitis

Acute infectie met hoesten, sputum opgeven, soms luchtwegobstructie en stridor. Bij virale tracheı¨tis typische blafhoest. Bij bacterie¨le tracheı¨tis na tracheatrauma grote hoeveelheden sputum. Retrosternale pijn. Vooral bij kinderen kunnen algemene symptomen als hoge koorts en malaise optreden en met name bij bacterie¨le infecties kan de obstructie soms ernstig zijn. Acute bronchitis zonder astma of COPD heeft dezelfde verwekkers als bij pneumonie buiten ziekenhuis ontstaan (tabel 6.1) met uitzondering van Legionella. 6.6.1 etiologie Viraal (para-influenza-, rhino-, influenza-, RS-virus, hMPV, adenovirus); bacterie¨le tracheı¨tis (S. aureus, S. pyogenes, H. influenzae type b) of Mycoplasma; bacterie¨le bronchitis: S. pneumoniae, H. influenzae.

104

Het Pulmonaal Formularium

6.6.2 diagnostiek Sputumkweek en grampreparaat indien afwijkend natuurlijk beloop, dat wil zeggen indien patie¨nt niet na 5 a` 7 dagen beter is. 6.6.3 complicaties Luchtwegobstructie; atelectasen. 6.6.4 therapie Eerst natuurlijk beloop afwachten. Bij ernstige hoest codeı¨ne 15 mg ’s avonds (volwassenen). Antibiotica bij bacterie¨le tracheı¨tis: cefuroxim of amoxicilline/clavulaanzuur. Bij progressieve stridor zo nodig intubatie of (in noodsituatie) tracheotomie of coniotomie. Bacterie¨le bronchitis: amoxicilline, co-trimoxazol of doxycycline. 6.6.5 prognose Doorgaans gunstig. Virale infecties herstellen spontaan meestal snel; bacterie¨le infecties bij behandeling eveneens. 6.7 Bronchie¨ctasiee¨n Bronchie¨ctasiee¨n zijn abnormale en permanente verwijdingen van bronchi. Het proces is slechts bij uitzondering tot e´e´n kwab beperkt en alleen in deze gevallen heeft resectie soms zin. Doorgaans gaat het om diffuus door de longen verspreide afwijkingen die een voorkeur hebben voor de onderkwabben, uitgezonderd de bronchie¨ctasiee¨n die voorkomen bij tuberculose, cystische fibrose (CF) en allergische bronchopulmonale aspergillose. Bronchie¨ctasiee¨n zijn chronisch met bacterie¨n geı¨nfecteerd, aanvankelijk vooral met H. influenzae, later met S. aureus en aerobe gramnegatieve staven zoals P. aeruginosa. Klachten bestaan uit dagelijks hoesten met opgeven van doorgaans purulent sputum. Exacerbaties worden uitgelokt door M. pneumoniae- en virusinfecties. Er kunnen tevens neusklachten bestaan ten gevolge van polypose en recidiverende sinusitiden. 6.7.1 etiologie Bij het ontstaan kunnen verschillende factoren een rol spelen die enerzijds kunnen bestaan uit een lokale beschadiging door bijvoorbeeld een ernstige infectie in de jeugd met een (adeno)virus, een doorgemaakte kinkhoest, tuberculose, inhalatie van schade-

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

105

lijke gassen en dampen, aspiratie van een corpus alienum of maaginhoud en anderzijds uit de predisponerende factoren bij de patie¨nt zoals humorale immuundeficie¨ntie, mucocilaire dysfunctie zoals primaire ciliaire dyskinesie (PCD) of CF, reactieve luchtwegen als bij astma en COPD. 6.7.2 diagnostiek De diagnose is te stellen op basis van de kenmerkende anamnese, het vinden van grove crepitaties en soms trommelstokvingers bij lichamelijk onderzoek en het aantonen van bronchusmisvormingen door X-thorax of hogeresolutie CT-scan (HRCT). Onderzoek naar onderliggend lijden (bijv. CF: zweettest; PCD: nasaal NO en onderzoek naar ciliafunctie). 6.7.3 therapie De behandeling bestaat uit het bevorderen van sputumevacuatie door hoesttechnieken en lichaamsbeweging. Influenzavaccinatie is geı¨ndiceerd; antibiotica en eventueel bronchusverwijdende middelen tijdens exacerbaties. Hulp van een fysiotherapeut kan zinvol zijn. De onderhoudstoediening van antibiotica is alleen voor CF-patie¨nten en patie¨nten met diffuse panbronchiolitis wetenschappelijk onderbouwd. 6.7.4 prognose De prognose is afhankelijk van het onderliggend lijden en moet voorzichtig worden gesteld. 6.8

Bronchiolitis acuta

Bij zuigelingen (piekleeftijd 6 maanden) voorkomende infectie van de kleine luchtwegen die leidt tot obstructie op bronchiolair niveau. Na een bovensteluchtweginfectie ontstaan geleidelijk toenemende dyspneu, tachypneu en hyperinflatie. Koorts of subfrebiele temperatuur. In ernstige gevallen cyanose en uitputting. Verzwakt ademgeruis, fijne crepitaties en soms verlengd exspirium met expiratoir piepen. Differentiatie van astma-aanval is moeilijk. Astma is bij zuigelingen echter niet een waarschijnlijke diagnose: elke eerste episode van dyspneu bij een zuigeling dienst allereerst als virale infectie te worden beschouwd. Zuigelingen met hoest en koorts dienen altijd door de huisarts te worden gezien.

106

Het Pulmonaal Formularium

6.8.1 etiologie Meestal RS-virus of hMPV. 6.8.2 diagnostiek Onderzoek van nasofarynxaspiraat kan binnen een uur de verwekker aantonen met sneltest. 6.8.3 complicaties Respiratoire insufficie¨ntie bij uitputting; pneumothorax. Bij zuigelingen jonger dan 2 maanden geven RS-virus en hMPV kans op apneu en is monitorbewaking gewenst. Bij bepaalde risicogroepen (ex-prematuren, kinderen met corvitium en longvaatovervulling, cystische fibrose, bronchopulmonale dysplasie) is de mortaliteit zeer hoog, namelijk 20-30%. 6.8.4 therapie Bronchiolitis moet klinisch behandeld worden. Zuurstofsuppletie, zo nodig intubatie en beademing. Verneveling van een virostaticum (ribavirine) komt in aanmerking in uitzonderlijke gevallen bij risicogroepen. Corticosteroı¨den en antibiotica hebben geen effect. Soms kan verneveling van een anticholinergicum (ipratropium 0,25 mg/keer) of b-mimeticum enige verbetering geven. Passieve immunisatie (palivizumab) komt in aanmerking bij gedefinieerde risicogroepen. 6.8.5 prognose Mortaliteit circa 1%, maar veel hoger in risicogroepen. Een aanzienlijk percentage (ca. de helft na 5 jaar) houdt na herstel chronische luchtwegklachten gelijkend op astma. Deze hebben een goede prognose en verdwijnen doorgaans voor de leeftijd van 10-13 jaar. 6.9

Pneumonie

Ontsteking van het longweefsel waarbij alveoli zijn betrokken. Typische pneumoniee¨n kunnen acuut beginnen zonder prodromen, met koude rilling, hoge koorts, septische verschijnselen. Zij gaan dan vaak gepaard met pijn op de borst of in de flank bij zuchten en opgeven van purulent en/of bloederig sputum. Bij onderkwabspneumonie kan ook buikpijn optreden, vooral bij kinderen. Bij jonge kinderen kunnen pneumoniee¨n met weinig

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

107

specifieke symptomen verlopen. Tachypneu en neusvleugelen kunnen de enige aanwijzingen zijn; aanvullend laboratoriumen/of ro¨ntgenonderzoek is vaak noodzakelijk. Ook bij ouderen kan het klinisch beeld van de bacterie¨le pneumonie aanzienlijk afwijken. Het begin is dan niet duidelijk aan te geven, de temperatuurstijging verloopt geleidelijk en mentale verwardheid staat op de voorgrond. Een hoge ademfrequentie is een belangrijk diagnosticum. Pneumoniee¨n kunnen ook geleidelijker beginnen na prodomen zoals hoofdpijn, spierpijn, keelpijn of maag-darmsymptomen. Septische verschijnselen kunnen ontbreken. Het ziektebeeld wordt dan vaak gekenmerkt door nietproductieve hoest en dyspneu. 6.9.1 etiologie De etiologie hangt af van het volgende: plaats van ontstaan (in ziekenhuis of erbuiten); leeftijd van de patie¨nt; eventueel aanwezige immuunstoornis (zie ook hoofdstuk 8); andere predisponerende factoren (zie tabel 6.1); . . . .

Zie voor verwekkers tabel 6.1. 6.9.2 diagnostiek Fysisch-diagnostisch: tekenen van infiltraat. Opgeheven of sterk verzwakt ademen kan duiden op pleuravocht; ook kan dit het gevolg zijn van lokale obstructie, bijvoorbeeld door corpus alienum of een tumor. Ro¨ntgenologisch: lokale beschaduwing, pleuravocht. Microbiologisch onderzoek van sputum met grampreparaat. Bij circa 40% van de patie¨nten met thuis opgelopen pneumonie kan de verwekker niet worden aangetoond. Wanneer geen sputum kan worden verkregen, kan vooral bij interstitie¨le pneumoniee¨n bronchoalveolaire lavage worden verricht. 6.9.3 complicaties Lokaal: abcedering (vooral S. aureus en aerobe gramnegatieven als Klebsiella of Pseudomonas), empyeemvorming, pericarditis. Septisch: shock, diffuse intravasale stolling, adult respiratory distress syndrome (ARDS). Metastatisch: meningitis, endocarditis, artritis. NB. Recidiverende pneumoniee¨n op dezelfde plaats zijn verdacht voor lokale pathologie als corpus alienum of een tumor, se-

108

Het Pulmonaal Formularium

quester, bronchie¨ctasiee¨n, bronchogene cysten of andere congenitale deformaties. Bij wisselende locaties moet gedacht worden aan COPD (vooral middenkwab, lingula), immuunstoornissen, PCD en CF. 6.9.4 therapie Algemeen: oxygenatie, shockbestrijding, in sommige gevallen anti-inflammatoire therapie. Bij Pneumocystis corticosteroı¨den. Fysiotherapie kan bij een pneumonie geı¨ndiceerd zijn (sputumevacuatie). Specifiek: antimicrobie¨le middelen gericht op verwekker (zie tabel 6.1). Bij thuis opgelopen pneumonie met onbekende verwekker moet men zich in eerste instantie richten op pneumokokken en H. influenzae. Een goede eerste keus bij nieternstige pneumonie is amoxicilline. Na influenza dient de therapie primair ook mede gericht te worden op S. aureus: amoxicilline/clavulaanzuur of cefuroxim, eventueel gecombineerd met een aminoglycoside. Voor een matig ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie worden b-lactamantibiotica geadviseerd (penicilline, amoxicilline). Bij ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie dient naast S. pneumoniae, S. aureus en Klebsiella, ook Legionella pneumophila in het spectrum te worden betrokken (een van de nieuwe chinolonen: moxifloxacine of levofloxacine of b-lactam plus fluorchinolone/macrolide). 6.9.5 profylaxe Vaccinatie tegen influenza, pneumokokken (bij miltextirpatie en hiv-positieve drugsverslaafden), H. influenzae type B (bij kinderen). 6.9.6 prognose Deze hangt af van het verwekkende micro-organisme en de leeftijd en conditie van de patie¨nt. De mortaliteit is vooral hoog wanneer de verwekker een gramnegatieve staaf is en de pneumonie bij een oudere optreedt. 6.10

Influenza

Influenza is een acute infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door het influenzavirus. Epidemiee¨n kunnen voorkomen in de periode november tot en met april, duren gemiddeld 8 weken, varie¨ren sterk in omvang en bereiken een morbiditeit van ge-

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

109

middeld 5%. De mortaliteit in Nederland over de laatste tien jaren berekend, bedraagt gemiddeld 1000 sterfgevallen per jaar. Vooral patie¨nten ouder dan 60 jaar en patie¨nten met een verhoogd risico door het bestaan van een onderliggend lijden behoren tot de slachtoffers tijdens een influenza-epidemie. Soms treedt er een pandemie op van een nieuw influenzavirus van het type A waartegen in de bevolking weinig weerstand bestaat. Er waren pandemiee¨n in 1918, 1957, 1968 en 2009 (zie par. 6.10.2). 6.10.1 ziektebeeld Na een korte incubatietijd van een tot drie dagen stijgt de lichaamstemperatuur plotseling en deze kan binnen enkele uren oplopen tot 398C of hoger; vooral in het begin kan koorts het enige symptoom zijn. Koude rillingen; hoofdpijn; spierpijnen, vooral in de ledematen, kunnen als zeer hevig ervaren worden; malaise, gevoel van algemeen ziek zijn staat op de voorgrond; rinitis, zo deze aanwezig is, beperkt zich meestal tot ‘natte neus’; maag-darmverschijnselen, zelden, en dan voornamelijk bij kinderen; achterste farynxwand en uvulabogen: hyperemisch met fluweelachtig, roodlivide aspect. Laryngofaryngitis Heesheid; hoest (blafhoest). Beloop: De lichaamstemperatuur daalt lytisch na 2-4 dagen. De malaise kan 2 weken aanhouden. De patie¨nt heeft een lange reconvalescentieperiode. Prognose: gunstig. Tracheobronchitis Retrosternale pijn; droge, weinig productieve hoest (prikkelhoest); sputum is seromuceus, soms bloedbijmenging door hyperemie van het slijmvlies van de trachea en de bronchi. Beloop: koorts blijft langer bestaan; ziekteduur is verlengd tot ongeveer 10 dagen. Prognose: gunstig. Pneumonie Influenzavirus kan binnen 24 tot 48 uur een pneumonie veroorzaken; progressief kortademig; hypoxemie bepaalt het klinisch beeld; hoest; sputum: dun sereus, hemorragisch aspect. Beloop en prognose: kan binnen 3 tot 5 dagen fataal eindigen.

110

Het Pulmonaal Formularium

6.10.2 etiologie Influenza A-virus subtypen H1N1, H1N2 en H3N2; influenza B-virus; infectie met het A/H1-subtype wekt geen immuniteit op ten opzichte van het A/H3-subtype en het B-virus en omgekeerd evenmin. Subtype A/H3 komt meer voor dan A/H1 en B en is ook het meest pathogeen. In 2009 is een tot nu toe goedaardige pandemie uitgebroken van een nieuw A(H1N1)-virus afkomstig uit varkens, het zogenaamde Mexicaanse griepvirus. 6.10.3 diagnostiek In typische gevallen tijdens een influenza-epidemie behoeft in de meeste gevallen geen laboratoriumdiagnostiek plaats te vinden. Laboratoriumdiagnostiek kan echter in de volgende gevallen belangrijk zijn: In de aanvang van de epidemie en af en toe daarna om de antigene verwantschap tussen het vaccinvirus en het epidemievirus vast te stellen. Indien deze onvoldoende is, dan komt voor risicopatie¨nten, al zijn ze gevaccineerd, toediening van neuraminidaseremmers in aanmerking. In tehuizen met risicodragers om alsnog niet-gevaccineerde risicodragers te beschermen door influenzavaccinatie en neuraminidaseremmers. Bij transplantatiepatie¨nten met koorts; immunosuppressiva omhoog bij afstoting, omlaag bij het vaststellen van influenza of een andere virale infectie. .

.

.

Virusisolatie uit neussecreet, keelwat, keelspoelsel, sputum, bronchoalveolaire lavage, biopsie. Zo snel mogelijk na het begin van de klinische manifestatie inzenden naar een virusdiagnostisch laboratorium. De diagnose influenza A en influenza B kan in urgente gevallen binnen 16 uur gesteld worden. Antistofstijging in gepaarde patie¨ntensera tegen influenza A- of B-virus. Eerste serum afnemen zo vroeg mogelijk in de ziektegeschiedenis (binnen 5 dagen) en een tweede serum 2 tot 3 weken na het begin van de aandoening afnemen; inzenden naar het virusdiagnostisch laboratorium. 6.10.4 therapie/profylaxe Neuraminidaseremmers toegediend binnen 48 uur na het klinisch manifest worden van de influenza A- of B-infectie zijn effectief. Antibiotica dienen niet gegeven te worden bij een on-

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

111

gecompliceerd verlopende influenza. Vaccinatie tegen influenza, in bijzondere gevallen gecombineerd met neuraminidaseremmers (zie hoofdstuk 20). 6.10.5 complicaties Secundaire bacterie¨le infectie Dit kan zowel een secundaire bacterie¨le tracheobronchitis als een secundaire bacterie¨le pneumonie betreffen. Beloop De lichaamstemperatuur blijft hoog of stijgt weer; sputum wordt mucopurulent en hemorragisch; extreme granulopenie of extreme granulocytose; aneosinofilie; toxische verschijnselen en anoxemie bepalen het beeld. Prognose Onzeker. Etiologie: S. pneumoniae en H. influenzae komen meest frequent voor; pyogene kokken, zoals S. aureus, komen minder frequent voor, maar zijn veroorzakers van ernstige ziektebeelden. Therapie Antibiotica, snel insturen. Reye-syndroom Vrij zeldzaam; encefalopathie; hersenoedeem; epileptische aanvallen; braken; lethargie; coma; leverstoornissen. Beloop Ontstaat ongeveer de derde dag nadat de influenza zich manifesteerde; snel insturen. Etiologie Onbekend; komt zowel bij influenza A als bij influenza B voor in de leeftijdsgroep 0-18 jaar. Prognose Ongunstig; veel patie¨nten sterven onder het beeld van een toxische encefalopathie of leverinsufficie¨ntie.

112

Het Pulmonaal Formularium

Therapie Snel insturen. NB. Het reye-syndroom wordt wel in verband gebracht met bepaalde virale infecties in combinatie met aspirinegebruik. Daarom liever paracetamol als antipyreticum bij kinderen en adolescenten. 6.11

Cystische fibrose

Cystische fibrose (mucoviscoı¨dosis, pancreasfibrose, CF) is een autosomaal recessief erfelijke aandoening (natale frequentie in Nederland bedraagt ca. 1:4000) waarbij het chloridetransport door exocriene kliercellen is gestoord ten gevolge van een mutatie in het CFTR-gen op chromosoom 7. Dit leidt tot een abnormaal taai secreet, hetgeen vooral problemen oplevert in de luchtwegen en spijsverteringsorganen. Secundair aan obstructie door taai secreet ontstaan enerzijds een chronische purulente longinfectie met fibrose en destructie van longweefsel en anderzijds malabsorptie. De mediane levensduur van patie¨nten met CF is momenteel > 30 jaar; de meeste patie¨nten overlijden aan respiratoire insufficie¨ntie. De prognose is aanzienlijk beter indien patie¨nten behandeld worden in een centrum waar veel ervaring met deze aandoening bestaat. Aan CF moet gedacht worden bij recidiverende of chronische longinfecties, zeker in combinatie met een slechte groei en vetdiarree. Bij 5-10% van alle patie¨nten is de spijsvertering echter normaal, zodat het ontbreken van malabsorptieverschijnselen de diagnose niet uitsluit. De verdenking op CF kan worden bevestigd met een zweettest volgens Gibson-Cook, waarbij een verhoogd chloridegehalte (> 60 mmol Cl) bij Cl-/Na+-ratio > 1, de diagnose bevestigt. Met DNA-analyse kan > 95% van alle CFmutaties bij patie¨nten met het klassieke CF-fenotype worden aangetoond. Het is belangrijk CF te herkennen, omdat tijdige behandeling de levensverwachting verbetert. Inmiddels (2010) is besloten om CF op te nemen in het landelijke neonatale screeningsprogramma, zodat patie¨nten in een zo vroeg mogelijk stadium zullen worden gediagnosticeerd. Bij vrijwel alle patie¨nten treden luchtweginfecties op met H. influenzae, S. aureusof Pseudomonas aeruginosa. Minder frequent worden infecties met Burkholderia cepacia of atypische mycobacterie¨n gevonden. Antibiotica dienen bij CF hoog gedoseerd en lang-

6

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose

113

durig toegediend te worden omdat er veelal een verhoogde klaring is en de micro-organismen zich moeilijk of niet laten uitroeien. Gunstige effecten zijn beschreven van toediening van tobramycine of colistine per inhalatie, en van onderhoudsbehandeling met azitromycine. Optimale expectoratie vormt een essentieel onderdeel van de behandeling. Hierbij wordt verneveling van humaan recombinant DNase (dornase-alfa) als mucolyticum dagelijks toegepast. Verneveling van hypertoon zout (NaCl 6 of 7%) is eveneens effectief als mucolyticum. Frequente diagnostiek naar verwekkers en bacterie¨le resistentie is hierbij onmisbaar; het effect van de behandeling zal zoveel mogelijk worden geobjectiveerd met longfunctieonderzoek en beeldvorming (X-thorax of CT-thorax met zo laag mogelijke stralingsdosis). Behandeling van de luchtweginfectie bij CF-patie¨nten dient dan ook door een specialist op dit gebied te worden ingesteld en gecontroleerd. Uiteindelijk kan worden overgegaan tot een dubbelzijdige longtransplantatie, een uiterste mogelijkheid.

Tabel 6.1

Typisch/ atypisch

Predispositie

Karakteristieken pneumonieverwekker.

na influenza, COPD, diabetes mellitus, alcoholisme, i.v. drugs, humorale immuniteitsstoornissen, hiv-geı¨nfecteerden, na splenectomie

adolescenten zelden < 10 jr.

T

A

Streptococcus pneumoniae (pneumokok)

Mycoplasma pneumoniae

BUITEN ZIEKENHUIS ONTSTAAN

Verwekker

serologie; evt. PCR

sputum: gramkweek; bloedkweek

Diagnostiek

vlekkerige infiltraten uni- of soms bilateraal (vaak aspecifiek beeld)

lobaire/alveolaire pneumonie, aanvankelijk soms weinig ro¨ntgenafwijkingen/interstitieel

Ro¨ntgenbeeld*

vaak koude rilling i.h.a. < 24 uur temp.daling op penicilline (diagnostisch!) ouderen: soms geen koorts geleidelijk ontstaan slepende hoest, myringitis bullosa

erytromycine of claritromycine (2 weken) doxycycline

Opmerkingen

penicilline ( 5 dagen), erytromycine of claritromycine

Therapie**

114 Het Pulmonaal Formularium

0-2 jaar, ouderen; alle leeftijden: zie hoofdstuk 20; epidemische periode: november-april

0-2 jaar, ouderen; epidemische periode: november-maart

kinderen

A

A

A

influenzavirus

respiratoir syncytieel (RS-)virus, humaan metapneumovirus (hMPV)

andere respiratoire virussen (adenovirus, parainfluenza en andere)

Predispositie

Typisch/ atypisch

Verwekker

bij kinderen soms bronchiolitis: wheezing en hyperinflatie longen < 2 mnd: kans op centrale apneus prognose i.h.a. gunstig, adenovirus: bronchiolitis obliterans

(ribavirineaerosol bij risicogroepen)

geen

bronchopneumonie, diffuse interstitie¨le pneumonie

interstitie¨le pneumonitis lokaal of diffuus

als influenzavirus

farynx/BAL: kweek; serologie

cave bacterie¨le superinfectie met S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae acuut ziek met hoge koorts, hoofdpijn, spierpijn, algemene malaise

neuraminidaseremmers, amantadine (binnen eerste 2 dagen)

diffuse interstitie¨le pneumonitis

nasofarynxmateriaal en BAL: IF, kweek, evt. PCR; serologie

Opmerkingen

Therapie**

Ro¨ntgenbeeld*

Diagnostiek

6 Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 115

Predispositie

ouderen buitenlandse reis, whirlpool, zomer, cellulaire immuniteitsstoornissen

alcoholisme, diabetes zie gramnegatieve bacterie¨n

jonge kinderen, na influenza, i.v. druggebruik, kunstmatige beademing

Typisch/ atypisch

A of T

T

T

Verwekker

Legionella pneumophila

Klebsiella pneumoniae

Staphylococcus aureus

Opmerkingen verwardheid, diarree, relatieve bradycardie, snel progressief

zeer taai sputum (hemorragisch)

na influenza: fulminant beloop

Therapie** levofloxacine (3 weken), erytromycine, claritromycine evt. + rifampicine (3 weken) of moxifloxacine b-lactamantibiotica evt. + aminoglycoside (3 weken) (flu)cloxacilline hoge dosis (3 weken) (evt. + aminoglycoside)

Ro¨ntgenbeeld* (bilaterale) pneumonie interstitieel/alveolair

lobaire pneumonie, vnl. rechter bovenkwab, gebogen fissuur holtevormende pneumonie hematogeen: bilaterale haarden

Diagnostiek sputum/BAL: IF, kweek; serologie urine: antigeen

sputum: gramkweek

sputum: gramkweek; bloedkweek

116 Het Pulmonaal Formularium

ouderen slikstoornissen, bewustzijnsstoornissen, alcoholisme, carie¨s

adolescenten

contact met vogels

neonaten (1-3 maanden) cellulaire immuniteitsstoornissen

(T)

A

A

A

anaeroben (aspiratie)

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia psittaci (psittacose)

Chlamydia trachomatis

Predispositie

Typisch/ atypisch

Verwekker

keelpijn

hoofdpijn, myalgiee¨n, splenomegalie

doxycycline (2 weken), erytromycine of claritromycine

rond infiltraat (soms)

doxycycline (2 weken) erytromycine (2 weken), doxycycline

vlekkerige reticulaire infiltraten vanuit hili/basaal diffuse bilaterale infiltraten

serologie

nasofarynx/ BAL: IF, kweek; serologie

neonaten: 50% conjunctivitis

veelal indolent beloop, longabces en/of empyeem

penicilline (2-6 weken), clindamycine amoxicilline/ clavulaanzuur

holtevormend, vnl. posterieur segment rechter boven/apicale segmenten onderkwabben

aspiraat/ BAL: gramkweek

nasofarynx/ BAL: IF, kweek

Opmerkingen

Therapie**

Ro¨ntgenbeeld*

Diagnostiek

6 Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 117

Predispositie

0-18 maanden: type b COPD: ongekapselde bacterie¨n na influenza, na splenectomie, humorale immuniteitsstoornissen

COPD

carie¨s, aspiratie

boerderij, geiten, schapen

Typisch/ atypisch

A of T

A of T

A

A

Verwekker

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Actinomycines israeli

C. burnetii (Q-koorts)

serologie

BAL + biopt: gramkweek

(sub)segmentele infiltraten

niet-specifiek infiltraat, thoraxwand

bronchopneumonie

kind: lobaire pneumonie 50% heeft pleuravocht volw.: bronchopneumonie (na influenza: alveolair)

sputum: gramkweek

sputum: gramkweek

Ro¨ntgenbeeld*

Diagnostiek

doxycycline (2 weken)

penicilline (hoge dosis), doxycycline, clindamycine

soms snel progressief endocarditis, hepatitis

uitbreiding naar borstwand: nabehandeling 3-6 mnd.

kind: otitis, meningitis, artritis; empyeem

amoxicilline (10-14 dagen), amoxicilline/ clavulaanzuur, cefuroxim (alleen i.v.) amoxicilline/ clavulaanzuur (7-10 dagen), cefuroxim

Opmerkingen

Therapie**

118 Het Pulmonaal Formularium

Typisch/ atypisch

cystische fibrose, cellulaire immuniteitsstoornis

T of A

Burkholderia cepacea

cytomegalovirus (CMV)

A

cellulaire immuniteitsstoornissen, aids

kunstmatige beademing, granulocytopenie, brandwonden, cystische fibrose

T

Pseudomonas aeruginosa

OPPORTUNISTISCH1

ziekenhuis, verpleeghuis, granulocytopenie

T

Predispositie

gramnegatieve bacterie¨n

IN ZIEKENHUIS ONTSTAAN

Verwekker

ganciclovir (2 weken), foscarnet, cidofovir

cave progressief fataal beloop; bij cystische fibrose strikte isolatie i.h.a. zeer resistent soms co-trimoxazol

alveolaire pneumonie, soms holtevorming

sputum: gramkweek; PCR; bloedkweek

diffuse interstitie¨le pneumonitis

snel progressief, hoge sterfte

tobramycine + b-lactamantibiotica (3 weken) of quinolone

holtevormende pneumonie (necrotiserend)

sputum: gramkweek; bloedkweek

BAL/biopt: IF, kweek

op geleide sputumkweek en grampreparaat

Opmerkingen

b-lactamantibiotica (2-3 weken)

Therapie**

alveolaire pneumonie

Ro¨ntgenbeeld*

sputum: gramkweek; bloedkweek

Diagnostiek

6 Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 119

cellulaire immuniteitsstoornissen, neonaten

A

herpes simplexvirus

granulocytopenie, corticosteroı¨den, cellulaire immuniteitsstoornissen

A

Aspergillus fumigatus (invasieve longaspergillose)

pre-existente holten, diabetes

aids, cellulaire immuniteitsstoornissen

A

Pneumocystis carinii (PCP)

(chronische necrotiserende longaspergillose)

Predispositie

Typisch/ atypisch

Verwekker

BAL/biopt: IF, kweek

diffuse interstitie¨le pneumonitis

aciclovir, foscarnet

langzaam progressief

progressie afhankelijk van immuniteitsstoornissen

voriconazol, itraconazol, amfotericine B, caspofungine ( 4 weken)

nodulaire haarden, holtevorming, soms wigvormig infiltraat

sputum/BAL/ biopt: calcofluor white of zilverkleuring, gallactomanaan; kweek amfotericine B, itraconazol

aids: sluipend begin*

co-trimoxazol, pentamidine i.v.*

diffuse bilaterale (perihilaire) pneumonitis; aids: ook atypische presentatie, 10% normale X-thorax

BAL/geı¨nduceerd sputum: kleuring, IF

lokaal infiltraat of empyeem in holte

Opmerkingen

Therapie**

Ro¨ntgenbeeld*

Diagnostiek

120 Het Pulmonaal Formularium

ouderen, alcoholisme cellulaire immuniteitsstoornissen, aids, i.v. drugs

cellulaire immuniteitsstoornissen

A

A

Mycobacterium tuberculosis

Nocardia asteroides

cave extrapulmonale afwijkingen: huid, CZS

amikacine + imipenem + evt. cefotaxim, co-trimoxazol bij bewezen gevoeligheid

sputum/BAL: gemodificeerd ziehlneelsen-preparaat

nodulaire afwijkingen soms holtevorming, empyeem

bij aids atypische presentatie mogelijk

tuberculostatica combinatietherapie

sputum/BAL: ziehl-neelsen-preparaat, kweek

huidafwijkingen

aciclovir

diffuse interstitie¨le pneumonitis

farynx/BAL: kweek; serologie

*

Opmerkingen

Therapie**

Ro¨ntgenbeeld*

Diagnostiek

Zie ook hoofdstuk 8; BAL = bronchoalveolaire lavage; IF = directe immuunfluorescentie; T = typische pneumonie; A = atypische pneumonie; genoemd worden vaak voorkomende ro¨ntgenologische afwijkingen, echter andere presentaties zijn mogelijk. ** voor doseringen: zie overzichtstabellen in hoofdstuk 17.

1

cellulaire immuniteitsstoornissen, mazelen bij volwassenen

A

varicella zostervirus

Predispositie

Typisch/ atypisch

Verwekker

6 Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 121

Tuberculose

7

Dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers, drs. W.C.M. de Lange Tuberculose is een bacterie¨le ontsteking, meestal (in 80% van de gevallen) gelokaliseerd in de longen. Men spreekt van primaire tuberculose (primaire haard, primair complex, hiluskliertuberculose) kort na het tijdstip waarop specifieke immuniteit optreedt (zich uitend in een mantouxomslag). Ftisis (longtuberculose) en extrapulmonale tuberculose zijn postprimaire uitingen die direct na een primaire tuberculose kunnen optreden of zich op een veel later tijdstip (tot tientallen jaren later) door endogene reactivering (zie par. 7.3) kunnen voordoen. 7.1

Epidemiologie

Voor de komst van tuberculostatica in de jaren vijftig van de vorige eeuw was tuberculose in Nederland nog volksziekte nummer e´e´n. Door betere hygie¨nische maatregelen en sociale omstandigheden was er vanaf het begin van de vorige eeuw al een daling in het aantal tuberculosegevallen. Mede dankzij de goede opsporing en begeleiding door de afdelingen Tuberculosebestrijding van de GGD’en behoort Nederland samen met de Scandinavische landen tot de landen met de laagste tuberculoseincidentie in de wereld. Het gaat in Nederland om ongeveer 1000 patie¨nten per jaar. De laatste jaren is er een toename van multiresistente tuberculose (MDR en XDR). Multi(drug)resistente (MDR) tuberculose is een vorm van tuberculose waarbij sprake is van resistentie tegen isoniazide (H) en rifampicine (R), de twee belangrijkste antibiotica voor de behandeling. Extensief resistente tuberculose ofwel XDR-tuberculose is een nog verdergaande vorm van resistente tuberculose. Hierbij is naast multiresistentie sprake van resistentie tegen antibiotica van de groep quinolonen plus ten minste een antibioticum uit de groep van de

7

Tuberculose

123

aminoglycosiden. Deze vorm van resistentie is hierdoor zeer moeilijk te behandelen. Op wereldniveau neemt tuberculose de laatste jaren toe, deels door aanwas van de wereldbevolking, maar met name in sommige Afrikaanse landen en enkele delen van Amerika en in Zuidoost-Azie¨ mede door gelijktijdige besmetting met hiv. Dit wordt ook in Oost-Europa gezien. De tuberculosesituatie is daar aanzienlijk verslechterd door de ineenstortende gezondheidszorg en de slechte leefomstandigheden, samenhangend met het veranderde politieke klimaat. Een bijkomend probleem vormt de multiresistente tuberculose (MDR en XDR) door inadequate bestrijdingsmaatregelen in zijn algemeenheid, zoals door onjuiste behandeling, maar inmiddels ook door directe transmissie van multiresistente tbc-stammen. In die gebieden waar tuberculose endemisch is, zal bij vermindering van de weerstand als gevolg van infectie met hiv, tuberculose een van de eerste infectieziekten zijn die toeslaan. Hoewel lang niet alle tbc-patie¨nten in Nederland op hiv worden getest, is het aandeel hiv-geı¨nfecteerden op de aangegeven tbc-patie¨nten in Nederland al vele jaren met 4% stabiel terwijl het percentage voor Amsterdam 10 bedraagt. Het advies van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2007 om alle tuberculosepatie¨nten een hiv-test aan te bieden, is in oktober 2008 door Nederland overgenomen (‘opting-out’). De incidentie van tuberculose in Nederland wordt meer en meer bepaald door de samenstelling en de instroom van populaties immigranten uit endemische landen en het internationaal reizigersverkeer. Toegenomen aandacht voor tbc heeft invloed op de snelheid van diagnosestelling, want: ‘Suspicion is halfway to diagnosis.’ 7.2

Symptomen

In dit hoofdstuk zullen alleen uitingen van tuberculose in de longen en de pleura besproken worden. Tuberculose, de grote imitator, heeft geen specifieke symptomen. Enkele veelvoorkomende klachten en verschijnselen worden hierna weergegeven. De frequentie waarin ze voorkomen, kan zeer verschillend zijn en het ontbreken van de genoemde symptomen sluit de diagnose niet uit.

124

Het Pulmonaal Formularium

7.2.1 primaire tuberculose Geen ziekteverschijnselen, of: griepachtig ziektebeeld; soms inspiratoire piep bij complicaties, bijvoorbeeld atelectase als gevolg van klierzwelling of klierdoorbraak in de hilus; (erythema nodosum). . .

.

7.2.2 longtuberculose (enkel- of dubbelzijdig, gesloten of caverneus) Geeft soms, maar lang niet altijd: hoesten; opgeven van groen, soms bloederig sputum; subfebriele temperatuur of koorts (soms piekend); gewichtsverlies; (nacht)zweten; bij auscultatie vaak normale bevindingen, ondanks uitgebreide ro¨ntgenologische afwijkingen; inspiratoire piep boven een caverne (zelden). . . . . . .

.

7.2.3 miliaire tuberculose Vaak dezelfde symptomen als longtuberculose, echter: het opgeven van sputum kan ontbreken of is gering; de temperatuur is niet zelden een hoge continua; kortademigheid en cyanose kunnen voorkomen; vaak ernstig algemeen ziek zijn. . . . .

7.2.4 pleuritis en empyeem door tuberculose Kenmerken: veelal dezelfde symptomen als bij longtuberculose, evenwel bij pleuritis zelden hoesten, geringe sputumproductie en soms acuut beginnend met hoge koorts en pijn bij de ademhaling; kortademigheid als gevolg van compressie van longweefsel; gedempte percussie boven het aangedane gebied; bronchiaal en/of verzwakt tot opgeheven ademgeruis over (een deel van) de long. .

. . .

7

Tuberculose

125

7.2.5 ziekten ten gevolge van infectie met non-tuberculosemycobacterie¨ n (atypische mycobacterie¨ n) Kenmerken: klinisch, histologisch en ro¨ntgenologisch beeld niet met zekerheid van tuberculose te onderscheiden; niet besmettelijk van mens op mens; weinig virulente bacterie¨n, meestal alleen pathogeen voor personen met gestoorde cellulaire afweer (bijv. aids) en/of preexistente gestoorde lokale afweer op basis van anatomische afwijkingen; zelden pathogeen in gezond longweefsel; moeilijk behandelbaar als gevolg van natuurlijke resistentie tegen de meeste tuberculostatica. .

. .

. .

Ook bij deze mycobacteriosen is combinatietherapie geı¨ndiceerd. 7.3

Oorzaken

Verwekker: M. tuberculosis-complex. Hiertoe behoren: M. tuberculosis (humane type) M. bovis M. africanum (variant humane type) M. bovis BCG (vaccinstam) M. microti M. canetti . . . . . .

M. tuberculosis, M. africanum, M. microti en M. canetti worden aerogeen verspreid. Besmetting met M. bovis vond vroeger plaats door het nuttigen van rauwe melk van vee met uiertuberculose, maar veroorzaakt nu meestal ziekte door endogene reactivering. Tuberkelbacterie¨n kunnen jarenlang als ‘dormant bacilli’ in het lichaam overleven. Vanuit dergelijke haardjes is bij verminderde weerstand endogene reactivering mogelijk, pulmonaal en/of extrapulmonaal. 7.4

Diagnose

Bij infectie met tuberkelbacterie¨n is na 4-6 weken het bestaan van cellulaire immuniteit aantoonbaar door middel van de tu-

126

Het Pulmonaal Formularium

berculinehuidtest volgens de methode van Mantoux (THT) met het PPD (‘purified protein derivative’) van tuberculine. Voor de grootte van de induratie waarbij gesproken wordt van een positieve THT (mantoux) worden verschillende afkapwaarden gehanteerd (tabel 7.1). Door de mogelijke interferentie van enerzijds infecties door non-tuberculeuze (atypische) mycobacterie¨n en anderzijds immuunafwijkingen kan de afgrenzing tussen een ‘negatieve’ en een ‘positieve’ THT moeilijkheden opleveren. Met behulp van interferon-gammatests kan onderscheid worden gemaakt tussen foutpositieve THT, veroorzaakt door een BCG-vaccinatie of door een infectie met de non-tuberculosemycobacterie¨n (met uitzondering van M. kansasii, M. marinum, M. szulgai, M. flavescens en M. leprae) en een daadwerkelijke infectie met M. tuberculosis. De plaats die interferon-gammatests zullen gaan innemen bij de diagnostiek van latente tuberculose-infecties (LTBI) en actieve tuberculose is nog niet duidelijk. In de periode waarin nog geen immuniteit bestaat, vindt een lymfogene en – in een onbekend percentage – ook hematogene uitzaaiing plaats. Wat daarna gebeurt, is afhankelijk van de inmiddels opgebouwde cellulaire afweer. In de meeste gevallen komt de infectie tot staan, wordt de patie¨nt niet ziek en is er sprake van een LTBI. De infectie kan echter ook doorzetten en zich uitbreiden zodat de patie¨nt ziek wordt. Endogene reactivering is mogelijk tot vele decennia na een primaire infectie. De diagnose tuberculose wordt alleen met zekerheid gesteld na kweken van de tuberkelbacterie. Dit is echter lang niet altijd mogelijk. Bij een derde deel van de longtuberculosegevallen zijn de ZNkleuring (Ziehl-Neelsen) en lo¨wensteinkweek van het sputum positief, een derde deel is alleen kweekpositief en bij een derde deel ontbreekt een bacteriologisch bewijs. Bij extrapulmonale tuberculose is het bewijs nog moeilijker te krijgen: in Nederland is de diagnose longtuberculose bij 75-80% van de patie¨nten bacteriologisch bevestigd, en de diagnose extrapulmonale tuberculose bij ongeveer 70%. Negatieve bacteriologische bevindingen sluiten actieve tuberculose dus niet uit. Het verkrijgen van materiaal voor kweek en resistentie is van groot belang in een tijd waarin resistentievorming wereldwijd toeneemt.

Tabel 7.1

.

.

.

.

hiv-positieve personen recente contacten van tuberculosepatie¨nten fibrotische veranderingen op de thoraxfoto, passend bij een in het verleden doorgemaakte tuberculose patie¨nten die immuungecompromitteerd zijn (bijv. orgaantransplantatie, gebruik van  15 mg prednison per dag  1 maand, gebruik van immuunmodulerende middelen, zoals TNF-a-blokkers

.

.

.

.

.

.

.

.

personen afkomstig uit voor tuberculose hoogendemische gebieden (asielzoekers, immigranten) langdurig verblijf in voor tuberculose hoogendemische gebieden (reizigers) contacten van tuberculosepatie¨nten gedetineerden (afkomstig uit voor tuberculose hoogendemische gebieden) thuis- en daklozen drugsverslaafden werkers in de gezondheidszorg patie¨nten met een verhoogd risico op tuberculose: – diabetes mellitus – silicose – dialysepatie¨nten – lymfogene of hematologische aandoeningen – systeemziekten, zoals reumatoı¨de artritis – gewichtsverlies  10% van het ideale lichaamsgewicht – maag-/dunnedarmresectie

THT  10 mm induratie

.

.

personen zonder risicofactoren voor tuberculose BCG-gevaccineerden die recentelijk contact gehad hebben met tuberculosepatie¨nten

THT  15 mm induratie

Afkapwaarde induratie tuberculinehuidtest (THT) volgens de methode van Mantoux, naar risicogroep.

THT  5 mm induratie

7 Tuberculose 127

128

Het Pulmonaal Formularium

Hulpmiddelen bij het stellen van de diagnose zijn: anamnese (klachtenpatroon, contact met tuberculose, herkomst patie¨nt); lichamelijk onderzoek; bacteriologisch onderzoek: – microscopisch door middel van auramine- en/of ziehl-neelsenkleuring Een fluorochroommethode heeft de voorkeur als screening; een positief preparaat dient altijd bevestigd te worden met een ziehl-neelsenkleuring. – kweken op specifieke vaste en vloeibare voedingsbodems Bijvoorbeeld de vaste media lo¨wenstein-jensen of middlebrook-7H10 en -7H11 en de vloeibare kweekmedia zoals BACTEC, MB/BacT. – polymerase chain reaction (PCR) op basis van DNA en RNA Hiermee kan M. tuberculosis binnen een dag worden aangetoond. De plaats van de PCR-technieken bij de diagnostiek van tuberculose is nog niet geheel uitgekristalliseerd, maar PCR geeft in toenemende mate betrouwbare en snelle informatie. Met de techniek om DNA te vermenigvuldigen zijn levende en dode mycobacterie¨n nog niet van elkaar te onderscheiden. Met de RNA-techniek is dat wel mogelijk, want RNA komt alleen tot expressie als de bacterie leeft. – de ‘variable number of tandem repeats’-typering (VNTR) Dit is een op PCR gebaseerde DNA-typeringsmethode die van belang is om individuele stammen van M. tuberculosis te identificeren. Dit kan van epidemiologisch belang zijn en wordt door het RIVM uitgevoerd. – moleculaire gevoeligheidsbepalingen Deze kunnen op snelle wijze de meest voorkomende resistenties voor met name rifampicine en in mindere mate isoniazide detecteren. Het RIVM is het landelijk referentielaboratorium, waar deze tests kunnen worden uitgevoerd en waar de elders verkregen resultaten bevestigd moeten worden. Het bepalen van de MIC-waarden en de standaard gevoeligheidsbepalingen van mycobacterie¨n vinden centraal bij het RIVM plaats; histologisch onderzoek (met daarbij auramine- en/of ziehlneelsenkleuring); tuberculineonderzoek met PPD door middel van de tuberculinehuidtest (THT) volgens de methode van Mantoux; .

. .

.

.

7 .

.

129

Tuberculose

IGRA (‘interferon-gamma release assays’) ter validering van de THT; voor de richtlijn van de IGRA, zie www.tuberculose.nl (vervolgens: voor professionals, regelgeving, hoofdstuk 25: opsporing en diagnostiek); radiologisch onderzoek.

Positieve kweken zijn de gouden standaard. Behalve het kweken van tuberkelbacterie¨n zijn positieve bevindingen niet bewijzend voor tuberculose. Negatieve bevindingen sluiten een actieve tuberculose niet uit. Bij verdenking op tuberculose dient men te overwegen de patie¨nt als zodanig te behandelen. Tabel 7.2

Beschikbare middelen in de behandeling van tuberculose.*

Eerstelijns

Tweedelijns

Oude tweedelijnsmiddelen

isoniazide

moxifloxacine

kanamycine

rifampicine

levofloxacine

capreomycine

pyrazinamide

ofloxacine

ethionamide/prothionamide

ethambutol

ciprofloxacine gatifloxacine rifabutin rifapentine clofazamine linezolide amikacine (streptomycine)

cycloserine PAS thioacetazon

*

De tweedelijnsmiddelen moeten bij voorkeur na overleg met een tuberculosedeskundige worden voorgeschreven. Niet alle middelen zijn in Nederland verkrijgbaar.

De eerstelijnsmiddelen zijn bactericide, met uitzondering van ethambutol, dat in een dosering van 15 mg/kg bacteriostatisch is. Ethambutol in de dosering van 25 mg/kg is wel bactericide. Ook de fluoroquinolonen, de overige rifamycines en aminoglycosiden zijn bactericide. NB. Combinaties met tweedelijnsmiddelen geven grote kans op bijwerkingen en vereisen meestal klinisch instellen op medicatie en intensieve specialistische controle.

130

Het Pulmonaal Formularium

7.5

Profylaxe van tuberculose

De behandeling van personen met een latente tuberculose-infectie (LTBI; positieve THT, normale thoraxfoto en geen klachten passend bij een actieve tuberculose) heeft als doel te voorkomen dat deze personen een actieve tuberculose ontwikkelen (individueel patie¨ntenbelang) en dat zij een besmettelijke bron van tuberculose in de toekomst worden (volksgezondheidsbelang). De verschillende profylactische schema’s alsmede degenen voor wie ze worden aanbevolen, staan in tabel 7.3. Tabel 7.3

Aanbevolen profylactisch schema voor personen met een latente tuberculose-infectie (LTBI).

Geneesmiddel

Duur (mnd.) dagelijks gebruik

Toelichting

isoniazide

< 6 mnd.

kinderen  4 jaar met direct contact met een patie¨nt met open tuberculose en ook (nog) negatieve THT (mantouxreactie); is de THT na twee maanden (incubatietijd is verstreken) nog steeds negatief, dan kan de profylaxe gestaakt worden

isoniazide

6 mnd.

hiv-negatieve personen met een normale thoraxfoto

isoniazide

6-9 mnd.

hiv-negatieve personen met fibrotische afwijkingen op de thoraxfoto, passend bij een in het verleden doorgemaakte tuberculose1

isoniazide

9 mnd.

hiv-positieve personen en aan patie¨nten voor start TNF-a-blokkers2,3

isoniazide en rifampicine

3 mnd.

voor zowel kinderen als volwassenen, combinatie gedurende 3 maanden is gelijkwaardig aan 6 maanden isoniazide

rifampicine3

4 mnd.

contacten van patie¨nten met een bewezen isoniazideresistente, rifampicinegevoelige stam

rifampicine3,4 en pyrazinamide

2 mnd.

contacten van patie¨nten met een bewezen isoniazideresistente, rifampicinegevoelige stam

7 1

Tuberculose

131

In een studie van de International Union Against Tuberculosis (IUAT) bleek dat zes maanden isoniazide bij personen met inactieve fibrotische afwijkingen in de longen de kans op actieve tuberculose reduceerde met 69% en dat 12 maanden isoniazide de kans reduceerde met 93%, mits meer dan 80% van de voorgeschreven medicatie was ingenomen. Uit een analyse van de Bethel Isoniazide-studie bleek dat 9 maanden isoniazide even goed was als 12 maanden. 2 4 maanden isoniazide en rifampicine wordt geadviseerd als 9 maanden isoniazide niet mogelijk is; overleg met klinisch consulent tuberculose wordt geadviseerd. 3 Bij hiv-geı¨nfecteerde personen die behandeld worden met proteaseremmers of delavirdine kan rifampicine meestal niet worden gegeven. Geadviseerd wordt om voor het starten van rifampicine steeds de meest recente adviezen met betrekking tot combinaties en interacties van rifampicine en antiretrovirale therapie na te gaan. 4 Gezien de hepatotoxiciteit van het profylactische schema rifampicine/pyrazinamide wordt geadviseerd hiermee uiterst terughoudend te zijn voor personen met een LTBI, ongeacht hun hiv-status. Indien men besluit dit toch te geven, wordt geadviseerd iedere twee weken de transaminasen te bepalen, en de patie¨nten te instrueren bij klachten contact op te nemen met de behandelaar.

kind.: 1 dd 10-20, max. 450 mg/dag volw.: < 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v. > 50 kg: 1 dd 600 mg p.o./i.v.

6-9 mnd.

6-9 mnd.

6-9 mnd.

6-9 mnd.

militaire tbc, meningitis

kliertuberculose en overige extrapulmonale vormen van tuberculose

9-18 mnd.

9-18 mnd.

empyeem

6 mnd.

6 mnd.

6 mnd.

6 mnd.

+

.

.

rifampicine

pleuritis

6 mnd.

6 mnd.

primaire tuberculose

longtuberculose

+

eenmalige dagdosis

3

1 dd 5-10 mg/kg p.o. (max. 300 mg)

isoniazide

2(-4) mnd.

2-4 mnd.

2-4 mnd.

2 mnd.

2 mnd.

2 mnd.

2 mnd. of

2 mnd. of

2 mnd. of

2 mnd. of

2 mnd. of

i.m. 1 dd of i.v. 1 dd 1 uur

2 mnd.

2(-4) mnd.

2(-4) mnd.

2 mnd.

2 mnd.

+

1ste 2 mnd.: 20-25 mg/kg p.o., daarna 15-20 mg/ kg p.o. max. 1600 mg/dag

volw.: < 40 jr.:  1g 40-60 jr.:  750 mg > 60 jr.:  500 mg

25-30 mg/kg p.o. (max. 2 g)

+ (evt. in 2 giften)

ethambutol

amikacine

pyrazinamide

Therapieschema bij normaal gevoelige tuberkelbacterie¨n bij kinderen en volwassenen.1,2

dosering

Tabel 7.4

132 Het Pulmonaal Formularium

Voor de behandeling van de normaal gevoelige tuberkelbacterie volstaan isoniazide en rifampicine gedurende ten minste 6 maanden. Aan deze medicatie wordt gedurende de eerste 2 maanden pyrazinamide toegevoegd. Omdat bij aanvang van de therapie het resistentiepatroon meestal niet bekend is, kan het noodzakelijk zijn met vier of meer middelen te starten (zie ook hoofdstuk 18). Bij een hoge bacterieload wordt ook wel gestart met vier middelen. Als vierde middel wordt meestal ethambutol gegeven. In klinische situaties en afhankelijk van de ernst van het ziekteproces kan amikacine worden toegevoegd. 2 De penetratie van de aminoglycosiden in de meningen is slecht. De concentratie van ethambutol in de liquor blijft ook bij ontstoken meningen laag. 3 Caverneuze tuberculose, waarbij na 2 maanden de kweek nog steeds positief is, wordt 9 maanden behandeld met isoniazide en rifampicine in plaats van 6 maanden.

1

7 Tuberculose 133

De immuungecompromitteerde patie¨nt

8

Dr. M.M. van der Eerden De groep patie¨nten die immuungecompromitteerd zijn bestaat uit: patie¨nten met aangeboren immuundeficie¨nties; patie¨nten met een langer bestaande neutropenie; patie¨nten met een hiv-infectie en een laag CD4-aantal (< 200); patie¨nten na een allogene hematopoe¨tische stamceltransplantatie; patie¨nten die afweerremmende medicatie ontvangen, bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie. . . . .

.

Patie¨nten met aangeboren immuundeficie¨nties worden vaak al door een kinderarts behandeld in verband met recidiverende luchtweginfecties die in de jeugd zijn ontstaan. Patie¨nten die een transplantatie hebben ondergaan, worden gecontroleerd en vervolgd door de behandelend transplantatiearts. Daarentegen kan voor de praktiserend specialist (in opleiding) en huisarts kennis van patie¨nten met longafwijkingen en neutropene koorts en longafwijkingen bij patie¨nten met een hiv-infectie van belang zijn, alhoewel de frequentie van hiv-geı¨nfecteerden met een laag CD4-aantal in Nederland wel afneemt. 8.1

Pulmonale consolidaties en neutropene koorts

Patie¨nten met neutropene koorts hebben een slechte prognose. Het mortaliteitspercentage van een neutropene patie¨nt die koorts heeft met longconsolidaties kan varie¨ren van 40-80%. Neutropenie is gedefinieerd als < 500 neutrofiele granulocyten/ mm3, maar ook patie¨nten met < 1000 cellen/mm3 hebben een verhoogde kans op het krijgen van een infectie. Neutropenie ontstaat door het gebruik van diverse chemotherapeutica die

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

135

schade aanrichten aan het beenmerg. Het kan dus zowel voorkomen bij patie¨nten die worden behandeld voor een hematologische maligniteit als voor een solide tumor. De kans op neutropenie en het ontstaan van een infectie is echter hoger bij patie¨nten met hematologische maligniteiten, met name als er sprake is van een acute myeloı¨de leukemie, acute lymfatische leukemie of het myelodysplastisch syndroom. Als er sprake is van neutropene koorts zal er aanvullend onderzoek verricht dienen te worden naar de bron van de koorts, hetgeen onder meer bestaat uit het afnemen van kweken voor microbiologisch onderzoek en het laten verrichten van een X-thorax. In het geval er consolidaties op de X-thorax te zien zijn, dient in eerste instantie aan een infectie gedacht te worden. Ook andere oorzaken kunnen overwogen worden. 8.1.1 differentiaaldiagnose longconsolidatie bij neutropene koorts Infectie Organiserende pneumonie Bronchiolitis obliterans, graft versus host disease Maligniteiten, leukemische infiltraten ARDS Schade door chemotherapie of bestraling . . . . . .

8.1.2 microbiologische oorzaken longinfecties bij neutropene koorts In het algemeen komen bacterie¨le infecties vaker voor dan schimmelinfecties. Schimmelinfecties worden met name vaker gezien als er sprake is van een lange duur van de neutropenie (bijvoorbeeld > 5-10 dagen). Grampositieve verwekkers komen in gelijke frequentie voor als gramnegatieve. Virale verwekkers worden zelden gezien. Cytomegalovirus (CMV) komt voor bij neutropene patie¨nten na een allogene stamceltransplantatie. Een overzicht van bacterie¨le en schimmelinfecties staat in kader 8.1.

136

Het Pulmonaal Formularium

Kader 8.1 Bacterie¨le infecties en schimmelinfecties Grampositieve verwekkers – Streptococcus pneumoniae – Staphylococcus aureus – Streptococcus viridans – Enterokokken – b-hemolytische streptokokken Gramnegatieve verwekkers – E-coli – Pseudomonas aeruginosa – Klebsiella pneumoniae Schimmelinfecties – Aspergillus fumigatus, A. flavus – Zygomycetes – Fusarium – Candida – Pneumocystis jiroveci – Cryptococcus neoformans

8.1.3 diagnostiek en therapie Elk ziekenhuis heeft hiervoor zijn eigen protocol. Nadere informatie wordt gegeven in de richtlijnen van de SWAB (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) en van de Infectious Disease Society of America. In de literatuur wordt over het algemeen op dag 1 van neutropene koorts en pulmonale consolidaties na het afnemen van kweken gestart met empirische breedspectrum-antibiotische therapie, bestaande uit imipenem of piperacilline/tazobactam. Bij persisteren van de koorts op dag 3 of 5 dient aan een schimmelinfectie of andere diagnose gedacht te worden. In dat geval zal gestart worden met empirische antischimmeltherapie, vaak voriconazol, gericht op de meest voorkomende schimmelinfectie, Aspergillus fumigatus. Daarnaast dient uitgebreid aanvullend onderzoek verricht te worden om de oorzaak van de persisterende koorts en pulmonale consolidaties op te sporen.

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

137

Aanvullend onderzoek dat verricht kan worden bij persisterende neutropene koorts: CT-thorax Bronchoscopie Galactomannan-test in bronchoalveolaire lavage PCR Aspergillus in bronchoalveolaire lavage Galactomannan-test in serum Be`ta-D-glucan-test in serum CT-geleide longpunctie . . . . . . .

Galactomannan is een onderdeel van de celwand van Aspergillus en komt vrij tijdens invasieve ziekte. Be`ta-D-glucan is een onderdeel van de celwand van een aantal pathogene schimmels en is niet specifiek voor een bepaalde schimmelinfectie. Aangezien de uitslagen van bovenstaande onderzoeken geen diagnose opleveren met een 100% specificiteit, uitgezonderd de uitslagen van biopten verkregen door middel van een CT-geleide punctie, is het de combinatie van de uitslagen die een waarschijnlijkheidsdiagnose oplevert. Behandeling van schimmelinfecties vindt in overleg met de microbioloog plaats. Voor de Aspergillus-infectie is behandeling met voriconazol eerste keus. Minimale duur van behandelen is 6-12 weken. Profylaxe In 2005 is in twee studies, gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, aangetoond dat levofloxacine als profylaxe het aantal koortsepisodes en ziekenhuisopnames van neutropene patie¨nten gedurende chemotherapeutische behandeling reduceert. Op basis van deze studies en een meta-analyse elders gepubliceerd wordt dan ook aanbevolen dat antibioticaprofylaxe niet langer onthouden kan worden aan neutropene patie¨nten. Posaconazol is eerste keus voor profylaxe tegen schimmelinfecties bij hoogrisicopatie¨nten. Overwogen kan worden als profylaxe ‘granulocyt colony stimulating factor’ te geven, dat een positief effect heeft op de functie en de hoeveelheid van de neutrofielen en daardoor infecties voorkomt.

138

Het Pulmonaal Formularium

8.2

Longafwijkingen bij hiv-geı¨nfecteerde patie¨nten

De pulmonale problemen bij patie¨nten met hiv zijn grofweg in drie categoriee¨n onder te verdelen: 1 infecties; 2 maligniteiten; 3 idiopathische interstitie¨le pneumoniee¨n. 8.2.1 infecties Traditioneel worden longinfecties bij patie¨nten met hiv onderverdeeld in opportunistische en niet-opportunistische infecties. Opportunistische infecties worden veroorzaakt door micro-organismen die bij immuuncompetente individuen geen ziekte veroorzaken. Opportunistische infecties worden dan ook frequenter gezien bij een laag CD4-aantal. Een onderverdeling van soorten infecties aan de hand van het aantal CD4-cellen ten tijde van ziektepresentatie, kan een indicatie geven voor bepaalde verwekkers: Tabel 8.1

Infecties gerelateerd aan het CD4-aantal.

onafhankelijk van het CD4-aantal

banale infecties, tuberculose

< 200 cellen/mm3

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

< 100 cellen/mm3

Mycobacterium avium, cytomegalovirus, schimmels

Bij een CD4-getal < 200 cellen/mm3 moet men erop bedacht zijn dat de kans op banale bacterie¨le infecties en tbc toeneemt. Predispositie voor longafwijkingen bij hiv hangt echter niet alleen samen met daling van het aantal CD4-positieve helper-T-lymfocyten (CD4-aantal), maar ook met veranderingen in CD8-positieve cytotoxische T-lymfocyten, dysfunctie van B-lymfocyten, macrofagen en de neutrofiele granulocyt. Ten gevolge van de toepassing van hoogactieve antiretrovirale therapie (‘highly active antiretroviral therapy’; HAART) sinds 1996, en dus verbetering van de immuunfunctie, is de frequentie van pulmonale complicaties aanzienlijk verminderd.

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

139

Bacterie¨le infecties Bacterie¨le infecties zijn de meest voorkomende respiratoire complicaties bij patie¨nten met hiv. Bacterie¨le luchtweginfecties komen bij hiv-positieve personen vaker voor dan bij individuen die niet geı¨nfecteerd zijn met hiv. De infecties komen bij hiv onafhankelijk van het CD4-aantal voor. Bij lagere CD4-aantallen zal de frequentie van bacterie¨le infecties toenemen. In een prospectieve multicentrumstudie waarbij 1130 hiv-positieve volwassenen geobserveerd werden, kwamen bacterie¨le luchtweginfecties vaker voor dan infecties veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (resp. 5,5 vs. 5,1 gevallen per 100 persoonsjaren). Tevens werd in deze studie aangetoond dat bij intraveneus drugsgebruik de kans op een bacterie¨le pneumonie toenam. Etiologie Meest voorkomende verwekkers zijn Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus en Haemophilus influenzae. Naast deze verwekkers die ook voorkomen bij hiv-negatieve personen moet ook rekening gehouden worden met Pseudomonas aeruginosa. Over de rol van atypische bacterie¨le verwekkers bij hiv zijn minder gegevens bekend. Diagnostiek Naast de bekende diagnostiek voor een ‘community-acquired pneumonia’, bestaande uit sputumgrampreparaat en -kweek, urinepneumokokkenantigeen- en Legionella-antigeentest en bloedkweken dient bij hiv-positieve patie¨nten niet geaarzeld te worden een bronchoalveolaire lavage (BAL) te verrichten om vroegtijdig een diagnose te kunnen stellen. Therapie en preventie Therapie dient gericht te worden op de geı¨dentificeerde verwekker. Als de hiv-status van een patie¨nt niet bekend is en er nog geen verwekker aangetoond is, wordt aanbevolen de persoon te behandelen volgens de in Nederland gepubliceerde richtlijnen voor de behandeling van community-acquired pneumonia (CAP), bestaande uit amoxicilline bij een niet-ernstige CAP en een blactamantibioticum plus een fluoroquinolon of macrolide bij een ernstige CAP. Indien de patie¨nt hiv-positief is, zal een inschatting gemaakt moeten worden of er naast een bacterie¨le pneumonie ook sprake kan zijn van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP)

140

Het Pulmonaal Formularium

of een andere opportunistische verwekker waartegen empirische behandeling gestart dient te worden. Pneumovax (vaccin tegen 23 typen) is vooral geı¨ndiceerd na doorgemaakte pneumokokkenpneumonie, bij drugsverslaving of andere risicofactoren, bij CD4-aantal > 200/mm3. Bij CD4-aantal < 200/mm3 heeft vaccinatie alleen zin nadat eerst 4 weken antiretrovirale therapie wordt toegediend. Haemophilus influenzae-vaccinatie is uitsluitend tegen serotype b gericht; vanwege de heterogeniteit van gekapselde en ongekapselde stammen bij hiv-patie¨nten is het nut twijfelachtig. Pneumocystis jiroveci-pneumonie Etiologie, pathogenese en kliniek Pneumocystis jiroveci is een eencellig micro-organisme, gerangschikt onder de schimmels. Pneumocystis jiroveci-pneumonie is tegenwoordig de naam voor de voorheen bekende Pneumocystis carinii-pneumonie. Het gebruik van de afkorting PCP (nu: Pneumocystis-pneumonie) is daarentegen nog steeds toepasbaar. Pneumocystis jiroveci is eigenlijk een ‘atypische’ schimmel, aangezien PCP niet reageert op antifungale therapie, maar wel op antibacterie¨le therapie. Pneumocystis-infectie is de meest voorkomende opportunistische infectie bij hiv. De frequentie van PCP is bij onbehandelde hiv-patie¨nten zonder primaire profylaxe 75%. Na de bacterie¨le infecties komt PCP het meest frequent voor als veroorzaker van pneumonie bij hiv. Pneumonie (PCP) ontstaat na asymptomatische primaire infectie in de jeugd of na nieuwe expositie bij een CD4-aantal < 200/mm3 (bij kinderen < 6 jaar gelden hogere waarden). Over de bron van het organisme is nog niet veel bekend, waardoor het ook niet duidelijk is wat de exacte methode van transmissie is. Uit dieronderzoek lijkt het dat transmissie via de lucht plaatsvindt. Na infectie in de alveoli bindt PCP zich aan pneumocyten type I-cellen waardoor in de alveoli een exsudaat ontstaat van voornamelijk mononucleaire cellen en eiwitrijk oedeem. Kliniek: sluipend beeld (kan weken bestaan) met milde koorts, kortademigheid – aanvankelijk alleen bij inspanning – niet-productieve hoest, nachtzweten en vermoeidheid. Bij niet-aidspatie¨nten is het beeld vaak veel acuter.

8

.

.

.

.

.

De immuungecompromitteerde patie¨nt

141

Diagnostiek Lichamelijk onderzoek: auscultatie van de longen is bij meer dan 50% van de patie¨nten normaal. Radiologie: er kunnen centrale, bilaterale, perihilaire en reticulaire infiltratieve afwijkingen gevonden worden, die progressie tonen gedurende 3-5 dagen naar een homogene diffuse alveolaire consolidatie. Soms kunnen ook multipele kleine cysten gezien worden. Lymfadenopathie en pleurale effusie worden over het algemeen niet gezien. De X-thorax kan echter ook normaal zijn. Op de CT-scan kan dan al een beeld van matglas te zien zijn. Arterie¨le bloedgas: hypoxemie door diffusiestoornis, soms alleen aantoonbaar bij inspanningstest. Microbiologie: kweek is niet mogelijk; diagnose wordt gesteld op morfologische identificatie van het micro-organisme in sputum, verkregen door middel van sputuminductie via 3-5% hypertone zoutoplossing (sensitiviteit 67-90%) of via BAL (sensitiviteit > 90% bij ervaren patholoog!). Transbronchiale biopten of longbiopsie zijn zelden nodig. Pneumocystis kan 2 weken na start van therapie nog aangetoond worden, hoewel de morfologische herkenbaarheid wel achteruitgaat. Materiaal van BAL wordt onderzocht op aanwezigheid van dikwandige cysten van Pneumocystis met methenamine-zilverkleuring (Grocott-Gomori) of toluı¨dineblauw. Soms zijn immunofluorescentietests met monoklonale antilichamen gericht tegen specifieke eiwitten van Pneumocystis nodig. Polymeraseketenreactie (PCR) zal in de toekomst een rol kunnen spelen bij de diagnostiek bij PCP. Met name kunnen PCRtests gebruikt worden op niet-invasieve monsters, zoals mondkeelspoelsel, waardoor een bronchoscopie voorkomen kan worden. Momenteel zijn de PCR-tests sensitiever, maar minder specifiek dan de huidige microscopische onderzoeksmethoden.

Complicaties en prognose Een spontane pneumothorax is zeldzaam. De laatste jaren is de prognose bij patie¨nten met hiv aanmerkelijk verbeterd: sterfte < 10%. Prognostisch ongunstige factoren zijn een lange anamnese (> 4 weken), hoge serum-LDH-waarde (> 700 IU/l), laag serumalbumine, hoge P(A-a)O2 (> 50 mmHg bij kamerlucht) en noodzaak tot kunstmatige ventilatie.

142

Het Pulmonaal Formularium

Therapie Eerste keus is co-trimoxazol 3 dd 1920 mg (bij ernstige PCP intraveneus (i.v.), anders per os (p.o.)) gedurende 14 dagen. Bij nierfunctiestoornissen dient de dosering te worden aangepast. Na 8-12 dagen worden regelmatig bijwerkingen gezien (huidexantheem, hoge koorts, leukopenie). Bij minimaal 10 dagen therapie kan co-trimoxazol ook bij huidexantheem vaak in een lagere dosering worden voortgezet. Tweede keus: Combinatie van dapson 1 dd 100 mg p.o. + trimethoprim 3 dd 300 mg p.o. Pentamidine 1 dd 4 mg/kg i.v. Cave hypotensie, nierfunctiestoornis, hyper- of hypoglykemie en beenmergdepressie. Atovaquon 2 dd 750 mg (2 dd 5 cc) suspensie p.o. Innemen met vet voedsel. Niet bij ernstige PCP (PO2 < 8 kPa). Combinatie van clindamycine 3 dd 600 mg + primaquine 1 dd 30 mg p.o. .

.

.

.

Uit twee studies is gebleken dat bij matig ernstige PCP de effectiviteit van clindamycine + primaquine gelijk was aan co-trimoxazol. Duur van tweedekeusmiddelen is 21 dagen. Bij PO2 < 8 kPa (60 mmHg) (zonder O2) alle antibiotica i.v. geven en prednison (i.v. of p.o.) toevoegen volgens schema: dag 1-5: 2 dd 40 mg; dag 6-10: 2 dd 20 mg; dag 11-14: 1 dd 20 mg. Profylaxe Een primaire profylactische behandeling tegen PCP wordt aanbevolen voor mensen met een hiv-infectie met een aantal CD4cellen < 200 mm3. Een secundaire profylaxe dient ingesteld te worden bij iedere patie¨nt die een PCP-infectie heeft doorgemaakt. De profylactische behandeling van eerste keuze is cotrimoxazol 1 dd 480 mg; alternatieven zijn dapson 100 mg 1 dd of een maandelijkse pentamidineverneveling in een dosering van 300 mg. De profylactische behandeling kan permanent gestopt worden indien het CD4-celaantal > 200/mm3 is, minstens tweemaal gemeten met een tussenpauze van drie maanden. Tuberculose Zie ook hoofdstuk 7.

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

143

Etiologie, pathogenese en kliniek Hiv-seropositieve patie¨nten neigen sterk tot de ontwikkeling van actieve tuberculose, niet alleen door reactivatie maar ook via exogene infectie. Hiv-infectie beı¨nvloedt niet alleen de incidentie, maar ook de presentatie en de ernst van de ziekte. Tuberculose komt in een relatief vroeg stadium van de hiv-infectie voor, voornamelijk bij drugsverslaafden en allochtonen. Bij een CD4-aantal > 300/mm3 toont de ziekte een klassieke uitingsvorm, in een later stadium (CD4-aantal < 200/mm3) een afwijkend patroon: de mediastinale lymfeklieren zijn vaak vergroot, de pulmonale afwijkingen zijn minder vaak in de longtoppen aanwezig, holtevorming is afwezig terwijl de patie¨nten toch zeer besmettelijk zijn, en er is een hoge frequentie (> 50%) aan extrapulmonale vormen. Een normale X-thorax sluit een actieve tbc-infectie dus niet uit. Diagnostiek In een laat stadium met CD4-aantal < 200/mm3 is de mantouxreactie vaak, maar niet altijd (< 40%) negatief. Bij elke patie¨nt met risicogedrag voor hiv-infectie die pulmonale klachten heeft, dient tuberculose middels ziehl-neelsen- (ZN) of auraminekleuring van het sputum te worden uitgesloten. Dit geldt ook bij een normale thoraxfoto. Therapie en preventie De behandeling van tuberculose bij een hiv-patie¨nt is complex en dient in een centrum plaats te vinden. Bij vaststellen van de diagnose tuberculose dient dezelfde therapie als bij niet-hivpersonen gestart te worden, bestaande uit isoniazide (INH), rifampicine, pyrazinamide en ethambutol (voor doseringen zie hoofdstuk 18). De CBO-richtlijn ‘Antiretrovirale behandeling’ adviseert het starten van HAART te laten afhangen van het CD4aantal. De medicatie (zie hoofdstuk 18) bij voorkeur onder observatie laten innemen in verband met verminderde therapietrouw bij met name drugsverslaafden (verhoogde kans op ontstaan van – meervoudige – resistentie). De kans dat een hivpatie¨nt met een latente tuberculose-infectie (LTBI) een actieve tuberculose ontwikkelt, is verhoogd. De richtlijn behandeling LTBI van het KNCV Tuberculosefonds adviseert aan hiv-geı¨nfecteerde personen met een LTBI negen maanden INH-profylaxe. Tevens wordt in deze richtlijn gesteld dat indien hiv-patie¨nten

144

Het Pulmonaal Formularium

nauw contact hebben gehad met tuberculosepatie¨nten, onmiddellijk gestart dient te worden met INH-profylaxe, ook als de mantouxreactie negatief blijft. Voorkomen van de overdracht in ziekenhuizen wordt bereikt door alle nieuw opgenomen risicopatie¨nten met pulmonale klachten te isoleren op kamers met onderdruk, wat opgeheven kan worden zodra de ZN-/auraminekleuring van het sputum negatief blijkt en 3 keer negatief is bij extra verdenking. Voorts is het dragen door de patie¨nt van mondmaskers die aan de voorschriften voldoen, een belangrijke maatregel. Prognose Bij tijdige behandeling en goede gevoeligheid van de verwekker voor tuberculostatica is de prognose van tuberculose bij hivgeı¨nfecteerden goed. Onthouden van behandeling leidt tot sterfte. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) Bij patie¨nten met hiv die klinisch achteruitgaan na starten van tuberculostatica en/of HAART moet na exclusie van andere oorzaken gedacht worden aan IRIS. Na starten van bovenstaande therapie ontstaat er een herstel in pathogeenspecifieke immuunrespons waarbij toename van inflammatie kan ontstaan. Over het algemeen kan de reactie goed behandeld worden met corticosteroı¨den. Niet-tuberculeuze mycobacterie¨n (NTM) Etiologie, pathogenese en kliniek Mycobacterie¨n zijn aerobe, onbeweeglijke bacillen die zuurvast zijn. NTM zijn alle mycobacterie¨n die niet behoren tot het M. tuberculosis-complex. Infectie door Mycobacterium avium-complex (MAC) was een van de eerste opportunistische infecties die herkend waren als deel van het syndroom van aids twintig jaar geleden. Het Mycobacterium avium-complex bestaat uit M. avium en M. intracellulare; het complex vormt de meerderheid van de NTMinfecties bij hiv. Toepassing van HAART bij hiv zorgde voor een forse afname van alle opportunistische infecties, inclusief NTM. Diagnose Gedissemineerde M. avium-infectie kan bij 20-35% van alle hivpatie¨nten tijdens het leven gesteld worden, meestal in een zeer

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

145

progressief stadium van hiv. In obductieseries kan dit percentage oplopen tot 60%. Mycobacterium avium wordt uit de omgeving verkregen en is niet overdraagbaar van mens tot mens. Het wordt onder andere gevonden in bronnen als water, aarde, voedsel en dieren. Infectie ontstaat na inhalatie of ingestie. Immunosuppressie is de grote risicofactor voor de ontwikkeling van MACinfectie; een CD4-aantal van < 50/mm3 is vaak aanwezig. Een andere risicofactor is een toename van hiv-RNA-levels (> 100.000 kopiee¨n/ml). Hiv-gerelateerde MAC leidt zelden tot respiratoire klachten. Vermoedelijk is de porte d’entre´e van een MAC-infectie bij hiv-patie¨nten de tractus digestivus. De symptomen bestaan meestal uit: koorts, zwakte, anorexie, gewichtsverlies, buikpijn en diarree (wastingsyndroom) en anemie. Bij lichamelijk onderzoek kunnen hepatomegalie, splenomegalie en lymfadenopathie aanwezig zijn. Over het algemeen gaat de ontwikkeling van MAC gepaard met een progressie van hiv en mortaliteit; MAC activeert lymfocyten waardoor de hiv-replicatie kan toenemen. Diagnostiek Voor het stellen van de diagnose NTM moet aan strengere criteria zijn voldaan dan bij de diagnose van longtuberculose, want in tegenstelling tot M. tuberculosis zijn NTM geen obligate pathogenen. De diagnose NTM-longinfectie is alleen te stellen indien herhaalde kweken positief zijn, het klinisch beeld compatibel is met een NTM-infectie en er geen andere diagnosen gesteld zijn. Volgens de American Thoracic Society (ATS) is er sprake van een NTM-infectie als aan de volgende voorwaarden is voldaan:  3 keer sputum of 1 keer BAL: 3 keer kweek positief; of 2 keer kweek positief en 1 keer ziehl-neelsen (ZN) positief + compatibel klinisch beeld; of isolatie van een normaliter steriele plaats (bloedkweken, lymfeklier, lever- of beenmergbiopsie) is vaak voldoende om de diagnose te stellen. .

.

Beeldvormende diagnostiek Aangezien de infectie vaak gedissemineerd is, is het niet noodzakelijk dat de long aangetast is en kan er sprake zijn van een normale X-thorax. Is er sprake van een longinfectie, dan zijn er radiologische afwijkingen zoals noduli, infiltraten, holtevormende afwijkingen of lymfadenopathie.

146

Het Pulmonaal Formularium

Therapie Het huidige behandeladvies is claritromycine 2 dd 500 mg plus ethambutol 1 dd 15 mg/kg eventueel gecombineerd met rifabutine 1 dd 300 mg, zolang het CD4-aantal < 100/mm3. Isolaten zijn vaak ongevoelig voor INH, pyrazinamide en quinolonen. Effect van therapie wordt binnen zes weken gezien (verdwijnen van koorts en gewichtstoename; afname van lymfadenopathie). Overige niet-tuberculeuze mycobacterie¨n Na MAC komt Mycobacterium kansasii het meest voor bij hivpatie¨nten. M. kansasii geeft een klinisch en radiologisch beeld dat sterk doet denken aan tbc. Het micro-organisme is pas in 1953 ontdekt. Er is weinig bewijs voor overdracht van mens op mens. Als bron wordt tapwater beschouwd. M. kansasii presenteert zich vaak met een geı¨soleerde longziekte (70%); het is de meest voorkomende NTM die de long aantast. Gedissemineerde ziekte komt hierbij minder voor dan bij MAC. Radiologie De bovenkwabben van de long zijn vaak aangetast, waarbij multipele holtes en volumeverlies te zien zijn. Vaak zijn de afwijkingen unilateraal. Alveolaire of interstitie¨le infiltratieve afwijkingen worden ook gezien. Diagnostiek De diagnose wordt gesteld bij isolatie van het micro-organisme uit een steriele plaats bij gedissemineerde ziekte. Volgens de ATS-criteria geldt dat de diagnose gesteld kan worden als er sprake is van isolatie uit  2 pulmonale of pleurale monsters en ondersteuning van de kliniek en radiologie. Toch kan (moet) een enkele positieve sputumkweek bij een immuungecompromitteerde patie¨nt met longinfiltraten, bij wie geen andere diagnose gesteld wordt, beschouwd worden als definitieve diagnose. Therapie Behandeling bestaat meestal uit combinatie van INH, rifampicine en ethambutol.

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

147

Schimmelinfecties Cryptokokkenpneumonie De luchtwegen zijn voor de gist Cryptococcus neoformans de porte d’entre´e. Cryptokokkose komt bij ongeveer 5% van de hivpatie¨nten voor wanneer het CD4-aantal < 100/mm3 is. De ziekte uit zich voornamelijk als een gedissemineerde infectie met meningitis; in 30% van de gevallen is gelijktijdig een pneumonisch proces op de ro¨ntgenfoto aantoonbaar. Een geı¨soleerde pneumonie komt slechts bij 5% van de patie¨nten met cryptokokkose voor. Een pneumonie kan subklinisch verlopen; koorts en pleuritische pijn zijn de belangrijkste klachten. Het is een van de meest levensbedreigende schimmelinfecties bij aidspatie¨nten. Radiologisch worden enkele of multipele nodules van 1-5 cm gezien, met of zonder cavitatie. Karakteristiek is dat de pleura ook door de nodules wordt aangetast. Het cryptokokkenantigeen in het serum is in 10-25% van de gevallen negatief. Isolatie van C. neoformansuit sputum of BAL vereist in geval van een positieve serumantigeentest een lumbale punctie om meningitis uit te sluiten, aangezien deze meestal atypisch (zonder nekstijfheid) verloopt. Therapie: De behandeling bij gedissemineerde infecties is 2 tot 3 weken amfotericine-B 0,7-1 mg/kg/dag i.v. + flucytosine 100 mg/ kg/dag p.o. gevolgd door 7 tot 8 weken fluconazol 1 dd 400 mg, waarna levenslange onderhoudstherapie met fluconazol 1 dd 200 mg. Bij geı¨soleerde milde pneumonie kan worden volstaan met 10 weken inductietherapie met fluconazol 1 dd 400 mg, gevolgd door onderhoudstherapie (zolang het CD4-aantal < 100/mm3). Invasieve aspergillose Bij hiv wordt aspergillose in een zeer laat stadium gezien (CD4aantal < 50/mm3). Predisponerende factoren zijn bijkomende neutropenie, gebruik van corticosteroı¨den en marihuanagebruik. Aspergillus kan een invasieve necrotiserende pneumonie veroorzaken, secundair aan invasie van de bloedvaten met daarbij longinfarcering. De long is de meest voorkomende locatie van een invasieve Aspergillus-infectie. De infectie wordt verworven na inhalatie van sporen. Radiologisch worden multipele nodulaire gebieden gezien. Vaak caviteren deze laesies en kan er een ‘crescent air sign’ (luchtschil) ontstaan rond de parenchymale verdichting. Een andere kenmerkende bevinding is een long-

148

Het Pulmonaal Formularium

massa die omgeven wordt door een zone van lagere dichtheid met matglas (‘halo sign’), waarschijnlijk geproduceerd door een bloeding. Diagnose:Aspergillus-detectie in sputum kan ook een uiting zijn van kolonisatie. Aantonen van Aspergillus in weefsel is de gouden standaard, die wordt verkregen door middel van bronchoscopie met perifere biopten, naaldaspiratie of open longbiopsie. Ter ondersteuning van de diagnose kan nog de galactomannanconcentratie in serum bepaald worden. Galactomannan is onderdeel van de celwand van de Aspergillus en komt vrij bij groei van de hyfen. Het is een antigeen waartegen een antilichaamrespons wordt opgewekt. Galactomannanbepaling heeft toegevoegde waarde, met name bij sequentie¨le samples met stijging van titer. Therapie: Voriconazol, dag 1: 2 dd 6 mg/kg i.v. of 2 dd 400 mg p.o. (> 40 kg); vanaf dag 2: 2 dd 4 mg/kg i.v. of 2 dd 200 mg p.o. Histoplasmose Histoplasmose komt bijna altijd voor als gedissemineerde infectie. Het is een schimmelinfectie die ontstaat via inhalatie van sporen. Na inhalatie ontstaat een pneumonitis en vindt migratie plaats naar mediastinale en hilaire lymfeklieren, vervolgens naar lever en milt. Granulomen worden gedurende de acute fase van de ziekte in de long, het mediastinum en andere aangedane organen waargenomen. Na genezing worden deze granulomen kleiner en kunnen ze calcificeren. Gedissemineerde histoplasmose lijkt op miliaire tbc. Reisanamnese is belangrijk, aangezien patie¨nten uit endemische gebieden komen; in de Verenigde Staten bijvoorbeeld wordt histoplasmose met name gezien in riviervalleien (Ohio, Mississippi). Radiologisch worden diffuse consolidaties gezien met of zonder hilaire of mediastinale lymfadenopathie of multipele discrete nodules van 1-5 mm in diameter, die kunnen calcificeren na genezing. Soms wordt een solitair granuloom of histoplasmoom (enkele mm tot 4 cm) gezien. Therapie: Amfotericine B 0,5-1 mg/kg, of liposomaal amfotericine B 3-5 mg/kg, 4-8 weken. Alternatief bij niet-meningeale, nietseptische vorm: itraconazol 2 dd 200 mg. Onderhoudsbehandeling met itraconazol 2 dd 200 mg zolang het CD4-aantal < 100/ mm3.

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

149

Invasieve Candida-infectie Primaire Candida-infectie komt zelden voor bij immuungecompromitteerde patie¨nten; de long is wel vaak aangedaan in geval van een gedissemineerde schimmelinfectie. Meest voorkomende veroorzaker van een invasieve Candida-infectie is Candida albicans. C. albicanskomt voor in humane en dierenbronnen. Radiologisch worden diffuse en vlekkige gebieden van consolidaties waargenomen in beide longen. Nodulaire afwijkingen met cavitaties worden minder vaak gezien. Diagnostiek: De diagnose wordt gesteld door middel van invasieve biopsie, kweken van Candida uit bloed of uit een andere steriele plaats. Retinaonderzoek op Candida-endoftalmitis kan aanwijzing geven voor invasieve infectie; dit komt bij 4% van de patie¨nten met een invasieve Candida-infectie voor. Therapie bestaat uit fluconazol 400 mg 1 dd i.v./p.o. gedurende 1-2 weken. CMV-pneumonitis De pathogene betekenis van CMV-pneumonitis is onduidelijk. Het cytomegalovirus wordt vaak uit de BAL geı¨soleerd, meestal tezamen met andere pathogenen, zoals Pneumocystis jiroveci. Achterwege laten van specifieke anti-CMV-behandeling bij dergelijke menginfecties is meestal geoorloofd. Het aantonen van intranucleaire of intracytoplasmatische insluitingslichaampjes in histologische of cytologische preparaten wordt beschouwd als bewijs voor CMV-pneumonitis. Radiologisch wordt een diffuus, symmetrisch bilateraal, lineair of nodulair patroon waargenomen, dat kan beginnen in de onderkwabben en zich dan kan uitbreiden. Therapie: Ganciclovir (2 dd 5 mg/kg) of foscarnet (1 dd 200 mg/ kg, met prehydratie!) gedurende 2-3 weken is geı¨ndiceerd wanneer geen andere pathogenen worden gevonden bij diffuse infiltratieve longafwijkingen. 8.2.2 maligniteiten Kaposisarcoom Het kaposisarcoom (KS) komt voor bij 15% van de hiv-patie¨nten en is de meest voorkomende maligniteit bij hiv met een laag CD4-aantal; het komt zelden voor bij intraveneuze drugsgebruikers en patie¨nten met hemofilie. Belangrijkste lokalisaties zijn de

150

Het Pulmonaal Formularium

huid (lividekleurige maculae of nodi) en het palatum. Andere lokalisaties zijn tractus digestivus, lymfeklieren en andere interne organen. In 20-40% van de gevallen zijn de longen aangedaan. Kliniek: dyspneu, niet-productieve hoest, koorts, hemoptoe¨, piepen en soms pleuritische borstpijn. Op de thoraxfoto kunnen diffuse streepvormige of slecht begrensde nodulaire densiteiten, soms segmenteel of lobair, gezien worden. In een later stadium komt pleuravocht voor. Mediastinale of hilaire lymfadenopathie komt eveneens voor. Op een galliumscan wordt in tegenstelling tot bij PCP geen activiteit waargenomen. Endobronchiale lokalisaties (> 25%) zijn met de bronchoscoop als kersrode plaques te zien ter hoogte van de bronchiale vertakkingen. BAL, bronchiale brushing, transbronchiale biopsie, analyse van pleuravocht of pleurabiopsie hebben geen diagnostische waarde. Therapie Chemotherapie (adriamycine, bleomycine, vinblastine) kan verbetering van de longfunctie geven. Met antiretrovirale therapie wordt echter meestal een goede reactie gezien. Non-hodgkinlymfoom Non-hodgkinlymfoom (NHL) komt viermaal vaker voor bij hivpatie¨nten dan bij de niet met hiv geı¨nfecteerde bevolking. De incidentie is sinds het toepassen van effectieve antiretrovirale therapie niet significant gedaald. Het komt vooral voor in gedissemineerde vorm met extranodale lokalisatie (met name centraal zenuwstelsel), minder vaak in de thorax. De mediane overleving is afhankelijk van prognostische factoren, waaronder het CD4-celaantal. Afwijkingen op de thoraxfoto bestaan uit nietspecifieke bilaterale diffuse verdichtingen, nodulaire afwijkingen of pleuravocht. Longkanker Bij patie¨nten met hiv wordt 2,4-10 keer meer longkanker gezien dan bij hiv-negatieve personen. Het risico op het ontwikkelen van longkanker is met name hoger bij rokers en bij intraveneuze drugsgebruikers. Ook is de leeftijd waarop zich longkanker ontwikkelt bij hiv-patie¨nten significant lager dan in de algemene longkankerpopulatie (gemiddelde leeftijd 45 vs. 62 jaar). De oncogene rol van hiv is controversieel. Ook is er geen duidelijke

8

De immuungecompromitteerde patie¨nt

151

relatie tussen de mate van immunosuppressie en het risico op longkanker; ten tijde van de diagnose longkanker wordt een mediaan CD4-aantal van 250 mm3 gezien. Het starten van HAART vermindert de incidentie niet. Het niet-kleincellig longcarcinoom, en dan met name adenocarcinoom, wordt in 86-94% van de gevallen aangetroffen en het kleincellig longcarcinoom wordt bij 5-13% van de patie¨nten gevonden. De stagering en behandeling zijn gelijk aan die van longkanker bij niet-hivpatie¨nten. De prognose is over het algemeen slecht, aangezien de meeste patie¨nten zich in een later stadium van de ziekte presenteren. 8.2.3 idiopathische interstitie¨ le pneumonitis Lymfocytaire interstitie¨le pneumonitis Lymfocytaire interstitie¨le pneumonitis (LIP) komt voor bij kinderen jonger dan 13 jaar. De pathogenese van LIP bij hiv blijft onduidelijk. De pneumonitis wordt veroorzaakt door een infiltratie van het interstitium en alveolaire ruimtes van met name CD8-lymfocyten, plasmacellen en histiocyten. Bij volwassenen met hiv komt LIP minder vaak voor en het wordt bij < 5% van de patie¨nten met hiv bij obductie aangetroffen. Symptomen Langzaam progressief beloop van hoesten en dyspneu, koorts, nachtzweten, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie. Radiologische afwijkingen bestaan uit multipele nodi kleiner dan 3 cm of een reticulonodulair patroon, met name in de basale longdelen. Ook kan bilateraal matglas of interlobulaire septale verdikking worden gezien, evenals hilaire of mediastinale lymfadenopathie. De diagnose wordt gesteld door middel van perifere biopten, uitgevoerd via bronchoscopie en BAL, waarbij met name (CD8-)lymfocyten worden aangetroffen. Alternatief is het verrichten van een open longbiopsie. De diagnose wordt gesteld door middel van exclusie van andere oorzaken, zoals van tbc en PCP. Therapie De behandeling bestaat uit corticosteroı¨den en starten van HAART.

152

Het Pulmonaal Formularium

Niet-specifieke interstitie¨le pneumonitis De oorzaak van niet-specifieke interstitie¨le pneumonitis is onbekend. De klinische symptomen lijken op die van milde PCP en op die van niet-specifieke interstitie¨le pneumonitis bij transplantatiepatie¨nten. Meestal treedt spontane verbetering op; recidieven komen voor. Er is geen behandeling bekend. Bij klinische verslechtering dient bronchoscopie ter uitsluiting van andere etiologie te worden uitgevoerd.

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

Dr. F.M.N.H. Schramel, dr. G.J.M. Herder 9.1

Longkanker

Longkanker is een van de meest fatale vormen van kanker in de wereld. Dit wordt veroorzaakt door de hoge incidentie en mortaliteit. Wereldwijd is longkanker het meest voorkomende type van de solide tumoren met meer dan e´e´n miljoen nieuwe gevallen per jaar. De incidentie stijgt per jaar met 0,5%. Eind jaren tachtig ontstond er een daling van de incidentie van longkanker bij mannen, maar bij de vrouwen juist een sterke stijging. Ondanks de forse daling van de longkankerincidentie bij Nederlandse mannen in het afgelopen decennium, behoort Nederland nog steeds tot de landen met de hoogste incidentie in West-Europa. De incidentie van longkanker bij Nederlandse vrouwen is relatief hoog en wordt in Europa alleen overtroffen door IJsland, Denemarken, het Verenigd Koninkrijk en Noorwegen. 9.1.1 pathologie Longtumoren worden ingedeeld volgens de WHO-classificatie. Deze classificatie is gebaseerd op de histologische kenmerken van de tumor. Longcarcinomen worden geclassificeerd volgens de best gedifferentieerde component en gegradeerd naar de slechtst gedifferentieerde component. Longcarcinomen zijn histologisch vaak heterogeen (variatie in type en differentiatie binnen eenzelfde tumor). Bij elektronenmicroscopisch onderzoek lijkt 50% van de longcarcinomen opgebouwd te zijn uit meer dan e´e´n histologisch type. Dit heeft invloed op de classificatie. Een definitieve classificatie van de tumor dient plaats te vinden op het chirurgische resectiepreparaat. Van klinisch-therapeutisch belang is het onderscheid tussen kleincellig en niet-kleincellig

154

Het Pulmonaal Formularium

carcinoom (te weten plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom en grootcellig carcinoom). 9.1.2 klinisch onderzoek en stadie¨ ring Bij patie¨nten met klachten zijn hoesten (46%), gewichtsverlies (32%), dyspneu (30%) en pijn (30%) frequent voorkomende symptomen. Hemoptoe¨ komt bij circa 27% van de patie¨nten met een longcarcinoom voor. Circa een derde van de patie¨nten presenteert zich met symptomen veroorzaakt door metastasen op afstand. Het lichamelijk onderzoek kan aanwijzingen geven over het bestaan van een longcarcinoom, over de locoregionale uitbreiding van de tumor en over eventuele metastasen op afstand. Bij patie¨nten bij wie men het bestaan van een longcarcinoom vermoedt, is naast anamnese en lichamelijk onderzoek aanvullende diagnostiek noodzakelijk voor het stellen van een histopathologische diagnose en voor de stadie¨ring van het carcinoom. Tabel 9.1

Stadiumindeling longkanker (2007).

Stadium Occult carcinoom

TNM-subsets Tx

N0

M0

Stadium 0

Tis

N0

M0

Stadium IA

T1a,b

N0

M0

Stadium IB

T2a

N0

M0

Stadium IIA

T1a,b

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N0

M0

Stadium IIB

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

Stadium IIIA

T1,2

N2

M0

T3

N1,2

M0

T4

N0,1

M0

Stadium IIIB

Stadium IV

T4

N2

M0

Any T

N3

M0

any T

any N

M1

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

155

Patie¨nten met een longcarcinoom moeten worden gestadieerd volgens het gereviseerde classificatiesysteem van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) en de International Union against Cancer (UICC) uit 1997, waarbij gebruikgemaakt wordt van het TNM-systeem. Het stadium wordt bepaald door de intrathoracale en extrathoracale uitbreiding van de longtumor. De extrathoracale lokalisaties van de tumor worden aangeduid als M in de TNM-classificatie (zie tabel 9.1). De intrathoracale uitbreiding van de longtumor met eventuele lymfekliermetastasering wordt aangeduid met T en N. Het klinische stadium wordt gedefinieerd als de beste inschatting van de intra- en extrathoracale uitbreiding van de longtumor door gebruik te maken van alle informatie verkregen door de onderzoeken voorafgaand aan een behandeling. De TNM-classificatie wordt toegelicht in tabel 9.2. 9.1.3 stadie¨ ring van de primaire tumor Sputumonderzoek Cytologisch onderzoek van sputum kan van waarde zijn bij patie¨nten met een centraal gelokaliseerd longcarcinoom. Het sputum moet wel van goede kwaliteit zijn, wat zich uit door de aanwezigheid van alveolaire macrofagen. Radiologie Conventioneel ro¨ntgenonderzoek van de thorax door middel van een thoraxfoto kan het vermoeden van een longcarcinoom bevestigen. De thoraxfoto moet zowel in voor-achterwaartse als in dwarse richting worden vervaardigd. Vergelijking met oude thoraxopnamen kan belangrijk zijn. Computertomografie (CT) met contrast van de thorax en bovenbuik (inclusief de lever en bijnieren) is het standaard radiologische onderzoek voor de stadie¨ring bij longkanker. CT geeft onder andere informatie over de diameter van de primaire tumor, mediastinale invasie, ingroei in thoraxwand of wervellichaam. Magnetic resonance imaging (MRI) van de thorax is niet vaak geı¨ndiceerd bij de stadie¨ring van het bronchuscarcinoom. Ingroei in de weke delen kan beter beoordeeld worden met MRI dan met CT. Nucleaire geneeskunde Met PET (positron emissie tomografie) is het mogelijk tumormetabolisme te visualiseren door een verhoogde opname van 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) door tumorcellen. FDG-opname,

156

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 9.2

TNM-classificatie van het longcarcinoom (2007).

T-categorie (primaire tumor) Tx

. .

geen oordeel over primaire tumor mogelijk, of de tumor is wel cytologisch in het sputum of de bronchusspoelvloeistof aangetoond, maar is niet zichtbaar (endoscopie/beeldvorming)

T0

geen aanwijzingen voor primaire tumor

Tis

carcinoma in situ

T1

tumor  3 cm, omgeven door longweefsel of viscerale pleura, zonder uitbreiding proximaal van een kwabbronchus bij bronchoscopie

T1a

tumor  2 cm

T1b

tumor > 2 cm, maar  3 cm

T2

. .

tumor > 3 cm in diameter  7 cm, of tumor van willekeurige grootte met een van de volgende kenmerken: – atelectase/obstructiepneumonie tot aan de hilus, maar niet van de gehele long – ingroei in viscerale pleura – tumor in hoofdbronchus  2 cm distaal van hoofdcarina

T2a

tumor > 3 cm in diameter maar  5 cm

T2b

tumor > 5 cm in diameter maar  7 cm

T3

.

.

.

.

tumor > 7 cm, of met ingroei in een van de volgende structuren: – thoraxwand – processus transversus van de wervel, waarbij het wervellichaam wordt gespaard – diafragma – n. phrenicus – mediastinale of parie¨tale pleura/pericard of tumor met atelectase/obstructiepneumonie van gehele long of tumor in hoofdbronchus op < 2 cm van hoofdcarina zonder dat deze zelf is aangedaan of separate tumor nodule in dezelfde kwab

9

T4

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

.

.

157

tumor van willekeurige grootte met ingroei in een van de volgende structuren: – mediastinum: hart of visceraal pericard, plexus brachialis, ganglion stellatum, n.laryngeus recurrens, slokdarm – mediastinale bloedvaten (truncus pulmonalis, intrapericardiale deel aa. en vv. pulmonales, aorta, v. cava, a. en v. subclavia) – trachea of hoofdcarina – wervellichaam of separate tumor nodule in een andere ipsilaterale kwab

N-categorie (lymfekliermetastasen) Nx

geen oordeel over aantasting van regionale lymfeklieren mogelijk

N0

geen metastasen van regionale lymfeklieren

N1

metastasen van peribronchiale of ipsilaterale hiluslymfeklieren, inclusief directe doorgroei

N2

metastasen van ipsilaterale, mediastinale en/of subcarinale lymfeklieren

N3

.

.

metastasen van elke ipsilaterale en/of contralaterale scalenus- of supraclaviculaire lymfeklier, of metastasen van contralaterale mediastinale of hilaire lymfeklier

M-categorie (metastasen op afstand) Mx

geen oordeel over metastasen of afstand mogelijk

M0

geen aantoonbare metastasen op afstand

M1

metastasen op afstand

M1a

.

.

M1b

separate tumor nodule(s) in contralaterale kwab (cave: tweede primaire tumor) of tumor met pleurale nodules of maligne pleura (pericard)vocht

Metastasen op afstand

ook wel uitgedrukt in ‘standardized uptake value’ (SUV), hangt af van het metabolisme en de grootte en locatie van de afwijking. De resolutie (het onderscheidend vermogen tussen 2 punten) van FDG-PET is ongeveer 7 mm. Voor een solitaire longhaard heeft FDG-PET een sensiviteit van 94% en een specificiteit van 85%. Indien er sprake is van een solitaire longhaard zonder FDG-

158

Het Pulmonaal Formularium

opname, dan is een expectatief beleid verantwoord. Fout-negatieve PET-scans zijn echter wel mogelijk, met name bij tumoren met een lage metabole activiteit, zoals carcinoı¨den en bronchoalveaolaire carcinomen. Fout-positieve PET-scans zijn ook mogelijk bij bijvoorbeeld infectieuze processen. Dit betekent dat beleidsbepalende bevindingen met onder andere FDG-PET altijd geverifieerd moeten worden met behulp van een pathologische diagnose. Indien de primaire tumor weinig of geen FDG-opname laat zien, dan is beoordeling van het mediastinum en de aan- of afwezigheid van FDG-opname op afstand niet betrouwbaar. Bronchoscopie Door middel van bronchoscopie zijn centrale tumoren zichtbaar te maken, waardoor een adequate biopsie mogelijk is ten behoeve van een histologische diagnose. De flexibele bronchoscoop heeft echter een beperkte reikwijdte, zodat meer perifeer gelegen tumoren niet direct zichtbaar kunnen worden gemaakt. Bij perifeer gelegen afwijkingen kan men onder doorlichting de tumor proberen te benaderen. Door middel van transbronchiale puncties kan materiaal uit hilaire en/of mediastinale lymfeklieren worden verkregen voor cytologische bewerking. Dit kan zowel met de flexibele als met de starre bronchoscoop worden uitgevoerd. Transthoracale punctie De transthoracale punctie wordt gebruikt indien geen histologische of cytologische diagnose van een perifeer gelegen longhaard kan worden verkregen en indien de uitslag consequenties heeft voor het klinische beleid. Hoewel de sensitiviteit van de transthoracale punctie voor de diagnostiek van longkanker hoog is (90%), is het fout-negatieve percentage 25%. Dit betekent in veel gevallen dat een negatieve punctie longkanker niet uitsluit. 9.1.4 stadie¨ ring van mediastinum Invasieve mediastinale stadie¨ring kan overgeslagen worden indien de PET-scan adequate FDG-opname laat zien in de primaire tumor, er geen FDG-opname in mediastinale en hilaire lymfeklieren is, indien de primaire tumor niet tegen het mediastinum aan ligt en indien de mediastinale lymfeklieren gemeten op de CT kleiner dan 1 cm zijn langs de korte as gemeten.

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

159

Oesophagusechografie (EUS-FNA) Met deze techniek is het mogelijk om mediastinale lymfeklieren ter hoogte van de klierstations paratracheaal links en rechts, tracheobronchiaal links en rechts, in aortapulmonale venster, subcarinaal para-oesofageaal en in het ligamentum pulmonale te visualiseren en te puncteren ter verkrijging van cytologisch materiaal. Daarnaast is het mogelijk een beoordeling te geven over ingroei in mediastinale structuren zoals pericard, hart, oesophagus of arteria pulmonalis. Tevens is het mogelijk voor metastase verdachte afwijkingen in de linker leverkwab en linker bijnier zichtbaar te maken en eventueel te puncteren. Endobronchiale echografie (EBUS-FNA) Met behulp van endobronchiale echografie kunnen de volgende mediastinale lymfeklierstations bereikt worden: hoog mediastinaal (1), 2 links en rechts, 4 links en rechts en klierstation 7. Ook de hilaire lymfeklierstations (10 links en rechts) kunnen worden bereikt. Mediastinoscopie Hierbij wordt een incisie gemaakt ter hoogte van de basis van de hals, waarna het gebied boven de trachea stomp kan worden vrij geprepareerd, dusdanig dat een mediastinoscoop kan worden geı¨ntroduceerd. De volgende lymfeklierstations worden gebiopteerd: paratracheaal (2) links en rechts, tracheobronchiale hoek (4) links en rechts en subcarinaal anterieur (7). De procedure is veilig, maar technisch niet altijd even makkelijk en gaat gepaard met een morbiditeit van 2% en een mortaliteit van 0,08%. De anterieure of parasternale mediastinoscopie werd voor het eerst beschreven door Chamberlain in 1965 en wordt gebruikt voor de stadie¨ring van de mediastinale lymfeklieren in het aortopulmonale venster (5,6). 9.1.5 stadie¨ ring op afstand FDG-PET speelt een belangrijke rol bij het opsporen van metastasering op afstand. PET heeft een waarde bij beoordeling van bijnier, lever en bot. Voor typering van hersenafwijkingen heeft Pet door de hoge fysiologische FDG-opname in de hersenen geen waarde. Voor alle beleidsbepalende bevindingen geldt dat verificatie met behulp van pathologie essentieel is (uitzonderin-

160

Het Pulmonaal Formularium

gen zijn de pathognomonische botscan en CT/MRI van de hersenen). 9.1.6 therapie niet-kleincellig longcarcinoom (nsclc) Chirurgie Het voornaamste doel van een chirurgische interventie bij een resectabel niet-kleincellig bronchuscarcinoom is het uitvoeren van een volledige resectie. Vaststaande indicaties voor een heelkundige behandeling vormen stadium I, II en resectabele IIIAtumoren. De rol van heelkunde blijft controversieel bij lokaal invasieve tumoren (N2, N3, T4), waarbij meestal een combinatiebehandeling de voorkeur geniet. Uitzonderlijke indicaties zijn patie¨nten met een geı¨soleerde metastase zoals een enkelvoudige hersen-, bijnier- of ipsilaterale longmetastase. In elk geval dient ook een systematische hilaire en mediastinale lymfeklierdissectie peroperatief uitgevoerd te worden. Bij sommige patie¨nten zal ook een deel van het pericard of van de thoraxwand moeten worden verwijderd om de ingreep radicaal te kunnen uitvoeren. Wanneer er vergroeiingen aangetroffen worden tussen viscerale en parie¨tale pleura kan een extrapleurale dissectie volstaan wanneer de tumor in dit vlak vlot kan worden vrijgelegd. In bepaalde gevallen zal peroperatief vriescoupeonderzoek aangewezen zijn (lymfeklier, verdacht snijvlak) om de uitgebreidheid van de resectie te bepalen. Zo mogelijk wordt een pneumonectomie vermeden. De vijfjaarsoverleving van alle patie¨nten die geopereerd kunnen worden is minder dan 50%. De beste prognose hebben patie¨nten met een niet-kleincellig longcarcinoom stadium I met een vijfjaarsoverleving van 60-85%. In het geval dat er peroperatief onverwachts e´e´n mediastinale lymfekliermetastase wordt aangetroffen, wordt aangeraden de operatie door te voeren indien zowel de primaire tumor als de lymfekliermetastase radicaal kunnen worden verwijderd. Een incomplete resectie heeft geen enkel overlevingsvoordeel in vergelijking met een proefthoracotomie zonder resectie of het a priori afzien van chirurgische therapie. Een incomplete resectie kan zelfs de kwaliteit van het resterende leven negatief beı¨nvloeden. Adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd na radicale resectie

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

161

bij patie¨nten met stadium II-III van het NSCLC. Ten aanzien van patie¨nten met stadium IA/B zijn de adviezen niet eenduidig. Vooralsnog gaat de voorkeur uit naar cisplatinum bevattende combinatietherapie. Radiotherapie Stadium I-II om medische redenen niet operabel Voor primaire, in opzet curatieve radiotherapie komen patie¨nten in aanmerking met een niet-kleincellig longcarcinoom stadium I of II, die om medische redenen niet operabel zijn. Ernstige cardiovasculaire comorbiditeit, een slechte longfunctie en een algehele slechte conditie kunnen een chirurgische behandeling in de weg staan. Soms is het moeilijk bij deze patie¨nten een histopathologische of cytologische diagnose te stellen. Op grond van klinische verdenking kan dan worden besloten tot radiotherapie. ‘Stereotactic body radiotherapy’ (SBRT) is een radiotherapietechniek met complexe, vaak 4D-technieken in enkele grote bestralingsfracties waarmee een zeer hoge dosis gegeven kan worden op een klein volume op geselecteerde plaatsen in de long. Wanneer de diameter van de tumor 5 cm of meer bedraagt, is het technisch vaak niet mogelijk om SBRT-technieken toe te passen. Lokale tumorcontrole met weinig bijwerkingen wordt bij meer dan 85% van de patie¨nten bereikt. Combinatiebehandeling De combinatie chemotherapie en radiotherapie is de standaardbehandeling voor patie¨nten met stadium III van het niet-kleincellig longcarcinoom. Deze behandelingen worden bij voorkeur gelijktijdig gegeven. De plaats van chirurgie is nochtans experimenteel, maar kan in bepaalde subgroepen mogelijk langdurige overleving bewerkstelligen. Dat geldt met name voor patie¨nten die na inductietherapie geen mediastinale lymfekliermetastasen hebben, bij wie een radicale resectie kan worden uitgevoerd. Chemotherapie bij stadium IV Het gebruik van chemotherapie is in de afgelopen jaren sterk toegenomen. In een aantal studies is overtuigend aangetoond dat chemotherapie resulteert in een weliswaar beperkte, maar significant langere overleving. Vermindering van symptomen en verbetering van de kwaliteit van leven zijn aangetoond in geran-

162

Het Pulmonaal Formularium

domiseerde onderzoeken bij geselecteerde patie¨nten in een redelijk goede conditie. Desondanks blijft het voor de individuele patie¨nt vaak moeilijk een keuze te maken tussen wel of geen chemotherapie, omdat een aantal van de patie¨nten deze gunstige effecten niet zal ervaren. Na de introductie van een aantal nieuwe middelen (derde generatie) in het afgelopen decennium (taxanen, gemcitabine, vinorelbine, topo-isomeraseremmers) geldt een combinatie van een van deze middelen met cisplatine of carboplatine als standaardchemotherapie voor patie¨nten in een goede conditie (‘performance score’ (PS) 0-1; zie ook tabel 9.3). Tabel 9.3

Performancestatus (Zubrod/ECOG/WHO/Karnofsky).

Zubrod-/ECOG-/WHO-score

Karnofsky-score

schaal

schaal

normale activiteit

0

normaal, geen klachten

100

beperkte klachten, volledig ambulant

1

in staat om gewone activiteit uit te oefenen; lichte tekenen of symptomen van ziekte

90

uitvoeren van gewone activiteit kost moeite

80

in staat om voor zichzelf te zorgen, maar niet om gewone activiteit of arbeid uit te voeren

70

vereist af en toe hulp, maar kan in meeste behoeften zelf voorzien

60

vereist aanzienlijke hulp en vaak medische zorg

50

invalide, vereist speciale zorg en hulp

40

zeer invalide: hospitalisatie is geı¨ndiceerd

30

zeer ernstig ziek: hospitalisatie met actieve ondersteunende behandeling is nodig

20

stervende

10

dood

0

minder dan 50% van de dag in bed

meer dan 50% van de dag in bed

volledig bedlegerig

dood

2

3

4

5

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

163

Voor patie¨nten in een matige of slechte conditie is veel minder duidelijk of chemotherapie wel voordelen oplevert: de overlevingswinst lijkt in de uitgevoerde analyses slechts gering en derhalve kan chemotherapie in deze situatie niet als standaard worden beschouwd. Targeted therapy Recentelijk zijn er veel nieuwe inzichten verworven in de moleculaire biologie van kanker. Deze kennis heeft bijgedragen aan het ontwikkelen van nieuwe antitumorgeneesmiddelen die gericht zijn op de specifieke kenmerken van de kankercel of zijn micromilieu. Deze ‘targeted’ therapiee¨n, EGFR-remmers (epidermale groeifactorreceptor) en angiogeneseremmers, hebben theoretisch minder bijwerkingen. EGFR-remmers (erlotinib en gefitinib) kunnen leiden tot remissie. Bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is dit vooral het geval bij specifieke aanwezige EGFR-mutaties die vaker voorkomen bij Aziaten, vrouwen, niet-rokers en adenocarcinomen in de longen. Andere mutaties (in EGFR en K-ras) leiden tot resistentie. In eerder behandelde patie¨nten geeft erlotinib een overlevingswinst van twee maanden. Het angiogeneseremmende VEGF-antilichaam bevacizumab als eerstekeusbehandeling met chemotherapie geeft een overlevingswinst van twee maanden bij gemetastaseerd NSCLC. 9.1.7 therapie kleincellig longcarcinoom Van alle longtumoren is 15-20% van het kleincellige type. Slechts incidenteel lijkt er bij het stellen van de diagnose sprake te zijn van een resectabele tumor, maar meestal is er reeds sprake van metastasering, zowel lymfogeen als hematogeen. Onbehandeld is de prognose buitengewoon slecht. De mediane overleving is, afhankelijk van de uitgebreidheid op het moment van diagnose, zes weken tot drie maanden. Chemotherapie is de hoeksteen van de behandeling van deze tumor. De combinatie van cisplatine met etoposide wordt beschouwd als de standaardtherapie. De myelotoxiciteit hiervan is beperkt en dat maakt ook dat het tamelijk gemakkelijk gelijktijdig gegeven kan worden met radiotherapie. Gelijktijdige chemotherapie en bestraling, dit laatste zo vroeg mogelijk toegediend, is de voorkeurstherapie voor patie¨nten met kleincellige longkanker zonder metastasen op afstand. Profylactische schedelbestraling is de standaardbehandeling

164

Het Pulmonaal Formularium

voor patie¨nten met kleincellig longcarcinoom. Dit geldt voor patie¨nten met beperkte en uitgebreide ziekte, die reageerden op behandeling met chemotherapie. Na het stoppen van de chemotherapie treedt bij veel patie¨nten na korte of langere tijd helaas opnieuw tumorgroei op. In dergelijke situaties is het mogelijk wederom chemotherapie te geven. Voor de keuze van de middelen is bepalend hoe de tumor in eerste instantie heeft gereageerd op de eerdere behandeling en hoe lang de patie¨nt goed reageerde op de eerstelijnsbehandeling. 9.2

Tumoren van het mediastinum

In het mediastinum wordt een grote verscheidenheid aan congenitale misvormingen en tumoren gevonden. De voornaamste daarvan worden hierna kort besproken. Door hun vaak langzame groei veroorzaken mediastinale tumoren gewoonlijk pas laat mechanische klachten. Deze zijn dan verdacht voor maligniteit. Voorbeelden zijn: hoesten of stridor door druk op trachea of hoofdbronchi; slikklachten door compressie van de oesophagus; uitgezette halsvenen bij een vena-cava-superiorsyndroom; heesheid door druk op de n. laryngeus recurrens; hoestbuien en bronchospasmen door druk op de n. vagus. . . . . .

De meest voorkomende tumor in het mediastinum is het thymoom, gevolgd door de lymfomen, kiemceltumoren en neurogene tumoren. Bij de differentie¨le diagnose van tumoren in het mediastinum moeten naast primaire tumoren of cysten ook secundaire pathologische processen worden betrokken. Daarbij is het van belang of er sprake is van een patie¨nt op de kinderleeftijd of van een volwassene. Het percentage maligne afwijkingen bij kinderen ligt hoger. Bij volwassenen zijn de neurogene tumoren, cysten (bronchogene, pericardiale of enterogene), thymomen en lymfomen de meest frequent voorkomende tumoren in het mediastinum. Van de symptomatische mediastinale tumoren is ongeveer de helft maligne. Het overgrote deel van de asymptomatische tumoren is goedaardig.

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

165

9.2.1 thymusvergrotingen De thymus bestaat uit een rechter- en linkerkwab met mediastinale en cervicale uitlopers (H-vorm) en ligt aan de voorkant in het bovenste mediastinum. Vergrotingen van de thymus komen relatief weinig voor. Thymusweefsel in het voorste mediastinum kan gelokaliseerd zijn tot op het diafragma. Thymushyperplasie Thymushyperplasie wordt gedefinieerd als een toename in grootte en gewicht zonder duidelijke histologische veranderingen. Bij compressieverschijnselen kan chirurgisch ingrijpen vereist zijn. Bij de thymushyperplasie die bij myasthenia gravis voorkomt, wordt het beeld bepaald door de histologische verandering in de zin van lymfefollikels met kiemcentra. De precieze rol van thymectomie bij myasthenia gravis is nog niet bepaald, maar kan leiden tot langdurige remissie. Thymuscysten Thymuscystenkunnen eveneens grote afmetingen aannemen en in aanmerking komen voor chirurgische therapie. Thymomen Thymomenzijn tumoren die uitgaan van het thymusepitheel. Het thymoom is de meest frequent voorkomende tumor van het voorste en bovenste mediastinum. De tumor wordt in de leeftijdsgroep tot 50 jaar in een verhoogde frequentie gezien. Er bestaat geen voorkeur voor geslacht, ras of geografie. In 50% van de gevallen zijn er lokale klachten. Het thymoom is te beschouwen als een maligne tumor, hoewel de morfologie geen of niet veel atypie laat zien. De macroscopische bevindingen zijn dan ook uitermate belangrijk. De WHO heeft voor thymomen de indeling van Muller-Hermelink gevolgd, maar over deze classificatie bestaat nog veel discussie. Het histologische beeld kan sterk varie¨ren en al of niet gecombineerd zijn met een lymfocytaire component. De vraag is of een histologische diagnose voorafgaande aan operatie noodzakelijk is, aangezien chirurgie voor de meeste tumoren in het voorste mediastinum de aangewezen behandelingswijze is. Bij een niet-resectabele laesie op de CT-scan is een preoperatieve incisiebiopsie raadzaam om de precieze histologische aard te bepalen. Operabele laesies worden het best onmid-

166

Het Pulmonaal Formularium

dellijk in hun geheel verwijderd om het kapsel niet te doorbreken. Bij initieel niet-resectabele tumoren kan inductietherapie toegepast worden. Bij een goede respons kan dan in tweede instantie chirurgische resectie volgen. Het thymoom kan ook in de hals, schildklier, long en pleura voorkomen (ectopisch thymoom). Differentieel-diagnostisch kan het verward worden met een carcinoom of lymfoom. Thymuscarcinomen Thymuscarcinomenzijn histologisch duidelijk maligne (WHOtype C). De stadie¨ring en behandeling zijn voor thymomen en thymuscarcinomen in beginsel hetzelfde. Kapseldoorgroei is gedefinieerd als groei door het kapsel heen. De kans op een recidief hangt samen met de resectabiliteit. Dit wordt bepaald door de afwezigheid van infiltratieve groei in de omgevende organen (voor het thymoom geldt dat ingroei de tumor niet irresectabel maakt; agressieve chirurgie in ervaren handen is essentieel). Na chirurgie kan in stadium II bij sommige histologische typen (B2 en B3), gezien de hogere kans op recidieven, postoperatieve radiotherapie gegeven worden. In stadium III is onder sommige omstandigheden radiotherapie geı¨ndiceerd. Het merendeel van de thymomen heeft een gunstige prognose. Dit wordt in essentie bepaald door de aan- of afwezigheid van kapseldoorgroei en minder door het tumortype. De vijfjaarsoverleving is voor stadium I en II circa 90% en daalt voor stadium III en IV naar 65 en 50%. De prognose van de laag- en hooggradige thymuscarcinomen is minder gunstig dan bij thymomen: de vijfjaarsoverleving is respectievelijk 70 en 15%. 9.2.2 kiemceltumoren Kiemceltumoren ontstaan uit gonadaal weefsel. Het mediastinum is de meest voorkomende lokalisatie; 50-70% van alle extragonadale tumoren komt voor in het mediastinum. De tumoren ontstaan door transformatie van kiemcelelementen en manifesteren zich in de groep van 20- tot 40-jarigen. De tumoren kunnen worden onderverdeeld in benigne en maligne gezwellen. De maligne cellen kunnen met name be`ta-HCG en alfa-1-foetoproteı¨ne produceren, die kunnen functioneren als serologische en histologische tumormarkers.

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

167

Patie¨nten met een maligne extragonadale kiemceltumor in het mediastinum hebben in verhouding tot dezelfde tumoren uitgaande van de testikels of het retroperitoneum een slechte prognose. Tot in 50% van de gevallen is een falende behandeling beschreven. De initie¨le behandeling van deze tumoren bestaat uit polychemotherapie. In tweede instantie is veelal chirurgie nodig zodat gedifferentieerd kan worden tussen resttumor, uitgerijpt teratoom en necrose. Bij pure seminomen wordt na chemotherapie in eerste instantie afgewacht; bij een grote restmassa die PET-positief is kan radiotherapie gegeven worden indien resectie niet mogelijk is. 9.2.3 neurogene tumoren De neurogene tumoren doen zich bijna altijd voor als ronde of ovale, glad begrensde tumoren, geheel achter in het mediastinum gelegen. Ze kunnen uitgaan van de intercostale zenuwen, sympathische ganglia en van cellen die een chemoreceptorkenmerk hebben. Deze tumoren kunnen op alle leeftijden voorkomen, maar worden relatief frequent gezien op de kinderleeftijd. De volgende typen kunnen worden onderscheiden: neurilemmoom, neurofibroom, ganglioneuroom, ganglioneuroblastoom, neuroblastoom, feochromocytoom en paraganglioom. Neurogene tumoren moeten, ook als zij geen klachten veroorzaken, wegens de kans op maligniteit altijd gee¨xtirpeerd worden. Eventueel is ook thoracoscopische resectie via VATS of robotchirurgie mogelijk. De uitgebreidheid van de tumor dient echter altijd met behulp van MRI te worden vastgesteld. Bij een benigne tumor wordt de patie¨nt slechts gevolgd. Bij incomplete verwijdering van benigne afwijkingen is radiotherapie noch chemotherapie zinvol. Betreft het echter een maligne tumor en is de tumor incompleet verwijderd, dan is radiotherapie en/of chemotherapie te overwegen. Neuroblastomen moeten worden behandeld, afhankelijk van de mogelijkheid van radicale chirurgische behandeling; zo niet, dan zal eerst cytostatische behandeling in aanmerking komen. 9.3

Pijnbestrijding bij neoplasmata

Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum kunnen zeer hevige intrathoracale pijn veroorzaken, die adequate bestrijding noodzakelijk maakt. Bij de behandeling van

168

Het Pulmonaal Formularium

pijn spelen vele factoren een rol. Naast de oorzaak van de pijn en de daarmee al dan niet samenhangende symptomen spelen ook de pijnziektegeschiedenis en het lichamelijk onderzoek een belangrijke rol. Zo kan bijvoorbeeld de behandeling met bisfosfonaten bij botmetastasen de behoefte aan analgetica duidelijk verminderen. Kader 9.1 bevat een schema voor symptoomgerichte pijnbestrijding, waarbij ervan wordt uitgegaan dat al het andere is gedaan om de oorzaak van de pijn weg te nemen. Soort pijn Pijn is te onderscheiden in nocigene (nociceptieve) en niet-nocigene (neuropathische) pijn. Nocigene pijn wordt veroorzaakt door prikkeling van vrije zenuwuiteinden en wordt als scherp, dof, kloppend of stekend omschreven. Niet-nocigene pijn ontstaat door druk, bijvoorbeeld door plexopathie of postinfectieus zoals bij postherpetische neuralgie, en wordt als tintelend of brandend omschreven. De soort pijn is belangrijk bij de keuze van het analgeticum, waarbij grofweg onderscheid kan worden gemaakt in: niet-opioı¨den; opioı¨den; adjuvantia. . . .

Adjuvantia zijn middelen die als analgeticum worden toegepast, terwijl hiervoor geen registratie bestaat. Regelmatig worden antidepressiva, benzodiazepinen, anticonvulsiva (carbamazepine bij neuropathische pijn) en corticosteroı¨den als adjuvantia aangewend. Ook de cannabinoı¨den kunnen als een adjuvans worden gezien. In de analgetische ladder van de WHO wordt een niet-opioı¨d analgeticum als eerste stap aangegeven. Om effectief te kunnen zijn, is onderhoudsdosering vereist. Dit wil zeggen dat de frequentie van inname van medicatie (de klok rond) samenhangt met de werkingsduur.

9

Neoplasmata van de longen en het mediastinum

169

Kader 9.1 Schema pijnbestrijding De medicatie moet volgens een gefaseerd schema worden toegediend. Van oudsher wordt de analgetische ladder van de WHO aangehouden. Stap 1 paracetamol 4 `a 6 dd 500 mg of 3 dd 1000 mg p.o. .

NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase en dienen 1 a` 2 dagen voor een onderzoek of ingreep gestaakt te worden. Salicylaten dienen in verband met hun effect op de bloedplaatjes een week tevoren gestaakt te worden. Voorbeelden: naproxen 3 dd 250 mg, meloxicam 1 dd 15 mg of rofecoxib 1 dd 25 mg. .

Stap 2 Stap 1 + zwak opioı¨d (codeı¨ne, tramadol) paracetamol + codeı¨ne 4 a` 8 dd 500 mg + 20 mg p.o. .

Codeı¨ne is een relatief zwak opioı¨d dat voor een deel (10%) wordt omgezet in morfine, dat sterk obstiperend werkt. Om deze reden wordt het minder voorgeschreven. Tramadol, ook een zwak opioı¨d, geeft minder klachten van obstipatie. Bij oudere mensen voorzichtig doseren. Zwakke opioı¨den hebben bij de benodigde dosering dezelfde bijwerkingen als sterke opioı¨den. Voor codeı¨ne geldt dat het middel 4-6 keer daags moet worden ingenomen. Codeı¨ne moet in een actieve vorm worden omgezet; 10% van de bevolking mist het enzym dat hiervoor noodzakelijk is. De meerwaarde van stap 2 is niet bewezen en in de algemene praktijk wordt deze stap daarom vaak overgeslagen. Stap 3 Stap 1 + sterk opioı¨d. slow release (SR) morfinechloride Bij ouderen voorzichtig doseren. Op geleide van de pijn doseringen stapsgewijs verdubbelen. .

170

Het Pulmonaal Formularium

.

.

een kortwerkend preparaat (IR: ‘immediate release’) kan gebruikt worden bij doorbraakpijn Fentanyl TTS-pleisters (‘transdermal therapeutic system’) Deze hebben een werkingsduur van 72 uur. Bij hevige transpiratie is een dergelijke pleister niet geschikt. Ook is de transdermale toediening niet geschikt voor acute en snel veranderende pijn. Bij hevige pijn kunnen SRmorfines met tryptizol en NSAID’s gecombineerd worden.

Behandeling bij neuropatische pijn Tricyclische antidepressiva: – Amitriptyline of Nortriptyline: startdosis 10-25 mg p.o. voor de nacht, zonodig op te hogen met stappen van 25 mg per 3-7 dagen tot maximaal 75 mg voor de nacht. Anti-epileptica: – Gabapentine (Neurontin): startdosis 1 dd 100-300 mg, afhankelijk van de bijwerkingen dagelijks verhogen met 100-300 mg tot 3 dd 300 mg. Daarna om de dag met 300 mg verhogen tot voldoende effect optreedt of tot maximaal 1800-3600 mg per 24 uur. – Pregabaline (Lyrica): startdosis 2 dd 75 mg, afhankelijk van de bijwerkingen op te hogen per twee dagen met 150 mg per dag tot maximaal 2 dd 300 mg. Opiaten: – Bij neuropatische pijn kunnen tramadol of sterke opiaten effectief zijn. .

.

.

10

Niet-maligne en maligne pleuraaandoeningen

Prof. dr. P.E. Postmus, dr. J.G.J.V. Aerts De pleuraholte wordt bekleed door de pleura visceralis en de pleura parietalis. Deze mesotheliale membranen glijden tijdens de adembeweging soepel langs elkaar door het zeer dunne laagje vocht dat zich ertussen bevindt. Door de naar buiten gerichte kracht van de thoraxwand en de naar binnen gerichte retractiekracht van de long ontstaat er een negatieve druk in deze holte die doorgaans niet groter is dan enkele milliliters. De netto hydrostatische-colloı¨dosmotische druk is zodanig dat de pleuraholte droog blijft, terwijl er voortdurend een vloeistofstroom plaatsvindt door en over de holte van borstwand naar long en mediastinum. In het omringende longweefsel is de partie¨le gasdruk laag en blijft de pleuraholte vrij van gas. In de pleura visceralis zitten geen pijnreceptoren, in de pleura parietalis daarentegen veel. 10.1

Pleurapijn

Deze pijn is doorgaans hevig, bewegingsafhankelijk en meestal duidelijk gelokaliseerd. Dit is een belangrijk symptoom, wijzend op irritatie van de pleura. Wat betreft het diafragmale deel wordt de pijn gevoeld in de schouderregio. De pijn is soms afwezig door reflectoir de beweging te beperken, maar is des te heviger bij hoesten en niezen. De oorzaak van de pijn kan soms worden bevestigd door het horen van pleurawrijven in het aangedane gebied. Differentiaaldiagnostisch is het vaak moeilijk deze pijn te onderscheiden van cutane neuritis (bijv. herpes zoster), intercostale neuritis, ribfractuur, costosternale gewrichtspijn (syndroom van Tietze), myalgie (onder andere Bornholmse ziekte) of cardiale en subdiafragmale oorzaken.

172

Het Pulmonaal Formularium

10.2

Pleuravocht

De anamnese voor het bestaan van pleuravocht is niet specifiek. Verschijnselen kunnen varie¨ren van geen klachten tot ernstige dyspneu; soms betreft het aan de ademhalingsbeweging gerelateerde pijn. Veelal zullen klachten gerelateerd aan het onderliggende lijden op de voorgrond staan. Het wel of niet vinden van afwijkingen bij lichamelijk onderzoek hangt af van de hoeveelheid pleuravocht. Bij veel pleuravocht (> 500 ml) is er een demping over het basale deel van de aangedane hemithorax en in het gebied van de demping is er verzwakt tot afwezig ademgeruis en bronchofonie. De stemfremitus is asymmetrisch en er is geen trilling palpabel in het gebied van de demping. Als er sprake is van gecomprimeerd longweefsel met open bronchus, is aan de bovengrens van de demping soms bronchiaal ademgeruis te horen en wordt het geluid van de stem zeer goed voortgeleid, zogenaamde egofonie. Bij kleine hoeveelheden pleuravocht is de enige afwijkende bevinding soms pleurawrijven. Pleuravocht is doorgaans eenvoudig te diagnosticeren met een standaard staande thoraxfoto in achter-voorwaartse richting en in laterale projectie. Afhankelijk van de hoeveelheid pleuravocht is er sprake van een massale beschaduwing van een groot deel van de hemithorax, met aan de laterale en achterzijde oplopende begrenzing. Bij kleine hoeveelheden kan er alleen een subtiele verandering van de laterale of achterste sinus phrenicocostalis zijn, de ‘gesloten sinus’. In geval van twijfel geeft echografisch onderzoek doorgaans uitsluitsel. Voor het bepalen van eventuele loketvorming is een opname in zijligging vaak diagnostisch. 10.2.1 laboratoriumonderzoek De eerste vraag die na het afnemen van het vocht gesteld moet worden, is of er sprake is van transsudaat of exsudaat. Voor transsudaat is de differentiaaldiagnose vaak eenvoudig, waarbij decompensatio cordis de belangrijkste oorzaak is; andere mogelijkheden zijn hypoalbuminemie en tumorobstructie. Als er sprake is van exsudaat, dan ontstaat vaak een lastig diagnostisch probleem om achter de oorzaak te komen. De criteria voor exsudaat zijn:

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

173

eiwitgehalte pleuravocht/eiwitgehalte serum > 0,5 en/of LDH in pleuravocht/LDH serum > 0,6 en/of LDH in pleuravocht > 2/3 van bovengrens van normaal in serum. Naast de biochemische criteria zijn voor de differentiaaldiagnose ook van belang de geur van het vocht (anaerobe infectie met een zeer putride geur) en het aspect van het vocht: bijvoorbeeld bloederig bij hematocriet > 50% wijst op hematothorax; of het is melkachtig bij chylothorax of pseudochylothorax. De aanwezigheid van micro-organismen wijst op infectie. Een groot aantal eosinofiele cellen in de differentiatie wijst op bloed of lucht in de pleura of een allergische reactie, bijvoorbeeld op een geneesmiddel, en veel lymfocyten kunnen passen bij maligniteit of tuberculose. De lijst met mogelijke oorzaken van pleuravocht is zeer uitgebreid. 10.2.2 therapie Het geven van universeel toepasbare richtlijnen is gezien de grote variatie in onderliggende oorzaken niet goed mogelijk. Algemene principes zijn het zo snel mogelijk strevennaar optimale ontplooiing van de long door verwijderen van het vocht en tegelijkertijd het in gang zetten van de beschreven diagnostiek om te komen tot een diagnose met een daarop gerichte behandeling. In een aantal gevallen zal er geen sluitende oplossing gevonden worden en ontstaat de vraag of een poging tot pleurodese gedaan moet worden als er sprake is van recidiverend vocht of persisterende vochtproductie. Bij maligniteit is deze beslissing makkelijk, bij chronische pleuritis door onbekende oorzaak doorgaans moeilijk. 10.3

Maligne pleuravocht

Maligne pleurale aandoeningen, anders dan mesothelioom, worden veroorzaakt door hematogene of lymfogene uitzaaiingen naar de pleura van een maligne tumor, of door directe groei van een tumor door de thoraxwand heen. Door de toegenomen permeabiliteit van de capillairen en/of door een gestoorde lymfebaanafvloed kunnen vochtophopingen ontstaan. Dit dient niet verward te worden met een pleura-effusie waarbij het pleuravocht indirect veroorzaakt wordt door de tumor. Dit is bijvoor-

174

Het Pulmonaal Formularium

beeld het geval bij pleuravocht veroorzaakt door een longtumor die een atelectase veroorzaakt. 10.3.1 oorzaken Hoewel alle maligne tumoren een maligne pleuritis kunnen veroorzaken, wordt dit meestal veroorzaakt door een longcarcinoom (35%) of een mammacarcinoom (23%). In 12% van de gevallen kan geen primaire tumor worden gevonden. 10.3.2 symptomen Meestal presenteren patie¨nten zich met kortademigheidsklachten. Soms staat de pijn op de voorgrond. Ook kan een maligne pleuritis vastgesteld worden met beeldvormend onderzoek zonder dat de patie¨nt hiervan klachten heeft. 10.3.3 diagnose Cytologisch onderzoek van een diagnostische pleurapunctie levert in 50% van de gevallen de diagnose maligne pleuritis op. In geval van een negatieve punctie dient deze te worden herhaald. Aansluitend kan een gesloten pleurabiopt genomen worden of een biopt via thoracoscopie. Bij maligne pleuravocht betreft het meestal een exsudaat. Bij lichamelijk onderzoek wordt een gedempte percussie gehoord over de aangedane zijde. 10.3.4 therapie In geval van een maligne pleuritis dient gehandeld te worden naar de klachten van de patie¨nt. Bij klachten dient allereerst een ontlastende punctie van maximaal 1 liter vocht plaats te vinden. Beoordeeld moet worden of de klachten van de patie¨nt verbeteren na deze punctie en of er longontplooiing plaatsvindt. Indien dit niet het geval is, moeten andere oorzaken voor de dyspneu overwogen worden (longembolie). In 50% van de gevallen treedt geen recidief op na een eerste ontlastende punctie. Indien er wel sprake is van een symptomatisch recidief kan een hernieuwde punctie of een chemische pleurodese overwogen worden. In zeldzamere gevallen is een chirurgische interventie (Denver-shunt) of een permanente uitwendige pleuradrain noodzakelijk. De beslissing hierover hangt af van de levensverwachting van de patie¨nt, de voorspelde succeskans van een pleurodese en de (chemo)therapeutische opties om een recidief te voorkomen.

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

10.4

Pneumothorax

175

Bij een pneumothorax bevindt zich lucht in de pleuraholte. Op grond van de etiologie is er een onderscheid mogelijk met consequenties voor nadere diagnostiek en eventuele behandeling. Allereerst wordt er onderscheid gemaakt tussen een traumatische en een spontane pneumothorax. 10.4.1 oorzaken Bekende oorzaken van een traumatische pneumothorax zijn steekverwondingen en ribfracturen. Bij een spontane pneumothorax wordt onderscheid gemaakt tussen de secundaire en de idiopathische spontane pneumothorax. Een secundaire pneumothorax hangt samen met bestaande longafwijkingen, vaak chronisch obstructief longlijden. Als er geen onderliggende oorzaak aanwezig is, wordt de pneumothorax primair of idiopathisch genoemd. De incidentie van idiopathische spontane pneumothorax is 5-15 per 100.000 personen per jaar en is bij mannen hoger dan bij vrouwen; de verhouding bedraagt circa 5:1. Bij meer dan 75% van de patie¨nten met een primaire of idiopathische spontane pneumothorax worden bij inspectie van de long tijdens thoracoscopie, thoracotomie of sternotomie afwijkingen gevonden, die in het verleden altijd beschreven werden als blebs of bullae. Met computertomografie is aangetoond dat deze afwijkingen ook vaak in de andere long worden gevonden. Tegenwoordig worden blebs en bullae vaak beschreven als ‘emfyseemachtige veranderingen’. Inflammatoire veranderingen in de distale luchtwegen veroorzaken endobronchiale obstructie die waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van de primaire spontane pneumothorax. Dit wordt ondersteund door het feit dat de incidentie van idiopathische spontane pneumothorax bij rokers zeer sterk verhoogd is: het relatief risico op het krijgen van een spontane idiopathische pneumothorax is bij rokende vrouwen 9 keer, en bij mannen zelfs 22 keer hoger dan bij niet-rokers. Tevens lijkt er een dosis-effectrelatie te bestaan tussen het aantal sigaretten per dag en het voorkomen van een idiopathische spontane pneumothorax. De door ophoping van ontstekingscellen in longparenchym en bronchiaalboom ontstane endobronchiale obstructie kan ervoor zorgen dat er overdruk in het alveolaire weefsel ontstaat, resulterend in beschadiging van het

176

Het Pulmonaal Formularium

longparenchym en het optreden van luchtophopingen subpleuraal. Als de beschadiging van het longweefsel ook de pleura visceralis betreft, ontstaat er een pneumothorax. Dat overdruk een rol kan spelen, wordt ondersteund door de verhoogde incidentie van pneumothorax bij duikers en gevechtspiloten. Zelfs kleine transpulmonale drukverschillen lijken al van belang te zijn bij het ontstaan van een pneumothorax. Veranderingen van de atmosferische druk van ten minste 1 kPa gaan gepaard met toename van de incidentie. In hoeverre daarnaast andere atmosferische veranderingen zoals temperatuurwisselingen en luchtverontreiniging een rol spelen, mogelijk via toename van inflammatie, is onduidelijk. Er is geen duidelijke seizoensinvloed, wel is aangetoond dat er een zekere mate van clustering is. In een periode van enkele dagen worden vaak meerdere patie¨nten met deze diagnose opgenomen, terwijl er ook perioden zijn waarin zich geen patie¨nten met deze diagnose melden. Roken is niet de enige factor bij het ontstaan van een idiopathische spontane pneumothorax, want deze komt ook bij niet-rokers voor. Een predisponerend kenmerk is de leptosome lichaamsbouw; bij rekruten blijkt de incidentie van idiopathische spontane pneumothorax gerelateerd aan de lengte. De verklaring hiervoor is waarschijnlijk ook een grotere transmurale druk tussen alveoli in de longtop en de bij langere mensen lagere intrapleurale druk in de top van de thorax en daardoor een groter drukverschil. 10.4.2 symptomen en diagnose Pijn is de belangrijkste en bij een kleine pneumothorax vaak de enige klacht. Deze pijn begint meestal plotseling en is in de eerste uren snijdend van karakter, verergerend bij ademhaling. Later wordt de pijn doffer en meer continu. Kortademigheid hangt af van de grootte van de pneumothorax, maar is vaak wel aanwezig, waarbij vooral wordt aangegeven niet goed te kunnen in- of doorademen. Een pneumothorax kan ook geheel symptoomloos verlopen. Afhankelijk van de grootte van de pneumothorax wordt er over de aangedane zijde een hypersonore percussietoon met afwezige stemfremitus en verzwakt tot afwezig ademgeruis gevonden. Soms kan pleurawrijven worden gehoord. Opvallend is dat de thorax aan de aangedane zijde in inspiratiestand staat, waarbij er meestal een verplaatsing naar omlaag is van het diafragma en verplaatsing van het mediastinum naar de

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

177

gezonde kant, ook als er geen sprake is van een spanningspneumothorax. Radiologisch onderzoek is nodig om de diagnose zeker te stellen. Een karakteristiek beeld op de thoraxfoto is dat de rand van de viscerale pleura te zien is en dat de longvaattekening ontbreekt tussen de viscerale pleura en de borstwand. Een thoraxfoto in inspiratiestand is voldoende voor de diagnose. Differentiaaldiagnostisch komen in aanmerking: een longembolie, longinfarct, aneurysma aortae dissecans, angina pectoris, myocardinfarct en maagperforatie. Vooral bij mediastinaal emfyseem kan door de luchtdruk in het mediastinum substernale pijn optreden, dikwijls uitstralend naar de linkerarm. Ro¨ntgenologisch kan er een misleidend beeld gevormd worden door bullae of door huidplooien op de rug, die kunnen ontstaan als de plaat onder de patie¨nt wordt geschoven. 10.4.3 complicaties Mede afhankelijk van het wel of niet bestaan van een onderliggend longlijden neemt de kans op complicaties toe. Doorgaans verloopt een eerste idiopathische spontane pneumothorax zonder complicaties. De meest bedreigende complicatie in deze situatie is de spanningspneumothorax. In 2 a` 3% van de gevallen van pneumothorax is hiervan sprake. De oorzaak is waarschijnlijk een klepmechanisme, waardoor het luchtvolume en daardoor de druk in de thoraxholte stijgt bij elke inademing. Door de toenemende intrathoracale druk is ademen op den duur niet meer mogelijk en wordt de veneuze terugvloed naar het hart belemmerd. Dit gaat gepaard met angst bij de patie¨nt, respiratoire insufficie¨ntie en ten slotte shockverschijnselen. Alleen door een snelle drukvermindering door het inbrengen van bijvoorbeeld een naald met een groot lumen, kan een fatale afloop worden voorkomen. Opvallend bij spanningspneumothorax is de toenemende verplaatsing van het mediastinum naar de gezonde zijde. Een eveneens vrij zeldzame complicatie is de hematopneumothorax. Hierbij is een ernstige bloeding opgetreden in de pleuraholte, meestal vanuit een bronchiale arterie. De meest waarschijnlijke oorzaak is een scheur in een eerder ontstane pleuraadhesie waarin zich een bloedvat bevindt.

178

Het Pulmonaal Formularium

10.4.4 recidiefpneumothorax De gemiddelde snelheid waarmee lucht wordt geresorbeerd uit de pleuraholte is laag. Het luchtvolume in de pleuraholte neemt per dag met enkele procenten van het totale thoraxvolume af. Voor een totaal gecollabeerde long betekent dit een re-expansie na ongeveer 7 weken. Het recidiefpercentage na deze afwachtende benadering is meer dan 30 en onderscheidt zich niet van andere zogenoemde conservatieve behandelingen, die weinig verandering teweegbrengen in de pleuraholte. In diverse studies waarin bedrust, aspiratie of zuigdrainage werden toegepast, werd een recidiefpercentage van circa 30 gevonden, met een spreiding van 16 tot 52. Het merendeel van deze recidieven ontstaat binnen 6 maanden tot 2 jaar. In diverse studies is onderzocht of er predisponerende factoren zijn voor het krijgen van een recidief. Hieruit blijkt dat radiologisch zichtbare longfibrose, persisterend roken en hogere leeftijd een hoger recidiefrisico hebben. Er werd echter geen relatie gevonden tussen recidiefkans en het aanwezig zijn van emfyseemachtige veranderingen. Ook bij videothoracoscopie is er geen verschil gevonden in de incidentie van emfyseemachtige veranderingen bij patie¨nten met een eerste of een recidiefpneumothorax. Dit wijst erop dat emfyseemachtige veranderingen niet predisponeren tot het krijgen van een recidiefpneumothorax. Dit is in tegenspraak met de algemeen geaccepteerde veronderstelling dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen deze afwijkingen en het ontstaan van een pneumothorax. Onderzoek naar het bestaan van deze afwijkingen, bijvoorbeeld door thoracoscopie of computertomografie, bij patie¨nten met een eerste pneumothorax is om die reden dan ook niet zinvol. 10.4.5 therapie Traumatische pneumothorax Afhankelijk van de oorzaak en de grootte van de pneumothorax is actief ingrijpen wel of niet noodzakelijk. Secundaire spontane pneumothorax Het onderliggende longlijden bepaalt hierbij vaak de mogelijkheden van therapie. Het zal vrijwel altijd noodzakelijk zijn een thoraxdrain in te brengen om zo goed mogelijk de functie van de

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

179

gecollabeerde long te herstellen. Bij ernstig bulleus longlijden kan chirurgie aangewezen zijn; de longfunctie van de patie¨nt kan echter zo slecht zijn dat zo lang mogelijk geprobeerd zal worden een operatieve ingreep met een hoog risico te vermijden. Een poging tot chemische pleurodese is in deze situatie noodzakelijk, waarbij via de thoraxdrain bijvoorbeeld talk-‘slurry’ of autoloog bloed kan worden ingespoten. In het algemeen zal de keuze van de therapie worden bepaald door de kans op een recidief en de risico’s van chirurgische therapie bij ernstig onderliggend longlijden. Met de introductie van de videothoracoscopie lijken de mogelijkheden van interventie te zijn verbeterd. Idiopathische spontane pneumothorax De discussie over de beste behandeling van een idiopathische spontane pneumothorax is al geruime tijd gaande. Het doel van de behandeling is het verwijderen van lucht uit de pleuraholte e´n daarnaast zo mogelijk het voorkomen van een recidief. Er zijn diverse therapeutische mogelijkheden beschikbaar, varie¨rend van zeer conservatief (observatie) tot zeer agressief (thoracotomie met bullectomie en pleurectomie). Algemeen wordt aanvaard dat zuigdrainage van de pleuraholte geı¨ndiceerd is als de omvang van een pneumothorax meer is dan 15% van het volume van de hemithorax of als de pneumothorax in de loop der tijd in grootte toeneemt. Aspiratie, zuigdrainage of het gebruik van een heimlichklep zijn veilige procedures voor de behandeling van een primaire spontane pneumothorax met geringe nevenwerkingen. De gemiddelde recidiefkans van 30% (16-52%) is echter tamelijk hoog. De keus van een behandeling met als doel pleurodese is ervan afhankelijk of het gaat om een eerste of recidiefpneumothorax, en van de grootte van de pneumothorax, de aanwezigheid en omvang van eventuele emfyseemachtige veranderingen en van de omstandigheden waarin de patie¨nt verkeert. Omdat emfyseemachtige veranderingen geen predisponerende factor zijn voor het krijgen van een recidiefpneumothorax, zouden deze de keuze niet behoren te beı¨nvloeden, tenzij er sprake is van tevoren nietbekende uitgebreide bulleuze afwijkingen; in feite moet dan worden gesproken over een secundaire spontane pneumothorax. Er bestaat min of meer consensus over de behandeling van recidiefpneumothorax: deze moet resulteren in pleurodese, om-

180

Het Pulmonaal Formularium

dat wordt aangenomen dat de kans op een recidief toeneemt na een eerdere pneumothorax. Pleurodese kan op verschillende manieren worden verkregen: chemisch, door het inbrengen van talk door insufflatie van talkpoeder gedurende thoracoscopie in de pleuraholte gebracht. Een alternatief is het inbrengen van talk in suspensie (‘slurry’) via de thoraxdrain. Uit grote series blijkt het recidiefpercentage na een poging tot pleurodese met talk circa 8 te zijn. Nadelige langetermijneffecten van talkage zijn minimaal en bestaan uit een zeer geringe vermindering van de longfunctie en verdikking van de pleura; chirurgisch, door een posterolaterale thoracotomie of video-ondersteunde thoraxchirurgie (VATS) met bullectomie en pleurectomie, met daarna een recidiefpercentage van 1. Een andere benadering is de axillaire thoracotomie, waarbij ook bullectomie van de longtop kan worden gedaan en pleurodese wordt uitgevoerd door ‘rubbing’ van de parie¨tale pleura. .

.

Uit gerandomiseerd onderzoek is gebleken dat het proberen voorkomen van een recidief bij een eerste spontane pneumothorax door het inbrengen van talk in de pleuraholte een significant lager recidiefpercentage heeft en daardoor kosteneffectief is in vergelijking met het alleen geven van een thoraxdrain met zuigdrainage. Het vervelende nadeel voor de patie¨nt is de pijn die met de talkage gepaard gaat. 10.5

Neoplasmata van de pleura

Meestal als de pleura betrokken is bij maligne ziekten is er sprake van metastasen van een tumor naar de pleuraholte (long, mamma). Dit gaat vaak gepaard met pleuravocht. Een primaire tumor van de pleura is een mesothelioom. 10.5.1 oorzaken mesothelioom Een mesothelioom wordt veroorzaakt door maligne transformatie van mesotheelcellen en is meestal gelokaliseerd in de pleuraholte. Minder frequent kan dit ook gevonden worden in het peritoneum, het pericard of de tunica vaginalis testis. Bij patie¨nten die een mesothelioom krijgen, kan in meer dan 90% van de gevallen anamnestisch contact met geı¨nhaleerde asbestvezels vastgesteld worden. Door de fysische eigenschappen van

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

181

deze asbestvezels kunnen deze niet afgebroken worden en ze veroorzaken in de pleura een continue ontstekingsreactie die uiteindelijk leidt tot de maligne transformatie van het mesotheel. Ondanks het feit dat het gebruik van asbest in de westerse wereld fors is verminderd, zal het aantal patie¨nten met een mesothelioom nog toenemen. Dit wordt veroorzaakt door het lange interval dat bestaat tussen het contact met asbest en de ziekte. Dit interval kan varie¨ren van 20 tot 60 jaar. Hoewel er geen veilige blootstelling aan asbest bestaat, is het goed voorstelbaar dat mensen met een hoge blootstelling aan asbest meer kans maken op de ziekte. Zo is veel asbest gebruikt in de (scheeps)bouw. Op dit moment krijgen 750 patie¨nten per jaar deze ziekte en dit zal de komende jaren nog toenemen tot ongeveer 1000 patie¨nten per jaar. Door de toenemende leeftijd van mensen zal dit aantal alleen maar hoger worden. Inmiddels is mesothelioom erkend als een beroepsziekte en komen patie¨nten in aanmerking voor een schadevergoeding. Alle patie¨nten dienen gewezen te worden op deze mogelijkheid. Een en ander wordt geregeld door het Instituut Asbestslachtoffers (www.asbestslachtoffers.nl). Patie¨nten bij wie geen pathologische diagnose mesothelioom gesteld is, kunnen in aanmerking komen voor een schadevergoeding na beoordeling van de casus door deskundigen van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). 10.5.2 symptomen Meestal presenteren patie¨nten zich vanwege kortademigheidsklachten. Deze kunnen gerelateerd zijn aan de aanwezigheid van pleuravocht en ontstaan door de verdikking van het longvlies waardoor de beweeglijkheid van de thorax afneemt. Ook thoracale pijnklachten veroorzaakt door ingroei van de tumor in de pleura of borstkas kunnen als eerste symptoom voorkomen. In een aantal gevallen kunnen uitgebreide pleura-afwijkingen gevonden worden bij beeldvormend onderzoek terwijl de patie¨nt hiervan nog geen klachten heeft en wordt de diagnose dus bij toeval gesteld. In een later stadium van de ziekte worden vaak vermagering en algemene malaise gezien. Door de verdikking van de pleura kan dyspneu bestaan zonder dat er pleuravocht aanwezig is. Deze verdikking leidt ook tot de karakteristieke volumeverkleining van de thorax bij lichamelijk en beeldvormend onderzoek.

182

Het Pulmonaal Formularium

Bij lichamelijk onderzoek kan een vaste zwelling in de thorax gevonden worden. Tevens is door de verdikking van de pleura de beweeglijkheid van de aangedane thoraxhelft verminderd. De volumeverkleining van de borstkas leidt tot een verminderde beweeglijkheid van de borstkas en een scheefgetrokken wervelkolom, waarbij patie¨nten klagen over scheefstand. Het ademgeruis is verminderd. De percussie is gedempt en de stemfrenitus opgeheven. 10.5.3 diagnose Patie¨nten presenteren zich vaak met klachten, waardoor aanvullend onderzoek verricht wordt. Op beeldvormend onderzoek van de thorax bij personen die contact gehad hebben met asbest worden frequent pleurale verkalkingen (plaques) aangetroffen. Dit zijn benigne afwijkingen, die niet beschouwd moeten worden als een voorstadium van het mesothelioom. Ook kan pleuravocht aanwezig zijn in geval van benigne ziekten. Door het voorgaande asbestcontact hebben deze mensen vanzelfsprekend een hogere kans op het krijgen van een mesothelioom, maar dit is onafhankelijk van de aanwezigheid van deze pleurale verkalkingen. Door de aspecifieke afwijkingen dient altijd aanvullend onderzoek verricht te worden om de diagnose te stellen. De diagnose van het mesothelioom kan gesteld worden middels cytologisch of histologisch onderzoek. Doordat de patie¨nten zich vaak presenteren met pleuravocht is een pleurapunctie vaak het eerst aangewezen onderzoek. Door de vooruitgang in de cytologische technieken kan tegenwoordig de diagnose betrouwbaar gesteld worden aan de hand van een cytologisch monster. Echter, in een aantal gevallen is de cytologie negatief en dient een thoracoscopie te worden verricht. Een thoracoscopie heeft een hoge sensitiviteit voor de diagnose. Daarnaast kan bij het afwezig zijn van pleuravocht de diagnose gesteld worden door een transthoracale punctie. Voor een gerichte punctie zal vaak een PET-scan noodzakelijk zijn om te onderscheiden tussen benigne pleuraverdikkingen en het mesothelioom. In zeldzame gevallen kan een thoracotomie noodzakelijk zijn om de diagnose te stellen. Bij het mesothelioom worden drie verschillende histologische types onderscheiden: het meest voorkomende epitheliale type, het mesenchymale type en het gemengde type. In tegenstelling tot het epitheliale type wordt bij het mesenchymale type niet vaak pleuravocht aangetroffen.

10

Niet-maligne en maligne pleura-aandoeningen

183

Omdat de pathologische diagnose vaak moeilijk is, dienen alle monsters in geval van de verdenking op een mesothelioom voorgelegd te worden aan een speciaal panel van gespecialiseerde pathologen-anatomen (het Nederlands Mesotheliomen Panel). 10.5.4 therapie De prognose van het mesothelioom is slecht. De mediane overleving bedraagt slechts 12 maanden. Twee jaar na de diagnose is nog slechts 20% van de patie¨nten in leven. Aan de andere kant zijn er, in extreem zeldzame gevallen en om niet goed bekende redenen, patie¨nten die jarenlang leven zonder progressie van de ziekte. De standaardbehandeling is combinatiechemotherapie, bij patie¨nten die in goede algemene conditie zijn. Met deze behandeling wordt een zeer beperkt overlevingsvoordeel behaald. Daarnaast wordt ook een verbetering van de kwaliteit van leven beschreven als gevolg van de chemotherapie. Omdat het een behandeling betreft die ook bijwerkingen heeft, dient een beslissing om te behandelen steeds plaats te vinden in overleg met de patie¨nt. In onderzoeksverband wordt bij patie¨nten in een vroeg stadium van de ziekte een uitgebreide behandeling verricht, bestaande uit chemotherapie, radiotherapie en thoraxoperatie (pleuropneumonectomie). Ook zijn nieuwe behandelmodaliteiten in onderzoek, zoals gebruik van angiogeneseremmers en immuuntherapie. Door deze zeer beperkte resultaten staat dus bij alle patie¨nten een goede ondersteunende behandeling gericht op palliatie van klachten voorop. Zo kan indien er sprake is van dyspneu door recidiverend pleuravocht besloten worden om een pleurodese te verrichten met behulp van talk om recidieven te voorkomen. Dyspneuklachten ontstaan door verminderde beweeglijkheid van de thorax zijn niet goed palliatief te behandelen. In ernstige gevallen kunnen hiervoor opioı¨den worden ingezet. Daar pleurale of botingroei frequent voorkomt, dient goede pijnbestrijding plaats te vinden. Bij lokale pijnklachten kan radiotherapie verlichting geven. Meestal is echter ook medicamenteuze behandeling met hoge doses analgetica noodzakelijk. Soms kan een chordotomie overwogen worden.

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

11

Dr. P. Bresser, dr. J.C. Grutters Hiertoe worden verschillende ziektebeelden gerekend die vooral gekenmerkt zijn door diffuse verspreiding van de afwijkingen in het longparenchym. Het betreft een zeer grote groep deels (zeer) zeldzame aandoeningen. Het ziekteproces kan zich tot de long beperken, maar ook kan er sprake zijn van betrokkenheid van meerdere organen. Tot deze groep aandoeningen behoren: idiopathische interstitie¨le pneumoniee¨n; collageen-vasculaire aandoeningen; vasculitiden; granulomateuze aandoeningen; extrinsieke allergische alveolitis; alveolaire bloedingen; lymfangioleiomyomatose; pulmonale langerhanscelhistiocytose; pulmonale alveolaire proteı¨nose. . . . . . . . . .

Het merendeel van deze aandoeningen wordt geacht van immunologische aard te zijn en de behandeling bestaat dan ook uit immunosuppressiva zoals corticosteroı¨den en cytostatica. 11.1

Idiopathische interstitie¨le pneumoniee¨n

Dit betreft een groep van ziekten die zich veelal beperken tot de long. Tot deze groep van ziekten worden gerekend de idiopathische pulmonale fibrose (IPF), de niet-specifieke interstitie¨le pneumonie (NSIP), de desquamatieve interstitie¨le pneumonie (DIP) en de cryptogene organiserende pneumonie (COP). Pathologisch kenmerken deze ziekten zich door een chronische ontsteking van de wanden van de alveoli in combinatie met een wisselende mate van fibrosering. Het onderliggend pathologisch

11

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

185

substraat bepaalt in hoge mate de prognose van de patie¨nt en met name ook de kans op een gunstige respons op therapie met immunosuppressiva. In het algemeen kan worden gesteld dat de beelden die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een uitgebreid ontstekingsinfiltraat in de alveolaire wanden en een geringe mate van fibrosering, zoals de NSIP, de DIP en de COP, een veel betere prognose hebben dan IPF. Bij IPF is sprake van een geringe mate van ontsteking in combinatie met doorgaans uitgebreidere fibrosering met destructie van de architectuur van het longparenchym, wat histologisch wordt geclassificeerd als ‘gewone’ (usual) interstitie¨le pneumonie (UIP). Klinisch bestaat een progressieve kortademigheid die gepaard kan gaan met een niet-productieve hoest. Bij lichamelijk onderzoek worden veelal fijne inspiratoire knetters over de ondervelden gehoord, de zogenaamde klitbandknetters. In geval van een IPF komen meestal trommelstokvingers voor. Ro¨ntgenologisch worden bilaterale fijnvlekkige afwijkingen gezien, die doorgaans het eerst optreden en overheersen in de ondervelden. In geval van een COP kunnen consoliderende en soms verspringende afwijkingen worden gezien. Bij longfunctieonderzoek zijn alle volumina verkleind; de longen zijn te stug en de diffusiecapaciteit is beperkt. Behandeling De behandeling bestaat uit toediening van corticosteroı¨den in een zo vroeg mogelijk stadium. In geval van een IPF kan worden overwogen azathioprine en N-acetylcysteı¨ne aan de behandeling toe te voegen, alhoewel de wetenschappelijke bewijsvoering hiervoor gering is. Ondanks deze behandeling is IPF, in tegenstelling tot de andere interstitie¨le pneumoniee¨n, in vele gevallen progressief. Bij een deel van de patie¨nten komen zogenaamde exacerbaties voor, waarbij de ziekte in enkele weken tijd achteruitgaat zonder aantoonbare oorzaak. De mediane overleving bedraagt minder dan vier jaar. In sommige gevallen biedt alleen longtransplantatie uitkomst. 11.2

Collageen-vasculaire aandoeningen

Dit is een heterogene groep van ziektebeelden die doorgaans een immunologische pathogenese hebben en gepaard gaan met ontsteking. Tot deze groep behoren:

186 . . . . . . . .

Het Pulmonaal Formularium

systemische lupus erythematodes (SLE); reumatoı¨de artritis (RA); systemische sclerose of sclerodermie (SSc); polymyositis/dermatomyositis (PM/DM); mixed connective tissue disease (MCTD); spondylitis ankylopoe¨tica (SA); polychondritis (PC); sjo¨grensyndroom (SS).

Bij veel van deze aandoeningen komen respiratoire stoornissen voor die varie¨ren met het ziektebeeld (tabel 11.1). Als behandeling geı¨ndiceerd is, dan bestaat die veelal uit de toediening van corticosteroı¨den, al dan niet in combinatie met andere immunosuppressiva, zoals cyclofosfamide of azathioprine. De interstitie¨le longafwijkingen bij sclerodermie zouden overigens beter reageren op cyclofosfamide. 11.3

Vasculitiden en granulomateuze aandoeningen

11.3.1 pulmonale angiitis en granulomatose Dit is een pathologische term die ziektebeelden beschrijft die gekenmerkt zijn door cellulaire infiltratie van bloedvaten (angiitis) met granuloomvorming en destructie en necrose van longparenchym. Tot deze ziektebeelden behoren: ziekte van Wegener (necrotiserende granulomateuze vasculitis); allergische angiitis en granulomatose (syndroom van ChurgStrauss); necrotiserende sarcoı¨dachtige granulomatose; bronchocentrische granulomatose. .

.

. .

Hierbij moet worden aangetekend dat de lymfomatoı¨de granulomatose eigenlijk meer tot de lymfoproliferatieve aandoeningen behoort dan tot de ontstekingen. In tabel 11.2 staan enkele klinische kenmerken van genoemde ziektebeelden vermeld. Behalve de genoemde ziektebeelden kan een in de longen gelokaliseerde vasculitis ook voorkomen bij: polyangiitis overlapsyndroom; collageen-vasculaire aandoening; takayasu-arteritis; hypersensitivity vasculitis. . . . .

+

primaire pulmonale hypertensie

proliferatieve sclerose +

+ +

vasculitis

0

farynx

+

bronchiolitis obliterans +++

0

noduli

diafragma

+

alveolaire bloedingen

++

++

0

+

+

0

0

++

++

0

+

0

++

0

0

+++

0

0

0

+

+

0

+

0

0

++

0

0

SSC

0

0

0

+

++

++

+

0

0

0

0

++

++

0

PM/DM

0

++

0

+

+

+

+

0

0

0

+

++

+

++

MCTD

+++

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

PC

+

0

0

0

0

0

0

0

0

+++

0

0

0

+

SA

++

0

0

0

0

0

+

0

0

0

+++

0

0

+

SS Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

larynx

vaten

spieren

+ 0

fibrose bovenkwabben

+

interstitie¨le fibrose

long

lymfoı¨de interstitie¨le pneumonitis

+++ ++

acute pneumonitis

pleura

RA

Respiratoire aandoeningen optredend bij collageen-vasculaire aandoeningen. SLE

Tabel 11.1

Aard van de afwijking

11 187

SLE 0 0 0 0 ++

Aard van de afwijking

trachea

oesophagus

aspiratie

thoraxwand

respiratoire verschijnselen voorafgaande aan andere uitingen

+

+

0

0

0

RA

0

+

++

+++

+

SSC

++

0

+++

0

0

PM/DM

+

0

+

++

0

MCTD

++

0

+

0

+++

PC

0

++

0

0

0

SA

0

0

0

0

+

SS

188 Het Pulmonaal Formularium

ontbreken

ontbreken

soms

afwezig

afwezig

solitaire of multipele noduli

consolidatie doorgaans solitair

doorgaans multipele noduli

necrotiserende sarcoı¨dachtige granulomatose

bronchocentrische granulomatose

lymfomatoı¨de granulomatose

afwezig .

.

.

.

huid zenuwstelsel

hart, huid CZS

bovenste luchtwegen huid

infiltraten, vaak vluchtig

.

.

allergische angiitis en granulomatose

frequent

multipele noduli

Andere lokalisaties

ziekte van Wegener

Glomerulonefritis

afwezig/afwezig

frequent/frequent

afwezig/afwezig

aanwezig/aanwezig

afwezig/zelden

Astma/ eosinofilie

Klinische kenmerken van angiitis en granulomateuze aandoeningen.

Ro¨ntgenbeeld thorax

Tabel 11.2

Ziektebeeld

combinatie chemotherapie

geen of corticosteroı¨den

geen of corticosteroı¨den

corticosteroı¨den

cyclofosfamide, corticosteroı¨den

Behandeling

slecht

goed

goed

goed

goed

Prognose

11 Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym 189

190

Het Pulmonaal Formularium

Ernstige vasculitiden en ook collageen-vasculaire aandoeningen worden behandeld met prednisolon in combinatie met cyclofosfamide of azathioprine. Veelal wordt aan het begin van de behandeling gedurende enkele dagen een hoge dosering (1 gram per dag) methylprednisolon i.v. gegeven. Bij sommige ziektebeelden gaat de voorkeur uit naar cyclofosfamide (bijvoorbeeld ziekte van Wegener), in de meeste andere gevallen verdient azathioprine de voorkeur. 11.3.2 sarcoı¨ dose Sarcoı¨dose wordt histopathologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van zogenaamde niet-verkazende epitheloı¨dcelgranulomen die spontaan kunnen verdwijnen, maar ook kunnen overgaan in structuurloos hyalien bindweefsel. Granulomen zijn uit geactiveerde macrofagen en lymfocyten bestaande celophopingen. Deze kunnen bij sarcoı¨dose in vrijwel alle organen en structuren van het lichaam worden aangetroffen. De belangrijkste plekken van sarcoı¨dose staan in kader 11.1.

Kader 11.1 De belangrijkste lokalisaties van sarcoı¨dose Intrathoracale lymfeklieren en longparenchym. Er wordt een viertal ro¨ntgenologische stadia onderscheiden: 1 hilaire en mediastinale lymfeklierzwelling; 2 combinatie van 1 met parenchymafwijkingen; 3 parenchymafwijkingen; 4 fibrosering en vorming van bullae. Stoornissen in de calciumstofwisseling, zich uitend in hypercalciurie en hypercalcie¨mie. De oorzaak is waarschijnlijk gelegen in de productie van een actieve metaboliet van vitamine D (1,25(OH)2D) door granuloomweefsel. Myocard: aantasting van het myocard geeft vooral geleidings- en ritmestoornissen die gevaarlijk kunnen zijn (acute hartdood). Centrale zenuwstelsel: lokalisaties in het centrale zenuwstelsel kunnen onder meer aanleiding geven tot diabetes insipidus en epilepsie. Bovenste luchtwegen: de belangrijkste uitingen zijn heesheid en neusverstopping. .

.

.

.

.

11

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

.

.

191

Ogen: aantasting van de ogen resulteert vooral in iridocyclitis. Huid: de belangrijkste uitingen van sarcoı¨dose aan de huid worden gevormd door lupus pernio, plaques aan de extremiteiten, het gelaat en de billen en subcutane noduli. Het erythema nodosum is een overgevoeligheidsreactie en niet specifiek voor sarcoı¨dose.

De behandeling bestaat uit de toediening van corticosteroı¨den. Doorgaans wordt begonnen met een dosis equivalent aan 30-40 mg prednison per dag. De dosis wordt geleidelijk verlaagd tot na enkele maanden een onderhoudsdosis equivalent aan 7,5-10 mg prednison per dag wordt bereikt, die tot ten minste een jaar wordt gehandhaafd. Als de behandeling met corticosteroı¨den onvoldoende resultaat heeft, kan overwogen worden andere immunosuppressiva aan de medicatie toe te voegen. Met wisselend succes zijn toegepast: methotrexaat; hydroxychloroquine; azathioprine. . . .

Indien deze therapie faalt, kan een van de volgende TNF-a-remmers (tumornecrosefactor) worden overwogen: infliximab; adalimumab. . .

Indicaties voor behandeling van de pulmonale afwijkingen bij sarcoı¨dose zijn niet absoluut, maar doorgaans worden de volgende aangehouden: Bij klachten van dyspneu of het bestaan van longfunctiestoornissen bij patie¨nten met afwijkingen van het longparenchym. Bij langer dan een halfjaar onveranderde of progressieve afwijkingen in longparenchym en bij aanwijzingen voor activiteit van het proces. .

.

Niet behandeld behoeft te worden het met subfebriele temperatuur, malaise, erythema nodosum, verspringende gewrichtsklachten en dubbelzijdige hilusklierzwelling gepaard gaande ziektebeeld dat bekendstaat als het syndroom van Lo¨fgren. Bij de

192

Het Pulmonaal Formularium

meeste genoemde extrathoracale lokalisaties is systemische behandeling met corticosteroı¨den geı¨ndiceerd. Iridocyclitis kan met oogdruppels worden behandeld. 11.4

Proliferatieve aandoeningen

Tot de belangrijkste diffuse proliferatieve aandoeningen behoren lymfangioleiomyomatose en pulmonale langerhanscelhistocytose. 11.4.1 lymfangioleiomyomatose Lymfangioleiomyomatose (LAM) berust op een hypertrofie van onrijp glad spierweefsel rondom lymfevaten in de wanden van de kleinere luchtwegen en bloedvaten. Het proces kan bovendien gelokaliseerd zijn in lymfestructuren van het mediastinum en de retroperitoneale ruimte. De aandoening is zeldzaam en komt alleen bij vrouwen in de reproductieve leeftijd voor. De klachten bestaan uit een progressieve dyspneu. Het ro¨ntgenbeeld laat een diffuus fijnvlekkig beeld zien met uitgebreide bulleuze afwijkingen en een volumen pulmonum auctum. De longfunctiestoornissen bestaan uit een verlaagde diffusiecapaciteit met daarnaast tekenen van obstructie en hyperinflatie. Tot de complicaties van het ziektebeeld behoren: pneumothorax; chylothorax; hemoptoe¨. . . .

De prognose is ongunstig, al is lange overleving beschreven. In het algemeen is de prognose gunstiger naarmate het begin dichter bij de menopauze ligt. Bij patie¨nten met een snelle daling van de longfunctie kan een proefbehandeling met progesteron worden overwogen. Ook kunnen luchtwegverwijders worden geprobeerd bij patie¨nten met een obstructieve longfunctiestoornis. Volgens de recente ERS-richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van LAM is er geen plaats voor hormonale therapie anders dan progesteron. Een aantal patie¨nten met dit ziektebeeld heeft met succes een longtransplantatie ondergaan. 11.4.2 pulmonale langerhanscelhistiocytose Langerhanscelhistiocytose (LCH), vroeger ook histiocytose X of eosinofiel granuloom van de longen genoemd, betreft een pro-

11

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

193

liferatie en activatie van een subpopulatie van histiocytaire cellen in het longparenchym en in de luchtwegen. Dit geeft aanleiding tot een chronisch ontstekingsproces waarbij onder andere lymfocyten en eosinofiele granulocyten zijn betrokken. Hoewel de oorzaak hiervan niet bekend is, is er wel een duidelijke associatie met roken aangetoond. Klinisch uit het ziektebeeld zich door een meer of minder ernstige mate van dyspneu die niet in alle gevallen progressief hoeft te zijn. Het verloop verschilt sterk van patie¨nt tot patie¨nt. Een frequent optredende complicatie is pneumothorax. Het ro¨ntgenbeeld toont een fijn-nodulaire en ook reticulaire tekening, waarbij de basale longvelden doorgaans relatief gespaard zijn. CT-scanonderzoek kan hierbij zeer karakteristieke cysteuze en nodulaire afwijkingen tonen. Bij longfunctieonderzoek is sprake van een gecombineerd restrictief en obstructief longlijden. Behandeling Centraal in de behandeling van pulmonale LCH staat stoppen met roken. Hiervan is een duidelijk effect op het beloop van de ziekte aangetoond. De rol van immunosuppressiva (corticosteroı¨den) in de behandeling is minder duidelijk, maar incidentele successen zijn beschreven. 11.5

Alveolaire bloedingen

Tot de ziektebeelden die met diffuse alveolaire bloedingen gepaard gaan behoren: syndroom van Goodpasture; idiopathische pulmonale hemosiderose. . .

Alveolaire bloedingen kunnen ook onderdeel uitmaken van andere ziektebeelden zoals: systemische vasculitiden; collageen-vasculaire aandoeningen; snel progressieve glomerulonefritis. . . .

Bij alveolaire bloedingen is door de aanwezigheid van hemoglobine, in en buiten erytrocyten, in de alveolaire ruimten de opname van koolmonoxide uit de omgevingslucht verhoogd. Er worden dan ook verhoogde waarden voor de diffusiecapaciteit gevonden bij de bepaling waarbij immers gebruik wordt gemaakt

194

Het Pulmonaal Formularium

van de opname van koolmonoxide per tijdseenheid. Deze verhoging wordt significant geacht bij een waarde die ten minste 30% boven de bij de patie¨nt passende referentie ligt. De bij beide besproken aandoeningen optredende vaak ernstige ijzergebreksanemie is een gevolg van de sekwestratie van bloed in de longen en staat in geen verhouding tot de – doorgaans geringe – hoeveelheid bloed die wordt opgegeven. Syndroom van Goodpasture Bij het syndroom van Goodpasture zijn antistoffen gericht tegen de glomerulaire basaalmembraan in het serum aantoonbaar, die waarschijnlijk een rol spelen bij de beschadiging van de glomerulaire en alveolaire capillairen. Klinisch wordt een vaak ernstig gestoorde nierfunctie gevonden en recidiverende episoden met koorts, dyspneu en opgeven van een geringe hoeveelheid bloed, waarbij ook een Hb-daling optreedt. Deze pulmonale verschijnselen gaan meestal vooraf aan de nierfunctiestoornissen. De aandoening komt vooral bij mannen voor. De prognose is ongunstig. Het beloop kan worden beı¨nvloed door toediening van corticosteroı¨den, eventueel in combinatie met azathioprine en door plasmaferese. Primaire pulmonale hemosiderose Primaire pulmonale hemosiderose komt vooral op de kinderleeftijd voor, maar wordt ook, doorgaans in mildere vorm, op oudere leeftijd gezien. Antiglomerulaire-basaalmembraanantistoffen zijn in het serum niet aantoonbaar en er is geen glomerulonefritis. Klinisch bestaan meer of minder heftige episoden van hemoptoe¨ die met koorts en dyspneu gepaard gaan en die met wisselende tussenpozen recidiveren. Ook deze episoden gaan met ijzergebreksanemie gepaard. Ro¨ntgenologisch worden uitgebreide infiltraten gezien tijdens de acute episoden. De behandeling bestaat uit corticosteroı¨den, al dan niet gecombineerd met cyclofosfamide of azathioprine in de acute fase. 11.6

Pulmonale alveolaire proteı¨nose

Bij dit ziektebeeld is sprake van een ophoping van surfactantachtig materiaal in de alveoli waardoor de gaswisseling wordt belemmerd. De klachten bestaan uit dyspne´e d’effort zonder koorts. Gewichtsverlies en malaise komen wel voor. Fysische

11

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym

195

verschijnselen zijn er niet. Bij laboratoriumonderzoek is het verhoogde LDH-gehalte kenmerkend. Daarnaast worden een restrictieve longfunctiestoornis en hypoxemie gevonden. De thoraxfoto toont uitgebreide infiltratieve afwijkingen met een alveolaire verdeling. De behandeling bestaat uit uitgebreide, dubbelzijdige bronchoalveolaire lavage bij dyspneu. Volgens de huidige inzichten is de ziekte mogelijk het gevolg van een functionele deficie¨ntie van de hematopoe¨tische groeifactor GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). In het bloed van de patie¨nten zijn GM-CSF neutraliserende autoantistoffen aangetoond. Behandeling met GM-CSF is inmiddels bij ongeveer de helft van de patie¨nten succesvol gebleken. GMCSF wordt momenteel dan ook als een ree¨el alternatief gezien voor behandeling van deze ziekte, zeker indien na hele longlavage sprake is van blijvende of recidiverende ziekteactiviteit.

Stoornissen in de pulmonale circulatie

12

Dr. A. Boonstra, drs. R.J. Snijder, dr. R. Oudega 12.1

Pulmonale hypertensie

Indeling Met het verschijnen van de richtlijn pulmonale hypertensie van de gezamenlijke Europese cardiologen en longartsen in 2009 is er een belangrijke mijlpaal gezet in het denken over, de diagnostiek en de behandeling van pulmonale hypertensie. De conclusies hiervan zijn in 29 tabellen en 2 figuren krachtig samengevat en te vinden op o.a. www.escardio.org/guidelines. Per definitie is er van pulmonale hypertensie sprake als de gemiddelde druk in de a. pulmonalis groter is dan 25 mmHg. Drukken bij inspanning spelen hierbij geen rol, omdat er geen goede normaalwaarden voor het gedrag van de pulmonale druk bij inspanning aanwezig zijn. Deze druk kan echografisch gemeten worden, maar hierbij is, afhankelijk van de hoogte van de gemeten druk, van een grote mate van fout-positiviteit en -negativiteit sprake. Voor de diagnose moet er dus altijd een invasief gemeten druk beschikbaar zijn. Bij deze invasieve meting is dan ook informatie over de saturaties, cardiac output, wedge-druk en drukken in de verschillende compartimenten van belang voor bepaling van de ernst en differentiatie van de verschillende soorten pulmonale hypertensie (PH). Pulmonale hypertensie kan worden ingedeeld in vijf groepen. Deze zijn in vier WHO-meetings voor het laatst in 2008 aangepast (tabel 12.1). Groep 1 (in tabel 12.1) omvat patie¨nten met pulmonale arterie¨le hypertensie (PAH). De vaatveranderingen in de long bij deze

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

Tabel 12.1 1

197

WHO-indeling van pulmonale hypertensie (Dana Point, 2008).

Pulmonale arterie¨le hypertensie (PAH) 1.1

Idiopathisch

1.2

Erfelijk 1.2.1

BMPR2

1.2.2

ALK-1 of endoglin (met of zonder ‘hereditary haemorrhagic teleangiectasia’)

1.2.3

Onbekend

1.3

Geneesmiddelen en toxines geı¨nduceerd

1.4

Geassocieerd met (APAH)

1.5

1.4.1

Bindweefselziekten

1.4.2

Hiv-infectie

1.4.3

Portale hypertensie

1.4.4

Congenitale hartziekten

1.4.5

Schistosomiasis

1.4.6

Chronische hemolytische anemie

Persisterende pulmonale hypertensie bij pasgeborenen

1’

Pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) en/of pulmonale capillaire hemangiomatose (PCH)

2

Pulmonale hypertensie ten gevolge van linker hartziekten

3

2.1

Systolische dysfunctie

2.2

Diastolische dysfunctie

2.3

Kleplijden

Pulmonale hypertensie ten gevolge van longlijden en/of hypoxemie 3.1

Chronisch obstructieve longziekte

3.2

Interstitieel longlijden

3.3

Andere pulmonale aandoeningen met gemengd restrictief en obstructief beeld

3.4

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

3.5

Alveolaire hypoventilatie

3.6

Langdurig verblijf op grote hoogte

198

Het Pulmonaal Formularium

3.7

Congenitale afwijkingen

4

Chronisch trombo-embolische pulmonale hypertensie

5

Pulmonale hypertensie met onduidelijke en/of multifactorie¨le mechanismen 5.1

Hematologische aandoeningen: myeloproliveratieve ziekten, splenectomie

5.2

Systeemziekten: sarcoı¨dose, langerhanscelhistiocytose, lymfangioleiomyomatose, neurofibromatose, vasculitis

5.3

Metabole aandoeningen: glycogeenstapelingsziekten, Gaucher disease, thyroı¨dafwijkingen

5.4

Overig: tumorale obstructie, fibroserende mediastinitis, chronisch nierfalen met dialyse

BMPR2: bone morphogenetic protein receptor, type 2; ALK-1: activin receptor-like kinase 1 gene.

groep patie¨nten spelen zich vooral af in de kleine arteriolen en arterie¨n. Deze vorm wordt het meest gezien bij de idiopathische PAH, bij bindweefselaandoeningen zoals sclerodermie, bij congenitale hartziekten en bij nog een aantal minder vaak voorkomende vormen. Groep 2 omvat patie¨nten met pulmonale hypertensie ten gevolge van ziekte van de linker harthelft resulterend in veneuze hypertensie. Groep 3 omvat patie¨nten met pulmonale hypertensie ten gevolge van hypoxische longziekten. Groep 4 omvat patie¨nten met pulmonale hypertensie secundair aan onvoldoende resorptie van longemboliee¨n. Groep 5 is een restgroep van aandoeningen die weinig met elkaar gemeen hebben en ook niet in een van de bovenstaande vier groepen is onder te brengen. 12.1.1 diagnostiek De symptomen van de patie¨nten met pulmonale hypertensie worden bepaald door de onderliggende ziekte. Pulmonale hypertensie (PH) op zich geeft slechts aspecifieke klachten als: dyspneu bij inspanning en moeheid. Pas bij gevorderde PH komt hier ook syncope bij, het eerst bij overmatige inspanning.

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

199

Toch wordt PH in 80% van de gevallen pas vastgesteld als de patie¨nt al tot WHO-klasse III of IV behoort (zie ook tabel 12.1). Het lichamelijk onderzoek past bij de secundaire aandoening of kan zelfs zonder afwijkingen zijn. Afhankelijk van de ernst kan men een verhoogde CVD vinden, een luide tweede toon en een TI-geruis bij auscultatie. In een zeer vergevorderd stadium komen hier ook oedeem en ascites bij. In dit kader moet ook screening genoemd worden. Bij sommige aandoeningen komt PH zo vaak voor dat er onderzoek naar de effectiviteit van screening wordt gedaan. In de richtlijnen staan hierover nog geen harde adviezen. In elk geval wordt PH zo vaak gezien bij sclerodermie, hiv, levercirrose en na longemboliee¨n, dat het gerechtvaardigd is om bij niet-verklaarde klachten bij deze ziekten te denken aan PH en dit uit te sluiten middels echo en bij hoge verdenking middels rechtskatheterisatie. De diagnostiek is verdeeld in twee stappen: 1 Indien er bij non-invasieve meting aanwijzingen zijn op PH moeten eerst de meest voorkomende oorzaken overwogen worden: groep 2, linker hartziekten en groep 3, hypoxische longziekten. Zijn hier aanwijzingen voor dan stopt het algoritme. Een survey-onderzoek liet zien dat bij 78,7% van de PH-patie¨nten linkerhartdysfunctie de oorzaak is en bij 9,7% longlijden en/of hypoxemie. 1 Indien 1 niet van toepassing is, dan wordt een V/Q-scan aanbevolen. Bij een positieve scan moet gedacht worden aan chronische PH bij longemboliee¨n (of heel zeldzaam aan PVOD; dit laatste heeft een typisch klinisch beeld van HRCT met ‘septal lines’, vergrote lymklieren en vaak ernstige hypoxie). Hierna volgt een rechterhartkatheterisatie en een aantal testen gericht op aanwezigheid van aandoeningen waarbij PH secundair is (tabel 12.2).

200

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 12.2

Aanvullende onderzoeken om diverse onderliggende oorzaken voor PH aan te tonen of uit te sluiten.

Onderzoek naar

Aanvullend onderzoek naar aandoening die wordt verwacht

PVOD/PCH

HRCT

bindweefselziekte

serologie (o.a. ANA)

geneesmiddelen, toxinen

anamnese

hiv

hiv-test

IPAH of FPAH

genetisch onderzoek

congenitale hartziekten

TTE, TEE, MRI

portopulmonale hypertensie

echo lever, levertesten

schistosomiasis en andere aandoeningen uit groep 5

voorgeschiedenis en anamnese

Rechter hartkatheterisatie Een rechter hartkatheterisatie (RHC) is alleen waardevol als deze volledig is. Alleen een verhoogde druk aantonen is dus onvoldoende. RHC is bij alle patie¨nten met PAH geı¨ndiceerd om de diagnose te bevestigen, om de ernst vast te stellen en om te kijken welk soort PAH-medicament is geı¨ndiceerd. Ook voor follow-up en bij verslechtering na behandeling moet RHC worden overwogen. Vasoreactiviteitstest De zogenaamde vasoreactiviteitstest is geı¨ndiceerd bij IPAH en FPAH en geneesmiddelgeı¨nduceerde PAH om patie¨nten die op calciumantagonisten kunnen reageren te selecteren. Een positieve vasoreactiviteitstest wordt gedefinieerd als een vermindering van de gemiddelde PAP  10 mmHg en een absolute waarde na vermindering onder de 40 mmHg met toename of onveranderd hartminuutvolume. Deze vasoreactiviteitstest kan alleen in speciale centra worden verricht. Bij voorkeur gebeurt dit met NO. Het gebruik van calciumantagonisten tijdens deze vasoreactiviteitstest wordt afgeraden. Bij andere vormen van PH heeft deze vasoreactiviteitstest geen aangetoonde consequenties en het doen van deze test om

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

201

patie¨nten in de groepen 2, 3, 4 en 5 eventueel te behandelen met calciumantagonisten wordt afgeraden. De ernst van de PH wordt aangeduid met een WHO-classificering van I tot en met IV. Dit is een in 1998 gemodificeerde NYHAclassificering (kader 12.1).

Kader 12.1 Aangepaste New York Heart Association (NYHA-)classificatie NYHA-klasse I Patie¨nten met pulmonale hypertensie, maar zonder beperking van fysieke activiteit. Normale lichamelijke inspanning leidt niet tot overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope. NYHA-klasse II Patie¨nten met pulmonale hypertensie, met dientengevolge een lichte beperking van fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten. Normale lichamelijke activiteit veroorzaakt overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope. NYHA-klasse III Patie¨nten met pulmonale hypertensie, met dientengevolge een uitgesproken beperking van fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten. Bij geringe lichamelijke activiteit ontstaat overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope. NYHA-klasse IV Patie¨nten met pulmonale hypertensie die niet in staat zijn fysieke inspanning te leveren zonder klachten of verergering van symptomen. Bij deze patie¨nten zijn tekenen van rechter hartfalen aanwezig. Dyspneu en/of vermoeidheid kunnen in rust aanwezig zijn. De klachten nemen toe bij elke vorm van fysieke inspanning.

De volgende parameters geven een indruk over de ernst van de PH en tevens enige mate van ernstige prognose: aanwijzingen

202

Het Pulmonaal Formularium

voor rechter ventrikelfalen, snelheid van progressie van symptomen, syncope, WHO-klasse, 6-minuten loopafstand, uitslagen cardiopulmonale inspanningstest, BNP- of NT-pro-BNP-waarden, echo: TAPSE en pericardvocht, invasieve metingen als rechteratriumdruk > 15 mmHg, en cardiac index < 2 liter/min./ m2 . 12.1.2 behandeling PH bij patie¨nten uit groep 2, 3 en 5 wordt behandeld door de onderliggende aandoening te behandelen: ‘puls supportive care’ voor het rechter ventrikelfalen. Hiervoor kunnen onder andere diuretica, zuurstof, digitalis en ontstolling worden overwogen. Bij een aantal aandoeningen, zoals hartfalen en copd, zijn de nieuwe middelen die geregistreerd zijn voor PAH bewezen nadelig. Dus: ‘baat het niet, dan schaadt het niet’, gaat hier zeker niet op. Patie¨nten uit groep 1 worden behandeld met antistolling, diuretica en eventueel zuurstof en digitalis. Anemie op basis van ijzergebrek moet worden gecorrigeerd. Bij patie¨nten met sclerodermie moet de indicatie voor antistolling worden afgewogen tegen de verhoogde bloedingsneiging uit teleangie¨ctasiee¨n in de darm. Patie¨nten die voldoen aan de voorwaarden van de reactiviteitstest en tot klasse I-III behoren, worden behandeld met calciumantagonisten. Deze patie¨nten moeten hier een goede respons op geven, anders worden ze behandeld als de volgende groep. Bij patie¨nten die niet vasoreactief zijn en tot klasse IV behoren, moet in eerste instantie epoprostenol overwogen worden. Echter, andere parenterale middelen of orale middelen kunnen ook als mono- of gecombineerde therapie worden overwogen. Patie¨nten in klasse II worden behandeld met een endothelineantagonist als ambrisentan, sitaxentan of bosentan of een fosfodie¨steraseremmer als sildenafil of tadalafil. Patie¨nten in klasse III kan diezelfde middelen of een combinatie daarvan worden gegeven. Indien patie¨nten verslechteren, moet hier allereerst nieuw onderzoek naar worden gedaan, bij voorkeur middels herkatheterisatie. De medicatie kan dan gee¨scaleerd worden met uiteindelijk intraveneus prostacycline. Ook kan atriale ballonseptostomie worden overwogen en moeten patie¨nten gescreend worden voor plaatsing op de wachtlijst voor longtransplantatie.

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

203

Patie¨nten uit groep 4 vormen een unieke categorie. De diagnose CTEPH (chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie) is gebaseerd op de aanwezigheid van precapillaire PH met een gemiddelde PAP > 24 mmHg, een wedge-druk < 16 mmHg en een PVR > 159 mmHg. Dit alles bij patie¨nten met multipele chronische, georganiseerde emboliee¨n in hoofd, lobaire, segmentele en subsegmentele arterie¨n van de long. Na een volledig onderzoek inclusief een angiografie horen zij te worden beoordeeld door een van de twee centra in Nederland waar pulmonale endarterectomie plaatsvindt. Indien de patie¨nt hiervoor in aanmerking komt, dan is een in principe curatieve ingreep mogelijk. Er wordt onder andere gekeken naar de ernst van de PH, de verwachting hoeveel georganiseerde thrombus kan worden verwijderd en het te verwachten eindresultaat, gemeten als vermindering van de PVR. Alle patie¨nten met CTEPH horen te worden ontstold. Bij te opereren patie¨nten kan de hemodynamische situatie worden verbeterd door ze met specifieke PH-therapie te behandelen. Indien patie¨nten niet operabel zijn is er in Nederland geen geregistreerde behandeling voor deze PH. Er zijn echter goede gronden om deze patie¨nten te behandelen alsof ze PAH hebben. Voor PAH en CTEPH geld ook: er is nog geen curatieve medische behandeling voor deze soorten van PH, daarom verdient het aanbeveling alle patie¨nten aan te bieden voor een behandeling in trialverband. De behandeling van patie¨nten met PAH en CTEPH is complex en kostbaar. Het is dan ook aan te bevelen om gebruik te maken van de kennis die aanwezig is in gespecialiseerde centra voor pulmonale hypertensie. Er wordt gestreefd naar een systeem van PH-zorg naar ‘Frans model’. Daar bestaat een centraal instituut waar de richting wordt aangegeven van behandeling en research en waar een centrale registratie wordt bijgehouden. Dit wordt ondersteund door een stervormig netwerk van regionale expertcentra. 12.2

Longembolie

Onder longembolie wordt verstaan: de gehele of gedeeltelijke afsluiting door een stolsel van de a. pulmonalis of takken daarvan. Op basis van een enqueˆte onder Nederlandse longartsen en

204

Het Pulmonaal Formularium

internisten wordt gesteld dat bij 2,6 van de 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie. Slechts 25% van deze patie¨nten blijkt daadwerkelijk longemboliee¨n te hebben. Voor Nederland betekent dit dat per jaar bij 40.000 patie¨nten de verdenking bestaat op het hebben van longemboliee¨n en dat deze verdenking bij circa 10.000 patie¨nten wordt bevestigd. In een longitudinale studie die dertig jaar omvatte bij Zweedse mannen tussen 50 en 80 jaar was de incidentie 205 per 100.000 observatiejaren. Het stolsel is meestal afkomstig van een trombose in de grote been- of bekkenvenen, soms van armvenen, de vena cava of de rechter harthelft. De risicofactoren voor longembolie zijn dan ook grotendeels dezelfde als voor diepe veneuze trombose (kader 12.2). Een enkele keer ontstaat de trombose primair in de a. pulmonalis ten gevolge van een lokaal proces, zoals bronchuscarcinoom, idiopathische pulmonale hypertensie of vasculitis.

Kader 12.2 Risicofactoren voor trombose/longembolie trombose of longembolie in de voorgeschiedenis recente operatie (met name orthopedisch of gynaecologisch) trauma kraambed ernstige adipositas immobiliteit, verlamming, spalk recent myocardinfarct ernstige decompensatio cordis maligniteit oestrogeenbehandeling congenitale of verworven trombofilie ATIII-deficie¨ntie, proteı¨ne C- of S-deficie¨ntie, factor IImutatie, factor V-Leidenmutatie, ACA-syndroom, lupus anticoagulans, hyperhomocysteı¨nemie, verhoogde factor VIII, dysfibrinogenemie . .

. . . . . . . . . .

12.2.1 symptomen De klinische verdenking op longembolie komt veel vaker voor dan de aandoening zelf. Daarnaast wordt de diagnose vaak gemist. Dit is het gevolg van de weinig specifieke klinische pre-

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

205

sentatie. De klassieke symptomen – plotselinge pleurapijn, dyspneu en hemoptoe¨ bij een bedlegerige patie¨nt – zijn maar zelden aanwezig. De presentatie is afhankelijk van de grootte en het aantal van de stolsels, het al of niet optreden van infarcering en de pre-existente cardiopulmonale toestand. De symptomen kunnen varie¨ren van mors subita tot syncope, van plotselinge kortademigheid in rust tot geleidelijke dyspne´e d’effort, van hemoptoe¨ tot droge hoest, en van pleurapijn tot diffuse thoracale pijn. Longembolie kan ook symptoomloos zijn. Lichamelijk onderzoek is evenmin kenmerkend. Lokaal pleurawrijven, een acute rechtsdecompensatie of een versterkte tweede pulmonalistoon zijn echter suggestief. Onderzoek naar diepe veneuze trombose is obligaat. Een hoge mate van alertheid bij de arts die geconfronteerd wordt met een gepredisponeerde patie¨nt met aspecifieke pulmonale of cardiale symptomen is een vereiste. 12.2.2 aanvullende diagnostiek Het is duidelijk geworden dat bij de diagnostiek van longemboliee¨n meestal een combinatie van onderzoeksmodaliteiten moet worden aangewend om de diagnose met aanvaardbare zekerheid te kunnen vaststellen of verwerpen. Thoraxfoto en ecg worden voornamelijk gemaakt ter uitsluiting van andere aandoeningen zoals pneumothorax of myocardinfarct. Hoewel de thoraxfoto bij longembolie meestal subtiele afwijkingen laat zien (plaatatelectase, diafragmahoogstand) levert deze zelden belangrijke steun voor de diagnose op. De arterie¨le bloedgasanalyse laat vaak een lichte hypoxemie en hypocapnie zien, maar een normaal arterieel bloedgas sluit longembolie niet uit. De diagnostiek naar longemboliee¨n dient te beginnen met de klinische beslisregel. Klinische beslisregel De onderzoeker Wells heeft een eenvoudig schema ontwikkeld waarmee de klinische waarschijnlijkheid op de aanwezigheid van longemboliee¨n kan worden bepaald aan de hand van een puntensysteem (tabel 12.3). Op basis van deze klinische waarschijnlijkheid kunnen patie¨nten worden ingedeeld in een groep met lage kans (minder of gelijk aan 4 punten) of hoge kans (meer dan 4 punten) op de aanwezigheid van longemboliee¨n. Helaas blijkt uit studies dat bij een lage score nog longemboliee¨n voorkomen bij 3-28% en bij een hoge score bij 38-98% van de patie¨nten. De klinische beslisregel is dus onvoldoende nauwkeurig om als

206

Het Pulmonaal Formularium

Algemene maatregelen: • diuretica • zuurstof • anticoagulantia • digoxine • voorkom zwangerschap • griep- en pneumokokkenvaccinatie • revalidatie, psychosociale begeleiding, geen excessieve inspanning

Vasoreactiviteitstest positief

Vasoreactiviteitstest negatief

WHO I-II calciumantagonist

Kies voor initiële therapie uit: • endothelineantagonist: Ambrisentan, Bosentan, Sitaxentan • PDE-5-remmer: Sildenafil, Tadalafil • prostacycline: epoporstenol, remodulin, iloprost

Bij verslechtering of onvoldoende effect behandel als negatieve vasoreactiviteitstest

Bij verslechtering overweeg: • combinatietherapie • atriale ballonseptostomie • (hart)longtransplantatie

Figuur 12.1 Behandelschema pulmonale hypertensie.

enig diagnosticum te kunnen worden gebruikt om longemboliee¨n aan te tonen of uit te sluiten. Als bij een patie¨nt de aanwezigheid van longemboliee¨n onwaarschijnlijk is volgens de beslisregel, moeten vervolgens de D-dimeren worden bepaald. Als de longemboliee¨n waarschijnlijk zijn, volgt een CT- of perfusiescan (figuur 12.2).

12

207

Stoornissen in de pulmonale circulatie

Tabel 12.3

Klinische waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van longemboliee¨n (Wells).

Risicofactor

Punten

klinisch duidelijke DVT

3

hartfrequentie > 100/min.

1,5

immobilisatie > 3 dagen of operatie < 4 weken

1,5

longembolie of DVT in voorgeschiedenis

1,5

haemoptysis

1,0

maligniteit (actief of behandeld binnen 6 maanden)

1,0

longembolie waarschijnlijker dan een andere diagnose

3

Klinische waarschijnlijkheid: laag: bij 4 of minder punten hoog: bij meer dan 4 punten

D-dimeer Trombose en emboliee¨n gaan gepaard met fibrinolyse waarbij kleine fragmenten van het fibrine worden afgesplitst, waaronder D-dimeren. Deze kunnen worden aangetoond met latexassays of met snelle ELISA-technieken. Verhoogde D-dimeerconcentraties zijn aanwezig bij vrijwel alle patie¨nten met longembolie of DVT, maar komen ook voor bij tal van andere aandoeningen zoals pneumonie, carcinoom of recente operatie. Een positieve D-dimeertest geeft dus weinig informatie over de diagnose maar een negatieve D-dimeertest is vooral nuttig om de aanwezigheid van longemboliee¨n onwaarschijnlijk te maken. Het is van belang gebruik te maken van een betrouwbare, gevoelige D-dimeertest, zoals de snelle ELISA-assay. De latexassays zijn veel minder gevoelig. De locatie van de longembolie lijkt van invloed op de D-dimerenconcentratie. De sensitiviteit van de snelle ELISA bij segmentele of grotere emboliee¨n is 93%, maar bij subsegmentele emboliee¨n slechts 50%. Deze kleine emboliee¨n komen vaak voor; bij 22% van de patie¨nten met longemboliee¨n blijkt de grootste embolie gelokaliseerd in de subsegmentele vaten. De snelle ELISA-test kan dus ook niet als enig diagnosticum worden gebruikt om longemboliee¨n uit te sluiten. De combinatie van Wells’ klinische beslisregel en de D-dimeerbepaling is uitvoerig onder-

208

Het Pulmonaal Formularium

verdenking longembolie klinische beslisregel (Wells)

score ≤ 4

score > 4

D-dimeer

negatief

positief

CT-scan

geen longembolie

geen longembolie

longembolie

geen antistolling

geen antistolling

antistolling

Figuur 12.2 Diagnostiek longembolie.

zocht. Deze combinatie is met name geschikt om longemboliee¨n uit te sluiten. Recente managementstudies hebben gebruikgemaakt van de dichotome Wells-score met de indeling waarschijnlijk of onwaarschijnlijk (> 4 of  4). Hieruit blijkt dat bij een score  4 en een negatieve D-dimeertest longemboliee¨n (< 500 ug/l) veilig kunnen worden uitgesloten met een negatief voorspellende waarde van 99,5%. Bij een klinische score > 4 of een positieve D-dimeertest dient verdere diagnostiek te worden verricht met een multidetector-CT-scan (figuur 12.2) of longperfusiescan (figuur 12.3). CT-scan De laatste jaren maakt de CT-scan een grote ontwikkeling door. Door uitbreiding van het aantal detectoren in de scanner is het

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

209

mogelijk in een veel kortere tijd veel dunnere coupes te maken. Mangementstudies hebben inmiddels aangetoond dat het veilig is om geen antistolling te geven als op de multidetector-CT-scan geen longemboliee¨n worden gezien. Als er wel longemboliee¨n worden vastgesteld, dient behandeling gestart te worden met anticoagulantia. Een bijkomend voordeel bij het gebruik van de CT-scan bij de diagnostiek naar longemboliee¨n is dat in 25% van de gevallen geen longembolie, maar wel een alternatieve diagnose wordt gevonden. Indien de CT niet conclusief is, kan perfusiescintigrafie of pulmonalisangiografie worden overwogen. Ventilatie-perfusiescintigrafie Afhankelijk van lokale factoren (faciliteiten) of patie¨ntkarakteristieken (nierinsufficie¨ntie) kan als eerste aanvullende test ook gekozen worden voor een isotopenperfusiescan van de longen in plaats van de multidetector-CT-scan. Longemboliee¨n kunnen ook worden uitgesloten met een isotopenperfusiescan van de longen, waarbij gebruik wordt gemaakt van radioactief technetium-gelabelde albuminemacroaggregaten. Een normale perfusiescan sluit longemboliee¨n uit. Als de afwijking op de perfusiescan segmenteel of groter is, wordt een ventilatiescan vervaardigd met radioactief krypton. Wanneer de ventilatie ter plaatse van het perfusiedefect normaal is (high probabilityscan), is de waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van longemboliee¨n groter dan 90% en kan worden gestart met de behandeling. Als de ventilatiescan ook afwijkend is, dan is er sprake van een non-high probabilityscan en dient verder onderzoek plaats te vinden met behulp van de CT-scan. Een nadeel van het gebruik van de perfusiescintigrafie bij de diagnostiek van longemboliee¨n is dat in een ongeselecteerde patie¨ntengroep veel scans (30-70%) non-high probability als uitslag hebben en dat dan alsnog de CT-scan moet worden ingezet. Dit aantal neemt sterk af als de perfusiescan alleen wordt verricht bij patie¨nten met een normale thoraxfoto. Bij sterke klinische verdenking op de aanwezigheid van longembolie kan de patie¨nt worden ontstold, in afwachting van de voltooiing van de diagnostiek. Bij voorkeur dient de diagnostiek binnen 36 uur te worden afgerond. Bij massale longemboliee¨n met hemodynamische instabiliteit is het wenselijk om direct de longvaten af te beelden. De voorkeur gaat dan uit naar de multidetector-CT-

210

Het Pulmonaal Formularium

perfusiescan

normaal

subsegmentele defecten

niet ontstollen

echo beenvaten

> = segmentele defecten ventilatiescan

negatief

DVT

highprobability

CT angio

ontstollen

ontstollen

nonhigh-prob. echo beenvaten

positief

negatief

DVT

negatief

ontstollen

niet ontstollen

ontstollen

CT angio

positief

negatief

ontstollen

niet ontstollen

Figuur 12.3 Diagnostiek van longembolie met ventilatie/perfusiescintigrafie.

scan. Dit is zeker het geval wanneer een trombolyticum of chirurgische embolectomie wordt overwogen. 12.2.3 therapie De behandeling van longembolie start met het gelijktijdig toedienen van heparine en coumarinen. Sinds de introductie van de low molecular weight (LMW)-heparines is de behandeling aanzienlijk vereenvoudigd. Bij de behandeling met LMW-heparines hoeft geen laboratoriumcontrole te worden verricht om de mate van ontstolling te bepalen. Door de goede biologische beschikbaarheid vindt de behandeling plaats met standaarddoseringen, die vooral afhankelijk zijn van het lichaamsgewicht. Voorts zijn er LMW-heparines die slechts eenmaal daags subcutaan worden toegediend. LMW-heparines zijn even veilig en minstens zo efficie¨nt bij de behandeling van longemboliee¨n als ongefractioneerd heparine. Er kan echter geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van de LMW-heparines bij massale, levensbedreigende longemboliee¨n gepaard gaand met systemische hypotensie, omdat hier geen onderzoek naar is gedaan. Indien toch

12

211

Stoornissen in de pulmonale circulatie

gekozen wordt voor behandeling met ongefractioneerd heparine, moet de dosering worden gecontroleerd door middel van bepaling van de APTT en dient de dosisaanpassing bij voorkeur te geschieden met behulp van een nomogram dat rekening houdt met het gewicht van de patie¨nt. De behandelduur van zowel ongefractioneerde heparine als LMW-heparines is ten minste vijf dagen in combinatie met orale anticoagulantia (tabel 12.4). Tabel 12.4

1

Behandeling van longembolie.

Anticoagulantia

Toediening

Controle/ streefwaarde

Antidotum

LMW-heparine

subcutaan afhankelijk van gewicht

geen

protamine neutraliseert gedeeltelijk

heparine

intraveneus; oplaaddosis van 70 IE/kg, gevolgd door 400-600 IE/ kg/24 uur

APTT of Cephotest

protaminechloride langzaam i.v.; 1 mg neutraliseert 100 IE heparine

acenocoumarol1

oraal; 1e dag: 4-8 mg 2e dag: 2-4 mg

vanaf 2e dag: trombotest of PToas

fytomenadion (vit. K1): 1-10 mg oraal of i.v.; fresh frozen plasma

fenprocoumon2

oraal; 1e dag: 9-15 mg 2e dag: 3-5 mg

vanaf 2e dag: trombotest of PToas

halfwaardetijd is 8-14 uur; 2 halfwaardetijd is 96-240 uur

Heparine en coumarinen worden gelijktijdig gestart. Vanwege de kortere halfwaardetijd bestaat aanvankelijk voorkeur voor acenocoumarol. De heparine wordt pas gestaakt als de ontstolling met coumarine goed is ingesteld, dat wil zeggen 2,5-3,5 INR gedurende 2 dagen. De duur van de behandeling met coumarine is 3 maanden bij een duidelijk luxerende factor zoals recente chirurgie, anders 6 maanden. Langere behandeling dient te worden overwogen indien bepaalde predisponerende factoren blijven bestaan of als het een recidieftrombose/-longembolie

212

Het Pulmonaal Formularium

betreft. Bij massale longemboliee¨n, gecompliceerd door ernstige hemodynamische instabiliteit, moet een trombolyticum (streptokinase, urokinase of weefselplasminogeenactivator (recombinant tissue plasminogen activator; rtPA = alteplase)) worden toegediend, aangezien het hier om een acuut levensbedreigende situatie gaat (tabel 12.5). De emboliee¨n mogen niet ouder zijn dan circa tien dagen. Als er in een dergelijk geval een absolute contra-indicatie bestaat voor trombolytica (recente chirurgie, CVA, inwendige bloeding) moet acute embolectomie worden overwogen. Embolectomie is alleen mogelijk als de stolsels zich proximaal in de a. pulmonalis bevinden. Multidetector-CT-scan is in dit geval aangewezen voordat met behandeling kan worden begonnen. Veelbelovend is de katheterembolectomie. Het stolsel wordt bij deze behandeling door middel van katheterisatie gefragmenteerd en via de katheter verwijderd. Tabel 12.5

Trombolytica.

Middel

Dosering

streptokinase

250.000 IE i.v. in een halfuur, gevolgd door 100.000 IE/uur i.v. gedurende 24 uur, gevolgd door heparine

urokinase

4400 IE/kg in 15 min. i.v., gevolgd door 4400 IE/kg per uur gedurende 12 uur, gevolgd door heparine

alteplase

100 mg i.v. in 2 uur, gevolgd door heparine

Als er bij massale emboliee¨n echter sprake is van een stabiele hemodynamische situatie, is een trombolyticum of embolectomie niet nodig en kan worden volstaan met de gebruikelijke behandeling. Er zijn aanwijzingen dat er binnen deze laatste groep patie¨nten zijn die bij echocardiografie tekenen vertonen van ernstige rechtsbelasting en dat deze patie¨nten toch een verhoogde sterftekans hebben. Mogelijk zijn zij wel gebaat bij de behandeling met een trombolyticum, maar dat is nog onvoldoende bewezen. 12.2.4 beloop Een grote meta-analyse heeft aangetoond dat circa 2% van de patie¨nten met niet-massale longemboliee¨n sterft aan de gevolgen

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

213

van de emboliee¨n ondanks adequate behandeling met anticoagulantia. Deze sterfte vindt meestal plaats binnen twee weken na diagnose. Na e´e´n jaar is, afhankelijk van de studiepopulatie, circa 20% van de longemboliepatie¨nten overleden, vooral aan comorbiditeit (maligniteit, cardiale en pulmonale aandoeningen). Een recidieflongembolie treedt op bij circa 5% van de patie¨nten binnen e´e´n jaar. Hoewel het klinisch beeld meestal verbetert onder de behandeling met anticoagulantia, blijven bij 50% van de patie¨nten restafwijkingen zichtbaar op de perfusiescan. Deze restafwijkingen leiden zelden tot symptomen; geschat wordt dat 2-4% van deze patie¨nten pulmonale hypertensie ontwikkelt. Als er sprake is van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een verminderde levensduur te verwachten. De overleving met CTEPH is afhankelijk van de gemiddelde druk in de a. pulmonalis. Bij proximale lokalisatie van de inmiddels aan de intima vastgegroeide emboliee¨n kan een pulmonale endarterie¨ctomie de prognose en de kwaliteit van leven aanmerkelijk verbeteren. Bij meer distale lokalisatie is medicamenteuze behandeling nog een optie. 12.3

Veneuze trombo-embolie en de huisarts

12.3.1 longembolie en dvt Een longembolie wordt, zoals eerder aangegeven, meestal veroorzaakt door loslaten van (een deel van) een diepe veneuze trombose (DVT) van een beenvene. Beide aandoeningen worden daarom opgevat als uitingen van hetzelfde ziektebeeld met de overkoepelende term veneuze trombo-embolie (VTE). Een DVTontstaat meestal in de kuitvenen. Het merendeel van de kuitvenenthrombi lost vanzelf weer op en de kans op een longembolie bij deze distale trombose is klein. Bij doorgroei naar de grotere, proximaal gelegen venen boven de knie neemt de kans op het ontstaan van een longembolie toe. Bij ongeveer de helft van de patie¨nten met een DVT is ook al een longembolie aantoonbaar. De mortaliteit van VTE hangt nauw samen met het ontstaan van deze longemboliee¨n. In de Tweede Nationale Studie was de incidentie van VTE in de huisartsenpraktijk 2 per 1000 patie¨nten per jaar (ICPC-code K93 en K94). De incidentie neemt sterk toe bij ouderen, tot 10 per 1000 patie¨nten boven de 80 jaar.

214

Het Pulmonaal Formularium

12.3.2 rol van de huisarts Uit dezelfde Nationale Studie blijkt dat huisartsen sporadisch patie¨nten verwijzen met de verdenking van longembolie. Dit lage aantal patie¨nten wijst op onderdiagnostiek van longembolie door de huisarts, maar daarnaast zal ook longembolie schuilgaan onder de werkdiagnose benauwdheid door onbekende oorzaak of vermoeden van een pulmonale of cardiale afwijking. Het risico van een (fatale) longembolie bij een gemiste diagnose en de kans op bloedingen bij behandelen, spelen een rol bij het verwijzen van patie¨nten. De uitdaging voor de huisarts is om het juiste evenwicht te vinden tussen het niet onnodig doorsturen van patie¨nten voor diagnostiek naar de tweede lijn en het niet missen van een in potentie fatale aandoening. Nog maar kort geleden speelde diagnostiek en behandeling van DVT en longembolie zich volledig af in de tweede lijn. Het gebruik van laagmoleculairgewichtheparines (LMWH’s) heeft de thuisbehandeling van DVT mogelijk gemaakt en daarmee binnen het domein van de huisarts gebracht. Door toegankelijkheid van echo-onderzoek voor de huisarts en het gebruik van een D-dimeertest zijn op veel plaatsen transmurale projecten ontstaan van huisartsen en ziekenhuisspecialisten waarbij de huisarts een rol is gaan spelen bij de diagnostiek en behandeling van DVT. Uitgevoerde experimenten met thuisbehandeling van longembolie met LMWH waren succesvol. Als vervolg op het uitsluiten van DVT in de huisartsenpraktijk kan de huisarts een rol gaan spelen bij het uitsluiten van longembolie bij patie¨nten met een lage kans (lage score van een beslisregel) en een negatieve D-dimeertest.Het algoritme dat veilig is in de ziekenhuissituatie dient wel eerst gevalideerd te worden in de huisartsensituatie voordat overwogen kan worden om deze werkwijze in te voeren. 12.3.3 diagnose dvt door de huisarts De NHG-Standaard Diepe veneuze trombose geeft een richtlijn voor diagnostiek, behandeling en preventie van DVT (figuur 12.4). Door toepassen van een beslisregel en uitvoeren van een D-dimeertest in het laboratorium of in de eigen praktijk kan de huisarts bij een deel van de patie¨nten DVT uitsluiten zonder verwijzing voor echografie. De gebruikte D-dimeerbepaling moet wel gevalideerd zijn voor gebruik in de huisartssituatie en de

12

215

Stoornissen in de pulmonale circulatie

bepaling moet uitgevoerd worden door adequaat opgeleid personeel. NHG Standaard DVT

verdenking DVT: pijnlijk, dik en/of rood been

bepaal score KBR en doe D-Dimeer als score ≤ 3

score ≤ 3 en D-Dimeer negatief

score ≥ 4 of D-Dimeer positief doe (herhaal) – echo +

geen DVT

geen DVT

DVT aanwezig

Figuur 12.4 Diepe veneuze trombose: NHG-Standaard.

Deze patie¨ntvriendelijke en kosteneffectieve werkwijze geeft de huisarts de mogelijkheid om een lage drempel te hanteren voor verdenking op DVT. Onderdiagnostiek van DVT wordt daardoor beperkt, met eveneens een reductie van het aantal gemiste longemboliee¨n. Recentelijk bleek uit een groot onderzoek bij huisartsen dat bij de helft van de patie¨nten de diagnose DVT in de spreekkamer kon worden uitgesloten zonder verwijzing voor echografie. Als wel alle patie¨nten met verdenking DVT voor echografie worden verwezen, blijkt dat in 15-20% van de gevallen dat DVT aanwezig is. Door toepassen van de beslisregel en een

216

Het Pulmonaal Formularium

D-dimeertest draagt de huisarts ook bij aan het beperken van overdiagnostiek. 12.3.4 beslisregel De beslisregel dient altijd gebruikt te worden in combinatie met een D-dimeertest, behalve bij een score  4 (tabel 12.6). In dat geval wordt de patie¨nt al verwezen voor echografie en heeft de D-dimeertest geen toegevoegde waarde voor het beleid. Bij een score  3 e´n een negatieve D-dimeertest is DVT onwaarschijnlijk en dient een andere diagnose te worden overwogen. Bij een score  4 o´f een positieve D-dimeertest is er mogelijk sprake van DVT. De patie¨nt dient dan diezelfde dag verwezen te worden voor echografie. De huisarts dient zich bewust te zijn van de mogelijkheid van fout-negatieve of fout-positieve diagnostische resultaten. Bij patie¨nten die niet zijn verwezen op grond van toepassing van de beslisregel is bij persisterende klachten en verdenking op DVT alsnog objectivering door echo-onderzoek aangewezen. Een afwijkende echo-uitslag wordt opgevat als bewijzend voor DVT, maar kan fout-positief zijn, bijvoorbeeld na een eerder doorgemaakte DVT. Tabel 12.6

Eerstelijns beslisregel DVT.

klinisch kenmerk

score

mannelijk geslacht

1

gebruik orale anticonceptie

1

aanwezigheid maligniteit

1

operatie ondergaan in de laatste maand

1

afwezigheid van trauma dat zwelling in kuit verklaart

1

uitgezette venen van het been

1

verschil maximale kuitomvang  3 cm

2

Totaalscore Totaalscore  3: lage voorafkans trombose. Totaalscore  4: hoge voorafkans trombose.

12

Stoornissen in de pulmonale circulatie

217

12.3.5 preventie De huisarts kan een belangrijke plaats innemen bij secundaire preventie (voorkomen van recidief-VTE) en tevens is de huisarts bij uitstek in staat om een rol te spelen bij primaire preventie in de thuissituatie. Het gaat daarbij om het voorschrijven van LMWH als preventie van longembolie bij patie¨nten met een maligniteit, een CVA of ernstig zieke en bij bedlegerige patie¨nten. Helaas is hiervoor nog geen evidence voor de thuissituatie ontwikkeld en moet het beleid in het ziekenhuis als voorbeeld gelden. Het risico op VTE stijgt met de leeftijd.De beslissing om preventief bij ouderen te starten met anticoagulantia is niet eenvoudig, vanwege het gelijktijdig bestaan van een hoog risico op VTE, maar ook van een verhoogd bloedingsrisico. Zoals vermeld is geen onderzoek voorhanden waarin de verschillende risicofactoren ten opzichte van elkaar gewogen worden. In veel onderzoeken worden daarnaast oudere patie¨nten en/of patie¨nten met nierfunctiestoornissen uitgesloten. De afweging om tromboseprofylaxe toe te passen zal per patie¨nt moeten plaatsvinden. Langdurig reizen, in het bijzonder vliegreizen, verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE). Waarschijnlijk zijn risicoverhogende factoren zoals zittende houding, dehydratie (versterkt door het gebruik van alcohol en koffie), lage luchtdruk en hypoxie verantwoordelijk voor de grotere kans op DVT of longembolie. De huisarts wordt regelmatig gevraagd of het bij een lange reis zinvol is om preventieve maatregelen toe te passen. Bij de beslissing om profylaxe met anticoagulantia in verband met een vliegreis toe te passen, kunnen de aanbevelingen gebruikt worden uit de recente CBO-richtlijn ‘Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arterie¨le trombose’. Alle reizigers die langer dan vier uur reizen, in het bijzonder vliegen, kunnen overwegen goed te drinken, alcohol- en koffiegebruik te beperken en elke twee tot drie uur rekoefeningen van de kuitspieren te doen en zo mogelijk een stukje te lopen. Reizigers met een of meer bekende risicofactoren voor VTE die langer dan vier uur gaan reizen, wordt aanbevolen een individuele risicoafweging te maken over de toepassing van tromboseprofylaxe. Bij deze afweging wordt aanbevolen de aard .

.

218

.

.

.

Het Pulmonaal Formularium

van de bestaande risicofactoren en de duur van de geplande reis mee te wegen. Alle reizigers aan wie tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, wordt aanbevolen tijdens de reis vooraf aangemeten onderbeensteunkousen klasse I of II te dragen of vlak voor aanvang van de reis een enkele profylactische dosis LMWH te nemen. Profylactisch gebruik van acetylsalicylzuur is niet werkzaam ter voorkoming van DVT. Wel is het zinvol bij een verhoogde kans op arterie¨le trombose. Alle reizigers die al tromboseprofylaxe gebruiken wordt aanbevolen uiterlijk drie dagen voor aanvang van een reis langer dan vier uur hun stollingsstatus te laten controleren. Bij een over het algemeen goede instelling van de antistolling is dit niet nodig.

13

Door beroep, hobby of medicamenten veroorzaakte longaandoeningen

Prof. dr. J-W.J. Lammers, dr. J.S. van der Zee Expositie aan toxische agentia of allergenen tijdens uitoefening van beroep of hobby kan via verschillende reactiemechanismen afwijkingen van longen en luchtwegen veroorzaken. De meest frequent optredende aandoeningen hierbij zijn astma en COPD, extrinsieke allergische alveolitis en pneumoconiosen. Daarnaast komen voor: longoedeem, chemische pneumonie/pneumonitis, bronchuscarcinoom en pleurale afwijkingen. Incidenteel of chronisch gebruik van geneesmiddelen kan bij daarvoor gevoelige personen eveneens diverse longafwijkingen veroorzaken. 13.1

Pneumoconiosen

Pneumoconiosen zijn longafwijkingen die veroorzaakt zijn door blootstelling aan anorganisch materiaal bevattend stof. De pneumoconiosen kunnen worden onderscheiden op grond van soort geı¨nhaleerd materiaal en mate van weefselreactie (tabel 13.1). Tabel 13.1

Pneumoconiosen.

anorganische stof

weefselreactie

ziektebeeld

ijzer

weinig/geen

siderosis

koolstof

weinig/matig

antracose

silica (SiO2)

aanzienlijk

silicose

talk (Mg3(OH)2Si4O10)

aanzienlijk

talcose

asbest

aanzienlijk

asbestose

220

Het Pulmonaal Formularium

Antracose Antracose (mijnwerkerslong) is het gevolg van chronische expositie (> 10-20 jaar) aan koolstofpartikels van minder dan 5 mm in doorsnede. Naast een milde vorm met weinig weefselreactie bestaat er ook een meer gecompliceerde vorm van antracose die gepaard gaat met progressieve fibrosering in de bovenkwabben. Dit laatste komt met name voor wanneer mijnwerkers langdurig blootgesteld zijn aan een mengsel van anorganische stoffen (koolstof, silicaten, mica e.d.). Silicose Silicose ontstaat door chronische inhalatie van zeer kleine partikels SiO2 in kristallijne vorm. Het komt voor bij mijnwerkers, zandstralers, pottenbakkers en werkers in de steen- en keramiekindustrie. SiO2 heeft een duidelijke fibrogene werking en induceert – meer dan koolstof – longfibrose. Vroege diagnostiek is essentieel; desalniettemin gaat de fibrosering verder na staken van de SiO2-expositie. 13.1.1 symptomen De klachten veroorzaakt door silicose en antracosilicose manifesteren zich pas in een laat stadium; vaak zijn dan al ro¨ntgenologische afwijkingen zichtbaar. Het begint meestal met een droge hoest; geleidelijk ontstaat ook kortademigheid bij inspanning. Het klinisch beeld kan mede of vooral worden bepaald door bijkomende factoren zoals roken en een daarmee samenhangend beeld van chronische obstructieve bronchitis. Opvallend is dat er een radiologisch ernstige vorm van silicose en daarmee gepaard gaande fibrose kan zijn, zonder dat de patie¨nt veel last heeft in het geval van het ontbreken van bijkomende problemen. Toch zal bij patie¨nten bij wie sprake is van ‘progressive massive fibrosis’ van de long geleidelijk een toenemende kortademigheid ontstaan en uiteindelijk respiratoire insufficie¨ntie. Symptomen veroorzaakt door inhalatie van asbest worden bepaald door de door asbest veroorzaakte aandoening. De benigne pleuraverdikkingen veroorzaken over het algemeen geen klachten tenzij er ook sprake is van een pleuritis. Bij asbestose zullen de klachten veelal gelijk zijn aan die welke worden veroorzaakt door longfibrose: langzaam progressieve kortademigheid, aanvankelijk bij inspanning, maar later ook in rust; hoestklachten

13

Longaandoeningen door externe factoren

221

met of zonder sputumproductie komen eveneens voor. Bij lichamelijk onderzoek kan de fibrose zich uiten door eindinspiratoire, fijne crepitaties, met name hoorbaar over de basale longvelden. Trommelstokvingers en in latere instantie horlogeglasnagels komen voor bij de ernstige vormen van fibrose. Ook bij asbestose wordt het beeld mede bepaald door het wel of niet aanwezig zijn van een chronisch obstructief longlijden. Wanneer door inhalatie van asbest een mesothelioom ontstaat, wordt het klachtenpatroon bepaald door de uitgebreidheid van de tumoreuze verandering in de pleura en de snelheid van de progressie. Kortademigheid is hierbij vaak een eerste symptoom; later kunnen daar hoesten en pijn op de thorax bijkomen. Bij lichamelijk onderzoek is vaak sprake van het beeld van een uitgebreide pleurale effusie met geleidelijke afname van de adembewegingen aan de aangedane zijde. In een latere fase van de ziekte kunnen ook tumoreuze huidtumoren worden gevonden, met name op plaatsen waar voorheen diagnostische of therapeutische ingrepen hebben plaatsgevonden. 13.1.2 diagnostiek De beroepsanamnese kan een aanwijzing geven voor het soort pneumoconiose. Bij asbestexpositie kan dit soms moeilijk te achterhalen zijn. De thoraxfoto laat meestal een karakteristiek beeld van fibrosering zien, maar in de beginfase van een pneumoconiose moet ook rekening worden gehouden met andere oorzaken van kleinvlekkige longafwijkingen. Wanneer er sprake is van een uitgebreide fibrosering kan het lastig zijn om een beginnend bronchuscarcinoom te onderkennen. Met name bij deze patie¨nten is het dan aangewezen om de veranderingen in de tijd nauwlettend te volgen. De thoraxfoto bij asbestexpositie kan verschillende beelden geven: pleurale verdikkingen, al dan niet met kalkafzetting, longfibrose, mesothelioom, en ook het beeld van een bronchuscarcinoom. Naast radiologische controle is regelmatig longfunctieonderzoek noodzakelijk om de ernst en progressie van de parenchymaandoening vast te stellen. 13.1.3 therapie Naast staken van de expositie aan de mineralenbevattende stof is symptomatische therapie, gericht op de eventueel aanwezige hypoxemie en luchtwegobstructie, aangewezen.

222

Het Pulmonaal Formularium

13.2

Asbest

Asbest kan meerdere afwijkingen veroorzaken: asbestose, pleurale afwijkingen (maligne mesothelioom, benigne pleuraverdikkingen en -verkalkingen en pleuravocht) en longcarcinoom. Asbestose, longfibrose ten gevolge van asbestinhalatie, manifesteert zich na langdurige (> 10-20 jaar) expositie, te beginnen in de basale longgebieden. Asbest wordt wereldwijd gebruikt in veel industriee¨n. Dit materiaal kan vanuit mineralogisch oogpunt in twee categoriee¨n onderscheiden worden: de fibrillaire serpentinevorm waartoe chrysotiel (witte asbest) gerekend wordt, en de amfibolen waartoe crocidoliet (blauwe asbest), amosiet (bruine asbest) en anthofyliet behoren. Chrysotiel vormt 90% van de totale wereldasbestproductie. In principe zijn alle vormen van asbest carcinogeen; daarnaast hebben ze ook een fibrinogene activiteit. Het is daarom niet zo relevant om onderscheid te maken tussen meer of minder schadelijk asbest. In 1978 zijn in Nederland de eerste maatregelen genomen tegen het gebruik van asbest en sinds 1993 is een totaal verbod op het gebruik van asbest van kracht. Asbestose wordt onder andere aangetroffen bij mijnwerkers in asbestmijnen. Bij werkenden in bouw-, sloop- en isolatiebedrijven en bij werknemers in de scheepsbouwindustrie ziet men eerder andere door asbest veroorzaakte aandoeningen, zoals pleurale verdikkingen en mesothelioom. Sinds enige jaren kunnen werknemers die door asbestblootstelling tijdens het werk een maligne mesothelioom ontwikkeld hebben, via het Instituut Asbestslachtoffers (IAS; www.asbestslachtoffers.nl) een claim tot schadevergoeding indienen. 13.3

Longschade door chemicalie¨n

Er is een groot scala aan chemicalie¨n die in de vorm van gassen, dampen, stof of rook schade aan luchtwegen en longparenchym kunnen veroorzaken. Blootstelling kan zowel in de thuissituatie als tijdens beroepsuitoefening voorkomen. Bekende voorbeelden zijn rook, ammoniak, chloor, stikstof- en zwaveldioxide, dieselen lasdampen. Naast de acute blootstelling die direct tot klinische verschijnselen aanleiding geeft, kan ook chronische blootstelling na langere tijd problemen veroorzaken. Door het irriterende karakter van de geı¨nhaleerde chemicalie¨n kunnen drie

13

Longaandoeningen door externe factoren

223

pathofysiologische veranderingen ontstaan: een subjectief gevoel van luchtwegirritatie, reflexmatige reacties zoals hoest en laryngospasme, of aantoonbare schade aan luchtwegen of longparenchym. Tot de laatste categorie behoren rinosinusitis, laryngitis en tracheobronchitis, bronchiolitis obliterans en chemische pneumonitis. Deze vorm van pneumonitis kan zich ontwikkelen tot een ARDS met alle consequenties van dien. Daarnaast kan er door schade aan de luchtwegen een beeld ontstaan dat bekendstaat als ‘irritant induced asthma’ of ‘reactive airways dysfunction syndrome’ (RADS). Hierbij ontstaan bij patie¨nten die vooraf niet bekend zijn met astma binnen 24 uur na inhalatie van een irriterende stof astma-achtige klachten met bronchiale hyperreactiviteit die minstens drie maanden en soms levenslang aanhouden. Primaire preventie is uiteraard de beste aanpak om morbiditeit en mortaliteit door inhalatie van chemicalie¨n te voorkomen of te beperken. De behandeling na expositie wordt bepaald door de soort chemicalie¨n, de mate van expositie en de klinische verschijnselen. Acute blootstelling aan chemicalie¨n vormt ook een psychisch trauma voor de blootgestelden en hun omgeving. Ook hieraan moet nadrukkelijk aandacht worden besteed bij de acute opvang en bij de nazorg. 13.4

Beroepsastma

Beroepsastma ontstaat door expositie aan een veelheid van substanties die tijdens werk of hobby worden geı¨nhaleerd en aanleiding geven tot een reversibele luchtwegobstructie (tabel 13.2). We spreken over beroepsastma wanneer blootstelling op het werk een nieuw astma doet ontstaan. Bij mensen die al bekend zijn met een astma maar waarbij blootstelling op het werk aanleiding geeft tot een duidelijke toename van de astmaklachten spreken we over ‘work exacerbated asthma’. Allergisch beroepsastma ontstaat veelal na een symptoomvrije periode van enige weken tot meerdere jaren; als sensibilisatie eenmaal heeft plaatsgevonden, treden de symptomen elke keer op na expositie. Na inhalatie van het desbetreffende agens kan zowel een vroege als een late astmatische reactie ontstaan. Naast de klachten veroorzaakt door beroepsastma kan de patie¨nt ook een persisterende bronchiale hyperreactiviteit hebben en klachten krijgen door blootstelling aan prikkelende dampen en gassen, inspan-

224

Het Pulmonaal Formularium

ning, temperatuurwisseling, enzovoort. Irritant induced asthma is een voorbeeld van een niet-allergisch beroepsastma. Tabel 13.2

Oorzaken van allergisch beroepsastma.

biologische stoffen

chemische stoffen

enzymen

di-isocyanaten

meel, koren

epoxyharsen

houtstof

formaldehyde

harsen, soldeerdamp

acrylaten

antibiotica

metaalzouten (Ni, Cr, Al, Pt)

dierlijke excreta, haren, enz.

diverse houtsoorten

katoen

colofonium

schimmelsporen

kleurstoffen, farmaceutische producten (antibiotica, ontsmettingsmiddelen)

13.4.1 symptomen Klachten als uiting van luchtwegobstructie, kortademigheid en/ of hoesten al dan niet gepaard gaand met sputumproductie, kunnen acuut na expositie optreden, of een meer chronisch karakter hebben. Soms verdwijnen de klachten in het weekeinde en recidiveren ze in het begin van de week. Bij een beroepsallergie is er vaak in de tijd een heel uitgesproken verband tussen blootstelling en bovensteluchtwegklachten. Klachten van een allergisch beroepsastma zijn vaak pas vele uren na de blootstelling maximaal. 13.4.2 diagnostiek Een zorgvuldige anamnese en longfunctieonderzoek kunnen vaak al richtinggevend zijn. Huidtesten met suspecte substanties, indien mogelijk RAST-onderzoek en inhalatieprovocatietests, kunnen de diagnose beroepsastma verder onderbouwen. Meestal wordt ervoor gekozen de patie¨nt uit de omgeving te verwijderen waar hij wordt blootgesteld aan het verdachte agens; vervolgens worden de klachten en de longfunctie gevolgd tijdens een nieuwe blootstelling daaraan.

13

225

Longaandoeningen door externe factoren

13.4.3 therapie De symptomatische behandeling is identiek aan die bij andere vormen van astma en COPD. Daarnaast is het essentieel om verder contact met het veroorzakende agens te vermijden. Van specifieke immunotherapie kan vooralsnog geen heil verwacht worden. Er zijn case reports waaruit blijkt dat anti-IgE-behandeling de klachten van een allergisch beroepsastma kan beperken. 13.5

Extrinsieke allergische alveolitis

Extrinsieke allergische alveolitis wordt gekenmerkt door pathofysiologische veranderingen op alveolair niveau, veroorzaakt door inhalatie van organisch materiaal (tabel 13.3). De pathogenese is niet geheel bekend, maar allergische immunologische mechanismen, waaronder type III, immuuncomplex gemedieerde reacties, en type IV, celgemedieerde reacties, lijken hierbij een rol te spelen. Tabel 13.3

Bekende vormen van extrinsieke allergische alveolitis.

ziektebeeld

bron antigeen

antigeen

boerenlong

beschimmeld hooi

Micropolyspora faeni Thermopolyspora vulgaris

champignonlong/ kwekerslong

champignoncompost

Micropolyspora faeni Thermopolyspora vulgaris

duivenmelkerslong

stof van duiven

eiwitten in excreta en veren

vogelhouderslong

stof van vogels, m.n. parkieten

eiwitten in excreta en veren

moutwerkerslong

beschimmeld graan

Aspergillus clavatus Aspergillus fumigatus

13.5.1 symptomen Extrinsieke allergische alveolitis kan optreden in een acute en een chronische vorm. De acute vorm is het meest karakteristiek. Ongeveer 4 tot 8 uur na blootstelling ontstaat een griepachtig beeld met koorts, malaise, hoesten en soms wat dyspneu zonder piepende ademhaling. Meestal verdwijnen de klachten aanvankelijk binnen 24 uur volledig.

226

Het Pulmonaal Formularium

De chronische vorm uit zich als een zich langzaam ontwikkelende interstitie¨le longaandoening, meestal beginnend met kortademigheid bij inspanning. 13.5.2 diagnostiek De thoraxfoto toont een diffuus fijnvlekkig longbeeld, met name in boven- en middenvelden. Bij de chronische vorm is het beeld minder specifiek. Bij longfunctieonderzoek worden een restrictieve longfunctiestoornis en een verlaagde diffusiecapaciteit gevonden. In het serum zijn meestal precipiterende antilichamen tegen het oorzakelijke antigeen aantoonbaar; dergelijke antilichamen zijn echter ook frequent aanwezig bij personen zonder ziekteverschijnselen die veelvuldig contact hebben met een dergelijk antigeen en wijzen eigenlijk alleen maar op expositie aan het betreffende antigeen. 13.5.3 therapie Preventieve maatregelen in de zin van vermijden van expositie aan het antigeen, eventueel het gebruik van beschermende maskers, zijn essentieel. Voor acute episoden kan behandeling met corticosteroı¨den noodzakelijk zijn. 13.6

Door medicamenten veroorzaakte longaandoeningen

Geneesmiddelen kunnen via diverse reactiemechanismen velerlei longaandoeningen induceren (tabel 13.4). Naast voorspelbare reacties, zoals door b-blokkers geı¨nduceerde bronchoconstrictie bij astmapatie¨nten, zijn veel bijwerkingen niet goed te voorzien of is het reactietype niet bekend. Zo kunnen remmers van het ‘angiotensin converting enzyme’ (ACE), zoals captopril en enalapril, bij een deel van de patie¨nten (ongeveer 20%) hoestklachten veroorzaken. Deze hoestreactie hangt niet samen met een bestaande luchtwegaandoening of atopie. Er wordt gedacht aan een verband met remming van het bradykininemetabolisme, waardoor hoestreceptoren in de luchtwegen gestimuleerd zouden worden.

13

Longaandoeningen door externe factoren

Tabel 13.4

227

Geneesmiddelbijwerkingen.

Reactietype

Geneesmiddel

farmacologisch effect bronchusobstructie

b-blokkers, parasympathicomimetica, acetylsalicylzuur/NSAID’s

ademhalingsdepressie

opiaten, sedativa

hoesten

ACE-remmers

allergische reacties bronchusobstructie

antibiotica, antisera/vaccins, bloed/bloedproducten, intraveneuze contrastmiddelen

pulmonale eosinofilie

nitrofurantoı¨ne, sulfapreparaten, antibiotica, methotrexaat, salicylaten/goud

allergische alveolitis

hypofysepoederinhalatie

diffuse longaandoeningen

cytostatica, amiodaron, pindolol, goud

SLE-gelijkend ziektebeeld

hydralazine, procaı¨namide, isoniazide, sulfonamiden, fenytoı¨ne

lipoı¨dpneumonie

aspiratie paraffine of vethoudende neusdruppels

longbloedingen

anticoagulantia, cytostatica

opportunistische infecties

cytostatica, corticosteroı¨den

Longtransplantatie

14

Prof. dr. J.M.M. van den Bosch, dr. V.H.M. Deneer De meeste invaliderende longziekten kunnen een indicatie vormen voor longtransplantatie, maar de frequentste indicaties zijn cystische fibrose, COPD, emfyseem op basis van alfa-1-antitrypsinedeficie¨ntie, longfibrose (idiopathische of secundaire), pulmonale hypertensie (primaire of secundaire), bronchie¨ctasiee¨n en een aantal zeldzame aandoeningen, zoals lymfangioleiomyomatose, pulmonale langerhanscelhistiocytose, sarcoı¨dose, microlithiasis alveolaris. De beslissing om bij een bepaalde patie¨nt een enkelzijdige of dubbelzijdige longtransplantatie uit te voeren is afhankelijk van een aantal factoren. Bij recidiverende infecties in de voorgeschiedenis of wanneer infectie een onderdeel van de indicatie tot transplantatie vormt (zoals bij cystische fibrose of bronchie¨ctasiee¨n), is een dubbelzijdige longtransplantatie geı¨ndiceerd. Het probleem bij enkelzijdige longtransplantatie is namelijk de achterblijvende long, die onder immunosuppressie een voortdurende bron van infectieuze complicaties kan zijn. De schaarste aan donoren, de hoge kosten en de resultaten op langere termijn, maken een strenge selectie van patie¨nten noodzakelijk. Hierbij wordt een uitgebreide lijst aan absolute en relatieve in- en exclusiecriteria gehanteerd. In kader 14.1 staan voor de drie belangrijkste patie¨ntengroepen de selectiecriteria vermeld, zoals vastgesteld door de ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation). Algemeen kan worden gesteld dat slechts die patie¨nten in aanmerking komen die ondanks maximale medicamenteuze en ondersteunende behandeling toch achteruitgaan. Hierbij zijn andere, ook chirurgische, behandelmogelijkheden overwogen, zoals longvolumereductiechirurgie (LVRC) bij emfyseem. De levensverwachting is beperkt en andere levensbedreigende aan-

14

Longtransplantatie

229

doeningen dienen te worden uitgesloten. Aangezien de transplantatie bij oudere patie¨nten minder goede resultaten laat zien, worden internationaal de volgende leeftijdsgrenzen geadviseerd: hart-/longtransplantatie: 55 jaar; enkelzijdige longtransplantatie: 65 jaar; dubbelzijdige longtransplantatie: 60 jaar. . . .

Het strikt hanteren van deze kalenderleeftijd dient te worden afgewogen tegen de medische conditie van de betrokken patie¨nt. In de Wet op de orgaandonatie (WOD) wordt de leeftijd niet als selectiecriterium gehanteerd. Er bestaan relatieve en absolute contra-indicaties, zoals infecties, lever- en nierziekten, coronairsclerose, maligniteiten. Zorgvuldige analyse is hierbij noodzakelijk. Daarnaast bestaan er ziektespecifieke richtlijnen die in kader 14.1 zijn samengevat.

Kader 14.1 Selectiecriteria voor longtransplantatie volgens de ISHLT COPD/emfyseem Patie¨nten met een BODE-index van 7-10 of ten minste een van de volgende indicaties: voorgeschiedenis/opname wegens exacerbatie geassocieerd met acute hypercapnie (PaCO2 meer dan 7,5 kPa); pulmonale hypertensie of cor pulmonale, of beide, ondanks zuurstoftherapie; FEV1 van minder dan 20% van voorspeld en/of een DLco (diffusiecapaciteit) van minder dan 20% of een homogene distributie van het emfyseem. .

.

.

(De BODE-index scoort op vier variabelen: de BMI, de mate van uitademingsstoornis, de dyspneugraad en de inspanningsmogelijkheden.) Cystische fibrose/bronchie¨ctasiee¨n FEV1 van minder dan 30% van voorspeld of een snelle daling van de FEV1, in het bijzonder bij jonge vrouwelijke patie¨nten; in frequentie toenemende exacerbaties waarvoor antibiotische therapie noodzakelijk is; .

.

230

Het Pulmonaal Formularium

. . .

exacerbatie met ICU-behoefte; persisterende en/of terugkerende pneumothorax; recidiverende hemoptoe¨, niet reagerend op embolisatie.

Idiopathische pulmonale fibrose Histologisch of radiologisch bewijs en een van de volgende voorwaarden: een DLco van minder dan 39% van voorspeld; 10% of meer daling van de FVC (geforceerde vitale capaciteit) in 6 maanden; daling van de saturatie tot onder de 88% gedurende een zesminutenlooptest. . .

.

Immunosuppressie Tabel 14.1

Inductiebehandeling.

geneesmiddel

dosering

bijwerkingen

opmerkingen

basiliximab

20 mg intraveneus intraoperatief en 20 mg intraveneus op dag 4 na de transplantatie

perifeer oedeem, hypertensie, anemie, hyperkalie¨mie, hypercholesterolemie, stijging serumcreatinineconcentratie, hypofosfatemie, ernstige acute overgevoeligheidsreacties, cytokine release-syndroom (d.w.z. hoge koorts, koude rillingen, hoofdpijn, tremor, misselijkheid, diarree, spierpijn, malaise) en vorming van humane antimuisantilichamen (HAMA)

in combinatie met methylprednisolon

methylprednisolon

500-1000 mg intraveneus intraoperatief

natrium- en vochtretentie, hypokalie¨mie, hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen

in combinatie met basiliximab

Hyperacute, acute of chronische afstoting blijft een belangrijke complicatie bij iedere vorm van orgaantransplantatie. Immuno-

14

Longtransplantatie

231

suppressiva zijn dan ook uiterst belangrijk. Onderscheid kan worden gemaakt tussen inductiebehandeling, onderhoudsbehandeling of behandeling van rejectie (tabel 14.1, 14.2 en 14.3). Kort na de transplantatie is de immunosuppressieve druk over het algemeen hoger dan na enkele maanden of jaren. Het is gebruikelijk een aantal middelen te combineren om hierdoor een lagere dosis mogelijk te maken en zo ook minder bijwerkingen te hebben. De meeste centra gebruiken de eerste 1 a` 2 weken een inductieschema dat kan bestaan uit ALG (antilymfocytenglobuline), r-ATG (antithymocytenglobuline), OKT3 (anti-T-cel-antistofpreparaten) of anti-interleukine-2-receptor-monoklonale antistoffen (basiliximab of daclizumab). Ciclosporine, azathioprine en predniso(lo)n zijn de klassieke immunosuppressiva op de langere termijn. Prednison wordt soms gedeeltelijk of geheel afgebouwd. In de nieuwere schema’s wordt tacrolimus of mycofenolaat gebruikt; de dosering van zowel ciclosporine als tacrolimus geschiedt op geleide van spiegels. Incidenteel wordt everolimus voorgeschreven. Ook everolimus wordt gedoseerd op geleide van spiegels. Hierbij wordt na een bepaalde periode genoegen genomen met lagere concentraties.

aanvankelijk 10-15 mg/kg oraal per dag in 2 doses en vervolgens 2-6 mg/kg per dag in 2 doses op geleide van spiegels

aanvankelijk 4 maal daags 25 mg intraveneus en vervolgens 1 maal daags 10-30 mg oraal

ciclosporine1

prednison/ prednisolon

opmerkingen Ciclosporine is een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipine, posaconazol, verapamil, voriconazol) verhogen de ciclosporinespiegel. Ook methotrexaat en orale anticonceptiva verhogen de ciclosporinespiegel via een (deels) onbekend mechanisme. Enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoı¨ne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de ciclosporinespiegel. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel. Ook orlistat, cyclofosfamide, clindamycine en bosentan verlagen de ciclosporinespiegel. Enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoı¨ne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de spiegel van corticosteroı¨den waardoor het effect van een corticosteroı¨d vermindert. Een dosisverhoging van het corticosteroı¨d kan nodig zijn. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel.

bijwerkingen

nierfunctiestoornissen, hypertensie, hyperlipidemie, diarree, tandvleeshyperplasie, hyperkalie¨mie, hypomagnesie¨mie, paresthesie, convulsies, leverfunctiestoornissen, anemie, trombocytopenie

natrium- en vochtretentie, hypokalie¨mie, hypertensie, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen, cushing-syndroom, osteoporose, spieratrofie, myopathie

Onderhoudsbehandeling.

dosering

Tabel 14.2

geneesmiddel

232 Het Pulmonaal Formularium

dosering

5 mg/kg oraal per dag in 1 of meerdere doses; onderhoudsdosering 1-4 mg/kg oraal per dag in 1 of meerdere doses; patie¨nten met een TPMT-genotype2 dat overeenkomt met een voorspeld fenotype van PM2 of IM2 dienen met 10% respectievelijk 50% van de gebruikelijke dosering te starten

geneesmiddel

azathioprine

opmerkingen Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot mercaptopurine. Allopurinol remt het metabolisme van mercaptopurine tot inactieve metabolieten, waardoor de mercaptopurinespiegel stijgt. Bij het gecombineerd gebruik van azathioprine en allopurinol dient de azathioprinedosering tot 25% van de gebruikelijke dosering te worden verlaagd.

bijwerkingen

diarree, leukopenie, trombocytopenie, leverfunctiestoornissen

14 Longtransplantatie 233

dosering

aanvankelijk 2 maal daags 0,1 mg/kg oraal en vervolgens op geleide van spiegels doseren

aanvankelijk 2 maal daags 1500 mg oraal en vervolgens 2 maal daags 5001000 mg oraal

geneesmiddel

tacrolimus1

mycofenolaatmofetil

Tacrolimus is o.a. een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, felodipine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nifedipine, posaconazol, voriconazol) verhogen de tacrolimusspiegel. Caspofungine, sevelameer en enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoı¨ne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de tacrolimusspiegels. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel. Mycofenolaatmofetil wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet mycofenolzuur. Sevelameer verlaagt de AUC van mycofenolzuur met ongeveer 25%. Colestyramine vermindert de biologische beschikbaarheid van mycofenolzuur met ongeveer 40%. Ook antacida verminderen de absorptie en dienen vermeden te worden. Rifampicine verlaagt de AUC van mycofenolzuur. Rifampicine induceert de omzetting van mycofenolzuur in inactieve metabolieten en vermindert de enterohepatische kringloop van mycofenolzuur. Het beoordelen van het effect van de interactie en het vaststellen van een eventuele doseringsaanpassing kan worden gedaan door middel van de bepaling van de mycofenolzuurplasmaspiegel of de op basis hiervan berekende AUC.

diarree, leukopenie, trombocytopenie, hypoen hyperkalie¨mie, hypomagnesie¨mie, hypocalcie¨mie, hypofosfatemie, hyperlipidemie, nier- en leverfunctiestoornissen

opmerkingen

diarree, hypertensie, nierfunctiestoornissen, hyperkalie¨mie, diabetes mellitus, anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, leverfunctiestoornissen

bijwerkingen

234 Het Pulmonaal Formularium

dosering

aanvankelijk een oplaaddosering van 10 mg en vervolgens 1 maal daags 5 mg en doseren op geleide van spiegels

aanvankelijk 2 dd 0,75 mg en vervolgens op geleide van spiegels doseren

geneesmiddel

sirolimus1

everolimus1

diarree, anemie, leukopenie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, verhoogde triglyceridenconcentratie, trombocytopenie, hypertensie, pancreatitis

diarree, anemie, trombocytopenie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, verhoogde triglyceridenconcentratie, hypokalie¨mie, leukopenie, leverfunctiestoornissen

bijwerkingen

Everolimus is voornamelijk een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, verapamil, voriconazol) verhogen de everolimusspiegel. Ook ciclosporine remt het metabolisme van everolimus. Bij een dosisaanpassing van ciclosporine kan een aanpassing van de everolimusdosering nodig zijn. Enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoı¨ne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de everolimusspiegel. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel.

Sirolimus is vnl. een CYP3A4 substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, verapamil, voriconazol) verhogen de sirolimusspiegel. Ciclosporine verhoogt de sirolimusspiegels door remming van het metabolisme en door verhoging van de mate van absorptie. Het effect is het grootst indien de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden ingenomen. Sirolimus dient 4 uur na ciclosporine ingenomen te worden om de intraindividuele variabiliteit in sirolimusspiegels te reduceren. Enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoı¨ne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de tacrolimusspiegels. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel.

opmerkingen

14 Longtransplantatie 235

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus worden gedoseerd op geleide van volbloedspiegels. In de posttransplantatiefase wordt gestreefd naar hogere spiegels dan tijdens onderhoudstherapie. Dalspiegels die nagestreefd worden, bedragen voor ciclosporine 125-425 mg/ l, voor tacrolimus 5-15 mg/l, voor sirolimus 4-15 mg/l en voor everolimus 3-8 mg/l. 2 Het enzym thiopurine S-methyltransferase (TPMT) speelt een belangrijke rol in het metabolisme van azathioprine. Patie¨nten die drager zijn van twee allelen die coderen voor een niet-functioneel enzym, bijvoorbeeld *2-, *3A-, *3B-, *3C-allelen, worden geclassificeerd als ‘poor metabolizer’ (PM). Dragers van e´e´n niet-functioneel allel worden geclassificeerd als ‘intermediate metabolizer’ (IM).

1

236 Het Pulmonaal Formularium

1 maal daags 1000 mg intraveneus gedurende 3 dagen

1 maal daags 5 mg intraveneus gedurende 10-14 dagen

1,5 mg/kg intraveneus gedurende 3-14 dagen

methylprednisolon

muromonab-cd3

anti-humaan thymocytenglobuline

Behandeling acute rejecties.

dosering

Tabel 14.3

geneesmiddel

rillingen, koorts, hypotensie, tachycardie, braken, dyspneu, vertraagde allergische reacties 7-15 dagen na instellen behandeling

cytokine release-syndroom (d.w.z. hoge koorts, koude rillingen, hoofdpijn, tremor, misselijkheid, diarree, spierpijn, malaise), anafylactische reacties, neuropsychische reacties, neuropsychiatrische reacties (d.w.z. een aseptisch meningitisachtig syndroom)

natrium- en vochtretentie, hypokalie¨mie, hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen

bijwerkingen

in het geval van corticosteroı¨dresistente rejecties

in het geval van corticosteroı¨dresistente rejecties

opmerkingen

14 Longtransplantatie 237

Deel II Pulmonale geneesmiddelen

15

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD

Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen Voor de medicamenteuze behandeling van astma en COPD zijn meer toedieningsvormen beschikbaar dan bij andere indicaties. Het betreft orale medicatie, inhalatietherapie, rectale toediening en injecties. Orale medicatie is alleen nog geı¨ndiceerd wanneer patie¨nten niet in staat zijn te inhaleren, zoals het geval kan zijn bij patie¨nten met stoornissen van het bewegingsapparaat, bij kleine kinderen of wanneer de betrokken stof niet in inhaleerbare vorm beschikbaar is. Dat laatste is het geval bij theofyllinederivaten en thiazinamium, beide evenwel geen stoffen van eerste keus. De dosering van orale middelen moet, onder meer als gevolg van de enterohepatische kringloop, een veelvoud zijn van die bij inhalatie. In uitzonderingssituaties, zoals de genoemde en bij exacerbaties, wordt nog wel de voorkeur gegeven aan orale medicatie. Voor kleine kinderen (baby’s en peuters) valt de keus in de huisartspraktijk bij een passage`re bronchusobstructie vaak op orale middelen, met name dranken, omdat voor inhalatietherapie op zeer jonge leeftijd speciale voorzieningen nodig zijn (zie par. 15.4.3). Bij aanhouden van de klachten wordt het treffen van deze voorzieningen noodzakelijk. Toediening van medicamenten via inhalatie is de belangrijkste vorm van medicamenteuze behandeling bij patie¨nten met astma en COPD. De voorschrijver heeft de beschikking over dosisaerosolen, droogpoederinhalatoren en vernevelaars. Het voordeel van behandeling met geı¨nhaleerde bronchusverwijders en anti-inflammatoire medicatie (meestal inhalatiecorticosteroı¨den; ICS) is dat de werkzame stof rechtstreeks in het targetorgaan c.q. de longen komt en zo min mogelijk in de systemische circulatie. Het resultaat van de behandeling wordt echter niet alleen bepaald door de toegediende farmaca, maar ook door de toedie-

242

Het Pulmonaal Formularium

ningsvorm en verschillende patie¨ntgebonden factoren, zoals inhalatietechniek en compliantie.

Kader 15.1 Keuzecriteria voor inhalatievorm Eenvoudige maar essentie¨le criteria bij de keuze voor een specifieke inhalatievorm bij volwassen patie¨nten met astma of COPD zijn: Wie: betreft het een patie¨nt met astma of COPD (of soms beide, mengvorm), en in welke ernst? Wat: welk soort medicament is bij deze patie¨nt nu geı¨ndiceerd? (zie hoofdstuk 16) Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen? Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te bereiken? .

.

.

.

15.1

Wie: betreft het een patie¨nt met astma of COPD, en in welke ernst?

Om verschillende redenen is het van belang om een onderscheid te maken tussen patie¨nten met astma en met COPD. Wat betreft de keuze voor een specifieke inhalator is het noodzakelijk te weten of de patie¨nt voldoende inspiratoire stroomsterkte kan genereren, zeker in geval van het gebruik van een poederinhalator. Immers, de patie¨nt moet bij gebruik van een poederinhalator zowel de eigen inspiratoire weerstand (de verhoogde luchtwegweerstand) overwinnen als de weerstand in de toedieningsvorm. Patie¨nten met (ernstig) COPD kunnen onvoldoende onderdruk en dus onvoldoende inspiratoire stroom genereren ten gevolge van zeer verzwakte inademingsspieren en/of door ernstige hyperinflatie. Ook patie¨nten met een (ernstige) astma-aanval zullen er problemen mee hebben voldoende inspiratoire stroom te genereren. Een te lage inspiratoire stroomsterkte door een poederinhalator heeft nadelige gevolgen voor de gegenereerde deeltjesgrootte en derhalve voor de longdepositie van het betreffende medicament, met als gevolg een minder gunstig klinisch effect.

15

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD

15.2

Wat: welk soort medicament is bij deze patie¨nt nu geı¨ndiceerd?

243

Zie hoofdstuk 16. 15.3

Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen?

b2-receptoren bevinden zich overal in de long, met de hoogste dichtheid in het alveolaire weefsel. Distaal van de terminale bronchioli bevindt zich echter praktisch geen glad spierweefsel meer in de wand van de luchtwegen. Het is belangrijk om ook het bronchiolaire compartiment te bereiken met luchtwegverwijders, omdat een groot deel van hyperinflatie in rust en tijdens inspanning zijn origine vindt in obstructie van de bronchioli. De cholinerge receptoren bevinden zich ook overal in de long, maar het meest in de meer proximale luchtwegen. Ook voor anticholinergica geldt echter dat het bronchiolaire compartiment optimaal bereikt dient te worden om statische en dynamische hyperinflatie zoveel mogelijk te reduceren. Steroı¨dreceptoren bevinden zich diffuus in de long, met de hoogste concentratie in de alveoli. Diverse studies laten zien dat de inflammatie bij patie¨nten met astma zich ook in de kleine luchtwegen en alveoli bevindt, en dat de mate van inflammatie geassocieerd is met nachtelijke luchtwegobstructie. Klinische waarnemingen suggereren ook dat deze perifere inflammatie vooral aanwezig e´n klinisch van belang is bij patie¨nten met ernstiger astma (NHG-klasse 3 en 4). De gemiddelde deeltjesgrootte van een inhalatiecorticosteroı¨d (ICS) is dus zeker van belang voor de mate van klinisch effect, aangezien alleen deeltjes met een mediane deeltjesgrootte < 2 mm het perifere compartiment van de longen kunnen bereiken. 15.4

Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te bereiken?

De voorschrijver heeft de keuze uit (droge) poederinhalatoren, dosisaerosolen en vernevelaars.

244

Het Pulmonaal Formularium

15.4.1 poederinhalator Hierbij wordt een poeder geı¨nhaleerd met een hulpapparaat waarmee tevoren de capsule of de verpakking waar de poeder in zit, is opengemaakt. Het voordeel van deze vorm is de eenvoud van toediening en de niet-moeilijke coo¨rdinatie van de noodzakelijke handelingen voor een efficie¨nt inhaleren. Deze methode kan daardoor door patie¨nten vanaf 7 jaar worden toegepast. Nadelen zijn de minder constante afgifte van de doses, de variatie in deeltjesgrootte en de te overwinnen interne weerstand van de inhalator. Deze inhalatoren zijn in verschillende vormen verkrijgbaar (Turbuhaler, Breezhaler, Handihaler, Novoliser, Diskus, enz.). Een uitspraak over de beste vorm is niet goed mogelijk omdat de beoordeling daarvan per patie¨nt verschilt. De patie¨nt moet krachtig genoeg kunnen inhaleren om een optimale dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling te bewerkstelligen, en daarmee een optimale depositie. Met een poederinhalator vindt depositie van het medicament voornamelijk in de centrale luchtwegen plaats. 15.4.2 dosisaerosol Hoewel alle dosisaerosolen uiterlijk erg op elkaar lijken, zijn er tegenwoordig twee categoriee¨n te onderscheiden: dosisaerosolen met het medicament in suspensie en dosisaerosolen met het medicament in oplossing (Alvesco, Qvar, Atimos, Foradil, en Foster). Deze laatste categorie wordt gekenmerkt door een lagere uitstroomsnelheid, een langer durende pluimuitstoot en minder cold-freon-effect. De mediane deeltjesgrootte van deze aerosolen met het medicament in oplossing is kleiner dan die van de andere dosisaerosolen en de poederinhalatoren. Hierdoor kunnen nu ook de perifere luchtwegen met medicijnen bereikt worden. Van extrafijne aerosolen bereikt een groot deel (*35-50%) de longen en dringt daarin ook dieper door, tot in het perifere compartiment. Het gebruik van voorzetkamers (spacers) is in gebruik geraakt ten tijde van de CFK-bevattende dosisaerosolen en had hierbij de volgende redenen: vermindering van coo¨rdinatieproblemen, afremmen van de pluimsnelheid, laten neerslaan van de grote deeltjes in de voorzetkamer en verhinderen van het cold-freoneffect. Met de nieuwe (extrafijne) HFA-houdende dosisaerosolen is het coo¨rdinatieprobleem de enige reden voor gebruik van een voor-

15

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD

245

zetkamer. Directe inhalatie van een dosisaerosol zonder gebruik van deze hulpstukken is namelijk voor veel patie¨nten nogal moeilijk, omdat de coo¨rdinatie van de verschillende handelingen enige handigheid vraagt. Bij gebruik van een voorzetkamer brengt de patie¨nt per keer e´e´n puff van de aerosol in het voorzetstuk, waarna op een rustige manier kan worden geı¨nhaleerd, zonder speciale vaardigheden en dus ook zonder noemenswaardige coo¨rdinatieproblemen. Een alternatief is de zogenaamde breath-actuated dosisaerosol (Autohaler) waaruit het medicament pas vrijkomt als de patie¨nt inhaleert. Constante dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling zijn bij dosisaerosolen gegarandeerd en worden niet beı¨nvloed door de inspiratoire stroomsterkte. Hierdoor verdienen dosisaerosolen de voorkeur bij patie¨nten met een lage inspiratoire flow. Er is een aantal inhalatietechnologische verschillen tussen poederinhalatoren en dosisaerosolen (zie tabel 15.1). Tabel 15.1

Verschillen tussen poederinhalatoren en dosisaerosolen. poederinhalator

dosisaerosol

vrijkomen medicament

door inspiratoire flow

door drijfgas

dosisafgifte

flowafhankelijk, niet constant

flowonafhankelijk, constant

variatie in dosisafgifte

groot

klein

deeltjesgrootteverdeling (MMAD)

flowafhankelijk

flowonafhankelijk

variatie in MMAD

groot

klein

15.4.3 vernevelaar Wanneer beide bovengenoemde inhalatiemethoden falen, door de leeftijd van de patie¨nt of de ernst van de toestand, is behandeling met een vernevelaar aangewezen. Een opgeloste hoeveelheid medicament, die relatief hoog moet zijn omdat een groot deel niet wordt geı¨nhaleerd, wordt met behulp van het apparaat en via een maskertje door de patie¨nt geı¨nhaleerd.

246

Het Pulmonaal Formularium

15.4.4 welke inhalator bij welke patie¨ nt? Bij de uiteindelijke keuze voor een bepaalde inhalator zijn drie vragen van belang (zie figuur 15.1): kan de patie¨nt wel of niet bewust inhaleren; kan de patie¨nt voldoende inspiratoire flow genereren door een inhalator (ook tijdens exacerbaties), en is de hand-mondcoo¨rdinatie toereikend? Het eerste beslismoment betreft dus de vraag of de patie¨nt bewust kan inhaleren. Patie¨nten als demente ouderen, verstandelijk gehandicapten en comateuze patie¨nten kunnen dit zeker niet. Bij deze patie¨nten is meestal alleen een vernevelaar aangewezen (of natuurlijk orale medicatie). Als een patie¨nt voldoende inspiratoire flow kan genereren en een goede coo¨rdinatie heeft, kan elk type poederinhalator of dosisaerosol worden voorgeschreven. In geval van orofaryngeale klachten heeft een dosisaerosol met voorzetkamer of een dosisaerosol met extrafijne deeltjesgrootte de voorkeur. Als de patie¨nt voldoende inspiratoire flow kan genereren, maar onvoldoende oog-hand-mondcoo¨rdinatie heeft, is een dosisaerosol alle´e´n niet aangewezen. Zowel een poederinhalator, een ‘breath-actuated’ dosisaerosol als een dosisaerosol met voorzetkamer behoren dan tot de mogelijkheden. Voor een patie¨nt die onvoldoende inspiratoire flow kan genereren, maar wel een goede coo¨rdinatie heeft, is een poederinhalator niet geschikt. Een dosisaerosol kan wel worden voorgeschreven. Tot deze categorie behoren vooral patie¨nten met COPD en een lage inspiratoire flow en patie¨nten met ernstig astma met frequente exacerbaties. Bij patie¨nten met een ontoereikende inspiratoire flow en onvoldoende coo¨rdinatie heeft een breath-actuated dosisaerosol of een dosisaerosol met voorzetkamer de voorkeur. Een dosisaerosol alleen of een poederinhalator is in deze situatie niet aangewezen. Bij kinderen vanaf 7 jaar heeft een poederinhalator of Autohaler de voorkeur (consensus Sectie Kinderlongziekten, 2003). Bij kinderen jonger dan 7 jaar kan een voorzetkamer met of zonder mond-/neuskapje worden voorgeschreven. Bij kleine kinderen en bij patie¨nten met zeer ernstige COPD, bij wie andere manieren van inhalatie niet meer toepasbaar zijn, kan men een vernevelaar toepassen. Ook bij patie¨nten in noodsituaties kan het apparaat uitkomst bieden, omdat van de patie¨nt geen actie wordt gevraagd. Voor chronisch gebruik biedt de vernevelaar geen overtuigend voordeel boven het gebruik van een Volumatic, Nebuhaler of AeroChamber. Het verdient aanbeveling in de noodset van elke huisarts een aerosol en een voor-

Figuur 15.1 Beslisboom bij patie¨nten met astma en COPD.

• poederinhalator

• dosisaerosol met voorzetkamer

• ademgestuurde dosisaerosol

• alle dosisaerosolen

coördinatie +

• dosisaerosol met voorzetkamer

• ademgestuurde dosisaerosol

• alle dosisaerosolen

coördinatie +

• vernevelaar

• dosisaerosol met voorzetkamer

• ademgestuurde dosisaerosol

• moderne dosisaerosolen

coördinatie -

• vernevelaar

• alle dosisaerosolen met voorzetkamer

vaak onvoldoende krachtige inademingstroom

bewuste inhalatie niet mogelijk

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD

• poederinhalator

• dosisaerosol met voorzetkamer

• ademgestuurde dosisaerosol

• moderne dosisaerosolen

coördinatie -

meestal voldoende krachtige inademingstroom

bewuste inhalatie mogelijk

patiënt

15 247

248

Het Pulmonaal Formularium

zetkamer op te nemen. Voor het gebruik bij kleine kinderen moet deze voorzien kunnen worden van een gezichtsmaskertje. Daarmee kunnen vrijwel alle noodsituaties worden opgelost. Bij sterk verzwakte of ernstig kortademige COPD-patie¨nten kan een vernevelaar nodig zijn, al dan niet in combinatie met behandeling per injectie. Deze overwegingen kunnen worden samengevat in een keuzediagram (figuur 15.1). Dit diagram vormt een eenvoudig hulpmiddel bij de keuze voor een specifieke inhalatievorm bij patie¨nten met astma en COPD. Op deze wijze kan de optimale toedieningsvorm worden bepaald, rekening houdend met patie¨nt- en aan toedieningsvorm gebonden factoren.

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

Prof. dr. H. Meurs, prof. dr. J. Zaagsma, prof. dr. H.A.M. Kerstjens Patie¨nten met astma of COPD worden gekenmerkt door een aanvalsgewijze of chronisch optredende kortademigheid, hoest en/of sputumproductie. De kortademigheidsklachten worden veroorzaakt door een bronchusobstructie, die het gevolg kan zijn van contractie van glad spierweefsel rond de luchtwegen, microvasculaire lekkage (oedeem) of afzetting van taai slijm op de bronchuswand. Hieraan kunnen zowel allergische als niet-allergische ontstekingsmechanismen ten grondslag liggen (zie figuren 16.1 en 16.2). Daarnaast worden astma- en in veel gevallen ook COPD-patie¨nten gekarakteriseerd door het optreden van bronchiale hyperreactiviteit, gedefinieerd als een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor aspecifieke (niet-allergene) prikkels. De mechanismen van bronchiale hyperreactiviteit zijn slechts ten dele bekend, maar hangen voor een belangrijk deel samen met ontsteking van de luchtwegen. Met name bij astma is bronchiale hyperreactiviteit sterk gerelateerd aan de ernst van de ziekte en de noodzaak van medicatie. Vandaar dat farmacotherapie bij astma zoveel mogelijk gericht dient te zijn op zowel het voorkomen en verminderen van de bronchusobstructie als op het voorkomen en verminderen van bronchiale hyperreactiviteit. Hierbij speelt onderhoudstherapie met anti-inflammatoire geneesmiddelen een grote rol. Bij COPD staat de luchtwegverwijding centraal en staat de effectiviteit van onderhoudstherapie met anti-inflammatoire middelen (inhalatiecorticosteroı¨den) nog ter discussie. Daarnaast speelt luchtwegremodellering bij zowel astma als COPD een rol in het ontstaan van chronische hyperreactiviteit en afname van longfunctie. Het effect van farmacotherapie op deze luchtwegremodellering is nog onzeker. Op grond van hun wer-

250

Het Pulmonaal Formularium

NORMALE LUCHTWEG

anticholinergica β2-agonisten theofylline non-specifieke prikkels (chemisch, fysisch)

sensibele zenuwuiteinden

n. vagus (axonreflex)

IgE Omaluzimab allergeen cromo/nedo inspanning

mestcel cromo/nedo chemotactische factoren:

Figuur 16.1 Mechanismen van allergische en niet-allergische bronchusobstructie bij astma in relatie tot de voornaamste aangrijpingspunten van de farmacotherapie. LTB4 CysLT PGD2 D2TxA2 PAF GM-CSF IgE IL-3 IL-4

= = = = = = = = =

leukotrieen B4 cysteı¨nyl-leukotrie¨nen prostaglandine tromboxaan A2 platelet activating factor granulocyte-macrophage colony-stimulating factor 1 immuunglobuline E interleukine-3 interleukine-4

16

251

Geneesmiddelen bij astma en COPD

INFLAMMATIE

BRONCHUSCONSTRICTIE

gladde spiercontractie oedeem hypersecretie

gladde spiercontractie β2 -agonisten theofylline antihistaminica antileukotriënen

late reactie

vroege reactie

bronchiale hyperreactiviteit

antileukotriënen histamine cysLT PGD2 TxA2

PAF LTB4, cysLT IL-5 Chemokines

cysLT PAF

MBP, ECP, EPO, H2O2, O2–

GCS cromo/nedo antileukotriënen

GCS cromo/nedo eosinofiele granulocyt

chemokines, GM-CSF IL-5, GM-CSF GCS cromo/nedo epitheelcel

allergeen

IL-2 IL-4 dendritische cel

naïeve T-lymfocyt TH2-lymfocyt

antigeenpresentatie

IL-13 IL-1 IL-5 MBP ECP EPO GCS cromo nedo

= = = = = = = = =

interleukine-13 interleukine-1 interleukine-5 major basic protein eosinophil cationic protein eosinophil peroxydase glucocorticosteroı¨den cromoglicaat nedocromil

IL-4,IL-13 IgE mestcelIL-3 proliferatie

252

Het Pulmonaal Formularium

kingsmechanismen kunnen geneesmiddelen bij astma en COPD als volgt worden ingedeeld: bronchusverwijders; antiallergica; anti-inflammatoire middelen. . . .

In dit hoofdstuk worden de werkingsmechanismen van deze geneesmiddelen behandeld. Indicaties, toedieningswijzen, beschikbare handelsvormen, doseringen en bijwerkingen staan aan het einde van dit hoofdstuk vermeld in tabel 16.1. 16.1

Bronchusverwijders

De groep van bronchusverwijders omvat de b-adrenerge agonisten (b2-sympathicomimetica), xanthinederivaten (theofylline) en anticholinergica. De primaire werking van bronchusverwijders bestaat uit het antagoneren van de contractie van luchtweggladde spieren (figuur 16.1). 16.1.1 b 2 -agonisten Van de bronchusverwijders zijn de b2-agonisten in het algemeen het meest effectief bij astma. Hun bronchusverwijdende werking wordt uitgeoefend door interactie met b2-adrenerge receptoren op luchtweg-gladde spieren. Er is geen indicatie voor toediening van niet-selectieve b-agonisten zoals isoprenaline en orciprenaline, vanwege een hoge incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen ten gevolge van stimulatie van b1-receptoren. Activering van b2-adrenerge receptoren op de luchtweg-gladde spieren leidt tot activering van het enzym adenylylcyclase en daarmee tot een verhoogde productie van cAMP (figuur 16.3). cAMP veroorzaakt activering van het cAMP-afhankelijke proteı¨nekinase (PKA), hetgeen via fosforylering van calciumpompen en myosinekinase (MK) leidt tot een verminderde intracellulaire concentratie van calciumionen en een verminderde fosforylering van het myosine, waardoor relaxatie optreedt. De b2-agonisten werken als functionele antagonisten en leiden daarom tot bronchusverwijding ongeacht de bronchoconstrictieve prikkel. Naast relaxatie van luchtweg-gladde spieren kunnen b2-agonisten eveneens het vrijkomen van mediatoren uit mestcellen, alsmede de microvasculaire lekkage remmen. De klinische relevantie van deze laatste mechanismen is echter niet

bronchoconstrictie

anticholinergica β2-agonisten theofylline

cholinerge reflex

sensibele zenuwen

mucushypersecretie (chronische bronchitis)

–

O2 , OH H2O2 − ONOO

proteases

CD8+-lymfocyt

alveolaire destructie (emfyseem)

neutrofiele granulocyt

IL-8 LTB4

alveolaire macrofaag

sigarettenrook

16 Geneesmiddelen bij astma en COPD 253

Figuur 16.2 Mechanismen van bronchusobstructie bij COPD in relatie tot de voornaamste aangrijpingspunten van de farmacotherapie.

254

Het Pulmonaal Formularium

duidelijk. De kortwerkende b2-agonisten (salbutamol, terbutaline, fenoterol) remmen noch de late inflammatoire reactie op allergeen, noch de daaropvolgende bronchiale hyperreactiviteit, mogelijk door een ineffectieve remming van mestcellen en van ontstekingsleukocyten zoals eosinofiele cellen. Ook van langwerkende b2-agonisten, zoals salmeterol en formoterol, is geen anti-inflammatoire werking aangetoond. Langdurige onderhoudstherapie met b2-agonisten als monotherapie kan leiden tot een verminderd protectief effect van deze middelen tegen bronchusobstructieve prikkels en tot een toegenomen bronchiale hyperreactiviteit als de therapie wordt gestaakt. Dit is onder meer het gevolg van downregulatie van de breceptor onder invloed van de agonist, en van een onbeschermde ontstekingscomponent. Dit zijn redenen om kortwerkende b2agonisten ‘zo nodig’ te gebruiken, en langwerkende b2-agonisten voor de onderhoudsbehandeling van astma uitsluitend in combinatie met inhalatiecorticosteroı¨den toe te passen. Toevoeging van langwerkende b2-agonisten aan zowel lage als hoge doseringen inhalatiesteroı¨den geeft een betere controle van de astmaklachten dan hoge doseringen van een inhalatiesteroı¨d alleen. Voor de onderhoudsbehandeling van matig tot ernstig persisterend astma zijn combinatiepreparaten van formoterol en budesonide (Symbicort), van formoterol en beclometason (Foster) en van salmeterol en flutacison (Seretide) beschikbaar. Anders dan bij salmeterol is de intrede van het effect van formoterol even snel als die van kortwerkende b2-agonisten (1-3 min.); Symbicort kan ‘zo nodig’ ook worden gebruikt als toevoeging op een onderhoudsdosering. Onlangs is een nieuwe langwerkende b2-agonist, indacaterol, geı¨ntroduceerd. Indacaterol heeft een snel intredend effect (binnen 5 minuten) en een werkingsduur van ongeveer 24 uur, waardoor het eenmaal daags gedoseerd kan worden; het is dan ook, evenals tiotropium (zie par. 16.1.2), geregistreerd als onderhoudstherapie van COPD. 16.1.2 anticholinergica Anticholinergica veroorzaken bronchusverwijding door het blokkeren van muscarine M3-receptoren op luchtweg-gladde spieren. Dit voorkomt activering van het enzym fosfolipase C (PLC), dat het fosfolipide fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat omzet in de ‘second messengers’ inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DG) (figuur 16.3). IP3 veroorzaakt vrijmaking van

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

255

Ca2+ uit intracellulaire compartimenten, hetgeen via activering van het enzym myosinekinase (MK) leidt tot fosforylering van myosine en spiercontractie. DG veroorzaakt activering van het proteı¨nekinase C (PKC). Onder invloed van dit enzym nemen de agonistgeı¨nduceerde Ca2+-vrijmaking en de fosforylering van myosine toe, hetgeen bijdraagt aan de contractie. De beschikbare kortwerkende anticholinergica maken geen onderscheid tussen de verschillende subtypen van muscarinereceptoren in de luchtwegen. Dit betekent onder meer dat inhiberende muscarine M2-receptoren op cholinerge zenuweinden ook geblokkeerd worden, hetgeen kan leiden tot een verhoogde afgifte van acetylcholine en daarmee tot een suboptimaal bronchusverwijdend effect. Dit geldt niet voor het langwerkende anticholinergicum tiotropium. Dat heeft een zogenaamde kinetische selectiviteit voor de M3-receptor op de gladde spier, doordat het, na binding aan zowel M2- als M3-receptoren, snel dissocieert van de M2-receptor, maar slechts zeer langzaam van de M3-receptor. Bij allergische astmapatie¨nten zijn anticholinergica doorgaans minder effectief dan b2-agonisten, aangezien deze middelen alleen de vagale component van de bronchusobstructie remmen. Bij niet-allergische astma- en COPD-patie¨nten zijn anticholinergica in het algemeen naar verhouding meer effectief aangezien de (verhoogde) vagusactiviteit bij deze patie¨nten vaak het belangrijkste bronchoconstrictieve element vormt. Er zijn aanwijzingen dat combinatiepreparaten van anticholinergica en b2adrenerge agonisten bij COPD effectiever zijn dan de afzonderlijke bronchusverwijders. Het is ook gebleken dat toevoegen van formoterol aan een onderhoudstherapie van tiotropium significant de spirometrische variabelen verbetert bij matig tot ernstig COPD. Er zijn eveneens aanwijzingen dat tiotropium de afname in longfunctie van COPD-patie¨nten kan verminderen. Bovendien zijn er dierexperimentele aanwijzingen dat tiotropium de ontwikkeling van luchtwegremodellering bij astma in belangrijke mate kan reduceren. 16.1.3 theofyllinepreparaten; roflumilast Het werkingsmechanisme van theofylline is nog steeds niet geheel duidelijk. Aangenomen wordt dat de bronchusverwijdende werking van theofylline berust op remming van de fosfodie¨sterase (PDE)-activiteit in luchtweg-gladde spieren, waardoor de

256

Het Pulmonaal Formularium

cysLT LTB

β -agonisten

4

2

NO extracellulair

PGD , PGE , PGF 2

2

2α

TxA

2

PAF

β2

AA

plasmamembraan AC

FLAP 5-LO

PLA

iNOS

2

intracellulair

PDE

5'-AMP

cAMP

COX-1/2

–

– theofylline

PKA

–

annexine-1 β -adrenerge receptor 2 pro-inflammatoire cytokines, chemokines adhesiemoleculen,

mRNA

mRNA celkern GCS

PLA , COX-2 , iNOS 2

GRE DNA

GCS

Figuur 16.3 Moleculaire aangrijpingspunten van farmaca. LTB4 CysLT PGD2 PGE2

= = = =

PGF2a TxA2 CysLT1 DP

= = = =

leukotrieen B4 cysteı¨nyl-leukotrie¨nen prostaglandine D2 prostaglandine E2 (Er zijn 4 PGE2-receptoren: EP1-EP4) prostaglandine F2a tromboxaan A2 cysLT1-receptor prostaglandine D2-receptor

EP1 FP TP PAF

= = = =

b2 M3 H1 AA

= = = =

(prostaglandine E2)1-receptor prostaglandine F2a-receptor tromboxaan A2-receptor platelet activating factor (omkaderd: platelet activating factor receptor) b2-adrenerge receptor muscarine M3-receptor histamine H1-receptor arachidonic acid

16

257

Geneesmiddelen bij astma en COPD

cysLT1 receptorantagonisten –

anticholinergica antihistaminica – M

3

H

1

Cys LT1

EP

1

DP

PLC

IP

FP

DG

TP

PAF

PKC

3

Ca2+

MK

actine

myosine-P

CONTRACTIE (gladde spier) DEGRANULATIE (mestcel)

IgE AC iNOS PLA2 COX 5-LO FLAP PLC DG

= = = = = = =

immuunglobuline E adenylylcyclase induceerbaar NO-synthase fosfolipase A2 cyclo-oxygenase 5-lipoxygenase Five- lipoxygenase-activating protein = fosfolipase C = diacylglycerol

PKC PKA PDE MK IP3 GCS GRE

= = = = = = =

proteı¨nekinase C proteı¨nekinase A fosfodie¨sterase myosinekinase inositol 1,4,5-trifosfaat glucocorticosteroı¨den glucocorticoid responsive element

IgE

258

Het Pulmonaal Formularium

intracellulaire cAMP-spiegel stijgt (figuur 16.3). Andere mogelijke werkingsmechanismen zijn: antagonisme van adenosinereceptoren, remming van de intracellulaire calciumvrijmaking en verhoging van de catecholamineafgifte. Theofylline remt de microvasculaire lekkage en heeft bovendien een remmend effect op de late allergische reactie. Het effect van theofylline op de bronchiale hyperreactiviteit is nog onzeker. Echter, zowel bij astma als bij COPD blijkt theofylline reeds bij lage niet-bronchusverwijdende concentraties anti-inflammatoire eigenschappen te bezitten, waarbij de infiltratie en activatie van lymfocyten en eosinofiele cellen (astma) en neutrofiele granulocyten (COPD) in de luchtwegen worden geremd. Onlangs is aangetoond dat activatie van histondeacetylases (HDAC’s) mogelijk een belangrijke rol speelt bij het anti-inflammatoire effect van theofylline. HDAC’s deacetyleren histoneiwitten in de celkern, waardoor de expressie van pro-inflammatoire genen wordt geremd. Er bestaan ten minste 11 families van fosfodie¨sterase-iso-enzymen met specifieke katalytische en regulatoire eigenschappen. De verschillende typen iso-enzymen zijn niet homogeen over het lichaam verdeeld, maar worden in verschillende weefsels en cellen selectief tot expressie gebracht. Aangezien de klassieke fosfodie¨steraseremmers zoals theofylline niet selectief zijn en mede daardoor vele bijwerkingen bezitten, is de ontwikkeling van specifieke remmers potentieel van groot belang voor de therapie van astma en COPD. Aangetoond is dat selectieve remmers van de fosfodie¨sterasetypen 3 en 4 een effectief bronchusverwijdend (type 3- en 4-remming) en anti-inflammatoir (type 4-remming) effect hebben. Recente studies hebben laten zien dat de fosfodie¨sterase 4-remmer roflumilast van potentieel belang is bij de behandeling van COPD. Roflumilast heeft een anti-inflammatoir, niet-bronchusverwijdend effect. Klinische studies hebben aangetoond dat onderhoudstherapie met roflumilast de longfunctie verbetert en het aantal acute exacerbaties in patie¨nten met ernstig tot zeer ernstig COPD doet afnemen. 16.2

Antiallergica

Deze groep omvat het natriumcromoglicaat, het (qua werkingsmechanisme) verwante nedocromil, sommige antihistaminica en omalizumab.

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

259

16.2.1 cromoglicaat en nedocromil Cromoglicaat en nedocromil hebben, indien profylactisch toegediend, een remmende werking op de vrijmaking van mediatoren uit mestcellen en ontstekingsleukocyten (figuur 16.1), waardoor zowel een vroege als late allergische bronchusobstructieve reactie, alsmede een toegenomen bronchiale hyperreactiviteit kunnen worden voorkomen. Remming van mediatorvrijmaking uit mestcellen speelt mogelijk ook een rol bij het voorkomen van inspanningsastma door deze middelen. Er zijn aanwijzingen dat beide medicamenten eveneens een remmend effect op sensorische zenuwen in de luchtwegen kunnen hebben en daardoor hardnekkige hoestklachten gunstig kunnen beı¨nvloeden. De moleculaire werkingsmechanismen van cromoglicaat en nedocromil zijn nog niet geheel opgehelderd. 16.2.2 omalizumab Omalizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal anti-immuunglobuline E (IgE)-antilichaam dat selectief bindt aan vrij, ongebonden humaan IgE, waardoor binding van IgE aan met name de hoog-affiene IgE-receptor (FceRI) op mestcellen en basofiele cellen wordt geblokkeerd. Bovendien is er sprake van een afname van het aantal FceRI-receptoren. Hierdoor wordt het vrijkomen van mediatoren uit deze cellen geremd, waardoor de allergische respons vermindert. 16.2.3 antihistaminica Zuivere anti(-H1)-histaminica hebben slechts een gering effect op de bronchusobstructie bij allergisch astma, gezien de veelheid aan mediatoren die hierbij een rol spelen. Van sommige (effectievere) antihistaminica, zoals ketotifen en oxatomide, wordt aangenomen dat ze (na langdurige toediening) ook andere antiallergische eigenschappen bezitten. De aard van deze antiallergische eigenschappen is echter onduidelijk. 16.3

Anti-inflammatoire middelen

16.3.1 glucocorticosteroı¨ den Glucocorticosteroı¨den hebben een ontstekingsremmende werking, met name bij astma. Deze werking berust voor een belangrijk deel op de remming van vrijmaking van cytokines en mediatoren uit ontstekingscellen, met name uit TH2-lymfocyten,

260

Het Pulmonaal Formularium

eosinofielen en macrofagen (figuur 16.1), terwijl glucocorticosteroı¨den geen direct effect hebben op het vrijkomen van mediatoren uit mestcellen. Dit kan verklaren waarom glucocorticosteroı¨den in enkelvoudige doses uitsluitend de late reactie op allergeenprovocatie remmen en niet de vroege. Bij langduriger toediening wordt ook de vroege reactie geremd, alsmede door inspanning geı¨nduceerd astma. Dit is mogelijk het gevolg van een afgenomen aantal mestcellen in de luchtwegen door remming van de IL-3-productie door T-lymfocyten. Glucocorticosteroı¨den remmen ook de influx van eosinofiele cellen in de long na allergeeninhalatie, onder andere door een verminderde adhesie van deze cellen aan het endotheel, een verminderde productie van chemotactische factoren en door apoptose van eosinofielen in de luchtwegen. Daarnaast wordt de eosinofilie in het bloed geremd. Eveneens verlagen glucocorticosteroı¨den de productie van grote hoeveelheden stikstofmonoxide (NO) in de luchtwegen, die een pro-inflammatoir effect kunnen bezitten. Glucocorticosteroı¨den remmen de allergeengeı¨nduceerde bronchiale hyperreactiviteit. Bij toediening op lange termijn wordt de bronchiale hyperreactiviteit verlaagd. De effecten van glucocorticosteroı¨den worden bereikt door be¨ınvloeding van de eiwitsynthese in de doelwitcellen (figuur 16.3). Glucocorticosteroı¨den binden aan specifieke receptoren, die in het cytoplasma zijn gelokaliseerd; het gevormde steroı¨dreceptorcomplex wordt vervolgens naar de celkern getranslokeerd. Door binding van het complex aan zogenoemde glucocorticoı¨d responsive elements (GRE) in het DNA, wordt de genexpressie van een aantal anti-inflammatoire eiwitten verhoogd. Hierbij speelt interactie van de glucocorticoı¨dreceptor met specifieke coactivatormoleculen, die de gentranscriptie bevorderen door een intrinsieke histonacetyltransferase (HAT)-activiteit, een rol (‘transactivatie’). Daarnaast kunnen geactiveerde glucocorticosteroı¨dreceptoren de activatie van coactivatoren door transcriptiefactoren van pro-inflammatoire cytokines (NF-kB, AP-l) juist remmen. Bovendien bevorderen de glucocorticosteroı¨den de translocatie van HDAC’s naar het geactiveerde transcriptiecomplex, hetgeen resulteert in deacetylering van histoneiwitten en repressie van inflammatoire gentranscriptie (‘transrepressie’). Van belang voor de ontstekingsremmende werking van glucocorticosteroı¨den is waarschijnlijk ook een verhoogde synthese van annexine-1, dat het enzym fosfolipase A2 (PLA2) remt, waar-

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

261

door het vrijkomen van arachidonzuurmetabolieten en PAF uit ontstekingscellen wordt voorkomen (figuur 16.3). Ook wordt de synthese van b2-receptoren verhoogd, hetgeen bijdraagt aan een verhoogde effectiviteit van therapie met b2-adrenerge agonisten door glucocorticosteroı¨den. Recentelijk is aangetoond dat b2agonisten op hun beurt de effectiviteit van glucocorticosteroı¨den kunnen bevorderen door een verhoogde translocatie van de glucocorticoı¨dreceptor naar de celkern. Het meest van belang voor de anti-inflammatoire werking van glucocorticosteroı¨den is waarschijnlijk de onderdrukking van de synthese van pro-inflammatoire cytokines, chemokines, adhesiemoleculen en enzymen (PLA2, cyclo-oxygenase-2, induceerbaar NO-synthase). Inhalatiesteroı¨den zijn bij COPD veel minder effectief dan bij astma. Dit is mogelijk gelegen in het feit dat glucocorticosteroı¨den niet in staat zijn de neutrofiele luchtweginflammatie te remmen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat roken en de daarmee gepaard gaande oxidatieve stress de effectiviteit van glucocorticosteroı¨den kan beperken door een remmend effect op HDAC’s. Wel zijn orale corticosteroı¨den effectief bij een exacerbatie. Het effect van glucocorticosteroı¨den op luchtwegremodellering is nog onzeker. 16.3.2 leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers Leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers behoren tot een nieuwe groep anti-inflammatoire middelen met bronchusverwijdende eigenschappen. In klinische studies is aangetoond dat selectieve cysteı¨nyl-leukotrieenreceptorantagonisten (cysLT1), zoals montelukast, alsmede 5-lipoxygenaseremmers, zoals zileuton (in Nederland niet beschikbaar), een remmend effect hebben op bronchusobstructies geı¨nduceerd door allergenen (vroege en late reactie), inspanning, koude lucht en acetylsalicylzuur. Bovendien is bij patie¨nten met mild tot matig ernstig astma aangetoond dat meer chronische toediening van deze middelen de longfunctie verbetert en de astmaklachten (overdag en ’s nachts) alsmede het aantal exacerbaties doet afnemen. Aangezien de effectiviteit van cysLT1-receptorantagonisten berust op competitief antagonisme van binding van cysteı¨nyl-leukotrie¨nen (LTC4, LTD4 en LTE4) aan de cysLT1-receptor, terwijl 5-lipoxygenaseremmers zowel de synthese van cysteı¨nyl-leuko-

262

Het Pulmonaal Formularium

trie¨nen als die van LTB4 remmen, zou van de laatste preparaten een effectievere anti-inflammatoire werking verwacht kunnen worden. Hiervoor bestaan echter geen aanwijzingen. Glucocorticosteroı¨den blijken zelfs in hoge orale doseringen de aanmaak van leukotrie¨nen niet goed te kunnen remmen, wat heeft geleid tot de huidige toepassing van montelukast als combinatietherapie bij patie¨nten met licht tot matig persistent astma die onvoldoende onder controle is met inhalatietherapie. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten (montelukast) aan inhalatiecorticosteroı¨den leidt bij astma tot een extra anti-inflammatoir en bronchusverwijdend effect. CysLTl-receptorantagonisten dienen niet als vervanging voor orale of inhalatiecorticosteroı¨den. Inmiddels zijn er aanwijzingen dat cysLT1-receptorantagonisten de luchtwegremodellering bij astma remmen.

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

Tabel 16.1

263

Overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD.

Generieke naam

Dosering

b2-AGONISTEN Kortwerkend fenoterol + ipratropium

.

salbutamol

.

.

. .

.

dosisaerosol: zo nodig 50 + 20 mg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 100 + 40 mg, max. 8 dd oraal: zo nodig 2-4 mg, max. 4 dd (obsoleet) dosisaerosol: zo nodig 100-200 mg, max. 8 dd poederinhalatie: – < 12 jaar: zo nodig 100-200 mg, max. 4 dd – > 12 jaar: zo nodig 200-400 mg, max. 8 dd verneveling: zo nodig, max. 6 dd: – 1-4 jaar: 500 mg – 4-7 jaar: 1000 mg – 7-12 jaar: 2500 mg – > 12 jaar: 2500-5000 mg

salbutamol + ipratropium

verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of 2500 + 500 mg

terbutaline

. .

oraal: retard: 2 dd 5 mg (> 12 jaar obsoleet) poederinhalatie: zo nodig 250-500 mg, max. 8 dd

Langwerkend formoterol

aerosol en inhalatiepoeder: .

.

6-18 jaar 1 a` 2 dd 6-12 mg, zo nodig extra tot max. 36 mg/dag > 18 jaar 1 a` 2 dd 6-24 mg, zo nodig extra tot max. 72 mg/dag

salmeterol

aerosol en inhalatiepoeder: 1 a` 2 dd 25-50 mg (bij COPD heeft 50 mg de voorkeur)

indacaterol

inhalatiepoeder: 1 dd 150-300 mg

Indicaties: matig tot ernstig astma en COPD; langwerkende b2-agonisten: tevens persisterende nachtelijke kortademigheid ondanks anti-inflammatoire therapie (astma); indacaterol is geregistreed voor onderhoudsbehandeling van COPD Belangrijkste contra-indicaties: thyreotoxicose Belangrijkste bijwerkingen: tremoren, palpitaties, onrust, tachycardie, duizeligheid, hoofdpijn Belangrijkste interacties: antagonisme niet-selectieve b-blokkers

264

Het Pulmonaal Formularium

Generieke naam

Dosering

ANTICHOLINERGICA ipratropium

. . .

dosisaerosol: zo nodig 20-40 mg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 40 mg, max. 8 dd verneveling: volw. en kind.: 3 a` 4 dd 0,5-2,0 ml dosisaerosol: zo nodig 50 + 20 mg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 100 + 40 mg, max. 8 dd

fenoterol + ipratropium

.

salbutamol + ipratropium

verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of 2500 + 500 mg

tiotropium

.

.

.

poederinhalatie: 1 dd 18 mg soft mist: 1 dd 5 mg

Indicaties: matig tot ernstig astma of COPD; tiotropium is geregistreerd voor onderhoudsbehandeling van COPD Belangrijkste contra-indicaties tiotropium: prostaathypertrofie, urineretentie, ernstige nierinsufficie¨ntie, glaucoom Belangrijkste bijwerkingen: droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, urineretentie; bij tiotropium, ook: obstipatie FOSFODIE¨STERASEREMMERS roflumilast

oraal: 1 dd 500 mg

theofylline

.

.

oraal: tablet 1-2 dd; drank 4 dd: – 1-9 jaar: 15-24 mg/kg/24 uur – 9-12 jaar: 15-20 mg/kg/24 uur – 13-16 jaar: 15-18 mg/kg/24 uur – > 16 jaar: 13-15 mg/kg/24 uur parenteraal: bij status asthmaticus – oplaaddosis: 2,2 mg/kg i.v. in 20 min. – onderhoud: 0,9 mg/kg/uur i.v.; dosering aanpassen op geleide serumspiegels

Algemeen: plasmaspiegelbepaling noodzakelijk; geringe therapeutische breedte Indicaties: orale vormen: ernstig astma en COPD, persisterende nachtelijke kortademigheid ondanks adequate behandeling met bronchusverwijders/ontstekingsremmers; intraveneuze toediening: ernstige exacerbatie van astma en COPD Belangrijkste bijwerkingen: bij intoxicatie onrust, slapeloosheid, misselijkheid en braken, hartritmestoornissen en uiteindelijk coma

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

Generieke naam

265

Dosering

Belangrijkste interacties: .

. .

.

verminderde eliminatie bij gelijktijdig gebruik van cimetidine en erytromycine, bij leverfunctiestoornissen en bij decompensatio cordis versnelde eliminatie bij rokers verhoogd risico op tachyaritmiee¨n bij gelijktijdig gebruik van sympathicomimetica met bronchospasmolytische werking antagonisme door b-blokkers

GLUCOCORTICOSTEROI¨DEN INHALATIE; PULMONAAL beclometason

dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 mg . .

kinderen: 100-800 mg/dag volwassenen: – lage dagdosis: 200-400 mg/dag – matige dosis: > 400-800 mg/dag – hoge dosis: > 800-1600 mg/dag

beclometason + formoterol

dosisaerosol: 1-2 dd 100 + 6 mg 1-2 puffs

budesonide

dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 mg . .

budesonide + formoterol

kinderen: 100-800 mg/dag volwassenen: – lage dagdosis: 200-400 mg/dag – matige dosis: > 400-800 mg/dag – hoge dosis: > 800-1600 mg/dag

poederinhalatie: . .

6-12 jaar: 1-2 dd 100 + 6 mg, max. 2 dd 2 > 12 jaar: 1-2 dd (100 + 6, 200 + 6 mg; 400 + 12 mg) 1-2 dd 1 a` 2, zo nodig extra tot max. 8 dd

ciclesonide

dosisaerosol: 80-160 mg > 12 jaar: 1 dd 80-160 mg

fluticason

dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-500 mg . .

kinderen: 1-2 dd 50-100 mg volwassenen: – lage dagdosis: 100-250 mg/dag – matige dosis: > 250-500 mg/dag – hoge dosis: > 500-1000 mg/dag

266

Het Pulmonaal Formularium

Generieke naam

Dosering

fluticason + salmeterol

dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50/25, 125/25, 250/25, 100/50, 250/50, 500/50 . .

4-12 jaar: 2 dd 1 inhalatie (25-50 + 50-100 mg) > 12 jaar: 1-2 dd 2 pufjes per dosisaerosol of 1 pufje per poederinhalator; hoeveelheid fluticason afhankelijk van de ernst van het astma

Indicaties inhalatiecorticosteroı¨den: effecten pas na weken (astma) tot maanden (COPD) te beoordelen licht tot ernstig persisterend astma COPD GOLD-stadium 2-4 en frequente exacerbaties Belangrijkste bijwerkingen: de inhalatiecorticosteroı¨den kunnen heesheid, geı¨rriteerde keel, orofaryngeale candidiasis, paradoxale bronchospasmen veroorzaken ORAAL/PARENTERAAL dexamethason

oplaaddosis: 4-8 mg i.m. daarna oraal: . . .

dag 2-3: 2 dd 1 mg dag 4-5: 2 dd 0,5 mg dag 6-7: 1 dd 0,5 mg bij ernstig astma: 0,05-0,2 mg/kg/dag, tot 9 mg/dag; afbouwen op geleide respons

hydrocortison

bij zeer ernstige exacerbatie: 4 a` 6 dd 4 mg/kg/24 uur i.v.; 1e gift: 8 mg/kg i.v.

methylprednisolon

i.m. 40-80 mg, soms tot 120 mg aanvangsdosis: 16-64 mg/dag in meerdere giften; dosering geleidelijk naar 1 gift/2 dagen brengen oplaaddosis: 2 a` 3 dd 20-125 mg oplaaddosis: 20-160 mg, zo nodig 2 a` 3 dd

predniso(lo)n

.

.

triamcinolon

bij astma-exacerbatie: kuur; astma 30 mg/dag p.o. 7-10 dagen bij COPD-exacerbatie: kuur 30 mg mg/dag p.o. 1-2 weken parenteraal: 30-60 mg, afbouwen bijv. 5 mg/dag

bij zeer ernstig astma en/of COPD .

.

oplaaddosis 8-32 mg p.o. in 4 doseringen, verminderen op klinisch beeld 80 mg i.v. soms tot 200 mg oplaaddosis: 8-16 mg in 1 a` 4 doses, verminderen met 2 mg iedere 2-3 dagen

16

Geneesmiddelen bij astma en COPD

Generieke naam

267

Dosering

Indicaties: orale glucocorticosteroı¨den: als kuur bij astma- of COPD-exacerbaties; onderhoud: alleen in uiterste gevallen; alternerend schema 1 keer/ 2 dagen wellicht iets minder systemische bijwerkingen Belangrijkste bijwerkingen: cushingsyndroom, water- en natriumretentie. Op langere termijn: osteoporose, spieratrofie, myopathie, diabetes mellitus, ulcus pepticum, vertraagde wondgenezing, cataract, psychische veranderingen, groeiremming, bijnierschorssuppressie, verhoogde gevoeligheid voor influenza, tuberculose en virale infecties. Oraal dexamethason alleen bij ernstige vochtretentie, anders predniso(lo)n. De mate van vocht- en zoutretentie verschilt per oraal/parenteraal steroı¨d. Predniso(lo)n is de meest gebruikelijke keuze. INHALATIE/NASAAL beclometason

startdosis 2 dd 2 doses in elk neusgat, daarna op geleide klachten verminderen

budesonide

2 dd 2 verstuivingen per neusgat, daarna op geleide klachten verminderen tot max. 8 dd

flunisolide

2-3 dd 2 verstuivingen per neusgat, op geleide klachten verminderen tot max. 8 dd

fluticason

2 dd 1 a` 2 verstuivingen

mometasone

1 dd 1 a` 2 verstuivingen

triamcinolon

1 dd 1 a` 2 verstuivingen

Indicaties: bij allergische rinitis; effecten pas na weken te beoordelen Belangrijkste bijwerkingen: nasaal toegediende corticosteroı¨den per inhalatie kunnen neusirritatie met bloedige afscheiding, niesaanvallen, candida, slijmvliesatrofie, septumperforatie veroorzaken LEUKOTRIEENRECEPTORANTAGONIST montelukast

. . .

2-5 jaar: 1 dd 4 mg p.o. 6-14 jaar: 1 dd 5 mg p.o.  15 jaar: 1 dd 10 mg p.o.

Indicaties: toe te voegen aan de behandeling bij astma indien met inhalatiecorticosteroı¨den alleen er onvoldoende controle is. Profylaxe van inspanningsastma. Niet bij COPD. Belangrijkste bijwerkingen: hoofdpijn, buikpijn, dorst ANTIALLERGICA (PROFYLAXE) cromoglicine

. . . .

dosisaerosol: 3 a` 4 dd 10 mg poederinhalatie: 3 a` 4 dd 20 mg verneveling: 3 a` 4 dd 20 mg neusspray: 3 a` 6 dd 2,5/2,6/2,8 mg of 2 dd 5 mg

268

Het Pulmonaal Formularium

Generieke naam

Dosering

ketotifen

.

< 3 jaar: 2 dd 0,5 mg p.o.  3 jaar: 2 dd 2 mg p.o. oogdruppels: 2 dd 2 druppels (bij seizoensgebonden allergische conjunctivitis) – –

.

nedocromil

dosisaerosol: 3 a` 4 dd 2 mg

omalizumab1

s.c. 75-600 mg per keer elke 2 of 4 weken; max. 150 mg per injectieplaats en 600 mg omalizumab per twee weken(aanvullende behandeling door longarts bij ernstig persisterend allergisch astma)

azelastine

neusspray: 1 verstuiving (= 140 mg) per neusgat

levocabastine

neusspray: 2 dd 2 verstuivingen per neusgat; eventueel verhogen tot 3 a` 4 dd (per verstuiving wordt 30-40 mg geresorbeerd)

Belangrijkste opmerkingen/bijwerkingen .

.

.

1

cromoglycine en nedocromil: afnemend indicatiegebied aangezien de inhalatiecorticosteroı¨den effectiever zijn ketotifen: bij astma met allergische component; alleen bij kinderen; sedatie, duizeligheid, slaperigheid, droge mond; interactie: alcohol kan de centrale werking versterken nedocromil: alleen bij bewezen allergisch, ernstig astma; doses titreren aan de hand van totaal serum-IgE en lichaamsgewicht

Bijwerkingen: zeldzaam: anafylactische reactie; vaker in eerste twee uur dan later, kan ook na herhaalde injectie optreden

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

Dr. M.M. van der Eerden Het aanbod van antibiotica blijft voortdurend toenemen. In dit hoofdstuk worden de belangrijkste eigenschappen aangegeven van antimicrobie¨le middelen die aangewend kunnen worden bij luchtweginfecties. Overigens is een groot deel van deze middelen niet geschikt voor de huisartsenpraktijk. Bij het voor schrijven van antibiotica moet men bedacht zijn op de kans op bijwerkingen, sensibilisatie en de selectie van resistente micro-organismen. 17.1

Be`talactamantibiotica

Deze groep antibiotica (penicillinen, cefalosporinen en overige) heeft de volgende gemeenschappelijke eigenschappen: Bactericide werking via aangrijping op de celwandsynthese. Deze bactericide werking is niet-concentratieafhankelijk, met uitzondering van de carbapenems (imipenem). Dit betekent dat weefselspiegels juist boven de minimum bactericideconcentratie reeds maximaal effectief zijn. Ten opzichte van gramnegatieve bacterie¨n ontbreekt in het algemeen een zogenaamd postantibiotisch effect; dit houdt in dat het effect afwezig is zodra de weefselspiegel onder de minimaal remmende concentratie (MRC) komt. Het voorgaande impliceert dat bij ernstige infecties, en met name als er van een gestoorde gastheerweerstand sprake is, de ideale toediening bestaat uit frequente giften; bij granulocytopenische patie¨nten zelfs per continue infusie. De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed, die in purulent sputum is matig tot redelijk. . .

.

.

.

270

Het Pulmonaal Formularium

17.1.1 penicillinen Smalspectrumpenicillinen: onder andere penicilline G, feneticilline Deze penicillinen zijn uitstekend werkzaam tegen pneumokokken, streptokokken en de meeste anaerobe bacterie¨n uit de mond-keelholte; 10-30% van S. aureus-stammen is penicillinegevoelig. Penicillinaseresistent zijn onder andere cloxacilline en flucloxacilline; deze middelen zijn werkzaam tegen S. aureus, met uitzondering van zogenaamde meticillineresistente stammen (MRSA). Breedspectrumpenicillinen: onder andere amoxicilline Hetzelfde spectrum als penicilline G, maar tevens effectief tegen H. influenzae (ca. 10% is amoxicillineresistent) en sommige enterobacterie¨n. Toevoegen van clavulaanzuur maakt dat deze combinatie werkzaam is tegen b-lactamase producerende H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus en enterobacterie¨n (onder andere K. pneumoniae). Ureidopenicillinen: onder andere piperacilline Het werkingsspectrum is vergelijkbaar met ticarcilline, in vitro echter effectiever tegen K. pneumoniae en P. aeruginosa. Toevoegen van tazobactam aan piperacilline geeft werkzaamheid tegen veel b-lactamase producerende bacterie¨n. 17.1.2 cefalosporinen Eerste generatie cefalosporinen: onder andere cefalotine, cefazoline De in-vitrogevoeligheid is voor grampositieven als S. aureus en S. pneumoniae redelijk, voor H. influenzae matig en voor veel enterobacterie¨n onvoldoende. Tweede generatie cefalosporinen: onder andere cefamandol, cefuroxim, cefoxitine Met behoud van activiteit tegen grampositieven is het spectrum van deze b-lactamaseongevoelige cefalosporinen belangrijk uitgebreid naar gramnegatieven inclusief b-lactamasevormende H. influenzae, maar uitgezonderd P. aeruginosa. Cefoxitine bezit werkzaamheid tegen anaerobe bacterie¨n. Orale middelen zijn: cefaclor, cefixim en cefuroximaxetil.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

271

Derde generatie cefalosporinen: ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxon, cefsulodine, cefpodoxim Ceftazidim heeft een matige werking tegen grampositieven, maar uitstekende in-vitrogevoeligheid onder enterobacterie¨n en P. aeruginosa. De werkzaamheid van cefotaxim en ceftriaxon is eveneens uitstekend tegen enterobacterie¨n, echter onvoldoende tegen P. aeruginosa. Ceftriaxon onderscheidt zich door een zeer lange halfwaardetijd. Cefsulodine is voornamelijk werkzaam tegen P. aeruginosa. 17.1.3 overige b-lactamantibiotica Monobactams: aztreonam De activiteit is uitstekend tegen enterobacterie¨n, goed tegen veel P. aeruginosa-stammen, maar onvoldoende tegen grampositieven en anaeroben. Carbapenems: imipenem, meropenem Imipenem wordt uitsluitend toegediend in combinatie met cilastatine, een selectieve enzymremmer, die snelle afbraak van imipenem door dehydropeptidase-1 in de nier voorkomt. De bactericide werking is in tegenstelling tot andere b-lactamantibiotica concentratieafhankelijk en treedt snel op. Imipenem heeft het grootste werkingsspectrum onder de b-lactamantibiotica: de meeste grampositieven en gramnegatieve aerobe bacterie¨n, maar ook de meeste anaerobe bacterie¨n zijn gevoelig. Terwijl imipenem werkzaam blijft ondanks b-lactamvorming onder therapie (zoals bij Enterobacter spp.) ontstaat tijdens de behandeling wel gemakkelijk resistentie onder P. aeruginosa. Imipenem is onwerkzaam tegen infecties door L. pneumophila, M. pneumoniae, Chlamydia spp. en C. burnetii. Meropenem is actiever tegen de meeste gramnegatieven, maar minder actief tegen S. aureus en onvoldoende tegen enterokokken. Indicaties Penicilline is middel van eerste keuze bij pneumokokkenpneumonie. Ook een aspiratiepneumonie is voor dit middel een goede indicatie, eventueel gecombineerd met metronidazol. In geval van een stafylokokkenpneumonie is (flu)cloxacilline eerste keuze. M. catarrhalis-infecties zijn goed te behandelen met amoxicilline/clavulaanzuur.

272

Het Pulmonaal Formularium

Intraveneus toegediende tweedegeneratiecefalosporinen – eventueel gecombineerd met aminoglycosiden – zijn eerste keus bij een Klebsiella-pneumonie en andere nosocomiale pneumoniee¨n. Soms zal bij deze ziekenhuisinfecties piperacilline/tazobactam of een derdegeneratiecefalosporine moeten worden ingezet. De keuze is afhankelijk van het resistentiepatroon van de geı¨soleerde verwekker. Bij zeer resistente micro-organismen kan er een indicatie zijn voor imipenem. Bij een (necrotiserende) Pseudomonas-pneumonie zal het b-lactamantibioticum bij voorkeur in een continu infuus worden toegediend, in alle gevallen gecombineerd met een aminoglycoside. Bijwerkingen De belangrijkste bijwerkingen van penicillinen zijn de allergische reacties. Deze kunnen worden onderscheiden in: IgE-gemedieerde anafylactische reacties (0-1 uur na starten van therapie): hypotensie, bronchospasmen, gegeneraliseerde urticaria en oedeem, gepaard gaande met erythema of pruritus; IgE-gemedieerde door IgG gemodificeerde versnelde allergische reacties (na 1-72 uur): milder dan de onmiddellijke reacties, echter met mogelijkheid van larynxoedeem; de meest voorkomende late allergische reacties (na meer dan 72 uur): fijnvlekkig exantheem, urticaria en arthralgiee¨n. .

.

.

Andere allergische reacties zijn onder andere geneesmiddelenkoorts, tubulo-interstitie¨le nefritis, granulocytopenie, trombocytopenie en immuunhemolytische anemie. Bij amoxicilline en vooral amoxicilline/clavulaanzuur komt frequent diarree voor. Cefalosporinen tonen in ongeveer 10% kruisallergie t.o.v. penicillinen. Bij penicillineallergie niet berustend op IgE-gemedieerde reactie, kunnen cefalosporinen zonder huidtests worden toegepast. Het enige b-lactamantibioticum dat veilig is bij cefalosporine-allergie is aztreonam. Cefamandol kan aanleiding geven tot hypoprotrombinemie met verhoogde kans op bloedingen. Carbapenems hebben een hogere frequentie van kruisallergie dan cefalosporinen, waardoor ze een relatieve contra-indicatie vormen bij patie¨nten met een positieve penicillinehuidtest. Bij imipenem kunnen psychische stoornissen, insulten en myokloniee¨n optreden, met name bij reeds bestaande aandoeningen van het centraal zenuwstelsel of gestoorde nierfunctie.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

17.2

Aminoglycosiden

273

Het aangrijpingspunt van deze antibiotica is de bacterie¨le ribosoom, waardoor messenger-RNA foutief wordt afgelezen; de productie van abnormale eiwitten leidt vervolgens tot celdood. Deze bactericide werking is concentratieafhankelijk en verloopt sneller dan bij b-lactamantibiotica. Het werkingsspectrum omvat onder andere stafylokokken, enterobacterie¨n en P. aeruginosa. Aminoglycosiden zijn onwerkzaam tegen anaeroben en S. pneumoniae en onvoldoende werkzaam tegen H. influenzae en M. catarrhalis. De bereikbare spiegels in longweefsels zijn voldoende; in bronchiaal secreet is de spiegel 25-50% van de serumspiegel. Aangezien aminoglycosiden hun werkzaamheid verliezen door binding aan eiwitstructuren (pus), door een lage pH of lage redoxpotentiaal (anaeroob milieu) is te verwachten dat de werkzaamheid in geval van empyeem, necrotiserende pneumonie of longabces beperkt is. De activiteit van amikacine, gentamicine en tobramycine is grotendeels vergelijkbaar. Tobramycine is iets actiever tegen P. aeruginosa, gentamicine is actiever tegen Serratia spp. Amikacine kent de minste resistentie. De klinische effectiviteit van aminoglycosiden hangt samen met de hoogte van de topspiegel, de toxiciteit daarentegen met de hoogte van de dalspiegel. Eenmaal daagse dosering heeft daarom de voorkeur (zie tabel 17.2 aan het einde van dit hoofdstuk). Bepaling van serumspiegels is vereist. Indicaties De belangrijkste indicatie is de ernstige nosocomiale pneumonie, waarbij het aminoglycoside wordt toegevoegd aan een b-lactamantibioticum, en de behandeling van P. aeruginosa bij exacerbaties van cystische fibrose (CF) of niet-CF-gerelateerde bronchie¨ctasiee¨n. Lokale toediening intrapleuraal (dosis 10% van de gebruikelijke i.v. dagdosis) wordt wel toegepast bij de behandeling van een pleura-empyeem. Bijwerkingen/contra-indicaties Nefrotoxiciteit (reversibel) en ototoxiciteit (irreversibel!) treden met name op wanneer serumrestspiegels gedurende langere tijd te hoog zijn. Voor de streefspiegels zie tabel 17.2. Bij nierfunctiestoornissen dienen de doseringen te worden aangepast.

274

Het Pulmonaal Formularium

Gelijktijdig of recent gebruik van ciclosporine en cisplatinum vormt een contra-indicatie wegens versterking van de nefrotoxiciteit. Bij langer gebruik dient wekelijks een hogetonenaudiogram te worden vervaardigd. 17.3

Chinolonen

De antibiotica ofloxacine en ciprofloxacine grijpen aan op het enzym DNA-gyrase, waardoor de DNA-replicatie wordt geremd. De bactericide werking treedt snel op en is concentratieafhankelijk. Daar ofloxacine en ciprofloxacine een matige activiteit tegen pneumokokken bezitten, zijn ze niet geschikt voor de blinde behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen luchtweginfecties. Met ciprofloxacine is inmiddels de meeste ervaring opgedaan. De activiteit tegen H. influenzae en enterobacterie¨n is zeer goed en tegen P. aeruginosa goed. Bij Pseudomonas-infecties is vrijwel altijd combinatietherapie vereist vanwege snel optredende resistentie. De nieuwere chinolonen levofloxacine en moxifloxacine bezitten goede activiteit tegen pneumokokken en legionella. De penetratie in longweefsel en zelfs in sputum is zeer goed. De absorptie van orale toediening van chinolonen is er goed; na orale toediening worden vergelijkbare bloedspiegels gezien als bij intraveneuze toediening. Er dient dus geprobeerd te worden zo snel mogelijk met orale toediening te starten als dat mogelijk is. Er bestaat een verlengd postantibiotisch effect tegen de meeste gramnegatieve pathogenen, dat vergelijkbaar is met het effect dat gezien wordt bij aminoglycosiden en sterker is dan het effect van b-lactamantibiotica. Indicaties Chinolonen kunnen worden toegepast bij resistente verwekkers van nosocomiale pneumonie en exacerbaties bij CF. Het gebruik van chinolonen in de huisartsenpraktijk dient te worden ontraden. Er bestaat een neiging om moxifloxacine toe te dienen bij een bronchitis of als eerstelijnsbehandeling van een communityacquired pneumonia. Dit dient te worden ontraden, onder meer wegens het gevaar op ontwikkeling van resistentie op termijn. Moxifloxacine kan wel overwogen worden bij behandeling van een ernstige pneumonie of Legionella-pneumonie.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

275

Bijwerkingen/contra-indicaties Naast gastro-intestinale bezwaren bij oraal gebruik kunnen bij ciprofloxacine hoofdpijn, duizeligheid en andere verschijnselen van het centraal zenuwstelsel, zij het vrij zelden, optreden. Bij kinderen bestaat in verband met mogelijke beschadiging van kraakbeen een contra-indicatie voor chinolonen. Voorzichtigheid is voorts geboden bij gelijktijdig gebruik van ciprofloxacine en theofylline, aangezien de serumspiegels van theofylline belangrijk kunnen stijgen. 17.4

Macroliden en clindamycine

De werking van macroliden (erytromycine, roxitromycine, claritromycine, azitromycine) is vooral bacteriostatisch, soms ook bactericide, en berust op remming van de eiwitsynthese op ribosomaal niveau. De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed. De metabolisering geschiedt in de lever; bij leverinsufficie¨ntie moet daarom de dosering worden gereduceerd. Indicaties/bijwerkingen Het werkingspectrum van erytromycine omvat grampositieve bacterie¨n – waaronder S. pneumoniae – en M. pneumoniae, L. pneumophila, C. pneumoniae en B. pertussis. De activiteit tegen H. influenzae is matig. De penetratie in longweefsel is goed. Bijwerkingen, met name op gastro-intestinaal gebied, worden regelmatig gezien na intraveneuze toediening. Tevens komt flebitis na intraveneuze toediening vaak voor. Bij hoge doses kan voorbijgaande doofheid optreden. Claritromycine en azitromycine zijn macroliden met een lange halfwaardetijd en een goede resorptie. Het werkingsspectrum en indicatiegebied zijn vergelijkbaar met die van erytromycine. De werking tegen H. influenzae is iets beter bij claritromycine en duidelijk verbeterd bij azitromycine. Dit laatste middel onderscheidt zich farmacokinetisch door zeer hoge (intracellulaire) weefselspiegels en lage serumspiegels. Bij deze macroliden treden veel minder bijwerkingen op dan bij erytromycine. Vanwege bovenstaande kenmerken zijn deze middelen eerste keus bij verdenking op atypische verwekkers van een pneumonie of een eerste alternatief bij penicillineallergie bij pneumokokkenpneumonie. De twee macroliden bezitten tevens een goede werking tegen het Myobacterium avium-complex.

276

Het Pulmonaal Formularium

Clindamycine is qua structuur verwant aan de macroliden en heeft een goede werking tegen grampositieve en anaerobe bacterie¨n. Het is een uitstekend middel bij longabcessen of aspiratiepneumonie. Een mogelijke bijwerking van clindamycine is het ontstaan van pseudomembraneuze colitis 2-25 dagen na het starten (komt ook voor bij andere antibiotica); de diagnose wordt gesteld op basis van endoscopische bevindingen en bepaling van toxine van C. difficile in de feces; de behandeling bestaat uit metronidazol 3 dd 500 mg p.o. of i.v. 17.5

Ketoliden

Ketoliden zijn chemisch verwant aan de macroliden en remmen de bacterie¨le ribosomale eiwitsynthese. Het is een nieuw antibiotisch middel dat onder andere op de markt is gebracht voor de behandeling van community-acquired pneumonia. Telithromycine Telithromycine is in vitro actief tegen de meeste grampositieve aerobe bacterie¨n, waaronder de Staphylococcus aureus en multidrugresistente Streptococcus pneumoniae en de atypische bacterie¨n Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, en Legionella pneumophila. Tevens vertoont het middel in-vitroactiviteit tegen verschillende gramnegatieve micro-organismen, zoals H. influenzae en M. catarrhalis. Slecht gevoelig zijn de Enterobacteriaceae en Pseudomonas aeruginosa. Meest voorkomende bijwerking is gastro-intestinaal, soms worden QT-tijdverlenging, visusstoornissen of transaminasestijging gezien. 17.6

Tetracyclinen

Doxycycline heeft een puur bacteriostatische activiteit door remming van de eitwitsynthese op ribosomaal niveau. Indicaties Hoewel het werkingsspectrum zowel aerobe grampositieve en gramnegatieve bacterie¨n als anaeroben omvat, komt vrij veel resistentie voor. Daarom dient doxycycline niet bij pneumokokkenpneumonie te worden toegepast. Het middel is eerste keuze bij infecties door C. pneumoniae, C. psittaci en C. burnetii (Q-koorts). Voorts is het goed werkzaam bij Mycoplasma-infecties en wordt

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

277

het veel toegepast bij acute exacerbaties van chronisch obstructief longlijden (COPD). Bijwerkingen In verband met invloed op de bot- en tandontwikkeling dient doxycycline vermeden te worden bij zwangere en borstvoeding gevende vrouwen en kinderen onder 8 jaar. Fotosensibilisatie kan ook voorkomen. 17.7

Oxazolidinonen

Linezolide Linezolide oefent zijn werking uit door binding aan het bacterie¨le ribosoom waardoor de eiwitsynthese en dus de bacterie¨le groei wordt geremd. Omdat het aangrijpingspunt verschilt met andere antibiotica is er nog geen sprake geweest van kruisresistentie met andere antibiotica. Linezolide wordt oraal goed geabsorbeerd en een switch van intraveneuze naar orale toediening dient dan ook geadviseerd te worden als dat klinisch mogelijk is. Het middel kent met name activiteit tegen grampositieve microorganismen, zoals Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida en Bacteroides fragilis. Tevens kan linezolide ingezet worden bij de behandeling van multidrugresistente bacterie¨n, zoals penicillineresistente Streptococcus pneumoniae, meticillineresistente Staphylococcus aureus en vancomycineresistente Enterococcus faecalis. Bijwerkingen die voorkomen zijn: hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken, huiduitslag en koorts. Een ernstige bijwerking is het optreden van beenmergsuppressie, hetgeen zich uit in anemie, leukopenie en trombocytopenie. 17.8

Overige antibacterie¨le middelen

Co-trimoxazol Werking Beide onderdelen van co-trimoxazol, te weten sulfamethoxazol en trimethoprim, zijn bacteriostatisch en blokkeren elk een stap in de folinezuursynthese. De combinatie is synergistisch en in vitro soms zelfs bactericide. Pneumokokken, H. influenzae, M. catarrhalis en veel enterobacterie¨n zijn gevoelig; het middel heeft

278

Het Pulmonaal Formularium

tevens activiteit tegen Nocardia spp. en – bij hoge dosering – tegen P. carinii. Indicaties Het indicatiegebied bestaat voornamelijk uit behandeling van exacerbaties van chronische bronchitis en profylaxe en behandeling van P. carinii-pneumonie. Bijwerkingen Bijwerkingen zijn onder andere gastro-intestinale bezwaren (3%), huiduitslag (3%; bij aidspatie¨nten frequenter en meestal dosisafhankelijk) en beenmergremming (vooral bij hoge doses of langdurig gebruik). Bij hoge dosering dient ruime vochttoevoer het ontstaan van kristalurie te voorkomen. Vancomycine Vancomycine is een glycopeptideantibioticum met een bactericide werking dat de celwandsynthese remt. Het antibioticum grijpt in op een andere plaats dan penicilline, zodat er geen sprake is van kruisresistentie. Vancomycine wordt intraveneus toegediend, in verband met een slechte orale absorptie. Er is geen sprake van een concentratieafhankelijke werking. Vancomycine is actief tegen bijna alle grampositieve aerobe en anaerobe micro-organismen, inclusief de Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae, die resistent zijn tegen penicillinen en cefalosporinen; het werkt bacteriostatisch tegen de enterokokken. Vancomycine is tevens een alternatief middel als er sprake is van allergie tegen de eerdergenoemde antibiotica. Gramnegatieve bacterie¨n zijn over het algemeen resistent. Er is zelden sprake van toxiciteit. Wel is er een kans op bijwerkingen, zoals ototoxiciteit en nefrotoxiciteit, wanneer vancomycine gebruikt wordt in combinatie met een aminoglycoside. Een gevaar is de ontwikkeling van vancomycineresistente enterokokken en vancomycineresistente S. aureus. Pentamidine Werking Pentamidine is onder andere werkzaam tegen P. carinii. Het werkingsmechanisme van deze stof is niet goed opgehelderd. Pentamidine bindt uitgebreid aan cellen van vele weefsels.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

279

Indicaties De intraveneuze (of intramusculaire) toedieningsvorm is geschikt voor de behandeling van P. carinii-pneumonie. Het middel (in hoge doses) is eerste keuze bij nosocomiale Stenotrophomonasinfecties. Bijwerkingen In verband met de ernstige toxiciteit (hypoglykemie, hyperglykemie, hypotensie, hypocalcie¨mie, aritmiee¨n, nefrotoxiciteit, pancreatitis) is dit middel geen eerste keuze. Ook kunnen huidrash, leukopenie en trombopenie optreden. Dagelijkse controle van serumcreatinine, bloedglucose en elektrolyten is geboden. NB. De aerosolvorm is geschikt voor primaire en secundaire PCP-profylaxe bij aidspatie¨nten. De toediening vindt dan slechts eenmaal per vier weken plaats en gaat gepaard met weinig bijwerkingen (lokale prikkeling van de bronchiaalboom). Het middel heeft een plaats na co-trimoxazol (eerste keus) en dapson (tweede keus). Rekening moet worden gehouden met extrapulmonale lokalisatie van pneumocystose, atypische presentatie van PCP en problemen in de diagnostiek van PCP. 17.9

Antifungale middelen

Voriconazol Deze triazole heeft een goede werking op Aspergillus spp., maar is niet werkzaam tegen de verwekkers van zygomycose (mucormycose). Het middel is zowel intraveneus als oraal beschikbaar; het heeft een uitstekende biologische beschikbaarheid. Een oplaaddosis is vereist. In een vergelijkende studie bleek dit middel in de primaire behandeling van acute invasieve aspergillose effectiever dan amfotericine B. De belangrijkste bijwerkingen zijn een voorbijgaande visusstoornis (30% van de patie¨nten) en leverfunctiestoornissen, die concentratieafhankelijk zijn. Ook zijn er belangrijke cytochroom P450-afhankelijke geneesmiddelinteracties. Itraconazol Itraconazol heeft een werkingsspectrum dat vergelijkbaar is met dat van voriconazol. Er zijn geen gerandomiseerde studies beschikbaar. De orale oplossing heeft een betere biologische beschikbaarheid dan de capsules. Er bestaat ook een intraveneuze formulering. Sporadisch zijn leverfunctiestoornissen en oede-

280

Het Pulmonaal Formularium

men gemeld. Belangrijk zijn geneesmiddelinteracties vanwege de betrokkenheid van cytochroom P450. Amfotericine B Werking en indicaties Door binding aan het ergosterol in de celmembraan van de schimmel volgt lekkage van deze membraan en celdood. De mate van fungicide werking is dosisafhankelijk. Amfotericine B is werkzaam tegen A. fumigatus, Candida spp., C. neoformans en de meeste andere schimmels en gisten. Het bindt zeer uitgebreid aan weefsels. Bijwerkingen en doseringsschema De volgende toxische bijwerkingen kunnen optreden tijdens infusie: koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijnen en hypotensie. Het toedienen van een i.v. testdosis van 1 mg in 20 ml glucose 5% is controversieel. De eerste dosis is 0,7-1 mg/kg in 4-6 uur; in veel klinieken wordt een opbouwschema zoals vroeger vaak toegepast, achterwege gelaten. Vanwege grote kans op tromboflebitis is toediening via een centrale lijn noodzakelijk. Acute verschijnselen zijn te bestrijden door vooraf paracetamol (500 mg) of pethidine (25-50 mg) toe te dienen. In de meeste gevallen treden nierfunctiestoornissen op. Extra NaCl-toediening (op geleide van Na-excretie  200 mEq/24 uur) kan dit gedeeltelijk voorkomen. Vaak is tevens K-suppletie nodig om hypokalie¨mie te bestrijden. Andere bijwerkingen zijn metabole acidose, normocytaire anemie en trombopenie. Amfotericine B-lipidencomplex (Abelcet) is een alternatief bij nefrotoxiciteit; de dosis is 5 mg/kg. AmBisome (liposomaal amfotericine B) is ook in hoge dosering van 3-5 mg/kg weinig toxisch. Indicatie: intolerantie voor amfotericine B en falen van conventionele amfotericine B bij ernstige Aspergillus-infecties of mucor. Caspofungine Caspofungine is een antifungaal middel met een heel ander aangrijpingspunt; er is tot nu toe weinig kruisresistentie beschreven. Het is weinig toxisch, maar alleen intraveneus toe te passen. Indicaties zijn ernstige Aspergillus-infecties en Candida-infecties.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

17.10

Antivirale middelen

281

Aciclovir Aciclovir wordt door thymidinekinase van herpes simplexvirus of varicella zostervirus omgezet in een monofosfaat en vervolgens door cellulaire enzymen in het werkzame aciclovir-trifosfaat, dat de replicatie van het virus stopt. Herpes simplex- en varicella zosterpneumoniee¨n kunnen effectief worden bestreden met aciclovir (i.v.). Ganciclovir Ganciclovir wordt in de door CMV geı¨nfecteerde cel gefosforyleerd tot het actieve ganciclovirtrifosfaat, dat het virale DNApolymerase remt. Ganciclovirbehandeling lijkt effectiever bij CMV-pneumoniee¨n bij niertransplantatiepatie¨nten dan bij beenmergpatie¨nten. De belangrijkste bijwerkingen zijn leukopenie en trombopenie door beenmergdepressie. Foscarnet Foscarnet remt DNA-polymerase van HSV en CMV. Het is tweede keuze na aciclovir of ganciclovir. De belangrijkste bijwerkingen zijn hypo- of hypercalcie¨mie en nierfunctiestoornissen.

+

0

++

±

±

cefuroxim

ciprofloxacine

clindamycine

co-trimoxazol

doxycycline

±

±

+

+

cefamandol

cefotaxim

±

+

cefaclor

cefoxitine

+

(flu)cloxacilline

ceftazidim

+++

++

claritromycine

±

+

0

++

++

++

±/+

±

0

±

+

++

azitromycine

+

±

+

+

±

+

±

±

±

0 ±

0

+

0 0

0 05

0

+ 0

++4 0

0

0

+

++

0

++

0

0 ++4

±

0

0

0

0

+

+

0

L. pneumophila

++

0

0

+ +++

0

0

0

0

0

P. aeruginosa3

±

0

0

0

01

K. pneumoniae3

0

0

0

+

±

0

0

+

++ ±

±

±

++1

Anaeroben

+

+

02

++1

+++

amoxicilline

S. aureus

H. influenzae

Werkingsspectrum van antibiotica t.o.v. belangrijke verwekkers van bacterie¨le pneumoniee¨n.

S. pneumoniae

Tabel 17.1

Antibioticum

+

0

0

–

0

0

0

0

0

0

0

++

++

0

M. pneumoniae

282 Het Pulmonaal Formularium

01

±

+++1

+

+++

++

0

moxifloxacine

penicilline

piperacilline

tobramycine

0/±

++

±

2

+

+

0

++1

++

+

0

++

0

±

Anaeroben

+

++1

0

+

++

++

+

0

K. pneumoniae3

0 0

++4

0

+

++

0

0

+

++4

0

0

0

0

++

+?

0

0

++

+

0

+

M. pneumoniae

L. pneumophila

++4

4

0

P. aeruginosa3

2

Toevoegen van clavulaanzuur of tazobactam maakt genoemd antibioticum in groter aantal gevallen werkzaam. In geval van gevoeligheid voor penicilline (10-30%): penicilline eerste keuze. 3 Resistentie van K. pneumoniae en P. aeruginosa is variabel: resistentiebepaling vereist. 4 Combinatietherapie is vereist voor voldoende effectiviteit en voorkomen van resistentie. Monotherapie met aminoglycosiden is in de regel onvoldoende. 5 Gecombineerd met rifampicine wel werkzaam. Werkzaamheid: vet: 1e keuze in ziekenhuis; 0 = onvoldoende in ziekenhuis; ± = matig tot voldoende; + = voldoende; ++ = goed; +++ = zeer goed; ? = onvoldoende gegevens.

1

0

++

+

± ++

levofloxacine

+

0/±

0

+

++

±

S. aureus

imipenem

++

erytromycine

H. influenzae

gentamicine

S. pneumoniae

Antibioticum

17 Antimicrobie¨le geneesmiddelen 283

284

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 17.2

Overzichtstabel antimicrobie¨le geneesmiddelen.

Generieke naam

Dosering1/opmerkingen

SMALSPECTRUMPENICILLINEN benzylpenicilline

4 a` 6 dd 1.000.000 IE i.v., bij gevoelige pneumokokken 4 dd 500.000 IE, 5 dgn.

feneticilline

3 a` 4 dd 500-625 mg p.o.

fenoxymethylpenicilline

3 a` 4 dd 500-750 mg p.o. voedsel vermindert resorptie

flucloxacilline

4 dd 500-1000 mg p.o. of 6 dd 1-2 g i.v. fulminante stafylokokkenpneumonie:  2 weken i.v.; oraal: goede resorptie

BREEDSPECTRUMPENICILLINEN amoxicilline

4 a` 6 dd 500-750 mg of 4 a` 6 dd 1 g i.v. oraal: goede resorptie

piperacilline

4 dd 2-4 g i.v.

BREEDSPECTRUMPENICILLINEN PLUS BE`TALACTAMASEREMMER amoxicilline + clavulaanzuur

3 a` 4 dd (500 + 125) mg p.o. of 4 a` 6 dd (1000 + 200) mg i.v.

piperacilline/tazobactam

3 a` 4 dd (4000 + 500) mg i.v.

BE`TALACTAMASEGEVOELIGE CEFALOSPORINEN cefaclor

3 a` 4 dd 500 mg p.o.

cefalotine

4 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefazoline

3 a` 4 dd 1g i.v.

BE`TALACTAMASERESISTENTE CEFALOSPORINEN cefamandol

4 a` 6 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefotaxim

4 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

ceftazidim

3 a` 4 dd 1 g i.v. (max. 6 g) bij cystische fibrose: 150 mg/kg/dag in 4 giften (max. 9 g per dag)

ceftriaxon

1 dd 2 g i.v. (max. 2 dd 2 g)

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

Generieke naam

Dosering1/opmerkingen

cefuroxim

. .

285

intraveneus: 4 dd 750 mg i.v. (max. 6 g) oraal: 2 dd 250-500 mgoraal matige resorptie: niet bij pneumonie toepassen; als regel niet geschikt in huisartsenpraktijk

OVERIGE BE`TALACTAMANTIBIOTICA imipenem + cilastatine

4 dd 500-1000 mg i.v. (max. 50 mg/kg/dag) gebruik bij kinderen wordt ontraden

meropenem

3 dd 500-1000 (evt. 2000) mg i.v.

AMINOGLYCOSIDEN amikacine

1 dd 15 mg/kg i.m./i.v.

gentamicine

1 dd 5-7 mg/kg i.v.

tobramycine

1 dd 5-7 mg/kg i.v.

Opmerkingen aminoglycosiden .

. . .

Doseren op geleide van serumspiegels: T1/2 berekenen op basis van topspiegel (1 uur na start gift) en 2e spiegel (na 6-16 uur). Bij nierfunctiestoornis dosis aanpassen op geleide spiegels. Niet bij zwangeren. Tobramycine: patie¨nten met cystische fibrose hebben een dagdosis van ca. 10 mg/kg nodig (in 2 giften).

CHINOLONEN* ciprofloxacine

2 dd 500-750 mg p.o. of 2-3 dd 400 mg i.v. hoge dosering bij Pseudomonas-infecties; interactie met theofylline is mogelijk

levofloxacine

1 a` 2 dd 500 mg p.o. of i.v. enige interactie met theofylline is mogelijk

moxifloxacine

1 dd 400 mg p.o. of i.v. kan QTc-tijd verlengen: vermijd interactie met onder andere erytromycine en claritromycine, ge´e´n interactie met theofylline

ofloxacine

1 a` 2 dd 400 mg p.o. of i.v. enige interactie met theofylline is mogelijk; hoge dosering bij Pseudomonas-infecties

*

Voor luchtweginfecties als regel niet geschikt voor huisartsenpraktijk; niet bij zwangeren en kinderen. Bij gebruik Al- of Mg-bevattende antacida minstens 2 uur interval met orale dosis.

286

Het Pulmonaal Formularium

Generieke naam

Dosering1/opmerkingen

MACROLIDEN/LINCOMYCINEN azitromycine

1 dd 500 mg p.o.; capsules 1 uur voor of 2 uur na de maaltijd; toepassing bij intolerantie of ineffectiviteit van penicillinederivaten

claritromycine

2 dd 250-500 mg voor de maaltijd; niet bij zwangeren

clindamycine

3 dd 300-600 mg p.o. of i.v. geen dosisaanpassing bij nierinsuffie¨ntie

erytromycine

. .

roxitromycine

intraveneus: 4 6 1 g oraal: 4 6 500 mg

2 dd 150 mg p.o. goede resorptie

TETRACYCLINEN1 doxycycline

1e dag 200 mg p.o., vervolgens 1 dd 100 mg p.o., evt. 2 dd 100 mg goede resorptie

minocycline2

1e dag 200 mg p.o., vervolgens 1 dd 100 mg p.o.

tetracycline

4 dd 500 mg p.o. matige resorptie

1 Niet bij kinderen < 8 jaar en zwangere en borstvoeding gevende vrouwen. 2 Bijwerkingen: onder andere vestibulaire afwijkingen. SULFONAMIDEN + TRIMETHOPRIM; ANTIPNEUMOCYSTISMIDDELEN atovaquon

2 a` 4 dd 750 mg p.o. inname tegelijk met (vetrijk) voedsel vereist

co-trimoxazol

2 dd 960 mg p.o. of i.v. PCP-therapie: 3 dd 1920 mg PCP-profylaxe: 1 dd 960 mg niet in het 1e + 3e trimester van de zwangerschap

dapson

1 dd 100 mg p.o. 2e keus bij PCP in combinatie met trimethoprim

pentamidine

4 mg/kg i.v. of i.m., infusie  60 min. aerosol (Respigard II vernevelaar): 4 mg/kg (300 mg) 1 keer per 4 weken vernevelen; bij bronchospasmen: vooraf bronchusverwijdend aerosol

trimethoprim

2 dd 200 mg p.o.

17

Antimicrobie¨le geneesmiddelen

Generieke naam

287

Dosering1/opmerkingen

OVERIGE linezolide

2 dd 600 mg p.o./i.v. opm.: middel reserveren voor vancomycineresistente micro-organismen

ANTIFUNGALE MIDDELEN amfotericine B

0,7-1,0 mg/kg/dag i.v. in 4-6 uur

amfotericine B-lipidencomplex

1 dd 5 mg/kg/dag i.v.

caspofungine

dag 1: 1 dd 70 mg i.v., daarna 1 dd 50 mg i.v.

fluconazol

1 dd 400 mg

itraconazol

.

.

orale oplossing: eerste 2 dagen 3 dd 200 mg p.o., daarna 2 dd 200 mg op de nuchtere maag i.v.: dag 1 en 2: 2 dd 200 mg/dag (infuus 1 uur), vanaf dag 3: 1 dd 200 mg/dag

liposomaal amfotericine B

1 dd 3-5 mg/kg/dag i.v.

posaconazol

2 dd 400 mg p.o.

voriconazol

dag 1: 2 dd 6 mg/kg p.o./i.v.; dag 2 t/m 7: 2 dd 4 mg/kg p.o./i.v.; daarna 2 dd 200 mg (lichaamsgewicht > 40 kg; bij < 40 kg 2 dd 100 mg)

ANTIVIRALE MIDDELEN aciclovir

HSV: 3 dd 5 mg/kg i.v. of 5 dd 200 mg p.o.; VZV: 3 dd 10 mg/kg i.v. of 5 dd 800 mg p.o.; onderhoud: 2 dd 400 mg p.o.

famciclovir

VZV: 3 dd 500 mg p.o. HSV: 2 dd 500 mg p.o.

foscarnet

3 dd 60 mg/kg i.v. of 200 mg/kg/uur continu i.v. infusie in  60 min.; extra vochttoediening vermindert kans op nierfunctiestoornissen

ganciclovir

2 dd 5 mg/kg i.v.; infusie in 60 min.

oseltamivir

2 dd 75 mg p.o.

ribavirine

intratracheale inhalatie (speciale aerosolgenerator vereist) 20 mg/ml 18-20 uur per dag (3-7 dgn.)

288

1

Het Pulmonaal Formularium

Generieke naam

Dosering1/opmerkingen

valaciclovir

VZV: 3 dd 1000 mg p.o. HSV: 2 dd 500 mg p.o.

zanamivir

orale inhalatie: 2 inhalaties van 5 mg 2 dd

Dosering antimicrobie¨le geneesmiddelen: Alleen wanneer anders staat aangegeven, is bij de genoemde antibiotica dosisaanpassing nodig bij ernstige nierfunctiestoornissen. Voor kinderdoseringen zie het Pediatrisch Formularium en Farmacotherapeutisch Kompas.

18

Antituberculosemiddelen

Dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers, drs. W.C.M. de Lange Tot de eerstelijnsmiddelen behoren de bactericide medicamenten isoniazide, rifampicine en pyrazinamide. Deze middelen zijn de hoekstenen van de behandeling van tuberculose. Op het moment dat wordt gestart met de therapie van pulmonale en extrapulmonale tuberculose zijn de definitieve typering en het resistentiepatroon meestal nog niet bekend. Indien kans op resistentie bestaat, dient bij aanvang van de therapie als vierde middel ethambutol te worden toegevoegd. Ethambutol is in een dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht bacteriostatisch en in een dosering van 25 mg/kg lichaamsgewicht bactericide. De patie¨nt is ‘at risk’ voor resistentie als hij eerder is behandeld, afkomstig is uit een gebied waar de kans op isoniazideresistentie groter is dan 4% (dit is bijna overal het geval), afkomstig is uit een land met een hoge tuberculoseprevalentie of daar mogelijk geı¨nfecteerd is. Indien eerdere behandeling heeft plaatsgevonden, kan het noodzakelijk zijn om, afhankelijk van de eerder gegeven therapie, met vijf of meer middelen te starten, waaronder minimaal twee middelen waarmee de patie¨nt voorheen niet is behandeld. Als vijfde middel wordt een van de fluoroquinolonen of het bactericide amikacine toegevoegd. Er bestaat (vrijwel) geen kruisresistentie tussen streptomycine en amikacine. Voor de behandeling van (multi)resistente tuberculose wordt van de tweedelijnsmiddelen de voorkeur gegeven aan de bactericide fluoroquinolonen, zoals moxifloxacine, levofloxacine, ciprofloxacine en ofloxacine. Andere tweedelijnsmiddelen zijn het bacteriostatische clofazimine (algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel via tuberculosecentra) en het bactericide rifabutine. Rifabutine komt pas in aanmerking na gevoeligheidsbepalingen omdat in 70% van de gevallen kruisresistentie optreedt met ri-

290

Het Pulmonaal Formularium

fampicine. Oude tweedelijnsmiddelen, algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel via de tuberculosecentra, zijn het bactericide streptomycine, kanamycine, capreomycine en de bacteriostatische middelen zoals: cycloserine, prothionamide/ ethionamide, PAS en thioacetazon. Bij verdenking op (multi)resistentie geeft het toevoegen van slechts e´e´n nieuw medicament grote kans op verdere resistentieontwikkeling en is dit een kunstfout. Zodra het resistentiepatroon bekend is, kan de therapie worden aangepast. De behandeling van patie¨nten met (multi)resistente tuberculose dient onder volledige supervisie plaats te vinden. Door het bestaan van natuurlijk resistente bacterie¨n tegen tuberculostatica zal monotherapie bij tuberculose spoedig leiden tot uitselecteren van resistente stammen. Monotherapie is dan ook alleen mogelijk bij een zeer geringe bacteriepopulatie, zoals direct na een infectie zonder dat er klinische verschijnselen zijn. Men kan dan volstaan met zogenaamde isoniazideprofylaxe. Een behandeling van latente tuberculose-infectie waarbij gedurende zes maanden dagelijks isoniazide wordt gegeven is gelijkwaardig aan een behandeling waarbij gedurende drie maanden dagelijks de combinatie isoniazide en rifampicine wordt gegeven. Indien men geı¨nfecteerd is door een isoniazideresistente stam is het geven van isoniazideprofylaxe niet zinvol. Goede gegevens over alternatieve profylactische schema’s ontbreken nog op dit moment. In de literatuur wordt genoemd vier maanden rifampicine of twee maanden rifampicine en pyrazinamide. Gezien het risico op geneesmiddelenhepatitis bij de combinatie van rifampicine en pyrazinamide wordt de voorkeur gegeven aan vier maanden rifampicine. Gedurende twee jaar de volwassen patie¨nt halfjaarlijks controleren door middel van een thoraxfoto is een alternatief. De patie¨nt moet worden geı¨nformeerd zich tussentijds te melden bij klachten. Bij klinische verschijnselen van tuberculose zal men altijd combinatietherapie moeten toepassen. De aangrijpingspunten van tuberculostatica op de bacterie¨n zijn verschillend. Kan men gedurende de hele behandelingsperiode isoniazide en rifampicine toepassen, dan volstaat voor longtuberculose, pleuritis en sommige extrapulmonale vormen bij normaal gevoelige tuberkelbacterie¨n een totale behandelduur van negen maanden. Het verkorten van de totale therapieduur van de in het verleden gebruikelijke negen naar zes maanden is alleen mogelijk als gedurende

18

Antituberculosemiddelen

291

de eerste twee maanden, de intensieve fase, behalve isoniazide en rifampicine tevens dagelijks pyrazinamide wordt gegeven. Het toevoegen van pyrazinamide versnelt de kans op sterilisatie van de haard(en). Bij patie¨nten met een caverneuze longtuberculose, bij wie de kweek na twee maanden behandeling nog positief is, wordt geadviseerd na de intensieve fase isoniazide en rifampicine zeven maanden te geven in plaats van vier maanden, tot een totale behandelduur van negen maanden in plaats van zes maanden. De intensieve fase kan pas worden bee¨indigd nadat: 1. het sputum ziehl-neelsen-negatief is (sputumconversie) en 2. het resistentiepatroon bekend is. De intensieve fase mag echter nooit korter dan twee maanden zijn. Immuungecompromitteerde patie¨nten geı¨nfecteerd met een normaal gevoelige humane tuberkelbacterie kunnen met hetzelfde behandelschema worden behandeld als andere patie¨nten. Is er sprake van (multi)resistente bacterie¨n dan zullen naast de eerstekeusmiddelen ook tweedekeusmiddelen gebruikt moeten worden en is een totale behandelkuur van zes maanden meestal onmogelijk. De meeste tweedekeusmiddelen vereisen intensieve specialistische begeleiding. Hoewel klinische onderzoeken ontbreken, wordt in de internationale literatuur in geval van MDR vooralsnog geadviseerd de behandeling 18-24 maanden na sputumconversie voort te zetten. Ook bij een empyeem en sommige extrapulmonale vormen van tuberculose kan langere behandeling aan te bevelen zijn, zelfs bij normaal gevoelige bacterie¨n, omdat de bacterie¨n in deze gevallen moeilijk(er) bereikbaar zijn en onregelmatig delen. Alle middelen worden als eenmalige dagdosis (zie tabel 18.1) gegeven, bij voorkeur tijdens een maaltijd, omdat dit de therapietrouw bevordert. De serumpiekwaarde is iets lager en komt ook later dan wanneer tuberculostatica op de nuchtere maag worden ingenomen. De bloedspiegels blijven echter voldoende lang boven de minimaal remmende concentratie. Een eenmalige dagdosis is mogelijk door de lage delingsfrequentie van de bacterie¨n (in actieve staat e´e´n keer per 20-48 uur). De enige uitzondering is pyrazinamide, dat bij veel bijwerkingen over twee doses verdeeld mag worden. Ook de fluoroquinolonen kunnen in twee doses gegeven worden, met uitzondering van moxifloxacine. Het bestaan van ‘dormant bacilli’ die zelden delen, maakt langdurige behandeling nood-

292

Het Pulmonaal Formularium

zakelijk, daar de middelen alleen goed werken tijdens de delingsfase en omdat sterilisatie van de haarden wordt nagestreefd. Tabel 18.1 Generieke naam

Overzichtstabel (meest gebruikte) tuberculostatica. Zie ook tabel 7.4 Aangrijpingspunt intracellulair

amikacine

Dosering

extracellulair +

. .

kind.: 10-15 mg/kg i.v. volw.: 7,5-15 mg/kg i.v.

ciprofloxacine

+

ethambutol

+

+

1e 2 mnd. 20-25 mg/kg p.o. of als i.v. infuus 15 mg (max. 20-25 mg/kg/ dag) in 2 uur, daarna 15-20 mg/kg p.o./ i.v. (kind = volw.) max. 1600 mg/dag

isoniazide

+

+

1 dd 5-10 mg/kg p.o. (kind = volw.) max. 300 mg/dag

levofloxacine

+

. .

. .

moxifloxacine

+

ofloxacine

+

. .

. .

kind.: contra-indicatie volw.: 2 dd 750 mg/dag p.o.

kind.: contra-indicatie volw.: 500 mg/dag kind.: contra-indicatie volw.: 1 dd 400 mg p.o. kind.: contra-indicatie volw.: 2 dd 400 mg p.o. of 1 dd 600 mg p.o.

pyrazinamide

+

+

1 dd 25-30 mg/kg p.o., max. 2 g/dag, mag desnoods in 2 giften optimale pH 5,5 vereist

rifampicine

+

+

.

. .

kind.: 1 dd 10-20 mg/kg p.o., max. 450 mg/dag volw. < 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v. volw. > 50 kg: 1 dd 600 mg p.o./i.v.

18

Antituberculosemiddelen

18.1

Bijwerkingen

293

De frequentie van de belangrijkste bijwerkingen (zie tabel 18.2) van eerstekeustuberculostatica is laag (5-10%). Leverfunctiestoornissen (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide) treden vooral op in de eerste twee maanden van de therapie, maar kunnen gedurende de gehele therapieduur optreden en zijn meestal reversibel. Stijging van ASAT en ALAT tot vijfmaal de normaalwaarde is toelaatbaar. Als staken van e´e´n of meer hepatotoxische middelen noodzakelijk is, kan – als de enzymwaarden weer veilige waarden hebben aangenomen – geprobeerd worden de antituberculeuze middelen een voor een in te sluipen. Er wordt dan met een zeer lage dosis begonnen die in enkele dagen wordt opgevoerd tot de werkzame dosis. De combinatie koorts, leverfunctiestoornissen en exantheem maakt ogenblikkelijk staken van alle medicamenten noodzakelijk. Na de herstelfase kunnen de middelen een voor een worden hervat. Hernieuwd optreden van een reactie is niet ongevaarlijk en vereist specialistische begeleiding. Wanneer een middel koorts en/of huidverschijnselen veroorzaakt, is het in het algemeen niet meer bruikbaar. Deze verschijnselen kunnen in principe bij alle middelen voorkomen. Bij ernstige allergische of toxische reacties zijn corticosteroı¨den naast tuberculostatica soms onvermijdelijk. Rifampicine is een sterk antigeen. Bij intermitterende therapie, zoals die in ontwikkelingslanden veel wordt toegepast, kan de antigeen-/antilichaamreactie leiden tot een griepachtig ziektebeeld (flu-syndrome). Na langer onderbreken van de therapie kan bij hervatten van de volle dosis een acute nierinsufficie¨ntie ontstaan als gevolg van het neerslaan van antigeen-/antilichaamcomplexen in de nieren. Deze antilichamen zijn aantoonbaar in het serum. Na zo’n reactie is opnieuw hervatten van rifampicine absoluut gecontra-indiceerd. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen bij veel middelen voorkomen (rifampicine, pyrazinamide, ethambutol, isoniazide). Dit probleem kan vaak worden opgelost door niet alle medicamenten op hetzelfde tijdstip in te laten nemen, maar een of twee middelen te verschuiven naar een ander moment van de dag en de medicijnen tijdens de maaltijd te geven (bijv. rifampicine en pyrazinamide ’s ochtends, ethambutol ’s middags en isoniazide ’s avonds), of pyrazinamide te verdelen over twee doses.

294

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 18.2

Belangrijkste bijwerkingen van eerstekeustuberculostatica.

Middel

Belangrijkste bijwerkingen

aminoglycosiden

nierfunctiestoornissen en gehoorstoornissen

ethambutol

huidafwijkingen, oogafwijkingen

isoniazide

leverfunctiestoornissen, koorts, huidafwijkingen, acne, neuropsychiatrische bijwerkingen, perifere neuropathie, bloedafwijkingen

pyrazinamide

leverfunctiestoornissen, gastro-intestinale klachten, huidafwijkingen, gewrichtsklachten

quinolonen

tendinitis

rifampicine

*

leverfunctiestoornissen, gastro-intestinale klachten, koorts, huidafwijkingen, bloedafwijkingen, nierfunctiestoornissen na onderbreking van de therapie overige bijwerkingen: oogafwijkingen, verkleuring van urine, feces, traanvocht (cave zachte contactlenzen), versnelde afbraak van andere medicamenten door enzyminductie in de lever

*

Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom P450. Door enzyminductie in de lever worden o.a. versterkt afgebroken: orale anticonceptiva, coumarineanticoagulantia, orale antidiabetica, theofyllinepreparaten, glucocorticosteroı¨den, methadon en barbituraten. De dosis van deze middelen dient dan te worden aangepast.

18.2

Contra-indicaties

Tuberculose en zwangerschap Tuberculose is voor de zwangere en de foetus een grotere bedreiging dan de bijwerkingen van de medicatie. Zowel isoniazide, rifampicine, pyrazinamide als ethambutol kan in de gebruikelijke dosering worden gegeven. De aminoglycosiden streptomycine, amikacine en kanamycine zijn gecontra-indiceerd omdat zij congenitale doofheid kunnen veroorzaken. De quinolonen zijn eveneens gecontra-indiceerd. Na de bevalling kan gewoon borstvoeding worden gegeven, ook als de baby tuberculostatica krijgt. Er moet dan rekening mee worden gehouden dat het kind 1-20% van de voor de baby therapeutische dosering via

18

Antituberculosemiddelen

295

de moedermelk krijgt. Suppletie van vitamine B6 voor moeder wordt geadviseerd. Tuberculose en nierfunctiestoornissen Bij patie¨nten met nierfunctiestoornissen of dialysepatie¨nten moet de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en ethambutol worden aangepast. 18.3 .

.

.

.

.

.

.

.

Opmerkingen

Er zijn geneesmiddelen beschikbaar die een combinatie zijn van tuberculostatica in een vaste dosering. Rifinah is een combinatietablet van isoniazide en rifampicine (beschikbaar als dragee 300/150). Isoniazide: snelheid acetylering is genetisch bepaald. In het algemeen zal men kiezen voor 5 mg/kg, afgerond op een veelvoud van 25 mg naar boven bij kinderen en bij volwassenen op een veelvoud van 100 mg. Meer dan 300 mg isoniazide wordt meestal niet gegeven. Rifampicine: door enzyminductie in de lever heeft dit middel invloed op de concentratie van veel andere medicamenten (zie bijwerkingen). Aminoglycosiden zoals amikacine: boven 40 jaar hebben deze een langere halfwaardetijd en grotere kans op toxiciteit. Bij nierfunctiestoornissen bestaat eveneens meer kans op toxiciteit en dit betekent: dosis aanpassen en intraveneuze toediening in 1-1,5 uur inlopen. Bij leverfunctiestoornissen en/of leverziekten is het levertoxisch effect van isoniazide, rifampicine en pyrazinamide van belang. Bij nierfunctiestoornissen moet de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en ethambutol worden aangepast. In de graviditeit zijn aminoglycosiden en de quinolonen gecontra-indiceerd. Een te jonge leeftijd, waardoor bijwerkingen niet tijdig aangegeven kunnen worden, kan een reden zijn om terughoudend met ethambutol en de aminoglycosiden te zijn.

Referenties Richtlijn medicamenteuze behandeling van tuberculose 2005, richtlijn NVALT.

296

Het Pulmonaal Formularium

www.nvalt.nl en op de site van de KNCV tuberculosefonds: www. tuberculose.nl (ga naar: Info voor Professionals, regelgeving, hoofdstuk 30 Behandeling en begeleiding). Richtlijn behandeling Latente Tuberculose Infectie (LTBI), richtlijn CPT, KNCV, geaccordeerd door de NVALT, april 2006. www.nvalt.nl en www. tuberculose.nl. (ga naar: Info voor Professionals, regelgeving, hoofdstuk 35 Preventie).

19

Oncolytica

Dr. F.M.N.H. Schramel, dr. G.J.M. Herder, prof. dr. N. van Zandwijk Cytostatica (ook aangeduid als oncolytica) remmen de celdeling en dus ook celwoekering, doordat zij ingrijpen in voor de cel essentie¨le processen, veelal door interactie met DNA. Een behandeling met traditionele cytostatica gaat in het algemeen gepaard met verschijnselen van toxiciteit, omdat deze middelen geen onderscheid maken tussen tumor- en normale (‘gezonde’) cellen. De toxiciteit van de verschillende cytostatica is variabel en onder meer afhankelijk van de dispositie van de middelen in het lichaam en de eliminatie via de nieren en de lever. Vooral de structuren in het lichaam die bekendstaan om hun snelle cel‘turnover’, bijvoorbeeld beenmerg, huid en het slijmvlies van het maag-darmkanaal, zijn extra gevoelig voor cytostatica. Het beenmerg blijkt bij chemotherapie vaak een beperkende factor. Frequente bijwerkingen van cytostatica(combinaties) door effecten op beenmerg, huid en slijmvliezen, nieren en zenuwstelsel zijn infectie, vermoeidheid (anemie), haaruitval, pijnlijke monden slikklachten, diarree, verminderde nierfunctie, misselijkheid, braken en zenuwpijn aan voeten en handen. De cytostatica(combinaties) gebruikt bij de behandeling van nietkleincellig (NSCLC) en kleincellig longcarcinoom zijn verschillend. Bij de behandeling van patie¨nten met NSCLC wordt steeds meer gebruikgemaakt van gerichte therapie. Bepaalde cytostatica en ‘targeted agents’ zijn meer geschikte voor specifieke patie¨nten. Recentelijk zijn nieuwe zogenaamde targeted therapiee¨n ontwikkeld. Deze zijn gericht op specifieke kenmerken van de kankercel of het micromilieu, met hierdoor minder bijwerkingen en een hogere effectiviteit. De belangrijkste met betrekking tot de behandeling van gemetastaseerd NSCLC zijn: de epidermale groeifactorreceptor (EGFR-)remmers (onder andere erlotinib en gefitinib) en de angiogeneseremmers (onder andere bevacizu-

298

Het Pulmonaal Formularium

mab). Voor de EGFR-remmers geldt dat de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt geblokkeerd en gebleken is dat een selecte groep van patie¨nten met een NSCLC soms langdurig gunstig kan reageren op deze medicatie. Bij niet-kleincellig longcarcinoom is dit vooral het geval bij specifieke EGFR-mutaties die vaker voorkomen bij Aziaten, vrouwen, niet-rokers en adenocarcinoom van de longen. Andere mutaties (in EGFR en K-ras) leiden tot resistentie. Er zijn meerdere soorten angiogeneseremmers, waaronder VEGF-remmers (vasculair-endotheliale groeifactor). Deze remmen tumorgroei en leiden tot functionele en structurele normalisering van het tumorvaatbed, waardoor de tumorpenetratie voor cytostatica verbetert. 19.1

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van cytostatica aan patie¨nten die reeds andere medicamenten gebruiken. Zo hebben sommige medicamenten, zoals NSAID’s en ook bepaalde antibiotica, een negatief effect op de nierfunctie. Omdat de meeste cytostatica via de nieren worden uitgescheiden en sommige ervan (cisplatine) ook nefrotoxisch kunnen zijn, is het voorschrijven van sommige combinaties (cisplatine/NSAID) gecontra-indiceerd. Het bovenstaande maakt ook duidelijk waarom patie¨nten die met cytostatica worden behandeld, voldoende vocht tot zich moeten nemen. Bij cisplatine is intraveneuze vochttoediening essentieel om nierfunctieschade te voorkomen. 19.2

Cytostaticacombinaties

Kader 19.1 Kleincellig longcarcinoom Cytostaticacombinaties, die bij het kleincellig longcarcinoom gebruikt worden, zijn: cisplatine, etoposide (PE); carboplatin, etoposide; carboplatin, paclitaxel; cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide (CDE); cisplatine, ifosfamide, etoposide (+ mesna) (VIP). . . . . .

19

299

Oncolytica

Als tweedelijnsbehandeling kan gebruik worden gemaakt van topotecan (i.v. of oraal). Bij ‘limited disease’ wordt ernaar gestreefd om cisplatine en etoposide te combineren met locoregionale radiotherapie. Voor het niet-kleincellig longcarcinoom worden ook platinumbevattende combinaties gebruikt. Cisplatine (carboplatinum) wordt dan gecombineerd met nieuwere cytostatica, zoals gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel of docetaxel. De resultaten behaald met deze ‘doublets’ zijn gelijkwaardig aan of zelfs beter dan oudere combinaties van drie cytostatica zoals MIC (mitomycine, ifosfamide, cisplatine), terwijl het bijwerkingenprofiel veelal gunstiger is.

Tabel 19.1

Klassen van cytostatica, werking en toxiciteit.

Klasse

Werking

Toxiciteit

alkylerende middelen cyclofosfamide, ifosfamide

DNA (‘crosslinks’)

beenmerg, urotheel, neurotoxiciteit

cisplatine en platinaderivaten cisplatine, carboplatinum

DNA (adducten)

nefro-, neuro- (incl. oto)toxiciteit beenmerg

antimetabolieten gemcitabine, fluorouracil, methotrexaat, pemetrexed

DNA-synthese

beenmerg, rash (huid), spierpijn (grieperig gevoel)

topo-isomeraseremmers etoposide, topotecan, doxorubicine

DNA (topo-isomerase) DNA (vrije radicalen)

beenmerg beenmerg, pas op voor extravasatie, slijmvliezen, huid en hart

antimitotische cytostatica

tubuline (mitoseremming)

neurotoxiciteit anafylaxie, beenmerg, neurotoxiciteit, vochtretentie

remming/blokkering van EGFR

huid (acneı¨forme afwijkingen) en slijmvliezen (diarree), (lichte) stijging leverenzymen, geen beenmergdepressie

.

.

vinca-alkaloı¨den, vincristine/vinblastine, vinorelbine taxanen: paclitaxel, docetaxel

tyrosinekinaseremmers erlotinib, gefitinib

300

Het Pulmonaal Formularium

Kader 19.2 Niet-kleincellig longcarcinoom Frequent gebruikte combinaties bij het niet-kleincellig longcarcinoom zijn: cisplatine, gemcitabine; carboplatin, paclitaxel; cisplatine, vinorelbine; cisplatine, docetaxel. . . . .

Toevoeging van het angiogeneseremmende VEGF-antilichaam bevacizumab als eerstekeusbehandeling met chemotherapie geeft een overlevingswinst van twee maanden bij gemetastaseerd NSCLC. Als tweedelijnsbehandeling kan gebruik worden gemaakt van (‘single agent’) pemetrexed, docetaxel of erlotinib.

20

Influenzaprofylactica

Dr. G.A. van Essen, dr. J.C. de Jong 20.1

Influenzavaccin

De werkzaamheid van het influenzavaccin is variabel, mede doordat de influenzavirussen frequent antigene veranderingen ondergaan. Hierdoor moeten de aanbevelingen van de WHO voor de stamsamenstelling van het vaccin jaarlijks in februari worden geactualiseerd. In 2009 is een extra vaccinatie gegeven tegen de pandemische influenza H1N1 (‘Mexicaanse griep’). Voor het seizoen 2010/11 is het pandemische H1N1-virus opgenomen in het normale seizoensvaccin in de plaats van het oude H1N1virus. Bereiding De in Nederland beschikbare vaccins bevatten op bebroede kippeneieren geproduceerd virus. Dit virus wordt door de vaccinproducenten verwerkt tot: splitvirusvaccin: virus met detergens afgebroken tot losse componenten waaronder hemagglutinine en neuraminidase; subunitvaccin: bevat alleen hemagglutinine en neuraminidase. .

.

De twee soorten vaccin hebben dezelfde toepassing. Influenzavaccinsamenstelling 2010/11 Influenza A(H3N2): A/Perth/16/2009 (H3N2)-achtig virus; Influenza A(H1N1): A/California/7/2009 (H1N1)-achtig virus; Influenza B: B/Brisbane/60/2008-achtig virus. Werking Het vaccin wekt na 10 tot 12 dagen een beschermingsgraad op die nauw samenhangt met de mate van antigene verwantschap

302

Het Pulmonaal Formularium

tussen het epidemische virus en het vaccinvirus. Indien tussen februari en de daaropvolgende winterepidemie geen grote antigene wijzigingen optreden, ligt de beschermingsgraad tegen influenza bij jongvolwassenen op 70-80% en bij ouderen op 2060%. Indicaties Indicaties voor influenzaprofylaxe zijn: personen van 60 jaar en ouder; functiestoornissen en afwijkingen van de luchtwegen en longen zoals: asthma bronchiale, chronische bronchitis, emfyseem, antracosilicose, longfibrose, mucoviscoı¨dose, kyfoscoliose, neurologische ademhalingsstoornissen, status na longresectie, status na laryngectomie, cheilognathopalatoschisis; cardiovasculaire functiestoornissen en afwijkingen zoals: decompensatio cordis, doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris, hartritmestoornissen, klepgebreken, chronische longstuwing, harttransplantatie; diabetes mellitus (type 1 en 2); chronische nierinsufficie¨ntie (bijv. niertransplantatie en nierdialyse); kinderen en adolescenten van 6 maanden tot 18 jaar die langdurig salicylaten gebruiken; recente beenmergtransplantatie; infectie met hiv; personen met anderszins verminderde weerstand tegen infecties, bijvoorbeeld door levercirrose, (functionele) asplenie, auto-immuunziekten, chemotherapie en immunosuppresieve medicatie; verstandelijk gehandicapten in intramurale voorzieningen; verpleeghuisbewoners. . .

.

. .

.

. . .

. .

Voor de volgende personen wordt influenzavaccinatie raadzaam geacht, maar zij komen niet in aanmerking voor gratis vaccinatie binnen het Nationaal Programma Grieppreventie: personeel in verpleeg-, verzorgings- en ziekenhuizen; gezondheidszorgpersoneel met direct patie¨ntencontact; gezinsleden van personen met een zeer hoog risico op ernstige ziekte en sterfte bij influenza; socio-economische indicaties zoals politie, brandweer. . . .

.

20

Influenzaprofylactica

303

Bijwerkingen/contra-indicaties Lichte lokale reacties zoals pijn, roodheid, zwelling op de injectieplaats. Systemische bijwerkingen zoals licht verhoogde lichaamstemperatuur, hoofdpijn, lusteloosheid komen nu en dan voor; zelden hoge koorts. .

.

Zwangerschap is geen contra-indicatie voor vaccinatie. Zwangeren die tot een van de bovengenoemde risicogroepen behoren, kunnen worden gevaccineerd. De bijwerkingen beperken zich, indien ze optreden, meestal tot een periode van 24-36 uur na de injectie. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor kippenei-eiwit. Acuut koortsende ziekten. . .

Toepassing Influenzavaccin 0,5 ml subcutaan of intramusculair eind oktober, begin november, juist voor de periode waarin influenzaepidemiee¨n kunnen voorkomen (november-april). Kinderen beneden de 6 jaar met een verhoogd risico, die voor het eerst gevaccineerd worden, moeten tweemaal gevaccineerd worden met een tussenpoos van ten minste 4-6 weken. 20.2

Neuraminidaseremmers

Er zijn twee middelen op de markt: oseltamivir dat oraal, en zanamivir dat via inhalatie moet worden ingenomen. Werking Neuraminidaseremmers blokkeren het virale enzym neuraminidase, waardoor de virusdeeltjes niet meer uit de cel kunnen vrijkomen en de virusvermeerdering stopt. Ze zijn werkzaam tegen influenza A- en B-virussen. Voor oseltamivir is inmiddels resistentie ontstaan bij het oude seizoensinfluenzavirus H1N1. Bij het pandemische influenza H1N1-virus is die resistentie nog zeldzaam. De werking begint bij oseltamivir na een paar uur, bij zanamivir direct.

304

Het Pulmonaal Formularium

Indicaties Tijdens de epidemische periode gevaccineerde risicopatie¨nten bij een antigene verandering van het influenzavirus, waardoor het epidemische virus sterk afwijkt van het toegediende vaccinvirus (mismatch) en het vaccin daarom onvoldoende effectief is. Ongevaccineerde risicopatie¨nten kunnen alsnog worden gevaccineerd en gebruiken een neuraminidaseremmer totdat voldoende immuniteit is opgewekt; dit is na 10-12 dagen het geval. In verpleeg- en verzorgingshuizen worden neuraminidaseremmers profylactisch gegeven bij een uitbraak. Tijdens de pandemie van 2009 werden de indicaties verruimd tot alle personen uit de risicogroepen, zwangeren in het tweede en derde trimester en kinderen tot 2 jaar. 20.2.1 oseltamivir Oseltamivir kan oraal worden ingenomen. Het is verkrijgbaar als capsules met 75 mg en poeder voor suspensie van 12 mg/ml. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor dit middel. Bij verminderde nierfunctie kan de arts soms de dosering aanpassen. Bijwerkingen Vooral de eerste twee dagen soms misselijkheid, braken, buikpijn of hoofdpijn. Deze klachten kunnen worden verminderd door het middel tijdens de maaltijd in te nemen. Over gebruik bij zwangeren is onvoldoende bekend. Tijdens de pandemie is oseltamivir wel voorgeschreven aan zwangeren gezien het grotere risico bij influenza. Toepassing Therapeutisch: uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen. Kinderen vanaf 1 tot 12 jaar 2 mg/kg lichaamsgewicht tot een maximum van 150 mg. Vanaf 13 jaar 2 dd 1 capsule gedurende 5 dagen. Profylactisch: bij personen vanaf 13 jaar na contact met een patie¨nt waarbij influenza klinisch is vastgesteld 1 dd 1 capsule gedurende 7 dagen. Om bij personen vanaf 13 jaar influenza te voorkomen wanneer er influenza in de omgeving heerst: 1 dd 1 capsule gedurende maximaal 6 weken.

20

Influenzaprofylactica

305

20.2.2 zanamivir Zanamivir moet via orale inhalatie met de zogenaamde Diskhaler worden ingenomen. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor dit middel. Bijwerkingen Sporadisch zijn allergische reacties zoals bronchospasme, exacerbatie van astma, faciaal en orofaryngeaal oedeem, erytheem en urticaria gemeld. Toepassing Therapeutisch: uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen. Volwassenen en kinderen > 5 jaar 2 dd 10 mg via de Diskhaler gedurende 5 dagen. Profylactisch: 1 dd 10 mg via de Diskhaler gedurende maximaal 28 dagen. 20.3

Amantadine

Amantadine is verkrijgbaar in capsules van 100 mg en stroop 10 mg/ml. Amantadine wordt zelden therapeutisch toegepast wegens soms ernstige bijwerkingen en snelle resistentievorming en er is na de introductie van de neuraminidaseremmers geen plaats meer voor.

Hoestmiddelen

21

Dr. M.H.E. Reijers De mucociliaire klaring in de luchtwegen is een effectief mechanisme om de luchtwegen te beschermen tegen ingeademde noxen en om afvoer van de´bris te bewerkstelligen. Voor optimale werking zijn cilia nodig die op gecoo¨rdineerde wijze bewegen, en mucus van juiste samenstelling en hoeveelheid. Ten gevolge van diverse aandoeningen, onder andere virusinfecties, roken, chronisch obstructief longlijden, taaislijmziekte, wordt het klaringsmechanisme verstoord. Hoesten wordt gebruikt om toch de overmaat of het te taaie mucus uit de luchtwegen te verwijderen. Overmatig hoesten wordt ook gezien bij virale infecties en bronchusobstructie door welke oorzaak dan ook. Pas wanneer causale behandeling van de onderliggende ziekte niet mogelijk is, is het nuttig het gebruik van mucolytica, expectorantia en antitussiva te overwegen. 21.1

Mucolytica en expectorantia

De geneesmiddelen kunnen in vier groepen ingedeeld worden op grond van het veronderstelde werkingsmechanisme. 1. Middelen die de dikte van de sereuze laag van het mucus vergroten Door prikkeling van de maagwand worden via de nervus vagus de klieren in de luchtwegen aangezet tot grotere productie. Het is de vraag of deze middelen bij de mens voldoende hoog gedoseerd kunnen worden om het beoogde effect te bereiken. Goede studies die de effectiviteit van deze middelen aantonen, ontbreken.

21

Hoestmiddelen

307

2. Middelen die de visco-elastische eigenschappen van de gellaag beı¨nvloeden Door verbreking van de zwavelbruggen tussen de glycoproteı¨nen verandert de driedimensionale structuur van het mucus. Stoffen met een vrije thiolgroep (SH-groep) zoals acetylcysteı¨ne zijn hiertoe in staat. In-vitrostudies laten het effect van deze middelen zien. In-vivostudies zijn minder overtuigend. Dit berust deels op de moeilijkheid de effecten objectief aan te tonen en deels op de selectie van patie¨nten. Inhalatie van deze middelen en directe instillatie in de bronchiale boom laten wel een effect zien. Dornase-alfa is in staat het extracellulaire DNA te depolymeriseren, waardoor de visco-elastische eigenschappen van purulent sputum afnemen. 3. Middelen die de samenstelling en de secretie van het mucus beı¨nvloeden Onder invloed van deze middelen, met name broomhexine, treedt zowel kwantitatief als kwalitatief een verandering op van de granulae in de secernerende epitheelcellen. Na toediening wordt niet alleen een verandering van de enzymatische activiteiten gezien, maar ook een verandering van de eiwitsamenstelling. 4. Middelen die invloed uitoefenen op de interactie tussen de sereuze en de gellaag Verondersteld wordt dat door toename van surfactant de cohesiekrachten worden verminderd, waardoor het mucus makkelijker verplaatst kan worden. 21.1.1 indicaties Taaislijmziekte (mucoviscoı¨dosis of cystische fibrose) Inhalatie van dornase-alfa, waardoor de visco-elasticiteit van purulent sputum afneemt, heeft een plaats in de behandeling van patie¨nten met cystische fibrose en een FVC > 40% van de voorspelde waarde. Niet alleen wordt het sputum hierdoor makkelijker opgehoest, maar er is ook een (geringe) verbetering van de longfunctie, een vermindering van het aantal exacerbaties en een toename van het lichaamsgewicht. Bij patie¨nten met een slechtere longfunctie heeft inhalatie van mucolytica die vrije thiolgroepen hebben, waardoor de viscositeit van het mucus wordt verlaagd, een plaats bij de behandeling van cystische fibrose. Het

308

Het Pulmonaal Formularium

ophoesten wordt duidelijk vergemakkelijkt. Bij deze specifieke aandoening lijkt het vernevelen met hypertoon zout eveneens een verbetering van de viscositeit van het sputum te geven. De langetermijneffecten op longfunctieparameters en exacerbatiefrequentie worden nog verder onderzocht. Atelectase van de long of gedeelten Lokale instillatie van een mucolyticum met behulp van een bronchoscoop direct in de bronchiale boom doet de dikke secreetprop die verantwoordelijk is voor de atelectase vervloeien, waardoor deze opgehoest of weggezogen kan worden. Chronische obstructieve bronchitis In eerste instantie behoort goede bronchusverwijdende therapie gegeven te worden. Bij ernstige problemen met het ophoesten van sputum kan gekeken worden of deze middelen helpen. In de pathofysiologie van COPD en emfyseem spelen vrije radicalen een belangrijke rol. Deze komen exogeen in de luchtweg door inhalatie van met name sigarettenrook en luchtverontreiniging, of endogeen uit de neutrofielen en macrofagen bij onder andere luchtweginfecties. Onder normale omstandigheden beschikt de luchtweg over voldoende stoffen om deze vrije radicalen onschadelijk te maken: antioxidantia. Als de hoeveelheid vrije radicalen en antioxidantia niet op elkaar zijn afgestemd, ontstaat er schade. Bij de productie van antioxidantia speelt glutathion een centrale rol. Uit experimenteel onderzoek is gebleken, dat toediening van N-acetylcysteı¨ne de intracellulaire aanmaak van glutathion kan bevorderen. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat behandeling met N-acetylcysteı¨ne een symptomatische verbetering kan geven bij patie¨nten met COPD: het hoestpatroon verandert, het sputum kan makkelijker worden opgehoest, het aantal bacterie¨le infecties neemt af en de verslechtering van de longfunctie (gemeten aan de jaarlijkse achteruitgang van de FEV1) gaat langzamer. De patie¨nten met COPD, die de meeste baat mogen verwachten van N-acetylcysteı¨ne, zijn de oudere patie¨nten met meer dan drie exacerbaties per jaar en bij wie het roken als de belangrijkste etiologische factor van COPD wordt gezien. Bij deze patie¨nten kan continu gebruik van 600 mg N-acetylcysteı¨ne oraal per dag nuttig zijn.

21

Hoestmiddelen

309

NB. Bronchusverwijdende en anti-inflammatoire medicatie, de laatste in de vorm van glucocorticosteroı¨den, eventueel ondersteund door antibiotica, is aanzienlijk effectiever dan het gebruik van mucolytica of expectorantia, die het verloop van een exacerbatie eigenlijk nauwelijks beı¨nvloeden. 21.1.2 bijwerkingen/interacties Door lokale irritatie worden als bijwerkingen gemeld: stomatitis en vooral pijn in de maagstreek. In het verleden is beweerd dat combinatie van mucolytica en antibiotica niet juist zou zijn, omdat de antibiotische werking zou verdwijnen, maar dit is niet waar gebleken. Tijdens inhalatie van mucolytica kan bronchospasme optreden. Daarom is het toevoegen van een b2-sympathicomimeticum aan de vernevelvloeistof nodig. Noch levernoch nierfunctiestoornissen zijn bij gebruik van mucolytica beschreven. Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend. 21.2

Antitussiva

De centraal werkende hoestdempende middelen hebben een remmend effect op het in de medulla oblongata gelokaliseerde hoestcentrum. Het centrum wordt minder gevoelig voor afferente stimuli. De perifeer werkende hoestdempende middelen werken lokaal in de luchtwegen door middel van lokale verdoving, waardoor minder afferente prikkels naar het hoestcentrum gaan. 21.2.1 indicaties Hoestdempende middelen behoren alleen voorgeschreven te worden bij een persisterende hoest die veroorzaakt wordt door aandoeningen zoals infecties of tumoren, die niet causaal te behandelen zijn en die alleen schade toebrengen aan de patie¨nt, bijvoorbeeld door een verstoorde nachtrust. Alvorens deze middelen voor te schrijven, behoort onderzoek te geschieden naar de oorzaak van het hoesten. De oorzaak moet zo mogelijk adequaat behandeld worden. 21.2.2 bijwerkingen De centraal werkende hoestdempende middelen hebben ook een analgetische en sederende werking. Er moet rekening gehouden

310

Het Pulmonaal Formularium

Tabel 21.1

Overzichtstabel hoestmiddelen.

Generieke naam

Dosis per dag voor volwassene

MUCOLYTICA EN EXPECTORANTIA acetylcysteı¨ne

3 dd 200 mg of 1 dd 600 mg p.o. of 3 dd 10 ml drank

broomhexine

3 dd 4-16 mg p.o.

dornase-alfa

1 dd 2500 IE per inhalatie

mercapto-ethaansulfonzuur

1 a` 2 dd 200-600 mg per inhalatie

ANTITUSSIVA altheapreparaat (P)

tot 6 dd 15 ml

codeı¨ne (C)

5 dd 10-60 mg p.o.

dextromethorfan (C)

6 a` 8 dd 15 mg p.o. retardvorm: 1 a` 3 dd 29,5 mg p.o.

noscapine (C+P)

3 a` 4 dd 15-30 mg p.o.

pentoxyverine (C+P)

3 a` 4 dd 25-50 mg p.o.

tijmpreparaat (P)

2 a` 6 dd 8-15 ml p.o.

Opmerkingen . . .

Combinatiepreparaten zijn niet opgenomen in de tabel. Stropen en oplossingen bevatten veel suiker. Aangrijpingspunt: C = centraal en P = perifeer.

worden met verminderde alertheid, sufheid en slaperigheid. De rijvaardigheid kan hierdoor nadelig worden beı¨nvloed. Depressie van het ademhalingscentrum komt voor, met als gevolg hypoventilatie. Misselijkheid, braken en obstipatie komen eveneens voor. Opiaten kunnen histamine vrijmaken uit de mestcellen, waardoor een bronchospasme kan optreden. Opiaten leiden tot toenemende tolerantie, waardoor steeds hogere doses nodig zijn, afhankelijkheid en verslaving. In de doseringen die gebruikt worden voor het hoestdempende effect zijn de kansen hierop echter gering. De centraal werkende niet-opiaten hebben een antihistaminerg en anticholinerg effect, waardoor klachten kunnen optreden van droge mond, accommodatiestoornissen en mictiestoornissen. Deze middelen kunnen daarom beter niet

21

Hoestmiddelen

311

worden voorgeschreven aan patie¨nten met prostaathypertrofie en glaucoom. 21.2.3 interacties De effecten van gelijktijdig toegediende anticholinergica, antihistaminica, psychofarmaca en alcohol kunnen versterkt worden in een onvoorspelbare mate. Door gelijktijdig gebruik van codeı¨ne en cimetidine kan de depressieve werking op het CZS versterkt worden. Gelijktijdig gebruik van dextromethorfan en MAO-remmers moet worden ontraden. Bij gelijktijdig gebruik zijn ernstige bijwerkingen als hypertensie, hyperpyrexie en coma opgetreden.

Ademhalingsstimulantia

22

Dr. Y.F. Heijdra, dr. R.J. van Klaveren Ademhalingsstimulantia zijn geneesmiddelen die door stimulering van de ademhalingscentra in de hersenstam, de centrale of de perifere chemoreceptoren het ademminuutvolume verhogen en daarmee een verlaging teweegbrengen van de pCO2 en een stijging van de pO2. Deze middelen zijn uitsluitend geschikt voor gebruik in de tweedelijnsgezondheidszorg. De indicatie tot en met het moment waarop men zou besluiten tot een beademing (inclusief niet-invasieve positievedrukbeademing; NPPV) wordt door ademhalingsstimulantia niet gewijzigd. Bovendien zijn ze alleen zinvol om bloedgaswaarden te verbeteren als de respiratoire ‘drive’ verminderd is, zoals tijdens slaap. Bovendien moet er voldoende reserve aan respiratoire spierpomp aanwezig zijn. Beschikbaar zijn doxapram, theofyllinepreparaten, carboanhydraseremmers en progestagenen. 22.1

Doxapram

Doxapram bewerkstelligt zowel een centrale als perifere stimulatie van de chemoreceptoren. 22.1.1 indicaties De Cochrane-database heeft in een review (2002), waarin de effecten van doxapram op ventilatoir falen bij acute exacerbaties bij COPD werden bekeken, geconcludeerd dat de bloedgaswaarden op korte termijn mogelijk verbeteren, maar dat nieuwere technieken zoals NPPV de voorkeur genieten omdat ze effectiever zijn. Het gaat hierbij om patie¨nten met een acute exacerbatie van een chronisch obstructief longlijden die ondanks optimale behandeling (bronchusverwijders, corticosteroı¨den, zuurstof en eventueel diuretica) neigen tot een progressieve hypercapnie. De

22

Ademhalingsstimulantia

313

dosering wordt aangepast op geleide van de arterie¨le bloedgaswaarden. Begindosering 1,5 mg/min. Deze kan elk halfuur verhoogd worden met 0,5 mg/min. tot maximaal 3 mg/min. Wanneer de bloedgaswaarden bevredigend zijn, kan weer voorzichtig gestopt worden onder controle van de bloedgaswaarden. Indien de bloedgaswaarden bij een dosering van 2,5 mg/min. nog niet verbeterd zijn of zelfs verslechteren, moet de behandeling gestopt worden en moet een eventueel alternatief worden overwogen. Een status asthmaticus behoort dus niet met doxapram behandeld te worden omdat de respiratory ‘drive’ bij deze patie¨nten intact is, terwijl de oorzaak van de respiratoire insufficie¨ntie is gelegen in het bronchospasme. Andere toepassingsmogelijkheden zijn het apneusyndroom bij het premature kind dat niet reageert op theofylline, en de zeldzame congenitale primaire alveolaire hypoventilatie. Verder blijkt uit eerste onderzoeken dat doxapram als een ‘farmacologische zucht’ postoperatieve longcomplicaties kan voorkomen als gevolg van een doorbreken van de vicieuze cirkel van hypoventilatie, microatelectasen, shunting en stase van secreet. 22.1.2 bijwerkingen/interacties Door stimulering van het centraal zenuwstelsel kunnen de volgende bijwerkingen tijdens doxapramgebruik optreden: hypertensie, tachycardiee¨n, tremoren, transpireren en braken. Bij de gebruikelijke doseringen werden geen convulsies beschreven. Het is van belang het geneesmiddel niet te combineren met een infuus met een alkalische oplossing zoals aminofylline, furosemide of thiopental. 22.1.3 contra-indicaties De contra-indicaties voor doxapram zijn epilepsie, hersenoedeem, cerebrovasculair accident, status asthmaticus, ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoı¨die en feochromocytoom. 22.2

Theofyllinepreparaten

Naast het belangrijke bronchusverwijdende effect van de theofyllinepreparaten bestaat er ook een centraal ademhalingsstimulerend effect met een dosisafhankelijke toename van het ademminuutvolume, hetgeen naar de huidige inzichten berust

314

Het Pulmonaal Formularium

op een competitieve inhibitie van de A1-adenosinereceptoren. Adenosine geeft met name tijdens hypoxie een tonische inhibitie van de ademhaling. 22.2.1 indicaties Theofylline is zeer effectief gebleken bij de behandeling van het idiopathisch apneusyndroom bij de prematuur en bij de behandeling van patie¨nten met cheyne-stokes-ademhaling. 22.2.2 bijwerkingen/interacties Hiervoor wordt verwezen naar paragraaf 16.1.3. Van belang is dat dosering dient te geschieden op geleide van plasmaspiegels, met een streefwaarde tussen 8 en 18 mg/l. 22.3

Carboanhydraseremmers

Acetazolamide heeft invloed op de perifere en de centrale chemoreceptor. Het is een reversibele remmer van het enzym carboanhydrase. Het remt de uitscheiding van H+-ionen in de urine en veroorzaakt daardoor een metabole acidose, hetgeen een stimulerend effect op de ademhaling heeft. Door de afname van de pH in de hersenen neemt zowel de ventilatoire gevoeligheid voor CO2 als het ademminuutvolume toe. 22.3.1 indicaties Bij patie¨nten met chronisch obstructief longlijden en een totale respiratoire insufficie¨ntie (PaO2 < 8 kPa en PaCO2 > 6,5 kPa) is door de Cochrane-werkgroep gekeken naar vier placebogecontroleerde studies. Er werd een gemiddelde daling van de PaCO2 gezien van 3-12% van de uitgangswaarde. De gebruikelijke dosering bedraagt 1-2 maal 250 mg. Het is ongeschikt voor acute situaties. Acetazolamide kan tevens gebruikt worden ter correctie van de metabole alkalose zoals die bij het gebruik van diuretica kan optreden. Een metabole alkalose kan leiden tot een verminderde stimulering van de centrale chemoreceptoren, hetgeen ongunstig is bij patie¨nten met totale respiratoire insufficie¨ntie. Het middel dient ongeacht de hoogte van het bicarbonaatgehalte niet te worden gegeven als de arterie¨le pH lager is dan 7,35. Behandeling van het centrale apneu-hypopneusyndroom met acetazolamide geeft een afname van de slaapapneufrequentie en de nachtelijke desaturatiediepte.

22

315

Ademhalingsstimulantia

22.3.2 bijwerkingen Paresthesiee¨n, sufheid, moeheid, verwardheid, hoofdpijn en maag-darmstoornissen worden beschreven. Daarnaast kan een ernstige metabole acidose ontstaan. Daarom moeten de bloedgassen gecontroleerd worden bij langdurig gebruik. 22.4

Progestagenen

Het ademhalingsstimulerend effect van progesteron berust waarschijnlijk op een direct effect van progesteron of een van zijn metabolieten op de hypothalame progesteronreceptoren. Veelal wordt gebruikgemaakt van medroxyprogesteronacetaat. Tabel 22.1

Ademhalingsstimulantia.

Generieke naam

Dosis per dag voor volwassene

doxapram1,2

1,5-3 mg/min.3 onder controle van bloedgaswaarden (max. 3 mg/min.)

theofylline4

apneus prematuur: spiegel 3-5 mg/ml oplaaddosis: 2,5-5 mg/kg i.v. onderhoudsdosis: 2 mg/kg/6 uur i.v. cheyne-stokes-ademhaling: spiegel 8-18 mg/l 0,5-1,0 mg/kg/uur i.v.

acetazolamide

2 dd 250 mg p.o.

medroxyprogesteronacetaat

1 a` 2 dd 30 mg p.o.

1

2 3 4

Contra-indicaties: epilepsie, hersenoedeem, CVA, status asthmaticus, ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoı¨die, feochromocytoom. Interactie: MAO-remmers niet toedienen via infuus met alkalische oplossing. Bij apneus prematuur, primaire hypoventilatie, postoperatief ademhalingsdepressie. T1/2 bij volwassen niet-rokers: 8 uur; T1/2 bij volwassen rokers: 5 uur; T1/2 bij kinderen: anders.

22.4.1 indicaties Behandeling met medroxyprogesteron leidt tot een daling van de PaCO2 van 1 kPa bij 67% van de COPD-patie¨nten met respiratoir falen. Ook ’s nachts leidt dit tot significante verbetering van de SaO2. Een gecombineerde behandeling van acetazolamide en medroxyprogesteron (2 6 30 mg) levert de beste resultaten op.

316

Het Pulmonaal Formularium

Ook de progestagenen geven bij het centrale apneu-hypopneusyndroom een afname van de nachtelijke apneufrequentie en desaturatiediepte. Ook dit geneesmiddel is niet geschikt voor de behandeling van acute respiratoire insufficie¨ntie. 22.4.2 bijwerkingen Bij 10% van de mannen komt impotentie voor. Verder kunnen vochtretentie, menstruatiestoornissen, galactorroe en een verhoogde kans op trombo-emboliee¨n optreden.

23

Interventies bij inhalatieallergie

Prof. dr. R. Gerth van Wijk, dr. H. de Groot 23.1

Sanatie en eliminatie van allergenen

Het vermijden en de eliminatie van allergenen behoren tot de basisbehandeling van allergische aandoeningen. Patie¨nten zijn vaak multipel gesensibiliseerd. Allergie voor huisstofmijt en voor dieren speelt veelal een belangrijke rol. Het saneren van de woning bij een allergie voor huisstofmijten is vooral gericht op vocht- en stofbestrijding. Bij vochtbestrijding is het van belang goed te ventileren (in combinatie met verwarming) en te letten op lekkages. Bij stofbestrijding zijn in eerste instantie aanpassingen in de slaapkamer van belang. Het aanbrengen van gladde vloeren ter vervanging van textiele bekleding zal een forse reductie aan huisstofmijt teweegbrengen. Speciale allergeendichte matras- en kussenhoezen worden niet meer standaard vergoed door de ziektekostenverzekeraar en alleen in uitzonderingsgevallen nog voorgeschreven door de specialist. Aanvullende maatregelen zijn onder andere katoenen/kunststof gordijnen, gesloten boekenkasten, meubelen met gladde bekleding en wasbare knuffels. Over de vraag of synthetische kussens en dekbedden dienen te worden aanbevolen, bestaat discussie. Er zijn namelijk aanwijzingen dat ook synthetische materialen een hoog gehalte aan huisstofmijt kunnen bevatten. Tussen het voorkomen van astma en het gebruik van synthetische materialen lijkt zelfs een negatieve associatie te bestaan. Het verdient aanbeveling om periodiek een aantal handelingen te verrichten om de blootstelling aan huisstofmijt te verminderen, te weten het dagelijks ventileren, beddengoed luchten, stofzuigen, het wekelijks wassen van beddengoed bij 558C en het wassen van het

318

Het Pulmonaal Formularium

kussen bij meer dan 558C. Gebruik van mijtdodende chemicalie¨n en speciale lucht- en stofzuigers lijkt weinig zinvol te zijn. NB. De meeste sanatieadviezen zijn op basis van consensus geformuleerd. Er zijn weinig studies die de bovengenoemde en algemeen aanvaarde adviezen kunnen onderbouwen. De meeste studies hebben betrekking op de effectiviteit van matrashoezen bij astma, waarvan de uitkomsten overigens niet eenduidig positief zijn. Recente onderzoeken in Nederland laten zien dat matrashoezen weliswaar in staat zijn huisstofmijtexpositie te verminderen, maar zonder dat dit gepaard gaat met merkbare klinische verbeteringen bij patie¨nten met astma, rinitis of eczeem. In deze onderzoeken werden matrashoezen als ‘monomaatregel’ toegepast. Het is mogelijk dat bredere en meer rigoureuze sanatie wel tot klinische effecten leidt, maar dergelijke interventies zijn moeilijk (dubbelblind) te toetsen. In geval van een dierallergie moeten de dieren het huis uit. De patie¨nten ondervinden niet alleen klachten van de dieren, maar door het mechanisme van allergeengeı¨nduceerde bronchiale hyperreactiviteit en ‘nasal priming’ kan de reactie op andere allergenen, waarvoor een patie¨nt is gesensibiliseerd, toenemen. Tevens bestaat het risico dat chronische expositie leidt tot progressief toenemende sensibilisatie en daarbij behorende klachten. Het niet toelaten van huisdieren in de slaapkamer is bij continue expositie niet afdoende. Onderzoek dat uitwees dat tweewekelijks wassen van katten leidt tot allergeenreductie, bleek niet reproduceerbaar. Over het gebruik van hepafilters bij dierallergie wordt wisselend gedacht. De discussie rondom dieren in huis lijkt ingewikkeld. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat het houden van katten en honden op jonge leeftijd een preventieve werking heeft op de ontwikkeling van dierallergie. Het gaat hier echter om de situatie waarin nog geen IgE-respons tegen dierallergenen is opgetreden, met andere woorden: reeds allergische patie¨nten zullen geen baat ondervinden van het houden van dieren. 23.2

Immuuntherapie bij rinitis en astma

Immuuntherapie (ook wel hyposensibilisatie of allergievaccinatie genoemd) bij IgE-gemedieerde allergie met allergeenextracten is

23

Interventies bij inhalatieallergie

319

in 1911 door Noon geı¨ntroduceerd. De behandeling bestaat uit langdurige toediening van allergeenhoudende extracten en heeft tot doel de patie¨nten minder allergisch te maken voor de betreffende allergenen, zodat de klachten afnemen en het gebruik van symptomatische therapie vermindert. Op deze wijze kan de periode van ernstige ‘allergische’ klachten verkort worden. Uit onderzoeken wordt duidelijk dat de effectiviteit van immuuntherapie jaren (10-20 jaar of langer) aanhoudt. Tevens zijn er aanwijzingen dat immuuntherapie een preventieve werking heeft op het ontstaan van nieuwe sensibilisatie. Ook lijkt introductie van immuuntherapie op jonge leeftijd het ontstaan van astma te voorkomen. Voor de dagelijkse praktijk voor patie¨nten met astma komt vooralsnog alleen continue therapie gedurende 3-5 jaar door middel van subcutane injecties in aanmerking. De effectiviteit van immuuntherapie is met name aangetoond bij deze continue behandeling. Het klinisch effect blijkt beter te zijn naarmate de totale dosering hoger is. Er moet dus gestreefd worden naar een zodanige onderhoudsdosering dat een zo goed mogelijk klinisch effect bij een zo klein mogelijke kans op een algemene nevenreactie bestaat. In de praktijk bestaat meestal alleen indicatie tot immuuntherapie bij een IgE-gemedieerde allergie voor een of meer van de volgende allergenen: graspollen, boompollen (berk, els, hazelaar), huisstofmijten en katepitheel. Men dient zoveel mogelijk gebruik te maken van allergeenextracten die volgens de internationale richtlijnen zijn gestandaardiseerd. Bij dergelijke extracten is de kans op algemene nevenreacties bij overschakeling van de ene naar de andere batch klein geworden. Er bestaan verschillende soorten allergeenextracten voor immuuntherapie. De oorspronkelijke waterige extracten geven de grootste kans op algemene reacties. Allergeenextracten die met behulp van formaldehyde of glutaaraldehyde worden gemodificeerd (‘allergoı¨den’), vertonen minder algemene nevenwerkingen, zodat het aantal injecties in de beginfase bij stijgende dosering (snellere stijging in concentratie mogelijk) wat minder is geworden. Een andere bewerking van allergeenextracten bestaat uit adsorptie aan aluminiumhydroxide om een depotwerking te verkrijgen; hierbij komen ook minder algemene nevenreacties voor dan met de oorspronkelijke waterige extracten.

320

Het Pulmonaal Formularium

Met de moderne, goed gestandaardiseerde allergeenextracten is een aantal onderzoekingen verricht met duidelijk klinisch resultaat. Bij een geı¨soleerde pollenallergie, al of niet met astma, treedt een verbetering bij het grootste deel (80-90%) van de patie¨nten op. Bij immuuntherapie met katepitheelextract is ook bij astmapatie¨nten een gunstig effect vastgesteld, waarbij de bronchiale gevoeligheid voor het allergeenextract en histamine afnam. Het effect van immuuntherapie op astmaklachten ten gevolge van huisstofmijtenallergie is wisselend. Staan de klachten door bronchiale hyperreactiviteit en (virale) luchtweginfecties op de voorgrond, dan is de kans op klinisch resultaat meestal gering. Bij patie¨nten met een IgE-gemedieerde allergie voor meer dan een allergeen dient men van geval tot geval te beslissen of men wil gaan hyposensibiliseren of niet, en zo ja, met welke allergeenextracten? Meestal valt de keus op twee of drie verschillende allergeenextracten uit de reeks graspollen, boompollen, huisstofmijten en katepitheel. Deze extracten dienen apart en niet in e´e´n mengsel te worden toegediend. Immuuntherapie met e´e´n allergeenextract, bijvoorbeeld graspollen, bij patie¨nten met een multipele IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen, levert weinig effect op. Immuuntherapie sorteert waarschijnlijk het meeste effect bij een niet al te lange ziekteduur. Het is nog steeds niet duidelijk waarop het verbeterend effect van immuuntherapie berust. In de literatuur is een groot aantal immunologische veranderingen beschreven. De bepaling hiervan behoort echter meestal niet tot de mogelijkheden van een routinelaboratorium. Vooralsnog is waarschijnlijk de belangrijkste verandering tijdens immuuntherapie het teruglopen van de late IgE-gemedieerde huidreactie (duidelijk sterker effect dan op de directe huidreacties). Uit sommige studies blijkt dat ook de late longprovocatiereactie kan verminderen en dat bij langdurige behandeling ook de bronchiale histaminedrempel kan stijgen. De indruk bestaat dat immuuntherapie vooral effect heeft op de IgEafhankelijke inflammatie. Hierbij spelen T-helper-2-lymfocyten een essentie¨le rol. Deze cellen zijn nodig voor de vorming van specifiek IgE via interleukine-4 en bij de vorming en activatie van eosinofiele leukocyten via interleukine-5. Immuuntherapie zou een ‘switch’ in de populaties van de T-helper-lymfocyten teweegbrengen, met als gevolg een toename van T-helper-1-lymfocyten. Deze cellen onderdrukken via interferon-gamma de activiteiten van T-helper-2-lymfocyten en daarmee onder andere de

23

Interventies bij inhalatieallergie

321

inflammatie (te bestuderen via optreden van late huidreacties). Naast de switch van T-helper-2- naar T-helper-1-lymfocyten is het de laatste jaren duidelijk geworden dat tijdens immuuntherapie interleukine-10 wordt geproduceerd door T-regulatoire cellen, een cytokine met sterke anti-inflammatoire eigenschappen. Immuuntherapie behelst derhalve zowel immuundeviatie (TH2 naar TH1) als inductie van tolerantie (via T-regulatoire cellen). Immuuntherapie is in principe niet de primaire therapie bij patie¨nten met een IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen. De behandeling van atopische rinoconjunctivitis en astma is meersporig. Vanuit allergologisch standpunt bestaat de therapie primair uit eliminatie/vermijding van de klinisch belangrijke allergenen. Bijvoorbeeld voor de huisstofmijt: vochtbestrijding (ventilatie) en zo weinig mogelijk stof in de slaapkamer. Ten tweede symptomatische therapie, al of niet met preventief karakter (cromoglicaat, nedocromil en/of inhalatiecorticosteroı¨den), en ten derde immuuntherapie met allergeenextracten. Soms wordt gesteld dat immuuntherapie alleen dient te worden toegepast als met alle gebruikelijke symptomatische middelen geen duidelijke klinische verbetering kan worden bereikt. Bij patie¨nten met een dermate ernstige allergie heeft immuuntherapie echter meestal onvoldoende effect en komen ernstige algemene nevenreacties frequent voor. En eigenlijk zou dus gesteld moeten worden dat alleen patie¨nten die voldoende symptomatische onderdrukking bereiken in aanmerking komen voor immuuntherapie. Soms wordt door de patie¨nt om immuuntherapie gevraagd omdat hij het beu is gedurende langere tijd (meestal meer dan e´e´n) symptomatisch geneesmiddel te moeten gebruiken. Patie¨nten die immuuntherapie ondergaan, dienen bij voorkeur jaarlijks te worden gee¨valueerd aan de hand van klachten en medicijngebruik. 23.2.1 indicaties Er dient een duidelijke, klinisch relevante IgE-afhankelijke allergie te bestaan. De klachten worden in belangrijke mate door allergeenexpositie bepaald. Eliminatiemaatregelen zijn onvoldoende effectief gebleken of zijn niet goed mogelijk. In de loop van enkele jaren zijn de klachten zodanig ernstig geworden dat langdurige toediening van cromoglicaat, nedocromil of een lo-

322

Het Pulmonaal Formularium

kaal corticosteroı¨de ter onderdrukking van de inflammatie nodig is. De patie¨nt is minimaal 6 jaar oud. In het algemeen dient alleen behandeling met een of meer van de geregistreerde extracten plaats te vinden. 23.2.2 contra-indicaties Gebruik van b-blokkers; bij deze patie¨nten verlopen algemene reacties ernstiger dan anders. Bovendien kan de toediening van adrenaline bij deze patie¨nten leiden tot paradoxale reacties door overmatige b-adrenerge effecten. Immunologische systeemziekten. Chronische hart- of longziekten; in geval van astma is een FEV1 < 70% van de verwachte waarde ondanks adequate farmacotherapie een contra-indicatie. Voorts dient een patie¨nt die niet op goede wijze aan de uitvoering van de hyposensibilisatie kan meewerken deze vorm van behandeling niet te ontvangen. Hyposensibilisatie wordt niet begonnen tijdens zwangerschap. Bij een reeds lang bestaande en goed verdragen hyposensibilisatie hoeft de behandeling tijdens een later ontstane graviditeit in het algemeen niet onderbroken te worden. .

. .

.

.

23.2.3 uitvoering Immuuntherapie dient steeds met zorg te worden uitgevoerd. Hierbij is de medewerking van de patie¨nt onontbeerlijk. De therapie dient alleen te worden uitgevoerd door een arts of – onder diens directe supervisie – door een medewerker die goed op de hoogte is van de uitvoering van immuuntherapie en de problemen die daarbij kunnen voorkomen. Ook de patie¨nt moet voldoende mondeling en schriftelijk zijn voorgelicht. Indien immuuntherapie door alle partijen nauwkeurig en vol zorg wordt gevolgd, is de kans op algemene nevenreacties in het algemeen zeer klein. Dergelijke algemene reacties zijn echter nooit helemaal te vermijden. Soms vindt na enkele jaren behandeling voor het eerst alsnog een algemene reactie plaats, zonder dat duidelijk is waardoor dat precies komt. Voorafgaand aan de maandelijkse injectie dient te worden nagegaan hoe de vorige injectie is verlopen, hoe de huidige klinische toestand van de patie¨nt is, of deze zijn gebruikelijke onderhoudsmedicatie heeft doorgebruikt en of er recentelijk een virale luchtweginfectie of andere aandoening is geweest waardoor de

23

Interventies bij inhalatieallergie

323

reactie op de toediening van het allergeenextract vergroot kan zijn. Zo nodig dient de patie¨nt tevoren onderzocht te worden en/ of dient hij/zij vooraf een ‘peak flow’ te blazen. Indien een en ander niet optimaal is, dient men zich af te vragen in hoeverre de patie¨nt kan worden ingespoten en zo ja, of het niet verstandig is om de dosering tijdelijk te verlagen. Indien tot injectie besloten wordt, dient men zich te vergewissen van de juiste dosering, de juiste concentratie en het juiste allergeenextract. Na de injectie dient de patie¨nt steeds gedurende minimaal een halfuur in de wachtkamer te wachten. Dit geldt voor de gehele periode waarin de patie¨nt injecties krijgt. De patie¨nt dient geı¨nstrueerd te zijn om te waarschuwen wanneer hij klachten krijgt. Vo´o´r het vertrek moet worden nagegaan of de patie¨nt wel naar huis kan. De patie¨nt dient ten slotte geı¨nstrueerd te zijn om bij een later optreden van een algemene reactie, waarbij astma vaak op de voorgrond staat, meteen weer naar de arts terug te keren voor onderzoek en zo nodig behandeling. Patie¨nten met astma hebben een grotere kans op een algemene nevenreactie dan patie¨nten met alleen last van rinitis. Dit geldt vooral in de beginperiode van opdosering tot maximale/optimale dosering. Derhalve dienen patie¨nten met astma in principe bij en door de deskundige specialist te worden gehyposensibiliseerd. Indien immuuntherapie bij een dergelijke patie¨nt in de opdoseerfase en ook tijdens de onderhoudsdosering weinig problemen oplevert, kan overwogen worden de immuuntherapie over te dragen aan de huisarts. Immuuntherapie voor alleen neus- en/of oogklachten kan ook primair in de huisartspraktijk plaatsvinden. 23.2.4 belangrijkste bijwerkingen Lokale reacties Lokale reacties worden vaak tijdens immuuntherapie gezien. Kleine lokale reacties hebben geen klinische betekenis. Bij sterke lokale reacties, vooral wanneer deze kort na de inspuiting ontstaan, dient bij een volgend bezoek de dosering verlaagd te worden. Sterke lokale reacties kunnen worden behandeld met natte omslagen en eventueel oraal acetylsalicylzuur, tenzij daarvoor een overgevoeligheid bestaat. Indien de directe reacties sterk blijven, kan de patie¨nt voortaan minimaal e´e´n uur tevoren een oraal antihistaminicum innemen.

324

Het Pulmonaal Formularium

Algemene reacties (anafylaxie) De belangrijkste bijwerking van immuuntherapie is een algemene reactie (anafylaxie). Een dergelijke bijwerking kan door nauwgezette uitvoering zoveel mogelijk voorkomen worden (zie hiervoor). Anafylaxie verloopt in het algemeen ernstiger naarmate deze eerder begint. De beginsymptomen zijn meestal subjectief: onwel zijn, warmtegevoel, jeuk, angst en neiging tot collaps. Vrijwel altijd participeren bij anafylaxie minimaal twee orgaansystemen. Meestal treden eerst urticaria en/of angio-oedeem op. Glottisoedeem is levensbedreigend. Vooral bij patie¨nten met bronchiale hyperreactiviteit treedt bronchusobstructie op. Hartspierweefsel kan primair of secundair door tensiedaling zijn aangedaan. Tensiedaling, met name shock, is levensbedreigend, zeker als er tevens een astma-aanval ontstaat. Het succes van de behandeling van anafylaxie hangt in belangrijke mate af van de snelle herkenning van het ziektebeeld en prompte eerstehulpbehandeling. In principe dient als eerste medicament epinefrine (1 ml = 1 mg) intramusculair te worden toegediend (volwassenen 0,3-0,5 ml; kinderen 0,01 mg per kg lichaamsgewicht). Bij tensiedaling dient een intraveneuze lijn te worden aangebracht. Bij shock kan epinefrine zeer langzaam intraveneus onder controle van het hartritme worden toegediend (1 ml epinefrine wordt verdund in 10 ml van een fysiologische zoutoplossing, waarvan in eerste instantie 1 ml wordt toegediend). Bij hypertensie, degeneratieve hartziekten, organische hersenbeschadiging, hyperthyreoı¨die en bij gebruik van b-blokkers dient men terughoudend te zijn met de toediening van epinefrine. De luchtweg dient zoveel mogelijk vrij te worden gehouden. De eerstehulpbehandeling wordt voortgezet met langzame intraveneuze of intramusculaire toediening van het antihistaminicum clemastine (volwassenen 2 mg, kinderen 1 mg) en van een corticosteroı¨d met het oog op de latere gevolgen van anafylaxie, bijvoorbeeld 50 mg respectievelijk 25 mg prednisolonsuccinaat of een ander corticosteroı¨de. Bronchospasme kan worden behandeld met inhalatie van een b-sympathicomimeticum, bij voorkeur door middel van een aerosol per luchtkamer of via een jetvernevelaar. Kinderen kan men desgewenst ook subcutaan inspuiten met een b-sympathicomimeticum, zoals salbutamol of terbutaline (0,02 mg per kg lichaamsgewicht), naast de epinefrine.

23

Interventies bij inhalatieallergie

325

Na een algemene nevenreactie dient te worden nagegaan wat de mogelijke oorzaak is geweest en in hoeverre een dergelijke oorzaak voortaan voorkomen kan worden. Voorts dient men bij de eerstvolgende hyposensibilisatie-injectie de dosering te verlagen tot 1/10 of 1/5 van de vorige dosis om daarna weer langzaam te stijgen. Bij een algemene reactie dient de patie¨nt te worden beoordeeld door of terugverwezen naar degene die de immuuntherapie heeft ingesteld met de vraag of verdere behandeling – eventueel volgens een aangepast schema – nog mogelijk is. Zo nodig kan men voortaan de patie¨nt van tevoren een antihistaminicum laten innemen en/of een b2-sympathicomimeticum laten inhaleren. 23.2.5 nieuwe ontwikkelingen De laatste jaren zijn andere toedieningsvormen van immuuntherapie meer in de belangstelling gekomen. Sublinguale immuuntherapie, waarbij allergeen onder de tong wordt gebracht, en nasale immuuntherapie, waarbij allergeen in de neus wordt verstoven, zijn succesvol gebleken in een aantal placebogecontroleerde studies. Met name worden veel studies naar de effectiviteit van sublinguale immuuntherapie verricht. De meerwaarde van deze behandeling ten opzichte van conventionele immuuntherapie en farmacotherapie ligt potentieel in het gemak (de patie¨nt kan het thuis zelf doen) en het ontbreken van ernstige bijwerkingen. Echter, er zijn case reports verschenen van patie¨nten met anafylaxie door de sublinguale immunotherapie, die eerder systemische bijwerkingen hadden gehad bij subcutane immunotherapie. 23.2.6 is sublinguale immunotherapie effectief? In het verleden zijn slechts studies gepubliceerd met kleine patie¨ntenaantallen met wisselende klinische effectiviteit. Een recente grote Nederlandse studie, uitgevoerd in de huisartspraktijk bij kinderen en adolescenten, liet daarentegen geen gunstig effect zien. Veelbelovende resultaten daarentegen zijn verkregen met sublinguale tabletten met hogere doseringen graspollen. Zowel bij volwassenen als kinderen zijn in grote gerandomiseerde studies gunstige resultaten geboekt met deze tabletten. Het is nog niet voldoende onderzocht wat de effecten voor de lange termijn zijn. Wel is reeds gebleken dat na drie jaar tablet-

326

Het Pulmonaal Formularium

behandeling het effect van de behandeling in het vierde jaar aanhoudt. Een probleem met de thuistoepassing (alleen de eerste tablet dient bij de arts te worden ingenomen) is het feit dat de compliantie niet te controleren valt. Dit is uiteraard bij de injectiekuur geen probleem, aangezien de patie¨nt voor elke injectie naar de arts toe moet komen. Tabel 23.1

Geregistreerde allergeenextracten voor hyposensibilisatie bij patie¨nten met een IgEgemedieerde allergie voor inhalatieallergenen (anno 2010).

Waterige, aan aluminiumhydroxide geadsorbeerde extracten ALK-Abello Alutard-SQ

gras, boom, huisstofmijt, kat

Allergoı¨den al of niet met depotwerking Allergopharma Allergovit

gras

HAL Purethal

gras

HAL Depothal

huisstofmijt

Artu Pollinex

boom, gras

Sublinguaal ALK Grazax

graspollen

Stallergenes Oralair

graspollen

Op het gebied van immuuntherapie zijn enkele nieuwe ontwikkelingen gaande. Gebleken is dat het inspuiten van allergeenfragmenten (peptiden) in plaats van het hele allergeen leidt tot demping van de allergische reactie. De behandeling lijkt korter te zijn en minder bijwerkingen te genereren omdat T-cellen direct worden aangesproken, zonder betrokkenheid van mestcellen. CpG, een DNA-sequentie in bacterieel antigeen, kan als adjuvans werken bij immuuntherapie, resulterend in grotere effectiviteit van behandeling. Door recombinantallergenen te gebruiken, worden patie¨nten behandeld met zeer zuivere en relevante allergenen. Recent onderzoek laat zien dat conventionele immuuntherapie effectiever is als patie¨nten tevens worden behandeld met anti-IgE-antistoffen. Tot slot zijn ook studies naar nieuwe toedieningsvormen zoals epicutane toediening of toediening via de inguinale lymfeklieren verschenen. Deze behandelingsvormen

23

Interventies bij inhalatieallergie

327

lijken effectief te zijn. Het onderzoek naar deze nieuwe behandelvormen verplaatst zich van het dierexperiment naar de mens. Dit betekent dat op termijn nieuwe therapiee¨n ter beschikking kunnen komen voor de medicus practicus.

(Stoppen met) roken en longziekten

24

Dr. J.E. Jacobs, prof. dr. C.P. van Schayck 24.1

Roken en longziekten

Zowel actief als passief roken is van invloed op het ontstaan en het verloop van longaandoeningen. Wat betreft het ontstaan van een aandoening wordt wel een onderscheid gemaakt tussen predispositiefactoren, oorzakelijke factoren en daaraan bijdragende factoren. Bij jonge kinderen verhoogt passief roken de kans op luchtwegsymptomen zoals hoesten, piepen en slijm opgeven. Gedurende de eerste twee levensjaren vormt passief roken een belangrijke risicofactor, die bijdraagt aan het ontstaan van astma. Prenataal roken van de moeder heeft een negatieve invloed op de ontwikkeling van de longfunctie en het immuunsysteem van het kind, waardoor de kans op astma en allergische ziekten wordt vergroot. Bij volwassenen levert actief roken een bijdrage aan het ontstaan van astma. Hoewel roken dus geen oorzakelijke factor is voor het ontstaan van astma, kan dit wel een oorzakelijke factor voor het optreden van exacerbaties bij astmatici zijn. (Passief ) roken behoort dan tot de uitlokkende prikkels, een vorm van luchtverontreiniging. Vergeleken met niet-rokende astmatici hebben volwassen astmatici die roken meer luchtwegsymptomen en een lagere longfunctie en lijkt het ziektebeeld meer op COPD in een vroeg stadium. Bij COPD vormt actief roken zelfs de belangrijkste oorzakelijke factor voor het ontstaan van de aandoening. Bij ongeveer 15% van de rokers ontstaat COPD, waarbij een complex van genetische factoren en factoren als ras, geslacht, luchtvervuiling en sociale status mede van invloed zijn. De meeste patie¨nten met COPD hebben stevig gerookt (80 tot 90% wordt daardoor verklaard). Er bestaat een duidelijke relatie tussen de totale consumptie van sigaretten en de vermindering van de longfunctie. De totale consumptie wordt ook wel

24

329

(Stoppen met) roken en longziekten

uitgedrukt in pakjaren: aantal jaren dat men heeft gerookt maal het aantal pakjes sigaretten per dag. Bij shag kan men als vuistregel hanteren dat een pakje shag voor twee pakjes sigaretten telt. Bij niet-rokers daalt vanaf een leeftijd van 20-30 jaar de longfunctie gemiddeld 25 tot 30 ml per jaar. Bij rokers met COPD verloopt die daling veel sneller. Een langjarige studie in Amerika (Lung Health Study) toonde aan dat het zinvol is te stoppen met roken, ook op latere leeftijd. Bij een deel van de onderzoekspopulatie uit de Lung Health Study trad zelfs een verbetering van de longfunctie op. Figuur 24.1 laat zien dat stoppen met roken de dalingscurve van de longfunctie minder steil doet zijn en van invloed is op de mortaliteitsprognose. FEV1 (als % van 25-jarige lft) 100

Nooit gerookt of niet gevoelig voor rook

75 Regelmatig gerookt en gevoelig voor rook

50

Gestopt met 45

Handicap 25

Gestopt met 65 Dood

0 25

50 Leeftijd (in jaren)

75

Figuur 24.1 Dalingscurve bij stoppen met roken. Bron: Fletcher CM, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977;1(6077):1645-8.

24.2

Effectieve stopmanieren

Roken kan een zekere mate van steroı¨dresistentie bij astmapatie¨nten teweegbrengen en daarom vormt stoppen met roken bij rokende astmatici een belangrijke behandelinterventie. Bij rokende patie¨nten met COPD is het zonder meer de belangrijkste

330

Het Pulmonaal Formularium

behandelinterventie. Bij verstokte rokers, die ondanks hun symptomen doorgaan met roken, is dit een moeizame aangelegenheid. Het gaat in feite om een verandering van gedrag, waar fysieke en psychische verslavingscomponenten deel van uitmaken. 24.2.1 fysieke verslaving Over fysiologische processen van de verslaving aan roken is het laatste woord nog niet gezegd. De nicotineafhankelijkheid heeft invloed op onder meer lichaamstemperatuur en hartritme. Roken verhoogt het hartritme. Ook ontwenningsverschijnselen differentie¨ren met de mate van fysieke afhankelijkheid; ernstig verslaafden bijvoorbeeld ondervinden na het stoppen gemiddeld een daling van de lichaamstemperatuur. Met behulp van een tweetal vragen die zijn afgeleid van de tolerantievragenlijst van Fagerstro¨m kan de fysieke afhankelijkheid van nicotine worden gemeten: 1 Hoeveel sigaretten rookt u gemiddeld per dag? 2 Rookt u ’s morgens binnen dertig minuten nadat u wakker bent geworden? Een positief antwoord op de laatste vraag en het roken van meer dan twintig sigaretten per dag vormen een duidelijke indicatie voor nicotineverslaving. 24.2.2 psychische verslaving In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierde editie (DSM-IV) wordt roken als een verslavingsziekte gekenmerkt. De psychische verslaving heeft cognitieve en motivatiekenmerken. De cognities betreffen opvattingen dat de functies van het roken positief zijn of de opvatting dat het roken meer voordelen biedt dan nadelen. Opvattingen over de positieve functies van het roken versterken de rookmotivatie en dit wordt ondersteund door een cognitieve toestand die positieve informatie over het stoppen buitensluit. De fysieke en psychische verslaving maakt dat men het gevoel van controle over het rookgedrag kwijtraakt, terwijl dat controlebesef een essentie¨le factor is bij de stopmotivatie en feitelijke stoppogingen. Het belang van het voorkomen dat er een psychofysische verslaving ontstaat, zal duidelijk zijn. Primaire preventie, het bevorderen van een gezonde leefstijl, wordt onder andere via Stivoro (Stichting Volksgezondheid en Roken) nagestreefd. Zoals bij andere verslavingsvormen is ook bij nicotineverslaving de coldturkeymethode

24

(Stoppen met) roken en longziekten

331

(niet geleidelijk afbouwen, maar meteen volledig stoppen, al dan niet met gebruik van hulpmiddelen om te stoppen) de meest aanbevolen ontwenningsmethode. 24.3

Gedragsverandering

Verschillende theoretische veranderingsmodellen benadrukken andere aspecten van de verslavings- en stopproblematiek. Prochaska c.s. ontwikkelden een fasemodel van bereidheid tot verandering. Dit transtheoretische model wijst op de noodzaak van het afstemmen van de interventies op de motivaties van patie¨nten om te stoppen met roken. De motivatiestadia die worden onderscheiden zijn: vooroverwegen, overwegen, voorbereiden, uitvoeren en volhouden van een stoppoging. De sinds een aantal jaren onder huisartsen en andere beroepsgroepen verspreide Minimale Interventie Strategie (MIS) is ook gebaseerd op dit model. In de klinische praktijk is een wat grovere classificatie (ongemotiveerd – bereid tot stoppen – bezig met een stoppoging) vaak beter in de routinezorg in te bouwen. Korte motivatieverhogende interventies die gebruikmaken van de 5 R’s (bespreken van relevantie, risico, rewards (beloningen), roadblocks (belemmeringen) en repetition (herhaling)) verhogen de motivatie om te stoppen bij patie¨nten die nog niet daartoe bereid waren. Het is onduidelijk of motiverende gespreksvoering de stopmotivatie verhoogt bij patie¨nten die al wel bereid waren te stoppen. Andere theoretische modellen zoals het Health Believe Model of het Attitude-Sociale invloed-Eigen effectiveitsmodel benadrukken dat de stopmotivatie wordt bepaald door zowel uitkomstverwachtingen als sociale beı¨nvloeding/normen en de perceptie die men heeft over het zelf goed kunnen uitvoeren van bepaalde taken. Door deze modellen wordt de aandacht gevestigd op de rol van verwachtingen omtrent het eigen kunnen, de inschatting van de positieve en negatieve gevolgen van het stoppen en de invloed van relevante andere personen. Stopinterventies kunnen op verschillende manieren inspelen op deze afzonderlijke aspecten, bijvoorbeeld door voorlichting, mentale en gedragsoefeningen of betrekken van de familie bij de stoppoging. Andere modellen benadrukken weer de rol van stress en gewoontevorming (toediening van roken als een positieve stimulus, de werking van dopamine). Het proces van ge-

332

Het Pulmonaal Formularium

dragsverandering bij rokers in de richting van stoppen is dus een complexe zaak; succesvolle stoppen-met-rokeninterventies richten zich vaak tegelijk op meerdere facetten van dat proces. Daarbij komt nog dat patie¨nten met COPD ouder zijn en een lagere sociaaleconomische status hebben dan de gemiddelde roker. Professionele interventies zullen ook hiermee rekening moeten houden. 24.4

Professionele interventies

Wat kunnen artsen en andere (para)medische professionals doen aan het rookgedrag van hun patie¨nten? Allereerst iets wat voor de hand ligt, maar waar weinig aandacht aan wordt geschonken: zelf het goede voorbeeld geven en niet roken. De eigen effectiviteit (geloof in eigen kunnen) van de professional speelt een rol in het succes van de stopinterventie. Professionals die zijn gestopt met roken hebben een bijkomend voordeel: zij zijn ervaringsdeskundigen die de patie¨nten beter kunnen begeleiden bij hun stoppogingen. De interventies die zorgprofessionals kunnen toepassen, worden vaak onderverdeeld in gedragsmatige en fysieke (farmacologische en anderszins) interventies. In 2009 verscheen de herziene versie van de landelijke richtlijn ‘Behandeling van tabaksverslaving’ (o.m. in te zien op de website van het CBO, www.cbo.nl), waarin zoveel mogelijk wetenschappelijk bewijs verzameld is over de effectiviteit van gedragsmatige en farmacologische professionele ondersteuning en over het effect van zelfhulpmaterialen voor het stoppen met roken van patie¨nten. In de richtlijn is ook gekeken naar diverse zorgsettings en naar diverse patie¨ntcategoriee¨n, waaronder patie¨nten met luchtwegaandoeningen. 24.5

Gedragsmatige interventies

Hierbij wordt meestal een onderscheid gemaakt in intensiteit en in vorm. In navolging van diverse internationale richtlijnen werd voor dit onderscheid in de Nederlandse richtlijn eveneens gebruikgemaakt van de vijf A’s. Ask (aandacht: systematisch en bij voorkeur jaarlijks vragen of iemand een roker is). Advise (advies: adviseer de patie¨nt nadrukkelijk te stoppen). Assess (stel de bereidheid tot stoppen vast). .

. .

24 . .

(Stoppen met) roken en longziekten

333

Assist (assisteer: help de patie¨nt bij de stoppoging). Arrange (arrangeer follow-up om terugval in rookgedrag te voorkomen).

Eenmalige, korte adviezen in een gewoon zorgcontact leveren ongeveer 2% meer stoppers op. Naarmate er meer A’s in de interventie zitten, leidt deze tot meer succesvolle stoppers. Een korte ondersteunende interventie van meer dan een contact leidt gemiddeld tot een verschil van ruim 4% stoppers vergeleken met geen ondersteuning. Tot de korte ondersteunende interventies worden in Nederland de zogenaamde MIS’en gerekend (Minimale Interventie Strategiee¨n). Toevoeging van zelfhulpmiddelen aan een advies leidt nauwelijks tot betere resultaten. Followupconsulten leiden tot betere stopresultaten, maar het is niet bewezen dat toevoeging van telefonische follow-up na consulten iets extra’s oplevert. Hoe langer of intensiever de interventie is, of hoe meer contacten er zijn, des te groter het aantal stoppers is. Belangrijk is aandacht voor terugvalpreventie als gevolg van lichamelijke afhankelijkheid van nicotine die meestal drie weken duurt en de geestelijke afhankelijkheid die veel langer kan duren. De problemen zijn onder andere gebrek aan sociale steun, depressieve gevoelens, ontwenningsverschijnselen, gewichtstoename en daling van de motivatie. Groepsprogramma’s en individuele counseling zijn het meest effectief in het ondersteunen bij het stoppen met roken. Er is geen bewijs dat groepsprogramma’s effectiever zijn dan individuele counseling of omgekeerd. Ook bij telefonische counseling (de zogenaamde hulplijnen die actief kunnen worden aangeboden of reactief op aanvraag van de patie¨nt) geldt de dosis-responsrelatie: hoe intensiever en hoe vaker het contact des te meer resultaat. De Nederlandse richtlijn beveelt aan dat een intensieve interventie opgebouwd zou moeten worden uit minimaal vier sessies van 10-20 minuten, verspreid binnen e´e´n maand plus vervolgbezoeken. Bij acht of meer sessies wordt het meeste succes geboekt. Daarom wordt in de richtlijn gepleit voor het aanbod van de intensiefst mogelijke vorm van ondersteuning en – waar dat niet mogelijk is – voor een stapsgewijze benadering van minder naar meer intensief, afhankelijk van de behoefte van de patie¨nt. Intensieve interventies zijn met name ook effectief gebleken bij patie¨nten die zijn opgenomen in een ziekenhuis. Er is een beperkt bewijs dat op de individuele patie¨nt afgestemd

334

Het Pulmonaal Formularium

voorlichtingsmateriaal effectiever is dan standaardvoorlichtingsmateriaal. Ook adviezen van verpleegkundigen en andere door hen gepleegde interventies vergroten de kans op stoppen. Hoewel totaal stoppen met roken duidelijk de meeste gezondheidswinst oplevert is (geleidelijk) minderen een alternatief voor patie¨nten die wel willen stoppen of die wegens hun aandoening acuut moeten stoppen, maar dat niet blijken te kunnen. Geleidelijke gecontroleerde reductie, met behulp van rookdagboekjes, is vermoedelijk effectiever dan minderen op eigen gelegenheid. Aversietherapie en hypnotherapie zijn niet effectief gebleken. 24.6

Farmacologische interventies

Farmacologische interventies zijn onder te verdelen in nicotinevervangingsproducten, bupropion, nortriptyline en varenicline. Nicotinevervangingsproducten zijn de afgelopen jaren in verschillende vormen op de markt gekomen en rechtstreeks door de patie¨nt bij de apotheek te verkrijgen: kauwgum, pleisters, sprays, inhalators, tabletten. Uit reviews blijkt dat alle effectief zijn als hulpmiddel bij het stoppen met roken (tabel 24.1). De keuze voor het middel kan worden gebaseerd op de voorkeur van de patie¨nt. Bupropion en nortriptyline zijn ook effectief en zijn beide alleen op doktersrecept verkrijgbaar. Bupropion was oorspronkelijk een antidepressivum, maar is nu als stoppen-met-rokenmiddel geregistreerd. Het middel is met name in combinatie met een gedragsmatige interventie effectief bij diverse patie¨ntencategoriee¨n. Ook het antidepressivum nortriptyline is effectief in combinatie met een gedragsmatige interventie. Clonidine is slechts bruikbaar als tweedelijnsmedicatie waarbij intensieve medische supervisie noodzakelijk is. Varenicline is een partie¨le nicotinereceptoragonist en als stoppen-met-rokenmiddel geregistreerd op basis van studies waarin de effectiviteit werd aangetoond. NB. Anxiolytica zijn niet effectief gebleken. Overige onderzochte fysieke verslavingsinterventies zijn acupunctuur en zilveracetaat. Beide interventies bleken niet effectief te zijn. Wat betekent effectief, dat wil zeggen hoeveel mensen stoppen er als gevolg van de toegepaste professionele interventies? Zoals bij andere verslavingen zijn ook hier bescheiden verwachtingen op hun plaats. In de eerste drie maanden na de stopdatum vindt de meeste terugval in het oude gedrag plaats. Om een goed beeld

24

(Stoppen met) roken en longziekten

335

van het stoppen te krijgen, wordt de abstinentie daarom veelal gemeten zes of twaalf maanden na de interventie. Abstinentie kan worden onderscheiden in puntprevalentie (= gestopt op het meetpunt) en continue abstinentie (= gestopt gedurende de gehele periode). Om enkele indicaties te geven: de MIS bij huisartsen in Nederland leverde na een jaar een puntprevalentie van 13,4% op en een continue abstinentie van 8,2%. Voor een intensief groepsprogramma van negen bijeenkomsten, ondersteund door verpleegkundigen was dit respectievelijk 14,8 en 7%. Bij nicotinesubstitutie worden puntprevalenties van 13 tot 24% gemeld en gemiddeld blijkt 17% langer dan een jaar te zijn gestopt tegenover 10% in de controlegroep (een risk ratio van 1,58). Deze globale indicaties zijn niet gedifferentieerd voor de populatie (patie¨nten of gezonde rokers), de mate van nicotineverslaving en de motivatiefase. In enkele studies naar interventies met antidepressiva worden puntprevalentiecijfers genoemd van 30,3 respectievelijk 35,5% (bij een combinatie van antidepressivum en nicotinesubstitutie). Deze studies naar de effecten van antidepressiva zijn echter alle gedaan bij gemotiveerde, gezonde rokers. Sommige combinaties van effectief gebleken strategiee¨n kunnen hogere stopcijfers opleveren. Ook interventies die door meerdere professionals tegelijk worden gegeven, blijken hogere stopcijfers op te leveren. 24.7

Specifieke interventies voor patie¨nten met longziekten

De afgelopen jaren zijn enkele Nederlandse studies verschenen waarin interventies specifiek voor COPD-patie¨nten zijn onderzocht. Uit een trial bij patie¨nten met COPD bleek dat bupropion op de korte termijn (na 26 weken) effectief is vergeleken met een placebo, maar na twaalf maanden is het verschil niet meer statistisch significant. Een studie waarin een geı¨ntensiveerde MIS (SMOCC) bij COPD-patie¨nten in de huisartspraktijk werd toegepast, leverde een verdubbeling van het aantal stoppers op vergeleken met gewone zorg (12-maands zelfgerapporteerde puntprevalentie van ruim 14,4 versus 7,4%, na biochemische verificatie daalden de cijfers tot respectievelijk 8,6 en 4,1%). In de studie werden zowel gemotiveerde als ongemotiveerde patie¨nten meegeteld. Een andere trial onderzocht de poliklinische RookStopTherapie: een combinatie van intensieve counseling in individuele en groepsbijeenkomsten + verstrekking van bupropion,

336

Het Pulmonaal Formularium

eventueel aangevuld met nicotinevervanging. Deze aanpak werd vergeleken met de L-MIS, de minimale interventiestrategie voor longpatie¨nten. Alleen gemotiveerde patie¨nten werden ingesloten. Na een jaar bleek de geverifieerde continue abstinentie 19% voor de intensieve aanpak en 9% voor de L-MIS. Voor een uitgebreid overzicht van de effectiviteit van diverse interventies bij longpatie¨nten kan de in 2010 herziene multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van COPD (cbo.nl) worden geraadpleegd. Globaal kan gesteld worden dat combinaties van interventies, die bij ‘gezonde rokers’ effectief zijn gebleken, met een bepaalde intensiteit ook en met name bij patie¨nten met longziekten dienen te worden toegepast. 24.7.1 hulpmiddelen H-MIS: een combinatie van voorlichting, advies door een huisarts tijdens de gewone zorgverlening, individuele counseling en farmaceutische interventie. Onderdelen van de interventie zijn: registratie van rook- en verslavingsstatus; nagaan van de motivatie tot stoppen + verhogen van de motivatie (bespreking nadelen van roken en voordelen van stoppen, weerleggen van excuses); inventarisatie en bespreking van de barrie`res tot stoppen, leveren van informatie (folders, gids, verwijzen naar cursussen); maken en vastleggen van een stopafspraak; voorschrijven van farmaceutische hulpmiddelen en verstrekken van voorlichtingsmateriaal; nazorg door middel van vervolgafspraken of telefonisch contact. . .

.

. .

.

NHG en LHV hebben hiervoor een gedetailleerd deskundigheidsbevorderingspakket uitgebracht. Een kaart voor het registreren van de interventie wordt meegeleverd. Er is een van de MIS afgeleid protocol voor de huisartsgeneeskundige behandeling van patie¨nten met COPD (SMOCC), waarbij met name aandacht is voor de follow-up door de praktijkondersteuner of -assistente. Een aangepaste MIS voor longartsen en longverpleegkundigen (L-MIS) is via Stivoro te verkrijgen. Herhaaldelijk gebruik van de resultaten van longfunctiemetingen bij patie¨nten met longziekten tijdens het ondersteuningsproces kan een extra stimulans vormen om te stoppen.

24

(Stoppen met) roken en longziekten

337

24.7.2 folders, videobanden en zelfhulpgidsen Behalve algemeen materiaal verstrekken Stivoro en de farmaceutische industrie enkele voorlichtingsmaterialen die specifiek zijn gericht op patie¨nten met longziekten. Cursussen worden gegeven door de Thuiszorg en GGD’en. Naar deze groepsprogramma’s kan verwezen worden. Farmacologische middelen: zie paragraaf 24.6. 24.8

Extra aandachtspunten bij COPD

In het taalgebruik en de wijze van voorlichting moet rekening worden gehouden met de gemiddeld hogere leeftijd en lagere sociaaleconomische status van de patie¨nten met COPD. Een extra barrie`re bij COPD-patie¨nten vormt de verergering van de symptomen (hoesten) in de eerste paar weken na het stoppen. Tabel 24.2 geeft een overzicht van de acties die professionele zorgverleners kunnen toepassen om het stoppen met roken te bevorderen. Wie van de zorgverleners dergelijke acties uitvoert, kan worden vastgelegd in ketenafspraken en is mede afhankelijk van de competenties van de zorgverleners in de keten. Aanbevolen wordt om enkele onderdelen, zoals het vastleggen of opnieuw navragen van de rookstatus en stopmotivatie van rokende patie¨nten en het geven van een kort stopadvies door alle zorgprofessionals in hun contacten met luchtwegpatie¨nten te laten toepassen. Meer intensieve begeleiding bij stoppogingen kan het best gebeuren door degenen die getraind zijn in motiverende gespreksvoering met kennis van farmacologische hulpmiddelen en verwijsopties.

behandeling starten terwijl de patie¨nt nog rookt begindosering: 150 mg 1 dd gedurende 6 dagen; oplopend tot 150 mg 2 dd; tussen twee opvolgende doseringen ten minste een interval van 8 uur in acht nemen behandelduur: 7-9 weken

behandeling starten 7 dagen voor stopdatum dag 1 t/m 3: 1 dd 0,5 mg dag 4 t/m 7: 2 dd 0,5 mg dag 8 t/m eind van de therapie: 2 dd 1 mg patie¨nten met ernstige nierproblemen: 1 dd 1 mg Duur: 12 weken, eventueel te verlengen met 12 weken

pleisters, verkrijgbaar in drie verschillende doseringen, voor 24 uursgebruik of ’s nachts tabletten: 1, 2 en 4 mg microtabs: 2 mg kauwgom

bupropion

varenicline

nicotine (substitutie)

Overzichtstabel stoppen-met-rokenmedicatie.*

Dosering

Tabel 24.1

Generieke naam

lactatie, recent hartinfarct of CVA, angina pectoris, hartritmestoornissen, chronische huidaandoeningen (bij pleisters) en overgevoeligheid voor nicotine

allergie voor vareniclinetartraat zwangerschap/lactatie

manifeste epilepsie of een (voor)geschiedenis van convulsies tumor van het centraal zenuwstelsel anorexia nervosa of boulimia in de anamnese abrupte onthouding van alcohol of benzodiazepinen

Contra-indicaties

338 Het Pulmonaal Formularium

*

Dosering

dosering: 75 tot 100 mg per dag

Bij alle genoemde middelen kunnen bijwerkingen optreden.

nortriptyline

Niet geregistreerd als stoppen-met-rokenmedicatie, maar mogelijk effectief

Generieke naam

herstelfase van een myocardinfarct terughoudendheid is geboden bij epilepsie, organische hersenbeschadiging, urineretentie, prostaathyperplasie, pylorusstenose, hart- en vaataandoeningen, hyperthyreoı¨die, lever- en nierfunctiestoornissen zwangerschap/lactatie

Contra-indicaties

24 (Stoppen met) roken en longziekten 339

Met name in de huisartspraktijk bij iedere patie¨nt ongeacht de diagnose het huidige rookgedrag in kaart te brengen met behulp van de vraag: ‘Heeft u de afgelopen zeven dagen gerookt?’ Ten minste jaarlijks de rookstatus checken, ook bij degenen die zijn gestopt met roken. Huidig roken? (ja/ nee/voorheen) Hoeveel per dag? Hoeveel jaren?

Periodieke screening van dossiers of via casefinding bij contacten. Risicopatie¨nt COPD is: (ex-)roker (boven de 40 jaar) met chronische hoest en/of het gebruik van inhalatiemedicatie of meer dan twee infecties van de lagere luchtwegen per jaar. Risicopatie¨nt astma is: kinderen met luchtwegklachten van wie een of beide ouders roken.

Vastleggen rookstatus alle patie¨nten

Opsporing risicopatie¨nten

Door wie (nader in te vullen door de keten)

Overzicht acties bij stoppen-met-rokeninterventies in de klinische praktijk.

Wat/wanneer

Tabel 24.2

Actie

Extracties uit elektronisch patie¨ntendossier

Modules in huisartsinformatiesysteem, o.a. voor het berekenen van pakjaren Kwaliteitsindicatoren voor de zorg

Hulpmiddelen/condities

340 Het Pulmonaal Formularium

Toepassing van motiverende gespreksvoering bij rokende patie¨nten tijdens controleconsulten of specifieke afspraken voor leefstijlbeı¨nvloeding (door getrainde professionals, vaak POH’s of (long)verpleegkundigen). Wenselijk bij alle patie¨nten met aan roken gerelateerde aandoeningen.

Motiveren om te stoppen met roken

Niet gemotiveerd, wil nu niet stoppen Overweger, wil wel stoppen, binnen 1 tot 6 maanden Gemotiveerd, wil stoppen binnen 1 maand

Tijdens contacten: Bij (ouders van) patie¨nten met een verhoogd risico op een chronische luchtwegaandoening bespreekt de zorgverlener de mogelijke risico’s en schade van doorroken voor de patie¨nt zelf en voor anderen. De zorgverlener besteedt extra zorg aan het dringend adviseren en motiveren van deze patie¨nten om te stoppen en besteedt aandacht aan het voorkomen van meeroken. Bij (ouders van) patie¨nten met astma en/of COPD wijst de zorgverlener tijdens het stopadvies erop dat roken een belangrijke rol speelt bij het ontstaan en de prognose van de klacht of aandoening. De zorgverlener geeft informatie over het effect van roken en benadrukt dat stoppen met roken een onmisbaar onderdeel is van de behandeling van de aandoening.

.

.

.

Tijdens contacten. Een gebruikelijke indeling is:

Kort stopadvies aan rokenden

Navragen en vastleggen stopmotivatie

Vanaf januari 2011 is minimale (4 6 10 minuten) begeleiding opgenomen in vergoedingssystematiek voor professionals Trainingen in motivational interviewing o.a. door Stivoro

L-MIS of H-MIS en de Zorgmodule van het Partnership Stop met roken (zie website Stivoro)

Modules in elektronisch patie¨ntendossier

24 (Stoppen met) roken en longziekten 341

Per 2011 worden nicotinevervangers en de receptgeneesmiddelen bij stoppen met roken vergoed in combinatie met gedragsmatige ondersteuning Regionale overzichten van het ondersteuningsaanbod

Farmacologische therapie (zie tabel 24.1) Een combinatie met gedragsmatige behandeling is het meest effectief. Ten minste 2 contacten nodig.

Er kan voor worden gekozen de intensieve begeleiding niet uit te voeren tijdens de behandeling voor de luchtwegaandoeningen, maar deze uit te besteden aan gespecialiseerde stoppen-met-rokenzorg, bijv. stoppen-met-rokenpoli’s, groepscursussen van de GGD, telefonische of internetcoaching.

Voorschrijven hulpmiddelen

Verwijzen voor begeleiding bij stopppen met roken

Per 2011 worden zowel minimale als intensieve interventies vergoed uit het basispakket. Onder de intensieve interventies vallen, individueel of in een groep, psychologische gedragsbeı¨nvloeding die bestaat uit minstens 4 sessies van elk 10 minuten: – Persoonlijke coaching – Telefonische coaching – Gedragstherapie – Groepscursus Pakje Kans

Gedragsmatige behandeling gericht op de psychologische of psychosociale gedragsbeı¨nvloeding bij patie¨nten die gemotiveerd zijn om te stoppen door professionals die daartoe bekwaam zijn. Onderdeel: afspreken van een stopdatum.

Begeleiden bij stoppen met roken

342 Het Pulmonaal Formularium

Follow-up na een stoppoging

Vaak verwaarloosd aspect in het ondersteuningstraject. Terugval in rookgedrag is veelvoorkomend en stimulering tot volhouden van de stoppoging en eventueel een herhaalde stoppoging is gewenst. Afspreken van vervolgafspraken tijdens een stoppoging, toepassing van monitoring van de rookstatus tijdens reguliere contacten en zo nodig opnieuw inzetten van een motiverings- en begeleidingstraject.

24 (Stoppen met) roken en longziekten 343

Geneesmiddelenoverzicht

Gebaseerd op Farmacotherapeutisch Kompas online acenocoumarol: ACENOCOUMAROL TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 1 mg) acetazolamide: ACETAZOLAMIDE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 250 mg); DIAMOX [Goldshield Pharmaceuticals] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘Sustet’ 250 mg, 500 mg. Tablet 250 mg. (als Na-zout) Poeder voor injectievloeistof 500 mg) acetylcysteı¨ne oraal/parenteraal: ACETYLSALICYLZUUR Tabletten 500 mg [DIVERSE FABRIKANTEN] Tablet 500 mg); ALKASELTZER [Bayer] (Bruistablet 324 mg); ASPE´GIC [Sanofi-Aventis] (Poeder voor injectievloeistof (500 mg); ASPIRINE [Bayer] (Kauwtablet 500 mg, Tablet 100 mg, 500 mg, Bruistablet ‘C’ 400 mg); ASPRO [Roche CH] (Tablet 320 mg, Bruistablet ‘Bruis’ (500) aciclovir: ACICLOVIR INJECTIES/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 200 mg, 400 mg, 800 mg. Tablet ‘Disper’ 200 mg, 400 mg, 800 mg. (als Na-zout) Poeder voor infusievloeistof 250 mg. Concentraat voor oplossing voor infusie 25 mg/ml; flacon 10 ml, 20 ml); ZOVIRAX ORAAL [GlaxoSmithKline bv] (Suspensie 40 mg/ml; flacon 125 ml. Tablet, dispergeerbaar 200 mg, 400 mg, 800 mg) adalimumab: HUMIRA [Abbott bv] (Injectievloeistof 50 mg/ml; wegwerpspuit 0,8 ml, voorgevulde pen 0,8 ml). alteplase: ACTILYSE [Boehringer Ing] (Poeder voor infusievloeistof 20 mg, Poeder voor infusievloeistof 50 mg) amantadine: SYMMETREL [Novartis] (Capsule 100 mg) ambrisentan: VOLIBRIS [GSK] (Tablet, omhuld 5 mg, 10 mg) amfotericine B: AMPHOCIL [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor infusievloeistof 50 mg) amfotericine B oraal: FUNGIZONE

Geneesmiddelenoverzicht

345

SUSPENSIE/TABLETTEN/ZUIGTABLETTEN [BMS] (Orale suspensie 100 mg/ml, Tablet 100 mg, Zuigtablet 10 mg) amfotericine B parenteraal: FUNGIZONE AD PERFUSIONEM [BMS] (Poeder voor infusievloeistof 50 mg) amfotericine B in liposomen: AMBISOME [Gilead] (Poeder voor infusievloeistof 50 mg) amfotericine lipid complex: ABELCET [Cephalon] (Concentraat voor infusievloeistof 5 mg/ml) amikacine: AMIKACINE [DIVERSE FABRIKANTEN] Injectievloeistof 250 mg/ml) amoxicilline: AMOXICILLINE CAPSULE/DRUPPELS/INJECTIES/ SUSPENSIE/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (als trihydraat) Capsule 250 mg, 375 mg, 500 mg. Poeder voor druppelvloeistof, suikervrij 100 mg/ml; 20 ml. Poeder voor suspensie, suikervrij 25 mg/ml; 100 ml. Poeder voor suspensie, suikervrij 50 mg/ml; 100 ml. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg. Bevat aspartaam. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg. Zonder aspartaam. (als Na-zout) Poeder voor injectievloeistof 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Bevat per 100 mg poeder 5,98 mg natrium). amoxicilline/clavulaanzuur: AMOXICILLINE/CLAVULAANZUUR SUSPENSIE/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof ‘500/50’, Poeder voor injectievloeistof ‘500/ 100’, Poeder voor injectievloeistof ‘1000/100’, Poeder voor injectievloeistof ‘1000/200’, Poeder voor infusievloeistof ‘2000/200’, Poeder voor orale suspensie, Poeder voor orale suspensie (forte), Tablet ‘500/125’, Tablet ‘875/125’, Tablet ‘250/62,5’, dispergeerbaar, Tablet ‘500/125’, dispergeerbaar, Tablet ‘875/125’, dispergeerbaar. (Bevat per tablet amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg); AUGMENTIN [GSK] (Poeder ter bereiding van druppels, Poeder voor injectievloeistof ‘500/ 50’, Poeder voor injectievloeistof ‘500/100’, Poeder voor injectievloeistof ‘1000/100’, Poeder voor injectievloeistof ‘1000/200’, Poeder voor infusievloeistof ‘2000/200’, Suspensie, Suspensie forte, Tablet ‘500/125’, Tablet ‘875/125’, FORCID [Astellas] Tablet ‘250/62,5’, Tablet ‘500/125’, AMOCLAN [Apotex] Tablet ‘500/125’) atovaquone: WELLVONE [GSK] (Suspensie 150 mg/ml) azathioprine: AZATHIOPRINE INJECTIES/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 25 mg, 50 mg) Poeder voor in-

346

Het Pulmonaal Formularium

jectievloeistof 50 mg); IMURAN [GSK] (Tablet 25 mg, 50 mg, Poeder voor injectievloeistof 50 mg) azelastine: ALLERGODIL NEVEL [Meda Pharma] (Neusspray 1 mg/ml); OTRIVIN NEUSALLERGIE [Novartis CH] (Neusspray 1 mg/ml) azelastine: ALLERGODIL OOGDRUPPELS [Meda Pharma] (Oogdruppels (0,05%) 0,5 mg/ml); OCULASTIN [Thea] Oogdruppels (0,05%) 0,5 mg/ml) azitromycine: AZITROMYCINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] Tablet 250 mg, 500 mg), Poeder voor suspensie 40 mg/ml); ZITHROMAX [Pfizer] (Poeder voor suspensie 40 mg/ml, Tablet 250 mg, 500 mg) basiliximab: SIMULECT [Novartis] (Poeder voor i.v. injectie of infusie 10 mg, Poeder voor i.v. injectie of infusie 20 mg) beclometason: BECLOMETASON DOSISAEROSOL/INHALATIEPOEDER [DIVERSE FABRIKANTEN] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (50 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (100 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (250 microg/dosis) Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ (100 microg, 200 microg, 400 microg); QVAR [IVAX] Dosisaerosol Extrafijn CFKvrij ‘Inhalator’ (50 microg/dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met masker’ (50 microg/dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ (50 microg/ dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Inhalator’ (100 microg/ dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ (100 microg/dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met masker’ (100 microg/dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Autohaler’ (50 microg/dosis) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Autohaler’ (100 microg/dosis); BECLOMETASON KLYSMA FNA [FNA] Klysma (0,003%) (0,03 mg/g); BECLOMETASON NEUSSPRAY [DIVERSE FABRIKANTEN] Neusspray 50 microg/dosis) benzylpenicilline: BENZYLPENICILLINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof 1 milj. IE); BENZYLPENICILLINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof 10 milj. IE) bevacizumab: AVASTIN [Roche] (Concentraat voor infusievloeistof 25 mg/ml) bleomycine: BLEOMYCINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof (15 USP-E)

Geneesmiddelenoverzicht

347

bosentan: TRACLEER [Actelion] (Tablet, omhuld 62,5 mg, 125 mg) broomhexine: BISOLVON [Boehringer Ingelheim bv] (hydrochloride, Drank ‘Elixer’ 0,8 mg/ml; 125 ml. Drank ‘Elixer forte’ 1,6 mg/ml; 125 ml, 250 ml. Bevat maltitol. Druppelvloeistof 2 mg/ml; 40 ml. Tablet 8 mg); BROOMHEXINE DRANK/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (hydrochloride, Drank 0,8 mg/ ml; 100 ml, 150 ml, 250 ml. Drank ‘forte’ 1,6 mg/ml; 150 ml, 250 ml. Tablet 8 mg. Hoestdrank/-tabletten bij vastzittende hoest [Healthypharm bv] (hydrochloride) Drank 0,8 mg/ml; 150 ml. Drank 1,6 mg/ml; 150 ml, 250 ml. Tablet 8 mg) budesonide: BUDESONIDE DOSISAEROSOL/INHALATIEPOEDER [DIVERSE FABRIKANTEN] (Dosisaerosol ‘CFK-vrij’ 200 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 200 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 400 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 200 microg, Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 400 microg/ dosis, Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg, 800 microg); PULMICORT [AstraZeneca] Dosisaerosol CFK-vrij 50 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij ‘Nebuhaler’ 50 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij 200 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij ‘Nebuhaler’ 200 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 100 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 200 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 400 microg/dosis, Inhalatievloeistof ‘Respules’ 125 microg/ml, Inhalatievloeistof ‘Respules’ 250 microg/ml, Inhalatievloeistof ‘Respules’ 500 microg/ml) budesonide/formoterol: SYMBICORT [AstraZeneca bv] Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘100/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, budesonide 100 microg. Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘200/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, budesonide 200 microg. Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘400/12’; 60 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 12 microg, budesonide 400 microg. bupropion: WELLBUTRIN XR [GSK] (Tablet met gereguleerde afgifte (‘XR’) 150 mg, 300 mg); ZYBAN [GSK] Tablet, omhuld met gereguleerde afgifte ‘SR’ 150 mg) carboplatine: CARBOPLATINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof ‘Oncotain’ (10 mg/ ml); CARBOSIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof (10 mg/ml)

348

Het Pulmonaal Formularium

caspofungine: CANCIDAS [MSD] (Poeder voor concentraat voor oplossing voor i.v. infusie 50 mg, 70 mg) cefaclor: CECLOR [EuroCept] (Capsule (250 mg, 500 mg) Poeder voor orale suspensie (25 mg/ml) Poeder voor orale suspensie (50 mg/ml); CEFACLOR GRANULAAT/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Granulaat voor suspensie (25 mg/ml) Granulaat voor suspensie (50 mg/ml) Tablet, omhuld 250 mg, 500 mg) cefalotine: KEFLIN [EuroCept] (Poeder voor injectievloeistof 1 g) cefamandol: MANDOL [EuroCept] (Poeder voor injectievloeistof 1 g, 2 g) cefazoline: CEFACIDAL [BMS] (Poeder voor injectievloeistof 1 g); KEFZOL [EuroCept] (Poeder voor injectievloeistof 1 g) cefotaxim: CEFOTAXIM INJECTIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof (i.m./i.v.) 500 mg, 1000 mg; Poeder voor injectievloeistof (i.m./i.v.) 1000 mg Poeder voor injectievloeistof (i.m./i.v.) 2000 mg); CLAFORAN [SanofiAventis] (Poeder voor injectievloeistof (i.m./i.v.) 250 mg, 500 mg, 1000 mg) ceftazidim: FORTUM [GSK] (Poeder voor injectievloeistof (i.v.) 2 g Poeder voor injectievloeistof (i.m. of i.v.) 500 mg, 1 g); CEFTAZIDIM [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor oplossing voor injectie/infusie 500 mg, 1 g, 2 g) ceftriaxon: CEFTRIAXON INFUSIE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor oplossing voor injectie/infusie 500 mg, 1000 mg, 2000 mg); ROCEPHIN [Roche] (Poeder voor i.v. infusievloeistof 2000 mg, Poeder voor i.m. injectievloeistof 1000 mg, Poeder voor i.v. injectievloeistof 1000 mg) cefuroxim: CEFUROXIM INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof 750 mg, 1500 mg); ZINACEF [GSK] (Poeder voor infusievloeistof ‘Infuus’ 1500 mg) Poeder voor injectievloeistof 250 mg, 750 mg, 1500 mg) ciclesonide: ALVESCO [Nycomed] (Dosisaerosol ‘Inhalator’ (80 microg/dosis) Dosisaerosol ‘Inhalator’ (160 microg/dosis) Dosisaerosol ‘Aerochamber plus’ met mondstuk 160 microg/dosis) ciclosporine: NEORAL [Novartis Pharma bv] (Capsule 25 mg, 100 mg. Drank 100 mg/ml; 50 ml); SANDIMMUNE [Novartis Pharma bv] (Concentraat voor infusievloeistof 50 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml Bevat gepolyoxyethyleerde ricinusolie 650 mg/ml) cidofovir: VISTIDE [Gilead] (Concentraat voor infusievloeistof 75 mg/ml) ciprofloxacine: CIPROFLOXACINE INFUSIEVLOEISTOF/TA-

Geneesmiddelenoverzicht

349

BLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Infusievloeistof (2 mg/ ml) Infusievloeistof (2 mg/ml) Infusievloeistof (2 mg/ml) Tablet (250 mg, 500 mg, 750 mg); CIPROXIN [Bayer] Suspensie (50 mg/ml) Suspensie (100 mg/ml) Infusievloeistof 2 mg/ml) cisplatine: CISPLATINE INFUSIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof (0,5 mg/ml) Concentraat voor infusievloeistof ‘oncosafe’ (0,5 mg/ml) Concentraat voor infusievloeistof ‘oncosafe’ (1 mg/ml) Concentraat voor infusievloeistof ‘onco-tain’ (1 mg/ml); PLATOSIN [Pharmachemie] (Injectievloeistof (1 mg/ml) claritromycine: KLACID [Abbott] (Granulaat voor suspensie (25 mg/ml) Granulaat voor suspensie (50 mg/ml) Tablet (250 mg, 500 mg) Tablet met gereguleerde afgifte ‘SR’ 500 mg); CLARITROMYCINE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Granulaat voor suspensie (25 mg/ml) Granulaat voor suspensie (50 mg/ml) Tablet (250 mg, 500 mg); CLAROSIP [Gru¨nenthal] (Granulaat voor suspensie (125 mg) Granulaat voor suspensie (187,5 mg) Granulaat voor suspensie (250 mg) clindamycine: CLINDAMYCINE CAPSULES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule (150 mg, 300 mg); CLINDAMYCINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] Injectievloeistof (150 mg/ml); DALACIN C [Pfizer] (Capsule (150 mg, 300 mg) Injectievloeistof (150 mg/ml) Orale suspensie (als palmitaathydrochloride) (15 mg/ml) clofazimine: LAMPREN [Novartis] (Capsule 100 mg) clonidine: CATAPRESAN [Boehringer Ing] Injectievloeistof (0,15 mg/ml) CLONIDINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] Tablet (0,15 mg); CLONIDINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet, omhuld (0,025 mg); DIXARIT [Boehringer Ing] Dragee (0,025 mg) omhuld (0,025 mg); DIXARIT [Boehringer Ing] Dragee (0,025 mg) codeı¨ne: CODEI¨NE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (als hydrochloride of fosfaat, Tablet 10 mg, 15 mg, 20 mg) co-trimoxazol: BACTRIMEL [Roche] (Concentraat voor infusievloeistof (96 mg/ml) Suspensie, suikervrij (48 mg/ml); CO-TRIMOXAZOL SUSPENSIE/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Suspensie (48 mg/ml) Tablet, voor kinderen (120 mg) Tablet (480 mg) Tablet ‘Forte’ (960 mg) cromoglicinezuur: ALLERGOCROM COMOD NEUSSPRAY [Ursapharm] (Neusspray 20 mg/ml); CROMOGLICINEZUUR NEUSSPRAY [DIVERSE FABRIKANTEN] (Neusspray 20 mg/ml);

350

Het Pulmonaal Formularium

LOMUSOL NEUSSPRAY [Sanofi-Aventis] (Neusspray 20 mg/ml) Neusspray ‘Forte’ 40 mg/ml); PREVALIN [Chefaro] (Neusspray 20 mg/ml) Neusspray ‘Extra sterk’ 40 mg/ml); VIVIDRIN NEUSSPRAY [Tramedico] (Neusspray 20 mg/ml) cyclofosfamide: ENDOXAN [Baxter] (Tablet, omhuld (50 mg) Poeder voor injectievloeistof 200 mg, 500 mg, 1000 mg) dapson: DAPSON TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 100 mg) dexamethason: DEXAMETHASON CAPSULES FNA [FNA] (Capsule 10-40 mg); DEXAMETHASON INJECTIES/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 0,5 mg, 1,5 mg) Injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie (5 mg/ml). Injectievloeistof voor uitsluitend i.v. gebruik (20 mg/ml); ORADEXON [Schering-Plough] (Injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie (5 mg/ml) dextromethorfan: BISOLTUSSIN [Boehringer Ingelheim bv] (hydrobromide, Stroop 2 mg/ml; (125 ml, 200 ml); DAMPO BIJ DROGE HOEST [Bayer bv] (hydrobromide, Stroop 3 mg/ml; (100 ml); DAROLAN HOESTPRIKKELDEMPEND [Heca bv] (als hydrobromide, Capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 29,5 mg. Bevat saccharose 360 mg per capsule (hydrobromide, Stroop 1,5 mg/ml; 150 ml.); DEXTROMETHORFAN STROOP [DIVERSE FABRIKANTEN] (als hydrobromide, Stroop 1,5 mg/ml; 150 ml. Drank ‘SAN suikervrij’ 1,5 mg/ml; 150 ml, 300 ml); PECTOFREE [Novum Pharma BV] (hydrobromide, Stroop ‘Adult’ 1,33 mg/ml; 200 ml. Bevat saccharose 770 mg/ml. Stroop ‘Junior’ 1 mg/ml; 100 ml. Bevat saccharose (800 mg/ml.); VICKS HOESTSIROOP MET HONING [Procter & Gamble Nederland bv] (hydrobromide, Stroop 1,33 mg/ml; 120 ml. Bevat sucrose (5,55 g per 15 ml) en conserveermiddel: natriumbenzoaat); VICKS HOESTTABLETTEN MET HONING [Procter & Gamble Nederland bv] (Zuigtablet 7,33 mg/tablet. Bevat sucrose, glucosestroop, honing, levomenthol); VICKS VAPOSIROOP [Procter & Gamble Nederland bv] (hydrobromide, Stroop 1,33 mg/ml; 120 ml digoxine: LANOXIN [GSK] (Elixir ‘Paediatric/Geriatric’ (0,05 mg/ml) Injectievloeistof (0,25 mg/ml) Tablet ‘Paediatric/Geriatric’ (0,0625 mg) Tablet (0,125 mg, 0,25 mg) docetaxel: TAXOTERE [Sanofi-Aventis] (Concentraat voor infusievloeistof 40 mg/ml) dornase-alfa: PULMOZYME [Roche Nederland bv] (recombinant

Geneesmiddelenoverzicht

351

humaan desoxyribonuclease = rhDNase, Inhalatievloeistof 1 mg/ ml; 2,5 ml. 1 mg/ml komt overeen met 1000 E/ml) doxapram: DOPRAM [Eumedica nv] (hydrochloride, Infusievloeistof 2 mg/ml; 500 ml. In glucose 50 g/l) doxorubicine: DOXORUBICINE INFUSIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof 2 mg/ml); DOXORUBIN [Pharmachemie] (Injectievloeistof (2 mg/ml) doxycycline: DOXY DISP [Pharmachemie bv] (als monohydraat, Tablet, dispergeerbaar 100 mg); DOXYCYCLINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (als hyclaat, Tablet 100 mg. (als monohydraat) Tablet ‘Disper’ 100 mg); EFRACEA [Galderma Nederland] (als monohydraat, Capsule met gereguleerde afgifte 40 mg); VIBRAMYCIN [Pfizer bv] (als hyclaat) (Injectievloeistof ‘SF’ 20 mg/ml; ampul 5 ml) epoprostenol: FLOLAN [GSK] (Poeder voor infusievloeistof (500 microg) Poeder voor infusievloeistof (1500 microg) erlotinib: TARCEVA [Roche] (Tablet 25 mg, 100 mg, 150 mg) erytromycine: ERYTHROCINE [Abbott] (Poeder voor i.v. injectievloeistof (1000 mg) Tablet (250 mg); ERYTHROCINE-ES [Abbott] (Poeder voor suspensie (kersensmaak) (25 mg/ml) Poeder voor suspensie (kersensmaak) (50 mg/ml) Granulaat voor suspensie (1000 mg) Tablet, suikervrij (500 mg) ERYTROMYCINE INJECTIES/SACHETS/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor i.v. injectievloeistof (1000 mg) Granulaat voor suspensie (500 mg) Granulaat voor suspensie (1000 mg) Tablet, maagsapresistent 250 mg, 500 mg) ethambutol: DOXY DISP [Pharmachemie bv] (als monohydraat, Tablet, dispergeerbaar 100 mg); DOXYCYCLINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (als hyclaat, Tablet 100 mg (als monohydraat) Tablet ‘Disper’ 100 mg); EFRACEA [Galderma Nederland] (als monohydraat, Capsule met gereguleerde afgifte 40 mg); VIBRAMYCIN [Pfizer bv] (als hyclaat) Injectievloeistof ‘SF’ 20 mg/ml; ampul 5 ml) etoposide: EPOSIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml); ETOPOSIDE INFUSIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml); TOPOSIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml); VEPESID [BMS] Capsule (50 mg, 100 mg) everolimus: CERTICAN [Novartis] (Tablet 0,25 mg, 0,75 mg, Tablet, dispergeerbaar 0,25 mg)

352

Het Pulmonaal Formularium

famciclovir: FAMVIR TABLETTEN [Novartis] (Tablet 125 mg, 500 mg) feneticilline: BROXIL [GSK] (Capsule 250 mg, 500 mg, Stroop, suikervrij ‘Forte’ 25 mg/ml) fenoterol/ipratropium: BERODUAL [Boehringer Ing] (Dosisaerosol CFK vrij, Inhalatiepoeder in patroon ‘Inhaletten’) fenoxymethylpenicilline: FENOXYMETHYLPENICILLINE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule 250 mg) fenprocoumon: FENPROCOUMON TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 3 mg); MARCOUMAR [Roche] (Tablet 3 mg) fentolamine/papaverine: ANDROSKAT [Nycomed] (Injectievloeistof voor intracaverneuze toediening) fentanyl transdermaal: ACTIQ [Cephalon] (Zuigtablet voor oromucosaal gebruik (met integrale applicator) (200 microg, 400 microg, 600 microg, 800 microg); DUROGESIC [Janssen-Cilag] (Pleister met gereguleerde afgifte ‘12’ (12 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘25’ (25 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘50’ (50 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘75’ (75 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘100’ (100 microg/uur); FENTANYL PLEISTERS [DIVERSE FABRIKANTEN] (Pleister met gereguleerde afgifte ‘12’ (12 microg/ uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘25’ (25 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘50’ (50 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘75’ (75 microg/uur) Pleister met gereguleerde afgifte ‘100’ (100 microg/uur); INSTANYL NEUSSPRAY [Nycomed] (Neusspray (50 microg/dosis) Neusspray (100 microg/dosis) Neusspray (200 microg/dosis) flucloxacilline: FLOXAPEN [GSK] (Poeder voor orale suspensie (25 mg/ml) Poeder voor injectievloeistof (250 mg, 500 mg, 1000 mg); FLUCLOXACILLINE CAPSULES/INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule (250 mg, 500 mg) Poeder voor injectievloeistof (250 mg, 500 mg, 1000 mg) fluconazol: DIFLUCAN [Pfizer] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg, Infusievloeistof 2 mg/ml, Poeder ter bereiding van suspensie 10 mg/ml, Poeder ter bereiding van suspensie 40 mg/ml); FLUCONAZOL [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg, Infusievloeistof 2 mg/ml) flucytosine: ANCOTIL [Meda Pharma] Infusievloeistof 10 mg/ml, Tablet (500 mg) flunisolide: SYNTARIS [IVAX] (Neusspray 25 microg/dosis)

Geneesmiddelenoverzicht

353

fluorouracil: FLUOROURACIL INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (als Na-zout, Concentraat voor infusievloeistof 50 mg/ ml; flacon 5 ml, 10 ml. Injectievloeistof 50 mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml, 20 ml, 20 ml (‘Onco-Vial’), 100 ml (‘Onco-Vial’); FLURACEDYL [Pharmachemie bv] (als Na-zout, injectievloeistof 50 mg/ml; flacon 100 ml) fluticason: CUTIVATE [GSK] Hydrofiele cre`me (0,05%) (0,5 mg/ g) Hydrofobe zalf (0,005%) (0,05 mg/g) fluticason: FLIXONASE [GSK] Neusdruppels. Waterige suspensie voor enkelvoudige dosering, Nasules Sterkte: 1 mg/ml) Neusspray (50 microg/dosis) FLUTICASON NEUSSPRAY [DIVERSE FABRIKANTEN] Neusspray (50 microg/dosis) fluticason: FLIXOTIDE [GSK] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (50 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ (50 microg/ dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (125 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ (125 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (250 microg/dosis) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ (250 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Diskus’ (100 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Diskus’ (250 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Diskus’ (500 microg/dosis) Inhalatievloeistof ‘Nebules’ (250 microg/ml) Inhalatievloeistof ‘Nebules’ (1000 microg/ml) fluticason/salmeterol: SERETIDE [GlaxoSmithKline bv] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/50 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, fluticason(propionaat) 50 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/125 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, fluticason(propionaat) 125 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/250 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, fluticason(propionaat) 250 microg. Inhalatiepoeder ‘50/ 100 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 100 microg. Inhalatiepoeder ‘50/250 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 250 microg. Inhalatiepoeder ‘50/500 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 500 microg) formoterol: ATIMOS [Chiesi] (Dosisaerosol CFK-vrij 12 microg/ dosis); FORADIL [Novartis] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ (12 microg/dosis) Inhalatiepoeder in capsule (12 microg); FORMOTEROL INHALATIEPOEDER [DIVERSE FABRIKANTEN] (Inhalatiepoeder in capsule (12 microg) Inhalatiepoeder in cap-

354

Het Pulmonaal Formularium

sule ‘Cyclocaps’ (12 microg) Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ (12 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ (6 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ (12 microg/dosis); OXIS [AstraZeneca] (Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ (6 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ (12 microg/dosis) formoterol/beclometason; FOSTER [Chiesi Pharmaceuticals bv] (Dosisaerosol ‘100/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, beclometason(dipropionaat) 100 microg) foscarnet: FOSCAVIR [AstraZeneca] (Infusievloeistof 24 mg/ml) ganciclovir: CYMEVENE [Roche] (Poeder voor infusievloeistof 500 mg) gefitinib: IRESSA [AstraZeneca] (Tablet 250 mg) gemcitabine: GEMCIRENA [Fresenius Kabi] (Poeder voor infusievloeistof 200 mg, 1000 mg); GEMCITABINE INFUSIE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor infusievloeistof 200 mg, 1000 mg); GEMZAR [Eli Lilly] (Poeder voor infusievloeistof 200 mg, 1000 mg) gentamicine: GARACOL [EUSA] (Implantatiespons, Implantatiespons); GENTAMICINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Injectievloeistof (10 mg/ml) Injectievloeistof 40 mg/ml); SEPTOPAL [Biomet] (Kraal, Ovale minikraal) gentamicine: GENTAMICINE MINIMS [Bausch Lomb] Oogdruppels (0,3%) (3 mg/ml) GENTAMICINE OOGDRUPPELS [DIVERSE FABRIKANTEN] Oogdruppels (0,5%) (5 mg/ml) heparine: HEPARINE LEO [Leo] (Injectievloeistof 5.000 IE/ml) hydrocortison: HYDROCORTISON INJECTIES/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet (20 mg) poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v. en s.c. toediening 100 mg); SOLU-CORTEF [Pfizer] (Poeder voor injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 100 mg) hydroxychloroquine: PLAQUENIL [Sanofi-Aventis] (Tablet, omhuld 200 mg) ifosfamide: HOLOXAN [Baxter] (Poeder voor injectievloeistof 500 mg, 1000 mg, 2000 mg) iloprost: VENTAVIS [Bayer] (Vernevelvloeistof 10 microg/ml) iloprost intraveneus: ILOMEDINE [Bayer] (Concentraat voor infusievloeistof 0,1 mg/ml) imipenem/cilastatine: IMPENEM/CILASTATINE INFUSIE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor infusievloeistof ‘500’); TIENAM [MSD] (Poeder voor infusievloeistof ‘500’)

Geneesmiddelenoverzicht

355

indacaterol: ONBREZ [Novartis] (Inhalatiepoeder in harde capsules met indacaterolmaleaat 150 microgram, 300 microgram) infliximab: REMICADE [Schering-Plough] (Poeder voor concentraat voor infusievloeistof 100 mg/flacon, infusievloeistof 150 mg) influenzavaccin: INFLEXAL [Berna Biotech Italia S.r.l.] ((subunit-virusvaccin) Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. Bevat sporen van polymyxine-B en neomycine); INFLUVAC [Solvay Pharmaceuticals S.A.] (subunit-virusvaccin) (Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. Bevat formaldehyde, polysorbaat 80 en sporen van gentamicine); VAXIGRIP [Sanofi Pasteur MSD nv] (gesplitst virusvaccin, Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. Bevat neomycine, formaldehyde en octoxynol-9) ipratropium: ATROVENT [Boehringer Ing] (Capsule ‘Inhalette’ (40 microg) Dosisaerosol (20 microg/dosis) Inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ (125 microg/ml) Inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ (250 microg/ml); IPRATROPIUM INHALATIEPOEDER [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule ‘Cyclocaps’ 40 microg); IPRAXA [IVAX] Inhalatievloeistof ‘Steri-Neb’ (250 microg/ml) isoniazide: ISONIAZIDE DRANK FNA [FNA] (Drank 10 mg/ml); ISONIAZIDE INJECTIEVLOEISTOF FNA [FNA] (Injectievloeistof (100 mg/ml); ISONIAZIDE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet (200 mg) isoniazide/rifampicine: RIFINAH [Sanofi-Aventis] (Dragee ‘300/ 150’) itraconazol: TRISPORAL [Janssen-Cilag] (Capsule 100 mg, Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml, Drank (OS) 10 mg/ml); ITRACONAZOL [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule 100 mg) ketotifen: ZADITEN [Novartis] (Oogdruppels (0,025%) 0,25 mg/ ml, Oogdruppels ‘Unidose’ 0,25 mg/ml) levocabastine: LIVOCAB NEUSSPRAY [Janssen-Cilag] (Neusspray 0,5 mg/ml) levofloxacine: TAVANIC [Sanofi-Aventis] (Infusievloeistof 5 mg/ ml); TAVANIC [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet, omhuld 250 mg, 500 mg) linozolide: ZYVOXID TABLETTEN [Pfizer] (Tablet, omhuld 600 mg); ZYVOXID INTRAVENEUS [Pfizer] (Oplossing voor i.v. infusie 2 mg/ml) medroxyprogesteronacetaat: DEPO-PROVERA ‘500’ [Pfizer] (Injectievloeistof 150 mg/ml) MEDROXYPROGESTERON TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 100 mg, 500 mg); PRO-

356

Het Pulmonaal Formularium

VERA TABLETTEN 100/200/250 mg [Pfizer] (Tablet 100 mg, 200 mg, 250 mg) meloxicam: MELOXICAM TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 7,5 mg, 15 mg); MOVICOX [Boehringer Ingelheim bv] (Tablet 7,5 mg, 15 mg. Zetpil 15 mg) mercapto-ethaan-sulfonzuur: UROMITEXAN INJECTIES [Baxter] (Injectievloeistof 100 mg/ml); UROMITEXAN TABLETTEN [Baxter] (Tablet, omhuld 400 mg, 600 mg) meropenem: MERONEM [AstraZeneca] (Poeder voor injectievloeistof (i.v.) 500 mg, 1000 mg) methotrexaat: EMTHEXATE [Pharmachemie] (Injectievloeistof ‘PF’, voor i.m., i.v. en intrathecale toediening (2,5 mg/ml) Injectievloeistof ‘PF’, voor i.m. en i.v. toediening (25 mg/ml) Injectievloeistof ‘PF’, voor i.m. en i.v. toediening (100 mg/ml); METHOTREXAAT TABLET [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet (2,5 mg, 10 mg); METOJECT [Medac] Injectievloeistof, voor i.m., i.v. en s.c. toediening (10 mg/ml) methylprednisolon: DEPO-MEDROL [Pfizer bv] (acetaat, Injectievloeistof voor uitsluitend i.m. en gelokaliseerde injectie en rectale toediening 40 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml, wegwerpspuit 1 ml); SOLU-MEDROL [Pfizer bv] (als Na-succinaat, Injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 40 mg/ml; met solvens 1 ml (‘ActO-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol. Poeder voor infusievloeistof 125 mg; met solvens 2 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol. Poeder voor infusievloeistof 500 mg, 1 g) minocycline: MINOCYCLINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet, omhuld 50 mg, 100 mg) mitomycine: MITOMYCIN-C ‘KYOWA’ [Nycomed] (Poeder voor injectievloeistof 2 mg, 40 mg) mometasone: ELOCON [Schering-Plough] (Lotion (0,1%) (1 mg/ g) Vet, wateremulgerende zalf (0,1%) ‘zalf’ (1 mg/g) Wateremulgerende zalf (0,1%) ‘cre`me’ (1 mg/g) mometason: NASONEX [DIVERSE FABRIKANTEN] (Neusspray 0,5 mg/g) montelukast: SINGULAIR [MSD] (Granulaat 4 mg. Kauwtablet 4 mg, 5 mg, Tablet 10 mg) morfine retard: KAPANOL [GSK] (Capsule met gereguleerde afgifte 20 mg, 50 mg, 100 mg); MORFINE RETARDTABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet met gereguleerde afgifte 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg); MS CONTIN [Mundi-

Geneesmiddelenoverzicht

357

pharma] (Tablet met gereguleerde afgifte (10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg) moxifloxacine: AVELOX [Bayer] (Tablet 400 mg Infusievloeistof 1,6 mg/ml) muromonab-cd3: ORTHOCLONE OKT3 [Janssen-Cilag] (Injectievloeistof 1 mg/ml) mycofenolaatmofetil: CELLCEPT [Roche] (Capsule 250 mg, Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 500 mg, Poeder voor suspensie 200 mg/ml, Tablet 500 mg) naproxen: ALEVE [Bayer] (Tablet, omhuld ‘Classic’ 220 mg, Tablet, omhuld ‘Feminax’ 275 mg, Tablet, omhuld ‘Intense’ 550 mg); NAPROVITE [Bayer] (Tablet, omhuld 550 mg); NAPROXEN TABLET 220/275 mg [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 220 mg, 275 mg) natriumchloride (neusdruppels): NATRIUMCHLORIDE NEUSDRUPPELS FNA [FNA] (Druppels 8 mg/ml) nedocromil: TILADE [Sanofi-Aventis] (Dosisaerosol 20 mg/ml) nicotine: NICORETTE [Pfizer] (Kauwgom (suikervrij) (2 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Freshfruit’ (2 mg, 4 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Freshmint’ (2 mg, 4 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Mint’ (2 mg, 4 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Citrus’ (4 mg) Tablet voor sublinguaal gebruik ‘Microtab’ (2 mg); NICOPASS [Pierre Fabre] Zuigtablet (suikervrij) ‘Fresh Mint’ (1,5 mg); NICOPATCH [Pierre Fabre] Pleister (7 mg/etmaal, 14 mg/etmaal, 21 mg/etmaal); NICOTINELL [Novartis CH] Kauwgom (suikervrij) ‘Classic’ (2 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Drop’ (2 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Fruit’ (2 mg) Kauwgom (suikervrij) ‘Mint’ (2 mg, 4 mg) Pleister ‘TTS’ (7 mg/etmaal, 14 mg/etmaal, 21 mg/etmaal) Zuigtablet (suikervrij) ‘Mint’ (1 mg); NIQUITIN [GSK] Pleister ‘Clear’ (7 mg/etmaal, 14 mg/etmaal, 21 mg/etmaal) Zuigtablet (suikervrij) ‘Mint’ (2 mg, 4 mg) nortriptyline: NORTRILEN [Lundbeck] Tablet 10 mg, 25 mg, 50 mg) noscapine: HOESTDRANK BIJ PRIKKELHOEST [Healthypharm bv] (hydrochloride, Stroop 1 mg/ml; 150 ml. Bevat saccharose 745 mg/ml); NATTERMAN NOSCASAN [Novum Pharma bv] (hydrochloride, Stroop 1 mg/ml; 150 ml. Bevat saccharose 745 mg/ml); NOSCAPINE STROOP [DIVERSE FABRIKANTEN] (hydrochloride) (Stroop 1 mg/ml; 150 ml, 300 ml. Bevat verder saccharose ca. 745 mg/ml); OTRIVIN NOSCAPINE [Novartis Consumer Health bv] (hydrochloride) Stroop 1 mg/ml; 150 ml,

358

Het Pulmonaal Formularium

300 ml. Bevat saccharose 745 mg/ml); ROTER NOSCAPECT [Imgroma] (hydrochloride, Tablet, omhuld 15 mg). ofloxacine: TARIVID [Sanofi-Aventis] (Tablet 200 mg, 400 mg, Infusievloeistof 2 mg/ml); OFLOXACINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet, omhuld 200 mg, 400 mg) omalizumab: XOLAIR [Novartis] (Poeder voor injectievloeistof 150 mg) oseltamivir: TAMIFLU [Roche] (Capsule 30 mg, 45 mg, 75 mg, Poeder voor orale suspensie 12 mg/ml) oxycodon: OXYCONTIN [Mundipharma] (Tablet met gereguleerde afgifte 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg); OXYNORM [Mundipharma] (Capsule 5 mg, 10 mg, 20 mg, Drank 10 mg/ml, Injectievloeistof 10 mg/ml) paclitaxel: PACLITAXEL [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml); PACLITAXIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml) palivizumab: SYNAGIS [Abbott] (Poeder voor injectievloeistof 50 mg, 100 mg) paracetamol: DARO PARACETAMOL VLOEIBAAR VOOR KINDEREN [Heca] (Stroop 24 mg/ml); KINDERPARACETAMOL TABLETTEN/ZETPILLEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Kauwtablet 120 mg, Tablet 100 mg, Zetpil 120 mg, 240 mg); PANADOL [GSK CH] (Tablet, omhuld ‘Gladde’ 500 mg, Tablet, filmomhuld ‘Zapp’ 500 mg, Zetpil ‘Junior’ (voor kinderen) 125 mg, 250 mg, 500 mg); PANADOL ARTROSE [GSK CH] Tablet, omhuld 1000 mg); PARACETAMOL SMELTTABLETTEN ‘ROTER’ [Imgroma] (Orodispergeerbare tablet ‘Junior’ 125 mg, 250 mg, Orodispergeerbare tablet 500 mg); PARACETAMOL TABLETTEN/ZETPILLEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Kauwtablet 120 mg, Tablet (100 mg, 500 mg, Zetpil 60 mg, 120 mg, 240 mg, 500 mg, 1000 mg); PERFALGAN [BMS] (Infusievloeistof 10 mg/ml); SINASPRIL PARACETAMOL [Roche CH] (Kauwtablet (120 mg, Stroop (24 mg/ ml) pemetrexed: ALIMTA [Eli Lilly] Poeder voor concentraat voor infusievloeistof (500 mg) pentamidine inhalatie: PENTACARINAT INHALATIE [SanofiAventis] (Poeder (gelyofiliseerd) voor inhalatievloeistof 300 mg) pentamidine parenteraal: PENTACARINAT INJECTIES [SanofiAventis] (Poeder (gelyofiliseerd) voor injectievloeistof 300 mg) pentoxyverine: BALSOCLASE COMP. [UCB Pharma bv] (citraat, Drank 2,13 mg/ml; 150 ml, 300 ml. Bevat als hulpstoffen o.a.

Geneesmiddelenoverzicht

359

eucalyptol, terpine, tijmextract, menthol, ethanol. De drank bevat saccharose 400 mg/ml); BALSOCLASE E [UCB Pharma bv] (Zetpil voor baby’s 8 mg. Zetpil voor kinderen 20 mg. De zetpillen bevatten resp. 6 mg en 16 mg van de hulpstof eucalyptol); TUCLASE [UCB Pharma bv] (Stroop 1,5 mg/ml; 300 ml. De stroop bevat saccharose 750 mg/ml). piperacilline: PIPERACILLINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectievloeistof 2 g, 4 g) piperacilline/tazobactam: PIPERACILLINE-TAZOBACTAM INJECTIE/INFUSIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Poeder voor injectie- of infusievloeistof, Poeder voor injectievloeistof ); TAZOCIN [Wyeth] (Poeder voor injectievloeistof, Poeder voor injectievloeistof ) pneumokokkenvaccin: PNEUMOVAX [SPMSD] (Injectievloeistof, (voor elk serotype 50 microg/ml); PNEUMO 23 [SPMSD] (Injectievloeistof (voor elk serotype: 50 microg/ml) posaconazol: NOXAFIL [Schering-Plough] (Suspensie voor oraal gebruik 40 mg/ml) prednisolon: DI-ADRESON-F AQUOSUM [Schering-Plough] (Poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie en rectale toediening 25 mg); PREDNISOLON CAPSULES/DRANK FNA [FNA] Capsule 10-75 mg) Drank 1 mg/ml, 5 mg/ml); PREDNISOLON INJECTIES/TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] Tablet (5 mg, 20 mg, 30 mg) Poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie (25 mg) prednison: PREDNISON TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 5 mg) pyrazinamide: PYRAZINAMIDE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 500 mg) ribavirine inhalatie: VIRAZOLE [Meda Pharma] (Poeder voor inhalatievloeistof (gelyofiliseerd) 60 mg/ml) ribavirine oraal: REBETOL [Schering-Plough] (Capsule 200 mg); COPEGUS [Roche] (Tablet, omhuld 200 mg, 400 mg) rifabutine: MYCOBUTIN [Pfizer] (Capsule 150 mg) rifampicine: RIFADIN [Sanofi-Aventis] (Capsule 150 mg, 300 mg, Dragee 600 mg, Poeder voor infusievloeistof 600 mg, Suspensie 20 mg/ml; RIFAMPICINE [Pharmachemie] (Capsule 150 mg, 300 mg) Tablet, omhuld (600 mg) roxitromycine: RULIDE [Sanofi-Aventis] (Tablet 150 mg, 300 mg); ROXITROMYCINE TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet, omhuld 150 mg, 300 mg)

360

Het Pulmonaal Formularium

saccharose: ALTHAEA STROOP [DIVERSE FABRIKANTEN] (Stroop 820 mg/ml; 1000 ml. Bevat verder aftreksel van althaeawortel en conserveermiddelen methyl- en propylparahydroxybenzoaat); BRONCHICUM [Novum Pharma BV] (Stroop 800 mg/ ml; 100 ml. Bevat verder tinctuur uit primulawortel, pimpinellawortel, grindeliakruid, tijm, anijsolie, eucalyptusolie, levomenthol en saponine); NATTERMAN MELROSUM [Novum Pharma BV] (Stroop voor kinderen 270 mg/ml; 100 ml. Bevat verder 140 mg glucose en 280 mg honing per ml. Het totale suikergehalte is 650 mg/ml.); TIJMSTROOP [DIVERSE FABRIKANTEN] (Stroop 820 mg/ml; 300 ml, 1000 ml. Bevat verder aftreksel van tijmkruid, caramel en conserveermiddel methylparahydroxybenzoaat); TIJMSTROOP COMP. [DIVERSE FABRIKANTEN] (Stroop 820 mg/ml; 1000 ml. Bevat verder aftreksel van tijmkruid, wild tijmkruid, karamel en conserveermiddel methylparahydroxybenzoaat) salbutamol inhalatie: AIROMIR [IVAX] (Dosisaerosol CFK-vrij 100 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij ‘Autohaler’ 100 microg/ dosis); SALBUTAMOL INHALATIE [DIVERSE FABRIKANTEN] (Dosisaerosol CFK-vrij (100 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 100 microg/dosis, Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg, Inhalatievloeistof 5 mg/ml); VENTOLIN INHALATIE [GSK] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij ‘Babyhaler’ 100 microg/dosis, Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 100 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 200 microg/dosis, Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 1 mg/ml, Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 2 mg/ml, Inhalatievloeistof 5 mg/ml) salbutamol oraal: SALBUTAMOL TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 2 mg, 4 mg); VENTOLIN ORAAL [GSK] (Drank 0,4 mg/ml) salbutamol parenteraal: VENTOLIN INFUUS/INJECTIES [GSK] (Concentraat voor infusievloeistof (1 mg/ml) Injectievloeistof (0,5 mg/ml) salbutamol/ipratropium: COMBIVENT [Boehringer Ing] (Inhalatievloeistof voor eenmalig gebruik ‘Unit Dose’; IPRAMOL [IVAX] (Inhalatievloeistof voor eenmalig gebruik ‘Steri-Neb’); IPRATROPIUM/SALBUTAMOL INHALATIEVLOEISTOF FNA [FNA] (Inhalatievloeistof ‘0,1/1’, Inhalatievloeistof ‘0,25/25’) salmeterol: SEREVENT [GSK] (Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’

Geneesmiddelenoverzicht

361

25 microg/dosis, Dosisaerosol ‘Volumatic’ 25 microg/dosis, Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 50 microg/dosis) sildenafil: REVATIO [Pfizer] (Tablet 20 mg); VIAGRA [Pfizer] (Tablet 25 mg, 50 mg, 100 mg) sirolimus: RAPAMUNE [Wyeth] (Drank 1 mg/ml); Tablet, omhuld 1 mg, 2 mg) sitaxentan: THELIN [Encysive Pharmaceuticals Ltd] (natrium, Tablet 100 mg) streptokinase: STREPTASE [CSL Behring] (Poeder voor infusievloeistof 250.000 IE, 750.000 IE, 1.500.000 IE) tacrolimus: ADVAGRAF [Astellas] (Capsule met gereguleerde afgifte 0,5 mg, 1 mg, 5 mg); PROGRAFT CAPSULES [Astellas] (Capsule 0,5 mg, 1 mg, 5 mg); PROGRAFT INFUSIE [Astellas] (Infusieconcentraat 5 mg/ml) tadalafil: CIALIS [Eli Lilly] (Tablet, omhuld 5 mg, 10 mg, 20 mg) terbutaline: BRICANYL [AstraZeneca] (Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ (250 microg/dosis) Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ (500 microg/dosis) tetracycline: TETRACYCLINE CAPSULES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Capsule 250 mg) theofylline: THEOFYLLINE KLYSMA FNA [FNA] Klysma 10 mg/ ml, Klysma 30 mg/ml, Klysma 50 mg/ml); THEOLAIR [3M Pharma] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 175 mg, 250 mg, 350 mg) thymocytenglobuline: ATG [Fresenius Kabi] (Concentraat voor infusie 20 mg); THYMOGLOBULINE [Genzyme] (Poeder voor infusie 25 mg) tiotropium: SPIRIVA [Boehringer Ingelheim bv] (Inhalatiepoeder in capsule 18 microg, inhalatievloeistof ‘Respimat’ 2,5 microg/ dosis) tobramycine: OBRACIN [Eli Lilly] (Injectievloeistof 10 mg/ml, Injectievloeistof 40 mg/ml); TOBRAMYCINE INJECTIES [DIVERSE FABRIKANTEN] (Injectievloeistof 10 mg/ml, Injectievloeistof 40 mg/ml) tobramycine inhalatie: BRAMITOB [Chiesi Pharmaceuticals bv] (Verneveloplossing 75 mg/ml; ampul 4 ml); TOBI [Novartis Pharma bv] (Verneveloplossing 60 mg/ml; ampul 5 ml) topotecan: HYCAMTIN [GSK] (Capsule 0,25 mg, 1 mg, Poeder voor concentraat voor infusievloeistof 4 mg) tramadol: TRAMADOL ORAAL/RECTAAL [DIVERSE FABRIKANTEN] (Bruistablet 50 mg, Capsule 50 mg, Capsule met ge-

362

Het Pulmonaal Formularium

reguleerde afgifte ‘Retard’ 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, Druppelvloeistof 100 mg/ml, Tablet dispergeerbaar 50 mg, 100 mg, Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, 150 mg, 200 mg, Zetpil 100 mg); TRAMAGETIC [Nycomed] (Capsule 50 mg, Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, Tablet met gereguleerde afgifte ‘Once-Daily’ 200 mg, 300 mg); TRAMAL [Gru¨nenthal] (Capsule 50 mg, Druppelvloeistof (100 mg/ml) (Injectievloeistof 50 mg/ml); Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, 150 mg, 200 mg, Zetpil 100 mg) trepostinil: REMODULIN [United Therapeutics Europe] (als Nazout, Infusievloeistof 1,0, 2,5, 5,0 en 10 mg/ml; 20 ml. Bevat als conserveermiddel m-cresol) triamcinolon: NASACORT [Sanofi-Aventis] (Neusspray 55 microg/dosis) trimethoprim: TRIMETHOPRIM TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 100 mg, 300 mg) urokinase: MEDACINASE [Medac] (Poeder voor injectievloeistof 10.000 IE, 50.000 IE, 100.000 IE, 250.000 IE, 500.000 IE) valaciclovir: VALACICLOVIR TABLETTEN [DIVERSE FABRIKANTEN] (Tablet 500 mg); ZELITREX [GSK] Tablet 250 mg, 500 mg) vinblastine: BLASTIVIN [Pharmachemie] (Injectievloeistof 1 mg/ ml) vincristine: VINCRISTINE INJECTIES [Pharmachemie] (Injectievloeistof 1 mg/ml) vinorelbine: NAVELBINE [Pierre Fabre] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml); NAVIREL [Medac] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml); VINORELBINE INFUSIEVLOEISTOF [DIVERSE FABRIKANTEN] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml) voriconazol: VFEND [Pfizer] (Tablet, omhuld 50 mg, 200 mg, Poeder voor suspensie 40 mg/ml, Poeder voor infusievloeistof 200 mg) xylometazoline: OTRIVIN NEUSVERKOUDHEID [Novartis CH] (Nebulisator/Neusdruppels/Neusspray (0,1%, voor volwassenen) ‘hydraterend’ 1 mg/ml, Neusdruppels/Neusspray (0,05%, voor kinderen) ‘hydraterend’ 0,5 mg/ml); OTRIVIN NEUSVERKOUDHEID MENTHOL [Novartis CH] (Neusspray (0,1%) (1 mg/ml); XYLOMETAZOLINE NEUSDRUPPELS/NEUSSPRAY [DIVERSE FABRIKANTEN] (Neusdruppels (0,05%, voor kinderen) 0,5 mg/ ml, Neusdruppels (0,1%, voor volwassenen) 1 mg/ml, Neusspray

Geneesmiddelenoverzicht

363

(0,05%, voor kinderen) 0,5 mg/ml, Neusspray (0,1%, voor volwassenen) 1 mg/ml); XYLOMETAZOLINE NEUSDRUPPELS/ NEUSSPRAY FNA [FNA] (Neusdruppels (0,025%) 0,25 mg/ml, Neusspray (0,025%) 0,25 mg/ml) zanamivir: RELENZA [GSK] (Inhalatiepoeder 5 mg/dosis)

Register

b-lactamantibiotica 116, 271 b2-agonist 50, 81, 252, 263 –, kortwerkend 254 –, langwerkend 77, 254 b-2-receptoren 243 b2-sympathicomimetica 252 5-lipoxygenaseremmers 261 99mtechnetium 33 133xenon 33 a Abelcet zie amfotericine lipid complex Abrams-naald 35 acenocoumarol 344 acetazolamide 314, 315, 344 acetylcysteı¨ne 307, 310, 344 Acetylsalicylzuur 344 aciclovir 120, 281, 287, 344 ACQ 56 ACQ-vragenlijst 69 Actilyse zie alteplase Actinomycines israeli 118 Actiq zie fentanyl transdermaal acute tracheı¨tis 103 adalimumab 191 ademgeruis –, bronchiaal 27 –, bronchovesiculair 27 –, vesiculair 27 ademhaling, cheyne-stokes- 91, 98, 314 ademhalingsstimulantia 312, 315

ademhalingsstoornissen, slaapgerelateerde 84 adenoı¨ditis 100 adenovirus 115 adjuvantia 168 Advagraf zie tacrolimus adventitia 47 Aerochamber 79, 83, 346 agonist, snelwerkend 62 Airomir zie salbutamol albuminemacroaggregaten 209 Aleve zie naproxen alfa-1-antitrypsinedeficie¨ntie 44 ALG 231 Alimta zie pemetrexed ALK Grazax 326 ALK-1 197 ALK-Abello Alutard-SQ 326 Alka-seltzer zie acetylcysteı¨ne allergeenextracten 320 –, voor hyposensibilisatie 326 allergieonderzoek, bij kinderen 74 allergievaccinatie 318 allergische angiitis 189 allergische granulomatose 189 allergische luchtwegreacties 49 allergische rinitis 267 Allergocrom Comod zie cromoglicinezuur Allergodil zie azelastine Allergopharma Allergovit 326 alteplase 212

Register

Althaea stroop zie saccharose altheapreparaat 310 alveolaire bloedingen 193 alveolaire destructie 253 alveolaire hypoventilatie 91 alveolaire proteı¨nose 194 alveolaire ventilatie 87 alveolitis, extrinsieke allergische 225 Alvesco 244 Alvesco zie ciclesonide amantadine 115, 305 Ambisome zie amfotericine B in liposomen amfibool 222 amfotericine B 120, 280, 287, 344 amikacine 129, 132, 285, 289, 292, 295, 345 aminoglycoside 116 aminoglycosiden 273, 285, 295 –, bijwerkingen 294 amiodaron 227 amitriptyline 170 Amoclan zie amoxicilline/clavulaanzuur amosiet 222 amoxicilline 270, 282, 284, 345 Amphocil zie amfotericine B anaeroben 117, 282, 283 anafylaxie 324 Ancotil zie flucytosine Androskat zie fentolamine/papaverine angiitis 186 –, klinische kenmerken 189 angiogeneseremmers 163 anthofyliet 222 antiallergica 258, 267 antibiotica 269 –, werkingsspectrum 282 anticholinergica 254, 264 antidepressiva, tricyclische 170 anti-epileptica 170

365

antifungale middelen 279, 287 antihistaminica 259 anti-humaan thymocytenglobuline 237 anti-IgE-behandeling 225 anti-inflammatoire medicatie 241 anti-inflammatoire middelen 259 anti-interleukine-2-receptormonoklonale antistoffen 231 antilymfocytenglobuline 231 antimicrobie¨le geneesmiddelen, overzichtstabel 284 antimuisantilichamen, humane 230 antipneumocystismiddelen 286 anti-T-cel-antistofpreparaten 231 antithymocytenglobuline 231 antituberculosemiddelen 289 –, bijwerkingen 293 antitussiva 309, 310 antivirale middelen 281 antracose 219, 220 apneu-hypopneusyndroom 314 apneusyndroom 313 –, centraal 91, 98 ARDS 223 arousal 88 arterie¨le bloedgassen 92 Artu Pollinex 326 asbest 220 –, blauwe 222 –, bruine 222 –, witte 222 asbestose 219, 221, 222 aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit 50 Aspe´gic zie acetylcysteı¨ne aspergillose 147 Aspergillus clavatus 225 Aspergillus fumigatus 120, 136, 225 aspiratiepneumonie 271 Aspirine zie acetylcysteı¨ne

366

Het Pulmonaal Formularium

Aspro zie acetylcysteı¨ne Asthma Control Questionnaire zie ACQ Asthma Control Test 79 astma 21 –, behandeling van - 57 –, beroeps- 223 –, beslisboom medicatie 247 –, bij kinderen 71 –, definitie 41 –, dosisaerosol 245 –, geneesmiddelen 249 –, geneesmiddelentabel 263 –, immuuntherapie 318 –, ketenzorg COPD 68 –, mechanismen bronchusobstructie 250 –, medicamenteuze behandeling 81 –, poederinhalator 245 –, toedieningsvormen van geneesmiddelen 241 –, verschil t.o.v. COPD 44 astma-aanval 82 astmacontrole 80 astmafenotypes 55 atelectase, van long 308 ATG zie thymocytenglobuline Atimos 244 Atimos zie formoterol atopie 44 atovaquon 286 atovaquone 345 Atrovent zie ipratropium atypische mycobacterie¨n 125 Augmentin zie amoxicilline/clavulaanzuur auraminekleuring 128 auscultatie 27 –, van long 31 Autohaler 79, 245 Autohaler HFA 78 Avastin zie bevacizumab

Avelox zie moxifloxacine azathioprine 191, 233, 345 azelastine 268, 346 azitromycine 275, 282, 286, 346 aztreonam 271 b Babyhaler 83 BACTEC 128 bacterie¨le infectie 111, 136, 139 bacterie¨le pneumonie 111 bacterie¨le pneumoniee¨n 282 bacterie¨le tracheobronchitis 111 bacterie¨n, gramnegatieve 119 Bactrimel zie co-trimoxazol BAL 34 ballonseptostomie 202 Balsoclase Comp. zie pentoxyverine basiliximab 230, 231, 346 beademing, chronische niet-invasieve 67 beclometason 78, 82, 254, 265, 346, 354 beeldvormend onderzoek 32 benzylpenicilline 284, 346 Berodual zie fenoterol/ipratropium beroepsastma 223 –, oorzaken 224 b-lactamantibiotica 116, 271 b2-agonist 50, 81, 252, 263 –, kortwerkend 254 –, langwerkend 77, 254 b-2-receptoren 243 b2-sympathicomimetica 252 Be`ta-D-glucan 137 be`talactamantibiotica 269, 285 be`talactamase 284 bevacizumab 298, 300, 346 bijgeruis 28 bijwerkingen, geneesmiddelen 227 bilevel positive airway pressure 98

Register

biopsie, transbronchiale 34 BiPAP 98 Bisoltussin zie dextromethorfan Bisolvon zie broomhexine Blastivin zie vinblastine blauwe asbest 222 bleomycine 346 bloedgassen, arterie¨le 92 bloedtest 50 blue bloater 60 BODE-index 229 boerenlong 225 Bornholmse ziekte 171 borstspraak 28 bosentan 347 bovensteluchtwegchirurgie 97 Bramitob zie tobramycine inhalatie breath actuated dosisaerosol 79 breedspectrum-antibiotische therapie 136 breedspectrumpenicillinen 270, 284 Breezhaler 244 Bricanyl zie terbutaline bronchiaal ademgeruis 27 bronchiale hyperreactiviteit 249 bronchiale thermoplastiek 60 Bronchicum zie saccharose bronchie¨ctasiee¨n 104 –, criteria longtransplantatie 229 bronchiolitis acuta 105 bronchitis –, chronische 253 –, chronische obstructieve 308 bronchoalveolaire lavage 34 bronchocentrische granulomatose 189 bronchoconstrictie 253 bronchofonie 28 bronchoscoop 34 bronchoscopie 33, 158 bronchospasme 85, 324

367

bronchovesiculair ademgeruis 27 bronchuscarcinoom, chirurgie 160 bronchusconstrictie 250 bronchusobstructie 227 –, mechanismen bij astma 250 –, mechanismen bij COPD 253 –, passage`re 241 bronchusobstructieve reactie 50 bronchusverwijders 252 –, geı¨nhaleerde 241 broomhexine 310, 347 Broxil zie feneticilline bruine asbest 222 budesonide 58, 78, 82, 254, 265, 347 bupropion 334, 338, 347 Burkholderia cepacea 119 c C. albicans 149 C. burnetii 118 C. neoformans 147 cAMP 252 Cancidas zie caspofungine Candida-infectie 149 capreomycine 129 carboanhydraseremmers 314 carboplatine 162, 347 carboplatinum 299 Carbosin zie carboplatine caspofungine 120, 280, 287, 348 Catapresan zie clonidine CCQ 62, 64 CCQ-vragenlijst 69 CD4-aantal 138 Ceclor zie cefaclor Cefacidal zie cefazoline cefaclor 282, 284, 348 cefalosporinen 270, 284 cefalotine 270, 284, 348 cefamandol 270, 282, 284, 348 cefazoline 270, 284, 348

368

Het Pulmonaal Formularium

cefotaxim 271, 282, 284, 348 cefoxitine 270, 282 cefpodoxim 271 cefsulodine 271 ceftazidim 271, 282, 284, 348 ceftriaxon 271, 284, 348 cefuroxim 270, 282, 285, 348 CellCept zie mycofenolaatmofetil centraal apneusyndroom 91, 98 Certican zie everolimus CF zie cystische fibrose CFTR-gen 112 champignonlong 225 chemicalie¨n, longschade 222 chemische pleurodese 179 chemotherapie, niet-kleincellig longcarcinoom 161 cheyne-stokes-ademhaling 91, 98, 314 chinolonen 274, 285 chlamydia pneumoniae 117 Chlamydia psittaci 117 Chlamydia trachomatis 117 cholinerge receptoren 243 cholinerge zenuwen 47 chordotomie 183 chromosoom 5 49 chronisch obstructief longlijden zie COPD chronische bronchitis 253 chronische niet-invasieve beademing 67 chronische obstructieve bronchitis 308 chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie 203 chrysotiel 222 Churg-Strauss, syndroom van 186 Cialis zie tadalafil ciclesonide 57, 81, 265, 348 ciclosporine 232, 348 cidofovir 119, 348

cilastatine 285, 354 Cilastatine infusie zie imipenem/ cilastatine cimetidine 265 ciprofloxacine 129, 274, 275, 282, 285, 292, 348 Ciproxin zie ciprofloxacine circulatiescan 33 cisplatine 162, 299, 349 Claforan zie cefotaxim claritromycine 114, 116, 275, 282, 286, 349 Clarosip zie claritromycine clavulaanzuur 117, 284, 345 Clickhaler 78 cliclesonide 78 clindamycine 275, 276, 282, 286, 349 Clinical COPD Questionnaire zie CCQ clofazamine 129 clofazimine 349 clonidine 334, 349 cloxacilline 116, 282 CMV 119, 135 CMV-pneumonitis 149 codeı¨ne 169, 310, 349 collageen-vasculaire aandoeningen 185, 186 –, respiratoire aandoeningen 187 Combivent zie salbutamol/ipratropium computed tomography zie CT-scan consoliderende pneumonie 85 continuous positive airway pressure 97 COP zie cryptogene organiserende pneumonie COPD 41 –, behandeling 62 –, beslisboom medicatie 247 –, classificatie 60

Register

–, criteria longtransplantatie 229 –, definitie 42 –, diagnostiek 60 –, dosisaerosol 245 –, geneesmiddelen 249 –, geneesmiddelentabel 263 –, ketenzorg astma 68 –, luchtwegverwijding 249 –, mechanismen bronchusobstructie 253 –, onderhoudsbehandeling 263, 264 –, onderhoudstherapie 254 –, poederinhalator 245 –, stadia GOLD-standaard 61, 63 –, toedieningsvormen van geneesmiddelen 241 –, verschil t.o.v. astma 44 COPD-vragenlijst 64 Copegus zie ribavirine oraal cor pulmonale 92 corticosteroı¨den 50 co-trimoxazol 119, 277, 282, 286, 349 coumarinen 211 CPAP 97 crepitatie 29, 30 crocidoliet 222 cromoglicaat 259 cromoglicine 267 cromoglicinezuur 349 CRP 17 cryptogene organiserende pneumonie 184 cryptokokkenpneumonie 147 cryptokokkose 147 CT-angio 32 CT-angiografie 33 CTEPH 203 CT-scan 32, 208 cutane neuritis 171

369

Cutivate zie fluticason Cyclocaps 346 cyclofosfamide 189, 299, 350 cycloserine 129 Cymevene zie ganciclovir cysLT1-receptorantagonisten 262 cystische fibrose 99, 112, 307 –, criteria longtransplantatie 229 Cytomegalovirus 119, 135 cytostatica –, bij longcarcinoom 297 –, werking en toxiciteit 299 cytostaticacombinaties –, kleincellig longcarcinoom 298 –, niet-kleincellig longcarcinoom 300 d daclizumab 231 Dalacin C zie clindamycine Dampo zie dextromethorfan dapson 286, 350 Daro paracetamol zie paracetamol Darolan zie dextromethorfan Davos, astmacentrum 59 D-dimeertest 207, 216 delavirdine 131 Denver-shunt 174 Depo-Medrol zie methylprednisolon Depo-Provera 500 zie medroxyprogesteronacetaat dermatomyositis 186 desquamatieve interstitie¨le pneumonie 184 dexamethason 266, 350 dextromethorfan 310, 311, 350 DG zie diacylglycerol diacylglycerol 254 Di-Adreson-F Aquosum zie prednisolon

370

Het Pulmonaal Formularium

diafragmaparalyse 26 Diamox zie acetazolamide diepe veneuze trombose 213 –, beslisregel 216 –, diagnose 214 dierallergie 318 differentiaaldiagnose, astmaCOPD 42 diffusieonderzoek 38 diffusiestoornis, in long 87 diffusiestoornissen 85 Diflucan zie fluconazol digoxine 350 DIP zie desquamatieve interstitie¨le pneumonie Diskhaler 79 Diskus 79 Dixarit zie clonidine DM zie dermatomyositis DNase 113 docetaxel 299, 300, 350 doderuimteventilatie 85 Dopram zie doxapram dornase-alfa 113, 307, 310, 350 dosisaerosol 79, 244, 245 –, bij astma en COPD 245 –, breath-actuated 245 –, HFA-houdend 244 doxapram 312, 315, 351 doxorubicine 299, 351 Doxorubin zie doxorubicine Doxy Disp zie doxycycline Doxy Disp zie ethambutol doxycycline 117, 276, 282, 286, 351 Doxycycline zie ethambutol duivenmelkerslong 225 Durogesic zie fentanyl transdermaal DV/DP 38 DVT zie diepe veneuze trombose dyspne´e d’effort 194 dyspneu 18

e Easyhaler 347 EBUS 34 EBUS-FNA zie endobronchiale echografie echografie 33 –, endobronchiale 159 –, oesophagus- 159 echotransducer 34 ECOG-score 162 Efracea zie doxycycline Efracea zie ethambutol EGFR-remmers 163, 298 egofonie 28, 172 ELISA-assay 207 ELISA-technieken 207 Elocon zie mometasone emfyseem, criteria longtransplantatie 229 empirische breedspectrum-antibiotische therapie 136 empyeem 291 –, door tuberculose 124 Emthexate zie methotrexaat endobronchiale echografie 159 endobronchiale ultrasound 34 endoglin 197 Endoxan zie cyclofosfamide eosinofiel granuloom 192 eosinofiele granulocyt 76 eosinofilie, pulmonale 227 epiglottitis 101 epinefrine 324 epoprostenol 351 Eposin zie etoposide erlotinib 163, 297, 299, 300, 351 ERV zie expiratoir reservevolume Erythrocine zie erytromycine Erythrocine-ES zie erytromycine erytromycine 114, 265, 275, 283, 286, 351 ethambutol 129, 132, 289, 292, 351

Register

–, bijwerkingen 294 ethionamide 129 etoposide 299, 351 EUS-FNA zie oesophagusechografie everolimus 235, 351 exantheem 293 expectorantia 310 expectoratie, optimale 113 expiratiescan 61 expiratoir reservevolume 36 exspirium 17 exsudaat, criteria 172 extrapulmonale tuberculose 122 extrinsieke allergische alveolitis 225 f Fagerstro¨m, tolerantievragenlijst 330 famciclovir 287, 352 Famvir zie famciclovir farmaca, moleculaire aangrijpingspunten 256 farmacotherapie –, bij astma 250 –, bij COPD 253 faryngitis 100 FDG 155 FDG-opname 155 FDG-PET 159 FEF50 57 feneticilline 270, 284, 352 FeNO, meten van / 76 fenoterol 263, 264, 352 fenoxymethylpenicilline 284, 352 fenprocoumon 352 fentanyl transdermaal 352 Fentanyl TTS-pleisters 170 fentolamine 352 fenytoı¨ne 227 FEV1 zie geforceerde eensecondewaarde

371

fibrinolyse 207 Flixonase zie fluticason Flixotide zie fluticason Flolan zie epoprostenol flow-volumemeting 37 Floxapen zie flucloxacilline flucloxacilline 116, 282, 284, 352 fluconazol 287, 352 flucytosine 352 flunisolide 267, 352 fluorodeoxyglucose zie FDG fluoroquinolonen 291 fluorouracil 299, 353 Fluracedyl zie fluorouracil flutacison 254 fluticason 78, 82, 353 Foradil 244 Foradil zie formoterol Forcid zie amoxicilline/clavulaanzuur formoterol 58, 82, 254, 263, 265, 347, 353 Fortum zie ceftazidim foscarnet 119, 281, 287, 354 Foscavir zie foscarnet fosfodie¨steraseremmers 264 fosfolipase C 254 Foster 82, 244, 254; zie ook formoterol/beclometason FRC zie functionele residucapaciteit ftisis 122 functionele residucapaciteit 36 Fungizone zie amfotericine B FVC zie geforceerde vitale capaciteit g gabapentine 170 Gaining Optimal Asthma Control study 56 Galactomannan 137 ganciclovir 119, 281, 287, 354

372

Het Pulmonaal Formularium

Garacol zie gentamicine gatifloxacine 129 gefitinib 163, 297, 299, 354 geforceerde eensecondewaarde 36 geforceerde vitale capaciteit 36, 57 Gemcirena zie gemcitabine gemcitabine 162, 299, 354 Gemzar zie gemcitabine geneesmiddelbijwerkingen 227 geneesmiddelen, toedienen bij astma en COPD 241 gentamicine 283, 285, 354 gewone interstitie¨le pneumonie 185 Gibson-Cook, zweettest 112 gladde spierweefsel 47 –, innervatie van - 48 glucocorticosteroı¨den 259, 265 glutathion 308 GM-CSF 195 GOAL 56 GOLD-standaard 60 –, COPD 61, 63 Goodpasture, syndroom van 193, 194 gramnegatieve bacterie¨n 119 granulocyt, eosinofiele 76 granulocyt colony stimulating factor 137 granulocyte-macrophage colonystimulating factor 195 granulomateuze aandoeningen 186 –, klinische kenmerken 189 granulomatose 186, 189 granuloom, eosinofiel 192 h H. influenzae 112, 282, 283 H1N1 110 H1N2 110

H3N2 110 HAL Depothal 326 HAL Purethal 326 halo sign 148 HAMA 230 harrison-groeven 74 HDAC’s zie histondeacetylase heliumverdunning 36 hematopneumothorax 177 Hemophilus influenzae 118 hemoptoe¨ 22 hemosiderose 193, 194 heparine 50, 211 Heparine Leo zie heparine herpes zoster 24, 171 herpessimplexvirus 120 HFA-beclometason 57 HFA-flunisolide 57 high probabilityscan 209 high resolution CT zie HRCT hiluskliertuberculose 122 histamine 50 –, dosis-effectcurve 52 histiocytose X 192 histondeacetylase 258 histoplasmose 148 hiv-geı¨nfecteerde patie¨nten, longafwijkingen 138 hiv-patie¨nten –, IRIS 144 –, NTM 144 –, Pneumocystis-infectie 140 –, tuberculose 143 hMPV 115 hoesten 16 hoestmiddelen 306 –, overzichtstabel 310 Holoxan zie ifosfamide horlogeglasnagels 221 HRCT 32, 61 huidtest 50 hulpademhalingsspieren 26 humaan metapneumovirus 115

Register

humane antimuisantilichamen 230 Humira zie adalimumab Hycamtin zie topotecan hydralazine 227 hydrobromide 350 hydrochloride 357 hydrocortison 266, 354 hydroxychloroquine 191, 354 hypercapnie 85, 86, 92 –, klachten en symptomen 88 hypersecretie, van luchtwegen 17 hypersensitivity vasculitis 186 hypertensie, pulmonale 93, 196 hypertoon zout 113 hyposensibilisatie 318 hypoventilatie –, alveolaire 91 –, oorzaken 86 hypoxemie 86, 92 –, klachten en symptomen 87 i ICS zie inhalatiecorticosteroı¨den idiopathische pulmonale fibrose 184 –, criteria longtransplantatie 230 idiopathische pulmonale hemosiderose 193 ifosfamide 299, 354 IgE 49 IGRA 129 Ilomedine zie iloprost intraveneus iloprost 354 imipenem 271, 283, 285, 354 immune reconstitution inflammatory syndrome 144 immunofluorescentietest 141 immunosuppressie 230 immuungecompromitteerd 134 immuuntherapie 318 –, sublinguale 325

373

impenem zie imipenem/cilastatine Imuran zie azathioprine indacaterol 254, 263, 355 inductiebehandeling, longtransplantatie 230 infecties –, bacterie¨le 136, 139 –, bij hiv-patie¨nten 138 inflammatoire gentranscriptie 260 inflammometrie 76 Inflexal zie influenzavaccin infliximab 191, 355 influenza 108 influenza-epidemie 110 influenzaprofylaxe, indicaties 302 influenzavaccin 301, 355 influenzavaccinsamenstelling 301 influenzavirus 115 Influvac zie influenzavaccin inhalatieallergie, interventies 317 inhalatiecorticosteroı¨d 62 inhalatiecorticosteroı¨den 50, 72, 76, 241 –, overzicht 78 inhalatiemethode 79 inhalatievorm, keuzecriteria 242 inhalator, poeder- 244 Inhalator Ingelheim 79 inspanningsonderzoek 39 inspiratoir reservevolume 36 inspirium 17 Instanyl zie fentanyl transdermaal insufficie¨ntie –, partie¨le 84 –, respiratoire 84 –, totale 84 interferon-gamma release assays 129 interferon-gammatest 126 intermitterende therapie 293 International Society for Heart

374

Het Pulmonaal Formularium

and Lung Transplantation zie ISHLT interstitie¨le pneumoniee¨n 184 interstitie¨le pneumonitis 152 intrathoracale drukmeting, via oesofagus 38 invasieve aspergillose 147 IP3 254 IPF zie idiopathische pulmonale fibrose Ipramol zie salbutamol/ipratropium ipratropium 58, 62, 263, 352, 355, 360 Ipraxa zie ipratropium Iressa zie gefitinib iridocyclitis 192 IRIS, bij hiv-patie¨nten 144 irritant induced asthma 223 IRV zie inspiratoir reservevolume ISHLT 228 –, criteria longtransplantatie 229 isoniazide 129, 130, 132, 227, 289, 292, 295, 355 –, bijwerkingen 294 isotopenperfusiescan, van longen 209 itraconazol 120, 287, 355 IVC zie niet-geforceerde vitale capaciteit k K. pneumoniae 282, 283 kanamycine 129 Kapanol zie morfine retard kaposisarcoom 149 karnofsky-score 162 keelpijn 24 Keflin zie cefalotine Kefzol zie cefazoline kernspintomografie 32 ketenzorg, astma en COPD 68

ketoliden 276 ketotifen 268, 355 kiemceltumor 166 kinderen, astma 71 kinkhoest 18 kippenborst 25 Klacid zie claritromycine Klebsiella pneumoniae 116 Klebsiella-pneumonie 272 kleincellig longcarcinoom 163 –, cytostaticacombinaties 298 kooldioxide-uitwas, vergroting 96 koorts, neutropene 134 KS zie kaposisarcoom kwabsbronchus 28 kwekerslong 225 Kyowa zie mitomycine l L. pneumophila 282, 283 LABA 77, 81, 82 LAM zie lymfangioleiomyomatose Lampren zie clofazimine Langerhanscelhistiocytose 192 langwerkende b2-agonisten 77 Lanoxin zie digoxine laryngitis subglottica 19, 102 laryngofaryngitis 109 latexassays 207 LCH zie Langerhanscelhistiocytose Legionella pneumophila 116 leukemie, lymfatische 135 leukotrieenreceptorantagonist 58, 267 leukotrieenreceptorantagonisten 261 leukotrie¨nen 50 levocabastine 268, 355 levofloxacine 108, 116, 129, 137, 274, 283, 285, 289, 292, 355 lichaamsplethysmografie 37 lincomycinen 286 linezolide 277, 287

Register

links-rechtsverhouding, van longfunctie 33 links-rechtsverschil 25 linozolide 129, 355 LIP zie lymfocytaire interstitie¨le pneumonitis lipidemetabolieten 50 lipoı¨dpneumonie 227 liposomaal amfotericine B 287 Livocab neusspray zie levocabastine LMW-heparine 210, 211 lobaire pneumonie 28 locoregionale radiotherapie 299 Lo¨fgren, syndroom van - 191 Lomusol zie cromoglicinezuur long –, bevindingen bij auscultatie 31 –, rekbaarheid van - 38 longaspergillose, invasieve 120 longbloeding 227 longcarcinoom –, cytostatica 297 –, kleincellig 163 –, kleincellig, cytostaticacombinaties 298 –, niet-kleincellig 160 –, niet-kleincellig, cytostaticacombinaties 300 –, schedelbestraling 164 –, TNM-classificatie 2007 156 longconsolidatie 135 longembolie 85, 203 –, behandeling 211 –, diagnostiek 208 –, klinische beslisregel van Wells 207 –, ventilatie/perfusiescintigrafie 210 longfibrose 220 longfunctie, links-rechtsverhouding 33

375

longfunctieonderzoek 35 –, bij kinderen 75 longkanker 150, 153 –, stadiumindeling 2007 154 longparenchym, afwijkingen 184 longperfusiescan 208 longrevalidatie 65 longschade, door chemicalie¨n 222 longtransplantatie 228 –, behandeling acute rejecties 237 –, criteria ISHLT 229 –, inductiebehandeling 230 –, onderhoudsbehandeling 232 longtuberculose 122, 124 longvolumereductiechirurgie 68 low molecular weight zie LMW lo¨wenstein-jensen 128 lo¨wensteinkweek 126 LTBI 130 luchtwegen, hypersecretie 17 luchtweghyperreactiviteit 50 luchtweginfecties 99 luchtwegobstructie, mechanismen van - 43 luchtwegpathologie 61 luchtwegreacties, allergische 49 luchtwegreactiviteit 75 luchtwegremodellering 249 luchtwegverwijding, COPD 249 luchtwegziekten, obstructieve 41 LVRS 68 lymfangioleiomyomatose 192 lymfatische leukemie 135 lymfeklierdissectie 160 lymfekliermetastase 160 lymfekliermetastasen, TNM-classificatie 157 lymfocytaire interstitie¨le pneumonitis 151 lymfomatoı¨de granulomatose 189

376

Het Pulmonaal Formularium

Lyrica zie pregabaline m M. africanum 125 M. avium-infectie 144 M. bovis 125 M. canetti 125 M. catarrhalis-infecties 271 M. kansasii 146 M. microti 125 M. pneumoniae 282, 283 m. sternocleidomastoideus 26 M. tuberculosis 125 M. tuberculosis-complex 125 MAC 144 macroliden 275, 286 magnetic resonance imaging zie MRI maligniteiten, bij hiv-patie¨nten 149 mandibulair repositieaparaat 97 Mandol zie cefamandol Mantoux –, afkapwaarde induratie tuberculinehuidtest 127 –, tuberculinehuidtest 126 MAO-remmers 311 Marcoumar zie fenprocoumon MB/BacT 128 MCTD zie mixed connective tissue disease MDR 123 MDR-tuberculose 122 Medacinase zie urokinase mediastinoscopie 159 mediastinum –, stadie¨ring 158 –, tumoren 164 medicatie, anti-inflammatoire 241 medroxyprogesteron 315 medroxyprogesteronacetaat 315, 355 MEF50 57

meloxicam 169, 356 mercapto-ethaan-sulfonzuur 310, 356 Meronem zie meropenem meropenem 271, 285, 356 mesothelioom 180 metacholine, dosis-effectcurve 52 methode van Mantoux 126 –, afkapwaarde induratie tuberculinehuidtest 127 methotrexaat 191, 227, 299, 356 methylprednisolon 230, 237, 266, 356 Metoject zie methotrexaat Mexicaanse griep 110 Micropolyspora faeni 225 middlebrook-7H10 128 middlebrook-7H11 128 mijnwerkerslong 220 miliaire tuberculose 124 minocycline 286, 356 mitomycine 356 Mitomycin-C ‘Kyowa’ zie mitomycine mixed connective tissue disease 186 mm. scaleni 26 MMAD 78, 245 moleculaire gevoeligheidsbepalingen 128 mometason 356 mometasone 267, 356 monotherapie, bij tuberculose 290 montelukast 77, 82, 267, 356 Moraxella catarrhalis 118 morfine retard 356 morfinechloride 169 moutwerkerslong 225 Movicox zie meloxicam moxifloxacine 116, 129, 283, 285, 292, 357 MRA 97

Register

MRI 32 MS Contin zie morfine retard mucolytica 310 mucoviscoı¨dosis 112, 307 mucus –, gellaag 307 –, secretie 307 –, sereuze laag 306 mucushypersecretie 253 multidetector-CT-scan 210 multi(drug)resistente tuberculose 122 muromonab-cd3 237, 357 myalgie 171 mycobacterie¨n, atypische 125 Mycobacterium avium-complex 144 Mycobacterium tuberculosis 121 Mycobutin zie rifabutine mycofenolaat 231 mycofenolaatmofetil 234, 357 Mycoplasma pneumoniae 114 myelodysplastisch syndroom 135 n naald, Abrams 35 N-acetylcysteı¨ne 308 NaCl 113 Naprovite zie naproxen naproxen 169, 357 Nasacort zie triamcinolon nasofaryngitis 99 Nasonex zie mometason Nasules 353 natriumchloride 357 Natterman Melrosum zie saccharose Natterman Noscasan zie noscapine Navelbine zie vinorelbine Navirel zie vinorelbine Nebuhaler 79, 83 Nebules 353

377

necrotiserende sarcoı¨dachtige granulomatose 189 nedocromil 259, 268, 357 neoplasmata, pijnbestrijding 167 Neoral zie ciclosporine neuraminidaseremmers 110, 115, 303 neuritis, cutane 171 neurogene tumor 167 neuronaal NO-synthase 49 Neurontin 170 neuropathische pijn 168 neuropatische pijn, behandeling 170 neutropene koorts 134 neutropenie 134 NHL zie non-hodgkinlymfoom Nicopass zie nicotine Nicopatch zie nicotine Nicorette zie nicotine nicotine 338, 357 Nicotinell zie nicotine nicotinevervangingsproducten 334 nierfunctiestoornissen, bij tuberculose 295 niet-geforceerde vitale capaciteit 57 niet-invasieve beademing 67 niet-kleincellig longcarcinoom 160 –, cytostaticacombinaties 300 niet-specifieke interstitie¨le pneumonie 184 niet-tuberculeuze mycobacterie¨n, bij hiv-patie¨nten 144 Niquitin zie nicotine nitrofurantoı¨ne 227 NMR 32 nNOS 49 Nocardia asteroides 121 nociceptieve pijn 168 nocigene pijn 168

378

Het Pulmonaal Formularium

non-hodgkinlymfoom 150 non-tuberculosemycobacterie¨n 125 Nortrilen zie nortriptyline nortriptyline 170, 334, 339, 357 noscapine 310, 357 Novolizer 78, 347 Noxafil zie posaconazol NSCLC 160, 297 NSIP zie niet-specifieke interstitie¨le pneumonie NTM, bij hiv-patie¨nten 144 NTM-infectie 145 nucleaire geneeskunde 155 Nucleair-magnetische resonantie zie NMR NYHA-classificatie 201 o obesitashypoventilatiesyndroom 89, 98 Obracin zie tobramycine obstructief slaapapneusyndroom zie OSAS obstructieve luchtwegziekten 41 Oculastin zie azelastine oedeemvorming 92 oesophagusechografie 159 ofloxacin 129 ofloxacine 274, 285, 292, 358 OKT3 231 omalizumab 259, 268, 358 Onbrez zie indacaterol oncolytica 297 Ondine’s curse 91 optimale expectoratie 113 Oradexon zie dexamethason Orthoclone OKT3 zie muromonabcd3 OSAS 88, 92 –, therapie 97 oseltamivir 287, 303, 304, 358 Otrivin neusallergie zie azelastine

Otrivin neusverkoudheid zie xylometazoline Otrivin Noscapine zie noscapine oxazolidinonen 277 Oxis zie formoterol oxycodon 358 Oxycontin zie oxycodon oxymetrie, percutane 92 OxyNorm zie oxycodon OZT 94 p P. aeruginosa 282, 283 paclitaxel 299, 358 Paclitaxin zie paclitaxel PAF 50 PAH zie pulmonale arterie¨le hypertensie palivizumab 358 palpatie, van thorax 26 Panadol zie paracetamol pancreasfibrose 112 papaverine 352 paracetamol 358 para-influenza 115 parasympathische zenuwen 47 partie¨le insufficie¨ntie 84 PAS 129 passage`re bronchusobstructie 241 PC zie polychondritis PC20 52, 76 PC20-waarde 51 PCP 120 PCP-profylaxe 286 PCP-therapie 286 PCR 128, 141 PD20 52, 76 Pectofree zie dextromethorfan pectoriloquie 28 pectus carinatum 25 pectus excavatum 25 pemetrexed 299, 300, 358

Register

penicilline 114, 270, 283 penicillinen, bijwerkingen 272 Pentacarinat zie pentamidine pentamidine 120, 278, 286, 358 pentoxyverine 310, 358 percussie 26 percutane oxymetrie 92 Perfalgan zie paracetamol perfusie 84 perfusiescan 33 –, bij longemboliee¨n 209 perfusiescintigrafie, bij longembolie 210 perfusiestoornis 85 PET 155 Pickwick-syndroom 89 piekstroommeter 52 piepende ademhaling 21 pijn –, neuropathische 168 –, nociceptieve 168 –, nocigene 168 pijnbestrijding 169 pindolol 227 pink puffer 60 piperacilline 270, 283, 284, 359 PKA 252 Plaquenil zie hydroxychloroquine plaques 182 platelet-activating factor 50 Platosin zie cisplatine PLC 254 pleister, TTS- 170 pleura, prikkeling van - 23 pleura parietalis 171 pleura visceralis 171 pleura-aandoeningen 171 pleurapijn 171 pleurapunctie 182 pleuravocht 26, 172 –, maligne 173 pleurawrijven 30 –, indeling volgens NVALT 30

379

pleurazwoerd 26 pleuritis, door tuberculose 124 pleurodese 180 –, chemische 179 pleuropneumonectomie 183 PM zie polymyositis Pneumo 23 zie pneumokokkenvaccin pneumoconiosen 219 Pneumocystis carinii 120 Pneumocystis jiroveci 149 pneumocystis jiroveci-pneumonie, bij hiv-patie¨nten 140 pneumokok 114 pneumokokkenpneumonie 271 pneumokokkenvaccin 359 pneumonie 106, 109 –, consoliderende 85 –, lobaire 28 –, secundaire bacterie¨le 111 pneumoniee¨n –, bacterie¨le 282 –, idiopathische interstitie¨le 184 pneumonieverwekker, karakteristieken 114 pneumotachograaf 51 pneumothorax 24 –, hemato- 177 –, spannings- 177 –, spontane 175 –, symptomen 176 –, traumatische 175 Pneumovax zie pneumokokkenvaccin poederinhalator 244, 245 –, bij astma en COPD 245 polyangiitis overlapsyndroom 186 polychondritis 186 polymerase chain reaction 128 polymeraseketenreactie 141 polymyositis 186 posaconazol 137, 287, 359

380

Het Pulmonaal Formularium

positron emissie tomografie zie PET postnasal drip 18 PPD 126 prednisolon 232, 266, 359 –, stootkuur 58 prednison 232, 266, 359 pregabaline 170 Prevalin zie cromoglicinezuur primaire alveolaire hypoventilatie 91 primaire pulmonale hemosiderose 194 primaire tuberculose 122, 124 primaire tumor, stadie¨ring 155 procaı¨namide 227 profylactisch schema, latente tuberculose-infectie 130 profylactische schedelbestraling 163 progestagenen 315 Prograft zie tacrolimus proportioneel Venn-diagram 46 prostacycline 202 prostaglandines 50 protamine 211 proteı¨nekinase, cAMP-afhankelijke 252 proteı¨nose, pulmonale alveolaire 194 prothionamide 129 Provera zie medroxyprogesteronacetaat provocatietest 39 pseudokroep 19, 102 Pseudomonas aeruginosa 112, 119 psittacose 117 Pulmicort zie budesonide pulmonale alveolaire proteı¨nose 194 pulmonale angiitis 186 pulmonale arterie¨le hypertensie 196, 197

pulmonale eosinofilie 227 pulmonale fibrose, idiopathisch, criteria longtransplantatie 230 pulmonale hypertensie 93, 196 –, aanvullend onderzoek 200 –, behandelschema 206 –, chronische trombo-embolische 203 –, WHO-indeling 197 Pulmozyme zie dornase-alfa puls supportive care 202 punctie –, transbronchiale cytologische 34 –, transthoracale 35, 158 purified protein derivative 126 pursed lip breathing 21, 26 pyrazinamide 129, 130, 132, 289, 292, 359 –, bijwerkingen 294 q Q-koorts 118 quinolonen, bijwerkingen 294 Qvar 244 Qvar zie beclometason r RA zie reumatoı¨de artritis RAAS 93 radio-allergosorbent-test zie RAST radionucleaire technieken 33 radiotherapie, niet-kleincellig longcarcinoom 161 RADS 223 Rapamune zie sirolimus RAST 39 r-ATG 231 reactive airways dysfunction syndrome 223 Rebetol zie ribavirine oraal receptorantagonisten, cysLT1262

Register

rechter hartkatheterisatie 200 rechterventrikeldilatatie 93 recidiefpneumothorax 178 recombinant humaan desoxyribonuclease 351 Relenza zie zanamivir Remicade zie infliximab Remodulin zie trepostinil Rendu-Osler-Weber, ziekte van 85 renine-angiotensiene-aldosteronsysteem 93 residuaal volume 36 Respigard II vernevelaar 286 Respiratoir Syncytieel virus 115 respiratoire aandoening, aanvullend onderzoek 30 respiratoire aandoeningen, bij collageen-vasculaire aandoeningen 187 respiratoire insufficie¨ntie 84 –, diagnose 91 reumatoı¨de artritis 186 Revatio zie sildenafil reye-syndroom 111 RHC 200 rhDNase 351 rhonchi 28 ribavirine 115, 287, 359 rifabutin 129 rifabutine 289, 359 Rifadin zie rifampicine rifampicine 116, 129, 130, 132, 289, 292, 295, 355, 359 –, bijwerkingen 294 rifapentine 129 Rifinah 295; zie ook isoniazide/ rifampicine rinitis 99 –, allergische 267 –, immuuntherapie 318 Rocephin zie ceftriaxon rofecoxib 169

381

roflumilast 258, 264 roken, stoppen met - 328 ro¨ntgencontrastmiddel 32 ro¨ntgenologische technieken 32 Roter Noscapect zie noscapine roxitromycine 275, 286, 359 RS-virus 115 Rulide zie roxitromycine RV zie residuaal volume s S. aureus 112, 282, 283 S. pneumoniae 282, 283 SA zie spondylitis ankylopoe¨tica saccharose 360 salbutamol 58, 263, 360 salicylaten 227 salmeterol 82, 254, 263, 266, 353, 360 Sandimmune zie ciclosporine saneren, van woning 317 sarcoı¨dose 190 –, lokalisaties 190 SAS, beslisboom en diagnostiek 90 SBRT 161 schedelbestraling, profylactische 163 schimmelinfecties 136 schoenmakersborst 25 sclerodermie 186 secundaire bacterie¨le infectie 111 secundaire bacterie¨le pneumonie 111 secundaire bacterie¨le tracheobronchitis 111 Septopal zie gentamicine Seretide 82, 254 Seretide zie fluticason/salmeterol sereuze laag van mucus 306 Serevent zie salmeterol serumalbumine 33 siderosis 219

382

Het Pulmonaal Formularium

sildenafil 361 silent chest 74 silicose 219, 220 Simulect zie basiliximab Sinaspril zie paracetamol Singulair zie montelukast SiO2 220 sirolimus 235, 361 sitaxentan 361 sjo¨grensyndroom 186 S’-krypton 33 slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen 84 SLE zie systemische lupus erythematodes smalspectrumpenicillinen 270, 284 SMART-principe 58 Solu-Cortef zie hydrocortison Solu-Medrol zie methylprednisolon spacer 244 spanningspneumothorax 177 spierweefsel, gladde 47 spiraal-CT 32, 33 Spiriva zie tiotropium spirografie 36 spirometer 52 spirometrie 21 splitvirusvaccin 301 spondylitis ankylopoe¨tica 186 spontane pneumothorax 175 sputum, opgeven van - 22 sputumonderzoek 31 squawk 29 squeak 29 SR-morfines 170 SS zie sjo¨grensyndroom SSc zie sclerodermie stafylokokkenpneumonie 271 Stallergenes Oralair 326 Staphylococcus aureus 116 stereotactic body radiotherapy 161

steroı¨dreceptoren 243 Stivoro 337 stootkuur prednisolon 58 stoppen-met-rokenmedicatie, overzichtstabel 338 Streptase zie streptokinase Streptococcus pneumoniae 114 streptokinase 212, 361 streptomycine 129, 289 sublinguale immuuntherapie 325 substance P 49 subunitvaccin 301 sulfamethoxazol 277 sulfapreparaten 227 sulfonamiden 227, 286 Symbicort 82, 254; zie ook budesonide/formoterol Symbicort Maintenance and Reliever Therapy 58 Symmetrel zie amantadine Synagis zie palivizumab syndroom –, myelodysplastisch 135 –, reye- 111 syndroom van Churg-Strauss 186 syndroom van Goodpasture 193, 194 syndroom van Lo¨fgren 191 syndroom van Tietze 24, 171 Syntaris zie flunisolide systemische lupus erythematodes 186 systemische sclerose 186 t taaislijmziekte 307 tacrolimus 231, 234, 361 tadalafil 361 takayasu-arteritis 186 talcose 219 Tamiflu zie oseltamivir Tarceva zie erlotinib targeted agents 297

Register

Tarivid zie ofloxacine Tavanic zie levofloxacine taxanen 162, 299 Taxotere zie docetaxel tazobactam 284, 359 Tazocin zie piperacilline/tazobactam telithromycine 276 terbutaline 263, 361 tetracycline 286, 361 tetracyclinen 276, 286 teugvolume 36 Thelin zie sitaxentan theofylline 58, 264, 275, 315, 361 theofyllinederivaten 241 theofyllinepreparaten 255, 313 Theolair zie theofylline thermoplastiek, bronchiale 60 Thermopolyspora vulgaris 225 thiazinamium 241 thioacetazon 129 thoracoscopie 34 thorax, onderzoek van - 25 thoraxdeformiteiten 74 thoraxfoto 32 THT zie methode van Mantoux Thuiszorg 337 thymocytenglobuline 361 –, anti-humaan 237 Thymoglobuline zie thymocytenglobuline thymoom 164, 165 thymuscysten 165 thymushyperplasie 165 thymusvergrotingen 165 thyreotoxicose 263 Tienam zie imipenem/cilastatine Tietze, syndroom van - 24, 171 tijmpreparaat 310 Tijmstroop zie saccharose Tilade zie nedocromil tiotropium 254, 255, 264, 361 TLC zie totale longcapaciteit

383

TNF-a-blokker 127, 130 TNF-a-remmer 191 TNM-classificatie, longcarcinoom (2007) 156 TNM-subsets, stadia longkanker 154 Tobi zie tobramycine inhalatie tobramycine 119, 283, 285, 361 tobramycine inhalatie 361 tonsillitis 100 topo-isomeraseremmers 162 Toposin zie etoposide topotecan 299, 361 totale insufficie¨ntie 84 totale longcapaciteit 37 tracheı¨tis, acute 103 tracheobronchitis 103, 109 –, secundaire bacterie¨le 111 –, virale 24 Tracleer zie bosentan tramadol 169, 170, 361 Tramagetic zie tramadol Tramal zie tramadol transbronchiale biopsie 34 transbronchiale cytologische punctie 34 transrepressie 260 transthoracale punctie 158 transthoracale puncties 35 traumatische pneumothorax 175 trepostinil 362 triamcinolon 266, 267, 362 tricyclische antidepressiva 170 trimethoprim 277, 286, 362 Trisporal zie itraconazol trombo-embolie, veneuze 213 trombolytica 212 trombose 204 trommelstokvingers 221 tryptase 50 tryptizol 170 TTS-pleister 170, 357

384

Het Pulmonaal Formularium

tuberculinehuidtest, afkapwaarde volgens Mantoux (THT) 127 tuberculose 122 –, bij hiv-patie¨nten 142 –, empyeem 124 –, geneesmiddelen 289 –, middelen ter behandeling 129 –, miliaire 124 –, multiresistent 123 –, nierfunctiestoornissen 295 –, pleuritis 124 –, primaire 124 –, zwangerschap 294 tuberculose-infectie, profylactisch schema 130 tuberculostatica –, bijwerkingen 294 –, overzichtstabel 292 tuberculostatica combinatietherapie 121 tuberkelbacterie¨n, therapieschema 132 tubuline 299 Tuclase zie pentoxyverine tumornecrosefactor 191 Turbuhaler 78, 79 TV zie teugvolume tymuscarcinoom 166 u UIP zie gewone interstitie¨le pneumonie uitademingslucht, onderzoek van - 40 ureidopenicillinen 270 urokinase 212, 362 Uromitexan zie mercapto-ethaansulfonzuur v valaciclovir 288, 362 vancomycine 278

varenicline 334, 338 variable number of tandem repeats-typering 128 varicella zostervirus 121 vasculitiden 186 vasoactive intestinal peptide zie VIP vasoreactiviteitstest 200 Vaxigrip zie influenzavaccin VC zie vitale capaciteit veneuze trombo-embolie 213 Venn-diagram 43, 46 Ventavis zie iloprost ventilatie, alveolaire 87 ventilatie-perfusiescintigrafie, bij longembolie 209 ventilatiescan 33 ventilatiestoornis 85 Ventolin zie salbutamol Vepesid zie etoposide vernevelaar 79, 245 vesiculair ademgeruis 27 Vfend zie voriconazol Viagra zie sildenafil Vibramycin zie doxycycline Vibramycin zie ethambutol Vicks zie dextromethorfan videothoracoscopie 179 vinblastine 299, 362 vinca-alkaloı¨den 299 vincristine 299, 362 vinorelbine 162, 299, 362 VIP 49 virale tracheobronchitis 24 Virazole zie ribavirine inhalatie Vistide zie cidofovir vitale capaciteit 36 Vividrin zie cromoglicinezuur VNTR 128 voedingsinterventie 67 vogelhouderslong 225 Volibris zie ambrisentan

Register

Volumatic 79, 83 volumestroommeting 37, 38 voorzetkamer 79, 244 voriconazol 120, 279, 287, 362 vriescoupeonderzoek 160 VTE, veneuze trombo-embolie 213 w wastingsyndroom 145 Wegener, ziekte van - 186, 189 Wellbutrin XR zie bupropion Wellington Respiratory Surveystudiepopulatie 46 Wells-score, longemboliee¨n 205 Wellvone zie atovaquone whispering pectoriloquie 28 WHO-score 162 witte asbest 222 x xanthinederivaten 252 XDR 123 XDR-tuberculose 122 xinafoaat 353 Xolair zie omalizumab xylometazoline 362

385

z Zaditen zie ketotifen zanamivir 288, 303, 305, 363 Zelitrex zie valaciclovir zenuwen –, cholinerge 47 –, parasympathische 47 ziehl-neelsenkleuring 128 ziekte van Rendu-Osler-Weber 85 ziekte van Wegener 186 Zinacef zie cefuroxim Zithromax zie azitromycine ZN-kleuring 126 zout, hypertoon 113 Zovirax zie aciclovir Zubrod-score 162 zuurstof, toedieningssystemen 95 zuurstof thuis 94 zuurstofconcentrator 96 zuurstofonderhoudsbehandeling 66 zuurstoftoediening 94 zwangerschap, bij tuberculose 294 zweettest, volgens Gibson-Cook 112 Zyban zie bupropion Zyvoxid zie linozolide