Het Pulmonaal formularium.: een praktische leidraad 978-90-313-5010-0, 978-90-313-6550-0 [PDF]

Zitiervorschau

Het Pulmonaal Formularium 5 eeditie een praktische leidraad

Het Pulmonaal Formularium 5 eeditie een praktische leidraad onder redactie van PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH DR. B.J.A.M. BOTTEMA PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS PROF.DR. J. ZAAGSMA met medewerking van PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN, DR. M. BAKKER, DR. P. BRESSER, DR. A. BOONSTRA, PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN, MEVR. DR. V.H.M. DENEER, DR. M.M. VAN DER EERDEN, DR. J. FESTEN, PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT, DR. Y.F. HEIJDRA, PROF.DR. H.C. HOOGSTEDEN, MEVR. DR. J.E. JACOBS, DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. J.C. DE JONGSTE, PROF.DR. H.A.M. KERSTJENS, DR. R.J. VAN KLAVEREN, DRS. W.C.M. DE LANGE, MEVR. DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, PROF.DR. H. MEURS, PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS, MEVR. PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. P.E. POSTMUS, DR. M.H.E. REIJERS, DRS. R.J. SNIJDER, DRS. M.H.J. VAESSEN, DR. G. WESSELING, PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK, DR. J.S. VAN DER ZEE

De uitgever stelt zich niet verantwoordelijk voor eventuele onjuistheden die in Het Pulmonaal Formularium mochten voorkomen.

© 2007 Bohn Stafleu van Loghum, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j0 het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 51, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

ISBN 978 90 313 5010 0 ISSN 0926-5864 NUR 870, 879

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoudsopgave Voorwoord redactie 7 Redacteuren en medewerkers

9

DEEL I: LONGZIEKTEN Uitingen van longziekten 13 Onderzoek van de thorax 21 Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) 36 Respiratoire insufficiëntie en cor pulmonale, inclusief SAS 62 Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose 76 Tuberculose 98 Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen 110 Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum 130 Niet-maligne aandoeningen van de pleura 144 Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym 153 Stoornissen in de pulmonale circulatie 164 Door geneesmiddelen, hobby of beroep veroorzaakte aandoeningen 183 Longtransplantatie 192 DEEL II: PULMONALE GENEESMIDDELEN Toedieningsvormen 207 Geneesmiddelen bij astma en COPD 214 – Bronchusverwijders 215 – Antiallergica 221 – Anti-inflammatoire middelen 222 – Antioxidantia 225 OVERIGE PULMONALE GENEESMIDDELEN Antimicrobiële geneesmiddelen 236 Tuberculostatica 262 Oncolytica 270 Influenzaprofylactica 273 Hoestmiddelen 277 Ademhalingsstimulantia 283

6

INHOUDSOPGAVE

Interventies bij inhalatieallergie 287 (Stoppen met) roken en longziekten 298

DEEL III: BIJLAGEN Geneesmiddelenoverzicht Register

331

Verklaring afkortingen 341

313

Voorwoord redactie Het Pulmonaal Formularium is gericht op de dagelijkse praktijk. Naast een korte beschrijving van de meest belangrijke ziektebeelden, is getracht een zo volledig mogelijk overzicht te geven van de in de pulmonologie toegepaste medicatie. Het is dus bedoeld als een snelle oriëntatie en nodigt uit tot verder lezen in andere bronnen. Een dergelijk werk, dat tot stand gekomen is dankzij de samenwerking van een aantal deskundigen uit uiteenlopende disciplines, draagt onvermijdelijk het karakter van een compromis. De belangrijkste doelgroepen worden gevormd door de huisartsen en (huis)artsen in opleiding en wij hopen dat in het bijzonder zij veel aan deze therapieleidraad zullen hebben. Wij zijn veel dank verschuldigd aan de auteurs die bereid zijn geweest hun bijdrage te leveren. Ten slotte willen wij onze uitgever mevrouw drs. L. Nieuwendijk, zonder wier inspanningen dit formularium er niet zou zijn gekomen, danken voor haar prettige ondersteuning. De 5e editie is dankzij opbouwende kritiek van gebruikers en redactie op verschillende plaatsen aangepast of herzien. Bovendien is het hoofdstuk Longtransplantatie toegevoegd. Er is zoveel mogelijk naar gestreefd om nieuwe inzichten en adviezen uit richtlijnen en standaarden in deze editie te verwerken. De redactie hoopt dat het Pulmonaal Formularium zal bijdragen aan adequate diagnostiek en zorg voor patiënten met, veelal chronische, longaandoeningen.

REDACTEUREN PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

DR. B.J.A.M. BOTTEMA huisarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS longarts, Universitair Medisch Centrum, Utrecht

PROF.DR. J. ZAAGSMA farmacoloog, Rijksuniversiteit Groningen

MEDEWERKERS PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN kinderarts-pulmonoloog, Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

DR. M. BAKKER longarts, Erasmus MC, Rotterdam

DR. P. BRESSER longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

DR. A. BOONSTRA longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN longarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

MEVR. DR. V.H.M. DENEER ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

DR. M.M. VAN DER EERDEN longarts, Erasmus MC, Rotterdam

DR. J. FESTEN longarts, voormalig staflid van Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam

DR. H. DE GROOT allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam

DR. Y.F. HEIJDRA longarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

PROF.DR. H.C. HOOGSTEDEN longarts, Erasmus MC, Rotterdam

10

REDACTEUREN

EN MEDEWERKERS

MEVR. DR. J.E. JACOBS medisch socioloog, Centre for Quality of Care Research (WOK), KUN en UM

DR. J.C. DE JONG viroloog, Erasmus MC, Nationaal Influenzacentrum, Rotterdam

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE kinderarts-pulmonoloog, Erasmus MC, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam

PROF.DR. H.A.M. KERSTJENS longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

DR. R.J. VAN KLAVEREN longarts, Daniël Den Hoed Kliniek, Erasmus MC, Rotterdam

DRS. W.C.M. DE LANGE longarts, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen

MEVR. DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS longarts en sociaal-geneeskundige, GGD Regio Nijmegen en GGD Rivierenland Tiel

PROF.DR. H. MEURS farmacoloog, Rijksuniversiteit Groningen

PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS viroloog, hoogleraar virologie EUR, Erasmus MC, Rotterdam

MEVR. PROF.DR. D.S. POSTMA longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen

PROF.DR. P.E. POSTMUS longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam

MEVR. DR. M.H.E. REIJERS longarts, Universitair Longcentrum Dekkerswald, Groesbeek

DRS. R.J. SNIJDER longarts, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

DRS. M.H.J. VAESSEN huisarts, Brunssum

DR. G. WESSELING longarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK longarts, University of Sydney, Australië

DR. J.S. VAN DER ZEE longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

DEEL I

Longziekten

Uitingen van longziekten Dr. B.J.A.M. Bottema

In de huisartsenpraktijk is het stellen van een diagnose lang niet altijd mogelijk. Het blijft vaak bij een symptoomdiagnose of een diagnose op basis van waarschijnlijkheid zoals ‘hoest’ of ‘bovensteluchtweginfectie, waarschijnlijk viraal’. Verdere verfijning van de diagnostiek is ook niet altijd nodig. Veel klachten en verschijnselen komen niet eens ter kennis van de arts; de meeste verdwijnen vanzelf. Dit geldt overigens ook voor de meeste klachten die wel aan de arts gepresenteerd worden. Na anamnese en lichamelijk onderzoek kan veelal worden volstaan met geruststelling, uitleg omtrent het te verwachten beloop en al dan niet enige symptomatische therapie. In het navolgende wordt de betekenis van de belangrijkste klachten bij luchtwegaandoeningen geanalyseerd. Het gaat om hoesten, kortademigheid, piepen, het opgeven van sputum, hemoptoë en pijn bij de ademhaling.

HOESTEN Hoesten als geïsoleerd symptoom is de meest voorkomende reden voor bezoek aan de huisarts. Het is doorgaans een onschuldig en nuttig verschijnsel, dat in volgorde van frequentie leidt tot diagnoses als bovensteluchtweginfectie, bronchitis, hoesten zonder nadere specificatie en acute laryngitis. Het is vaak niet nodig een behandeling in te stellen, omdat deze met name bij virale infecties geen invloed heeft op het beloop. Wel is het voor veel patiënten plezierig middelen te krijgen die de klachten op korte termijn verlichten zolang de oorzaak niet is weggenomen. Uitgelegd kan worden dat hoest in het algemeen een nuttig symptoom is en dat hoestonderdrukkende middelen vooral voor de nacht worden gegeven.

14

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

Een hoest krijgt vooral klinische betekenis wanneer deze herhaaldelijk of langdurig voorkomt of wanneer deze is gecombineerd met andere klachten, zoals dyspneu, een verhoogde productie van sputum – al dan niet gekleurd –, temperatuurverhoging of bloedbijmenging. De aard van de hoest kan ook van betekenis zijn voor de diagnose. Zo heeft hoesten als gevolg van een viraal infect van de bovenste luchtwegen vaak een heftig en langdurig karakter. Deze is dan te typeren als een kriebelhoest. Bij kinderen kunnen infecties van de bovenste luchtwegen leiden tot een kenmerkende blafhoest die dan nogal eens tot onevenredige ongerustheid leidt. Bij vorming van veel tracheaal en bronchiaal secreet in het beloop van een virale infectie ontstaat een productieve hoest met reutelende bijgeluiden. De patiënt is dan enthousiast: ‘Het komt los, dokter!’, wetende dat na deze fase een snel herstel zal volgen. Als gevolg van heftige hoest kunnen kinderen door prikkeling van de achterste farynxwand neiging krijgen te braken. In dat geval wordt door de moeder het braken nogal eens als eerste symptoom genoemd. Piepende bijgeluiden kunnen zowel tijdens het inspirium als tijdens het exspirium ontstaan. In het eerste geval als gevolg van een hoge stenose, bijvoorbeeld een bovensteluchtweginfectie, in het tweede geval door een lage stenose, bijvoorbeeld een obstructieve reactie van de luchtwegen. Bij kleine kinderen komt deze luchtwegobstructie vaak in de nacht voor: er is dan een heftige hoest met soms een duidelijk verlengd exspirium. Daarentegen manifesteert pseudokroep zich in de avond met inspiratoire stridor (hoge stenose), droge blafhoest en heldere stem; een vrijwel altijd goedaardig symptoom dat echter altijd ongerustheid opwekt en de aanwezigheid en uitleg van de huisarts vereist. Wanneer een hoest productief is, wordt meestal helder sputum opgegeven. Een omslag van de kleur kan duiden op een secundaire bacteriële infectie, maar is daarvoor geenszins bewijzend. De indicatiestelling voor antibiotica mag dan ook niet uitsluitend op deze ene pijler rusten, zeker niet bij patiënten met astma of COPD. Van belang is dat men zich bij deze laatste groep realiseert dat hypersecretie van de luchtwegen niet op een infectie gebaseerd hoeft te zijn, maar veelal wel op aspecifieke hyperreactiviteit of op allergische reacties. Het herhaaldelijk en langdurig

UITINGEN VAN LONGZIEKTEN

15

voorkomen van hoestepisoden duidt eveneens op het bestaan van deze factoren; vooral wanneer de hoest voorkomt in combinatie met een piepend exspirium. Als hoestende patiënten zich ook presenteren met kortademigheid wordt in de huisartsenpraktijk vaak de diagnose acute bronchitis of astma gesteld. Bij een acute bronchitis hebben we te maken met een kortdurend en eenmalig ziektebeeld, waarbij niet alleen wordt gehoest maar bij auscultatie ook over de longen verspreid, rhonchi hoorbaar zijn. Wanneer dit beeld zich herhaalt in korte perioden en wanneer bij auscultatie een duidelijk verlengd exspirium hoorbaar is of wanneer het hoesten langdurig aanhoudt en niet wil reageren op de gebruikelijke therapie, moet astma als diagnose worden overwogen. Bij oudere patiënten is het voorkomen van COPD echter meer waarschijnlijk. De betekenis van de klacht hoesten wordt mede bepaald door de leeftijd van de patiënt. Met het toenemen van de leeftijd neemt ook de kans op ernstige afwijkingen zoals longkanker of longembolie toe. In die gevallen gaat hoesten evenwel veelal samen met hemoptoë en/of pijn bij de ademhaling en/of kortademigheid. Ook patiënten met aandoeningen van het longparenchym klagen vaak over hoesten. Bij hen gaat dit samen met een veelheid aan andere klachten als gevolg van de respiratoire insufficiëntie. Natuurlijk moet bij langdurig hoesten nog altijd gedacht worden aan de mogelijkheid van tuberculose. Zeker wanneer het gaat om risicogroepen als druggebruikers, personen die frequent gebieden bezoeken waar tuberculose voorkomt of personen die anderszins een verhoogde gevoeligheid voor deze infectie hebben. Oorzaken van hoesten kunnen ook worden gevonden in de bovenste luchtwegen: ontstekingen en irritatieve reacties van de sinus, van de gehoorgang en een ‘post nasal drip’. Bij kinderen kan sprake zijn van een vergroot adenoïd al dan niet gepaard met kinkhoest, otitis media acuta of chronica. Een zeer langdurige hoest kan ten slotte ook nog worden veroorzaakt door een reflux van maaginhoud, een corpus alienum of door congenitale hartafwijkingen.

16

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

DYSPNEU Dyspneu (letterlijk ‘verkeerde ademhaling’) is een subjectief gevoel van benauwdheid. Hieronder is een groot aantal klachten te rangschikken, waarvoor de Nederlandse taal een rijke hoeveelheid benamingen kent: benauwdheid, kortademigheid, ademtekort, geen lucht kunnen krijgen, ademnood, een benauwd gevoel op de borst, enzovoort. Het woord benauwdheid heeft regionaal verschillende betekenissen, zoals bijvoorbeeld angst, nervositeit of misselijkheid. Dyspneu als symptoom kan cardiaal, pulmonaal, een combinatie van beide, of systemisch van origine zijn. Uiteraard is in dit formularium dyspneu toegespitst op longpathologie. Voor een ongestoord verloop van het gastransport moet aan enkele voorwaarden zijn voldaan: – vrije in- en uitstroom van lucht naar en van de longen; – op alveolair niveau een vrije gaswisseling, waarbij de zuurstof zich bindt aan het hemoglobine en waarbij het CO2 vrijelijk kan diffunderen; – voldoende toe- en afvoer van bloed naar en van de longen; – voldoende toevoer van O2 naar en afvoer van CO2 van de weefsels. De meest voorkomende beperking van een vrije pendelbeweging van lucht is de bronchusobstructieve reactie bij astma c.q. COPD. Hogere obstructies als gevolg van larynxafwijkingen (tumoren of glottisoedeem) zijn zeldzaam. Wel wordt de huisarts regelmatig geconsulteerd voor kinderen met een laryngitis subglottica of pseudokroep, vooral in de avonduren. Deze kinderen hebben een kenmerkende inspiratoire stridor, een heldere stem en een blafhoest die vaak bij de telefonische aanmelding van de patiënt op de achtergrond duidelijk hoorbaar is. Andere oorzaken van een gestoorde pendelbeweging van lucht zijn neuromusculaire aandoeningen, die de bewegingen van de thorax inperken, en de spontane pneumothorax, waarbij zich lucht tussen de pleurabladen heeft opgehoopt. Gaswisseling op alveolair niveau kan adequaat plaatsvinden wanneer hiervoor voldoende oppervlak beschikbaar is. Dat is niet het geval bij longemfyseem, de naar prevalentie tweede

UITINGEN VAN LONGZIEKTEN

17

oorzaak van chronische dyspneu in de huisartsenpraktijk. Meestal vertonen deze patiënten de kenmerkende fysisch-diagnostische verschijnselen zoals een inspiratiestand van de thorax, verlaagde longgrenzen en een hypersonore percussie. Omdat dit niet altijd het geval is, moet bij onbegrepen dyspneu emfyseem altijd worden uitgesloten met behulp van longfunctieonderzoek. Minder goed functioneren of een verlies van longparenchym kan ook worden veroorzaakt door pneumonie, door longembolieën of door ruimte-innemende processen. Oorzaken van diffusiestoornissen op alveolair niveau als gevolg van een kwalitatieve stoornis van het ademhalingsoppervlak zijn veel zeldzamer. Het betreft gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym, door micro-organismen veroorzaakte interstitiële aandoeningen en een maligne infiltratie van het longparenchym, zoals lymfangitis carcinomatosa als complicatie van mammacarcinoom. Soms wordt een vergrote aanspraak gemaakt op de zuurstoftransportcapaciteit van de longen. Dat is normaliter het geval bij inspanning, maar in pathologische zin komt het voor bij hyperthyreoïdie. Een storing in het gastransport naar en uit de weefsels kan zowel het gevolg zijn van een gestoorde bloeddoorstroming zoals bij decompensatio cordis en shock, als van een tekort of afwijkingen aan het hemoglobine. Het onderscheid bij oudere mensen tussen respiratoire dyspneu en linksdecompensatie is soms uitsluitend mogelijk op grond van de anamnese of op grond van de uitkomst van een proefbehandeling met diuretica. Bij ernstige emfyseempatiënten kan het beeld van pulmonale hypertensie ontstaan in combinatie met rechtsdecompensatie. Deze cardiovasculaire complicatie komt voor wanneer het emfyseem ver is voortgeschreden. De idiopathische vorm van pulmonale hypertensie is zeer zeldzaam. Van een subjectief ervaren dyspneu is sprake bij het hyperventilatiesyndroom. Deze patiënten klagen over kortademigheid, een gespannen gevoel op de borst, duizeligheid, tintelingen in de extremiteiten en soms spierkrampen. De verschijnselen worden door een gevoel van angst begeleid en zij zijn niet gekoppeld aan een bepaalde inspanning. Fysisch-diagnostisch kan bij hen niets

18

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

worden gevonden. De aandoening komt voornamelijk voor bij jongeren. De diagnose kan worden gesteld op grond van de kenmerkende symptomen, versterkt door een geforceerde ademhaling, leeftijdscriteria (vaak bij jongeren), een provocatietest en de afwezigheid van andere aantoonbare oorzaken.

PIEPEN Het voorkomen van een piepende ademhaling wordt door sommigen gewaardeerd als een pathognomonisch verschijnsel bij astma. Hier mogen een aantal vraagtekens bij worden geplaatst. Het piepen kan zowel gekoppeld zijn aan het inspirium als het exspirium c.q. veroorzaakt worden door een hoge- respectievelijk lageluchtwegobstructie. Bovendien wordt het verschijnsel weinig als reden voor komst naar de huisarts genoteerd. Het piepen heeft daarom weinig waarde voor het stellen van de diagnose wanneer het niet in verband wordt gebracht met andere anamnestische of fysisch-diagnostische bevindingen.

OPGEVEN SPUTUM Het opgeven van sputum kan zich voordoen bij acute luchtwegaandoeningen, maar het is vooral een probleem bij tal van chronische aandoeningen. Daarbij is sprake van verhoogde productie of van onvoldoende klaring van het sputum. De verhoogde sputumproductie bij astma of COPD-patiënten wordt veroorzaakt door verergering van bestaande bronchiale hyperreactiviteit. Het bestrijden daarvan heeft dan ook de prioriteit boven symptoomgerichte behandeling. Het verdwijnen van de heldere kleur van het sputum duidt op leukocyteninfiltratie. Zoals eerder vermeld is een omslag van sputumkleur soms een aanwijzing voor een secundaire bacteriële infectie, met name wanneer gelijkertijd een tweede koortspiek optreedt. Bij patiënten met chronisch obstructief longlijden kan een interpretatie van de kleur van het sputum beter achterwege blijven, omdat de correlatie met een positieve sputumkweek zeer laag is.

UITINGEN VAN LONGZIEKTEN

19

Bij ouderen en patiënten met chronische luchtwegaandoeningen – emfyseem, chronische bronchitis, carcinoom, slechte algemene conditie – kan een onvoldoende klaring van het sputum ontstaan. De oorzaak hiervan is meervoudig: – verandering van de samenstelling van het sputum; – verstoring van het mucociliaire transport; – afname van de kracht van het spierweefsel c.q. verzwakking van de hoestreflex.

HEMOPTOË Onderscheid dient te worden gemaakt tussen het opgeven van al of niet met slijm vermengd bloed. In het eerste geval heeft men vooral te maken met het probleem dat het om een symptoom van een aandoening van de luchtwegen en/of het longparenchym kan gaan. In het tweede geval is dit ook wel zo, maar kan het symptoom als zodanig een voorbode zijn van een levensbedreigende situatie, namelijk de massale hemoptoë. Opgeven van niet met slijm vermengd bloed is dan ook een indicatie tot opname. Het opgeven van met slijm vermengd bloed of sanguinolent sputum komt het meest voor tijdens acute luchtweginfecties. Wanneer de hoeveelheid bloed zeer beperkt en eenmalig is en de patiënt niet ouder is dan 45 jaar, heeft het verschijnsel in principe geen directe betekenis. Bij ouderen, zeker wanneer zij roken, is dat natuurlijk anders. Het verschijnsel moet dan worden beschouwd als een alarmsymptoom voor het bestaan van een carcinoom. Niettemin betreft het ook bij deze groep meestal een loos alarm. Wanneer zich buiten de hemoptoë geen andere verschijnselen voordoen zoals een veranderend hoestpatroon, algemene malaise of dyspneu kan worden volstaan met het maken van een thoraxfoto ter uitsluiting van een maligniteit, tuberculose of een longinfarct c.q. -embolie. Echter, een negatieve thoraxfoto bewijst niet dat er geen longembolie is geweest. De patiënt dient nauwkeurig geïnstrueerd te worden wanneer terug te komen. Wanneer wel andere klachten voorkomen of wanneer voortdurend meer dan een ‘streepje’ bloed wordt opgegeven, moet de oorzaak door de longarts worden opgespoord.

20

DR. B.J.A.M. BOTTEMA

Het longinfarct als oorzaak van hemoptoë gaat meestal gepaard met pijn bij de ademhaling en dyspneu. Deze aandoening wordt vooral aangetroffen bij postoperatieve patiënten. Ook bij het vermoeden van deze diagnose dient onverwijld onderzoek door de longarts plaats te vinden.

PIJN Wanneer pijn op de borst als klacht bij de huisarts wordt gepresenteerd, komt de patiënt in de meeste gevallen om cardiale oorzaken uit te sluiten. Pijn van respiratoire origine, vastzittend aan de ademhaling duidt op een prikkeling van de pleura. Dat kan een gevolg zijn van een ontsteking – een pleuropneumonie of pleuritis – een infarct c.q. embolie van de long of doorgroeien van een carcinoom. Ook pneumothorax gaat vaak samen met een pijnlijke ademhaling. Deze aandoening wordt meestal bij jonge mannen aangetroffen en bij emfyseempatiënten. Pijn kan ook voorkomen bij een hoest, zoals het geval is bij virale tracheïtis. In sommige gevallen kan herpes zoster – soms zowel voor als na de eruptie op de thoraxwand – aanleiding zijn tot de ontwikkeling van pijnklachten gekoppeld aan de ademhaling. Pijn kan ook een gevolg zijn van degeneratieve afwijkingen van de wervelkolom, zowel cervicaal als thoracaal, of van aandoeningen van de thoraxwand zelf. Samenvattend geven de verschijnselen van luchtwegaandoeningen duidelijke aanwijzingen voor oorzaken. Door toepassing van een goede anamnese in combinatie met gericht fysisch-diagnostisch onderzoek is het bijna altijd mogelijk tot een waarschijnlijkheidsdiagnose te komen. Wanneer dit niet lukt kan in ieder geval worden geprobeerd de lokalisatie van de aandoening vast te stellen. Over de details van deze aandoeningen gaan de volgende hoofdstukken.

Onderzoek van de thorax Dr. G. Wesseling, drs. M.H.J. Vaessen Het onderzoek van de thorax is onder te verdelen in lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. Het lichamelijk onderzoek van de thorax bestaat uit inspectie, palpatie, percussie en auscultatie.

LICHAMELIJK ONDERZOEK Naar de betrouwbaarheid en de reproduceerbaarheid van het lichamelijk onderzoek van de thorax is betrekkelijk weinig onderzoek gedaan. De interobservervariabiliteit van de bevindingen is aanzienlijk en de voorspellende waarde van de verschillende bevindingen van het lichamelijk onderzoek voor functiestoornissen of respiratoire pathologie is per diagnostische methode verschillend. Toch vormt het lichamelijk onderzoek naast de anamnese de hoeksteen van de diagnostiek van respiratoire aandoeningen en leiden deze twee samen in ten minste 70% van de gevallen tot een diagnose. Een belangrijke bevinding van het lichamelijk onderzoek is het vinden van een links-rechtsverschil. Daarnaast vormt de auscultatie van de longgeluiden de belangrijkste bijdrage. Inspectie Bij de inspectie van de thorax wordt gelet op de vorm van de thorax, de ademexcursies, het eventuele gebruik van hulpademhalingsspieren en de plaats van de ictus cordis. Opvallende thoraxvormen zijn de vatvormige thorax van de emfyseempatiënt en aangeboren afwijkingen zoals de kippenborst (pectus carinatum) en de schoenmakersborst (pectus excavatum). Asymmetrie van de thorax kan het gevolg zijn van een scoliose, waarbij de thorax aan de zijde van de convexiteit is afgeplat, van het ontbreken van longweefsel bijvoorbeeld na een resectie of door uitzetting van een thoraxhelft bij een pneumothorax. De aanwezig-

22

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

heid van pleuravocht of een pleurazwoerd of van een diafragmaparalyse leidt doorgaans niet tot een asymmetrie van de thorax. Bij de inspectie van adembewegingen geldt dat de zieke thoraxhelft minder beweegt dan de gezonde. Onder normale omstandigheden komen adembewegingen tot stand door de intercostale spieren en de mm. scaleni en het diafragma. Bij een verhoogde ademweerstand treedt tijdens de inspiratie gebruik van hulpademhalingsspieren op, te weten de mm. scaleni en de voorste en achterste bundels van de m. sternocleidomastoideus met inspiratoir instulpen van de fossae supraclaviculares en suprasternalis en van de laterobasale tussenribruimten. Bij een laag staand, afgeplat diafragma kan tijdens de inspiratie een paradoxale inwaartse beweging van het onderste deel van de thorax te zien zijn. Suggestief voor emfyseem is het zogenaamde ‘pursed lips breathing’, waarbij de patiënt tijdens de uitademing de lippen grotendeels sluit ten einde de druk in de grotere luchtwegen te verhogen en zo expiratoire collaps tegen te gaan. Onder normale omstandigheden is de ictus cordis zichtbaar in de 4e-5e intercostale ruimte links midclaviculair. Palpatie Palpatie van de thorax vindt plaats met de vlakke hand, ventraal, dorsaal, in de flanken en op het precordium. Palpatie van de thorax maakt het mogelijk asymmetrieën van de ademexcursies vast te stellen. Ook kan door palpatie de plaats van maximale hartactie worden vastgesteld. Subcutaan emfyseem kan worden gevoeld wanneer zich lucht in onderhuids losmazig bindweefsel heeft opgehoopt. Bij palpatie van de stemfremitus laat men de patiënt hardop praten en voelt men naar links-rechtsverschil in de voortgeleiding van de trillingen. De aanwezigheid van pleuravocht vermindert de stemfremitus. Percussie Over de percussie kan het volgende worden opgemerkt: – Percussie dient links en rechts vergelijkend te geschieden. Het vinden van asymmetrieën bijvoorbeeld door een verkorting of demping van de percussietoon is de belangrijkste bevinding naast het vaststellen van de plaats en de beweeglijkheid van de longgrenzen.

ONDERZOEK VAN DE THORAX

23

– Aan de voorzijde bevindt zich de long-levergrens normaal gesproken ter hoogte van de vijfde rib. De linker achter-onderbegrenzing staat wat lager dan de rechter. – Bij patiënten met emfyseem is de hartdemping benedenwaarts verplaatst en wordt deze verkleind. Ausculatie Bij auscultatie kan geluisterd worden naar het ademgeruis, de stem, de fluisterstem en bijgeruisen. Het is waarschijnlijk dat het ademgeruis ontstaat in de grotere luchtwegen met name de kwabs-, segments- en subsegmentsbronchi. Het is niet onmogelijk dat bij de inspiratie ook nog meer perifeer gelegen geluidsbronnen bestaan, maar groot is hun aandeel niet. Bij de expiratie spelen in de trachea ontstane geruisen waarschijnlijk een vrij belangrijke rol. Het grootste deel van het tijdens de expiratie geproduceerde ademgeruis is niet hoorbaar. Het normale, zgn. vesiculaire ademgeruis heeft een frequentiebereik van 100-600 Hz en is slechts gedurende de inspiratie en het begin van de expiratie te horen. Als tussen de plaats waar het geluid ontstaat en de stethoscoop het longparenchym niet-luchthoudend is, ontstaat het zgn. bronchiale ademgeruis. Dit komt ongeveer overeen met het geluid zoals het op de plaats waar het ontstaat, zou zijn te horen. Het is scherper omdat het hogere frequenties bevat. Het onderscheidt zich ook van het normale ademgeruis door een duidelijke pauze tussen in- en expiratie. Bovendien worden de sterkte en duur van het geluid tijdens de expiratie gelijk aan of groter dan die tijdens de inspiratie. Het geluid boven de trachea komt er ongeveer mee overeen, al heeft dit wel een holle bijklank. Het bronchovesiculaire ademgeruis staat min of meer tussen het bronchiale en vesiculaire ademgeruis in. Het wordt gehoord als de laag luchthoudende alveoli smal is zoals bij kinderen en tenger gebouwde volwassenen; echter ook wel bij een beginnende pneumonie. Het wordt ook wel pueriel of verscherpt ademgeruis genoemd. Bronchiaal of verscherpt ademgeruis kan onder normale omstandigheden worden gehoord tussen de schouderbladen en boven de rechterhelft van het manubrium sterni. Onder pathologische omstandigheden wordt bronchiaal ademen

24

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

gehoord boven niet-luchthoudend longweefsel met een open bronchus. Dit is dus een situatie overeenkomend met die bij een lobaire pneumonie. Op de regel dat de kwabsbronchus open moet zijn om bronchiaal ademen te kunnen horen bestaat een uitzondering, nl. de geconsolideerde, tegen de trachea gelegen bovenkwab. In dit geval kan boven de geconsolideerde kwab bronchiaal ademen worden gehoord dat ontstaat in de trachea, ook al is de kwabsbronchus afgesloten. Bij de aanwezigheid van pleuravocht of een pneumothorax ontstaat verzwakking van het ademgeruis. Als door de aanwezigheid van vocht of lucht longweefsel wordt gecomprimeerd, dan zal het ademgeruis bronchiaal zijn. Een belangrijke bevinding bij auscultatie kan ook zijn het ontbreken van ademgeruis. Dit zal vooral het geval zijn boven longdelen die niet geventileerd worden zoals bij afsluiting van een kwabsbronchus, bulleus veranderde longdelen (zoals bij longemfyseem), pneumothorax en pleuravocht. Het niet ventileren van een longdeel wordt vaak niet opgemerkt omdat ademgeruis uit nog wel functionerende longdelen wordt voortgeleid. Kenmerkend is een links-rechtsverschil in sterkte van het ademgeruis, vooral tijdens de inspiratie. Het al dan niet geconsolideerd zijn van longweefsel heeft ook een belangrijke invloed op het geluid van de stem zoals dat op de thorax hoorbaar is. Boven normaal longweefsel is noch datgene wat met normale stem noch dat wat fluisterend wordt gezegd, goed te verstaan. Dit is een gevolg van het ‘low pass’ filtereffect van luchthoudend longweefsel. Boven geconsolideerd longweefsel is de stem en ook de fluisterstem duidelijker, beter gearticuleerd en daardoor goed verstaanbaar. Er bestaat dan een bronchofonie of pectoriloquie (borstspraak); in geval van fluisterstem ‘whispering’ pectoriloquie. Bij pleuravocht worden vooral de hogere (> 500 Hz) geluidsfrequenties van de stem doorgelaten waardoor een hoog, blatend geluid ontstaat, de zgn. egofonie. Bijgeruis is onder te verdelen op basis van de duur van de geruisen en de toonhoogte en bijgeruisen zijn te verdelen in continue, d.w.z. langer dan 250 msec en discontinue, korter dan 25 msec durend.

ONDERZOEK VAN DE THORAX

25

Continue bijgeruisen worden rhonchi genoemd, discontinue bijgeruisen noemt men crepitaties. Rhonchi komen tot stand door trilling van de wanden van luchtwegen of zich daar bevindend secreet t.g.v. sterke vernauwingen (bijna afsluitingen). De toonhoogte wordt bepaald door de dikte van de structuur die in trilling komt. Men onderscheidt hoge tonen met een dominante frequentie van ≥ 400 Hz en een lage toon met een dominante frequentie van ongeveer 200 Hz. Hoogfrequente rhonchi noemt men piepen, laagfrequente brommen. Continue bijgeruisen ontstaan in de trachea en in de hoofd-, kwabs- en segmentsbronchi en, mogelijk onder pathologische omstandigheden, in de volgende drie of meer generaties bronchi. Zij zijn vooral tijdens de uitademing hoorbaar. Als gelijktijdig vernauwingen voorkomen in luchtwegen van verschillend kaliber ontstaat een meertonig (polyfoon) geluid. Dit is vooral goed hoorbaar tijdens een aanval van bronchospasme. De bijgeruisen zijn dan synchroon d.w.z. zij beginnen en eindigen op hetzelfde tijdstip tijdens de expiratie. Bij een gefixeerde onvolledige afsluiting van een grotere bronchus kan soms een monofone rhonchus ofwel een stenosegeruis te horen zijn. Wanneer brommende rhonchi te horen zijn, dient ment de patiënt te laten hoesten. Indien de bijgeruisen dan verdwijnen wijst dat op slijm in de grotere luchtwegen. Een laat inspiratoire piep (’sqawk’ of ‘squeak’) is soms hoorbaar bij extrinsieke allergische alveolitis en andere met bronchiolitis gepaard gaande aandoeningen. Crepitaties ontstaan door het abrupt opengaan van longstructuren waardoor een knappend geluid ontstaat. Bij meer van deze geluiden achter elkaar ontstaat een knetterend bijgeruis. Crepitaties kunnen grof zijn als slijm bevattende grotere luchtwegen worden opengetrokken zoals bij bronchiëctasieën. Fijne crepitaties ontstaan als bronchioli of alveoli worden opengetrokken. Bij emfyseem kan men soms midinspiratoire crepitaties horen. Bij alveolaire aandoeningen zijn de bijgeruisen vooral tijdens het laatste deel van de inspiratie hoorbaar en hebben zij doorgaans een fijner karakter dan de vroeg-inspiratoire crepitaties. Deze laat-inspiratoire bijgeruisen worden vooral gehoord bij beginnend longoedeem, longfibrose, extrinsieke allergische alveolitis en pneumonie. Crepitaties werden vroeger ook wel ‘klinkend’ genoemd als ze ongewoon luid zijn. Dit is het geval als de hoe-

26

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

veelheid luchthoudend longweefsel tussen de plaats van ontstaan en de plaats waar geluisterd wordt klein is, zoals bij een pneumonie of een longfibrose. Men spreekt dan ook wel van het kleefbandfenomeen. Tot de bijgeruisen behoren ook die welke optreden bij pleuritis, het zgn. pleurawrijven. Dit bijgeruis is gekenmerkt doordat het vrijwel altijd zowel tijdens de in- als tijdens de expiratie hoorbaar is en door een duidelijke pauze tussen het geruis dat tijdens de in- en expiratie hoorbaar is. Bovendien lijkt het alsof pleurawrijven vlak bij het oor ontstaat, het klinkt van heel dichtbij. Door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is de volgende indeling voorgesteld: Discontinu (crepitaties) • Hoogfrequent: fijne crepitaties • Laagfrequent: grove crepitaties De crepitaties worden verder nog ingedeeld in vroeg- en laatinspiratoire. Continu (piepende en brommende rhonchi) • Hoogfrequent: piepende of fluitende rhonchi • Laagfrequent: brommende of zagende rhonchi Figuur 1 geeft een overzicht van de bevindingen bij auscultatie van de long.

ONDERZOEK VAN DE THORAX

27

Figuur 1: Bevindingen bij auscultatie van de long

vesiculair

inspiratie afwezig

afsluiting pneumothorax stilstaand diafragma

expiratie normaal

normaal

expiratie verlengd

vernauwing luchtwegen

bronchiaal

consolidatie open bronchus

bronchovesicular

kinderen, fibrose

amforisch

holte

tracheaal

trachea

ademgeruis

niet vesiculair

onduidelijk

normaal

stem bronchofonie

consolidatie open bronchus

egofonie

pleuravocht

onduidelijk

normaal

duidelijk

consolidatie, open bronchus

hoog 400 Hz

vernauwing pneumonie

laag < 200 Hz

vernauwing luchtwegen (secreet, tumor)

grof

bronchiëctasieën pneumonie

duidelijk

fluisterstem

bijgeruisen

continu > 250 ms expiratie

discontinu < 25 ms inspiratie

eind inspiratoir

alveolair (alveolitis, longoedeem)

vroeginspiratoir

bronchiolair (chronische bronchitis, emfyseem)

fijn

klinkend

consolidatie, fibrose

28

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

AANVULLEND ONDERZOEK Voor de patiënt(e) met een respiratoire aandoening kan over de volgende specifieke mogelijkheden tot aanvullend onderzoek worden beschikt: – onderzoek van het sputum; – beeldvormend onderzoek; – scopieën; – histologisch en cytologisch onderzoek; – longfunctieonderzoek, inclusief onderzoek van bloedgassen en zuur-baseverhoudingen in arterieel bloed en inspanningsonderzoek; – allergologisch onderzoek. Sputumonderzoek In de meeste gevallen kan spontaan opgehoest sputum worden onderzocht. De laatste jaren wordt daarnaast steeds vaker gebruik gemaakt van sputuminductie bij patiënten die niet spontaan sputum ophoesten. Hierbij laat men de patiënt een hypertone zoutoplossing inhaleren. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het ophoesten van voldoende en representatief sputum voor bacteriologisch en cytologisch onderzoek. Bacteriologisch onderzoek kan plaatsvinden in het directe preparaat met behulp van gram-, ziehl-neelsen- en auraminekleuringen, via kweek, banaal en specifiek, en – in toenemende mate – via moleculair-biologische technieken zoals PCR. Ook belangrijk kan zijn de bepaling van het aantal eosinofiele granulocyten. Het beeldvormend onderzoek bestaat uit: – Röntgenologische technieken waarvan de belangrijkste zijn: • de gewone thoraxfoto in voor-achterwaartse of achter-voorwaartse en zijdelingse richting; • computed tomography (CT-scan) welke onder meer een belangrijke functie heeft bij de stadiëring van bronchuscarcinomen. Bij dit onderzoek wordt nogal eens een röntgencontrastmiddel intraveneus toegediend. Een belangrijke ontwikkeling is de High Resolution CT (HRCT), waarbij door de afbeelding van dunne coupes de fijnere weefselstructuur zichtbaar wordt gemaakt. Met name bij sommige interstitiële aandoeningen

ONDERZOEK VAN DE THORAX

29

zou dit het histologisch onderzoek kunnen vervangen. Ook kan met deze techniek het bestaan van bronchiëctasieën worden aangetoond, zodat voor bronchografie geen indicatie meer bestaat. Ten slotte kan met HRCT emfyseem zichtbaar worden gemaakt met het oog op eventuele resectie van bullae of voor longvolumereductiechirurgie. De laatste jaren heeft de spiraal-CT een plaats gekregen in de diagnostiek van longembolie; – nucleair magnetische resonantie (NMR), ook bekend als kernspintomografie en magnetic resonance imaging (MRI), wordt bij het onderzoek van thoracale afwijkingen vooral toegepast voor het vaststellen van ingroei, m.n. bij tumoren in de longtop, en voor het vaststellen van een dreigende dwarslaesie bij wervelmetastasen. Voordelen van dit onderzoek in vergelijking met de verschillende computertomografische technieken zijn onder meer a) het niet gebruikmaken van röntgenstralen, b) de mogelijkheid het onderzoek in verschillende richtingen te doen, c) een beter contrast tussen bloedvaten en andere weefselstructuren. Een nadeel is de langere onderzoekstijd; – radionucleaire technieken; deze kunnen worden onderscheiden in circulatie (perfusie)- en ventilatiescans. De eerste komen tot stand via i.v.-injectie van met 99mTechnetium gemerkte microsferen van menselijk secrumalbumine, de laatste via inhalatie van 133Xenon of S’- Krypton. De toepassing is vooral bij de bepaling van de links-rechtsverhouding van de longfunctie. De toepassing voor de diagnostiek van longembolie is de laatste jaren vervangen door een spiraal-CT of CT-angiografie. Voor het aantonen van perfusiedefecten als restafwijking na longembolieën zoals bij chronisch trombo-embolische pulmonale hypertensie houdt het zijn toepassing. De PET-scan, een nieuwe radionucleaire techniek, lijkt van waarde te zijn bij de diagnostiek van (metastasen van) bronchuscarcinomen; – echografie is vooral van nut voor het zichtbaar maken en aanprikken van kleine hoeveelheden pleuravocht en voor het zichtbaar maken en het nemen van cytologische puncties uit subpleuraal gelegen tumoren en supraclaviculaire lymfeklieren.

30

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

Scopieën De bij verdenking op een respiratoire aandoening toegepaste scopieën zijn de bronchoscopie, thoracoscopie en mediastinoscopie. Bronchoscopie, die tegenwoordig (voor diagnostische doeleinden althans) vrijwel alleen met de flexibele bronchoscoop wordt gedaan, is van belang voor de diagnostiek van afwijkingen aan de luchtwegen. Via de bronchoscoop kan worden gebiopteerd, geborsteld, gepuncteerd en gespoeld. Bijzondere toepassingen zijn: – transbronchiale cytologische punctie van paratracheale en carinale lymfeklieren; – transbronchiale biopsie voor de diagnostiek van diffuse parenchymafwijkingen met een kenmerkend histologisch beeld zoals sarcoïdose; – bronchoalveolaire lavage (BAL), waarbij door spoelen van perifere longdelen de samenstelling van de celpopulatie en biochemische parameters in de alveoli, die kenmerkend kan zijn voor een bepaald ziektebeeld, kan worden bepaald. Met bronchoalveolaire lavage kan ook materiaal voor microbiologisch, bijvoorbeeld op Pneumocystis carinii, en cytologisch onderzoek worden verkregen. Thoracoscopie, al dan niet met gebruikmaking van videoapparatuur, wordt vooral toegepast voor de diagnostiek bij het bestaan van pleuravocht omdat met deze techniek gericht biopsieën uit pleura parietalis kunnen worden genomen. Andere toepassingen zijn: – beoordeling van longoppervlak bij de behandeling van pneumothorax; – het nemen van biopten uit de long bij het bestaan van diffuse longafwijkingen. Voor deze toepassing wordt tegenwoordig vooral gebruikgemaakt van de video assisted thoracoscopy (VATS), die het mogelijk maakt zonder formele thoracotomie met verschillende instrumenten in de thoraxholte te manipuleren. Mediastinoscopie is een chirurgische ingreep waarvan de belangrijkste toepassing de stadiëring van bonchuscarcinomen is, voorts de diagnostiek van afwijkingen in het middencompartiment van het mediastinum. De ingreep vindt plaats via een incisie in het jugulum waarna met een scoop, met de trachea als geleide, in het mediastinum wordt doorgedrongen tot ongeveer

ONDERZOEK VAN DE THORAX

31

de hoofdcarina. Via de scoop kunnen proefexcisies vooral van lymfeklieren worden genomen. Een variant van de mediastinoscopie is de mediastinotomie. Dit is eveneens een chirurgische ingreep welke plaatsvindt door via het bed van het kraakbenige gedeelte van de tweede rib, doorgaans links van het sternum, met een scoop in het mediastinum door te dringen. Via deze ingreep kunnen proefexcisies uit lymfeklieren in het aortapulmonale venster worden genomen wat vooral van belang is voor de stadiëring van tumoren in de linker bovenkwab. Sommige mediastinale lymfeklieren kunnen tegenwoordig ook transoesofageaal worden benaderd. Transthoracale puncties Transthoracale puncties, eventueel onder doorlichting of onder geleide van CT, worden genomen bij het bestaan van pleuravocht en voor het verkrijgen van materiaal voor cytologisch, en zo mogelijk histologisch, onderzoek uit discrete laesies in de long. Belangrijk onderzoek in pleuravocht bestaat uit: – bepaling van het gehalte aan totaal eiwit, LDH, glucose, amylase en de pH; – onderzoek naar de verdeling van de leukocyten; – onderzoek naar maligne cellen; – microbiologisch onderzoek. Er zijn speciale naalden, onder andere die van Abrams, ontwikkeld voor het blind nemen van biopsieën uit de pleura parietalis. Een belangrijk toepassingsgebied is nog steeds bij verdenking op diffuse pleura-afwijkingen met een kenmerkend histologisch beeld zoals pleuritis tuberculosa. Bij punctie van discrete laesies in het longparenchym wordt doorgaans alleen materiaal geschikt voor cytologisch onderzoek verkregen. Longfunctieonderzoek Bij het longfunctieonderzoek worden verschillende technieken gebruikt waartoe behoren: – spirografie; – heliumverdunning; – flow-volumemeting;

32

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

Figuur 2: Spirografie

– – – –

intrathoracale drukmeting via de oesofagus; lichaamsplethysmografie; diffusieonderzoek; inspanningsonderzoek.

De traditionele spirografie is de registratie van de door de ademhaling van de proefpersoon teweeggebrachte bewegingen van een op water drijvende klok. Tijdens de procedure wordt het koolzuur door natronloog weggevangen. De verbruikte zuurstof kan al dan niet worden aangevuld. Met spirografie (fig. 2) kunnen worden bepaald: – teugvolume (TV): het normale ademvolume; – inspiratoir reservevolume (IRV): het volume dat na een normale inademing, nog maximaal kan worden ingeademd; – het expiratoir reservevolume (ERV): het volume dat na een normale uitademing, nog maximaal kan worden uitgeademd; – vitale capaciteit (VC): het volume dat na een maximale uitademing, maximaal kan worden ingeademd dus: ERV + VT + IRV = VC; – geforceerde vitale capaciteit (FVC): het volume dat na een maximale inademing maximaal kan worden uitgeademd. De waarde van de FVC komt alleen bij een onbelemmerde uitademing met die van de VC overeen;

ONDERZOEK VAN DE THORAX

33

Figuur 3: Volumestroommeting

– geforceerde éénsecondewaarde (FEV1): dit is het volume dat na een maximale inademing, maximaal in één seconde kan worden uitgeademd. De FEV1 / VC ratio, die bekendstaat als de Tiffeneau-ratio, is van oudsher en nog steeds een belangrijke maat voor het al dan niet bestaan van luchtwegobstructie. De laatste jaren is de spirografie met de ‘natte’ spirometer volledig vervangen door de flow-volumemeting. Met heliumverdunning kan de hoeveelheid lucht die na een normale uitademing in de long achterblijft, de functionele residucapaciteit (FRC), worden bepaald. Door van deze waarde het ERV af te trekken wordt het residuaal volume (RV) verkregen. De som van RV en VC vormt de totale longcapaciteit (TLC). Met heliumverdunning worden alleen de ventilerende longdelen gemeten. Met de flow-volume- of volumestroommeting (fig. 3) wordt de bij een bepaald longvolume behorende maximale stroomsnelheid gemeten. Tijdens de uitademing is de maximale stroomsnelheid niet alleen afhankelijk van het longvolume maar ook van de doorgankelijkheid van de luchtwegen en de mechanische eigenschappen van het, de luchtwegen omringende, longweefsel. De grootste maximale flow tijdens de uitademing wordt bereikt op TLC-niveau. Deze staat bekend als de peak flow en kan met een-

34

DR. G. WESSELING, DRS. M.H.J. VAESSEN

voudige instrumenten worden gemeten. Zij geldt, met bepaalde beperkingen, als een maat voor luchtwegobstructie. Met lichaamsplethysmografie kan een waarde voor het thoracaal gasvolume (TGV) worden verkregen die doorgaans overeenkomt met de door middel van de Heliumverdunningsmethode bepaalde waarde van de FRC. Zij valt echter hoger uit als er met gas gevulde gebieden zijn die niet met de luchtwegen in verbinding staan, zoals bij longemfyseem het geval kan zijn. Voorts kan met lichaamsplethysmografie een maat voor de ademwegweerstand worden verkregen. Bij gelijktijdige meting van volumeveranderingen en veranderingen van de intrathoracale druk via de oesofagus kan een maat worden verkregen voor de rekbaarheid van de long, de (DV/DP). De grootte van de compliance is recht evenredig met de grootte van de longen. De longen zijn abnormaal rekbaar (slap) bij longemfyseem en verminderd rekbaar (stug) bij longfibrose. Tevens kan uit het oppervlak van het volume-drukdiagram de visceuze ademarbeid, een maat voor de luchtwegweerstand, worden verkregen. Onderzoek van de diffusie vindt plaats door de bepaling van de opnamesnelheid van koolmonoxide (CO) uit de ademlucht. De waarde wordt doorgaans betrokken op het longvolume en heet dan transferfactor. De verkregen waarde geeft een indruk over eigenschappen van de alveolocapillaire membraan. De waarde is echter, behalve van de membraan (Dm), ook afhankelijk van het capillaire bloedvolume van de long (Vc) en eigenschappen van het hemoglobine (⌰) volgens de volgende relatie: 1/DL = 1/Dm + 1/⌰Vc. Inspanningsonderzoek is vooral van belang voor meting van het inspanningsvermogen van de patiënt. Een daling van de arteriële zuurstofspanning tijdens inspanning wijst op een gestoorde diffusie. Daarnaast kan inspanningsonderzoek een ventilatoire beperking van de inspanningstolerantie objectiveren, alsmede een cardiocirculatoire beperking of een conditieprobleem. Onderzoek van het arteriële bloed op koolzuur- en zuurstofspanning en zuur-base-evenwicht is een belangrijk onderdeel van het longfunctieonderzoek. Op het gebruik en de interpretatie van de verkregen gegevens kan in dit korte bestek niet worden ingegaan.

ONDERZOEK VAN DE THORAX

35

Allergologisch onderzoek Dit onderzoek richt zich op het vinden van aanwijzingen voor de aanwezigheid van een allergische reactie en op het identificeren van verantwoordelijke allergenen. Het allergologisch onderzoek bestaat in de eerste plaats uit het afnemen van een gerichte anamnese. Verificatie kan plaatsvinden langs serologische weg via RAST (radio-allergo-sorbent test) dan wel via huidtests, welke de vorm kunnen hebben van krastests, priktests, intracutane tests en plaktests. Zowel huidtests als serologisch onderzoek hebben voor- en nadelen maar zijn ook voor een deel complementair (zie ook hoofdstuk ‘Interventies bij astma’).

Astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) Prof.dr. D.S. Postma, prof.dr. W.M.C. van Aalderen

Patiënten met astma, bronchitis en emfyseem worden gekenmerkt door chronische of steeds weerkerende hoest met of zonder opgeven van sputum, en/of aanvalsgewijze of meer voortdurende kortademigheid, die niet uitsluitend kan worden toegeschreven aan andere bekende oorzaken (bijv. longtuberculose, corpus alienum). Bij astma staat op de kinderleeftijd het hoesten meestal op de voorgrond en bij jongvolwassenen en volwassenen de aanvallen van benauwdheid, al dan niet met piepen. Bronchitis en emfyseem worden in de literatuur ook wel met chronic obstructive pulmonary disease (COPD) aangeduid. Deze term wordt ook in Nederland toegepast om aan te geven dat de pathofysiologie van astma en COPD in meerdere opzichten verschillend is. COPD wordt met name gekenmerkt door chronische kortademigheid, die overigens nog wel in intensiteit kan variëren, en met name bij rokers gaat dit meestal gepaard met hoesten en opgeven van sputum. Kenmerkend voor de ziektebeelden is een beperking in de maximale uitademingssnelheid (luchtwegobstructie) en een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels in een dosering die bij gezonde personen geen reactie geeft (luchtwegreactiviteit). Op oudere leeftijd is het onderscheid tussen astma en COPD niet altijd scherp. Hoewel de uitersten van de ziektebeelden duidelijk zijn, is er overlap in de klinische beelden en longfunctieafwijkingen, waardoor het moeilijk kan zijn om een patiënt te classificeren. Zo kan astma, dat al het hele leven bestaat, op oudere leeftijd blijvende luchtwegobstructie veroorzaken, waardoor het moeilijk te onderscheiden is van COPD. In vrijwel alle gevallen hebben patiënten met COPD chronische kortademigheidsklachten berustend op een niet volledig reversibele luchtwegobstructie

ASTMA EN COPD

37

die gedurende een aantal maanden niet noemenswaardig verandert. Er bestaat veelal een verhoogde luchtwegreactiviteit en weinig of geen verbetering in de longfunctie na gebruik van een b-agonist. Door de American Thoracic Society zijn van deze drie genoemde ziektebeelden definities op gesteld: Astma is een klinisch syndroom, gekarakteriseerd door een verhoogde luchtwegreactiviteit voor een groot aantal prikkels. De belangrijkste symptomen van astma bestaan uit aanvalsgewijze kortademigheidsklachten, piepen op de borst en hoesten. De voornaamste uiting van de toegenomen luchtwegreactiviteit is een wisselende luchtwegobstructie. De klachten kunnen intra- en interindividueel sterk in intensiteit wisselen. Astma komt in deze zuivere vorm het meest uitgesproken voor bij jonge mensen met in het merendeel van de gevallen een allergie voor inhalatieallergenen, een volledig reversibele luchtwegobstructie en een verhoogde luchtwegreactiviteit. Chronische bronchitis is gekenmerkt door een chronische of telkens weerkerende verhoogde slijmproductie in de luchtwegen. Chronisch is hier gedefinieerd als dagelijks voorkomend gedurende drie maanden van het jaar, op zijn minst in twee opeenvolgende jaren. De definitie beperkt zich tot een verschijnsel en zegt niets over de pathofysiologie die tot het verschijnsel geleid heeft. Vooral in de Angelsaksische literatuur is de term bronchitis verbonden aan het roken van sigaretten. Emfyseem is een anatomische afwijking, die gekarakteriseerd wordt door een abnormale permanente luchthoudendheid distaal van de terminale bronchioli samen met destructie van het parenchym en zonder duidelijke fibrose. Klinisch geeft emfyseem een klachtenpatroon dat vooral gekenmerkt wordt door kortademigheid bij geringe inspanning, waarbij de klachten meestal over een aantal jaren langzaam progressief zijn. Klachten door emfyseem komen voornamelijk voor bij ouderen, die in vrijwel alle gevallen roken of gerookt hebben. Astma bij kinderen onderscheidt zich van astma bij ouderen vooral in het klinische beeld. Bij jonge kinderen staan bronchitisverschijnselen op de voorgrond. Zij zitten vol en hoesten, maar

38

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

kortademigheid en piepen op de borst komen ook veelvuldig voor. Vanaf de kleuterleeftijd treden meer de astma-aanvallen op de voorgrond. Op jonge leeftijd lokken virale luchtweginfecties vooral de ziekteverschijnselen uit. De prognose van de piepende en hoestende peuter is anders dan van schoolkinderen met astma. Twee derde van de kinderen die op peuterleeftijd last hebben van klachten van piepen, hoesten en/of kortademigheid, geneest volledig voor het 6e levensjaar. Vanaf de kleuterleeftijd beginnen inhalatieallergenen, en vooral het huisstofmijtenallergeen, een grote rol te spelen. Maar allergie kan ook bij jongere kinderen reeds manifest aanwezig zijn. Hoewel allergieonderzoek op elke leeftijd kan worden verricht, zijn de uitkomsten tot in het 3e levensjaar vaak valsnegatief. Een dergelijke negatieve uitslag bij het jonge kind heeft geen prognostische waarde. Uitvoeren van longfunctieonderzoek is pas na een bepaalde leeftijd zinvol: een piekstroombepaling kan vanaf omstreeks het 4e levensjaar en spirometrie vanaf het 6e levensjaar betrouwbaar worden verricht.

Diagnostiek bij astma en COPD De diagnose astma of COPD dient, naast de resultaten van het lichamelijk onderzoek, vergezeld te gaan van de volgende gegevens: – aard en ernst van de klachten; – aard en oorzaak van bronchusobstructie; • allergie • verhoogde luchtwegreactiviteit • reversibiliteit; – complicaties; – frequentie van exacerbaties. AARD EN ERNST VAN DE KLACHTEN De klachten van patiënten met astma en COPD kunnen variëren van licht tot ernstig, afhankelijk van de mate van luchtwegobstructie en hyperreactiviteit. Vooral een sterke wisseling van de luchtwegobstructie geeft aanleiding tot veel klachten. De waarde van de anamnese voor het vaststellen van de ernst van de afwij-

ASTMA EN COPD

39

kingen is echter beperkt. Een anamnese geeft meestal alleen weer in hoeverre de klacht hinderlijk is voor de patiënt en niet hoe ernstig de klacht medisch gezien is. Wel draagt een goede anamnese bij om erachter te komen voor welk allergeen een patiënt met name gevoelig is. Vaak zijn de actuele klinische kenmerken onbetrouwbaar voor het inschatten van de ernst. Kortademigheid die de hele nacht heeft bestaan, kan bij het ochtendspreekuur verdwenen zijn. Jonge kinderen vertonen soms alleen hoestklachten als uiting van astma, en hebben geen last van piepen. Bij de oudere patiënt is het mogelijk dat de patiënt in rust geen klachten heeft en bij lichamelijk onderzoek geen afwijking wordt gevonden, terwijl er reeds emfyseem bestaat. Na een aantal kniebuigingen of traplopen valt dan de kortademigheid wel op. AARD EN OORZAAK VAN LUCHTWEGOBSTRUCTIE Allergie Bij kinderen en jongvolwassenen is er een sterke associatie tussen wisselende kortademigheidsklachten en de aanwezigheid van allergie. Allergie wordt gedefinieerd als een immunologische reactie op soortvreemd niet-infectieus materiaal. Na expositie aan antigeen ontstaat er een langdurige IgE-respons. Het vermogen om IgE-specifiek gericht tegen een antigeen te vormen, hangt af van een erfelijke aanleg en de mate van expositie aan het antigeen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de erfelijke aanleg voor allergie door meerdere genen wordt gereguleerd, met lokalisaties onder andere op chromosoom 5. IgE bindt zich aan specifieke receptoren op het oppervlak van mestcellen. Na contact met een specifiek allergeen wordt een groot aantal biochemische processen in gang gezet (zie hoofdstuk ‘Geneesmiddelen bij astma en COPD’: figuur 1: p. 216). Primaire mediatoren zoals histamine, tryptase en heparine komen vrij. Daarnaast worden in de celmembraan lipidemetabolieten gemaakt zoals prostaglandines, leukotriënen en platelet-activating factor (PAF). Dit gehele proces leidt tot vasodilatatie, toename van permeabiliteit van de vaatwand, contractie van bronchiaal glad spierweefsel en stimulatie van mucusproductie. Daarbij vindt tevens beschadiging van het epitheel plaats. Door chemotactische eigenschappen van metabolieten worden met name eosinofiele cellen naar de long

40

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

aangetrokken. Daarnaast worden lymfocyten aangetrokken en geactiveerd, waarbij veel cytokinen (eiwitten) vrijkomen die op hun beurt weer activatie van andere cellen kunnen geven. Bij patiënten met geringe klachten als gevolg van een luchtwegobstructie door een allergie kan men in luchtwegbiopten reeds een uitgebreide inflammatie aantreffen met eosinofiele cellen en T-lymfocyten. Dit wijst erop dat de luchtwegobstructie voor een groot deel moet worden toegeschreven aan inflammatoire processen; het berust zeker niet op contractie van glad spierweefsel alleen. Na expositie aan allergenen ontstaat een vroege bronchusobstructieve reactie die spontaan (na ca. 1 uur) verdwijnt. Een vroege reactie berust voor een groot deel op contractie van bronchiaal glad spierweefsel. Deze reactie is dan ook goed te blokkeren met een b-agonist. Bij ongeveer 70% van de patiënten wordt een vroege reactie gevolgd door een late bronchusobstructieve reactie (ongeveer 5 tot 8 uur na de vroege reactie). Deze kan in veel gevallen tot meer dan 24 uur na de provocatie aanhouden. De late reactie berust voor een groot deel op inflammatoire processen en kan goed worden voorkomen met (inhalatie)corticosteroïden. Na een allergeenexpositie kan een sterke verandering optreden van de natuurlijke wisseling in luchtwegobstructie over de dag, waarbij met name nachtelijke kortademigheid optreedt. Deze klacht is meestal een teken voor instabiliteit van het astma. Diagnostiek van een allergie Het bepalen van totaal IgE in het serum is als monodiagnosticum niet sensitief genoeg voor het detecteren van een allergie. Bij een normaal IgE kan wel een verhoogd specifiek IgE aangetoond worden. Bovendien kan de uitslag worden vertroebeld door parasitaire infecties en een aantal zeldzamer voorkomende aandoeningen. Rokers hebben vaak een verhoogd totaal IgE met een normaal specifiek IgE tegen inhalatieallergenen. De waarde moet gerelateerd worden aan de voor de leeftijd bekende normaalwaarden. Met een Phadiatop®-test (Pharmacia Differential Atopy Test) wordt de aanwezigheid van specifiek IgE tegen de meest voorkomende allergenen getest. De test kent alleen een positieve en negatieve uitslag en geeft dus niet aan welk specifiek IgE aan-

ASTMA EN COPD

41

wezig is in het serum. Bij een negatieve test is de patiënt niet allergisch voor de allergenen die in de test gebruikt worden. Er kan echter wel een allergie bestaan voor andere allergenen! Bij een positieve test moet door middel van specifiek IgE nog aangetoond worden welk allergeen de boosdoener is. Bij het aanvragen van een RAST (radio-allergo-sorbent test) moet worden aangegeven welk allergeen onderzocht dient te worden. Soms kan een ‘screenend’ RAST-pakket aangevraagd worden waarin een combinatie van de meest voorkomende allergenen in Nederland wordt getest. Het is een dure bepaling, die van waarde is als men niet voldoende aanknopingspunten voor allergie in de anamnese heeft, geen huidtests kan laten doen, of als er eczemateuze huidafwijkingen zijn in het testgebied. De uitslag wordt uitgedrukt in de volgende klassen: – + ++ +++ ++++

= 0 negatief = 1 dubieus = 2 positief = 3 sterk positief = 4 zeer sterk positief

Het Pharmacia CAP-systeem is een gevoeliger methode dan de RAST om allergie aan te tonen. De uitslag is zowel in bovengenoemde klassen als in internationale eenheden. Goed uitgevoerde huidtests zijn een gevoeliger methode om specifiek IgE aan te tonen dan serologisch onderzoek. Het is een veilige, relatief goedkope methode. Bloedonderzoek en huidtests omvatten diagnostiek in andere organen dan waar de klachten gelokaliseerd zijn. In combinatie met gegevens over de verhoogde luchtwegreactiviteit hebben huidtests een goede voorspellende waarde ten aanzien van de obstructieve reactie na allergeenprovocatie. Het is goed mogelijk dat een patiënt met een positieve huidtest of RAST voor een bepaald allergeen geen last heeft bij contact met dit allergeen bij gebrek aan hyperreactiviteit van het eindorgaan (neus, ogen, long, huid). Omdat goede kwaliteitsbewaking van zeer groot belang is, zullen huidtests (vrijwel) niet in de huisartsenpraktijk worden toegepast, daar zij niet dagelijks worden verricht. Wel worden zij in daarvoor adequaat uitgeruste huisartsenlaboratoria verricht.

42

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

Verhoogde luchtwegreactiviteit Verhoogde luchtwegreactiviteit wordt gedefinieerd als een bronchusobstructieve reactie op een geringe niet-allergische prikkel, die geen reactie geeft bij gezonde personen. Verhoogde luchtwegreactiviteit kan bij vrijwel alle patiënten met astma en het merendeel van de patiënten met COPD worden aangetroffen. Klinisch uit dit zich als het ontstaan van kortademigheid na expositie aan bijvoorbeeld koude lucht, mist en rook. Ook het verschijnsel inspanningsastma kan men beschouwen als een uiting van verhoogde luchtwegreactiviteit. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het fenomeen van verhoogde luchtwegreactiviteit zijn niet volledig bekend. Een van de belangrijkste factoren bij het optreden ervan is allergische of niet-allergische inflammatie, waardoor een verhoogde prikkelbaarheid van sensibele zenuweinden, activatie van neurale banen en zwelling van de luchtwegwand kunnen ontstaan. Een andere factor is verstoring van de autonome regulatie van de bronchiale gladde spier door een verhoogde activiteit van de cholinerge, en van excitatoire non-adrenerge non-cholinerge (NANC-)systemen en een verminderde b-adrenerge receptorfunctie. Bij oudere, veelal niet-allergische patiënten met COPD is ook inflammatie aanwezig, maar de cellen die hierbij betrokken zijn verschillen van die bij allergische patiënten met astma. Vooral mononucleaire cellen vormen hier het cellulaire infiltraat, terwijl bij het bestaan van een allergie eosinofiele granulocyten in het infiltraat overheersen. Het epitheel wordt tijdens het chronische ontstekingsproces hyperplastisch. Het ontstekingsproces draagt bij aan de luchtwegobstructie en beïnvloedt mogelijk de luchtwegreactiviteit. Ten slotte is er verlies van elastische retractiekracht bij patiënten die een luchtwegobstructie hebben ten gevolge van emfyseem. Ook dit draagt bij tot een snellere afname van de diameter van de luchtwegen wanneer een prikkel aanleiding geeft tot vernauwing van de luchtwegen. Het meten van de luchtwegreactiviteit geeft een indruk over de ernst van de ziekte en de te verwachten hoeveelheid medicatie die de patiënt nodig heeft om klachtenvrij te zijn. Uit onderzoek

ASTMA EN COPD

43

bij kinderen en patiënten met aanwijzingen voor emfyseem is gebleken dat het meten van luchtwegreactiviteit ook informatie geeft over het te verwachten beloop van de ziekte. Patiënten met een sterke luchtwegreactiviteit voor histamine hebben in het algemeen later meer klachten en longfunctieafwijkingen. Diagnostiek van verhoogde luchtwegreactiviteit De mate van verhoogde luchtwegreactiviteit wordt meestal gemeten door middel van inhalatieprovocatietests met histamine of methacholine. De methode waarbij gedurende een vaste tijd (2 minuten) oplopende concentraties van histamine of methacholine via een gestandaardiseerde vernevelaar wordt geïnhaleerd, is het meest geaccepteerd en het best omschreven. Het effect van de inhalatie op de FEV1 wordt na iedere concentratiestap gemeten met behulp van een spirometer. De luchtwegreactiviteit wordt uitgedrukt als de PC20-waarde; dit is de histamine- of methacholineconcentratie die een daling van 20% in FEV1 geeft vergeleken met de uitgangswaarde (zie figuur 1). Figuur 1: Dosis-effectcurve na inhalatie van histamine of methacholine ter bepaling van de bronchiale prikkelbaarheid.

44

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

Als er geen daling is van de longfunctie, is de patiënt niet hyperreactief. Bij een daling van de FEV1 van 20% of meer wordt de test gestopt. De drempel is dan de laatst toegediende dosis of concentratie. Daarnaast kan men het snijpunt bepalen op 80%niveau. Dit punt wordt de PC20 of PD20 genoemd. Metingen van de luchtwegreactiviteit bij patiënten met een sterk gestoorde longfunctie hebben een beperkte waarde, omdat de uitkomst mede afhankelijk is van de uitgangswaarde van de FEV1. De veranderingen in luchtwegreactiviteit zijn afhankelijk van een groot aantal factoren, die zijn weergegeven in tabel 1. Tabel 1: Verandering van luchtwegreactiviteit toename

afname

spontaan ’s nachts

overdag

geïnduceerd virale infecties allergeenexpositie laag-moleculaire sensitiserende stoffen toxische stoffen sigarettenrook staken b2-adrenerge agonisten

vermindering allergeenexpositie medicatie: – cromoglicine of nedocromil – glucocorticosteroïden – bronchusverwijders – leukotrieenreceptorantagonisten

Relatie tussen allergie en hyperreactiviteit De bronchiale gevoeligheid voor een inhalatieallergeen is groter naarmate een patiënt meer allergisch en meer hyperreactief is. Bovendien neemt de ernst van de luchtwegreactiviteit toe zowel na een vroege als na een late obstructieve reactie. In het algemeen geldt hoe ernstiger de ‘late reactie’, hoe groter de toename in luchtwegreactiviteit en hoe langer de duur van deze toename. Zo kan een vicieuze cirkel ontstaan waarbij de allergische patiënt steeds meer bronchusobstructief wordt.

ASTMA EN COPD

45

Reversibiliteit Door de longfunctie voor en na toediening van een medicament met een luchtwegverwijdende werking te meten, krijgt men een indruk in hoeverre een contractie van de bronchiale gladde spier bijdraagt aan de luchtwegobstructie. Dit kan in de huisartspraktijk gebeuren met een piekstroommeting of met een FEV1meting. Indien de voor leeftijd en lengte voorspelde waarde van de FEV1 na het toedienen van een luchtwegverwijder niet wordt gehaald, zijn hiervoor diverse oorzaken aan te geven. Allereerst kan het zijn dat het luchtwegverwijdende medicament in een te lage dosering is toegediend of de luchtwegen niet heeft bereikt door een slechte inhalatietechniek. Daarnaast hebben luchtwegverwijders geen effect op inflammatoire processen en anatomische schade zoals emfyseem. De spiertonus wordt bepaald door drie neurale factoren: het cholinerge, het adrenerge en het non-adrenerge non-cholinerge systeem. Cholinerge systeem; de parasympathische of cholinerge zenuwen zijn de belangrijkste bronchusvernauwende zenuwbanen in de luchtwegen. Dit systeem kan worden onderverdeeld in het afferente (sensibele) en het efferente (motore) deel. Stimulatie van de sensibele uiteinden van de nervus vagus, de irritantreceptoren en de C-fibres kan aanleiding geven tot een verhoogde cholinerge activiteit. Deze receptoren worden geactiveerd bij virale infecties en door expositie aan zwaveldioxide en ozon. Ook inflammatoire mediatoren zoals histamine en prostaglandines zijn in staat de sensibele zenuwuiteinden van de nervus vagus te stimuleren. Het is daarnaast mogelijk dat beschadiging van het bronchiale epitheel als onderdeel van het inflammatoire proces ertoe bijdraagt dat de zenuwuiteinden gemakkelijker worden gestimuleerd. Een verhoogde cholinerge activiteit kan ook worden veroorzaakt door afwijkingen in het efferente deel van de nervus vagus, wellicht door stoornissen ter hoogte van het ganglion van deze zenuw. Er zijn aanwijzingen dat het ganglion een verminderde filterfunctie heeft, waardoor meer prikkels worden doorgegeven met als gevolg een toename van de cholinerge activiteit.

46

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de presynaptische muscarine M2-receptoren op het zenuwuiteinde, die de afgifte van acetylcholine remmen (negatieve terugkoppeling), disfunctioneel zijn bij astma. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat de muscarine M3receptoren op de bronchiale gladde spier bij patiënten met astma en COPD afwijkend zouden zijn. Adrenerge systeem; het gladde spierweefsel rond de luchtwegen is vrijwel niet sympathisch geïnnerveerd. De bijdrage aan de luchtwegverwijding wordt hoofdzakelijk geleverd door b2-receptoren op glad spierweefsel. Een verminderde b2-receptorfunctie bij astmapatiënten is waarschijnlijk een secundair fenomeen dat het gevolg kan zijn van een allergisch proces of therapie met b2agonisten, hetgeen leidt tot een desensitisatie van de b2-receptor. De klinische relevantie van een verslechterde b2-receptorfunctie als contra-indicatie voor therapie met b2-agonisten is waarschijnlijk slechts beperkt. Vooral allergische astmapatiënten met een vrijwel volledig reversibele luchtwegobstructie zijn sterk gevoelig voor non-selectieve b-blokkers, zelfs in de vorm van oogdruppels. Het effect van deze bètablokkers is dat een versterkte cholinerge activiteit meer zichtbaar wordt door remming van b2adrenerge activiteit. Het effect van b-blokkers is goed te antagoneren door het geven van een anticholinergicum, bijvoorbeeld ipratropiumbromide. Non-adrenerge non-cholinerge systeem; de non-adrenerge inhibitoire zenuwen zijn in staat een iets langer aanhoudende relaxatie te geven van bronchiaal glad spierweefsel. Het is mogelijk dat bij astma een neurotransmitter van dit systeem, waarschijnlijk VIP (vasoactive intestinal peptide), versterkt wordt afgebroken of onvoldoende wordt aangemaakt. Ook is het mogelijk dat enzymen die bij inflammatoire processen worden vrijgemaakt het VIP afbreken. Op dit moment beschouwt men VIP als een cotransmitter die de cholinerge reflex afremt. Een tweede inhiberende component van dit systeem is stikstofmonoxide (NO) dat onder meer door neuronaal NO-synthase (nNOS) wordt gesynthetiseerd. Het non-adrenerge non-cholinerge systeem kent ook een excitatoir deel. Uit excitatoire C-vezeluiteinden worden vooral bij inflammatoire reacties neuropeptiden vrijgemaakt zoals substance P. Dit neuropeptide kan contractie van bronchiaal glad spier-

ASTMA EN COPD

47

weefsel veroorzaken en de inflammatoire reactie versterken door oedeemvorming en mucussecretie. Door het non-adrenerge noncholinerge systeem kan het autonome zenuwstelsel dus een regulerende invloed op de mate van ontsteking uitoefenen. Tot nu toe is er echter geen therapeutische beïnvloeding mogelijk. Figuur 2: Innervatie van het humane gladde spierweefsel rond de luchtwegen door de drie componenten van het autonome zenuwstelsel

Het non-adrenerge non-cholinerge zenuwstelsel (gestippelde lijnen) omvat zowel een excitatoir (neurotransmitter onder andere substance P) als een inhibitoir (neurotransmitter onder andere VIP (vasoactive intestinal peptide) gedeelte. ␤: ␤2-adrenerge receptor; M: muscarine M3-receptor; V = VIP receptor; NO = stikstofmonoxide; P = substance P receptor geklassificeerd als neurokinine1 (NK1) receptor.

Diagnostiek van reversibiliteit Reversibiliteit kan getest worden met een spirometer of een piekstroommeter. Hierbij wordt de toename van de FEV1 of piekstroom gemeten na toediening van een luchtwegverwijder, meestal in de gebruikelijk voorgeschreven doseringen. Voor de

48

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

allergische patiënt zal de luchtwegverwijding met een b-agonist beter of evengoed zijn als met een anticholinergicum. Bij de oudere astma- en COPD-patiënten is er vaak ook een goed effect van anticholinergica, zelfs vaak beter dan van b-agonisten. Bij de patiënt met emfyseem zal men, door collapsneiging van de luchtwegen bij geforceerd uitademen, niet kunnen varen op een piekstroommeting. COMPLICATIES COPD-patiënten hebben vaak bacteriële luchtweginfecties. Hiervoor zijn twee oorzaken aan te geven: – na een virale infectie reageert een patiënt met luchtwegobstructie, waardoor de sputumlozing bemoeilijkt wordt en bacteriën de kans krijgen zich te vermenigvuldigen; – patiënten met een slechte longfunctie hebben een slechte drainage van sputum. Uit bovenstaande volgt dat een zeer belangrijk component van de behandeling van een luchtweginfectie – naast uiteraard de bestrijding van de infectie zelf – verwijding van de luchtwegen is. Uit recent onderzoek is gebleken dat bij ambulante patiënten met astma en COPD die met een exacerbatie bij de huisarts komen, veelal geen infectieuze oorzaak is aan te tonen. Behandeling met prednisolon is in die groep even effectief als behandeling in combinatie met antibiotica.

Therapie De therapie bij astma en COPD dient te zijn afgestemd op de ernst van de klachten, het opheffen van de luchtwegobstructie, het verminderen van de luchtwegreactiviteit en het voorkomen van afwijkingen op langere termijn. De therapie dient bij voorkeur gericht te zijn tegen onderliggende pathofysiologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte, waarbij men rekening moet houden met het chronische karakter van beide aandoeningen. In veel gevallen is een onderhoudsbehandeling noodzakelijk. De beslissing of onderhoudstherapie gewenst is hangt af van de

ASTMA EN COPD

49

klachten, maar ook de geobjectiveerde afwijkingen spelen mee in de afweging. Vooral in de oudere leeftijdsgroep, maar ook bij jongeren ziet men vaak vrij ernstige afwijkingen zonder veel klachten van de patiënt. In deze gevallen is er een discrepantie tussen de klachten en de ernst van de longfunctieafwijkingen (deze patiënten moeten hun luchtwegobstructie leren herkennen om zo tot adequate therapie te komen). Ook de frequentie waarin exacerbaties voorkomen weegt mee in de keuze van onderhoudstherapie. De therapie bestaat met name uit inhalatietherapie. Dit heeft als voordeel dat met veel lagere doseringen dan bij orale therapie kan worden gewerkt en dat veel systemische bijwerkingen kunnen worden voorkomen. Een nadeel is echter dat de vorm van medicatie een veel uitgebreidere gebruiksinstructie vraagt door de arts of verpleegkundige. De voorlichting aan de patiënt bevat drie aspecten: – techniek van inhalatiemedicatie; – werking van verschillende medicamenten; – veranderingen die in de medicatie kunnen worden aangebracht bij dreigende exacerbatie. De inhalatiemethode kent vijf vormen: – dosisaerosolen; – dosisaerosolen met voorzetkamer; – dosisaerosolen met autohaler; – poederinhalatie; – inhalatietherapie met behulp van een vernevelaar. Een dosisaerosol heeft als voordeel dat het medicament snel gebruiksklaar is, gemakkelijk kan worden meegenomen en snel werkt. Een nadeel is dat er door veel patiënten fouten worden gemaakt bij de inhalatie en een nauwkeurige instructie is dan ook een vereiste (zie tabel 2). Bij een matige inhalatietechniek, vaak berustend op een onvoldoende hand-longcoördinatie, is het mogelijk om de patiënt een dosisaerosol voor te schrijven met een voorzetstuk (Volumatic, Nebuhaler, Aerochamber), of gebruik te maken van een zogenaamde ‘breath actuated’ dosisaerosol (Autohaler, Qvar). Vrijwel alle kinderen hebben een slechte handlongcoördinatie waardoor voor kinderen jonger dan 6 jaar gekozen

50

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

moet worden voor deze voorzetkamers. Bij heel jonge kinderen die nog geen mondstuk in de mond kunnen nemen, kan gebruik worden gemaakt van voorzetkamers met een maskertje (Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber met baby- c.q. kindermasker). In de meeste gevallen is het echter beter een poederinhalatievorm te kiezen (Diskhaler, Diskus, Turbuhaler, Inhalator Ingelheim, enz.) of van een Autohaler gebruik te maken. Alleen bij erg jonge kinderen die zelf niet actief kunnen inhaleren of bij patiënten met zeer ernstig astma of COPD kan eventueel een vernevelaar voor gebruik thuis worden voorgeschreven. Tabel 2: Instructie dosisaerosol 1 Schud de dosisaerosol 2 Luister of de dosisaerosol gevuld is 3 Verwijder dop 4 Adem uit 5 Plaats aerosol in de mond met lippen en tanden om het mondstuk 6 Adem langzaam in 7 Duw op dosisaerosol 8 Houd de adem 8 seconden in 9 Adem langzaam uit 10 Doe dop op apparaat Sinds enige tijd is er een nieuwe klasse geneesmiddelen, de leukotrieenreceptorantagonisten. Deze zijn met name gericht op onderhoudsbehandeling en beschikbaar in orale vorm. Het enige beschikbare middel in Nederland is montelukast. Voordeel van deze nieuwe orale therapie is het gebruiksgemak.

ASTMA EN COPD

51

Therapie bij volwassenen ERNSTIGE KORTADEMIGHEIDSAANVAL DOOR LUCHTWEGOBSTRUCTIE Een ernstige kortademigheidsaanval bij een astma- of COPDpatiënt berust altijd op een combinatie van: – contractie van het bronchiale gladde spierweefsel; – ontsteking en zwelling van het bronchiale slijmvlies. Vooral bij oudere patiënten wordt de luchtwegobstructie ook bepaald door: – verlies van elastische retractiekrachten (emfyseem); – slijm in de luchtwegen. Signalen die bij een ernstige aanval passen: – sterke dyspneu; – zinnen niet kunnen afmaken; – grauwe kleur; – zweten; – afgenomen ademgeruis; – snelle pols; – angst, bewustzijnsdaling; – pulsus paradoxus. De behandeling van een ernstige kortademigheidsaanval op basis van een luchtwegobstructie zal in alle gevallen gericht zijn op de twee eerstgenoemde componenten en uit de volgende elementen (kunnen) bestaan: – inhalatie van 2 pufjes van een b2-agonist (salbutamol, terbutaline); herhaal dit zo nodig bij onvoldoende resultaat na 15 minuten of combineer dit met een anticholinergicum (evt. als combinatiepreparaat); – bij een grote kans op een late reactie en/of ernstige verschijnselen wordt begonnen met een stootkuur prednis(ol)on; – prednis(ol)on 40 mg oraal, tenzij de situatie tot i.v.-toediening noodzaakt, bijvoorbeeld bij braken of gebrek aan coöperatie, bij onvoldoende effect of als de inhalatietechniek inadequaat is; Veelal kan met bovenstaande worden volstaan. Als dit niet voldoende is, wordt het volgende toegepast: – theofylline 5-6 mg/kg langzaam i.v.; bij patiënten die reeds

52

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

theofylline gebruiken wordt afgeraden extra theofylline te geven; – zuurstof, indien geïndiceerd, 2 liter per minuut; bij patiënten met een reeds lang bestaande respiratoire insufficiëntie 0,5 liter per minuut; – geef advies over zuurstofdosering tijdens vervoer naar ziekenhuis!!; bij een oudere COPD-patiënt met exacerbatie dient men voorzichtig te zijn met zuurstoftoediening (niet meer dan 1 liter per minuut). Als een patiënt niet wordt verwezen, kan de therapie worden vervolgd door: – 30 mg prednis(ol)on ged. 7-10 dagen of een afbouwschema met prednis(ol)on 40, 35, 30, enz. tot 0 mg per dag; – antibiotica zijn alleen geïndiceerd bij patiënten met een reeds lang bestaande ernstige longfunctiestoornis; – fysiotherapie alleen bij patiënten met een ernstige slijmretentie. ONDERHOUDSTHERAPIE Een eerste stap in elke behandeling zal zijn sanatie en ook bij patiënten met astma stoppen met roken. Roken is in alle opzichten slecht, maar veroorzaakt tevens dat behandeling met inhalatiesteroïden minder effectief is. Daarnaast is er een stappenplan in de medicamenteuze therapie. In een internationale consensus wordt de behandeling van astma in vier stappen ingedeeld: Stap 1: Intermitterend astma Er is slechts incidenteel sprake van klachten (< 2x per week). De PEF is < 80% van de norm en varieert > 20% tijdens perioden met klachten. Therapie: – zo nodig inhalatie van b2-agonist 10 à 15 min vóór de inspanning; – bij astma met specifieke inspanningsklachten een onderhoudsbehandeling met een leukotrieenreceptorantagonist (montelukast).

ASTMA EN COPD

53

Stap 2: Mild persisterend astma De PEF bedraagt 60-80% van de norm en varieert > 20% tijdens perioden met klachten. Er is meer dan incidenteel gebruik van een kortwerkende b2-agonist en de benauwdheid kan enkele dagen blijven bestaan. Therapie: – dagelijks anti-inflammatoire therapie per inhalatie (inhalatiecorticosteroïd < 800 μg, of cromoglycaat); – indien nodig ophogen van inhalatiecorticosteroïd of bij nachtelijke symptomen naar stap 3; – indien nodig toevoegen inhalatie van een langwerkende b2agonist; – indien nodig toevoegen van een orale leukotrieenreceptorantagonist (montelukast). Stap 3: Persisterend astma De PEF bedraagt 60-80% van de norm en varieert > 20% over de dag. Er zijn ondanks ophogen van inhalatiecorticosteroïden recidiverende klachten en nachtelijke klachten. Therapie: – dagelijks inhalatiecorticosteroïden; – dagelijks langwerkende b2-agonist (een combinatiepreparaat van inhalatiecorticosteroïd en langwerkende b2-agonist heeft hierbij voordeel); – dagelijks oraal leukotrieenreceptorantagonist (montelukast); – anticholinergicum proberen; – inhalatie van kortwerkende b2-agonist of formoterol zo nodig*; – theofylline proberen als bovenstaande onvoldoende werkt. * In geval van een exacerbatie van astma een kortwerkende b2-agonist gebruiken.

Stap 4: Ernstig persisterend astma De PEF bedraagt < 60% van de norm en varieert > 30% ondanks gebruik van therapie. Er bestaan regelmatig klachten. Therapie: – dagelijks hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, < 2000 μg; – dagelijks langwerkende b2-agonist (een combinatiepreparaat van inhalatiecorticosteroïd en langwerkende b2-agonist heeft hierbij voordeel); – anticholinergicum proberen; – theofylline proberen; – inhalatie van kortwerkende b2-agonist of formoterol zo nodig*; – eventueel orale corticosteroïden.

54

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

Hierna moet altijd weer een stap volgen, waarbij in een stabiele situatie getracht moet worden de dosis inhalatiecorticosteroïden te reduceren. De inhalatiecorticosteroïden moeten echter niet worden gestopt terwijl langwerkende b2-agonisten wel worden gecontinueerd. Dit kan de klachten maskeren, terwijl het inflammatoire proces in de luchtwegen kan doorgaan. Inhalatiecorticosteroïden staan op de eerste plaats. Studies hebben aangetoond dat combinatiepreparaten van inhalatiecorticosteroïd met langwerkende b2-agonist het aantal exacerbaties en ziekenhuisopnames extra doen afnemen. Ook de compliantie van onderhoudstherapie met een combinatiepreparaat is waarschijnlijk beter. Ook het toevoegen van leukotrieenreceptorantagonisten aan inhalatiecorticosteroïden reduceert het aantal exacerbaties. Beide additieve therapieën aan inhalatiecorticosteroïden geven een duidelijke verbetering, alleen ligt bij elk het accent verschillend. Zo geven langwerkende b2-agonisten vooral een verbetering van de longfunctie, terwijl leukotrieenreceptorantagonisten vooral effectief zijn tegen ontstekingscomponenten. Dit hangt zowel samen met verschillen in het werkingsmechanisme (luchtwegverwijding versus ontstekingsremming) als met de wijze van toediening (per inhalationem versus per os). Voorbeelden van bruikbare anamnestische indicatoren voor een actieve luchtwegontsteking bij astma zijn inspanningsgebonden luchtwegvernauwing of nachtelijk astma. Bij dreigende exacerbaties Instrueer de patiënt om de frequentie van de dosering van inhalatiecorticosteroïden of in geval van Symbicort® dit combinatiepreparaat van budesonide en formoterol te verdubbelen (d.w.z. van 2 dd naar 4 dd) bij een toename van de kortademigheidsklachten of bij afname van de piekstroom. Bij patiënten met frequente exacerbaties is het aan te raden een recept met prednis(ol)on mee te geven; met de kuur kan dan onmiddellijk worden gestart als een exacerbatie dreigt ondanks ophogen van de inhalatiesteroïden.

ASTMA EN COPD

55

Bij exacerbaties van astma – Instrueer de patiënt om de frequentie van de dosering van inhalatiecorticosteroïden, als hij die gebruikt, te verdubbelen bij een toename van de kortademigheidsklachten; geef als dit niet helpt een prednis(ol)on-stootkuur. – Start alleen met antibiotica bij patiënten die bekend zijn met een slechte longfunctie (slechts een klein deel van de astmapatiënten) of als er duidelijke klinische aanwijzingen zijn voor een bacteriële infectie (hoge en langdurige koorts, afwijkend bloedbeeld, ernstig zieke patiënt). COPD De ernst van COPD bepaalt mede de therapie die ingesteld wordt bij COPD. Op basis van de GOLD-criteria (www.goldcopd.com) worden vier stadia onderscheiden. Voor de diagnose COPD moet de FEV1/VC-ratio kleiner zijn dan 70%. De ernst van COPD wordt dan onderverdeeld in vier stadia: stadium I FEV% voorspeld > 80%; stadium II FEV1% voorspeld 50-79 %; stadium III FEV1% voorspeld 30-49 %; stadium IV FEV1% voorspeld < 30 %. De medicamenteuze behandeling van patiënten met COPD is erop gericht symptomen zo veel mogelijk, liefst helemaal, te laten verdwijnen, het inspanningsvermogen en de kwaliteit van leven te verbeteren, complicaties en exacerbaties te voorkomen en te behandelen, en vroegtijdige sterfte te voorkomen. Deze doelen moeten bereikt worden met zo weinig mogelijk bijwerkingen van de behandeling. De medicatie bij patiënten met COPD (chronische bronchitis, emfyseem) bestaat meestal in eerste instantie uit een luchtwegverwijder. De keus van de luchtwegverwijder wordt mede bepaald door de al dan niet optredende verbetering van de longfunctie na inhalatie van een b2-agonist of een anticholinergicum. Daarnaast wordt de keus bepaald door subjectieve verbetering. Ook als de FEV1 niet verbetert, kan altijd nog een subjectieve verbetering bestaan (verbetering kortademigheid of inspanningstolerantie). COPD-patiënten vertonen vaak een betere reactie op een anticholinergicum dan patiënten met astma.

56

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

De theofyllines hebben een beperkt indicatiegebied als adjuvans bij de eerder beschreven behandeling. Tiotropiumbromide is het langwerkende parasympathicolyticum, dat een verbetering geeft in het FEV1 en de airtrapping. Het verbetert tevens de kwaliteit van leven en het inspanningsvermogen en reduceert het aantal exacerbaties. Mogelijk is een beter effect te bereiken wanneer tiotropiumbromide wordt gecombineerd met een langwerkende b2-agonist. Overweeg onderhoudsmedicatie met tiotropium bij COPD-patiënten die om dringende redenen een b-blokker moeten gebruiken. Langwerkende b2-sympathicomimetica (salmeterol en formoterol) kunnen bij COPD-patiënten een gunstig effect hebben op de longfunctie en het inspanningsvermogen. Deze luchtwegverwijders verbeteren tevens de kwaliteit van leven, zoals reeds vermeld een belangrijke uitkomstparameter bij COPD. Ten slotte reduceren zij ook het aantal milde exacerbaties bij patiënten met een matig tot ernstig COPD. Overigens geven sommige COPDpatiënten de voorkeur aan kortwerkende b-agonisten dan wel anticholinergica, hoewel de doseringsfrequentie het gemakkelijker maakt voor de meeste COPD-patiënten om langwerkende luchtwegverwijders te gebruiken. De plaats van inhalatiecorticosteroïden wordt steeds duidelijker bij COPD. Studies toonden dat het aantal exacerbaties afneemt en de symptomen verbeteren evenals de kwaliteit van leven. De COPD-richtlijn in Nederland geeft daarom aan dat het voorgeschreven moet worden aan patiënten met frequente exacerbaties en tevens aan patiënten met stadium III en IV in verband met de andere bijkomende gunstige effecten. Duidelijk is uit deze studies dat een effect niet na een paar weken moet worden verwacht, evaluatie van een effect kan het beste na enige maanden plaatsvinden. Inhalatiecorticosteroïden blijken de achteruitgang van de longfunctie niet te kunnen voorkomen. De combinatie van inhalatiecorticosteroiden en langwerkende bètamimetica hebben een gunstig effect op FEV1, symptomen, kwaliteit van leven, en exacerbatiefrequentie ten opzichte van placebo. Het effect van de combinatie is echter niet in alle studies groter dan het effect van de individuele componenten. Bijvoorbeeld is de reductie in exacerbatiefrequentie van circa 25% met de combinatie vergelijkbaar met het effect van alleen het inhalatiecorticosteroïd. Het effect

ASTMA EN COPD

57

van de combinatie op het FEV1 is vergelijkbaar met het effect van alleen de langwerkende b2-agonist. Naast het combineren van de gunstige effecten is bovendien het gemak groter van een combinatiepreparaat. De bijwerkingen van de combinatiepreparaten zijn dezelfde als van de aparte middelen. Voor antioxidantia (bijv. acetylcysteïne) geldt dat de plaats ervan niet volledig duidelijk is. N-acetylcysteïne blijkt, naast mucolytische eigenschappen, ook in staat te zijn in de luchtwegen de concentratie van antioxidantia te verhogen. In een recente multicentrum dubbelblinde studie werd echter aangetoond dat dit geneesmiddel de achteruitgang van de longfunctie niet voorkomt, noch het aantal exacerbaties. In de subgroep die geen inhalatiecorticosteroïden gebruikte nam het aantal exacerbaties wel af. Bij exacerbaties van COPD – Geef een prednis(ol)on-stootkuur. Het versnelt het herstel van hypoxemie bij ernstige exacerbaties en het tempo waarin de longfunctie zich herstelt. – Start alleen met antibiotica bij patiënten met een slechte longfunctie of als er duidelijke klinische aanwijzingen zijn voor een bacteriële infectie (hoge en langdurige koorts, met kleuromslag van het sputum, afwijkend bloedbeeld, ernstig zieke patiënt); bij patiënten met een frequente exacerbatie is het aan te raden een recept met prednis(ol)on mee te geven; met een kuur kan dan onmiddellijk worden gestart bij een toename van de klachten. – Fysiotherapie ter verbetering van de hoesttechniek bij patiënten met sputumproductie is aan te bevelen. Longrevalidatie COPD geeft, naarmate de ziekte voortschrijdt, ook een aantal extrapulmonale afwijkingen. Een patiënt met ernstige COPD verliest vaak gewicht als gevolg van een slechte voedselopname in combinatie met een verlies van energie door recidiverende infecties en een hoge ademarbeid. Een goede voeding is in deze patiëntengroep dan ook gewenst. Eventueel valt te denken aan additionele voedingsmiddelen, bijvoorbeeld Respifor.

58

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

De longrevalidatie richt zich verder op het omgaan met de ziekte, het verbeteren van het uithoudingsvermogen en het goed instellen van de onderhoudsmedicatie. Daarnaast worden patiënten zelfmanagementstrategieën aangeleerd, zodat ze adequaat kunnen reageren op veranderingen in het ziektebeeld. Hiermee verbetert de kwaliteit van leven van de COPD-patiënt.

Therapie bij kinderen Bij de behandeling van astma bij kinderen behoren uitleg van de ziekte, uitleg over de verschillende allergische en niet-allergische uitlokkende factoren en sanatieadviezen. Bij deze adviezen eisen enkele binnenhuisfactoren nadrukkelijk aandacht: vocht, huisstofmijt, huisdieren en passief roken. Voor de wijze waarop de medicamenteuze behandeling wordt gegeven zijn de leeftijd en de ontwikkeling van het kind erg belangrijk. Ook bij de peuter heeft inhalatietherapie de voorkeur. Vanaf de geboorte kan inhalatietherapie worden gegeven met behulp van een voorzetkamer met een maskertje (Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber met baby- c.q. kindermasker) of met behulp van een vernevelapparaat. Deze laatste methode is echter tijdrovender en over het algemeen niet nodig. Wanneer kinderen kunnen inhaleren met een mondstuk in hun mond, kan worden overgegaan op Nebuhaler, Volumatic, enzovoort. Weer wat oudere kinderen (6 tot 8 jaar) kunnen over het algemeen worden overgezet op poederinhalatoren of op inhalatie door middel van de Autohaler. Er moet steeds individueel worden gekeken welke inhalatievorm optimaal is. ACUTE ASTMA-AANVAL Signalen die bij een ernstige aanval passen: weinig beweeglijk kind, niet geneigd tot contact, sterke dyspneu, afgenomen ademgeruis, snelle pols, grauwe kleur, zweten, angst en bewustzijnsdaling. Ook de behandeling van een astma-aanval bij kinderen berust enerzijds op luchtwegverwijding en anderzijds op behandeling van toegenomen inflammatie. Met behulp van een voorzetkamer

ASTMA EN COPD

59

(voor peuters Babyhaler, metalen Nebuhaler of Aerochamber; voor oudere kinderen Volumatic of Nebuhaler) kan met een dosisaerosol een b2-agonist (2 pufjes à 100 μg) worden geïnhaleerd, zo nodig kan dit na 20 minuten worden herhaald. Wanneer niet naar het ziekenhuis wordt verwezen, dient af gesproken te worden dat maximaal 6-8 dd 200 μg van een b2-agonist per dosisaerosol kan worden gegeven. Het toevoegen van een anticholinergicum (ipratropiumbromide) heeft een gering additief luchtwegverwijdend effect bij kinderen ouder dan 1 jaar en is alleen tijdens behandeling in het ziekenhuis geïndiceerd. Wanneer een benauwd kind een periode van ongeveer 3 uur niet kan overbruggen zonder extra luchtwegverwijdende medicatie, is dit een reden om contact met een arts te zoeken. Deze kan dan opnieuw de ernst van de aanval inschatten. Overweeg een prednis(ol)on-stootkuur (1-2 mg/kg tot een maximum van 40 mg gedurende ten minste 5 dagen). Vooral bij jonge kinderen niet te lang wachten met overleg met de kinderarts. Bij minder ernstige aanvallen kan tijdelijk de inhalatiecorticosteroïddosis worden verviervoudigd en de b2-agonist enkele weken worden doorgegeven. ONDERHOUDSTHERAPIE Bij de therapiekeuze is de ernst van het astma van belang. De definities hiervoor zijn: – Licht astma: niet vaker dan 1x per maand een exacerbatie*, regelmatig perioden zonder klachten, incidenteel gebruik van b2-agonisten (< 2-3 u per week), expiratoire piekstroomamplitude** < 20%. – Matig astma: exacerbaties 1 u per week tot 1x per maand, regelmatig klachten, dagelijks gebruik van b2-agonisten, stabilisatie met begindosering van een inhalatiecorticosteroïd, expiratoire piekstroomamplitude 20-30%. – Ernstig astma: exacerbaties > 1 u per week, dagelijks symptomen in wisselende mate, matige reactie op dagelijks gebruik van b2-agonisten en/of begindosering van een inhalatiecorticosteroïd, expiratoire piekstroomamplitude > 30%. * Een exacerbatie is een verandering van het basale klachtenpatroon die een reden vormt tot een hulpvraag. ** Avondpiekstroom – ochtendpiekstroom/gemiddelde piekstroom u 100%

60

PROF.DR. D.S. POSTMA, PROF.DR. W.M.C. VAN AALDEREN

Er wordt een behandelingsschema van drie stappen gehanteerd. De hieronder genoemde doseringen zijn van toepassing op kinderen van alle leeftijden. Stap 1: incidenteel gebruik van luchtwegverwijders Niet vaker dan 1 dd. Hiervoor kunnen kortwerkende b2-agonisten worden gebruikt. Controleer voordat in het schema de volgende behandelstap wordt overwogen of de patiënt adequaat inhaleert. Inspanningsklachten door de astma kunnen voorkomen worden door kort voor de inspanning een b2-agonist te inhaleren. Onderhoudsbehandeling met montelukast is geregistreerd om inspanningsklachten te voorkomen. Stap 2: onderhoudsbehandeling met een inhalatiecorticosteroïd Zo nodig incidenteel een kortwerkende b2-agonist plus: beclometason of budesonide 2 dd 200 μg, of fluticason 2 dd 100 μg. Stap 3: ophogen onderhoudsdosering met een inhalatiecorticosteroïd Zo nodig incidenteel een kortwerkende b2-agonist plus: beclometason of budesonide 2 dd 400 μg, of fluticason 2 dd 250 μg. OF

Stap 3: toevoegen van een leukotrieenreceptorantagonist Zo nodig incidenteel een kortwerkende b2-agonist plus: naast de dosering van het inhalatiecorticosteroïd genoemd in stap 2: toevoegen montelukast 1 dd 4 mg (2-5-jarigen), 1 dd 5 mg (6-14-jarigen), 1 dd 10 mg (15 jaar en ouder). OF

Stap 3: toevoegen van een langwerkende b2-agonist Zo nodig incidenteel een kortwerkende b2-agonist

ASTMA EN COPD

61

plus: naast de dosering van het inhalatiecorticosteroïd genoemd in stap 2: toevoegen salmeterol 2 dd 50 mg of formoterol 2 dd 12 mg. NB. Overwogen kan worden een combinatiepreparaat van een langwerkende agonist en inhalatiesteroïd op dit moment te gebruiken. Bij de behandeling van astma van kinderen zijn alle drie opties genoemd onder stap 3 mogelijk. Individueel moet bepaald worden of ophogen van de onderhoudsbehandeling met een inhalatiecorticosteroïd of het toevoegen van een leukotrieenreceptorantagonist of een langwerkende b2-agonist na stap 2 de meeste effectiviteit biedt. Overwogen kan worden een combinatiepreparaat van inhalatiesteroïd en langwerkende b2-agonist te gebruiken. Overweeg bij een forse verergering van klachten een kortdurende predniso(lon)kuur. Afbouwen van de onderhoudsmedicatie Het is noodzakelijk om tijdens elke stap te overwegen of er niet kan worden afgebouwd. Dit kan worden geprobeerd als een patiënt langere tijd symptoomvrij is. Wanneer er alleen sprake is van seizoensgebonden klachten, probeer dan aan het einde van het seizoen het inhalatiesteroïd te stoppen.

Respiratoire insufficiëntie en cor pulmonale, inclusief SAS Prof.dr. J.-W.J. Lammers

Wanneer de primaire functie van de long – zorg dragen voor een adequate gasuitwisseling – tekortschiet, spreekt men van respiratoire insufficiëntie. Vanzelfsprekend wordt dit zichtbaar in het zuurstof- (en kooldioxide)gehalte van het arteriële bloed. Men spreekt van een partiële insufficiëntie indien alleen het zuurstofgehalte te laag is (= hypoxemie) en van een totale insufficiëntie indien naast de hypoxemie, bovendien het kooldioxidegehalte te hoog is (= hypercapnie). Men maakt verder onderscheid tussen acuut optredende en chronisch aanwezige respiratoire insufficiëntie. De acute respiratoire insufficiëntie is vaak levensbedreigend, terwijl een chronische respiratoire insufficiëntie, door het veelal langzame ontstaan en de daardoor mogelijke aanpassingen, jarenlang goed verdragen kan worden. Op deze chronisch respiratoire insufficiëntie kunnen zich dan acute verergeringen voordoen, zoals bij COPD in het kader van luchtweginfecties, die dan weer levensbedreigend kunnen zijn.

Klachten Respiratoire insufficiëntie komt soms voor bij een ventilatoire insufficiëntie. Bij de ventilatoire insufficiëntie is er een afname van ventilatoire parameters, zoals de vitale capaciteit, de één-secondecapaciteit, enzovoort. Patiënten met een ventilatoire insufficiëntie zullen meestal klagen over bij inspanning toenemende kortademigheid. Er behoeft bij hen evenwel, ook tijdens die inspanning, geen respiratoire insufficiëntie te bestaan: de bloedgassen in rust en tijdens arbeid gemeten kunnen normaal zijn. Alleen bij ernstige vormen van ventilatoire insufficiëntie zal ook een respiratoire insufficiëntie (= gestoorde bloedgassen) op gaan treden. Daarentegen kunnen patiënten met een respiratoire insuf-

RESPIRATOIRE INSUFFICIËNTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

63

ficiëntie, bijvorbeeld ten gevolge van een diffusiestoornis in de long, flink gestoorde bloedgaswaarden vertonen, zonder noemenswaardige klachten daarvan. Met name als de respiratoire insufficiëntie zich langzaam in ernst toenemend ontwikkeld heeft, blijven klachten als gevolg daarvan langdurig uit. De klachten die zich dan kunnen voordoen zijn veelal algemene bij de hypoxemie (tabel 1) en hypercapnie (tabel 2) passende verschijnselen, die de gedachten van de onderzoekende arts niet primair in de richting van een longaandoening zullen leiden. Natuurlijk zijn deze verschijnselen afhankelijk van de ernst van de bloedgasstoornis.

Oorzaken De oorzaken van de partiële respiratoire insufficiëntie (= hypoxemie) betreffen diffusiestoornissen (tabel 3) en ventilatie/doorstromingsstoornissen (tabel 4) van de long. Daar CO2 in waterig milieu een circa twintigmaal betere oplosbaarheid heeft dan O2, treffen wij een hypercapnie uitsluitend aan op basis van alveolaire hypoventilatie, gecombineerd met hypoxemie als totale respiratoire insufficiëntie (tabel 5).

64

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

Tabel 1: Klachten en symptomen van hypoxemie hypoxemie PaO2 in mmHg c.q. kPa

klachten

symptomen

> 70 mmHg c.q. > 9,3 kPa

geen

afneming nachtelijk gezichtsvermogen

60-70 mmHg c.q. 8-9,3 kPa

hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu

hyperpneu, tremor

50-60 mmHg c.q. 6,7-8 kPa

slechter zien, misselijkheid

cyanose, zweten

40-50 mmHg c.q. 5,3-6,7 kPa

dubbelzien, tachycardie, geheugenverlies, gebrekkige inprenting, verwardheid coördinatiestoornis

30-40 mmHg c.q. 4-5,3 kPa

slaperigheid, collapsneiging

slissen, bemoeilijkte spraak

20-30 mmHg c.q. 2,7-4 kPa

bewusteloosheid na uren

< 20 mmHg c.q. < 2,7 kPa

bewusteloosheid na minuten, convulsies

PaO2 = arteriële zuurstofspanning, normaal > 90 mmHg c.q. > 12 kPa

RESPIRATOIRE INSUFFICIËNTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

65

Tabel 2: Klachten en symptomen van hypercapnie hypercapnie PaCO2 in mmHg c.q. kPa

klachten

symptomen

40-60 mmHg c.q. 5,3-8 kPa

dyspneu, hartkloppingen

bemoeilijkte ademhaling, tachycardie, bloeddrukstijging

60-80 mmHg c.q. 8-10,7 kPa

hoofdpijn

vergrote hersendruk

80-100 mmHg c.q. opwinding, 10,7-13,3 kPa onrust

verhoogde liquordruk, papiloedeem

> 100 c.q. mmHg c.q. hersenoedeem, coma > 13,3 kPa

sufheid

PaCO2 = arteriële kooldioxidespanning, normaal 35-45 mmHg c.q. 4,7-6 kPa

66

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

Tabel 3: Diffusiestoornissen Verdikking van de alveolocapillaire membraan longoedeem viruspneumonie alveolitiden longfibrose pneumoconiosen lymfangitis carcinomatosa Verkleining van het diffusieoppervlak resectie van (grote) delen van de long emfyseem longfibrose

Tabel 4: Ventilatie/doorstromingsstoornissen rechts-linksshunts in de long bijvoorbeeld de ziekte van Rendu-Osler-Weber ongelijkmatige verdeling ventilatie/doorstroming met name bij emfyseem

RESPIRATOIRE INSUFFICIËNTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

67

Tabel 5: Oorzaken hypoventilatie (= hypoxemie + hypercapnie) neurogeen

sedativa, narcotica hersenstamtumoren poliomyelitis syndroom van Guillain-Barré hoge dwarslaesie centraal slaapapneusyndroom

myogeen

myasthenie spierziekten

diafragma

paralyse adipositas

thoraxwand kyfoscoliose ziekte van Bechterew ribfracturen pleura

veel vocht (pleuritis) veel lucht (pneumothorax)

long

ernstige obstructie luchtwegen bij astma en COPD uitvallen van zeer grote delen van de long (tbc, tumor, pneumonie, resectie) longoedeem met name het niet cardiale longoedeem of adult (acute) respiratory distress syndrome (ARDS)

bovenste obstructief slaapapneusyndroom luchtwegen

68

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

Het tijdsbeloop van het ontstaan van respiratoire insufficiëntie kan bij de verschillende oorzaken sterk variëren. Acuut ontstaat de respiratoire insufficiëntie bijvoorbeeld bij poliomyelitis, bij traumata waardoor een hoge dwarslaesie ontstaat, bij near-drowning met ademstilstand, bij pleuritis, bij pneumothorax, bij status asthmaticus, bij pneumonie en acuut longoedeem. Een zich langzaam in de loop van maanden tot jaren ontwikkelende insufficiëntie ziet men bij COPD, longfibrose, veel spierziekten waarbij geleidelijk ook de ademhalingsmusculatuur gaat meedoen (bijvoorbeeld neuromusculaire dystrofie van Duchenne). Verder bij ziekten van de thoraxwand en wervelkolom zoals kyfoscoliose en de ziekte van Bechterew. Een bijzondere vorm van respiratoire insufficiëntie wordt gevormd door het zogenaamde adult (acute) respiratory-distress syndrome (ARDS). Hierbij is er sprake van plotseling optreden van ernstige kortademigheid en cyanose gepaard gaande met diffuse, dubbelzijdige longafwijkingen. Er is sprake van lekkage van vocht en ontstekingsmateriaal naar de alveoli waardoor een acute hypoxemie ontstaat welke in korte tijd zodanig progressief is dat beademing met positieve eindexpiratoire druk (PEEP) noodzakelijk is. Er zijn vele oorzaken voor het ontstaan van ARDS; als belangrijkste kunnen genoemd worden: aspiratie, inhalatie van toxische gassen, infecties, shock, anafylactische reacties op medicamenten, traumata, verbrandingen en bestrijdingsmiddelen. Naast beademing met PEEP zal de therapie gericht moeten zijn op het grondlijden en voorkomen van complicaties. De prognose is wisselend en wordt mede bepaald door het grondlijden en de snelheid van behandeling. Desalniettemin is de mortaliteit nog steeds ruim 40%. Sommige vormen van respiratoire insufficiëntie doen zich op min of meer vaste tijdstippen voor, zoals het slaapapneusyndroom (SAS). Hierbij ontstaan gedurende de slaap perioden van hypoventilatie op basis van een obstructie van de farynx door tijdens de slaap verslappende musculatuur, waarbij onder andere de tong de doorgang van de neus-keelholte afsluit (obstructief SAS). Het betreft hier veelal te dikke mensen met een korte nek die tijdens de slaap veel snurken. Tijdens de apneu zijn er wel thorax-

RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

69

en diafragmabewegingen. Overdag bestaat bij hen als regel geen hypoventilatie. Een bijzondere vorm hiervan is het syndroom van Pickwick, voorkomend bij zeer dikke mensen met, behalve nachtelijke – voornamelijk obstructieve – slaapapneu, overdag wél een uitgesproken hypoventilatie met hypersomnolentie. Ook kunnen er centrale (neurogene) oorzaken voor hypoventilatie zijn, soms voorkomend naast de obstructieve vorm. Deze centrale vorm van hypoventilatie is vooral tijdens de slaap aanwezig, maar kan tevens overdag optreden. Opvallend is dan de slaperigheid overdag. Het syndroom wordt hiernaar ook wel het slaapafhankelijk alveolair hypoventilatiesyndroom genoemd. Tijdens de apneu bestaat bij de zuiver centrale vorm geen activiteit van ademhalingsspieren. Hoewel hierbij gedacht kan worden aan beschadiging van respiratoire centra, blijft de oorzaak ervan meestal verborgen. Ook bij histologisch onderzoek van de hersenstam worden gewoonlijk geen afwijkingen gezien. Men noemt dit dan wel primaire alveolaire hypoventilatie of Ondine’s curse (zie tabel 6).

Tabel 6: Slaapapneusyndroom (SAS) obstructief bij obesitas en korte hals syndroom van Pickwick met afwijkingen in de nasofarynx, bijvoorbeld acromegalie centraal bij beschadiging van respiratoire centra door tumor, bloeding, e.d. primaire alveolaire hypoventilatie (Ondine’s curse) gemengde vormen

70

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

Diagnose Bij lichte vormen van respiratoire insufficiëntie heeft de patiënt geen klachten en toont geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. De diagnose van lichte vormen kan daarom alleen gesteld worden op basis van arteriële bloedgasanalyse. Dit onderzoek is trouwens in alle gevallen van respiratoire insufficiëntie noodzakelijk om de ernst van de stoornis vast te stellen. Een duidelijke cyanose zal de arts op het spoor zetten van de respiratoire insufficiëntie. Deze is evenwel afhankelijk van de totale concentratie aan gereduceerd hemoglobine in het bloed; bij een anemie is cyanose daarom slechter waarneembaar. Daarnaast zullen zichtbare ademhalingsmoeilijkheden, van welke aard dan ook, altijd de vraag moeten oproepen of er soms een respiratoire insufficiëntie in het spel is. Het kan echter heel moeilijk zijn om bij uitwendige beoordeling van de ventilatie aan de hand van thorax- en buikbewegingen vast te stellen of de ventilatie voldoende is, dan wel tekortschiet. Bij aarzeling hieromtrent zal weer meting van de arteriële bloedgassen of percutane oxymetrie tot de diagnose kunnen leiden. Bij patiënten met een partiële respiratoire insufficiëntie kan er zelfs een hyperventilatie bestaan als compensatie van de bestaande hypoxemie. In dat geval zal er als regel wel een uitgesproken cyanose zichtbaar zijn. Voor het slaapapneusyndroom is veelal een uitgebreid onderzoek tijdens de slaap noodzakelijk (polysomnografie). Zie ook figuur 1.

Gevolgen Hypoxemie en hypercapnie leiden allereerst tot mechanismen die in alle gevallen van respiratoire insufficiëntie het tekort aan O2 en bij hypoventilatie bovendien het tekort aan CO2-afvoer trachten te compenseren. Indien dat niet door de bestaande longaandoening onmogelijk wordt gemaakt betreft deze compensatie allereerst een toeneming van de ventilatie. Verder stijgt het hartminuutvolume, merkbaar aan een verhoogde polsfrequentie. De hypoxemie en hypercapnie leiden tot een verschuiving van de O2-dissociatiekromme naar rechts, waardoor bij gelijkblijvende

RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

71

O2-spanning in de weefsels meer O2 kan worden afgestaan. Verder wordt meer hemoglobine aangemaakt (secundaire polycytemie). Daar CO2 een zuur is leidt hypercapnie tot een (respiratoire) acidemie, die door retentie van bicarbonaat in de nieren geheel of gedeeltelijk gecompenseerd kan worden. Een bestaande acidemie kan hypokaliëmie tot gevolg hebben. Naast deze compensatiemechanismen is er invloed op het vaatbed. Hypercapnie leidt tot stijging van de bloeddruk. De perifere vaatweerstand van de hersenen daalt evenwel onder invloed van hypercapnie. Tezamen met hypertensie van de grote circulatie kan dat dan aanleiding geven tot het ontstaan van een toegenomen bloedflow naar de hersenen met hersenoedeem. Het vroegst is dat bij oogspiegelen waarneembaar als oedeem van de papil van de n. opticus. Bij toenemende ernst kan sufheid en coma optreden. Hypoxemie (en hypercapnie) leiden tot vasoconstrictie in de kleine circulatie met als gevolg het ontstaan van pulmonale hypertensie en hypertrofie van de rechter hartkamer: ‘cor pulmonale’. Een bestaand cor pulmonale kan bij al dan niet plotselinge verergering van een respiratoire insufficiëntie met verdere daling van de O2-spanning (en stijging van de CO2-spanning) en verder oplopen van de druk in de kleine circulatie, gaan decompenseren. Hierbij treedt de bekende trias van halsvenestuwing, leverstuwing en perifere oedemen op. De perifere oedemen bevinden zich op de laagst gelegen lichaamsdelen. Bij lopende patiënten dus aan de voeten en enkels, maar bij bedlegerige mensen aan de stuit. Het cor pulmonale ontstaat op den duur ook bij het slaapapneusyndroom, dus bij die vormen van hypoxemie en hypercapnie die niet gedurende 24 uur aanwezig zijn.

Therapie Respiratoire insufficiëntie De therapie van respiratoire insufficiëntie zal uiteraard gericht dienen te zijn op het onderliggende lijden. Daarvoor wordt verwezen naar de betreffende hoofdstukken handelend over deze ziekten. Hier zal alleen worden ingegaan op de behandeling van de respiratoire insufficiëntie als zodanig. Met name de acute

SPECIFIEKE DIAGNOSTIEK • polysomnografie of • polygrafie

LICHAMELIJK ONDERZOEK • algehele toestand • gewicht: body mass index • bloeddruk • hartritme • halsomtrek • neus, mond, keel • thoraxvorm, -bewegingen • percussie/auscultatie hart en longen

AANVULLENDE DIAGNOSTIEK • vragenlijst • thoraxfoto • longfunctieonderzoek • laboratoriumonderzoek: – Hb, Ht – arterieel – bloedgas – TSH • consult: – kno-arts – kaakchirurg – cardioloog

THERAPIE • conservatief (leefadviezen) • CPAP (meest effectieve therapie) • chirurgie: – kno: onder andere uvulopalatofaryngoplastiek (UPFP) – kaakchirurgie – mondheelkundige prothesen

ANAMNESE • snurken • ademstop tijdens slaap • dyspneu, hypertensie, slapeloosheid • slaapduur • intoxicaties: – roken – alcohol – medicatie • gewichtsverloop

72 PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

Figuur 1: Beslisboom diagnostiek en behandeling SAS

RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

73

respiratoire insufficiëntie kan levensbedreigend zijn, zodat maatregelen die zorg dragen voor een adequate O2-toevoer en, bij hypoventilatie bovendien CO2-afvoer, moeten worden genomen. Zuurstoftoediening Men dient hierbij op de hoogte te zijn van het feit dat bij patiënten die reeds een verhoogde CO2-spanning hebben, de regeling van de ventilatie voornamelijk via de O2-spanning verloopt. Extra O2-toediening kan dan ook een toenemende hypoventilatie met respiratoire acidemie tot gevolg hebben. Bij deze patiënten (voornamelijk lijders aan COPD) moet men dus zeer voorzichtig zijn bij het toedienen van extra O2. Bij chronische vormen van hypoxemie kan min of meer permanente O2-toediening nodig zijn. Men zal daar over het algemeen pas toe overgaan als de arteriële O2-spanning, ook na instelling van een goede therapie voor de onderliggende ziekte, zonder extra O2-toediening, in rust niet meer boven waarden van 60 mmHg c.q. 8 kPa uitkomt. Wil in dat geval de O2-toediening zinvol werkzaam zijn ter voorkóming van een (gedecompenseerd) cor pulmonale en ook invloed hebben op de vaak frequent noodzakelijke ziekenhuisopnamen ten gevolge daarvan, dan is toediening van extra O2 gedurende ten minste 15 uur per etmaal noodzakelijk. Een dergelijke behandeling wordt in het ziekenhuis ingesteld; na instelling kan deze thuis worden voortgezet. Men spreekt in deze situatie van onderhoudsbehandeling met zuurstof thuis (OZT). De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) heeft over OZT een richtlijn vastgesteld. Toediening van zuurstof kan plaatsvinden met verschillende toedieningssystemen zowel wat betreft de katheter als het systeem waarmee zuurstof wordt gegenereerd. De intranasale katheter is simpel, maar blijkt in de praktijk voor zuurstoftoediening thuis lastiger te zijn en daarvoor in de plaats wordt meestal een zogenaamde neusbril gebruikt. Recent is er een nieuwe ontwikkeling waarbij er rechtstreeks transtracheaal een microkatheter wordt ingebracht welke het voordeel heeft dat dit voor de patiënt cosmetisch aantrekkelijker is en een zuurstofbesparing van 50% kan betekenen. Daar tegenover staat dat dit alleen geïndiceerd is wanneer zuurstof daadwerkelijk 24 uur per dag wordt gebruikt. Inbrengen van een dergelijke transtracheale katheter wordt tot op

74

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS

heden slechts door enkele centra gedaan. De zuurstoftoedieningssystemen bestaan uit metalen O2-cilinders, zuurstofconcentrators of het vloeibare zuurstofsysteem. De metalen O2-cilinders worden nog het meest toegepast en zijn als systeem zeer betrouwbaar. Als nadeel geldt dat de kosten relatief hoog zijn, het gewicht hoog is en de capaciteit en daarbij ook de actieradius van de patiënt beperkter is. Een zuurstofconcentrator waarmee het kooldioxide en stikstof uit de lucht wordt verwijderd zodat alleen zuurstof kan worden toegediend, heeft het voordeel dat het goedkoop is en dat er een hogere zuurstofstroom mee bereikt kan worden; als nadeel geldt dat elektriciteit nodig is, het systeem niet erg handelbaar is en nogal eens overmatig geluid produceert. Het vloeibare zuurstofsysteem dat geleidelijk aan wordt geïntroduceerd, heeft het voordeel dat het een hoge capaciteit heeft, betrouwbaar is en simpel in het gebruik voor de meeste patiënten. Daar tegenover staat dat de beschikbaarheid nog beperkt is en de kosten relatief hoog zijn. Vergroting kooldioxideafvoer Een te hoge CO2-spanning kan uitsluitend via kunstmatige ventilatie geheel of gedeeltelijk worden gecorrigeerd. Beademing wordt verricht via een tijdelijke, door neus of mond, of meer blijvend door een tracheostoma ingebrachte, endotracheale canule. Allerlei soorten van beademingsmethoden en -apparatuur kunnen daarbij worden benut. Bij een aantal patiënten is het mogelijk endotracheale beademing te voorkomen of uit te stellen door non-invasieve positieve drukbeademing. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een neus-mond- of gelaatsmasker. De moderne ontwikkeling van de apparatuur maakt het tegenwoordig mogelijk patiënten met een complete respiratoire insufficiëntie door bepaalde oorzaken, thuis te beademen. Tot degenen die voor thuisbeademing in aanmerking komen behoren onder andere patiënten met weinig progressieve vormen van neuromusculaire aandoeningen, met ernstige scoliose, terwijl tegenwoordig ook wel bij patiënten met ernstige vormen van COPD of cystische fibrose de indicatie tot thuisbeademing wordt gesteld. Voor de toepassing van ademhalingsstimulantia wordt verwezen naar het hoofdstuk Ademhalingsstimulantia.

RESPIRATOIRE INSUFFICIENTIE EN COR PULMONALE, INCL. SAS

75

(Gedecompenseerd) cor pulmonale Het gedecompenseerd cor pulmonale kan op de gebruikelijke wijze behandeld worden. Men moet zich bewust zijn dat de kans op complicaties ten gevolge vandigitalistoediening bij cor pulmonale hoog is. Slaap-apneusyndroom (SAS) Er zijn allerlei chirurgische ingrepen bedacht om de doorgankelijkheid van de luchtwegen bij het obstructieve SAS te bevorderen, meestal met matig succes. De beste therapie is hier vermageren en een behandeling gedurende de nacht met ‘continuous positive airway pressure’ dievia een neuskap vanuit een luchtcompressor wordt onderhouden (nasale CPAP). Bij de centrale vormen van het SAS blijken ademhalingsstimulantia weinig verbetering te brengen. Therapieschema O2-toediening per neussonde per intratracheale katheter Algemeen vermijden van alcohol en sedativa vermageren bij obstructief SAS Beademing nasale CPAP bij obstructief SAS via een gelaatsmasker via een door neus/mond of tracheostoma ingebrachte endotracheale canule elektrostimulatie diafragma Medicamenten (ademhalingsstimulantia: doxapram) bij cor pulmonale: diuretica, digitalis

Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose Prof.dr. J.C. de Jongste, prof.dr. H.C. Hoogsteden, dr. J.C. de Jong, prof.dr. A.D.M.E. Osterhaus, dr. M. Bakker RINITIS, NASOFARYNGITIS Sereuze of mucopurulente neusuitvloed, passagebelemmering, minimale algemene verschijnselen; meestal geen koorts. Etiologie. Doorgaans viraal (rino-, para-influenza-, respiratoir syncytieel (RS-)virus e.a.). Bij langdurige rinitis en purulent secreet is een secundaire bacteriële infectie (streptokokken, Haemophilus influenzae) mogelijk. Personen met overgevoelig neusslijmvlies, meestal op basis van allergie, hebben vaak een niet-infectieuze chronische rinorroe met verstopping, jeuk en niezen. Het secreet is dan helder en bevat eosinofielen. Complicaties. Bij zuigelingen obstructieve hypo- of apneu, vooral tijdens de slaap; exacerbatie astma en/of COPD; sinusitis. Therapie. Bij obstructie eventueel neusspoelen met NaCl 0,9% 2 à 4 dd 5-10 ml beiderzijds; lokale decongestiva zoals xylomethazoline 0,05-0,1 % (voor het slapengaan). Géén antibiotica. Prognose. Gunstig.

ADENOÏDITIS Typische kleuteraandoening. Purulente rinorroe, mondademhaling (‘facies adenoidalis’), snurken, soms doofheid ten gevolge van afsluiting van de tuba Eustachii. Halskliervergroting; slechte eetlust; bij opwekken van de wurgreflex loopt soms purulent secreet langs de achterste farynxwand: postnasale drip. Etiologie. Bacteriële infectie met streptokokken of H. influenzae. Complicaties. Otitis media acuta/chronica; gehoorsverlies. Therapie. Zo nodig neusspoelen of decongestiva (zie bij rinitis).

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

77

Antibiotica alleen indien de ernst van de klachten hiertoe aanleiding geeft: amoxicilline is eerste keus. Infecties met streptokokken kunnen met penicilline worden behandeld. Adenotomie of tonsillectomie moet niet lichtvaardig worden uitgevoerd, omdat de waldeyerring een belangrijke functie heeft bij de afweer tegen infecties. Indicaties zijn ernstige hypertrofie die de ademweg obstrueert en slikproblemen geeft, of frequente (bijvoorbeeld meer dan 5x per jaar) infecties; recidiverende otitiden met gehoorstoornissen. Prognose. Gunstig, spontane verbetering is regel; doofheid kan ontstaan bij chronische middenoorproblematiek. FARYNGITIS, TONSILLITIS Keelpijn, slikklachten, halskliervergroting; hyperemie farynxwand, vergrote tonsillen met soms purulent beslag of pusproppen in crypten. Bij jonge kinderen soms nekstijfheid. Etiologie. Meestal viraal (rino-, corona-, para-influenza-, influenza-, RS-, adeno-, epstein-barrvirus, hiv, coxsackie-A-, herpessimplexvirus); 15-30% is van bacteriële origine (meestal bètahemolytische streptokokken van groep A en C; soms Chlamydia pneumoniae of Mycoplasma). Mononucleosis infectiosa (ziekte van Pfeiffer) begint vaak met purulente tonsillitis. Diagnostiek. Op klinische gronden kunnen virale en bacteriële infecties niet onderscheiden worden. De kans op streptokokkeninfectie is ongeveer 50% als sprake is van tonsillair beslag + gezwollen drukpijnlijke voorste halsklieren + koorts + afwezigheid van hoesten. Een redelijk gevoelige en zeer specifieke test van streptokokkeninfectie is de streptest. Complicaties. Peritonsillair abces (mediale verplaatsing van tonsil); roodvonk en, zeer zelden, artritis, nefritis, endocarditis na bètahemolytische streptokokken groep A. Therapie tegen streptokokken beschermt in belangrijke mate tegen acuut reuma maar niet tegen acute glomerulonefritis. Therapie. In principe geen antibiotica (zie Standaard ‘Acute Keelpijn’ Nederlands Huisartsen Genootschap); bij aangetoonde streptokokkeninfectie feneticilline of een macrolide; tonsillecto-

78

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

mie alleen bij frequent recidiverende tonsillitiden of sterke hypertrofie die ademhaling en slikken belemmert. Prognose. Gunstig.

EPIGLOTTITIS Zeldzame, foudroyant verlopende infectie van de epiglottis en directe omgeving. Komt voor bij kleuters, piek tussen 2 en 4 jaar. Door vaccinatie van alle zuigelingen tegen H. influenzae type b is de incidentie van epiglottitis sterk gedaald. Snel progressief beloop met hoge koorts, keelpijn, inspiratoire stridor en toenemende dyspneu. De kin wordt vooruitgestoken, kwijlen is een opvallend constant kenmerk. Het kind maakt een ernstig zieke indruk. Etiologie. H. influenzae type b; bij volwassenen daarnaast ook S. pneumoniae e.a. Diagnostiek. Zo min mogelijk verrichtingen, omdat onrust een acute totale obstructie kan bespoedigen. Keelinspectie met spatel dient nagelaten te worden; spoedopname is geïndiceerd. Bloedkweken zijn vaak positief. Complicaties. Respiratoire insufficiëntie en overlijden door ademwegobstructie; frequent pneumonie, zelden bacteriëmische haarden: artritis, meningitis. Therapie. Tijdens vervoer naar het ziekenhuis moet de huisarts meegaan om indien noodzakelijk tracheotomie te kunnen uitvoeren (membrana cricothyreoidea). Verder in ziekenhuis: bij kinderen is observatie niet toegestaan, onmiddellijk endotracheale intubatie onder narcose; in noodgevallen tracheotomie of coniotomie. Intraveneuze toediening van een op (resistente) H. influenzae gericht antibioticum: cefuroxim, cefotaxim of amoxicilline/clavulaanzuur (10-14 dagen). Na enkele dagen kan de tube worden verwijderd. Het beleid bij volwassenen hangt meer af van de ernst: bewaking van de patiënt is vereist. Prognose. Alleen gunstig bij tijdige behandeling, anders vrijwel altijd letaal.

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

79

LARYNGITIS SUBGLOTTICA, PSEUDOKROEP Toenemende heesheid en inspiratoire stridor, dikwijls in aansluiting op een rinitis. Het kind heeft een schorre blafhoest en als het vroeg in het ontstekingsproces gezien wordt een heldere stem; deze wordt hees naarmate de stembanden mede in het proces betrokken worden. Vooral bij kinderen van 6 maanden tot 3 jaar oud. De stridor neemt ’s avonds geleidelijk toe, en kan overdag verdwijnen om de volgende avond meestal in lichtere mate weer terug te komen. Subfebriele temperatuur. Beoordeling door de huisarts is geïndiceerd. Etiologie. Viraal, vaak para-influenzavirus. Diagnostiek. In typische gevallen niet nodig. In zeldzame gevallen kan pseudokroep leiden tot ernstige obstructie die moeilijk van epiglottitis te onderscheiden is. Geen der symptomen is pathognomonisch. Bij twijfel handelen als beschreven onder epiglottitis! Complicaties. Zeer zelden respiratoire insufficiëntie en apneu door totale obstructie. Therapie. Eenmalige toediening van een inhalatiecorticosteroïde in hoge dosering (bijv. budesonide 2 mg) vermindert de obstructie binnen 30-60 min en komt in aanmerking bij matige tot ernstige obstructie. Stomen is waarschijnlijk onwerkzaam en kan beter achterwege blijven. Bij dreigende respiratoire insufficiëntie: endotracheale intubatie. Prognose. Vrijwel altijd spontaan volledig herstel binnen enkele dagen.

ACUTE TRACHEÏTIS, TRACHEOBRONCHITIS Acute infectie met hoesten, sputum opgeven, soms luchtwegobstructie en stridor. Bij virale tracheïtis typische blafhoest. Bij bacteriële tracheïtis na tracheatrauma grote hoeveelheden sputum. Retrosternale pijn. Vooral bij kinderen kunnen algemene symptomen als hoge koorts en malaise optreden en ze kunnen met name bij bacteriële infecties de obstructie soms ernstig zijn. Acute bronchitis zonder astma of COPD heeft dezelfde verwekkers als bij

80

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

pneumonie buiten ziekenhuis ontstaan (tabel 1) met uitzondering van Legionella. Etiologie. Viraal (para-influenza-, rino-, influenza-, RS-, adenovirus); bacteriële tracheïtis (S. aureus, S. pyogenes, H. influenzae type b) of Mycoplasma; bacteriële bronchitis: S. pneumoniae, H. influenzae. Diagnostiek. Sputumkweek en grampreparaat indien afwijkend natuurlijk beloop, dat wil zeggen indien patiënt niet na 5 à 7 dagen beter is. Complicaties. Luchtwegobstructie; atelectasen. Therapie. Eerst natuurlijk beloop afwachten. Bij ernstige hoest codeïne 15 mg ’s avonds (volwassenen). Antibiotica bij bacteriële tracheïtis: cefuroxim of amoxicilline/clavulaanzuur. Bij progressieve stridor zo nodig intubatie of (in noodsituatie) tracheotomie of coniotomie. Bacteriële bronchitis: amoxicilline, co-trimoxazol of doxycycline. Prognose. Doorgaans gunstig. Virale infecties herstellen spontaan meestal snel; bacteriële infecties bij behandeling eveneens.

BRONCHIËCTASIEËN Bronchiëctasieën zijn abnormale en permanente verwijdingen van bronchi. Het proces is slechts bij uitzondering tot één kwab beperkt en alleen in deze gevallen heeft resectie soms zin. Doorgaans gaat het om diffuus door de longen verspreide afwijkingen die een voorkeur hebben voor de onderkwabben, uitgezonderd die voorkomen bij tuberculose, cystische fibrose (CF) en allergische bronchopulmonale aspergillose. Bronchiëctasieën zijn chronisch met bacteriën geïnfecteerd, aanvankelijk vooral met H. influenzae, later met S. aureus en aerobe gramnegatieve staven zoals P. aeruginosa. Klachten bestaan uit dagelijks hoesten met opgeven van doorgaans purulent sputum. Exacerbaties worden uitgelokt door M. pneumoniae- en virusinfecties. Er kunnen tevens neusklachten bestaan ten gevolge van polypose en recidiverende sinusitiden. Etiologie. Bij het ontstaan kunnen verschillende factoren een rol spelen die enerzijds kunnen bestaan uit een lokale beschadiging door bijvoorbeeld een ernstige infectie in de jeugd met een (ade-

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

81

no)virus, een doorgemaakte kinkhoest, tuberculose, inhalatie van schadelijke gassen en dampen, aspiratie van een corpus alienum of maaginhoud en anderzijds uit de predisponerende factoren bij de patiënt zoals humorale immuundeficiëntie, mucocilaire disfunctie zoals primaire ciliaire dyskinesie (PCD) of CF, reactieve luchtwegen als bij astma en COPD. Diagnostiek. De diagnose is te stellen op basis van de kenmerkende anamnese, het vinden van grove crepitaties en soms trommelstokvingers bij lichamelijk onderzoek en het aantonen van bronchusmisvormingen door X-thorax of hogeresolutie CT-scan (HRCT). Onderzoek naar onderliggend lijden (bijv. CF: zweettest, PCD, nasaal NO). Therapie. De behandeling bestaat uit het bevorderen van sputumevacuatie door hoesttechnieken en veel lichaamsbeweging. Influenzavaccinatie is geïndiceerd, antibiotica en eventueel bronchusverwijdende middelen tijdens exacerbaties. Hulp van een fysiotherapeut kan zinvol zijn. De onderhoudstoediening van antibiotica is alleen voor CF-patiënten en patiënten met diffuse panbronchiolitis wetenschappelijk onderbouwd. Prognose. De prognose is afhankelijk van het onderliggend lijden, en moet voorzichtig worden gesteld.

BRONCHIOLITIS ACUTA Bij zuigelingen (piekleeftijd 6 maanden) voorkomende infectie van de kleine luchtwegen die leidt tot obstructie op bronchiolair niveau. Na een bovensteluchtweginfectie ontstaan geleidelijk toenemende dyspneu, tachypneu en hyperinflatie. Koorts of subfrebiele temperatuur. In ernstige gevallen cyanose en uitputting. Verzwakt ademgeruis, fijne crepitaties en soms verlengd exspirium met expiratoir piepen. Differentiatie van astma-aanval is moeilijk. Astma is bij zuigelingen echter niet een waarschijnlijke diagnose: elke eerste episode van dyspneu bij een zuigeling dienst allereerst als virale infectie te worden beschouwd. Zuigelingen met hoest en koorts dienen altijd door de huisarts gezien te worden. Etiologie. Meestal RS-virus.

82

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

Diagnostiek. Onderzoek van nasofarynxaspiraat kan binnen een uur de verwekker aantonen met ELISA of immuunfluorescentietechniek. Complicaties. Respiratoire insufficiëntie bij uitputting; pneumothorax. Bij zuigelingen jonger dan 2 maanden geeft RS-virus kans op apneu, en is monitorbewaking gewenst. Bij bepaalde risicogroepen (ex-prematuren, kinderen met corvitium en longvaatovervulling, cystische fibrose, bronchopulmonale dysplasie) is de mortaliteit zeer hoog, namelijk 20-30%. Therapie. Bronchiolitis moet klinisch behandeld worden. Zuurstofsuppletie, zo nodig intubatie en beademing. Verneveling van een virostaticum (ribavirine) komt in aanmerking in uitzonderlijke gevallen bij risicogroepen. Corticosteroïden en antibiotica hebben geen effect. Soms kan verneveling van een anticholinergicum (ipratropium 0,25 mg/keer) of b-mimeticum enige verbetering geven. Passieve immunisatie (palivizumab) komt in aanmerking bij gedefinieerde risicogroepen. Prognose. Mortaliteit circa 1%, maar veel hoger in risicogroepen. Een aanzienlijk percentage (ca. de helft na 5 jaar) houdt na herstel chronische luchtwegklachten gelijkend op astma. Deze hebben een goede prognose en verdwijnen doorgaans voor de leeftijd van 10-13 jaar.

PNEUMONIE Ontsteking van het longweefsel waarbij alveoli zijn betrokken. Typische pneumonieën kunnen acuut beginnen zonder prodromen met koude rilling, hoge koorts, septische verschijnselen. Zij gaan dan vaak gepaard met pijn op de borst of in de flank bij zuchten en opgeven van purulent en/of bloederig sputum. Bij onderkwabspneumonie kan ook buikpijn optreden, vooral bij kinderen. Bij jonge kinderen kunnen pneumonieën met weinig specifieke symptomen verlopen. Tachypneu en neusvleugelen kunnen de enige aanwijzingen zijn; aanvullend laboratorium- en/of röntgenonderzoek is vaak noodzakelijk. Ook bij ouderen kan het klinisch beeld van de bacteriële pneumonie aanzienlijk afwijken. Het begin is dan niet duidelijk aan te geven, de temperatuurstij-

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

83

ging verloopt geleidelijk en mentale verwardheid staat op de voorgrond. Een hoge ademfrequentie is een belangrijk diagnosticum. Pneumonieën kunnen ook geleidelijker beginnen na prodomen zoals hoofdpijn, spierpijn, keelpijn of maag-darmsymptomen. Septische verschijnselen kunnen ontbreken. Het ziektebeeld wordt dan vaak gekenmerkt door niet-productieve hoest en dyspneu. Etiologie. De etiologie hangt af van het volgende: – plaats van ontstaan (in ziekenhuis of erbuiten); – leeftijd van de patiënt; – eventueel aanwezige immuunstoornis (zie ook hoofdstuk ‘Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen’); – andere predisponerende factoren (zie tabel 1); Zie voor verwekkers tabel 1. Diagnostiek. Fysisch-diagnostisch: tekenen van infiltraat. Opgeheven of sterk verzwakt ademen kan duiden op pleuravocht; ook kan dit het gevolg zijn van lokale obstructie, bijvoorbeeld door corpus alienum of een tumor. Röntgenologisch: lokale beschaduwing, pleuravocht. Microbiologisch onderzoek van sputum met grampreparaat. Bij circa 40% van de patiënten met thuis opgelopen pneumonie, kan de verwekker niet worden aangetoond. Wanneer geen sputum kan worden verkregen, kan vooral bij interstitiële pneumonieën bronchoalveolaire lavage worden verricht. Complicaties. Lokaal: abcedering (vooral S. aureus en aerobe gramnegatieven als Klebsiella of Pseudomonas), empyeemvorming, pericarditis. Septisch: shock, diffuse intravasale stolling, adult respiratory distress syndrome (ARDS). Metastatisch: meningitis, endocarditis, artritis. NB. Recidiverende pneumonieën op dezelfde plaats zijn verdacht voor lokale pathologie als corpus alienum of een tumor, sequester, bronchiëctasieën, bronchogene cysten of andere congenitale deformaties. Bij wisselende locaties moet gedacht worden aan COPD (vooral middenkwab, lingula), immuunstoornissen, PCD, CF . Therapie. Algemeen: oxygenatie, shockbestrijding, in sommige gevallen anti-inflammatoire therapie. Bij Pneumocystis corticosteroïden. Fysiotherapie kan bij een pneumonie geïndiceerd zijn

84

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

(sputumevacuatie). Specifiek: antimicrobiële middelen gericht op verwekker (zie tabel 1). Bij thuis opgelopen pneumonie met onbekende verwekker moet in eerste instantie gericht worden op pneumokokken en H. influenzae. Een goede eerste keus bij niet-ernstige pneumonie is amoxicilline. Na influenza dient de therapie primair ook mede gericht te worden op S. aureus: amoxicilline/clavulaanzuur of cefuroxim, eventueel gecombineerd met een aminoglycoside. Voor een matig ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie worden b-lactamantibiotica geadviseerd (penicilline/ amoxicilline) Bij ernstige, buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie dient naast S. pneumoniae, S. aureus en Klebsiella, ook Legionella pneumophila in het spectrum te worden betrokken (een van de nieuwe chinolonen: moxifloxacine of levofloxacine of blactam plus fluorchinolonen/macrolide). Profylaxe. Vaccinatie tegen influenza, pneumokokken (bij miltextirpatie en hiv-positieve drugsverslaafden), H. influenzae type b (bij kinderen). Prognose. Deze hangt af van het verwekkende micro-organisme en de leeftijd en conditie van de patiënt. De mortaliteit is vooral hoog wanneer de verwekker een gramnegatieve staaf is, en de pneumonie bij een oudere optreedt.

INFLUENZA Influenza is een acute infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door het influenzavirus. Epidemieën kunnen voorkomen in de periode november tot en met april, duren gemiddeld 8 weken, variëren sterk in omvang en bereiken een morbiditeit van gemiddeld 5%. De mortaliteit in Nederland over de laatste tien jaren berekend, bedraagt gemiddeld 500 sterfgevallen per jaar. Vooral patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten met een verhoogd risico door het bestaan van een onderliggend lijden behoren tot de slachtoffers tijdens een influenzaepidemie. Ziektebeeld. Na een korte incubatietijd van één tot drie dagen stijgt de lichaamstemperatuur plotseling; deze kan binnen enkele uren oplopen tot 39 °C of hoger; vooral in het begin kan koorts het enige symptoom zijn. Koude rillingen; hoofdpijn; spierpijnen,

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

85

vooral in de ledematen, kunnen als zeer hevig ervaren worden; malaise, gevoel van algemeen ziek zijn staat op de voorgrond; rinitis, zo deze aanwezig is, beperkt zich meestal tot ‘natte neus’; maag-darmverschijnselen, zelden, en dan voornamelijk bij kinderen; achterste farynxwand en uvulabogen: hyperemisch met fluweelachtig, roodlivide aspect. Laryngofaryngitis. Heesheid; hoest (blafhoest). Beloop: De lichaamstemperatuur daalt lytisch na 2-4 dagen. De malaise kan 2 weken aanhouden. De patiënt heeft een lange reconvalescentieperiode. Prognose: gunstig. Tracheobronchitis. Retrosternale pijn; droge, weinig productieve hoest (prikkelhoest); sputum is seromuceus, soms bloedbijmenging door hyperemie van het slijmvlies van de trachea en de bronchi. Beloop: koorts blijft langer bestaan; ziekteduur is verlengd tot ongeveer 10 dagen. Prognose: gunstig. Pneumonie. Influenzavirus kan binnen 24 tot 48 uur een pneumonie veroorzaken; progressief kortademig; hypoxemie bepaalt het klinisch beeld; hoest; sputum: dun sereus, hemorragisch aspect. Beloop en prognose: kan binnen 3 tot 5 dagen fataal eindigen. Etiologie. Influenza-A-virus subtypen H1N1, H1N2 en H3N2; influenza-B-virus; infectie met het A/H1-subtype wekt geen immuniteit op ten opzichte van het A/H3-subtype en het B-virus en omgekeerd evenmin. Subtype A/H3 komt meer voor dan A/H1 en B en is ook het meest pathogeen.

Diagnostiek In typische gevallen tijdens een influenzaepidemie behoeft in de meeste gevallen geen laboratoriumdiagnostiek plaats te vinden. Laboratoriumdiagnostiek kan echter belangrijk zijn: 1 In de aanvang van de epidemie en af en toe daarna om de antigene verwantschap tussen het vaccinvirus en het epidemievirus vast te stellen. Indien deze onvoldoende is, dan komt voor risicopatiënten, al zijn ze gevaccineerd, toediening van neuraminidaseremmers in aanmerking. 2 In tehuizen met risicodragers om alsnog niet-gevaccineerde risicodragers te beschermen door influenzavaccinatie en neuraminidaseremmers.

86

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

3 Bij transplantatiepatiënten met koorts; immunosuppressiva omhoog bij afstoting, omlaag bij het vaststellen van influenza of een andere virale infectie. Virusisolatie uit neussecreet, keelwat, keelspoelsel, sputum, bronchoalveolaire lavage, biopsie. Zo snel mogelijk na het begin van de klinische manifestatie inzenden naar een virusdiagnostisch laboratorium. De diagnose influenza-A en influenza-B kan in urgente gevallen binnen 16 uur gesteld worden. Antistofstijging in gepaarde patiëntensera tegen influenza-A- of B-virus. Eerste serum afnemen zo vroeg mogelijk in de ziektegeschiedenis (binnen 5 dagen) en een tweede serum 2 tot 3 weken na het begin van de aandoening afnemen; inzenden naar het virusdiagnostisch laboratorium.

Therapie/profylaxe Neuraminidaseremmers toegediend binnen 48 uur na het klinisch manifest worden van de influenza-A- of -B-infectie zijn effectief. Antibiotica dienen niet gegeven te worden bij een ongecompliceerd verlopende influenza, tenzij in de omgeving of bij de patiënt zelf een stafylokokkeninfectie voorkomt. Vaccinatie tegen influenza, in bijzondere gevallen gecombineerd met neuraminidaseremmers (zie hoofdstuk ‘Influenzaprofylactica’). Complicaties Secundair bacteriële infectie kan plaatsvinden doordat het influenzavirus een de-epithelisatie veroorzaakt van de luchtwegen: – secundair bacteriële tracheobronchitis; – secundair bacteriële pneumonie. Beloop: de lichaamstemperatuur blijft hoog of stijgt weer; sputum wordt mucopurulent en hemorragisch; extreme granulopenie of extreme granulocytose; aneosinofilie; toxische verschijnselen en anoxemie bepalen het beeld. Prognose: onzeker. Etiologie: S. pneumoniae en H. influenzae komen meest frequent voor; pyogene kokken, zoals S. aureus, komen minder frequent

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

87

voor, maar zijn veroorzakers van ernstige ziektebeelden. Therapie: antibiotica, snel insturen. Reyesyndroom: vrij zeldzaam; encefalopathie; hersenoedeem; epileptische aanvallen; braken; lethargie; coma; leverstoornissen. Beloop: ontstaat ongeveer de 3e dag nadat de influenza zich manifesteerde; snel insturen. Etiologie: onbekend; komt zowel bij influenza-A als bij influenzaB voor in de leeftijdsgroep 0-18 jaar. Prognose: ongunstig; veel patiënten sterven onder het beeld van een toxische encefalopathie of leverinsufficiëntie. Therapie: snel insturen. NB. Het reyesyndroom wordt wel in verband gebracht met bepaalde virale infecties in combinatie met aspirinegebruik. Daarom liever paracetamol als antipyreticum bij kinderen en adolescenten.

CYSTISCHE FIBROSE Cystische fibrose (mucoviscoïdosis, pancreasfibrose, CF) is een autosomaal recessief erfelijke aandoening (natale frequentie in Nederland bedraagt ca. 1:3600) waarbij het chloridetransport door exocriene kliercellen is gestoord ten gevolge van een mutatie in het CFTR-gen op chromosoom 7. Dit leidt tot een abnormaal taai secreet, hetgeen vooral problemen oplevert in de luchtwegen en spijsverteringsorganen. Secundair aan obstructie door taai secreet ontstaan enerzijds een chronische purulente longinfectie met fibrose en destructie van longweefsel en anderzijds malabsorptie. De mediane levensduur van patiënten met CF is momenteel > 30 jaar, de meeste patiënten overlijden aan respiratoire insufficiëntie. De prognose is aanzienlijk beter indien patiënten behandeld worden in een centrum waar veel ervaring met deze aandoening bestaat. Aan CF moet gedacht worden bij recidiverende of chronische longinfecties, zeker als dit bestaat in combinatie met een slechte groei en vetdiarree. Bij 5-10% van alle patiënten is de spijsvertering echter normaal, zodat het ontbreken van malabsorptieverschijnselen de diagnose niet uitsluit. De verdenking op CF kan worden bevestigd met een zweettest volgens Gibson-Cook, waar-

88

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

bij een verhoogd chloridegehalte (> 60 mmol Cl) bij Cl-/Na+-ratio > 1, de diagnose bevestigt. Met DNA-analyse kan > 95% van alle CF-mutaties bij patiënten met het klassieke CF-fenotype worden aangetoond. Het is belangrijk CF te herkennen, omdat goede behandeling de levensverwachting verbetert. Bij vrijwel alle patiënten treden luchtweginfecties op met H. influenzae, S. aureus of Pseudomonas. Minder frequent worden infecties met Burkholderia cepacia of atypische mycobacteriën gevonden. Antibiotica dienen bij CF hoog gedoseerd en langdurig toegediend te worden omdat er veelal een verhoogde klaring is en de micro-organismen zich moeilijk of niet laten uitroeien. Gunstige effecten zijn beschreven van toediening van tobramycine of colistine per inhalatie, en van de onderhoudsbehandeling met azitromycine. Optimale expectoratie vormt een essentieel onderdeel van de behandeling. Hierbij wordt een verneveling van humaan recombinant DNase (pulmozyme) als mucolyticum dagelijks toegepast. Frequente diagnostiek naar verwekkers en bacteriële resistentie is hierbij onmisbaar, het effect van de behandeling zal zo veel mogelijk met longfunctieonderzoek en beeldvorming (CT-thorax) worden geobjectiveerd. Behandeling van de luchtweginfectie bij CF-patiënten dient dan ook door een specialist op dit gebied te worden ingesteld en gecontroleerd. Uiteindelijk kan worden overgegaan tot een dubbelzijdige longtransplantatie, een uiterste mogelijkheid.

INFECTIES LUCHTWEGEN, KYSTISCHE FIBROSE

89

90

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

Tabel 1: Karakteristieken pneumonie verwekker

typisch/ atypisch

predispositie

diagnostiek

BUITEN ZIEKENHUIS ONTSTAAN Streptococcus pneumoniae (pneumokok)

T

na influenza, COPD, diabetes mellitus, alcoholisme, i.v.-drugs humorale immuniteitsstoornissen, hivgeïnfecteerden, na splenectomie

sputum: gramkweek; bloedkweek

Mycoplasma pneumoniae

A

adolescenten zelden < 10 jr

serologie; evt. PCR

Influenzavirus

A

0-2 jaar, ouderen; alle leeftijden: zie hoofdstuk ‘Influenzaprofylactica’; epidemische periode: november-april

nasofarynxmateriaal en BAL: IF, kweek, evt. PCR; serologie

Respiratoir Syncytieel (RS-)virus

A

0-2 jaar, ouderen; epidemische periode: november-maart

als influenzavirus

kinderen

farynx/BAL: kweek; serologie

andere respiratoire A virussen (adenovirus, para-influenza en andere)

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

91

röntgenbeeld*

therapie**

opmerkingen

lobaire/alveolaire pneumonie, aanvankelijk soms weinig röntgenafwijkingen/ interstitieel

penicilline (≥ 5 dagen), erytromycine of claritromycine

vaak koude rilling i.h.a. < 24 uur temp. daling op penicilline (diagnostisch!) ouderen: soms geen koorts

vlekkerige infiltraten uni- of soms bilateraal (vaak aspecifiek beeld)

erytromycine of claritromycine (2 weken) doxycycline

geleidelijk ontstaan slepende hoest, myringitis bullosa

diffuse interstitiële pneumonitis

neuraminidaseremmers, amantadine (binnen eerste 2 dagen)

cave bacteriële superinfectie met S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae acuut ziek met hoge koorts, hoofdpijn, spierpijn, algemene malaise

bronchopneumonie, diffuse interstitiële pneumonie

(ribavirine-aerosol bij risicogroepen)

bij kinderen soms bronchiolitis: wheezing en hyperinflatie longen < 2 mnd: kans op centrale apneus

interstitiële pneumonitis lokaal of diffuus

geen

prognose i.h.a. gunstig, adenovirus: bronchiolitis obliterans

92

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

Vervolg tabel 1: Karakteristieken pneumonie verwekker

typisch/ atypisch

predispositie

diagnostiek

Legionella pneumophila

A of T

ouderen buitenlandse reis, whirlpool, zomer, cellulaire immuniteitsstoornissen

sputum/BAL: IF, kweek; serologie urine: antigeen

Klebsiella pneumoniae

T

alcoholisme, diabetes zie gramnegatieve bacteriën

sputum: gramkweek

Staphylococus aureus

T

jonge kinderen, na influ- sputum: enza, i.v.-druggebruik, gramkweek; kunstmatige beademing bloedkweek

anaeroben (aspiratie)

(T)

ouderen slikstoornissen, bewustzijnsstoornissen, alcoholisme, cariës

aspiraat/BAL: gramkweek

Chlamydia pneumoniae

A

adolescenten

nasofarynx/BAL: IF, kweek

Chlamydia psittaci (psittacose)

A

contact met vogels

serologie

Chlamydia trachomatis

A

neonaten (1-3 maanden) cellulaire immuniteitsstoornissen

nasofarynx/BAL: IF, kweek; serologie

Hemophilus influenzae

A of T

0-18 maanden: type b sputum: COPD: ongekapselde gramkweek bacteriën na influenza, na splenectomie, humorale immuniteitsstoornissen

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

93

röntgenbeeld*

therapie**

opmerkingen

(bilaterale) pneumonie interstitieel/alveolair

levofloxacine (3 weken), erytromycine, claritromycine evt. + rifampicine (3 weken), of moxifloxacine

verwardheid, diarree, relatieve bradycardie, snel progressief

lobaire pneumonie, vnl. rechter bovenkwab, gebogen fissuur

b-lactamantibiotica evt. + aminoglycoside (3 weken)

zeer taai sputum (hemorragisch)

holtevormende pneumonie hematogeen: bilaterale haarden

(flu)cloxacilline hoge dosis (3 weken) (evt. + aminoglycoside)

na influenza: fulminant beloop

holtevormend, vnl. posterieur segment rechter boven/ apicale segmenten onderkwabben

penicilline (2-6 weken), clindamycine amoxicilline/ clavulaanzuur

veelal indolent beloop, longabces en/of empyeem

rond infiltraat (soms)

doxycycline (2 weken), erytromycine of claritromycine

keelpijn

vlekkerige reticulaire infiltraten vanuit hili/basaal

doxycycline (2 weken),

hoofdpijn, myalgieën, splenomegalie

diffuse bilaterale infiltraten

erytromycine (2 weken), doxycycline

neonaten: 50% conjunctivitis

kind: lobaire pneumonie 50% heeft pleuravocht volw.: bronchopneumonie (na influenza: alveolair)

amoxicilline (10-14 dagen), amoxicilline/ clavulaanzuur, cefuroxim (alleen i.v.)

kind: otitis, meningitis, artritis; empyeem

94

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

Vervolg tabel 1: Karakteristieken pneumonie verwekker

typisch/ atypisch

Moraxella catarrhalis

A of T

predispositie

diagnostiek

COPD

sputum: gramkweek

Actinomycines israeli

A

cariës, aspiratie

BAL + biopt: Gram-kweek

C. burnetii (Q-koorts)

A

boerderij, geiten, schapen

serologie

sputum: gramkweek; bloedkweek

IN ZIEKENHUIS ONTSTAAN Gram-negatieve bacteriën

T

ziekenhuis, verpleeghuis, granulocytopenie

Pseudomonas aeruginosa

T

kunstmatige beademing, sputum: gramkweek; granulocytopenie, brand- bloedkweek wonden, cystische fibrose

Burkholderia cepacea

T of A

cystische fibrose, cellulaire immuniteitsstoornis

sputum: gramkweek; PCR; bloedkweek

Cytomegalovirus (CMV)

A

cellulaire immuniteitsstoornissen, aids

BAL/biopt: IF, kweek

Pneumocystis carinii (PCP)

A

aids, cellulaire immuniteitsstoornissen

BAL/geïnduceerd sputum: kleuring, IF

OPPORTUNISTISCH1

1. Zie ook hoofdstuk ‘Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen’

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

95

röntgenbeeld*

therapie**

bronchopneumonie

amoxicilline/clavulaanzuur (7-10 dagen), cefuroxim

niet-specifiek infiltraat, thoraxwand

penicilline (hoge dosis), doxycycline, clindamycine

uitbreiding naar borstwand: nabehandeling 3-6 mnd.

(sub)segmentele infiltraten

doxycycline (2 weken)

soms snel progressief endocarditis, hepatitis

alveolaire pneumonie

b-lactamantibiotica (2-3 weken)

op geleide sputumkweek en grampreparaat

holtevormende pneumonie (necrotiserend)

snel progressief, tobramycine + b-lactamantibiotica (3 weken) of hoge sterfte quinolone

alveolaire pneumonie, soms holtevorming

i.h.a. zeer resistent soms co-trimoxazol

diffuse interstitiële pneumonitis

ganciclovir (2 weken), foscarnet, cidofovir

diffuse bilaterale (perihilaire) pneumonitis; aids: ook atypische presentatie, 10% normale X-thorax

co-trimoxazol, pentamidine i.v.*

opmerkingen

cave progressief fataal beloop; bij cystische fibrose strikte isolatie

aids: sluipend begin*

96

PROF.DR. J.C. DE JONGSTE ET AL.

Vervolg tabel 1: Karakteristieken pneumonie verwekker

Aspergillus fumigatus (invasieve longaspergillose)

typisch/ atypisch A

(chronische necrotiserende longaspergillose)

predispositie

diagnostiek

granulocytopenie, corticosteroïden, cellulaire immuniteitsstoornissen

sputum/BAL/ biopt: calcofluor white of zilverkleuring, gallactomanaan; kweek

pre-existente holten, diabetes

herpessimplexvirus

A

cellulaire immuniteitsstoornissen, neonaten

BAL/biopt: IF, kweek

varicellazostervirus

A

cellulaire immuniteitsstoornissen, mazelen bij volwassenen

farynx/BAL: kweek; serologie

Mycobacterium tuberculosis

A

ouderen, alcoholisme cellulaire immuniteitsstoornissen, aids, i.v.-drugs

sputum/BAL: ziehl-neelsenpreparaat, kweek

Nocardia asteroides

A

cellulaire immuniteitsstoornissen

sputum/BAL: gemodificeerd ziehl-neelsenpreparaat

BAL = bronchoalveolaire lavage IF = directe immuunfluorescentie T = typische pneumonie A = atypische pneumonie

INFECTIES LUCHTWEGEN EN CYSTISCHE FIBROSE

97

röntgenbeeld*

therapie**

nodulaire haarden, holtevorming, soms wigvormig infiltraat

voriconazol, itraconazol, progressie amfotericine B, afhankelijk van caspofungine (≥ 4 weken) immuniteitsstoornissen

lokaal infiltraat of empyeem in holte

amfotericine B, itraconazol

diffuse interstitiële pneumonitis

aciclovir, foscarnet

diffuse interstitiële pneumonitis

aciclovir

huidafwijkingen

tuberculostatica combinatietherapie

bij aids atypische presentatie mogelijk

amikacine + imipenem + evt. cefotaxim, co-trimoxazol bij bewezen gevoeligheid

cave extrapulmonale afwijkingen: huid, CZS

nodulaire afwijkingen soms holtevorming, empyeem

*

opmerkingen

langzaam progressief

genoemd worden vaak voorkomende röntgenologische afwijkingen, echter andere presentaties zijn mogelijk. ** voor doseringen: zie overzichtstabellen in hoofstuk ’Antimicrobiële geneesmiddelen’.

Tuberculose Dr. J.H. van Loenhout–Rooyackers, drs. W.C.M. de Lange Tuberculose is een bacteriële ontsteking, meestal (80%) gelokaliseerd in de longen. Men spreekt van primaire tuberculose (primaire haard, primair complex, hiluskliertuberculose) kort na het tijdstip waarop specifieke immuniteit optreedt (zich uitend in een mantouxomslag). Ftisis (longtuberculose) en extrapulmonale tuberculose zijn postprimaire uitingen die direct na een primaire tuberculose kunnen optreden of op een veel later tijdstip (tot tientallen jaren later) door endogene reactivering (zie onder oorzaak).

Epidemiologie Voor de komst van tuberculostatica in de jaren vijftig van de vorige eeuw was tuberculose in Nederland nog volksziekte nummer één. Door betere hygiënische maatregelen en sociale omstandigheden is er vanaf het begin van de vorige eeuw al een daling geweest in het aantal tuberculosegevallen. Mede dankzij de goede opsporing en begeleiding door de afdelingen tuberculosebestrijding van de GGD’en behoort Nederland samen met de Scandinavische landen tot die met de laagste tuberculose-incidentie in de wereld. Jaarlijks neemt het aantal tuberculosepatiënten in Nederland af met 7% per jaar. In 2005 waren er ongeveer 1100 patiënten in Nederland. Op wereldniveau neemt tuberculose de laatste jaren toe, deels door aanwas van de wereldbevolking, maar met name in sommige Afrikaanse landen en enkele delen van Amerika en in Zuidoost-Azië mede door gelijktijdige besmetting met hiv. Dit wordt ook in Oost-Europa gezien. De tuberculosesituatie is daar aanzienlijk verslechterd door de ineenstortende gezondheidszorg en de slechte leefomstandigheden, samenhangend met het veranderde politieke klimaat. Een bijkomend probleem vormt de (multi)resistentie door inadequate bestrijdingsmaatregelen in zijn

TUBERCULOSE

99

algemeenheid, maar vooral door onjuiste behandeling. In die gebieden waar tuberculose endemisch is, zal bij vermindering van de weerstand als gevolg van infectie met hiv, tuberculose een van de eerste infectieziekten zijn die toeslaan. In ons land speelt deze combinatie nauwelijks een rol. Tuberculosepatiënten werden in Nederland niet routinematig gescreend op hiv. De afgelopen tien jaar is in Nederland het aantal hiv-positieve tuberculosepatiënten met ongeveer 5% stabiel. Het aandeel van drugsgebruikers en mogelijk ook homoseksuelen is afgenomen, maar er is een toename van immigranten uit voor tuberculose en hiv hoogendemische landen, met name uit Afrika ten zuiden van de Sahara. De aantallen tuberculosepatiënten in Nederland worden voor een groot gedeelte bepaald door import via immigranten en internationaal reizigersverkeer. Toegenomen aandacht voor tbc heeft invloed op de snelheid van diagnosestelling. ‘Suspicion is halfway to diagnosis’.

Symptomen In dit hoofdstuk zullen alleen uitingen van tuberculose in de longen en de pleura besproken worden. Tuberculose, de grote imitator, heeft geen specifieke symptomen. Enkele veel voorkomende klachten en verschijnselen worden hieronder weergegeven. De frequentie waarin ze voorkomen kan zeer verschillend zijn en ontbreken van de genoemde symptomen sluit de diagnose niet uit. Primaire tuberculose – geen ziekteverschijnselen, óf – griepachtig ziektebeeld; – soms inspiratoire piep bij complicaties, bijvoorbeeld atelectase als gevolg van klierzwelling of klierdoorbraak in de hilus; – (erythema nodosum). Longtuberculose (enkel/dubbelzijdig, gesloten of caverneus) Geeft soms, maar lang niet altijd: – hoesten; – opgeven van groen, soms bloederig sputum;

100

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

– – – –

subfebriele temperatuur of koorts (soms piekend); gewichtsverlies; (nacht)zweten; bij auscultatie vaak normale bevindingen, ondanks uitgebreide röntgenologische afwijkingen; – inspiratoire piep boven een caverne (zelden). Miliaire tuberculose – vaak dezelfde symptomen als longtuberculose, echter – het opgeven van sputum kan ontbreken of is gering; – de temperatuur is niet zelden een hoge continua; – kortademigheid en cyanose kunnen voorkomen; – vaak ernstig algemeen ziek zijn. Pleuritis en empyeem door tuberculose – veelal dezelfde symptomen als bij longtuberculose, evenwel bij pleuritis zelden hoesten, geringe spumtumproductie en soms acuut beginnend met hoge koorts en pijn bij de ademhaling; – kortademigheid als gevolg van compressie van longweefsel; – gedempte percussie boven het aangedane gebied; – bronchiaal en/of verzwakt tot opgeheven ademgeruis over (een deel van) de long. NB. Ziekten ten gevolge van infectie met atypische mycobacteriën (non-tuberculose mycobacteriën). Kenmerken: – klinisch, histologisch en röntgenologisch beeld niet met zekerheid van tuberculose te onderscheiden; – niet besmettelijk van mens op mens; – weinig virulente bacteriën, meestal alleen pathogeen voor personen met gestoorde cellulaire afweer (bijv. aids) en/of preexistent gestoord lokale afweer op basis van anatomische afwijkingen; zelden pathogeen in gezond longweefsel – moeilijk behandelbaar als gevolg van natuurlijke resistentie tegen de meeste tuberculostatica. Ook bij deze mycobacteriosen is combinatietherapie geïndiceerd.

TUBERCULOSE

101

Oorzaken Verwekker: M. tuberculosis-complex, hiertoe horen: 1. M. tuberculosis (humane type); 2. M. bovis; 3. M. africanum (variant humane type); 4. M. bovis BCG (vaccinstam); 5. M. microti; 6. M. canetti. 1, 3, 5 en 6 worden aerogeen verspreid; 2 vroeger via besmetting door rauwe melk van vee met uiertuberculose, maar veroorzaakt nu meestal ziekte door endogene reactivering. Tuberkelbacteriën kunnen jarenlang als ‘dormant bacilli’ in het lichaam overleven. Vanuit dergelijke haardjes is bij verminderde weerstand endogene reactivering mogelijk, pulmonaal en/of extrapulmonaal.

Diagnose Bij infectie met tuberkelbacteriën is na 4-6 weken het bestaan van cellulaire immuniteit aantoonbaar door middel van de tuberculinehuidtest volgens de methode van Mantoux (THT) met het PPD (purified protein derivative) van tuberculine. Voor de grootte van de induratie waarbij gesproken wordt van een positieve THT (mantoux) worden verschillende afkapwaarden gehanteerd (tabel 1). Door de mogelijke interferentie van enerzijds infecties door atypische mycobacteriën en anderzijds immuunafwijkingen kan de afgrenzing tussen een ‘negatieve’ en een ‘positieve’ mantouxreactie moeilijkheden opleveren. Met behulp van interferon-gammatests kan onderscheid gemaakt worden tussen foutpositieve mantoux, veroorzaakt door een BCG-vaccinatie of door een infectie met de non-tuberculose mycobacteriën en een daadwerkelijke infectie met M. tuberculosis. De plaats die interferon-gammatests zullen gaan innemen bij de diagnostiek van latente tuberculoseinfecties (LTBI) en actieve tuberculose is nog niet duidelijk. In de periode waarin nog geen immuniteit bestaat, vindt een lymfo-

102

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

gene en – in een onbekend percentage – ook hematogene uitzaaiing plaats. Wat daarna gebeurt, is afhankelijk van de inmiddels opgebouwde cellulaire afweer. In de meeste gevallen komt de infectie tot staan en wordt de patiënt niet ziek. Men spreekt dan van een LTBI. De infectie kan echter ook doorzetten en zich uitbreiden zodat de patiënt ziek wordt. Endogene reactivering is mogelijk tot vele decennia na een primaire infectie. De diagnose tuberculose wordt alleen met zekerheid gesteld na kweken van de tuberkelbacterie. Dit is echter lang niet altijd mogelijk. Bij eenderde deel van de longtuberculosegevallen is de

Tabel 1: Afkapwaarde induratie tuberculinehuidtest volgens THT ≥ 5 mm induratie

THT ≥ 10 mm induratie

hiv-positieve personen

personen afkomstig uit voor tuberculose hoogendemische gebieden (asielzoekers, immigranten) langdurig verblijf in voor tuberculose hoogendemische gebieden (reizigers) contacten van tuberculosepatiënten

recente contacten van tuberculosepatiënten fibrotische veranderingen op de thoraxfoto, passend bij een in het verleden doorgemaakte tuberculose patiënten die immuungecompromitteerd zijn (bijv. orgaantransplantatie, gebruik van ≥ 15 mg prednison per dag ≥ 1 maand, gebruik van immuunmodulerende middelen, zoals TNF-alfablokkers)

gedetineerden (afkomstig uit voor tuberculose hoog-endemische gebieden), thuis- en daklozen, drugsverslaafden, werkers in de gezondheidszorg, patiënten met een verhoogd risico op tuberculose (diabetes mellitus, silicose, dialysepatiënten, lymfogene of hematologische aandoeningen, systeemziekten zoals reumatoïde artritis, gewichtsverlies ≥ 10 % van het ideale lichaamsgewicht, maag/dunnedarmresectie)

TUBERCULOSE

103

ziehl-neelsen(ZN-)kleuring en Löwensteinkweek van het sputum positief, eenderde deel is alleen kweekpositief en bij eenderde deel ontbreekt een bacteriologisch bewijs. Bij extrapulmonale tuberculose is het bewijs nog moeilijker te krijgen: in Nederland is de diagnose longtuberculose bij 70-75% van de patiënten bacteriologisch bevestigd, en de diagnose extrapulmonale tuberculose bij 66%. Negatieve bacteriologische bevindingen sluiten actieve tuberculose dus niet uit. Het verkrijgen van materiaal voor kweek en resistentie is van groot belang in een tijd waarin resistentievorming wereldwijd toeneemt.

de methode van Mantoux (THT), naar risicogroep THT ≥ 15 mm induratie personen zonder risicofactoren voor tuberculose

BCG-gevaccineerden die recent contact gehad hebben met tuberculosepatiënten

104

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

Hulpmiddelen bij het stellen van de diagnose zijn: – anamnese (klachtenpatroon, contact met tuberculose, herkomst patiënt); – lichamelijk onderzoek; – bacteriologisch onderzoek; • microscopisch door middel van auramine- en/of ziehlneelsenkleuring; • kweken op specifieke vaste en vloeibare voedingsbodems, bijvoorbeeld de vaste media Löwenstein-Jensen of Middlebrook 7H10 en 7H11 en de vloeibare kweekmedia zoals BACTEC, MB/BacT; • polymerase chain reaction (PCR) op basis van DNA en RNA. De PCR kan M. tuberculosis binnen een dag aantonen. De plaats van de PCR-technieken bij de diagnostiek van tuberculose is nog niet geheel uitgekristalliseerd, maar PCR kan vooral een zinvolle versnelling van de diagnostiek tot gevolg hebben. De technieken om DNA en RNA te vermenigvuldigen kunnen nog geen verschil maken tussen levende en dode mycobacteriën; • moleculair DNA-fingerprintingtechniek, gebaseerd op restrictie fragmentlengtepolymorfisme (RFLP) is van belang om individuele stammen van M. tuberculosis te identificeren. Dit kan van epidemiologisch belang zijn. De variable number of tandem repeats (VNTR-)typering, een op PCR gebaseerde DNA-typeringsmethode is een snellere techniek dan de IS6110-RFLP-typering en er zijn minder bacteriën voor nodig; • moleculaire gevoeligheidsbepalingen kunnen op snelle wijze de meest voorkomende resistenties voor met name rifampicine en in mindere mate isoniazide detecteren. Het RIVM is het landelijk referentielaboratorium, waar deze tests kunnen worden uitgevoerd en waar de elders verkregen resultaten bevestigd moeten worden; • het bepalen van de MIC-waarden, en de standaard gevoeligheidsbepalingen van mycobacteriën vinden centraal in het RIVM plaats; – histologisch onderzoek (met daarbij auramine- en/of ziehlneelsenkleuring); – tuberculineonderzoek met PPD door middel van de tubercu-

TUBERCULOSE

105

linehuidtest volgens de methode van Mantoux; – radiologisch onderzoek. Positieve kweken zijn de gouden standaard. Behalve het kweken van tuberkelbacteriën zijn positieve bevindingen niet bewijzend voor tuberculose. Negatieve bevindingen sluiten een actieve tuberculose niet uit. Bij verdenking op tuberculose dient men te overwegen de patiënt als zodanig te behandelen. Therapiemogelijkheden (zie ook hoofdstuk ‘Tuberculostatica’) Beschikbare middelen* eerstelijns isoniazide rifampicine pyrazinamide ethambutol

tweedelijns moxifloxacine levofloxacin ofloxacin ciprofloxacin gatifloxacine rifabutin rifapentine clofazamine linozolid amikacine (streptomycine)

oude tweedelijnsmiddelen kanamycine capreomycine ethionamide/prothionamide cycloserine PAS thioacetazon

* De tweedelijnsmiddelen moeten bij voorkeur na overleg met een tuberculosedeskundige worden voorgeschreven. Niet alle middelen zijn in Nederland verkrijgbaar.

De eerstelijnsmiddelen zijn bactericide, met uitzondering van ethambutol, dat in een dosering van 15 mg/kg bacteriostatisch is. Ethambutol in de dosering van 25 mg/kg is wel bactericide Ook de fluoroquinolonen, de overige rifamycines en aminoglycosiden zijn bactericide. Alternatieven bij resistentie tegen eerstelijnsmiddelen – Rifabutin in plaats van rifampicine (evenwel kruisresistentie bij ca. 70%). M. bovis is resistent voor pyrazinamide, door ontbreken van pyrazinamidase, nodig voor omzetting van pyrazinamide in de werkzame stof.

106

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

– Bij INH-resistentie is de MIC-waarde van belang. Bij een MICwaarde van 0,5-1 mg/l kan INH nog in het therapieschema gebruikt worden, aangezien er nog genoeg tbc-stammen voor INH gevoelig zijn. NB. Combinaties met tweedelijnsmiddelen geven grote kans op bijwerkingen en vereisen meestal klinisch instellen op medicatie en intensieve specialistische controle.

Tabel 2: Aanbevolen profylactisch schema voor personen met een geneesmiddel

duur (mnd) dagelijks gebruik

isoniazide

< 6 mnd

isoniazide isoniazide

6 mnd 6-9 mnd

isoniazide rifampicine2

9 mnd 4 mnd

rifampicine2,3 en pyrazinamide 1 In een studie van de International Union Against Tuberculosis (IUAT) bleek dat zes maanden isoniazide bij personen met inactieve fibrotische afwijkingen in de longen de kans op actieve tuberculose reduceerde met 69% en dat 12 maanden isoniazide de kans reduceerde met 93%, mits meer dan 80% van de voorgeschreven medicatie was ingenomen. Uit een analyse van de Bethel Isoniazide-studie bleek dat 9 maanden isoniazide evengoed was als 12 maanden. 2 Bij hiv-geïnfecteerde personen die behandeld worden met proteaseremmers of delavirdine kan rifampicine meestal niet gegeven worden. Geadviseerd wordt om voor het starten van rifampicine steeds de meest recente adviezen met betrekking tot combinaties en interacties van rifampicine en antiretrovirale therapie na te gaan.

TUBERCULOSE

107

Profylaxe van tuberculose De behandeling van personen met een latente tuberculose-infectie (LTBI) (positieve mantouxreactie, normale thoraxfoto en geen klachten passend bij een actieve tuberculose) heeft als doel te voorkomen dat deze personen een actieve tuberculose ontwikkelen (individueel patiëntenbelang) en dat zij een besmettelijke bron van tuberculose in de toekomst worden (volksgezondheidsbelang). De verschillende profylactische schema’s alsmede degenen voor wie ze worden aanbevolen, staan in tabel 2. latente tuberculose-infectie (LTBI) toelichting kinderen ≤ 4 jaar met direct contact met een patiënt met open tuberculose en een (nog) negatieve mantouxreactie; is de mantouxreactie na twee maanden (incubatietijd is verstreken) nog steeds negatief, dan kan de profylaxe gestaakt worden hiv-negatieve personen met een normale thoraxfoto hiv-negatieve personen met fibrotische afwijkingen op de thoraxfoto passend bij een in het verleden doorgemaakte tuberculose1 hiv-positieve personen contacten van patiënten met een bewezen isoniazideresistente, rifampicinegevoelige stam 2 mnd contacten van patiënten met een bewezen isoniazideresistente, rifampicinegevoelige stam 3 Gezien de hepatotoxiciteit van het profylactische schema rifampicine/pyrazinamide wordt geadviseerd hiermee uiterst terughoudend te zijn voor personen met een LTBI, ongeacht hun hiv-status. Indien men besluit dit toch te geven, wordt geadviseerd iedere twee weken de transaminasen te bepalen en de patiënten te instrueren bij klachten contact op te nemen met de behandelaar.

108

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M DE LANGE

Therapieschema bij normaal gevoelige tuberkelbacteriën bij isoniazide

rifampicine

dosering

1 dd 5-10 mg/kg p.o. (max. 300 mg)

kind: 1 dd 10-20 mg/kg p.o. volw.: < 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v. > 50 kg:1dd 600 mg p.o./i.v.

eenmalige dagdosis

+

+

primaire tuberculose 6 mnd 6 mnd longtuberculose3 pleuritis 6 mnd empyeem 9-18 mnd miliaire tbc, meningitis 6-9 mnd kliertuberculose en 6-9 mnd overige extrapulmonale vormen van tuberculose

6 mnd 6 mnd 6 mnd 9-18 mnd 6- 9 mnd 6-9 mnd

1 Voor de behandeling van de normaal gevoelige tuberkelbacterie volstaan isoniazide en rifampicine gedurende ten minste 6 maanden. Aan deze medicatie wordt gedurende de eerste twee maanden pyrazinamide toegevoegd. Omdat bij aanvang van de therapie het resistentiepatroon meestal niet bekend is, kan het noodzakelijk zijn met vier of meer middelen te starten. Zie ook p. 262. Bij een hoge bacterieload wordt ook wel gestart met vier middelen.

TUBERCULOSE

109

kinderen en volwassenen1,2 pyrazinamide

amikacine

ethambutol

25-30 mg/kg p.o. (max. 2 g)

volw.: < 40 jr: ≤ 1 g 40-60 jr: ≤ 750 mg > 60 jr: ≤ 500 mg

1e 2 mnd: 15-20 mg/kg p.o. max. 1600 mg/dag

+ (evt. in 2 giften)

i.m. 1 dd of i.v. 1 dd in 1 uur

+

2 mnd 2 mnd 2 mnd 2 mnd 2 mnd

2 mnd 2 mnd 2(-4) mnd 2(-4) mnd 2 mnd

2 mnd 2 mnd 2 mnd 2-4 mnd 2-4 mnd 2(-4) mnd

of of of of of

2 De penetratie van de aminoglycosiden in de meningen is slecht. De concentratie van ethambutol in de liquor blijft ook bij ontstoken meningen laag. 3 Caverneuze longtuberculose, waarbij na 2 maanden de kweek nog steeds positief is wordt 9 maanden behandeld met isoniazide en rifampicine in plaats van 6 maanden.

Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen Dr. M.M. van der Eerden In dit hoofdstuk komen de belangrijkste infecties die bij bepaalde typen immuunstoornissen worden waargenomen aan de orde (zie tabel 1 voor een overzicht). Uitgebreidere aandacht wordt gegeven aan infectieuze en niet-infectieuze complicaties bij de hiv-geïnfecteerde patiënt. De pulmonale problemen bij aidspatiënten zijn grofweg in drie categorieën onder te verdelen: 1 infecties; 2 maligniteiten; 3 idiopathische interstitiële pneumonieën.

Infecties Traditioneel worden longinfecties bij patiënten met aids onderverdeeld in opportunistische en niet-opportunistische infecties. Opportunistische infecties worden veroorzaakt door micro-organismen die bij immuuncompetente individuen geen ziekte veroorzaken. Opportunistische infecties worden dan ook frequenter gezien bij een laag CD4-getal. Een onderverdeling van soorten infecties aan de hand van het aantal CD4-cellen ten tijde van ziektepresentatie, kan een indicatie geven voor bepaalde verwekkers: onafhankelijk van het CD4-aantal: banale infecties, tuberculose < 200 cellen/mm3: Pneumocystis jirovecipneumonie < 100 cellen/mm3: Mycobacterium avium, cytomegalovirus, schimmels Bij een CD4-getal < 200 cellen/mm3 moet men erop bedacht zijn dat de kans op banale bacteriële infecties en tbc toeneemt.

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

111

Predispositie voor longafwijkingen bij aids hangt echter niet alleen samen met daling van het aantal CD4-positieve helper-Tlymfocyten (CD4-aantal), maar ook met veranderingen in CD8positieve cytotoxische T-lymfocyten, disfunctie van B-lymfocyten, macrofagen en de neutrofiele granulocyt. Ten gevolge van de toepassing van hoogactieve antiretrovirale therapie (highly active antiretroviral therapy; HAART) sinds 1996, en dus verbetering van de immuunfunctie, is de frequentie van pulmonale complicaties aanzienlijk verminderd.

BACTERIËLE INFECTIES Bacteriële infecties zijn de meest voorkomende respiratoire complicaties bij patiënten met hiv. Bacteriële luchtweginfecties komen bij hiv-positieve personen vaker voor dan bij individuen die niet geïnfecteerd zijn met hiv. De infecties komen bij hiv onafhankelijk van het CD4-getal voor. Bij lagere CD4-getallen zal de frequentie van bacteriële infecties toenemen. In een prospectieve multicenterstudie waarbij 1130 hiv-positieve volwassenen geobserveerd werden, kwamen bacteriële luchtweginfecties vaker voor dan infecties veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (resp. 5,5 gevallen per 100 persoonsjaren vs. 5,1 per 100 persoonsjaren). Tevens werd in deze studie aangetoond dat bij intraveneus drugsgebruik de kans op een bacteriële pneumonie toenam. Etiologie Meest voorkomende verwekkers zijn Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus en Haemophilus influenzae. Naast deze verwekkers die ook voorkomen bij hiv-negatieve personen moet ook rekening gehouden worden met Pseudomonas aeruginosa. Over de rol van atypische bacteriële verwekkers bij hiv zijn minder gegevens bekend. Diagnostiek Naast de bekende diagnostiek voor een community-acquired pneumonie, bestaande uit sputumgrampreparaat en -kweek, urinepneumokokkenantigeen- en Legionella-antigeentest en bloedkwe-

112

DR. M.M. VAN DER EERDEN

ken dient bij hiv-positieve patiënten niet geaarzeld te worden een bronchoalveolaire lavage (BAL) te verrichten om vroegtijdig een diagnose te kunnen stellen. Therapie en preventie Therapie dient gericht te worden op de geïdentificeerde verwekker. Als de hiv-status van een patiënt niet bekend is en er nog geen verwekker aangetoond is, wordt aanbevolen de persoon te behandelen volgens de in Nederland gepubliceerde richtlijnen voor de behandeling van community-acquired pneumonia (CAP), bestaande uit amoxicilline bij een niet ernstige CAP en een b-lactamantibioticum plus een fluoroquinolon of macrolide bij een ernstige CAP. Indien de patiënt hiv-positief is, zal een inschatting gemaakt moeten worden of er naast een bacteriële pneumonie ook sprake kan zijn van een Pneumocystis carinii-pneumonie (PCP) of andere opportunistische verwekker waartegen empirische behandeling gestart dient te worden. Pneumovax (23-waardige vaccin) is vooral geïndiceerd na doorgemaakte pneumokokkenpneumonie, bij drugsverslaving of andere risicofactoren, bij CD4-aantal > 200/mm3. Bij CD4-aantal < 200/mm3 heeft vaccinatie alleen zin nadat eerst 4 weken antiretrovirale therapie wordt toegediend. Haemophilus influenzaevaccinatie is uitsluitend tegen serotype b gericht; vanwege de heterogeniteit van gekapselde en ongekapselde stammen bij hivpatiënten is het nut twijfelachtig.

PNEUMOCYSTIS JIROVECI-PNEUMONIE Etiologie, pathogenese en kliniek Pneumocystis carinii is een eencellig micro-organisme, gerangschikt onder de schimmels. Pneumocystis jiroveci-pneumonie is tegenwoordig de naam voor de voorheen bekende Pneumocystis carinii-pneumonie. Het gebruik van de afkorting PCP is daarentegen nog steeds toepasbaar (PneumoCystisPneumonie). Pneumocystis jiroveci is eigenlijk een ‘atypische’ schimmel, aangezien PCP niet reageert op antifungale therapie, maar wel op antibacteriële therapie. Pneumocystis-infectie is de meest voorkomen-

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

113

de opportunistische infectie bij hiv. De frequentie van PCP is bij onbehandelde aidspatiënten, zonder primaire profylaxe, 75%. Na de bacteriële infecties komt PCP het meest frequent voor als veroorzaker van pneumonie bij hiv. Pneumonie (PCP) ontstaat na asymptomatische primaire infectie in de jeugd of na nieuwe expositie bij CD4-aantal < 200/mm3 (bij kinderen < 6 jaar gelden hogere waarden). Over de bron van het organisme is nog niet veel bekend, hierdoor is het niet duidelijk wat de exacte methode van transmissie is. Uit dieronderzoek lijkt het dat transmissie via de lucht plaatsvindt. Na infectie in de alveoli bindt PCP zich aan pneumocyten type-I-cellen waardoor in de alveoli een exsudaat ontstaat van voornamelijk mononucleaire cellen en eiwitrijk oedeem. Pneumocystis doorloopt vervolgens verschillende stadia, waarbij het trofozoïetstadium wordt gevolgd door cystevorming, waarin zich acht ovale lichaampjes (nucleoli) vormen die vervolgens weer als trofozoïet vrijgemaakt worden. Kliniek: sluipend beeld (kan weken bestaan) met milde koorts, kortademigheid – aanvankelijk alleen bij inspanning – niet-productieve hoest, nachtzweten en vermoeidheid. Bij niet-aidspatiënten is het beeld vaak veel acuter. Diagnostiek – Auscultatie: > 50% normaal; – Radiologie: centraal; bilateraal; perihilair en reticulair infiltratieve afwijkingen, die progressie tonen gedurende 3-5 dagen naar een homogene diffuse alveolaire consolidatie. Soms kunnen ook multipele kleine cysten gezien worden. Lymfadenopathie en pleurale effusie worden over het algemeen niet gezien. De X-thorax kan echter ook normaal zijn. Op de CT-scan kan dan al een beeld van groundglass te zien zijn. – Arteriële bloedgas: diffusiestoornis, soms alleen aantoonbaar bij inspanningstest; P(A-a)O2-gradiënt ≥ 10 mmHg. – Microbiologie: kweek is niet mogelijk; diagnose wordt gesteld op morfologische identificatie van het micro-organisme in sputum, verkregen door middel van sputuminductie via 3-5% hypertone zoutoplossing (sensitiviteit 67-90%) of via BAL (sensitiviteit > 90% bij ervaren patholoog!). Transbronchiale biop-

114

DR. M.M. VAN DER EERDEN

ten of longbiopsie zijn zelden nodig. Pneumocystis kan 2 weken na start van therapie nog aangetoond worden; hoewel de morfologische herkenbaarheid wel achteruitgaat. Materiaal van BAL wordt onderzocht op aanwezigheid van dikwandige cysten van Pneumocystis met methenamine-zilverkleuring (Grocott-Gomori) of toluïdineblauw; daarnaast kan bij het niet vinden van cysten en een sterke verdenking op Pneumocystis-infectie een giemsakleuring worden uitgevoerd om celcytoplasma en kern (blauw cytoplasma en rode kern) aan te kleuren. Soms zijn immunofluorescentietests met monoklonale antilichamen gericht tegen specifieke eiwitten van Pneumocystis nodig. Polymerasekettingreactie (PCR) zal in de toekomst een rol kunnen spelen bij de diagnostiek bij PCP. Met name kunnen PCR-tests gebruikt worden op niet-invasieve monsters, zoals mond-keelspoelsel, waardoor een bronchoscopie voorkomen kan worden. Momenteel zijn de PCR-tests sensitiever maar minder specifiek dan de huidige microscopische onderzoeksmethoden. Complicaties en prognose Een spontane pneumothorax is zeldzaam. De laatste jaren is de prognose bij aidspatiënten aanmerkelijk verbeterd: sterfte < 10%. Prognostisch ongunstige factoren zijn een lange anamnese (> 4 weken), hoge serum-LDH-waarde (> 700 IU/l), laag serumalbumine, hoge P(A-a)O2 (> 50 mmHg bij kamerlucht) en noodzaak tot kunstmatige ventilatie. Therapie Eerste keus: co-trimoxazol 3 dd 1920 mg (bij ernstige PCP intraveneus (i.v.), anders per os (p.o.); gedurende 14 dagen. Bij nierfunctiestoornissen dient de dosering te worden aangepast. Streef naar de volgende serumspiegels: trimethoprim 5-8 mg/l en sulfamethoxazol 100-150 mg/l. Na 8-12 dagen worden regelmatig bijwerkingen gezien (huidexantheem, hoge koorts, leukopenie). Bij minimaal 10 dagen therapie kan co-trimoxazol ook bij huidexantheem vaak in een lagere dosering worden voortgezet.

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

115

Tweede keus: – Combinatie van dapson 1 dd 100 mg p.o.+ trimethoprim 3 dd 300 mg p.o. – pentamidine 1 dd 4 mg/kg i.v. Cave hypotensie, nierfunctiestoornis, hyper- of hypoglykemie en beenmergdepressie. – Atovaquone 2 dd 750 mg (2 dd 5 cc) suspensie p.o. Innemen met vet voedsel. Niet bij ernstige PCP (PO2 < 8 kPa). – Combinatie van clindamycine 3 dd 600 mg + primaquine 1 dd 30 mg p.o. Uit twee studies is gebleken dat bij matig ernstige PCP de effectiviteit van clindamycine + primaquine gelijk was aan co-trimoxazol. Duur van tweedekeusmiddelen is 21 dagen. Bij PO2 < 8 kPa (60 mmHg) (zonder O2) alle antibiotica i.v. geven en prednison (i.v. of p.o.) toevoegen volgens schema: dag 1-5: 2 dd 40 mg – dag 6-10: 2 dd 20 mg – dag 11-14: 1 dd 20 mg. Profylaxe Een primaire profylactische behandeling tegen PCP wordt aanbevolen voor mensen met een hiv-infectie met een aantal CD4cellen < 200 mm³. Een secundaire profylaxe dient ingesteld te worden bij iedere patiënt die een PCP-infectie heeft doorgemaakt. De profylactische behandeling van eerste keuze is momenteel: cotrimoxazol 1 dd 480 mg; alternatieven: dapson 100 mg 1 dd of een maandelijkse pentamidineverneveling in een dosering van 300 mg. De profylactische behandeling kan permanent gestopt worden indien het CD4-celaantal > 200/mm³ is; minstens tweemaal gemeten met een tussenpauze van drie maanden.

TUBERCULOSE (zie ook hoofdstuk ‘Tuberculose’) Etiologie, pathogenese en kliniek Hiv-seropositieve patiënten neigen sterk tot de ontwikkeling van actieve tuberculose, niet alleen door reactivatie maar ook via exogene infectie. Hiv-infectie beïnvloedt niet alleen de incidentie, maar ook de presentatie en de ernst van de ziekte. Tuberculose komt in een relatief vroeg stadium van de hiv-infectie voor, voor-

116

DR. M.M. VAN DER EERDEN

namelijk bij drugsverslaafden en allochtonen. Bij een CD4-aantal > 300/mm3 toont de ziekte een klassieke uitingsvorm, in een later stadium (CD4-aantal < 200/mm3) een afwijkend patroon: de mediastinale lymfeklieren zijn vaak vergroot, de pulmonale afwijkingen zijn minder vaak in de longtoppen aanwezig, holtevorming is afwezig terwijl de patiënten toch zeer besmettelijk zijn, en er is een hoge frequentie (> 50%) aan extrapulmonale vormen. Een normale X-thorax sluit een actieve tbc-infectie dus niet uit. Diagnostiek In een laat stadium met CD4-aantal < 200/mm3 is de mantouxreactie vaak, maar niet altijd (< 40%) negatief. Bij elke patiënt met risicogedrag voor hiv-infectie, die pulmonale klachten heeft, dient tuberculose middels ziehl-neelsen (ZN)- of auraminekleuring van het sputum te worden uitgesloten. Dit geldt ook bij een normale thoraxfoto. Therapie en preventie De behandeling van tuberculose bij een hiv-patiënt is complex en dient in een centrum plaats te vinden. Bij vaststellen van de diagnose tuberculose dient dezelfde therapie als bij niet-hiv-personen gestart te worden, bestaande uit isoniazide (INH); rifampicine, pyrazinamide en ethambutol (voor doseringen zie hoofdstuk ‘Tuberculose’). De CBO-richtlijn antiretrovirale behandeling adviseert het starten van HAART te laten afhangen van het CD4getal. De medicatie (zie hoofdstuk ‘Tuberculose’) bij voorkeur onder observatie laten innemen in verband met verminderde therapietrouw bij met name drugsverslaafden (verhoogde kans op ontstaan van – meervoudige – resistentie). De kans dat een hiv-patiënt met een latente tuberculose-infectie (LTBI) een actieve tuberculose ontwikkelt is verhoogd. De richtlijn behandeling LTBI van het KNCV tuberculosefonds adviseert aan hiv-geïnfecteerde personen met een LTBI negen maanden INH-profylaxe. Tevens wordt in deze richtlijn gesteld dat indien hiv-patiënten nauw contact hebben gehad met tuberculosepatiënten, onmiddellijk gestart dient te worden met INH-profylaxe, ook als de mantouxreactie negatief blijft. Voorkomen van de overdracht in ziekenhuizen: isoleren op kamers met onderdruk van alle nieuw opgenomen risicopatiënten

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

117

met pulmonale klachten (opheffen zodra de ZN/auraminekleuring van sputum negatief blijkt, 3x negatief bij extra verdenking). Voorts is het dragen door de patiënt van mondmaskers die aan de voorschriften voldoen, een belangrijke maatregel. Prognose Bij tijdige behandeling en goede gevoeligheid van de verwekker voor tuberculostatica is de prognose van tuberculose bij hiv-geïnfecteerden goed. Onthouden van behandeling leidt tot sterfte. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) Bij patiënten met hiv die klinisch achteruitgaan na starten van tuberculostatica en/of HAART moet na exclusie van andere oorzaken gedacht worden aan IRIS. Na starten van bovenstaande therapie ontstaat er een herstel in pathogeen specifieke immuunrespons waarbij toename van inflammatie kan ontstaan. Over het algemeen kan de reactie goed behandeld worden met corticosteroïden.

NIET-TUBERCULEUZE MYCOBACTERIËN (NTM) Etiologie, pathogenese en kliniek Mycobacteriën zijn aerobe, onbeweeglijke bacillen die zuurvast zijn. NTM zijn alle mycobacteriën die niet behoren tot het M. tuberculosis-complex. Infectie door Mycobacterium avium-complex (MAC) was een van de eerste opportunistische infecties die herkend waren als deel van het syndroom van aids twintig jaar geleden. Het Mycobacterium avium-complex bestaat uit M. avium en M. intracellulare; het complex vormt de meerderheid van de NTM-infecties bij hiv. Toepassing van HAART voor hiv zorgde voor een forse afname van alle opportunistische infecties, inclusief NTM. Diagnose Gedissemineerde M. avium-infectie kan bij 20-35% van alle aidspatiënten tijdens het leven gesteld worden, meestal in het late stadium van aids. In obductieseries kan dit percentage oplopen tot 60. Mycobacterium avium wordt uit de omgeving verkregen en

118

DR. M.M. VAN DER EERDEN

is niet overdraagbaar van mens tot mens. Het wordt onder andere gevonden in bronnen als water, aarde, voedsel en dieren. Infectie ontstaat na inhalatie of ingestie. Immunosuppressie is de grote risicofactor voor de ontwikkeling van MAC-infectie; een CD4-aantal van < 50/mm3 is vaak aanwezig. Een andere risicofactor is een toename van hiv-RNA-levels (mn > 100.000 kopieën/ml). Aidsgerelateerd MAC leidt zelden tot respiratoire klachten. Vermoedelijk is de porte d’entrée van een MAC-infectie bij hivpatiënten de tractus digestivus. De symptomen bestaan meestal uit: koorts, zwakte, anorexie, gewichtsverlies, buikpijn en diarree (wastingsyndroom) en anemie. Bij lichamelijk onderzoek kunnen hepatomegalie, splenomegalie en lymfadenopathie aanwezig zijn. Over het algemeen gaat de ontwikkeling van MAC gepaard met een progressie van hiv en mortaliteit, MAC activeert lymfocyten waardoor de hiv-replicatie kan toenemen. Diagnostiek Voor het stellen van de diagnose NTM moet aan strengere criteria zijn voldaan dan de diagnose van longtuberculose, want in tegenstelling tot M. tuberculosis zijn NTM geen obligate pathogenen. De diagnose NTM-longinfectie is alleen te stellen indien herhaalde kweken positief zijn, het klinisch beeld compatibel is met een NTM-infectie en er geen andere diagnosen gesteld zijn. Volgens de American Thoracic Society (ATS) is er sprake van een NTMinfectie als aan de volgende voorwaarden is voldaan: – ≥ 3x sputum of 1x BAL: 3x kweek positief; of 2x kweek positief en 1x ziehl-neelsen (ZN) positief + compatibel klinisch beeld – of isolatie van een normale steriele plaats (bloedkweken, lymfeklier, lever- of beenmergbiopsie) is vaak voldoende om de diagnose te stellen. Beeldvormende diagnostiek Aangezien de infectie vaak gedissemineerd is, is het niet noodzakelijk dat de long aangetast is en kan er sprake zijn van normale

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

119

X-thorax. Is er sprake van een longinfectie, dan zijn er radiologische afwijkingen beschreven als noduli, infiltraten, holtevorming of lymfadenopathie. Therapie Het huidige behandeladvies is: claritromycine 2 dd 500 mg plus ethambutol 1 dd 15 mg/kg eventueel gecombineerd met rifabutin 1 dd 300 mg, zolang het CD4-aantal < 100/mm3. Isolaten zijn vaak ongevoelig voor INH, rifampicine, pyrazinamide en quinolonen. Effect van therapie wordt binnen 6 weken gezien (verdwijnen van koorts en gewichtstoename; afname van lymfadenopathie).

OVERIGE NIET-TUBERCULEUZE MYCOBACTERIËN Na MAC komt Mycobacterium kansasii het meest voor bij hivpatiënten. Mycobacterium kansasii geeft een klinisch en radiologisch beeld dat sterk doet denken aan tbc. Het micro-organisme is pas in 1953 ontdekt. Er is weinig bewijs voor overdracht van mens op mens. Als bron wordt tapwater beschouwd. Mycobacterium kansasii presenteert zich vaak met een geïsoleerde longziekte (70%); het is de meest voorkomende NTM die de long aantast. Gedissemineerde ziekte komt minder voor dan bij MAC. Radiologie De bovenkwabben van de long zijn vaak aangetast, waarbij multipele holtes en volumeverlies te zien zijn. Vaak zijn de afwijkingen unilateraal. Alveolaire of interstitiële infiltratieve afwijkingen worden ook gezien. Diagnostiek De diagnose wordt gesteld bij isolatie van het micro-organisme uit een steriele plaats bij gedissemineerde ziekte. Volgens de ATScriteria geldt dat de diagnose gesteld kan worden als er sprake is van isolatie uit ≥ 2 pulmonale of pleurale samples en ondersteuning van de kliniek en radiologie. Toch moet een enkele positieve

120

DR. M.M. VAN DER EERDEN

sputumkweek bij een immuungecompromitteerde patiënt met longinfiltraten, bij wie geen andere diagnose gesteld wordt, beschouwd worden als definitieve diagnose. Therapie Behandeling bestaat meestal uit combinatie van INH; rifampicine en ethambutol voor een periode van 18 maanden.

SCHIMMELINFECTIES Cryptokokkenpneumonie De luchtwegen zijn voor de gist Cryptococcus neoformans de porte d’entrée. Cryptokokkose komt bij ongeveer 5% van de aidspatiënten voor wanneer het CD4-aantal < 100/mm3 is. De ziekte uit zich voornamelijk als een gedissemineerde infectie met meningitis; in 30% is gelijktijdig een pneumonisch proces op de röntgenfoto aantoonbaar. Een geïsoleerde pneumonie komt slechts bij 5% van de patiënten met cryptokokkose voor. Een pneumonie kan subklinisch verlopen; koorts en pleuritische pijn zijn de belangrijkste klachten. Het is een van de meest levensbedreigende schimmelinfecties bij aidspatiënten. Radiologisch worden enkele of multipele nodules van 1-5 cm gezien, met of zonder cavitatie. Karakteristiek wordt de pleura door de nodules ook aangetast. Het cryptokokkenantigeen in het serum is in 10-25% negatief. Isolatie van C. neoformans uit sputum of BAL vereist in geval van een positieve serumantigeentest een lumbale punctie om meningitis uit te sluiten, aangezien deze meestal atypisch (zonder nekstijfheid) verloopt. Therapie. De behandeling bij gedissemineerde infecties is 2 tot 3 weken amfotericine-B 0,7-1 mg/kg/dag i.v. + flucytosine 100 mg/kg/dag p.o. gevolgd door 7 tot 8 weken fluconazol 1 dd 400 mg, waarna levenslange onderhoudstherapie met fluconazol 1 dd 200 mg. Bij geïsoleerde milde pneumonie kan worden volstaan met 10 weken inductietherapie met fluconazol 1 dd 400 mg, gevolgd door onderhoudstherapie (zolang het CD4-aantal < 100/mm3).

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

121

Invasieve aspergillose Bij aids wordt aspergillose in een zeer laat stadium gezien (CD4aantal < 50/mm3). Predisponerende factoren zijn bijkomende neutropenie, gebruik van corticosteroïden, marihuanagebruik. Aspergillus kan een invasieve necrotiserende pneumonie veroorzaken, secundair aan invasie van de bloedvaten met daarbij longinfarcering. De long is de meest voorkomende locatie van invasieve Aspergillus-infectie. De infectie wordt verworven na inhalatie van sporen. Radiologisch worden multipele nodulaire gebieden gezien. Vaak caviteren deze laesies en kan er een crescent air sign (luchtschil) ontstaan rond de parenchymale verdichting. Een andere kenmerkende bevinding is een longmassa die omgeven wordt door een zone van lagere dichtheid met groundglass (= halo sign), waarschijnlijk geproduceerd door een bloeding. Diagnose. Aspergillus-detectie in sputum kan ook een uiting zijn van kolonisatie. Aantonen van Aspergillus in weefsel is de gouden standaard, die wordt verkregen door middel van bronchoscopie met perifere biopten, naaldaspiratie of open longbiopsie. Ter ondersteuning van de diagnose kan nog de galactomannanconcentratie in serum bepaald worden. Galactomannan is onderdeel van de celwand van de Aspergillus en komt vrij bij groei van de hyfen. Het is een antigeen waartegen een antilichaamrespons wordt opgewekt. Galactomannanbepaling heeft toegevoegde waarde, met name bij sequentiële samples met stijging van titer. Therapie. Voriconazol, dag 1: 2 dd 6 mg/kg i.v. of 2 dd 400 mg p.o. (> 40 kg) – vanaf dag 2: 2 dd 4 mg/kg i.v. of 2 dd 200 mg p.o. Histoplasmose Histoplasmose komt bijna altijd voor als gedissemineerde infectie. Het is een schimmelinfectie die ontstaat via inhalatie van sporen. Na inhalatie ontstaat een pneumonitis en vindt migratie plaats naar mediastinale en hilaire lymfeklieren, vervolgens naar lever en milt. Granulomen worden gedurende de acute fase van de ziekte in de long, het mediastinum en andere aangedane organen waargenomen. Na genezing verkleinen deze granulomen en kunnen ze calcificeren. Gedissemineerde histoplasmose lijkt op miliaire tbc. Reisanamnese is belangrijk, aangezien patiënten uit endemische gebieden komen, bijvoorbeeld in de Verenigde Staten

122

DR. M.M. VAN DER EERDEN

wordt histoplasmose met name gezien in riviervalleien (Ohio, Mississippi). Radiologisch worden diffuse consolidaties gezien met of zonder hilaire of mediastinale lymfadenopathie of multipele discrete nodules van 1-5 mm in diameter, die kunnen calcificeren na genezing, soms wordt een solitair granuloom of histoplasmoom (enkele mm tot 4 cm) gezien. Therapie. Amfotericine B 0,5-1 mg/kg, of liposomaal amfotericine B 3-5 mg/kg, 4-8 weken. Alternatief bij niet-meningeale, nietseptische vorm: itraconazol 2 dd 200 mg. Onderhoudsbehandeling met itraconazol 2 dd 200 mg zolang het CD4-aantal < 100/mm3. Invasieve Candida-infectie Primaire Candida-infectie komt zelden voor bij immuungecompromitteerde patiënten; de long is wel vaak aangedaan in geval van een gedissemineerde schimmelinfectie. Meest voorkomende veroorzaker van een invasieve Candida-infectie is Candida albicans. Candida albicans komt voor in humane en dierenbronnen. Radiologisch worden diffuse en vlekkige gebieden van consolidaties waargenomen in beide longen. Nodulaire afwijkingen met cavitaties worden minder vaak gezien. Diagnostiek. De diagnose wordt gesteld door middel van invasieve biopsie, kweken van Candida uit bloed of uit een andere steriele plaats. Retinaonderzoek op Candida-endoftalmitis kan aanwijzing geven voor invasieve infectie, dit komt bij 4% van de patiënten met een invasieve Candida-infectie voor. Therapie. Therapie bestaat uit fluconazol 400 mg 1 dd i.v./p.o. gedurende 1-2 weken. CMV-PNEUMONITIS De pathogene betekenis van CMV-pneumonitis is onduidelijk. Cytomegalovirus wordt vaak uit de BAL geïsoleerd, meestal tezamen met andere pathogenen, zoals Pneumocystis carinii. Achterwege laten van specifieke anti-CMV-behandeling bij dergelijke menginfecties is meestal geoorloofd. Het aantonen van intranucleaire of intracytoplasmatische insluitingslichaampjes in histologische of cytologische preparaten wordt beschouwd als bewijs voor CMV-pneumonitis.

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

123

Radiologisch wordt een diffuus, symmetrisch bilateraal, lineair of nodulair patroon waargenomen, dat kan beginnen in de onderkwabben, en zich dan kan uitbreiden. Therapie. Ganciclovir (2 dd 5 mg/kg) of foscarnet (1 dd 200 mg/kg, met prehydratie!) gedurende 2-3 weken is geïndiceerd wanneer geen andere pathogenen worden gevonden bij diffuse infiltratieve longafwijkingen.

Maligniteiten KAPOSISARCOOM Kaposisarcoom (KS) komt voor bij 15% van de aidspatiënten en is de meest voorkomende maligniteit bij aids; het komt zelden voor bij intraveneuze drugsgebruikers en patiënten met hemofilie. Belangrijkste lokalisaties: huid (lividekleurige maculae of nodi), palatum. Andere lokalisaties: tractus digestivus, infiltratie lymfeklieren en andere interne organen. Bij 20-40% zijn de longen aangedaan. Kliniek: dyspneu, niet-productieve hoest, koorts, hemoptoë, piepen en soms pleuritische borstpijn. Röntgenafwijkingen: diffuse streepvormige of slecht begrensde nodulaire densiteiten, soms segmenteel of lobair. In een later stadium komt pleuravocht voor. Mediastinale of hilaire lymfadenopathie komt voor. Galliumscan: geen uptake (i.t.t. PCP). Endobronchiale lokalisaties (> 25%) zijn met de bronchoscoop als kersrode plaques te zien ter hoogte van de bronchiale vertakkingen. BAL, bronchiale brushing, transbronchiale biopsie, analyse van pleuravocht of pleurabiopsie hebben geen diagnostische waarde. Therapie. Chemotherapie (adriamycine/bleomycine/vinblastine) kan verbetering van de longfunctie geven. Bij antiretrovirale therapie wordt echter meestal een goede reactie gezien. NON-HODGKINLYMFOOM Non-hodgkinlymfoom (NHL) komt viermaal vaker voor bij homoseksuelen. De incidentie is sinds het toepassen van effectieve antiretrovirale therapie niet significant gedaald. Het komt vooral voor in gedissemineerde vorm met extranodale lokalisatie (m.n. CZS), minder vaak in de thorax. De mediane overleving is afhankelijk van prognostische factoren, waaronder het CD4-celaantal.

124

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Röntgenafwijkingen bestaan uit niet-specifieke bilaterale diffuse verdichtingen, nodulaire afwijkingen, of pleuravocht. LONGKANKER Bij patiënten met hiv wordt 2,4-10 keer meer longkanker gezien dan bij hiv-negatieve personen, met name is het risico op ontwikkelen van longkanker hoger bij rokers en bij intraveneus drugsgebruikers. Ook is de leeftijd van ontwikkelen van longkanker significant lager dan in de algemene longkankerpopulatie (gemiddelde leeftijd 45 jaar vs. 62 jaar, resp.). De oncogene rol van hiv is controversieel. Ook is er geen duidelijke relatie tussen de mate van immunosuppressie en het risico op longkanker; ten tijde van de diagnose longkanker wordt een mediaan CD4-getal van 250 mm3 gezien. Het starten van HAART vermindert de incidentie niet. Het niet-kleincellig longcarcinoom, en dan met name adenocarcinoom, wordt in 86-94% aangetroffen, het kleincellig longcarcinoom wordt bij 5-13% van de patiënten aangetroffen. De stagering en behandeling is gelijk aan die van longkanker bij niethiv-patiënten. De prognose is over het algemeen slecht, aangezien de meeste patiënten zich in een later stadium van de ziekte presenteren. Met betrekking tot het overlijden ten gevolge van kanker sterven er nu driemaal meer mensen aan longkanker dan aan non-hodgkinlymfoom.

Idiopathische interstitiële pneumonitis LYMFOCYTAIRE INTERSTITIËLE PNEUMONITIS Lymfocytaire interstitiële pneumonitis (LIP) komt voor bij kinderen jonger dan 13 jaar. De pathogenese van LIP bij hiv blijft onduidelijk. De pneumonitis wordt veroorzaakt door een infiltratie van het interstitium en alveolaire ruimtes van met name CD8-lymfocyten, plasmacellen en histiocyten. Bij volwassenen met hiv komt LIP minder vaak voor en het wordt bij < 5% van de patiënten met hiv bij obductie aangetroffen. Symptomen. Langzaam progressief beloop van hoesten en dyspneu, koorts, nachtzweten, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie.

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN

125

Radiologische afwijkingen: multipele nodi < 3 cm of een reticulonodulair patroon, met name in de basale longdelen. Ook kan bilateraal groundglass of interlobulair septale verdikking worden gezien, evenals hilaire of mediastinale lymfadenopathie. De diagnose wordt gesteld door middel van perifere biopten uitgevoerd via bronchoscopie en BAL, waarbij met name (CD8-) lymfocyten worden aangetroffen. Alternatief is het verrichten van een open longbiopsie. De diagnose wordt gesteld door middel van exclusie van andere oorzaken, zoals tbc en PCP. Therapie bestaat uit corticosteroïden en starten van HAART. NIET-SPECIFIEKE INTERSTITIËLE PNEUMONITIS De oorzaak van niet-specifieke interstitiële pneumonitis is onbekend. De klinische symptomen lijken op die van milde PCP en op die van niet-specifieke interstitiële pneumonitis bij transplantatiepatiënten. Meestal treedt spontane verbetering op, recidieven komen voor. Er is geen behandeling bekend. Bij klinische verslechtering dient bronchoscopie ter uitsluiting van andere etiologie te worden uitgevoerd.

126

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Tabel 1: Overzicht van infecties in relatie tot type immuunstoornis type immuunstoornis

onderliggende aandoening/interventie

humorale immuunstoornis

- acute en chronische lymfoblastenleukemie - ziekte van Kahler - non-hodgkinlymfoom - corticosteroïden - cytostatica - hiv-infectie - hypogammaglobulinemie

cellulaire immuunstoornis

- ziekte van Hodgkin - non-hodgkinlymfoom - gemetastaseerd carcinoom - corticosteroïden - cytostatica - aids

*L=gelokaliseerd,

D=diffuus, A=alveolaire consolidatie, I=interstitieel, C=cavitatie/bulla,

N=nodulair, P=pleuravocht, LN=lymfadenopathie, ()=minder frequent, ga=geen afwijkingen

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN en onderliggende aandoening

verwekker

röntgenbeeld*

- Streptococcus pneumoniae - Hemophilus influenzae - Pseudomonas aeruginosa

L,A,P L/D,A,P L/D,A,C,P

- Pneumocystis carinii - Cryptococcus neoformans - Histoplasma capsulatum (gedissemineerde vorm) - cytomegalovirus - herpes simplexvirus - varicellazostervirus - Legionella pneumophila - Mycobacterium sp. gedissemineerde tbc - Nocardia sp. - Toxoplasma gondii - Strongyloides stercoralis

D,(L),I(I-A),(C); ga L,A,N,(C),(LN) D,A/I,LN; ga D,I D,I D,I L,A/I,(C),P L,A,C,P,LN D,I,LN; ga L,A,N,C,P D,(L),I,(N) L,A

127

128

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Tabel 1: Vervolg overzicht van infecties in relatie tot type type immuunstoornis

onderliggende aandoening/interventie

granulocytentekort/dysfunctie

- granulocytopenie - chronisch granulomateuze ziekte - corticosteroïden - hyperglykemie - aids

complementfactortekort

- congenitale afwijkingen - systemische lupus erythematodes

splenectomie/hyposplenisme

- splenectomie - ziekte van Hodgkin - ziekte van Waldenström - myelofibrose

*L=gelokaliseerd,

D=diffuus, A=alveolaire consolidatie, I=interstitieel, C=cavitatie/bulla,

N=nodulair, P=pleuravocht, LN=lymfadenopathie, ()=minder frequent, ga=geen afwijkingen

AIDS EN ANDERE IMMUUNSTOORNISSEN immuunstoornis en onderliggende aandoening

verwekker

röntgenbeeld*

- Enterobacteriaceae - Pseudomonas aeruginosa - Staphylococcus aureus - Aspergillus sp. - Rhizopus sp., Mucor sp.

L,A,(C),P L,A,C,P L,A,C,P L/D,A,N,C,P L/D,A,N,C,P

- Streptoccocus pneumoniae - Hemophilus influenzae - Staphylococcus aureus

L,A,P L,A,P L,A,C,P

- Streptococcus pneumoniae - Hemophilus influenzae - Staphylococcus aureus - Neisseria meningitidis

L,A,P L,A,P L,A,C,P L,A,P

129

Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum Prof.dr. N. van Zandwijk, prof.dr. H.C. Hoogsteden, prof.dr. J.M.M. van den Bosch LONGKANKER In de eerste helft van de vorige eeuw was longkanker nog een zeldzame ziekte. Thans is het de meest voorkomende oncologische doodsoorzaak bij mannen in Nederland. Het aantal vrouwen met deze diagnose neemt de laatste jaren nog steeds toe. Primaire preventie is bij die ziektebeelden, die onder de noemer longkanker worden samengevat, van het allergrootste belang, ook omdat de vooruitgang in de behandeling ervan in de laatste decennia relatief beperkt is geweest. Epidemiologisch onderzoek heeft het belangrijke effect van stoppen met roken aangetoond. Recent werd bevestigd dat ook het op latere leeftijd stoppen met roken aantoonbare winst oplevert.

Oorzaken De sedert de Tweede Wereldoorlog sterk gestegen tabaksconsumptie is voor omstreeks 80-90% verantwoordelijk. Asbest is een andere factor die tezamen met roken het risico op longkanker sterk verhoogt. Verder zijn bepaalde chemische stoffen (gechloreerde koolwaterstoffen, benzeen), en ioniserende straling ook risicoverhogend. Bij het longcarcinoom dat niet-rokers treft, lijken naast omgevingsfactoren (passief roken, carcinogenen in de inademingslucht) ook hereditaire factoren een rol te spelen.

Symptomen De symptomen van longkanker kunnen worden onderscheiden in uitingen die direct wijzen op de primaire tumor of op metastasen en uitingen van algemene aard. Hemoptoë, een recente verandering van het hoestpatroon, bijgeluiden bij de ademhaling, dyspneu, pijn op de borst en klinische of röntgenologische aan-

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

131

wijzingen voor een longontsteking zijn (vroege) symptomen die verband kunnen houden met een longcarcinoom. De huisarts zal zich vooral door anamnese en eventuele afwijkingen bij lichamelijk onderzoek moeten laten leiden, aangezien geen enkele laboratoriumbepaling van feitelijke betekenis is voor de diagnose longkanker en zelfs een ‘negatieve’ X-thorax een longcarcinoom niet uitsluit. Er zijn ook symptomen van longkanker, die hiermee niet direct in verband worden gebracht. Wij spreken van paraneoplastische symptomen als deze afhankelijk zijn van de aanwezigheid van de tumor maar niet van de plaats van de tumor. Zij kunnen ontstaan door productie van hormonen door de tumor zoals cushingoïde veranderingen bij een teveel aan ACTH of hyponatriëmie ten gevolge van verhoogde ADH-productie. Van andere paraneoplastische verschijnselen zoals trommelstokvingers en het nefrotisch syndroom is de ontstaanswijze nog steeds niet volledig in kaart gebracht.

Diagnose Met de introductie en de technische verfijning van de flexibele bronchoscoop zijn de mogelijkheden voor een cytologische/histologische diagnose aanzienlijk toegenomen. Bij perifere longcarcinomen kan door middel van flexibele bronchoscopie onder doorlichting in omstreeks 80% tot een definitieve diagnose worden gekomen. Een proefthoracotomie, waarbij eerst tot een diagnose en zo mogelijk later tot oncologisch chirurgisch handelen wordt overgegaan komt daarom steeds minder voor. Computertomografie heeft in de laatste 25 jaar aanzienlijk tot een nauwkeuriger stadiëring bijgedragen. De laatste jaren heeft MRIonderzoek zich een duidelijke plaats verworven bij de diagnostiek van tumoren, die de thoraxwand dreigen in te groeien en van hersten- en botmetastasen. In de laatste vijf jaar heeft positronemissietomografie (PET) zijn intrede gedaan bij de diagnostiek van het longcarcinoom. Locoregionale metastasering en metastasen op afstand blijken met deze nucleaire geneeskundige techniek nauwkeuriger te voorspellen. Ook het echo-endoscopisch onderzoek (EUS, EBUS) van de regionale mediastinale/hilaire lymfeklieren heeft de stadiëring aanzienlijk nauwkeuriger gemaakt.

132

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Therapiemogelijkheden Met het oog op behandeling wordt longkanker nog steeds in twee groepen onderscheiden: – kleincellig carcinoom; – niet-kleincellig longcarcinoom. Het kleincellig longcarcinoom is op het tijdstip van de diagnose vaak al zo uitgebreid (gemetastaseerd) dat lokale (bijv. chirurgische) behandeling niet meer mogelijk is en behandeling met cytostatica – waarop de ziekte veelal goed reageert – overblijft. Bij patiënten die zich presenteren met zogenaamde ‘limited disease’, heeft radiotherapie een belangrijke aanvullende betekenis, dat wil zeggen: via combinatietherapie wordt de kans op langdurige overleving vergroot. Van belang is dat de radiotherapie tezamen met de chemotherapie wordt gegeven (zgn. combinatiebehandeling). Bij het niet-kleincellig carcinoom dat minder gevoelig is voor cytostatische behandeling wordt allereerst lokale behandeling nagestreefd. Chirurgie, waarbij de primaire tumor en de aangetaste lymfeklieren compleet worden verwijderd, geeft de beste overlevingskansen. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de overleving verbetert indien aan bepaalde groepen patiënten na de operatie chemotherapie wordt voorgeschreven. Van de patiënten die op grond van uitbreiding van hun ziektebeeld inoperabel worden geacht maar bij wie het ziektebeeld toch nog locoregionaal beperkt is, komt een steeds groter aantal voor de combinatie radiotherapie en chemotherapie in aanmerking. Bij patiënten met een voortgeschreden (lokaal) ziektebeeld die in een relatief goede conditie zijn, kan na een gunstige reactie op chemotherapie alsnog een poging tot een complete resectie worden gewaagd. De omvang van de chirurgie dient dan wel beperkt te blijven tot een lobectomie. Radiotherapie alleen behoudt niet alleen een plaats bij de symptomatische palliatieve behandeling van longkanker, maar wint door technische verfijning aan belang bij radicale behandeling van kleine, perifere carcinomen. Op platinum gebaseerde chemotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom wordt al sinds meer dan tien jaar als standaardbehandeling

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

133

beschouwd voor patiënten met op afstand gemetastaseerde ziekte in een relatief goede conditie. Gezien de veelal beperkte verlenging van de overleving door chemotherapie zijn verlichting van klachten en bijwerkingen belangrijke elementen bij de besluitvorming rondom een dergelijke behandeling. Ook ‘tweedelijns’behandeling heeft bij het niet-kleincellig longcarcinoom zijn intrede gedaan. Symptomatische verlichting kan zowel door monochemotherapie als het voorschrijven van zogenaamde ‘kleine moleculen’, die specifieke tumorcellen in hun groei blokkeren, bewerkstelligd worden. Samenvattend zijn de therapiemogelijkheden de volgende. Kleincellig carcinoom – Chirurgie is zéér zelden mogelijk. – Chemotherapie (een combinatie van cytostatica; zie hoofdstuk Oncolytica) is de hoeksteen van behandeling. – Radiotherapie tijdens de platinum bevattende chemotherapie is bij ‘limited disease’ standaard. – Electieve hersenbestraling wordt geadviseerd aan alle patiënten met een belangrijke respons van de ziekte op behandeling. Niet-kleincellig longcarcinoom – Chirurgie (complete resectie) nastreven tot en met stadium II (en stadium IIIA vastgesteld bij operatie) (zie tabel 1); postoperatieve chemo is voor stadium II en IIIA standaard. – Bij patiënten in goede conditie en stadium IIIA kan preoperatieve chemo(radio)therapie gegeven worden, gevolgd door chirurgie (lobectomie). – Radiotherapie gecombineerd met chemotherapie is bij de meeste patiënten met stadium III (zie tabel 1) in goede conditie, radiotherapie alleen als palliatieve therapie. Ook intrabronchiale bestraling wordt als palliatieve therapie toegepast; – Op platinum gebaseerde cytostatische behandeling is voor patiënten met een ziekte-uitbreiding tot stadium IV in relatief goede conditie standaard. Bij het behandelplan is het beoordelen van zogenaamde prognostische factoren van groot belang (onder andere performance-status (zie tabel 2), tumoruitbreiding, gewichtsverlies).

134

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Tabel 1: Stadiëring longkanker (update van stadiumindeling wordt in 2007/2008 verwacht) Stadiëring

TNM-classificatie*

Stadium 0

TNM carcinoma in situ

IA IB

T1N0M0 T2N0M0

IIA IIB

T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0

IIIA

T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0

IIIB

T4N0M0 T4N1M0 T4N2M0 T1N3M0 T2N3M0 T3N3M0 T4N3M0

IV

elke T elke N M1

* Stadiëring is voor occult carcinoom niet relevant; code TXN0M0

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

135

T1 Tumor met als grootste diameter 3 cm of minder, omgeven door long of viscerale pleura, zonder bronchoscopische aanwijzing voor doorgroei proximaal in een lobaire bronchus. T2 Tumor met één of meer van de volgende kenmerken: – grootste diameter > 3 cm; – doorgroei in de hoofdbronchus tot niet dichter dan 2 cm bij de carina; – doorgroei in de pleura visceralis; – gepaard gaande met atelectase of obstructiepneumonie die reikt tot de hilus maar niet een hele long inneemt. T3 Tumor van elke grootte met directe uitbreiding in de omliggende structuren zoals de pariëtale pleura of de borstwand, het diafragma, of het mediastinum en de inhoud daarvan; of een tumor die bij bronchoscopie zich uitbreidt in een grote bronchus tot minder dan 2 cm distaal van de carina; of elke tumor die gepaard gaat met atelectase of obstructiepneumonie van een gehele long. T4 Tumor van elke grootte met uitbreiding in de omliggende structuren zoals het mediastinum, hart, grote vaten, trachea, oesofagus, wervelkolom of carina; of elke tumor die gepaard gaat met vocht in de pleuraholte. Aandoeningen van de lymfeklieren (N) N0 Geen metastasen aantoonbaar in de regionale lymfeklieren. N1 Metastasen in de peribronchiale lymfeklieren of de ipsilaterale hilusstreek of beide, inclusief een directe uitbreiding. N2 Lymfekliermetastasen in het ipsilaterale mediastinum en/of subcarinaal. N3 Lymfekliermetastasen in het contralaterale mediastinum of hilusstreek; ipsilateraal of contralateraal ongelijk, of supraclaviculair. Metastasen op afstand (M) M0 Geen aanwijzingen voor metastasen op afstand. M1 Metastasen op afstand.

136

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Tabel 2: Performancestatus Zubrod - ECOG - WHO normale activiteit

Schaal 0

beperkte klachten, volledig ambulant

1

Karnofsky Schaal 100

90

80 minder dan 50% van de dag in bed

2

70

60

meer dan 50% van de dag in bed

3

50

40 volledig bedhoudend

4

30

20

dood

10 50

normaal, geen klachten in staat om gewone activiteit uit te oefenen; lichte tekenen of symptomen van ziekte uitvoeren gewone activiteit kost moeite in staat om voor zichzelf te zorgen maar niet om gewone activiteit of arbeid uit te voeren vereist af en toe hulp maar kan in meeste behoeften zelf voorzien vereist aanzienlijke hulp en vaak medische zorg invalide, vereist speciale zorg en hulp zeer invalide, hospitalisatie is geïndiceerd zeer ernstig ziek, hospitalisatie met actieve ondersteunende behandeling is nodig stervende dood

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

137

PLEURA – NEOPLASMATA Een primaire tumor van de pleura wordt ook wel mesothelioom genoemd. De diagnose maligne pleuramesothelioom wordt jaarlijks ten minste 200 à 300 keer gesteld, en op grond van het gebruik van asbest in Nederland in de naoorlogse periode is er nog steeds sprake van een stijging van de incidentie van deze maligniteit. Het maligne mesothelioom groeit langs de weefselspleten (pleura) en neigt tot doorgroei in omgevende structuren zoals thoraxwand (ribben), middenrif en pericard. Metastasen op afstand treden laat in het ziekteproces op. Benigne pleuramesotheliomen (zogenaamde lokale fibreuze mesotheliomen van de pleura) zijn zeer zeldzaam en blijven hier buiten beschouwing.

Symptomen Patiënten met een maligne pleuramesothelioom tonen aanvankelijk weinig symptomen. Ondanks het feit dat er reeds diffuse pleura-afwijkingen bestaan, kunnen klachten soms gedurende jaren afwezig zijn. Veel voorkomende klachten waarmee een mesothelioompatiënt zich presenteert zijn malaise, gewichtsverlies, kortademigheid en pijn (lokaal of diffuus) op de borstkas. Regelmatig komen ook voor: hoesten, thoracale zwelling, bemoeilijkt slikken en veneuze stuwing. Bij lichamelijk onderzoek kan er ook sprake zijn van vermagering. De aangedane thoraxhelft blijft vaak achter bij respiratie en soms is de wervelkolom scheefgetrokken. De percussie is gedempt, de stemfremitus en het ademgeruis zijn verzwakt of geheel afwezig. Dergelijke verschijnselen hangen samen met de aanwezigheid van een verdikte pleura en pleuravocht. Als de hoeveelheid pleuravocht minder dan 200 of 300 ml bedraagt, kunnen bovengenoemde verschijnselen ontbreken. Bij het epitheliale en het gemengde type (epitheliaal/mesenchymaal) komt pleuravocht vaak voor, bij het bindweefseltype (mesenchymaal) zelden.

138

DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

Oorzaken In een groot aantal (85-90%) gevallen is er bij patiënten met een maligne mesothelioom in het verleden sprake geweest van asbestcontact. Het gaat daarbij om inhaleerbare vezels, waarbij het carcinogene effect afhangt van de chemische en niet van de fysische eigenschappen van de vezels. Asbestvezels zijn in het verleden op grote schaal onder andere als isolatiemateriaal gebruikt in technische installaties (schepen) en in de bouw. Het is dan ook niet verwonderlijk dat een maligne mesothelioom frequent wordt gediagnosticeerd in gebieden met scheepswerven zoals in Rotterdam, Amsterdam en Vlissingen. De latentietijd tussen het asbestcontact en het optreden van een maligne mesothelioom bedraagt soms wel 25 à 40 jaar. Omdat aanvankelijk geen inzicht bestond in de carcinogene werking van asbest zijn pas tegen het eind van de jaren zestig van de vorige eeuw de eerste veiligheidsmaatregelen van kracht geworden. Tot die tijd heeft expositie aan asbest bij een aantal beroepen (scheepsbouwers, isoleerders, elektriciens, timmerlui, enz.) plaatsgevonden. Dit betekent zoals in de inleiding opgemerkt dat de frequentie van het maligne mesothelioom (vooral bij mannen) de komende jaren nog zal toenemen. Inmiddels is het instituut asbestslachtoffers opgericht. Dit instituut speelt een bemiddelingsrol bij de regeling tegemoetkoming asbestslachtoffers. Het gaat daarbij om patiënten met een mesothelioom en patiënten met asbestose, die beroepsmatig in contact waren met asbest. Hierover is een brochure uitgegeven waarin de procedure is beschreven. Aan te vragen bij Stichting Instituut Asbestslachtoffers, Scheveningseweg 56, Postbus 16353, 2500 BJ Den Haag.

Diagnostiek De meest frequent waargenomen afwijkingen op de thoraxfoto bestaan uit de aanwezigheid van pleuravocht en een verbreding van de pleura. Door een grote hoeveelheid vocht kan het mediastinum naar de andere kant verplaatst zijn. Omdat bij een groot aantal gevallen sprake is van asbestexpositie kunnen ook andere afwijkingen op de thoraxfoto aanwezig zijn zoals pleuraverkalkingen (zgn. pleuraplaques). Pleuraplaques zijn vaak bilateraal

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

139

en symmetrisch. Ten gevolge van asbestcontact kan ook een ophoping van vocht plaatsvinden zonder dat er sprake is van een maligniteit. Er is dus een scala van pleura-afwijkingen variërend van goedaardig tot kwaadaardig die op basis van de thoraxfoto moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Vanwege de aspecifieke bevindingen bij lichamelijk en röntgenonderzoek is cytologisch en histologisch onderzoek noodzakelijk. De diagnostische procedures die worden toegepast zijn: – punctie van het pleuravocht voor cytologisch en biochemisch onderzoek; – pleurabiopsie door middel van een specifieke biopsienaald; – thoracoscopie, waarbij gerichte pleurabiopten worden genomen.

Therapie Hoewel een aantal jaren geleden wel een chemotherapiecombinatie ter beschikking is gekomen die een redelijke palliatie kan bieden, is de prognose van het maligne pleuramesothelioom nog altijd slecht. De overleving bedraagt onafhankelijk van de behandeling, na 1 jaar 45%, terwijl na 2 jaar nog maar 20% van de patiënten in leven is. Andere dan chemische behandelingsmodaliteiten zijn in onderzoek (immunotherapie) en soms worden ook combinaties van chemo- en radiotherapie en chemotherapie en chirurgie toegepast. Zelden komt het via een uitgebreide operatie (pleuropneumonectomie), gevolgd door radiotherapie, tot genezing. Begrijpelijk staat symptomatische behandeling (pijnbestrijding en zorgen dat het pleuravocht niet terugkomt) op de voorgrond. Via pleurodese met gejodeerde talk (tetracycline of bleomycine) lukt het om in een groot aantal gevallen hernieuwd optreden van pleuravocht te voorkomen.

NEOPLASMATA VAN HET MEDIASTINUM Anatomisch wordt het mediastinum verdeeld in een drietal compartimenten: voorste, middelste en achterste mediastinum. Deze compartimenten worden begrensd aan de laterale zijde door de mediastinale pleurabladen, aan de bovenzijde door het transversale vlak direct boven de eerste rib, aan de onderzijde door het diafragma, aan de voorzijde door het sternum en aan de achter-

140

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

zijde door de wervelkolom en de thoraxwand. Binnen deze ruimten kunnen zich primaire en secundaire tumoren ontwikkelen; eveneens kunnen er cysten worden gevonden. Indeling • Tumoren uitgaande van: zenuwweefsel, thymus, lymfeklieren, schildklier of bijschildklier, kiemcellen, niet-epitheliale weefsels; • cysten.

Symptomen De meeste tumoren en cysten geven geen aanleiding tot klachten en worden bij toeval ontdekt. Indien er toch klachten bestaan, kunnen deze worden ingedeeld in algemene klachten en symptomen; klachten en symptomen als gevolg van lokale compressie of ingroei in mediastinale structuren; klachten en symptomen niet als gevolg van lokale uitbreiding bijvoorbeeld door endocriene secretie. Bij afwezigheid van klachten zijn de afwijkingen in 90% der gevallen goedaardig, wanneer klachten aanwezig zijn blijkt 50% maligne te zijn. Bij onderzoek kunnen onder andere het hornersyndroom, hoogstand van het diafragma, pleura- en pericardvocht, een venacavasuperior-syndroom, een inspiratoire stridor en/of een systolische souffle door compressie van de a. pulmonalis worden waargenomen. Compressie van het ruggemerg kan ontstaan door intraspinale uitbreiding van een neurogene tumor.

Oorzaken Tijdens de embryonale periode kunnen zich in het mediastinum stoornissen voordoen, waaruit zich later cysten ontwikkelen. Pluripotente celresten kunnen teratoïde tumoren worden. Daarenboven is het mogelijk dat zowel in de organen van het mediastinum als in het steunweefsel waarin deze organen liggen primaire tumoren tot ontwikkeling komen.

Diagnostiek Anamnese en fysisch onderzoek leveren zelden de diagnose. Een

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

141

voorachterwaartse thoraxfoto en vooral een dwarse zal een eerste indruk geven van ligging, grootte en verdringing van andere structuren. De CT-scan eventueel aangevuld met een MRI, levert een bijzondere en essentiële bijdrage met betrekking tot de ligging en de uitbreiding van de tumor. Bij laboratoriumonderzoek kan bepaling van het ␤-HCG en α1foetoproteïne de diagnose van een kiemceltumor bevestigen. Afhankelijk van de vermoedelijke klinische diagnose zal de voorkeur kunnen uitgaan naar een mediastinoscopie of mediastinotomie, doch meestal zal uiteindelijk moeten worden overgegaan tot een thoracotomie om een cyto- en/of histologische diagnose op representatief weefsel mogelijk te maken.

Therapie Om diagnostische redenen zal meestal tot een chirurgische benadering worden overgegaan, hetgeen veelal tegelijk ook een behandeling inhoudt. De toegangsweg en de soort ingreep kunnen variëren. Het al dan niet curatief zijn van de ingreep en de histopathologische diagnose kunnen aanleiding zijn tot radiotherapie en/of chemotherapeutische behandeling. De algemeen geldende opvatting bij mediastinale tumoren en kysten is geen afwachtende houding aan te nemen ten aanzien van het verkrijgen van een histopathologische diagnose. Ook goedaardige tumoren kunnen door hun groeiwijze in de directe omgeving inoperabel worden. De chemotherapeutische behandeling is uitermate specialistisch en valt buiten het bestek van dit formularium.

PIJNBESTRIJDING BIJ NEOPLASMATA Neoplasmata van de longen, de pleura en het mediastinum kunnen zeer hevige intrathoracale pijn veroorzaken, die adequate bestrijding noodzakelijk maakt. Bij de behandeling van pijn spelen vele factoren een rol. Naast de oorzaak van de pijn en de daarmee al dan niet samenhangende symptomen spelen ook de pijn-ziektegeschiedenis en het lichamelijk onderzoek een belangrijke rol. Zo kan bijvoorbeeld de behandeling met bisfosfonaten bij botmetastasen de behoefte aan analgetica duidelijk verminderen. Hierna wordt een schema van symptoomgerichte pijnbestrij-

142

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK ET AL.

ding gegeven waarbij ervan wordt uitgegaan dat al het andere is gedaan om de oorzaak van de pijn weg te nemen.

Soort pijn Pijn is te onderscheiden in nocigene (nociceptieve) ofwel nietnocigene (neuropathische) pijn. Nocigene pijn wordt veroorzaakt door prikkeling van vrije zenuwuiteinden en wordt als scherp, dof, kloppend of stekend omschreven. Niet-nocigene pijn ontstaat door druk, bijvoorbeeld door plexopathie of postinfectieus zoals bij postherpetische neuralgie en wordt als tintelend of brandend omschreven. De soort pijn is belangrijk bij de keuze van het analgeticum, die grofweg worden onderscheiden in: • niet-opioïden; • opioïden; • adjuvantia: middelen die als analgeticum worden toegepast, terwijl hiervoor geen registratie bestaat. Regelmatig worden antidepressiva, benzodiazepinen, anticonvulsiva (carbamazepine bij neuropathische pijn) en corticosteroïden als adjuvantia aangewend. Ook de cannabinoïden kunnen als een adjuvans worden gezien. In de analgetische ladder van de WHO wordt een niet-opioïd analgeticum als eerste stap aangegeven. Om effectief te kunnen zijn is onderhoudsdosering vereist. Dit wil zeggen dat de frequentie van inname van medicatie (de klok rond) samenhangt met de werkingsduur.

NEOPLASMATA VAN DE LONGEN, PLEURA, MEDIASTINUM

143

Schema pijnbestrijding – paracetamol

4 à 6 dd 500 mg of 3 dd 1000 mg p.o.

NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase en dienen 1 à 2 dagen voor een onderzoek of ingreep gestaakt te worden. Salicylaten dienen in verband met hun effect op de bloedplaatjes een week tevoren gestaakt te worden. Voorbeelden: naproxen 3 dd 250 mg, meloxicam 1dd 15 mg of rofecoxib 1dd 25 mg. Bij onvoldoende effect: – paracetamol + codeïne

4 à 8 dd 500 mg + 20 mg p.o.

Codeïne is een relatief zwak opioïd dat voor een deel (10%) wordt omgezet in morfine, dat sterk obstiperend werkt. Om deze reden wordt het minder voorgeschreven. Tramadol, ook een zwak opioïd, geeft minder klachten van obstipatie. Bij oudere mensen voorzichtig doseren. Indien onvoldoende werkzaam: – Slow Release (SR) morfinechloride (MS Contin, Kapanol, Noceptin, OxyContin) Bij ouderen voorzichtig doseren. Op geleide van de pijn doseringen stapsgewijs verdubbelen. – Een kortwerkend (IR= Immediate Release) preparaat zoals Sevredol of OxyNorm kan gebruikt worden bij doorbraakpijn. – Fentanyl TTS (Transdermal Therapeutic System) -pleisters hebben een werkingsduur van 72 uur. Bij hevige transpiratie is een dergelijke pleister niet geschikt. Ook is de transdermale toediening niet geschikt voor acute en snel veranderende pijn. Bij hevige pijn kunnen SR-morfines met tryptizol en NSAID’s gecombineerd worden.

Niet-maligne pleura-aandoeningen Prof.dr. P.E. Postmus De pleuraholte wordt bekleed door de pleura visceralis en de pleura parietalis. Deze mesotheliale membranen glijden tijdens de adembeweging soepel langs elkaar door het zeer dunne laagje vocht dat zich ertussen bevindt. Door de naar buiten gerichte kracht van de thoraxwand en de naar binnen gerichte retractiekracht van de long ontstaat er een negatieve druk in deze normaal niet groter dan enkele milliliters zijnde holte. De netto hydrostatisch-colloïd-osmotische druk is zodanig dat de pleuraholte droog blijft terwijl er voortdurend een vloeistofstroom plaatsvindt door en over de holte van borstwand naar long en mediastinum. In het omringende longweefsel is de partiële gasdruk laag en blijft de pleuraholte vrij van gas. In de pleura visceralis zitten geen pijnreceptoren, in de pleura parietalis daarentegen veel.

PLEURAPIJN Deze pijn is doorgaans hevig, bewegingsafhankelijk en meestal duidelijk gelokaliseerd. Dit is een belangrijk symptoom wijzend op irritatie van de pleura. Voor het diafragmale deel wordt de pijn gevoeld in de schouderregio. De pijn is soms afwezig door reflectoir de beweging te beperken maar is des te heviger bij hoesten en niezen. De oorzaak van de pijn kan soms worden bevestigd door het horen van pleurawrijven in het aangedane gebied. Differentiaaldiagnostisch is het vaak moeilijk deze pijn te onderscheiden van cutane neuritis (bijv. herpes zoster), intercostale neuritis, ribfractuur, costosternale gewrichtspijn (syndroom van Tietze), myalgie (onder andere Bornholm) of cardiale en subdiafragmale oorzaken.

NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN

145

PLEURAVOCHT De anamnese voor het bestaan van pleuravocht is niet specifiek, verschijnselen kunnen variëren van geen klachten tot ernstige dyspneu, soms ook aan de ademhalingsbeweging gerelateerde pijn. Veelal zullen klachten gerelateerd aan het onderliggende lijden op de voorgrond staan. Het wel of niet vinden van afwijkingen bij lichamelijk onderzoek hangt af van de hoeveelheid pleuravocht. Bij veel pleuravocht (> 500 ml) is er een demping over het basale deel van de aangedane hemithorax en in het gebied van de demping verzwakt tot afwezig ademgeruis en bronchofonie. De stemfremitus is asymmetrisch, er is geen trilling palpabel in het gebied van de demping. Als er sprake is van gecomprimeerd longweefsel met open bronchus is aan de bovengrens van de demping soms bronchiaal ademgeruis te horen en wordt het geluid van de stem zeer goed voortgeleid, egofonie. Bij kleine hoeveelheden pleuravocht is de enige afwijkende bevinding soms pleurawrijven. Pleuravocht is doorgaans eenvoudig te diagnosticeren met een standaard staande thoraxfoto in achtervoorwaartse richting en in laterale projectie. Afhankelijk van de hoeveelheid pleuravocht is er sprake van een massale beschaduwing van een groot deel van de hemithorax met aan de laterale en achterzijde oplopende begrenzing, bij kleine hoeveelheden kan er alleen een subtiele verandering van de laterale of achterste sinus phrenicocostalis zijn, de ‘gesloten sinus’. In geval van twijfel geeft echografisch onderzoek doorgaans uitsluitsel. Voor het bepalen van eventuele loketvorming is een opname in zijligging vaak diagnostisch. Laboratoriumonderzoek De eerste vraag die na afnemen van het vocht gesteld moet worden is, of er sprake is van transsudaat of exsudaat. Voor transsudaat is de differentiaaldiagnose vaak eenvoudig, waarbij decompensatio cordis de belangrijkste oorzaak is, andere mogelijkheden zijn hypoalbuminemie en tumorobstructie. Als er sprake is van exsudaat dan ontstaat vaak een lastig diagnostisch probleem om achter de oorzaak te komen. De criteria voor exsudaat zijn: eiwitgehalte pleuravocht/eiwitgehalte serum > 0,5 en/of LDH in pleuravocht/LDH serum > 0,6 en/of LDH in pleuravocht > 2/3

146

PROF.DR. P.E. POSTMUS

van bovengrens van normaal in serum. Naast de biochemische criteria zijn ook van belang voor de differentiaaldiagnose de geur van het vocht (anaerobe infectie met een zeer putride geur) en het aspect van het vocht: bijvoorbeeld bloederig, bij hematocriet > 50% wijst op hematothorax; of melkachtig bij chylothorax of pseudochylothorax. Het aantonen van micro-organismen wijst op infectie. Veel eosinofiele cellen in de differentiatie wijst op bloed of lucht in de pleura of een allergische reactie bijvoorbeeld op geneesmiddel, en veel lymfocyten kan passen bij maligniteit of tuberculose. De lijst met mogelijke oorzaken van pleuravocht is zeer uitgebreid. Therapie Het geven van universeel toepasbare richtlijnen is gezien de grote variatie in onderliggende oorzaken niet goed mogelijk. Algemene principes zijn het zo snel mogelijk streven naar optimale ontplooiing van de long door verwijderen van het vocht en tegelijkertijd het in gang zetten van de beschreven diagnostiek om te komen tot een diagnose met een daarop gerichte behandeling. In een aantal gevallen zal er geen sluitende oplossing gevonden worden en ontstaat de vraag of een poging tot pleurodese gedaan moet worden als er sprake is van recidiverend vocht of persisterende vochtproductie. Bij maligniteit is deze beslissing makkelijk, bij chronische pleuritis e.c.i. doorgaans moeilijk.

PNEUMOTHORAX Bij een pneumothorax bevindt zich lucht in de pleuraholte. Op grond van de etiologie is er een onderscheid mogelijk met consequenties voor nadere diagnostiek en eventuele behandeling. Allereerst wordt er onderscheid gemaakt tussen traumatische en spontane pneumothorax. Oorzaken Bekende oorzaken voor traumatische pneumothorax zijn steekverwondingen en ribfracturen. Binnen de groep spontane pneumothorax wordt onderscheid gemaakt tussen secundaire en idiopathische spontane pneumothorax. Secundaire pneumothorax

NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN

147

hangt samen met bestaande longafwijkingen, vaak chronisch obstructief longlijden. Als er geen onderliggende oorzaak aanwezig is wordt de pneumothorax primair of idiopathisch genoemd. De incidentie van idiopathische spontane pneumothorax is 5-15 per 100.000 personen per jaar en is bij mannen hoger dan bij vrouwen; de ratio bedraagt ca. 5:1. Bij meer dan 75% van de patiënten met een primaire of idiopathische spontane pneumothorax worden bij inspectie van de long tijdens thoracoscopie, thoracotomie of sternotomie afwijkingen gevonden, die in het verleden altijd beschreven zijn als blebs of bullae. Met computertomografie is aangetoond dat deze afwijkingen ook vaak in de andere long worden gevonden. Tegenwoordig worden blebs en bullae vaak samen beschreven als ‘emfyseemachtige veranderingen’. Inflammatoire veranderingen in de distale luchtwegen veroorzaken endobronchiale obstructie die waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van de primaire spontane pneumothorax. Dit wordt ondersteund door het feit dat er een zeer sterke toename is van incidentie van idiopathische spontane pneumothorax bij rokers: het relatief risico op het krijgen van een spontane idiopathische pneumothorax is bij rokende vrouwen 9 keer, en bij mannen zelfs 22 keer hoger dan bij niet-rokers. Tevens lijkt er een dosiseffectrelatie te bestaan tussen het aantal sigaretten per dag en het voorkomen van idiopathische spontane pneumothorax. De door ophoping van ontstekingscellen in longparenchym en bronchiaalboom ontstane endobronchiale obstructie kan ervoor zorgen dat er overdruk in het alveolaire weefsel ontstaat, resulterend in beschadiging van het longparenchym en het optreden van luchtophopingen subpleuraal. Als de beschadiging van het longweefsel ook de pleura visceralis betreft ontstaat er een pneumothorax. Dat overdruk een rol kan spelen, wordt ondersteund door de verhoogde incidentie van pneumothorax bij duikers en gevechtspiloten. Zelfs kleine transpulmonale drukverschillen lijken al van belang te zijn bij het ontstaan van een pneumothorax. Veranderingen van de atmosferische druk van ten minste 1 kPa gaan gepaard met toename van de incidentie. In hoeverre daarnaast andere atmosferische veranderingen, zoals temperatuurwisselingen en luchtverontreiniging, een rol spelen, mogelijk via toename van inflammatie, is onduidelijk. Er is geen duidelijke seizoensinvloed, wel is aangetoond dat er een zekere mate van clustering is.

148

PROF.DR. P.E. POSTMUS

In een periode van enkele dagen worden vaak meerdere patiënten met deze diagnose opgenomen terwijl er ook perioden zijn waarin zich geen patiënten met deze diagnose melden. Roken is niet de enige factor bij het ontstaan van een idiopathische spontane pneumothorax, want deze komt ook bij niet-rokers voor. Een predisponerend kenmerk is de leptosome lichaamsbouw, bij rekruten blijkt de incidentie van idiopathische spontane pneumothorax gerelateerd aan de lengte. De verklaring hiervoor is waarschijnlijk ook een grotere transmurale druk tussen alveoli in de longtop en de bij langere mensen lagere intrapleurale druk in de top van de thorax en daardoor een groter drukverschil. Symptomen/diagnose Pijn is de belangrijkste en bij een kleine pneumothorax, vaak de enige klacht. Deze pijn begint meestal plotseling en is in de eerste uren snijdend van karakter, verergerend bij de ademhaling. Later wordt de pijn meer dof en continu. Kortademigheid hangt af van de grootte van de pneumothorax maar is vaak wel aanwezig, waarbij vooral wordt aangegeven niet goed te kunnen in- of doorademen. Een pneumothorax kan ook geheel symptoomloos verlopen. Afhankelijk van de grootte van de pneumothorax wordt er over de aangedane zijde een hypersonore percussietoon met afwezige stemfremitus en verzwakt tot afwezig ademgeruis gevonden. Soms kan pleurawrijven worden gehoord. Opvallend is dat de thorax aan de aangedane zijde in inspiratiestand staat waarbij er meestal een verplaatsing naar omlaag is van het diafragma en verplaatsing van het mediastinum naar de gezonde kant ook als er geen sprake is van een spanningspneumothorax. Radiologisch onderzoek is nodig om de diagnose zeker te stellen. Karakteristiek is dat op de thoraxfoto de rand van de viscerale pleura te zien is en dat de longvaattekening ontbreekt tussen de viscerale pleura en de borstwand. Een thoraxfoto in inspiratiestand is voldoende voor de diagnose. Differentiaaldiagnostisch komen in aanmerking een longembolie, longinfarct, aneurysma aortae dissecans, angina pectoris, myocardinfarct en maagperforatie. Vooral bij mediastinaal emfyseem kan door de luchtdruk in het mediastinum substernale pijn optre-

NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN

149

den, dikwijls uitstralend naar de linkerarm. Röntgenologisch kan er een misleidend beeld gevormd worden door bullae of door huidplooien op de rug die kunnen ontstaan als de plaat onder de patiënt wordt geschoven. Complicaties Mede afhankelijk van het wel of niet bestaan van een onderliggend longlijden neemt de kans op complicaties toe. Doorgaans verloopt een eerste idiopathische spontane pneumothorax zonder complicaties. De meest bedreigende complicatie in deze situatie is de spanningspneumothorax. In 2 à 3% van de gevallen van pneumothorax is hiervan sprake. De oorzaak is waarschijnlijk een klepmechanisme waardoor het luchtvolume en daardoor de druk in de thoraxholte stijgt bij elke inademing. Door de toenemende intrathoracale druk is ademen op den duur niet meer mogelijk en wordt de veneuze terugvloed naar het hart belemmerd. Dit gaat gepaard met angst bij de patiënt, respiratoire insufficiëntie en ten slotte shockverschijnselen. Alleen door een snelle drukvermindering door het inbrengen van bijvoorbeeld een naald met een groot lumen, kan een fatale afloop worden voorkomen. Opvallend bij spanningspneumothorax is de toenemende verplaatsing van het mediastinum naar de gezonde zijde. Een eveneens vrij zeldzame complicatie is hematopneumothorax. Hierbij is er een ernstige bloeding opgetreden in de pleuraholte meestal uit een bronchiale arterie. De meest waarschijnlijke oorzaak is een scheur in een eerder ontstane pleura-adhesie waarin zich een bloedvat bevindt. Recidief pneumothorax De gemiddelde snelheid waarmee lucht wordt geresorbeerd uit de pleuraholte is laag. Het luchtvolume in de pleuraholte neemt per dag met enkele procenten van het totale thoraxvolume af. Voor een totaal gecollabeerde long betekent dit een re-expansie na ongeveer 7 weken. Het recidiefpercentage na deze afwachtende benadering is meer dan 30 en onderscheidt zich niet van andere zogenoemde conservatieve behandelingen, die weinig verandering teweegbrengen in de pleuraholte. Uit diverse studies waarin bedrust, aspiratie of zuigdrainage werden toegepast wordt een recidiefpercentage van circa 30 gevonden met een

150

PROF.DR. P.E. POSTMUS

spreiding van 16 tot 52. Het merendeel van deze recidieven ontstaat binnen 6 maanden tot 2 jaar. In diverse studies is onderzocht of er predisponerende factoren zijn voor het krijgen van een recidief. Hieruit blijkt dat radiologisch zichtbare longfibrose, persisterend roken en hogere leeftijd een hoger recidiefrisico hebben. Er werd echter geen relatie gevonden tussen recidiefkans en het aanwezig zijn van emfyseemachtige veranderingen. Ook bij videothoracoscopie is er geen verschil gevonden in de incidentie van emfyseemachtige veranderingen bij patiënten met een eerste of een recidiefpneumothorax. Dit wijst erop dat emfyseemachtige veranderingen niet predisponeren tot het krijgen van een recidiefpneumothorax; dit is in tegenspraak met de algemeen geaccepteerde veronderstelling van een oorzakelijk verband tussen deze afwijkingen en het ontstaan van een pneumothorax. Onderzoek naar het bestaan van deze afwijkingen, bijvoorbeeld door thoracoscopie of computertomografie, bij patiënten met een eerste pneumothorax, is om die reden ook niet zinvol. Therapie • Traumatische pneumothorax: Afhankelijk van de oorzaak en de grootte van de pneumothorax is actief ingrijpen wel of niet noodzakelijk. • Secundaire spontane pneumothorax: Het onderliggende longlijden bepaalt hierbij vaak de mogelijkheden van therapie. Het zal vrijwel altijd noodzakelijk zijn een thoraxdrain in te brengen om zo goed mogelijk de functie van de gecollabeerde long te herstellen. Bij ernstig bulleus longlijden kan chirurgie aangewezen zijn; de longfunctie van de patiënt kan echter zo slecht zijn dat zo lang mogelijk geprobeerd zal worden een operatieve ingreep met een hoog risico te vermijden. Een poging tot chemische pleurodese is in deze situatie noodzakelijk waarbij via de thoraxdrain bijvoorbeeld talk-‘slurry’ of autoloog bloed kan worden ingespoten. In het algemeen zal de keuze van de therapie worden bepaald door de kans op recidief en de risico’s van chirurgische therapie bij ernstig onderliggend longlijden. Met de introductie van de videothoracoscopie lijken de mogelijkheden van interventie te zijn verbeterd. • Idiopathische spontane pneumothorax: De discussie over de beste behandeling van een idiopathische spontane pneumothorax is al

NIET MALIGNE PLEURA-AANDOENINGEN

151

geruime tijd gaande. Het doel van de behandeling is het verwijderen van lucht uit de pleuraholte én daarnaast zo mogelijk het voorkomen van recidief. Er zijn diverse therapeutische mogelijkheden beschikbaar variërend van zeer conservatief (observatie) tot zeer agressief (thoracotomie met bullectomie en pleurectomie). Algemeen wordt aanvaard dat zuigdrainage van de pleuraholte geïndiceerd is als de omvang van een pneumothorax meer is dan 15% van het volume van de hemithorax of als de pneumothorax in de loop der tijd in grootte toeneemt. Aspiratie, zuigdrainage of het gebruik van een heimlichklep zijn veilige procedures voor de behandeling van een primaire spontane pneumothorax met geringe nevenwerkingen. De gemiddelde recidiefkans van 30% (16-52%) is echter tamelijk hoog. De keus van een behandeling met als doel pleurodese hangt er vanaf of het gaat om een eerste of recidiefpneumothorax, de grootte van de pneumothorax, de aanwezigheid en omvang van eventuele emfyseemachtige veranderingen en van de omstandigheden waarin de patiënt verkeert. Omdat emfyseemachtige veranderingen geen predisponerende factor zijn voor het krijgen van een recidiefpneumothorax, zouden deze niet de keuze behoren te beïnvloeden, tenzij er sprake is van tevoren niet-bekende uitgebreide bulleuze afwijkingen, in feite moet dan worden gesproken over een secundaire spontane pneumothorax. Er bestaat min of meer consensus over de behandeling van recidiefpneumothorax: deze moet resulteren in pleurodese, omdat er wordt aangenomen dat de kans op een recidief toeneemt na een eerdere pneumothorax. Pleurodese kan op verschillende manieren worden verkregen: – chemisch, door het inbrengen van talk door insufflatie van talkpoeder gedurende thoracoscopie in de pleuraholte gebracht. Een alternatief is het inbrengen van talk in suspensie (‘slurry’) via de thoraxdrain. Uit grote series blijkt het recidiefpercentage na een poging tot pleurodese met talk ca. 8 te zijn. Nadelige langetermijneffecten van talkage zijn minimaal en bestaan uit een zeer geringe vermindering van de longfunctie en verdikking van de pleura; – chirurgisch, door een posterolaterale thoracotomie of videoondersteunde thoraxchirurgie (VATS) met bullectomie en pleurectomie met daarna een recidiefpercentage van 1. Een andere benadering is de axillaire thoracotomie waarbij ook

152

PROF.DR. P.E. POSTMUS

bullectomie van de longtop kan worden gedaan en pleurodese wordt uitgevoerd door ‘rubbing’ van de pariëtale pleura. Uit gerandomiseerd onderzoek is gebleken dat het proberen voorkomen van een recidief bij een eerste spontane pneumothorax door het inbrengen van talk in de pleuraholte een significant lager recidiefpercentage heeft en daardoor kosteneffectief is in vergelijking met het alleen geven van een thoraxdrain met zuigdrainage. Het vervelende nadeel voor de patiënt is de pijn die met de talkage gepaard gaat.

Gegeneraliseerde aandoeningen van het longparenchym Dr. P. Bresser Hiertoe worden verschillende ziektebeelden gerekend die vooral gekenmerkt zijn door diffuse verspreiding van de afwijkingen in het longparenchym. Het betreft een zeer grote groep deels (zeer) zeldzame aandoeningen. Het ziekteproces kan zich tot de long beperken, maar ook kan sprake zijn van betrokkenheid van meerdere organen. Tot deze groep aandoeningen behoren: – idiopathische interstitiële pneumonieën; – collageen-vasculaire aandoeningen; – vasculitiden; – granulomateuze aandoeningen; – alveolaire bloedingen; – pulmonale alveolaire proteïnose. Het merendeel van deze aandoeningen wordt geacht van immunologische aard te zijn en de behandeling bestaat dan ook uit immunosuppressiva zoals corticosteroïden en cytostatica.

IDIOPATHISCHE INTERSTITIËLE PNEUMONIEËN Dit betreft een groep van ziekten die zich veelal beperken tot de long, echter ook onderdeel kunnen uitmaken van andere, met name collageen-vasculaire aandoeningen. Tot deze groep van ziekten worden gerekend de ‘gewone’ (usual) interstitiële pneumonie (UIP), de niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP), de desquamatieve interstitiële pneumonie (DIP) en de bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP). Pathologisch zijn deze ziekten gekenmerkt door een chronische ontsteking van de wanden van de alveoli in combinatie met een wisselende mate van fibrosering. Het onderliggend pathologisch substraat bepaalt in hoge mate de prognose van de patiënt en met name ook de kans op een gunstige respons op therapie met immunosuppressiva. In het

154

DR. P. BRESSER

algemeen kan worden gesteld dat de beelden die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een uitgebreid ontstekingsinfiltraat in de alveolaire wanden en een geringe mate van fibrosering, zoals de NSIP, de DIP en de BOOP, een veel betere prognose hebben dan de UIP. Bij de UIP is sprake van een geringe mate van ontsteking in combinatie met doorgaans meer uitgebreide fibrosering met destructie van de architectuur van het longparenchym. Klinisch bestaat een progressieve kortademigheid die gepaard kan gaan met een niet-productieve hoest. Bij lichamelijk onderzoek worden veelal fijne inspiratoire knetters over de ondervelden gehoord, de zogenaamde klitbandknetters. In geval van een UIP komen meestal trommelstokvingers voor. Röntgenologisch worden diffuse fijnvlekkige afwijkingen gezien die doorgaans het eerst optreden en overheersen in de ondervelden. In geval van een BOOP kunnen consoliderende soms verspringende afwijkingen worden gezien. Bij longfunctieonderzoek zijn alle volumina verkleind; de longen zijn te stug en de diffusie capaciteit is beperkt. De behandeling bestaat uit de toediening van corticosteroïden in een zo vroeg mogelijk stadium. In geval van een UIP wordt inmiddels aanbevolen direct azathioprine en N-acetylcysteïne aan de behandeling toe te voegen. Ondanks deze behandeling is de UIP, in tegenstelling tot de andere interstiële pneumonieën, in vele gevallen progressief. Bij een deel van de UIP-patiënten is stabilisatie mogelijk. De mediane overleving bedraagt minder dan vier jaar. In deze gevallen biedt alleen longtransplantatie uitkomst.

COLLAGEEN-VASCULAIRE AANDOENINGEN Dit is een heterogene groep van ziektebeelden doorgaans met een immunologische pathogenese en gepaard gaande met ontsteking. Tot deze groep behoren: – systemische lupus erythematodes (SLE); – reumatoïde artritis (RA); – systemische sclerose of sclerodermie (SS); – polymyositis/dermatomyositis (PM/DM); – mixed connective tissue disease (MCTD); – spondylitis ankylopoëtica (SA); – polychondritis (PC); – sjögrensyndroom (MSj).

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

155

Bij veel van deze aandoeningen komen respiratoire stoornissen voor die variëren met het ziektebeeld (tabel 1). Als behandeling geïndiceerd is dan bestaat deze veelal uit de toediening van corticosteroïden, al dan niet in combinatie met andere immunosuppressiva zoals cyclofosfamide of azathioprine. De interstitiële longafwijkingen bij sclerodermie zouden overigens beter reageren op cyclofosfamide.

VASCULITIDEN EN GRANULOMATEUZE AANDOENINGEN Pulmonale angiitis en granulomatose Dit is een pathologische term die ziektebeelden beschrijft die gekenmerkt zijn door cellulaire infiltratie van bloedvaten (angiitis) met granuloomvorming en destructie en necrose van longparenchym. Tot deze ziektebeelden behoren: – wegenergranulomatose; – allergische angiitis en granulomatose; – necrotiserende sarcoïdachtige granulomatose; – bronchocentrische granulomatose. Hierbij moet worden aangetekend dat de lymfomatoïde granulomatose eigenlijk meer tot de lymfoproliferatieve aandoeningen behoort dan tot de ontstekingen. In tabel 2 staan enkele klinische kenmerken van genoemde ziektebeelden vermeld. Behalve de genoemde ziektebeelden kan een in de longen gelokaliseerde vasculitis ook voorkomen bij: – polyangiitis overlapsyndroom; – collageen-vasculaire aandoening; – takayasusyndroom; – hypersensitivity vasculitis. Ernstige vasculitiden en ook collageen-vasculaire aandoeningen worden behandeld met prednisolon in combinatie met cyclofosfamide of azathioprine. Veelal wordt aan het begin van de behandeling gedurende enkele dagen een hoge dosering (1 gram per dag) methylprednisolon i.v. gegeven. Bij sommige ziektebeelden gaat de voorkeur uit naar cyclofosfamide (bijv. wegenergranulomatose), in de meeste andere gevallen verdient azathioprine de voorkeur.

156

DR. P. BRESSER

Sarcoïdose Sarcoïdose wordt histopathologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van zogenaamde niet-verkazende epitheloïdcelgranulomen die spontaan kunnen verdwijnen, maar ook kunnen overgaan in structuurloos hyalienbindweefsel. Granulomen zijn uit geactiveerde macrofagen en lymfocyten bestaande celophopingen. Deze kunnen bij sarcoïdose in vrijwel alle organen en structuren van het lichaam worden aangetroffen. De belangrijkste lokalisaties zijn: – Intrathoracale lymfeklieren en longparenchym. Er wordt een viertal röntgenologische stadia onderscheiden: 1. hilaire en mediastinale lymfeklierzwelling; 2. combinatie van 1. met parenchymafwijkingen; 3. parenchymafwijkingen; 4. fibrosering en vorming van bullae; – Stoornissen in de calciumstofwisseling, zich uitend in hypercalciurie en hypercalciëmie. De oorzaak is waarschijnlijk gelegen in de productie van een actieve metaboliet van vitamine D (1,25 (OH)2 D) door granuloomweefsel; – Myocard: aantasting van het myocard geeft vooral geleidingsen ritmestoornissen die gevaarlijk kunnen zijn (acute hartdood); – Centrale zenuwstelsel: lokalisaties in het centrale zenuwstelsel kunnen onder meer aanleiding geven tot diabetes insipidus en epilepsie; – Bovenste luchtwegen; de belangrijkste uitingen zijn heesheid en neusverstopping; – Ogen: aantasting van de ogen resulteert vooral in iridocyclitis; – Huid: de belangrijkste uitingen van sarcoïdose aan de huid worden gevormd door lupus pernio, plaques aan de extremiteiten, het gelaat en de billen en subcutane noduli. Het erythema nodosum is een overgevoeligheidsreactie en niet specifiek voor sarcoïdose. De behandeling bestaat uit de toediening van corticosteroïden. Doorgaans wordt begonnen met een dosis equivalent aan 40-60 mg prednison per dag. De dosis wordt geleidelijk verlaagd tot na

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

157

enkele maanden een onderhoudsdosis equivalent aan 10-15 mg prednison per dag wordt bereikt welke dosis tot ten minste een jaar wordt gehandhaafd. Als de behandeling met corticosteroïden onvoldoende resultaat heeft kan overwogen worden andere immunosuppressiva aan de medicatie toe te voegen. Met wisselend succes zijn toegepast: – methotrexaat; – hydroxychloroquine; – azathioprine. Indicaties voor behandeling van de pulmonale afwijkingen bij sarcoïdose zijn niet absoluut, maar doorgaans worden de volgende aangehouden: – Bij klachten van dyspneu of het bestaan van longfunctiestoornissen bij patiënten met afwijkingen van het longparenchym. – Bij langer dan een halfjaar onveranderde of progressieve afwijkingen in longparenchym en bij aanwijzingen voor activiteit van het proces. Niet behandeld behoeft te worden het met subfebriele temperatuur, malaise, erythema nodosum, verspringende gewrichtsklachten en dubbelzijdige hilusklierzwelling gepaard gaande ziektebeeld dat bekendstaat onder het syndroom van Löfgren. Bij de meeste genoemde extrathoracale lokalisaties is systemische behandeling met corticosteroïden geïndiceerd. Iridocyclitis kan met oogdruppels worden behandeld.

PROLIFERATIEVE AANDOENINGEN Tot de belangrijkste diffuse proliferatieve aandoeningen behoren lymfangioleiomyomatose en pulmonale langerhanscelhistocytose.

Lymfangioleiomyomatose Lymfangioleiomyomatose berust op een hypertrofie van onrijp glad spierweefsel rondom lymfevaten in de wanden van de kleinere luchtwegen en bloedvaten. Het proces kan bovendien gelokaliseerd zijn in lymfestructuren van het mediastinum en de retroperitoneale ruimte. De aandoening is zeldzaam en komt

158

DR. P. BRESSER

Tabel 1: Respiratoire aandoeningen optredend bij collageenaard van de afwijking

SLE

RA

pleura

+++

++

acute pneumonitis interstitiële fibrose lymfoïde interstitiële pneumonitis fibrose bovenkwabben alveolaire bloedingen noduli bronchiolitis obliterans

++ +

0 ++

+ 0 + 0 +

0 + 0 ++ ++

spieren

diafragma farynx

+++ 0

0 0

vaten

vasculitis primaire pulmonale hypertensie proliferatieve sclerose

+

+

+ +

+ 0

larynx

+

++

trachea

0

0

oesofagus

0

0

aspiratie

0

0

thoraxwand

0

+

respiratoire verschijnselen voorafgaande aan andere uitingen

++

+

long

Voor afkortingen: zie pag. 341

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

159

vasculaire aandoeningen SS

PM/DM

MCTD

PC

SA

MSj

0

0

++

0

+

+

0 ++

++ ++

+ ++

0 0

0 0

0 0

0 0 + 0 +

0 0 0 0 +

+ 0 0 0 +

0 0 0 0 0

0 +++ 0 0 0

+++ 0 0 0 +

+ 0

++ ++

+ +

0 0

0 0

0 0

0

+

+

0

0

0

0 +++

0 0

0 ++

0 0

0 0

0 0

0

0

0

+++

+

++

+

0

0

+++

0

+

+++

0

++

0

0

0

++

+++

+

+

0

0

+

0

0

0

++

0

0

++

+

++

0

0

160

DR. P. BRESSER

Tabel 2: Klinische kenmerken angiitis en granulomateuze ziektebeeld

röntgenbeeld thorax

glomerulonefritis

wegenergranulomatose

multipele noduli

frequent

allergische angiitis en granulomatose

infiltraten, vaak vluchtig

soms

necrotiserende sarcoïdachtige granulomatose

solitaire of multipele noduli

afwezig

bronchocentrische granulomatose

consolidatie doorgaans solitair

afwezig

lymfomatoïde granulomatose

doorgaans multipele noduli

afwezig

alleen bij vrouwen voor in de reproductieve leeftijd. De klachten bestaan uit een progressieve dyspneu. Het röntgenbeeld laat een diffuus fijnvlekkig beeld zien met uitgebreide bulleuze afwijkingen en een volumen pulmonum auctum. De longfunctiestoornissen bestaan uit een verlaagde diffusiecapaciteit met daarnaast tekenen van obstructie en hyperinflatie. Tot de complicaties van het ziektebeeld behoren: – pneumothorax; – chylothorax; – hemoptoë. De prognose is ongunstig, al zijn lange overlevingen beschreven. In het algemeen is de prognose gunstiger naarmate het begin dichter bij de menopauze ligt. De enige behandeling die kans van slagen heeft is castratie in combinatie met de toediening van progestagenen. Castratie kan chirurgisch of farmacologisch gebeuren. Bij de farmacologische castratie wordt gebruik gemaakt van LHRH (luteinizing hormonereleasing hormone)-agonisten. Een aantal patiënten met dit ziektebeeld heeft met succes een longtransplantatie ondergaan.

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

161

aandoeningen andere lokalisaties

astma/ eosinofilie

behandeling

prognose

bovenste luchtwegen huid

afwezig/ zelden

cyclofosfamide, corticosteroïden

goed

hart, huid CZS

aanwezig/ aanwezig

corticosteroïden

goed

ontbreken

afwezig/ afwezig

geen of corticosteroïden

goed

ontbreken

frequent/ frequent

geen of corticosteroïden

goed

huid, zenuwstelsel

afwezig/ afwezig

combinatie chemotherapie

slecht

PULMONALE LANGERHANSCELHISTIOCYTOSE Langerhanscelhistiocytose (LCH), vroeger ook eosinofiel granuloom van de longen genoemd, betreft een proliferatie en activatie van een subpopulatie van histiocytaire cellen in het longparenchym en in de luchtwegen. Dit geeft aanleiding tot een chronisch ontstekingsproces waarbij onder andere lymfocyten en eosinofiele granulocyten zijn betrokken. Hoewel de oorzaak hiervan niet bekend is, is er wel een duidelijke associatie met roken aangetoond. Klinisch uit het ziektebeeld zich door een meer of minder ernstige mate van dyspneu die niet in alle gevallen progressief hoeft te zijn. Het verloop verschilt sterk van patiënt tot patiënt. Een frequent optredende complicatie is pneumothorax. Het röntgenbeeld toont een fijnnodulaire en ook reticulaire tekening, waarbij de basale longvelden doorgaans relatief gespaard zijn. CT-scanonderzoek kan hierbij zeer karakteristieke cysteuze en nodulaire afwijkingen tonen. Bij longfunctieonderzoek is sprake van een gecombineerd restrictief en obstructief longlijden. Centraal in de behandeling van pulmonale LCH staat stoppen met roken. Hiervan is een duidelijk effect op het beloop van de ziekte aangetoond. De rol van immunosuppressiva (corticosteroï-

162

DR. P. BRESSER

den) in de behandeling is minder duidelijk, maar incidentele successen zijn beschreven.

ALVEOLAIRE BLOEDINGEN Tot de ziektebeelden die met diffuse alveolaire bloedingen gepaard gaan behoren: – syndroom van Goodpasture; – idiopathische pulmonale hemosiderose. Alveolaire bloedingen kunnen ook onderdeel uitmaken van andere ziektebeelden zoals: – systemische vasculitiden; – collageen-vasculaire aandoeningen; – snel progressieve glomerulonefritis. Bij alveolaire bloedingen is door de aanwezigheid van hemoglobine, in en buiten erytrocyten, in de alveolaire ruimten, de opname van koolmonoxide uit de omgevingslucht verhoogd. Er worden dan ook verhoogde waarden voor de diffusiecapaciteit gevonden, bij de bepaling waarvan immers gebruik wordt gemaakt van de opname van koolmonoxide per tijdseenheid. Deze verhoging wordt significant geacht bij een waarde die ten minste 30% boven de bij de patiënt passende referentie ligt. De bij beide besproken aandoeningen optredende vaak ernstige ijzergebreksanemie is een gevolg van de sequestratie van bloed in de longen en staat in geen verhouding tot de – doorgaans geringe – hoeveelheid bloed die wordt opgegeven. Bij het syndroom van Goodpasture zijn antistoffen gericht tegen de glomerulaire-basaalmembraan in het serum aantoonbaar die waarschijnlijk een rol spelen bij de beschadiging van de glomerulaire en alveolaire capillairen. Klinisch wordt een vaak ernstig gestoorde nierfunctie gevonden en recidiverende episoden met koorts, dyspneu en opgeven van een geringe hoeveelheid bloed waarbij ook een Hb-daling optreedt. Deze pulmonale verschijnselen gaan meestal vooraf aan de nierfunctiestoornissen. De aandoening komt vooral bij mannen voor. De prognose is ongunstig. Het beloop kan worden

GEGENERALISEERDE AANDOENINGEN, LONGPARENCHYM

163

beïnvloed door de toediening van corticosteroïden eventueel in combinatie met azathioprine en door plasmaferese. Primaire pulmonale hemosiderose komt vooral op de kinderleeftijd voor maar wordt ook, doorgaans in mildere vorm, op oudere leeftijd gezien. Antiglomerulaire-basaalmembraan antistoffen zijn in het serum niet aantoonbaar en er is geen glomerulonefritis. Klinisch bestaan meer of minder heftige episoden van hemoptoë die met koorts en dyspneu gepaard gaan en die met wisselende tussenpozen recidiveren. Ook deze episoden gaan met ijzergebreksanemie gepaard. Röntgenologisch worden uitgebreide infiltraten gezien tijdens de acute episoden. De behandeling bestaat uit corticosteroïden al dan niet gecombineerd met azathioprine in de acute fase.

PULMONALE ALVEOLAIRE PROTEÏNOSE Bij dit ziektebeeld bestaat een ophoping van surfactantachtig materiaal in de alveoli waardoor de gaswisseling wordt belemmerd. De klachten bestaan uit dyspnée d’effort zonder koorts. Gewichtsverlies en malaise komen wel voor. Fysische verschijnselen zijn er niet. In het laboratoriumonderzoek is het verhoogde LDHgehalte kenmerkend. Daarnaast worden een restrictieve longfunctiestoornis en hypoxaemie gevonden. De thoraxfoto toont uitgebreide infiltratieve afwijkingen met een alveolaire verdeling. De behandeling bestaat uit uitgebreide, dubbelzijdige bronchoalveolaire lavage bij dyspneu. Volgens de huidige inzichten is de ziekte mogelijk het gevolg van een functionele deficiëntie van de hematopoiëtische groeifactor GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). In het bloed van de patiënten zijn GM-CSF neutraliserende autoantistoffen aangetoond. Behandeling met GM-CSF is inmiddels bij ongeveer de helft van de patiënten succesvol gebleken. GMCSF wordt momenteel dan ook als een reëel alternatief gezien voor behandeling van deze ziekte, zeker indien na lavage sprake is van blijvende of recidief ziekteactiviteit.

Stoornissen in de pulmonale circulatie Dr. A. Boonstra, drs. R.J. Snijder

PULMONALE HYPERTENSIE Indeling Er is sprake van pulmonale hypertensie indien de gemiddelde druk in de arteria pulmonalis groter is dan 25 mmHg in rust of 30 mmHg bij inspanning. Deze verhoogde druk in de a. pulmonalis kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen, waarbij de pathologie gelokaliseerd kan zijn in de arteriën, de capillairen of de venen van het longvaatbed, het hart of het longparenchym. Sinds de WHO-bijeenkomst in 1998 wordt pulmonale hypertensie ingedeeld in vijf verschillende groepen, waarbij in elke groep gelijksoortige pathofysiologische processen in de vaatwand aanwezig zijn met daarbij behorende behandelconsequenties. In 2003 werd deze WHO-classificatie verder aangepast (tabel 1). De eerste WHO-groep omvat patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH). De vaatveranderingen in de long bij deze groep patiënten spelen zich vooral af in kleine arteriolen en arteriën. Deze vorm wordt gezien bij patiënten met idiopathische pulmonale hypertensie (voorheen primaire pulmonale hypertensie), familiaire pulmonale hypertensie en hypertensie in het kader van bindweefselziekten zoals systemische sclerose, mixed connective tissue disease en SLE. Voorts worden deze afwijkingen ook gezien bij patiënten met congenitale hartziekten (eisenmengersyndroom), portale hypertensie, hiv-infectie, expositie aan medicatie (met name eetlustremmende medicatie of toxinen) en persisterende pulmonale hypertensie van de pasgeborene.

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

165

Tabel 1: WHO-indeling van pulmonale hypertensie (Venetië, 2003) 1 WHO pulmonale hypertensie pulmonale arteriële hypertensie 1 idiopathische pulmonale hypertensie a sporadische (n = 5000 in Europa en VS) b familiaire (n = 250 in Europa en VS) 2 geassocieerd met – collageen/vaatziekten – congenitale systemische-pulmonale shunts – portale hypertensie (prevalentie van 0,5% van alle cirrotische zieken) – hiv-infectie (prevalentie van 0,5% van hiv-geïnfecteerde individuen) – persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat – medicamenten/toxinen a eetlustremmers (incidentie 50 per miljoen) b andere – pulmonale veno-occlusieve ziekte 2 WHO pulmonale hypertensie pulmonale veneuze ziekte – linkerventrikelhartziekte – linkerhartklepstoornissen – uitwendige compressie van de centrale pulmonale vene a fibroserende mediastinitis b adenopathie/tumoren – andere 3 WHO pulmonale hypertensie pulmonale hypertensie geassocieerd met afwijkingen van het ademhalingssysteem/hypoxemie – COPD – interstitiële longziekten – slaapgerelateerde ventilatiestoornis – alveolair hypoventilatiesyndroom – chronische blootstelling aan grote hoogte – neonatale longziekte – alveolair-capillaire dysplasie – andere

166

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

4 WHO pulmonale hypertensie pulmonale hypertensie ten gevolge van chronische trombotische en/of embolische ziekte – trombo-embolische obstructie van de proximale pulmonale arteriën – trombo-embolische obstructie van de distale pulmonale arteriën – recidiverende pulmonale embolieën (stolsel, tumor, parasieten, vreemd lichaam) – in-situtrombose – sikkelcelziekte 5 WHO pulmonale hypertensie pulmonale hypertensie ten gevolge van diverse afwijkingen – inflammatoir (sarcoïdose, lymfangioleiomyomatose, schistosomiasis)

De tweede WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hypertensie ten gevolge van de ziekte van de linker harthelft, leidend tot pulmonale hypertensie in de veneuze kant. Dit wordt gezien bij patiënten met linkerventrikelfalen en kleplijden. De derde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hypertensie ten gevolge van respiratoire aandoeningen en/of hypoxemie, zoals COPD, longfibrose en OSAS. De vierde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hypertensie ten gevolge van chronische trombo-embolische processen. Pathologie bevindt zich hier met name in de grotere en middelgrotere arteriën ten gevolge van chronische trombo-embolische processen. De vijfde WHO-groep omvat patiënten met pulmonale hypertensie ten gevolge van diverse oorzaken, zoals sarcoïdose en lymfangioleiomyomatose.

Diagnostiek De symptomen van de patiënten met pulmonale hypertensie zijn niet specifiek. Meest voorkomend zijn dyspnée d’effort, moeheid, thoracale pijn of druk bij inspanning, en bij verder gevorderde pulmonale hypertensie neiging tot syncope bij inspanning. Door deze weinig specifieke presentatie van de patiënten wordt vaak

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

167

pas laat gedacht aan de diagnose pulmonale hypertensie, waardoor er een groot tijdsinterval bestaat tussen de eerste symptomen en het stellen van de diagnose. Bij het lichamelijk onderzoek worden in het begin meestal geen afwijkingen gevonden. Later kan men een verhoogde CVD vinden, een luide tweede toon en een TI-geruis bij auscultatie van het hart en, in een vergevorderd stadium, ascites en pretibiale oedemen. De anamnese en het lichamelijk onderzoek richten zich niet alleen op symptomen van de pulmonale hypertensie, maar ook op een eventuele onderliggende aandoening, zoals bindweefselziekten, levercirrose, hiv, intoxicaties, longembolieën, OSAS en cardiaal lijden. Het aanvullend onderzoek, zoals weergegeven in tabel 2, dient hetzelfde doel. Bij de diagnostiek is de rechtskatheterisatie van het hart van groot belang. Hierbij wordt de druk bepaald in het rechter atrium, de rechter ventrikel en de a. pulmonalis. Tevens vindt meting van de pulmonale wedge pressure plaats. Vastgesteld wordt hoe de pulmonale vaatweerstand is en hoe hoog de cardiac index bedraagt. In dezelfde sessie vindt de reactiviteitsmeting van het pulmonale vaatbed plaats. Dit gebeurt met NO of epoprostenol. De gevonden waarden kunnen niet alleen ondersteuning geven aan de oorzaak van de pulmonale hypertensie, maar geven tevens een indicatie voor de prognose van de patiënt. Een rechteratriumdruk boven de 10 mmHg, een cardiac index onder de 2 l/min/m2 of een centraalveneuze saturatie van minder dan 63% wijzen op een infauste prognose binnen 1 à 2 jaar. Tabel 2: Aanvullend onderzoek bij pulmonale hypertensie onderzoek echo, cor, ECG X-thorax, longfunctie, HRCT

aan te tonen aandoening: verdenking PH congenitale hartdefecten, hartklepafwijkingen, linkerhartziekte emfyseem, cystic fibrose, fibrose, thoraxmisvormingen OSAS chronische trombo-embolieën

slaapstudie V/Q-scan, pulmonalisangiografie, CT-angio serologie sclerodermie, SLE, sjögrensyndroom, vasculitis hiv aids leverfuncties, echo lever en milt portopulmonale hypertensie

168

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

Behandeling In dit hoofdstukdeel wordt de behandeling besproken van patiënten met pulmonale hypertensie uit WHO-groep 1 en 4 (zie tabel 1). De pulmonale hypertensie van patiënten uit WHO-groep 2, 3 en 5 wordt behandeld door behandeling van de onderliggende aandoening (bijv. de behandeling van linkerventrikelfalen door afterloadverlaging). Alle patiënten uit WHO-groep 1 worden ontstold indien er geen contra-indicatie bestaat. Symptomatische therapie bestaat voorts uit zuurstof bij aangetoonde hypoxemie, diuretica en eventueel digoxine. De keuze van de verdere behandeling van patiënten uit groep 1 is afhankelijk van de ernst van de pulmonale hypertensie, uitgedrukt in de aangepaste New York Heart Association (NYHA)-klasse (zie tabel 3). Tabel 3: Aangepaste New York Heart Association (NYHA)classificatie NYHA-klasse I Patiënten met pulmonale hypertensie maar zonder beperking van fysieke activiteit. Normale lichamelijke inspanning leidt niet tot overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijnasyncope. NYHA-klasse II Patiënten met PH met dientengevolge een lichte beperking van fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten. Normale lichamelijke activiteit veroorzaakt overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope. NYHA-klasse III Patiënten met PH met dientengevolge een uitgesproken beperking van fysieke activiteit. In rust zijn er geen klachten. Bij geringe lichamelijke activiteit ontstaat overmatige dyspneu of vermoeidheid, thoracale pijn of bijna-syncope. NYHA-klasse IV Patiënten met PH die niet in staat zijn fysieke inspanning te leveren zonder klachten of verergering van symptomen. Bij deze

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

169

patiënten zijn tekenen van rechter hartfalen aanwezig. Dyspneu en/of vermoeidheid kunnen in rust aanwezig zijn. De klachten nemen toe bij elke vorm van fysieke inspanning.

Patiënten in NYHA-klasse I of II worden vooral behandeld met algemeen ondersteunende medicamenteuze therapie zoals bovengenoemd. Er is nog onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect van de meer kostbare en invasieve behandelvormen bij deze patiënten. Bij patiënten in NYHA-klasse III of IV wordt uitgezocht of er sprake is van vasoreactiviteit van het pulmonale vaatbed. Indien er sprake is van pulmonale vasoreactiviteit met behulp van NO of epoprostenol kan de patiënt behandeld worden met een hoge dosis calciumantagonisten (zie figuur 1). Het is hierbij van belang te controleren of er sprake is van een blijvende respons . Indien er geen sprake is van pulmonale vasoreactiviteit en de patiënt zich bevindt in NYHA-klasse III, kan gekozen worden voor een endothelinereceptorantagonist, zoals bosentan. Het krachtigste en best onderzochte middel voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie is echter de prostacycline epoprostenol (Flolan). Het nadeel van dit middel is dat het continu intraveneus toegediend moet worden en een zeer korte halfwaardetijd heeft. Dit middel wordt derhalve gereserveerd voor ernstig zieke patiënten of patiënten die niet reageren op de orale behandeling van de pulmonale arteriële hypertensie. Een deel van deze patiënten is mogelijk gebaat bij de PDE-5-remmer sildenafil. Onderzoek naar het effect van dit middel bij deze groep patiënten is nog gaande en behandeling hiermee moet voorlopig als experimenteel worden beschouwd. Patiënten in NYHA-klasse IV worden veelal primair behandeld met epoprostenol. In geselecteerde gevallen kan bosentan een keuze zijn. Bij patiënten in NYHA-klasse IV die niet sterk verbeteren op deze behandeling, moet longtransplantatie worden overwogen. Dit geldt ook voor patiënten in NYHA-klasse III die niet verbeteren ondanks continu intraveneus epoprostenol. Aangezien er een wachtlijst bestaat voor longtransplantatie, kan het nodig zijn om

170

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

Figuur 1: Behandeling van pulmonale hypertensie diagnose PH

NYHA-klasse I of II

NYHA-klasse III of IV

Overweeg anticoagulantia, zuurstofsuppletie en ondersteunende medicamenteuze therapie.

Overweeg anticoagulantia, zuurstofsuppletie en ondersteunende medicamenteuze therapie.

Overleg met een centrum voor eventuele behandeling in studieverband.

vasoreactiviteit aanwezig

vasoreactiviteit afwezig

orale calciumantagonisten

NYHA-klasse III

blijvende respons?

ja

nee

endothelinereceptorantagonist (Bosentan) of epoprostenol (Flolan) overweeg Sildenafil

continueer calciumantagonist

NYHA-klasse IV epoprostenol of bosentan

verslechtering of geen verbetering: combinatietherapie

atriale septostomie en/of longtransplantatie

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

171

aanvullend op de medicamenteuze behandeling kunstmatig een atriumseptumdefect aan te brengen (atriale ballonseptostomie). Dit aangebrachte defect in het atriale septum leidt tot een rechtslinksshunt en hierdoor tot ontlasting van de rechter ventrikel, waardoor uiteindelijk de pulmonale hemodynamiek kan verbeteren en de patiënt een symptomatische verbetering ervaart. Bij patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (WHO-groep 4) moet worden uitgezocht of de embolieën toegankelijk zijn voor chirurgische behandeling. Onderzoek heeft aangetoond dat de CT-angio voor deze beslissing onvoldoende informatie geeft. Met behulp van adequaat uitgevoerde pulmonalisangiografie kan deze beslissing veelal wel worden genomen. Embolieën die gelokaliseerd zijn in uitsluitend de segmentale en subsegmentale vaten, zijn voor de chirurg niet toegankelijk. Meer proximale letsels kunnen vaak wel worden behandeld. De embolieën zijn meestal maanden tot jaren oud en daarom gefibroseerd en vergroeid met de intima van de vaatwand. De chirurgische behandeling is dan ook niet embolectomie, maar endarteriëctomie. Een geslaagde endarteriëctomie biedt de patiënt een belangrijke verbetering van de inspanningstolerantie en een verbetering van de prognose. Patiënten die niet geopereerd kunnen worden, ondergaan dezelfde medicamenteuze behandeling als patiënten uit WHO-groep 1. De behandeling van patiënten met pulmonale arteriële hypertensie en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie is complex en kostbaar. Het is dan ook aan te bevelen om gebruik te maken van de kennis die aanwezig is in gespecialiseerde centra voor pulmonale hypertensie. Literatuurreferenties op aanvraag.

LONGEMBOLIE Onder longembolie wordt verstaan: de gehele of gedeeltelijke afsluiting door een stolsel van de a. pulmonalis of takken daarvan. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en internisten wordt gesteld dat bij 2,6 van de 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie. Slechts 25%

172

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

van deze patiënten blijkt daadwerkelijk longembolieën te hebben. Voor Nederland betekent dit dat per jaar bij 40.000 patiënten de verdenking bestaat op het hebben van longembolieën en dat deze verdenking bij circa 10.000 patiënten wordt bevestigd. In een longitudinale studie van dertig jaar bij Zweedse mannen tussen 50 en 80 jaar was de incidentie 205 per 100.000 observatiejaren. Het stolsel is meestal afkomstig van een trombose in de grote been- of bekkenvenen, soms van armvenen, de vena cava of de rechter harthelft. De risicofactoren voor longembolie zijn dan ook grotendeels dezelfde als voor diepe veneuze trombose (tabel 4). Een enkele keer ontstaat de trombose primair in de a. pulmonalis ten gevolge van een lokaal proces zoals bronchuscarcinoom, idiopathische pulmonale hypertensie of vasculitis. Tabel 4: Risicofactoren voor trombose/longembolie – – – – – – – – – – – –

trombose of longembolie in de voorgeschiedenis recente operatie (m.n. orthopedisch of gynaecologisch) trauma kraambed ernstige adipositas immobiliteit, verlamming, spalk recent myocardinfarct ernstige decompensatio cordis maligniteit oestrogeenbehandeling congenitale of verworven trombofilie ATIII-deficiëntie, proteïne-C- of -S-deficiëntie, factor-II-mutatie, factorV-Leidenmutatie, ACA-syndroom, lupusanticoagulans, hyperhomocysteïnemie, verhoogde factor VIII, dysfibrinogenemie

Symptomen De klinische verdenking op longembolie komt veel vaker voor dan de aandoening zelf. Daarnaast wordt de diagnose vaak gemist. Dit is het gevolg van de weinig specifieke klinische presentatie. De klassieke symptomen – plotselinge pleurapijn, dyspneu en hemoptoë bij een bedlegerige patiënt – zijn maar zelden

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

173

aanwezig. De presentatie is afhankelijk van de grootte en het aantal van de stolsels, het al of niet optreden van infarcering en de pre-existente cardiopulmonale toestand. De symptomen kunnen variëren van mors subita tot syncope, van plotselinge kortademigheid in rust tot geleidelijke dyspnée d’effort, van hemoptoë tot droge hoest, en van pleurapijn tot diffuse thoracale pijn. Longembolie kan ook symptoomloos zijn. Lichamelijk onderzoek is evenmin kenmerkend. Lokaal pleurawrijven, een acute rechtsdecompensatie of een versterkte tweede pulmonalistoon zijn echter suggestief. Onderzoek naar diepe veneuze trombose is obligaat. Een hoge mate van alertheid bij de arts die geconfronteerd wordt met een gepredisponeerde patiënt met aspecifieke pulmonale of cardiale symptomen is een vereiste. Aanvullende diagnostiek Het is duidelijk geworden dat bij de diagnostiek van longembolieën meestal een combinatie van onderzoeksmodaliteiten moet worden aangewend om de diagnose met aanvaardbare zekerheid te kunnen vaststellen of verwerpen. Thoraxfoto en ecg worden voornamelijk gemaakt ter uitsluiting van andere aandoeningen zoals pneumothorax of myocardinfarct. Hoewel de thoraxfoto bij longembolie meestal subtiele afwijkingen laat zien (plaatatelectase, diafragmahoogstand) levert deze zelden belangrijke steun voor de diagnose op. De arteriële bloedgasanalyse laat vaak een lichte hypoxemie en hypocapnie zien, maar een normaal arterieel bloedgas sluit longembolie niet uit. De diagnostiek naar longembolieën dient te beginnen met de klinische beslisregel. Klinische beslisregel De onderzoeker Wells heeft een eenvoudig schema ontwikkeld waarmee de klinische waarschijnlijkheid op de aanwezigheid van longembolieën kan worden bepaald aan de hand van een puntensysteem (tabel 5). Op basis van deze klinische waarschijnlijkheid kunnen patiënten worden ingedeeld in een groep met lage kans (minder dan 2 punten) intermediaire kans (2-5 punten) of hoge kans (6 of meer punten) op de aanwezigheid van longembolieën. Met dit systeem blijkt 40% van de patiënten een lage

174

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

score te hebben, 53% een intermediaire en 7% een hoge score. Later paste Wells de score aan en maakte twee groepen: waarschijnlijk longembolie (meer dan 4 punten) en longembolie onwaarschijnlijk (4 of minder punten). Het voordeel van deze dichotome verdeling is dat meer patiënten in de ‘onwaarschijnlijk’-groep vallen (tabel 5). Helaas blijkt uit studies dat bij een lage score nog longembolieën voorkomen bij 3-28% en bij een hoge score bij 38-98% van de patiënten. De klinische beslisregel is dus onvoldoende nauwkeurig om als enig diagnosticum te kunnen worden gebruikt om longembolieën aan te tonen of uit te sluiten. Als bij een patiënt de aanwezigheid van longembolieën onwaarschijnlijk is volgens de beslisregel, moeten vervolgens de d-dimeren worden bepaald. Als de longembolieën waarschijnlijk zijn, volgt een CT-scan of perfusiescan (figuur 2). Tabel 5: Klinische waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van longembolieën (Wells) risicofactor klinisch duidelijke DVT hartfrequentie > 100/min immobilisatie > 3 dagen of operatie < 4 weken longembolie of DVT in voorgeschiedenis haemoptysis maligniteit (actief of behandeld binnen 6 maanden) longembolie waarschijnlijker dan een andere diagnose klinische waarschijnlijkheid laag intermediair hoog waarschijnlijk onwaarschijnlijk

punten 3 1,5 1,5 1,5 1,0 1,0 3

bij minder dan 2 punten 2 tot en met 5 punten bij 6 of meer punten meer dan 4 punten 4 of minder punten

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

175

Figuur 2: Diagnostiek longembolie verdenking longembolie

klinische beslisregel (Wells)

score ≤ 4

score > 4

D-dimeer

negatief

score > 4

positief

CT-scan

geen longembolie

geen longembolie

longembolie

geen antistolling

geen antistolling

antistolling

D-dimeer Trombose en embolieën gaan gepaard met fibrinolyse waarbij kleine fragmenten van het fibrine worden afgesplitst, waaronder d-dimeren. Deze kunnen worden aangetoond met latexassays of met snelle ELISA-technieken. Verhoogde d-dimeerconcentraties zijn aanwezig bij vrijwel alle patiënten met longembolie of DVT, maar komen ook voor bij tal van andere aandoeningen zoals pneumonie, carcinoom of recente operatie. Een positieve ddimeertest geeft dus weinig informatie over de diagnose maar een negatieve d-dimeertest is vooral nuttig om de aanwezigheid van longembolieën onwaarschijnlijk te maken. Het is van belang

176

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

gebruik te maken van een betrouwbare, gevoelige d-dimeertest zoals de snelle ELISA-assay. De latexassays zijn veel minder gevoelig. De locatie van de longembolie lijkt van invloed op de d-dimerenconcentratie. De sensitiviteit van de snelle ELISA bij segmentele of grotere embolieen is 93%, maar bij subsegmentele embolieen slechts 50%. Deze kleine embolieën komen vaak voor, bij 22% van de patiënten met longembolieën blijkt de grootste embolie gelokaliseerd in de subsegmentele vaten. De snelle ELISA-test kan dus ook niet als enig diagnosticum worden gebruikt om longembolieën uit te sluiten. De combinatie van Wells’ klinische beslisregel en de d-dimeerbepaling is uitvoerig onderzocht. Deze combinatie is met name geschikt om longembolieën uit te sluiten. Recente managementstudies hebben gebruikgemaakt van de dichotome wellsscore met de indeling waarschijnlijk of onwaarschijnlijk (> 4 of ≤ 4). Hieruit blijkt dat bij een score ≤ 4 en een negatieve d-dimeer longembolieën (< 500 ug/l) veilig kunnen worden uitgesloten met een negatief voorspellende waarde van 99,5%. Bij een klinische score > 4 of een positieve d-dimeer dient verdere diagnostiek te worden verricht met een multidetector CT-scan (figuur 2) of longperfusiescan (figuur 3). CT-scan De laatste jaren maakt de CT-scan een grote ontwikkeling door. Door uitbreiding van het aantal detectoren in de scanner is het mogelijk in een veel kortere tijd veel dunnere coupes te maken. Mangementstudies hebben inmiddels aangetoond dat het veilig is om geen antistolling te geven als op de multidetector CT-scan geen longembolieën worden gezien. Als er wel longembolieën worden vastgesteld, dient behandeling gestart te worden met anticoagulantia (zie figuur 2). Een bijkomend voordeel bij het gebruik van de CT-scan bij de diagnostiek naar longembolieën is dat in 25% van de gevallen geen longembolie maar wel een alternatieve diagnose wordt gevonden. Indien de CT niet conclusief is, kan perfusiescintigrafie of pulmonalisangiografie worden overwogen.

negatief niet ontstollen ontstollen

pulmonalis angio positief

ontstollen

niet ontstollen

ontstollen

negatief

echo beenvaten

DVT

ontstollen

nonhigh-prob.

negatief

ontstollen

pulmonalis angio

highprobability

ventilatiescan

> = segmentele defecten

positief

DVT

echo beenvaten

niet ontstollen

negatief

subsegmentele defecten

normaal

perfusiescan

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE 177

Figuur 3: Diagnostiek van longembolie met ventilatie/perfusiescintigrafie

178

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

Ventilatie-perfusiescintigrafie Afhankelijk van lokale factoren (faciliteiten) kan als eerste aanvullende test ook gekozen worden voor een isotopenperfusiescan van de longen in plaats van de multidetector CT-scan. Longembolieën kunnen ook worden uitgesloten met een isotopenperfusiescan van de longen waarbij gebruik wordt gemaakt van radioactief technetium-gelabelde albuminemacroaggregaten (figuur 3). Een normale perfusiescan sluit longembolieën uit. Als de afwijking op de perfusiescan segmenteel of groter is, wordt een ventilatiescan vervaardigd met radioactief krypton. Wanneer de ventilatie ter plaatse van het perfusiedefect normaal is (high probabilityscan), is de waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van longembolieën groter dan 90% en kan worden gestart met de behandeling. Als de ventilatiescan ook afwijkend is, dan is er sprake van een non-high probabilityscan en dient verder onderzoek plaats te vinden met behulp van de CT-scan. Een nadeel van het gebruik van de perfusiescintigrafie bij de diagnostiek van longembolieën is dat in een ongeselecteerde patiëntengroep veel scans (30-70%) non-high probability als uitslag hebben en dat dan alsnog de CT-scan moet worden ingezet. Dit aantal neemt sterk af als de perfusiescan alleen wordt verricht bij patiënten met een normale thoraxfoto. Bij sterke klinische verdenking op de aanwezigheid van longembolie kan de patiënt worden ontstold, in afwachting van de voltooiing van de diagnostiek. Bij voorkeur dient de diagnostiek binnen 36 uur te worden afgerond. Bij massale longembolieën met hemodynamische instabiliteit is het wenselijk om direct de longvaten af te beelden. De voorkeur gaat dan uit naar de multidetector CT-scan. Dit is zeker het geval wanneer een trombolyticum of chirurgische embolectomie wordt overwogen.

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

179

Therapie De behandeling van longembolie start met het gelijktijdig toedienen van heparine en coumarinen. Sinds de introductie van de low molecular weight (LMW)-heparines is de behandeling belangrijk vereenvoudigd. Bij de behandeling met LMW-heparines hoeft geen laboratoriumcontrole te worden verricht om de mate van ontstolling te bepalen. Door de goede biologische beschikbaarheid vindt de behandeling plaats met standaarddoseringen, deze zijn vooral afhankelijk van het lichaamsgewicht. Voorts zijn er LMW-heparines die slechts eenmaal daags subcutaan worden toegediend. LMW-heparines zijn even veilig en minstens zo efficiënt bij de behandeling van longembolieën als ongefractioneerd heparine. Er kan echter geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van de LMW-heparines bij massale, levensbedreigende longembolieën, omdat hier geen onderzoek naar is gedaan. Indien toch gekozen wordt voor behandeling met ongefractioneerd heparine, moet de dosering worden gecontroleerd door middel van bepaling van de APTT en dient de dosisaanpassing bij voorkeur te geschieden met behulp van een nomogram dat rekening houdt met het gewicht van de patiënt. De behandelduur van zowel ongefractioneerde heparine als LMW-heparines is ten minste vijf dagen in combinatie met orale anticoagulantia (tabel 6). Heparine en coumarinen worden gelijktijdig gestart. Vanwege de kortere halfwaardetijd bestaat aanvankelijk voorkeur voor acenocoumarol. De heparine wordt pas gestaakt als de ontstolling met coumarine goed is ingesteld, dat wil zeggen 2,5-3,5 INR gedurende 2 dagen. De duur van de behandeling met coumarine is 6 maanden, maar langer indien predisponerende factoren blijven bestaan of het een recidief-trombose/longembolie betreft. Bij massale longembolieën, gecompliceerd door ernstige hemodynamische instabiliteit, moet een trombolyticum (streptokinase, urokinase of weefselplasminogeenactivator (recombinant tissue plasminogen activator; rtPA = alteplase)) worden toegediend, aangezien het hier om een acuut levensbedreigende situatie gaat

180

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

Tabel 6: Behandeling van longembolie anticoagulantia toediening

controle/ streefwaarde

antidotum

LMW-heparine

subcutaan afhankelijk gewicht

geen

protamine neutraliseert gedeeltelijk

heparine

intraveneus; APTT of oplaaddosis Cepho-test van 70 IE/kg, gevolgd door 400-600 IE/kg/ 24 uur

acenocoumarol1 oraal; 1e dag: 4-8 mg 2e dag: 2-4 mg

vanaf 2e dag: trombotest of PToas

protaminechloride langzaam i.v.; 1 mg neutraliseert 100 IE heparine fytomenadion (vit. K1): 1-10 mg oraal of i.v.; fresh frozen plasma

fenprocoumon2 oraal; vanaf 2e dag: 1e dag: 9-15 mg trombotest of 2e dag: 3-5 mg PToas 1. halfwaardetijd is 8-14 uur; 2. halfwaardetijd is 96-240 uur

(tabel 7). De embolieën mogen niet ouder zijn dan circa tien dagen. Als er in een dergelijk geval een absolute contra-indicatie bestaat voor trombolytica (recente chirurgie, CVA, inwendige bloeding) moet acute embolectomie worden overwogen. Embolectomie is alleen mogelijk als de stolsels zich proximaal in de a. pulmonalis bevinden. Multidetector CT-scan is in dit geval aangewezen voordat met behandeling kan worden begonnen. Veelbelovend is de katheterembolectomie. Het stolsel wordt bij deze behandeling door middel van katheterisatie gefragmenteerd en via de katheter verwijderd.

STOORNISSEN IN DE PULMONALE CIRCULATIE

181

Tabel 7: Trombolytica streptokinase

urokinase

alteplase

250.000 IE i.v. in een halfuur, gevolgd door 100.000 IE/uur i.v. gedurende 24 uur, gevolgd door heparine 4400 IE/kg in 15 min i.v., gevolgd door 4400 IE/kg per uur gedurende 12 uur, gevolgd door heparine 100 mg i.v. in 2 uur, gevolgd door heparine

Als er bij massale embolieën echter sprake is van een stabiele hemodynamische situatie, is een trombolyticum of embolectomie niet nodig en kan worden volstaan met de gebruikelijke behandeling. Er zijn aanwijzingen dat er binnen deze laatste groep patiënten zijn die bij echocardiografie tekenen vertonen van ernstige rechtsbelasting en dat deze patiënten toch een verhoogde sterftekans hebben. Mogelijk zijn zij wel gebaat bij de behandeling met een trombolyticum, maar dat is nog onvoldoende bewezen.

Beloop Een grote meta-analyse heeft aangetoond dat circa 2% van de patiënten met niet-massale longembolieën sterft aan de gevolgen van de embolieën ondanks adequate behandeling met anticoagulantia. Deze sterfte vindt meestal plaats binnen 2 weken na diagnose. Na 1 jaar is, afhankelijk van de studiepopulatie, circa 20% van de longemboliepatiënten overleden, vooral aan co-morbiditeit (maligniteit, cardiale en pulmonale aandoeningen). Een recidief longembolie treedt op bij circa 5% van de patiënten binnen 1 jaar. Hoewel het klinisch beeld meestal verbetert onder de behandeling met anticoagulantia, blijven bij 50% van de patiënten restafwijkingen zichtbaar op de perfusiescan. Deze restafwijkingen leiden zelden tot symptomen; geschat wordt dat 2-4% van deze patiënten pulmonale hypertensie ontwikkelt. Als er sprake is van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH), is een verminderde levensduur te verwachten. De overleving met CTEPH is afhankelijk van de gemiddelde druk in de a. pulmona-

182

DR. A. BOONSTRA, DRS. R.J. SNIJDER

lis. Bij proximale lokalisatie van de inmiddels aan de intima vastgegroeide embolieën kan een pulmonale endarteriëctomie de prognose en de kwaliteit van leven aanmerkelijk verbeteren. Bij meer distale lokalisatie is medicamenteuze behandeling nog een optie. Literatuurreferenties op aanvraag

Door geneesmiddelen, beroep of hobby veroorzaakte longaandoeningen Prof.dr. J.-W.J. Lammers, dr. J.S. van der Zee

Expositie aan toxische agentia of allergenen tijdens uitoefening van beroep of hobby kan via verschillende reactiemechanismen afwijkingen van longen en luchtwegen veroorzaken. De meest frequent optredende aandoeningen hierbij zijn astma en COPD, extrinsieke allergische alveolitis en pneumoconiosen. Daarnaast komen voor longoedeem, chemische pneumonie/pneumonitis, bronchuscarcinoom en pleurale afwijkingen. Incidenteel of chronisch gebruik van geneesmiddelen kan bij daarvoor gevoelige personen eveneens diverse longafwijkingen veroorzaken.

PNEUMOCONIOSEN Pneumoconiosen zijn longafwijkingen die veroorzaakt zijn door blootstelling aan anorganisch materiaal bevattend stof. De pneumoconiosen kunnen worden onderscheiden op grond van soort geïnhaleerd materiaal en mate van weefselreactie (tabel 1). Antracose (mijnwerkerslong) is het gevolg van chronische expositie (> 10-20 jaar) aan koolstofpartikels minder dan 5 μm in doorsnede. Naast een milde vorm met weinig weefselreactie bestaat er ook een meer gecompliceerde vorm van antracose die gepaard gaat met progressieve fibrosering in de bovenkwabben. Dit laatste komt met name voor wanneer mijnwerkers langdurig blootgesteld zijn aan een mengsel van anorganische stoffen (koolstof, silicaten, mica e.d.) Silicose ontstaat door chronische inhalatie van zeer kleine partikels SiO2 in kristallijne vorm. Het komt voor bij mijnwerkers, zandstralers, pottenbakkers en werkers in de steen- en keramiekindustrie. SiO2 heeft een duidelijke fibrogene werking en induceert – meer dan koolstof – longfibrose. Vroege diagnostiek is

184

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS, DR. J.S. VAN DER ZEE

Tabel 1: Pneumoconiosen anorganisch stof

weefselreactie

ziektebeeld

ijzer

weinig/geen

siderosis

koolstof

matig

antracose

silicaten talk asbest

aanzienlijk

silicose talcose asbestose

essentieel; desalniettemin gaat de fibrosering verder na staken van de SiO2-expositie. Symptomen De klachten veroorzaakt door silicose en antracosilicose manifesteren zich pas in een laat stadium; vaak zijn dan al röntgenologische afwijkingen zichtbaar. Het begint meestal met een droge hoest; geleidelijk ontstaat ook kortademigheid bij inspanning. Het klinisch beeld kan mede of vooral worden bepaald door bijkomende factoren zoals roken en een daarmee samenhangend beeld van chronische obstructieve bronchitis. Opvallend is dat er een radiologisch ernstige vorm van silicose en daarmee gepaard gaande fibrose kan zijn zonder dat de patiënt veel last heeft in het geval van het ontbreken van bijkomende problemen. Toch zal bij patiënten bij wie sprake is van ‘progressive massive fibrosis’ van de long geleidelijk een toenemende kortademigheid ontstaan en uiteindelijk respiratoire insufficiëntie. Symptomen veroorzaakt door inhalatie van asbest worden bepaald door de door asbest veroorzaakte aandoening. De benigne pleuraverdikkingen veroorzaken over het algemeen geen klachten tenzij er ook sprake is van een pleuritis. Bij asbestose zullen de klachten veelal gelijk zijn aan die welke worden veroorzaakt door longfibrose: langzaam progressieve kortademigheid, aanvankelijk bij inspanning, maar later ook in rust; hoestklachten met of zonder sputumproductie komen eveneens voor. Bij lichamelijk onderzoek kan de fibrose zich uiten door eindinspiratoire,

LONGAANDOENINGEN DOOR EXTERNE FACTOREN

185

fijne crepitaties, met name hoorbaar over de basale longvelden. Trommelstokvingers en in latere instantie horlogeglasnagels komen voor bij de ernstige vormen van fibrose. Ook bij asbestose wordt het beeld mede bepaald door het wel of niet aanwezig zijn van een chronisch obstructief longlijden. Wanneer door inhalatie van asbest een mesothelioom ontstaat, wordt het klachtenpatroon bepaald door de uitgebreidheid van de tumoreuze verandering in de pleura en de snelheid van de progressie. Kortademigheid is hierbij vaak een eerste symptoom; later kan daar hoesten en pijn op de thorax bijkomen. Bij lichamelijk onderzoek is vaak sprake van het beeld van een uitgebreide pleurale effusie met geleidelijke afname van de adembewegingen aan de aangedane zijde. In een latere fase van de ziekte kunnen ook tumoreuze huidtumoren worden gevonden, met name op plaatsen waar voorheen diagnostische of therapeutische ingrepen hebben plaatsgevonden.

Diagnostiek De beroepsanamnese kan een aanwijzing geven voor het soort pneumoconiose. Bij asbestexpositie kan dit soms moeilijk te achterhalen zijn. De thoraxfoto laat meestal een karakteristiek beeld van fibrosering zien, maar in de beginfase van een pneumoconiose moet ook rekening worden gehouden met andere oorzaken van kleinvlekkige longafwijkingen. Wanneer er sprake is van een uitgebreide fibrosering kan het lastig zijn om een beginnend bronchuscarcinoom te onderkennen. Met name bij deze patiënten is het dan aangewezen om de veranderingen in de tijd nauwlettend te volgen. De thoraxfoto bij asbestexpositie kan verschillende beelden geven: pleurale verdikkingen, al dan niet met kalkafzetting, longfibrose, mesothelioom, en ook het beeld van een bronchuscarcinoom. Naast radiologische controle is regelmatig longfunctieonderzoek noodzakelijk om de ernst en progressie van de aandoening vast te stellen. Therapie Naast staken van de expositie aan de mineralenbevattende stof is symptomatische therapie, gericht op de eventueel aanwezige hypoxemie en luchtwegobstructie aangewezen.

186

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS, DR. J.S. VAN DER ZEE

ASBEST Asbest kan meerdere afwijkingen veroorzaken: asbestose, pleurale afwijkingen (maligne mesothelioom, benigne pleuraverdikkingen en -verkalkingen en pleuravocht) en longcarcinoom. Asbestose, longfibrose ten gevolge van asbestinhalatie, manifesteert zich na langdurige (> 10-20 jaar) expositie, te beginnen in de basale longgebieden. Asbest wordt wereldwijd gebruikt in veel industrieën. Asbest kan vanuit mineralogisch oogpunt in twee categorieën onderscheiden worden: de fibrillaire serpentinevorm waartoe chrysotiel (witte asbest) gerekend wordt, en de amfibolen waartoe crocidoliet (blauwe asbest), amosiet (bruine asbest) en anthofyliet behoren. Chrysotiel vormt 90% van de totale wereldasbestproductie. In principe zijn alle vormen van asbest carcinogeen, daarnaast hebben ze ook een fibrinogene activiteit. Het is daarom niet zo relevant om onderscheid te maken tussen meer of minder schadelijk asbest. In 1978 zijn in Nederland de eerste maatregelen genomen tegen het gebruik van asbest en sinds 1993 is een totaal verbod op het gebruik van asbest van kracht. Asbestose wordt onder andere aangetroffen bij mijnwerkers in asbestmijnen. Bij werkenden in bouw-, sloop- en isolatiebedrijven en bij werknemers in de scheepsbouwindustrie ziet men eerder andere door asbest veroorzaakte aandoeningen, zoals pleurale verdikkingen en mesothelioom. Sinds enige jaren kunnen werknemers die door asbestblootstelling tijdens het werk een maligne mesothelioom ontwikkeld hebben, via het Instituut Asbest Slachtoffers (IAS; www.asbestslachtoffers.nl) een claim tot schadevergoeding indienen.

LONGSCHADE DOOR CHEMICALIËN Er is een groot scala aan chemicaliën die in de vorm van gassen, dampen, stof of rook schade aan luchtwegen en longparenchym kunnen veroorzaken. Blootstelling kan zowel in de thuissituatie als tijdens beroepsuitoefening voorkomen. Bekende voorbeelden zijn rook, ammonia, chloorverbindingen, stikstof- en zwaveldioxide, diesel- en lasdampen. Naast de acute blootstelling die direct tot klinische verschijnselen aanleiding geeft, kan ook chronische blootstelling na langere tijd problemen veroorzaken. Door

LONGAANDOENINGEN DOOR EXTERNE FACTOREN

187

het irriterende karakter van de geïnhaleerde chemicaliën kunnen drie pathofysiologische veranderingen ontstaan: een subjectief gevoel van luchtwegirritatie, reflexmatige reacties zoals hoest en laryngospasme, of aantoonbare schade aan luchtwegen of longparenchym. Tot de laatste categorie behoren rinosinusitis, laryngitis en tracheobronchitis, bronchiolitis obliterans en chemische pneumonitis. Deze vorm van pneumonitis kan zich ontwikkelen tot een ARDS met alle consequenties van dien. Daarnaast kan er een beeld ontstaan dat bekendstaat als ‘irritant asthma’ of ‘reactive airways distress syndrome’. Hierbij is er na inhalatie van een irriterende stof sprake van meer dan drie maanden bestaande astma-achtige klachten met bronchiale hyperreactiviteit bij patiënten die vooraf niet bekend zijn met astma. Primaire preventie is uiteraard de beste aanpak om morbiditeit en mortaliteit door inhalatie van chemicaliën te voorkomen of te beperken. De behandeling na expositie wordt bepaald door de soort chemicaliën, de mate van expositie en de klinische verschijnselen. Acute blootstelling aan chemicaliën vormen ook een psychisch trauma voor de blootgestelden en hun omgeving. Ook hieraan moet nadrukkelijk aandacht worden besteed bij de acute opvang en bij de nazorg.

BEROEPSASTMA Beroepsastma ontstaat door expositie aan een veelheid van substanties die tijdens werk of hobby worden geïnhaleerd en aanleiding geven tot een reversibele luchtwegobstructie (tabel 2). Beroepsastma ontstaat veelal na een symptoomvrije periode van enige weken tot meerdere jaren; als sensibilisatie eenmaal heeft plaatsgevonden, treden de symptomen elke keer op na expositie. Na inhalatie van het desbetreffende agens kan zowel een vroege als een late astmatische reactie ontstaan. Naast de klachten veroorzaakt door beroepsastma kan de patiënt ook een persisterende bronchiale hyperreactiviteit hebben en klachten krijgen door blootstelling aan prikkelende dampen en gassen, inspanning, temperatuurwisseling, enzovoort.

188

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS, DR. J.S. VAN DER ZEE

Tabel 2: Oorzaken van beroepsastma biologische stoffen

chemische stoffen

enzymen meel, koren houtstof harsen, soldeerdamp antibiotica dierlijke excreta, haren enz. katoen schimmelsporen

di-isocyanaten epoxyharsen formaldehyde acrylaten metaalzouten (Ni, Cr, Al, Pt) diverse houtsoorten colofonium kleurstoffen farmaceutische producten (antibiotica, ontsmettingsmiddelen)

Symptomen Klachten als uiting van luchtwegobstructie, kortademigheid en/ of hoesten al dan niet gepaard gaand met sputumproductie, kunnen acuut na expositie optreden, of een meer chronisch karakter hebben. Soms verdwijnen de klachten in het weekeinde en recidiveren ze in het begin van de week. Diagnostiek Een zorgvuldige anamnese en longfunctieonderzoek kunnen vaak al richtinggevend zijn. Huidtests met suspecte substanties, indien mogelijk RAST-onderzoek en inhalatieprovocatietests kunnen de diagnose beroepsastma verder onderbouwen. Meestal wordt ervoor gekozen de patiënt uit de omgeving te verwijderen waar hij wordt blootgesteld aan het verdachte agens; vervolgens worden de klachten en de longfunctie gevolgd tijdens een nieuwe blootstelling daaraan.

Therapie De symptomatische behandeling is identiek aan andere vormen van astma en COPD. Daarnaast is het essentieel om verder contact met het veroorzakende agens te vermijden. Van specifieke immunotherapie kan vooralsnog geen heil verwacht worden.

LONGAANDOENINGEN DOOR EXTERNE FACTOREN

189

EXTRINSIEKE ALLERGISCHE ALVEOLITIS Extrinsieke allergische alveolitis wordt gekenmerkt door pathofysiologische veranderingen op alveolair niveau, veroorzaakt door inhalatie van organisch materiaal (tabel 3). De pathogenese is niet geheel bekend, maar immunologische mechanismen, waaronder type III allergische en celgemedieerde reacties, lijken hierbij een rol te spelen. Symptomen Extrinsieke allergische alveolitis kan optreden in een acute en een chronische vorm. De acute vorm is het meest karakteristiek. Tabel 3: Bekende vormen van extrinsieke allergische alveolitis ziektebeeld

bron antigeen

antigeen

Micropolyspora faeni Thermopolyspora vulgaris champignonchampignoncompost Micropolyspora faeni kwekerslong Thermopolyspora vulgaris duivenmelkerslong stof van duiven eiwitten in excreta en veren vogelhouderslong stof van vogels, m.n. eiwitten in excreta en parkieten veren moutwerkerslong beschimmeld graan Aspergillus clavatus Aspergillus fumigatus boerenlong

beschimmeld hooi

Hierbij treden 4-6 uur na expositie ziekteverschijnselen op: koorts, algemene malaise, dyspneu, hoesten, soms cyanose. De chronische vorm uit zich als een zich langzaam ontwikkelende interstitiële longaandoening, meestal beginnend met kortademigheid bij inspanning. Diagnostiek De thoraxfoto toont een diffuus fijnvlekkig longbeeld, m.n. in boven- en middenvelden. Bij de chronische vorm is het beeld minder specifiek. Bij longfunctieonderzoek worden een restrictieve longfunctiestoornis en een verlaagde diffusiecapaciteit gevonden. In het serum zijn meestal precipiterende antilichamen tegen het oorzakelijke antigeen aantoonbaar; dergelijke antilichamen zijn

190

PROF.DR. J.-W.J. LAMMERS, DR. J.S. VAN DER ZEE

echter ook frequent aanwezig bij personen zonder ziekteverschijnselen die veelvuldig contact hebben met een dergelijk antigeen en wijzen eigenlijk alleen maar op expositie aan het betreffende antigeen. Therapie Preventieve maatregelen in de zin van vermijden van expositie aan het antigeen, eventueel het gebruik van beschermende maskers, zijn essentieel. Voor acute episoden kan behandeling met corticosteroïden noodzakelijk zijn.

DOOR GENEESMIDDELEN VEROORZAAKTE LONGAANDOENINGEN Geneesmiddelen kunnen via diverse reactiemechanismen velerlei longaandoeningen induceren (tabel 4). Naast voorspelbare reacties, zoals door b-blokkers geïnduceerde bronchoconstrictie bij astmapatiënten, zijn veel bijwerkingen niet goed te voorzien of is het reactietype niet bekend. Zo kunnen remmers van het angiotensine converting enzyme, zoals captopril en enalapril, bij een deel van de patiënten (ongeveer 20%) hoestklachten veroorzaken. Deze hoestreactie hangt niet samen met een bestaande luchtwegaandoening of atopie. Er wordt gedacht aan een verband met remming van het bradykininemetabolisme, waardoor hoestreceptoren in de luchtwegen gestimuleerd zouden worden.

LONGAANDOENINGEN DOOR EXTERNE FACTOREN

191

Tabel 4: Geneesmiddelbijwerkingen reactietype farmacologisch effect bronchusobstructie ademhalingsdepressie hoesten allergische reacties bronchusobstructie

pulmonale eosinofilie

allergische alveolitis

geneesmiddel b-blokkers, parasympathicomimetica, acetylsalicylzuur/NSAID’S opiaten, sedativa ACE-remmers antibiotica, antisera/vaccins, bloed/bloedproducten, intraveneuze contrastmiddelen nitrofurantoïne, sulfapreparaten, antibiotica, methotrexaat, salicylaten/goud hypofysepoederinhalatie

diffuse longaandoeningen cytostatica, amiodaron, pindolol, goud SLE-gelijkend ziektebeeld hydralazine, procaïnamide, isoniazide, sulfonamiden, fenytoïne lipoïdpneumonie

aspiratie paraffine of vethoudende neusdruppels

longbloedingen

anticoagulantia, cytostatica

opportunistische infecties cytostatica, corticosteroïden

Longtransplantatie Prof.dr. J.M.M. van den Bosch, mevr. dr. V.H.M. Deneer De meeste invaliderende longziekten kunnen een indicatie vormen voor longtransplantatie, maar de frequentste indicaties zijn cystische fibrose, COPD, emfyseem op basis van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, longfibrose (idiopathische of secundair), pulmonale hypertensie (primaire of secundair), bronchiëctasieën en een aantal zeldzame aandoeningen zoals: lymfangioleiomyomatose, pulmonale langerhanscelhistiocytose, sarcoïdose, microlithiasis alveolaris, enzovoort. De beslissing om bij een bepaalde patiënt een enkelzijdige of dubbelzijdige longtransplantatie uit te voeren is afhankelijk van een aantal factoren. Bij recidiverende infecties in de voorgeschiedenis of wanneer infectie een onderdeel van de indicatie tot transplantatie vormt (zoals bij cystische fibrose of bronchiëctasieën) is een dubbelzijdige longtransplantatie geïndiceerd. Het probleem bij enkelzijdige longtransplantatie is namelijk de achterblijvende long, die onder immunosuppressie een voortdurende bron van infectieuze complicaties kan zijn. De schaarste aan donoren, de hoge kosten en de resultaten op langere termijn, maken een strenge selectie van patiënten noodzakelijk. Hierbij wordt een uitgebreide lijst aan absolute en relatieve in- en exclusiecriteria gehanteerd. Hieronder volgen voor de drie belangrijkste patiëntengroepen de selectiecriteria zoals vastgesteld door de ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation). Algemeen kan worden gesteld dat slechts die patiënten in aanmerking komen die ondanks maximale medicamenteuze en ondersteunende behandeling toch achteruitgaan. Hierbij zijn andere, ook chirurgische, behandelmogelijkheden overwogen, zoals longvolumereductiechirurgie (LVRC) bij emfyseem. De levensverwachting is beperkt en andere levensbedreigende aandoeningen dienen te worden uitgesloten. Aangezien de transplantatie bij oudere pa-

LONGTRANSPLANTATIE

193

tiënten minder goede resultaten laat zien, worden internationaal de volgende leeftijdsgrenzen geadviseerd: hart/longtransplantatie: 55 jaar; enkelzijdige longtransplantatie: 65 jaar; dubbelzijdige longtransplantatie: 60 jaar. Het strikt hanteren van deze kalenderleeftijd dient te worden afgewogen tegen de medische conditie van de betrokken patiënt. In de Wet op de orgaandonatie (WOD) wordt de leeftijd niet als selectiecriterium gehanteerd. Er bestaan relatieve en absolute contra-indicaties zoals infecties, lever- en nierziekten, coronairsclerose, maligniteiten, enzovoort. Zorgvuldige analyse is hierbij noodzakelijk. Daarnaast bestaan er ziektespecifieke richtlijnen die als volgt kunnen worden samengevat. COPD/emfyseem – Patiënten met een BODE-index van 7-10 of ten minste een van onderstaande indicaties: – voorgeschiedenis/opname wegens exacerbatie geassocieerd met acute hypercapnie (PaCO2 meer dan 7,5 kPa); – pulmonale hypertensie of cor pulmonale, of beide, ondanks zuurstoftherapie; – FEV1 van minder dan 20% van voorspeld en/of een DLco (diffusiecapaciteit) van minder dan 20% of een homogene distributie van het emfyseem. (De BODE-index scoort in vier variabelen: de BMI, de mate van uitademingsstoornis, de dyspneugraad en de inspanningsmogelijkheden). Cystische fibrose/bronchiëctasieën – FEV1 van minder dan 30% van voorspeld of een snelle daling van de FEV1, in het bijzonder bij jonge vrouwelijke patiënten; – in frequentie toenemende exacerbaties waarvoor antibiotische therapie noodzakelijk is; – exacerbatie met ICU-behoefte; – persisterende en/of terugkerende pneumothorax; – recidiverende hemoptoë, niet reagerend op embolisatie.

194

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER

Idiopathische pulmonale fibrose – Histologisch of radiologisch bewijs en een van onderstaande: – een DLco van minder dan 39% van voorspeld; – 10% of meer daling van de FVC (geforceerde vitale capaciteit) in 6 maanden; – daling van de saturatie tot onder de 88% gedurende een zesminutenlooptest.

Immunosuppressie Hyperacute, acute of chronische afstoting blijft een belangrijke complicatie bij iedere vorm van orgaantransplantatie. Immunosuppressiva zijn dan ook uiterst belangrijk. Onderscheid kan worden gemaakt tussen inductiebehandeling, onderhoudsbehandeling of behandeling van rejectie. Kort na de transplantatie is de immunosuppressieve druk over het algemeen hoger dan na enkele maanden of jaren. Het is gebruikelijk een aantal middelen te combineren om hierdoor een lagere dosis mogelijk te maken en zo ook minder bijwerkingen te hebben.

Tabel 1: Inductiebehandeling geneesmiddel basiliximab

dosering 20 mg intraveneus intraoperatief en 20 mg intraveneus op dag 4 na de transplantatie

methylprednisolon

500-1000 mg intraveneus intraoperatief

LONGTRANSPLANTATIE

195

De meeste centra gebruiken de eerste 1 à 2 weken een inductieschema dat kan bestaan uit ALG (antilymfocytenglobuline), r-ATG (antithymocytenglobuline), OKT3 (anti-T-cel-antistofpreparaten ) of anti-interleukine-2-receptor monoklonaal antistoffen (basiliximab of daclizumab). Ciclosporine, azathioprine en predniso(lo)n zijn de klassieke immunosuppressiva op de langere termijn. Prednison wordt soms gedeeltelijk of geheel afgebouwd. In de nieuwere schema’s wordt tacrolimus of mycofenolaat gebruikt; de dosering van zowel ciclosporine als tacrolimus geschiedt op geleide van spiegels. Hierbij wordt na een bepaalde periode genoegen genomen met lagere hoeveelheden. Acute afstoting wordt meestal behandeld met hoge dosering methylprednisolon.

bijwerkingen perifeer oedeem, hypertensie, anemie, hyperkaliëmie, hypercholesterolemie, stijging serumcreatinineconcentratie, hypofosfatemie, ernstige acute overgevoeligheidsreacties, cytokine release syndroom (d.w.z. hoge koorts, koude rillingen, hoofdpijn, tremor, misselijkheid, diarree, spierpijn, malaise) en vorming van humane antimuisantilichamen (HAMA)

opmerkingen in combinatie met methylprednisolon

natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen

in combinatie met basiliximab

196

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER

Tabel 2: Onderhoudsbehandeling geneesmiddel

dosering

ciclosporine1

aanvankelijk 10-15 mg/kg p.o. per dag in 2 doses en vervolgens 2-6 mg/kg per dag in 2 doses op geleide van spiegels

LONGTRANSPLANTATIE

197

bijwerkingen

opmerkingen

nierfunctiestoornissen, hypertensie, hyperlipidemie, diarree, tandvleeshyperplasie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, paresthesie, convulsies, leverfunctiestoornissen

Ciclosporine is een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipine, posaconazol, verapamil, voriconazol) verhogen de ciclosporinespiegel. Ook methotrexaat en oraleanticonceptiva verhogen de ciclosporinespiegel via een (deels) onbekend mechanisme. Enzyminductoren (zoals carbmazepine, fenytoine, fenobarbital, rifampicine) verlagen de ciclosporinespiegel. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmid del. Ook orlistat, cyclofosfamide, clindamycine en bosentan verlagen de ciclosporinespiegel.

198

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER

Tabel 2: Vervolg onderhoudsbehandeling geneesmiddel

dosering

prednison/prednisolon

aanvankelijk 4 dd 25 mg i.v. en vervolgens 1 dd 10-30 mg p.o.

azathioprine

5 mg/kg p.o. per dag in 1 of meer doses, onderhoudsdosering 1-4 mg/kg p.o. per dag in 1 of meer doses

tacrolimus1

aanvankelijk 2 dd 0,1 mg/kg p.o. en vervolgens op geleide van spiegels doseren

LONGTRANSPLANTATIE

bijwerkingen

199

opmerkingen

natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, hypertensie, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen, cushingsyndroom, osteoporose, spieratrofie, myopathie diarree, leukopenie, trombocytopenie, leverfunctiestoornissen

Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot mercaptopurine. Allopurinol remt het metabolisme van mercaptopurine tot inactieve metabolieten, waardoor de mercaptopurine spiegel stijgt. Bij gecombineerd gebruik van azathioprine en allopurinol dient de azathioprinedosering tot 25% worden van de gebruikelijke dosering te worden verlaagd diarree, hypertensie, nierfunctiestoornissen, hyperkaliëmie, diabetes mellitus, anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, leverfunctiestoornissen

tacrolimus is o.a. een CYP3A4-substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, felodipine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nifedipine, posaconazol, voriconazol) verhogen de tacrolimusspiegel. Sevelameer en enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de tacrolimusspiegels. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel.

200

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER

Tabel 2: Vervolg onderhoudsbehandeling geneesmiddel

dosering

mycofenolaatmofetil

aanvankelijk 2 dd 1500 mg p.o. en vervolgens 2 dd 500-1000 mg p.o.

sirolimus1

aanvankelijk een oplaaddosering van 10 mg en vervolgens 1 dd 5 mg en doseren op geleide van spiegels

1 Ciclosporine, tacrolimus en sirolimus worden gedoseerd op geleide van volbloedspiegels. In de posttransplantatiefase wordt gestreefd naar hogere spiegels dan tijdens onderhoudstherapie. Dalspiegels die nagestreefd worden, bedragen voor ciclosporine 125-425 g/l, voor tacrolimus 5-15 g/l en voor sirolimus 4-15 g/l.

LONGTRANSPLANTATIE

201

bijwerkingen

opmerkingen

diarree, leukopenie, trombocytopenie, hypo- en hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperlipidemie, nier- en leverfunctiestoornissen

Mycofenolaatmofetil word gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet mycofenolzuur. Sevelameer verlaagt de AUC van mycofenolzuur met ongeveer 25%. Colestyramine vermindert de biologische beschikbaarheid van mycofenolzuur met met ongeveer 40%. Ook antacida verminderen de absorptie en dienen vermeden te worden. Het beoordelen van het effect van de interactie en het vaststellen van een eventuele doseringsaanpassing kan worden gedaan op basis van bepaling van de myco fenolzuurplasmaspiegel.

diarree, anemie, trombocytopenie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, verhoogde triglyceridenconcentratie, hypokaliëmie, leukopenie, leverfunctiestoornissen

Sirolimus is voornamelijk een CYP3A4substraat. Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen (zoals claritromycine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, verapamil, voriconazol) verhogen de sirolimusspiegel. Ciclosporine verhoogt de sirolimusspiegels door remming van het metabolisme en door verhoging van de mate van absorptie. Het effect is het grootst indien de twee geneesmiddelen gelijktijdig worden ingenomen. Sirolimus dient 4 uur na ciclosporine ingenomen te worden om de intra-individuele variabiliteit in sirolimusspiegels te reduceren. Enzyminductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine) verlagen de tacrolimusspiegels. Het enzyminducerend effect treedt na enkele dagen op en houdt aan tot enkele weken na staken van het enzyminducerend geneesmiddel.

202

PROF.DR. J.M.M. VAN DEN BOSCH, MEVR. DR. V.H.M. DENEER

Tabel 3: Behandeling acute rejecties geneesmiddel

dosering

methylprednisolon

1 dd 1000 mg i.v. gedurende 3 dagen

muromonab-CD3

1 dd 5 mg i.v. gedurende 10-14 dagen

antihumaan thymocytenglobuline

1,5 mg/kg i.v. gedurende 3-14 dagen

LONGTRANSPLANTATIE

bijwerkingen

203

opmerkingen

natrium- en vochtretentie, hypokaliëmie, hypertensie, convulsies, diabetes mellitus, leverfunctiestoornissen cytokinereleasesyndroom (d.w.z. hoge koorts, koude rillingen, hoofdpijn, tremor, misselijkheid, diarree, spierpijn, malaise), anafylactische reacties, neuropsychische reacties, neuropsychiatrische reacties (d.w.z. aseptisch meningitisachtig syndroom)

in het geval van corticosteroïdresistente rejecties

rillingen, koorts, hypotensie, tachycardie, braken, dyspneu, vertraagde allergische reacties 7-15 dagen na instellen behandeling

in het geval van corticosteroïdresistente rejecties

DEEL II

Pulmonale geneesmiddelen

Toedieningsvormen van geneesmiddelen bij astma en COPD Prof.dr. P.N.R. Dekhuijzen

Voor de medicamenteuze behandeling van astma en/of COPD zijn meer toedieningsvormen beschikbaar dan bij andere indicaties. Het betreft orale medicatie, inhalatietherapie, rectale toediening, en injecties. Orale medicatie is alleen nog geïndiceerd wanneer patiënten niet in staat zijn te inhaleren, zoals het geval kan zijn bij patiënten met stoornissen van het bewegingsapparaat, bij kleine kinderen of wanneer de betrokken stof niet in inhaleerbare vorm beschikbaar is. Dat laatste is het geval bij theofyllinederivaten en thiazinamium, beide evenwel geen stoffen van eerste keus. De dosering van orale middelen moet, onder meer als gevolg van de enterohepatische kringloop, een veelvoud zijn van die bij inhalatie. In uitzonderingssituaties wordt nog wel de voorkeur gegeven aan orale medicatie. Voor kleine kinderen valt de keus in de huisartspraktijk bij een passagère bronchusobstructie vaak op orale middelen, met name dranken, omdat voor inhalatietherapie op zeer jonge leeftijd speciale voorzieningen nodig zijn (zie ‘Vernevelaars’). Bij aanhouden van de klachten wordt het treffen van deze voorzieningen noodzakelijk. Toediening van medicamenten via inhalatie is de belangrijkste vorm van medicamenteuze behandeling bij patiënten met astma en COPD. De voorschrijver heeft de beschikking over dosisaerosolen, drogepoederinhalatoren en vernevelaars. Het voordeel van behandeling met geïnhaleerde bronchusverwijders en anti-inflammatoire medicatie (meestal inhalatiecorticosteroïden, ICS) is dat de werkzame stof rechtstreeks in het targetorgaan c.q. de long komt, en zo min mogelijk in de systemische circulatie. Het resultaat van de behandeling wordt echter niet alleen bepaald door de toegediende farmaca, maar ook door de toedieningsvorm en andere patiëntgebonden factoren.

208

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN

Eenvoudige maar essentiële criteria bij de keuze voor een specifieke inhalatievorm bij volwassen patiënten met astma of COPD zijn: • Wie: betreft het een patiënt met astma of COPD, en in welke ernst? • Wat: welk soort medicament is bij deze patiënt nu geïndiceerd? (zie hoofdstuk Astma en COPD) • Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen? • Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te bereiken? Wie: betreft het een patiënt met astma of COPD, en in welke ernst? Om verschillende redenen is het van belang om een onderscheid te maken tussen patiënten met astma en met COPD. Wat betreft de keuze voor een specifieke inhalator is noodzakelijk te weten of de patiënt voldoende inspiratoire stroomsterkte kan genereren, zeker in geval van het gebruik van een poederinhalator. Immers, de patiënt moet bij gebruik van een poederinhalator zowel de eigen inspiratoire weerstand (de verhoogde luchtwegweerstand) overwinnen als de weerstand in de toedieningsvorm. Patiënten met ernstige COPD kunnen zeer verzwakte inademingsspieren hebben waardoor ze onvoldoende onderdruk en dus onvoldoende inspiratoire stroom kunnen genereren. Ook patiënten met een ernstige astma-aanval zullen er problemen mee hebben voldoende inspiratoire stroom te genereren. Een te lage inspiratoire stroomsterkte door een poederinhalator heeft nadelige gevolgen voor de longdepositie van het betreffende medicament, met als gevolg een minder gunstig klinisch effect. Wat: welk soort medicament is bij deze patiënt nu geïndiceerd? Zie hoofdstuk Astma en COPD. Waar: waar in de long dient de medicatie terecht te komen? b2-receptoren bevinden zich overal in de long, met de hoogste dichtheid in het alveolaire weefsel. Distaal van de terminale bronchioli bevindt zich echter geen glad spierweefsel meer in de wand van de luchtwegen. Dat betekent dat de gemiddelde deeltjesgrootte van de dosisaerosol of poederinhalator niet zo belangrijk is voor de mate van klinisch effect. Dit geldt ook voor de

TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

209

anticholinergica, omdat de cholinerge receptoren zich ook overal in de long bevinden, maar het meest in de meer proximale luchtwegen. Ook steroïdreceptoren bevinden zich diffuus in de long, met de hoogste concentratie in de alveoli. Recente studies laten zien dat de inflammatie bij patiënten met astma zich ook in de kleine luchtwegen en alveoli bevindt, en dat de mate van inflammatie geassocieerd is met nachtelijke luchtwegobstructie. Klinische waarnemingen suggereren ook dat deze perifere inflammatie vooral aanwezig én klinisch van belang is bij patiënten met ernstiger astma (NHG-klasse 3 en 4). De gemiddelde deeltjesgrootte van een ICS is dus wél van belang voor de mate van klinisch effect, aangezien alleen deeltjes met een gemiddelde deeltjesgrootte < 2 μm het perifere compartiment van de long kunnen bereiken. Hoe: met welke toedieningsvorm is een optimaal resultaat te bereiken? De voorschrijver heeft de keuze uit drogepoederinhalatoren, dosisaerosolen en vernevelaars. Poederinhalator Hierbij wordt een poeder geïnhaleerd met een hulpapparaat waarmee tevoren de capsule of de verpakking waar de poeder in zit, is opengemaakt. Het voordeel van deze vorm is de eenvoud van toediening en de niet-moeilijke coördinatie van de noodzakelijke handelingen voor een efficiënt inhaleren. Zij kan daardoor – met uitzondering van de zeer jeugdigen – door patiënten vanaf 7 jaar worden toegepast. Deze inhalatoren zijn in verschillende vormen verkrijgbaar (Rotahaler, Diskhaler, Rotadisk, Spinhaler, Turbuhaler, Diskus, Handihaler, enz.). Een uitspraak over de beste vorm is niet goed mogelijk omdat de beoordeling daarvan per patiënt verschilt. De patiënt moet krachtig genoeg kunnen inhaleren om een optimale dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling te bewerkstelligen, en daarmee een optimale depositie. Dosisaerosol Dosisaerosolen kunnen worden gebruikt met en zonder hulpstukken in de vorm van voorzetkamers (spacers). Directe inhalatie van een dosisaerosol zonder gebruik van deze hulpstukken is

210

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN

voor veel patiënten nogal moeilijk, omdat de coördinatie van de verschillende handelingen enige handigheid vraagt. Een ander nadeel van een aërosol is dat het drijfgas voor sommige patiënten een irriterend effect heeft op de luchtwegen. Om het coördinatieprobleem te ondervangen zijn voorzetkamers ontwikkeld. Goed bekend is de meest primitieve vorm van een dergelijk voorzetstuk gebruikt in noodsituaties: de omgekeerde koffiebeker die voor de mond wordt gehouden en waarin door een opening aan de achterzijde een puf wordt gespoten. Een alternatief is de zogenaamde breath-actuated dosisaerosol (Autohaler) waaruit het medicament pas vrijkomt als de patiënt inhaleert. Bij gebruik van een echte voorzetkamer brengt de patiënt één of twee pufs van de aerosol in het voorzetstuk waarna op een rustige manier kan worden geïnhaleerd, zonder speciale vaardigheden en dus ook zonder noemenswaardige coördinatieproblemen. Het op deze wijze toegepaste medicament dringt veel beter door in de bronchusboom dan zonder hulpstukken, mede omdat voorkomen wordt dat een groot deel van de partikels, die met grote snelheid uit de vernevelaar/spacer komen, neerslaan op de achterste farynxwand. Dosisafgifte en deeltjesgrootteverdeling worden bij een dosisaerosol niet beïnvloed door de inspiratoire stroomsterkte. Er is een aantal inhalatietechnologische verschillen tussen poederinhalatoren en dosisaerosolen; zie tabel 1. Tabel 1: Verschillen tussen poederinhalatoren en dosisaerosolen poederinhalator

dosisaerosol

vrijkomen medicament

door inspiratoire flow door drijfgas

dosisafgifte

flowafhankelijk,

flowonafhankelijk,

niet constant

constant

variatie in dosisafgifte

groot

klein

deeltjesgrootteverdeling (MMAD)

flowafhankelijk

flowonafhankelijk

variatie in MMAD

groot

klein

TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

211

Vernevelaar Wanneer beide bovengenoemde inhalatiemethoden falen, door de leeftijd van de patiënt of de ernst van de toestand, is behandeling met een vernevelaar aangewezen. Een opgeloste hoeveelheid medicament, die relatief hoog moet zijn omdat een groot deel niet wordt geïnhaleerd, wordt met behulp van het apparaat en via een maskertje door de patiënt geïnhaleerd. Welke inhalator bij welke patiënt? Bij de uiteindelijke keuze voor een bepaalde inhalator zijn drie vragen van belang (zie figuur 1): kan de patiënt wel of niet bewust inhaleren; kan de patiënt voldoende inspiratoire flow genereren door een inhalator, en is de hand-mondcoördinatie toereikend? Het eerste beslismoment betreft dus de vraag of de patiënt bewust kan inhaleren. Patiënten als demente ouderen, verstandelijk gehandicapten en comateuze patiënten kunnen dit zeker niet. Bij deze patiënten is meestal alleen een vernevelaar aangewezen (of natuurlijk orale medicatie). Als een patiënt voldoende inspiratoire flow kan genereren en een goede coördinatie heeft, kan elk type poederinhalator of dosisaerosol worden voorgeschreven. In geval van orofaryngeale klachten heeft een dosisaerosol met voorzetkamer de voorkeur. Als de patiënt voldoende inspiratoire flow kan genereren maar onvoldoende oog-hand-mondcoördinatie heeft, is een dosisaerosol alléén niet aangewezen. Zowel een poederinhalator, een ‘breathactuated’ dosisaerosol en een dosisaerosol met voorzetkamer behoren dan tot de mogelijkheden. Voor een patiënt die onvoldoende inspiratoire flow kan genereren maar wel een goede coördinatie heeft, is een poederinhalator niet geschikt. Een dosisaerosol kan wel worden voorgeschreven. Tot deze categorie behoren vooral patiënten met COPD en een lage inspiratoire flow en patiënten met ernstig astma met frequente exacerbaties. Bij patiënten met een ontoereikende inspiratoire flow en onvoldoende coördinatie heeft een breath-actuated dosisaerosol of een dosisaerosol met voorzetkamer de voorkeur. Een dosisaerosol alleen of een poederinhalator is in deze situatie niet aangewezen. Bij kinderen vanaf 7 jaar heeft een poederinhalator of Autohaler

212

PROF.DR. P.N.R. DEKHUIJZEN

de voorkeur (consensus Sectie Kinderlongziekten 2003). Bij kinderen jonger dan 7 jaar kan een voorzetkamer met of zonder mond/neuskapje worden voorgeschreven. Bij kleine kinderen en bij patiënten met zeer ernstige COPD, bij wie andere manieren van inhalatie niet meer toepasbaar zijn, kan men een vernevelaar toepassen. Ook bij patiënten in noodsituaties kan het apparaat uitkomst bieden, omdat van de patiënt geen actie wordt gevraagd. Voor chronisch gebruik biedt de vernevelaar geen overtuigend voordeel boven het gebruik van een Volumatic of Nebuhaler of AeroChamber. Het verdient aanbeveling in de noodset van elke huisarts een aerosol en een voorzetkamer op te nemen. Voor het gebruik bij kleine kinderen moet deze voorzien kunnen worden van een gezichtsmaskertje. Daarmee kunnen vrijwel alle noodsituaties worden opgelost. Bij sterk verzwakte of ernstig kortademige COPD-patiënten kan een vernevelaar nodig zijn, al dan niet in combinatie met behandeling per injectie. Deze overwegingen kunnen worden samengevat in een keuzediagram (figuur 1). Dit diagram vormt een eenvoudig hulpmiddel bij de keuze voor een specifieke inhalatievorm bij patiënten met astma en COPD. Op deze wijze kan de optimale toedieningsvorm worden bepaald, rekening houdend met patiënt- en toedieningsvorm gebonden factoren.

coördinatie –

• dosisaerosol, inhalatiekamer/ mondstuk of masker • breath-actuated dosisaerosol • poederinhalator

coördinatie +

• dosisaerosol, inhalatiekamer • breath-actuated dosisaerosol • poederinhalator

meestal voldoende krachtige inademingsstroom

bewuste inhalatie mogelijk

bewuste inhalatie niet mogelijk

• dosisaerosol, inhalatiekamer/ mondstuk • breath-actuated dosisaerosol • vernevelaar/ mondstuk

coördinatie +

• dosisaerosol, inhalatiekamer/ mondstuk of masker • breath-actuated dosisaerosol • vernevelaar, mondstuk of masker

coördinatie –

vaak onvoldoende krachtige inademingsstroom

patiënt

Figuur 1: Beslisboom bij patiënten met astma en COPD

• dosisaerosol, inhalatiekamer/masker • vernevelaar, masker

TOEDIENINGSVORMEN GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD 213

Geneesmiddelen bij astma en COPD Prof.dr. H. Meurs, prof.dr. J. Zaagsma, prof.dr. H.A.M. Kerstjens

Patiënten met astma of COPD worden gekenmerkt door een aanvalsgewijze of chronisch optredende kortademigheid, hoest en/of sputumproductie. De kortademigheidsklachten worden veroorzaakt door een bronchusobstructie, die het gevolg kan zijn van contractie van glad spierweefsel rond de luchtwegen, microvasculaire lekkage (oedeem) of afzetting van taai slijm op de bronchuswand. Hieraan kunnen zowel allergische als niet-allergische ontstekingsmechanismen ten grondslag liggen (zie figuren 1 en 2). Daarnaast worden astma- en COPD-patiënten gekarakteriseerd door het optreden van bronchiale hyperreactiviteit, gedefinieerd als een toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor aspecifieke (niet-allergene) prikkels. De mechanismen van bronchiale hyperreactiviteit zijn slechts ten dele bekend, maar hangen voor een belangrijk deel samen met ontsteking van de luchtwegen. Met name bij astma is bronchiale hyperreactiviteit sterk gerelateerd aan de ernst van de ziekte en de noodzaak van medicatie. Vandaar dat farmacotherapie bij astma zo veel mogelijk gericht dient te zijn op zowel het voorkomen en verminderen van de bronchusobstructie, als op het voorkomen en verminderen van bronchiale hyperreactiviteit. Hierbij speelt onderhoudstherapie met anti-inflammatoire geneesmiddelen een grote rol. Bij COPD staat de effectiviteit van onderhoudstherapie met anti-inflammatoire middelen (inhalatiecorticosteroïden) nog ter discussie. Daarnaast speelt luchtwegremodellering bij zowel astma als COPD een rol in het ontstaan van chronische hyperreactiviteit en afname van longfunctie. Het effect van farmacotherapie op deze luchtwegremodellering is nog onzeker. Op grond van hun werkingsmechanismen kunnen geneesmiddelen bij astma en COPD als volgt worden ingedeeld: – bronchusverwijders; – antiallergica;

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

215

– anti-inflammatoire middelen; – antioxidantia. In dit hoofdstuk worden de werkingsmechanismen van deze geneesmiddelen behandeld. Indicaties, toedieningswijzen, beschikbare handelsvormen, doseringen en bijwerkingen zijn vermeld in de overzichtstabellen.

BRONCHUSVERWIJDERS De groep van bronchusverwijders omvat de b-adrenerge agonisten (b2-sympathicomimetica), xanthinederivaten (theofylline) en anticholinergica. De primaire werking van bronchusverwijders bestaat uit het antagoneren van de contractie van luchtweg-gladde spieren (figuur 1). b2-Agonisten Van de bronchusverwijders zijn de b2-agonisten in het algemeen het meest effectief bij astma. Hun bronchusverwijdende werking wordt uitgeoefend door interactie met b2-adrenerge receptoren op luchtweg-gladde spieren. Er is geen indicatie voor toediening van niet-selectieve b-agonisten zoals isoprenaline en orciprenaline, vanwege een hoge incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen ten gevolge van stimulatie van b1-receptoren. Activering van b2-adrenerge receptoren op de luchtweg-gladde spieren leidt tot activering van het enzym adenylylcyclase en daarmee tot een verhoogde productie van cAMP (figuur 3). cAMP veroorzaakt activering van het cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA), hetgeen via fosforylering van calciumpompen en myosinekinase (MK) leidt tot een verminderde intracellulaire concentratie van calciumionen en een verminderde fosforylering van het myosine, waardoor relaxatie optreedt. De b2-agonisten werken als functionele antagonisten en leiden daarom tot bronchusverwijding ongeacht de bronchoconstrictieve prikkel. Naast relaxatie van luchtweg-gladde spieren kunnen b2-agonisten eveneens het vrijkomen van mediatoren uit mestcellen, alsmede de microvasculaire lekkage remmen. De klinische relevantie van deze laatste mechanismen is echter niet duidelijk.

216

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Figuur 1. Mechanismen van allergische- en niet-allergische bronchusobstructie bij astma in relatie tot de voornaamste

NORMALE LUCHTWEG

anticholinergica ␤2-agonisten theofylline

non-specifieke prikkels (chemisch, fysisch)

sensibele zenuwuiteinden

n. vagus (axonreflex)

IgE Omaluzimab allergeen inspanning

cromo/cedo mestcel cromo/nedo

LTB4 CysLT PGD2 TxA2 PAF

= leukotrieen B4 = cysteïnyl-leukotriënen = prostaglandine D2 = tromboxaan A2 = platelet activating factor

chemotactische factoren:

GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-stimulating factor 1 IL-4, IL-13 —> IgE IL-3 —> mestcelproliferatie

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

217

aangrijpingspunten van de farmacotherapie.

BRONCHUSCONSTRICTIE

INFLAMMATIE

gladde spiercontractie

gladde spiercontractie oedeem hypersecretie

␤2-agonisten theofylline antihistaminica antileukotriënen vroege reactie

late reactie

bronchiale hyperreactiviteit

cysLT PAF

MBP, ECP, EPO, H2O2, O2-

antileukotriënen histamine cysLT PGD2 TxA2

PAF LTB4, cysLT ECF-A IL-5 Chemokines

GCS cromo/nedo antileukotriënen

GCS cromo/nedo

eosinofiele granulocyt

antileukotriënen

chemokines, GM-CSF

IL-5, GM-CSF

GCS cromo/nedo IL-2 IL-4

allergeen dendritische cel, epitheelcellen

IL-1 IL-5 MBP ECP

= interleukine-1 = interleukine-5 = major basic protein = eosinophil cationic protein

EPO GCS cromo nedo

IL-4, 12, 13 TH2-lymfocyt

= eosinophil peroxydase = glucocorticosteroïden = cromoglicaat = nedocromil

IgE

218

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

De kortwerkende b2-agonisten (salbutamol, terbutaline, fenoterol) remmen noch de late inflammatoire reactie op allergeen, noch de daaropvolgende bronchiale hyperreactiviteit, mogelijk door een ineffectieve remming van mestcellen en van ontstekingsleukocyten zoals eosinofiele cellen. Ook van langwerkende b2-agonisten, zoals salmeterol en formoterol, is geen anti-inflammatoire werking aangetoond. Langdurige onderhoudstherapie met b2-agonisten als monotherapie kan leiden tot een verminderd protectief effect van deze middelen tegen bronchusobstructieve prikkels en tot een toegenomen bronchiale hyperreactiviteit als de therapie wordt gestaakt. Dit is onder meer het gevolg van downregulatie van de b-receptor onder invloed van de agonist, en van een onbeschermde ontstekingscomponent. Dit zijn redenen om kortwerkende b2-agonisten ‘zo nodig’ te gebruiken, en langwerkende b2-agonisten voor de onderhoudsbehandeling van astma uitsluitend in combinatie met inhalatiecorticosteroïden toe te passen. Recent is aangetoond dat toevoeging van langwerkende b2-agonisten aan zowel lage als hoge doseringen inhalatiesteroïden een betere controle van de astmaklachten geeft dan hoge doseringen van een inhalatiesteroïd alleen. Voor de onderhoudsbehandeling van matig tot ernstig persisterend astma zijn combinatiepreparaten van formoterol en budesonide (Symbicort) en van salmeterol en flutacison (Seretide) beschikbaar. Anders dan bij salmeterol is de intrede van het effect van formoterol even snel als die van kortwerkende b2-agonisten (1-3 min); Sinds kort kan Symbicort dan ook ‘zo nodig’ worden gebruikt, in toevoeging aan een onderhoudsdosering. Anticholinergica Anticholinergica veroorzaken bronchusverwijding door het blokkeren van muscarine M3-receptoren op luchtweg-gladde spieren. Dit voorkomt activering van het enzym fosfolipase C (PLC), dat het fosfolipid fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat omzet in de ‘second messengers’ inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DG) (figuur 3). IP3 veroorzaakt vrijmaking van Ca2+ uit intracellulaire compartimenten, hetgeen via activering van het enzym myosinekinase (MK) leidt tot fosforylering van myosine en spiercontractie. DG veroorzaakt activering van het proteïnekinase C (PKC).

Figuur 2: Mechanismen van bronchusobstructie bij COPD in relatie tot de voornaamste aangrijpingspunten van de farmacotherapie

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD 219

220

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Onder invloed van dit enzym nemen de agonistgeïnduceerde Ca2+-vrijmaking en de fosforylering van myosine toe, hetgeen bijdraagt aan de contractie. De beschikbare kortwerkende anticholinergica maken geen onderscheid tussen de verschillende subtypen van muscarinereceptoren in de luchtwegen. Dit betekent onder meer dat inhiberende muscarine M2-receptoren op cholinerge zenuweinden ook geblokkeerd worden, hetgeen kan leiden tot een verhoogde afgifte van acetylcholine en daarmee tot een suboptimaal bronchusverwijdend effect. Dit geldt niet voor het langwerkende anticholinergicum tiotropiumbromide. Dat heeft een zogenaamde ‘kinetische selectiviteit’ voor de M3-receptor op de gladde spier, doordat het, na binding aan zowel M2- als M3-receptoren, snel dissocieert van de M2-receptor, maar slechts zeer langzaam van de M3-receptor. Bij allergische astmapatiënten zijn anticholinergica doorgaans minder effectief dan b2-agonisten, aangezien deze middelen alleen de vagale component van de bronchusobstructie remmen. Bij niet-allergische astma- en COPD-patiënten zijn anticholinergica in het algemeen naar verhouding meer effectief aangezien de (verhoogde) vagusactiviteit bij deze patiënten vaak het belangrijkste bronchoconstrictieve element vormt. Er zijn aanwijzingen dat combinatiepreparaten van anticholinergica en b2-adrenerge agonisten bij COPD effectiever zijn dan de afzonderlijke bronchusverwijders. Recent is ook gebleken dat toevoegen van formoterol aan een onderhoudstherapie van tiotropium significant de spirometrische variabelen verbetert bij matig tot ernstig COPD. Er zijn recente dierexperimentele aanwijzingen dat tiotropiumbromide de ontwikkeling van luchtwegremodellering bij astma in belangrijke mate kan reduceren. Theofyllinepreparaten Het werkingsmechanisme van theofylline is nog steeds niet geheel duidelijk. Aangenomen wordt dat de bronchusverwijdende werking van theofylline berust op remming van de fosfodiësterase (PDE)-activiteit in luchtweg-gladde spieren, waardoor de intracellulaire cAMP-spiegel stijgt (figuur 3). Andere mogelijke werkingsmechanismen zijn: antagonisme van adenosinereceptoren, remming van de intracellulaire calciumvrijmaking en verhoging van de catecholamineafgifte.

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

221

Theofylline remt de microvasculaire lekkage en heeft bovendien een remmend effect op de late allergische reactie. Het effect van theofylline op de bronchiale hyperreactiviteit is nog onzeker. Echter zowel bij astma als bij COPD blijkt theofylline reeds bij lage niet-bronchusverwijdende concentraties anti-inflammatoire eigenschappen te bezitten, waarbij de infiltratie en activatie van lymfocyten en eosinofiele cellen (astma) en neutrofiele granulocyten (COPD) in de luchtwegen worden geremd. Onlangs is aangetoond dat activatie van histondeacetylases (HDAC’s) mogelijk een belangrijke rol speelt bij het anti-inflammatoire effect van theofylline. HDAC’s deacetyleren histoneiwitten in de celkern, waardoor de expressie van pro-inflammatoire genen wordt geremd. Recent is aangetoond, dat er ten minste 11 families van fosfodiësterase-iso-enzymen bestaan met specifieke katalytische en regulatoire eigenschappen. De verschillende typen iso-enzymen zijn niet homogeen over het lichaam verdeeld, maar worden in verschillende weefsels en cellen selectief tot expressie gebracht. Aangezien de klassieke fosfodiësteraseremmers zoals theofylline niet selectief zijn en mede daardoor vele bijwerkingen bezitten, is de ontwikkeling van specifieke remmers potentieel van groot belang voor de therapie van astma en COPD. Aangetoond is dat selectieve remmers van de fosfodiësterasetypen III en IV een effectief bronchusverwijdend (type-III- en -IV-remming) en anti-inflammatoir (type-IV-remming) effect hebben. Recente studies hebben laten zien dat met name fosfodiësterase type-IV-remmers van potentieel belang zijn bij de behandeling van astma en COPD.

ANTIALLERGICA Deze groep omvat het natriumcromoglicaat, het (qua werkingsmechanisme) verwante nedocromil, sommige antihistaminica, en omalizumab. Cromoglicaat en nedocromil Cromoglicaat en nedocromil hebben, indien profylactisch toegediend, een remmende werking op de vrijmaking van mediatoren uit mestcellen en ontstekingsleukocyten (figuur 1), waardoor

222

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

zowel een vroege als late allergische bronchusobstructieve reactie, alsmede een toegenomen bronchiale hyperreactiviteit kunnen worden voorkomen. Remming van mediatorvrijmaking uit mestcellen speelt mogelijk ook een rol bij het voorkomen van inspanningsastma door deze middelen. Er zijn aanwijzingen dat beide medicamenten eveneens een inhiberend effect op sensorische zenuwen in de luchtwegen kunnen hebben en daardoor hardnekkige hoestklachten gunstig kunnen beïnvloeden. De moleculaire werkingsmechanismen van cromoglicaat en nedocromil zijn nog onbekend. Omalizumab Omalizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal anti-immuunglobuline E (IgE)-antilichaam dat selectief bindt aan vrij, ongebonden humaan IgE, waardoor binding van IgE aan met name de hoog-affiene IgE-receptor (FceRI) op mestcellen en basofiele cellen wordt geblokkeerd. Hierdoor wordt het vrijkomen van mediatoren uit deze cellen geremd, waardoor de allergische respons vermindert. Antihistaminica Zuivere anti(-H1)-histaminica hebben slechts een gering effect op de bronchusobstructie bij allergisch astma, gezien de veelheid aan mediatoren die hierbij een rol spelen. Van sommige (effectievere) antihistaminica, zoals ketotifen en oxatomide, wordt aangenomen dat ze (na langdurige toediening) ook andere antiallergische eigenschappen bezitten. De aard van deze antiallergische eigenschappen is echter onduidelijk.

ANTI-INFLAMMATOIRE MIDDELEN Glucocorticosteroïden Glucocorticosteroïden hebben een ontstekingsremmende werking, met name bij astma. Deze werking berust voor een belangrijk deel op de remming van vrijmaking van cytokines en mediatoren uit ontstekingscellen, met name uit TH2-lyfocyten, eosinofielen en macrofagen (figuur 1), terwijl glucocorticosteroïden geen direct effect hebben op het vrijkomen van mediatoren

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

223

uit mestcellen. Dit kan verklaren waarom glucocorticosteroïden in enkelvoudige doses uitsluitend de late reactie op allergeenprovocatie remmen en niet de vroege. Bij langduriger toediening wordt ook de vroege reactie geremd, alsmede door inspanning geïnduceerd astma. Dit is mogelijk het gevolg van een afgenomen aantal mestcellen in de luchtwegen door remming van de IL-3-productie door T-lymfocyten. Glucocorticosteroïden remmen ook de influx van eosinofiele cellen in de long na allergeeninhalatie, onder andere door een verminderde adhesie van deze cellen aan het endotheel, een verminderde productie van chemotactische factoren en door apoptose van eosinofielen in de luchtwegen. Daarnaast wordt de eosinofilie in het bloed geremd. Eveneens verlagen glucocorticosteroïden de productie van grote hoeveelheden stikstofmonoxide (NO) in de luchtwegen, die een pro-inflammatoir effect kunnen bezitten. Glucocorticosteroïden remmen de allergeengeïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit. Bij toediening op lange termijn wordt de bronchiale hyperreactiviteit verlaagd. De effecten van glucocorticosteroïden worden bereikt door beïnvloeding van de eiwitsynthese in de doelwitcellen (figuur 3). Glucocorticosteroïden binden aan specifieke receptoren, die in het cytoplasma zijn gelokaliseerd; het gevormde steroïdreceptorcomplex wordt vervolgens naar de celkern getranslokeerd. Door binding van het complex aan zogenoemde ‘glucocorticoid responsive elements’ (GRE) in het DNA, wordt de genexpressie van een aantal anti-inflammatoire eiwitten verhoogd. Hierbij speelt interactie van de glucocorticoïdreceptor met specifieke coactivatormoleculen, die de gentranscriptie bevorderen door een intrinsieke histonacetyltransferase (HAT)-activiteit, een rol (‘transactivatie’). Daarnaast kunnen geactiveerde glucocorticosteroïdreceptoren de activatie van coactivatoren door transcriptiefactoren van pro-inflammatoire cytokines (NF-kB, AP-l) juist remmen. Bovendien bevorderen de glucocorticosteroïden de translocatie van HDAC’s naar het geactiveerde transcriptiecomplex, hetgeen resulteert in deacetylering van histoneiwitten en repressie van inflammatoire gentranscriptie (‘transrepressie’). Van belang voor de ontstekingsremmende werking van glucocorticosteroïden is waarschijnlijk ook een verhoogde synthese van annexine-1, dat het enzym fosfolipase A2 (PLA2) remt, waardoor het vrijkomen van arachidon-

224

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

zuurmetabolieten en PAF uit ontstekingscellen wordt voorkomen (figuur 3). Ook wordt de synthese van b2-receptoren verhoogd, hetgeen bijdraagt aan een verhoogde effectiviteit van therapie met b2-adrenerge agonisten door glucocorticosteroïden. Recent is aangetoond dat b2-agonisten op hun beurt de effectiviteit van glucocorticosteroïden kunnen bevorderen door een verhoogde translocatie van de glucocorticoïdreceptor naar de celkern. Het meest van belang voor de anti-inflammatoire werking van glucocorticosteroïden is waarschijnlijk de onderdrukking van de synthese van pro-inflammatoire cytokines, chemokines, adhesiemoleculen, en enzymen (PLA2, cyclo-oxygenase-2, induceerbaar NO-synthase). Inhalatiesteroïden zijn bij COPD veel minder effectief dan bij astma. Dit is mogelijk gelegen in het feit dat glucocorticosteroïden niet in staat zijn de neutrofiele luchtweginflammatie te remmen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat roken en de daarmee gepaard gaande oxidatieve stress de effectiviteit van glucocorticosteroïden kan beperken door een remmend effect op HDAC’s. Wel zijn orale corticosteroïden effectief bij een exacerbatie. Het effect van glucocorticisteroiden op luchtwegremodellering is nog onzeker. Leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers Leukotrieenreceptorantagonisten en 5-lipoxygenaseremmers behoren tot een nieuwe groep anti-inflammatoire middelen met bronchusverwijdende eigenschappen. In klinische studies is aangetoond dat selectieve cysteïnyl-leukotrieenreceptorantagonisten (cysLT1), zoals montelukast alsmede 5-lipoxygenaseremmers, zoals zileuton (in Nederland niet beschikbaar), een remmend effect hebben op bronchusobstructies geïnduceerd door allergenen (vroege en late reactie), inspanning, koude lucht en acetylsalicylzuur. Bovendien is bij patiënten met mild tot matig ernstig astma aangetoond dat meer chronische toediening van deze middelen de longfunctie verbetert en de astmaklachten (overdag en ’s nachts) alsmede het aantal exacerbaties doet afnemen. Aangezien de effectiviteit van cysLT1-receptorantagonisten berust op competitief antagonisme van binding van cysteïnyl-leukotriënen (LTC4, LTD4 en LTE4) aan de cysLT1-receptor, terwijl 5-lipoxygenaseremmers zowel de synthese van cysteïnyl-leukotriënen als

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

225

die van LTB4 remmen, zou van de laatste preparaten een effectievere anti-inflammatoire werking verwacht kunnen worden. Hiervoor bestaan echter geen aanwijzingen. Glucocorticosteroïden blijken zelfs in hoge orale doseringen de aanmaak van leukotriënen niet te kunnen remmen, wat heeft geleid tot de huidige toepassing van montelukast als combinatietherapie bij patiënten met licht tot matig astma die onvoldoende onder controle is met inhalatietherapie. Toevoeging van leukotrieenreceptorantagonisten (montelukast) aan inhalatiecorticosteroïden leidt bij astma tot een extra anti-inflammatoir en bronchusverwijdend effect. CysLTl-receptorantagonisten dienen niet als vervanging voor orale of inhalatiecorticosteroïden. Inmiddels zijn er aanwijzingen dat cysLT1-receptorantagonisten de luchtwegremodellering bij astma remmen. ANTIOXIDANTIA N-acetylcysteïne Er zijn aanwijzingen dat N-acetylcysteïne oraal in een hoge dosering het aantal exacerbaties bij COPD kan verminderen. N-acetylcysteïne wordt in de lever en in het darmkanaal gedeacyleerd tot cysteïne en is een precursor voor glutathion. Zowel N-acetylcysteïne als glutathion heeft een antioxidatieve werking in de long door het elimineren van vrije radicalen, die afkomstig zijn van tabaksrook of endogeen worden geproduceerd door geactiveerde macrofagen en neutrofiele granulocyten (figuur 2). Daarnaast heeft N-acetylcysteïne een mucolytische werking door verbreking van S-S-bruggen in glycoproteïnen.

226

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Figuur 3. Moleculaire aangrijpingspunten van farmaca

␤2-agonisten NO extracellulair

cysLT LTB4

PGD2 , PGE2 , PGF2α , TxA2

FLAP 5-LO

COX-1/2

PAF

␤2

AA

plasmamembraan AC

iNOS

PLA 2

intracellulair

5‘-AMP

PDE

cAMP

–

– theofylline

PKA

–

annexine-1 ␤2-adrenerge receptor pro-inflammatoire cytokines , chemokines adhesiemoleculen , PLA2 , COX-2, iNOS

mRNA

mRNA celkern

GRE GCS

GCS

LTB4 = leukotrieen B4 CysLT = cysteïnyl-leukotriënen PGD2 = prostaglandine D2 PGE2 = prostaglandine E2 PGF2α = prostaglandine F2α TxA2 = tromboxaan A2 CysLT1= cysLT1-receptor DP = prostaglandine D2-receptor

EP1 FP TP PAF

b2 M3 H1

DNA

= (prostaglandine E2)1-receptor) = prostaglandine F2α-receptor = tromboxaan A2-receptor = platelet activating factor (omkaderd: platelet activating factor receptor) = b2-adrenerge receptor = muscarine M3-receptor = histamine H1-receptor

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

227

cysLT1 receptorantagonisten – anticholinergica antihistaminica – M3

H1

CysLT1

EP1

DP

FP

TP

DG

PLC

PAF

IgE

PKC

IP3

Ca2+

MK actine

myosine-P

CONTRACTIE (gladde spier)

DEGRANULATIE (mestcel)

AA IgE AC iNOS PLA2 COX 5-LO FLAP

= arachidonic acid = immuunglobuline E = adenylylcyclase = induceerbaar NO-synthase = fosfolipase A2 = cyclo-oxygenase = 5-lipoxygenase = Five-lipoxygenase-activating protein

PLC DG PKC PKA PDE MK IP3 GCS GRE

= fosfolipase C = diacylglycerol = proteïnekinase C = proteïnekinase A = fosfodiësterase = myosinekinase = inositol 1,4,5-trifosfaat = glucocorticosteroïden = glucocorticoid responsive element

228

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering b2-AGONISTEN KORTWERKEND dosisaerosol: zo nodig 50+20 μg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 100+40 μg, max. 8 dd salbutamol oraal: zo nodig 2-4 mg, max. 4 dd (obsoleet) dosisaerosol: zo nodig 100-200 μg, max. 8 dd poederinhalatie: – < 12 jaar: zo nodig 100-200 μg, max. 4 dd – > 12 jaar: zo nodig 200-400 μg, max. 8 dd verneveling: zo nodig, max. 6 dd – 1-4 jaar: 500 μg – 4-7 jaar: 1000 μg – 7-12 jaar: 2500 μg – > 12 jaar: 2500-5000 μg salbutamol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 120+20 μg, max. dd 1-2 verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of 2500 + 500 μg terbutaline oraal: zo nodig 2,5-5 mg; retard: 2 dd 5 mg (> 12 jaar obsoleet) poederinhalatie: zo nodig 250 - 500 μg, max. 8 dd parenteraal: s.c. 250-500 μg/gift, max. 4 dd fenoterol + ipratropium

LANGWERKEND formoterol

salmeterol

aerosol en inhalatiepoeder: – 6-18 jaar 1 à 2 dd 6-12 μg, zo nodig extra tot max. 36 μg/dag – >18 jaar 1 à 2 dd 6-24 μg, zo nodig extra tot max. 72 μg/dag – aerosol en inhalatiepoeder: 1 à 2 dd 25-50 μg (bij COPD heeft 50 μg de voorkeur)

Indicaties: matig tot ernstig astma en COPD; langwerkende b2-agonisten: tevens persisterende nachtelijke kortademigheid ondanks anti-inflammatoire therapie (astma). Belangrijkste contra-indicaties: thyreotoxicose. Belangrijkste bijwerkingen: tremoren, palpitaties, onrust, tachycardie, duizeligheid, hoofdpijn. Belangrijkste interacties: antagonisme niet-selectieve b-blokkers.

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

229

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering ANTICHOLINERGICA dosisaerosol: zo nodig 20-40 μg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 40 μg, max. 8 dd verneveling: volw. en kind: 3 à 4 dd 0,5-2,0 ml fenoterol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 50+20 μg, max. 8 dd poederinhalatie: zo nodig 100+40 μg, max. 8 dd salbutamol + ipratropium dosisaerosol: zo nodig 120+20 μg, max. dd 1-2 verneveling: 4-6 dd 1000 + 100, 2500 + 250, of 2500 + 500 μg tiotropium poederinhalatie: 1 dd 18 μg ipratropium

Indicaties: matig tot ernstig astma of COPD. Tiotropium is niet geregistreerd voor astma. Belangrijkste contra-indicaties tiotropium: prostaathypertrofie, urineretentie, ernstige nierinsufficiëntie, glaucoom. Belangrijkste bijwerkingen: droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, urineretentie. Tiotropium, ook: obstipatie.

230

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering THEOFYLLINEPREPARATEN theofylline

oraal: tablet 1-2 dd; drank 4 dd – 1-9 jaar: 15-24 mg/kg/24 uur – 9-12 jaar: 15-20 mg/kg/24 uur – 13-16 jaar: 15-18 mg/kg/24 uur – > 16 jaar: 13-15 mg/kg/24 uur parenteraal: bij status asthmaticus – oplaaddosis: 2,2 mg/kg iv in 20 min – onderhoud: 0,9 mg/kg/uur i.v.; dosering – aanpassen op geleide serumspiegels

Algemeen: plasmaspiegelbepaling noodzakelijk. Geringe therapeutische breedte. Indicaties: orale vormen: ernstig astma en COPD, persisterende nachtelijke kortademigheid ondanks adequate behandeling met bronchusverwijders/ ontstekingsremmers; intraveneuze toediening: ernstige exacerbatie van astma en COPD. Belangrijkste bijwerkingen: bij intoxicatie onrust, slapeloosheid, misselijkheid en braken, hartritmestoornissen en uiteindelijk coma. Belangrijkste interacties: – verminderde eliminatie bij gelijktijdig gebruik van cimetidine en erytromycine, bij leverfunctiestoornissen en bij decompensatio cordis; – versnelde eliminatie bij rokers; – verhoogd risico op tachyaritmieën bij gelijktijdig gebruik van sympathicomimetica met bronchospasmolytische werking; – antagonisme door b-blokkers.

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

231

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering GLUCOCORTICOSTEROÏDEN INHALATIE; PULMONAAL beclometason dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 μg kinderen: 100-800 μg/dag volwassenen: – lage dagdosis: 200-400 μg/dag – matige dosis: > 400-800 μg/dag – hoge dosis: > 800-1600 μg/dag budesonide dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-400 μg kinderen: 100-800 μg/dag volwassenen: – lage dagdosis: 200-400 μg/dag – matige dosis: > 400-800 μg/dag – hoge dosis: > 800-1600 μg/dag budesonide + formoterol poederinhalatie: 6-12 jaar: 1-2 dd 100 + 6 μg, max. 2 dd 2 > 12 jaar: 1-2 dd (100 + 6, 200 + 6 μg; 400 + 12 μg) 1-2 dd 1 à 2, zo nodig extra tot max. 8 dd ciclesonide dosisaerosol: 80-160 μg > 12 jaar: 1 dd 80-160 μg fluticason dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50-500 μg kinderen: 1-2 dd 50-100 μg volwassenen: – lage dagdosis: 100-250 μg/dag – matige dosis: > 250-500 μg/dag – hoge dosis: > 500-1000 μg/dag fluticason+ salmeterol dosisaerosol en inhalatiepoeder: 50/25, 125/25, 250/25, 100/50, 250/50, 500/50 – 4-12 jaar: 2 dd 1 inhalatie (25-50+50-100 μg) – > 12 jaar: 1-2 dd 2 pufjes per dosisaerosol of 1 pufje per poederinhalator; hoeveelheid fluticason afhankelijk van de ernst van het astma Indicaties: – inhalatiecorticosteroïden: effecten pas na weken (astma) tot maanden (COPD) te beoordelen; – licht tot ernstig persisterend astma; – COPD GOLD-stadium 3-4 en frequente exacerbaties. Belangrijkste bijwerkingen: De inhalatiecorticosteroïden kunnen heesheid, geïrriteerde keel, orofaryngeale candidiasis, paradoxale bronchospasmen veroorzaken.

232

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering INHALATIE; NASAAL beclometason budesonide flunisolide fluticason mometasone triamcinolon

startdosis 2 dd 2 doses in elk neusgat, daarna op geleide klachten verminderen 2 dd 2 verstuivingen per neusgat, daarna op geleide klachten verminderen tot max. 8 dd 2-3 dd 2 verstuivingen per neusgat; op geleide klachten verminderen 2 dd 1 à 2 verstuivingen 1 dd 1 à 2 verstuivingen 1 dd 1 à 2 verstuivingen

Indicaties: bij allergische rinitis; effecten pas na weken te beoordelen. Belangrijkste bijwerkingen: Nasaal toegediende corticosteroïden per inhalatie kunnen neusirritatie met bloedige afscheiding, niesaanvallen, candida, slijmvliesatrofie, septumperforatie veroorzaken. ORAAL/PARENTERAAL dexamethason oplaaddosis: 4-8 mg i.m. daarna oraal: – dag 2-3: 2 dd 1 mg; – dag 4-5: 2 dd 0,5 mg; – dag 6-7: 1 dd 0,5 mg bij ernstig astma: 0,05-0,2 mg/kg/dag, tot 9 mg/dag; afbouwen op geleide respons hydrocortison

bij zeer ernstige exacerbatie: 4 à 6 dd 4 mg/kg/ 24 uur i.v.; 1e gift: 8 mg/kg i.v.

methylprednisolon

i.m. 40-80 mg, soms tot 120 mg aanvangsdosis: 16-64 mg/dag in meerdere giften; dosering geleidelijk naar 1 gift/2 dagen brengen oplaaddosis: 2 à 3 dd 20-125 mg oplaaddosis: 20-160 mg, zonodig 2 à 3 dd

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

233

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering predniso(lo)n

– bij astmaexacerbatie: kuur; astma 30 mg/dag p.o. 7-10 dagen – bij COPD exacerbatie: kuur 30 mg mg/dag p.o. 1-2 weken parenteraal: 30-60 mg, afbouwen bijv. 5 mg/dag

triamcinolon

bij zeer ernstig astma en/of COPD – oplaaddosis 8-32 mg p.o. in 4 doseringen, verminderen op klinisch beeld 80 mg i.v. soms tot 200 mg – oplaaddosis: 8-16 mg in 1 à 4 doses, verminderen met 2 mg iedere 2-3 dagen

Indicaties: orale glucocorticosteroïden: als kuur bij astma- of COPD-exacerbaties. Onderhoud: alleen in uiterste gevallen. Alternerend schema 1x/2 dagen wellicht iets minder systemische bijwerkingen. Belangrijkste bijwerkingen: cushingsyndroom, water- en natriumretentie. Op langere termijn osteoporose, spieratrofie, myopathie, diabetes mellitus, ulcus pepticum, vertraagde wondgenezing, cataract, psychische veranderingen, groeiremming, bijnierschorssuppressie, verhoogde gevoeligheid voor influenza, tuberculose en virale infecties. Oraal dexamethason alleen bij ernstige vochtretentie, anders predniso(lo)n. De mate van vocht- en zoutretentie verschilt per oraal/parenteraal steroïd. Predniso(lo)n is de meest gebruikelijke keuze.

234

PROF.DR. H. MEURS ET AL.

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering LEUKOTRIEENRECEPTORANTAGONIST montelukast

– 2-5 jaar: 1 dd 4 mg p.o. – 6-14 jaar: 1 dd 5 mg p.o. – > 15 jaar: 1 dd 10 mg p.o.

Indicaties: Toe te voegen aan de behandeling bij astma indien met inhalatiecorticosteroïden alleen er onvoldoende controle is. Profylaxe van inspanningsastma. Niet bij COPD Belangrijkste bijwerkingen: hoofdpijn, buikpijn, dorst.

GENEESMIDDELEN BIJ ASTMA EN COPD

235

Vervolg overzichtstabel geneesmiddelen bij astma/COPD generieke naam dosering ANTIALLERGICA (PROFYLAXE) cromoglicine1

dosisaerosol: 3 à 4 dd 10 mg poederinhalatie: 3 à 4 dd 20 mg verneveling: 3 à 4 dd 20 mg neusspray: 3 à 4 dd 2,5/2,6/2,8 mg of 2 dd 5 mg neusdruppels: 3 à 4 dd 1-2 druppels neusspraypoeder: 3 à 4 dd 10 mg

ketotifen

– < 3 jaar: 2 dd 0,5 mg p.o. – > 3 jaar: 2 dd 2 mg p.o. oogdruppels: 2 dd 2 druppel (bij seizoensgebonden allergische conjunctivitis)

nedocromil

dosisaerosol: 3 à 4 dd 2 mg

omalizumab

s.c. 75-375 mg per keer elke 2 of 4 weken; max. 150 mg per injectieplaats en 375 mg omalizumab per twee weken (aanvullende behandeling door longarts bij ernstig persisterend allergisch astma).

azelastine

neusspray: 1 verstuiving (= 140 μg) per neusgat

levocabastine

neusspray: 2 dd 2 verstuivingen per neusgat; eventueel verhogen tot 3 à 4 dd (per verstuiving wordt 30-40 μg geresorbeerd)

Belangrijkste opmerkingen/bijwerkingen: – cromoglycine en nedocromil: afnemend indicatiegebeid aangezien de inhalatie corticosteroïden effectiever zijn; – ketotifen: Bij astma met allergische component; alleen bij kinderen; sedatie, duizeligheid, slaperigheid, droge mond; interactie: alcohol kan de centrale werking versterken; – nedocromil: alleen bij bewezen allergisch, ernstig astma. Doses titreren aan de hand van totaal serum-IgE en lichaamsgewicht. Bijwerkingen: zeldzaam: anafylactische reactie; vaker in eerste twee uur dan later, kan ook na herhaalde injectie optreden

Antimicrobiële geneesmiddelen Dr. M.M. van der Eerden

Het aanbod van antibiotica blijft voortdurend toenemen. In onderstaande tekst worden de belangrijkste eigenschappen aangegeven van antimicrobiële middelen die aangewend kunnen worden bij luchtweginfecties. Overigens is een groot deel van deze middelen niet geschikt voor de huisartsenpraktijk. Bij het voorschrijven van antibiotica moet men bedacht zijn op de kans op bijwerkingen, sensibilisatie en de selectie van resistente micro-organismen (zie voor de indicatiestelling tevens hoofdstuk Infecties van de luchtwegen en cystische fibrose).

BÈTALACTAMANTIBIOTICA Deze groep antibiotica (penicillinen, cefalosporinen en overige) heeft de volgende gemeenschappelijke eigenschappen. – Bactericide werking via aangrijping op de celwandsynthese; – Deze bactericide werking is niet-concentratieafhankelijk met uitzondering van de carbapenems (imipenem). Dit betekent dat weefselspiegels juist boven de minimum bactericideconcentratie reeds maximaal effectief zijn. – Ten opzichte van gramnegatieve bacteriën ontbreekt in het algemeen een zgn. postantibiotisch effect; dit houdt in dat het effect afwezig is zodra de weefselspiegel onder de minimum remmende concentratie (MRC) komt; – Bovenstaande impliceert dat bij ernstige infecties, en met name als er een gestoorde gastheerweerstand bestaat, de ideale toediening bestaat uit frequente giften; bij granulocytopenische patiënten zelfs per continue infusie. – De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed, die in purulent sputum is matig tot redelijk.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

237

PENICILLINEN ● Smalspectrumpenicillinen: onder andere penicilline G, feneticilline Deze penicillinen zijn uitstekend werkzaam tegen pneumokokken, streptokokken, en de meeste anaerobe bacteriën uit de mond-keelholte; 10-30% van S. aureus-stammen zijn penicillinegevoelig. Penicillinaseresistent zijn onder andere cloxacilline en flucloxacilline; deze middelen zijn werkzaam tegen S. aureus met uitzondering van zgn. meticillineresistente stammen (MRSA). ● Breedspectrumpenicillinen: onder andere amoxicilline Hetzelfde spectrum als penicilline G, maar tevens effectief tegen H. influenzae (ca. 10% is amoxicillineresistent) en sommige enterobacteriën. Toevoegen van clavulaanzuur maakt dat deze combinatie werkzaam is tegen b-lactamase producerende H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus en enterobacteriën (onder andere K. pneumoniae). ● Ureidopenicillinen: onder andere piperacilline Het werkingsspectrum is vergelijkbaar met ticarcilline, in vitro echter effectiever tegen K. pneumoniae en P. aeruginosa. Toevoegen van tazobactam aan piperacilline geeft werkzaamheid tegen veel b-lactamase producerende bacteriën.

CEFALOSPORINEN ● Eerste generatie cefalosporinen: onder andere cefalotine, cefazoline De in vitro gevoeligheid is voor grampositieven als S. aureus en S. pneumoniae redelijk, voor H. influenzae matig en voor veel enterobacteriën onvoldoende. ● Tweede generatie cefalosporinen: onder andere cefamandol, cefuroxim, cefoxitine Met behoud van activiteit tegen grampositieven is het spectrum van deze bètalactamaseongevoelige cefalosporinen belangrijk uitgebreid naar gramnegatieven inclusief bètalactamasevormende H. influenzae maar uitgezonderd P. aeruginosa. Cefoxitine bezit werkzaamheid tegen anaerobe bacteriën. Orale middelen zijn: cefaclor, cefixim en cefuroximaxetil

238

DR. M.M. VAN DER EERDEN

● Derde generatie cefalosporinen: ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxon, cefsulodine, cefpodoxim Ceftazidim heeft een matige werking tegen grampositieven, maar uitstekende in vitro gevoeligheid onder enterobacteriën en P. aeruginosa. De werkzaamheid van cefotaxim en ceftriaxon is eveneens uitstekend tegen enterobacteriën, echter onvoldoende tegen P. aeruginosa. Ceftriaxon onderscheidt zich door een zeer lange halfwaardetijd. Cefsulodine is voornamelijk werkzaam tegen P. aeruginosa. Cefpodoxim is oraal toe te dienen.

OVERIGE BÈTALACTAMANTIBIOTICA ● Monobactams: aztreonam De activiteit is uitstekend tegen enterobacteriën, goed tegen veel P. aeruginosa-stammen, maar onvoldoende tegen grampositieven en anaeroben. ● Carbapenems: imipenem, meropenem Imipenem wordt uitsluitend toegediend in combinatie met cilastatine, een selectieve enzymremmer, die snelle afbraak van imipenem door dehydropeptidase-1 in de nier voorkomt. De bactericide werking is in tegenstelling tot andere bètalactamantibiotica concentratieafhankelijk en treedt snel op. Imipenem heeft het grootste werkingsspectrum onder de bètalactamantibiotica: de meeste grampositieven en gramnegatieve aerobe bacteriën, maar ook de meeste anaerobe bacteriën zijn gevoelig. Terwijl imipenem werkzaam blijft ondanks bètalactamvorming onder therapie (zoals bij Enterobacter sp.) ontstaat tijdens de behandeling wel gemakkelijk resistentie onder P. aeruginosa. Imipenem is onwerkzaam tegen infecties door L. pneumophila, M. pneumoniae, Chlamydia sp. en C. burnetii. Meropenem is actiever tegen de meeste gramnegatieven, maar minder actief tegen S. aureus en onvoldoende tegen enterokokken.

Indicaties Penicilline is middel van eerste keuze bij pneumokokkenpneumonie. Ook een aspiratiepneumonie is voor dit middel een goede indicatie, eventueel gecombineerd met metronidazol. In geval van een stafylokokkenpneumonie is (flu)cloxacilline eer-

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

239

ste keuze. M. catarrhalis-infecties zijn goed te behandelen met amoxicilline/clavulaanzuur. Intraveneus toegediende tweede generatie cefalosporinen – eventueel gecombineerd met aminoglycosiden – zijn eerste keus bij een Klebsiella-pneumonie en andere nosocomiale pneumonieën. Soms zal bij deze ziekenhuisinfecties piperacilline/tazobactam of een derde generatie cefalosporine moeten worden ingezet. De keuze is afhankelijk van het resistentiepatroon van de geïsoleerde verwekker. Bij zeer resistente micro-organismen kan er een indicatie zijn voor imipenem. Bij een (necrotiserende) Pseudomonaspneumonie zal het bètalactamantibioticum bij voorkeur in een continu infuus worden toegediend, in alle gevallen gecombineerd met een aminoglycoside. Bijwerkingen De belangrijkste bijwerkingen van penicillinen zijn de allergische reacties. Deze kunnen worden onderscheiden in: – IgE-gemedieerde anafylactische reacties (0-1 uur na starten van therapie): hypotensie, bronchospasmen, gegeneraliseerde urticaria en oedeem, gepaard gaande met erythema of pruritus; – IgE-gemedieerde door IgG gemodificeerde versnelde allergische reacties (na 1-72 uur): milder dan de onmiddellijke reacties, echter met mogelijkheid van larynxoedeem; – De meest voorkomende late allergische reacties (na meer dan 72 uur): fijnvlekkig exantheem, urticaria en arthralgieën. Andere allergische reacties zijn onder andere geneesmiddelenkoorts, tubulo-interstitiële nefritis, granulocytopenie, trombocytopenie en immuunhemolytische anemie. Bij amoxicilline en vooral amoxicilline/clavulaanzuur komt frequent diarree voor. Cefalosporinen tonen in ongeveer 10% kruisallergie t.o.v. penicillinen. Bij penicillineallergie niet berustend op IgE-gemedieerde reactie, kunnen cefalosporinen zonder huidtests worden toegepast. Het enige bètalactamantibioticum dat veilig is bij cefalosporine-allergie is aztreonam. Cefamandol kan aanleiding geven tot hypoprotrombinemie met verhoogde kans op bloedingen. Carbapenems hebben een hogere frequentie van kruisallergie dan cefalosporinen, waardoor ze een relatieve contra-indicatie hebben bij patiënten met een positieve penicillinehuidtest.Bij imipenem kunnen

240

DR. M.M. VAN DER EERDEN

psychische stoornissen, insulten en myoclonieën optreden met name bij reeds bestaande aandoeningen van het centraal zenuwstelsel of gestoorde nierfunctie.

AMINOGLYCOSIDEN Het aangrijpingspunt van deze antibiotica is de bacteriële ribosoom, waardoor messenger-RNA foutief wordt afgelezen; de productie van abnormale eiwitten leidt vervolgens tot celdood. Deze bactericide werking is concentratieafhankelijk en verloopt sneller dan bij b-lactamantibiotica. Het werkingsspectrum omvat onder andere stafylokokken, enterobacteriën en P. aeruginosa. Aminoglycosiden zijn onwerkzaam tegen anaëroben en S. pneumoniae en onvoldoende werkzaam tegen H. influenzae en M. catarrhalis. De bereikbare spiegels in longweefsels zijn voldoende; in bronchiaal secreet is de spiegel 25-50% van de serumspiegel. Aangezien aminoglycosiden hun werkzaamheid verliezen door binding aan eiwitstructuren (pus), door een lage pH of lage redoxpotentiaal (anaeroob milieu) is te verwachten dat de werkzaamheid in geval van empyeem, necrotiserende pneumonie of longabces beperkt is. De activiteit van amikacine, gentamicine, netilmicine en tobramycine is grotendeels vergelijkbaar. Tobramycine is iets actiever tegen P. aeruginosa, gentamicine is actiever tegen Serratia sp. Amikacine kent de minste resistentie. De klinische effectiviteit van aminoglycosiden hangt samen met de hoogte van de topspiegel, de toxiciteit daarentegen met de hoogte van de dalspiegel. Eenmaaldaagse dosering heeft daarom de voorkeur (zie overzichtstabel p. 255). Bepaling van serumspiegels is vereist. Indicaties De belangrijkste indicatie is de ernstige nosocomiale pneumonie, waarbij het aminoglycoside wordt toegevoegd aan een b-lactamantibioticum. Lokale toediening intrapleuraal (dosis 10% van de gebruikelijke i.v.-dagdosis) wordt wel toegepast bij de behandeling van een pleuraempyeem.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

241

Bijwerkingen/contra-indicaties Nefrotoxiciteit (reversibel) en ototoxiciteit (irreversibel!) treden met name op wanneer serumrestspiegels gedurende langere tijd te hoog zijn. Voor de streefspiegels zie de overzichtstabel. Bij nierfunctiestoornissen dienen de doseringen te worden aangepast. Gelijktijdig of recent gebruik van cyclosporine en cisplatinum vormen een contra-indicatie wegens versterking van de nefrotoxiciteit. Bij langer gebruik dient wekelijks een hogetonenaudiogram te worden vervaardigd.

CHINOLONEN De antibiotica ofloxacine en ciprofloxacine grijpen aan op het enzym DNA-gyrase, waardoor de DNA-replicatie wordt geremd. De bactericide werking treedt snel op en is concentratieafhankelijk. Daar ofloxacine en ciprofloxacine een matige activiteit tegen pneumokokken bezitten zijn ze niet geschikt voor de blinde behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen luchtweginfecties. Met ciprofloxacine is inmiddels de meeste ervaring opgedaan. De activiteit tegen H. influenzae, enterobacteriën is zeer goed en tegen P. aeruginosa goed. Bij Pseudomonas-infecties is vrijwel altijd combinatietherapie vereist vanwege snel optredende resistentie. De nieuwere chinolonen levofloxacine en moxifloxacine bezitten goede activeit tegen pneumokokken en legionella. De penetratie in longweefsel en zelfs in sputum is zeer goed. De absorptie van orale toediening van chinolonen is er goed; na orale toediening worden vergelijkbare bloedspiegels gezien als bij intraveneuze toediening. Er dient dus getracht te worden zo snel mogelijk met orale toediening te staten als dat mogelijk is. Er bestaat een verlengd postantibiotisch effect tegen de meeste gramnegatieve pathogenen, dat vergelijkbaar is met het effect dat gezien wordt bij aminoglycosiden en sterker is dan het effect van b-lactamantibiotica. Indicaties Chinolonen kunnen worden toegepast bij resistente verwekkers van nosocomiale pneumonie en exacerbaties bij cystische fibrose. Het gebruik van chinolonen in de huisartsenpraktijk dient te worden ontraden. Er bestaat een neiging om moxifloxacine toe te dienen bij een bronchitis of als eerstelijnsbehandeling van een

242

DR. M.M. VAN DER EERDEN

community-acquired pneumonia. Dit dient te worden ontraden, onder meer wegens het gevaar op ontwikkeling van resistentie op termijn. Moxifloxacine kan wel overwogen worden bij behandeling van een ernstige pneumonie of legionella-pneumonie. Bijwerkingen/contra-indicaties Naast gastro-intestinale bezwaren bij oraal gebruik kunnen bij ciprofloxacine hoofdpijn, duizeligheid en andere verschijnselen van het centraal zenuwstelsel, zij het vrij zelden, optreden. Bij kinderen bestaat in verband met mogelijke beschadiging van kraakbeen een contra-indicatie voor chinolonen. Voorzichtigheid is voorts geboden bij gelijktijdig gebruik van ciprofloxacine en theofylline, aangezien de serumspiegels van theofylline belangrijk kunnen stijgen.

MACROLIDEN EN CLINDAMYCINE De werking van macroliden (erytromycine, roxitromycine, claritromycine, azitromycine) is vooral bacteriostatisch, soms ook bactericide, en berust op remming van de eiwitsynthese op ribosomaal niveau. De penetratie in longweefsel en pleuravocht is goed. De metabolisering geschiedt in de lever; bij leverinsufficiëntie moet daarom de dosering worden gereduceerd. Indicaties/bijwerkingen Het werkingspectrum van erytromycine omvat grampositieve bacteriën – waaronder S. pneumoniae – en M. pneumoniae, L. pneumophila, C. trachomatis en B. pertussis. De activiteit tegen H. influenzae is matig. De penetratie in longweefsel is goed. Bijwerkingen, met name op gastro-intestinaal gebied, worden regelmatig gezien na intraveneuze toediening. Tevens komt flebitis na intraveneuze toediening vaak voor. Bij hoge doses kan voorbijgaande doofheid optreden. Claritromycine en azitromycine zijn macroliden met een lange halfwaardetijd en een goede resorptie. Het werkingsspectrum en indicatiegebied zijn vergelijkbaar met die van erytromycine. De werking tegen H. influenzae is iets beter bij claritromycine en duidelijk verbeterd bij azitromycine. Dit laatste middel onderscheidt zich farmacokinetisch door zeer hoge (intracellulaire)

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

243

weefselspiegels en lage serumspiegels. Bij deze macroliden treden veel minder bijwerkingen op dan bij erytromycine. Vanwege bovenstaande kenmerken zijn deze middelen eerste keus bij verdenking op atypische verwekkers van een pneumonie of een eerste alternatief bij penicillineallergie bij pneumokokkenpneumonie. De twee macroliden bezitten tevens een goede werking tegen het Myobacterium avium-complex. Clindamycine is qua structuur verwant aan de macroliden en heeft een goede werking tegen grampositieve en anaerobe bacteriën. Het is een uitstekend middel bij longabcessen of aspiratiepneumonie. Een mogelijke bijwerking van clindamycine is het ontstaan van pseudomembraneuze colitis 2-25 dagen na het starten (komt ook voor bij andere antibiotica); de diagnose wordt gesteld op basis van endoscopische bevindingen en bepaling van toxine van C. difficile in de feces; de behandeling bestaat uit metronidazol 3 dd 500 mg p.o. of i.v..

KETOLIDEN Telithromycine Ketoliden zijn chemisch verwant aan de macroliden en remmen de bacteriële ribosomale eiwitsynthese. Het is een nieuw antibiotisch middel dat onder andere op de markt is gebracht voor de behandeling van community-acquired pneumonia. Telithromycine is in vitro actief tegen de meeste grampositieve aerobe bacteriën, waaronder de Staphylococcus aureus en multidrugresistente Streptococcus pneumoniae en de atypische bacteriën Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, en Legionella pneumophila. Tevens vertoont het middel in vitro activiteit tegen verschillende gramnegatieve micro-organismen, zoals H. influenzae en M. catarrhalis. Slecht gevoelig zijn de Enterobacteriaceae en Pseudomonas aeruginosa. Meest voorkomende bijwerking is gastro-intestinaal, soms worden QT-tijdverlenging, visusstoornissen of transaminasestijging gezien.

244

DR. M.M. VAN DER EERDEN

TETRACYCLINEN Doxycycline heeft een puur bacteriostatische activiteit door remming van de eitwitsynthese op ribosomaal niveau. Indicaties Hoewel het werkingsspectrum zowel aerobe grampositieve en gramnegatieve bacteriën als anaeroben omvat, komt vrij veel resistentie voor. Daarom dient doxycycline niet bij pneumokokkenpneumonie te worden toegepast. Het middel is eerste keuze bij infecties door C. pneumoniae, C. psittaci en C. burnetii (Q-koorts). Voorts is het goed werkzaam bij Mycoplasma-infecties en wordt het veel toegepast bij acute exacerbaties van chronisch obstructief longlijden (COPD). Bijwerkingen In verband met invloed op de bot- en tandontwikkeling dient doxycycline vermeden te worden bij zwangere en borstvoeding gevende vrouwen en kinderen onder 8 jaar. Fotosensibilisatie kan ook voorkomen.

OXAZOLIDINONEN Linezolide Linezolide oefent zijn werking uit door binding aan het bacteriële ribosoom waardoor de eiwitsynthese en dus de bacteriële groei wordt geremd. Omdat het aangrijpingspunt verschilt met andere antibiotica is er nog geen sprake geweest van kruisresistentie met andere antibiotica. Linezolide wordt oraal goed geabsorbeerd en switch van intraveneuze naar orale toediening dient dan ook geadviseerd te worden als dat klinisch mogelijk is. Het middel kent met name activiteit tegen grampositieve micro-organismen, zoals Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, en Bacteroides fragilis. Tevens kan linezolide ingezet worden bij de behandeling van multidrugresistente bacteriën, zoals penicillineresistente Streptococcus pneumoniae, meticillineresistente Staphylococcus aureus en vancomycineresistente Enterococcus faecalis. Bijwerkingen die voorkomen zijn: hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken, huiduitslag,

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

245

en koorts. Een ernstige bijwerking is het optreden van beenmergsuppressie, hetgeen zich uit in een anemie, leukopenie, en trombocytopenie.

OVERIGE ANTIBACTERIËLE MIDDELEN Co-trimoxazol Werking. Beide onderdelen van co-trimoxazol, te weten sulfamethoxazol en trimethoprim zijn bacteriostatisch en blokkeren elk een stap in de folinezuursynthese. De combinatie is synergistisch en in vitro soms zelfs bactericide. Pneumokokken, H. influenzae, M. catarrhalis en veel enterobacteriën zijn gevoelig; het middel heeft tevens activiteit tegen Nocardia sp. en – bij hoge dosering – P. carinii. Indicaties. Het indicatiegebied bestaat voornamelijk uit – behandeling van exacerbaties van chronische bronchitis en – profylaxe en behandeling van P. carinii-pneumonie. Bijwerkingen. Bijwerkingen zijn onder andere gastro-intestinale bezwaren (3%), huiduitslag (3%; bij aidspatiënten frequenter en meestal dosisafhankelijk) en beenmergremming (vooral bij hoge doses of langduring gebruik). Bij hoge dosering dient ruime vochttoevoer het ontstaan van kristalurie te voorkomen. Vancomycine Vancomycine is een glycopeptide antibioticum met een bactericide werking dat de celwandsynthese remt. Het antibioticum grijpt in op een andere plaats dan penicilline, zodat er geen sprake is van kruisresistentie. Vancomycine wordt intraveneus toegediend, in verband met een slechte orale absorptie. Er is geen sprake van een concentratieafhankelijke werking. Vancomycine is actief tegen bijna alle grampositieve aerobe en anaerobe micro-organismen, inclusief de Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae, die resistent zijn tegen penicillinen en cefalosporinen; het werkt bacteriostatisch tegen de enterokokken. Vancomycine is tevens een alternatief middel als er sprake is van allergie tegen de eerdergenoemde antibiotica. Gramnegatieve bacteriën zijn over het algemeen resistent. Er is zelden sprake van toxiciteit. Wel is er een kans op bijwerkingen, zoals ototoxiciteit en nefrotoxiciteit, wanneer vancomycine gebruikt wordt in combinatie met een amino-

246

DR. M.M. VAN DER EERDEN

glycoside. Een gevaar is de ontwikkeling van vancomycineresistente enterokokken en vancomycineresistente S. aureus.

Pentamidine Werking. Pentamidine is onder andere werkzaam tegen P. carinii. Het werkingsmechanisme van deze stof is niet goed opgehelderd. Pentamidine bindt uitgebreid aan cellen van vele weefsels. Indicaties. De intraveneuze (of intramusculaire) toedieningsvorm is geschikt voor de behandeling van P. carinii-pneumonie. Het middel (in hoge doses) is eerste keuze bij nosocomiale Stenotrophomonas-infecties. Bijwerkingen. In verband met de ernstige toxiciteit (hypoglykemie, hyperglykemie, hypotensie, hypocalciëmie, aritmieën, nefrotoxiciteit, pancreatitis) is dit middel geen eerste keuze. Ook kunnen huidrash, leukopenie en trombopenie optreden. Dagelijkse controle van serumcreatinine, bloedglucose en elektrolyten is geboden. NB: De aerosolvorm is geschikt voor primaire en secundaire PCP-profylaxe bij aidspatiënten. De toediening vindt dan slechts eenmaal per 4 weken plaats en gaat gepaard met weinig bijwerkingen (lokale prikkeling van de bronchiaalboom). Het middel heeft een plaats na co-trimoxazol (1e keus) en dapson (2e keus). Rekening moet worden gehouden met extrapulmonale lokalisatie van pneumocystose, atypische presentatie van PCP en problemen in de diagnostiek van PCP.

ANTIFUNGALE MIDDELEN Voriconazol Deze triazole heeft een goede werking op Aspergillus sp., maar is niet werkzaam tegen de verwekkers van zygomycose (mucormycose). Het middel is zowel intraveneus als oraal beschikbaar; het heeft een uitstekende biologische beschikbaarheid. Een oplaaddosis is vereist. In een vergelijkende studie bleek dit nieuwe middel in de primaire behandeling van acute invasieve aspergillose effectiever dan amfotericine B. De belangrijkste bijwerkingen zijn een voorbijgaande visusstoornis (30% van de patiënten) en leverfunctiestoornissen, die concentratieafhankelijk zijn. Ook zijn er belangrijke cytochroom-P450-afhankelijke geneesmiddelinteracties.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

247

Itraconazol Heeft een werkingsspectrum dat vergelijkbaar is met dat van voriconazol. Er zijn geen gerandomiseerde studies beschikbaar. De orale oplossing heeft een betere biologische beschikbaarheid dan de capsules. Er bestaat ook een intraveneuze formulering. Sporadisch zijn leverfunctiestoornissen en oedemen gemeld. Belangrijk zijn geneesmiddelinteracties vanwege de betrokkenheid van cytochroom P450.

Amfotericine B Werking en indicaties. Door binding aan het ergosterol in de celmembraan van de schimmel volgt lekkage van deze membraan en celdood. De mate van fungicide werking is dosisafhankelijk. Amfotericine B is werkzaam tegen A. fumigatus, Candida sp., C. neoformans en de meeste andere schimmels en gisten. Het bindt zeer uitgebreid aan weefsels. Bijwerkingen en doseringsschema. De volgende toxische bijwerkingen kunnen optreden tijdens infusie: koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijnen en hypotensie. Het toedienen van een i.v.-testdosis van 1 mg in 20 ml glucose 5% is controversieel. De eerste dosis is 0,7-1 mg/kg in 4-6 uur; in veel klinieken wordt een opbouwschema zoals vroeger vaak toegepast, achterwege gelaten. Vanwege grote kans op tromboflebitis is toediening via een centrale lijn noodzakelijk. Acute verschijnselen zijn te bestrijden door vooraf paracetamol (500 mg) of pethidine (25-50 mg) toe te dienen. In de meeste gevallen treden nierfunctiestoornissen op. Extra NaCl-toediening (op geleide van Na-excretie ≥ 200 mEq/24 uur) kan dit gedeeltelijk voorkomen. Vaak is tevens K-suppletie nodig om hypokaliëmie te bestrijden. Andere bijwerkingen zijn metabole acidose, normocytaire anemie en trombopenie. Amfotericine B lipid complex (Abelcet) is een alternatief bij nefrotoxiciteit; de dosis is 5 mg/kg. AmBisome (liposomaal amfotericine B) is ook in hoge dosering van 3-5 mg/kg weinig toxisch. Indicatie: intolerantie voor amfotericine B en falen van conventionele amfotericine B bij ernstige Aspergillus-infecties of mucor.

248

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Caspofungine Caspofungine is een antifungaal middel met een heel ander aangrijpingspunt, er is tot nu toe weinig kruisresistentie beschreven. Het is weinig toxisch, maar alleen intraveneus toe te passen. Indicaties zijn ernstige Aspergillus-infecties en Candida-infecties.

ANTIVIRALE MIDDELEN Aciclovir wordt door thymidine-kinase van herpessimplexvirus of varicellazostervirus omgezet in een monofosfaat en vervolgens door cellulaire enzymen in het werkzame aciclovir-trifosfaat, dat de replicatie van het virus stopt. Herpessimplex- en varicellazosterpneumonieën kunnen effectief worden bestreden met aciclovir (i.v.). Ganciclovir wordt in de door CMV geïnfecteerde cel gefosforyleerd tot het actieve ganciclovirtrifosfaat, dat het virale DNApolymerase remt. Ganciclovirbehandeling lijkt effectiever bij CMV-pneumonieën bij niertransplantatiepatiënten dan bij beenmergpatiënten. De belangrijkste bijwerkingen zijn leukopenie en trombopenie door beenmergdepressie. Foscarnet remt DNA-polymerase van HSV en CMV. Het is tweede keuze na aciclovir of ganciclovir. De belangrijkste bijwerkingen zijn hypo- of hypercalciëmie en nierfunctiestoornissen.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

249

250

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Tabel 1: Werkingsspectrum van antibiotica t.o.v. belangrijke

amoxicilline azitromycine claritromycine (flu)cloxacilline cefaclor cefamandol cefotaxim cefoxitine ceftazidim cefuroxim ciprofloxacine clindamycine co-trimoxazol doxycycline erytromycine gentamicine imipenem levofloxacine moxifloxacine penicilline piperacilline tobramycine

S. pneumoniae

H. influenzae

S. aureus

anaëroben

+++ ++ ++ + + + + ± ± + 0 ++ ± ± ++ 0 ++ + + +++ ++ 0

++1 + ± 0 ± ±/+ +++ ± ++ ++ ++ 0 + ± ± 0/± + ++ ++ ± +++1 0/±

02 + + ++ ± + ± ± ± + ± + + ± + ± ++ + + 02 01 ±

++1 ± ± + 0 0 ± + 0 0 0 ++ 0 ± ± 0 ++ 0 + ++ ++1 0

1. Toevoegen van clavulaanzuur of tazobactam maakt genoemd antibioticum in groter aantal gevallen werkzaam. 2. In geval van gevoeligheid voor penicilline (10-30%): penicilline eerste keuze. 3. Resistentie van K. pneumoniae en P. aeruginosa is variabel: resistentiebepaling vereist. 4. Combinatietherapie is vereist voor voldoende effectiviteit en voorkomen. van resistentie. Monotherapie met aminoglycosiden is in de regel onvoldoende. 5. Gecombineerd met rifampicine wel werkzaam.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

251

verwekkers van bacteriële pneumonieën K. pneumoniae3

P. aeruginosa3

L. pneumophila

M. pneumoniae

01 0 0 0 ± + +++ ± ++ + ++ 0 + 0 0 + ++ ++ + 0 ++1 +

0 0 0 0 0 0 0 0 ++4 0 ++4 0 0 05 0 +4 ++4 ++4 0 0 ++ ++4

0 + + 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 + 0 0 + + 0 0 0

0 ++ ++ 0 0 0 0 0 0 0 – 0 0 + ++ 0 0 +? ++ 0 0 0

werkzaamheid: o = onvoldoende ± = matig tot voldoende + = voldoende ++ = goed +++ = zeer goed ? = onvoldoende gegevens

vet: 1e keuze in ziekenhuis

252

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

SMALSPECTRUMPENICILLINEN benzylpenicilline

4 à 6 dd 1.000.000 IE i.v., bij gevoelige pneumokokken 4 dd 500.000 IE, 5 dgn.

feneticilline

3 à 4 dd 500-625 mg p.o.

fenoxymethylpenicilline

3 à 4 dd 500-750 mg p.o. voedsel vermindert resorptie

flucloxacilline

4 dd 500-1000 mg p.o. of 6 dd 1-2 g i.v. fulminante stafylokokkenpneumonie: ≥ 2 weken i.v.; oraal: goede resorptie

BREEDSPECTRUMPENICILLINEN amoxicilline

4 à 6 dd 500-750 mg of 4 à 6 dd 1 g i.v. oraal: goede resorptie

piperacilline

4 dd 2-4 g i.v.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

253

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

BREEDSPECTRUMPENICILLINEN PLUS BÈTALACTAMASEREMMER amoxicilline + clavulaanzuur

3 à 4 dd (500+125) mg p.o. of 4 à 6 dd (1000+200) mg i.v.

piperacilline/ tazobactam

3 à 4 dd (4000+500) mg i.v.

BÈTALACTAMASEGEVOELIGE CEFALOSPORINEN cefaclor

3 à 4 dd 500 mg p.o.

cefalotine

4 dd 1 g i.v. (max 12 g)

cefazoline

3 à 4 dd 1g i.v.

254

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

BÈTALACTAMASERESISTENTE CEFALOSPORINEN cefamandol

4 à 6 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefotaxim

4 dd 1 g i.v. (max. 12 g)

cefpirom

2 dd 1-2 g i.v.; breedspectrumcefalosporine: matige werking tegen P. aeruginosa

cefpodoximproxetil

2 dd 100-200 mg p.o. toepassing huisartsenpraktijk afgeraden

ceftazidim

3 à 4 dd 1 g i.v. (max. 6 g) bij cystic fibrose: 150 mg/kg/dag in 4 giften (max. 9 g per dag)

ceftriaxon

1 dd 2 g i.v. (max. 2 dd 2g)

cefuroxim

intraveneus: 4 dd 750 mg i.v. (max. 6 g) oraal: 2 dd 250-500 mg oraal matige resorptie: niet bij pneumonie toepassen; als regel niet geschikt in huisartsenpraktijk

OVERIGE BÈTALACTAMANTIBIOTICA imipenem + cilastatine

4 dd 500-1000 mg i.v. (max. 50 mg/kg/dag) gebruik bij kinderen wordt ontraden

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

255

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

meropenem

3 dd 500-1000 (evt. 2000) mg i.v.

AMINOGLYCOSIDEN amikacine

1 dd 15 mg/kg i.m./i.v.

gentamicine

1 dd 5-7 mg/kg i.v.

netilmicine

1 dd 5-7 mg/kg i.v.

tobramycine

1 dd 5-7 mg/kg i.v.

Opmerkingen aminoglycosiden: – Doseren op geleide van serumspiegels: T1/2 berekenen op basis van topspiegel (1 uur na start gift) en 2e spiegel (na 6-16 uur). – Bij nierfunctiestoornis dosis aanpassen op geleide spiegels. – Niet bij zwangeren. – Tobramycine: patiënten met cystische fibrose hebben een dagdosis van ca. 10 mg/kg nodig (in 2 giften).

256

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

CHINOLONEN* ciprofloxacine

2 dd 500-750 mg p.o. of 2-3 dd 400 mg i.v. hoge dosering bij Pseudomonas-infecties interactie met theofylline is mogelijk

levofloxacine

1 à 2 dd 500 mg p.o. of i.v. enige interactie met theofylline is mogelijk

moxifloxacine

1 dd 400 mg p.o. of i.v. kan QTc-tijd verlengen: vermijd interactie met onder andere erytromycine en claritromycine, géén interactie met theofylline

ofloxacine

1 à 2 dd 400 mg p.o. of i.v. enige interactie met theofylline is mogelijk hoge dosering bij Pseudomonas-infecties

*Voor

luchtweginfecties als regel niet geschikt voor huisartsenpraktijk; niet bij zwangeren en kinderen. Bij gebruik Al- of Mg-bevattende antacida minstens 2 uur interval met orale dosis.

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

257

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

MACROLIDEN/LINCOMYCINEN azitromycine

1 dd 500 mg p.o.; capsules 1 uur voor of 2 uur na de maaltijd toepassing bij intolerantie of ineffectiviteit van penicillinederivaten

claritromycine

2 dd 250-500 mg voor de maaltijd niet bij zwangeren

clindamycine

3 dd 300-600 mg p.o. of i.v. geen dosisaanpassing bij nierinsuffiëntie

erytromycine

intraveneus: 4 x 1 g oraal: 4 x 500 mg

roxitromycine

2 dd 150 mg p.o. goede resorptie

258

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

TETRACYCLINEN1 doxycycline

1e dag 200 mg p.o. vervolgens 1 dd 100 mg p.o., evt. 2 dd 100 mg goede resorptie

minocycline2

1e dag 200 mg p.o., vervolgens 1 dd 100 mg p.o.

tetracycline

4 dd 500 mg p.o. matige resorptie

1. Niet bij kinderen < 8 jaar en zwangere en borstvoeding gevende vrouwen. 2. Bijwerkingen: onder andere vestibulaire afwijkingen.

ANTIMICROBIUELE GENEESMIDDELEN

259

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

SULFONAMIDEN + TRIMETHOPRIM; ANTIPNEUMOCYSTIS MIDDELEN atovaquon

2 à 4 dd 750 mg p.o. inname tegelijk met (vetrijk) voedsel vereist

co-trimoxazol

2 dd 960 mg p.o. of i.v. PCP-therapie: 3 dd 1920 mg PCP-profylaxe: 1 dd 960 mg niet in het 1e + 3e trimester van de zwangerschap

dapson

1 dd 100 mg p.o. 2e keus bij PCP in combinatie met trimethoprim (zie tekst hfdst. Aids en andere immuunstoornissen met uitingen in de longen)

pentamidine

4 mg/kg i.v. of i.m., infusie ≥ 60 min. aerosol (Respigard II vernevelaar): 4 mg/kg (300 mg) 1x/4 weken vernevelen bij bronchospasmen: vooraf bronchusverwijdend aerosol

trimethoprim

2 dd 200 mg p.o.

OVERIGE linezolide

2 dd 600 mg p.o./i.v. opm.: middel reserveren voor vancomycineresistente micro-organismen

260

DR. M.M. VAN DER EERDEN

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

ANTIFUNGALE MIDDELEN amfotericine B

0,7-1,0 mg/kg/dag i.v. in 4-6 uur

amfotericine B lipid complex

1 dd 5 mg/kg/dag i.v.

caspofungine

dag 1: 1 dd 70 mg i.v., daarna 1 dd 50 mg i.v.

fluconazol

1 dd 400 mg

itraconazol

orale oplossing: eerste 2 dagen 3 dd 200 mg p.o., daarna 2 dd 200 mg op de nuchtere maag; i.v.: dag 1 en 2: 2 dd 200 mg/dag (infuus 1 uur), vanaf dag 3: 1 dd 200 mg/dag

liposomaal amfotericine B

1 dd 3-5 mg/kg/dag i.v.

posaconazol

2 dd 400 mg p.o.

voriconazol

dag 1: 2 dd 6 mg/kg p.o./i.v., dag 2 t/m 7: 2 dd 4 mg/kg p.o./i.v.; daarna 2 dd 200 mg (lichaamsgewicht > 40 kg; bij < 40 kg 2 dd 100 mg)

ANTIMICROBIËLE GENEESMIDDELEN

261

Vervolg overzichtstabel antimicrobiële geneesmiddelen generieke naam

dosering*/opmerkingen

ANTIVIRALE MIDDELEN aciclovir

HSV: 3 dd 5 mg/kg i.v. of 5 dd 200 mg p.o.; VZV: 3 dd 10 mg/kg i.v. of 5 dd 800 mg p.o. onderhoud: 2 dd 400 mg p.o.

famciclovir

VZV: 3 dd 500 mg p.o. HSV: 2 dd 500 mg p.o.

foscarnet

3 dd 60 mg/kg i.v. of 200 mg/kg/uur continu i.v. infusie in ≥ 60 min; extra vochttoediening vermindert kans op nierfunctiestoornissen

ganciclovir

2 dd 5 mg/kg i.v.; infusie in 60 min

oseltamivir

2 dd 75 mg p.o.

ribavirine

intratracheale inhalatie (speciale aerosolgenerator vereist) 20 mg/ml 18-20 uur per dag (3-7 dgn)

valaciclovir

VZV: 3 dd 1000 mg p.o. HSV: 2 dd 500 mg p.o.

zanamvir

orale inhalatie: 2 inhalaties van 5 mg 2 dd

* Dosering antimicrobiële geneesmiddelen: – Alleen wanneer anders staat aangegeven, is bij de genoemde antibiotica dosisaanpassing nodig bij ernstige nierfunctiestoornissen. _ Voor kinderdoseringen zie het Pediatrisch Formularium en Farmacotherapeutisch Kompas 2007.

Tuberculostatica Dr. J.H. van Loenhout-Rooyackers, drs. W.C.M. de Lange Tot de eerstelijnsmiddelen behoren de bactericide medicamenten isoniazide, rifampicine en pyrazinamide. Deze middelen zijn de hoekstenen van de behandeling van tuberculose. Op het moment dat wordt gestart met de therapie van pulmonale en extrapulmonale tuberculose zijn de definitieve typering en het resistentiepatroon meestal nog niet bekend. Indien kans op resistentie bestaat, dient bij aanvang van de therapie als vierde middel ethambutol te worden toegevoegd. Ethambutol is in een dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht bacteriostatisch en in een dosering van 25 mg/kg lichaamsgewicht bactericide. De patiënt is ‘at risk’ voor resistentie als hij eerder is behandeld, afkomstig is uit een gebied waar de kans op isoniazideresistentie groter is dan 4% (dit is bijna overal het geval, betrouwbare gegevens ontbreken vaak), afkomstig is uit een land met een hoge tuberculoseprevalentie of daar mogelijk geïnfecteerd is. Indien eerdere behandeling heeft plaatsgevonden kan het noodzakelijk zijn om, afhankelijk van de eerder gegeven therapie, met vijf of meer middelen te starten, waaronder minimaal twee middelen waarmee de patiënt voorheen niet is behandeld. Als vijfde middel wordt het bactericide amikacine toegevoegd of een van de quinolonen. Er bestaat (vrijwel) geen kruisresistentie tussen streptomycine en amikacine. Voor de behandeling van (multi)resistente tuberculose wordt van de tweedelijnsmiddelen de voorkeur gegeven aan de bactericide fluoroquinolonen, zoals moxifloxacine, levofloxacine, ciprofloxacine en ofloxacine. Andere tweedelijnsmiddelen zijn het bacteriostatische clofazimine (algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel via tuberculosecentra) en het bactericide rifabutin. Rifabutin komt pas in aanmerking na gevoeligheidsbepalingen omdat in 70% van de gevallen kruisresistentie optreedt met rifampicine. Oude tweedelijnsmiddelen, algemeen niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel via de tuberculosecentra, zijn het bactericide streptomycine, kanamycine, capreomycine en de bacteriostatische middelen

TUBERCULOSTATICA

263

zoals: cycloserine, prothionamide/ethionamide, PAS en thioacetazon. Bij verdenking op (multi)resistentie geeft het toevoegen van slechts één nieuw medicament grote kans op verdere resistentieontwikkeling en is dit, evenals het wachten op bacteriologische uitslagen, een kunstfout. Dit kan fataal zijn voor de patiënt. Zodra het resistentiepatroon bekend is, kan de therapie (zo nodig) worden aangepast. De behandeling van patiënten met (multi)resistente tuberculose dient onder volledige supervisie plaats te vinden. Door het bestaan van natuurlijk resistente bacteriën tegen tuberculostatica zal monotherapie bij tuberculose spoedig leiden tot uitselecteren van resistente stammen. Monotherapie is dan ook alleen mogelijk bij een zeer geringe bacteriepopulatie, zoals direct na een infectie zonder dat er klinische verschijnselen zijn. Men kan dan volstaan met zogenaamde isoniazide-‘profylaxe’. Indien men geïnfecteerd is door een isoniazideresistente stam, is het geven van isoniazideprofylaxe niet zinvol. Goede gegevens over alternatieve profylactische schema’s ontbreken nog op dit moment. In de literatuur wordt genoemd vier maanden rifampicine, twee maanden rifampicine en pyrazinamide of een combinatie van pyrazinamide en ethambutol of pyrazinamide in combinatie met een fluoroquinoloon. Gedurende twee jaar de volwassen patiënt halfjaarlijks controleren door middel van een thoraxfoto is een alternatief. De patiënt moet worden geïnformeerd zich tussentijds te melden bij klachten. Bij klinische verschijnselen van tuberculose zal men altijd combinatietherapie moeten toepassen. De aangrijpingspunten van tuberculostatica op de bacteriën zijn verschillend. Kan men gedurende de hele behandelingsperiode isoniazide en rifampicine toepassen, dan volstaat voor longtuberculose, pleuritis en sommige extrapulmonale vormen bij normaal gevoelige tuberkelbacteriën een totale behandelduur van zes maanden. Het verkorten van de totale therapieduur van de tot nu toe in Nederland gebruikelijke negen naar zes maanden is alleen mogelijk als gedurende de intensieve fase behalve isoniazide en rifampicine, tevens dagelijks pyrazinamide wordt gegeven. Het toevoegen van pyrazinamide versnelt de kans op sterilisatie van de

264

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M. DE LANGE

haard(en). Bij patiënten met een caverneuze longtuberculose, bij wie de kweek na twee maanden behandeling nog positief is, wordt geadviseerd na de intensieve fase isoniazide en rifampicine zeven maanden te geven in plaats van vier maanden, tot een totale behandelduur van negen maanden in plaats van zes maanden. De intensieve fase kan pas worden beëindigd nadat 1 het sputum ziehl-neelsen-negatief is (sputumconversie) en 2 het resistentiepatroon bekend is. De intensieve fase mag echter nooit korter dan twee maanden zijn. Immuungecompromitteerde patiënten geïnfecteerd met een normaal gevoelige humane tuberkelbacterie kunnen met hetzelfde behandelschema worden behandeld als andere patiënten. Is er sprake van (multi)resistente bacteriën dan zullen naast de eerstekeusmiddelen ook tweedekeusmiddelen gebruikt moeten worden en is een totale behandelkuur van zes maanden meestal onmogelijk. De meeste tweedekeusmiddelen vereisen intensieve specialistische begeleiding. Hoewel klinische onderzoeken ontbreken, wordt in de internationale literatuur vooralsnog geadviseerd de behandeling 18-24 maanden na sputumconversie voort te zetten. Ook bij een empyeem en sommige extrapulmonale vormen van tuberculose kan langere behandeling aan te bevelen zijn, zelfs bij normaal gevoelige bacteriën, omdat de bacteriën in deze gevallen moeilijk(er) bereikbaar zijn en onregelmatig delen. Alle middelen worden als eenmalige dagdosis (zie overzichtstabel) gegeven, bij voorkeur tijdens een maaltijd. De serumpiekwaarde is iets lager en komt ook later dan wanneer tuberculostatica op de nuchtere maag worden ingenomen. De bloedspiegels blijven echter voldoende lang boven de minimaal remmende concentratie. Een eenmalige dagdosis is mogelijk door de lage delingsfrequentie van de bacteriën (in actieve staat 1x per 20-48 uur). De enige uitzondering is pyrazinamide, dat bij veel bijwerkingen over twee doses verdeeld mag worden. Ook de fluoroquinolonen kunnen in twee doses gegeven worden met uitzondering van moxifloxacin. Het bestaan van ‘dormant bacilli’, die zelden delen, maakt langdurige behandeling noodzakelijk, daar de middelen alleen goed werken tijdens de delingsfase en omdat men sterilisatie van de haarden nastreeft.

TUBERCULOSTATICA

265

Bijwerkingen De frequentie van de belangrijkste bijwerkingen (zie tabel 1) van eerstekeus tuberculostatica is laag (5-10%). Leverfunctiestoornissen (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide) treden vooral op in de eerste twee maanden van de therapie, kunnen gedurende de gehele therapieduur optreden maar zijn meestal reversibel. Stijging van ASAT en ALAT tot vijfmaal de normaalwaarde is toelaatbaar. Als staken van één of meer hepatotoxische middelen noodzakelijk is kan – als de enzymwaarden weer veilige waarden hebben aangenomen – getracht worden een zogenaamde ‘desensibilisatie’ toe te passen. Er wordt dan met een zeer lage dosis begonnen welke in enkele dagen wordt opgevoerd tot de werkzame dosis. Een dergelijke procedure moet echter wel onder specialistische begeleiding plaatsvinden. De combinatie koorts, leverfunctiestoornissen en exantheem maakt ogenblikkelijk staken van alle medicamenten noodzakelijk. Na de herstelfase kunnen de middelen één voor één hervat worden. Hernieuwd optreden van een reactie is niet ongevaarlijk en vereist specialistische begeleiding. Wanneer een middel koorts en/of huidverschijnselen veroorzaakt, is het in het algemeen niet meer bruikbaar. Deze verschijnselen kunnen in principe bij alle middelen voorkomen. Bij ernstige allergische/toxische reacties zijn corticosteroïden naast tuberculostatica soms onvermijdelijk. Rifampicine is een sterk antigeen. Bij intermitterende therapie zoals die in ontwikkelingslanden veel wordt toegepast, kan de antigeen/antilichaamreactie leiden tot een griepachtig ziektebeeld (flu-syndrome). Na langer onderbreken van de therapie kan bij hervatten van de volle dosis een acute nierinsufficiëntie ontstaan als gevolg van het neerslaan van antigeen/antilichaamcomplexen in de nieren. Deze antilichamen zijn aantoonbaar in het serum. Na zo’n reactie is opnieuw hervatten van rifampicine absoluut gecontra-indiceerd. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen bij veel middelen voorkomen (rifampicine, pyrazinamide, ethambutol, isoniazide). Dit probleem kan vaak opgelost worden door niet alle medicamenten op hetzelfde tijdstip in te laten nemen, maar één of twee middelen te verschuiven naar een ander moment van de dag en

266

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M. DE LANGE

de medicijnen tijdens de maaltijd te geven (bijv. rifampicine en pyrazinamide ’s ochtends, ethambutol ’s middags en isoniazide ’s avonds), of pyrazinamide verdelen over 2 doses.

Contra-indicaties Tuberculose en zwangerschap Tuberculose is voor de zwangere en de foetus een grotere bedreiging dan de bijwerkingen van de medicatie. Zowel isoniazide, rifampicine, pyrazinamide als ethambutol kan in de gebruikelijke dosering worden gegeven. De aminoglycosiden streptomycine, amikacine en kanamycine zijn gecontra-indiceerd Tabel 1: Belangrijkste bijwerkingen leverf. nierf. stoorn. stoorn. amikacine ethambutol fluoroquinolonen isoniazide pyrazin rifampicine

streptomycine

+ + +

+

+ na onderbreken v/d therapie

gastr. intest.

koorts

huidafw.

+

+ +

+ +

+ (+)

+ + +

+ + +

+

+

+

* Rifampicine geeft interactie met veel geneesmiddelen via inductie van het cytochroom P450. Door enzyminductie in de lever worden o.a. versterkt afgebroken: orale anticonceptiva, coumarine anticoagulantia, orale antidiabetica, theofyllinepreparaten, glucocorticosteroïden, methadon, barbituraten en andere. De dosis van deze middelen dient dan te worden aangepast.

TUBERCULOSTATICA

267

omdat zij congenitale doofheid kunnen veroorzaken. De quinolonen zijn eveneens gecontra-indiceerd. Na de bevalling kan borstvoeding gewoon worden gegeven, ook als de baby tuberculostatica krijgt. Er moet rekening mee worden gehouden, dat het kind 1-20% van de voor de baby therapeutische dosering via de moedermelk krijgt. Suppletie van vitamine B6 voor moeder wordt geadviseerd. Tuberculose en nierfunctiestoornissen Bij patiënten met nierfunctiestoornissen of dialysepatiënten moet de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en ethambutol worden aangepast.

neur./psych. bijw. +

bloed-. afw.

+

(+)

o

+

gewr. afw.

oogafw.

overige

(+)

+

als streptomycine zie contra-indicaties tendinitis

(+) +

(+) +

verhoogd urinezuur versnelde afbraak van andere medicamenten door enzyminductie in de lever* verkleuring van urine, feces, traanvocht (cave: zachte lenzen) bij gestoorde nierfunctie grotere kans op toxiciteit van n. VIII

268

DR. J.H. VAN LOENHOUT-ROOYACKERS, DRS. W.C.M. DE LANGE

Overzichtstabel (meest gebruikte) tuberculostatica generieke naam amikacine

aangrijpingspunt intracell. extracell. +

ciprofloxacine

+

ethambutol

+

+

isoniazide

+

+

moxifloxacine

+

ofloxacine

+

pyrazinamide

+

+

rifampicine

+

+

Opmerkingen: – Er zijn geneesmiddelen beschikbaar met een combinatie van tuberculostatica in een vaste dosering. Rifinah is een combinatietablet isoniazide en rifampicine (beschikbaar als dragee 150/100 en 300/150). Rimstar bevat 150 mg rifampicine, 75 mg isoniazide, 400 mg pyrazinamide en 275 mg ethambutol, Rimcure bevat 150 mg rifampicine, 75 mg isoniazide en 400 mg pyrazinamide. Rimactazid bevat 150 mg rifampicine en 75 mg isoniazide Thiazine is een combinatie van isoniazide en thiacetazon. – Isoniazide: snelheid acetylering is genetisch bepaald. In het algemeen zal men kiezen voor 5 mg/kg, afgerond op een veelvoud van 25 mg naar boven bij kinderen en bij volwassenen op een veelvoud van 100 mg. Meer dan 300 mg isoniazide wordt meestal niet gegeven. – Rifampicine: door enzyminductie in lever invloed op concentratie van veel andere medicamenten (zie bijwerkingen). – Aminoglycosiden zoals amikacine: boven 40 jaar langere halfwaardetijd en grotere kans op toxiciteit. Bij nierfunctiestoornissen eveneens meer kans op toxiciteit 씮 dosis aanpassen; i.v.-toediening: in 1-1,5 uur inlopen.

TUBERCULOSTATICA

269

dosering kind: 10-15 mg/kg i.v. volw.: 7,5-15 mg/kg i.v. kind: contra-indicatie volw.: 2 dd 750 mg/dag p.o. 1e 2 mnd 20-25 mg/kg p.o. of als i.v. infuus 15 mg (max. 20-25 mg/kg/dag) in 2 uur, daarna 15-20 mg/kg p.o./i.v. (kind = volw.) 1 dd 5-10 mg/kg p.o. (kind = volw.) kind: contra-indicatie volw: 1 dd 400 mg p.o. kind: contra-indicatie volw.: 2 dd 400 mg of 1 dd 600 mg p.o. 1 dd 30 mg/kg p.o., mag desnoods in 2 giften optimale pH 5,5 vereist kind: 1 dd 10-20 mg/kg p.o., max. 450 mg/dag volw. < 50 kg: 1 dd 450 mg p.o./i.v. volw. > 50 kg: 1 dd 600 mg p.o./i.v. – Bij leverfunctiestoornissen en/of leverziekten is het levertoxisch effect van isoniazide, rifampicine en pyrazinamide van belang. – Bij nierfunctiestoornissen moet de dosering van aminoglycosiden, pyrazinamide en ethambutol worden aangepast. – In de graviditeit zijn aminoglycosiden en de quinolonen gecontra-indiceerd. – Een te jonge leeftijd waardoor bijwerkingen niet tijdig aangegeven kunnen worden, kan een reden zijn om terughoudend met ethambutol en de aminoglycosiden te zijn.

Referenties Richtlijn medicamenteuze behandeling van tuberculose 2005, richtlijn NVALT. www.nvalt.nl. Richtlijn behandeling Latente Tuberculose Infectie ( LTBI), richtlijn CPT, KNCV, geaccordeerd door de NVALT, april 2006. www.nvalt.nl en www.tuberculose.nl.

Oncolytica Prof.dr. N. van Zandwijk Cytostatica (ook aangeduid als oncolytica) remmen de celdeling en dus ook celwoekering, doordat zij ingrijpen in voor de cel essentiële processen, veelal door interactie met DNA. Een behandeling met traditionele cytostatica gaat in het algemeen gepaard met verschijnselen van toxiciteit, omdat deze middelen geen onderscheid maken tussen tumor- en normale (‘gezonde’) cellen. De toxiciteit van de verschillende cytostatica is variabel en onder meer afhankelijk van de dispositie van de middelen in het lichaam en de eliminatie via de nieren en de lever. Vooral de structuren in het lichaam bekend om hun snelle cel-‘turnover’, bijvoorbeeld beenmerg, huid en het slijmvlies van het maagdarmkanaal, zijn extra gevoelig voor cytostatica. Het beenmerg blijkt bij chemotherapie vaak een beperkende factor. Frequente bijwerkingen van cytostatica(combinaties) door effecten op beenmerg, huid en slijmvliezen, nieren en zenuwstelsel zijn infectie, vermoeidheid (anemie), haaruitval, pijnlijke mond- en slikklachten, diarree, verminderde nierfunctie, misselijkheid, braken en zenuwpijn aan voeten en handen. De cytostatica(combinaties) gebruikt bij de behandeling van nietkleincellig en kleincellig longcarcinoom zijn verschillend. Recent is een nieuw medicament erlotinib (Tarceva) geregistreerd, dat tumorcellen min of meer selectief aangrijpt en zo tot groeiremming en tumorreductie kan leiden. De epidermale groeifactorreceptor (EGFR) wordt geblokkeerd door dit medicament en gebleken is dat een selecte groep van patiënten met een nietkleincellig longcarcinoom soms langdurig gunstig kan reageren op dergelijke medicatie. Op dit moment zijn twee nieuwe antistoffen, bevacuzimab (Avastin) en cetuximab (Erbitux), gericht tegen respectievelijk een vasculaire en de epidermale groeifactor (receptor), uitgebreid in onderzoek. De resultaten tot nu toe suggereren een toekomstige plaats van deze middelen bij de behandeling van het niet-kleincellig long carcinoom.

ONCOLYTICA

271

Interacties Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van cytostatica aan patiënten die reeds andere medicamenten gebruiken. Zo hebben sommige medicamenten, zoals NSAID’s en ook bepaalde antibiotica, een negatief effect op de nierfunctie. Omdat de meeste cytostatica via de nieren worden uitgescheiden en sommige ervan (cisplatine) ook nefrotoxisch kunnen zijn, is het voorschrijven van sommige combinaties (cisplatine/NSAID) gecontra-indiceerd. Het bovenstaande maakt ook duidelijk waarom patiënten die met cytostatica worden behandeld, voldoende vocht tot zich moeten nemen. Bij cisplatine is intraveneuze vochttoediening essentieel om nierfunctieschade te voorkomen. Klassen van cytostatica, werking en toxiciteit klasse

werking

toxiciteit

alkylerende middelen cyclosfosfamide, ifosfamide

DNA (‘crosslinks’)

beenmerg, urotheel, neurotoxiciteit

cisplatina en platinaderivaten cisplatine carboplatinum

DNA (adducten)

nefro-, neuro- (incl. oto)toxiciteit beenmerg

antimetabolieten gemcitabine fluorouracil methotrexaat pemetrexed

DNA-synthese

beenmerg, rash (huid), spierpijn (grieperig gevoel)

topo-isomeraseremmers etoposide topotecan

DNA (topo-isomerase) beenmerg

doxorubicine

DNA (vrije radicalen)

beenmerg, pas op voor extravasatie, slijmvliezen, huid en hart

antimitotische cytostatica vinca-alkaloïden vincristine/vinblastine vinorelbine

tubuline (mitoseremming)

neurotoxiciteit

272

PROF.DR. N. VAN ZANDWIJK

taxanen paclitaxel docetaxel

tyrosniekinaseremmers erlotinib

anafylaxie, beenmerg, neurotoxiciteit, vochtretentie remming/blokkering van EGFR

huid (acneïforme afwijkingen) en slijmvliezen (diarree), (lichte) stijging leverenzymen, geen beenmergdepressie

Cytostaticacombinaties, die bij het kleincellig longcarcinoom gebruikt worden, zijn: – cisplatine, etoposide (PE); – carboplatin, etoposide; – carboplatin, paclitaxel; – cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide (CDE); – cisplatine, ifosfamide, etoposide (+ mesna) (VIP). Bij ‘limited disease’ wordt ernaar gestreefd om cisplatine en etoposide te combineren met locoregionale radiotherapie. Voor het niet-kleincellig longcarcinoom worden ook platinumbevattende combinaties gebruikt. Cisplatine (carboplatinum) wordt dan gecombineerd met nieuwere cytostatica, zoals gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel of docetaxel. De resultaten behaald met deze ‘doublets’ zijn gelijkwaardig aan of zelfs beter dan oudere combinaties van drie cytostatica zoals MIC (mitomycine, ifosfamide, cisplatine), terwijl het bijwerkingenprofiel veelal gunstiger is. Frequent gebruikte combinaties bij het niet-kleincellig longcarcinoom zijn: – cisplatine, gemcitabine; – carboplatin, paclitaxel; – cisplatine, vinorelbine; – cisplatine, docetaxel. Voor een behandeling in tweede lijn kan gebruik gemaakt worden van (‘single agent’) pemetrexed, docetaxel of erlotinib.

Influenzaprofylactica Dr. J.C. de Jong, prof.dr. A.D.M.E. Osterhaus INFLUENZAVACCIN De mate van antigene verwantschap tussen het virus in het vaccin en het epidemische virus bepaalt mede de werkzaamheid van het influenzavaccin. De WHO adviseert jaarlijks in februari de stamsamenstelling van het influenzavaccin. De Gezondheidsraad adviseert jaarlijks de definitieve stamsamenstelling van het influenzavaccin voor het komende seizoen in Nederland. Bereiding De in Nederland beschikbare vaccins bevatten op bebroede kippeneieren geproduceerd virus. Dit virus wordt door de vaccinproducenten verwerkt tot: – splitvirusvaccin (virus met detergens afgebroken tot losse componenten waaronder hemagglutinine en neuraminidase); – subunitvaccin (bevat alleen hemagglutinine en neuraminidase). De twee soorten vaccin hebben dezelfde toepassing. Influenzavaccinsamenstelling 2007/08 Influenza A(H3N2): A/Wisconsin/67/05-achtig virus. Influenza A(H1N1) en A(H1N2): A/Solomon Islands/3/06 (H1N1)-achtig virus. Influenza B: B/Malaysia/2506/04-achtig virus. Werking Het vaccin wekt na 10 tot 12 dagen een beschermingsgraad op die nauw samenhangt met de mate van antigene verwantschap tussen het epidemische virus en het vaccinvirus. Indien geen grote antigene wijzigingen optreden, ligt de beschermingsgraad tegen influenza bij jongvolwassenen op 70-80% en bij ouderen op 20-60%. Indicaties Indicaties voor influenzaprofylaxe zijn:

274

DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS

– functiestoornissen en afwijkingen van de luchtwegen en longen zoals: asthma bronchiale, chronische bronchitis, emfyseem, antracosilicose, longfibrose, mucoviscoïdose, kyfoscoliose, neurologische ademhalingsstoornissen, status na longresectie, status na laryngectomie, cheilognathopalatoschisis; – cardiovasculaire functiestoornissen en afwijkingen zoals: decompensatio cordis, doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris, hartritmestoornissen, klepgebreken, chronische longstuwing, harttransplantatie; – diabetes mellitus (type 1 en 2); – chronische nierinsufficiëntie (bijv. niertransplantatie en nierdialyse); – kinderen en adolescenten van 6 maanden tot 18 jaar die langdurig salicylaten gebruiken; – personen van 60 jaar en ouder; – recente beenmergtransplantatie; – infectie met hiv; – personen met anderszins verminderde weerstand tegen infecties, bijvoorbeeld door levercirrose, (functionele) asplenie, auto-immuunziekten, chemotherapie en immunosuppresieve medicatie; – verstandelijk gehandicapten in intramurale voorzieningen; – verpleeghuisbewoners; – personeel in verpleeg-, verzorgings- en ziekenhuizen; – gezondheidszorgpersoneel met direct patiëntencontact; – gezinsleden van personen met een zeer hoog risico op ernstige ziekte en sterfte bij influenza; – socio-economische indicaties zoals politie, brandweer. Bijwerkingen/contra-indicaties – Lichte lokale reacties zoals pijn, roodheid, zwelling op de injectieplaats. – Systemische bijwerkingen zoals licht verhoogde lichaamstemperatuur, hoofdpijn, lusteloosheid komen nu en dan voor; zelden hoge koorts. De bijwerkingen bepalen zich, indien ze optreden, meestal tot een periode van 24-36 uur na de injectie. Contra-indicaties – Overgevoeligheid voor kippenproducten (eiwitten); – acuut koortsende ziekten.

INFLUENZAPROFYLACTICA

275

Toepassing. Influenzavaccin 0,5 ml subcutaan of intramusculair eind oktober, begin november, juist voor de periode waarin influenzaepidemieën kunnen voorkomen (november-april). Kinderen beneden de 6 jaar met een verhoogd risico, die voor het eerst gevaccineerd worden, moeten tweemaal gevaccineerd worden met een tussenpoos van ten minste 4-6 weken. Neuraminidaseremmers Er zijn twee middelen op de markt: oseltamivir dat oraal, en zanamivir dat via inhalatie moet worden ingenomen. Werking. Neuraminidaseremmers blokkeren het virale enzym neuraminidase, waardoor de virusdeeltjes niet meer uit de cel kunnen vrijkomen en de virusvermeerdering stopt. Ze zijn werkzaam tegen influenza-A- en -B-virussen. Sporadische ontwikkeling van resistente mutanten is met name bij oseltamivir beschreven, maar deze hebben vooralsnog geen klinische relevantie. De werking begint bij oseltamivir na een paar uur, bij zanamivir direct. Indicaties. Tijdens de epidemische periode gevaccineerde risicopatiënten bij een antigene verandering van het influenzavirus, waardoor het epidemische virus sterk afwijkt van het toegediende vaccinvirus (mismatch) en het vaccin onvoldoende effectief is. Ongevaccineerde risicopatiënten kunnen alsnog worden gevaccineerd en gebruiken een neuraminidaseremmer totdat voldoende immuniteit is opgewekt; dit is na 10-12 dagen het geval. OSELTAMIVIR Oseltamivir (Tamiflu®) kan oraal worden ingenomen. Het is verkrijgbaar als capsules met 75 mg en poeder voor suspensie van 12 mg/ml. Contra-indicaties. Overgevoeligheid voor dit middel. Bij verminderde nierfunctie kan de arts soms de dosering aanpassen. Bijwerkingen. Vooral de eerste 2 dagen soms misselijkheid, braken, buikpijn of hoofdpijn. Deze klachten kunnen worden verminderd door het middel tijdens de maaltijd in te nemen. Over gebruik bij zwangeren is onvoldoende bekend. Toepassing. Therapeutisch: uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen. Kinderen vanaf 1 tot 12 jaar 2 mg/kg lichaamsgewicht tot een maximum van 150 mg. Vanaf 13 jaar 2 dd 1 capsule gedurende 5 dagen. Profylactisch: Bij personen vanaf 13 jaar na

276

DR. J.C. DE JONG, PROF.DR. A.D.M.E. OSTERHAUS

contact met een patiënt waarbij influenza klinisch is vastgesteld: 1 dd 1 capsule gedurende 7 dagen. Om bij personen vanaf 13 jaar influenza te voorkomen wanneer er influenza in de omgeving heerst: 1 dd 1 capsule gedurende 6 weken. ZANAMIVIR Zanamivir (Relenza®) moet via orale inhalatie met een zogenaamde diskhaler worden ingenomen. Contra-indicaties. Geen bekend. Bijwerkingen. Sporadisch zijn allergische reacties zoals bronchospasme, exacerbatie van astma, faciaal en orofaryngeaal oedeem, erytheem en urticaria gemeld. Toepassing. Zanamivir is in tegenstelling tot oseltamivir niet toegelaten voor profylactisch gebruik. Therapeutisch: uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen. 2 dd 10 mg via de diskhaler gedurende 5 dagen. AMANTADINE Amantadine (Symmetrel) is verkrijgbaar in capsules van 100 mg en stroop 10 mg/ml. Werking. Amantadine belemmert of voorkomt de penetratie van het influenza-A-virus in de cellen. Eén tot twee uur na toediening treedt de antivirale werking in. Amantadine is niet werkzaam tegen influenza-B-virus. Gevallen van resistentie tegen amantadine komen regelmatig voor, vooral bij gebruik in gesloten gemeenschappen. Indicaties. Als voor de neuraminidaseremmers. Contra-indicaties. Epilepsie, ernstige lever- en nieraandoeningen, hypotensie, hartritmestoornissen, zwangerschap/lactatie. Bijwerkingen. Maagklachten, nervositeit, concentratieproblemen, duizeligheid, sufheid en huiduitslag. Bij ouderen kunnen de bijwerkingen sterker aanwezig zijn. Na vaccinatie van ouderen niet langer dan 8 dagen toedienen; eventueel dosis verlagen tot 100 mg amantadine per dag. Toepassing. Uiterlijk 48 uur na de eerste verschijnselen beginnen. Tweemaal daags 100 mg amantadine tijdens de maaltijd. Kinderen jonger dan 10 jaar 3 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal per dag; maximaal 150 mg per dag. Amantadine wordt zelden therapeutisch toegepast en het is de vraag of er na de introductie van de neuraminidaseremmers nog plaats voor is.

Hoestmiddelen Dr. J. Festen, mevr. dr. M.H.E. Reijers De mucociliaire klaring in de luchtwegen is een effectief mechanisme om de luchtwegen te beschermen tegen ingeademde noxen en om afvoer van débris te bewerkstelligen. Voor optimale werking zijn ciliae nodig die op gecoördineerde wijze slaan, en mucus van juiste samenstelling en hoeveelheid. Ten gevolge van diverse aandoeningen, onder andere virusinfecties, roken, chronisch obstructief longlijden, taaislijmziekte, wordt het klaringsmechanisme verstoord. Hoesten wordt gebruikt om toch de overmaat of het te taaie mucus uit de luchtwegen te verwijderen. Overmatig hoesten wordt ook gezien bij virale infecties en bronchusobstructie door welke oorzaak dan ook. Pas wanneer causale behandeling van de onderliggende ziekte niet mogelijk is, is het nuttig het gebruik van mucolytica, expectorantia en antitussiva te overwegen. MUCOLYTICA EN EXPECTORANTIA De geneesmiddelen kunnen in vier groepen ingedeeld worden op grond van het veronderstelde werkingsmechanisme. Middelen die de dikte van de sereuze laag van het mucus vergroten. Door prikkeling van de maagwand worden via de nervus vagus de klieren in de luchtwegen aangezet tot grotere productie. Het is de vraag of bij de mens deze middelen voldoende hoog gedoseerd kunnen worden om het beoogde effect te bereiken. Goede studies die de effectiviteit van deze middelen aantonen, ontbreken. Middelen die de visco-elastische eigenschappen van de gellaag beïnvloeden. Door verbreking van de zwavelbruggen tussen de glycoproteïnen verandert de driedimensionale structuur van het mucus. Stoffen met een vrije thiolgroep (SH-groep) zoals acetylcysteïne zijn hiertoe in staat. In-vitrostudies laten het effect van deze middelen zien. In-vivostudies zijn minder overtuigend. Dit berust deels op de moeilijkheid de effecten objectief aan te tonen en deels op de selectie van patiënten. Inhalatie van deze middelen en directe instillatie in de bronchiale boom laten wel een

278

DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS

effect zien. Dornase-alfa is in staat het extracellulaire DNA te depolymeriseren, waardoor de visco-elastische eigenschappen van purulent sputum afnemen. Middelen die de samenstelling en de secretie van het mucus beïnvloeden. Onder invloed van deze middelen, met name broomhexine, treedt zowel kwantitatief als kwalitatief een verandering op van de granulae in de secernerende epitheelcellen. Na toediening wordt niet alleen een verandering van de enzymatische activiteiten gezien maar ook een verandering van de eiwitsamenstelling. Middelen die invloed uitoefenen op de interactie tussen de sereuze en de gellaag. Verondersteld wordt dat door toename van surfactant de cohesiekrachten worden verminderd, waardoor het mucus makkelijker verplaatst kan worden.

Indicaties Taaislijmziekte (mucoviscoïdosis of cystic fibrose) Inhalatie van dornase-alfa, waardoor de visco-elasticiteit van purulent sputum afneemt, heeft een plaats in de behandeling van patiënten met cystic fibrose en een FVC > 40% van de voorspelde waarde. Niet alleen wordt het sputum hierdoor makkelijker opgehoest, maar er is ook een (geringe) verbetering van de longfunctie, een vermindering van het aantal exacerbaties en een toename van het lichaamsgewicht. Bij patiënten met een slechtere longfunctie heeft inhalatie van mucolytica die vrije thiolgroepen hebben, waardoor de viscositeit van het mucus wordt verlaagd, een plaats bij de behandeling van cystic fibrose. Het ophoesten wordt duidelijk vergemakkelijkt. Bij deze specifieke aandoening lijkt het vernevelen met hypertoon zout eveneens een verbetering van de viscositeit van het sputum te geven. De langetermijneffecten op longfunctieparameters en exacerbatiefrequentie worden nog verder onderzocht. Atelectase van de long of gedeelten Lokale instillatie van een mucolyticum met behulp van een bronchoscoop direct in de bronchiale boom doet de dikke secreetprop die verantwoordelijk is voor de atelectase vervloeien, waardoor deze opgehoest of weggezogen kan worden.

HOESTMIDDELEN

279

Chronische obstructieve bronchitis In eerste instantie behoort goede bronchusverwijdende therapie gegeven te worden. Bij ernstige problemen met het ophoesten van sputum kan gekeken worden of deze middelen helpen. In de pathofysiologie van COPD en emfyseem spelen vrije radicalen een belangrijke rol. Deze komen exogeen in de luchtweg door inhalatie van met name sigarettenrook en luchtverontreiniging, of endogeen uit de neutrofielen en macrofagen bij onder andere luchtweginfecties. Onder normale omstandigheden beschikt de luchtweg over voldoende stoffen om deze vrije radicalen onschadelijk te maken: antioxidantia. Als de hoeveelheid vrije radicalen en antioxidantia niet op elkaar zijn afgestemd, ontstaat er schade. Bij de productie van antioxidantia speelt glutathion een centrale rol. Uit experimenteel onderzoek is gebleken, dat toediening van N-acetylcysteïne de intracellulaire aanmaak van glutathion kan bevorderen. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat behandeling met N-acetylcysteïne een symptomatische verbetering kan geven bij patiënten met COPD: het hoestpatroon verandert, het sputum kan makkelijker worden opgehoest, het aantal bacteriële infecties neemt af en de verslechtering van de longfunctie (gemeten aan de jaarlijkse achteruitgang van de FEV1) gaat langzamer. De patiënten met COPD, die de meeste baat mogen verwachten van N-acetylcysteïne, zijn de oudere patiënten met meer dan drie exacerbaties per jaar en bij wie het roken als de belangrijkste etiologische factor van COPD wordt gezien. Bij deze patiënten kan continu gebruik van 600 mg N-acetylcysteïne oraal per dag nuttig zijn. NB. Bronchusverwijdende en anti-inflammatoire medicatie, de laatste in de vorm van glucocorticosteroïden, eventueel ondersteund door antibiotica, is aanzienlijk effectiever dan het gebruik van mucolytica of expectorantia, die het verloop van een exacerbatie eigenlijk nauwelijks beïnvloeden. Bijwerkingen/interacties Door lokale irritatie worden als bijwerkingen gemeld: stomatitis en vooral pijn in de maagstreek. In het verleden is beweerd dat combinatie van mucolytica en antibiotica niet juist zou zijn,

280

DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS

omdat de antibiotische werking zou verdwijnen, maar dit is niet waar gebleken. Tijdens inhalatie van mucolytica kan bronchospasme optreden. Daarom is het toevoegen van een bèta2-sympathicomimeticum aan de vernevelvloeistof nodig. Noch lever- noch nierfunctie stoornissen zijn van mucolytica beschreven. Er zijn geen interacties met andere geneesmiddelen bekend. ANTITUSSIVA De centraal werkende hoestdempende middelen hebben een remmend effect op het in de medulla oblongata gelokaliseerde hoestcentrum. Het centrum wordt minder gevoelig voor afferente stimuli. De perifeer werkende hoestdempende middelen werken lokaal in de luchtwegen door middel van lokale verdoving, waardoor minder afferente prikkels naar het hoestcentrum gaan. Indicaties Hoestdempende middelen behoren alleen voorgeschreven te worden bij een persisterende hoest die veroorzaakt wordt door aandoeningen zoals infecties of tumoren, die niet causaal te behandelen zijn en die alleen schade toebrengen aan de patiënt, bijvoorbeeld door een verstoorde nachtrust. Alvorens deze middelen voor te schrijven, behoort onderzoek te geschieden naar de oorzaak van het hoesten. De oorzaak moet zo mogelijk adequaat behandeld worden.

HOESTMIDDELEN

281

Overzichtstabel hoestmiddelen generieke naam

dosis per dag voor volwassene

MUCOLYTICA EN EXPECTORANTIA acetylcysteïne 3 dd 200 mg of 1 dd 600 mg p.o. of 3 dd 10 ml drank broomhexine 3 dd 4-16 mg p.o. dornase alfa 1 dd 2500 IE per inhalatie mercapto-ethaan1 à 2 dd 200-600 mg per inhalatie sulfonzuur ANTITUSSIVA altheapreparaat (P?) codeïne (C) dextromethorfan (C) noscapine (C+P) pentoxyverine (C+P) tijmpreparaat (P)

tot 6 dd 15 ml 5 dd 10-60 mg p.o. 6 à 8 dd 15 mg p.o. retard-vorm: 1 à 3 dd 29,5 mg p.o. 3 à 4 dd 15-30 mg p.o. 3 à 4 dd 25-50 mg p.o. 2 à 6 dd 8-15 ml p.o.

Opmerkingen: Combinatiepreparaten zijn niet opgenomen in de tabel. Stropen en oplossingen bevatten veel suiker. Aangrijpingspunt: C = centraal en P = perifeer.

Bijwerkingen De centraal werkende hoestdempende middelen hebben ook een analgetische en sederende werking. Er moet rekening gehouden worden met verminderde alertheid, sufheid en slaperigheid. De rijvaardigheid kan hierdoor nadelig beïnvloed worden. Depressie van het ademhalingscentrum komt voor met als gevolg hypoventilatie. Misselijkheid, braken en obstipatie komen voor. Opiaten kunnen histamine vrijmaken uit de mestcellen, waardoor een bronchospasme kan optreden. Opiaten leiden tot toenemende tolerantie – waardoor steeds hogere doses nodig zijn – afhankelijkheid en verslaving. In de doseringen die gebruikt worden voor het hoestdempende effect zijn de kansen hierop echter gering.

282

DR. J. FESTEN, MEVR. DR. M.H.E. REIJERS

De centraal werkende niet-opiaten hebben een antihistaminerg en anticholinerg effect, waardoor klachten kunnen optreden van droge mond, accommodatiestoornissen en mictiestoornissen. Deze middelen kunnen daarom beter niet worden voorgeschreven aan patiënten met prostaathypertrofie en glaucoom. Interacties De effecten van gelijktijdig toegediende anticholinergica, antihistaminica, psychofarmaca en alcohol kunnen verstrekt worden in een onvoorspelbare mate. Door gelijktijdig gebruik van codeïne en cimetidine kan de depressieve werking op het CZS versterkt worden. Gelijktijdig gebruik van dextromethorfan en MAO-remmers moet worden ontraden. Bij gelijktijdig gebruik zijn ernstige bijwerkingen als hypertensie, hyperpyrexie en coma opgetreden.

Ademhalingsstimulantia Dr. Y.F. Heijdra, dr. R.J. van Klaveren,

Ademhalingsstimulantia zijn geneesmiddelen die door stimulering van de ademhalingscentra in de hersenstam, de centrale of de perifere chemoreceptoren het ademminuutvolume verhogen en daarmee een verlaging teweegbrengen van de pCO2 en een stijging van de pO2. Deze middelen zijn uitsluitend geschikt voor gebruik in de tweedelijnsgezondheidszorg. De indicatie tot en met het moment waarop men zou besluiten tot een beademing (inclusief niet-invasieve positievedrukbeademing (NPPV)) wordt door ademhalingsstimulantia niet gewijzigd. Bovendien zijn ze alleen zinvol om bloedgaswaarden te verbeteren als de respiratoire ‘drive’ verminderd is, zoals tijdens slaap. Bovendien moet er voldoende reserve aan respiratoire spierpomp aanwezig zijn. Beschikbaar zijn doxapram, theofyllinederivaten, carboanhydraseremmers en progestagenen.

DOXAPRAM Doxapram bewerkstelligt zowel een centrale als perifere stimulatie van de chemoreceptoren. Indicaties. De Cochrane-database heeft in een review (2002) waarin de effecten van doxapram op ventilatoir falen bij acute exacerbaties bij COPD werd bekeken, geconcludeerd dat de bloedgaswaarden op korte termijn mogelijk verbeteren, maar dat nieuwere technieken zoals NPPV de voorkeur genieten omdat ze meer effectief zijn. Het gaat hierbij om patiënten met een acute exacerbatie van een chronisch obstructief longlijden die ondanks optimale behandeling (bronchusverwijders, corticosteroïden, zuurstof en evt. diuretica) neigen tot een progressieve hypercapnie. De dosering wordt aangepast op geleide van de arteriële bloedgaswaarden. Begindosering 1,5 mg/min. Deze kan elk halfuur opgehoogd worden met 0,5 mg/min., maximaal 3 mg/ min. Waarneer de bloedgaswaarden bevredigend zijn, kan weer

284

DR. Y.F. HEIJDRA, DR. R.J. VAN KLAVEREN

voorzichtig gestopt worden onder controle van bloedgaswaarden. Indien de bloedgaswaarden bij een dosering van 2,5 mg/min nog niet verbeterd zijn of zelfs verslechteren moet de behandeling gestopt worden en moet een eventueel alternatief worden overwogen. Een status asthmaticus behoort dus niet met doxapram behandeld te worden omdat de respiratory ‘drive’ bij deze patiënten intact is, terwijl de oorzaak van de respiratoire insufficiëntie is gelegen in de bronchospasme. Andere toepassingsmogelijkheden zijn het apneusyndroom bij het premature kind dat niet reageert op theofylline, en de zeldzame congenitale primaire alveolaire hypoventilatie. Verder blijkt uit eerste onderzoeken dat doxapram als een ‘farmacologische zucht’ postoperatieve longcomplicaties kan voorkomen als gevolg van een doorbreken van de vicieuze cirkel van hypoventilatie, microatelectasen, shunting en stase van secreet. Bijwerkingen/interacties. Door stimulering van het centraal zenuwstelsel kunnen de volgende bijwerkingen tijdens doxapramgebruik optreden: hypertensie, tachycardieën, tremoren, transpireren en braken. Bij de gebruikelijke doseringen werden geen convulsies beschreven. Het is van belang het geneesmiddel niet te combineren met een infuus met een alkalische oplossing zoals aminofylline, furosemide en thiopental. Contra-indicaties. De contra-indicaties voor doxapram zijn epilepsie, hersenoedeem, cerebrovasculair accident, status asthmaticus, ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoïdie en feochromocytoom.

THEOFYLLINEDERIVATEN Naast het belangrijke bronchusverwijdende effect van de theofyllinederivaten bestaat er ook een centraal ademhalingsstimulerend effect met een dosisafhankelijke toename van het ademminuutvolume, hetgeen naar de huidige inzichten berust op een competitieve inhibitie van de A1-adenosinereceptoren. Adenosine geeft met name tijdens hypoxie een tonische inhibitie van de ademhaling. Indicaties. Theofylline is zeer effectief gebleken bij de behandeling van het idiopathisch apneusyndroom bij de prematuur en bij de

ADEMHALINGSSTIMULANTIA

285

behandeling van patiënten met cheyne-stokesademhaling. Bijwerkingen/interacties. Hiervoor wordt verwezen naar het hoofdstuk Geneesmiddelen bij COPD: theofyllinederivaten. Van belang is dat dosering dient te geschieden op geleide van plasmaspiegels, met een streefwaarde tussen 8 en 18 mg/l.

CARBOANHYDRASEREMMERS Acetazolamide heeft invloed op de perifere en de centrale chemoreceptor. Het is een reversibele remmer van het enzym carboanhydrase. Het remt de uitscheiding van H+-ionen in de urine en veroorzaakt daardoor een metabole acidose, hetgeen een stimulerend effect op de ademhaling heeft. Door de afname van de pH in de hersenen neemt zowel de ventilatoire gevoeligheid voor CO2 als het ademminuutvolume toe. Indicaties. Bij patiënten met chronisch obstructief longlijden en een totale respiratoire insufficiëntie (PaO2 < 8 kPa en PaCO2 > 6,5 kPa) is door de Cochrane-werkgroep gekeken naar vier placebogecontroleerde studies. Er werd een gemiddelde daling van de PaCO2 gezien van 3-12% van de uitgangswaarde. De gebruikelijke dosering bedraagt 1-2 x 250 mg. Het is ongeschikt voor acute situaties. Acetazolamide kan tevens gebruikt worden ter correctie van de metabole alkalose zoals die bij het gebruik van diuretica kan optreden. Een metabole alkalose kan leiden tot een verminderde stimulering van de centrale chemoreceptoren, hetgeen ongunstig is bij patiënten met totale respiratoire insufficiëntie. Het middel dient ongeacht de hoogte van het bicarbonaatgehalte niet te worden gegeven als de arteriële pH lager is dan 7,35. Behandeling van het centrale apneu-hypopneusyndroom met acetazolamide geeft een afname van de slaapapneufrequentie en de nachtelijke desaturatiediepte. Bijwerkingen. Paresthesieën, sufheid, moeheid, verwardheid, hoofdpijn en maag-darmstoornissen worden beschreven. Daarnaast kan een ernstige metabole acidose ontstaan, daarom moeten de bloedgassen gecontroleerd worden bij langdurig gebruik.

PROGESTAGENEN Het ademhalingsstimulerend effect van progesteron berust waar-

286

DR. Y.F. HEIJDRA, DR. R.J. VAN KLAVEREN

schijnlijk op een direct effect van progesteron of een van zijn metabolieten op de hypothalame progesteronreceptoren. Veelal wordt gebruik gemaakt van medroxyprogesteronacetaat. Indicaties. Behandeling met medroxyprogesteron leidt tot een daling van de PaCO2 van 1 kPa bij 67% van de COPD-patiënten met respiratoir falen. Ook ’s nachts leidt dit tot significante verbetering van de SaO2. Een gecombineerde behandeling van acetazolamide en medroxyprogesteron (2 x 30 mg) levert de beste resultaten op. Ook de progestagenen geven bij het centrale apneu-hypopneusyndroom een afname van de nachtelijke apneufrequentie en desaturatiediepte. Ook dit geneesmiddel is niet geschikt voor de behandeling van acute respiratoire insufficiëntie. Bijwerkingen. Bij 10% van de mannen komt impotentie voor. Verder kunnen vochtretentie, menstruatiestoornissen, galactorroe en een verhoogde kans op trombo-embolieën optreden. Tabel 1: Ademhalingsstimulantia generieke naam

dosering

doxapram1,2

1,5-3 mg/min.3 onder controle van bloedgaswaarden (max. 3 mg/min)

theofylline4

apneus prematuur: spiegel 3-5 mg/ml oplaaddosis: 2,5-5 mg/kg i.v. onderhoudsdosis: 2 mg/kg/6 uur iv cheyne-stokesademhaling: spiegel 8-18 mg/l 0,5-1,0 mg/kg/uur i.v. 2 dd 250 mg p.o.;

acetazolamide*

medroxyprogeste- 1 à 2 dd 30 mg p.o. ronacetaat 1. Contra-indicaties: epilepsie, hersenoedeem, CVA, status asthmaticus, ernstige hypertensie, coronairlijden, hyperthyreoïdie, feochromocytoom. 2. Interactie: MAO-remmers niet toedienen via infuus met alkalische oplossing. 3. Bij apneus prematuur, primaire hypoventilatie, postoperatief ademhalingsdepressie. 4. T 1/2 bij volwassen niet-rokers: 8 uur; T 1/2 bij volwassen rokers: 5 uur; T 1/2 bij kinderen: anders.

Interventies bij inhalatieallergie Prof.dr. R. Gerth van Wijk, dr. H. de Groot

Sanatie en eliminatie van allergenen Het vermijden en de eliminatie van allergenen behoren tot de basisbehandeling van allergische aandoeningen. Patiënten zijn vaak multipel gesensibiliseerd. Allergie voor huisstofmijt en voor dieren speelt veelal een belangrijke rol. Het saneren van de woning bij een allergie voor huisstofmijten is vooral gericht op vocht- en stofbestrijding. Bij vochtbestrijding is het van belang goed te ventileren (in combinatie met verwarming) en te letten op lekkages. Bij stofbestrijding zijn in eerste instantie aanpassingen in de slaapkamer van belang. Het aanbrengen van gladde vloeren ter vervanging van textiele bekleding zal een forse reductie aan huisstofmijt teweegbrengen. Tegenwoordig wordt standaard aan patiënten geadviseerd speciale allergeendichte matras- en kussenhoezen, eventueel dekbedovertrekken te gebruiken. Aanvullende maatregelen zijn onder andere katoenen/kunststof gordijnen, gesloten boekenkasten, meubelen met gladde bekleding en wasbare knuffels. Er is discussie over de vraag of synthetische kussens en dekbedden dienen te worden aanbevolen. Er zijn namelijk aanwijzingen dat ook synthetische materialen een hoog gehalte aan huisstofmijt kunnen bevatten. Er lijkt zelfs een negatieve associatie te bestaan tussen het voorkomen van astma en het gebruik van synthetische materialen. Het verdient aanbeveling om een aantal handelingen periodiek te verrichten om de blootstelling aan huisstofmijt te verminderen, te weten het dagelijks ventileren, beddengoed luchten, stofzuigen, het wekelijks wassen van beddengoed bij 55 °C, het wassen van het kussen bij meer dan 55 °C en het wassen van speciale hoezen volgens de voorschriften van de fabrikant. Gebruik van mijtdodende chemicaliën, speciale lucht- en stofzuigers lijkt weinig zinvol te zijn.

288

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

NB. De meeste sanatieadviezen zijn op basis van consensus geformuleerd. Er zijn weinig studies die de bovengenoemde en algemeen aanvaarde adviezen kunnen onderbouwen. De meeste studies hebben betrekking op de effectiviteit van matrashoezen bij astma, waarvan de uitkomsten overigens niet eenduidig positief zijn. Recente onderzoeken in Nederland laten zien dat matrashoezen weliswaar in staat zijn huisstofmijtexpositie te verminderen, echter zonder dat dit gepaard gaat met merkbare klinische verbeteringen bij patiënten met astma, rinitis of eczeem. In deze onderzoeken werden matrashoezen als ‘monomaatregel’ toegepast. Het is mogelijk dat bredere en meer rigoureuze sanatie wel tot klinische effecten leidt, echter dergelijke interventies zijn moeilijk (dubbelblind) te toetsen. In geval van een dierallergie moeten de dieren het huis uit. De patiënten ondervinden niet alleen klachten van de dieren, maar door het mechanisme van allergeengeïnduceerde bronchiale hyperreactiviteit en ‘nasal priming’ kan de reactie op andere allergenen, waarvoor een patiënt is gesensibiliseerd, toenemen. Tevens bestaat het risico dat chronische expositie leidt tot progressief toenemende sensibilisatie en daarbijbehorende klachten. Het niet toelaten van huisdieren in de slaapkamer is bij continue expositie niet afdoende. Onderzoek dat uitwees dat tweewekelijks wassen van katten leidt tot allergeenreductie, bleek niet reproduceerbaar. Over het gebruik van hepafilters bij dierallergie wordt wisselend gedacht. De discussie rondom dieren in huis lijkt ingewikkeld. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat het houden van katten en honden op jonge leeftijd een preventieve werking heeft op de ontwikkeling van dierallergie. Het gaat hier echter om de situatie waarin nog geen IgE-respons tegen dierallergenen is opgetreden, met andere woorden: reeds allergische patiënten zullen geen baat ondervinden van het houden van dieren.

Immuuntherapie bij rinitis en astma Immuuntherapie (ook wel hyposensibilisatie of allergievaccinatie genoemd) bij IgE-gemedieerde allergie met allergeenextracten is

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

289

in 1911 door Noon geïntroduceerd. De behandeling bestaat uit langdurige toediening van allergeenhoudende extracten en heeft tot doel de patiënten minder allergisch te maken voor de betreffende allergenen, zodat de klachten afnemen en het gebruik van symptomatische therapie vermindert. Op deze wijze kan de periode van ernstige ‘allergische’ klachten verkort worden. Uit onderzoeken wordt duidelijk dat de effectiviteit van immuuntherapie jaren (10-20 jaar of langer) aanhoudt. Tevens zijn er aanwijzingen dat immuuntherapie een preventieve werking heeft op het ontstaan van nieuwe sensibilisatie. Ook lijkt introductie van immuuntherapie op jonge leeftijd het ontstaan van astma te voorkomen. Voor de dagelijkse praktijk komt vooralsnog alleen continue therapie gedurende 3-5 jaar door middel van subcutane injecties in aanmerking. De effectiviteit van immuuntherapie is met name aangetoond bij deze continue behandeling. Het klinisch effect blijkt beter te zijn naarmate de totale dosering hoger is. Er moet dus gestreefd worden naar een zodanige onderhoudsdosering, dat een zo goed mogelijk klinisch effect bij een zo klein mogelijke kans op een algemene nevenreactie bestaat. In de praktijk bestaat meestal alleen indicatie tot immuuntherapie bij een IgE-gemedieerde allergie voor één of meer van de volgende allergenen: graspollen, boompollen (berk, els, hazelaar), huisstofmijten en katepitheel. Men dient zo veel mogelijk gebruik te maken van allergeenextracten die volgens de internationale richtlijnen zijn gestandaardiseerd. Bij dergelijke extracten is de kans op algemene nevenreacties bij overschakeling van de ene naar de andere batch klein geworden. Er bestaan verschillende soorten allergeenextracten voor immuuntherapie. De oorspronkelijke waterige extracten geven de grootste kans op algemene reacties. Allergeenextracten die met behulp van formaldehyde of glutaaraldehyde worden gemodificeerd (‘allergoïden’) vertonen minder algemene nevenwerkingen, zodat het aantal injecties in de beginfase bij stijgende dosering (snellere stijging in concentratie mogelijk) wat minder is geworden. Een andere bewerking van allergeenextracten bestaat uit adsorptie aan aluminiumhydroxide om een depotwerking te verkrijgen; hierbij komen ook minder algemene nevenreacties voor dan met de oorspronkelijke waterige extracten.

290

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

Met de moderne, goed gestandaardiseerde allergeenextracten is een aantal onderzoekingen verricht met duidelijk klinisch resultaat. Bij een geïsoleerde pollenallergie, al of niet met astma, treedt een verbetering bij het grootste deel (80-90%) van de patiënten op. Bij immuuntherapie met katepitheelextract is ook bij astmapatiënten een gunstig effect vastgesteld, waarbij de bronchiale gevoeligheid voor het allergeenextract en histamine afnam. Het effect van immuuntherapie op astmaklachten ten gevolge van huisstofmijtenallergie is wisselend. Staan de klachten door bronchiale hyperreactiviteit en (virale) luchtweginfecties op de voorgrond, dan is de kans op klinisch resultaat meestal gering. Bij patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor meer dan één allergeen dient men van geval tot geval te beslissen of men wil gaan hyposensibiliseren of niet, en zo ja, met welke allergeenextracten. Meestal valt de keus op twee of drie verschillende allergeenextracten uit de reeks graspollen, boompollen, huisstofmijten en katepitheel. Deze extracten dienen apart en niet in één mengsel te worden toegediend. Immuuntherapie met één allergeenextract, bijvoorbeeld graspollen, bij patiënten met een multipele IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen, levert weinig effect op. Immuuntherapie sorteert waarschijnlijk het meeste effect bij een niet al te lange ziekteduur. Het is nog steeds niet duidelijk waarop het verbeterend effect van immuuntherapie berust. In de literatuur is een groot aantal immunologische veranderingen beschreven. De bepaling hiervan behoort echter meestal niet tot de mogelijkheden van een routinelaboratorium. Vooralsnog is waarschijnlijk de belangrijkste verandering tijdens immuuntherapie het teruglopen van de late IgE-gemedieerde huidreactie (duidelijk sterker effect dan op de directe huidreacties). Uit sommige studies blijkt dat ook de late longprovocatiereactie kan verminderen en dat bij langdurige behandeling ook de bronchiale histaminedrempel kan stijgen. De indruk bestaat dat immuuntherapie vooral effect heeft op de IgE-afhankelijke inflammatie. Hierbij spelen T-helper-2-lymfocyten een essentiële rol. Deze cellen zijn nodig voor de vorming van specifiek IgE via interleukine-4 en bij de vorming en activatie van eosinofiele leukocyten via interleukine-5. Immuuntherapie zou een ‘switch’ in de populaties van de T-helper-lymfocyten teweegbrengen, met als gevolg een toename van

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

291

T-helper-1-lymfocyten. Deze cellen onderdrukken via interferongamma de activiteiten van T-helper-2-lymfocyten en daarmee onder andere de inflammatie (te bestuderen via optreden van late huidreacties). Naast de ‘switch’ van T-helper-2- naar T-helper-1lymfocyten is het de laatste jaren duidelijk geworden dat tijdens immuuntherapie interleukine-10 wordt geproduceerd, een cytokine met sterke anti-inflammatoire eigenschappen. Immuuntherapie behelst derhalve zowel immuundeviatie (TH2 naar TH1) als inductie van tolerantie. Immuuntherapie is in principe niet de primaire therapie bij patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen. De behandeling van atopische rinoconjunctivitis en astma is meersporig. Vanuit allergologisch standpunt bestaat de therapie primair uit eliminatie/vermijding van de klinisch belangrijke allergenen. Bijvoorbeeld voor de huisstofmijt: vochtbestrijding (ventilatie) en zo weinig mogelijk stof in de slaapkamer (gladde vloeren, mijtwerende matras- en kussenhoezen). Ten tweede symptomatische therapie, al of niet met preventief karakter (cromoglicaat, nedocromil en/of inhalatiecorticosteroïden), en ten derde immuuntherapie met allergeenextracten. Soms wordt gesteld dat immuuntherapie alleen dient te worden toegepast als met alle gebruikelijke symptomatische middelen geen duidelijke klinische verbetering kan worden bereikt. Bij patiënten met een dermate ernstige allergie heeft immuuntherapie echter meestal onvoldoende effect en komen ernstige algemene nevenreacties frequent voor. En eigenlijk zou dus gesteld moeten worden dat alleen patiënten die voldoende symptomatische onderdrukking bereiken, in aanmerking komen voor immuuntherapie. Soms wordt door de patiënt om immuuntherapie gevraagd omdat hij het beu is gedurende langere tijd (meestal meer dan één) symptomatisch geneesmiddel te moeten gebruiken. Patiënten die immuuntherapie ondergaan, dienen jaarlijks te worden geëvalueerd aan de hand van klachten en medicijngebruik. Indicaties Er dient een duidelijke, klinisch relevante IgE-afhankelijke allergie te bestaan. De klachten worden in belangrijke mate door allergeenexpositie

292

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

bepaald. Eliminatiemaatregelen zijn onvoldoende effectief gebleken of zijn niet goed mogelijk. In de loop van enkele jaren zijn de klachten zodanig ernstig geworden dat langdurige toediening van cromoglicaat, nedocromil of lokaal corticosteroïde ter onderdrukking van de inflammatie nodig is. De patiënt is minimaal 6 jaar oud. In het algemeen dient alleen behandeling met één of meer van de geregistreerde extracten plaats te vinden. Contra-indicaties Gebruik van b-blokkers; bij deze patiënten verlopen algemene reacties ernstiger dan anders. Bovendien kan de toediening van adrenaline bij deze patiënten leiden tot paradoxale reacties door overmatige b-adrenerge effecten. Immunologische systeemziekten. Chronische hart- of longziekten; in geval van astma is een FEV1 < 70% van de verwachte waarde ondanks adequate farmacotherapie een contra-indicatie. Ten slotte dient een patiënt die niet op goede wijze aan de uitvoering van de hyposensibilisatie kan meewerken, deze vorm van behandeling niet te ontvangen. Hyposensibilisatie wordt niet begonnen tijdens zwangerschap. Bij een reeds lang bestaande en goed verdragen hyposensibilisatie hoeft de behandeling tijdens een later ontstane graviditeit in het algemeen niet onderbroken te worden. Uitvoering Immuuntherapie dient steeds met zorg te worden uitgevoerd. Hierbij is de medewerking van de patiënt onontbeerlijk. De therapie dient alleen te worden uitgevoerd door een arts of – onder diens directe supervisie – door een medewerker die goed op de hoogte is van de uitvoering van immuuntherapie en de problemen die daarbij kunnen voorkomen. Ook de patiënt moet voldoende mondeling en schriftelijk zijn voorgelicht. Indien immuuntherapie door alle partijen nauwkeurig en vol zorg wordt gevolgd, is de kans op algemene nevenreacties in het algemeen zeer klein. Evenwel zijn dergelijke algemene reacties nooit

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

293

helemaal te vermijden. Soms vindt na enkele jaren behandeling voor het eerst alsnog een algemene reactie plaats zonder dat duidelijk is waardoor dat precies komt. Voorafgaand aan de maandelijkse injectie dient te worden nagegaan hoe de vorige injectie is verlopen, hoe de huidige klinische toestand van de patiënt is, of deze zijn gebruikelijke onderhoudsmedicatie heeft doorgebruikt, en of er recentelijk een virale luchtweginfectie of andere aandoening is geweest waardoor de reactie op de toediening van het allergeenextract vergroot kan zijn. Zo nodig dient de patiënt tevoren onderzocht te worden en/of dient hij/zij vooraf een peak flow te blazen. Indien een en ander niet optimaal is, dient men zich af te vragen in hoeverre de patiënt kan worden ingespoten en zo ja, of het niet verstandig is om de dosering tijdelijk te verlagen. Indien tot injectie besloten wordt, dient men zich te vergewissen van de juiste dosering, de juiste concentratie en het juiste allergeenextract. Na de injectie dient de patiënt steeds gedurende minimaal een halfuur in de wachtkamer te wachten. Dit geldt voor de gehele periode waarin patiënt injecties krijgt. De patiënt dient geïnstrueerd te zijn om te waarschuwen wanneer hij klachten krijgt. Vóór het vertrek moet worden nagegaan of de patiënt wel naar huis kan. De patiënt dient ten slotte geïnstrueerd te zijn om bij een later optreden van een algemene reactie, waarbij astma vaak op de voorgrond staat, meteen weer naar de arts terug te keren voor onderzoek en zo nodig behandeling. Patiënten met astma hebben een grotere kans op een algemene nevenreactie dan patiënten met alleen last van rinitis. Dit geldt vooral in de beginperiode van opdosering tot maximale/optimale dosering. Derhalve dienen patiënten met astma in principe bij en door de deskundige specialist te worden gehyposensibiliseerd. Indien immuuntherapie bij een dergelijke patiënt in de opdoseerfase en ook tijdens de onderhoudsdosering weinig problemen oplevert, kan overwogen worden de immuuntherapie over te dragen aan de huisarts. Immuuntherapie voor alleen neus- en/of oogklachten kan ook primair in de huisartspraktijk plaatsvinden. Belangrijkste bijwerkingen Lokale reacties worden vaak tijdens immuuntherapie gezien. Kleine lokale reacties hebben geen klinische betekenis. Bij sterke

294

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

lokale reacties, vooral wanneer deze kort na de inspuiting ontstaan, dient bij een volgend bezoek de dosering verlaagd te worden. Sterke lokale reacties kunnen worden behandeld met natte omslagen en eventueel oraal acetylsalicylzuur, tenzij daarvoor een overgevoeligheid bestaat. Indien de directe reacties sterk blijven, kan de patiënt voortaan minimaal 1 uur tevoren een oraal antihistaminicum innemen. Algemene reacties (anafylaxie). De belangrijkste bijwerking van immuuntherapie is een algemene reactie (anafylaxie). Een dergelijke bijwerking kan door nauwgezette uitvoering zo veel mogelijk voorkomen worden (zie boven). Anafylaxie verloopt in het algemeen ernstiger naarmate deze eerder begint. De beginsymptomen zijn meestal subjectief: onwel zijn, warmtegevoel, jeuk, angst en neiging tot collaps. Vrijwel altijd participeren bij anafylaxie minimaal twee orgaansystemen. Meestal treden eerst urticaria en/of angioedeem op. Glottisoedeem is levensbedreigend. Vooral bij patiënten met bronchiale hyperreactiviteit treedt bronchusobstructie op. Hartspierweefsel kan primair of secundair door tensiedaling zijn aangedaan. Tensiedaling, met name shock, is levensbedreigend, zeker als er tevens een astma-aanval ontstaat. Het succes van de behandeling van anafylaxie hangt in belangrijke mate af van de snelle herkenning van het ziektebeeld en prompte eerstehulpbehandeling. In principe dient als eerste medicament epinefrine (1 ml = 1 mg) intramusculair te worden toegediend (volwassenen 0,3-0,5 ml; kinderen 0,01-0,02 mg per kg lichaamsgewicht). Bij tensiedaling dient een intraveneuze lijn te worden aangebracht. Bij shock kan epinefrine zeer langzaam intraveneus onder controle van het hartritme worden toegediend (1 ml epinefrine wordt verdund in 10 ml van een fysiologische zoutoplossing, waarvan in eerste instantie 1 ml wordt toegediend). Bij hypertensie, degeneratieve hartziekten, organische hersenbeschadiging, hyperthyreoïdie en bij gebruik van b-blokkers dient men terughoudend te zijn met de toediening van epinefrine. De luchtweg dient zo veel mogelijk vrij te worden gehouden. De eerstehulpbehandeling wordt voortgezet met langzame intraveneuze of intramusculaire toediening van het antihistaminicum clemastine (volwassenen 2 mg, kinderen 1 mg) en van een corticosteroïd met

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

295

het oog op de latere gevolgen van anafylaxie, bijvoorbeeld 50 mg respectievelijk 25 mg prednisolonsuccinaat of een ander corticosteroïde. Bronchospasme kan worden behandeld met inhalatie van een bsympathicomimeticum, bij voorkeur door middel van een aerosol per luchtkamer of via een jetvernevelaar. Kinderen kan men desgewenst ook subcutaan inspuiten met een b-sympathicomimeticum, zoals salbutamol of terbutaline (0,02 mg per kg lichaamsgewicht), naast de epinefrine. Na een algemene nevenreactie dient te worden nagegaan wat de mogelijke oorzaak is geweest en in hoeverre een dergelijke oorzaak voortaan voorkomen kan worden. Voorts dient men bij de eerstvolgende hyposensibilisatie-injectie de dosering te verlagen tot 1/10 of 1/5 van de vorige dosis om daarna weer langzaam te stijgen. Bij een algemene reactie dient de patiënt te worden beoordeeld door of terugverwezen naar degene die de immuuntherapie heeft ingesteld met de vraag of verdere behandeling – eventueel volgens een aangepast schema – nog mogelijk is. Zo nodig kan men voortaan de patiënt van tevoren een antihistaminicum laten innemen en/of een b2-sympathicomimeticum laten inhaleren. Nieuwe ontwikkelingen De laatste jaren zijn andere toedieningsvormen van immuuntherapie meer in de belangstelling gekomen. Sublinguale immuuntherapie, waarbij allergeen onder de tong wordt gebracht, en nasale immuuntherapie, waarbij allergeen in de neus wordt verstoven, is succesvol gebleken in een aantal placebogecontroleerde studies. Met name worden veel studies naar de effectiviteit van sublinguale immuuntherapie verricht. De meerwaarde van deze behandeling ten opzichte van conventionele immuuntherapie en farmacotherapie ligt potentieel in het gemak (patiënt kan het thuis zelf doen) en het ontbreken van ernstige bijwerkingen. Deze behandelvormen zouden nu dus geschikt zijn voor patiënten die systemische reacties hebben ondervonden bij subcutane immuuntherapie of voor patiënten met een slechte compliance en voor die patiënten die behandeling met injecties weigeren. Een kanttekening bij deze behandelvorm is echter dat de tot op heden gepubliceerde studies kleine patiëntenaantallen betreffen. Een recente grote Nederlandse studie, uitgevoerd bij kinderen en ado-

296

PROF.DR. R. GERTH VAN WIJK, DR. H. DE GROOT

lescenten, liet daarentegen geen gunstig effect zien. Meer veelbelovende resultaten zijn verkregen met sublinguale tabletten. Studies met tabletten zijn overigens alleen bij volwassenen uitgevoerd. Voorts is het immunologisch werkingsmechanisme niet goed duidelijk. Ten slotte is niet bekend voor de lange termijn of en hoe lang de effecten zijn. Op het gebied van immuuntherapie zijn enkele nieuwe ontwikkelingen gaande. Gebleken is dat het inspuiten van allergeenfragmenten (peptiden) in plaats van het hele allergeen leidt tot demping van de allergische reactie. De behandeling lijkt korter te zijn en minder bijwerkingen te genereren omdat T-cellen direct worden aangesproken, zonder betrokkenheid van mestcellen. CpG, een DNA-sequentie in bacterieel antigeen, kan als adjuvans werken bij immuuntherapie, resulterend in grotere effectiviteit van behandeling. Door recombinantallergenen te gebruiken, worden patiënten behandeld met zeer zuivere en relevante allergenen. Recent onderzoek laat zien dat conventionele immuuntherapie effectiever is als patiënten tevens worden behandeld met anti-IgEantistoffen. Het onderzoek naar deze nieuwe behandelvormen verplaatst zich van het dierexperiment naar de mens. Dit betekent dat op termijn nieuwe therapieën ter beschikking kunnen komen voor de medicus practicus.

INTERVENTIES BIJ INHALATIEALLERGIE

297

Tabel 1: Verkrijgbare allergeenextracten voor hyposensibilisatie bij patiënten met een IgE-gemedieerde allergie voor inhalatieallergenen Waterige extracten ALK Pharmalgen Waterige, aan aluminiumhydroxide geadsorbeerde extracten ALK-Abello Alutard-SQ ALK-depot Ooms Allergie/Allergopharma Novo Helisen Depot ARTU Immunovac Depot-hal F.I.T. Allergoïden al of niet met depotwerking Ooms Allergie/Allergopharma Allergovit Artu Artoïd HAL Purethal Artu Pollinex Oraal/sublinguaal ALK oral Ooms Allergie/Allergopharma Novo helisen oraal Oralgen sublinguaal HAL Sublivac B.E.S.T. ALK Grazax

(Stoppen met) roken en longziekten Dr. J.E. Jacobs Roken en longziekten Zowel actief als passief roken is van invloed op het ontstaan en het verloop van longaandoeningen. Wat betreft het ontstaan van een aandoening wordt wel een onderscheid gemaakt tussen predispositiefactoren, oorzakelijke factoren en daaraan bijdragende factoren. Bij jonge kinderen verhoogt passief roken de kans op luchtwegsymptomen zoals hoesten, piepen en slijm opgeven. Gedurende de eerste twee levensjaren vormt passief roken een belangrijke risicofactor, die bijdraagt aan het ontstaan van astma. Prenataal roken van de moeder heeft een negatieve invloed op de ontwikkeling van de longfunctie en het immuunsysteem van het kind, waardoor de kans op astma en allergische ziekten wordt vergroot. Bij volwassenen levert actief roken een bijdrage aan het ontstaan van astma als gevolg van beroepsexpositie. Hoewel roken dus geen oorzakelijke factor is voor het ontstaan van astma, kan dit wel een oorzakelijke factor voor het optreden van exacerbaties bij astmatici zijn. (Passief) roken behoort dan tot de uitlokkende prikkels, een vorm van luchtverontreiniging. Vergeleken met niet-rokende astmatici hebben volwassen astmatici die roken meer luchtwegsymptomen en een lagere longfunctie en lijkt het ziektebeeld meer op COPD in een vroeg stadium. Bij COPD vormt actief roken zelfs de belangrijkste oorzakelijke factor voor het ontstaan van de aandoening. Bij ongeveer 15% van de rokers ontstaat COPD, waarbij een complex van genetische factoren en factoren als ras, geslacht, luchtvervuiling en sociale status mede van invloed zijn. De meeste patiënten met COPD hebben stevig gerookt (80 tot 90% wordt daardoor verklaard). Er bestaat een duidelijke relatie tussen de totale consumptie van sigaretten en de vermindering van de longfunctie. De totale consumptie wordt ook wel uitgedrukt in pakjaren: aantal jaren dat men heeft gerookt x het aantal pakjes sigaretten per

ROKEN

299

dag. Bij shag kan men als vuistregel hanteren dat een pakje shag voor twee pakjes sigaretten telt. Bij niet-rokers daalt vanaf een leeftijd van 35 jaar de longfunctie gemiddeld 25 tot 30 ml per jaar. Bij rokers met COPD verloopt die daling veel sneller. Een langjarige studie in Amerika (Lung Health Study) toonde aan dat het zinvol is te stoppen met roken, ook op latere leeftijd. Bij een deel van de onderzoekspopulatie uit de Lung Health Study trad zelfs een verbetering van de longfunctie op. Figuur 1 laat zien dat stoppen met roken de dalingscurve van de longfunctie minder steil doet zijn en van invloed is op de mortaliteitsprognose. Figuur 1: Dalingscurve bij stoppen met roken

Effectieve stopmanieren Roken kan een zekere mate van steroïdresistentie bij astmapatiënten teweegbrengen en daarom vormt stoppen met roken bij rokende astmatici een belangrijke behandelinterventie. Bij rokende patiënten met COPD is het zonder meer de belangrijkste behandelinterventie. Bij verstokte rokers, die ondanks hun symp-

300

DR. J.E. JACOBS

tomen doorgaan met roken, is dit een moeizame aangelegenheid. Het gaat in feite om een verandering van gedrag, waar fysieke en psychische verslavingscomponenten deel van uitmaken. Fysieke verslaving Over fysiologische processen van de verslaving aan roken is het laatste woord nog niet gezegd. De nicotineafhankelijkheid heeft invloed op onder meer lichaamstemperatuur en hartritme. Roken verhoogt het hartritme. Ook ontwenningsverschijnselen differentiëren met de mate van fysieke afhankelijkheid; bijvoorbeeld ernstig verslaafden ondervinden na het stoppen gemiddeld een daling van de lichaamstemperatuur. Met behulp van een tweetal vragen die zijn afgeleid van de tolerantievragenlijst van Fagerström kan de fysieke afhankelijkheid van nicotine worden gemeten: 1 Hoeveel tabak rookt u gemiddeld per dag? en 2 Rookt u ’s morgens binnen dertig minuten nadat u wakker bent geworden? Een positief antwoord op de laatste vraag en het roken van meer dan twintig sigaretten per dag vormen een duidelijke indicatie voor nicotineverslaving. Psychische verslaving In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4 e uitgave) wordt roken als een verslavingsziekte gekenmerkt. De psychische verslaving heeft cognitieve en motivatiekenmerken. De cognities betreffen opvattingen dat de functies van het roken positief zijn of de opvatting dat het roken meer voordelen biedt dan nadelen. Opvattingen over de positieve functies van het roken versterken de rookmotivatie en dit wordt ondersteund door een cognitieve toestand die positieve informatie over het stoppen buitensluit. De fysieke en psychische verslaving maken dat men het gevoel van controle over het rookgedrag kwijtraakt, terwijl dat controlebesef een essentiële factor is bij de stopmotivatie en feitelijke stoppogingen. Het belang van het voorkomen dat er een psychofysische verslaving ontstaat, moge duidelijk zijn. Primaire preventie, het bevorderen van een gezonde leefstijl, wordt onder andere via Stivoro (Stichting Volksgezondheid en Roken) nagestreefd.

ROKEN

301

Zoals bij andere verslavingsvormen is ook bij nicotineverslaving de coldturkeymethode (niet geleidelijk afbouwen, maar meteen volledig stoppen) de meest aanbevolen ontwenningsmethode. Gedragsverandering Verschillende theoretische veranderingsmodellen benadrukken andere aspecten van de verslavings- en stopproblematiek. Sinds 1991 wordt er in navolging van Prochaska c.s. steeds vaker een fasemodel van bereidheid tot verandering gehanteerd. Dit transtheoretische model wijst op de noodzaak van het afstemmen van de interventies op de motivaties van patiënten om te stoppen met roken en verdeeld deze in: ongemotiveerd: precontemplatie: contemplatie: preparatie: actie: volhouden:

de patiënt denkt er niet over de komende vijf jaar te stoppen de patiënt denkt erover te stoppen, maar niet binnen zes maanden de patiënt wil niet nu stoppen, maar wel binnen zes maanden de patiënt wil binnen een maand gaan stoppen de patiënt doet een stoppoging de patiënt probeert terugval te voorkomen

De sinds een aantal jaren onder huisartsen verspreide Minimale Interventie Strategie (MIS) maakt ook gebruik van dit model. In de klinische praktijk is een wat grovere classificatie (ongemotiveerd – bereid tot stoppen – bezig met een stoppoging) vaak beter in de routinezorg in te bouwen. Andere theoretische modellen zoals het Health Believe Model of het Attitude/Sociale Invloed/Eigen Effectiveitsmodel benadrukken dat de stopmotivatie wordt bepaald door zowel uitkomstverwachtingen als sociale beïnvloeding/normen en de perceptie die men heeft over het zelf goed kunnen uitvoeren van bepaalde taken. Door deze modellen wordt de aandacht gevestigd op de rol van verwachtingen omtrent het eigen kunnen, de inschatting van de positieve en negatieve gevolgen van het stoppen en de invloed van relevante andere personen. Stopinterventies kunnen

302

DR. J.E. JACOBS

op verschillende manieren inspelen op deze afzonderlijke aspecten, bijvoorbeeld door voorlichting, mentale en gedragsoefeningen, betrekken van de familie bij de stoppoging. Andere modellen benadrukken weer de rol van stress en gewoontevorming (toediening van roken als een positieve stimulus, de werking van dopamine). Het proces van gedragsverandering bij rokers in de richting van stoppen is dus een complexe zaak; succesvolle stop-rokeninterventies richten zich vaak tegelijk op meerdere facetten van dat proces. Daarbij komt nog dat patiënten met COPD ouder zijn en een lagere sociaaleconomische status hebben dan de gemiddelde roker. Professionele interventies zullen ook hiermee rekening moeten houden. Professionele interventies Wat kunnen artsen en andere (para)medische professionals doen aan het rookgedrag van hun patiënten? Allereerst iets dat voor de hand ligt, maar waar weinig aandacht aan wordt geschonken: zelf het goede voorbeeld geven en niet roken. De eigen effectiviteit (geloof in eigen kunnen) van de professional speelt een rol in het succes van de stopinterventie. Professionals die zijn gestopt met roken hebben een bijkomend voordeel: zij zijn ervaringsdeskundigen die de patiënten beter kunnen begeleiden bij hun stoppogingen. De interventies die zorgprofessionals kunnen toepassen, worden vaak onderverdeeld in gedragsmatige en fysieke (farmacologische en anderszins) interventies. In 2004 verscheen de landelijke richtlijn ‘Behandeling van tabaksverslaving’ (o.m. in te zien op de website van het CBO, www.cbo.nl), waarin zo veel mogelijk wetenschappelijk bewijs verzameld is over de effectiviteit van gedragsmatige en farmacologische professionele ondersteuning en over het effect van zelfhulpmaterialen voor het stoppen met roken van patiënten. In de richtlijn is ook gekeken naar diverse zorgsettings en naar diverse patiëntcategorieën, waaronder patiënten met luchtwegaandoeningen. Gedragsmatige interventies. Hierbij wordt meestal een onderscheid gemaakt in intensiteit en in vorm. In navolging van diver-

ROKEN

303

se internationale richtlijnen werd voor dit onderscheid in de Nederlandse richtlijn eveneens gebruik gemaakt van de vijf A’s. – Ask (aandacht: systematisch en bij voorkeur jaarlijks vragen of iemand een roker is). – Advise (advies: adviseer de patiënt nadrukkelijk te stoppen). – Assess (stel de bereidheid tot stoppen vast). – Assist (assisteer: help de patiënt bij de stoppoging). – Arrange (arrangeer follow-up om terugval in rookgedrag te voorkomen). Eenmalige, korte adviezen in een gewoon zorgcontact leveren ongeveer 2% meer stoppers op. Naarmate er meer A’s in de interventie zitten, leidt deze tot meer succesvolle stoppers. Een korte ondersteunende interventie van meer dan een contact leidt gemiddeld tot een verschil van ruim 4% stoppers vergeleken met geen ondersteuning. Tot de korte ondersteunende interventies worden in Nederland de zogenaamde MIS’en gerekend (Minimale Interventie Strategieën, waaronder de H-Mis voor de huisartspraktijk). Toevoeging van zelfhulpmiddelen aan een advies leidt nauwelijks tot betere resultaten. Follow-upconsulten leiden tot betere stopresultaten, maar het is niet bewezen dat toevoeging van telefonische follow-up na consulten iets extra’s oplevert. Hoe langer of intensiever de interventie is, of hoe meer contacten er zijn, des te groter het aantal stoppers is. Groepsprogramma’s en individuele counseling zijn het meest effectief in het ondersteunen bij het stoppen met roken. Er is geen bewijs dat groepsprogramma’s effectiever zijn dan individuele counseling of omgekeerd. Ook bij telefonische counseling (de zogenaamde hulplijnen die actief kunnen worden aangeboden of reactief op aanvraag van de patiënt) geldt de dosis-responsrelatie: hoe intensiever en hoe vaker het contact des te meer resultaat. Bij acht of meer sessies wordt het meeste succes geboekt. Daarom wordt in de richtlijn gepleit voor het aanbod van de intensiefst mogelijke vorm van ondersteuning en – waar dat niet mogelijk is – voor een stapsgewijze benadering van minder naar meer intensief, afhankelijk van de behoefte van de patiënt. Intensieve interventies zijn met name ook effectief gebleken bij patiënten die zijn opgenomen in een ziekenhuis.

304

DR. J.E. JACOBS

Er is een beperkt bewijs dat op de individuele patiënt afgestemd voorlichtingsmateriaal effectiever is dan standaardvoorlichtingsmateriaal. Ook adviezen van verpleegkundigen en andere door hen gepleegde interventies vergroten de kans op stoppen. Aversietherapie en hypnotherapie zijn niet effectief gebleken. Farmacologische interventies: onder te verdelen in nicotinevervangingsproducten, bupropion, nortryptiline, clonidine en het recent op de markt gebrachte varenicline. Nicotinevervangingsproducten zijn de afgelopen jaren in verschillende vormen op de markt gekomen en rechtstreeks door de patiënt bij de apotheek te verkrijgen: kauwgum, pleisters, spray, inhalators, tabletten. Uit reviews blijkt dat alle effectief zijn als hulpmiddel bij het stoppen met roken. De keuze voor het middel kan worden gebaseerd op de voorkeur van de patiënt. Bupropion en nortryptiline zijn ook effectief en zijn beide alleen op doktersrecept verkrijgbaar. Bupropion was oorspronkelijk een antidepressivum, maar is nu als stop-rokenmiddel geregistreerd, Het middel is met name in combinatie met een gedragsmatige interventie effectief bij diverse patiëntencategorieën. Bij het antidepressivum nortryptiline lijkt het niet veel uit te maken of het middel gecombineerd wordt met een meer of minder intensieve gedragsmatige interventie. Clonidine is bruikbaar als tweedelijnsmedicatie bij het stoppen met roken (intensieve medische supervisie is noodzakelijk om de geschikte dosis te titreren en de eventuele bijwerkingen te monitoren). Varenicline is een partiële nicotinereceptoragonist en recent als stop-rokenmiddel geregistreerd op basis van twee studies waarin de effectiviteit werd aangetoond. NB. Anxiolytica zijn niet effectief gebleken. Overige onderzochte fysieke verslavingsinterventies zijn acupunctuur en zilveracetaat. Beide interventies bleken niet effectief te zijn. Wat betekent effectief, dat wil zeggen hoeveel mensen stoppen er als gevolg van de toegepaste professionele interventies? Zoals bij andere verslavingen zijn ook hier bescheiden verwachtingen op hun plaats. In de eerste drie maanden na de stopdatum vindt de

ROKEN

305

meeste terugval in het oude gedrag plaats. Om een goed beeld van het stoppen te krijgen, wordt de abstinentie daarom veelal gemeten zes of twaalf maanden na de interventie. Abstinentie kan worden onderscheiden in puntprevalentie (= gestopt op het meetpunt) en continue abstinentie (= gestopt gedurende de gehele periode). Om enkele indicaties te geven: de MIS bij huisartsen in Nederland leverde na een jaar een puntprevalentie van 13,4% op en een continue abstinentie van 8,2%. Voor een intensief groepsprogramma van negen bijeenkomsten, ondersteund door verpleegkundigen was dit respectievelijk 14,8 en 7%. Bij nicotinesubstitutie worden puntprevalenties van 13 tot 24% gemeld. Deze globale indicaties zijn niet gedifferentieerd voor de populatie (patiënten of gezonde rokers), de mate van nicotineverslaving en de motivatiefase. In enkele studies over interventies met antidepressiva worden puntprevalentiecijfers genoemd van 30,3% respectievelijk 35,5% (bij een combinatie van antidepressivum en nicotinesubstitutie). Deze studies over de antidepressiva zijn echter alle gedaan bij gemotiveerde, gezonde rokers. Sommige combinaties van effectief gebleken strategieën kunnen hogere stopcijfers opleveren. Ook interventies die door meerdere professionals tegelijk worden gegeven, blijken hogere stopcijfers op te leveren. Specifieke interventies voor patiënten met longziekten De afgelopen jaren zijn enkele Nederlandse studies verschenen waarin interventies specifiek voor COPD-patiënten zijn onderzocht. Uit een trial bij patiënten met COPD bleek dat bupropion op de korte termijn (na 26 weken) effectief is vergeleken met een placebo, echter na twaalf maanden is het verschil niet meer statistisch significant. Een studie waarin een geïntensiveerde MIS (SMOCC) bij COPDpatiënten in de huisartspraktijk werd toegepast, leverde een verdubbeling van het aantal stoppers op vergeleken met gewone zorg (12-maands zelfgerapporteerde puntprevalentie van ruim 14,4 versus 7,4%, na biochemische verificatie daalden de cijfers tot respectievelijk 8,6 en 4,1%). In de studie werden zowel gemotiveerde als ongemotiveerde patiënten meegeteld.

306

DR. J.E. JACOBS

Een andere trial onderzocht de poliklinische RookStopTherapie: een combinatie van intensieve counseling in individuele en groepsbijeenkomsten + verstrekking van bupropion, eventueel aangevuld met nicotinevervanging. Deze aanpak werd vergeleken met de L-MIS, de minimale interventiestrategie voor longpatiënten. Alleen gemotiveerde patiënten werden ingesloten. Na een jaar bleek de geverifieerde continue abstinentie 19% voor de intensieve aanpak en 9% voor de L-MIS. Voor een uitgebreid overzicht van de effectiviteit van diverse interventies bij longpatiënten kan de in 2004 verschenen Richtlijn Ketenzorg COPD worden geraadpleegd. Globaal kan gesteld worden dat combinaties van interventies, die bij ‘gezonde rokers’ effectief zijn gebleken, met een bepaalde intensiteit ook en met name bij patiënten met longziekten dienen te worden toegepast. Hulpmiddelen H-MIS: een combinatie van voorlichting, advies door een huisarts tijdens de gewone zorgverlening, individuele counseling en farmaceutische interventie. Onderdelen van de interventie: – registratie van rook- en verslavingsstatus; – nagaan van de motivatie tot stoppen + verhogen van de motivatie (bespreking nadelen van roken en voordelen van stoppen, weerleggen van excuses); – inventarisatie en bespreking van de barrières tot stoppen, leveren van informatie (folders, gids, verwijzen naar cursussen); – maken en vastleggen van een stopafspraak; – voorschrijven van farmaceutische hulpmiddelen en verstrekken van voorlichtingsmateriaal; – nazorg door middel van vervolgafspraken of telefonisch contact. NHG en LHV hebben hiervoor een gedetailleerd deskundigheidsbevorderingspakket uitgebracht. Een kaart voor het registreren van de interventie wordt meegeleverd. Er is een van de MIS afgeleid protocol voor de huisartsgeneeskundige behandeling van patiënten met COPD (SMOCC), waarbij met name aandacht is voor de follow-up door de praktijkondersteuner of -assistente. Een aangepaste MIS voor longartsen en longverpleegkundigen (L-MIS) is via Stivoro te verkrijgen.

ROKEN

307

Herhaaldelijk gebruik van de resultaten van longfunctiemetingen bij patiënten met longziekten tijdens het ondersteuningsproces kan een extra stimulans vormen om te stoppen. Folders, videobanden en zelfhulpgidsen: behalve algemeen materiaal verstrekken Stivoro en de farmaceutische industrie enkele voorlichtingsmaterialen die specifiek zijn gericht op patiënten met longziekten. Cursussen door kruisverenigingen en GGD’en. Naar deze groepsprogramma’s kan verwezen worden. Farmacologische middelen: zie onder farmacologische interventies. Extra aandachtspunten bij COPD In het taalgebruik en de wijze van voorlichting moet rekening worden gehouden met de gemiddeld hogere leeftijd en lagere sociaaleconomische status van de patiënten met COPD. Een extra barrière bij COPD-patiënten vormt de verergering van de symptomen (hoesten) in de eerste paar weken na het stoppen.

308

DR. J.E. JACOBS

Overzichtstabel stop-rokenmedicatie* generieke naam

dosering

bupropion

behandeling starten terwijl de patiënt nog rookt begindosering: 150 mg 1 dd gedurende 6 dagen; oplopend tot 150 mg 2 dd; tussen twee opvolgende doseringen ten minste een interval van 8 uur in acht nemen behandelduur: 7-9 weken

varenicline

behandeling starten 7 dagen voor stopdatum dag 1 t/m 3: 1 dd 0,5 mg dag 4 t/m 7: 2 dd 0,5 mg dag 8 t/m eind van de therapie: 2 dd 1 mg patiënten met ernstige nierproblemen: 1 dd 1 mg Duur: 12 weken, eventueel te verlengen met 12 weken

nicotine (substitutie)

pleisters, verkrijgbaar in drie verschillende doseringen, voor 24 uursgebruik of ’s nachts tabletten: 1, 2 en 4 mg microtabs: 2 mg

Niet geregistreerd als stop-rokenmedicatie, maar mogelijk effectief nortriptyline dosering: 75 tot 100 mg per dag

clonidine

afstemming van de orale dosering op individuele tolerantie en/of gewicht, variërend van 0,15 mg/dag tot 0,45 mg/dag voorafgaande aan de stopdag transdermale doseringen: van 0,1 tot 0,3 mg/dag

* Bij alle genoemde middelen kunnen bijwerkingen optreden.

ROKEN

309

contra-indicaties manifeste epilepsie of een (voor)geschiedenis van convulsies tumor van het centraal zenuwstelsel anorexia nervosa of boulimia in de anamnese abrupte onthouding van alcohol of benzodiazepinen

allergie voor vareniclinetartraat zwangerschap/lactatie

lactatie, recent hartinfarct of CVA, angina pectoris, hartritmestoornissen, chronische huidaandoeningen (bij pleisters) en overgevoeligheid voor nicotine

herstelfase van een myocardinfarct terughoudendheid is geboden bij epilepsie, organische hersenbeschadiging, urineretentie, prostaathyperplasie, pylorusstenose, hart- en vaataandoeningen, hyperthyroïdie, lever- en nierfunctiestoornissen zwangerschap/lactatie ernstige bradyaritmieën (sicksinussyndroom, tweede- of derdegraads AV-blok) bij de behandeling van onthoudingsverschijnselen tevens: nierinsufficiëntie, hypotensie zwangerschap/lactatie

DEEL III

Bijlagen

Geneesmiddelenoverzicht Opbouw overzicht: generiek: MERKNAAM [firma] (handelsvormen). Dit overzicht is gebaseerd op het Farmacotherapeutisch Kompas 2007. acenocoumarol: ACENOCOUMAROL [Div] (tabletten 1 mg). acetazolamide: ACETAZOLAMIDE TABLETTEN (tablet 250 mg); DIAMOX [Goldshield] (capsule met gereguleerde afgifte ‘Sustet’ 250 mg, 500 mg; tablet 250 mg; (als na-zout) (inj.vl.-poeder 500 mg). acetylcysteïne: ACETYLCYSTEÏNE BRUISTABLETTEN/GRANULAAT/ POEDERS [Div] (Bruistablet, suikervrij 200 mg, 600 mg. De bruistabletten bevatten natrium en kunnen aspartaam bevatten 10 of 20 mg/tablet 200 mg, overeenkomend met 5,6 of 11,2 mg fenylalanine en 20 mg/ tablet 600 mg, overeenkomend met 11,2 mg fenylalanine. Granulaat, suikervrij 200 mg; in sachet à 1 g. Het granulaat bevat aspartaam 25 mg/sachet, overeenkomend met 13,9 mg fenylalanine. Poeder 200 mg; in sachet à 1 g. Poeder, suikervrij 200 mg; in sachet à 1 gram. Poeder, suikervrij 600 mg; in sachet à 3 g. Het suikervrije poeder bevat aspartaam 50 mg/sachet, overeenkomend met 27,8 mg fenylalanine); BISOLBRUIS [Boehringer Ing] (bruistablet 600 mg); FLUIMUCIL BRUISTABLETTEN/CAPSULES/ DRANK/GRANULAAT/ZUIGTABLETTEN [Zambon] (Bruistablet, suikervrij 200 mg. De bruistablet bevat natrium 137 mg en aspartaam 20 mg overeenkomend met 11,2 mg fenylalanine. Bruistablet, suikervrij 600 mg. De bruistablet à 600 mg bevat natrium 147 mg en aspartaam 20 mg overeenkomend met fenylalanine 11,2 mg. Capsule, suikervrij 200 mg. Drank ‘Junior’ 20 mg/ml; 150 ml. Drank ‘forte’ 40 mg/ml; flacon 150 ml. De drank ‘forte’ bevat sorbitol 120 mg/ml. Granulaat, suikervrij 200 mg; in sachet à 1 g. Het granulaat bevat aspartaam 25 mg/sachet overeenkomend met fenylalanine 14 mg. Zuigtablet 200 mg. De zuigtablet bevat natrium 27 mg en aspartaam 10 mg overeenkomend met fenylalanine 5,6 mg); FLUIMUCIL INFUSIEVLOEISTOF [Zambon] (inf.vl.-concentraat 200 mg/ml; 25 ml (= 5 g). aciclovir: ACICLOVIR INJECTIES/TABLETTEN [Div] (tablet 200 mg, 400 mg, 800 mg; tablet ‘Disper’ 200 mg, 400 mg, 800 mg; (als Na-zout) inf.-vl.poeder 250; concentr. voor inf.-opl. 25 mg/ml; flacon 10 ml, 20 ml); ZOVIRAX ORAAL [GlaxoSmithKline] (suspensie 40 mg/ml, flacon 125 ml; tablet, dispergeerbaar 200 mg, 400 mg, 800 mg). alteplase: ACTILYSE [Boehringer Ing] (= weefselplasminogeenactivator, rtpA) Inf.-vl.-poeder 20 mg; met solvens 20 ml. Inf.-vl.-poeder 50 mg; met solvens 50 ml). althaeastroop: ALTHAEASTROOP [SAN] (Stroop; 100 ml, 250 ml. Bevat per ml: althaeawortel 5,5 mg, zoethoutwortelstroop 22,1 mg, tijmkruid 16,6

314

GENEESMIDDELENOVERZICHT

mg, anijsspiritus 10,4 mg, conserveermiddel methylparabeen. Bevat tevens saccharose 819 mg/ml). amantadine: SYMMETREL [Novartis] (hydrochloride) (capsule 100 mg). amfotericine B lipidencomplex: ABELCET [Elan] (in lipidencomplex) (inf.vl.-concentraat 5 mg/ml; flacon 20 ml). amfotericine B lipisomaal: AMBISOME [Gilead] (in liposomen) (Poeder voor inf.-vl. 50 mg, flacon. Bevat 900 mg saccharose) amfotericine B oraal: FUNGIZONE SUSPENSIE/TABLETTEN/ZUIGTABLETTEN [BMS] (orale suspensie 100 mg/ml; 40 ml; tablet 100 mg; zuigtablet 10 mg). amikacine: AMUKIN [B-MS] (als sulfaat) inj.vl. 50 mg/ml; ampul 2 ml, inj.vl. 250 mg/ml; ampul 2 ml. Bevat natriumbisulfiet); AMIKACINE [Div] (als sulfaat) Inj.vl. 250 mg/ml; flacon 2 ml. Bevat natriumbisulfiet). amoxicilline: AMOXICILLINE CAPSULE/DRUPPELS/INJECTIES/ SUSPENSIE/TABLETTEN [Div] (als trihydraat) (Capsule 250 mg, 375 mg, 500 mg. Poeder voor druppelvloeistof, suikervrij 100 mg/ml; 20 ml. Poeder voor suspensie, suikervrij 25 mg/ml; 100 ml. Poeder voor suspensie, suikervrij 50 mg/ml; 100 ml. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg. Bevat aspartaam. Tablet ‘Disper’ 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg. Zonder aspartaam. (als Na-zout) Poeder voor injectievloeistof 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Bevat per 100 mg poeder 5,98 mg natrium). amoxicilline/clavulaanzuur: AMOXICILLINE/CLAVULAANZUUR SUSPENSIE/TABLETTEN [Div] (Inj.-vl.-poeder ‘500/50’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 50 mg. Inj.-vl.-poeder ‘500/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Nazout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 1000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 1000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Inf.-vl.-poeder ‘2000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 2000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Poeder voor orale suspensie; 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 25 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 6,25 mg. Poeder voor orale suspensie (forte); 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 50 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet ‘875/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet ‘250/62,5’, dispergeerbaar. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 250 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 62,5 mg. Tablet ‘500/125’, dispergeerbaar. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet ‘875/125’, dispergeerbaar. Bevat per tablet amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg); AUGMENTIN [GlaxoSmith Kline] (Poeder ter bereiding van druppels; 30 ml. Bevat per ml: amoxicil-

GENEESMIDDELENOVERZICHT

315

line (als trihydraat) 100 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Inj.-vl.poeder ‘500/50’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 50 mg. Inj.-vl.-poeder ‘500/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 500 mg, clavulaanzuur (als Kzout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/100’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 1000 mg, lavulaanzuur (als K-zout) 100 mg. Inj.-vl.-poeder ‘1000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Nazout) 1000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Inf.-vl.-poeder ‘2000/200’; flacon. Bevat per flacon: amoxicilline (als Na-zout) 2000 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 200 mg. Suspensie; 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 25 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 6,25 mg. Suspensie forte; 100 ml. Bevat per ml: amoxicilline (als trihydraat) 50 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 12,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. Tablet ‘875/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 875 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg. De poeders voor infusie- en injectievloeistof bevatten 39,1 mg natrium per 500 mg amoxicilline en 20 mg kalium per 100 mg clavulaanzuur. De druppels en suspensies bevatten 12,5 mg aspartaam (overeenkomend met 7 mg fenylalanine) per 5 ml); FORCID [Astellas] (Tablet ‘250/62,5’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 250 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 62,5 mg. Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg); AMOCLAN [Katwijk] (Tablet ‘500/125’. Bevat per tablet: amoxicilline (als trihydraat) 500 mg, clavulaanzuur (als K-zout) 125 mg). atovaquon: WELLVONE [GlaxoSmithKline] (suspensie 150 mg/ml, flacon 225 ml). azathioprine: AZATHIOPRINE INJECTIES/TABLETTEN [Div] (Tablet 25 mg, 50 mg. (als Na-zout) Inj.-vl.-poeder 50 mg); IMURAN [GlaxoSmith Kline] (Tablet 25 mg, 50 mg. (als Na-zout) Inj.-vl.-poeder 50 mg). azelastine: ALLERGODIL NEVEL [Viatris] (hydrochloride) neusspray 1 mg/ml; 10 ml); OTRIVIN [Novartis] (hydrochloride) neusspray 1 mg/ml; 10 ml) azitromycine: ZITHROMAX [Pfizer] (Poeder voor suspensie 40 mg/ml; 15 ml. De suspensie bevat saccharose 768 mg/ml. Tablet 250 mg, 500 mg); AZITROMYCINE TABLETTEN [Div] (Tablet 250 mg, 500 mg. Poeder voor suspensie 40 mg/ml; 15 ml). basiliximab: SIMULEXT [Novartis] (Poeder voor i.v. infusie 10 mg; met solvens 5 ml, Poeder voor i.v. infusie 20 mg; met solvens 5 m). beclometason: BECLOMETASON DOSISAËROSOL/INHALATIEPOEDER [Div] (dipropionaat) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 250 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ 100 microg, 200 microg, 400 microg). QVAR [Ivax] (dipropionaat) Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Inhalator’ 50

316

GENEESMIDDELENOVERZICHT

microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met masker’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFKvrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met mondstuk’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Aerochamber plus met masker’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Autohaler’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol Extrafijn CFK-vrij ‘Autohaler’ 100 microg/dosis; 200 doses). benzylpenicilline: BENZYLPENICILLINE INJECTIES [Div] (Na-zout, inj.vl.poeder 1 milj. IE); BENZYLPENICILIINE INJECTIES [Div] (Na-zout) (Inj.vl.-poeder 10 milj. IE. De flacons bevatten natrium ca. 42 mg/1.000.000 IE). bosentan: TRACLEER [Acterlion] (als monohydraat) [Tablet omhuld 62,5 mg, 125 mg). broomhexine: BISOLVON [Boehringer Ing] (hydrochloride) (drank ‘Elixer’ 0,8 mg/ml; 125 ml; drank ‘Elixer forte’ 1,6 mg/ml; 125 ml, 250 ml, bevat maltitol, druppelvloeistof 2 mg/ml; 40 ml, tablet 8 mg); BROOMHEXINE DRANK/TABLETTEN (drank 0,8 mg/ml; drank ‘forte’ 1,6 mg/ml; tablet 8 mg); HOESTDRANK/-TABLETTEN BIJ VASTZITTENDE HOEST [Healthypharm] (hydrochloride) (drank 0,8/1,6 mg/ml; tablet 8 mg). budesonide: BUDESONIDE INHALATIEPOEDER [Div] (Dosisaërosol ‘CFKvrij’ 200 microg/dosis; 200 doses. Ook beschikbaar met jet-inhaler. Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 400 microg/dosis; 100 doses. Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Easyhaler’ 400 microg/dosis; 100 doses. Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 200 microg; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 400 microg/dosis; 100 doses. Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg, 800 microg); PULMICORT [AstraZeneca] (Dosisaerosol 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol ‘50 Nebuhaler’ 50 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol 200 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol ‘200 Nebuhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 200 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 400 microg/dosis; 50 doses, 200 doses. Inhalatievloeistof ‘Respules’ 125 microg/ml; 2 ml. Inhalatievloeistof ‘Respules’ 250 microg/ ml; 2 ml. Inhalatievloeistof ‘Respules’ 500 microg/ml; 2 ml). budesonide/formoterol: SYMBICORT [Astrazeneca] (Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘100/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, budesonide 100 microg. Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘200/6’; 120 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 6 microg, budesonide 200 microg. Inhalatiepoeder Turbuhaler ‘400/12’; 60 doses. Bevat per dosis formoterol(fumaraat) 12 microg, budesonide 400 microg). buproprion: WELLBUTRIN XR [GlaxoSmithKline] (hydrochloride) (Tablet

GENEESMIDDELENOVERZICHT

317

met gereguleerde afgifte (‘XR’), 150 mg, 300 mg); ZYBAN [GlaxoSmith Kline] (hydrochloride) (Tablet, omhuld met gereguleerde afgifte ‘SR’ 150 mg). carboplatine: CARBOPLATINE INJECTIES [Mayne] (Concentraat voor infusievloeistof ‘Oncotain’ 10 mg/ml; flacon 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml); CARBOSIN [Pharmachemie] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml; flacon 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml). caspofungine: CANCIDAS [MSD] (poeder voor concentraat voor oplossing voor i.v. infusie 50 mg, 70 mg. Bevat sucrose en mannitol). cefaclor: CECLOR [Eurocept] (capsule 250 mg, 500 mg; poeder voor orale suspensie 25/50 mg/ml; 100ml. Poeder voor orale suspensie 50mg/ml; 100ml. De poeders bevatten sacharose 592 mg/ml); CEFACLOR GRANULAAT/TABLETTEN [Div] (als monohydraat) granulaat voor suspensie 25/50 mg/ml; 100 ml, tablet, omhuld 250/500 mg). cefalotine: KEFLIN [Eurocept] (als Na-zout) inj.vl.-poeder 1 g, bevat 58, 2 mg natrium). cefamandol: MANDOL [Eurocept] (als nafaat) inj.vl.-poeder 1/2 g). cefazoline: CEFACIDAL [BMS] (Na-zout, inj.vl.-poeder 1 g. Bevat natrium 4,83 mg/100 mg poeder); KEFZOL [Eurocept] (Na-zout) inj.vl.-poeder 1 g. Bevat natrium 43,8 mg/100 mg poeder). cefotaxim: CEFOTAXIM INECTIEVLOEISTOF [Div] (inj.vl.-poeder (i.m./i.v.) 500 mg, 1000 mg; inj.vl.-poeder (i.m./i.v.) 1000 mg, 2000 mg; met solvens 4/10 ml); CLAFORAN [Aventis] (als Na-zout) inj.vl.-inf.vl.-poeder (i.m./i.v.) 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Bevat natrium 50 mg/g). cefpirom: CEFROM [Aventis] (als sulfaat) Inj.-vl.-poeder 1 g, 2 g. De poeders bevatten resp. 242 mg en 484 mg natrium). cefpodoxim: ORELOX [Aventis] (als proxetil: tablet 100 mg). ceftazidim: FORTUM [GlaxoSmithKline] (inj.vl.-poeder i.v. 2 g; inj.vl.-poeder i.m. of i.v. 500 mg/1 g. De poeders bevatten natrium 5,2 mg/100 mg); CEFTAZIDIM [Div] (als pentahydraat) Poeder voor oplossing voor injectie/ infusie 500 mg, 1 g, 2 g. De poeders bevatten natrium 5,2 mg/100 mg). ceftriaxon: ROCEPHIN [Roche] (als di-Na-zout) Poeder voor i.v. infusievloeistof 2000 mg. Poeder voor i.m. injectievloeistof 1000 mg; + 3,5 ml 1% lidocaïneoplossing als solvens. Poeder voor i.v. injectievloeistof 500 mg; met solvens. Poeder voor i.v. injectievloeistof 1000 mg; met solvens. De poeders voor i.v. injectievloeistoffen bevatten natrium 8,3 mg/100 mg ceftriaxon); CEFTRIAXON INFUSIE [DIV] als di-Na-zout) Poeder voor oplossing voor injectie/infusie 500 mg, 1000 mg, 2000 mg. De poeder voor oplossing voor injectie/infusie bevat natrium 8,3 mg /100 mg ceftriaxon). cefuroxim: CEFOFIX [Hikma] (als Na-zout) inj.vl.-poeder 750, 1500 mg + 6 ml/16 ml solvens); CEFUROXIM INJECTIES [Div] (inj.vl.-poeder 750, 1500 mg); ZINACEF [Glaxo SmithKline] (als na-zout) inf.vl.-poeder ‘Infuus’ 1500 mg; inj.vl.-poeder 250 mg, 750 mg, 1500 mg. De poeders bevatten natrium 5,6 mg/100mg).

318

GENEESMIDDELENOVERZICHT

ciclesonide: ALVESCO [Altana] (Dosisaerosol ‘Inhalator’ 80 microg/dosis; 60 doses. Dosisaerosol ‘Inhalator’ 160 microg/dosis; 60 doses. Dosisaerosol ‘Aerochamber plus’ met mondstuk 160 microg/dosis; 60 doses). ciclosporine: NEORAL [Novartis] (capsule 25 mg, 100 mg. Drank 100 mg/ml; 50 ml); SANDIMMUNE [Novartis] (Concentraat voor infusievloeistof 50 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml. Bevat gepolyoxyethyleerd ricinusolie 650 mg/ml). cidofovir: VISTIDE [Pfizer] (Concentraat voor infusievloeistof 75 mg/ml; flacon 5 ml). ciprofloxacine: CIPROXIN [Bayer] (als lactaat) (Infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 50 ml, 100 ml, 200 ml. Suspensie 50 mg/ml; 107 ml. Suspensie 100 mg/ml; 107 ml. (als hydrochloride) Tablet 250 mg, 500 mg, 750 mg); CIPROFLOXACINE [Div] (als lactaat) (Infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 100 ml, zak 50 ml, 100 ml, 200 ml, flacon 100 ml; (als hydrochloride) Tablet 250 mg, 500 mg, 750 mg). cisplatine: CISPLATINE INFUSIEVLOEISTOF (Concentraat voor infusievloeistof 0,5 mg/ml; flacon 20 ml. Concentraat voor infusievloeistof ‘oncosafe’ 0,5 mg/ml; 20 ml, 50 ml, 100 ml. Concentraat voor infusievloeistof ‘oncosafe’ 1 mg/ml; 20 ml, 50 ml, 100 ml. Concentraat voor infusievloeistof ‘onco-tain’ 1 mg/ml; 50 ml, 100 ml.); PLATOSIN [Pharmachemie] (injectievloeistof 1 mg/ml; flacon 10 ml, 50 ml, 100 ml). claritromycine: KLACID [Abbott] (granulaat voor suspensie 25/50 mg/ml; tablet 250 mg, 500 mg; tablet met gereguleerde afgifte ‘SR’ 500 mg); CLARITROMYCINE [Div] (Granulaat voor suspensie 25 mg/ml; 60 ml. Granulaat voor suspensie 50 mg/ml; 60 ml. Tablet 250 mg, 500 mg). CLAROSIP [Grünenthal] (Granulaat voor suspensie 125 mg; rietje. Granulaat voor suspensie 187,5 mg; rietje. Granulaat voor suspensie 250 mg; rietje). clindamycine: CLINDAMYCINE CAPSULES (capsule 150 mg, 300 mg); CLINDAMYCINE INJECTIES (als fosfaat) (injectievloeistof 150 mg/ml; ampul 2 ml, 4 ml. Bevat als conserveermiddel benzylalcohol); DALACIN C [Pfizer] (als hydrochloride) (capsule 150/300 mg; (als fosfaat) injectievloeistof 150 mg/ml, ampul 2 ml, 4 ml; orale suspensie (als palmitaathydrochloride) 15 mg/ml; 80 ml. De injectievloeistof bevat als conserveermiddel benzylalcohol). clofazimine: LAMPREN [Novartis] (capsule 100 mg). clonidine: CATAPRESAN [Boehringer Ing] (hydrochloride) (Injectievloeistof 0,15 mg. Tablet, omhuld 0,025 mg); CLONIDINE TABLETTEN [Div] (hydrochloride) (Tablet 0,15 mg, tablet, omhuld, 0,025 mg); DIXARIT [Boehringer Ing] (hydrochloride) (Dragee 0,025 mg). codeïne: CODEÏNE TABLETTEN [Div] (als hydrochloride of fosfaat) (tablet 10 mg, 15 mg, 20 mg). co-trimoxazol: BACTRIMEL [Roche] (concentraat voor infusievloeistof 96 mg/ml; ampul 5 ml, suspensie, suikervrij 48 mg/ml; 100 ml); CO-TRIMOXAZOL SUSPENSIE/TABLETTEN [Div] (suspensie 48 mg/ml; 100

GENEESMIDDELENOVERZICHT

319

ml; tablet, voor kinderen 120 mg. Tablet 480 mg; tablet ‘Forte’ 960 mg). cromoglicinezuur: ALLERGOCROM COMOD NEUSSPRAY [Ursapharm] (di-Na-zout) (neusspray 20 mg/ml); 15 ml. per verstuiving 2,8 mg. Bevat naEDTA); CROMOGLICINEZUUR NEUSSPRAY [Div] (di-Na-zout) neusspray 20 mg/ml; 30 ml. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA); LOMUSOL NEUSSPRAY [Aventis] (di-na-zout) (Neusspray 20 mg/ml; 26 ml. Per verstuiving 2,6 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA. Neusspray ‘Forte’ 40 mg/ml; 22 ml. Per verstuiving 5 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA.). PREVALIN [Chefaro] (di-Na-zout) Neusspray 20 mg/ml; 15 ml. Per verstuiving 2,6 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA. Neusspray ‘Extra sterk’ 40 mg/ml; 15 ml. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA); VIVIDRIN NEUSSPRAY [Tramedico] (di-Na-zout) neusspray 20 mg/ml; 30 ml. Per verstuiving 2,5 mg. Bevat conserveermiddelen benzalkoniumchloride en NaEDTA). cyclofosfamide: ENDOXAN [Baxter] (als 1-water) (Tablet, omhuld 50 mg. Inj.-vl.-poeder 200 mg, 500 mg, 1000 mg). dapson: DAPSON TABLETTEN [Div] (= diafenylsulfon) (Tablet 100 mg). dexamethason: DEXAMETHASON CAPSULES FNA (capsule 10-40 mg, opl. met 5 mg (Capsulae prednisoloni FNA)); DEXAMETHASON INJECTIES/ TABLETTEN [Div] (tablet 0,5/1,5 mg; di-Na-fosfaat) Injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie 5 mg/ml; ampul 1 ml. Conserveermiddelen: benzylalcohol en natriumbisulfiet. (als di-Na-fosfaat) Injectievloeistof voor uitsluitend i.v. gebruik 20 mg/ml; ampul 1 ml. Conserveermiddelen: benzylalcohol en atriummetabisulfiet); ORADEXON [Organon] (di-Na-fosfaat) injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie 5 mg/ml; tablet 1,5 mg ampul 1 ml. Tablet 1,5 mg. De injectievloeistof bevat als conserveermiddelen: methyl-en propylparahydroxybenzoaat). dextromethorfan: BISOLTUSSIN [Boehringer] (hydrobromide) (stroop 2 mg/ml; 125 ml, 200 ml); DAMPO BIJ DROGE HOEST [Bayer] (hydrobromide) (stroop 2 mg/ml; 125 ml, 200 ml); DAROLAN HOESTPRIKKELDEMPEND [Heca] (als hydrobromide) (capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 29,5 mg, beat sacharose 360 mg per capsule; (hydrobromide) stroop 1,5 mg/ml; 150 ml); DEXTROMETHORFAN STROOP [Div] (als hydrobromide) (stroop 1,5 mg/ml; 150 ml, drank ‘SAN suikervrij’ 1,5 mg/ml, 150 ml, 300 ml); PECTOFREE [Novum Pharma] (hydrobromide) (Stroop ‘Adult’ 1,33 mg/ml; 200 ml. Bevat sacharose 770 mg/ml. Stroop ‘Junior’ 1 mg/ml; 100 ml. Bevat sacharose 800 mg/ml); VICKS VAPOSIROOP [Procter&Gamble] (hydrobromide) (Stroop 1,33 mg/ml; 120 ml). docetaxel: TAXOTERE [Aventis] (anhydraat) (inf.vl.-concentraat 40 mg/ml; flacon 0,5 ml met solvens, flacon 2 ml met solvens. Solvens bevat 13% ethanol)).

320

GENEESMIDDELENOVERZICHT

dornase alfa: PULMOZYME [Roche] (( recombinant humaan desoxyribonuclease = rhDNase) Inhalatievloeistof 1 mg/ml; 2,5 ml. 1 mg/ml komt overeen met 1000 E/ml). doxapram: DOPRAM [Eumedica] (hydrochloride) (infusievloeistof 2 mg/ml; 500 ml. In glucose 50 g/l). doxorubicine: DOXORUBICINE INFUSIEVLOEISTOF [EuroCept] (hydrochloride) (Concentraat voor infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 5 ml, 25 ml, 100 ml); DOXORUBIN [Pharmachemie] (hydrochloride) (Injectievloeistof 2 mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml, 25 ml, 100 ml). doxycycline: DOXY DISP [Pharmachemie] (als monohydraat) (tablet, dispergeerbaar 100 mg); DOXYCYCLINE TABLETTEN [Div] (als hyclaat) (tablet 100 mg; (als monohydraat0 tablet ‘Disper’ 100 mg); VIBRAMYCIN [Pfizer] (als hyclaat) (injectievloeistof ‘SF’ 20 mg/ml, ampul 5ml). efedrine: EFEDRINE INJECTIES (hydrocholoride) injectievloeistof 50 mg/ml; ampul 1 ml). epoprostenol: FLOLAN [Glaxosmithkline] (als Na-zout) (Inf.vl.-poeder 500/1500 microg; zonder solvens, met solvens 100 ml). erlotinib: TARCEVA [Roche] (tablet 25 mg, 100 mg, 150 mg). erytromycine: ERYTHROCINE [Abbott] (als lactobionaat) poeder voor i.v. injectievloeistof 1000 mg; (als stearaat) tablet 250 mg); ERYTHROCINE-ES [Abbott] (Poeder voor suspensie (kersensmaak) 25 mg/ml; 100 ml. Poeder voor suspensie (kersensmaak) 50 mg/ml; 100 ml. De poeder 50 mg/ml bevat sacharose 300 mg/ml. Granulaat voor suspensie 1000 mg; in sachet. Bevat per sachet 7,2 g sacharose. Tablet, suikervrij 500 mg). ERYTROMYCINE INJECTIES/SACHETS/ TABLETTEN [Div] (als lactbionaat) Poeder voor i.v. injectievloeistof 1000 mg. (als stearaat) Granulaat voor suspensie 500 mg; in sachet. Granulaat voor suspensie 1000 mg; in sachet. Tablet, maagsapresistent 250 mg, 500 mg.). ethambutol: MYAMBUTOL [Teofarma] (dihydrochloride) (tablet 400 mg). etoposide: TOPOSIN [[Pharmachemie] (concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml, flacon 5 ml, 10 ml. Bevat tevens ethanol). VEPESID [BMS] (capsule 50 mg, 100 mg; De capsule bevat als hulpstoffen methyl- en propylparahydroxybenzoaat. Concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml; ampul 5 ml. Het concentraat bevat tevens ethanol. Conserveermiddel: benzylalcohol 30 mg/ml.). famciclovir: FAMVIR Tabletten [Novartis] (tablet 125 mg, 500 mg; overeenk. met 98,5/394,2 mg penciclovir). feneticilline: BROXIL [GlaxoSmithKline] (als K-zout) (Capsule 250 mg, 500 mg. Stroop, suikervrij ‘Forte’ 25 mg/ml; 100 ml. De stroop bevat aspartaam 3 mg/ml, benzoëzuur en sorbitol 250 mg/ml). fenoterol/ipratropium: BERODUAL [Boehringer Ing] (Dosisaërosol CFK vrij; 200 doses. Bevat per dosis ipratropium(bromide) 20 microg, fenoterol(hydrobromide) 50 microg. Inhalatiepoeder in patroon ‘Inhaletten’. Bevat per patroon ipratropium(bromide) 40 microg, fenoterol(hydrobro-

GENEESMIDDELENOVERZICHT

321

mide) 100 microg). fenoxymethylpenicilline: FENOXYMETHYLPENICILLINE [Div] (K-zout) capsule 250 mg). fenprocoumon: FENPROCOUMON TABLETTEN [Div] (als racemisch mengsel (tablet 3 mg); MARCOUMAR [Roche] (als racemisch mengsel) (tablet 3 mg). flucloxacilline: FLOXAPEN [GlaxoSmithKline] (als Na-zout) capsule 250 mg, 500 mg; Poeder voor orale suspensie 25 mg/ml; flacon 100 ml. Poeder voor injectievloeistof 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Het poeder voor injectievloeistof bevat natrium 48,8 mg/g. Het poeder voor orale suspensie bevat magnesium, natriumbenzoaat en sucrose); FLUCLOXACILLINE CAPSULES/ INJECTIES [Div] (capsule 250 mg, 500 mg; inj.vl.-poeder 250 mg, 500 mg, 1000 mg. Het poeder bevat natrium 48,8 mg/g). fluconazol: DIFLUCAN [Pfizer] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg. Infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 50 ml, flacon 200 ml. Poeder ter bereiding van suspensie 10 mg/ml; 35 ml. Poeder ter bereiding van suspensie 40 mg/ml; 35 ml. De suspensie bevat benzoëzuur als conserveermiddel); FLUCONAZOL [Div] (Capsule 50 mg, 150 mg, 200 mg. Infusievloeistof 2 mg/ml; flacon 50 ml, flacon 100 ml, flacon 200 ml). flunisolide: SYNTARIS [Ivax] (Neusspray 25 microg/dosis; 240 doses. Bevat NaEDTA en het conserveermiddel benzalkoniumchloride neusspray 25 μg/dosis). fluorouracil: FLUOROURACIL INJECTIES [Div] (als Na-zout) (Concentraat voor infusievloeistof 50 mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml. Injectievloeistof 50 mg/ml; flacon 5 ml, 10 ml, 20 ml, 20 ml (‘Onco-Vial’), 100 ml (‘Onco-Vial’); FLURACEDYL [Pharmachemie] (als Na-zout) (injectievloeistof 50 mg/ml; flacon 100 ml). fluticason: FLIXOTIDE [GlaxoSmithKline] (propionaat) (Dosisaerosol CFKvrij ‘Inhalator’ 50 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 50 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 125 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 125 microg/ dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 250 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 250 microg/dosis; 120 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 100 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 250 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 500 microg/ dosis; 60 doses. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 250 microg/ml; ampul 2 ml. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 1000 microg/ml; ampul 2 ml). fluticason/salmeterol: SERETIDE (GlaxoSmithKline) (Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/50 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, fluticason(propionaat) 50 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/125 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, fluticason(propionaat) 125 microg. Dosisaerosol CFK-vrij ‘25/250 Inhalator’; 120 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 25 microg, flu-

322

GENEESMIDDELENOVERZICHT

ticason(propionaat) 250 microg. Inhalatiepoeder ‘50/100 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 100 microg. Inhalatiepoeder ‘50/250 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 250 microg. Inhalatiepoeder ‘50/500 Diskus’; 60 doses. Bevat per dosis: salmeterol (als xinafoaat) 50 microg, fluticason(propionaat) 500 microg). formoterol: FORADIL [Novartis] (fumaraat) dosisaerosol ‘Inhalator’ 12 μg/dosis, 100 doses; inhalatiepoeder in capsule 12 μg); FORMOTEROL INHALATIEPOEDER [Div] (fumaraat) Inhalatiepoeder ‘Clickhaler’ 12 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder in capsule 12 microg; met inhalator (Aerolizer). Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 6 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 12 microg/dosis; 60 doses); OXIS [Astra Zeneca] (fumaraat) Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 6 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Turbuhaler’ 12 microg/dosis; 60 doses). foscarnet: FOSCAVIR [AstraZeneca] (tri-na-zout) (infusievloeistof 24 mg/ml, flacon 250 ml). ganciclovir: CYMEVENE [Roche] (Na-zout), inf.vl.-poeder 500 mg). gemcitabine: GEMZAR [Lilly] (als hydrochloride) (inf.vl.-poeder 200 mg, 1000 mg). gentamicine: GARACOL [Schering-Plough] (als sulfaat) (Bevat per implantatiespons van 5×5×0,5 cm: gentamicine 32,5 mg. Implantatiespons. Bevat per implantatiespons van 10×10×0,5 cm: gentamicine 130 mg. De implantatiesponzen bevatten paardencollageen als draagsubstantie); GARAMYCIN [Schering-Plough] (als sulfaat) (injectievloeistof ‘Pediatrie’ 10 mg/ml; ampul 2 ml, injectievloeistof 40 mg/ml, ampul 2 ml); GENTAMICINE INJECTIES [Div] (als sulfaat) (injectievloeistof 10/40 mg/ml. Ampul 2 ml/2 ml, 10 ml); SEPTOPAL [Ortomed] (als sulfaat) (Kraal; ketting 60 kralen. Bevat per kraal: 4,5 mg gentamicine en 20 mg zirkoniumdioxide als röntgencontrastmiddel. Ovale minikraal; miniketting 20 kralen. Bevat per ovale kraal: 1,7 mg gentamicine en 3,9 mg zirkoniumdioxide als röntgencontrastmiddel. De kralen zijn met soepel polyfil staalband geregen als (mini)ketting). heparine: HEPARINE LEO [Leo] (als na-zout) (inj.vl. 5000 IE/ml; ampul 5 ml. De injectievloeistof bevat als conserveermiddelen benzylalcohol, methyl- en propylparahydroxybenzoaat). hydrocortison: HYDROCORTISON INJECTIES/TABLETTEN [Div](tablet 20 mg (als Na-succinaat); Inj.vl.-poeder voor i.m., i.v. en s.c. toediening 100 mg; met solvens 2 ml); SOLU-CORTEF [Pfizer] (als Na-succinaat) Poeder voor injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 100 mg; zonder en met solvens 2 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol). hydroxychloroquine: PLAQUENIL [Sanofi] (sulfaat) Tablet, omhuld 200 mg). ifosfamide: HOLOXAN [Baxter] (inj.vl.-poeder 500 mg, 1000 mg, 2000 mg).

GENEESMIDDELENOVERZICHT

323

imipenem/cilastatine: TIENAM [MSD] (poeder voor infusievloeistof ‘500’, flacon 115 ml. Bevat imipenem 500 mg (als monohydraat), cilastatine 500 mg (als Na-zout). Bevat tevens 37,5 mg natrium). influenzavaccin: INFLUVAC [Solvay Pharma]( subunit-virusvaccin) (Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. Bevat polysorbaat 80 en sporen van gentamicine); VAXIGRIP [Aventis Pasteur MSD] (gesplitst virusvaccin) Injectievloeistof; wegwerpspuit 0,5 ml. bevat neomycine, formaldehyde en octoxynol-9). ipratropium: ATROVENT [Boehringer Ing] (bromide) capsule ‘Inhalette’ 40 μg; dosisaerosol 20 μg/dosis, 200 doses; inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ 125 microg/ml; flacon 2 ml; Inhalatievloeistof ‘Unit Dose’ 250 microg/ml; flacon 2 ml); IPRATROPIUM INHALATIEPOEDER [Div] (capsule ‘Cyclocaps’ 40 μg); IPRAXA [IVAX] (bromide) Inhalatievloeistof ‘Steri-Neb’ 250 microg/ml; flacon 1 ml, 2 ml). isoniazide: ISONIAZIDE DRANK FNA [FNA] (drank 10 mg/ml (Mixtura isoniazidi FNA, bevat o.a. propyleenglycol en conserveermiddel methylparahydroxybenzoaat); ISONIAZIDE INJECTIEVLOEISTOF FNA [FNA] (Injectievloeistof 100 mg/ml; ampul 2 ml); ISONIAZIDE TABLETTEN (tablet 200 mg). itraconazol: TRISPORAL [Janssen-Cilag] (Capsule 100 mg. Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml; ampul 25 ml. Het concentraat bevat hydroxypropyl-b-cyclodextrine en propyleenglycol. Orale oplossing (OS) 10 mg/ml; 150 ml); ITRACONAZOL [Div] (Capsule 100 mg). ketotifen: KETOTIFEN STROOP [Div} (als fumaraat) (stroop (suikervrij) 0,2 mg/ml) 200 ml. Bevat tevens sorbitol 3 g (5 ml). Conserveermiddelen: methyl- en propylparahydroxybenzoaat); ZADITEN [Novartis] (als waterstoffumaraat) Oogdruppels (0,025%) 0,25 mg/ml; 5 ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride. Oogdruppels ‘Unidose’ 0,25 mg/ml; 0,4 ml. Zonder conserveermiddel). levocabastine: LIVOCAB Neusspray [Janssen-Cilag] (als hydrochloride) (neusspray 0,5 mg/ml; 15 ml. Bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride). levofloxacine: TAVANIC [Aventis] (inf.-vl. 5 mg/ml; flacon 50 ml, 100 ml, (als hemihydraat) tablet, omhuld 250/500 mg). linezolid: ZYVOXID TABLETTEN [Pfizer] (tablet, omhuld 600 mg). ZYVOXID INTRAVENEUS [Pfizer] (i.v. inf.-opl. 2 mg/ml; 300 ml, bevat per ml: glucose 45,7 mg, natrium 0,13 mg). medroxyprogesteronacetaat: DEPO-PROVERA ‘500’ [Pfizer] (acetaat) (injectievloeistof 150 mg/ml; ampul 3,3 ml); MEDROXYPROGESTERON TABLETTEN [Div] (tablet 100 mg, 250 mg, 500 mg); PROVERA TABLETTEN 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg [Pfizer] (tablet 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg). meloxicam: MELOXICAM TABLETTEN [Div] (tablet 7,5 mg, 15 mg); MOVI-

324

GENEESMIDDELENOVERZICHT

COX [Boehringer Ing] (tablet 7,5/15 mg; zetpil 15 mg). mercapto-ethaansulfonzuur: MISTABRON [UCB] (inh.vl. 200 mg/ml; 1 ml, 3 ml). meropenem: MERONEM [AstraZeneca] (als trihydaat) inj.vl.-poeder (i.v.) 500 mg, 1000 mg. methotrexaat: EMTHEXATE [Pharmachemie] (Als Na-zout) (Injectievloeistof ‘PF’ 2,5 mg/ml; flacon 2 ml. Injectievloeistof ‘PF’ 5 mg/ml; flacon 3 ml. Injectievloeistof ‘PF’ 25 mg/ml; flacon 2 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml. Injectievloeistof ‘PF’ 100 mg/ml; flacon 10 ml, 50 ml.); METHOTREXAAT TABLET [Div] (tablet 2,5 mg, 10 mg); METOJECT [Medac] (als Na-Zout) (Injectievloeistof 10 mg/ml; wegwerpspuit 1 ml, 1,5 ml, 2 ml, 2,5 ml). methylprednisolon: DEPO-MEDROL [Pfizer] (acetaat) Injectievloeistof voor uitsluitend i.m. en gelokaliseerde injectie en rectale toediening 40 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml, wegwerpspuit 1 ml); SOLU-MEDROL [Pfizer] (als Nasuccinaat) (Injectievloeistof voor i.m. en i.v. toediening 40 mg/ml; met solvens 1 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol. Inf.vl.-poeder 125 mg; met solvens 2 ml (‘Act-O-Vial’). Conserveermiddel: benzylalcohol. Inj.vl.-poeder 500 mg, 1 g. Conserveermiddel: benzylalcohol). minocycline: MINOCYCLINE TABLETTEN [Div] (als hydrochloride) (tablet, omhuld 50/100 mg). mometasone: NASONEX [Schering-Plough] (furoaat) (Neusspray 0,5 mg/g; 18 g (140 doses). 50 microg per verstuiving. Bevat benzalkoniumchloride). montelukast: SINGULAIR [MSD] (Na-zout) (kauwtablet ‘Kleuter’ 4 mg; kauwtablet ‘Junior’ 5 mg, de kauwtabletten bevatten aspartaam respectievelijk overeenkomend met 0,674 mg en 0,842 mg fenylalanine; tablet 10 mg). morfine: MORFINE (drank/injecties/zetpillen FNA); (hydrochloride) (Drank 1 mg/ml; 200 ml. Drank 5 mg/ml; 100 ml. Drank 20 mg/ml; 100 ml. De dranken bevatten alcohol 9,6% en cognac-essence (Mixtura morphini FNA). Injectievloeistof voor epidurale toediening 5 mg/ml; cassette 50 ml, 100 ml. Injectievloeistof voor epidurale toediening 20 mg/ml; cassette 50 ml, 100 ml. Injectievloeistof voor epidurale toediening 20 mg/ml; flacon 100 ml. Zetpil 10 mg, 20 mg, 50 mg. (Suppositoria morphini FNA)); MORFINE INEJCTIES [Div] (hydrochloride) (Injectievloeistof 10 mg/ml; ampul 1 ml, 10 ml. Injectievloeistof 20 mg/ml; ampul 1 ml, 5 ml); ORAMORPH [L.Molteni] (sulfaat) Drank 2 mg/ml; 100 ml. Drank ‘Unit-Dose’ 2 mg/ml; flacon 5 ml. Drank 20 mg/ml; 20 ml. Drank ‘Unit-Dose’ 6 mg/ml; flacon 5 ml. De drank 20 mg/ml bevat 1,25 mg morfine per druppel). morfine retard: KAPANOL [GlaxoSmithKline] (sulfaat) (capsule met gereguleerde afgifte 20 mg, 50 mg, 100 mg); MORFINE RETARDTABLETTEN (sulfaat) (tablet met gereguleerde afgifte 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg); MS CONTIN [Mundipharma] (sulfaat) (tablet met gereguleerde

GENEESMIDDELENOVERZICHT

325

afgifte 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg). moxifloxacine: AVELOX [Bayer] (als hydrochloride) (tablet 400 mg; inf.-vl. 1,6 mg/ml; 250 ml, de infusievloeistof bevat natrium (ca. 3mg/ml). muromonab-CD3: ORTHOCLONE OKT3 [Janssen-Cilag] (Injectievloeistof 1 mg/ml; ampul 5 ml). mycofenolaatmofetil: CELLCEPT [Roche] (Capsule 250 mg. Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie 500 mg. Het poeder bevat polysorbaat 80. Poeder voor suspensie 200 mg/ml; 175 ml. Tablet 500 mg). naproxen: ALEVE [Roche] (Na-zout) (tablet ‘classic’ 220 mg, Tablet ‘Feminax’275 mg); NAPROVITE [Roche] (Na-zout) (tablet, omhuld 550 mg); NAPROXEN TABLET 220 mg, 275 mg [Div] (Na-zout) (tablet 220/275 mg); NAPROXEN TABLETTEN/ZETPILLEN [Div](tablet 250 mg, 500 mg; tablet, maagsapresist. 250 mg, 500 mg; zetpil 250 mg, 500 mg). nedocromil: TILADE [Aventis] (Na-zout) dosisaërosol 20 mg/ml; 112 doses (2 mg/dosis) + Syncroner. Bevat o.a. 0,4 mg Dentomint (met ca. 50% levomenthol) per dosis.). netilmicine: NETROMYCINE [Schering-Plough] (als sulfaat) (Injectievloeistof 10 mg/ml; ampul 1,5 ml. Injectievloeistof 50 mg/ml; ampul 1 ml. Conserveermiddel: methylparahydroxy- en propylparahydroxybenzoaat. Injectievloeistof 100 mg/ml; ampul 1 ml. Conserveermiddel: benzylalcohol). nortriptyline: NOTRILEN [Lundbeck] (als hydrochloride) (tablet 10 mg, 25 mg, 50 mg). noscapine: NOSCAPECT ‘ROTER’ [Imgroma] (hydrochloride) (dragee 15 mg); NOSCAPINE STROOP [Div] (hydrochloride) (stroop 1 mg/ml; 150 ml, 300 ml. Bevat verder sacharose ca. 745 mg/ml); NOSCAPINE STROOP SUIKERVRIJ FNA [FNA] (stroop 1 mg/ml. Bevat verder o.a. glycerol en sorbitol). ofloxacine: TARIVID [Aventis] (tablet 200 mg, 400 mg; (als hydrochloride) infusievloeistof 2 mg/ml; 100 ml, 200 ml); OFLOXACINE TABLETTEN [Div] (tablet, omhuld 200 mg, 400 mg). omalizumab: XOLAIR [Novartis] (Inj.vl.-poeder 150 mg. Met solvens. Bevat na reconstitutie 125 mg/ml; 1,2 ml). oseltamivir: TAMIFLU [Roche] (als fosfaat) (capsule 75 mg; poeder voor orale suspensie 12 mg/ml; 75 ml. De suspensie bevat sorbitol 346 mg/ml). oxycodon: OXYCONTIN [Mundipharma] (hydrochloride) (tablet met gereguleerde afgifte 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg); OXYNORM [Mundipharma] (hydrochloride) (capsule 5 mg, 10 mg, 20 mg. Drank 10 mg/ml; 120 ml. De capsule 5 mg en drank bevatten zonnegeel (E 110). De drank bevat als conserveermiddel benzoëzuur); OXYNORM INJECTIE [Mundipharma] (Injectievloeistof 10 mg/ml; 1 ml, 2 ml). paclitaxel: PACLITAXEL [Mayne] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 m); PACLITAXIN [Pharmachemie]

326

GENEESMIDDELENOVERZICHT

(Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml); PAXENE [Norton] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 m);TAXOL [BMS] (Concentraat voor infusievloeistof 6 mg/ml; flacon 5 ml, 16,7 ml (‘100’)). palivizumab: SYNAGIS [Abbott] (Inj.vl.-poeder 50 mg, 100 mg). paracetamol: DARO PARACETAMOL VLOEIBAAR VOOR KINDEREN [Heca] Stroop (24 mg/ml; 100 ml. Bevat suikervervanger maltitol); PANADOL [GlaxoSmithKline CH] (tablet, omhuld ‘gladde’ 500 mg; Tablet, filmomhuld ‘Zapp’ 500 mg. Zetpil 1000 mg. Zetpil ‘Junior’ (voor kinderen) 125 mg, 250 mg, 500 mg); PANADOL ARTROSE [GlaxoSmithKline CH] (tablet omhuld 1000 mg); PARACETAMOL TABLETTEN/ZETPILLEN [Div] (Kauwtablet 120 mg. Kan aspartaam bevatten 2,5 mg (overeenkomend met 1,4 mg fenylalanine). Tablet 100 mg, 500 mg. Tablet, dispergeerbaar 500 mg. Zetpil 60 mg, 120 mg, 240 mg, 500 mg, 1000 mg); PARACETAMOL SMELTTABLETTEN ‘ROTER”[IMGROMA] (Orodispergeerbare tablet ‘Junior’ 125 mg, 150 mg. Orodispergeerbare tablet 500 mg. Met vruchtensmaak. Bevatten respectievelijk 15, 39 en 40 mg aspartaam (overeenkomend met 8,3, 16,7 en 22,2 mg fenylalanine); PERFALGAN [BMS] (Infusievloeistof 10 mg/ml; flacon 100 ml); SINASPRIL PARACETAMOL [Roche CH] (kauwtablet 60/120 mg; stroop 24 mg/ml; 100 ml). paracetamol/codeïne: PARACETAMOL-CODEÏNE TABLETTEN [Div] (tablet, bevat per tablet: paracetamol 500 mg, codeïnefosfaat 10 mg, 20 mg, 50 mg); PARACETAMOL-CODEÏNE ZETPILLEN FNA (zetpil, bevat per zetpil: paracetamol 500 mg, 1000 mg, codeïnefosfaat 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg; andere combinaties zijn mogelijk (Paracodzetpillen FNA, Suppositoria paracetamoli et codeini FNA); zetpil ‘voor kinderen’, bevat per zetpil: paracetamol 250 mg, codeïnefosfaat 5 mg (Paracodzetpillen voor kinderen FNA, Suppositoria paracetamoli et codeini pro infantibus FNA). pemetrexed: ALIMTA [Lilly] (Poeder voor concentraat voor infusievloeistof 500 mg). pentamidine inhalatie: PENTACARINAT INHALATIE [Aventis] (isetionaat) (Poeder (gelyofiliseerd) voor inhalatievloeistof 300 mg; flacon). pentamidine parenteraal: PENTACARINAT INJECTIES [Aventis] (isetionaat) (Poeder (gelyofiliseerd) voor injectievloeistof 300 mg; flacon). pentoxyverine: BALSOCLASE [UCB] (citraat) (dragee 25 mg); BALSOCLASE COMP. [UCB] (citraat) (drank 2,13 mg/ml; 150 ml. 300 ml. Bevat als hulpstoffen o.a. eucalyptol, terpine, tijmextract, menthol, ethanol. De drank bevat sacharose 400 mg/ml); BALSOCLASE E [UCB] (zetpil voor baby’s 8 mg; zetpil voor kinderen 20 mg. De zetpillen bevatten resp. 6 mg en 16 mg van de hulpstof eucalyptol); TUCLASE [UCB] (stroop 1,5 mg/ml; 300 ml. De stroop bevat sacharose 750 mg/ml). piperacilline: PIPERACILLINE INJECTIES (als Na-zout) inj.vl.-poeder 2/4 g).

GENEESMIDDELENOVERZICHT

327

piperacilline/tazobactam: TAZOCIN [Wyeth] (Poeder voor injectievloeistof; flacon ‘2/250’. Bevat piperacilline 2 g (als Na-zout), tazobactam 250 mg (als Na-zout). Bevat tevens 54 mg natrium per gram piperacilline en 125 mg tazobactam. Poeder voor injectievloeistof; flacon ‘4/500’. Bevat piperacilline 4 g (als Na-zout), tazobactam 500 mg (als Na-zout). Bevat tevens 54 mg natrium per gram piperacilline en 125 mg tazobactam). posaconazol: NOXAFIL [Schering-Plough] (Suspensie voor oraal gebruik 40 mg/ml; 105 ml. Bevat 350 mg glucose per ml). prednisolon: DI-ADRESON-F AQUOSUM [Organon] ((Na-succinaat) Poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie en rectale toediening 25 mg; met solvens (gedestilleerd water) 1 ml.); PREDNISOLON CAPSULES/DRANK FNA (capsule 10-75 mg, oplopend met 5 mg (Capsulae prednisoloni FNA); drank 1/5 mg/ml. Conserveermiddel: methylparahydroxybenzoaat (Mixtura prednisoloni FNA); PREDNISOLON INJECTIES/TABLETTEN (Tablet 5 mg, 20 mg, 30 mg. (Na-succinaat) Poeder voor injectievloeistof voor i.m., i.v., gelokaliseerde en s.c. injectie 25 mg). PRED FORTE [Allergan] (acetaat) (Oogdruppels (suspensie) (1%) 10 mg/ml; 5 ml. Conserveermiddel: enzalkoniumchloride); PREDNISOLON MINIMS [Chauvin] (di-Na-fosfaat) oogdruppels (0,5%0 5 mg/ml; 0,5 ml); ULTRACORTENOL [Novartis] (pivalaat) (oogzalf (0,5%) 5 mg/g; 5 g) prednison: PREDNISON TABLETTEN [Div] (tablet 5 mg). pyrazinamide: PYRAZINAMIDE TABLETTEN [Div] (tablet 500 mg). ribavirine inhalatie: VIRAZOLE [ICN] (inh.vl.-poeder (gelyofiliseerd) 60 mg/ml; flacon 100 ml). ribavirine oraal: REBETOL [Schering-Plough] (capsule 200 mg). COPEGUS [Roche] (tablet, omhuld 200 mg, 400 mg). rifabutine: MYCOBUTIN [Pfizer] (capsule 150 mg). rifampicine: RIFADIN [Aventis] (capsule 150 mg, 300 mg; dragee 600 mg; inf.vl.-poeder 600 mg; met solvens 10 ml; suspensie 20 mg/ml; 120 ml. De suspensie bevat sacharose 400 mg/ml); RIFAMPICINE [Pharmachemie] (Capsule 150 mg, 300 mg. Tablet omhuld 600 mg). roxitromycine: RULIDE [Aventis] (tablet 150 mg, 300 mg); ROXITROMYCINE [Div] (tablet, omhuld 150 mg, 300 mg). salbutamol inhalatie: AIROMIR [IVAX] (als sulfaat) (Dosisaërosol CFK-vrij 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Autohaler’ 100 microg/dosis; 200 doses); SALBUTAMOL INHALATIE [Div] (als sulfaat) Dosisaërosol CFK-vrij 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Novolizer’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder in patroon ‘Cyclocaps’ 200 microg, 400 microg. Inhalatievloeistof 5 mg/ml; 30 ml. De inhalatievloeistof bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride 100 microg/ml); VENTOLIN INHALATIE [GlaxoSmithKline] (als sulfaat) Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 100 microg/dosis; 200 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Babyhaler’ 100 microg/dosis; 200 doses.

328

GENEESMIDDELENOVERZICHT

Dosisaerosol CFK-vrij ‘Volumatic’ 100 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 200 microg/dosis; 60 doses. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 1 mg/ml; 2,5 ml. Inhalatievloeistof ‘Nebules’ 2 mg/ml; 2,5 ml. Inhalatievloeistof 5 mg/ml; 20 ml. De inhalatievloeistof bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride 100 microg/m). salbutamol oraal: SALBUTAMOL TABLETTEN (als sulfaat) (tablet 2/4 mg); VENTOLIN ORAAL [GlaxoSmithKline] (als sulfaat) drank 0,4 mg/ml; 150 ml). salbutamol parenteraal: VENTOLIN INFUUS/INJECTIES [GlaxoSmith Kline] (als sulfaat) concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml; 5 ml, injectievloeistof 0,5 mg/ml; ampul 1ml). salbutamol/ipratropium: COMBIVENT [Boehringer Ing] (Dosisaerosol; 300 doses. Bevat per dosis: ipratropium(bromide) 20 microg, salbutamol(sulfaat) 120 microg. Inhalatievloeistof voor eenmalig gebruik ‘Unit Dose’; flacon à 2,5 ml. Bevat ipratropium(bromide) 500 microg, salbutamol (als sulfaat) 2,5 mg); IPRAMOL [Ivax] (Inhalatievloeistof voor eenmalig gebruik ‘Steri-Neb’; ampul 2,5 ml. Bevat ipratropium(bromide) 500 microg, salbutamol (als sulfaat) 2,5 mg); IPRATROPIUM/ SALBUTAMOL INHALATIEVLOEISTOF FNA [FNA] (Inhalatievloeistof ‘0,1/1’; 100 ml. Bevat per ml: ipratropium(bromide) 100 microg, salbutamol (als sulfaat) 1 mg. Inhalatievloeistof ‘0,25/25’; 100 ml. Bevat per ml: ipratropium(bromide) 250 microg, salbutamol (als sulfaat) 2,5 mg en conserveermiddel benzalkoniumchloride). salmeterol: SEREVENT [GlaxoSmithKline] (als xinafoaat) Dosisaerosol ‘Inhalator’ 25 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol CFK-vrij ‘Inhalator’ 25 microg/dosis; 120 doses. Dosisaerosol ‘Volumatic’ 25 microg/dosis; 120 doses. Inhalatiepoeder ‘Diskus’ 50 microg/dosis; 60 doses. Inhalatiepoeder ‘Rotadisk’ 50 microg/dosis; 4 doses). sirolimus: RAPAMUNE [Wyeth] (Drank 1 mg/ml; flacon 60 ml. Tablet, omhuld 1 mg, 2 mg). streptokinase: STREPTASE [ZLB Behring] (inf.-vl.-poeder 250.000, 750.000, 1.500.000 IE). tacrolimus: PROGRAFT CAPSULES [Astellas Pharma] (Capsule 0,5 mg, 1 mg, 5 mg); PROGRAFT INFUSIE [Astellas] (Infusieconcentraat 5 mg/ml; 1 ml. Bevat: gepolyoxyethyleerde ricinusolie (HCO-60). terbutaline inhalatie/parenteraal: BRICANYL [AstraZeneca] (sulfaat) Inhalatiepoeder in Turbuhaler 250 microg/dosis; 200 doses. Inhalatiepoeder in Turbuhaler 500 microg/dosis; 50 doses, 200 doses. Injectievloeistof 0,5 mg/ml; ampul 1 ml). terbutaline oraal: BRICANYL [AstraZeneca] (sulfaat) (tablet 2,5 mg, 5 mg; tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 5 mg). tetracycline: TETRACYCLINE CAPSULES [Div] (Hydrochloride) (Capsule 250 mg).

GENEESMIDDELENOVERZICHT

329

theofylline: THEOFYLLINE KLYSMA FNA (als megluminezout) Klysma 10 mg/ml; flacon 10 ml. Klysma 30 mg/ml; flacon 10 ml. Klysma 50 mg/ml; flacon 10 ml. (Clysma theophyllini); THEOLAIR [3M Pharma] (tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 175 mg, 250 mg, 350 mg). thymocytenglobuline: ATG [Fresenius Kabi] (Concentraat voor infusie 20 mg. Bevat per flacon: antihumaan T-lymfocytenimmunoglobuline, konijneneiwit); THYMOGLOBULINE [Genzyme] (Poeder voor infusie 25 mg. Bevat per flacon: antihumaan thymoglobuline, konijneneiwit). tiotropium: SPIRIVA [Boehringer Ing] (als bromide monohydraat) (Inhalatiepoeder in capsule 18 microg. Eventueel afgeleverd met Handihaler). tobramycine: OBRACIN [Lilly] (injectievloeistof 10/40 mg/ml, flacon 2 ml); TOBRAMYCINE INJECTIES [Div] (injectievloeistof 10/40 mg/ml; ampul 2 ml, 3 ml). tobramycine inhalatie: TOBI [Chiron] (verneveloplossing 60 mg/ml, ampul 5 ml). topotecan: HYCAMTIN [GlaxoSmithKline] (als hydrochloride) (poeder voor inf.-vl.-concentraat 4 mg). triamcinolon: NASACORT [Aventis] (acetonide) neusspray 55 μg/dosis, 120 doses. Bevat conserveermiddel benzalkoniumchloride). trimethoprim: MONOTRIM [Hexal] (suspensie 10 mg/ml; 100 ml); TRIMETHOPRIM TABLETTEN [Div] (tablet 100/300 mg). urokinase: MEDACINASE [Medac] (Poeder voor injectievloeistof 10.000 IE, 50.000 IE, 100.000 IE, 250.000 IE, 500.000 IE). valaciclovir: ZELITREX [GlaxoSmithKline] (als hydrochloride) (tablet 250 mg, 500 mg). varenicline: CHAMPIX [Pfizer] (tabletten 0,5 mg, 1 mg). vinblastine: BLASTIVIN [Pharmachemie] (sulfaat) (Injectievloeistof 1 mg/ml; flacon 10 ml. Conserveermiddel: benzylalcoho). vincristine: VINCRISTINE INJECTIES [Pharmachemie] (sulfaat) (injectievloeistof 1 mg/ml; flacon 1 ml, 2 ml). vinorelbine: NAVELBINE [Pierre Fabre] (als ditartraat) (inf.-vl.-concentraat 10 mg/ml, flacon 1 ml, 5 ml). NAVIREL [Medac] (a;s tartraat) Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml; flacon 1 ml, 5 ml). voriconazol: VFEND [Pfizer] (tablet, omhuld 50 mg, 200 mg, bevat lactose; poeder voor oplossing voor i.v. infusie 200 mg, poeder voor orale suspensie 40 mg/ml; 70 mg. Bevat natriumsulfobutylether b-cyclodextrine). xylomethazoline: OTRIVIN [Novartis] (hydrochloride) (Nebulisator/Neusdruppels/Neusspray (0,1%, voor volwassenen) ‘hydraterend’ 1 mg/ml; 10 ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride. Neusdruppels/Neusspray (0,05%, voor kinderen) ‘hydraterend’ 0,5 mg/ml; 10 ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride); XYLOMETAZOLINE NEUSDRUPPELS/ NEUSSPRAY [Div] ((hydrochloride) Nebulisator/ Neusdruppels/Neusspray (0,1%, voor volwassenen) ‘hydraterend’ 1 mg/ml; 10 ml. Con-

330

GENEESMIDDELENOVERZICHT

serveermiddel: benzalkoniumchloride. Neusdruppels/Neusspray (0,05%, voor kinderen) ‘hydraterend’ 0,5 mg/ml; 10 ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride); XYLOMETAZOLINE NEUSDRUPPELS/NEUSSPRAY FNA [FNA] (hydrochloride) (Neusdruppels (0,025%) 0,25 mg/ml; 10 ml. Neusspray (0,025%) 0,25 mg/ml; 10 ml. Conserveermiddel: benzalkoniumchloride). zanamivir: RELENZA [GlaxoSmithKline] (Inhalatiepoeder 5 mg/dosis. Iedere afgegeven inhalatie, de hoeveelheid die uit het mondstuk komt, bevat 4 mg zanamivir).

Register Bij de geneesmiddelen verwijzen de vet gezette cijfers naar het Geneesmiddelenoverzicht. 5-lipoxygenaseremmers 224 Abelcet zie amfotericine B lipidencomplex acenocoumarol 180, 313 acetazolamide (Diamox) 285, 313 acetylcysteïne (Bisolbruis, Fluimucil) 57, 281, 313 aciclovir (Zovirax) 248, 261, 313 Actilyse zie alteplase Actinomyces israeli 94 adembewegingen 22 ademgeruis 23 ademhalingsstimulantia 283 adenoiditis 76 adenovirus 90 adrenerg systeem 46 aerochamber 58, 59 Aids 110 Airomir zie salbutamol Aleve zie naproxen Alimta zie pemetrexed allergeenextracten 289, 297 allergenen, eliminatie 286 allergie 39 –, en hyperreactiviteit 44 –, hoesten 14 Allergocrom Comod zie cromoglicinezuur Allergodil zie azelastine allergologisch onderzoek 35 alteplase (Actilyse) 179, 181, 313 althaeastroop 281, 313 alveolaire bloedingen 162 alveolitis, intrinsieke allergische 189 Alvesco zie ciclesonide amantadine (Symmetrel) 276, 314 Ambisome zie amfotericine B liposomaal amfotericine B lipidencomplex (Abelcet) 247, 260, 314 amfotericine B liposomaal (Ambisome) 314 amfotericine B oraal (Fungizone) 314

amikacine (Amukin) 105, 109, 254, 265, 267, 314 aminoglucoside 84, 239 amoxicilline 84, 112, 236, 249, 251, 314 amoxicilline/clavulaanzuur (Amoclan, Augmentin, Forcid) 84, 252, 314 Amoclan zie amoxicilline/clavulaanzuur Amukin zie amikacine anafylaxie 293 angiitis 160 -, pulmonale 155 antiallergica 221 antibiotica 115 anticholinergica 218 antifungale middelen 245 antihistaminica 222 antihumaan thymocytenglobuline 202 anti-inflammatoire middelen 222 antimicrobiële geneesmiddelen 235 antioxidantia 225 antitussiva 279 antivirale middelen 247 antracose (mijnwerkerslong) 183 apnoesyndroom 283 apnoe-hypopnoesyndroom 285 ARDS 68, 83 asbest 138, 186 Asbestslachtoffers, Instituut voor 138 aspergillose, aids 121 Aspergillus fumigatus 96 Aspergillus sp. 129 astma 15, 36 -, acute aanval 51, 58 -, beroepsastma 187 -, exacerbaties 54 -, farmacotherapie 216 -, geneesmiddelen 214 -, immunotherapie 287 -, onderhoudstherapie 52, 59 -, toedieningsvormen geneesmiddelen 207 atelectase 278 ATG zie thymocytenglobuline

332 atovaquon (Wellvone) 115, 259, 315 Atrovent zie ipratropium Augmentin zie amoxicilline/clavulaanzuur auraminekleuring 104 auscultatie –, long 27 –, thorax 23 Avelox zie moxifloxacine azathioprine (Imuran) 195, 198, 315 azelastine (Allergodil, Otrivin) 315 azitromycine (Zithromax) 242, 250, 257, 315 aztreonam 238 Babyhaler 58, 59 bacteriële longinfecties 111 Bactrimel zie co-trimoxazol Balsoclase zie pentoxyverine basiliximab (Simulext) 194, 315 beclometason (Qvar) 60, 232, 315 beeldvormend onderzoek 28 benzylpenicilline 252, 316 Berodual zie fenoterol/ipratropium beroep, longaandoeningen door 183 beroepsastma 187 bèta-2-agonisten 215, 228 betalactam 84, 235 bijgeruisen 24 –, indeling 26 Bisolbruis zie acetylcysteïne Bisoltussin zie dextromethorfan Bisolvon zie broomhexine Blastivin zie vinblastine bloed ophoesten, zie haemoptoë boerenlong 189 bosentran (Tracleer) 316 Bricanyl zie terbutaline bronchiaal geruis 23 bronchiale hyperreactiviteit 18 bronchiëctasieën 80 –, longtransplantatie 193 bronchiolitis acuta 81 bronchitis –, acute 15 –, chronisch obstructieve 278 –, chronische 19, 37 bronchoalveolaire lavage (BAL) 30 bronchoscopie 30, 131 bronchovesiculair geruis 23 bronchusobstructie 16

REGISTER bronchusverwijders 215 broomhexine (Bisolvon) 281, 316 Broxil zie feneticilline budesonide (Pulmicort) 60, 230, 316 budesonide/formoterol (Symbicort) 231, 316, 322 buproprion (Wellbutrin XR, Zyban) 306, 316 Burkholderia cepacea 94 C Cancidas zie caspofungine Candida-infectie, AIDS-patiënten 122 carbapenems 238, 239 carboanhydraseremmers 284 carboplatine 270, 271, 317 Carbosin zie carboplatine carcinoom 19 caspofungine (Cancidas) 247, 259, 317 Catapresan zie clonidine Ceclor zie cefaclor Cefacidal zie cefazoline cefaclor (Ceclor) 249, 252, 317 cefalosporinen 236, 238 cefalotine (Keflin) 236, 252, 317 cefamandol (Mandol) 236, 238, 249, 253, 317 cefazoline (Cefacidal, Kefzol) 236, 252, 317 Cefofix zie cefuroxim cefotaxim (Claforan) 237, 249, 253, 317 cefoxitine 236, 249 cefpirom (Cefrom) 253, 317 cefpodoxim (Orelox) 237, 253, 317 Cefrom zie cefpirom cefsulodine 237 ceftazidim (Fortum) 237, 249, 253, 317 ceftriaxon (Rocephin) 237, 253, 317 cefuroxim (Cefofix, Zinacef) 84, 236, 249, 253, 317 Cellcept zie mycofenolaatmofetil cellulaire immuunstoornis 126 champignonkwekerslong 189 Champix zie varenicline chemicaliën, longaandoeningen door 186 Cheyne-Stokesademhaling 284 chinolonen 240 Chlamydia pneumoniae 92 Chlamydia psittaci 92 cholinerg systeem 45

REGISTER chronisch granulomateuze ziekte 128 ciclesonide (Alvesco) 231, 318 ciclosporine (Neoral, Sandimmune) 195, 196, 318 cidofovir (Vistide) 318 ciprofloxacine (Ciproxin) 105, 249, 255, 267, 318 Ciproxin zie ciprofloxacine circulatiescan 29 circulatiestoornissen, pulmonale 163 cisplatine (Platosin) 270, 271, 318 Claforan zie cefotaxim Clamydia trachomatis 92 Clarosip zie claritromycine claritromycine (Clarosip, Klacid) 119, 241, 249, 256, 318 clindamycine (Dalacin C) 242, 250, 257, 318 clindamycine/primaquine 115 clofazimine (Lampren) 105, 318 clonidine (Catapresan, Dixarit) 304, 318 CMV-pneumonitis 122 codeïne 280, 318 collageen-vasculaire aandoeningen 154 Combivent zie salbutamol/ipratropium computertomografie 131 COPD 15, 36 –, farmacotherapie 219 –, geneesmiddelen 214 –, longtransplantatie 193 –, medicatie 65 –, toedieningsvormen geneesmiddelen 207 Copegus zie ribavirine oraal cor pulmonale 62, 71, 75 co-trimoxazol (Bactrimel) 114, 115, 244, 249, 258, 318 Coxiella burnetii 94 crepitaties 24, 25 cromoglicaat 221 cromoglicinezuur (Allergocrom Comod, Lomusol, Prevalin, Vividrin) 319 Cryptococcus neoformans 120, 127 cryptokokkenpneumonie 120 CT-angiografie 29 CT-scan 28 -, longembolie 175 cyclofosfamide (Endoxan) 270, 271, 319 cycloserine 105 Cymevene zie ganciclovir cystic fibrosis 76, 87, 277

333 –, longtransplantatie 193 cytomegalovirus 94, 127 cytostatica 132 Dalacin C zie clindamycine Dampo zie dextromethorfan dapson 115, 258, 319 Daro zie paracetamol Darolan zie dextromethorfan Depo-Medrol zie methylprednisolon Depo-Provera zie medroxyprogesteronacetaat dexamethason (Oradexon) 319 dextromethorfan (Bisoltussen, Darolan, Pectofree, Vicks Vaposiroop) 281, 319 Di-Adreson-F Aquosum zie prednisolon Diamox zie acetazolamide dierallergie 286 diffusie 34 diffusiestoornis 63, 66 Diflucan zie fluconazol Dixarit zie clonidine docetaxel (Taxotere) 271, 319 Dopram zie doxapram dornase alfa (Pulmozyme) 280, 320 dosis-aërosol 209 –, instructie 49 doxapram (Dopram) 282, 285, 320 doxorubicine (Doxorubin) 271, 320 Doxorubin zie doxorubicine Doxy Disp zie doxycycline doxycycline (Doxy Disp, Vibramycin) 244, 250, 258, 320 duivenmelkerslong 189 dyspnoe 16, 19 echografie 29 efedrine 320 egofonie 24 ELISA, longembolie 175 emfyseem 16, 19, 20, 22, 24, 29, 37, 42 -, longtransplantatie 193 empyeem 100 Emthexate zie methotrexaat Endoxan zie cyclofosfamide Enterobacteriaceae 129 epiglottitis 78 epoprostenol (Flolan) 320 erlotinib (Tarceva) 271, 320

334 Erythrocine zie erytromycine Erythrocine-ES zie erytromycine erytromycine (Erythrocine) 241, 249, 256, 320 ethambutol (Myambutol) 105, 109, 265, 267, 320 ethambutol 119, 120 etoposide (Toposin, Vepesid) 270, 271, 320 expectorantia 276 expiratoir reservevolume (ERV) 32 famciclovir (Famvir) 260, 320 Famvir zie famciclovir farmaca, moleculaire aangrijpingspunten 226 faryngitis 77 feneticilline (Broxil) 236, 251, 320 fenoterol/ipratropium (Berodual) 228, 229, 320 fenoxymethylpenicilline (Acipen-V) 251, 321 fenprocoumon (Marcoumar) 180, 321 fentanyl 143 Flixotide zie fluticason Flolan zie epoprostenol flow-volumemeting 33 Floxapen zie flucloxacilline flucloxacilline (Floxapen) 249, 251, 321 fluconazol (Diflucan) 260, 321 Fluimucil zie acetylcysteïne flunisolide (Syntaris) 231, 321 fluoroquinolonen 265 fluorouracil (Fluracedyl) 270, 321 Fluracedyl zie fluorouracil fluticason (Flixotide) 60, 231, 232, 321 fluticason/salmeterol (Seretide) 231, 321 Foradil zie formoterol Forcid zie amoxicilline/clavulaanzuur formoterol (Foradil, Oxis) 54, 56, 61, 228, 322 formoterol/budesonide (Symbicort) 316, 322 Fortum zie ceftazidim foscarnet (Foscavir) 123, 247, 260, 322 Foscavir zie foscarnet ftisis 98 functionele residuaal capaciteit (FRC) 33 Fungizone zie amfotericine B oraal fysiotherapie 52, 57

REGISTER ganciclovir (Cymevene) 123, 247, 260, 322 Garacol zie gentamicine Garamycin zie gentamicine gastransport 16 gatifloxacine 105 geforceerde 1-seconde waarde (FEV1) 33 geforceerde vitale capaciteit (FVC) 32 gemcitabine (Gemzar) 270, 271, 322 Gemzar zie gemcitabine geneesmiddelen –, longaandoeningen door 183 –, pulmonale longaandoeningen door 190 gentamicine (Garacol, Garamycin, Septopal) 249, 254, 322 glucocorticosteroïden 222 Goodpasture, syndroom van 162 granulocytopenie 128 granulomateuze aandoeningen 155, 160 HAART 117, 125 Haemophilus influenzae 92, 127, 129 haemoptoë 19 hematopneumothorax 149 heparine (Heparine Leo) 179, 180, 322 Heparine Leo zie heparine herpes zoster 20, 144 herpes-simplex-virus 96, 127 histamine, dosis-effectcurve 43 Histoplasma capsulatum 127 histoplasmose, aids 121 hobby, longaandoeningen door 183 Hodgkin, ziekte van 123, 128 hoesten 13 hoestmiddelen 276 Holoxan zie ifosfamide HRCT 28 huisstofmijt 286 humorale immuunstoornis 126 Hycamtin zie topotecan hydrocortison (Solu-Cortef) 322 hydroxychloroquine (Plaquenil) 322 hypercapnie 64, 67 hyperreactiviteit, en allergie 44 hypersensitivity-vasculitis 155 hypertensie, pulmonale 163 –, NYHA-classificatie 168 –, WHO-classificatie 165

REGISTER hyperthyreoïdie 17 hyperventilatiesyndroom 17 hypoventilatie 67 hypoxemie 63, 67 idiopathische pulmonale fibrose, longtransplantatie 194 ifosfamide (Holoxan) 270, 271, 322 imipenem 237, 238, 249 imipenem/cilastatine (Tienam) 253, 323 Immune reconstitution Inflammatory syndrome 117 immunosuppressie, longtransplantatie 194 immuunstoornissen 110 Imuran zie azathioprine influenza 84 influenza-profylactica 272 influenzavaccin (Influvac, Vaxigrip) 272, 323 Influvac zie influenzavaccin inhalatieallergie, interventies 286 inhalatietherapie 49 inhalator, keuze 211 inspanningsastma 42 inspanningsonderzoek 34 inspectie, thorax 21 inspiratoir reservevolume (IRV) 32 Ipramol zie salbutamol/ipratropium ipratropium (Atrovent, Ipraxa) 59, 229, 323 Ipraxa zie ipratropium IRIS 117 isoniazide 105, 106, 108, 265, 267, 323 itraconazol (Trisporal) 246, 259, 323 Kapanol zie morfine retard Kaposisarcoom 123 Keflin zie cefalotine Kefzol zie cefalozine ketoliden 242 ketotifen (Zaditen) 323 kinderen, astma 37 kippenborst (pectus carinatum) 21 Klacid zie claritromycine Klebsiella pneumoniae 92 kooldioxyde-afvoer, vergroting 74 kortademigheid 15 Lampren zie clofazimine Langerhanscel-histiocytose 157, 161

335 laryngitis subglottica (pseudokroep) 79 laryngofaryngitis 85 Legionella pneumophila 92, 127 leukotrieenreceptorantagonisten 50, 53, 60, 224 levocabastine (Livocab) 323 levofloxacine (Tavanic) 84, 105, 249, 255, 323 lichamelijk onderzoek, thorax 21 linezolid (Zyvoxid) 105, 243, 258, 323 linksdecompensatie 17 Livocab zie levocabastine LMW-heparines 179,180 Lomusol zie cromoglicinezuur longaandoeningen, door geneesmiddelen, beroep, hobby 183 longcarcinoom 132, 133 longembolie 15, 17, 19, 171 longemfyseem zie emfyseem longfunctieonderzoek 31 longinfarct 19 longinfecties 110 longkanker 15, 130 -, aids-patiënten 124 longonderzoek, aanvullend 28 longparenchym, aandoeningen 17, 153 longrevalidatie 58 longtransplantatie 192 longziekten 13 luchtweginfecties 76 luchtwegobstructie, oorzaken 39 luchtwegreactiviteit, verhoogde 42 luchtwegverwijders 60 lupus erythematodes 128 lymfangioleiomyomatose 157 lymfangitis carcinomatosa 17 lymfklieraantasting, stadiëring bij longkanker 134, 135 MAC-infectie, aids-patiënten 118 macroliden 241 Mandol zie cefamandol Mantoux-reactie 101, 102 Marcoumar zie fenprocoumon Medacinase zie urokinase mediastinoscopie 30 mediastinotomie 31 mediastinum, neoplasmata 139 medroxyprogesteronacetaat (Depo-Provera) 286, 323

336 meloxicam (Movicox) 143, 323 meloxinam 323 mercapto-ethaansulfonzuur (Mistabron) 280, 324 Meronem zie meropenem meropenem (Meronem) 237, 254, 324 mesothelioom 44, 137, 186 metastasen, stadiëring bij longkanker 134, 135 methotrexaat (Emthexate, Metoject) 270, 324 methylprednisolon (Depo-Medrol, SoluMedrol) 194, 202, 232, 324 miliaire tuberculose 100 Minimale Interventie Strategie (MIS) 300 minocycline 257, 324 Minotab zie minocycline Mistabron zie mercapto-ethaansulfonzuur mometasone (Nasonex) 232, 324 monobactams 237 Monotrim zie trimethoprim montelukast (Singulair) 53, 60, 224, 234, 324 Moraxella catarrhalis 94 morfine (Oramorph) 143, 324 morfine retard (Kapanol, MS Contin) 143, 324 moutwerkerslong 189 Movicox zie meloxicam moxifloxacine (Avelox) 84, 105, 255, 267, 325 MRI 29, 131 MS Contin zie morfine retard mucolytica 276 Mucor sp. 129 mucoviscoïdosis 277 muromonab CD3 (Orthoclone okt3) 202, 325 myalgie 144 Myambutol zie ethambutol Mycobacterium 127 Mycobacterium africanum 101 Mycobacterium avium, AIDS 117 Mycobacterium bovis 101 Mycobacterium canetti 101 Mycobacterium kansasii 119 Mycobacterium microti 101 Mycobacterium tuberculosis 96, 101 Mycobutin zie rifabutine

REGISTER mycofenolaat 195 mycofenolaatmofetil (Cellcept) 200, 325 Mycoplasma pneumoniae 90 myelofibrose 128 N-acetylcysteïne 225 Naprovite zie naproxen naproxen (Aleve, Naprovite) 143, 325 Nasacort zie triamcinolon nasofaryngitis 76 Nasonex zie mometasone Navelbine zie vinorelbine Navirel zie vinorelbine Nebuhaler 58, 59 nedocromil (Tilade) 221, 325 Neisseria meningitidis 129 neoplasmata 130 –, pijnbestrijding 141 Neoral zie ciclosporine netilmicine (Netromycine) 254, 325 Netromycine zie netilmicine neuraminidaseremmers 85, 86, 274 neuritis, intercostale 144 nicotine(substitutie) 306 NMR 29 Nocardia 127 –, asteroides 96 Noceptin zie morfine retard non-adrenerg, non-cholinerg systeem 46 non-Hodgkin-lymfoom 123 nortryptiline (Notrilen) 306, 325 Noscapect ‘Roter’ zie noscapine noscapine (Noscapect ‘Roter’) 280, 325 Notrilen zie nortryptiline Noxafil zie posaconazol NTM 117 Obracin zie tobramycine ofloxacine (Tarivid) 105, 255, 267, 325 omalizumab (Xolair) 325 oncolytica 269 Ondine’s curse 69 Oradexon zie dexamethason Orelox zie cefpodoxim Orthoclone OKT3 zie muronomab-CD3 oseltamivir (Tamiflu) 274, 325 oseltamivir 260 Otrivin zie azelastine en xylomethazoline

REGISTER oxazolidonen 243 Oxis zie formoterol oxycodon (Oxycontin, Oxynorm) 325 Oxycontin zie oxycodon Oxynorm zie oxycodon paclitaxel (Paxene, Paclitaxin,Taxol) 271, 325 Paclitaxin zie paclitaxel 271, 325 palivizumab (Synagis) 326 palpatie, thorax 22 Panadol zie paracetamol paracetamol (Daro, Panadol, Perfalgan, Sinaspril) 143, 326 paracetamol/codeïne 143, 326 para-influenzavirus 90 paramethason 232 paraneoplastische symptomen 131 Paxene zie paclitaxel 271, 325 PCR 104 Pectofree zie dextromethorfan pectoriloquie 24 pemetrexed (Alimta) 270, 326 penicilline 84, 236 Pentacarinat zie pentamidine pentamidine (Pentacarinat) 115, 245, 258, 326 pentoxyverine (Balsoclase, Tuclase) 280, 326 Pentrexyl zie ampicilline percussie, thorax 22 Perfalgan zie paracetamol performance status 136 perfusiescan 29 PET-scan 29 Phadiatop-test 40 Pharmacia CAP-systeem, allergietest 41 piepen 18 pijn 20, 141 piperacilline 236, 249, 251, 326 piperacilline/tazobactam (Tazocin) 252, 327 Plaquenil zie hydroxychloroquine Platosin zie cisplatine plethysmografie 34 pleura, neoplasmata 137 pleura-aandoeningen, niet-maligne 144 pleurapijn 144 pleuravocht 145

337 pleurawrijven 26 pleuritis 20, 100 pleuropneumonie 20 pneumoconiosen 183 Pneumocystis carinii 94, 127 Pneumocystis joroveci pneumoni 112 pneumonie 17, 82, 85 –, idiopathische interstitiële 153 –, karakteristieken 90 pneumonitis, interstitiële 124 pneumothorax 16, 21, 146 pneumovax 112 poederinhalator 209 polyangiitis-overlapsyndroom 155 posaconazol (Noxafil) 259, 327 Pred forte zie prednisolon prednisolon (Di-Adreson-F Aquosum, Pred Forte, Prednisolon minims, Ultracortenol) 51, 52, 57, 59, 195, 198, 233, 327 prednison 51, 52, 57, 59, 115, 195, 198, 233, 327 Prevalin zie cromoglicinezuur progestagenen 284 Prograft zie tacrolimus proliferatieve aandoeningen 157 proteïnose, alveolaire 163 Provera zie medroxyprogesteronacetaat pseudokroep 14, 16, 79 Pseudomonas aeruginosa 94, 127, 129 Pulmicort zie budesonide Pulmozyme zie dornase alfa pursed lips breathing 22 pyrazin 265 pyrazinamide 105, 106, 109, 267, 327 Q-koorts 94 Qvar zie beclometason radionucleaire technieken 29 Rami zie dextromethorfan Rapamune zie sirolimus RAST 35 –, allergietest 41 Rebetol zie ribavirine oraal Relenza zie zanamivir Respifor 58 respiratoire afwijkingen, bij collageenvasculaire aandoeningen 158 respiratoire insufficiëntie 62, 71 rhinitis 76 –, immunotherapie 287

338 Rhizopus sp. 129 rhonchi 25 ribavirine inhalatie (Virazole) 260, 327 ribavirine oraal (Rebetol, Copegus) 327 ribfracturen, pneumothorax 146 rifabutine (Mycobutin) 105, 327 Rifadin zie rifampicine rifampicine (Rifadin) 105, 106, 108, 120, 265, 267, 327 rifapentine 105 Rocephin zie ceftriaxon rofecoxib (Vioxx) 143 roken 37, 130, 297 roxitromycine (Rulide) 256, 327 RS-virus 90 Rulide zie roxitromycine Rye, syndroom van 87 salbutamol (Airomir, Ventolin) 51, 228, 229, 327 salbutamol/ipratropium (Combivent, Ipramol) 228, 229, 328 salmeterol (Serevent) 56, 61, 228, 328 Sandimmune zie ciclosporine sarcoïdose 156 schimmelinfecties 120 schoenmakersborst (pectus excavatum) 21 scoliose 21 scopie 30 Septopal zie gentamicine Seretide zie fluticason/salmeterol Serevent zie salmeterol silicose 183 Simulext zie basiliximab Sinaspril zie paracetamol Singulair zie montelukast sirolimus (Rapamune) 200, 328 slaapapnoesyndroom (SAS) 62, 68, 69, 75 slaapafhankelijk alveolair hypoventilatiesyndroom, zie slaapapnoesyndroom Solu-Cortef zie hydrocortison Solu-Medrol zie methylprednisolon spanningspneumothorax 149 spiraal-CT –, longembolie 184 spiraal-CT 29 Spiriva zie tiotropium spirografie 32 sputum 15

REGISTER –, opgeven 18 sputumonderzoek 28 squawk (squeak) 25 Staphylococcus aureus 92, 129 steekwonden, pneumothorax 146 stoppen met roken 299 Streptase zie streptokinase Streptococcus pneumoniae 90, 127, 129 streptokinase (Streptase) 181, 328 streptomycine 265 Strongyloides stercoralis 127 sulfamethoxazol 114 Symbicort zie budesonide/formoterol Symmetrel zie amantadine Synagis zie palivizumab Syntaris zie flunisolide tacrolimus (Prograft) 195, 198, 328 takayasu-arteriitis 155 Tamiflu zie oseltamivir Tarceva zie erlotinib Tarivid zie ofloxacine Tavanic zie levofloxacine taxanen 271 Taxol zie paclitaxel Taxotere zie docetaxel Tazocin zie piperacilline/tazobactam telithromycine 242 terbutaline (Bricanyl) 51, 228, 328 tetracycline 244, 257, 328 teugvolume (VT) 32 theofylline (Theolair) 52, 53, 230, 285, 329 theofyllinederivaten 283 theofyllinepreparaten 220 Theolair zie theofylline thoracaal gasvolume (TGV) 34 thoracoscopie 30 thoraxfoto 28 thoraxonderzoek 21 thymocytenglobuline (ATG, Thymoglobuline) 202, 329 Thymoglobuline zie thymocytenglobuline Tienam zie imipenem/cilastatine Tietze, syndroom van 144 Tiffeneau-ratio 33 tijmpreparaat 280 Tilade zie nedocromil tiotropium (Spiriva) 56, 229, 329 Tobi zie tobramycine inhalatie

REGISTER tobramycine (Obracin) 249, 254, 329 tobramycine inhalatie (Tobi) 329 tonsillitis 77 Toposin zie etoposide topotecan (Hycamtin) 270, 329 totaal IgE 40 Toxoplasma gondii 127 tracheitis 80 tracheobronchitis 80, 85 Tracleer zie bosentan transthoracale punctie 31 triamcinolon (Nasacort) 232, 233, 329 trimethoprim (Monotrim) 114, 258, 329 Trisporal zie itraconazol trombose, diepe veneuze 172 tuberculine, PPD 101 tuberculose 15, 19, 98 –, aids 115 –, en nierfunctiestoornsisen 266 –, en zwangerschap 265 tuberculostatica 261 Tuclase zie pentoxyverine Ultracortenol zie prednisolon urokinase (Medacinase) 181, 329 valaciclovir (Zelitrex) 260, 329 vancomycine 242 varenicline (Champix) 304, 329 varicella-zoster-virus 96, 127 vasculitiden 155 Vaxigrip zie influenzavaccin ventilatie/doorstromingsstoornissen 66 ventilatie/perfusiescintigrafie, longembolie 178 ventilatiescan 29 ventilatoire insufficiëntie 62 Ventolin zie salbutamol Vepesid zie etoposide vernevelaar 211 verslaving, roken 297 vesiculair geruis 23 Vfend zie voriconazol Vibramycin zie doxycycline Vicks zie dextromethorfan vinblastine (Blastivin) 329 vinca-alkaloïden 271 vincristine 329 vincristine/vinblastine 271 vinorelbine (Navelbine) 271, 329 Vioxx zie rofecoxib

339 VIP 46 Virazole zie ribavirine inhalatie Vistide zie ciclofovir vitale capaciteit (VC) 32 Vividrin zie cromoglicinezuur vogelhouderslong 189 Volumatic 59 volumestroommeting 33 voriconazol (Vfend) 246, 260, 329 Waldenström, ziekte van 128 Wegener, granulomatose van 155 Wellbutrin zie bupropion Wells, score van 173 Wellvone zie atovaquon Xolair zie omalizumab xylomethazoline (Otrivin) 329 Zaditen zie ketotifen zanamivir (Relenza) 260. 275, 330 Zelitrex zie valaciclovir ziehl-neelsen-kleuring 104 Zinacef zie cefuroxim Zithromax zie azitromycine Zovirax zie aciclovir zuurstof 52 zuurstoftoediening 73 Zyban zie bupropion Zyvoxid zie linezolid

Verklaring afkortingen BAL CMV ELISA f FEV1 g HSV i.c.r. IF IgE/IgG im inf-poeder inf-set inf-vl. inh-poeder inh-vl. inj-vl. iv L MRC PCP po PPD R RAST RS-virus sc tb t1/2 u VIP VZV ww-spuit ZN

broncho-alveolaire lavage cytomegalovirus enzyme-linked immunosorbent assay feces geforceerd expiratoir volume in 1 sec.; 1-seconde capaciteit gal herpes-simplexvirus intercostale ruimte directe immunofluorescentie immunoglobuline E/G intramusculair infusiepoeder infusieset infusievloeistof inhalatiepoeder inhalatievloeistof injectievloeistof intraveneus lever minimaal remmende concentratie P. carinii-pneumonie per os purified protein derivate retard-/sustained release vorm radio-allergo-sorbent-test respiratoir syncytieel virus subcutaan tuberculose halfwaardetijd urine vasoactive intestinal peptide varicella-zoster-virus wegwerpspuit Ziehl-Neelsen (kleuring)

342 A. fumigatus A. israeli M. catarrhalis B. pertussis C. burnetii C. difficile C. neoformans C. pneumoniae C. psittaci C. trachomatis H. influenzae K. pneumoniae L. pneumophila M. africanum M. bovis M. canettii M. microti M. pneumoniae M. tuberculosis N. asteroides P. aeruginosa P. carinii S. aureus S. epidermidis S. pneumoniae

VERKLARING AFKORTINGEN Aspergillus fumigatus Actinomyces israeli Moraxella catarrhalis Bordetella pertussis Coxiella burnetii Clostridium difficile Cryptococcus neoformans Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Chlamydia trachomatis Hemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Legionella pneumophila Mycobacterium africanum Mycobacterium bovis Mycobacterium canettii Mycobacterium microti Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Nocardia asteroides Pseudomonas aeruginosa Pneumocystis carinii Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae