Het Oncologie Formularium: een praktische leidraad 978-90-313-6263-9, 978-90-313-8682-6 [PDF]

Zitiervorschau

Het Oncologie Formularium

Het Oncologie Formularium een praktische leidraad

onder redactie van dr. ir. J.J.M. van der Hoeven, prof. dr. D.T.Th. Wagener, drs. J.Ph. Dalmeijer met medewerking van drs. M.H.M.E. Anten, dr. P. Baas, dr. L.V.A.M. Beex, prof. dr. M.J. van den Bent, dr. A. Bex, dr. J.A. Burgers, dr. O.R.C. Busch, dr. A. Cats, drs. E.C.C. Cauberg, dr. F. van Coevorden, prof. dr. C.M.F. Dirven, dr. F.A.L.M. Eskens, dr. A. van der Gaast, dr. M.J.P. Gerritsen, prof. dr. W.R. Gerritsen, prof. dr. D.J. Gouma, prof. dr. T.M. van Gulik, prof. dr. J.B.A.G. Haanen, dr. F.J.A. van den Hoogen, dr. A. Jager, dr. M.J.A. de Jonge, dr. M.J. Kersten, S. Kloen, prof. dr. J.J.B. van Lanschot, dr. M.B.E. Menke-Pluijmers, prof. dr. M.A.W. Merkx, dr. R.T. Netea-Maier, prof. dr. G.J. Ossenkoppele, dr. M.C. Pasch, prof. dr. C.J.A. Punt, dr. R. Raaijmakers, prof. dr. Th.M. de Reijke, drs. C.M. van Rij, prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette, dr. M.M. van Rossum, dr. C. Seynaeve, dr. S. Sleijfer, drs. V.M.C.W. Spaander, drs. T. Tuytten, prof. dr. R.H.M. Verheijen, dr. B.P.L. Wijnhoven, prof. dr. J.H.W. de Wilt, dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen, dr. S. Zweegman

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2010

© 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 6263 9 ISSN 1877-5632 NUR 870/871 Ontwerp omslag: Designworks, Oud Gastel Ontwerp binnenwerk: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Cross Media Solutions - Ten Brink, Alphen aan den Rijn

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Redacteuren en medewerkers 9

9

Voorwoord 14

14

deel 1 – inleiding 17

17

19 Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

19

deel 2 – verschillende tumorsoorten 29

29

2

Longkanker 31

31

3

Colorectaal carcinoom 45

45

4

Mammacarcinoom 58

58

5

Huidtumoren 71

71

6

Prostaatkanker 84

84

7

Blaascarcinoom 107

107

8

Schildkliercarcinoom 122

122

9

133 Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

133

10

Niercelcarcinoom 149

149

11

Slokdarmcarcinoom 157

157

1

6

Het Oncologie Formularium

12

Maagcarcinoom 167

167

13

Pancreascarcinoom 179

179

14

Tumoren van de galwegen 186

186

15

Hoofd-halstumoren 191

191

16

Hersentumoren 205

205

17

Leukemie 236

236

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom 250 250

19

Lymfomen 267

267

20

Wekedelentumoren 276

276

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren 288

288

299 3 – korte beschrijving van deel cytostatica

299

Principes van systemische antikankerbehandeling 301

301

deel 4 – patiëntenverenigingen 327

327

329 Patiëntenverenigingen Nederlandse Federatie van 329 Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) 329 330 BorstkankerVereniging 331 Nederland (BVN) Stichting Contactgroep Prostaatkanker (SCP) 332 Vereniging Waterloop (blaas- en nierkanker) 332 Stichting Doorgang (kanker aan het 333 spijsverteringsstelsel) Nederlandse Stomavereniging 333 Contactgroep GIST (Gastro Intestinale Stroma 333 Tumor) Stichting Olijf (gynaecologische kanker) 334 Stichting Longkanker 334 Asbest Slachtoffers Vereniging Nederland (AVN) 334

329

22

329 330 331 332 332 333 333 333 334 334 334

Inhoud

7

335 LymfeklierkankerVereniging Nederland (LVN) Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten 335 (CKP) Stichting Contactgroep Leukemie (SCL) 336 Contactgroep Stamceltransplantaties (SCT) 336 Vereniging Cerebraal (Werkgroep Hersentumoren) 336 Stichting Klankbord (hoofd-halskanker) 337 Patiëntenvereniging NSvG (stembandlozen) 337 Stichting Melanoom (alle vormen van huidkanker) 337 Stichting Kernzaak (testiskanker) 338 Polyposis Contactgroep (PPC) 338 Vereniging HNPCC-Lynch 338 Belangengroep M.E.N. 339 Belangenvereniging Von Hippel Lindau (VHL) 339 Stichting Allochtonen en Kanker (SAK) 340 Stichting Jongeren en Kanker (SJK) 340 Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) 340 Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland (STSN) 341 De Vereniging ‘Ouders, Kinderen en Kanker’ 341 (VOKK) Stichting Instellingen PsychoSociale Oncologie 341 (IPSO) Verder in Balans 342

335 335 336 336 336 337 337 337 338 338 338 339 339 340 340 340 341 341 341 342

Geneesmiddelenlijst 343

343

Register 348

348

Redacteuren en medewerkers

Redacteuren Dr. ir. J.J.M. van der Hoeven internist-oncoloog, Medische Centrum Alkmaar (voorzitter NVMO) Prof. dr. D.T.Th. Wagener emeritus hoogleraar medische oncologie Drs. J.Ph. Dalmeijer arts en palliatief consulent Medewerkers Mevr. drs. M.H.M.E. Anten neuro-oncoloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht Dr. P. Baas oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. L.V.A.M. Beex internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. M. J. van den Bent neuro-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Dr. A. Bex oncologisch uroloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

10

Het Oncologie Formularium

Dr. J.A. Burgers oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. O.R.C. Busch gastro-intestinale chirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. dr. A. Cats maag-, darm- en leverarts, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Mevr. drs. E. C. C. Cauberg onderzoeker, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. F. van Coevorden oncologisch chirurg, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Prof. dr. C.M.F. Dirven neurochirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. F.A.L.M. Eskens internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. A. van der Gaast internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Mevr. dr. M.J.P. Gerritsen dermatoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. W.R. Gerritsen oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Prof. dr. D.J Gouma chirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Prof. dr. T.M. van Gulik chirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Redacteuren en medewerkers

Prof. dr. J.B.A.G. Haanen medisch oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. F. J. A. van den Hoogen keel-, neus- en oorarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. A. Jager internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Mevr. dr. M.J.A. de Jonge internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Mevr. dr. M.J. Kersten internist-hematoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. S. Kloen co-assistent urologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Prof. dr. J.J.B. van Lanschot gastro-intestinale chirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Mevr. dr. M.B.E. Menke-Pluijmers oncologisch chirurg, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Prof. dr. M.A.W. Merkx kaakchirurg, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. R.T. Netea-Maier endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

11

12

Het Oncologie Formularium

Prof. dr. G.J Ossenkoppele hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. M.C. Pasch dermatoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. C.J.A. Punt medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Dr. R. Raaijmakers uroloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht Prof. dr. Th.M. de Reijke uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. drs. C.M. van Rij radiotherapeute, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. dr. M.M. van Rossum dermatoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. C. Seynaeve internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Dr. S. Sleijfer internist-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum – Daniel den Hoed, Rotterdam Mevr. drs. V.M.C.W. Spaander maag-, darm, en leverarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Redacteuren en medewerkers

13

Drs. T. Tuytten oncologisch uroloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht Prof. dr. R.H.M. Verheijen oncologisch gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Dr. B.P.L. Wijnhoven gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Prof. dr. J.H.W. de Wilt chirurg-oncoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Mevr. dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen internist-hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Mevr. dr. S. Zweegman internist-hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Voorwoord Tuberculose was in de negentiende eeuw de belangrijkste aandoening die tot de dood leidde. In de twintigste eeuw veranderde dat en werden hart- en vaataandoeningen de belangrijkste doodsoorzaak. Maar nu, in de eenentwintigste eeuw, is dat kanker. Elke huisarts, elke specialist, in welke discipline dan ook, komt in zijn leven met kanker in aanraking. Ook elke leek maakt in zijn directe omgeving kanker mee. Het lag dan ook voor de hand dat in de formulariumreeks het onderwerp oncologie ter sprake zou komen. Dit boekwerk is echter meer dan een formularium. Het is niet gericht op de medicatie, maar op de huidige kennis betreffende de diverse vormen van kanker en is in feite een uitgebreid compendium geworden op het gebied van de oncologie. Naast een aantal algemene hoofdstukken betreffende de incidentie van de verschillende kankersoorten, oorzaken en diagnostiek en de behandeling van kanker, waarbij ingegaan wordt op de principes van chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormonale therapie en doelwittherapie (targeted therapy), komen de belangrijkste tumorsoorten ter sprake. In de opbouw van de hoofdstukken is zo veel mogelijk uniformiteit nagestreefd. Naast de incidentie, oorzaken en erfelijke factoren, klachten en specifieke diagnostiek komen de behandelmogelijkheden aan bod. Speciale aandacht is gegeven aan de prognose en het beloop indien geen curatie te bereiken valt. In zoverre specifiek wordt ook op de palliatieve mogelijkheden ingegaan. De hoofdstukken worden afgesloten met een samenvatting van de kernpunten, waardoor een snelle oriëntatie mogelijk wordt. Aan het eind zijn patiëntenverenigingen met hun contactadressen opgenomen en een register. De redactie is erin geslaagd auteurs aan te trekken die op de door hen besproken onderwerpen een specifieke expertise hebben opgebouwd. Een huisarts in de redactie bewaakte de inhoud, zodat die niet te gedetailleerd of te specialistisch is geworden. Dit heeft geleid tot heldere hoofdstukken, ideaal geschikt om snel in de problematiek van een bepaalde kankersoort thuis te raken. Het formularium is in eerste instantie geschreven als een naslagwerk voor huisartsen, maar ook andere professionals die zich direct of indirect met de zorg

Voorwoord

15

van patiënten met kanker bezighouden kunnen er hun voordeel mee doen. Ook in de medische opleiding en in de beroepsopleiding tot huisarts kan dit boekwerkje zijn vruchten afwerpen. De redactie wil alle auteurs hartelijk danken voor hun medewerking. Ten slotte heeft de redactie zijn inhoudelijke werk alleen kunnen doen omdat alle organisatorische werkzaamheden op een uitstekende wijze door de uitgever, dr. Martijn Roelandse, werden uitgevoerd.

Deel 1 – Inleiding

1

Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

Prof. dr. W.R. Gerritsen Volgens de overlevering was het Hippocrates die overeenkomst zag tussen een kreeft met zijn dreigende scharen en de ziekte kanker. Hij zou het geweest zijn die het Griekse woord ‘karkinos’ gebruikte om de eigenschappen van de ziekte te beschrijven. Een kwaadaardig gezwel wordt gekenmerkt door ongebreidelde groei met invasie in normaal weefsel, plus de eigenschap zich te kunnen verspreiden naar andere plaatsen in het lichaam. Deze verspreiding van kankercellen kan verlopen via de lymfeklieren of via de bloedbaan, waardoor uitzaaiingen kunnen ontstaan in vitale organen zoals lever, longen en botten enzovoort. Kanker is vooral een ziekte van de oudere mens; hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op het krijgen van kanker. In Nederland wordt 70% van alle nieuwe gevallen gediagnosticeerd bij mensen boven de 60 jaar. De vergrijzing van de Nederlandse bevolking maakt dat artsen steeds vaker geconfronteerd worden met patiënten met de diagnose kanker. Bij ongeveer 10-15% van de kankerpatiënten wordt later nog een tweede vorm van kanker vastgesteld. De meest voorkomende vormen van kanker in Nederland zijn weergegeven in figuur 1. Bij mannen komt kanker iets frequenter voor dan bij vrouwen, met een incidentie van 5,3 per 1.000. Bij mannen ziet men vooral prostaatkanker, gevolgd door longkanker en dikkedarmkanker. Huidtumoren zijn een vaak voorkomende tumor bij zowel mannen als vrouwen. Bij vrouwen is de incidentie 4,8 per 1.000. De meest voorkomende kankers bij vrouwen zijn borstkanker, dikkedarmkanker en longkanker. Patiënten hebben de neiging om alle soorten kanker op een hoop te gooien en hebben de vrees dat elke kanker eindigt in de dood. Echter, de getallen van de vijfjaarsoverleving zoals weergegeven door het Integraal Kankercentrum Amsterdam (figuur 2) laten

20

Het Oncologie Formularium

mannen % 30 25 20 15 10 5

vrouwen 0 5 10 15 20 25 30 %

0

rangnummer

rangnummer

Prostaat Long, bronchus en trachea Borst Colon en rectum 3 Huid, overig 4 5 Blaas en urinewegen overige Hoofd en hals 6 Baarmoederlichaam Maligne lymphomen 7 Huid, melanomen 8 Ovarium Maag 9 Leukemie Nier 10 1 2

22,1 15,5 13,8 7,1 5,1 4,1 3,8 3,6 2,9 2,7

3 1 2 4

9,2 30,9 13,1 5,9

10 6 7 5 8

2,1 4,2 3,6 4,9 2,7

9

2,3

Figuur 1 Relatief aandeel en rangorde van de tien meest voorkomende vormen van kanker bij mannen en vrouwen in 2006 Bron: Integraal Kankercentrum Amsterdam (IKA)

0%

percentage overleving 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

mondholte keelholte strottenhoofd slokdarm maag colon & rectum long mesothelioom melanoom huid weke delen borst cervix corpus ovarium prostaat testis nier blaas hersenen schildklier onbekend

voor 1992 1993-1996 1997-2000 2001-2008

Figuur 2 Relatieve vijfjaarsoverleving naar lokalisatie en periode van diagnose Bron: Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)

1

Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

21

zien dat dit voor veel tumorsoorten niet het geval is. Zeer veel tumoren hebben een vijfjaarsoverleving van meer dan 50%, wat inhoudt dat meer dan 50% van de patiënten vijf jaar na de primaire behandeling voor kanker nog in leven is. De tumoren met de slechtste prognose zijn kankers uitgaande van hersenen en het pancreas, keel, slokdarm, maag, long en eierstokken. In het algemeen hebben kankers die in een vroeg stadium ontdekt worden de beste prognose. Figuur 2 illustreert ook de veranderingen in overleving in de loop van vijftien jaar. Voor de meeste kankers neemt de overleving toe met enkele procenten. Een toename in overleving van meer dan 10% wordt gezien bij kankers van strottenhoofd, borst en prostaat. De verbeterde overleving is het gevolg van het vroeger stellen van de diagnose en verbeterde behandelopties. 1.1

Ontstaan van kanker

Elke cel in ons lichaam bezit hetzelfde genenpakket, maar niet alle genen worden geactiveerd. Welke genen tot expressie komen hangt af van waar de cel zich bevindt (bijvoorbeeld lever, long, hersenen). Een huidcel deelt heel snel (elke twee weken), terwijl een hersencel bijna niet deelt. Daarnaast bepaalt de omgeving van de cel ook mede het gedrag van de cel. De omgeving maakt vaak groeifactoren die weer binden aan een cel en zo het gedrag van de cel bepalen. Het proces van celdeling is nauwkeurig gereguleerd; er worden net zoveel cellen vervangen als er doodgaan. Bij het regulatieproces zijn drie soorten genen betrokken: oncogenen, suppressorgenen en DNA-reparatiegenen. Kanker ontstaat doordat er mutaties optreden in het DNA die doorgegeven worden aan de dochtercellen. Mutaties in oncogenen zetten cellen aan tot ongebreidelde deling, suppressorgenen onderdrukken de vorming van kanker en mutaties heffen de remming op. De DNA-reparatiegenen zorgen voor herstel van mutaties. Zeer regelmatig vinden er mutaties plaats en deze worden weer effectief gerepareerd. In elke cel bestaat een gen uit twee allelen, het één afkomstig van de vader en het ander van de moeder. Voor het ontstaan van kanker moet er in een oncogen vaak maar een mutatie in één allel optreden, terwijl bij de andere twee genen in beide allelen mutaties moeten optreden. Door de functie van de regelgenen ontstaat kanker gelukkig niet makkelijk. Er moeten

22

Het Oncologie Formularium

duizenden mutaties optreden alvorens zich een gezwel vormt. Bij de meeste vormen van kanker moeten er meer dan vijf genen veranderd zijn voordat een tumor gaat groeien. Mutaties in genen kunnen ontstaan door schadelijke stoffen zoals bestraling, chemische stoffen, maar vooral door genotmiddelen zoals roken, alcohol en voeding. De schattingen zijn dat 30% van de kankers worden veroorzaakt door verkeerde voeding (inclusief alcohol), en 25% door roken. Een huisarts is als geen ander op de hoogte van de levensstijl van mensen in zijn praktijk en goede voorlichting hierover zou helpen om kanker te voorkomen! 1.2

Opsporen van kanker

Er zijn geen specifieke symptomen die wijzen op kanker. Dit is de valkuil voor elke huisarts/specialist, want bijna elke kankerpatiënt vraagt of de diagnose kanker niet eerder vastgesteld had kunnen worden. Een logische en terechte vraag van de kant van de patiënt, die niet weet dat een gezwel zich in vele maanden ontwikkelt en vreest dat elke dag uitstel van behandeling leidt tot een grotere kans op het ontstaan van uitzaaiingen. Het belangrijkste onderzoek is en blijft de anamnese. Vandaar dat de huisarts een zeer belangrijke rol speelt, omdat hij op basis van de anamnese het beste de afweging kan maken van mogelijke symptomen wijzend op een kanker. De meest voorkomende klachten zijn: – onbegrepen hoofdpijn, misselijkheid/braken in de ochtend of neurologische uitval; deze symptomen kunnen wijzen op een hersentumor; – blijvende hoest of heesheid, eventueel met hemoptoë; heesheid kan veroorzaakt worden door een gezwel op de stemband of door een druk op de nervus recurrens die in het mediastinum loopt. Langdurig hoesten, vooral in combinatie met hemoptoë, kan wijzen op longkanker; – slikklachten; niet goed passeren van voedsel kan wijzen op een slokdarmcarcinoom of maagcarcinoom; – maagklachten niet reagerend op maagzuurremmers verdienen nadere diagnostiek; – verandering aan moedervlekken of jeuk of bloedingen; verdient aandacht en een biopsie;

1

Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

23

– veranderingen in de huid; schilferend plekje of verhevenheid kan wijzen op basaalcelcarcinoom en bij twijfel is een verwijzing naar een dermatoloog aangewezen; – knobbel in de borst; hoewel de meeste zwellingen goedaardig zijn, moet een analyse bestaan uit lichamelijk onderzoek, mammografie en eventueel echografie en een biopsie op basis van anamnese en onderzoek; – vergrote, niet-pijnlijke lymfeklieren kunnen wijzen op een lymfoom of een locoregionaal gemetastaseerde tumor, verwijzing naar een hematoloog is meestal aangewezen; – vergrote zaadbal; weinig mannen melden spontaan een vergrote zaadbal! Echter, bij elke verdenking van een veranderde grootte verdient een verwijzing naar de uroloog aanbeveling; – ongewoon vaginaal bloedverlies of abnormale afscheiding kan wijzen op een tumor in vagina, baarmoederhals of baarmoeder zelf, bij twijfel over oorzaak verwijzen naar gynaecoloog; – toegenomen buikomvang kan wijzen op ascites welke diagnose door lichamelijk onderzoek of echografie vastgesteld kan worden; – blijvende verandering in de stoelgang zonder duidelijke aanleiding of ongewoon bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting kan wijzen op dikkedarmkanker en is reden voor doorverwijzing voor een coloscopie; – urinewegproblemen bij mannen wijzen meestal op een goedaardige vergroting van de prostaat, maar aanvullend digitaal rectaal onderzoek van de prostaat en een PSA-bepaling kunnen helpen om de diagnose prostaatkanker te stellen. Bedenk dat 25% van de prostaatkankers wordt vastgesteld bij een normaal PSA; – onbegrepen gewichtsverlies is altijd een alarmsymptoom voor nader onderzoek; – onbegrepen, langdurige zwelling na sporttrauma; een sporttrauma maakt plotseling duidelijk dat er een pijnlijke zwelling is die maar niet weggaat. Vooral nachtelijke pijn moet een waarschuwing zijn dat er meer aan de hand is. Vooral bij jonge mensen ziet men nogal eens een verlate diagnose doordat niet gedacht wordt aan een sarcoom.

24

Het Oncologie Formularium

1.3

Diagnostiek

De anamnese is het belangrijkste instrument voor huisarts/specialist. Vaak zal aansluitend verdere beeldvorming moeten plaatsvinden. Echografie en CT-scan zijn weinig belastende onderzoeken. Met de moderne CT-apparatuur kan binnen vijf tot tien minuten een CT-scan worden gemaakt, waardoor de stralingsbelasting gering is. Meer belastend voor de patiënt zijn de scopieën, van slokdarm en maag bij passageklachten, bovenbuikspijn en ijzergebreksanemie, van colon bij veranderd defecatiepatroon, bloedverlies bij de ontlasting en ijzergebreksanemie, van de luchtwegen bij hemoptoë, onverklaarde hoest en een tumor zichtbaar op röntgenfoto, en van de blaas bij hematurie en mictieklachten. Om de diagnose kanker te kunnen stellen is eigenlijk altijd een biopsie nodig, Slechts in een beperkt aantal gevallen zijn tumormarkers behulpzaam bij het stellen van een diagnose. Bij testistumoren zijn vaak het alfa-1-foetoproteïne- en het bèta-HCG-gehalte in het bloed verhoogd. Bij primaire levercelkanker is het alfa-1-foetoproteïnegehalte ook vrijwel altijd verhoogd. Bij andere tumoren kunnen tumormarkers in het bloed zoals CEA (bij coloncarcinoom, maar ook bij andere epitheliale tumoren) CA 15.3 (bij mammacarcinoom) en CA 19.9 (bij pancreascarcinoom) soms gebruikt worden om het beloop van de ziekte en de reactie op behandeling te vervolgen. 1.4

Stadiëring

Als de diagnose kanker gesteld is, moet het stadium van de ziekte worden vastgesteld; in vakjargon wordt veelal over stadiëring gesproken. Pas als weefselonderzoek een diagnose heeft opgeleverd en met het stadiëringsonderzoek de uitgebreidheid van de tumor is vastgesteld, kan een behandelplan worden opgesteld. De stadiëring vindt plaats volgens de TNM-classificatie; de T staat voor tumorgrootte, de N voor het aantal positieve lymfeklieren en de M voor metastasen op afstand. De gevoeligheid van onderzoeken verschilt nogal; lichamelijk onderzoek is minder gevoelig dan een echografie; een CT-scan of MRI is het meest gevoelig. Een PET-scan (radio-isotopenonderzoek met vooral glucose) geeft weer meer informatie en is nu standaard voor de

1

Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

25

stadiëring van bijvoorbeeld longkanker. Bedenk dat de moderne apparaten steeds minder belastend zijn en derhalve moet niet geaarzeld worden een dergelijk onderzoek aan te vragen. Een goede stadiëring is essentieel en er lijkt zich een tendens te ontwikkelen dat voorafgaande aan de primaire behandeling van een patiënt de gegevens van het weefselonderzoek en het stadiëringsonderzoek multidisciplinair (door een team waarin in ieder geval de orgaanspecialist, patholoog, radioloog, chirurg-oncoloog, internist-oncoloog en radiotherapeut zitting hebben) besproken worden en de patiënt daarna een advies over de voorgenomen behandeling krijgt. 1.5

Behandeling

De belangrijkste ontwikkelingen in de behandeling zijn de volgende. – Chirurgie: voor de meeste tumorsoorten is chirurgie nog steeds de primaire behandeling. Dat geldt vooral voor de meest frequent voorkomende tumorsoorten zoals longkanker, borstkanker en dikkedarmkanker. Voor veel soorten van kanker geldt dat als de primaire tumor chirurgisch niet radicaal verwijderd kan worden, de kans op genezing gering is. De opkomst van steeds meer laparoscopische ingrepen leidt vaak tot sneller ontslag uit het ziekenhuis. De meest recente ontwikkeling is de zogenaamde robotchirurgie, waarbij met nog meer precisie kan worden geopereerd. Kortom, de tendens is een optimaal resultaat te bereiken met een minimaal invasieve ingreep. – Radiotherapie: de technische ontwikkelingen op het gebied van radiotherapie zijn groot. Door betere koppeling van CTscanbeelden en bestralingsapparatuur kan de tumor veel preciezer bestraald worden met minder beschadiging van normaal weefsel. Dit laatste leidt tot een betere bestraling (hogere dosis) op de tumor. De ontwikkeling voor de komende jaren is dat de radiotherapie niet alleen meer gegeven mag worden in een radiotherapeutisch centrum, maar dat meerdere ziekenhuizen een bestralingsafdeling gaan opzetten. Een welkom initiatief voor de patiënt. Echter, naast de aanschaf van een bestralingsapparaat is kwaliteitsbewaking essentieel. Een rapport van de Inspectie voor de Gezondheidszorg heeft aange-

26

Het Oncologie Formularium

toond dat dat soms een zwak punt is, vandaar dat nieuwe bestralingsinstituten samenwerking zoeken met een groot bestralingscentrum. – Chemotherapie: de afgelopen tien jaar is de grote winst geweest dat de bijwerkingen steeds beter konden worden bestreden, waardoor veelal een poliklinische behandeling kan worden gegeven. Het lukt ook steeds meer patiënten om tijdens de behandeling te blijven werken en te sporten. Hoewel veel begeleiding vanuit het ziekenhuis wordt gegeven, blijft de rol van de huisarts heel belangrijk, vooral na een intensieve behandelperiode in het ziekenhuis. De tendens is niet pas in te grijpen als een patiënt afgevallen is, het psychisch zwaar heeft of vermoeid blijft, maar een proactieve houding aan te nemen als professional om te voorkomen dat dergelijke symptomen optreden. – ‘Targeted’ therapie: het principe van deze behandeling is dat er gebruik wordt gemaakt van medicijnen die specifiek gericht zijn tegen een receptor die op de tumorcellen aanwezig is en tegen stoffen die door tumorcellen gemaakt worden. Het gaat hierbij om monoklonale antilichamen – dit zijn grote moleculen en ze moeten daarom meestal intraveneus worden toegediend – en zogenaamde ‘small molecules’ (-nib’s) die oraal kunnen worden toegediend. Om te kunnen groeien hebben tumorcellen voedingsstoffen nodig. Deze krijgen ze toegevoerd via bloedvaatjes. De genoemde monoklonale antilichamen en small molecules remmen vooral de aanmaak van zogenaamde tumorbloedvaatjes en remmen daarmee de tumorgroei. Deze middelen worden steeds meer toegepast en hebben een heel apart bijwerkingenprofiel. De bekendste bijwerkingen zijn hypertensie bij antiangiogenesemiddelen en ernstige acne bij middelen die de epidermale groeifactor(EGF)receptor blokkeren. De ontwikkeling is dat deze medicijnen niet aan alle patiënten worden voorgeschreven, maar dat een diagnostische test bepaalt of een patiënt een hoge kans maakt op deze therapie te reageren. Deze ontwikkeling van ‘personalized medicine’ maakt dat er in de nabije toekomst sprake zal zijn van veel verschillende behandelingen per tumorsoort. – Hormonale therapie: deze vorm van antitumortherapie wordt vooral toegepast bij borstkanker en prostaatkanker. In beide

1

Algemene aspecten, incidentie, oorzaken, alarmsymptomen en principes van behandeling van kanker

27

gevallen heeft dit een effect op de psyche van de patiënt en de relaties van een patiënt(e). De huisarts heeft een rol om vroegtijdig te beginnen met psychosociale begeleiding. – Gen-immunotherapie: het versterken van de afweer tegen kanker wordt al vele jaren geprobeerd, met wisselend succes. Recente ontwikkelingen bij de behandeling van baarmoederhalskanker, melanoom en prostaatkanker maken dat er een nieuwe impuls wordt gegeven aan dit onderzoek. Deze behandeling is tot op heden geen standaardtherapie en dient alleen in onderzoeksverband plaats te vinden. Gen-immunotherapie is heel populair bij patiënten en velen struinen het internet af op zoek naar centra die dit bieden. De huisarts kan helpen om niet te verdwalen in de doolhof van het internet. – Palliatieve therapie: Een goede begeleiding in de laatste levensfase is een onderdeel van de geneeskunst. Palliatieve zorg in de laatste levensfase is gericht op een optimale symptoombestrijding met als doel om een zo comfortabel mogelijke toestand bij de patiënt te bereiken. Naast de medische invalshoek behoren hier ook de sociale, spirituele en verpleegkundige aspecten bij betrokken te worden. Een goede samenwerking tussen specialisten in het ziekenhuis en huisartsen is hiervoor noodzakelijk. De regionele palliatieve consultteams of helpdesks, aangesloten bij de IKC’s, kunnen hierbij een belangrijke ondersteunende rol spelen. – Voeding: veel patiënten hebben vragen over voeding tijdens de behandeling. Terecht, want behandelingen zoals chirurgie, bestraling en chemotherapie kunnen alle zowel een effect hebben op de passage van voedsel als ook op de trek in eten. Helaas bestaan er meer dan zevenduizend publicaties op het gebied van preventie, voeding en kanker, maar slechts honderd publicaties over voeding en kanker tijdens de behandeling. Een ontwikkeling is niet te wachten totdat patiënten afvallen, maar ze alvast in een vroeg stadium van de behandeling te laten begeleiden door een diëtiste.

Deel 2 – Verschillende tumorsoorten

2

Longkanker

Dr. P. Baas en dr. J.A. Burgers 2.1

Incidentie

Longkanker is een ziekte die in de westerse wereld tot voor kort steeds vaker voorkwam. De incidentie van longkanker in Nederland nadert die van borst- en colonkanker, maar de sterfte door deze ziekte overtreft die van colon- en borstkanker tezamen. In 2006 werd de diagnose longkanker gesteld bij 6.667 mannen en 3.690 vrouwen. Helaas is er een stijgende trend bij vrouwen op te merken. Bij mannen is er mogelijk sprake van een afvlakking. 2.2

Oorzaken

Het behoeft geen uitleg dat de tabaksconsumptie verantwoordelijk is voor 80-90% van de gevallen. Asbest is een andere risicoverhogende factor, net als bepaalde chemische stoffen (gechloreerde koolwaterstoffen, benzeen) en ioniserende straling. Er bestaat een duidelijke relatie tussen de kans op het ontwikkelen van longkanker en het aantal gerookte sigaretten. Personen die 1-14 sigaretten per dag roken hebben een vijfmaal hoger risico om aan longkanker te overlijden dan niet-rokers. Voor personen die twintig of meer sigaretten per dag roken is dit risico 1025 maal groter. Dit geldt logischerwijs ook voor het aantal jaren dat men rookt, en ook voor de leeftijd waarop men met roken begint. Rokers die op 15-jarige leeftijd zijn begonnen, hebben na vijftig jaar roken een honderd maal verhoogd risico op longkanker ten opzichte van niet-rokers. Voor rokers die op latere leeftijd zijn begonnen is het risico na vijftig jaar roken minder verhoogd ten opzichte van niet-rokers.

32

Het Oncologie Formularium

Vast staat dat blootstelling aan omgevingsrook (passief roken) het longkankerrisico van niet-rokers verhoogt. Door passief roken neemt het risico op longkanker circa 20% toe ten opzichte van mensen die niet aan tabaksrook worden blootgesteld (bron: RIVM). Hoewel er nog geen aanwijzingen bestaan dat longkanker erfelijk is, lijkt het waarschijnlijk dat bepaalde families een verhoogde gevoeligheid hebben voor schadelijke stoffen zoals tabaksrook. 2.3

Symptomen

Longkanker staat bekend om zijn sluipende karakter en het pas laat optreden van symptomen. Deze kunnen lokaal van aard zijn of een uiting van metastasen op afstand. Algemene symptomen zoals toegenomen moeheid en vermagering staan hierbij meestal voorop. De primaire tumor heeft als belangrijkste klacht een verandering van het hoestpatroon, een productieve hoest die niet op antibiotische behandeling reageert. Ook dyspneu, pijn op de borst en klinische of radiologische aanwijzingen voor een longontsteking zijn soms vroege, maar vooral ook aspecifieke symptomen die verband kunnen houden met een longcarcinoom. Hemoptoë is soms een vroeg, alarmerend eerste symptoom van longkanker. De huisarts zal zich door anamnese en eventuele afwijkingen bij lichamelijk onderzoek moeten laten leiden, aangezien geen enkele laboratoriumbepaling bewijzend is voor de diagnose longkanker en zelfs een ‘negatieve’ X-thorax een longcarcinoom niet uitsluit. Ook is bekend dat een niet-verbeterende heesheid kan duiden op een ingroei van lymfekliermetastasen of longtumor in de nervus recurrens. Dit symptoom is zeker een reden om een X-thorax te maken of patiënt door te verwijzen. Andere, minder frequent optredende symptomen van longkanker zijn de zogenaamde paraneoplastische symptomen. Een van de bekendste is het syndroom van Pierre Marie Bamberger (hypertrofische osteoartropathie), waarbij symmetrische botpijn in de extremiteiten optreedt. Ook de ontwikkeling van zogenaamde horlogeglasnagels in combinatie met trommelstokvingers kan een eerste symptoom zijn en hoort bij dit syndroom. Zeldzamer syndromen zijn de Cushing-achtige veranderingen bij een teveel aan ACTH (adrenocorticotroop hormoon), hyponatriëmie ten

2

Longkanker

33

gevolge van een verhoogde ADH-productie (SIADH; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) of het ontstaan van een nefrotisch syndroom. 2.4

Diagnose

Bij de verdenking op een longcarcinoom blijkt het lichamelijk onderzoek zelden conclusief en is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Een van de eerste onderzoeken is een standaard thoraxfoto, die bij verdenking gevolgd wordt door een computertomografisch onderzoek (CT-scan). Hierdoor verkrijgt men een nauwkeurig beeld van de anatomische afwijkingen in thorax en bovenbuik. Sinds de eeuwwisseling neemt positronemissietomografie (FDG-PET) een belangrijke plaats in bij de diagnostiek van het longcarcinoom. Locoregionale metastasering en metastasen op afstand blijken met deze nucleaire techniek nauwkeurig te voorspellen. Gezien het vóórkomen van vals-positieve uitslagen dient cytologische of histologische bevestiging van de metastase overwogen te worden. Om tot een diagnose te komen, wordt veelal gebruikgemaakt van flexibele bronchoscopie. Bij centraal gelegen endobronchiale processen kunnen biopten en/of cytologische specimina verkregen worden, terwijl tegelijkertijd de endobronchiale uitbreiding van de tumor kan worden vastgelegd. Bij perifere longcarcinomen kan soms met flexibele bronchoscopie, soms met transthoracale puncties tot een definitieve diagnose worden gekomen. Ook het echo-endoscopisch onderzoek via de slokdarm en de bronchus (EUS, endoscopische ultrasonografie; EBUS, endobronchiale ultrasonografie) van de regionale mediastinale en hilaire lymfeklieren heeft de stadiëring nauwkeuriger gemaakt. Deze nieuwe methoden hebben geleid tot een aanzienlijke afname van het aantal mediastinoscopieën. Een proefthoracotomie, waarbij eerst tot een diagnose en zo mogelijk later tot resectie wordt overgegaan, komt daarom steeds minder vaak voor. De MRI (magnetic resonance imaging) heeft een meerwaarde bij tumoren in de bovenste thoraxapertuur (pancoasttumoren) en soms bij de diagnostiek van hersen- en botmetastasen.

34

Het Oncologie Formularium

Met het oog op diagnostiek en behandeling wordt longkanker nog steeds in twee groepen onderscheiden: 1 kleincellig longcarcinoom (10-20% van de longtumoren); 2 niet-kleincellig longcarcinoom. 2.5

Kleincellig longcarcinoom

behandeling Het kleincellig longcarcinoom verschilt qua biologisch gedrag, stadiëring en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom. Het is op het tijdstip van de diagnose nagenoeg altijd gemetastaseerd. Lokale, chirurgische behandeling is dan niet meer zinvol en behandeling met cytostatica en radiotherapie is aangewezen. De ziekte staat bekend om zijn grote gevoeligheid voor de chemotherapie, maar ook om zijn snelle recidieven en resistentieontwikkeling. Bij patiënten die zich presenteren met zogenaamde ‘limited stage’ is er sprake van een dermate beperkt tumorvolume dat dit binnen één bestralingsveld valt. Dit maakt het mogelijk radiotherapie aan de systemische platinum bevattende chemotherapie toe te voegen, hetgeen essentieel is voor het verkrijgen van een kans op curatie. De chemotherapie wordt bij voorkeur gelijktijdig gegeven met bestraling. Deze benadering vergroot de kans op langdurige overleving vergeleken met sequentiële behandeling: eerst chemotherapie en pas daarna bestraling. Ook is vastgesteld dat de overleving toeneemt wanneer ook de hersenen uit voorzorg bestraald worden. Profylactische schedelbestraling vermindert het aantal uitzaaiingen in de hersenen met 50% en leidt hierdoor tot een betere overleving (35% tweejaars- en 20% vijfjaarsoverleving). Bij cerebrale comorbiditeit en ernstige atherosclerose wordt hiervan soms afgezien. Bij patiënten met metastasen op afstand (‘extensive stage’) is er geen mogelijkheid tot curatie meer. Chemotherapie is de standaardbehandeling. Ook hier is het geven van de profylactische schedelbestraling van nut. De overlevingscijfers zijn echter beperkt, hetgeen zich vertaalt in een tweejaarsoverleving van 5-10%.

2

Longkanker

35

Kleincellig longcarcinoom: samenvatting van de therapiemogelijkheden – Chemotherapie is de standaardbehandeling. – Limited stage: combinatie van de platinumbevattende chemotherapie met radiotherapie vergroot de kans op curatie. – Extensive stage: chemotherapie is vaak de beste palliatie. – Profylactische hersenbestraling wordt geadviseerd aan alle patiënten met een respons van de ziekte op eerste-lijnsbehandeling.

2.6

Niet-kleincellig longcarcinoom

stadiëring De belangrijkste prognostische factor van het niet-kleincellig longcarcinoom is het tumorstadium. Stadiëring wordt verricht via het TNM-systeem (zie tabel 1). Dit beschrijft in detail de uitbreiding van de primaire tumor (T-stadium), de metastasering naar regionale lymfeklieren (N-stadium) en de hematogene afstandsmetastasen (M-stadium). Het onderzoek zoals hierboven beschreven is erop gericht tot een zo nauwkeurig mogelijke tumorstadiëring te komen, zodat de behandeling hierop zo goed mogelijk kan worden afgestemd. Hoe hoger het tumorstadium, des te slechter de overlevingskans. De vijfjaarsoverleving van patiënten met een tumor stadium I is 60-80%, stadium II 25-50%, bij stadium IIIA 20-25%, bij stadium IIIB 7 cm, tumorinvasie, nodi in zelfde kwab)

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 (uitgebreide tumorinvasie, nodi in zelfde long)

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

M1a (pleurale en pericardiale effusie, nodi in andere long)

IV

IV

IV

IV

M1b (afstandsmetastasen)

IV

IV

IV

IV

Conversie van de TNM-stadiëring naar het tumorstadium volgens de nieuwe, 7de stadiëringsrichtlijn van de IASLC.

2

Longkanker

Tabel 2

37

Performance status

Performance status volgens de karnofskyscore 10080%

7050%

400%

in staat tot normale activiteit; geen speciale zorg nodig 100

normaal, geen klachten; geen uiting van ziekte

90

in staat tot normale activiteit; minimale tekenen van ziekte

80

normale activiteit met enige moeite; enige symptomen van ziekte

in staat zelf voor persoonlijke dingen te zorgen, echter wel met enige hulp 70

tot zelfverzorging in staat; niet in staat werkzaamheden te verrichten

60

in staat persoonlijke verzorging grotendeels zelf te verrichten; regelmatig hulp nodig

50

matig tot veel verzorging nodig, eveneens medische verzorging

niet in staat voor zichzelf te zorgen; verzorging in een instituut of ziekenhuis nodig; de ziekte kan snel progressief zijn 40

niet in staat tot persoonlijke verzorging; kan niet meer werken

30

ernstig ziek; opname in ziekenhuis geïndiceerd

20

zeer ernstig ziek

10

moribund

0

dood

Performance status volgens de ECOG-, Zubrod-, WHO-schaal 0

zonder beperking in staat alle normale activiteiten uit te voeren (karnofsky 100)

1

beperkt in zware lichamelijke activiteit, maar ambulant en tot lichte arbeid in staat (karnofsky 80-90)

2

in staat voor zichzelf te zorgen, maar niet in staat tot enig werk, meer dan 50% van de dag op (karnofsky 60-70)

3

slechts tot beperkte zelfverzorging in staat, meer dan 50% van de dag in bed of op een stoel (karnofsky 40-50)

4

volledig hulpbehoevend, gehele dag in bed of op een stoel (karnofsky 20-30)

Bron: Van de Velde et al. Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2005.

38

Het Oncologie Formularium

Tumorgrootte T1

T2

Tumor met als grootste diameter 3 cm of minder, omgeven door long of viscerale pleura, zonder bronchoscopische aanwijzing voor doorgroei proximaal in een lobaire bronchus Tumor met een of meer van de volgende kenmerken: – grootste diameter > 3 cm – doorgroei in de hoofdbronchus tot niet dichter dan 2 cm bij de carina – doorgroei in de pleura visceralis – gepaard gaande met atelectase of obstructiepneumonie die reikt tot de hilus maar niet een hele long inneemt

T3

Tumor van elke grootte met directe uitbreiding in de omliggende structuren zoals de pariëtale pleura of de borstwand, het diafragma, of het mediastinum en de inhoud daarvan; of een tumor waarvan bij bronchoscopie blijkt dat die zich uitbreidt in een grote bronchus tot minder dan 2 cm distaal van de carina; of elke tumor die gepaard gaat met atelectase of obstructiepneumonie van een gehele long. In de nieuwe classificatie wordt een onderscheid gemaakt tussen tumoren van < 3 cm; 3-5 cm; 5-7 cm en tumoren > 7 cm

T4

Tumor van elke grootte met uitbreiding in de omliggende structuren zoals het mediastinum, hart, grote vaten, trachea, oesofagus, wervelkolom of carina; of elke tumor die gepaard gaat met vocht in de pleuraholte

Aandoeningen van de lymfeklieren (N) N0

Geen metastasen aantoonbaar in de regionale lymfeklieren

N1

Metastasen in de peribronchiale lymfeklieren of de ipsilaterale hilusstreek of beide, inclusief een directe uitbreiding

N2

Lymfekliermetastasen in het ipsilaterale mediastinum en/of subcarinaal

N3

Lymfekliermetastasen in het contralaterale mediastinum of hilusstreek; ipsilateraal of contralateraal ongelijk, of supraclaviculair

Metastasen op afstand (M) M0

Geen aanwijzingen voor metastasen op afstand

M1

Metastasen op afstand

2

Longkanker

39

behandeling Bij het niet-kleincellig carcinoom is behandeling afhankelijk van het tumorstadium. Bij stadium I en II geeft chirurgie met resectie van de primaire tumor en lymfeklieren de beste overlevingskansen. Postoperatieve of adjuvante chemotherapie verbetert de overlevingskansen van patiënten met stadium II-tumoren met 5%. Inoperabele patiënten of patiënten die operatie weigeren voor stadium I-longcarcinoom worden steeds vaker met goede resultaten behandeld met moderne stereotactische radiotherapie (o.a. met de ‘cyber knife’, een radiotherapieapparaat dat rekening houdt met de ademhaling en de hartcontracties). Van de patiënten met stadium III-ziekte komt een steeds groter aantal voor de combinatie radiotherapie en chemotherapie in aanmerking. Soms wordt bij deze patiënten, mits ze in een goede conditie zijn, na een gunstige reactie op chemo- (en/of radio)therapie alsnog een poging tot resectie gedaan. De chirurgie dient dan wel beperkt te blijven tot maximaal een lobectomie. Bij stadium IV-longcarcinoom is chemotherapie met een zogenaamde platinum-doublet (platinum in combinatie met een ander cytostaticum) de voorkeursbehandeling in de eerste lijn. Cisplatine of carboplatine worden gecombineerd met een tweede- of derdegeneratie chemotherapeuticum (gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel en pemetrexed worden vaak gebruikt). Hieraan kan in sommige gevallen een angiogeneseremmer (bevacizumab) worden toegevoegd. Voor deze behandeling dient de patiënt in een goede conditie te zijn (WHO 1 en 2; zie tabel 2). De verlenging van de mediane overleving van patiënten met stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom is beperkt en wordt geschat op ongeveer drie maanden. Bij de keuze voor chemotherapie bij deze indicatie is het daarom van belang ook het mogelijke palliatieve effect op tumorgerelateerde klachten en de potentiële bijwerkingen van de chemotherapie mee te wegen. Ook ‘tweedelijns’behandeling heeft bij het niet-kleincellig longcarcinoom zijn intrede gedaan, zowel met chemotherapie als met zogenaamde biologicals of ‘kleine moleculen’, die specifieke tumorcellen in hun groei blokkeren. De toepassing van deze kleine moleculen heeft de laatste jaren een belangrijke positie verworven in de tweedelijnsbehandeling. Goede resultaten met deze orale middelen (erlotinib-gefitinib) worden vooral gezien bij niet-rokende vrouwen met een adenocarcinoom en Aziatische

40

Het Oncologie Formularium

achtergrond. In de doorsnee Nederlandse situatie is de responskans ongeveer 10%. De kans neemt aanzienlijk toe indien een specifieke mutatie wordt aangetoond in de EGF-receptor van de tumor, het aangrijpingspunt van deze medicamenten. De belangrijkste bijwerkingen zijn acneïforme huiduitslag en diarree.

Niet-kleincellig longcarcinoom: samenvatting van de therapiemogelijkheden Curatieve intentie: – stadium I en II: chirurgie, soms aangevuld met postoperatieve chemotherapie bij stadium II-ziekte; – stadium I en II bij inoperabele patiënten: (stereotactische) radiotherapie; – stadium III: combinatie chemo- en radiotherapie. Die kan soms gevolgd worden door chirurgie (lobectomie). Palliatieve intentie: – stadium III, die niet voor behandeling met curatieve intentie in aanmerking komt, en stadium IV: op platinum gebaseerde cytostatische behandeling bij patiënten met een goede conditie (WHO 1 en 2; zie tabel 2).

2.7

Tumoren van de pleura

De bekendste primaire tumor van de pleura is het maligne mesothelioom. Deze ziekte is sterk gerelateerd (85-90%) aan de blootstelling aan asbest. Daar de latentietijd (periode tussen blootstelling en uiting van de ziekte) kan oplopen tot 45 jaar, kunnen sommige patiënten zich de actuele blootstelling aan asbest niet herinneren. De diagnose wordt jaarlijks vierhonderd maal gesteld en men verwacht dat sinds het totale verbod op verwerking en gebruik van asbest deze incidentie in de westerse wereld pas na 2020 zal dalen. Het groeipatroon van het mesothelioom is oppervlakkig langs de pleura. Het heeft pas in een later stadium de neiging om in andere structuren zoals borstkas of het mediastinum in te groeien of te metastaseren.

2

Longkanker

41

symptomen Patiënten met een maligne mesothelioom kunnen zich presenteren met aspecifieke klachten zoals prikkelhoest, een zwaar gevoel in de borstkas, kortademigheid, algehele malaise, gewichtsverlies en soms pijn. Bij het lichamelijk onderzoek worden veelal aanwijzingen gevonden van verminderd ademgeruis in de aangedane kant op basis van de tumor dan wel pleuravocht. Ook blijft de aangedane thoraxhelft vaak achter bij de ademhaling en kan de wervelkolom een kyfose tonen. Verdere analyse vindt plaats door cytologisch onderzoek van de pleura, gevolgd door veelal een thoracoscopie met biopten en inspecties van de borstkasholte. diagnostiek Het diagnostisch onderzoek bestaat uit een thoraxfoto waarbij veelal een verbreding van de pleura aangetoond wordt, al of niet met pleuravocht. De afwijking is vrijwel altijd eenzijdig, maar kan zich contralateraal of naar het peritoneum uitbreiden. Soms worden verkalkingen waargenomen die een aanwijzing zijn voor vroegere asbestexpositie (pleurale plaques). Deze zijn bilateraal aanwezig. Een pleuraplaque zelf behoeft geen verhoogd risico op mesothelioom te geven, maar sluit dit niet uit. Patiënten die met de diagnose worden geconfronteerd, worden veelal aangemeld bij het Instituut Asbestslachtoffers (IAS). Dit instituut speelt een belangrijke bemiddelingsrol bij de regeling tegemoetkoming van asbestslachtoffers. Patiënten met een bewezen mesothelioom of asbestose die beroepsmatig in contact zijn gekomen met asbest, komen hiervoor in aanmerking. (Brochures kunnen worden aangevraagd bij: Stichting Asbestslachtoffers, Bredewater 6, Postbus 684, 2700 AR Zoetermeer.) behandeling Voor de behandeling van het maligne pleurale mesothelioom bestaat een voorkeursbehandeling met platinum en een antifolaat (pemetrexed). Van deze middelen is aangetoond dat ze de mediane overleving met tweeënhalf tot drie maanden kunnen verlengen en ook de kwaliteit van leven kunnen verbeteren. Gesteld wordt dat een derde van de patiënten positief op de behandeling reageert, een derde stabilisering van de ziekte laat zien, en een derde progressief is onder deze behandeling. De overleving na een jaar bedraagt 45%, na twee jaar rond de 20%. Enkel in

42

Het Oncologie Formularium

studieverband wordt patiënten op dit ogenblik een gecombineerde behandeling met chirurgie aangeboden. De ingreep is veelal uitgebreid en kan slechts bij een geselecteerde groep patiënten worden toegepast. Primair in de behandeling staat het verrichten van een pleurodese. Hierbij worden de pleurabladen verkleefd en kan pleuravocht niet meer terugkomen. In een aantal gevallen kunnen in de littekens van de thoracoscopie of draininsteekopening entmetastasen ontstaan. De behandeling met pleurodese is ook aangewezen wanneer pleuravocht als begeleidend verschijnsel van andere tumoren optreedt. Meestal betreft het dan metastasen van longkanker, mammacarcinoom of andere solide tumoren. Daar dit enkel een symptomatische behandeling is, dient met de behandelend specialist verder overleg gepleegd te worden voor een systemische aanpak van de ziekte. 2.8

Tumoren van het mediastinum

Anatomisch wordt het mediastinum verdeeld in een drietal compartimenten: voorste, middelste en achterste mediastinum. Deze tezamen worden begrensd door de mediastinale pleurabladen aan de zijzijden en een transversaal vlak direct boven de rib en het diafragma aan de onderzijde. De voorzijde is het mediastinum, de wervelkolom en thoraxwand de achterzijde. Afhankelijk van de plaats waar de maligniteiten zich ontwikkelen, kan het volgende onderscheid gemaakt worden: tumor uitgaande van zenuwweefsel veelal in het achterste mediastinum, lymfeklieren, kiemceltumoren en tumoren van de slokdarm in het middelste mediastinum en thymomen, lymfomen en teratomen in het voorste mediastinum. Ook kunnen cysten in deze gebieden optreden. symptomen De meeste tumoren geven pas in een laat stadium aanleiding tot klachten. Veelal worden in het voorste mediastinum tumoren bij toeval ontdekt. De klachten zijn meestal aspecifiek, maar kunnen uiting geven aan paraneoplastische syndromen en lokale compressie of ingroei in mediastinale structuren. Bij afwezigheid van klachten zijn de afwijkingen in 90% van de gevallen goedaardig, bij de aanwezigheid van klachten blijkt 50% maligne te zijn.

2

Longkanker

43

diagnostiek Behalve anamnese en lichamelijk onderzoek is radiologisch onderzoek van groot belang. Een standaard thoraxfoto zal vooral op de laterale afbeelding eerst de indruk geven van het proces in het mediastinum. Een CT-scan is hierbij het meest aangewezen onderzoek. Laboratoriumonderzoek kan aanwijzingen geven voor een kiemceltumor in het geval van een verhoogd bèta-HCG (humaan choriongonadotrofine) en alfa-1-foetoproteïne. Het verkrijgen van een cyto-histologische diagnose is van groot belang om een lymfoom, carcinoom dan wel benigne afwijking aan te tonen. Bij verdenking op met name thymomen/thymuscarcinomen is het van belang dat bij een biopsie de pleura niet geraakt wordt om entmetastasering te voorkomen. Soms is direct chirurgische interventie aangewezen. behandeling De behandeling van een thymoom is sterk afhankelijk van het stadium en het histologische preparaat. Combinatietherapieën van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie worden veelal gegeven. De levensverwachting bij het thymoom of thymuscarcinoom is veel gunstiger dan bij het longcarcinoom en overlevingscijfers worden vaker in tienjaarsoverleving uitgedrukt dan in vijfjaarsoverleving. Voor behandeling van de hematologische en overige maligniteiten verwijzen wij naar de desbetreffende hoofdstukken.

Samenvatting kernpunten – Incidentie longkanker in Nederland is 10.000 patiënten. – Treedt vooral op bij rokers met COPD en ouder dan 60 jaar. – Het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) komt in 70% van de gevallen voor. – Kleincellig carcinoom komt in 15% van de gevallen voor. – Bij presentatie blijkt bij 70% van de patiënten sprake van een lokaal uitgebreide of gemetastaseerde ziekte. – Een veranderd hoestpatroon en hemoptoë zijn de belangrijkste symptomen. – Histologisch onderzoek middels bronchoscopie of punctie/biopsie is de gouden standaard.

44

Het Oncologie Formularium

– De vroege stadia van NSCLC kunnen behandeld worden met chirurgie, meestal gevolgd door (adjuvante) chemotherapie. – Lokaal uitgebreide tumoren (mediastinale lymfeklierbetrokkenheid) worden primair behandeld met chemo- en radiotherapie (gelijktijdig). – De vijfjaarsoverleving van de gehele groep ligt rond de 16%. – Bij metastasen op afstand is de standaardbehandeling chemotherapie waaraan in sommige gevallen een zogenaamde ‘targeted agent’ toegevoegd kan worden. – EGF-receptorremmers zoals gefitinib en erlotinib kunnen zeer goede resultaten geven wanneer bepaalde mutaties in de longtumor aangetoond zijn. – Het kleincellig longcarcinoom is ofwel lokaal of heeft metastasen op afstand; de eerste groep wordt standaard met gelijktijdige chemo- en radiotherapie behandeld, de andere met chemotherapie. – Profylactische schedelbestraling wordt aangeraden voor beide groepen patiënten wanneer er sprake is van enige tumorrespons en de performance van de patiënt het toelaat. – Het kleincellig longcarcinoom heeft een sterke neiging om terug te komen, ondanks een vaak zeer goede initiële respons. – Het maligne mesothelioom wordt vooral vastgesteld bij niet-rokende mannen met een asbestexpositie in het verleden. Zij presenteren zich veelal met pleuravocht en een verkleining van de aangedane borstkaszijde. – De behandeling bestaat uit het geven van chemotherapie met een platinum en pemetrexed.

3

Colorectaal carcinoom

Prof. dr. J.H.W. de Wilt en dr. A. Cats 3.1

Inleiding

Het colorectaal carcinoom is een veel voorkomende ziekte in Nederland, met een incidentie van bijna 12.000 nieuwe patiënten per jaar. De ziekte komt vooral voor bij oudere patiënten en met de toenemende vergrijzing is de verwachting dat de incidentie van 2005 tot 2025 met 40% zal stijgen. De prognose is afhankelijk van het stadium van de ziekte, de leeftijd en conditie van de patiënt, maar is over het algemeen goed (tabel 1). Het stadium van de ziekte wordt bepaald met behulp van de TNM-classificatie, waarbij een hoger T-stadium een diepere infiltratie in de darmwand weergeeft. Meer dan de helft van alle patiënten met een nieuw gediagnosticeerd colorectaal carcinoom zal na vijf jaar nog in leven zijn. Colorectale carcinomen ontstaan vrijwel zeker door de zogenaamde adenoom-carcinoomsequentie, waarbij de normale mucosa verandert in een adenomateuze poliep; deze poliep kan dysplastisch epitheel krijgen, waarna uiteindelijk een invasief carcinoom kan ontstaan. Er zijn op dit moment twee verschillende moleculaire ‘pathways’ bekend waarbij verschillende mutaties uiteindelijk tot de vorming van een invasieve tumor kunnen leiden. Preventie staat de afgelopen jaren toenemend in de belangstelling. Het is te verwachten dat op niet al te lange termijn een bevolkingsonderzoek in Nederland zal starten om voorstadia van het colorectaal carcinoom vroegtijdig op te sporen. Door middel van endoscopische poliepectomie kan de vorming van het colorectaal carcinoom dan voorkomen worden.

46

Tabel 1

Het Oncologie Formularium

Tumorstadium en prognose van colorectale tumoren

stadium

TNM

I

T1,2 N0 M0

vijfjaarsoverleving (%) 90-95

II

T3,4 N0 M0

75-85

III

Tx, N1,2 M0

45-85

IV

Tx Nx M1

5-10

Tx: primaire tumor kan niet worden vastgesteld. T1: tumor groeit in submucosa. T2: tumor groeit in muscularis propria. T3: tumor groeit door muscularis propria in de subserosa of in niet-geperitonealiseerde pericolisch of perirectale weefsels. T4: tumor groeit in andere organen of structuren en/of perforeert het viscerale peritoneum. Nx: regionale lymfeklieren kunnen niet worden bepaald. N0: geen regionale lymfekliermetastasen. N1: metastasen in één tot en met drie regionale lymfeklieren. N2: metastasen in vier of meer regionale lymfeklieren. M0: geen metastasen op adstand. M1: metastasen op afstand.

3.2

Oorzaak

Genetische en omgevingsfactoren kunnen een rol spelen bij het ontstaan van een colorectaal carcinoom. De meest voorkomende erfelijke aandoeningen zijn de familiaire adenomateuze polypose (FAP) en het lynchsyndroom (vroeger: hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC)). Samen zijn deze verantwoordelijk voor ongeveer 5% van de colorectale carcinomen. FAP of Lynchsyndroom kan worden aangetoond door DNA-diagnostiek naar mutaties in respectievelijk het APC-gen en de mismatch repair (MMR-)genen. De bekende MMR-genen zijn momenteel MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Het Lynchsyndroom kan ook waarschijnlijk worden gemaakt door tumorweefsel te onderzoeken op microsatellietinstabiliteit en immuunhistochemisch onderzoek naar de afwezigheid van eiwitexpressie van de eerdergenoemde MMR-genen. Zowel bij FAP als Lynch kunnen ook andere tumoren worden gevonden (tabel 2).

3

Colorectaal carcinoom

47

De kans op het ontstaan van colorectaal carcinoom bij mensen met een aangetoonde mutatie in het APC-gen is 100%; bij het MMR-gen is die 60 tot 90%, afhankelijk van het type gen. Familieleden van patiënten met een FAP of Lynchsyndroom komen in aanmerking voor DNA-diagnostiek om het gendefect aan te tonen dan wel uit te sluiten. Afhankelijk hiervan wordt bij jongvolwassen patiënten met FAP profylactisch het gehele colon verwijderd, omdat het aantal poliepen meestal te groot is om endoscopisch adequaat te verwijderen. Een (subtotale) colectomie wordt bij een Lynchsyndroompatiënt soms uitgevoerd als zich op jonge leeftijd een colorectaal carcinoom manifesteert. Zowel bij FAP als Lynchsyndroom wordt reeds vroegtijdig een screeningsprogramma voorgesteld om colorectaal carcinoom en geassocieerde tumoren vroegtijdig op te sporen. Uitgebreide informatie hierover is te vinden in de CBO-richtlijnen erfelijke darmtumoren. Een samenvatting hiervan staat in tabel 3. Tabel 2

Colorectale syndromen met geassocieerde maligniteiten of laesies

syndroom

geassocieerde aandoeningen

FAP

– duodenumpoliepen, -carcinoom – intra-abdominale desmoïdtumoren – osteomen, retinapigmentaties

Lynch

– – – – – – –

Tabel 3

endometriumcarcinoom ovariumcarcinooom maagcarcinoom dunnedarmcarcinoom ureter-, pyelumcarcinoom galgangcarcinoom talgkliercarcinoom

Aanbevelingen voor onderzoek bij erfelijke darmtumoren

syndroom

aanbeveling

FAP

– vanaf 10-12 jaar, tweemaal per jaar sigmoïdoscopie – colectomie vanaf 18 jaar – vanaf 25 jaar duodenoscopie

Lynch

– vanaf 20-25 jaar eenmaal per twee jaar colonoscopie – voorlichting over endometriumcarcinoom

familiair

– vanaf 45 jaar eenmaal per zes jaar colonoscopie

48

Het Oncologie Formularium

Daarnaast zijn er nog patiënten met een familiair verhoogd risico op colorectaal carcinoom die geen aangetoonde DNA-afwijking hebben. Dit betreft ongeveer 10% van het totale aantal patiënten met een colorectaal carcinoom. Naarmate er meer familieleden zijn met een colorectaal carcinoom, stijgt het relatieve risico (tabel 4). Familieleden van patiënten met een colorectaal carcinoom waarvan het relatieve risico 3 of meer is, kunnen in aanmerking komen voor screening door middel van colonoscopie. Een korte samenvatting van de CBO-richtlijnen voor verwijzing staat in tabel 5. Andere factoren die een rol spelen bij het ontstaan van een colorectaal carcinoom zijn chronische darmziekten (bijvoorbeeld Tabel 4

Relatief risico op colorectaal carcinoom relatief risico*

1 eerstegraads familielid 50-70 jaar

2

1 eerstegraads familielid < 50 jaar

3

1 eerstegraads familielid 50-70 jaar en ≥ 1 tweedegraads familielid < 70 jaar

3

≥ 2 eerstegraads familieleden 50-70 jaar

4

≥ 2 eerstegraads familieleden van wie 1 < 50 jaar

6

* Patiënten met een relatief risico van 3 of meer kunnen in aanmerking komen voor screening door middel van colonoscopie.

Tabel 5

Verwijscriteria voor periodieke colonoscopie vanaf 45 jaar

Colonoscopie eenmaal per zes jaar geïndiceerd voor: – personen bij wie het Lynchsyndroom of FAP is uitgesloten en de diagnose familiair colorectaal carcinoom (> 15% levenslang risico op darmkanker) is gesteld – personen met twee eerstegraads familieleden met CRC gediagnosticeerd tussen 50-70 jaar – personen met één eerstegraads familielid met CRC tussen de 50-70 en één tweedegraads familielid met CRC onder de 70 jaar – personen met één eerstegraads familielid met een CRC onder de 50 jaar

3

Colorectaal carcinoom

49

colitis ulcerosa), hoge leeftijd en mogelijk ook dieet- en omgevingsfactoren (rood vlees, eiwitrijke voeding, overmatig alcohol, adipositas en weinig beweging zouden mogelijk een verhoogde kans op colorectaal carcinoom geven). 3.3

Symptomen

De symptomen van een colorectaal carcinoom kunnen zeer variëren, afhankelijk van de locatie en uitgebreidheid van de tumor. Indien tumoren zich in het rechter hemicolon bevinden, staat ijzergebreksanemie vaak op de voorgrond, terwijl patiënten met een tumor in het linker hemicolon veelal een veranderde defecatie hebben. Patiënten met een rectumcarcinoom hebben soms loze aandrang of bloedverlies per anum. Bloedverlies per anum is een veelvoorkomend symptoom dat vaak in de huisartsenpraktijk zal voorkomen (zie NHG-Standaard M89). Slechts bij 2 tot 4% van de patiënten met bloedverlies per anum blijkt dit te berusten op een colorectaal carcinoom. Ook flatulentie, buikpijn, obstructieverschijnselen, verandering van defecatiepatroon en onbegrepen gewichtsverlies kunnen een aanwijzing zijn voor de huisarts om aan een colorectaal carcinoom te denken. Naast een algemeen lichamelijk onderzoek, inclusief inspectie van de anus en rectaal toucher, dient afbeelding van het colon te worden verricht indien er verdenking is op een colorectaal carcinoom (tabel 6). Tests van feces op occult bloed of bloedonderzoek kunnen ondersteunend zijn in de diagnose, maar kunnen een colorectaal carcinoom niet uitsluiten en dienen derhalve niet te worden verricht bij symptomatische patiënten. Tabel 6

Indicatie voor beeldvormend onderzoek bij rectaal bloedverlies

Risico-indicatoren op een colorectaal carcinooom – hogere leeftijd (arbitrair > 50 jaar) – eerstegraads familie met CRC < 70 jaar – veranderd defecatiepatroon – bloed vermengd met ontlasting – afwezigheid (peri)anale afwijkingen

50

Het Oncologie Formularium

3.4

Diagnostiek

Afbeelding van het colon is de enige juiste manier om een colorectaal carcinoom uit te sluiten dan wel aan te tonen. In enkele gevallen wordt de diagnose colorectaal carcinoom gesteld middels röntgenonderzoek (coloninloop), maar tegenwoordig gaat de voorkeur ernaar uit om bij patiënten met bovenstaande klachten een sigmoïdoscopie of colonoscopie te laten verrichten. In enkele centra in Nederland kan een CT-colografie (virtuele colonoscopie) worden uitgevoerd. De virtuele colonoscopie is een radiologisch onderzoek uitgevoerd met behulp van de nieuwste scanners. De verkregen beelden worden bekeken en geïnterpreteerd door een radioloog via een computer waarmee het mogelijk is met reconstructies en 3D-beelden een duidelijke weergave van de binnenzijde van het colon te krijgen. Dit onderzoek is vooral gevoelig voor poliepen groter dan 1 cm. Een colonoscopie is het onderzoek van eerste keuze en biedt direct de gelegenheid om weefsel te verkrijgen om de diagnose te stellen en kan in geval van een goedaardige poliep direct een curatieve behandeling zijn. Indien een colorectaal carcinoom wordt aangetoond, zal aanvullend onderzoek worden gedaan om de uitgebreidheid van de ziekte te bepalen. Er zal een echografie of CT-scan van het abdomen worden verricht met specifieke aandacht voor eventuele levermetastasen. Daarnaast wordt een thoraxfoto gemaakt om eventuele longmetastasen aan te tonen of uit te sluiten. Vaak zal de behandelend specialist een tumormerkstof prikken (carcino-embryonaal antigeen; CEA) om te gebruiken als parameter tijdens de follow-up. Bij het rectumcarcinoom wordt ook nog een MRI van het bekken gemaakt om een indruk te krijgen van de lokale tumoruitbreiding. Met de MRI kan worden aangetoond of de tumor bijvoorbeeld is ingegroeid in de omliggende organen of bekkenwand en afhankelijk daarvan kan de behandeling worden aangepast. Bij oppervlakkige rectumtumoren wordt soms een endoanale echografie verricht om te kunnen beoordelen hoe ver een tumor is doorgegroeid in de diepere lagen van de darm. 3.5

Behandeling

De behandeling van het colorectaal carcinoom bestaat uit chirurgisch verwijderen van de tumor. Vrijwel alle patiënten kunnen

3

Colorectaal carcinoom

51

een operatie ondergaan, waarbij de mortaliteit sterk afhankelijk is van de conditie en leeftijd van de patiënt, maar deze zal over het algemeen minder zijn dan 3%. Veelvoorkomende complicaties van colorectale chirurgie zijn wond-, long- en urineweginfecties. Voor de behandeling van het colorectaal carcinoom wordt een duidelijk onderscheid gemaakt tussen het colon- en het rectumcarcinoom. coloncarcinoom De behandeling van het coloncarcinoom bestaat uit het verwijderen van het darmsegment en de omliggende klieren. In geval van ingroei in omliggende structuren of organen (bijvoorbeeld buikwand, duodenum, ovarium, blaasdak) dienen deze ‘en bloc’ met het aanliggende deel van de darm verwijderd te worden. In sommige klinieken wordt de darmoperatie door middel van een laparoscopische ingreep gedaan, waarbij is aangetoond dat de patiënten oncologisch dezelfde behandeling krijgen met een kortere opname en sneller herstel. De ervaring met de laparoscopische colorectale chirurgie is echter nog niet in elk ziekenhuis voldoende aanwezig en ook zijn sommige patiënten niet geschikt voor laparoscopische verwijdering, bijvoorbeeld vanwege een te grote tumor, obesitas of ernstige comorbiditeit. Bij de meeste patiënten zal direct een anastomose worden gemaakt van de darmuiteinden. In geval van een laag sigmoïdcarcinoom wordt bij sommige patiënten een eindstandig colostoma aangelegd of een ontlastend ileo- of colostoma. Zo’n ontlastend stoma vermindert de klinische verschijnselen van een eventuele naadlekkage en wordt veelal na drie maanden weer opgeheven. Naadlekkage is een ernstige postoperatieve complicatie, die bij minder dan 10% van de patiënten optreedt. rectumcarcinoom De behandeling van het rectumcarcinoom is het afgelopen decennium enorm veranderd door verbetering van beeldvorming, radiotherapie en chirurgische technieken. De toegepaste behandeling is afhankelijk van de uitgebreidheid van de tumor en de afstand tot de anus (tabel 7). Oppervlakkige tumoren (in-situcarcinomen en sommige T1-tumoren) kunnen worden behandeld met transanale endoscopische microchirurgie (TEM). Hierbij worden met een buis in de anus de tumor en de darmwand lokaal verwijderd. Voor uitgebreidere tumoren worden het gehele rec-

52

Het Oncologie Formularium

tum met omliggend vet en lymfeklieren, het mesorectum, verwijderd. Dit wordt een totale mesorectale excisie genoemd (TME), waarbij de omliggende zenuwen worden gespaard en alle locoregionale lymfeklieren met mogelijke uitzaaiingen worden verwijderd. Introductie van deze operatietechniek heeft het aantal lokale recidieven en mictie- en seksuele functiestoornissen sterk verminderd. Indien patiënten voor de operatie worden behandeld met bestraling op het rectum en de omliggende klieren, daalt het aantal lokale recidieven. Deze neoadjuvante bestraling bestaat uit vijf bestralingen van 5 Gy, de week voorafgaand aan de operatie. In geval van een uitgebreide tumor met verdenking op ingroei of een nauwe relatie met omliggende structuren zal een langdurige voorbehandeling plaatsvinden. Hierbij worden ongeveer 25 bestralingen gedurende vijf weken toegediend. Vaak wordt dit gecombineerd met chemotherapie om de tumor zoveel mogelijk te verkleinen voor de operatie. Tabel 7

Behandelmogelijkheden voor een patiënt met een rectumcarcinoom

stadium

behandeling

T in situ (eventueel T1tumor)

transanale endoscopische microchirurgie

T1-tumor

totale mesorectale excisie

T2- tot T3-tumor

5 maal 5 Gy radiotherapie, 1 week erna totale mesorectale excisie

Grote T3-tumor, T4-tumor

25 maal 2 Gy chemoradiatie, 4-8 weken erna (uitgebreide) totale mesorectale excisie

Bij de meeste patiënten zal direct een anastomose worden gemaakt van de darmuiteinden. Om de kans op het krijgen van een naadlekkage postoperatief te verkleinen, wordt vaak een tijdelijk ontlastend ileostoma aangelegd. Als de patiënt goed opgeknapt is van de eerste operatie, kan na een aantal maanden met een kleine ingreep het ileostoma worden opgeheven. In geval van een laag rectumcarcinoom zullen echter ook de interne en externe sfincter worden verwijderd. Bij deze operatie (abdominoperineale rectumamputatie) wordt altijd een definitief colostoma aangelegd. De beoordeling of nog een anastomose kan worden

3

Colorectaal carcinoom

53

gemaakt of dat een amputatie wordt verricht is soms moeilijk en hangt niet alleen af van de hoogte van de tumor, maar ook van de functie van de sfincters en de conditie van de patiënt. Ook na behandeling van het rectumcarcinoom is naadlekkage een ernstige postoperatieve complicatie. Andere complicaties zijn seksuele en mictiestoornissen, evenals wondinfecties en urineweginfecties. De mortaliteit van rectumchirurgie is ook sterk afhankelijk van de conditie en leeftijd van de patiënt, maar zal gemiddeld lager zijn dan 3%. Bij een rectumcarcinoom is het niet aangetoond dat adjuvante chemotherapie de prognose verbetert. Adjuvante behandeling bij het coloncarcinoom Met aanvullende chemotherapie is bij het coloncarcinoom aangetoond dat de vijfjaarsoverleving van patiënten met 15-20% verbetert. Dit is vooral het geval bij patiënten met locoregionale lymfekliermetastasen, waardoor dit nu standaardbeleid is mits de patiënt deze behandeling kan ondergaan. Ook bij patiënten die geen metastasen in de lymfeklieren hebben is een verbetering van de vijfjaarsoverleving aangetoond, echter de winst is hier veel beperkter (3-4%). Subgroepen van dergelijke stadium II-patiënten met een verhoogd risico op het krijgen van metastasen (primaire tumor met ingroei in aanliggend orgaan, gering aantal klieren in het resectiepreparaat, spoedoperatie in verband met obstructie of perforatieverschijnselen en slecht gedifferentieerde tumoren) worden nog wel eens met chemotherapie nabehandeld omdat bovengenoemde factoren geassocieerd zijn met een slechtere prognose. Adjuvante chemotherapie bestaat meestal uit de combinatie van 5-fluorouracil (5-FU, infuus) of capecitabine (tabletten) en oxaliplatine (infuus). Tot op heden heeft alleen 5-FU in combinatie met oxaliplatine een overlevingsvoordeel in de adjuvante setting laten zien, maar omdat er bij uitgezaaide colorectale carcinomen geen verschil in effectiviteit tussen 5-FU–oxaliplatine en capecitabine–oxaliplatine wordt gezien, wordt laatstgenoemde combinatie ook vaak gebruikt als adjuvante behandeling na een operatie. Het voordeel van capecitabine is dat dit oraal en dus thuis kan worden ingenomen (2 dd meerdere tabletten gedurende 2 weken, daarna 1 rustweek). In combinatie met capecitabine wordt oxaliplatine elke drie weken poliklinisch toegediend. In combinatie met 5-FU is dit tweewekelijks. De 5-FU moet dan continu gedu-

54

Het Oncologie Formularium

rende 48 uur worden toegediend. Dit kan tegenwoordig ook (poliklinisch) via een pompje. De adjuvante behandeling neemt in totaal zes maanden in beslag. Mogelijke bijwerkingen van deze chemotherapeutica zijn beenmergsuppressie en daardoor (neutropene) koorts, stomatitis, diarree, handvoetsyndroom (rode handpalmen en voetzolen, tintelingen en doof gevoel, vervellingen) en een sensore neuropathie aan handen, voeten en rondom de mond. De sensore neuropathie wordt veroorzaakt door de oxaliplatine en komt bij vrijwel alle patiënten voor. Kenmerkend is dat bij kou (denk ook aan koelkast en koude dranken) dove tintelende gevoelens en soms ook spierkrampen ontstaan, die bij opwarmen weer verdwijnen. Meestal zijn genoemde bijwerkingen reversibel, echter bij ongeveer 25% van de patiënten die oxaliplatine hebben gehad, persisteert nog enige mate van neuropathie na twee jaar. Bij oudere patiënten of bij patiënten die al neuropathie hebben of van de behandeling gekregen hebben, wordt capecitabine ook oraal als monotherapie gegeven. De effectiviteit van de behandeling is dan waarschijnlijk wat minder, maar de bijwerkingen zijn dat eveneens. 3.6

Metastasen

Ongeveer 20% van de patiënten met een colorectaal carcinoom presenteert zich met metastasen op afstand en gedurende de follow-up zal ongeveer 30% nog metastasen ontwikkelen. De lever is een veelvoorkomende plaats van metastasen en de laatste jaren worden steeds meer patiënten geopereerd in verband met levermetastasen. De vijfjaarsoverleving van patiënten die radicaal zijn geopereerd in verband met levermetastasen is 30 tot 50%. Vroeger waren er strikte selectiecriteria voor metastatectomie.Tegenwoordig worden ook patiënten met uitgebreide metastasen geopereerd, mits het technisch mogelijk is om alle metastasectomie te verwijderen. Ook lokaal ablatieve technieken worden steeds vaker toegepast, zoals radiofrequente ablatie (RFA) of stereotactische radiotherapie. Bij deze ablatieve technieken wordt de tumor niet verwijderd, maar wordt door hoogfrequente trillingen of bestraling het weefsel met een omliggende marge vernietigd. De resultaten hiervan zijn veelbelovend en de toepassingen in de lever en andere organen breiden zich snel uit. Ook patiënten met metastasen in andere organen (bijvoorbeeld

3

Colorectaal carcinoom

55

longen, ovarium, peritoneum) kunnen in aanmerking komen voor resectie, mits alle metastasen verwijderd kunnen worden. Indien er alleen peritoneale metastasen zijn, gebeurt dit in combinatie met hyperthermie en intraperitoneale chemotherapie, waarvoor patiënten verwezen worden naar een centrum waar deze techniek van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt toegepast. Indien metastasen verwijderd kunnen worden, is ook bij deze patiënten langdurige overleving en zelfs genezing te verwachten. Indien de metastasen niet kunnen worden verwijderd, komen patiënten in aanmerking voor palliatieve chemotherapie. Hiervoor zijn tegenwoordig verschillende chemotherapeutische middelen beschikbaar, zoals bovengenoemde fluoropyrimidines (5FU, capecitabine, UFT), oxaliplatine en irinotecan. Recenter is ook doelgerichte therapie met antilichamen beschikbaar gekomen. Deze zijn gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF; bevacizumab) en tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR; cetuximab en panitumumab). VEGF wordt onder andere door tumoren geproduceerd en stimuleert bloedvatvorming, waarmee de tumor de eigen vascularisatie garandeert. De epidermale groeifactorreceptor stimuleert via de zogenaamde K-raspathway de celproliferatie. Indien het K-rasgen in de tumor gemuteerd is, vindt geen signaaltransductie en dus proliferatie plaats via de EGFR. EGFR-remmers zijn dus alleen geïndiceerd bij niet-gemuteerde K-rastumorgenen (K-ras wild type). De meest effectieve behandeling bij een gemetastaseerd colorectaal carcinoom is de combinatie van oxaliplatine met 5-FU of capecitabine, tezamen met bevacizumab. Meestal wordt irinotecan bij aangetoonde progressie gegeven. Capecitabine als monotherapie geeft gemiddeld de minste bijwerkingen. Cetuximab of panatinumab wordt meestal als laatstelijnsbehandeling gegeven. De toename in behandelmogelijkheden heeft de mediane overleving van gemetastaseerde colorectale patiënten verbeterd tot ongeveer twintig à vierentwintig maanden. Bij enkele patiënten komt het voor dat na de chemotherapiebehandeling alsnog overgegaan wordt tot operatie van de metastasen; dan noemen we het inductie- of neoadjuvante chemotherapie. Door deze mogelijkheden worden patiënten met colorectale carcinomen bij voorkeur besproken en behandeld in multidisciplinaire teams, die gezamenlijk de beste behandeling voor individuele patiënten proberen te bepalen.

56

Het Oncologie Formularium

3.7

Follow-up

Patiënten met een colorectaal carcinoom worden gecontroleerd na de behandeling. De follow-up concentreert zich op behandelbare afwijkingen zoals nieuwe poliepen of carcinomen in de darm. Hiervoor vindt bij de patiënten een jaar na de operatie en afhankelijk van het aantal poliepen nadien drie- of vijfjaarlijks een colonoscopie plaats. Ook als patiënten door de specialist zijn ontslagen van jaarlijkse controles, zal deze colonoscopie steeds worden herhaald. Eventuele beperkte metastasen in lever en longen kunnen ook worden geopereerd, waardoor er ook controles plaatsvinden. Er zijn verschillende protocollen die hiervoor worden gebruikt, maar veelal wordt het CEA geprikt en wordt een echo of CT-scan van de lever gemaakt en jaarlijks een thoraxfoto. De controles zijn de eerste twee jaar vaak intensief en zullen daarna in aantal afnemen, omdat de kans op afwijkende bevindingen afneemt. Het verrichten van controles bij patiënten die toch niet aan eventueel te ontdekken metastasen geopereerd zullen worden, is niet erg zinvol.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van colorectaal carcinoom in Nederland is bijna 12.000 patiënten per jaar. – Komt vooral voor bij mensen ouder dan 60 jaar. – Erfelijke en familiaire oorzaken spelen bij 5 tot 15% van de patiënten met een colorectaal carcinoom een rol. – Belangrijkste symptomen voor de aanwezigheid van een colorectaal carcinoom zijn bloedverlies per anum, veranderde defecatie en ijzergebreksanemie. – Gouden standaard voor de diagnostiek van een colorectaal carcinoom is colonoscopie met biopten. – Na een curatieve behandeling van een colorectaal carcinoom zal twee derde van de patiënten genezen. – De prognose is sterk afhankelijk van het tumorstadium. – De behandeling van colorectale carcinomen bestaat vrijwel altijd uit resectie van de tumor en het omliggende darmsegment. – Adjuvante chemotherapie verbetert de prognose bij klierpositieve coloncarcinoompatiënten.

3

Colorectaal carcinoom

– Patiënten met beperkte metastasen in lever of andere organen kunnen curatief worden behandeld met een operatie. – Door palliatieve behandeling met chemotherapie en nieuwe generatie antilichamen is de prognose sterk verbeterd.

57

Mammacarcinoom

4

Dr. A. Jager, dr. M.B.E. Menke-Pluijmers en dr. C. Seynaeve 4.1

Incidentie

In Nederland is de kans op het krijgen van een mammacarcinoom gedurende het leven van een vrouw 12 à 13% en daarmee is het de meest voorkomende vorm van kanker onder vrouwen. Jaarlijks wordt bij circa 12.000 vrouwen de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en bij ongeveer 1.300 een ductaal carcinoom in situ (DCIS). Circa 75% van de vrouwen bij wie de diagnose mammacarcinoom wordt gesteld is 50 jaar of ouder. Ongeveer 0,5% van alle mammacarcinomen komt voor bij de man. 4.2

Oorzaken en erfelijke patronen

Er zijn meerdere risicofactoren voor de ontwikkeling van het mammacarcinoom bekend (tabel 1). Predisponerende factoren voor het ontwikkelen van mammacarcinoom bij de man zijn dragerschap van een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen, het syndroom van Klinefelter en een mutatie in androgeenreceptoren (gedeeltelijke androgeenreceptor ongevoeligheid). 4.3

Screening

Het bevolkingsonderzoek borstcarcinoom (BOB; mammografie om de 2 jaar) voor vrouwen start vanaf de leeftijd van 50 jaar en loopt door tot 75 jaar. Screening buiten het BOB moet worden overwogen bij een relatief risico (RR) van 4 of hoger, en is geïndiceerd bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis of een aangetoonde BRCA1/2-mutatie. Dit gebeurt via de specialist, eventueel

4

Mammacarcinoom

Tabel 1

59

Risicofactoren voor het ontwikkelen van een mammacarcinoom RR*

Erfelijke risicofactoren – mutatie in BRCA1- of BRCA2-gen – mutaties in andere hoog penetrante genen: p53, PTEN – eerstegraads verwant met mammacarcinoom

6-8 3-6 1-4

Niet-erfelijke risicofactoren – atypische benigne mamma-afwijkingen – radiotherapie op thorax, mammacarcinoom of DCIS in voorgeschiedenis – DES tijdens zwangerschap, menopauze > 54 jaar, eerste kind > 35 jaar – HST gedurende > 10 jaar – nullipariteit, OAC, postmenopauzale BMI > 35, menarche < 11 jaar

4-5 2-4 2 1-2

* Relatief risico (RR) ten opzichte van de vrouwelijke bevolking. BRCA = breast cancer. DCIS = ductaal carcinoom in situ. HST = hormonale substitutietherapie. OAC = orale anticonceptie. BMI = body-mass index.

op een polikliniek erfelijke tumoren. Vrouwen tussen 40 en 50 jaar met een RR tussen 2 en 3 op basis van een matig belaste familieanamnese (tabel 2) komen voor jaarlijkse mammografie in aanmerking. Deze screening kan plaatsvinden door de huisarts. Is er echter sprake van een ernstig (RR > 3) belaste familieanamnese (tabel 3), dan is verwijzing naar een afdeling klinische genetica geïndiceerd, waar een individueel en familiescreeningsadvies gegeven zal worden. Deze screening verloopt doorgaans via een specialist in het ziekenhuis.

60

Tabel 2

Het Oncologie Formularium

Indicaties voor jaarlijkse mammografie, via huisarts, voor vrouwen (40-50 jaar) voorafgaandaan het BOB*

Mammacarcinoom bij vrouwen in dezelfde tak van de familie (hetzij via moeder of vader), indien deze carcinomen zijn voorgekomen bij: – 1 eerste- en 1 tweedegraads verwant met gemiddelde leeftijd van diagnose voor het 50e jaar of – 2 eerstegraads verwanten, ongeacht leeftijd diagnose of – 3 of meer eerste- of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, ongeacht de leeftijd Bilateraal of multifocaal mammacarcinoom – bij eerstegraads verwant, bij wie eerste tumor voor het 50e jaar is vastgesteld Mamma- en ovariumcarcinoom – ovariumcarcinoom bij 1 eerste- of tweedegraads verwant én mammacarcinoom bij 1 eerste- of tweedegraads verwant, ongeacht de diagnoseleeftijden (minimaal 1 eerstegraads verwant) * Uitgangspunt: Relatief risico (RR) 2-3 ten opzichte van de bevolking en sprake van een matig belaste familieanamnese. Na het 50e levensjaar in principe verwijzing naar BOB.

Tabel 3 Indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus indien een van de onderstaande situaties aanwezig is in de familie (kans BRCA1- of BRCA2-mutatie > 10%) – mammacarcinoom bij 1 eerstegraads verwant onder het 35e jaar – 2 of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom gediagnosticeerd voor het 50e levensjaar – 3 of meer eerste- en tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, waarvan ten minste één tumor voor het 50e levensjaar is vastgesteld – ovariumcarcinoom onder het 50e levensjaar en histologisch sereus carcinoom – optreden ovarium/tubacarcinoom en mammacarcinoom onder het 50e levensjaar bij verwanten uit dezelfde tak van de familie of bij 1 patiënte – prostaatkanker onder het 60e en mammacarcinoom onder het 50e levensjaar in dezelfde tak van de familie – broer of vader met mammacarcinoom en zus met mammacarcinoom

4

Mammacarcinoom

61

Voor de overige risicofactoren zonder matige of ernstige familieanamnese geldt buiten het BOB primair voorlichting en het advies om in geval van symptomatologie de huisarts te bezoeken. Mannen worden niet gescreend op het voorkomen van mammacarcinoom, tenzij na doorgemaakt mammacarcinoom in het kader van de follow-up. 4.4

Metastaseringspatroon

Het mammacarcinoom kan locoregionaal (lymfogeen en per continuitatem) en/of op afstand (hematogeen) metastaseren. Locoregionale metastasering wordt gedefinieerd als terugkomst van de ziekte in ipsilaterale lymfeklieren en/of ter plaatste van ipsilaterale borst of thoraxwand. De tienjaarsincidentie bedraagt 12 tot 13%, maar lijkt de laatste jaren af te nemen. Metastasen op afstand ontstaan door uitzaaiingen via de bloedbaan. De voorkeurslokalisaties van hematogene metastasen zijn bot (85%), lever (40-50%), long (15-25%) en pleura (pleuritis carcinomatosa, 20%). Zeldzamere lokalisaties zijn hersenen (616%), leptomeningen en buikvlies (peritonitis carcinomatosa). Bij het hormoonreceptornegatief (oestrogeen- en progesteronreceptornegatief) mammacarcinoom ontwikkelen de metastasen zich meestal binnen vijf jaar na de primaire presentatie. Echter, bij het hormoonreceptorpositief mammacarcinoom ontstaan afstandsmetastasen in 50% van de gevallen pas na vijf jaar (o.a. onder invloed van de adjuvante hormonale therapie). Een andere opmerkelijke recente bevinding is de toename van het aantal patiënten met HER2neu-positief mammacarcinoom dat hersenmetastasen ontwikkelt. Dit is mogelijk het gevolg van betere behandelmogelijkheden middels trastuzumab, waardoor deze patiënten langer overleven en occulte hersenmetastasen klinisch manifest worden. 4.5

Klachten en symptomen

primair mammacarcinoom De meest voorkomende presentatie van een primair mammacarcinoom is een palpabele afwijking in de mamma. Daarnaast kunnen er klachten zijn van bruine/bloederige tepelafvloed, inflammatie van de mamma, ulceratieve afwijkingen, peau d’orange of

62

Het Oncologie Formularium

het ontstaan van een ingetrokken tepel, die alle als belangrijk alarmsymptoom beschouwd moeten worden. Pijn is slechts zelden de primaire klacht bij presentatie, maar sluit een maligniteit niet uit. In tabel 4 is weergegeven welke symptomatologie tot welke verwijzing moet leiden. Tabel 4

Verwijscriteria symptomatische patiënten

Verwijzing naar mammapoli/mammateam – bruine/bloederige tepelafvloed – gelokaliseerd palpabele afwijking zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, echter er is kans op maligniteit vanwege de leeftijd (> 40 jaar*) – diffuus knobbelige mammae waarbij in het verleden op het mammogram dens klierweefsel is vastgesteld (leeftijd > 40 jaar*) – verdenking op maligniteit Verwijzing naar radiologie voor beeldvormende diagnostiek – als symptomatologie niet door klinisch borstonderzoek geobjectiveerd kan worden – gelokaliseerd palpabele afwijking zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, bij jonge vrouw (< 40 jaar) zonder verhoogde kans op maligniteit Geen beeldvorming noodzakelijk – tepelafvloed die niet bruin of bloederig is en/of diffuse pijnklachten in de borsten zijn bij afwezigheid van afwijkingen bij klinisch borstonderzoek geen indicatie voor beeldvormend onderzoek * NB. De grens van 40 jaar is arbitrair.

gemetastaseerd mammacarcinoom Bij 75% van de borstkankerpatiënten komt metastasering aan het licht naar aanleiding van klachten. De meest voorkomende klachten zijn botpijnen, dyspneu, pijn in leverregio, misselijkheid, malaise en niet zelden vermoeidheidsklachten. Zelden is er sprake van gewichtsverlies. Bij patiënten met status na primair mammacarcinoom dient bij klachten laagdrempelig aanvullend onderzoek overwogen te worden teneinde metastasen uit te sluiten of aan te tonen (zie Diagnostiek).

4

Mammacarcinoom

4.6

Diagnostiek

63

primair mammacarcinoom De diagnose mammacarcinoom wordt gesteld op basis van de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek, beeldvormend onderzoek (mammografie en echografie) en pathologisch onderzoek (cytologische punctie of histologisch biopt). Bij symptomatische vrouwen is de mammografie de basis van de beeldvorming. Echografie wordt verricht als additioneel onderzoek ter nadere analyse van een palpabele laesie of mammografische afwijking. Echografie kan het onderzoek van eerste keuze zijn bij jonge (< 30 jaar) en/of zwangere symptomatische vrouwen. Cytologie is geschikt voor de diagnostiek van solide laesies en histologie is geschikt voor de diagnostiek van slecht afgrensbare solide laesies, architectuurverstoringen, radial scars en microcalcificaties, hoewel cytologie en histologie elkaar overlappen en deels aanvullen. Bij verdenking op maligniteit zonder duidelijke diagnose op basis van histologische biopten of indien histologische biopten als gevolg van de ligging van de laesie niet genomen kunnen worden, kan een diagnostische lumpectomie worden verricht. MRI is vooralsnog alleen geïndiceerd voor screening van vrouwen uit de hoogste risicocategorie, met name BRCA1/2-genmutatiedraagsters, voor differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen, voor evaluering van respons op chemotherapie indien die voorafgaand aan de operatie (neoadjuvant) gegeven wordt en in geselecteerde gevallen voorafgaand aan de operatie (bijvoorbeeld verdenking multifocaliteit of multicentriciteit) en bij patiënten met een slecht beoordeelbare mammografie. De kans op aantoonbare afstandsmetastasen is bij kleine mammacarcinomen zonder okselkliermetastasen dusdanig klein dat geen standaarddisseminatieonderzoek ter uitsluiting van afstandsmetastasen wordt verricht. Indien er echter sprake is van een klinisch T4-stadium (mastitis carcinomatosa, ulceratieve afwijkingen, peau d’orange, huidsatellieten of ingroei in de thoraxwand) dan wel meer dan drie ipsilaterale okselkliermetastasen, wordt wel disseminatieonderzoek verricht middels X-thorax, echo van de lever, botscintigrafie. Als al dit onderzoek normaal is, vindt een PET-scan in ongeveer 10% van de gevallen toch nog metastasen.

64

Het Oncologie Formularium

4.7

Behandelmogelijkheden

primair mammacarcinoom De behandeling van het primair mammacarcinoom is enerzijds gericht op optimale lokale controle middels chirurgie en eventueel radiotherapie, en anderzijds op het voorkómen (of uitstellen) van de ontwikkeling van afstandsmetastasen middels systemische therapie, de zogenaamde adjuvante (aanvullende) therapie. Afhankelijk van de tumorkarakteristieken kan gekozen worden voor een borstsparende operatie dan wel voor een borstamputatie (ablatio mammae). Contra-indicaties voor borstsparende therapie zijn: multicentriciteit, diffuus verspreide suspect maligne microcalcificaties, persisteren van uitgebreide tumorpositieve snijvlakken en eerdere radiotherapie van de mamma. Na een borstamputatie kan, indien gewenst, een borstreconstructie worden verricht. Er zijn verschillende reconstructiemethoden (reconstructie met siliconenprothesen en/of lichaamseigen weefsel) en de reconstructie kan direct (aansluitend aan de ablatio) of secundair (op een later tijdstip) worden uitgevoerd. Indien er bij presentatie sprake is van een grote tumor waarbij borstsparende behandeling primair niet mogelijk (maar wel gewenst) is, kan gekozen worden voor inductie (zgn. neoadjuvante) chemotherapie teneinde tumorverkleining te bewerkstelligen om zo mogelijk nadien alsnog borstsparende chirurgie te kunnen verrichten. Bij een primair mammacarcinoom kleiner dan 5 cm vindt lymfeklierstadiëring plaats met behulp van de schildwachtklierprocedure. Bij grotere tumoren, preoperatief bewezen lymfekliermetastasen, multicentrische tumoren (in meerdere kwadranten) of gestoorde lymfeafvloed door recente chirurgie wordt een okselklierdissectie uitgevoerd. Bij elke vorm van lymfekliermetastasering in de schildwachtklier bij een invasief mammacarcinoom is behandeling van de oksel geïndiceerd, behalve bij submicrometastasen (zgn. isolated tumor cells, ITC). Na een mammasparende operatie volgt altijd radiotherapie van de borst, ook bij een ductaal carcinoom in situ (DCIS). Of de klierstations ook worden bestraald, hangt af van het aantal verwijderde klieren dat tumorpositief blijkt te zijn. Na mastectomie

4

Mammacarcinoom

65

is er soms een indicatie voor bestralen van de thoraxwand, afhankelijk van de grootte van de primaire tumor en de al dan niet ‘tumorvrije’ resectieranden. Adjuvante systemische therapie kan bestaan uit chemotherapie en/of hormonale therapie. De keuze van systemische therapie hangt af van de grootte van de tumor, de aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen, differentiatiegraad van de tumor, leeftijd, menopauzale status, en de oestrogeen/progesteronreceptor- en de HER2neu-receptorstatus. Indien zowel chemotherapie als hormonale therapie geïndiceerd is, start de hormonale therapie na beëindiging van de chemotherapie. De meest voorkomende chemotherapieschema’s zijn weergegeven in tabel 5. Voor specifieke omschrijvingen van de cytostatica alsmede trastuzumab wordt verwezen naar deel 3 – Principes van systemische antikankerbehandeling. De adjuvante behandeling bestaat meestal uit 18 tot 24 weken chemotherapie. Bij patiënten met een HER2neu-receptorpositief mammacarcinoom wordt de chemotherapie (deels) gecombineerd met intraveneus toegediende trastuzumab, gevolgd door negen maanden trastuzumabbehandeling zonder chemotherapie. Het type hormonale therapie wordt bepaald door de menopauzale status bij diagnose en/of na beëindiging van de chemotherapie, en bestaat voor premenopauzale vrouwen uit tamoxifen, al of niet in combinatie met een Tabel 5

Chemotherapeutische behandelcombinaties voor het mammacarcinoom (alle intraveneus toegediend)

afkorting

cytostatica

AC

doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide

CMF

cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU

FAC

5-FU, doxorubicine, cyclofosfamide

FEC

5-FU, epirubicine, cyclofosfamide

TAC

docetaxel, doxorubicine, cyclofosfamide

TC

docetaxel, cyclofosfamide

TCH

docetaxel, carboplatine, trastuzumab (Herceptin)

TH

paclitaxel, trastuzumab

66

Het Oncologie Formularium

LHRH-analoog, en voor postmenopauzale vrouwen uit tamoxifen gevolgd door een aromaseremmer of een aromataseremmer voor een periode van vijf jaren. Bij hoogrisicopatiënten kan na vijf jaren ‘verlengde’ hormonale therapie overwogen worden. gemetastaseerde ziekte De behandeling van gemetastaseerde ziekte moet als niet-curabel beschouwd worden en richt zich vooral op symptoombestrijding, controle van ziekteprogressie, en levensverlenging. In principe is systemische behandeling hierbij de eerste keus. Chirurgie speelt slechts een zeer bescheiden rol in de gemetastaseerde setting. In een enkel geval wordt voor het bereiken van optimale lokale controle gekozen voor een mastectomie, waarbij er in de literatuur enige aanwijzingen zijn dat dit mogelijk gunstig zou zijn voor de prognose. Radiotherapie kan ingezet worden voor lokale controle van pijnlijke metastasen van bot of weke delen en bij dreigende dwarslaesies (spoedindicatie) of dreigende fracturen. De systemische behandeling kan ook in de gemetastaseerde setting bestaan uit hormonale dan wel chemotherapeutische aanpak, al dan niet in combinatie met targeted therapie, afhankelijk van de tumorkenmerken of receptorstatus. De volgorde van behandeling ligt geenszins vast maar wordt bepaald door ziekte, lokalisatie van metastasen en eerder gegeven therapieën, waarbij de keuze van een patiënte meebepalend kan zijn. Bij botmetastasen worden (meestal) intraveneuze bisfosfonaten voorgeschreven teneinde botgerelateerde morbiditeit zoveel mogelijk te voorkomen. 4.8

Prognose

De prognose van het primaire mammacarcinoom hangt onder andere af van de tumorkarakteristieken (grootte, histologische gradering, aantal aangedane axillaire lymfeklieren, receptorenstatus) en de diagnoseleeftijd. De tienjaarsoverleving van vrouwen zonder okselkliermetastasen is ongeveer 70%; van vrouwen met okselkliermetastasen is deze ongeveer 50%. Indien er alleen sprake is van een locoregionaal recidief, is de vijfjaarsoverleving 40-65%. Gemetastaseerd mammacarcinoom is niet te genezen. De mediane overleving na vaststelling van de metastasering is anderhalf à tweeënhalf jaar. Er is echter een

4

Mammacarcinoom

67

grote spreiding in overlevingsduur, variërend van enkele maanden tot vele jaren. Vooral voor een hormoongevoelig mammacarcinoom kan door het inzetten van opeenvolgende hormonale behandelingen de overleving verlengd worden, die op dit moment circa twee- tot drieënhalf jaar bedraagt. Door de toename van nieuwe hormonale en cytostatische behandelopties is de tienjaarsoverleving van gemetastaseerde patiënten de laatste decennia gestegen van 2 naar 10%. 4.9

Follow-up na doorgemaakt, in opzet curatief behandeld, mammacarcinoom

Vrouwen met een doorgemaakt mammacarcinoom worden volgens een vast regime gecontroleerd. De eerste vijf jaar na het beëindigen van de adjuvante behandeling zal de follow-up door het specialisten/mammateam in het ziekenhuis plaatsvinden (tabel 6). Na vijf jaar hangt het van de leeftijd, de erfelijke belasting alsmede van de primaire chirurgisch ingreep af hoe patiënten verder gecontroleerd worden (tabellen 7a en 7b). Hierbij kan ook een rol weggelegd zijn voor de huisarts (tabel 7b). Uit onderzoek is gebleken dat het actief screenen naar afstandmetastasen middels tumormerkerbepalingen of beeldvormend onderzoek in afwezigheid van klachten de uiteindelijke prognose niet gunstig beïnvloedt. Derhalve wordt alleen bij klachten aanvullende diagnostiek verricht gericht op de aard van de klachten en de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek. Bij aanvang van de follow-upperiode zal door de behandelaar een inschatting gemaakt worden van het risico op een locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor, de behoefte aan psychosociale zorg enzovoort. Op deze wijze kan met een mix aan maatregelen gericht op de behoefte en risico’s van de individuele patiënte de follow-up worden ingevuld, waarbij ook een inschatting zal worden gemaakt wanneer de follow-up bij de specialist zal eindigen. Het volstaat niet in de routine van de schema’s in de tabellen 6, 7a en 7b te vervallen; deze dienen slechts als leidraad.

68

Tabel 6

Het Oncologie Formularium

Follow-up eerste vijf jaar na primaire behandeling (vanaf einde radiotherapie of chemotherapie) geen BRCA1/2-mutatie

locatie

bewezen BRCA1/2-mutatie

ziekenhuis

ziekenhuis/PET

LO

X-mamma(e)

LO

X-mamma(e)

MRI

1e jaar

4 per jaar

1 per jaar

4 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

2e jaar

2 per jaar

1 per jaar

2 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

3e-5e jaar

1 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

PET = polikliniek erfelijke tumoren. LO = klinisch onderzoek.

Tabel 7a

Follow-up (ten minste) vijf jaar na primaire behandeling (vanaf einde radiotherapie of chemotherapie) voor vrouwen tot 60 jaar geen BRCA1/2-mutatie

locatie

ziekenhuis

bewezen BRCA1/2-mutatie ziekenhuis/PET

< 60 jaar

na amputatie

na MST

na amputatie of MST

LO

–

1 per jaar

1 per jaar

mammografie

1 per jaar

1 per jaar

1 per jaar

MRI

–

–

1 per jaar

PET = polikliniek erfelijke tumoren. LO = klinisch onderzoek. MST = mammasparende therapie.

4

Mammacarcinoom

Tabel 7b

69

Follow-up (ten minste) vijf jaar na primaire behandeling (vanaf einde radiotherapie of chemotherapie) voor vrouwen vanaf 60 jaar geen BRCA1/2-mutatie

bewezen BRCA1/2-mutatie

regie

BOB

huisarts

ziekenhuis/PET

60-75 jaar

na amputatie

na MST

na amputatie of MST

LO

–

1 per jaar

1 per jaar

mammografie

1 per 2 jaar

1 per 2 jaar

6e-10e jaar: 1 per jaar > 10 jaar: 1 per 2 jaar

PET = polikliniek erfelijke tumoren. LO = klinisch onderzoek. MST = mammasparende therapie.

4.10

Mammacarcinoom bij de man

Ongeveer 0,5% van alle mammacarcinomen komt voor bij de man. De symptomen, diagnostiek en behandeling zijn hetzelfde als bij vrouwen met mammacarcinoom. In geval van mammacarcinoom bij een man is er een grotere kans op een erfelijke/familiaire belasting. Doorverwijzen naar een klinisch geneticus is geïndiceerd indien tevens een eerstegraads familielid mammacarcinoom heeft doorgemaakt. Ondanks het eventueel aantonen van een BRCA1- of BRCA2-genmutatie bij mannelijke familieleden blijft de kans op het ontwikkelen van een primair mammacarcinoom nog altijd beperkt (< 5%). Er bestaat derhalve geen indicatie voor reguliere screening. Wel wordt geadviseerd bij minimale palpabele afwijkingen in de mamma contact op te nemen met de huisarts.

Samenvatting kernpunten – Jaarlijkse incidentie van het mammacarcinoom bij de vrouw is 12.000; 75% van deze vrouwen is ouder dan 50 jaar.

70

Het Oncologie Formularium

– Belangrijkste risicofactoren zijn: mutatie in het BRCA1/2gen, atypische benigne mamma-afwijkingen, radiotherapie op de thorax en mammacarcinoom of DCIS in de voorgeschiedenis. – Meest voorkomende symptoom is een palpabele laesie in de borst. Pijn is slechts zelden de primaire klacht, maar sluit een maligniteit niet uit. – De diagnose wordt gesteld op basis van lichamelijk onderzoek, mammografie/echografie en pathologisch onderzoek (cytologische punctie of histologisch biopt). Echografie kan het onderzoek van eerste keuze zijn bij vrouwen jonger dan 30 jaar en/of zwangere symptomatische vrouwen. – De behandeling van het primair mammacarcinoom is chirurgie, eventueel gevolgd door radiotherapie (optimaliseren lokale controle) en/of systemische therapie (voorkomen van afstandsmetastasen). – De keuze van de systemische therapie wordt bepaald door de tumorstatus, leeftijd, menopauzale status, en de oestrogeen/progesteron- en de HER2neu-receptorstatus. – De tienjaarsoverleving van vrouwen zonder okselkliermetastasen is ongeveer 70%; van vrouwen met okselkliermetastasen is deze ongeveer 50%. – De tienjaarsincidentie van locoregionaal recidief is 12 à 13% waarvoor chirurgie en/of radiotherapie het eerst is aangewezen; vijfjaarsoverleving 40-65%. – Bij gemetastaseerde ziekte is de belangrijkste behandeloptie systemische therapie (endocriene en/of chemotherapie), waarbij echter geen curatie bereikt kan worden. De mediane overleving is anderhalf tot tweeënhalf jaar, maar met een zeer grote spreiding.

5

Huidtumoren

Dr. M.M. van Rossum, dr. M.C. Pasch, prof. dr. C.J.A. Punt en dr. M.J.P. Gerritsen 5.1

Incidentie

In de vorige eeuw is de incidentie van de meest voorkomende vormen van huidkanker, het plaveiselcelcarcinoom, het basaalcelcarcinoom en het melanoom, fors toegenomen met gemiddeld een verdubbeling van de incidentie in de laatste tien jaar. Deze trend zet zich deze eeuw verder voort. De registratie voor melanoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt verricht door de Nederlandse Kankerregistratie. De registratie van het basaalcelcarcinoom is onvolledig en berust deels op extrapolatie van gegevens van de registratie van het Integraal Kankercentrum Zuid, die uitsluitend eerste primaire basaalcelcarcinomen van patiënten bijhoudt waarbij histologisch onderzoek is verricht. Deze registratie is echter niet volledig. Er wordt niet bij alle patiënten histologisch onderzoek verricht en er is een steeds groter wordende groep patiënten die in de loop van het leven meerdere primaire tumoren ontwikkelt. In Nederland werden in 2003 de diagnosen basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom respectievelijk 29.706 en 7.766 keer gesteld. In 2006 werd de diagnose melanoom 3.490 keer geregistreerd. Het plaveiselcelcarcinoom ontstaat vrijwel altijd vanuit een voorstadium. De incidentie van de belangrijke voorstadia van het plaveiselcelcarcinoom, de actinische keratosen en de ziekte van Bowen, wordt in geen enkele registratie bijgehouden, maar ligt zeer waarschijnlijk hoger. Vaak wordt bij deze patiënten uitge-

72

Het Oncologie Formularium

breidere actinische schade gezien. In 2003 zijn 548 patiënten overleden aan het melanoom en 70 patiënten aan het plaveiselcelcarcinoom van de huid. Men kan spreken van een groot en toenemend gezondheidsprobleem, waarbij de vraag zich steeds meer opdringt hoe de zorg en het medisch beleid hierop efficiënter kunnen worden gemaakt en de manpower hierop kan worden georganiseerd. 5.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De belangrijkste exogene risicofactor voor huidkanker is uv-straling via de zon of door bruiningsapparatuur. Dit geldt vooral voor mensen die hier gevoelig voor zijn, zoals mensen met een licht huidtype, die gemakkelijk verbranden in de zon en moeilijk bruin worden. De toenemende levensverwachting is, vanwege de cumulatieve blootstelling aan uv-licht, een tweede belangrijke factor, vooral bij het plaveiselcelcarcinoom. Bij het melanoom en het basaalcelcarcinoom geven vooral intermitterende blootstelling aan uv-straling en zonverbranding op kinderleeftijd een verhoogd risico. Daarnaast vormen het hebben van meer dan vijf klinisch atypische en/of meer dan vijftig naevi een risicofactor voor melanoom. Ongeveer 10% van de melanomen is familiair (FAMMM = familial atypical multiple mole melanoma syndrome). Hieraan dient te worden gedacht bij twee eerstegraads verwanten met melanoom of drie (tweedegraads) verwanten met melanoom in een familie. Er kan ook een familiair verhoogd risico bestaan op het krijgen van een basaalcelcarcinoom. Chronische immunosuppressie zoals gegeven wordt bij transplantatiepatiënten of bij patiënten met auto-immuunaandoeningen geeft een zeer sterk verhoogd risico, vooral voor het plaveiselcelcarcinoom. 5.3

Metastaseringspatroon

Het basaalcelcarcinoom metastaseert zelden. Het kan hematogeen of lymfogeen metastaseren en heeft dan een uiterst slechte prognose. De kans op metastasering van het plaveiselcelcarcinoom varieert tussen 3 en 39%, afhankelijk van de lokalisatie. Deze laatste tumoren hebben, indien ze snel groeien of gelokaliseerd zijn op de lip, het oor of in een litteken, een hoger risico

5

Huidtumoren

73

hierop. In eerste instantie is de metastasering dan lymfogeen. In een later stadium kan ook hematogene metastasering optreden. Ongeveer 50% van de melanoommetastasen is lymfogeen. Bij 20% worden in eerste instantie satellietmetastasen (binnen een gebied van 2 cm rond het melanoom) gezien of in-transitmetastasen (drainagegebied voor eerste lymfeklier) en in 30% van de gevallen zijn metastasen op afstand het eerste teken van metastasering. De prognose wordt slechter bij toenemende breslowdikte (breslowdikte is een manier van classificatie die in 1970 door Breslow bedacht is. De dikte in mm correleert met de overleving), aanwezigheid van ulceratie van de primaire tumor, en regionale lymfekliermetastasen. 5.4

Klachten en symptomen

Actinische keratosen zijn kleine, meestal tot 1 cm grote, hyperkeratotische, erythemateuze tot grijsbruine, niet-geïndureerde papels, vooral gelokaliseerd op de aan zonlicht blootgestelde lichaamsdelen, zoals het gelaat, het onbehaarde hoofd, de onderarmen, onderbenen en handruggen. Steeds vaker zijn grotere velden van de huid aangedaan. Dan worden uitgebreide actinische schade, verschillende stadia van actinische keratosen en (beginnende) plaveiselcelcarcinomen gezien. Dit wordt ook wel field cancerization genoemd. Bij induratie kan er sprake zijn van invasieve groei; dan spreken we van een plaveiselcelcarcinoom. De ziekte van Bowen kan gemakkelijk verward worden met psoriasis of eczeem. Het kenmerkt zich door een rode, schilferende papel tot plaque. Deze premaligniteit kan ook voorkomen op niet aan zonlicht blootgestelde lichaamsdelen, bijvoorbeeld op de genitalia. Een plaveiselcelcarcinoom ontstaat vrijwel altijd vanuit een voorstadium. Het kan zich manifesteren als een nodulaire tumor met een soort opgeworpen rand en centraal een hoornplug, waarbij ook een ulcus kan ontstaan. Dit type is klinisch lastig te onderscheiden van een keratoacanthoom. Een ander type plaveiselcarcinoom doet meer denken aan actinische keratose met induratie, waarbij een hyperkeratotische, erythemateuze tot grijsbruine geïndureerde papel tot plaque gevonden wordt met onscherpe afgrenzing van de omliggende huid. Tevens bestaat er een verruceuze vorm van het plaveiselcelcarcinoom. Deze wordt vaker op slijmvliezen gezien, bijvoorbeeld de lippen.

74

Het Oncologie Formularium

Het basaalcelcarcinoom kent ook meerdere typen. Het nodulaire basaalcelcarcinoom is een huidkleurige tot erythemateuze nodulus tot nodus of tumor, met vaak een glanzend aspect met teleangiectasieën. Er kan een typische parelmoerachtige rand waar te nemen zijn. Het superficieel basaalcelcarcinoom wordt vaker op de romp gezien en doet denken aan psoriasis; het kan een iets glanzende geïndureerde rand met teleangiectasieën hebben. Het sprieterige type is moeilijk af te grenzen, groeit dieper, en kan lijken op littekenweefsel, waarbij het dan ook wel morfea type basaalcelcarcinoom wordt genoemd. Alle typen basaalcelcarcinoom kunnen gepigmenteerd zijn, wat het onderscheid met het melanoom lastig maakt. Melanomen kunnen zowel de novo ontstaan als uit een dysplastische naevus. De laatste is een naevus met histologische tekenen van onrust, maar onvoldoende criteria om te kunnen spreken van een melanoom. Het is een histologische term (naevus met dysplastische kenmerken). Klachten die kunnen wijzen op een dysplastische naevus of melanoom zijn: – verandering in vorm, kleur en grootte; – jeuken, steken, pijnklachten; – bloedingen en korstvorming. Het lentigo maligna melanoom ontstaat vanuit een lentigo maligna (ziekte van Dubreuilh) en wordt vooral bij oudere mensen in het gelaat of op het hoofd gezien. Dit type kenmerkt zich door een traag progressief beloop. Andere typen melanoom zijn, in volgorde van voorkomen: het superficieel spreidend melanoom, het nodulair melanoom, het acrolentigineus melanoom en het amelanotisch melanoom. 5.5

Diagnostiek

De diagnose van actinische keratose wordt meestal à vue gesteld. Bij twijfel wordt een biopt voor histologisch onderzoek afgenomen. Bij de diagnostiek van de ziekte van Bowen, plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom is de gouden standaard histologisch onderzoek van een incisiebiopt. Bij zeer sterke verdenking op het plaveiselcelcarcinoom – het beeld kan vaak heel typisch en herkenbaar zijn – kan ook meteen een excisiebiopt worden verricht om verdere delay te voorkomen. Het onderscheid tussen een plaveiselcelcarcinoom en een keratoacanthoom is klinisch niet te

5

Huidtumoren

75

maken. Een incisiebiopt geeft geen uitsluitsel bij deze differentiaaldiagnose. Ook in dit geval is het aangewezen de tumor te excideren om de diagnose te stellen. Voor de keuze van behandeling van het basaalcelcarcinoom is het belangrijk te weten welke histologische groeiwijze gezien wordt. De belangrijkste groeiwijzen van het basaalcelcarcinoom zijn nodulair (solide), micronodulair, sprieterig/morfea, superficieel, of adenoïd. Tevens kan er sprake zijn squameuze differentiatie. De klinisch dysplastische naevus is te herkennen met behulp van de ABCDE-regel: – asymmetrie; – begrenzing: onscherp; – kleur (colour): blauwe, zwarte, witte of grijze gebieden; – diameter: > 5 mm; – erytheem. Indien ten minste drie punten van toepassing zijn op een moedervlek, mag de diagnose klinische atypische naevus worden gesteld. Bij verdenking op een melanoom dan wel dysplastische naevus wordt een diagnostische excisie met een marge van 2 mm verricht. In principe dienen geen cytologische puncties, stans- of incisiebiopten te worden verricht. Dermatoscopie (het beoordelen van een gepigmenteerde afwijking middels een dermatoscoop die 10× vergroot en een ingebouwde lichtbron heeft) door een ervaren arts bevordert de klinische accuratesse en wordt om die reden dan ook aanbevolen. De sentinel node procedure verschaft aanvullende prognostische informatie, maar behoort niet tot de standaarddiagnostiek, aangezien deze ingreep geen therapeutische waarde heeft. Er is geen indicatie voor het routinematig verrichten van aanvullend initieel stadiëringsonderzoek bij gelokaliseerd melanoom. Aanvullend onderzoek dient alleen te worden verricht indien daar bij klinisch onderzoek aanleiding toe is. 5.6

Behandelmogelijkheden

Er is een groot arsenaal van behandelmogelijkheden voor huidtumoren. Lokale chemotherapie met 5-fluorouracil (5-FU; Efudix), lokale immuuntherapie met imiquimod (Aldara), fotodynamische therapie (photodynamic therapy; PDT), cryochirurgie, radiotherapie en chirurgische behandelingen zijn behandelmogelijkheden die ieder een eigen plaats hebben in de behandeling.

76

Het Oncologie Formularium

De keuze voor de optimale behandeling is niet alleen afhankelijk van het soort huidkanker, maar ook van het stadium waarin de tumor zich bevindt en van de groeiwijze. Hieruit volgt dat voorafgaand aan de keuze voor een definitieve behandeling een gestructureerde beoordeling van de klinische en histologische kenmerken van de huidtumor noodzakelijk is. Globaal kan worden gesteld dat lokale chemotherapie met 5-FU, lokale immuuntherapie met imiquimod, PDT en cryochirurgie goede behandelopties zijn voor met name voorstadia van huidkanker en voor nog niet eerder behandelde kleine superficiële basaalcelcarcinomen (zie ook tabel 2). Voor alle andere basaalcelcarcinomen, alle plaveiselcelcarcinomen en alle melanomen is chirurgische excisie de behandeling van eerste keuze. In uitzonderlijke gevallen kan er voor radiotherapie gekozen worden. plaveiselcelcarcinoom en zijn voorstadia Een of enkele geïsoleerde actinische keratosen kunnen met cryotherapie worden behandeld. Is het beeld uitgebreider, bijvoorbeeld bij field cancerization, dan is het aangewezen het gehele aangedane veld te behandelen. Ingeval er een plaveiselcelcarcinoom in dit veld wordt gediagnosticeerd, moet dit eerst worden behandeld. Behandeling van eerste keuze hiervoor is chirurgie. Na genezing van het litteken kan het gehele field cancerization -gebied worden behandeld met Efudix of PDT. Efudix is een lokaal chemotherapeuticum met 5-fluorouracil, 5-FU-crème. Dit moet tweemaal daags op het gehele veld worden gesmeerd totdat de huid erosief wordt. De patiënt doet dit zelf thuis. Bij Aldara wordt het gehele veld driemaal per week gedurende een periode van vier weken gesmeerd. Na een stopperiode van vier weken wordt beoordeeld of de patiënt nog een periode van vier weken moet behandelen. Bij PDT wordt de patiënt in een dagbehandeling behandeld. ’s Ochtends wordt de aangedane huid ingesmeerd met Metvix (methylaminolevulinezuur), afgeplakt en beschermd tegen lichtblootstelling. Aminolevulinezuur is onderdeel van de heemsynthese in de cel. Als dit van buitenaf wordt toegediend, wordt vooral in de aangedane cellen een overmaat van protoporfyrine IX aangemaakt. Dit stofje is lichtgevoelig. Na een applicatieduur van drie uur wordt de crème verwijderd en de huid belicht met rood licht. De fotodynamische reactie die volgt ruimt de tumorcellen op. Alle drie genoemde niet-chirurgische

5

Huidtumoren

77

behandelingen kunnen met name lokale bijwerkingen geven, zoals irritatie of het gevoel van verbranding, maar leiden vaak tot genezing met nagenoeg geen littekenvorming. De ziekte van Bowen kan ook met Efudix of PDT worden behandeld. Eventueel kan bij deze tumor ook chirurgie worden toegepast. Ofschoon er in ons land (nog) geen CBO-richtlijn voor de behandeling van plaveiselcelcarcinomen van de huid bestaat, is de consensus dat de beste behandeling hiervoor een chirurgische excisie is, met een klinische marge van minimaal 4 tot 6 mm. Gezien het reële risico op metastasering is excisie op relatief korte termijn gewenst. Als een plaveiselcelcarcinoom niet kan worden geëxcideerd, is radiotherapie een goede tweede keuze. Veelal wordt hierbij gefractioneerd tot dertig bestralingssessies. Systemische chemotherapie wordt niet toegepast bij plaveiselcelcarcinomen waarbij geen metastasering heeft plaatsgevonden. basaalcelcarcinoom Het behandeladvies in de CBO-richtlijn Basaalcelcarcinoom komt tot aanbevelingen die ernaar streven een minimale recidiefkans te combineren met een optimaal cosmetisch eindresultaat. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een stadiëring die tot standkomt door combinatie van de histologische groeiwijze, de grootte, de lokalisatie en of het een primair dan wel een recidief basaalcelcarcinoom betreft. De groeiwijze kan van relatief onschuldig naar invasief ingedeeld worden in superficieel, compact of sprieterig/micronodulair. Ook een grootte van meer dan 2 cm of een ongunstige lokalisatie (ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus) geldt als een ongunstige factor die een agressievere behandeling rechtvaardigt. Het basaalcelcarcinoom kan dus grofweg worden ingedeeld in laag- en hoogrisicotumoren (tabel 1). Voor de meeste vormen van het primaire basaalcelcarcinoom en voor alle recidief basaalcelcarcinomen is chirurgie de behandeling van eerste keus. Radiotherapie is een optie voor basaalcelcarcinomen die niet kunnen worden geëxcideerd. Net als bij een plaveiselcelcarcinoom zijn ook bij het basaalcelcarcinoom twintig tot dertig bestralingssessies gewenst. Systemische chemotherapie wordt niet toegepast bij basaalcelcarcinoom.

78

Tabel 1

Het Oncologie Formularium

Prognostische factoren voor basaalcelcarcinoom

prognostische factor BCC

laag risico

hoog risico

histologisch groeitype

solide

sprieterig, micronodulair

lokalisatie

romp

H-zone*

grootte

< 2 cm

> 2 cm

recidief

primaire tumor

recidief tumor

* Diepe infiltratie komt vooral voor bij lokalisatie van het basaalcelcarcinoom in de embryonale splijtlijnen in het gelaat, de zogenaamde ‘H-zone’, die zich uitstrekt vanaf het gebied rondom de oren naar het jukbeen tot het voorhoofd en rondom de ogen tot over de neus naar de bovenlip (dus, ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus).

De meeste basaalcelcarcinomen zullen chirurgisch behandeld worden. Deze behandeling kan bestaan uit conventionele chirurgische excisie of een Mohs micrografische chirurgie. Onder conventionele chirurgische excisie wordt een excisie verstaan met vooraf bepaalde marges. Dit in tegenstelling tot de peroperatieve controle van de resectievlakken bij de Mohs micrografische chirurgie. Als de huid na een conventionele excisie niet primair gesloten kan worden, wordt het defect gesloten met een huidtransplantaat of, nadat de histologie een volledige excisie heeft laten zien, met een plastiek vanuit de omliggende huid. Uit de literatuur zijn geen eenduidige conclusies te trekken over de benodigde marges van de excisies, maar in de CBO-richtlijn zijn adviezen geformuleerd op basis van de bovengenoemde stadiëringskenmerken. Bij conventionele chirurgische excisie is een klinische marge van 3 mm bij een basaalcelcarcinoom van minder dan 10 mm een redelijke afweging tussen curatie en behoud van weefsel; bij grotere tumoren, micronodulaire en/of sprieterig groeiend basaalcelcarcinoom of bij een recidief basaalcelcarcinoom wordt 5 mm marge aanbevolen. Bij Mohs micrografische chirurgie wordt van een uitgesneden preparaat het gehele snijvlak peroperatief (door middel van horizontale vriescoupes) onderzocht. Door het combineren van lokalisatie van de tumor in het histologisch preparaat met cartografie van het defect bij de patiënt, spreekt men van micrografische

5

Huidtumoren

79

chirurgie. Door het peroperatief maken van vriescoupes wordt histopathologische radicaliteit nagestreefd bij minimaal opofferen van gezonde omliggende huid. Direct aansluitend aan de behandeling kan een reconstructie plaatsvinden. Mohs micrografische chirurgie geldt als gouden standaard voor de behandeling van met name recidief basaalcelcarcinomen op een ongunstige lokalisatie en voor grote primaire basaalcelcarcinomen met ongunstige groeiwijze op een ongunstige lokalisatie. Helaas is dit een arbeidsintensieve techniek die slechts door een beperkt aantal, speciaal hiervoor opgeleide dermatologen kan worden uitgeoefend. Hierdoor worden deze ingrepen in een beperkt aantal centra in Nederland uitgevoerd. Een oppervlakkig basaalcelcarcinoom kan worden behandeld met Aldara (gedurende 6 weken, 5 avonden per week) of met PDT. Deze behandelingen geven een uitstekend cosmetisch resultaat. Ook het nodulair basaalcelcarcinoom met een laag risico kan met PDT worden behandeld. Meestal vindt dan vooraf debulking van de tumor plaats. De effectiviteit bij dit laatste type basaalcelcarcinoom is echter duidelijk minder. In de CBO-richtlijn voor Behandeling van het Basaalcelcarcinoom wordt PDT dan ook niet als standaardtherapie geadviseerd bij het nodulaire type. De rol van cryochirurgie is beperkt tot kleine, primaire, nietagressieve basaalcelcarcinomen op gunstige anatomische lokalisaties. Een belangrijk nadeel van cryochirurgie zijn de traag genezende wonden die na adequate behandeling ontstaan. Veelal duurt het maanden voordat de huid weer hersteld is. Vaak treden hierbij ook littekenvorming en depigmentatie op. melanoom Het melanoom is de meest agressieve vorm van huidkanker. Hiervoor is een multidisciplinaire CBO-richtlijn ontwikkeld. Het uitgangspunt van de behandeling vormt een stadiëring volgens criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), waarbij het histologisch onderzoek van het excisiebiopt een belangrijke plaats heeft. De patholoog meldt bij voorkeur het histologische subtype, de uitkomst van de breslowdiktemeting, de aanwezigheid/afwezigheid van ulceratie, invasieniveau volgens Clark, de aanwezigheid/afwezigheid van microsatellieten, aanwezigheid/afwezigheid van (partiële) regressie en de volledigheid van de verwijdering. Een sentinel node biopsie behoort niet tot de standaarddiagnostiek en wordt gereserveerd voor patiënten die

80

Het Oncologie Formularium

Tabel 2

Mogelijke niet-chirurgische behandelingen

behandeling

actinische keratose

ziekte van Bowen

superficieel basaalcelcarcinoom

nodulair basaalcelcarcinoom

cryotherapie

bij enkele actinische keratosen

±

±

–

Efudix (5FU-crème)

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen

+

±

–

Aldara (imiquimod)

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen

+

+

–

PDT

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen

+

+

±

zo goed mogelijk geïnformeerd willen zijn over hun prognose. De (kleine) kans op complicaties, het vrij hoge percentage foutnegatieve bevindingen en de mogelijk verhoogde incidentie van in-transitmetastasen dienen bij de indicatiestelling voor een sentinel node procedure te worden betrokken. Ook ander aanvullend initieel stadiëringsonderzoek is niet standaard geïndiceerd bij een patiënt met een klinisch gelokaliseerd melanoom. Chirugische behandeling staat centraal in de curatieve behandeling van het melanoom. Na de diagnostische excisie van het melanoom, waarop de diagnose gesteld wordt, volgt een therapeutische re-excisie van een melanoom. Hierbij worden de volgende marges normale huid rondom de biopsiewond geadviseerd: in situ melanoom: 0,5 cm; breslowdikte tot en met 2 mm: 1 cm; breslowdikte meer dan 2 mm: 2 cm. De excisie dient tot aan de fascie te reiken en, in geval van een fascie die reeds bij de diagnostische excisie à vue was, ook de fascie te omvatten.

5

Huidtumoren

81

Curatieve radiotherapie voor een primair melanoom, lentigo maligna of tumorpositieve klieren kan worden gegeven in de gevallen dat curatieve resectie niet mogelijk of wenselijk is. Locoregionale ziekte wordt bij voorkeur chirurgisch behandeld. Bij lokaal recidief, satelliet- en in-transitmetastasen wordt gestreefd naar een marge van 1 cm. In geval van palpabele regionale lymfekliermetastasering of een positieve sentinel node is een therapeutische regionale lymfeklierdissectie geïndiceerd. Geïsoleerde regionale perfusie komt in aanmerking bij manifestatie op een extremiteit met een hoog risico van recidivering en bij uitgebreide locoregionale ziekten aan een extremiteit. De waarde van adjuvante radiotherapie is onzeker. Op indicatie wordt aanvullend onderzoek van de lymfeklieren verricht door middel van echogeleide punctie van suspecte klieren, waarna zo nodig een lymfeklierdissectie kan volgen. Er is geen standaard systemische adjuvante behandeling; die dient alleen in onderzoeksverband gegeven te worden. Het melanoom reageert slecht op chemotherapie. Daarom worden patiënten met een gemetastaseerd melanoom bij voorkeur in onderzoeksverband behandeld. Wanneer een behandeling buiten onderzoeksverband wordt uitgevoerd, is dacarbazine (DTIC) de behandeling van keuze. Hiermee wordt bij ongeveer 5% van de patiënten een complete remissie bereikt. 5.7

Prognose

De prognose bij de voorstadia van het plaveiselcelcarcinoom is goed. Deze kunnen niet uitzaaien. Bij gebieden met field cancerization is de kans op ontwikkeling in een plaveiselcelcarcinoom groter dan bij een enkele geïsoleerde actinische keratose. Een plaveiselcelcarcinoom geeft een risico op metastaseren van 3-39% zoals bovengenoemd, afhankelijk van de lokalisatie en de snelheid van groei. Het basaalcelcarcinoom heeft in principe een goede prognose, mits behandeld. De kans voor een patiënt op meerdere tumoren wordt steeds groter. Dit geeft een hogere tot fors hogere morbiditeit en verhoogd risico op mortaliteit. Het melanoom heeft van deze drie typen tumoren de slechtste prognose. Deze hangt af van een aantal criteria, die worden genoemd in tabel 3.

82

Het Oncologie Formularium

Tabel 3

Prognostische factoren voor melanoom

omschrijving

stadium

tienjaarsoverleving (%)

breslowdikte ≤ 2 mm zonder ulceratie

I

79-100

breslowdikte 1-2 mm met ulceratie of ≥ 2mm

II

32-64

regionale lymfekliermetastasen

III

18-63

metastasen op afstand

IV

6-16

5.8

Beloop indien niet gecureerd

Ingeval de tumor niet kan worden gecureerd, treedt in eerste instantie doorgroei in de omliggende weefsels op. Dit leidt tot ulceratie en necrose waarbij de wonden een penetrante geur kunnen afgeven. Deze ulceratie kan pijnklachten van wisselende ernst geven en mutilerend zijn. Er kan ook ingroei in vaten optreden waarbij, indien het grote vaten betreft, een letale bloeding kan optreden. Dit is vooral het geval bij lokalisatie in het hoofdhalsgebied. Metastasen op afstand in organen geven orgaanspecifieke problemen.

Samenvatting kernpunten – Incidentie huidtumoren ligt boven de 40.000 per jaar. – Het aantal patiënten met meerdere tot vele tumoren neemt fors toe. – De incidentie van huidtumoren bij jonge mensen neemt fors toe. – De incidentie van huidtumoren verdubbelt elke tien jaar. – Basaalcelcarcinoom en actinische keratosen zijn in aantal de belangrijkste tumoren. – Het melanoom heeft de slechtste prognose. – De belangrijkste oorzaak is uv-straling middels zon en bruiningsapparatuur. – Behandeling is meestal chirurgisch, niet-chirurgische behandelingen nemen echter een steeds prominentere plaats is. – Gezien het feit dat er steeds meer niet-chirurgische behandelingen zijn en de patiënt in toto onderzocht moet

5

Huidtumoren

worden met adequate follow-up, is het aangewezen patiënten met suspecte huidafwijkingen direct naar de dermatoloog door te sturen. – Patiënten met huidgebieden met field cancerization kunnen preventief behandeld worden met gecombineerde behandelingen, bijvoorbeeld chirurgie en fotodynamische therapie, of chirurgie en Aldara (imiquimod) dan wel Efudix (5-FU-crème).

83

Prostaatkanker

6

Drs. T. Tuytten en dr. R. Raaijmakers 6.1

Inleiding

Sinds de introductie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in 1988 heeft prostaatkanker een ander gezicht gekregen. Prostaatkanker kan nu in een vroeger en meestal cureerbaar stadium gedetecteerd worden. Nu wordt prostaatkanker gemiddeld elf jaar voordat er klinische symptomen ontstaan gevonden en is de incidentie met 50% gestegen. Door vergrijzing en groei van de bevolking zal het aantal mannen bij wie prostaatkanker wordt vastgesteld in de periode 2000-2020 toenemen met circa 64%. Echter, autopsiestudies laten zien dat ongeveer 60% van de mannen in de leeftijd van 60 tot 80 jaar prostaatkanker hebben, maar er meestal niet aan zijn doodgegaan. Overdiagnose ofwel het detecteren van prostaatkanker bij mannen die er tijdens hun leven geen klinische symptomen van zullen ontwikkelen is dus een belangrijk aandachtspunt. 6.1

Epidemiologie

Prostaatkanker is de meest gediagnosticeerde maligniteit bij mannen geworden. Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer 9.500 mannen prostaatkanker gediagnosticeerd, een verdubbeling ten opzichte van de periode voor de introductie van PSA. De mortaliteit blijft echter stabiel met 2.421 mannen per jaar (2008) (figuur 1).

6

Prostaatkanker

85

10000 9000

aantal mannen/jaar

8000 7000 6000 mortaliteit incidentie

5000 4000 3000 2000 1000 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989

0

Figuur 1 Trends in incidentie en mortaliteit van prostaatkanker in Nederland Bron: www.ikcnet.nl en CBS.

6.3

Risicofactoren

leeftijd Prostaatkanker is zeldzaam bij mannen jonger dan 50 jaar. De incidentie is oplopend van het 60e tot het 80e levensjaar. Als prostaatkanker bij een man ouder dan 75 jaar wordt vastgesteld, is de kans erg klein dat hij aan deze ziekte zal overlijden. Vandaar dat er op oudere leeftijd niet meer actief gescreend wordt op prostaatkanker. genetische predispositie Wanneer bij drie naaste familieleden of bij twee eerste- of tweedegraads verwanten met een diagnoseleeftijd jonger dan 55 jaar prostaatkanker is vastgesteld, kan er sprake zijn van erfelijke prostaatkanker. De Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) adviseert om bij deze mannen om de twee jaar het PSA

86

Het Oncologie Formularium

te laten bepalen. Deze controle moet starten op de leeftijd van 50 jaar of op een leeftijd die vijf jaar lager ligt dan de diagnoseleeftijd van de jongste patiënt. etniciteit Bij negroïde mannen is de incidentie van prostaatkanker hoger en betreft het ook vaker een meer agressieve vorm. Aziaten hebben van nature een kleinere kans op het ontwikkelen van prostaatkanker. andere risicofactoren – Body-mass index (BMI). Sommige onderzoekers beschrijven een verhoogd risico bij een BMI > 30. Een oorzaak zou kunnen liggen in de endocrinologische veranderingen die overgewicht met zich meebrengt. – Topografie. Mannen in Australië en Noord-Amerika hebben een verhoogd risico op prostaatkanker. In West-Europa is de incidentie hoger dan in Zuid-Europa. Japanners hebben een laag risico op prostaatkanker. Interessant is dat de incidentie van prostaatkanker bij Aziatische mannen significant stijgt wanneer zij migreren naar bijvoorbeeld Noord-Amerika, wat waarschijnlijk te maken heeft met een verandering van het voedingspatroon. – Voedingspatroon. Het consumeren van meer vis en minder dierlijke vetten zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor geografische verschillen; voedingsstudies kunnen echter niet altijd een oorzakelijk verband aantonen tussen voeding en prostaatkanker. Ook het eten van tomaatproducten is geassocieerd met een preventieve werking op de ontwikkeling van prostaatkanker. De dagelijks benodigde hoeveelheid tomaten zou evenwel het menselijk eetvermogen overstijgen. Wat betreft de mogelijk preventieve werking van vitamines, mineralen en voedingssupplementen geeft wetenschappelijk onderzoek geen uitsluitsel. – Prostaatkanker wordt niet veroorzaakt door sterilisatie, masturberen of wisselende seksuele contacten. Ook roken, een lagere sociaaleconomische status of vroegere radiotherapie geeft geen verhoogd risico op prostaatkanker.

6

Prostaatkanker

6.4

Symptomen

87

In 75% van de gevallen is de gevonden prostaatkanker beperkt tot de prostaat. De klinische presentatie van deze tumoren is vaak symptoomloos. Mannen zijn meestal verwezen in verband met een verhoogd PSA en/of plasklachten. Een verminderde straal, hesitatie, nadruppelen, toegenomen frequentie en nycturie hoeven geen tekenen van prostaatkanker te zijn. Deze klachten treden vaker op bij benigne prostaathyperplasie waarbij de zone rond de plasbuis vergroot is. De kans om prostaatkanker te vinden in dit grotere prostaatvolume is zelfs kleiner. Dit is waarschijnlijk het gevolg van sampling error bij prostaatbiopsie. Aangezien 68-75% van de prostaattumoren in de perifere zone gesitueerd is en dus niet rond de plasbuis, zullen deze niet snel voor obstructie of plasklachten zorgen. Hemospermie kan een teken van prostatitis zijn, maar kan ook optreden bij lokaal gevorderd prostaatcarcinoom als gevolg van ingroei in de zaadblaasjes. Pijn in de botten (meestal ter hoogte van de wervelkolom of het bekken), al dan niet gecombineerd met neurologische uitvalsverschijnselen, is soms een eerste symptoom van een reeds gemetastaseerde ziekte. 6.5

Screening

Vroegopsporing ofwel screening van prostaatkanker lijkt een voor de hand liggende optie gezien het initieel symptoomloze beloop van prostaatkanker. De kanker zal eerder gedetecteerd worden in een behandelbare fase, wat de kans op genezing bevordert en een reductie van de mortaliteit aan prostaatkanker teweeg kan brengen. De invoering van een screeningsprogramma in een gezonde populatie heeft echter ook nadelen. Afhankelijk van de incidentie, het natuurlijk beloop van de kanker en de behandelopties/ complicaties, kan screening resulteren in overdiagnose en de eventueel daaruit volgende overbehandeling, die een negatieve invloed kan hebben op de kwaliteit van leven. Om een antwoord te kunnen geven op de vraag of prostaatkankerscreening zinvol is, zijn in de Verenigde Staten en Europa twee grote gerandomiseerde studies opgezet in het begin van de jaren negentig. In het voorjaar van 2009 werden de interimresultaten wat betreft prostaatkankermortaliteit gepubliceerd. De studie uit de Verenigde Staten (Prostate Lung Colorectal and Ovary

88

Het Oncologie Formularium

Cancer Screening Trial, PLCO) liet geen verschil zien in prostaatkankerspecifieke mortaliteit tussen gescreende en niet-gescreende personen. Echter, de Europese studie (European Randomised study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC) liet een significant relatieve mortaliteitsreductie van 20% zien. De absolute winst is 0,07%, dus zeven prostaatkankerdoden minder in de screengroep per 10.000 gescreende mannen. Dit resulteert in 1.410 mannen die gescreend moeten worden en 48 mannen met prostaatkanker die behandeld moeten worden om één man te redden van sterfte door prostaatkanker. Prostaatkankerscreening kampt dus met het probleem van overdiagnose en de eventueel daaruit volgende overbehandeling. Dit verklaart de opkomst van active surveillance als behandeloptie. Belangrijke informatie die huisartsen en potentiële patiënten hieruit kunnen destilleren is dat de kans op sterfte aan prostaatkanker gering is (0,36%). Na screening is die kans nog kleiner (0,29%). De nadelen en voordelen van screenen zouden op persoonlijke basis afgewogen moeten worden, ondersteund door professioneel advies. De Nederlandse Vereniging van Urologen adviseert mannen die overwegen zich te laten screenen op het bestaan van prostaatkanker zich optimaal te laten informeren over het risico van de aanwezigheid van prostaatkanker, en de gevolgen van screening. Zij kunnen dit doen door de website http://www.prostaatwijzer.nl/ te bezoeken, en alle daarin beschreven informatie grondig door te nemen. Ook de website van KWF Kankerbestrijding geeft informatie. In overleg met de huisarts kunnen dan vervolgstappen genomen worden. 6.6

Diagnostiek

rectaal toucher Het rectaal toucher is een onmisbaar onderzoek in de diagnostiek voor prostaatkanker. In combinatie met de PSA-waarde, het prostaatvolume en andere risicofactoren beslist de uroloog of er een indicatie tot prostaatbiopsie is. Een nadeel van het rectaal toucher is de grote variabiliteit tussen onderzoekers en de lage positief voorspellende waarde bij lage PSA-waarden. Met een rectaal toucher alleen wordt 23-45% van de prostaattumoren gemist. Bij de tumoren die wel door een rectaal toucher worden gedetecteerd, gaat het in 50% van de gevallen om reeds lokaal gevorderde tumoren.

6

Prostaatkanker

89

prostaatspecifiek antigeen (psa) Het prostaatspecifieke antigeen is een eiwit dat specifiek wordt geproduceerd door de epitheliale cellen van de prostaat en een rol speelt bij het proteolytisch vervloeiingsproces van het ejaculaat. Het bestaat zowel in een gebonden als in een ongebonden, ‘vrije’ vorm in het serum. De PSA-waarde is verhoogd bij aandoeningen van de prostaat, zoals prostaatontsteking en benigne prostaathyperplasie en bij prostaatkanker. Als tumormarker voor alleen prostaatkanker mist PSA dus specificiteit. Er is veel discussie over het gebruik van de PSA-afkapwaarde. In een studie waarin iedereen een prostaatbiopsie kreeg aangeboden, ongeacht de PSA-waarde, bleek dat bij een PSA-waarde lager dan 4 ng/ml toch nog 15,2% van de mannen prostaatkanker bleek te hebben, van wie 14,9% met agressieve kenmerken. Een duidelijk PSA-afkappunt waarbij geen hooggradige kankers voorkwamen, kon niet geïdentificeerd worden. Sindsdien wordt PSA niet meer gezien als een dichotome (normaal- of abnormaal)waarde, maar meer als een van de voorspellers van prostaatkanker samen met andere factoren zoals een positieve familieanamnese, leeftijd, rectaal toucher, prostaatecho en (omgekeerd gerelateerd) prostaatvolume en plasklachten. Hiervoor zijn risicocalculators ontwikkeld die de patiënt en de dokter kunnen helpen bij het besluit om wel of geen prostaatbiopsie te laten verrichten. PSA wordt ook veelvuldig gebruikt als een parameter bij de behandeling en follow-up van prostaatkanker. transrectale echografie Prostaatkanker kan op echografische beelden geïdentificeerd worden als een hypo- of soms hyperechogeen gebied. De sensitiviteit en specificiteit van de echo zijn echter laag en er is een grote inter-observervariabiliteit. Transrectale echografie is echter zeer waardevol voor volumemeting, beeldvorming van de anatomie en het geleiden van prostaatbiopten. prostaatbiopten De diagnose prostaatkanker kan alleen gesteld worden met behulp van histologisch onderzoek. Meestal afhankelijk van het prostaatvolume worden zes tot twaalf biopten genomen, voornamelijk uit de perifere zone van de prostaat. Dit gebeurt onder antibiotische dekking en het is verstandig het gebruik van bloed-

90

Het Oncologie Formularium

verdunnende middelen vooraf te staken. Het voorkomen van hematurie of hemospermie na de biopsieprocedure is niet ongewoon. Grotere complicaties zoals prostatitis en urineretentie komen respectievelijk in 3,5% en 0,4% van de gevallen voor. Over het algemeen wordt de procedure door de patiënt goed verdragen en is orale of lokale pijnbestrijding niet nodig. prostate cancer antigen 3 (pca3) Een van de nieuwe potentiële biomarkers voor prostaatkanker is PCA3. Het is een niet-coderend mRNA dat prostaatspecifiek is en gemeten kan worden in urine na een rectaal toucher. Deze test kan helpen bij de beslissing om herhalingsbiopten te nemen na een initiële tumornegatieve biopsie-uitslag. Op dit moment is er geen indicatie voor het gebruik van de PCA3-test in de eerste lijn. Wellicht kan deze urinetest in de toekomst gebruikt worden in combinatie met patiëntenkarakteristieken en bestaande en nieuwere biomarkers, teneinde beter te kunnen differentiëren tussen significante en niet-significante prostaatkanker. disseminatieonderzoek Wanneer de diagnose prostaatkanker histologisch is vastgesteld via een prostaatbiopsie en er verhoogde kans op lymfogene of ossale metastasering bestaat, kan aanvullend onderzoek aangevraagd worden. De indeling in risicogroepen voor metastasering wordt gemaakt op basis van de PSA-waarde, Gleasonscore en het klinische tumorstadium (zie tabel 1). Tabel 1

Risico op aanwezigheid van metastasen naar T-stadium, Gleasonscore en PSA-waarde

kans op metastasen

T-stadium

Gleason score

PSA-waarde (ng/ml)

laag risico

1c-2a

7

> 20

6

Prostaatkanker

91

Lokale uitbreiding kan met een MRI-scan worden onderzocht; een CT-scan voor het vaststellen van vergrote lymfeklieren heeft een lage specitiviteit en sensitiviteit. Bij twijfel worden zo nodig de regionale lymfeklieren chirurgisch verwijderd en pathologisch onderzocht. Over de uitgebreidheid van de klierdissectie heerst wel de nodige discussie. Een botscintigrafie wordt gebruikt om ossale metastasering aan te tonen of uit te sluiten. De sensitiviteit van de botscan is hoger dan de specificiteit. Bij een PSA-waarde lager dan 20 ng/ml en een lage Gleasonscore en/of laag T-stadium, is het risico op botmetastasen zo gering dat bij asymptomatische patiënten geadviseerd wordt geen botscan uit te voeren. Onderzoek van de thorax, lever of hersenen (met röntgen, CT-scan of MRI) wordt enkel uitgevoerd bij klachten of bij vergevorderde stadia van de ziekte, omdat bij de primaire stadiëring de kans op metastasen op afstand elders dan in de botten heel klein is. 6.7

Stadiëring

Voor de stadiëring van prostaatkanker maakt men gebruik van de TNM-classificatie (tabel 2). Tabel 2

TNM-classificatie

T – primaire tumor Tx

Primaire tumor kan niet worden vastgesteld

T0

Geen bewijs van primaire tumor

T1

Klinisch onduidelijke tumor, niet palpabel of zichtbaar met beeldvorming1 1a

tumor incidenteel histologisch gevonden in 5% of minder van gereseceerd weefsel na bijvoorbeeld transurethrale prostaatresectie (TUR)

1b

tumor incidenteel histologisch gevonden in meer dan 5% van gereseceerd weefsel (na bijvoorbeeld TUR)

1c

tumor geïdentificeerd via naaldbiopt (bijvoorbeeld wegens verhoogd PSA)

92

Het Oncologie Formularium Tumor beperkt tot de prostaat2

T2 2a

tumor beslaat een halve lob of minder

2b

tumor beslaat meer dan een halve lob, maar niet beide lobben

2c

tumor beslaat beide lobben Tumor strekt zich uit buiten de prostaat3

T3 3a

extracapsulaire uitbreiding in periprostatisch weefsel (unilateraal of bilateraal)

3b

invasie van zaadblaasje(s)

T4

Tumor zit vast of groeit door in nabijgelegen structuren anders dan de zaadblaasjes: blaashals, externe sfincter, rectum, levatorspieren of bekkenwand4

N – regionale lymfeklieren Nx

Regionale lymfeklieren kunnen niet bestudeerd worden

N0

Geen metastasen in regionale lymfeklieren

N1

Metastasen in regionale lymfeklieren

M – metastasen op afstand Mx

Metastasen op afstand kunnen niet bestudeerd worden

M0

Geen metastasen op afstand

M1

Metastasen op afstand: 1a

niet-regionale lymfeklieren

1b

bot(ten)

1c

andere plaats(en)

1 Er is geen pT1-categorie omdat er te weinig weefsel is om de hoogste pT-categorie te bepalen. 2 Tumor gevonden in een of beide lobben via naaldbiopt, maar niet palpabel of zichtbaar via beeldvorming, wordt geclassificeerd als T1c. 3 Invasie in de prostaatapex, maar niet voorbij de prostaat, wordt niet geclassificeerd als T3 maar als T2. 4 Als de blaashals bij radicale prostatectomie microscopisch tumor blijkt te bevatten, moet dit geclassificeerd worden als T3a.

6

Prostaatkanker

6.8

Gradering

93

De potentiële agressiviteit van prostaatkanker wordt uitgedrukt in de Gleasonscore. Dit is de som van de twee meest voorkomende groeipatronen in het prostaatkankerweefsel, die Gleasongraderingen worden genoemd. Histologisch zijn er vijf verschillende groeipatronen te onderscheiden (1-5), waarbij groeipatroon 1 de minst agressieve vorm en groeipatroon 5 de meest agressieve vorm is. De combinatie van de twee meest voorkomende groeipatronen geeft een Gleasonscore. Het meest dominante groeipatroon wordt als eerste vermeld. De definitieve Gleasonscore kan alleen worden bepaald na pathologisch onderzoek van het radicale prostatectomiepreparaat. Globaal wordt de volgende indeling gehanteerd: – Gleasonscore 2 tot 6: niet agressief; – Gleasonscore 3 + 4 = 7: matig agressief; – Gleasonscore 4 + 3 = 7 en 8 tot 10: agressief. 6.8

Behandeling

Niet-gemetasteerde ziekte komt in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Wanneer er al sprake is van lymfekliermetastasen of metastasen op afstand, spreekt men van een palliatieve behandeling. Verschillende factoren bepalen mede de keuze van de behandeling en het tijdstip waarop met de behandeling gestart moet worden: leeftijd van patiënt, de stadiëring van de prostaattumor, de risicogroep waartoe de prostaattumor behoort, de levensverwachting, eventuele comorbiditeit, resultaten van de behandeling (zowel objectief als subjectief), verwachtingen van de patiënt (eventueel belang van bijwerkingen, invloed op kwaliteit van leven) en voorkeur van de behandelend specialist en van de patiënt. afwachtend beleid (‘watchful waiting’) en actief volgen (‘active surveillance’) Over dit beleid zijn slechts in beperkte mate onderzoeksresultaten beschikbaar. Opvallend is dat hieromtrent ook een regionaal beleid bestaat. Actief volgen wordt toegepast in Europa en dan vooral in de Scandinavische landen. In de Verenigde Staten wordt vaker voor een agressieve behandeling gekozen.

94

Het Oncologie Formularium

Actief volgen vormt een reële behandeloptie voor een deel van de prostaatkankerpatiënten met een ‘low risk’-tumor. Bij dit beleid wordt bij de patiënt bij wie een prostaattumor met prognostisch gunstige kenmerken wordt vastgesteld (klein prostaatcarcinoomvolume met maximaal twee van de zes positieve prostaatbiopten in één van de prostaatkwabben, stadium cT1c-T2a, PSA < 10 en Gleasonscore < 7) geen actieve behandeling ingesteld, maar wordt de patiënt regelmatig gecontroleerd. Pas bij aanwijzingen van ziekteprogressie wordt overgegaan tot een actieve en in opzet nog curatieve behandeling. De bedoeling is zo het risico te verminderen van behandelinggerelateerde complicaties bij mannen met een laag risico, rekening houdend met de over het algemeen trage groeisnelheid van het prostaatcarcinoom. In uitzonderlijke gevallen kunnen patiënten met een langere levensverwachting als primaire behandeling opteren voor actief volgen. Van belang is wel dat ook rekening gehouden wordt met de psychische belasting die een dergelijke behandelkeuze met zich meebrengt voor de patiënt (onzekerheid, angst voor plotse progressie, …). Een afwachtend beleid wordt als een mogelijkheid gezien bij goed geïnformeerde asymptomatische patiënten met hoge PSAwaarden bij wie genezing onwaarschijnlijk is of bij asymptomatische patiënten met een lokaal uitgebreid en goed tot matig gedifferentieerd prostaatcarcinoom en een korte levensverwachting. curatieve behandelingen Tot de curatieve behandelmogelijkheden behoren de radicale prostatectomie (open retropubisch of perineaal, laparoscopisch of robotgeassisteerd), de externe radiotherapie en de interstitiële radiotherapie (brachytherapie). Er is nog nooit overtuigend aangetoond dat de ene methode een betere overlevingsduur geeft dan de andere. Tevens is belangrijk dat alle curatieve behandelingen bij een deel van de patiënten een blijvend negatief aspect zullen hebben op de ziektespecifieke kwaliteit van leven (potentieproblemen, mictieproblemen). Chirurgische behandeling Er zijn verschillende chirurgische operatietechnieken, die alle als doel hebben de gehele prostaat radicaal te verwijderen, inclusief het kapsel, de vesicula seminalis en een klein deel van de blaashals. Wat betreft de oncologische (radicaliteit, snijvlakken) en functionele resultaten (erectiestoornissen, incontinentie) is er tot

6

Prostaatkanker

95

nu toe nog geen significant verschil aangetoond tussen de verschillende technieken. Wel is een verschil te merken in het postoperatief herstel en peroperatief bloedingsrisico, ten voordele van de laparoscopische en robotgeassisteerde techniek. Vooral de robotgeassisteerde techniek, een hoogtechnologische perfectionering van de laparoscopische benadering, maakt de laatste jaren furore. Er staat wel een flink kostenplaatje tegenover. Uiteindelijk blijkt de belangrijkste factor voor een goed resultaat de ervaring die de operateur heeft met de door hem gebruikte operatiemethode. De typische indicatie voor een radicale prostatectomie is een patiënt met een orgaanbegrensde tumor die een levensverwachting heeft van meer dan tien jaar. Chirurgische behandeling van klinische T3-tumoren (cT3) wordt eerder ontmoedigd, vooral omdat bij deze patiënten een verhoogd risico op irradicale resectie en positieve lymfeklieren bestaat. De laatste jaren is er wel een tendens om bij jonge patiënten met een T3a-stadium, een lage PSA en een lage Gleasonscore toch chirurgie uit te voeren. Zenuwsparende technieken kunnen toegepast worden bij patiënten met een laag risico op extracapsulaire uitbreiding, waarbij al dan niet (bij T2) uni- of (bij T1c) bilaterale zenuwen gespaard kunnen worden. Radicale salvageprostatectomie is een behandelmogelijkheid bij een lokaal recidief na radiotherapie, doch gezien de potentieel ernstige bijwerkingen op incontinentie en impotentie wordt deze techniek zelden toegepast. Externe radiotherapie Bij deze behandeling wordt het doelgebied (prostaat, zaadblaasjes en eventueel de regionale lymfeklieren) uitwendig bestraald met een standaarddosis variërend van 70 tot 78 gray, gespreid over een periode van ongeveer zeven weken en ongeveer 35 bestralingen. Dit gefractioneerd toedienen van de radiotherapie heeft als doel het omringende gezonde weefsel zoveel mogelijk te sparen. Moderne bestralingstechnieken (driedimensionale (3D-)conformatietherapie en ‘intensity modulated radiotherapy’ (IMRT)) maken het nu wel mogelijk om het doelgebied veel nauwkeuriger te bestralen, waardoor kritieke nabijgelegen organen, zoals rectum en blaas, veel beter kunnen worden gespaard, wat resulteert in een hogere effectiviteit en minder bijwerkingen. Voorafgaand aan een bestraling kan in het geval van een tumor

96

Tabel 2

Het Oncologie Formularium

Aanbevelingen van behandelkeuze voor prostaatcarcinoom volgens EAU-richtlijnen (naar: EAU Pocket guidelines, edition 2009)

stadium

behandeling

commentaar

T1a

waakzaam wachten

standaardbehandeling voor goed tot matig gedifferentieerde tumoren bij patiënten met < 10 jaar levensverwachting

radicale prostatectomie

optie bij jonge patiënten met een lange levensverwachting, vooral bij slecht gedifferentieerde tumoren

radiotherapie

optie bij jonge patiënten met een lange levensverwachting, vooral bij slecht gedifferentieerde tumoren. Wel hoger complicatierisico dan na TURP

T1bT2b

hormonaal

geen optie

combinatie

geen optie

waakzaam wachten

bij asymptomatische patiënten met goed tot matig gedifferentieerde tumoren en < 10 jaar levensverwachting. Patiënten die geen behandelinggebonden complicaties accepteren

radicale prostatectomie

standaardbehandeling voor patiënten met > 10 jaar levensverwachting, die behandelinggebonden complicaties accepteren

radiotherapie

– patiënten met > 10 jaar levensverwachting, die behandelinggebonden complicaties accepteren – patiënten met contra-indicaties voor chirurgie – patiënten met beperkte levensverwachting en slecht gedifferentieerde tumoren

hormonaal

symptomatische patiënten die palliatie voor symptomen behoeven en te slecht zijn voor curatieve behandeling

combinatie

– NHT + radicale prostatectomie: geen voordeel – NHT + radiotherapie: betere lokale controle. Geen bewezen overlevingsvoordeel – hormonale (2-3 jaar) + radiotherapie: beter dan radiotherapie alleen voor slecht gedifferentieerde tumoren

6

Prostaatkanker

97

stadium

behandeling

commentaar

T3T4

waakzaam wachten

optie bij asymptomatische T3-patiënten met goed tot matig gedifferentieerde T3-tumoren en een levensverwachting < 10 jaar

radicale prostatectomie

optie voor geselecteerde T3a-patiënten met levensverwachting > 10 jaar

radiotherapie

T3-patiënten met levensverwachting > 5-10 jaar. Dosisescalatie tot > 70 Gy is voordeel

hormonaal

symptomatische patiënten, uitgebreide T3-T4, hoge PSA (> 25 ng/ml). Beter dan waakzaam wachten

combinatie

– radiotherapie + hormoontherapie lijkt beter dan radiotherapie alleen – NHT + radicale prostatectomie: geen bewezen voordeel

waakzaam wachten

asymptomatische patiënten. Patiëntgestuurd. Kan overleving negatief beïnvloeden

radicale prostatectomie

geen standaardoptie

radiotherapie

geen standaardoptie

hormonaal

standaardtherapie

combinatie

geen optie. Patiëntgestuurd

waakzaam wachten

geen standaardoptie

radicale prostatectomie

geen optie

radiotherapie

geen optie (als ‘curatieve’ behandeling)

hormonaal

standaardtherapie

combinatie

geen optie

N+, M0

M+

Hormonaal = alle vormen van hormonale therapie NHT = neoadjuvante therapie

98

Het Oncologie Formularium

met een hoog risico een laparoscopische klierdissectie uitgevoerd worden om metastasering in regionale lymfeklierstations uit te sluiten. Externe radiotherapie wordt traditioneel toegepast bij patiënten met een gelokaliseerde tumor die bijvoorbeeld een verhoogd operatierisico hebben of deze behandelmethode verkiezen. Bij een locoregionaal uitgebreid prostaatcarcinoom (T3-stadium) is uitwendige radiotherapie vaak de enige mogelijk curatieve behandelmethode. Bij deze patiëntengroep kan de algehele overleving verbeterd worden door het samengaan van de radiotherapie met gelijktijdige (neo)adjuvante hormonale therapie (met een duur van circa 1 tot 3 jaar afhankelijk van de agressiviteit van de tumor). Adjuvante externe radiotherapie kan toegepast worden na radicale prostatectomie waarbij een positief snijvlak wordt vastgesteld of wanneer er sprake is van een T3-tumor. Hierdoor zou de biochemische en klinisch ziektevrije overleving verbeteren. Brachytherapie Bij brachytherapie wordt de prostaat inwendig bestraald door transperineaal radioactief geladen jodium-125 zaadjes onder echogeleide in de prostaat te brengen. Zo kan lokaal in de prostaat een hogere stralingsdosis (> 140 Gy) worden bereikt. De ingreep wordt wel onder algemene anesthesie uitgevoerd. In het algemeen kan brachytherapie worden overwogen bij klinisch orgaanbegrensde prostaattumoren (maximaal T2), met een laag risico (Gleasonscore ≤ 6 en/of PSA ≤ 10 ), een beperkt prostaatvolume van ≤ 50 g en geen voorgeschiedenis van TURP of belangrijke obstructieve mictieklachten. Deze laatste criteria zijn vooral vastgesteld om de kans op bijwerkingen aanzienlijk te reduceren. De laatste jaren wordt het indicatiegebied wel verruimd naar patiënten met een matig risico (Gleasonscore 7), of een hoger prostaatvolume, die dan voorbehandeld kunnen worden met hormonale therapie ter volumereductie.

6

Prostaatkanker

99

Effect op kwaliteit van leven Kwaliteit van leven speelt een belangrijke rol bij de keuze voor behandeling van het prostaatcarcinoom. De patiënt moet voldoende voorgelicht en geïnformeerd worden over de resultaten, consequenties en bijwerkingen van elke methode. Hiertoe moeten ook de resultaten van de eigen kliniek worden besproken. Er moet ook aandacht besteed worden aan de psychologische begeleiding van de patiënt, aangezien de keuze voor een specifieke behandeling op individuele basis genomen moet worden, in het besef dat deze gebaseerd is op een afweging van kansen en mede bepaald wordt door diverse onzekere factoren. Een operatie leidt in circa 5-10% van de gevallen tot blijvende incontinentieklachten. Dit kan variëren van een milde vorm (1-3 luiers per etmaal) tot volledige incontinentie bij een kleine restgroep. Gelukkig zijn er de laatste jaren verschillende (operatieve) behandelmethoden ontwikkeld voor dergelijke incontinentieproblemen. Incontinentie komt na uitwendige en interstitiële radiotherapie nauwelijks voor. Erectieproblemen treden na operatie bij gemiddeld 50-80% van de patiënten op (dit percentage kan positief beïnvloed worden door zenuwsparende technieken). Ook na radiotherapie ontstaan bij gemiddeld 50% van de patiënten erectiestoornissen in de loop van twee à drie jaar na de behandeling. Gebruik van erectiebevorderende middelen zoals sildenafilcitraat of auto-injectiepreparaten kunnen deze klachten aanzienlijk verbeteren. Specifiek voor de uitwendige radiotherapie zijn de mictieklachten (urge, verhoogde frequentie) en vooral de defecatieproblemen (bij 10% diarree, rectaal bloedverlies), die chronisch kunnen persisteren en aanleiding kunnen geven tot veelvuldige proctologische behandelingen. Aanpassingen van de traditionele bestralingstechnieken leiden wel tot reductie van deze bijwerkingen. Bij brachytherapie kan tot 25% van de patiënten gedurende enkele maanden irritatieve mictieklachten met vooral urge vertonen. Bij 5-10% van hen onstaan zelfs acute retentieproblemen (vooral bij grote prostaatvolumes en/of pre-existente mictieproblemen).

100

Het Oncologie Formularium

Tabel 3

Samenvatting van de bijwerkingen en complicaties van de verschillende behandelmodaliteiten

modaliteit

bijwerkingen/complicaties

acuut

chronisch

chirurgie

incontinentie

> 90%

5-10%

erectiele disfunctie

–

14-90%

naadstenose/strictuur

0,5-9%

0,5-9%

plasklachten

30-40%

10%

incontinentie

zelden

< 2%

proctitisklachten

30%

< 10%

erectiele disfunctie

–

48-85%

plasklachten

30-50%

10%

uitwendige bestraling

brachytherapie

acute retentie

5-10%

–

proctitisklachten

< 5%

< 2%

erectiele disfunctie

–

10-70%

Bron: van Moorselaar, RJA (redactie). Richtlijn.info Actuele behandelmogelijkheden van prostaatcarcinoom. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications B.V., 2009. ISBN 978-90-8523-192-9.

Nieuwe behandelmethoden De laatste jaren zijn verschillende minimaal invasieve behandelmethoden ontwikkeld, waarvan men denkt dat ze wellicht ook gebruikt kunnen worden binnen de curatieve behandeling van prostaatkanker. Het gaat met name om cryotherapie, high-doserate (HDR-)brachytherapie, high intensity focused ultrasound (HIFU), microwave en elektrochirurgie. Over de resultaten en langetermijneffecten van deze behandelingen is nog onvoldoende bekend om ze nu al als standaardbehandeling aan te bevelen. palliatieve behandeling Binnen de (eerstelijns) palliatieve behandelingen wordt onderscheid gemaakt tussen een expectatief beleid en hormonale behandeling. In een later stadium ontstaat een hormoonresistente

6

Prostaatkanker

101

of castratieresistente en kan chemotherapie overwogen worden. In de uiteindelijke terminale fase is alleen symptoombestrijding mogelijk. Hormonale therapie Hormonale therapie is de gouden standaard voor de lokaal doorgegroeide en gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een gemetastaseerde ziekte kunnen niet meer genezen; de (hormonale) behandeling is dus palliatief. Het doel van de hormonale therapie is het stopzetten van de productie van testosteron en daardoor het stoppen van de groei en de verspreiding van prostaatkankercellen. Elke therapie die een daling geeft van de testosteronspiegels, of die de werking van testosteron op cellulair niveau blokkeert, wordt beschouwd als een ‘hormonale therapie’. Hierdoor wordt getracht een goede palliatie te bereiken en eventueel zelfs een verbetering van de overleving. Hormonale therapie is bij ongeveer 80-90% van de patiënten effectief. Dit effect kan op verschillende niveaus worden onderscheiden, zoals verlaging van de PSA, kleiner worden van de primaire tumor of metastasen, vermindering van de botpijnen, verbetering van het algemene welzijn. Wanneer het juiste moment is om te starten met hormonale therapie, onmiddellijk na vaststellen van de botmetastasen of wachten op klachten van deze uitzaaiingen, is nog niet beslecht. De belangrijkste vormen van hormonale therapie zijn de chirurgische castratie (orchidectomie) en de chemische castratie met LHRH-analogen (luteinizing hormone-releasing hormone), LHRH-antagonisten of de antiandrogenen, die elk een specifieke inwerking hebben op de hypothalamus-hypofyse-testes-as en zodoende ook op de testosteronspiegel. Maximale androgeenblokkade waarbij een combinatie wordt gebruikt van een LHRHanaloog of bilaterale orchidectomie met een antiandrogeen, wordt niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling. Intermitterende hormonale behandeling is een behandeling waarbij de hormonale medicatie tijdelijk wordt gestaakt wanneer de PSAwaarde tot een zo laag mogelijke waarde is gedaald, en wordt hervat wanneer het prostaatcarcinoom opnieuw progressief wordt. Ze wordt momenteel nog gezien als een experimentele behandeling totdat er meer onderzoeksresultaten beschikbaar zijn. De belangrijkste bijwerkingen van hormonale therapie zijn libidoverlies, de daaraan gerelateerde erectiele disfunctie, opvlie-

102

Het Oncologie Formularium

gers (‘hot flushes’) en gynaecomastie. Tevens zijn er argumenten voor het ontstaan van verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en osteoporoseproblemen bij langdurig gebruik van hormonale therapie. Ook psychische gevolgen zoals stemmingsstoornissen en lusteloosheid kunnen aanleiding geven tot verminderde kwaliteit van leven. Leefstijlbeïnvloeding lijkt een belangrijke factor in de preventie van deze bijwerkingen. In verband met invaliderende opvliegers kan medicamenteuze bijbehandeling (bijvoorbeeld met een antiandrogeen) verbetering bieden. De gynaecomastie kan tegengegaan worden door preventieve radiotherapie van de borstklier of bij optreden van klachten chirurgisch (borstklierexcisie) of medicamenteus behandeld worden. Castratieresistent of hormoonrefractair prostaatcarcinoom (HRPC) Wanneer er aanwijzingen zijn van biochemische (stijging van PSA-waarde), subjectieve (toenemende pijn- en/of mictieklachten, ontwikkeling van myelumcompressie) of objectieve progressie (toename van botmetastasen, ontwikkeling van nieuwe metastasen) onder hormonale therapie, spreekt men van een hormoonresistente of hormoonrefractaire fase. Gemiddeld treedt die twee tot drie jaar na de start van de hormonale therapie op. De behandeling van hormoonresistent prostaatcarcinoom is lange tijd beperkt gebleven tot louter symptoombestrijding. Doch sinds de komst van een aantal cytostatica is daar verandering in gekomen en vooral de rol van docetaxel als chemotherapeuticum is daarin cruciaal. Wel wordt de initieel gestarte hormonale behandeling (meestal LHRH-analoog) gecontinueerd tot het einde, omdat men veronderstelt dat er nog steeds een partiële respons op deze medicatie blijft bestaan en er bij stoppen van deze behandeling een versnelde progressie van de ziekte zou kunnen ontstaan. Bij een patiënt met een hormoonrefractair prostaatcarcinoom is een aantal secundaire palliatieve (tweedelijns) behandelmogelijkheden beschikbaar: – hormonale manipulaties; er zijn verschillende vormen van secundaire hormonale manipulaties, waaronder allerlei combinatietherapieën en starten of juist stopzetten van een antiandrogeen (withdrawal effect). Al deze therapieën hebben vaak slechts een tijdelijke PSA-daling tot gevolg, maar resulteren niet in een langere overleving. Wanneer patiënten evolueren

6

–

–

–

–

–

–

Prostaatkanker

103

naar een symptomatisch vergevorderd stadium, dient wel in ieder geval gestart te worden met corticoïden zoals prednison (2 dd 5 mg), gezien het (tijdelijk) positieve effect daarvan op de symptomen en de algemene kwaliteit van leven; radiotherapie; bij patiënten met een beperkt aantal (1-3) pijnlijke botmetastasen wordt een eenmalige bestraling met 8 Gy aanbevolen; radionucliden; dit zijn radioactieve isotopen zoals strontium of samarium, die intraveneus worden toegediend. Het gebruik ervan moet overwogen worden bij de aanwezigheid van multipele pijnlijke botmetastasen waarbij klassieke pijnstilling onvoldoende werkzaam is, lokale radiotherapie niet zinvol is en chemotherapie geen optie meer vormt; bisfosfonaten; dit zijn zeer sterke remmers van de botresorptie door osteoclasten die zo de ontwikkeling van botmetastasen verminderen. Het intraveneus toe te dienen zoledroninezuur is in Nederland het enige geregistreerde product voor prostaatkanker waarvan is aangetoond dat het een positief effect heeft op het voorkomen van skeletgerelateerde problemen. De bijwerkingen zijn relatief mild en bestaan hoofdzakelijk uit misselijkheid en braken; transurethrale resectie van de prostaat (palliatieve TURP); soms treden er obstructieve mictieproblemen op als gevolg van lokale progressie van het prostaatcarcinoom, waardoor het plaatsen van een katheter noodzakelijk wordt. In die gevallen kan een desobstruerende palliatieve TURP overwogen worden. Eventuele bijwerkingen van deze ingreep zijn irritatieve mictieklachten postoperatief en incontinentie; chemotherapie; in principe komen alle patiënten met een castratieresistent prostaatcarcinoom die chemotherapie kunnen ondergaan, in aanmerking voor deze behandeling, gezien het positieve effect op de overleving en de kwaliteit van leven. Tegenwoordig beschikt men over de combinatie van docetaxel en prednison als standaardbehandeling. Het is wel van groot belang dat met de patiënt grondig besproken wordt of het beperkte overlevingsvoordeel van enkele maanden en de bescheiden kans op een verbetering van de levenskwaliteit opweegt tegen de eventuele nadelen van de behandeling (o.a. bijwerkingen zoals alopecia, anorexie, hematologische toxiciteit, huiden nagelafwijkingen, vermoeidheid en algehele malaise); pijnbestrijding; deze dient toegepast te worden volgens het

104

Het Oncologie Formularium

schema ‘Medicamenteuze pijnbestrijding bij de patiënt met kanker’ van de WHO, waarbij bij onvoldoende effect de volgende stap wordt gezet na vaststellen van de oorzaak van de pijn. Telkens moet worden gekeken of er ook een mogelijkheid voor lokale pijnbestrijding is (radiotherapie, soms epiduraal katheter); – urgente behandeling; een dreigende dwarslaesie als gevolg van neurocompressie door botmetastasen is een acute situatie die onmiddellijk actie behoeft. Een MRI van de wervelkolom is de eerste keuze qua diagnostiek. De behandeling bestaat ofwel uit lokale uitwendige radiotherapie in combinatie met een hoge dosis corticosteroïden of uit een neurochirurgische ingreep (decompressie en stabilisatie). Tegenwoordig wordt een palliatieve behandeling met chemotherapie, radiotherapie of bisfosfonaten reeds in een vroeg stadium ingezet, om de ontwikkeling van pijnlijke botmetastasen te vertragen of zelfs tegen te gaan. prognose In tabel 4 wordt de prognose aangegeven van in principe curatieve behandelopties in relatie met de risicogroep. Tabel 4

Samenvatting van de resultaten van verschillende behandelvormen naar risicogroep

behandelvorm

risicogroep

chirurgie

laag

80-95

matig

60-80

hoog

20-40

laag

60-90

matig

40-70

hoog

10-40

laag

80-95

matig

50-80

hoog

10-40

uitwendige bestraling

brachytherapie

Bron: NVU, Compendium Urologie.

vijfjaars PSA-vrije overleving (%)

6

Prostaatkanker

105

In de palliatieve setting is hormonale therapie bij ongeveer 8090% van patiënten effectief. Patiënten met bewezen skeletmetastasen die hormonaal behandeld worden, hebben een mediane progressievrije overleving van 12-33 maanden en een mediane totale overleving van 23-37 maanden. De mediane overleving van hormoonresistent prostaatcarcinoom is tien maanden en kan variëren van gemiddeld zes maanden bij aanwezigheid van ongunstige factoren tot achttien maanden bij gunstiger factoren. Ongunstig voor de overleving zijn bijvoorbeeld anemie, een hoge PSA-waarde, een verhoogde alkalische fosfatase (AF), gewichtsafname en een hoog aantal botmetastasen. 6.10

Toekomst

Het laatste woord over het nut van screenen op prostaatcarcinoom is nog niet geschreven. Kosten en baten moeten goed tegen elkaar worden afgewogen. Binnen de diagnostiek zijn er verschillende nieuwe markers op komst, die mogelijks zelfs een onderscheid kunnen maken tussen agressieve en ‘onschuldige’ vormen van prostaatkanker. Ook op therapeutisch vlak zijn er continu ontwikkelingen op het chirurgische en radiotherapeutische niveau, met verdere perfectionering van de technieken en reductie van de bijwerkingen. Binnen de palliatieve behandeling worden volop studies uitgevoerd met nieuwe veelbelovende medicamenteuze producten die een significante en kwaliteitsvolle levensduurverlenging zouden kunnen realiseren.

Samenvatting kernpunten – Prostaatkanker is de meest gediagnosticeerde maligniteit bij mannen sinds de introductie van PSA. – De mortaliteit van prostaatkanker is niet toegenomen. – Actieve screening op oudere leeftijd wordt niet aangeraden. – Er bestaat een erfelijke vorm van prostaatkanker. – Prostaatkankerscreening geeft een kleine mortaliteitsreductie ten koste van overdiagnose en overbehandeling. – PSA wordt niet meer gezien als een dichotome (normale of abnormale) waarde.

106

Het Oncologie Formularium

– PSA is een van de voorspellers van prostaatkanker, samen met andere factoren. – Prostaatbiopten zijn nog steeds de gouden standaard voor de definitieve diagnose van prostaatkanker. – Binnen de curatieve behandeling is nog nooit overtuigend aangetoond dat de ene methode een absoluut betere overlevingsduur geeft dan de andere. – Alle curatieve behandelingen zullen bij een deel van de patiënten een blijvend negatieve invloed op de levenskwaliteit hebben. – Hormonale therapie is de gouden standaard voor de gemetastaseerde ziekte. – Gemiddeld treedt twee tot drie jaar na de start van de hormonale therapie de hormoonresistentie op. – In de castratieresistente fase kan palliatieve chemotherapie overwogen worden.

7

Blaascarcinoom

S. Kloen, drs. E.C.C. Cauberg, prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette en prof. dr. Th.M. de Reijke 7.1

Inleiding

Blaascarcinoom is de meest voorkomende maligniteit van de urinewegen, met in Nederland ongeveer 5.200 nieuwe patiënten per jaar (Nederlandse Kankerregistratie, 2006). Hiermee is het de vierde meest voorkomende kankersoort bij mannen en de achtste bij vrouwen. De incidentie is drie- tot viermaal hoger bij mannen dan bij vrouwen en tweemaal zo hoog in de blanke populatie vergeleken met de zwarte populatie. Blaascarcinoom komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar en de incidentie stijgt met de leeftijd. Histologisch kan het blaascarcinoom onderverdeeld worden in verschillende typen. Urotheelcarcinomen komen het vaakst voor (90%) en gaan uit van het slijmvlies van de urinewegen (pyelum, ureter, blaas, urethra). Plaveiselcelcarcinomen komen op de tweede plaats (8%), gevolgd door adenocarcinomen (1%) en andere zeldzame subtypen, zoals kleincellig carcinoom, sarcoom en metastasen (< 1%). Daarnaast wordt onderscheid gemaakt tussen niet-spierinvasief (voorheen oppervlakkig) (Ta, T1 en carcinoma in situ (CIS)) en spierinvasief (≥ T2) groeiende blaascarcinomen. Ongeveer 7080% van alle primaire blaascarcinomen presenteert zich als nietspierinvasief (stadiëring volgens TNM-classificatie, tabel 1 en figuur 1). Deze stadiëring is vooral van belang voor de keuze van de behandeling: de spierinvasieve carcinomen behoeven een meer agressieve behandeling vergeleken met de niet-spierinvasieve carcinomen. Het CIS is een vlakke, hooggradige afwijking met een hoge maligniteitsgraad en een grote kans op progressie

108

Het Oncologie Formularium

naar een spierinvasief carcinoom. Het kan voorkomen als primaire afwijking of in combinatie met papillaire of solide blaastumoren.

Figuur 1 Dwarsdoorsnede van de blaas met de verschillende stadia blaastumoren

Voor de gradering van blaascarcinomen wordt het meeste gebruikgemaakt van de classificatie van de World Health Organisation (WHO) uit 1973. Deze classificatie maakt onderscheid tussen goed gedifferentieerd (G1), matig gedifferentieerd (G2) en slecht gedifferentieerd (G3) blaascarcinoom. Omdat deze classificatie een hoge inter-observervariabiliteit kent, is in 2004 een nieuw graderingssysteem ontwikkeld door de WHO in samenwerking met de International Society of Urological Pathology (ISUP). Dit systeem differentieert tussen ‘papillary urothelial

7

Blaascarcinoom

Tabel 1

109

TNM-classificatie

T – primaire tumor Tx

Primaire tumor kan niet worden beoordeeld

T0

Geen bewijs van primaire tumor

Ta

Niet-invasief papillair carcinoom

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumor invadeert lamina propria (submucosa)

T2

Tumor invadeert musculus detrusor T2a T2b

T3

tumor invadeert oppervlakkige spier (binnenste helft) tumor invadeert diepe spier (buitenste helft) Tumor invadeert perivesicaal vetweefsel

T3a T3b T4

microscopisch macroscopisch Tumor invadeert een of meer van de volgende structuren: prostaat, uterus, vagina, bekkenwand, buikwand

T4a

tumor invadeert prostaat, uterus of vagina

T4b

tumor invadeert bekkenwand of buikwand

N – lymfeklieren Nx

Regionale lymfeklieren kunnen niet worden beoordeeld

N0

Geen regionale lymfekliermetastasen

N1

Metastase in een enkele lymfeklier niet groter dan 2 cm in maximale diameter

N2

Metastase in een enkele lymfeklier groter dan 2 cm, maar niet meer dan 5 cm in maximale diameter, of multipele lymfeklieren, waarvan geen enkele groter dan 5 cm maximale diameter

N3

Metastase in een lymfeklier groter dan 5 cm in maximale diameter

M – metastasen op afstand Mx

Metastasen op afstand kunnen niet worden beoordeeld

M0

Geen metastasen op afstand

M1

Metastasen op afstand

110

Het Oncologie Formularium

neoplasms of low malignant potential’ (PUNLMP) en laag- of hooggradig blaascarcinoom. De PUNLMP-afwijkingen missen de cytologische kenmerken van een maligniteit, maar de cellen vertonen wel een papillaire rangschikking. Totdat het WHO-classificatiesysteem uit 2004 gevalideerd is door meer klinische trials, wordt aangeraden beide systemen te gebruiken voor de gradering van blaascarcinomen. In tabel 2 worden de twee systemen met elkaar vergeleken. Tabel 2

WHO-graderingssystemen

1973 WHO-gradering urotheelpapilloma graad 1: goed gedifferentieerd graad 2: matig gedifferentieerd graad 3: slecht gedifferentieerd 2004 WHO-gradering urotheelpapilloma PUNLMP laaggradig blaascarcinoom hooggradig blaascarcinoom

7.2

Oorzaken

Voor het ontstaan van een blaascarcinoom zijn verschillende risicofactoren vastgesteld (tabel 3), waarvan nicotinegebruik de belangrijkste is. Rokers hebben een twee- tot viermaal grotere kans op het krijgen van blaascarcinoom en hoewel stoppen met roken de kans verlaagt, blijft dit risico bij ex-rokers verhoogd ten opzichte van niet-rokers. Beroepsmatige blootstelling aan bepaalde stoffen is een andere belangrijke risicofactor. Werknemers in de chemische, verf- en rubberindustrie (aromatische amines) of aluminium-, kolen- en dakbedekkingindustrie (polycyclische aromatische hydrocarbonen) hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van blaascarcinomen. Daarnaast is behandeling met cyclofosfamiden, gebruikt bij lymfo- en myeloproliferatieve ziekten, een risicofactor. Het risico op de ontwikkeling van blaascarcinoom hangt samen met de duur van blootstelling of de

7

Blaascarcinoom

111

hoogte van de dosis. De latentietijd tussen blootstelling aan de risicofactoren en het optreden van blaascarcinomen bedraagt twintig à dertig jaar. Risicofactoren specifiek voor plaveiselcelcarcinomen van de blaas zijn radiotherapie van het kleine bekken, chronische urineweginfecties (bijvoorbeeld langdurig gebruik van blaaskatheters) en Schistosoma-infecties (ook wel Bilharzia genoemd). Schistosomainfecties komen vooral voor in Egypte, maar ook in andere delen van Afrika, in het Midden-Oosten, het Caribisch gebied, ZuidAmerika en Oost-Azië. Schistosomiasis is een parasitaire ziekte die een chronische blaasinfectie veroorzaakt, waardoor veranderingen van het urotheel optreden en uiteindelijk een plaveiselcelcarcinoom kan ontstaan. De latentietijd tussen een Schistosomainfectie en het ontwikkelen van plaveiselcelcarcinoom bedraagt ongeveer dertig jaar. Tabel 3

Risicofactoren blaascarcinoom

– ROKEN – carcinogenen z aromatische amines – chemische industrie – verfindustrie/schilders – rubberindustrie z polycyclische aromatische hydrocarbonen – aluminium industrie – kolenindustrie/mijnwerkers – dakbedekkings industrie – cyclofosfamidebehandeling Specifiek voor plaveiselcelcarcinoom – chronische urineweginfecties (UWI) – Schistosoma-infecties – radiotherapie van het kleine bekken

7.3

Metastaseringspatroon

Indien er sprake is van doorgroei in de lamina propria (≥ T1), waar zich de bloed- en lymfevaten van de blaas bevinden, is er een mogelijkheid op metastasering. Lymfogene metastasering vindt vooral plaats naar de lymfeklieren in het kleine bekken, hematogene metastasering naar de lever, longen, bot en bijnieren.

112

Het Oncologie Formularium

7.4

Symptomen

Blaascarcinomen presenteren zich in 85-90% van de gevallen met pijnloze hematurie (microscopisch of macroscopisch); de afwezigheid van hematurie sluit een blaascarcinoom echter niet uit. Irritatieve mictieklachten (urgency of frequency) of dysurie zijn verdacht voor de aanwezigheid van een CIS. Spierinvasieve blaascarcinomen (≥ T2) gelokaliseerd nabij de uitmonding (ostia) van één of beide ureteren kunnen aanleiding geven tot ureterobstructie, wat zich kan presenteren met flankpijn. Daarnaast kunnen spierinvasieve tumoren metastaseren en klachten geven als oedeem van de benen, een palpabele massa in het kleine bekken, gewichtsverlies, abdominale of botpijn. In een uitzonderlijk geval kan een patiënt met blaascarcinomen zich met recidiverende urineweginfecties presenteren. In tabel 4 zijn de klachten/symptomen van het blaascarcinoom weergegeven. Tabel 4

Mogelijke klachten/symptomen blaascarcinoom in relatie tot stadium

Ta/T1

pijnloze hematurie

CIS

pijnloze hematurie irritatieve mictieklachten (urgency/frequency) dysurie

≥ T2

pijnloze hematurie irritatieve mictieklachten (urgency/frequency) dysurie flank/blaaspijn recidiverende urineweginfecties (UWI)

metastasen

oedeem benen palpabele massa bekken gewichtsverlies abdominale/botpijn

7.5

Diagnostiek

De gouden standaard voor de detectie van blaascarcinomen is cystoscopie in combinatie met urinecytologie. Bij cystoscopie wordt het urotheel van de blaas direct gevisualiseerd en worden alle bevindingen systematisch vastgelegd. Het is een relatief eenvoudig onderzoek dat poliklinisch verricht kan worden. De mees-

7

Blaascarcinoom

113

te niet-spierinvasieve tumoren presenteren zich als papillaire afwijkingen (figuur 2), maar solide tumoren (figuur 3) of een combinatie van beide worden ook gezien. CIS kan zich presenteren als fluweelachtige, rode afwijkingen van de mucosa, waardoor het gemakkelijk als een inflammatoir proces afgegeven kan worden. Vaak is CIS echter niet zichtbaar met cystoscopie. Met behulp van urinecytologie kan de patholoog een uitspraak doen over de morfologische veranderingen van de urotheelcellen. Urinecytologie kan verkregen worden uit verse urine (kan maligne cellen bevatten uit de gehele urinewegen) of uit een blaasspoeling (bevat alleen cellen van blaasmucosa). Urinecytologie is enkel betrouwbaar in de diagnostiek van hooggradige tumoren of CIS, aangezien de sensitiviteit voor laaggradige tumoren laag is (30-65%) en dus een negatieve uitslag de aanwezigheid van laaggradige tumoren niet kan uitsluiten. Met urinecytologie kunnen maligne cellen opgespoord worden bij de afwezigheid van zichtbare afwijkingen, zodat de diagnostiek geoptimaliseerd kan worden. De interpretatie van cytologisch onderzoek kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van urinewegstenen, infectie of intravesicale therapie. Indien urinecytologie een positieve uitslag geeft en bij cystoscopie geen afwijkingen gezien worden, zullen er random biopten van de blaas worden genomen om CIS uit te sluiten. Een andere valkuil is dat positieve cytologie van verse urine kan duiden op een blaascarcinoom van zowel de hoge als de lage urinewegen. Hoewel de incidentie van het gelijktijdig voorkomen van een blaastumor en een tumor van de hoge urinewegen laag is (ca. 1,8%), wordt het beleid er dusdanig door veranderd dat het wel van belang is om de hoge urinewegen in kaart te brengen. Dit gebeurt meestal door middel van een CT-urografie. 7.6

Behandelmogelijkheden

De behandeling van het niet-spierinvasieve blaascarcinoom is praktisch altijd initieel blaassparend, terwijl voor het spierinvasieve carcinoom een veel agressievere behandeling nodig is. niet-spierinvasieve tumoren De primaire behandeling voor niet-spierinvasieve tumoren bestaat uit transurethrale resectie van de tumor(en) (TURT). De TURT heeft zowel een diagnostisch als therapeutisch doel: het

114

Het Oncologie Formularium

Figuur 2 Papillaire blaastumor (pTa)

verkrijgen van weefsel voor pathologisch onderzoek en het compleet verwijderen van alle blaastumoren. Alle patiënten die een TURT ondergaan, krijgen in principe een eenmalige intravesicale spoeling met een chemotherapeuticum (mitomycine C), die binnen 24 uur na de TURT gegeven wordt. Alleen als er sprake is van een solide, spierinvasieve tumor of wanneer er een blaasperforatie is opgetreden tijdens de TURT, wordt deze eenmalige spoeling achterwege gelaten. Achtergebleven microscopische tumorcellen of circulerende tumorcellen worden hierdoor vernietigd, waardoor het risico op recidief wordt verlaagd. De noodzaak tot een aanvullende behandeling bij niet-spierinvasieve tumoren is afhankelijk van het risicoprofiel (kans op een recidief en progressie naar een spierinvasieve tumor), dat bepaald kan worden aan de hand van de EORTC-risicotabellen (tabellen 5 en 6). Patiënten kunnen gestratificeerd worden in een laag-, intermediaire of hoogrisicogroep op basis van prognostische factoren. De recidiefkans wordt vooral bepaald door het

7

Blaascarcinoom

115

Figuur 3 Solide blaastumor (pT3)

aantal tumoren, de tumorgrootte en een eerder tumorrecidief, de progressiekans door het stadium, de graad en de aanwezigheid van CIS. Patiënten in de intermediaire- en hoogrisicogroep komen in aanmerking voor adjuvante therapie. Het doel van deze adjuvante spoelingen is het risico op een recidief en progressie te verlagen. Patiënten in de hoogrisicogroep (hooggradige tumoren en CIS) komen in aanmerking voor ten minste één jaar onderhoudsbehandeling met Bacillus Calmette-Guérin (BCG-)spoelingen. Patiënten in de intermediaire risicogroep komen in aanmerking voor blaasspoelingen met BCG of een chemotherapeuticum (mitomycine C) voor ten minste zes tot twaalf maanden, afhankelijk van het risico dat men wil verlagen. Chemotherapie verlaagt vooral de kans op recidief, terwijl BCG ook de progressiekans verlaagt. Een re-TURT, twee tot zes weken na de initiële TURT, wordt aanbevolen bij hooggradige Ta/T1-tumoren en in het geval van een incomplete initiële resectie van de tumor (bijvoorbeeld bij multipele en/of grote tumoren of indien geen musculus detrusor aanwezig is in het pathologiepreparaat).

116

Het Oncologie Formularium

Bij patiënten met CIS bestaat de primaire behandeling uit blaasspoelingen met BCG. Een cystectomie kan ook overwogen worden, maar deze zal bij een deel van de patiënten tot overbehandeling leiden. Indien met de BCG-spoelingen niet het gewenste effect wordt bereikt, dient een cystectomie zeker overwogen te worden. Tabel 5

EORTC-risicotabellen(European Organization for Research and Treatment of Cancer) voor recidief en progressie voor niet-spierinvasief blaascarcinoom (Ta/T1/Tis)

factor

recidief

progressie

aantal tumoren – 1 – 2-7 – ≥8

0 3 6

0 3 3

diameter van de tumor – < 3 cm – ≥ 3 cm

0 3

0 3

recidieffrequentie – geen (primair) – recidief < 1 jaar – recidief > 1 jaar

0 2 4

0 2 2

subtype – Ta – T1

0 1

0 4

CIS – nee – ja

0 1

0 6

tumorgraad – G1 – G2 – G3

0 1 2

0 0 5

totaal

0-17

0-23

spierinvasieve tumoren (≥ t2) De eerste keus voor de behandeling van spierinvasieve tumoren is radicale cystectomie met dissectie van de lymfeklieren in het bekken, aangezien bijna 25% van de patiënten positieve lymfeklieren

7

Blaascarcinoom

Tabel 6

117

Kans op recidief en progressie volgens het scoringssysteem

score voor recidiefkans

kans op recidief < 1 jaar (95%)

kans op recidief < 5 jaar (95%)

risicogroep

0

15% (10-19%)

31% (24-37%)

laag

1-4

24% (21-25%)

46% (42-49%)

intermediair

5-9

38% (35-41%)

62% (58-65%)

intermediair

10-17

62% (55-67%)

78% (73-84%)

hoog

score voor progressiekans

kans op progressie < 1 jaar (95%)

kans op progressie < 5 jaar (95%)

risicogroep

0

0,2% (0-0,7%)

0,8% (0-1,7%)

laag

2-6

1,0% (0,4-1,6%)

6% (5-8%)

intermediair

7-13

5% (4-7%)

17% (14-20%)

hoog

14-23

17% (10-24%)

45% (35-55%)

hoog

heeft ten tijde van de radicale cystectomie. Bij mannen worden hierbij ook de prostaat en de zaadblaasjes verwijderd, bij vrouwen de uterus, adnexen en zo nodig vaginavoorwand en urethra. Na een radicale cystectomie zal er een noodzaak zijn voor urinedeviatie; hiervoor zijn vier mogelijkheden. Ten eerste een incontinent stoma zoals een uretero-ileocutaneostomie, ook wel brickeroperatie genoemd, waarbij de ureteren worden aangesloten op een stuk terminale ileum, dat als een stoma naar buiten wordt geleid. Ten tweede een continent stoma (bijvoorbeeld ileum- of colonpouch), waarbij de ureteren worden aangesloten op een deel van de darm dat als reservoir dient en geleegd kan worden middels katheterisatie via het gecreëerde stoma. Als derde een orthotope blaasvervanging, waarbij een functionerende blaas wordt gereconstrueerd van delen van de darm, die op de urethra aangesloten wordt. Tot slot een interne urinedeviatie, waarbij de ureteren ingehecht worden in het sigmoid. Hierbij zal tegelijk met de ontlasting de urine geloosd worden. Deze laatste

118

Het Oncologie Formularium

urinedeviatie wordt in Nederland slechts zeer incidenteel aangelegd. De indicaties voor de keuze voor een van deze urinedeviaties is afhankelijk van de tumorlocatie en patiëntfactoren. Voor alle typen urinedeviatie worden vroege en late complicaties beschreven. Deze zijn onder andere urinelekkage, pouchruptuur, stenose van het stoma, steenvorming, bacteriurie en metabole complicaties (metabole acidose, vitamine B12-deficiëntie). Maximaal 40-60% van de patiënten behoudt de seksuele functie na een radicale cystectomie. Bij een selecte groep patiënten (bijvoorbeeld relatief jonge patiënten) met een spierinvasieve tumor beperkt tot de blaas, kan gekozen worden voor behandeling met behoud van seksuele functie. Mannen behouden hierbij het vas deferens, de prostaat, het prostaatkapsel en de zaadblaasjes en vrouwen alle interne genitaliën. Hiermee behoudt 75-100% van de patiënten de seksuele functie. De oncologische uitkomsten op lange termijn zijn echter nog onbekend. In uitzonderlijke gevallen, bijvoorbeeld een unifocale tumor, de uitdrukkelijke wens van de patiënt of indien patiënten slechte kandidaten zijn voor radicale chirurgie, kan een blaassparende behandeling overwogen worden. Deze kan onder andere bestaan uit complete resectie van de primaire tumor middels TURT, gevolgd door externe radiotherapie, inwendige radiotherapie (ook wel brachytherapie) of chemoradiatie (combinatie van radiotherapie met systemische chemotherapie) of partiële cystectomie. Hierbij moet er rekening mee worden gehouden dat de prognose mogelijk slechter is dan van radicale cystectomie. 7.7

Follow-up

na turt van niet-spierinvasieve tumoren Vanwege de grote kans op recidief en kleinere kans op progressie van niet-spierinvasieve blaascarcinomen, ook op lange termijn, is goede follow-up van groot belang. Deze bestaat uit een anamnese waarbij de nadruk op mictieklachten en hematurie ligt, cystoscopie en urinecytologie. Alle patiënten krijgen drie maanden na de TURT hun eerste follow-up cystoscopie, daarna is het follow-upschema afhankelijk van het risico op recidief en progressie van de tumor (tabellen 5 en 6). Patiënten met een laag risicoprofiel ondergaan na negen maanden een tweede cystoscopie, en daarna jaarlijks tot vijf jaar

7

Blaascarcinoom

119

na de TURT. Patiënten met een hoog risicoprofiel ondergaan de eerste twee jaar na de TURT elke drie maanden een cystoscopie, het derde jaar na de TURT elke vier maanden, het vierde en vijfde jaar na de TURT elk halfjaar en daarna jaarlijks voor de rest van hun leven. Patiënten met een intermediair risicoprofiel volgen een schema dat tussen die van patiënten met een laag en hoog risico in ligt. spierinvasieve tumoren De follow-up na een cystectomie is gericht op het zo vroeg mogelijk opsporen van lokale recidieven en metastasen op afstand en op functionele resultaten. Deze zal bestaan uit een anamnese, lichamelijk onderzoek, urineanalyse, bloedonderzoek (elektrolyten, creatinine, leverfunctie en bloedgasanalyse), CT/MRI van het abdomen en kleine bekken en een röntgenfoto van de thorax. Urinecytologie dient plaats te vinden voor de opsporing van een mogelijk recidief in de urethra en CT-urografie is noodzakelijk om een mogelijk recidief in de hoge urinewegen aan te tonen. Bij de verdenking op botmetastasen kan een botscan worden verricht. Verder dient onderzoek naar functionele complicaties van de urinedeviatie plaats te vinden middels bloedonderzoek (elektrolyten, bloedgasanalyse en vitamine B12 voor metabole complicaties en creatinine voor de nierfunctie) en beeldvorming van de deviatie en hoge urinewegen om steenvorming en dilatatie op te sporen. Gebruikelijk is om gedurende de eerste twee jaar na cystectomie iedere drie maanden follow-up te laten plaatsvinden, gevolgd door drie jaar lang elke zes maanden en daarna levenslang elk jaar. 7.8

Prognose

niet-spierinvasieve tumoren De belangrijkste prognostische factoren voor het optreden van een recidief bij niet-spierinvasieve blaascarcinomen zijn tumorgrootte, aantal tumoren en eerder tumorrecidief. Afhankelijk van het risicoprofiel varieert de kans op een recidief binnen vijf jaar van 31 tot 78%. Voor progressie naar een spierinvasieve tumor zijn de belangrijkste risicofactoren het stadium, de graad en aanof afwezigheid van CIS. Afhankelijk van het risicoprofiel varieert de kans op progressie naar een spierinvasieve tumor binnen vijf jaar van 0,8 tot 45%.

120

Het Oncologie Formularium

spierinvasieve tumoren Voor spierinvasieve tumoren zijn het stadium (tabel 1) en aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen de belangrijkste prognostische factoren voor de overleving. De gemiddelde vijfjaarsoverleving voor spierinvasieve tumoren na een radicale cystectomie is 40 tot 60% (T2: 63%, T3: 31%, T4: 21%). Het lokale recidiefpercentage na cystectomie is 5-15%; 50% van de patiënten ontwikkelt metastasen. Indien onbehandeld zal 85% van de patiënten met een spierinvasief carcinoom binnen twee jaar na het stellen van de diagnose overlijden. 7.9

Palliatieve maatregelen

Palliatieve maatregelen kunnen worden toegepast bij patiënten die ongecontroleerde symptomen (hematurie, pijn) of uremie ten gevolge van obstructief nierfalen (hydronefrose) hebben en geen curatieve radicale cystectomie kunnen ondergaan vanwege een te ver gevorderd stadium van de ziekte of een slechte algemene conditie. Bij deze patiënten kan percutane nefrostomie of urinedeviatie met een incontinent stoma verlichting geven, al dan niet gecombineerd met een palliatieve cystectomie of bestraling. Bij gemetastaseerde ziekte kan chemotherapie palliatief toegepast worden, waarbij gekozen kan worden tussen gemcitabine/ cisplatin of MVAC (methotrexaat, vinblastine, adriamycine, cisplatin). Beide geven een mediane overleving van twaalf tot veertien maanden. Aangezien gemcitabine/cisplatin minder toxisch is, zal dat de combinatie van eerste keuze zijn. Bij een goede reactie worden meestal 4-6 driewekelijkse kuren gegeven.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van blaascarcinoom in Nederland is 5.200 patiënten per jaar. – Komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar. – Histopathologisch is 90% urotheelcarcinoom. – Onderscheid tussen niet-spierinvasief en spierinvasief blaascarcinoom is belangrijk. – Belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van blaascarcinoom is roken. – Belangrijkste symptoom voor de aanwezigheid van blaascarcinoom is pijnloze hematurie (85-90%).

7

Blaascarcinoom

121

– Gouden standaard voor de diagnostiek van een blaascarcinoom is cystoscopie met urinecytologie. – Behandeling van niet-spierinvasieve tumoren bestaat uit TURT plus eenmalige intravesicale mitomycine C-spoeling met – afhankelijk van prognostische factoren – adjuvante blaasspoelingen. – Behandeling van spierinvasieve tumoren bestaat uit radicale cystectomie. In geselecteerde gevallen kan gekozen worden voor een blaassparende behandeling. – Niet-spierinvasieve tumoren hebben een recidiefkans tussen 31 en 78% en de kans op progressie naar een spierinvasieve tumor ligt tussen 0,8 en 45%. – Spierinvasieve tumoren hebben een lokale recidiefkans tussen 5 en 15% en 50% kans op het ontwikkelen van metastasen. – Mogelijkheden voor palliatieve behandeling zijn urinedeviatie (eventueel gecombineerd met palliatieve cystectomie en/of bestraling) en voor gemetastaseerde ziekte chemotherapie.

Schildkliercarcinoom

8

Dr. L.V.A.M. Beex en dr. R.T. Netea-Maier 8.1

Inleiding

In 2006 waren er in Nederland 443 nieuwe patiënten met schildkliercarcinoom: 328 vrouwen en 115 mannen. De incidentie was in 1989 2,0 per 100.000. Het aantal nieuwe gevallen per huisartsenpraktijk ligt onder de 0,1 per tien jaar, dus een huisarts ziet minder dan één patiënt met een schildkliercarcinoom in zijn loopbaan. 8.2

Indeling van schildkliercarcinoom

In tabel 1 zijn de verschillende typen schildkliercarcinoom weergegeven met de daarbij behorende frequentie van voorkomen en bekende etiologische factoren. Folliculaire en papillaire (multipele microscopische verhevenheden) carcinomen ontstaan meestal uit al aberrante thyroxineproducerende cellen in (folliculaire of papillaire) adenomen of in colloïdaal adenomateus struma. De meeste gedifferentieerde carcinomen zijn nog in staat om jodide (nodig voor de productie van thyroxine) op te nemen. Sommige, meest folliculaire, carcinomen kunnen nog steeds hormoonproducerend zijn. Folliculaire of papillaire carcinomen van het hürthleceltype (uitgaande van eosinofiele, mitochondriënrijke folliculaire cellen) kunnen doorgaans minder jodide opnemen. Folliculaire varianten van papillaire carcinomen gedragen zich klinisch als papillaire carcinomen. Het zeer maligne anaplastische schildkliercarcinoom dat meestal op oudere leeftijd voorkomt, kan direct of uit gedifferentieerd schildkliercarcinoom ontstaan.

8

Schildkliercarcinoom

Tabel 1

123

Maligniteiten in de schildklier histologisch type

relatieve frequentie van voorkomen

metastasering

etiologische factoren

papillaire en folliculaire variant van papillair carcinoom

74%

lokaal/ regionaal; lymfeklieren

folliculair

15%

longen, skelet, elders

bestraling hoofd-halsgebied; erfelijk (3% van alle schildkliercarcinomen)* jodiumgebrek

hürthleceltype folliculair en papillair carcinoom

Tot 10% van folliculaire/ papillaire carcinomen

als papillair en folliculair carcinoom

medullair

5%

lymfeklieren, longen, lever, skelet, centraal zenuwstelsel (czs)

ongedifferentieerd

anaplastisch

3%

alle lokalisaties

andere maligniteiten

maligne lymfoom

1%

plaveiselcelcarcinoom sarcoom; metastasen

2%

gedifferentieerd

erfelijk (20%)**

* Bij familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP); bij syndroom van Cowden (zie Addendum) en familiair voorkomend schildkliercarcinoom. ** Als onderdeel van multipele endocriene neoplasie (MEN) 2A- of 2B-syndroom of familiair medullair carcinoom van de schildklier (zie Addendum).

124

Het Oncologie Formularium

Het medullaire schildkliercarcinoom gaat niet uit van schildklierhormoonproducerende cellen, maar ontwikkelt zich uit calcitonineproducerende cellen (C-cellen). De productie van (overmaat) calcitonine speelt een belangrijke rol bij de klinische diagnostiek van deze tumor. 8.3

Diagnostiek

Patiënten kunnen met door henzelf of door mensen in de omgeving vastgestelde afwijkingen in de hals of klachten als heesheid medische hulp zoeken. Daarnaast kunnen afwijkingen bij gericht of niet-gericht onderzoek aan het licht komen. palpabele afwijkingen in de schildklier Fysisch-diagnostisch onderzoek van de hals kan het beste worden uitgevoerd bij een voor de arts zittende patiënt. Gevoelde afwijkingen van de schildklier bewegen mee met slikken (slok water!). Bij voelbare (solitaire) nodi of nodulaire vormen van struma is er altijd een kleine kans op de aanwezigheid van een schildkliercarcinoom. Deze kans neemt toe bij aanwezigheid van een of meer van de in tabel 2 weergegeven kenmerken. Aanbevolen wordt bij alle palpabele schildklierafwijkingen de schildklierfunctie te controleren (TSH-spiegel). Dit heeft overigens geen consequenties voor de kans op maligniteit. Schildkliercarcinoom kan ook ontdekt worden nadat er verschijnselen van metastasen zijn vastgesteld. Voor (nog occulte) papillaire tumoren zijn dat dan doorgaans regionale lymfeklieren, voor het folliculaire carcinoom vooral long- en skeletmetastasen. Ook bij medullaire carcinomen zijn occulte vormen met regionale of mediastinale lymfekliermetastasen beschreven. Overproductie van verschillende peptiden door deze tumor (metastasen) kan onder andere tot diarree leiden. Bij het anaplastische carcinoom gaan metastasen vrijwel altijd gepaard met uitgebreide lokale/regionale afwijkingen.

8

Schildkliercarcinoom

Tabel 2

125

Kenmerken van maligniteit van palpabele schildkliernodi kans op schildkliercarcinoom

opmerkingen

nodus, niet verder omschreven

tot 5%

bij multinodulair struma wellicht nog kleinere kans

recentelijk ontdekt; > 4 cm; groeiend

> 10%

positieve familieanamnese; syndroom

> 5%

eerdere bestraling van het hoofd-halsgebied

tot 30%

leeftijd < 20 jaar of ouder dan 60 jaar; man

> 5%

heesheid; stridor

> 10%

fysisch-diagnostisch: – vaste, harde consistentie – fixatie aan omgeving – vergrote regionale lymfeklieren

> 10%

vooral indien bij struma; stridor is een indicatie voor spoedverwijzing naar kno

niet-palpabele afwijkingen in de schildklier Met toenemend gebruik van sensitieve diagnostische technieken (zoals MRI, CT-scan, echo) worden nogal eens niet-voelbare schildklierafwijkingen gevonden (tot bij 50% van patiënten). De kans op maligniteit is gering. Aanvullend onderzoek wordt alleen geadviseerd indien de afwijking maligne kenmerken heeft (bijvoorbeeld onregelmatige begrenzing) dan wel indien er andere factoren zijn die de kans op schildkliercarcinoom verhogen (zie o.a. tabel 2). Overigens worden bij obducties bij ongeveer 5% occulte schildkliercarcinomen vastgesteld.

126

Het Oncologie Formularium

nadere diagnostiek bij verdenking op schildkliercarcinoom Nader onderzoek bij patiënten met schildklierafwijkingen met verdenking op schildkliercarcinoom kan het beste in de tweede lijn plaatsvinden (verwijzing naar endocrinoloog, chirurg of medisch oncoloog als poorten voor multidisciplinaire diagnostiek/behandeling). In eerste instantie zal bij palpabele afwijkingen een (eventueel echogeleide) dunnenaaldpunctie voor cytologisch onderzoek worden uitgevoerd. De gemiddelde sensitiviteit en specificiteit hiervan bedragen > 65% respectievelijk > 90%. Bij verdenking op de aanwezigheid van een medullair schildkliercarcinoom zal meting van de basale en door toediening van pentagastrine gestimuleerde calcitoninespiegel plaatsvinden. interpretatie van bevindingen – Bij echografisch onderzoek versterkt de aanwezigheid van microcalcificaties, onregelmatige begrenzing en sterke hypodensiteit van de afwijking de kans op carcinoom. Gladbegrensde homogene cysten zijn zelden maligne. – De uitslag van cytologisch onderzoek kan voor papillair, anaplastisch of medullair carcinoom bevestigend zijn. Indien niet conclusief, dan is herhaling van onderzoek aangewezen. De aanwezigheid van folliculaire proliferatie kan duiden op carcinoom of adenoom. De aanwezigheid van hürthlecellen hoeft niet op maligniteit te duiden, maar vergroot wel de kans daarop. – Bij alle schildklierafwijkingen die op grond van fysischdiagnostisch en/of aanvullend onderzoek (suspect) maligne zijn, moet behandeling plaatsvinden. Dit geldt ook indien bij cytologisch onderzoek folliculaire proliferatie of hürthlecellen worden aangetroffen. – Bij schildklierafwijkingen die op grond van fysischdiagnostisch en aanvullend onderzoek geen maligne kenmerken hebben en waarbij chirurgische behandeling om andere redenen evenmin is aangewezen (bijvoorbeeld struma, cosmetisch), is een expectatief beleid gerechtvaardigd, met als voorwaarde controle op de evolutie van de vastgestelde afwijking en alsnog verwijzing bij groei daarvan.

8

Schildkliercarcinoom

127

– Calcitonine: basale calcitoninespiegels zijn normaal < 3,5 pmol/l (< 10 ng/l). Bij medullair schildkliercarcinoom kan na stimulatie met pentagastrine de piekwaarde na drie minuten vijf- tot tienmaal verhoogd zijn (normaal < 11 pmol/l (30 ng/l). Tijdens zwangerschap is deze test gecontra-indiceerd. 8.4

Behandeling

papillair en folliculair carcinoom Bij deze vormen van schildkliercarcinoom is het algemene principe van de behandeling chirurgische verwijdering van de schildklier en eventuele aanwezige regionale lymfeklieren, gevolgd door (zo nodig herhaalde) behandeling met radioactief jodium voor (vooral bèta)bestraling van achtergebleven functioneel schildklier(carcinoom)weefsel en langdurige (soms levenslange) TSH-supprimerende substitutiebehandeling met schildklierhormoon. – Bij nog niet bevestigde verdenking op schildkliercarcinoom zal in eerste instantie een hemithyreoïdectomie worden uitgevoerd. – Bij kleine papillaire schildkliercarcinomen (< 1 cm zonder kapselinvasie) bij patiënten jonger dan 40 jaar kan na een totale hemistrumectomie verwijdering van de schildklierrest en ablatie met radioactief jodium achterwege blijven. – Complicaties van chirurgie kunnen laesies van de nervus recurrens (heesheid) en medeverwijdering van de bijschildklieren (hypoparathyreoïdie) zijn. – Behandeling met radioactief jodium kan, met name de mannelijke, fertiliteit schaden. – Langdurige behandeling met schildklierhormoon als TSHonderdrukkende therapie kan nadelig zijn voor het skelet. medullair schildkliercarcinoom Het basisprincipe van behandeling is eveneens een totale thyreoïdectomie en verwijdering van alle mogelijk pathologische regionale lymfeklieren. Behandeling met radioactief jodium is in principe niet aangewezen. Uitwendige bestraling van de hals kan in aanmerking komen. Tevens substitutiebehandeling met schildklierhormoon.

128

Het Oncologie Formularium

Bij verdenking op MEN-2A of -B geassocieerd medullair schildkliercarcinoom dient voor operatie de aanwezigheid van een feochromocytoom uitgesloten c.q. behandeld te worden. anaplastisch carcinoom Indien mogelijk resectie van tumorweefsel, gevolgd door bestraling. Het beleid is vooral gericht op het voorkómen of uitstel van lokale/regionale complicaties. Chemotherapie kan in aanmerking komen. 8.5

Controle

1 Naast fysisch-diagnostisch onderzoek is echografie van het halsgebied onderdeel van de controle na behandeling van schildkliercarcinoom. 2 Bij de opsporing van papillaire en folliculaire schildkliercarcinoomresten of recidieven wordt gebruikgemaakt van meting van de thyreoglobulinespiegel (Tg) in bloed, al dan niet in combinatie met jodium-traceronderzoek. Bij afwezigheid van functionerend schildklier(carcinoom)weefsel (zoals idealiter na behandeling van schildkliercarcinoom) dient de Tg-spiegel ‘onmeetbaar’ laag te zijn. De meting zou bij voorkeur tijdens hoge TSH-spiegels moeten plaatsvinden (Tg off). De hoge TSH-spiegels kunnen bereikt worden na een periode waarin de behandeling met schildklierhormoon is gestaakt of na toediening van recombinant humaan-TSH (rhTSH). In het laatste geval dient de suppressietherapie met schildklierhormoon niet gestaakt te worden, zodat de patiënt geen last krijgt van de hypothyreoïdieverschijnselen. Echter, bij patiënten met een gunstige prognose hoeft niet altijd de behandeling met schildklierhormoon gestaakt te worden (Tg on). De uitkomst van de meting van Tg is onbetrouwbaar bij aanwezigheid van antistoffen tegen dit eiwit. Met jodium-traceronderzoek kan, zeker indien de Tg-spiegel verhoogd is, de lokalisatie (en mate) van jodiumretentie van functionerend schildklier(carcinoom)weefsel worden bepaald. 3 Na behandeling van een medullair schildkliercarcinoom zullen weer stijgende calcitoninespiegels duiden op recidief tumorgroei. Bij het zoeken naar locaties van medullair schildkliercarcinoom kunnen naast gebruikelijke beeldvormende technieken een positronemissietomografie (PET-scan), een meta-

8

Schildkliercarcinoom

129

jodobenzylguanidine (MIBG-)scan en somatostatine (SMS-)scan van waarde zijn. Bij de MEN-2 gerelateerde tumoren dient men alert te zijn op verschijnselen van hypercorticisme en feochromocytoom en hyperparathyreoïdie. Bovendien komen in dit geval en bij familiair medullair schildkliercarcinoom familieleden in aanmerking voor screening op en eventueel profylactische behandeling van dit carcinoom, door middel van totale thyreoïdectomie. 8.6

Behandeling van recidief of metastasen

In alle gevallen zal bij aantoonbare recidieven opnieuw chirurgische behandeling overwogen worden. Bij patiënten met gedifferentieerd papillair en folliculair schildkliercarcinoom kan herhaalde toediening van radioactief jodium en – indien er geen jodidestapeling meer is – uitwendige bestraling in aanmerking komen. Palliatieve uitwendige bestraling kan ook worden toegepast bij patiënten met medullair of anaplastisch schildkliercarcinoom. De resultaten van chemotherapie zijn voor alle typen schildkliercarcinoom beperkt. Bij de aanwezigheid van skeletmetastasen is behandeling met bisfosfonaten aangewezen. Symptomen van medullair schildkliercarcinoom reageren vaak gunstig op behandeling met somatostatine. Bij metastasen van een goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom (niet-medullair) zijn gunstige resultaten van gebruik van angiogeneseremmers zoals sorafenib beschreven. 8.7

Prognose

De prognose voor patiënten met een optimaal behandeld papillair of folliculair schildkliercarcinoom is meestal gunstig, die van het medullaire carcinoom onzekerder en afhankelijk van het stadium waarin de ziekte wordt vastgesteld. Het anaplastisch carcinoom heeft een ongunstige prognose. In 2006 stierven 72 vrouwen en 26 mannen aan deze aandoening (Nederlandse Kankerregistratie 2009, www.ikc.nl).

130

Het Oncologie Formularium

Samenvatting kernpunten – De incidentie van schildkliercarcinoom is laag, jaarlijks rond 450 patiënten. – Histopathologisch is bijna 90% van de schildkliercarcinomen een gedifferentieerde papillaire, folliculaire of folliculaire variant van een papillair carcinoom met een gemiddeld gunstige prognose. – Het zelden en meestal op oudere leeftijd voorkomende ongedifferentieerde anaplastisch schildkliercarcinoom heeft een slechte prognose. – Medullaire schildkliercarcinomen, solitair of bij MEN-2A/ B, gaan uit van calcitonineproducerende cellen. – De kans op een carcinoom in voelbare schildkliernodi of nodulair struma neemt toe bij groei en/of fixatie van de afwijking, vergrote regionale lymfeklieren, heesheid, stridor en eerdere bestraling op het hoofd-halsgebied. – Stridor is een indicatie voor een spoedconsult bij een knoarts. – Fysisch-diagnostisch onderzoek van schildklierafwijkingen is onvoldoende onderscheidend voor maligniteit. – (Echogeleide) cytologische punctiediagnostiek is de eerste stap voor nader onderzoek van schildklierafwijkingen. Bij verdenking op medullair schildkliercarcinoom vindt meting van calcitoninespiegels plaats. – Behandeling van schildkliercarcinoom bestaat zo mogelijk uit een (soms hemi)thyreoïdectomie met verwijdering van afwijkende regionale lymfeklieren. – Behandeling met J131 komt in aanmerking bij schildklier(carcinoom)resten na een totale thyreoïdectomie wegens gedifferentieerd (niet-medullair) schildkliercarcinoom. – Postoperatieve toediening van schildklierhormoon dient als substitutie- en (vaak levenslange) TSH-onderdrukkende therapie. – Uitwendige bestraling komt vooral in aanmerking bij anaplastisch schildkliercarcinoom en slechts op indicatie bij medullair en gedifferentieerd schildkliercarcinoom. – Controle op recidief vindt plaats door middel van fysischdiagnostisch en echografisch onderzoek van de hals, meting van thyreoglobulinespiegels en eventuele J131-tracer-

8

Schildkliercarcinoom

131

onderzoek (gedifferentieerd schildkliercarcinoom) of meting van calcitoninespiegels (medullair schildkliercarcinoom). – Voor behandeling van recidieven of metastasen komen chirurgie, J131, uitwendige bestraling en eventueel chemotherapie in aanmerking. Bij botmetastasen kunnen bisfosfonaten gebruikt worden. Behandeling met remmers van bloedvatnieuwvorming is veelbelovend.

8.8

Addendum

Syndroom van Cowden: genoemd naar de eerst beschreven familie. De aandoening is het resultaat van een autosomaal dominante mutatie van PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten). PTEN kan beschouwd worden als een tumorsupressorgen en is betrokken bij regulatie van de celcyclus, apoptose, celadhesie en angiogenese. Klinische verschijnselen bij het syndroom van Cowden zijn de aanwezigheid van multipele hamartomen, die zich uiten in benigne en maligne gezwellen in centraal zenuwstelsel, schildklier, huid, maag-darmkanaal, mammae, uterus, ovaria en nieren. Familiaire adenomateuze polypos is coli (FAP), ook wel syndroom van Gardner genoemd. Gekenmerkt door meer dan honderd adenomateuze poliepen in het colon, met neiging tot maligne ontaarding. Wordt veroorzaakt door een autosomale kiemcelmutatie van het adenomateuze polyposis coli (APC-)gen, waarvan het eiwitproduct betrokken is bij celadhesie, migratie en signaaltransductie. Naast coloncarcinomen (tot 100%) kunnen zich binnen dit syndroom ook andere gastro-intestinale carcinomen, papillaire schildkliercarcinomen, sarcomen en hersentumoren ontwikkelen. Daarnaast multipele niet-maligne tumoren zoals intra-abdominale desmoïdtumoren en (kaak)osteomen. Multipele endocriene neoplasie (MEN) 2A en 2B: door een (kiemcel)mutatie in het RET-oncogen (rearranged during transfection; dit gen codeert voor een tyrosinekinasereceptor) ontstaat onder andere een ongecontroleerde proliferatie van C-cellen, die zich uiteindelijk tot medullair carcinoom kan ontwikkelen. Bij het MEN-

132

Het Oncologie Formularium

2A- en -2B-syndroom kunnen ook feochromcytomen en bijschildkliertumoren voorkomen. MEN-2B gaat bovendien meestal gepaard met een marfanoïde habitus en slijmvlies- en ganglionneuromen.

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

Prof. dr. R.H.M. Verheijen 9.1

Cervixcarcinoom

incidentie Als gevolg van enerzijds veranderde leefstijl en anderzijds de invoering van een landelijke screening (‘bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker’) is de incidentie van cervixcarcinoom in westerse landen, dus ook in Nederland, langzaam dalende. Deze daling lijkt echter niet op te treden in juist de jongere en oudere leeftijdscategorieën. Per jaar wordt ongeveer 600 keer de diagnose cervixcarcinoom gesteld en overlijden 200 vrouwen aan deze kanker. Intussen wordt ook een verschuiving gezien van plaveiselcelcarcinoom naar adenocarcinoom: deze laatste vorm nam van 10% toe tot bijna 20% van alle carcinomen. Circa 60% van alle cervixcarcinomen wordt gevonden in een goed (operatief) behandelbaar vroeg stadium. oorzaken, erfelijke factoren Klassiek waren de risicofactoren voor cervixcarcinoom: roken, lage sociaaleconomische status, promiscuïteit, immuundeficiëntie en soa. Tegenwoordig weten we dat de gemene deler van deze factoren de humaan papillomavirus(HPV-)infectie is. HPV is een obligate factor bij het ontstaan van cervixcarcinoom. Er bestaan meer dan negentig soorten HPV, waarvan slechts een vijftiental carcinogeen zijn, de zogenaamd hoogrisicotypen, met name type 16, 18, maar ook 45, 31, en 33 (samen verantwoordelijk voor meer dan 80% van alle cervixcarcinomen). Meer dan 80% van alle vrouwen maakt ooit, en dan vooral voor de leeftijd van 30 jaar, een HPV-infectie door. Meestal verdwijnt een dergelijke infectie weer (‘klaring’) zonder nadelige gevolgen. Blijft de infectie echter

134

Het Oncologie Formularium

bestaan (‘persistentie’), dan bestaat de kans op maligne ontaarding. Aangezien ongeveer 10% van de infecties persisteert en de incidentie van cervixcarcinoom laag is, zal duidelijk zijn dat – zelfs indien de HPV-infectie niet vanzelf verdwijnt – de kans op kanker nog steeds klein is. Hoewel ongeveer 40% van de mensen denkt dat cervixcarcinoom familiair voorkomt, is er geen aanwijzing voor erfelijke aanleg voor dit soort kanker. Een zeer zeldzame uitzondering hierop vormt het adenoma malignum dat voorkomt bij vrouwen met het peutz-jegherssyndroom. klachten/symptomen Klachten kunnen lang uitblijven, maar als gevolg van de erosieve afwijking op of in de cervix treedt abnormaal vaginaal bloedverlies vaak op als eerste symptoom. Dit kan onregelmatig en aanhoudend intermenstrueel bloedverlies zijn of ook contactbloedingen. Ook fluorklachten kunnen ontstaan. Bij verder gevorderde tumoren kunnen mictieklachten, pijnklachten en (unilateraal) lymfoedeem optreden. diagnostiek Sinds 1996 bestaat er een landelijk bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, waarvoor alle vrouwen tussen de 30 en 60 jaar elke vijf jaar worden uitgenodigd. Er zijn forse regionale verschillen in opkomstpercentage, van 60 tot bijna 80. Van de 500.000 vrouwen die jaarlijks gescreend worden, krijgen er ongeveer 10.000 een herhaaluitstrijkje en worden er bijna 6.000 voor colposcopie verwezen. Uiteindelijk betekent dit behandeling voor ongeveer 2.000 vrouwen. Geschat wordt dat door het bevolkingsonderzoek 200 doden per jaar voorkomen worden. Helaas komt juist bij vrouwen die geen gehoor geven aan de oproep voor screening cervixcarcinoom significant vaker voor dan bij vrouwen die wel een uitstrijkje laten maken: meer dan de helft van de vrouwen met baarmoederhalskanker heeft nog nooit een uitstrijkje laten maken. Ook blijkt een eenmalig uitstrijkje slechts 60% van de gevallen van (voorstadia van) cervixcarcinoom op te sporen. Weliswaar is een zekere veiligheid ingebouwd door de herhalingsfrequentie, maar toch wil dit zeggen dat de techniek van screening voor verbetering vatbaar is. Dunnelaagcytologie (liquid based cytology) en HPV-detectie beogen de screening te verbeteren en hebben er tot nu toe toe geleid dat

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

135

respectievelijk de cytologische beoordeling makkelijker, maar nog niet beter is en dat afwijkingen eerder, maar nog niet vaker worden opgespoord. Klassiek worden de uitslagen van de uitstrijkjes uitgedrukt volgens Papanicolaou, de uitvinder van het uitstrijkje: Pap 0 (niet beoordeelbaar) tot Pap V (verdacht voor carcinoom). Tegenwoordig wordt de beoordeling meer gedetailleerd gerapporteerd volgens de zogenaamde KOPACB-indeling, waarbij elke letter staat voor een kwaliteit van het uitstrijkje (zie tabel 1 en 2). Het is belangrijk te bedenken dat een niet-beoordeelbaar uitstrijkje niet betekent dat er geen afwijking is, vooral niet bij klachten! Ook geeft een afwijkende uitslag alleen de mate van waarschijnlijkheid aan dat er een significante afwijking bestaat, niet dat dit ook daadwerkelijk het geval is. Ten slotte moet goed gelet worden op de aard van de afwijking: als de afwijking niet van het plaveiselepitheel (P), maar van klierbuisepitheel uitgaat, kan het zowel een (endo)cervicaal (C) als een endometriumcarcinoom (A) zijn. Bij afwijkende cervixcytologie óf indien klinische verdenking bestaat op een cervixcarcinoom, vindt verwijzing plaats naar de gynaecoloog voor colposcopisch onderzoek. Indien cervixcarcinoom gevonden wordt, zal in de regel een MRIof CT-scan worden vervaardigd om, naast een onderzoek in narcose, de uitgebreidheid van de tumor in te schatten. Het SCC (squamous cell carcinoma) antigen, dat in circa een derde van de carcinomen verhoogd in het serum wordt aangetroffen, heeft een beperkte betekenis bij de diagnostiek van het cervixcarcinoom. metastaseringspatroon Plaveiselcelcarcinoom, de meest voorkomende vorm van cervixcarcinoom, groeit op de cervix als een endofytisch erosieve of als een exofytische tumor. Hoewel de subtielere afwijkingen als abnormale vaattekening met het blote oog niet herkenbaar zijn, moeten een onregelmatige of onduidelijke begrenzing, necrose, bloeding en fluor verdenking op carcinoom doen rijzen. Op de cervix komen ook condylomen voor, die eveneens uitgebreide vormen kunnen aannemen, maar deze kenmerken zich door regelmatige groei in papillen. Cervixcarcinoom breidt zich in eerste instantie per continuitatem uit in de richting van het corpus uteri en van de links en rechts gelegen parametria. Indien deze laatste zijn aangedaan en/of als

virusinfectie

Trichomonas vaginalis

bacteriële infectie

Candida albicans

Gardnerella

geen ontsteking

Actinomyces

Chlamydia

niet-specifieke ontsteking

squameus metaplastische (sm) cellen aangetroffen

endometrium (em) aangetroffen

ec + em cellen aangetroffen

ec + em cellen aangetroffen

sm + em cellen aangetroffen

ec + sm + em cellen aangetroffen

uitsluitend plaveiselcellen

n.v.t.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

n.v.t.

onvoldoende

endocervicaal (ec) epitheel aangetroffen

Ontstekingsverschijnselen

O

0

Kompositie

K

invasief plaveiselcelcarcinoom

carcinoma in situ

ernstige dysplasie

matige dysplasie

geringe dysplasie

atypische squameuze metaplasie

abonormale plaveiselcellen

geen afwijkingen

n.v.t.

Plaveisel-epitheel

P

geringe atypie endocervicaal matige atypie endocervicaal epitheel ernstige atypie endocervicaal epitheel adenocarcinoma in situ

geringe atypie endometrium matige atypie endometrium ernstige atypie endometrium adenocarcinoom endometrium

n.v.t.

adenocarcinoom van de endocervix

n.v.t.

enkele atypische endocervicale cellen

atypische reparatiereactie

metastase maligne tumor

geen endocervicaal epitheel

geen afwijkingen

n.v.t.

Cilinder-epitheel

C

epitheelatrofie

geen andere afwijkingen

n.v.t.

Andere afwijkingen endometrium

A

B

niet beoordeelbaar

beperkt beoordeelbaar

geen

Beoordeelbaarheid

Tabel 1 KOPACB-codering; beoordelingscriteria voor een uitstrijkje aan de hand van zes beoordelingscategorieën

136 Het Oncologie Formularium

Candida albicans

Gardnerella

geen ontsteking

Actinomyces

Chlamydia

ec + sm cellen aangetroffen

ec + em cellen aangetroffen

sm + em cellen aangetroffen

ec + sm + em cellen aangetroffen

uitsluitend plaveiselcellen

n.v.t.

4

5

6

7

8

9

PAP 4

PAP 3 A 1

PAP 2

PAP 0

Plaveisel-epitheel

P

PAP 5

PAP 3 B

PAP 3 A 2

PAP 1

Andere afwijkingen endometrium

A

PAP 4

PAP 3 A 1

Cilinder-epitheel

C

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

niet-specifieke ontsteking

bacteriële infectie

Trichomonas vaginalis

virusinfectie

endometrium (em) aangetroffen

endocervicaal (ec) epitheel aangetroffen squameus metaplastische (sm) cellen aangetroffen

Ontstekingsverschijnselen

Kompositie

3

2

1

0

O

K

Tabel 2 KOPACB-codering en vertaling naar oude Pap-classificatie

9 137

138

Het Oncologie Formularium

lymfogene metastasen naar de pelviene klieren zijn opgetreden, bestaat de kans op ureterobstructie (waardoor afname nierfunc tie) en op lymfevatobstructie (waardoor lymfoedeem). Metastasen op afstand komen relatief zelden voor en dan voornamelijk in vergevorderd stadia of bij recidieven. Stadiëring vindt plaats op basis van de klinische bevindingen (zie tabel 3). Deze zijn bepalend voor het verder te voeren beleid. Tabel 3

Stadiëring cervixcarcinoom

Cervixcarcinoom Ia Ib1 Ib1

micro-invasief beperkt tot cervix, ≤ 4 cm beperkt tot cervix, > 4 cm

IIa IIb1 IIb2

ingroei in bovenste 2/3 vagina ingroei in paramedia ≤ 4 cm ingroei in parametria, ≥ 4 cm

IIIa IIIb

ingroei in onderste 1/3 vagina doorgroei tot bekkenzijwand of ureterobstructie

IV

groei buiten pelvis of in blaas

behandelmogelijkheden Sinds 2008 wordt primaire preventie uitgevoerd door middel van een veel bediscussieerd landelijke vaccinatieprogramma in het kader van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP), waarbij 12-jarigen driemaal een vaccin tegen HPV 16 en 18 krijgen toegediend. Hiermee wordt weliswaar minstens 70% van de carcinomen voorkomen, maar het bevolkingsonderzoek blijft nog steeds nodig voor het restrisico. Premaligne afwijkingen, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN), worden als regel behandeld met een diathermische lisexcisie van de gehele transformatiezone (overgang van het plaveiselcelepitheel van de ectocervix naar het cilindrisch epitheel van de endocervix). Een conisatie wordt nog slechts uitgevoerd bij vermoeden op een laesie hoog in het endocervicale kanaal of op een laesie die nog micro-invasief zou kunnen zijn en waarbij het weefsel dus nog nauwkeuriger gemeten moet kunnen worden. Vroege stadia, tot en met stadium IIa, waarbij het carcinoom zich nog niet heeft uitgebreid buiten de cervix/vaginatop, komen in aanmerking voor chirurgische behandeling: een radicale hys-

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

139

terectomie (volgens Wertheim-Meigs of Okabayashi), of – bij jonge patiënten met kinderwens en een kleine tumor – een uterussparende radicale trachelectomie, met pelviene lymfeklierdissectie. In sommige klinieken wordt een poortwachterklierprocedure uitgevoerd om nog voor een radicale operatie lymfekliermetastasen op te sporen. In enkele centra, waar een operatierobot beschikbaar is, vindt de operatieve behandeling geheel laparoscopisch plaats met daardoor minder bijwerkingen en sneller herstel. Risico’s van operatie zijn op korte termijn ureter- of blaasletsel, en op langere termijn voornamelijk blaas- en rectumledigingsstoornissen en lymfoedeem. In het algemeen wordt bij lymfekliermetastasen en/of doorgroei buiten de cervix chemoradiatie gegeven. Deze combinatiebehandeling wordt gegeven sinds in 1999 een aantal gerandomiseerde studies aangaven dat de respons op bestraling verbetert door de toevoeging van chemotherapie, in Nederland meestal cisplatine, in lage dosering. Sommige klinieken willen ook wel opereren bij geringe parametriumdoorgroei of bij lymfekliermetastasen, maar dan wordt in de meerderheid van de gevallen toch ook nog bestraald. De risico’s van bestraling zijn op korte termijn darmstoornissen en op langere termijn met name radiatie-enteritis, dat ook nog jaren na behandeling kan optreden. Begeleiding na behandeling betreft bij deze vaak relatief jonge patiënten acceptatie van het verlies van een seksueel orgaan en de daarmee gepaard gaande veranderde lichaamsbeleving. Op de langere termijn vergen darm- en blaasfunctiestoornissen vaak aandacht. prognose De curatiekans voor de vroege stadia is groot, meer dan 90%, maar neemt snel af naarmate het stadium hoger is. Bij op afstand gemetastaseerde ziekte is de kans op genezing vrijwel nihil. Bij een lokaal vergevorderd cervixcarcinoom kan bij ongeveer 30% van de patiënten met chemoradiatie nog genezing verkregen worden.

140

Het Oncologie Formularium

9.2

Endometriumcarcinoom

incidentie Per jaar krijgen 1.500 vrouwen endometriumcarcinoom, met een piekincidentie op de leeftijd van 55 jaar. Daarmee is het de meest voorkomende vorm van gynaecologische kanker. Per jaar overlijden ongeveer 350 patiënten aan deze ziekte. oorzaken, erfelijke factoren Risicofactoren voor endometriumcarcinoom zijn nullipariteit, adipositas, hypertensie en diabetes. Waarschijnlijk zijn de laatste twee factoren echter secundair aan het gemeenschappelijke kenmerk: overmatige blootstelling aan oestrogenen. Zo geven ook oestrogeenproducerende tumoren, zoals granulosaceltumor van het ovarium, een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. Toch geldt deze relatie met oestrogeenblootstelling waarschijnlijk alleen voor het meest voorkomende en prognostisch gunstige ‘type I’ carcinoom, terwijl aan het prognostisch ongunstige ‘type II’ carcinoom andere, genetische factoren ten grondslag liggen (tabel 4). Endometriumcarcinoom is de eerste vorm van kanker waarbij niet zozeer klinisch-pathologische kenmerken, maar vooral moleculaire kenmerken het type carcinoom bepalen. Bovendien spelen naast deze niet-overerfbare, somatische mutaties ook overerfbare kiembaanmutaties een rol bij de 5% erfelijke endometriumcarcinomen. In dit laatste geval gaat het om het Lynchsyndroom, waaraan mutaties in mismatch repair (MMR)-genen (hMSH2, hMLH1, hMSH6 of hPMS2) ten grondslag liggen. Vrouwen met een van deze mutaties hebben, behalve een risico op darmkanker, een risico van circa 30% op endometriumcarcinoom, behalve bij een hMSH6-genmutatie, waarvoor een risico van 70% geldt. klachten en symptomen Klassiek is postmenopauzaal bloedverlies indicatief voor endometriumcarcinoom. Daarbij dient men echter wel te bedenken dat achter deze klacht niet steeds kanker schuilgaat: voor het 60e levensjaar is de kans op kanker bij bloedverlies 5%, om met de leeftijd te stijgen tot 15% op 75-jarige leeftijd.

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

Tabel 4

141

Kenmerken endometriumcarcinoom type I

type II

risicofactoren

oestrogeenblootstelling

leeftijd

differentiatiegraad

goed gedifferentieerd

slecht gedifferentieerd

histologie

endometrioïd

non-endometrioïd

stadium

I/II

III/IV

prognose

goed

slecht

ploïdie

diploïd

aneuploïd

K-ras-overexpressie

ja

ja

HER-2/neu-overexpressie

nee

ja

P53-overexpressie

nee

ja

PTEN-mutatie

ja

nee

microsatellietinstabiliteit

ja

nee

klinische kenmerken

moleculaire kenmerken

Op basis van klinische, maar vooral ook moleculair-biologische kenmerken kan een minder (type I) en meer (type II) agressieve vorm van endometrumcarcinoom worden onderscheiden.

diagnostiek Preventief onderzoek is geïndiceerd voor vrouwen met een erfelijk bepaald verhoogd risico. Echoscopisch onderzoek is betrouwbaar bij postmenopauzale vrouwen, maar niet bij premenopauzale vrouwen, bij wie het endometrium toe- en afneemt met de cyclus. Daarom wordt een jaarlijks onderzoek met een pipelle microcurettage aangeraden. Profylactische hysterectomie staat ter discussie, omdat in het algemeen wordt aangenomen dat chirurgisch ingrijpen op het moment van klachten en het stellen van de diagnose kanker nog

142

Het Oncologie Formularium

op tijd is. Dit is echter niet het geval voor extreem verhoogd risico op basis van een MSH6-genmutatie, zodat in die gevallen wel een profylactische hysterectomie wordt aangeraden. Indien klachten van bloedverlies onderzocht worden, gebeurt dit met transvaginale echoscopische meting van de dubbele endometriumdikte (kans op kanker groot indien dit te dik, meer dan 4-6 mm, is) en een pipelle microcurettage. Indien die laatste niet conclusief is, zijn hysteroscopische inspectie en bioptering aangewezen. Soms kunnen endometriumcarcinoomcellen aangetroffen worden in een uitstrijkje, maar dit is toch niet primair aan te raden voor diagnostiek bij verdenking op endometriumcarcinoom. Blijkt er sprake te zijn van een carcinoom, dan kan het disseminatieonderzoek worden beperkt tot een thoraxfoto, tenzij er bij gynaecologisch onderzoek al aanwijzingen zijn voor groei tot buiten de uterus. Zoals gezegd speelt moleculaire diagnostiek een belangrijk rol om niet alleen type I- en II-tumoren uit elkaar te houden, maar ook ter ondersteuning van de juiste histologische diagnose. Het merendeel van de endometriumcarcinomen betreft endometrioïd adenocarcinoom, dat nog wordt gegradeerd van I tot III (goed, matig en slecht gedifferentieerd). Daarnaast komen clearcellcarcinoom, papillair sereus adenocarcinoom en carcinosarcoom min of meer zelden voor. metastaseringspatroon Lokale doorgroei beperkt zich doorgaans tot de cervix (dat het dan tot stadium II maakt) en gaat soms tot de adnexa of het peritoneum, hoewel positieve peritoneale cytologie geen invloed heeft op de prognose. Metastasering gaat vooral ook lymfogeen: meer dan de helft van graad III-tumoren heeft lymfekliermetastasen. Niet alleen pelviene klieren, maar ook (laag) para-aortale klieren zijn dan aangedaan. Voorts heeft bijna 10% van de patiënten vaginale metastasen, waarbij juist ook gelet moet worden op distale metastasen. Ten slotte worden ook frequent longmetastasen gevonden. De FIGO-stadiëring is gebaseerd op bevindingen bij operatie en preoperatief onderzoek (tabel 5).

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

Tabel 5

143

Stadiëring endometriumcarcinoom

Endometriumcarcinoom Ia Ib Ic

beperkt tot endometrium invasief < 1/2 myometrium invasief > 1/2 myometrium

II

ingroei in cervix

III

ingroei in pelvis of positief spoelvocht

IVa IVb

ingroei in blaas metastasen op afstand

behandelmogelijkheden Op de eerste plaats is een hysterectomie aangewezen, met medeneming van beide adnexa. Een Nederlandse studie zal het antwoord geven op de vraag of laparoscopische behandeling te prefereren is boven een laparotomie voor het doen van een hysterectomie. Er is veel discussie over de rol van pelviene lymfadenectomie, die in Nederland eigenlijk alleen wordt verricht bij slecht gedifferentieerde carcinomen. Het is Nederlands onderzoek geweest dat het belang heeft aangetoond van nabestraling bij patiënten met een verhoogd risico op recidief. Dit bleek het geval indien twee van de volgende factoren aanwezig zijn: diepe (meer dan de helft van het myometrium) infiltratie, slechte differentiatie of oudere leeftijd (> 60 jaar). Bij gemetastaseerde ziekte heeft het zin, vooral indien de oestrogeen- en/of progesteronreceptoren in de tumor aanwezig zijn, te behandelen met een hoge dosis progestagenen (bijvoorbeeld 200 mg medroxyprogesteronacetaat). Vooral longmetastasen, maar ook vaginametastasen, kunnen hiermee effectief behandeld worden. Aromataseremmers, zoals anastrozol, lijken ook een plaats te hebben, vooral bij de palliatieve behandeling van gevorderd endometriumcarcinoom. Chemotherapie is in het algemeen niet erg effectief bij endometriumcarcinoom, hoewel de combinatie carboplatine en taxol ook hier wat meer respons oplevert dan voorheen werd aangenomen. prognose De prognose van het endometriumcarcinoom is in het algemeen goed: in het merendeel van de gevallen betreft het een vroeg stadium (I) met een vijfjaarsoverleving van meer dan 80%.

144

Het Oncologie Formularium

9.3

Ovariumcarcinoom

incidentie Ovariumcarcinoom is een typische ziekte van de oudere, postmenopauzale vrouw met een piekincidentie rond de 60 jaar. Jaarlijks wordt de diagnose gesteld bij 1.100 vrouwen, van wie er ongeveer 800 overlijden. oorzaken, erfelijke factoren Predisponerende factoren voor ovariumcarcinoom zijn nullipariteit, late menopauze ofwel factoren die een relatief hoog aantal ovulaties met zich meebrengen. Circa 5% van de gevallen van ovariumcarcinoom heeft een erfelijke achtergrond, meestal hereditair borst-ovariumcarcinoom (met een BRCA1- of -2-genmutatie) of soms Lynchsyndroom (mutaties in mismatch repair (MMR)-genen hMSH2, hMLH1, hMSH6 of hPMS2). klachten en symptomen Door de intra-abdominale ligging van de ovaria treden klachten pas laat op, zodat er wel wordt gesproken van de ‘silent killer’; onterecht, want uit een recent onderzoek onder Engelse huisartsen bleek dat ruim voor de diagnose in het merendeel van de gevallen wel klachten of een merkbare zwelling waren genoteerd in het dossier. Klassieke klachten die moeten doen denken aan ovariumcarcinoom zijn gewichtsverlies in combinatie met toename van de buikomvang, terwijl onlangs bleek dat ook een opgeblazen gevoel en abnormaal vaginaal bloedverlies relatief vaak gerapporteerd werden door vrouwen met ovariumcarcinoom. Niet zelden worden vrouwen met ovariumcarcinoom initieel naar de chirurg, internist of gastro-enteroloog verwezen in verband met aspecifieke darmklachten, hetgeen uiteraard vertraging van behandeling veroorzaakt. diagnostiek Screening op ovariumcarcinoom met behulp van CA125-bepaling en transvaginale echoscopie is onderzocht bij vrouwen met een verhoogd risico, zoals bij BRCA-genmutatiedraagsters. Helaas is surveillance weinig effectief gebleken voor opsporing van ovariumcarcinoom in een vroeg stadium, hoewel enig gunstig effect op de overleving nog niet is uitgesloten. Indien bij lichamelijk onderzoek een tumor onder in de buik

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

145

wordt gevoeld of ascites (shifting dullness, demping in de flanken) wordt bemerkt, dient de diagnose ‘ovariumcarcinoom’ te worden overwogen. De gynaecoloog zal, na een inwendig onderzoek dat meestal al suggestief zal zijn voor de diagnose, echoscopisch onderzoek verrichten en een CT-scan laten doen om de uitgebreidheid vast te stellen. Serumbepaling van CA125, CEA en CA19.9 kan helpen bij de differentiaaldiagnostiek, waarbij een hoge CA125/CEAverhouding eerder wijst op een ovarium- dan op een colorectaal carcinoom en een CA19.9-verhoging kan wijzen op pancreaspathologie, maar vooral op een mucineuze tumor, al dan niet van ovariële origine. Histologisch onderzoek geeft uiteindelijk de diagnose: het merendeel van de maligne tumoren betreft sereus papillaire carcinome, gevolgd door mucineuze of endometrioïde carcinomen. Andere, niet-epitheliale tumoren, zoals kiemceltumoren (bij vooral jonge vrouwen) en gonadale stromaceltumoren, komen niet vaak voor. Regelmatig wordt een borderlinetumor van het ovarium niet als zodanig herkend en wordt die behandeld als ware het een carcinoom: een dergelijke misdiagnose leidt enerzijds tot overbehandeling (chirurgie alleen is afdoende in de grote meerderheid van de gevallen en in alle stadia), anderzijds tot onderbehandeling (chemotherapie is volstrekt ineffectief ter behandeling van achtergelaten tumor, vaak zogenaamde ‘inplants’). metastaseringspatroon Ovariumcarcinoom metastaseert in eerste instantie en vooral intraperitoneaal. Met betere overlevingskansen worden wel vaker in een late fase aan het einde van de behandeling metastasen gezien op voorheen ongebruikelijke lokalisaties, zoals hersenen en bot. Naast peritoneale en dus ook omentale metastasen komen lymfekliermetastasen, vooral hoog para-aortaal, frequent voor. Meer dan 70% wordt gevonden in een stadium (III) waarbij al uitgebreide intra-abdominale en/of retroperitineale metastasering heeft plaatsgevonden (zie tabel 6). Ascites kan ook voorkomen bij lagere stadia.

146

Het Oncologie Formularium

Tabel 6

Stadiëring ovariumcarcinoom

Ovariumcarcinoom Ia Ib Ic

een ovarium, kapsel intact twee ovaria, kapsel intact ovaria met kapseldoorbraak en/of tumorpositieve ascites

IIa IIb IIc

metastasen naar uterus of tuba uitbreiding naar andere organen in het kleine bekken IIa en IIb met tumorpositieve ascites

III

tumor beperkt tot intra-abdominaal

IV

metastasen buiten abdomen of in leverparenchym; pleuravocht met positieve cytologie

behandelmogelijkheden In die gevallen waarbij het carcinoom al dan niet per toeval is gevonden binnen een van de ovaria, volgt een stadiëringslaparotomie of -scopie, waarbij alle mogelijke lokalisaties van metastasen worden uitgenomen en onderzocht. Alleen bij jonge patiënten met kinderwens en een naar alle waarschijnlijkheid binnen het ovariumkapsel gelokaliseerd carcinoom kan sparen van het contralaterale ovarium worden overwogen. Tot voor kort bestond de primaire behandeling van uitgebreide ziekte altijd uit een zogenaamde ‘debulking’, waarbij getracht wordt de bulk van de tumor terug te brengen tot resten kleiner dan 1 cm, gevolgd door zes kuren carboplatine en taxol. Een recente Europese studie liet echter voordelen zien van vóórbehandeling met chemotherapie. Daarom wordt tegenwoordig vaak gestart met drie kuren carboplatine en taxol, en daarna een zogenaamde ‘intervaldebulking’, gevolgd door weer drie kuren chemotherapie. Ten slotte komen patiënten met weinig of geen intraperitoneale ziekte in aanmerking voor intraperitoneale behandeling met chemotherapie en bestaat er voor patiënten met juist veel peritoneale deposities de optie van zogenaamde peritoneal stripping en aansluitend intraoperatieve chemotherapie in combinatie met hyperthermie. De eerste behandeling heeft voor die groep patiënten en onder strikte condities bewezen verbetering van prognose te geven, voor de tweede behandelmodaliteit staat nog geenszins vast dat de hoge morbiditeit gepaard gaat met een betere prognose. Hoe dan ook, de kans op complete respons na primaire behande-

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom

147

ling is circa 70%. Helaas is daarna het recidiefrisico nog steeds 50%, zodat de meeste patiënten toekomen aan tweedelijnstherapie. Indien het recidief optreedt lang (d.w.z. langer dan een halfjaar) na primaire therapie, kan opnieuw carboplatine en taxol gegeven worden, in andere gevallen wordt gekozen voor een middel met een ander werkingsmechanisme, in liposomen gevat doxorubicine (Caelyx), of topotecan, oraal of intraveneus. Bij de begeleiding na de behandeling is aandacht gewenst voor de dreiging van een recidief die door veel vrouwen wordt gevoeld. Tevens zijn er vaak bijwerkingen van de chemotherapie, vooral in de zin van paraesthesieën en late gevolgen van de tumor of van de operatie zoals darmklachten, al dan niet bij een stoma. Regelmatige controles met CA125 als tumormerkstof blijken een recidief wel enkele maanden eerder op te sporen dan zonder gebruik van een tumormerkstof, maar – ondanks daardoor eerder beginnen met opnieuw chemotherapie – geen langere overleving op te leveren. Derhalve lijkt een follow-up door het regelmatig meten van het CA125 in het bloed niet zinvol. prognose Alleen vroege stadia ovariumcarcinoom (< stadium III) hebben een goede kans op curatie (ca. 80% vijfjaarsoverleving). Hoewel de prognose met de nieuwe behandelmogelijkheden zeer langzaam verbetert in de loop der tijd, is de vijfjaarsoverleving voor het meest voorkomende stadium III nog altijd minder dan 30%. In het algemeen reageert 70% van de ovariumcarcinoompatiënten met een klinisch complete remissie op eerstelijns(chemo)therapie. Indicatief voor een goede reactie is een adequate normalisatie van het CA125-gehalte. Indien normalisatie niet bereikt wordt binnen drie kuren, is de kans op een complete remissie zeer klein. Ondanks de goede kans op remissie op primaire therapie moet echter ook na een complete remissie rekening gehouden worden met een recidiefkans van 50%.

Samenvatting kernpunten – Humaan papillomavirus (HPV) is een obligate, maar niet de enige oorzaak van cervixcarcinoom. – Nagenoeg alle vrouwen maken in hun leven een HPVinfectie door; alleen vrouwen bij wie de infectie niet verdwijnt, hebben een verhoogde kans op carcinoom.

148

Het Oncologie Formularium

– Naast afwijkende cervixcytologie is klinische verdenking op cervixcarcinoom reden voor verwijzing. – Primaire preventie van ongeveer 70% van de gevallen van cervixcarcinoom is mogelijk door HPV-vaccinatie op een leeftijd voor de sexarche. – Vroege stadia van cervixcarcinoom worden het best chirurgisch, late stadia het best met chemoradiatie behandeld. – Per jaar overlijden ongeveer 200 vrouwen aan cervixcarcinoom. – Endometriumcarcinoom is de meest voorkomende vorm van gynaecologische kanker. – Mede als gevolg van abnormaal bloedverlies als vroeg symptoom wordt endometriumcarcinoom doorgaans in een vroeg stadium ontdekt. – Postmenopauzaal bloedverlies geeft, afhankelijk van de leeftijd, een risico aan van 5-15% op endometriumcarcinoom. – Naast hysterectomie kan adjuvante radiotherapie en (doorgaans in onderzoeksetting) chemotherapie nodig zijn. – Metastasen van endometriumcarcinoom in long of vagina reageren doorgaans goed op hormonale behandeling met progestagenen. – Ovariumcarcinoom geeft aanvankelijk weinig en aspecifieke klachten, vooral van toename van de buikomvang met juist afname van het gewicht en een opgeblazen gevoel. – Ovariumcarcinoom komt meestal in een vergevorderd stadium (III of IV) voor met een genezingskans van minder dan 30%. – Primaire behandeling van het ovariumcarcinoom bestaat uit een debulking of stadiëring, voorafgegaan en/of gevolgd door chemotherapie met carboplatine en paclitaxel.

10

Niercelcarcinoom

Prof. dr. J.B.A.G. Haanen en dr. A. Bex 10.1

Inleiding

Jaarlijks krijgen in Nederland 1.500 mensen niercelkanker. Bij twee derde van hen is de ziekte beperkt tot de nier. De helft hiervan ontwikkelt later alsnog metastasen. Het overige een derde deel presenteert zich al onmiddellijk met metastasen. Waarschijnlijk is roken de belangrijkste oorzaak, naast erfelijke vormen van niercelkanker. 10.2

Soorten niercelkanker

Vroeger werd niercelkanker ook wel Grawitztumor genoemd naar de Duitse arts Paul Grawitz. Tegenwoordig is Grawitztumor een verouderde benaming en spreekt men van een niercelcarcinoom. Er is de heldercellige vorm die zich morfologisch onderscheidt van andere soorten door de aanwezigheid van een ruime hoeveelheid helder cytoplasma rondom de kern. Dit is de meest voorkomende vorm van niercelkanker (ongeveer 80% van alle niercelcarcinomen). Daarnaast kennen we nog papillaire, chromofobe tumoren en oncocytomen. Deze laatste worden vaak als benigne tumoren beschouwd, maar metastasen van deze tumoren zijn beschreven. Al deze vormen zijn zeldzaam en zullen hier verder buiten beschouwing worden gelaten. 10.3

Symptomatologie

Klassiek presenteert het niercelcarcinoom zich met hematurie en een palpabele zwelling in de flank, maar dat is maar bij een minderheid van de patiënten het geval. Bij een belangrijk deel gaat

150

Het Oncologie Formularium

het om een toevalsbevinding bij diagnostisch onderzoek van de buik dat om een andere reden wordt gedaan. Soms melden patiënten zich ook met algehele malaiseklachten en gewichtsverlies en blijkt er bij bloedonderzoek sprake van een verhoogde bezinking. 10.4

Prognose

Jaarlijks overlijden 600-800 patiënten aan niercelkanker. In geval van gemetastaseerde ziekte is de levensverwachting gemiddeld beperkt, maar lijkt af te hangen van een aantal risicofactoren (tabel 1). Tabel 1

Risicofactoren niercelcarcinoom

risicofactor

aantal risicofactoren

risicogroep

overleving

karnofskyscore ≤ 70

0

good-risk

22 maanden

1-2

intermediate-risk

14 maanden

≥3

poor-risk

4 maanden

anemie verhoogd gecorrigeerd serumCa++ verhoogd serum-LDH tijd tussen diagnose en systemische therapie < 1 jaar

Het natuurlijk beloop bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom kan erg grillig en divers zijn. Bij sommige patiënten, vooral degenen zonder risicofactoren, kan het beloop zeer langzaam zijn. De ziekte gaat soms spontaan in regressie of staat langdurig stil. Dit gebeurt zelden, maar hieraan moet wel worden gedacht, vooral bij patiënten in goede conditie met louter longmetastasen. Bij andere patiënten kan het beloop zeer agressief zijn en lijkt geen enkele behandeling daarin verandering te brengen. 10.5

Diagnostiek

De uitgebreidheid van de tumor kan worden vastgesteld met een

10

Niercelcarcinoom

151

CT-scan. Voor de operatie wordt een X-thorax gemaakt. Bij patiënten met botpijnen wordt een röntgenfoto van het aangedane ledemaat geadviseerd, soms aangevuld met botscintigrafie. 10.6

Behandelmodaliteiten

Onderscheid moet worden gemaakt tussen curatieve behandeling en palliatieve behandeling. curatieve behandeling met chirurgie Indien er geen uitzaaiingen zijn geconstateerd, komt de patiënt in aanmerking voor curatieve therapie met chirurgie. In de afgelopen jaren is de frequentie van kleine niertumoren (< 4 cm) gestegen. Dit is het resultaat van het wijdverbreid beschikbaar komen van vooral echografie en CT-scan van het abdomen. Een ruimte-innemend proces in de nier dat bij toeval is ontdekt, dient als een potentiële maligniteit van de nier te worden beschouwd en behandeld. Wanneer deze kleine tumoren direct worden behandeld, kan dit bij patiënten leiden tot een langere overleving. Een afwachtend beleid bij kleine tumoren lijkt niet gerechtvaardigd, tenzij patiëntgerelateerde factoren een ingreep niet mogelijk maken. Bij tumoren kleiner dan 4 cm en een normale contralaterale nier moet een nefronsparende behandeling overwogen worden. In een (functionele) mononier met een niercelcarcinoom is een nefronsparende behandeling aangewezen indien het technisch kan, ongeacht de grootte van de tumor. Een partiële nefrectomie dient via een open procedure uitgevoerd te worden. Een laparoscopische partiële nefrectomie dient alleen in centra te worden uitgevoerd met uitgebreide ervaring in laparoscopische urologische chirurgie. Vooral voor kleine tumoren zal in de toekomst niet-chirurgische ablatie door middel van radiofrequentie en cryotherapie in toenemende mate een rol spelen. Buiten studieverband is op dit moment geen plaats voor nietchirurgische ablatie van niercelcarcinomen. Er is geen standaardbenadering voor het uitvoeren van een radicale tumornefrectomie. Voor grote tumoren heeft de transperitoneale laparotomie de voorkeur; voor kleinere tumoren (< 7 cm) is de extraperitoneale lumbotomie een alternatief. De keuze tussen deze twee benaderingen wordt grotendeels bepaald door de uitgebreidheid en de grootte van de tumor, en mede door de voor-

152

Het Oncologie Formularium

keur en de ervaring van de uroloog. De radicale transperitoneale nefrectomie volgens Robson inclusief lymfadenectomie en adrenalectomie lijkt niet langer de standaard voor kleinere tumoren (< 7 cm). Er zijn aanwijzingen dat laparoscopische benadering bij gelokaliseerde tumoren de voorkeur verdient boven open radicale nefrectomie. Laparoscopische nefrectomie wordt aanbevolen voor T1-, T2- en mogelijk ook voor T3-tumoren. Deze minder invasieve behandeling dient bij voorkeur plaats te vinden in gespecialiseerde centra. Het routinematig verwijderen van de bijnier tijdens een radicale tumornefrectomie is niet langer gerechtvaardigd. Zo is een adrenalectomie alleen zinvol bij een abnormale CT-scan of bij grote (bovenpools)tumoren. Het blijft echter twijfelachtig of de overleving hiermee verbeterd kan worden. Dit geldt ook voor de lymfadenectomie: deze heeft vooralsnog alleen een prognostische waarde. Een lymfadenectomie wordt niet routinematig uitgevoerd. De prognose van patiënten met een tumortrombus in de vena cava inferior blijkt relatief gunstig, indien er geen metastasen zijn en een volledige chirurgische verwijdering mogelijk is. Niercelcarcinomen met een tumortrombus hebben doorgaans een hogere stadiëring en gradering. Het is dit biologisch agressievere gedrag dat de uiteindelijke prognose bepaalt en niet zozeer het craniale niveau van de tumortrombus. Om patiënten met een supradiafragmatische tumortrombus optimale kansen te geven, dient behandeling plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum met cardiopulmonale en thoraxchirurgische faciliteiten. In uitzonderlijke gevallen kan ook bij patiënten met solitaire of beperkte metastasering genezing of langdurige remissie worden bereikt door een combinatie van tumornefrectomie en volledige resectie van de metastasen. De beslissing hierover dient in gespecialiseerde centra te worden genomen. In de meeste gevallen van gemetastaseerd niercelcarcinoom is chirurgie niet curatief en komt de patiënt voor palliatieve behandeling in aanmerking. palliatieve behandeling Tot 2006 waren de behandelmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom uitermate beperkt. De enige behandeling bestond uit immuuntherapie of experimentele behandeling in studieverband. Tot op heden is er voor deze aandoening geen standaard chemotherapie. De verrichte onderzoeken met chemo-

10

Niercelcarcinoom

153

therapie laten responskansen van minder dan 10% zien, die zelden of nooit duurzaam zijn. Immuuntherapie in de vorm van interferon-alfa (IFN-alfa) of interleukine-2 (IL-2) zijn geregistreerd voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Van interferon-alfa, dat gebruikelijk subcutaan wordt toegediend in een dosering van 9 MIU, 3×/week, is ten opzichte van een placebobehandeling een overlevingsvoordeel van tweeënhalve maand aangetoond. IL-2 kan in lage of hoge dosis worden toegediend. De lage dosis wordt subcutaan gegeven, terwijl de hoge dosis intraveneus wordt toegediend. Voor hoge dosis IL-2 is nooit in een gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat het de overleving verbetert. De responskans op IFN-alfa of IL-2 bedraagt ongeveer 15%. Patiënten zonder risicofactoren en met alleen longmetastasen hebben de grootste kans hiervan voordeel te hebben. Hoge dosis IL-2 wordt in Nederland nauwelijks gegeven in verband met ernstige toxiciteit. Toch heeft de helft van de responders een duurzame complete remissie. Sedert 2006 is er sprake van een duidelijke verbetering in de behandelmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Dit is het gevolg van de toegenomen kennis over het ontstaan van vooral de erfelijke vorm van heldercellig niercelcarcinoom, het Von Hippel-Lindau (VHL-)syndroom. Dit syndroom kenmerkt zich door een kiembaanmutatie in het VHL-gen. Dit gen codeert voor het VHL-eiwit dat een belangrijke rol speelt in de regulatie van de transcriptiefactor hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1). Onder normale omstandigheden is de concentratie HIF-1 in de cellen laag. In geval van hypoxie, maar ook bij een niet goed functionerend VHL-eiwit, neemt de HIF-1-concentratie toe in de cel, waardoor angiogenese wordt gestimuleerd door productie van angiogenesegroeifactoren, waarvan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) de belangrijkste is. Kenmerkend voor het VHL-syndroom is het ontstaan van angioblastomen in ogen en cerebellum, maar ook van multipele heldercellige niercelcarcinomen op jonge leeftijd. Ook bij de sporadische heldercellige niercelcarcinomen is in 50-75% van de gevallen het VHLeiwit niet of verminderd functioneel. Geneesmiddelen die aangrijpen op de VEGF zelf of op de receptor van VEGF (VEGF-R), die op endotheelcellen tot expressie komt, zijn voor deze aandoening ontwikkeld. Bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, gericht tegen VEGF, is in combinatie met IFN-alfa geregistreerd

154

Het Oncologie Formularium

voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom. De mediane progressievrije overleving van patiënten die hiermee worden behandeld bedraagt circa elf maanden. Ook een tweetal ‘small molecule’-remmers van de VEGF-receptor op de endotheelcellen, te weten sunitinib en sorafenib, zijn geregistreerd voor behandeling van patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom. Sunitinib is een receptor tyrosinekinaseremmer die onder andere de VEGF-R remt. Sunitinib wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg/dag gedurende 28 dagen, gevolgd door 14 dagen rust. Sunitinib heeft bij nietvoorbehandelde gemetastaseerde heldercellige niercelcarcinoompatiënten een responskans van 40% en geeft een mediane progressievrije overleving van elf maanden en een mediane totale overleving van meer dan twee jaar. De behandeling kan gepaard gaan met vermoeidheid, stomatitis, hypertensie, verandering van smaak, diarree of obstipatie, een soort hand-voetsyndroom, onschuldige gele verkleuring van de huid, ontkleuring van haren, beenmergremming met anemie, leukopenie en trombopenie en hypothyreoïdie. Zelden leidt de leukopenie tot verhoogde infectiekans. Veel van deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk, maar helaas is de werking van dit medicijn dat ook en is het de kunst om een goede balans te vinden tussen effectiviteit en toxiciteit, te meer omdat dit geneesmiddel vaak langdurig door patiënten wordt gebruikt. Het andere middel, sorafenib, lijkt zowel qua werking als qua bijwerkingen op sunitinib. De effectiviteit van sorafenib is mogelijk wat minder dan die van sunitinib, maar de middelen zijn nooit direct met elkaar vergeleken. Recentelijk is ook temsirolimus voor patiënten met uitgezaaide niercelkanker geregistreerd. Temsirolimus behoort tot de zogenaamde mTOR-kinaseremmers. mTOR staat voor ‘mammalian target of rapamycin’, en is een intracellulair signaaloverdrachtseiwit dat een rol speelt bij de angiogenese maar ook celproliferatie stimuleert. Naast temsirolimus, dat wekelijks intraveneus wordt toegediend, is everolimus op de markt. Everolimus kan dagelijks oraal worden gegeven. Temsirolimus is geschikt voor de behandeling van patiënten in slechte conditie of met veel kenmerken van agressieve ziekte zoals anemie, hypercalciëmie en verhoogd LDH. Het bijwerkingenprofiel lijkt ten opzichte van de VEGF-R-remmers gunstig af te steken. Men ziet vooral vermoeidheid en beenmergremming. Verder is er kans op hyperglykemie

10

Niercelcarcinoom

155

en verstoring van het lipidenspectrum. Zelden wordt een interstitiële pneumonie gezien, die in het algemeen goed met corticosteroïden is te behandelen. Van everolimus is in een gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat het een verbetering van de progressievrije overleving geeft bij patiënten die progressie vertonen tijdens behandeling met sunitinib of sorafenib. Naast de inmiddels geregistreerde geneesmiddelen wordt onderzoek gedaan met nieuwe generatie multireceptor-tyrosinekinaseremmers, die in fase II-onderzoeken een gunstiger bijwerkingenprofiel lijken te hebben dan de reeds bekende medicijnen. Vooral van sequentiële behandelingen die nu voorhanden zijn mag verwacht worden dat de overleving van patiënten met uitgezaaide niercelkanker zal worden verbeterd. Verder wordt onderzoek gedaan naar combinaties van verschillende angiogeneseremmers onderling en met immunotherapeutica. Ongetwijfeld zullen in de komende jaren nieuwe targets voor therapie worden gevonden voor patiënten met niercelcarcinoom. Voor patiënten met deze ziekte ziet de toekomst er nu toch een stukje beter uit.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van niercelcarcinoom in Nederland is 1.500 patiënten per jaar. – Piekincidentie rond 60e à 70e levensjaar, mannen vaker dan vrouwen. – Histopathologisch is 80% heldercellig. – Onderscheid tussen kleine (< 7 cm) en grote (> 7 cm) tumoren van belang voor soort ingreep. – Belangrijkste risicofactor is waarschijnlijk roken. – Vaak lang asymptomatisch, eventueel hematurie (10%). – Diagnose vaker bij toeval via onderzoek (echo of CT-scan van de buik) om andere reden. – Diagnostiek bestaat uit bloedonderzoek inclusief Hb, calcium, LDH en nierfunctie, CT-thorax en abdomen. – Behandeling bestaat uit radicale of partiële nefrectomie, behalve bij hematogene uitzaaiingen. – Een derde van de patiënten heeft al uitzaaiingen bij presentatie. – Indeling in MSKCC-risicogroepen is van belang voor prognose en keuze van therapie.

156

Het Oncologie Formularium

– Vóór behandeling van gemetastaseerde ziekte dient eerst een histologisch biopt van primaire tumor of metastase genomen te worden. – Huidige therapie voor uitgezaaide ziekte bestaat uit angiogeneseremming.

11

Slokdarmcarcinoom

Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. C.M. van Rij en prof. dr. J.J.B. van Lanschot 11.1

Incidentie

De incidentie van het slokdarmcarcinoom in Nederland neemt toe. Deze stijging wordt veroorzaakt door een sterke toename van het aantal adenocarcinomen uitgaande van het onderste deel van de slokdarm en de overgang van de slokdarm naar de maag. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom blijft min of meer constant. Volgens de Nederlandse Kankerregistratie werd in 2005 bij ruim 1.500 patiënten slokdarmkanker gediagnosticeerd in Nederland, vooral onder mannen in de leeftijdscategorie van 60-80 jaar. De verhouding man:vrouw bedraagt circa 3:1. 11.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van het plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm zijn overmatig alcoholgebruik en roken. Of het humaan papillomavirus een rol speelt is onduidelijk. Ook hebben patiënten met achalasie (motiliteitsstoornis van de slokdarm) en patiënten met een caustisch letsel van de slokdarm, bijvoorbeeld ontstaan na een accidentele inname van loog of zuur, een verhoogd risico. Gastro-oesofageale refluxziekte is de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van het adenocarcinoom van de slokdarm. Reflux van maagsappen en/of duodenumsappen kan leiden tot een chronische ontsteking van de distale slokdarm en vorming van metaplastisch cilindrisch epitheel in de slokdarm, het zogenaamde Barrettepitheel. Barrettepitheel kan maligne ontaarden en

158

Het Oncologie Formularium

men neemt aan dat dit gebeurt via cellulaire atypie zoals laaggradige en hooggradige dysplasie. Het risico op het ontstaan van een invasief carcinoom in een Barrettslokdarm wordt geschat op circa 0,5-1% per jaar. Endoscopische surveillance ter detectie van kanker in een Barrettslokdarm wordt in Nederland geadviseerd om maligne ontaarding in een vroeg stadium te detecteren en daarmee de kans op een curatieve behandeling te vergroten. Echter, de kosteneffectiviteit van deze surveillanceprogramma’s staat ter discussie. Obesitas (verhoogde body-mass index) is de tweede belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van slokdarmkanker. Overgewicht leidt niet alleen indirect tot een toename van gastro-oesofageale reflux, maar is ook een onafhankelijke risicofactor. De rol van Helicobacter pylori in de pathogenese van slokdarmkanker is onduidelijk, maar is waarschijnlijk beschermend. De laatste jaren lijkt er een toename te zijn van jongere patiënten met een adenocarcinoom van de distale slokdarm. Dit wordt nog eens ondersteund door het feit dat ook de incidentie van een Barrettslokdarm in Nederland toeneemt. Er is nog veel onduidelijkheid over de daadwerkelijke prevalentie van Barrettslokdarm in de populatie. Deze wordt geschat op ongeveer 1,6% volgens een recent onderzoek uit Zweden. Er wordt slechts in een handvol studies melding gemaakt van het familiair voorkomen van een Barrettslokdarm of slokdarmkanker. Tot op heden is geen chromosomale afwijking of gendefect bekend dat betrokken is bij familiair voorkomen van slokdarmkanker en familieleden van patiënten met Barrettslokdarm of slokdarmkanker hoeven niet te worden onderworpen aan screening. 11.3

Metastaseringspatroon

Bij presentatie is er bij ruim de helft van de patiënten sprake van metastasen op afstand of lokale doorgroei in omringende organen, waardoor een curatieve resectie niet meer mogelijk is. Groei en metastasering van het slokdarmcarcinoom kan op drie manieren plaatsvinden, te weten: 1 Lokale uitbreiding. De tumor kan zich uitbreiden buiten de wand van de slokdarm en mediastinale structuren infiltreren, zoals

11

Slokdarmcarcinoom

159

de linker stambronchus of de trachea, de nervus laryngeus recurrens, de aorta, het pericard of de pleura/long, hiatus esophagei. 2 Lymfatische uitbreiding. De slokdarm heeft een bijzonder dicht netwerk van submucosale lymfevaten. Daardoor kunnen gemakkelijk en vroegtijdig uitzaaiingen ontstaan naar de lymfeklieren gelegen naast de slokdarm. Bij 40-80% van de patiënten worden ten tijde van de diagnose aangetaste lymfeklieren vastgesteld. Bij 20-30% van de patiënten met een tumor die beperkt is tot de (diepe) submucosa zijn metastasen in lymfeklieren rond de tumor aanwezig en bij circa 25% van deze zogenaamde vroege tumoren komen metastasen in de cervicale of abdominale lymfeklieren voor, terwijl de lokale lymfeklieren rond de tumor niet zijn aangetast, de zogenoemde skipmetastasen. 3 Hematogene verspreiding. De meest frequente orgaanmetastasen worden gevonden in lever, longen, botten en bijnieren. Pericarditis, pleuritis of peritonitis carcinomatosa wordt niet zelden gezien als uiting van metastasering. 11.4

Klachten en symptomen

Klachten van gestoorde voedselpassage (= dysfagie) is een alarmsymptoom. Nader (endoscopisch) onderzoek dient te worden verricht om slokdarmkanker uit te sluiten. Boeren, hikken, pijn bij het slikken (odynofagie), retrosternale pijn en andere refluxgerelateerde symptomen komen daarnaast ook vaak voor. Gewichtsverlies, verminderde eetlust en moeheid zijn algemene verschijnselen. Andere symptomen zijn ijzergebreksanemie ten gevolge van klinisch niet-manifest bloedverlies of bloedbraken en/of melaena, vooral bij patiënten die plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken. 11.5

Diagnostiek

De diagnose slokdarmcarcinoom wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histologisch onderzoek. Andere beeldvormende onderzoeken zijn noodzakelijk om het stadium van de ziekte vast te stellen. Met een endosonografie van de slokdarm kunnen het T-stadium (mate van ingroei in wand van de slokdarm) en het N-stadium (klierstations) van de ziekte

160

Het Oncologie Formularium

worden vastgesteld. Bijkomend voordeel van deze methode is de mogelijkheid om selectief transmuraal lymfeklieren aan te prikken met een dunne naald voor cytologisch onderzoek. Een CTscan van de thorax en het abdomen wordt verricht ter detectie van metastasen op afstand (long, lever, bijnier). Een echografie van de hals met cytologische punctie van verdachte klieren in de hals wordt verricht ter detectie van kliermetastasen op afstand. De waarde van de positronemissietomografie (PET-)scan staat nog niet vast maar lijkt gering. Gecombineerde PET-CT zal wellicht in de toekomst een belangrijke rol gaan spelen bij het stadiëren van slokdarmcarcinoom. 11.6

Behandelmogelijkheden

hooggradige dysplasie of vroegcarcinoom in een barrettslokdarm Voor patiënten met een hooggradige dysplasie of een zich tot de mucosa beperkend carcinoom (T1 mucosaal) in plaveiselepitheel van de slokdarm of in een Barrettslokdarm zijn de resultaten van een endoscopische behandeling min of meer te vergelijken met die van een chirurgische resectie, maar met een lagere morbiditeit en mortaliteit (zie figuur 1). Strikte follow-up is wel noodzakelijk gezien de grote kans op een recidief. chirurgie voor resectabele tumoren De hoeksteen van de curatieve behandeling van slokdarmkanker is chirurgie. Een resectie van de slokdarm en proximale maag (cardia) tezamen met de drainerende lymfeklierstations kan verricht worden via een laparotomie en een halsincisie (transhiatale benadering). Voor een transthoracale benadering wordt in het algemeen gekozen bij hooggelegen tumoren en tumoren gelegen proximaal van de gastro-oesofageale overgang. Een dissectie van de slokdarm en klierstations onder direct zicht via een thoracotomie heeft het voordeel dat de tumor scherp kan worden afgeprepareerd van de omringende structuren zoals pleura, long, hoofdbronchi/trachea en pericard en dat er meer lymfeklieren verwijderd kunnen worden. Het nadeel is een hogere morbiditeit en vooral meer pulmonale complicaties. De laatste jaren geschiedt de slokdarmresectie steeds vaker via minimaal invasieve benade-

chirurgie +/neoadjuvante therapie

T1-3 N0-1 M0 tumor

endoscopische behandeling

T1a N0 M0 tumor

T1b-3 N0-1 M0 Tumor lijkt resectabel; behandeling gericht op curatie

evt. chirurgie bij recidief/residue

Definitieve chemoradiotherapie

T4NxM0 Ingroei tumor in omringende organen

Stadiëring

Verdenking slokdarmkanker

Palliatieve chemotherapie

Brachytherapie

Plaatsing slokdarmstent

TxNxM1 Metastasen op afstand

Goede response: overweeg chirurgie

Geen response of progressie: palliatie

Inductie chemotherapie en bepalen response

T3-4N1M0-1a Twijfel over resectabiliteit en kans op curatie

Endo-echografie CT thorax-abdomen Echo hals +/- cytologie PET-scan

Bevestig middels gastroscopie met afname van histologische biopten

11 Slokdarmcarcinoom 161

Figuur 1 Therapeutische beslisboom bij het oesophaguscarcinoom

ringen (laparoscopisch-thoracoscopisch). In ervaren handen zijn deze technieken veilig en effectief, maar een voordeel ten opzichte van de conventionele technieken is niet aangetoond. Herstel van de continuïteit van het spijsverteringskanaal ge-

162

Het Oncologie Formularium

schiedt bij voorkeur middels een buismaagreconstructie. Van het resterende deel van de maag (grote curvatuurzijde) wordt een buis gecreëerd, getunneld via het posterieure mediastinum en geanastomoseerd met het resterende deel van de proximale slokdarm. Indien de maag niet beschikbaar is voor reconstructie, kan gekozen worden voor een segment dikke of dunne darm. Diverse nationale en internationale onderzoeken hebben een omgekeerd evenredige relatie aangetoond tussen het aantal operaties voor slokdarmkanker (volume per ziekenhuis of individuele chirurg) en de mortaliteit ten gevolge van de ingreep. In Nederland vindt de operatie voor slokdarmkanker plaats in een beperkt aantal ziekenhuizen die ervaring hebben met dergelijke operaties en er meer dan tien per jaar uitvoeren. De mortaliteit van een slokdarmresectie ligt ongeveer tussen 3 en 6%. De morbiditeit is beduidend hoger en ligt tussen 40 en 70%. Chirurgische complicaties die kunnnen optreden zijn onder andere een nabloeding in het abdomen of in de thorax, heesheid ten gevolge van een stembandparese, en naadlekkage (bijvoorbeeld de anastomose tussen slokdarm en buismaag). Niet-chirurgische complicaties zijn onder andere pneumonie, aritmieën en myocardischemie, veneuze trombo-embolieën. neoadjuvante therapie Door middel van preoperatieve chemotherapie of preoperatieve chemotherapie gecombineerd met radiotherapie (chemoradiotherapie) is het theoretisch mogelijk de kans op een radicale resectie te vergroten en de kans op metastasen te verkleinen. De winst van preoperatieve chemotherapie op de vijfjaarsoverleving is echter beperkt (< 5%) zoals blijkt uit een recentelijk uitgevoerde meta-analyse. De waarde van preoperatieve chemoradiotherapie lijkt veelbelovend en zal naar verwachting worden verheven tot standaard therapie in Nederland. definitieve chemoradiotherapie Chemoradiotherapie is de voorkeursbehandeling voor tumoren uitgaande van de cervicale slokdarm. Een radicale resectie voor dergelijke tumoren houdt in de meeste gevallen een subtotale slokdarmresectie met larynx-farynxextirpatie in. Gezien het muti-

11

Slokdarmcarcinoom

163

lerende aspect van een dergelijke ingreep en de aanzienlijke morbiditeit/mortaliteit wordt vaak gekozen voor definitieve chemoradiotherapie. Ook voor niet-cervicale tumoren met ingroei in de omringende organen (hogere luchtwegen, aorta, pericard/long) zonder aanwijzigingen voor metastasen op afstand kan gekozen worden voor definitieve chemoradiotherapie. inductietherapie Indien er twijfel bestaat over de kans op een radicale resectie bij grotere tumoren en/of uitgebreide lymfekliermetastasen, kan gestart worden met chemotherapie of chemoradiotherapie. In geval van een gunstige tumorreactie kan alsnog gekozen worden voor een resectie met kans op curatie. 11.7

Prognose

De vijfjaarsoverleving van alle patiënten met slokdarmkanker in Nederland bedraagt circa 10-15%. Indien metastasen op afstand worden vastgesteld, is de prognose zeer somber. Deze patiënten zijn niet meer te cureren en de mediane overleving bedraagt slechts zes tot acht maanden. Daarentegen is na een in opzet curatieve chirurgische behandeling de geschatte vijfjaarsoverleving circa 35-40% en de mediane overleving minimaal vierentwintig maanden. Prognostische factoren van het slokdarmcarcinoom kunnen worden verdeeld in klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. De belangrijkste klinische factor die correleert met de prognose is de mate van gewichtsverlies. Een gewichtsreductie van meer dan 10% is prognostisch ongunstig vergeleken met patiënten zonder gewichtsverlies. Leeftijd en geslacht van de patiënt lijken minder van belang. Het optreden van complicaties na de operatie is gecorreleerd met de vijfjaarsoverleving en met een korter tijdsinterval tot overlijden ten gevolge van een recidiefcarcinoom. Een mogelijke verklaring kan zijn dat door verstoorde immunologische factoren microscopisch kleine haarden zich sneller kunnen ontwikkelen tot een fataal recidief. De huidige stadiëring van het oesofaguscarcinoom van de UICC en AJCC is gebaseerd op de TNM-classificatie. Het tumorstadium (stadium I-IV) heeft een sterke prognostische waarde, evenals de afzonderlijke T-, N- en M-stadia. Een radicale resectie (R0; microscopi-

164

Het Oncologie Formularium

sche tumorvrije snijranden) biedt vrijwel de enige kans op langetermijnoverleving. De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar alternatieve stadiëringsparameters. In tegenstelling tot de huidige UICC/AJCC-criteria lijkt het aantal positieve klieren gedeeld door het aantal verwijderde klieren (lymfeklierratio) of de aan- of afwezigheid van extracapsulaire groei van tumor in een klier sterke prognostische waarde te hebben. Ook de aanwezigheid van micrometastasen in lymfeklieren, zoals die kunnen worden aangetoond middels immunohistochemische technieken, is prognostisch ongunstig. Hoewel preoperatieve chemotherapie en/of radiotherapie op grote schaal wordt toegepast bij de behandeling van slokdarmcarcinoom, staat de waarde ervan, zoals reeds vermeld, nog immer ter discussie. De enige belangrijke prognostische variabele is de pathologische respons van de tumor op de behandeling: patiënten met een complete pathologische respons (geen tumorrest aantoonbaar na histologisch onderzoek van het preparaat) hebben een significant betere overleving dan de groep non-responders. De groep responders is evenwel beperkt en er zijn geen markers die kunnen meehelpen de respons te voorspellen. De ontwikkelingen binnen de moleculaire biologie hebben het ten slotte mogelijk gemaakt de genetische afwijkingen die een rol spelen bij het slokdarmcarcinoom verder in kaart te brengen. Verscheidene genetische afwijkingen en markers hebben eveneens prognostische waarde en kunnen behulpzaam zijn bij het voorspellen van het biologisch gedrag van de tumor en het verder ontwikkelen van nieuwe vormen van therapie. 11.8

Beloop indien niet gecureerd

Na een slokdarmresectie voor kanker treedt bij een ruime meerderheid van de patiënten een recidief op binnen twee jaar. Bij circa een derde van de patiënten is dit locoregionaal, bij een derde is sprake van metastasen op afstand en bij de resterende patiënten wordt het recidief zowel lokaal als op afstand gevonden. De gemiddelde overleving na het vaststellen van een recidief bedraagt circa vier tot zes maanden. Het beleid is gericht op palliatie van symptomen (zie hierna). 11.9

Palliatieve maatregelen

Als behandeling op curatie niet mogelijk is, dienen eventuele

11

Slokdarmcarcinoom

165

passageklachten te worden gepallieerd. Bij een levensverwachting van ten minste drie maanden is de behandeling van eerste keus brachytherapie (inwendige bestraling). Plaatsing van een stent via endoscopie geeft sneller verlichting van passageklachten, maar de kans op re-interventies is groter. Bij een bloeding uit een slokdarmcarcinoom is uitwendige radiotherapie een goede optie. Palliatieve chemotherapie kan worden overwogen bij gemetastaseerde ziekte bij patiënten in een nog redelijke conditie. Echter, in hoeverre chemotherapie een gunstig effect heeft op de kwaliteit van leven en de totale overleving is onduidelijk. Palliatieve radiotherapie kan gegeven worden bij lokale klachten ten gevolge van de tumor of de metastasen. Pijnklachten ten gevolge van botmetastasen kunnen over het algemeen goed worden behandeld met uitwendige radiotherapie.

Samenvatting kernpunten – De jaarlijkse incidentie van het slokdarmcarcinoom in Nederland neemt toe en wordt veroorzaakt door een sterke toename van het aantal adenocarcinomen uitgaande van het onderste deel van de slokdarm en de overgang van de slokdarm naar de maag. – Risicofactoren voor een plaveiselcelcarcinoom zijn roken en alcohol; voor het adenocarcinoom zijn dit gastro-oesofageale reflux en obesitas. – Klachten van gestoorde voedselpassage (= dysfagie) is een alarmsymptoom: nader (endoscopisch) onderzoek dient te worden verricht om slokdarmkanker uit te sluiten. – Het stadium van de ziekte wordt bepaald door middel van endosonografie van de slokdarm, CT-scan en echo hals. – Hooggradige dysplasie of een tot de mucosa beperkt carcinoom kan meestal endoscopisch worden behandeld. – Voor invasieve carcinomen is de gouden standaard een slokdarmresectie en reconstructie middels een buismaag. – Veelal wordt een in opzet curatieve operatie voorafgegaan door chemoradiotherapie of chemotherapie om de kans op langetermijnoverleving te vergroten. – Definitieve chemoradiotherapie is de (in opzet curatieve)

166

Het Oncologie Formularium

voorkeursbehandeling voor tumoren uitgaande van de cervicale slokdarm en voor patiënten die geen operatie kunnen ondergaan. – Palliatieve maatregelen zijn gericht op het verbeteren van de voedselpassage door middel van een endoscopisch geplaatste stent of brachytherapie. – Palliatieve chemotherapie kan worden overwogen bij gemetastaseerde ziekte bij patiënten in een nog redelijke conditie.

12

Maagcarcinoom

Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. V.M.C.W. Spaander en prof. dr. J.J.B. van Lanschot 12.1

Incidentie

De incidentie van het maagcarcinoom in Nederland neemt af van 16,8 per 100.000 (gestandaardiseerd voor de Europese bevolking) in 1989 naar 9,8 per 100.000 in 2006. In absolute aantallen werd in 2006 bij 1.938 patiënten een maagcarcinoom vastgesteld in vergelijking tot ruim 2.500 in 1989. De sterfte aan maagkanker laat dezelfde trend zien: 2.234 patiënten overleden aan maagkanker in 1989 en 1.450 in 2006. De man-vrouwverhouding is ongeveer 2:1. De incidentie van het carcinoom van de cardia (of gastro-oesophageale overgang) neemt niet af maar stijgt. De daling van de incidentie van en sterfte aan maagkanker wordt in verband gebracht met de bacterie Helicobacter pylori (H. pylori), veranderingen in voedingsgewoonten of nog onbekende omgevingsfactoren. Er zijn aanwijzingen dat zowel de incidentie als prevalentie van H. pylori-infectie in Nederland is gedaald. Ook in andere landen in Europa, Noord-Amerika, Australië en Japan is deze trend waargenomen. Een andere reden voor de dalende incidentie is dat we minder ingezouten en gerookte gerechten en meer verse groenten eten dan vroeger. 12.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Roken verhoogt de kans op het krijgen van maagkanker. Geschat wordt dat circa 10% van de gevallen van maagkanker aan roken kan worden toegeschreven. Daarnaast verhoogt ook overmatig

168

Het Oncologie Formularium

alcoholgebruik de kans op maagkanker. Andere risicofactoren zijn: voeding met veel complexe koolhydraten, zouten en nitraten en een lage intake van dierlijke vetten, eiwitten, fruit, vitaminen A, C, E, pernicieuze anemie, de aanwezigheid van adenomateuze poliepen in de maag en de ziekte van Ménétrier (vorm van gastritis, ook wel de ‘reuzenplooienmaag’ genoemd). In tegenstelling tot de etiologie van het adenocarcinoom van de slokdarm lijkt gastro-oesofageale reflux geen belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een proximaal (cardia)carcinoom van de maag. Een partiële maagresectie geeft een verhoogde kans op het ontwikkelen van een maagcarcinoom in het resterende deel van de maag; het zogenaamde maagstompcarcinoom. Dit risico neemt toe vanaf twintig jaar na de maagresectie maar is geen reden om deze groep te onderwerpen aan screening of surveillance middels endoscopie. De meeste gevallen van maagcarcinoom zijn sporadisch en niet gerelateerd aan een familiaire of genetische belasting. Onlangs zijn enkele families gekarakteriseerd die een mutatie hebben in de kiembaan van het E-cadherinegen. Dit gen codeert voor een eiwit dat een rol speelt bij cel-celadhesie. Personen met een dergelijke mutatie in het E-cadherinegen hebben een groot risico (lifetime risk 70-80%) op het krijgen van een diffuus type maagcarcinoom (zegelringcelcarcinoom) op relatief jonge leeftijd (< 40 jaar). Ook bestaat er een verhoogd risico op het ontstaan van andere maligniteiten zoals een lobulair mammacarcinoom. In Nederland zijn tot op heden slechts een paar families met dit gendefect geïdentificeerd. Een (profylactische) totale maagresectie of intensieve endoscopische controle wordt geadviseerd bij dragers. Uiteraard dient eerst uitgebreide counseling via een klinisch geneticus plaats te vinden. Bij families met twee of meer gevallen van maagkanker van het diffuse type, gediagnosticeerd onder de 50 jaar, of bij drie of meer gevallen in een familie ongeacht de leeftijd, moet een kiembaanmutatie in het E-cadherinegen overwogen worden. Daarnaast dient ook gericht gevraagd te worden naar het vóórkomen van lobulaire mammacarcinomen in de familie. Ook wanneer er bij één individu zowel maag- als borstkanker wordt gediagnosticeerd, moet voorkómen van deze mutatie overwogen worden. Een verhoogd risico op maagkanker wordt ook gezien bij een kiembaanmutatie van het p53-tumorsuppressorgen (Li-Fraumeni syndroom) of de mismatch repair (MMR-)genen, die een centrale

12

Maagcarcinoom

169

rol spelen bij het repareren van DNA-schade uitend als het hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC; circa 11% lifetime risk). Vanaf de beginjaren negentig van de vorige eeuw is het inzicht in de rol van H. pylori bij het ontstaan van maagkanker toegenomen. Een infectie met deze bacterie kan leiden tot een chronische atrofische ontsteking, waardoor intestinale veranderingen van het maagslijmvlies optreden, die predisponeren tot het ontstaan van maagkanker. De Cag-A-positieve variant/streng van de H. pylori lijkt het sterkst geassocieerd te zijn met het ontstaan van maagkanker. Naast de virulentie van de bacterie lijken ook genetische factoren van de gastheer een belangrijke rol te spelen, vooral de immuunrespons van de gastheer. Personen met bepaalde genetische varianten (polymorfismen) van genen die een rol spelen bij onstekingsprocessen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van maagcarcinoom wanneer ze H. pylori-positief zijn. De positieve associatie tussen maagkanker en H. pylori geldt vooral voor de distale maagcarcinomen (corpus-antrum) van het intestinale type en niet zozeer voor de meer proximaal gelegen maagkanker (cardiagebied) en de maagcarcinomen van het diffuse type. 12.3

Groei en metastaseringspatroon

Bij eerste presentatie is er bij meer dan de helft van de patiënten reeds sprake van metastasen op afstand of lokale doorgroei in omringende organen, waardoor een curatieve resectie niet meer mogelijk is. Groei en metastasering van het maagcarcinoom kunnen op drie manieren plaatsvinden, te weten: 1 Lokale uitbreiding. De tumor kan zich uitbreiden buiten de wand van de maag en omringende organen en/of structuren infiltreren, zoals het diafragma, de aorta en haar aftakkingen, het pancreas, de milt, het colon, duodenum en omentum. 2 Lymfatische uitbreiding. Metastasering naar de lymfeklieren treedt op in een vroeg stadium van de ziekte en kan al manifest zijn bij vroegcarcinomen (T1-tumoren). Bij 40-80% van de patiënten worden ten tijde van de diagnose lymfekliermetastasen aangetroffen. 3 Hematogene verspreiding. De meeste metastasen worden gevonden in de lever, longen, botten en hersenen.

170

Het Oncologie Formularium

Een peritonitis carcinomatosa wordt frequent gezien als uiting van metastasering. Dit kan gepaard gaan met de vorming van ascites. 12.4

Klachten en symptomen

De diagnose maagkanker wordt vaak pas in een vrij laat stadium gesteld. Patiënten hebben in de beginfase van de ziekte vrijwel geen of slechts aspecifieke klachten waarvoor niet snel medische hulp wordt gezocht. Deze klachten kunnen zijn: pijn boven in de buik, een vol gevoel in de maag, een gevoel van snelle verzadiging, een verminderde eetlust (anorexie), misselijkheid en braken, algehele malaise. Soortgelijke klachten worden echter ook vaak waargenomen bij een aantal goedaardige aandoeningen, zoals dyspepsie en maagzweren. Een klacht van een gestoorde voedselpassage (= dysfagie) is een alarmsymptoom. Nader (endoscopisch) onderzoek dient dan te worden verricht. Gewichtsverlies en vermoeidheid zijn algemene verschijnselen. Soms presenteert een patiënt zich tevens met ascites als uiting van peritoneale metastasering. Andere symptomen kunnen zijn melaena of haematemesis en een ijzergebreksanemie ten gevolge van klinisch niet-manifest bloedverlies, vooral bij patiënten die plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken. 12.5

Diagnostiek

De diagnose maagcarcinoom wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histologisch onderzoek. Ongeveer 95% van alle tumoren in de maag ontstaat primair uit de epitheliale cellaag van de maag. De tumoren zijn opgebouwd uit cellen die klierbuizen vormen: het adenocarcinoom. Bij de indeling volgens Laurén wordt een onderscheid gemaakt tussen twee histologische typen: het intestinale en het diffuse type. Het intestinale type vormt klierbuisvormige structuren die lijken op het slijmvlies van de dikke darm. Bij het diffuse type hebben de cellen geen duidelijke onderlinge samenhang en groeien ze diffuus, veelal submucosaal, in de wand van de maag. Bij dit laatste type is het stellen van de diagnose door het veelal normaal ogende overliggende slijmvlies van de maag soms lastig. Het gemengde type bezit kenmerken van zowel het intestinale als diffuse

12

Maagcarcinoom

171

type. Dit onderscheid is relevant omdat er verschillen zijn tussen beide typen ten aanzien van risicofactoren, epidemiologie en prognose. Ongeveer 5% van de maagtumoren ontstaat vanuit lymfeklierweefsel (lymfomen) of glad spierweefsel/bindweefsel (leiomyosarcomen en gastro-intestinale stromaceltumoren). Bij het lichamelijk onderzoek wordt met name het supraclaviculaire lymfeklierstation gepalpeerd. Gelet wordt op een eventuele vergroting van de lever en de aanwezigheid van ascites. Zelden vindt men een metastase in de navel: een Sister Mary Josephnodules. Met behulp van beeldvormende onderzoeken is het stadium van de ziekte vast te stellen. Met een endosonografie kunnen het Tstadium (mate van ingroei in wand van de maag) en N-stadium (klierstations) van de ziekte worden vastgesteld. Bijkomend voordeel van deze methode is de mogelijkheid om selectief transmuraal lymfeklieren aan te prikken met een dunne naald voor cytologisch onderzoek. Endosonografisch onderzoek lijkt voornamelijk belangrijk te zijn bij proximale maagcarcinomen om ingroei in de slokdarm te beoordelen voorafgaande aan een resectie. Daarnaast kan een cytologische bevestiging van tumorpositieve lymfeklieren in de thorax reden zijn om af te zien van chirurgische behandeling of om te besluiten tot een transthoracale operatieve benadering. Een CT-scan van thorax en het abdomen is het onderzoek van keuze ter detectie van metastasen op afstand in long of lever of lymfeklieren en heeft een hoge sensitiviteit (90%) en specificiteit (98%). De CT is minder goed in het aantonen van peritoneale metastasen. Een echografie van de hals met cytologische punctie van verdachte klieren in de hals kan worden verricht ter detectie van kliermetastasen op afstand. De waarde van de positronemissietomografie (PET-)scan staat nog niet vast maar lijkt gering. Gecombineerde PET-CT zal wellicht in de toekomst een belangrijkere rol gaan spelen bij het stadiëren van maagkanker. Overwegingen om een PET-scan te maken kunnen zijn: het nader onderzoeken van verdachte laesies die niet verder gekarakteriseerd kunnen worden middels CT-scan en het verder onderzoek doen naar metastasen bij patiënten bij wie na standaard röntgenonderzoek klinisch wel sterk het vermoeden heerst van incurabiliteit maar het moeilijk aangetoond kan worden. Een

172

Het Oncologie Formularium

diagnostische laparoscopie kan van grote waarde zijn om peritoneale metastasen uit te sluiten (sensitiviteit 96%, specificiteit 98-100%) alvorens over te gaan tot curatieve behandelopties. 12.6

Behandelmogelijkheden

Dysplastisch slijmvlies van de maag heeft een grote kans verder te degenereren en zich te ontwikkelen tot een invasief carcinoom. Hooggradige dysplasie of carcinoma in situ van de maag wordt meestal bij toeval gevonden bij endoscopisch onderzoek voor aspecifieke bovenbuiksklachten. Het kan veelal, indien beperkt van omvang, endoscopisch worden verwijderd (figuur 1). Deze ingreep kent een geringe kans op complicaties en wordt veelal poliklinisch uitgevoerd. Het verwijderde slijmvlies wordt onderzocht door de patholoog om eventuele infiltratie in de maagwand en de snijranden te beoordelen. Strikte follow-up is wel noodzakelijk gezien de relatief hoge kans op metachrone laesies of een later recidief. Indien er sprake is van een carcinoom met ingroei in de submucosa, van een intramucosaal carcinoom groter dan 2 cm, of van lymfangio-invasie of slechte differentiatie, wordt in het algemeen gekozen voor chirurgische behandeling middels een (partiële) maagresectie met medenemen van de locoregionale lymfeklieren. chirurgie voor resectabele tumoren Helaas presenteert een groot deel van de patiënten met maagkanker zich in een vergevorderd stadium van de ziekte. Een op genezing gerichte behandeling is dan niet altijd meer mogelijk. De vijfjaarsoverleving van de totale groep patiënten gediagnosticeerd met maagkanker is dan ook slechts 10-20%. Minder dan de helft van de patiënten komt in aanmerking voor een op genezing gerichte behandeling. Operatieve verwijdering van een voortgeschreden maagtumor is in principe de enige behandeling die uitzicht biedt op genezing en langdurige overleving. Na zorgvuldige stadiëring is dit mogelijk bij circa 20-30% van de patiënten met maagkanker. Afhankelijk van de tumorlokalisatie en -grootte wordt een deel van de maag (partiële of subtotale maagresectie) of de gehele maag verwijderd (totale maagresectie). Voor tumoren gelegen rond de pylorus, in het antrum van de maag of langs de kleine creatuur kan meestal worden volstaan met een partiële

12

Maagcarcinoom

Tumorstadiëring Tumor resectabel? Wat is de kans op langetermijnoverleving?

173 Algemene conditie patiënt Wat is het risico op perioperatieve mortaliteit? Comorbiditeit?

Wenst goed geïnformeerde patiënt een resectie?

Potentieel curatieve resectie? Ja Opties Endoscopische of minimaal invasieve chirurgie Radicale chirurgie Perioperatieve (neo)adjuvante chemotherapie Adjuvante chemo(radio)therapie

Nee Opties Stent Palliatieve chirurgie Chemotherapie (inductie of palliatief) Radiotherapie (bij bloeding)

Figuur 1 Therapeutische beslisboom voor maagkanker maagresectie. In sommige gevallen is het geïndiceerd om bij doorgroei van de tumor andere omringende organen (milt, alvleesklier, colon) ook te verwijderen. Dit is zinvol mits curatieve, radicale resectie wordt nagestreefd. Een uitgebreide lymfeklierdissectie, de zogenaamde D2-klierdissectie (klieren langs arteria hepatica, arteria lienalis, hilus van de milt en truncus coeliacus), lijkt geen voordeel te bieden ten opzichte van de standaardoperatie waarbij alleen de klieren rond de maag worden verwijderd (perigastrische klieren). Reconstructie na een (partiële) resectie van de maag geschiedt meestal via een Roux-en-Y-anastomose (oesofago- of gastrojejunostomie). Na een partiële maagresectie is ook reconstructie middels een BII-anastomose mogelijk. De voorkeur van de operateur bepaalt in veel gevallen de keuze voor reconstructie. Wanneer er ingroei is in de distale slokdarm, is soms een maagresectie met een partiële slokdarmresectie noodzakelijk om tumorvrije snijvlakken te bereiken. Reconstructie kan in veel gevallen via een Roux-en-Y waarbij de anastomose via een separate thoracotomie aangelegd dient te worden in het mediastinum. Soms wordt het colon gebruikt voor continuïteitsherstel. Een maagresectie voor kanker gaat gepaard met een ziekenhuissterfte van 4-10%. Bovendien krijgt 25-35% van de geopereerden

174

Het Oncologie Formularium

tijdens de ziekenhuisopname (gemiddeld 7-10 dagen) complicaties die samenhangen met de operatie. De meest voorkomende chirurgische complicaties zijn wondinfecties, bloedingen, intraabdominale abcessen en een naadlekkage. Niet-chirurgische complicaties zijn pulmonaal (atelectase, pneumonie, respiratoire insufficiëntie), cardiaal (ritmestoornissen, ischemie) of tromboembolisch (diepe veneuze trombose, longembolie) van aard. Diverse onderzoeken hebben een omgekeerd evenredige relatie aangetoond tussen het aantal operaties voor maagkanker (volume per ziekenhuis of individuele chirurg) en de mortaliteit ten gevolge van de ingreep. In Nederland heeft desondanks (nog) geen centralisatie plaatsgevonden en wordt een maagresectie voor kanker uitgevoerd in de meeste ziekenhuizen. perioperatieve (neo)adjuvante chemotherapie Door middel van preoperatieve en postoperatieve chemotherapie is het theoretisch mogelijk om de kans op definitieve curatie te vergroten, mede doordat eventuele micrometastasen in een vroeg stadium worden bestreden. Chemotherapie na chirurgische behandeling kan de nog achtergebleven tumorcellen mogelijk uitroeien. Dit behandelschema wordt perioperatieve chemotherapie genoemd. De waarde hiervan is gebleken uit een recentelijk uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek (zgn. MAGIC-schema: epirubicine, cisplatine en fluorouracil of capecitabine). De vijfjaarsoverleving van patiënten behandeld met perioperatieve chemotherapie bedroeg 36% versus 23% voor de groep die alleen geopereerd werd. De winst in overleving ging niet gepaard met toename van het aantal chirurgische complicaties. Wel kreeg slechts de helft van de geopereerde patiënten ook de geplande postoperatieve chemotherapie. De belangrijkste redenen om niet te starten met postoperatieve chemotherapie waren de conditie van de patiënt (complicaties na de operatie, te verzwakt) en progressie van de ziekte. In Nederland wordt perioperatieve chemotherapie gezien als onderdeel van de standaardbehandeling. adjuvante chemoradiotherapie In tegenstelling tot de situatie in Europa wordt in de Verenigde Staten meestal geen neoadjuvante therapie gegeven maar adjuvante chemoradiotherapie. In een gerandomiseerde studie bedroeg de mediane overleving 36 maanden in de groep behandeld

12

Maagcarcinoom

175

met postoperatieve chemoradiotherapie en 27 maanden in de groep die alleen geopereerd werd. Echter, een groot punt van kritiek op deze studie was de kwaliteit van de uitgevoerde chirurgie en de aanzienlijke toxiciteit van het behandelschema. Dit is een van de redenen om dit schema niet als standaardbehandeling te beschouwen in Nederland. inductietherapie Indien er twijfel bestaat over de kans op een radicale resectie bij grotere tumoren en/of uitgebreide lymfekliermetastasen, kan in eerste instantie een behandeling met meer uitgebreide chemotherapie overwogen worden. In geval van een gunstige reactie op deze behandeling kan alsnog gekozen worden voor een resectie met kans op curatie. voeding en functie van tractus digestivus na gastrectomie De gevolgen van een maagresectie voor de voedingstoestand en het functioneren van de tractus digestivus wisselen sterk tussen individuen. In de eerste maanden na een operatie zijn er vaak klachten van een verminderde voedselinname, gewichtsverlies, misselijkheid, braken en diarree. De meeste patiënten die een jaar na de operatie nog in leven zijn zonder aanwijzingen voor een recidief bereiken echter een stabiele en acceptabele voedingstoestand. Een maagresectie kan de eetlust sterk verminderen, waarschijnlijk ten gevolge van de effecten op de hormonale excretie. Patiënten zijn vaak snel verzadigd en het duurt vaak maanden tot jaren voordat deze klachten afnemen. Pijn na het eten is een vaak voorkomend symptoom. Vermoedelijke oorzaken zijn gallige reflux, oesofagitis of gastritis, pijn ten gevolge van distensie van de afferente jejunumlis en pijn ten gevolge van dismotiliteit van de dunne darm. Chronische diarree komt voor bij een klein percentage van de patiënten. Deze is mogelijk neurogeen van origine bij patiënten die een uitgebreide lymfeklierdissectie hebben ondergaan met (onvermijdelijke) beschadiging van autonome zenuwbundels rond de plexus coeliacus. Patiënten met ernstige dumpingklachten zijn relatief zeldzaam en dit wordt vrijwel alleen gezien bij patiënten die een totale maagresectie hebben ondergaan. De consequenties van een maagresectie voor de voeding zijn be-

176

Het Oncologie Formularium

kend. Patiënten lopen risico op eiwitmalnutritie, maar ook op specifieke deficiënties: ijzer, vitamine C, calcium, vitamine B12 en foliumzuur. Deze deficiënties dienen te worden gesuppleerd. Ondanks suppletie hebben patiënten na een maagresectie een groter risico op het krijgen van osteoporose. 12.7

Prognose

De vijfjaarsoverleving van alle patiënten met maagkanker in Nederland bedraagt 10-20%. Indien metastasen op afstand worden vastgesteld, is de prognose zeer somber. Deze patiënten zijn niet meer te cureren en onbehandeld is de mediane overleving dan nog slechts zes tot acht maanden. De vijfjaarsoverleving na een in opzet curatieve behandeling is circa 30-45%. De stadiumspecifieke overleving is: stadium I 60-80%, stadium II: 40%, stadium III: 15-20%, stadium IV: 5-10%. Prognostische factoren zijn de lymfeklierstatus en het aantal tumorpositieve klieren, de radicaliteit van de ingreep (snijranden vrij van tumor), histologisch type (diffuse versus intestinale type) en het T-stadium. De overleving na operatie is ook afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de algehele conditie en bijkomende ziekten. In de nabije toekomst zullen zeer waarschijnlijk andere prognostische factoren geïdentificeerd worden, berustend op specifieke (genetische) tumorkarakteristieken. 12.8

Beloop indien niet gecureerd

Na een maagresectie voor kanker treedt bij een ruime meerderheid van de patiënten een recidief op, meestal binnen twee jaar. Bij circa een derde van de patiënten is sprake van een locoregionaal recidief, bij een derde is sprake van metastasen op afstand en bij de resterende patiënten worden zowel een locoregionaal recidief als metastasen op afstand gevonden. De gemiddelde overleving na het vaststellen van een recidief bedraagt onbehandeld ongeveer vier tot zes maanden. Het beleid is gericht op palliatie van symptomen. 12.9

Palliatieve maatregelen

Als de tumor niet te verwijderen is of er zijn uitzaaiingen op afstand, dan is de behandeling gericht op het verminderen van (te

12

Maagcarcinoom

177

verwachten) klachten. Indien er geen sprake is van uitgebreide metastasering, kan een (palliatieve) maagresectie overwogen worden. Hoewel de overleving van deze groep beperkt is en slechts acht tot elf maanden bedraagt, kan de maagresectie symptomen van bloeding, pijn of obstructie verlichten of wegnemen. Het aanleggen van een bypass (= omleiding) rond de tumor is ook een mogelijkheid. Ook endoscopisch kan door middel van plaatsing van een stent een obstructie worden gepallieerd. In het algemeen geldt dat, afhankelijk van de lokalisatie van de tumor, een stentplaatsing sneller verlichting geeft van obstructie verschijnselen dan een operatieve ingreep. Echter, wisseling van stents (obstructie, voedselimpactie) of plaatsing van nieuwe stents in geval van progressie van tumor is noodzakelijk bij 1030% van de patiënten. Een chirurgisch aangelegde bypass behoudt langer zijn functie en re-interventies zijn minder vaak noodzakelijk. Bij bloedingen uit een maagcarcinoom kan kortdurend uitwendige radiotherapie worden toegepast. Ook is endoscopische lasertherapie of argon-plasmacoagulatie mogelijk. Bij geselecteerde patiënten kan palliatieve chemotherapie overwogen worden. Uit diverse studies is gebleken dat chemotherapie een positief effect kan hebben op de overleving en de kwaliteit van leven. De kans op een respons varieert meestal tussen 20 en 40%, met een mediane overleving van acht tot twaalf maanden. Bij patiënten met een irresectabel carcinoom zonder aanwijzigingen voor metastasen op afstand die een goede respons vertonen op chemotherapie kan na de behandeling alsnog een resectie worden overwogen. Pijnklachten ten gevolge van botmetastasen kunnen over het algemeen goed worden behandeld met uitwendige radiotherapie.

Samenvatting kernpunten – Het aantal nieuwe gevallen van maagkanker in Nederland is ongeveer 1.900 patiënten per jaar. – Klachten zijn vaak aspecifiek; een gestoorde voedselpassage (= dysfagie) is een alarmsymptoom en verdient nader endoscopisch onderzoek.

178

Het Oncologie Formularium

– De diagnose wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histologisch onderzoek. – Met behulp van endosonografie en een CT van thoraxabdomen is het stadium van de ziekte vast te stellen. – Bij een ruime minderheid (25-30%) van de patiënten is curatie mogelijk. – Hooggradige dysplasie of carcinoma in situ van de maag kan middels endoscopische technieken worden verwijderd. – Voor een invasief maagcarcinoom is een partiële of totale maagresectie met reconstructie volgens Roux-en-Y de behandeling van keuze. – Perioperatieve chemotherapie (voor en na operatie) of postoperatieve chemoradiotherapie wordt vaak gecombineerd met de chirurgische behandeling. – Mogelijkheden voor palliatieve behandeling zijn stentplaatsing, radiotherapie en chemotherapie. – Chirurgie (maagresectie of bypass) biedt soms ook een goede vorm van palliatie.

13

Pancreascarcinoom

Prof. dr. D.J. Gouma, dr. O.R.C. Busch en prof. dr. T.M. van Gulik 13.1

Incidentie

Pancreascarcinomen en de carcinomen in het periampullaire gebied (carcinomen uitgaande van de papil van Vater, het duodenum of de distale galweg) zijn de meest voorkomende hepatopancreatobiliaire tumoren. De meeste tumoren (95%) zijn ductale adenocarcinomen. De overige tumoren (endocrien, metastasen, sarcoom) zijn alle zeldzaam. Het is de vijfde oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit in de westerse wereld. De incidentie van het pancreascarcinoom is ongeveer 10 à 12 per 100.000 per jaar. Ongeveer 70-80% van de ductale adenocarcinomen bevindt zich in de pancreaskop, 10% in het corpus en 10-15% in het staartgebied. Deze tumoren zijn zeldzaam bij personen jonger dan 40 jaar; de incidentie is het hoogst in de leeftijd tussen 60 en 70 jaar. 13.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De oorzaak is nog onbekend, maar een model van genetische progressie en accumulatie van genetische veranderingen die resulteren in PanIN-1A- (K-rasmutatie), PanIN-2- (verlies P16-expressie) en PanIN-3-laesies (verlies SMAD4-expressie) en vervolgens invasief carcinoom is algemeen geaccepteerd. Predisponerende factoren zijn chronische pancreatitis, hereditaire pancreatitis, familiair pancreascarcinoom (5-10%) en genetische syndromen zoals het peutz-jegherssyndroom, FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma syndrome), familiaire adenomateuze polypose (FAP) en intraductaal papillair mucineus neoplasma (IPMN).

180

Het Oncologie Formularium

Een belangrijke exogene factor is het roken van sigaretten; andere exogene factoren zijn niet eenduidig geassocieerd met een hoger risico. 13.3

Metastaseringspatroon

Door het ontbreken van vroege symptomen of atypische klachten komt na het stellen van de diagnose slechts 20% van de patiënten in aanmerking voor resectie. De overige patiënten (ca. 80%) hebben op het moment van diagnose reeds regionale metastasen dan wel levermetastasen (40%) of lokale tumordoorgroei (40%) in de bloedvaten, zoals de vena portae/mesenterica superior of arteria hepatica/truncus coeliacus/arteria mesenterica superior. Metastasen naar longen en botten komen relatief zelden voor. 13.4

Klachten en symptomen

De klachten zijn aanvankelijk vaag en aspecifiek, waardoor de diagnose pas laat wordt gesteld. De belangrijkste klinische symptomen zijn pijn, eventueel doorstralend naar de rug (door ingroei in de plexus coeliacus), gewichtsverlies en pijnloze icterus door afsluiting van de galwegen (ductus choledochus). Pijnloze icterus en een palpabele galblaas (teken van Courvoisier) is typisch voor een pancreas- of periampullaire tumor. Vaak treden hierbij jeukklachten op. Soms zijn insufficiëntie van de exocriene pancreasfunctie (steatorroe) en endocriene functie (diabetes de novo in ongeveer 10%) begeleidende verschijnselen. Pas later zijn er verschijnselen van obstructie van het duodenum (misselijkheid, braken) en afsluiting van de bloedvaten (vena portae) met ascitesvorming. Doordat bij de pancreascorpus- en staarttumoren geen icterus optreedt, wordt hier vaak in een nog later stadium de diagnose gesteld (vage buikklachten, algemene malaise, gewichtsverlies). 13.5

Diagnostiek

Bij icterus is bloedonderzoek (transaminasen, alkalische fosfatase, gammaglutamyltransferase, biluribine) met een transabdominale echografie meestal voldoende om obstructie te kunnen bevestigen, galsteenlijden te kunnen uitsluiten en ook te kunnen

13

Pancreascarcinoom

181

differentiëren tussen intra- en extrahepatische oorzaken van de obstructie. Tumormarkers zijn te weinig specifiek voor routinegebruik bij de diagnostiek, hoewel CA19.9 wel een rol speelt bij de beoordeling van tumorregressie na (radio)chemotherapie. Voor de verdere diagnostiek zijn er de niet-invasieve technieken zoals CT-scan en MRI, PET-scan en de meer invasieve procedures, zoals echo-endografie, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), percutane transhepatische cholangiografie (PTC) en diagnostische laparoscopie. Het gebruik ervan hangt vooral af van lokale beschikbaarheid en ervaring, maar de niet-invasieve methoden hebben altijd de voorkeur. Deze diagnostische technieken worden niet alleen gebruikt om de tumor aan te tonen, maar vooral voor de stadiëring, die gericht is op het aantonen/uitsluiten van metastasen en beoordeling van vaatingroei in de vena portae/vena mesenterica en arteria hepatica/arteria mesenterica superior. In Nederland is de spiraal-CT algemeen aanvaard als het onderzoek van keuze voor verdere diagnostiek en stadiëring; de spiraal-CT heeft een diagnostische nauwkeurigheid van 85-95%. Bij inoperabele tumoren dient de diagnose te worden bevestigd door echogeleide, percutane of endoscopische punctie. Bij operabele patiënten wordt deze punctie meestal niet verricht in verband met het (relatief lage) risico op entmetastasen en de reeds vastgestelde solide tumor in de pancreaskopregio bij de echografie of CT-scan, die in circa 95% een maligniteit is en derhalve bestaat al een operatie-indicatie. Endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) wordt niet meer gebruikt als diagnostisch onderzoek en is vervangen door magnetic resonance cholangiopancreatografie (MRCP) indien afbeelding van de galwegen nodig is. Een ‘double duct sign’, een stenose van ductus choledochus en ductus pancreaticus, is sterk verdacht voor een pancreaskopcarcinoom. Indien bij klinische verdenking op de CT-scan geen tumor wordt aangetoond, volgt endo-echografie. ERCP en percutane transhepatische cholangiografie (PTC) worden tegenwoordig vooral gebruikt om een galwegdrainage middels een stent te verrichten. Tijdens deze procedure kan eenvoudig brushcytologie of een biopt worden genomen om de diagnose te bevestigen (vooral belangrijk bij inoperabele patiënten). Na het aantonen van de tumor en stadiëring dient in een vroeg

182

Het Oncologie Formularium

stadium (voor de eerste interventie) multidisciplinair overleg plaats te vinden over het verder te volgen diagnostisch en therapeutisch beleid. Diagnostische laparoscopie wordt alleen nog selectief verricht bij patiënten met risicofactoren voor metastasen. preoperatieve galwegdrainage In het verleden werd ERCP veel toegepast om na de afbeelding van de galwegen (aantonen distale stenose) direct een stent in te brengen voor preoperatieve galwegdrainage dan wel als palliatie. Er zijn aanwijzingen dat de operatieve morbiditeit en mortaliteit verhoogd is bij patiënten met een ernstige icterus. Een meta-analyse en een recente multicenter randomized controlled trial hebben aangetoond dat de extra morbiditeit van de ERCP-procedure ernstig is en niet opweegt tegen de mogelijke voordelen van drainage. Preoperatieve drainage dient niet routinematig te worden toegepast, maar is alleen geïndiceerd voor een langdurig preoperatief traject (logistiek) of voor patiënten die preoperatief (radio)chemotherapie krijgen. 13.6

Behandelmogelijkheden

Na diagnostiek en stadiëring blijkt dat bij een groot gedeelte van de patiënten met een pancreascarcinoom, door de aanwezigheid van metastasen of door lokale ingroei in de vaten, palliatieve behandeling (zie verderop) de enige vorm van therapie is. Slechts 20% van de patiënten kan een resectie ondergaan met de kans op curatie. Bij carcinomen van de papil van Vater en het duodenum is in een groter percentage, ongeveer 70-80%, een in opzet curatieve resectie mogelijk. De resectie voor de pancreas en periampullaire tumoren is de (pylorussparende) pancreaticoduodenectomie (Whippleprocedure). Er wordt een resectie verricht van de pancreaskop, het duodenum en de distale galweg/galblaas. De reconstructie wordt gedaan middels een pancreaticojejunostomie en choledocho(hepatico)jejunostomie en duodenojejunostomie of gastrojejunostomie. De achilleshiel van deze operatie is de anastomose tussen de rest van het pancreas en de tractus digestivus. Lekkage van deze anastomose, vooral als die ook nog gepaard gaat met een bloeding (pseudoaneurysma), bepaalt voor een groot deel de opera-

13

Pancreascarcinoom

183

tieve mortaliteit. Tegenwoordig wordt ook regelmatig een anastomose van de pancreasrest met de achterzijde van de maag gemaakt. Het risico op lekkage van de anastomose is groter bij de periampullaire tumoren dan bij het pancreascarcinoom. Inmiddels is duidelijk aangetoond dat er een sterke correlatie bestaat tussen ervaring (ziekenhuisvolume) en de mortaliteit. Dit heeft al geleid tot centralisatie. In centra met ervaring is de mortaliteit lager dan 5%. Ondanks de gedaalde mortaliteit blijft de morbiditeit aanzienlijk, ongeveer 50%. De belangrijkste complicaties zijn naadlekkage, bloedingen, abces en vertraagde maagontlediging. De opnameduur na operatie bedraagt ongeveer twaalf dagen. In het verleden is geprobeerd om zeer uitgebreide resecties met lymfadenectomieën (inclusief resectie van de vena portae) te verrichten, maar dit heeft niet geleid tot betere overleving ten opzichte van de standaardresectie (meta-analyse). Indien tijdens de operatie een in opzet curatieve resectie niet mogelijk is door metastasen of lokale tumoringroei in de bloedvaten, wordt een biliodigestieve anastomose, een hepaticojejunostomie, aangelegd. Aangezien de kans op een duodenumobstructie door lokale uitbreiding van de tumor in het resterende leven ongeveer 20% bedraagt, wordt ook een gastro-enterostomie aangelegd (dubbele bypass). Voor de overige 80% van de patiënten, bij wie na stadiëring curatieve behandeling niet mogelijk is, is de keuze van palliatie voor de icterus, een endoprothese of een biliodigestieve bypass vooral afhankelijk van de conditie van de patiënt en de overlevingsverwachting. Het merendeel van de patiënten wordt behandeld met een stent in de galwegen. Tegenwoordig kan ook een stent in het duodenum worden ingebracht als er later een obstructie optreedt. Recent onderzoek heeft aangetoond dat stentbehandeling vooral voor patiënten met een korte overlevingsverwachting (< 6 maanden) een goede palliatie biedt. Bij de andere patiënten is de dubbele bypass (hepaticojejunostomie en gastro-enterostomie) te overwegen. In enkele centra met ervaring wordt tegenwoordig ook een pancreasresectie uitgevoerd als palliatieve procedure, zelfs bij gese-

184

Het Oncologie Formularium

lecteerde patiënten met een levermetastase. De overleving is echter zo beperkt dat dit beleid (nog) niet in Nederland is overgenomen. Bij ernstige pijnklachten, die niet afdoende reageren op medicamenteuze behandeling kan een zenuwblokkade van de plexus coeliacus met alcohol of een thoracale splanchnicectomie worden uitgevoerd. 13.7

Prognose

De vijfjaarsoverleving van patiënten na resectie van een pancreascarcinoom is ongeveer 20%; van een carcinoom van de papil van Vater tussen de 10 en 50% en van het duodenum 7-41% en sterk afhankelijk van de patiëntenselectie en tegenwoordig ook van aanvullende radio/chemotherapie. Inmiddels is aangetoond dat adjuvante chemotherapie met gemcitabine na resectie van een pancreascarcinoom de overleving verbetert en die is daarom algemeen aanvaard. Voor papil- en duodenumtumoren is dit nog niet goed aangetoond. 13.8

Beloop indien niet gecureerd

Patiënten met lokaal irresectabele tumoren komen tegenwoordig in aanmerking voor neoadjuvante chemo/radiotherapie. De patiënten met een (partiële) respons op deze behandeling komen, afhankelijk van de uitbreiding van de tumor, alsnog in aanmerking voor een exploratie en resectie, die gepaard gaat met een relatief goede overleving (mediaan 17 maanden) ten opzichte van de niet-geopereerde groep patiënten. De prognose na bypasschirurgie is beperkt en vooral afhankelijk van patiëntenselectie tussen zes en twaalf maanden. Inmiddels is aangetoond dat chemotherapie (gemcitabine) een (beperkte) overlevingswinst geeft met relatief beperkte toxiciteit. De grote groep patiënten (40%) met een bij presentatie al gemetastaseerd pancreascarcinoom, heeft nog steeds een slechte prognose (mediaan 4-6 maanden). Gemcitabine geeft een iets verlengde overleving.

13

Pancreascarcinoom

Samenvatting kernpunten – Incidentie van pancreascarcinoom in Nederland is 10 à 12 per 100.000 per jaar. – Histopathologisch is 95% adenocarcinoom. – Predisponerende factoren zijn chronische pancreatitis, hereditaire pancreatitis, familiair pancreascarcinoom en enkele genetische syndromen (FAMM, FAP, IPMN). – Belangrijke symptomatologie is pijnloze icterus, gewichtsverlies en palpabele galblaas (teken van Courvoisier). – CT-scan is het onderzoek van keuze voor diagnostiek en stadiëring. – Invasieve methoden (ERCP, PTC) pas toepassen na maken van een behandelplan (eventueel palliatief stenting). – Ongeveer 80% van de patiënten heeft na diagnostiek reeds metastasen (40%) of lokale doorgroei in de bloedvaten. – Resectie, de pylorussparende pancreaticoduodenectomie (PPPD), is de enige kans op curatie. – Palliatie wordt verricht middels endoscopische stenting dan wel bypasschirurgie. – Prognose: na resectie bedraagt de vijfjaarsoverleving ongeveer 20%, voor tumoren papil van Vater 50%. – Palliatieve chemotherapie en adjuvante chemotherapie middels gemcitabine zijn algemeen aanvaard.

185

Tumoren van de galwegen

14

Prof. dr. D.J. Gouma, dr. O.R.C. Busch en prof. dr. T.M. van Gulik 14.1

Incidentie

Carcinomen van de galwegen zijn zeldzaam en kunnen voorkomen in de lever (perifeer cholangiocarcinoom), in de leverhilus (proximaal cholangiocarcinoom) of in de ductus hepatocholedochus (mid- en distaal cholangiocarcinoom). Gebaseerd op de anatomische lokalisatie is ongeveer 5-10% intrahepatisch, 6070% in de leverhilus en 20-30% distaal gelokaliseerd. Het cholangiocarcinoom is relatief zeldzaam en de incidentie bedraagt 1-4 per 100.000. In Azië is een hogere incidentie beschreven (7% van alle primaire tumoren). Een andere classificatie is gebaseerd op tumormorfologie en het groeipatroon. Er worden drie verschillende typen beschreven: papillair, nodulair of diffuus stricturerend. De diffuus stricturerende carcinomen worden vooral gevonden in het meest proximale gedeelte van de galwegen, op de plaats waar de linker en rechter ductus hepaticus samenkomen (confluensgebied). Zij worden ook wel klatskintumoren genoemd. In dit hoofdstuk worden de distale galwegtumoren die wegens de locatie worden gerekend tot de periampullaire tumoren verder buiten beschouwing gelaten (voor symptomatologie en behandeling zie onder ‘Pancreascarcinoom’). 14.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De oorzaak is nog onbekend, maar aangenomen wordt dat de tumor ontstaat door maligne transformatie van de epitheliale

14

Tumoren van de galwegen

187

cellen van de galweg door stapsgewijze genetische veranderingen en vervolgens invasief carcinoom, waarschijnlijk in analogie met de ontwikkeling van de ductale pancreastumoren. Primaire scleroserende cholangitis en het bestaan van een choledochuscyste zijn bekende risicofactoren voor het ontstaan van een galwegcarcinoom. In Azië is er een relatie tussen bepaalde parasitaire infecties (Clonorchis) en het onstaan van galwegcarcinoom. Cirrose, hepatitis-B- en -C-virusinfecties worden ook genoemd als risicofactoren. 14.3

Metastaseringspatroon

De lokale invasie van deze tumoren naar de directe omgeving, zoals de vena portae en arteria hepatica, is er de oorzaak van dat deze tumoren bij presentatie vaak in een te vergevorderd stadium zijn (Bismuth-Corlette classificatie type IV, zie verder) om nog een in opzet curatieve resectie te verrichten. Lymfekliermetastasen op afstand zijn een andere reden om geen resectie te verrichten. Levermetastasen worden wel regelmatig gezien, metastasen naar longen komen relatief zelden voor. De meeste patiënten overlijden door de complicaties van lokale uitbreiding van de tumor en daarbij optredende icterus en recidiverende cholangitis voordat uitgebreide metastasering heeft plaatsgevonden. 14.4

Klachten en symptomen

Deze tumoren kunnen lang aanwezig zijn zonder klachten te veroorzaken. De meeste patiënten presenteren zich met een pijnloze icterus, vermagering en anorexia. Soms leidt de obstructieicterus tot cholangitis met koortsaanvallen en koude rillingen. Bij lichamelijk onderzoek worden behalve obstructie-icterus meestal geen afwijkingen gevonden. Bij het proximale galwegcarcinoom is er geen palpabele galblaas (geen teken van Courvoisier), omdat de ductus cysticus distaal van de tumor ontspringt. 14.5

Diagnostiek

Naast het laboratoriumonderzoek om de obstructie-icterus te bevestigen, is echografie meestal het eerste onderzoek om te

188

Het Oncologie Formularium

differentiëren tussen intra- en extrahepatische galwegdilatatie en om het niveau van de obstructie te lokaliseren. Hierbij kan, afhankelijk van de ervaring, de proximale uitbreiding van de tumor in de intrahepatische galwegen worden beoordeeld (BismuthCorlette classificatie) en kunnen tevens eventuele levermetastasen worden opgespoord. De echografie wordt meestal uitgebreid met een doppleronderzoek om ingroei van de tumor in de vaten (a.hepatica en v.portae) te kunnen beoordelen. De volgende stap is een spiraal-CT of een MRI. Op de CT-scan is de lokale uitbreiding van de tumor en mogelijke ingroei in de vaten te beoordelen. Magnetic resonance cholangiopancreatografie (MRCP) is een goed onderzoek om de uitbreiding van de tumor in de proximale galwegen te bepalen. Na de diagnostiek worden de tumoren gestadieerd en ingedeeld volgens de Bismuth-Corlette classificatie: – type I: tumor juist distaal van de confluens van rechter en linker ductus hepaticus; – type II: tumor reikt voorbij de confluens tot in de linker en rechter ductus hepaticus; – type III: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentele splitsing van de linker (IIIb) of rechter (IIIa) ductus hepaticus in de lever; – type IV: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentele splitsing van de linker en rechter ductus hepaticus in de lever. Criteria voor irresectabiliteit van deze tumoren zijn: bilaterale ingroei in de segmentele galwegen (Bismuth type IV-tumoren) in combinatie met ingroei in het vena portaesysteem en/of de arteria hepatica. Bismuth type IV-tumoren kunnen soms nog wel geopereerd worden (extended hemihepatectomie, zie verder). ERCP of PTC dienen bij voorkeur niet meer gebruikt te worden voor de diagnostiek. Alvorens preoperatieve of palliatieve galwegdrainage te verrichten door invasieve technieken zoals ERCP of PTC, moet middels multidisciplinair overleg een behandelplan worden opgesteld. Behandeling van deze zeldzame tumoren, waaronder ook de palliatieve behandeling, moet in een gespecialiseerd centrum plaatsvinden. ERCP en PTC kunnen door manipulatie in de galwegen tot gevolg hebben dat in het niet-gedraineerde galwegsysteem bacteriën worden geïntroduceerd, waarop

14

Tumoren van de galwegen

189

een ernstige cholangitis kan volgen. De keuze van de drainage van de verschillende segmentele galwegen is daarom essentieel voor de behandeling. Tijdens ERCP of PTC is het mogelijk cellen van de galwegtumor af te schrapen voor cytologisch onderzoek (brushcytologie) teneinde het maligne karakter van de strictuur aan te tonen. Ondanks al deze diagnostische modaliteiten blijkt in 10-15% dat na operatie/behandeling sprake is van een benigne (ontstekings)stenose van de galwegen. Het gebruik van preoperatieve drainage is sterk afhankelijk van de ernst van de icterus en de uitgebreidheid van de leverresecties. Het is niet duidelijk of dit bij voorkeur endoscopisch of percutaan moet. 14.6

Behandelmogelijkheden

Resectie, meestal gecombineerd met partiële leverresectie, is de behandeling van keuze. Bij (twijfel over) ingroei in de vena portae kan een portaresectie worden verricht. De operatiemortaliteit van de extended leverresectie is hoog (ongeveer 10%) door een relatief groter risico op leverfalen. Preoperatieve embolisatie van de vena portae wordt toegepast om hypertrofie te verkrijgen van de toekomstige restlever. Levertransplantatie na goede respons op zeer uitgebreide chemoen radiotherapie wordt tegenwoordig zeer selectief toegepast en heeft tot goede resultaten geleid. Helaas komen de meeste patiënten niet in aanmerking voor een curatieve resectie. Tegenwoordig lijkt een niet-operatieve palliatieve behandeling via het inbrengen van een (metalen) endoprothese aangewezen. Deze endoprothesen kunnen zowel via de percutane transhepatische weg als via de endoscopische weg (ERCP) worden ingebracht. Bij verstoppen van de endoprothesen door tumoringroei of galindikking kunnen nieuwe endoprothesen worden geplaatst. Een mogelijk voordeel van palliatieve radiotherapie of chemotherapie wordt in onderzoeksverband onderzocht. 14.7

Prognose

Na een in opzet curatieve resectie wordt een zeer wisselende vijfjaarsoverleving tussen 20 en 40% gemeld, afhankelijk van de patiëntenselectie. De overleving na levertransplantatie was in de

190

Het Oncologie Formularium

oude literatuur slecht, maar in de zeer selectieve serie van transplantatie na chemo- en radiotherapie wordt een vijfjaarsoverleving gerapporteerd van 70%. De mediane overleving na palliatieve ingrepen bedraagt zes tot twaalf maanden. 14.8

Palliatieve maatregelen

Fotodynamische therapie (PDT) is een nieuwe behandeling waarbij de lichtbron middels ERCP wordt ingebracht. In een gerandomiseerde studie is aangetoond dat patiënten met PDT en stenttherapie een langere overleving hebben dan met stenttherapie alleen. Palliatieve radiotherapie is al of niet in combinatie met brachytherapie in het verleden veelvuldig toegepast, maar heeft geen verbetering van overleving gegeven. Chemotherapie heeft in enkele fase II-studies verbetering van overleving gegeven (en lijkt vooral zinvol voor de intrahepatische tumoren), maar gerandomiseerde studies ontbreken.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van galwegtumoren is ongeveer 1-4 per 100.000. – Het merendeel (60-70%) is gelokaliseerd in de leverhilus. – Predisponerende factoren zijn scleroserende cholangitis (PSC), choledochuscyste en infecties (Clonorchis). – De symptomen zijn meestal pijnloze icterus en gewichtsverlies. – CT-scan wordt gebruikt voor de diagnostiek. MRCP is nuttig voor evaluatie van de uitbreiding van de tumor in de proximale (segmentale) galwegen. – Resectie galwegen met partiële leverresectie (inclusief segment I) is behandeling van keuze. – Na operatie blijkt 10-15% benigne afwijking te hebben (fibrose, PSC). – Palliatie wordt verricht middels endoscopische of percutane stenting. – Prognose na resectie: vijfjaarsoverleving bedraagt 2040%. – Fotodynamische therapie (PDT) is een nieuwe vorm van palliatie.

15

Hoofd-halstumoren

Prof. dr. M.A.W. Merkx en dr. F.J.A. van den Hoogen 15.1

Inleiding

Tot de maligne tumoren van het hoofd-halsgebied worden gerekend plaveiselcelcarcinomen die uitgaan van de slijmvliezen van de bovenste adem- en voedingsweg en tumoren die uitgaan van de grote en kleine speekselklieren, het aangezichtsskelet en de weke delen. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 2.700 nieuwe patiënten een maligne tumor in het hoofd-halsgebied gediagnosticeerd. Bij ongeveer 80% betreft het een plaveiselcelcarcinoom, bij 10% een tumor van de speekselklieren en bij 10% een ander tumortype. Plaveiselcelcarcinomen worden vooral boven het 40e levensjaar gediagnosticeerd en vaker bij mannen dan bij vrouwen; de incidentie van het mondholte- en orofarynxcarcinoom in Nederland bedraagt respectievelijk 4,1 en 2,4 per 100.000 mannen en 2,7 en 1,2 per 100.000 vrouwen. Het aantal nieuwe patiënten met een hoofd-halstumor laat de laatste decennia een jaarlijkse stijging zien van 3-5%. Deze stijging wordt voornamelijk veroorzaakt door een stijging van het aantal carcinomen van de mond- en keelholte. De incidentie van hoofd-halstumoren in Nederland is in vergelijking met andere landen in Europa gemiddeld tot laag. Alcohol en tabak zijn de belangrijkste etiologische factoren voor het ontstaan van een mondholte- en orofarynxcarcinoom; het risico neemt toe bij een hogere consumptie. Het gecombineerde effect van beide risicofactoren is eerder multiplicatief dan additief. Vers fruit en groenten lijken een beschermende werking te hebben. De geografische verschillen in incidenties van het mondholte- en orofarynxcarcinoom worden vooral veroorzaakt door verschillen in het gebruik van alcohol en tabak. Het mondholte-

192

Het Oncologie Formularium

carcinoom komt bijvoorbeeld in Frankrijk en Italië vaker voor dan in Noord-Europa, terwijl in bepaalde Aziatische landen de incidentie nog hoger is. Een opmerkelijke waarneming is dat de laatste jaren meer dan vroeger mondholtecarcinomen bij jonge mensen worden waargenomen, vooral bij vrouwen. Deze waarneming kan worden verklaard door het op jongere leeftijd en frequentere gebruik van alcohol en tabak. Een ander opmerkelijk en nog niet begrepen fenomeen is het ontwikkelen van, vaak meerdere, mondholtecarcinomen bij vrouwen boven de 60 jaar die nooit of sporadisch alcohol of tabak hebben gebruikt. De prognose van de behandeling is (natuurlijk) afhankelijk van stadium en locatie. In het algemeen kan gesteld worden dat de vijfjaarsoverleving voor alle hoofd-halscarcinomen 50-55% is. Voor een klein, niet-gemetastaseerd lip-, mondholte- of larynxcarcinoom is deze overlevingskans groter dan 90%, terwijl voor een gemetastaseerd carcinoom deze kleiner is dan 15%. Ook het continueren van rook- en drinkgewoonten na een behandeling speelt hierbij een belangrijke rol. Gezien de relatieve zeldzaamheid van een maligne tumor in het hoofd-halsgebied worden patiënten met dergelijke tumoren bij voorkeur in gespecialiseerde multidisciplinaire centra voor hoofd-halsoncologie behandeld. Het gaat daarbij om de beschikbaarheid van specialisten en paramedische disciplines die betrokken zijn bij de begeleiding, de specifieke diagnostiek, de behandeling en de nazorg van deze patiënten. Besluiten over diagnostiek, behandeling en noodzakelijke nazorg worden genomen op basis van landelijke richtlijnen zoals die zijn opgesteld door de Nederlandse Werkgroep Hoofd-HalsTumoren (NWHHT) in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (Centraal Begeleidingsorgaan). In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de verschillende tumoren die in het hoofd-halsgebied voorkomen. 15.2

Premaligne slijmvliesafwijkingen

De belangrijkste premaligne afwijking van het slijmvlies van het hoofd-halsgebied is leukoplakie. De term leukoplakie wordt wat het mondslijmvlies betreft als een klinische diagnose gebruikt voor een overwegend witte afwijking die niet direct als een andere witte, definieerbare afwijking van het slijmvlies kan worden herkend. Een definieerbare afwijking van het slijmvlies betreft

15

Hoofd-halstumoren

1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

193

mondholte lip keelholte

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

speekselklieren strottenhoofd neusholte, neusbijholte

Figuur 1 Het voorkomen van hoofd-halstumoren in de laatste twintig jaar bijvoorbeeld pseudomembraneuze candidose en lichen planus. Leukoplakie komt bij ongeveer 1% van de volwassen bevolking voor. Het ontwikkelen van een leukoplakie wordt bevorderd door chronische inwerking van irriterende agentia uit tabak en alcohol. Soms is er geen duidelijke oorzaak en is er sprake van idiopathische leukoplakie. Van alle leukoplakieën in het hoofd-halsgebied gaat ongeveer 5% in een gemiddelde periode van vijf jaar over in een plaveiselcelcarcinoom. De grootste kans daarop bestaat bij leukoplakieën van het slijmvlies van de tongrand, de mondbodem en de stembanden. Bij leukoplakie waarbij tevens rode veranderingen (erytroleukoplakie) aanwezig zijn, is de kans op ontaarding vergroot. Een veel minder vaak voorkomende premaligne afwijking van het slijmvlies is erytroplakie. Erytroplakie is op analoge wijze als leukoplakie een klinische term voor een rode, vlakke verandering die niet als een andere definieerbare afwijking kan worden aangeduid. De kans op maligne ontaarding is veel groter dan bij leukoplakie. Bij histologisch onderzoek van erytroplakie is er bijna altijd sprake van ernstige epitheeldysplasie en soms al van een invasief carcinoom. Bij leukoplakie wordt een (incisie)biopt genomen uit het meest kenmerkende deel van de afwijking, omdat klinisch niet goed kan worden beoordeeld wat zich op histologisch niveau afspeelt. Er kan sprake zijn van hyperkeratose, epitheeldysplasie, carcinoma in situ of zelfs van een plavei-

194

Het Oncologie Formularium

selcelcarcinoom. In geval van een carcinoom bestaat de behandeling uit ruime lokale excisie of een bestraling afhankelijk van de locatie van de afwijking. Bij matige en ernstige dysplasie bestaat de behandeling uit chirurgische excisie of behandeling door middel van CO2-laserverdamping. Gezien de grote kans op maligne ontaarding moet erytroplakie worden verwijderd. Vanwege de grote kans dat zich in hetzelfde gebied of elders in het hoofdhalsgebied een maligniteit ontwikkelt, wordt nauwkeurige, langdurige controle van iedere behandelde patiënt, met een tijdsinterval van ongeveer zes maanden, aanbevolen. 15.3

Lipcarcinoom

Het lipcarcinoom wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 200 patiënten gediagnosticeerd. Het merendeel van de plaveiselcelcarcinomen van de lip bevindt zich op het lippenrood van de onderlip (90%), 5% in de mondhoek en 5% op de bovenlip. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een lipcarcinoom zijn langdurige, onbeschermde blootstelling aan zonlicht en roken. Het lipcarcinoom wordt vooral gezien bij blanke oudere mannen met huidtype I en II (hebben nauwelijks pigment, verbranden altijd in de scherpe zon en worden niet of nauwelijks bruin), die gedurende meerdere jaren langere tijd in de buitenlucht hebben gewerkt. De klinische presentatie is meestal die van een aanvankelijk oppervlakkige, erosieve en op den duur ulcererende laesie. Lipcarcinomen metastaseren via de lymfebanen naar de regionale lymfeklieren. Dit gebeurt niet vaak. Bij uitzaaiingen zijn de submentale en submandibulaire lymfeklieren meestal het eerst aangedaan. De behandeling bestaat, afhankelijk van patiëntfactoren, grootte van de tumor, de aan- of aanwezigheid van lymfekliermetastasen en het functionele resultaat na behandeling, uit chirurgie, radiotherapie of een combinatie van beide behandelingen. 15.4

Mondholtecarcinoom

Een mondholtecarcinoom wordt vooral gezien op de tongrand en in de mondbodem. De eerste klinische symptomen zijn vaak weinig alarmerend en kunnen variëren van een zwelling zonder verdere klachten tot lokale irritatie. Pijn treedt meestal pas in een later stadium op, waarbij de pijn zich zelfs kan manifesteren in het kaakgewricht en het oor (‘referred pain’). Het is daarom

15

Hoofd-halstumoren

195

noodzakelijk om bij ongeduide oorpijn, zeker als de patiënt tot de risicogroep van rokers en/of alcoholdrinkers behoort, de mondholte en de orofarynx zorgvuldig te inspecteren. Vooral mondholtecarcinomen kunnen door hun eenvoudige mogelijkheid tot inspectie in een vroeg stadium worden ontdekt, wat een gunstige invloed op de prognose heeft. Het blijkt echter dat mondholtecarcinomen vaker pas in een later stadium worden gediagnosticeerd. Ingroei van de tumor in de tong- en mondbodemspieren kan aanleiding geven tot verlies van de tongmobiliteit, waardoor stoornissen kunnen optreden bij het kauwen, slikken en spreken, alsmede gewichtsverlies en kwijlen. Bij een tumor in het gebied van het trigonum retromolare van de onderkaak kan ingroei in de kauwspieren leiden tot een beperkte mondopening. Ingroei in het kaakbot kan aanleiding geven tot verhoogde beweeglijkheid van gebitselementen. Door een tumor kan het houvast van de gebitsprothese verminderen of pijn optreden bij het dragen ervan. Een mondholtecarcinoom metastaseert vrijwel uitsluitend naar de regionale lymfeklieren in de hals. De kans op metastasen neemt toe met de grootte van de primaire tumor; kleine tumoren kunnen echter ook metastaseren. Mondholtecarcinomen kunnen in opzet curatief worden behandeld met chirurgie of (chemo)radiotherapie. Grote tumoren en tumoren met metastasen in de hals worden gecombineerd behandeld; meestal eerst chirurgisch, gevolgd door radiotherapie. 15.5

Orofarynxcarcinoom

Orofarynxcarcinomen komen vooral voor in het tonsilgebied en in de tongbasis en uiten zich als een ulcererende zwelling. De meeste orofarynxcarcinomen zijn meestal groot ten tijde van de diagnose. Klinische symptomen zijn keelpijn, pijn bij slikken, trismus, beperkte beweeglijkheid van de tong en uitstralende pijn naar het kaakgewricht en het oor. Soms is een zwelling in de hals de eerste manifestatie van een orofarynxcarcinoom. Naast de eerdergenoemde etiologische factoren, roken en het gebruik van alcohol, speelt een infectie met het humaan papillomavirus mogelijk een rol bij het ontstaan van een orofarynxcarcinoom. Orofarynxtumoren metastaseren primair naar de regionale lymfeklieren in de hals. Een lymfekliermetastase kan al optreden bij kleine primaire tumoren. De behandeling van eerste keus bestaat uit radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie, af-

196

Het Oncologie Formularium

hankelijk van de grootte van de primaire tumor en het al dan niet aanwezig zijn van lymfekliermetastasen. Naast de kans op curatie speelt ook de kwaliteit van het leven na de behandeling een belangrijke rol bij de keuze van behandeling. Bij kleinere tumoren kan derhalve ook chirurgie overwogen worden. Vooral de chirurgische behandeling kan echter een ernstige verstoring geven van de normale functies. 15.6

Neus- en neusbijholtecarcinomen

In Nederland komen per jaar ruim honderd nieuwe gevallen voor van tumoren van de neus en de neusbijholten of kaakholten. Hoewel een directe oorzaak niet is vastgesteld, ligt het voor de hand aan te nemen dat inhalatie van fijn verdeeld houtstof een belangrijke rol speelt. De maligne tumoren ontstaan meestal in de sinus maxillaris (kaakholte) en de sinus ethmoidalis (zeefbeenholte). Hoewel hier tumoren van zeer uiteenlopende histologie kunnen voorkomen, vormen carcinomen de grote meerderheid. De aandoening komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen; de frequentietop ligt omstreeks het 60e levensjaar. Als premaligne afwijking moet worden genoemd het zelden voorkomende ‘inverted papilloma’, dat vrijwel altijd eenzijdig voorkomt. De tumor recidiveert bij 15-25% na verwijdering en ontaardt maligne in 1-3% van de gevallen. Het is van belang bij dergelijke patiënten al het slijmvlies van neus en neusbijholten aan de aangedane kant zo radicaal mogelijk te verwijderen en de patiënten levenslang te controleren. De eerste symptomen bij tumoren van de neus en neusbijholten zijn dezelfde als bij sinusitis: eenzijdige aangezichtspijn, neusobstructie en pusafvloed, een enkele keer met bijmenging van bloed. De patiënt komt vaak pas ter behandeling wanneer het proces door de benige begrenzing van de bovenkaak is gebroken (dikke wang, hoogstand van het oog of een zwelling in de mond waardoor de gebitsprothese niet meer past) of zich binnen het holtesysteem sterk heeft uitgebreid. Zowel de lymfogene metastasering, 10-15%, als de hematogene metastasering is hier van ondergeschikt belang. Bij het onderzoek staan voorop de rhinoscopia anterior en posterior en uitwendige en intraorale inspectie en palpatie. CT-scan of MRI-scan zijn de aangewezen beeldvormende technieken, waarmee botaantasting of de tumoruitbreiding kan worden vastge-

15

Hoofd-halstumoren

197

steld. Endoscopisch onderzoek kan waardevolle aanvullende inlichtingen verstrekken. De diagnose moet vanzelfsprekend histopathologisch door een proefexcisie worden bevestigd. Na oppervlakteanesthesie van het neusslijmvlies kan de proefexcisie gewoonlijk gemakkelijk via de neusopening worden genomen. Voor carcinomen van de sinus maxillaris en sinus ethmoidalis bestaat een TNM-classificatie. De behandeling van de primaire tumor bestaat meestal uit een combinatie van chirurgie en bestraling. Voor het adenocarcinoom van de sinus ethmoidalis lijkt een combinatie van debulkende chirurgie met lokale cytostatica goede resultaten te geven. Zowel chirurgie als bestraling heeft in dit gebied voor de patiënt nogal eens functioneel en cosmetisch ingrijpende gevolgen, vooral met betrekking tot het oog. Het beloop is sterk afhankelijk van het histologische type van het carcinoom. Recidieven van plaveiselcelcarcinoom doen zich meestal binnen twee jaar voor en zijn zelden alsnog curatief behandelbaar. Bij het adenocarcinoom daarentegen kan zich ook meer dan vijf jaar na de oorspronkelijke behandeling nog een lokaal recidief voordoen. Behandeling daarvan kan zinvol zijn; soms wordt weer een jarenlange klachtenvrije periode bereikt. 15.7

Nasofarynxcarcinoom

Het nasofarynxcarcinoom is epidemiologisch en etiologisch gezien een zeer interessante tumor. In West-Europa en de Verenigde Staten is het een zeldzame afwijking; de morbiditeitsfrequentie ten opzichte van het totale aantal maligne tumoren bedraagt hier minder dan 0,5%. Dit gezwel komt vaker voor in de landen rond de Middellandse Zee. In Zuidoost-Azië, vooral bij de Chinese bevolking, is de frequentie binnen het totale aantal maligniteiten veelal meer dan 10%, en in het district Kwantung in ZuidChina zelfs meer dan 50%. Ook bij Chinese bevolkingsgroepen in Noord-Amerika en Australië is de frequentie hoog. Er bestaat dus een rasgebonden gevoeligheid voor deze ziekte. Opvallend is tevens dat er in Zuidoost-Azië plaatselijk grote verschillen in frequentie voorkomen. Analyse van de levensomstandigheden naar exogene factoren die bij het ontstaan een rol zouden kunnen spelen, heeft tot nu toe echter geen definitieve resultaten opgeleverd. Wel zijn er duidelijke aanwijzingen voor een virale etiologie: de aanwezigheid van het epstein-barrvirus (EBV) in de epitheliale

198

Het Oncologie Formularium

tumorcel van het nasofarynxcarcinoom, de correlatie tussen de EBV-serologie en het klinische verloop van deze tumor, en de prognostische betekenis van de serologie, pleiten sterk voor de oncogeniciteit van EBV bij deze tumor. Het nasofarynxcarcinoom komt twee- tot driemaal meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Hoewel de frequentietop tussen het 40e en 60e jaar ligt, is het voorkomen bij jongere mensen niet ongewoon. Histopathologisch gaat het hier in het algemeen om (ongedifferentieerde) carcinomen. De symptomatologie wordt bepaald door de anatomische verhoudingen van de nasofarynx ten opzichte van de neus, de buizen van Eustachius en de schedelbasis en de aanwezigheid van een uitgebreid submuceus netwerk van lymfevaten. De ziekte kan zich manifesteren door bloedverlies uit de neus, neusverstopping, bloederig slijm achter in de keel, hardnekkige tubaire catarre, hersenzenuwuitval (vooral van de nervi V, VI en X) of een zwelling in de hals. Circa 25% van de patiënten heeft bij binnenkomst intracraniale doorgroei of röntgenologische destructie van de schedelbasis en bijna 70% heeft halslymfekliermetastasen; metastasen op afstand worden in niet meer dan 5% van de gevallen aangetoond. Vooral wanneer de hierboven genoemde symptomen zich voordoen bij personen van Chinese of Indonesische afkomst, moet men op zijn hoede zijn! De behandeling van zowel de primaire tumor als de halslymfekliermetastasen bestaat uit bestraling, eventueel bij de hogere tumorstadia gecombineerd met chemotherapie. Ook wanneer geen suspecte halslymfeklieren worden gevoeld, is het gebruikelijk beide zijden van de hals in het bestralingsveld op te nemen in verband met de grote kans op occulte halslymfekliermetastasen. Het betreft hier in het algemeen stralengevoelige tumoren. De prognose is afhankelijk van het tumorstadium en het type carcinoom. 15.8

Hypofarynxcarcinomen

Tot de hypofarynx wordt gerekend het gedeelte van de tractus digestivus dat ligt tussen de plica pharyngo-epiglottica craniaal en de onderzijde van het cricoïd caudaal, waarbij drie lokalisaties worden onderscheiden: de sinus piriformis, de achterwand en de regio postcricoidea. Vooral het begrenzen van tumoren van de sinus piriformis en postcricoïdale tumoren ten opzichte van res-

15

Hoofd-halstumoren

199

pectievelijk het supraglottische larynxcarcinoom en het carcinoom van de cervicale oesofagus, blijft echter in de praktijk vaak moeilijk. Het hypofarynxcarcinoom heeft ongeveer dezelfde symptomatologie als het supraglottische larynxcarcinoom (zie Larynxcarcinomen): pijn in de keel bij slikken, uitstralend naar het oor aan de aangedane zijde, verhoogde slijmproductie in de keel en heesheid. Het hypofarynxcarcinoom komt echter in een nog later stadium ter behandeling dan het supraglottische larynxcarcinoom. Bij patiënten met een sinus-piriformiscarcinoom bijvoorbeeld wordt reeds bij het eerste onderzoek in 60-70% van de gevallen een halslymfekliermetastase gevoeld. Voor de beide andere lokalisaties ligt dit getal iets lager. Hematogene metastasen komen nogal eens voor, maar zijn slechts bij hoge uitzondering reeds tijdens het eerste onderzoek aantoonbaar. Deze patiënten verkeren over het algemeen in een slechte algemene toestand ten gevolge van een deficiënte voedselopname. Was van oudsher de eerstekeusbehandeling chirurgie met op indicatie postoperatieve radiotherapie, vandaag de dag is de behandeling van eerste keus radiotherapie, meestal in combinatie met chemotherapie. De reden is dat het na dergelijke grote operaties slechts zelden lukte een bevredigende spraak- en slikrevalidatie tot stand te brengen. De prognose van het hypofarynxcarcinoom is slecht en onafhankelijk van de gekozen therapie. 15.9

Larynxcarcinomen

Het larynxcarcinoom is, na het mondholtecarcinoom met ongeveer 700 nieuwe gevallen per jaar in Nederland, de meest voorkomende tumor in het hoofd-halsgebied en wordt vooral gezien bij rokers. De symptomatologie van het larynxcarcinoom is direct afhankelijk van de plaats van de tumor in de larynx, waarbij een onderscheid wordt gemaakt in drie ‘etages’: de glottis, de supraglottis en de subglottis. De frequentieverdeling naar etage is in Nederland als volgt: glottisch 66%, supraglottisch 30% en subglottisch 4%. Dit is een voordeel, daar reeds een zeer kleine stembandafwijking heesheid veroorzaakt. Een gunstige ontwikkeling is dat dankzij de publiciteit die de laatste jaren aan kanker in het algemeen en aan larynxcarcinoom in het bijzonder is geschonken, zowel in medische kring als daarbuiten, patiënten met stembandcarcinomen inderdaad eerder ter behandeling komen.

200

Het Oncologie Formularium

Veel ongunstiger is de situatie bij de supraglottische en subglottische tumoren. Zij ontstaan als het ware in een ‘stille zone’. Supraglottische tumoren veroorzaken vage slikklachten. De klachten nemen bij slikken toe en niet af, zoals in het algemeen bij globusgevoelens van functionele aard het geval is. Het belangrijkste is pijn in de keel bij slikken, die vaak uitstraalt naar het oor aan de aangedane zijde, hetgeen berust op het fenomeen van ‘referred pain’ (sensibele zenuwvezels van de keel en van de gehoorgang relayeren beide in hetzelfde ganglion van de n.vagus). Ook heeft de patiënt nogal eens het gevoel ergens tegenaan te slikken. Er bestaat ook een verhoogde slijmproductie in de keel. Wanneer de tumor groter wordt, kan heesheid ontstaan. De patiënt gaat zich dan ook verslikken; vooral na drinken ontstaan hinderlijke hoestbuien. Subglottische tumoren geven in een vroeg stadium vage hoestklachten. Over het algemeen komen de patiënten echter pas ter behandeling wanneer door ingroei in een stemband heesheid of door obstructie van de luchtweg stridor en dyspneu zijn ontstaan. 15.10

Speekselkliertumoren

In de grote en kleine speekselklieren kunnen tumoren voorkomen, die meestal van epitheliale oorsprong zijn. Voor speekselkliertumoren zijn geen specifieke risicofactoren bekend. Voor het voorkomen van tumoren in de verschillende speekselklieren geldt de verhouding glandula parotidea:glandula submandibularis:glandula sublingualis:kleine speekselklieren = 100:10:1:10. Van de in de speekselklieren gelegen tumoren blijkt in de glandula parotidea ongeveer 75%, in de glandula submandibularis ongeveer 65% en in de kleine speekselklieren ongeveer 50% benigne te zijn. Tumoren die uitgaan van de glandula sublingualis zijn nagenoeg altijd maligne. Een benigne tumor groeit langzaam en is soms jaren aanwezig, waarbij zwelling de enige klacht is. De meest voorkomende goedaardige speekselkliertumor is het pleiomorf adenoom. Snelle groei, fixatie aan de huid en de onderliggende structuren, pijn en uitval van een of meer takken van de nervus facialis in geval van een parotistumor, wijzen meestal op maligniteit. Afwezigheid van deze verschijnselen sluit maligniteit echter niet uit. De diagnose kan al op basis van een (echogeleide) punctie worden gesteld. Een open biopt is in eerste instantie niet geïndiceerd.

15

Hoofd-halstumoren

201

Speekselkliertumoren kunnen zowel lymfogeen, naar de halslymfeklieren, als hematogeen metastaseren. Een preauriculaire zwelling gaat niet altijd uit van de glandula parotidea. In de differentiaaldiagnostiek moet onder andere ook worden gedacht aan een masseterhypertrofie en een kaakcyste of -tumor. De primaire behandeling van zowel benigne als maligne speekselkliertumoren is chirurgisch, waarbij de nervus facialis in geval van een parotistumor wordt gespaard, wanneer de functie voorafgaand aan een behandeling ongestoord is. In geval van een maligniteit vindt op indicatie nabestraling plaats. 15.11

Metastasering

Plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-halsgebied metastaseren vrijwel uitsluitend via de lymfebanen naar de regionale lymfeklieren in de hals. De lymfeklierstations in de hals worden in niveaus ingedeeld. De kans op metastasen neemt toe met de grootte van de primaire tumor. Daarnaast zijn er verschillen in neiging tot metastasering per anatomische lokalisatie. Zo blijken onderlipcarcinomen slechts zelden uit te zaaien, terwijl hiervan bij mondbodem-, tong-, oro- en nasofarynxcarcinomen relatief vaak sprake is. Metastasering verloopt meestal volgens een bepaald patroon. De meeste mondholtetumoren metastaseren als eerste naar het submandibulaire en hoogjugulaire gebied. Orofarynxcarcinomen metastaseren als eerste naar het hoog- en midjugulaire gebied. Hoe dichter de primaire tumor de mediaanlijn nadert of is overschreden, des te groter is de kans op bilaterale of contralaterale halskliermetastasering. Voor het vaststellen van de aan- of afwezigheid van halslymfekliermetastasen wordt gebruikgemaakt van computertomografie (CT), kernspinresonantie (MRI), positronemissietomografie (PET) en/of echografie. Met een echogeleide punctie uit de lymfeklier kan weefsel voor cytologisch onderzoek worden verkregen. Bij bewezen lymfekliermetastasen worden deze in opzet curatief behandeld middels een halsklierdissectie of radiotherapie. Wanneer bij het diagnostisch onderzoek geen metastase in de hals kan worden aangetoond, maar de kans op de aanwezigheid van een metastase toch groter is dan 20% (zgn. occulte metastasen), worden de lymfeklieren electief behandeld. Wanneer na een electieve halsklierdissectie

202

Het Oncologie Formularium

bij histologisch onderzoek in het dissectiepreparaat alsnog lymfeklieren met metastasen worden aangetoond, is er een indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Het kan voorkomen dat een lymfekliermetastase in de hals het eerste symptoom van een maligne tumor in het hoofd-halsgebied is. Wanneer na fysisch onderzoek van het hoofd-halsgebied door de hoofd-halsoncoloog geen oorzaak voor de zwelling wordt gevonden, is een cytologische punctie het eerstvolgende onderzoek. Op basis van de cytologische uitslag kan gericht worden gezocht naar de primaire tumor. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met het gegeven dat de primaire tumor, in het bijzonder bij laag in de hals gelegen lymfekliermetastasen, ook buiten het hoofd-halsgebied kan zijn gelegen. Soms is er sprake van een metastase in een lymfeklier zonder dat de primaire tumor kan worden gediagnosticeerd. Een metastase van een onbekende primaire tumor komt voor bij 3 tot 5% van de patiënten met een maligne hoofd-halstumor. Een open biopt is pas dan geïndiceerd wanneer na herhaald cytologisch punctaat geen conclusieve diagnose is verkregen dan wel gedacht wordt aan een lymfoproliferatieve aandoening. 15.12

Herstel en kwaliteit van het leven

Naast het uiterlijk wordt de kwaliteit van het leven na een oncologische behandeling van een hoofd-halstumor bepaald door het herstel van belangrijke functies zoals spreken, eten, drinken, slikken en proeven. Bij de keuze van behandeling is de mogelijkheid tot herstel van groot belang. Naast primair tumorafhankelijke factoren, spelen leeftijd, levensverwachting en algehele conditie en de individuele wensen van de patiënt een belangrijke rol. Als bijvoorbeeld een operatie te mutilerend is, wordt tegenwoordig vaak (chemo)radiatie toegepast, met ook goede resultaten. 15.13

Toekomst

Behalve de stijging van het aantal patiënten – het aantal mondholtecarcinomen is bijvoorbeeld van 415 in 1989 gestegen naar 904 in 2007 – is de intensiteit van het zorgproces voor deze groep patiënten sterk toegenomen. Naast uitgebreidere diagnostiek, nieuwe reconstructieve technieken, intensieve radiotherapie- en chemotherapieschema’s, vragen de psychosociale begeleiding

15

Hoofd-halstumoren

203

van en de palliatieve zorg voor de patiënten aandacht. Dit proces van vernieuwen en verbeteren van de diagnostiek, de behandeling en de begeleiding is een van de kerntaken van een centrum voor hoofd-halsoncologie. De NWHHT-centra streven naar een maximale wachttijd van vier weken tussen het aanmelden van een nieuwe patiënt en de start van de behandeling. Door de hoofdhalsoncologische zorg te organiseren in zorgketens, is binnen de centra de laatste jaren een bevredigende logistiek bereikt. Uit epidemiologisch onderzoek wordt duidelijk dat een verdere stijging zal optreden in de incidentie van hoofd-halstumoren in het algemeen en van het mondholtecarcinoom in het bijzonder, omdat vooral onder de jeugd veel tabak en alcohol wordt gebruikt en de bevolking vergrijst.

Samenvatting kernpunten – De incidentie van hoofd-halstumoren in Nederland is jaarlijks ongeveer 2.700. – In 80% van de gevallen is sprake van een plaveiselcelcarcinoom. – Belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een hoofd-halscarcinoom is roken in combinatie met het gebruik van alcohol. – Jaarlijks is er sprake van een stijging van de incidentie met 3-5%, vooral door een stijging van het aantal mondholteen orofarynxcarcinomen. – Patiënten met een hoofd-halstumor worden behandeld in de door de NWHHT erkende hoofd-halscentra. – Een curatieve behandeling van een hoofd-halscarcinoom bestaat uit chirurgie en/of (chemo)radiatie. De kwaliteit van leven na de behandeling speelt hierbij een belangrijke rol. – Een palliatieve behandeling kan bestaan uit chemo- of radiotherapie. – Bij een vergrote lymfeklier in de hals zonder zichtbare slijmvliespathologie in mond- of keelholte, is een (echogeleide) cytologische punctie de eerste keus van diagnostiek. Een open biopt is pas dan geïndiceerd wanneer een herhaalde punctie niet heeft geleid tot een conclusieve diagnose dan wel wanneer gedacht wordt aan een lymfoproliferatieve aandoening.

204

Het Oncologie Formularium

– De overall survival van een maligniteit in het hoofd-halsgebied bedraagt in het algemeen 50-55%, maar is natuurlijk afhankelijk van stadiëring, specifieke sublocaties en rook- en drinkgewoonten.

16

Hersentumoren

Drs. M.H.M.E. Anten, prof. dr. C.M.F. Dirven en prof. dr. M.J. van den Bent 16.1

Gliomen

inleiding De gliomen vormen na metastasen van andere primaire tumoren de meest voorkomende intracerebrale tumoren bij volwassenen. Per jaar worden in Nederland ongeveer 1.000 tot 1.200 nieuwe gevallen vastgesteld. Deze tumoren gaan uit van het steunweefsel van de hersenen – glia – en worden benoemd naar het celtype waar ze van uitgaan: oligodendrogliomen (uitgaande van oligodendrocyten), astrocytomen (uitgaande van astrocyten) en ependymomen (uitgaande van ependymcellen). Daarnaast is er een categorie tumoren die karakteristieken van zowel astrocytomen als oligodendrogliomen hebben, deze worden gemengde tumoren ofwel oligo-astrocytomen genoemd. Naast deze indeling in soort (classificatie) is er een gradering van agressiviteit, die geassocieerd is met het biologische gedrag. Van oudsher worden de gliomen onderverdeeld in vier graden. Als graad I-tumoren worden de circumscripte tumoren beschouwd, die vaak te genezen zijn door een radicale resectie. De graad IItot IV-tumoren zijn de zogenaamde diffuse gliomen, die niet scherp afgegrensd zijn en waarvan in het algemeen geldt dat ze niet curatief te behandelen zijn. – Graad I: dit zijn de circumscripte tumoren, met name het pilocytair astrocytoom, een vaak cysteuze tumor die doorgaans op de kinderleeftijd optreedt (0-20 jaar). Voor deze tumor geldt dat indien radicaal geopereerd, de patiënt vaak genezen is (maar agressievere varianten komen voor).

206

Het Oncologie Formularium

– Graad II ofwel de diffuse laaggradige gliomen. De piekleeftijd van presentatie is tussen 25 en 45 jaar. – Graad III, de anaplastische gliomen: hierbij zijn er tekenen van hooggradigheid als toegenomen cellulariteit en anaplasie. Deze tumor wordt doorgaans tussen het 30e en 50e levensjaar vastgesteld. – Graad IV, het glioblastoma multiforme, dat als een astrocytaire tumor wordt beschouwd. Kenmerkend voor het glioblastoma multiforme is de aanwezigheid van endotheelproliferatie en/of necrose bij een astrocytaire tumor. De piekleeftijd van deze tumor ligt tussen de 40 en 70 jaar. Dit is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Voor de graad II- en graad III-tumoren geldt dat deze in de loop van de tijd de neiging hebben zich te ontwikkelen tot agressievere, hooggradigere tumoren (maligne dedifferentiatie). prognose De prognose van deze tumoren hangt af van tumortype en graad, van patiëntkarakteristieken en van factoren die geassocieerd zijn met de behandeling. Voor alle diffuse gliomen geldt dat een jongere leeftijd en een goede klinische toestand van de patiënt onafhankelijke prognostisch gunstige factoren zijn. Daardoor is het geven van een prognose bij individuele patiënten een lastige zaak die gemakkelijk verkeerd begrepen kan worden: het maakt veel verschil of een patiënt met een glioblastoom 45 jaar oud is en alleen een enkele epileptische aanval heeft gehad (tweejaarsoverleving meer dan 40%), of 73 jaar en halfzijdig verlamd is (mediane overleving enkele maanden). Ook de mate waarin de tumor verwijderd kon worden, lijkt van invloed te zijn op de prognose. De afgelopen jaren is veel inzicht ontstaan over de moleculaire afwijkingen bij gliomen. Helaas heeft dat op dit moment nog niet geleid tot betere, meer rationele behandelingen; wel is duidelijk dat een aantal van de moleculaire afwijkingen geassocieerd zijn met de prognose. Dat geldt vooral name voor het optreden van 1p/19q-verlies bij oligodendrogliomen, en het gemethyleerd zijn van de MGMT-promoter onafhankelijk van tumorgraad. Deze parameters worden bij het plannen van de behandelstrategie nogal eens gebruikt.

16

Tabel 1

Hersentumoren

207

Hersentumoren, prognose

tumortype

piekleeftijd

gemiddelde overleving

tweejaarsoverleving

vijfjaarsoverleving

astrocytoom graad II

25-45 jaar

5 jaar

80%

65%

oligodendroglioom graad II

25-45 jaar

8 jaar

94%

72%

anaplastisch oligodendroglioom met 1p/19qverlies*

30-49 jaar

6-7 jaar

anaplastisch astrocytoom

30-49 jaar

3-4 jaar

anaplastisch oligoastrocytoom

30-49 jaar

2-3 jaar

glioblastoma multiforme

45-70 jaar

12-15 maanden

25%

10%

*

Gecombineerd verlies van de lange arm van chromosoom 1 en de korte arm van chromosoom 19 (gecombineerd 1p/19q-verlies): vooral bij graad II- en graad III-oligodendrogliomen.

diagnostiek Vrijwel alle hersentumoren worden in eerste instantie middels een CT- of MRI-scan gediagnosticeerd. Vooral de MRI-scan is zeer gevoelig voor het opsporen van hersentumoren, en is vandaag de dag de afbeeldingsmodaliteit van voorkeur. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld op basis van de bevindingen bij histologisch onderzoek van de tumor, waarvoor het nemen van een biopt of een resectie noodzakelijk is. Hoewel er duidelijke criteria zijn om een onderscheid te maken tussen de verschillende typen en graderingen van de diffuse gliomen, zijn deze criteria uiteindelijk toch subjectief. Mede door het ontbreken van markers die een onderscheid kunnen maken tussen de verschillende typen (classificatie) en doordat er zeker in de gra-

208

Het Oncologie Formularium

dering sprake is van een continuüm, is er een belangrijke interobservervariatie tussen de verschillende pathologen. Dit betreft met name de graad II- en graad III-tumoren. De rol van moleculaire diagnostiek is nog steeds beperkt. Bij oligodendrogliale tumoren wordt doorgaans de 1p/19q-status bepaald; dit heeft overwegend prognostische betekenis en indien beide allelen afwezig zijn, is er een bijna 100% kans op een gunstige respons op chemotherapie. behandeling Er is een groot verschil in prognose tussen de laaggradige gliomen en de hooggradige gliomen, vooral waar het om het glioblastoma multiforme gaat. Door het niet-curatieve karakter van de behandeling ligt vooral bij de tumoren met een betere prognose de nadruk veelal op (behoud van) kwaliteit van leven. Bij de laaggradige tumoren zijn er van oudsher aanwijzingen dat vroege behandeling (vooral met radiotherapie) aanleiding geeft tot doorgaans milde klachten van concentratiestoornissen en geheugenstoornissen. Of deze klachten werkelijk het gevolg van de behandeling zijn is echter nog steeds onduidelijk. Zowel het hebben van een hersentumor als het gebruik van anti-epileptica is eveneens geassocieerd met cognitieve stoornissen, en het is bij de individuele patiënt met deze klachten doorgaans onduidelijk welke factor het meest een rol speelt bij het ontstaan van deze klachten. Mede door deze klachten keren de meeste hersentumorpatiënten niet terug op hun oude niveau van functioneren (wat vaak in de werksfeer aanwijsbaar is). Uiteraard hebben alle behandelingen bijwerkingen, waarbij vooral complicaties van neurochirurgie voor het functioneren van de patiënt grote consequenties kunnen hebben (vooral bij een preoperatief vrijwel asymptomatische patiënt, zoals de patiënt met alleen epilepsie). De keus voor de behandeling is ingegeven door de verwachte prognose enerzijds, en zorgen om mogelijke nadelig effecten van behandeling anderzijds. Vanuit deze optiek behoeven hooggradige tumoren altijd en zonder uitstel behandeling, terwijl bij vermoeden van een laaggradige tumor een actief vervolgbeleid en uitgestelde behandeling op zijn plaats kan zijn. Voor dit laatste komen eigenlijk alleen relatief jonge patiënten met epilepsie die goed onder controle is in aanmerking. De behandeling is afhankelijk van het type en gradering van de tumor, van de leeftijd en de klinische toestand van de patiënt, en

16

Hersentumoren

209

meer in het algemeen van de verwachte prognose van de patiënt. Voordat behandeling kan worden ingesteld, moet een histologische diagnose worden verkregen. 16.2

Glioblastomen

primaire glioblastomen De overleving van glioblastoompatiënten is beter indien zij eerst een resectie hebben ondergaan (i.t.t. alleen een biopsie). Daarom dient gestreefd te worden naar een zo uitgebreid mogelijke resectie als dat veilig mogelijk is. Omdat neurochirurgen soms verschillen in inzicht en mogelijkheden tot een uitgebreide resectie, kan een tweede mening met betrekking tot de mogelijkheid van een resectie soms zinnig zijn. Van oudsher worden deze tumoren daarna behandeld met radiotherapie. Uit recent onderzoek is gebleken dat het behandelresultaat wordt verbeterd indien aan de radiotherapie chemotherapie wordt toegevoegd (temozolomide, dat oraal kan worden toegediend). Bij deze behandeling krijgen patiënten dagelijks temozolomide gedurende de gehele periode met radiotherapie, en daarna nog eens zes adjuvante kuren met temozolomide (kuren van 5 dagen een keer per 4 weken). In deze periode krijgen ze ook antibiotische profylaxe tegen Pneumocystis carinii (doorgaans 960 mg co-trimoxazol, 3×/week). In een klinisch onderzoek is gebleken dat een deel van de tumoren geen resistentie hebben tegen alkylerende en methylerende chemotherapie doordat een stuk DNA niet tot expressie kan worden gebracht (door zogenaamde methylering van het MGMTpromotergen). Deze patiënten lijken meer winst te hebben van gecombineerde chemoradiotherapie. Het is op dit moment onduidelijk of de gecombineerde behandeling ook een beter resultaat oplevert voor de patiënten zonder deze methylering van het MGMT-gen. Analyse van dit gen vindt momenteel wel in studieverband plaats, maar is nog niet geïntroduceerd in de kliniek omdat de bepaling lastig is, en het op dit moment niet zeker is dat het bij de patiënten zonder het gemethyleerde MGMT-gen inderdaad niet zinvol is om temozolomide aan de behandeling toe te voegen. Deze gecombineerde chemoradiotherapie is een intensieve behandeling. Voor een deel van de patiënten met een mindere prognose (oudere patiënten, in een minder goede klinische conditie, met alleen een biopt) levert deze behandeling relatief weinig voordeel op. Het was al langer gebruik in veel centra

210

Het Oncologie Formularium

om deze categorie patiënten met een korter schema (en een hogere dosis radiotherapie per keer) te behandelen. Een fenomeen dat nogal eens wordt gezien na gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide is het optreden van pseudoprogressie. Hiermee worden bedoeld toegenomen aankleuring en oedeem direct na de radiotherapie. Dit berust niet op tumorprogressie en neemt doorgaans ook zonder verdere behandeling weer af; soms is operatie nodig. recidief glioblastomen Indien de tumor recidiveert na chemoradiotherapie met temozolomide, zijn de opties beperkt. Opnieuw chemotherapie is te overwegen, zelfs met temozolomide indien het recidief na een wat langer interval (meer dan 3 maanden) na het staken van de temozolomide-chemotherapie optreedt. Vaak worden dan zogenaamde dose-dense schema’s gebruikt, maar het is op dit moment onduidelijk of deze schema’s superieur zijn aan het standaard dag 1-5 elke-vier-wekenschema. Een Engels onderzoek liet geen beter resultaat van deze dose-dense schema’s zien ten opzichte van meer conventionele temozolomideschema’s. Ook lomustine of het PCV-combinatieschema (procarbazine oraal dag 8 t/m 21, lomustine oraal op dag 1 en vincristine intraveneus op dag 8 en 29, kuur 1×/6 weken) kan in deze setting worden gebruikt. Hiermee is 20-25% van de patiënten na zes maanden nog vrij van progressie, wat wijst op een beperkte activiteit van deze middelen in deze situatie. Indien het niet om een zeer grote laesie gaat en er een wat langer interval is met de bestraling, is ook re-irradiatie soms een mogelijkheid. Heroperatie is vooral zinnig indien er een duidelijk massaeffect is en er een vervolgbehandeling gegeven kan worden. 16.2.1 graad iii-tumoren Anaplastische astrocytomen Primaire anaplastische astrocytomen De standaardbehandeling van deze tumoren bestaat uit radiotherapie tot een dosis van 60 Gy, waarbij vaak een iets lagere dagdosis (*1,8 Gy) wordt genomen dan bij glioblastomen, gezien de betere prognose van de patiënten. Of deze patiënten ook baat hebben bij gecombineerde chemoradiotherapie met temozolo-

16

Hersentumoren

211

mide is momenteel onduidelijk, en wordt onderzocht in een lopende studie. In sommige centra wordt deze behandeling echter reeds bij graad III-tumoren toegepast. Recidief anaplastische astrocytomen Uit onderzoek is gebleken dat recidief anaplastische astrocytomen gevoeliger zijn voor temozolomide-chemotherapie dan glioblastomen. Met deze behandeling is ongeveer 45% van de patiënten nog vrij van progressie na zes maanden. Ook heroperatie en re-irradiatie zijn te overwegen in recidief setting; daar er over het algemeen meer tijd verstreken is tussen de initiële behandeling en het recidief zijn er vaak meer behandelmogelijkheden in vergelijking met een recidief glioblastoom. Anaplastische oligodendrogliomen Primaire anaplastische oligodendrogliomen Hoewel relatief zeldzaam hebben deze tumoren de afgelopen tijd veel aandacht gekregen door hun relatief goede gevoeligheid voor chemotherapie. Uit onderzoek is gebleken dat deze gevoeligheid voornamelijk terug te voeren is op de tumoren met het gecombineerde 1p/19q-verlies. Indien dit verlies aanwezig is, reageert zo’n 90-100% van de tumoren gunstig op chemotherapie, met een mediane responsduur van twaalf tot achttien maanden. Ook blijkt de groep tumoren met dit gecombineerde 1p/19qverlies het veel beter te doen na behandeling met radiotherapie. De mediane overleving in deze groep tumoren is meer dan zeven jaar. Gezien deze lange overleving zijn eventuele langetermijneffecten van de behandeling voor de patiënt relevant, zoals door radiotherapie veroorzaakte late schade aan de hersenen. Uit onderzoek is gebleken dat vroege chemotherapie (i.e. in aansluiting op de radiotherapie en in tegenstelling tot chemotherapie ten tijde van een recidief) het behandelresultaat niet verbetert. Chemoradiotherapie met temozolomide is in deze groep tumoren nog niet onderzocht. Er zijn maar weinig studies die gericht de beste behandeling van deze subgroep tumoren hebben onderzocht. Mede daardoor zijn er thans sterk uiteenlopende behandelstrategieën van nieuw gediagnosticeerde tumoren: alleen radiotherapie, alleen chemotherapie, en chemoradiotherapie.

212

Het Oncologie Formularium

Recidief anaplastische oligodendrogliomen Door het relatief minder agressieve karakter van deze tumoren zijn er meer behandelmogelijkheden, en een veel gevolgde strategie is deze zoveel mogelijk sequentieel in te zetten, dat wil zeggen geen combinatiebehandelingen te geven. Re-irradiatie, tweedelijns chemotherapie en meerdere operaties zijn bij deze patiënten onderdeel van de behandelstrategie, zolang de klinische conditie van de patiënt dat acceptabel maakt. 16.2.2 laaggradige gliomen Inleiding Van deze categorie tumoren is bekend dat ze vooral bij jonge patiënten (< 40-50 jaar) die in een goede klinische toestand zijn (d.w.z. met alleen epilepsie) een indolent beloop kunnen hebben, en groei maar langzaam optreedt. Vanouds zijn er bij deze tumoren voorstanders van een wait-and-see beleid, waarbij de patiënt vervolgd wordt en op gezette tijden gecontroleerd wordt (inclusief MRI-scan). Een dergelijk afwachtend beleid is niet geschikt voor patiënten met focale uitvalsverschijnselen, gestegen intracraniële druk of cognitieve verschijnselen. Ook bij aanwezigheid van niet goed te controleren en invaliderende epilepsie is behandeling te overwegen. Indien een afwachtend beleid wordt ingesteld, is verwijzing naar een centrum met expertise te overwegen. Controles moeten in principe levenslang worden gecontinueerd, ook indien de tumor gedurende langere tijd stabiel blijft. Bij een afwachtend beleid wordt behandeling ingesteld indien zich uitval voordoet of een evidente groei op de MRI-scan plaatsvindt. De laatste jaren zijn er meer berichten die suggereren dat er winst is te behalen indien in een vroeg stadium een uitgebreide resectie wordt verricht. Een voorwaarde is wel dat dit met een minimale kans op morbiditeit gebeurt en dat een uitgebreide resectie (> 90-95% van de tumor) haalbaar is. Met specifieke technieken (functionele MRI, wakkere schedeloperaties met intraoperatieve monitoring) zijn thans resecties ook in functioneel belangrijke gebieden vaak mogelijk. Ook hiervoor geldt dat in bepaalde centra hiermee expertise is opgebouwd, en dat second opinions in gespecialiseerde centra zinvol kunnen zijn. Radiotherapie Radiotherapie is gebleken effectief te zijn bij laaggradige glio-

16

Hersentumoren

213

men. Een relatief lage dosis (45-50 Gy gegeven in fracties van 1,8 Gy) is even effectief gebleken als een hogere dosis (60-65 Gy). Men is van oudsher terughoudend om radiotherapie te geven aan hersentumorpatiënten met een relatief gunstige prognose, uit zorg om late cognitieve schade die door de radiotherapie zou kunnen worden geïnduceerd. Of die zorg terecht is, is nog steeds onduidelijk, feit is dat radiotherapie zeker late effecten kan induceren, maar ook het hebben van een hersentumor op zich en het gebruik van medicijnen tegen epilepsie lijken geassocieerd te zijn met cognitieve stoornissen. Het is daarom gebruikelijk om bij jonge patiënten die alleen epilepsie hebben radiotherapie achter de hand te houden, en pas te geven bij progressie van de ziekte, ook als ze vroeg geopereerd zijn. Chemotherapie Er zijn nog relatief weinig gegevens over de effectiviteit van chemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde laaggradige gliomen, vooral in vergelijking met radiotherapie. Chemotherapie is vooral effectief bij laaggradige oligodendrogliomen, maar de plaats is nog niet uitgekristalliseerd en is de vraagsteling van lopend onderzoek. De meest gebruikte cytostatica bij laaggradige gliomen zijn temozolomide en het zogenaamde PCV-combinatieschema. 16.2.3 veel gebruikte middelen en bijwerkingen Temozolomide Oraal cytostaticum, dat gedoseerd wordt aan de hand van het lichaamsoppervlak. Er zijn verschillende schema’s in gebruik, variërend van dag 1-5 elke vier weken tot continue dagelijkse doseringen met een relatief lage dagdosis maar hoge totale dosisintensiteit, maar ook temozolomide bij chemoradiotherapie: 6-7 weken dagelijks gedurende de radiotherapie. PCV-chemotherapie, lomustine Zowel het single agent lomustine (of CCNU) als het combinatieschema PCV (procarbazine, CCNU en vincristine) wordt gebruikt bij recidief hersentumoren. Lomustine wordt gegeven in kuren van zes weken, omdat pas na zes weken het beenmerg is hersteld van dit middel. Daarom wordt ook het PCV-schema in kuren van zes weken gegeven.

214

Het Oncologie Formularium

16.3

Hersenmetastasen

inleiding Vrijwel elke tumor kan uitzaaien naar het centrale zenuwstelsel, maar sommige tumoren hebben hiervoor een duidelijke predilectie: 55-75% van de hersenmetastasen is afkomstig van longcarcinomen, mammacarcinomen en melanomen. Opmerkelijk genoeg blijft bij 5-10% de primaire tumor onbekend. Bij radiologisch onderzoek blijkt bijna de helft van de patiënten met hersenmetastasen een enkelvoudige metastase te hebben. Bij driekwart van de patiënten is op het moment van het vaststellen van de hersenmetastase sprake van manifeste gedissemineerde ziekte elders in het lichaam. De meest voorkomende verschijnselen zijn hoofdpijn (25-50%), geheugen- en gedragsstoornissen (25-35%), epileptische insulten (15%), loopstoornissen (10-20%) en focale uitval (15-30%). Ongeveer 75% van de patiënten heeft hogere cerebrale functiestoornissen. De helft heeft in meer of mindere mate focale zwakte, waarvan de patiënt zich overigens niet altijd bewust is. Sensibele en visuele stoornissen zijn relatief zeldzaam. Slechts 25% van de patiënten heeft papiloedeem. Er is geen klassiek klinisch syndroom en het ontbreken van hoofdpijn, focale neurologische afwijkingen of papiloedeem sluiten een hersenmetastase zeker niet uit. Hersenmetastasen komen meestal voor bij patiënten met een bekende primaire tumor. Juist bij deze patiënten moet daarom snel aanvullende diagnostiek verricht worden bij klachten die kunnen wijzen op een hersenmetastase. Dit geldt bijvoorbeeld voor elke vorm van hoofdpijn bij een patiënt met een gemetastaseerde ziekte. Gebleken is dat bij 15-20% van patiënten met kanker en hoofdpijnklachten sprake is van hersenmetastasen. Patiënten met gemetastaseerde solide tumoren en focale centrale zenuwstelselverschijnselen hebben een a-priorikans op hersenmetastasen van meer dan 90%. De verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut in de loop van dagen tot weken. Bij 25% is de presentatie acuut, met epileptische insulten of met acute uitval passend bij een herseninfarct (soms zelfs passagère, zogenaamde transient tumor attacks). Bij ongeveer 5% is overigens werkelijk sprake van een vasculair incident in de vorm van een bloeding in een me-

16

Hersentumoren

215

tastase. Bij 5-10% zijn de metastasen asymptomatisch en worden deze bij toeval aangetoond tijdens screeningsonderzoek of onderzoek om andere redenen. 16.3.1 diagnostiek Neuroradiologische diagnostiek Een MRI-scan met gadolinium is het onderzoek van voorkeur voor het aantonen van hersenmetastasen. Indien deze niet beschikbaar is kan een CT-scan worden vervaardigd; deze moet altijd met en zonder contrast gemaakt worden teneinde metastasen met voldoende zekerheid aan te tonen. Een negatieve CTscan bij een patiënt met verschijnselen van een focale centrale zenuwstelsellaesie sluit hersenmetastasen niet uit en rechtvaardigt een MRI-scan. Kleinere maar desalniettemin klinisch relevante hersenmetastasen in de hersenstam en het cerebellum kunnen met een CT gemakkelijk worden gemist. Indien er geen primaire maligniteit bekend is, wordt het onderzoek vooral bepaald door tumoren die duidelijke behandelconsequenties hebben. 16.3.2 behandeling Inleiding De behandeling van een patiënt met hersenmetastasen (HM) is palliatief: in het algemeen is de kanker ongeneeslijk geworden omdat deze gemetastaseerd is. Het doel van de behandeling is gericht op een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven. Daaronder wordt verstaan: een zo lang mogelijke periode van ADL-zelfstandigheid met zo weinig mogelijk handicaps. De therapie moet weinig bijwerkingen en aanvaardbare risico’s hebben en niet te veel tijd in beslag nemen. Bij patiënten met een beperkte prognose wordt dan ook vaak gekozen voor een kort schema radiotherapie op de hersenen. De mediane overleving van onbehandelde patiënten is één maand, met corticosteroïden twee maanden en na behandeling met totale schedelbestraling drie tot zes maanden. Chirurgische extirpatie van een solitaire HM, gevolgd door totale schedelbestraling, verlengt de mediane overleving tot zes tot twaalf maanden bij geselecteerde patiënten. Het effect van behandeling met stereotactische radiotherapie of radiochirurgie is vergelijkbaar met dat van chirurgische resectie.

216

Het Oncologie Formularium

RPA-klassen De Amerikaanse Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) heeft een praktisch goed bruikbare prognostische classificatie (RPA-classification) voor hersenmetastasen opgesteld, die kan helpen om rationele therapeutische beslissingen te maken, gebaseerd op de prognose van de patiënt. De patiënten worden ingedeeld in drie klassen, afhankelijk van leeftijd, Karnofsky Performance Score en systemische tumoractiviteit: Klasse I Karnofsky ≥ 70, leeftijd < 65 jaar Geen extracraniale metastasen, primaire tumor onder controle Mediane overleving: 7,1 maanden Klasse II Alle patiënten die niet in klasse I en III vallen (dus karnofsky ≥ 70) Mediane overleving: 4,2 maanden Klasse III Alle patiënten met karnofsky < 70 Mediane overleving: 2,3 maanden Tabel 2

Karnofsky Performance Scale (KPS)

score 100

normaal, geen klachten, geen aanwijzingen voor ziekte

90

in staat tot normale activiteit, geringe verschijnselen

80

normale activiteit met inspanning, enige verschijnselen

70

ADL-zelfstandig, niet in staat tot normale activiteit

60

heeft soms hulp nodig, goed zelfredzaam

50

heeft veel hulp nodig en frequente medische verzorging

40

invalide, speciale hulp en zorg nodig

30

ernstig invalide, opgenomen in ziekenhuis, geen onmiddellijke levensbedreiging

20

erg ziek, actieve ondersteunende behandeling nodig

10

moribund, snel progressieve fatale processen

16

Hersentumoren

217

De klasse III-patiënten worden vaak alleen ondersteunend behandeld; radiotherapie zal in deze groep doorgaans slechts een beperkte winst opleveren. Wel is het de moeite waard om te kijken of deze patiënten functioneel verbeteren op dexamethason; als dat zo is, is behandeling alsnog te overwegen. De patiënten uit klasse I worden actief behandeld en zijn goede kandidaten voor stereotactische radiotherapie of radiochirurgie of eventueel chirurgische extirpatie van hersenmetastasen die te groot zijn voor bestraling (> 3,5 cm). Dit zal ook gelden voor veel patiënten uit klasse II, maar een individuele beoordeling in teamverband blijft noodzakelijk. Radiotherapie (totale schedelbestraling) Uitwendige radiotherapie op de schedelinhoud (totale schedelbestraling) is de therapie van keuze bij de meeste patiënten met multipele hersenmetastasen. Het doel van radiotherapie is optimale palliatie. Totale schedelbestraling wordt uitgevoerd met een lineaire versneller. Het te bestralen volume bestaat uit de gehele schedelinhoud inclusief de basale meningen. In de praktijk wordt een diversiteit aan bestralingsschema’s toegepast, variërend van 5 × 4 Gy tot 25 × 2 Gy. Er is geen duidelijk verschil in effectiviteit of toxiciteit aangetoond tussen deze fractioneringsschema’s, zodat in het algemeen een kort schema gegeven wordt. Zeker voor patiënten met een korte levensverwachting is een korte serie bestralingen geïndiceerd, bijvoorbeeld 5 × 4 Gy in één week. Asymptomatische hersenmetastasen worden frequent gevonden bij patiënten met melanoom, niercelcarcinoom en kleincellig longcarcinoom bij wie een CT of MRI van de hersenen wordt gemaakt als onderdeel van de stadiëring, al dan niet in studieverband. Het valt te overwegen om deze hersenmetastasen pas te behandelen indien deze symptomatisch zijn geworden, een overweging die mede afhankelijk is van de inschatting dat deze symptomatisch zullen worden. Belangrijk is dat dit een palliatieve behandeling is, en een patiënt met hersenmetastasen die nu geen klachten heeft zal dus geen palliatie ondervinden. Profylactische schedelbestraling ter voorkoming van symptomatische hersenmetastasering wordt toegepast bij patiënten met kleincellig bronchuscarcinoom, met limited disease complete remissie na chemotherapie. Ook wordt het toegepast bij patiënten met extended disease met een goede respons op chemothera-

218

Het Oncologie Formularium

pie. Profylactische schedelbestraling vermindert de incidentie van symptomatische cerebrale metastasering en heeft een geringe gunstige invloed op de ziektevrije en totale overleving. Stereotactische radiochirurgie/stereotactische radiotherapie (SRC/SRT) SRC/SRT is een aparte bestralingsmodaliteit, te vergelijken met chirurgie, die de afgelopen jaren een grote vlucht heeft genomen. Tegenwoordig worden solitaire hersenmetastasen primair met deze methode behandeld. De vanuit technisch oogpunt meer geavanceerde behandeling is minder belastend dan een chirurgische extirpatie. De stereotactische behandeling kan namelijk poliklinisch in één sessie worden uitgevoerd zonder mortaliteit en operatierisico’s, terwijl de chirurgische behandeling een opname van drie tot vijf dagen betekent en een intrinsieke chirurgische mortaliteit en morbiditeit heeft. In deze discussie speelde de regionale beschikbaarheid van de apparatuur voor stereotactische radiotherapie/radiochirurgie een rol. In het algemeen kan gesteld worden dat hoewel er geen vergelijkende studies zijn verricht, deze radiochirurgische behandelingen als even effectief gelden als chirurgie. Na neurochirurgische resectie van een metastase is er een indicatie tot postoperatieve radiotherapie op de gehele schedelinhoud in verband met het risico op tumorverspreiding. Er wordt onderscheid gemaakt in stereotactische radiochirurgie (SRC: eenmalige hoge bestralingsdosis via een stereotactische aflevering met een precisie beter dan 1 mm) en stereotactische radiotherapie (SRT: gefractioneerde stereotactische bestraling met een afleveringsnauwkeurigheid van ongeveer 2 mm en geïndiceerd voor tumoren met een diameter groter dan bijvoorbeeld 25-30 mm). SRC/SRT is een geaccepteerde behandelmodaliteit voor de primaire of recidiefbehandeling van patiënten met een beperkt aantal (1-4) hersenmetastasen van solide tumoren met een diameter tot maximaal 3,5 cm. De eenmalige behandeling van laesies wordt over het algemeen aangeduid met de term radiochirurgie; gefractioneerde behandeling met de term stereotactische radiotherapie. Deze techniek kan worden uitgevoerd met een lineaire versneller of met de gamma knife; er is geen wezenlijk verschil in effect tussen deze modaliteiten. Echter, in tegenstelling tot bij bestraling met een gamma knife is bij bestraling met een lineaire ver-

16

Hersentumoren

219

sneller fractionering mogelijk. Bij deze bestralingstechnieken wordt een eenmalige bestralingsdosis in de orde van 18-25 Gy toegediend op de hersenmetastase(n). Neurochirurgie Door de ontwikkeling van de stereotactische radiochirurgie/radiotherapie is er minder plaats voor de neurochirurgische behandeling van hersenmetastasen. Er is een indicatie voor neurochirurgische behandeling indien er geen histologische diagnose van de primaire tumor is gesteld en er elders geen voor diagnostiek gemakkelijk te bereiken tumorlokalisatie aanwezig is. Indien er wel histologie bekend is, maar getwijfeld wordt over de aard van de laesie, bestaat er eveneens een indicatie voor neurochirurgie. In de praktijk speelt dit vooral bij een lang interval tussen de behandeling van de primaire tumor en het manifest worden van de hersenmetastase. Hoewel dit per tumor kan verschillen, wordt in het algemeen een periode van vijf jaar aangehouden. Daarnaast is er een plaats voor chirurgie indien geen stereotactische bestralingsfaciliteit aanwezig is. Bij solitaire hersenmetastasen, waarbij de tumorhistologie wel bekend is, wordt de keuze tussen chirurgie en radiochirurgie bepaald door de grootte van de hersenmetastasen en het massaeffect. Tumoren tot een doorsnede tot 3,5 cm komen in aanmerking voor radiochirurgie, daarboven is chirurgie geïndiceerd. Daarnaast is met radiochirurgie geen snelle afname van massaeffect of uitval te verwachten; als dat het geval is, is chirurgie ook te overwegen. De rol van neurochirurgische behandeling bij multipele hersenmetastasen is beperkt. Er kan een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen bestaan bij de behandeling van hydrocefalus, door het verrichten van een derde ventriculostomie of, indien dit niet mogelijk is, een permanente liquordrainage. Ook kan het soms klinisch zinvol zijn om een grote metastase te extirperen, maar dit is een zeldzaamheid. Chemotherapie De voornaamste factor die een rol speelt bij de effectiviteit van chemotherapie bij hersenmetastasen is de gevoeligheid van de tumorsoort voor chemotherapie. Vaak wordt aangenomen dat de bloed-hersenbarrière (BHB) hiervoor een bepalende factor is. Hoewel de rol van de BHB nog steeds niet geheel duidelijk is, is er bij macroscopische hersenmetastasen een zodanige verstoring

220

Het Oncologie Formularium

van de BHB dat deze geen relevante barrière is voor chemotherapie. Verschillende studies hebben aangetoond dat de gevoeligheid van hersenmetastasen voor chemotherapie niet essentieel anders is dan die van metastasen op andere plaatsen in het lichaam. Kiemceltumoren, het kleincellig longcarcinoom en het mammacarcinoom worden beschouwd als chemosensitieve tumoren. Primaire chemotherapie van hersenmetastasen wordt toegepast bij patiënten met hersenmetastasen van het kleincellig longcarcinoom en progressieve ziekte buiten het centrale zenuwstelsel die nog niet eerder zijn behandeld met chemotherapie. De beslissing om hersenmetastasen van kiemceltumoren en mammacarcinomen met chemotherapie te behandelen wordt genomen in overleg met de medisch oncoloog. recidief hersenmetastasen De meeste recidieven ontstaan binnen zes maanden na de initiële therapie van de hersenmetastase. De behandeling van de recidieven is controversieel, en sterk afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt. Patiënten met een aanvankelijke respons op radiotherapie kunnen opnieuw bestraald worden, maar de responskans is aanmerkelijk lager dan na de eerste behandeling. Bij recidief hersenmetastasen na eerdere radiotherapie op de gehele schedelinhoud kan zowel herhaalde schedelbestraling als stereotactische radiotherapie of radiochirurgie worden overwogen. De mogelijkheid tot re-irradiatie van de gehele schedelinhoud is afhankelijk van de eerder toegediende bestralingsdosis en het interval tussen de eerste bestraling en de neurologische progressie. In het algemeen wordt een minimaal interval van zes tot twaalf maanden tussen beide bestralingen gehanteerd. De kans op lokale tumorcontrole na re-irradiatie op de gehele schedelinhoud is echter klein. Bij nieuwe hersenmetastasen na eerdere stereotactische radiotherapie/radiochirurgie kan zowel herhaalde stereotactische radiotherapie/radiochirurgie alsook conventionele schedelbestraling worden overwogen. Bij het lokale recidief binnen het veld van de stereotactische radiotherapie/radiochirurgie kan ook een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen gesteld worden, mits de patiënt in goede klinische conditie verkeert.

16

Hersentumoren

221

Ook chemotherapie is te overwegen, vooral bij recidief hersenmetastasen na totale schedelbestraling van chemotherapiegevoelige tumoren (bijvoorbeeld mammacarcinoom). 16.4

Meningeomen

inleiding In tegenstelling tot wat vaak wordt aangenomen, gaan meningeomen uit van cellen van de arachnoïdale villi, en niet van de dura mater. Dit verklaart ook de (zeldzamere) intraventriculaire (in de ventrikels) lokalisatie. De meeste meningeomen zijn echter gelokaliseerd aan de dura. Meningeomen zijn, na gliomen en metastasen, de meest voorkomende intracraniale tumoren. Ze vormen 20% van de primaire intracraniale tumoren. De incidentie is ongeveer 2,6 per 100.000 per jaar. Meestal treden ze op tussen het 40e en 70e levensjaar, met een piekincidentie voor mannen in de zesde decade, en voor vrouwen in de zevende decade. De incidentie bij obductie bedraagt ongeveer 1-2%. De prevalentie van asymptomatische meningeomen neemt toe met de leeftijd (met een piek boven 80 jaar). De enig bekende externe risicofactor voor het ontstaan van meningeomen is ioniserende straling; meningeomen kunnen zelfs tot tien à twintig jaar na lage dosis bestraling optreden. Meningeomen komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (verhouding 2 à 3:1). Het voorkomen is verhoogd bij vrouwen met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Meningeomen hebben de neiging om gedurende de zwangerschap te groeien, waarschijnlijk door de aanwezigheid van receptoren voor steroïdhormonen, zoals progesteron, androgeen en oestrogeen. Meer dan de helft van de meningeomen toont ‘loss of heterozygosity’ of deleties van de lange arm van chromosoom 22. Dit deel van het chromosoom bevat het gen voor neurofibromatose type 2, een ziekte met een verhoogde incidentie van meningeomen. Verlies van 14q wordt vaak aangetroffen in maligne meningeomen. indeling Een indeling die behulpzaam is bij de bepaling van de prognose

222

Het Oncologie Formularium

is de WHO-classificatie. Deze onderscheidt, op basis van strikte criteria, drie vormen: typische, atypische en anaplastische of maligne meningeomen (zie tabel 3). Tabel 3

WHO-gradering

type

WHO-gradering

frequentie van voorkomen (%)

typisch

1

94

atypisch

2

5

anaplastisch (maligne)

3

1

Het onderscheid tussen een meningeoom van WHO-graad 1 en graad 2 wordt gemaakt op basis van histopathologische kenmerken. Van een atypisch meningeoom is sprake indien er te veel mitosen worden gezien (4 of meer per gezichtsveld/1,6 mm2). Een meningeoom wordt maligne genoemd indien de mitosenactiviteit nog hoger is dan bij atypische meningeomen (20 of meer mitosen per gezichtsveld/1,6 mm2). klinische verschijnselen en diagnostiek Veel meningeomen zijn asymptomatisch en worden bij ‘toeval’ ontdekt bij beeldvormend onderzoek. Als een meningeoom wel klachten geeft, is dat meestal een focale of gegeneraliseerde epileptische aanval of langzaam progressieve neurologische uitvalsverschijnselen. Deze laatste hangen sterk samen met de lokalisatie van het meningeoom. De diagnose wordt doorgaans al aannemelijk door het CT- of MRI-onderzoek: vaak is een typisch beeld zichtbaar van een glad begrensde tumor, die een nauwe relatie vertoont met durale structuren (schedelbasis, falx, convexiteit van de schedel) en die na toediening van intraveneus contrast fel en vrij egaal aankleurt. 16.4.1 behandeling Inleiding De behandeling van meningeomen is in principe neurochirurgisch. Belangrijk is dat meningeomen in de overgrote meerderheid van de gevallen goedaardig zijn. Studies naar het natuurlijk beloop van meningeomen tonen dat zij vaak langzaam of niet/

16

Hersentumoren

223

nauwelijks groeien. Bij asymptomatische patiënten is het dikwijls gerechtvaardigd af te wachten en beeldvormend onderzoek te herhalen na een half tot één jaar om het biologische gedrag vast te leggen voordat een beslissing wordt genomen over de noodzaak van behandeling. Symptomatische meningeomen of meningeomen die bij beeldvormend onderzoek groei vertonen, de hersenen infiltreren of veel omgevend hersenoedeem veroorzaken, dienen te worden verwijderd. Hierbij wordt een totale resectie nagestreefd. Indien totaal verwijderd is de patiënt genezen, maar dat lukt lang niet altijd. De mogelijkheid van een totale resectie hangt vooral mede af van de lokalisatie van het meningeoom, en de inschatting van de risico’s op morbiditeit en mortaliteit. Vooral bij aan de schedelbasis gelegen meningeomen, die vaak een nauwe relatie hebben met essentiële vaat- of zenuwstructuren, kan bewust gekozen worden voor een partiële resectie om uitval te voorkomen. Eventuele achterblijvende tumordelen kunnen daarna of bij optreden van groei aanvullend bestraald worden. In geselecteerde gevallen met kleine restafwijkingen kan gekozen worden voor een stereotactische bestraling met één tot drie hooggedoseerde fracties. Bij meningeomen van de opticusschede (in de canalis opticus) wordt vaak afgewacht zolang er nog significante visus aanwezig is. Complicaties De chirurgische complicaties zijn veelal gerelateerd aan de lokalisatie van het meningeoom: veneuze of arteriële infarcering en hersenzenuwuitval. De chirurgische mortaliteit wisselt in de literatuur van 1-14%. Bijdragende factoren zijn een slechte preoperatieve algehele conditie, ernstige hersencompressie, hoge leeftijd en incomplete tumorresectie. Met name oudere patiënten hebben een fors verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Prognose Na resectie hebben patiënten met benigne meningeomen een gunstige prognose (progressievrije vijfjaarsoverleving van 97%). Patiënten met atypische meningeomen hebben een progressievrije vijfjaarsoverleving van 62% en patiënten met anaplastische meningeomen hebben een progressievrije vijfjaarsoverleving van 22%. Na behandeling is een recidief van de tumor de belangrijkste oorzaak van late mortaliteit bij patiënten met een meningeoom. De belangrijkste factoren die een rol spelen bij het optre-

224

Het Oncologie Formularium

den van een recidief zijn de mate van resectie en de initiële tumorgradering (WHO-classificatie). Daarnaast spelen vele andere factoren een rol: prognostisch ongunstig zijn de aanwezigheid van bepaalde chromosomale afwijkingen, multifocaal voorkomen, botingroei, leeftijd onder 40 jaar en mannelijk geslacht. De mate van resectie wordt sinds 1975 uitgedrukt in gradering volgens Simpson In grote series blijkt bij ongeveer 80% van de patiënten een min of meer complete resectie te worden bereikt, waarbij de tienjaars progression free survival (PFS) ongeveer 70-80% bedraagt. Uitzaaiing van meningeomen is ongewoon, maar kan zeker optreden bij maligne meningeomen (naar de longen/pleura, botten, lever en lymfeklieren). Radiotherapie Goed gerandomiseerd onderzoek ontbreekt helaas; alle gegevens zijn afkomstig uit ongecontroleerd en retrospectief onderzoek. Aanvullende radiotherapie is niet noodzakelijk bij radicale resectie van een graad 1-meningeoom, maar wel als er sprake is van een anaplastisch (maligne) meningeoom of van een incompleet verwijderd atypisch meningeoom. Ook voor een recidief goedaardig meningeoom is bestraling na een re-resectie te overwegen. Conventionele bestraling van het tumorgebied (54 Gy in dagelijkse fracties van 1,8-2 Gy) lijkt bij patiënten met een niet-volledige resectie te leiden tot een afname van het percentage recidief tumorgroei (en tot een recidiefniveau zoals dat na een totale resectie wordt gezien: voor incompleet verwijderde benigne meningeomen een stijging van de vijfjaars PFS naar 98%). Hoewel het effect van radiotherapie bij maligne meningeomen niet is bewezen, wordt dit als standaard postoperatieve nabehandeling beschouwd. Stereotactische radiochirurgie (eenmalige hoge dosis straling op een duidelijk omschreven doelgebied) is een optie voor patiënten met een operatief moeilijk bereikbaar meningeoom (bijvoorbeeld bij de sinus cavernosus) of voor patiënten met een groeiende laesie met contra-indicaties voor chirurgie (leeftijd, cardiaal risico e.d.).

16

Hersentumoren

225

Chemotherapie Chemotherapie bij meningeomen is weinig effectief. Ook maligne meningeomen zijn niet of nauwelijks gevoelig voor chemotherapie. In geval van chirurgisch en radiotherapeutisch uitbehandelde meningeomen is dit te overwegen. 16.5

Palliatieve medicamenteuze behandeling

16.5.1 epilepsie Inleiding Epileptische insulten zijn een veelvoorkomend symptoom van hersentumoren (maar komen ook bij een scala van andere neurologische aandoeningen voor). Bij volwassen patiënten met een eerste insult zonder bekende oorzaak dient op korte termijn aanvullend radiologisch onderzoek in de vorm van een MRI verricht te worden, ook als er een uitlokkende factor aanwijsbaar is. Insulten hebben vaak een grote invloed op de kwaliteit van leven, en moeten derhalve goed behandeld worden. Echter, behandeling met anti-epileptica kan vervelende bijwerkingen met zich meebrengen en soms is totale aanvalscontrole niet goed mogelijk ondanks polyfarmacie. Dan moet de ernst van de epileptische verschijnselen worden afgewogen tegen de bijwerkingen van de anti-epileptica. Epidemiologie Bij patiënten met hersentumoren treden epileptische insulten frequent op: 20-40% van de volwassen patiënten met primaire hersentumoren presenteert zich met een epileptisch insult en nog eens 20-45% ontwikkelt epilepsie nadat de diagnose al gesteld is. Deze aantallen variëren afhankelijk van de histologie, de lokalisatie en aard van de onderliggende tumor. In het algemeen komen insulten het meest frequent voor bij langzaam groeiende en histologisch laaggradige tumoren. De incidentie daalt met een stijgende maligniteitsgraad van de tumor. Ook multipele hersenmetastasen en hemorragische metastasen zijn geassocieerd met een hoge incidentie van insulten. Daarnaast komen insulten vaker voor bij supratentoriële dan bij infratentoriële tumoren en onder de supratentoriële tumoren vaker bij oppervlakkige en corticale laesies dan bij tumoren gelokaliseerd in de basale ganglia of geheel gelokaliseerd in de witte stof.

226

Het Oncologie Formularium

Evaluatie van insulten bij patiënten bekend met kanker De differentiaaldiagnose van het optreden van een epileptisch insult bij patiënten met een bekende vorm van kanker is verschillend van die van patiënten zonder een bekende onderliggende maligniteit. Het optreden van een verandering in de frequentie van de epilepsie kan wijzen op groei van de tumor of een recidief, maar dat hoeft niet. Bij patiënten met een bekende maligniteit die epilepsie ontwikkelen is radiologisch onderzoek van de hersenen dan ook vereist, bij voorkeur een MRI cerebrum. Indien de MRI-scan geen verklaring levert, moet verder onderzoek overwogen worden (o.a. een lumbale punctie met cytologisch onderzoek van de liquor voor onderzoek op leptomeningeale metastasering). 16.5.2 behandeling van tumorgeassocieerde insulten Medicamenteuze behandeling met anti-epileptica en bijwerkingen Bij de keuze van een anti-epilepticum spelen effectiviteit, korteen langetermijnbijwerkingen, mogelijke interacties en farmacokinetiek een rol. De huidige gebruikte anti-epileptica verschillen weinig in effectiviteit, maar wel op het gebied van bijwerkingen. Soms treden er lastige interacties op met andere medicatie (bijvoorbeeld met cytostatica!). Bij ongeveer 25% van de patiënten met hersentumoren treden zodanig ernstige bijwerkingen van anti-epileptica op dat van medicatie veranderd moet worden. Een huiduitslag (die doorgaans verdwijnt na het staken van het betreffende anti-epilepticum) treedt op bij 14-25% van de patiënten. Bestraling in combinatie met fenytoïne of carbamazepine kan een fulminante huidafwijking veroorzaken (stevens-johnsonsyndroom); de behandeling met het betreffende middel moet dan ook direct gestaakt worden. Medicamenteuze behandeling in de thuissituatie Langdurige insulten en een status epilepticus dienen op de gebruikelijke wijze gecoupeerd te worden. In de thuissituatie kan men diazepam per rectiole of midazolam intranasaal geven, in het ziekenhuis bij voorkeur intraveneuze therapie met diazepam, clonazepam, midazolam of lorazepam, gevolgd door Diphantoïne intraveneus.

16

Hersentumoren

227

Antitumorbehandeling Vaak wordt een afname van de frequentie van epileptische insulten gezien na behandeling van de hersentumor, ongeacht het type van de behandeling (schedelbestraling, stereotactische radiochirurgie, chemotherapie, craniotomie). Behandeling van de tumor (inclusief operatie) kan dus ook overwogen worden als medicamenteuze therapie onvoldoende effectief is. Dit speelt nogal eens bij laaggradige gliomen. Van de patiënten met histologisch laaggradige tumoren wordt 65-80% insultvrij na operatie. Dit percentage neemt toe tot 90 na een uitgebreide resectie. Van de patiënten met hooggradige gliomen wordt 30-60% aanvalsvrij na operatie. Prognose van tumorgeassocieerde epilepsie Volledige aanvalsvrijheid van de epilepsie wordt slechts bij een klein aantal patiënten behaald. De redenen hiervoor zijn onder andere inadequate dosering van anti-epileptica, bijwerkingen en simpelweg onvoldoende effectiviteit van de gebruikte anti-epileptica. Meer dan 50% van de patiënten met gliomen heeft recidiefinsulten gedurende het beloop van hun ziekte. Bij laaggradige tumoren wordt minder vaak volledige aanvalsvrijheid bereikt dan bij hooggradige tumoren. Insulten die vroeg in het klinisch beloop optreden reageren vaak slechter op behandeling. Veelal zijn het partiële aanvallen zonder bewustzijnsverlies, maar ook deze kunnen als buitengewoon hinderlijk ervaren worden. Profylactische behandeling met anti-epileptica Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersentumoren die nooit een epileptisch insult hebben doorgemaakt is niet zinvol. Verschillende studies hebben aangetoond dat profylactische behandeling van hersentumorpatiënten met anti-epileptica ter voorkoming van een eerste epileptisch insult niet effectief is. Profylaxe is dan ook uitsluitend geïndiceerd in de perioperatieve periode van neurochirurgische ingrepen aan hersentumoren. Dit is onafhankelijk van de aard van de onderliggende tumor. Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersentumoren na de postoperatieve periode wordt dan ook niet geadviseerd.

228

Het Oncologie Formularium

Tabel 4

Anti-epileptica

medicijn

enzyminducerend

carbamazepine

krachtig

halfwaardetijd (uren) 12-17

oxcarbamazepine

gemiddeld

fenytoïne

krachtig

22

fenobarbital

krachtig

100

valproïnezuur

enzymremmer

gabapentine

niet

pregabaline

niet

lamotrigine

ja

levetiracetam

niet

8-10

9-16 5-7 6 25 6-8

topiramaat

beperkt

tiagabine

ja

7-9

21

zonisamide

ja

> 60

Afbouwen bij volledige aanvalscontrole Afbouwen bij volledige aanvalscontrole is een controversieel punt. Conform de richtlijnen kan bij langdurige en volledige aanvalscontrole geprobeerd worden de anti-epileptica te staken. Er blijft echter een risico op het hernieuwd optreden van insulten bestaan. Dit kan voor de patiënt vervelende consequenties hebben. Het is daarom een klinische afweging of het in het belang van de patiënt is om bij volledige aanvalscontrole maar een op zich goed verdragen behandeling met anti-epileptica, te trachten de anti-epileptica te staken. 16.6

Corticosteroïden in de neuro-oncologie

inleiding Corticosteroïden reduceren de abnormale vaatdoorgankelijkheid die vaak bij hooggradige tumoren, metastasen en meningeomen aanwezig is. Het door die abnormale doorgankelijkheid veroorzaakte oedeem is vaak voor een deel van de tumorverschijnselen verantwoordelijk, en toediening van steroïden kan een symptomatische verbetering geven. Ondanks vele jaren van onderzoek is

16

Hersentumoren

229

het exacte werkingsmechanisme van corticosteroïden niet volledig bekend. De meeste kennis over de behandeling met steroïden is gebaseerd op klinische ervaring. indicaties Naast een reductie van door tumoren veroorzaakt hersenoedeem, hebben steroïden een gunstig effect op pijn en neurologische uitval bij epidurale metastasen. Verder worden ze gebruikt als anti-emeticum bij sommige vormen van chemotherapie, en soms ter bevordering van de eetlust en het algemeen welbevinden bij malaiseklachten. Ook kunnen steroïden de acute bijverschijnselen van radiotherapie op de hersenen tegengaan. Daarnaast kunnen glucocorticoïden effectief zijn bij de behandeling van primaire centraalzenuwstelsellymfomen, vanwege het direct cytotoxische effect. doseringen Prednison, prednisolon, dexamethason en methylprednisolon zijn de glucocorticoïden die het meest gebruikt worden bij de behandeling van kanker. Voor de omrekening van de doseringen geldt dat 1 mg dexamethason equivalent is aan 7 mg prednison en aan 28 mg hydrocortison. Dexamethason is het medicijn van eerste keus in de neuro-oncologie, deels door de lange halfwaardetijd, de geringe mineralocorticoïdactiviteit (zie tabel 5) en een lagere kans op een psychose. Dexamethason wordt goed oraal opgenomen en heeft een opvallend lange biologische halfwaardetijd. De werking bij orale inname is bijna net zo snel als bij intraveneuze toediening. Het is dan ook niet nodig om vaker te doseren dan een- tot tweemaal daags. Er zijn slechts weinig studies verricht naar de beste dosering van dexamethason; de toegepaste doseringen zijn grotendeels gebaseerd op ervaring. In principe moet worden gestreefd naar een zo laag mogelijke dosis, uit het oogpunt van het voorkómen of beperken van bijwerkingen. Het optreden van bijwerkingen is zowel afhankelijk van de dosis van de steroïden als van de duur van de behandeling. In veel niet-bedreigende situaties resulteert behandeling met een dexamethasondosering van bijvoorbeeld 4 mg per dag in eenzelfde verbetering als 8 mg of 16 mg per dag, maar met een significant kleinere kans op bijwerkingen. Wanneer een patiënt zich presenteert met acute neurologische uitval, suggestief voor een hersentumor of een tumor in het spinale ka-

230

Het Oncologie Formularium

naal, wordt geadviseerd een bolus dexamethason intraveneus te geven (bijvoorbeeld 10 mg), gevolgd door onderhoudsbehandeling met 16 mg dexamethason per dag (dat in 2 giften per dag gegeven kan worden). Sporadisch kan het zinnig zijn om meer dan 16 mg dexamethason per dag te geven, bijvoorbeeld bij verder uitbehandelde hersentumoren, om symptoomcontrole te continueren. Meestal is het dexamethasoneffect aantoonbaar binnen 12-24 uur; het maximale effect wordt bereikt tussen twee en zeven dagen. Bij ongeveer 70% van de hersentumorpatiënten wordt een klinische verbetering gezien na het starten van dexamethason. afbouwen van dexamethason Geadviseerd wordt om dexamethason na schedelbestraling en na een hersenoperatie (totale of subtotale resectie) te verminderen en uit te sluipen in een periode van ongeveer veertien dagen. Indien de dexamethason korter dan twee weken is voorgeschreven, hoeft er niet te worden afgebouwd. Indien dexamethason is gestart voor een nieuw probleem en dit probleem is (nog) niet opgelost (bijvoorbeeld recidief tumorgroei) resulteert het verlagen van dexamethason doorgaans in het recidiveren van de klachten waarvoor de dexamethason werd voorgeschreven. beeldvorming Beeldvorming van de hersenen kan na behandeling met dexamethason een dramatische verbetering in oedeem rondom de tumor en massa-effect laten zien. Dit kan interfereren met de diagnostiek van de tumor, en veranderingen van de dexamethasondosering moeten altijd worden overlegd met de centrale behandelaar van de tumor. bijwerkingen Glucocorticoïden hebben potentieel veel bijwerkingen, zoals maagklachten, myopathieën, psychische stoornissen, diabetes mellitus en op langere termijn ook osteoporose. Sommige bijwerkingen zijn afhankelijk van de cumulatieve dosis; daarom wordt geadviseerd zo laag mogelijk te doseren.

16

Hersentumoren

Tabel 5

231

Glucocorticoïden

glucocorticoïd

equivalente dosis

biologische halfwaardetijd (uren)

mineralocorticoïdactiviteit

cortison

25 mg

8-12

++

hydrocortison

20 mg

8-12

++

prednisolon

5 mg

18-36

+

prednison

5 mg

18-36

+

methylprednison

4 mg

18-36

0

dexamethason

0,75 mg

36-54

0

Neurologische complicaties van radiotherapie voor hersentumoren Veel antikankerbehandelingen gaan gepaard met neurotoxiciteit, door reversibele of irreversibele schade aan het zenuwstelsel. Zowel het perifere zenuwstelsel (pzs) als het centrale zenuwstelsel (czs) kan worden aangetast. Vooral bij de behandeling van hersentumoren kan het onderscheid tussen neurotoxiciteit en tumorrecidief moeilijk zijn. 16.6.1 neurotoxiciteit door radiotherapie Het percentage patiënten met een langere overleving is groter geworden en daarmee ook het percentage patiënten met bijwerkingen op langere termijn na de bestraling. De effectiviteit van radiotherapie wordt gelimiteerd door de potentiële schade aan normale weefsels. Ook het zenuwstelsel is onderhevig aan radiotherapiegeïnduceerde neurotoxiciteit. De pathogenese is niet geheel opgehelderd, maar endotheelschade, inflammatie, bloedhersenbarrièreverstoring, inhibitie van neurogenese en lokale hypoxie spelen een rol. Risicofactoren voor het optreden van radiotherapiegeïnduceerde toxiciteit zijn het bestraald volume, de totale radiotherapiedosis en de fractiedosis. Daarnaast zijn er patiëntgebonden factoren die een rol spelen, zoals leeftijd, diabetes mellitus en hypertensie.

232

Het Oncologie Formularium

Radiotherapiegeïnduceerde neurotoxiciteit van de hersenen wordt ingedeeld in tijdstip van ontstaan van de schade. Onderscheiden worden: 1 acute bijwerkingen, ontstaan in dagen tot eerste weken na de bestraling, 2 vroege bijwerkingen, ontstaan één tot zes maanden na de bestraling en 3 late bijwerkingen, vanaf zes maanden tot vele jaren na de bestraling. Vooral de late, irreversibele neurotoxiciteit vormt een belangrijk klinisch probleem. Acute bijwerkingen Dit zijn de bijwerkingen die ontstaan tijdens de bestraling. De acute effecten bestaan uit hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en braken en worden veroorzaakt door verhoogde intracraniële druk als gevolg van vasodilatatie, bloed-hersenbarrièrelekkage en oedeemvorming. Een hoge fractiedosis (vaak > 3 Gy/fractie) is de belangrijkste risicofactor voor een acute encefalopathie. Het beloop is meestal gunstig. Steroïden in lage dosering (4 mg dexamethason/dag) kunnen verlichting van de symptomen geven. Vroege bijwerkingen De vroege bestralingsreacties bestaan voornamelijk uit vermoeidheid, somnolentie en verergering van reeds bestaande symptomen of pseudotumorprogressie (toename van aankleuring en oedeem, al dan niet symptomatisch). Somnolentie De incidentie van somnolentie varieert van 8-84%. De sterk verschillende percentages berusten op verschillende factoren, onder andere type tumor, bestralingsdosis, fractiedosis maar ook de toegepaste diagnostische criteria bij het stellen van de diagnose. Het klinisch beeld kan bestaan uit sufheid, overmatige slaperigheid, misselijkheid, gewichtsverlies, samen met een algemeen sloomheids-, ‘niet lekker’-gevoel’ en lethargie. Hoofdpijn en/of koorts, aandachts-, concentratiestoornissen en geheugenklachten kunnen ook optreden. De ernst waarin deze klachten optreden varieert sterk. Beeldvormend onderzoek in de vorm van MRI levert weinig op. Elektro-encefalografisch onderzoek (eeg) toont diffuse trage golven en is niet specifiek. Over het algemeen verdwijnen de klachten na een aantal weken, maar soms is het herstel incompleet.

16

Hersentumoren

233

Verergering van reeds bestaande symptomen of pseudotumorprogressie Bij sommige patiënten treedt na start van de bestraling een verergering op van reeds bestaande neurologische verschijnselen. Dit lijkt vaker voor te komen nu hooggradige hersentumoren worden behandeld met gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide. Deze toename van klachten treedt op binnen zes weken tot drie maanden na de bestraling en is klinisch niet te onderscheiden van een recidief of progressie van de hersentumor. Spontane verbetering van de klinische verschijnselen kan na enkele maanden optreden. Een follow-up CT- of MRI-scan na drie tot zes maanden laat over het algemeen een regressie van de afwijkingen zien, maar soms ontwikkelt zich radionecrose. Behandeling met steroïden kan effectief zijn; bij klinisch symptomatische patiënten moet operatie worden overwogen. Late bijwerkingen De langetermijneffecten zijn niet voorbijgaand, maar vaak progressief en irreversibel. Late radiotherapieschade aan het centrale zenuwstelsel bestaat vooral uit radionecrose en leukencefalopathie. Ook worden endocriene ontregelingen en soms hersenzenuwuitval gezien. Indien het ruggenmerg in het bestralingsveld heeft gelegen, kan een radiatiemyelopathie ontstaan. Het risico op de schadelijke langetermijneffecten is gerelateerd aan radiotherapiefractiedosis en -volume, leeftijd van de patiënt en gelijktijdige behandeling met chemotherapie. Deze afwijkingen kunnen veel morbiditeit veroorzaken. Radionecrose Door radiotherapie kan radionecrose ofwel uitgebreid weefselversterf ontstaan. Een belangrijk klinisch probleem is het onderscheid tussen tumorrecidief en radiotherapiegeïnduceerde cerebrale afwijkingen (evenals het onderscheid tussen echte progressie en pseudotumorprogressie). Met de komst van het huidige combinatieschema radiotherapie en temozolomidechemotherapie als behandeling van het glioblastoma multiforme lijkt de incidentie van radionecrose en pseudoprogressie toe te nemen. Radionecrose treedt niet alleen op bij patiënten die schedelbestraling gekregen hebben in verband met een primaire hersentumor of een metastase, maar ook bij patiënten met laesies buiten het hersenweefsel (bijvoorbeeld meningeomen, schedelosteosarco-

234

Het Oncologie Formularium

men of kno-tumoren) bij wie de hersenen (deels) in het bestralingsveld hebben gelegen. Zelfs bij pathologisch onderzoek kan het onderscheid tussen radiatienecrose en tumorrecidief moeilijk zijn; vaak is er een mix van zowel resttumor als radiatienecrose binnen de laesie. In symptomatische gevallen kan resectie van de radiatienecrose overwogen worden. Steroïden worden vaak toegepast met soms een verbetering op lange termijn. Angiogeneseremmers (bevacizumab) zouden ook effectief zijn bij de behandeling van radionecrose. Leukencefalopathie Het klinisch beeld bestaat uit loopproblemen, urine-incontinentie, geheugenklachten en traagheid die soms mild blijven maar soms ook progressief zijn en dan uiteindelijk leiden tot dementie. Risocofactoren voor het ontstaan van een leukencefalopathie zijn deels patiëntgebonden, zoals diabetes, hypertensie en leeftijd, en deels therapiegerelateerd, zoals gelijktijdige behandeling met chemotherapie. Behandeling met meerdere soorten chemotherapeutica tezamen of een hoge dosis chemotherapie gecombineerd met totale schedelbestraling is mogelijk geassocieerd met een hoger risico op een leukencefalopathie. Endocriene ontregeling Hormonale disfunctie komt voor na bestraling. Dit fenomeen doet zich voor bij volwassenen maar is vaker beschreven bij kinderen, bij wie het dan vooral gaat om groeihormoondeficiëntie. Groeihormoon is dikwijls het eerste hormoon dat deficiënt raakt en in veel gevallen het enige hypofysevoorkwabhormoon dat deficiënt is bij deze jonge patiënten. Behandeling bestaat uit suppletie van groeihormoon. Ook de productie van andere hormonen, zoals schildklierhormoon en prolactine kan ontregeld zijn door de bestraling. In het algemeen bestaat de behandeling uit suppletie van hormonen. De endocriene status dient frequent gecontroleerd te worden. Hersenzenuwuitval Hersenzenuwuitval na bestraling is zeldzaam en treedt op in minder dan 1% van de gevallen. Het kan zowel direct als enige tijd na de bestraling optreden. Een hogere fractiedosis verhoogt

16

Hersentumoren

235

het risico. Met name de nervus opticus en het chiasma zijn gevoelig voor radiotherapie; een te hoge dosis kan op deze structuren leiden tot progressief visusverlies. Daarnaast kunnen ook klachten van gehoorverlies kort na het einde van de radiotherapie optreden, deze berusten echter vaak op een otitis media door disfunctie van de buis van Eustachius. Hiervoor dienen neusdruppels voorgeschreven te worden.

Samenvatting kernpunten – De incidentie van gliomen in Nederland is 1.000-1.200 patiënten. – De gradering is belangrijk voor de prognose; diffuse gliomen (graad 2-4) zijn in principe niet te genezen. – Het graad IV-astrocytoom ofwel het glioblastoom is de meest voorkomende tumor bij volwassenen; de mediane overleving bij deze tumor is 12-15 maanden. – Voor laaggradige gliomen is soms een afwachtend beleid geïndiceerd. – Risicofactoren voor deze tumoren zijn eigenlijk niet bekend, behalve ioniserende bestraling. – De klinische symptomatologie van hersentumoren is afhankelijk van groeisnelheid en locatie, en niet van het type tumor. – Meningeomen zijn meestal goedaardige tumoren die uitgaan van de arachnoïdale villi; indien totaal verwijderd is de patiënt genezen. – De meeste patiënten met hersenmetastasen overlijden ten gevolge van progressieve systemische ziekteactiviteit. – Patiënten met één tot drie hersenmetastasen in een goede klinische conditie zonder progressieve systemische ziekteactiviteit komen in aanmerking voor intensieve behandeling van deze hersenmetastasen, bijvoorbeeld met radiochirurgie. – Door de vele bijwerkingen van dexamethason is het belangrijk de dosering hiervan zo laag mogelijk te houden.

Leukemie

17

Prof. dr. G.J. Ossenkoppele 17.1

Inleiding

Er bestaan veel soorten leukemie. Voor de huisarts is het belangrijk het onderscheid tussen acute en chronische leukemie te kennen. Tevens is het belangrijk te differentiëren tussen myeloïde en lymfatische leukemie, omdat therapie en prognose, zeker bij de chronische leukemie, enorm verschillen. In dit hoofdstuk worden de vier meest voorkomende vormen van leukemie besproken, te weten: acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfatische leukemie (ALL), chronische myeloïde leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL). De overige leukemieën zijn dermate zeldzaam dat beschrijving ervan eerder in een specialistisch handboek thuis hoort. 17.2

Acute myeloïde en lymfatische leukemie

Acute leukemie is een maligne ziekte, uitgaande van bloedvormend weefsel, die gekarakteriseerd wordt door een ophoping van abnormale (leukemische) voorlopercellen voornamelijk in het beenmerg en een verminderde of afwezige productie van normale bloedcellen. Deze ophoping van jonge voorlopercellen in het beenmerg ontstaat ten gevolge van een uitrijpingsstoornis waardoor de normale uitgroei van jonge voorlopercellen (blasten) tot rijpe cellen niet optreedt. etiologie en pathogenese Omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontstaan van sommige typen leukemie. De belangrijkste factoren waarvan de relatie met het ontstaan van leukemie bewezen is, zijn röntgenstraling en

17

Leukemie

237

radioactieve straling (denk bijvoorbeeld aan het kernreactorongeluk van Tsjernobyl, de atoombom op Hiroshima) en chemische carcinogenen. De chemicaliën die bewezen leukemogeen zijn kunnen in twee groepen worden onderscheiden: a benzeen en andere petroleumderivaten en b sommige cytostatica zoals die bij de behandeling van andere maligne ziekten gebruikt worden. Van een groot aantal andere factoren is een relatie met de inductie van leukemie gesuggereerd maar niet bewezen. Daarnaast zijn er aandoeningen die predisponeren voor het ontstaan van een acute leukemie. Deze kunnen zowel verworven als erfelijk zijn. De verworven aandoeningen omvatten vooral hematologische ziekten zoals chronische myeloïde leukemie, polycythaemia vera en essentiële trombocytemie, terwijl van de erfelijke predisponerende aandoeningen het downsyndroom genoemd kan worden. Bij het merendeel van de patiënten met een acute leukemie wordt geen expositie aan een causatieve factor dan wel aanwezigheid van een onderliggende erfelijke ziekte gevonden. epidemiologie Er zijn twee vormen van acute leukemie. a Acute myeloïde leukemie (AML) komt voornamelijk voor op oudere leeftijd; meer dan 50% van de patiënten is ouder dan 60 jaar. De incidentie per 100.000 bedraagt 3,5 voor mannen en 2,5 voor vrouwen. b Acute lymfatische leukemie (ALL) kent een piekincidentie op 3- tot 4-jarige leeftijd; bij personen tussen 10 en 40 jaar is het een zeer zeldzame ziekte, maar na het 40e levensjaar neemt de incidentie weer geleidelijk toe. De incidentie per 100.000 voor ALL bedraagt 1,5 voor mannen en 1,0 voor vrouwen. Acute leukemieën zijn dus zeldzame ziekten. Een huisarts krijgt eens per vijftien jaar te maken met een patiënt met een nieuw ontdekte AML. Voor een ALL is dat eens in de tachtig jaar. classificatie Een classificerende diagnose wordt gesteld op geleide van een cytologische beoordeling van het beenmerguitstrijkje of eventueel een pathologisch-anatomische beoordeling van het beenmergbiopt. Cytologische en cytochemische kleuringen kunnen reeds in een groot deel van de gevallen richting geven aan het type leukemie. Zo wijzen de sudanzwart- of myeloperoxidasekleuring op myeloïde ontwikkeling. Ook kan immunologisch het

238

Het Oncologie Formularium

onderscheid tussen myeloïd en lymfatisch gemaakt worden. Antistoffen gericht tegen myeloïde antigenen, B- en/of T-celmarkers worden hiertoe gebruikt. De acute myeloïde leukemie wordt morfologisch op grond van de FAB-classificatie in acht varianten onderverdeeld (M0-M7), terwijl binnen de acute lymfatische leukemie (L1-L3) drie varianten worden onderscheiden. Immunologische karakterisering is behalve voor het onderscheid tussen AML en ALL ook van belang voor verdere subtypering van de ALL (o.a. voor het vaststellen van B- of T-ALL), hetgeen prognostische betekenis heeft. Tegenwoordig wordt de morfologische classificatie gecomplementeerd door immunologische, cytogenetische en moleculair-biologische parameters, leidend tot een WHO-classificatie. In de WHO-classificatie is sprake van een AML als meer dan 20% blasten in het beenmerg geteld wordt. Cytogenetisch onderzoek is belangrijk omdat het karyotype van de leukemie een van de belangrijkst prognostische parameters is van acute leukemie. Met cytogenetisch onderzoek worden chromosomale afwijkingen (bepaalde translocaties of deleties) opgespoord die typisch kunnen zijn voor AML/ALL. Bepaalde cytogenetische afwijkingen zijn karakteristiek voor bepaalde subtypen van AML die zich onderscheiden vanwege hun afwijkende prognose of therapie-eisen (zie Behandeling). Moleculaire diagnostische benaderingen (bijvoorbeeld met de polymerasekettingreactie) zijn in toenemende mate belangrijk om moleculaire afwijkingen (mutaties, interstitiële deleties of inserties) vast te stellen. Deze zijn belangrijk voor het vaststellen van de prognose en ze kunnen ook potentiële targets voor therapie vormen. symptomatologie De ophoping van onrijpe precursorcellen leidt tot verdringing van normale hematopoëtische cellen, met als gevolg beenmergfalen. De klachten van patiënten met acute leukemie worden in het algemeen dan ook veroorzaakt door anemie, trombocytopenie en granulocytopenie. Moeheid, algemene malaise, hoofdpijn, bleekheid, kortademigheid bij inspanning en hartkloppingen reflecteren de anemie. Spontane hematomen, purpura, petechiën, bloedend tandvlees en menorragieën kunnen de uitingen zijn die passen bij trombocytopenie. Long-, tractus digestivus- of centraalzenuwstelselbloedingen vormen zelden de eerste tekenen van verhoogde bloe-

17

Leukemie

239

dingsneiging. Bacteriële infecties, vaak gelokaliseerd in het knogebied, die vaak niet goed reageren op antibiotische therapie, zijn een gevolg van de granulocytopenie. Ook huidontstekingen, mondulceraties of perianale infecties kunnen een eerste symptoom zijn. Bij ernstige neutropenie (granulocyten < 0,5 × 109/l) zoals zeker ontstaat na starten van chemotherapie, kunnen ernstiger infecties optreden zoals pneumonie, meningitis en pyelonefritis. Infiltratie met leukemische blasten kan optreden in elk orgaansysteem en kan leiden tot tandvleeshypertrofie, lever- en miltvergroting en ook huidlokalisaties kunnen voorkomen. Lymfadenopathie en meningeale lokalisatie komen net als botpijn meer voor bij ALL. laboratoriumbevindingen Meestal is er een macrocytaire anemie. Het trombocytengetal is bij meer dan 50% van de patiënten lager dan 50 × 109/l. Het leukocytengetal kan zowel normaal, verlaagd als verhoogd zijn. Het granulocytengetal is wel altijd laag. Bijna altijd kunnen leukemische blasten in de bloeduitstrijk gezien worden. Soms presenteren patiënten zich met een enorme leukocytose tot zelfs meer dan 200 × 109/l, waarbij dan symptomen van leukostase (toegenomen viscositeit t.g.v. leukocytose) kunnen optreden (duizeligheid, oorsuizen, dyspneu, visusstoornissen, priapisme, czs-bloedingen). Het beenmergaspiraat is zeer celrijk met > 20-100% leukemische blasten. Bij ALL is vaker sprake van een verhoogd LDH-gehalte dan bij AML. Het serumurinezuurgehalte kan verhoogd zijn en wanneer bij chemotherapeutische behandeling geen goede voorzorgen (hyperhydratie en allopurinol) worden genomen, kan het urinezuurgehalte zeer sterk verhoogd raken. Elektrolytstoornissen zijn weinig frequent. Nierfunctiestoornissen kunnen optreden. Soms zijn er tekenen van diffuse intravasale stolling. 17.2.1 behandeling Algemeen Ondersteunende therapie bij beenmergfalen bestaat uit: a Inbrengen van een centraalveneuze lijn. Teneinde een gemakkelijke veneuze toegangsweg te hebben, wordt een centraalveneuze lijn ingebracht voor antibiotica, intraveneuze voeding, bloed-

240

b

c

d

e

Het Oncologie Formularium

producten, cytostatica enzovoort, alsmede voor het afnemen van bloed voor laboratoriumonderzoek, hetgeen de patiënt vele venapuncties bespaart. Deze katheter dient zeer nauwgezet gebruikt en steriel verzorgd te worden teneinde tunnelinfecties te voorkomen. Voorzorgen bij start chemotherapie. Allopurinol en hyperhydratie dienen te worden gegeven om de complicaties van een verhoogd urinezuurgehalte bij de celafbraak ten gevolge van de cytostatica te voorkomen. Met anti-emetica wordt reeds gestart voorafgaand aan de chemotherapie. Bij jonge mannen wordt semencryopreservatie overwogen. Behandeling van anemie. Anemie wordt gecorrigeerd met gefiltreerde erytrocytensuspensies. Gefiltreerde bloedproducten bevatten bijna geen granulocyten, waardoor de vorming van HLA-antistoffen wordt tegengegaan. Hierdoor is de kans op koortsreacties bij volgende transfusies minder. Behandeling en profylaxe van bloedingen. Trombocytentransfusies worden gegeven als het aantal bloedplaatjes lager is dan 10-20 × 109/l of bij klinische tekenen van hemorragische diathese. Tranexaminezuur kan hierbij ook van nut zijn. Bij premenopauzale vrouwen wordt hormonale therapie gegeven ter voorkoming van de menstruatie. Profylaxe en behandeling van infecties. Bij een granulocytengetal lager dan 0,5 × 109/l is er een sterk verhoogde kans op infecties. Het betreft meestal bacteriële infecties vanuit de eigen commensale flora (grampositieve huidbacteriën of gramnegatieve darmorganismen). Bij langer bestaande neutropenie dreigen ernstige gist/schimmelinfecties (Candida, Aspergillus). Orale antimicrobiële en antifungale middelen worden profylactisch toegediend teneinde de infectiekans te reduceren. Isolatie van patiënten vindt steeds minder plaats. Vaak treedt toch een systemische infectie op. Koorts is vaak het eerste symptoom. Ondanks uitgebreid kweken wordt in circa 50% van de gevallen geen verwekker geïsoleerd. Altijd wordt onmiddellijk na afname van kweken gestart met breedspectrumantibiotica. Indien een verwekker wordt geïsoleerd, kan het antibiotisch regime zo nodig aangepast worden. Indien geen verwekker wordt gevonden en geen reactie op de ingestelde behandeling plaatsvindt, moet aan een fungale dan wel virale oorzaak van de infectie gedacht worden en dient het antibiotisch beleid aangepast te worden.

17

Leukemie

17.3

Specifiek

241

AML De behandeling van acute leukemie bestaat uit het eradiceren van de leukemische populatie door intensieve chemotherapie met als doel herstel van de normale hematopoëse. Getracht wordt een complete remissie (i.e. de afwezigheid van leukemische blasten in het beenmerg en volledig herstel van de pancytopenie) te bereiken door remissie-inductietherapie bestaand uit een combinatie van intraveneus toegediende cytostatica, te weten een anthracycline (idarubicine of daunorubicine) en cytosine-arabinoside (ARA-C). Naast de gewenste eradicatie van maligne cellen treedt ook suppressie op van de nog resterende normale cellen in het beenmerg, waardoor gedurende twee tot drie weken een ernstige pancytopenie aanwezig is met alle mogelijke potentiële complicaties van dien. Naast de beenmergsuppressie is de belangrijkste bijwerking van deze behandeling mucositis van de gehele tractus digestivus. Dit veroorzaakt behalve ernstige pijnklachten diarree, terwijl door beschadiging van de mucosabarrière de infectiekans vergroot wordt. Vaak is parenterale voeding nodig. Andere frequent voorkomende bijwerkingen zijn alopecia, misselijkheid, braken, neurotoxiciteit, leverfunctiestoornissen en steriliteit. Na drie à vier weken (patiënten worden in het ziekenhuis behandeld) treedt herstel op van de pancytopenie indien de leukemie goed reageert op de chemotherapie. Na één of twee van deze remissie-inductiekuren wordt bij 70-80% van de patiënten jonger dan 60 jaar een complete remissie bewerkstelligd en bij patiënten ouder dan 60 jaar bij ongeveer 50%. Na het bereiken van een complete remissie vindt consolidatietherapie plaats, meestal bestaande uit dezelfde middelen als waarmee geïnduceerd werd. Dit gebeurt om de minimaal residuale ziekte (MRD), die bij het overgrote deel van de patiënten aanwezig is, verder te doen verminderen. MRD geeft bij het merendeel van de patiënten toch weer aanleiding tot uitgroei van de leukemie. Dit is de reden om bij de jonge patiënt met acute leukemie na remissie-inductie en consolidatie nog een intensificatietherapie te geven, die onder andere kan bestaan uit hooggedoseerde myeloablatieve chemotherapie, gevolgd door rescue met hetzij autologe stamcellen of indien aanwezig stamcellen van een HLAidentieke donor. Bij een allogene stamceltransplantatie wordt

242

Het Oncologie Formularium

door middel van intensieve chemoradiotherapie de eigen hematopoëse geëradiceerd en vervangen door allogene stamcellen van een HLA-identieke verwante of onverwante donor. Door middel van immunosuppresiva wordt tolerantie bewerkstelligd voor de allogene stamcellen. Na verloop van tijd wordt de immuunsuppressie gestopt, teneinde een graft versus leukemia-effect de kans te geven op te treden. Het risico hiervan is dat een omgekeerde afstotingsreactie (graft-versus-hostreactie) kan optreden, hetgeen tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit aanleiding kan geven. Voor AML en ALL is op jongere leeftijd een overlevingsvoordeel voor de allogene transplantatie aangetoond. Een groot deel van de patiënten boven de 60 jaar komt niet in aanmerking voor intensificatietherapie. De toxiciteit van die behandeling is te hoog. Tegenwoordig worden ook bij oudere patiënten allogene stamceltransplantaties uitgevoerd door gebruik te maken van een milder conditionerend regime met een krachtiger immuunsuppressie, waardoor de directe toxiciteit minder wordt. De waarde wordt momenteel prospectief uitgezocht. Het verschil in behandelresultaten tussen de oude en jonge patiënt met AML is multifactorieel. Enerzijds is er de aanwezigheid van met de leeftijd samenhangende ziekte en/of een lagere tolerantie voor chemotherapiegeïnduceerde bijwerkingen, anderzijds zijn er aanwijzingen dat AML op oudere leeftijd een biologisch andere ziekte is dan AML bij de jonge patiënt. De relatief hoge morbiditeit en mortaliteit van antileukemische therapie bij oudere patiënten kan aanleiding geven tot twijfel omtrent het therapeutisch nut. Echter, het onthouden van (of zoals sommigen beweren: ‘beschermen tegen’) chemotherapie aan de oudere patiënt wordt niet gesteund door de literatuur. In een gerandomiseerde studie die palliatieve therapie vergelijkt met chemotherapie wordt een overlevingsvoordeel gevonden in de chemotherapiegroep (tweejaarsoverleving van 17% vs. 0%). Het aantal ziekenhuisopnamen en de duur ervan is nagenoeg identiek in beide groepen. De toevoeging van hematopoëtische groeifactoren aan de behandeling van patiënten met een AML, met als doel de pancytopene periode te verkorten, is weinig effectief gebleken. Bij het merendeel van de patiënten wordt wel een verkorting van neutropenie gevonden, maar dit levert in de meeste studies niet minder infecties, minder antibioticagebruik of verkorting van ziekenhuisopnamen op.

17

Leukemie

243

Prognose Met de remissie-inductie en consolidatiekuur gevolgd door een intensificatiebehandeling is het mogelijk 50% van de jonge patiënten te genezen. Voor subgroepen die op basis van cytogenetische afwijkingen kunnen worden onderscheiden, worden nog betere behandelresultaten geboekt. Patiënten met een translocatie van chromosoom 15;17 of 8;21 of een inversie van chromosoom 16 hebben tussen de 70 en 80% kans op genezing. Daarentegen hebben patiënten met een deletie van chromosoom 5 of 7 of complexe chromosomale afwijkingen een heel slechte prognose (vijfjaarsoverleving < 5%). Bij een groot deel van de patiënten boven de 60 jaar met een AML die na een remissie-inductiekuur in complete remissie komt, treedt na mediaan een jaar een recidief op. De kwaliteit van leven na het bereiken van een complete remissie is over het algemeen zeer goed, zodat een ziektevrije periode van een jaar voor die patiënten zeer waardevol kan zijn. Circa 10-20% van de patiënten leeft na vijf jaar nog. ALL Ook de behandeling van ALL is intensief: inductiekuren en consolidatiekuren worden gevolgd door een langdurig onderhoudschema van twee jaar. Prognose De prognose voor de jonge patiënt onder de 10 jaar met een ALL is zeer goed. Genezingspercentages van meer dan 80 worden bereikt. Voor de patiënten tussen 16 en 60 jaar bedraagt de genezingskans 30-40%. Tegenwoordig worden patiënten tot 40 jaar met hetzelfde zeer intensieve schema als kinderen behandeld en lijkt de prognose te verbeteren. Voor de patiënten boven de 60 jaar is de prognose ongunstig en recidiveert de ziekte bij het merendeel van de patiënten binnen één à twee jaar. Conclusie De grenzen van chemotherapie bij de behandeling van acute leukemie lijken bereikt. Een nog toxischer behandeling is bij deze patiëntencategorie niet mogelijk. Het vinden van genetische afwijkingen geeft enerzijds een leidraad voor de behandeling en anderzijds worden zo targets gedetecteerd waartegen therapie ontwikkeld kan worden.

244

Het Oncologie Formularium

chronische myeloïde leukemie (cml) Chronische myeloïde leukemie wordt in ongeveer de helft van de gevallen bij toeval ontdekt. Klachten die kunnen optreden zijn moeheid, anorexia en een vol gevoel in de bovenbuik ten gevolge van de vaak aanwezige splenomegalie. Het ziektebeloop wordt gekenmerkt door een chronische fase van gemiddeld drie tot vier jaar, die uiteindelijk altijd overgaat in een blastencrise van myeloïde dan wel lymfoïde origine en dan meestal onbehandelbaar blijkt. Etiologie en epidemiologie De jaarlijkse incidentie is 1,5-2 per 100.000. Het kenmerk dat patiënten met CML gemeen hebben is de aanwezigheid van het philadelphia (Ph-)chromosoom, een verkort chromosoom 22 waardoor het ziektebeeld CML ontstaat. Het is een gevolg van een translocatie van chromosomaal materiaal tussen de lange arm van chromosoom 9 en chromosoom 22. Dit leidt tot de vorming van een nieuw BCR-ABL-gen dat codeert voor een BCRABL-eiwit met constitutieve tyrosinekinaseactiviteit. Het BCRABL-eiwit activeert signaleringsroutes in de cel die leiden tot toename van celproliferatie, verminderde apoptose (geprogrammeerde celdood) en abnormale adhesie, waardoor onttrekking plaatsvindt aan regulatie tussen het micromilieu van het beenmerg en de progenitorcel. Daarnaast bevordert het BCR-ABL-gen genomische instabiliteit, hetgeen leidt tot secundaire mutaties en dat geeft uiteindelijk aanleiding tot het ontstaan van een blastencrise. Oorzaken voor het ontstaan van de translocatie zijn niet duidelijk. Radioactiviteit lijkt een rol te spelen, getuige de verhoogde incidentie van CML onder overlevenden van de atoombommen op Japan in de Tweede Wereldoorlog. Een relatie met toxische stoffen zoals bij AML is niet aangetoond. Diagnose Bij het laboratoriumonderzoek is er een uitgesproken leukocytose met een naar onrijp verschoven myeloïde reeks, vaak eosinofilie en basofilie, anemie en soms een trombocytose. Het Phchromosoom dat bewijzend is voor de diagnose CML kan door middel van een karyotypering zichtbaar gemaakt worden. Veel gevoeliger is de polymerasekettingreactie (PCR); een moleculairbiologische techniek waardoor het BCR-ABL-gen aangetoond

17

Leukemie

245

kan worden en ook gekwantificeerd. De prognose is voor CMLpatiënten de afgelopen jaren zeer veel beter geworden door de introductie van imatinib. Behandeling De cytotoxische behandeling met de orale middelen busulfan en hydroxyureum was jarenlang de standaardtherapie voor CML in de chronische fase. Daarna is interferon een beter alternatief gebleken. Allogene stamceltransplantatie is de enige manier om de ziekte te cureren. Het BCR-ABL-eiwit, is een ideaal doelwit voor therapie; het is immers verantwoordelijk voor de activatie van verschillende signaaltransductiepathways, waardoor het klinisch beeld van CML ontstaat. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die precies past op een specifieke plek van het BCR-ABL-eiwit waardoor het eiwit geïnactiveerd wordt en daardoor de verschillende signaaltransductiepathways niet meer aanzet, waardoor het klinische beeld van de CML verdwijnt. Imatinib (Glivec) kan oraal toegediend worden en heeft weinig graad 3- of 4-bijwerkingen en niet-hematologische toxiciteit is erg ongebruikelijk. Progressie naar acceleratiefase of blastencrise treedt nog nauwelijks op als een cytogenetische of moleculaire respons wordt bereikt, hetgeen bij de overgrote meerderheid van de patiënten het geval is. Het European LeukemiaNet heeft de therapeutische doelen in de zin van hematologische, cytogenetische en moleculaire doelen strak gedefinieerd, teneinde beslismomenten te hebben op basis waarvan therapieveranderingen geïnitieerd moeten worden. De tot nu toe gepubliceerde resultaten van behandeling van patiënten met CML hebben ertoe geleid dat het aantal patiënten dat nog direct allogeen getransplanteerd wordt aanzienlijk is gedaald. Van belang is dat ondanks een cytogenetische complete respons meestal nog met behulp van PCR BCR-ABL-gen aangetoond kan worden. Of bij patiënten bij wie al een aantal jaren ook op PCRniveau geen BCR-ABL-signaal meer kan worden aangetoond gestopt kan worden is nog onduidelijk. Resistentie Ondanks de zeer hoge hematologische en cytogenetische responspercentages van imatinib, komen primair refractaire ziekte en secundaire resistentie voor. Veruit de meest voorkomende

246

Het Oncologie Formularium

vorm van resistentie is het optreden van mutaties in het BCRABL-gen, die leiden tot vormveranderingen van het BCR-ABLeiwit waardoor imatinib niet meer goed op de bindingsplaats past. Er is echter alweer een tweede generatie tyrosinekinaseremmers (nilotinib, dasatinib) die veel krachtiger werken en uiterst effectief zijn in de behandeling van de meeste resistente patiënten. Prognose Het ziektebeloop wordt gekenmerkt door een chronische fase van gemiddeld drie tot vier jaar, die uiteindelijk altijd overgaat in een blastencrise van myeloïde dan wel lymfoïde origine en dan meestal onbehandelbaar blijkt. Allogene stamceltransplantatie is de enige manier om de ziekte te cureren. De ziektevrije overleving varieert in de verschillende studies tussen 50 en 80%, afhankelijk van een aantal factoren (o.a. leeftijd, fase van de ziekte waarin transplantatie uitgevoerd wordt, CMV-status). De imatinibtherapie heeft de prognose gwijzigd. Bij meer dan 80% treedt een complete cytogenetische respons op. De zevenjaarsoverleving bedraagt meer dan 90% wanneer alleen CML-gerelateerd overlijden wordt meegerekend. Conclusie Imatinib is de standaardbehandeling van CML. Allogene stamceltransplantatie vindt alleen nog plaats bij resistentie. Er dient een nauwgezette cytogenetische en moleculaire monitoring plaats te vinden teneinde vast te stellen of de therapeutische doelen worden bereikt. chronische lymfatische leukemie (cll) Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende leukemie. Bij mensen jonger dan 30 jaar komt de ziekte niet voor. Tussen 30 en 65 jaar neemt de incidentie toe tot 6 per 100.000, van 65 jaar tot 85 jaar neemt de incidentie toe van 12 à 34 per 100.000. CLL kan familiair voorkomen; er is een zevenvoudig verhoogd risico als CLL bij een naast familielid is gediagnosticeerd. De etiologie is onbekend. Voorafgaande chemo- of radiotherapie geeft geen verhoogde kans, in tegenstelling tot andere vormen van leukemie.

17

Leukemie

247

Symptomatologie De meeste patiënten zijn ouder dan 50 jaar. Vaak zijn patiënten symptoomloos en wordt de diagnose bij routinebloedonderzoek vermoed. Niet-pijnlijke lymfeklierzwellingen cervicaal, axillair of inguïnaal kunnen aanwezig zijn naast symptomen van anemie of trombocytopenie. Miltvergroting en zelden hepatomegalie kunnen voorkomen. Ten gevolge van hypogammaglobulinemie en cellulaire disfunctie komen frequent infecties voor; in het begin van de ziekte meest bacterieel, later komen ook virale en fungale infecties voor. Voor laboratoriumbevindingen zie tabel 1. Tabel 1

Laboratoriumbevindingen

lymfocytose

> 5 × 109/l tot > 300 × 109/l

immunofenotypering lymfocyten

CD19+, CD5+, CD23+, kappa of lambda+

anemie

normochroom normocytair ten gevolge van beenmergverdringing of hypersplenisme

hypogammaglobulinemie auto-immuniteit

auto-immuun hemolytische anemie en/of trombocytopenie

cytogenetica

gunstig: deletie 13q14 ongunstig: deletie 17p, deletie 11q23

Stadiëring Het is gebruikelijk om patiënten in te delen uit prognostische overwegingen en om therapiebeslissingen te nemen naar het stadium van de ziekte. Vaak gebruikt is de RAI-classificatie (tabel 2). Behandeling CLL is een ziekte die niet te genezen is, hoewel misschien de introductie van allogene stamceltherapie (alloSCT) als experimentele behandeling bij de jonge patiënt hierin verandering kan brengen. Het is nog steeds gebruikelijk een conservatieve houding ten aanzien van initiëren van therapie aan te nemen. Veel patiënten met een RAI-stadium 0 of I hebben nimmer therapie nodig. Indicaties om therapie te starten zijn: anemie, trombocytopenie, progressieve lymfocytose, symptomatische lymfadeno-

248

Tabel 2

Het Oncologie Formularium

RAI-classificatie

stadium

klinische verschijnselen bij diagnose

mediane overleving

0

absolute lymfocytose > 15 × 109/l

> 15

I

als 0 en lymfadenopathie

9

II

als 0 en hepato- en/of splenomegalie ± adenopathie

5

III

als 0 en anemie (Hb < 10,0 g/dl)* ± adenopathie ± organomegalie

2

IV

als 0 en trombocytopenie (< 100 × 109/l)* ± adenopathie ± organomegalie

2

* Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) of auto-immuun thrombocytopenie (AITP) moet eerst behandeld worden.

pathie, hypersplenisme en ziektegerelateerde symptomen. Indien er een behandelindicatie ontstaat, is chemotherapie aangewezen, veelal initieel bestaand uit chlorambucil, waarvoor zeer veel doseringschema’s mogelijk zijn en dat getriteerd wordt op basis van klinische respons en toxiciteit. Corticosteroïden worden gebruikt bij beenmergfalen en AIHA en AITP. Bij resistentie wordt overgeschakeld naar fludarabine, al dan niet in combinatie met cyclofosfamide. Ook monoklonale antistoftherapie (anti-CD20 en anti-CD52) kan aan het therapeutisch arsenaal toegevoegd worden. Radiotherapie kan behulpzaam zijn bij bulky lymfadenopathie. Voor de huisarts is het belangrijk te bedenken dat koorts bij een CLL-patiënt altijd serieus genomen dient te worden en in principe als bacterieel geduid moet worden. Bacteriële infecties dienen met bactericide antibiotica behandeld te worden. Virale infecties zoals herpes zoster en herpes simplex dienen terstond met antivirale middelen bestreden te worden, daar deze bij CLL-patiënten snel progressief kunnen verlopen. Conclusie CLL is de leukemie waarmee de huisarts het meest te maken heeft. Goede communicatie met de behandelend specialist is vereist en een deel van de behandeling kan zeker bij de oudere patiënt in de thuissituatie plaatsvinden.

17

Leukemie

249

Samenvatting kernpunten – Differentiatie tussen acute en chronische leukemie is belangrijk voor therapie en prognose. – Acute leukemie is vooral een uitrijpingsstoornis, terwijl chronische leukemie een verstoring van de proliferatie betreft. – Acute leukemie kenmerkt zich door beenmerginsufficiëntie. – De prognose van acute leukemie is sterk verbeterd, vooral voor jongere patiënten (40-50% genezing) en bij bepaalde cytogenetische afwijkingen. – Stamceltransplantatie verbetert de prognose van zowel acute myeloïde als lymfatische leukemie. – Ook oudere AML-patiënten moeten in principe chemotherapeutisch behandeld worden teneinde een kans op genezing te bewerkstelligen. – Chronische leukemie wordt vaak bij toeval ontdekt. – Imatinib (Glivec) heeft een revolutie in de behandeling en prognose van CML veroorzaak. – In het Glivec-tijdperk worden nauwelijks nog allogene stamceltransplantaties voor CML toegepast. – Resistentie komt voor tegen Glivec; tweedegeneratie kinaseremmers (nilotinib, dasatinib) zijn dan vaak effectief. – CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie. – Een wait-and-see-beleid is zeker voor de wat oudere patiënt met CLL nog steeds gerechtvaardigd.

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

18

Dr. S. Zweegman en dr. M.J. Kersten 18.1

Inleiding

Multipel myeloom (MM), ook wel de ziekte van Kahler genoemd, behoort tezamen met de monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) tot de plasmacelaandoeningen. Deze worden in het algemeen gekenmerkt door productie van een monoclonaal immunoglobuline (M-proteïne). Bij de ziekte van Waldenström is er ook sprake van productie van een monoclonaal M-proteïne, hiervoor zijn echter mature B-cellen in plaats van plasmacellen verantwoordelijk. In de WHO-classificatie spreekt men van een lymfoplasmocytoïd lymfoom. Bij al deze aandoeningen kan depositie van monoklonale lichte immunoglobulineketens (AL-amyloïd) plaatsvinden. Deze ketens kunnen neerslaan in diverse organen, waaronder de tractus digestivus, de nieren en het hart. 18.2

Multipel myeloom

incidentie In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 700 mensen de diagnose MM gesteld, hetgeen overeenkomt met een incidentie van 4,5 per 100.000. De gemiddelde leeftijd bij het stellen van de diagnose is 69 jaar; slechts 5% is op dat moment jonger dan 40 jaar. oorzaken/erfelijke factoren De oorzaak van MM is onbekend. Waarschijnlijk spelen erfelijke en omgevingsfactoren een rol. In bepaalde families en etnische groepen is er een verhoogd voorkomen van plasmacel- en B-cel-

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

251

maligniteiten. Daarnaast is blootstelling aan ioniserende straling, pesticiden, metalen, benzeen en haarkleurmiddelen mogelijk geassocieerd met MM. klachten en symptomen De meest voorkomende symptomen waarmee patiënten zich bij de huisarts presenteren zijn moeheid, recidiverende infecties en botpijn, meestal in de rug (zie tabel 1). Moeheid Moeheid kan worden verklaard door een normocytaire, normochrome anemie, die bij 70% van de patiënten aantoonbaar is. Verdringing van de normale erytropoëse door maligne plasmacellen en productie van diverse cytokinen in het afwijkende beenmergmilieu spelen een rol bij het ontstaan van de anemie. Infecties Patiënten met MM hebben een sterk verhoogde kans op ernstige, zelfs fataal, verlopende infecties met zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Hierbij spelen granulocytopenie door verdringing en een verminderde productie van normale immunoglobulinen (hypogammaglobulinemie) een belangrijke rol. Daarnaast is er een verhoogd voorkomen van reactivatie van herpes zoster door een gestoorde cellulaire immuniteit. Botpijn Een groot deel (80%) van de patiënten heeft of ontwikkelt MMgerelateerde botziekte. Plasmacelwoekering kan aanleiding geven tot osteolytische bothaarden, diffuse osteoporose en secundaire wervelinzakkingen met eventuele myelumcompressie. Omdat bij MM met name het axiale skelet is aangedaan, is de pijn vooral in de rug gelokaliseerd. Bij onverklaarde osteoporose en persisterende pijn in de rug moet het bestaan van MM overwogen worden. Nierfunctiestoornis Nierinsufficiëntie is een prognostisch belangrijke complicatie van MM en is multifactorieel bepaald. Hypercalciëmie, ten gevolge van verhoogde activiteit van osteoclasten, en daarmee gepaard gaande dehydratie is vaak reversibele oorzaak. De neerslag van lichte ketens van het M-proteïne kan aanleiding geven tot amyloï-

252

Het Oncologie Formularium

dose (neerslag in fibrilvorm) en light chain cast en deposition disease. Een snelle anti-MM-behandeling kan bij light chain disease blijvende nierinsufficiëntie voorkomen. Minder frequent voorkomende klachten zijn polyneuropathie, gewichtsverlies, hartfalen en het carpaletunnelsyndroom. Bij deze klachten dient men bij MM-patiënten aan het bestaan van AL-amyloïdose te denken. Het hyperviscositeitsyndroom kan voorkomen bij zeer hoge spiegels van de M-proteïne (zie Ziekte van Waldenström). Tabel 1

Klinische verschijnselen, diagnostiek en behandeling bij MM

klacht of symptoom

oorzaak bij MM

diagnostiek en therapie bij aangetoonde MM

algehele malaise

– anemie

– beenmergonderzoek – anti-MM-behandeling

infecties

– granulocytopenie – humorale immuundeficiëntie – cellulaire immuundeficiëntie – ten gevolge van behandeling

– bloedbeeld, granulocyten, immunoglobulinenbepaling, beenmergonderzoek – bij verdenking van infectie op basis van klinische verschijnselen of koorts direct behandelen met bactericide antibioticum – bij verdenking varicella zoster direct behandelen met valaciclovir, tevens gedurende inductiebehandeling met bortezomib

botpijn

– osteolytische haarden – osteoporose – wervelinzakking door osteolytische haarden of osteoporose – myelumcompressie door plasmacytoom of wervelinzakking

– cave myelumcompressie: bij onverklaarde of uitstralende pijn en/of neurologische verschijnselen MRI-onderzoek – conventionele skeletfoto’s tonen pas afwijkingen bij meer dan 30% verlies van trabeculair bot. Een plasmacytoom is niet zichtbaar – anti-MM-behandeling – bij medicamenteus niet te behandelen pijn of (dreigende) myelumcompressie bestraling van plasmacytoom – bisfosfonaten gedurende twee jaar

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

253

18.2.1 diagnostiek Diagnostiek bij diagnose Het MM wordt vaak voorafgegaan door een MGUS. Een M-proteïne in het kader van een MGUS wordt op oudere leeftijd vrij vaak vastgesteld; bij 1% van de mensen ouder dan 50 jaar en bij 3% van de mensen ouder dan 70 jaar. Het gaat niet gepaard met symptomen. Het merendeel van deze mensen zal overlijden aan een andere oorzaak. Op de lange termijn ontwikkelt ongeveer 10% een asymptomatisch MM en wordt bij 30% uiteindelijk een MM of een gerelateerde ziekte zoals amyloïdose vastgesteld. De kans op de ontwikkeling van een MM is ongeveer 1-1,5% per jaar. Om te differentiëren tussen een MGUS, asymptomatisch en symptomatisch multipel myeloom (zie tabel 2) zijn de volgende onderzoeken noodzakelijk: 1 beenmergaspiraat en beenmergbiopt om het percentage monoklonale plasmacellen vast te stellen; 2 eiwitelektroforese van serum en urine om de aanwezigheid en de concentratie van de M-proteïne te bepalen. Bij afwezigheid van een M-proteïne en een sterke verdenking wordt tevens immunofixatieonderzoek verricht, omdat dit gevoeliger is dan een eitwitelektroforese. Tevens kan hiermee het type M-proteïne worden vastgesteld: in het merendeel IgG of IgA, zelden IgM of IgD en het type lichte keten: lambda of kappa; 3 bepaling van hemoglobine, calcium, creatinine; 4 conventionele skeletfoto’s van het gehele axiale skelet, het bekken, de ribben, de lange pijpbeenderen en de schedel. Overige laboratoriumdiagnostiek Bij diagnose van de ziekte worden tevens het albumine en het bèta-2-microglobuline bepaald om het stadium volgens het International Scoring System en daarmee de prognose te bepalen (zie Prognose). Diagnostiek bij botpijn (zie ook tabel 1) Omdat skeletfoto’s pas afwijkend zijn als minimaal 30% van het trabeculaire bot is aangedaan, sluiten normale skeletfoto’s de diagnose botziekte door MM niet uit. Vanuit de wervelkolom uitstralende pijn of neurologische uitvalsverschijnselen zijn indicaties tot directe verwijzing naar het ziekenhuis voor beeldvormend onderzoek (meestal magnetic resonance imaging – MRI).

254

Tabel 2

Het Oncologie Formularium

Diagnostische criteria volgens de International Myeloma Working Group (IMWG) MGUS

asymptomatisch MM

symptomatisch MM

M-proteïne (serum)

< 30 g/l en

≥ 30 g/l en/of

M-proteïne aanwezig in serum of urine* en

monoklonale plasmacellen (beenmerg)

< 10%

≥ 10%

klonale plasmacelen aanwezig in beenmerg of gedocumenteerd plasmacytoom

eindorgaanschade

nee

nee

ja**

beleid

expectatief

expectatief

behandeling

* Minder dan 5% van de patiënten secerneert geen M-proteïne. Het ontbreken van een M-proteïne sluit een MM niet uit. Bij patiënten met een onverklaarde osteoporose of nierinsufficiëntie is verder onderzoek door middel van een beenmergpunctie dan toch geïndiceerd. ** Het acroniem CRAB (calcium, renal insufficiency, anemia, bone disease) is hierbij behulpzaam: hypercalciëmie: > 2,65 mmol/l; nierinsufficiëntie: creatinine > 177 μmol/l; anemie: Hb < 6,25 mmol/l; botziekte: lytische laesies of osteoporose met compressiefractuur.

behandelmogelijkheden De therapeutische mogelijkheden zijn de afgelopen jaren sterk toegenomen. Vormden voorheen corticosteroïden en alkylerende middelen (met name melfalan) de hoeksteen van de behandeling, momenteel worden daar de zogenaamde ‘novel agents’ aan toegevoegd. De immunomodulatoire middelen thalidomide en lenalidomide en de proteasoomremmer bortezomib leiden niet alleen direct tot celdood, maar beïnvloeden vooral de interactie van de maligne plasmacel met de beenmergmicro-omgeving en de immunologische antitumorrespons, waardoor de behandelresultaten en daarmee de prognose van de patiënt sterk verbeterd zijn. De bijwerkingen van deze middelen zijn verschillend ten opzichte van de klassieke anti-MM-therapie (zie tabel 3). Met name po-

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

255

lyneuropathie, die bij thalidomide langzaam progressief is bij langdurige therapie, maar bij bortezomib plotseling kan ontstaan en pijnlijk van aard kan zijn, is belangrijk om te signaleren. Bij tijdige dosisreductie of staken van de therapie is in het merendeel van de patiënten de polyneuropathie reversibel. Polyneuropathie komt bijna niet voor bij het gebruik van lenalidomide. Gedurende de inductietherapie met thalidomide en lenalidomide treedt bij een hoog percentage van de patiënten (tot 20% bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden) veneuze trombose op; reden om tromboseprofylaxe te geven. Hoewel niet gerandomiseerd onderzocht, kan in het algemeen volstaan worden met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium. Bij patiënten met een hoog risico op trombose (in ieder geval patiënten die al een veneuze trombose hebben doorgemaakt) moet tromboseprofylaxe met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) gegeven worden. Tabel 3

Bijwerkingen van de nieuwe anti-MM-middelen

generieke naam

merknaam

bijwerkingen

voorzorgsmaatregelen

thalidomide

Thalidomide

– polyneuropathie (PNP) – obstipatie – veneuze trombose – slaperigheid

– tijdige dosisreductie of staken van therapie bij optreden of verergering van polyneuropathie – laxantia – veneuze tromboseprofylaxe*

lenalidomide

Revlimid

– pancytopenie door beenmergdepressie – veneuze trombose

– dosisreductie bij hematologisch toxiciteit – veneuze tromboseprofylaxe*

bortezomib

Velcade

– polyneuropathie – obstipatie (chronisch) en diarree (na toediening) – trombopenie door maturatiestoornis megakaryocyten – varicella zoster

– tijdige dosisreductie of staken van therapie bij optreden of verergering van polyneuropathie – laxantia en loperamide – dosisreductie bij hematologische toxiciteit – varicellazosterprofylaxe**

* Met acetylsalicylzuur 100 mg, carbasalaatcalcium 80 mg of LMWH. ** Met valaciclovir 2 dd 500 mg.

256

Het Oncologie Formularium

De therapie van MM is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Therapie bij patiënten jonger dan 65 jaar Doorgaans worden na inductietherapie waarbij een van de nieuwe middelen wordt gebruikt, autologe stamcellen geoogst. Nadien wordt na hoge dosis chemotherapie (melfalan) een autologe perifere stamceltransplantatie verricht. De waarde van een allogene stamceltransplantatie volgend op een autologe stamceltransplantatie wordt momenteel onderzocht. Er is de suggestie dat onderhoudsbehandeling met thalidomide de prognose verbetert van die patiënten die nog geen goede respons hebben na de autologe transplantatie. De duur van de onderhoudsbehandeling is niet bekend. Naast effectiviteit zal de mate van bijwerkingen mede de duur bepalen. Therapie bij patiënten ouder van 65 jaar of patiënten die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie Oudere patiënten en patiënten die bijvoorbeeld door nierinsufficiëntie niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie worden momenteel initieel behandeld met melfalan, prednison en thalidomide. Ook de toevoeging van bortezomib aan melfalan en prednison heeft de behandelresultaten sterk verbeterd. In de komende jaren zal bekend worden, binnen landelijk studieverband, of behandeling met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison ten opzichte van toevoeging van thalidomide de prognose nog verder verbetert. Ook voor ouderen geldt dat er mogelijk toegevoegde waarde is van consolidatietherapie met thalidomide. Therapie bij botziekte Acute bestraling van een plasmacytoom met dreigende of aantoonbare myelumcompressie kan neurologische uitval voorkomen. Bij wervelinzakking en daardoor dreigende of ontstane myelumcompressie is in het algemeen operatief ingrijpen geïndiceerd. Bij pijnlijke (osteoporotische) inzakkingen zonder myelumcompressie wordt in toenemende mate een vertebroplastiek overwogen, waarbij percutaan polymethylmethacrylaat in de aangedane wervel wordt geïnjecteerd.

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

18.3

Ondersteunende therapie

257

Anemie Behandeling van het MM is een eerste vereiste. Als door chemotherapie geïnduceerde anemie ontstaat, kan behandeling met erytropoëtine overwogen worden. Infectiepreventie Zie hiervoor ook tabel 1. Van belang is bij klinische verschijnselen van een infectie en/of koorts dat direct behandeling met een bactericide antibioticum wordt gestart om een sepsis te voorkomen. Daarnaast wordt tijdens de behandeling met corticiosteroïden vaak een profylactisch antibioticum gegeven, vooral om infecties met grampositieve kokken te voorkomen. Veel patiënten ontwikkelen onder corticosteroïden een orofaryngeale Candidainfectie, waarvoor therapie en meestal vervolgens profylaxe met fluconazol noodzakelijk is. Tijdens behandeling met bortezomib is profylaxe met valaciclovir geïndiceerd om reactivatie van varicella zoster te voorkomen. Botziekte Ter (verdere) voorkoming van diffuse osteoporose of osteolytische haarden wordt geadviseerd gedurende één tot twee jaar bisfosfonaten toe te dienen. De beperkte duur is om osteonecrose van de kaak te voorkomen, die is beschreven bij langdurig gebruik van bisfosfonaten. Pijnstilling Zie hiervoor Het Palliatief Formularium. prognose/beloop Bij een groot gedeelte van de patiënten met een MM is daarvoor een MGUS vastgesteld. Bij het aantonen van een M-proteïne is diagnostiek zoals beschreven geïndiceerd om een MM uit te sluiten. Omdat per jaar 1-1,5% van de patiënten met MGUS een MM ontwikkelt, moet bij deze patiënten, afhankelijk van de leeftijd waarop dit wordt vastgesteld en de conditie, de M-proteïne eentot tweemaal per jaar bepaald worden. Bij een duidelijke stijging dient dan weer het onderzoek verricht te worden zoals beschreven onder Diagnostiek om een MM uit te sluiten.

258

Het Oncologie Formularium

De prognose van MM bij diagnose van de ziekte wordt bepaald door de ISS-score (zie tabel 4). Deze score blijkt ook in het tijdperk van nieuwe middelen voorspellend voor de prognose. Naast de ISS-score bepaalt het bestaan van verworven chromosomale afwijkingen, van chromosoom 14 en 17, de prognose. Tabel 4

International Staging System (ISS), vastgesteld bij ruim 10.000 patiënten met MM, met wisselende leeftijd, uit verschillende geografische regionen en verschillend behandeld

stadium

criteria

mediane overleving

I

bèta-2-microglobuline < 3,5 mg/l albumine ≥ 35 g/l

62 maanden

II

afwezigheid van criteria voor stadium I en III

44 maanden

III

bèta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/l

29 maanden

De toepassing van hogedosischemotherapie in combinatie met een autologe stamceltransplantatie heeft de prognose duidelijk verbeterd ten opzichte van de lage dosering melfalan in combinatie met prednison (mediane overleving van ongeveer 5-7 jaar versus ongeveer 3 jaar). Het is echter nog steeds niet mogelijk patiënten met MM te genezen. Bij patiënten jonger dan 65 jaar wordt momenteel onderzocht of een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een HLA-identieke familiedonor in aansluiting aan de autologe transplantatie de ziektevrije overleving doet verbeteren en of er wellicht genezing mogelijk is voor een deel van de patiënten. Bij de oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie, heeft de toevoeging van thalidomide en bortezomib aan de standaard lage dosering melfalan in combinatie met prednison zowel de progressievrije als de algemene overleving sterk verbeterd (mediane overleving van ongeveer 4-5 jaar versus ongeveer 3 jaar). De mogelijkheid tot behandeling met andere nieuwe middelen na eerstelijnstherapie doet dit hopelijk verder verbeteren.

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

259

Samenvatting kernpunten – Bij het MM zijn plasmacellen verantwoordelijk voor de productie van het monoklonale immunoglobuline (Mproteïne). Meestal betreft het IgG of IgA. – Patiënten met MM hebben een sterk verhoogde kans op ernstige infecties. Bij verdenking op een infectie moet direct behandeling met een bactericide antibioticum worden gestart. – Het merendeel van de patiënten met MM ontwikkelt botziekte; hiertoe behoort ook osteoporose. Behandeling met bisfosfonaten gedurende één à twee jaar is geïndiceerd. – Bij onverklaarde of uitstralende pijn en/of neurologische verschijnselen moet met spoed verwezen worden naar het ziekenhuis voor een MRI ter uitsluiting van een plasmacytoom en/of myelumcompressie. – Voor het stellen van de diagnose MM zijn een eiwitelektroforese van serum en urine en een beenmergonderzoek noodzakelijk. – Behandelindicaties voor het MM zijn een hypercalciëmie, een nierfunctiestoornis, een anemie en botziekte. – Behandeling voor patiënten jonger dan 65 jaar bestaat uit een autologe stamceltransplantie. De precieze waarde van nieuwe middelen en allogene stamceltransplantatie wordt momenteel onderzocht. – Behandeling voor patiënten ouder dan 65 jaar bestaat uit melfalan, prednison in combinatie met thalidomide of bortezomib. – Een belangrijke bijwerking van thalidomide en bortezomib is polyneuropathie. – Een belangrijke bijwerking van thalidomide en lenalidomide is veneuze trombose.

18.4

Ziekte van Waldenström

incidentie De ziekte van Waldenström (MW), in de WHO-classificatie lymfoplasmocytair lymfoom genoemd, is een zeldzame aandoening: per jaar worden er in Nederland slechts 70-90 nieuwe patiënten

260

Het Oncologie Formularium

gediagnosticeerd. De incidentie neemt toe met de leeftijd (mediane leeftijd bij diagnose: 63 jaar). Minder dan 1% van de patiënten is bij het stellen van de diagnose jonger dan 40 jaar. oorzaken/erfelijke factoren Net als bij MM is de oorzaak van MW onbekend. Wel is het ook bij deze aandoening zo dat MW in bepaalde families vaker voorkomt en er raciale verschillen zijn in incidentie. Zowel genetische factoren in de tumorcel zelf, alsook factoren in het micromilieu van het beenmerg (zoals mestcellen), spelen een rol in de pathogenese. De meest voorkomende cytogenetische afwijking is 6qdeletie. Mogelijk is hier een tumorsuppressorgen gelokaliseerd. De belangrijkste risicofactor voor het krijgen van MW is het hebben van een IgM-MGUS: dit gaat gepaard met een relatief risico van 46 ten opzichte van de algehele populatie. klachten en symptomen De kliniek van MW is zeer uiteenlopend. Vaak zijn patiënten bij diagnose asymptomatisch en wordt de diagnose bij toeval gesteld, bijvoorbeeld omdat een hoge bezinking of een anemie wordt gevonden. De klachten en symptomen bij deze aandoening worden veroorzaakt door tumorinfiltratie, door het verhoogde IgM-gehalte, door weefseldepositie van IgM, of door autoantistofactiviteit van het IgM. De meest voorkomende klachten zijn vermoeidheid, meestal door het bestaan van een anemie, en infecties. Daarnaast hebben sommige IgM-M-proteïnen eigenschappen die leiden tot cryoglobulinemie, koudeagglutininen en amyloïdose. diagnostiek Om het onderscheid te maken tussen IgM-MGUS, MW of IgMM-proteïne in het kader van een andere B-celmaligniteit, is een aantal onderzoeken nodig: – laboratoriumonderzoek: bloed: eiwitelektroforese en immunofixatie van serum en urine, kwantificering van IgG, IgA en IgM, Hb, leukocyten, trombocyten, LDH, leverenzymen, creatinine, bèta-2-microglobuline; – op indicatie: serumviscositeit, cryoglobulines, coombstest, hemolyseparameters; – beenmergaspiraat en -biopt; – CT-scan hals/thorax/abdomen;

18

Tabel 5

–

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

261

Overzichtstabel van klachten, oorzaken en behandeling van MW

klacht of symptoom

oorzaak bij MW

therapie

anemie

– beenmergverdringing – auto-immuunhemolyse (zowel warmteautoantistoffen als koudeagglutininen) – cytokines

– anti-MW-therapie – bij auto-immuunhemolyse door warmteautoantistoffen: prednison, rituximab

trombocytopenie

– beenmergverdringing – auto-immuuntrombocytopenie – hypersplenisme

– anti-MW-therapie – bij auto-immuuntrombocytopenie: prednison, rituximab

hepatosplenomegalie en/of lymfadenopathie

– tumorinfiltratie

– anti-MW-therapie

B-symptomen zoals gewichtsverlies, koorts en/of hevig transpireren

– tumorinfiltratie

– anti-MW-therapie

symmetrische, distale, polyneuropathie bij 10-30% van de patiënten

– anti-MAG of anti-GM1activiteit van het IgMM-proteïne

– anti-MW-therapie – symptomatische pijnbestrijding

hyperviscositeit (duizeligheid, hoofdpijn, visusstoornissen, sufheid, cardiale klachten, dyspneu)

– fysicochemische eigenschappen van en hoog IgM

– anti-MW-therapie – plasmaferese

indien er sprake is van botpijnen en dus het bestaan van MM met IgM-producerende plasmacelkloonproductie wordt overwogen: skeletfoto’s; – bij verdenking amyloïdose: congoroodkleuring van het cristabiopt of biopt andere aangedane organen; echografisch onderzoek van het hart.

262

Het Oncologie Formularium

Diagnostische criteria Niet bij alle lymfoplasmocytaire lymfomen wordt een IgM-Mproteïne gevonden. Andersom kan een IgM-M-proteïne ook voorkomen in het kader van een MGUS, en wordt dit ook wel gevonden bij andere indolente B-celmaligniteiten zoals een chronische lymfatische leukemie. De diagnose MW kan alleen worden gesteld als er voldaan wordt aan alle volgende drie criteria: 1 er zijn lymfoplasmocytoïde cellen in het beenmerg; 2 er is een IgM-M-proteïne aantoonbaar; 3 dit gaat gepaard met klinische symptomen. Om de diagnose IgM-MGUS te kunnen stellen, moet worden voldaan aan alle volgende criteria: 1 IgM < 30 g/l; 2 < 10% infiltratie in het beenmerg; 3 geen anemie, lymfadenopathie of hepatosplenomegalie. Daarnaast wordt ook wel de entiteit ‘sluimerende’ MW erkend, waarbij wel wordt voldaan aan de criteria voor het stellen van de diagnose MW, maar sprake is van weinig klachten en een weinig progressief (sluimerend) ziektebeloop. 18.4.1 behandelmogelijkheden Wait-and-see Een belangrijk deel van de patiënten met MW heeft op het moment dat de diagnose wordt gesteld geen klachten of verschijnselen van de ziekte. Omdat er geen curatieve opties bestaan, en van directe c.q. vroege behandeling geen overlevingsvoordeel is aangetoond, wordt bij deze asymptomatische patiënten een waitand-see-beleid geadviseerd. Starten met behandeling is geïndiceerd als er klachten of symptomen ontstaan zoals hierboven beschreven. Een verhoogd IgM-gehalte alleen is in het algemeen geen reden tot behandeling; wel neemt het risico op hyperviscositeit bij een IgM-gehalte > 40-50 g/l sterk toe. Overigens kan, op basis van fysicochemische eigenschappen van de M-proteïne, het gehalte waarbij hyperviscositeitsverschijnselen optreden per patiënt verschillen.

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

263

(Immuno)chemotherapie Als er een indicatie is ontstaan voor behandeling, kan een keuze worden gemaakt uit mono- of combinatiechemotherapie, of immuuntherapie al dan niet in combinatie met chemotherapie. Werkzame middelen bij de behandeling van MW zijn onder andere alkylerende middelen (zoals chlorambucil of cyclofosfamide), purineanaloga (zoals fludarabine) en steroïden (prednison of dexamethason). Omdat er weinig gerandomiseerde studies zijn, is het niet goed aan te geven wat de standaardbehandeling in de eerste en volgende lijnen zou moeten zijn. Traditioneel bestond de eerstelijnsbehandeling uit oraal chlorambucil. Dit is nog steeds een goede keuze bij patiënten in een matige conditie en/of met beperkte tumorinfiltratie. Bij patiënten bij wie een snellere respons nodig is, wordt combinatiechemotherapie geadviseerd, zoals CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison). Hieraan kan therapie met rituximab, een monoklonale antistof tegen het B-celantigeen CD20, worden toegevoegd. Bij gebruik van rituximab wordt regelmatig initieel een stijging van de M-proteïne gezien (IgMflare), waardoor patiënten symptomen van hyperviscositeit kunnen krijgen. Om die reden verdient het aanbeveling om bij een sterk verhoogd IgM-gehalte eerst plasmaferese toe te passen, of het gebruik van rituximab uit te stellen. Ook is een enkele keer verergering van de IgM-gerelateerde neuropathie beschreven na behandeling met rituximab. Het is belangrijk om te weten dat de respons op (rituximab-bevattende) therapie soms lang op zich laat wachten. Bij recidief van de ziekte kan bij een lange initiële respons de eerstelijnsbehandeling worden herhaald; bij een korte respons verdient therapie met niet-kruisresistente middelen de voorkeur. Stamceltransplantatie Hoewel met autologe stamceltransplantatie soms langdurige remissies kunnen worden bereikt, is deze behandeling niet curatief. Ook de rol van allogene stamceltransplantatie is nog vrij beperkt, omdat de transplantatiegerelateerde mortaliteit hoog is. Bij jonge patiënten in goede algehele conditie met een recidief na meerdere lijnen van therapie kan deze optie echter worden overwogen.

264

Het Oncologie Formularium

Nieuwe middelen Thalidomide en bortezomib, vaak gegeven in combinatie met steroïden en/of rituximab, zijn effectief bij MW. Behandeling met lenalidomide is bij MW, in tegenstelling tot bij MM, geassocieerd met het ontstaan van een zeer ernstige, therapierefractaire anemie waarvan de genese niet helemaal duidelijk is. Andere veelbelovende middelen zijn bendamustine (een middel dat eigenschappen van alkylerende middelen en purineanaloga combineert), mTOR- en AKT-remmers en nieuwe monoklonale antistoffen tegen B-celantigenen. Ondersteunende therapie Bij verschijnselen van hyperviscositeit (vooral bij neurologische en/of cardiale verschijnselen) moet een snelle daling van het IgM-gehalte worden bewerkstelligd. Dit gebeurt het meest effectief met behulp van plasmaferese. Dit dient altijd gepaard te gaan met antineoplastische behandeling, aangezien het effect van plasmaferese maar zeer tijdelijk is. Daarnaast is ondersteunende therapie in de vorm van transfusies, eventueel erytropoëtine, en adequate behandeling van infecties belangrijk. De MW-geassocieerde polyneuropathie (PNP) is vaak moeilijk te behandelen. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met rituximab effect kan hebben, maar soms treedt ook verergering van de PNP op. Als de polyneuropathie gepaard gaat met hevige pijnklachten, worden met wisselend succes tricyclische antidepressiva en middelen als pregabaline toegepast. prognose/beloop Van alle personen met een IgM-MGUS heeft na vijftien jaar 9% de diagnose MW gekregen en is bij 7% een andere B-celmaligniteit (zoals CLL, MM of een ander indolent lymfoom) vastgesteld. Voor MW bestaan momenteel geen curatieve mogelijkheden. Terwijl de mediane overleving decennia lang rond de vijf tot zeven jaar bedroeg, wordt in recente studies een ziektespecifieke mediane overleving van rond de tien jaar beschreven, mogelijk mede ten gevolge van de verbeterde behandelmogelijkheden en ondersteunende therapie. De meeste patiënten overlijden ten gevolge van infecties of ten gevolge van therapieresistente ziekte, al dan niet gepaard gaand met transformatie naar een agressief lymfoom.

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

265

Recentelijk is een prognostische index voor patiënten met MW geïntroduceerd (tabel 5), waarmee drie risicogroepen met significant verschillende overleving kunnen worden onderscheiden. Naast de hierin gebruikte risicofactoren (leeftijd, hemoglobine, trombocyten, bèta-2-microglobuline en IgM-gehalte) lijkt ook de hoogte van het LDH voorspellende waarde te hebben. Tabel 5

risico laag intermediair hoog

International Prognostic Scoring System (IPSS) voor patiënten met MW (n = 586). De gebruikte risicofactoren zijn: leeftijd > 65 jaar, Hb < 7,1 mmol/l, trombocyten < 100 × 109/l, bèta-2microglobuline > 3 mg/l, IgM > 70 g/l aantal risicofactoren

n = (%)

vijfjaarsoverleving (%)

0-1

158 (27)

87

2

223 (38)

68

3-5

206 (35)

36

Al met al is de prognose van patiënten met MW de laatste jaren verbeterd, onder andere door de beschikbaarheid van nieuwe middelen en betere ondersteunende therapie. Hopelijk leidt de toenemende kennis over de pathogenese van deze ziekte ook tot meer rationele therapeutische mogelijkheden. Het is wel belangrijk dat ook bij deze patiëntengroep meer gerandomiseerde studies worden verricht om de plaats van nieuwe middelen te kunnen bepalen.

Samenvatting kernpunten – De ziekte van Waldenström wordt tegenwoordig lymfoplasmacytoïd lymfoom genoemd. – Mature B-cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van het monoklonale immunoglobuline (M-proteïne). Meestal betreft het IgM. – Verschijnselen bij een lymfoplasmocytoïd lymfoom zijn pancytopenie, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. – Polyneuropathie en hyperviscositeit zijn minder voorkomende maar wel klinisch belangrijke symptomen bij het lymfoplasmocytoïd lymfoom. – Behandelindicaties voor het lymfoplasmocytoïd lymfoom

266

Het Oncologie Formularium

zijn verschijnselen zoals beschreven onder punt 3 en 4. Indien deze niet aanwezig zijn, kan een wait-and-seebeleid gevolgd worden. – Indien chemotherapie gecombineerd wordt met monoklonale antistoffen tegen CD20, kan initieel een stijging van het IgM optreden.

19

Lymfomen

Dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen 19.1

Hodgkinlymfoom

In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een aantal jonge patiënten met vergrote lymfeklieren en een vergrote milt, waarbij hij de afwijkingen beschouwde als gevolg van een infectieziekte. Pas in de twintigste eeuw werd het maligne karakter onderkend. Met een incidentie van drie nieuwe patiënten per 100.000 inwoners per jaar is het Hodgkinlymfoom (HL) een relatief zeldzame vorm van maligne ziekten. De mediane leeftijd bij diagnose ligt rond het 25e jaar, met een eerste piek tussen 20 en 40 jaar, en een tweede piek na het 55e jaar. De oorzaak van het HL is nog onbekend, maar epidemiologisch onderzoek doet vermoeden dat virale infecties, en met name met het Epstein-Barrvirus (EBV), een rol spelen in de pathogenese. In de huidige classificatie worden twee vormen van het HL onderscheiden: het klassieke Hodgkinlymfoom (cHL) en het nodulair lymfocytenrijke (lymphocyte predominant) Hodgkinlymfoom (nLPHL), vroeger ook wel nodulair paragranuloom genoemd (5% van het totaal). symptomen De meeste patiënten presenteren zich met een pijnloze zwelling van een of meer lymfeklieren, vooral in de hals en supraclaviculair. Een andere veelvoorkomende presentatie is een (bij toeval gevonden) mediastinale massa op de X-thorax. De typische algemene symptomen van onbegrepen koorts, nachtzweten en gewichtsverlies van meer dan 10% worden de B-symptomen genoemd en komen voor bij circa 30% van de patiënten. Ook jeuk is een veelvoorkomende klacht.

268

Het Oncologie Formularium

diagnostiek Voor het stellen van de diagnose is een lymfeklierbiopt vereist. Aanvullend laboratoriumonderzoek bestaat uit een bepaling van de bezinkingssnelheid en het bloedbeeld. Bij een uitgebreid stadium is de bezinking vaak verhoogd. Het bloedbeeld toont dan vaak een geringe anemie en leukocytose. Het Hodgkinlymfoom verspreidt zich via lymfebanen naar opeenvolgende lymfeklieren. De Ann-Arbor-classificatie is gebaseerd op het principe van anatomische lokalisaties van lymfeklierstations (zie tabel 1). Tabel 1

Stadiumindeling volgens Ann Arbor

stadium

definitie

I

aantasting van één lymfeklier(station) (I) of van één extralymfatische lokalisatie (IE)

II

aantasting van twee of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma (II) met eventueel één extralymfatische lokalisatie vanuit een lymfeklier (IIE)

III

aantasting van twee of meer lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma (III)

IV

diffuse aantasting van een orgaan of meerdere extralymfatische lokalisaties met of zonder lymfeklierlokalisaties

Naast beeldvorming door middel van CT-scans wordt de FDGPET-scan momenteel routinematig gebruikt voor stadiëring van het Hodgkinlymfoom. FDG-PET in combinatie met CT-scan is vooral belangrijk bij de evaluatie van de respons op therapie. Met de FDG-PET-scan is beter onderscheid te maken tussen fibrotische restafwijkingen en metabool actieve restziekte. behandelmogelijkheden De huidige vijfjaarsoverleving met de gecombineerde therapieschema’s ligt boven de 80%. Gezien de goede resultaten van de huidige behandelschema’s is er meer oog voor de ongewenste neveneffecten op korte en langere termijn. De inzet van veel wetenschappelijke onderzoeken bij patiënten met HL is om neveneffecten te verminderen met behoud van de gunstige curatiekansen.

19

Lymfomen

269

Voor patiënten met een stadium I- of II-ziekte bestaat de behandeling uit twee tot vier ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine)-kuren, gevolgd door 30 Gy radiotherapie op de aangedane lymfeklieren. Patiënten met een stadium III-IV HL worden behandeld met acht kuren ABVD, dan wel acht kuren escalated BEACOPP (cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison). Uit onderzoek van de German Hodgkin Study Group blijkt dat het BEACOPP-schema een vijfjaars progressievrije overleving geeft van meer dan 80%. Momenteel wordt in internationaal onderzoeksverband onderzocht of patiënten met stadium III-IV-ziekte voordeel hebben bij behandeling met escalated BEACOPP in vergelijking met ABVD-kuren. De indicatie voor radiotherapie bij het uitgebreide stadium HL wordt tegenwoordig veelal bepaald door de uitkomst van de FDG-PET-scan. Patiënten met een negatieve PET-scan na chemotherapie hebben een heel gunstige prognose en voor hen is er geen indicatie voor aanvullende radiotherapie. De poliklinische controles na behandeling vinden in het eerste twee jaar elke drie maanden plaats en nadien jaarlijks. Bij patiënten die naast chemotherapie ook radiotherapie op de thorax hebben gekregen, is het van belang om vanaf acht jaar na therapie jaarlijks een X-thorax en voor vrouwen een mammografie te verrichten vanwege het verhoogde risico op secundaire maligniteiten. Een klein deel van de patiënten reageert onvoldoende of in het geheel niet op de primaire behandeling, of recidiveert binnen een jaar na afsluiten van deze therapie. De prognose van deze patiënten is somber. Voor deze patiënten wordt aanbevolen tweedelijns chemotherapie te geven (DHAP-kuren, dexamethason, cytarabine, cisplatine), gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Bij patiënten met een beperkt laat recidief (> 1 jaar) valt ook chemotherapie gevolgd door bestraling te overwegen. Patiënten met een nodulair lymfocytenrijk Hodgkinlymfoom presenteren zich in het algemeen met een beperkt stadium van de ziekte, vaak gelokaliseerd in klieren in de hals, oksels of liezen. Na chirurgische verwijdering van een klier voor histologisch onderzoek, waarmee soms het gehele aangetaste weefsel is verwijderd, wordt meestal een beperkt bestralingsveld gegeven op de

270

Het Oncologie Formularium

aangedane klieren. Bij uitgebreidere stadia worden ABVD-kuren geadviseerd. Vanwege de CD20-expressie op de tumorcellen kan behandeling met het monoklonaal rituximab een goed alternatief zijn. (Late) effecten van behandeling Gezien de gunstige overlevingscurves bij patiënten met een HL is er de laatste jaren steeds meer aandacht voor de (late) effecten van de behandeling en de kwaliteit van leven nadien. In vele studies wordt gestreefd de duur van de chemotherapie te verminderen, met behoud van de goede resultaten. Patiënten met een stadium I-II HL zonder prognostisch ongunstige kenmerken worden nu behandeld met twee kuren ABVD, terwijl dit vroeger standaard vier kuren was. Tevens wordt gezocht naar minder toxische chemotherapeutica. Behandelmodaliteiten die de fertiliteit sparen, zijn van groot belang voor deze patiëntencategorie. De schadelijke effecten van radiotherapie, met name de verhoogde kans op secundaire tumoren in het bestraalde gebied, hebben geresulteerd in behandeling met involved field radiotherapie (in plaats van mantelveldbestraling) en de standaarddosis is teruggebracht van 40 naar 30 Gy. Uit onderzoek is inmiddels gebleken dat de reductie van de bestralingsvelden op het mediastinum heeft geresulteerd in een significante vermindering van het aantal patiënten met borstkanker. 19.2

Non-Hodgkinlymfomen

De Non-Hodgkinlymfomen (NHL) omvatten een groep van heel diverse vormen van lymfeklierkanker. De meest recente WHOclassificatie onderscheidt ongeveer vijftig verschillende entiteiten. In het kader van dit formularium worden slechts de drie meest voorkomende entiteiten van NHL besproken. Ongeveer 90% van alle NHL zijn van B-celorigine, de overige ontstaan uit T-cellen. Naast het vóórkomen van NHL in lymfeklieren worden ook extranodale vormen van NHL onderscheiden. Meest voorkomend bij deze extranodale NHL zijn lokalisaties in de tractus digestivus, in huid, lever, longen, mammae en bot. In de westerse wereld komt NHL bij 10-15 per 100.000 mensen per jaar voor. De incidentie stijgt met de leeftijd; 60% van de patiënten is ouder dan 60 jaar.

19

Lymfomen

271

19.2

Folliculair lymfoom

Het folliculair lymfoom (FL) omvat ongeveer 25% van alle NHL in Nederland. De diagnose wordt gesteld middels een biopt van een lymfeklier of van een extranodale lokalisatie. Het merendeel van de patiënten heeft bij diagnose reeds een uitgebreid stadium (III/IV) en bij meer dan 50% van de patiënten is er ook sprake van ziekteactiviteit in het beenmerg. Bij cytogenetisch of moleculair-biologisch onderzoek wordt vaak een translocatie t(14;18) gevonden. Stadiëring wordt verricht met behulp van CT-scans, en in studieverband ook met PET-CT-scans. Een beenmergbiopsie behoort standaard tot de stadiëring van het FL. Ook voor het FL wordt de stadiumindeling volgens Ann Arbor gebruikt (zie tabel 1). Aan de hand van de Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) worden vijf prognostisch ongunstige factoren onderscheiden: 1 leeftijd ouder dan 60 jaar; 2 Ann-Arbor-stadium III/IV; 3 anemie, Hb < 7,5 mmol/l; 4 meer dan vier aangedane lymfeklierstations; 5 verhoogd serum-LDH-gehalte. De vijfjaarsoverleving is voor de subgroepen significant verschillend (tabel 2). Tabel 2

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) voor folliculair lymfoom

risicogroepen

aandeel in totaal (%)

vijfjaarsoverleving (%)

laag risico

0-1 facor

36

91

intermediair risico

2 factoren

37

78

hoog risico

3 of meer factoren

27

53

behandelmogelijkheden Slechts 10% van de patiënten met een FL presenteert zich met stadium I-ziekte. De behandeling van keuze voor deze patiënten is involved field radiotherapie (36 Gy). Hiermee wordt bij circa 50% van de patiënten langdurige ziektevrije overleving bereikt.

272

Het Oncologie Formularium

Voor patiënten met een stadium II-IV zijn er diverse behandelmodaliteiten. Vaak wordt primair voor een wait-and-see-benadering gekozen, totdat behandeling geïndiceerd is. De indicaties om over te gaan tot behandeling zijn: cosmetische of mechanische bezwaren door vergrote lymfeklieren, dreigende pancytopenie als gevolg van beenmerginfiltratie, hinderlijke B-symptomen, snelle groei van lymfomen of bedreigde functie van vitale organen als gevolg van compressie door vergrote klieren. Indien er indicatie voor behandeling bestaat, wordt een keuze gemaakt voor chloorambucil of fludarabine, dan wel een combinatieschema zoals CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison) of CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison). De vraag welke chemotherapie optimaal is in de eerstelijnsbehandeling is nog altijd niet beantwoord. Wel is het laatste decennium duidelijk geworden dat de toevoeging van het monoklonale antilichaam tegen CD20, rituximab, aan chemotherapie resulteert in significant hogere responspercentages, en – belangrijker – in een sterke verbetering van de progressievrije overleving. Inmiddels blijkt ook de totale overleving beter te zijn na behandeling met rituximab-combinaties. Wereldwijd wordt rituximab in combinatie met chemotherapie nu gezien als de standaard voor de eerstelijnsbehandeling van het FL. Voor patiënten met een recidief FL is eveneens chemotherapie in combinatie met rituximab de gouden standaard, bij respons gevolgd door rituximab-onderhoudsbehandeling. Recentelijk werd radio-immuuntherapie geïntroduceerd voor de behandeling van het FL. Hierbij wordt het anti-CD20-antilichaam geconjugeerd aan het radio-isotoop 90-Yttrium. Deze targeted therapy levert een hoge dosis radioactiviteit af ter plaatse van de lymfoomlokalisaties. De precieze plaats van deze nieuwe vorm van therapie wordt momenteel onderzocht. Patiënten met een FL hebben 20-30% kans op transformatie naar een lymfoom van hogere maligniteitsgraad. Behandeling van het getransformeerd lymfoom is moeizaam. Bij jongere patiënten wordt getracht een remissie te bereiken met rituximab-CHOP, waarna consolidatie met een autologe of allogene stamceltransplantatie wordt toegepast.

19

Lymfomen

19.4

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

273

Van alle patiënten met een NHL heeft 40% een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Meestal presenteren patiënten zich met vergrote lymfeklieren, maar ook extranodale lokalisaties komen voor, vooral in maag, testis, botten en mammae. De klachten hangen voor een deel samen met de lokalisatie van de lymfadenopathie. Daarnaast komen ook B-symptomen voor. De mediane leeftijd bij diagnose ligt boven de 60 jaar. Voor de stadiëring van het DLBCL zijn naast anamnese en lichamelijk onderzoek CT-scans en een beenmergbiopsie geïndiceerd. Ook wordt tegenwoordig frequent gebruikgemaakt van de PETCT-scan. Ook voor het DLBCL wordt de stadiumindeling volgens Ann Arbor gebruikt (zie tabel 1). Uit onderzoek is gebleken dat bij diagnose diverse prognostisch ongunstige factoren onderscheiden kunnen worden. De International Prognostic Index (IPI) bestaat uit vijf factoren (tabel 3) en is voorspellend voor de overlevingsduur. Tabel 3

International Prognostic Index (IPI)

Prognostisch ongunstige factoren – leeftijd > 60 jaar – stadium III-IV – performance status ≥ 2 – extranodale lokalisaties > 1 – verhoogd LDH

behandelmogelijkheden Patiënten met DLBCL komen in aanmerking voor systemische therapie met rituximab in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison). Dankzij de toevoeging van groeifactoren (G-CSF) is het mogelijk CHOP-kuren om de twee weken te geven. Ondanks de grote kans op repons op R-CHOP-behandeling komen recidieven nog frequent voor. Voor patiënten met een recidief die jonger zijn dan 65 jaar is in opzet curatieve behandeling met rituximab in combinatie met DHAP (dexamethason,

274

Het Oncologie Formularium

cytarabine en cisplatine) en VIM (etoposide, ifosfamide en methotrexaat), gevolgd door autologe stamceltransplantatie de therapie van keuze. Voor de evaluatie van de behandeling is naast de CT-scan een PET-scan vereist voor het vaststellen van een complete remissie. Patiënten met een positieve PET-scan na therapie zijn sterk verdacht voor het hebben van chemoresistente ziekte. Patiënten met een DLBCL worden na behandeling poliklinisch gecontroleerd, met een frequentie van drie- tot viermaal per jaar in de eerste twee jaar na therapie, nadien halfjaarlijks. 19.5

Mantelcellymfoom

Circa 6% van alle patiënten met een NHL heeft een mantelcellymfoom (MCL). Bij immunohistochemisch onderzoek van het klierbiopt wordt expressie van het cycline D1-eiwit gevonden als gevolg van de chromosomale translocatie t(11;14). Het klachtenpatroon van patiënten met een MCL wijkt niet af van het bovengenoemde. Wel kenmerkt MCL zich door frequente beenmerginfiltratie (60%) en splenomegalie (30%). Patiënten met een MCL hebben een relatief slechte prognose met een mediane overleving van drie tot vier jaar als gevolg van frequente recidieven. Behandeling van jongere patiënten bestaat uit rituximab in combinatie met CHOP-kuren, gevolgd door hoge doses cytarabine en hogedosischemotherapie, gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Voor oudere patiënten wordt onderzocht of naast CHOP-kuren een combinatietherapie met fludarabine verbetering van respons kan geven.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van Hodgkinlymfoom in Nederland is 400 patiënten per jaar. – Voorkomen vooral bij mensen tussen 20 en 40 jaar. – Vijfjaarsoverleving voor alle stadia > 80%. – Behandeling bestaat uit chemotherapie, eventueel in combinatie met radiotherapie.

19

Lymfomen

275

– Na therapie zijn vaak restafwijkingen op CT-scan zichtbaar, waarbij FDG-PET wordt gebruikt om littekenweefsel te onderscheiden van restziekte. – Non-Hodgkinlymfoom is een verzameling van diverse vormen van lymfeklierkanker met uiteenlopend klinisch beloop en therapeutisch beleid. – Incidentie van NHL in Nederland is circa 3.000 patiënten per jaar. – 60% van de patiënten is ouder dan 60 jaar. – Bij het folliculaire lymfoom kan bij ontbreken van klachten vaak worden volstaan met een wait-and-see-beleid. – Behandeling van B-cellymfomen bestaat uit een combinatie van chemotherapie en een monoklonale antistof tegen CD20, rituximab. – Het mantelcellymfoom is een subtype van het NHL met een relatief ongunstige prognose vanwege frequente recidieven. – Bij patiënten met een mantelcellymfoom die jonger zijn dan 65 jaar wordt de eerstelijnsbehandeling geconsolideerd met een autologe stamceltransplantatie.

Wekedelentumoren

20

Dr. F. van Coevorden 20.1

Inleiding

Wekedelentumoren zijn zeldzame vormen van kanker. Het betreft niet-epitheliale tumoren, met uitzondering van de tumoren van bloedvormende organen, lymfeklieren, het bot en het centrale zenuwstelsel. Ze veroorzaken vaak pas laat in hun beloop klachten, waardoor ze nogal eens een flinke omvang bereikt hebben voordat ze opgemerkt worden. Er wordt regelmatig een lang delay vastgesteld bij patiënt en arts door de late en vage symptomatologie en vooral ook door de onbekendheid met dit ziektebeeld met zijn lage prevalentie. De grote meerderheid van de wekedelentumoren bevindt zich aan de extremiteiten en de romp. Er zijn verschillende soorten wekedelentumoren, die elk een eigen biologisch gedrag vertonen en daardoor ook een specifieke behandelwijze nodig hebben. 20.2

Epidemiologie

In Europa is de incidentie 4 per 100.000, wat voor Nederland op 600 tot 650 nieuwe gevallen per jaar neerkomt, waaronder 25 à 30 kinderen. Wekedelentumoren maken ongeveer 1% uit van alle maligne tumoren en ongeveer 10% van de maligne kindertumoren. Uit de langlopende kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Zuid blijkt bij mannen sinds 1975 een gestage toename (van 21 naar 34 per 1.000.000 personen per jaar) van de incidentie van wekedelentumoren. Deze stijging wordt bevestigd door de getallen uit de landelijke kankerregistratie van 2005: bijna 650 personen krijgen een wekedelensarcoom, van wie ruim de helft vrouwen (excl. Kaposisar-

20

Wekedelentumoren

277

coom). Het aantal personen dat in 2005 ten gevolge van een wekedelensarcoom overleed, bedroeg ongeveer 250 (bron: IKC-net, juni 2009). Uitgaande van ongeveer zevenduizend huisartsenpraktijken, wordt in een zogenaamde ‘huisartsennormpraktijk’ eenmaal per zeven jaar een nieuwe patiënt met een sarcoom (waar ook gelegen) gediagnosticeerd. Mondiaal bestaat een relatief bescheiden variatie in incidentie van het wekedelensarcoom, wat – afgezien van classificatieverschillen – een beperkte rol van variabele blootstelling aan exogene factoren suggereert. Onderverdeeld naar histologisch type en naar sublokalisatie blijken echter grote verschillen in incidentie voor te komen. Wekedelentumoren kunnen overal in het lichaam voorkomen; voorkeurslokalisatie is de onderste extremiteit, ongeveer 30% van de gevallen. Wekedelentumoren komen in alle leeftijdsgroepen voor. 20.3

Oorzaken

Voor wekedelentumoren zijn in het algemeen geen specifieke oorzaken aan te geven. In grote meerderheid zijn het spontane veranderingen binnen oorspronkelijk normale weefsels. Patiënten met neurofibromatose lopen een kans van 10-15% op maligne neurofibrotumoren. Binnen families met het Li-Fraumenisyndroom is ook een verhoogde incidentie van wekedelentumoren gevonden. Met de toename in frequentie van mammasparende behandelingen voor mammacarcinoom neemt ook het aantal gevallen van radiatiegeassocieerde tumoren toe, in het bijzonder het angiosarcoom. Alertheid bij roodvlekkige en spontane hematoomachtige veranderingen in de huid van de borst vanaf twee jaar na eerdere mammabestraling is dan ook geboden. 20.4

Symptomen

anamnese en lichamelijk onderzoek Wekedelenzwellingen komen veel voor en zijn heel vaak reactief of benigne. Het onderscheid tussen benigne en maligne afwijkingen is op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek vaak niet

278

Het Oncologie Formularium

betrouwbaar te maken. Er is wel een algemeen klinisch beeld van maligne wekedelentumoren te geven en er zijn zaken in anamnese en lichamelijk onderzoek die tot extra alertheid moeten leiden. Wekedelentumoren presenteren zich als een vaste massa in het subcutane weefsel of, nog frequenter, diep in de spierweefsels. Omdat ze meestal een langzame groei vertonen en zelden pijn of functieverlies veroorzaken, worden de zwellingen pas laat door de patiënt opgemerkt. Plotselinge groei en pijn zijn vaak het gevolg van een bloeding in de tumor of van centrale necrose met aantrekken van vocht. Bij retroperitoneale of viscerale wekedelentumoren kan sprake zijn van een’vol gevoel in de buik’. Intraabdominale wekedelentumoren geven vaak pas laat obstructieve symptomen. Algemene punten in anamnese en klinisch onderzoek die leiden tot een verdenking op een wekedelensarcoom zijn: – een zwelling van de weke delen, die groter is dan 5 cm; – een nieuwe massa die langer dan vier weken blijft bestaan; – een zwelling die niet in overeenstemming is met de gebruikelijke lokalisatie en niet aan een recent adequaat trauma is toe te schrijven; – een reeds langer bestaande kleine zwelling in de huid waarin groei optreedt; – een positieve familieanamnese met betrekking tot predisponerende erfelijke factoren, zoals neurofibromatose (ziekte van von Recklinghausen), familiair retinoblastoom en LiFraumenisyndroom; – een positieve anamnese voor blootstelling aan een aantal schadelijke ‘omgevingsfactoren’ zoals radiotherapie (ook voor benigne afwijkingen), radioactieve stoffen, arsenicum of vinylchloride en dioxine. Daarnaast zijn invasieve en/of destructieve groei (in zenuwen, huid, bloedvaten en/of skelet), palpabele lymfeklieren in het drainagegebied van de zwelling, en een zwelling onder het niveau van de spierfascie voor wekedelentumoren verdachte symptomen. 20.5

Diagnose

Goede vastlegging van de grootte, locatie en ligging van tumoren

20

Wekedelentumoren

279

ten opzichte van de fascie is van groot belang. De diagnose wekedelensarcoom wordt uiteindelijk gesteld na aanvullende radiologische en histologische diagnostiek. Het verdient de voorkeur niet-invasieve diagnostiek vooraf te laten gaan aan invasieve diagnostiek zoals dikkenaald- of open biopsie. Er wordt een uitzondering gemaakt voor oppervlakkig gelegen tumoren van 3 cm of kleiner, waarvoor een excisiebiopsie duidelijkheid kan geven en indien benigne ook direct als behandeling gezien kan worden. Uit diverse onderzoeken blijkt dat de prognose van deze groep wekedelentumoren niet slechter is indien de diagnose door middel van excisiebiopsie is gesteld. Voorwaarde hierbij is wel dat, indien de diagnose sarcoom toch wordt gesteld, een eventueel noodzakelijke aanvullende chirurgische behandeling niet nagelaten wordt en niet tot een onnodig grotere mutilatie zal leiden. Indien dit wel vermoed wordt, heeft het de voorkeur middels stansbiopsie of dikkenaaldbiopsie een eerste indruk van de tumor te krijgen. radiologie Voor extremiteiten en romptumoren is de MRI (magnetic resonance imaging) de standaardradiologische techniek die de meeste informatie geeft over de kenmerken van tumor en zijn relatie met de omgevende structuren. Een gewone X-foto van een extremiteit kan belangrijke informatie over de ossale structuren geven en kan daarom van groot nut en soms zelfs diagnostisch zijn bij de differentiaaldiagnose met bottumoren of wekedelentumoren, die botvorming veroorzaken. Voor echografie is maar een beperkte rol weggelegd. Wekedelentumoren geven meestal een atypisch beeld, dat zich moeilijk laat interpreteren. Cysteuze afwijkingen laten zich nog het beste met echografie van de solide tumoren onderscheiden, maar al te vaak wordt een atypisch beeld als ‘vermoedelijk hematoom’ in de spier afgedaan en dat leidt dan helaas tot maandenlang delay in het stellen van de werkelijke diagnose. Een onduidelijk echografisch beeld dient dan ook obligaat gevolgd te worden door een MRI. Tumoren binnen de thorax en het abdomen laten zich beter analyseren met een CT-thorax en/of CT-abdomen. Met de huidige multislice spiraal-CT kunnen kenmerkende beelden al snel tot een correcte diagnose leiden. Van de retroperitoneale wekedelentumoren, waarbij vettumoren een belangrijke groep vormen, zijn

280

Het Oncologie Formularium

de goed gedifferentieerde vettumoren (liposarcomen) soms zo herkenbaar dat van verdere weefseldiagnostiek na CT-scan kan worden afgezien. De meeste wekedelentumoren metastaseren primair naar de longen. Bij de stadiëring van een wekedelensarcoom dient een Xthorax, en indien deze normaal is een CT-thorax, gemaakt te worden. Het myxoïd/rondcel-liposarcoom kenmerkt zich door metastasering in de buik en in andere weke delen van het lichaam, en minder vaak in de longen. Een CT-thorax én CT-abdomen behoren bij dit type tumor dan ook tot het standaard stadiëringsonderzoek. Lymfekliermetastasering komt zelden voor bij wekedelentumoren. Bij sommige typen echter (synoviosarcoom, epitheloïd celsarcoom) kan gericht onderzoek op lymfekliermetastasering nuttig zijn. pathologie Voor het verkrijgen van een juiste histologische diagnose is een aantal technieken beschikbaar. De dunnenaaldbiopsie (cytologische punctie) heeft maar een beperkte rol. In de differentiaaldiagnose tussen cysteuze of solide laesie kan dit snel uitsluitsel geven. Ook bij het differentiëren tussen maligniteit van epitheliale, hematologische en mesenchymale afkomst kan de cytologie een vlotte triage geven in het diagnostisch proces. Voor de uiteindelijke classificatie en gradering van wekedelentumoren is cytologie niet geschikt. Hiertoe is de huidige standaard het, bij voorkeur echogeleid, nemen van multipele dikkenaaldbiopten, zodat voldoende en representatief materiaal bij de patholoog terechtkomt en voorkomen wordt dat de biopten alleen (centrale) necrose bevatten. Het nemen van voldoende weefsel is ook van belang omdat er steeds meer technieken toegepast worden op het materiaal om de diagnose te verfijnen en omdat, na het diagnostisch proces, de chirurgische verwijdering van de tumor in steeds meer gevallen voorafgegaan wordt door radiotherapie en in sommige gevallen chemotherapie of andere systeemtherapie. Ook om later nog wetenschappelijk onderzoek te kunnen blijven doen, is het afnemen van voldoende tumormateriaal preoperatief van groot belang.

20

Wekedelentumoren

281

classificatie Wekedelentumoren hebben een gemeenschappelijke mesenchymale achtergrond en hebben tot op zekere hoogte gemeenschappelijke histologische kenmerken en gemeenschappelijke groei- en metastaseringskarakteristieken. Toch hebben de verschillende wekedelentumoren naast overeenkomsten ook veel onderlinge verschillen. De histologische, immunohistochemische en moleculair-biologische kenmerken van de diverse tumoren worden gebruikt om ze van elkaar te onderscheiden, niet in het minst omdat het gedrag van de diverse tumoren zo wisselend is en vooral ook omdat hun gevoeligheid voor specifieke therapeutische ingrepen onderling zeer kan verschillen. Een ‘tailored’ behandeling kan dus alleen maar succesvol zijn als een correcte diagnose is gesteld. Bij de classificatie van de histologische diagnose wordt inmiddels wereldwijd gebruikgemaakt van de WHO-classificatie, die in 2002 is herzien en waaraan steeds nieuwe verfijningen worden toegevoegd. gradering Naast de celbiologische classificatie worden wekedelentumoren ook gekarakteriseerd door hun groei- en metastaseringsgedrag. Er zijn tumoren die soms alleen volume innemen. Vaker kunnen wekedelentumoren juist infiltrerend en lokaal agressief groeien, maar toch een lage en late metastaseringspotentie tonen. Zij worden ‘laaggradig’ genoemd. Tumoren die veelal snelgroeiend zijn (vaak hoog mitoseaantal en met centrale tumornecrose) en die al bij een klein volume (dus vroeg) metastaseren, worden als hooggradig geduid. In Europa wordt het graderingsysteem van de Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNLCC) gebruikt, die een gradering in drie niveaus kent (laaggradig, intermediair en hooggradig), gebaseerd op tumordifferentiatie, aantal mitosen en aan- of afwezigheid van necrose. 20.6

Behandeling

Wekedelentumoren kunnen overal in het lichaam voorkomen en een multidisciplinaire behandeling is vaak aangewezen. Multidisciplinair overleg tijdens de diagnostiek en vóór de definitieve

282

Het Oncologie Formularium

behandeling tussen chirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, medisch oncoloog en zo nodig kinderoncoloog, plastisch chirurg en orthopeed is dan ook essentieel. Gezien de expertise in referentiecentra voor wekedelentumoren met deze zeldzame groep tumoren zijn vroegtijdig overleg en verwijzing sterk aan te bevelen. Deze centra nemen vaak deel aan internationale klinische trials en het, waar mogelijk, includeren van patiënten met wekedelentumoren in voor hen geschikte studies wordt aanbevolen. In de praktijk betekent dit dat verwijzing naar een centrum van alle diepgelegen tumoren en oppervlakkige wekedelentumoren van 5 cm of groter sterk geadviseerd wordt. gelokaliseerde (niet-gemetastaseerde) ziekte De operatieve verwijdering door een in wekedelentumoren gespecialiseerd chirurg is de hoeksteen van de behandeling van het niet-gemetastaseerde sarcoom bij volwassenen. Standaardbehandeling bestaat uit een ruime verwijdering van de tumor. Bij voorkeur wordt een rand van minstens 1 cm gezond weefsel om de tumor mee verwijderd. Bij natuurlijke anatomische barrières (spierfascie, periost en perineurium) kan die marge kleiner zijn. Een marginale excisie kan in het geïndividualiseerde geval, zoals bij het goed gedifferentieerde (lipoma-like) liposarcoom (ook wel atypisch lipomateuze tumor genoemd), als voldoende worden beschouwd. Bij intermediaire en hooggradige, diepgelegen wekedelentumoren > 5 cm is combinatie met radiotherapie eveneens standaardbehandeling. Bij sommige diepgelegen tumoren ≤ 5 cm of laaggradige tumoren kan van radiotherapie worden afgezien, tenzij er microscopisch positieve snijvlakken zijn en re-excisie geen haalbare optie is. Bij compartimentale resectie van een volledig in het compartiment gelegen tumor kan ook van radiotherapie worden afgezien. Bij postoperatieve radiotherapie wordt een dosis van 50-60 Gy gegeven, met zo nodig een boost tot 66 Gy totaal, afhankelijk van de kwaliteit van de chirurgie en de histologische bevindingen. Indien tevoren de indicatie voor adjuvante radiotherapie al vaststaat, kan overwogen worden preoperatieve radiotherapie met een dosis van 50 Gy te geven. Intraoperatieve brachytherapie bij

20

Wekedelentumoren

283

bedreigde of positieve snijvlakken kan in geselecteerde gevallen worden toegepast. De verhoogde kans op wondcomplicaties na preoperatieve radiotherapie moet hierbij worden afgewogen tegen de verhoogde kans op late (blijvende) complicaties van een hogere dosis op een groter doelgebied bij postoperatieve radiotherapie. Er zijn gegevens dat adjuvante chemotherapie het verschijnen van metastasen op afstand en lokaal recidief bij hoogrisico (intermediaire en hooggradige) wekedelentumoren kan verminderen of in ieder geval kan vertragen. Ook hier kan dan overwogen worden de chemotherapie (deels) preoperatief te geven, om daarmee de eventuele resectabiliteit verder te verbeteren. Hyperthermie toegevoegd aan chemotherapie bleek in een grote gerandomiseerde studie van voordeel te zijn op de lokale en ziektevrije overleving. Bij een klein aantal zeer specifiek omschreven wekedelentumoren (veelal bij kinderen en adolescenten voorkomend), die zeer chemotherapie- en vaak ook radiotherapiegevoelig zijn, zoals de small blue round cell tumoren (ewingsarcoom, rabdomyosarcoom, osteosarcoom), hebben chemo- en radiotherapie een veel grotere en belangrijkere rol en bieden ze kans op curatie. Na het stellen van de diagnose door middel van een biopsie volgen inductiechemotherapiekuren (meestal 6), gevolgd door optimale lokale behandeling, bij voorkeur chirurgie met als alternatief radiotherapie. Dit wordt dan weer gevolgd door een langdurige periode (8-14 kuren) met consolidatiechemotherapie. Verwijzing van patiënten met deze specifieke tumoren naar sarcoomcentra is gezien de noodzakelijke expertise met deze tumoren obligaat. Na R1-resecties (microscopisch positieve marges) moet heroperatie overwogen worden, mits adequate marges alsnog gehaald kunnen worden, rekening houdend met het type tumor en zonder onaanvaardbare morbiditeit en mutilatie te veroorzaken. Na een R2-resectie (macroscopische tumorrest) is reoperatie noodzakelijk en moet preoperatieve behandeling met chemo- of radiotherapie sterk overwogen worden. Vasculaire reconstructie en plastische en reconstructieve chirurgie ter bedekking van grote defecten moeten hierbij zo nodig toegepast worden. Indien reresectie geen haalbare optie is, moet radiotherapie post-

284

Het Oncologie Formularium

operatief worden overwogen. Op individuele basis kan in overleg met de patiënt, terwijl mutilerende chirurgie toch moet worden overwogen, als alternatief de combinatie chemotherapie en radiotherapie worden aangeboden of geïsoleerde hypertherme ledemaatperfusie met TNF-alfa – melfalan. Aangetoonde lymfekliermetastasen bij wekedelentumoren zijn zeldzaam en prognostisch ongunstig. Een agressievere multidisciplinaire aanpak lijkt hierbij op zijn plaats, gezien de ook grote kans op afstandsmetastasen. Behandeling van het lokaal gerecidiveerde sarcoom is vergelijkbaar met die van een primair sarcoom, waarbij, indien tevoren geen radiotherapie is toegepast, die alsnog indien mogelijk dient te worden toegevoegd. gemetastaseerde of locally advanced (niet-resectabele) ziekte Als een wekedelensarcoom zich presenteert met synchrone longmetastasen, zonder extrapulmonale metastasen, is chemotherapie de standaardbehandeling. Bij een goede respons is lokale vervolgbehandeling meestal sterk te overwegen, maar ook complete resectie van verwijderbare longmetastasen. Bij een beperkt aantal metachrone, goed verwijderbare longmetastasen zonder extrapulmonale metastasen is primaire chirurgische verwijdering van deze metastasen standaardbehandeling. In de overige gevallen en vooral bij prognostisch ongunstige situaties (kort ziektevrij interval vanaf behandeling primaire tumor, hoog aantal metastasen en extrapulmonale metastasen) lijkt het verstandiger eerst chemotherapie te geven. Zo kan de gevoeligheid voor de chemotherapie worden beoordeeld en de duur van deze behandeling zo nodig worden aangepast. Bij respons of gestabiliseerde ziekte kan, indien zinvol, chirurgie worden overwogen. Formeel bewijs voor dit beleid ontbreekt. Extrapulmonale gemetastaseerde ziekte wordt standaard met chemotherapie behandeld, waarbij in geselecteerde situaties, na multidisciplinair overleg, salvagechirurgie van responderende metastasen kan worden overwogen, waarbij het natuurlijk beloop van het specifieke type sarcoom bij die specifieke patiënt in overweging moet worden genomen.

20

Wekedelentumoren

285

In andere gevallen moet soms alleen best supportive care worden overwogen. chemotherapie/medicamenteuze behandeling De standaardchemotherapie bij wekedelentumoren is in eerste lijn op anthracyclines (bijvoorbeeld doxorubicine) gebaseerd en heeft een responspercentage van circa 30. Doxorubicine wordt in zijn toediening beperkt in aantal doses door een maximum waarboven cardiotoxiciteit ontstaat. Eerste keus in tweede lijn (mits niet eerder gegeven) is ifosfamide, dat een bijna vergelijkbaar responspercentage heeft als doxorubicine en niet de beperking kent van een maximum aantal kuren. Wegens de potentiële nefrotoxiciteit echter is klinische toediening noodzakelijk, in tegenstelling tot doxorubicine, dat poliklinisch gegeven kan worden. Er is geen bewijs voor de superioriteit van multidrug chemotherapie in eerste lijn. In sommige studies wordt een hoger responspercentage met combinatiechemotherapie gezien, vooral bij de chemosensitievere wekedelentumoren bij patiënten met een goede performancestatus. Een tweedelijnsmiddel dat sinds kort wordt toegepast bij bepaalde typen wekedelentumoren, zoals het leiomyosarcoom en het myxoïd/rondcel-liposarcoom, is trabectidine. Ook de combinatie gemcitabine-docetaxel heeft de laatste jaren in een aantal typen wekedelentumoren activiteit getoond. Bij het angiosarcoom kunnen in tweede lijn ook taxanen (taxol en docetaxel) toegepast worden wegens aangetoonde effectiviteit bij dit specifieke subtype. Best supportive care is een reële optie bij patiënten met vaak ver voortgeschreden sarcoom als alle werkzame chemotherapielijnen doorlopen zijn of niet meer zinvol worden geacht. 20.7

Follow-up

Er zijn geen bewezen follow-upschema’s voor lokale of gemetastaseerde wekedelentumoren. Daar bij de meeste wekedelentumoren het lokaal recidief en afstandsmetastasen zich in de eerste twee tot drie jaar na primaire behandeling presenteren en afstandsmetastasen zich veelal al-

286

Het Oncologie Formularium

leen in de longen presenteren, is er consensus over lokale controle en X-thoraxcontrole om de vier maanden gedurende de eerste twee tot drie jaar na behandeling van een sarcoom, halfjaarlijks hierna tot vijf jaar en jaarlijks tot tien jaar. Vanaf het derde jaar jaarlijks een X-thorax, op indicatie aangevuld met CT-thorax. Van de primaire tumorlokalisatie wordt twee tot drie maanden na beëindigen van de lokale behandeling een uitgangs-MRI gemaakt. Voor intrathoracale en intra-abdominale primaire tumoren geldt een CT-controleschema halfjaarlijks gedurende de eerste twee jaar en jaarlijks hierna. Gezien de zeldzaamheid en beperkte ervaring met de diagnostiek en behandeling van wekedelentumoren, wordt in zijn algemeenheid en bij grotere, diepgelegen tumoren met klem geadviseerd patiënten te verwijzen naar centra met expertise in wekedelentumoren. Deelname aan klinische studies bij wekedelentumoren moet, waar mogelijk, worden gestimuleerd teneinde toekomstige verbeteringen in de diagnostiek en behandeling te ondersteunen.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van wekedelensarcoom in Nederland is 600700 patiënten per jaar. – Komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar, maar kan ook op jonge leeftijd voorkomen. – Histopathologisch zijn er veel verschillende typen, die in morfologie, immunohistochemie en gedrag en prognose sterk van elkaar kunnen verschillen. – Onderscheid tussen laaggradige en hooggradige wekedelentumoren is belangrijk. – Belangrijkste symptoom voor de aanwezigheid van een wekedelensarcoom is een meestal pijnloze en vaak ongemerkt tot grote omvang gegroeide tumor. – Gouden standaard voor de diagnostiek van wekedelentumoren is non-invasieve diagnostiek middels MRI of CT, gevolgd door histologische diagnostiek veelal middels echogeleide dikkenaaldbiopsieën. – Bij de behandeling van oppervlakkige laaggradige tumoren kan vaak met een lokaal ruime chirurgische verwijdering worden volstaan.

20

Wekedelentumoren

287

– Bij diepergelegen tumoren, waarbij de marge ten opzichte van essentiële neurovasculaire structuren of organen beperkt is, moet naast een zo ruim mogelijke excisie radiotherapie als adjuvante behandeling worden overwogen. – Bij hooggradige tumoren is er indien mogelijk altijd een indicatie voor combinatiebehandeling chirurgie en radiotherapie. – Bij combinatiebehandeling chirurgie en radiotherapie kan het in een aantal gevallen zin hebben met radiotherapie te beginnen. – Bij sommige typen chemosensitieve wekedelentumoren is een belangrijke rol voor inductiechemotherapie weggelegd. – Metastasering van wekedelentumoren vindt voornamelijk hematogeen plaats en in veel gevallen primair naar de longen. – Intra- en retroperitoneale wekedelentumoren en hebben een hoog risico op lokaal recidief en metastasering naar de lever. – Bij gemetastaseerde wekedelentumoren biedt chemotherapie een beperkte kans op een goede en langdurige palliatie. – Wekedelentumoren zijn zeldzaam en vroegtijdige verwijzing naar een centrum met expertise is sterk aan te bevelen.

Gastro-intestinale stromaceltumoren

21

Dr. F. van Coevorden 21.1

Inleiding

Gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) zijn zeldzame, nietepitheliale mesenchymale tumoren van de tractus digestivus. De tumorcellen zijn meestal ontstaan als gevolg van een ‘singlehit’ C-kit of PDGFR-alfa proto-oncogenmutatie in de mesenchymale stamcel van Cajal, waardoor een ongeremde groeistimulatie veroorzaakt wordt. De interstitiële cellen van Cajal zijn embryonale stamcellen die zich tot alle niet-epitheliale structuren van de darmwand kunnen ontwikkelen. Zij vormen bindweefsel/steuncellen, gladde spiercellen en ook de plexuscellen, die de motoriek van de darmwand aansturen (pacemakercellen van de darm). GIST-tumoren kunnen langs de gehele tractus digestivus voorkomen, maar het meest frequent komen ze voor in de maag en de dunne darm: – maag: 50-60%; – dunne darm: 20-30%; – rectum: 10%; – colon: 5%; – oesofagus: 5%. In het verleden werden alle niet-epitheliale darmwandtumoren geclassificeerd als leiomyomen of leiomyosarcomen, hoewel al heel lang bekend was dat de myogene component hier vaak ontbrak. Pas in de jaren negentig van de vorige eeuw werd de entiteit

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren

289

gastro-intestinale stromaceltumor als zodanig beter herkend. Dit nam pas echt een grote vlucht toen er medicijnen op de markt kwamen die specifiek bij deze tumoren werkzaam bleken. 21.2

Diagnose

De diagnose GIST berust op pathologisch onderzoek, met als kenmerk vaak een combinatie van spoelvormige en ook meer epitheloïde cellen, die bij immunohistochemisch onderzoek karakteristiek een positieve CD117- (C-kit) en positieve CD34-kleuring tonen. Een klein deel van de GIST-tumoren (< 5%) is CD117-negatief. 21.3

Incidentie en diagnostiek

GIST heeft een geschatte incidentie van 1,5 per 100.000 per jaar. Veel van deze tumoren, vooral als ze ≤ 2 cm in grootte zijn en zich in de wand van de slokdarm of duodenum bevinden, zijn toevalsbevinding bij endoscopisch onderzoek voor niet-gerelateerde klachten of worden gevonden in de wand van dunne darm of maag tijdens een laparotomie. De klinische betekenis van het vinden van deze heel kleine, vaak zeer langzaam groeiende tumoren blijft onduidelijk. Voor bij endoscopie gevonden afwijkingen wordt vaak als richtlijn gehanteerd de kleine bij toeval gevonden afwijkingen door middel van endo-echografie te vervolgen en bij groei te verwijderen. Tumoren groter dan 2 cm behoeven altijd verdere diagnostiek en behandeling. Wanneer de tumor endoscopisch bereikbaar is, heeft transluminale biopsie de voorkeur. Biopten van alleen de mucosa zijn onvoldoende. Echo-endoscopie kan behulpzaam zijn bij het differentiëren tussen mucosale en submucosale tumoren en het nemen van biopten vergemakkelijken. De uitbreiding van de tumor wordt vastgelegd door middel van een CT-scan. Bij sommige lokalisaties, zoals het kleine bekken, heeft een MRI-scan meerwaarde. Indien een abdominale massa zich niet leent voor endoscopische of endo-echografische diagnostiek, maar de massa zich goed leent voor primaire resectie middels laparoscopie of laparotomie, is dat de standaardbenadering.

290

Het Oncologie Formularium

AIs in de differentiaaldiagnose ook een lymfoom, kiemceltumor, ander type sarcoom dan wel carcinoom overwogen wordt, dient een histologische diagnose na overleg met de chirurg middels dikkenaaldbiopten te worden verkregen. Er moet rekening gehouden worden met het feit dat een GIST vaak een zeer kwetsbare, gemakkelijk bloedende tumor is en potentiële spill intra-abdominaal niet denkbeeldig is. Wanneer bij stadiëringsonderzoek tumor op meerdere plaatsen is aangetoond, is het risico op spill van minder belang. Het meeste histopathologische onderzoek kan op in formaline gefixeerd materiaal plaatsvinden, maar het aanleveren van vers materiaal voor invriezen is uit wetenschappelijk oogpunt sterk aan te bevelen. 21.4

Stadiëring en risico-inschatting

Naast de primaire tumordiagnostiek (CT-abdomen/endoscopie) is het van belang onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van eventuele uitzaaiingen. Peritoneale metastasen en levermetastasen komen frequent voor, lymfekliermetastasen daarentegen uitermate zelden. Metastasen in longen en weke delen komen initieel zelden voor. Vermeld dient te worden de combinatie van een GIST van de maag, chondroom van de long en een paraganglioom, tezamen bekend als de trias van Carney. Voor de stadiëring van een GIST is een X-thorax en bij voorkeur eenmalig een CT-thorax afdoende. De rol voor de PET-scan bij GIST is nog niet uitgekristalliseerd. Indien neoadjuvante medicamenteuze behandeling of medicamenteuze behandeling voor gemetastaseerde ziekte wordt overwogen, kan een PET-scan vlak voor de start en één tot vier weken na de start van de medicijnen een goede voorspelling geven van de te verwachten respons op de medicijnen. Voor het maken van een goede risico-inschatting is het belangrijk de volgende prognostische tumorgerelateerde factoren vast te leggen: – mitotische index (aantal cellen in mitose per 50 high power fields); – tumorgrootte; – aan- of afwezigheid van necrose in de tumor.

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren

1.0

< 5 cm 5-10 cm > 10 cm

.8 fraction surviving

291

zelden metastasen 30% metastasen 60% metastasen < 5 cm

.6 .4

5-10 cm .2 > 10 cm

p = 0,04

0.0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

jaren

Figuur 1 Overleving van patiënten met GIST aan de hand van de grootte van de tumor Bron: DeMatteo et al., Ann Surg 2000.

Figuur 1 heeft een belangrijke rol gespeeld in de consensusrisicoclassificatie in 2002, waarbij grootte en mitose-index de belangrijkste factoren waren bij de classificatie van een GIST als: – (ultra)laag risico; – intermediair risico; – hoog risico GIST. De variabiliteit binnen de intermediaire groep echter bleek nog steeds erg groot. Meer recent is dan ook voorgesteld ook factoren mee te nemen als: – tumorlocatie; – al dan niet vrije tumormarges na resectie; – spill van tumorcellen: z (spontaan preoperatief) of z na biopsie dan wel spill tijdens de chirurgische exploratie. Een GIST in de maag gelokaliseerd lijkt een betere prognose te hebben dan een dunnedarm-GIST of rectale GIST. Spill van tumor heeft door de peritoneale contaminatie een evident prognostisch ongunstig effect.

292

Het Oncologie Formularium

mutatieanalyse De nieuwe mogelijkheden om een GIST te determineren met behulp van moleculair-biologische technieken (zgn. mutatieanalyse) zal in de nabije toekomst vermoedelijk een nog veel grotere rol krijgen. De verschillende mutaties die op de C-kit- dan wel de PDGRF-alfa-receptor worden gevonden, of het ontbreken van een aantoonbare mutatie (‘wild type’) lijken van prognostisch belang en tonen duidelijke verschillen in ziekteoverleving. Dit kan overigens niet los gezien worden van het feit dat bijvoorbeeld een exon-11-mutatie op het C-kit-gen een voorspellende waarde heeft voor een gunstige respons op bijvoorbeeld het medicijn imatinib. Uit twee grote gerandomiseerde studies werd bovendien duidelijk dat de behandeling met de normale dosering van 400 mg imatinib juist bij tumoren met een exon-9-mutatie inferieur was aan behandeling met de de dubbele dosering (800 mg). Bij geen van de andere mutaties werd dezelfde meerwaarde van een hogere dosis gevonden. Het verdient geleidelijk aan dan ook de voorkeur al bij de primaire diagnostiek ook een mutatieanalyse te laten verrichten op het oorspronkelijke tumormateriaal. Behandeling GIST is een zeldzame ziekte en behoeft van meet af aan een multidisciplinaire beoordeling en multidisciplinair gedragen behandeladvies, waarbij de bijdrage van de patholoog, radioloog, chirurg en medisch oncoloog onontbeerlijk is. Verwijzing van patiënten met GIST naar centra met expertise in wekedelentumoren en GIST is dan ook zonder meer aangewezen. gelokaliseerde ziekte De standaardbehandeling van een gelokaliseerde, niet-gemetastaseerde GIST is complete chirurgische verwijdering van de tumor. Het meenemen van regionale, niet-verdachte lymfeklieren is niet nodig of zinvol. Indien voor laparoscopische chirurgie wordt gekozen, dienen oncologisch-chirurgische principes gevolgd te worden en moet rekening worden gehouden met de kwetsbaarheid van de vaak met slechts een minimaal of geen pseudokapsel beklede tumoren. Bij grotere tumoren wordt laparoscopische resectie dan ook ontraden. De R0 (microscopisch radicale) verwijdering moet het doel zijn.

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren

293

Blijkt een resectie microscopische resttumor te hebben achtergelaten (R1-resectie), dan kan een re-excisie zinvol zijn, mits het voor resttumor verdachte gebied kan worden teruggevonden en verwijderd zonder majeure functionele gevolgen. Expertise in deze chirurgie is dan ook onmisbaar. Neoadjuvante behandeling Indien een R0-resectie door middel van primaire chirurgie niet haalbaar is of pas na een effectieve cytoreductie, wordt aanbevolen preoperatieve medicamenteuze behandeling met imatinib te overwegen. Dit kan ook overwogen worden als vermoed wordt dat een voorbehandeling de vaak kwetsbare bulky tumor kan inactiveren en het risico op kapselruptuur en dus spill daarmee kan worden verminderd. De maximaal bereikbare respons wordt meestal na zes tot twaalf maanden bereikt, waarna resectie dient plaats te vinden. Een PET-scan of PET-CT/MRI kan hier bijzonder nuttig zijn om snel het inductie-effect van imatinib te monitoren. Een mutatieanalyse upfront kan minder imatinib-gevoelige GIST-varianten selecteren en een rol spelen in de afweging al dan niet een voorbehandeling te geven met imatinib, waarbij voorkomen wordt dat chirurgie onnodig wordt uitgesteld bij niet-responderende ziekte. Adjuvante behandeling Het risico op een lokaal recidief of metastasen wordt door meerdere factoren bepaald (zie boven). Door de spectaculaire resultaten bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte is ook de effectiviteit van adjuvante behandeling met imatinib aansluitend op een resectie bestudeerd, al zijn hiervan nog geen definitieve resultaten bekend. In één gerandomiseerde studie, waarbij na resectie van een GIST van > 3 cm gedurende één jaar imatinib of een placebo werd gegeven, bleek een vroeg voordeel in de relapse free survival te worden gezien. Wat de waarde hiervan op de lange termijn en vooral op de totale overleving is, laat zich nu nog niet vaststellen. Ook is nog niet duidelijk indien of wanneer imatinib gegeven wordt in adjuvante setting, hoe lang deze behandeling zal moeten worden voortgezet. Op individuele basis en vooral bij patiënten met een hoog risicoprofiel, zal op dit moment dan ook, in samenspraak met de pa-

294

Het Oncologie Formularium

tiënt, moeten worden afgewogen of adjuvante behandeling zinvol is. Ook kan informatie van de mutatieanalyse hier sturing geven aan de kans op effectiviteit van een dergelijke adjuvante behandeling. uitgebreide ziekte De standaardbehandeling van locally advanced, niet (zinvol) resectabele of gemetastaseerde ziekte is imatinib. Dit is een tyrosinekinaseremmer met een specifiek aangrijpingspunt op de C-kiten PDGRF-alfa-receptoren, waar een puntmutatie tot ongeremde groeistimulatie aanleiding heeft gegeven. Ook patiënten bij wie tijdens laparotomie onverwacht sprake bleek van gemetastaseerde ziekte en bij wie alle metastatische deposities macroscopisch verwijderd zijn, wordt aanvullende behandeling met imatinib geadviseerd. De standaarddosis is 400 mg per dag, met als uitzondering GIST met een exon-9-mutatie (zie eerder). De behandeling dient voor onbepaalde tijd voortgezet te worden. Een Franse studie waarin de imatinib in deze situatie na één jaar, na drie jaar en na vijf jaar werd onderbroken, resulteerde in een snel recidief na het staken van de imatinib, met weer herstel na re-introductie van de imatinib. Hoewel imatinib door de meeste patiënten goed wordt verdragen, kunnen zich soms bijwerkingen voordoen die tot dosisaanpassing of zelfs (tijdelijk) staken van de medicatie kunnen leiden. Hoewel een aantal patiënten met imatinib nu al een aantal jaren in remissie is gebleven, wordt meestal na 18-24 maanden weer secundaire progressie van ziekte geconstateerd. Bij een exon-9mutatie kan ophoging naar 800 mg alsnog tot verbeterde respons leiden. Van belang is ook hier goed te letten op (non-)compliance van de patiënt ten aanzien van het regelmatige innemen van de medicatie, alsook op interactie met andere medicatie. Bij progressie onder imatinib of intolerantie voor imatinib wordt als standaard tweedelijnsbehandeling sunitinib geadviseerd. Bij goede respons op imatinib of sunitinib kan worden overwogen residuziekte, bij voorkeur binnen studieverband en indien technisch compleet resectabel of althans lokaal behandelbaar, alsnog chirurgisch te behandelen. In een recent opgestarte EORTC-studie (62063) wordt bestudeerd of een langduriger

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren

295

(ziektevrije) overleving kan worden aangetoond in een patiëntengroep, die naast continueren van de imatinib alleen (controlegroep) tevens een secundaire chirurgische interventie krijgt (studiegroep). Voor patiënten met focale progressieve ziekte kan chirurgische, lokale behandeling een tijdelijk voordeel bieden. Bij diffuse progressieve ziekte is er geen zinnige rol weggelegd voor salvagechirurgie, hoewel chirurgische interventie bij een calamiteitsituatie altijd overwogen moet worden. Indien geen andere tyrosinekinaseremmer (TKI) voorhanden is, blijft het de vraag of imatinib of sunitinib volledig gestaakt moet worden bij progressie. De indruk bestaat dat de ziekteprogressie bij volledig staken heftiger en sneller verloopt dan indien de TKI’s gecontinueerd blijven, suggererend dat er blijkbaar nog veel tumorklonen zijn, die door de medicijnen onder controle gehouden worden. Responsevaluatie Antitumoractiviteit vertaalt zich bij de meeste patiënten vaak in diameterafname van de tumor of van de metastasen. Op CT-scan kan bij uitstek bij dit type medicijnen eerst een karakteristieke verandering gezien worden, waarbij de afwijkingen eerst hypodenser worden en een meer myxoïd karakter krijgen. Zelfs als dit tot enige volumetoename leidt, kan het toch een gunstige respons betekenen. Zo ook worden soms in eerste instantie niet goed zichtbare afwijkingen door dit responseffect beter zichtbaar, wat de suggestie kan geven van toename in aantal metastasen. Langdurige stabiele ziekte moet dan ook vaak als een vorm van respons beschouwd worden. Toename van densiteit in een eerder hypodens geworden afwijking, zoals de nodule in de nodule, is daarentegen een aantoonbaar teken van lokale progressieve ziekte. Bijwerkingen van imatinib (meestal geen reden tot staken behandeling): – periorbitaal oedeem: 75-80%; – misselijkheid: 25-50%; – braken: 15-60%; – diarree: 45-50%;

296

– – – – – –

Het Oncologie Formularium

spierkrampen: 40-55%; huiduitslag: 30-40%; moeheid: 35-75%; graad 3/4 toxiciteit: 20-50%; neutropenie: 5%; bloedingen: 5%.

21.6

Follow-up

Er zijn geen gepubliceerde data over het nut van follow-up, zeker niet bij een kleine beperkte en compleet verwijderde GIST. Recidieven komen vaak in het peritoneum of de lever voor en geven pas laat klachten. Een praktische richtlijn kan zijn: – hoog risico GIST: drie- tot viermaandelijkse CT-abdomen gedurende de eerste twee jaar en hierna halfjaarlijks tot vijf jaar postoperatief, waarna jaarlijks tot tien jaar postoperatief; – bij laag risico GIST: halfjaarlijks gedurende de eerste vijf jaar, waarna jaarlijks; – bij zeer laag risico GIST (kleine toevalsbevindingen) is followup niet geïndiceerd.

Samenvatting kernpunten – Incidentie van GIST in Nederland is ongeveer 200 nieuwe patiënten per jaar. – Komt vooral voor bij mensen rond de 60 jaar, maar met een brede spreiding. – GIST wordt meestal in de maag (50-60%) dan wel de dunne darm (20-30%) gevonden, veel zeldzamer in rectum en slokdarm. Uitzaaiingen worden vooral intra-abdominaal in lever en op het peritoneum gevonden, zelden in de lymfeklieren. – Histopathologisch is een positieve CD117-kleuring kenmerkend. – Er is een evidente correlatie tussen tumorgrootte en prognose. Een GIST kleiner dan 2 cm heeft een zeer gunstige prognose, een GIST > 10 cm een ongunstige.

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren

297

– Bij GIST kunnen verschillende mutaties verantwoordelijk zijn voor de tumorgroei. De responskans op medicijnen en de uiteindelijke prognose kunnen hierdoor ook van elkaar verschillen. – Er zijn geen etiologische factoren bekend. – Bij de diagnostiek spelen endoscopie, CT-scan van het abdomen en histopathologische typering een essentiële rol. – Niet-gemetastaseerde resectabele ziekte dient chirurgisch verwijderd te worden met vrije, maar niet overdreven ruime marges. – Bij locally advanced ziekte kan medicamenteuze voorbehandeling met een tyrosinekinaseremmer de mogelijkheden voor succesvolle operatieve behandeling vergroten. – Bij gemetastaseerde ziekte is medicamenteuze behandeling de eerste keus. – Imatinib is het middel van eerste keus, sunitinib het tweede beschikbare middel. – Hoewel met deze medicijnen de overleving van GISTpatiënten aanzienlijk is verbeterd, is de uiteindelijke overleving van gemetastaseerde ziekte nog steeds zeer beperkt. – GIST is een zeldzame ziekte en dient bij voorkeur in een centrum met expertise behandeld te worden.

Deel 3 – Korte beschrijvingen van cytostatica

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

Dr. F.A.L.M. Eskens, dr. M.J.A. de Jonge en dr. S. Sleijfer 22.1

Inleiding

Voor veel kankerpatiënten zal op enig moment een behandeling van hun ziekte met geneesmiddelen aan de orde zijn. De doelstelling van een dergelijke behandeling kan heel divers zijn, en kan zijn gericht op genezing of op bestrijding van symptomen van de ziekte en eventueel verlenging van het leven. In toenemende mate is systemische antikankerbehandeling een onderdeel van een breder plan van aanpak waarbij ook (op enig moment) lokale behandelmodaliteiten zoals bestraling en/of operatie gepland kunnen zijn. Voor de algemene principes van systeembehandeling van kanker verwijzen we naar deel 1. De middelen die worden toegepast bij de systeembehandeling van kanker kunnen globaal worden onderverdeeld in drie groepen: 1 cytotoxische chemotherapie; 2 hormonale therapie; 3 targeted therapy of doelgerichte therapie. De naamgeving van de laatste groep middelen, de doelgerichte therapie, berust op het gegeven dat deze middelen specifiek en doelgericht aangrijpen op bepaalde receptoren of doelwiteiwitten in de kankercel. De introductie van deze groep middelen heeft de laatste jaren tot een grote verandering en uitbreiding van de behandelmogelijkheden van diverse soorten kanker geleid, en een aantal van deze middelen vormt nu een vast onderdeel van de behandeling van patiënten met kanker. Op zich is de naamgeving doelgerichte therapie niet juist om het onderscheid van deze

302

Het Oncologie Formularium

nieuwe groep met de andere systemische antikankermiddelen te maken. Immers, ook veel van de (ouderwetse) empirisch ontwikkelde cytotoxische chemotherapie is uitermate doelgericht en heeft een specifiek aangrijpingspunt op cellulair of moleculair niveau. Het nadeel van deze chemotherapeutica is echter dat ze niet specifiek aangrijpen op kankercellen, maar ook efffecten hebben op veel normale cellen, met name de weefsels die een snelle celdeling vertonen. Deze gebrekkige selectiviteit is verantwoordelijk voor veel van de bijwerkingen die worden waargenomen bij het gebruik van cytostatica. Om het unieke karakter van de groep antikankermiddelen uit de groep van de targeted therapy aan te geven, is het daarom beter deze middelen te beschrijven als kankercelspecifiek. 22.2

Cytotoxische chemotherapie

Het basisprincipe van cytotoxische chemotherapie bestaat uit het gegeven dat chemische of organische moleculen sneldelende kwaadaardige cellen doden waardoor een antitumoreffect wordt bereikt. Hoewel chemotherapie effectief is in het doden van tumorcellen, is er slechts een zeer beperkt aantal tumoren dat, indien uitgezaaid, kan worden genezen door een dergelijke behandeling. Voorbeelden hiervan zijn het choriocarcinoom bij de vrouw en testiscarcinoom bij de man. Ook bij hematologische maligniteiten zoals het Hodgkinlymfoom en non- Hodgkinlymfoom zijn tegenwoordig goede behandelresultaten te bereiken. De meeste klassieke chemotherapeutica zijn chemische substanties (bijvoorbeeld mosterdgas) of moleculen die worden gewonnen uit planten en schimmels. Veel ontdekkingen die leidden tot de toepassing van deze stoffen in de behandeling van kanker berustten op toeval; mosterdgas werd in de Eerste Wereldoorlog als wapen gebruikt in de loopgraven en bij getroffen soldaten werd atrofie van het lymfatisch systeem, leukopenie en beenmergaplasie vastgesteld. Tijdens en na de Tweede Wereldoorlog werd mosterdgas, dat een alkylerende stof is, daarom verder ontwikkeld. Tot op de dag van vandaag vormen alkylerende stoffen een essentieel onderdeel van de behandeling van diverse soorten kanker. Een ander voorbeeld is cisplatine. In 1965 werd ontdekt dat stroom door platina-elektroden bacteriële celdeling remde, en in de daaropvolgende periode werd ontdekt dat niet elektriciteit maar de cisplatine van de elektroden hiervan de oorzaak was.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

303

Vervolgens bleek dat cisplatine een duidelijke werking had op tumorcellen, hetgeen uiteindelijk leidde tot de ontwikkeling en toepassing van een van de meest gebruikte chemotherapeutica. Heden ten dage worden veel nieuwe chemotherapeutica, ook de cytotoxische middelen, specifiek ontworpen en worden bestaande moleculen continu verder ontwikkeld en verbeterd. Veel van de gebruikte chemotherapeutica hebben hun aangrijpingspunt op een specifiek onderdeel van de celcyclus. Omdat de diverse chemotherapeutica verschillende aangrijpingspunten hebben in de celcyclus, ligt het voor de hand om diverse (groepen van) chemotherapeutica met elkaar te combineren om zo te komen tot een optimale celdodende werking. In de praktijk worden inderdaad bijna altijd chemotherapiekuren gegeven die bestaan uit twee of meer (soms wel 6!) middelen die ieder hun eigen specifieke aangrijpingspunt hebben. In dit deel worden de meest gebruikte cytotoxische chemotherapeutica ingedeeld naar werkingsmechanisme en zullen van de genoemde middelen frequent gebruikte toepassingen en de meest kenmerkende bijwerkingen worden beschreven. alkylerende middelen Tabel 1

Alkylerende middelen

stikstofmosterdderivaten

chloorambucil

Leukeran

cyclofosfamide

Endoxan

ifosfamide

Holoxan

estramustine

Estracyt

melfalan

Alkeran

ethyleeniminederivaat

thiotepa

Ledertepa

alkylsulfonzuurderivaat

busulfan

Busilvex, Myleran

nitrosureumderivaat

lomustine

Belustine

overige

dacarbazine

diversen, Deticene

procarbazine

Natulan

temozolomide

Temodal

Deze chemotherapeutica omvatten zowel een groot aantal derivaten van stikstofmosterd als afgeleiden van diverse andere chemi-

304

Het Oncologie Formularium

sche verbindingen. De stikstofmosterdderivaten vinden hun toepassing bij hematologische maligniteiten zoals het Hodgkin- en het non-Hodgkinlymfoom, de ziekte van Waldenström en het multipele myeloom, en diverse vormen van acute en chronische leukemie. Bij solide tumoren vinden de stikstofmosterdderivaten toepassing bij onder meer de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren (sarcomen), prostaat-, testisen ovariumcarcinoom. Lomustine, procarbazine en temozolomide worden tegenwoordig vooral gebruikt bij de behandeling van primaire hersentumoren, waarbij temozolomide in toenemende mate wordt gecombineerd met bestraling om de effectiviteit ervan te verbeteren. Dacarbazine wordt vooral toegepast als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd melanoom. De bijwerkingen van alkylerende middelen bestaan vooral uit hematologische toxiciteit met leukopenie, neutropenie en trombocytopenie. De toxiciteit in andere organen bestaat voornamelijk uit maag-darmbezwaren met misselijkheid en braken, en moeheid bij langdurige expositie. Hoewel de meeste alkylerende stoffen vooral intraveneus worden toegediend in schema’s waarbij er sprake is van een interval tussen de diverse toedieningen, is temozolomide alleen beschikbaar als orale toediening, waarbij het langere tijd aaneengesloten wordt toegediend. platinumverbindingen Tabel 2

Platinumverbindingen

cisplatine

diversen, Platosin

carboplatine

Carboplatine, Carbosin

oxaliplatine

Eloxatin, diversen, Oxalisin

De platinabevattende verbindingen cisplatine, carboplatine en oxaliplatine reageren met DNA, met als belangrijkste effect de vorming van DNA-adducten en -crosslinks die ertoe leiden dat DNA-replicatie en -synthese irreversibel worden geblokkeerd en sneldelende cellen te gronde gaan. Cisplatine heeft een ommekeer veroorzaakt in de (curatieve) behandelmogelijkheden van het testiscarcinoom en speelt verder een belangrijke rol in de behandeling van diverse tumoren, zoals

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

305

het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom, ovarium-, cervix- en blaascarcinoom, hoofd-halstumoren, en maag- en slokdarmcarcinoom. Bij alle genoemde indicaties wordt cisplatine meestentijds toegepast in combinaties met diverse andere chemotherapeutica ter optimalisering van de effectiviteit. Gelijktijdige toepassing van cisplatine en bestraling, zoals bij niet-gemetastaseerde hoofd-halskanker of cervixcarcinoom, of in combinatie met lokale warmte (hyperthermie), zoals bij het recidiverend cervixcarcinoom na eerdere radiotherapie, wordt steeds vaker toegepast. Hoewel bij de behandeling van mammacarcinoom cisplatine in de praktijk vrijwel niet wordt toegepast, zijn er wel preklinische modellen die een positief effect hebben aangetoond. Bij de behandeling van colorectaal carcinoom is er geen bewezen indicatie voor het gebruik van cisplatine. Naast bijwerkingen die in meer of mindere mate bij alle cytostatica worden gezien, zoals hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken, wordt cisplatine gekenmerkt door een aantal specifieke bijwerkingen. Een ervan is nefrotoxiciteit, reden waarom de toediening van cisplatine altijd met de nodige voorzorgen (uitvoerige pre- en posthydratatie) gepaard dient te gaan. In de praktijk betekent dit vrijwel altijd dat een toediening van cisplatine dient plaats te vinden tijdens een opname in het ziekenhuis. Naast de nefrotoxiciteit zijn ook schade aan de gehoorzenuw (ototoxiciteit) en schade aan de perifere sensibele zenuwen (neurotoxiciteit) bekende bijwerkingen van cisplatine, waarbij deze bijwerkingen vaker optreden naarmate er meer en hoger gedoseerde toedieningen hebben plaatsgevonden. De gehoorschade door cisplatine vindt bijna altijd plaats in het gebied van de hoge tonen en leidt slechts zelden tot beperkingen in het voeren van een gesprek. Cisplatine is een van de sterkst emetogene stoffen die we kennen. Goed gebruik van anti-emetica is dan ook een integraal onderdeel van de ondersteuning die wordt gegeven tijdens gebruik van cisplatine. Voor veel van de genoemde indicaties waarvoor cisplatine effectief is, is carboplatine dat ook. Van belang hierbij is echter aan te geven dat voor de in opzet curatieve behandeling van testiscarcinoom duidelijk is aangetoond dat carboplatine minder effectief is dan cisplatine. Slechts bij hoge uitzondering zal bij deze indicatie dan ook gekozen worden voor carboplatine. Omdat carboplatine wordt gekenmerkt door een toxiciteitsprofiel dat over

306

Het Oncologie Formularium

het algemeen als milder wordt beoordeeld dan dat van cisplatine, wordt carboplatine steeds vaker gebruikt voor de behandeling van andere kankersoorten dan het testiscarcinoom waarvoor een platinumverbinding is aangewezen. Omdat carboplatine minder schadelijk is voor de nierfunctie dan cisplatine, en pre- en posthydratie niet nodig zijn, kan toediening van carboplatine in principe poliklinisch plaatsvinden, hetgeen voor patiënten een belangrijk voordeel is. De dosering van carboplatine wordt bepaald aan de hand van de actuele nierfunctie van de patiënt en niet, zoals bij vrijwel alle andere cytotoxische chemotherapeutica, op basis van het lichaamsoppervlak. Net als cisplatine wordt carboplatine vrijwel altijd toegepast in combinatie met andere chemotherapeutica, waarbij met name de combinatie carboplatine en paclitaxel bij veel indicaties actief blijkt. De toepassing van carboplatine bij patiënten met mammacarcinoom wordt nog bestudeerd, maar voor de behandeling van het colorectaal carcinoom is er, net als voor cisplatine, geen indicatie voor carboplatine. Carboplatine wordt vooral gekenmerkt door hematologische toxiciteit en is een stuk minder emetogeen dan cisplatine. Goede ondersteuning met anti-emetica is echter ook noodzakelijk bij gebruik van carboplatine. Van de huidige platinumverbindingen is oxaliplatine als laatste in de kliniek geïntroduceerd. Oxaliplatine wordt altijd gecombineerd met 5-fluorouracil of capecitabine vanwege de synergistische werking van deze combinatie. Oxaliplatine is geregistreerd voor de behandeling van colorectaal carcinoom in een van de genoemde combinaties. Deze combinaties vertonen ook antitumoractiviteit bij andere maligniteiten uitgaande van de tractus digestivus. Opvallend in het bijwerkingenprofiel van oxaliplatine is de neurotoxiciteit. Deze sensorische toxiciteit met het ontstaan van dove en slapende voeten is vrijwel altijd beperkend voor het aantal cycli dat kan worden toegediend aan individuele patiënten. Deze klachten worden vaak uitgelokt door expositie aan koude. Verder klagen tijdens het toedienen van oxaliplatine veel patiënten over een koud en pijnlijk gevoel in het verloop van de ader waarin oxaliplatine wordt toegediend. Dit kan deels worden voorkomen door warme omslagen om de arm te leggen tijdens het infuus.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

307

topo-isomeraseremmers Tabel 3

Topo-isomeraseremmers

topo-isomerase-IIremmers

etoposide

Toposin, Vepesid

teniposide

Vumon

antibiotica-achtige anthracyclines topo-isomerase-Iremmers

irinotecan

Campto

topotecan

Hycamtin

Topo-isomerasen zijn enzymen die gecontroleerd breuken aanbrengen in de DNA-keten. Deze breuken zijn nodig voor het ontwinden van het DNA, hetgeen nodig is voor het proces van duplicatie. Topo-isomerasen worden onderscheiden in topo-isomerase type II en I. Remming van topo-isomerase II door epipodofyllotoxinen (etoposide of VP16) of door de antibiotica-achtige anthracyclines, en van topo-isomerase I door topotecan en irinotecan resulteert in respectievelijk dubbelstrengs- en enkelstrengs DNA-breuken waardoor delende cellen te gronde gaan. Topo-isomerase-II-remmers De klassieke topo-isomerase-II-remmers zoals etoposide worden voornamelijk toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom (als onderdeel van de BEP-combinatie, die bestaat uit cisplatine, etoposide en bleomycine) en het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom. Deze middelen worden altijd in combinatie toegediend. Van etoposide bestaat een intraveneuze en een oraal toe te dienen variant, in de praktijk wordt het middel vrijwel altijd intraveneus toegediend. Teniposide vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische toxiciteiten zoals het Hodgkin- en het non-Hodgkinlymfoom. De bijwerkingen van de topo-isomerase-II-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en maag-darmbezwaren zoals misselijkheid en braken. Topo-isomerase-I-remmers De topo-isomerase-I-remmers topotecan en irinotecan worden

308

Het Oncologie Formularium

voornamelijk toegepast bij de behandeling van ovarium- en kleincellig longcarcinoom en bij de behandeling van colorectaal carcinoom. Topotecan en irinotecan kunnen zowel als single agent als in combinatie met andere chemotherapeutica worden gegeven. Topotecan kan zowel oraal als intraveneus worden gegeven, maar irinotecan bestaat uitsluitend als intraveneuze formulering. De bijwerkingen van de topo-isomerase-I-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken. Irinotecan geeft tevens zeer frequent aanleiding tot het optreden van een zogenaamd acuut cholinerg syndroom dat bestaat uit een combinatie van transpireren, rillerigheid, bloeddrukverlaging, buikkramp en het acuut ontstaan van diarree. Om dit syndroom te voorkomen, wordt een subcutane injectie met atropine bij aanvang van de behandeling gegeven. Behalve de acute diarree in het kader van het cholinerg syndroom is een bijzondere en potentieel levensbedreigende bijwerking van irinotecan het optreden van verlate diarree; zeker indien dit samenvalt met het optreden van neutropenie is dit een gevaarlijke situatie. Loperamide in een hogere dan de gebruikelijke dosering is meestal effectief in de behandeling van deze verlate diarree, en patiënten dienen bij aanvang van de behandeling loperamide beschikbaar te hebben. antimitotische chemotherapeutica Tabel 4

Antimitotische chemotherapeutica

vinca-alkaloïden

taxanen

vincristine

Vincristine

vinorelbine

Navelbine, Navirel, diversen

vinblastine

Blastivin

docetaxel

Taxotere

paclitaxel

diversen, Paclitaxin

Het systeem van microtubuli speelt een belangrijke rol in de mitose of celdeling omdat het verdelen over twee dochtercellen van het dubbele DNA hierdoor wordt gereguleerd. De antimitotische cytostatica zijn oorspronkelijk geïsoleerd uit planten, zoals de taxusboom en de maagdenpalm, en micro-organismen. Tegenwoordig wordt soms een gedeelte van het mole-

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

309

cuul synthetisch gemaakt. In deze groep vinden we twee soorten geneesmiddelen met een ruwweg tegengesteld effect op de microtubuli: vinca-alkaloïden en taxanen. Vinca-alkaloïden De vinca-alkaloïden binden zich aan tubuline (samenstellend molecuul van de microtubuli) en remmen de vorming (polymerisatie) van tubuline en microtubuli. Vincristine vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische maligniteiten, hersentumoren en bepaalde sarcomen. Het wordt intraveneus als korte bolusinjectie toegediend. Omdat microtubuli een belangrijke rol spelen bij de zenuwgeleiding, is zenuwschade een frequent optredende bijwerking van deze groep chemotherapeutica. De kans op deze zenuwschade is het grootst bij het gebruik van vincristine, neemt toe wanneer de bolusinjectie sneller wordt gegeven en is cumulatief. Bij de meeste patiënten gaat het vooral om een perifere sensorische neuropathie die zich uit in paresthesieën. Er kan echter ook autonome neuropathie ontstaan die kan leiden tot ernstige constipatie en hypotensie. Bij patiënten die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van zenuwschade, zoals alcoholici en diabetici, is grote voorzichtigheid met deze geneesmiddelen geboden. Belangrijk is de behandeling met vinca-alkaloïden te staken voordat motorische neuropathie in de zin van zwakte optreedt. Hematologische toxiciteit, alsmede misselijkheid en braken, treedt slechts zelden op. Vinblastine wordt voornamelijk toegepast bij hematologische maligniteiten. Het is minder neurotoxisch dan vincristine, maar geeft meer hematologische toxiciteit met leukopenie en trombocytopenie. Vinorelbine lijkt het meest actief werkzame vinca-alkaloïd te zijn en vindt toepassing bij de behandeling van mamma- en nietkleincellig longcarcinoom. Naast de eerder beschreven neurotoxiciteit treedt hematologische toxiciteit frequent op. Gezien de effectiviteit van de vinca-alkaloïden in de dagelijkse oncologische praktijk is het niet vreemd dat er nog voortdurend nieuwe derivaten worden ontwikkeld. Vermindering van neurotoxiciteit met behoud van effectiviteit is hierbij een belangrijk streven.

310

Het Oncologie Formularium

Taxanen Vergeleken met de vinca-alkaoïden hebben de taxanen een tegengesteld effect op tubuline en microtubuli: evenals als de vincaakaloïden binden ze aan tubuline, maar taxanen verhinderen de depolymerisatie ervan, waardoor een ophoping van gepolymeriseerde microtubulaire structuren ontstaat. De groep van de taxanen bestaat op dit moment uit twee middelen: docetaxel en paclitaxel. Taxanen worden altijd intraveneus toegediend, zijn breed toepasbaar en worden ingezet bij de behandeling van het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom alsmede bij de behandeling van ovarium-, slokdarm- en maag-, prostaat- en mammacarcinoom. Taxanen worden in het algemeen iedere drie weken toegediend. Maar voor bijvoorbeeld het mammacarcinoom is aangetoond dat lager gedoseerde wekelijkse toedieningen van paclitaxel goed verdraagbaar zijn en effectiever zijn dan driewekelijkse toedieningen. Nadeel van wekelijkse toedieningen is uiteraard het frequente ziekenhuisbezoek en het (mede daardoor) optreden van vermoeidheid. De belangrijkste bijwerkingen van paclitaxel zijn hematologische toxiciteit, maag-darmbezwaren met misselijkheid en braken en neurotoxiciteit. Frequent treden infusiereacties op die gepaard gaan met hoofdpijn, gegeneraliseerde roodheid, bloeddrukdalingen en/of bloeddrukstijgingen en huiduitslag. Indien een dergelijke reactie optreedt, is het tijdelijk onderbreken van het infuus en toedienen van clemastine en/of dexamethason meestal voldoende om de behandeling te kunnen continueren. In tweede instantie wordt het infuus langzaam opgestart en zullen de volgende infusies ook steeds op die wijze heel langzaam worden opgestart. De neurotoxiciteit van taxanen is in tegenstelling tot die van de vinca-alkaloïden reversibel, al kan eenmaal opgetreden schade lang merkbaar blijven. Het beeld van vochtretentie en oedemen als gevolg van capillaire lekkage is specifiek voor docetaxel.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

311

antimetabolieten Tabel 5

Antimetabolieten

foliumzuurantagonisten

purineantagonisten

pyrimidineantagonisten

methotrexaat

diversen, Emthexate, Metoject

pemetrexed

Alimta

fludarabine

Fludara

mercaptopurine

Puri-nethol

tioguanine

Lanvis

capecitabine

Xeloda

cytarabine

diversen, Alexan

gemcitabine

Gemzar

5-fluorouracil

diversen, Fluracedyl

tegafur/uracil

UFT

Antimetabolieten vormen een groep natuurlijke of synthetische verbindingen die nauw verwant zijn aan de bouwstenen van nucleïnezuren van het DNA. Deze verbindingen kunnen door hun structurele gelijkenis met de kernbasen van het DNA worden opgenomen in de structuur van het delend DNA, waarna hun afwijkende structuur de verdere voortgang van het ontstaan van functioneel DNA blokkeert. Ze zijn vooral actief in de S-fase van de celcyclus en worden praktisch gekenmerkt door een goed tolerantieprofiel, zeker vergeleken met de alkylerende chemotherapeutica. Methotrexaat blokkeert het enzym dihydrofolaatreductase en remt de aanmaak van thymidinebouwstenen. Methotrexaat kan op diverse manieren worden toegediend (oraal, intramusculair en intraveneus) en heeft, in vaak heel wisselende doseringen, toepassing bij diverse oncologische indicaties (naast de bekende indicaties voor diverse auto-immuunaandoeningen). Met curatieve intentie wordt intramusculair toegediend methotrexaat toegepast bij de behandeling van trofoblasttumoren (choriocarcinoom) bij de vrouw. Daarnaast wordt methotrexaat gebruikt voor

312

Het Oncologie Formularium

de behandeling van diverse hematologische aandoeningen en is het een van de eerste middelen waarvan activiteit bij de behandeling van mammacarcinoom werd aangetoond. Pemetrexed blokkeert het enzym thymidylaatsynthetase alsmede dihydrofolaatreductase en vormt samen met cisplatine de basis van de systeembehandeling van het mesothelioom. Pemetrexed heeft recentelijk ook bewezen bij de behandeling van het nietkleincellig longcarcinoom toegevoegde waarde te hebben, vooral indien de tumor een adenocarcinoom betreft, zowel als behandeling als single agent na eerdere chemotherapie als in combinatie met cisplatine in de eerste lijn. Methotrexaat en pemetrexed hebben vergelijkbare bijwerkingen, waarbij naast hematologische toxiciteit vooral slijmvliestoxiciteit van het hele maag-darmtraject optreedt, zich uitend als pijn bij kauwen en slikken en mogelijk ernstige diarree. Indien de nierfunctie gestoord is en/of er frequent NSAID’s worden gebruikt, bestaat kans op meer en ernstigere bijwerkingen. 5-Fluorouracil (5-FU) is structureel verwant aan de RNA-bouwsteen uracil en aan de DNA-bouwsteen thymine. 5-FU wordt als base ingebouwd in RNA en remt daardoor de aanmaak van RNA. Tevens heeft 5-FU als doelwit het enzym thymidilaatsynthetase (TS), dat een rol speelt bij de DNA-synthese. 5-FU is een van de meest gebruikte chemotherapeutica omdat het een breed indicatiegebied heeft, gekoppeld aan een relatief mild toxiciteitsprofiel. Bijwerkingen van 5-FU betreffen vooral maag-darmbezwaren in de vorm van mucositis en diarree, maar deze zijn relatief mild, zeker wanneer het wordt toegediend in de vorm van continue infusen zoals dit wordt gedaan bij de behandeling (zowel in de adjuvante als gemetastaseerde setting) van het maag- en coloncarcinoom. Daarnaast vormt 5-FU een belangrijk bestanddeel van de behandeling van mammacarcinoom. 5-FU wordt enzymatisch afgebroken door het enzym dehydropyrimidinedehydrogenase. Sommige mensen hebben een aangeboren tekort aan dit enzym, waardoor ze bij blootstelling aan 5FU veel meer bijwerkingen zullen ervaren. Capecitabine is een prodrug van 5-FU en wordt oraal ingenomen. Capecitabine wordt na absorptie in twee stappen geactiveerd tot 5-FU. Omdat het verantwoordelijke enzym voor deze omzetting

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

313

meer aanwezig is in tumorweefsel dan in de normale weefsels, zou er theoretisch een zekere tumorspecifiteit van capecitabine bestaan. Capecitabine wordt veel toegepast bij de behandeling van colorectaal en mammacarcinoom, in combinaties en als single agent. De meest op de voorgrond staande bijwerkingen van capecitabine zijn diarree en het hand-voetsyndroom, die beide frequent en soms ernstig kunnen zijn. Het hand-voetsyndroom is een uiting van neurotoxiciteit en geeft aanleiding tot pijnlijke rode handpalmen en voetzolen met in meer of mindere mate schilfering, blaarvorming en kloven. Aangezien het hand-voetsyndroom niet of in veel minder mate optreedt bij het gebruik van intraveneus 5-FU, kan voor individuele patiënten de vraag ontstaan of het theoretische voordeel van de orale toediening van capecitabine opweegt tegen de bijwerkingen. Gemcitabine remt de synthese van DNA op twee manieren; enerzijds wordt het enzym ribonucleotidereductase geremd, anderzijds wordt enzymatisch geactiveerd gemcitabine ingebouwd in het DNA, hetgeen aanleiding geeft tot verdere remming van de DNA-synthese. Gemcitabine wordt in combinaties (veelal met een platinumverbinding of een taxaan) toegepast bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, blaas- en ovariumcarcinoom. Daarnaast is gemcitabine het enige chemotherapeuticum dat is geregistreerd voor de behandeling van het zeer chemotherapieresistente gemetastaseerd pancreascarcinoom. Recentelijk zijn er gegevens gepresenteerd waarbij gemcitabine van toegevoegde waarde bleek na een in opzet curatief verrichte operatie voor pancreascarcinoom, hetgeen geleid heeft tot officiële registratie voor deze adjuvante behandelindicatie. De bijwerkingen van gemcitabine zijn over het algemeen mild en bestaan naast hematologische toxiciteit vooral uit het ontstaan van asymptomatische en voorbijgaande leverfunctiestoornissen. De purineantagonisten fludarabine, mercaptopurine en tioguanine zijn te beschouwen als prodrugs die na resorptie worden omgezet tot actieve metabolieten. Deze middelen worden oraal toegediend bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten en kenmerken zich door een mild toxiciteitsprofiel.

314

Het Oncologie Formularium

antitumorantibiotica Tabel 6

Antitumorantibiotica

bleomycine

diversen

doxorubicine

diversen, Doxorubicin

epirubicine

Epirubicin, Farmorubicin

daunorubicine

Cerubidine

mitomycine

Mitomycin

mitoxantron

diversen

Antitumorantibiotica worden vrijwel altijd geproduceerd door micro-organismen en grijpen aan op het RNA- en DNA-synthesecomplex dan wel het topo-isomerase-II-complex. De anthracyclines doxorubicine (adriamycine) en epirubicine worden zeer frequent toegepast bij de behandeling van mammacarcinoom, zowel adjuvant als bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Andere tumoren waarvoor deze chemotherapeutica frequent worden gebruikt zijn diverse sarcoomtypen, slokdarmen maagcarcinoom, kleincellig longcarcinoom en diverse hematologische maligniteiten zoals acute leukemie en diverse lymfomen. Alle anthracyclines worden intraveneus in cycli (vrijwel altijd van eenmaal per 3 weken) toegediend. Meest kenmerkende bijwerking naast hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken (hoog-emetogene chemotherapie) is het veroorzaken van cardiomyopathie en decompensatio cordis indien een kritische totaaldosering wordt overschreden. Deze cumulatieve dosering is daarom bepalend en beperkend voor de hoeveelheid anthracyclines die kan worden gegeven in een behandeltraject en deze dient, zelfs bij gebleken effectiviteit, nooit overschreden te worden. Eerdere bestraling op bijvoorbeeld een borst of de thoraxwand is een extra risicofactor voor het ontstaan van cardiomyopathie, en concomitante chemoradiotherapie met een anthracycline is een absolute onmogelijkheid. De anthracyclines worden vaak in combinatieschema’s gegeven, maar hebben ook effectiviteit indien ze als single agent worden voorgeschreven.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

315

Bleomycine is een DNA-syntheseremmer die wordt toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom en is een essentieel onderdeel van de curatieve behandeling van deze ziekte. Bleomycine wordt binnen deze behandeling in combinatie met andere chemotherapeutica en als single agent gegeven. Het middel geeft meestal geen of slechts weinig acuut optredende bijwerkingen (meestal een kortdurende koortsepisode in directe aansluiting op de toediening), maar een zich langzaam ontwikkelende longfibrose kan aanleiding zijn tot ernstige en levensbedreigende kortademigheid die vrijwel niet reageert op enige vorm van behandeling. De kans op longfibrose is groter bij patiënten die roken, maar ook bij deze categorie is het ontstaan van genoemde longproblematiek gelukkig zeer klein. Mitomycine C wordt vooral toegepast bij lokale blaasspoelingen in geval van niet-spierinvasieve urotheelcelcarcinomen. Daarnaast wordt op kleine schaal mitomycine C als intraveneus toe te dienen chemotherapeuticum toegepast bij de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en bij chemoradiatie van een lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de anus. Mitoxantron wordt sinds de acceptatie van docetaxel als effectief chemotherapeuticum bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom nog vooral gebruikt als onderdeel van de behandeling van bepaalde leukemieën. Bleomycine, mitomycine C en mitoxantron behoren tot de groep van laag-emetogene chemotherapeutica, maar geven wel (vooral mitomycine C en mitoxantron) hematologische toxiciteit die cumulatief kan zijn.

316

Het Oncologie Formularium

hormonale therapie Tabel 7

Hormonale therapie

LHRH-analogen

gosereline

Zoladex

busereline

Suprefact

oestrogeenreceptorblokkade

tamoxifen

diversen, Nolvadex

aromataseremmers

anastrozol

Arimidex

letrozol

Femara

exemestaan

Aromasin

oestrogeenreceptorantagonist

fulvestrant

Faslodex

antiandrogenen

bicalutamide

Casodex

progestagenen

megestrolacetaat

diversen

medroxyprogesteron

diversen, Provera

Hormonale (of beter: antihormonale) behandeling van kanker is gericht op het blokkeren van de groeistimulerende werking van natuurlijke hormonen. Een beperkt aantal tumoren, zoals het mammacarcinoom en het goed gedifferentieerd endometriumcarcinoom bij de vrouw en prostaatcarcinoom bij de man, is voor groei grotendeels afhankelijk van (geslachts)hormonen en komt daarmee in aanmerking voor hormonale therapie. Verwijdering van hormonale stimulering of het blokkeren van de werking van hormonen kan groei van tumoren remmen en zelfs remissies bewerkstelligen. Een voorwaarde hiervoor is dat het tumorweefsel receptoren voor de betrokken hormonen bevat. Hormoonbehandeling kan op de volgende manieren totstandkomen: – operatieve verwijdering van hormoonproducerende organen; – blokkering van de hormoonwerking door synthetische antihormonen; – remming van de hormoonproductie door medicijnen die aangrijpen op de aanmaak van de betreffende hormonen. Hoewel het strikt genomen buiten het bestek van dit hoofdstuk valt, is het verrichten van een dubbelzijdige ovariëctomie in geval

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

317

van oestrogeenreceptorpositief mammacarcinoom alsmede het verrichten van een dubbelzijdige castratie in geval van androgeenreceptorpositief prostaatcarcinoom te beschouwen als snelle en effectieve systeembehandeling voor deze aandoeningen. Naast deze operatieve castraties berust de werking van de LHRH-analogen, die worden toegepast bij de behandeling van hormoongevoelig mammarcinoom bij premenopauzale vrouwen en bij het prostaatcarcinoom, feitelijk op hetzelfde principe. Na toediening van LHRH-analogen treedt uitputting van de testosteronproductie respectievelijk de oestrogeenproductie op (vaak na een kortdurende en voorbijgaande stimulering ervan). Bij vrouwen in de premenopauze aan wie totale hormonale blokkade wordt aangeboden, treedt de menopauze dus vroeg in, hetgeen belangrijke consequenties heeft voor het cardiovasculaire systeem en de botdichtheid op lange termijn. In de palliatieve setting is hormonale behandeling vaak een goed te verdragen behandeling die gecontinueerd wordt tot verdere progressie van de ziekte. In dergelijke gevallen is een behandeling met chemotherapeutica een optie. Hormonale therapie kan niet gecombineerd worden met chemotherapie, omdat de hormonale behandeling tumorcellen uit hun normale celcyclus haalt en deze daardoor ongevoelig zijn voor chemotherapie. Een uitzondering hierbij is de behandeling van het hormoonrefractair prostaatcarcinoom met een LHRH-analogon en chemotherapie (meestal docetaxel). Tamoxifen is het oudste hormonale middel dat in de oncologie wordt gebruikt en kenmerkt zich door een zeer goede tolerantie. Het is een anti-oestrogeen dat echter wel oestrogene effecten heeft op onder meer het endometrium en de botten. De bijwerkingen die kunnen optreden zijn formeel inherent aan het onderdrukken van hormonale activiteit, maar bestaan daarnaast vooral uit een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolieën en een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. De aromataseremmers kunnen worden onderscheiden in steroïdale (exemestaan) en niet-steroïdale (anastrozol, letrozol) remmers, hetgeen voor de indicatie alsmede het bijwerkingenpatroon geen wezenlijke consequenties heeft. Bij langdurig gebruik is een negatief effect op de botdichtheid te verwachten, hetgeen heeft geleid tot richtlijnen betreffende noodzaak van botdicht-

318

Het Oncologie Formularium

heidsmetingen, voedingsadviezen (in het bijzonder vitamine Den calciuminname) dan wel het profylactisch voorschrijven van bisfosfonaten. Fulvestrant is een intramusculair toe te dienen oestrogeenreceptorantagonist met een selectieve anti-oestrogene werking. Toediening vindt eenmaal per maand plaats, en dit middel wordt voornamelijk overwogen bij patiënten bij wie eerdere hormonale behandelingen voor uitgezaaid receptorpositief mammacarcinoom geen effecten meer hebben. Behoudens het optreden van bijwerkingen die inherent zijn aan de anti-oestrogene werking van het middel, is het meestal goed te verdragen. Bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen is fulvestrant gecontra-indiceerd. De progestativa megestrol en medroxyprogesteron hebben als belangrijkste indicatie het receptorpositief mamma- en endometriumcarcinoom. Mogelijke bijwerkingen zijn het ontstaan van trombo-embolische complicaties. Behalve vanwege de antitumorwerking wordt megestrol ook ingezet vanwege het eetlustopwekkende en licht euforiserende progestagene effect; deze indicatie speelt vooral een rol tijdens de begeleiding van patiënten in de terminale fase. kankercelspecifieke therapie In de afgelopen jaren zijn indrukwekkende resultaten geboekt bij de ontwikkeling en toepassing van diverse moleculaire antikankermiddelen die ontworpen zijn om specifiek te binden aan receptoren op het oppervlak van tumorcellen en endotheelcellen of aan de liganden van deze receptoren. De betreffende receptoren en liganden spelen een belangrijke rol bij tumorgroei en angiogenese en zijn op normale cellen en weefsels niet aanwezig of (vrijwel) niet actief. Het voordeel van deze nieuwe groep middelen is daarom hun specifieke activiteit op tumorweefsel of tumorgerelateerde bloedvaten, en daarom wordt gesproken van kankercelspecifieke therapie. Op basis van hun moleculaire structuur, hun aangrijpingspunt op de receptor (of ligand) en de wijze van toediening kunnen deze middelen worden onderverdeeld in twee groepen: de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers.

22

Tabel 8

Principes van systemische antikankerbehandeling

319

Kankercelspecifieke therapie

monoklonale antilichamen

signaaltransductieremmers

receptor-tyrosinekinaseremmers

rituximab

Mabthera

alemtuzumab

MabCampath

cetuximab

Erbitux

panitumumab

Vectibix

trastuzumab

Herceptin

bevacizumab

Avastin

temsirolimus

Torisel

everolimus

Afinitor

erlotinib

Tarceva

gefitinib

Iressa

sunitinib

Sutent

sorafenib

Nexavar

lapatinib

Tyverb

imatinib

Glivec

nilotinib

Tasigna

dasatinib

Sprycel

Monoklonale antilichamen De monoklonale antilichamen of mab’s zijn grootmoleculaire verbindingen die cyclisch en intraveneus worden toegediend. De afgelopen jaren is een groot aantal monoklonale antilichamen in de kliniek geïntroducerd. Rituximab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD20, alemtuzumab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD52. Beide antilichamen worden toegepast bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten. Cetuximab en panitumumab binden zich aan de epidermale groeifactorreceptor-1 (EGFR-1), trastuzumab bindt zich aan de tumorale epidermale groeifactorreceptor-2 of Her-2 zoals deze in ongeveer 30% van de mammacarcinomen tot expressie komt. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de vasculair endotheliale groeifactor (VEGF), de ligand van de gelijknamige endotheelcelreceptor. Bevacizumab remt op die manier de vorming van nieuwe bloedvaten rondom een groeiende tumor of zich ontwikkelende uitzaaiingen. Bevacizumab werkt dus niet

320

Het Oncologie Formularium

rechtstreeks op tumorcellen, maar beïnvloedt de omgeving van een tumor zodanig dat verdere groei en uitzaaiing worden geremd. Rituximab vormt een essentieel onderdeel van de behandeling van het non-Hodgkinlymfoom en wordt gegeven in combinatie met chemotherapie, maar ook als onderhoudstherapie na eerdere chemotherapeutische behandelingen. Infusiegerelateerde bijwerkingen, waarvan het cytokine release syndrome het ernstigst is en kan bestaan uit koorts, rillingen, benauwdheid en huiduitslag, treden vooral op bij eerste toedieningen van rituximab en worden in de loop van de behandeling minder ernstig. Hematologische toxiciteit treedt meestal op als rituximab wordt gegeven in combinatie met chemotherapie. Het middel op zich geeft hiertoe slechts zelden aanleiding. Sinds kort wordt rituximab ook toegepast bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie. Alemtuzumab wordt vooral toegepast bij chronische lymfatische leukemie na eerder gegeven chemotherapeutische behandeling. De bijwerkingen treden bij dit middel ook voornamelijk op bij de eerste infusies en lijken qua karakter sterk op die van rituximab. Trastuzumab wordt gegeven aan patiënten met een Her-2-positief mammacarcinoom en was een zeer grote vooruitgang in de behandeling van deze patiëntengroep. Trastuzumab kan gegeven worden als onderdeel van de adjuvante en palliatieve behandeling. Trastuzumab kan aanleiding geven tot het ontstaan van infusiegerelateerde reacties, maar in de praktijk wordt dit niet vaak gezien. Het kan een negatief effect hebben op de linkerventrikelejectiefractie, en daarom is het aangewezen voorafgaand aan en tijdens de behandeling met trastuzumab (die zich vaak over meerdere maanden uitstrekt) op geregelde tijden controle van de ejectiefractie te verrichten middels een hartecho of nucleair geneeskundige technieken (MUGA-scan). Indien sprake is van een afname van de ejectiefractie, is het tijdelijk onderbreken van trastuzumab meestal voldoende voor herstel van de ejectiefractie. Soms is echter permanent stoppen van trastuzumab noodzakelijk. Vanwege de effecten op de ejectiefractie wordt trastuzumab niet gecombineerd met anthracyclinebevattende chemotherapie.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

321

Cetuximab en panitumumab grijpen aan op de EGFR en worden gegeven aan patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom die niet langer reageren op irinotecan of oxaliplatinebevattende chemotherapie. Bij patiënten die een zogenaamde k-RAS-genmutatie hebben, zijn cetuximab en panitumumab niet effectief. Voor patiënten met tumoren in het hoofd-halsgebied kan cetuximab worden toegevoegd aan bestraling en kan het ook, indien er sprake is van uitzaaiingen, gegeven worden in combinatie met platinumbevattende chemotherapie. De bijwerkingen van deze antilichamen zijn vrijwel volledig overlappend en bestaan vooral uit diarree en huiduitslag. Dit is te verklaren vanuit het gegeven dat de darmmucosa en de huid (epidermis) veel EGFR bevatten. Hematologische toxiciteit wordt slechts zelden gezien. Er zijn aanwijzingen dat het krijgen van huiduitslag (die met name maculopapulair van karakter is en zich vooral bevindt in het gelaat en op de romp) voorspellend is voor het antitumoreffect van deze middelen. Bevacizumab wordt altijd toegepast in combinatie met chemotherapie bij behandeling van gemetastaseerd colon-, niet-kleincellig long- en mammacarcinoom. Bij deze indicaties heeft bevacizumab gegeven als single agent geen relevante antitumoractiviteit, maar het kan dus de effectiviteit van chemotherapie verbeteren. Ook bij de behandeling van het heldercellig niercelcarcinoom heeft bevacizumab toegevoegde waarde indien het wordt gecombineerd met interferon. Bevacizumab heeft een geheel ander bijwerkingenprofiel dan de chemotherapeutica waarmee het wordt gecombineerd; de belangrijkste bijwerkingen bestaan uit verhoging van de bloeddruk en het optreden van eiwitverlies in de urine (proteïnurie). Patiënten moeten tijdens de behandeling systematisch gecontroleerd worden op deze bijwerkingen. De verhoogde bloeddruk die kan optreden, kan meestentijds goed worden behandeld met gangbare antihypertensiva, waarbij angiotensine-converting enzyme (ACE-)remmers, angiotensine 2-remmers of calciumantagonisten veel gebruikt worden. Andere bijwerkingen van bevacizumab die met enige regelmaat kunnen optreden zijn verhoogde bloedingsneiging of een verhoogde kans op trombo-embolische complicaties. Een verhoogde kans op het optreden van perforaties in het maag-darmstelsel is eveneens beschreven.

322

Het Oncologie Formularium

Signaaltransductieremmers Temsirolimus is de eerste van een groep specifieke remmers van het zogenaamde mammalian target of rapamycin (mTOR), een eiwit dat zich binnen de tumorcel bevindt op een kruispunt van meerdere signaaltransductieroutes en op die manier een sleutelpositie inneemt bij de intracellulaire voortgeleiding van diverse groeistimulerende signalen. Temsirolimus wordt wekelijks intraveneus toegediend en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom dat op grond van een aantal criteria (Motzer-criteria) wordt ingedeeld in de groep met een slechte prognose. De bijwerkingen bestaan vooral uit moeheidsklachten, spier- en gewrichtsklachten, maag-darmbezwaren en ontregelingen van glucose- en lipidenconcentraties in het serum. Hematologische toxiciteit wordt ook toegeschreven aan temsirolimus. Recentelijk is everolimus geregistreerd voor de behandeling van het heldercellig niercelcarcinoom na progressie onder sunitinib. Everolimus wordt oraal toegediend. De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van temsirolimus. Receptor-tyrosinekinaseremmers De receptor-tyrosinekinaseremmers (TKI) hebben vaak dezelfde doelwitreceptoren als de monoklonale antilichamen, maar blokkeren het functioneren van deze receptor door aan te grijpen op de intracellulaire zijde. In het algemeen zijn TKI kleinmoleculaire stoffen die oraal toegediend kunnen worden en die vrijwel altijd zonder onderbrekingen door patiënten dienen te worden ingenomen. Erlotinib en gefitinib grijpen aan op de EGFR en zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met progressie onder of na eerstelijnschemotherapie. Patiënten met adenocarcinomen die nooit of alleen lang geleden hebben gerookt, alsmede patiënten van aziatische afkomst lijken het best op een TKI te reageren. Specifieke mutaties in de EGFR bepalen hierbij de kans op een succesvolle behandeling. De bijwerkingen van deze TKI komen overeen met die van de antilichamen gericht tegen EGFR en bestaan vooral uit huiduitslag en diarree. Maag-darmbezwaren zoals misselijkheid en braken zijn ook beschreven, maar kunnen deels worden toegeschreven aan de orale behandeling als zodanig.

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

323

Sunitinib behoort tot de groep breedspectrum-tyrosinekinaseremmers en heeft zowel antitumor- als antiangiogene effecten. Momenteel is sunitinib geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom en het heeft voor deze groep patiënten een ware aardverschuiving voor hun behandeling betekend. Daarnaast is sunitinib geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na falen van imatinib. Bijwerkingen van sunitinib, dat als een van de weinige TKI wordt gegeven met onderbrekingen (28 dagen therapie gevolgd door 14 dagen zonder medicatie), bestaan uit mucositis van het mondslijmvlies (aanleiding gevend tot smaakverlies maar ook pijn), vermoeidheid, handvoetsyndroom en diarree. Hematologische toxiciteit komt regelmatig voor, maar is meestal mild. Typische bijwerkingen die verder kunnen optreden zijn verkleuring van de huid (gelig) en ontkleuring van de haren (grijs). Doordat ontregeling van de schildklierfunctie kan optreden, is regelmatige controle tijdens gebruik van sunitinib aangewezen. Zeldzame bijwerkingen zijn hartfalen en het ontstaan van specifieke afwijkingen in de hersenen (posterieur leuko-encefalopathiesyndroom). Sorafenib is een tweede breedspectrum-tyrosinekinaseremmer en lijkt qua werking op sunitinib, maar heeft een ander registratieprofiel. Momenteel heeft het als enige medicijn een registratie voor de behandeling van patiënten met irresectabel of uitgezaaid hepatocellulair carcinoom. Sorafenib is tevens geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom die eerder zijn behandeld met interferon of interleukine. Deze patiëntengroep wordt in Nederland steeds kleiner, sinds sunitinib de plaats van interferon en interleukine als eerstelijnstherapie heeft ingenomen. Het bijwerkingenpatroon van sorafenib is in hoge mate vergelijkbaar met dat van sunitinib, maar wordt wat vaker gekenmerkt door het optreden van een hand-voetsyndroom. Lapatinib is de eerste geregistreerde duale TKI, waarbij EGFR en Her-2 worden geremd. Momenteel wordt lapatinib in combinatie met capecitabine toegepast bij de behandeling van gemetastaseerd Her-2-positief mammacarcinoom na falen op (gecombineerde) behandeling met trastuzumab. De mogelijke bijwerkingen van lapatinib weerspiegelen het remmende effect op zowel

324

Het Oncologie Formularium

de EGFR als Her-2, en bestaan voornamelijk uit huidtoxiciteit en diarree als uiting van remming van EGFR, en een mogelijk verminderde linkerventrikelejectiefractie als uiting van remming van Her-2. Imatinib is een krachtige en specifieke remmer van de tumorale BCR-ABL-receptor zoals deze vaak wordt gezien bij philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde en acute lymfatische leukemie. Naast BCR-ABL wordt ook de c-Kit-receptor, zoals deze tot expressie komt bij GIST, specifiek geremd. Het gegeven dat de genoemde leukemieën en GIST voor hun groei vrijwel volledig afhankelijk zijn van de ongeremde activiteit van hun respectieve receptoren maakt dat de remming hiervan een belangrijk antitumoreffect heeft. De introductie van imatinib is gepaard gegaan met indrukwekkende verbeteringen van de behandelmogelijkheden en vooruitzichten voor deze patiënten. De bijwerkingen van imatinib bestaan uit maag-darmbezwaren, oedeemvorming en (meestal milde) hematologische toxiciteit. Spier- en gewrichtsklachten worden ook regelmatig waargenomen, en net als bij sunitinib kan verkleuring van huid en haren optreden. Nilotinib en dasatinib zijn specifieke remmers van de tumorale BCR-ABL-receptor. Nilotinib en dasatinib zijn geregistreerd voor de behandeling van philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie na falen op of intolerantie voor imatinib. De bijwerkingen van nilotinib en dastinib zijn vrijwel volledig overlappend met elkaar en met die van imatinib. combinatietherapieën Gezien de grote verschillen tussen tumorcellen binnen een tumorgezwel qua gevoeligheid voor antikankermiddelen, worden de cytotoxische middelen vaak in combinatie gegeven. Dergelijke combinaties bestaan uit verschillende cytostatica, waaraan bij sommige indicaties een antilichaam wordt toegevoegd. Voorwaarden voor combinatietherapieën zijn dat de te combineren middelen activiteit hebben wanneer ze als monotherapie gegeven worden, ze een verschillend werkingsmechanisme hebben, een zo min mogelijk overlappend bijwerkingenprofiel en een synergistische of in ieder geval additieve werking hebben met elkaar. De meest gebruikte combinaties worden vaak afgekort met de beginletters van de gebruikte antikankermiddelen (tabel 9).

22

Principes van systemische antikankerbehandeling

Tabel 9

325

Combinatietherapieën

mammacarcinoom AC

doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide

FAC

5-fluorouracil, doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide

FEC

5-fluorouracil, epirubicine, cyclofosfamide

CMF

cyclofosfamide, methotrexaat, 5-fluorouracil

TAC

docetaxel (Taxotere), doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide

coloncarcinoom (beva-)FOLFOX (bevacizumab), 5-fluorouracil, oxaliplatine (beva-)XELOX (bevacizumab), capecitabine (Xeloda), oxaliplatine FOLFIRI

5-fluorouracil, irinotecan

kiemceltumoren BEP

bleomycine, etoposide, cisplatine

EP

etoposide, cisplatine

VIP

etoposide (VP-16), ifosfamide, cisplatine

TIP

paclitaxel (Taxol), ifosfamide, cisplatine

non-Hodgkinlymfomen (R-)CHOP

(rituximab), cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine (Oncovin), prednisolon

CVP

cyclofosfamide, vincristine, prednison

DHAP

dexamethason, high-dose cytarabine, cisplatine

VIM

etoposide (VP-16), ifosfamide, methotrexaat

Hodgkinlymfomen ABVD

doxorubicine (adriamycine), bleomycine, vinblastine, dacarbazine

BEACOPP

bleomycine, etoposide, doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide, vincristine, procarbazine, prednison

MOPP

mechlorethamine, vincristine (Oncovin), procarbazine, prednison

multipel myeloom VAD

vincristine, doxorubicine (adriamycine), dexamethason

326

Het Oncologie Formularium

22.3

Conclusie

Systeembehandeling zal op enig moment voor veel patiënten met kanker worden overwogen en kan voor velen van hen een duidelijk toegevoegde waarde hebben. De effectiviteit van een dergelijke behandeling zal telkens moeten worden afgezet tegen de mogelijke bijwerkingen, en deze afweging dient te worden gemaakt in open communicatie tussen de patiënt en de behandelend arts. De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zal ertoe leiden dat meer patiënten een zinvolle antitumorbehandeling kan worden aangeboden, terwijl daarnaast de toegenomen kennis over hoe patiënten reageren op hun medicijnen (farmacogenetica) een verdere optimalisering van een dus steeds meer te individualiseren behandeling mogelijk maakt. Kanker is nog altijd voor veel patiënten een dodelijke ziekte, maar desondanks zijn door verbeteringen in de systeembehandeling de vooruitzichten voor veel individuele patiënten de laatste jaren aanzienlijk verbeterd.

Deel 4 – Patiëntenverenigingen

Patiëntenverenigingen

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Veel mensen worden geconfronteerd met kanker. Wat doe je met die ervaring? Sommige overlevers of hun naasten willen wat ze meemaakten, gebruiken om anderen te helpen. Ze worden actief bij patiëntenorganisaties. Ze komen in het geweer als de belangen van patiënten op het spel staan. Ook delen ze hun ervaringen met de ziekte en de gevolgen ervan met medepatiënten en geven ze emotionele en praktische steun. Binnen de federatie NFK werken 25 kankerpatiëntenorganisaties samen. Vanuit de ervaring en visie van patiënten signaleert de NFK waar en hoe de zorg en nazorg voor kankerpatiënten beter kan. Ook wil de NFK patiënten toerusten om te kunnen meewerken aan een goede uitkomst van hun behandeling en in het hele proces zelf de regie te kunnen voeren. Omdat steeds meer mensen kanker overleven, is er ook veel aandacht voor het leven na kanker. De NFK streeft naar optimale maatschappelijke voorzieningen voor mensen die kanker hebben gehad, bijvoorbeeld als het gaat om werk, inkomen en verzekeringen, zodat zij zo goed mogelijk verder kunnen met hun leven. Het NFK-bureau en de 25 kankerpatiëntenorganisaties die aangesloten zijn bij de NFK worden gesubsidieerd door KWF Kankerbestrijding en het overheidsfonds PGO. NFK en een aantal kankerpatiëntenorganisaties hebben ook sponsors. doelgroep De NFK is er voor alle mensen die geconfronteerd zijn met kanker: ouderen, jongeren, kinderen en hun ouders, autochtonen en allochtonen, mensen met een erfelijke aanleg voor kanker en naasten van patiënten.

330

Het Oncologie Formularium

voorlichting Via de website www.kankerpatient.nl: – nieuws over kanker, de kankerzorg, activiteiten van de NFK om de kankerzorg of het leven van mensen die kanker hebben of ooit hebben gehad, te verbeteren, standpunten van de NFK over actuele zaken; – vragen en antwoorden die patiënten meer inzicht geven in hun ziekte, de behandelingen, leven met kanker en omgaan met eventuele gevolgen; – verwijsgids op het gebied van: kanker en de behandeling, psychosociale steun, sport en revalidatie, werk en inkomen, advies en rechtsbijstand, vakantie, vermoeidheid, erfelijkheid, niet meer genezen, rouw na kanker; – persoonlijke verhalen van mensen die zelf kanker hebben gehad rond allerlei thema’s. Via publicaties: – handleiding Wat en Hoe bij Kanker en Werk (over wat zieke werknemers moeten doen, maar ook wat ze zelf kunnen doen om zo goed mogelijk weer aan het werk te komen en te blijven); – brochure over het werk van de kankerpatiëntenbeweging; – themakaternen over erfelijkheid, werk, seksualiteit, voeding, jong en kanker, lymfoedeem; – nazorgoverzicht bij vermoeidheid; – infobladen over medicijnen (o.a. hoe krijg ik de juiste behandeling en medicijnen; wat te doen bij een verschil van mening met specialist of zorgverzekeraar?); – kwaliteitscriteria van patiënten voor goede oncologische zorg. Via bijeenkomsten (regionaal en landelijk): – themamiddagen over erfelijkheid, vermoeidheid, werk, kanker als chronische ziekte (waarvan je niet meer geneest maar waarmee je nog wel een tijd kunt leven); – workshops over lekker koken aangepast aan eetproblemen. belangenbehartiging De NFK behartigt de gezamenlijke belangen in zorg en maatschappij van mensen die kanker hebben of ooit hebben gehad. Als het specifiek gaat om een bepaalde kankersoort, wordt er een lobby georganiseerd door de betrokken kankerpatiëntenorganisatie, eventueel in samenwerking met het NFK-bureau. Als het

22

Patiëntenverenigingen

331

niet alleen gaat om de belangen van kankerpatiënten maar ook van andere patiënten, trekt de NFK samen op met de Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie (NPCF) en/of met de Chronisch zieken en Gehandicapten Raad (CG-Raad). De NFK is ook lid van de European Cancer Patient Coalition (ECPC), omdat er steeds meer Europese wetgeving is die invloed heeft op de zorg voor en het leven van mensen met kanker in Nederland. De NFK zet zich ervoor in dat werkzame maar vaak dure kankerbehandelingen voor honderd procent vergoed worden en zo beschikbaar zijn voor alle patiënten die ervoor in aanmerking komen. Ook streeft de kankerpatiëntenbeweging ernaar dat mensen die kanker hebben gehad niet gehinderd worden door regels die niet op hen van toepassing zijn als ze weer willen gaan werken. Verzekeringen moeten net zo toegankelijk voor hen zijn als voor anderen die geen kanker hebben gehad. De NFK zorgt ervoor dat patiënten invloed kunnen uitoefenen op de keuze van onderwerpen voor wetenschappelijk onderzoek. Via kwaliteitscriteria en keurmerken maakt de NFK duidelijk wat goede zorg is volgens kankerpatiënten. Deze instrumenten worden gebruikt door zorginstellingen om de zorg te verbeteren en door zorgverzekeraars om goede zorg in te kopen. Contactgegevens Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 [email protected] www.kankerpatient.nl met links naar de websites van de 25 aangesloten kankerpatiëntenorganisaties BorstkankerVereniging Nederland (BVN) Doelgroep Vrouwen – en mannen – die borstkanker hebben of hebben gehad, erfelijk belasten en hun naasten. Contactgegevens Borstkankervereniging Nederland (BVN) Postbus 8065 3503 RB UTRECHT

332

Het Oncologie Formularium

Telefoon (030) 291 72 22 Ervaringslijn: (030) 291 72 20 [email protected] www.borstkanker.nl Stichting Contactgroep Prostaatkanker (SCP) Doelgroep Mannen die prostaatkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Contactgroep Prostaatkanker (SCP) Postbus 443 1400 AK BUSSUM Telefoon (088) 002 97 70 (gratis) Lotgenotenlijn en partnercontact: 0800-999 22 22 (gratis) [email protected] [email protected] www.scp.nfk.nl Vereniging Waterloop (blaas- en nierkanker) Doelgroep Mensen die blaas- of nierkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Vereniging Waterloop p/a Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 [email protected] [email protected] www.verenigingwaterloop.nl

22

Patiëntenverenigingen

333

Stichting Doorgang (kanker aan het spijsverteringsstelsel) Doelgroep Mensen die een vorm van kanker aan het spijsverteringsstelsel (dikke darm, slokdarm, maag, pancreas, GET/NET-tumoren waaronder carcinoïd) hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Doorgang p/a Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon 0800-022 66 22 [email protected] www.stichtingdoorgang.nl Nederlandse Stomavereniging Doelgroep Stomadragers en hun naasten. Contactgegevens Nederlandse Stomavereniging Bisonspoor 1230 3605 KZ MAARSSEN Telefoon (0346) 26 22 86 [email protected] www.stomavereniging.com Contactgroep GIST (Gastro Intestinale Stroma Tumor) Doelgroep Mensen die GIST (Gastro Intestinale Stroma Tumor) hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Contactgroep GIST/Life Raft Group Nederland-België p/a Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152

334

Het Oncologie Formularium

3503 RD UTRECHT [email protected] www.contactgroepgist.nl Stichting Olijf (gynaecologische kanker) Doelgroep Vrouwen die gynaecologische kanker (aan baarmoeder, baarmoederhals, eierstok, schaamlip, schede, eileider, persisterende mola) hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Olijf Postbus 1478 1000 BL AMSTERDAM Telefoon (033) 463 32 99 [email protected] www.olijf.nl Stichting Longkanker Doelgroep Mensen die longkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Longkanker p/a Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 Voor lotgenotencontact: 0800-022 66 22 (KWF Kanker Infolijn) [email protected] [email protected] www.stichtinglongkanker.nl Asbest Slachtoffers Vereniging Nederland (AVN) Doelgroep Mensen die asbestose of asbestkanker (mesothelioom = longvlieskanker/borstvlieskanker) hebben en hun naasten.

22

Patiëntenverenigingen

335

Contactgegevens Asbest Slachtoffers Vereniging Nederland (AVN) p/a Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 Lotgenotenlijn: (046) 449 35 70 [email protected] www.asbestslachtoffer.nl LymfeklierkankerVereniging Nederland (LVN) Doelgroep Mensen die lymfeklierkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens LymfeklierkankerVereniging Nederland (LVN) Stationsplein 6 3818 LE AMERSFOORT Telefoon (033) 453 25 81 [email protected] www.lymfeklierkanker.nl Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten (CKP) Doelgroep Mensen die de ziekte van Kahler (multipel myeloom) of de ziekte van Waldenström hebben en hun naasten. Contactgegevens Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten (CKP) Landheer 65 3171 DC POORTUGAAL www.kahler.nl www.waldenstrom.nl

336

Het Oncologie Formularium

Stichting Contactgroep Leukemie (SCL) Doelgroep Mensen die een vorm van leukemie hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Contactgroep Leukemie (SCL) Het Rijpaard 32 8252 EV DRONTEN www.leukemie.nfk.nl Contactgroep Stamceltransplantaties (SCT) Doelgroep Mensen die in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie of een beenmerg- of stamceltransplantatie hebben ondergaan en hun naasten. Contactgegevens Contactgroep Stamceltransplantaties (SCT) p/a Integraal Kankercentrum Amsterdam (IKA) Postbus 9236 1006 AE AMSTERDAM [email protected] www.sct.nfk.nl Vereniging Cerebraal (Werkgroep Hersentumoren) Doelgroep Mensen met niet-aangeboren hersenletsel, waaronder hersentumoren, en hun naasten. Contactgegevens Vereniging Cerebraal Werkgroep Hersentumoren Palestrinastraat 1b 3533 EH UTRECHT www.cerebraal.nl (kijk bij ‘werkgroepen’ voor de Werkgroep Hersentumoren)

22

Patiëntenverenigingen

337

Stichting Klankbord (hoofd-halskanker) Doelgroep Mensen die kanker in het hoofd-halsgebied (tongbasis, amandelen, strottenhoofd/stembanden, keel) hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Klankbord Postbus 1058 3860 BB NIJKERK [email protected] www.stichtingklankbord.nl Patiëntenvereniging NSvG (stembandlozen) Doelgroep Mensen die zijn gelaryngectomeerd als gevolg van kanker in het strottenhoofd/aan de stembanden, en hun naasten. Contactgegevens Patiëntenvereniging NSvG (stembandlozen) Infocentrum Postbus 13 3500 AA UTRECHT [email protected] www.patientenvereniging-nsvg.nl Stichting Melanoom (alle vormen van huidkanker) Doelgroep Mensen die melanoom, oogmelanoom of een andere vorm van huidkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Melanoom Postbus 236 1440 AE PURMEREND Telefoon (088) 002 97 46 [email protected] www.stichtingmelanoom.nl

338

Het Oncologie Formularium

Stichting Kernzaak (testiskanker) Doelgroep Mensen die zaadbalkanker hebben of hebben gehad en hun naasten. Contactgegevens Stichting Kernzaak p/a Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 [email protected] www.stichtingkernzaak.nl Polyposis Contactgroep (PPC) Doelgroep Mensen die zijn geconfronteerd met Familiaire Adomateuze Polyposis (FAP), een erfelijke vorm van darmkanker. Contactgegevens Polyposis Contactgroep (PPC) Morsmanshof 25 7271 KA BORCULO Telefoon (030) 291 60 90 [email protected] www.polyposis.nl Vereniging HNPCC-Lynch Doelgroep Mensen die zijn geconfronteerd met Hereditair Non Polyposis Colorectaal Carcinoom (HNPCC), tegenwoordig genoemd het Lynch-syndroom (een erfelijke vorm van darmkanker). Contactgegevens Vereniging HNPCC-Lynch p/a Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)

22

Patiëntenverenigingen

339

Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 90 Voor lotgenotencontact: 0800-022 66 22 (KWF Kanker Infolijn) www.hnpcc.nfk.nl [email protected] [email protected] Belangengroep M.E.N. Doelgroep Mensen die zijn geconfronteerd met Multiple Endocriene Neoplasie, een erfelijke aandoening waarbij in meerdere (multipele) endocriene organen gezwellen (neoplasie) kunnen ontstaan. Contactgegevens Belangengroep M.E.N. Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (088) 002 97 20 [email protected] www.belangengroepmen.nl Belangenvereniging Von Hippel Lindau (VHL) Doelgroep Mensen die zijn geconfronteerd met VHL, een erfelijke ziekte waarbij in verschillende organen (onder andere kleine hersenen, ruggenmerg, ogen, nieren en bijnieren), soms tegelijkertijd, tumoren kunnen ontstaan. Contactgegevens Belangenvereniging Von Hippel Lindau (VHL) Middenmolenlaan 25 2807 DL GOUDA Telefoon (0182) 51 50 58 [email protected] www.vonhippellindau.nl

340

Het Oncologie Formularium

Stichting Allochtonen en Kanker (SAK) Doelgroep Mensen van buitenlandse afkomst met kanker en hun families. Contactgegevens Stichting Allochtonen en Kanker (SAK) Postbus 56666 1040 AR AMSTERDAM Telefoon (088) 003 65 00 [email protected] www.stichtingak.nl Stichting Jongeren en Kanker (SJK) Doelgroep Voor jonge mensen (15-35 jaar) die kanker hebben of hebben gehad. Contactgegevens Stichting Jongeren en Kanker (SJK) Postbus 8152 3503 RD UTRECHT Telefoon (030) 291 60 95 [email protected] www.jongerenenkanker.nl De navolgende verenigingen zijn niet aangesloten bij de NFK. Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) Doelgroep De NFVN (Neurofibromatose Vereniging Nederland) is een vereniging voor en van mensen die direct of indirect met NF1 of NF2 te maken hebben en telt zo’n 900 leden. Contactgegevens Neurofibromatose Vereniging Nederland Postbus 53386 2505 AJ DEN HAAG [email protected]

22

Patiëntenverenigingen

341

www.neurofibromatose.nl Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland (STSN) Doelgroep Mensen met Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), hun partners, ouders of verzorgers en familieleden en bij de STSN aangesloten deskundigen. Contactgegevens Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland (STSN) Secretariaat: Marlies van Zuilen Couwenhoven 53-09 3703 ES ZEIST Telefoon (030) 707 05 54 [email protected] www.stsn.nl De Vereniging ‘Ouders, Kinderen en Kanker’ (VOKK) Doelgroep Jaarlijks zet de diagnose kanker de wereld van 500 kinderen op zijn kop. De VOKK is er om hen en hun gezinnen te steunen. Contactgegevens De Vereniging ‘Ouders, Kinderen en Kanker’ (VOKK) Schouwstede 2b 3431 JB NIEUWEGEIN Telefoon (030) 242 29 44 www.vokk.nl Stichting Instellingen PsychoSociale Oncologie (IPSO) Doelgroep Voor mensen, of hun naasten, die de diagnose kanker te horen hebben gekregen en behoefte hebben aan psychosociale ondersteuning. Contactgegevens Stichting Instellingen PsychoSociale Oncologie (IPSO) Rubenslaan 190

342

Het Oncologie Formularium

3582 JJ UTRECHT Telefoon 06-38 82 35 97 [email protected] www.ipso.nl Verder in Balans Doelgroep – Ex-deelnemers aan het revalidatie programma Herstel & Balans om hen de mogelijkheid te bieden verder te gaan; – (ex-)kankerpatiënten die na de behandeling van de ziekte, ook al is dat langer geleden, willen bewegen met lotgenoten met professionele begeleiding. Contactgegevens Verder in Balans Contactpersoon: Maaike Dahler-Reefhuis Locatie bewegingsprogramma: Sporthallen Zuid Burgerweeshuispad 54 1076 EP AMSTERDAM [email protected] www.verderinbalans.nl

Geneesmiddelenlijst

generieke naam

merknaam

5-fluorouracil

Fluorouracil Injecties [Diverse fabrikanten]; Fluracedyl [Pharmachemie bv]

aldesleukine

Proleukin [Novartis BV] (= interleukine-2)

alemtuzumab

MabCampath [Genzyme Europe bv]

anastrozole

Arimidex [AstraZeneca bv]

BCG-vaccin

BCG-medac [Medac]; Oncotice [Organon Nederland bv]

bevacizumab

Avastin [Roche Nederland bv]

bicatulamide

Bicalutamide Tabletten [Diverse fabrikanten]; Casodex [AstraZeneca bv]

bleomycine

Bleomycine Injecties [Diverse fabrikanten]

bortezomib

Velcade [Janssen-Cilag bv]

busereline

Suprefact [Aventis Pharma bv]

busulfan

Busilvex [Pierre Fabre Benelux]; Myleran [GlaxoSmithKline bv]

capecitabine

Xeloda [Roche Nederland bv]

carbamazepine

Carbamazepine Tabletten/Suspensie [Diverse fabrikanten]; Tegretol [Novartis BV]

carboplatine

Carboplatine Injecties [Mayne Pharma nv]; Carbosin [Pharmachemie bv]

cetuximab

Erbitux [Merck Nederland bv]

chloorambucil

Leukeran [GlaxoSmithKline bv]

344

Het Oncologie Formularium

generieke naam

merknaam

cisplatine

Cisplatine Infusievloeistof [Diverse fabrikanten]; Platosin [Pharmachemie bv]

cortison

Cortison Tabletten [Diverse fabrikanten]

cyclofosfamide

Endoxan [Baxter bv]

cytarabine

Alexan [EuroCept bv]; Cytarabine Injecties [Diverse fabrikanten]; Depocyte [SkyePharma PLC]

dacarbazine

Dacarbazine Injecties [Diverse fabrikanten]; Deticene [Sanofi-Aventis]

dasatinib

Sprycel [Bristol-Myers Squibb bv]

daunorubicine

Cerubidine [Aventis Pharma bv]

dexamethason

Dexamethason Capsules FNA [Formularium der Nederlandse Apothekers]; Dexamethason Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten]; Oradexon [Organon Nederland bv]

docetaxel

Taxotere [Sanofi-Aventis]

doxorubicine

Doxorubicine infusievloeistof [Diverse fabrikanten]; Doxorubin [Pharmachemie bv]; Caelyx [Schering-Plough bv]; Myocet [Zeneus Pharma bv]

epirubicine

Epirubicine Infusievloeistof [Diverse fabrikanten]; Farmorubicine [Pfizer bv]; Farmorubicine Cytosafe [Pfizer bv]

erlotinib

Tarceva [Roche Nederland bv]

estramustine

Estracyt [Pfizer bv]

etoposide

Eposin [Pharmachemie bv]; Etoposide Infusievloeistof [Diverse fabrikanten]; Toposin [Pharmachemie bv]; Vepesid [Bristol-Myers Squibb bv]

exemestaan

Aromasin [Pfizer bv]

fenobarbital

Fenobarbital Drank FNA met acetem [Formularium der Nederlandse Apothekers]; Fenobarbital Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten]

fenytoïne

Diphantoïne [Katwijk Farma bv]; Diphantoïne Z [Katwijk Farma bv]; Epanutin [Pfizer bv]

fludarabine

Fludara Injecties [Bayer bv]; Fludara Tabletten [Bayer bv]; Fludarabine injecties [Diverse fabrikanten]

22

Geneesmiddelenlijst

345

generieke naam

merknaam

fulvestrant

Faslodex [AstraZeneca bv]

gabapentine

Gabapentine Capsules/Tabletten [Diverse fabrikanten]; Neurontin [Pfizer bv]

gefitinib

Iressa [AstraZeneca bv]

gemcitabine

Gemcirena [Fresenius Kabi Nederland bv]; Gemcitabine infusie [Diverse fabrikanten]; Gemzar [Eli Lilly Nederland]

gosereline

Zoladex [AstraZeneca bv]

hydrocortison

Hydrocortison Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten]; Solu-Cortef [Pfizer bv]

ifosfamide

Holoxan [Baxter bv]

imatinib

Glivec [Novartis BV]

imiquimod

Aldara [3M Pharma Nederland bv]

immunocyanine

Immucothel [Biosyn Arzneimittel GmbH]

interferon-alfa

Roferon A [Roche Nederland bv]; IntronA [ScheringPlough bv]

irinotecan

Campto [Aventis Pharma bv]

lamotrigine

Lamictal [GlaxoSmithKline bv]; Lamotrigine Tabletten [Diverse fabrikanten]

lapatinib

Tyverb [GlaxoSmithKline bv]

lenalidomide

Revlimid [Celgene]

letrozol

Femara [Novartis BV]

levetiracetam

Keppra [UCB Pharma bv]

lomustine

Belustine [Prostrakan]

medroxyprogesteron

Depo-Provera ‘500’ [Pfizer bv]; Medroxyprogesteron Tabletten [Diverse fabrikanten]; Provera tabletten 100/200/ 250 mg [Pfizer bv];

megestrolacetaat

Megestrol Tabletten [Diverse fabrikanten]

melfalan

Alkeran [GlaxoSmithKline bv]

mercaptopurine

Puri-nethol [GlaxoSmithKline bv]

346

Het Oncologie Formularium

generieke naam

merknaam

methotrexaat

Emthexate [Pharmachemie bv]; Methotrexaat tablet [Diverse fabrikanten]; Metoject [Medac]

methylprednisolon

Depo-Medrol [Pfizer bv]; Solu-Medrol [Pfizer bv]

mitomycine

Mitomycin-C ‘Kyowa’ [Nycomed Nederland bv]

mitoxantron

Mitoxantron injecties [Diverse fabrikanten]

nilotinib

Tasigna [Novartis BV]

oxaliplatine

Eloxatin [Sanofi-Synthelabo bv]; Oxaliplatine infusiepoeder en -vloeistof [Diverse fabrikanten]; Oxalisin [Pharmachemie bv]

oxcarbazepine

Trileptal [Novartis BV]

paclitaxel

Paclitaxel [Diverse fabrikanten]; Paclitaxin [Pharmachemie bv]

panitumumab

Vectibix [Amgen bv]

pemetrexed

Alimta [Eli Lilly Nederland]

prednisolon

Di-Adreson-F aquosum [Organon Nederland bv]; Prednisolon Capsules/Drank FNA [formularium der Nederlandse Apothekers]; Prednisolon Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten]

prednison

Prednison Tabletten [Diverse fabrikanten]

pregabaline

Lyrica [Pfizer bv]

procarbazine

Natulan [Sigma Tau bv]

rituximab

Mabthera [Roche Nederland bv]

sorafenib

Nexavar [Bayer bv]

sunitinib

Sutent [Pfizer bv]

tamoxifen

Nolvadex [AstraZeneca bv]; Tamoxifen Tabletten [Diverse fabrikanten]

tegafur/uracil

UFT [Merck Nederland bv]

temozolomide

Temodal [Schering-Plough bv]

temsirolimus

Torisel [Wyeth Pharmaceuticals bv]

teniposide

Vumon [Bristol-Myers Squibb bv]

22

Geneesmiddelenlijst

generieke naam

347

merknaam

thalidomide

Thalidomide [Celgene]

thiotepa

Ledertepa [EuroCept bv]

tiagabine

Gabitril [Caphalon Inc]

tioguanine

Lanvis [GlaxoSmithKline bv]

topiramaat

Topamax [Janssen-Cilag bv]

topotecan

Hycamtin [GlaxoSmithKline bv]

trabectedine

Yondelis [Pharma Mar S.A.]

trastuzumab

Herceptin [Roche Nederland bv]

valproïnezuur

Depakine [Sanofi-Aventis]; Natriumvalproaat Drank/ Tabletten [Diverse fabrikanten]; Orfiril [Pharmachemie bv]; Propymal [Katwijk Farma bv]; Valproïnezuur Zetpillen FNA [formularium der Nederlandse Apothekers]

vinblastine

Blastivin [Pharmachemie bv]

vincristine

Vincristine Injecties [Pharmachemie bv]

vinorelbine

Navelbine [Pierre Fabre Benelux]; Navirel [Medac]; Vinorelbine infusievloeistof [Diverse fabrikanten]

zonisamide

Zonegran [Eisai Ltd]

Register

5-fluorouracil (5-FU) 312 5-fluorouracil 306, 311 –, bijwerkingen 312 ABCDE-regel 75 abdominoperineale rectumamputatie 52 ablatio mammae 64 ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine) 269 acetylsalicylzuur 255 achalasie 157 ACTH 32 actinische keratose 73 –, diagnostiek 74 active surveillance 93 acute bijwerkingen 232 acute leukemie 236, 314 –, behandeling 241 –, prognose 243 –, symptomen 238 –, vormen 237 acute lymfatische leukemie (ALL)236, 237, 324 –, prognose 243 –, varianten 238 acute myeloïde leukemie (AML)236, 237 acute myeloïde leukemie –, varianten 238 adenocarcinoom 107, 170 adenomateuze polyposis coli (APC) 131 adenoom-carcinoomsequentie 45

adjuvante systemische therapie 65 adrenocorticotroop hormoon (ACTH) 32 adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine (ABVD) 269 Aldara 76, 79 alemtuzumab 319, 319, 320 alkylerende middelen 303 –, bijwerkingen 304 alkylsulfonzuurderivaat 303 ALL 236 allelen 21 allogene stamceltherapie (alloSCT) 247 allogene stamceltransplantatie 245 alloSCT 247 AML 236 amyloïdose 252 anamnese 22 anaplastisch (maligne) meningeoom 224 –, prognose 223 anaplastisch schildkliercarcinoom –, behandeling 128 anaplastische astrocytomen –, primaire 210 –, recidief 211 anaplastische gliomen 206 anaplastische oligodendrogliomen –, primaire 211 –, recidief 212 anastomose 52

Register

anastrozol 143, 316, 317 anemie 238 –, behandeling 240 angioblastomen 153 angiosarcoom 285 Ann Arbor 268 –, stadiumindeling 268, 273 anthracycline 241, 285 –, bijwerkingen 314 anti-emeticum 305 –, steroïden als 229 anti-epileptica 225, 228 –, medicamenteuze behandeling met 226 –, profylactische behandeling met 227 antiandrogenen 316 antibiotica-achtige anthracyclines 307 antikankermiddelen –, moleculaire 318 antimetabolieten 311 antimitotische chemotherapeutica 308 antitumorantibiotica 314 antitumorbehandeling 227 APC 131 arachnoïdale villi 221 aromataseremmers 316, 317 –, niet-steroïdale 317 –, steroïdale 317 asbest 31, 40 Asbest Slachtoffers Vereniging Nederland (AVN) 334 Aspergillus 240 astrocytoom 205 –, anaplastische 210 –, pilocytair 205 atypisch meningeoom 222, 224 –, prognose 223 autologe stamceltransplantatie 263, 274 baarmoederhalskanker 134

349

Bacillus Calmette-Guérin (BCG-)spoelingen 115 Barrettepitheel 157 barrettslokdarm 158 basaalcelcarcinoom 71, 74 –, behandeling 77 –, conventionele chirurgische excisie 78 –, cryochirurgie 79 –, groeiwijzen 75 –, metastaseringspatroon 72 –, Mohs micrografische chirurgie 78 –, nodulair 74, 79 –, prognose 81 –, prognostische factoren 78 –, superficieel 74 BEACOPP (cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison) 269 beenmergaspiraat 253 beenmergbiopt 253 beenmergfalen 238 –, behandeling 239 behandeling prostaatcarcinoom –, effect op kwaliteit van leven 99 behandeling –, chemotherapie 26 –, chirurgie 25 –, gen-immunotherapie 27 –, hormonale therapie 26 –, palliatieve therapie 27 –, radiotherapie 25 –, targeted therapie 26 –, voeding tijdens 27 Belangengroep M.E.N. 339 Belangenvereniging Von Hippel Lindau (VHL) 339 benigne meningeomen –, prognose 223 benzeen 31, 237

350

Het Oncologie Formularium

best supportive care 285 bestraling –, endocriene ontregeling na 234 –, hersenzenuwuitval na 234 bevacizumab 39, 55, 153, 234, 319, 319, 321 –, bijwerkingen 321 bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 134 bevolkingsonderzoek borstcarcinoom (BOB) 58 BHB 219 bicalutamide 316 BII-anastomose 173 bijwerkingen –, acute 232 –, late 232 –, vroege 232 biologicals 39 biopsie 24 bisfosfonaten 257 Bismuth-Corlette classificatie 187, 188 blaas –, plaveiselcelcarcinoom van 111 blaascarcinoom 107, 305, 313 –, diagnostiek 112 –, gradering 108 –, niet-spierinvasief 107 –, oorzaken 110 –, palliatieve maatregelen 120 –, risicofactoren 111 –, spierinvasief 107 –, stadiëring 107 –, symptomen 112 –, typen 107 –, WHO-graderingssystemen 110 blaasspoelingen 315 bleomycine 314, 315 –, bijwerkingen 315 bloed-hersenbarrière (BHB) 219

BMI 86 body-mass index (BMI) 86 borst –, knobbel in 23 BorstkankerVereniging Nederland (BVN) 331 borstreconstructie 64 bortezomib 254, 255, 257, 264 botpijn –, diagnostiek bij 253 botziekte 251 –, therapie 256 Bowen –, ziekte van 71, 73 brachytherapie 98 BRCA1/2-genmutatiedraagsters 63 breslowdikte 73, 80 brickeroperatie 117 bronchoscopie 33 bruiningsapparatuur –, uv-straling via 72 brushcytologie 189 buismaagreconstructie 162 busereline 316 busulfan 245, 303 bèta-2-microglobuline 253 Cajal –, interstitiële cellen van 288 –, mesenchymale stamcel van 288 Candida 240 capecitabine 306, 311, 312 –, bijwerkingen 313 carbamazepine 226, 228 carbasalaatcalcium 255 carboplatine 39, 304, 305 carcinoom van de papil van Vater –, prognose 184 carcinosarcoom 142 Carney –, trias van 290 centrale zenuwstelsel (czs) 231 cervicale intra-epitheliale neoplasie

Register

(CIN) 138 cervixcarcinoom 133, 305 –, incidentie 133 –, klachten/symptomen 134 –, metastaseringspatroon 135 –, prognose 139 –, risicofactoren 133 –, stadiëring 138 cetuximab 55, 55, 319, 319, 321 –, bijwerkingen 321 chemische castratie 101 chemoradiatie –, combinatiebehandeling 139 chemoradiotherapie –, adjuvante 174 –, definitieve 162 chemotherapeutica –, klassieke 302 chemotherapie 26 –, palliatieve 55 –, platinum-doublet 39 –, voorbehandeling met 146 chiasma 235 chirurgie 25 chirurgische castratie 101 cHL 267 chloorambucil 263, 272, 303 cholangiocarcinoom –, incidentie 186 –, mid- en distaal 186 –, perifeer 186 –, proximaal 186 choledocho(hepatico)jejunostomie 182 CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison)272, 273 choriocarcinoom 311 chronische lymfatische leukemie (CLL) 236, 246, 320, 320 –, behandeling 247 –, incidentie 246 –, stadiëring 247

351

–, symptomen 247 chronische myeloïde leukemie (CML) 236, 237, 244, 324, 324 –, behandeling 245 –, diagnose 244 –, prognose 246 CIN 138 circumscripte tumoren 205 cisplatine 39, 302, 304 –, bijwerkingen 305 classificatie –, Bismuth-Corlette 187, 188 clearcellcarcinoom 142 clemastine 310 CLL 236 clonazepam 226 Clonorchis 187 CML 236 co-trimoxazol 209 colectomie 47 coloncarcinoom –, adjuvante behandeling 53 –, adjuvante chemotherapie 53 –, behandeling 51 –, combinatietherapie 325 –, gemetastaseerd 321, 321 coloninloop 50 colonoscopie 47 –, virtuele 50 colorectaal carcinoom 45, 306, 308, 313 –, behandeling 50 –, bevolkingsonderzoek 45 –, diagnostiek 50 –, follow-up 56 –, metastasen 54 –, oorzaak 46 –, palliatieve chemotherapie 55 –, prognose 45 –, relatief risico 48 –, symptomen 49 –, tumorstadium en prognose 46

352

Het Oncologie Formularium

colorectale syndromen –, geassocieerde maligniteiten 47 colposcopie 134 combinatietherapieën 324 conisatie 138 Contactgroep GIST (Gastro Intestinale Stroma Tumor) 333 Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten (CKP) 335 Contactgroep Stamceltransplantaties (SCT) 336 corticosteroïden 228 cortison 231 Courvoisier –, teken van 180 Cowden –, syndroom van 131 cryotherapie 76 CT-colografie 50 CT-scan 24 CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison) 263, 272 cyber knife 39 cyclofosfamide 248, 263, 303 cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison (BEACOPP) 269 cyclofosfamide, vincristine, prednison (CVP) 263 cystectomie –, follow-up 119 –, radicale 118 cystoscopie 112 cytarabine 311 cytokine release syndrome 320 cytosine-arabinoside 241 cytostatica 237 cytotoxische chemotherapie 301, 302 czs 231 D2-klierdissectie 173

dacarbazine 81, 303, 304 darm –, pacemakercellen van 288 darmwandtumoren –, niet-epitheliale 288 dasatinib 246, 319, 324 daunorubicine 241, 314 DCIS 58 debulking 146 dehydropyrimidinedehydrogenase 312 dermatoscopie 75 dexamethason 217, 229, 231, 263, 310 dexamethason, cytarabine, cisplatine (DHAP) 269 dexamethason –, afbouwen 230 –, dosering 229 DHAP (dexamethason, cytarabine, cisplatine) 269, 274 diazepam 226, 226 diffuse laaggradige gliomen 206 diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) 273 –, behandelmogelijkheden 273 –, stadiëring 273 dihydrofolaatreductase 312 Diphantoïne 226 DLBCL 273 DNA-reparatiegenen 21 docetaxel 39, 285, 308, 310 doelgerichte therapie 301 –, introductie 301 double duct sign 181 downsyndroom 237 doxorubicine 285, 314 Dubreuilh –, ziekte van 74 ductaal carcinoom in situ (DCIS)58 dunnelaagcytologie 134 dunnenaaldbiopsie 280

Register

dunnenaaldpunctie 126 duodenojejunostomie 182 duodenoscopie 47 duodenum –, carcinoom van 182 dysplastische naevus 74 dyspneu 32 E-cadherinegen 168 EBUS 33 EBV 197 echografie 24 –, transrectale 89 Efudix 76 EGFR 55 endobronchiale ultrasonografie (EBUS) 33 endometrioïd adenocarcinoom 142 endometriumcarcinoom 140, 316, 318 –, behandelmogelijkheden 143 –, diagnostiek 141 –, incidentie 140 –, kenmerken 141 –, klachten/symptomen 140 –, metastaseringspatroon 142 –, prognose 143 –, risicofactoren 140 –, stadiëring 143 endoprothese 189 endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) 181 endoscopische ultrasonografie (EUS) 33 endosonografie 171 EORTC-risicotabellen 116 ependymomen 205 epidermale groeifactorreceptor (EGFR) 55 epilepsie 213, 225 –, medicamenteuze behandeling in thuissituatie 226 –, tumorgeassocieerde 227

353

epileptische insulten 225, 225 –, antitumorbehandeling 227 epirubicine 314 epitheloïd celsarcoom 280 epstein-barrvirus (EBV) 197, 267 ERCP –, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie 181 erectieproblemen 99 erfelijke darmtumoren –, onderzoek bij 47 erlotinib 319, 322 –, bijwerkingen 322 erytroleukoplakie 193 erytroplakie 193 erytropoëtine 257 estramustine 303 ethyleeniminederivaat 303 etoposide 307, 307 etoposide, ifosfamide en methotrexaat (VIM) 274 European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 116 European Randomised study of Screening for Prostate Cancer 88 EUS 33 everolimus 319 ewingsarcoom 283 exemestaan 316, 317 extended leverresectie 189 extraperitoneale lumbotomie 151 familiair retinoblastoom 278 familiaire adenomateuze polypose (FAP) 46, 131, 179 familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM) 72, 179 FAMMM 72 FAP 46 farmacogenetica 326 fenobarbital 228

354

Het Oncologie Formularium

fenytoïne 226, 228 field cancerization 73 FL 271 FLIPI 271 fludarabine 248, 263, 272, 274, 311 fluoropyrimidines 55 FNLCC 281 foliumzuurantagonisten 311 folliculair lymfoom (FL) 271 –, behandelindicaties 272 –, behandelmogelijkheden 271 –, FLIPI 271 –, recidief 272 –, stadiëring 271 Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 271 fotodynamische therapie (PDT) 76 fotodynamische therapie 190 fulvestrant 316, 318 Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNLCC) 281 gabapentine 228 galwegcarcinoom –, behandelmogelijkheden 189 –, diagnostiek 187 –, metastaseringspatroon 187 –, oorzaak 187 –, palliatieve maatregelen 190 –, prognose 189 –, risicofactoren 187 galwegdrainage 188 –, preoperatieve 182 galwegen –, tumoren van 186 galwegtumoren –, klachten/symptomen 187 gamma knife 218 Gardner –, syndroom van 131 gastrectomie –, functie van tractus digestivus

na 175 –, voeding na 175 gastro-enterostomie 183 gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) 171, 288, 323, 324 –, adjuvante behandeling 293 –, behandeling 292 –, diagnose 289 –, incidentie 289 –, neoadjuvante behandeling 293 –, niet-gemetastaseerde 292 –, prognose 291 –, risico-inschatting 290 –, stadiëring 290 gastro-oesofageale refluxziekte 157 gastrojejunostomie 182 gechloreerde koolwaterstoffen 31 gecombineerd 1p/19q-verlies 211 gefitinib 319, 322 –, bijwerkingen 322 gemcitabine 39, 311, 313 gemcitabine-docetaxel –, combinatietherapie 285 gemcitabine –, bijwerkingen 313 gemetastaseerd niercelcarcinoom –, behandelmogelijkheden 153 gemetastaseerde gastro-intestinale stromaceltumor –, standaardbehandeling 294 gen-immunotherapie 27 genen –, mutaties in 22 gewichtsverlies 163 –, onbegrepen 23 GIST 288 GIST-tumoren –, voorkomen 288 glandula parotidea 200 glandula sublingualis 200 glandula submandibularis 200

Register

Gleasonscore 90, 93 glioblastoma multiforme 206, 233 glioblastomen –, primaire 209 –, recidief 210 gliomen 205 –, anaplastische 206 –, diffuse laaggradige 206 –, gradering 205 –, laaggradige 212 –, prognose 206 Glivec 245 glucocorticoïden 229 –, bijwerkingen van 230 goedaardig meningeoom 224 gosereline 316 gradering volgens Simpson 224 graft-versus-hostreactie 242 granulocytengetal 239 granulocytopenie 238, 251 Grawitztumor 149 groeihormoon 234 hand-voetsyndroom 313 heesheid 22, 32, 200 heldercellig niercelcarcinoom 154 Helicobacter pylori 158, 167 hematogene metastasen 61 hematologische maligniteiten 309 hemistrumectomie 127 hemithyreoïdectomie 127 hemoptoë 22, 32 hemospermie 87 hepaticojejunostomie 183 hepatocellulair carcinoom –, uitgezaaid 323 hereditair borstovariumcarcinoom 144 herpes zoster 251 hersenmetastasen (HM) 214, 215 –, asymptomatische 217 –, behandeling 215 –, chemotherapie bij 219 –, diagnostiek 215

355

–, neurochirurgische behandeling 219 –, recidief 220 –, solitaire 218 –, symptomen 214 hersentumoren 205, 309 –, diagnostiek 207 –, prognose 207 –, radiotherapie 231 hersenzenuwuitval 234 HIF-1 153 HIPEC 55 Hippocrates 19 HL 267 HM 215 Hodgkin –, Thomas 267 Hodgkinlymfoom (HL) 267, 267, 304, 307 –, behandelmogelijkheden 268 –, combinatietherapie 325 –, diagnostiek 268 –, symptomen 267 hoest –, blijvende 22 hoofd-halscarcinomen –, prognose 192 hoofd-halsoncologie –, centra voor 192 hoofd-halstumor 191, 305 –, kwaliteit van leven na behandeling van 202 –, voorkomen van 193 hoofdpijn 22 hooggradige gliomen –, behandeling 208 hooggradige wekedelentumoren –, behandeling 282 horlogeglasnagels 32 hormonale behandeling –, palliatief 317 hormonale therapie 26, 301, 316 hormoonbehandeling 316

356

Het Oncologie Formularium

hormoonrefractair prostaatcarcinoom (HRPC) 102 –, palliatieve behandelmogelijkheden 102 hormoonresistent prostaatcarcinoom 102 HPV 133 HRPC 102 huidkanker –, incidentie 71 huidtumoren 71 –, behandelmogelijkheden 75 –, klachten/symptomen 73 –, oorzaken 72 humaan papillomavirus (HPV) 133, 195 hydrocefalus 219 hydrocortison 231 hydronefrose 120 hydroxyureum 245 hypercalciëmie 251 hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) 55 hyperthermie 146 hypertrofische osteoartropathie 32 hyperviscositeit 264 hypofarynxcarcinoom 198 –, behandeling 199 –, prognose 199 –, symptomen 199 hypogammaglobulinemie 247, 251 hypoparathyreoïdie 127 hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1) 153 hysterectomie 143 –, profylactisch 142 –, radicale 139 hürthleceltype 122 IAS 41 icterus 180 idarubicine 241 ifosfamide 285, 303

IgM-flare 263 ileostoma 52 ileum- of colonpouch 117 imatinib 245, 245, 292, 293, 294, 319, 324 –, bijwerkingen 295, 324 IMWG 254 incontinentie 99 indeling volgens Laurén 170 inductietherapie 163 Instituut Asbestslachtoffers (IAS)41 interferon 245 interferon-alfa 153 interleukine-2 153 International Myeloma Working Group (IMWG) 254 International Prognostic Index (IPI) 273, 273 International Prognostic Scoring System (IPSS) 265 International Society of Urological Pathology (ISUP) 108 International Staging System (ISS)258 interstitiële cellen van Cajal 288 intervaldebulking 146 intraductale papillaire mucineuze neoplasma (IPMN) 179 inverted papilloma 196 involved field radiotherapie 270 ioniserende straling 31 IPI 273 IPMN 179 IPSS 265 irinotecan 55, 307, 307 isolated tumor cells (ITC) 64 ISS 258 ISUP 108 ITC 64 kanker –, meest voorkomende vormen 19

Register

–, ontstaan van 21 –, opsporen van 22 kankercelspecifieke therapie 318 Karnofsky Performance Scale (KPS) 216 karnofskyscore 37 kiemceltumor –, combinatietherapie 325 –, hersenmetastasen 220 klassieke chemotherapeutica 302 klassieke Hodgkinlymfoom (cHL)267 klatskintumoren 186 kleincellig longcarcinoom 34, 305, 307, 308, 310, 314 –, behandeling 34 –, extensive stage 34 –, hersenmetastasen 220 –, limited stage 34 –, therapiemogelijkheden 35 kleine moleculen –, bijwerkingen behandeling met 39 KOPACB-indeling 135 KPS 216 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 192 laaggradige gliomen –, behandeling 208 –, chemotherapie 213 –, radiotherapie 213 laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) 255 lamotrigine 228 laparoscopische nefrectomie 152 lapatinib 319, 323 larynxcarcinoom 199 –, symptomen 199 larynxtumor –, etages 199 late bijwerkingen 233 Laurén –, indeling volgens 170

357

leiomyosarcoom 171, 285 lenalidomide 254, 255 lentigo maligna melanoom 74 leptomeningeale metastasering 226 letrozol 316, 317 leukemie 236, 304 –, acute en chronische 236 –, behandeling 239 –, classificatie 237 –, consolidatietherapie 241 –, etiologie 236 –, karyotype 238 –, myeloïde en lymfatische 236 leukemische blasten 239 leukemogene chemicaliën 237 leukencefalopathie 233, 234 –, klinisch beeld 234 leukocytengetal 239 leukoplakie 192 leukostase 239 levermetastasen 54 leverresectie –, extended 189 –, partiële 189 levertransplantatie 189 levetiracetam 228 LHRH-analogen 316, 317 Li-Fraumeni syndroom 168 Li-Fraumenisyndroom 277, 278 lichen planus 193 lineaire versneller 218 linkerventrikelejectiefractie 320 lip-, mondholte- of larynxcarcinoom –, overlevingskans 192 lipcarcinoom 194 –, risicofactoren 194 liquordrainage –, permanente 219 LMWH 255 lobulair mammacarcinoom 168 lomustine 210, 213, 303, 304

358

Het Oncologie Formularium

longcarcinoom –, diagnose 33 –, kleincellig 34 longkanker 31 –, incidentie 31 –, oorzaken 31 –, paraneoplastische symptomen 32 –, performance status volgens ECOG-, Zubrod-, WHOschaal 37 –, performance status volgens karnofskyscore 37 –, symptomen 32 –, TNM-classificatie 36 –, tumorgrootte 38 loperamide 308 lorazepam 226 loss of heterozygosity 221 lymfeklieren –, vergrote 23 lymfeklierkanker 270 LymfeklierkankerVereniging Nederland (LVN) 335 lymfoom 171, 267, 314 lymfoproliferatieve aandoening 202 Lynchsyndroom 140, 144 lynchsyndroom 46 M-proteïne 253 maagcarcinoom 167, 305, 310, 314 –, behandelmogelijkheden 172 –, diagnostiek 170 –, diffuse type 170 –, erfelijke factoren 168 –, incidentie 167 –, inductietherapie 175 –, intestinale type 170 –, metastaseringspatroon 169 –, palliatieve maatregelen 177 maagkanker –, chirurgie 172 –, klachten/symptomen 170

–, oorzaken 167 –, prognose 176 –, therapeutische beslisboom 173 maagklachten 22 maagresectie 172 maagstompcarcinoom 168 mab’s 319 macrocytaire anemie 239 magnetic resonance cholangiopancreaticografie (MRCP) 181 maligne meningeoom 222 maligne mesothelioom 40 –, behandeling 41 –, diagnostisch onderzoek 41 –, symptomen 41 mammabestraling 277 mammacarcinoom 58, 221, 277, 309, 310, 312, 313, 314, 316, 321 –, bij man 69 –, chemotherapeutische behandelcombinaties 65 –, combinatietherapie 325 –, follow-up 67 –, gemetastaseerd 66 –, Her-2-positief 320, 323 –, hersenmetastasen 220 –, incidentie 58 –, metastasen op afstand 61 –, metastaseringspatroon 61 –, oestrogeenreceptorpositief 317 –, primair 61 –, receptorpositief 318 –, risicofactoren 58 –, screening 58 mammalian target of rapamycin (mTOR) 322 mammapoli 62 mammasparende operatie 64 mammografie –, indicaties voor jaarlijkse 60 mantelcellymfoom (MCL) 274

Register

–, klachten 274 –, prognose 274 MCL 274 mediastinum –, tumoren van het 42 medicamenteuze behandeling –, palliatieve 225 medroxyprogesteron 316, 318 medroxyprogesteronacetaat 143 medullair schildkliercarcinoom –, behandeling 127 megestrol 318 megestrolacetaat 316 melanoom 79 –, chirurgische behandeling 80 –, gemetastaseerd 304 –, klachten 74 –, prognose 81 –, stadiëring 79 melfalan 254, 303 MEN 131 meningeoom 221 –, anaplastisch (maligne) 222 –, atypisch 222 –, behandeling 222 –, chemotherapie 225 –, chirurgische complicaties 223 –, diagnostiek 222 –, risicofactor 221 –, symptomatische 223 –, typisch 222 –, WHO-gradering 222 –, zwangerschap en 221 mercaptopurine 311 mesenchymale stamcel van Cajal 288 mesothelioom 312 –, maligne 40 methotrexaat 311, 311 –, bijwerkingen 312 methylprednisolon 229 methylprednison 231

359

Metvix (methylaminolevulinezuur)76 MGUS 250 midazolam 226 minimaal residuale ziekte (MRD)241 mismatch repair-genen 46 misselijkheid/braken 22 mitomycine 314 mitomycine C 114, 315 mitoxantron 314, 315 MM 250 MMR-genen 46 moedervlekken –, verandering aan 22 Mohs micrografische chirurgie 78 mondholte- en orofarynxcarcinoom –, risicofactoren 191 mondholtecarcinoom 191, 194 –, metastasen 195 monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) 250 monoklonale antilichamen (mab’s) 319, 319 mosterdgas 302 Motzer-criteria 322 MRCP 181 MRD 241 MRI (magnetic resonance imaging) 33 mTOR 154 multipel myeloom (MM) 250, 304 –, behandelmogelijkheden 254 –, combinatietherapie 325 –, diagnostiek 253 –, incidentie 250 –, infectiepreventie 257 –, oorzaken/erfelijke factoren 250 –, prognose/beloop 257 –, symptomen 251

360

Het Oncologie Formularium

multipele endocriene neoplasie (MEN) 131 mutatieanalyse 292 MW 259 myelumcompressie 256 myxoïd/rondcel-liposarcoom 280, 285 Ménétrier –, ziekte van 168 naadlekkage 53 naevus –, dysplastische 74 nasofarynxcarcinoom 197 –, behandeling 198 –, prognose 198 –, symptomen 198 Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)329 Nederlandse Stomavereniging 333 Nederlandse Werkgroep HoofdHalsTumoren (NWHHT) 192 nefrectomie –, partiële 151 nefrotisch syndroom 33 nefrotoxiciteit 305 nervus opticus 235 neuro-oncologie –, corticosteroïden 228 neurofibromatose 277, 278 neurofibromatose type 2 221 Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) 340 neurologische uitval 22 neurologische verschijnselen –, verergering van 233 neuroradiologische diagnostiek 215 neurotoxiciteit 231, 305, 306 –, radiotherapiegeïnduceerde 232 neus- en neusbijholtecarcinoom 196

–, behandeling 197 –, diagnostiek 197 –, symptomen 196 neutropenie 239 NHL 270 niercelcarcinoom 149 –, curatieve behandeling 151 –, diagnostiek 150 –, gemetastaseerd 152 –, heldercellig 321, 322, 323 –, palliatieve behandeling 152 –, risicofactoren 150 –, symptomen 149 niercelkanker –, prognose 150 –, soorten 149 nierinsufficiëntie 251 niet-gemetastaseerde GIST –, standaardbehandeling 292 niet-gemetastaseerde wekedelentumor –, behandeling 282 niet-kleincellig carcinoom –, behandeling 39 niet-kleincellig longcarcinoom 304, 305, 307, 309, 310, 312, 313, 315, 321, 322 –, stadiëring 35 –, therapiemogelijkheden 40 –, tweedelijnsbehandeling 39 niet-spierinvasief blaascarcinoom –, follow-up 118 –, prognose 119 nilotinib 246, 319, 324 nitrosureumderivaat 303 nLPHL 267 nodulair lymfocytenrijke Hodgkinlymfoom (nLpHL) 267 nodulair paragranuloom 267 nodule –, Sister Mary Joseph- 171 non-Hodgkinlymfoom (NHL)270, 304, 307, 320

Register

–, combinatietherapie 325 –, incidentie 270 normocytaire, normochrome anemie 251 NWHHT 192 obesitas 158 obstructie-icterus 187 occulte halslymfekliermetastasen 198 oesofago- of gastrojejunostomie 173 oestrogeenreceptorantagonist 316 oestrogeenreceptorblokkade 316 oestrogenen 140 oligo-astrocytomen 205 oligodendrogliale tumoren –, diagnostiek 208 oligodendrogliomen 205 –, anaplastische 211 oncogenen 21 operatierobot 139 opticusschede –, meningeomen 223 orchidectomie 101 orofarynxcarcinoom 191, 195 –, behandeling 195 –, metastasen 195 –, metastasering 201 –, symptomen 195 orthotope blaasvervanging 117 osteolytische bothaarden 251 osteoporose 251 osteosarcoom 283 ototoxiciteit 305 ovarium –, borderlinetumor 145 ovariumcarcinoom 144, 304, 305, 308, 310, 313 –, behandelmogelijkheden 146 –, diagnostiek 144 –, erfelijke factoren 144 –, incidentie 144 –, klachten/symptomen 144

361

–, metastaseringspatroon 145 –, oorzaken 144 –, prognose 147 –, stadiëring 146 oxaliplatine 55, 304, 306 oxcarbamazepine 228 pacemakercellen van de darm 288 paclitaxel 39, 308, 310 –, bijwerkingen 310 palliatieve therapie 27 panatinumab 55 pancreascarcinoom 179 –, behandelmogelijkheden 182 –, diagnostiek 180 –, gemetastaseerd 313 –, incidentie 179 –, klachten/symptomen 180 –, metastaseringspatroon 180 –, oorzaak 179 –, predisponerende factoren 179 –, prognose 184 –, stentbehandeling 183 pancreaskopcarcinoom 181 pancreaticoduodenectomie 182 pancreaticojejunostomie 182 pancreatitis –, chronische 179 –, hereditaire 179 pancytopenie 241 panitumumab 55, 319, 319, 321 –, bijwerkingen 321 Papanicolaou 135 papil van Vater –, carcinoom van 182 papillair en folliculair carcinoom –, behandeling 127 papillair sereus adenocarcinoom 142 papillary urothelial neoplasms of low malignant potential (PUNLMP) 110 parotistumor 200

362

Het Oncologie Formularium

partiële leverresectie 189 passief roken 32 Patiëntenvereniging NSvG (stembandlozen) 337 PCA3 90 PCR 244 PCV-combinatieschema (procarbazine, CCNU en vincristine) 210, 213, 213 PDT 76 pemetrexed 39, 311, 312 –, bijwerkingen 312 perifere zenuwstelsel (pzs) 231 perigastrische klieren 173 perioperatieve chemotherapie 174 peritoneal stripping 146 peritonitis carcinomatosa 170 PET-scan 24 petroleumderivaten 237 peutz-jegherssyndroom 134, 179 PFS 224 philadelphia (Ph-)chromosoom 244 Pierre Marie Bamberger –, syndroom van 32 pijn op de borst 32 pilocytair astrocytoom 205 pipelle microcurettage 141 platinumverbindingen 304 plaveiselcelcarcinoom 71, 73, 107, 191, 194, 315 –, metastasering 72 –, prognose 81 pleiomorf adenoom 200 pleura –, tumoren van de 40 pleurale plaques 41 pleurodese 42 Pneumocystis carinii 209 polycythaemia vera 237 polymerasekettingreactie (PCR) 238, 244 polymethylmethacrylaat 256

polyneuropathie 255 Polyposis Contactgroep (PPC) 338 portaresectie 189 positronemissietomografie 33 prednisolon 229, 231 prednison 229, 231, 263 pregabaline 228 primair mammacarcinoom –, behandeling 64 –, diagnostiek 63 –, klachten/symptomen 61 –, prognose 66 primaire glioblastomen –, behandeling 209 procarbazine 303, 304 profylactische schedelbestraling 217 progestagenen 316 progestativa –, bijwerkingen 318 progression free survival (PFS)224 prostaatbiopt 89 prostaatcarcinoom 304, 310, 316 –, androgeenreceptorpositief 317 –, hormoonrefractair 315 prostaathyperplasie –, benigne 87 prostaatkanker 84 –, actief volgen 94 –, afwachtend beleid 93, 94 –, behandeling 93 –, bijwerkingen hormonale therapie 101 –, BMI en 86 –, brachytherapie 98 –, chirurgische operatietechnieken 94 –, curatieve behandelmogelijkheden 94 –, diagnostiek 88 –, disseminatieonderzoek 90

Register

–, epidemiologie 84 –, etniciteit 86 –, externe radiotherapie 95 –, genetische predispositie 85 –, gradering 93 –, hormonale therapie 101 –, kans op sterfte 88 –, minimaal invasieve behandelmethoden 100 –, palliatieve behandeling 100 –, risicofactoren 85 –, screening 87 –, stadiëring 91 –, symptomen 87 –, topografie en 86 –, voeding en 86 prostaatspecifiek antigeen (PSA) 84, 89 prostate cancer antigen 3 (PCA3) 90 Prostate Lung Colorectal and Ovary Cancer Screening Trial 88 prostatectomie –, radicale 94 PSA 84 PSA-afkapwaarde 89 pseudoaneurysma 182 pseudomembraneuze candidose 193 PTC 181 PUNLMP 110 purineantagonisten 311 pyrimidineantagonisten 311 pzs 231 rabdomyosarcoom 283 radiatiemyelopathie 233 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 216 radioactief jodium –, toediening 129 radiofrequente ablatie (RFA) 54 radionecrose 233, 233, 233 radiotherapie 25

363

–, externe 95 –, neurotoxiciteit door 231 RAI-classificatie 247 receptor-tyrosinekinaseremmers (TKI) 319, 322 Recklinghausen –, ziekten van von 278 rectaal bloedverlies 49 rectaal toucher 88 rectumcarcinoom –, behandeling 51 referred pain 194 Revlimid 255 RFA 54 Rijksvaccinatieprogramma (RVP)138 rituximab 263, 270, 272, 273, 274, 319, 319, 320 robotchirurgie 25 roken 31 –, blaascarcinoom en 110 roux-en-Y-anastomose 173 RTOG 216 RVP 138 salvagechirurgie 295 salvageprostatectomie –, radicale 95 sarcomen 309 schedelbasis –, meningeomen 223 schedelbestraling 34 –, profylactische 217 –, totale 217 schildklier –, maligniteiten in 123 –, niet-palpabele afwijkingen 125 schildkliercarcinoom 122 –, anaplastisch 122 –, behandeling van recidief of metastasen 129 –, diagnostiek 124 –, incidentie 122

364

Het Oncologie Formularium

–, medullair 124 –, papillair en folliculair 127 –, prognose 129 –, typen 122 schildkliernodi –, maligniteit van palpabele 125 schildwachtklierprocedure 64 Schistosoma-infecties 111 scopie 24 sentinel node procedure 75 SIADH 33 sigmoïdoscopie 47 signaaltransductieremmers 319, 322 Simpson –, gradering volgens 224 sinus ethmoidalis –, adenocarcinoom van 197 sinus-piriformiscarcinoom 199 Sister Mary Joseph-nodulus 171 slijmvliesafwijkingen –, premaligne 192 slikklachten 22 slokdarm –, adenocarcinoom van de distale 158 –, adenocarcinoom 157 –, plaveiselcelcarcinoom 157 slokdarmcarcinoom 157, 305, 310, 314 –, diagnostiek 159 –, incidentie 157 –, klachten/symptomen 159 –, neoadjuvante therapie 162 –, palliatieve maatregelen 164 –, risicofactoren 157 slokdarmkanker –, curatieve behandeling 160 –, metastaseringspatroon 158 –, prognose 163 slokdarmresectie –, morbiditeit 162 –, mortaliteit 162

small blue round cell tumoren 283 solitaire hersenmetastasen 218 somnolentie 232 sorafenib 154, 319, 323 –, bijwerkingen 323 speekselklieren –, kleine 200 –, tumor van 191 speekselkliertumoren 200 –, behandeling 201 –, metastasering 201 spierinvasief blaascarcinoom –, behandeling 116 –, prognose 120 splenomegalie 244 sporttrauma –, onbegrepen zwelling na 23 SRC/SRT 218 stadiëring 24 stamcellen –, autologe 241 –, HLA-identieke donor 241 stamceltransplantatie –, allogene 241 –, autologe 263 steatorroe 180 stembandcarcinoom 199 stereotactische radiochirurgie (SRC) 218 –, definitie 218 stereotactische radiotherapie (SRT) 218 –, definitie 218 stevens-johnsonsyndroom 226 Stichting Allochtonen en Kanker (SAK) 340 Stichting Contactgroep Leukemie (SCL) 336 Stichting Contactgroep Prostaatkanker (SCP) 332 Stichting Doorgang (kanker aan het spijsverteringsstelsel) 333 Stichting Instellingen PsychoSo-

Register

ciale Oncologie (IPSO) 341 Stichting Jongeren en Kanker (SJK) 340 Stichting Kernzaak (testiskanker)338 Stichting Klankbord (hoofdhalskanker) 337 Stichting Longkanker 334 Stichting Melanoom (alle vormen van huidkanker) 337 Stichting Olijf (gynaecologische kanker) 334 Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) 85 Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland (STSN) 341 stikstofmosterdderivaten 303 –, toepassing 304 stoelgang –, verandering in 23 STOET 85 subglottische tumoren 200 sunitinib 154, 294, 319, 323 –, bijwerkingen 323 suppressorgenen 21 supraglottische tumoren 200 syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) 33 syndroom van Cowden 131 syndroom van Gardner 131 syndroom van Pierre Marie Bamberger 32 syndroom –, hand-voet- 313 –, li-fraumeni- 168, 277, 278 –, nefrotisch 33 –, peutz-jeghers- 134, 179 –, stevens-johnson- 226 synoviosarcoom 280 systemische antikankerbehandeling 301 tamoxifen 65, 316, 317

365

–, bijwerkingen 317 targeted therapie 26, 301 taxanen 308, 310 taxol 285 tegafur/uracil 311 teken van Courvoisier 180 TEM 51 temozolomide 209, 213, 303, 304 temsirolimus 154, 319, 322 –, bijwerkingen 322 teniposide 307, 307 testiscarcinoom 304, 307 Tg 128 thalidomide 254, 255, 264 thiotepa 303 thymidylaatsynthetase 312 thymoom –, behandeling van 43 thyreoglobulinespiegel (Tg) 128 thyreoïdectomie –, totale 127 tiagabine 228 tioguanine 311 TKI 322 TME 52 TNM-classificatie 24, 91 topiramaat 228 topo-isomeraseremmers 307, 307, 307 –, bijwerkingen 307, 308 topotecan 307, 307 totale maagresectie –, profylactische 168 totale mesorectale excisie (TME)52 totale schedelbestraling 217 trabectidine 285 trachelectomie –, uterussparende radicale 139 tranexaminezuur 240 transanale endoscopische microchirurgie (TEM) 51 transperitoneale laparotomie 151

366

Het Oncologie Formularium

transrectale echografie 89 transurethrale resectie van de prostaat (TURP) 103 transurethrale resectie van de tumor(en) (TURT) 113 trastuzumab 65, 319, 319, 320 trias van Carney 290 trombocytemie –, essentiële 237 trombocytengetal 239 trombocytopenie 238 trommelstokvingers 32 tumoren van het mediastinum –, diagnostiek 43 –, symptomen 42 tumorgeassocieerde epilepsie –, prognose 227 tumorgeassocieerde insulten –, behandeling 226 tumormarkers 24 tumornefrectomie –, radicale 151 tumortrombus 152 TURP 103 TURT 113 tyrosinekinaseremmers –, tweede generatie 246 uitstrijkje 134 uitzaaiingen 19 urinecytologie 112 urinedeviatie 117 urinewegproblemen 23 urotheelcarcinoom 107 urotheelcelcarcinoom –, niet-spierinvasief 315 uv-straling 72 vaginaal bloedverlies 23 valaciclovir 257 valproïnezuur 228 vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF) 55 VEGF 55 Velcade 255

ventriculostomie –, derde 219 Verder in Balans 342 Vereniging Cerebraal (Werkgroep Hersentumoren) 336 Vereniging HNPCC-Lynch 338 Vereniging Waterloop (blaas- en nierkanker) 332 Vereniging ‘Ouders, Kinderen en Kanker’ (VOKK) 341 vertebroplastiek 256 VIM (etoposide, ifosfamide en methotrexaat) 274 vinblastine 308, 309 vinca-alkaloïden 308, 309 vincristine 308 –, bijwerkingen 309 vinorelbine 39, 308, 309 virtuele colonoscopie 50 voeding 27 Von Hippel-Lindausyndroom 153 vroege bijwerkingen 232 wait-and-see beleid 212, 262 Waldenström –, ziekte van 250, 259, 304 watchful waiting 93 wekedelensarcoom 276 –, gemetastaseerd 284 –, stadiëring 280 wekedelentumoren 276, 304 –, behandeling 281 –, chemotherapie 285 –, classificatie 281 –, diagnose 278 –, follow-up 285 –, gradering 281 –, hooggradig 281 –, incidentie 276 –, intra-abdominale 278 –, laaggradig 281 –, lymfekliermetastasen 284 –, oorzaken 277 –, symptomen 277

Register

–, verdachte symptomen 278 wervelinzakkingen 251 whippleprocedure 182 zaadbal –, vergrote 23 zegelringcelcarcinoom 168 ziekte van Bowen 71, 73 –, behandeling 77 ziekte van Dubreuilh 74 ziekte van Ménétrier 168 ziekte van von Recklinghausen 278

367

ziekte van Waldenström 250, 259, 304 –, behandelmogelijkheden 262 –, diagnosecriteria 262 –, diagnostiek 260 –, klachten/symptomen 260 –, prognose 264 zoledroninezuur 103 zonisamide 228 zwangerschap –, meningeomen en 221