Het Cardiovasculair Formularium: een praktische leidraad 978-90-313-7365-9, 978-90-313-7366-6 [PDF]

Zitiervorschau

Het Cardiovasculair Formularium

Het Cardiovasculair Formularium een praktische leidraad 7e editie

onder redactie van: dr. P.R.M. van Dijkman mw. dr. M.E.L. Bartelink mw. F.P.L. Lamers M. Rubens

met medewerking van: dr. J. ten Berg, dr. S.J.H. Bredie, dr. S.A.J. van den Broek, prof. dr. H.J.G.M. Crijns, dr. J. Deinum, mw. dr. J. de Graaf, dr. I.C.C. van der Horst, dr. M.V. Huisman, dr. F.A.M. Jonkman, prof. dr. L.J. Kappelle, dr. R.A. Kraaijenhagen, prof. dr. P.W. de Leeuw, R. Manusama, dr. A.H. van den Meiracker, dr. W. Nieuwland, dr. F.H. Rutten, prof. dr. H.A.J. Struijker Boudier, mw. dr. H.F. Verwey, dr. B.D. Westenbrink, dr. H.C.H. Wollersheim

Houten 2010

Ó 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopiee¨n of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopiee¨n uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 73659 ISSN 0926-3284 NUR 870/876 Ontwerp omslag: Designworks, Oud Gastel Ontwerp binnenwerk: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Pre Press Media Groep, Zeist Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Redacteuren en medewerkers

7

Voorwoord van de redactie

10

deel 1 c a r d i o va s c u l a i r e a a n d o e ningen

13

1

Cardiovasculair risicomanagement

15

2

Dyslipoproteı¨nemie

28

3

Hypertensie

41

4

Acuut coronairsyndroom

53

5

Stabiele angina pectoris

61

6

Hartfalen

72

7

Hartritmestoornissen

85

8

Perifere vaatziekten

99

9

Cerebrovasculaire ziekten

1 07

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

1 20

11

Diagnostiek in de cardiologie

1 32

6

Het Cardiovasculair Formularium

deel 2 c a r d i o va s c u l a i r e g e n e e s m i d delen

145

12

Antiaritmica

1 47

13

Antitrombotica

1 60

14

Be`tablokkers

1 70

15

Diuretica

1 83

16

Calciumantagonisten

1 94

17

ACE-remmers

2 08

18

Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers

219

19

Nitraten

2 27

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

2 32

b i j l a ge n

243

Geneesmiddelenoverzicht

2 49

Register

2 60

Redacteuren en medewerkers

Redacteuren dr. p.r.m. van dijkman cardioloog, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag mw. dr. m.e.l. bartelink huisarts-epidemioloog, Julius Centrum voor gezondheidswetenschappen en eerstelijns geneeskunde, Utrecht mw. f.p.l. lamers cardioloog, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag m. rubens huisarts, Schijndel Medewerkers dr. j. ten berg interventiecardioloog, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein dr. s.j.h. bredie internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen dr. s.a.j. van den broek cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen prof. dr. h.j.g.m. crijns cardioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht

8

Het Cardiovasculair Formularium

dr. j. deinum internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen mw. dr. j. de graaf internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen dr. i.c.c. van der horst cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen dr. m.v. huisman internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden dr. f.a.m. jonkman cardioloog, Stichting Cardiologie, Heelsum prof. dr. l.j. kappelle neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht dr. r.a. kraaijenhagen cardioloog, medisch directeur, NDDO Institute for Prevention and Early Diagnostics (NIPED), Amsterdam prof. dr. p.w. de leeuw internist, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht r. manusama aios cardiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht dr. a.h. van den meiracker internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam dr. w. nieuwland cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen dr. f.h. rutten huisarts, Rhenen, tevens verbonden aan Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijnsgeneeskunde, Utrecht

Redacteuren en medewerkers

prof. dr. h.a.j. struijker boudier farmacoloog, Universiteit Maastricht, Maastricht dr. h.f. verwey cardioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden dr. b.d. westenbrink klinisch farmacoloog, cardioloog i.o., Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen dr. h.c.h. wollersheim internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

9

Voorwoord van de redactie

De nieuwe redactie heeft het genoegen u de zevende editie van het Cardiovasculair Formularium, een praktische leidraad bij de diagnostiek en medicamenteuze behandeling van patie¨nten met een cardiovasculaire aandoening, aan te bieden. Ten behoeve van deze zevende editie is een nieuwe redactieraad samengesteld, bestaande uit twee cardiologen en twee huisartsen die met beide benen in de dagelijkse praktijk staan. De snelle ontwikkelingen in de cardiovasculaire geneeskunde maakten een nieuwe editie noodzakelijk met medewerking van praktiserende collegae met uitgesproken interesse en ervaring in specialistische deelgebieden. Grote dank gaat uit naar eenieder die een bijdrage heeft geleverd aan deze nieuwe editie. De meeste hoofdstukken werden herschreven en up-to-date gemaakt, soms door nieuwe auteurs; een aantal hoofdstukken werd geschrapt en een aantal hoofdstukken toegevoegd. Nieuw zijn de hoofdstukken over cardiovasculair risicomanagement, cerebrovasculaire ziekten, longembolie en diep veneuze trombose, en diagnostiek. Het oorspronkelijke doel, ‘het verschaffen van een snel inzicht in de indicaties, bijwerkingen en interacties van de cardiovasculaire geneesmiddelen aan in Nederland praktizerende huisartsen (al dan niet in opleiding) en in het ziekenhuis werkende artsen aan het begin van hun professionele carrie`re’, is ook voor deze uitgave ons uitgangspunt geweest. Het doel is niet een volledig overzicht te geven. Het moet beschouwd worden als een eerste introductie van de diverse onderwerpen, hopelijk leidend tot verdieping van de materie door middel van verdere bestudering van de bestaande literatuur en leerboeken. De redactie hoopt met deze uitgave mede een fundament te leggen voor meer samenwerking tussen de eerste en tweede lijn bij de zorg voor de (cardiovasculaire) patie¨nt. Mede door de huidige inrichting van de gezondheidszorg in Nederland laat de

Voorwoord van de redactie

11

onderlinge samenhang in de zorg nog weleens te wensen over. Samenwerking met respect voor ieders expertise zal ongetwijfeld bijdragen aan een betere behandeling en begeleiding van patie¨nten, waarbij overigens niet moet worden vergeten dat de kwaliteit van Nederlandse gezondheidszorg hoog scoort vergeleken met vele (Europese) landen. Gezien de uitgebreidheid van de cardiovasulaire epidemie anno 2010 is continue aanscherping van behandelingsrichtlijnen aangewezen. De redactie realiseert zich daarbij dat snel veroudering kan optreden van bestaande inzichten. Zij zal daarom trachten up-to-date te blijven bij het samenstellen van nieuwe edities in de toekomst. Moge dit nieuwe Cardiovasculair Formularium u en uw patie¨nt ten goede komen. Namens de redactie, dr. Paul R.M. van Dijkman

Deel 1 Cardiovasculaire aandoeningen

1

Cardiovasculair risicomanagement1

Dr. R.A. Kraaijenhagen 1.1

Achtergrond en definities

In Nederland zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste oorzaak van sterfte bij vrouwen en de tweede oorzaak bij mannen. In 2007 stierven er ruim 41.000 Nederlanders aan hart- en vaatziekten. Dit is bijna een derde van alle sterfte. Het ontstaan van hart- en vaatziekten is sterk gerelateerd aan beı¨nvloedbare leefstijlfactoren en biologische risicofactoren, zoals lichamelijke inactiviteit, roken, overgewicht, ongezonde voeding, stress, hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes. Deze risicofactoren voor hart- en vaatziekten komen veelvuldig voor. Van de volwassen Nederlandse bevolking heeft ongeveer een kwart een verhoogd cholesterolgehalte ( 6,5 mmol/l) en de helft een verhoogde bloeddruk ( 140/90 mmHg). Ee´n op de vier volwassen Nederlanders rookt, 45% heeft overgewicht, slechts ongeveer de helft voldoet aan de Nederlandse Norm Gezond Bewegen (d.w.z. op minimaal vijf dagen per week een half uur matig intensieve activiteit), het merendeel eet te weinig fruit en groenten en te veel verzadigd vet, ook overmatige stress komt veelvuldig voor (2530%). Door in te grijpen op deze risicofactoren kan een belangrijk deel van de ziekte en sterfte aan hart- en vaatziekten worden voorkomen of uitgesteld. Cardiovasculair risicomanagement is de diagnostiek en behandeling, inclusief leefstijladviezen en begeleiding, van risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij patie¨nten met een verhoogd 1

Voor de tekst van dit hoofdstuk is incidenteel gebruikgemaakt van de CBO-richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement en Behandeling van tabaksverslaving. Dr. R.A. Kraaijenhagen maakt deel uit van de richtlijncommissies die deze richtlijnen vaststellen.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_1, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

16

Het Cardiovasculair Formularium

risico van eerste of nieuwe manifestaties van hart- en vaatziekten. Met hart- en vaatziekten worden in dit kader door atherotrombotische processen veroorzaakte hart- en vaatziekten en hypertensie-gerelateerd hartfalen bedoeld. 1.2

Risicoprofilering

Daar het risico op hart- en vaatziekten multifactorieel bepaald is, wordt voor elk individu het cardiovasculair risicomanagement gebaseerd op een geı¨ntegreerde beoordeling van de belangrijkste risicofactoren, het zogenoemde risicoprofiel. Het cardiovasculair risicoprofiel is een overzicht van de relevante beı¨nvloedbare- en niet beı¨nvloedbare risicofactoren: leeftijd, mannelijk geslacht, positieve familieanamnese, verhoogde bloeddruk, glucose-intolerantie, diabetes mellitus, dislipidemie, nierinsufficie¨ntie, (micro)albuminurie, roken, ongezond voedingspatroon, lichamelijke inactiviteit, overgewicht en overmatige stress. Het individuele risicoprofiel vormt de basis voor een stepped care-preventieaanpak op maat. Om het individuele risico op hart- en vaatziekten betrouwbaar te kunnen schatten, wordt gebruikgemaakt van een risicofunctie, waarin de belangrijkste risicofactoren in samenhang worden beoordeeld. Met deze risicofunctie wordt de kans op sterfte en morbiditeit ten gevolge van hart- en vaatziekten binnen tien jaar voorspeld. Ondertussen zijn er diverse risicofuncties voor individuele risicoprofilering gevalideerd. In de Europese en Nederlandse richtlijn voor cardiovasculair risicomanagement wordt de ‘Heart SCORE’ als basis voor persoonlijke risicoschatting gebruikt. Hierin worden leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk en de totaal cholesterol (TC)/HDL-ratio als risicofactoren geı¨ntegreerd. Op indicatie kan zo nodig aanvullend onderzoek worden ingezet, zoals nierfunctieonderzoek en elektro- of echocardiografie bij hypertensie, en aanvullend onderzoek naar bijvoorbeeld familiaire vetstofwisselingsziekten bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC > 8 mmol/l en/of TC/HDL-ratio > 8). 1.3

Behandeling

In de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (NHG/CBO, 2006), de zorgstandaard vasculair risicomanagement (Platform Vitale Vaten, 2008) en de nieuwe praktijkrichtlijn (beslisboom) hartrevalidatie (CCPH/LMDOH, 2010) is een gezonde leefwijze de eerste stap in het cardiovasculair risicomanagement. Dat wil

1

Cardiovasculair risicomanagement

17

zeggen dat aan alle mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten adviezen dienen te worden gegeven met betrekking tot leefstijlinterventies ten aanzien van gewicht, voeding, lichamelijke activiteit, alcoholgebruik en stress. De indicatie voor medicamenteuze behandeling hangt af van de hoogte van het geschatte risico, en de verwachte winst afgezet tegen de nadelen van de behandeling (zoals bijwerkingen en medicalisering). Het beleid wordt op de individuele patie¨nt afgestemd, waarbij ook rekening wordt gehouden met de leeftijd, levensverwachting, additionele risicofactoren en motivatie. De behandelkeuze wordt in overleg met de patie¨nt bepaald, waarbij de patie¨nt geı¨nformeerd wordt over de voor- en nadelen van de diverse behandelopties (zie verder bij 1.3.2 Medicamenteuze behandeling). 1.3.1 leefstijlinterventies Roken Roken is een zeer belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Ongeveer 30% van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten en ongeveer 22% van de sterfte aan coronaire hartziekten is toe te schrijven aan roken. De kans op (sterfte aan) hart- en vaatziekten neemt toe met het aantal sigaretten dat per dag wordt gerookt en het aantal jaren dat wordt gerookt. Het risico op (sterfte aan) coronaire hartziekten neemt de eerste jaren nadat men is gestopt met roken snel af. Daarna daalt het risico geleidelijk verder. Na vijf tot tien jaar is het risico ongeveer gelijk aan dat van mensen die nooit gerookt hebben. Om een passend advies op maat te kunnen geven, is het van belang in ieder geval het rookgedrag, het risicoprofiel voor rookgerelateerde aandoeningen en motivatieniveau van de roker te peilen. Bij rokers die niet gemotiveerd zijn om te stoppen, volstaat een enkelvoudig advies, dat wel regelmatig herhaald dient te worden. Aan rokers die overwegen te stoppen, kan een korte motivatieverhogende interventie aangeboden worden. En aan rokers die gemotiveerd zijn te stoppen, dient idealiter een intensieve ondersteunende stop met roken-interventie aangeboden te worden, als dat aansluit bij de behoeften van de roker. De voorkeur gaat uit naar de intensiefste interventie die op redelijke termijn in de bestaande situatie beschikbaar is. Een intensieve stop met roken-interventie is vooral geı¨ndiceerd voor rokers met aan roken gerelateerde klachten, patie¨nten bij wie recent een met aan roken gerelateerde diagnose is gesteld, ouders van kinderen

18

Het Cardiovasculair Formularium

met astma en recidiverende bovensteluchtweginfecties, vrouwen die hormonale anticonceptie (gaan) gebruiken, zwangere vrouwen en hun partners. Het verwijzen naar erkende aanbieders voor telefonische coaching, groepstraining of persoonlijke coaching is een goed alternatief als intensieve ondersteuning bij het stoppen met roken niet door de hulpverlener zelf gegeven kan worden en/of indien de roker hier de voorkeur aan geeft. Verder is aangetoond dat zelfhulpinterventies op maat ook zinvol zijn. Bij iedere vorm van begeleiding aan rokers die gemiddeld tien of meer sigaretten per dag roken en een stoppoging overwegen, behoort informatie te worden gegeven over farmacotherapie. Als eerste keus dient het gebruik van e´e´n van de nicotinevervangende middelen (NVM) hierbij in overweging te worden gegeven. Ook bij een tweede poging kunnen deze middelen worden geadviseerd. De keuze tussen de verschillende NVM kan worden gebaseerd op persoonlijke voorkeur van de gebruiker, het bijwerkingenprofiel (zie tabel 1.1) en de prijs. NVM kunnen worden gebruikt bij risicogroepen zoals mensen met hart- en vaatziekten, maar ook bij verslaafde jongeren vanaf 12 jaar. Bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen kunnen NVM worden overwogen wanneer op geen enkele andere wijze het roken kan worden gestopt en wanneer de risico’s van NVM opwegen tegen de nadelen van blijven roken. Als tweede keus met betrekking tot farmacotherapeutische ondersteuning, met name voor rokers bij wie het gebruik van NVM niet (meer) in aanmerking komt, wordt het gebruik van bupropion, nortriptyline of varenicline in overweging gegeven. Er zijn op dit moment geen goede argumenten om een rangorde aan te brengen in varenicline, bupropion of nortriptyline. Er is veel onderzoek gedaan naar het effect van stop met rokeninterventies op het percentage rokers dat daadwerkelijk stopt. Uit deze onderzoeken blijkt het percentage mensen dat stopt met roken na een interventie te varie¨ren van 3-25%, afhankelijk van de gebruikte methode. Vooral persoonlijke of groepscounseling in combinatie met het gebruik van farmacologische ondersteuning is effectief. Ook geldt: hoe intensiever de begeleiding, hoe groter het effect. Vanaf 2010 vallen effectief bewezen gedragsmatige interventies voor alle rokers onder de verzekerde zorg. Daarnaast heeft het CVZ geadviseerd de combinatie van farmacologische ondersteuning en gedragsmatige ondersteuning, het zogeheten ‘integrale stoppen-met-rokenprogramma’, op te nemen in de zorgverzekeringswet als een te vergoeden aanpak.

1

Cardiovasculair risicomanagement

Tabel 1.1

19

Belangrijkste hinderlijke bijwerkingen van nicotinevervangende middelen.

type nicotinevervanger

bijwerkingen

kauwgom

hikken, maag-darmklachten, kaakpijn, mond-tandklachten

transdermale pleister

irritatie en overgevoeligheid huid, slecht slapen

nicotine-inhalator

irritatie aan mond en keel, kuchen

sublinguale zuigtablet

hikken, irritatie aan mond en keel, kuchen, droge lippen

zuigtablet

irritatie aan mond en keel, hikken, maag-darmklachten

Lichamelijke inactiviteit Uit onderzoek blijkt dat ongeveer 15% van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten toe te schrijven is aan lichamelijke inactiviteit en dat personen die regelmatig bewegen een lager risico op hart- en vaatziekten hebben. Bij patie¨nten met coronaire hartziekten is gebleken dat de kans op sterfte 20-25% verlaagd kan worden door lichamelijke activiteit en de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten met 25-30%. Het gunstige effect van lichamelijke activiteit verloopt deels via een effect op risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals de bloeddruk, het LDL- en HDLcholesterolgehalte, glucose-intolerantie en het lichaamsgewicht. Hierbij is activiteit op lage tot matige intensiteit vaak al effectief. Beweegprogramma’s vormen een geı¨ntegreerd onderdeel van hartrevalidatie en ook voor specifieke hoogrisico-individuen zonder hart- en vaatziekten kan op basis van hun risicoprofiel een preventieve beweegkuur onder professionele begeleiding voorgeschreven worden. Op dit moment wordt er uitgebreid onderzoek gedaan naar de BeweegKuur voor mensen met (een verhoogd risico op) diabetes mellitus type 2. Hierbij schrijft de behandelend (huis)arts mensen een beweegrecept voor. De patie¨nt wordt vervolgens multidisciplinair begeleid door een leefstijladviseur (vaak de praktijkondersteuner), een die¨tist en in de meeste gevallen een fysiotherapeut. Uiteindelijk is het de bedoeling dat de patie¨nt een nieuwe, gezonde leefstijl integreert in zijn dagelijkse bezigheden.

20

Het Cardiovasculair Formularium

Voeding Het geven van goede voorlichting over gezonde voeding is uitermate belangrijk. Dit geldt zeker voor het vervangen van verzadigde vetten door onverzadigde vetten, omdat hiervoor sterk en overtuigend bewijs beschikbaar is betreffende een gunstig effect op het optreden van en de sterfte aan hart- en vaatziekten. Dit geldt zowel voor patie¨nten en personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, als voor personen met een normaal risico. Afname van het optreden van en sterfte aan coronaire aandoeningen van 12% tot wel 44% wordt gemeld in trials, waarin het effect van vervanging van verzadigde door onverzadigde vetzuren is onderzocht. De belangrijkste onverzadigde vetten zijn n-6-vetzuren (o.a. linolzuur) en omega-3-vetzuren (zoals alfa-linoleenzuur, eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA)). De laatste twee vetzuren komen in hoge concentraties voor in vis. Alfa-linoleenzuur wordt vooral gevonden in walnoten, lijnzaad-, raapzaad- en sojaolie. Voor een mogelijk beschermend effect van onverzadigde vetten op het ontstaan van coronaire hartziekten zijn diverse mechanismen genoemd, waaronder afname in trombocytenaggregatie, verbetering van de endotheelfunctie, verlaging van bloeddruk, verlaging van triglyceriden, vermindering van ontstekingsreacties en mogelijk een gunstig effect op het optreden van hartritmestoornissen na een hartinfarct. Binnen de onverzadigde vetzuren is er e´e´n ongunstige uitzondering, namelijk de trans-onverzadigde vetzuren of transvetten. Deze ontstaan onder meer bij het harden van vetten. Belangrijke bronnen hiervan zijn zoutjes, zuivelproducten (vooral kaas), koek en gebak, en vlees. Van transvetten is aangetoond dat ze het HDL-cholesterol verlagen en het LDL-cholesterol en triglyceridengehalte verhogen. Een hoge consumptie van transvetzuren wordt dan ook geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekten, vergelijkbaar of zelfs hoger dan bij verzadigde vetten. Voor de plantensterolen en soja laten studies gunstige effecten op intermediaire eindpunten zien en voor de consumptie van vezels zijn in cohortstudies associaties gevonden met een verlaagde sterfte aan myocardinfarct. De bevindingen moeten nog bevestigd worden in gerandomiseerd onderzoek. Overmatige zoutconsumptie is sterk gerelateerd aan hypertensie, derhalve wordt (zeker bij patie¨nten met hypertensie) een zoutarm dieet geadviseerd. Ee´n gram zout minder eten per dag kan de

1

Cardiovasculair risicomanagement

21

systolische bloeddruk met 1 tot 2,5 mmHg doen dalen en de diastolische druk met met 0,7 tot 1,8 mmHg. Per mmHg afname van systolische druk neemt de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten met 1,5 tot 3% af. Dit positieve effect geldt vooral voor mensen die al hypertensie hebben. Om het risico van hart- en vaatziekten te verlagen, is het advies om minder dan 6 g keukenzout per dag te eten en te zorgen voor voldoende kaliuminname. Kalium werkt bloeddrukverlagend. Groente en fruit zijn een belangrijke bron van kalium. Het dagelijks eten van twee ons groente en twee stuks fruit helpt dus om de bloeddruk op peil te houden. Belangrijk is de mensen te waarschuwen voor ‘verborgen’ zout, met name kant-en-klaarmaaltijden, hartige snacks, zoute pinda’s, chips, kaas, kant-en-klare sauzen en smaakmakers als bouillonblokjes, maggi, ketjap, tomatenpuree en ketchup zijn berucht. Overgewicht Personen met overgewicht (BMI  25 kg/m2), en met name personen met ernstig overgewicht (BMI  30 kg/m2), hebben een hoger risico op het krijgen van hart- en vaatziekten dan personen met een normaal gewicht (BMI 18,5-25 kg/m2). Het verhoogde risico van (ernstig) overgewicht verloopt deels via effecten op risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals hypertensie, een ongunstig lipidenprofiel en verminderde glucosetolerantie. In onderzoek is aangetoond dat leefstijlinterventies die leiden tot gewichtsverlies een gunstig effect hebben op risicofactoren voor hart- en vaatziekten. De gewichtsvermindering lijkt vooral effect te hebben op de bloeddruk, waarbij een daling van enkele mmHg mogelijk is. De effecten op cholesterol, triglyceriden, bloedglucose en insuline zijn minder duidelijk. Er is nog weinig onderzoek gedaan naar het directe effect van gewichtsverlies op het vo´o´rkomen van hart- en vaatziekten, maar het is waarschijnlijk dat verbeteringen in niveaus van risicofactoren uiteindelijk zullen leiden tot een verlaging van het aantal gevallen van hart- en vaatziekten. Overgewicht is het gevolg van een te hoge energie-inname en/of een te laag energieverbruik (lichamelijke inactiviteit). Bij de behandeling van overgewicht wordt dan ook in eerste instantie geadviseerd de energie-inname te verminderen en de lichamelijke activiteit te verhogen. Wanneer leefstijlinterventies onvoldoende resultaat opleveren, kunnen aanvullend medicijnen wor-

22

Het Cardiovasculair Formularium

den voorgeschreven. Deze hebben echter wel bijwerkingen en de effecten op lange termijn zijn nog onbekend. Bij zeer ernstig overgewicht kan een chirurgische ingreep overwogen worden. In de richtlijn Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen (CBO, 2008) wordt het volgende interventieschema gehanteerd op basis van het individuele risicoprofiel (fig. 1.1). Multifactorie¨le leefstijlinterventies In toenemende mate worden de laatste jaren multifactorie¨le leefstijlinterventies uitgevoerd, waarbij meerdere leefstijlfactoren en/of biologische risicofactoren tegelijk professioneel worden behandeld. Deze interventies bestaan meestal uit een combinatie van twee of meer van de factoren voeding/dieet, bewegen, ontspanning of roken. Uit hartrevalidatiestudies blijkt dat multifactorie¨le leefstijlinterventies het risico op het opnieuw optreden van hart- en vaatziekten en/of sterfte verminderen. Bij hartpatie¨nten wordt ook de kwaliteit van leven verbeterd. Zoals hiervoor al beschreven, lijkt dat ook te gelden voor personen met een verhoogd cardiometabool risico, waarbij de intensiteit en de duur van de interventie belangrijke factoren voor succes zijn. 1.3.2 medicamenteuze behandeling In (inter)nationale consensus wordt een morbiditeits- en mortaliteitsrisico voor hart- en vaatziekten van > 20% in de komende tien jaar als absolute indicatie gezien voor medicamenteuze interventie. Dit risicopercentage wordt als equivalent beschouwd van een doorgemaakt cardiovasculair event. Onder dit risicopercentage wordt medische behandeling vanuit een doelmatigheidsoogpunt niet zinvol geacht. Uitzondering hierop vormen mensen met een berekend morbiditeitsrisico van 10-20% in tien jaar en e´e´n of meer van de volgende risicofactoren: – persisterend overgewicht (BMI > 30); – een positieve familieanamnese (ten minste e´e´n eerstegraadsfamilielid met premature hart- of vaatziekte (man < 55 jaar, vrouw < 65 jaar)); en – nierinsufficie¨ntie (eGFR < 60 ml/min) en/of (micro)albuminurie. De medicamenteuze interventie berust in het algemeen op statinen, zo nodig gecombineerd met antihypertensiva. De effectiviteit van acetylsalicylzuur bij patie¨nten met hart- en vaatziekten is

Figuur 1.1 behandeling overgewicht

Buikomvang < 102 cm (m), < 88 cm (v) > 102 cm (m), > 88 cm (v)

Comorbiditeit*

* Diabetes mellitus type 2, hypertensie, cardiovasculaire aandoeningen, dyslipidemie,artrose en slaapapneu ** Deze interventies pas overwegen indien gewichtsverlies met gecombineerde leefstijlinterventies onvoldoende effectief blijkt na een jaar (> 5% gewichtsverlies)

Algemene adviezen over leefstijl en gezonde voeding Gecombineerde leefstijlinterventies Gecombineerde leefstijlinterventies; overweeg medicatie** Gecombineerde leefstijlinterventies; overweeg medicatie**; overweeg chirurgie**

25-30 30-35 35-40 > 40

BMI (kg/m2)

Combiniatie van leefstijlinterventies: dieet, lichamelijke activiteit en psychologische interventie, eventueel aangevuld met medicatie en/of chirurgie (afhankelijk van BMI, buikomvang en comorbiditeit)

1 Cardiovasculair risicomanagement 23

24

Het Cardiovasculair Formularium

evident, maar bij mensen zonder hart- en vaatziekten lijken de nadelen groter dan de voordelen om behandeling met acetylsalicylzuur in het algemeen te rechtvaardigen. Patie¨nten met diabetes mellitus type 2 (DM2) hebben een verhoogde kans op harten vaatziekten en zouden meer kunnen profiteren van acetylsalicylzuur dan patie¨nten zonder DM2. Patie¨nten met DM2 hebben echter wel een kleinere kans op hart- en vaatziekten dan patie¨nten die al een cardiovasculair event doormaakten. De kans is ongeveer anderhalf maal de berekende Heart SCORE. Dit maakt de individuele afweging tussen voor- en nadelen belangrijk. Streefwaarden voor bloeddruk en LDL-cholesterol Zowel bij bloeddruk als bij LDL-cholesterol is er een continu verband met het risico op hart- en vaatziekten. Zowel voor de bloeddruk als voor het LDL-cholesterol geldt: hoe lager de waarde, des te beter is de prognose wat betreft hart- en vaatziekten. Dit tot een zekere grens: voor bloeddruk ongeveer 110/ 70 mmHg en voor LDL-cholesterol ongeveer 1,5 mmol/l (daaronder zijn de gegevens schaars). Uiteraard geldt dat de absolute risicoreductie die bereikt wordt met het verlagen van de bloeddruk of het LDL-cholesterol afneemt bij lagere waarden van de risicofactor. Dat brengt met zich mee dat onder bepaalde waarden verdere verlaging in absolute zin steeds minder effectief wordt. Statinen Voor de meest gangbare statinen geldt dat de procentuele daling van het LDL-cholesterol niet afhangt van de uitgangswaarde. Wel verschillen de statinen in effectiviteit wat betreft LDL-verlaging (zie tabel 1.2). Uit kostenoverweging wordt geadviseerd de behandeling te starten met een generieke statine. Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het LDL gecontroleerd. Zowel voor primaire als secundaire preventie wordt een streefwaarde voor LDL-cholesterol van 2,5 mmol/l gehanteerd. Als de streefwaarde niet is bereikt, dan kan de gestarte statinedosering worden opgehoogd of kan worden overgestapt op een effectievere statine (zie tabel 1.2), alhoewel hiervan niet is aangetoond dat mortaliteit of morbiditeit daalt. LDL-cholesterol is een surrogaat-eindpunt.

1

25

Cardiovasculair risicomanagement

Tabel 1.2

statinedosis (mg)

Procentuele afname (95% betrouwbaarheidsintervallen) van het LDL-cholesterol van de in Nederland geregistreerde statinen per dosiseenheid. 5

10

20

40

80

atorvastatine

31 (2736)

37 (3441)

43 (3947)

49 (4454)

55 (4862)

fluvastatine

10 (4-16)

15 (1119)

21 (1924)

27 (2529)

33 (2937)

pravastatine

15 (1119)

20 (1722)

24 (2326)

29 (2730)

rosuvastatine

38 (3640)

43 (4145)

48 (4651)

53 (5056)

simvastatine

23 (1925)

27 (2529)

32 (3034)

37 (3439)

42 (3846)

Bron: ontleend aan: Law MR, Wald NJ, Rudnica AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003 Jun 28;326(7404):1423)

Andere medicamenten voor dislipidemie dan statinen De hoeveelheid bewijs voor de effectiviteit van statinen op dislipidemie is veel groter dan die van welk ander medicament ook. Daarom verdient, indien mogelijk, behandeling met statine altijd de voorkeur. Er zijn niettemin een paar situaties waarin een andere of aanvullende medicamenteuze behandeling overwogen kan worden: – indien het LDL-cholesterol hoger is dan de streefwaarde ondanks ‘maximale’ behandeling met statine; – indien het LDL-cholesterol hoger is dan de streefwaarde, maar een statine gecontraı¨ndiceerd is of niet wordt verdragen; – indien het LDL-cholesterol lager is dan de streefwaarde en daarbij de HDL-concentratie laag is en/of de triglyceridenconcentratie hoog is. De belangrijkste in de praktijk toegepaste medicamenten zijn: – galzuurbindende harsen; – ezetimibe;

26

Het Cardiovasculair Formularium

– fibraten; – acipimox; – nicotinezuur. Daar het bewijs beperkt is dat deze middelen de incidentie van hart- en vaatziekten verminderen, wordt vooralsnog aanbevolen terughoudend te zijn met de toepassing van deze medicamenten. Antihypertensiva Bloeddrukverlaging kan het beste geleidelijk gebeuren (in enkele weken), vooral bij ouderen en patie¨nten met een geı¨soleerde verhoogde systolische bloeddruk (SBD), ernstige hart- en vaatziekten of diabetes mellitus (DM). Er wordt gestreefd naar een SBD < 140 mmHg. Voor patie¨nten met DM2 is verder verlagen van de SBD zinvol. Op dit moment zijn er vijf groepen bloeddrukverlagende middelen waarvan het effect op klinische eindpunten is aangetoond: diuretica, be`tablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten en angiotensine-receptorblokkers (ARB). Deze geneesmiddelen hebben gemiddeld een vergelijkbaar bloeddrukverlagend effect, ze worden over het algemeen goed verdragen en zijn veilig gebleken. Bij de keuze voor een middel wordt vooral rekening gehouden met de specifieke kenmerken van de patie¨nt (zie tabel 1.3), comorbiditeit, voorgaande ervaringen met bloeddrukverlagende middelen, interacties met andere middelen, contra-indicaties en potentie¨le bijwerkingen. Be`tablokkers gaan relatief vaak gepaard met bijwerkingen, gevolgd door overige klassen. ARB’s hebben de minste bijwerkingen. Diuretica en be`tablokkers verhogen in geringe mate de glucoseconcentratie, maar de prognostische betekenis hiervan is omstreden. Bij gelijkwaardige alternatieven moeten ook de kosten van het geneesmiddel bij de keuze worden betrokken. Vooral thiazidediuretica hebben een gunstige kosten-effectiviteitsratio. Combinatietherapie Veel hypertensiepatie¨nten hebben een combinatie van antihypertensiva nodig om de bloeddruk adequaat te verlagen. Bovendien is het optreden van bijwerkingen bij de meeste klassen antihypertensiva sterk dosisgerelateerd. Combinatie van bloeddrukverlagende middelen in lage dosis geeft een additief effect op bloeddrukverlaging, terwijl het effect op bijwerkingen minder

1

Cardiovasculair risicomanagement

Tabel 1.3

27

Voorkeursantihypertensivum voor verschillende typen patie¨nten.

klinische conditie

voorkeursmedicatie

jonge leeftijd (< 55 jaar)

ACE-remmer of ARB, evt. be`tablokker

coronairlijden

be`tablokker, ACE-remmer of ARB

chronisch, stabiel hartfalen

ACE-remmer of ARB, be`tablokker, diureticum

nierinsufficie¨ntie; (micro)albuminurie

ACE-remmer, ARB

diabetes mellitus

ACE-remmer, ARB

negroı¨de afkomst

calciumantagonist, diureticum

dan additief is. Daarom is het raadzaam bij onvoldoende effect te kiezen voor een combinatietherapie in plaats van het ophogen van een middel tot de maximale dosering. Op pathofysiologische gronden hebben combinaties van enerzijds remmers van het renine-angiotensinesysteem (ACE-remmers, ARB’s en be`tablokkers) en anderzijds RAAS-onafhankelijke middelen (calciumantagonisten en diuretica) de voorkeur. Zoals hiervoor al genoemd, dient de combinatie diuretica en be`tablokkers vermeden te worden bij mensen met een verhoogd risico op diabetes mellitus, bijvoorbeeld bij obesitas en/of een licht gestoorde glucosespiegel. Om de compliance te bevorderen, is het aan te bevelen bij combinatietherapie de middelen in e´e´n tablet te combineren. Overige antihypertensiva Indien men met de eerdergenoemde antihypertensiva niet uitkomt, zijn er overige klassen beschikbaar, waaronder centraalwerkende middelen, alfablokkers en directe vaatverwijders, alsmede directe renineremmers. Deze middelen zijn minder goed onderzocht en komen thans niet als eerste in aanmerking voor de behandeling van hypertensie.

Dyslipoproteı¨nemie

2

Mw. dr. J. De Graaf Lipiden en lipoproteı¨nen

2.1

De lipiden, cholesterol en triglyceriden (TG), worden in de bloedbaan vervoerd samen met eiwitten (de zgn. apoproteı¨nen) als lipoproteı¨nen (figuur 2.1 en 2.2). Deze lipoproteı¨nen kunnen worden verdeeld in: – triglyceriderijke lipoproteı¨nen: chylomicronen en very-lowdensity-lipoproteı¨nen (VLDL), die vooral triglyceriden bevatten en in hoge concentratie (TG > 10 mmol/l) een risico op pancreatitis vormen; – remnants: de afbraakproducten van VLDL en chylomicrons, die evenveel cholesterol als triglyceriden bevatten en atherogeen zijn; – cholesterolrijke lipoproteı¨nen: low-density-lipoproteı¨nen (LDL), die vooral cholesterolesters bevatten en zeer atherogeen zijn; high-density-lipoproteı¨nen (HDL), die vooral eiwit en cholesterol bevatten en beschermen tegen atherosclerose. .

.

2.2

Apolipoproteı¨ne B

Het apolipoproteı¨ne B (apoB) is het structurele eiwit van alle hiervoor genoemde lipoproteı¨nen behalve HDL (structureel eiwit is apoA1). LDL, VLDL en remnants dragen het apolipoproteı¨ne B-100 en chylomicronen bevatten apoB48 (fig. 1a en 1b). Bij het meten van apoB wordt zowel apoB48 als apoB100 gemeten. Ieder lipoproteı¨nepartikel heeft e´e´n apoB-molecuul. De apoB-concentratie in het bloed is dus een maat voor het totale aantal atherogene lipoproteı¨nepartikels. Vele studies hebben aangetoond dat de apoB-concentratie een betere marker is voor het voorspellen

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_2, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

2

29

Dyslipoproteı¨nemie

van het risico op hart- en vaatziekten dan LDL-C en ook een betere maat voor het beoordelen van het effect van medicamenteuze therapie. Het meten van apoB betreft een eenvoudige, gevalideerde en gestandaardiseerde bepaling die in ieder klinisch chemisch laboratorium kan worden gedaan. Enkele internationale consensus statements hebben apoB reeds opgenomen in hun richtlijnen. Men spreekt van een verhoogd apoB-gehalte als er sprake is van een apoB > 1200 mg/l, dit is het 75e percentiel in de bevolking.

apoB 48

Tg CE

Chylomicron particle

Chylomicron Remnant particle

Figuur 2.1

2.3

Non-HDL-cholesterolgehalte

Ten aanzien van risicopredictie voor HVZ en target voor therapie wordt ook wel aanbevolen om het non-HDL-cholesterol te berekenen; non-HDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-C. Hiermee berekent men dus het cholesterolgehalte in zowel VLDL als LDL-partikels. Het non-HDL-cholesterol is ook een betere predictor voor hart- en vaatziekten dan LDL-C en een betere target voor therapie. In alle studies waarin apoB en non-HDLcholesterol worden vergeleken als risicopredictor voor HVZ is

30

Het Cardiovasculair Formularium

apoB 100

Tg CE

VLDL particles

VLDL remnant particle

LDL particles

Figuur 2.2

non-HDL-cholesterol evengoed als apoB; een aantal studies laat zien dat apoB een betere risicopredictor is voor HVZ dan nonHDL-cholesterol. Het extra voordeel van het meten van apoB in de klinische praktijk is dat, naast de beste risicopredictie, het de mogelijkheid geeft om tezamen met TC en TG alle vormen van primaire en secundaire dyslipoproteı¨nemiee¨n eenvoudig vast te stellen zonder het gebruik van gespecialiseerde laboratoriumtechnieken (zie fig. 2.3). Daar apoB mogelijk nog niet overal bepaald wordt, is in dit hoofdstuk ook de traditionele benadering van de indeling van dyslipoproteı¨nemiee¨n nog opgenomen. 2.4

Welke lipoproteı¨nepartikels zijn verhoogd?

Op grond van de serumcholesterol- en triglyceridewaarden kan men slechts trachten te onderbouwen welke lipoproteı¨nefractie verhoogd is (tabel 2.1). Deze benadering heeft echter een groot aantal beperkingen. Ten eerste wordt het LDL-cholesterolgehalte berekend met behulp van de Friedewald-formule: LDL-chol = Totaal chol – (HDL-chol + 0,45 6 TG (in mmol/l))

apoB>75

• SLE with acquired apoCII deficiency

• Complete LPL deficiency (FHC) • Primary apoCII deficiency

Chylo

apoB1,5 mmol/L

• • • • • • • • •

DM type 2, MetSynd Abdominal obesity Nephrotic syndrome Cholestasis SLE, PCOS, CAPD HIV (HAART) Glucocorticoids Anti-psychotic drugs Pregnancy 3rd trim.

• FCH • ß-sitosterolemia

NormoapoB >120 mg/dL

• Nephrotic syndrome • Hypothyroidism • Anabolic steroids

• • • • • • •

NormoTG 10

• Complete (FHC) or partial LPL deficiency associated with a secondary factor*

Normal

NormoTG 1200 mg/l met normale TG 1200 mg/l moet men een primaire vorm, familiaire hypercholesterolemie (FH), uitsluiten. Hierbij let men op het familiair voorkomen van verhoogd LDL-cholesterolgehalte en premature vaatziekten. Bij lichamelijk onderzoek let men op aanwezigheid van peesxanthomen (pathognomisch voor FH), arcus senilis en xanthelasmata. Secundaire oorzaken voor verhoogd LDL-cholesterol zijn nefrotisch syndroom en hypothyreoı¨die. De meest voorkomende primaire vorm is de polygenetische vorm van verhoogd LDL-cholesterolgehalte waarbij meestal het TC < 8 mmol/l. De primaire behandeling bestaat uit behandeling van een eventueel secundaire oorzaak en een dieet. Indien dieetmaatregelen (beperking van cholesterol en verzadigde vetzuren, en toevoeging van enkel- en meervoudig onverzadigde vetzuren) onvoldoende baat geven, zijn eerstekeusmedicamenten de statinen, cholesterolabsorptieremmers en galzuurbindende harsen (tabel 2.3). Statinen geven een daling van het serumcholesterolgehalte tot 50% en worden over het algemeen goed verdragen. Indien patie¨nten een statine niet verdragen, is het alternatief een cholesterolabsorptieremmer; deze remt de opname van cholesterol in de darm en verlaagt het LDL-cholesterolgehalte tot 20%. De cholesterolabsorptieremmers kunnen in combinatie met statinen worden voorgeschreven en geven een complementaire cholesterolverlaging tot 50-60%. Galzuurbindende harsen kunnen bij een volledige dosis een daling tot 25% geven. Galzuurbinders en statinen werken additief; met combinatietherapie kan een cholesteroldaling van 50 a` 60% bereikt worden. Een probleem van de harsen is de tolerantie, met als gevolg slechte compliance. Hoge doses nicotinezuur kunnen eveneens een extra daling van het cholesterolgehalte van ca. 25% geven. Fibraten hebben slechts een licht cholesterolverlagend effect van ca. 10% en dienen derhalve bij deze vorm niet gebruikt te worden. Voor al deze LDL-cholesterolverlagende medicamenten geldt dat zij het LDL-cholesterolgehalte meer verlagen dan het apoB-gehalte, dat slechts met 30-40% wordt verlaagd. Derhalve is apoB een betere target voor therapie dan het LDL-cholesterolgehalte. Het apoB-gehalte daalt veel minder dan het LDL-cholesterolgehalte; derhalve zal het meten van apoB een betere indicatie geven van het restrisico van de patie¨nt op HVZ. Er is dus ruimte voor betere behandeling op basis van de apoB-waarde.

2

Dyslipoproteı¨nemie

35

2.5.2 hypertriglyceridemie Het voordeel van het meten van apoB is dat men eenvoudig kan onderscheiden welke triglyceriderijke lipoproteı¨nepartikels verhoogd zijn; chylomicronen, VLDL of remnants. Deze partikels verschillen in de mate waarin zij atherosclerose dan wel pancreatitis veroorzaken. Het meten van apoB in combinatie met TC en TG maakt het mogelijk de diagnose te stellen op basis van het algoritme (zie fig. 2.3). 1 Bij zeer sterk verhoogde TG ( >10 mmol/l) is er vaak sprake van aanwezigheid van chylomicronen en/of VLDL-partikels. Dit zijn zeer grote partikels die niet geassocieerd zijn met risico op HVZ, echter wel met risico op pancreatitis. Eerste keuze van behandeling is een fibraat. In veel gevallen is een daling van het serumtriglyceridegehalte van 25% tot 50% mogelijk. Soms wordt er een reciproke stijging van het serumcholesterolgehalte gezien door een verschuiving van VLDL naar LDL. Daar dit meestal een stijging is in LDL-C, echter met verlaging van apoB, is hier toch potentieel sprake van een gunstige verschuiving, namelijk van atherogene, kleine LDL-partikels met een hoge dichtheid naar minder atherogene, grotere LDL-partikels. Meestal wordt een stijging van HDL-cholesterol gezien. In de kliniek kan de patie¨nt zich presenteren met eruptieve xanthomen en lipaemia retinalis. 2 Verhoogde triglyceriden op basis van chylomicron- en VLDLremnants-partikels zijn juist wel geassocieerd met HVZ, daar deze deeltjes kleiner zijn en uitermate atherogeen. Deze patie¨nten hebben vaak familiaire dysbe`talipoproteı¨nemie (fig. 2.2); zij moeten behandeld worden met statinen al dan niet in combinatie met fibraten. In de kliniek kan de patie¨nt zich presenteren met tubereuze xanthomen en gele handlijnen (xanthochromia striata palmaris). 3 In een groot aantal gevallen is milde hypertriglyceridemie (< 5 mmol/l) secundair aan adipositas, overmatig alcoholgebruik, het metabool syndroom en diabetes mellitus type 2; veelal is er dan tevens sprake van een verlaagd HDL-cholesterol. Indien er sprake is van een positieve familieanamnese ten aanzien van dyslipoproteı¨nemie moet men denken aan familiaire hypertriglyceridemie. In deze gevallen kan meestal volstaan worden met afvallen door een caloriebeperkt dieet, 30 min. lichaamsbeweging per dag en reductie van alcoholgebruik; Dit leidt veelal tot verdwijning of vermindering van de hyper-

36

Het Cardiovasculair Formularium

triglyceridemie en verhoging van het HDL-cholesterol. Een indicatie tot medicamenteuze therapie is neiging tot pancreatitis (bij een triglyceridegehalte boven de 10 mmol/l mogelijk), een positieve (familie)anamnese voor cardiovasculaire aandoeningen of de aanwezigheid van diabetes mellitus type 2. In het algemeen dient men terughoudend te zijn met medicamenteuze therapie bij milde hypertriglyceridemie in geval van primaire preventie. Bij verhoogd triglyceridegehalte is het doel van de behandeling gericht op het behalen van het nonHDL-cholesterol en/of apoB target. (Zie hierna en hoofdstuk 18 Lipidenverlagende geneesmiddelen, onder: Fibraten.) 2.5.3 verhoogd totaal cholesterol en verhoogde triglyceriden 2 De meest voorkomende primaire dyslipoproteı¨nemie die zich presenteert met verhoogd TC en TG is familiaire gecombineerde hyperlipidemie. Men stelt de diagnose op basis van apoB > 1200 mg/l en TG > 1,5 mmol/l. De meest voorkomende secundaire vorm van gecombineerde dyslipoproteı¨nemie is diabetes mellitus en het metabool syndroom. Deze patie¨nten hebben verhoogde TG, laag HDL en hoog apoB, waarbij het LDL-C soms ‘verbazend’ normaal lijkt te zijn. Het hoge apoB wijst echter op de aanwezigheid van vele kleine LDL-partikels die juist atherogeen zijn. Leefstijladviezen moeten worden gegeven. Bij dieet ligt de nadruk op caloriebeperking. Is er sprake van een ideaal gewicht, dan is het dieet genoemd in paragraaf 2.5.1 (zie ook tabel 2.3) geı¨ndiceerd. Indien er sprake is van verhoogd apoB, dat wil zeggen te veel atherogene lipoproteı¨nepartikels boven de 1200 mg/l, dan wordt geadviseerd te starten met een statine. Statinen verlagen het apoB-gehalte met 30-40%. Indien een TG > 1,5 mmol/l persisteert, kan een fibraat aan de statine worden toegevoegd. Ook nicotinezuur(derivaat) is bij een gecombineerde verhoging van cholesterol en triglyceriden effectief.

2

verhoogd apoB > 1200 mg/l en verhoogde TG > 1.5 mmol/l

2

Dyslipoproteı¨nemie

2.6

Screening in het kader van cardiovasculair risicomanagement

37

Het meten van lipiden en (apo)lipoproteı¨nen in het bloed vindt plaats in het kader van cardiovasculair risicomanagement. Cardiovasculair risicomanagement is de diagnostiek, behandeling en follow-up van risicofactoren voor hart- en vaatziekten (HVZ). Atherosclerose leidt tot HVZ. Het zijn de atherogene, cholesterolrijke apoB-lipoproteı¨nepartikels die uiteindelijk de vaatwand binnendringen en atheroma veroorzaken. Derhalve is het aantal apoB-lipoproteı¨nepartikels in het bloed, gemeten door middel van apoB, een betere predictor voor HVZ dan LDL-C. Met LDL-C meet men namelijk alleen het cholesterolgehalte in de LDL-partikels. Het is niet alleen het cholesterolgehalte in het LDL-partikel, maar juist het aantal partikels dat het risico op HVZ bepaalt. Daarnaast meet men met apoB niet alleen LDL, maar ook de atherogene VLDL-deeltjes. In de kliniek waar nog geen apoB wordt gemeten, kan men ook het non-HDL-cholesterolgehalte berekenen. Bij patie¨nten zonder HVZ en zonder diabetes mellitus type 2 (DM2) kunnen klachten, een belaste familieanamnese, zichtbaar overgewicht of de wens van de patie¨nt aanleiding zijn om het cholesterolgehalte te bepalen. Bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC > 8 of TC/HDL-ratio > 8 of apoB > 1200 mg/l) moet nadere diagnostiek verricht worden, bijvoorbeeld naar familiaire vetstofwisselingsziekten (tabel 2.2 en figuur 2.2). Wanneer er sprake is van een TC > 6,5 mmol/l of apoB > 900 mg/l moet bij de patie¨nt een risicoprofiel worden bepaald. In het kader van het opstellen van dit risicoprofiel wordt het (apoB-)lipoproteı¨nenspectrum bepaald, bestaande uit TC, HDL, TC/HDL-ratio, triglyceriden en LDL-C. Deze worden nuchter gemeten. Het meten van apoB is zeer zinvol en dit hoeft niet nuchter! Bij patie¨nten zonder HVZ en zonder DM2 wordt de TC/ HDL-ratio gebruikt om de hoogte van het 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ van de patie¨nt in te schatten met behulp van de SCORE-risicofunctie. Het 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ van de patie¨nt bepaalt of medicamenteuze behandeling moet worden ingesteld (zie paragraaf 2.7). Doordat er een 10-jaarsrisico wordt berekend, komen met name jonge patie¨nten vaak niet aan een indicatie voor medicamenteuze behandeling. Hierbij moet men

38

Het Cardiovasculair Formularium

zich realiseren dat juist behandeling van ernstige dyslipidemiee¨n op jonge leeftijd het proces van atherosclerose kan verminderen, met risicoreductie op HVZ op hogere leeftijd tot gevolg. De SCORE-risicofunctie is niet ontworpen voor gebruik bij patie¨nten met DM2 en HVZ. Voor deze patie¨nten geldt dat altijd het lipidenspectrum moet worden bepaald. De hoogte van het LDL-cholesterolgehalte en/of apoB en/of non-HDL-cholesterolgehalte bepaalt of medicamenteuze behandeling moet worden ingesteld (zie hierna: Keuze van behandeling). 2.7

Keuze van behandeling

Alvorens een behandeling wordt ingesteld, dient men na te gaan welke lipoproteı¨nepartikels en welke vorm van dyslipoproteı¨nemie het betreft (zie tabel 2.1 en 2.2 en figuur 2.2 en 2.3); dit heeft consequenties voor de therapievorm en eventueel voor het te adviseren familieonderzoek. Bij patie¨nten met een familiaire vorm van dyslipoproteı¨nemie met of zonder aangetoonde cardiovasculaire aandoening bestaat een indicatie voor medicamenteuze therapie. Verder is het belangrijk onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire preventiesetting. In geval van een secundaire dyslipoproteı¨nemie moet de onderliggende oorzaak worden aangepakt. De basisbehandeling bestaat bij alle vormen van dyslipidemie uit een dieet (tabel 2.3). Bij de overweging tot het instellen van medicamenteuze therapie wordt onderscheid gemaakt tussen patie¨nten met HVZ en met DM2 (secundaire preventie), versus patie¨nten zonder HVZ en zonder DM2 (primaire preventie). 2.8

Primaire preventie

Bij een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ lager dan 5% is medicamenteuze behandeling van licht tot matig verhoogd cholesterolgehalte (TC/HDL-ratio = 5-8) meestal niet zinvol. Bij patie¨nten met een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ > 10% wordt behandeling met statine geadviseerd als het LDL > 2,5 mmol/l is (of apoB > 900 mg/l of non-HDL-cholesterol > 3,4 mmol/l). Bij patie¨nten met een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ < 10% en LDL > 2,5 mmol/l (of apoB > 900 mg/l) wordt behandeling

2

39

Dyslipoproteı¨nemie

overwogen indien er sprake is van een belaste familieanamnese, obesitas of eindorgaanschade (LVH, microalbuminurie). Secundaire preventie: Voor patie¨nten met DM2 en patie¨nten met HVZ gelden de volgende richtlijnen: – Bij patie¨nten met HVZ en een LDL > 2,5 mmol/l (of apoB > 900 mg/l of non-HDL-cholesterol > 3,4 mmol/l) wordt behandeling met een cholesterolverlager (statine) geadviseerd. – Bij patie¨nten met DM2 en een LDL > 2,5 mmol/l (of TC > 4,5 mmol/l als het LDL door hoge TG niet te berekenen is, of apoB > 900 mg/l of non-HDL-cholesterol > 3,4 mmol/l) wordt behandeling met een statine geadviseerd. Medicamenteuze therapie van hypertriglyceridemie is nodig indien dieetmaatrregelen gefaald hebben en er een hoog risico is op pancreatitis en bij een belaste anamnese voor cardiovasculair lijden. Tabel 2.3

Behandeling van dyslipoproteı¨nemie.

toegenomen

medicamenten

serumlipiden

lipoproteı¨nefractie

dieet

1e keus

2e keus

a) chol

LDL

chol ;, vet ;, onverz. vetzuren :

statine

nicotinezuur

cholesterolabsorptieremmer

hars

calorie ;, alcohol ;

fibraat

nicotinezuur

statine

acipimox nicotinezuur

b) TG

VLDL

c) chol + TG

VLDL + LDL

calorie ;, alcohol ;

statine fibraat

acipimox

chol + TG

VLDL + chylomicrons

calorie ;, alcohol ;

fibraat

acipimox

chol + TG

remnants

calorie ;, alcohol ;

fibraat

chol + TG

chylomicrons

streng vet ;

geen

statine

statine

acipimox

40

Het Cardiovasculair Formularium

2.9

Targetwaarden voor LDL-C, non-HDL-cholesterol en apoB

In tabel 2.4 zijn de targetwaarden voor LDL, non-HDL-cholesterol en apoB voor de verschillende patie¨ntengroepen opgenomen. Tabel 2.4

Targetwaarden voor LDL, non-HDL-cholesterol en apoB. zonder cardiometabole risicofactoren

met cardiometabole risicofactoren

primaire preventie (geen HVZ)

secundaire preventie (met HVZ)

geen DM of HVZ en  2 CMRF of DM zonder CMRF

met CVD of DM en  1 CMRF

LDL-C

< 3,4 mmol/l

< 2,5 mmol/l

< 2,5 mmol/l

< 1,8 mmol/l

nonHDL-C

< 4,1 mmol/l

< 3,4 mmol/l

< 3,4 mmol/l

< 2,5 mmol/l

apoB

< 900 mg/l

< 800 mg/l

< 900 mg/l

< 800 mg/l

HVZ = hart- en vaatziekten; DM = diabetes mellitus; CMRF = cardiometabole risicofactoren: dyslipidemie, roken, hypertensie, familieanamnese positief voor prematuur HVZ.

Literatuur CBO. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2006.

3

Hypertensie

Prof. dr. P.W. de Leeuw 3.1

Definitie hypertensie

Hypertensie is als zodanig moeilijk te definie¨ren. In de populatie is de bloeddruk unimodaal verdeeld en is er geen scherpe grens te trekken tussen normale en verhoogde bloeddruk. Om praktische redenen wordt daarom veelal uitgegaan van de definities van de European Society of Hypertension (tabel 1B.1). Van belang voor de diagnose hypertensie is dat de bloeddruk bij herhaling verhoogd moet zijn. Verder is van belang dat deze waarden alleen gelden voor metingen op het spreekuur. De prevalentie van hypertensie in de Nederlandse huisartsenpraktijk wordt geschat op 54 per 1000 patie¨ntjaren. Tabel 3.1 Definities van hypertensie (European Society of Hypertension). categorie

systolisch in mmHg

diastolisch in mmHg

optimaal

< 120

< 80

normaal

120-129

80-84

hoog-normaal

130-139

85-89

graad 1 (mild)

140-159

90-99

graad 2 (matig)

160-179

100-109

graad 3 (ernstig)

> 180

> 110

geı¨soleerde systolische hypertensie

> 140

< 90

hypertensie

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_3, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

42

Het Cardiovasculair Formularium

Indien de systolische en diastolische druk van een patie¨nt in een verschillende categorie vallen, geldt voor de definitie de hoogste categorie. 3.2

Symptomen

In feite is hypertensie een asymptomatische aandoening. Subjectieve klachten, zoals hoofdpijn, komen bij patie¨nten met hypertensie wel voor, maar niet vaker dan bij mensen met een normale bloeddruk. Bijna ieder individu met bloeddrukverhoging voelt zich gezond. In feite ontstaat pas een duidelijk ziektebeeld als het hart-vaatstelsel wordt beschadigd of wanneer er verschijnselen zijn van een secundaire vorm van hypertensie. 3.3

Oorzaken

In verreweg het merendeel van de gevallen wordt geen oorzaak voor hypertensie gevonden: er is dan sprake van essentie¨le hypertensie. Vermoedelijk spelen bij deze vorm van bloeddrukverhoging zowel erfelijke als familiaire factoren een rol. De belangrijkste oorzaken van secundaire hypertensie staan vermeld in tabel 3.2. Tabel 3.2

Oorzaken van secundaire vormen van hypertensie.

renale oorzaken

nierarteriestenose (bijv. door atherosclerose) parenchymateuze nierafwijkingen (bijv. glomerulonefritis)

endocriene oorzaken

overmatige mineralocorticoı¨de activiteit (bijv. primair hyperaldosteronisme, syndroom van Liddle, 11-be`tahydroxysteroı¨ddehydrogenase deficie¨ntie (11-b-HSD) overmatige glucocorticoı¨deactiviteit (bijv. primaire overproductie van cortisol of ACTH (syndroom, respectievelijk ziekte van Cushing) overmatige productie van catecholaminen (feochromocytoom) overige (bijv. acromegalie, hypothyreoı¨die)

farmacologische oorzaken

bijv. prednison, drop, alcohol, anticonceptiepil

overige oorzaken

bijv. coarctatio aortae

3

Hypertensie

43

Renovasculaire hypertensie Renovasculaire hypertensie is een vorm van bloeddrukverhoging die berust op een enkelzijdige of dubbelzijdige nierarteriestenose. Dit kan het gevolg zijn van een atheromateuze plaque of fibromusculaire dysplasie. Hoe ernstiger de stenose, hoe meer de reninesecretie gestimuleerd zal worden. In het algemeen zal deze stimulatie sterker zijn bij enkelzijdige stenose, omdat de volumeretentie die bij dubbelzijdige stenose optreedt de secretie van renine weer enigszins afremt. Renale hypertensie Aandoeningen van het nierparenchym (die over het algemeen dubbelzijdig zijn) kunnen met bloeddrukverhoging gepaard gaan. In sommige gevallen is de hypertensie vooral het gevolg van een vergroot extracellulair (en plasma)volume, terwijl het reninegehalte laag is (acute glomerulonefritis). Bij andere aandoeningen kan het renine weer wel een grote rol spelen. Zeer in het bijzonder geldt dit voor de – overigens zeldzame – renineproducerende tumor. Overmatige mineralocorticoı¨de activiteit De belangrijkste afwijking in deze categorie is het primair hyperaldosteronisme dat veroorzaakt kan worden door een aldosteronproducerend adenoom, dan wel bilaterale hyperplasie van de zona glomerulosa. Aldosteron bevordert terugresorptie van natrium en excretie van kalium in de distale niertubuli. Het extracellulaire volume neemt tijdelijk toe, maar de natriumbalans komt na enige tijd toch weer in evenwicht, zij het ten koste van een hogere bloeddruk. Doordat het kaliumverlies ondertussen wel doorgaat, kan een ernstige kaliumdepletie ontstaan. Een variant op het primair hyperaldosteronisme is het betrekkelijk zeldzame ‘glucocorticoid-remediable hyperaldosteronism’, waarbij als gevolg van een genetische afwijking te veel aldosteron wordt geproduceerd. Een andere genetisch bepaalde ziekte betreft het syndroom van Liddle. Hierbij worden de natriumkanalen in de distale niertubuli continu geactiveerd. De versterkte retentie van natrium en water leidt tot volume-expansie en hypertensie. Door het toegenomen volume wordt in dit geval de afgifte van aldosteron juist onderdrukt.

44

Het Cardiovasculair Formularium

Overmatige glucocorticoı¨de activiteit De belangrijkste afwijking in het kader van overproductie van glucocorticoı¨den is het syndroom (of de ziekte) van Cushing, waarbij er sprake is van overproductie van cortisol. Hypertensie vormt hierbij slechts een bescheiden onderdeel van een uitgebreid symptomencomplex. Naast overproductie van cortisol komen andere afwijkingen in het steroı¨dmetabolisme voor die een verhoging van de bloeddruk kunnen veroorzaken. In zekere zin kan men onder deze beelden ook de zogenoemde drophypertensie scharen, de exogene variant van de 11-be`tahydroxysteroı¨ddehydrogenase deficie¨ntie (ook wel het syndroom van het ‘apparent mineralocorticoid excess’ genoemd). Hierbij is de omzetting van cortisol naar cortison in de nier gestoord. Door de te hoge renale concentratie van cortisol die daarvan het gevolg is, worden meer mineralocorticoı¨dreceptoren aangezet tot het retineren van natrium. Feochromocytoom Een feochromocytoom is een tumor die catecholaminen secerneert. Gewoonlijk gaat deze uit van de chromaffine cellen van het bijniermerg, maar het kan ook gelokaliseerd zijn in andere delen van het autonome zenuwstelsel. Door toegenomen productie van noradrenaline ontstaat vasoconstrictie en daarmee hypertensie; onder invloed van adrenaline neemt bovendien de hartfrequentie toe. De afgifte van catecholaminen kan episodisch verlopen en daarom hoeft men tussen de aanvallen niet altijd een verhoogde bloeddruk te vinden. Coarctatio aortae Bij deze weinig frequente congenitale afwijking bestaat een vernauwing van de aorta die zowel pre- als postductaal (Botalli) kan voorkomen. In de bovenste lichaamshelft bestaat hypertensie, in de onderste lichaamshelft is de bloeddruk meestal normaal of in mindere mate verhoogd. Zwangerschapshypertensie Bij hypertensie tijdens de zwangerschap kan er sprake zijn van een reeds bestaande (essentie¨le of secundaire) hypertensie, dan wel van een bloeddrukverhoging die het gevolg (een complicatie) is van de graviditeit. In het laatste geval bestaat er vaak een toegenomen gevoeligheid van de vaatwand voor angiotensine II. In

3

Hypertensie

45

tegenstelling tot wat vroeger wel gedacht werd, is het plasmavolume bij deze patie¨nten sterk afgenomen. De gevolgen van zwangerschapshypertensie zijn nog tot ver in het leven merkbaar (toegenomen cardiovasculair risico). 3.4

Gevolgen

Ongeacht de ontstaanswijze zal een langer bestaande hypertensie leiden tot linkerventrikelhypertrofie en uiteindelijk hartfalen. Verder treedt in versnelde mate atherosclerose op met orgaanfunctiestoornissen. Hart (myocardinfarct), hersenen (CVA, TIA, vasculaire dementie), oog (retinopathie) en nieren (nierinsufficie¨ntie) zijn in dit opzicht de meest kwetsbare organen. Door het mechanische geweld van de hoge bloeddruk kan fibrinoı¨de necrose van arteriolen in de hand gewerkt worden. Dit proces is diffuus, maar speelt vooral een rol in de nier. Als gevolg daarvan wordt de reninesecretie sterk gestimuleerd en kan de toch al hoge druk in snel tempo tot zeer hoge waarden oplopen. Dit vormt de basis voor de zogeheten maligne hypertensie. Bij hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie is er sprake van ernstige hypertensie met bewustzijnsdaling (evt. ook insulten) zonder lokaliserende neurologische verschijnselen; meestal treedt dit op bij maligne hypertensie of eclampsie. 3.5

Onderzoek (algemeen)

Alvorens een behandelingsplan kan worden opgesteld, dient een uitgebreid lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd met speciale aandacht voor: hartgrootte, souffles (carotiden, niervaten) en de aanwezigheid van oedeem. Bij verdenking op coarctatio aortae moet ook de bloeddruk aan de benen worden gemeten. Het laboratoriumonderzoek dient ten minste een urineonderzoek (albumine, sediment) en het creatininegehalte in plasma als maat voor de nierfunctie te bevatten. De aanwezigheid van microalbuminurie verraadt een slechtere prognose. Gezien de frequente associatie met diabetes mellitus en hypercholesterolemie moeten ook bloedsuiker en serumcholesterol worden bepaald. Een ECG kan nuttig zijn om de mate van vergroting en/of overbelasting van het linkerventrikel vast te stellen, maar is inferieur aan echocardiografisch onderzoek. Het maken van een thoraxfoto is in het algemeen niet geı¨ndiceerd.

46

Het Cardiovasculair Formularium

Er komen steeds meer aanwijzingen dat het verrichten van een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting of het zelf door de patie¨nt laten meten van de bloeddruk belangrijke prognostische informatie oplevert. Er is dan ook veel voor te zeggen om dit soort diagnostiek een grotere plaats te geven. Men moet daarbij overigens wel andere normaalwaarden hanteren dan die welke voor de spreekuurbloeddrukken gelden. Op dit moment wordt aangehouden dat een normale ambulante bloeddruk overdag lager of gelijk moet zijn aan 135/85 mmHg en ’s nachts lager of gelijk aan 120/70 mmHg. Van hypertensie spreekt men bij waarden boven 140/90 mmHg overdag of boven 125/75 mmHg gedurende de nacht. 3.6

Onderzoek (specieel)

Bij verdenking op primair hyperaldosteronisme dienen aldosteron en renine bepaald te worden, bij voorkeur ook na belastingsproeven (zoutbelasting, houdingsverandering). Tegenwoordig wordt frequent de ratio tussen renine en aldosteron gehanteerd als een soort screening op het bestaan van hyperaldosteronisme. De exacte betekenis hiervan is echter nog niet geheel duidelijk. Voor lokalisatie van een adenoom wordt een CT-scan of een MRI (magnetic resonance imaging) van de bijnieren gemaakt. Wanneer gedacht wordt aan het syndroom van Cushing worden cortisol (evt. cortisolsecretiesnelheid) en soms uitscheiding van steroı¨dmetabolieten in de 24-uurs urine gemeten. Een dexamethasonsuppressietest dient om hypofyseafhankelijkheid na te gaan. Lokalisatieonderzoek kan door middel van CT-scanning of MRI worden uitgevoerd. Voor de diagnostiek van het feochromocytoom kan men het beste het plasmametanefrine bepalen, maar helaas is deze mogelijkheid nog niet overal voorhanden. Als alternatief bepaalt men dan ook metanefrinen in 24-uurs urine. Zo nodig worden plasmacatecholaminen gemeten en bij twijfel wordt een clonidinesuppressietest uitgevoerd. Enkele uren na het toedienen van clonidine (300 mg), daalt normaliter het gehalte aan catecholaminen in het plasma; bij patie¨nten met een feochromocytoom blijft deze daling gewoonlijk uit. Een feochromocytoom kan gelokaliseerd worden met behulp van een MIBG-scan (functionele afbeelding), of met CT of MRI (anatomische afbeelding). Bij verdenking op renovasculaire hypertensie zou men theoretisch

3

Hypertensie

47

het reninegehalte kunnen bepalen na toediening van een ACEremmer, maar de diagnostische waarde van dit onderzoek is helaas te gering. Dat geldt ook voor renografie en echografie van de nieren. Duplexonderzoek van de niervaten is evenmin trefzeker. MRA (magnetische resonantieangiografie) en dynamische CT leveren geleidelijk aan steeds betere beelden op, maar men kan toch lang niet altijd om de klassieke digitale subtractieangiografie (DSA) heen. Met name fibromusculaire dysplasie wordt alleen met DSA goed opgespoord. 3.7

Therapie

De behandeling van de patie¨nt met hypertensie kan door de huisarts geschieden, tenzij er evidente complicaties (orgaanschade) zijn en/of een sterk verhoogde bloeddruk. De kans op cardiovasculaire complicaties kan aanzienlijk worden verminderd door adequate antihypertensieve therapie. Alvorens een behandeling te beginnen, moet een goed inzicht bestaan in het uitgangsniveau van de bloeddruk (op meerdere momenten meten!). Men moet streven naar een systolische druk van 140 mmHg of lager en een diastolische druk van 90 mmHg of lager; niet alleen letten op de bloeddruk in zit, maar ook staand. Als algemene leefregels (stoppen met roken, beperking zoutgebruik, gewichtsreductie en meer lichaamsbeweging, staken orale anticonceptiva etc.) onvoldoende effect sorteren, moet medicamenteus worden behandeld. Alle typen van beschikbare farmaca komen daarbij in aanmerking. Be`tablokkers Alle beschikbare be`tablokkers kunnen als monotherapie worden toegepast. De voorkeur voor een bepaald middel wordt meer door persoonlijke voorkeur dan door farmacologische eigenschappen als selectiviteit en partieel agonistische activiteit bepaald. Bronchospasme, koude extremiteiten en moeheid behoren tot de meest voorkomende ongewenste neveneffecten. Een slechte therapietrouw verraadt zich meestal door het uitblijven van een daling van de polsfrequentie. Be`tablokkers laten zich goed combineren met diuretica en directe vaatverwijders. Ook de combinatie met ACE-remmers of alfablokkers is mogelijk. De combinatie met verapamil/diltiazem

48

Het Cardiovasculair Formularium

is minder aangewezen, vanwege versterking van negatieve inotropie en de kans op geleidingsstoornissen. De laatste tijd zijn de be`tablokkers enigszins in diskrediet gekomen vanwege een vermeend nadelig effect op de prognose. Daarbij wordt ook een toegenomen incidentie van type 2-diabetes mellitus genoemd. De discussie over deze kwestie is evenwel nog niet afgerond. Diuretica In de groep van diuretica komen hydrochloorthiazide of chloortalidon het eerst in aanmerking. Men dient lage doses te geven. Wanneer de nierfunctie gestoord is, zullen lisdiuretica meer in aanmerking komen. Zwakwerkende diuretica als spironolacton zijn als monotherapie ongeschikt, maar kunnen in combinatie met andere middelen wel effectief zijn. De belangrijkste bijwerkingen van diuretica zijn: hypokalie¨mie, stijging van het urinezuur en een vermindering van de glucosetolerantie. Uit vergelijkend onderzoek blijkt dat er tijdens behandeling met diuretica significant vaker type 2-diabetes mellitus optreedt. ACE-remmers De ACE-remmers kunnen als monotherapie worden toegepast; bij onvoldoende effect laten zij zich uitstekend combineren met diuretica. De combinatie met een calciumantagonist geeft bij ernstiger vormen van hypertensie soms een effectieve bloeddrukdaling. De middelen worden over het algemeen zeer goed verdragen, hoewel hoesten en verlies van reuk- of smaakzin geen zeldzame nevenwerkingen zijn. Voorzichtigheid is geboden bij patie¨nten met nierarteriestenose of gevorderde nefrosclerose, omdat bij hen de glomerulusfiltratie sterk kan dalen. Hetzelfde geldt voor patie¨nten die tevoren ontzout zijn of een NSAID gebruiken. Over het algemeen acht men een stijging van het creatininegehalte in plasma tot 20% nog acceptabel, maar uiteraard zal men dit individueel moeten afwegen. Angiotensine-I-antagonisten Naast de ACE-remmers zijn er stoffen beschikbaar die receptoren voor angiotensine II blokkeren (de AT1-receptorblokkers). Deze lijken een aantal bijwerkingen van ACE-remmers te missen. Voor deze middelen gelden overigens dezelfde voorzorgen als die bij de ACE-remmers zijn beschreven.

3

Hypertensie

49

Directe renineremmer Sinds kort is er een directe renineremmer beschikbaar. Hoewel de initie¨le ervaring die met dit middel is opgedaan positief uitvalt, zijn er op dit moment nog te weinig langetermijngegevens beschikbaar om al een uitspraak te kunnen doen over de plaats die dit middel zal gaan (moeten) innemen in de behandeling van hypertensie. Calciumantagonisten Middelen die de instroom van calcium blokkeren, kunnen ook als monotherapie worden toegepast, hoewel zij hinderlijke klachten kunnen geven (‘flushing’, palpitaties, enkeloedeem, obstipatie). Combinatie van een calciumantagonist en een ACEremmer of een AT1-receptorblokker is soms uiterst effectief. Alfablokkers Bij de behandeling van hypertensie worden alfablokkerende middelen gewoonlijk gecombineerd met een be`tablokker. Als monotherapie geven de alfablokkers meestal een betrekkelijk bescheiden bloeddrukdaling. Als belangrijkste nevenwerking geldt de orthostatische hypotensie. Hoewel sommigen beweren dat het gebruik van een alfablokker de kans op het ontstaan van hartfalen verhoogt, is het bewijs hiervoor verre van waterdicht. Niettemin werkt het gebruik van deze middelen toch nog weleens natriumretentie in de hand. Directe vaatverwijders De directe vaatverwijders zijn als monotherapie niet bruikbaar. De tachycardie en de natriumretentie die deze middelen veroorzaken, maken combinatie met een be`tablokker en een diureticum noodzakelijk. Centraal werkende middelen De oudere centraal werkzame antihypertensiva geven nogal wat bijwerkingen (sedatie, depressie, droge mond, orthostatische hypotensie) en zijn daardoor niet erg populair meer. Zij worden vrijwel alleen nog in combinatie met andere middelen toegepast bij ernstiger vormen van hypertensie. Zij kunnen gecombineerd worden met diuretica, ACE-remmers en calciumantagonisten. Het nieuwere middel moxonidine ontleent zijn werking aan stimulatie van centraal gelegen I1-imidazolinereceptoren. De daar-

50

Het Cardiovasculair Formularium

door optredende vermindering van de sympathicusactiviteit leidt tot een daling van bloeddruk en hartfrequentie. Overige antihypertensiva In de categorie overige antihypertensiva zijn ketanserine, urapidil en nicorandil beschikbaar. Ketanserine is een serotonineantagonist die voor een deel ook alfablokkerende eigenschappen bezit. Het middel lijkt vooral van nut bij patie¨nten bij wie remming van trombocytenaggregatie en remming van het vrijkomen van serotonine uit bloedplaatjes wenselijk is. Combinatie met kaliumuitdrijvende diuretica of antiaritmica kan tot levensgevaarlijke ritmestoornissen leiden, maar combinatie met andere middelen is goed mogelijk. Urapidil heeft naast perifere alfablokkerende eigenschappen mogelijk ook een effect op histaminerge receptoren in het centrale zenuwstelsel. Nicorandil, ten slotte, heeft nitraatachtige eigenschappen; het wordt vooral aanbevolen voor patie¨nten met systolische hypertensie. 3.8

Therapiekeuze

Er zijn geen algemeen geldende regels te geven voor het type medicament waarmee de behandeling begonnen moet worden. Aan patie¨nten met tevens angina pectoris of palpitaties zal men eerder een be`tablokker of een calciumantagonist voorschrijven. Wanneer er een neiging tot vochtretentie dan wel hartfalen bestaat, zal de keuze eerder vallen op een diureticum of een ACEremmer. Keuze van het middel en de dosering daarvan wordt individueel bepaald en is mede afhankelijk van de bijwerkingen. Eenvoud in het behandelingsschema staat voorop om een zo groot mogelijke therapietrouw te garanderen; men doseert derhalve bij voorkeur eenmaal daags. De effectiviteit van een middel blijkt uit daling van de bloeddruk. Daarbij moet men goed denken aan eventuele interacties. Overigens hebben de meeste antihypertensiva een vrij vlakke dosiswerkingsrelatie, zodat men niet snel met toxische effecten te maken krijgt. Een voorbeeld hoe antihypertensiva gecombineerd zouden kunnen worden, betreft het zogenaamde ABCD-schema. Daarin staat de A voor ACE-remmers of angiotensine-II-remmers, de B voor be`tablokkers, de C voor calciumantagonisten en de D voor

3

51

Hypertensie

diuretica. Op grond van hun effect op het renineangiotensinesysteem worden de AD- en de BC-combinaties het zinvolst geacht, ongeacht de volgorde waarin men tot deze combinaties komt. In sommige gevallen zal men direct met e´e´n van de combinaties beginnen. Zo blijkt bijvoorbeeld dat bij negroı¨de patie¨nten een ACE-remmer als monotherapie in het algemeen te weinig effect heeft en dat men van het begin af aan dit middel moet combineren met een diureticum. Het gebruik van vaste combinatiepreparaten kent voor- en nadelen. Zeker wanneer meerdere middelen gegeven moeten worden, kan een combinatiepreparaat uitkomst bieden. Daartegenover staat dat bijwerkingen lastiger te interpreteren zijn en dat de individuele gevoeligheid voor de afzonderlijke bestanddelen sterk uiteen kan lopen. Tabel 3.3

Mogelijke therapiee¨n bij hypertensie.

onderhoudsbehandeling 1 be`tablokker – selectief

atenolol

1 dd 25-100 mg

metoprolol

2 dd 50-200 mg

– met tevens alfablokkerende werking

labetalol

2 a` 3 dd 100-800 mg

2 diureticum

chloortalidon

1 dd 12,5-50 mg

hydrochloorthiazide (HCT)

1 dd 12,5-50 mg

HCT + triamtereen

1 dd 25 + 50 mg

captopril

1 a` 3 dd 25-50 mg

enalapril

1 dd 5-40 mg

lisinopril

1 dd 5-40 mg

perindopril

1 dd 4-8 mg

quinapril

1 dd 10-20 mg

3 ACE-remmers

52

Het Cardiovasculair Formularium

onderhoudsbehandeling 4 angiotensine-II-antagonisten

5 directe renineremmers 6 calciumantagonist

7 alfablokker

losartan

1 dd 50 mg

valsartan

1 dd 80 mg

irbesartan

1 dd 150-300 mg

telmisartan

1 dd 40-80 mg

aliskiren

150-300 mg

nicardipine

2 a` 3 dd 20 mg

nifedipine (OROS)

1 dd 30-60 mg

felodipine

1 a` 2 dd 5-10 mg

amlodipine

1 a` 2 dd 5-10 mg

verapamil R

1 a` 2 dd 240 mgR

diltiazem

3 dd 60-120 mg

doxasozine

1 a` 2 dd 4-8 mgR

8 directe vaatverwijder

hydralazine

2 a` 3 dd 25-50 mg

9 centraal werkend middel

moxonidine

1 dd 0,2-0,4 mg (max. 0,6 mg verdeeld over de dag)

clonidine

2 a` 3 dd 0,075-0,3 mg

methyldopa

2 a` 3 dd 125-1000 mg

ketanserine

2 dd 20-40 mg

urapidil

2 dd 30-90 mg

nicorandil

2 dd 20-40 mg

bijv. labetalol

50 mg als bolus, daarna 50-100 mg/uur

diazoxide

150-300 mg in 20 min.

10 overige antihypertensiva

acute behandeling 1 intraveneus

In alle gevallen is nauwkeurige titratie van de dosis op geleide van het effect noodzakelijk. 2 per os

captopril

25-50 mg

4

Acuut coronairsyndroom

Dr. I.C.C. van der Horst, dr. W. Nieuwland De diagnose acuut coronairsyndroom (ACS) wordt gesteld aan de hand van klinische, elektrocardiografische (ECG) en biochemische kenmerken. Op basis van het ECG wordt het ACS in STelevatie-myocardinfarct (STEMI), non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI) en instabiele angina pectoris ingedeeld. Bij transmurale ischemie bestaat veelal ST-elevatie en bij non-STEMI is de ischemie meestal niet transmuraal (subendocardiale ischemie of infarcering). Bij beide is het troponine verhoogd. Het vaststellen van de diagnose (bijvoorbeeld volgens een automatisch algoritme op basis van ECG-criteria) vindt steeds vaker plaats voordat de patie¨nt in het ziekenhuis opgenomen wordt (ambulance). Al dan niet in overleg, nadat bijvoorbeeld een ECG is verstuurd, kan worden gestart met medicamenteuze (voor)behandeling. 4.1

Symptomen

Een ACS kan zich op verschillende wijzen presenteren. Klachten die kunnen passen bij myocardiale ischemie zijn pijn op de borst, eventueel met uitstraling, transpireren en misselijkheid. Bij een ACS duren de klachten langer dan vijftien minuten. Bij vrouwen, patie¨nten op hogere leeftijd en patie¨nten met diabetes mellitus kunnen de klachten atypisch zijn. 4.2

Oorzaken

Meestal is er sprake van gedeeltelijke of gehele occlusie van een coronairarterie door een intraluminale trombus op een geruptureerde atherosclerotische plaque. Hierdoor wordt de toevoer van bloed naar het myocardweefsel beperkt en treedt er ischemie op.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_4, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

54

Het Cardiovasculair Formularium

Als de ischemie voortduurt, ontstaat er myocardnecrose en komt de celinhoud vrij (biomarkers). Diagnoses die ook overwogen dienen te worden zijn trombusvorming op een coronaire dissectie, aneurysma dissecans aorta, embolie (trombus, klepkalk, vegetatie, tumor) of een coronairtrauma (scherp of stomp thoraxtrauma). 4.3

Diagnostiek

Naast een grondige anamnese bestaat de diagnostiek van patie¨nten met ACS uit het maken van een ECG en het afnemen van bloed voor het bepalen van biomarkers, zoals creatininekinase en troponine. Deze biomarkers moeten voor een acuut myocardinfarct ten minste boven het 99e percentiel van de normaalwaarde zijn. Het ECG vertoont STT-segmentveranderingen, een nieuw linkerbundeltakblok of nieuwe pathologische Q-golven. Op basis van de ST-segmentafwijkingen op het ECG wordt een onderverdeling gemaakt in ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) en non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI). Beeldvormend onderzoek, waarbij regionale wandbewegingsstoornissen dan wel verlies van vitaal myocardweefsel wordt aangetoond, ondersteunt de diagnose. Is er sprake van een acuut myocardinfarct, dan is het noodzakelijk een coronairangiogram (CAG) te laten maken. Via intra-arterie¨le katheters, waarmee selectief de rechter- en linkercoronairarterie kan worden gesondeerd, vindt contrasttoediening in de coronairarterie plaats. Aangetoond kan worden of er een of meerdere afsluitingen zijn en of er naast e´e´n volledige afsluiting andere vernauwingen zijn. Bij STEMI- en hoogrisico-nonSTEMI-patie¨nten is een CAG geı¨ndiceerd. Hoogrisico-patie¨nten zijn degenen met recidiverende ischemie, recidiverende pijn op de borst, dynamische ST-veranderingen, vroege (postinfarct) instabiele angina, diabetes mellitus, hemodynamische instabiliteit en aritmiee¨n (VF, VT). Een CAG moet zo spoedig mogelijk worden gemaakt bij STEMI, en zonder overmatige urgentie bij nonSTEMI, afhankelijk van de kliniek binnen 1 uur tot 48 uur. 4.4

Therapiemogelijkheden

Bij het stellen van de diagnose ACS zijn de behandelingsmogelijkheden afhankelijk van het feit of er sprake is van een STEMI,

4

Acuut coronairsyndroom

55

non-STEMI of instabiele angina pectoris. Algemene maatregelen zijn het instellen van bewaking van het hartritme en het geregeld controleren van de bloeddruk. De patie¨nt dient bedrust, zuurstof en zo nodig pijnstilling te krijgen. Voor patie¨nten met instabiele angina pectoris heeft een meer terughoudende, minder invasieve strategie de voorkeur. 4.4.1 niet-medicamenteuze invasieve therapie Als bij CAG e´e´n of meerdere afgesloten coronairarteriee¨n worden gevonden, dan dient in ieder geval de recent ontstane afsluiting te worden geopend. Bestaat er een afsluiting van de hoofdstam of uitgebreider coronairlijden, dan dient coronaire bypasschirurgie overwogen te worden. Bij niet-uitgebreid coronairlijden geniet primaire percutane coronaire interventie (PCI) de voorkeur. Dit bestaat uit trombusaspiratie gecombineerd met ballonangioplastiek en het plaatsen van e´e´n of meerdere (bare metal of drug eluting) stent(s). De beslissing om tot primaire PCI dan wel chirurgie over te gaan, wordt in overleg genomen. Primaire PCI dient uitgevoerd te worden door een ervaren team, binnen 90 minuten na het eerste medische contact en bij klachten die korter dan twaalf uur bestaan. Bij (aanhoudende) klachten of aanwijzingen op het ECG van voortgaande ischemie en een duur van meer dan twaalf uur dient primaire PCI overwogen te worden. Trombolyse heeft alleen een plaats indien primaire PCI niet kan worden uitgevoerd binnen 90 minuten na het eerste medische contact (in Nederland is dit onwaarschijnlijk). Als bij een ACS sprake is van ernstig hartfalen/cardiogene shock kan het plaatsen van een intra-aortale ballonpomp, of een ander device om de pompfunctie van met name de linkerventrikel over te nemen, overwogen worden. Het bewijs voor de effectiviteit hiervan is beperkt. 4.4.2 medicamenteuze therapie De medicamenteuze behandeling direct na het vaststellen van een acuut myocardinfarct (STEMI, non-STEMI) is gericht op het oplossen van de trombus. De medicijnen hebben verschillende aangrijpingspunten in de stollingscascade. De nu gebruikte medicijnen zijn plaatjesaggregatieremmers, inclusief glycoproteı¨neIIb/IIIa-antagonisten, en heparines of laagmoleculaire heparines. De dosering van de meeste medicamenten wordt beperkt vanwege het verhoogde risico op bloedingen. In het huidige

56

Het Cardiovasculair Formularium

protocol wordt in de ambulance meestal een bolus acetylsalicylzuur (500 mg), clopidogrel (600 mg) en heparine (5000 IU) of een laagmoleculaire heparine toegediend. Sneller werkende plaatjesaggregatieremmers zijn prasugrel en ticagrelor. Een glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-antagonist, abciximab of tirofiban, kan in de ambulance starten en anders wordt dit tijdens de PCI gedaan. Bivalirudine, een directe trombine-inhibitor, kan een alternatief zijn voor heparine en glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-antagonist. Naast medicijnen gericht op de trombus is het van belang voor adequate pijnstilling (nitraten en zo nodig opiaten) te zorgen, zuurstof toe te dienen en zo nodig bij angst gerichte medicatie te starten. Daarnaast dienen een be`tablokker en een ACE-remmer gestart te worden, tenzij een contra-indicatie bestaat. In de praktijk worden be`tablokkers snel rondom de PCI gestart en geldt voor ACE-remmers dat starten binnen 24-48 uur gunstig is. Be`tablokkers hebben een gunstig effect, onder andere door het verlagen van de hartfrequentie, het voorkomen van ritmestoornissen en het verlagen van de bloeddruk. Zijn be`tablokkers gecontraı¨ndiceerd, dan zijn calciumantagonisten een alternatief om een rustige hartfrequentie te bereiken. ACE-remmers zijn onder andere gunstig door het effect op de bloeddruk en ze hebben invloed op het behoud van de ventrikelfunctie. Is een ACE-remmer gecontraı¨ndiceerd, dan zijn angiotensine-receptorblokkers een alternatief. Voor het starten van een statine, onder andere om het vetspectrum te optimaliseren, bestaat een duidelijke indicatie. 4.4.3 therapieschema Algemene therapie: – bedrust en bewaking (ritme, bloeddruk); – O2 (zuurstof: 15 liter/min, non-rebreathing mask) bij kortademigheid of hartfalen, effect controleren (arterieel bloedgasanalyse of perifere saturatiemeter bij goede perifere perfusie). Niet-medicamenteuze invasieve therapie: – Primaire PCI indien uitgevoerd door een ervaren team < 90 min. na het eerste medische contact bij klachten < 12 uur, bij (aanhoudende) klachten en aanwijzingen voor ischemie (STT-segmentafwijkingen), en ter overweging bij klachten  12 uur.

4

Acuut coronairsyndroom

57

– Trombolyse indien primaire PCI niet uitgevoerd kan worden binnen 90 minuten na het eerste medisch contact door een ervaren team (in Nederland is dit onwaarschijnlijk). Trombolyse mag uitsluitend uitgevoerd worden bij afwezigheid van contra-indicaties (recente bloeding, chirurgische ingreep, hemorragisch CVA, ischemisch CVA < 6 mnd, aortadissectie). 4.4.4 beleid/medicamenteuze therapie: De medicamenteuze therapie bestaat uit een acute behandeling en wordt gevolgd door een onderhoudsbehandeling (zie tabel 4.1). De behandeling bestaat uit een combinatie van medicamenten. Voor sommige medicamenten is er een alternatief. De behandeling wordt bij voorkeur zo spoedig mogelijk gestart. Derhalve is degene die het eerst aanwezig is bij een patie¨nt met een zekere verdenking op ACS degene die de behandeling start. De medicamenteuze behandelingen die door een huisarts of een ambulance-verpleegkundige kunnen worden gegeven, staan in tabel 4.1 aangegeven met een asterisk (*). Van de plaatjesaggregatieremmers wordt naast clopidogrel gestart met carbasalaatcalcium of acetylsalicylzuur. Prasugrel kan in plaats van clopidogrel gegeven worden, afhankelijk van de (regionale) afspraken. Ticagrelor kan eveneens – op grond van de literatuur – worden gebruikt in plaats van clopidogrel, maar het middel is momenteel hiervoor nog niet geregistreerd.

58

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 4.1

Medicamenteuze therapie.

type

middel

dosis

pijnstilling*

fentanyl

0,2 mg iv (zo nodig herhalen)

plaatjesaggregatieremmers

nicomorfine

5-10 mg iv

carbasalaatcalcium*

300-500 mg bolus po

acetylsalicylzuur*

300 mg bolus po

clopidogrel*

600 mg bolus po

1 dd 100 mg levenslang

1 dd 80 mg levenslang

1 dd 75-150 mg gedurende 1 jaar prasugrel

60 mg bolus po 1 dd 5-10 mg gedurende 1 jaar

abciximab

0,25 mg/kg bolus iv 0,125 microgr/kg/minuut (maximaal 10 microgr/minuut) maximaal 24 uur voor en 12 uur na PCI

tirofiban

0,4 microgr/kg/minuut gedurende 30 minuten oplaaddosis iv 0,1 microgr/kg/minuut maximaal 108 uur

bivalirudine

0,1 mg/kg bolus iv 0,25 mg/kg/uur gedurende maximaal 72 uur

antistolling

ongefractioneerde heparine

bolus 60 IU/kg bolus iv (maximum van 5000 IU)

laagmoleculairgewicht heparine (LMW) s.c. – enoxaparine

1 mg/kg bolus iv of sc

laagmoleculairgewicht heparine (LMW) s.c. – nadroparine

86 IE anti-Xa/kg bolus iv

2 dd 1 mg/kg sc gedurende ten minste 24 uur

2 dd 86 IE anti-Xa/kg gedurende ten minste 24 uur

4

59

Acuut coronairsyndroom

type

middel

dosis

nitraten*

nitroglycerine spray

0,4 mg/dosis po

nitroglycerine

1 mg/uur iv; op geleide kliniek ophogen, stappen van 0,5 mg/ uur tot 5 mg/uur op geleide van bloeddruk en pijn

metoprolol

2,5-5 mg iv

be`tablokkers

3 dd 12,5-25 mg po bisoprolol

1 dd 2,5 mg po

atenolol

1 dd 25 mg po

calcium-antagonist

diltiazem

2 dd 90 mg po

verapamil

2-3 dd 40 mg po

ACE-remmer

ramipril

1-2 dd 2,5 mg po

angiotensine-receptorblokker

statine

perindopril

1 dd 2 mg po

fosinopril

1 dd 2,5 mg po

losartan

1 dd 50 mg po

irbesartan

1 dd 150 mg po

valsartan

1 dd 80 mg po

simvastatine

1 dd 40 mg po

atorvastatine

1 dd 10 mg po

rosuvastatine

1 dd 10 mg po

pravastatine

1 dd 40 mg po

* De medicamenteuze behandelingen die door een huisarts of een ambulanceverpleegkundige kunnen worden gegeven.

60

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 4.2

Behandelingsschema.* dag 0

dag 1

dag 2

1 dd 75 mg

75 mg

carbasalaatcalcium po

1 dd 100 mg

1 dd

enoxaparine sc

2 dd 1 mg/kg

2 dd

ophogen

ophogen

1 dd 2,5 mg

ophogen

1 dd

1 dd

pre-PCI clopidogrel po

600 mg

heparine iv

60 IU/kg

acetylsalicylzuur iv

900 mg

nitroglycerine iv

1 mg/uur

metoprolol iv

2,5 mg

abciximab iv (op indicatie)

0,25 mg/ kg

metoprolol po

post-PCI ?

2,5 mg

3 dd 12,5 mg

ramipril po simvastatine po

1 dd 40 mg

* Een combinatie van medicamenten met een verschillend werkingsmechanisme is opgenomen op basis van de huidige richtlijn. Van de verschillende groepen is de (huidige) eerste keus aangegeven.

5

Stabiele angina pectoris

Dr. H.F. Verwey Angina pectoris is een frequent voorkomend klinisch syndroom dat tot ernstige fysieke beperkingen kan leiden. De diagnose wordt uitsluitend op grond van de anamnese gesteld. In de huisartsenpraktijk is de prevalentie van angina pectoris voor mannen 22,2/1000/jaar met een incidentie van 2,4/1000/jaar. Voor vrouwen is de prevalentie 18,4/1000/jaar en de incidentie 2,1/1000/jaar. Er is niet alleen een verschil in prevalentie tussen mannen en vrouwen, ook de klachten verschillen. 5.1

Symptomen

Angina pectoris wordt gekenmerkt door e´e´n van de volgende drie criteria: 1 beklemmende pijn of druk retrosternaal uitstralend naar de linker- of rechterarm. Soms ook naar de kaak, schouder, en/ of rug; en 2 uitlokking van klachten als gevolg van typisch provocerende factoren; en 3 afname van de klachten door rust te nemen en/of nitroglycerine sublinguaal. Op grond van de anamnese wordt de klacht onderverdeeld in: – typische angina pectoris (alle 3 criteria aanwezig); – atypische angina pectoris (2 van 3 criteria aanwezig); of – niet-cardiale thoracale klachten (1 of geen van de criteria). Typische angina pectoris wordt weer onderverdeeld in stabiele angina pectoris, instabiele angina pectoris en een zeldzame variant-angina pectoris. Stabiele angina pectoris is voor de patie¨nt een herkenbare klacht, langer dan zes weken bestaand, die onder

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_5, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

62

Het Cardiovasculair Formularium

specifieke omstandigheden optreedt. De patie¨nt zal daarom die omstandigheden trachten te vermijden. Instabiele angina pectoris wordt tot het acuut coronairsyndroom gerekend. Variant-angina pectoris, de zogenoemde prinzmetal-angina, treedt in rust op bij voorkeur ’s nachts en gaat gepaard met passage`re ST-segmentelevatie. Tijdens deze ischemieperioden kunnen ernstige ritmestoornissen optreden. Aangenomen wordt dat coronairspasme hieraan ten grondslag ligt. Om de ernst van angina pectoris aan te geven, wordt gebruikgemaakt van de classificatie van de Canadian Cardiovascular Society (CCS): klasse I-IV, waarbij CCS-klasse I inhoudt dat de patie¨nt vrijwel geen klachten heeft onder de ingestelde therapie. Daartegenover staat dat patie¨nten met CCS-klasse IV invaliderende klachten hebben die zelfs in rust kunnen optreden. Vrouwen hebben vaker atypische klachten: onbegrepen vermoeidheid, depressie, pijn in de rug of schouders. Tabel 5.1

Classificatie van de ernst van angina pectoris volgens de classificatie van de Canadian Cardiovascular Society (CCS).

klasse

ernst van de symptomen

klasse I

geen of nauwelijks klachten; normale inspanning is mogelijk

klasse II

geringe beperking bij normale activiteiten, klachten bij zwaardere of langdurige inspanning, koud weer, snel de trap oplopen of na zeer zware maaltijden

klasse III

klachten bij minder dan normale inspanning, klachten bij het de trap oplopen onder normale omstandigheden

klasse IV

klachten treden bij elke inspanning op, of treden in rust op

5.2

Oorzaken

Atherosclerotisch vaatlijden is een aandoening van de ouder wordende mens. Vandaar dat de incidentie van angina pectoris toeneemt met oplopende leeftijd. Angina pectoris is een uiting van myocardischemie. De meest voorkomende oorzaak is een

5

Stabiele angina pectoris

63

atherosclerotische aandoening van de coronairen. De ischemische klachten bij stabiele angina pectoris worden door een kritische stenose  70% in e´e´n of meer coronairen veroorzaakt. Als gevolg daarvan kan de O2-toevoer bij verhoogde O2-vraag tekortschieten en ervaart de patie¨nt klachten van pijn op de borst. Andere oorzaken van angina pectoris zijn hypertrofische of dilaterende cardiomyopathie, ernstige hypertensie, aortaklepstenose, ritmestoornissen, anemie, schildklieraandoening, ernstige nierinsufficie¨ntie of coronairspasme bij een al dan niet aanwezige coronaire aandoening. De onderliggende pathologie maakt verdere diagnostiek in de meeste gevallen noodzakelijk. De Framingham-studie heeft aangetoond dat in de eerste twee jaar na de eerste presentatie van angina pectoris de kans op een nietfataal myocardinfarct en plotse dood voor mannen respectievelijk 14,3% en 5,5% is en voor vrouwen respectievelijk 6,2% en 3,8%. Risicostratificatie, screening en behandeling van risicofactoren zijn een absolute noodzaak. 5.3

Diagnostiek

Zorgvuldige anamnese vormt de hoeksteen van de diagnostiek. Het huidige klachtenpatroon, beloop van de klachten in de afgelopen periode, provocerende factoren, leeftijd en andere risicofactoren bepalen in belangrijke mate de waarschijnlijkheid van de diagnose. Roken, hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, het metabool syndroom, nierinsufficie¨ntie en perifeer vaatlijden verhogen de kans op de aanwezigheid van atherosclerose in de coronairen. Het lichamelijk onderzoek dient ter uitsluiting van hypertensie, hartklepaandoening en perifeer arterieel vaatlijden. Het bepalen van de body mass index en de buikomvang ter vaststelling van het metabool syndroom zijn eveneens zeer belangrijk. De huisarts wordt als eerste zorgverlener met de patie¨nt geconfronteerd. Zorgvuldige anamnese, risicostratificatie en lichamelijk onderzoek zijn de eerste vereisten. Als aanvullend diagnostisch middel dient het laboratoriumonderzoek, waarbij een volledig bloedbeeld, elektrolyten en nierfunctie, schildklierfunctie, nuchter glucose en lipidenspectrum essentie¨le onderdelen zijn. Met het elektrocardiogram – kortweg het rust-ECG – kan ischemie worden vastgesteld. Op het ECG kan ook worden vastgesteld of er sprake is van een eerder doorgemaakt myocardinfarct,

64

Het Cardiovasculair Formularium

ventrikelhypertrofie en ritme- of geleidingsstoornissen. Cave: een normaal rust-ECG sluit coronaire hartziekte niet uit. Evenmin zijn afwijkingen op het ECG gerelateerd aan de ernst van de coronaire afwijkingen. Wanneer er sprake is van typische angina pectoris, start de huisarts de behandeling; deze bestaat uit lifestyleadviezen en medicamenteuze therapie. Bij atypische klachten of patie¨nten met een hoog-risicoprofiel/ matig-risicoprofiel kan een inspanningstest worden aangevraagd ter uitsluiting van myocardischemie. 5.3.1 nieuwe ontwikkelingen – Vrouwen kunnen een andere klachtenpresentatie hebben. De impact van de conventionele risicofactoren is ten minste tweemaal en bij diabetes mellitus viermaal zo groot als bij mannen. Doorgemaakte zwangerschapstoxicose ((pre-)eclampsie) en/of zwangerschapsdiabetes verhogen de kans op atherosclerotische afwijkingen op jongere leeftijd (voor demenopauze). Vroege screening bij deze vrouwen staat nog in de kinderschoenen. – Premenopauzale vrouwen hebben vaker een fout-positieve fietstest (oestrogeen respons). Advies is om bij sterke verdenking aanvullend beeldvormend onderzoek te verrichten. Oudere vrouwen kunnen door adipositas en onvoldoende lichaamsbeweging een fout-negatieve of niet-conclusieve uitslag van het inspanningsonderzoek hebben. – Vrouwen met typische klachten en ‘normale coronairen’ bij angiografisch onderzoek hebben een slechtere prognose. In de daaropvolgende twee jaren wordt bijna de helft met een acuut coronairsyndroom, myocardinfarct of hartfalen opgenomen. Er is nog geen consensus over de verdere diagnostiek. Ook over de behandeling van dit syndroom, soms ook syndroom X genoemd, bestaat veel onduidelijkheid. Wel is duidelijk dat deze patie¨nten een verhoogd risico lopen op cardiovasulaire complicaties. Risicostratificatie en beoordeling van de vaatwand zijn daarbij van groot belang. – Multislice computer tomografie (MSCT) is een non-invasief onderzoek waarmee de uitgebreidheid en ernst van de coronaire aandoening kunnen worden vastgesteld. De hoeveelheid kalk in de vaatwand (calciumscore) geeft een indruk van de ernst en uitgebreidheid van het coronairlijden. Invasief

5

Stabiele angina pectoris

65

onderzoek met gebruikmaking van MRI levert uitstekende informatie op. De beschikbaarheid van MRI vormt de grote beperking. 5.4

Therapeutische mogelijkheden

De hoeksteen van de behandeling van angina pectoris is medicamenteuze therapie. Naast behandeling van de cardiale ischemie dient behandeling van de risicofactoren, zoals hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en adipositas, plaats te vinden. 5.4.1 niet-medicamenteuze therapie Stoppen met roken en andere lifestyleadviezen, zoals regelmatige lichaamsbeweging, horen ook bij de behandeling. Uit diverse studies is gebleken dat stoppen met roken en regelmatige lichaamsbeweging tot een aanzienlijke risicoreductie leiden. Een interventie wordt uitgevoerd indien bij coronairangiografie een stenose van meer dan 70% is vastgesteld. Bij een aandoening van e´e´n of twee coronairen wordt een percutane interventie met plaatsing van een drug eluting-stent (DES) uitgevoerd. Deze met medicatie gecoate stents verminderen de kans op recidiefstenose. Uitgebreid coronairlijden en/of hoofdstamstenose rechtvaardigt een coronaire bypassoperatie. Bij veel comorbiditeit en een daardoor zeer hoog operatierisico kan ook bij uitgebreider coronairlijden een percutane interventie worden overwogen. 5.4.2 medicamenteuze behandeling van stabiele angina pectoris Na uitsluiten van andere predisponerende factoren, zoals anemie, begint de medicamenteuze behandeling met een be`tablokker, HMG-CoA-reductaseremmer en plaatjesremmer. Indien de patie¨nt onder deze therapie gemiddeld twee tot drie keer per week klachten houdt, dient de medicatie te worden uitgebreid met een langwerkend nitraat of een calciumantagonist. De NHGStandaard adviseert naast behandeling van AP-aanvallen met isosorbidedinitraat 5 mg sublinguaal, als onderhoudsbehandeling monotherapie bij meer dan twee aanvallen per week. Eerste keus is een cardioselectieve be`tablokker zoals metoprolol en bij contra-indicatie voor be`tablokkers (COPD) een langwerkend ni-

66

Het Cardiovasculair Formularium

traat. Bij patie¨nten die al bekend zijn met atherosclerotisch kransvatlijden wordt aangeraden ook een angiotensine converting enzymremmer (ACE-remmer) toe te voegen. Be`tablokkers Be`tablokkers geven een afname van klachten door vermindering van de O2-behoefte van het myocard en verbeterde inspanningstolerantie. De afname van de hartfrequentie leidt tot een verminderde O2-behoefte. Eveneens treedt een bloeddrukverlaging op, waardoor de arterie¨le vaatweerstand en daarmee de afterload afneemt. Het effect van be`tablokkers op de overleving bij patie¨nten met stabiele angina pectoris en een normale linkerkamerfunctie is niet onderzocht. Bij patie¨nten met een verminderde ejectiefractie is dat onomstotelijk vastgesteld. Gestreefd wordt naar een hartfrequentie in rust van 50-60 slagen/min. De eerste keus is een cardioselectieve be`tablokker. De meest toegepaste be`tablokkers zijn: – metoprolol 100-200 mg in twee doses per dag, of met gereguleerde afgifte eenmaal daags 100 of 200 mg; – atenolol 25-100 mg, eenmaal daags. Bij hypotensie of een hartfrequentie van minder dan 60 slagen per min. wordt de toediening van een be`tablokker ontraden. Relatieve contra-indicaties zijn COPD en perifeer vaatlijden. Ivabradine is een selectieve remmer van de cardiale pacemakerIf-stroom. Het middel heeft een indicatie bij patie¨nten met chronisch stabiele angina pectoris en sinusritme die een contraindicatie hebben of intolerant zijn voor be`tablokkers en bij wie een langwerkend nitraat en een dihydropyridine-calciumantagonist onvoldoende effectief of niet toepasbaar zijn. Toevoeging van ivabradine aan zowel een langwerkend nitraat als een dihydropyridine-calciumantagonist is niet onderzocht. Uit de Beautiful-studie is gebleken dat ivabradine wel aan een be`tablokker kan worden toegevoegd als er sprake is van sinusritme en er bij maximale dosis van de be`tablokker een rust-hartfrequentie van meer dan 70 slagen per minuut bestaat. De dosering is 2 dd 5mg. Na drie tot vier weken eventueel verhogen naar 2 dd 7,5 mg. De contra-indicaties zijn instabiele angina pectoris, recent myo-

5

Stabiele angina pectoris

67

cardinfarct, rust-hartfrequentie minder dan 60 slagen/minuut, sick-sinussyndroom, hypotensie en ernstig hartfalen. Nitraten Nitraten zijn eerste keus bij contra-indicatie voor be`tablokkers. Bij ouderen kan het als monotherapie gegeven worden. Het antiangineus effect komt tot stand door veneuze vasodilatatie en daarmee verlaging van de preload. De geringe maar eveneens aanwezige dilatatie van het arterie¨le systeem leidt tot afname van de afterload. Zowel de preload- als afterload-reductie leidt tot een verminderde belasting van het myocard en daarmee reductie van de O2-vraag. Onderzoek heeft aangetoond dat nitraten een door NO gemedieerd gunstig effect hebben op de endotheelfunctie van de vaatwand. Er is geen effect op survival aangetoond. – Nitroglycerine-spray voor sublinguale toediening. Couperen van AP-aanval. – Isosorbidedinitraat; lage biologische beschikbaarheid; wordt door de lever uitgescheiden. Dosering 3-4 dd 30 mg. – Isosorbidemononitraat: actieve metaboliet van de dinitraat met een volledige biologische beschikbaarheid. Is effectiever in de behandeling van stabiele angina pectoris. Advies is te starten met een dosering van 25-30 mg tablet of capsule met gereguleerde afgifte, in e´e´n dosis per dag en dit op geleide van de klachten en bloeddruk op te hogen tot maximaal 50-60 mg per dag. Cave: ontstaan van nitraattolerantie. Dit kan worden voorko´men door een nitraatvrij interval. Hiervoor wordt een tijdsinterval van 12 uur aangehouden. Calciumantagonisten Calciumantagonisten zijn eerste keus bij contra-indicatie voor be`tablokkers of nitraten. Verder kunnen ze gebruikt worden in combinatie met een be`tablokker bij ernstige angina pectoris. Calciumantagonisten zijn middel van keus bij verdenking op coronairspasme, de zogeheten variant-angina pectoris. Calciumantagonisten remmen de calciuminstroom in de cel en geven reductie van O2-behoefte en verhoging van de toevoer van O2. Er worden drie groepen onderscheiden: de dihydropyridinen (nifedipine); benzothiazepines (diltiazem) en fenylalkylamines (verapamil). De biologische beschikbaarheid varieert tussen 13%

68

Het Cardiovasculair Formularium

en 52%. Een lange halfwaardetijd hebben vooral amlodipine en felodipine, beide behorend tot de dihydropyridine-groep. Calciumantagonisten zijn gecontraı¨ndiceerd bij chronisch hartfalen met een slechte ejectiefractie. – Diltiazem-tablet van 60 mg drie- tot viermaal daags of een diltiazem-tablet met gereguleerde afgifte 90-120 mg tweemaal daags. De cardioloog zal veelal voor de gereguleerde afgifte kiezen: tweemaal daags 90-120 mg of eenmaal daags 200-300 mg. Contra-indicaties zijn sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads AV-blok. – Nifedipine-tablet met gereguleerde afgifte 30-60 mg. Amlodipine heeft een lange halfwaardetijd met een hoge biologische beschikbaarheid. Bij AP-klachten in combinatie met hypertensie eerste keus. Dosering 5-10 mg eenmaal daags. – Verapamil bij stabiele AP-klachten, zeker wanneer er ook sprake is van hypertensie en supraventriculaire ritmestoornissen. Dosering: dragees van 40-80-120 mg, meerdaags of tabletten met gereguleerde afgifte van 120-180-240 mg e´e´n tot tweemaal daags. Plaatjesremmers Plaatjesremmers worden preventief voorgeschreven ter reductie van de kans op myocardinfarct, CVA of dood ten gevolge van een cardiovasculaire aandoening. Eerste keus: acetylsalicylzuur 80 mg eenmaal daags. Bij overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur: clopidogrel 75 mg eenmaal daags. Statinen Het doel van HMG-CoA-reductaseremmers (statinen) is verlaging van het LDL-cholesterol. Indicatie voor het starten van de behandeling is een totaal cholesterol/HDL-ratio > 5 of een LDLcholesterol > 2,5 mmol/l. Bij patie¨nten met bewezen hartvaatziekten (HVZ) wordt behandeling gestart bij een LDL > 2,5 mmol/l. Ook voor patie¨nten met diabetes type 2 met of zonder HVZ geldt een gelijkluidend advies. Bij patie¨nten met hypertensie, totaal cholesterol  6,5 mmol/l en roken bij mannen  50 jaar en bij vrouwen  55 jaar wordt naast de antihypertensiva een cholesterolverlagend middel geadviseerd. Bij de behandeling van hypercholesterolemie hebben de statinen de voorkeur als aanvulling op dieet en lifestyleadviezen: simvastatine en pravastatine. Er is verschil in potentie tussen de diverse statinen bij een-

5

Stabiele angina pectoris

69

zelfde dosering. Het advies is te starten met 40 mg simvastatine of pravastatine. Bij onvoldoende effect, ook in hogere dosering, kan overwogen worden de behandeling uit te breiden met galzuurbindende harsen of ezetimibe. Naast de verlaging van het cholesterol hebben de statinen mogelijk een gunstig effect op de endotheelfunctie, ontsteking, plaquestabilisatie en trombusvorming. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd de leverfunctie en urinezuurspiegel met enige regelmaat te controleren. Angiotensine converting enzyme inhibitor Angiotensine converting enzyme inhibitor leidt tot plaquestabilisatie, waardoor remming van de inflammatie en trombusvorming optreedt. Indicatie bij patie¨nten met doorgemaakt myocardinfarct, verminderde systolische functie van de linkerkamer en diabetes mellitus. 5.5

Diagnostiek na doorverwijzing naar cardioloog

Op grond van diverse studies wordt de jaarlijkse sterfte geschat tussen 0,9% en 1,4% per jaar. De incidentie van het niet-fatale myocardinfarct varieert tussen 0,5% en 2,6%. De individuele prognose kan aanzienlijk verschillen van deze schatting en is gebaseerd op klinisch beeld, functionele beperkingen en de anatomische afwijkingen. Een zorgvuldige screening moet de hoog-risicopatie¨nten selecteren die in aanmerking komen voor verwijzing naar de cardioloog. Op grond van het klachtenpatroon (CCS-klasse III of IV), onvoldoende effect van de ingestelde behandeling, het risicoprofiel, leeftijd, forse afwijkingen tijdens een inspanningstest en eventueel andere bijkomende aandoeningen zal de patie¨nt naar de cardioloog worden verwezen. De aanvullende diagnostiek van stabiele angina pectoris bestaat in eerste instantie uit het verrichten van een inspanningsonderzoek, indien dit nog niet was uitgevoerd. Bij een afwijkend rustrust-ECG zal er beeldvormend onderzoek plaatsvinden, zoals isotopen, dobutaminestress-echo of adenosineperfusie-MRI, afhankelijk van de expertise in het ziekenhuis. Dit is bedoeld om de aanwezigheid en uitgebreidheid van de ischemie aan te tonen. Met een echocardiogram kan andere cardiale pathologie, zoals hypertrofie en/of valvulaire aandoeningen, worden uitgesloten. Op grond van klachtenpatroon/risicoprofiel/leeftijd en gegevens

70

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 5.2

Therapieschema angina pectoris.

stabiele angina pectoris couperen aanval

antiangineuze onderhoudtherapie

isosorbidedinitraat

5 mg sl

nitroglycerine-tablet

0,25-0,5 mg sl

nitroglycerine-spray

0,4 mg

be`tablokker, bijv.: –

atenolol

25-100 mg/dag

–

metoprolol

50-200 mg/dag

–

bisoprolol

5-10 mg/dag

calciumantagonist, bijv.: –

diltiazem

180-240 mg/dag

–

nifedipine

30-120 mg/dag

–

verapamil

240-480 mg/dag

nitraat (langwerkend), bijv.: –

isosorbidedinitraat

30-120 mg/dag

–

isosorbidemononitraat

50-60 mg/dag

combinatie van 2 of 3 medicamenten* acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium

80-100 mg/dag

antitrombotica medicamenten voor beı¨nvloeden risicofactoren (statinen, antihypertensiva)

bij intolerantie be`tablokkers

bij diabeten: ramipril

5-10 mg/dag

clopidogrel bij instabiele angina pectoris of stent gedurende 1 mnd-1 jr

75 mg/dag

ivabradine

5-15 mg/dag

variant- of prinzmetal-angina pectoris

5

71

Stabiele angina pectoris

stabiele angina pectoris couperen

onderhoud

nifedipine

10 mg sl*

isosorbidedinitraat

5 mg sl

nitroglycerine-tablet

0,25-0,5 mg sl

nitroglycerine-spray

0,4 mg

calciumantagonist eventueel nitraat

* Cave vertraagde geleiding bij combinatie be`tablokker en verapamil of diltiazem. ** Capsule kapotbijten.

uit aanvullende diagnostiek wordt een besluit genomen om het coronairlijden invasief, door middel van een hartkatheterisatie, te analyseren. Het doel daarbij is een interventie: percutane coronaire interventiebehandeling (PCI of dotter) of coronaire bypasschirurgie met plaatsing van omleidingen (grafts) distaal van de vastgestelde stenose.

Hartfalen

6

Dr. S.A.J. van den Broek en dr. F.H. Rutten 6.1

Definitie en symptomen

Hartfalen kan worden gedefinieerd als een complex van klachten en verschijnselen bij een structurele of functionele afwijking van het hart, waarbij het hart niet in staat is voldoende bloed naar de weefsels in het lichaam te pompen om aan de metabole behoeften te voldoen. Dit wordt gekenmerkt door: – symptomen passend bij hartfalen, zoals kortademigheid en moeheid tijdens inspanning of in rust, of perifeer oedeem; – onderzoeksbevindingen passend bij hartfalen, zoals tekenen van overvulling (pulmonale crepitaties, verhoogde centraalveneuze druk, perifeer oedeem, derde harttoon), heffende/ verbrede ictus in linkerzijligging, hartgeruis, tachycardie of tachypnoe; – objectief bewijs voor een structurele of functionele afwijking van het hart in rust, bij voorkeur echocardiografisch vastgesteld en gepaard gaand met (systolische en/of diastolische) cardiale ventikeldisfunctie. 6.2

Indeling hartfalen

Afhankelijk van de wijze waarop hartfalen zich presenteert, wordt de volgende indeling gemaakt: – nieuw ontstaan hartfalen: acuut of geleidelijk ontstaan; – tijdelijk hartfalen: voorbijgaand hartfalen; – chronisch hartfalen: (tijdelijk) stabiel, langzaam progressief of acuut exacerberend. Acuut hartfalen wordt gedefinieerd als een snel ontstaan of snelle verergering van de klachten en verschijnselen van hartfalen,

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_6, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

6

Hartfalen

73

waarbij een acute therapeutische interventie nodig is. Acuut hartfalen kan worden ingedeeld in nieuw hartfalen of exacerbatie van chronisch hartfalen. 6.3

Oorzaken

– Er is sprake van systolisch hartfalen bij klachten en verschijnselen van hartfalen en een verminderde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF)  45%, met of zonder diastolische disfunctie. – Er is sprake van diastolisch hartfalen indien er klachten en verschijnselen van hartfalen zijn, de LVEF > 45% is e´n er echocardiografisch diastolische disfunctie wordt aangetoond. Bij systolisch hartfalen wordt de pompfunctie van het hart belemmerd door de verminderde contractiekracht van de linkerkamer. Bij diastolisch hartfalen zorgt een bemoeilijkte vulling van de linkerkamer (door een verminderd vermogen tot relaxatie van de ventrikel en stijfheid van de ventrikelwand door hypertrofie of fibrosering) voor een verminderde pompfunctie van het hart. Het is van cruciaal belang dat de oorzaak voor het hartfalen altijd zo goed mogelijk wordt vastgesteld. Dit geldt zeker voor behandelbare oorzaken. De meest voorkomende oorzaken zijn hypertensie en ischemische hartziekten. 6.4

Diagnostiek

6.4.1 anamnese en lichamelijk onderzoek De diagnose hartfalen wordt gesteld aan de hand van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. Bij kortademigheid en vermoeidheid als uiting van een verminderd inspanningsvermogen, en enkeloedeem moet men denken aan hartfalen; deze klachten zijn echter weinig specifiek en sensitief. Aspecten uit de anamnese die de kans op de aanwezigheid van hartfalen vergroten, zijn de aanwezigheid van orthopnoe, gewichtstoename en een vol gevoel in de buik. In de voorgeschiedenis van de patie¨nt is van belang de aanwezigheid van: – coronaire hartziekte (myocardinfarct, angina pectoris, PCI, CABG);

74

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 6.1

De belangrijkste oorzaken voor het ontwikkelen van hartfalen.

verlies van myocardweefsel

coronairlijden; cardiomyopathie; myocarditis

drukbelasting

hypertensie; aortaklepstenose; pulmonalisklepstenose; coarctatio aortae

volumebelasting

mitralisklep- en tricuspidalisklepinsufficie¨ntie; aortaklepinsufficie¨ntie; atrium- en ventrikelseptumdefect; thyreotoxicose; ernstige anemie

instroombelemmering

mitralisklepstenose; restrictieve cardiomyopathie; pericarditis constrictiva

– – – – – – –

hypertensie; congenitale hartaandoening; hartkleplijden; hartritmestoornis (atriumfibrilleren); CVA/TIA, perifeer vaatlijden; diabetes mellitus; recente chemotherapie.

Bij verdenking op hartfalen dient men bij lichamelijk onderzoek te letten op: – bloeddruk en pols (frequentie, ritme, kwaliteit); – verhoogde centraalveneuze druk; – hartgrootte: ictus in rugligging buiten de midclaviculairlijn of in linkerzijligging heffend/verbreed; – derde harttoon (galopritme); – hartgeruisen; – crepitaties over de longen; – palpabele lever; – ascites; – enkel- en/of sacraal oedeem.

6

Hartfalen

75

6.4.2 aanvullende diagnostiek Elektrocardiogram (ECG) Een normaal ECG betekent dat de diagnose chronisch hartfalen zorgvuldig moet worden heroverwogen. De negatief-voorspellende waarde van een geheel normaal ECG is hoog. De kans op fout-negatieven bij een geheel normaal ECG is < 2% bij verdenking acuut nieuw hartfalen en < 10-14% bij verdenking geleidelijk ontstaan nieuw hartfalen. Natriuretische peptiden (BNP en NTproBNP) Net als het ECG heeft bepaling van de natriuretische peptiden vooral nut om hartfalen uit te sluiten. Voor het uitsluiten van acuut nieuw hartfalen (veelal ziekenhuissetting) wordt als afkappunt 400 pg/ml (&50 pmol/l) NTproBNP en 100 pg/ml (&35 pmol/l) BNP aanbevolen. Voor het uitsluiten van geleidelijk ontstaan nieuw hartfalen (veelal huisartsensetting) wordt als afkappunt gehanteerd 125 pg/ml (&15 pmol/l) NTproBNP en 35 pg/ml (&10 pmol/l) BNP. Bij plasmawaarden onder deze afkappunten is de kans op fout-negatieven < 2% bij verdenking acuut nieuw hartfalen en < 2-12% bij verdenking geleidelijk nieuw hartfalen. Een volledig normaal ECG en (NTpro)BNP-waarde beneden het afkappunt sluiten tezamen hartfalen dus (nagenoeg) uit. X-thorax Een X-thorax heeft geen/nauwelijks toegevoegde waarde om de diagnose hartfalen te stellen of uit te sluiten indien al een ECG en (NTpro)BNP bepaald zijn. Wel kan men overvulling objectiveren: gestuwd longbeeld. Ook een cor-thoraxratio > 0,50 ondersteunt de diagnose, maar komt niet bij alle patie¨nten met hartfalen voor, zeker niet indien zij ook COPD hebben. De belangrijkste reden voor een X-thorax is om na te gaan of er (ook) andere redenen zijn voor dyspnoe, zoals een longmaligniteit. Echocardiogram (Doppler)echocardiografie is het sleutelonderzoek om hartfalen aan te tonen dan wel uit te sluiten. Indien de linkerventrikelejectiefractie < 45% is, dan spreekt men van een systolische disfunctie. Diastolische disfunctie wordt vastgesteld door middel van een combinatie van meerdere bepalingen met (doppler)echocardiografie, waarmee de mate van relaxatie van de linkerkamer kan worden aangegeven.

76

Het Cardiovasculair Formularium

6.5

Therapie van hartfalen

6.5.1 niet-medicamenteuze therapie – zoutbeperking: 3-5 g NaCl/24 uur, vooral bij ernstigere vormen van hartfalen; – vochtbeperking: 1500 ml/24 uur intake bij ernstig hartfalen; – vermijden van overmatig alcoholgebruik (volledig staken bij alcoholische cardiomyopathie); – optimaliseren van het lichaamsgewicht; – niet roken; – stimuleren van voldoende, gedoseerde lichamelijke activiteit; – eventueel hartrevalidatie; – griepvaccinatie. 6.5.2 medicamenteuze therapie van chronisch hartfalen met verminderde lvef (systolisch hartfalen) Vergeet niet comorbiditeit en precipiterende factoren voor hartfalen bij de behandeling te betrekken. – diuretica: thiazidediuretica; lisdiuretica; – angiotensine converting enzymremmers (ACE-remmers); – be`tablokkers; – angiotensine-II-receptorantagonisten (AII-antagonisten); – aldosteronantagonisten; – hydralazine met isosorbidedinitraat; – digoxine. . .

Iedereen met systolisch hartfalen dient een diureticum, ACEremmer (of ARB indien ACE-remmers niet worden verdragen) en be`tablokker voorgeschreven te krijgen. Indien er dan klachten persisteren, komen stapsgewijs de andere medicamenten en eventueel devices in aanmerking. Vermijd het gebruik van NSAID’s. Diuretica Diuretica bestrijden de symptomen van hartfalen snel en effectief, met name bij degenen met klachten of verschijnselen van vochtretentie. Bij geringe klachten van vochtretentie kan worden volstaan met

6

Hartfalen

77

een thiazidediureticum (bijv. hydrochloorthiazide 1 dd 25 mg); meestal wordt evenwel de voorkeur gegeven aan een lisdiureticum (furosemide of bumetanide). De hoogte van de dosering en het soort diureticum hangen verder af van de volumestatus, de nierfunctie en de ernst van het hartfalen. De dosering dient te worden verlaagd nadat de patie¨nt voldoende is ontwaterd om de kans op dehydratie en nierfunctievermindering klein te houden; de onderhoudsdosering van het diureticum dient men zo laag mogelijk te houden. Bij ernstig hartfalen en verschijnselen van therapieresistentie kan de combinatie van een thiazide- en een lisdiureticum worden overwogen. Dit dient evenwel met grote voorzichtigheid en frequente controles van de nierfunctie te geschieden; bij voorkeur in samenspraak met de cardioloog. ACE-remmers – ACE-remmers zijn geı¨ndiceerd bij zowel systolisch hartfalen (NYHA-klasse II-IV) als bij asymptomatische linkerventrikelsystolische disfunctie (NYHA-klasse I; dat wil zeggen geen klachten). – Start ACE-remmers in een lage dosering tegelijk met een diureticum bij nieuw ontdekt systolisch hartfalen. Het tijdelijk stoppen van diuretica gedurende 24 uur is dan niet nodig. Indien een patie¨nt al een diureticum gebruikt, overweeg dan bij het starten van de ACE-remmer de dosis diureticum te reduceren of gedurende 24 uur te stoppen. Daarna optitratie per twee weken onder controle van bloeddruk, serumcreatinine en kaliumgehalte. Probeer de dosering van de ACEremmer naar de hoogst mogelijke dosering te krijgen, zoals die in grote klinische onderzoeken effectief is gebleken, mits de patie¨nt dit tolereert en de nierfunctie dit toelaat. In het therapieschema zijn voorbeelden vermeld van startdosis en dosistitratie van enkele in Nederland voor hartfalen geregistreerde ACE-remmers. Controleer tijdens de dosistitratie de bloeddruk, de nierfunctie en de elektrolyten, en vervolgens na drie maanden en daarna om de zes maanden. Indien de creatinineklaring < 30 ml/min komt: de dosering aanpassen. Indien de creatinineklaring < 15 ml/min dan de ACE-remmer stoppen. Bij een serumkalium > 5,5 mmol/l de dosering ACEremmer halveren en bij > 6,0 mmol/l de ACE-remmer stoppen (tijdelijk).

78

Het Cardiovasculair Formularium

– Belangrijke contra-indicaties: angio-oedeem in de voorgeschiedenis, tweezijdige nierarteriestenose, serumkalium > 5 mmol/l, creatinineklaring < 15 ml/min/1,73m2, zwangerschap. Bij een ernstige aortastenose voorzichtig zijn, gezien de grote kans op hypotensie. – Als belangrijke bijwerking komt kriebelhoest minder voor dan veelal gedacht wordt (bij ca. 5%). Tabel 6.2

Therapieschema: startdosis en dosistitratie van voor hartfalen geregistreerde ACE-remmers.

medicament en startdosis

dosistitratie

onderhoudsdosering

captopril 3,125-6,25 mg 3 dd

12,5 mg 3 dd 25 mg 3 dd 50 mg 3 dd

25-50 mg 3 dd

enalapril 2,5 mg 1 dd

2,5 mg 2 dd 5 mg 2 dd 10 mg 2 dd

10 mg 2 dd

lisinopril 2,5 mg 1 dd

5 mg 1 dd 10 mg 1 dd 20 mg 1 dd

5-20 mg 1 dd

ramipril 1,25-2,5 mg 1 dd

2,5 mg 2 dd 5 mg 2 dd

2,5-5 mg 2 dd

trandolapril 1 mg 1dd

2 mg 1 dd 4 mg 1 dd

4 mg 1 dd

Be`tablokkers – Iedereen met systolisch hartfalen NYHA-klasse II-IV moet een be`tablokker krijgen, tenzij gecontraı¨ndiceerd. – Bij het begin van de therapie moet de patie¨nt klinisch geen tekenen van overvulling meer hebben. – Begin met een zeer lage dosis en titreer naar onderhoudsdoseringen die in de grote trials effectief zijn gebleken. De dosering mag iedere twee weken worden verdubbeld als de voorafgaande dosering goed wordt verdragen, op geleide van de bloeddruk (duizelig bij opstaan), polsfrequentie en tekenen van weer ontstaan van overvulling. Het streven is: bisoprolol 10 mg, carvedilol 50 mg, metoprololsuccinaat CR 200 mg.

6

Hartfalen

79

– Voorbijgaande verslechtering van hartfalen (weer tekenen overvulling), hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg) of bradycardie (hartfrequentie < 50 slagen/min en/of tweedeof derdegraads AV-blok) kan tijdens de behandelingsperiode of daarna optreden; monitor de patie¨nt hierop. In tabel 4.3 zijn de startdosis en dosistitratie van in Nederland voor hartfalen geregistreerde be`tablokkers weergegeven. – Belangrijke contra-indicaties: tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, ‘sick sinus syndrome’ zonder pacemaker, sinusbradycardie (< 50 slagen/min). – Astma en COPD en ook perifeer vaatlijden zijn geen absolute contra-indicaties (meer). Bij astma wel extra voorzichtig zijn vanwege kans op bronchospasme. – Bij exacerbatie van hartfalen eerst proberen diuretica te verhogen alvorens be`tablokker te minderen. Bij ernstig verslechterend hartfalen kan het nodig zijn om (tijdelijk) te stoppen. Bij acuut stoppen van de be`tablokker dient men rekening te houden met reboundtachycardie en -hypertensie. Angiotensine-II-blokkers (ARB’s) Wat betreft het effect op morbiditeit en mortaliteit zijn ARB’s nagenoeg even effectief gebleken als ACE-remmers bij patie¨nten met symptomatisch hartfalen. ARB’s dienen als alternatief bij patie¨nten met systolisch hartfalen wanneer zij intolerant zijn voor ACE-remmers. Behandeling met een ARB kan worden overwogen bij patie¨nten die ondanks behandeling met adequate doseringen ACE-remmer, be`tablokker en diureticum symptomatisch blijven. De wijze van doseren en titreren, de voorzorgen en contra-indicaties komen overeen met die bij ACE-remmers. Zeker bij gecombineerd gebruik met ACE-remmers is de kans op nierfunctiestoornissen erg groot. Belangrijke contra-indicaties: dezelfde als bij de ACE-remmers. Patie¨nten die al een ACE-remmer e´n een aldosteronantagonist krijgen. Aldosteronantagonisten Het toevoegen van een aldosteronantagonist wordt aanbevolen bij patie¨nten die ondanks behandeling met adequate doseringen ACE-remmer, be`tablokker en diureticum toch symptomatisch blijven.

80

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 6.3

Therapieschema: startdosis en dosistitratie van voor hartfalen geregistreerde be`tablokkers.

medicament en startdosis

dosistitratie

onderhoudsdosering

bisoprolol 1,25 mg 1 dd

2,5 mg 1 dd 3,75 mg 1 dd 5 mg 1 dd 7,5 mg 1 dd 10 mg 1 dd

10 mg; langzaam optitreren in weken tot maanden

carvedilol 3,125 mg 2 dd

6,25 mg 2 dd 12,5 mg 2 dd 25 mg 2 dd 50 mg 2 dd

50 mg 2 dd; langzaam optitreren in weken tot maanden

metoprololsuccinaat CR 12,5 mg 1 dd

12,5 mg 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg

200 mg 1 dd; langzaam optitreren in weken tot maanden

nebivolol 1,25 mg 1 dd

2,5 mg 1 dd 5 mg 1 dd 10 mg 1 dd

10 mg; langzaam optitreren in weken tot maanden

Controleer bij het begin van de behandeling kalium (< 5,0 mmol/ l) en creatinineklaring (> 30 ml/min). Start met spironolacton 12,5-25 mg 1 dd of eplerenon 25 mg 1 dd. Controleer kalium en creatinine na zeven dagen. Halveer de dosis indien op enig moment tijdens de behandeling met een aldosteronantagonist het kalium stijgt naar 5,0-5,5 mmol/l. Stop de behandeling bij een kaliumconcentratie > 5,5 mmol/l. Regelmatige controle van het serumcreatinine en -kalium is blijvend geı¨ndiceerd. Belangrijke contra-indicaties: serumkalium > 5 mmol/l, creatinineklaring < 30 ml/min, gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, reeds behandeling met ACE-remmer e´n ARB. Hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN) Hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN) wordt in de praktijk weinig gebruikt omdat het vaak bijwerkingen geeft, maar het kan als alternatief dienen voor ACE-remmers (of ARB’s). Bij mensen van Afrikaanse afkomst kan H-ISDN worden overwo-

6

Hartfalen

81

gen indien er onvoldoende effect is bij gebruik van ACE-remmer, diureticum, be`tablokker en aldosteronantagonist (of ARB). Bij ontstaan van hypotensie, spier- en gewrichtspijn of -zwelling, pleuritis, pericarditis, huiduitslag en koorts: denken aan (door hydralazine geı¨nduceerd) SLE-syndroom. Belangrijke contra-indicaties: hypotensie, systemische lupus erythematodes (SLE), nierfunctiestoornis. Digoxine Het gebruik van digoxine bij patie¨nten met hartfalen en sinusritme is vanwege het ontbreken van een gunstig effect op de mortaliteit beperkt. Wel is een verminderd aantal ziekenhuisopnamen aangetoond. Digoxine wordt geadviseerd bij patie¨nten met chronisch hartfalen en boezemfibrilleren met een snelle ventrikelfrequentie. Bij patie¨nten met hartfalen die ondanks behandeling met adequate doseringen ACE-remmer, be`tablokker en diuretica en aldosteronantagonist of ARB symptomatisch blijven, kan toevoeging van digoxine worden overwogen. Digoxine heeft een beperkte therapeutische breedte en daarom moet men oppassen voor een intoxicatie. Oplaaddosis digoxine: in het algemeen 0,75-1,25 mg per os; bij een verhoogd risico op toxiciteit de oplaaddosis verlagen met maximaal 50% en verdelen over meerdere giften met zes uur tussenpauze. Onderhoudsdosis: de onderhoudsdosis bedraagt 0,125 mg tot 0,5 mg per dag. Een lagere dosering van 0,0625 mg kan noodzakelijk zijn. De hoogte van een effectieve oplaad- en onderhoudsdosis is afhankelijk van een aantal factoren en dient aangepast te worden bij verminderde nierfunctie (creatinine > 120 mmol/l), hogere leeftijd (> 70 jaar), gelijktijdig gebruik van onder andere amiodaron, kinidine en eventueel verapamil. Bij ouderen zal men nogal eens kunnen volstaan met 0,125 mg/dag of nog lager. Symptomen van digoxine-intoxicatie zijn verwardheid, misselijkheid, eetlustverlies en visuele verschijnselen (verstoord kleuren-zien). Belangrijke contra-indicaties: tweede- of derdegraads atrioventriculair blok en ‘sick sinus syndrome’ zonder pacemaker, hyperof hypokalie¨mie, pre-excitatiesyndromen en eerdere aanwijzingen voor digoxine-intolerantie. In figuur 6.1 is de medicamenteuze behandeling van systolisch hartfalen weergegeven.

82

Het Cardiovasculair Formularium

Figuur 6.1 Medicamenteuze behandeling vansystolisch hartfalen.

6.5.3 medicamenteuze therapie van chronisch hartfalen met behouden lvef (diastolisch hartfalen) Er zijn geen studies die onomstotelijk een gunstig effect op mortaliteit en/of morbiditeit bij patie´nten met diastolisch hartfalen hebben aangetoond. Studies van (te) beperkte omvang hebben wel laten zien dat be`tablokkers een gunstig effect op de mortaliteit hebben. Diuretica kunnen worden gegeven ter bestrijding van klachten en verschijnselen van overvulling, waarbij op pathofysiologische gronden geadviseerd wordt zo laag mogelijk te doseren om een te beperkt aanbod van veneus bloed aan

6

Hartfalen

83

het hart te voorkomen. Daarnaast moet hypertensie adequaat worden behandeld en daarbij wordt geadviseerd dezelfde medicamenten te gebruiken die als voorkeur gelden bij systolisch hartfalen. Bij een tachycardie (bijvoorbeeld door boezemfibrilleren) dient er voor een adequate hartfrequentie (< 90 slagen/ minuut in rust) gezorgd te worden. 6.5.4 medicamenteuze therapie van acuut hartfalen – intraveneus lisdiureticum (40-80 mg furosemide); – isosorbidedinitraat sublinguaal indien systolische bloeddruk niet < 90 mmHg (kan iedere 5 minuten herhaald worden); – zuurstof (streef naar saturatie > 95% en > 90% bij COPD-ers); – morfine of morfineanalogen (bolus 2,5-5 mg, voorzichtig indien hypotensie); – inotropica (in ziekenhuissetting). Verdere diagnostiek en therapie dienen gericht te zijn op de onderliggende oorzaak voor het acute hartfalen. 6.5.5 –

–

–

–

chirurgie en devices bij de behandeling van hartfalen Indien ischemie een belangrijke oorzaak voor het hartfalen is, moet een revascularisatieprocedure (percutane coronaire interventie of coronaire bypasschirurgie) worden overwogen, ofschoon grote multicenter studies naar het effect van revascularisatie bij hartfalen nog ontbreken. Indien ernstig kleplijden ten grondslag ligt aan het hartfalen, dient klepchirurgie te worden overwogen; deze is in een aantal situaties aan te bevelen. Gezien de complexiteit dient een zorgvuldige afweging plaats te vinden van de te verwachten winst voor de individuele patie¨nt, mede op basis van diens klinische conditie en comorbiditeit. Linkerventrikel-aneurysmectomie kan bij sommige patie¨nten met symptomatisch hartfalen worden overwogen indien er sprake is van een groot geı¨soleerd aneurysma met voldoende restfunctie van de linkerventrikel. Interne cardiale defibrillator (ICD-)therapie als secundaire preventie wordt aanbevolen bij patie¨nten met hartfalen en ventrikelfibrilleren, en bij patie¨nten met een LVEF  40% met ventrikeltachycardiee¨n die hemodynamisch slecht worden

84

Het Cardiovasculair Formularium

verdragen of aanleiding geven tot een collaps. ICD-therapie als primaire preventie wordt geadviseerd bij patie¨nten met hartfalen NYHA-klasse II of III en een LVEF  35%. In alle gevallen waarbij ICD-therapie wordt geadviseerd, dient de levensverwachting meer dan e´e´n jaar te zijn. – Cardiale resynchronisatie therapie (CRT) wordt geadviseerd bij patie¨nten met systolisch hartfalen NYHA-klasse III-IV, een LVEF  35% en een QRS  120 msec. Een reductie van mortaliteit en morbiditeit is aangetoond bij deze groep patie¨nten. Veelal is er een indicatie om CRT te combineren met een ICD (zie criteria hiervoor), zogenoemde CRT-D. – Een Left Ventricular Assist Device (LVAD) kan worden overwogen als overbrugging naar een harttransplantatie ondanks optimale medicamenteuze behandeling en bij behandeling van een acute, ernstige myocarditis. – Harttransplantatie is bij een geselecteerde groep patie¨nten met eindstadium hartfalen een geaccepteerde behandeling indien alle andere behandelopties onvoldoende effectief zijn gebleken. Het aantal ter beschikking staande transplantaten is echter zeer gering.

7

Hartritmestoornissen

R. Manusama en prof. dr. H.J.G.M. Crijns 7.1

Definitie en epidemiologie

Hartritmestoornissen zijn aandoeningen die berusten op nietfysiologische afwijkingen in de frequentie of regelmaat van het sinusritme: bradycardie, tachycardie en irregulariteit door ectopie of een geleidingsstoornis. De oorzaak is gelegen in ofwel een stoornis in impulsformatie, ofwel in impulsgeleiding, ofwel een combinatie van beide. De prevalentie van klinisch relevante hartritmestoornissen in de Nederlandse huisartsenpraktijk bedraagt volgens gegevens van het Academische Netwerk Huisartsen Maastricht 10 per 1000 inwoners. In de praktijk is – getalsmatig – atriumfibrilleren (AF) de belangrijkste ritmestoornis. Plotselinge hartdood heeft altijd een grote impact en wordt veelal veroorzaakt door ventrikeltachycardie (VT) of -fibrilleren (VF). 7.2

Indeling van ritmestoornissen

Figuur 7.1 geeft een indeling in ritmestoornissen naar hun mechanismen. De cardioloog kan op basis van het oppervlakte-ECG en soms ook invasief cardiaal elektrofysiologisch onderzoek gerichte medicamenteuze therapie instellen. Registratie van sustained ritmestoornis op een 12-kanaals-ECG is uiteraard in dit geval van eminent belang, maar is helaas in veel gevallen niet mogelijk of wordt zelfs vergeten. De praktijk dient dus altijd gericht te zijn op een adequate 12-kanaalsregistratie van de ritmestoornis. 7.3

Kliniek van ritmestoornissen

Ritmestoornissen kunnen volledig asymptomatisch zijn of de volgende symptomen veroorzaken: palpitaties, dyspneu, borst-

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_7, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

86

Het Cardiovasculair Formularium

mechanisme aritmieën

verhoogde automaticiteit - inappropriate sinustachycardie - geaccelereerde idionodaal ritme - idiopathische VT abnormale automaticiteit - geaccelereerde idioventriculaire tachycardie - artriale tachycardie

re-entry - sinoatriale re-entry tachycardie - atriumflutter - AV-nodale re-entry tachycardie - AV-tachycardie - bundeltakblok reentry tachycardie - fasciculaire VT - ischemische VT

’getriggerde’ activiteit vroege napotentialen - ’torsade de pointes’ - (ischemische) polymorfe VT late napotentialen - multifocale AT - atriale tachycardie - catecholaminerge polymorfe VT - outflow tract VT

Figuur 7.1 Indeling in ritmestoornissen naar hun mechanismen.

pijn, duizeligheid, transpireren of syncope. Ook kunnen angina pectoris, hartfalen en plotse hartdood optreden. Anamnestisch kan onderscheid gemaakt worden tussen volledig regulaire en irregulaire hartkloppingen (AF), extrasystolie, en hartbonzen. Pathologische tachycardiee¨n beginnen meestal onverwacht, met een abrupt begin en einde. Een abrupt einde wordt niet altijd herkend vanwege adrenerge activatie en sinustachycardie na stoppen van de tachycardie. Snelle, irregulaire hartkloppingen of circulatoire collaps pleiten eveneens voor een pathologische ritmestoornis. De omstandigheden waaronder tachycardiee¨n optreden, varie¨ren van emoties, koude, inspanning tot aanvallen in rust. Bij supraventriculaire tachycardie (SVT) past polyurie na de aanval. Na een langdurige aanval (uren, dag) van AF is de patie¨nt meestal een dag moe. Stoppen of niet-doorstarten van

7

Hartritmestoornissen

87

een tachycardie door persen of kuchen pleit voor SVT vanwege deelname van de AV-knoop aan de tachycardie. Immers, door kuchen verhoogt de vagale activiteit en daarmee kan geleiding door de AV-knoop onderbroken worden. Ritmestoornis als oorzaak van syncope is anamnestisch moeilijk vast te stellen. Bij heteroanamnese kan blijken dat syncope werd voorafgegaan door klachten en begeleid werd door epileptische verschijnselen (pleit niet tegen ritmestoornis). Rood worden na een syncope – met voorafgaand bleek-zijn – pleit sterk voor een kortdurende circulatiestilstand. AV-nodale re-entrytachycardiee¨n (AVNRT) kunnen aanleiding geven tot syncope zonder palpitaties vooraf, vanwege het feit dat de tachycardie meteen bij het begin syncope en retrograde amnesie kan veroorzaken; palpitatieklacht na syncope kan daarbij eveneens ontbreken vanwege het stoppen van AVNRT tijdens de syncope. Kamertachycardiee¨n veroorzaken syncope door hoge hartfrequentie en afwijkend contractiepatroon van de linkerhartkamer. Vasovagale syncope wordt veroorzaakt door vasodepressie en/of bradycardie door cardio-inhibitie. Vasovagale syncope ontstaat onder karakteristieke omstandigheden, zoals lang staan in warme, slecht geventileerde ruimten met daarin veel mensen. De voorgeschiedenis is van belang. Bij een voorgeschiedenis van hartinfarct of hartfalen is een kamerritmestoornis waarschijnlijk, hoewel AF en atriumflutter zich ook vaak bij een onderliggende hartziekte voordoen. Indien er geen onderliggende hart- en vaatziekte is, dan heeft de ritmestoornis meestal een gunstige prognose. Het familiaire lange QT-syndroom en brugada-syndroom kunnen bestaan zonder aantoonbare structurele hartziekte en toch een fataal beloop hebben. Bij lichamelijk onderzoek tijdens tachycardie kunnen afwijkingen aan de pols vastgesteld worden. Indien wisselende systolische bloeddruk optreedt bij regulaire tachycardie, dan pleit dat voor een kamertachycardie. Lichamelijk onderzoek buiten de ritmestoornis kan aanwijzingen verschaffen voor onderliggende hart- en vaatziekten, zoals decompensatio cordis, geruisen en abnormale harttonen. 7.4

Nader onderzoek

Het ECG tijdens de ritmestoornis is noodzakelijk voor de diagnose. Een invasief elektrofysiologisch onderzoek kan soms

88

Het Cardiovasculair Formularium

noodzakelijk zijn om een ritmestoornis vast te stellen. Veelal kan tijdens dezelfde procedure met RF-energie transveneus het substraat van de ritmestoornis weggenomen worden (katheterablatie). Buiten de ritmestoornis geeft een ECG eventueel aanwijzingen voor een onderliggend myocardinfarct, linker- of rechterkamerhypertrofie, elektrolytstoornis of andere afwijkingen, zoals een deltagolf (wolff-parkinson-white-syndroom), verlengde QTtijd, tekenen van Brugada of atrioventriculaire geleidingsstoornissen. Met holter-elektrocardiografie en event monitors kunnen intermitterende ritmestoornissen of dag-nachtvariatie van aritmiee¨n vastgesteld worden. Inspannings-ECG kan ischemie aantonen als mogelijke oorzaak van VT, dit terwijl inspanningsgebonden VT en VF tijdens deze test zeldzaam zijn. Ventriculaire extrasystolie die bij inspanning ontstaat, wordt als prognostisch ongunstig gezien. Voor het bepalen van de veiligheid van antiaritmica zoals flecaı¨nide of sotalol kan inspanning van waarde zijn. Een Holter of implanteerbare loop recorder kan worden gebruikt om ambulante ritmestoornissen te detecteren en het effect van therapie te evalueren. Echocardiografie is van onschatbare waarde voor het opsporen van een onderliggende hartziekte en het beoordelen van de gevolgen van een AF, zoals hartfalen (tachycardiomyopathie). 7.5

Prognose

De prognose van een patie¨nt met een ritmestoornis wordt bepaald door de aard en omvang van het onderliggende hartlijden, in het bijzonder de mate van beschadiging van de linkerkamerspier (ejectiefractie, LVEF). Een toegenomen risico op acute hartdood bestaat bij LVEF < 35%, vooral in samenhang met een verbreed QRS-complex en een (non-)sustained VT. Patie¨nten met een ongunstige prognose zijn die met status na reanimatie in verband met ‘out-of-hospital cardiac arrest’ of slecht verdragen VT. Ook indien geen onderliggend structureel hartlijden voor VF kan worden vastgesteld, bestaat een grote kans op een recidief. Overige prognostisch ongunstige aandoeningen zijn: hypertrofische cardiomyopathie in samenhang met (non-)sustained VT’s en sterk verdikt septum e´n positieve familieanamnese; monogenetische aritmiesyndromen (long/shortQT syndroom, catecholaminerge polymorfe VT, brugada-syndroom) in samenhang met (non-)sustained VT’s; en aritmogene

7

Hartritmestoornissen

89

rechterkamer dysplasie in samenhang met sustained VT’s of VF. In het algemeen verbeteren antiaritmica de prognose niet. Specifieke antiaritmische therapie kan overigens wel de incidentie van VT en VF reduceren in sommige monogenetische aritmiesyndromen. Veelal is ICD-therapie op de achtergrond noodzakelijk om plotselinge hartdood te voorkomen. Supraventriculaire ritmestoornissen en AV-tachycardiee¨n bij het wpw-syndroom (Wolff-Parkinson-White) hebben als regel een gunstige prognose. Een uitzondering moet worden gemaakt voor boezemfibrilleren na een myocardinfarct, bij hypertrofische cardiomyopathie en bij een korte refractaire periode (< 250 ms) van de extra-atrioventriculaire verbinding bij het wpw-syndroom. 7.6

Therapie

Uitgangspunten voor behandeling zijn: 1 Alvorens tot behandeling over te gaan, dient gestreefd te worden naar documentatie van de ritmestoornis op een 12-kanaals-ECG. 2 Asymptomatische ritmestoornissen worden in het algemeen niet behandeld. 3 Inzicht in luxerende factoren en kennis van de hemodynamische status, het type ritmestoornis en de eigenschappen van antiaritmica maken een rationele behandeling mogelijk. Bekend voorbeeld is be`tablokkertherapie voor adrenerge (inspannings- of stressgebonden) ritmestoornissen. Bij een nachtelijke ritmestoornis dienen be`tablokkers en digitalis juist vermeden te worden. Een bekend voorbeeld in dit verband is vagaal AF. Overigens is het aantal beschikbare veilige antiaritmica zeer beperkt. 4 Cardiologisch onderzoek naar de onderliggende – veelal vasculaire – oorzaak is aan te raden, behalve bij AVNRT en wpw-syndroom. Dit geldt met name voor ritmestoornissen die met collaps, syncope of ‘out-of-hospital cardiac arrest’ gepaard zijn gegaan. 5 Bij ritmestoornissen die veilig en zeker met katheterablatie te verhelpen zijn, heeft deze ingreep in het algemeen de voorkeur boven medicamenteuze therapie. 6 Instelling op antiaritmica dient geı¨ndividualiseerd te worden. Als de situatie dit toelaat, beginnen met lage dosering en opklimmen tot het gewenste effect of de gangbare

90

7

8 9

10

11

Het Cardiovasculair Formularium

maximale dosering is bereikt. Zo nodig de plasmaspiegel controleren bij verdenking op toxiciteit of ontbrekend effect bij adequate dosering. De meeste antiaritmica hebben een negatief-inotrope werking, waardoor decompensatio cordis in de hand kan worden gewerkt. Antiaritmica kunnen ernstige ventriculaire ritmestoornissen veroorzaken (proaritmisch effect) (zie tabel 7.1). Het medicamenteuze therapeutisch arsenaal is zeer beperkt. Amiodaron is als regel geen middel van eerste keus. Het middel heeft potentieel zeer ernstige bijwerkingen en een opmerkelijk lange halfwaardetijd. Dronedaron is een nieuw antiaritmicum tegen AF, afgeleid van amiodaron, echter zonder de bijwerkingen van amiodaron. Flecaı¨nide en propafenon zijn uiterst veilig en effectief bij AF zonder onderliggend hartlijden. Brugada-syndroom is een absolute contra-indicatie voor deze zogenoemde klasse IC-antiaritmica. Katheterablatie is aangewezen indien de ritmestoornis permanent verholpen kan worden, deze veilig kan worden uitgevoerd en bovendien de voorkeur heeft van de patie¨nt boven medicamenteuze behandeling.

7.6.1 behandelingsopties 1 Geruststelling als enige vorm van behandeling wanneer de prognose gunstig geacht wordt en de klachten niet ernstig zijn. 2 Medicamenteuze behandeling. 3 Niet-medicamenteuze behandeling: a percutane katheterablatie: dit biedt bij veel ritmestoornissen uitzicht op genezing of een betere controle op de symptomatologie, door: – isolatie van het aritmogene gebied (isolatie van longvenen bij AF); – substraatmodificatie (atriumfibrilleren, infarct VT); – his-ablatie wegens onvoldoende rate-control bij AF; – ablatie van de slow-pathway (AVNRT); – ablatie van een extra-atrioventriculaire verbinding (wpw-syndroom); – focale ablatie van atriale tachycardiee¨n en idiopathische VT’s;

7

91

Hartritmestoornissen

Tabel 7.1

Risicofactoren voor ventriculaire proaritmie.

klasse IC-antiaritmica brede QRS (> 120 ms)

klasse III-antiaritmica lange QT (> 460 ms)

laag K of Mg bradycardie, S-L-S

laag EF, CHF

LQTS

structureel hartlijden

LV-lijden

hoge dosis

LV-lijden

structureel hartlijden

nierfunctiestoornis

CAD, andere hartaandoening

substantieel LVH

excessieve QT-verbreiding na start medicijn

high rate (use-dependent effect)

vrouwelijk geslacht

hoge dosis nierfunctiestoornis excessieve QRS verbreding (> 150% vanaf baseline)

– doorbreken van het re-entrycircuit bij atriumflutter of infarct VT; b chirurgische uitschakeling van het aritmogene gebied: AFchirurgie (cox-maze-operatie), hybride elektrofysiologische en thoracoscopische ablatie, VT-chirurgie; c implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD). De ICD voorkomt ritmestoornissen niet, maar kan deze wel onmiddelijk na ontstaan behandelen. Soms worden antiaritmica toegevoegd om het aantal recidieven te verminderen of om co-existerende (symptomatische) tachycardiee¨n die ICD-therapie bemoeilijken te onderdrukken. In geselecteerde gevallen wordt additioneel katheterablatie of ritmechirurgie verricht.

92

Het Cardiovasculair Formularium

7.6.2 schema medicamenteuze therapie hartritmestoornissen Sinustachycardie (niet-fysiologische vorm) – Klasse II-antiaritmica

atenolol metoprolol metoprolol retard

1 dd 25-100 mg 2 dd 50-100 mg 1 dd 100-200 mg

atenolol metoprolol metoprolol retard flecaı¨nide propafenon

1 dd 25-100 mg 2 dd 50-100 mg 1 dd 100-200 mg

Boezemextrasystolen – Klasse II-antiaritmica

– Klasse IC-antiaritmica:

50-200 mg 450-900 mg

Boezemtachycardie/AV-nodale tachycardie Acute behandeling – sinus caroticus massage, valsalva-manoeuvre; – adenosine: bolus iv 4-18 mg; – klasse IV-antiaritmica: verapamil langzaam iv 5 a` 10 mg eventueel na 10 min. herhalen, toedienen onder herhaalde bloeddrukcontrole; – flecaı¨nide: bolus iv 2 mg/kg in 10 minuten; – bifasische gesynchroniseerde elektrische cardioversie. Chronische behandeling – klasse II-antiaritmica idem, zie eerder onder boezemextrasystolen; – digoxine opladen per os tot 1,50 mg (eventueel verdeeld over meerdere giften met 4-6 uur interval, na 24 uur overgaan op onderhoudsdosering), daarna per os 1 dd 0,125-0,25 mg; – klasse IV-antiaritmica: verapamil 3 dd 40-120 mg, verapamil retard 120-360 mg; – klasse IC-antiaritmica (in afwezigheid van structureel hartlijden): flecaı¨nide 1 `a 2 dd 50-100 mg, flecaı¨nide controlled release 50-200 mg; propafenon 3 dd 150-300 mg; – klasse III-antiaritmica (in afwezgheid van proaritmie risicofactoren): sotalol 2 dd 40-160 mg; amiodaron 2 dd 400 mg gedurende 4 weken, daarna 1 dd 100-200 mg.

7

Hartritmestoornissen

93

Atriumfibrilleren (zonder wpw-syndroom), atriumflutter Bij AF worden drie vormen onderscheiden: – paroxismaal AF, waarbij de ritmestoornis spontaan eindigt. Medicamenteuze conversie beoogt het verkorten van de aanval en is in de meeste gevallen zeer succesvol; – persisterend AF, waarbij de aritmie niet meer spontaan eindigt, maar alleen kan eindigen met een interventie, bijvoorbeeld chemische of elektrische cardioversie; – permanent AF, geaccepteerd AF. Acute behandeling van paroxismaal AF: ritmestoornis cardioverteren (< 48 uur na aanvang van de symptomen/episode vanwege vermijden trombo-embolie): bifasische elektrische cardioversie of medicamenteus: – bij paroxismaal AF: flecaı¨nide 2 mg/kg tot max. 150 mg/10 min; amiodaron 5-7 mg/kg eerste 30-60 min, gevolgd door 900-1200 mg/24u; – bij paroxismale atriumflutter: ibutilide 1 mg, eventueel na 10 min. nog 1 mg. Acute behandeling van paroxismaal AF: kamerfrequentie verlagen (> 48 uur na aanvang van de symptomen/episode) – metoprolol – verapamil – digoxine

langzaam iv 5-10 mg, evt. na 10 min. herhalen; opladen iv tot 1,50 mg (verdeeld over meerdere giften met 1 uur interval, na 24 uur overgaan op onderhoudsdosering) 0,0625-0,25 mg.

Chronische behandeling: preventie van recidieven – flecaı¨nide – propafenon – sotalol – dronedaron – amiodaron

1 `a 2 dd 50-150 mg; flecaı¨nide controlled release 50-200 mg; 3 dd 150-300 mg; 2 dd 40-160 mg; 2 dd 400 mg; 2 dd 400 mg gedurende 4 wkn, daarna 1 dd 200 mg, bij lichte bijwerkingen; eventueel afbouwen naar 1 dd 100 mg.

94

Het Cardiovasculair Formularium

Cave a: na medicamenteuze cardioversie patie¨nt minimaal e´e´n uur observeren, langer als er bijvoorbeeld excessieve QRS- of QTtoename, of hartfalen optrad. Cave b: bij recidief van de aritmie onder klasse IC-antiaritmica kans op hoge kamerfrequentie. Patie¨nt adviseren ten tijde van doorbraak ritmestoornis het kalm aan te doen, inspanning te vermijden. Combinatie met be`tablokker of verapamil daarom soms te prefereren. Onder klasse IC en ook wel tijdens klasse IIIantiaritmica kan uit AF een atriumflutter ontstaan, al dan niet met 1:1 kamervolgen en een hoge kamerfrequentie rond (typisch) 180-220 slagen per minuut. Deze zogenaamde IC-flutter wordt gezien als proaritmie, maar biedt ook de kans om met ablatie van het substraat voor atriumflutter (de cavotricuspide isthmus) AF beter behandelbaar te maken met deze antiaritmica. Bij combinatie van klasse IC of III met digoxine: de onderhoudsdosering van digoxine verlagen naar 1 dd 0,125 mg. Aritmie accepteren en kamerfrequentie verlagen tot 75 jaar

1

diabetes mellitus

1

TIA

2

Indicatie orale antistolling bij > 1 punt.

AF bij wpw-syndroom Acute en chronische behandeling als bij AF zonder wpw. Echter geen digoxine, be`tablokker of verapamil gebruiken vanwege kans op ongewenste verhoging van de kamerfrequentie en eventueel ontstaan van VT of VF ten gevolge van AV-nodale geleidingsvertraging met preferentie¨le voortgeleiding over de extraatrioventriculaire verbinding. Percutane katheterablatie is hier eerste keus van behandeling. AV-tachycardie bij wpw-syndroom Als bij AV-nodale tachycardie. Echter geen digitalis, verapamil of be`tablokkade gebruiken; zie ook AF bij wpw-syndroom. Kamerextrasystolen klasse II-antiaritmica klasse IC-antiaritmica

metoprolol atenolol flecaı¨nide

2 dd 50-100 mg 1 dd 25-100 mg; als boven.

Flecaı¨nide wordt ook wel een ‘premature beat killer’ genoemd en is zeer effectief tegen abnormaal automatische extrasystolie. Structurele hartziekte – in het bijzonder coronairlijden met tekenen van ischemie – dient dan wel uitgesloten te zijn. Flecaı¨nide kan in die gevallen gecombineerd worden met een be`tablokker.

96

Het Cardiovasculair Formularium

Idiopathisch gedilateerde cardiomyopathie (DCM) kan gepaard gaan met zeer frequente monomorfe kamerextrasystolie, bijvoorbeeld meer dan 10.000 extrasystolen per 24 uur. Deze vormen van DCM kunnen veroorzaakt zijn door de frequente kamerextrasystolie (extrasystolopathie), eerder nog dan andersom. Na katheterablatie van de monomorfe extrasystolie normaliseert de kamerfunctie (reversibele vorm van DCM). Kamertachycardie Acute behandeling – klasse IB-antiaritmica, met name bij vermoeden ischemie/ infarct – klasse IA-antiaritmica, met name bij VT door structureel hartlijden, vooral infarct VT oftewel ‘late VT’

lidocaı¨ne

iv bolus 50-100 mg, iv-infuus 3 mg/min;

procaı¨namide

iv 10 mg/kg in 5 min. (maximaal 1000 mg onder controle RR; cave pre-existente slechte kamerfunctie), gevolgd door onderhoudsinfuus, dosering 1-3 gram/24 uur, of meer, afhankelijk van snelheid van levermetabolisme van procaı¨namide; iv, als bij acute behandeling paroxismaal AF.

amiodaron – elektrische bifasische cardioversie

Altijd frequente bloeddrukcontrole tijdens infusie van antiaritmica vanwege vasodilaterende effect alsmede vanwege mogelijk negatief inotroop effect. Procaı¨namide wordt omgezet in N-acetylprocaı¨namide; dat kan QT-verlenging geven en daarmee ook een zeker risico op torsades de pointes geeft, dat bij procaı¨namide wordt afgedekt door het natriumkanaalblokkerende klasse I-effect. Chronische behandeling Bij levensbedreigende kamerritmestoornissen en bij een gestoorde pompfunctie moet men primair een ICD-implantatie overwegen.

7

97

Hartritmestoornissen

klasse II-antiaritmica klasse III-antiaritmica

metoprolol atenolol sotalol amiodaron

2 dd 50-100 mg 1 dd 25-100 mg; 2 dd 40-160 mg 2 dd 600 mg gedurende 1 wk, gevolgd door 1 dd 400 mg ged. 1 wk; onderh. 1 dd 200 mg.

Idiopathische kamerritmestoornissen kunnen met flecaı¨nide behandeld worden, alhoewel hierbij de voorkeur uitgaat naar katheterablatie. Kamerfibrilleren Acute behandeling – Defibrillatie (DC-shock); indien defibrillator niet direct beschikbaar eerst uitwendige hartmassage en mond-op-mondbeademing. Chronische behandeling: preventie – In principe als bij kamertachycardie, echter eerder ICD overwegen. Kamerritmestoornissen bij acuut myocardinfarct Er zijn drie opties: – Geen antiaritmische profylaxe; bestrijden pijn, corrigeren elektrolytstoornissen, optimaal houden circulatie; symptomatische en sustained ritmestoornissen behandelen zoals reeds vermeld bij kamertachycardie. – Antiaritmische profylaxe: lidocaı¨ne iv bolus 1-2 mg/kg, infuus 3 mg/min. ged. 24-48 uur. – Vroege (< 4 uur) klasse II-antiaritmica: propranolol langzaam iv 0,1 mg/kg, max. 8 mg (onder controle RR), 3 dd 40-80 mg po; of metoprolol iv 2-5mg, max. 15 mg (onder controle RR; streef naar sinusritme met 60 slagen/min.). Cave: pompfunctie- en geleidingsstoornissen, bradycardie, hypotensie, COPD.

98

Het Cardiovasculair Formularium

Torsade de pointes (polymorfe VT): bij congenitaal lang QT-syndroom Acute behandeling – klasse II-antiaritmica

metoprolol

langzaam iv 2-5 mg

Chronische behandeling – klasse II-antiaritmica: propranolol propranolol retard metoprolol metoprolol retard atenolol

3 dd 40-80 mg; 1 dd 80-160 mg; 2 dd 50-100 mg; 1dd 100-200 mg; 1 dd 25-100 mg.

–

klasse Ib-antiaritmica: fenytoı¨ne 1 a` 2 dd 50-100 mg;

– – – –

combinatie bovenstaand; pacemaker met betablokker; stellectomie (linker ganglion stellatum); ICD met of zonder be`tablokker.

Torsade de pointes (polymorfe VT): bij iatrogene vormen bij geneesmiddelen (klasse IA-, IC- en III-antiaritmica) of elektrolytstoornissen (hypokalie¨mie, hypocalcie¨mie, hypomagnesie¨mie) die de QT-tijd verlengen Acute behandeling – MgSO4 25% langzaam iv 1-2 g, infuus 1 mg/min; – tijdelijke pacemaker, eventueel in combinatie met be`tablokker; of – isoproterenol iv-infuus 1-5 microgram/min. tot hartfrequentie100 a` 120/min. Chronische behandeling (preventie) – oorzakelijke factor corrigeren; – geen QT-tijd verlengende antiaritmica geven. NB: MgSO4 mag bij elke VT of recidiverende VF toegepast worden om de aanvalsfrequentie te verlagen door het verminderen van uitlokkende extrasystolie.

8

Perifere vaatziekten

Dr. S.J.H. Bredie, dr. H.C.H. Wollersheim 8.1

Claudicatio intermittens

8.1.1 symptomen Claudicatio intermittens (prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk bedraagt 7,5 per 1.000) is een pijnlijk, krampachtig, vermoeid gevoel, vooral optredend in de kuit. Afhankelijk van de lokalisatie van de obstructie kan ook pijn in billen, eventueel in combinatie met impotentie, of in de bovenbenen optreden. Bij milde vormen van claudicatio wordt de pijn uitgelokt door een bepaalde, vrij constante, inspanning en verdwijnt deze weer na e´e´n tot twee minuten rust. Bij ernstigere vormen blijft de pijn langer bestaan. Complicaties zijn rustpijn (vooral ’s nachts optredend, met verlichting door het buiten het bed laten afhangen van het been) en weefselverlies in de vorm van ulceraties en ten slotte gangreen. 8.1.2 oorzaken De klachten ontstaan door een verminderd aanbod van arterieel bloed in de verschillende weefsels van de extremiteit, waaronder spierweefsel. Het obstruerend vaatlijden is meestal op verschillende niveaus aanwezig. Omdat gegeneraliseerde atherosclerose vrijwel steeds de oorzaak is en de levensprognose bepaalt, moet bij iedere claudicatiopatie¨nt tevens gevraagd worden naar klachten die wijzen op ischemie van hart en hersenen, en dient er evaluatie van atherogene risicofactoren plaats te vinden (roken, overgewicht, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypertensie en een positieve familieanamnese voor premature hart- en vaatziekten). Zeldzame oorzaken zijn: ziekte van Buerger (25- tot 40-jarige forse roker met ernstige ischemie van handen e´n voeten, ‘instap-

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_8, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

100

Het Cardiovasculair Formularium

claudicatie’ met recidiverende tromboflebitis en met verbetering van klachten na stoppen met roken), cholesterolemboliee¨n (optredend na katheterisatie en/of tijdens het starten van anticoagulantiagebruik en zich uitend in nierfunctiestoornissen, livedo reticularis en een pijnlijke, vaak snel progressieve acrocyanose van de tenen, vooral in het begin, bij nog normale perifere pulsaties) en vasculitiden (vaak gepaard gaand met betrokkenheid van andere organen, huidafwijkingen en positieve autoantistoffen). 8.1.3 diagnostiek Belangrijk is het palperen (noteer in gradatieschaal 0 tot 3) en ausculteren van de arteriae femorales en de aorta respectievelijk iliacaalvaten (gebruik ‘bel-kant’-stethoscoop), het palperen van de arteria poplitea (tijdens 1308 flexie knie), arteria dorsalis pedis (bij 10% van de gezonde populatie niet palpabel) en arteria tibialis posterior. Let op de aanwezigheid van trofische stoornissen (schilferende huid, dikke ruw-gekartelde nagels en verminderde haargroei op tenen of voetrug). Later treden vooral spieratrofie en huidveranderingen (dun, wasachtig, koud, bleke tot cyanotische kleur) op. Bij ernstige arterie¨le insufficie¨ntie is de capillaire refill-tijd (na een 2 sec. durende druk op de nagel) langer dan e´e´n seconde en toont de proef van Ratschow (optillen been bij liggende patie¨nt en erna laten afhangen) bij het optillen een ‘blanching’ en na´ het afhangen een persisterende hyperemie (‘rubor’) en een verlengde veneuze vullingstijd (> 15 sec.). Als eerste screeningstest op aanwezige arterie¨le insufficie¨ntie van de benen kan met een ultrageluid-pocket-Doppler de systolische enkelbloeddruk (ter hoogte van de arteria tibialis posterior en de arteria dorsalis pedis) en armbloeddruk worden gemeten. Deze wordt uitgedrukt als de enkel-armindex, die groter dan 1 behoort te zijn (< 0,8 is pathologisch). Zo is bijvoorbeeld bij een systolische enkelbloeddruk van 80 mmHg en bij een systolische bloeddruk aan de arm van 160 mmHg, de enkel-armindex met een waarde van 0,50 pathologisch verlaagd. Bij patie¨nten met diabetes mellitus (of met nierfunctiestoornissen) is door de hierbij vaak optredende mediacalcificatie, die zorgt voor niet-comprimeerbare enkelarteriee¨n, het meten van de enkelbloeddruk echter onbetrouwbaar. Regelmatig wordt bij deze patie¨nten een onterecht hoge enkel-armindex gemeten.

8

Perifere vaatziekten

101

8.1.4 therapie Het blijkt dat bij de patie¨nten met claudicatio intermittens er meestal sprake is van gegeneraliseerde atherosclerose in de vaatboom. Het is van essentieel belang dat het proces van atherosclerosevorming wordt afgeremd en dat bestaande, mogelijk instabiele atherosclerotische plaques de kans krijgen zich te stabiliseren. Niet-medicamenteuze therapie, zoals stoppen met roken, reductie van overgewicht en consequent doorgevoerde looptraining (dagelijks rustig lopen tot iets voorbij de pijngrens), zijn het belangrijkst bij de behandeling van claudicatio intermittens. Additionele medicamenteuze therapie is vooral gericht op de behandeling van risicofactoren (hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus), maar heeft op korte termijn slechts geringe effecten op de klachten zelf. Ter voorkoming van trofische huidafwijkingen zijn een goede voethygie¨ne, frequente inspectie van drukpunten aan voeten, een goede nagelverzorging, vermijden van knellend schoeisel en eventueel aangepast schoeisel belangrijk. Dit geldt met name voor patie¨nten met diabetes gecompliceerd door polyneuropathie. Geruststelling is voor de meeste claudicatiopatie¨nten belangrijk en mogelijk, daar gevreesde complicaties, zoals gangreen en/of amputatie, slechts bij een minderheid (< 10%) optreden of onvermijdelijk zijn. Bij de behandeling van het atherosclerose/tromboseproces zijn trombocytenaggregatieremmers zinvol. Over de optimale dosis salicylaten bestaat nog geen consensus, maar deze ligt tussen de 40 en 325 mg per dag. Bij overgevoeligheid voor salicylaten is clopidogrel een alternatief. De combinatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur heeft geen meerwaarde boven alleen acetylsalicylzuur bij de preventie van lokale complicaties of andere harten vaataandoeningen bij patie¨nten met perifeer vaatlijden. Vergeleken met acetylsalicylzuur hebben orale anticoagulantia, tenzij toegediend bij patie¨nten met recente vaatreconstructies, geen meerwaarde. Op langere termijn (ongeveer 1,5 tot 2 jaar) blijkt de behandeling van hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes mellitus in het kader van secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen zinvol. Het verlagen van het totale risicoprofiel levert een belangrijke bijdrage aan de afname van clau-

102

Het Cardiovasculair Formularium

dicatioklachten en zorgt ervoor dat het succespercentage van een eventuele vasculaire reconstructie hoger wordt. De streefwaarden voor het LDL-cholesterol (< 2,5 mmol/l), de bloeddruk (< 130/80 mmHg) en het HbA1c (< 7%) zijn naar aanleiding van recente onderzoeksresultaten naar beneden bijgesteld. In buitenlandse richtlijnen bedraagt de streefwaarde voor LDL-cholesterol inmiddels 1,8 mmol/l. Het valt te verwachten dat in nieuwe Nederlandse richtlijnen deze verdere verlaging van de streefwaarde wordt overgenomen. Het gebruik van be`tablokkers leidt soms tot een toename van de klachten en is om deze reden relatief gecontraı¨ndiceerd. Vanwege co-existente cardiale ischemie is gebruik van be`tablokkers echter vaak noodzakelijk. Bij de reductie van ischemie staan reologisch werkzame middelen ter discussie. Pentoxifylline, buflomedil en ginko biloba zijn voor deze indicatie beschikbaar. Bij invaliditeit of snelle progressie kan een proefbehandeling gedurende drie maanden ingesteld worden om het effect op de klachten en op de loopafstand te evalueren. Er is geen plaats voor vaatverwijders. Deze kunnen door afname van de perfusiedruk de klachten juist doen toenemen. Bij ernstige ischemie waarbij reconstructieve chirurgie of endovasculaire behandeling niet meer mogelijk is of bij een ernstige vorm van de ziekte van Buerger kan een intraveneuze behandeling met ilomedine worden overwogen. Naast direct vasculaire effecten blijkt na het staken van de intraveneuze behandeling een gunstig resultaat nog enkele weken aan te houden. Een goede effectiviteitsmeting is de anamnestisch aangegeven verandering in de loopafstand. Indien er geen verbetering optreedt of indien er progressie van de pijnklachten is (rustpijn, nachtelijke pijn of niet genezende wondjes), is verwijzing naar de vaatchirurg geı¨ndiceerd. Deze zal na aanvullende diagnostiek (duplex scan of (DSA/CT/MR)-angiografie) een dotterprocedure, eventueel met stentplaatsing (door de interventieradioloog), bypasschirurgie of zeer zelden sympathectomie overwegen. De mogelijkheden voor stentplaatsing zijn de laatste jaren sterk toegenomen. Naast behandeling van obstructies in de perifere vaatboom kunnen (symptomatische) aneurysmata met stents worden uitgeschakeld. Bij kritieke ischemie kan een percutane intentionele extraluminale rekanalisatie-(PIER-)techniek zinvol

8

103

Perifere vaatziekten

zijn, waarbij een neolumen in de intima van het aangedane vat wordt gemaakt. Bij een acute afsluiting wordt trombolyse overwogen, bijvoorbeeld door lokaal arterieel toegediende streptokinase (alternatief urokinase of tissue plasminogenenactivator). De effecten van epidurale elektrische stimulatie op pijnvermindering vallen tegen. 8.1.5 bijwerkingen Ernstige toxiciteit komt over het algemeen niet voor; uitzonderingen zijn de erosieve gastritis (eventueel gepaard gaande met maagbloedingen) en ototoxiciteit bij hoge doseringen salicylaten. Bij patie¨nten met urticaria of astma kunnen door gebruik van salicylaten overgevoeligheidsreacties optreden. Bij toediening van ilomedine iv treden bloeddrukdalingen op en bij toepassing van streptokinase kunnen allergische reacties optreden. Tabel 8.1

Therapieschema claudicatio intermittens.

looptraining profylaxe trombose/atherosclerose

trombocytenaggregatieremmers

statinen

start met generiek verkrijgbare statine, bijv. simvastatine of pravastatine

reductie ischemie

reologisch werkzame middelen

8.2

acetylsalicylzuur/ carbasalaatcalcium

1 dd 80/100 mg

1 dd 40 mg; dosering aanpassen t.b.v. LDL-streefwaarde bijv. pentoxifylline

3 dd 400 mg

Fenomeen van Raynaud

8.2.1 symptomen/oorzaken Aanvalsgewijze bi- of trifasische, scherp gedemarkeerde verkleuring (wit-paars-rood) van vingers en/of tenen door vasospasmen in huidvaten, geprovoceerd door koude en soms door emoties. Begeleidende symptomen zijn pijn, koude en gevoelloosheid met, in de reactieve hyperemiefase, tintelingen.

104

Het Cardiovasculair Formularium

Het fenomeen van Raynaud moet worden onderscheiden van andere syndromen die verkleuringen van handen en voeten door koude geven, zoals: – acrocyanose (klamme, meer permanent paarsverkleurde vingers, altijd onschuldig); – livedo reticularis (netvormige, ‘marmerachtige’ paars-witte verkleuring van vooral de voeten en bovenbenen); – perniones (‘wintervoeten’, vooral aan de laterale zijde van de tenen en aan de hiel voorkomende rode, jeukende verkleuring, soms met een verheven of geı¨ndureerd aspect); – erytromelalgie (rode, brandende voeten door toename en/of disfunctie van trombocyten, met een vaak karakteristiek gunstige reactie op salicylaten). Er is een primaire, onschuldigere vorm, bilateraal-symmetrisch optredend, die frequent voorkomt bij jonge vrouwen en waarbij trofische huidafwijkingen niet voorkomen. Men veronderstelt dat hyper(re)activiteit van bloedvaten op sympathische stimuli pathofysiologisch van belang is. Veel zeldzamer is de secundaire vorm, waarbij de fysiologische vasoconstrictie door koude, gesuperponeerd op een reeds door een bindweefselziekte, vasculitis of atherosclerose vernauwd bloedvat, ook een tijdelijke afsluiting veroorzaakt. Door (secundaire) trombose en hyperviscositeit kan de afsluiting geleidelijk aan permanenter worden en gepaard gaan met heftige (vooral nachtelijke) pijn en huidnecrose of gangreen. 8.2.2 diagnostiek Voor de objectivering van het fenomeen van Raynaud moet men, indien er geen karakteristieke kleurveranderingen in rust te zien zijn, niet te veel verwachten van koudeprovocatie aangezien de voorspellende waarde matig is (70%). Aanwijzingen voor de secundaire vorm zijn: snelle progressie, heftige pijn, trofische huidafwijkingen en uiteraard symptomen behorend tot een onderliggende ziekte (met name sclerodermie, SLE, vasculitisvormen). Verwijzing naar een internist-reumatoloog is dan aangewezen. Een duidelijk positieve antinucleaire antistof (ANA) of afwijkende capillairmicroscopie (vaak ook met spleetlamp en vergrootglas zichtbaar) van het nagelbed kunnen dit vermoeden ondersteunen.

8

Perifere vaatziekten

105

8.2.3 therapie Primaire vorm De therapie van de primaire vorm bestaat vooral uit uitleg en geruststelling. Provocerende factoren (koude, roken, be`tablokkers en ergotaminepreparaten) dienen vermeden te worden. Bij ernstige klachten of handicaps bij het werken met de handen kunnen vaatverwijders of een (vooral anesthetische) sympathectomie overwogen worden. Van de vele vaatverwijders lijken calciumantagonisten uit de dihydropyridine-groep, zoals nifedipine, en selectieve alfa-1-blokkers, zoals prazosine, het best werkzaam te zijn. Bij minder dan de helft van de patie¨nten treedt een subjectieve verbetering op, terwijl de helft van de patie¨nten bijwerkingen samenhangend met vaatverwijding ervaart. Secundaire vorm Bij de secundaire vorm moet de onderliggende ziekte behandeld worden (NSAID’s, immuunsuppressiva). Ilomedine kan overwogen worden in ernstige gevallen. Nadelen zijn de intraveneuze (bewaakte) toedieningswijze en de relatief hoge kosten. De effectiviteit van de therapie kan beoordeeld worden in de winterperiode op grond van de aanvalsfrequentie. Over het algemeen zijn de resultaten van (farmaco)therapie teleurstellend. 8.2.4 bijwerkingen Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam en komen vooral gedurende de beginfase bij gebruik van alfablokkers voor in de vorm van orthostatische hypotensie. Deze middelen dient men dan ook altijd voorzichtig in te sluipen. Als lichtere bijwerkingen komen vooral voor: duizeligheid, oedeem bij selectieve alfa-1-blokkers, en hoofdpijn, palpitaties, oedeem en/of ‘flushes’ bij calciumantagonisten. Genoemde bijwerkingen worden gezien bij circa de helft van de patie¨nten.

106

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 8.2

Therapieschema fenomeen van Raynaud.

aanvalscoupering

calciumantagonisten (dihydropyridinetype)

nifedipine retard

10 mg* sublinguaal vo´o´r of tijdens aanval

– calciumantagonisten (dihydropyridinetype)

bijv. nifedipine OROS

1 dd 30 of 60 mg

– selectieve alfa-1blokkers

bijv. prazosine

3 dd 1-2 mg insluipschema**

onderhoudsbehandeling primaire vorm

secundaire vorm

ilomedine iv

afhankelijk tolerantie

* Capsule kapotbijten. **Starten met 0,5 mg voor het slapengaan, gevolgd door 2 6 1 mg en 3 6 1 mg wegens kans op orthostatische hypotensie.

9

Cerebrovasculaire ziekten

Prof. dr. L.J. Kappelle Het is van belang verschillende vormen van beroerten te onderscheiden in verband met de behandeling en de prognose. Het belangrijkste onderscheid is dat tussen een infarct en een bloeding. Zowel bij een herseninfarct als bij een intracerebrale bloeding ontstaan in het algemeen plotseling focale neurologische uitvalsverschijnselen. Patie¨nten met een intracerebrale bloeding hebben hierbij vaker hoofdpijn en ervaren vaker een verandering van het bewustzijn, maar het onderscheid tussen een herseninfarct en een bloeding is met behulp van anamnese en lichamelijk onderzoek niet met absolute zekerheid te maken; vooral bij kleine bloedingen en bij hemorragisch geworden infarcten is hiervoor een CT- of MRI-scan van de hersenen noodzakelijk. Een subarachnoı¨dale bloeding ontstaat in de liquorruimte en gaat gepaard met plotselinge hevige, ongewone hoofdpijn al dan niet in combinatie met een daling van het bewustzijn of focale neurologische uitvalsverschijnselen. Cerebrovasculaire stoornissen ontstaan jaarlijks voor de eerste keer bij ongeveer 150 per 100.000 mensen. Deze stoornissen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 10% van het totale aantal sterfgevallen in Nederland en vormen de derde doodsoorzaak. Het is vooral een aandoening die oudere mensen treft: bij negen van de tien fatale beroerten is de patie¨nt ouder dan 65 jaar. Herseninfarcten komen viermaal vaker voor dan hersenbloedingen. Alle patie¨nten met een cerebrovasculaire aandoening die in het ziekenhuis worden opgenomen, dienen behandeld te worden door een gespecialiseerd multidisciplinair team op een speciale afdeling (‘stroke-unit’).

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_9, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

108

Het Cardiovasculair Formularium

9.1

Cerebrale ischemie

9.1.1 symptomen Gewoontegetrouw wordt ischemie van de hersenen onderscheiden op grond van de duur van de symptomen. Per definitie is er sprake van een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) wanneer de symptomen binnen 24 uur verdwijnen. Tegenwoordig weten we echter dat de duur van de neurologische uitvalsverschijnselen minder belangrijk is dan de restschade die is ontstaan door de cerebrale ischemie, ofwel in hoeverre de patie¨nt in staat is (zelfstandig) te functioneren nadat de neurologische uitvalsverschijnselen zijn gestabiliseerd. Het is daarom niet meer noodzakelijk het begrip TIA strak in de tijd te definie¨ren. Patie¨nten met uitval gedurende vijf minuten worden op dezelfde wijze behandeld als patie¨nten met uitval gedurende vijf dagen en ook als patie¨nten met blijvende niet-invaliderende uitvalsverschijnselen. De uitval bij cerebrale ischemie ontstaat vrijwel altijd zeer plotseling en onverwacht, soms bemerkt de patie¨nt de uitval bij het ontwaken. De klachten en bevindingen bij het neurologisch onderzoek passen bij plaatselijke functiestoornissen in de hersenen. Het bepalen van het aangedane stroomgebied is van belang voor het te voeren beleid, omdat in het geval van ischemie in het stroomgebied van de arteria carotis interna en een aangetoonde vernauwing van deze arterie een operatieve ingreep moet worden overwogen. Symptomen die passen bij een doorbloedingsstoornis in het stroomgebied van de arteria carotis interna zijn: – eenzijdige zwakte of gevoelsstoornis van gelaat, arm en been (verschillende combinaties mogelijk); – blindheid aan e´e´n oog, meestal tijdelijk (amaurosis fugax); – taalstoornis (afasie); – andere hogere corticale functiestoornissen (bijvoorbeeld verwaarlozing van e´e´n lichaamshelft, een stoornis in de ruimtelijke orie¨ntatie of in het rekenen). Symptomen die passen bij uitval in het vertebrobasilaire stroomgebied (in het algemeen twee of meer): – eenzijdige uitval van het gezichtsveld van beide ogen (homonieme hemianopsie); – stuurloosheid zonder krachtsverlies (ataxie); – articulatiestoornis (dysartrie);

9

– – – –

Cerebrovasculaire ziekten

109

draaiduizeligheid; dubbelzien, met of zonder manifeste oogspierverlammingen; slikstoornis; bilaterale of alternerende (dan links, dan rechts) zwakte of gevoelsstoornissen.

9.1.2 oorzaken Atherosclerose is vaak het basale ziekteproces dat aanleiding geeft tot het ontstaan van een herseninfarct. De belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose zijn hypertensie, roken, overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en diabetes mellitus. Directe oorzaken voor herseninfarcten (in samenhang met atherosclerose) zijn: – embolie; dit is de meest voorkomende oorzaak van een herseninfarct. Emboliee¨n bestaan meestal uit trombi of uit fragmenten van atheromateuze plaques (of uit beide) en zijn vaak afkomstig uit een arterie in de hals, maar kunnen ook in het hart ontstaan (bijvoorbeeld bij atriumfibrilleren). – lokale vernauwing van een arterie of een arteriole; in de meeste gevallen gaat het hier om kleine, penetrerende arteriolen in het subcorticale gebied of de hersenstam, waardoor een klein, ‘lacunair’, herseninfarct ontstaat. – te lage perfusiedruk; zogeheten waterscheidingsinfarcten ontstaan door een te lage perfusiedruk in het arterie¨le systeem, waardoor het bloed het distale deel van het bevloeiingsgebied onvoldoende kan bereiken, bijvoorbeeld tijdens een periode van hypotensie, al dan niet in combinatie met een vernauwing van een grote extracranie¨le of intracranie¨le arterie. Deze infarcten liggen op de grens van de stroomgebieden van twee (soms drie) arterie¨n. Zeldzamere oorzaken van cerebrale ischemie zijn: – stollingsstoornissen; – metabole stoornissen; – dissectie; – migraine; – vasculitis van de extra- of intracranie¨le vaten. 9.1.3 diagnostiek – slikfunctie (watersliktest); – bloeddruk (eerste keer aan twee armen);

110

Het Cardiovasculair Formularium

– CT- of MRI-scan om de plaats van een herseninfarct vast te stellen, maar ook om andere oorzaken dan ischemie uit te sluiten; – onderzoek naar de oorzaak van de ischemische stoornis en naar de aanwezigheid van risicofactoren: – ECG; verdere cardiale evaluatie (Holter, TTE en TEE) op indicatie; – duplex, CT-angiografie, of MR-angiografie van de halsvaten; – laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, nierfunctie, glucose, vetstofwisseling, verder onderzoek op indicatie). 9.1.4 therapie Therapie in het acute stadium In het acute stadium is de therapie vooral gericht op: – reperfusie van de geoccludeerde arterie: trombolyse; – preventie van nieuwe cardiovasculaire complicaties: antitrombotica; – hypertensiebestrijding; alleen bij waarden > 230/130 mmHg behandelen met labetalol; – hyperglykemiebestrijding bij glucose > 10 mmol/l; – preventie van (luchtweg)infecties: onder andere een maagsonde bij slikstoornissen, geen urinekatheter; – preventie van diepe veneuze trombose: laagmoleculair heparine, elastische kousen, vlotte mobilisatie; – preventie van decubitus: wisselligging, vlotte mobilisatie. Tot nu toe is van nog geen enkele neuroprotectieve stof een gunstig effect aangetoond. Trombolyse. Trombolyse door middel van streptokinase is niet bewezen effectief. Van behandeling met humaan recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-PA, alteplase) zijn wel gunstige resultaten beschreven: patie¨nten die binnen vierenhalf uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen werden behandeld met intraveneuze toediening van alteplase waren er, ondanks een toename van het aantal bloedingen (in de hersenen, maar ook elders bijv. in de tractus digestivus), na drie maanden beter aan toe dan patie¨nten die werden behandeld met een placebo. Van belang is dat trombolyse ook binnen de termijn van vierenhalf uur zo snel mogelijk gegeven moet worden, omdat de kans op herstel sterk gerelateerd is aan de tijd tussen het ontstaan van de uitval en het

9

Cerebrovasculaire ziekten

111

begin van de behandeling (‘door to needle time’). Trombolyse kan het best worden gegeven op een stroke-unit, in verband met de mogelijkheid van het optreden van (ernstige) complicaties. Intra-artertie¨le trombolyse met alteplase of urokinase kan onder bepaalde voorwaarden (bijvoorbeeld recente basilaristrombose) worden toegepast in gespecialiseerde klinieken, maar is nog niet adequaat onderzocht in placebogecontroleerd onderzoek. Antitrombotica. Subcutane toediening van heparine binnen 48 uur na het ontstaan van de klinische verschijnselen veroorzaakt te veel bloedingscomplicaties en moet dus niet worden gegeven. Acetylsalicylzuur biedt, ook in het vroege stadium, een klein maar onbetwist voordeel. Het nut van laagmoleculaire heparines in het acute stadium van cerebrale ischemie is aangetoond ter preventie van diepe veneuze trombose. Neurochirurgische decompressie. Wanneer een herseninfarct door zwelling intracranie¨le drukverhoging met verschuiving van hersenstructuren of belemmering van de liquorcirculatie veroorzaakt, kan decompressie door middel van een trepanatie geı¨ndiceerd zijn. Deze ingreep is alleen zinvol bij grote supratentorie¨le of cerebellaire infarcten. Secundaire preventie na een TIA of niet-invaliderend infarct Als atherosclerose de meest waarschijnlijke oorzaak is: – preventie van cardiovasculaire complicaties; – bij atriumfibrilleren of een andere (zekere) emboliebron in het hart: orale anticoagulantia met behulp van de ‘International Normalized Ratio’ (INR-streefwaarde 2,5-4,0); – bij atherosclerose zonder emboliebron in het hart: acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol; als dit niet getolereerd wordt of als er een contra-indicatie is: monotherapie acetylsalicylzuur of clopidogrel. Orale anticoagulantia bij een INR-streefwaarde van 3-4,5 veroorzaken te veel bloedingen bij patie¨nten met een normaal hartritme. – wanneer het LDL-gehalte hoger is dan 2,5 mmol/l en atherosclerose de meest waarschijnlijke oorzaak is: simvastatine of als dit onvoldoende helpt of niet getolereerd wordt een ander lipidenverlagend middel. Ter voorkoming van nieuwe cardiovasculaire complicaties levert

112

Het Cardiovasculair Formularium

controle van vasculaire risicofactoren veruit het belangrijkste aandeel. Een bloeddruk hoger dan 140/90 dient te worden behandeld; in eerste instantie met diuretica en bij onvoldoende effect met een ACE-remmer, een angiotensine-II-antagonist (stap 2) of met een be`tablokker (stap 3). Een nuchtere glucosewaarde van > 7 mmol/l of een niet-nuchtere glucosewaarde van > 11 mmol/l dient te worden behandeld conform de richtlijnen voor de behandeling van diabetes mellitus. Een (symptomatische) carotisstenose van meer dan 70% van het oorspronkelijke lumen moet zo snel mogelijk worden geopereerd (carotis endarterie¨ctomie) als de patie¨nt niet te zeer geı¨nvalideerd is en een operatie kan verdragen. Bij mannen kan carotis endarterie¨ctomie onder bepaalde voorwaarden ook geı¨ndiceerd zijn bij een carotisstenose van 50-70%. De winst van de operatie is het grootst als deze binnen twee weken na het ontstaan van de neurologische uitval kan worden uitgevoerd. 9.2

Cerebrale bloedingen

Bij cerebrale bloedingen moet een onderscheid worden gemaakt tussen intracerebrale en subarachnoı¨dale bloedingen. 9.2.1 intracerebrale bloeding De voorkeurslokalisatie van een intracerebrale bloeding is het gebied van de basale kernen, maar een intracerebrale bloeding komt ook vaak voor aan de oppervlakte van de hersenen (lobaire bloeding) en e´e´n op de tien intracerebrale bloedingen ontstaat in het cerebellum. Soms is er een doorbraak naar het ventrikelsysteem. Symptomen – hoofdpijn; – focale neurologische uitvalsverschijnselen, afhankelijk van de plaats van de bloeding; – daling van het bewustzijn; – syndroom van intracranie¨le drukverhoging door de massawerking van het hematoom of door een belemmering van de liquorafvloed; – epileptisch insult.

9

Cerebrovasculaire ziekten

Tabel 9.1

113

Therapieschema acute cerebrale ischemie.

trombolytica alteplase – dosisadvies: 0,09 mg/kg iv als bolus, daarna 0,81 mm/Hg iv ge–

durende 1 uur interacties: toediening bij een INR > 1,4 is gecontraı¨ndiceerd

laagmoleculaire heparine dalteparine – dosisadvies: 1 dd 2500 EH sc – interacties: geen antihypertensiva labetalol – dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 230/130 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak glucoseverlagende middelen actrapid – dosisadvies: individueel titreren iv bij glucose > 10 mmol/l – interacties: verlaging van insulinebehoefte door ACE-remmer – bijwerkingen: hypoglykemie trombocytenaggregatieremmers acetylsalicylzuur – dosisadvies: voor een direct effect ten minste 120 mg po, daarna –

–

dagelijks < 100 mg interacties: toename bloedingsneiging bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel, coumarine en heparine. De trombocytenaggregatieremming is verminderd bij gelijktijdig gebruik van ibuprofen bijwerkingen: maagklachten

Tabel 9.2

Therapieschema secundaire preventie na cerebrale ischemie.

trombocytenaggregatieremmers acetylsalicylzuur – dosisadvies: voor een direct effect ten minste 120 mg po, daarna –

–

dagelijks < 100 mg interacties: toename bloedingsneiging bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel, coumarine en heparine. De trombocytenaggregatieremming is verminderd bij gelijktijdig gebruik van ibuprofen bijwerkingen: maagklachten

114

Het Cardiovasculair Formularium

dipyridamol – dosisadvies: 2 dd 200 mg po in retardvorm – interacties: acetylsalicylzuur versterkt de remmende werking op de –

trombocytenaggregatie bijwerkingen: hoofdpijn (bij hoofdpijn dosis verlagen en geleidelijk weer opbouwen), gastro-intestinale stoornissen, flushes

clopidogrel – dosisadvies: voor een direct effect ten minste 300 mg po, daarna –

–

dagelijks 75 mg interacties: toename van bloedingscomplicaties bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, heparine of trombolytica; toegenomen kans op gastro-intestinaal bloedverlies bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s; verminderde trombocytenaggregatieremming bij gebruik van protonpompremmer. bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

lipidenverlagende middelen simvastatine dosisadvies: 1 dd 40 mg po indien nuchtere cholesterol > 4,5 mmol/l en/of LDL-chol > 2,5 mmol/l interacties: gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd. De werking van coumarinederivaten kan worden versterkt. bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen; myopathie antihypertensiva hydrochloorthiazide of chloortalidon – dosisadvies: 1 dd 12,5 mg – interacties: de werking van insuline en orale antidiabetica kan –

worden geantagoneerd bijwerkingen: verstoring van de water- en elektrolytenbalans

gecontraı¨ndiceerd metformine – dosisadvies: 2-3 dd 500 mg po bij nuchtere glucose > 7 mmol/l of –

–

niet nuchtere glucose > 11 mmol/l interacties: voorzichtigheid is gewenst bij nierfunctiestoornissen i.v.m. risico op lactaatacidose. Bij electieve operaties en ro¨ntgenonderzoek waarbij contrast wordt gebruikt, dient metformine 48 uur van tevoren te worden gestaakt bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

9

Cerebrovasculaire ziekten

115

Oorzaken Bij een intracerebrale bloeding in het gebied van de basale kernen of van de hersenstam is de oorzaak het barsten van e´e´n of meer kleine arteriolen. Een lobaire bloeding kan onder meer ontstaan door amyloı¨dangiopathie, een degeneratieve vaataandoening. Zeldzamere oorzaken van bloedingen zijn: – vaatmalformaties; – stollingsstoornissen (waaronder gebruik van anticoagulantia); – drugsmisbruik; – hersentumor; – vasculitis. Diagnose – slikfunctie (watersliktest); – bloeddruk (eerste keer aan twee armen); – CT-scan: een intracerebrale bloeding kan altijd worden aangetoond; – CT- of MR-angiografie als een arterioveneuze misvorming wordt vermoed; – eventueel digitale subtractieangiografie; – onderzoeken van de stollingsstatus, zeker bij gebruik van anticoagulantia. Therapie – pijnbestrijding met paracetamol; bij onvoldoende effect: paracetamol/codeı¨ne; bij onvoldoende effect: tramadol; bij onvoldoende effect: piritramide; – hypertensiebestrijding (met labetalol) in het vroege stadium bij waarden > 200/120 mmHg; – preventie diepe veneuze trombose: snelle mobilisatie; elastische kousen, geen antitrombotica; – verlaging intracranie¨le druk: ventrikeldrainage; operatief verwijderen van het hematoom; – preventie van infecties: maagsonde bij slikstoornissen; geen urinekatheter; – preventie van decubitus: . .

. .

. .

116

Het Cardiovasculair Formularium . .

wisselligging; snelle mobilisatie.

Lobaire en cerebellaire bloedingen dienen soms operatief verwijderd te worden om het gevaar van inklemming te verkleinen. Het nut van lokaal in de bloeding toegediende plasminogeenactivator is nog onzeker. Bij doorbraak van de bloeding naar het ventrikelsysteem kan door een hydrocefalus intracranie¨le drukverhoging ontstaan, waarvoor ventrikeldrainage nuttig kan zijn. Tabel 9.3

Therapieschema intracerebrale bloeding.

analgetica paracetamol – dosisadvies: maximaal 6 dd 500 mg po of zetpil – interacties: colestyramine kan de werking van paracetamol vermin-

deren paracetamol/codeı¨ne – dosisadvies: maximaal 6 dd 500/20 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica, se-

–

dativa en cimetidine versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie bijwerkingen: sufheid; obstipatie

tramadol – dosisadvies: maximaal 3 dd 100 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en

–

sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie; carbamazepine kan de plasmaconcentratie verlagen bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

piritramide – dosisadvies: maximaal 4 dd 20 mg sc – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en

–

sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie bijwerkingen: sufheid

antihypertensiva labetalol – dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 200/120 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak

9

Cerebrovasculaire ziekten

117

9.2.2 subarachnoı¨ dale bloeding Een subarachnoı¨dale bloeding (SAB) betreft meestal een arterie¨le bloeding in de liquorruimten. Dit type bloeding kan op elke leeftijd voorkomen en heeft de hoogste frequentie tussen het dertigste en vijftigste levensjaar. De incidentie wordt geschat op tien tot twintig per 100.000 mensen. Symptomen – plotselinge, ongewoon hevige hoofdpijn; – vaak in aansluiting op lichamelijke inspanning, waarvan men aanneemt dat die de arterie¨le druk verhoogt; – (pas na enige uren) nekstijfheid; – soms focale neurologische uitvalsverschijnselen; – soms daling van het bewustzijn; – de symptomen kunnen debuteren met een epileptisch insult. Ongeveer 25% van de patie¨nten overlijdt voordat medische hulp kan worden geboden. Slechts een derde van alle patie¨nten overleeft een SAB zonder (ernstige) restverschijnselen. Wanneer een aneurysma heeft gebloed, bestaat er in de eerste weken een sterk verhoogde kans op een nieuwe bloeding. Andere complicaties zijn het ontstaan van secundaire cerebrale ischemie en van een hydrocefalus. Oorzaken De oorzaak van een SAB is meestal het barsten van een sacculair aneurysma, aan of nabij de cirkel van Willis aan de hersenbasis. Welke factoren aanleiding geven tot het ontstaan, groeien en barsten van een sacculair aneurysma, is onbekend. Atherosclerose is waarschijnlijk niet het (enige) onderliggende lijden, hoewel vasculaire risicofactoren zoals hypertensie en roken waarschijnlijk wel van enig belang zijn. Bij patie¨nten met bindweefselziekten komen sacculaire aneurysmata relatief vaak voor. Hieruit zou men kunnen afleiden dat afwijkingen in de vaatwand (bijv. van de membrana elastica interna) een rol spelen bij de vorming van aneurysmata, maar dit is nooit aangetoond. Diagnose – CT-scan om bloed in de subarachnoı¨dale ruimte aan te tonen; – liquorpunctie na ten minste twaalf uur bij klinische verdenking op een SAB waarbij er geen bloed op de CT-scan is te

118

Het Cardiovasculair Formularium

zien. In het geval van een SAB is er een xanthochrome (gele) verkleuring door afbraakproducten van bloed; de liquor blijft na centrifugeren helder als de bloedbijmenging het gevolg is van de punctie; – CT- of MR-angiografie van de intracranie¨le arterie¨n om een aneurysma op te sporen voordat tot een endovasculaire behandeling of operatie kan worden overgegaan; – digitale subtractieangiografie indien CT- of MR-angiografie onvoldoende informatie geven. Therapie – pijnbestrijding met paracetamol/codeı¨ne; bij onvoldoende effect: tramadol; bij onvoldoende effect: piritramide; – preventie van recidief SAB: bedrust; pijnstilling; laxantia (magnesiumoxide); endovasculair behandelen (‘coilen’) of operatief afklemmen van het aneurysma; – ontlastende lumbale punctie of ventrikeldrainage: ten gevolge van bloed in het ventrikelsysteem kan door een hydrocefalus intracranie¨le drukverhoging ontstaan waarvoor ontlasten door middel van een lumbale punctie of ventrikeldrainage nuttig kan zijn; – preventie van secundaire cerebrale ischemie: nimodipine gedurende de eerste drie weken; toediening van ten minste drie liter vocht per 24 uur; hypertensiebestrijding: hypertensie wordt niet agressief bestreden gezien de verhoogde kans op secundaire ischemie, de hypertensie wordt alleen behandeld (met labetalol) bij waarden > 230/130 mmHg; – preventie van diepe veneuze trombose: elastische kousen; geen antitrombotica. . . . .

. . .

. .

9

Cerebrovasculaire ziekten

Tabel 9.4

119

Therapieschema subarachnoı¨dale bloeding.

analgetica paracetamol/codeı¨ne – dosisadvies: maximaal 6 dd 500/20 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica, se-

–

dativa en cimetidine versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie bijwerkingen: sufheid; obstipatie

tramadol – dosisadvies: maximaal 3 dd 100 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en

–

sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie; carbamazepine kan de plasmaconcentratie verlagen bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

piritramide – dosisadvies: maximaal 4 dd 20 mg sc – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en

–

sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie bijwerkingen: sufheid

laxantia magnesiumoxide – dosisadvies: 4 dd 500 mg preventie van secundaire ischemie nimodipine – dosisadvies: 6 dd 60 mg po of iv – interacties: versterking van de werking van antihypertensiva; kan de

–

digoxineconcentratie verhogen; cimetidine en valproı¨nezuur kunnen de nimodipineconcentratie verhogen; fenobarbital, fenytoı¨ne en carbamazepine kunnen de biologische beschikbaarheid verlagen; gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers is gecontraı¨ndiceerd bijwerking: hypotensie (eventueel dosis verlagen naar 6 dd 30 mg); flushing

labetalol – dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 200/120 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak

Diepe veneuze trombose en longembolie1

10

Dr. M.V. Huisman 10.1

Diepe veneuze trombose van het been

10.1.1 inleiding Diepe veneuze trombose (DVT) kan voorkomen in de diepe kuitvenen, de knievenen (v. poplitea) en de meer proximaal gelegen venen (v. femoralis, v. iliaca en v. cava inferior). Daarnaast kan zich een trombose in de oppervlakkige venen vormen; men spreekt dan van een oppervlakkige tromboflebitis. In de huisartsenpraktijk komt symptomatische DVT per jaar bij 1 op de 1000 patie¨nten voor. Asymptomatische trombi worden vooral gevonden bij in het ziekenhuis opgenomen patie¨nten en bij postoperatieve patie¨nten. Ambulante patie¨nten met een symptomatische DVT hebben in meer dan 80% van de gevallen een trombose die gelokaliseerd is in de proximale venen, dus in de v. poplitea of daarboven. Deze proximale DVT geeft onbehandeld een aanzienlijke kans op longembolisatie. Dit maakt een snelle accurate diagnostiek en, rechtstreeks daarmee verbonden, een verdere behandeling van ambulante patie¨nten noodzakelijk. 10.1.2 oorzaken Het is goed bij elke patie¨nt met DVT of longembolie na te gaan of er uitlokkende momenten aanwezig zijn. Deze kunnen worden verdeeld in passage`re – langdurige immobilisatie vooral bij oudere patie¨nten, na trauma (gips!), zwangerschap, status na operatie, in het bijzonder grote orthopedische operaties – en

1

Dit hoofdstuk is gebaseerd op Trombose en embolie. In: J.N. Keeman en E. Schade´ (red). Spoedeisende hulp in de huisartspraktijk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2008.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_10, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

121

chronische factoren, zoals hartfalen, chronische veneuze insufficie¨ntie, maligniteit en obesitas. Bij jonge patie¨nten die DVT of longembolie ontwikkelen zonder direct aanwijsbare of door een geringe oorzaak, zoals gebruik van orale anticonceptiva of zwangerschap, of bij patie¨nten met een sterk belaste familieanamnese voor DVT of embolie is onderzoek naar erfelijke afwijkingen in de bloedstolling aangewezen. Tot deze erfelijke risicofactoren behoren deficie¨nties van antitrombine, proteı¨ne C of proteı¨ne S, alsmede mutaties van factor V (V arg ? Gln-mutatie) en factor II, en verworven hyperhomocysteı¨nemie. 10.1.3 klinisch beeld Het klinische beeld van DVT uit zich in pijn, zwelling, uitzetting van oppervlakkige venen, verkleuring en warmte. Pijn, zwelling en roodheid komen het frequentst voor. De pijn kan zeer wisselend van aard zijn – krampend, dof, ernstig, gering – en is niet rechtstreeks gerelateerd aan de lokalisatie en uitgebreidheid van de trombose. Zwelling wordt veroorzaakt door oedeem, dat ontstaat door obstructie van de venen en ontsteking van weefsel rond de vaten. Dit laatste gaat dan gepaard met roodheid en warmte van het been. Ook de zwelling kan varie¨ren, van duidelijk ‘pitting’-oedeem tot alleen een wat vaster aanvoelende kuit. Zowel pijn als zwelling kan bij hoog leggen van het been en bedrust minder worden; dit betekent dan uiteraard niet dat de DVT genezen is. Men moet zich realiseren dat al deze symptomen ook andere oorzaken kunnen hebben, bijvoorbeeld erysipelas of orthopedische afwijkingen zoals een baker-cyste. Bij nadere diagnostiek blijken de klachten slechts bij een derde van de patie¨nten op DVT te berusten. 10.1.4 diagnostiek Omdat de klinische diagnose niet betrouwbaar is, zijn objectieve methoden voor trombosedetectie beschikbaar gekomen. In het algemeen geldt dat bij iedere verdenking objectief onderzoek is aangewezen. Dit geldt uiteraard ook voor recidiverende DVT. Tegenwoordig wordt meestal gekozen voor een algoritme waarbij wordt begonnen met een klinische beslisregel. Voor de huisartsenpraktijk is een speciale beslisregel vastgesteld en gee¨valueerd.

122

Het Cardiovasculair Formularium

Patiënt bij wie DVT wordt vermoed: pijnlijk, gezwollen en/of rood (onder)been

Huisarts bepaalt score eerstelijnsbeslisregel en doet D-dimeertest bij score < 3

Lage score (< 3) en D-dimeertest negatief

Hoge score (> 4) of D-dimeertest positief bij lage score

Verwijs voor echo

Negatief

Positief

Herhaal echo na 5-7 dagen

Negatief

Positief

Geen DVT

Figuur 10.1 Diagnostisch algoritme bij DTV.

Behandelen

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

123

¨ ntgencontrastflebografie 10.1.5 ro Deze methode geldt als het gouden-standaardonderzoek; het veneuze systeem van het been wordt afgebeeld. Het is een invasief onderzoek en gaat gepaard met contrastinspuiting. Bovendien is het onderzoek ziekenhuisgebonden en relatief duur. Deze test is echter de enige methode waarmee asymptomatische trombose betrouwbaar kan worden gediagnosticeerd. 10.1.6 compressie-ultrasonografie (cus) Deze niet-invasieve methode heeft de meest vooraanstaande plaats in de diagnostiek van DVT verworven. Een geheel of gedeeltelijk met trombus gevulde vene kan door externe pressie met de echografieprobe niet worden gecomprimeerd. De sensitiviteit en de specificiteit zijn beide meer dan 95% voor een eerste DVT. Asymptomatische DVT e´n (symptomatische) kuitvene-DVT kunnen onvoldoende betrouwbaar vastgesteld worden. 10.1.7 d-dimeertest Bij trombose treedt na vorming van fibrine fibrinolyse op. Hierbij worden zogenoemde fibrineafbraakproducten gevormd, waaronder D-dimeer. Bij DVT is de D-dimeerconcentratie in het bloed verhoogd. Uit onderzoek is gebleken dat deze bloedtest, die binnen een uur kan worden uitgevoerd, zeer sensitief, maar niet specifiek voor het aantonen van DVT is. Tevens is gebleken dat de test uitsluitend in samenhang met andere testen – bijvoorbeeld compressie-echografie of klinische beslisregel – toegepast dient te worden. 10.1.8 therapie Indien de patie¨nt een objectief bewezen DVT heeft, moet direct worden gestart met laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) subcutaan in een vaste dosering, bepaald door het lichaamsgewicht, zonder noodzaak voor laboratoriumcontrole. Gelijktijdig wordt begonnen met vitamine K-antagonisten (VKA). De LMWheparine moet minimaal gedurende vijf dagen worden gegeven en kan worden gestaakt wanneer de controletest op de VKA, PTT-INR, bij herhaalde bepaling 24 uur binnen de therapeutische range is geweest (INR: 2-3). De orale antistolling moet drie maanden gecontinueerd worden bij een eerste DVT met uitlokkend moment (bijvoorbeeld na een operatie of bij langdurige immobilisatie), zes maanden bij een idiopathische DVT en ten

124

Het Cardiovasculair Formularium

minste een jaar bij een recidiverende DVT. Voorts wordt de behandelingsduur bepaald door eventueel persisterende risicofactoren, bijvoorbeeld maligniteiten. Ter preventie van posttrombotische klachten – zwelling, pijn en ulcera van het onderbeen – moet bij elke patie¨nt met een trombosebeen een op maat gemaakte steunkous klasse II-III worden voorgeschreven, meestal zo snel mogelijk na presentatie. Deze kous dient ten minste twee jaar te worden gedragen. Tabel 10.1

Beslisregel diepe veneuze trombose.

item

punten

mannelijk geslacht

1

gebruik orale anticonceptie

1

aanwezigheid maligniteit

1

operatie ondergaan in de voorafgaande maand

1

afwezigheid van trauma dat zwelling in kuit verklaart

1

uitgezette venen van het been

1

verschil maximale kuitomvang > 3 cm

2

10.2

Longembolie

Longembolie behoort tot de categorie aandoeningen die de huisarts voor aanzienlijke differentiaaldiagnostische moeilijkheden kunnen stellen. De mortaliteit van onbehandelde longembolie varieert van 18-35%, terwijl deze daalt tot onder de 8% wanneer men eenmaal de diagnose heeft gesteld en derhalve met de behandeling is begonnen. Het is noodzakelijk bij elke klinische verdenking nader objectief onderzoek in het ziekenhuis te laten verrichten. Immers, bij nadere diagnostiek blijken de klachten slechts bij 30% van de patie¨nten op longembolie te berusten. Net als bij het trombosebeen wordt bij de diagnostiek van longembolie gebruikgemaakt van een diagnostisch algoritme, bestaande uit een klinische beslisregel, D-dimeertest en spiraal CT-scan of ventilatie-perfusiescintigrafie.

10

125

Diepe veneuze trombose en longembolie

Verdenking op longembolie

Klinische beslisregel (Well’s)

4

D-dimeer

< 500

> 500

Geen longembolie

MDCT

Longembolie

Figuur 10.2 Beslisregel longembolie.

10.2.1 klinisch beeld Een indeling in drie syndromen wordt veel gebruikt. 1 Acuut cor pulmonale met plotseling ontstane dyspnoeklachten, cyanose, rechterhartfalen en/of systematische bloeddrukdaling. 2 Longinfarct met dyspnoe, pijn in de zij bij ademhalen en/of hemoptoe¨. Bij onderzoek wordt pleuritisch wrijven gehoord. 3 Longembolie met plotselinge dyspnoeklachten en alleen tachycardie of tachypnoe of geringe temperatuurstijging. Deze klinische syndromen kunnen varie¨ren en in elkaar overgaan. Daarnaast hangt de ernst van de klachten af van de uitgebreidheid van de embolie en de aan- of afwezigheid van onderliggend cardiopulmonaal lijden. 10.2.2 onderzoek De rol van verdere objectieve diagnostiek ligt vooral in het objectief aantonen dan wel uitsluiten van longembolie. De volgende diagnostische tests worden besproken:

126

Het Cardiovasculair Formularium

– laboratoriumtests (SGOT, LDH, bilirubine, leukocytenaantal, fibrineafbraakproducten (D-dimeer), arterie¨le zuurstofspanning); – thoraxfoto; – ECG; – perfusie-ventilatielongscintigrafie; – pulmonalisangiografie; – spiraal CT-scan. 10.2.3 laboratoriumtesten Hoewel aanvankelijk een aantal biochemische parameters nuttig werden bevonden in de diagnostische evaluatie van longembolie, is geen van de genoemde laboratoriumtests voldoende sensitief en/of specifiek. De D-dimeerbepaling moet altijd in samenhang met een zogenoemde klinische beslisregel worden toegepast en geeft een kansverhoging op longembolie bij abnormale testuitslag. In combinatie met een lage klinische kans volgens de beslisregel geeft een normale D-dimeertestuitslag voldoende zekerheid voor het uitsluiten van een longembolie. 10.2.4 thoraxfoto Afwijkingen die op een thoraxfoto worden gezien, zijn aspecifiek voor longembolie en kunnen ook bij andere longafwijkingen passen. Daarnaast hebben veel patie¨nten met een objectief bewezen longembolie bij presentatie een normale thoraxfoto. 10.2.5 elektrocardiogram (ecg) Het ECG is nuttig voor het differentie¨ren tussen een longembolie en andere aandoeningen, bijvoorbeeld een myocardinfarct. De klassieke beelden van een rechterasdeviatie, S1Q3T3-patroon of een nieuw rechterbundeltakblok komen zelden voor bij patie¨nten met longembolie en zijn evenmin specifiek. 10.2.6 spiraal ct-scan Met een spiraal CT-scan wordt, na perifeer toegediend contrast, een opname van de longarterie¨n gemaakt. Deze methode is de diagnostiekvorm van voorkeur geworden in veel Nederlandse ziekenhuizen. Een normale CT-scan sluit grotere emboliee¨n uit, kleinere emboliee¨n kunnen met de oudere generatie ‘single slice’-CT gemist worden, reden om in dat geval een aanvullend echo-onderzoek van de beenvenen te verrichten. Met de huidige

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

127

multi row detector-CT-scans is dit risico op het missen van kleinere emboliee¨n kleiner en kan een echografie achterwege blijven. 10.2.7 perfusie-ventilatielongscintigrafie Perfusie-ventilatielongscintigrafie is naast de spiraal CT-scan het onderzoek van eerste keuze bij een verdenking op longembolie. Een normale longperfusiescan sluit een longembolie vrijwel uit, terwijl een longscan met een zogeheten hoge waarschijnlijkheid (‘high probability’) het beginpunt is voor een ontstollingsbehandeling. Het principe van dit onderzoek bestaat uit het meten van de relatieve distributie in de longcirculatie van 99mTc gelabelde macroaggregaten van albumine na intraveneuze injectie. Aansluitend wordt met radioactief gas de verdeling over de ventilatieruimte vastgesteld. Bij de beoordeling onderscheidt men een high probability-longscan, waarbij een segmentaal perfusiedefect gepaard gaat met een normale ventilatie, een non-high probability-longscan met alle andere afwijkingen, en een normale longscan. De high probability-longscan geeft een waarschijnlijkheid van meer dan 85% op longembolie, de non-high probability-scan heeft een waarschijnlijkheid van 10-85% en verdient dus aanvullend onderzoek. 10.2.8 pulmonalisangiografie De pulmonalisangiografie is de zogenoemde gouden standaard en bestaat eigenlijk uit flebografie van de longen. Via de v. femoralis communis wordt een katheter opgeschoven, via het rechterhart, tot in e´e´n van de hoofdtakken van de longarterie¨n, waarna contrast wordt ingespoten en foto’s worden gemaakt. Pulmonalisangiografie moet worden verricht in geval van een non-high probability-longscan. Als alternatief kan eerst een echografie van de beenvaten worden gemaakt; indien hierop een DVT wordt gezien, kan worden afgezien van een pulmonalisangiografie. 10.2.9 behandeling Een goede regel is dat bij elke verdenking op longembolie objectieve diagnostiek volgt. Gezien de aard van de aandoening en het verloop van de klachten zal in het algemeen opname in het ziekenhuis wenselijk zijn. Bij verdenking op acuut cor pulmonale, een grote longembolie met collaps, dyspnoe, cyanose en

128

Het Cardiovasculair Formularium

bloeddrukdaling kan, afhankelijk van de ernst van de situatie, acute trombolyse worden toegepast. In dat geval dient na trombolyse te worden gestart met intraveneuze heparine. In het ziekenhuis wordt bij hemodynamisch-stabiele patie¨nten begonnen met de behandeling met LMWH in vaste dosering op geleide van het lichaamsgewicht (zie bij DVT). Tegelijkertijd wordt, net als bij de behandeling voor DVT, begonnen met VKA. De chronische behandeling met VKA is gelijk aan die van de behandeling van DVT (zie aldaar). Tabel 10.2

Klinische beslisregel longembolie volgens Wells.

item

punten

eerder longembolie of DVT

1,5

hartfrequentie > 100/min

1,5

recente operatie of immobilisatie

1,5

klinische tekenen van DVT

3,0

alternatieve diagnose minder waarschijnlijk dan PE

3,0

hemoptoe¨

1,0

kanker

1,0

10.3

Therapie

10.3.1 heparines Werking/indicaties Heparine onderdrukt de werking van een aantal geactiveerde stollingsfactoren in het plasma, vooral factor IIa (trombine), factor IXa, en factor Xa. De stof werkt derhalve onmiddellijk en is ook, afhankelijk van de toedieningsweg, weer snel uitgewerkt. De halfwaardetijd bij therapeutische dosering bedraagt ongeveer drie uur. Dit heeft grote voordelen: onmiddellijk therapeutisch effect en bloedingen zijn bij onmiddellijk staken van de toediening vrij snel onder controle te krijgen. Het enige praktische nadeel is dat de intraveneuze toedieningsvorm poliklinische behandeling met heparine vrijwel onmogelijk maakt. Laagmoleculairgewicht heparines werken voorspelbaarder en specifieker dan ongefractioneerde heparine. Zij kunnen subcutaan worden toegepast. Dit maakt poliklinische behandeling mogelijk en dit is

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

129

voor de meeste patie¨nten met DVT het geval. Voor patie¨nten met longembolie is de veiligheid hiervan nog niet aangetoond; deze patie¨nten moeten in het ziekenhuis worden opgenomen. Indicaties: heparine kan intraveneus of subcutaan worden gegeven en heeft als indicatiegebied behandeling en profylaxe van DVT, longembolie en arterie¨le trombose. Laagmoleculairgewicht heparines zijn geı¨ndiceerd voor de preventie en initie¨le behandeling van DVT en longembolie, alsook de behandeling van acute coronaire syndromen. Bijwerkingen De belangrijkste bijwerkingen van heparine zijn bloedingen en – zeldzaam – trombopenie. Bij bloedingen kan protamine als antidotum worden gegeven. Dit antidotum werkt bij bloedingen ontstaan door laagmoleculairgewicht heparine maar ten dele. 10.3.2 orale anticoagulantia (vitamine k-antagonisten (vka)) Werking/indicaties Orale anticoagulantia (coumarines: acenocoumarol, fenprocoumon) onderdrukken de aanmaak van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Gelet op de halfwaardetijd van deze factoren duurt het enige dagen voordat zij na eerste toediening volledig werkzaam zijn. De werkingsintensiteit wordt aangegeven in de International Normalised Ratio (INR). De voornaamste indicatiegebieden van VKA liggen bij de behandeling van patie¨nten met DVT en longembolie, en bij de behandeling van (paroxismaal) atriumfibrilleren en patie¨nten met kunstklepprothesen. Tegenwoordig maakt de Federatie Nederlandse Trombosediensten onderscheid in twee intensiteitgebieden van antistolling met VKA. Eerste intensiteitgroep Indicaties: – behandeling van diepe veneuze trombose/longembolie; – (paroxismaal) atriumfibrilleren; – secundaire preventie na TIA/CVA. International Normalised Ratio (INR):

130

Het Cardiovasculair Formularium

optimale streefwaarde streefgebied therapeutische range

3,0 2,5-3,5 2,0-3,5

Tweede intensiteitgroep Indicaties: – primaire en secundaire preventie arterie¨le trombo-embolie (waaronder hartinfarct); – recidief diepe veneuze trombose of longembolie optredend onder antistollingsbehandeling; – mechanische kunstklepprothese; – weefselhartklep. International Normalised Ratio (INR): optimale streefwaarde streefgebied therapeutische range

3,5 3,0-4,0 2,5-4,0

Bijwerkingen Door hun werkingsmechanisme is de werking ook na het staken van de orale therapie nog enige dagen tot weken aantoonbaar, wat een ernstig nadeel inhoudt bij bloedingen, een bekende complicatie van deze therapie. Het antidotum bestaat uit snelle toediening van vitamine K en, bij (zeer) ernstige bloedingen, tevens vier stollingsfactoren (PPSB) of geactiveerd factor VII. 10.3.3 nieuwe antitrombotica Recent zijn nieuwe, orale, specifiek werkende antitrombotica ontwikkeld. Er zijn twee middelen goedgekeurd en voor te schrijven: dabigatran en rivaroxaban. Deze twee middelen zijn echter vooralsnog alleen beschikbaar voor profylactische toediening bij orthopedische protheseoperaties van heup en knie, en vallen daarom buiten het bestek van dit hoofdstuk. 10.3.4 fibrinolytica Werking/indicaties Waar de eerdergenoemde middelen stolselvorming voorkomen, worden fibrinolytica alleen toegepast als reeds trombusvorming heeft plaatsgehad. Zij kunnen trombi lyseren door het splitsen

10

Diepe veneuze trombose en longembolie

131

van de in de trombus aanwezige fibrinedraden. Toediening kan uitsluitend intraveneus plaatsvinden. De belangrijkste fibrinolytica zijn: – streptokinase; – alteplase: weefselplasminogeenactivator (TPA); – tenecteplase (plasminogeenactivator); – reteplase (plasminogeenactivator). Het belangrijkste indicatiegebied ligt bij de behandeling van het acute myocardinfarct (zie ook hoofdstuk ‘Acuut myocardinfarct’). Daarnaast worden patie¨nten met longembolie en hemodynamische instabiliteit, en patie¨nten met een recent (klachten begonnen < 3 uur) ischemisch CVA met trombolytica behandeld. Bijwerkingen Omdat ze alle trombi (ook de nuttige hemostatische plugs) in het lichaam lyseren, zijn fibrinolytica berucht om hun bloedingscomplicaties, waarvan de ernstigste de intracranie¨le bloeding is (0,2-1% van de behandelde patie¨nten). Tevens veroorzaken ze alle in meer of mindere mate afbraak van het circulerend fibrinogeen, hetgeen de bloedingscomplicaties verergert. Mochten zich direct na toediening hevige bloedingen voordoen, dan kan tranexaminezuur uitkomst bieden. Als eenmaal alle fibrinogeen in het bloed is gelyseerd, kan alleen vers vol bloed (FFP) de werking van de fibrinolytica antagoneren.

Diagnostiek in de cardiologie

11

Mw. F.P.L. Lamers en dr. P.R.M. van Dijkman 11.1

Inleiding

Hoewel de anamnese en het lichamelijk onderzoek onontbeerlijk zijn in de cardiale diagnostiek, is er bij bijna elke patie¨nt aanvullend onderzoek nodig. Bij een patie¨nt met de verdenking op angina pectoris bijvoorbeeld is de anamnese essentieel; ten eerste met betrekking tot de symptomen en ten tweede voor een risico-inschatting op coronairlijden. Indien de verdenking bestaat op coronairlijden wordt in de cardiologische praktijk bijna altijd aanvullend stressonderzoek uitgevoerd. Wat betreft het lichamelijk onderzoek is een compleet normale auscultatie van het hart bijvoorbeeld geruststellend, maar het is moeilijk om auscultatoir de exacte oorzaak en ernst van het onderliggend hartlijden vast te stellen. Ook is er geen onderlinge consensus over. Hierna worden achtereenvolgens de meest gebruikte testen in de cardiologie behandeld. Dit overzicht is bedoeld voor de huisarts of arts-assistent in het ziekenhuis, opdat men weet wat er na verwijzing met een patie¨nt kan gebeuren. De test zelf wordt kort beschreven en vervolgens de meest voorkomende situaties waarin deze van aanvullende waarde is. Overigens zal dieper ingegaan worden op de toepassing van nucleaire cardiologie, cardiale CT en cardiale MRI, waarbij men zich moet realiseren dat dit gebieden zijn die steeds in ontwikkeling zijn. Juist daarom is een uitgebreidere uitleg over de huidige stand van zaken onzes inziens aangewezen.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_11, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

11

Diagnostiek in de cardiologie

11.2

Elektrocardiogram

133

Het 12-kanaals-ECG, ontwikkeld in 1903 door Einthoven, registreert de elektrische activiteit gegenereerd door het hart, waarbij elke elektrode vanuit een bepaald punt op het lichaamsoppervlak ‘kijkt’ zodat er een compleet beeld wordt verkregen. Het geregistreerde voltage wordt uitgezet op de verticale as en is een som van de elektrische activiteit van het gehele hart. Op de horizontale as wordt de tijd (gewoonlijk 10 seconden) uitgezet. Op het ECG kunnen linkerkamer hypertrofie, cardiale ischemie, doorgemaakte infarcering, hartritme- en geleidingsstoornissen, en tevens elektrolytstoornissen worden geconstateerd. Een normaal rust-ECG maakt de diagnose hartfalen zeer onwaarschijnlijk. Volgens de NHG-Standaard Stabiele angina pectoris uit 2004 is de betekenis van een rust-ECG bij de diagnose angina pectoris gering. Toch is bij patie¨nten met een grote kans op belangrijke coronairsclerose een rust-ECG aangewezen, omdat dit afwijkingen kan laten zien die van belang zijn voor de prognose. De prognose van patie¨nten met stabiele AP met een normaal rustECG, wat duidt op een normale linkerventrikelfunctie, is goed. Het heeft echter geen zin om bij patie¨nten die op grond van de anamnese een kleine kans hebben op belangrijke coronairsclerose (aspecifieke thoracale pijn) een rust-ECG te maken ter uitsluiting van de diagnose. Bij de meeste patie¨nten met hartritmestoornissen is het rust-ECG niet behulpzaam; met de uitzondering van de aanwezigheid van pree¨xcitatie of een verlengde QTtijd. 11.3

Langetermijn-ECG-registratie

In 1960 werd door de arts N.J. Holter een methode ontwikkeld om bij ambulante patie¨nten in hun eigen omgeving het ECG te monitoren. Via borstwandelektrodes worden er e´e´n tot drie ECGafleidingen geregistreerd met behulp van een draagbare recorder. De patie¨nt houdt een dagboek bij zodat klachten aan het hartritme gecorreleerd kunnen worden. Aangezien de sleutel tot de diagnose bij hartritmestoornissen een ECG-registratie tijdens klachten is, is dit een belangrijk onderzoek. Afhankelijk van de frequentie van het optreden van klachten kan de test tot 48 uur worden uitgebreid. Voorts bestaan er tegenwoordig event monitors die voor langere tijd (een maand tot zes weken) gedragen kunnen

134

Het Cardiovasculair Formularium

worden en waarbij de patie¨nt tijdens klachten het apparaatje activeert. In een al wat ouder onderzoek uit 1996 van Kinlay et al. is aangetoond dat dit doelmatiger en kosteneffectiever is dan intermitterende holter-registratie bij analyse van palpitatieklachten. Helaas wordt er meestal maar e´e´n ECG-afleiding geregistreerd, wat de beoordeling moeilijk kan maken. Voorts vooronderstelt dit dat de patie¨nt het bewustzijn niet verliest (indien gebruikt voor de diagnostiek tijdens een collaps). Daarom kan er in het geval van weinig frequent optredende, doch invaliderende klachten, als maligne syncope, besloten worden tot implantatie van een kleine recorder (zonder leads in het hart!), Reveal1, die het hartritme en de QRS-breedte kan registreren en, net als een pacemaker, non-invasief kan worden uitgelezen. Dit vergroot de diagnostische opbrengst tot 85% in het geval van syncope. 11.4

Inspannings-elektrocardiogram

Een inspanningstest is een cardiovasculaire, fysiologische stresstest met behulp van een loopband of een fiets waarbij continue ECG en bloeddruk monitoring plaatsvindt. Het is een gemakkelijk uitvoerbare test, veilig (mits het protocol wordt gevolgd!) en goedkoop, en hij wordt al decennialang verricht. Een fietstest in het kader van de diagnostiek van ischemische hartziekten kan worden uitgevoerd ter analyse van thoracale pijnklachten en een low of intermediate risk acuut-coronairsyndroom (een high risk-ACS is een absolute contra-indicatie) indien het rust-ECG geen afwijkingen toont. Een test wordt als ischemisch beschouwd bij een horizontale of aflopende ST-segmentdepressie van 0,1 mV ten opzichte van de basislijn, of bij een daling van het ST-segment van 0,2 mV ten opzichte van de basislijn waarbij in dit geval 0,08 ms na het J-punt gemeten dient te worden; 0,08 msec na het J-punt bij alleen daling van het J-punt en een oplopend ST-segment. In een grote meta-analyse van studies, zoals vermeld in de richtlijn van de American College of Cardiology, wordt de overall-diagnostische accuratesse van de fietstest voor het aantonen van coronairlijden berekend op een gemiddelde sensitiviteit van 67% (het percentage mensen met coronairlijden dat ook een abnormaal ST-segment tijdens de test had) en een gemiddelde specificiteit van 72% (het percentage mensen zonder coronairlijden met een normaal ST-segment bij inspanning). Deze percentages varie¨ren afhankelijk van de pretest probability of

11

Diagnostiek in de cardiologie

135

disease. Deze kansberekening wordt gebaseerd op de symptomatologie, de leeftijd en het geslacht. De test is het betrouwbaarst bij een goede patie¨ntenselectie, namelijk bij de groep met een intermediate pretest probability op coronairlijden. 11.5

Echocardiografie

Sinds ongeveer 1970 kan het hart worden onderzocht met behulp van ultrageluid (meest gebruikte frequentie 2,5-5 MHz). Echocardiografie kan unieke non-invasieve informatie over het hart verstrekken zonder het gebruik van contrastmateriaal of ioniserende straling. Bovendien is het onderzoek niet belastend voor de patie¨nt, is de huidige apparatuur mobiel en zelfs in de vorm van een draagbare laptop direct beschikbaar. Op basis hiervan is de echocardiografie de hoeksteen van de diagnostiek in de cardiologie geworden. Het echocardiogram is zeer belangrijk bij het onderzoek van hartgeruisen, klepvernauwingen of lekkage van alle vier de hartkleppen, de werking van kunstkleppen en in de diagnostiek en behandeling van infectieuze endocarditis. In het geval van (verdenking op) ischemische hartziekten zijn er verschillende indicaties. Bij acute pijn op de borst waarbij op de Spoedeisende Hulp/Eerste Harthulp de anamnese en het ECG non-diagnostisch zijn, kan een acuut coronairsyndroom met een negatief voorspellende waarde van 98% worden uitgesloten indien het echocardiogram op dat moment een normale LV-functie laat zien zonder regionale wandbewegingsstoornissen. Voorts kan het echocardiogram zowel in een spoedsetting als in poliklinische setting van belang zijn om andere oorzaken van pijn op de borst te onderzoeken (bijvoorbeeld een dissectie, hypertrofische cardiomyopathie of een pericarditis). Na een myocardinfarct is een echocardiogram essentieel om de uitgebreidheid van het infarct te bestuderen, de linkerventrikelrestfunctie (dit is van groot prognostisch belang) en de eventuele complicaties (denk aan mitraalklepinsufficie¨ntie, rechterkamerinfarcering en intracardiale trombus). Tot slot is echocardiografie de initie¨le test bij de verdenking op hartfalen. De objectieve aanwezigheid van een onderliggende structurele of functionele afwijking van het hart is een essentieel onderdeel van de diagnose hartfalen zoals gesteld in de recente ESC-richtlijn. Het echocardiogram geeft gedetailleerde informa-

136

Het Cardiovasculair Formularium

tie over systolische (ejectiefractie) en diastolische linkerventrikelfunctie, de morfologie van het hart en de hemodynamiek (bijvoorbeeld vullingsdruk en sequelae als pulmonale hypertensie). Transoesofageale echocardiografie (slokdarmechocardiografie) geeft aanvullende informatie bij analyse van hartklepafwijkingen, infectieuze endocarditis (bijv. vegetaties en aortawortelabcessen), het onderzoek naar een cardiale emboliebron in het geval van een TIA of CVA en bepaalde congenitale hartafwijkingen (zoals ASD). 11.6

Invasieve imaging en hemodynamiek: de hartkatheterisatie

Hartkatheterisatie is eigenlijk een verzamelterm voor een veelheid aan ingrepen waarbij katheters in het hart worden gebruikt. De eerste die een katheter via de bloedvaten naar en in het menselijk hart leidde, was de Duitse arts Werner Forssmann in 1929. Hij gebruikte hiervoor zijn eigen hart! Uitgebreide toepassing van de nieuwe techniek vond echter pas in de jaren zeventig van de vorige eeuw plaats. Onder lokale anesthesie in de lies kan met behulp van de seldinger-methode de vena of arteria femoralis worden gepuncteerd en met flexibele katheters kunnen retrograad zowel de rechter- als linkerharthelft worden onderzocht en de coronairarterie¨n met contrastvloeistof en ro¨ntgendoorlichting zichtbaar worden gemaakt. Soms wordt de arteria radialis of de arteria brachialis als toegangsweg gebruikt. Ten eerste wordt de hartkatheterisatie als de gouden standaard voor de meest voorkomende hartziekte, namelijk coronairlijden, beschouwd. In tegenstelling tot de bestaande non-invasieve testen is het echter een invasief onderzoek met de daaraan verbonden risico’s. De ro¨ntgenstraling is belastend en er is een kleine kans op complicaties; met name lokale complicaties in de lies als hematoomvorming en vaatwandbeschadiging (bijvoorbeeld een aneurysma spurium). Ook is er een kleine kans op een myocardinfarct, een CVA of iatrogene dissectie van de aorta. Om deze reden dient een hartkatheterisatie volgens de ACC/AHA guidelines in stabiele situaties (stabiele angina pectoris of een low risk acuut-coronairsyndroom) alleen te worden uitgevoerd wanneer een stressonderzoek op een groot gebied van myocardiale ischemie wijst (> 10% van de linkerventrikelmassa). In geselec-

11

Diagnostiek in de cardiologie

137

teerde gevallen, namelijk wanneer er een zeer hoge pretest probability is, kan direct voor coronaire angiografie worden gekozen. Bij instabiele patie¨nten moet na risico-inventarisatie worden gekozen voor een spoed-, urgente of vroeg-invasieve strategie. Rechts- en linkszijdige drukmetingen en saturatiebepaling vormen voorts de basis voor het functionele onderzoek van het hart. Hiermee kunnen ventrikelvolumes, vaatweerstand, shunting en het mitralis- en aortaklepoppervlak worden berekend. Een andere toepassingen is intravasculaire ultrasound imaging (IVUS). Een miniatuur-echoprobe gemonteerd op een flexibele katheter maakt het mogelijk om intracoronair met een hoge resolutie dwarsdoorsneden te maken. Deze kunnen worden gebruikt om de ernst van een angiografisch intermediaire laesie te bepalen en om percutane interventie en stentplaatsing te controleren. Met behulp van guidewires, die uitgerust zijn met een sensor op de tip, kan de functionele beoordeling van de ernst van een stenose in de coronairen worden gedaan door middel van de fractionele flowreserve. Tot slot wordt de hartkatheterisatie in het kader van de diagnostiek van hartritmestoornissen gebruikt voor het elektrofysiologisch onderzoek (EFO). Hierbij wordt de elektrische activiteit van de hartspier onderzocht door de registratie van de signalen en stimulatie (pacing) op specifieke plaatsen in het hart. Bij een standaardonderzoek worden vier katheters ingebracht. De katheters gaan via de vena femoralis naar de rechterhelft van het hart, waar ze worden geleid naar de sinusknoop, de AV-knoop, de sinus coronarius en naar de rechterkamer. Aan de top van iedere katheter bevindt zich een elektrode die elektrische activiteit kan meten en zo nodig een impuls kan geven. Een breed spectrum aan cardiale aritmiee¨n kan worden onderzocht met behulp van het EFO. Het kan de functie van de sinusknoop, de AV-knoop en het his-purkinje-systeem onderzoeken. Het kan een re-entry-tachycardie opwekken, zodat precies kan worden nagegaan hoe deze ontstaat. Mapping wil zeggen dat de elektrische activiteit van de hartspiercellen heel precies in kaart wordt gebracht. Zo kan de locatie van aritmogene foci worden bepaald voor potentie¨le ablatie. Soms wordt onderzocht hoe de hartspier reageert op antiaritmica, of hoe effectief de behandeling hiermee is. Ook de effectiviteit van geı¨mplanteerde devices (die antitachycardiepacing of shocks kunnen afgeven als reactie op ritmestoornissen) kan getest worden.

138

Het Cardiovasculair Formularium

Overigens blijven de belangrijke therapeutische mogelijkheden van de hartkatheterisatie hier buiten beschouwing (percutane coronaire interventie, ablatiebehandelingen in het kader van ritmestoornissen, en behandeling van kleplijden en aangeboren hartafwijkingen). 11.7

Nucleaire cardiologie

Nucleaire cardiologische onderzoeken zorgen voor belangrijke diagnostische en prognostische informatie. Die informatie speelt een essentie¨le rol in de behandeling van een patie¨nt met (verdenking op) hart- en vaatziekten. Bovendien hebben deze onderzoeken sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw een sterke ontwikkeling doorgemaakt. Daarbij is het aantal onderzoeken en de diversiteit ervan sterk toegenomen. In het algemeen kan gesteld worden dat nucleaire onderzoeken met betrekking tot het hart in de meeste centra zich vooral richten op myocardperfusie en myocardviabiliteit. De meest voorkomende nucleaire onderzoeken met betrekking tot het hart in Nederland zijn: – myocardperfusiescintigrafie: SPECT met Tc-99m en/of Tl-201, met of zonder attenuatiecorrectie; PET rubidium-82 en/of stikstof-13 ammonia; ECG-gated perfusiescintigrafie voor analyse van globale en regionale ventrikelfunctie; – viabiliteit: F-18-fluorodeoxyglucose FDG SPECT/PET; (re-injectie) Tl-201; – globale functie van de linker- en rechterventrikel: equilibrium radionuclide-angiografie en/of first-pass radionuclide-angiografie in rust. .

. .

. .

.

Met behulp van radioactieve tracers, die worden opgenomen in de myocardcel, wordt de uitgezonden straling (emissie) gedetecteerd door een gammacamera of een PET-camera. Na het verkrijgen van de ruwe data worden met behulp van computed tomography in drie standaardrichtingen coupes gemaakt van de linkerkamer. Dit zijn de korte as-opnamen, verticale lange as-opnamen en horizontale lange as-opnamen van de linkerventrikel. Door opnamen van de inspanning te vergelijken met opnamen in rust, kan men een uitspraak doen over persisterende defecten (geı¨n-

11

Diagnostiek in de cardiologie

139

farceerd gebied), ischemie (reversibel defect) en viabiliteit (levensvatbaarheid van ischemisch beschadigd myocard). Door de opnamen tijdens inspanning en rust te triggeren met het ECGsignaal, is het ook mogelijk om eindsystolische en einddiastolische volumina te berekenen (en dus ook de linkerventrikel-ejectiefractie). Daarnaast is het mogelijk de regionale wandbeweging en wandverdikking te beoordelen. Men kan daarom behalve het beoordelen van regionale perfusie ook een uitspraak doen over de linkerventrikelfunctie. Voor perfusieonderzoek door middel van SPECT worden met thallium-201 en technetium-99m (sestamibi en tetrofosmin) gelabelde radiofarmaca het meest gebruikt. De belangrijkste toepassingen van deze techniek zijn: diagnostiek van coronaire hartziekten, bepaling van prognose van patie¨nten met coronairlijden, selectie van patie¨nten die in aanmerking komen voor revascularisatie, risicostratificatie voorafgaande aan niet-cardiale chirurgie en diagnostiek bij patie¨nten met (verdenking op) acuut coronairsyndroom De specifieke indicaties voor myocardperfusiescintigrafie kunnen praktisch als volgt worden ingedeeld: – voor revascularisatie: detectie, lokalisatie en kwantificering van ischemie als oorzaak van symptomen, detectie van stille ischemie, risicostratificatie en prognosebepaling, detectie en kwantificering van viabiliteit van het myocard. – na revascularisatie: suboptimaal resultaat na PCI, opnieuw angina pectoris-klachten of verdenking restenose, multivessel disease met incomplete revascularisatie, incomplete revascularisatie na CABG of slechte kwaliteit van distale vaten en opnieuw symptomen of verdenking graftocclusie. 11.8

Cardiale CT

De afgelopen jaren is multislice computed tomography (MSCT) een steeds belangrijkere rol gaan spelen in de diagnostiek van afwijkingen van de kransslagaderen. Momenteel wordt de 64-slice-CT het meest gebruikt, maar ontwikkelingen volgen elkaar snel op en nieuwere apparatuur die sneller is en minder stralingsbelasting geeft, komt steeds meer op de markt. Op basis van het sterke contrast van calcium ten opzichte van de omringende weefsels kan door middel van MSCT, zonder injectie van een contrast-

140

Het Cardiovasculair Formularium

middel, kalk in de coronaire arterie¨n worden geı¨dentificeerd. Calcificaties in de coronaire arteriewand zijn een relatief late manifestatie van atherosclerose, en nemen in aantal en omvang toe met de leeftijd. Hoewel kalk in een plaque weinig zegt over vernauwing van het vat of de kans op ruptuur van die specifieke plaque, is de hoeveelheid kalk wel gerelateerd aan de hoeveelheid atherosclerotische plaque. Aangezien de kans op een obstructieve vernauwing of de kans op een plaqueruptuur geassocieerd is met de hoeveelheid coronaire plaque, is de hoeveelheid kalk indirect geassocieerd met de kans op een plaqueruptuur en heeft de hoeveelheid kalk een voorspellende waarde voor de ontwikkeling van een acuut coronairsyndroom. In de afgelopen jaren is aangetoond dat de calciumscore een onafhankelijke voorspeller is voor het ontwikkelen van myocardinfarct en acute hartdood over een periode van drie tot vijf jaar, met toegevoegde waarde ten opzichte van traditionele risicofactoren. Vooral patie¨nten met een intermediair risicoprofiel (dit is gedefinieerd als een 10-jaarsrisico op het krijgen van een myocardinfarct tussen de 10 en 20%) kunnen baat hebben bij een calciumscan. Indien bij een intermediair risico een hoge calciumscore (agatston-score > 400) wordt gemeten, dan verschuift het risico op ernstige cardiale events naar een niveau vergelijkbaar met dat van patie¨nten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis of diabetes. Deze individuen komen daarmee in aanmerking voor intensievere (secundaire) preventie. Omdat de absolute calciumscore sterk afhankelijk is van leeftijd, geslacht en etniciteit, lijkt voor individuen een relatieve calciumscore ten opzichte van de referentiegroep zinvoller. Het concept van de vaatleeftijd kan met name voor de patie¨nt een stimulans zijn zich actiever op te stellen bij het saneren van een minder gunstige levensstijl: een calciumscore < 25e percentiel geeft een vaatleeftijd die tien jaar lager is dan de kalenderleeftijd, een calciumscore tussen 25e-75e percentiel een vaatleeftijd gelijk aan de kalenderleeftijd, een calciumscore tussen 75e en 90e percentiel een vaatleeftijd die tien jaar hoger is dan de kalenderleeftijd en > 90e percentiel een vaatleeftijd die twintig jaar hoger is dan de kalenderleeftijd. De calciumscore kan ook een rol spelen bij de diagnostiek van patie¨nten met thoracale pijnklachten. Bij een lagere pretest-probability, met name bij atypische klachten en wanneer de mogelijkheden tot fysieke inspanning beperkt zijn, kan de calciumscore dienen als een gatekeeper voor verder onderzoek naar een

11

Diagnostiek in de cardiologie

141

cardiale oorzaak van de klachten. Ook kan de calciumscore gebruikt worden bij de diagnostiek van (ogenschijnlijk) niet-ischemisch hartfalen, ter uitsluiting van niet-onderkend coronairlijden. Aangezien obstructief coronairlijden zeldzaam is zonder detecteerbare kalk, kan de kalkscan van nut zijn ter uitsluiting van obstructief coronairlijden in geselecteerde, symptomatische patie¨nten; met andere woorden een calciumscore van 0 sluit bij de meeste patie¨nten coronairlijden van belang uit. Met behulp van de huidige multislice CT-scanners is het mogelijk op non-invasieve wijze coronaire anatomie te bestuderen en obstructief coronairlijden te detecteren. Coronaire CT-angio (CCTA) is nauwkeuriger bij trage hartslag en hoge beeldkwaliteit, in afwezigheid van calcificaties, en bij beoordeling van proximale ten opzichte van distale coronaire segmenten. Calcificaties en artefacten kunnen leiden tot overschatting van de vernauwingsgraad, resulterend in een lagere specificiteit en positief voorspellende waarde van de test ten opzichte van conventionele angiografie. Als gevolg van de relatief beperkte spatie¨le resolutie van CT, en het overschattend effect van calcificaties, is het kwantificerend vermogen van CCTA ten opzichte van kwantitatieve invasieve angiografie matig. Er dient afhankelijk van de diameter van de coronair en de beeldkwaliteit een marge tot 20% te worden geaccepteerd bij de kwantificering van de stenosegraad op CT. De overeenstemming tussen CCTA (of conventionele angiografie) en functionele ischemietesten is beperkt. Gezien de prognostische waarde, en het belang bij de keuze tot revascularisatie, blijft het verrichten van een stresstest bij het merendeel van de patie¨nten met obstructief coronairlijden op CCTA geı¨ndiceerd. Patie¨nten met een intermediaire kans op obstructief coronairlijden lijken het meest baat te hebben bij CCTA. CCTA is daarom een acceptabel instrument in deze groep symptomatische patie¨nten wanneer diagnostische beeldkwaliteit haalbaar is, met name na een niet-conclusieve of niet-uitvoerbare stresstest. Met betrekking tot de cardiale elektrofysiologie kan CTA van nut zijn bij katheterablatieprocedures, door afbeelding van de betreffende cardiale caviteiten, met name het linkeratrium met de pulmonaalvenen bij pulmonaalvenenisolatie ter behandeling van atriumfibrilleren. Afbeelding van het veneuze systeem van het hart kan van nut zijn voor de plaatsing van de linkerventrikeldraad in het kader van resynchronisatietherapie bij hartfalen.

142

Het Cardiovasculair Formularium

Gezien voorgaande ontwikkelingen heeft de MSCT zijn intrede gedaan in de dagelijkse praktijk van een toenemend aantal medische centra in Nederland en valt bij toegenomen technische mogelijkheden verdere implementatie in de cardiologie te verwachten. 11.9

Cardiale MRI

Sinds een aantal jaren is er naast de cardiale CT steeds meer belangstelling voor het gebruik van MRI (magnetic resonance imaging) in de cardiologie. MRI is een techniek waarmee met behulp van een sterk magneetveld en radiogolven afbeeldingen van diverse organen kunnen worden gemaakt. Signaal(intensiteit) op MRI-afbeeldingen afkomstig van weefsel (bijv. myocard, vet) wordt bepaald door de dichtheid van waterstofprotonen en door twee specifieke parameters (relaxatietijden T1 en T2). Afhankelijk van de verschillende scanprotocollen kunnen diverse vraagstellingen beantwoord worden. Spin-echo-MRI is geschikt voor het afbeelden van cardiale anatomie en weefselkarakterisering. Bloed wordt op deze afbeeldingen zwart weergegeven. Gradie¨ntecho-MRI is geschikt voor fysiologische evaluatie (cine-imaging). Bloed en vet worden wit weergegeven. Het MRI-contrastmiddel gadolinium versterkt T1-relaxatie en verhoogt de signaalintensiteit. Gebieden met een relatief hoog concentratiecontrast (bijv. na accumulatie in geı¨nfarceerd gebied) kleuren meer aan (helder wit op MRI-beeld). De meest voorkomende indicaties voor CMR zijn: cardiomyopathie/myocarditis (ruim 30% van alle cardiale MRI-onderzoeken), verdenking coronaire hartziekten/aanwezigheid ischemie (30%), vitaliteitsonderzoek (15%), kleplijden (5%) en aortapathologie (3%). In het kader van hartfalen kan meer informatie verkregen worden over de aard van de hartspierziekte. Bij een hypertrofische cardiomyopathie kan de heterogeniteit in verschijningsvormen van hypertrofie van de linkerventrikel worden bestudeerd. Aankleuring van focale gebieden in het myocard is gerelateerd aan de kans op plotse hartdood en het ontwikkelen van linkerventrikeldilatatie en hartfalen. Differentiatie tussen een ischemische en niet-ischemische oorzaak voor dilaterende cardiomyopathie is klinisch van groot be-

11

Diagnostiek in de cardiologie

143

lang. In 10-26% wordt er een focaal patroon van aankleuring waargenomen met late aankleuring met behulp van gadolinium dat niet compatibel is met een doorgemaakt myocardinfarct. Deze atypische gebieden met aankleuring corresponderen in de regel echter wel met focale fibrose en kunnen richtinggevend zijn voor de etiologie van de dilaterende cardiomyopathie. Myocarditis is een ontsteking van het myocard en gaat gepaard met een geactiveerde systemische immuunrespons, vorming van oedeem, beschadiging en destructie van myocyten en productie van autoantilichamen. Cardiale MRI is de primaire beeldvormende modaliteit voor niet-invasieve evaluatie van (symptomatische) patie¨nten bij wie de verdenking op myocarditis bestaat. Cardiale ischemie kan door middel van adenosinestress- en rustperfusieonderzoek onderzocht worden of door middel van dobutaminestressonderzoek. Adenosine veroorzaakt onder andere endotheel-afhankelijke relaxatie van glad spierweefsel in de arteriewand. Dilatatie treedt alleen op in normaal functionerende arterie¨le segmenten. In segmenten waar endotheel door plaquevorming gescheiden wordt van de media, treedt niet tot nauwelijks dilatatie op. In een normaal functionerende arterie zal onder invloed van dilatatie de bloedstroom tot een factor 5 toenemen, terwijl dit veel minder zal zijn bij een aangetast vat. Tijdens infusie met adenosine (maximale vasodilatatie wordt bereikt na 180 seconden infusie) kan gadolinium worden toegediend. Bij een eerste passage (first-pass) zullen contrastverschillen optreden tussen segmenten met goed functionerende arterie¨n (helder wit) en segmenten die gevoed worden door een (belangrijk) atherosclerotisch vat (nauwelijks tot geen aankleuring). Dit kan visueel direct goed beoordeeld worden. Bij dobutaminestressonderzoek wordt het optreden van systolisch functieverlies bestudeerd onder invloed van een oplopende dosering dobutamine. Het optreden van hypokinesie, akinesie of zelfs dyskinesie in een myocardsegment tijdens dobutamine-infusie wordt als een uiting van ischemie beschouwd. Door middel van de late-aankleuringtechniek met gadolinium kunnen de aanwezigheid, lokalisatie en uitgebreidheid van fibrose/infarctweefsel worden vastgesteld. Door de hoge spatie¨le resolutie kunnen ook kleine (subendocardiale) infarcten geı¨dentificeerd worden. Er bestaat een omgekeerde relatie tussen de transmurale uitgebreidheid van het gebied met aankleuring en functioneel herstel na revascularisatie. Met behulp van low dose-dobutamine kan vitaliteitson-

144

Het Cardiovasculair Formularium

derzoek worden uitgevoerd indien er pre-existente (globale of segmentele) wandbewegingsstoornissen aanwezig zijn in combinatie met een wanddikte > 5 mm. Indien verbetering van functie optreedt in een hypo- of akinetisch myocardsegment bij een lage dosering dobutamine, wordt dit segment als viabel beschouwd. Wanneer in datzelfde segment bij hoge(re) dosering dobutamine wederom hypo- of akinesie optreedt (bifasische respons, lees: ischemie), bestaat er een grote kans dat revascularisatie van het betreffende segment tot persisterende functieverbetering zal leiden. Echocardiografie is de aangewezen techniek voor evaluatie van kleppathologie. Transoesofageale echocardiografie is veel geschikter dan cardiale MRI om klepmorfologie en (kleine, snel bewegende structuren zoals) vegetaties te beoordelen. Alleen bij een slecht akoestisch window kan MRI een complementaire rol spelen. Cardiale MRI maakt het wel mogelijk om door middel van flowmetingen relatief eenvoudig de functionele ernst van kleppathologie te evalueren en nauwkeurig te volgen, inclusief het effect van kleppathologie op ventrikelfunctie en -dimensies. Bij evaluatie van een cardiale massa dienen de volgende aspecten aan bod te komen: lokalisatie, weefselkarakteristieken en -stadie¨ring, specifieke locatie, vorm, beweeglijkheid en samenstelling van structuur aan de hand van beeldkarakteristieken (vet, vocht, bloedproducten, perfusie en vergrote interstitie¨le ruimte). Naast echocardiografie leent cardiale MRI zich bij uitstek voor deze doeleinden. Niet alleen kan door de hoge spatie¨le resolutie en de mogelijkheid om in iedere gewenste richting afbeeldingen te maken, wordt de relatie met omliggende structuren goed zichtbaar, worden gemaakt, maar MRI kan ook een bijdrage leveren aan de karakterisering van een massa. De toepassing van MRI in de cardiologie is nog niet volledig uitgekristalliseerd. Het valt te verwachten dat in de komende jaren nieuwe inzichten zullen leiden tot nieuwe indicaties.

Deel 2 Cardiovasculaire geneesmiddelen

12

Antiaritmica

Prof. dr. H.J.G.M. Crijns 12.1

Inleiding

Antiaritmische medicamenteuze therapie is de hoeksteen van de behandeling van ritmestoornissen. Alle antiaritmica beı¨nvloeden e´e´n of meer ionkanalen of receptoren in het hart. Het gevolg is vertraging van de geleidingssnelheid, verlenging van de effectieve refractaire periode (ERP, de tijd waarin na activatie een cel tijdelijk niet prikkelbaar is), of vermindering van normale of abnormale prikkelvorming. Deze effecten zijn de basis van de antiaritmische werking van antiaritmica, maar ook van hun proaritmische werking. Antiaritmica hebben een smalle therapeutische breedte en een complexe farmacologie. Daardoor zijn zij in de praktijk moeilijk te hanteren. Dit is vooral het geval bij patie¨nten met onderliggend structureel hartlijden, waardoor de therapeutische breedte nog smaller is door verhoogde kans op proaritmie, hartfalen en atrioventriculair blok. Vooral oudere patie¨nten zijn gevoelig voor antiaritmica vanwege vermindering van lean body mass, nierfunctie, leverfunctie en veranderingen in de receptorgevoeligheid. De dosering moet bij ouderen in het algemeen laag gehouden worden. Bij overgewicht is veelal juist een hogere dosering noodzakelijk, maar dit hangt volledig af van de verdeling van een specifiek antiaritmicum over vetweefsel of spierweefsel. Verapamil verdeelt zich bijvoorbeeld over vet- en spierweefsel en kan daarom naar lichaamsgewicht gedoseerd worden. Dit in tegenstelling tot digoxine; dat moet juist gedoseerd worden op basis van lean body weight (en natuurlijk op basis van nierfunctie). Bij hartfalen dienen antiaritmica vermeden te worden en voor zover wel toegepast dient rekening gehouden te worden met

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_12, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

148

Het Cardiovasculair Formularium

verminderde uitscheiding en accumulatie. Bij nierfalen dient voor de meeste antiaritmica de dosering te worden aangepast. Sotalol en flecaı¨nide worden vrijwel uitsluitend door de nier geklaard. Amiodaron wordt helemaal niet door de nier geklaard, maar juist door de lever en dient bij leverfalen vermeden te worden, al was het maar vanwege het feit dat amiodaron ook leverfunctiestoornissen kan uitlokken. Ook dronedaron wordt via metabolisering door de lever uitgescheiden. Antiaritmica worden normaal gemetaboliseerd en gee¨limineerd (zelfs bij patie¨nten met gestegen transaminasen en bilirubine). Anderzijds kunnen antiaritmica geassocieerd zijn met levertoxiciteit. Metabolisering in de lever levert soms producten op met een aparte antiaritmische werking, zoals in geval van procaı¨namide (klasse I-effect) waarbij na metabolisering N-acetylprocaı¨namide (klasse III-effect) vrijkomt. Geneesmiddeleninteracties zijn ook bij antiaritmica van belang. Enerzijds kan sprake zijn van farmacodynamische interacties, zoals bij de combinatie be`tablokkers en non-dihydropyridinecalciumblokkers; medicijnen die allebei de hartfrequentie, AVgeleiding en contractiliteit verminderen. Anderzijds kunnen antiaritmica complementair zijn, zoals de combinatie van een klasse IC- en een klasse III-antiaritmicum. 12.2

Werking en classificatie van antiaritmica

Antiaritmica worden volgens Vaughan Williams ingedeeld in vier klassen (tabel 12.1), afhankelijk van het palet van effecten op ionstromen en receptoren. De effecten op het oppervlakte-ECG worden in tabel 12.2 weergegeven. 12.2.1 klasse i, vertraging geleiding en eventueel ook toename refractaire periode, verminderen van exciteerbaarheid Farmaca die vooral de snelle inwaartse stroom van natriumionen tijdens de snelle depolarisatiefase van de actiepotentiaal vertragen en daarmee de geleidingssnelheid verminderen en de drempel voor activatie verhogen, waardoor onderdrukking van abnormale automatie optreedt. Klasse IA-middelen hebben ook een zwak effect op kaliumkanalen, waardoor verlenging van de ERP optreedt. Klasse IB-farmaca remmen de snelle natriumin-

12

149

Antiaritmica

Tabel 12.1

Klassenindeling van antiaritmica volgens Vaughan Williams.

antiaritmicum generieke naam

intraveneus

oraal

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

disopyramide

nvt

nvt

3 dd 200 mg

4 dd 100300 mg; 2dd 250 mgR

kinidine

nvt

nvt

200 mg/2-3 uur; max. 4 g/24 uur

procaı¨namide

200-1000 mg

2-3 mg/ min.

nvt

nvt

50 mg/min. per infuus in verdunde vorm

max. 8 g/ 24 uur (6 mg/min.)

nvt

nvt

klasse I Ia

Ib

lidocaı¨ne

0,5-1 mg/ kg; max. 100 mg in 3 min; na 15 min. z.n. herhalen

2-4 mg/ min.

Ic

flecaı¨nide

2 mg/kg; max. 150 mg in 15 min.

1e uur: 1,5 mg/ kg; dan 0,25 mg/ kg/uur

2 dd 100 mg

2 dd 100 mg; 1 dd 150200 mgR

propafenon

0,5-2 mg/ kg in 5 min.

560 mg/ 24 uur

3 dd 150 mg

3 dd 150300 mg

metoprolol

5 mg a` 5 min. tot max. 20 mg

1-2 mg/ uur

3 dd 25 mg

2 dd 100 mg; 1 dd 100200 mgR

propranolol

nvt

nvt

2 dd 10-40 mg

1 dd 80 mgR

klasse II

150

Het Cardiovasculair Formularium

antiaritmicum generieke naam

intraveneus

oraal

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

amiodaron

5 mg/kg

10001500 mg per 24 uur

1e week 1200 mg per 24 uur; 2e week 800 mg/24 uur

200-600 mg/24 uur

sotalol

0,5-1,5 mg/ kg; max. 120 mg a` 12 mg/min.

z.n. na 6 uur herhalen

2 dd 40-80 mg

320-640 mg/24 uur; 2 dd 160320 mg

ibutilide

>_ 60 kg: 1 mg in 10 min, z.n. 16 herhalen; < 60 kg 0,01 mg/kg in 10 min.

nvt

nvt

nvt

dronedaron

nvt

nvt

nvt

2 dd 400 mg

verapamil

5-10 mg in 5 min, 0,187-0,375 mg/min. gedurende 30 min.

0,06250,125 mg per min.

3 a` 4 dd 80 mg

3 a` 4 dd 120 mg; 1 dd 120240 mgR

diltiazem

nvt

nvt

3 a` 4 dd 60 mg

1 dd 200300 mg

klasse III

klasse IV

12

151

Antiaritmica

Tabel 12.2

Elektrocardiografische effecten van de vaughanwilliams-klasse IC- en klasse III-antiaritmica. VW-klasse IC

VW-klasse III

sinusfrequentie

geen effect

vertraging

P-top

verbreding

geen effect toename

PQ

toename

QRS

verbreding (‘use-dependency’)

geen effect

JT

geen effect

toename

QT

lichte toename

toename

stroom voornamelijk tijdens abnormale automatie, zoals tijdens ischemie. In feite is dit een voorbeeld van specifieke werking van antiaritmica, waardoor zij hun toepassing vinden in situaties met verminderde rust-transmembrane potentiaal, zoals bij ischemie. Klasse IC-middelen remmen de geleiding zeer sterk: reeds bij lage plasmaconcentratie treedt verbreding van het QRS-complex op. De ventriculaire ERP blijft onveranderd, de atriale ERP neemt toe door ‘post-repolarisation refractoriness’. De klasse IC-antiaritmica werken sterker naarmate de hartfrequentie toeneemt: use-dependency. Dit betekent dat bij tachycardie (bijvoorbeeld atriumfibrilleren waarbij een zeer hoge frequentie in de atria heerst) een klasse IC-medicament juist daar zijn effect heeft (atriale specificiteit). QRS-verbreding door use-dependency kan worden gecontroleerd tijdens verhoging van de hartfrequentie via een formele inspanningstest. Te sterke verbreding bij hoge hartfrequentie kan duiden op toxiciteit. Propafenon heeft (in hoge doseringen) ook een be`tablokkerend (klasse II-)effect. 12.2.2 klasse ii, be` tareceptorblokkers Blokkade van be`tareceptoren leidt tot vertraging van normale automatie (sinusknoopfrequentie daalt, frequentie van normale escaperitme idem), alsmede tot vertraging van geleiding in weefsel dat mede afhankelijk is van be`ta-adrenerge stimulatie, zoals de AV-knoop (vertraging AV-geleiding, verlenging PQ-interval). Alle be`tablokkers kunnen worden toegepast bij de therapie van supraventriculaire alsook ventriculaire ritmestoornissen. In het bijzonder kunnen ze worden toegepast bij ritmestoornissen die gerelateerd zijn aan inspanning, adrenerg AF, het

152

Het Cardiovasculair Formularium

lange QT-syndroom of een mitralisklepprolaps. Door verschillende onderzoekers is bij patie¨nten met een acuut myocardinfarct een reductie van de mortaliteit aangetoond na behandeling met be`tablokkers. Of een direct antiaritmisch effect hierbij een rol speelt. is onduidelijk. Wel is vermindering van incidentie van subacute harttamponnade beschreven. 12.2.3 klasse iii, verlenging repolarisatie met toename refractaire periode, in sommige gevallen ook lichte vertraging van de geleiding Klasse III-antiaritmica blokkeren de kaliumkanalen en verlengen daarmee de repolarisatie. Op het ECG treedt verlenging op van het QT-interval. Elektrofysiologisch wordt de ERP verlengd. Voorbeelden zijn amiodaron, sotalol, ibutilide en dronedaron. Ibutilide, dat intraveneus wordt gegeven, is vooral effectief bij atriumflutter. Dronedaron is net als amiodaron een multichannel-blokker, hetgeen ook wel eenseen klasse X-effect (klasse I+II+III+IV) wordt genoemd. De actiepotentiaalverlenging is vaak de basis voor iatrogene torsades de pointes-proaritmie, die vooral met sotalol en ibutilide kan ontstaan en vrijwel nooit met amiodaron of dronedaron. Dit heeft te maken met het multichannel-effect dat ibutilide en sotalol missen. Doordat dronedaron en amiodaron bij hun klasse III-effect ook nog natrium- en calciumkanaalblokkerende effecten bezitten, voorkomen ze hun eigen proaritmie, aangezien natrium- of calciuminstroom noodzakelijk is voor torsades de pointes-aritmie (veiligheidsgordel principe). 12.2.4 klasse iv, non-dihydropyridinecalciumantagonisten, verapamil en diltiazem Non-dihydropyridinecalciumantagonisten blokkeren de langzame inwaartse stroom van calciumionen. Het betreft hier verapamil en diltiazem. Overige calciumantagonisten, zoals nifedipine en amlodipine, hebben geen elektrofysiologische effecten van betekenis. Door hun effect op de normale automatie kan de sinusknoopfrequentie verlaagd worden. Door blokkade van de langzame calciuminstroom in de AV-knoop treedt vertraging van de geleiding in de AV-knoop op en neemt het PQ-interval toe. Deze medicatiegroep wordt vooral bij supraventriculaire ritme-

12

Antiaritmica

153

stoornissen gebruikt: onderdrukken van de ritmestoornis zelf, dan wel vertragen van de hartfrequentie bij AF. In een enkel geval is verapamil toepasbaar bij focale atriale ritmestoornissen, alsmede bij idiopathische ventriculaire tachycardie of een tachycardie in het kader van een mahaim-atrioventriculaire connectie. 12.2.5 andere antiaritmica Digitalis (een hartglycoside) heeft door zijn vagotone effect een negatief dromotrope werking op de AV-knoop en wordt toegepast bij de behandeling van boezemfibrilleren en andere supraventriculaire ritmestoornissen. Adenosine (een purinenucleoside) heeft een negatief dromotrope werking op de atrioventriculaire knoop en genereert coronaire vasodilatatie. Supraventriculaire tachycardiee¨n, waarbij de atrioventriculaire knoop onderdeel vormt van het re-entrycircuit (atrioventriculaire nodale re-entry-tachycardie, atrioventriculaire tachycardie), maar ook sommige atriale en ventriculaire tachycardiee¨n (idiopathisch) kunnen met adenosine abrupt worden bee¨indigd. Tevens kan dit middel als diagnosticum dienen als er onduidelijkheid bestaat over de primaire aansturing van het onderliggende ritme. Door zijn korte halfwaardetijd (enkele seconden) zijn de bijwerkingen (flushes, pijn op de borst, licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn) van korte duur. Bij patie¨nten met astma of ernstig obstructief longlijden is dit middel echter gecontraı¨ndiceerd. 12.3

Indicaties

Behandeling met antiaritmica wordt toegepast bij: – spontaan eindigende, maar frequent recidiverende tachycardie, zoals atriumfibrilleren en supraventriculaire tachycardiee¨n, alsmede bij boezem- en kamerextrasystolen. Zulks alleen als deze symptomatisch zijn. De verwachte baten moeten nauwkeurig worden afgewogen tegen de potentie¨le risico’s en bezwaren van de voorgenomen therapie (zie ook hoofdstuk 5 Hartritmestoornissen). – circulatiestilstand ten gevolge van kamertachycardie of -fibrilleren. Hierbij is implantatie van een ICD aangewezen. In dit kader is behandeling met antiaritmica soms aangewezen ter vermindering van shocks. Soms wordt katheterablatie als

154

Het Cardiovasculair Formularium

adjunctieve therapie – vooral bij patie¨nten met ventriculaire ritmestoornis na een myocardinfarct – toegepast. 12.4

Bijwerkingen

Alle antiaritmica kunnen ongewenste neveneffecten veroorzaken. De meeste middelen hebben in meer of mindere mate een negatief-inotrope werking. Vooral bij een reeds gestoorde pompfunctie kan dit van klinische betekenis zijn. Met name bij disopyramide, flecaı¨nide, be`tablokkers en calciumantagonisten moet hiermee rekening worden gehouden. Daarnaast kunnen alle antiaritmica een aritmogene werking (proaritmie) hebben. Hieronder wordt verstaan: verergering van de bestaande of het ontstaan van nieuwe aritmiee¨n. Vooral bij het gebruik van middelen uit klasse I en III moet hiermee rekening worden gehouden. Na het starten van de behandeling met antiaritmica ontstaan deze proaritmische effecten in ongeveer 10% van de gevallen (zie ook hoofdstuk 5 Hartritmestoornissen). Deze effecten kunnen levensbedreigend zijn. Dronedaron is in dit opzicht betrekkelijk veilig. Bij patie¨nten met een gestoorde pompfunctie is de kans op deze proaritmische effecten groter. Intraveneuze toediening vindt alleen plaats onder strenge hemodynamische bewaking om tijdig te kunnen reageren op de negatief-inotrope en proaritmische effecten. Bij klasse IA-antiaritmica en sotalol is het ontstaan van polymorfe kamertachycardiee¨n – die bekendstaan als torsades de pointes – een gevreesde uiting van proaritmie. Bij klasse IC-antiaritmica moet men vooral bedacht zijn op het optreden van proaritmie bij versnelde hartactie. Een bekende ‘pitfall’ is de ontwikkeling van een regelmatig kamerritme bij patie¨nten met chronisch boezemfibrilleren die digoxine gebruiken voor rate-control, hetgeen een eerste uiting van intoxicatie kan betekenen. Het tijdig herkennen en staken van het medicament voorkomt de ontwikkeling van maligne kamertachycardiee¨n. Antiaritmica kunnen ook geleidingsstoornissen en bradycardiee¨n veroorzaken. Neurologische bijwerkingen kunnen hoofdpijn, duizeligheid, visusstoornissen, spraakstoornissen, ataxie, verwardheid en zelfs convulsies omvatten. Amiodaron kan bij langdurige toediening in hoge dosering (bij kamertachycardie meestal noodzakelijk) belangrijke bijwerkingen veroorzaken: fotosensibilisatie, zowel hypo- als hyperthyreoı¨die, pneumonitis, longfibrose, ataxie en een grauwe verkleuring van de

12

Antiaritmica

155

huid. Het middel veroorzaakt altijd microneerslagen in de cornea. Deze leiden echter niet tot irreversibele visusstoornissen. Als gevolg van de lange halfwaardetijd kunnen de bijwerkingen lang aanhouden. Dronedaron is – hoewel minder effectief dan amiodaron – in deze opzichten veel veiliger.

Tabel 12.3

Ib

Ia

klasse I

2e en 3e gr AV-blok

procaı¨namide

2e en 3e gr AV-blok

3e graads AV-blok, trombocytopenie, myastenia gravis

kinidine

lidocaı¨ne

decompensatio cordis, 2e en 3e gr AV blok, myastenia gravis

disopyramide

absolute contra-indicaties

Overzichtstabel antiaritmica.

generieke naam

antiaritmicum

cave hypokalie¨mie

cave lupus erythematosus toediening bij prim. VT/VF

:T½ door cimetidine, propranolol, :digoxine, :procaı¨namide, :OAC, tricycl. antidepressiva :T½ door cimetidine door inhibitie renale kl. :T½ door cimetidine en be`tablokkade

misselijkheid, braken, diarree, ‘torsade de pointes’

convulsies, ;bewustzijn, apneu, misselijkheid, hypotensie, negatief-inotroop

cave hypokalie¨mie

opmerkingen

:OAC, ;T½ door atenolol, fenytoı¨ne

belangrijkste interacties

sterk negatief-inotroop, ‘torsade de pointes’

belangrijkste bijwerkingen

156 Het Cardiovasculair Formularium

decompensatio cordis, hypotensie, bradycardie, postinfarct

propafenon

amiodaron

klasse III

ernstige bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok

acuut hartfalen

decompensatio cordis, postinfarct

absolute contra-indicaties

flecaı¨nide

metoprolol/ propranolol

klasse II

Ic

generieke naam

antiaritmicum

misselijk, braken, hyper-/ hypothyreoı¨die, hepatitis, gestoorde smaak, alveolitis, :transaminasen, erytheem na bloostelling zonlicht, pneumonitis, polyneuropathie

:OAC, :digoxine, :calciumantagonsiten, :fentanyl, :statinen, :kinidine, :ciclosporine, :fenytoı¨ne, :flecainı¨de

geen 1e keus, wel in reanimatiesetting t.g.v. primair VT/VF

cave COPD

cave COPD

:digoxine

anorexie, obstipatie, paresthesiee¨n, convulsies, bronchospasme, braken

misselijkheid, braken, bronchospasme

cave 1:1 conductie bij atriumflutter

opmerkingen

:T½ door amiodaron

belangrijkste interacties

negatief-introop, misselijkheid, braken, paresthesiee¨n, tremor, ‘flushing’

belangrijkste bijwerkingen

12 Antiaritmica 157

bradycardie, ernstig hartfalen

dronedaron

andere

verapamil/diltiazem

decompensatio cordis, hypotensie, bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok, AF bij WPW

2e en 3e gr AV-blok, myocardinfarct < 1 mnd, QTc-interval > 440 ms, hypokalie¨mie

ibutilide

klasse IV

ernstige bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok

absolute contra-indicaties

sotalol

generieke naam

antiaritmicum

obstipatie

misselijkheid, braken, diarree

:digoxine, :ciclosporine, :T½ door cimetidin, :kinidine, :lithium

cave WPW

:dronedaron t.g.v. CYP3A4-remmer ketoconazol

teratogeen

‘torsade de pointes’, 2e en 3e gr AV-blok

opmerkingen

cave COPD

:simvastatine, :verapamil

belangrijkste interacties

misselijk, braken, ‘torsade de pointes’, hypotensie, bradycardie

belangrijkste bijwerkingen

158 Het Cardiovasculair Formularium

2e en 3e gr AV-blok, SSS, COPD, astma

adenosine

flushes, hoofdpijn, pijn op de borst, coronaire vasodilatatie

misselijkheid, braken, anorexie, delier, aritmiee¨n

belangrijkste bijwerkingen

nieuwe persisterende artimiee¨n en delier wijzen vaak op een intoxicatie cave AF bij WPW, cave coronaire steal

:T½ door dipyridamol, theofylline verzwakt effect

opmerkingen

:T½ door verapamil, kinidine, amiodaron, bepaalde antibiotica, spironolacton, propafenon

belangrijkste interacties

Gebruikte afkortingen (van boven naar beneden): AV = atrioventriculair; OAC = orale anticoagulantia; VT = ventriculaire tachycardie; VF = ventrikelfibrilleren; COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease; QTc = corrected QT-interval; AF = atriumfibrilleren; WPW = wolffparkinson-white-syndroom; SSS = Sick Sinus Syndrome.

2e en 3e gr AV-blok, AF bij WPW

absolute contra-indicaties

digoxine

generieke naam

antiaritmicum

12 Antiaritmica 159

Antitrombotica

13

Dr. J. ten Berg 13.1

Acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur (ASA) remt het enzym cyclo-oxygenase van de trombocyt binnen enkele minuten irreversibel en daarmee de aanmaak van tromboxaan-A2, een belangrijke activator van de trombocyt. Hiermee remt ASA de aggregatie van trombocyten en zo arterie¨le trombose. ASA heeft een aantal indicaties. – ASA is geı¨ndiceerd als primaire preventie bij patie¨nten met een (ten minste tweemaal) verhoogd risico op vasculaire trombotische gebeurtenissen, zoals een myocardinfarct. Hierbij hebben mannen meer baat bij acetylsalicylzuur als primaire preventie dan vrouwen. – ASA is levenslang geı¨ndiceerd bij patie¨nten met stabiel vaatlijden ter voorkoming van vasculaire dood, myocardinfarct en stroke. Dit betreft ook patie¨nten na een coronaire bypassoperatie (CABG) en patie¨nten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Indien patie¨nten geen ASA gebruiken, dient dit voor de PCI gestart te worden omdat het trombotische complicaties (myocardinfarct en spoedre-interventie) tijdens en kort na de PCI voorkomt. Na een orale gift is ASA binnen een uur effectief en kan als bolus van 300-500 mg tot 2 uur voor de PCI gegeven worden. Indien een lagere startdosis van 75-100 mg gebruikt wordt, duurt het enkele dagen voordat een maximaal effect bereikt wordt. ASA wordt zo spoedig mogelijk na electieve CABG gestart. – ASA is geı¨ndiceerd bij een acuut coronairsyndroom (ST-elevatie-myocardinfarct, non-ST-elevatie-myocardinfarct en instabiele angina pectoris). Ook bij de indicatie ACS lijkt de optimale dosering een oplaaddosering van 300 mg en een onderhoudsdosering van 100 mg. Een hogere dosering is niet

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_13, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

13

Antitrombotica

161

effectiever, maar geeft wel meer bloedingen. Bij overgevoeligheid voor ASA is clopidogrel een goed alternatief. Bij een hoger risico op maagbloeding (o.a. eerder maagulcus of -bloeding) dient aan de ASA een protonpompremmer te worden toegevoegd. Na staken is het remmende effect na vier tot zeven dagen uitgewerkt. 13.1.1 bijwerkingen ASA veroorzaakt bloedingen. Bij ernstige bloedingen dient trombocytenconcentraat gegeven te worden. De werkingsduur na staken is vier tot zeven dagen. Wanneer dit noodzakelijk (en mogelijk) is, dient het middel vier tot zeven dagen voor een operatie te worden gestaakt. In het geval van ACS en de noodzaak tot spoed-CABG dient ASA gecontinueerd te worden. Hier weegt het bloedingsrisico niet op tegen het voordeel van reductie van trombotische complicaties. 13.2

Thienopyridine

13.2.1 clopidogrel Clopidogrel is een prodrug dat wordt omgezet door de hepatische P450-iso-enzymen in een actieve metaboliet. Clopidogrel remt de binding van ADP aan de P2Y12-receptor op de trombocyt irreversibel en zo de ADP-gemedieerde activatie van de glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-receptor (GP-IIb/IIIa-receptor) waarmee de trombocyten aggregeren. Clopidogrel versterkt daarmee de remming van de trombocytenaggregatie door aspirine. Een dosering van 75 mg clopidogrel geeft een piekplasmaspiegel van de actieve metaboliet ongeveer e´e´n uur na inname. De farmacokinetiek van clopidogrel is lineair bij een dosering van 50 tot 150 mg per dag en een steady state wordt bereikt na drie tot vijf dagen. Om deze reden is het minder effectief in de acute fase. In een hogere dosering van 300 mg is clopidogrel effectief na 6 uur en maximaal na 24 uur. Een dosering van 600 mg heeft een maximaal effect na 2-4 uur. Clopidogrel heeft twee indicaties. – Bij patie¨nten met een ACS bij wie het gedurende een jaar geı¨ndiceerd is. Clopidogrel wordt bij ACS zo spoedig mogelijk na opname gestart in een dosering van 300 mg, daarna 75 mg/dag. Bij patie¨nten met ACS die kort na opname een PCI ondergaan, is een oplaaddosis van 600 mg en een onderhoudsdosis van 150 mg/dag gedurende e´e´n week effectiever.

162

Het Cardiovasculair Formularium

De clopidogrel wordt bij ACS-patie¨nten die een PCI ondergaan gedurende e´e´n jaar gecontinueerd, onafhankelijk van het soort stent dat is geplaatst. – Bij patie¨nten die een electieve PCI ondergaan. Clopidogrel wordt voor PCI gestart (75 mg/dag gedurende 5 dagen, 300 mg gestart een dag voor de ingreep of 600 mg ten minste 2 uur voor de ingreep) en na een PCI met een bare metal stent (BMS) wordt clopidogrel ten minste e´e´n maand, en na een drug eluting stent (DES) ten minste e´e´n jaar, gecontinueerd. Een DES wordt gebruikt omdat deze het optreden van restenose reduceert in vergelijking met de conventionele BMS. De vertraagde endothelialisatie van DES zou echter aanleiding kunnen geven tot meer stenttromboses. Stenttrombose leidt tot een myocardinfarct, waaraan patie¨nten kunnen overlijden. Vroegtijdig staken (< 1 jaar na DES) van clopidogrel verhoogt het risico op stenttrombose en dient te allen tijde te worden vermeden. Indien een electieve chirurgische dan wel tandheelkundige ingreep moet plaatsvinden binnen e´e´n jaar na plaatsen van een DES, dient de aspirine en de clopidogrel gecontinueerd te worden. Anders wordt geadviseerd de ingreep uit te stellen tot na e´e´n jaar na plaatsing van de DES. In levensbedreigende situaties waarbij operatie geı¨ndiceerd is, dient door de chirurg in overleg met de cardioloog een afweging gemaakt te worden tussen de kans op een bloeding met het gebruik van aspirine en clopidogrel, en de kans op een stenttrombose indien de antiplaatjesmiddelen gestaakt worden. Bijwerkingen Het gebruik van clopidogrel leidt tot meer bloedingen (1% absolute toename). Deze bloedingen betreffen geen levensbedreigende bloedingen en treden vooral op bij patie¨nten die een grote operatie ondergaan, zoals een CABG. De clopidogrel dient dan ook ten minste vijf dagen voor CABG gestaakt te worden. In het geval van een spoed-CABG bij ACS dient overwogen te worden de clopidogrel te continueren, omdat dan het bloedingsrisico niet opweegt tegen het voordeel van voorkomen van trombotische complicaties. Bij ernstige bloedingen dient trombocytenconcentraat gegeven te worden. Bij patie¨nten met een hoger risico op een bloeding in de tractus digestivus dient een protonpompremmer gestart te worden.

13

Antitrombotica

163

13.2.2 prasugrel Prasugrel wordt sneller omgezet in de actieve metaboliet dan clopidogrel. Prasugrel werkt daarom eerder en sterker dan clopidogrel. De remming van de trombocytenaggregatie met prasugrel is ook minder variabel dan met clopidogrel en patie¨nten die een mindere remming hebben met clopidogrel, reageren wel goed op prasugrel. Prasugrel is effectiever ter voorkoming van dood, myocardinfarct of stroke bij patie¨nten met ACS die daarvoor een PCI ondergaan dan clopidogrel. Prasugrel geeft wel meer bloedingen dan clopidogrel. Het betreft hier ook fatale bloedingen, die vooral voorkomen bij patie¨nten die een TIA/CVA hebben doorgemaakt. Ouderen (> 75 jaar) en patie¨nten met een laag gewicht (< 60 kg) hebben ook geen baat bij prasugrel. Prasugrel is aldus geı¨ndiceerd bij jongere patie¨nten met ACS die een PCI ondergaan en vooral wanneer zij ook diabetes hebben of een ST-elevatie-myocardinfarct. De dosering bij ACS is een oplaaddosis van 60 mg direct bij opname of bij de PCI en nadien 10 mg. Bij patie¨nten ouder dan 75 jaar en patie¨nten met een gewicht minder dan 60 kg wordt een onderhoudsdosering van 5 mg aangeraden. 13.3

Heparines

13.3.1 ongefractioneerde heparine Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine en versterkt daarmee de remming van met name trombine en factor Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door een unieke pentasacharide. Het werkt onmiddellijk en heeft een korte halfwaardetijd, waardoor het effect na twee tot drie uur is uitgewerkt. De biologische beschikbaarheid is zeer variabel, onder andere doordat het bindt aan plasma-eiwitten; monitoring van het ontstollende effect is daarom van belang. Heparine heeft een drietal indicaties. – Heparine is onmisbaar ter voorkoming van trombose in de katheter tijdens hartkatheterisatie en PCI. De dosering tijdens hartkatheterisatie (5000 IU) en PCI (10.000 IU) is veelal empirisch. Een analyse van zes gerandomiseerde trials (5216 patie¨nten) suggereert dat een activated clotting time (ACT) rond de 350 seconden optimaal is ter voorkoming van trombotische complicaties tijdens en direct na PCI, waarbij het aantal bloedingen niet toeneemt. Indien de patie¨nt additioneel

164

Het Cardiovasculair Formularium

wordt behandeld met een GP-IIb/IIIa-blokker is een lagere ACT (200 sec) toereikend. Kleine studies tonen aan dat een lagere dosis ook effectief en veilig is tijdens laag-risico-PCI. In de praktijk gebruikt men daarom veelal een dosering van 100 IE/kg en 60 IE/kg in combinatie met een GP-IIb/IIIablokker, en wordt de ACT niet gemeten. Heparine dient niet gecontinueerd te worden na een PCI, daar het dan geen afname geeft van trombotische gebeurtenissen, maar wel leidt tot meer bloedingen. – Heparine is geı¨ndiceerd bij patie¨nten met ACS. Voor deze indicatie is ongefractioneerde heparine veelal vervangen door laagmoleculairgewicht heparines (enoxaparine) of pentasachariden (fondaparinux). – Heparine is geı¨ndiceerd als tijdelijke vervanging van orale anticoagulantia, zoals bij een patie¨nt met een kunstklep die een operatie dient te ondergaan. 13.3.2 laagmoleculairgewicht heparines (lmwh’s) LMWH’s binden minder aan plasma-eiwitten dan ongefractioneerde heparine, waardoor de mate van ontstolling beter te voorspellen is. LMWH’s remmen meer factor Xa dan trombine. Ze kunnen als een vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht gegeven worden en het meten van het ontstollende effect (antifactor Xa-activiteit) is in het algemeen niet nodig. LMWH’s hebben een lange halfwaardetijd en kunnen daardoor ook subcutaan worden toegediend. LMWH’s hebben een drietal indicaties, waarbij er telkens een alternatief is. – Bij patie¨nten met ACS. Wanneer patie¨nten met ACS hoofdzakelijk conservatief behandeld worden, heeft enoxaparine bewezen effectiever te zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen (voornamelijk myocardinfarct). Indien de patie¨nt is ingesteld op enoxaparine en er alsnog gekozen wordt voor coronairangiografie en PCI, is geen extra ongefractioneerde heparine nodig indien de procedure wordt uitgevoerd binnen acht uur na de laatste gift. Na acht uur heeft een extra bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur. Een alternatief bij de indicatie ACS is fondaparinux. – Bij electieve PCI als alternatief voor ongefractioneerde heparines. Hierbij wordt een dosering van 0,75 mg/kg iv gebruikt.

13

Antitrombotica

165

– Ter tijdelijke vervanging van orale anticoagulantia, zoals bij een patie¨nt met een kunstklep die een operatie dient te ondergaan. 13.3.3 bijwerkingen Heparines geven bloedingen. Een nadeel van LMWH is dat bij bloedingsproblemen het ontstollende effect minder snel ongedaan kan worden gemaakt. Protamine antagoneert de werking van ongefractioneerde heparine direct en volledig, maar slechts 30% van de werking van LMWH. 13.4

Pentasachariden

De pentasachariden (o.a. fondaparinux) remmen factor Xa, maar niet trombine, waarvoor een langere sacharideketen nodig is. Fondaparinux wordt synthetisch geproduceerd en wordt intraveneus of subcutaan toegediend. De mate van ontstolling na een vaste dosering hoeft niet gecontroleerd te worden. Bij patie¨nten met non-ST-elevatie-ACS is fondaparinux even effectief ter voorkoming van trombotische complicaties als enoxaparine. Het geeft echter significant minder bloedingen en daarmee een daling van de mortaliteit. Fondaparinux wordt gedoseerd als 2,5 mg sc 1 dd. Het heeft als nadeel dat het geen veilige ontstolling geeft tijdens een katheterinterventie en daarom wordt tijdens PCI een bolus ongefractioneerde heparine toegevoegd. Fondaparinux heeft als indicatie non-ST-elevatie-ACS waarbij niet direct gekozen wordt voor een invasieve therapie. Fondaparinux is aldus niet geı¨ndiceerd bij ST-elevatie-ACS en primaire PCI. 13.5

Glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-blokkers

Glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-blokkers (GP-IIb/IIIa-blokkers) remmen de trombocytenaggregatie door de binding van fibrinogeen en willebrand-factor aan de glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-receptoren van de trombocyten tegen te gaan. Er zijn drie intraveneuze GP-IIb/IIIablokkers beschikbaar. GP-IIb/IIIa-blokkers remmen de trombocytenaggregatie binnen minuten. Abciximab bindt irreversibel en blijft gedurende enkele dagen gebonden aan de trombocyt. Eptifibatide (Integrelin) en tirofiban (Aggrastat) binden reversibel aan de trombocyt en hebben een korte halfwaardetijd (2-3 uur). Abciximab lijkt veilig bij patie¨nten met nierinsufficie¨ntie, de

166

Het Cardiovasculair Formularium

dosering van tirofiban dient gehalveerd te worden bij een klaring < 30 ml/min. en er zijn geen data over het gebruik van eptifibatide bij patie¨nten met ernstige nierinsufficie¨ntie. GP-IIb/IIIablokkers hebben een tweetal indicaties. – Bij complexe PCI: gecompliceerde procedure zoals bij (dreigende) occlusie, bij laesies met een zichtbare trombus en bij no/slow flow-situaties (bail-out-indicaties). Hierbij moet worden opgemerkt dat deze indicaties niet prospectief zijn onderzocht. – Bij hoog-risico-ACS-patie¨nten (o.a. ST-elevatie-ACS en patie¨nten met positieve troponine) die een PCI ondergaan. De GP-IIb/IIIa-blokkers dienen tot twaalf tot achttien uur na de PCI gecontinueerd te worden. 13.6

Directe trombineremmer: bivalirudine en dabigatran

Bivalirudine is een synthetische polypeptide dat zich reversibel bindt aan trombine zonder tussenkomst van antitrombine. Het heeft een aantal potentie¨le voordelen boven ongefractioneerde heparine onder andere: het remt niet alleen de stollingscascade, maar ook de activatie van trombocyten door trombine; het remt ook gebonden trombine en heeft een voorspelbare respons. Het werkt direct en heeft een halfwaardetijd van 25 minuten. Bij nierinsufficie¨ntie dient de dosering te worden aangepast. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verlenging van de ACT tijdens PCI te monitoren. Bivalirudine is in de ACUITY- en de HORIZONS-studies ten minste net zo effectief gebleken ter voorkoming van trombotische complicaties als de combinatie van heparine en een GP-IIb/IIIa-blokker bij patie¨nten die een vroege interventie ondergaan voor een ACS (non-ST-elevatie en ST-elevatie). Het geeft echter een reductie van bloedingen en is daarom een alternatief bij patie¨nten met een verhoogd bloedingsrisico. Bivalirudine is het middel van keuze bij patie¨nten met heparinegeı¨nduceerde trombocytopenie. De directe trombineremmer dabigatran etexilaat lijkt een goed alternatief voor de vitamine K-antagonisten bij patie¨nten met boezemfibrilleren zonder valvulaire pathologie. In de open label RE-LY-study werden bij 18.000 patie¨nten met boezemfibrilleren zonder valvulaire pathologie plus een risicofactor voor tromboembolie (hartfalen, diabetes, doorgemaakt CVA, hypertensie,

13

Antitrombotica

167

hoge leeftijd of coronairlijden) twee doseringen dabigatran (tweemaal daags 110 of 150 mg per os) gedurende twee jaar vergeleken met vitamine K-antagonisten. Patie¨nten met een verhoogd risico op bloedingen, nierfunctiestoornissen (80% renale klaring) of leverziekten werden gee¨xcludeerd. De primaire uitkomst, CVA of andere systemische embolie, trad op in 1,53% per jaar met de 110 mg/2 dd, in 1,11% per jaar met de 150 mg/2 dd en in 1,69% per jaar in de vitamine K-antagonistengroep. Het aantal ernstige bloedingen en bloedige CVA’s was lager in de twee dabigatran-groepen. Ook overlijden kwam minder vaak voor in de twee dabigatran-groepen. Wat iets vaker voorkwam bij het gebruik van dabigatran was het acute myocardinfarct. Wellicht dat dabigatran iets minder beschermt tegen het krijgen van een myocardinfarct dan vitamine K-antagonisten. Hoewel dabigatran een goed alternatief lijkt voor vitamine K-antagonisten voor de beperkte groep patie¨nten die voldoet aan de inclusiecriteria van de RE-LY-studie, is het van belang te weten dat dabigatran niet is onderzocht bij patie¨nten met valvulairlijden. Ook de kosten-effectiviteitanalyse van dabigatran zal van belang zijn. 13.7

Orale anticoagulantia

Orale anticoagulantia (cumarines: acenocoumarol, fenprocoumon) remmen de aanmaak van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Gelet op de halfwaardetijd van deze factoren duurt het enige dagen voordat zij na eerste toediening werkzaam zijn. De werkingsintensiteit wordt aangegeven in de International Normalized Ratio (INR). Orale anticoagulantia hebben de volgende indicaties: – ter voorkoming van kleptrombose bij kunstkleppen (levenslang) en in de eerste drie maanden bij bioprothesen (zie tabel 13.1); – ter voorkoming van trombo-embolie bij atriumfibrilleren (zie tabel 13.2); – ter voorkoming van trombo-embolie bij een aneurysma van de linkerkamer. 13.7.1 bijwerkingen Na staken zijn orale anticoagulantia pas na dagen tot een week uitgewerkt, wat een ernstig nadeel betekent bij bloedingen, een bekende complicatie van deze therapie. Het antidotum bestaat

168

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 13.1 Target International Normalized Ratio (INR) bij mechanische kunstkleppen kans op kleptrombose*

laag

patie¨ntgerelateerde risicofactoren** geen risicofactoren

e´e´n of meer risicofactoren

2,5

3,0

matig

3,0

3,5

hoog

3,5

4,0

* Kans op kleptrombose: laag: Carbomedics (aortapositie), Medtronic Hall, St Jude Medical (zonder Silzone); matig: Bjork-Shiley, andere dubbelslippige kleppen; Hoog: Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards. ** Patie¨ntgerelateerde risicofactoren: kunstklep in mitralis-, tricuspidalis- of pulmonalis-positie; eerder voorgekomen trombo-embolie; atriumfibrillatie; diameter linkerboezem > 50 mm; hoge spontane contrastdichtheid in de linkerboezem; enige vorm van mitralisklepstenose; LVEF < 35%; toestand van hypercoagulabiliteit (LVEF = Linker Ventrikel Ejectie Fractie).

uit snelle toediening van vitamine K en, bij zeer ernstige bloedingen, tevens vier stollingsfactoren (PPSB) of geactiveerde factor VII.

13

169

Antitrombotica

Tabel 13.2

Antitrombotische therapie voor patie¨nten met atriumfibrilleren

risicocategorie

aanbevolen therapie

geen risicofactoren

aspirine 81-325 mg dd

e´e´n matig-risicofactor

aspirine 81-325 mg dd of vitamine K-antagonist (INR 2,0-3,0; target 2,5)

alle hoog-risicofactoren of meer dan e´e´n matig-risicofactor

vitamine K-antagonist (INR 2,0-3,0; target 2,5)

zwakkere risicofactoren

matig-risicofactoren

hoog-risicofactoren

vrouwelijk geslacht

leeftijd van 75 jaar of hoger

een stroke, TIA of systemische embolie in het verleden

leeftijd 65-74 jaar

hypertensie

mitralisklepstenose

coronair vaatlijden

hartfalen

mechanische kunstklep*

hyperthyreoı¨die

LVEF 35% of minder diabetes mellitus

Be`tablokkers

14

Prof. dr. H.A.J. Struijker Boudier en dr. B.D. Westenbrink 14.1

Werking/farmacologische eigenschappen

Be`tablokkers zijn per definitie middelen die de be`tareceptoren kunnen bezetten en daarmee de werking blokkeren van stoffen die deze receptoren stimuleren, zoals adrenaline en noradrenaline. Zij blokkeren hierdoor de activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. De farmacologisch correcte benaming is be`taadrenoceptorblokkeerder. Omdat ‘be`tablokker’ echter veelvuldig gehanteerd wordt, is hier voor deze term gekozen. In tabel 14.1 worden de belangrijkste farmacologische eigenschappen weergegeven van de in Nederland beschikbare be`tablokkers. 14.1.1 mate van be` tablokkade Alle be`tablokkers zijn – zij het in verschillende mate – in staat tot competitieve remming van be`tareceptoren. Dit verschil in werkingssterkte is echter niet van invloed op de therapeutische toepassing van be`tablokkers. 14.1.2 affiniteit voor be` tareceptoren Een tweede belangrijke farmacologische eigenschap van be`tablokkers is de relatieve affiniteit voor be`ta-1- ten opzichte van be`ta-2-receptoren. Met een farmacologisch onjuiste term worden stoffen met een relatief hoge be`ta-1-blokkerende activiteit ook wel ‘cardioselectief’ genoemd. Dergelijke be`tablokkers werken geenszins selectief op het hart; ook elders in het lichaam worden be`ta-1-receptoren geblokkeerd. De relatieve selectiviteit voor be`ta-1-receptoren is niet van invloed op het therapeutisch effect, maar beı¨nvloedt wel het bijwerkingenprofiel.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_14, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

Be`tablokkers

14

Tabel 14.1

171

Farmacologische eigenschappen van be`tablokkers. affiniteit be`ta-1 > be`ta-2

vetoplosbaarheid

ISA

vaatverwijding

acebutolol

+

++

+

±

atenolol

++

+

±

±

betaxolol

+

++

±

± ±

bisoprolol

++

++

±

carvedilol

±

+

±

+

celiprolol

++

+

+

+

labetalol

±

++

±

+

metoprolol

++

++

±

±

nebivolol

++

++

±

+

oxprenolol

±

++

+

± +

pindolol

±

++

+++

propranolol

±

+++

±

±

sotalol

±

+

±

±

14.1.3 isa De laatste jaren is veel aandacht besteed aan het fenomeen intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA). Met ISA wordt bedoeld dat de be`tablokker ook tot stimulering van de be`tareceptor in staat is (partieel agonisme). Een partie¨le be`tareceptoragonist heeft een ander hemodynamisch werkingsmechanisme en bijwerkingenprofiel. Het klinisch belang hiervan uit zich vooral in de aard en frequentie van de bijwerkingen. 14.1.4 vetoplosbaarheid De verschillende mate van vetoplosbaarheid van be`tablokkers is vooral van invloed op de farmacokinetiek. Hoe beter de vetoplosbaarheid, hoe completer de penetratie in een aantal weefsels, zoals het centraal zenuwstelsel. Dit is van invloed op het therapeutisch profiel, bijvoorbeeld bij de keuze voor een anxiolyticum, maar ook op de aard van de bijwerkingen.

172

Het Cardiovasculair Formularium

14.1.5 membraanstabilisatie De eigenschap membraanstabilisatie (MSA; lokaal anesthetische werking) heeft bij normale doseringen geen invloed op de therapeutische effecten of bijwerkingen van be`tablokkers. 14.1.6 vaatverwijding Een aantal be`tablokkers heeft additionele vaatverwijdende eigenschappen. Deze komen tot stand door blokkade van alfaadrenoceptoren (carvedilol, labetalol), stimulering van be`ta-2adrenoceptoren (celiprolol, pindolol) of verhoging van de endotheliale stikstofoxideafgifte (nebivolol). Deze vaatverwijding biedt hemodynamische voordelen. 14.2

Indicaties

14.2.1 angina pectoris Be`tablokkers dragen op een aantal manieren bij tot een verminderde zuurstofbehoefte van het hart. Ze reduceren de hartfrequentie, de hartcontractiliteit en de arterie¨le bloeddruk. Verder lijken ze het hartmetabolisme zodanig te beı¨nvloeden dat de beschikbare zuurstof effectiever wordt gebruikt. Be`tablokkers worden als profylactisch geneesmiddel gebruikt bij de behandeling van stabiele angina pectoris. Daarnaast zijn be`tablokkers in combinatie met nitraten of calciumantagonisten bijzonder effectief in het voorko´men van ischemische aanvallen met pijn. Combinatie met een calciumantagonist dient bij voorkeur met een langwerkende dihydropyridine van de tweede of derde generatie te geschieden (bijvoorbeeld isradipine, amlodipine, lercadipine, barnidipine) omdat hierbij minder reflextachycardie optreedt. Combinatie met diltiazem of verapamil dient slechts zeer zorgvuldig te gebeuren in verband met het mogelijk optreden van extreme bradycardie of atrioventriculaire blokkade. Er is geen verschil in effectiviteit tussen de diverse be`tablokkers. Vanwege het gunstige bijwerkingprofiel gaat de voorkeur uit naar selectieve preparaten. Het antiangineuze effect staat in directe relatie tot de plasmaspiegel. Daarom is een continue, voldoende hoge plasmaconcentratie vereist. Bij voorkeur dienen be`tablokkers gedurende een periode van zeven tot veertien dagen langzaam te worden afgebouwd in verband met het mogelijk optreden van reflextachycardiee¨n en rebound angina pectoris. In de praktijk blijkt dit echter zeldzaam.

14

Be`tablokkers

173

14.2.2 hartfalen Terwijl be`tablokkers tot in de jaren negentig van de vorige eeuw gecontraı¨ndiceerd waren voor hartfalen, vormen ze gecombineerd met ACE-remmers momenteel de hoeksteen van de behandeling van chronisch hartfalen. Be`tablokkers remmen de chronische sympathische activatie bij hartfalen, verminderen de remodellering van de linkerventrikel en hebben antiaritmische effecten. Dit leidt tot een afname van symptomen, het aantal hospitalisaties voor hartfalen en leidt tot een reductie van het relatieve risico om te overlijden met 20-65%. Omdat be`tablokkers ook een negatief-inotrope werking hebben, dienen zij met terughoudendheid te worden gegeven aan patie¨nten met acuut hartfalen. Metoprolol, carvedilol, bisoprolol en nebivolol zijn momenteel geregistreerd voor hartfalen, omdat de effectiviteit van deze middelen in grote klinische trials is aangetoond. Er zijn aanwijzingen dat de gunstige effecten van de niet-selectieve be`tablokker carvedilol het meest uitgesproken zijn. Nebivolol is vooralsnog uitsluitend geregistreerd voor patie¨nten met hartfalen die ouder zijn dan 70 jaar. Be`tablokkers dienen in lage dosering te worden gestart en met intervallen van twee weken te worden opgehoogd naar de dosering zoals die in de grote gerandomiseerde klinische trials is gebruikt (tabel 14.2). 14.2.3 hypertensie Be`tablokkers worden veelvuldig toegepast bij de behandeling van hypertensie en zijn in de meest recente richtlijnen zelfs therapie van eerste keus. Een recente meta-analyse toonde echter dat be`tablokkers minder effectief zijn dan andere antihypertensiva. De plaats van be`tablokkers in de behandeling van hypertensie zonder comorbiditeit staat derhalve onder druk. Het werkingsmechanisme van be`tablokkers bij hypertensie berust op een combinatie van effecten (tabel 14.2). Ook vertonen ze niet een homogeen hemodynamisch profiel. Be`tablokkers zonder partieel agonistische werking (ISA) geven zowel in de vroege als latere fase een verlaging van het hartminuutvolume. De perifere vaatweerstand blijft, na een aanvankelijke stijging, rond de uitgangswaarde. Be`tablokkers met partieel agonistische werking of additionele vaatverwijdende eigenschappen geven op den duur vooral een daling van de perifere vaatweerstand. Er is een groot aantal preparaten beschikbaar die bestaan uit een

174

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 14.2

Hypothesen ter verklaring van het antihypertensief werkingsmechanisme van be`tablokkers.

hart

verlaging hartminuutvolume

nier

– –

CZS

vermindering sympathicusactiviteit

presynaptisch

vermindering noradrenaline-uitstorting

vermindering reninesecretie vermindering tubulaire natrium- en waterterugresorptie

vaste combinatie met be`tablokkers. Een nadeel van deze preparaten is de vaste hoeveelheid van iedere stof, zodat de optimale dosis niet per individueel geneesmiddel kan worden bepaald. Een belangrijk voordeel is echter de vermindering van het aantal in te nemen medicamenten, waardoor de therapietrouw wordt verbeterd. Aangezien be`ta-2-receptorblokkade niet bijdraagt aan de antihypertensieve werking, is be`ta-1-receptorblokkade voldoende. Daarnaast hebben de selectieve preparaten een gunstiger bijwerkingenprofiel. Er lijkt derhalve geen plaats te zijn voor nietselectieve be`tablokkers in de behandeling van hypertensie. De werking van de selectieve be`tablokkers atenolol en metoprolol zijn op harde eindpunten bewezen. Daarnaast is er geen eenduidige relatie tussen de antihypertensieve werkingsduur en de plasmahalfwaardetijd en de meeste patie¨nten komen dan ook uit met eenmaal daagse dosering. 14.2.4 hartritmestoornissen Het antiaritmisch effect van be`tablokkers berust op de volgende mechanismen: – remming van de abnormale automaticiteit ten gevolge van een verhoogde sympathicotonus; – verlenging van de refractaire periode van hartcellen, waardoor vertraging van het ritme optreedt; – remming van het ontstaan van abnormale geleidingscircuits door het anti-ischemisch effect van be`tablokkers. Be`tablokkers remmen zowel supraventriculaire als ventriculaire aritmiee¨n. Het zijn vooral middelen van eerste keus als de ritmestoornissen het gevolg zijn van:

14

Be`tablokkers

175

– verhoogde sympathische activiteit (angst, postoperatieve behandeling, bij inspanning of feochromocytoom); – verhoogde gevoeligheid van het hart voor catecholaminen (thyreotoxicose); – myocardischemie bij inspanning; – mitralisklepprolaps. Een niet-selectieve be`tablokker verdient de voorkeur, omdat de sympathische effecten op het hart zowel via be`ta-1- als be`ta-2receptoren tot stand komen. Sotalol neemt een bijzondere plaats in, omdat dit middel ook een belangrijk klasse-III-antiaritmisch effect heeft. Sotalol moet derhalve worden ingedeeld als ‘klasseIII-antiaritmisch’ en heeft geen plaats in de andere indicatiegebieden voor be`tablokkers. Bij acute symptomatische ritmestoornissen kan een be`tablokker langzaam (5-20 min.) per intraveneus infuus worden toegediend. Dit vergt continue registratie van het ECG en de bloeddruk. 14.2.5 secundaire preventie myocardinfarct In de afgelopen jaren zijn be`tablokkers in toenemende mate gebruikt als behandeling na een myocardinfarct. Er moet een onderscheid gemaakt worden in vrijwel onmiddellijke (binnen enkele uren) intraveneuze toediening na optreden van een myocardinfarct (vroege interventie) en toediening nadat herstel van de acute fase van het infarct is opgetreden (late interventie). – Vroege interventie verlaagt de kans op ventrikelfibrillatie. Bovendien wordt de infarctgrootte significant gereduceerd. Uit meta-analyses blijkt dat vroege intraveneuze toediening van een be`tablokker de kans op een recidief myocardinfarct, het optreden van ventrikelfibrillatie en de vroege sterfte met circa 15 tot 20% reduceert. – Late interventiestudies in de postinfarctfase tonen dat be`tablokkers het risico op plotse dood en het optreden van een recidief myocardinfarct met circa 20 tot 25% reduceren. Be`tablokkers met ISA zijn minder effectief bij secundaire preventie van het myocardinfarct dan be`tablokkers zonder ISA. Er is geen verschil in effectiviteit tussen selectieve en niet-selectieve be`tablokkers.

176

Het Cardiovasculair Formularium

14.3

Bijwerkingen

Tabel 14.3 geeft een overzicht van de belangrijkste bijwerkingen en het betrokken receptorsubtype. In hogere doseringen kunnen ook de be`ta-1-selectieve blokkers be`ta-2-receptoren blokkeren. Het optreden van de aan het werkingsmechanisme gerelateerde bijwerkingen kan worden beperkt door zorgvuldige selectie van patie¨nten en een weloverwogen keuze van het type be`tablokker dat men voorschrijft, alsook door een zorgvuldige dosering. Zo zal men voorzichtig zijn bij het voorschrijven van een be`tablokker aan patie¨nten met een verminderde hartfunctie, ‘sick sinus syndroom’, AV-geleidingsstoornissen, perifeer vaatlijden, diabetes mellitus of aandoeningen van de luchtwegen. De tweede categorie bijwerkingen is die van de minder voorspelbare. Hiertoe behoren de bijwerkingen door invloed op het CZS, zoals slaapstoornissen, vermoeidheid en depressiviteit. Vermoeidheid kan ook het gevolg zijn van hemodynamische en metabole effecten van be`tablokkers in de skeletspieren. Ook wordt het lichamelijk prestatievermogen negatief beı¨nvloed. De be`ta-1-selectieve middelen hebben een minder negatief effect dan de niet-selectieve. Een laatste bijwerking is een verminderde seksuele functie. Bij een placebo treedt dit echter met een vergelijkbare frequentie op. In tabel 14.4 zijn de belangrijkste contra-indicaties voor een be`tablokkade opgenomen en tabel 14.5 geeft een overzicht van de belangrijkste interacties met be`tablokkers. In tabel 14.6 is een overzicht van be`tablokkers weergegeven en in tabel 14.7 een overzicht van de combinatiepreparaten (be`tablokkers). 14.4

Ivabradine

Ivabradine is de eerste vertegenwoordiger van een geheel nieuwe farmacologische groep, de If-kanaalantagonisten. If-kanalen komen vrijwel uitsluitend in de sinusknoop tot expressie en veroorzaken de spontane diastolische depolarisatie van de pacemakercellen. If-kanalen zijn cruciaal voor de pacemakerfunctie van de sinusknoop en de activiteit van de If-kanalen bepaalt de hartfrequentie (bij sinusritme). Ivabradine heeft een specifiek en dosisafhankelijk negatief-chronotroop effect met bewezen antiangineuze eigenschappen die vergelijkbaar zijn met atenolol en amlodipine. Ivabradine is geregistreerd voor patie¨nten met sta-

14

Be`tablokkers

Tabel 14.3

177

Bijwerkingen van be`tablokkers.

bijwerking

receptor

welke be`tablokker?

hartfalen

be`ta-1 (be`ta2)

alle, invloed ISA onduidelijk

bradyaritmiee¨n

be`ta-1

alle, invloed ISA onduidelijk

hypotensie

be`ta-1

alle

bronchoconstrictie

be`ta-2

vnl. niet-selectieve zonder ISA; selectieve in hogere dosering

hypoglykemie

be`ta-2

vnl. niet-selectieve zonder ISA

veranderingen in serumlipiden en lipoproteı¨nen

be`ta-1

vnl. zonder ISA

effecten op CZS: – slaapstoornissen – depressiviteit

be`ta-1

vnl. lipofiele

maag-darmklachten

be`ta-1, be`ta-2

alle

vermoeidheid

be`ta-1, be`ta-2

alle

perifere doorbloedingsstoornissen

be`ta-2

alle, invloed ISA onduidelijk

biele angina pectoris die een be`tablokker niet verdragen of onder optimale dosering van een be`tablokker symptomatisch blijven met een hartfrequentie van meer dan 60 slagen per minuut. Het effect van ivabradine bij hartfalen wordt momenteel onderzocht.

178

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 14.4

Contra-indicaties voor be`tablokkade.

orgaan of pathofysiologische toestand

contra-indicaties

voorzorgen/waarschuwingen

opmerkingen

hart

ernstige bradycardie, 2e/3e gr. hartblock, acuut hartfalen, sick sinus syndroom, cardiogene shock

prinzmetal-angina, cardiomegalie, 1e gr hartblock, gelijktijdig gebruik cardiodepressieve middelen

vermijd abrupt stoppen therapie i.v.m. rebound

longen

astma, bronchospasme

milde vormen van CARA

be`ta-1-selectieve blokkers genieten de voorkeur

CZS

ernstige depressie

slaapstoornissen, vermoeidheid, gelijktijdig gebruik psychofarmaca

vermijd lipofiele be`tablokkers

perifeer vaatlijden

gangreen, huidnecrose, claudicatio intermittens

koude extremiteiten, ziekte van Raynaud

be`ta-1-selectieve blokkers met ISA genieten de voorkeur

insulineafhankelijke diabetes mellitus

be`ta-1-selectieve blokkers genieten de voorkeur

diabetes mellitus

nierinsufficie¨ntie

reduceer dosering

leverinsufficie¨ntie

gebruik be`tablokkers met geringe leverklaring

zwangerschap

zorgvuldige perinatale controle op bradycardie en hypoglykemie noodzakelijk

14

Be`tablokkers

Tabel 14.5

179

Interacties met be`tablokkers.

mechanisme

soort farmacon

farmacokinetisch toegenomen metabolisme

leverenzyminductoren, bijv. barbituraten, rifampicine

afgenomen metabolisme

leverenzymremmers, bijv. cimetidine, chloorpromazine en orale anticonceptiva

toegenomen lever- en nierdoorbloeding

vaatverwijders

verdringing eiwitbinding

pathologische condities of geneesmiddelen met hoge eiwitbinding, bijv. heparine

farmacodynamisch potentie¨ring effect

overige antihypertensiva, bijv. diuretica en vaatverwijders

vermindering effect

middelen met tegenovergestelde werking

potentie¨ring bijwerkingen

overige antiaritmica (en antihypertensiva), bijv. verapamil (en diltiazem), en antidiabetica

vermindering bijwerkingen

‘flushes’, hoofdpijn, etc. t.g.v. vaatverwijders en nifedipine nemen af

180

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 14.6

Overzichtstabel be`tablokkers.

generieke naam

dosering

be`ta-1 selectief acebutolol

– –

atenolol

– – –

–

angina pectoris/hypertensie: 400 mg in 1 a` 2 doses, z.n. tot 3 dd 400 mg ritmestoornissen: 3 dd 100 mg of 2 dd 200 mg, z.n. tot 2 dd 400 mg angina pectoris: 2 dd 50 mg of 1 dd 100 mg hypertensie: 1 dd 100 mg (ouderen 1 dd 50 mg) ritmestoornissen: eerst iv 2,5 mg in 2,5 min, z.n. elke 5 min. herh. tot max. 10 mg; daarna oraal: 1 dd 50-100 mg vroege interventie myocardinfarct: binnen 12 uur 5 mg iv, indien nodig na 10 min. tot 5 mg bijgeven; 10 min. na iv-dosis kan gestart worden met orale dosis: 50 mg, na 12 uur weer 50 mg, vervolgens 1 dd 100 mg po ged. 6 dgn. (of tot ontslag uit ziekenhuis)

betaxolol

–

hypertensie: 1 dd 20 mg (creatinineklaring < 20 ml/min: dosis aanpassen)

bisoprolol

–

angina pectoris/hypertensie: start 1 dd 5 mg, onderhoud: 1 dd 10-20 mg hartfalen: start 1 dd 1,25 mg, onderhoud: 1 dd 5-10 mg (creatinineklaring < 20 ml/min. of ernstige leverfunctiestoornis: max 10 mg/dag)

–

celiprolol

–

angina pectoris/hypertensie: start 1 dd 200 mg, onderhoud 1 dd 200-400 mg

esmolol

–

ritmestoornissen: start 500 mg/kg iv in 1 min. onderhoud op geleide effect (in kliniek)

14

Be`tablokkers

181

generieke naam

dosering

metoprolol

– – –

– – – –

nebivolol

–

–

angina pectoris: 2 a` 3 dd 50-100 mg; of 100200 mgR ’s morgens, z.n. tot 1 dd 400 mgR; oros: 1 dd 100 mg ’s morgens, z.n. tot 1 dd 200 mg hypertensie: 100-200 mgR ’s morgens, z.n. tot 1 dd 400 mgR; of 2 dd 100 mg, z.n. tot 2 dd 200 mg OROS-preparaat: 1 dd 100 of 200 mg ’s morgens hartfalen: start 1 dd 12,5-25 mgR, ophogen naar 1 dd 200 mgR ritmestoornissen: 100-200 mg/dag in 2 a` 3 doses preventie myocardinfarct: 2 a` 4 dd 50 mg gedurende 2-3 dgn, vervolgens 2 dd 100 mg of 1 dd 200 mgR hypertensie: 1 dd 5 mg; bij ouderen en nierinsufficie¨ntie aanbevolen startdosis tot 1 dd 2,5 mg hartfalen: start 1 dd 1,25 mg, ophogen tot 1 dd 10 mg

niet selectief carvedilol

– – –

labetalol

– –

oxprenolol

– – –

hypertensie: start 1 dd 12,5 mg, onderhoud 1 dd 25 mg, z.n. 50 mg in 1 a` 2 doses angina pectoris: start 2 dd 12,5 mg, na enkele dagen: 2 dd 25 mg (z.n. 50 mg) hartfalen: start 2 dd 3,125 mg onderhoud tot 2 dd 50 mg hypertensie: start 2 dd 100 mg, onderhoud: 200-800 mg per dag in 2 a` 3 doses hypertensieve crisis: iv-infuus 2 mg/min. onder controle van bloeddruk en hartfrequentie angina pectoris: 3 dd 40 mg, z.n. 2 dd 80 mg; of 1 dd 80-160 mgR, z.n. tot 1 dd 320 mgR hypertensie: 2 dd 80 mg, z.n. tot 320 mg per dag; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 1 dd 320 mgR ritmestoornissen: intraveneus 2 mg in 30 sec, z.n. elke 5 min. herhalen tot max. 16 mg; oraal: eerst 2 a` 3 dd 20 mg, z.n. tot 80 mg/ dag, onderhoud veelal 1 dd 10-20 mg

182

Het Cardiovasculair Formularium

generieke naam

dosering

pindolol

– –

angina pectoris: 3 dd 50 mg; of 1 dd 20 mgR hypertensie: eerst 2 dd 5 mg, z.n. tot 45 mg/ dag in 2 a` 3 doses

propranolol

–

angina pectoris: 2 a` 3 dd 40 mg; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 2 dd 160 mgR hypertensie: 2 dd 40 mg; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 2 dd 160 mgR ritmestoornissen: 2 a` 3 dd 10-40 mg; of 1 dd 80 mgR profylaxe sec. myocardinfarct: ged. 2-4 wkn. 3 dd 40 mg, vervolgens 1 dd 160 mgR of 2 a` 3 dd 80 mg ged. ten minste 2 jaar

– – –

sotalol

– –

Tabel 14.7

ritmestoornissen: 2 dd 40-160 mg, z.n. tot 2 dd 320 mg acute aritmiee¨n: langzaam (10 min.) 20-120 mg iv, z.n. elke 6 uur herhalen

Overzichtstabel combinatiepreparaten (be`tablokkers).

generieke naam

beschikbare handelsvormen

dosering hypertensie

atenolol + chloortalidon

tab 50+12,5/100+25 mg

1 dd 1 tab

bisoprolol + HCT

tab 5+12,5/10+25 mg

1 dd 1 tab

metoprolol + HCT

tab 100+12,5 mg

1a`2 dd 1 tab

dur 200+25 mg

1 dd 1 dur

15

Diuretica

Dr. J. Deinum De bij cardiovasculaire aandoeningen gebruikte diuretica zijn onder te verdelen in drie groepen, namelijk de thiazidediuretica, lisdiuretica en kaliumsparende diuretica. Figuur 15.1 geeft een overzicht van de plaats van werking in de niertubulus van de verschillende groepen diuretica. Voor een goed begrip van de werking van diuretica is het van belang om te realiseren dat deze middelen eigenlijk saliuretica zijn: zoutafdrijvende middelen. 15.1

Thiazidediuretica

15.1.1 werking Thiazidediuretica worden oraal toegediend en hebben een matig krachtige, lang aanhoudende werking. Daardoor zijn thiazidediuretica bij uitstek geschikt voor de behandeling van symptoomarme chronische aandoeningen, zoals hypertensie. Sterke verhoging van de dosis geeft maar weinig extra diuretisch effect; omdat het werkingsplafond snel wordt bereikt, staan ze bekend als ‘low ceiling’ in tegenstelling tot de ‘high ceiling’ lisdiuretica. Soms hebben patie¨nten zelfs het idee dat deze ‘plas’tabletten niet werken; dit in tegenstelling tot de lisdiuretica. De kaliumsparende diuretica zijn nog minder effectief in hun diuretische werking (figuur 15.2). Als een krachtig diuretisch effect gewenst is (bijv. bij ernstig hartfalen of bij een ernstige levercirrose met ascites), werken de thiaziden vaak onvoldoende en dient men op een lisdiureticum over te stappen. De biologische beschikbaarheid van de thiaziden is nogal variabel (50-95%).

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_15, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

184

Het Cardiovasculair Formularium

Figuur 15.1 Aangrijpingspunt drie groepen diuretica.

15.1.2 indicaties Essentie¨le hypertensie; hierbij hebben lage doseringen meestal eenzelfde antihypertensief effect als hogere doseringen, maar lage doseringen geven minder bijwerkingen. Voor de meest gebruikte thiaziden, hydrochloorthiazide en chloortalidon, zijn de adviesdoses gelijk, maar dit is niet geheel terecht: chloortalidon is op gewichtsbasis potenter dan hydrochloorthiazide en verdient ook op andere gronden waarschijnlijk de voorkeur (meer bewijs van effectiviteit op harde eindpunten). De thiaziden worden gebruikt zowel als monotherapie als in combinatie met andere antihypertensiva. Zout- en waterretentie; vooral bij patie¨nten met milde vormen van chronisch hartfalen met een (vrijwel) normale nierfunctie. Is de nierfunctie reeds verminderd (klaring < 30 ml/min.), dan dienen de thiaziden in het geheel niet meer te worden gebruikt.

15

Diuretica

185

Figuur 15.2 Vergelijking natriumuitscheidend effect van diuretica.

Berust de zout- en waterretentie op levercirrose of op een nefrotisch syndroom, dan zal men ook bij een nog goede nierfunctie meestal de voorkeur geven aan lisdiuretica. Thiaziden zijn effectiever wanneer tevens (enige) zoutbeperking wordt toegepast. Bij andere vormen van oedeem (statisch, varicosis) dienen diuretica niet te snel te worden toegepast. Dit geldt nog sterker voor het zogenoemde cyclisch oedeem. Thiazidediuretica kunnen soms toegepast worden bij idiopathische hypercalciurie met recidiverende nierstenen, doordat de calciumexcretie in de urine wordt afgeremd, en bij diabetes insipidus, omdat de vrije waterklaring afneemt. Bij al deze indicaties gaat het vaak om een chronische behandeling. Vandaar dat een lange werkingsduur van het diureticum gewenst is (zie tabel 15.3). 15.1.3 bijwerkingen Thiaziden kunnen aanleiding geven tot biochemische veranderingen, maar deze zijn met de tegenwoordig gebruikelijke lage dagdoseringen weinig frequent en zelden ernstig, waardoor ze meestal niet tot klachten leiden (tabel 15.1). Een uitzondering is

186

Het Cardiovasculair Formularium

de relatief frequent optredende hyponatrie¨mie bij met name oudere vrouwen, die vaak ook symptomatisch is. Bij levercirrose kan hepatische coma worden geı¨nduceerd door ammoniakintoxicatie. Hoewel huiduitslag voorkomt, zijn de ernstige allergische reacties, gepaard met trombopenie, hemolytische anemie, cholestatische hepatitis, zeldzaam. Een bekende bijwerking, waarvan de oorsprong onzeker is, is impotentie, de meest voorkomende oorzaak voor het (zelf ) stoppen van de thiaziden. Verdere bijwerkingen zijn spierkrampen, buikpijn, duizeligheid bij opstaan (vooral in het begin van de behandeling en bij ouderen). Tabel 15.1

Biochemische veranderingen en daaraan gerelateerde symptomen/klachten tijdens thiazidediureticatherapie.

biochemische verandering

symptomen/klachten

hypokalie¨mie

– –

hypomagnesie¨mie

ritmestoornissen?

hyponatrie¨mie

somnolentie, verwardheid

hyperurikemie

jichtaanval, pijn in voet of teen

spierzwakte in rug, benen of andere spieren hartritmestoornissen, vooral bij ischemie en acuut myocardinfarct en tevens bij digitalisgebruik

hyperglykemie

veel drinken, t.g.v. veel plassen

hypercalcie¨mie

symptomen alleen in combinatie met andere oorzaken van hypercalcie¨mie

prerenale nierinsufficie¨ntie

futloosheid, collaps

15.1.4 interacties De lithiumklaring neemt af en de lithiumdosering dient eventueel verlaagd te worden. NSAID’s kunnen de effectiviteit van thiaziden verminderen en toevoeging van een NSAID aan een diureticum bij ouderen met hartfalen in een gecompenseerde toestand kan een (acute) verergering van het hartfalen geven.

15

Diuretica

15.2

Lisdiuretica

187

15.2.1 werking Lisdiuretica zijn oraal of intraveneus toe te dienen diuretica met een krachtige, maar kort aanhoudende, werking. Lisdiuretica werken in de lis van Henle primair op het chloridetransport, waardoor secundair natriurese optreedt. Bij ophogen van de dosis wordt het effect steeds sterker. Het zijn ‘high ceiling’ diuretica (zie eerder figuur 15.2). Een langere werkingsduur kan verkregen worden door toediening als infuus. Bij nierinsufficie¨ntie is de excretie trager en daardoor de werking langduriger. Een voordeel van de korte werkingsduur is dat ook de stimulatie van de tegenregulaties (aldosteron) korter duurt. De biologische beschikbaarheid bij oraal gebruik is ongeveer 50%. 15.2.2 indicaties Wanneer snel effect gewenst is, zoals bij longoedeem, wordt een intraveneuze dosis gegeven. Hierbij ontstaat ook een veneuze dilatatie met als gevolg reductie van de preload. Dit draagt bij tot de subjectieve verbetering van de patie¨nt, nog voordat diurese plaatsvindt. Ook als een sterke neiging tot zoutretentie moet worden doorbroken, zoals bij ernstig hartfalen, bij nierinsufficie¨ntie of bij een nefrotisch syndroom, hebben lisdiuretica de voorkeur. Hierbij zou tevens een natriumbeperkt dieet geadviseerd moeten worden, omdat daardoor de effectiviteit van het diureticum toeneemt. Bij ernstig hartfalen met een neiging tot hyponatrie¨mie wordt een beter effect bereikt als tevens een ACE-remmer of een angiotensine-II-type-I-receptorantagonist en/of een aldosteronreceptorantagonist worden toegediend. Bij acute hypercalcie¨mie zorgen lisdiuretica voor een renaal calciumverlies, in tegenstelling tot thiazidediuretica. Er kunnen soms hoge doseringen nodig zijn; furosemide tot 2000-4000 mg per dag, dan bij voorkeur als een continu-infuus toegediend; bumetanide 5-10 mg/24 uur. Hoge doseringen worden vooral gegeven bij nierinsufficie¨ntie en bij normale nierfunctie indien tevens resistentie tegen diuretica bestaat, zoals bij (ernstig) hartfalen en/of levercirrose (tabel 15.2).

188

Het Cardiovasculair Formularium

15.2.3 bijwerkingen De diverse lisdiuretica zijn zowel wat betreft werking als bijwerkingen vrijwel identiek. Furosemide-ototoxicteit kan worden voorkomen door langzame iv-toediening. Bumetanide geeft vaker spierkrampen. Door het snelle en sterk diuretische effect kan collaps optreden, en bij prostatisme acute urineretentie. Bij ouderen zijn cerebrovasculaire accidenten beschreven. Bij langdurig gebruik kunnen dezelfde bijwerkingen optreden als bij de thiaziden: hypokalie¨mie, jicht, hyponatrie¨mie en verminderde glucosetolerantie. De meeste bijwerkingen zijn inherent aan het diuretisch effect, maar bij lisdiuretica meestal minder uitgesproken. Bij allergie voor sulfonamiden of thiaziden treden, gezien de chemische verschillen, geen reacties op de lisdiuretica op. Allergische reacties zijn bij lisdiuretica uiterst zeldzaam. Bij intraveneus gebruik moet de toediening, vooral bij hoge doseringen, langzaam plaatsvinden in verband met kans op gehoorbeschadiging. Combinatie met aminoglycosiden (tobramycine, gentamicine) verhoogt de kans op gehoorbeschadiging. Combinatie met cefalosporinen verhoogt de kans op nierbeschadiging. 15.2.4 interacties Indometacine en waarschijnlijk alle andere NSAID’s die de prostaglandinesynthese in de nier remmen, verminderen het diuretisch effect van lisdiuretica. Bij combinatie met thiaziden treedt een extra sterk, soms gevaarlijk, diuretisch effect op. Dit kan benut worden bij diuretische resistentie, maar wel onder zorgvuldige supervisie. Bij ernstige decompensatio cordis met hyponatrie¨mie kan een beter therapeutisch effect verkregen worden door combinatie met een ACE-remmer. 15.3

Kaliumsparende diuretica

15.3.1 spironolacton en eplerenon Werking Spironolacton en eplerenon zijn specifieke aldosteronreceptorantagonisten; zij veroorzaken dus kaliumretentie en natriumexcretie.

15

Diuretica

189

Indicaties In feite alle klinische beelden waarbij het aldosteron verhoogd is, hetzij primair, hetzij secundair. Een voorbeeld van het eerste is de hypertensie door primair hyperaldosteronisme; e´e´n van de meest frequente vormen van secundaire hypertensie. Voorbeelden van indicaties op basis van een secundair hyperaldosteronisme zijn ascites bij levercirrose als een zoutbeperkt dieet alleen niet voldoende effect heeft. Bij ernstige vormen van hartfalen was er voor symptomatische behandeling altijd al een plaats voor aldosteronantagonisten. Recent echter blijkt spironolacton ook een duidelijke afname in mortaliteit en in morbiditeit te geven. Voor eplerenon is dit inmiddels ook aangetoond. Bij levercirrose zijn bovendien andere diuretica gecontraı¨ndiceerd; zij kunnen ammoniakintoxicatie en hepatische coma veroorzaken. Spironolacton doet dat niet; eplerenon waarschijnlijk ook niet. Opgemerkt moet worden dat eplerenon in Nederland alleen een registratie voor de behandeling van hartfalen heeft. Bijwerkingen Het gebruik van spironolacton wordt beperkt door een aantal frequent optredende hormonale bijwerkingen: bij vrouwen menstruatiestoornissen, pijn in de mammae en stemverlaging; bij mannen vooral gynaecomastie en impotentie. Deze bijwerkingen zouden minder frequent en minder ernstig zijn bij het gebruik van eplerenon. 15.3.2 triamtereen en amiloride Werking Triamtereen en amiloride geven minder kaliumexcretie in de nier door een eigen tubulair effect. Het zijn geen aldosteronreceptorantagonisten. Hun eigen diuretisch en natriuretisch effect is uitgesproken zwak. De werkingsduur van amiloride is gemiddeld langer dan die van triamtereen. Indicaties Monotherapie met deze middelen is over het algemeen weinig zinvol. De indicatie is vooral bestrijding van hypokalie¨mie die door andere diuretica wordt veroorzaakt. Daarom altijd in combinatie met een thiazide of lisdiureticum, vaak al in e´e´n tablet samengevoegd, toe te dienen. Vooral bij cardiale problematiek bij gelijktijdig digitalisgebruik of bij ritmestoornissen heeft de

190

Het Cardiovasculair Formularium

combinatie van een diureticum met een kaliumsparend diureticum de voorkeur. Dit beleid is effectiever dan het gebruik van kaliumsupplementen in de vorm van drank, tabletten of dieet, die bovendien bijwerkingen kunnen geven (maag-darmbezwaren). Bijwerkingen Triamtereen geeft een onschuldige, blauwe verkleuring van de urine en (zeldzaam) nierstenen. In combinatie met indometacine kan triamtereen nierinsufficie¨ntie veroorzaken. Voor zowel triamtereen als amiloride geldt dat een gevaarlijke hyperkalie¨mie kan optreden, vooral als tevens veel kalium wordt gegeven; combinatie met kaliumbevattende tabletten of drank is dan ook gecontraı¨ndiceerd (uitzondering: in de kliniek onder goede bewaking). Wegens dit gevaar voor hyperkalie¨mie mogen kaliumsparende diuretica in principe ook niet toegepast worden bij nierinsufficie¨ntie of in combinatie met ACE-remmers of sartanen, en zeker niet bij de combinatie van nierfunctiestoornis en ACE-remmergebruik en/of sartanen tegelijk. 15.4

Combinatie van diuretica

Omdat de genoemde groepen diuretica op verschillende plaatsen in het nefron aangrijpen, ligt het combineren van diuretica voor de hand, zoals eigenlijk al gedemonstreerd bij de kaliumsparende diuretica die vrijwel uitsluitend in combinatie worden toegepast en waarvan dus ook al combinatiepreparaten in de handel zijn (zie tabel 15.3). Over het combineren van thiaziden en lisdiuretica is tot nu toe niet apart gesproken. Dit heeft zijn redenen. Het combineren kan wel, maar vereist expertise, vooral vanwege potentie¨rende effecten en de soms snel optredende ernstige elektrolytstoornissen. Dit dient dus onder zorgvuldig toezicht te gebeuren, hetzij direct klinisch, hetzij via zeer frequente poliklinische controle en nauwgezette instructie. 15.5

Resistentie tegen diuretica

Resistentie tegen diuretica treedt op bij langdurig gebruik of is al primair aanwezig bij sterke neiging tot zoutretentie. Het diuretisch effect neemt af c.q. is meteen al onvoldoende; de dosering moet dan verhoogd worden.

15

191

Diuretica

Resistentie tegen diuretica zorgt ervoor dat de patie¨nt bij chronisch gebruik niet uitdroogt, bijvoorbeeld bij hypertensie. Maar resistentie kan ook optreden in aanwezigheid van oedeem, zoals bij ernstig hartfalen of nierinsufficie¨ntie. Tevens kan resistentie geı¨nduceerd worden door prostaglandinesynthetaseremmers. In tabel 15.2 worden enkele oorzaken van resistentie tegen diuretica gegeven. Tabel 15.2

Enkele oorzaken van resistentie tegen diuretica met onderliggende mechanismen en de gevolgen.

oorzaak

mechanisme

gevolgen

dehydratie, hypotensie, lage cardiac output, hyponatrie¨mie

minder corticale bloedperfusie, stimulering renine-aldosteronsysteem, stimulering catecholaminen

activering van de Na+terugresorptie vooral in de proximale niertubuli, waardoor er distaal in de tubulus minder effect van alle diuretica mogelijk is

prostaglandinesynthetaseremmers

verlaging prostaglandines

lisdiuretica onwerkzaam

nier-insufficie¨ntie

osmotische diurese, afname aantal nefronen, al hoge fractionele Na+-excretie (= Na+-excretie/GFR)

weinig effect, vooral van thiaziden

192

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 15.3

Overzichtstabel diuretica.

generieke naam

doseringa

thiazidediureticab chloortalidon

1 dd 12.5-50 mg

hydrochloorthiazide (HCT)

1 dd 12,5-50 mg

indapamidec

1 a` 2 dd 2,5 mg

chloorthiazide

1 a` 2 dd 500 mg

lisdiureticad bumetanide

1-20 mg in 1 a` 3 doses

furosemide

10-1500e mg in 1 a` 3 dosesf

kaliumsparende diureticag spironolacton

1 a` 3 dd 25-100 mg

eplerenon

1 a` 3 dd 25 mg

triamtereen

1 a` 2 dd 50 - 100 mg

combinaties kaliumsparende en thiazidediureticag amiloride + HCT

1 a` 2 dd 2,5-5 + 25-50 mg

triamtereen + HCT

1 a` 2 dd 50+25 mg

triamtereen + epitizide

1 a` 2 dd 50+4 mg

a Bij eenmaal daags gebruik; dosis ’s ochtends innemen, zodat maximale werking overdag en niet ’s nachts bereikt wordt. Bij meermalen daags doseren: innemen bij de maaltijden (niet voor het slapen gaan). b Contra-indicaties: anurie, hypokalie¨mie, hypercalcie¨mie, levercirrose, allergie voor sulfonamiden of thiaziden. Belangrijkste interacties: verminderde lithiumexcretie; lisdiuretica: versterking diuretisch effect. c Tevens vasculaire werking. d Contra-indicaties: anurie, acute glomerulonefritis, ernstige hypokalie¨mie, digitalisintoxicaties, levercirrose, (pre)coma hepaticum. Belangrijkste interacties: – aminoglycosiden: versterking ototoxiciteit; – cefalosporinen: verhoogde kans op nierbeschadiging; – thiaziden: versterking diuretisch effect; – digitalis: verhoogde kans op digitalisintoxicatie; – lithium: verhoogde kans op lithiumintoxicatie. e Hoge doses bij nierinsufficie¨ntie of bij resistentie.

15

Diuretica

193

f Capsule laten maken voor hoge doseringen. g Contra-indicaties: nierinsufficie¨ntie, hyperkalie¨mie, combinatie met ACEremmers of met sartanen of met kaliumbevattende tabletten of drank (hyperkalie¨mie!), gelijktijdig gebruik van amiloride of triamtereen: bij de laatste is er dan tevens kans op een progressieve leverfunctiestoornis.

Calciumantagonisten

16

Dr. B.D. Westenbrink De in het kader van dit formularium relevante calciumantagonisten zijn onder te verdelen in vier klassen (zie tabel 16.1). Tabel 16.1

Indeling calciumantagonisten. chemische klasse

generieke naam

klasse I

fenylalkylamines

verapamil*

klasse II

dihydropyridinen

– – – – – – – – – – –

klasse III

benzothiazepines

diltiazem*

klasse IV

tetralines

mibefradil**

amlodipine felodipine barnidipine isradipine lacidipine lercanidipine nicardipine nifedipine* nimodipine nisoldipine** nitrendipine

* Prototype calciumantagonist. ** Niet meer verkrijgbaar.

16.1

Werking

Calciumantagonisten remmen de langzame calciuminflux via specifieke L-type-calciumkanalen in de celmembraan. Zij remmen op deze wijze de activatie van de contractie van spiercellen,

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_16, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

16

Calciumantagonisten

195

die wordt veroorzaakt door verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie. 16.1.1 skeletspieren In skeletspieren is het calcium dat de contractie op gang brengt voornamelijk afkomstig uit intracellulaire depots. Hierdoor is de skeletspier ongevoelig voor blokkeerders van de trage calciuminstroomkanalen. 16.1.2 vasculaire gladde spiercellen Vasculaire gladde spiercellen zijn wat de activering van de contractie betreft bijna uitsluitend afhankelijk van de instromende calciumionen (via zowel de L-type- als de T-type-calciumkanalen). Als extracellulair calcium verhinderd wordt de celmembraan te passeren, zal vaatspierweefsel zijn tonus niet kunnen handhaven en relaxeren, hetgeen vasodilatatie tot gevolg heeft. Dit betekent dat vaatspierweefsel zeer gevoelig is voor de werking van calciumantagonisten. Het effect op het niet-vasculaire gladde spierweefsel lijkt minder te zijn. De oorzaak hiervan wordt nog onvolledig begrepen. Waarschijnlijk treedt bij glad spierweefsel met een fasisch contractiepatroon (gastro-intestinaal glad spierweefsel), in tegenstelling tot spierweefsel met een tonisch contractieverloop (vasculair, m.n. arterieel), een desensibilisatie van het contractieapparaat voor calcium op. Daarnaast spelen waarschijnlijk een andere verdeling van specifieke typen calciumkanalen, de stimulusafhankelijkheid van deze kanalen (voltageafhankelijk versus receptorstimulatie) en de afhankelijkheid van extracellulair calcium (die wordt betwijfeld voor bijv. respiratoir glad spierweefsel) een rol. 16.1.3 myocardspierweefsel Myocardspierweefsel neemt een tussenpositie in. De transmembrane calciumflux (welke vrijwel uitsluitend via L-type kanalen optreedt) is belangrijk, maar meer als trigger voor het vrijmaken van intracellulaire depots. Onder invloed van calciumantagonisten is deze trigger minder sterk en zal het myocard minder krachtig contraheren.

196

Het Cardiovasculair Formularium

16.1.4 cellen in de sa-knoop en av-knoop Cellen in de SA-knoop en AV-knoop zijn gevoeliger voor calcium dan de overige cellen van het geleidingssysteem van het hart. Dit komt doordat de upstroke van de actiepotentiaal niet onder invloed staat van een transmembrane stroom van natriumionen, maar van calciumionen. Verminderde calciuminflux (optredend via L-type- en T-type-kanalen) resulteert dan ook in een vertraagde AV-geleiding (met een verhoogde kans op een AV-blok met verapamil en in mindere mate ook met diltiazem) en een lagere automaticiteit van de SA-knoop, met als gevolg een verlaging van de hartfrequentie. 16.2

Hemodynamische effecten

Een overzicht van de hemodynamische effecten is opgenomen in tabel 16.2. 16.2.1 directe effecten Het vaatspierweefsel, het myocard en de SA- en AV-knoop zijn op basis van hun calciumafhankelijkheid gevoelig voor calciumantagonisten. Het is echter gebleken dat de verschillende calciumantagonisten een uiteenlopende affiniteit hebben voor de genoemde weefsels. De dihydropyridinen hebben een voorkeur voor vaatspierweefsel boven het myocardweefsel. Dit wordt mogelijk verklaard door de lagere membraanpotentiaal van het vaatspierweefsel, waarbij meer calciumkanalen een gesloten configuratie bezitten. Verapamil en diltiazem blokkeren de calciumkanalen juist wanneer deze zich in geopende toestand bevinden, hetgeen zich in cardiaal weefsel voordoet tijdens de depolarisatie. 16.2.2 indirecte effecten Het hemodynamisch profiel wordt ook door indirecte (reflectoire) effecten bepaald. Van de drie prototypen is nifedipine de meest krachtige perifere vaatverwijder. De vaatverwijding leidt via de baroreceptorreflex tot sympathische stimulatie van het hart. Dit maskeert de geringe directe effecten op het hart en resulteert in een (voorbijgaande) toename van hartfrequentie en hartminuutvolume. De nieuwe, langwerkende dihydropyridinepreparaten, waarbij de vaatverwijdende werking langzaam intreedt, geven geen of nauwelijks aanleiding tot het optreden van

;;

;;

;;

=;

;;

;;

;;

;;

;;

;;

;;

;

;

;

=;

;

;

;

;

;

;

;

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

nitrendipine

felodipine

amlodipine

isradipine

lacidipine

lercanidipine

;

systemische vaatweerstand

nifedipine

;

arterie¨le bloeddruk

:

:

:

:

:

:

:

=

:

:

:

=;

hartfrequentie*,**

:

:

:

:

:

:

:

=

:

=

:

;

contractiliteit*,**

=;

=;

=;

=;

=;

=;

=;

=

=;

=;

=;

:=

linkerventrikelvulling*

=:

=:

=:

=:

=:

=:

:

=

:

:

:

:

coronaire doorbloeding

Calciumantagonisten

:

:

:

:

:

:

:

=

:

:

:

:=

hartminuutvolume*,**

Hemodynamische effecten van calciumantagonisten in vergelijking met nitraten en be`tablokkers zonder ISA.

barnidipine

dihydropyridinen

verapamil

fenylalkylamines

Tabel 16.2

16 197

;

=:

;

;

be`tablokkers

;

=:

=:

hartminuutvolume*,**

;

:

=;

hartfrequentie*,**

;

:

=;

contractiliteit*,**

:

;;

=:

linkerventrikelvulling*

;

:

=:

coronaire doorbloeding

* Het betreft hier zowel directe als indirecte effecten. ** Weergegeven zijn de acute effecten, door resetting van de baroreceptoren zal na maximaal drie weken het effect verdwenen zijn.

;

;

nitraten

systemische vaatweerstand

diltiazem

benzothiazepines

arterie¨le bloeddruk

198 Het Cardiovasculair Formularium

16

Calciumantagonisten

199

reflextachycardie. Verapamil en diltiazem hebben bij plasmaconcentraties die vaatverwijding veroorzaken ook een effect op het hart. De AV-geleiding wordt door alle calciumantagonisten vertraagd, hoewel dit bij de dihydropyridinepreparaten in therapeutische doseringen nauwelijks optreedt. Verapamil induceert vooral een vermindering van de contractiliteit, terwijl diltiazem vooral een verlaging van de automaticiteit van de sinusknoop induceert. Van de calciumantagonisten zijn geen effecten op het veneuze vaatbed (preload) beschreven. 16.2.3 coronaire perfusie Alle calciumantagonisten resulteren in een verbeterde zuurstofbalans van het hart met normale coronaire bloedstroomvoorziening door enerzijds coronaire vasodilatatie en anderzijds een daling in het zuurstofverbruik. Is er echter sprake van een coronairvernauwing, dan is het mogelijk dat met name die calciumantagonisten die een sterke bloeddrukdaling en een reflectoire toename in hartfrequentie kunnen induceren, juist een verslechtering van de zuurstofbalans tot gevolg hebben. Meer recent zijn een tweede en derde generatie calciumantagonisten ontwikkeld, met meer specifieke eigenschappen dan de ‘prototypen’ (zie tabel 16.1). Zo hebben nieuw ontwikkelde dihydropyridinen minder negatief-inotrope eigenschappen dan nifedipine. De derde generatie calciumantagonisten, zoals amlodipine, isradipine, lacidipine, lercadipine en barnidipine, onderscheiden zich van de tweede generatie door een langere halfwaardetijd. Voorts is van nimodipine een selectiviteit voor de cerebrale vaten aangetoond; bij patie¨nten met vaatspasme van de hersenvaten als gevolg van een subarachnoı¨dale bloeding verwijdt nimodipine selectief deze cerebrale vaten bij concentraties die zeer geringe effecten hebben op de bloeddruk. Maar aangezien cerebrale vasodilatatie bij proefdieren ook is aangetoond na toediening van andere dyhidropyridines, is het niet uitgesloten dat ook deze stoffen effectief zouden kunnen zijn bij cerebrale vasculaire insufficie¨ntie. 16.2.4 effecten op atherosclerose Een aantal dierexperimentele studies heeft aanwijzingen opgeleverd dat calciumantagonisten de voortgang van het atherosclerotisch proces gunstig kunnen beı¨nvloeden, zonder veranderingen in de serumlipiden te veroorzaken; de gebruikte dose-

200

Het Cardiovasculair Formularium

ringen waren in de meeste gevallen echter zeer hoog. Het klinische effect van calciumantagonisten op atherosclerose is vooralsnog niet onomstotelijk bewezen. 16.3

Indicaties

In tabel 16.3 is aangegeven voor welke cardiovasculaire aandoeningen calciumantagonisten in Nederland zijn geregistreerd. Met het beschikbaar komen van langwerkende calciumantagonisten en retardpreparaten, dienen non-retardpreparaten van kortwerkende calciumantagonisten (m.n. dihydropyridinederivaten) vermeden te worden in de chronische behandeling van stabiele angina pectoris en hypertensie. Dit geldt met name voor instabiele angina pectoris en de acute fase van het myocardinfarct, in verband met het optreden van een verhoogde mortaliteit door bloeddrukdaling en (reflex)tachycardie. Recente studies zoals de ASCOT suggereren dat voor de behandeling van hypertensie de combinatie van een derde generatie dihydropyridine met een ACE-remmer beter is dan de meer klassieke combinatie van een be`tablokker met een thiazidediureticum. Het is dus aannemelijk dat langwerkende dihydropyridinen een steeds belangrijkere plaats gaan innemen voor de behandeling van hypertensie. 16.4

Bijwerkingen/interacties

Aangezien de bijwerkingen van de calciumantagonisten die tot dezelfde klasse behoren onderling niet veel verschillen, zijn in tabel 16.4 de meest voorkomende bijwerkingen per klasse weergegeven. Bij chronisch gebruik verdwijnt de door dihydropyridinen geı¨nduceerde tachycardie. De tachycardie kan ook gemakkelijk gecontroleerd worden door combinatie met een be`tablokker. Vanwege de negatief-inotrope werking van verapamil en in mindere mate diltiazem zijn deze middelen relatief gecontraindiceerd voor hartfalen. Langwerkende calciumantagonisten beı¨nvloeden de morbiditeit en mortaliteit bij hartfalen echter niet en kunnen wel worden ingezet voor de behandeling van hypertensie bij hartfalen.

.

.

.

.

amlodipine

isradipine

.

.

.

felodipine

.

.

.

nitrendipine

nisoldipine

nimodipine

nicardipine .

.

.

.

essentie¨le hypertensie*

.

.

secundaire preventie na myocardinfarct

.

.

supraventriculaire tachycardie

.

.

prinzmetal-angina pectoris

.

.

instabiele angina pectoris

nifedipine

.

stabiele angina pectoris*

Cardiovasculaire indicaties van calciumantagonisten.

barnidipine

dihydropyridinen

verapamil

fenylalkylamines

Tabel 16.3

.

hypertrofische cardiomyopathie

.

vasospasme t.g.v. SAB**

.

primaire + secundaire vorm van ziekte van Raynaud***

16 Calciumantagonisten 201

.

* Bij voorkeur langwerkende calciumantagonisten of retardpreparaten. ** Subarachnoı¨dale bloeding. *** Het betreft hier Adalat-retard; zie tabel 14.6.

diltiazem

benzothiazepines

.

secundaire preventie na myocardinfarct

essentie¨le hypertensie*

.

.

supraventriculaire tachycardie

lercanidipine

prinzmetal-angina pectoris .

instabiele angina pectoris

lacidipine

stabiele angina pectoris*

hypertrofische cardiomyopathie

vasospasme t.g.v. SAB**

primaire + secundaire vorm van ziekte van Raynaud***

202 Het Cardiovasculair Formularium

16

203

Calciumantagonisten

Tabel 16.4

Bijwerkingen van calciumantagonisten na orale toediening.

fenylalkylamines

dihydropyridinen*

benzothiazepines

hoofdpijn

hoofdpijn

hoofdpijn

rood worden in gezicht en warmtesensatie duizeligheid

duizeligheid misselijkheid

constipatie

duizeligheid misselijkheid constipatie

huiduitslag

huiduitslag

vermoeidheid

vermoeidheid

vermoeidheid

(enkel)oedeem

(enkel)oedeem

tachycardie

bradycardie

bradycardie en verergering van hartfalen

huiduitslag

* Voor alle dihydropyridinen zijn de hiervoor genoemde bijwerkingen beschreven; de ernst en/of de frequentie van vo´o´rkomen kan echter onderling verschillen.

Interacties Zoals aangegeven in tabel 16.5 kunnen combinatietherapiee¨n met calciumantagonisten ongewenste effecten sorteren, die overigens vaak door dosisaanpassing te voorkomen zijn.

204

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 16.5

Farmacodynamische interacties bij gecombineerd gebruik van calciumantagonisten met andere medicamenten.

therapie

calciumantagonist

respons

voorkomen

klinisch waarneembaar effect

be`tablokkers

verapamil

vertraagde geleiding

+++

bradycardie

linkerkamerfunctie ;

+++

decompensatio cordis

nifedipine

linkerkamerfunctie ;

+

decompensatio cordis

diltiazem

vertraagde geleiding

++

bradycardie

linkerkamerfunctie ;

++

decompensatio cordis

vertraagde geleiding

+++

bradycardie

digoxinespiegel :

+++

digitalisintoxicatieverschijnselen

nifedipine

digoxinespiegel :

+

digitalisintoxicatieverschijnselen

diltiazem

vertraagde geleiding

++

bradycardie

verapamil

vasodilatatie/reflextachycardie

+

hypotensie/palpitaties

nifedipine

vasodilatatie/reflextachycardie

++

hypotensie/palpitaties

diltiazem

vasodilatatie/reflextachycardie

+

hypotensie/palpitaties

hartglycosiden (digoxine)

vaatverwijders: – hydra–

–

lazine alfablokkers nitraten

verapamil

16

205

Calciumantagonisten

therapie

calciumantagonist

respons

voorkomen

klinisch waarneembaar effect

antiaritmica m.n. klasse I (voor be`tablokkers zie boven)

verapamil

vertraagde geleiding

++

bradycardie

linkerkamerfunctie ;

+

decompensatio cordis

nifedipine

linkerkamerfunctie ;

+

decompensatio cordis

diltiazem

vertraagde geleiding

+

bradycardie

linkerkamerfunctie ;

+

decompensatio cordis

verapamil

plasmaspiegel van calciumantagonist :

+++

overdoseringsverschijnselen

nifedipine

calciumantagonist :

+++

overdoseringsverschijnselen

diltiazem

calciumantagonist :

+++

overdoseringsverschijnselen

H2-receptorantagonisten m.n. cimetidine

+++: belangrijke interactie, frequent waargenomen. ++: belangrijke interactie, alleen waargenomen in een beperkt aantal gevallen. +: gerapporteerde interactie, echter klinisch belang niet duidelijk.

206

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 16.6

Overzichtstabel calciumantagonisten.

generieke naam

dosering

fenylalkylaminesa verapamil

oraal: begindosis: 3 a` 4 dd 80 mg po onderhoud: tot max. 480 mg/dag po parenteraal: 5-10 mg iv-bolus (2 min) retardpreparaat: 1 dd 240 mg po, tot max. 2 dd 240 mg

benzothiazepinesb diltiazem

oraal: begindosis: 3 a` 4 dd 60 mg onderhoud: tot max. 3 a` 4 dd 120 mg infuus: 0,2-0,3 mg/kg/uur, tot 72 uur retardpreparaat: begindosis 1 a` 2 dd 90-180 mg po onderhoud: 1 dd 240-360 mg po parenteraal: begindosis: 0,15-0,30 mg/kg ivbolus (2 min.) onderhoud: 0,20-0,30 mg/kg/uur iv-infuus (tot 72 uur)

dihydropyridinenc amlodipine

begindosis: 1 dd 5 mg po onderhoud: tot max. 1 dd 10 mg po

barnidipine

begindosis: 1 dd 10 mg po onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

felodipine

begindosis: 1 dd 5 mg po onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

isradipine

begindosis: 2 dd 2,5 mg po (bij ouderen en patie¨nten met nier- of leverfunctiestoornissen: 2 dd 1,25 mg) onderhoud: tot max. 2 dd 5 mg po

lacidipine

begindosis: 1 dd 4 mg po onderhoud: tot max. 1 dd 6 mg po (ophogen na 3-4 weken)

16

207

Calciumantagonisten

generieke naam

dosering

lercanidipine

begindosis: 1 dd 10 mg po onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

nicardipine

begindosis: 3 dd 20 mg po onderhoud: tot max. 3 dd 40 mg (bij ernstige leverfunctiestoornissen max. 2 dd 20 mg) SR-preparaat: begindosis 2 dd 45 mg po onderhoud: SR-preparaat 2 dd 45 mg tot max. 2 dd 60 mg po

nifedipined

begindosis: 3 a` 4 dd 10 mg po onderhoud: tot max. 6 dd 20 mg po retardpreparaat: 2 dd 20-40 mg po OROS-preparaat: 1 dd 30 mg po tot max. 1 dd 120 mg po

nimodipine nitrendipine

7,5-30 mg/kg/uur iv, gevolgd door 6 dd 60 mg po begindosis: 1 a` 2 dd 10 mg po onderhoud: tot max. 2 dd 20 mg po

Contra-indicaties: a Decompensatio cordis, cardiogene shock, 2e of 3e graads AV-blok, ‘sick sinus’ syndroom, ernstige bradycardie, hypotensie, gecompliceerd vers myocardinfarct. b ‘Sick sinus’ syndroom, 2e of 3e graads AV-blok, ernstige bradycardie, linkerventrikelfalen met longvatstuwing. c In het algemeen geldt voor de dihydropyridinen: gecontraı¨ndiceerd bij bekende overgevoeligheid voor dihydropyridinen, zwangerschap, hypotensie, shock en het geven van borstvoeding. Ook is voorzichtigheid geboden bij ernstige leverinsufficie¨ntie. Voor nicardipine is ook een ernstige aortastenose beschreven als contra-indicatie. d Bij ziekte van Raynaud: retardpreparaat: begindosis 2 dd 10 mg, onderhoud: 2 dd 20 mg (max. 2 dd 40 mg).

ACE-remmers

17

Dr. A.H. van den Meiracker 17.1

Werking

Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is een complex hormonaal-enzymatisch systeem met het angiotensineconverterend enzym (ACE) als e´e´n van de componenten (figuur 17.1). Angiotensine II (AII), een peptide van acht aminozuren, is het belangrijkste biologisch actieve product van het RAAS. De laatste stap bij de vorming van AII is de afsplitsing van twee C-terminale aminozuren van het decapeptide angiotensine I (AI); het is deze reactie die door ACE wordt gekatalyseerd. ACE heeft daarnaast een functie in het kallikreı¨ne-kininesysteem. Ook dit systeem bestaat uit een aantal proteolytische enzymen en substraten. Een belangrijk biologisch actief product van dit systeem is het nonapeptide bradykinine. ACE breekt bradykinine af. Terwijl AII vasoconstrictie veroorzaakt, leidt bradykinine tot vasodilatatie. Dus ACE heeft een cruciale functie bij de bloeddrukregulatie: het bevordert de vorming van het bloeddrukverhogende AII en de afbraak van het bloeddrukverlagende bradykinine. AII oefent zijn bloeddrukverhogende werking uit door binding aan specifieke receptoren die zich bevinden in verschillende weefsels en organen: gladde musculatuur van de bloedvaten, bijnierschors, cellen van de niertubuli, mesangiale cellen in de glomeruli van de nier, sympathische zenuwuiteinden en hersenen (figuur 17.2). Het therapeutische effect van ACE-remmers lijkt vooral tot stand te komen door een vermindering van de AII-concentratie ter plaatse van de vasculaire receptoren, met als gevolg arteriolaire vasodilatatie, daarnaast enige veneuze dilatatie en een toename van de compliantie van de grote arterie¨n.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_17, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

17

ACE-remmers

209

Figuur 17.1 Interacties van renine-angiotensinesysteem en kallikreı¨nekininesysteem.

ACE-remmers kunnen bij patie¨nten met hypertensie enige regressie van harthypertrofie bewerkstelligen; een effect dat – althans gedeeltelijk – losstaat van het effect op de bloeddruk. Hetzelfde geldt mogelijkerwijs voor de mediahypertrofie van de arteriolen, die niet alleen het gevolg is van hypertensie, maar ook de hypertensie onderhoudt. Ook de door ACE-remming veroorzaakte afname van de aldosteronsecretie draagt bij tot het therapeutische effect. Het is nog niet geheel duidelijk of de renale effecten, die niet via een afname van de aldosteronconcentratie tot stand komen, ook een belangrijke rol spelen bij het therapeutische effect van ACE-remmers. Ook is niet duidelijk in hoeverre de effecten op het sympathische zenuwstelsel van belang zijn. Wel staat vast dat ACE-remmers de cardiovasculaire autonome reflexen tijdens de overgang van de liggende naar de staande houding en bij lichamelijke inspanning niet beı¨nvloeden. ACEremmers veroorzaken dus geen orthostatische hypotensie. Van belang is verder dat, in tegenstelling tot andere arteriolaire vaatverwijdende middelen, de door ACE-remmers veroorzaakte bloeddrukdaling niet gepaard gaat met reflextachycardie.

210

Het Cardiovasculair Formularium

Figuur 17.2 Fysiologische effecten van angiotensine II.

Een verminderde gevoeligheid van de baroreflex, een toegenomen parasympathische activiteit en veneuze dilatatie dragen waarschijnlijk bij tot het achterwege blijven van reflextachycardie. In Nederland zijn momenteel elf ACE-remmers beschikbaar. Op basis van de bindingsplaats kunnen we de ACE-remmers indelen in drie groepen, te weten: – middelen met een sulfhydrylgroep, zoals captopril en zofenopril; – middelen met een fosfinylgroep, zoals fosinopril; – middelen met een carboxylgroep, alle andere ACE-remmers. Wat betreft het werkingsmechanisme zijn er geen wezenlijke verschillen tussen de diverse middelen, hoewel captopril, in tegenstelling tot de andere ACE-remmers, de afgifte van prosta-

17

ACE-remmers

211

glandines met vaatverwijdende werking bevordert, niet alleen via bradykinine, maar ook door de in captopril aanwezige sulfhydrylgroep. Fosinopril onderscheidt zich van de overige ACEremmers door zijn duale en compensatoire klaring, waardoor er bij een achteruitgang van de nier- of leverfunctie geen cumulatie van dit middel optreedt. Er bestaan verschillen wat betreft de selectiviteit in remming op ACE in de verschillende orgaansystemen, maar de klinische relevantie hiervan staat niet vast. 17.2

Indicaties

17.2.1 hypertensie ACE-remmers verlagen de perifere vaatweerstand, zonder dat het hartminuutvolume en de hartfrequentie noemenswaardig veranderen. Ze hebben een zwak diuretisch effect. De plasmaspiegel van aldosteron daalt, terwijl die van renine stijgt. Spiegels van noradrenaline en adrenaline worden niet beı¨nvloed. Alleen wanneer er sprake is van nierinsufficie¨ntie of wanneer de patie¨nt een kaliumsparend diureticum gebruikt, kan hyperkalie¨mie optreden. Het acute effect van ACE-remmers op de bloeddruk is groter naarmate de plasmarenineactiviteit hoger is, maar dit neemt niet weg dat deze middelen ook effectief zijn bij zogenoemde laagreninehypertensie. Het heeft dus weinig zin de plasmarenineactiviteit als selectiecriterium voor het geven van ACE-remmers te gebruiken. Essentie¨le hypertensie Bij essentie¨le hypertensie verlagen ACE-remmers de bloeddruk even sterk als diuretica, be`tablokkers en calciumantagonisten. Bij patie¨nten die al met een diureticum worden behandeld, moet men bedacht zijn op een plotselinge en al te sterke bloeddrukdaling. Het is verstandig patie¨nten hierop te attenderen en zo nodig het diureticum enige dagen te staken alvorens met een ACE-remmer te beginnen; met deze laatste begint men in een lage dosis. Daarna kan men zo nodig de dosis verhogen. De ACE-remmers worden tegenwoordig steeds vaker ook als eerstekeusmiddel gebruikt. Belangrijke overwegingen daarbij zijn het ontbreken van negatieve effecten op het welbevinden, de mentale alertheid, de werkprestaties en de seksuele potentie, evenals het ontbreken van ongunstige metabole effecten (kalium, urinezuur, cholesterol, glucosetolerantie).

212

Het Cardiovasculair Formularium

Renovasculaire hypertensie Bij renovasculaire hypertensie zijn ACE-remmers als monotherapie waarschijnlijk effectiever dan diuretica en be`tablokkers. Daar staat tegenover dat de ACE-remmers vaker aanleiding geven tot nierfunctieverlies, vooral wanneer er sprake is van een dubbelzijdige nierarteriestenose of een enkelzijdige nierarteriestenose bij slechts e´e´n functionerende nier. Aanbevolen wordt om enkele weken na het starten van een ACE-remmer de nierfunctie te controleren. Bij een stijging van het serumcreatinine met meer dan 20 a` 30% dient de nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden; bij verdere stijging van het serumcreatinine dient de dosering verminderd te worden of toediening van de ACE-remmer gestopt te worden. 17.2.2 hartfalen en myocardinfarct Bij patie¨nten met hartfalen is de activiteit van het RAAS dikwijls verhoogd en dit is vrijwel altijd het geval wanneer zij een diureticum gebruiken. Vermindering van de door AII veroorzaakte vasoconstrictie levert de belangrijkste bijdrage aan het therapeutische effect van ACE-remmers. Dit leidt tot een verlaging van de afterload (arteriolaire vaatverwijding) en in mindere mate van de preload (veneuze vaatverwijding), een stijging van het hartminuutvolume, een daling van de hartfrequentie, een toename van de inspanningstolerantie, een vermindering van de kortademigheid en een afname van oedeem. Bij hartfalen verlagen ACEremmers de plasmaspiegels van aldosteron, noradrenaline en adrenaline, terwijl de plasmarenineactiviteit stijgt. Vooral bij patie¨nten met ernstig hartfalen en een reeds gecompromitteerde nierfunctie moet men bedacht zijn op een verdere achteruitgang van de nierfunctie. Ook moet men bij deze patie¨nten denken aan het gevaar van een plotselinge sterke bloeddrukdaling, vooral als zij intensief zijn behandeld met diuretica. Het is overigens opvallend dat ondanks soms forse bloeddrukdalingen (15-30 mmHg), zelfs bij een relatief lage uitgangsbloeddruk, zelden klachten of symptomen ontstaan ten gevolge van ischemie van het hart. Nierinsufficie¨ntie en hypotensie ten gevolge van ACE-remmers worden vaker waargenomen bij patie¨nten met hartfalen dan bij patie¨nten met essentie¨le hypertensie. Daarom moet men vooral bij patie¨nten met ernstig hartfalen altijd met lage doses beginnen, temeer omdat bij deze patie¨nten de behandeling met een

17

ACE-remmers

213

diureticum niet zo gemakkelijk kan worden onderbroken. De combinatie ACE-remmer en een kaliumsparend diureticum leidt bij hartfalen en nierinsufficie¨ntie zeer vaak tot hyperkalie¨mie. Bij het voorschrijven van deze combinatie bij genoemde aandoeningen is frequente controle van het serumkalium noodzakelijk. Uit onderzoek is gebleken dat ACE-remmers ook een gunstig effect hebben bij patie¨nten met een verminderde pompfunctie van de linkerventrikel na een myocardinfarct. De verminderde pompfunctie, die zich uit als een verlaagde ejectiefractie, had geen aanleiding gegeven tot klachten of symptomen. ACE-remming verminderde de mortaliteit, de kans op symptomen van hartfalen en het risico op een nieuw infarct. Bij licht hartfalen, zonder tekenen van overvulling, is ACE-remming daarom geı¨ndiceerd. In recenter onderzoek ten slotte is aangetoond dat de toevoeging van een ACE-remmer (ramipril en perindopril) aan de gebruikelijke standaardtherapie bij patie¨nten met een doorgemaakt hartinfarct maar zonder tekenen van hartfalen, het optreden van hart- en vaatziekten en sterfte vermindert. 17.2.3 diabetische nefropathie Er zijn aanwijzingen dat ACE-remmers de progressie van diabetische nefropathie (albustix positief, albuminurie > 300 mg/24 uur) kunnen vertragen, ook bij afwezigheid van hypertensie. Het is niet zeker of dit specifiek geldt voor ACE-remmers. Het kan ook betrekking hebben op andere vaatverwijdende middelen. Het aantal patie¨nten dat is bestudeerd, is nog betrekkelijk klein, maar er zijn inmiddels langetermijnonderzoeken waarin is aangetoond dat ACE-remmers het risico op dialyse of overlijden met 50% reduceren. Bij patie¨nten met diabetes mellitus en hypertensie zijn ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten eerstekeusmiddelen wanneer er sprake is van microalbuminurie. Deze middelen hebben, in tegenstelling tot be`tablokkers, geen nadelig effect op de glucosetolerantie en maskeren de verschijnselen van hypoglykemie niet. Het staat inmiddels vast dat de aanwezigheid van zelfs een geringe graad van hypertensie het risico op vasculaire complicaties bij diabetes aanmerkelijk verhoogt. Het is tegenwoordig dan ook een juist beleid om bij patie¨nten met diabetes de bloeddruk nauwkeurig te controleren en ook bij een geringe verhoging van de bloeddruk behandeling in te stellen. Enkele ACE-remmers (lisinopril en ramipril) zijn geregistreerd

214

Het Cardiovasculair Formularium

voor patie¨nten met diabetes mellitus type 1 en beginnende nefropathie die zich uit als microalbuminurie (albuminurie 30-300 mg/24 uur). Onder invloed van ACE-remming is er een afname van de albumine-excretie en een vertraging van de progressie naar manifeste nefropathie (albuminurie > 300 mg/24 uur). 17.3

ACE-remmers in combinatie met andere middelen

17.3.1 hypertensie De combinatie ACE-remmer en een lage dosis diureticum (vaak een thiazidepreparaat) is bijzonder effectief. Ook de combinatie ACE-remmer en calciumantagonist wordt steeds meer gebruikt. Twee combinatiepreparaten met een ACE-remmer en een calciumantagonist zijn inmiddels op de markt. 17.3.2 hartfalen Bij hartfalen wordt een ACE-remmer vrijwel altijd gecombineerd met een diureticum, een be`tablokker en eventueel met een aldosteronreceptorantagonist. Omdat ACE-remmers vooral werken op de arteriolen, kan combinatie met nitraten nuttig zijn om ook veneuze dilatatie te bewerkstelligen. Het gevaar van hypotensie wordt daarmee echter vergroot. In verschillende studies is onderzocht of toevoeging van een angiotensine-II-receptorblokker aan een ACE-remmer en vaak ook een diureticum en be`tablokker bij hartfalen meerwaarde heeft. De resultaten van deze studies zijn niet eenduidig; soms een gunstig, soms een neutraal en soms zelfs een nadelig effect. Op grond van deze gegevens dient duale blokkade van het RAAS met een ACE-remmer en angiotensine-II-receptorblokker bij hartfalen alleen na zorgvuldige afweging van potentie¨le voor- en nadelen te worden ingezet. 17.4

Bijwerkingen

De meeste bijwerkingen van ACE-remmers hangen samen met ACE-remming (klasseneffect). Nierinsufficie¨ntie wordt veroorzaakt door een daling van de intraglomerulaire druk ten gevolge van een daling van de arterie¨le bloeddruk en dilatatie van de afvoerende glomerulaire arteriolen (dit laatste vooral bij nierarteriestenose). Hyperkalie¨mie wordt veroorzaakt door de daling van aldosteron, eventueel in combinatie met een verminderde

17

ACE-remmers

215

nierfunctie. Hypotensie wordt vooral gezien bij patie¨nten met een sterk gestimuleerd RAAS. Prikkelhoest en angio-oedeem worden waarschijnlijk veroorzaakt door bradykinine. Huidrashes, smaakstoornissen, proteı¨nurie en agranulocytose zijn geen klasseneffecten. 17.4.1 belangrijkste interacties – remming lithiumuitscheiding; – kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: verhoogd risico van hyperkalie¨mie.

216

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 17.1

Overzichtstabel ACE-remmers.

generieke naam

dosering

benazepril1,5

hypertensie: 1 dd 10-40 mg po hartfalen: 1 dd 2,5-20 mg po lichte tot matige nierinsufficie¨ntie: 1 dd 10 mg po

captopril1,5

hypertensie: 1 a` 2 dd 25-50 mg po hartfalen: 2 a` 3 dd 6,25-25 mg po postmyocardinfarct: 2 a` 3 dd 6,2525 mg diabetische nefropathie: 2 a` 3 dd 25 mg

cilazapril1,5

hypertensie: 1 dd 2,5-5 mg po hartfalen: 1 dd 0,5-5 mg po

enalapril1,5

hypertensie: 1 dd 10-40 mg* po hartfalen: 1 dd 2,5-20 mg* po

fosinopril1,5

hypertensie: 1 dd 10-40 mg hartfalen: 1 dd 10-40 mg**

lisinopril

1,5

hypertensie: 1 dd 10-40 mg po hartfalen: 1 dd 5-20 mg po beginnende diabet. nefropathie: 1 dd 10-20 mg po

perindopril1,5

hypertensie: 1 dd 4-8 mg po hartfalen: 1 dd 2-4 mg po stabiel coronair vaatlijden: 1 dd 4 mg po

quinapril1,2,5

hypertensie: 1 dd 10-20 mg po hartfalen: 2 dd 2,5-10 mg po

17

217

ACE-remmers

generieke naam

dosering

ramipril1,5

hypertensie: 1 dd 2,5-10 mg po hartfalen: 1 dd 2,5-5 mg po postmyocardinfarct: aanvang 2 dd 2,5 mg; na 3 dagen ophogen naar 2 dd 5 mg po beginnende diabetische nefropathie: 1 dd 1,25-5 mg po cardiovasculair lijden: 1 dd 2,5-10 mg po

trandolapril1,5

hypertensie: 1 dd 2-4 mg po postmyocardinfarct: 1 dd 1 mg, na 2 dagen; ophogen naar 1 dd 2 mg, na 4 weken: 1 dd 1-4 mg

zofenopril1,5

hypertensie: 1 dd 15-30 mg po acuut myocardinfarct: 2 dd 7,5 mg po dag 1 en 2, 2 dd 15 mg po dag 3 en 4, vervolgens 2 dd 30 mg po gedurende zes weken

combinatiepreparaten (HCT: hydrochloorthiazide) captopril + HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 a` 2 dd 1 tablet (= 50+25 mg)

enalapril + HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20+12,5 mg)

fosinopril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20+12,5 mg)

lisinopril + HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20+12,5 mg)

perindopril + indapamide1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 5+1,25 mg)

quinapril + HCT1,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20+12,5 mg)

ramipril + HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 5+25 mg) (start 1 dd 1/2 tablet)

trandolapril + verapamil1,3,4,5

hypertensie: 1 dd 1 capsule (a` 2+180 mg)***

218

Het Cardiovasculair Formularium

generieke naam

dosering

perindopril + amlodipine1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (5+5, 10+5, 5+10, 10+10 mg) stabiele coronaire hartziekte (5+5, 5+10) mg)

* In enkele gevallen is een tweemaal daagse dosering aangewezen. ** Bij NYHA IV kan het verstandig zijn met een lagere dosering te beginnen. *** Bij lever- en/of nierinsufficie¨ntie: beginnen met 0,5+120 mg en via 1+180 mg naar 2+180 mg. 1 Contra-indicaties: overgevoeligheid, angioneurotisch oedeem in de anamnese. 2 Contra-indicaties: ernstige nierfunctiestoornissen (klaring < 30 ml/min). 3 Contra-indicatie: (pre)terminale nierinsufficie¨ntie (klaring < 10 ml/min). 4 Contra-indicaties: 2e en 3e AV-blok, onbehandeld hartfalen. 5 Contra-indicatie: zwangerschap.

18

Angiotensine-IIreceptorantagonisten en directe renineremmers

Dr. A.H. van den Meiracker 18.1

Werking

Gezien de centrale rol die angiotensine II speelt bij de regulatie van de bloeddruk en bij andere cardiovasculaire pathologie, is er veel onderzoek gedaan naar andere manieren om het renineangiotensinesysteem te blokkeren dan via de remming van het ACE (figuur 18.1). Hiervoor zijn de volgende redenen aan te voeren. – ACE is geen specifiek enzym en breekt naast angiotensine I tevens bradykinine, LH-RH en substance P af. Algemeen wordt aangenomen dat de bekendste bijwerking van de ACEremmers, het hoesten, veroorzaakt wordt door ophoping van bradykinine. Ook is mogelijk dat een deel van het bloeddrukverlagende effect van de ACE-remmers wordt veroorzaakt door het vaatverwijdende bradykinine. – Behalve ACE is nog een aantal andere enzymen in staat om angiotensine II te vormen, hetzij direct uit angiotensinogeen, hetzij uit angiotensine I (figuur 18.1). De bekendste van deze enzymen is chymase, dat onder meer voorkomt in hart, vaatwand en nieren. Wellicht zijn deze enzymen belangrijk voor de vorming van angiotensine II op weefselniveau. Andere manieren om het renine-angiotensinesysteem te blokkeren zijn renineremming en angiotensinereceptorblokkade. Renine heeft geen ander substraat dan angiotensinogeen, zodat tijdens renineremming minder bijwerkingen zijn te verwachten. Momenteel is aliskiren als enige directe renineremmer beschikbaar voor klinisch gebruik. Angiotensine II veroorzaakt vasoconstrictie, wat een verhoogde bloeddruk kan onderhouden en nadelig is bij hartfalen door verhoging van de afterload. Angiotensine II beı¨nvloedt ook de

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_18, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

220

Het Cardiovasculair Formularium

intraglomerulaire druk en stimuleert aldosteronsecretie, wat water- en zoutretentie tot gevolg heeft. Angiotensine II heeft invloed op groeifactoren in het myocard en in de vaatwand, wat kan leiden tot hypertrofie van het myocard en proliferatie van de vaatwand.

Figuur 18.1 Mogelijke manieren om het renine-angiotensinesysteem te blokkeren.

Angiotensine II werkt door zich te binden aan membraanreceptoren (AT1- en AT2-receptoren). Vrijwel alle tot dusver beschreven effecten van angiotensine II worden gemedieerd via de AT1-receptor: – de verhoging van de contractiekracht van het hart en myocardhypertrofie; – remming van de renineafgifte, bevordering van tubulaire natriumreabsorptie en vasoconstrictie; en – stimulatie van de afgifte van aldosteron en vasopressine, en stimulatie van het dorstgevoel. Vasoconstrictie en de afgifte van aldosteron gebeuren snel, in enkele seconden tot minuten. Gezamenlijk leiden de effecten van

18

Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers

221

angiotensine II tot een verhoging van de bloeddruk en een toename van de glomerulusfiltratie. Een lichte stijging van de angiotensine-II-plasmaspiegel leidt al tot een stijging van de bloeddruk. Remming van angiotensine II heeft weinig invloed op de bloeddruk in normotensieve individuen met voldoende natriuminname. Als het renine-angiotensinesysteem gestimuleerd wordt door zoutdepletie, heeft angiotensine-II-blokkade meer effect. Er zijn experimentele aanwijzingen dat stimulatie van de AT2-receptor tot effecten leidt die tegengesteld zijn aan die van de AT1-receptor, te weten vasodilatatie en antiproliferatie. De AT1-receptor is dus voor de effecten van angiotensine II de belangrijkste receptor en het ligt daarom voor de hand een blokkade van het renine-angiotensinesysteem te bewerkstelligen op het niveau van deze receptor. Het voordeel van deze aanpak is dat de manier waarop angiotensine II gevormd wordt (door ACE, chymase of andere enzymen) nu niet langer belangrijk is. Tevens zal er geen accumulatie van bradykinine optreden (oorzaak van hoesten bij ACE-remmers). Angiotensine-II-receptorblokkade zal net als ACE-remming leiden tot stimulatie van de renineafgifte uit de nier. Tijdens ACE-remming leidt dit tot een toename van angiotensine I, en niet of in mindere mate tot een toename van angiotensine II (tabel 18.1), terwijl tijdens receptorblokkade zowel angiotensine I als angiotensine II zal stijgen. Vanwege de bezetting van de AT1-receptor door de antagonist kan deze receptor niet gestimuleerd worden; de AT2-receptor is echter niet geblokkeerd en kan dus wel gestimuleerd worden, temeer daar de angiotensine-II-concentraties verhoogd zullen zijn. In een recente trial (ONTARGET) zijn de effecten van de ACE-remmer (ramipril) en de angiotensine-II-receptorantagonist (telmisartan) op cardiovasculaire eindpunten vergeleken. Deze trial liet ten aanzien van de eindpunten geen verschillen zien tussen beide middelen. De angiotensine-II-receptorantagonisten behouden hun werkzaamheid – ook na langdurige toediening – en veranderen de gevoeligheid van de angiotensinereceptoren niet. Aliskiren is een directe renineremmer. Het is een krachtige remmer van het reninemolecuul, waardoor de enzymatische activiteit van renine wordt geremd en er geen angiotensine I uit het reninesubstraat angiotensinogeen wordt gevormd. Door remming van renine zijn zowel de plasmarenineactiviteit als de angiotensine-I- en angiotensine-II-plasmaspiegels verlaagd. Door de daling van angiotensine II neemt de plasmarenineconcentra-

222

Het Cardiovasculair Formularium

tie toe, zoals ook gezien wordt tijdens angiotensine-II-receptorblokkade en ACE-remming (tabel 18.1). Tabel 18.1

Gevolgen van ACE-remming, AT1-receptorblokkade en directe renineremming. ACE-remming

angiotensineII-receptorblokkade

directe renineremming

plasmarenineactiviteit

:

:

;

renine

:

:

:

angiotensine I

:

:

;

angiotensine II

:

:

:

AT1-receptorstimulatie

;

;

;

AT2-receptorstimulatie

;

:

;

Er zijn op dit moment zeven angiotensine-II-receptorantagonisten beschikbaar in Nederland. Al deze middelen hebben een hoge mate van selectiviteit voor de AT1-receptor. Losartan heeft een werkzame metaboliet (EXP3174), die langer werkt en fungeert als niet-competitieve antagonist van de AT1-receptor. Zodoende kan de werking van losartan zowel aan losartan zelf (een competitieve antagonist) als aan deze metaboliet worden toegeschreven. Werkzame metabolieten zijn niet beschreven voor de overige AT1-receptorantagonisten. Candesartan cilexetil en olmesartan medoximil zijn prodrugs die tijdens resorptie vanuit het maag-darmkanaal worden omgezet in hun actieve metabolieten (respectievelijk candesartan en olmesartan). 18.2

Indicaties

18.2.1 hypertensie Alle angiotensine-II-receptorantagonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van essentie¨le hypertensie. Deze middelen verlagen de perifere vaatweerstand zonder toename van het hartminuutvolume of de hartfrequentie. Het bloeddrukverlagende

18

Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers

223

effect van de angiotensine-II-receptorantagonisten is vergelijkbaar met dat van andere klassen antihypertensiva. Het bloeddrukverlagende effect wordt versterkt door de toevoeging van een diureticum. Angiotensine-II-receptorantagonisten worden zeer goed verdragen; klassengerelateerde bijwerkingen zoals prikkelhoest (ACE-remmers), enkeloedeem (calciumantagonisten) en moeheid (be`tablokkers) treden niet op. Losartan verhoogt de uitscheiding van urinezuur. Dit is een bescheiden effect dat mogelijk van pas kan komen tijdens combinatie met diuretica die urinezuurretentie veroorzaken. Het is geen klasseneffect; EXP3174 en andere angiotensine-II-receptorantagonisten bezitten deze eigenschap niet. 18.2.2 angiotensine-ii-receptorantagonisten in combinatie met andere middelen Voor de behandeling van hypertensie die onvoldoende reageert op een angiotensine-II-receptorantagonist of een diureticum alleen bestaan combinatiepreparaten met hydrochloorthiazide en met amlodipine. 18.2.3 hartfalen Studies bij patie¨nten met hartfalen laten zien dat de AT1-receptorantagonisten ook hier werkzaam zijn. Candesartan, losartan en valsartan zijn voor deze indicatie geregistreerd. Deze middelen worden voor deze indicatie vooral gebruikt indien ACE-remmers wegens bijwerkingen niet worden verdragen. In verschillende studies is onderzocht of toevoeging van een angiotensineII-receptorblokker aan een ACE-remmer bij hartfalen meerwaarde heeft. De resultaten van deze studies zijn niet eenduidig; met soms een gunstig, soms een neutraal en soms zelfs een nadelig effect. Op grond van deze gegevens dient duale blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) met een ACE-remmer en angiotensine-II-receptorblokker bij hartfalen alleen te worden ingezet na zorgvuldige afweging van potentie¨le voor- en nadelen door een specialist met ervaring op dit terrein. 18.2.4 diabetische nefropathie Uit onderzoek is gebleken dat angiotensine-II-receptorblokkade de progressie van nierinsufficie¨ntie bij patie¨nten met diabetes mellitus type 2 en (micro)albuminurie en/of nierfalen kan vertragen. Vanwege deze eigenschap is losartan geregistreerd voor

224

Het Cardiovasculair Formularium

type-2-diabetes met proteı¨nurie, en irbesartan voor hypertensie bij patie¨nten die tevens diabetes mellitus hebben. Naast een alternatief voor de ACE-remmers zouden de angiotensine-II-receptorantagonisten ook gecombineerd kunnen worden met een ACE-remmer. Dit lijkt attractief, omdat op deze wijze (blokkade van de vorming e´n van de effecten van angiotensine II) een nog effectievere blokkade van het RAAS kan worden verkregen. Bij patie¨nten met een forse proteı¨nurie wordt deze combinatie regelmatig toegepast om sterkere afname van de proteı¨nurie te bewerkstelligen. Opgemerkt moet worden dat in de eerdergenoemde ONTARGET-trial de combinatie van een ACE-remmer en angiotensine-II-receptorblokker met betrekking tot het voorkomen van ziekte of sterfte aan hart- en vaatziekten niet beter was dan behandeling met een angiotensine-II-receptorblokker of een ACE-remmer alleen. Bovendien leidde deze combinatie frequenter tot nierfunctieachteruitgang. Dus in het algemeen is bij het voorschrijven van een dergelijke combinatie grote terughoudendheid geboden. 18.3

Bijwerkingen/interacties

Bijwerkingen die kunnen optreden ten gevolge van angiotensineII-receptorblokkade zijn duizeligheid, orthostatische hypotensie en hyperkalie¨mie. Zeldzame gevallen van angio-oedeem zijn beschreven voor zowel losartan als valsartan. Deze middelen worden grotendeels niet-renaal geklaard. Interacties Andere antihypertensiva kunnen het bloeddrukverlagende effect van de angiotensine-II-receptorantagonisten versterken. Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica kan leiden tot hyperkalie¨mie, met name bij patie¨nten met nierfunctieverlies. 18.3.1 directe renineremming De directe renineremmer aliskiren is geregistreerd voor de indicatie essentie¨le hypertensie. Uit onderzoek blijkt de bloeddrukdaling tijdens behandeling met aliskiren vergelijkbaar met die van andere antihypertensiva. De werking van aliskiren neemt toe in combinatie met een diureticum. Ook is een verdere bloeddrukdaling gerapporteerd indien aliskiren wordt toegevoegd aan een ACE-remmer of angiotensine-II-receptorantagonist, maar

18

Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers

225

het uiteindelijke bloeddrukverlagende effect is minder dan bij de combinatie met een diureticum. Mede door het zeer specifieke aangrijpingspunt wordt aliskiren goed verdragen. In hogere dosering is diarree beschreven, wellicht samenhangend met de beperkte biologische beschikbaarheid. Aliskiren heeft een lange halfwaardetijd (T 24 uur), waardoor het missen van een dagelijkse dosering geen consequenties heeft voor het bloeddrukverlagende effect.

226

Het Cardiovasculair Formularium

Tabel 18.2

Overzichtstabel AT1-receptorantagonisten en aliskiren.1,3

generieke naam

dosering

candesartan cilexetil

hypertensie: 1 dd 4-32 mg

eprosartan

hypertensie: 1 dd 600-800 mg

irbesartan

hypertensie: 1 dd 150-300 mg nefropathie: 1 dd 150-300 mg

losartan

hypertensie: 1 dd 50-100 mg diabetische nefropathie: 1 dd 50-100 mg hartfalen: 1 dd 12.5-50 mg

olmesartan medoxomil

hypertensie: 1 dd 10-40 mg

telmisartan

hypertensie: 1 dd 40-80 mg

valsartan

hypertensie: 1 dd 80-160 hartfalen: 2 dd 40-160 mg recent myocardinfarct: start 2 dd 20 mg, geleidelijk verhogen tot 2 dd 160 mg

aliskiren1,2,3

hypertensie: 1 dd 150-300 mg

combinatiepreparaten1,2,3 candesartan+HCT

1 tablet (= 16 + 12,5 mg)/dag

eprosartan+HCT

1 tablet (= 600 + 12,5 mg)/dag

irbesartan+HCT

1 tablet (= 150/300 + 12,5/25 mg)/dag

losartan+HCT

1 tablet (= 50/100 + 12,5/25 mg)/dag

telmisartan+HCT

1 tablet (= 40/80 + 12,5/25 mg)/dag

valsartan+HCT

1 tablet (= 160/320 + 12,5/25 mg)/dag

amlodipine+valsartan

1 dd 1 tablet (5/10+80/160 mg)

amlodipine+olmesartan

1 dd 1 tablet (5/10+20/40 mg)

1 Contra-indicaties: zwangerschap, overgevoeligheid. 2 Directe renineremmer. 3 Belangrijkste interacties: kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica geven in combinatie een verhoogd risico van hyperkalie¨mie.

19

Nitraten

Dr. F.A.M. Jonkman 19.1

Werking

Nitraten worden vanouds gebruikt voor de behandeling van angina pectoris en de laatste jaren steeds meer voor de behandeling van hartfalen. Lagere doseringen veroorzaken veneuze vaatverwijding, terwijl hogere doseringen de systemische, alsook de coronaire arterie¨n dilateren. De klinische werking berust vooral op verlaging van de preload via verwijding van veneuze bloedvaten. Ook vermindering van de afterload via arterie¨le vaatverwijding speelt een rol. De bijdrage van coronaire vaatverwijding aan het antiangineuze effect is nog onderwerp van discussie. De vaatverwijding door nitraten komt tot stand via stimulatie van de aanmaak van de second messenger cGMP door het eindproduct stikstofoxide (NO). Dit NO bleek dezelfde stof als Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF). Voor de uiteindelijke vorming van NO zijn SH-groepen belangrijk. 19.1.1 tolerantie Bij chronische toepassing van nitraten is het ontstaan van tolerantie een wezenlijk probleem. Nitraattolerantie treedt op bij constante bloedspiegels, zoals die gezien worden bij gebruik van nitraatpleisters en orale retardpreparaten, binnen vier tot zes uur na het starten van de toediening. Bij het ontstaan van tolerantie spelen waarschijnlijk adaptatie van het second-messengercGMP-systeem en verzadiging van SH-groepen een rol. Een nitraatvrije periode (nacht) vermindert de tolerantievorming. 19.1.2 kinetiek Tabel 19.1 geeft enige belangrijke farmacokinetische gegevens over de nitraten. Opgemerkt dient te worden dat isosorbide-5-

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_19, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

228

Het Cardiovasculair Formularium

mononitraat e´e´n van de werkzame metabolieten van isosorbidedinitraat is. De omzetting vindt plaats in de lever. Isosorbide-5mononitraat wordt uitgescheiden via de nieren (geen first passeffect in de lever). De halfwaardetijd is dan ook langer dan die van isosorbidedinitraat. Tabel 19.1

Farmacokinetische gegevens van nitraten.

nitraat

resorptie binnen

duur effect

nitroglycerine

0,5-2 min.

30-60 min.

isosorbidedinitraat

2,5 min. (sl)

60-120 min.

20-30 min. (po)

4 uur

20-30 min. (po)

8 uur

isosorbidemononitraat

19.2

Indicaties

19.2.1 angina pectoris Verlaging van de preload via verwijding van veneuze bloedvaten vermindert de belasting en daardoor de zuurstofbehoefte van het hart. Ook reductie van de afterload via arterie¨le vaatverwijding speelt een, hoewel kleinere, rol. In enkele recente publicaties wordt een deel van de antiangineuze werking van nitraten verklaard door het opheffen van op vaste stenosen gesuperponeerde spasmen en door het dilateren van collateralen naar en bloedvaten in het ischemische gebied. De lokale effecten van de nitraten zouden mogelijk het ontbreken van een ‘steal effect’ bij de behandeling van angina pectoris kunnen verklaren. De akten hierover zijn echter nog niet gesloten. Nitraten worden zowel gebruikt ter coupering van een angina pectoris-aanval als voor de onderhoudsbehandeling. 19.2.1 stabiele angina pectoris – Acute aanval couperen met nitroglycerine(spray) of isosorbidedinitraat (sl). Isosorbidedinitraat werkt minder snel dan nitroglycerine, maar het effect houdt langer aan; isosorbidedinitraat is langer houdbaar dan nitroglycerine. Bij angina pectoris verdwijnen de klachten snel na sublinguale toediening van een nitraat.

19

Nitraten

229

NB. 1) Ook ladderspasmen van de oesofagus en galwegdyskinesiee¨n kunnen op deze wijze effectief behandeld worden. 2) Aanhouden van de klachten kan op een myocardinfarct wijzen! Patie¨nten dienen geı¨nstrueerd te worden om bij het aanhouden van de klachten of bij toename van de behoefte aan sublinguale nitraten contact op te nemen met een arts. – Onderhoudsbehandeling: isosorbidemononitraat (isosorbidedinitraat); combinatie mogelijk met be`ta-1-blokkers en calciumantagonisten (triple therapie). 19.2.2 instabiele angina pectoris Intraveneus behandelen met nitroglycerine of isosorbidedinitraat. Zodra het mogelijk is: afbouwen om tolerantievorming tegen te gaan. Voorzichtigheid is geboden bij onderwandinfarcten met rechterventrikelbeschadiging (verlaging van de preload versterkt de relatieve ondervulling bij rechterventrikelfalen en leidt tot verdere hemodynamische deterioratie) en grote voorwandinfarcten (nitraten veroorzaken een verdere bloeddrukdaling bij linkerventrikelfalen met lage systemische drukken; verminderde coronairperfusie en verdere hemodynamische deterioratie zijn het gevolg). NB: bij de onderhoudsbehandeling van prinzmetal-angina pectoris verdient een calciumantagonist uit de dihydropyridinegroep de voorkeur. 19.2.3 hartfalen De laatste jaren worden de nitraten steeds meer toegepast bij de behandeling van hartfalen. Ook hier berust het effect op reductie van de preload en, in mindere mate, afterload door veneuze, respectievelijk arterie¨le vaatverwijding. Toevoegen van de arterie¨le vaatverwijder hydralazine blijkt een positief effect te hebben. Het is mogelijk dat een vermindering van nitraattolerantie door hydralazine hierbij een rol speelt. Behandeling met hydralazine kan worden overwogen als afterloadverlaging met een ACE-remmer niet mogelijk is. Nitraten worden zowel voor astma cardiale bij hoge systemische drukken (sl of iv) als voor de onderhoudsbehandeling van hartfalen (po) toegepast. Hierbij worden in de praktijk twee- tot driemaal hogere doseringen gebruikt dan bij de behandeling van

230

Het Cardiovasculair Formularium

angina pectoris, die door deze patie¨nten in het algemeen wonderwel goed verdragen worden. 19.2.4 lokale vaatverwijding Lokale vaatverwijding kan worden verkregen met nitroglycerinezalf of -pleisters. 19.3

Bijwerkingen

De bijwerkingen van nitraten hangen samen met het vaatverwijdende effect van deze stoffen. De belangrijkste klachten zijn dan ook hoofdpijn, blozen en (orthostatische) hypotensie met een eventuele reflextachycardie; voor deze effecten treedt meestal snel gewenning op. Langdurig hoge spiegels kunnen toxische verschijnselen veroorzaken, waaronder methemoglobinemie. Bij frequent sublinguaal gebruik kan een foetor ex ore ontstaan. 19.4

Interacties en contra-indicaties

Interacties van nitraten betreffen vooral stoffen die o´o´k vaatverwijding geven. Er treedt dan een versterking van het effect op. De belangrijkste interactie is die met alcohol. Gelijktijdig gebruik van sildenafil (Viagra) vergroot de kans op een nitraatcollaps. Intraveneuze toepassing bestaat alleen op klinische indicatie en wordt uitgevoerd door cardioloog of internist volgens de protocollen van het ziekenhuis. Cave grote interindividuele variatie in kinetiek van de nitraten. Contra-indicaties Rechterventrikelfalen, harttamponnade, constrictieve pericarditis, hypertrofische cardiomyopathie, verhoogde intracraniale druk. 19.4.1 belangrijkste interactie Alcohol en sildenafil (Viagra): versterking hypotensief effect.

19

231

Nitraten

Tabel 19.2

Overzichtstabel nitraten.

generieke naam

dosering

nitroglycerine*

couperen: 0,5-1 mg sl of 0,4-0,8 mg spray instabiele a.p.: volgens protocol van de instelling onderhoud:** (2 dd 1-2,5 mg po) of (1 dd 16-75 mg pleister, met nitraatvrije periode)

isosorbidedinitraat

couperen: 5 mg sl instabiele a.p.: start 0,5 mg/min. iv onderhoud: 3 dd 10-40 mg po of (2 a` 3 dd 20 mg)

isosorbidemononitraat***

2 a` 3 dd 10-40 mg po of (1 dd 30/50/60 mg)

* Niet geregistreerd bij decompensatio cordis. ** Doseringen van retardvormen en pleisters tussen haakjes i.v.m. kans op tolerantie. *** Niet geregistreerd bij decompensatio cordis.

Lipidenverlagende geneesmiddelen

20

Mw. dr. J. de Graaf De volgende groepen lipidenverlagende middelen zijn beschikbaar: statinen, cholesterolabsorptieremmers, galzuurbindende harsen, fibraten en nicotinezuur. Het effect van deze middelen op de serumlipiden en de lipoproteı¨nen zijn schematisch weergegeven in tabel 20.1. Tabel 20.1

Effect van medicamenten op serumlipiden en lipoproteı¨nen.* chol.

TG

chylo

VLDL

remnants

LDL

HDL

statinen

;;;

;

=

;

;;;

;;;

:

fibraten

;(:)

;;

;;

;;

;;;

;(:)

::

galzuurbindende harsen

;;

:

=

:

:

;;

:

nicotinezuurderivaten

;;

;;

;;

;;

;;

;;

:

cholesterolabsorptieremmers

;

=

=

=

=

;

=

* Chol = cholesterol; TG = triglyceriden; chylo = chylomicronen; VLDL = very low-density lipoprotein; ;mate van verlaging; : mate van verhoging; = geen verandering.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6_20, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

233

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

20.1

Target voor therapie: LDL-C, non-HDL-cholesterol en apolipoproteı¨ne B

Vele studies hebben laten zien dat zowel apoB als non-HDLcholesterol betere predictors voor hart- en vaatziekten (HVZ) zijn en een betere maat voor het beoordelen van het effect van medicamenteuze behandeling dan LDL-C. Dit wordt verklaard door het feit dat het de atherogene apoB-lipoproteı¨nepartikels zijn die uiteindelijk in de vaatwand leiden tot het proces van atherosclerose. Daarbij is vooral het aantal partikels belangrijk. Het apoB meet het totale aantal atherogene lipoproteı¨nepartikels. Het nonHDL-cholesterolgehalte meet het cholesterolgehalte in LDL- en VLDL-partikels. Dus het LDL-C kan keurig laag zijn, maar als het apoB te hoog is, wijst dat op de aanwezigheid van kleine LDLpartikels van hoge dichtheid die juist meer atherogeen zijn en/of atherogene VLDL-deeltjes. Een aantal internationale consensus statements, waaronder The American Diabetes Association en The American College of Cardiology hebben reeds apoB en nonHDL-cholesterol als therapietargets opgenomen (zie hoofdstuk 2A Dyslipoproteı¨nemie, tabel 2.4). 20.2

Statinen

De groep statinen, ook wel cholesterolsyntheseremmers of HMG-CoA-reductaseremmers genoemd, bestaat uit verscheidene preparaten die op mg-basis onderling verschillen in de mate waarin ze het LDL-cholesterol verlagen. In Nederland zijn atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, simvastatine en rosuvastatine beschikbaar. Langetermijnonderzoek naar veiligheid en effectiviteit is verricht met pravastatine, simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine. 20.2.1 werking Competitieve remming van het snelheidsbepalende enzym in de biosynthese van cholesterol, HMG-CoA-reductase, leidt tot een compensatoire stijging van het aantal LDL-receptoren in de levercel. Hierdoor wordt LDL effectiever uit het bloed opgenomen en daalt de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed. Daarnaast vindt ook remming van de secretie van lipoproteı¨nen plaats. Behalve dat het LDL daalt, blijken ook de voorlopers van LDL, VLDL en remnants, dus de serumtriglyceriden, af te nemen.

234

Het Cardiovasculair Formularium

20.2.2 indicaties Deze middelen zijn effectief bij dyslipoproteı¨nemiee¨n met een verhoging van het LDL-cholesterol, al of niet in combinatie met triglyceridenverhoging: familiaire hypercholesterolemie, familiaire gecombineerde hyperlipoproteı¨nemie en polygenetische hypercholesterolemie. Ook bij familiaire dysbe`talipoproteı¨nemie zijn ze werkzaam. Indien het LDL-cholesterol met alleen een statine onvoldoende daalt, werken een cholesterolabsorptieremmer en een galzuurbindende hars additief, maar bij verhoogde triglyceriden zijn harsen gecontraı¨ndiceerd. Als vierde medicament kan eventueel nicotinezuur worden toegevoegd. In verschillende onderzoeken is aangetoond dat pravastatine, simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine bij personen met en zonder manifeste cardiovasculaire afwijkingen een reductie geven van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Statinen verlagen het LDL-cholesterolgehalte gemiddeld met 50%, het non-HDL-cholesterol met 40% en het apoB-gehalte met slechts 30%. Dus op basis van de hoogte van de apoB-/non-HDL-cholesterolwaarde kan men concluderen dat de patie¨nt nog een behoorlijk restrisico heeft op HVZ. Dit maakt duidelijk dat op basis van de apoB-/non-HDL-cholesterolwaarde er zeker nog ruimte is om de dyslipoproteı¨nemie verder te behandelen. De waarden van apoB/non-HDL-cholesterol zijn daarom betere maten om het effect van behandeling te beoordelen dan LDL-C (voor targets zie hoofdstuk 2A Dyslipoproteı¨nemie, tabel 2.4). Wanneer de indicatie is gesteld voor het starten van medicamenteuze behandeling met statinen (zie hoofdstuk 2A Dyslipoproteı¨nemie) wordt geadviseerd te starten met simvastatine (40 mg) of pravastatine (40 mg) (zie multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement 2006). Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het LDL-C-/non-HDL-cholesterol-/ apoB-gehalte gecontroleerd. Bij patie¨nten met HVZ of DM2 is de LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l, die voor non-HDL-cholesterol < 3,4 mol/l en die voor apoB < 800 mg/l (zie hoofdstuk Dyslipoproteı¨nemie 2A , tabel 2.4). Indien deze waarde niet haalbaar is, kan bij patie¨nten met een sterk verhoogd risico worden overwogen atorvastatine of rosuvastatine voor te schrijven. 20.2.3 bijwerkingen/interacties Deze middelen worden subjectief en objectief goed verdragen; uit onderzoeken met pravastatine, simvastatine, atorvastatine en

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

235

rosuvastatine blijkt dat ze ook op lange termijn veilig zijn. Er is geen ervaring tijdens de zwangerschap; daarom is bij premenopauzale vrouwen adequate anticonceptie van belang. Over het gebruik bij kinderen zijn onvoldoende gegevens bekend. Subjectieve bijwerkingen komen weinig voor; gemeld worden soms buikklachten, diarree, huiduitslag, spierklachten, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij 1% van de patie¨nten wordt een stijging van de transaminaseactiviteit gezien. Meestal is dat voorbijgaand, ondanks voortzetting van de behandeling. Soms wordt een stijging gezien tot driemaal de waarde van de normale bovengrens. Persisteert deze stijging, dan moet de dosering worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt, waarna de leverfunctie zich herstelt. Gemeld zijn asymptomatische verhogingen van de creatinefosfokinaseactiviteit; bij transplantatiepatie¨nten die ook cyclosporine kregen, is rabdomyolyse beschreven. Waakzaamheid hiervoor is eveneens geboden bij de combinatie met nicotinezuurderivaten, fibraten en itraconazol, hoewel deze bijwerking in de praktijk zeldzaam is. 20.3

Cholesterolabsorptieremmers

Ezetimibe is het enige preparaat dat sinds mei 2003 in Nederland is geregistreerd. 20.3.1 werking De cholesterolabsorptieremmers verlagen het LDL-cholesterolgehalte tot 20% door selectieve remming van de cholesterolabsorptie in de darm. In tegenstelling tot de galzuurbindende harsen worden de cholesterolabsorptieremmers wel opgenomen in het bloed en door de lever gemetaboliseerd, gevolgd door uitscheiding in de gal. 20.3.2 indicaties Monotherapie met ezetimibe is mogelijk bij patie¨nten met verhoogd totaal cholesterol op basis van een verhoging van het LDLcholesterol bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet wordt verdragen. Ezetimibe in combinatie met een statine is aangewezen als aanvullende therapie voor patie¨nten met primaire dyslipoproteı¨nemie die onvoldoende onder controle is met alleen een statine.

236

Het Cardiovasculair Formularium

20.3.3 bijwerkingen/interacties De bijwerkingen van ezetimibe zijn over het algemeen licht en van voorbijgaande aard. Gemeld werden hoofdpijn en maag- en darmklachten, zoals buikpijn en diarree. Monotherapie resulteerde in een incidentie van een verhoging van de serumtransaminasen > 36 ULN van slechts 0,5%; combinatietherapie met statinen gaf een incidentie van 1,3 versus 0,4% bij monotherapie met statinen. Bij combinatietherapie is controle van leverfuncties dus gewenst. De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe in combinatie met fibraten of nicotinezuur zijn niet vastgesteld. Bij gelijktijdig gebruik met een galzuurbindende hars moet ezetimibe ofwel twee uur vo´o´r ofwel vier uur na´ de galzuurbindende hars worden toegediend. Therapie met ezetimibe is gecontraı¨ndiceerd tijdens zwangerschap en in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patie¨nten die met cyclosporine worden behandeld, omdat dit middel de spiegels van ezetimibe in het bloed verhoogt. 20.4

Galzuurbindende harsen

Tot de galzuurbindende harsen behoren colestipol en colestyramine. Recent is een nieuwe galzuurbindende hars op de markt gekomen: colesevalam in tabletvorm. 20.4.1 werking Deze middelen verlagen het LDL-cholesterolgehalte door een onderbreking van de enterohepatische kringloop door binding van galzuren in het darmlumen. Ze worden niet opgenomen in het lichaam, maar uitgescheiden in de feces. De galzuursynthese uitgaande van cholesterol in de lever neemt toe, waardoor in de levercel een verhoogde behoefte ontstaat aan cholesterol. Hierin wordt voorzien door een toename van het aantal LDL-receptoren, waardoor LDL-cholesterol aan het plasma wordt onttrokken. Dit effect wordt enigszins tenietgedaan door een compensatoire toename van de endogene cholesterolsynthese in de levercel. Dit kan worden voorkomen door toevoeging van een statine. Aangetoond is dat een verlaging van het serumcholesterolgehalte met een galzuurbinder resulteert in een vermindering van het

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

237

cardiovasculaire risico (coronaire hartziekten, myocardinfarct, angina pectoris). 20.4.2 indicaties Elke vorm van verhoogd cholesterol die het gevolg is van een verhoogd LDL-cholesterolgehalte: familiaire hypercholesterolemie en polygenetische hypercholesterolemie. Bij vormen van verhoogd cholesterol die gepaard gaan met hypertriglyceridemie van > 5 mmol/l, moeten geen galzuurbindende harsen worden gegeven, omdat dit leidt tot verergering van de hypertriglyceridemie. Er is geen onderscheid wat betreft werking of kans op bijwerkingen tussen de verschillende harsen; patie¨nten prefereren proefondervindelijk meestal e´e´n van beide middelen wegens de smaak en/of tolerantie. 20.4.3 bijwerkingen/interacties Gastro-intestinale bijwerkingen, zoals maagproblemen en obstipatie, komen vaak voor, vooral in het begin van de behandeling. De kans hierop kan worden verkleind door de dosering in de loop van dagen, soms weken, geleidelijk te verhogen. Vezelrijke voeding is meestal afdoende tegen obstipatie. Galzuurbindende harsen interfereren met de resorptie van digoxine, thyroxine, fenylbutazon, tetracycline en orale anticoagulantia uit het maag-darmkanaal. De genoemde medicamenten moeten dan ook e´e´n uur vo´o´r of vier uur na´ de galzuurbinder worden ingenomen. In de hier vermelde dosering zijn er geen aanwijzingen voor stoornissen in de resorptie van vet en vetoplosbare vitaminen. Voor kinderen met familiaire hypercholesterolemie zijn galzuurbinders de enige middelen die in aangepaste dosering veilig en effectief kunnen worden gebruikt. Ook tijdens de zwangerschap is het gebruik van galzuurbindende harsen veilig. 20.5

Fibraten

In deze groep zijn verscheidene preparaten beschikbaar die niet wezenlijk van elkaar verschillen. In Nederland zijn bezafibraat, ciprofibraat en gemfibrozil beschikbaar.

238

Het Cardiovasculair Formularium

20.5.1 werking Fibraten beı¨nvloeden vooral het triglyceride- en het HDL-cholesterolgehalte. Fibraten stimuleren de activiteit van de transcriptiefactor PPAR-alfa in de lever, wat leidt tot een verhoogde activiteit van het enzym lipoproteı¨nelipase (LPL) dat triglyceriden afbreekt. Daarnaast verhogen fibraten de productie van apoA1, het structurele eiwit van HDL, en dus neemt het HDL-cholesterolgehalte toe. Fibraten veroorzaken dus een afname van het triglyceridegehalte en in mindere mate van het cholesterolgehalte. Er treedt een duidelijke daling op van VLDL en remnants, en een geringe daling van LDL. Soms kan bij een sterke verlaging van het triglyceridegehalte het LDL-cholesterol juist enigszins stijgen, maar de samenstelling van dit LDL is minder atherogeen. Daarnaast leiden fibraten tot een stijging van het HDL-cholesterolgehalte. 20.5.2 indicaties – ernstige hypertriglyceridemie door een teveel aan chylomicronen en VLDL, met een neiging tot pancreatitis; – gecombineerde dyslipoproteı¨nemie met een laag HDL-cholesterolgehalte, waarbij onder behandeling met statine de triglyceriden > 1,5 mmol/l blijven; – familiaire dysbe`talipoproteı¨nemie, waarbij een grote kans op atherosclerose bestaat en een sterk lipidenverlagend effect wordt gezien bij gebruik van fibraten, vaak in combinatie met statinen. Van gemfibrozil en bezafibraat zijn onderzoeken bekend waarin een gunstige invloed op cardiovasculaire complicaties is beschreven. Momenteel worden studies uitgevoerd naar het effect van behandeling met fibraten in combinatie met statinen op klinische eindpunten. 20.5.3 bijwerkingen/interacties Fibraten worden over het algemeen goed verdragen. Soms komen maag-darmklachten voor zoals misselijkheid, diarree, buikkrampen, flatulentie en dyspepsie. Zeer zelden kan een myositisachtig syndroom optreden met verhoogde waarden van de creatinefosfokinaseactiviteit, vooral bij een verminderde nierfunctie. Op dit laatste moet men ook bedacht zijn bij gelijktijdig gebruik van een statine. Vaak ziet men een daling van de alka-

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

239

lische-fosfataseactiviteit, die zonder klinische betekenis is. De samenstelling van de gal verandert zodanig dat er een verhoogd risico van galstenen ontstaat. Over gebruik tijdens de zwangerschap of in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven, is te weinig bekend om met zekerheid te zeggen dat dit veilig is. De werking van orale anticoagulantia en orale antidiabetica wordt gepotentieerd. Bij nierinsufficie¨ntie moet de dosis worden aangepast. 20.6

Nicotinezuur(derivaten)

20.6.1 werking Nicotinezuur was het eerste middel waarmee het triglyceride- en het LDL-cholesterolgehalte kon worden verlaagd, en het HDLcholesterolgehalte kon worden verhoogd. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. Door vermindering van de aanmaak van VLDL dalen de spiegels van VLDL, remnants en LDL. Daarbij wordt steeds een stijging van het HDL-cholesterol gezien. 20.6.2 indicaties Alle veelvoorkomende vormen van dyslipoproteı¨nemie kunnen met nicotinezuur worden behandeld. De gemiddelde dagdosis moet minstens 3 g zijn; ter verlaging van het LDL-cholesterolgehalte zelfs 6-8 g. Omdat nicotinezuur alleen als bulkstof bij de groothandel verkrijgbaar is, is het raadzaam hiervan capsules van 400 a` 500 mg te laten maken. De patie¨nt zal dus dagelijks een groot aantal capsules moeten slikken. De toepassing wordt verder helaas beperkt door bijwerkingen zoals flushes. Acipimox, een nicotinezuurderivaat, kan alleen in een dosering tot 750 mg/dag worden voorgeschreven en derhalve is het indicatiegebied beperkt tot met name verhoogde VLDL-spiegels (triglyceriden). In januari 2005 is Niaspan geregistreerd in Nederland. Dit is een langwerkend nicotinezuurpreparaat waarvan de patie¨nt slechts eenmaal per dag, ’s avonds voor het naar bed gaan, een dosering van 1500 tot 2000 mg inneemt. Bij dit preparaat zou het optreden van flushes sterk gereduceerd zijn.

240

Het Cardiovasculair Formularium

20.6.3 bijwerkingen Bij gebruik van de reguliere nicotinezuurcapsules geldt dat vrijwel obligaat ‘flushing’ en jeuk als bijwerkingen worden ervaren; soms worden hierbij ook huidafwijkingen gezien. Voor de ‘flushing’ treedt tachyfylaxie op, dus bij voortzetting van de behandeling verminderen de klachten na enkele dagen. Ze ontstaan echter opnieuw als de therapie na een onderbreking wordt hervat. De klachten kunnen worden verminderd door de dosis geleidelijk op te voeren en door gebruik tijdens de maaltijd. Ook een lage dosis acetylsalicylzuur werkt verlichtend. Mogelijk dat het langwerkende nicotinezuurpreparaat Niaspan minder bijwerkingen veroorzaakt. Soms treden leverfunctiestoornissen op. Verhoging van bloedsuiker- en uraatspiegels komt voor, met kans op verergering van diabetes en op het uitlokken van een jichtaanval. Acipimox, een nicotinezuurderivaat, is minder effectief, maar heeft een milder bijwerkingenprofiel. 20.6.4 contra-indicaties en interacties – fibraten: lever- en nierziekten; – galzuurbindende harsen: galwegobstructie, hypertriglyceridemie; – nicotinezuur: leverziekte, actief peptisch ulcus, diabetes mellitus, jicht; – statinen: leverziekten; – ezetimibe: leverziekten. Belangrijkste interacties – statinen: verhoogd risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van fibraten, itraconazol, cyclosporine en nicotinezuur; – fibraten: potentie¨ring orale anticoagulantia en orale antidiabetica (tolbutamide, repaglinide); – galzuurbindende harsen: verminderde resorptie van andere middelen, onder andere digoxine, thyroxine, fenylbutazon, tetracycline, orale anticoagulantia en ezetimibe; deze middelen e´e´n uur vo´o´r of vier uur na´ galzuurbinder innemen; – cholesterolabsorptieremmers: veiligheid samen met fibraten en nicotinezuur is niet vastgesteld; voorzichtigheid is geboden bij patie¨nten die cyclosporine gebruiken.

20

Lipidenverlagende geneesmiddelen

Tabel 20.2

241

Overzichtstabel lipidenverlagende geneesmiddelen.

generieke naam

dosering

statinen atorvastatine

1 dd 10-80 mg

fluvastatine

1 dd 20-80 mg (’s avonds)

pravastatine

1 dd 10-40 mg (’s avonds)

simvastatine

1 dd 10-80 mg (’s avonds)

rosuvastatine

1 dd 10-40 mg

cholesterolabsorptieremmers ezetimibe

1 dd 10 mg

combinatiepreparaat simvastatine/ezetimibe

1 dd 10/10; 20/10; 40/10; 80/10 mg

nicotinezuur(derivaten) acipimox

3 dd 250 mg

nicotinezuur*

3 dd 3-8 g (dosis geleidelijk ophogen) 1 dd 1500 tot 2000 mg (dosis geleidelijk ophogen)

fibraten bezafibraat

1 dd 400 mgR

ciprofibraat

1 dd 100 mg

gemfibrozil

2 dd 600 mg of 1dd 900 mgR

galzuurbindende harsen colestyramine

3 dd 4-8 g (dosis geleidelijk ophogen)

colesevalam

1 dd 3750 mg (6 tabletten) tot 4375 mg (7 tabletten) monotherapie in combinatie met statine: 1 dd 2500 mg tot 3750 mg

* Bij flushes: acetylsalicylzuur.

Literatuur CBO. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2006.

Bijlagen

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

Endocarditisprofylaxe

Omschrijving Een incidentele preventieve maatregel die wordt genomen bij patie¨nten bij wie, als gevolg van een aangeboren of verworven afwijking van het hart of de grote vaten, een verhoogde kans bestaat om endocarditis te krijgen na een diagnostische of therapeutische ingreep, waarbij een bacterie¨mie kan ontstaan. Indicaties Bij de indicatiestelling voor endocarditisprofylaxe wordt onderscheid gemaakt tussen 1) patie¨nten met een laag en een hoog risico op endocarditis en 2) ingrepen met een laag en een hoog risico op bacterie¨mie. Patie¨nten met een laag risico op endocarditis, bij wie geen endocarditisprofylaxe is geı¨ndiceerd, zijn patie¨nten met: – een pacemaker of ICD; – status na CABG; – fysiologische souffles; – mitralisklepprolaps met of zonder insufficie¨ntie; – status na chirurgische correctie van ASD, VSD of PDA langer dan zes maanden geleden; – reumatische koorts of ziekte van Kawasaki zonder klepdisfunctie in de voorgeschiedenis; – hypertrofische cardiomyopathie; – verworven hartklepafwijkingen (degeneratief, reumatisch); – congenitale malformaties zoals ASD, VSD, PDA, bicuspide aortaklep, coarctatio aortae.

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

246

Het Cardiovasculair Formularium

Patie¨nten met een hoog risico op endocarditis, bij wie wel endocarditisprofylaxe is geı¨ndiceerd (mits de ingreep die wordt ondergaan, endocarditisprofylaxe behoeft), zijn patie¨nten met: – kunstkleppen (zowel biologische als mechanische kleppen); – status na klepreparatie waarbij kunstmateriaal is gebruikt; – een eerder doorgemaakte bacterie¨le endocarditis; – compleet geopereerde (cyanotische) congenitale hartafwijkingen waarbij kunstmatig materiaal is geı¨mplanteerd; – incompleet geopereerde (cyanotische) congenitale hartafwijkingen met prosthetisch materiaal nabij het hart; – status na harttransplantatie. Procedures met een laag risico op bacterie¨mie, waarbij geen endocarditisprofylaxe is geı¨ndiceerd, zijn: – tandheelkundige manipulaties zonder tandvleesbloeding; – natuurlijke uitval van elementen van melkgebit, bloeding van lippen of mucosa; – plaatsen van of verwijderen van orthodontisch of prosthetisch gebitsmateriaal; – intubatie; – bronchoscopie met of zonder biopt; – pleurapunctie; – pacemaker- of ICD-implantatie; – hartkatheterisatie; – transoesofageale echocardiografie; – gastroduodenoscopie/colonoscopie met of zonder biopt/poliepectomie; – dilatatie van de slokdarm; – banding van hemorroı¨den; – coagulatietherapie of sclerosering; – ERCP met of zonder sfincterotomie bij patie¨nt zonder (verdenking op) galwegobstructie; – inbrengen PEG-katheter; – leverbiopt of andere, echogeleide puncties; – endo-echografisch onderzoek (EUS); – laparotomie (‘schone’ ingreep met risico op wondinfectie < 15%); – inbrengen of verwijderen van een IUD; – ongecompliceerde bevalling; – abortuscurettage; – inbrengen/verwijderen van urineblaaskatheter;

Endocarditisprofylaxe

247

– tatoeage of piercing; – kleine chirurgische ingrepen aan/injecties in huid of extremiteiten in niet-geı¨nfecteerd weefsel. Procedures met een hoog risico op bacterie¨mie, waarbij wel endocarditisprofylaxe is geı¨ndiceerd (mits het een patie¨nt betreft met een hoog risico op endocarditis), zijn: – tand-, kies- of wortelextracties; – alle tandheelkundige ingrepen waarbij bloedend tandvlees optreedt; – kaakchirurgische ingrepen; – tonsillectomie en adenotomie; – sinusdrainage; – gastro-intestinale chirurgie, galwegchirurgie; – ERCP bij patie¨nt met (verdenking op) galwegobstructie; – behandeling van een zenker-divertikel; – cystoscopie bij een patie¨nt met (verdenking op) een urineweginfectie; – chirurgische ingrepen in geı¨nfecteerd weefsel (bijv. incisieabces, ontlasten furunkel); – hartkatheterisatie bij patie¨nt bij wie korter dan zes maanden tevoren een klepprothese is ingebracht (profylaxe gericht tegen Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis). Keuze en dosering antibioticum 1 Bij ingrepen aan mondholte en luchtwegen: amoxicilline 3 g po 1 uur vo´o´r de ingreep of amoxicilline 2 g iv 30 min. vo´o´r de ingreep; alternatief: clindamycine 600 mg po 1 uur vo´o´r de ingreep of clindamycine 600 mg iv 30 min. vo´o´r de ingreep. 2 Bij ingrepen aan de tractus digestivus of urogenitalis: amoxicilline 3 g po 1 uur vo´o´r de ingreep of amoxicilline 2 g iv 30 min. vo´o´r de ingreep; alternatief: vancomycine 1 g iv 1 uur vo´o´r de ingreep. 3 Bij (kleine) chirurgische ingrepen aan/via de huid: cefazoline 2 g iv 30 min. vo´o´r de ingreep; alternatief: clindamycine 600 mg po 1 uur vo´o´r de ingreep of clindamycine 600 mg iv 30 min. vo´o´r de ingreep.

248

Het Cardiovasculair Formularium

Opmerkingen – Het is van groot belang dat, behalve de risicopatie¨nt zelf, ten minste ook zijn huisarts en tandarts van het endocarditisrisico op de hoogte zijn. – Preventie van carie¨s en parodontitis is bij risicopatie¨nten van het grootste belang. Het handhaven van adequate (mond)hygie¨ne over de gehele dag reduceert de incidentie van endocarditis in belangrijkere mate dan profylactische antibiotische therapie. – Infectiehaarden in het gebit bij risicopatie¨nten moeten zo snel mogelijk worden gee¨limineerd. – Drukulcera als gevolg van een gebitsprothese kunnen een bron van infectie zijn en moeten daarom worden voorkomen. – Tandheelkundige behandelingen waarbij endocarditisprofylaxe moet worden gegeven, moeten bij voorkeur in e´e´n zitting worden afgemaakt. Als dit niet mogelijk is, dient tussen twee behandelingen een interval van ten minste zeven dagen in acht te worden genomen. – Endocarditisprofylaxe hoeft niet te worden gegeven bij accidenteel openen van de apex tijdens endodontische behandeling, routinematig verwijderen van supragingivaal tandsteen en polijsten van gebitselementen of restauraties; evenmin is dit noodzakelijk bij het plaatsen of activeren van orthodontische apparatuur, tenzij bij bovengenoemde behandelingen bloedingen kunnen worden verwacht. – De zogenoemde recidiefreumaprofylaxe is niet toereikend als endocarditisprofylaxe. – Koorts bij een risicopatie¨nt is op zichzelf nooit een indicatie voor het even van antimicrobie¨le behandeling. Bij onzekerheid over de oorzaak dient een aantal bloedkweken te worden afgenomen om een eventuele endocarditis aan te tonen of uit te sluiten. De modified duke-criteria kunnen hiervoor als leidraad voor diagnostiek worden gebruikt. – Bij patie¨nten met een status na harttransplantatie kan het beste contact worden opgenomen met het transplantatiecentrum waar de patie¨nt onder controle staat. Met toestemming van de auteurs; H.A. Bosker en P.R.M. van Dijkman overgenomen uit Leidraad Cardiologie, 4e editie.

Geneesmiddelenoverzicht

Dit overzicht is gebaseerd op het Farmacotherapeutisch Kompas Online abciximab: Reopro [Eli Lilly Nederland] (Injectievloeistof 2 mg/ ml; flacon 5 ml) acebutolol: Acebutolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (als hydrochloride, Tablet 200 mg, 400 mg); Sectral [Sanofi-Aventis] (als hydrochloride, Tablet 200 mg, 400 mg) acenocoumarol: Acenocoumarol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 1 mg) acetylsalicylzuur: Acetylsalicylzuur Tabletten 500 mg [Diverse fabrikanten] (Tablet 500 mg); Alka-Seltzer [Bayer] (Bruistablet 324 mg); Aspe´gic [San-Syn] (Poeder voor injectievloeistof 500 mg); Aspirine [Bayer] (Kauwtablet 500 mg; Tablet 100 mg, 500 mg; Bruistablet ‘C’ 400 mg); Aspro [Roche CH] (Tablet 320 mg; Bruistablet ‘Bruis’ 500 mg) acipimox: Nedios [Nycomed] (Capsule 250 mg) aliskiren: Rasilez [Novartis] (Tablet, filmomhuld 150 mg, 300 mg) alteplase: Actilyse [Boehringer Ing] (Poeder voor infusievloeistof 20 mg; Poeder voor infusievloeistof 50 mg) amiloride + HCT: Amiloride-Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet ‘2,5/25’; Tablet ‘5/50’) amiodaron: Amiodaron Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 200 mg); Cordarone [Sanofi-Aventis] (Injectievloeistof 50 mg/ ml; Tablet 200 mg) amlodipine: Amlodipine Tablet [Diverse fabrikanten] (Tablet 5 mg, 10 mg); Norvasc [Pfizer] (Tablet 5 mg, 10 mg) amlodipine + olmesartan: Sevikar [Daiichi Sankyo Nederland bv] (Tablet 5+20 mg/ 5+40 mg/ 10+40 mg) amlodipine + valsartan: Exforge [Novartis] (Tablet, omhuld 5+80 mg, 5+160 mg, 10+160 mg

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

250

Het Cardiovasculair Formularium

atenolol: Atenolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 25 mg, 50 mg, 100 mg) atorvastatine: Lipitor [Pfizer] (Tablet, filmomhuld 10 mg, 20 mg, 40 mg) barnidipine: Cyress [Astellas] (Capsule met gereguleerde afgifte 10 mg, 20 mg) benazepril: Cibacen [Meda] (Tablet, omhuld 10 mg, 20 mg) betaxolol: Betoptic [Alcon] (Oogdruppels (suspensie) (0,25%) ‘S’ 2,5 mg/ml; Oogdruppels (suspensie) (0,25%) ‘Single Dose’ 2,5 mg/ml; Oogdruppels (0,5%) 5 mg/ml) bezafibraat: Bezalip [Actavis] (Tablet, omhuld met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 400 mg) bisoprolol: Bisoprolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 2,5 mg, 5 mg, 10 mg); Emcor [Merck] (Tablet 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg) bisoprolol + HCT: Bisoprolol/Hydrochloorthiazide [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld 5+12,5 mg/10+25 mg); Emcoretic [Merck bv] (Tablet, omhuld ‘5’ 5+12,5 mg/10+25 mg) bivalirudine: Angiox [Medicines Comp] (Poeder voor injectie- of infusievloeistof 250 mg) buflomedil: Lofyl [Abott] (Tablet 150 mg) bumetanide: Bumetanide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 1 mg, 2 mg, 5 mg); Burinex [Leo] (Injectievloeistof 0,5 mg/ml) candesartan cilexetil: Atacand [AstraZeneca] (Tablet 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg) candesartan + HCT: Atacand Plus [AstraZeneca] (Tablet ‘16/ 12,5’) captopril: Captopril Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 12,5 mg, 25 mg, 50 mg) captopril + HCT: Captopril/Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 50+25 mg) carbasalaatcalcium: Ascal [Viatris] (Poeder 300 mg; Poeder 600 mg); Carbasalaatcalcium Poeders [Diverse fabrikanten] (Poeder 300 mg; Poeder 600 mg); Ascal ‘38’ [Viatris] (Bruistablet ‘Brisper’ 38 mg; Poeder 38 mg); Ascal Cardio [Viatris] (Bruistablet ‘Brisper’ 100 mg; Poeder 100 mg); Carbasalaatcalcium (Neuro) Poeder [Diverse fabrikanten] (Poeder 38 mg); Carbasalaatcalcium Cardio [Diverse fabrikanten] (Poeder 100 mg) carvedilol: Carvedilol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg) Eucardic [Roche] (Tablet 6,25 mg, 25 mg)

Geneesmiddelenoverzicht

251

celiprolol: Celiprolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (tablet 200 mg, 400 mg); Dilanorm [Aventis Ph] (Tablet 200 mg, 400 mg) chloorpromazine: Chloorpromazine Zetpillen FNA [FNA] (Zetpil 25 mg, 100 mg) chloortalidon: Chloortalidon Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 12,5 mg, 25 mg, 50 mg) chloorthiazide: Chloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 500 mg) cilazapril: Vascase [Roche] (Tablet 2,5 mg, 5 mg) cimetidine: Cimetidine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Bruistablet 400 mg, 800 mg; Tablet 200 mg, 400 mg, 800 mg) Tagamet [GSK] (Bruistablet 400 mg, 800 mg; Tablet ‘Tiltab’ 400 mg) ciprofibraat: Modalim [San-Syn] (Tablet 100 mg) clonidine: Catapresan [Boehringer Ing] (Injectievloeistof 0,15 mg/ml); Clonidine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 0,15 mg; Tablet, omhuld 0,025 mg); Dixarit [Boehringer Ing] (Dragee 0,025 mg) clopidogrel: Plavix [Sanofi-Aventis] (Tablet, omhuld 75 mg, 300 mg); Iscover [Sanofi-Aventis] (Tablet, omhuld 75 mg) colesevalam: Cholestagel [Genzyme] (Tablet, filmomhuld 625 mg) colestyramine: Questran [BMS] (Poeder voor orale suspensie 4 g); Questran-A [BMS] (Poeder voor orale suspensie 4 g) dabigatran: Pradaxa [Boehringer Ing] (Capsule 75 mg, 110 mg) dalteparine: Fragmin [Pfizer] (Injectievloeistof 10.000 IE/ml; Injectievloeistof 12.500 IE/ml; Injectievloeistof 25.000 IE/ml) diazoxide: Proglicem [Schering-Plough] (Capsule 100 mg) digoxine: Lanoxin [GSK] (Elixir ‘Paediatric/Geriatric’ 0,05 mg/ ml; Injectievloeistof 0,25 mg/ml; Tablet ‘Paediatric/Geriatric’ 0,0625 mg; Tablet 0,125 mg, 0,25 mg) diltiazem: Diltiazem Capsules/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Capsule met gereguleerde afgifte 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg; Tablet 60 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’, ‘CR’ 90 mg, 120 mg); Tildiem oraal [San-Syn] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘XR’ 200 mg, 300 mg; Tablet 60 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘CR’ 90 mg, 120 mg) dipyridamol: Dipyridamol Dragees [Diverse fabrikanten] (Dragee 25 mg, 75 mg); Persantin [Boehringer Ing] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 150 mg, 200 mg) disopyramide: Capsules [Diverse fabrikanten] (Capsule 100 mg);

252

Het Cardiovasculair Formularium

Ritmoforine [Aventis Ph] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 250 mg) dobutamine: Dobutamine Infusievloeistof [Diverse fabrikanten] (als hydrochloride, Concentraat voor infusievloeistof 5 mg/ml; ampul 50 ml. Concentraat voor infusievloeistof 12,5 mg/ml; ampul 20 ml. Het concentraat bevat als conserveermiddel natriummetabisulfiet) doxasozine: Cardura [Pfizer] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘XL’ 4 mg, 8 mg); Doxazosine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet met gereguleerde afgifte 4 mg) enalapril: Enalapril Tabletten [Diverse fabrikanten] (maleaat) tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg); Renitec [MSD] (maleaat) tablet 10 mg, 20 mg enalapril+HCT: Co-Renitec [MSD] (Tablet 20+12,5 mg); Enalapril/Hydrochloorthiazide [Diverse fabrikanten] (Tablet 20+6 mg, 20+12,5 mg); Renitec Plus [MSD] (Tablet, 20+6 mg) enoxaparine: Clexane [Aventis Ph] (Injectievloeistof 100 mg/ml; Injectievloeistof 150 mg/ml) eplerenon: Inspra [Pfizer] (Tablet, omhuld 25 mg, 50 mg) eprosartan: Teveten [Solvay Pharma] (Tablet, omhuld 400 mg, 600 mg) eprosartan + HCT: Teveten Plus [Solvay Pharma] (Tablet omhuld 600+12,5 mg) eptacog alfa, geactiveerd: Novoseven [Novo Nordisk] (Poeder voor injectie 1 mg, 2 mg, 5 mg; met solvens) eptifibatide: Integrilin [GSK] (Infusievloeistof 0,75 mg/ml; Injectievloeistof 2 mg/ml) esmolol: Brevibloc [Baxter] (Concentraat voor injectievloeistof 250 mg/ml); Brevibloc [Baxter] (Injectievloeistof 10 mg/ml) ezetimibe: Ezetrol [MSD] (Tablet 10 mg) ezetimibe/simvastatine: Inegy [MSD] (Tablet, de tablet 10/20 bevat ezetimibe 10 mg en simvastatine 20 mg; Tablet, de tablet 10/40 bevat ezetimibe 10 mg en simvastatine 40 mg; Tablet, de tablet 10/80 bevat ezetimibe 10 mg en simvastatine 80 mg) felodipine: Felodipine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet met gereguleerde afgifte 5 mg, 10 mg) Plendil [AstraZeneca] (Tablet met gereguleerde afgifte 2,5 mg, 5 mg, 10 mg) fenprocoumon: Fenprocoumon Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 3 mg); Marcoumar [Roche] (Tablet 3 mg) fentanyl oromucosaal/transdermaal: Actiq [Cephalon UK] (Zuigtablet voor oromucosaal gebruik (met integrale applicator)

Geneesmiddelenoverzicht

253

200 microg, 400 microg, 600 microg, 800 microg); Durogesic [Janssen-Cilag] (Pleister met gereguleerde afgifte ‘12’ 12 microg/ uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘25’ 25 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘50’ 50 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘75’ 75 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘100’ 100 microg/uur); Fentanyl Pleisters [Diverse fabrikanten] (Pleister met gereguleerde afgifte ‘12’ 12 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘25’ 25 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘50’ 50 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘75’ 75 microg/uur; Pleister met gereguleerde afgifte ‘100’ 100 microg/uur) fenytoı¨ne: Diphantoı¨ne [Apotex Europe Ltd] (Na-zout, Injectievloeistof 50 mg/ml; ampul 5 ml); Diphantoı¨ne Z [Apotex Europe Ltd] (zuur, tablet 23 mg, 46 mg, 69 mg, 92 mg. Overeenkomend met resp. 25 mg, 50 mg, 75 mg en 100 mg fenytoı¨nenatrium); Epanutin [Pfizer bv] (Na-zout, injectievloeistof 50 mg/ml; ampul 5 ml) fentanyl parenteraal: Fentanyl Injecties [Diverse fabrikanten] (Injectievloeistof 0,05 mg/ml) flecaı¨nide: Flecaı¨nide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 50 mg, 100 mg); Tambocor [3M Pharma] (Injectievloeistof 10 mg/ ml; Capsule met gereguleerde afgifte ‘CR’ 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg; Tablet 50 mg, 100 mg) fluvastatine: Fluvastatine Capsules [Diverse fabrikanten] (Capsule 20 mg, 40 mg; Tablet met gereguleerde afgifte 80 mg); Lescol [Novartis] (Capsule 20 mg, 40 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘XL’ 80 mg) fondaparinux: Arixtra [GSK] (Oplossing voor injectie 5 mg/ml) fosinopril: Fosinopril Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 10 mg, 20 mg); Newace [BMS] (Tablet 10 mg, 20 mg) fosinopril+HCT: Diurace [B-MS](Tablet 20+12,5 mg); Fosinopril/Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 20+12,5 mg) furosemide: Furosemide Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ml; Injectievloeistof 10 mg/ml; Tablet 20 mg, 40 mg) Lasiletten [Aventis Ph] (Tablet 20 mg) Lasix [Aventis Ph] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 60 mg; Concentraat voor infusievloeistof 10 mg/ ml; Injectievloeistof 10 mg/ml; Tablet 40 mg, 500 mg) gemfibrozil: Gemfibrozil Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 600 mg, 900 mg) Lopid [Pfizer] (Tablet 600 mg, 900 mg)

254

Het Cardiovasculair Formularium

heparine: Heparine Leo [Leo] (Injectievloeistof 5.000 IE/ml) hydralazine: Hydralazine Dragees/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Dragee 50 mg; Tablet 10 mg) hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 12,5 mg, 25 mg, 50 mg) ibutilide: Corvert [Pfizer] (Infusievloeistof 0,1 mg/ml) ilomedine: Ilomedine [Bayer bv] (als tromethamine, concentraat voor infusievloeistof 0,1 mg/ml; ampul 0,5 ml) indapamide: Fludex [Servier] (Tablet 2,5 mg); Indapamide Dragees/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Dragee 2,5 mg; Tablet 2,5 mg) irbesartan: Aprovel [San-Syn] (Tablet 150 mg, 300 mg) irbesartan+HCT: CoAprovel [San-Syn] (Tablet ‘150/12,5’; Tablet ‘300/12,5’; Tablet ‘300/25’) isosorbidedinitraat: Cedocard [Nycomed] (Concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 10 mg, 20 mg, 40 mg); Isordil [Teofarma] (Tablet ‘titradose’ 30 mg; Tablet voor oromucosaal gebruik 5 mg); Isosorbidedinitraat Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet voor oromucosaal gebruik 5 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 20 mg) isosorbide-5-mononitraat: Isosorbidemononitraat Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 10 mg, 20 mg, 40 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Diffutab’, ‘Retard’ 60 mg); Monocedocard [Nycomed] (Capsule met gereguleerde afgifte 25 mg, 50 mg, 100 mg); Promocard [AstraZeneca] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘Durette’ 30 mg, 60 mg, 120 mg) isradipine: Lomir [Novartis] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘SRO’ 5 mg; Tablet 2,5 mg) ivabradine: Procoralan [Servier] (Tablet 5 mg, 7,5 mg) ketanserine: Ketensin [OTL] (Injectievloeistof 5 mg/ml); Ketensin [Janssen-Cilag] (Tablet 20 mg) kinidine: Kinidine Dragees [Diverse fabrikanten] (Dragee 200 mg) labetalol: Labetalol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 100 mg, 200 mg, 400 mg); Trandate [GSK] (Injectievloeistof 5 mg/ ml) lacidipine: Motens [Boehringer Ing] (Tablet omhuld 2 mg, 4 mg) lercanidipine: Lerdip [Zambon] (Tablet, omhuld 10 mg, 20 mg) lidocaı¨ne: Lidocaı¨ne Injecties [Diverse fabrikanten] (hydrochloride) concentraat voor infusievloeistof 100 mg/ml; 10 ml bevat tevens natriummetabisulfiet; Injectievloeistof 10 mg/ml; ampul

Geneesmiddelenoverzicht

255

(‘miniplasco’) 10 ml, 20 ml; Injectievloeistof 20 mg/ml; ampul (‘miniplasco’) 10 ml, 20 ml, ampul (2%) 5 ml, 10 ml); Xylocaı¨ne Injecties [AstraZeneca bv] (hydrochloride) injectievloeistof 10 mg/ml; flacon 20 ml; Injectievloeistof 20 mg/ml; flacon 20 ml conserveermiddel flacon: ethylparahydroxybenzoaat; polyampullen: geen) lisinopril: Lisinopril Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg); Zestril [AstraZeneca] (Tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg) lisinopril + HCT: Lisinopril/Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 20+12,5 mg); Zestoretic [AstraZeneca] (Tablet 20+12,5 mg) losartan: Cozaar [MSD] (Tablet, omhuld 50 mg, 100 mg) losartan + HCT: Cozaar Plus [MSD] (Tablet, omhuld ‘100/12,5’); Hyzaar [MSD] (Tablet, omhuld ‘50/12,5’) Fortzaar [MSD] (Tablet, omhuld ‘100/25’) magnesiumoxide: Magnesiumoxide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Kauwtablet 500 mg) metformine: Glucophage [Merck] (Tablet 500 mg, 850 mg; Tablet, filmomhuld 1000 mg); Metformine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 500 mg, 850 mg, 1000 mg) methyldopa: Methyldopa Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld 125 mg, 250 mg, 500 mg) metoprolol: Metoprolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 50 mg, 100 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg, 190 mg); Selokeen [AstraZeneca] (Injectievloeistof 1 mg/ml; Tablet met gereguleerde afgifte ‘ZOC’ 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg, 190 mg) metoprolol + HCT: Metoprolol/hydrochloorthiazide [Diverse fabrikanten] (Tablet met gereguleerde afgifte 95+12,5 mg); Selokomb [Pfizer] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘Durette’ 200+25 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘ZOC’ 95+12,5 mg) moxonidine: Moxonidine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg) nadroparine: Fraxiparine [GSK] (Injectievloeistof 9.500 IE antiXa/ml); Fraxodi [GSK] (Injectievloeistof 19.000 IE anti-Xa/ml) nebivolol: Nebilet [Menarini] (Tablet 5 mg) niaspan: Niaspan [Merck bv] (Tablet met gereguleerde afgifte 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg) nicardipine: Cardene oraal [Astellas] (Capsule met gereguleerde

256

Het Cardiovasculair Formularium

afgifte ‘SR’ 45 mg); Cardene parenteraal [Astellas] (Concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml) nicomorfine: Morzet [Apothecon] (Zetpil 10 mg) nicorandil: Ikorel [Aventis Ph] (Tablet 10 mg, 20 mg) nicotinezuur: Niaspan [Merck] (Tablet met gereguleerde afgifte 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg) nifedipine: Adalat [Bayer] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘OROS’ 30 mg, 60 mg); Nifedipine Capsules [Diverse fabrikanten] (Capsule 5 mg, 10 mg); Nifedipine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 10 mg, 20 mg, 30 mg, 60 mg) nimodipine: Nimotop [Bayer] (Infusievloeistof 0,2 mg/ml; Tablet, omhuld 30 mg) nitrendipine: Baypress [Bayer] (Tablet 10 mg, 20 mg) nitroglycerine oromucosaal: Nitroglycerine Spray [Diverse fabrikanten] (Spray voor oromucosaal gebruik 0,4 mg/dosis); Nitrolingual [Pohl] (Spray voor oromucosaal gebruik ‘Pompspray’ 0,4 mg/dosis) nitroglycerine transdermaal: Deponit T [Nycomed] (Pleister met gereguleerde afgifte 5 mg/etmaal, 10 mg/etmaal, 15 mg/etmaal); Minitran [3M Pharma] (Pleister met gereguleerde afgifte 5 mg/ etmaal, 10 mg/etmaal, 15 mg/etmaal); Nitro-Dur [ScheringPlough] (Pleister met gereguleerde afgifte 5 mg/etmaal, 7,5 mg/ etmaal, 10 mg/etmaal); Transiderm-Nitro [Novartis] (Pleister met gereguleerde afgifte 5 mg/etmaal, 10 mg/etmaal) olmesartan: Olmetec [Sankyo] (Tablet, omhuld 10 mg, 20 mg, 40 mg) oxprenolol: Oxprenolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld 20 mg, 40 mg, 80 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 160 mg) pentoxifylline: Pentoxifylline Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet met gereguleerde afgifte 400 mg); Trental [Aventis Ph] (Tablet met gereguleerde afgifte 400 mg) perindopril: Coversyl [Servier] (Tablet 5 mg, 10 mg); Perindopril Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 2 mg, 4 mg, 8 mg) perindopril + indapamide: Coversyl Plus [Servier] (Tablet ‘arg’) pindolol: Pindolol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 5 mg, 10 mg, 15 mg); Viskeen [Novartis] (Tablet 10 mg) piritramide: Dipidolor [Janssen-Cilag] (Injectievloeistof 10 mg/ ml)

Geneesmiddelenoverzicht

257

prasugrel: Efient [Eli Lilly Nederland] (als hydrochloride, Tablet 5 mg, 10 mg) pravastatine: Pravastatine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 10 mg, 20 mg, 40 mg) Selektine [BMS] (Tablet 10 mg, 20 mg, 40 mg) prazosine: Prazosine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 1 mg, 2 mg, 5 mg) propafenon: Propafenon Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld 150 mg, 300 mg); Rytmonorm [Abbott] (Injectievloeistof 3,5 mg/ml; Tablet, omhuld 150 mg, 300 mg) propranolol: Propranolol Capsules/tabletten [Diverse fabrikanten] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 80 mg, 160 mg; Tablet 10 mg, 40 mg, 80 mg) proteı¨ne-C: Ceprotin [Baxter] (Poeder voor injectievloeistof 500 IE; Poeder voor injectievloeistof 1000 IE) quinapril: Acupril [Pfizer] (Tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg); Quinapril Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) quinapril + HCT: Acuzide [Pfizer] (Tablet, omhuld ‘20/12,5’) Quinapril/hydrochloorthiazide [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld ‘20/12,5’) ramipril: Ramipril Capsules/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Capsules 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg; Tablet 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg); Tritace [Aventis Ph] (Capsule 10 mg; Tablet 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg) ramipril+HCT: Ramipril/Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 5+25 mg); tritazide [sanofi-aventis] (Tablet 5+25 mg) reteplase: Rapilysin [Actavis] (Poeder voor injectie 10 U) rifampicine: Rifadin [Aventis Ph] (Capsule 150 mg, 300 mg; Dragee 600 mg; Poeder voor infusievloeistof 600 mg; Suspensie 20 mg/ml); Rifampicine [Pharmachemie] (Capsule 150 mg, 300 mg; Tablet, omhuld 600 mg) rosuvastatine: Crestor [AstraZeneca] (Tablet, filmomhuld 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) simvastatine: Simvastatine Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet, omhuld 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg); Zocor [MSD] (Tablet, omhuld 10 mg, 20 mg, 40 mg) sotalol: Sotacor [BMS] (Injectievloeistof 10 mg/ml); Sotalol Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg)

258

Het Cardiovasculair Formularium

spironolacton: Spironolacton Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 25 mg, 50 mg, 100 mg) streptokinase: Streptase [CSL Behring bv] (Poeder voor infusievloeistof 250.000 IE, 750.000 IE, 1.500.000 IE) telmisartan: Kinzalmono [Bayer] (Tablet 20 mg, 40 mg, 80 mg); Micardis [Boehringer Ing] (Tablet 20 mg, 40 mg, 80 mg) telmisartan + HCT: Kinzalkomb [Bayer] (Tablet, 40+12,5 mg, tablet bevat tevens sorbitol 169 mg; Tablet 80+12,5 mg. De tablet bevat tevens sorbitol 338 mg); MicardisPlus [Boehringer Ing bv] (Tablet 40+12,5 mg. De tablet bevat tevens sorbitol 169 mg; Tablet 80+12,5 mg. De tablet bevat tevens sorbitol 338 mg) tenecteplase: Metalyse [Boehringer Ing] (Poeder voor injectievloeistof 50 mg) tirofiban: Aggrastat [MSD] (Oplossing voor intraveneuze infusie 0,05 mg/ml) tramadol: Tradonal [Meda Pharma] (Smelttablet 50 mg); Tramadol Bruistabletten/Capsules [Diverse fabrikanten] (Bruistablet 50 mg; Capsule 50 mg; Capsule met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg; Druppelvloeistof 100 mg/ml; Tablet dispergeerbaar 50 mg, 100 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, 150 mg, 200 mg); Tramagetic [Nycomed] (Capsule 50 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, 150 mg, 200 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘OnceDaily’ 200 mg, 300 mg); Tramal [Gru¨nenthal] (Capsule 50 mg; Druppelvloeistof 100 mg/ml; Injectievloeistof 50 mg/ml; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 100 mg, 150 mg, 200 mg; Zetpil 100 mg) trandolapril: Gopten [Abbott] (Capsule 0,5 mg, 2 mg) trandolapril + verapamil: Tarka [Abbott] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘180/2’) tranexaminezuur: Cyklokapron Injecties [Pfizer] (Injectievloeistof 100 mg/ml, ampul 5 ml); Cyklokapron Tabletten [MedaPharma] (Tablet, filmomhuld 500 mg) triamtereen: Triamtereen Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 50 mg) triamtereen + epitizide: Dyta-Urese [Goldshield] (Capsule 50+4 mg ) Triamtereen-Epitizide Capsules [Diverse fabrikanten] (Capsule 50+4 mg) triamtereen + HCT: Dytenzide [Goldshield] (Tablet 50+25 mg) Triamtereen-Hydrochloorthiazide Tabletten [Diverse fabrikanten] (Tablet 50+25 mg)

Geneesmiddelenoverzicht

259

urapidil: Ebrantil capsules [Nycomed] (Capsule met gereguleerde afgifte ‘Mitis’ 30 mg; Capsule met gereguleerde afgifte ‘60’ 60 mg; Capsule met gereguleerde afgifte ‘Forte’ 90 mg) urokinase: Medacinase [Medac] (Poeder voor injectievloeistof 10.000 IE, 50.000 IE, 100.000 IE, 250.000 IE, 500.000 IE) valsartan: Diovan [Novartis] (Tablet, omhuld 80 mg, 160 mg, 320 mg) valsartan + HCT: Co-Diovan [Novartis] (Tablet 80+12,5 mg/ 160+12,5 mg/320+12,5 mg/ 160+25 mg/ 320+25 mg) verapamil: Isoptin [Abbott] (Dragee 40 mg, 120 mg; Concentraat voor infusievloeistof 2,5 mg/ml; Injectievloeistof 2,5 mg/ml; Tablet met gereguleerde afgifte ‘SR’ 120 mg, 180 mg, 240 mg); Verapamil Dragees/Injecties/Tabletten [Diverse fabrikanten] (Dragee 40 mg, 80 mg, 120 mg; Injectievloeistof 2,5 mg/ml; Tablet 40 mg, 80 mg, 120 mg; Tablet met gereguleerde afgifte ‘Retard’ 120 mg, 180 mg, 240 mg) zofenopril: Zofil [Menarini] (Tablet 7,5 mg, 30 mg)

Register

12-kanaals-ECG 85, 89, 133 ABCD-schema 50 abciximab 56, 58, 60, 165, 249 acebutolol 171, 180, 249 acenocoumarol 167, 249 ACE-remmers 26, 48, 56, 59, 66, 76, 77, 79, 173 acetylsalicylzuur 22, 56, 57, 58, 68, 70, 95, 103, 111, 113, 160, 240, 249 acipimox 26, 39, 240, 241, 249 acrocyanose 104 Actilyse zie alteplase Actiq zie fentanyl actrapid 113 Acupril zie quinapril acuut coronairsyndroom (ACS) 53 Acuzide zie quinapril + HCT Adalat-retard zie nifedipine adenosine 92, 153, 159 AF –, bij wpw-syndroom 95 –, -chirurgie 91 –, paroxismaal 93 Aggrastat zie tirofiban aldosteronantagonist 76, 79 alfablokkers 49, 204 aliskiren 219, 221, 224, 226, 249 Alka-Seltzer zie acetylsalicylzuur alteplase 113, 249 amiloride + HCT 192, 249

amiodaron 81, 90, 92, 93, 97, 148, 150, 152, 154, 157, 249 amlodipine 68, 152, 194, 197, 201, 206, 249 amlodipine + olmesartan 226, 249 amlodipine + valsartan 226, 249 aneurysmectomie 83 angina pectoris 172, 200, 228 –, atypische 61 –, instabiele 53, 229 –, prinzmetal- 229 –, stabiele 61, 70, 71, 228 –, typische 61 –, variant- 61 angiotensine converting enzyme inhibitor 69 angiotensine II 219 angiotensine I-antagonist 48 angiotensineconverterend enzym (ACE) 208 angiotensine-II-antagonist 112 angiotensine-II-blokkers (ARB’s) 79 angiotensine-II-receptorantagonisten 76 angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) 26, 59 Angiox zie bivalirudine antiaritmica 89, 92, 94, 95, 96, 97, 147, 205 anticoagulantia 94, 101, 129 –, orale 167

dr. P.R.M. van Dijkman et al. (eds.), Het Cardiovasculair Formularium, DOI 10.1007/ 978-90-313-7366-6, © 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media

Register

antihypertensiva 49, 70 antitrombotica 111, 130 apoB 28, 30 –, targetwaarden 40 Aprovel zie irbesartan Arixtra zie fondaparinux arteria carotis interna 108 Ascal zie carbasalaatcalcium Aspe´gic zie acetylsalicylzuur Aspirine zie acetylsalicylzuur Aspro zie acetylsalicylzuur astma cardiale 229 Atacand Plus zie candesartan + HCT Atacand zie candesartan cilexetil atenolol 59, 70, 92, 94, 95, 97, 98, 171, 174, 180, 250 atherosclerose 45, 99, 101, 109 atorvastatine 59, 241, 250 atriumfibrilleren (AF) 85, 93 atriumflutter 87, 93 AV-blok 81 AV-nodale re-entrytachycardiee¨n (AVNRT) 87 AV-nodale tachycardie 92 AV-tachycardie bij wpw-syndroom 95 barnidipine 194, 197, 201, 206, 250 Baypress zie nitrendipine benazepril 216, 250 benzothiazepines 67, 194, 198, 202, 206 be`tablokker 26, 47, 56, 65, 66, 70, 76, 78, 82, 89, 94, 102, 112, 148, 154, 170, 198, 204 be`tareceptoren 170 betaxolol 171, 180, 250 Betoptic zie betaxolol bezafibraat 238, 241, 250 Bezalip zie bezafibraat

261

bisoprolol 59, 70, 78, 80, 171, 180, 250 bisoprolol + HCT 250 bivalirudine 56, 58, 166, 250 bloeddruk, streefwaarden 24, 46 bloeddrukdaling 212 bloeding, intracerebrale 112 bloeding, subarachnoı¨dale 107 boezemextrasystolen 92 boezemfibrilleren 89 boezemtachycardie 92 bradykinine 208 Brevibloc zie esmolol Brugada, teken van 88 Buerger, ziekte van 99 buflomedil 102, 250 bumetanide 77, 187, 192, 250 Burinex zie bumetanide calciumantagonisten 26, 48, 49, 65, 67, 70, 105, 154, 194 Canadian Cardiovascular Society (CCS) 62 candesartan 223 candesartan + HCT 226, 250 candesartan cilexetil 226, 250 captopril 78, 210, 216, 250 captopril + HCT 217, 250 carbasalaatcalcium 57, 58, 60, 70, 250 Cardene zie nicardipine cardiale resynchronisatie therapie (CRT) 84 cardiologie, nucleaire 138 cardiomyopathie, gedilateerde (DCM) 96 cardiovasculair risicomanagement 15 Cardura zie doxasozine carvedilol 78, 80, 171, 173, 181, 250 Catapresan zie clonidine Cedocard zie isosorbidedinitraat

262

Het Cardiovasculair Formularium

cefalosporinen 188 celiprolol 171, 180, 251 Ceprotin zie proteı¨ne-C CHADS-2-score 95 chloorpromazine 251 chloortalidon 48, 114, 184, 192, 251 chloorthiazide 192, 251 Cholestagel zie colesevalam cholesterol, verhoogd totaal 33 cholesterolabsorptieremmers 34, 232, 235 cholesterolembolie 100 Cibacen zie benazepril cilazapril 216, 251 cimetidine 113, 205, 251 ciprofibraat 241, 251 claudicatio intermittens 99 Clexane zie enoxaparine clonidine 251 clonidinesuppressietest 46 clopidogrel 56, 57, 58, 60, 68, 70, 101, 111, 161, 251 Co-Diovan zie valsartan + HCT CoAprovel zie irbesartan + HCT coarctatio aortae 44 colesevalam 236, 241, 251 colestyramine 241, 251 compressie-ultrasonografie (CUS) 123 cor pulmonale 127 Cordarone zie amiodaron Co-Renitec zie enalapril + HCT Corvert zie ibutilide Coversyl Plus zie perindopril + indapamide Coversyl zie perindopril cox-maze-operatie 91 creatinine 80 Crestor zie rosuvastatine CT-scan 126 cumarines 167

Cushing, ziekte of syndroom van 44, 46 cyclosporine 236 Cyklokapron zie tranexaminezuur Cyress zie barnidipine dabigatran 130, 251 dabigatran etexilaat 166 dalteparine 113, 251 D-dimeerbepaling 126 D-dimeertest 123 Deponit T zie nitroglycerine transdermaal dexamethasonsuppressietest 46 diabetes insipidus 185 diabetes mellitus 26, 45, 223 diabetische nefropathie 213 diazoxide 251 digitale subtractieangiografie (DSA) 47 digitalis 89, 153 digoxine 76, 81, 92, 93, 94, 159, 204, 251 dihydropyridine-calciumantagonist 66 dihydropyridinen 67, 172, 194, 197, 201, 206 Dilanorm zie celiprolol diltiazem 59, 67, 68, 70, 150, 152, 158, 179, 194, 198, 202, 204, 206, 251 Diovan zie valsartan Diphantoı¨ne zie fenytoı¨ne Dipidolor zie piritramide dipyridamol 114, 251 disopyramide 149, 154, 156, 251 Diurace zie fosinopril + HCT diuretica 26, 48, 76, 79, 82, 112, 179 –, kaliumsparende 188 –, resistentie 190 Dixarit zie clonidine dobutamine 252

Register

dobutaminestressonderzoek 143 doxasozine 252 dronedaron 90, 93, 94, 148, 150, 152, 155, 158 drug eluting-stent (DES) 65 Durogesic zie fentanyl dyslipoproteı¨nemie 30, 234 –, indeling 32 –, secundaire 38 Dyta-Urese zie triamtereen + epitizide Dytenzide zie triamtereen + HCT Ebrantil capsules zie urapidil echocardiogram 135 Efient zie prasugrel elektrocardiogram (ECG) 126 –, inspannings- 134 Emcor zie bisoprolol Emcoretic zie bisoprolol + HCT enalapril 78, 216, 252 enalapril + HCT 217, 252 enkel-armindex 100 enoxaparine 60, 164, 252 Epanutin zie fenytoı¨ne eplerenon 80, 192, 252 eprosartan 226, 252 eprosartan + HCT 226, 252 eptacog alfa 252 eptifibatide 165, 252 erytromelalgie 104 esmolol 180, 252 Eucardic zie carvedilol event monitor 133 Exforge zie amlodipine + valsartan ezetimibe 25, 69, 235, 241, 252 ezetimibe/simvastatine 252 Ezetrol zie ezetimibe felodipine 68, 194, 197, 201, 206, 252 fenprocoumon 167, 252 fentanyl 58

263

fentanyl oromucosaal/transdermaal 252 fentanyl parenteraal 253 fenylalkylamines 67, 194, 197, 201 fenytoı¨ne 98, 253 feochromocytoom 44, 46 fibraten 26, 34, 36, 232, 237 fibrinolytica 130 flecaı¨nide 88, 90, 92, 93, 95, 97, 148, 149, 154, 157, 253 Fludex zie indapamide fluvastatine 241, 253 fondaparinux 164, 165, 253 fosinopril 59, 211, 216, 253 fosinopril + HCT 217, 253 Fragmin zie dalteparine Fraxiparine zie nadroparine Fraxodi zie nadroparine Friedewald-formule 30 furosemide 77, 83, 187, 192, 253 galzuurbindende harsen 25, 34, 39, 69, 232, 236 gehoorbeschadiging 188 geleidingsstoornis, atrioventriculaire 88 gemfibrozil 238, 241, 253 gentamicine 188 ginko biloba 102 glucocorticoı¨de activiteit, overmatige 44 Glucophage zie metformine glycoproteı¨ne-IIb/IIIa-blokkers 165 Gopten zie trandolapril H2-receptorantagonisten 205 hart- en vaatziekten, risicofactoren 15 hartfalen 72, 81, 173, 212, 214, 223, 229 hartglycosiden 204 hartkatheterisatie 136

264

Het Cardiovasculair Formularium

hartritmestoornis 85 harttransplantatie 84 Heart SCORE 16 heparine 56, 60, 111, 128, 254 –, laagmoleculairgewicht 58 –, ongefractioneerde 58, 163 hersenbloeding 107 herseninfarct 107 –, niet-invaliderend 111 high-density-lipoproteı¨nen (HDL) 28 HMG-CoA-reductaseremmers 65, 68, 233 holter-registratie 133 humaan recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-PA, alteplase) 110 hydralazine 76, 204, 229, 254 hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN) 80 hydrochloorthiazide (HCT) 48, 114, 184, 192, 254 hyperaldosteronisme 189 –, primair 43, 46 hypercalciurie 185 hypercholesterolemie 45, 68 –, familiaire 34 hyperkalie¨mie 190, 213 hyperlipidemie, familiaire gecombineerde 36 hypertensie 68, 189, 200 –, essentie¨le 42, 184, 211, 222 –, maligne 45 –, renale 43 –, renovasculaire 43, 46, 212 –, secundaire 42 hypertensieve crisis 45 hypertensieve encefalopathie 45 hypertriglyceridemie 35 –, familiaire 35 –, medicamenteuze therapie 39 hypotensie 212 –, orthostatische 49

ibutilide 93, 150, 152, 158, 254 If-kanaalantagonisten 176 Ikorel zie nicorandil ilomedine 102, 103, 105, 254 inactiviteit, lichamelijke 19 indapamide 192, 254 indometacine 188 Inegy zie ezetimibe/simvastatine Inspra zie eplerenon Integrilin zie eptifibatide interne cardiale defibrillator therapie (ICD) 83 intravasculaire ultrasound imaging (IVUS) 137 intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA) 171 irbesartan 59, 226, 254 irbesartan + HCT 226, 254 ischemie, cerebrale 108 Iscover zie clopidogrel isoproterenol 98 Isoptin zie verapamil Isordil zie isosorbidedinitraat isosorbide-5-mononitraat 254 isosorbidedinitraat 65, 67, 70, 83, 228, 231, 254 isosorbidemononitraat 67, 70, 228, 231 isradipine 194, 197, 201, 206, 254 ivabradine 66, 70, 254 kalium 80 kaliumdepletie 43 kallikreı¨ne-kininesysteem 208 kamerextrasystolen 95 kamerfibrilleren 97 kamertachycardie 96 katheterablatie 88 –, percutane 90 ketanserine 50, 254 kinidine 81, 149, 156, 254 Kinzalkomb zie telmisartan + HCT Kinzalmono zie telmisartan

Register

kleplijden 83 laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) 164 labetalol 113, 116, 119, 171, 181, 254 lacidipine 194, 197, 202, 206, 254 Lanoxin zie digoxine Lasiletten zie furosemide Lasix zie furosemide LDL-C 37 LDL-cholesterol –, streefwaarden 24, 102 –, targetwaarden 40 leefstijlinterventies 17 –, multifactorie¨le 22 Left Ventricular Assist Device (LVAD) 84 lercanidipine 194, 197, 202, 207, 254 Lerdip zie lercanidipine Lescol zie fluvastatine levercirrose 185, 189 Liddle, syndroom van 43 lidocaı¨ne 96, 97, 149, 156, 254 lipidenverlagende geneesmiddelen 232 Lipitor zie atorvastatine lipoproteı¨nefractie 30 lipoproteı¨nen 28 –, triglyceriderijke 28 lisdiuretica 48, 76, 187 lisinopril 78, 216, 255 lisinopril + HCT 217, 255 livedo reticularis 104 Lofyl zie buflomedil Lomir zie isradipine longembolie 124 Lopid zie gemfibrozil losartan 59, 222, 223, 226, 255 losartan + HCT 226, 255 low-density-lipoproteı¨nen (LDL) 28

265

magnesiumoxide 119, 255 magnetic resonance imaging (MRI) 142 Marcoumar zie fenprocoumon Medacinase zie urokinase membraanstabilisatie 172 Metalyse zie tenecteplase metformine 255 methemoglobinemie 230 methyldopa 255 metoprolol 59, 60, 70, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 149, 157, 171, 174, 181, 255 metoprolol + HCT 255 metoprolol retard 92, 98 metoprololsuccinaat 78, 80 mibefradil 194 Micardis zie telmisartan MicardisPlus zie telmisartan + HCT microalbuminurie 45, 213 mineralocorticoı¨de activiteit, overmatige 43 Minitran zie nitroglycerine Modalim zie ciprofibraat Monocedocard zie isosorbide-5mononitraat morfine 83 Morzet zie nicomorfine Motens zie lacidipine moxonidine 49, 255 multislice computed tomography (MSCT) 139 myocardinfarct 175 –, kamerritmestoornissen 97 myocardperfusiescintigrafie 139 nadroparine 255 natriuretische peptiden 75 Nebilet zie nebivolol nebivolol 80, 171, 173, 181, 255 Nedios zie acipimox nefrotisch syndroom 185, 187

266

Het Cardiovasculair Formularium

Newace zie fosinopril Niaspan zie nicotinezuur nicardipine 194, 197, 201, 207, 255 nicomorfine 58, 256 nicorandil 50, 256 nicotinezuur 26, 34, 239, 241, 256 nicotinezuur(derivaat) 36 nicotinezuurderivaten 232 nierbeschadiging 188 nierinsufficie¨ntie 187, 212 nifedipine 67, 70, 152, 179, 194, 196, 197, 201, 204, 207, 256 nimodipine 119, 194, 197, 199, 201, 207, 256 Nimotop zie nimodipine nisoldipine 194, 197, 201 nitraten 67, 70, 198, 204, 227 nitrendipine 194, 197, 201, 207, 256 Nitro-Dur zie nitroglycerine nitroglycerine 59, 60, 70, 228, 231 nitroglycerine oromucosaal 256 nitroglycerine transdermaal 256 nitroglycerine-spray 67 non-dihydropyridinecalciumantagonisten 152 non-HDL-cholesterol 29 –, targetwaarden 40 non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI) 53 Norvasc zie amlodipine Novoseven zie eptacog alfa Olmetec zie olmesartan olmesartan 256 olmesartan medoxomil 226 overgewicht 21 oxprenolol 171, 181, 256 pacemaker 98

paracetamol 116 –, met codeı¨ne 116, 119 pentoxifylline 102, 103, 256 percutane coronaire interventie (PCI) 55 percutane intentionele extraluminale rekanalisatie-(PIER-)techniek 102 perfusie-ventilatielongscintigrafie 127 perindopril 59, 213, 216, 256 perindopril + amlodipine 218 perindopril + indapamide 217, 256 perniones 104 Persantin zie dipyridamol pindolol 171, 182, 256 piritramide 116, 119, 256 plaatjesremmers 68 plasminogeenactivator 116 Plavix zie clopidogrel Plendil zie felodipine Pradaxa zie dabigatran prasugrel 56, 57, 58, 163, 257 pravastatine 59, 68, 241, 257 prazosine 105, 257 proaritmie 154 –, ventriculaire 91 procaı¨namide 96, 148, 149, 156 Procoralan zie ivabradine Proglicem zie diazoxide Promocard zie isosorbide-5mononitraat propafenon 90, 92, 93, 149, 151, 157, 257 propranolol 97, 98, 149, 157, 171, 182, 257 propranolol retard 98 protamine 129, 165 proteı¨ne-C 257 proteı¨nurie 224 pulmonalisangiografie 127

Register

Questran zie colestyramine quinapril 216, 257 quinapril + HCT 217, 257 ramipril 59, 60, 70, 78, 213, 217, 221, 257 ramipril + HCT 217, 257 Rapilysin zie reteplase Rasilez zie aliskiren Raynaud, fenomeen van 103 remnants 28 renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) 208 renineremmer, directe 49 Renitec Plus zie enalapril + HCT Renitec zie enalapril Reopro zie abciximab reteplase 257 revascularisatie 83 Rifadin zie rifampicine rifampicine 257 risicomanagement, cardiovasculair 37 risicoprofiel 16, 37 ritmestoornis, asymptomatische 89 Ritmoforine zie disopyramide rivaroxaban 130 roken 17 ro¨ntgencontrastflebografie 123 rosuvastatine 59, 241, 257 Rytmonorm zie propafenon salicylaten 101, 103 saliuretica 183 SCORE-risicofunctie 38 Selektine zie pravastatine Selokeen zie metoprolol Selokomb zie metoprolol + HCT sestamibi 139 Sevikar zie amlodipine + olmesartan sick sinus syndrome 81

267

sildenafil (Viagra) 230 simvastatine 59, 60, 68, 111, 114, 241, 257 simvastatine/ezetimibe 241 sinustachycardie 92 Sotacor zie sotalol sotalol 88, 93, 97, 148, 150, 152, 158, 171, 175, 182, 257 spironolacton 48, 80, 192, 258 spironolacton+eplerenon 188 statinen 24, 34, 36, 39, 56, 59, 70, 103, 232, 233 ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) 53 stellectomie 98 Streptase zie streptokinase streptokinase 103, 258 subarachnoı¨dale bloeding (SAB) 117 supraventriculaire tachycardie (SVT) 86 syncope 87 systemische lupus erythematodes (SLE) 81 tachycardie 86 Tambocor zie flecaı¨nide Tarka zie trandolapril + verapamil telmisartan 221, 226, 258 telmisartan + HCT 226, 258 tenecteplase 258 tetralines 194 tetrofosmin 139 Teveten Plus zie eprosartan + HCT Teveten zie eprosartan thallium-201 139 thiazidediuretica 76, 77, 183 thoracale klachten, niet cardiale 61 TIA 111 ticagrelor 56, 57 Tildiem oraal zie diltiazem tirofiban 56, 58, 165, 258

268

Het Cardiovasculair Formularium

tobramycine 188 torsade de pointes 98, 154 Tradonal zie tramadol tramadol 116, 119, 258 Tramagetic zie tramadol Tramal zie tramadol Trandate zie labetalol trandolapril 78, 217, 258 trandolapril + verapamil 217, 258 tranexaminezuur 131, 258 Transiderm-Nitro zie nitroglycerine transient ischaemic attack (TIA) 108 Trental zie pentoxifylline triamtereen 192, 258 triamtereen + amiloride 189 triamtereen + epitizide 192, 258 triamtereen + HCT 258 triamtereen/hydrochloorthiazide 192 Tritace zie ramipril Tritazide zie ramipril + HCT trombocytenaggregatieremmer 101, 103 trombolyse 110 trombose 120 troponine 53 urapidil 50, 259 urokinase 259

vaatverwijder 179 –, directe 49 valsartan 59, 223, 226, 259 valsartan + HCT 226, 259 Vascase zie cilazapril vasculitiden 100 Vaughan Williams, klassenindeling 148 verapamil 59, 67, 68, 70, 81, 92, 93, 94, 147, 150, 152, 158, 179, 197, 201, 204, 206, 259 verapamil retard 92 verlengde QT-tijd 88 vetoplosbaarheid 171 Viskeen zie pindolol vitamine K 168 vitamine K-anticoagulantia 129 voeding, gezonde 20 wolff-parkinson-white-syndroom 88 Xylocaı¨ne zie lidocaı¨ne Zestoretic zie lisinopril + HCT Zestril zie lisinopril Zocor zie simvastatine zofenopril 217, 259 Zofil zie zofenopril zwangerschap 236, 239 zwangerschapshypertensie 44