Het cardiovasculair formularium: Een praktische leidraad [8 ed.] 978-90-313-9984-0, 978-90-313-9985-7 [PDF]

Zitiervorschau

Dr. P.R.M. van Dijkman Mw. dr. M.E.L. Bartelink Drs. M. Rubens Het cardiovasculair formularium

Onder redactie van: Dr. P.R.M. van Dijkman Mw. dr. M.E.L. Bartelink Drs. M. Rubens

Het cardiovasculair formularium Een praktische leidraad 8e editie

Houten 2014

ISBN 978-90-313-9984-0    © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 870/876 Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd., Pune, India Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord bij de achtste editie In 2010 verscheen de zevende uitgebreid herziene editie van Het Cardiovasculair Formularium. Wij zijn nu in 2013 en voor u ligt de achtste editie, die de redactie met trots en genoegen aan u presenteert. De zevende editie is met enthousiasme ontvangen, maar gezien de diverse ontwikkelingen in de cardiovasculaire geneeskunde bleek een nieuwe editie noodzakelijk. Een aantal medewerkers van de vorige editie heeft zich op leeftijdsgronden teruggetrokken en plaatsgemaakt voor jongere collega’s, die met enthousiasme hun expertise met de lezers wilden delen. Het uitgangspunt is onveranderd gebleven: een snel inzicht verschaffen in de indicaties, bijwerkingen en interacties van de cardiovasculaire geneesmiddelen aan in Nederland praktiserende artsen in de eerste en tweede lijn, vooral aan het begin van hun carrière. De redactie dankt de medewerkers voor hun inzet om hun hoofdstukken up-to-date te maken. Het is niet eenvoudig bij een drukke dagelijkse praktijk tijd vrij te maken om de ontwikkelingen goed te volgen en vervolgens helder te verwoorden. Wij menen dat de diverse auteurs daar goed in geslaagd zijn. Juist hun ruime klinische ervaring maakt de praktische relevantie van de diverse hoofdstukken zo hoog. Zoals altijd staat de redactie open voor suggesties en aanvullingen. Wij horen graag van u! Namens de redactie,

Dr. Paul R.M. van Dijkman

VII

Inhoud I

Deel 1 Cardiovasculaire aandoeningen

1

Cardiovasculair risicomanagement�����������������������������������������    3 Dr. R.A. Kraaijenhagen

2

Diagnostiek in de cardiologie�����������������������������������������������������   19 Mw. F.P.L. Lamers en dr. P.R.M. van Dijkman

3 Dyslipoproteïnemie �������������������������������������������������������������������������   35 Mw. prof. dr. J. de Graaf 4 Hypertensie�������������������������������������������������������������������������������������������   53 Dr. J. Deinum 5

Acuut coronairsyndroom���������������������������������������������������������������   69 Dr. I.C.C. van der Horst en dr. W. Nieuwland

6

Stabiele angina pectoris�����������������������������������������������������������������   83 Mw. dr. H.F. Verwey

7 Hartfalen�������������������������������������������������������������������������������������������������   99 Dr. F.H. Rutten 8 Hartritmestoornissen�����������������������������������������������������������������������  119 Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns 9

Perifere vaatziekten �������������������������������������������������������������������������  139 Dr. S.J.H. Bredie en drs. T. de Nijs

10

Cerebrovasculaire ziekten�������������������������������������������������������������  153 Prof. dr. L.J. Kappelle

11

Diepe veneuze trombose en longembolie���������������������������  171 Dr. M.V. Huisman

VIII

II

Inhoud

Deel 2 Cardiovasculaire geneesmiddelen

12 Antiaritmica���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  189 Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns 13 Antitrombotica �������������������������������������������������������������������������������������������������������  207 Dr. J. ten Berg en dr. M.V. Huisman 14 Bètablokkers�������������������������������������������������������������������������������������������������������������  219 Dr. B.D. Westenbrink 15 Diuretica ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  235 Dr. J. Deinum 16 Calciumantagonisten�������������������������������������������������������������������������������������������  247 B.D. Westenbrink 17 ACE-remmers������������������������������������������������������������������������������������������������������������  263 Dr. A.H. van den Meiracker 18 Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers��������������������������������������������������������������������������������������������������������  275 Dr. A.H. van den Meiracker 19 Nitraten �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  285 Dr. F.A.M. Jonkman 20

Lipideverlagende geneesmiddelen�������������������������������������������������������������  291 Mw. prof. dr. J. de Graaf



Bijlagen

Endocarditisprofylaxe�����������������������������������������������������������������������������������������  307 Geneesmiddelenoverzicht �������������������������������������������������������������������������������  313 Register �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  331

IX

Redacteuren en medewerkers Redacteuren Dr. P.R.M. van Dijkman

cardioloog, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag Mw. dr. M.E.L. Bartelink

huisarts-epidemioloog, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijnsgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht Drs. M. Rubens

kaderhuisarts hart- en vaatziekten, Schijndel Medewerkers Dr. J. ten Berg

cardioloog, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Dr. S.J.H. Bredie

internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. H.J.G.M. Crijns

cardioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht Dr. J. Deinum

internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Dr. P.R.M. van Dijkman

cardioloog, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag

X

Redacteuren en medewerkers

Mw. prof. dr. J. de Graaf

internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Dr. I.C.C. van der Horst

cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Dr. M.V. Huisman

internist vasculaire geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. F.A.M. Jonkman

cardioloog, Stichting Cardiologie Heelsum, Heelsum Prof. dr. L.J. Kappelle

neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht Dr. R.A. Kraaijenhagen

cardioloog, Arterium, Amsterdam en medisch directeur NIPED, Amsterdam Mw. F.P.L. Lamers

cardioloog, Bronovo Ziekenhuis, Den Haag Dr. A.H. van den Meiracker

internist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. W. Nieuwland

cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. T. de Nijs

AIOS interne geneeskunde / vasculaire geneeskunde, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

Redacteuren en medewerkers

XI

Dr. F.H. Rutten

huisarts, Rhenen, tevens verbonden aan Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijnsgeneeskunde, Utrecht Mw. dr. H.F. Verwey

cardioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.B. de Vos

cardioloog i.o., Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht Dr. B.D. Westenbrink

klinisch farmacoloog, cardioloog i.o., Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen

1

Deel 1 Cardiovasculaire aandoeningen Hoofdstuk 1 Cardiovasculair risicomanagement – 3 Dr. R.A. Kraaijenhagen Hoofdstuk 2 Diagnostiek in de cardiologie – 19 Mw. F.P.L. Lamers en dr. P.R.M. van Dijkman Hoofdstuk 3 Dyslipoproteïnemie – 35 Mw. prof. dr. J. de Graaf Hoofdstuk 4 Hypertensie – 53 Dr. J. Deinum Hoofdstuk 5 Acuut coronairsyndroom – 69 Dr. I.C.C. van der Horst en dr. W. Nieuwland Hoofdstuk 6 Stabiele angina pectoris – 83 Mw. dr. H.F. Verwey Hoofdstuk 7 Hartfalen – 99 Dr. F.H. Rutten Hoofdstuk 8 Hartritmestoornissen – 119 Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns

I

Hoofdstuk 9 Perifere vaatziekten – 139 Dr. S.J.H. Bredie en dr. T. de Nijs Hoofdstuk 10 Cerebrovasculaire ziekten – 153 Prof. dr. L.J. Kappelle Hoofdstuk 11 Diepe veneuze trombose en longembolie – 171 Dr. M.V. Huisman

3

1

Cardiovasculair risicomanagement Dr. R.A. Kraaijenhagen

1.1 Achtergrond en definities

In Nederland zijn hart- en vaatziekten de belangrijkste oorzaak van sterfte bij vrouwen en de tweede oorzaak bij mannen. In 2007 stierven er ruim 41.000 Nederlanders aan hart- en vaatziekten. Dit is bijna een derde van alle sterfte. Het ontstaan van hart- en vaatziekten is sterk gerelateerd aan beïnvloedbare leefstijlfactoren en biologische risicofactoren, zoals lichamelijke inactiviteit, roken, overgewicht, ongezonde voeding, stress, hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes. Deze risicofactoren voor hart- en vaatziekten komen veelvuldig voor. Van de volwassen Nederlandse bevolking heeft ongeveer een kwart een verhoogd cholesterolgehalte (≥ 6,5 mmol/l) en de helft een verhoogde bloeddruk (≥ 140/90 mmHg). Eén op de vier volwassen Nederlanders rookt, 45% heeft overgewicht, slechts ongeveer de helft voldoet aan de Nederlandse Norm Gezond Bewegen (d.w.z. op minimaal vijf dagen per week een half uur matig intensieve activiteit), het merendeel eet te weinig fruit en groenten en te veel verzadigd vet, ook overmatige stress komt veelvuldig voor (25-30%). Door in te grijpen op deze risicofactoren Voor de tekst van dit hoofdstuk is gebruikgemaakt van de CBO-richtlijnen Cardiovasculair risicomanagement en Behandeling van tabaksverslaving. Dr. R.A. Kraaijenhagen maakt deel uit van de richtlijncommissies die deze richtlijnen vaststellen. P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_1, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

4

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

kan een belangrijk deel van de ziekte en sterfte aan hart- en vaatziekten worden voorkomen of uitgesteld. Cardiovasculair risicomanagement is de diagnostiek en behandeling, inclusief leefstijladviezen en begeleiding, van risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij patiënten met een verhoogd risico van eerste of nieuwe manifestaties van hart- en vaatziekten. Met hart- en vaatziekten worden in dit kader door atherotrombotische processen veroorzaakte hart- en vaatziekten en hypertensie-gerelateerd hartfalen bedoeld. 1.2 Risicoprofilering

Daar het risico op hart- en vaatziekten multifactorieel bepaald is, wordt voor elk individu het cardiovasculair risicomanagement gebaseerd op een geïntegreerde beoordeling van de belangrijkste risicofactoren, het zogenoemde risicoprofiel. Het cardiovasculair risicoprofiel is een overzicht van de relevante beïnvloedbare en nietbeïnvloedbare risicofactoren: leeftijd, mannelijk geslacht, positieve familieanamnese, verhoogde bloeddruk, glucose-intolerantie, diabetes mellitus, dislipidemie, nierinsufficiëntie, (micro)albuminurie, roken, ongezond voedingspatroon, lichamelijke inactiviteit, overgewicht en overmatige stress. Het individuele risicoprofiel vormt de basis voor een stepped care-preventieaanpak op maat. Om het individuele risico op hart- en vaatziekten betrouwbaar te kunnen schatten, wordt gebruikgemaakt van een risicofunctie, waarin de belangrijkste risicofactoren in samenhang worden beoordeeld. Met deze risicofunctie wordt de kans op sterfte en morbiditeit ten gevolge van hart- en vaatziekten binnen tien jaar voorspeld. Ondertussen zijn er diverse risicofuncties voor individuele risicoprofilering gevalideerd. In de Europese en Nederlandse richtlijn voor cardiovasculair risicomanagement wordt de ‘Heart SCORE’ als basis voor persoonlijke risicoschatting gebruikt. Hierin worden leeftijd, geslacht, roken, systolische bloeddruk en de totaal cholesterol (TC)/

1.3 • Behandeling

5

1

HDL-ratio als risicofactoren geïntegreerd. Op indicatie kan zo nodig aanvullend onderzoek worden ingezet, zoals nierfunctieonderzoek en elektro- of echocardiografie bij hypertensie, en aanvullend onderzoek naar bijvoorbeeld familiaire vetstofwisselingsziekten bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC > 8 mmol/l en/of TC/ HDL-ratio > 8 en/of een LDL ≥ 6,5 mmol/l). 1.3 Behandeling

In de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (NHG/CBO, 2011), de zorgstandaard vasculair risicomanagement (Platform Vitale Vaten, 2008) en de nieuwe praktijkrichtlijn (beslisboom) hartrevalidatie (CCPH/LMDOH, 2010) is een gezonde leefwijze de eerste stap in het cardiovasculair risicomanagement. Dat wil zeggen dat aan alle mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten adviezen dienen te worden gegeven met betrekking tot leefstijlinterventies ten aanzien van gewicht, voeding, lichamelijke activiteit, alcoholgebruik en stress. De indicatie voor medicamenteuze behandeling hangt af van de hoogte van het geschatte risico, en de verwachte winst afgezet tegen de nadelen van de behandeling (zoals bijwerkingen en medicalisering). Het beleid wordt op de individuele patiënt afgestemd, waarbij ook rekening wordt gehouden met de leeftijd, levensverwachting, additionele risicofactoren en motivatie. De behandelkeuze wordt in overleg met de patiënt bepaald, waarbij de patiënt geïnformeerd wordt over de voor- en nadelen van de diverse behandelopties (zie verder bij 7 par. 1.3.2). 1.3.1 Leefstijlinterventies

zz

Roken

Roken is een zeer belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Ongeveer 30% van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten en ongeveer 22% van de sterfte aan coronaire hartziekten is

6

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

toe te schrijven aan roken. De kans op (sterfte aan) hart- en vaatziekten neemt toe met het aantal sigaretten dat per dag wordt gerookt en het aantal jaren dat wordt gerookt. Het risico op (sterfte aan) coronaire hartziekten neemt de eerste jaren nadat men is gestopt met roken snel af. Daarna daalt het risico geleidelijk verder. Na vijf tot tien jaar is het risico ongeveer gelijk aan dat van mensen die nooit gerookt hebben. Om een passend advies op maat te kunnen geven is het van belang in ieder geval het rookgedrag, het risicoprofiel voor rookgerelateerde aandoeningen en het motivatieniveau van de roker te peilen. Bij rokers die niet gemotiveerd zijn om te stoppen, kan getracht worden om de motivatie te verhogen met behulp van motivational interviewing. Blijft de persoon ongemotiveerd, dan volstaat een stopadvies. Goed is om dit wel regelmatig te herhalen. Aan rokers die overwegen te stoppen, kan een motivatieverhogende interventie aangeboden worden die erop gericht is om het individu te motiveren daadwerkelijk tot actie te komen. En aan rokers die gemotiveerd zijn te stoppen, dient idealiter een intensieve ondersteunende stop met roken-interventie aangeboden te worden, als dat aansluit bij de behoeften van de roker. De voorkeur gaat uit naar de intensiefste interventie die op redelijke termijn in de bestaande situatie beschikbaar is. Een intensieve stop met roken-interventie is vooral geïndiceerd voor rokers met aan roken gerelateerde klachten, patiënten bij wie recent een met aan roken gerelateerde diagnose is gesteld, ouders van kinderen met astma en recidiverende bovensteluchtweginfecties, vrouwen die hormonale anticonceptie (gaan) gebruiken, zwangere vrouwen en hun partners. Het verwijzen naar erkende aanbieders voor telefonische coaching, groepstraining of persoonlijke coaching is een goed alternatief als intensieve ondersteuning bij het stoppen met roken niet door de hulpverlener zelf gegeven kan worden en/of indien de roker hier de voorkeur aan geeft. Verder is aangetoond dat zelfhulpinterventies op maat ook zinvol zijn. Bij iedere vorm van begeleiding aan rokers die gemiddeld tien of meer sigaretten per dag roken en een stoppoging overwegen, behoort informatie te worden gegeven over farmacotherapie. Als

1.3 • Behandeling

7

1

. Tabel 1.1  Belangrijkste hinderlijke bijwerkingen van nicotinevervangende middelen. type nicotinevervanger

bijwerkingen

kauwgom

hikken, maag-darmklachten, kaakpijn, mond-tandklachten

transdermale pleister

irritatie en overgevoeligheid huid, slecht slapen

nicotine-inhalator

irritatie aan mond en keel, kuchen

sublinguale zuigtablet

hikken, irritatie aan mond en keel, kuchen, droge lippen

zuigtablet

irritatie aan mond en keel, hikken, maag-darmklachten

eerste keus dient het gebruik van een nicotinevervangend middel (NVM) in overweging te worden gegeven. Ook bij een tweede poging kunnen deze middelen worden geadviseerd. De keuze tussen de verschillende NVM’s kan worden gebaseerd op persoonlijke voorkeur van de gebruiker, het bijwerkingenprofiel (.  tabel 1.1) en de prijs. NVM’s kunnen worden gebruikt bij risicogroepen zoals mensen met hart- en vaatziekten, maar ook bij verslaafde jongeren vanaf twaalf jaar. Bij zwangere of borstvoedinggevende vrouwen kunnen NVM’s worden overwogen wanneer op geen enkele andere wijze het roken kan worden gestopt en wanneer de risico’s van een NVM opwegen tegen de nadelen van blijven roken. Als tweede keus met betrekking tot farmacotherapeutische ondersteuning, met name voor rokers bij wie het gebruik van een NVM niet (meer) in aanmerking komt, wordt het gebruik van bupropion, nortriptyline of varenicline in overweging gegeven. Er zijn op dit moment geen goede argumenten om een rangorde aan te brengen in varenicline, bupropion of nortriptyline.

8

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

Er is veel onderzoek gedaan naar het effect van stop met roken-interventies op het percentage rokers dat daadwerkelijk stopt. Uit deze onderzoeken blijkt het percentage mensen die stoppen met roken na een interventie te variëren van 3-25%, afhankelijk van de gebruikte methode. Vooral persoonlijke of groepscounseling in combinatie met het gebruik van farmacologische ondersteuning is effectief. Ook geldt: hoe intensiever de begeleiding, hoe groter het effect. Effectief bewezen gedragsmatige interventies vallen voor alle rokers onder de verzekerde zorg. Daarnaast heeft het CVZ geadviseerd de combinatie van farmacologische ondersteuning en gedragsmatige ondersteuning, het zogeheten ‘integrale stoppen-met-rokenprogramma’, op te nemen in de zorgverzekeringswet als een te vergoeden aanpak. zz

Lichamelijke inactiviteit

Uit onderzoek blijkt dat ongeveer 15% van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten toe te schrijven is aan lichamelijke inactiviteit en dat personen die regelmatig bewegen een lager risico op hart- en vaatziekten hebben. Bij patiënten met coronaire hartziekten is gebleken dat de kans op sterfte met 20-25% verlaagd kan worden door lichamelijke activiteit en de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten met 25-30%. Het gunstige effect van lichamelijke activiteit verloopt deels via een effect op risicofactoren voor hart- en vaatziekten (zoals de bloeddruk, het LDL- en HDL-cholesterolgehalte, glucose-intolerantie en het lichaamsgewicht) en waarschijnlijk ook deels via het stimuleren van collateraalvorming en neovascularisatie bij ischemie. Hierbij is activiteit op lage tot matige intensiteit vaak al effectief. Beweegprogramma’s vormen een geïntegreerd onderdeel van hartrevalidatie en ook voor specifieke hoogrisico-individuen zonder hart- en vaatziekten kan op basis van hun risicoprofiel een preventieve beweegkuur onder professionele begeleiding voorgeschreven worden. Op dit moment wordt er uitgebreid onderzoek gedaan naar de BeweegKuur voor mensen met (een verhoogd risico op) diabetes mellitus type 2. Hierbij schrijft de behandelend (huis)arts mensen een beweegrecept voor. De patiënt wordt vervolgens multi-

1.3 • Behandeling

9

1

disciplinair begeleid door een leefstijladviseur (vaak de praktijkondersteuner), een diëtist en in de meeste gevallen een fysiotherapeut. Uiteindelijk is het de bedoeling dat de patiënt een nieuwe, gezonde leefstijl integreert in zijn dagelijkse bezigheden. zz

Voeding

Het geven van goede voorlichting over gezonde voeding is uitermate belangrijk. Dit geldt zeker voor het vervangen van verzadigde vetten door onverzadigde vetten, omdat hiervoor sterk en overtuigend bewijs beschikbaar is betreffende een gunstig effect op het optreden van en de sterfte aan hart- en vaatziekten. Dit geldt zowel voor patiënten en personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, als voor personen met een normaal risico. Afname van het optreden van en sterfte aan coronaire aandoeningen van 12% tot wel 44% wordt gemeld in trials, waarin het effect van vervanging van verzadigde door onverzadigde vetzuren is onderzocht. De belangrijkste onverzadigde vetten zijn n-6-vetzuren (o.a. linolzuur) en omega-3-vetzuren (zoals alfa-linoleenzuur, eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA)). De laatste twee vetzuren komen in hoge concentraties voor in vis. Alfa-linoleenzuur wordt vooral gevonden in walnoten, lijnzaad-, raapzaad- en sojaolie. Voor een mogelijk beschermend effect van onverzadigde vetten op het ontstaan van coronaire hartziekten zijn diverse mechanismen genoemd, waaronder afname in trombocytenaggregatie, verbetering van de endotheelfunctie, verlaging van bloeddruk, verlaging van triglyceriden, vermindering van ontstekingsreacties en mogelijk een gunstig effect op het optreden van hartritmestoornissen na een hartinfarct. Binnen de onverzadigde vetzuren is er één ongunstige uitzondering, namelijk de trans-onverzadigde vetzuren of transvetten. Deze ontstaan onder meer bij het harden van onverzadigde vetten. Belangrijke bronnen hiervan zijn zoutjes, zuivelproducten (vooral kaas), koek en gebak, en vlees. Van transvetten is aangetoond dat ze het HDL-cholesterol verlagen en het LDL-cholesterol en triglyceridegehalte verhogen. Een hoge consumptie van transvetzuren

10

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

wordt dan ook geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekten, vergelijkbaar of zelfs hoger dan bij verzadigde vetten. Voor de plantensterolen en soja laten studies gunstige effecten op intermediaire eindpunten zien en voor de consumptie van vezels zijn in cohortstudies associaties gevonden met een verlaagde sterfte aan myocardinfarct. De bevindingen moeten nog bevestigd worden in gerandomiseerd onderzoek. Overmatige zoutconsumptie is sterk gerelateerd aan hypertensie, derhalve wordt (zeker bij patiënten met hypertensie) een zoutarm dieet geadviseerd. Eén gram zout minder eten per dag kan de systolische bloeddruk met 1 tot 2,5 mmHg doen dalen en de diastolische druk met 0,7 tot 1,8 mmHg. Per mmHg afname van systolische druk neemt de kans op sterfte aan hart- en vaatziekten met 1,5 tot 3% af. Dit positieve effect geldt vooral voor mensen die al hypertensie hebben. Om het risico van hart- en vaatziekten te verlagen, is het advies om minder dan 6  g keukenzout per dag te eten en te zorgen voor voldoende kaliuminname. Kalium werkt bloeddrukverlagend. Groente en fruit zijn een belangrijke bron van kalium. Het dagelijks eten van twee ons groente en twee stuks fruit helpt dus om de bloeddruk op peil te houden. Belangrijk is de mensen te waarschuwen voor ‘verborgen’ zout, met name kant-en-klaarmaaltijden, hartige snacks, zoute pinda’s, chips, kaas, kant-en-klare sauzen en smaakmakers als bouillonblokjes, maggi, ketjap, tomatenpuree en ketchup zijn berucht. zz

Overgewicht

Personen met overgewicht (BMI ≥ 25 kg/m2), en met name personen met ernstig overgewicht (BMI ≥ 30 kg/m2), hebben een hoger risico op het krijgen van hart- en vaatziekten dan personen met een normaal gewicht (BMI 18,5-25  kg/m2). Het verhoogde risico van (ernstig) overgewicht verloopt deels via effecten op risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals hypertensie, een ongunstig lipideprofiel en verminderde glucosetolerantie. In onderzoek is aangetoond dat leefstijlinterventies die leiden tot gewichtsverlies een gunstig effect hebben op risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

1.3 • Behandeling

11

1

De gewichtsvermindering lijkt vooral effect te hebben op de bloeddruk, waarbij een daling van enkele mmHg mogelijk is. De effecten op cholesterol, triglyceriden, bloedglucose en insuline zijn minder duidelijk. Er is nog weinig onderzoek gedaan naar het directe effect van gewichtsverlies op het optreden van hart- en vaatziekten, maar het is waarschijnlijk dat verbeteringen in niveaus van risicofactoren uiteindelijk zullen leiden tot een verlaging van het aantal gevallen van hart- en vaatziekten. Overgewicht is het gevolg van een te hoge energie-inname en/of een te laag energieverbruik (lichamelijke inactiviteit). Bij de behandeling van overgewicht wordt dan ook in eerste instantie geadviseerd de energie-inname te verminderen en de lichamelijke activiteit te verhogen. Wanneer leefstijlinterventies onvoldoende resultaat opleveren, kunnen aanvullend medicijnen worden voorgeschreven. Deze hebben echter wel bijwerkingen en de effecten op lange termijn zijn nog onbekend. Bij zeer ernstig overgewicht kan een chirurgische ingreep overwogen worden. In de richtlijn Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen (CBO, 2008) wordt het volgende interventieschema gehanteerd op basis van het individuele risicoprofiel (. figuur 1.1). zz

Multifactoriële leefstijlinterventies

In toenemende mate worden de laatste jaren multifactoriële leefstijlinterventies uitgevoerd, waarbij meerdere leefstijlfactoren en/ of biologische risicofactoren tegelijk professioneel worden behandeld. Deze interventies bestaan meestal uit een combinatie van twee of meer van de factoren voeding/dieet, bewegen, ontspanning of roken. Uit hartrevalidatiestudies blijkt dat multifactoriële leefstijlinterventies het risico op het opnieuw optreden van hart- en vaatziekten en/of sterfte verminderen. Bij hartpatiënten wordt ook de kwaliteit van leven verbeterd. Zoals hiervoor al beschreven, lijkt dat ook te gelden voor personen met een verhoogd cardiometabool risico, waarbij de intensiteit en de duur van de interventie belangrijke factoren voor succes zijn.

1

Buikomvang < 102 cm (m), < 88 cm (v) > 102 cm (m), > 88 cm (v)

Comorbiditeit*

. Figuur 1.1  Behandeling overgewicht.

* Diabetes mellitus type 2, hypertensie, cardiovasculaire aandoeningen, dyslipidemie, artrose en slaapapneu. ** Deze interventies pas overwegen indien gewichtsverlies met gecombineerde leefstijlinterventies onvoldoende effectief blijkt na een jaar (> 5% gewichtsverlies).

Algemene adviezen over leefstijl en gezonde voeding Gecombineerde leefstijlinterventies Gecombineerde leefstijlinterventies; overweeg medicatie** Gecombineerde leefstijlinterventies; overweeg medicatie**; overweeg chirurgie**

25-30 30-35 35-40 > 40

BMI (kg/m2)

Combiniatie van leefstijlinterventies: dieet, lichamelijke activiteit en psychologische interventie, eventueel aangevuld met medicatie en/of chirurgie (afhankelijk van BMI, buikomvang en comorbiditeit).

12 Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

1.3 • Behandeling

13

1

1.3.2 Medicamenteuze behandeling

In (inter)nationale consensus wordt een morbiditeits- en mortaliteitsrisico voor hart- en vaatziekten van > 20% in de komende tien jaar als absolute indicatie gezien voor medicamenteuze interventie. Dit risicopercentage wordt als equivalent beschouwd van een doorgemaakt cardiovasculair event. Onder dit risicopercentage wordt medische behandeling vanuit een doelmatigheidsoogpunt niet zinvol geacht. Uitzondering hierop vormen mensen met een berekend morbiditeits- en mortaliteitsrisico van 10-20% in tien jaar en een of meer van de volgende risicofactoren: zz persisterend overgewicht (BMI > 30); zz een positieve familieanamnese (ten minste 1 eerstegraadsfamilielid met premature hart- of vaatziekte (mild risico: 1 familielid < 65 jaar; sterk risico: 2 familieledenleden < 65 jaar of 1 of meer familieleden < 60 jaar)); en zz chronische nierschade (< 65 jaar: eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, ≥ 65 jaar: eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, en/of (micro)albuminurie). Het 10-jaars morbiditeits- en mortaliteitsrisico voor hart- en vaatziekten kan worden bepaald met de Nederlandse SCORE-tabel (7 www.scoremeter.nl). Hierin wordt het 10 jaarsrisico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten (HVZ) uitgedrukt in een percentage en afgelezen op basis van leeftijd, geslacht, rookstatus en actuele SBD en TC/HDL-ratio. De kleurcodering in de tabel wordt gebruikt om het globale risico en algemene indicaties voor behandeling aan te geven: zz Groen: 10 jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ < 10% (laag risico, i.p. geen medicamenteuze behandeling). zz Geel: 10 jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ 10-20% (matig risico, medicamenteuze behandeling op indicatie (zie hiervoor). zz Rood: 10 jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ ≥ 20% (hoog risico, i.p. begin medicamenteuze behandeling).

14

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

De medicamenteuze behandeling berust in het algemeen op statinen, zo nodig gecombineerd met antihypertensiva. De effectiviteit van acetylsalicylzuur bij patiënten met hart- en vaatziekten is evident, maar bij mensen zonder hart- en vaatziekten lijken de nadelen groter dan de voordelen om behandeling met acetylsalicylzuur in het algemeen te rechtvaardigen. Patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) hebben een verhoogde kans op hart- en vaatziekten en zouden meer kunnen profiteren van acetylsalicylzuur dan patiënten zonder DM2. Patiënten met DM2 hebben echter wel een kleinere kans op hart- en vaatziekten dan patiënten die al een cardiovasculair event doormaakten. De kans is ongeveer anderhalf maal de berekende Heart SCORE en komt neer op 15 jaar optellen bij de biologische leeftijd. Dit maakt de individuele afweging tussen voor- en nadelen belangrijk. Hetzelfde geldt voor patiënten met reumatoïde artritis (RA). zz

Streefwaarden voor bloeddruk en LDL-cholesterol

zz

Statinen

Zowel bij bloeddruk als bij LDL-cholesterol is er een continu verband met het risico op hart- en vaatziekten. Zowel voor de bloeddruk als voor het LDL-cholesterol geldt: hoe lager de waarde, des te beter is de prognose wat hart- en vaatziekten betreft. Dit tot een zekere grens: voor bloeddruk ongeveer 110/70 mmHg en voor LDL-cholesterol ongeveer 1,5 mmol/l (daaronder zijn de gegevens schaars). Uiteraard geldt dat de absolute risicoreductie die bereikt wordt met het verlagen van de bloeddruk of het LDL-cholesterol afneemt bij lagere waarden van de risicofactor. Dat brengt met zich mee dat onder bepaalde waarden verdere verlaging in absolute zin steeds minder effectief wordt. Voor de meest gangbare statinen geldt dat de procentuele daling van het LDL-cholesterol niet afhangt van de uitgangswaarde. Wel verschillen de statinen in effectiviteit wat LDL-verlaging betreft (. tabel 1.2). Uit kostenoverweging wordt geadviseerd de behandeling te starten met een generieke statine. Na enkele weken tot ten

1.3 • Behandeling

1

15

. Tabel 1.2  Procentuele afname (95% betrouwbaarheidsintervallen) van het LDL-cholesterol van de in Nederland geregistreerde statinen per dosiseenheid. statinedosis (mg)

5

10

20

40

atorvastatine

31 (27-36)

37 (34-41)

43 (39-47)

49 (44-54) 55 (48-62)

fluvastatine

10 (4-16)

15 (11-19)

21 (19-24)

27 (25-29)

pravastatine

15 (11-19)

20 (17-22)

24 (23-26) 29 (27-30)

rosuvastatine

38 (36-40) 43 (41-45)

48 (46-51)

53 (50-56)

simvastatine

23 (19-25)

32 (30-34)

37 (34-39)

27 (25-29)

80

33 (29-37)

42 (38-46)

Bron: ontleend aan: Law MR, Wald NJ, Rudnica AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003 Jun 28;326(7404):1423)

hoogste drie maanden wordt het LDL gecontroleerd. Zowel voor primaire als secundaire preventie wordt een streefwaarde voor LDLcholesterol van 2,5 mmol/l gehanteerd. Als de streefwaarde niet is bereikt, kan de statinedosering worden opgehoogd of kan worden overgestapt op een effectievere statine (. tabel 1.2), alhoewel hiervan niet is aangetoond dat mortaliteit of morbiditeit daalt. LDL-cholesterol is een surrogaat-eindpunt. zz

Andere medicamenten voor dislipidemie dan statinen

De hoeveelheid bewijs voor de effectiviteit van statinen op dislipidemie is veel groter dan die van welk ander medicament ook. Daarom verdient, indien mogelijk, behandeling met statine altijd de voorkeur. Er zijn niettemin een paar situaties waarin een andere of aanvullende medicamenteuze behandeling overwogen kan worden:

16

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

zz Indien het LDL-cholesterol hoger is dan de streefwaarde ondanks ‘maximale’ behandeling met statine. zz Indien het LDL-cholesterol hoger is dan de streefwaarde, maar een statine gecontraïndiceerd is of niet wordt verdragen. zz Indien het LDL-cholesterol lager is dan de streefwaarde en daarbij de HDL-concentratie laag is en/of de triglycerideconcentratie hoog is. De belangrijkste in de praktijk toegepaste medicamenten zijn: zz galzuurbindende harsen; zz ezetimibe; zz fibraten; zz acipimox; zz nicotinezuur. Daar het bewijs beperkt is dat deze middelen de incidentie van harten vaatziekten verminderen, wordt vooralsnog aanbevolen terughoudend te zijn met de toepassing van deze medicamenten. zz

Antihypertensiva

Bloeddrukverlaging kan het beste geleidelijk gebeuren (in enkele weken), vooral bij ouderen en patiënten met een geïsoleerde verhoogde systolische bloeddruk (SBD), ernstige hart- en vaatziekten of diabetes mellitus (DM). Er wordt gestreefd naar een SBD < 140 mmHg. Voor patiënten met DM2 is verder verlagen van de SBD zinvol. Op dit moment zijn er vijf groepen bloeddrukverlagende middelen waarvan het effect op klinische eindpunten is aangetoond: diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten en angiotensinereceptorblokkers (ARB). Deze geneesmiddelen hebben gemiddeld een vergelijkbaar bloeddrukverlagend effect, ze worden over het algemeen goed verdragen en zijn veilig gebleken. Bij de keuze voor een middel wordt vooral rekening gehouden met de specifieke kenmerken van de patiënt (. tabel 1.3), comorbiditeit, voorgaande ervaringen met bloeddrukverlagende middelen, interacties

1.3 • Behandeling

17

1

. Tabel 1.3  Voorkeursantihypertensivum voor verschillende typen patiënten. klinische conditie

voorkeursmedicatie

jonge leeftijd (< 55 jaar)

ACE-remmer of ARB, evt. bètablokker

coronairlijden

bètablokker, ACE-remmer of ARB

chronisch, stabiel hartfalen

ACE-remmer of ARB, bètablokker, diureticum

nierinsufficiëntie; (micro) albuminurie

ACE-remmer, ARB

diabetes mellitus

ACE-remmer, ARB

negroïde afkomst

calciumantagonist, diureticum

met andere middelen, contra-indicaties en potentiële bijwerkingen. Bètablokkers gaan relatief vaak gepaard met bijwerkingen, gevolgd door overige klassen. ARB’s hebben de minste bijwerkingen. Diuretica en bètablokkers verhogen in geringe mate de glucoseconcentratie, maar de prognostische betekenis hiervan is omstreden. Bij gelijkwaardige alternatieven moeten ook de kosten van het geneesmiddel bij de keuze worden betrokken. Vooral thiazidediuretica hebben een gunstige kosten-effectiviteitsratio. zz

Combinatietherapie

Veel hypertensiepatiënten hebben een combinatie van antihypertensiva nodig om de bloeddruk adequaat te verlagen. Bovendien is het optreden van bijwerkingen bij de meeste klassen antihypertensiva sterk dosisgerelateerd. Combinatie van bloeddrukverlagende middelen in lage dosis geeft een additief effect op bloeddrukverlaging, terwijl het effect op bijwerkingen minder dan additief is. Daarom is het raadzaam bij onvoldoende effect te kiezen voor een combinatietherapie in plaats van het ophogen van een middel tot de

18

1

Hoofdstuk 1 • Cardiovasculair risicomanagement

maximale dosering. Op pathofysiologische gronden hebben combinaties van enerzijds remmers van het renine-angiotensinesysteem (ACE-remmers, ARB’s en bètablokkers) en anderzijds RAAS-onafhankelijke middelen (calciumantagonisten en diuretica) de voorkeur. Zoals hiervoor al genoemd, dient de combinatie diuretica en bètablokkers vermeden te worden bij mensen met een verhoogd risico op diabetes mellitus, bijvoorbeeld bij obesitas en/of een licht gestoorde glucosespiegel. Om de compliance te bevorderen, is het aan te bevelen bij combinatietherapie de middelen in één tablet te combineren. zz

Overige antihypertensiva

Indien men er met de eerdergenoemde antihypertensiva niet uitkomt, zijn er overige klassen beschikbaar, waaronder centraalwerkende middelen, alfablokkers en directe vaatverwijders, alsmede directe renineremmers. Deze middelen zijn minder goed onderzocht en komen thans niet als eerste in aanmerking voor de behandeling van hypertensie.

19

2

Diagnostiek in de cardiologie Mw. F.P.L. Lamers en dr. P.R.M. van Dijkman

2.1 Inleiding

Hoewel de anamnese en het lichamelijk onderzoek onontbeerlijk zijn in de cardiale diagnostiek, is er bij bijna elke patiënt aanvullend onderzoek nodig. Bij een patiënt met de verdenking op angina pectoris bijvoorbeeld is de anamnese essentieel; ten eerste met betrekking tot de symptomen en ten tweede voor een risico-inschatting op coronairlijden. Indien de verdenking bestaat op coronairlijden wordt in de cardiologische praktijk bijna altijd aanvullend ischemieonderzoek uitgevoerd. Wat het lichamelijk onderzoek betreft, is een compleet normale auscultatie van het hart bijvoorbeeld geruststellend, maar het is moeilijk om auscultatoir de exacte oorzaak en ernst van het onderliggende hartlijden vast te stellen. Ook is er geen onderlinge consensus over. Hierna worden achtereenvolgens de meest gebruikte tests in de cardiologie behandeld. Dit overzicht is bedoeld voor de huisarts of arts-assistent in het ziekenhuis, opdat men weet wat er na verwijzing met een patiënt kan gebeuren. De test zelf wordt kort beschreven en vervolgens de meest voorkomende situaties waarin deze van aanvullende waarde is. Overigens zal dieper ingegaan worden op de toepassing van nucleaire cardiologie, cardiale CT en cardiale MRI, waarbij men zich moet realiseren dat dit gebieden zijn die steeds in ontwikkeling zijn. Juist daarom is een uitgebreidere uitleg over de huidige stand van zaken onzes inziens aangewezen.

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_2, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

20

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

2.2 Elektrocardiogram

2

Het 12-kanaals-ECG, ontwikkeld in 1903 door Einthoven, registreert de elektrische activiteit gegenereerd door het hart, waarbij elke elektrode vanuit een bepaald punt op het lichaamsoppervlak ‘kijkt’ zodat er een compleet beeld wordt verkregen. Het geregistreerde voltage wordt uitgezet op de verticale as en is een som van de elektrische activiteit van het gehele hart. Op de horizontale as wordt de tijd (gewoonlijk 10 seconden) uitgezet. Op het ECG kunnen linkerkamerhypertrofie, cardiale ischemie, doorgemaakte infarcering, hartritme- en geleidingsstoornissen, en tevens elektrolytstoornissen worden geconstateerd. Een normaal rust-ECG maakt de diagnose hartfalen zeer onwaarschijnlijk. Volgens de NHG-Standaard Stabiele angina pectoris uit 2004 is de betekenis van een rust-ECG bij de diagnose angina pectoris gering. Toch is bij patiënten met een grote kans op belangrijke coronairsclerose een rust-ECG aangewezen, omdat dit afwijkingen kan laten zien die van belang zijn voor de prognose. De prognose van patiënten met stabiele AP met een normaal rust-ECG, wat duidt op een normale linkerventrikelfunctie, is goed. Het heeft echter geen zin om bij patiënten die op grond van de anamnese een kleine kans hebben op belangrijke coronairsclerose (aspecifieke thoracale pijn) een rust-ECG te maken ter uitsluiting van de diagnose. Bij de meeste patiënten met hartritmestoornissen is het rust-ECG niet behulpzaam; met de uitzondering van de aanwezigheid van pre-excitatie of een verlengde QT-tijd. 2.3 Langetermijn-ECG-registratie

In 1960 werd door de arts N.J. Holter een methode ontwikkeld om bij ambulante patiënten in hun eigen omgeving het ECG te monitoren. Via borstwandelektrodes worden er één tot drie ECGafleidingen geregistreerd met behulp van een draagbare recorder. De patiënt houdt een dagboek bij zodat klachten aan het hartritme gecorreleerd kunnen worden. Aangezien de sleutel tot de diagnose

2.4 • Inspannings-elektrocardiogram

21

2

bij hartritmestoornissen een ECG-registratie tijdens klachten is, is dit een belangrijk onderzoek. Afhankelijk van de frequentie van het optreden van klachten kan de test tot 48 uur worden uitgebreid. Voorts bestaan er tegenwoordig event monitors die voor langere tijd (een maand tot zes weken) gedragen kunnen worden en waarbij de patiënt tijdens klachten het apparaatje activeert. In een al wat ouder onderzoek uit 1996 van Kinlay et al. is aangetoond dat dit doelmatiger en kosteneffectiever is dan intermitterende holterregistratie bij analyse van palpitatieklachten. Helaas wordt er meestal maar één ECG-afleiding geregistreerd, wat de beoordeling moeilijk kan maken. Voorts vooronderstelt dit dat de patiënt het bewustzijn niet verliest (indien gebruikt voor de diagnostiek tijdens een collaps). Daarom kan er in het geval van weinig frequent optredende, doch invaliderende klachten, als maligne syncope, besloten worden tot implantatie van een kleine recorder (zonder leads in het hart!), Reveal®, die het hartritme en de QRS-breedte kan registreren en, net als een pacemaker, non-invasief kan worden uitgelezen. Dit vergroot de diagnostische opbrengst tot 85% in het geval van syncope. 2.4 Inspannings-elektrocardiogram

Een inspanningstest is een cardiovasculaire, fysiologische stresstest met behulp van een loopband of een fiets waarbij continue ECG- en bloeddrukmonitoring plaatsvindt. Het is een gemakkelijk uitvoerbare test, veilig (mits het protocol wordt gevolgd!) en goedkoop, en hij wordt al decennialang verricht. Een fietstest in het kader van de diagnostiek van ischemische hartziekten kan worden uitgevoerd ter analyse van thoracale pijnklachten en een low of intermediate risk acuut-coronairsyndroom (een high risk-ACS is een absolute contra-indicatie) indien het rust-ECG geen afwijkingen toont. Een test wordt als ischemisch beschouwd bij een horizontale of aflopende ST-segmentdepressie van 0,1  mV ten opzichte van de basislijn, of bij een daling van het ST-segment van 0,2 mV ten opzichte van de basislijn waarbij in dit geval 0,08 ms na het J-punt gemeten dient te

22

2

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

worden; 0,08 msec na het J-punt bij alleen daling van het J-punt en een oplopend ST-segment. In een grote meta-analyse van studies, zoals vermeld in de richtlijn van de American College of Cardiology, wordt de overall-diagnostische accuratesse van de fietstest voor het aantonen van coronairlijden berekend op een gemiddelde sensitiviteit van 67% (het percentage mensen met coronairlijden dat ook een abnormaal ST-segment tijdens de test had) en een gemiddelde specificiteit van 72% (het percentage mensen zonder coronairlijden met een normaal ST-segment bij inspanning). Deze percentages variëren afhankelijk van de pretest probability of disease. Deze kansberekening wordt gebaseerd op de symptomatologie, de leeftijd en het geslacht. De test is het betrouwbaarst bij een goede patiëntenselectie, namelijk bij de groep met een intermediate pretest probability op coronairlijden. 2.5 Echocardiografie

Sinds ongeveer 1970 kan het hart worden onderzocht met behulp van ultrageluid (meest gebruikte frequentie 2,5-5 MHz). Echocardiografie kan unieke non-invasieve informatie over het hart verstrekken zonder het gebruik van contrastmateriaal of ioniserende straling. Bovendien is het onderzoek niet belastend voor de patiënt, is de huidige apparatuur mobiel en zelfs in de vorm van een draagbare laptop direct beschikbaar. Op basis hiervan is de echocardiografie de hoeksteen van de diagnostiek in de cardiologie geworden. Het echocardiogram is zeer belangrijk bij het onderzoek van hartgeruisen, klepvernauwingen of lekkage van alle vier de hartkleppen, de werking van kunstkleppen en in de diagnostiek en behandeling van infectieuze endocarditis. In het geval van (verdenking op) ischemische hartziekten zijn er verschillende indicaties. Bij acute pijn op de borst waarbij op de Spoedeisende Hulp/Eerste Harthulp de anamnese en het ECG non-diagnostisch zijn, kan een acuut coronairsyndroom met een negatief voorspellende waarde van 98% worden uitgesloten indien

2.6 • Invasieve imaging en hemodynamiek: de …

23

2

het echocardiogram op dat moment een normale LV-functie laat zien zonder regionale wandbewegingsstoornissen. Voorts kan het echocardiogram zowel in een spoedsetting als in poliklinische setting van belang zijn om andere oorzaken van pijn op de borst te onderzoeken (bijvoorbeeld een dissectie, hypertrofische cardiomyopathie of een pericarditis). Na een myocardinfarct is een echocardiogram essentieel om de uitgebreidheid van het infarct te bestuderen, de linkerventrikelrestfunctie (dit is van groot prognostisch belang) en de eventuele complicaties (denk aan mitraalklepinsufficiëntie, rechterkamerinfarcering en intracardiale trombus). Tot slot is echocardiografie de initiële test bij de verdenking op hartfalen. De objectieve aanwezigheid van een onderliggende structurele of functionele afwijking van het hart is een essentieel onderdeel van de diagnose hartfalen zoals gesteld in de recente ESCrichtlijn. Het echocardiogram geeft gedetailleerde informatie over systolische (ejectiefractie) en diastolische linkerventrikelfunctie, de morfologie van het hart en de hemodynamiek (bijvoorbeeld vullingsdruk en sequelae als pulmonale hypertensie). Transoesofageale echocardiografie (slokdarmechocardiografie) geeft aanvullende informatie bij analyse van hartklepafwijkingen, infectieuze endocarditis (bijv. vegetaties en aortawortelabcessen), het onderzoek naar een cardiale emboliebron in het geval van een TIA of CVA en bepaalde congenitale hartafwijkingen (zoals ASD). 2.6 Invasieve imaging en hemodynamiek: de

hartkatheterisatie

Hartkatheterisatie is eigenlijk een verzamelterm voor een veelheid aan ingrepen waarbij katheters in het hart worden gebruikt. De eerste die een katheter via de bloedvaten naar en in het menselijk hart leidde, was de Duitse arts Werner Forssmann in 1929. Hij gebruikte hiervoor zijn eigen hart! Uitgebreide toepassing van de nieuwe techniek vond echter pas in de jaren zeventig van de vorige eeuw plaats.

24

2

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

Onder lokale anesthesie in de lies kan met behulp van de seldingermethode de vena of arteria femoralis worden gepuncteerd en met flexibele katheters kunnen retrograad zowel de rechter- als linkerharthelft worden onderzocht en de coronairarteriën met contrastvloeistof en röntgendoorlichting zichtbaar worden gemaakt. Soms wordt de arteria radialis of de arteria brachialis als toegangsweg gebruikt. Ten eerste wordt de hartkatheterisatie als de gouden standaard voor de meest voorkomende hartziekte, namelijk coronairlijden, beschouwd. In tegenstelling tot de bestaande non-invasieve tests is het echter een invasief onderzoek met de daaraan verbonden risico’s. De röntgenstraling is belastend en er is een kleine kans op complicaties; met name lokale complicaties in de lies als hematoomvorming en vaatwandbeschadiging (bijvoorbeeld een aneurysma spurium). Ook is er een kleine kans op een myocardinfarct, een CVA of iatrogene dissectie van de aorta. Om deze reden dient een hartkatheterisatie volgens de ACC/AHA guidelines in stabiele situaties (stabiele angina pectoris of een low risk acuut-coronairsyndroom) alleen te worden uitgevoerd wanneer een stressonderzoek op een groot gebied van myocardiale ischemie wijst (> 10% van de linkerventrikelmassa). In geselecteerde gevallen, namelijk wanneer er een zeer hoge pretest probability is, kan direct voor coronaire angiografie worden gekozen. Bij instabiele patiënten moet na risico-inventarisatie worden gekozen voor een spoed-, urgente of vroeg-invasieve strategie. Rechts- en linkszijdige drukmetingen en saturatiebepaling vormen voorts de basis voor het functionele onderzoek van het hart. Hiermee kunnen ventrikelvolumes, vaatweerstand, shunting en het mitralis- en aortaklepoppervlak worden berekend. Een andere toepassing is intravasculaire ultrasound imaging (IVUS). Een miniatuur-echoprobe gemonteerd op een flexibele katheter maakt het mogelijk om intracoronair met een hoge resolutie dwarsdoorsneden te maken. Deze kunnen worden gebruikt om de

2.6 • Invasieve imaging en hemodynamiek: de …

25

2

ernst van een angiografisch intermediaire laesie te bepalen en om percutane interventie en stentplaatsing te controleren. Met behulp van guidewires, die uitgerust zijn met een sensor op de tip, kan de functionele beoordeling van de ernst van een stenose in de coronairen worden gedaan door middel van de fractionele flowreserve. Tot slot wordt de hartkatheterisatie in het kader van de diagnostiek van hartritmestoornissen gebruikt voor het elektrofysiologisch onderzoek (EFO). Hierbij wordt de elektrische activiteit van de hartspier onderzocht door de registratie van de signalen en stimulatie (pacing) op specifieke plaatsen in het hart. Bij een standaardonderzoek worden vier katheters ingebracht. De katheters gaan via de vena femoralis naar de rechterhelft van het hart, waar ze worden geleid naar de sinusknoop, de AV-knoop, de sinus coronarius en naar de rechterkamer. Aan de top van iedere katheter bevindt zich een elektrode die elektrische activiteit kan meten en zo nodig een impuls kan geven. Een breed spectrum aan cardiale aritmieën kan worden onderzocht met behulp van het EFO. Het kan de functie van de sinusknoop, de AV-knoop en het his-purkinje-systeem onderzoeken. Het kan een re-entry-tachycardie opwekken, zodat precies kan worden nagegaan hoe deze ontstaat. Mapping wil zeggen dat de elektrische activiteit van de hartspiercellen heel precies in kaart wordt gebracht. Zo kan de locatie van aritmogene foci worden bepaald voor potentiële ablatie. Soms wordt onderzocht hoe de hartspier reageert op antiaritmica, of hoe effectief de behandeling hiermee is. Ook de effectiviteit van geïmplanteerde devices (die antitachycardiepacing of shocks kunnen afgeven als reactie op ritmestoornissen) kan getest worden. Overigens blijven de belangrijke therapeutische mogelijkheden van de hartkatheterisatie hier buiten beschouwing (percutane coronaire interventie, ablatiebehandelingen in het kader van ritmestoornissen, en behandeling van kleplijden en aangeboren hartafwijkingen).

26

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

2.7 Nucleaire cardiologie

2

Nucleaire cardiologische onderzoeken zorgen voor belangrijke diagnostische en prognostische informatie. Die informatie speelt een essentiële rol in de behandeling van een patiënt met (verdenking op) hart- en vaatziekten. Bovendien hebben deze onderzoeken sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw een sterke ontwikkeling doorgemaakt. Daarbij is het aantal onderzoeken en de diversiteit ervan sterk toegenomen. In het algemeen kan gesteld worden dat nucleaire onderzoeken met betrekking tot het hart zich in de meeste centra vooral richten op myocardperfusie en myocardviabiliteit. De meest voorkomende nucleaire onderzoeken met betrekking tot het hart in Nederland zijn: zz myocardperfusiescintigrafie: 5  5 SPECT met Tc-99m en/of Tl-201, met of zonder attenuatiecorrectie; 5 5 PET rubidium-82 en/of stikstof-13 ammonia; 5  5 ECG-gated perfusiescintigrafie voor analyse van globale en regionale ventrikelfunctie; zz viabiliteit: 5 5 F-18-fluorodeoxyglucose FDG-SPECT/PET; 5 5 (re-injectie) Tl-201; zz globale functie van de linker- en rechterventrikel: 5  5 equilibrium radionuclideangiografie en/of first-pass radionuclideangiografie in rust. Met behulp van radioactieve tracers, die worden opgenomen in de myocardcel, wordt de uitgezonden straling (emissie) gedetecteerd door een gammacamera of een PET-camera. Na het verkrijgen van de ruwe data worden met behulp van computed tomography in drie standaardrichtingen coupes gemaakt van de linkerkamer. Dit zijn de korte-asopnamen, verticale lange-asopnamen en horizontale langeasopnamen van de linkerventrikel. Door opnamen van de inspanning te vergelijken met opnamen in rust, kan men een uitspraak doen over persisterende defecten (geïnfarceerd gebied), ischemie

2.8 • Cardiale CT

27

2

(reversibel defect) en viabiliteit (levensvatbaarheid van ischemisch beschadigd myocard). Door de opnamen tijdens inspanning en rust te triggeren met het ECG-signaal is het ook mogelijk om eindsystolische en einddiastolische volumina te berekenen (en dus ook de linkerventrikel-ejectiefractie). Daarnaast is het mogelijk de regionale wandbeweging en wandverdikking te beoordelen. Men kan daarom behalve het beoordelen van regionale perfusie ook een uitspraak doen over de linkerventrikelfunctie. Voor perfusieonderzoek door middel van SPECT worden met thallium-201 en technetium-99m (sestamibi en tetrofosmin) gelabelde radiofarmaca het meest gebruikt. De belangrijkste toepassingen van deze techniek zijn: diagnostiek van coronaire hartziekten, prognosebepaling van patiënten met coronairlijden, selectie van patiënten die in aanmerking komen voor revascularisatie, risicostratificatie voorafgaande aan niet-cardiale chirurgie en diagnostiek bij patiënten met (verdenking op) acuut coronairsyndroom. De specifieke indicaties voor myocardperfusiescintigrafie kunnen praktisch als volgt worden ingedeeld: zz Voor revascularisatie: detectie, lokalisatie en kwantificering van ischemie als oorzaak van symptomen, detectie van stille ischemie, risicostratificatie en prognosebepaling, detectie en kwantificering van viabiliteit van het myocard. zz Na revascularisatie: suboptimaal resultaat na PCI, opnieuw angina pectoris-klachten of verdenking restenose, multivessel disease met incomplete revascularisatie, incomplete revascularisatie na CABG of slechte kwaliteit van distale vaten en opnieuw symptomen of verdenking graftocclusie. 2.8 Cardiale CT

De afgelopen jaren is multislice computed tomography (MSCT) een steeds belangrijkere rol gaan spelen in de diagnostiek van afwijkingen van de kransslagaderen. Momenteel wordt de 64-slice-CT het

28

2

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

meest gebruikt, maar ontwikkelingen volgen elkaar snel op en nieuwere apparatuur die sneller is en minder stralingsbelasting geeft, komt steeds meer op de markt. Op basis van het sterke contrast van calcium ten opzichte van de omringende weefsels kan door middel van MSCT, zonder injectie van een contrastmiddel, kalk in de coronaire arteriën worden geïdentificeerd. Calcificaties in de coronaire arteriewand zijn een relatief late manifestatie van atherosclerose, en nemen in aantal en omvang toe met de leeftijd. Hoewel kalk in een plaque weinig zegt over vernauwing van het vat of de kans op ruptuur van die specifieke plaque, is de hoeveelheid kalk wel gerelateerd aan de hoeveelheid atherosclerotische plaque. Aangezien de kans op een obstructieve vernauwing of de kans op een plaqueruptuur geassocieerd is met de hoeveelheid coronaire plaque, is de hoeveelheid kalk indirect geassocieerd met de kans op een plaqueruptuur en heeft de hoeveelheid kalk een voorspellende waarde voor de ontwikkeling van een acuut coronairsyndroom. In de afgelopen jaren is aangetoond dat de calciumscore een onafhankelijke voorspeller is voor het ontwikkelen van myocardinfarct en acute hartdood over een periode van drie tot vijf jaar, met toegevoegde waarde ten opzichte van traditionele risicofactoren. Vooral patiënten met een intermediair risicoprofiel (dit is gedefinieerd als een 10 jaarsrisico op het krijgen van een myocardinfarct tussen de 10 en 20%) kunnen baat hebben bij een calciumscan. Indien bij een intermediair risico een hoge calciumscore (agatstonscore > 400) wordt gemeten, dan verschuift het risico op ernstige cardiale events naar een niveau vergelijkbaar met dat van patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis of diabetes. Deze individuen komen daarmee in aanmerking voor intensievere (secundaire) preventie. Omdat de absolute calciumscore sterk afhankelijk is van leeftijd, geslacht en etniciteit, lijkt voor individuen een relatieve calciumscore ten opzichte van de referentiegroep zinvoller. Het concept van de vaatleeftijd kan met name voor de patiënt een stimulans zijn zich actiever op te stellen bij het saneren van een minder gunstige levensstijl: een calciumscore < 25ste percentiel geeft een vaatleeftijd die tien jaar lager is dan de kalenderleeftijd, een calciumscore tussen 25ste en 75ste percentiel een

2.8 • Cardiale CT

29

2

vaatleeftijd gelijk aan de kalenderleeftijd, een calciumscore tussen 75ste en 90ste percentiel een vaatleeftijd die tien jaar hoger is dan de kalenderleeftijd en > 90ste percentiel een vaatleeftijd die twintig jaar hoger is dan de kalenderleeftijd. De calciumscore kan ook een rol spelen bij de diagnostiek van patiënten met thoracale pijnklachten. Bij een lagere pretest-probability, met name bij atypische klachten en wanneer de mogelijkheden tot fysieke inspanning beperkt zijn, kan de calciumscore dienen als een gatekeeper voor verder onderzoek naar een cardiale oorzaak van de klachten. Ook kan de calciumscore gebruikt worden bij de diagnostiek van (ogenschijnlijk) niet-ischemisch hartfalen, ter uitsluiting van niet-onderkend coronairlijden. Aangezien obstructief coronairlijden zeldzaam is zonder detecteerbare kalk, kan de kalkscan van nut zijn ter uitsluiting van obstructief coronairlijden in geselecteerde, symptomatische patiënten. Met andere woorden: een calciumscore van 0 sluit bij de meeste patiënten coronairlijden van belang uit. Met behulp van de huidige multislice CT-scanners is het mogelijk op non-invasieve wijze coronaire anatomie te bestuderen en obstructief coronairlijden te detecteren. Coronaire CT-angio (CCTA) is nauwkeuriger bij trage hartslag en hoge beeldkwaliteit, in afwezigheid van calcificaties, en bij beoordeling van proximale ten opzichte van distale coronaire segmenten. Calcificaties en artefacten kunnen leiden tot overschatting van de vernauwingsgraad, resulterend in een lagere specificiteit en positief voorspellende waarde van de test ten opzichte van conventionele angiografie. Als gevolg van de relatief beperkte spatiële resolutie van CT, en het overschattend effect van calcificaties, is het kwantificerend vermogen van CCTA ten opzichte van kwantitatieve invasieve angiografie matig. Er dient afhankelijk van de diameter van de coronair en de beeldkwaliteit een marge tot 20% te worden geaccepteerd bij de kwantificering van de stenosegraad op CT. De overeenstemming tussen CCTA (of conventionele angiografie) en functionele ischemietests is beperkt. Gezien de prognostische waarde, en het belang bij de keuze tot revascularisatie, blijft het verrichten van een stresstest bij het merendeel van de patiënten met obstructief coronairlijden op CCTA geïndiceerd.

30

2

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

Patiënten met een intermediaire kans op obstructief coronairlijden lijken het meest baat te hebben bij CCTA. CCTA is daarom een acceptabel instrument in deze groep symptomatische patiënten wanneer diagnostische beeldkwaliteit haalbaar is, met name na een nietconclusieve of niet-uitvoerbare stresstest. Met betrekking tot de cardiale elektrofysiologie kan CTA van nut zijn bij katheterablatieprocedures, door afbeelding van de betreffende cardiale caviteiten, met name het linkeratrium met de pulmonaalvenen bij pulmonaalvenenisolatie ter behandeling van atriumfibrilleren. Afbeelding van het veneuze systeem van het hart kan van nut zijn voor de plaatsing van de linkerventrikeldraad in het kader van resynchronisatietherapie bij hartfalen. Gezien voorgaande ontwikkelingen heeft de MSCT zijn intrede gedaan in de dagelijkse praktijk van een toenemend aantal medische centra in Nederland en valt bij toegenomen technische mogelijkheden verdere implementatie in de cardiologie te verwachten. 2.9 Cardiale MRI

Sinds een aantal jaren is er naast de cardiale CT steeds meer belangstelling voor het gebruik van MRI (magnetic resonance imaging) in de cardiologie. MRI is een techniek waarmee met behulp van een sterk magneetveld en radiogolven afbeeldingen van diverse organen kunnen worden gemaakt. Signaal(intensiteit) op MRI-afbeeldingen afkomstig van weefsel (bijv. myocard, vet) wordt bepaald door de dichtheid van waterstofprotonen en door twee specifieke parameters (relaxatietijden T1 en T2). Afhankelijk van de verschillende scanprotocollen kunnen diverse vraagstellingen beantwoord worden. Spin-echo-MRI is geschikt voor het afbeelden van cardiale anatomie en weefselkarakterisering. Bloed wordt op deze afbeeldingen zwart weergegeven. Gradiënt-echo-MRI is geschikt voor fysiologische evaluatie (cine-imaging). Bloed en vet worden wit weergegeven. Het MRI-contrastmiddel gadolinium versterkt T1-relaxatie en verhoogt de signaalintensiteit. Gebieden met een relatief hoog

2.9 • Cardiale MRI

31

2

concentratiecontrast (bijv. na accumulatie in geïnfarceerd gebied) kleuren meer aan (helder wit op MRI-beeld). De meest voorkomende indicaties voor CMR zijn: cardiomyopathie/myocarditis (ruim 30% van alle cardiale MRI-onderzoeken), verdenking coronaire hartziekten/aanwezigheid ischemie (30%), vitaliteitsonderzoek (15%), kleplijden (5%) en aortapathologie (3%). In het kader van hartfalen kan meer informatie verkregen worden over de aard van de hartspierziekte. Bij een hypertrofische cardiomyopathie kan de heterogeniteit in verschijningsvormen van hypertrofie van de linkerventrikel worden bestudeerd. Aankleuring van focale gebieden in het myocard is gerelateerd aan de kans op plotse hartdood en het ontwikkelen van linkerventrikeldilatatie en hartfalen. Differentiatie tussen een ischemische en niet-ischemische oorzaak voor dilaterende cardiomyopathie is klinisch van groot belang. In 10-26% wordt er een focaal patroon van aankleuring waargenomen met late aankleuring met behulp van gadolinium dat niet compatibel is met een doorgemaakt myocardinfarct. Deze atypische gebieden met aankleuring corresponderen in de regel echter wel met focale fibrose en kunnen richtinggevend zijn voor de etiologie van de dilaterende cardiomyopathie. Myocarditis is een ontsteking van het myocard en gaat gepaard met een geactiveerde systemische immuunrespons, vorming van oedeem, beschadiging en destructie van myocyten en productie van autoantilichamen. Cardiale MRI is de primaire beeldvormende modaliteit voor niet-invasieve evaluatie van (symptomatische) patiënten bij wie de verdenking op myocarditis bestaat. Tegenwoordig is het mogelijk om bij patiënten met een beschadigde linkerventrikel op betrouwbare wijze met MRI de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) te bepalen met behulp van algoritmen die gebruikmaken van automatische contourdetectie. Deze bepaling is van belang bij de overweging een patiënt in aanmerking te laten komen voor een (biventriculaire) ICD. In het geval van een LVEF ≤ 30%, meer dan veertig dagen na een myocardinfarct, of een LVEF < 35% bij een dilaterende cardiomyopathie en NYHA-classificatie 3-4

32

2

Hoofdstuk 2 • Diagnostiek in de cardiologie

dient een patiënt uit profylactische overwegingen een (biventriculaire) ICD te krijgen. Ook bij patiënten die cardiotoxische chemotherapie krijgen, kan de LVEF in de loop van de tijd op robuuste wijze gevolgd worden, opdat tijdig met de chemotherapie gestopt kan worden ter voorkoming van verdere achteruitgang van de LVfunctie. Cardiale ischemie kan door middel van adenosinestress- en rustperfusieonderzoek onderzocht worden of door middel van dobutaminestressonderzoek. Adenosine veroorzaakt onder andere endotheel-afhankelijke relaxatie van glad spierweefsel in de arteriewand. Dilatatie treedt alleen op in normaal functionerende arteriële segmenten. In segmenten waar endotheel door plaquevorming gescheiden wordt van de media, treedt niet tot nauwelijks dilatatie op. In een normaal functionerende arterie zal onder invloed van dilatatie de bloedstroom tot een factor 5 toenemen, terwijl dit veel minder zal zijn bij een aangetast vat. Tijdens infusie met adenosine (maximale vasodilatatie wordt bereikt na 180 seconden infusie) kan gadolinium worden toegediend. Bij een eerste passage (firstpass) zullen contrastverschillen optreden tussen segmenten met goed functionerende arteriën (helder wit) en segmenten die gevoed worden door een (belangrijk) atherosclerotisch vat (nauwelijks tot geen aankleuring). Dit kan visueel direct goed beoordeeld worden. Bij dobutaminestressonderzoek wordt het optreden van systolisch functieverlies bestudeerd onder invloed van een oplopende dosering dobutamine. Het optreden van hypokinesie, akinesie of zelfs dyskinesie in een myocardsegment tijdens dobutamine-infusie wordt als een uiting van ischemie beschouwd. Door middel van de late-aankleuringtechniek met gadolinium kunnen de aanwezigheid, lokalisatie en uitgebreidheid van fibrose/infarctweefsel worden vastgesteld. Door de hoge spatiële resolutie kunnen ook kleine (subendocardiale) infarcten geïdentificeerd worden. Er bestaat een omgekeerde relatie tussen de transmurale uitgebreidheid van het gebied met aankleuring en functioneel herstel na revascularisatie. Met behulp van low dose-dobutamine kan vitaliteitsonderzoek worden uitgevoerd indien er pre-existente (globale of segmentele)

2.9 • Cardiale MRI

33

2

wandbewegingsstoornissen aanwezig zijn in combinatie met een wanddikte > 5 mm. Indien verbetering van functie optreedt in een hypo- of akinetisch myocardsegment bij een lage dosering dobutamine, wordt dit segment als viabel beschouwd. Wanneer in datzelfde segment bij hoge(re) dosering dobutamine wederom hypo- of akinesie optreedt (bifasische respons, lees: ischemie), bestaat er een grote kans dat revascularisatie van het betreffende segment tot persisterende functieverbetering zal leiden. Echocardiografie is de aangewezen techniek voor evaluatie van kleppathologie. Transoesofageale echocardiografie is veel geschikter dan cardiale MRI om klepmorfologie en (kleine, snel bewegende structuren zoals) vegetaties te beoordelen. Alleen bij een slecht akoestisch window kan MRI een complementaire rol spelen. Cardiale MRI maakt het wel mogelijk om door middel van flowmetingen relatief eenvoudig de functionele ernst van kleppathologie te evalueren en nauwkeurig te volgen, inclusief het effect van kleppathologie op ventrikelfunctie en -dimensies. Bij evaluatie van een cardiale massa dienen de volgende aspecten aan bod te komen: lokalisatie, weefselkarakteristieken en -stadiëring, specifieke locatie, vorm, beweeglijkheid en samenstelling van structuur aan de hand van beeldkarakteristieken (vet, vocht, bloedproducten, perfusie en vergrote interstitiële ruimte). Naast echocardiografie leent cardiale MRI zich bij uitstek voor deze doeleinden. Niet alleen kan door de hoge spatiële resolutie en de mogelijkheid om in iedere gewenste richting afbeeldingen te maken de relatie met omliggende structuren goed zichtbaar worden gemaakt, maar MRI kan ook een bijdrage leveren aan de karakterisering van een massa. De toepassing van MRI in de cardiologie is nog niet volledig uitgekristalliseerd. Het valt te verwachten dat in de komende jaren nieuwe inzichten zullen leiden tot nieuwe indicaties.

35

3

Dyslipoproteïnemie Mw. prof. dr. J. de Graaf

3.1 Lipiden en lipoproteïnen

De lipiden, cholesterol en triglyceriden (TG), worden in de bloedbaan vervoerd samen met eiwitten (de zgn. apoproteïnen) als lipoproteïnen (.  figuur 3.1 en .  figuur 3.2). Deze lipoproteïnen kunnen worden verdeeld in: zz triglyceriderijke lipoproteïnen: chylomicronen en very-low-density-lipoproteïnen (VLDL), die vooral triglyceriden bevatten en in hoge concentratie (TG > 10 mmol/l) een risico op pancreatitis vormen; zz remnants: de afbraakproducten van VLDL en chylomicronen, die evenveel cholesterol als triglyceriden bevatten en atherogeen zijn; zz cholesterolrijke lipoproteïnen: 55 low-density-lipoproteïnen (LDL), die vooral cholesterolesters bevatten en zeer atherogeen zijn; 55 high-density-lipoproteïnen (HDL), die vooral eiwit en cholesterol bevatten en beschermen tegen atherosclerose. 3.2 Apolipoproteïne B

Het apolipoproteïne B (apoB) is het structurele eiwit van alle hiervoor genoemde lipoproteïnen behalve HDL (structureel eiwit is apoA1). LDL, VLDL en remnants dragen het apolipoproteïne B-100 P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_3, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

36

Hoofdstuk 3 • Dyslipoproteïnemie

apoB 48

3

Tg CE

Chylomicron particle

Chylomicron Remnant particle

. Figuur 3.1  Schematische weergave van de grootte en samenstelling van apoB lipoproteinen te weten de chylomicronen partikels en de remnants van chylomicronen partikels. Tg = triglyceriden; CE = cholesterolesters. apoB48 = apoproteine B48.

en chylomicronen bevatten apoB48 (.  figuur 3.1 en .  figuur 3.2). Bij het meten van apoB wordt zowel apoB48 als apoB-100 gemeten. Ieder lipoproteïnepartikel heeft één apoB-molecuul. De apoB-concentratie in het bloed is dus een maat voor het totale aantal atherogene lipoproteïnepartikels d.w.z. VLDL, remnants en LDL. Talrijke studies hebben aangetoond dat de apoB-concentratie een betere marker is voor het voorspellen van het risico op hart- en vaatziekten dan LDLC en ook een betere maat voor het beoordelen van het effect van medicamenteuze therapie. Het meten van apoB betreft een eenvoudige, gevalideerde en gestandaardiseerde bepaling die in ieder klinischchemisch laboratorium kan worden gedaan. Een groot voordeel van apoB is dat de patiënt niet nuchter hoeft te zijn. Enkele internationale consensusstatements hebben apoB reeds opgenomen in hun richtlijnen. Men spreekt van een verhoogd apoB-gehalte als er sprake is van een apoB > 1200 mg/l, dit is het 75ste percentiel in de bevolking.

3.3 • Non-HDL-cholesterolgehalte

3

37

apoB 100

Tg CE

VLDL particles

VLDL remnant particle

LDL particles . Figuur 3.2  Schematische weergave van de grootte en samenstelling van apoB lipoproteinen te weten de VLDL partikels, remnants van VLDL partikels en de LDL partikels. Tg = triglyceriden; CE = cholesterolesters; apoB100 = apoproteine B100. 3.3 Non-HDL-cholesterolgehalte

Ten aanzien van risicopredictie voor HVZ en target voor therapie wordt ook wel aanbevolen om het non-HDL-cholesterol te berekenen; non-HDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-C. Hiermee berekent men dus het cholesterolgehalte in zowel VLDL- als LDLpartikels. Het non-HDL-cholesterol is ook een betere predictor voor hart- en vaatziekten dan LDL-C en een betere target voor therapie. In alle studies waarin apoB en non-HDL-cholesterol worden vergeleken als risicopredictor voor HVZ is non-HDL-cholesterol evengoed als apoB; een aantal studies laat zien dat apoB een betere risicopredictor is voor HVZ dan non-HDL-cholesterol. Het extra voordeel van het meten van apoB in de klinische praktijk is dat het, naast een betere risicopredictie en target voor therapie, de mogelijkheid geeft om tezamen met TC en TG alle vormen van primaire en secundaire dyslipoproteïnemieën eenvoudig vast te stellen zonder het gebruik van gespecialiseerde laboratoriumtechnieken (. figuur 3.3).

Ratios

apoB 1200 mg/l en verhoogde TG > 1,5 mmol/l

48

Hoofdstuk 3 • Dyslipoproteïnemie

de statine worden toegevoegd. Ook nicotinezuur(derivaat) is bij een gecombineerde verhoging van cholesterol en triglyceriden effectief.

3

3.6 Screening in het kader van cardiovasculair

risicomanagement

Het meten van lipiden en (apo)lipoproteïnen in het bloed vindt plaats in het kader van cardiovasculair risicomanagement. Cardiovasculair risicomanagement is de diagnostiek, behandeling en follow-up van risicofactoren voor hart- en vaatziekten (HVZ). Atherosclerose leidt tot HVZ. Het zijn de atherogene, cholesterolrijke apoB-lipoproteïnepartikels die uiteindelijk de vaatwand binnendringen en atheroma veroorzaken. Derhalve is het aantal apoBlipoproteïnepartikels in het bloed, gemeten door middel van apoB, een betere predictor voor HVZ dan LDL-C. Met LDL-C meet men namelijk alleen het cholesterolgehalte in de LDL-partikels. Het is niet alleen het cholesterolgehalte in het LDL-partikel, maar juist het aantal partikels dat het risico op HVZ bepaalt. Daarnaast meet men met apoB niet alleen LDL, maar ook de atherogene VLDL-deeltjes. Juist bij patiënten met gecombineerde dyslipidemieën, diabetes mellitus, metabool syndroom en chronische nierschade, bij wie juist sprake is van verhoogde TG en kleine, dense LDL-partikels, wordt de bepaling van apoB aanbevolen in de Europese richtlijnen, met als alternatief de concentratie van het non-HDL-cholesterolgehalte. Bij patiënten zonder HVZ en zonder diabetes mellitus type 2 (DM2) kunnen klachten, een belaste familieanamnese, zichtbaar overgewicht of de wens van de patiënt aanleiding zijn om het cholesterolgehalte te bepalen. Bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC > 8 of TC/HDL-ratio > 8 of apoB > 1200 mg/l) moet nadere diagnostiek verricht worden, bijvoorbeeld naar familiaire vetstofwisselingsziekten (. tabel 3.2 en . figuur 3.3). Wanneer er sprake is van een TC > 6,5 mmol/l of apoB > 900 mg/l moet bij de patiënt een risicoprofiel worden bepaald.

3.7 • Keuze van behandeling

49

3

In het kader van het opstellen van dit risicoprofiel wordt het (apoB-)lipoproteïnespectrum bepaald, bestaande uit TC, HDL, TC/ HDL-ratio, triglyceriden en LDL-C. Deze worden nuchter gemeten. Het meten van apoB is zeer zinvol en dit hoeft niet nuchter! In de Europese richtlijn wordt bij patiënten zonder HVZ en zonder DM2 de TC/HDL-ratio gebruikt om de hoogte van het 10 jaarsrisico van sterfte door HVZ van de patiënt in te schatten met behulp van de SCORE-risicofunctie. Het 10 jaarsrisico van sterfte door HVZ van de patiënt bepaalt of medicamenteuze behandeling moet worden ingesteld (7 par. 3.7). Doordat er een 10 jaarsrisico wordt berekend, komen jonge patiënten vaak niet aan een indicatie voor medicamenteuze behandeling. Hierbij moet men zich realiseren dat juist behandeling van ernstige dyslipidemieën op jonge leeftijd het proces van atherosclerose kan verminderen, met risicoreductie op HVZ op hogere leeftijd tot gevolg. De Europese SCORE-risicofunctie is niet ontworpen voor gebruik bij patiënten met DM2 en HVZ. Voor deze patiënten geldt dat altijd het lipidespectrum moet worden bepaald. In de CVRM wordt gebruikgemaakt van een risicotabel waarbij het 10 jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ ook bij patiënten met DM of RA kan worden geschat door bij de actuele leeftijd van de patiënten vijftien jaar op te tellen. In de Europese richtlijn bepaalt de hoogte van het LDL-cholesterolgehalte en/of apoB en/of non-HDLcholesterolgehalte of medicamenteuze behandeling moet worden ingesteld. In CVRM is alleen LDL-C risicomarker en behandeldoel (7 par. 3.7). 3.7 Keuze van behandeling

Alvorens een behandeling wordt ingesteld, dient men na te gaan welke lipoproteïnepartikels en welke vorm van dyslipoproteïnemie het betreft (.  tabel 3.1, .  tabel 3.2, .  figuur 3.2 en .  figuur 3.3). Dit heeft consequenties voor de therapievorm en eventueel voor het te

50

3

Hoofdstuk 3 • Dyslipoproteïnemie

adviseren familieonderzoek. Bij patiënten met een familiaire vorm van dyslipoproteïnemie met of zonder aangetoonde cardiovasculaire aandoening bestaat een indicatie voor medicamenteuze therapie. Verder is het belangrijk onderscheid te maken tussen de primaire en secundaire preventiesetting. In geval van een secundaire dyslipoproteïnemie moet de onderliggende oorzaak worden aangepakt. De basisbehandeling bestaat bij alle vormen van dyslipidemie uit een dieet (. tabel 3.3). Bij de overweging tot het instellen van medicamenteuze therapie wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met HVZ en met DM2 (secundaire preventie), versus patiënten zonder HVZ en zonder DM2 (primaire preventie). 3.8 Primaire preventie

Bij een 10 jaarsrisico van sterfte of ziekte door HVZ lager dan 10% is medicamenteuze behandeling van licht tot matig verhoogd cholesterolgehalte (TC/HDL-ratio = 5-8) meestal niet zinvol (CVRMrichtlijn). Bij patiënten met een 10 jaarsrisico van sterfte of ziekte door HVZ > 20% (CVRM-richtlijn) of 10 jaarsrisico van sterfte door HVZ > 5% (EAS/ESC-richtlijn) wordt behandeling met statine geadviseerd als het LDL > 2,5 mmol/l is (of apoB > 900 mg/l of non-HDLcholesterol > 3,4 mmol/l). Bij patiënten met een 10 jaarsrisico van sterfte of ziekte door HVZ tussen 10% en 20% (CVRM richtlijn) of 10 jaarsrisico van sterfte door HVZ tussen 1% en 5% (EAS/ESC-richtlijn) en LDL > 2,5 mmol/l (of apoB > 900 mg/l alleen in EAS/ESC-richtlijn) wordt behandeling overwogen indien er sprake is van een belaste familieanamnese, obesitas, onvoldoende lichaamsbeweging of eindorgaanschade (LVH, microalbuminurie, nierfunctiestoornissen). Secundaire preventie: Voor patiënten met DM2 en patiënten met HVZ gelden de volgende richtlijnen:

3.9 • Targetwaarden voor …

51

3

zz Bij patiënten met HVZ en een LDL > 2,5 mmol/l (of apoB > 900 mg/l of non-HDL-cholesterol > 3,4 mmol/l) wordt behandeling met een cholesterolverlager (statine) geadviseerd. zz In de Europese richtlijnen wordt bij patiënten met DM2 en een LDL > 2,5 mmol/l (of TC > 4,5 mmol/l als het LDL door hoge TG niet te berekenen is, of apoB > 900 mg/l of non-HDL-cholesterol > 3,4 mmol/l) behandeling met een statine geadviseerd. zz In de Nederlandse CVRM-richtlijn wordt geadviseerd om bij patiënten met DM2 vijftien jaar bij de leeftijd op te tellen en vervolgens het 10 jaarsrisico te berekenen. In de praktijk betekent dit vaak dat deze patiënten ook behandeld moeten worden met statine. Medicamenteuze therapie van hypertriglyceridemie is nodig indien dieetmaatrregelen gefaald hebben en er een hoog risico is op pancreatitis en bij een belaste anamnese voor cardiovasculair lijden. 3.9 Targetwaarden voor LDL-C, non-HDL-cholesterol en

apoB

In de CVRM-richtlijn is LDL-cholesterol het enige behandeldoel, waarbij als streefwaarde < 2,5 mmol/l wordt aangehouden voor alle patiënten. In de ESC/EAS-richtlijn wordt ook milde hypertriglyceridemie (1,7 < TG < 5,0 mmol/l) benoemd als aanvullende risicoverhogende factor voor HVZ. Juist bij deze patiënten met gecombineerde dyslipidemie, diabetes mellitus, metabool syndroom en chronische nierschade wordt als behandelingsdoel het non-HDL-C of apoB gehanteerd. In de ESC/EAS- richtlijn worden verschillende categorieën risicopatiënten onderscheiden. In .  tabel 3.4 zijn de targetwaarden voor LDL, non-HDL-cholesterol en apoB voor de verschillende patiëntengroepen opgenomen.

52

Hoofdstuk 3 • Dyslipoproteïnemie

. Tabel 3.4  Targetwaarden voor LDL-C, non-HDL-C en apoB.

3 LDL-C

primaire preventie (geen HVZ)

matig hoog risico SCORE > 1% en < 5%

hoog risico SCORE > 5% en < 10%

zeer hoog risico SCORE > 10%

secundaire preventie (met HVZ)

< 3,0 mmol/l

< 3,0 mmol/l

< 2,5 mmol/l

< 1,8 mmol/l

< 1,8 mmol/l

< 3,3 mmol/l

< 2,6 mmol/l

< 2,6 mmol/l

< 1000 mg/l

< 800 mg/l

< 800 mg/l

nonHDL-C apoB

< 1000 mg/l

< 1000 mg/l

HVZ = hart- en vaatziekten; SCORE = 10 jaarsrisico van sterfte door HVZ

Literatuur 1. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2011. Bohn Stafleu van Loghum ISBN 978-90-313–91769. 2. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. European Heart Journal 2011;32:1769–1818.

53

4

Hypertensie Dr. J. Deinum

4.1 Definitie hypertensie

Hypertensie is als zodanig moeilijk te definiëren. In de populatie is de bloeddruk unimodaal verdeeld en is er geen scherpe grens te trekken tussen normale en verhoogde bloeddruk. Om praktische redenen wordt daarom veelal uitgegaan van de definities van de European Society of Hypertension (.  tabel  4.1). Van belang voor de diagnose hypertensie is dat de bloeddruk bij herhaling verhoogd moet zijn. Verder is van belang dat deze waarden alleen gelden voor metingen op het spreekuur. De prevalentie van hypertensie in de Nederlandse huisartsenpraktijk wordt geschat op 54 per 1000 patiëntjaren. Indien de systolische en diastolische druk van een patiënt in een verschillende categorie vallen, geldt voor de definitie de hoogste categorie. 4.2 Symptomen

In feite is hypertensie een asymptomatische aandoening. Subjectieve klachten, zoals hoofdpijn, komen bij patiënten met hypertensie wel voor, maar niet vaker dan bij mensen met een normale bloeddruk. Bijna ieder individu met bloeddrukverhoging voelt zich gezond. In feite ontstaat pas een duidelijk ziektebeeld als het hart-vaatstelsel

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_4, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

54

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

. Tabel 4.1  Definities van hypertensie (European Society of Hypertension).

4

categorie

Systolisch in mmHg

Diastolisch in mmHg

optimaal

< 120

< 80

normaal

120-129

80-84

hoog-normaal

130-139

85-89

graad 1 (mild)

140-159

90-99

graad 2 (matig)

160-179

100-109

graad 3 (ernstig)

> 180

> 110

geïsoleerde systolische hypertensie

> 140

< 90

hypertensie

wordt beschadigd of wanneer er verschijnselen zijn van een secundaire vorm van hypertensie. 4.3 Oorzaken

In verreweg het merendeel van de gevallen wordt geen oorzaak voor hypertensie gevonden: er is dan sprake van essentiële hypertensie. Vermoedelijk spelen bij deze vorm van bloeddrukverhoging zowel erfelijke als familiaire factoren een rol. De belangrijkste oorzaken van secundaire hypertensie staan vermeld in . tabel 4.2. zz

Renovasculaire hypertensie

Renovasculaire hypertensie is een vorm van bloeddrukverhoging die berust op een enkelzijdige of dubbelzijdige nierarteriestenose.

4.3 • Oorzaken

55

4

. Tabel 4.2  Oorzaken van secundaire vormen van hypertensie. renale oorzaken

–  nierarteriestenose (bijv. door atherosclerose) –  parenchymateuze nierafwijkingen (bijv. glomerulonefritis)

endocriene oorzaken

–  overmatige mineralocorticoïde activiteit (bijv. primair hyperaldosteronisme, syndroom van Liddle, 11-bètahydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie (11-ß-HSD) –  overmatige glucocorticoïdeactiviteit (bijv. primaire overproductie van cortisol of ACTH, syndroom, respectievelijk ziekte van Cushing) –  overmatige productie van catecholaminen (feochromocytoom) overige (bijv. acromegalie, hypothyreoïdie) – 

farmacologische oorzaken

bijv. prednison, drop, alcohol, anticonceptiepil

overige oorzaken

bijv. coarctatio aortae

Dit kan het gevolg zijn van een atheromateuze plaque of fibromusculaire dysplasie. Hoe ernstiger de stenose, hoe meer de reninesecretie gestimuleerd zal worden. In het algemeen zal deze stimulatie sterker zijn bij enkelzijdige stenose, omdat de volumeretentie die bij dubbelzijdige stenose optreedt de secretie van renine weer enigszins afremt. Of er daadwerkelijk sprake is van renovsculaire hypertensie, is pas vast te stellen als de hypertensie vermindert of verdwijnt na dilatatie van de stenose. Over het algemeen is het effect van dotterbehandeling vaak teleurstellend bij atherosclerotische nierarteriestenose. zz

Renale hypertensie

Aandoeningen van het nierparenchym (die over het algemeen dubbelzijdig zijn) kunnen met bloeddrukverhoging gepaard gaan. In sommige gevallen is de hypertensie vooral het gevolg van een vergroot extracellulair (en plasma)volume, terwijl het reninegehalte

56

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

laag is (acute glomerulonefritis). Bij andere aandoeningen kan het renine weer wel een grote rol spelen. Zeer in het bijzonder geldt dit voor de – overigens zeldzame – renineproducerende tumor. zz

4

Overmatige mineralocorticoïde activiteit

De belangrijkste afwijking in deze categorie is het primair hyper­ aldosteronisme dat veroorzaakt kan worden door een aldosteronproducerend adenoom, dan wel bilaterale hyperplasie van de zona glomerulosa. Aldosteron bevordert terugresorptie van natrium en excretie van kalium in de distale niertubuli. Het extracellulaire volume neemt tijdelijk toe, maar de natriumbalans komt na enige tijd toch weer in evenwicht, zij het ten koste van een hogere bloeddruk. Doordat het kaliumverlies ondertussen wel doorgaat, kan een ernstige kaliumdepletie ontstaan. Dit hangt af van de mate van natriumintake en een hypokaliëmie is dan ook regelmatig afwezig. Wel is de kaliumwaarde dan meestal laag-normaal. Het natriumgehalte is meestal boven de 140 mM. Primair hyperaldosteronisme is een frequent voorkomende oorzaak van hypertensie (tot wel 5%), maar wordt vaak niet herkend als zodanig. Een variant op het primair hyperaldosteronisme is het betrekkelijk zeldzame glucocorticoidremediable hyperaldosteronism, waarbij als gevolg van een genetische afwijking te veel aldosteron wordt geproduceerd. Een andere genetisch bepaalde ziekte betreft het syndroom van Liddle. Hierbij worden de natriumkanalen in de distale niertubuli continu geactiveerd. De versterkte retentie van natrium en water leidt tot volumeexpansie en hypertensie. Door het toegenomen volume wordt in dit geval de afgifte van aldosteron juist onderdrukt. zz

Overmatige glucocorticoïde activiteit

De belangrijkste afwijking in het kader van overproductie van glucocorticoïden is het syndroom (of de ziekte) van Cushing, waarbij er sprake is van overproductie van cortisol. Hypertensie vormt hierbij slechts een bescheiden onderdeel van een uitgebreid symptomencomplex.

4.3 • Oorzaken

57

4

Naast overproductie van cortisol komen andere afwijkingen in het steroïdmetabolisme voor die een verhoging van de bloeddruk kunnen veroorzaken. In zekere zin kan men onder deze beelden ook de zogenoemde drophypertensie scharen, de exogene variant van de 11-bètahydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie (ook wel het syndroom van het apparent mineralocorticoid excess genoemd). Hierbij is de omzetting van cortisol naar cortison in de nier gestoord. Door de te hoge renale concentratie van cortisol die daarvan het gevolg is, worden meer mineralocorticoïdreceptoren aangezet tot het retineren van natrium. zz

Feochromocytoom

Een feochromocytoom is een tumor die catecholaminen secerneert. Gewoonlijk gaat deze uit van de chromaffiene cellen van het bijniermerg, maar het kan ook gelokaliseerd zijn in andere delen van het autonome zenuwstelsel. Door toegenomen productie van noradrenaline ontstaat vasoconstrictie en daarmee hypertensie; onder invloed van adrenaline neemt bovendien de hartfrequentie toe. De afgifte van catecholaminen kan episodisch verlopen en daarom hoeft men tussen de aanvallen niet altijd een verhoogde bloeddruk te vinden. zz

Coarctatio aortae

Bij deze weinig frequente congenitale afwijking bestaat een vernauwing van de aorta die zowel pre- als postductaal (Botalli) kan voorkomen. In de bovenste lichaamshelft bestaat hypertensie, in de onderste lichaamshelft is de bloeddruk meestal normaal of in mindere mate verhoogd. Een aanwijzing voor het bestaan van een coarctatie is dus het bestaan van een verlaagde beenbloeddruk (die net als aan de arm gemeten kan worden met een grote manchet om het bovenbeen en de stethoscoop op de a. poplitea). zz

Zwangerschapshypertensie

Bij hypertensie tijdens de zwangerschap kan er sprake zijn van een reeds bestaande (essentiële of secundaire) hypertensie, dan wel van

58

4

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

een bloeddrukverhoging die het gevolg (een complicatie) is van de graviditeit. In het laatste geval bestaat er vaak een toegenomen gevoeligheid van de vaatwand voor angiotensine II. In tegenstelling tot wat vroeger wel gedacht werd, is het plasmavolume bij deze patiënten sterk afgenomen. De gevolgen van zwangerschapshypertensie zijn nog tot ver in het leven merkbaar (toegenomen cardiovasculair risico). 4.4 Gevolgen

Ongeacht de ontstaanswijze zal een langer bestaande hypertensie leiden tot linkerventrikelhypertrofie en uiteindelijk hartfalen. Verder treedt in versnelde mate atherosclerose op met orgaanfunctiestoornissen. Hart (myocardinfarct), hersenen (CVA, TIA, vasculaire dementie), oog (retinopathie) en nieren (nierinsufficiëntie) zijn in dit opzicht de meest kwetsbare organen. Door het mechanische geweld van de hoge bloeddruk kan fibrinoïde necrose van arteriolen in de hand gewerkt worden. Dit proces is diffuus, maar speelt vooral een rol in de nier. Als gevolg daarvan wordt de reninesecretie sterk gestimuleerd en kan de toch al hoge druk in snel tempo tot zeer hoge waarden oplopen. Een zo ontstane hypertensieve crisis is een sterke verhoging van de bloeddruk (meestal >120-130 mmHg diastolisch en >200-220 mmHg systolisch), die wordt of kan worden gecompliceerd door acute schade aan hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen. Een hypertensieve crisis wordt onderscheiden in een hypertensief noodgeval (acute orgaanschade, acute bloeddrukdaling geïndiceerd) en een hypertensieve urgentie (ter voorkoming van orgaanschade binnen uren bloeddruk omlaagbrengen, meestal met orale medicatie). De term maligne hypertensie is vervangen door hypertensieve crisis met ernstige (graad 3 of 4) retinopathie.

4.5 • Onderzoek (algemeen)

59

4

4.5 Onderzoek (algemeen)

Alvorens een behandelingsplan kan worden opgesteld, dient een uitgebreid lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd met speciale aandacht voor: hartgrootte, souffles (carotiden, niervaten) en de aanwezigheid van oedeem. Bij verdenking op coarctatio aortae moet ook de bloeddruk aan de benen worden gemeten. Het laboratoriumonderzoek dient ten minste een urineonderzoek (albumine, sediment) en het creatininegehalte in plasma als maat voor de nierfunctie te bevatten. De aanwezigheid van microalbuminurie verraadt een slechtere prognose. Gezien de frequente associatie met diabetes mellitus en hypercholesterolemie moeten ook bloedsuiker en serumcholesterol worden bepaald. Een ECG kan nuttig zijn om de mate van vergroting en/of overbelasting van het linkerventrikel vast te stellen, maar is inferieur aan echocardiografisch onderzoek. Het maken van een thoraxfoto is in het algemeen niet geïndiceerd, net zomin als het verrichten van een fundoscopie, tenzij een hypertensieve crisis wordt vermoed. Er komen steeds meer aanwijzingen dat het verrichten van een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting of het zelf door de patiënt laten meten van de bloeddruk belangrijke prognostische informatie oplevert. Er is dan ook veel voor te zeggen om dit soort diagnostiek een grotere plaats te geven, ook om het wittejassenfenomeen uit te kunnen sluiten (waarbij een spreekkamerbloeddruk altijd veel hoger uitvalt dan een ambulante meting). Men moet daarbij overigens wel andere normaalwaarden hanteren dan die welke voor de spreekuurbloeddrukken gelden. Op dit moment wordt aangehouden dat een normale ambulante bloeddruk overdag lager of gelijk moet zijn aan 135/85 mmHg en ’s nachts lager of gelijk aan 120/70 mmHg. Van hypertensie spreekt men bij waarden boven 140/90 mmHg overdag of boven 125/75 mmHg gedurende de nacht.

60

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

4.6 Onderzoek (specieel)

4

Bij verdenking op primair hyperaldosteronisme dienen aldosteron en renine bepaald te worden als screening. Bij afwijking hiervan (laag renine, hoog aldosteron) dient een belastingproef met natrium te worden verricht. Voor lokalisatie van een adenoom wordt een CTscan of een MRI van de bijnieren gemaakt of indien beschikbaar een bijniervenebemonstering om eenzijdige aldosteronproductie aan te tonen. De betekenis van deze laatste methode is echter nog niet goed vastgesteld. Wanneer gedacht wordt aan het syndroom van Cushing worden cortisol (evt. cortisolsecretiesnelheid) en soms uitscheiding van steroïdmetabolieten in de 24 uursurine gemeten. Een dexamethasonsuppressietest dient om hypofyseafhankelijkheid na te gaan. Lokalisatieonderzoek kan door middel van CT-scanning of MRI worden uitgevoerd. Voor de diagnostiek van het feochromocytoom kan men het beste het plasmametanefrine bepalen, maar helaas is deze mogelijkheid nog niet overal voorhanden. Als alternatief bepaalt men dan ook metanefrinen in 24 uursurine. Zo nodig worden plasmacatecholaminen gemeten en bij twijfel wordt een clonidinesuppressietest uitgevoerd. Enkele uren na het toedienen van clonidine (300 µg), daalt normaliter het gehalte aan catecholaminen in het plasma; bij patiënten met een feochromocytoom blijft deze daling gewoonlijk uit. Een feochromocytoom kan gelokaliseerd worden met behulp van een MIBG-scan (functionele afbeelding), of met CT of MRI (anatomische afbeelding). Bij verdenking op renovasculaire hypertensie zou men theoretisch het reninegehalte kunnen bepalen na toediening van een ACE-remmer, maar de diagnostische waarde van dit onderzoek is helaas te gering. Dat geldt ook voor renografie en echografie van de nieren. Duplexonderzoek van de niervaten is evenmin trefzeker. MRA (magnetische resonantieangiografie) en dynamische CT leveren geleidelijk aan steeds betere beelden op, maar men kan toch lang niet altijd om de klassieke digitale subtractieangiografie (DSA)

4.7 • Therapie

61

4

heen. Met name fibromusculaire dysplasie wordt alleen met DSA goed uitgesloten. 4.7 Therapie

De behandeling van de patiënt met hypertensie kan door de huisarts geschieden, tenzij er evidente complicaties (orgaanschade) zijn en/ of een sterk verhoogde bloeddruk. De kans op cardiovasculaire complicaties kan aanzienlijk worden verminderd door adequate antihypertensieve therapie. Alvorens een behandeling te beginnen, moet een goed inzicht bestaan in het uitgangsniveau van de bloeddruk (op meerdere momenten meten!). Men moet streven naar een systolische druk van 140 mmHg of lager en een diastolische druk van 90 mmHg of lager; niet alleen letten op de bloeddruk in zit, maar ook staand. Als algemene leefregels (stoppen met roken, beperking zoutgebruik, gewichtsreductie en meer lichaamsbeweging, staken orale anticonceptiva etc.) onvoldoende effect sorteren, moet medicamenteus worden behandeld. Alle typen van beschikbare farmaca komen daarbij in aanmerking (. tabel 4.3). zz

Bètablokkers

Alle beschikbare bètablokkers kunnen als monotherapie worden toegepast. De voorkeur voor een bepaald middel wordt meer door persoonlijke voorkeur dan door farmacologische eigenschappen als selectiviteit en partieel agonistische activiteit bepaald. Bronchospasme, koude extremiteiten en moeheid behoren tot de meest voorkomende ongewenste neveneffecten. Een slechte therapietrouw verraadt zich meestal door het uitblijven van een daling van de polsfrequentie. Bètablokkers laten zich goed combineren met diuretica en directe vaatverwijders. Ook de combinatie met ACE-remmers of alfablokkers is mogelijk. De combinatie met verapamil/diltiazem is minder aangewezen, vanwege versterking van negatieve inotropie en de kans op geleidingsstoornissen.

62

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

. Tabel 4.3  Mogelijke therapieën bij hypertensie. onderhoudsbehandeling 1 bètablokker selectief – 

4

atenolol

1 dd 25-100 mg

metoprolol

2 dd 50-200 mg

–  met tevens alfablokkerende werking

labetalol

2 à 3 dd 100-800 mg

2 diureticum

chloortalidon

1 dd 12,5-50 mg

hydrochloorthiazide (HCT)

1 dd 12,5-50 mg

3 ACE-remmers

4 angiotensine-IIantagonisten

HCT + triamtereen

1 dd 25 + 50 mg

captopril

1 à 3 dd 25-50 mg

enalapril

1 dd 5-40 mg

fosinopril

1 dd 10-40 mg

lisinopril

1 dd 5-40 mg

perindopril

1 dd 4-8 mg

quinapril

1 dd 10-20 mg

ramipril

1 dd 1,25-10 mg

azilsartan

1 dd 40-80 mg

candesartan

1 dd 8-16 mg

eprosartan

1 dd 600-800 mg

irbesartan

1 dd 150-300 mg

losartan

1 dd 50 mg

olmesartan

1 dd 10-40 mg

telmisartan

1 dd 40-80 mg

valsartan

1 dd 80 mg

4.7 • Therapie

63

4

. Tabel 4.3  Vervolg 5 directe renineremmers

aliskiren

150-300 mg

6 calciumantagonisten

nicardipine

2 à 3 dd 20 mg

nifedipine (OROS)

1 dd 30-60 mg

felodipine

1 à 2 dd 5-10 mg

amlodipine

1 à 2 dd 5-10 mg

verapamil R

1 à 2 dd 240 mgR

diltiazem

3 dd 60-120 mg

7 alfablokker

doxazosine*

1 à 2 dd 4-8 mgR

8 directe vaatverwijder

hydralazine

2 à 3 dd 25-50 mg

9 centraal werkend middelen

moxonidine

1 dd 0,2-0,4 mg (max. 0,6 mg verdeeld over de dag)

clonidine

2 à 3 dd 0,075-0,3 mg

methyldopa

2 à 3 dd 125-1000 mg

ketanserine

2 dd 20-40 mg

urapidil

2 dd 30-90 mg

nicorandil

2 dd 20-40 mg

bijv. labetalol

50 mg als bolus, daarna 50-100 mg/ uur

diazoxide

150-300 mg in 20 min

10 overige antihypertensiva

acute behandeling 1 intraveneus

64

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

. Tabel 4.3  Vervolg In alle gevallen is nauwkeurige titratie van de dosis op geleide van het effect noodzakelijk. 2 per os

captopril

25-50 mg

* De vaak voor prostatismeklachten voorgeschreven middelen tamsulosine en alfuzosine zijn alfablokkers die een gelijksoortig effect op de bloeddruk hebben als doxazosine

4

De laatste tijd zijn de bètablokkers enigszins in diskrediet gekomen vanwege een vermeend nadelig effect op de prognose. Daarbij wordt ook een toegenomen incidentie van diabetes mellitus type 2 genoemd. De discussie over deze kwestie is evenwel nog niet afgerond. zz

Diuretica

In de groep van diuretica komt chloortalidon het eerst in aanmerking en is het wat minder potente hydrochloorthiazide zijn plaats aan het verliezen, ook door het ontbreken van goede uitkomstgegevens. Men dient lage doses te geven. Wanneer de nierfunctie gestoord is, zullen lisdiuretica meer in aanmerking komen. Zwakwerkende diuretica als spironolacton zijn als monotherapie ongeschikt, maar kunnen in combinatie met andere middelen wel effectief zijn. De belangrijkste bijwerkingen van diuretica zijn: hypokaliëmie, stijging van het urinezuur en een vermindering van de glucosetolerantie. Uit vergelijkend onderzoek blijkt dat er tijdens behandeling met diuretica significant vaker diabetes mellitus type 2 optreedt. zz

ACE-remmers

De ACE-remmers kunnen als monotherapie worden toegepast; bij onvoldoende effect laten zij zich uitstekend combineren met diuretica. De combinatie met een calciumantagonist geeft bij ernstiger vormen van hypertensie soms een effectieve bloeddrukdaling. De

4.7 • Therapie

65

4

middelen worden over het algemeen zeer goed verdragen, hoewel hoesten en verlies van reuk- of smaakzin geen zeldzame nevenwerkingen zijn. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierarteriestenose of gevorderde nefrosclerose, omdat bij hen de glomerulusfiltratie sterk kan dalen. Hetzelfde geldt voor patiënten die tevoren ontzout zijn of een NSAID gebruiken. Over het algemeen acht men een stijging van het creatininegehalte in plasma tot 20% nog acceptabel, maar uiteraard zal men dit individueel moeten afwegen. De nierfunctie zal dus altijd kort nadat is begonnen met een ACEremmer gecontroleerd moeten worden. zz

Angiotensine-II-antagonisten

Naast de ACE-remmers zijn er stoffen beschikbaar die receptoren voor angiotensine II blokkeren (de AT1-receptorblokkers). Deze lijken een aantal bijwerkingen van ACE-remmers te missen. Voor deze middelen gelden overigens dezelfde voorzorgen als die bij de ACE-remmers zijn beschreven. zz

Directe renineremmer

Sinds kort is er een directe renineremmer beschikbaar. Hoewel de initiële ervaring die met dit middel is opgedaan positief uitvalt, zijn er op dit moment nog te weinig langetermijngegevens beschikbaar om al een uitspraak te kunnen doen over de plaats die dit middel zal gaan (moeten) innemen in de behandeling van hypertensie. Een recente studie waarin dit middel gecombineerd werd met andere RAAS-remmers in de behandeling van diabetische nefropathie viel negatief uit. zz

Calciumantagonisten

Middelen die de instroom van calcium blokkeren, kunnen ook als monotherapie worden toegepast, hoewel zij hinderlijke klachten kunnen geven (‘flushing’, palpitaties, enkeloedeem, obstipatie). Combinatie van een calciumantagonist en een ACE-remmer of een AT1-receptorblokker is soms uiterst effectief.

66

zz

4

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

Alfablokkers

Bij de behandeling van hypertensie worden alfablokkerende middelen gewoonlijk gecombineerd met een bètablokker. Als monotherapie geven de alfablokkers meestal een betrekkelijk bescheiden bloeddrukdaling. Als belangrijkste nevenwerking geldt de orthostatische hypotensie. Hoewel sommigen beweren dat het gebruik van een alfablokker de kans op het ontstaan van hartfalen verhoogt, is het bewijs hiervoor verre van waterdicht. Niettemin werkt het gebruik van deze middelen toch nog wel eens natriumretentie in de hand. zz

Directe vaatverwijders

De directe vaatverwijders zijn als monotherapie niet bruikbaar. De tachycardie en de natriumretentie die deze middelen veroorzaken, maken combinatie met een bètablokker en een diureticum noodzakelijk. zz

Centraal werkende middelen

De oudere, centraal werkzame antihypertensiva geven nogal wat bijwerkingen (sedatie, depressie, droge mond, orthostatische hypotensie) en zijn daardoor niet erg populair meer. Zij worden vrijwel alleen nog in combinatie met andere middelen toegepast bij ernstiger vormen van hypertensie. Zij kunnen gecombineerd worden met diuretica, ACE-remmers en calciumantagonisten. Het nieuwere middel moxonidine ontleent zijn werking aan stimulatie van centraal gelegen I1-imidazolinereceptoren. De daardoor optredende vermindering van de sympathicusactiviteit leidt tot een daling van bloeddruk en hartfrequentie. zz

Overige antihypertensiva

In de categorie overige antihypertensiva zijn ketanserine, urapidil en nicorandil beschikbaar. Ketanserine is een serotonineantagonist die voor een deel ook alfablokkerende eigenschappen bezit. Het middel lijkt vooral van nut bij patiënten bij wie remming van trombocytenaggregatie en remming van het vrijkomen van serotonine

4.8 • Therapiekeuze

67

4

uit bloedplaatjes wenselijk is. Combinatie met kaliumuitdrijvende diuretica of antiaritmica kan tot levensgevaarlijke ritmestoornissen leiden, maar combinatie met andere middelen is goed mogelijk. Urapidil heeft naast perifere alfablokkerende eigenschappen mogelijk ook een effect op histaminerge receptoren in het centrale zenuwstelsel. Nicorandil, ten slotte, heeft nitraatachtige eigenschappen; het wordt vooral aanbevolen voor patiënten met systolische hypertensie. 4.8 Therapiekeuze

Er zijn geen algemeen geldende regels te geven voor het type medicament waarmee de behandeling begonnen moet worden. Aan patiënten met tevens angina pectoris of palpitaties zal men eerder een bètablokker of een calciumantagonist voorschrijven. Wanneer er een neiging tot vochtretentie dan wel hartfalen bestaat, zal de keuze eerder vallen op een diureticum of een ACE-remmer. Keuze van het middel en de dosering daarvan worden individueel bepaald en zijn mede afhankelijk van de bijwerkingen. Eenvoud in het behandelingsschema staat voorop om een zo groot mogelijke therapietrouw te garanderen; men doseert derhalve bij voorkeur eenmaal daags. De effectiviteit van een middel blijkt uit daling van de bloeddruk. Daarbij moet men goed denken aan eventuele interacties. Overigens hebben de meeste antihypertensiva een vrij vlakke dosis-werkingsrelatie, zodat men niet snel met toxische effecten te maken krijgt. Een voorbeeld van hoe antihypertensiva gecombineerd kunnen worden, betreft het zogenaamde ABCD-schema. De richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2011 is wat de adviezen omtrent medicamenteuze behandeling van hypertensie betreft ook op dit schema gebaseerd. In het ABCD-schema staat de A voor ACEremmers of angiotensine-II-remmers, de B voor bètablokkers, de C voor calciumantagonisten en de D voor diuretica. Op grond van hun effect op het renine-angiotensinesysteem worden de AD- en de BC-combinaties het zinvolst geacht, ongeacht de volgorde waar-

68

4

Hoofdstuk 4 • Hypertensie

in men tot deze combinaties komt. Bij ouderen (> 70 jaar begint men met een diureticum of calciumantagonist, bij jongeren (< 50 jaar) begint men juist met een ACE-remmer of, bij kriebelhoest, een angiotensinereceptorblokker. Bij onvoldoende resultaat zal men dan een ACE-remmer (of ARB) respectievelijk een diureticum of calciumantagonist toevoegen. In sommige gevallen zal men direct met een van de combinaties beginnen. Zo blijkt bijvoorbeeld dat bij negroïde patiënten een ACE-remmer als monotherapie in het algemeen te weinig effect heeft en dat men van het begin af aan dit middel moet combineren met een diureticum of vervangen door een calciumantagonist. Het gebruik van vaste combinatiepreparaten kent voor- en nadelen. Zeker wanneer meerdere middelen gegeven moeten worden, kan een combinatiepreparaat uitkomst bieden. Daartegenover staat dat bijwerkingen lastiger te interpreteren zijn en dat de individuele gevoeligheid voor de afzonderlijke bestanddelen sterk uiteen kan lopen.

69

5

Acuut coronairsyndroom Dr. I.C.C. van der Horst en dr. W. Nieuwland

De diagnose acuut coronairsyndroom (ACS) wordt gesteld aan de hand van klinische, elektrocardiografische (ECG) en biochemische kenmerken. Is de cardiale biomarker troponine verhoogd, dan wordt gesproken van een acuut myocardinfarct (MI). Een acuut MI met op het ECG ST-segmentelevaties van minimaal enkele millimeters in afleidingen van een bepaald deel van het myocard wordt ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) genoemd. Zijn de ECG-afwijkingen beperkt, dan is er sprake van een non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI). Bij instabiele angina pectoris ontbreken specifieke biochemische en ECG-kenmerken. Het vaststellen van de diagnose (bijvoorbeeld volgens een automatisch algoritme op basis van ECG-criteria) vindt zeer frequent accuraat plaats voordat de patiënt in het ziekenhuis opgenomen wordt (ambulance). Al dan niet in overleg, nadat bijvoorbeeld een ECG is verstuurd, kan worden gestart met medicamenteuze (voor)behandeling. 5.1 Symptomen en risicoscores

Een ACS kan zich op verschillende wijzen presenteren. Klachten die kunnen passen bij myocardiale ischemie zijn pijn op de borst/angina pectoris (AP), eventueel met uitstraling, benauwdheid, transpireren en misselijkheid. Bij vrouwen, patiënten op hogere leeftijd en patiënten met diabetes mellitus kunnen de klachten atypisch zijn. P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_5, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

70

5

Hoofdstuk 5 • Acuut coronairsyndroom

Wel geldt dat de klachten langer dan vijftien minuten aanwezig zijn. Naast deze klachten kunnen aritmieën een uiting zijn van onderliggende ischemie. Het blijkt voor de behandeling van belang op basis van patiëntkenmerken het individuele risico in te schatten, bij voorkeur met behulp van een gevalideerde risicoscore (HEART, GRACE, TIMI). In de richtlijnen wordt het gebruik van een risicoscore zeer aanbevolen. De HEART-score is een zeer eenvoudige score. De afkorting staat voor: history (anamnese), ECG, age (leeftijd), risicofactoren en troponine. Punten voor de risicoscore worden verkregen als een component mogelijk aanwezig (1 punt) of zeker aanwezig is (2 punten), zoals: Hoe hoger de score, hoe groter de kans dat de klachten van pijn op de borst een cardiale grondslag hebben, met name op basis van coronairlijden. Bovendien voorspelt de hoogte van de score het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen in de toekomst. Voor de GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) en de TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) is de voorspellende waarde eveneens aangetoond. Wordt bij het gebruik van een risicoscore gevonden dat het risico op het bestaan van een acuut coronairsyndroom hoog is, dan is een snelle en agressieve behandeling (vaak) geïndiceerd. Het sturen van de acute behandeling blijkt met name belangrijk bij patiënten met een non-STEMI. Voor patiënten met STEMI geldt immers dat bij afwezigheid van contra-indicaties een snelle behandeling altijd geïndiceerd is. 5.2 Oorzaken

Meestal is er sprake van gedeeltelijke of gehele occlusie van een coronairarterie door een intraluminale trombus op een geruptureerde atherosclerotische plaque. Hierdoor wordt de toevoer van bloed naar het myocardweefsel beperkt en treedt er ischemie op. Als de ischemie voortduurt, ontstaat er myocardnecrose en komt de celinhoud vrij (cardiale biomarkers). Diagnoses die ook overwogen dienen te worden zijn: trombusvorming op een coronaire dissectie,

5.3 • Diagnostiek

71

5

aneurysma dissecans aorta, embolie (trombus, klepkalk, vegetatie, tumor) of een coronairtrauma (scherp of stomp thoraxtrauma). 5.3 Diagnostiek

Naast een grondige anamnese bestaat de diagnostiek op de spoedeisende hulp (SEH) van patiënten met ACS uit het maken van een ECG en het afnemen van bloed voor het bepalen van cardiale biomarkers, zoals creatininekinase en troponine. Deze biomarkers moeten voor een acuut MI ten minste boven het 99ste percentiel van de normaalwaarde zijn. Het ECG vertoont STT-segmentveranderingen (ST-segmentelevatie, ST-segmentdepressie, negatieve T-toppen), een nieuw linkerbundeltakblok (LBTB) of nieuwe pathologische Q-golven. Op basis van de ST-segmentafwijkingen op het ECG wordt een onderverdeling gemaakt in ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) en non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI). Beeldvormend onderzoek, waarbij regionale wandbewegingsstoornissen dan wel verlies van vitaal myocardweefsel wordt aangetoond, ondersteunt de diagnose. Is er sprake van een acuut MI, dan is het noodzakelijk een coronairangiogram (CAG) te laten maken, indien mogelijk via de arteria radialis. Via intra-arteriële katheters, waarmee selectief de rechteren linkercoronairarterie kan worden gesondeerd, vindt contrasttoediening in de coronairarterie plaats. Aangetoond kan worden of er een of meer afsluitingen zijn en of er naast één volledige afsluiting andere vernauwingen zijn. Bij STEMI- en hoogrisico-non-STEMIpatiënten is een urgent diagnostisch CAG geïndiceerd. Hoogrisicopatiënten zijn degenen met recidiverende ischemie, recidiverende pijn op de borst, dynamische ST-veranderingen, vroege (postinfarct) instabiele AP, diabetes mellitus, hemodynamische instabiliteit en aritmieën (VF, VT). Een CAG moet zo spoedig mogelijk worden gemaakt bij STEMI en hoogrisico-non-STEMI, en zonder overmatige urgentie bij niet-hoogrisico-non-STEMI, afhankelijk van de kliniek binnen 1 uur tot 48 uur.

72

Hoofdstuk 5 • Acuut coronairsyndroom

5.4 Therapiemogelijkheden

5

Bij het stellen van de diagnose ACS zijn de behandelingsmogelijkheden afhankelijk van het feit of er sprake is van een STEMI, non-STEMI (risicogroep) of instabiele AP (.  figuur 5.1). Algemene maatregelen zijn het instellen van bewaking van het hartritme en het geregeld controleren van de bloeddruk. De patiënt dient bedrust, zuurstof en zo nodig pijnstilling te krijgen. Voor patiënten met instabiele AP heeft een meer terughoudende, minder invasieve strategie de voorkeur. 5.4.1 Niet-medicamenteuze invasieve therapie

Als bij CAG een of meer afgesloten coronairarterieën worden gevonden, dient in ieder geval de recent ontstane afsluiting te worden geopend. Bestaat er een afsluiting van de hoofdstam of uitgebreider coronairlijden, of is de afsluiting niet percutaan toegankelijk, dan dient ten eerste coronaire bypasschirurgie (CABG) overwogen te worden. In de meeste gevallen is het echter mogelijk de afsluiting via primaire percutane coronaire interventie (PCI) te behandelen. Dit bestaat uit ballonangioplastiek en het plaatsen van een of meer (bare metal of drug eluting) stent(s) gecombineerd met trombusaspiratie. De beslissing om tot primaire PCI dan wel chirurgie over te gaan, wordt in overleg genomen. Indien mogelijk vindt de katheterisatie plaats via de arteria radialis. Primaire PCI dient uitgevoerd te worden door een ervaren team, binnen 90 minuten na het eerste medische contact en bij klachten die korter dan twaalf uur bestaan. Bij (aanhoudende) klachten of aanwijzingen op het ECG van voortgaande ischemie en een duur van meer dan twaalf uur dient primaire PCI overwogen te worden. Ditzelfde geldt voor patiënten met tekenen van shock en een CABG in de voorgeschiedenis. Trombolyse heeft alleen een plaats indien primaire PCI niet kan worden uitgevoerd binnen 90 minuten na het eerste medische contact (in Nederland is dit onwaarschijnlijk).

5.4 • Therapiemogelijkheden

73

5

Als bij een ACS sprake is van ernstig hartfalen/cardiogene shock kan het plaatsen van een mechanisch assist device om de pompfunctie van met name de linkerventrikel over te nemen, overwogen worden. Het bewijs voor de effectiviteit hiervan is nog beperkt. 5.4.2 Medicamenteuze therapie

De medicamenteuze behandeling direct na het vaststellen van een acuut myocardinfarct (STEMI, non-STEMI) is gericht op het oplossen van de trombus. De medicijnen hebben verschillende aangrijpingspunten in de stollingscascade. De nu gebruikte medicijnen zijn plaatjesaggregatieremmers, inclusief glycoproteïne-IIb/IIIaantagonisten, trombineremmers en heparinen of laagmoleculairgewichtheparinen (LMWH). De dosering van de meeste medicamenten wordt beperkt vanwege het verhoogde risico op bloedingen. In het huidige protocol wordt in de ambulance meestal een bolus acetylsalicylzuur (500 mg), ticagrelor (180 mg)/prasugrel (60 mg)/ clopidogrel (600 mg) en heparine (5000 IU) of een laagmoleculairgewichtheparine toegediend (afhankelijk van regionale afspraken kan dit verschillen). Op dit moment genieten de sneller werkende plaatjesaggregatieremmers ticagrelor en prasugrel in de ambulance de voorkeur. Met een glycoproteïne-IIb/IIIa-antagonist, abciximab of tirofiban, kan in de ambulance worden gestart, maar dat wordt meestal tijdens de PCI gedaan. Bivalirudine, een directe trombineinhibitor, kan een alternatief zijn voor heparine en glycoproteïneIIb/IIIa-antagonist. Bij de keuze dient zowel rekening gehouden te worden met de bewezen effectiviteit als met het risico op met name bloedingen. Bij de medicatie die op de stollingscascade ingrijpt, is een duidelijk onderscheid te maken tussen de bolussen die gegeven worden en de onderhoudsbehandeling. Na de bolussen en de primaire PCI is het belangrijk het bloedingsrisico te bepalen met behulp van een risicoscore (bijvoorbeeld CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)).

nee

ja

Verdenking infarct of Instabiele AP, niet pijnvrij na NTG?

ja

nee

nee

ja

Akkoord primaire PCI?

Zend ECG naar PCI-centrum Informeer MKA en laat CCU bellen

ja

Klachten < 12 uur

Acuut myocardinfarct en/of ST-depressie V1V3

Carbasalaatcalcium 300 mg of acetylsalicylzuur 300 mg Ticagrelor 180 mg/prasugrel 60 mg/clopidogrel 600 mg Presentatie CCU of katheterisatiekamer

Geen primaire PCI

Patiënt in shock of CABG in voorgeschiedenis?

ECG niet diagnostisch, infarct niet uit te sluiten RBTB/LBTB/PM-ritme

Carbasalaatcalcium 300 mg of acetylsalicylzuur 300 mg Ticagrelor 180 mg/prasugrel 60 mg/clopidogrel 600 mg Presentatie SEH/perifeer ziekenhuis

Zie hoofdstuk aritmieën

Continue pijn op de borst na ritmeconversie ? nee

ja

Zie hoofdstuk aritmieën

ja

nee

nee

ECG vertoont negatieve T-toppen of ST-depressies (uitgezonderd in V1-V3)

5

Aritmieën ? SVT/VF/VT/bradycardie

ECG vertoont geen STafwijkingen of negatieve T-toppen

Continue pijn op de borst ECG

74 Hoofdstuk 5 • Acuut coronairsyndroom

Statine Bètablokker ACE-remmer Pantozol

CAG ± PCI

↔

PRIMAIR HIGH-RISK: ECG dynamiek/troponine SECUNDAIR HIGH-RISK: -GRACE >109 -EF 2,5 mmol/l. Bij patiënten met bewezen hartvaatziekten (HVZ) wordt behandeling gestart bij een LDL > 2,5 mmol/l. Bij de behandeling van hypercholesterolemie heeft simvastatine de voorkeur als aanvulling op dieet- en leefstijladviezen. Er is verschil in potentie tussen de diverse statinen bij eenzelfde dosering. Het advies is te starten met 40 mg simvastatine, of lager indien er een geringe LDLverhoging is. Bij onvoldoende effect, ook in hogere dosering, wordt geadviseerd over te gaan op atorvastatine 20 of 40 mg per dag of rosuvastatine 10 of 20 mg per dag afhankelijk van de LDL-verhoging. Bij onvoldoende effect kan de dosering van atorvastatine tot maximaal 80 mg/dag of rosuvastatine tot maximaal 40 mg/dag worden opgehoogd. Een andere mogelijkheid is de behandeling uit te brei-

6.6 • Diagnostiek na doorverwijzing naar …

97

6

den met galzuurbindende harsen of ezetimibe. Naast de verlaging van het cholesterol hebben de statinen mogelijk een gunstig effect op de endotheelfunctie, ontsteking, plaquestabilisatie en trombusvorming. Tijdens de behandeling wordt geadviseerd leverfunctie en urinezuurspiegel met enige regelmaat te controleren. z Angiotensineconverterend enzym-remmer (ACE-remmer)

Angiotensineconverterend enzym-remmer leidt tot plaquestabilisatie, waardoor remming van de inflammatie en trombusvorming optreedt. Indicatie bij patiënten met doorgemaakt myocardinfarct, verminderde systolische functie van de linkerkamer en diabetes mellitus. 6.6 Diagnostiek na doorverwijzing naar cardioloog

Op grond van diverse studies wordt de jaarlijkse sterfte geschat tussen 0,9% en 1,4% per jaar. De incidentie van het niet-fatale myocardinfarct varieert tussen 0,5% en 2,6%. De individuele prognose kan aanzienlijk verschillen van deze schatting en is gebaseerd op klinisch beeld, functionele beperkingen en de anatomische afwijkingen. Een zorgvuldige screening moet de hoogrisicopatiënten selecteren die in aanmerking komen voor verwijzing naar de cardioloog. Op grond van het klachtenpatroon (CCS-klasse III of IV), onvoldoende effect van de ingestelde behandeling, het risicoprofiel, leeftijd, forse afwijkingen tijdens een inspanningstest en eventueel andere bijkomende aandoeningen zal de patiënt naar de cardioloog worden verwezen. De aanvullende diagnostiek van stabiele angina pectoris bestaat in eerste instantie uit het verrichten van een inspanningsonderzoek, indien dit nog niet was uitgevoerd. Bij een afwijkend rust-ECG zal er beeldvormend onderzoek plaatsvinden, zoals isotopen, dobutaminestress-echo of adenosineperfusie-MRI, afhankelijk van de expertise in het ziekenhuis. Dit is bedoeld om de aanwezigheid en uitgebreidheid van de ischemie aan te tonen. Met een echocardiogram

98

Hoofdstuk 6 • Stabiele angina pectoris

kan andere cardiale pathologie, zoals hypertrofie en/of valvulaire aandoeningen, worden uitgesloten. Op grond van klachtenpatroon/ risicoprofiel/leeftijd en gegevens uit aanvullende diagnostiek wordt een besluit genomen om het coronairlijden invasief, door middel van een hartkatheterisatie, te analyseren. Het doel is nut en of noodzaak en uitgebreidheid van een interventie vast te stellen.

6

99

7

Hartfalen Dr. F.H. Rutten

7.1 Definitie en symptomen

Hartfalen kan worden gedefinieerd als een complex van klachten en verschijnselen bij een structurele of functionele afwijking van het hart, waarbij het hart niet in staat is voldoende bloed naar de weefsels in het lichaam te pompen om aan de metabole behoeften te voldoen. Dit wordt gekenmerkt door: zz symptomen passend bij hartfalen, zoals kortademigheid en moeheid tijdens inspanning of in rust, of perifeer oedeem; én zz onderzoeksbevindingen passend bij hartfalen, zoals tekenen van overvulling (pulmonale crepitaties, verhoogde centraalveneuze druk, perifeer oedeem, derde harttoon), heffende/verbrede ictus in linkerzijligging, hartgeruis, tachycardie of tachypnoe; én zz objectief bewijs voor een structurele of functionele afwijking van het hart in rust, bij voorkeur echocardiografisch vastgesteld en gepaard gaand met (systolische en/of diastolische) cardiale ventikeldisfunctie. 7.2 Indeling hartfalen

Afhankelijk van de wijze waarop hartfalen zich presenteert, wordt de volgende indeling gemaakt (. tabel 7.1): 1. nieuw ontstaan hartfalen: acuut of geleidelijk ontstaan; 2. tijdelijk hartfalen: voorbijgaand hartfalen; P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_7, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

100

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

. Tabel 7.1  New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie hartfalen op basis van de ernst van klachten en lichamelijke activiteit.

NYHA klasse I

Geen beperking in lichamelijke activiteit. Lichamelijke inspanning leidt niet tot kortademigheid, moeheid of hartkloppingen.

NYHA klasse II

Lichte beperking in lichamelijke activiteit. Geen klachten in rust, echter gewone lichamelijke inspanning leidt tot kortademigheid, moeheid of hartkloppingen.

NYHA klasse III

Duidelijke beperking in lichamelijke activiteit. Geen klachten in rust, echter minder dan gewone lichamelijke inspanning leidt tot kortademigheid, moeheid of hartkloppingen.

NYHA klasse IV

Niet in staat om enige vorm van lichamelijke inspanning zonder klachten uit te voeren. Klachten ook in rust aanwezig. Indien enige vorm van lichamelijke inspanning wordt ondernomen, dan leidt dit tot meer klachten.

7

3. chronisch hartfalen: progressief, met fasen stabiel maar ook acuut exacerberend. Acuut hartfalen wordt gedefinieerd als een snel ontstaan of snelle verergering van de klachten en verschijnselen van hartfalen, waarbij een acute therapeutische interventie nodig is. Acuut hartfalen kan worden ingedeeld in acuut nieuw hartfalen of exacerbatie van chronisch hartfalen. Er is sprake van systolisch hartfalen (hartfalen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (HF-REF)) bij klachten en verschijnselen van hartfalen en een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 45%, met of zonder diastolische disfunctie.

7.3 • Oorzaken

101

7

Er is sprake van diastolisch hartfalen (hartfalen met een gepreserveerde linkerventrikelejectiefractie (HF-PEF)) indien er klachten en verschijnselen van hartfalen zijn, de LVEF > 45% is én er echocardiografisch diastolische disfunctie wordt aangetoond. Bij HF-REF wordt de pompfunctie van het hart belemmerd door de verminderde contractiekracht van de linkerkamer en bij HF-PEF zorgt een bemoeilijkte vulling van de linkerkamer (door een verminderd vermogen tot relaxatie van de ventrikel en stijfheid van de ventrikelwand door hypertrofie of fibrosering) voor een verminderde pompfunctie van het hart. 7.3 Oorzaken

Het is van cruciaal belang dat altijd de oorzaak voor het hartfalen zo goed mogelijk wordt vastgesteld. Zeker behandelbare oorzaken moeten worden nagegaan. De belangrijkste oorzaken voor het ontwikkelen van hartfalen zijn: zz Verlies van myocardweefsel: 55 coronairlijden; 55 cardiomyopathie; 55 myocarditis. zz Drukbelasting: 55 hypertensie; 55 aortaklepstenose; 55 pulmonalisklepstenose; 55 coarctatio aortae. zz Volumebelasting: 55 mitralisklep- en tricuspidalisklepinsufficiëntie; 55 aortaklepinsufficiëntie; 55 atrium- en ventrikelseptumdefect; 55 thyreotoxicose; 55 ernstige anemie.

102

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

zz Instroombelemmering: 55 mitralisklepstenose; 55 restrictieve cardiomyopathie; 55 pericarditis constrictiva. De meest voorkomende oorzaken zijn hypertensie en ischemische hartziekten. 7.4 Diagnostiek 7.4.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek

7

De diagnose hartfalen wordt gesteld aan de hand van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek. Bij kortademigheid en vermoeidheid als uiting van een verminderd inspanningsvermogen en enkeloedeem moet men denken aan hartfalen, echter deze klachten zijn weinig specifiek en sensitief. Aspecten uit de anamnese die de kans op de aanwezigheid van hartfalen vergroten, zijn de aanwezigheid van orthopneu, gewichtstoename en een vol gevoel in de buik. In de voorgeschiedenis van de patiënt is van belang de aanwezigheid van: zz coronaire hartziekte (myocardinfarct, angina pectoris, PCI, CABG); zz hypertensie; zz congenitale hartaandoening; zz hartkleplijden; zz hartritmestoornis (atriumfibrilleren); zz CVA/TIA, perifeer vaatlijden; zz diabetes mellitus; zz recente chemotherapie. Bij verdenking op hartfalen dient men bij lichamelijk onderzoek te letten op: zz bloeddruk en pols (frequentie, ritme, kwaliteit); zz verhoogde centraalveneuze druk;

7.4 • Diagnostiek

103

7

zz hartgrootte: ictus in rugligging buiten de midclaviculairlijn of in linkerzijligging heffend/verbreed; zz derde harttoon (galopritme); zz hartgeruisen; zz crepitaties over de longen; zz palpabele lever; zz ascites; zz enkel- en/of sacraal oedeem. 7.4.2 Aanvullende diagnostiek

zz

Elektrocardiogram (ECG)

zz

Natriuretische peptiden (BNP en NTproBNP)

zz

X-thorax

Een normaal ECG betekent dat de diagnose hartfalen zorgvuldig moet worden heroverwogen. De negatief-voorspellende waarde van een normaal ECG is hoog. De kans op fout-negatieven bij een geheel normaal ECG is < 2% bij verdenking acuut nieuw hartfalen en < 1014% bij verdenking geleidelijk ontstaan nieuw hartfalen. Net als het ECG heeft bepaling van de natriuretische peptiden vooral nut om hartfalen uit te sluiten. Voor het uitsluiten van acuut nieuw hartfalen (veelal ziekenhuissetting) wordt als afkappunt 400 pg/ml (≈ 50 pmol/l) NTproBNP en 100 pg/ml (≈ 35 pmol/l) BNP aanbevolen. Voor het uitsluiten van geleidelijk ontstaan nieuw hartfalen (veelal huisartsensetting) wordt als afkappunt gehanteerd 125 pg/ml (≈ 15 pmol/l) NTproBNP en 35 pg/ml (≈ 10 pmol/l) BNP. Bij plasmawaarden onder deze afkappunten is de kans op fout-negatieven laag: < 2% bij verdenking acuut nieuw hartfalen en < 2-12% bij verdenking geleidelijk nieuw hartfalen. Een volledig normaal ECG en een (NTpro)BNP-waarde beneden het uitsluitafkappunt sluiten tezamen hartfalen dus (nagenoeg) uit. Een X-thorax heeft geen/nauwelijks toegevoegde waarde om de diagnose hartfalen te stellen of uit te sluiten indien al een ECG en

104

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

(NTpro)BNP zijn bepaald. Wel kan men overvulling objectiveren; gestuwd longbeeld. Ook een cor-thoraxratio > 0,50 ondersteunt de diagnose, maar komt niet bij alle patiënten met hartfalen voor, zeker niet indien zij ook COPD hebben. De belangrijkste reden voor een X-thorax is om na te gaan of er (ook) andere redenen zijn voor dyspneu, zoals een longmaligniteit. zz

7

Echocardiogram

(Doppler)echocardiografie is het sleutelonderzoek om hartfalen aan te tonen dan wel uit te sluiten. Indien de linkerventrikelejectie­ fractie < 45% dan spreekt men van een systolische disfunctie (er is nog steeds discussie of het afkappunt 40%, 45% of 50% moet zijn). Diastolische disfunctie wordt vastgesteld door middel van een combinatie van meerdere bepalingen met (doppler)echocardiografie waarmee de mate van relaxatie en stijfheid van de linkerkamer kan worden aangegeven. 7.5 Therapie van hartfalen 7.5.1 Niet-medicamenteuze therapie

zz matige zoutbeperking: 3-6 g NaCl/24 uur; zz vochtbeperking: 1500 ml/24 uur bij ernstig hartfalen; zz maximaal 2 alcoholhoudende consumpties per dag (volledig staken bij alcoholische cardiomyopathie); zz optimaliseren van het lichaamsgewicht; zz niet roken; zz stimuleren van voldoende, gedoseerde lichamelijke activiteit; zz eventueel hartrevalidatie; zz griepvaccinatie.

7.5 • Therapie van hartfalen

105

7

7.5.2 Medicamenteuze therapie van chronisch hartfalen met

verminderde LVEF (systolisch hartfalen)

Vergeet niet comorbiditeit en precipiterende factoren voor hartfalen bij de behandeling te betrekken. zz diuretica: 55 thiazidediuretica, 55 lisdiuretica; zz angiotensineconverterend enzym-remmers (ACE-remmers); zz bètablokkers; zz angiotensine-II-receptorantagonisten (AII-antagonisten) (ARB‘s); zz aldosteronantagonisten; zz ivabradine; zz hydralazine met isosorbidedinitraat; zz digoxine. Iedereen met systolisch hartfalen dient bij diagnosestelling een diureticum en een ACE-remmer (of ARB indien ACE-remmers niet worden verdragen) te krijgen. Geleidelijk moet de dosering van de ACE-remmer opgehoogd worden en moet een laaggedoseerde bètablokker worden toegevoegd. Dit dient geleidelijk te gebeuren op geleide van klachten, bloeddruk en gewicht(sveranderingen). Men streeft naar maximaal verdraagbare doseringen van ACE-remmer en bètablokker, waarbij gedurende het titreren of het einde ervan de dosering diuretica veelal verminderd kan worden en bij sommige patiënten gestopt. Men streeft naar ‘euvolemie’; niet overvuld, maar ook niet ondervuld. Lichamelijk onderzoek, gewicht en nierfunctie helpen bepalen wanneer dit ‘evenwicht’ is bereikt. Bij (dreigende) ontsporing dienen diuretica om te corrigeren. Indien er ondanks voornoemde medicatie klachten persisteren (NYHA klasse II-IV), komen stapsgewijze de andere medicaties in aanmerking, met als eerste aldosteronantagonisten (AA, ook wel mineralocorticosteroïdremmers genaamd). Ook voor deze categorie medicijnen zijn ARB’s een alternatief als ze niet verdragen wor-

106

7

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

den. Ivabradine toevoegen aan de bovenstaande ‘cocktail’ is alleen zinvol bij persisteren van klachten (NYHA klasse II-IV), sinusritme met een hartfrequentie van 70 slagen per min of meer ondanks maximaal verdraagbare dosering bètablokker en een LVEF ≤ 35%. Vanaf dit punt worden eerst devices overwogen indien nog steeds klachten (NYHA klasse II-IV), bij alle voornoemde medicatie en een LVEF ≤ 35%. Aan de hand van een 12 kanaals-ECG wordt bepaald of resynchronisatietherapie (CRT) met een biventriculaire pacemaker overwogen kan worden. Dit is het geval indien de QRS-duur >120 milliseconden bedraagt, zeker indien er sprake is van een linkerbundeltakblokpatroon (LBTB) en/of QRS-duur >150 msec. Dit device kan zorgen dat het septum en de laterale wand van de linkerkamer efficiënter samentrekken (weer meer synchroon, zoals bij een gezond hart). Ook kan bij deze groep ernstige hartfalers een interne defibrillator (ICD) worden overwogen. Deze is eventueel te combineren met een CRT en heet dan een CRT-D. Een ICD kan cardioverteren (‘klappen’) indien er een ventrikeltachycardie of ventrikelfibrilleren ontstaat en zo de kans op overlijden verkleinen als gevolg van de vaker voorkomende ventriculaire tachycardieën bij deze patiënten. Is er na bovenstaande therapie nog steeds sprake van klachten (NYHA klasse II-IV), dan kan men nog overwegen om digoxine of de combinatie hydralazine met isosorbidedinitraat toe te voegen. In het eindstadium van HF-REF blijven dan nog mechanische ondersteuning van de linker hartkamer (LVAD) en harttransplantatie over (7 par. 7.5.5). Vermijd in elk stadium van de behandeling van hartfalen het gebruik van NSAID’s; zij verminderen de effectiviteit van de meeste medicijnen en verslechteren de nierfunctie. zz

Diuretica

zz Diuretica bestrijden de symptomen van hartfalen snel en effectief bij degenen met klachten of verschijnselen van vochtretentie. zz Gebruik de minimumdosering die nodig is om de patiënt euvolemisch te houden (geen klachten of verschijnselen van overvulling; het ‘droge gewicht’ van de patiënt).

7.5 • Therapie van hartfalen

107

7

zz Dosering aanpassen afhankelijk van de volumestatus van de patiënt. Omhoog bij overvulling en omlaag bij (dreigende) dehydratie. zz Door het grillige veelal chronisch progressieve beloop van hartfalen ontstaan er gedurende het ziekteproces momenten dat mensen te veel zout en vocht retineren en overvuld raken. Dan dient deze overvulling snel bestreden te worden met (ophogen) van diuretica. Overvulling leidt net als ondervulling, maar zelfs nog in sterkere mate tot vermindering van de nierfunctie. zz Bij geringe klachten van vochtretentie kan worden volstaan met een thiazidediureticum (bijv. hydrochloorthiazide 1 dd 25 mg); meestal wordt evenwel de voorkeur gegeven aan een lisdiureticum (furosemide of bumetanide). zz De hoogte van de dosering en het soort diureticum hangen verder af van de volumestatus, de nierfunctie en de ernst van het hartfalen. De dosering dient te worden verlaagd nadat de patiënt voldoende is ontwaterd om de kans op dehydratie en nierfunctievermindering door verminderde perfusiedruk (zeker door de combinatie met een ACE-remmer) klein te houden. zz Bij ernstig hartfalen en verschijnselen van therapieresistentie kan de combinatie van een thiazide- en een lisdiureticum worden overwogen. Combineren van diuretica dient evenwel met grote voorzichtigheid en frequente controles van de nierfunctie en kaliumspiegel te geschieden en vraagt eventueel een aanpassing van de dosering ACE-remmer, die dan tijdelijk verlaagd wordt. Dit is ‘hogere school’-behandeling en dient bij voorkeur in samenspraak met de cardioloog (en eventueel nefroloog) te geschieden. zz Met name lisdiuretica kunnen hypokaliëmie geven. Een relatief te hoge dosering (diureticum-geïnduceerde hypovolemie) verslechtert de nierfunctie en leidt tot hypotensie. zz Verlaging van de dosering is nodig bij vochtverlies door diarree, braken, excessief zweten (bezoek aan (sub)tropische landen).

108

zz

7

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

ACE-remmers

zz ACE-remmers zijn geïndiceerd bij zowel systolisch hartfalen (NYHA klasse II-IV) als bij asymptomatisch linkerventrikel systolische disfunctie (NYHA klasse I; dat wil zeggen geen klachten). zz Start ACE-remmers in een lage dosering tegelijk met een diureticum bij nieuw ontdekt systolisch hartfalen. Tijdelijk stoppen gedurende 24 uur van diuretica is dan niet nodig. Indien een patiënt al een diureticum gebruikt, overweeg dan bij starten van de ACE-remmer de dosis diureticum te reduceren of gedurende 24 uur te stoppen. Daarna titratie per twee weken onder controle van bloeddruk, serumcreatinine en kaliumgehalte. Probeer de dosering van de ACE-remmer naar de hoogst mogelijke dosering te krijgen zoals die in grote klinische onderzoeken effectief zijn gebleken, mits de patiënt dit tolereert en de nierfunctie dit toelaat. In het therapieschema (. tabel 7.2) zijn voorbeelden vermeld van startdosis en dosistitratie van enkele in Nederland voor hartfalen geregistreerde ACE-remmers. Controleer tijdens de dosistitratie de bloeddruk, de nierfunctie en de elektrolyten en vervolgens na drie maanden en daarna om de zes maanden. Indien de creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m2 komt, moet de dosering worden verlaagd. Indien de creatinineklaring < 15 ml/ min is, de ACE-remmer stoppen. Bij een serumkalium > 5,5 mmol/l de dosering ACE-remmer halveren en bij > 6,0 mmol/l de ACE-remmer stoppen (tijdelijk). zz Belangrijke contra-indicaties: angio-oedeem in de voorgeschiedenis, tweezijdige nierarteriestenose, serumkalium > 5 mmol/l (bij de start), creatinineklaring < 15 ml/min/1,73m2, zwangerschap. Bij een ernstige aortastenose dient men voorzichtig te zijn gezien de grote kans op plotselinge, erge hypotensie. zz Kriebelhoest is een minder belangrijke bijwerking dan veelal gedacht wordt; het komt bij ca. 5% van de patiënten voor.

7.5 • Therapie van hartfalen

109

7

. Tabel 7.2 

Therapieschema: startdosis en dosistitratie van voor hartfalen geregistreerde ACE-remmers.

zz

medicament en startdosis

dosistitratie

onderhoudsdosering

captopril 3,125– 6,25 mg 3 dd

12,5 mg 3 dd bij de start 25 mg 3 dd 50 mg 3 dd

25–50 mg 3 dd

enalapril 2,5 mg 1 dd

2,5 mg 2 dd bij de start 5 mg 2 dd 10 mg 2 dd

10 mg 2 dd

lisinopril 2,5 mg 1 dd

5 mg 1 dd bij de start 10 mg 1 dd 20 mg 1 dd

5–20 mg 1 dd

ramipril 1,25–2,5 mg 1 dd

2,5 mg 2 dd bij de start 5 mg 2 dd

2,5–5 mg 2 dd

Bètablokkers

zz Iedereen met systolisch hartfalen NYHA klasse II-IV moet een bètablokker krijgen, tenzij gecontraïndiceerd. zz Bij het begin van de therapie moet de patiënt klinisch geen tekenen van overvulling meer hebben. zz Begin met een zeer lage dosis en titreer naar onderhoudsdoseringen die in de grote trials effectief zijn gebleken. De dosering mag iedere twee weken worden verdubbeld als de voorafgaande dosering goed wordt verdragen, op geleide van de bloeddruk (duizelig bij opstaan), polsfrequentie en tekenen van weer ontstaan van overvulling. Het streven is: bisoprolol 10 mg, carvedilol 50 mg, metoprololsuccinaat CR 200 mg. zz Voorbijgaande verslechtering van hartfalen (weer tekenen overvulling), hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg) of

110

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

. Tabel 7.3 

Therapieschema: startdosis en dosistitratie van voor hartfalen geregistreerde bètablokkers. medicament en startdosis

dosistitratie

onderhoudsdosering

bisoprolol 1,25 mg 1 dd

2,5 mg 1 dd bij de start 3,75 mg 1 dd 5 mg 1 dd 7,5 mg 1 dd 10 mg 1 dd

10 mg; langzaam titreren in weken tot maanden

carvedilol 3,125 mg 2 dd

6,25 mg 2 dd bij de start 12,5 mg 2 dd 25 mg 2 dd 50 mg 2 dd

50 mg 2 dd; langzaam titreren in weken tot maanden

metoprololsuccinaat CR 12,5 mg 1 dd

12,5 mg bij de start 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg

200 mg 1 dd; langzaam titreren in weken tot maanden

nebivolol 1,25 mg 1 dd

2,5 mg 1 dd bij de start 5 mg 1 dd 10 mg 1 dd

10 mg; langzaam titreren in weken tot maanden

7

bradycardie (hartfrequentie < 50 slagen/min en/of tweede- of derdegraads AV-blok) kan tijdens de behandelingsperiode of daarna optreden; monitor de patiënt hierop. In het therapieschema (. tabel 7.3) zijn de startdosis en dosistitratie van in Nederland voor hartfalen geregistreerde bètablokkers weergegeven. zz Belangrijke contra-indicaties: tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, sick-sinussyndroom zonder pacemaker, sinusbradycardie (< 50 slagen/min). zz Astma en COPD en ook perifeer vaatlijden zijn geen absolute contra-indicaties (meer). Bij astma wel extra voorzichtig zijn wegens kans op bronchospasme.

7.5 • Therapie van hartfalen

111

7

zz Bij exacerbatie van hartfalen eerst proberen diuretica te verhogen alvorens bètablokker te minderen. Bij ernstig verslechterend hartfalen kan het nodig zijn om (tijdelijk) te stoppen. Bij acuut stoppen van de bètablokker dient men rekening te houden met reboundtachycardie en –hypertensie. zz

Angiotensine-II-blokkers (ARB’s)

zz

Aldosteronantagonisten

zz ARB’s zijn nagenoeg even effectief gebleken als ACE-remmers bij patiënten met symptomatisch hartfalen wat het effect op morbiditeit en mortaliteit betreft. zz ARB’s dienen als alternatief bij patiënten met systolisch hartfalen wanneer zij intolerant zijn voor ACE-remmers. Het gaat veelal om kriebelhoest, waarbij belangrijk is dat vochtophoping in de longen door het hartfalen ook tot kriebelhoest kan leiden, onafhankelijk van de gebruikte medicatie. zz Behandeling met een ARB kan ook worden overwogen bij patiënten die ondanks behandeling met adequate doseringen ACEremmer, bètablokker en diureticum symptomatisch blijven én intolerant zijn voor aldosteronantagonisten zz De wijze van doseren en titreren, de voorzorgen en contraindicaties komen overeen met die van ACE-remmers. Zeker bij gecombineerd gebruik met ACE-remmers is de kans op nierfunctiestoornissen erg groot en frequente bloedcontroles zijn dan noodzakelijk. zz Belangrijke contra-indicaties: dezelfde als bij de ACE-remmers. Men dient ARB’s niet voor te schrijven aan patiënten die al een ACE-remmer én een aldosteronantagonist krijgen. zz Het toevoegen van een aldosteronantagonist wordt aanbevolen bij patiënten die ondanks behandeling met adequate doseringen ACE-remmer, bètablokker en diureticum toch symptomatisch (NYHA klasse II-IV) blijven. zz Controleer bij het begin van de behandeling kalium (< 5,0 µmol/l) en creatinineklaring (> 30 ml/min). Start met spironolacton 12,5-25 mg 1 dd of eplerenon 25 mg 1 dd.

112

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

zz Controleer kalium en creatinine na zeven dagen. Halveer de dosis indien op enig moment tijdens de behandeling met een aldosteronantagonist het kalium stijgt naar 5,0-5,5 mmol/l. Stop de behandeling bij een kaliumconcentratie > 5,5 mmol/l. zz Regelmatige controle van het serumcreatinine en -kalium is blijvend geïndiceerd. zz Belangrijke contra-indicaties: serumkalium > 5 mmol/l bij de start, creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m2, gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, reeds behandeling met ACEremmer én ARB. Dan eerst ARB stoppen.

7

zz

Ivabradine

zz

Hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN)

zz Werkt alleen op de sinusknoop en vertraagt het sinusritme. Ivabradine is niet werkzaam bij atriumfibrilleren. zz Kan worden toegevoegd bij diureticum, ACE-remmer, bètablokker en aldosteronantagonist indien patiënt nog klachten heeft (NYHA klasse II-IV), een LVEF ≤ 35% heeft, en een sinusritme met een frequentie in rust ≥ 70 slagen/minuut ondanks maximaal verdraagbare dosering bètablokker. zz Symptomatische bradycardie komt bij ongeveer 5% van de gebruikers voor indien gebruikt met andere medicatie voor hartfalen. zz Drie procent heeft visuele bijwerkingen. zz Hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN)) wordt in de praktijk weinig gebruikt omdat het vaak bijwerkingen geeft, maar het kan als alternatief dienen voor ACE-remmers (of ARB’s). zz Bij mensen van Afrikaanse afkomst kan H-ISDN worden overwogen indien onvoldoende effect op ACE-remmer, diureticum, bètablokker en aldosteronantagonist (of ARB). zz De meest voorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, duizeligheid, hypotensie en misselijkheid. 5% tot 10% van de gebruikers ervaart ernstige gewrichtspijnen. In 2% tot 3% van de gebruikers is er een toename in antinucleaire antilichamen.

7.5 • Therapie van hartfalen

113

7

zz Bij ontstaan van hypotensie, spier- en gewrichtspijn of -zwelling, pleuritis, pericarditis, huiduitslag en koorts denken aan (door hydralazine geïnduceerd) SLE-syndroom (zeldzaam). zz Belangrijke contra-indicaties: hypotensie, systemische lupus erythematodes (SLE), nierfunctiestoornis. zz

Digoxine

zz Bij patiënten met systolisch hartfalen en tevens atriumfibrilleren kan digoxine worden gebruikt om de hartfrequentie te verlagen indien deze te snel is ondanks behandeling met een bètablokker. zz Het gebruik van digoxine bij patiënten met hartfalen en sinusritme is vanwege het ontbreken van een gunstig effect op de mortaliteit beperkt. Wel is een verminderd aantal ziekenhuisopnames aangetoond. zz Digoxine wordt geadviseerd bij patiënten met chronisch hartfalen en boezemfibrilleren met een snelle ventrikelfrequentie. zz Bij patiënten met hartfalen die ondanks behandeling met adequate doseringen ACE-remmer, bètablokker en diuretica, aldosteronantagonist of ARB en eventueel ivabradine symptomatisch blijven, kan toevoeging van digoxine worden overwogen. zz Digoxine heeft een beperkte therapeutische breedte en daarom moet men oppassen voor een intoxicatie. zz Oplaaddosis digoxine: in het algemeen 0,75-1,25 mg per os; bij een verhoogd risico op toxiciteit de oplaaddosis verlagen met maximaal 50% en verdelen over meerdere giften met 6 uur tussenpauze. zz Onderhoudsdosis: de onderhoudsdosis bedraagt 0,125 mg tot 0,5 mg per dag. Een lagere dosering van 0,0625 mg kan noodzakelijk zijn. De hoogte van een effectieve oplaad- en onderhoudsdosis is afhankelijk van een aantal factoren en dient aangepast te worden bij verminderde nierfunctie (creatinine > 120 µmol/l), oudere leeftijd (> 70 jaar), gelijktijdig gebruik van o.a. amiodaron, kinidine en eventueel verapamil. Bij ouderen zal men nogal eens kunnen volstaan met 0,125 mg/dag of nog lager.

114

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

Diuretics to relieve symptoms/signs of congestiona + ACE inhibitor (or ARB if not tolerated)b ADD a beta-blockerb Still NYHA class II–IV? Yes

Noc

ADD a MR antagonistb,d Yes

Still NYHA class II–IV?

No

LVEF ≤ 35%?

7

Yes

No

Sinus rhythm and HR ≥ 70 beats/min? No

Yes ADD ivabradinee

Still NYHA class II–IV and LVEF ≤ 35%? No

Yes QRS duration ≥ 120 ms? Yes

No

Consider CRT-P/CRT-Df

Consider ICDg

Still NYHA class II–IV? Yes

Noc

No further specific treatmentc Continue in disease-management programme

Consider digoxinh and/or H-ISDNi If end stage, consider LVAD and/or transplantation

7.5 • Therapie van hartfalen

115

7

zz Symptomen van digoxine-intoxicatie zijn verwardheid, misselijkheid, eetlustverlies en visuele verschijnselen (verstoord kleuren-zien). zz Belangrijke contra-indicaties: tweede- of derdegraads atrioventriculair blok en sick-sinussyndroom zonder pacemaker, hyperof hypokaliëmie, pre-excitatiesyndromen en eerdere aanwijzingen voor digoxine-intolerantie. In .  figuur  7.1 is de medicamenteuze behandeling van systolisch hartfalen weergegeven. ACE = angiotensin-converting enzyme; ARB = angiotensin receptor blocker; CRT-D = cardiac resynchronization therapy defibrillator; CRT-P = cardiac resynchronization therapy pacemaker; H-ISDN = hydralazine and isosorbide dinitrate; HR = heart rate; ICD = implantable cardioverter-defibrillator; LBBB = left bundle branch block; LVAD = left ventricular assist device; LVEF = left ventricular ejection fraction; MR antagonist = mineralocorticoid receptor antagonist; NYHA = New York Heart Association a Diuretics may be used as needed to relieve the signs and symptoms of congestion (see Section 7.5) but they have not been shown to reduce hospitalization or death. b Should be titrated to evidence-based dose or maximum tolerated dose below the evidence-based dose. c Asymptomatic patients with an LVEF ≤35% and a history of myocardial infarction should be considered for an ICD. d If mineralocorticoid receptor antagonist not tolerated, an ARB may be added to an ACE inhibitor as an alternative. e European Medicines Agency has approved ivabradine for use in patients with a heart rate ≥75 b.p.m. May also be considered in patients with a contraindication to a beta-blocker or beta-blocker intolerance. f See Section 9.2 for details—indication differs according to heart rhythm, NYHA class, QRS duration, QRS morphology and LVEF. g Not indicated in NYHA class IV. h Digoxin may be used earlier to control the ventricular rate in patients with atrial fibrillation—usually in conjunction with a beta-blocker. i The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate may also be considered earlier in patients unable to tolerate an ACE inhibitor or an ARB. . Figuur 7.1  Medicamenteuze behandeling van systolisch hartfalen. (Bron: McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787-847.)

116

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

7.5.3 Medicamenteuze therapie van chronisch diastolisch

hartfalen (hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie, HF-PEF)

Bij patiënten met diastolisch hartfalen zijn er geen studies die onomstotelijk een gunstig effect op mortaliteit en/of morbiditeit hebben aangetoond. Diuretica kunnen worden gegeven ter bestrijding van klachten en verschijnselen van overvulling. Daarnaast moet hypertensie adequaat worden behandeld en daarbij wordt geadviseerd dezelfde medicamenten te gebruiken die als voorkeur gelden bij systolisch hartfalen. Bij een tachycardie (bijvoorbeeld door boezemfibrilleren) dient voor een adequate hartfrequentie (< 90 slagen/ min in rust) gezorgd te worden.

7 7.5.4 Medicamenteuze therapie van acuut hartfalen

zz intraveneus lisdiureticum (40-80 mg furosemide); zz isosorbidedinitraat sublinguaal indien systolische bloeddruk niet < 90 mmHg (kan iedere 5 minuten herhaald worden); zz zuurstof (streef naar saturatie > 95% en > 90% bij COPD); zz morfine of morfine-analogen (bolus 2,5-5 mg, voorzichtig indien hypotensie); zz inotropica (in ziekenhuissetting). Verdere diagnostiek en therapie dienen gericht te zijn op de onderliggende oorzaak van het acute hartfalen. 7.5.5 Chirurgie en devices bij de behandeling van hartfalen

zz Coronaire revascularisatie (coronaire bypasschirurgie of percutane coronaire interventie) kan de klachten van angina pectoris verminderen indien aanwezig bij patiënten met HF-REF of HF-PEF. Coronaire bypasschirurgie (CABG) is geïndiceerd

7.5 • Therapie van hartfalen

117

7

bij patiënten met ernstige coronairatherosclerose, met name drievaatslijden of een hoofdstamstenose, omdat het de kans op overlijden verlaagt. Patiënten met tweevaatslijden inclusief een obstructie in de linker anterior descendens-tak (LAD) hebben ook baat bij CABG; de kans op overlijden vermindert weliswaar niet, echter wel de kans op cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopnames voor cardiovasculaire aandoeningen. Van PCIbehandeling bij patiënten met hartfalen zijn nog geen studies. Er wordt aangenomen dat PCI wel een alternatief kan zijn in bovengenoemde situaties en bij patiënten die niet geschikt zijn voor CABG. Er is momenteel nog discussie of CABG/PCI zinvol is bij mensen zonder angina pectoris maar wel met tekenen van ischemie bij provocatietests zoals een SPECT-scan. Mogelijk hebben mensen met ≥ 10% ischemisch gebied ook baat bij revascularisatie. Patiënten met hartfalen zonder angina pectoris en geen of < 10% ischemisch gebied op SPECT-scan komen niet in aanmerking voor een revascularisatiebehandeling. zz Indien ernstig kleplijden (veelal aortaklep of mitralisklep) ten grondslag ligt aan het hartfalen, dient klepchirurgie te worden overwogen en deze is in een aantal situaties aan te bevelen. Gezien de complexiteit dient een zorgvuldige afweging plaats te vinden van de te verwachten winst voor de individuele patiënt, mede op basis van diens klinische conditie en comorbiditeit. zz Linkerventrikel-aneurysmectomie kan in zeldzame gevallen bij sommige patiënten met systolisch hartfalen worden overwogen indien er sprake is van een groot geïsoleerd aneurysma met voldoende restfunctie van de linkerventrikel. zz Interne cardiale defibrillatortherapie(ICD) als secundaire preventie wordt aanbevolen bij patiënten met hartfalen en ventrikelfibrilleren en bij patiënten met een LVEF 35-40% met ventrikeltachycardieën die hemodynamisch slecht worden verdragen of aanleiding geven tot een collaps. ICD-therapie als primaire preventie wordt geadviseerd bij patiënten met hartfalen NYHA klasse II IV ondanks maximale medicamenteuze therapie en een

118

7

Hoofdstuk 7 • Hartfalen

LVEF ≤ 35%. In alle gevallen waarbij ICD-therapie wordt geadviseerd, dient de levensverwachting meer dan één jaar te zijn. zz Cardiale resynchronisatietherapie (CRT) wordt geadviseerd bij patiënten met systolisch hartfalen NYHA klasse II-IV ondanks maximale medicamenteuze therapie, een LVEF ≤ 35%, en een QRS ≥ 120 msec. Veelal is er een indicatie om CRT te combineren met een ICD (zie criteria hiervoor), zogenoemde CRT-D. zz Een left ventricular assist device (LVAD) kan worden overwogen als overbrugging naar een harttransplantatie ondanks optimale medicamenteuze behandeling en bij behandeling van een acute, ernstige myocarditis. LVAD wordt tegenwoordig ook steeds vaker als ‘definitieve’ behandeling toegepast, temeer omdat het aantal donorharten veel minder is dan het aantal mensen met eindstadium hartfalen die voor deze therapie in aanmerking komen. zz Harttransplantatie is bij een geselecteerde groep patiënten met eindstadium hartfalen een geaccepteerde behandeling indien alle andere behandelopties onvoldoende effectief zijn gebleken. Het aantal ter beschikking staande transplantaten is, zoals gezegd, echter zeer gering.

119

8

Hartritmestoornissen Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns

8.1 Inleiding

Hartritmestoornissen zijn aandoeningen die berusten op niet-fysiologische afwijkingen in de frequentie of regelmaat van het sinusritme. De oorzaak is gelegen in ofwel een stoornis in impulsformatie, in impulsgeleiding, ofwel een combinatie van beide. De meest voorkomende hartritmestoornis is atriumfibrilleren (AF). Plotselinge hartdood wordt veelal veroorzaakt door ventrikeltachycardie (VT) of -fibrilleren (VF). Hartritmestoornissen kunnen ingedeeld worden in de volgende categorieën: bradyaritmie, tachyaritmie en extrasystolie. . Tabel 8.1 geeft een overzicht van de mechanismen van hartritmestoornissen. 8.2 Symptomen en bevindingen bij hartritmestoornissen

De presentatie van hartritmestoornissen is divers. Ze kunnen een volledig asymptomatisch beloop hebben of invaliderende symptomen veroorzaken. Bradyaritmieën gaan meestal gepaard met duizeligheid, vermoeidheid en collaps. Echter, decompensatio cordis kan ook een uiting zijn van dit type ritmestoornis. Supraventriculaire tachycardieën (SVT) kunnen gepaard gaan met palpitaties, dyspnoe, thoracale pijn, duizeligheid, transpire-

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_8, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

120

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

. Tabel 8.1  Indeling hartritmestoornissen naar hun mechanismen. bradyaritmieën sinusbradycardie

Meestal fysiologische bevinding waarbij het interval tussen de P-toppen lang is waarbij de ventrikelrespons < 50 per minuut is. Nagenoeg altijd secundair aan medicatiegebruik of bij intensief beoefenen van duursport.

sinusarrest

Vorm van sinusknoopdisfunctie waarbij de P-top wegvalt. Wordt veroorzaakt door een impulsstoornis in de sinusknoop zelf.

sino-auriculair blok

Vorm van sinusknoopdisfunctie waarbij de P-top wegvalt door een geleidingstoornis van het weefsel grenzend aan de sinusknoop. De pauze die wordt waargenomen is een veelvoud van het voorafgaande PP-interval.

tweedegraads-AV-blok

Vorm van AV-knoopdisfunctie waarbij er nog enige vorm van geleiding plaatsvindt. Echter, niet iedere P-top wordt gevolgd door een QRS-complex. Men onderscheidt het type I (Wenkebach) waarbij het geleidingsprobleem zich in de AV-knoop bevindt en het type II (Mobitz) waarbij het geleidingsprobleem zich onder de AV-knoop bevindt (in de hisbundel).

derdegraads-AV-blok

Vorm van AV-knoopdisfunctie waarbij er geen geleiding is tussen de atria en de ventrikels. Er is geen verband meer tussen de P-toppen en QRS-complexen.

8

8.2 • Symptomen en bevindingen bij …

121

8

. Tabel 8.1  Vervolg tachyaritmieën sinustachycardie

Meestal fysiologische bevinding waarbij de interval tussen de P-toppen kort is en de ventrikelrespons > 100 per minuut. Kan ook secundair aan onderliggende problemen zijn (koorts, pijn, hypoxie, anemie, decompensatio cordis).

atriale tachycardie

Stoornis in de impulsvorming in het atrium waarbij een of meer ectopische foci de functie overnemen van de sinusknoop. Ook kan sprake zijn van een golffront (re-entry). De morfologie van de P-toppen zal hierdoor veranderen.

atriumfibrilleren (AF)

Ook wel boezemfibrilleren genoemd. Door de gelijktijdige aanwezigheid van een veelheid aan golffronten in de boezems kan geen normale impulsvorming en geleiding plaatsvinden in de atria (re-entry). In plaats van P-toppen worden F-golven waargenomen op het ECG.

atriumflutter

Door de aanwezigheid van één groot golffront – meestal in de rechterboezem − kan geen normale impulsvorming en geleiding plaatsvinden. Er worden geen P-toppen waargenomen op het ECG maar fluttergolven.

AV-nodale re-entry tachycardie (AVNRT)

Door de aanwezigheid van een re-entry golffront in of nabij de AV-knoop zullen de ventrikels op een snelle en regelmatige manier geactiveerd worden. Een voorwaarde voor het ontwikkelen van deze vorm van re-entry is de aanwezigheid van twee

122

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

. Tabel 8.1  Vervolg tachyaritmieën elektrische paden bij en in de AV-knoop in de rechterboezem: een pad met snelle en een pad met langzame geleiding.

8

atrioventriculaire re-entry tachycardie (AVRT)

Door de aanwezigheid van een groot reentry golffront dat gebruikmaakt van de AV-knoop en een accessoire AV-verbinding buiten de AV-knoop tussen de atria en ventrikels (zoals bij wolff-parkinson-whitesyndroom) zullen de ventrikels op een snelle en regelmatige manier geactiveerd worden.

ventrikeltachycardie (VT)

Door de aanwezigheid van een groot golffront of een focus in de ventrikels kan geen normale geleiding in de ventrikels plaatsvinden. Hierdoor zal de pompfunctie van het hart afnemen. Dit kan resulteren in hypotensie met eventueel bewustzijnsdaling. Deze ritmestoornis kan in ventrikelfibrilleren degenereren.

torsade de pointes (TdP)

Vorm van ventrikeltachycardie meestal geïnduceerd door een verlengde QT-tijd (aangeboren of verworven). Er wordt een kenmerkend patroon op het ECG waargenomen (ventrikeltachycardie met wisselende amplitude). Deze ritmestoornis kan in ventrikelfibrilleren degenereren.

ventrikelfibrilleren (VF)

Door de gelijktijdige aanwezigheid van een veelheid aan golffronten in de kamers kan er geen contractie meer plaatsvinden. Gaat altijd gepaard met hartstilstand en dient onmiddellijk gedefibrilleerd te worden.

8.2 • Symptomen en bevindingen bij …

123

8

. Tabel 8.1  Vervolg extrasystolie premature atriale extrasystole

Meestal fysiologische bevinding waarbij een of meer atriale ectopische foci kort vuren tijdens normaal sinusritme. Normale voortgeleiding vindt plaats via de AV-knoop.

premature ventriculaire extrasystole

Meestal fysiologische bevinding waarbij een of meer ventriculaire ectopische foci de ventrikels depolariseren tijdens normaal sinusritme. Deze ectopische impulsgeleiding wordt telkens afgewisseld met de normale (sinusknoopgeïnduceerde) elektrische activatie.

ren of syncope. Ook kunnen angina pectoris, hartfalen en plotse hartdood optreden. Na een aanval kan polyurie ontstaan. Anamnestisch kan onderscheid gemaakt worden tussen volledig regulaire en irregulaire hartkloppingen (AF), extrasystolie en hartbonzen. In tegenstelling tot de fysiologische sinustachycardie beginnen pathologische tachycardieën plotseling en stoppen eveneens abrupt. Een abrupt einde wordt niet altijd herkend vanwege adrenerge activatie en sinustachycardie na stoppen van de tachycardie. Luxerende factoren kunnen zijn: inspanning of juist rust, emoties, temperatuurwisselingen, voeding (met name alcohol en cafeïne) en het optreden na de maaltijd (postprandiaal). SVT zijn vaak geassocieerd met longlijden zoals COPD en obstructief slaapapneusyndroom. Na een langdurige aanval is de patiënt meestal een dag moe. Stoppen of niet-doorstarten van een tachycardie door een valsalvamanoeuvre (persen of kuchen) pleit voor SVT vanwege deelname van de AVknoop aan de tachycardie. Door de valsalvamanoeuvre wordt het

124

8

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

vagale zenuwstelsel geactiveerd, waardoor de geleiding over de AVknoop onderbroken kan worden. Ventriculaire ritmestoornissen kunnen leiden tot plotselinge hartdood. Ze gaan vaak gepaard met (near)collaps. Echter, bij VT kunnen patiënten ook volledig asymptomatisch zijn of enkel palpitaties ervaren, zeker wanneer de VT een lage frequentie heeft door onder meer medicatiegebruik. Een ritmestoornis als oorzaak van syncope is anamnestisch moeilijk vast te stellen. Bij heteroanamnese kan blijken dat syncope werd voorafgegaan door klachten en begeleid werd door trekkingen aan armen en benen, die verward kunnen worden met een epileptische aanval. Rood worden na een syncope, met voorafgaande bleekheid, pleit sterk voor een kortdurende circulatiestilstand. AV-nodale reentrytachycardieën (AVNRT) kunnen aanleiding geven tot syncope zonder palpitaties vooraf, vanwege het feit dat de tachycardie meteen bij het begin syncope en daarmee retrograde amnesie kan veroorzaken; palpitatieklachten na syncope kunnen daarbij eveneens ontbreken vanwege het stoppen van AVNRT tijdens de syncope. Kamertachycardieën veroorzaken syncope door een hoge hartfrequentie met daarbij afwijkend contractiepatroon van de linkerhartkamer. De veel voorkomende vasovagale syncope wordt veroorzaakt door vasodepressie en/of bradycardie door cardioinhibitie. Vasovagale syncope ontstaat onder karakteristieke omstandigheden, zoals lang staan in warme, slecht geventileerde ruimten met daarin veel mensen. Bij een voorgeschiedenis van coronairlijden of hartfalen is een kamerritmestoornis waarschijnlijk, hoewel AF en atriumflutter zich ook vaak bij een onderliggende hartziekte voordoen. Indien er geen onderliggende hart- en vaatziekte is, heeft de ritmestoornis meestal een gunstige prognose. Daarnaast is de familieanamnese van essentieel belang. Erfelijke elektrische hartziekten induceren ventriculaire aritmieën. Zij kunnen bestaan zonder aantoonbare structurele hartziekte en toch een fataal beloop hebben. Bij lichamelijk onderzoek tijdens tachycardie kunnen afwijkingen aan de pols vastgesteld worden. Indien wisselende systolische bloed-

8.3 • Oorzaken van hartritmestoornissen

125

8

druk optreedt bij regulaire tachycardie, pleit dat voor een kamertachycardie. Het kikkerfenomeen (prominente halsvenenpulsaties doordat de atriale contractie optreedt bij gesloten tricuspidalisklep) kan optreden bij AVNRT doordat de atria tegelijk met de ventriculaire contractie retrograad geactiveerd worden. Bij een VT kunnen propgolven (cannon waves) worden waargenomen, waarbij door AVdissociatie de atriale en ventriculaire contracties incidenteel kunnen samenvallen en er retrograde stuwing in de vena jugularis ontstaat. In die gevallen kan ook een wisselende luidheid van de eerste toon bij regulair ritme worden waargenomen. Verder lichamelijk onderzoek kan aanwijzingen verschaffen over onderliggende harten vaatziekten, zoals decompensatio cordis, geruisen en abnormale harttonen. 8.3 Oorzaken van hartritmestoornissen

Bradyaritmieën komen meestal voor op wat oudere leeftijd door degeneratie van het geleidingssysteem. Coronarialijden is een andere belangrijke oorzaak van dit type ritmestoornis. De sinusknoop wordt van bloed voorzien door de ramus circumflexus of de rechterkransslagader. Insufficiënte doorbloeding kan resulteren in sinusbradycardie of sinusarrest. De AV-knoop en proximale hisbundel worden meestal door de rechterkransslagader van bloed voorzien. Bradyaritmieën worden ook frequent door medicatie geïnduceerd. Met name bètablokkers, digitalis, non-dihydropyrine calciumantagonisten en antiaritmica kunnen dit veroorzaken. Meer zeldzame oorzaken van bradyaritmieën zijn de ziekte van Lyme, sarcoïdose of myocarditis. SVT wordt, net als ventriculaire aritmieën, veroorzaakt door een verstoring in de impulsvorming, impulsgeleiding of een combinatie van beide. Dit wordt bevorderd door structureel hartlijden, waardoor atriale dilatatie en atriale fibrose kunnen optreden. Voor AVNRT en AVRT zijn bepaalde voorwaarden noodzakelijk. Respec-

126

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

tievelijk twee elektrische paden in de rechterboezem en een accessoire verbinding tussen boezems en kamers (zie hiervoor). Ventriculaire ritmestoornissen worden vaak gezien bij status na hartinfarct, hartfalen of ischemie. Daarnaast is de familieanamnese van essentieel belang. Genetische mutaties zijn een zeldzamere oorzaak voor ventriculaire aritmieën zoals bij het lang-QT-syndroom, brugadasyndroom en bij door catecholaminen geïnduceerde polymorfe VT. 8.4 Diagnostiek bij hartritmestoornissen

8

Het ECG tijdens de ritmestoornis is noodzakelijk voor de diagnose. Buiten de ritmestoornis geeft een ECG eventueel aanwijzingen voor een onderliggend myocardinfarct, linker- of rechterkamerhypertrofie, elektrolytstoornis of andere afwijkingen, zoals een deltagolf (wolff-parkinson-whitesyndroom), verlengde of verkorte QT-tijd, tekenen van Brugada, vroege repolarisatie of atrioventriculaire geleidingsstoornissen. Met holter- en eventmonitors kunnen intermitterende ritmestoornissen of dag-nachtvariatie van aritmieën vastgesteld worden. Inspannings-ECG kan ischemie aantonen als mogelijke oorzaak van VT, dit terwijl inspanningsgebonden VT en VF tijdens deze test zeldzaam zijn. Daarnaast kan een inspanningstest van waarde zijn voor het bepalen van de veiligheid van antiaritmica zoals flecaïnide of sotalol. Een invasief elektrofysiologisch onderzoek kan soms noodzakelijk zijn om een ritmestoornis vast te stellen. Veelal kan tijdens dezelfde procedure met radiofrequente (RF), cryo- of laserenergie het substraat van de ritmestoornis weggenomen worden (katheterablatie). Echocardiografie is van onschatbare waarde voor het opsporen van een onderliggende hartziekte en het beoordelen van de gevolgen van een chronische tachycardie, zoals hartfalen (tachycardiomyopathie). Daarnaast is screenend laboratoriumonderzoek geïndiceerd met bepaling van de schildklierfunctie en nier- en leverfunctie voor het starten van medicamenteuze therapie.

8.5 • Therapie

127

8

8.5 Therapie

Uitgangspunten voor behandeling zijn: 1. Er dient gestreefd te worden naar documentatie van de ritmestoornis op een 12 kanaals-ECG voor het starten van de behandeling. 2. Asymptomatische ritmestoornissen worden in het algemeen niet behandeld. 3. Inzicht in luxerende factoren en kennis van de hemodynamische status, het type ritmestoornis en de eigenschappen van antiaritmica maken een rationele behandeling mogelijk. Bekend voorbeeld is bètablokkertherapie voor adrenerge (inspanningsof stressgebonden) ritmestoornissen. Bij ritmestoornissen die in de nacht en tijdens bradycardie optreden, dienen bètablokkers en digitalis juist vermeden te worden. Een bekend voorbeeld in dit verband is vagaal AF. 4. Cardiologisch onderzoek naar de onderliggende, veelal vasculaire, oorzaak van ritmestoornissen is noodzakelijk. Dit geldt niet alleen voor ritmestoornissen die met circulatiestilstand gepaard zijn gegaan. Let wel, atriumfibrilleren gaat in het overgrote deel van de gevallen gepaard met een vasculaire ziekte, veelal hypertensie. Zonder algemene vasculaire en myocardiale profylaxe (bètablokker, ACE-remmer, angiotensinereceptorblokker of aldosteronantagonist, en plaatjesremmers, orale antitrombotica of statinen op indicatie) zullen ritmestoornissen verergeren door progressie van vaatdisfunctie (bijv. coronarialijden) of myocarddisfunctie (bijv. hartfalen). 5. Bij ritmestoornissen die veilig met katheterablatie te verhelpen zijn, heeft deze ingreep in het algemeen de voorkeur boven medicamenteuze therapie. 6. Instelling op antiaritmica dient geïndividualiseerd te worden. Als de situatie dit toelaat, beginnen met lage dosering en opklimmen tot het gewenste effect of de gangbare maximale dosering is bereikt. Zo nodig de plasmaspiegel controleren bij verdenking op toxiciteit of ontbrekend effect bij adequate dosering.

128

8

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

7. De meeste antiaritmica hebben een negatief-inotrope werking, waardoor decompensatio cordis in de hand kan worden gewerkt. 8. Antiaritmica kunnen paradoxaler wijze ernstige ventriculaire ritmestoornissen veroorzaken (proaritmisch effect). 9. Het medicamenteuze, antiaritmische therapeutisch arsenaal is zeer beperkt. Amiodaron is als regel geen middel van eerste keus. Amiodaron heeft potentieel zeer ernstige bijwerkingen en een opmerkelijk lange halfwaardetijd. 10. Flecaïnide en propafenon zijn uiterst veilig en effectief bij AF zonder onderliggend hartlijden. Brugadasyndroom en andere kanalopathieën die gepaard gaan met verminderde depolarisatiereserve vormen een absolute contra-indicatie voor deze zogenoemde klasse Ic-antiaritmica. 11. Katheterablatie is aangewezen indien de ritmestoornis permanent verholpen kan worden, deze veilig kan worden uitgevoerd en bovendien de voorkeur heeft van de patiënt boven medicamenteuze behandeling. 8.5.1 Therapiemogelijkheden (. tabel 8.2)

1. Medicamenteuze behandeling. 2. Niet-medicamenteuze behandeling: a. percutane katheterablatie: dit biedt bij veel ritmestoornissen uitzicht op genezing of een betere onderdrukking van symptomen, door: –– isolatie van het aritmogene gebied (isolatie van longvenen bij AF); –– substraatmodificatie (atriumfibrilleren, infarct VT); –– ablatie van de slow-pathway (AVNRT); –– his-ablatie; –– ablatie van een extra-atrioventriculaire verbinding (WPW-syndroom, atrioventriculaire re-entry via accessoire AV-verbinding);

8.5 • Therapie

129

8

. Tabel 8.2  Therapieschema hartritmestoornissen bradyaritmieën sinusbradycardie

– meestal fysiologisch en dus geen behandeling noodzakelijk – indien symptomatisch overweeg luxerende medicatie te staken

sinusarrest

acute behandeling: – stop alle luxerende medicatie – atropine 0,25-0,50 mg iv, zo nodig herhalen, alleen in acute gevallen – isoprenaline 1-8 μg/min iv, stapsgewijs op te hogen op geleide van de ventrikelfrequentie – overweeg een tijdelijke transcutane of transveneuze pacemaker

sino-auriculair blok tweedegraads-AV-blok derdegraads-AV-blok

chronische behandeling: – permanente pacemaker tachyaritmieën sinustachycardie

– meestal fysiologisch en dus geen behandeling noodzakelijk – behandel de onderliggende oorzaak: infectie, decompensatio cordis, anemie, hyperthyreoïdie, hypoxie etc. – overweeg behandeling met klasse IIantiaritmica: • atenolol 1 dd 25-100 mg • metoprolol 2 dd 50-100 mg • metoprolol retard 1 dd 100-200 mg – sinusknoop (If )-blokker • ivabradine 2 dd 5 mg, eventueel verhogen naar 2 dd 7,5 mg

130

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

. Tabel 8.2  Vervolg tachyaritmieën atriale tachycardie

acute behandeling: – klasse III-antiaritmica: • sotalol 20-120 mg (0,5-1,5 mg/kg) iv in 10 min – klasse I-antiaritmica: • flecaïnide 2 mg/kg iv tot max. 150 mg/10 min – elektrische cardioversie chronische behandeling: – klasse III-antiaritmica: • sotalol 2 dd 40-160 mg – klasse Ic-antiaritmica: • flecaïnide 1 à 2 dd 50-150 mg; flecainide controlled release 50-200 mg

8 AV-nodale reentrytachycardie

acute behandeling: – sinuscaroticusmassage, valsalvamanoeuvre – klasse IV-antiaritmica: • adenosine: bolus iv 4-18 mg (klasse IVachtige werking) • verapamil langzaam iv 5 à 10 mg evt. na 10 min herhalen – elektrische cardioversie chronische behandeling: – katheterablatie – digoxine 1 × 0,25 mg, afhankelijk van nierfunctie – klasse IV-antiaritmica: • verapamil 3 dd 40-120 mg, verapamil retard 120-360 mg – klasse Ic-antiaritmica: • flecaïnide 1 à 2 dd 50-150 mg, flecainide controlled release 50-200 mg

8.5 • Therapie

131

8

. Tabel 8.2  Vervolg tachyaritmieën • propafenon 3 dd 150-300 mg – klasse III-antiaritmica: • sotalol 2 dd 40-160 mg atriumfibrilleren (AF) atriumflutter

acute behandeling van paroxismaal AF: cardioversie naar sinusritme: – medicamenteus indien hemodynamisch stabiel en AF < 24 uur –  klasse I-antiaritmica (niet bij atriumflutter): • flecaïnide 2 mg/kg iv tot max. 150 mg/10 min • vernakalant 3 mg/kg iv tot max. 339 mg/10 min, eventueel na 15 min herhalen met 2 mg/kg iv tot max. 226 mg/10 min – klasse III-antiaritmica: • amiodaron 300 mg in 20 min, gevolgd door 900-1200 mg/24 uur –  elektrische cardioversie indien hemodynamisch instabiel of AF > 24 uur aanwezig NB: ibutilide 1 mg iv, eventueel na 10 min nog 1 mg is eerste keus bij acute behandeling atriumflutter acute behandeling van paroxismaal AF: kamerfrequentie verlagen: – klasse I-antiaritmica: • metoprolol langzaam iv 5 mg, evt. na 10 min herhalen tot max. 15 mg – klasse IV-antiaritmica: • verapamil langzaam iv 5-10 mg, evt. na 10 min herhalen – overig: • digoxine opladen iv tot 1,50 mg (verdeeld over meerdere giften met 30 min interval); na 24 uur overgaan op onderhoudsdosering 0,0625-0,25 mg 1 dd per os of iv

132

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

. Tabel 8.2  Vervolg tachyaritmieën

8

chronische behandeling: preventie van recidieven: – klasse I-antiaritmica (altijd in combinatie met advies om niet in te spannen bij doorbraak aanval van AF of atriumflutter, evt. combineren met klasse II- of IV-antiaritmicum om de kans op een atriumflutter met 1:1 geleiding te reduceren): • flecaïnide 1 à 2 dd 50-150 mg; flecainide controlled release 50-200 mg • propafenon 3 dd 150-300 mg – klasse III-antiaritmica: • sotalol 2 dd 40-160 mg • amiodaron 2 dd 400 mg gedurende 4 wkn, daarna 1 dd 200 mg, bij lichte bijwerkingen; eventueel afbouwen naar 1 dd 100 mg chronische behandeling: aritmie accepteren en kamerfrequentie verlagen tot 79 jaar en lichaamsgewicht 10.000/24 uur); zeker wanneer er aanwijzingen zijn dat deze een idiopathisch gedilateerde cardiomyopathie (DCM) hebben geïnduceerd

–– focale ablatie van atriale tachycardieën en idiopathische VT; –– doorbreken van het re-entrycircuit bij atriumflutter of VT; b. chirurgische uitschakeling van het aritmogene gebied: AFchirurgie (cox-maze-operatie), hybride elektrofysiologische en thoracoscopische ablatie, VT-chirurgie; c. implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) bij levensbedreigende ventriculaire ritmestoornissen. De ICD voorkomt ritmestoornissen niet, maar kan ze wel onmiddellijk na ontstaan behandelen. Soms worden antiaritmica toegevoegd om

Hoofdstuk 8 • Hartritmestoornissen

138

. Tabel 8.3 CHA2DS2-VASc-score. C

congestief hartfalen (of systolische LV-disfunctie)

1

H

hypertensie (> 140/90 mmHg of goed behandelde hypertensie)

1

A2

age (leeftijd ≥ 75 jaar)

2

D

diabetes mellitus

1

S2

stroke (ischemisch CVA in de voorgeschiedenis)

2

V

vasculair lijden (bijv. perifeer arteriëel vaatlijden, myocardinfarct)

1

A

age (leeftijd tussen 65 en 74 jaar)

1

Sc

sekse (vrouwelijk geslacht)

1

8 het aantal recidieven te verminderen of om frequent recidiverende tachycardieën − die ICD-therapie bemoeilijken − te onderdrukken. In geselecteerde gevallen wordt additioneel katheterablatie of ritmechirurgie verricht; d. pacemaker bij een ernstige geleidingstoornis in de sinusknoop of AV-knoop, zeker ook indien deze gepaard gaan met tachyaritmieën.

139

9

Perifere vaatziekten Dr. S.J.H. Bredie en drs. T. de Nijs

9.1 Claudicatio intermittens 9.1.1 Symptomen

Claudicatio intermittens (prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk bedraagt 7,5 per 1.000) is een pijnlijk, krampachtig, vermoeid gevoel, vooral optredend in de kuit. Afhankelijk van de lokalisatie van de obstructie kan ook pijn in de billen, eventueel in combinatie met impotentie, of in de bovenbenen optreden. Bij milde vormen van claudicatio wordt de pijn uitgelokt door een bepaalde, vrij constante, inspanning en verdwijnt deze weer na één tot twee minuten rust. Bij ernstigere vormen blijft de pijn langer bestaan. Complicaties zijn rustpijn (vooral ’s nachts optredend, met verlichting door het buiten het bed laten afhangen van het been), weefselverlies in de vorm van ulceraties en ten slotte gangreen. 9.1.2 Oorzaken

De klachten ontstaan door een verminderd aanbod van arterieel bloed in de verschillende weefsels van de extremiteit, waaronder spierweefsel. Het obstruerend vaatlijden is meestal op verschillende niveaus aanwezig. Omdat gegeneraliseerde atherosclerose vrijwel steeds de oorzaak is en de levensprognose bepaalt, moet bij iedere claudicatiopatiënt tevens gevraagd worden naar klachten die wijzen P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_9, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

140

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

op ischemie van hart en hersenen, en dient er evaluatie van atherogene risicofactoren plaats te vinden (roken, overgewicht, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypertensie en een positieve familieanamnese voor premature hart- en vaatziekten). Zeldzame oorzaken zijn: ziekte van Buerger (25- tot 40-jarige forse roker met ernstige ischemie van handen én voeten, ‘instapclaudicatie’ met recidiverende tromboflebitis en met verbetering van klachten na stoppen met roken), cholesterolembolieën (optredend na katheterisatie en/of tijdens het starten van anticoagulantiagebruik en zich uitend in nierfunctiestoornissen, livedo reticularis en een pijnlijke, vaak snel progressieve acrocyanose van de tenen, vooral in het begin, bij nog normale perifere pulsaties) en vasculitiden (vaak gepaard gaand met betrokkenheid van andere organen, huidafwijkingen en positieve autoantistoffen). 9.1.3 Diagnostiek

9

Belangrijk is het palperen (noteer in gradatieschaal 0 tot 3) en ausculteren van de arteriae femorales en de aorta respectievelijk iliacaalvaten, het palperen van de arteria poplitea (tijdens 130° flexie knie), arteria dorsalis pedis (bij 10% van de gezonde populatie niet palpabel) en arteria tibialis posterior. Let op de aanwezigheid van trofische stoornissen (schilferende huid, dikke ruw-gekartelde nagels en verminderde haargroei op tenen of voetrug). Later treden vooral spieratrofie en huidveranderingen (dun, wasachtig, koud, bleke tot cyanotische kleur) op. Bij ernstige arteriële insufficiëntie is de capillaire refill-tijd (na een 2 seconden durende druk op de nagel) langer dan één seconde en toont de proef van Ratschow (optillen been bij liggende patiënt en erna laten afhangen) bij het optillen een ‘blanching’ en ná het afhangen een persisterende hyperemie (rubor) en een verlengde veneuze vullingstijd (> 15  seconden). Als eerste screeningstest op aanwezige arteriële insufficiëntie van de benen kan met een ultrageluid-pocketdoppler de systolische enkelbloed-

9.1 • Claudicatio intermittens

141

9

druk (ter hoogte van de arteria tibialis posterior en de arteria dorsalis pedis) en armbloeddruk worden gemeten. Deze wordt uitgedrukt als de enkel-armindex, die groter dan 1,0 behoort te zijn (< 0,8 is pathologisch). Zo is bijvoorbeeld bij een systolische enkelbloeddruk van 80 mmHg en bij een systolische bloeddruk aan de arm van 160 mmHg de enkel-armindex met een waarde van 0,50 pathologisch verlaagd. Bij patiënten met diabetes mellitus (of met nierfunctiestoornissen) is door de hierbij vaak optredende mediacalcificatie, die zorgt voor niet-comprimeerbare enkelarterieën, het meten van de enkelbloeddruk echter onbetrouwbaar. Regelmatig wordt bij deze patiënten een onterecht hoge enkel-armindex gemeten. 9.1.4 Therapie

Het blijkt dat bij de patiënten met claudicatio intermittens er meestal sprake is van gegeneraliseerde atherosclerose in de vaatboom. Het is van essentieel belang dat het proces van atherosclerosevorming wordt afgeremd en dat bestaande, mogelijk instabiele atherosclerotische plaques de kans krijgen zich te stabiliseren (. tabel 9.1). Niet-medicamenteuze therapie, zoals stoppen met roken, reductie van overgewicht en consequent doorgevoerde looptraining (dagelijks rustig lopen tot iets voorbij de pijngrens), zijn het belangrijkst bij de behandeling van claudicatio intermittens. Additionele medicamenteuze therapie is vooral gericht op de behandeling van risicofactoren (hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus), maar heeft op korte termijn slechts geringe effecten op de klachten zelf. Ter voorkoming van trofische huidafwijkingen zijn een goede voethygiëne, frequente inspectie van drukpunten aan voeten, een goede nagelverzorging, vermijden van knellend schoeisel en eventueel aangepast schoeisel belangrijk. Dit geldt met name voor patiënten met diabetes gecompliceerd door polyneuropathie.

142

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

. Tabel 9.1  Therapieschema claudicatio intermittens. looptraining

9

profylaxe trombose/ atherosclerose

trombocytenaggregatieremmers

statinen

start met generiek verkrijgbare statine, bijv. simvastatine, atorvastatine of pravastatine

reductie ischemie

reologisch werkzame middelen

acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium

1 dd 80/100 mg

1 dd 40 mg; dosering aanpassen t.b.v. LDL/non-HDL, of apoB-streefwaarde bijv. pentoxifylline

3 dd 400 mg

Geruststelling is voor de meeste claudicatiopatiënten belangrijk en mogelijk, daar gevreesde complicaties, zoals gangreen en/of amputatie, slechts bij een minderheid (< 10%) optreden of onvermijdelijk zijn. Bij de behandeling van het atherosclerose/tromboseproces zijn trombocytenaggregatieremmers (salicylaten 80-100  mg per dag) zinvol. Bij overgevoeligheid voor salicylaten is clopidogrel een alternatief. De combinatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur heeft geen meerwaarde boven alleen acetylsalicylzuur bij de preventie van lokale complicaties of andere hart- en vaataandoeningen bij patiënten met perifeer vaatlijden. Vergeleken met acetylsalicylzuur hebben orale anticoagulantia, tenzij toegediend bij patiënten met recente vaatreconstructies, geen meerwaarde. Op langere termijn (ongeveer 1,5 tot 2 jaar) blijkt de behandeling van hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes mellitus in het kader van secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen zinvol. Het verlagen van

9.1 • Claudicatio intermittens

143

9

het totale risicoprofiel levert een belangrijke bijdrage aan de afname van claudicatioklachten en zorgt ervoor dat het succespercentage van een eventuele vasculaire reconstructie hoger wordt. De streefwaarden voor het LDL-cholesterol (< 2,5 mmol/l), de bloeddruk (< 140/80 mmHg) en het HbA1c (< 53 mmol/mol (7%) zijn naar aanleiding van recente onderzoeksresultaten naar beneden bijgesteld. In buitenlandse richtlijnen bedraagt de streefwaarde voor LDLcholesterol inmiddels 1,8 mmol/l. Ook wordt voor de behandeling van hyperlipidemie inmiddels naar een non-HDL-gehalte beneden de 2,6 mmol/l en een apoB-gehalte beneden de 0,8 mg/l gestreefd. Het gebruik van bètablokkers leidt soms tot een toename van de klachten en is om deze reden relatief gecontraïndiceerd. Vanwege co-existente cardiale ischemie is gebruik van bètablokkers echter vaak noodzakelijk. Bij de reductie van ischemie staan reologisch werkzame middelen ter discussie. Pentoxifylline, buflomedil en ginkgo biloba zijn voor deze indicatie beschikbaar, maar hebben een beperkt klinisch effect. Bij invaliditeit of snelle progressie kan een proefbehandeling gedurende drie maanden ingesteld worden om het effect op de klachten en op de loopafstand te evalueren. Er is geen plaats voor vaatverwijders. Deze kunnen door afname van de perfusiedruk de klachten juist doen toenemen. Bij ernstige ischemie waarbij reconstructieve chirurgie of endovasculaire behandeling niet meer mogelijk is, of bij een ernstige vorm van de ziekte van Buerger kan een intraveneuze behandeling (5-7 dagen) met ilomedine worden overwogen. Naast direct vasculaire effecten blijkt na het staken van de intraveneuze behandeling een gunstig resultaat nog enkele weken aan te houden. Een goede effectiviteitsmeting is de anamnestisch aangegeven verandering in de loopafstand. Indien er geen verbetering optreedt of indien er progressie van de pijnklachten is (rustpijn, nachtelijke pijn of niet genezende wondjes), is verwijzing naar de vaatchirurg geïndiceerd. Deze zal na aanvullende diagnostiek (duplex, DSA, of CT/MR-angiografie) een dotterprocedure, eventueel met stent-

144

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

plaatsing (door de interventieradioloog), bypasschirurgie of zeer zelden sympathectomie overwegen. De mogelijkheden voor stentplaatsing zijn de laatste jaren sterk toegenomen. Naast behandeling van obstructies in de perifere vaatboom kunnen (symptomatische) aneurysmata met gecufde stents worden uitgeschakeld. Bij kritieke ischemie kan een percutane intentionele extraluminale rekanalisatie-(PIER-)techniek zinvol zijn, waarbij een neolumen in de intima van het aangedane vat wordt gemaakt. Bij een acute afsluiting wordt trombolyse overwogen, bijvoorbeeld door lokaal arterieel toegediende streptokinase (alternatief urokinase of tissue plasminogenenactivator). De effecten van epidurale elektrische stimulatie op pijnvermindering vallen tegen. 9.1.5 Bijwerkingen

9

Ernstige toxiciteit komt over het algemeen niet voor; uitzonderingen zijn de erosieve gastritis (eventueel gepaard gaande met maagbloedingen) en ototoxiciteit bij hoge doseringen salicylaten. Bij patiënten met urticaria of astma kunnen door gebruik van salicylaten overgevoeligheidsreacties optreden. Bij toediening van ilomedine iv treden forse bloeddrukdalingen op en bij toepassing van streptokinase kunnen allergische reacties optreden. 9.2 Fenomeen van Raynaud 9.2.1 Symptomen/oorzaken

Aanvalsgewijze bi- of trifasische, scherp gedemarkeerde verkleuring (wit-paars-rood) van vingers en/of tenen door vasospasmen in huidvaten, geprovoceerd door koude en soms door emoties. Bege-

9.2 • Fenomeen van Raynaud

145

9

leidende symptomen zijn pijn, koude en gevoelloosheid met, in de reactieve hyperemiefase, tintelingen. Het fenomeen van Raynaud moet worden onderscheiden van andere syndromen die verkleuringen van handen en voeten door koude geven, zoals: zz acrocyanose (klamme, meer permanent paarsverkleurde vingers, altijd onschuldig); zz livedo reticularis (netvormige, ‘marmerachtige’ paars-witte verkleuring van vooral de voeten en bovenbenen); zz perniones (‘wintervoeten’, vooral aan de laterale zijde van de tenen en aan de hiel voorkomende rode, jeukende verkleuring, soms met een verheven of geïndureerd aspect); zz erytromelalgie (rode, brandende voeten door toename en/of disfunctie van trombocyten, met een vaak karakteristiek gunstige reactie op salicylaten). Er is een primaire, onschuldigere vorm, bilateraal-symmetrisch optredend, die frequent voorkomt bij jonge vrouwen en waarbij trofische huidafwijkingen niet voorkomen. Men veronderstelt dat hyper(re)activiteit van bloedvaten op sympathische stimuli pathofysiologisch van belang is. Veel zeldzamer is de secundaire vorm, waarbij de fysiologische vasoconstrictie door koude, gesuperponeerd op een reeds door een bindweefselziekte, vasculitis of atherosclerose vernauwd bloedvat, ook een tijdelijke afsluiting veroorzaakt. Door (secundaire) trombose en hyperviscositeit kan de afsluiting geleidelijk aan permanenter worden en gepaard gaan met heftige (vooral nachtelijke) pijn en huidnecrose of gangreen. 9.2.2 Diagnostiek

Voor de objectivering van het fenomeen van Raynaud moet men, indien er geen karakteristieke kleurveranderingen in rust te zien

146

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

zijn, niet te veel verwachten van koudeprovocatie aangezien de voorspellende waarde matig is. Aanwijzingen voor de secundaire vorm zijn: snelle progressie, heftige pijn, trofische huidafwijkingen, unilateraal voorkomen en uiteraard symptomen behorend tot een onderliggende ziekte (met name sclerodermie, SLE, vasculitisvormen). Verwijzing naar een internist-reumatoloog is dan aangewezen. Een duidelijk positieve antinucleaire antistof (ANA) of afwijkende capillairmicroscopie van het nagelbed (vaak ook met spleetlamp en vergrootglas zichtbaar) kunnen dit vermoeden ondersteunen. 9.2.3 Therapie (. tabel 9.2)

9

zz

Primaire vorm

zz

Secundaire vorm

De therapie van de primaire vorm bestaat vooral uit uitleg en geruststelling. Provocerende factoren (koude, roken, bètablokkers en ergotaminepreparaten) dienen vermeden te worden. Bij ernstige klachten of handicaps bij het werken met de handen kunnen vaatverwijders of een (vooral anesthetische) sympathectomie overwogen worden. Van de talrijke vaatverwijders lijken slow release calciumantagonisten uit de dihydropyridinegroep, zoals nifedipine OROS, en selectieve alfa-1-blokkers, zoals doxazosine, het best werkzaam te zijn. Bij minder dan de helft van de patiënten treedt een subjectieve verbetering op, terwijl de helft van de patiënten bijwerkingen samenhangend met vaatverwijding ervaart. Bij de secundaire vorm moet gepoogd worden om de onderliggende ziekte te behandelen (NSAID’s, immuunsuppressiva). Prostaglandineremmer (ilomedine), prostacycline (epoprostenol, treprostinil) of PDE-5-remmers (bijv. sildenafil) kunnen overwogen worden in ernstige gevallen. Nadelen zijn de intraveneuze (bewaakte) toedie-

9.2 • Fenomeen van Raynaud

9

147

. Tabel 9.2  Therapieschema fenomeen van Raynaud. aanvalscoupering

calciumantagonisten (dihydropyridine-type)

nifedipine retard

10 mg* sublinguaal vóór of tijdens aanval

–  calciumantagonisten (dihydropyridine-type) –  selectieve alfa-1-blokkers

bijv. nifedipine OROS

1 dd 30 of 60 mg

bijv. prazosine

3 dd 1-2 mg insluipschema**

prostaglandineremmer prostacycline

ilomedine iv

afhankelijk tolerantie

onderhoudsbehandeling primaire vorm

secundaire vorm

PDE-5-remmers

epoprostenol iv treprostinil sc sildenafil tadalafil

* Capsule kapotbijten. ** Starten met 0,5 mg voor het slapengaan, gevolgd door 2 × 1 mg en 3 × 1 mg wegens kans op orthostatische hypotensie.

ningswijze (ilomedine) en de relatief hoge kosten (ilomedine en PDE-5-remmers). De effectiviteit van de therapie kan beoordeeld worden in de winterperiode op grond van de aanvalsfrequentie. Over het algemeen zijn de resultaten van (farmaco)therapie teleurstellend.

148

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

9.2.4 Bijwerkingen

Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam en komen vooral gedurende de beginfase bij gebruik van alfablokkers voor in de vorm van orthostatische hypotensie. Deze middelen dient men dan ook altijd voorzichtig in te sluipen. Als lichtere bijwerkingen komen vooral voor: duizeligheid, oedeem bij selectieve alfa-1-blokkers, en hoofdpijn, palpitaties, oedeem en/of flushes bij calciumantagonisten. Genoemde bijwerkingen worden gezien bij circa de helft van de patiënten. 9.3 Aneurysma aortae abdominalis 9.3.1 Symptomen

9

Een aneurysma van de abdominale aorta (AAA) komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de incidentie neemt toe met de leeftijd. Meestal geeft een AAA geen symptomen en wordt het ontdekt bij lichamelijk onderzoek (als een niet-pijnlijke, pulserende massa in de buik) of als toevalsbevinding bij beeldvorming. Bij toenemende expansie van het aneurysma kunnen symptomen optreden als een gevoel van sterke pulsaties in de buik of bijvoorbeeld uitstralende pijn naar borst, rug of scrotum. Is er sprake van pijn bij een AAA, dan is dat een voorbode van een ruptuur en dus moet pijn bij een AAA beschouwd worden als een noodgeval. Een acute ruptuur treedt echter voornamelijk op zonder klachten vooraf. In zeldzame gevallen kan door een intramuraal trombus in het aneurysma perifere embolisatie optreden. 9.3.2 Oorzaken

Een AAA is een multifactoriële ziekte met een sterke genetische component, wat ook blijkt uit familiaire clustering van de aandoening.

9.3 • Aneurysma aortae abdominalis

149

9

Aneurysmata van de aorta kunnen ontstaan door (risico)factoren die zorgen voor schade aan de vaatwand of door een aanlegstoornis van de structurele componenten van de aortawand (elastine en collageen). De meest voorkomende aandoening geassocieerd met AAA is atherosclerotisch lijden. Veel patiënten met AAA hebben risicofactoren voor atherosclerose (roken, overgewicht, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypertensie en een positieve familieanamnese voor premature hart- en vaatziekten) en atherosclerose van andere bloedvaten. Verder kan bij bepaalde infecties (bijvoorbeeld bij syfilis en tuberculose), grotevatenvasculitis met aneurysmavorming optreden. Ook kan een trauma de oorzaak zijn van een AAA. Na een aorta­dissectie kan door verzwakking van de vaatwand uiteindelijke een a­neurysma ontstaan. Verder zijn de ziekte van Marfan (gekenmerkt door o.a. lange ledematen en een vaak optredende lensluxatie) en ehlers-danlossyndroom type IV (verder gekenmerkt door huidafwijkingen en hypermobiele gewrichten) geassocieerd met aneurysmata van de gehele aorta. 9.3.3 Diagnostiek

AAA is bij lichamelijk onderzoek te voelen als een palpabele, pulserende en meestal niet palpatiepijnlijke massa. Lichamelijk onderzoek wordt vanwege de lage betrouwbaarheid niet aangeraden als methode om een AAA aan te tonen of uit te sluiten. Hoewel een minderheid van de AAA verkalkt is, kan het soms gezien worden op een röntgenfoto, waarbij de verkalkte wanden als lijnen te zien zijn. Een echografie van het abdomen is een accurate methode om AAA te diagnosticeren en kan goed gebruikt worden om de doorsnede en lengte van het AAA in de tijd te vervolgen. Bovendien is het een ideale methode voor de screening van hoogrisicogroepen (bijvoorbeeld patiënten met een belaste familieanamnese voor AAA). Naast de echografie zijn CT met contrast en MRI nauwkeurige, niet-invasieve methoden om een AAA te diagnosticeren. Bovendien hebben deze onderzoeken een belangrijke rol bij het plannen

150

9

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

van een behandeling. Met dit onderzoek kunnen de exacte diameter en lokalisatie (bijv. uitbereiding AAA boven of onder de aftakking van de nierarterieën) worden bepaald. Bij contrasttoediening dient rekening gehouden te worden met het risico op contrastnefropathie (met name bij een pre-existent verminderde nierfunctie) en een eventueel bekende contrastallergie. Een aortografie (DSA) heeft naast het feit dat de diameter van het AAA onderschat kan worden (door bijvoorbeeld een murale trombus) het nadeel dat ze invasief is en daarmee het risico op complicaties met zich meebrengt. Een AAA kleiner dan 4 centimeter kan om de twee jaar met een echo gecontroleerd worden op toename van de diameter. Voor AAA tussen de 4 en 5 centimeter geldt een interval van een jaar en vanaf 5 centimeter om de drie maanden. Voorts moet aandacht besteed worden aan het in kaart brengen van de risicofactoren voor atherosclerotisch lijden en zal naast een goede anamnese en lichamelijk onderzoek de bloeddruk, het lipidespectrum en de glucose gemeten moeten worden. Hoewel screening op AAA bij een hoogrisicopatiënt, met name bij mannen ouder dan 55 jaar en in een secundaire setting, mogelijk kosteneffectief is, wordt in Nederland geen screening verricht. 9.3.4 Therapie (. tabel 9.3)

Als er sprake is van een symptomatisch of een in diameter snel progressief AAA, is er een indicatie voor operatieve uitschakeling van het aneurysma of plaatsing van een endoprothese via een endovasculaire benadering (endovascular aneurysm repair, EVAR), vanwege het grote risico op een acute ruptuur. Ook als er sprake is van een asymptomatisch AAA met een diameter boven de 5,5 centimeter is er vanwege de toegenomen ruptuurkans een indicatie voor operatieve of endovasculaire correctie, waarbij comorbiditeit mee moet worden gewogen in de indicatiestelling. Het valt te overwegen om een AAA bij vrouwen reeds te opereren bij een diameter van 5 centimeter, omdat de ruptuurkans hoger is dan bij mannen.

9.3 • Aneurysma aortae abdominalis

151

9

. Tabel 9.3  Therapieschema AAA. niet medicamenteus leefstijladviezen

m.n. stoppen met roken

chirurgie/EVAR

bij AAA > 5,5 cm

medicamenteus (secundaire preventie) trombocytenaggregatieremmers

acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium

1 dd 80/100 mg

statinen

start met generiek verkrijgbare statine, bijv. simvastatine, atorvastatine of pravastatine

1 dd 10-40 mg; dosering aanpassen t.b.v. LDL-streefwaarde (evt. overgaan op potenter atorvastatine)

Er dient voorafgaand aan een eventuele operatie een uitgebreide medische en cardiale evaluatie plaats te vinden, aangezien een groot deel van de patiënten met AAA uitgebreid atherosclerotisch lijden heeft. Aandoeningen die bijdragen aan het perioperatieve risico zijn coronarialijden, pulmonaal lijden, diabetes mellitus, en gevorderde leeftijd. Met name coronarialijden is de hoofdoorzaak van perioperatieve en late complicaties bij patiënten met een AAA. Patiënten met coronarialijden of een hoog risico op perioperatieve cardiale morbiditeit of mortaliteit hebben een vermindering van cardiale complicaties bij perioperatieve toediening van bètablokkers. Bij patiënten met een laag of gemiddeld risico op een cardiale complicaties zijn bètablokkers niet bewezen effectief. Bij nauwkeurige cardiale screening en goede postoperatieve zorg is de mortaliteit na een electieve procedure relatief laag. Voor een AAA met een diameter kleiner dan 5,5 centimeter volstaat een conservatieve behandeling met echografische follow-up, omdat het ruptuurrisico laag is (gemiddeld < 2% per jaar).

152

9

Hoofdstuk 9 • Perifere vaatziekten

Naast eventueel operatief ingrijpen wordt aan elke patiënt secundaire preventie aanbevolen. Patiënten moet nadrukkelijk worden geadviseerd te stoppen met roken. Verdere leefstijladviezen betreffen gewichtsreductie bij een te hoog BMI, voldoende beweging (5 dagen per week en 30 minuten per dag), goede voeding (volgens Richtlijnen goede voeding) en beperking alcoholgebruik. Als medicamenteuze therapie wordt bij patiënten met een AAA een trombocytenaggregatieremmer (bijvoorbeeld 80-100  mg acetylsalicylzuur), een statine en hypertensiebehandeling geadviseerd, voornamelijk vanwege de bewezen afname van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Naast het effect van statinen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit perioperatief en op de lange termijn hebben deze middelen mogelijk ook een remmende werking op de groei van een AAA. Bij patiënten met diabetes mellitus dient een HbA1c van < 53 mmol/mol (< 7,0%) te worden nagestreefd. De streefwaarden van bloeddruk en cholesterol zijn de laatste jaren verder verlaagd. In veel van de Nederlandse richtlijnen wordt een streefwaarde voor de bloeddruk ≤ 140/90 mmHg en een LDL van ≤ 2,5mmol/l geadviseerd. Naar aanleiding van recentere onderzoeksresultaten zijn echter de streefwaarden voor beide naar beneden bijgesteld (resp. < 130/80 mmHg en < 1,8 mmol/l), hoewel dit (nog) niet geïmplementeerd is in de multidisciplinaire richtlijn. In het algemeen wordt aangenomen dat een laag-normale bloeddruk de groei van het AAA kan verminderen. Hiervoor kunnen naast bètablokkers uit meerdere klassen bloeddrukverlagers worden gekozen. Vaak wordt ook een ACE-remmer aan de preventieve medicatie toegevoegd vanwege een reductie van de afterload. Echter eensluidende bewijsvoering hiervoor ontbreekt. Eerder onderzoek naar effecten van antibiotica en antioxidanten (alfatocoferol, bètacaroteen) op de groeisnelheid van het AAA toonde geen (gunstig) effect.

153

10

Cerebrovasculaire ziekten Prof. dr. L.J. Kappelle

Het is van belang verschillende vormen van beroerten te onderscheiden in verband met de behandeling en de prognose. Het belangrijkste onderscheid is dat tussen een infarct en een bloeding. Zowel bij een herseninfarct als bij een intracerebrale bloeding ontstaan er plotseling focale neurologische uitvalsverschijnselen. Patiënten met een intracerebrale bloeding hebben hierbij vaker hoofdpijn en ervaren vaker een verandering van het bewustzijn, maar het onderscheid tussen een herseninfarct en een bloeding is met behulp van anamnese en lichamelijk onderzoek niet met absolute zekerheid te maken; vooral bij kleine bloedingen en bij hemorragisch geworden infarcten is hiervoor een CT- of MRI-scan van de hersenen noodzakelijk. Een subarachnoïdale bloeding ontstaat in de liquorruimte en gaat gepaard met plotselinge, hevige, ongewone hoofdpijn al dan niet in combinatie met een daling van het bewustzijn of focale neurologische uitvalsverschijnselen. In Nederland krijgen ongeveer 45.000 mensen per jaar een beroerte; bij ongeveer de helft betreft dit een eerste beroerte. Deze stoornissen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 10% van het totale aantal sterfgevallen in Nederland en vormen de derde doodsoorzaak. Het is vooral een aandoening die oudere mensen treft: bij negen van de tien fatale beroerten is de patiënt ouder dan 65 jaar. Herseninfarcten komen viermaal vaker voor dan hersenbloedingen. Alle patiënten met een cerebrovasculaire aandoening die in het ziekenhuis worden opgenomen, dienen behandeld te worden door P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_10, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

154

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

een gespecialiseerd multidisciplinair team op een speciale afdeling (stroke-unit). 10.1 Cerebrale ischemie 10.1.1 Symptomen

10

Gewoontegetrouw wordt ischemie van de hersenen onderscheiden op grond van de duur van de symptomen. Per definitie is er sprake van een transient ischaemic attack (TIA) wanneer de symptomen binnen 24 uur verdwijnen. Tegenwoordig weten we echter dat de duur van de neurologische uitvalsverschijnselen minder belangrijk is dan de restschade die is ontstaan door de cerebrale ischemie, ofwel in hoeverre de patiënt in staat is (zelfstandig) te functioneren nadat de neurologische uitvalsverschijnselen zijn gestabiliseerd. In de literatuur wordt daarom steeds vaker een onderscheid gemaakt tussen uitvalsverschijnselen met en zonder ischemische afwijkingen bij beeldvormend onderzoek van de hersenen. Het is niet meer noodzakelijk het begrip TIA strak in de tijd te definiëren. Patiënten met uitval gedurende vijf minuten worden op dezelfde wijze behandeld als patiënten met uitval gedurende vijf dagen en ook als patiënten met blijvende niet-invaliderende uitvalsverschijnselen. De uitval bij cerebrale ischemie ontstaat vrijwel altijd zeer plotseling en onverwacht, soms bemerkt de patiënt de uitval bij het ontwaken. De klachten en bevindingen bij het neurologische onderzoek passen bij plaatselijke functiestoornissen in de hersenen. Het bepalen van het aangedane stroomgebied is van belang voor het te voeren beleid, omdat in het geval van ischemie in het stroomgebied van de arteria carotis interna en een aangetoonde vernauwing van deze arterie een operatieve ingreep moet worden overwogen. Symptomen die passen bij een doorbloedingsstoornis in het stroomgebied van de arteria carotis interna zijn: zz eenzijdige zwakte of gevoelsstoornis van gelaat, arm en been (verschillende combinaties mogelijk);

10.1 • Cerebrale ischemie

155

10

zz blindheid aan één oog, meestal tijdelijk (amaurosis fugax); zz taalstoornis (afasie); zz andere hogere corticale functiestoornissen (bijvoorbeeld verwaarlozing van één lichaamshelft, een stoornis in de ruimtelijke oriëntatie of in het rekenen). Symptomen die passen bij uitval in het vertebrobasilaire stroomgebied (in het algemeen twee of meer): zz eenzijdige uitval van het gezichtsveld van beide ogen (homonieme hemianopsie); zz stuurloosheid zonder krachtsverlies (ataxie); zz articulatiestoornis (dysartrie); zz draaiduizeligheid; zz dubbelzien, met of zonder manifeste oogspierverlammingen; zz slikstoornis; zz bilaterale of alternerende (dan links, dan rechts) zwakte of gevoelsstoornissen. 10.1.2 Oorzaken

Atherosclerose is vaak het basale ziekteproces dat aanleiding geeft tot het ontstaan van een herseninfarct. De belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose zijn oudere leeftijd, hypertensie, roken, overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en diabetes mellitus. Directe oorzaken voor herseninfarcten (in samenhang met atherosclerose) zijn: zz Embolie; dit is de meest voorkomende oorzaak van een herseninfarct. Embolieën bestaan meestal uit trombi of uit fragmenten van atheromateuze plaques (of uit beide) en zijn vaak afkomstig uit een arterie in de hals, maar kunnen ook in het hart ontstaan (bijvoorbeeld bij atriumfibrilleren). zz Lokale vernauwing van een arterie of een arteriole; in de meeste gevallen gaat het hier om kleine, penetrerende arteriolen in het

156

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

subcorticale gebied of de hersenstam, waardoor een klein, ‘lacunair’ herseninfarct ontstaat. zz Te lage perfusiedruk; zogeheten waterscheidingsinfarcten ontstaan door een te lage perfusiedruk in het arteriële systeem, waardoor het bloed het distale deel van het bevloeiingsgebied onvoldoende kan bereiken, bijvoorbeeld tijdens een periode van hypotensie, al dan niet in combinatie met een vernauwing van een grote extracraniële of intracraniële arterie. Deze infarcten liggen op de grens van de stroomgebieden van twee (soms drie) arteriën. Zeldzamere oorzaken van cerebrale ischemie zijn: zz stollingsstoornissen; zz metabole stoornissen; zz dissectie; zz migraine; zz vasculitis van de extra- of intracraniële vaten. 10.1.3 Diagnostiek

10

zz CT- of MRI-scan om de plaats van een herseninfarct vast te stellen, maar ook om andere oorzaken dan ischemie uit te sluiten. zz Onderzoek naar de oorzaak van de ischemische stoornis en naar de aanwezigheid van risicofactoren. zz ECG; verdere cardiale evaluatie (holter, TTE en TEE) op indicatie. zz Duplex, CT-angiografie, of MR-angiografie van de halsvaten. zz Laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, nierfunctie, glucose, vetstofwisseling, verder onderzoek op indicatie). 10.1.4 Therapie (. tabel 10.1)

zz

Therapie in het acute stadium

In het acute stadium is de therapie op de stroke-unit vooral gericht op:

10.1 • Cerebrale ischemie

157

10

. Tabel 10.1  Therapieschema cerebrale ischemie. trombolytica alteplase

– dosisadvies: 0,09 mg/kg iv als bolus, daarna 0,81 mg/kg iv gedurende 1 uur – interacties: toediening bij een INR > 1,4 is gecontraïndiceerd

laagmoleculairgewichtheparine dalteparine

– dosisadvies: 1 dd 2500 EH sc – interacties: geen

antihypertensiva labetalol

– dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 230/130 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak

hydrochloorthiazide of chloortalidon

− zie 7 H. 15

calciumantagonist

− zie 7 H. 16

ACE-remmer

− zie 7 H. 17

AII-remmer

− zie 7 H. 18

glucoseverlagende middelen insuline

– dosisadvies: individueel titreren iv bij glucose > 10 mmol/l – interacties: verlaging van insulinebehoefte door ACE-remmer – bijwerkingen: hypoglykemie

158

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

. Tabel 10.1  Vervolg metformine

– dosisadvies: 2-3 dd 500 mg po bij nuchtere glucose > 7 mmol/l of niet nuchtere glucose > 11 mmol/l – interacties: voorzichtigheid is gewenst bij nierfunctiestoornissen i.v.m. risico op lactaatacidose; bij electieve operaties en röntgenonderzoek waarbij contrast wordt gebruikt, dient metformine 48 uur van tevoren te worden gestaakt – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

trombocytenaggregatieremmers acetylsalicylzuur

– dosisadvies: voor een direct effect ten minste 120 mg po, daarna dagelijks < 100 mg – interacties: toename bloedingsneiging bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, coumarine en heparine. De trombocytenaggregatieremming is verminderd bij gelijktijdig gebruik van ibuprofen – bijwerkingen: maagklachten

dipyridamol

– dosisadvies: 2 dd 200 mg po in retardvorm – interacties: acetylsalicylzuur versterkt de remmende werking op de trombocytenaggregatie – bijwerkingen: hoofdpijn (bij hoofdpijn dosis verlagen en geleidelijk weer opbouwen), gastro-intestinale stoornissen, flushes

10

10.1 • Cerebrale ischemie

159

10

. Tabel 10.1  Vervolg clopidogrel

– dosisadvies: voor een direct effect ten minste 300 mg po, daarna dagelijks 75 mg – interacties: toename van bloedingscomplicaties bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, prasugrel, ticagrelor, heparine of trombolytica; toegenomen kans op gastro-intestinaal bloedverlies bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s; verminderde trombocytenaggregatieremming bij gebruik van protonpompremmer – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

coumarinederivaten

− zie 7 H. 10

trombineremmer dabigatran

– dosisadvies: 2 dd 150 mg; bij patiënten ouder dan 75 jaar en een verhoogd bloedingsrisico: 2 dd 110 mg; bij patiënten ouder dan 80 jaar: 2 dd 110 mg; bij gelijktijdig gebruik van verapamil: 2 dd 110 mg. Bij patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min: 2 dd 110 mg – interacties: toename van bloedingscomplicaties bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, heparine, ticlopidine of trombolytica – contra-indicatie: creatinineklaring < 30 ml/min; gebruik van vitamine K-antagonisten, ketoconazol, ciclosporine, itraconazol, posaconazol, dronedaron, ritonavir, tacrolimus, rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, en fenytoïne – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

160

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

. Tabel 10.1  Vervolg factor Xa-remmers rivaroxaban

– dosisadvies: 1 dd 20 mg; bij patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min: 1 dd 15 mg – interacties: toename van bloedingscomplicaties bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, heparine, ticlopidine of trombolytica – contra-indicatie: creatinineklaring < 30 ml/min; gebruik van vitamine K-antagonisten, ketoconazol, ciclosporine, itraconazol, posaconazol, dronedaron, ritonavir, tacrolimus, rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, en fenytoïne – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

apixaban

– dosisadvies: 2 dd 5 mg; bij patiënten met een creatinineklaring van 30-49 ml/min: 2 dd 2,5 mg – interacties: toename van bloedingscomplicaties bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor heparine, ticlopidine of trombolytica – contra-indicatie: creatinineklaring < 30 ml/min; gebruik van vitamine K-antagonisten, ketoconazol, ciclosporine, itraconazol, posaconazol, dronedaron, ritonavir, tacrolimus, rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, en fenytoïne – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

10

lipideverlagende middelen statinen

− zie 7 H. 20

zz reperfusie van de geoccludeerde arterie: trombolyse, intra-arteriële trombectomie in studieverband; zz verlagen van de lichaamstemperatuur in studieverband; zz preventie van nieuwe cardiovasculaire complicaties: antitrombotica;

10.1 • Cerebrale ischemie

161

10

zz hypertensiebestrijding; alleen bij waarden > 230/130 mmHg behandelen met labetalol; zz hyperglykemiebestrijding bij glucose > 10 mmol/l; zz preventie van (luchtweg)infecties: onder andere een maagsonde bij slikstoornissen, geen urinekatheter; zz preventie van diepe veneuze trombose: laagmoleculairgewichtheparine, elastische kousen, vlotte mobilisatie; zz preventie van decubitus: wisselligging, vlotte mobilisatie. kTrombolyse

Trombolyse door middel van streptokinase is niet bewezen effectief. Van behandeling met humaan recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-PA, alteplase) zijn wel gunstige resultaten beschreven: patiënten die binnen vierenhalf uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen werden behandeld met intraveneuze toediening van alteplase, waren er, ondanks een toename van het aantal bloedingen (in de hersenen, maar ook elders bijv. in de tractus digestivus), na drie maanden beter aan toe dan patiënten die werden behandeld met een placebo. Van belang is dat trombolyse ook binnen de termijn van vierenhalf uur zo snel mogelijk gegeven moet worden, omdat de kans op herstel sterk gerelateerd is aan de tijd tussen het ontstaan van de uitval en het begin van de behandeling (door to needle time). Trombolyse kan het best worden gegeven op een stroke-unit, in verband met de mogelijkheid van het optreden van (ernstige) complicaties. kAntitrombotica

Subcutane toediening van heparine binnen 48 uur na het ontstaan van de klinische verschijnselen veroorzaakt te veel bloedingscomplicaties. Heparine moet dus niet worden gegeven. Acetylsalicylzuur biedt, ook in het vroege stadium, een klein maar onbetwist voordeel. Het nut van laagmoleculairgewichtheparinen in het acute stadium van cerebrale ischemie is aangetoond ter preventie van diepe veneuze trombose.

162

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

kNeurochirurgische decompressie

Wanneer een herseninfarct door zwelling intracraniële drukverhoging met verschuiving van hersenstructuren of belemmering van de liquorcirculatie veroorzaakt, kan decompressie door middel van een trepanatie geïndiceerd zijn. Deze ingreep is alleen zinvol bij grote supratentoriële of cerebellaire infarcten bij patiënten jonger dan 60 jaar. zz

10

Secundaire preventie na een TIA of niet-invaliderend infarct

Als atherosclerose de meest waarschijnlijke oorzaak is: zz preventie van cardiovasculaire complicaties; zz bij atriumfibrilleren of een andere (zekere) emboliebron in het hart: orale anticoagulantia (coumarinederivaten) met behulp van de International Normalized Ratio (INR-streefwaarde 2,54,0), of de zogenaamde nieuwe orale anticoagulantia (NIAC) in de vorm van een trombineremmer of een factor Xa-remmer; zz bij atherosclerose zonder emboliebron in het hart: acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol of clopidogrel. Orale anticoagulantia bij een INR-streefwaarde van 3-4,5 veroorzaken te veel bloedingen bij patiënten met een normaal hartritme; zz wanneer het LDL-gehalte hoger is dan 2,5 mmol/l en atherosclerose de meest waarschijnlijke oorzaak is: simvastatine of als dit onvoldoende helpt of niet getolereerd wordt een ander lipideverlagend middel. Ter voorkoming van nieuwe cardiovasculaire complicaties levert controle van vasculaire risicofactoren veruit het belangrijkste aandeel. Een bloeddruk hoger dan 140/90 mmHg dient te worden behandeld. In eerste instantie met een diureticum of een calciumantagonist en bij onvoldoende effect (stap 2) met een combinatie van een diureticum en een ACE-remmer (of een angiotensine-II-antagonist) bij kriebelhoest en bij onvoldoende effect met een bètablokker (stap 3). Een nuchtere glucosewaarde van > 7 mmol/l of een nietnuchtere glucosewaarde van > 11 mmol/l dient te worden behandeld conform de richtlijnen voor de behandeling van diabetes mellitus.

10.2 • Cerebrale bloedingen

163

10

Een (symptomatische) carotisstenose van meer dan 70% van het oorspronkelijke lumen moet zo snel mogelijk worden geopereerd (carotisendarteriëctomie) als de patiënt niet te zeer geïnvalideerd is en een operatie kan verdragen. Bij mannen kan carotisendarteriëctomie onder bepaalde voorwaarden ook geïndiceerd zijn bij een carotisstenose van 50-70%. De winst van de operatie is het grootst als deze binnen twee weken na het ontstaan van de neurologische uitval kan worden uitgevoerd. 10.2 Cerebrale bloedingen

Bij cerebrale bloedingen moet een onderscheid worden gemaakt tussen intracerebrale en subarachnoïdale bloedingen. 10.2.1 Intracerebrale bloeding (. tabel 10.2)

De voorkeurslokalisatie van een intracerebrale bloeding is het gebied van de basale kernen, maar een intracerebrale bloeding komt ook vaak voor aan de oppervlakte van de hersenen (lobaire bloeding) en één op de tien intracerebrale bloedingen ontstaat in het cerebellum. Soms is er een doorbraak naar het ventrikelsysteem. zz

Symptomen

zz hoofdpijn; zz focale neurologische uitvalsverschijnselen, afhankelijk van de plaats van de bloeding; zz daling van het bewustzijn; zz syndroom van intracraniële drukverhoging door de massawerking van het hematoom of door een belemmering van de liquor­ afvloed; zz epileptisch insult.

164

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

. Tabel 10.2  Therapieschema intracerebrale bloeding. analgetica paracetamol

– dosisadvies: maximaal 6 dd 500 mg po of zetpil – interacties: colestyramine kan de werking van paracetamol verminderen

paracetamol/ codeïne

– dosisadvies: maximaal 6 dd 500/20 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica, sedativa en cimetidine versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie – bijwerkingen: sufheid; obstipatie

tramadol

– dosisadvies: maximaal 3 dd 100 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie; carbamazepine kan de plasmaconcentratie verlagen – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

piritramide

– dosisadvies: maximaal 4 dd 20 mg sc – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie – bijwerkingen: sufheid

10 antihypertensiva labetalol

zz

– dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 200/120 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak

Oorzaken

Bij een intracerebrale bloeding in het gebied van de basale kernen of van de hersenstam is de oorzaak het barsten van een of meer kleine arteriolen. Een lobaire bloeding kan onder meer ontstaan door amyloïdangiopathie, een degeneratieve vaataandoening.

10.2 • Cerebrale bloedingen

165

10

Zeldzamere oorzaken van bloedingen zijn: zz vaatmalformaties; zz stollingsstoornissen (waaronder gebruik van anticoagulantia); zz drugsmisbruik; zz hersentumor; zz vasculitis. zz

Diagnose

zz CT-scan: een intracerebrale bloeding kan altijd worden aangetoond; zz CT- of MR-angiografie als een arterioveneuze misvorming wordt vermoed; zz eventueel digitale subtractieangiografie; zz onderzoeken van de stollingsstatus, zeker bij gebruik van anticoagulantia. zz

Therapie

zz pijnbestrijding met paracetamol; bij onvoldoende effect: paracetamol/codeïne; bij onvoldoende effect: tramadol; bij onvoldoende effect: piritramide; zz hypertensiebestrijding (met labetalol) in het vroege stadium bij waarden > 200/120 mmHg; zz preventie diepe veneuze trombose: 55 snelle mobilisatie; 55 elastische kousen, geen antitrombotica gedurende eerste dagen; zz verlaging intracraniële druk: 55 ventrikeldrainage; 55 operatief verwijderen van het hematoom; zz preventie van infecties: 55 maagsonde bij slikstoornissen; 55 geen urinekatheter; zz preventie van decubitus: 55 wisselligging; 55 snelle mobilisatie.

166

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

Lobaire en cerebellaire bloedingen dienen soms operatief verwijderd te worden om het gevaar van inklemming te verkleinen. Bij doorbraak van de bloeding naar het ventrikelsysteem kan door een hydrocefalus intracraniële drukverhoging ontstaan, waarvoor ventrikeldrainage nuttig kan zijn. Indien een vaatmalformatie de bron van de bloeding is, moet worden overwogen of operatie, radiotherapie of endovasculaire behandeling noodzakelijk is. 10.2.2 Subarachnoïdale bloeding (. tabel 10.3)

Een subarachnoïdale bloeding (SAB) betreft meestal een arteriële bloeding in de liquorruimten. Dit type bloeding kan op elke leeftijd voorkomen en heeft de hoogste frequentie tussen het dertigste en vijftigste levensjaar. De incidentie wordt geschat op tien tot twintig per 100.000 mensen. zz

10

Symptomen

zz plotselinge, ongewoon hevige hoofdpijn; zz vaak in aansluiting op lichamelijke inspanning, waarvan men aanneemt dat die de arteriële druk verhoogt; zz (pas na enige uren) nekstijfheid; zz soms focale neurologische uitvalsverschijnselen; zz soms daling van het bewustzijn; zz de symptomen kunnen debuteren met een epileptisch insult. Ongeveer 25% van de patiënten overlijdt voordat medische hulp kan worden geboden. Slechts een derde van alle patiënten overleeft een SAB zonder (ernstige) restverschijnselen. Wanneer een aneurysma heeft gebloed, bestaat er in de eerste weken een sterk verhoogde kans op een nieuwe bloeding. Andere complicaties zijn het ontstaan van secundaire cerebrale ischemie en van een hydrocefalus.

10.2 • Cerebrale bloedingen

167

10

. Tabel 10.3  Therapieschema subarachnoïdale bloeding. analgetica paracetamol/­codeïne

– dosisadvies: maximaal 6 dd 500/20 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica, sedativa en cimetidine versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie – bijwerkingen: sufheid; obstipatie

tramadol

– dosisadvies: maximaal 3 dd 100 mg po of zetpil – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie; carbamazepine kan de plasmaconcentratie verlagen – bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen

piritramide

– dosisadvies: maximaal 4 dd 20 mg sc – interacties: anesthetica, antipsychotica, anxiolytica, hypnotica en sedativa versterken de sedering en verhogen de kans op ademdepressie – bijwerkingen: sufheid

laxantia magnesiumoxide

− dosisadvies: 4 dd 500 mg

168

Hoofdstuk 10 • Cerebrovasculaire ziekten

. Tabel 10.3  Vervolg preventie van ­secundaire ischemie

10

nimodipine

– dosisadvies: 6 dd 60 mg po of iv – interacties: versterking van de werking van antihypertensiva; kan de digoxineconcentratie verhogen; cimetidine en valproïnezuur kunnen de nimodipineconcentratie verhogen; fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine kunnen de biologische beschikbaarheid verlagen; gelijktijdig gebruik van CYP3A4remmers is gecontraïndiceerd – bijwerking: hypotensie (eventueel dosis verlagen naar 6 dd 30 mg); flushing

labetalol

– dosisadvies: 5-20 mg/uur iv bij hypertensie > 200/120 mm/Hg – interacties: cimetidine remt de afbraak

zz

Oorzaken

zz

Diagnose

De oorzaak van een SAB is meestal het barsten van een sacculair aneurysma, aan of nabij de cirkel van Willis aan de hersenbasis. Welke factoren aanleiding geven tot het ontstaan, groeien en barsten van een sacculair aneurysma, is onbekend. Atherosclerose is waarschijnlijk niet het (enige) onderliggende lijden, hoewel vasculaire risicofactoren zoals hypertensie en roken waarschijnlijk wel van enig belang zijn. Bij patiënten met bindweefselziekten komen sacculaire aneurysmata relatief vaak voor. Hieruit zou men kunnen afleiden dat afwijkingen in de vaatwand (bijv. van de membrana elastica interna) een rol spelen bij de vorming van aneurysmata, maar dit is nooit aangetoond.

zz CT-scan om bloed in de subarachnoïdale ruimte aan te tonen;

10.2 • Cerebrale bloedingen

169

10

zz CT- of MR-angiografie van de intracraniële arteriën om een aneurysma op te sporen voordat tot een endovasculaire behandeling of operatie kan worden overgegaan; zz digitale subtractieangiografie indien CT- of MR-angiografie onvoldoende informatie geven; zz liquorpunctie na ten minste twaalf uur bij klinische verdenking op een SAB waarbij er geen bloed op de CT-scan is te zien. In het geval van een SAB is er een xanthochrome (gele) verkleuring door afbraakproducten van bloed; de liquor blijft na centrifugeren helder als de bloedbijmenging het gevolg is van de punctie. zz

Therapie

zz pijnbestrijding met paracetamol/codeïne; bij onvoldoende effect: tramadol; bij onvoldoende effect: piritramide; zz preventie van recidief SAB: 55 bedrust; 55 pijnstilling; 55 laxantia (magnesiumoxide); 55 endovasculair behandelen (coilen) of operatief afklemmen van het aneurysma; zz ontlastende lumbale punctie of ventrikeldrainage: ten gevolge van bloed in het ventrikelsysteem kan door een hydrocefalus intracraniële drukverhoging ontstaan waarvoor ontlasten door middel van een lumbale punctie of ventrikeldrainage nuttig kan zijn; zz preventie van secundaire cerebrale ischemie: 55 nimodipine gedurende de eerste drie weken; 55 toediening van ten minste drie liter vocht per 24 uur; 55 hypertensiebestrijding: hypertensie wordt gedurende de eerste drie weken na de subarachnoïdake bloeding niet agressief bestreden gezien de verhoogde kans op secundaire ischemie; zz preventie van diepe veneuze trombose: 55 elastische kousen; 55 geen antitrombotica.

171

11

Diepe veneuze trombose en longembolie Dr. M.V. Huisman

11.1 Diepe veneuze trombose van het been 11.1.1 Inleiding

Diepe veneuze trombose (DVT) kan voorkomen in de diepe kuitvenen, de knievenen (v. poplitea) en de meer proximaal gelegen venen (v. femoralis, v. iliaca en v. cava inferior). Daarnaast kan zich een trombose vormen in de oppervlakkige venen. Men spreekt dan van een oppervlakkige tromboflebitis. In de huisartsenpraktijk komt symptomatische DVT per jaar bij 1 op de 1000 patiënten voor. Asymptomatische trombi worden vooral gevonden bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten en bij postoperatieve patiënten. Ambulante patiënten met een symptomatische DVT hebben in meer dan 80% van de gevallen een trombose die gelokaliseerd is in de proximale venen, dus in de v. poplitea of daarboven. Deze proximale DVT geeft onbehandeld een aanzienlijke kans op longembolisatie. Dit maakt een snelle, accurate diagnostiek en, rechtstreeks daarmee verbonden, een verdere behandeling van ambulante patiënten noodzakelijk. Dit hoofdstuk is gebaseerd op Trombose en embolie. In: J.N. Keeman en E. Schadé (red). Spoedeisende hulp in de huisartspraktijk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2008. P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_11, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

172

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

11.1.2 Oorzaken

Het is goed bij elke patiënt met DVT of longembolie na te gaan of er uitlokkende momenten aanwezig zijn. Deze kunnen worden verdeeld in passagère – langdurige immobilisatie vooral bij oudere patiënten, na trauma (gips!), zwangerschap, status na operatie, in het bijzonder grote orthopedische operaties – en chronische factoren, zoals hartfalen, chronische veneuze insufficiëntie, maligniteit en obesitas. Bij jonge patiënten die DVT of longembolie ontwikkelen zonder direct aanwijsbare of door een geringe oorzaak, zoals gebruik van orale anticonceptiva of zwangerschap, of bij patiënten met een sterk belaste familieanamnese voor DVT of embolie is onderzoek naar erfelijke afwijkingen in de bloedstolling aangewezen. Tot deze erfelijke risicofactoren behoren deficiënties van antitrombine, proteïne C of proteïne S, alsmede mutaties van factor V (V arg → Gln-mutatie) en factor II, en verworven hyperhomocysteïnemie. 11.1.3 Klinisch beeld

11

Het klinische beeld van DVT uit zich in pijn, zwelling, uitzetting van oppervlakkige venen, verkleuring en warmte. Pijn, zwelling en roodheid komen het frequentst voor. De pijn kan zeer wisselend van aard zijn – krampend, dof, ernstig, gering – en is niet rechtstreeks gerelateerd aan de lokalisatie en uitgebreidheid van de trombose. Zwelling wordt veroorzaakt door oedeem dat ontstaat door obstructie van de venen en ontsteking van weefsel rond de vaten. Dit laatste gaat dan gepaard met roodheid en warmte van het been. Ook de zwelling kan variëren, van duidelijk ‘pitting’ oedeem tot alleen een wat vaster aanvoelende kuit. Zowel pijn als zwelling kan bij hoog leggen van het been en bedrust minder worden; dit betekent dan uiteraard niet dat de DVT genezen is.

11.1 • Diepe veneuze trombose van het been

11

173

. Tabel 11.1  Beslisregel diepe veneuze trombose. item

punten

mannelijk geslacht

1

gebruik orale anticonceptie

1

aanwezigheid maligniteit

1

operatie ondergaan in de voorafgaande maand

1

afwezigheid van trauma dat zwelling in kuit verklaart

1

uitgezette venen van het been

1

verschil maximale kuitomvang > 3 cm

2

Men moet zich realiseren dat al deze symptomen ook andere oorzaken kunnen hebben, bijvoorbeeld erysipelas of orthopedische afwijkingen zoals een bakercyste. Bij nadere diagnostiek blijken de klachten slechts bij een derde van de patiënten op DVT te berusten. 11.1.4 Diagnostiek

Omdat de klinische diagnose niet betrouwbaar is, zijn objectieve methoden voor trombosedetectie beschikbaar gekomen. In het algemeen geldt dat bij iedere verdenking objectief onderzoek is aangewezen. Dit geldt uiteraard ook voor recidiverende DVT. Tegenwoordig wordt meestal gekozen voor een algoritme waarbij wordt begonnen met een klinische beslisregel (.  tabel  11.1 en .  figuur 11.1). Voor de huisartsenpraktijk is een speciale beslisregel vastgesteld en geëvalueerd.

174

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

Verdenking op longembolie

Klinische beslisregel (Well’s)

≤4

>4

D-dimeer

≤ 500

> 500

MDCT

Geen longembolie

Longembolie

. Figuur 11.1  Diagnostisch algoritme bij DTV.

11.1.5 Röntgencontrastflebografie

11

Deze methode geldt als het gouden-standaardonderzoek; het veneuze systeem van het been wordt afgebeeld. Het is een invasief onderzoek en gaat gepaard met contrastinspuiting. Bovendien is het onderzoek ziekenhuisgebonden en relatief duur. Deze test is echter de enige methode waarmee asymptomatische trombose betrouwbaar kan worden gediagnosticeerd. 11.1.6 Compressie-ultrasonografie (CUS)

Deze niet-invasieve methode heeft de meest vooraanstaande plaats in de diagnostiek van DVT verworven. Een geheel of gedeeltelijk met trombus gevulde vene kan door externe pressie met de echo-

11.1 • Diepe veneuze trombose van het been

175

11

grafieprobe niet worden gecomprimeerd. De sensitiviteit en de specificiteit zijn beide meer dan 95% voor een eerste DVT. Asymptomatische DVT én (symptomatische) kuitvene-DVT kunnen onvoldoende betrouwbaar vastgesteld worden. 11.1.7 D-dimeertest

Bij trombose treedt na vorming van fibrine fibrinolyse op. Hierbij worden zogenoemde fibrineafbraakproducten gevormd, waaronder D-dimeer. Bij DVT is de D-dimeerconcentratie in het bloed verhoogd. Uit onderzoek is gebleken dat deze bloedtest, die binnen een uur kan worden uitgevoerd, zeer sensitief, maar niet specifiek voor het aantonen van DVT is. Tevens is gebleken dat de test uitsluitend in samenhang met andere tests – bijvoorbeeld compressie-echografie of klinische beslisregel – toegepast dient te worden. 11.1.8 Therapie

Indien de patiënt een objectief bewezen DVT heeft, moet direct worden gestart met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) subcutaan in een vaste dosering, bepaald door het lichaamsgewicht, zonder noodzaak voor laboratoriumcontrole. Gelijktijdig wordt begonnen met vitamine K-antagonisten (VKA). De LMW-heparine moet minimaal gedurende vijf dagen worden gegeven en kan worden gestaakt wanneer de controletest op de VKA, PTT-INR, bij herhaalde bepaling 24 uur binnen de therapeutische range is geweest (INR: 2-3). De orale antistolling moet drie maanden gecontinueerd worden bij een eerste DVT met uitlokkend moment (bijvoorbeeld na een operatie of bij langdurige immobilisatie), zes maanden bij een idiopathische DVT en ten minste een jaar bij een recidiverende DVT. Voorts wordt de behandelingsduur bepaald door eventueel persisterende risicofactoren, bijvoorbeeld maligniteiten.

176

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

Ter preventie van posttrombotische klachten – zwelling, pijn en ulcera van het onderbeen – moet bij elke patiënt met een trombosebeen een op maat gemaakte steunkous klasse II-III worden voorgeschreven, meestal zo snel mogelijk na presentatie. Deze kous dient ten minste twee jaar te worden gedragen. 11.2 Longembolie

Longembolie behoort tot de categorie aandoeningen die de huisarts voor aanzienlijke differentiaaldiagnostische moeilijkheden kan stellen. De mortaliteit van onbehandelde longembolie varieert van 18-35%, terwijl deze daalt tot onder de 8% wanneer men eenmaal de diagnose heeft gesteld en derhalve met de behandeling is begonnen. Het is noodzakelijk bij elke klinische verdenking nader objectief onderzoek in het ziekenhuis te laten verrichten. Immers, bij nadere diagnostiek blijken de klachten slechts bij 30% van de patiënten op longembolie te berusten. Net als bij het trombosebeen wordt bij de diagnostiek van longembolie gebruikgemaakt van een diagnostisch algoritme, bestaande uit een klinische beslisregel (.  figuur  11.2 en .  tabel  11.2), D-dimeertest en spiraal-CT-scan of ventilatie-perfusiescintigrafie.

11 11.2.1 Klinisch beeld

Een indeling in drie syndromen wordt veel gebruikt. 1. Acuut cor pulmonale met plotseling ontstane dyspnoeklachten, cyanose, rechterhartfalen en/of systematische bloeddrukdaling. 2. Longinfarct met dyspnoe, pijn in de zij bij ademhalen en/of hemoptoë. Bij onderzoek wordt pleuritisch wrijven gehoord. 3. Longembolie met plotselinge dyspnoeklachten en alleen tachycardie of tachypnoe of geringe temperatuurstijging.

11.2 • Longembolie

177

Patiënt bij wie DVT wordt vermoed: pijnlijk, gezwollen en/of rood (onder)been

Huisarts bepaalt score eerstelijnsbeslisregel en doet D-dimeertest bij score ≤ 3

Lage score (≤ 3) en D-dimeertest negatief

Hoge score (≥ 4) of D-dimeertest positief bij lage score

Verwijs voor echo

Negatief

Positief

Herhaal echo na 5-7 dagen

Negatief

Geen DVT . Figuur 11.2  Beslisregel longembolie.

Positief

Behandelen

11

178

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

. Tabel 11.2  Klinische beslisregel longembolie volgens Wells. item

punten

eerder longembolie of DVT

1,5

hartfrequentie > 100/min

1,5

recente operatie of immobilisatie

1,5

klinische tekenen van DVT

3,0

alternatieve diagnose minder waarschijnlijk dan PE

3,0

hemoptoë

1,0

kanker

1,0

Deze klinische syndromen kunnen variëren en in elkaar overgaan. Daarnaast hangt de ernst van de klachten af van de uitgebreidheid van de embolie en de aan- of afwezigheid van onderliggend cardiopulmonaal lijden.

11

11.2.2 Onderzoek

De rol van verdere objectieve diagnostiek ligt vooral in het objectief aantonen dan wel uitsluiten van longembolie. De volgende diagnostische tests worden besproken: zz laboratoriumtests (SGOT, LDH, bilirubine, leukocytenaantal, fibrineafbraakproducten (D-dimeer), arteriële zuurstofspanning); zz thoraxfoto; zz ECG; zz perfusie-ventilatielongscintigrafie; zz pulmonalisangiografie; zz spiraal-CT-scan.

11.2 • Longembolie

179

11

11.2.3 Laboratoriumtests

Hoewel aanvankelijk een aantal biochemische parameters nuttig werd bevonden in de diagnostische evaluatie van longembolie, is geen van de genoemde laboratoriumtests voldoende sensitief en/ of specifiek. De D-dimeerbepaling moet altijd in samenhang met een zogenoemde klinische beslisregel worden toegepast en geeft een kansverhoging op longembolie bij abnormale testuitslag. In combinatie met een lage klinische kans volgens de beslisregel geeft een normale D-dimeertestuitslag voldoende zekerheid voor het uitsluiten van een longembolie. 11.2.4 Thoraxfoto

Afwijkingen die op een thoraxfoto worden gezien, zijn aspecifiek voor longembolie en kunnen ook bij andere longafwijkingen passen. Daarnaast hebben veel patiënten met een objectief bewezen longembolie bij presentatie een normale thoraxfoto. 11.2.5 Elektrocardiogram (ECG)

Het ECG is nuttig voor het differentiëren tussen een longembolie en andere aandoeningen, bijvoorbeeld een myocardinfarct. De klassieke beelden van een rechterasdeviatie, S1Q3T3-patroon of een nieuw rechterbundeltakblok komen zelden voor bij patiënten met longembolie en zijn evenmin specifiek. 11.2.6 Spiraal-CT-scan

Met een spiraal-CT-scan wordt, na perifeer toegediend contrast, een opname van de longarteriën gemaakt. Deze methode is de diagnostiekvorm van voorkeur geworden in veel Nederlandse zieken-

180

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

huizen. Een normale CT-scan sluit grotere embolieën uit, kleinere embolieën kunnen met de oudere generatie single slice-CT gemist worden, reden om in dat geval een aanvullend echo-onderzoek van de beenvenen te verrichten. Met de huidige multi row detector-CTscans is dit risico op het missen van kleinere embolieën kleiner en kan een echografie achterwege blijven. 11.2.7 Perfusie-ventilatielongscintigrafie

11

Perfusie-ventilatielongscintigrafie is naast de spiraal-CT-scan het onderzoek van eerste keuze bij een verdenking op longembolie. Een normale longperfusiescan sluit een longembolie vrijwel uit, terwijl een longscan met een zogeheten hoge waarschijnlijkheid (high probability) het beginpunt is voor een ontstollingsbehandeling. Het principe van dit onderzoek bestaat uit het meten van de relatieve distributie in de longcirculatie van 99mTc gelabelde macroaggregaten van albumine na intraveneuze injectie. Aansluitend wordt met radioactief gas de verdeling over de ventilatieruimte vastgesteld. Bij de beoordeling onderscheidt men een high probability-longscan, waarbij een segmentaal perfusiedefect gepaard gaat met een normale ventilatie, een non-high probability-longscan met alle andere afwijkingen, en een normale longscan. De high probabilitylongscan geeft een waarschijnlijkheid van meer dan 85% op longembolie, de non-high probability-scan heeft een waarschijnlijkheid van 10-85% en verdient dus aanvullend onderzoek. 11.2.8 Pulmonalisangiografie

De pulmonalisangiografie is de zogenoemde gouden standaard en bestaat eigenlijk uit flebografie van de longen. Via de v. femoralis communis wordt een katheter opgeschoven, via het rechterhart, tot in een van de hoofdtakken van de longarteriën, waarna contrast wordt ingespoten en foto’s worden gemaakt.

11.3 • Therapie

181

11

Pulmonalisangiografie moet worden verricht in geval van een non-high probability-longscan. Als alternatief kan eerst een echografie van de beenvaten worden gemaakt; indien hierop een DVT wordt gezien, kan worden afgezien van een pulmonalisangiografie. 11.2.9 Behandeling

Een goede regel is dat bij elke verdenking op longembolie objectieve diagnostiek volgt. Gezien de aard van de aandoening en het verloop van de klachten zal in het algemeen opname in het ziekenhuis wenselijk zijn. Bij verdenking op acuut cor pulmonale, een grote longembolie met collaps, dyspnoe, cyanose en bloeddrukdaling kan, afhankelijk van de ernst van de situatie, acute trombolyse worden toegepast. In dat geval dient na trombolyse te worden gestart met intraveneuze heparine. In het ziekenhuis wordt bij hemodynamisch stabiele patiënten begonnen met de behandeling met LMWH in vaste dosering op geleide van het lichaamsgewicht (zie bij DVT). Tegelijkertijd wordt, net als bij de behandeling voor DVT, begonnen met VKA. De chronische behandeling met VKA is gelijk aan die van de behandeling van DVT (7 par. 11.1). 11.3 Therapie 11.3.1 Heparinen

zz

Werking/indicaties

Heparine onderdrukt de werking van een aantal geactiveerde stollingsfactoren in het plasma, vooral factor IIa (trombine), factor IXa, en factor Xa. De stof werkt derhalve onmiddellijk en is ook, afhankelijk van de toedieningsweg, weer snel uitgewerkt. De halfwaardetijd bij therapeutische dosering bedraagt ongeveer drie uur. Dit heeft grote voordelen: onmiddellijk therapeutisch effect en bloedingen

182

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

zijn bij onmiddellijk staken van de toediening vrij snel onder controle te krijgen. Het enige praktische nadeel is dat de intraveneuze toedieningsvorm poliklinische behandeling met heparine vrijwel onmogelijk maakt. Laagmoleculairgewichtheparinen werken voorspelbaarder en specifieker dan ongefractioneerde heparine. Zij kunnen subcutaan worden toegepast. Dit maakt poliklinische behandeling mogelijk en dit is voor de meeste patiënten met DVT het geval. Voor patiënten met longembolie is de veiligheid hiervan nog niet aangetoond; deze patiënten moeten in het ziekenhuis worden opgenomen. Indicaties: heparine kan intraveneus of subcutaan worden gegeven en heeft als indicatiegebied behandeling en profylaxe van DVT, longembolie en arteriële trombose. Laagmoleculairgewichtheparinen zijn geïndiceerd voor de preventie en initiële behandeling van DVT en longembolie, alsook de behandeling van acute coronaire syndromen. zz

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van heparine zijn bloedingen en – zeldzaam – trombopenie. Bij bloedingen kan protamine als antidotum worden gegeven. Dit antidotum werkt bij bloedingen ontstaan door laagmoleculairgewichtheparine maar ten dele.

11 11.3.2 Orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten (VKA))

zz

Werking/indicaties

Orale anticoagulantia (coumarines: acenocoumarol, fenprocoumon) onderdrukken de aanmaak van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Gelet op de halfwaardetijd van deze factoren duurt het enige dagen voordat zij na eerste toediening volledig werkzaam zijn. De werkingsintensiteit wordt aangegeven in de International Normalised Ratio (INR). De voornaamste indicatiegebieden van VKA liggen bij de behandeling van patiënten met DVT en longembolie, en bij de behande-

11.3 • Therapie

183

11

ling van (paroxismaal) atriumfibrilleren en patiënten met kunstklepprothesen. Tegenwoordig maakt de Federatie Nederlandse Trombosediensten onderscheid in twee intensiteitgebieden van antistolling met VKA. kEerste intensiteitgroep

Indicaties: zz behandeling van diepe veneuze trombose/longembolie; zz (paroxismaal) atriumfibrilleren; zz secundaire preventie na TIA/CVA. International Normalised Ratio (INR): optimale streefwaarde

3,0

streefgebied

2,5-3,5

therapeutische range

2,0-3,5

kTweede intensiteitgroep

Indicaties: zz primaire en secundaire preventie arteriële trombo-embolie (waaronder hartinfarct); zz recidief diepe veneuze trombose of longembolie optredend onder antistollingsbehandeling; zz mechanische kunstklepprothese; zz weefselhartklep. International Normalised Ratio (INR): optimale streefwaarde

3,5

streefgebied

3,0-4,0

therapeutische range

2,5-4,0

184

zz

Hoofdstuk 11 • Diepe veneuze trombose en longembolie

Bijwerkingen

Door hun werkingsmechanisme is de werking ook na het staken van de orale therapie nog enige dagen tot weken aantoonbaar, wat een ernstig nadeel inhoudt bij bloedingen, een bekende complicatie van deze therapie. Het antidotum bestaat uit snelle toediening van vitamine K en, bij (zeer) ernstige bloedingen, tevens vier stollingsfactoren (PPSB) of geactiveerd factor VII. 11.3.3 Nieuwe antitrombotica

11

Recent zijn nieuwe, orale, specifiek werkende antitrombotica ontwikkeld. Er zijn momenteel drie middelen goedgekeurd en voor te schrijven: de directe trombineremmer dabigatran, en de factor Xa-remmers rivaroxaban en apixaban. Deze middelen waren aanvankelijk alleen beschikbaar voor profylactische toediening bij orthopedische protheseoperaties van heup en knie, maar de eerste twee zijn nu ook met succes vergeleken met de standaardbehandeling bij patiënten met diepe veneuze trombose en longembolie. Rivaroxaban werd hierbij direct vanaf het begin van de behandeling gegeven in een hogere dosering – tweemaal daags 15 mg gedurende drie weken – gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de rest van de behandeling. Dabigatran is gegeven in een dosis van 150 mg tweemaal daags, voorafgegaan door een week behandeling met laagmoleculairgewichtheparine. Beide nieuwe middelen bleken even effectief te zijn als de standaardbehandeling LMWH gevolgd door VKA, in het voorkomen van recidief veneuze trombo-embolie. De nieuwe middelen waren ook even veilig met betrekking tot het optreden van ernstige bloedingen.

11.3 • Therapie

185

11

11.3.4 Fibrinolytica

zz

Werking/indicaties

Waar de eerdergenoemde middelen stolselvorming voorkomen, worden fibrinolytica alleen toegepast als reeds trombusvorming heeft plaatsgehad. Zij kunnen trombi lyseren door het splitsen van de in de trombus aanwezige fibrinedraden. Toediening kan uitsluitend intraveneus plaatsvinden. De belangrijkste fibrinolytica zijn: zz streptokinase; zz alteplase: weefselplasminogeenactivator (TPA); zz tenecteplase (plasminogeenactivator); zz reteplase (plasminogeenactivator). Het belangrijkste indicatiegebied ligt bij de behandeling van het acute myocardinfarct (zie ook 7 H. 5). Daarnaast worden patiënten met longembolie en hemodynamische instabiliteit, en patiënten met een recent (klachten begonnen < 3 uur) ischemisch CVA met trombolytica behandeld.

zz

Bijwerkingen

Omdat ze alle trombi (ook de nuttige hemostatische plugs) in het lichaam lyseren, zijn fibrinolytica berucht om hun bloedingscomplicaties, waarvan de ernstigste de intracraniële bloeding is (0,2-1% van de behandelde patiënten). Tevens veroorzaken ze alle in meer of mindere mate afbraak van het circulerende fibrinogeen, hetgeen de bloedingscomplicaties verergert. Mochten zich direct na toediening hevige bloedingen voordoen, dan kan tranexaminezuur uitkomst bieden. Als eenmaal alle fibrinogeen in het bloed is gelyseerd, kan alleen vers vol bloed (FFP) de werking van de fibrinolytica antagoneren.  

187

Deel 2 Cardiovasculaire geneesmiddelen Hoofdstuk 12 Antiaritmica – 189 Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns Hoofdstuk 13 Antitrombotica – 207 Dr. J. ten Berg en dr. M.V. Huisman Hoofdstuk 14 Bètablokkers – 219 Dr. B.D. Westenbrink Hoofdstuk 15 Diuretica – 235 Dr. J. Deinum Hoofdstuk 16 Calciumantagonisten – 247 B.D. Westenbrink Hoofdstuk 17 ACE-remmers – 263 Dr. A.H. van den Meiracker Hoofdstuk 18 Angiotensine-II-receptorantagonisten en directe renineremmers – 275 Dr. A.H. van den Meiracker

II

Hoofdstuk 19 Nitraten – 285 Dr. F.A.M. Jonkman Hoofdstuk 20 Lipideverlagende geneesmiddelen – 291 Mw. prof. dr. J. de Graaf

189

12

Antiaritmica Dr. C.B. de Vos en prof. dr. H.J.G.M. Crijns

12.1 Inleiding

Antiaritmische medicamenteuze therapie is de hoeksteen van de ­behandeling van ritmestoornissen. Alle antiaritmica beïnvloeden een of meer ionkanalen of receptoren in het hart. Het gevolg is vertraging van de geleidingssnelheid, verlenging van de effectieve refractaire periode (ERP, de tijd waarin na activatie een cel tijdelijk niet prikkelbaar is), of vermindering van normale of abnormale prikkelvorming. Deze effecten zijn de basis van de antiaritmische werking van deze medicijnen, maar ook van hun proaritmische werking. Antiaritmica hebben een smalle therapeutische breedte en een complexe farmacologie. Daardoor zijn zij in de praktijk moeilijk te hanteren. Dit is vooral het geval bij patiënten met onderliggend structureel hartlijden vanwege de smalle therapeutische breedte gerelateerd aan een verhoogde kans op proaritmie, hartfalen en atrioventriculair blok. Vooral oudere patiënten zijn gevoelig voor antiaritmica vanwege vermindering van lean body mass, nierfunctie of leverfunctie, en veranderingen in de receptorgevoeligheid. De dosering moet bij ouderen in het algemeen laag gehouden worden. Bij overgewicht is veelal juist een hogere dosering noodzakelijk, maar dit hangt volledig af van de verdeling van een specifiek antiaritmicum over ­vetweefsel of spierweefsel. Verapamil verdeelt zich bijvoorbeeld

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_12, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

190

12

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

over vet- en spierweefsel en kan daarom naar lichaamsgewicht gedoseerd worden. Dit in tegenstelling tot digoxine; dat moet juist gedoseerd worden op basis van lean body weight (en natuurlijk op basis van nierfunctie). Bij hartfalen dienen antiaritmica vermeden te worden en voor zover wel toegepast dient rekening gehouden te worden met verminderde uitscheiding en accumulatie. Bij nierfalen dient voor de meeste antiaritmica de dosering te worden aangepast. Sotalol en flecaïnide worden vrijwel uitsluitend door de nier geklaard. Amiodaron wordt helemaal niet door de nier geklaard, maar juist door de lever en dient bij leverfalen vermeden te worden, al was het maar vanwege het feit dat amiodaron ook leverfunctiestoornissen kan uitlokken. Antiaritmica worden normaal gemetaboliseerd en geëlimineerd (zelfs bij patiënten met gestegen transaminasen en bilirubine). Anderzijds kunnen antiaritmica geassocieerd zijn met levertoxiciteit. Metabolisering in de lever levert soms producten op met een aparte antiaritmische werking, zoals in geval van procaïnamide (klasse I-effect) waarbij na metabolisering N-acetylprocaïnamide (klasse III-effect) vrijkomt. Geneesmiddeleninteracties zijn ook bij antiaritmica van belang. Enerzijds kan sprake zijn van farmacodynamische interacties, zoals bij de combinatie bètablokkers en non-dihydropyridinecalciumblokkers, die zowel de hartfrequentie, de AV-geleiding als de contractiliteit kan verminderen. Anderzijds kunnen antiaritmica complementair zijn, zoals de combinatie van een klasse Ic- en een klasse III-antiaritmicum. 12.2

Werking en classificatie van antiaritmica per farmacotherapeutische groep

Antiaritmica worden volgens Vaughan Williams ingedeeld in vier klassen (.  tabel  12.1 en .  tabel  12.3), afhankelijk van het palet van effecten op ionstromen en receptoren. Behandeling met ­antiaritmica wordt toegepast bij verschillende hartritmestoornissen

12.2 • Werking en classificatie van antiaritmica …

12

191

. Tabel 12.1  Klassenindeling van antiaritmica volgens Vaughan Williams en meest gebruikte doseringen. antiaritmicum

intraveneus

oraal

generieke naam

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

disopyramide

nvt

nvt

nvt

4 dd 100-300 mg; 2 dd 250 mg retard

kinidine

nvt

nvt

200 mg/2-3 uur; max. 4 g/24 uur

200-400 mg/24 uur in 3 doseringen

procaïnamide

bolussen van 100 mg in 3 minuten toedienen tot maximaal 1000 mg

4 gram/24 uur, ophogen tot maximaal 8 g/24 uur

nvt

nvt

lidocaïne

0,5-1 mg/ kg; max. 100 mg in 3 min; na 15 min. z.n. herhalen

2-4 mg/ min

nvt

nvt

klasse I Ia

Ib

192

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

. Tabel 12.1  Vervolg antiaritmicum

intraveneus

oraal

generieke naam

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

Ic

flecaïnide

2 mg/ kg; max. 150 mg in 15 min

1e uur: 1,5 mg/kg; dan 0,25 mg/kg/ uur

nvt

2 dd 100 mg; 1 dd 150200 mg retard

propafenon

0,5-2 mg/ kg in 5 min

560 mg/24 uur

nvt

3 dd 150-300 mg

metoprolol

5 mg à 5 min tot max. 15 mg

1-4 mg/ uur

nvt

2 dd 100 mg; 1 dd 100200 mg retard

propranolol

nvt

nvt

nvt

2-3 dd 10-40 mg; 1 dd 80 mg retard

5 mg/ kg in 20 min

1000-1500 mg/24 uur

1e week 1200 mg per 24 uur; 2e week 800 mg/24 uur

200-600 mg/24 uur in 2-3 doseringen

klasse II

12

klasse III amiodaron

12.2 • Werking en classificatie van antiaritmica …

12

193

. Tabel 12.1  Vervolg antiaritmicum

intraveneus

oraal

generieke naam

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

sotalol

0,5-1,5 mg/kg; max. 120 mg in 10 min

nvt

nvt

120-480 mg/24 uur in 2-3 doseringen

ibutilide

> 60 kg: 1 mg in 10 min z.n. 1 × herhalen; < 60 kg: 0,01 mg/ kg in 10 min

nvt

nvt

nvt

verapamil

5-10 mg in 5 min, 0,1870,375 mg/min gedurende 30 min

0,06250,125 mg/ min

nvt

3 à 4 dd 80-120 mg; 1-2 dd 120240 mg retard

diltiazem

nvt

nvt

nvt

3 dd 60-120 mg; 1 dd 200300 mg retard

klasse IV

overig

194

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

. Tabel 12.1  Vervolg antiaritmicum

intraveneus

oraal

generieke naam

oplaad

onderhoud

oplaad

onderhoud

digoxine

0,250,5 mg iedere 30 min tot maximaal 1,5 mg

1 dd 0,06250,25 mg

0,250,5 mg iedere 4 uur tot maximaal 1,5 mg

1 dd 0,06250,25 mg

adenosine

6-12 mg snel iv

nvt

nvt

nvt

(zie ook  7  H. 8). De verwachte baten moeten nauwkeurig worden afgewogen tegen de potentiële risico’s en bezwaren van de voorgenomen therapie. 12.2.1 Klasse I: membraanstabiliserende middelen

12

Deze antiaritmica remmen de snelle inwaartse stroom van natriumionen tijdens de snelle depolarisatiefase van de actiepotentiaal en vertragen daarmee de geleidingssnelheid en verhogen de drempel voor activatie, waardoor onderdrukking van abnormale automatie optreedt. Klasse Ia-middelen hebben ook een zwak effect op kaliumkanalen, waardoor verlenging van de ERP optreedt. Disopyramide heeft tevens een parasympathicolytisch effect waardoor het met name bij vagaal boezemfibrilleren zeer effectief kan zijn. Klasse Ib-farmaca remmen de snelle natriuminstroom voornamelijk ­tijdens abnormale automatie, zoals tijdens ischemie. In feite is dit

12.2 • Werking en classificatie van antiaritmica …

195

12

een voorbeeld van specifieke werking van antiaritmica, waardoor zij hun toepassing vinden in situaties met verminderde rust-transmembrane potentiaal, zoals bij ischemie. Klasse Ic-middelen remmen de geleiding zeer sterk: reeds bij lage plasmaconcentratie treedt verbreding van onder andere het QRS-complex op. De ventriculaire ERP blijft onveranderd, de atriale ERP neemt toe, onder andere door post-repolarisation refractoriness. De klasse Ic-antiaritmica werken sterker naarmate de hartfrequentie hoger is: use-dependency. Dit betekent dat bij tachycardie (bijvoorbeeld atriumfibrilleren waarbij een zeer hoge frequentie in de atria heerst) een klasse Ic-medicament juist daar zijn effect heeft (relatieve atriale specificiteit). QRSverbreding door use-dependency kan worden gecontroleerd tijdens verhoging van de hartfrequentie via een formele inspanningstest. Te sterke verbreding bij hoge hartfrequentie kan duiden op toxiciteit. Propafenon heeft (in hoge doseringen) ook een bètablokkerend (klasse II-)effect. 12.2.2 Klasse II: bètareceptorblokkers

Blokkade van bètareceptoren leidt tot vertraging van normale automatie (sinusknoopfrequentie daalt, frequentie van normale escaperitme idem), alsmede tot vertraging van geleiding in weefsel dat mede afhankelijk is van bèta-adrenerge stimulatie, zoals de AV-knoop (vertraging AV-geleiding, verlenging PQ-interval). Alle bètablokkers kunnen worden toegepast bij de therapie van supraventriculaire alsook ventriculaire ritmestoornissen. In het bijzonder kunnen ze worden toegepast bij ritmestoornissen die gerelateerd zijn aan inspanning, adrenerg AF en het lang-QT-syndroom. Door verschillende onderzoekers is bij patiënten met een acuut myocardinfarct een reductie van de mortaliteit aangetoond na behandeling met bètablokkers. Of een direct antiaritmisch effect hierbij een rol speelt, is onduidelijk. Wel is vermindering van incidentie van subacute harttamponnade na hartinfarct beschreven.

196

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

12.2.3 Klasse III: actiepotentiaalduurverlengende middelen

Klasse III-antiaritmica blokkeren de kaliumkanalen en verlengen daarmee de repolarisatie. Op het ECG treedt verlenging op van het QT-interval. Elektrofysiologisch wordt de ERP verlengd. Voorbeelden zijn amiodaron, sotalol en ibutilide. Ibutilide, dat intraveneus wordt gegeven, is vooral effectief bij atriumflutter. Amiodaron is een multichannel-blokker, hetgeen ook wel eens een klasse X-effect (klasse I+II+III+IV) wordt genoemd. De actiepotentiaalverlenging is vaak de basis voor iatrogene torsades de pointes-proaritmie, die vooral met sotalol en ibutilide kan ontstaan en vrijwel nooit met amiodaron. Dit heeft te maken met het multichannel-effect dat ibutilide en sotalol missen. Doordat amiodaron bij zijn klasse III-effect ook nog natrium- en calciumkanaalblokkerende effecten bezit, voorkomen ze hun eigen proaritmie, aangezien natrium- of calciuminstroom noodzakelijk is voor torsades de pointes-aritmie (veiligheidsgordelprincipe). 12.2.4 Klasse IV: non-dihydropyridinecalciumantagonisten,

verapamil en diltiazem

12

Non-dihydropyridinecalciumantagonisten blokkeren de langzame inwaartse stroom van calciumionen. Het betreft hier verapamil en diltiazem. Overige calciumantagonisten, zoals nifedipine, amlodipine en felodipine hebben geen elektrofysiologische effecten van betekenis. Door hun effect op de normale automatie kan de sinusknoopfrequentie verlaagd worden. Door blokkade van de langzame calciuminstroom in de AV-knoop treedt vertraging van de geleiding in de AV-knoop op en neemt het PQ-interval toe. Deze medicatiegroep wordt vooral bij supraventriculaire ritmestoornissen gebruikt: onderdrukken van de ritmestoornis zelf, dan wel vertragen van de hartfrequentie bij AF. In een enkel geval is verapamil toepasbaar bij focale atriale ritmestoornissen, alsmede bij idiopathische

12.3 • Belangrijkste bijwerkingen/interacties

197

12

ventriculaire tachycardie of een tachycardie in het kader van een mahaim-atrioventriculaire connectie. 12.2.5 Overige antiaritmica

Digitalis (een hartglycoside) heeft door zijn vagotone effect een negatief dromotrope werking op de AV-knoop en wordt toegepast bij de behandeling van boezemfibrilleren en andere supraventriculaire ritmestoornissen. Adenosine (een purinenucleoside) heeft een negatief dromotrope werking op de atrioventriculaire knoop en genereert coronaire vasodilatatie. Supraventriculaire tachycardieën, waarbij de atrioventriculaire knoop onderdeel vormt van het re-entrycircuit (atrioventriculaire nodale re-entrytachycardie, atrioventriculaire tachycardie), maar ook sommige atriale en ventriculaire tachycardieën (idiopathisch) kunnen met adenosine abrupt worden beëindigd. Tevens kan dit middel als diagnosticum dienen als er onduidelijkheid bestaat over het primaire mechanisme van de ritmestoornis. Door zijn korte halfwaardetijd (enkele seconden) zijn de bijwerkingen (flushes, pijn op de borst, licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn) van korte duur. Bij patiënten met astma of ernstig obstructief longlijden is dit middel echter gecontraïndiceerd. 12.3 Belangrijkste bijwerkingen/interacties

Alle antiaritmica kunnen ongewenste neveneffecten veroorzaken. De belangrijkste bijwerkingen worden weergegeven in .  tabel 12.2. De meeste middelen hebben in meer of mindere mate een negatief-inotrope werking. Vooral bij een reeds gestoorde pompfunctie kan dit van klinische betekenis zijn. Met name bij disopyramide, flecaïnide, bètablokkers en calciumantagonisten moet hiermee rekening worden gehouden. Daarnaast kunnen alle antiaritmica een aritmogene werking (proaritmie) hebben. Hieronder wordt

198

12

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

verstaan: verergering van de bestaande of het ontstaan van nieuwe aritmieën. Vooral bij het gebruik van middelen uit klasse I en III moet hiermee rekening worden gehouden. Na het starten van de behandeling met antiaritmica ontstaan deze proaritmische effecten in ongeveer 10% van de gevallen. Deze effecten kunnen levensbedreigend zijn. Bij patiënten met een gestoorde pompfunctie is de kans op deze proaritmische effecten groter. Intraveneuze toediening vindt alleen plaats onder strenge hemodynamische bewaking om tijdig te kunnen reageren op de negatief-inotrope en proaritmische effecten. Bij klasse Ia-antiaritmica en sotalol is het ontstaan van polymorfe kamertachycardieën – die bekend staan als torsades de pointes – een gevreesde uiting van proaritmie. Bij klasse Ic-antiaritmica moet men vooral bedacht zijn op het optreden van proaritmie bij versnelde hartactie. Een bekende pitfall is de ontwikkeling van een regelmatig kamerritme bij patiënten met chronisch boezemfibrilleren die digoxine gebruiken voor rate-control, hetgeen een ernstige uiting van intoxicatie kan betekenen. Het tijdig herkennen en staken van het medicament voorkomt de ontwikkeling van maligne kamer­ tachycardieën. Antiaritmica kunnen ook geleidingsstoornissen en bradycardieën veroorzaken. Neurologische bijwerkingen kunnen hoofdpijn, duizeligheid, visusstoornissen, spraakstoornissen, ataxie, verwardheid en zelfs convulsies omvatten. Amiodaron kan bij langdurige toediening in hoge dosering (bij kamertachycardie meestal noodzakelijk) belangrijke bijwerkingen veroorzaken: fotosensitiviteit, zowel hypo- als hyperthyreoïdie, pneumonitis, longfibrose, ataxie en een blauw-grauwe verkleuring van de huid. Het middel veroorzaakt altijd microneerslagen in de cornea. Deze leiden echter niet tot irreversibele visusstoornissen. Als gevolg van de lange halfwaardetijd kunnen de bijwerkingen lang aanhouden.

12.3 • Belangrijkste bijwerkingen/interacties

199

12

. Tabel 12.2  Bijwerkingen en interacties antiaritmica. absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

belangrijkste interacties

opmerkingen

disopyramide

decompensatio cordis, 2e en 3e gr AV-blok, myasthenia gravis

sterk negatiefinotroop, torsades de pointes

↑OAC, ↓T½ door atenolol, fenytoïne

cave hypokaliëmie

kinidine

3e gr AV-blok, trombocytopenie, myasthenia gravis

misselijkheid, braken, diarree, torsades de pointes

↑T½ door cimetidine, propranolol, ↑digoxine, ↑procaïnamide, ↑OAC, tricyclische antidepressiva

cave hypokaliëmie

procaïnamide

2e en 3e gr AVblok

↑T½ door cimetidine door inhibitie renale kl.

cave lupus erythematosus

antiaritmicum

generieke naam klasse I Ia

200

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

. Tabel 12.2  Vervolg antiaritmicum

absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

belangrijkste interacties

opmerkingen

generieke naam Ib

lidocaïne

2e en 3e gr AVblok

convulsies, ↓bewustzijn, apneu, misselijkheid, hypotensie, negatiefinotroop

↑T½ door cimetidine en bètablokkade

toediening bij primair VT/VF

Ic

flecaïnide

decompensatio cordis, postinfarct

negatiefinotroop, misselijkheid, braken, paresthesieën, tremor, flushing

↑T½ door amiodaron

cave 1:1 conductie bij atriumflutter

propafenon

decompensatio cordis, hypotensie, bradycardie, postinfarct

anorexie, obstipatie, paresthesieën, convulsies, bronchospasme, braken

↑digoxine

cave COPD

12

12.3 • Belangrijkste bijwerkingen/interacties

201

12

. Tabel 12.2  Vervolg antiaritmicum

absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

acuut hartfalen

misselijkheid, braken, broncho­ spasme

ernstige bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok

misselijk, braken, hyper-/ hypothyreoïdie, hepatitis, gestoorde smaak, alveolitis, ↑transaminasen, erytheem na blootstelling zonlicht, pneumonitis, polyneuropathie

belangrijkste interacties

opmerkingen

generieke naam klasse II metoprolol/ propranolol

cave COPD

klasse III amiodaron

↑OAC, ↑digoxine, ↑calciumantagonisten, ↑fentanyl, ↑statine, ↑kinidine, ciclosporine, ↑fenytoïne, ↑flecaïnide

geen 1e keus, wel in reanimatiesetting t.g.v. primair VT/ VF

202

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

. Tabel 12.2  Vervolg belangrijkste interacties

opmerkingen

absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

sotalol

acuut hartfalen, ernstige bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok

misselijk, braken, torsades de pointes, hypotensie, bradycardie

cave COPD

ibutilide

2e en 3e gr AV-blok, myocardinfarct < 1 maand, QTcinterval > 440 ms, hypokaliëmie

torsades de pointes, 2e en 3e gr AV-blok

teratogeen

antiaritmicum

generieke naam

12

klasse IV

12.3 • Belangrijkste bijwerkingen/interacties

12

203

. Tabel 12.2  Vervolg antiaritmicum

opmerkingen

absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

belangrijkste interacties

decompensatio cordis, hypotensie, bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok, AF bij WPW

obstipatie

↑digoxine, cave WPW ↑ciclosporine, ↑T½ door cimetidine, ↑kinidine, ↑lithium

2e en 3e gr AVblok, AF bij WPW

misselijk, braken, anorexie, delier, aritmieën

↑T½ door vera­ pamil, kinidine, amiodaron, bepaalde antibiotica, spironolacton, propafenon

generieke naam verapamil/diltiazem

overige digoxine

nieuwe persisterende aritmieën en delier wijzen vaak op een intoxicatie

204

Hoofdstuk 12 • Antiaritmica

. Tabel 12.2  Vervolg antiaritmicum

absolute contraindicaties

belangrijkste bijwerkingen

belangrijkste interacties

opmerkingen

2e en 3e gr AVblok, SSS, COPD, astma

flushes, hoofdpijn, pijn op de borst, coronaire vasodilatatie

↑T½ door dipyridamol, theofylline verzwakt effect

cave AF bij WPW, cave coronary steal

generieke naam adenosine

Gebruikte afkortingen (van boven naar beneden): AV = atrioventriculair; OAC = orale anticoagulantia; VT = ventriculaire tachycardie; VF = ventrikelfibrilleren; COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease; QTc = corrected QT-interval; AF = atriumfibrilleren; WPW = wolff-parkinson-whitesyndroom; SSS = sick-sinussyndroom.

12

. Tabel 12.3  Overzicht geneesmiddelen op alfabetische volgorde. antiaritmicum

vaughan-williamsindeling

gemiddelde dagdosering

adenosine

overig

nvt, enkel toegepast voor conversie

amiodaron

III

200 mg/24uur per os

digoxine

overig

0,125-0,250 mg/24uur per os

12.3 • Belangrijkste bijwerkingen/interacties

205

12

. Tabel 12.3  12.3  Overzicht Vervolg geneesmiddelen op alfabetische volgorde. . Tabel antiaritmicum

vaughan-williamsindeling

gemiddelde dagdosering

diltiazem

IV

200 mg/24uur per os

disopyramide

Ia

500 mg/24uur per os

flecaïnide

Ic

150 mg/24uur per os

ibutilide

III

nvt, enkel toegepast voor conversie

kinidine

Ia

300 mg/24uur per os

lidocaïne

Ib

4 gram/24uur iv

metoprolol

II

100 mg/24uur per os

procaïnamide

Ia

4 gram/24uur iv

propafenon

Ic

500 mg/24uur per os

propranolol

II

80 mg/24uur per os

sotalol

III

160 mg/24uur per os

verapamil

IV

240 mg/24uur per os

207

13

Antitrombotica Dr. J. ten Berg en dr. M.V. Huisman

13.1 Acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur (ASA) remt het enzym cyclo-oxygenase van de trombocyt binnen enkele minuten irreversibel en daarmee de aanmaak van tromboxaan-A2, een belangrijke activator van de trombocyt. Hiermee remt ASA de aggregatie van trombocyten en zo arteriële trombose. ASA heeft een aantal indicaties. zz ASA is geïndiceerd als primaire preventie bij patiënten met een verhoogd risico (leeftijd tot 80 jaar en 5 jaarsrisico > 15%) op vasculaire trombotische gebeurtenissen, zoals een myocardinfarct. Hierbij hebben mannen meer baat bij acetylsalicylzuur als primaire preventie dan vrouwen. zz ASA is levenslang geïndiceerd bij patiënten met stabiel vaatlijden ter voorkoming van vasculaire dood, myocardinfarct en stroke. Dit betreft ook patiënten na een coronaire bypassoperatie (CABG) en patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Indien patiënten geen ASA gebruiken, dient dit voor de PCI gestart te worden omdat het trombotische complicaties (myocardinfarct en spoedre-interventie) tijdens en kort na de PCI voorkomt. Na een orale gift is ASA binnen een uur effectief en kan als bolus van 300-500 mg tot 2 uur voor de PCI gegeven worden. Indien een lagere startdosis van 75-100 mg gebruikt wordt, duurt het enkele dagen voordat een maximaal effect bereikt wordt. ASA wordt voor of anders zo spoedig mogelijk na electieve CABG gestart. P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_13, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

208

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

zz ASA is geïndiceerd bij een acuut coronairsyndroom (ST-elevatiemyocardinfarct, non-ST-elevatie-myocardinfarct en instabiele angina pectoris). Ook bij de indicatie ACS lijkt de optimale dosering een oplaaddosering van 300 mg en een onderhoudsdosering van 100 mg. Een hogere dosering is niet effectiever, maar geeft wel meer bloedingen. Bij overgevoeligheid voor ASA is clopidogrel een goed alternatief. Bij een hoger risico op maagbloeding (o.a. eerder maagulcus of -bloeding) dient aan de ASA een protonpompremmer te worden toegevoegd. Na staken is het remmende effect na vier tot zeven dagen uitgewerkt. 13.1.1 Bijwerkingen

ASA veroorzaakt bloedingen. Bij ernstige bloedingen dient trombocytenconcentraat gegeven te worden. De werkingsduur na staken is vier tot zeven dagen. Wanneer dit noodzakelijk (en mogelijk) is, dient het middel vier tot zeven dagen voor een operatie te worden gestaakt. In het geval van ACS en de noodzaak tot spoed-CABG dient ASA gecontinueerd te worden. Hier weegt het bloedingsrisico niet op tegen het voordeel van reductie van trombotische complicaties. 13.2 Thienopyridine

13

13.2.1 Clopidogrel

Clopidogrel is een prodrug dat wordt omgezet door de hepatische P450-iso-enzymen in een actieve metaboliet. Clopidogrel remt de binding van ADP aan de P2Y12-receptor op de trombocyt irreversibel en zo de ADP-gemedieerde activatie van de glycoproteïne-IIb/ IIIa-receptor (GP-IIb/IIIa-receptor) waarmee de trombocyten aggregeren. Clopidogrel versterkt daarmee de remming van de trom-

13.2 • Thienopyridine

209

13

bocytenaggregatie door aspirine. Een dosering van 75 mg clopidogrel geeft een piekplasmaspiegel van de actieve metaboliet ongeveer één uur na inname. De farmacokinetiek van clopidogrel is lineair bij een dosering van 50 tot 150 mg per dag en een steady state wordt bereikt na drie tot vijf dagen. Om deze reden is het minder effectief in de acute fase. In een hogere dosering van 300 mg is clopidogrel effectief na 6 uur en maximaal na 24 uur. Een dosering van 600 mg heeft een maximaal effect na 2-4 uur. Clopidogrel heeft twee indicaties. zz Bij patiënten met een ACS bij wie het gedurende een jaar geïndiceerd is. Clopidogrel wordt bij ACS zo spoedig mogelijk na opname gestart in een dosering van 300 mg, daarna 75 mg/dag. Bij patiënten met ACS die kort na opname een PCI ondergaan, is een oplaaddosis van 600 mg en een onderhoudsdosis van 150 mg/dag gedurende één week effectiever. De clopidogrel wordt bij ACS-patiënten die een PCI ondergaan gedurende één jaar gecontinueerd, onafhankelijk van het soort stent dat is geplaatst. De richtlijn van de European Society of Cardiology adviseert alleen clopidogrel voor te schrijven bij een laag risico op ACS (volgens de GRACE-risicoscore). Bij matig en hoog risico op ACS adviseert de ESC het gebruik van ticagrelor of prasugrel. Ook een beoordeling van het bloedingsrisico (volgens de CRUSADE-bloedingsscore) is van belang en bij een hoog risico hierop kan overwogen worden clopidogrel te gebruiken ondanks een hoog trombo-embolisch risico. zz Bij patiënten die een electieve PCI ondergaan. Clopidogrel wordt voor PCI gestart (75 mg/dag gedurende 5 dagen, 300 mg een dag voor de ingreep of 600 mg ten minste 2 uur voor de ingreep) en na een PCI met een bare metal stent (BMS) wordt clopidogrel ten minste één maand, en na een drug eluting stent (DES) 6 maanden tot 1 jaar, gecontinueerd. Een DES wordt gebruikt omdat deze het optreden van restenose reduceert in vergelijking met de conventionele BMS. De vertraagde endothelialisatie van DES zou echter aanleiding kunnen geven tot meer late stent-

210

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

tromboses. Stenttrombose leidt tot een myocardinfarct, waaraan patiënten kunnen overlijden. Vroegtijdig staken (< 1 jaar na DES) van clopidogrel verhoogt het risico op stenttrombose en dient te worden vermeden. Kortdurend (na de eerste maand en max 1 week) of de aspirine of de P2Y12-remmer stoppen, lijkt echter veilig. Een individuele afweging van het (kortdurend) staken van de antiplaatjesmiddelen dient door de cardioloog gemaakt te worden. In levensbedreigende situaties waarbij operatie geïndiceerd is, dient door de chirurg in overleg met de cardioloog een afweging gemaakt te worden tussen de kans op een bloeding met het gebruik van aspirine en clopidogrel, en de kans op een stenttrombose indien de antiplaatjesmiddelen gestaakt worden. zz

Bijwerkingen

Het gebruik van clopidogrel leidt tot meer bloedingen (1% absolute toename). Deze bloedingen betreffen geen levensbedreigende bloedingen en treden vooral op bij patiënten die een grote operatie ondergaan, zoals een CABG. De clopidogrel dient dan ook ten minste vijf dagen voor CABG gestaakt te worden. In het geval van een spoed-CABG bij ACS dient overwogen te worden de clopidogrel te continueren, omdat dan het bloedingsrisico niet opweegt tegen het voordeel van voorkomen van trombotische complicaties. Bij ernstige bloedingen dient trombocytenconcentraat gegeven te worden. Bij patiënten met een hoger risico op een bloeding in de tractus digestivus dient een protonpompremmer gestart te worden.

13

13.2.2 Prasugrel

Prasugrel wordt sneller omgezet in de actieve metaboliet dan clo­ pidogrel. Prasugrel werkt daarom eerder en sterker dan clopidogrel. De remming van de trombocytenaggregatie met prasugrel is ook minder variabel dan met clopidogrel en patiënten die een mindere

13.2 • Thienopyridine

211

13

remming hebben met clopidogrel, reageren wel goed op prasugrel. Prasugrel is effectiever ter voorkoming van dood, myocardinfarct of stroke bij patiënten met ACS die daarvoor een PCI ondergaan dan clopidogrel. Prasugrel is niet beter bij conservatief behandelde patiënten met ACS. Prasugrel geeft wel meer bloedingen dan clopidogrel. Het betreft hier ook fatale bloedingen, die vooral voorkomen bij patiënten die een TIA/CVA hebben doorgemaakt. Bij ouderen (>  75 jaar) en patiënten met een laag gewicht (< 60  kg) heeft prasugrel geen net clinical benefit (trombotische events en bloedingen) ten opzichte van clopidogrel. De richtlijn van de ESC geeft de voorkeur aan prasugrel bij jongere patiënten met ACS die een PCI ondergaan en vooral wanneer zij ook diabetes hebben of een ST-elevatie-myocardinfarct. De dosering bij ACS is een oplaaddosis van 60 mg direct bij opname of bij de PCI en nadien 10 mg. Bij patiënten met een CVA/TIA in de voorgeschiedenis, is prasugrel gecontraïndiceerd. Bij patiënten ouder dan 75 jaar en patiënten met een gewicht minder dan 60 kg wordt een onderhoudsdosering van 5 mg aangeraden. Prasugrel is voor 1 jaar geïndiceerd. 13.2.3 Ticagrelor

Ticagrelor heeft geen hepatische metabolisatie nodig en geeft daardoor een snellere en sterkere plaatjesremming dan clopidogrel. Gezien de korte halfwaardetijd en de reversibiliteit van de P2Y12receptorbinding, dient ticagrelor tweemaal daags gedoseerd te worden. Ticagrelor is effectiever dan clopidogrel in het voorkomen van cardiovasculaire dood, myocardinfarct of stroke zonder een toename in het totaal aantal majeure bloedingen bij patiënten met ACS. Het middel geeft echter wel een toename in het aantal niet-CABG gerelateerde bloedingen. De richtlijn van de ESC geeft de voorkeur aan ticagrelor boven clopidogrel bij alle patiënten met een matig tot hoog risico op ACS. Ook patiënten die reeds behandeld worden met clopidogrel, zijn kandidaat voor ticagrelor. Het indicatiegebied is

212

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

vergelijkbaar met dat van prasugrel, al lijkt ticagrelor geïndiceerd bij alle patiënten die zich presenteren met een ACS en blijft prasugrel voorbehouden aan hen die een PCI ondergaan. De dosering van ticagrelor is een oplaaddosis van 180 mg, gevolgd door 2 dd 90 mg. Ticagrelor is voor 1 jaar geïndiceerd. 13.3 Heparinen 13.3.1 Ongefractioneerde heparine

13

Ongefractioneerde heparine bindt aan antitrombine en versterkt daarmee de remming van met name trombine en factor Xa. De binding aan antitrombine vindt plaats door een unieke pentasacharide. Het werkt onmiddellijk en heeft een korte halfwaardetijd, waardoor het effect na twee tot drie uur is uitgewerkt. De biologische beschikbaarheid is zeer variabel, onder andere doordat het bindt aan plasma-eiwitten; monitoring van het ontstollende effect is daarom van belang. Heparine heeft drie indicaties. zz Heparine is onmisbaar ter voorkoming van trombose in de katheter tijdens hartkatheterisatie en PCI. De dosering tijdens hartkatheterisatie (5000 IU) en PCI (10.000 IU) is veelal empirisch. Een analyse van zes gerandomiseerde trials (5216 patiënten) suggereert dat een activated clotting time (ACT) rond de 350 seconden optimaal is ter voorkoming van trombotische complicaties tijdens en direct na PCI, waarbij het aantal bloedingen niet toeneemt. Indien de patiënt additioneel wordt behandeld met een GP-IIb/IIIa-blokker, is een lagere ACT (200 sec) toereikend. Kleine studies tonen aan dat een lagere dosis ook effectief en veilig is tijdens laagrisico-PCI. In de praktijk gebruikt men daarom veelal een dosering van 100 IE/kg en 60 IE/kg in combinatie met een GP-IIb/IIIa-blokker, en wordt de ACT niet gemeten. Heparine dient niet gecontinueerd te worden na een

13.3 • Heparinen

213

13

PCI, daar het dan geen afname geeft van trombotische gebeurtenissen, maar wel leidt tot meer bloedingen. zz Heparine is geïndiceerd bij patiënten met ACS. Voor deze indicatie is ongefractioneerde heparine veelal vervangen door laagmoleculairgewichtheparinen (enoxaparine) of pentasachariden (fondaparinux). De richtlijn van de ESC geeft de voorkeur aan fondaparinux. zz Heparine is geïndiceerd als tijdelijke vervanging van orale anticoagulantia, zoals bij een patiënt met een kunstklep die een operatie dient te ondergaan. 13.3.2 Laagmoleculairgewichtheparinen (LMWH’s)

LMWH’s binden minder aan plasma-eiwitten dan ongefractioneerde heparine, waardoor de mate van ontstolling beter te voorspellen is. LMWH’s remmen meer factor Xa dan trombine. Ze kunnen als een vaste dosis per kilogram lichaamsgewicht gegeven worden en het meten van het ontstollende effect (antifactor Xa-activiteit) is in het algemeen niet nodig. LMWH’s hebben een lange halfwaardetijd en kunnen daardoor ook subcutaan worden toegediend. LMWH’s hebben drie indicaties, waarbij er telkens een alternatief is. zz Bij patiënten met ACS. Wanneer patiënten met ACS hoofdzakelijk conservatief behandeld worden, heeft enoxaparine bewezen effectiever te zijn dan ongefractioneerde heparine ter voorkoming van trombotische gebeurtenissen (voornamelijk myocardinfarct). Indien de patiënt is ingesteld op enoxaparine en er alsnog gekozen wordt voor coronairangiografie en PCI, is geen extra ongefractioneerde heparine nodig indien de procedure wordt uitgevoerd binnen acht uur na de laatste gift. Na acht uur heeft een extra bolus ongefractioneerde heparine de voorkeur. De richtlijn van de ESC geeft echter de voorkeur aan fondaparinux.

214

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

zz Bij electieve PCI als alternatief voor ongefractioneerde heparinen. Hierbij wordt een dosering van 0,75 mg/kg iv gebruikt. zz Ter tijdelijke vervanging van orale anticoagulantia, zoals bij een patiënt met een kunstklep die een operatie dient te ondergaan. 13.3.3 Bijwerkingen

Heparinen geven bloedingen. Een nadeel van LMWH is dat bij bloedingsproblemen het ontstollende effect minder snel ongedaan kan worden gemaakt. Protamine antagoneert de werking van ongefractioneerde heparine direct en volledig, maar slechts 30% van de werking van LMWH. 13.4 Pentasachariden

13

De pentasachariden (o.a. fondaparinux) remmen factor Xa, maar niet trombine, waarvoor een langere sacharideketen nodig is. Fondaparinux wordt synthetisch geproduceerd en wordt intraveneus of subcutaan toegediend. De mate van ontstolling na een vaste dosering hoeft niet gecontroleerd te worden. Bij patiënten met nonST-elevatie-ACS is fondaparinux even effectief ter voorkoming van trombotische complicaties als enoxaparine. Het geeft echter significant minder bloedingen en daarmee een daling van de mortaliteit. Fondaparinux wordt gedoseerd als 2,5  mg sc 1 dd. Het heeft als nadeel dat het geen veilige ontstolling geeft tijdens een katheterinterventie en daarom wordt tijdens PCI een bolus ongefractioneerde heparine toegevoegd. Fondaparinux heeft als indicatie non-ST-elevatie-ACS waarbij niet direct gekozen wordt voor een invasieve therapie. De richtlijn van de ESC verkiest het gebruik van fondaparinux boven enoxaparine en ongefractioneerde heparine. Fondaparinux is niet geïndiceerd bij ST-elevatie-ACS en primaire PCI.

13.6 • Directe trombineremmer: bivalirudine …

215

13

13.5 Glycoproteïne-IIb/IIIa-blokkers

Glycoproteïne-IIb/IIIa-blokkers (GP-IIb/IIIa-blokkers) remmen de trombocytenaggregatie door de binding van fibrinogeen en vonwillebrandfactor aan de glycoproteïne-IIb/IIIa-receptoren van de trombocyten tegen te gaan. Er zijn drie intraveneuze GP-IIb/IIIablokkers beschikbaar. GP-IIb/IIIa-blokkers remmen de trombocytenaggregatie binnen minuten. Abciximab bindt irreversibel en blijft gedurende enkele dagen gebonden aan de trombocyt. Eptifibatide (Integrelin) en tirofiban (Aggrastat) binden reversibel aan de trombocyt en hebben een korte halfwaardetijd (2-3 uur). Abciximab lijkt veilig bij patiënten met nierinsufficiëntie, de dosering van tirofiban dient gehalveerd te worden bij een klaring < 30 ml/min en er zijn geen data over het gebruik van eptifibatide bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. GP-IIb/IIIa-blokkers hebben een indicatie na het verrichten van coronairangiografie indien er sprake is van complexe PCI en gecompliceerde procedure zoals bij (dreigende) occlusie, bij laesies met een zichtbare trombus en bij no/slow flow-situaties (bailout-indicaties). Deze indicaties komen vaker voor bij patiënten die coronairangiografie ondergaan in het kader van een ACS. 13.6 Directe trombineremmer: bivalirudine en dabigatran

Bivalirudine is een synthetische polypeptide dat zich reversibel bindt aan trombine zonder tussenkomst van antitrombine. Het heeft een aantal potentiële voordelen boven ongefractioneerde heparine, onder andere: het remt niet alleen de stollingscascade, maar ook de activatie van trombocyten door trombine; het remt ook gebonden trombine en heeft een voorspelbare respons. Het werkt direct en heeft een halfwaardetijd van 25 minuten. Bij nierinsufficiëntie dient de dosering te worden aangepast. Het is niet nodig de dosisafhankelijke verlenging van de ACT tijdens PCI te monitoren. Bivalirudine

216

13

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

is in de ACUITY- en de HORIZONS-studies even effectief gebleken ter voorkoming van trombotische complicaties als de combinatie van heparine en een GP-IIb/IIIa-blokker bij patiënten die een vroege interventie ondergaan voor een ACS (non-ST-elevatie en ST-elevatie). Het geeft echter een belangrijke reductie van bloedingen en is daarom een alternatief bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. De richtlijn van de ESC geeft de voorkeur aan bivalirudine bij een primaire PCI voor STEMI. Bivalirudine is het middel van keuze bij patiënten met heparinegeïnduceerde trombocytopenie. De directe trombineremmer dabigatran etexilaat is een goed alternatief voor de vitamine K-antagonisten bij patiënten met boezemfibrilleren zonder valvulaire pathologie. In de open label RE-LY-study werden bij 18.000 patiënten met boezemfibrilleren zonder valvulaire pathologie plus een risicofactor voor trombo-embolie (hartfalen, diabetes, doorgemaakt CVA, hypertensie, hoge leeftijd of coronairlijden) twee doseringen dabigatran (tweemaal daags 110 of 150 mg per os) gedurende twee jaar vergeleken met vitamine K-antagonisten. Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, nierfunctiestoornissen (80% renale klaring) of leverziekten werden geëxcludeerd. De primaire uitkomst, CVA of andere systemische embolie, trad op in 1,53% per jaar met de 110 mg/2 dd, in 1,11% per jaar met de 150  mg/2 dd en in 1,69% per jaar in de vitamine K-antagonistengroep. Het aantal ernstige bloedingen en bloedige CVA’s was lager in de twee dabigatran-groepen. Ook overlijden kwam minder vaak voor in de twee dabigatran-groepen. Wel was er een geringe, niet significante toename in het optreden van myocardinfarct bij gebruik van dabigatran Hoewel dabigatran een goed alternatief lijkt voor vitamine K-antagonisten voor de groep patiënten die voldoet aan de inclusiecriteria van de RE-LY-studie, is het van belang te weten dat dabigatran niet is onderzocht bij patiënten met valvulairlijden. Ook de kosten-effectiviteitanalyse van dabigatran zal van belang zijn.

13.8 • Orale anticoagulantia

217

13

13.7 Factor Xa-remmers

De orale factor Xa-remmers rivaroxaban en apixaban zijn ook een goed alternatief voor de VKA bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren. In een dubbelblind onderzoek werd rivaroxaban in een dosering van eenmaal daags 20 mg – eenmaal daags 15 mg bij een verlaagde nierfuntie (creatinineklaring tussen 30 en 49  ml/min)  − onderzocht bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren met een gemiddeld CHADS2-score van 3. Het bleek dat rivaroxaban even effectief en veilig was als VKA met een streefwaarde INR 2,03,0. Apixaban, in een dosering van 2 dd 5 mg – en 2 dd 2,5 mg bij patiënten ouder dan 80 jaar, met een gewicht onder de 60 kg of met een creatinine hoger dan 133 micromol/l − is in een dubbelblinde studie eveneens vergeleken met VKA bij vergelijkbare patiënten als die in de RE-LY-studie zijn onderzocht. Apixaban was significant effectiever dan VKA in de preventie van ischemisch herseninfarct en systemische embolie en was bovendien veiliger ten aanzien van het optreden van ernstige bloedingen dan VKA. 13.8 Orale anticoagulantia

Orale anticoagulantia of vitamine K-antagonisten (VKA) (coumarinen: acenocoumarol, fenprocoumon) remmen de aanmaak van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Gelet op de halfwaardetijd van deze factoren duurt het enige dagen voordat zij na eerste toediening werkzaam zijn. De werkingsintensiteit wordt aangegeven in de International Normalized Ratio (INR). Orale anticoagulantia hebben de volgende indicaties: zz ter voorkoming van kleptrombose bij kunstkleppen (levenslang) en in de eerste drie maanden bij mitralisbioprothesen of mitralisklepplastiek (. tabel 13.1);

218

Hoofdstuk 13 • Antitrombotica

. Tabel 13.1  Target International Normalized Ratio (INR) bij mechanische kunstkleppen. kans op kleptrombose*

patiëntgerelateerde risicofactoren** geen risicofactoren

een of meer risicofactoren

laag

2,5

3,0

matig

3,0

3,5

hoog

3,5

4,0

* Kans op kleptrombose: laag: Carbomedics (aortapositie), Medtronic Hall, St Jude Medical (zonder Silzone); matig: Bjork-Shiley, andere dubbelslippige kleppen; Hoog: Lillehei-Kaster, Omniscience, StarrEdwards. ** Patiëntgerelateerde risicofactoren: kunstklep in mitralis-, tricuspidalis- of pulmonalispositie; eerder voorgekomen trombo-embolie; atriumfibrillatie; diameter linkerboezem > 50 mm; hoge spontane contrastdichtheid in de linkerboezem; enige vorm van mitralisklepstenose; LVEF < 35%; toestand van hypercoagulabiliteit (LVEF = linkerventrikelejectiefractie).

zz ter voorkoming van trombo-embolie bij atriumfibrilleren; zz ter voorkoming van trombo-embolie bij een aneurysma van de linkerkamer.

13

13.8.1 Bijwerkingen

Na staken zijn orale anticoagulantia pas na dagen tot een week uitgewerkt, wat een ernstig nadeel betekent bij bloedingen, een bekende complicatie van deze therapie. Het antidotum bestaat uit snelle toediening van vitamine K en, bij zeer ernstige bloedingen, tevens vier stollingsfactoren (PPSB) of geactiveerde factor VII.

219

14

Bètablokkers Dr. B.D. Westenbrink

14.1 Werking/farmacologische eigenschappen

Bètablokkers zijn per definitie middelen die de bètareceptoren kunnen bezetten en daarmee de werking blokkeren van stoffen die deze receptoren stimuleren, zoals adrenaline en noradrenaline. Zij blokkeren hierdoor de activiteit van het sympathisch zenuwstelsel. De farmacologisch correcte benaming is bèta-adrenoceptorblokkeerder. Omdat ‘bètablokker’ echter veelvuldig gehanteerd wordt, is hier voor deze term gekozen. In .  tabel  14.1 worden de belangrijkste farmacologische eigenschappen weergegeven van de in Nederland beschikbare bètablokkers. 14.1.1 Mate van bètablokkade

Alle bètablokkers zijn – zij het in verschillende mate – in staat tot competitieve remming van bètareceptoren. Dit verschil in werkingssterkte is echter niet van invloed op de therapeutische toepassing van bètablokkers. 14.1.2 Affiniteit voor bètareceptoren

Een tweede belangrijke farmacologische eigenschap van bètablokkers is de relatieve affiniteit voor bèta-1- ten opzichte van bèta-2-receptoren. Met een farmacologisch onjuiste term worden P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_14, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

220

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

. Tabel 14.1  Farmacologische eigenschappen van bètablokkers.

14

affiniteit bèta-1 > bèta-2

vetoplosbaarheid

ISA

vaatverwijding

acebutolol

+

++

+

±

atenolol

++

+

±

±

betaxolol

+

++

±

±

bisoprolol

++

++

±

±

carvedilol

±

+

±

+

celiprolol

++

+

+

+

labetalol

±

++

±

+

metoprolol

++

++

±

±

nebivolol

++

++

±

+

oxprenolol

±

++

+

±

pindolol

±

++

+++

+

propranolol

±

+++

±

±

sotalol

±

+

±

±

stoffen met een relatief hoge bèta-1-blokkerende activiteit ook wel ‘cardioselectief ’ genoemd. Dergelijke bètablokkers werken geenszins selectief op het hart; ook elders in het lichaam worden bèta-1-receptoren geblokkeerd. De relatieve selectiviteit voor bèta1-receptoren is niet van invloed op het therapeutische effect, maar beïnvloedt wel het bijwerkingenprofiel.

14.1 • Werking/farmacologische eigenschappen

221

14

14.1.3 ISA

Met intrinsieke sympathicomimetische activiteit (ISA) wordt bedoeld dat de bètablokker ook tot stimulering van de bètareceptor in staat is (partieel agonisme). Het partieel agonisme van de beschikbare bètablokkers richt zich vrijwel uitsluitend op de bèta-2receptoren. Het klinisch belang van ISA uit zich dan ook vooral in de aard en frequentie van de bijwerkingen. 14.1.4 Vetoplosbaarheid

De verschillende mate van vetoplosbaarheid van bètablokkers is vooral van invloed op de farmacokinetiek. Hoe beter de vetoplosbaarheid, hoe completer de penetratie in een aantal weefsels, zoals het centraal zenuwstelsel. Dit is van invloed op het therapeutische profiel, bijvoorbeeld bij de keuze voor een anxiolyticum, maar ook op de aard van de bijwerkingen. 14.1.5 Membraanstabilisatie

De eigenschap membraanstabilisatie (MSA; lokaal anesthetische werking) heeft bij normale doseringen geen invloed op de therapeutische effecten of bijwerkingen van bètablokkers. 14.1.6 Vaatverwijding

Een aantal bètablokkers heeft additionele vaatverwijdende eigenschappen. Deze komen tot stand door blokkade van alfa-adrenoceptoren (carvedilol, labetalol), stimulering van bèta-2-adrenoceptoren door ISA (celiprolol, pindolol) of endotheliale stikstofoxideafgifte (nebivolol). Deze vaatverwijding biedt hemodynamische voordelen en gaat vaak gepaard met een gunstiger bijwerkingsprofiel.

222

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

14.2 Indicaties 14.2.1 Angina pectoris

14

Bètablokkers dragen op een aantal manieren bij tot een verminderde zuurstofbehoefte van het hart. Ze reduceren de hartfrequentie, de hartcontractiliteit en de arteriële bloeddruk. Verder lijken ze het hartmetabolisme zodanig te beïnvloeden, dat de beschikbare zuurstof effectiever wordt gebruikt. Bètablokkers vormen in combinatie met nitraten of calciumantagonisten de hoeksteen van de symptomatische behandeling van patiënten met angina pectoris (AP). Bètablokkers zijn hierbij bijzonder effectief in het voorkómen van ischemische aanvallen met pijn. Het effect van bètablokkers op de prognose van patiënten met stabiele AP is nooit aangetoond. Dit geldt overigens ook voor nitraten of calciumantagonisten. Combinatie met een calciumantagonist dient bij voorkeur met een langwerkende dihydropyridine van de tweede of derde generatie te geschieden (bijvoorbeeld isradipine, amlodipine, lercanidipine, barnidipine) omdat hierbij minder reflextachycardie optreedt. Combinatie met diltiazem of verapamil dient onder nauwkeurige controle te gebeuren in verband met het mogelijk optreden van extreme bradycardie of atrioventriculaire blokkades. Er is geen verschil in effectiviteit tussen de diverse bètablokkers. Vanwege het gunstige bijwerkingprofiel gaat de voorkeur uit naar selectieve preparaten. Het antiangineuze effect staat in directe relatie tot de plasmaspiegel. Daarom is een continue, voldoende hoge plasmaconcentratie vereist. Bij voorkeur dienen bètablokkers langzaam te worden afgebouwd in verband met het mogelijk optreden van rebound angina pectoris. In de praktijk blijkt dit echter zeldzaam.

14.2 • Indicaties

223

14

14.2.2 Hartfalen

Terwijl bètablokkers tot in de jaren negentig van de vorige eeuw gecontraïndiceerd waren voor hartfalen, vormen ze gecombineerd met ACE-remmers momenteel de hoeksteen van de behandeling van chronisch hartfalen. Bètablokkers remmen de chronische sympathische activatie bij hartfalen, verminderen de remodellering van de linkerventrikel en hebben antiaritmische effecten. Dit leidt tot een afname van symptomen en het aantal hospitalisaties voor hartfalen en vermindert de mortaliteit. Omdat bètablokkers ook een negatief-inotrope werking hebben, dienen zij met terughoudendheid te worden gegeven aan patiënten die zich presenteren met acuut hartfalen. Het is echter maar zelden nodig om de bètablokker te staken tijdens een acute decompensatie. Metoprolol, carvedilol, bisoprolol en nebivolol zijn momenteel geregistreerd voor hartfalen, omdat de effectiviteit van deze middelen in grote klinische trials is aangetoond. Er zijn aanwijzingen dat de niet-selectieve bètablokker carvedilol het meest effectief is in hartfalen. Nebivolol is vooralsnog uitsluitend onderzocht in en geregistreerd voor patiënten met hartfalen die ouder zijn dan 70 jaar. Bètablokkers dienen in lage dosering te worden gestart en met intervallen van twee weken te worden opgehoogd naar de dosering zoals die in de grote gerandomiseerde klinische trials is gebruikt (. tabel 14.2). 14.2.3 Hypertensie

Het werkingsmechanisme van bètablokkers bij hypertensie berust op een combinatie van effecten (. tabel 14.2). Ook vertonen ze niet een homogeen hemodynamisch profiel. Bètablokkers zonder partieel agonistische werking (ISA) geven zowel in de vroege als latere fase een verlaging van het hartminuutvolume. De perifere vaatweerstand blijft, na een aanvankelijke stijging, rond de uitgangswaarde. Bètablokkers met partieel agonistische werking of additionele vaatverwijdende eigenschappen geven op den duur vooral een daling

224

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

. Tabel 14.2  Hypothesen ter verklaring van het antihypertensief werkingsmechanisme van bètablokkers.

14

hart

verlaging hartminuutvolume

nier

–  vermindering reninesecretie –  vermindering tubulaire natrium- en waterterugresorpie

CZS

vermindering sympathicusactiviteit

presynaptisch

vermindering noradrenalinerelease

van de perifere vaatweerstand. Aangezien bèta-2-receptorblokkade niet bijdraagt aan de antihypertensieve werking, is bèta-1-receptorblokkade voldoende. Daarnaast hebben de selectieve preparaten een gunstiger bijwerkingenprofiel. Er is derhalve geen plaats voor nietselectieve bètablokkers in de behandeling van hypertensie. De werking van de selectieve bètablokkers atenolol en metoprolol zijn op harde eindpunten bewezen. Daarnaast is er geen eenduidige relatie tussen de antihypertensieve werkingsduur en de plasmahalfwaardetijd en de meeste patiënten komen dan ook uit met eenmaal daagse dosering. Bètablokkers worden veelvuldig toegepast bij de behandeling van hypertensie en waren tot voor kort zelfs therapie van eerste keus. Een recente meta-analyse toont echter dat bètablokkers minder effectief zijn in het verlagen van de incidentie van beroertes dan andere groepen antihypertensiva. Daarnaast verhogen bètablokkers de incidentie van diabetes in patiënten met het metaboolsyndroom, vooral wanneer zij worden gecombineerd met een thiazidediureticum. De plaats van bètablokkers als monotherapie bij de behandeling van hypertensie bij patiënten zonder comorbiditeit staat derhalve onder druk. Het is aannemelijk dat bètablokkers in de toekomst minder frequent zullen worden voorgeschreven voor deze indicatie.

14.2 • Indicaties

225

14

14.2.4 Hartritmestoornissen

Het antiaritmisch effect van bètablokkers berust op de volgende mechanismen: zz remming van de abnormale automaticiteit ten gevolge van een verhoogde sympathicotonus; zz verlenging van de refractaire periode van hartcellen, waardoor vertraging van het ritme optreedt; zz remming van het ontstaan van abnormale geleidingscircuits door het anti-ischemische effect van bètablokkers. Bètablokkers remmen zowel supraventriculaire als ventriculaire aritmieën. Het zijn vooral middelen van eerste keus als de ritmestoornissen het gevolg zijn van: zz verhoogde sympathische activiteit (angst, postoperatieve behandeling, bij inspanning of feochromocytoom); zz verhoogde gevoeligheid van het hart voor catecholaminen (thyreotoxicose); zz myocardischemie; zz hartfalen; zz mitralisklepprolaps. Een niet-selectieve bètablokker verdient de voorkeur, omdat de sympathische effecten op het hart zowel via bèta-1- als bèta-2-receptoren tot stand komen. Sotalol neemt een bijzondere plaats in, omdat dit middel ook een belangrijk klasse III-antiaritmisch effect heeft. Sotalol moet derhalve worden ingedeeld als klasse IIIantiaritmisch en heeft geen plaats in de andere indicatiegebieden voor bètablokkers. Bij acute symptomatische ritmestoornissen kan een bètablokker intraveneus worden toegediend. Dit vergt continue registratie van het ECG en de bloeddruk.

226

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

14.2.5 Secundaire preventie myocardinfarct

Bètablokkers vormen een belangrijk onderdeel van de secundaire preventie na een myocardinfarct. Er moet een onderscheid gemaakt worden in vrijwel onmiddellijke (binnen enkele uren) intraveneuze toediening na optreden van een myocardinfarct (vroege interventie) en toediening nadat herstel van de acute fase van het infarct is opgetreden (late interventie). zz Vroege interventie verlaagt de kans op een recidief myocardinfarct, het optreden van ventrikelfibrillatie. De incidentie van cardiogene shock neemt echter toe. Het uiteindelijke gunstige effect van intraveneuze bètablokkers postinfarct is derhalve beperkt. zz Late interventiestudies in de postinfarctfase tonen dat bètablokkers het risico op plotselinge dood en het optreden van een recidief myocardinfarct met circa 20 tot 25% reduceren. Bètablokkers met ISA zijn minder effectief bij secundaire preventie van het myocardinfarct dan bètablokkers zonder ISA. Er is geen verschil in effectiviteit tussen selectieve en niet-selectieve bètablokkers. 14.3 Bijwerkingen

. Tabel 14.3 geeft een overzicht van de belangrijkste bijwerkingen en

14

het betrokken receptorsubtype. In hogere doseringen kunnen ook de bèta-1-selectieve blokkers bèta-2-receptoren blokkeren. Het optreden van de aan het werkingsmechanisme gerelateerde bijwerkingen kan worden beperkt door zorgvuldige selectie van patiënten en een weloverwogen keuze van het type bètablokker dat men voorschrijft, alsook door een zorgvuldige dosering. Zo zal men voorzichtig zijn bij het voorschrijven van een bètablokker aan patiënten met een verminderde hartfunctie, sick-sinussyndroom, AV-geleidingsstoornissen, perifeer vaatlijden, diabetes mellitus of aandoeningen van de luchtwegen.

14.3 • Bijwerkingen

227

14

. Tabel 14.3  Bijwerkingen van bètablokkers. bijwerking

receptor

welke bètablokker?

hartfalen

bèta-1 (bèta-2)

alle, invloed ISA onduidelijk

bradyaritmieën

bèta-1

alle, invloed ISA onduidelijk

hypotensie

bèta-1

alle

bronchoconstrictie

bèta-2

vnl. niet-selectieve zonder ISA; selectiviteit verdwijnt bij hogere dosering

hypoglykemie

bèta-2

vnl. niet-selectieve zonder ISA

veranderingen in serumlipiden en lipoproteïnen

bèta-1

vnl. zonder ISA

effecten op CZS: –  slaapstoornissen –  depressiviteit

bèta-1

vnl. lipofiele

maag-darmklachten

bèta-1, bèta-2

alle

vermoeidheid

bèta-1, bèta-2

alle

perifere doorbloedingsstoornissen

bèta-2

alle, invloed ISA onduidelijk

De tweede categorie bijwerkingen is die van de minder voorspelbare. Hiertoe behoren de bijwerkingen door invloed op het CZS, zoals slaapstoornissen, vermoeidheid en depressiviteit. Vermoeidheid kan ook het gevolg zijn van hemodynamische en metabole effecten van bètablokkers in de skeletspieren. Ook kunnen bètablokkers het inspanningsvermogen verminderen. Een laatste bijwerking is een verminderde seksuele functie. Bij een placebo treedt dit echter met een vergelijkbare frequentie op.

228

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

In .  tabel  14.4 zijn de belangrijkste contra-indicaties voor een bètablokkade opgenomen en .  tabel  14.5 geeft een overzicht van de belangrijkste interacties met bètablokkers. In .  tabel 14.6 is een overzicht van bètablokkers weergegeven en in . tabel 14.7 een overzicht van de combinatiepreparaten (bètablokkers). 14.4 Ivabradine

14

Ivabradine is de eerste vertegenwoordiger van een geheel nieuwe farmacologische groep, de If-kanaalantagonisten. If-kanalen komen vrijwel uitsluitend in de sinusknoop voor en veroorzaken de spontane diastolische depolarisatie van de pacemakercellen. If-kanalen zijn cruciaal voor de pacemakerfunctie van de sinusknoop en de activiteit van de If-kanalen bepaalt in belangrijke mate de hartfrequentie (bij sinusritme). Ivabradine werkt dus uitsluitend op de sinusknoop en heeft een specifiek en dosisafhankelijk negatiefchronotroop effect. Ivabradine bezit hierdoor antiangineuze eigenschappen die vergelijkbaar zijn met atenolol en amlodipine. Daarnaast leidt toevoeging van ivabradine aan een bètablokker tot verdere reductie van symptomen bij patiënten met stabiele AP. Het effect van ivabradine op de prognose van patiënten met stabiele AP wordt momenteel onderzocht. Ivabradine is geregistreerd voor patiënten met stabiele angina pectoris die een bètablokker niet verdragen of onder optimale dosering van een bètablokker symptomatisch blijven met een hartfrequentie van meer dan 60 slagen per minuut. Een hoge hartfrequentie heeft belangrijke hemodynamische nadelen bij patiënten met hartfalen. Toevoeging van ivabradine vermindert hartfalenhospitalisaties en mortaliteit bij patiënten met symptomatisch systolisch hartfalen die in rust een sinusritme van ≥ 70 slagen per minuut hebben, ondanks een maximaal getolereerde dosis bètablokker. Ivabradine is dan ook geregistreerd voor patiënten met stabiel chronisch hartfalen met systolische disfunctie, een normaal sinusritme en een hartfrequentie ≥ 75 slagen/min, in

14.4 • Ivabradine

229

14

. Tabel 14.4  Contra-indicaties voor bètablokkade. orgaan of pathofysiologische toestand

contra-indicaties

voorzorgen/ waarschuwingen

opmerkingen

hart

ernstige bradycardie, hypotensie, sick-sinussyndroom 2de/3de gr AV-blok, acuut hartfalen, cardiogene shock

prinzmetal­ angina, 1ste gr AV-blok, gelijktijdig gebruik AVblokkerende of anderszins cardiodepressieve middelen

vermijd abrupt stoppen therapie i.v.m. rebound angina pectoris

longen

astma, broncho­ spasme

milde vormen van CARA

bèta-1-selectieve blokkers genieten de voorkeur

CZS

ernstige depressie

slaapstoornissen, vermoeidheid, gelijktijdig gebruik psychofarmaca

vermijd lipofiele bètablokkers

perifeer vaatlijden

gangreen, huidnecrose, claudicatio intermittens

koude extremiteiten, ziekte van Raynaud

bèta-1-selectieve blokkers met ISA genieten de voorkeur

insulineafhankelijke diabetes mellitus

bèta-1-selectieve blokkers genieten de voorkeur

diabetes mellitus

230

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

. Tabel 14.4  Vervolg orgaan of pathofysiologische toestand

contra-indicaties

voorzorgen/ waarschuwingen

opmerkingen

nierinsufficiëntie

reduceer dosering

leverinsufficiëntie

gebruik bètablokkers met geringe leverklaring

zwangerschap

zorgvuldige perinatale controle op bradycardie en hypoglykemie noodzakelijk

. Tabel 14.5  Interacties met bètablokkers. mechanisme

soort farmacon

farmacokinetisch

14

toegenomen metabolisme

leverenzyminductoren, bijv. barbituraten, rifampicine

afgenomen metabolisme

leverenzymremmers, bijv. cimetidine, chloorpromazine en orale anticonceptiva

verstoorde eiwitbinding

hypoalbuminemie of geneesmiddelen met hoge eiwitbinding, bijv. heparine

14.4 • Ivabradine

231

14

. Tabel 14.5  Vervolg farmacodynamisch potentiëring effect

overige antihypertensiva, bijv. diuretica en vaatverwijders

vermindering effect

bètareceptoragonisten

potentiëring bijwerkingen

overige antiaritmica (en antihypertensiva), bijv. verapamil en antidiabetica, thiazides

vermindering bijwerkingen

flushes, hoofdpijn, etc. t.g.v. vaatverwijders en nifedipine nemen af

. Tabel 14.6  Overzicht bètablokkers. generieke naam

dosering

bèta-1-selectief acebutolol

–  angina pectoris/hypertensie: 400 mg in 1 à 2 doses, z.n. tot 3 dd 400 mg –  ritmestoornissen: 3 dd 100 mg of 2 dd 200 mg, z.n. tot 2 dd 400 mg

atenolol

–  angina pectoris: 2 dd 50 mg of 1 dd 100 mg –  hypertensie: 1 dd 100 mg (ouderen: 1 dd 50 mg) –  ritmestoornissen: eerst iv 2,5 mg in 2,5 min, z.n. elke 5 min herhalen tot max. 10 mg; daarna oraal: 1 dd 50-100 mg –  vroege interventie myocardinfarct: binnen 12 uur 5 mg iv, indien nodig na 10 min tot 5 mg bijgeven; 10 min na iv-dosis kan gestart worden met orale dosis: 50 mg, na 12 uur weer 50 mg, vervolgens 1 dd 100 mg po gedurende 6 dgn (of tot ontslag uit ziekenhuis)

232

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

. Tabel 14.6  Vervolg

14

generieke naam

dosering

betaxolol

–  hypertensie: 1 dd 20 mg (creatinineklaring – 20 ml/min: dosis aanpassen)

bisoprolol

–  angina pectoris/hypertensie: start 1 dd 5 mg, onderhoud 1 dd 10-20 mg –  hartfalen: start 1 dd 1,25 mg, onderhoud 1 dd 5-10 mg (creatinineklaring < 20 ml/min of ernstige leverfunctiestoornis: max 10 mg/dag)

celiprolol

–  angina pectoris/hypertensie: start 1 dd 200 mg, onderhoud 1 dd 200-400 mg

esmolol

–  ritmestoornissen: start 500 µg/kg iv in 1 min, onderhoud op geleide effect (klinisch)

metoprolol

–  angina pectoris: 2 à 3 dd 50-100 mg; of 100-200 mgR ’s morgens, z.n. tot 1 dd 400 mgR –  retard: 1 dd 100 mg ’s morgens, z.n. tot 1 dd 200 mg –  hypertensie: 100-200 mgR ’s morgens, z.n. tot 1 dd 400 mgR; of 2 dd 100 mg, z.n. tot 2 dd 200 mg –  retard-preparaat: 1 dd 100 of 200 mg ’s morgens –  hartfalen: start 1 dd 12,5-25 mgR, ophogen naar 1 dd 200 mgR –  ritmestoornissen: 100-200 mg/dag in 2 à 3 doses –  preventie myocardinfarct: 2 à 4 dd 50 mg gedurende 2-3 dgn, vervolgens 2 dd 100 mg of 1 dd 200 mg

nebivolol

–  hypertensie: 1 dd 5 mg; bij ouderen en nierinsufficiëntie aanbevolen startdosis tot 1 dd 2,5 mg –  hartfalen: start 1 dd 1,25 mg, ophogen tot 1 dd 10 mg

14.4 • Ivabradine

233

14

. Tabel 14.6  Vervolg generieke naam

dosering

niet selectief carvedilol

–  hypertensie: start 1 dd 12,5 mg, onderhoud 1 dd 25 mg, z.n. 50 mg in 1 à 2 doses –  angina pectoris: start 2 dd 12,5 mg, na enkele dagen: 2 dd 25 mg (z.n. 50 mg) –  hartfalen: start 2 dd 3,125 mg, onderhoud tot 2 dd 50 mg

labetalol

–  hypertensie: start 2 dd 100 mg, onderhoud: 200800 mg per dag in 2 à 3 doses –  hypertensieve crisis: iv-infuus 2 mg/min onder controle van bloeddruk en hartfrequentie

oxprenolol

–  angina pectoris: 3 dd 40 mg, z.n. 2 dd 80 mg; of 1 dd 80-160 mgR, z.n. tot 1 dd 320 mgR –  hypertensie: 2 dd 80 mg, z.n. tot 320 mg per dag; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 1 dd 320 mgR –  ritmestoornissen: intraveneus: 2 mg in 30 sec, z.n. elke 5 min herhalen tot max. 16 mg; oraal: eerst 2 à 3 dd 20 mg, z.n. tot 80 mg/dag, onderhoud veelal 1 dd 10-20 mg

pindolol

–  angina pectoris: 3 dd 50 mg; of 1 dd 20 mgR –  hypertensie: eerst 2 dd 5 mg, z.n. tot 45 mg/dag in 2 à 3 doses

propranolol

–  angina pectoris: 2 à 3 dd 40 mg; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 2 dd 160 mgR –  hypertensie: 2 dd 40 mg; of 1 dd 80 mgR, z.n. tot 2 dd 160 mgR –  ritmestoornissen: 2 à 3 dd 10-40 mg; of 1 dd 80 mgR –  profylaxe sec. myocardinfarct: ged. 2-4 wkn 3 dd 40 mg, vervolgens 1 dd 160 mgR; of 2 à 3 dd 80 mg ged. ten minste 2 jaar

234

Hoofdstuk 14 • Bètablokkers

. Tabel 14.6  Vervolg generieke naam

dosering

sotalol

–  ritmestoornissen: 2 dd 40-160 mg, z.n. tot 2 dd 320 mg –  acute aritmieën: langzaam (10 min) 20-120 mg iv, z.n. elke 6 uur herhalen

. Tabel 14.7  Overzicht combinatiepreparaten (bètablokkers). generieke naam

beschikbare handelsvormen

dosering hypertensie

atenolol + chloortalidon

tab 50 + 12,5/100 + 25 mg

1 dd 1 tab

bisoprolol + HCT

tab 5 + 12,5/10 + 25 mg

1 dd 1 tab

metoprolol + HCT

tab 100 + 12,5 mg

1 à 2 dd 1 tab

dur 200 + 25 mg

1 dd 1 dur

combinatie met standaardtherapie (inclusief een bètablokker) of als bètablokkers zijn gecontraïndiceerd of niet worden verdragen. Belangrijkste bijwerkingen van ivabradine zijn symptomatische bradycardiën en het optreden van lichtverschijnselen bij plotselinge variaties in lichtintensiteit.

14

235

15

Diuretica Dr. J. Deinum

De bij cardiovasculaire aandoeningen gebruikte diuretica zijn onder te verdelen in drie groepen: thiazidediuretica, lisdiuretica en kaliumsparende diuretica. .  Figuur 15.1 geeft een overzicht van de plaats van werking in de niertubulus van de verschillende groepen diuretica. Voor een goed begrip van de werking van diuretica is het van belang dat men zich realiseert dat deze middelen eigenlijk saliuretica zijn: zoutafdrijvende middelen. 15.1 Thiazidediuretica 15.1.1 Werking

Thiazidediuretica worden oraal toegediend en hebben een matig krachtige, lang aanhoudende werking. Daardoor zijn thiazidediuretica bij uitstek geschikt voor de behandeling van symptoomarme chronische aandoeningen, zoals hypertensie. Sterke verhoging van de dosis geeft maar weinig extra diuretisch effect; omdat het wer­ kingsplafond snel wordt bereikt, staan ze bekend als low ceiling in tegenstelling tot de high ceiling lisdiuretica. Soms hebben patiënten zelfs het idee dat deze ‘plastabletten’ niet werken; dit in tegenstelling tot de lisdiuretica. De kaliumsparende diuretica zijn nog minder effectief in hun diuretische werking (. figuur 15.2). P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_15, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

Hoofdstuk 15 • Diuretica

236

l

l

l I

l

I

I

l

I

l l

l

. Figuur 15.1  Aangrijpingspunt drie groepen diuretica.

Als een krachtig diuretisch effect gewenst is (bijv. bij ernstig hartfalen of bij een ernstige levercirrose met ascites), werken de thiaziden vaak onvoldoende en dient men op een lisdiureticum over te stappen. Dit geldt ook bij gestoorde nierfunctie. De biologische beschikbaarheid van de thiaziden is nogal variabel (50-95%). 15.1.2 Indicaties

15

Essentiële hypertensie: hierbij hebben lage doseringen meestal eenzelfde antihypertensief effect als hogere doseringen, maar lage doseringen geven minder bijwerkingen. Voor de meest gebruikte thiaziden, hydrochloorthiazide en chloortalidon, zijn de adviesdoses

15.1 • Thiazidediuretica

237

15

l l

l

. Figuur 15.2  Vergelijking natriumuitscheidend effect van diuretica.

gelijk, maar dit is niet geheel terecht: chloortalidon is op gewichtsbasis potenter dan hydrochloorthiazide en verdient ook op andere gronden waarschijnlijk de voorkeur (meer bewijs van effectiviteit op harde eindpunten). De thiaziden worden gebruikt zowel als monotherapie als in combinatie met andere antihypertensiva. Zout- en waterretentie: vooral bij patiënten met milde vormen van chronisch hartfalen met een (vrijwel) normale nierfunctie. Is de nierfunctie reeds verminderd (klaring < 30 ml/min), dan dienen de thiaziden in het geheel niet meer te worden gebruikt. Berust de zout- en waterretentie op levercirrose of op een nefrotisch syndroom, dan zal men ook bij een nog goede nierfunctie meestal de voorkeur geven aan lisdiuretica. Thiaziden zijn effectiever wanneer tevens (enige) zoutbeperking wordt toegepast. Bij andere vormen van oedeem (statisch, varicosis) dienen diuretica niet te snel te worden toegepast. Dit geldt nog sterker voor het zogenoemde cyclisch oedeem.

238

Hoofdstuk 15 • Diuretica

Thiazidediuretica kunnen soms toegepast worden bij idiopathische hypercalciurie met recidiverende nierstenen, doordat de calciumexcretie in de urine wordt afgeremd, en bij diabetes insipidus, omdat de vrije waterklaring afneemt. Bij al deze indicaties gaat het vaak om een chronische behandeling. Vandaar dat een lange werkingsduur van het diureticum gewenst is (. tabel 15.3). 15.1.3 Bijwerkingen

Thiaziden kunnen aanleiding geven tot biochemische veranderingen, maar deze zijn met de tegenwoordig gebruikelijke lage dagdoseringen weinig frequent en zelden ernstig, waardoor ze meestal niet tot klachten leiden (. tabel 15.1). Een uitzondering is de relatief frequent optredende hyponatriëmie bij met name oudere vrouwen, die vaak ook symptomatisch is. Bij levercirrose kan hepatische coma worden geïnduceerd door ammoniakintoxicatie. Hoewel huiduit­ slag voorkomt, zijn de ernstige allergische reacties, die gepaard gaan met trombopenie, hemolytische anemie, cholestatische hepatitis, zeldzaam. Een bekende bijwerking, waarvan de oorsprong onzeker is, is impotentie, de meest voorkomende oorzaak voor het (zelf) stoppen van de thiaziden. Verdere bijwerkingen zijn spierkrampen, buikpijn, duizeligheid bij opstaan (vooral in het begin van de behandeling en bij ouderen). 15.1.4 Interacties

15

De lithiumklaring neemt af en de lithiumdosering dient eventueel verlaagd te worden. NSAID’s kunnen de effectiviteit van thiaziden verminderen en toevoeging van een NSAID aan een diureticum bij ouderen met hartfalen in een gecompenseerde toestand kan een (acute) verergering van het hartfalen geven.

15.2 • Lisdiuretica

239

15

. Tabel 15.1  Biochemische veranderingen en daaraan gerelateerde symptomen/klachten tijdens thiazidediureticatherapie. biochemische verandering

symptomen/klachten

hypokaliëmie

– spierzwakte in rug, benen of andere spieren – hartritmestoornissen, vooral bij ischemie en acuut myocardinfarct en tevens bij digitalisgebruik

hypomagnesiëmie

ritmestoornissen?

hyponatriëmie

somnolentie, verwardheid

hyperurikemie

jichtaanval, pijn in voet of teen

hyperglykemie

veel drinken, t.g.v. veel plassen

hypercalciëmie

symptomen alleen in combinatie met andere oorzaken van hypercalciëmie

prerenale nierinsufficiëntie

futloosheid, orthostatische hypotensie

15.2 Lisdiuretica 15.2.1 Werking

Lisdiuretica zijn oraal of intraveneus toe te dienen diuretica met een krachtige, maar kort aanhoudende, werking. Lisdiuretica werken in de lis van Henle primair op het chloridetransport, waardoor secundair natriurese optreedt. Bij ophogen van de dosis wordt het effect steeds sterker. Het zijn high ceiling diuretica (.  figuur  15.2). Een langere werkingsduur kan verkregen worden door toediening als infuus. Bij nierinsufficiëntie is de excretie trager en daardoor de werking langduriger. Een voordeel van de korte werkingsduur is dat

240

Hoofdstuk 15 • Diuretica

ook de stimulatie van de tegenregulaties (aldosteron) korter duurt. De biologische beschikbaarheid bij oraal gebruik is ongeveer 50%. 15.2.2 Indicaties

Wanneer snel effect gewenst is, zoals bij longoedeem, wordt een intraveneuze dosis gegeven. Hierbij ontstaat ook een veneuze dilatatie met als gevolg reductie van de preload. Dit draagt bij tot de subjectieve verbetering van de patiënt, nog voordat diurese plaatsvindt. Ook als een sterke neiging tot zoutretentie moet worden doorbroken, zoals bij ernstig hartfalen, bij nierinsufficiëntie of bij een nefrotisch syndroom, hebben lisdiuretica de voorkeur. Hierbij zou tevens een natriumbeperkt dieet geadviseerd moeten worden, omdat daardoor de effectiviteit van het diureticum toeneemt. Bij ernstig hartfalen met een neiging tot hyponatriëmie wordt een beter effect bereikt als tevens een ACE-remmer of een angiotensineII-type-I-receptorantagonist en/of een aldosteronreceptorantagonist wordt toegediend. Bij acute hypercalciëmie zorgen lisdiuretica voor een renaal calciumverlies, in tegenstelling tot thiazidediuretica. Er kunnen soms hoge doseringen nodig zijn; furosemide tot 2000-4000  mg per dag, dan bij voorkeur als een continu-infuus toegediend; bumetanide 5-10 mg/24 uur. Hoge doseringen worden vooral gegeven bij nierinsufficiëntie en bij normale nierfunctie indien tevens resistentie tegen diuretica bestaat, zoals bij (ernstig) hartfalen en/of levercirrose (. tabel 15.2). 15.2.3 Bijwerkingen

15

De diverse lisdiuretica zijn zowel wat werking als bijwerkingen betreft vrijwel identiek. Furosemide-ototoxiciteit kan worden voorkomen door langzame iv-toediening. Bumetanide geeft vaker spierkrampen.

15.2 • Lisdiuretica

241

15

. Tabel 15.2  Enkele oorzaken van resistentie tegen diuretica met onderliggende mechanismen en de gevolgen. oorzaak

mechanisme

gevolgen

dehydratie, hypotensie, lage cardiac output, hypona­ triëmie

minder corticale bloedperfusie, stimulering reninealdosteronsysteem, stimulering catecholaminen

activering van de Na+-terugresorptie vooral in de proximale niertubuli, waardoor er distaal in de tubulus minder effect van alle diuretica mogelijk is

prostaglandinesynthetaseremmers

verlaging prostaglandines

lisdiuretica onwerkzaam

nierinsufficiëntie

osmotische diurese, afname aantal nefronen, al hoge fractionele Na+-excretie (= Na+-excretie/GFR)

weinig effect, vooral van thiaziden

Door het snelle en sterk diuretische effect kan collaps optreden, en bij prostatisme acute urineretentie. Bij ouderen zijn cerebrovas­ culaire accidenten beschreven. Bij langdurig gebruik kunnen dezelfde bijwerkingen optreden als bij de thiaziden: hypokaliëmie, jicht, hyponatriëmie (hoewel minder, lisdiuretica verstoren het benodigde concentratiemechanisme van de urine) en verminderde glucosetolerantie. De meeste bijwerkingen zijn inherent aan het diuretische effect, maar bij lisdiuretica meestal minder uitgesproken. Bij allergie voor sulfonamiden of thiaziden treden, gezien de chemische verschillen, geen reacties op de lisdiuretica op. Allergische reacties zijn bij lisdiuretica uiterst zeldzaam. Bij intraveneus gebruik moet de toediening, vooral bij hoge doseringen, langzaam plaatsvinden in verband met kans op

242

Hoofdstuk 15 • Diuretica

gehoorbeschadiging. Combinatie met aminoglycosiden (tobramycine, gentamicine) verhoogt de kans op gehoorbeschadiging. Combinatie met cefalosporinen verhoogt de kans op nierbeschadiging. 15.2.4 Interacties

Indometacine en waarschijnlijk alle andere NSAID’s die de prostaglandinesynthese in de nier remmen, verminderen het diuretische effect van lisdiuretica. Bij combinatie met thiaziden treedt een extra sterk, soms gevaarlijk, diuretisch effect op. Dit kan benut worden bij diuretische resistentie, maar wel onder zorgvuldige supervisie. Bij ernstige decompensatio cordis met hyponatriëmie kan een beter therapeutisch effect verkregen worden door combinatie met een ACE-remmer. 15.3 Kaliumsparende diuretica 15.3.1 Spironolacton en eplerenon

zz

Werking

zz

Indicaties

Spironolacton en eplerenon zijn specifieke aldosteronreceptorantagonisten; zij veroorzaken dus kaliumretentie en natriumexcretie.

15

In feite alle klinische beelden waarbij het aldosteron verhoogd is, hetzij primair, hetzij secundair. Een voorbeeld van het eerste is de hypertensie door primair hyperaldosteronisme; één van de meest frequente vormen van secundaire hypertensie. Voorbeelden van indicaties op basis van een secundair hyperaldosteronisme zijn ascites bij levercirrose als een zoutbeperkt dieet alleen niet voldoende effect heeft. Bij ernstige vormen van hartfalen was er voor symptomatische behandeling altijd al een plaats voor aldosteronantagonisten. Recent echter blijkt spironolacton ook een duidelijke afname in mortaliteit

15.3 • Kaliumsparende diuretica

243

15

en in morbiditeit te geven. Voor eplerenon is dit inmiddels ook aangetoond. Bij levercirrose zijn bovendien andere diuretica gecontraïndiceerd; zij kunnen ammoniakintoxicatie en hepatische coma veroorzaken. Spironolacton doet dat niet; eplerenon waarschijnlijk ook niet. Opgemerkt moet worden dat eplerenon in Nederland alleen een registratie voor de behandeling van hartfalen heeft. Spironolacton heeft een korte halfwaardetijd, maar heeft metabolieten die eenzelfde werking hebben en een lange halfwaardetijd. Spironolacton kan dus 1 maal daags gedoseerd worden. Eplerenon dient voor andere indicaties dan hartfalen twee maal daags gedoseerd te worden. zz

Bijwerkingen

Het gebruik van spironolacton wordt beperkt door een aantal frequent optredende hormonale bijwerkingen: bij vrouwen menstruatiestoornissen, pijn in de mammae en stemverlaging; bij mannen vooral gynaecomastie en impotentie. Deze bijwerkingen zouden minder frequent en minder ernstig zijn bij het gebruik van eplerenon. 15.3.2 Triamtereen en amiloride

zz

Werking

zz

Indicaties

Triamtereen en amiloride geven minder kaliumexcretie in de nier door een eigen tubulair effect. Het zijn geen aldosteronreceptorantagonisten. Hun eigen diuretische en natriuretische effect is uitgesproken zwak. De werkingsduur van amiloride is gemiddeld langer dan die van triamtereen. Monotherapie met deze middelen is over het algemeen weinig zinvol. De indicatie is vooral bestrijding van hypokaliëmie die door andere diuretica wordt veroorzaakt. Daarom altijd in combinatie met een thiazide of lisdiureticum, vaak al in één tablet samengevoegd,

244

Hoofdstuk 15 • Diuretica

toe te dienen. Vooral bij cardiale problematiek bij gelijktijdig digitalisgebruik of bij ritmestoornissen heeft de combinatie van een diureticum met een kaliumsparend diureticum de voorkeur. Dit beleid is effectiever dan het gebruik van kaliumsupplementen in de vorm van drank, tabletten of dieet, die bovendien bijwerkingen kunnen geven (maag-darmklachten). zz

Bijwerkingen

Triamtereen geeft een onschuldige, blauwe verkleuring van de urine en (zeldzaam) nierstenen. In combinatie met indometacine kan triamtereen nierinsufficiëntie veroorzaken. Voor zowel triamtereen als amiloride geldt dat een gevaarlijke hyperkaliëmie kan optreden, vooral als tevens veel kalium wordt gegeven; combinatie met kaliumbevattende tabletten of drank is dan ook gecontraïndiceerd (uitzondering: in de kliniek onder goede bewaking). Wegens dit gevaar voor hyperkaliëmie mogen kaliumsparende diuretica in principe ook niet toegepast worden bij nierinsufficiëntie of in combinatie met ACE-remmers of sartanen, en zeker niet bij de combinatie van nierfunctiestoornis en ACEremmergebruik en/of sartanen tegelijk. 15.4 Combinatie van diuretica

15

Omdat de genoemde groepen diuretica op verschillende plaatsen in het nefron aangrijpen, ligt het combineren van diuretica voor de hand, zoals eigenlijk al gedemonstreerd bij de kaliumsparende diuretica, die vrijwel uitsluitend in combinatie worden toegepast en waarvan dus ook al combinatiepreparaten in de handel zijn (.  tabel 15.3). Over het combineren van thiaziden en lisdiuretica is tot nu toe niet apart gesproken. Dit heeft zijn redenen. Het combineren kan wel, maar vereist expertise, vooral vanwege potentiërende effecten en de soms snel optredende ernstige elektrolytstoornissen. Dit dient dus onder zorgvuldig toezicht te gebeuren, hetzij direct

15.4 • Combinatie van diuretica

245

15

. Tabel 15.3  Overzicht diuretica. generieke naam

doseringa)

thiazidediureticab) chloortalidon

1 dd 12,5-50 mg

hydrochloorthiazide (HCT)

1 dd 12,5-50 mg

indapamidec)

1 à 2 dd 2,5 mg

chloorthiazide

1 à 2 dd 500 mg

lisdiureticad) bumetanide

1-20 mg in 1 à 3 doses

furosemide

10-1500e) mg in 1 à 3 dosesf )

kaliumsparende diureticag) spironolacton

1 à 3 dd 25-100 mg

eplerenon

1 à 3 dd 25 mg

triamtereen

1 à 2 dd 50-100 mg

combinaties kaliumsparende en thiazidediureticag) amiloride+HCT

1 à 2 dd 2,5-5+25-50 mg

triamtereen+HCT

1 à 2 dd 50+25 mg

triamtereen+epitizide

1 à 2 dd 50+4 mg

a) Bij eenmaal daags gebruik; dosis ’s ochtends innemen, zodat maximale werking overdag en niet ’s nachts bereikt wordt. Bij meermalen daags doseren: innemen bij de maaltijden (niet voor het slapen gaan). b) Contra-indicaties: anurie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, levercirrose, allergie voor sulfonamiden of thiaziden. Belangrijkste interacties: verminderde lithiumexcretie; lisdiuretica: versterking diuretisch effect. c) Tevens vasculaire werking.

246

Hoofdstuk 15 • Diuretica

. Tabel 15.3  Vervolg d) Contra-indicaties: anurie, acute glomerulonefritis, ernstige hypokaliëmie, digitalisintoxicaties, levercirrose, (pre)coma hepaticum. Belangrijkste interacties: aminoglycosiden: versterking ototoxiciteit; –  –  cefalosporinen: verhoogde kans op nierbeschadiging; thiaziden: versterking diuretisch effect; –  –  digitalis: verhoogde kans op digitalisintoxicatie; lithium: verhoogde kans op lithiumintoxicatie. –  e) Hoge doses bij nierinsufficiëntie of bij resistentie. f ) Capsule laten maken voor hoge doseringen. g) Contra-indicaties: nierinsufficiëntie, hyperkaliëmie, combinatie met ACE-remmers of met sartanen of met kaliumbevattende tabletten of drank (hyperkaliëmie!), gelijktijdig gebruik van amiloride of triamtereen: bij de laatste is er dan tevens kans op een progressieve leverfunctiestoornis.

klinisch, hetzij via zeer frequente poliklinische controle en nauwgezette instructie. 15.5 Resistentie tegen diuretica

15

Resistentie tegen diuretica treedt op bij langdurig gebruik of is al primair aanwezig bij sterke neiging tot zoutretentie. Het diuretisch effect neemt af c.q. is meteen al onvoldoende; de dosering moet dan verhoogd worden. Resistentie tegen diuretica zorgt ervoor dat de patiënt bij chronisch gebruik niet uitdroogt, bijvoorbeeld bij hypertensie. Maar resistentie kan ook optreden in aanwezigheid van oedeem, zoals bij ernstig hartfalen of nierinsufficiëntie. Tevens kan resistentie geïnduceerd worden door prostaglandinesynthetaseremmers. In .  tabel 15.2 worden enkele oorzaken van resistentie tegen diuretica gegeven.

247

16

Calciumantagonisten Dr. B.D. Westenbrink

De in het kader van dit formularium relevante calciumantagonisten (. tabel 16.6) zijn onder te verdelen in vier klassen (. tabel 16.1). 16.1 Werking

Calciumantagonisten remmen de langzame calciuminflux via specifieke L-type-calciumkanalen in de celmembraan. Zij remmen op deze wijze de activatie van de contractie van spiercellen, die wordt veroorzaakt door verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie. 16.1.1 Skeletspieren

In skeletspieren is het calcium dat de contractie op gang brengt voornamelijk afkomstig uit intracellulaire depots. Hierdoor is de skeletspier ongevoelig voor blokkeerders van de trage calciuminstroomkanalen. 16.1.2 Vasculaire gladde spiercellen

Vasculaire gladde spiercellen zijn wat de activering van de contractie betreft bijna uitsluitend afhankelijk van de instromende P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_16, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

248

Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

. Tabel 16.1  Indeling calciumantagonisten. chemische klasse

generieke naam

klasse I

fenylalkylaminen

verapamil*

klasse II

dihydropyridinen

amlodipine felodipine barnidipine isradipine lacidipine lercanidipine nicardipine nifedipine* nimodipine nisoldipine** nitrendipine

klasse III

benzothiazepinen

diltiazem*

klasse IV

tetralinen

mibefradil**

* Prototype calciumantagonist. ** Niet meer verkrijgbaar.

16

calciumionen (via de L-type- en de T-type-calciumkanalen). Als extracellulair calcium verhinderd wordt de celmembraan te passeren, zal vaatspierweefsel zijn tonus niet kunnen handhaven en relaxeren, hetgeen vasodilatatie tot gevolg heeft. Dit betekent dat vaatspierweefsel zeer gevoelig is voor de werking van calciumantagonisten.

16.1 • Werking

249

16

Het effect op het niet-vasculaire gladde spierweefsel lijkt minder te zijn. De oorzaak hiervan wordt nog onvolledig begrepen. Waarschijnlijk treedt bij glad spierweefsel met een fasisch contractiepatroon (gastro-intestinaal glad spierweefsel), in tegenstelling tot spierweefsel met een tonisch contractieverloop (vasculair, m.n. arterieel), een desensibilisatie van het contractieapparaat voor calcium op. Daarnaast spelen waarschijnlijk een andere verdeling van specifieke typen calciumkanalen, de stimulusafhankelijkheid van deze kanalen (voltageafhankelijk versus receptorstimulatie) en de afhankelijkheid van extracellulair calcium een rol. 16.1.3 Myocardspierweefsel

Myocardspierweefsel neemt een tussenpositie in. De transmembrane calciumflux (die vrijwel uitsluitend via L-type-kanalen optreedt) is belangrijk, maar meer als trigger voor het vrijmaken van intracellulaire depots. Onder invloed van (non-dihydropyridine) calciumantagonisten is deze trigger minder sterk en zal het myocard minder krachtig contraheren. 16.1.4 Cellen in de SA-knoop en AV-knoop

Cellen in de SA-knoop en AV-knoop zijn gevoeliger voor calcium dan de overige cellen van het geleidingssysteem van het hart. Dit komt doordat de actiepotentiaal niet onder invloed staat van een transmembrane stroom van natriumionen, maar van calciumionen. Verminderde calciuminflux (optredend via L-type- en T-type-kana­ len) resulteert dan ook in een vertraagde AV-geleiding (met een verhoogde kans op een AV-blok met verapamil en in mindere mate ook met diltiazem) en een lagere automaticiteit van de SA-knoop, met als gevolg een verlaging van de hartfrequentie.

250

Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

16.2 Hemodynamische effecten

Een overzicht van de hemodynamische effecten is opgenomen in . tabel 16.2. 16.2.1 Directe effecten

Het vaatspierweefsel, het myocard en de SA- en AV-knoop zijn op basis van hun calciumafhankelijkheid gevoelig voor calciumantagonisten. Het is echter gebleken dat de verschillende calciumantagonisten een uiteenlopende affiniteit hebben voor de genoemde weefsels. De dihydropyridinen hebben een voorkeur voor vaatspierweefsel boven het myocardweefsel. Dit wordt mogelijk verklaard door de lagere membraanpotentiaal van het vaatspierweefsel, waarbij meer calciumkanalen een gesloten configuratie bezitten. Verapamil en diltiazem blokkeren de calciumkanalen juist wanneer ze zich in geopende toestand bevinden, hetgeen zich in cardiaal weefsel voordoet tijdens de depolarisatie. 16.2.2 Indirecte effecten

16

Het hemodynamische profiel wordt ook door indirecte (reflectoire) effecten bepaald. Van de drie prototypen is nifedipine de meest krachtige perifere vaatverwijder. De vaatverwijding leidt via de baroreceptorreflex tot sympathische stimulatie van het hart. Dit maskeert de geringe directe effecten op het hart en resulteert in een (voorbijgaande) toename van hartfrequentie en hartminuutvolume. De nieuwe, langwerkende dihydropyridinepreparaten, waarbij de vaatverwijdende werking langzaam intreedt, geven geen of nauwelijks aanleiding tot het optreden van reflextachycardie. Verapamil en diltiazem hebben bij plasmaconcentraties die vaatverwijding veroorzaken ook een effect op het hart. De AV-geleiding wordt door alle calciumantagonisten vertraagd, hoewel dit bij de dihydropy-

↓↓

↓↓

↓↓

=↓

↓↓

↓↓

↓↓

↓

↓

=↓

↓

↓

↓

nifedipine

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

nitrendipine

felodipine

↓

↓

↓

systemische vaatweerstand

barnidipine

dihydropyridinen

verapamil

fenylalkylaminen

arteriële bloeddruk

↑

↑

↑

=

↑

↑

↑

=↓

hartfrequentie*,**

↑

↑

↑

=

↑

=

↑

↓

contractiliteit*,**

=↓

=↓

=↓

=

=↓

=↓

=↓

↑=

linkerventrikelvulling*

=↑

=↑

↑

=

↑

↑

↑

↑

coronaire doorbloeding

251

↑

↑

↑

=

↑

↑

↑

↑=

hartminuutvolume*,**

. Tabel 16.2  Hemodynamische effecten van calciumantagonisten in vergelijking met nitraten en bètablokkers zonder ISA.

16.2 • Hemodynamische effecten

16

16

↓↓

↓↓

↓↓

↓↓

↓

↓

↓

↓

amlodipine

isradipine

lacidipine

lercanidipine

↓

=↑

↓

↓

nitraten

bètablokkers

↓

=↑

=↑

↑

↑

↑

↑

hartminuutvolume*,**

↓

↑

=↓

↑

↑

↑

↑

hartfrequentie*,**

↓

↑

=↓

↑

↑

↑

↑

contractiliteit*,**

↑

↓↓

=↑

=↓

=↓

=↓

=↓

linkerventrikelvulling*

↓

↑

=↑

=↑

=↑

=↑

=↑

coronaire doorbloeding

* Het betreft hier zowel directe als indirecte effecten. ** Weergegeven zijn de acute effecten, door resetting van de baroreceptoren zal na maximaal drie weken het effect verdwenen zijn.

↓

↓

diltiazem

benzothiazepinen

systemische vaatweerstand

arteriële bloeddruk

. Tabel 16.2  Vervolg

252 Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

16.2 • Hemodynamische effecten

253

16

ridinepreparaten in therapeutische doseringen geen klinisch relevante geleidingsvertraging geeft. Verapamil en diltiazem kunnen daarnaast de hartfrequentie en contractiliteit van het myocard in beperkte mate verminderen. Van de calciumantagonisten zijn geen effecten op het veneuze vaatbed (preload) beschreven. 16.2.3 Coronaire perfusie

Alle calciumantagonisten resulteren in een verbeterde zuurstofbalans van het hart met normale coronaire bloedstroomvoorziening door enerzijds coronaire vasodilatatie en anderzijds een daling in het zuurstofverbruik. Snelle en sterke bloeddrukdaling die optreedt bij kortwerkende calciumantagonisten, kan een reflectoire toename in hartfrequentie induceren, wat leidt tot een toename van het zuurstofverbruik. Bij patiënten met coronarialijden kan dit myocardischemie induceren. Meer recent zijn een tweede en derde generatie calciumantagonisten ontwikkeld, met meer specifieke eigenschappen dan de ‘prototypen’ (.  tabel  16.1). Zo hebben dihydropyridinen minder negatief-inotrope eigenschappen dan nifedipine. De derde generatie calciumantagonisten, zoals amlodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine en barnidipine onderscheiden zich van de tweede generatie door een langere halfwaardetijd. Voorts is van nimodipine een selectiviteit voor de cerebrale vaten aangetoond; bij patiënten met vaatspasme van de hersenvaten als gevolg van een subarachnoïdale bloeding verwijdt nimodipine selectief deze cerebrale vaten bij concentraties die zeer geringe effecten hebben op de bloeddruk. 16.2.4 Effecten op atherosclerose

Een aantal dierexperimentele studies heeft aanwijzingen opgeleverd dat calciumantagonisten de voortgang van het atherosclerotische proces gunstig kunnen beïnvloeden, zonder veranderingen in de

16

nitrendipine

nisoldipine

nimodipine

•

•

•

•

•

•

•

nicardipine

•

essentiële hypertensie*

•

•

secundaire preventie na myocardinfarct

•

•

•

supraventriculaire tachycardie

nifedipine

•

prinzmetalangina pectoris

•

•

instabiele angina pectoris

barnidipine

dihydropyridinen

verapamil

fenylalkylaminen

stabiele angina pectoris*

. Tabel 16.3  Cardiovasculaire indicaties van calciumantagonisten.

•

hypertrofische cardiomyopathie

•

vasospasme t.g.v. SAB**

•

primaire + secundaire vorm van ziekte van Raynaud***

254 Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

•

•

•

hypertrofische cardiomyopathie

vasospasme t.g.v. SAB**

primaire + secundaire vorm van ziekte van Raynaud***

255

* Bij voorkeur langwerkende calciumantagonisten of retardpreparaten. ** Subarachnoïdale bloeding. *** Het betreft hier Adalat-retard.

diltiazem

benzothiazepinen

•

•

•

essentiële hypertensie*

lercanidipine

secundaire preventie na myocardinfarct

•

supraventriculaire tachycardie

lacidipine

•

•

prinzmetalangina pectoris

•

•

amlodipine

instabiele angina pectoris

isradipine

•

felodipine

stabiele angina pectoris*

. Tabel 16.3  Vervolg

16.2 • Hemodynamische effecten

16

256

Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

serumlipiden te veroorzaken; de gebruikte doseringen waren in de meeste gevallen echter zeer hoog. Het klinische effect van calciumantagonisten op atherosclerose bij patiënten is vooralsnog niet bewezen. 16.3 Indicaties

In .  tabel 16.3 is aangegeven voor welke cardiovasculaire aandoeningen calciumantagonisten in Nederland zijn geregistreerd. Met het beschikbaar komen van langwerkende calciumantagonisten en retardpreparaten, dienen non-retardpreparaten van kortwerkende calciumantagonisten (m.n. dihydropyridinederivaten) vermeden te worden in de chronische behandeling van stabiele angina pectoris en hypertensie. Recente studies zoals de ASCOT suggereren dat voor de behandeling van hypertensie de combinatie van een derde generatie dihydropyridine met een ACE-remmer beter is dan de meer klassieke combinatie van een bètablokker met een thiazidediureticum. Het is dus aannemelijk dat langwerkende dihydropyridinen een steeds belangrijkere plaats gaan innemen voor de behandeling van hypertensie. 16.4 Bijwerkingen/interacties

16

Aangezien de bijwerkingen van de calciumantagonisten die tot dezelfde klasse behoren onderling niet veel verschillen, zijn in .  tabel 16.4 de meest voorkomende bijwerkingen per klasse weergegeven. Bij chronisch gebruik verdwijnt de door dihydropyridinen geïnduceerde tachycardie. De tachycardie kan ook gemakkelijk gecontroleerd worden door combinatie met een bètablokker. Vanwege de negatief-inotrope werking van verapamil en in mindere mate diltiazem zijn deze middelen relatief gecontraïndiceerd voor hartfalen. Langwerkende calciumantagonisten beïnvloeden de morbiditeit en

16.4 • Bijwerkingen/interacties

257

16

. Tabel 16.4  Bijwerkingen van calciumantagonisten na orale toediening. fenylalkylaminen

dihydropyridinen*

benzothiazepinen

hoofdpijn

hoofdpijn

hoofdpijn

rood worden in gezicht en warmtesensatie duizeligheid

duizeligheid

duizeligheid

misselijkheid

misselijkheid

constipatie

constipatie

huiduitslag

huiduitslag

huiduitslag

vermoeidheid

vermoeidheid

vermoeidheid

(enkel)oedeem

(enkel)oedeem

tachycardie

bradycardie

bradycardie en verergering van hartfalen

* Voor alle dihydropyridinen zijn de hiervoor genoemde bijwerkingen beschreven; de ernst en/of de frequentie van optreden kan echter onderling verschillen.

mortaliteit bij hartfalen echter niet en kunnen wel worden ingezet voor de behandeling van hypertensie bij hartfalen. zz Interacties

Zoals aangegeven in . tabel 16.5 kunnen combinatietherapieën met calciumantagonisten ongewenste effecten sorteren, die overigens vaak door dosisaanpassing te voorkomen zijn.

16

vaatverwijders: - hydralazine hydralazinealfablokkers - nitraten

hartglycosiden (digoxine)

+

digoxinespiegel ↑ vertraagde geleiding vasodilatatie/reflextachycardie

nifedipine

diltiazem

verapamil

+

++

+++

++

linkerkamerfunctie ↓ +++

++

vertraagde geleiding

diltiazem

digoxinespiegel ↑

+

linkerkamerfunctie ↓

nifedipine

vertraagde geleiding

+++

verapamil

+++

optreden

linkerkamerfunctie ↓

verapamil

bètablokkers

respons vertraagde geleiding

calciumantagonist

therapie

hypotensie/palpitaties

bradycardie

digitalisintoxicatieverschijnselen

digitalisintoxicatieverschijnselen

bradycardie

decompensatio cordis

bradycardie

decompensatio cordis

decompensatio cordis

bradycardie

klinisch waarneembaar effect

. Tabel 16.5  Farmacodynamische interacties bij gecombineerd gebruik van calciumantagonisten met andere medicamenten.

258 Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

+++ +++

calciumantagonist ↑ calciumantagonist ↑

diltiazem

+

linkerkamerfunctie ↓

nifedipine

+

vertraagde geleiding

diltiazem

+++

+

linkerkamerfunctie ↓

nifedipine

plasmaspiegel van calciumantagonist ↑

+

verapamil

++

+

linkerkamerfunctie ↓

vasodilatatie/reflextachycardie

diltiazem

++

optreden

vertraagde geleiding

vasodilatatie/reflextachycardie

nifedipine

verapamil

respons

calciumantagonist

overdoseringsverschijnselen

overdoseringsverschijnselen

overdoseringsverschijnselen

decompensatio cordis

bradycardie

decompensatio cordis

decompensatio cordis

bradycardie

hypotensie/palpitaties

hypotensie/palpitaties

klinisch waarneembaar effect

259

+++ belangrijke interactie, frequent waargenomen ++ belangrijke interactie, alleen waargenomen in een beperkt aantal gevallen + gerapporteerde interactie, echter klinisch belang niet duidelijk

H2-receptorantagonisten m.n. cimetidine

antiaritmica m.n. klasse I (voor bètablokkers zie boven)

therapie

. Tabel 16.5  Vervolg

16.4 • Bijwerkingen/interacties

16

260

Hoofdstuk 16 • Calciumantagonisten

. Tabel 16.6  Overzicht calciumantagonisten. generieke naam

dosering

fenylalkylaminena) verapamil

– oraal: begindosis: 3 à 4 dd 80 mg po – onderhoud: tot max. 480 mg/dag po – parenteraal: 5-10 mg iv-bolus (2 min) – retardpreparaat: 1 dd 240 mg po, tot max. 2 dd 240 mg

benzothiazepinenb) diltiazem

– oraal: begindosis: 3 à 4 dd 60 mg – onderhoud: tot max. 3 à 4 dd 120 mg – infuus: 0,2-0,3 mg/kg/uur, tot 72 uur – retardpreparaat: begindosis 1 à 2 dd 90180 mg po – onderhoud: 1 dd 240-360 mg po – parenteraal: begindosis: 0,15-0,30 mg/kg ivbolus (2 min) – onderhoud: 0,20-0,30 mg/kg/uur iv-infuus (tot 72 uur)

dihydropyridinenc)

16

amlodipine

– begindosis: 1 dd 5 mg po – onderhoud: tot max. 1 dd 10 mg po

barnidipine

– begindosis: 1 dd 10 mg po – onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

felodipine

– begindosis: 1 dd 5 mg po – onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

isradipine

– begindosis: 2 dd 2,5 mg po (bij ouderen en patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen: 2 dd 1,25 mg) – onderhoud: tot max. 2 dd 5 mg po

lacidipine

– begindosis: 1 dd 4 mg po – onderhoud: tot max. 1 dd 6 mg po (ophogen na 3-4 weken)

16.4 • Bijwerkingen/interacties

261

16

. Tabel 16.6  Vervolg generieke naam

dosering

lercanidipine

– begindosis: 1 dd 10 mg po – onderhoud: tot max. 1 dd 20 mg po

nicardipine

– begindosis: 3 dd 20 mg po – onderhoud: tot max. 3 dd 40 mg (bij ernstige leverfunctiestoornissen max. 2 dd 20 mg) – SR-preparaat: begindosis 2 dd 45 mg po – onderhoud: SR-preparaat 2 dd 45 mg tot max. 2 dd 60 mg po

nifedipined)

– begindosis: 3 à 4 dd 10 mg po – onderhoud: tot max. 6 dd 20 mg po – retardpreparaat: 2 dd 20-40 mg po – OROS-preparaat: 1 dd 30 mg po – tot max. 1 dd 120 mg po

nimodipine

− 7,5-30 µg/kg/uur iv, gevolgd door 6 dd 60 mg po

nitrendipine

– begindosis: 1 à 2 dd 10 mg po – onderhoud: tot max. 2 dd 20 mg po

Contra-indicaties: a) Decompensatio cordis, cardiogene shock, tweede- of derdegraadsAV-blok, sick-sinussyndroom, ernstige bradycardie, hypotensie, gecompliceerd vers myocardinfarct. b) Sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads-AV-blok, ernstige bradycardie, linkerventrikelfalen met longvatstuwing. c) In het algemeen geldt voor de dihydropyridinen: gecontraïndiceerd bij bekende overgevoeligheid voor dihydropyridinen, zwangerschap, hypotensie, shock en het geven van borstvoeding. Ook is voorzichtigheid geboden bij ernstige leverinsufficiëntie. Voor nicardipine is ook een ernstige aortastenose beschreven als contra-indicatie. d) Bij ziekte van Raynaud: retardpreparaat: begindosis 2 dd 10 mg, onderhoud: 2 dd 20 mg (max. 2 dd 40 mg).

263

17

ACE-remmers Dr. A.H. van den Meiracker

17.1 Werking

Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is een complex hormonaal-enzymatisch systeem met het angiotensineconverterend enzym (ACE) als een van de componenten (. figuur 17.1). Angiotensine II (AII), een peptide van acht aminozuren, is het belangrijkste biologisch actieve product van het RAAS. De laatste stap bij de vorming van AII is de afsplitsing van twee C-terminale aminozuren van het decapeptide angiotensine I (AI), en het is deze reactie die door ACE wordt gekatalyseerd. ACE heeft daarnaast een functie in het kallikreïne-kininesysteem. Ook dit systeem bestaat uit een aantal proteolytische enzymen en substraten. Een belangrijk biologisch actief product van dit systeem is het nonapeptide bradykinine. ACE breekt bradykinine af. Terwijl AII vasoconstrictie veroorzaakt, leidt bradykinine tot vasodilatatie. Dus ACE heeft een cruciale functie bij de bloeddrukregulatie: het bevordert de vorming van het bloeddrukverhogende AII en de afbraak van het bloeddrukverlagende bradykinine. AII oefent zijn bloeddrukverhogende werking uit door binding aan specifieke receptoren die zich bevinden in verschillende weefsels en organen: gladde musculatuur van de bloedvaten, bijnierschors, cellen van de niertubuli, mesangiale cellen in de glomeruli van de nier, sympathische zenuwuiteinden en hersenen (. figuur 17.2). Het therapeutische effect van ACE-remmers lijkt vooral tot stand te komen door een vermindering van de AII-concentratie ter plaatse P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_17, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

264

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

17

ll

l

ll l

l

ll ll

ll

. Figuur 17.1  Interacties van renine-angiotensinesysteem en kalikreïne-kininesysteem.

van de vasculaire receptoren, met dientengevolge arteriolaire vasodilatatie en daarnaast ook enige veneuze dilatatie en een toename van de compliantie van de grote arteriën. ACE-remmers kunnen bij patiënten met hypertensie enige regressie van harthypertrofie bewerkstelligen, een effect dat – althans gedeeltelijk – losstaat van het effect op de bloeddruk. Hetzelfde geldt mogelijkerwijs voor de mediahypertrofie van de arteriolen, die niet alleen het gevolg is van hypertensie maar ook de hypertensie onderhoudt. Ook de door ACE-remming veroorzaakte afname van de aldosteronsecretie draagt bij tot het therapeutische effect. Het is niet geheel duidelijk of de renale effecten, die niet via een afname van de aldosteronconcentratie tot stand komen, ook een belangrijke rol spelen bij het therapeutische effect van ACE-remmers. Ook is niet duidelijk in hoeverre de effecten op het sympathische zenuwstelsel van belang zijn.

17.1 • Werking

17

265

l

l ll l

l l

l I

I

ll

l

. Figuur 17.2  Fysiologische effecten van angiotensine II.

Wel staat vast dat ACE-remmers de cardiovasculaire autonome reflexen tijdens de overgang van de liggende naar de staande houding en bij lichamelijke inspanning niet beïnvloeden. ACE-remmers veroorzaken dus geen orthostatische hypotensie. Van belang is verder dat, in tegenstelling tot andere arteriolaire vaatverwijdende middelen, de door ACE-remmers veroorzaakte bloeddrukdaling niet gepaard gaat met reflextachycardie. Een verminderde gevoeligheid van de baroreflex, een toegenomen parasympathische activiteit en veneuze dilatatie dragen waarschijnlijk bij tot het achterwege blijven van reflextachycardie. In Nederland zijn momenteel elf ACE-remmers beschikbaar (.  tabel 17.1). Op basis van bindingsplaats kunnen ze in drie groepen worden ingedeeld:

266

17

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

. Tabel 17.1  Overzicht ACE-remmers. generieke naam

dosering

benazepril1

hypertensie: 1 dd 10-40 mg po decompensatio cordis: 1 dd 2,5-20 mg po lichte tot matige nierinsufficiëntie: 1 dd 10 mg po

captopril1

hypertensie: 1 à 2 dd 25-50 mg po decompensatio cordis: 2 à 3 dd 6,25-25 mg po postmyocardinfarct: 2 à 3 dd 6,25-25 mg diabetische nefropathie: 2 à 3 dd 25 mg

cilazapril1

hypertensie: 1 dd 2,5-5 mg po decompensatio cordis: 1 dd 0,5-5 mg po

enalapril1

hypertensie: 1 dd 10-40 mg* po decompensatio cordis: 1 dd 2,5-20 mg* po

fosinopril1

hypertensie: 1 dd 10-40 mg decompensatio cordis: 1 dd 10-40 mg**

lisinopril1

hypertensie: 1 dd 10-40 mg po decompensatio cordis: 1 dd 2,5-20 mg po acuut myocardinfarct: start 1 dd 2,5-5 mg po; afhankelijk van bloeddruk, verhogen tot 1 dd 10 mg po gedurende 6 weken beginnende diabetische nefropathie: 1 dd 10-20 mg po

perindopril1

hypertensie: 1 dd 5-10 mg po decompensatio cordis: 1 dd 2,5-5 mg po stabiel coronair vaatlijden 1 dd 5 mg po

17.1 • Werking

267

17

. Tabel 17.1  Vervolg generieke naam

dosering

quinapril1,2

hypertensie: 1 dd 10-20 mg po decompensatio cordis: 2 dd 2,5-10 mg po

ramipril1

hypertensie: 1 dd 2,5-10 mg po decompensatio cordis: 1 dd 2,5-5 mg po postmyocardinfarct: aanvang 2 dd 2,5 mg; na 3 dagen ophogen naar 2 dd 5 mg po beginnende diabetische nefropathie: 1 dd 1,25-5 mg po cardiovasculair lijden: 1 dd 2,5-10 mg po

zofenopril1

hypertensie: 1 dd 15-30 mg po acuut myocardinfarct: 2 dd 7,5 mg po dag 1 en 2, 2 dd 15 mg po dag 3 en 4, vervolgens 2 dd 30 mg po gedurende zes weken

combinatiepreparaten met diureticum captopril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 à 2 dd 1 tablet (= 50 + 25 mg)

enalapril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20 + 12,5 mg)

fosinopril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20 + 12,5 mg)

lisinopril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20 + 12,5 mg)

perindopril+indapamide1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 5 + 1,25 mg)

quinapril+HCT1,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 20 + 12,5 mg)

ramipril+HCT1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (= 5 + 25 mg) (start 1 dd 1/2 tablet)

268

17

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

. Tabel 17.1  Vervolg generieke naam

dosering

combinatiepreparaten met calciumantagonist enalapril+lercanidipine1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (=10 + 10 mg, 20 + 10 mg)

perindopril+amlodipine1,2,3,5

hypertensie: 1 dd 1 tablet (5 + 5, 10 + 5, 5 + 10, 10 + 10 mg) stabiele coronaire hartziekte (5 + 5, 5 + 10 mg)

trandolapril+vera‑ pamil1,3,4,5

hypertensie: 1 dd 1 capsule (à 2 + 180 mg)***

HCT = hydrochloorthiazide. * In enkele gevallen is een tweemaaldaagse dosering aangewezen. ** Bij NYHA IV kan het verstandig zijn met een lagere dosering te beginnen. *** Bij lever- en/of nierinsufficiëntie beginnen met 0,5 + 120 mg en via 1 + 180 mg naar 2 + 180 mg. Contra-indicaties: 1 overgevoeligheid, angioneurotisch oedeem in de anamnese 2 ernstige nierfunctiestoornissen (klaring < 30 ml/min) 3 (pre)terminale nierinsufficiëntie (klaring < 10 ml/min) 4 tweede- en derdegraads AV-blok, onbehandeld hartfalen 5 zwangerschap

zz middelen met een sulfhydrylgroep, zoals captopril en zofenopril; zz middelen met een fosfinylgroep, zoals fosinopril; zz middelen met een carboxylgroep, alle andere ACE-remmers. Wat het werkingsmechanisme betreft, zijn er geen wezenlijke verschillen tussen de diverse middelen, hoewel captopril, in tegenstelling tot de andere ACE-remmers, de afgifte van prostaglandines met vaatverwijdende werking bevordert, niet alleen via bradykinine

17.2 • Indicaties

269

17

maar ook door de in captopril aanwezige sulfhydrylgroep. Fosino­ pril onderscheidt zich van de overige ACE-remmers door zijn duale en compensatoire klaring, waardoor er bij een achteruitgang van de nier- of leverfunctie geen cumulatie van dit middel optreedt. Er bestaan verschillen wat de selectiviteit in remming op ACE in de verschillende orgaansystemen betreft, maar de klinische relevantie hiervan staat niet vast. 17.2 Indicaties 17.2.1 Hypertensie

ACE-remmers verlagen de perifere vaatweerstand, zonder dat het hartminuutvolume en de hartfrequentie noemenswaardig veranderen. Ze hebben een zwak diuretisch effect. De plasmaspiegel van aldosteron daalt, terwijl die van renine stijgt. Spiegels van noradrenaline en adrenaline worden niet beïnvloed. Alleen wanneer er sprake is van nierinsufficiëntie of wanneer de patiënt een kaliumsparend diureticum gebruikt, kan hyperkaliëmie optreden. Het acute effect van ACE-remmers op de bloeddruk is groter naarmate de plasmarenineactiviteit hoger is, maar dit neemt niet weg dat deze middelen ook effectief zijn bij zogenaamde laagreninehypertensie. Het heeft dus weinig zin de plasmarenineactiviteit als selectiecriterium voor het geven van ACE-remmers te gebruiken. zz

Essentiële hypertensie

Bij essentiële hypertensie zijn ACE-remmers als monotherapie ongeveer even effectief als diuretica, bètablokkers en calciumantagonisten. Bij patiënten die al met een diureticum worden behandeld, moet men bedacht zijn op een plotselinge en al te sterke bloeddrukdaling. Het is verstandig het diureticum enige dagen te staken alvorens met een ACE-remmer te beginnen; met deze laatste begint men in een

270

17

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

lage dosis. Daarna kan men zo nodig de dosis verhogen en eventueel een diureticum toevoegen. De ACE-remmers worden thans steeds vaker ook als eerstelijnsmiddelen gebruikt. Belangrijke overwegingen daarbij zijn het ontbreken van negatieve effecten op het welbevinden, de mentale alert­ heid, de werkprestaties en de seksuele potentie, en het ontbreken van ongunstige metabole effecten (kalium, urinezuur, cholesterol, glucosetolerantie). zz

Renovasculaire hypertensie

Bij renovasculaire hypertensie zijn ACE-remmers als monotherapie waarschijnlijk effectiever dan diuretica en bètablokkers. Daar staat tegenover dat de ACE-remmers vaker aanleiding geven tot nierfunctieverlies, vooral wanneer er sprake is van een dubbelzijdige nierarteriestenose of een enkelzijdige nierarteriestenose bij slechts één functionerende nier. Bij risicopatiënten moet derhalve de nierfunctie worden gecontroleerd. Als risicopatiënten kunnen worden beschouwd patiënten met moeilijk behandelbare hypertensie (meer dan twee antihypertensiva) en zware rokers. Mocht een stijging van 30% of meer van het serumcreatinine optreden (meestal in de eerste weken), dan kan men het middel staken of een nierscan laten maken. De nierfunctie herstelt zich snel na het staken van de behandeling met een ACEremmer. Het gebruik van ACE-remmers verhoogt de gevoeligheid van de nierscan als diagnostische test voor renovasculaire hypertensie. 17.2.2 Decompensatio cordis en myocardinfarct

Bij patiënten met decompensatio cordis is de activiteit van het RAAS dikwijls verhoogd en dit is vrijwel altijd het geval wanneer zij een diureticum gebruiken. Vermindering van de door AII veroorzaakte vasoconstrictie levert de belangrijkste bijdrage aan het therapeutische effect van ACE-remmers. Dit leidt tot een verlaging

17.2 • Indicaties

271

17

van de afterload (arteriolaire vaatverwijding) en in mindere mate van de preload (veneuze vaatverwijding), een stijging van het hartminuutvolume, een daling van de hartfrequentie, een toename van de inspanningstolerantie, een vermindering van de kortademigheid en een afname van oedeem. Bij decompensatio cordis verlagen ACE-remmers de plasmaspiegels van aldosteron, noradrenaline en adrenaline, terwijl de plasmarenineactiviteit stijgt. Vooral bij patiënten met ernstige decompensatio cordis met een reeds gecompromitteerde nierfunctie moet men bedacht zijn op een verdere achteruitgang van de nierfunctie. Ook moet men bij deze patiënten denken aan het gevaar van een plotselinge, sterke bloeddrukdaling, vooral als zij intensief zijn behandeld met diuretica. Het is overigens opvallend dat ondanks soms forse bloeddrukdalingen (15-30 mmHg), zelfs bij een relatief lage uitgangsbloeddruk, zelden klachten of symptomen ontstaan ten gevolge van ischemie van het hart. Nierinsufficiëntie en hypotensie ten gevolge van ACE-remmers worden vaker waargenomen bij patiënten met decompensatio cordis dan bij patiënten met essentiële hypertensie. Daarom moet men vooral bij patiënten met ernstige decompensatio cordis altijd met lage doses beginnen, temeer omdat bij deze patiënten de behandeling met een diureticum niet zo gemakkelijk kan worden onderbroken. De combinatie ACE-remmer met een kaliumsparend diureticum leidt bij decompensatio cordis en nierinsufficiëntie zeer vaak tot hyperkaliëmie. Bij het voorschrijven van deze combinatie bij genoemde aandoeningen is frequente controle van het serumkalium noodzakelijk. Uit onderzoek is gebleken dat ACE-remmers ook een gunstig effect hebben bij patiënten met een verminderde pompfunctie van de linkerventrikel na een myocardinfarct. De verminderde pompfunctie, die zich uit als een verlaagde ejectiefractie, had geen aanleiding gegeven tot klachten of symptomen. ACE-remming verminderde de mortaliteit, de kans op symptomen van hartfalen en het risico op een nieuw infarct. Bij licht hartfalen, zonder tekenen van overvulling, is ACE-remming daarom als eerste keuze te overwegen in plaats van

272

17

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

een diureticum. In recenter onderzoek ten slotte is aangetoond dat de toevoeging van een ACE-remmer (ramipril en perindopril) aan de gebruikelijke standaardtherapie bij patiënten met een doorgemaakt hartinfarct maar zonder tekenen van hartfalen, het optreden van hart- en vaatziekten en sterfte vermindert. 17.2.3 Diabetische nefropathie

Er zijn aanwijzingen dat ACE-remmers de progressie van diabetische nefropathie (albustix positief, albuminurie > 300 mg/24 uur) kunnen vertragen, ook bij afwezigheid van hypertensie. Het is niet zeker of dit specifiek geldt voor ACE-remmers. Het kan ook betrekking hebben op andere vaatverwijdende middelen. Het aantal patiënten dat is bestudeerd, is nog betrekkelijk klein, maar er zijn inmiddels langetermijnonderzoeken waarin is aangetoond dat ACEremmers het risico op dialyse of overlijden met 50% reduceren. Bij patiënten met diabetes mellitus en hypertensie zijn ACE-remmers of angiotensine-II-receptorantagonisten eerstekeusmiddelen, al was het alleen maar omdat deze middelen de glucosetolerantie niet nadelig beïnvloeden en de verschijnselen van hypoglykemie niet maskeren. Combinatie van een ACE-remmer en angiotensine-IIreceptorantagonist leidt tot meer bijwerkingen, onder andere hypotensie, hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie en gaat niet gepaard met een afname van cardiovasculaire ziekte en sterfte in vergelijking met de afzonderlijke middelen. Deze combinatie is derhalve gecontraïndiceerd. Het staat inmiddels vast dat de aanwezigheid van zelfs een geringe graad van hypertensie het risico op vasculaire complicaties bij diabetes aanmerkelijk verhoogt. Het is tegenwoordig dan ook een juist beleid om bij patiënten met diabetes de bloeddruk nauwkeurig te controleren en ook bij een geringe verhoging van de bloeddruk behandeling in te stellen. Daarnaast zijn enkele ACE-remmers (lisinopril en ramipril) geregistreerd voor patiënten met diabetes mellitus type 1 en beginnende nefropathie die zich uit als microalbuminurie (albuminurie 30-300

17.4 • Bijwerkingen

273

17

mg/24 uur). Onder invloed van ACE-remming is er een afname van de albumine-excretie en een vertraging van de progressie naar manifeste nefropathie. 17.3 ACE-remmers in combinatie met andere middelen 17.3.1 Hypertensie

De combinatie ACE-remmer met een lage dosis diureticum (vaak een thiazidepreparaat) is bijzonder effectief. Ook de combinatie ACE-remmer en calciumantagonist wordt meer en meer gebruikt. Drie combinatiepreparaten met een ACE-remmer en calciumantagonist zijn inmiddels op de markt. 17.3.2 Decompensatio cordis

Zoals vermeld wordt een ACE-remmer vrijwel altijd gecombineerd met een diureticum, een bètablokker en eventueel een aldosteronreceptorantagonist. Omdat ACE-remmers vooral werken op de arteriolen, kan combinatie met nitraten nuttig zijn om ook veneuze dilatatie te bewerkstelligen. Het gevaar van hypotensie wordt daarmee echter vergroot. 17.4 Bijwerkingen

De meeste bijwerkingen van ACE-remmers hangen samen met ACEremming (klasseneffect). Nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt door een daling van de intraglomerulaire druk ten gevolge van een daling van de arteriële bloeddruk en dilatatie van de afvoerende glomerulaire arteriolen (dit laatste vooral bij nierarteriestenose). Hyperkaliëmie wordt veroorzaakt door de daling van aldosteron, eventueel

274

17

Hoofdstuk 17 • ACE-remmers

in combinatie met een verminderde nierfunctie. Hypotensie wordt vooral gezien bij patiënten met een sterk gestimuleerd RAAS. Prikkelhoest en angio-oedeem worden waarschijnlijk veroorzaakt door bradykinine. Huidrashes, smaakstoornissen, proteïnurie en agranulocytose zijn geen klasseneffecten. 17.4.1 Belangrijkste interacties

zz Remming lithiumuitscheiding. zz Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: verhoogd risico van hyperkaliëmie.

275

18

Angiotensine-IIreceptorantagonisten en directe renineremmers Dr. A.H. van den Meiracker

18.1 Werking

Gezien de centrale rol die angiotensine II speelt bij de regulatie van de bloeddruk en bij andere cardiovasculaire pathologie, is er veel onderzoek gedaan naar andere manieren om het renineangiotensinesysteem te blokkeren dan via de remming van het ACE (. figuur 18.1). Hiervoor zijn de volgende redenen aan te voeren: zz ACE is geen specifiek enzym en breekt naast angiotensine I tevens bradykinine, LHRH en substance P af. Algemeen wordt aangenomen dat de bekendste bijwerking van de ACE-remmers, het hoesten, veroorzaakt wordt door ophoping van bradykinine. Ook is het mogelijk dat een deel van het bloeddrukverlagende effect van de ACE-remmers wordt veroorzaakt door het vaatverwijdende bradykinine. zz Behalve ACE zijn nog andere enzymen in staat om angiotensine II te vormen, hetzij direct uit angiotensinogeen, hetzij uit angiotensine I (. figuur 18.1). De bekendste van deze enzymen is chymase, dat onder meer voorkomt in hart, vaatwand en nieren. Wellicht zijn deze enzymen belangrijk voor de vorming van angiotensine II op weefselniveau.

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_18, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

276

Hoofdstuk 18 • Angiotensine-II-receptorantagonisten …

Angiotensinogeen

18

alternatieve enzymen?

1

RENINE

Angiotensine I 2

chymase

BRADYKININE ACE inactieve fragmenten

Angiotensine II

3 AT1 receptor

vasoconstrictie aldosteronsecretie hypertrofie/hyperplasie

AT2 receptor

?

. Figuur 18.1  Mogelijke manieren om het renine-angiotensinesysteem te blokkeren.

Andere manieren om het renine-angiotensinesysteem te blokkeren zijn renineremming en angiotensinereceptorblokkade. Renine heeft geen andere substraten dan angiotensinogeen, zodat tijdens renineremming minder bijwerkingen zijn te verwachten. Momenteel is aliskiren als enige directe renineremmer beschikbaar voor klinisch gebruik. Angiotensine II veroorzaakt vasoconstrictie hetgeen een verhoogde bloeddruk kan onderhouden en nadelig is bij hartfalen door verhoging van de afterload. Angiotensine II beïnvloedt ook de intraglomerulaire druk en stimuleert aldosteronsecretie, hetgeen water- en zoutretentie tot gevolg heeft. Angiotensine II heeft invloed

18.1 • Werking

277

18

op groeifactoren in het myocard en in de vaatwand, wat kan leiden tot hypertrofie van het myocard en proliferatie van de vaatwand. Angiotensine II werkt door zich te binden aan membraanreceptoren (AT1- en AT2-receptoren). Vrijwel alle tot dusver beschreven effecten van angiotensine II worden gemedieerd via de AT1-receptor: zz de verhoging van de contractiekracht van het hart en myocardhypertrofie; zz remming van de renineafgifte, bevordering van tubulaire natriumreabsorptie en vasoconstrictie, en zz stimulatie van de afgifte van aldosteron en vasopressine, en stimulatie van het dorstgevoel. Vasoconstrictie en de afgifte van aldosteron gebeuren snel, in enkele seconden tot minuten. Gezamenlijk leiden de effecten van angiotensine II tot een verhoging van de bloeddruk en een toename van de glomerulusfiltratie. Een lichte toename van de angiotensineII-plasmaspiegel leidt al tot een stijging van de bloeddruk. Remming van angiotensine II heeft weinig invloed op de bloeddruk in normotensieve individuen met voldoende natriuminname. Als het renine-angiotensinesysteem gestimuleerd wordt door zoutdepletie, heeft angiotensine-II-blokkade meer effect. Er zijn experimentele aanwijzingen dat stimulatie van de AT2-receptor tot effecten leidt die tegengesteld zijn aan die van de AT1-receptor, te weten vasodilatatie en antiproliferatie. De AT1-receptor is dus voor de effecten van angiotensine II de belangrijkste receptor en het ligt daarom voor de hand om blokkade van het renine-angiotensinesysteem te bewerkstelligen op het niveau van deze receptor. Het voordeel van deze aanpak is dat de manier waarop angiotensine II gevormd wordt (door ACE, chymase of andere enzymen) nu niet langer belangrijk is. Tevens zal er geen accumulatie van bradykinine optreden (oorzaak van hoesten bij ACEremmers). AT1-receptorblokkade zal net als ACE-remming leiden tot stimulatie van de renineafgifte uit de nier. Tijdens ACE-remming leidt dit tot een toename van angiotensine I, en niet of in mindere mate tot een toename in angiotensine II (. tabel 18.1), terwijl tijdens

278

Hoofdstuk 18 • Angiotensine-II-receptorantagonisten …

. Tabel 18.1  Gevolgen van ACE-remming, AT1-receptorblokkade en directe renineremming.

18

ACE-remming

AT1-receptorblokkade

directe renineremming

plasmarenineactiviteit

↑

↑

↓

renine

↑

↑

↑

angiotensine I

↑

↑

↓

angiotensine II

↑

↑

↑

AT1-receptorstimulatie

↓

↓

↓

AT2-receptorstimulatie

↓

↑

↓

receptorblokkade zowel angiotensine I als angiotensine II zal stijgen. Vanwege de bezetting van de AT1-receptor door de antagonist kan deze receptor niet gestimuleerd worden; de AT2-receptor is echter niet geblokkeerd en kan dus wel gestimuleerd worden, te meer daar de angiotensine-II-concentraties verhoogd zullen zijn. In een recente trial (ONTARGET) zijn de effecten van de ACE-remmer (ramipril) en de angiotensine-II-receptorantagonist (telmisartan) op cardiovasculaire eindpunten vergeleken. Deze trial liet ten aanzien van de eindpunten geen verschillen zien tussen beide middelen. De angiotensine-II-receptorantagonisten behouden ook na langdurige toediening hun werkzaamheid en veranderen de gevoeligheid van de angiotensinereceptoren niet. Aliskiren is een directe renineremmer. Het is een krachtige remmer van het reninemolecuul, waardoor de enzymatische activiteit van renine wordt geremd en er geen angiotensine I uit het reninesubstraat angiotensinogeen wordt gevormd. De remming van

18.2 • Indicaties

279

18

renine verlaagt zowel de plasmarenineactiviteit als de angiotensine– I- en angiotensine-II-plasmaspiegels. Door de daling van angiotensine II neemt de plasmarenineconcentratie toe, zoals ook gezien wordt tijdens angiotensine-II-receptorblokkade en ACE-remming (. tabel 18.1). Er zijn op dit moment zeven AT1-receptorantagonisten beschikbaar in Nederland. Al deze middelen hebben een hoge mate van selectiviteit voor de AT1-receptor. Losartan heeft een werkzame metaboliet (EXP3174) die langer werkt en fungeert als niet-competitieve antagonist van de AT1-receptor. Zodoende kan de werking van losartan, zowel aan losartan zelf (een competitieve antagonist) als aan deze metaboliet worden toegeschreven. Werkzame metabolieten zijn niet beschreven voor de overige AT1-receptorantagonisten. Candesartan cilexetil en olmesartan medoximil zijn prodrugs die tijdens resorptie vanuit het maag-darmkanaal worden omgezet in hun actieve metabolieten (respectievelijk candesartan en olmesartan). 18.2 Indicaties 18.2.1 Hypertensie

Alle angiotensine-II-receptorantagonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Deze middelen verlagen de perifere vaatweerstand zonder toename van het hartminuutvolume of de hartfrequentie. Het bloeddrukverlagende effect van de AT1-receptorantagonisten is vergelijkbaar met dat van andere klassen antihypertensiva. Het bloeddrukverlagende effect wordt versterkt door de toevoeging van een diureticum. Angiotensine-IIreceptorantagonisten worden zeer goed verdragen; klassegerelateerde bijwerkingen zoals prikkelhoest (ACE-remmers), enkeloedeem (calciumantagonisten) en moeheid (bètablokkers) treden niet op. Losartan verhoogt de uitscheiding van urinezuur. Dit is een bescheiden effect dat mogelijk van pas kan komen tijdens combinatie met diuretica die urinezuurretentie veroorzaken.

280

Hoofdstuk 18 • Angiotensine-II-receptorantagonisten …

. Tabel 18.2  Overzicht AT1-receptorantagonisten.*

18

generieke naam

dosering

candesartan cilexetil

hypertensie: 1 dd 4-32 mg

eprosartan

hypertensie: 1 dd 600-800 mg

irbesartan

hypertensie: 1 dd 150-300 mg nefropathie: 1 dd 150-300 mg

losartan

hypertensie: 1 dd 50-100 mg diabetische nefropathie: 1 dd 50-100 mg hartfalen: 1 dd 12,5-50 mg

olmesartan medoxomil

hypertensie: 1 dd 10-40 mg

telmisartan

hypertensie: 1 dd 40-80 mg atherotrombotische HVZ: 1 dd 80 mg diabetes mellitus type 2 + eindorgaanschade: 1 dd 80 mg

valsartan

hypertensie: 1 dd 80-160 harfalen: 2 dd 40-160 mg recent myocardinfarct: start 2 dd 20 mg, geleidelijk verhogen tot 2 dd 160 mg

combinatiepreparaten met hydrochloorthiazide candesartan+HCT

1 tablet (= 8/16 + 12,5 mg)/dag

eprosartan+HCT

1 tablet (= 600 + 12,5 mg)/dag

irbesartan+HCT

1 tablet (= 75/150/300 + 12,5 mg)/dag

losartan+HCT

1 tablet (= 50/100 + 12,5/25 mg)/dag

18.2 • Indicaties

281

18

. Tabel 18.2  Vervolg generieke naam

dosering

telmisartan+HCT

1 tablet (= 40/80 + 12,5 mg)/dag

valsartan+HCT

1 tablet (= 80/160 + 12,5 mg)/dag

combinatiepreparaten met amlodipine en/of hydrochloorthiazide amlodipine+valsartan

1 dd 1 tablet (5/10 + 80/160 mg)

olmesartan+amlodipine

1 dd 1 tablet (20/40 + 5/10 mg)

amlodipine+valsartan+HCT

1 dd 1 tablet (5/10 + 80/320 + 12,5/25)

olmesartan+amlodipine+HCT

1 dd 1 tablet (20/40 + 5/10 + 12,5/25 mg)

* Contra-indicaties: zwangerschap, overgevoeligheid.

Het is geen klassen-effect; EXP3174 en andere AT1-receptorantagonisten bezitten deze eigenschap niet. 18.2.2

AT1-receptorantagonisten (. tabel 18.2) in combinatie met andere middelen

Voor de behandeling van hypertensie die onvoldoende reageert op een AT1-receptorantagonist of een diureticum alleen bestaan combinatiepreparaten met hydrochloorthiazide en met amlodipine. 18.2.3 Hartfalen

Studies bij patiënten met hartfalen laten zien dat de AT1-receptor­ antagonisten ook hier werkzaam zijn. Candesartan, losartan en valsartan zijn voor deze indicatie geregistreerd. Deze middelen

282

Hoofdstuk 18 • Angiotensine-II-receptorantagonisten …

worden voor deze indicatie vooral gebruikt indien ACE-remmers wegens bijwerkingen niet worden verdragen.

18

18.2.4 Diabetische nefropathie

Uit onderzoek is gebleken dat angiotensine-II-receptorblokkade de progressie van nierinsufficiëntie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en (micro)albuminurie en/of nierfalen kan vertragen. Vanwege deze eigenschap is losartan geregistreerd voor type 2-diabetes met proteïnurie, en irbesartan voor hypertensie bij patiënten die tevens diabetes mellitus hebben. Naast een alternatief voor de ACE-remmers zouden de AT1receptorantagonisten ook gecombineerd kunnen worden met een ACE-remmer. Dit lijkt attractief, omdat op deze wijze (blokkade van de vorming én van de effecten van angiotensine II) een nog effectievere blokkade van het renine-angiotensinesysteem kan worden verkregen. Bij patiënten met een forse proteïnurie wordt deze combinatie regelmatig toegepast om sterkere afname van de proteïnurie te bewerkstelligen. Opgemerkt moet worden dat in de eerder genoemd ONTARGET-trial de combinatie van een ACE-remmer plus angiotensine II-receptorblokker met betrekking tot het voorkomen van ziekte of sterfte aan hart- en vaatziekten niet beter was dan behandeling met alleen een angiotensine-II-receptorblokker of een ACE-remmer. Bovendien leidde deze combinatie frequenter tot nierfunctieachteruitgang. Dus in zijn algemeenheid is een dergelijke combinatie gecontraïndiceerd. 18.3 Bijwerkingen/interacties

Bijwerkingen die op kunnen treden ten gevolge van AT1-receptorblokkade zijn duizeligheid, orthostatische hypotensie en hyperkaliëmie. Zeldzame gevallen van angio-oedeem zijn beschreven voor losartan en valsartan. Deze middelen worden grotendeels niet-renaal geklaard.

18.3 • Bijwerkingen/interacties

283

18

. Tabel 18.3  Directe renineremmer.* generieke naam

dosering

aliskiren

1 dd 1 tablet (150-300 mg)

aliskiren+amlodipine

1 dd 1 tablet (150/300 + 5/10 mg)

aliskiren+HCT

1 dd 1 tablet (150/300 + 12,5/25 mg)

* Contra-indicaties: zwangerschap, overgevoeligheid.

zz

Interacties

Andere antihypertensiva kunnen het bloeddrukverlagende effect van de AT1-receptorantagonisten versterken. Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica kan leiden tot hyperkaliëmie, met name bij patiënten met nierfunctieverlies. 18.3.1 Directe renineremming (. tabel 18.3)

De directe renineremmer aliskiren is alleen geregistreerd voor de indicatie essentiële hypertensie. Uit vergelijkend onderzoek blijkt de bloeddrukdaling tijdens behandeling met aliskiren vergelijkbaar met die van andere antihypertensiva. De werking van aliskiren neemt toe in combinatie met een diureticum. Ook is een verdere bloeddrukdaling gerapporteerd indien aliskiren wordt toegevoegd aan een ACE-remmer of angiotensine-II-receptorantagonist, maar het uiteindelijke bloeddrukverlagend effect is minder dan bij de combinatie met een diureticum of calciumantagonist. De recent gepubliceerde ALTITUDE-studie laat zien dat de combinatie van aliskiren met een ACE-remmer of angiotensine-II-receptorblokker bij patiënten met diabetes mellitus type 2 geen voordelen biedt met betrekking tot de afname van ziekte en sterfte aan hart- en vaatziekten of nierinsufficiëntie en vaker leidt tot hyperkaliëmie, hypotensie

284

18

Hoofdstuk 18 • Angiotensine-II-receptorantagonisten …

en diarree. De combinatie van een ACE-remmer of angiotensine-IIreceptorblokker met aliskiren is derhalve gecontraïndiceerd. Door het zeer specifieke aangrijpingspunt wordt aliskiren goed verdragen. In hogere dosering is diarree beschreven, wellicht samenhangend met de berperkte biologische beschikbaarheid. Aliskiren heeft een lange halfwaardetijd (T 12/24 uur), waardoor het missen van een dagelijkse dosering geen consequenties heeft voor het bloeddrukverlagende effect.

285

19

Nitraten Dr. F.A.M. Jonkman

19.1 Werking

Nitraten worden vanouds gebruikt voor de behandeling van angina pectoris en de laatste jaren steeds meer voor de behandeling van hartfalen (voor een overzicht zie .  tabel  19.2). Lagere doseringen veroorzaken veneuze vaatverwijding, terwijl hogere doseringen de systemische, alsook de coronaire arteriën dilateren. De klinische werking berust vooral op verlaging van de preload via verwijding van veneuze bloedvaten. Ook vermindering van de afterload via arteriële vaatverwijding speelt een rol. De bijdrage van coronaire vaatverwijding aan het antiangineuze effect is nog onderwerp van discussie. De vaatverwijding door nitraten komt tot stand via stimulatie van de aanmaak van de second messenger cGMP door het eindproduct stikstofoxide (NO). Dit NO bleek dezelfde stof als Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF). Voor de uiteindelijke vorming van NO zijn SH-groepen belangrijk. 19.1.1 Tolerantie

Bij chronische toepassing van nitraten is het ontstaan van tolerantie een wezenlijk probleem. Nitraattolerantie treedt op bij constante bloedspiegels, zoals die gezien worden bij gebruik van nitraatpleisters en orale retardpreparaten, binnen vier tot zes uur na het starten P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_19, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

286

Hoofdstuk 19 • Nitraten

. Tabel 19.1  Farmacokinetische gegevens van nitraten.

19

nitraat

resorptie binnen

duur effect

nitroglycerine

0,5-2 min

30-60 min

isosorbidedinitraat

2,5 min (sl)

60-120 min

20-30 min (po)

4 uur

20-30 min (po)

8 uur

isosorbidemononitraat

van de toediening. Bij het ontstaan van tolerantie spelen waarschijnlijk adaptatie van het second-messenger-cGMP-systeem en verzadiging van SH-groepen een rol. Een nitraatvrije periode (nacht) vermindert de tolerantievorming. 19.1.2 Kinetiek

. Tabel 19.1 geeft enige belangrijke farmacokinetische gegevens over de nitraten. Opgemerkt dient te worden dat isosorbide-5-mononitraat één van de werkzame metabolieten van isosorbidedinitraat is. De omzetting vindt plaats in de lever. Isosorbide-5-mononitraat wordt uitgescheiden via de nieren (geen first pass-effect in de lever). De halfwaardetijd is dan ook langer dan die van isosorbidedinitraat. 19.2 Indicaties 19.2.1 Angina pectoris

Verlaging van de preload via verwijding van veneuze bloedvaten vermindert de belasting en daardoor de zuurstofbehoefte van het hart. Ook reductie van de afterload via arteriële vaatverwijding

19.2 • Indicaties

287

19

. Tabel 19.2  Overzicht nitraten. generieke naam

dosering

nitroglycerine*

couperen: 0,5-1 mg sl of 0,4-0,8 mg spray instabiele a.p.: volgens protocol van de instelling onderhoud:** (2 dd 1-2,5 mg po) of (1 dd 16-75 mg pleister, met nitraatvrije periode)

isosorbidedinitraat

couperen: 5 mg sl instabiele a.p.: start 0,5 µg/min iv onderhoud: 3 dd 10-40 mg po of (2 à 3 dd 20 mg)

isosorbidemononitraat***

2 à 3 dd 10-40 mg po of (1 dd 30/50/60 mg)

* Niet geregistreerd bij decompensatio cordis. ** Doseringen van retardvormen en pleisters tussen haakjes i.v.m. kans op tolerantie. *** Niet geregistreerd bij decompensatio cordis.

speelt een, hoewel kleinere, rol. In enkele recente publicaties wordt een deel van de antiangineuze werking van nitraten verklaard door het opheffen van op vaste stenosen gesuperponeerde spasmen en door het dilateren van collateralen naar en bloedvaten in het ischemische gebied. De lokale effecten van de nitraten zouden mogelijk het ontbreken van een steal effect bij de behandeling van angina pectoris kunnen verklaren. De akten hierover zijn echter nog niet gesloten.

288

Hoofdstuk 19 • Nitraten

Nitraten worden zowel gebruikt ter coupering van een angina pectoris-aanval als voor de onderhoudsbehandeling.

19

19.2.2 Stabiele angina pectoris

zz Acute aanval couperen met nitroglycerine(spray) of isosorbidedinitraat (sl). Isosorbidedinitraat werkt minder snel dan nitroglycerine, maar het effect houdt langer aan; isosorbidedinitraat is langer houdbaar dan nitroglycerine. Bij angina pectoris verdwijnen de klachten snel na sublinguale toediening van een nitraat. NB 1: Ook ladderspasmen van de oesofagus en galwegdyskinesieën kunnen op deze wijze effectief behandeld worden. NB 2: Aanhouden van de klachten kan op een myocardinfarct wijzen! Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om bij het aanhouden van de klachten of bij toename van de behoefte aan sublinguale nitraten contact op te nemen met een arts. zz Onderhoudsbehandeling: isosorbidemononitraat (isosorbidedinitraat); combinatie mogelijk met bèta-1-blokkers en calciumantagonisten (triple therapie). 19.2.3 Instabiele angina pectoris

Intraveneus behandelen met nitroglycerine of isosorbidedinitraat. Zodra het mogelijk is: afbouwen om tolerantievorming tegen te gaan. Voorzichtigheid is geboden bij onderwandinfarcten met rechterventrikelbeschadiging (verlaging van de preload versterkt de relatieve ondervulling bij rechterventrikelfalen en leidt tot verdere hemodynamische deterioratie) en grote voorwandinfarcten (nitraten veroorzaken een verdere bloeddrukdaling bij linkerventrikelfalen met lage systemische drukken; verminderde coronairperfusie en verdere hemodynamische deterioratie zijn het gevolg).

19.3 • Bijwerkingen

289

19

NB: Bij de onderhoudsbehandeling van prinzmetal-angina pectoris verdient een calciumantagonist uit de dihydropyridinegroep de voorkeur. 19.2.4 Hartfalen

De laatste jaren worden de nitraten steeds meer toegepast bij de behandeling van hartfalen. Ook hier berust het effect op reductie van de preload en, in mindere mate, afterload door veneuze, respectievelijk arteriële vaatverwijding. Toevoegen van de arteriële vaatverwijder hydralazine blijkt een positief effect te hebben. Het is mogelijk dat een vermindering van nitraattolerantie door hydralazine hierbij een rol speelt. Behandeling met hydralazine kan worden overwogen als afterloadverlaging met een ACE-remmer niet mogelijk is. Nitraten worden zowel voor astma cardiale bij hoge systemische drukken (sl of iv) als voor de onderhoudsbehandeling van hartfalen (po) toegepast. Hierbij worden in de praktijk twee- tot driemaal hogere doseringen gebruikt dan bij de behandeling van angina pectoris, die door deze patiënten in het algemeen wonderwel goed verdragen worden. 19.2.5 Lokale vaatverwijding

Lokale vaatverwijding kan worden verkregen met nitroglycerinezalf of -pleisters. 19.3 Bijwerkingen

De bijwerkingen van nitraten hangen samen met het vaatverwijdende effect van deze stoffen. De belangrijkste klachten zijn dan ook hoofdpijn, blozen en (orthostatische) hypotensie met een eventuele reflextachycardie; voor deze effecten treedt meestal snel gewenning

290

Hoofdstuk 19 • Nitraten

op. Langdurig hoge spiegels kunnen toxische verschijnselen veroorzaken, waaronder methemoglobinemie. Bij frequent sublinguaal gebruik kan een foetor ex ore ontstaan.

19

19.4 Interacties en contra-indicaties

Interacties van nitraten betreffen vooral stoffen die óók vaatverwijding geven. Er treedt dan een versterking van het effect op. De belangrijkste interactie is die met alcohol. Gelijktijdig gebruik van sildenafil (Viagra) vergroot de kans op een nitraatcollaps. Intraveneuze toepassing bestaat alleen op klinische indicatie en wordt uitgevoerd door cardioloog of internist volgens de protocollen van het ziekenhuis. Cave: grote interindividuele variatie in kinetiek van de nitraten. zz

Contra-indicaties

Rechterventrikelfalen, harttamponnade, constrictieve pericarditis, hypertrofische cardiomyopathie, verhoogde intracraniale druk. 19.4.1 Belangrijkste interactie

Alcohol en sildenafil (Viagra): versterking hypotensief effect.

291

20

Lipideverlagende geneesmiddelen Mw. prof. dr. J. de Graaf

De volgende groepen lipideverlagende middelen zijn beschikbaar: statinen, cholesterolabsorptieremmers, galzuurbindende harsen, fibraten en nicotinezuur (zie ook .  tabel 20.2). De effecten van deze middelen op de serumlipiden en de lipoproteïnen zijn schematisch weergegeven in . tabel 20.1. 20.1 Target voor therapie: LDL-C, non-HDL-cholesterol en

apolipoproteïne B

Veel studies hebben laten zien dat zowel apoB als non-HDL-cholesterol betere predictors voor hart- en vaatziekten (HVZ) zijn en een betere maat voor het beoordelen van het effect van medicamenteuze behandeling dan LDL-C. Dit wordt verklaard door het feit dat het de atherogene apoB-lipoproteïnepartikels zijn die uiteindelijk in de vaatwand leiden tot het proces van atherosclerose. Daarbij is vooral het aantal partikels belangrijk. Het apoB meet het totale aantal atherogene lipoproteïnepartikels. Het non-HDL-cholesterolgehalte meet het cholesterolgehalte in LDL- en VLDL-partikels. Dus het LDL-C kan keurig laag zijn, maar als het apoB te hoog is, wijst dat op de aanwezigheid van kleine LDL-partikels van hoge dichtheid die juist meer atherogeen zijn en/of atherogene VLDL-deeltjes. De Europese richtlijn voor behandeling van dyslipidemie en ook een P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7_20, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

292

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

. Tabel 20.1  Effect van medicamenten op serumlipiden en lipoproteïnen.*

20

chol

TG

chylo

VLDL

remnants

LDL

HDL

statinen

↓↓↓

↓

=

↓

↓↓↓

↓↓↓

↑

fibraten

↓(↑)

↓↓

↓↓

↓↓

↓↓↓

↓(↑)

↑↑

galzuurbindende harsen

↓↓

↑

=

↑

↑

↓↓

↑

nicotinezuurderivaten

↓↓

↓↓

↓↓

↓↓

↓↓

↓↓

↑

cholesterol­ absorptieremmers

↓

=

=

=

=

↓

=

* chol = cholesterol; TG = triglyceriden; chylo = chylomicronen; VLDL = very low-density lipoprotein; ↓ mate van verlaging; ↑ ­mate van verhoging; = geen verandering

aantal internationale consensus statements, waaronder The American Diabetes Association en The American College of Cardiology hebben apoB en non-HDL-cholesterol derhalve als therapietargets opgenomen, (zie 7 tabel 3.4). 20.2 Statinen

De groep statinen, ook wel cholesterolsyntheseremmers of HMGCoA-reductaseremmers genoemd, bestaat uit verscheidene preparaten die op mg-basis onderling verschillen in de mate waarin ze het LDL-cholesterol verlagen. In Nederland zijn atorvastatine, flu-

20.2 • Statinen

293

20

. Tabel 20.2  Overzicht lipideverlagende geneesmiddelen. generieke naam

dosering

statinen atorvastatine

1 dd 10-80 mg

fluvastatine

1 dd 20-80 mg (’s avonds)

pravastatine

1 dd 10-40 mg (’s avonds)

simvastatine

1 dd 10-80 mg (’s avonds)

rosuvastatine

1 dd 10-40 mg

cholesterolabsorptieremmers ezetimibe

1 dd 10 mg

combinatiepreparaat simvastatine/ezetimibe

1 dd 10/10; 20/10; 40/10; 80/10 mg

nicotinezuur(derivaten) acipimox

3 dd 250 mg

nicotinezuur*

3 dd 3-8 g (dosis geleidelijk ophogen)

niaspan

1 dd 1500 tot 2000 mg (dosis geleidelijk ophogen)

fibraten bezafibraat

1 dd 400 mgR

ciprofibraat

1 dd 100 mg

gemfibrozil

2 dd 600 mg of 1 dd 900 mgR

galzuurbindende harsen colestyramine

3 dd 4-8 g (dosis geleidelijk ophogen)

294

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

. Tabel 20.2  Vervolg generieke naam

dosering

colesevalam

1 dd 3750 mg (6 tabletten) tot 4375 mg (7 tabletten) monotherapie in combinatie met statine: 1 dd 2500 mg tot 3750 mg

20 * Bij flushes: acetylsalicylzuur.

vastatine, pravastatine, simvastatine en rosuvastatine beschikbaar. Langetermijnonderzoek naar veiligheid en effectiviteit is verricht met pravastatine, simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine. 20.2.1 Werking

Competitieve remming van het snelheidsbepalende enzym in de biosynthese van cholesterol, HMG-CoA-reductase, leidt tot een compensatoire stijging van het aantal LDL-receptoren in de levercel. Hierdoor wordt LDL effectiever uit het bloed opgenomen en daalt de LDL-cholesterolconcentratie in het bloed. Daarnaast vindt ook remming van de secretie van lipoproteïnen plaats. Behalve dat het LDL daalt, blijken ook de voorlopers van LDL, VLDL en remnants, dus de serumtriglyceriden, af te nemen. 20.2.2 Indicaties

Deze middelen zijn effectief bij dyslipoproteïnemieën met een verhoging van het LDL-cholesterol, al of niet in combinatie met triglycerideverhoging: familiaire hypercholesterolemie, familiaire gecombineerde hyperlipoproteïnemie en polygenetische hyper-

20.2 • Statinen

295

20

cholesterolemie. Ook bij familiaire dysbètalipoproteïnemie zijn ze werkzaam. Indien het LDL-cholesterol met alleen een statine onvoldoende daalt, werken een cholesterolabsorptieremmer en een galzuurbindende hars additief, maar bij verhoogde triglyceriden zijn harsen gecontraïndiceerd. Als vierde medicament kan eventueel nicotinezuur worden toegevoegd. In verschillende onderzoeken is aangetoond dat pravastatine, simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine bij personen met en zonder manifeste cardiovasculaire afwijkingen een reductie geven van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Statinen verlagen het LDL-cholesterolgehalte gemiddeld met 50%, het non-HDLcholesterol met 40% en het apoB-gehalte met slechts 30%. Dus op basis van de hoogte van de apoB-/non-HDL-cholesterolwaarde kan men concluderen dat de patiënt nog een behoorlijk restrisico heeft op HVZ. Dit maakt duidelijk dat op basis van de apoB-/non-HDLcholesterolwaarde er zeker nog ruimte is om de dyslipoproteïnemie verder te behandelen. De waarden van apoB/non-HDL-cholesterol zijn daarom betere maten om het effect van behandeling te beoordelen dan LDL-C (voor targets zie 7 tabel 3.4). Wanneer de indicatie is gesteld voor het starten van medicamenteuze behandeling met statinen (zie 7  H.  3) wordt geadviseerd te starten met simvastatine (40 mg) (zie multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement 2011). Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het LDL-C gecontroleerd. In de CVRM 2011-richtlijn is voor alle patiënten de streefwaarde voor LDL-C < 2,5 mmol/l. In de ESC/EAS-richtlijn wordt bij patiënten met gecombineerde dyslipidemie, diabetes mellitus, metabool syndroom en chronische nierschade als behandelingsdoel het non-HDL-C of apoB gehanteerd. In de ESC/EAS-richtlijn is bij patiënten met hoog risico de LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l, die voor non-HDLcholesterol < 3,3 mmol/l en die voor apoB < 1000 mg/l; bij patiënten met HVZ of DM2 is de LDL-streefwaarde < 1,8 mmol/l, die voor non-HDL-cholesterol < 2,6 mmol/l en die voor apoB < 800 mg/l (zie 7 tabel 3.4). Indien deze waarde niet haalbaar is, kan bij patiënten worden overwogen te over te gaan op atorvastatine 20 of 40 mg

296

20

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

of rosuvastatine 10-20 mg. Stapsgewijs kan de dosering atorvastatine verhoogd worden tot maximaal 80 mg per dag en rosuvastatine tot maximaal 40 mg per dag. Bij starten bepaalt men CK en ALAT niet routinematig; alleen indien in de anamnese verdenking bestaat op spierziekten, en leverfunctiestoornissen; tijdens de therapie alleen bij verdenking op toxiciteit, ernstige spierklachten of een vermoeden van leverfalen. Tijdens de instelfase iedere drie maanden controle met LDL-C/apoB/non-HDL-C tot bereiken streefwaarde. 20.2.3 Bijwerkingen/interacties

Deze middelen worden subjectief en objectief goed verdragen; uit onderzoeken met pravastatine, simvastatine, atorvastatine en rosuvastatine blijkt dat ze ook op lange termijn veilig zijn. Er is geen ervaring tijdens de zwangerschap; daarom is bij premenopauzale vrouwen adequate anticonceptie van belang. Over het gebruik bij kinderen zijn onvoldoende gegevens bekend. Subjectieve bijwerkingen komen weinig voor; gemeld worden soms buikklachten, diarree, huiduitslag, spierklachten, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij 1% van de patiënten wordt een stijging van de transaminaseactiviteit gezien. Meestal is dat voorbijgaand, ondanks voortzetting van de behandeling. Soms wordt een stijging gezien tot driemaal de waarde van de normale bovengrens. Persisteert deze stijging, dan moet de dosering worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt, waarna de leverfunctie zich herstelt. Gemeld zijn asymptomatische verhogingen van de creatinefosfokinaseactiviteit; bij transplantatiepatiënten die ook cyclosporine kregen, is rabdomyolyse beschreven. Waakzaamheid hiervoor is eveneens geboden bij de combinatie met nicotinezuurderivaten, fibraten en itraconazol, hoewel deze bijwerking in de praktijk zeldzaam is.

20.3 • Cholesterolabsorptieremmers

297

20

20.3 Cholesterolabsorptieremmers

Ezetimibe is het enige preparaat dat sinds mei 2003 in Nederland is geregistreerd. 20.3.1 Werking

De cholesterolabsorptieremmers verlagen het LDL-cholesterolgehalte tot 20% door selectieve remming van de cholesterolabsorptie in de darm. In tegenstelling tot de galzuurbindende harsen worden de cholesterolabsorptieremmers wel opgenomen in het bloed en door de lever gemetaboliseerd, gevolgd door uitscheiding in de gal. 20.3.2 Indicaties

Monotherapie met ezetimibe is mogelijk bij patiënten met verhoogd totaal cholesterol op basis van een verhoging van het LDL-cholesterol bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet wordt verdragen. Ezetimibe in combinatie met een statine is aangewezen als aanvullende therapie voor patiënten met primaire dyslipoproteïnemie die onvoldoende onder controle is met alleen een statine. 20.3.3 Bijwerkingen/interacties

De bijwerkingen van ezetimibe zijn over het algemeen licht en van voorbijgaande aard. Gemeld werden hoofdpijn en maag- en darmklachten, zoals buikpijn en diarree. Monotherapie resulteerde in een incidentie van een verhoging van de serumtransaminasen > 3 × ULN van slechts 0,5%; combinatietherapie met statinen gaf een incidentie van 1,3 versus 0,4% bij monotherapie met statinen. Bij combinatietherapie is controle van leverfuncties dus gewenst.

298

20

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe in combinatie met fibraten of nicotinezuur zijn niet vastgesteld. Bij gelijktijdig gebruik met een galzuurbindende hars moet ezetimibe ofwel twee uur vóór ofwel vier uur ná de galzuurbindende hars worden toegediend. Therapie met ezetimibe is gecontraïndiceerd tijdens zwangerschap en in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die met cyclosporine worden behandeld, omdat dit middel de spiegels van ezetimibe in het bloed verhoogt. 20.4 Galzuurbindende harsen

Tot de galzuurbindende harsen behoren colestipol en colestyramine. Recent is een nieuwe galzuurbindende hars op de markt gekomen: colesevalam in tabletvorm. 20.4.1 Werking

Deze middelen verlagen het LDL-cholesterolgehalte door een onderbreking van de enterohepatische kringloop door binding van galzuren in het darmlumen. Ze worden niet opgenomen in het lichaam, maar uitgescheiden in de feces. De galzuursynthese uitgaande van cholesterol in de lever neemt toe, waardoor in de levercel een verhoogde behoefte ontstaat aan cholesterol. Hierin wordt voorzien door een toename van het aantal LDL-receptoren, waardoor LDLcholesterol aan het plasma wordt onttrokken. Dit effect wordt enigszins tenietgedaan door een compensatoire toename van de endogene cholesterolsynthese in de levercel. Dit kan worden voorkomen door toevoeging van een statine. Aangetoond is dat een verlaging van het serumcholesterolgehalte met een galzuurbinder resulteert in een vermindering van het cardiovasculaire risico (coronaire hartziekten, myocardinfarct, angina pectoris).

20.4 • Galzuurbindende harsen

299

20

20.4.2 Indicaties

Elke vorm van verhoogd cholesterol die het gevolg is van een verhoogd LDL-cholesterolgehalte: familiaire hypercholesterolemie en polygenetische hypercholesterolemie. Bij vormen van verhoogd cholesterol die gepaard gaan met hypertriglyceridemie van > 5 mmol/l, moeten geen galzuurbindende harsen worden gegeven, omdat dit leidt tot verergering van de hypertriglyceridemie. Er is geen onderscheid wat werking of kans op bijwerkingen betreft tussen de verschillende harsen; patiënten prefereren proefondervindelijk meestal een van beide middelen wegens de smaak en/of tolerantie. 20.4.3 Bijwerkingen/interacties

Gastro-intestinale bijwerkingen, zoals maagproblemen en obstipatie, komen vaak voor, vooral in het begin van de behandeling. De kans hierop kan worden verkleind door de dosering in de loop van dagen, soms weken, geleidelijk te verhogen. Vezelrijke voeding is meestal afdoende tegen obstipatie. Galzuurbindende harsen interfereren met de resorptie van digoxine, thyroxine, fenylbutazon, tetracycline en orale anticoagulantia uit het maag-darmkanaal. De genoemde medicamenten moeten dan ook één uur vóór of vier uur ná de galzuurbinder worden ingenomen. In de hier vermelde dosering zijn er geen aanwijzingen voor stoornissen in de resorptie van vet en vetoplosbare vitaminen. Voor kinderen met familiaire hypercholesterolemie zijn galzuurbinders de enige middelen die in aangepaste dosering veilig en effectief kunnen worden gebruikt. Ook tijdens de zwangerschap is het gebruik van galzuurbindende harsen veilig.

300

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

20.5 Fibraten

In deze groep zijn verscheidene preparaten beschikbaar die niet wezenlijk van elkaar verschillen. In Nederland zijn bezafibraat, ciprofibraat en gemfibrozil beschikbaar.

20

20.5.1 Werking

Fibraten beïnvloeden vooral het triglyceride- en het HDL-cholesterolgehalte. Fibraten stimuleren de activiteit van de transcriptiefactor PPAR-alfa in de lever, wat leidt tot een verhoogde activiteit van het enzym lipoproteïnelipase (LPL) dat triglyceriden afbreekt. Daarnaast verhogen fibraten de productie van apoA1, het structurele eiwit van HDL, en dus neemt het HDL-cholesterolgehalte toe. Fibraten veroorzaken dus een afname van het triglyceridegehalte en in mindere mate van het cholesterolgehalte. Er treedt een duidelijke daling op van VLDL en remnants, en een geringe daling van LDL. Soms kan bij een sterke verlaging van het triglyceridegehalte het LDL-cholesterol juist enigszins stijgen, maar de samenstelling van dit LDL is minder atherogeen. Daarnaast leiden fibraten tot een stijging van het HDL-cholesterolgehalte. 20.5.2 Indicaties

zz Ernstige hypertriglyceridemie door een teveel aan chylomicronen en VLDL, met een neiging tot pancreatitis. zz Gecombineerde dyslipoproteïnemie met een laag HDL-cholesterolgehalte, waarbij onder behandeling met statine de triglyceriden > 1,5 mmol/l blijven. zz Familiaire dysbètalipoproteïnemie, waarbij een grote kans op atherosclerose bestaat en een sterk lipideverlagend effect wordt gezien bij gebruik van fibraten, vaak in combinatie met statinen.

20.6 • Nicotinezuur(derivaten)

301

20

Van gemfibrozil en bezafibraat zijn onderzoeken bekend waarin een gunstige invloed op cardiovasculaire incidenten is beschreven. Momenteel worden studies uitgevoerd naar het effect van behandeling met fibraten in combinatie met statinen op klinische eindpunten. 20.5.3 Bijwerkingen/interacties

Fibraten worden over het algemeen goed verdragen. Soms komen maag-darmklachten voor zoals misselijkheid, diarree, buikkrampen, flatulentie en dyspepsie. Zeer zelden kan een myositisachtig syndroom optreden met verhoogde waarden van de creatinefosfokinaseactiviteit, vooral bij een verminderde nierfunctie. Op dit laatste moet men ook bedacht zijn bij gelijktijdig gebruik van een statine. Vaak ziet men een daling van de alkalische-fosfataseactiviteit, die zonder klinische betekenis is. De samenstelling van de gal verandert zodanig, dat er een verhoogd risico van galstenen ontstaat. Over gebruik tijdens de zwangerschap of in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven, is te weinig bekend om met zekerheid te zeggen dat dit veilig is. De werking van orale anticoagulantia en orale antidiabetica wordt gepotentieerd. Bij nierinsufficiëntie moet de dosis worden aangepast. 20.6 Nicotinezuur(derivaten) 20.6.1 Werking

Nicotinezuur was het eerste middel waarmee het triglyceride- en het LDL-cholesterolgehalte kon worden verlaagd, en het HDL-cholesterolgehalte kon worden verhoogd. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. Door vermindering van de aanmaak van VLDL dalen de spiegels van VLDL, remnants en LDL. Daarbij wordt steeds een stijging van het HDL-cholesterol gezien.

302

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

20.6.2 Indicaties

20

Alle veelvoorkomende vormen van dyslipoproteïnemie kunnen met nicotinezuur worden behandeld. De gemiddelde dagdosis moet minstens 3 g zijn; ter verlaging van het LDL-cholesterolgehalte zelfs 6-8 g. Omdat nicotinezuur alleen als bulkstof bij de groothandel verkrijgbaar is, moet de apotheek hiervan capsules maken van 400 à 500 mg. De patiënt zal dan dus dagelijks een groot aantal capsules moeten slikken. De toepassing wordt verder beperkt door bijwerkingen zoals flushes. In januari 2005 werd Niaspan geregistreerd in Nederland. Dit was een langwerkend nicotinezuurpreparaat waarvan de patiënt slechts eenmaal per dag, ’s avonds voor het naar bed gaan, een dosering van 1500 tot 2000 mg innam. Bij dit preparaat zou het optreden van flushes sterk gereduceerd zijn. Recent werd Tredaptive geregistreerd in Nederland. Dit is een combinatiepreparaat van nicotinezuur mga 1000  mg en laropiprant 20 mg. Laropiprant is een prostaglandine D2-antagonist en onderdrukt de prostaglandine gemedieerde flush van nicotinezuur. Echter in januari 2013 is Tredaptive weer van de markt gehaald daar in de HPS Thrive-studie geen reductie in hartvaatziekten kon worden aangetoond. Acipimox, een nicotinezuurderivaat, kan alleen in een dosering tot 750 mg/dag worden voorgeschreven en derhalve is het indicatiegebied beperkt tot met name verhoogde VLDL-spiegels (triglyceriden). 20.6.3 Bijwerkingen

Bij gebruik van de reguliere nicotinezuurcapsules geldt dat vrijwel obligaat flushing en jeuk als bijwerkingen worden ervaren; soms worden hierbij ook huidafwijkingen gezien. Voor de flushing treedt tachyfylaxie op, dus bij voortzetting van de behandeling verminderen de klachten na enkele dagen. Ze ontstaan echter opnieuw als de therapie na een onderbreking wordt hervat. De klachten kunnen

20.6 • Nicotinezuur(derivaten)

303

20

worden verminderd door de dosis geleidelijk op te voeren en door gebruik tijdens de maaltijd. Ook een lage dosis acetylsalicylzuur werkt verlichtend. Mogelijk dat het langwerkende nicotinezuurpreparaat Niaspan minder bijwerkingen veroorzaakt. Soms treden leverfunctiestoornissen op. Verhoging van bloedsuiker- en uraatspiegels komt voor, met kans op verergering van diabetes en op het uitlokken van een jichtaanval. Acipimox, een nicotinezuurderivaat, is minder effectief, maar heeft een milder bijwerkingenprofiel. 20.6.4 Contra-indicaties en interacties

zz Fibraten: lever- en nierziekten. zz Galzuurbindende harsen: galwegobstructie, hypertriglyceridemie. zz Nicotinezuur: leverziekte, actief peptisch ulcus, diabetes mellitus, jicht. zz Statinen: leverziekten. zz Ezetimibe: leverziekten. zz

Belangrijkste interacties

zz Statinen: vooral bij simvastatine en atorvastatine door remming of inductie van CYP3A4 - verhoogd risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van fibraten en nicotinezuur. Vermijd combinatie van statine met orale antimycotica (itraconazol, ketoconazol, voriconazol), ritonavir of cyclosporine. Verlaag dosering van statine bij gelijktijdig gebruik van mycinen (claritromycine), calciumantagonisten (diltiazem) of amiodaron. zz Fibraten: potentiëring orale anticoagulantia en orale antidiabetica (tolbutamide, repaglinide). zz Galzuurbindende harsen: verminderde resorptie van andere middelen, onder andere digoxine, thyroxine, fenylbutazon, tetracycline, orale anticoagulantia en ezetimibe; deze middelen één uur vóór of vier uur ná galzuurbinder innemen.

304

Hoofdstuk 20 • Lipideverlagende geneesmiddelen

zz Cholesterolabsorptieremmers: veiligheid samen met fibraten en nicotinezuur is niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cyclosporine gebruiken. Literatuur

20

1. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement 2011. Bohn Stafleu van Loghum ISBN 978-90-313‑91769. 2. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. European Heart Journal 2011;32:1769‑1818.

305

Bijlagen Endocarditisprofylaxe – 307 Geneesmiddelenoverzicht – 313 Register – 331

307

Endocarditisprofylaxe Omschrijving Een incidentele preventieve maatregel die wordt genomen bij patiënten bij wie, als gevolg van een aangeboren of verworven afwijking van het hart of de grote vaten, een verhoogde kans bestaat om endocarditis te krijgen na een diagnostische of therapeutische ingreep, waarbij een bacteriëmie kan ontstaan. Indicaties Bij de indicatiestelling voor endocarditisprofylaxe wordt onderscheid gemaakt tussen 1. patiënten met een laag en een hoog risico op endocarditis en 2. ingrepen met een laag en een hoog risico op bacteriëmie. Patiënten met een laag risico op endocarditis, bij wie geen endocarditisprofylaxe is geïndiceerd, zijn patiënten met: zz een pacemaker of ICD; zz status na CABG; zz fysiologische souffles; zz mitralisklepprolaps met of zonder insufficiëntie; zz status na chirurgische correctie van ASD, VSD of PDA langer dan zes maanden geleden; zz reumatische koorts of ziekte van Kawasaki zonder klepdisfunctie in de voorgeschiedenis; zz hypertrofische cardiomyopathie; zz verworven hartklepafwijkingen (degeneratief, reumatisch); zz congenitale malformaties zoals ASD, VSD, PDA, bicuspide aortaklep, coarctatio aortae. P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

308

Endocarditisprofylaxe

Patiënten met een hoog risico op endocarditis, bij wie wel endocarditisprofylaxe is geïndiceerd (mits de ingreep die wordt ondergaan, endocarditisprofylaxe behoeft), zijn patiënten met: zz kunstkleppen (zowel biologische als mechanische kleppen); zz status na klepreparatie waarbij kunstmateriaal is gebruikt; zz een eerder doorgemaakte bacteriële endocarditis; zz compleet geopereerde (cyanotische) congenitale hartafwijkingen waarbij kunstmatig materiaal is geïmplanteerd; zz incompleet geopereerde (cyanotische) congenitale hartafwijkingen met prosthetisch materiaal nabij het hart; zz status na harttransplantatie. Procedures met een laag risico op bacteriëmie, waarbij geen endocarditisprofylaxe is geïndiceerd, zijn: zz tandheelkundige manipulaties zonder tandvleesbloeding; zz natuurlijke uitval van elementen van melkgebit, bloeding van lippen of mucosa; zz plaatsen van of verwijderen van orthodontisch of prosthetisch gebitsmateriaal; zz intubatie; zz bronchoscopie met of zonder biopt; zz pleurapunctie; zz pacemaker- of ICD-implantatie; zz hartkatheterisatie; zz transoesofageale echocardiografie; zz gastroduodenoscopie/colonoscopie met of zonder biopt/poliep­ ectomie; zz dilatatie van de slokdarm; zz banding van hemorroïden; zz coagulatietherapie of sclerosering; zz ERCP met of zonder sfincterotomie bij patiënt zonder (verdenking op) galwegobstructie; zz inbrengen PEG-katheter; zz leverbiopt of andere, echogeleide puncties; zz endo-echografisch onderzoek (EUS);

Endocarditisprofylaxe

309

zz laparotomie (‘schone’ ingreep met risico op wondinfectie < 15%); zz inbrengen of verwijderen van een IUD; zz ongecompliceerde bevalling; zz abortuscurettage; zz inbrengen/verwijderen van urineblaaskatheter; zz tatoeage of piercing; zz kleine chirurgische ingrepen aan/injecties in huid of extremiteiten in niet-geïnfecteerd weefsel. Procedures met een hoog risico op bacteriëmie, waarbij wel endocarditisprofylaxe is geïndiceerd (mits het een patiënt betreft met een hoog risico op endocarditis), zijn: zz tand-, kies- of wortelextracties; zz alle tandheelkundige ingrepen waarbij bloedend tandvlees optreedt; zz kaakchirurgische ingrepen; zz tonsillectomie en adenotomie; zz sinusdrainage; zz gastro-intestinale chirurgie, galwegchirurgie; zz ERCP bij patiënt met (verdenking op) galwegobstructie; zz behandeling van een zenkerdivertikel; zz cystoscopie bij een patiënt met (verdenking op) een urineweginfectie; zz chirurgische ingrepen in geïnfecteerd weefsel (bijv. incisieabces, ontlasten furunkel); zz hartkatheterisatie bij patiënt bij wie korter dan zes maanden tevoren een klepprothese is ingebracht (profylaxe gericht tegen Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis). Keuze en dosering antibioticum 1. Bij ingrepen aan mondholte en luchtwegen: amoxicilline 3 g po 1 uur vóór de ingreep of amoxicilline 2 g iv 30 min. vóór

310

Endocarditisprofylaxe

de ingreep; alternatief: clindamycine 600 mg po 1 uur vóór de ingreep of clindamycine 600 mg iv 30 min. vóór de ingreep. 2. Bij ingrepen aan de tractus digestivus of urogenitalis: amoxicilline 3 g po 1 uur vóór de ingreep of amoxicilline 2 g iv 30 min. vóór de ingreep; alternatief: vancomycine 1 g iv 1 uur vóór de ingreep. 3. Bij (kleine) chirurgische ingrepen aan/via de huid: cefazoline 2 g iv 30 min. vóór de ingreep; alternatief: clindamycine 600 mg po 1 uur vóór de ingreep of clindamycine 600 mg iv 30 min. vóór de ingreep. Opmerkingen zz Het is van groot belang dat, behalve de risicopatiënt zelf, ten minste ook zijn huisarts en tandarts van het endocarditisrisico op de hoogte zijn. zz Preventie van cariës en parodontitis is bij risicopatiënten van het grootste belang. Het handhaven van adequate (mond)hygiëne over de gehele dag reduceert de incidentie van endocarditis in belangrijkere mate dan profylactische antibiotische therapie. zz Infectiehaarden in het gebit bij risicopatiënten moeten zo snel mogelijk worden geëlimineerd. zz Drukulcera als gevolg van een gebitsprothese kunnen een bron van infectie zijn en moeten daarom worden voorkomen. zz Tandheelkundige behandelingen waarbij endocarditisprofylaxe moet worden gegeven, moeten bij voorkeur in één zitting worden afgemaakt. Als dit niet mogelijk is, dient tussen twee behandelingen een interval van ten minste zeven dagen in acht te worden genomen. zz Endocarditisprofylaxe hoeft niet te worden gegeven bij accidenteel openen van de apex tijdens endodontische behandeling, routinematig verwijderen van supragingivaal tandsteen en polijsten van gebitselementen of restauraties; evenmin is dit noodzakelijk bij het plaatsen of activeren van orthodontische

Endocarditisprofylaxe

311

apparatuur, tenzij bij bovengenoemde behandelingen bloedingen kunnen worden verwacht. zz De zogenoemde recidiefreumaprofylaxe is niet toereikend als endocarditisprofylaxe. zz Koorts bij een risicopatiënt is op zichzelf nooit een indicatie voor het geven van antimicrobiële behandeling. Bij onzekerheid over de oorzaak dient een aantal bloedkweken te worden afgenomen om een eventuele endocarditis aan te tonen of uit te sluiten. De modified duke-criteria kunnen hiervoor als leidraad voor diagnostiek worden gebruikt. zz Bij patiënten met een status na harttransplantatie kan het beste contact worden opgenomen met het transplantatiecentrum waar de patiënt onder controle staat. Met toestemming van de auteurs H.A. Bosker en P.R.M. van Dijkman overgenomen uit Leidraad Cardiologie, 5e editie.

313

Geneesmiddelenoverzicht Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Abciximab

Reopro®

Eli Lilly Nederland

Acebutolol

Acebutamol tabletten

Diverse fabrikanten

Sectral®

Sanofi-Aventis

Acenocoumarol

Acenocoumarol tabletten

Diverse fabrikanten

Acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur tabletten

Diverse fabrikanten

Alka_Seltzer®

Bayer bv

Aspégic®

Sanofi-Aventis

Aspirine®

Bayer bv

Aspro®

Bayer bv

Nedios®

Takeda Nederland bv

Olbetam®

Pfizer bv

Adenosine

Adenocor®

Sanofi-Aventis

Alfuzosine

Alfuzosine tabletten

Diverse fabrikanten

Xatral®

Sanofi-Aventis

Aliskiren

Rasilez®

Novartis Pharma bv

Aliskiren-Amlodipine

Rasilamlo®

Novartis Pharma bv

Aliskiren-HCT

Rasilez® HCT

Novartis Pharma bv

Alteplase

Actilyse®

Boehringer Ingelheim bv

Acipimox

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

314

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Amiloride

Amiloride tabletten

Diverse fabrikanten

Amiodaron

Amiodaron injecties

Diverse fabrikanten

Amiodaron tabletten

Diverse fabrikanten

Cordarone®

Sanofi-Aventis

Amlodipine tabletten

Diverse fabrikanten

Norvasc®

Pfizer bv

Amlodipine+Valsartan

Exforge®

Novartis Pharma bv

Amlodipine+Valsartan+HCT

Exforge® HCT

Novartis Pharma bv

Amoxicilline

Amoxicilline

Diverse fabrikanten

Apixaban

Eliquis®

Bristol-Myers Squibb bv

Atenolol

Atenolol tabletten

Diverse fabrikanten

Atorvastatine

Atorab®

Basics GmbH

Atorvastatine

Diverse fabrikanten

Lipitor®

Pfizer bv

Atropine

Atropine injecties

Diverse fabrikanten

Azilsartan

Edarbi®

Takeda Nederland bv

Barnidipine

Cyress®

Astellas Pharma bv

Benazepril

Cibacen®

Meda Pharma bv

Betaxolol

Betoptic®

Alcon Nederland bv

Bezafibraat

Bezalip®

Actavis bv

Bisoprolol

Bisoprolol tabletten

Diverse fabrikanten

Amlodipine

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

315

Specialiténaam

Firmanaam

Emcor®

Merck bv

Bisoprolol+HCT

Bisoprolol/hydrochloorthiazide

Diverse fabrikanten

Bivalirudine

Angiox®

The Medicine Company UK Ltd

Buflomedil

Loftyl®

Abbott bv

Bumetanide

Bumetanide tabletten

Diverse fabrikanten

Burinex®

Leo Pharma bv

Wellbutrin XR®

GlaxoSmithKline bv

Zyban®

GlaxoSmithKline bv

Atacand®

AstraZeneca bv

Candesartan tabletten

Diverse fabrikanten

Atacand Plus®

AstraZeneca bv

Candesartan/HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Captopril

Captopril tabletten

Diverse fabrikanten

Captopril+HCT

Captopril/HCT tabletten

Dvierse fabrikanten

Carbamazepine

Carbamazepine

Diverse fabrikanten

Tegretol®

Novartis Pharma bv

Ascal®

Meda Pharma bv

Carbasalaatcalcium poeders

Diverse fabrikanten

Carvedilol tabletten

Diverse fabrikanten

Bupropion

Candesartan

Candesartan+HCT

Carbasalaatcalcium

Carvedilol

316

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Eucardic®

Roche Nederland bv

Cefazoline injectie

Diverse fabrikanten

Kefzol®

EuroCept bv

Servazolin®

Sandoz bv

Celiprolol tabletten

Diverse fabrikanten

Dilanorm®

Sanofi-Aventis

Chloorpromazine

Chloorpromazine zetpillen FNA

Formularion der Nederlandse Apothekers

Chloortalidon

Chloortalidon tabletten

Diverse fabrikanten

Chloorthiazide

Chloorthiazide tabletten

Diverse fabrikanten

Ciclosporine

Ciclosporine

Diverse fabrikanten

Neoral®

Novartis Pharma bv

Sandimmune®

Novartis Pharma bv

Cilazapril

Vascase®

Roche Nederland bv

Cimetidine

Cimetidine tabletten

Diverse fabrikanten

Ciprofibraat

Modalim®

Sanofi-Aventis

Claritromycine

Claritromycine®

Diverse fabrikanten

Klacid®

Abbott bv

Clindamycine capsules

Diverse fabrikanten

Clindamycine infusie

Diverse fabrikanten

Dalacin C®

Pfizer bv

Cefazoline

Celiprolol

Clindamycine

Geneesmiddelenoverzicht

317

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Clonidine

Catapresan®

Boehringer Ingelheim bv

Clonidine tabletten

Diverse fabrikanten

Dixarit®

Boehringer Ingelheim bv

Clopidogrel tabletten

Diverse fabrikanten

Grepid®

Glenmark generics

Iscover®

Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb

Plavix®

Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb

Vatoud®

Focus Farma bv

Bronchium Extra Sterk®

Novum Pharma bv

Codeïne tabletten

Diverse fabrikanten

Melrosum Extra Sterk®

Novum Pharma bv

Colesevalam

Cholestagel®

Genzyme Europe bv

Colestyramine

Questran®

Bristol-Myers Squibb

Questran-A®

Bristol-Myers Squibb

Dabigatran

Pradaxa®

Boehringer Ingelheim bv

Dalteparine

Fragmin®

Pfizer bv

Diazoxide

Proglicem®

Merck Sharp & Dohme bv

Digoxine

Lanoxin®

Aspen Pharma

Clopidogrel

Codeïne

318

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Diltiazem

Diltiazem

Diverse fabrikanten

Tildiem®

Sanofi-Aventis

Dipyridamol

oraal

Dipyridamol Dragees

Diverse fabrikanten

Persantin®

Boehringer Ingel‑ heim bv

Disopyramide capsules

Diverse fabrikanten

Ritmoforine®

Sanofi-Aventis

Dobutamine

Dobutamine

Diverse fabrikanten

Doxazosine

Cardura®

Pfizer bv

Doxazosine tabletten

Diverse fabrikanten

Dronedaron

Multaq®

Sanofi-Aventis

Enalapril

Enalapril tabletten

Diverse fabrikanten

Renitec®

Merck Sharp & Dohme bv

Co-Renitec®

Merck Sharp & Dohme bv

Enalapril +HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Renitec Plus®

Merck Sharp & Dohme bv

Enoxaparine

Clexane®

Sanofi-Aventis

Eplerenon

Inspra®

Pfizer bv

Epoprostenol

Epoprostenol

Diverse fabrikanten

Floran®

GlaxoSmithKline bv

Disopyramide

Enalapril+HCT

Geneesmiddelenoverzicht

319

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Eprosartan

Eprosartan tabletten

Diverse fabrikanten

Teveten®

Abbott bv

Plus®

Abbott bv

Eprosartan+HCT

Teveten

Eptifibatide

Integrilin®

GlaxoSmithKline bv

Esmolol

Brevibloc®

Baxter bv

Esmolol

Diverse fabrikanten

Ezetimibe

Ezetrol®

Merck Sharp & Dohme bv

Ezetimibe/Simvastatine

Inegy®

Merck Sharp & Dohme bv

Felodipine

Felodipine tabletten

Diverse fabrikanten

Plendil®

AstraZeneca bv

Fenobarbital Drank FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Fenobarbital

Diverse fabrikanten

Fenprocoumon tabletten

Diverse fabrikanten

Marcoumar®

Meda Pharma bv

Abstral®

Prostrakan

Actiq®

Cephalon bv

Breakyl®

Meda Pharma bv

Durogesic®

Janssen-Cilag bv

Effentora®

Teva Pharmaceuticals bv

Fenobarbital

Fenprocoumon

Fentanyl

320

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Fentanyl pleisters

Diverse fabrikanten

Instanyl®

Takeda Nederland bv

Fenylbutazon

Fenylbutazon Capsules FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Fenytoïne

Diphantoïne®

Apotex Europe Ltd

Diphantoïne

Z®

Apotex Europe Ltd

Epanutin®

Pfizer bv

Flecaïnide tabletten

Diverse fabrikanten

Tambocor®

Meda Pharma

Fluvastatine

Diverse fabrikanten

Lescol®

Novartis Pharma

Fondaparinux

Arixtra®

GlaxoSmithKline bv

Fosinopril

Fosinopril tabletten

Diverse fabrikanten

Fosinopril+HCT

Fosinopril+HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Furosemide

Furosemide

Diverse fabrikanten

Lasiletten®

Sanofi-Aventis

Lasix®

Sanofi-Aventis

Gemfibrozil tabletten

Diverse fabrikanten

Lopid®

Pfizer bv

Garacol®

Eusa Pharma

Gentamicine injecties

Diverse fabrikanten

Flecaïnide

Fluvastatine

Gemfibrozil

Gentamicine

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

321

Specialiténaam

Firmanaam

Septopal®

Biomet Nederland bv

Leo®

Leo Pharma bv

Heparine

Heparine

Hydralazine

Hydralazine

Diverse fabrikanten

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide tabletten

Diverse fabrikanten

Ibutilide

Corvert®

Pfizer bv

Iloprost

Ilomedine®

Bayer bv

Indapamide

Indapamide

Diverse fabrikanten

Indometacine

Indometacine

Diverse fabrikanten

Irbesartan

Aprovel®

Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb

Irbesartan tabletten

Diverse fabrikanten

Sabervel®

Glenmark generics Europe Ltd

Irbesartan+HCT

CoAprove®l

Sanofi Winthrop Bristol-Myers Squibb

Isoprenaline

Isoprenaline Injecties

Diverse fabrikanten

Isosorbidedinitraat

Cedocard®

Takeda Nederland bv

Isordil®

Teofarma Srl

Isosorbidedinitraat tabletten

Diverse fabrikanten

Isosorbidemononitraat tabletten

Diverse fabrikanten

Mono-Cedocard®

Takeda Nederland bv

Isosorbidemononitraat

322

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Promocard®

AstraZeneca bv

Isradipine

Lomir®

Novartis Pharma bv

Itraconazol

Trispor®al

Janssen-Cilag bv

Itraconazol

Diverse fabrikanten

Ivabradine

Procoralan®

Servier Farma Nederland bv

Ketanserine

Ketensin

Prostakan

Ketensin

Janssen-Cilag bv

Ketoconazol

Nizoral® tabletten

Janssen-Cilag bv

Kinidine

Kinidine dragees

Diverse fabrikanten

Labetalol

Labetalol tabletten

Diverse fabrikanten

Trandate®

Aspen Pharma Trading Ltd

Motens®

Boehringer Ingelheim bv

Lacidipine

Diverse fabrikanten

Lercanidipine tabletten

Diverse fabrikanten

Lerdip®

Zambon Nederland bv

Lidocaïne Vaselinecrème FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Xylocaine® zalf

AstraZeneca bv

Lisinopril tabletten

Diverse fabrikanten

Zestril®

AstraZeneca bv

Lisonipril+HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Lacidipine

Lercanidipine

Lidocaïne

Lisinopril

Lisinopril+HCT

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Losartan

Losartan+HCT

323

Specialiténaam

Firmanaam

Zestoretic®

AstraZeneca bv

Cozaar®

Merck Sharp & Dohme bv

Entrizen®

Merck Sharp & Dohme bv

Losanox®

Focus Care Pharmaceuticals bv

Losartan tabletten

Diverse fabrikanten

Cozaar Plus®

Merck Sharp & Dohme bv

Entrizen/HCT®

Merck Sharp & Dohme bv

Fortzaar®

Merck Sharp & Dohme bv

Hyzaar®

Merck Sharp & Dohme bv

Losartan/HCT

Diverse fabrikanten

Magnesiumoxide

Magnesiumoxide

Diverse fabrikanten

Metformine

Metformine tabletten

Diverse fabrikanten

Methyldopa

Methyldopa tabletten

Diverse fabrikanten

Metoprolol

Metoprolol tabletten

Diverse fabrikanten

Selokeen®

AstraZeneca bv

Metoprolol+HCT

Diverse fabrikanten

Selokomb®

Pfizer bv

Metoprolol+HCT

324

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Moxonidine

Moxonidine tabletten

Diverse fabrikanten

Nadroparine

Fraxiparine®

GlaxoSmithKline bv

Fraxodi®

GlaxoSmithKline bv

Nebilet®

Menarini Benelux bv

Nebivolol tabletten

Diverse fabrikanten

Cardene®

Astellas Pharma bv

Nebivolol

Nicardipine

oraal

Cardene® parenteraal

Astellas Pharma bv

Nicomorfine

Morzet®

Apothecon

Nicorandil

Ikorel®

Sanfoi-Aventis

Nicotinezuur

Niaspan®

Merck

Nifedipine

Adalat®

Bayer bv

Nifedipine

Diverse fabrikanten

Nimodipine

Nimotop®

Bayer bv

Nitrendipine

Baypress®

Bayer bv

Nitroglycerine

Nitroglycerine spray

Diverse fabrikanten

Nitrolingua®l

Pohl-Boskamp

Nitro Pohl

Diverse fabrikanten

Nitroglycerine injecties

Diverse fabrikanten

Deponit T®

Takeda Nederland bv

Minitran®

Meda Pharma bv

Nitro-Dur®

Merck Sharp & Dohme bv

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

325

Specialiténaam

Firmanaam

Transiderm-Nitro®

Novartis Pharma bv

Nortriptyline

Nortilen®

Lundbeck bv

Olmesartan

Olmetec®

Daiichi Sankyo Nederland bv

Olmesartan+ Amlodipine

Sevikar®

Daiichi Sankyo Nederland bv

Olmesartan+Amlodi­ pine+HCT

Sevikar ®HCT

Daiichi Sankyo Nederland bv

Oxprenolol

Oxprenolol tabletten

Diverse fabrikanten

Pantoprozol

Pantoprazol

Diverse fabrikanten

Pantozol®

Takeda Nederland bv

Pantozol Control®

Takeda Nederland bv

Daro®

Remark Pharma

Paracetamol

Diverse fabrikanten

Panadol®

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare bv

Sinaspril®

Bayer bv

Pentoxifylline

Trental®

Sanofi-Aventis

Perindopril

Coversy®l

Servier Farma Nederland bv

Perindopril tabletten

Diverse fabrikanten

Paracetamol

Pindolol

Piritramide

Pindolol tabletten

Diverse fabrikanten

Viskeen®

Novartis Pharma bv

Dipidolor®

Janssen-Cilag bv

326

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Posaconazol

Noxafil®

Merck Sharp & Dohme bv

Prasugrel

Efient®

Eli Lilly Nederland

Pravastatine

Pravastatine tabletten

Diverse fabrikanten

Selktine®

Bristol-Myers Squibb bv

Prazosine

Prazosine tabletten

Diverse fabrikanten

Procaïnamide

Pronestyl®

Bristol-Myers Squibb

Propafenon

Rytmonorm®

Abbott bv

Propranolol

Propranolol

Diverse fabrikanten

Propranololdrank FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Protamine

Protamine injecties

ICN Biomedicals bv

Quinapril

Acupril®

Pfizer bv

Quinapril tabletten

Diverse fabrikanten

Acuzide®

Pfizer bv

Quinapril+HCT

Diverse fabrikanten

Ramipril

Diverse fabrikanten

Tritace®

Sanofi -Aventis

Ramipril+HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Tritazide®

Sanofi-Aventis

Repaglinide tabletten

Diverse fabrikanten

Quinapril+HCT

Ramipril

Ramipril+HCT

Repaglinide

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

327

Specialiténaam

Firmanaam

Novonorm®

Novo Nordisk Farma bv

Reteplase

Rapilysin®

Actavis bv

Rifampicine

Rifadin®

Sanofi-Aventis

Rifampicine

Pharmachemie bv

Ritonavir

Norvir®

Abbvie bv

Rivaroxaban

Xarelto®

Bayer bv

Rosuvastatine

Crestor®

AstraZeneca bv

Sildenafil

Revatio®

Pfizer bv

Viagra®

Pfizer bv

Simvastatine tabletten

Diverse fabrikanten

Zocor®

Merck Sharp & Dohme bv

Simvastatine

Sotalol

Sotalol tabletten

Diverse fabrikanten

Spironolacton

Spironolacton tabletten

Diverse fabrikanten

Streptokinase

Streptase®

CSL Behring bv

Tacrolimus

Adport®

Sandoz bv

Advagraf®

Astellas Pharma bv

Modigraf®

Astellas Pharma bv

Prograft®

Astellas Pharma bv

Tacni®

Pharmachemie bv

Tacrolimus

Diverse fabrikanten

Adcirca®

Eli Lilly Nederland

Tadalafil

328

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Cialis®

Eli Lilly Nederland

Omnic®

Astellas Pharma bv

Tamsulosine

Diverse fabrikanten

Kinzalmono®

Bayer bv

Micardis®

Boehringer Ingelheim bv

Kinzalkomb®

Bayer bv

MicardisPlus®

Boehringer Ingelheim bv

Tenecteplase

Metalyse®

Boehringer Ingelheim bv

Tetracycline

Tetracycline capsules

Diverse fabrikanten

Theofylline

Theofylline Klysma FNA

Formularium der Nederlandse apothekers

Theolair®

Meda Pharma bv

Ticagrelor

Brilique®

AstraZeneca

Tirofiban

Aggrastat®

IrokoCardio GmbH

Tobramycine

Obracyn®

EuroCept bv

Tobramycine Injecties

Diverse fabrikanten

Tolbutamide

Tolbutamide tabletten

Diverse fabrikanten

Tramadol

Tramadol

Diverse fabrikanten

Tramagetic®

Takeda Nederland bv

Tramal®

Grünenthal bv

Tamsulosine

Telmisartan

Telmisartan+HCT

Geneesmiddelenoverzicht

329

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Tranexaminezuur

Cyklokapron® injecties

Pfizer bv

Cyklokapron® tabletten

Meda Pharma bv

Tranexaminezuur mondspoeling 5% FNA

Formularium der Nederlandese apothekers

Treprostinil

Remodulin®

United Therapeutics Europe

Triamtereen

Triamtereen tabletten

Diverse fabrikanten

Triametereen/Epitizide

Triamtereen-Epitizide Capsules

Diverse fabrikanten

Triamtereen+HCT

Dytenzide®

Mercury Pharma group

Triamtereen+HCT tabletten

Diverse fabrikanten

Ebrantil® capsules

Takeda Nederland bv

Urapidil® Injecties

Nordic Pharma bv

Urokinase

Medacinase®

Lamepro bv

Valproïnezuur

Depakine®

Sanofi-Aventis

Natriumvalproaat

Diverse fabrikanten

Orfiril®

Pharmachemie bv

Propymal®

Apotex Europe Ltd

Valproïnezuur zetpillen FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Diovan®

Novartis Phama bv

Valsartan

Diverse fabrikanten

Urapidil

Valsartan

330

Geneesmiddelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Valsartan+HCT

Exforge® HCT

Novartis Pharma bv

Vancomycine

Vancocin®

EuroCept bv

CP

Vancomycine injecties

Diverse fabrikanten

Varenicline

Champix®

Pfizer bv

Verapamil+Trandolapril

Tarka®

Abbott bv

Vernakalant

Brinavess®

Merck Sharp & Dohme bv

Voriconazol

Vfend®

Pfizer bv

Zofenopril

Zofil®

Menarini Benelux nv

Zofenopril

Diverse fabrikanten

331

Register

P.R.M. van Dijkman et al., (Red.), Het cardiovasculair formularium, DOI 10.1007/978-90-313-9985-7, © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

332

Register

12 kanaals-ECG  20, 127

A ABCD-schema  67 abciximab  73, 78, 81, 215 acebutolol  231 acenocoumarol  217 ACE-remmer  16, 64, 76, 80, 91, 105, 108, 111, 223 acetylsalicylzuur  14, 73, 78, 81, 92, 96, 142, 151, 158, 161, 207, 303 acipimox  16, 44, 293, 303 acrocyanose  145 actrapid  157 acuut coronairsyndroom (ACS)  69 adenosine  197, 204 AF  –– chirurgie  137 aldosteronantagonist  105, 111 alfablokker  66, 258 aliskiren  276, 283 alteplase  157 amiloride+HCT  245 amiodaron  113, 128, 190, 192, 196, 198, 201 amlodipine  95, 96, 196, 248, 252, 255, 260 aneurysma aortae abdominalis (AAA)  148 aneurysmectomie  117 angina pectoris  222, 256, 286 –– atypische  83 –– instabiele  288 –– prinzmetal-  289 –– stabiele  83, 92, 288 –– typische  83 –– variant-  84 angiotensineconverterend enzymremmer  97 angiotensine I  263, 275 angiotensine II  263, 275

angiotensine-I-antagonist  65 angiotensine-II-antagonist  162 angiotensine-II-blokker (ARB)  111 angiotensine-II-receptor  277 angiotensine-II-receptorantagonist  105, 272, 278 angiotensine-I-receptor  277 angiotensine-I-receptorantagonist  279 angiotensinereceptorblokkade  276 angiotensinereceptorblokker (ARB)  16, 80 angiotensinogeen  275 antiaritmicum  127, 189, 259 anticoagulantium  142, 182 –– oraal  217 antihypertensivum  66, 92 antitromboticum  161, 184 apixaban  160 apoB  35, 37 –– targetwaarde  51 arteria carotis interna  154 astma cardiale  289 atenolol  79, 92, 224, 231 atherosclerose  58, 139, 141, 155 atorvastatine  80, 293 atriumfibrilleren (AF)  119 atriumflutter  124 AV-blok  115 AV-nodale re-entrytachycardie (AVNRT)  124

B barnidipine  248, 251, 254, 260 benazepril  266 benzothiazepine  95, 248, 255, 260 bètablokker  16, 61, 76, 91–93, 105, 109, 127, 143, 162, 190, 197, 219, 252, 258 bètareceptor  219 betaxolol  232

Register

bezafibraat  293, 301 bisoprolol  79, 92, 109, 232 bivalirudine  73, 79, 215 bloeddruk, streefwaarde  14, 59 bloeding, intracerebrale  163 bloeding, subarachnoïdale  153 bradykinine  263, 275 Brugada, teken van  126 Buerger, ziekte van  140 buflomedil  143 bumetanide  107, 240, 245

C calciumantagonist(en)  16, 64, 65, 91, 92, 95, 146, 148, 197, 247 Canadian Cardiovascular Society (CCS)  84 captopril  266 captopril+HCT  267 carbasalaatcalcium  78, 81, 92 cardiologie, nucleaire  26 cardiovasculair risicomanagement  4 carvedilol  109, 223, 233 cefalosporine  242 celiprolol  232 chloortalidon  64, 157, 237, 245 chloorthiazide  245 cholesterol, verhoogd totaal  41 cholesterolabsorptieremmer  44, 292, 297 cholesterolembolie  140 chymase  275 cilazapril  266 cimetidine  157, 259 ciprofibraat  293 claudicatio intermittens  139 clonidinesuppressietest  60 clopidogrel  73, 78, 80, 81, 93, 96, 142, 159, 162, 208 coarctatio aortae  57

333

A–D

colesevalam  294, 298 colestyramine  293 compressie-ultrasonografie (CUS)  174 cor pulmonale  181 coumarine  217 cox-maze-operatie  137 creatinine  112 CT-scan  179 Cushing, ziekte of syndroom van  56, 60 cyclosporine  298

D dabigatran  159, 184 dabigatran etexilaat  216 dalteparine  157 D-dimeerbepaling  179 D-dimeertest  175 dexamethasonsuppressietest  60 diabetes insipidus  238 diabetes mellitus  16, 59 digitale subtractieangiografie (DSA)  60 digitalis  127, 197 digoxine  105, 113, 203, 258 dihydropyridine  95, 222, 248, 254, 260 dihydropyridine-calciumantagonist  94 diltiazem  79, 92, 95, 193, 196, 203, 248, 252, 255, 258, 260 dipyridamol  158 disopyramide  191, 197, 199 diuretica  –– kaliumsparende  242 diureticum  16, 64, 105, 106, 111, 116, 162, 231 –– resistentie  246 dobutaminestressonderzoek  32 dronedaron  196

334

Register

drug eluting-stent (DES)  91 dyslipoproteïnemie  37, 294 –– indeling  40 –– secundaire  50

E echocardiogram  22 elektrocardiogram (ECG)  179 –– inspannings-  21 enalapril  266 enalapril+HCT  267 enalapril+lercanidipine  268 enkel-armindex  141 enoxaparine  213 eplerenon  111, 245 eptifibatide  215 erytromelalgie  145 esmolol  232 event monitor  21 ezetimibe  16, 97, 293, 297

F felodipine  95, 248, 251, 255, 260 fenprocoumon  217 fentanyl  78 fenylalkylamine  95, 248, 251, 254 feochromocytoom  57, 60 fibraat  16, 45, 47, 292, 300 fibrinolyticum  185 flecaïnide  126, 128, 190, 192, 197, 200 fluvastatine  293 fondaparinux  214 fosinopril  80, 266 fosinopril+HCT  267 friedewaldformule  40 furosemide  107, 116, 240, 245

G galzuurbindende hars  16, 44, 45, 97, 292, 298 gehoorbeschadiging  242 geleidingsstoornis, atrioventriculaire  126 gemfibrozil  293, 301 gentamicine  242 ginkgo biloba  143 glucocorticoïde activiteit, overmatige  56 glycoproteïne-IIb/IIIa-blokker  215 grotevatenvasculitis  149

H H2-receptorantagonist  259 hart- en vaatziekte, risicofactoren  3 hartfalen  99, 113, 223, 289 hartglycoside  258 hartkatheterisatie  23 hartritmestoornis  119 Heart SCORE  4 heparine  73, 80, 161, 181 –– laagmoleculairgewicht-  79 –– ongefractioneerde  79, 212 hersenbloeding  153 herseninfarct  153 –– niet-invaliderend  162 high-density-lipoproteïne (HDL)  35 HMG-CoA-reductaseremmer  91, 96, 292 holterregistratie  20 humaan recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-PA, alteplase)  161 hydralazine  105, 289 hydralazine met isosorbidedinitraat (H-ISDN)  112

Register

hydrochloorthiazide (HCT)  64, 157, 237, 245 hyperaldosteronisme  242 –– primair  56, 60 hypercalciurie  238 hypercholesterolemie  59, 96 –– familiaire  41 hyperkaliëmie  244 hyperlipidemie, familiaire gecombineerde  47 hypertensie  96, 242, 256 –– essentiële  54, 236 –– renale  55 –– renovasculaire  54, 60 –– secundaire  54 hypertensieve crisis  58 hypertriglyceridemie  45 –– familiaire  46 –– medicamenteuze therapie  51 hypotensie  –– orthostatische  66

I ibutilide  193, 196, 202 If-kanaalantagonist  228 ilomedine  143, 144, 146 inactiviteit, lichamelijke  8 indapamide  245 indometacine  242 intravasculaire ultrasound imaging (IVUS)  24 irbesartan  80 ischemie, cerebrale  154 isosorbidedinitraat  91, 92, 95, 116, 286–288 isosorbidemononitraat  92, 95, 286, 287 isradipine  248, 252, 255, 260 ivabradine  93, 94, 105

335

D–L

K kalium  112 kaliumdepletie  56 kallikreïne-kininesysteem  263 katheterablatie  126 –– percutane  128 ketanserine  66 kinidine  113, 191, 199 kleplijden  117

L laagmoleculairgewichtheparine (LMWH)  213 labetalol  157, 164, 168, 233 lacidipine  248, 252, 255, 260 LDL-C  48 LDL-cholesterol  –– streefwaarde  14, 143 –– targetwaarde  51 leefstijlinterventie  5 –– multifactoriële  11 lercanidipine  248, 252, 255, 261 levercirrose  237, 243 LHRH  275 Liddle, syndroom van  56 lidocaïne  191, 200 lipideverlagend geneesmiddel  291 lipoproteïne  35 lipoproteïnefractie  40 lipoproteïnen  –– triglyceriderijke  35 lisdiureticum  64, 105, 239 lisinopril  266 lisinopril+HCT  267 livedo reticularis  145 longembolie  176 losartan  80 low-density-lipoproteïne (LDL)  35

336

Register

M magnesiumoxide  167 magnetic resonance imaging (MRI)  30 membraanstabilisatie  221 metformine  158 methemoglobinemie  290 metoprolol  79, 81, 92, 192, 201, 224, 232 metoprololsuccinaat  109 mibefradil  248 microalbuminurie  59 mineralocorticoïde activiteit, overmatige  56 moxonidine  66 multislice computed tomography (MSCT)  27 myocardinfarct  226 myocardperfusiescintigrafie  27

N natriuretische peptide  103 nebivolol  223, 232 nefrotisch syndroom  237, 240 niaspan  293 nicardipine  248, 251, 254, 261 nicomorfine  78 nicorandil  66 nicotinezuur  16, 45, 293, 301 nicotinezuurderivaat  48, 292 nierbeschadiging  242 nierinsufficiëntie  240 nifedipine  92, 95, 196, 231, 248, 250, 251, 254, 258, 261 nimodipine  168, 248, 251, 253, 254, 261 nisoldipine  248, 251, 254 nitraat  92, 94, 252, 258, 285 nitrendipine  248, 251, 254, 261 nitroglycerine  79, 80, 92, 286–288

nitroglycerinespray  95 non-dihydropyridinecalciumantagonist  196 non-HDL-cholesterol  37 –– targetwaarde  51 non-ST-elevatie-myocardinfarct (non-STEMI)  69

O overgewicht  10 oxprenolol  233

P paracetamol  164 –– met codeïne  164, 167 pentoxifylline  142, 143 percutane coronaire interventie (PCI)  72 percutane intentionele extraluminale rekanalisatie-(PIER-) techniek  144 perfusie-ventilatielongscintigrafie  180 perindopril  80, 266 perindopril+amlodipine  268 perindopril+indapamide  267 perniones  145 pindolol  233 piritramide  164, 167 plaatjesremmer  96 prasugrel  73, 78, 210 pravastatine  80, 96, 293 prazosine  146 proaritmie  197 procaïnamide  190, 191, 199 propafenon  128, 192, 195, 200 propranolol  192, 201, 233 protamine  182, 214 pulmonalisangiografie  180

Register

Q quinapril  267 quinapril+HCT  267

R ramipril  80, 81, 93, 267 ramipril+HCT  267 Raynaud, fenomeen van  144 remnants  35 renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)  263 renineremmer  276 renineremmer, directe  65 risicomanagement, cardiovasculair  48 risicoprofiel  4, 49 ritmestoornis, asymptomatische  127 rivaroxaban  160, 184 roken  5 röntgencontrastflebografie  174 rosuvastatine  80, 293

S salicylaat  144 saliureticum  235 SCORE-risicofunctie  49 sestamibi  27 sick-sinussyndroom  115 sildenafil (Viagra)  290 simvastatine  80, 81, 96, 162, 293 simvastatine/ezetimibe  293 sotalol  126, 190, 193, 196, 202, 225, 234 spironolacton  64, 111, 245 spironolacton+eplerenon  242 statine  14, 43, 44, 48, 76, 80, 92, 142, 151, 292

337

M–U

ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI)  69 streptokinase  144 subarachnoïdale bloeding (SAB)  166 substance P  275 syncope  124 systemische lupus erythematodes (SLE)  113

T tachycardie  123 tetraline  248 tetrofosmin  27 thallium-201  27 thiazidediureticum  105, 107, 235 thoracale klacht, niet cardiale  83 TIA  154, 162 ticagrelor  73 tirofiban  73, 78, 215 tobramycine  242 torsade de pointes  198 tramadol  164, 167 trandolapril+verapamil  268 tranexaminezuur  185 triamtereen  245 triamtereen/hydrochloorthiazide  245 triamtereen+amiloride  243 triamtereen+epitizide  245 trombocytenaggregatieremmer  142, 151 trombolyse  161 trombose  171

U urapidil  66

338

Register

V vaatverwijder  231 –– directe  66 valsartan  80 vasculitide  140 Vaughan Williams, klassenindeling  190 verapamil  79, 92, 95, 96, 113, 189, 193, 196, 203, 231, 251, 254, 258, 260 verlengde QT-tijd  126 vetoplosbaarheid  221 vitamine K  218 vitamine K-anticoagulantium  183 voeding, gezonde  9

W wolff-parkinson-whitesyndroom  126

Z zofenopril  267 zwangerschap  298, 301 zwangerschapshypertensie  57