Meest gestelde vragen over hypertensie 978-90-313-7339-0, 978-90-313-7340-6 [PDF]

Zitiervorschau

De meest gestelde vragen over: hypertensie

De meest gestelde vragen over: hypertensie

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2009

© 2009 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen ISBN 978 90 313 7339 0 NUR 871 Lay-out en prepress: Boekhorst design, Culemborg Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Eerste druk, 2003 Tweede, herziene druk 2005 Derde, herziene druk, 2005 Vierde, herziene druk, 2009 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 3994 AK Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord

7

Algemeen Waarom is grapefruit gecontra-indiceerd bij het gebruik van sommige calciumantagonisten?

11

Wat is de correlatie tussen zoutgebruik en bloeddruk?

17

Wat is de ratio van het elke 3 maanden controleren van de bloeddruk?

23

Diagnostiek In welke houding moet de bloeddruk bij senioren worden opgenomen?

29

Is een 24-uurs bloeddrukregistratie beter dan 3x bloeddruk meten op verschillende tijdstippen om hypertensie vast te stellen?

33

Hoe is de bloeddruk te bepalen bij patiënten met boezemfibrilleren die wisselende, niet altijd hoorbare harttonen hebben? 39 Is 24-uurs ABPM gelijkwaardig aan het NHG-protocol voor vaststellen van hypertensie? Zo ja, wanneer liggen de afkappunten bij ABPM?

41

Is bloeddruk meten aan niet ontklede arm mogelijk?

47

Therapie Kunnen bij angineuze klachten en hypertensie niet beter retard-preparaten worden voorgeschreven?

51

6

Wat is de eerste keus bij behandeling van hypertensie bij type 2 diabetes?

56

Moet bij de overstap van een ß-blokker naar een ACE- of A-II-remmer een uitsluipschema worden aangehouden?

63

Wat is de rol van angiotensine-II-antagonisten bij de behandeling van hypertensie/diabetes mellitus/hart- en vaatziekten?

65

Wat zijn de voor- en nadelen van antihypertensieve behandeling bij de zeer oude patiënt (> 80 jaar)?

75

Voor welke bètablokkers en diuretica is een effect op mortaliteit en morbiditeit bij hypertensie vastgesteld?

81

Is de combinatie bètablokker met AII-antagonist of ACE-remmer een zinnige combinatie?

85

Moet een bètablokker altijd worden gestaakt bij COPD?

93

Voorwoord

Deze herziene druk van De meest gestelde vragen over: hypertensie biedt wederom een overzicht van veel voorkomende vragen over hypertensie en de daarbij behorende antwoorden en is een selectie uit de vele nieuwe vragen en antwoorden die de afgelopen jaren in Vademecum zijn gepubliceerd. De in deze selectie opgenomen vragen zijn door de oorspronkelijke auteurs – zo nodig – aan de nieuwste inzichten aangepast. Het resultaat is een handzaam en nuttig naslagwerk, dat ook de ‘professionele patiënt’ van pas kan komen. In de inhoudsopgave van dit boekje vindt u een overzicht van de opgenomen vragen.

De uitgever

Algemeen

Waarom is grapefruit gecontra-indiceerd bij het gebruik van sommige calciumantagonisten?

Antwoord van A.A. van Sorge, ziekenhuisapotheker en F.H. Bosch, internist, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem.

Grapefruitsap, farmaca (felodipine), cytochrome P450 en glycoproteïne-P Bij de verwerking van geneesmiddelen in ons lichaam speelt de lever, naast andere organen, een belangrijke rol. Deze metabolisering kent zogenaamde fase I- en fase II-reacties. Bij fase I-reacties speelt onder andere hydroxylering aan het molecuul een belangrijke rol. Bij fase II-reacties wordt het geneesmiddel gebonden aan bijvoorbeeld glucuronzuur. Fase I-reacties verlopen via het cytochroom P450-enzymsysteem (CYP-450). Dit enzymsysteem bevindt zich intracellulair in het endoplasmatisch reticulum. Tot nu toe is een dertigtal CYP450iso-enzymen geïdentificeerd. Verschillende subfamilies zijn verantwoordelijk voor de omzetting van geneesmiddelen. Van klinisch belang voor de biotransformatie zijn CYP1A, CYP2C, CYP2D6 CYP2E en CYP3A. Het enzym, dat bij de meeste omzettingen van farmaca is betrokken, is het CYP3A4. Dit enzym bevindt zich in de lever, de darmwand, nieren, longen en hersenen. Voor orale preparaten geldt dat de metabolisatie via dit systeem zowel in de darmwand als in de lever gebeurt. De bijdrage van de darm CYP3A4 kan gemiddeld wel 50% van de totale klaring bedragen. Er bestaat een grote interindividuele variatie in capaciteit om geneesmiddelen via dit enzymsysteem te metaboliseren. Bij CYP2D6 en CYP2C19 spelen ook genetisch bepaalde verschillen een rol in de klaring en metabolietvorming van farmaca. Redenen voor variatie in de metabole capaciteit van de lever kunnen zijn: 1. genetisch polymorfisme (patiënten te verdelen in extensive metabolizers, poor metabolizers en ultra rapid metabolizers); 2. voeding (grapefruit); 3. kruiden (St Jans-kruid);

12

4. farmaca (zoals calciumantagonisten); 5. intercurrente ziekten die een remming of inductie tot stand kunnen brengen. Door beïnvloeding van dit oxidatieve enzymsysteem kunnen onvoorspelbare farmacotherapeutische uitkomsten het gevolg zijn. Een en ander kan leiden tot suboptimale therapieën of wel bijwerkingen uitmondend in toxiciteit. Uit een onverwachte waarneming tijdens een interactiestudie tussen ethanol en een dihydropyridine calciumantagonist (felodipine) bleek, dat de orale beschikbaarheid van felodipine was verhoogd. Een van de onbelangrijk geachte bestanddelen in de proefopzet, was het aan de ethanol toegevoegde grapefruitsap, ter maskering van de smaak ervan. Bij verder onderzoek bleek dat juist het toegevoegde grapefruitsap verantwoordelijk was voor de drievoudig verhoogde biologische beschikbaarheid van felodipine ten opzichte van inname met water. De verlaging van de bloeddruk, toename in hartfrequentie en andere, met vasodilatatie gerelateerde problemen, correleerden met deze waarneming. Felodipine wordt redelijk goed geabsorbeerd vanuit de darm, maar ondergaat een hoge presystemische eliminatie (first pass effect) waardoor de absolute beschikbaarheid wisselt tussen 4% en 36% met een gemiddelde van 15%. Felodipine wordt gemetaboliseerd tot een aantal metabolieten, waarvan twee (dehydrofelodipine en M3) door het CYP450-enzymsysteem. Uit verder onderzoek naar het effect van grapefruitsap op het verhogen van de absolute beschikbaarheid van felodipine, bleken de CYP3A4-iso-enzymen in de dunne darmwand wel, en die van de lever niet verantwoordelijk. Uit metingen bleek de hoeveelheid felodipine in het bloed verhoogd evenals de hoeveelheid M3-metaboliet, hetgeen in overeenstemming was met het gegeven dat remming van het iso-enzym CYP3A4 plaatsvond. De hoeveelheid aan CYP3A4-enzymen in deze beide organen kan per individu een factor tien variëren. Onder aanwezigheid van grapefruitsap blijkt felodipine na passage van de dunne darmwand een betere biologische beschikbaarheid te verkrijgen. Bij passage door de hepatocyt blijkt de graad van metabolisatie door grapefruitsap niet te veranderen, wat in overeenstemming is met de waarneming dat grapefruitsap de farmacokinetiek van intraveneus toegediend felodipine niet verandert. De (voorlopige) conclusie is te trekken dat de interac-

13

tie berust op remming van pre-systemische eliminatie door middel van de iso-enzymen CYP3A4 in de dunne darmwand. Grapefruitsap bestaat uit vele stoffen. Naar aanleiding van de bitterstof kinine en diens heilzame werking werd door de Nederlander De Vrij uitvoerig onderzoek gedaan naar bitterstoffen (1866 en 1884), waaronder ook de bitterstoffen naringin en hesperidin uit het geslacht Citrus, waartoe de sinaasappel, citroen, limoen en grapefruit behoren. Het ziet er naar uit dat de interactieve stoffen van de grapefruit zich merendeels in het sap van de witte grapefruit bevinden. Naringin en het aglycon naringenine zijn evenwel niet verantwoordelijk gebleken voor de vastgestelde interactie. Andere mogelijk verantwoordelijke stoffen voor interactie met farmaca zouden de flavonoïden kunnen zijn: quercetine, kaempferol. Ook 6,7-dihydroxybergamottin werd in vitro mogelijk verantwoordelijk geacht voor het getoonde effect van grapefruitsap. Vijf dagen consumptie van grapefruitsap geeft een gemiddelde reductie aan CYP3A4-enzym-activiteit van 62% in de darmwand; dit in tegenstelling tot geen verandering in activiteit in de lever. Zelfs 4 uur na het nuttigen van een glas grapefruitsap is een substantiële reductie in CYP3A4-activiteit (gemiddeld 40%) waarneembaar. Herstel aan CYP3A4-iso-enzym-activiteit in de dunne darm vergt de novo synthese van het iso-enzym. De biologische halfwaardetijd van het effect van grapefruitsap is 12 uur. Het grootste effect van de interactie vindt plaats bij inname 4 uur voorafgaande aan tot gelijktijdige inname van felodipine. De grootte van de interactie kan zeer verschillen tussen individuen, maar is per individu reproduceerbaar. De grootte van de interactie blijkt afhankelijk van het gehalte aan CYP3A4 in de dunne darm. Voorts laat het zich aanzien, dat verschillen in orale beschikbaarheid van de dihydropyridine calciumantagonisten indicatief kunnen zijn voor de grootte van de interactie. Nisoldipine en amlodipine zijn voorbeelden van lage respectievelijk hogere biologische beschikbaarheid. Dit verklaart dat uit onderzoek blijkt dat beïnvloeding door grapefruitsap voor nisoldipine groter is dan die van amlodipine. Een ander belangrijk gegeven is dat de calciumantagonisten racemische mengsels zijn, wat impliceert dat de interactie ook farmacodynamische consequenties heeft op de respectievelijke isomeren. De gewenste farmacologische activiteit berust bij beide isomeren. Voor nitrendipine is de interactie

14

voor beide isomeren van gelijke grootte; voor nicardipine ligt dit verschillend, waarbij er een verhoging in plasmaconcentratie van het S-isomeer is aangetoond, hoewel deze eenderde van de farmacologische activiteit vertoont van het R-isomeer. De S-isomeer van verapamil heeft de tienvoudige activiteit ten opzichte van de R-isomeer. Meting van totale plasmaspiegels kan tot verkeerde conclusies leiden indien wordt gemeten naar farmacologische relevantie. Een andere, mede mogelijk belangrijke, factor die wordt beïnvloed door componenten van grapefruitsap is die van glycoproteïne-P (Gp-P). Dit eiwit is een product van het multi-drug-resistance gen (MDR1), dat als transmembraan eiwit (170 kD) in een aantal weefsels wordt aangetroffen waaronder de dunnedarm. De functie van dit eiwit is de extrusie van lichaamsvreemde stoffen uit de cel richting de (dunne) darm (effluxpomp). Deze functionele barrière voor xenobiotica wordt aldus gevormd door CYP3A4 en glycoproteïne-P en geldt voor ciclosporine. Uit onderzoek met bijvoorbeeld ciclosporine naar het effect van 6‘,7‘-dihydrobergamottin, dat zowel in sinaasappelsap als grapefruitsap voorkomt, blijkt het remmend effect en dus de hogere beschikbaarheid van ciclosporine, niet voor sinaasappelsap aantoonbaar. Omdat het enzym CYP3A4 echter irreversibel wordt geremd door 6‘,7‘-dihydrobergamottin - aanwezig in de sinaasappel - zullen andere, nog niet-geïdentificeerde stoffen in de grapefruit verantwoordelijk zijn voor remming van het glycoproteïne-P enzym, met gevolg toch een hogere biologische beschikbaarheid van ciclosporine. Naar het zich laat aanzien zal het resultaat, van vooraf dan wel gelijktijdige inname van grapefruitsap op de biologische beschikbaarheid van het farmacon, afhangen van substraatspecificiteit van het farmacon voor het CYP3A4-iso-enzym of glycoproteïne-P eiwit. In dit verband is er een onderverdeling te maken in farmaca die affiniteit in gelijke mate vertonen voor CYP3A4 en Gp-P (ciclosporine, losartan), substraat voor Gp-P (digoxine, fexofenadine, amiodaron) of primair substraat voor CYP3A4 (felodipine, nifedipine). Voor die farmaca die zowel onder invloed staan van Gp-P als van het CYP3A4, is het verstandig grapefruitsap in te nemen minimaal 2 uur voor inname van het farmacon. Hierbij vermijdt men het activerend vermogen van grapefruitsap op de effluxpomp (Gp-P) tijdens de resorptiefase

15

van het farmacon en kan men baat hebben bij het remmend vermogen van grapefruitsap op CYP3A4. In het onderhavige geval is felodipine primair een substraat voor CYP3A4 en is als eindresultaat een verhoging van de biologische beschikbaarheid gemeten. Het farmacotherapeutisch resultaat is onder andere een sterker verlaagde bloeddruk dan verwacht. De Europese registratieautoriteiten voor registratie van een nieuw geneesmiddel vereisen dat de fabrikant in-vitro-, en waar nodig in-vivo-interactieonderzoeken uitvoert (CPMP/EWP/560/95 adopted dec.97; Note for guidance on the investigation of drug interactions; www.eudra.org/humandocs/PDFs/EWP/056095en.pdf).

Samenvatting Grapefruitsap remt het CYP3A4 in de darmwand, waardoor een betere absorptie plaatsvindt van felodipine en dientengevolge wordt de werking hiervan versterkt (lagere bloeddruk). Ook fytotherapeutica kunnen effect hebben op het CYP3A4 en kunnen tot mogelijk onverwachte interacties leiden. Dit wordt sinds kort onderzocht. Literatuur: -

-

-

Bailey DG. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 101-10. Takanaga H, Ohnishi A, Matsuo H, et al. Pharmacokinetic analysis of felodipine-grapefruit juice interaction based on an irreversible enzyme inhibition model. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 49-58. Soldner A, Christians U, Susanto M, Wacher VJ, Silverman JA, Benet LZ. Grapefruit juice activates P-Glycoprotein-mediated drug transport. Pharmaceutical Research 1999; 16: 478-85. Mitchell P. Grapefruit juice found to cause havoc with drug uptake. Lancet 1999; 353: 1335. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG, et al. 6’,7’-Dihydrobergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP3A4, and P-glycoprotein. Clin Pharm Ther 1999; 65: 237-44.

16

-

Edwards DJ, Bernier SM. Naringin and Naringenin are not the primary CYP3A inhibitors in grapefruit juice. Life Sciences 1996; 59: 1025-30. Vrij JE de. On the possibility of manufacturing Neroli in the British colonies. Pharmaceutical Journal 1866; 7: 477-78. Vrij JE de. Over Cerberine. Nieuw Tijdschrift voor de Pharmacie in Nederland 1884: 138-40. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355: 134-38. Editorial. Looking back on the Millenium in Medicine. N Engl J Med 2000; 342: 42-49. Uesawa Y, Abe M, Mohri K. White and colored grapefruit juice produce similar pharmacokinetic interactions. Pharmazie 2008; 63: 598-600.

Wat is de correlatie tussen zoutgebruik en bloeddruk?

Antwoord van dr. M.M.E. Krekels, internist-nefroloog, Maaslandziekenhuis, Sittard en prof.dr. P.W. de Leeuw, internist, Academisch Ziekenhuis Maastricht.

Inleiding In de afgelopen eeuw hebben vele onderzoekers gezocht naar een verband tussen zoutinname en de hoogte van de bloeddruk. Het gegeven dat bij bepaalde populaties met een zeer lage natriumconsumptie geen hypertensie voorkomt, heeft de hypothese ondersteund dat hoge bloeddruk zoutafhankelijk is. Alhoewel er inderdaad een verband lijkt te bestaan tussen zoutgebruik en de hoogte van de bloeddruk indien men verschillende bevolkingen met elkaar vergelijkt, is een dergelijke associatie minder duidelijk binnen één gegeven populatie. Door de Intersalt onderzoekers werd evenwel gesuggereerd, dat niet zozeer de bloeddruk op een bepaald moment in de tijd samenhangt met zoutgebruik, maar dat veeleer de natuurlijke stijging van de bloeddruk met het voortschrijden van de leeftijd steiler verloopt in landen met een hoge zoutconsumptie (1). Naast epidemiologisch onderzoek, zijn er ook diverse gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudies verricht. Uit systematische analyse daarvan komt naar voren dat zoutbeperking de bloeddruk doet dalen. De grootte van dit effect is variabel, maar als vuistregel zou men kunnen aanhouden dat voor iedere gram keukenzout minder in het dieet één mmHg daling in de bloeddruk verwacht mag worden (2). Op basis van deze waarnemingen lijkt het dan ook zeer aannemelijk dat er, tenminste op populatieniveau, een verband bestaat tussen zoutgebruik en de hoogte van de bloeddruk. Individuele zoutgevoeligheid Ondanks de betrekkelijk uniforme gegevens die uit het merendeel van de epidemiologische en interventieonderzoeken naar voren komen, blijken de individuele bloeddrukreacties op veranderingen in zoutgebruik tamelijk

18

heterogeen. Mede naar aanleiding daarvan is het begrip zoutgevoeligheid ontwikkeld (3). Dit wil zeggen dat de mate waarin de bloeddruk bij verschillende personen stijgt of daalt tijdens veranderingen in zoutgebruik, sterk individueel is bepaald. Het is zelfs zo dat sommige individuen met een bloeddrukdaling en anderen juist met een bloeddrukstijging reageren na het volgen van een zoutbeperkt dieet. In de afgelopen decennia is uitvoerig gezocht naar mogelijke verklaringen voor het verschil in zoutgevoeligheid tussen individuen. Daarbij lijkt de nier een belangrijke rol te spelen. Nemen wij als voorbeeld een situatie waarin iemand van een dieet met veel zout overstapt op een zoutbeperkt dieet. Het duurt dan enkele dagen voordat de nier zich zodanig aangepast heeft dat de natriumexcretie weer gelijke tred houdt met de natriumconsumptie. Gedurende de zogenaamde dynamische fase van de zoutbeperking, dat wil zeggen als er een nieuwe balanstoestand (steady state) moet worden gevonden, zal aanvankelijk het verlies van natrium door de nier groter zijn dan de inname via het voedsel. De tijd die nodig is om in de nieuwe steady state te geraken, verschilt van individu tot individu. Meerdere studies hebben uitgewezen dat ouderen en zoutgevoelige hypertensiepatiënten meer tijd nodig hebben om in balans te geraken (4). Het lijkt erop dat deze groep patiënten niet zozeer een absoluut onvermogen heeft om zout uit te scheiden, maar veeleer een vertraagde renale adaptatie. Dat heeft dan weer tot gevolg dat het lichaam wat meer extracellulair volume verliest. Het zoutverlies leidt er desalniettemin toe dat er meer renine vrijkomt uit het juxtaglomerulaire apparaat, wat door middel van het effectorhormoon, angiotensine II, zal leiden tot vasoconstrictie en stimulering van de aldosteronsecretie. Normaal gesproken zal deze activering van het renine-angiotensine-aldosteron bij aanhoudende zoutbeperking enerzijds verder verlies van natrium voorkomen en anderzijds de bloeddruk op peil houden. Uit diverse onderzoeken blijkt nu dat individuen met een zoutgevoelige bloeddruk, dat wil zeggen de groep personen (normotensief of hypertensief) die op een zoutbeperking reageren met een bloeddrukdaling, ofwel in absolute zin een laag renine hebben ofwel een inadequate reninereactie (5). Met andere woorden, een niet of te traag reagerend renine-angiotensinesysteem is waarschijnlijk verantwoordelijk voor het optreden van een bloeddrukdaling bij een vermindering in zoutinname. Het omgekeerde doet zich voor wanneer de zoutconsumptie toeneemt.

19

In de afgelopen jaren hebben diverse onderzoekers getracht om te achterhalen welke kenmerken van een individu het meest voorspellend zijn voor het ontwikkelen van een zoutgevoelige bloeddruk. Daarbij is veel nadruk komen te liggen op genetisch onderzoek en inderdaad zijn er al diverse genen geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen bij het fenomeen. Daarnaast blijkt ook een laag geboortegewicht samen te hangen met zoutgevoeligheid op latere leeftijd. Tenslotte dient vermeld te worden dat metabole factoren (metabool syndroom, type 2 diabetes mellitus) en een hoog aldosterongehalte bij therapie-resistente hypertensie notoire voorspellers zijn van zoutgevoeligheid.

Welke patiënten zijn het meest gebaat bij zoutbeperking? Diverse onderzoeken hebben zich gericht op de vraag wie nu het meest profiteren van een zoutrestrictie. Aangezien het niet praktisch is om bij iedereen na te gaan hoe de reactiviteit van het renine-angiotensinesysteem is, zal men zich moeten behelpen met andere, makkelijker te detecteren kenmerken. Eén daarvan is ras. In dit verband zochten Wright et al. bij 199 vrouwen naar ethnisch bepaalde verschillen in zoutgevoeligheid (6). Volgens een cross-over protocol kregen zowel normo- als hypertensieve deelneemsters een zoutarm (20 mmol natrium per dag) en een zout verrijkt (200 mmol natrium per dag) dieet aangeboden. De prevalentie van zoutgevoeligheid bleek bij blanke en Afro-Amerikaanse vrouwen gelijk, namelijk 50%. De absolute bloeddrukdaling tijdens de zoutrestrictie was evenwel in de Afro-Amerikaanse groep veel groter. Naast ras lijken ook de leeftijd en de relatieve verandering in zoutgebruik van belang, zoals bleek uit een recente subanalyse van de DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) trial (7). Deelnemers aan dit onderzoek kregen een dieet met drie verschillende zoutniveaus (50, 100 en 150 mmol natrium per dag). Een daling van de natriuminname van 100 naar 50 mmol had een tweemaal sterker effect op de bloeddruk dan een vermindering van 150 naar 100. Deze effecten waren bovendien sterker bij oudere leeftijdsgroepen. In de leefijdsgroep van 23 tot 41 jaar werd een bloeddrukdaling van 4,8 mmHg gezien tegenover een daling van 8,0 mmHg in de groep van 55 tot 76 jaar. Het effect was zelfs sterker bij individuen die geen hypertensie hadden. Tenslotte blijken vrouwen in het algemeen gevoeliger voor zout dan mannen (8). In een recent commen-

20

taar in Hypertension pleit de Amerikaan Sanders ervoor om zoutbeperking te adviseren aan patiënten met monogenetische vormen van bloeddrukverhoging, aan degenen met aangeboren of verworven beperkingen in nierfunctie, aan patiënten met therapie-resistente hypertensie en aan degenen die op grond van raciale afkomst zoutgevoelig zijn. Omdat de pathogenese van door zout veroorzaakte cardiovasculaire complicaties complex is, stelt hij verder voor om zoutbeperking ook te adviseren aan degenen die (nog) normotensief zijn (9).

Zoutbeperking en antihypertensiva Lis- en thiazidediuretica remmen de terugresorptie van natriumchloride in respectievelijk het opstijgende deel van de lis van Henle en in de distale tubulus. Bij patiënten met een relatief zoutgevoelige bloeddruk werken thiazidediuretica doorgaans uitstekend. Tijdens de behandeling wordt de bloeddruk echter minder zoutgevoelig. Dit heeft ten dele te maken met de activering van het renine-angiotensinesysteem en ten dele met het verschuiven van de druk-natriurese relatie (10). Op grond hiervan zou men verwachten dat zoutbeperking in het dieet geen additioneel bloeddrukverlagend effect heeft wanneer iemand met een diureticum wordt behandeld en inderdaad suggereren sommige waarnemingen dat dit het geval is. Andere studies laten echter wel een sterkere bloeddrukdaling tijdens zoutbeperking zien. Vermoedelijk berust deze discrepantie op verschillen in de mate waarin zoutbeperking werd opgelegd en/of gevolgd en op demografische verschillen tussen patiënten. Er is slechts weinig systematisch onderzoek verricht naar het nut van zoutbeperking in samenhang met het gebruik van bètablokkers. Voor zover er gegevens voorhanden zijn, suggereren deze wel dat een grotere bloeddrukdaling van deze middelen verwacht mag worden tijdens een zoutbeperkt dieet. Een mogelijke verklaring hiervoor is het feit dat bètablokkers de afgifte van renine remmen waardoor de bloeddruk meer zoutgevoelig wordt. De effectiviteit van calciumantagonisten neemt niet toe tijdens zoutbeperking. Sommige onderzoeken suggereren zelfs dat de werking van deze klasse medicamenten afneemt bij een lage zoutconsumptie en groter wordt tijdens gebruik van een zoutverrijkt dieet (11). Mogelijk speelt het natriuretische effect van calciumantagonisten hierbij een rol.

21

Het zal niet verbazen dat ACE-remmers en AT1-receptorantagonisten in het algemeen wel een sterkere bloeddrukdaling veroorzaken wanneer de patiënt tevens een zoutbeperkt dieet gebruikt. Het omgekeerde komt ook voor, namelijk dat zoutbeperking bij een patiënt die één van deze middelen gebruikt tot een verdere daling van de bloeddruk leidt. Toch treedt dit fenomeen niet altijd op. Zo bleek in een onderzoek van Chrysant en medewerkers zoutbeperking wel invloed te hebben op de effectiviteit van een calciumantagonist (minder bloeddrukdaling), maar niet op die van een ACE-remmer (11). Ook voor AT1-receptorblokkers is wel beschreven dat hun effect minder beïnvloed wordt door zoutgebruik. Mogelijk gaat de interactie alleen op bij personen met een hoge mate van zoutgevoeligheid. Verder draagt een zoutarm dieet bij patiënten met een nierziekte en proteïnurie bij aan het anti-proteïnurische effect van ACE-remmers en AT1-receptorblokkers.

Samenvatting Er bestaat wel degelijk een correlatie tussen zoutgebruik en bloeddruk, maar deze positieve correlatie komt vooral tot uiting bij vrouwen, ouderen en in negroïde populaties. Het lijkt verstandig de natriuminname in ieder geval te beperken tot minder dan 100 mmol per dag, maar zo mogelijk in de buurt van 50 mmol per dag te laten komen. Dit komt ongeveer overeen met drie tot vier gram zout per dag. Een nadeel van een dergelijk dieet, zeker in het begin van de therapie, is de kans op het optreden van orthostatische hypotensie (soms als first-dose effect) en/of een vermindering van nierfunctie. Vooral bij ouderen en bij patiënten bij wie het renine-angiotensinesysteem is geblokkeerd of onderdrukt (bijvoorbeeld door andere medicamenten), kan zoutbeperking dergelijke problemen opleveren. Door de jaren heen zijn frequent pleidooien gehouden voor beperking van het zout in brood en water. De veelgehoorde opvatting dat dit onaanvaardbaar zou zijn voor onze smaakbeleving wordt inmiddels door wetenschappelijk onderzoek gelogenstraft (12). Referenties: 1. Elliott P, Stamler J, Nichols R, et al. Intersalt revisited: further analyses of 24 hour sodium excretion and blood pressure within and across populations.

22

Intersalt Cooperative Research Group. Br Med J 1996; 312 (7041): 1249-53. 2. Cutler J, Follmann D, Alexander PS. Randomised controlled trials of sodium reduction: a overview. Am J Clin Nutr 1997; 65: 643S-51S. 3. Weinberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996; 27: 481-90. 4. Hollenberg NK, Williams GH. Abnormal renal function, sodium-volume homeostasis and renin system behavior in normal-renin essential hypertension: the evolution of the nonmodulator concept. In: Laragh JH, Brenner BM, (eds). Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York: Raven Press Ltd, 1995: 1837-56. 5. Krekels MME, Schaper NC, Leeuw PW de. Sensitivity of blood pressure and renin activation during sodium restriction. Hypertension 1997; 30: 1216-22. 6. Wright JT Jr., Rahman M, Scarpa A, et al. Determinants of salt sensitivity in black and white normotensive and hypertensive women. Hypertension 2003; 42: 1087-92. 7. Bray GA, Vollmer WM, Sacks FM, et al. A further subgroup analysis of the effects of the DASH diet and three dietary sodium levels on blood pressure: results of the DASH-Sodium Trial. Am J Cardiol 2004; 94: 222-27. 8. Hurwitz S, Fisher ND, Ferri C, et al. Controlled analysis of blood pressure sensitivity to sodium intake: interactions with hypertension type. J Hypertens 2003; 21: 951-59. 9. Sanders PW. Dietary Salt Intake, Salt Sensitivity, and Cardiovascular Health. Hypertension 2009; 53: 442-45. 10. Saito F, Kimura G. Antihypertensive mechanism of diuretics based on pressure-natriuresis relationship. Hypertension 1996; 27: 914-18. 11. Chrysant SG, Weder AB, McCarron DA, et al. Effects of isradipine or enalapril on blood pressure in salt-sensitive hypertensives during low and high dietary salt intake. MIST II Trial Investigators. Am J Hypertens 2000; 13: 1180-88. 12. Girgis S, Neal B, Prescott J, et al. A one-quarter reduction in the salt content of bread can be made without detection. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 616-20.

Wat is de ratio van het elke 3 maanden controleren van de bloeddruk?

Antwoord van prof.dr. Th. Thien, afdeling Interne Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen. Inleiding

Het antwoord gaat uit van de situatie dat de bloeddruk enige tijd goed is ingesteld. De vraag valt dan uiteen in 2 subvragen, namelijk: Waarom is controle nodig? En: Wat zou dan de termijn moeten zijn? Wanneer de arts chronische farmacotherapie adviseert die bedoeld is een meetbare factor of een duidelijke klacht te corrigeren, dient er een meting ter controle te gebeuren of het beoogde effect ook is verkregen. De grote diversiteit in de individuele reactie op behandelingen maakt dit nodig niet alleen voor hypertensie, maar ook voor andere risicofactoren en behandelingen op andere terreinen, zoals antidepressiva, instelling op antidiabetica, anti-Parkinson medicatie en chronische pijnstilling.

Waarom controles? Maar, als eenmaal een nieuw evenwicht is bereikt, waarover de patiënt en de arts tezamen in overleg tevreden zijn, welke doelen zouden dan gediend zijn met verdere controlebezoeken? 1. De controle kan als functie hebben dat patiënt en arts zich overtuigen dat het beoogde effect er nog steeds is of dat aanpassingen gewenst zijn. Het bezoek komt de motivatie van beiden ten goede, waarbij er ook een (nieuwe of extra) prikkel bij de patiënt is om de medicatie zo goed mogelijk te blijven innemen, dat dus leidt tot een betere therapietrouw. 2. De werking van medicamenten blijft niet altijd constant en hetzelfde geldt voor het beloop van de bloeddruk in de tijd. Bekende oorzaken

24

hiervoor zijn duidelijke gewichtsveranderingen, maar ook nieuwe medicatie door een andere arts voorgeschreven. Ook kan het zijn dat de bloeddruk uit de hand gaat lopen door andere oorzaken (1). De hypertensie is dan therapieresistent of refractair geworden. 3. Bij de meeste hypertensiepatiënten spelen er ook andere risicofactoren mee. Bij regelmatige controle komt men deze eerder op het spoor. 4. Bijwerkingen van medicamenten en interacties van combinaties van medicamenten vormen een belangrijke reden om de medicatie te onderbreken, te stoppen of de dosering te wijzigen. Controlebezoeken helpen om het medicatieregiem en het overzicht van alle medicamenten in één (huisartsen)hand te houden. 5. Het natuurlijk beloop van de bloeddruk in de tijd is dat de systolische druk langzaam stijgt terwijl de diastolische druk nog lange tijd gelijk blijft, maar dan de tendens heeft tot dalen. Als er nooit meer gemeten wordt, ontgaat dit beloop aan zowel de patiënt als de arts. Wanneer er dan intercurrent iets plaatsvindt en de bloeddruk wordt gemeten, bijvoorbeeld preoperatief of bij een keuring, ontstaat er twijfel wat nu te doen. Regelmatig worden er dan voor de patiënt nadelige maatregelen voorgesteld, zoals uitstel van een ingreep, verhoging van de premie, toevoeging van (een of meerdere) (invasief toe te dienen) medicamenten.

Frequentie controles Maar, moet dit nu iedere drie maanden? Nee, natuurlijk niet. Ik denk dat deze termijn nog berust op de hoeveelheid tabletten die op een recept mocht worden voorgeschreven. Men kan deze termijn op individuele basis geleidelijk verruimen. Een jaarlijkse controle is dan voldoende, vooral wanneer deze patiënten zelf thuis de bloeddruk meten. Bij deze ruime termijnen hoort een goede en herhaalde instructie. Er zijn wel een aantal factoren bekend waarbij de termijn tussen 2 controles weer korter zou moeten zijn (zie NHG-standaard: Cardiovasculair risicomanagement) (2): 1. Lager sociaal economisch milieu. 2. Comedicatie, meestal ook samenhangend met comorbiditeit en/of risicofactoren. Zie eerder de opmerking omtrent bijwerkingen en geneesmiddelinteracties.

25

3. Oudere patiënten vereisen extra aandacht. Zo is bijvoorbeeld bekend dat tenminste 10% van de ouderen niet zelf adequaat een bloeddrukmeting kan uitvoeren (3). Het kan zijn dat de procedure zelf via stress tot een foutief te hoge uitslag leidt. 4. Vanzelfsprekend is nog meer aandacht voor de oudere patiënt gewenst bij (voor-)tekenen van cognitieve stoornissen. De medicatie-inname dient dan onder toezicht van de omgeving (familie, buren, thuiszorg) plaats te vinden. Wellicht is het dan ook beter de bloeddrukcontrole bij de patiënt thuis uit te (laten) voeren. 5. Ook van allochtonen is bekend dat zij gemakkelijker zelf de medicatie stoppen of onderbreken. Voorbeelden zijn de medicatie-inname tijdens de ramadan, tijdens een (langdurig) verblijf in hun thuisland en wanneer een andere dokter een geneesmiddel voorschrijft voor een geheel andere indicatie. De huisarts moet dus per patiënt vaststellen wat de optimale controletermijn voor de hypertensie is (zie NHG-standaard: Cardiovasculair risicomanagement)(2). Referenties: 1. Braam RL, Pieters GF, Thien Th. Hypertensie: eens primair, altijd primair? Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 449-54. 2. Wiersma Tj, et al. Cardiovasculair risicomanagement. In: NHG-standaarden 2009: 106-52. 3. Bobrie G, Chatellier G, Genes N, et al. Cardiovascular prognosis of ‘masked hypertension’ detected by blood pressure selfmeasurement in elderly treated hypertensive patient. JAMA 2004; 291: 1342-49.

Diagnostiek

In welke houding moet de bloeddruk bij senioren worden opgenomen?

Antwoord van Dr. P.A.F. Jansen, klinisch geriater, Academisch Ziekenhuis, Utrecht.

Inleiding Meting van de bloeddruk is van belang ter opsporing van hypertensie, hypotensie en orthostatische hypotensie en ter controle van de bloeddruk na instellen van een behandeling. De techniek van bloeddrukmeting bij oude patiënten verschilt niet wezenlijk van de adviezen zoals die nationaal en internationaal in de consensus diagnostiek en behandeling van hypertensie zijn weergegeven (1-3). Indirecte bloeddrukmeting met een geijkte kwik- of aneroïde(membraam) manometer is de standaard in de dagelijkse praktijk. De ambulante bloeddrukregistratie gedurende 24 uur is een geaccepteerde methode en de uitkomst is een sterke voorspeller van een kans op orgaanschade (4). De ambulante 24-uursmeting kan de zogenaamde witte-jassen-hypertensie opsporen (5). Witte-jassen-hypertensie komt zowel bij oude als jongere patiënten voor. Deze bijdrage vaat vooral in op de houding waarin de bloeddruk het beste bij ouderen kan worden gemeten.

De oude patiënt De bloeddruk wordt door vele factoren beïnvloed. Bij oudere patiënten kunnen een aantal factoren aanwezig zijn waarmee rekening moet worden gehouden. Eén factor is bijvoorbeeld de mogelijke aanwezigheid van boezemfibrilleren dat bij de oude patiënt met hypertensie frequent aanwezig is. De interpretatie van de Korotkoff-tonen wordt hierdoor bemoeilijkt (6). Een andere factor is de mogelijk aanwezige stijfheid van de arteriële vaatwand, veroorzaakt door mediasclerose, waardoor de onbloedig gemeten bloeddruk foutief te hoog kan worden bevonden.

30

Dit heet pseudohypertensie. Men moet aan pseudohypertensie denken wanneer er, ondanks constant gemeten hypertensie, geen orgaanschade aanwezig is, of wanneer een patiënt klachten heeft die bij hypotensie passen. Osler’s manoeuvre, waarbij de arteria radialis als een streng palpabel blijft wanneer de manchet boven de systolische bloeddruk wordt opgepompt, is weinig betrouwbaar voor het opsporen van pseudohypertensie(7). Bij twijfel geeft een bloedig gemeten bloeddruk uitsluitsel. Een derde factor is het tijdstip van bloeddrukmeting; na de maaltijd kan bij ouderen een daling van de bloeddruk ontstaan met duizeligheidsklachten als gevolg (8). Een volgende factor is de variabiliteit van de bloeddruk die bij ouderen meer uitgesproken is dan bij jongeren. Om een betrouwbare gemiddelde waarde van de bloeddruk te krijgen, zijn zeker zes verschillende metingen aan linker- en rechterarm noodzakelijk. Tot slot is de houding waarin de bloeddruk wordt gemeten van belang.

Houding bij bloeddrukmeting Over het algemeen is het gebruikelijk om de bloeddruk bij een zittende patiënt te meten. Liggend gemeten waarden tonen geringe verschillen ten opzichte van de zittend gemeten bloeddruk, waarbij de systolische en diastolische bloeddruk ongeveer 2-3 mmHg lager gemeten worden. Een Brits onderzoek toonde dat 56% van de huisartsen de bloeddruk alleen zittend meet en 28% zowel zittend als staand (9). Bij elke oude patiënt, die kan staan, dient zo mogelijk de bloeddruk zowel liggend als staand te worden gemeten om orthostatische hypotensie op te sporen (10). De meest gebruikte definitie van orthostatische hypotensie is een daling van de systolische bloeddruk van 20 mmHg of meer en/of een daling van de diastolische bloeddruk van 10 mmHg of meer, gemeten na vijf minuten liggen en binnen drie minuten na staan (11). In de praktijk kan het beste na 1 en 2 minuten staan worden gemeten. Ook een daling van de systolische bloeddruk van 15 mmHg of meer na 1 minuut staan, die gepaard gaat met duizeligheidsklachten, wordt als orthostatische hypotensie beschouwd. De prevalentie van orthostatische hypotensie bij ouderen bedraagt 10-31% en hoger is dan bij jongere patiënten (12, 13). Ongeveer 18% van de onbehandelde oude patiënten met hypertensie

31

heeft orthostatische hypotensie zonder klachten (14). Soms kan orthostatische hypotensie veel later dan 3 minuten optreden. Bij onderzoek met de tiltafel bij een geselecteerde patiëntengroep had 47% late orthostase (15). Wanneer men besluit een oude patiënt voor hypertensie te gaan behandelen, is controle van de liggende en staande bloeddruk nodig om het ontstaan van orthostatische hypotensie tijdig te ontdekken. Orthostatische hypotensie kan, behalve door alle antihypertensiva, ook door nitraten, klassieke antidepressiva, antipsychotica en Parkinson-middelen worden geïnduceerd (12).

Samenvatting Orthostatische hypotensie komt frequent voor bij oude patiënten, met en zonder hypertensie, en veroorzaakt duizeligheid en een verhoogde kans op vallen. Bloeddrukmeting na 5 minuten liggen en na 1 en 2 minuten staan is de houding waarin de bloeddruk bij oude patiënten moet worden gemeten. Literatuur: 1. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, et al. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hyertens 2003; 21: 821-48. 2. Walma EP, Thomas S, Prins A, et al. NHG-standaard Hypertensie. 3e herziening. Huisarts en Wetenschap 2003; 46: 435-49. 3. NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement, versie 2007,www. nhg.artsennet.nl 4. Dolan E, Staessen JA, O’Brien E. Data from the dublin outcome study. Blood Press Monit 2007; 12 (6): 410-13. 5. Ogedegbe G, Pickering TG, Clemow L, et al. The misdiagnosis of hypertension: the role of patient anxiety. Arch Intern Med 2008; 168: 2459-65. 6. Syskes D, Dewar R, Mohanaruban K, et al. Measuring blood pressure in the elderly: Does atrial fibrillation increase observer variability? Br Med J 1990; 300: 162-63. 7. Belmin J, Visintin JM, Salvatore R, Sebban C, Moulias R. Osler’s maneuver: absence of usefulness for the detection of pseudohypertension in an elderly population. Am J Med 1995; 98: 42-9.

32

8. Jansen RWMM, Lipsitz LA. Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology, and management. Ann Intern Med 1995; 122: 286-95. 9. Fotherby MD, Harper GD, Potter JF. General practioner’s management of hypertension in elderly patients. Br Med J 1992; 305: 750-52. 10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A. Guidelines for the management of arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology ( ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105. 11. The consensus committee of the American Autonomic Society and the Academy of Neurology. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology 1996; 46: 1470. 12. Mets TF. Drug-induced orthostatic hypotension in older patients. Drugs Aging 1995; 6: 219-28. 13. Huang CC, Sandroni P, Sletten DM, et al. Effect of age on adrenergic and vagal baroreflex sensitivity in normal subjects. Muscle Nerve 2007; 36: 637. 14. Applegate WB, Davis BR, Black HR, Smith WM, Miller ST, Burlando AJ. Prevalence of postural hypotension at baseline in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) cohort. J Am Geriatr Soc 1991; 39: 1057-64. 15. Gibbons CH, Freeman R. Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance. Neurology 2006; 67: 28.

Is een 24-uurs bloeddrukregistratie beter dan 3x bloeddruk meten op verschillende tijdstippen om hypertensie vast te stellen?

Antwoord van prof. dr. Th. Thienv, internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen.

Inleiding Hoge bloeddruk is geen ziekte, maar een risicofactor. De vraagsteller wil dus weten welke methode het beste het cardiovasculaire risico voorspelt. Dat hangt af van tenminste 2 hoofdfactoren. 1. De kwaliteit van bloeddrukmeting, deze is op zich weer afhankelijk van een aantal factoren. 2. Het aantal bezoeken en het aantal metingen per bezoek.

Ad 1: De kwaliteit van de bloeddrukmeting Vaak wordt de bloeddrukmeting een simpele routineprocedure genoemd en krijgt de uitvoering niet de aandacht en de precisie die het verdient. De reproduceerbaarheid is matig, maar kan belangrijk worden verbeterd wanneer degene die meet de procedure op een aantal punten probeert te standaardiseren. Ik zal dat ook verder uitwerken waarbij wik niet volledig ben, maar wel de belangrijke punten eruit licht. a) Voorbereiding van de patiënt: -

tenminste 5 minuten rust voordat u gaat meten; stoel met goede rugsteun wanneer u de meting doet met de patiënt in zittende houding; arm in flexie op het bureau; hoewel in deze positie de arm niet altijd precies op harthoogte is, zijn zo de meeste metingen in epidemiologische studies verkregen. Toch kan in deze positie de bloeddruk aanzien-

34

-

lijk worden overschat, met name bij lange mensen, bij wie bij de meting in staande houding, de arm op harthoogte gesteund moet worden; rechtop zitten met de benen niet gekruist; niet praten tijdens de rustperiode en bij het uitvoeren van de meetprocedure.

b) De manchet en de luchtblaas: -

-

als men er voor zorgt dat het centrum van de luchtblaas boven de a. brachialis ligt, is de fout bij een te korte blaas bij een dikke arm niet groot; onderrand van de manchet enkele centimeters boven de elleboogplooi.

c) Bloeddrukmeetapparaat en stethoscoop: -

kwikmeter is standaard maar zal moeten verdwijnen; · schone stijgbuis, verticale positie, reservoir op 0-niveau; veermanometer; · tenminste jaarlijkse ijking omdat de veer gaat afwijken; voor beide meters geldt: · positie op ooghoogte om parallax te voorkomen. · slangen niet poreus; snel oppompen en goede afsluiting mogelijk; · goede stethoscoop: korte slangen, goed passend in het oor.

d) Uitvoering van meetprocedure: -

bij onbekende bloeddruk eerst een snelle meting met palpatie van de systolische druk; dan oppompen tot 30 boven de palpatoire systolische druk; daling 2 mm per seconde of per hartslag; realiseer u dat u pas weet dat de eerste toon er is wanneer u de tweede hoort; Korotkoff I systolische druk Korotkoff V diastolische druk; dwing uzelf af te lezen op 2 mmHg; wanneer diastole onwaarschijnlijk laag is of zelfs 0 (spontane vaattonen) noteer dan ook Korotkoff IV wanneer de tonen plotseling zachter worden (muffling), bijvoorbeeld 184/76/0 mmHg;

35

-

-

meet altijd tenminste 2x, bij verschil > 5 mmHg derde meting: in tegenstelling tot de literatuur mogen deze metingen snel na elkaar plaatsvinden (1); bij herhalen van de meting en vooral bij grote polsdruk kan men tussen systole en diastole sneller laten dalen.

e) Degene die meet: - geduldig; - kalm, rustig handelend; - goed gehoor; - niet praten; - geen pieper/telefoonstoringen. Naast al deze technische factoren geeft de tabel nog een aantal bijkomende factoren die tot een foute uitkomst aanleiding kunnen geven.

Ad 2. Het aantal bezoeken en het aantal metingen per bezoek Uitgangsstelling is dat hoe meer metingen, hoe dichter de ware bloeddruk en het risico wordt benaderd. In feite is dat de kracht van de niet-invasieve 24-uurs meting (ABPM): men heeft meteen circa 80 metingen met ook een indruk van het dag/nachtritme. Toch heeft ook een ABPM zijn beperkingen en valt de reproduceerbaarheid tegen. Bij het doen van 2x een ABPM is bijvoorbeeld de dagbloeddruk gemiddeld wel gelijk, maar is de spreiding in het verschil zeer groot: systolisch circa 12 en diastolisch circa 6 mmHg (2) . In feite zou je vaker een ABPM moeten doen voor een goede schatting van de ware bloeddruk. Eén ABPM is géén ABPM. Toch zal de belasting voor patiënt (25% meldt bijwerkingen en wil niet een 2e keer) en voor de organisatie door de vele ABPM-procedures sterk toenemen. Men kan de vraag anders stellen: hoeveel bezoeken en hoeveel metingen per bezoek geven de beste kans op een adequate schatting van het risico? Hiervoor kunnen we terecht bij Fagard et al (3). Onder standaardomstandigheden werd bij twee bezoeken telkens 5x de bloeddruk gemeten. Deze 10 bloeddrukken werden gecorreleerd met enkele belangrijke parameters in het echocardiogram: de massa van de linker ventrikel (LVM) en gemiddelde dikte van de hartspier (MWT), beide bekend als goede maten voor

36

het risico van een verhoogde bloeddruk. Op dezelfde wijze werden de maten gecorreleerd aan de 24-uurs meting. De resultaten zijn deels niet en deels wel verrassend. Niet verrassend is dat 2 bezoeken beter correleren dan 1 en dat meer metingen per bezoek beter correleren dan 1 meting per bezoek. Wel lijkt er bij 3 metingen een afvlakking van de curve, dus een 4e en 5e meting voegen niet veel meer toe. Dit is een argument om per bezoek niet meer dan 3x te meten. Verrassend is dat de extra bijdrage van de ABPM aan een betere schatting van het risico slechts 4-7% bedroeg. De systolische bloeddruk leverde zelfs helemaal geen extra bijdrage, diastolisch voegde de ABPM nog 4% toe aan de relatie met de LVM en 7% aan de relatie met de MWT. Terug naar de vraag: men kan dus een vrijwel even adequate schatting maken met een standaard spreekuurmeting. Wij gebruiken in ons beleid voor de bepaling van het basisniveau het gemiddelde van 3 bezoeken en 3 metingen per bezoek, het eerste bezoek niet meegerekend. De hoogte van de bloeddruk bepaalt het interval. Bij borderline of geringe verhoging een ruime spreiding, bij ernstige bloeddrukverhoging de bezoeken kort op elkaar. Als aparte indicatie voor een ABPM gelden: verdenking witte-jas-hypertensie of witte-jas-effect, therapieresistentie, aanvalsgewijze fenomenen, blijvende aarzeling bij borderline/geringe verhoogde bloeddruk, aarzeling of medicatie wel 24 uur werkt, discrepantie hoogte van de bloeddruk en aan- of afwezigheid van orgaanschade, verdenking autonome insufficiëntie, bijwerkingen antihypertensiva (hypotensie).

Samenvatting De ABPM kan in de diagnostische fase een bijdrage leveren, maar vooralsnog niet de handmeting vervangen. De behandelaar zal ook willen vastleggen of de behandeling tot een daling leidt en gezien de bijwerkingen van de ABPM en de werkbelasting zal de ABPM niet steeds kunnen worden herhaald.

37

Tabel:

Bijkomende factoren die ondanks alle eerder genoemde voorzorgen tot een te hoge of een te lage uitkomst van de bloeddrukmeting kunnen leiden.

Te hoge uitkomst

Te lage uitkomst

pijn, angst

maaltijd kort tevoren

acuut roken, koffie, alcohol

voorkeur afronden op (5 of) 10

mictie aandrang

flinke inspanning kort tevoren

praten, lawaai

auscultatory gap

koude handen/stethoscoop/seizoenen

training

verwachtingsbias

verwachtingsbias

parallax

parallax (veermanometer)

zelfmeting met actief oppompen Geen invloed Menstruele cyclus; neusspray; ras- of geslachtsverschil van degene die meet en degene die wordt gemeten; diafragma of kelk van stethoscoop; dun laagje kleding onder de manchet; kamertemperatuur; tijdstip van de dag

Referenties: 1

2

3

Engbersen R, Smits P, Lenders JWM, Thien Th. Enkelvoudige bloeddrukmeting bij een controlebezoek wegens hypertensie leidt vaker tot beleidsaanpassing dan multipele metingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 241-45. Steen MS van der, Lenders JWM, Graafsrna SJ, Arend J den, Thien Th, Reproducibility of ambulatory blood pressure monitoring in daily practice. J Hum Hypertension 1999: 303-38. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Prediction of cardiac structure and function by repeated clinic and ambulatory blood pressure. Hypertension 1997; 29: 22-29.

Hoe is de bloeddruk te bepalen bij patiënten met boezemfibrilleren die wisselende, niet altijd hoorbare harttonen hebben?

Antwoord van prof. dr. Thien, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen.

Inleiding Het betrouwbaar meten van de bloeddruk bij patiënt met boezemfibrilleren (BF) kan alleen intra-arterieel, waarbij men dan van een groot aantal bloeddrukken het gemiddelde en de standaardafwijking berekent en weergeeft omdat bij boezemfibrilleren iedere hartslag zijn eigen bloeddruk heeft. Hoewel dit het meest exact is, is het natuurlijk geen reële optie om bij deze toch vrij aanzienlijke groep patiënten bij ieder bezoek intra-arterieel te meten. De fout in de bloeddrukmeting bij patiënten met boezemfibrilleren hangt ook af van de frequentie van de ventrikelrespons. Is deze betrekkelijk rustig (< 80) en niet te onregelmatig, dan vallen de schommelingen in de bloeddrukmeting nog wel mee. Is de ventrikelrespons snel en irregulair, dan is het heel moeilijk. Er zijn hierover wel afspraken gemaakt die een duidelijk subjectief element bevatten. De systolische bloeddruk wordt afgelezen wanneer circa 75% van de ventrikelcontracties tot hoorbare vaattonen leidt en de diastolische bloeddruk wanneer nog minder dan 25% van de ventrikelcontracties tot hoorbare vaattonen leidt. Het zal duidelijk zijn dat de 75%, respectievelijk 25%, in de werkelijkheid een schatting is. Het blijft onmogelijk dit bij iedere bloeddrukmeting exact vast te stellen. De dagelijkse praktijk Ik meet volgens bovenstaande afspraak bij iedere controle tenminste drie maal de bloeddruk. Ik accepteer dat de getallen sterk uiteen kunnen lo-

40

pen (tot 20 mmHg), bereken het gemiddelde en dat is dé bloeddruk voor dat bezoek. Als er één uitschieter lijkt te zijn (> 20 mmHg), dan meet ik een vierde en zo nodig een vijfde keer. Ik noteer het aantal metingen, met daarvoor de notatie ±, om aan te geven dat de metingen bij deze groep patiënten nooit zo accuraat kunnen zijn als de meting bij de groep patiënten die geen boezemfibrilleren hebben. Eveneens luister ik kort naar de hartfrequentie om vast te stellen of er een polsdeficit is bij de betreffende patiënt en hoe groot dit is. De meeste leerboeken komen niet verder dan: vaak meten en je realiseren dat het een benadering blijft.

Is 24-uurs ABPM gelijkwaardig aan het NHGprotocol voor vaststellen van hypertensie? Zo ja, wanneer liggen de afkappunten bij ABPM?

Antwoord van prof.dr. Th. Thien, em. hoogleraar interne geneeskunde UMC St. Radboud Nijmegen en Dr. J.C. Bakx, huisarts, Doesburg.

De vraag van de collega is tweeledig: is de bloeddruk gemeten volgens de NHGrichtlijn vergelijkbaar met de bloeddruk zoals gemeten met een ABPM, om de diagnose hypertensie te stellen en zo ja waar liggen dan de afkappunten ? Het doel van een bloeddrukmeting in het kader van de diagnostiek en de behandeling van hypertensie, is om een schatting te kunnen maken van het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis in de toekomst. Daarom moet de uitslag van een bloeddrukmeting beoordeeld worden in het kader van een totaal risicoprofiel, dus te samen met de andere risicofactoren: roken, overgewicht, glucose, lipiden, familiaire belasting, orgaanschade etc. De relatie tussen bloeddruk en cardiovasculair risico is lineair en begint niet boven het afkappunt 140/90 mmHg. De waarde 140/90 is slechts een praktisch hulpmiddel om vast te stellen bij welke patiënten een cardiovasculair risicoprofiel dient te worden opgesteld. Hoe nauwkeuriger de bloeddrukmeting, hoe nauwkeuriger de schatting van het absolute risico. De bloeddruk is onderhevig aan een grote biologische variatie van tenminste 10%; daarom geeft een eenmalige bloeddrukmeting slechts een beperkte informatie over de werkelijke bloeddruk van een persoon. Bovendien is de uitslag van een eenmalige bloeddrukmeting afhankelijk van de plaats waar wordt gemeten (thuis of in de spreekkamer van de huisarts of specialist), en door wie wordt gemeten. Zo komt witte-jas-hypertensie voor bij ongeveer 20% van de mensen met hoge bloeddruk. Een 24-uurs ABPM levert zo’n 60-80 metingen op en het gemiddelde van dit aantal zal daarom dichter bij de werkelijke bloeddruk van de persoon uitkomen en daarmee een betere schatting van het risico opleveren. De epidemiologie van hypertensie begint met de Framinghamstudies die in de jaren 1960 e.v. werden uitgevoerd bij inwoners uit het stadje Framingham in de Verenigde Staten. De deelnemers aan dat onderzoek kwamen eerst bij

42

een “nurse” die vragen stelde en eenmalig de bloeddruk opnam, met de in die tijd gangbare kwik manometer met stethoscoop. Met die gegevens ging de persoon naar de arts en die mat de bloeddruk nog tweemaal, namelijk aan het begin en aan het eind van het lichamelijke onderzoek. Hoewel deze meting zoals bekend een duidelijke relatie heeft met het risico op latere cardiovasculaire gebeurtenissen, is bekend dat meerdere metingen, bij voorkeur tijdens meerdere bezoeken, de schatting betrouwbaarder maken. In de NHG-standaard wordt geadviseerd om tenminste 2 bloeddrukmetingen op 2 verschillende tijdstippen uit te voeren. Bij waarden rondom het beslispunt van 140/90 mmHg kan men zo nodig nog eens extra meten, mede afhankelijk van de uitkomsten van de bepaling van de andere risico factoren.

Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) Bij de niet-invasieve 24-uurs ABPM wordt de bloeddruk overdag om het kwartier en gedurende de nacht om de 30 – 60 minuten gemeten. Zoals vermeld levert dat zo’n 60 – 80 bloeddrukken op. Deze methode van bloeddrukmeting heeft tot nu toe een aantal gegevens opgeleverd: - een betere schatting van het cardiovasculaire risico, met name een sterkere correlatie met tekenen van orgaanschade; - een beter inzicht in de witte-jas-hypertensie (bloeddruk alleen te hoog op spreekuur/polikliniek, thuis geheel normaal); - het witte-jas-effect (bloeddruk op spreekuur/polikliniek en thuis te hoog, maar wel een groot verschil, dus thuis veel lager); - de gemaskeerde hypertensie (bloeddruk op spreekuur/polikliniek normaal maar thuis te hoog); - een gemaskeerd effect (bloeddruk op spreekuur/polikliniek en thuis verhoogd, maar thuis aanzienlijk hoger); - het al of niet aanwezig zijn van een flinke daling van de bloeddruk in de nacht (dipper vs non-dipper, de laatste zou een hoger risico hebben; dit verschijnsel is echter matig reproduceerbaar). De ABPM kan dus aanvullende informatie geven over de conclusie die men uit de spreekuurmeting zou willen trekken; de ABPM is dus iets meer dan alleen de hoogte van de bloeddruk. Er zijn echter wel referentie-waarden afkomstig uit bevolkingsstudies:

43

Tabel: Afkapwaarden in mm Hg voor de ABPM (1). Hele 24 uur

Dagwaarde¹

Nachtwaarde

Hypertensie (boven)

130/80

40/85

120/70

Normaal (onder)

125/75

130/85

110/70

Optimaal (onder

115/75

120/80

100/65

1) dagwaarde van 10.00 – 22.00 uur

Nadelen en beperkingen van de ABPM Een ABPM heeft zijn beperkingen: v
Hoge kosten door apparatuur en extra bezoek voor het uitlezen, consult over de uitslag. v
Matige reproduceerbaarheid zodat er nogal eens meerdere ABPM’s nodig zijn (2). v
Bijwerkingen: matige nachtrust, hematoom van de arm, interactie met dagelijkse bezigheden e.d.(3). Wellicht is het nuttig hier nog eens uit te leggen dat wanneer men bij het meten van de bloeddruk gebruik maakt van een apparaat dat werkt volgens het oscillometrisch principe, dat dan de gemiddelde arteriële bloeddruk (de z.g. MAP) wordt gemeten en dat daaruit de systolische en de diastolische bloeddrukken worden berekend. Dit vindt plaats volgens een gepatenteerd algoritme en kan mogelijk verklaren dat de apparaten nogal kunnen verschillen in uitkomsten. Zoals het nu is werken > 90% van de ABPM apparaten en de apparaten voor thuis/zelf meting volgens het oscillometrisch principe (4) De vraagsteller spreekt van “gelijkwaardig aan het NHG-protocol”. Er zijn aanzienlijke verschillen gevonden tussen de bloeddruk gemeten tijdens het spreekuur en de gemiddelde dagwaarde van de ABPM. Deze verschillen kunnen oplopen tot meer dan 20 mmHg (5) Dat verschil wordt voor een belangrijk deel verklaard door het niet goed uitvoeren van het NHG-protocol. Neemt men echter de moeite om de bloeddruk bij 2 bezoeken 3-maal achtereen te meten onder gestandaardiseerde omstandigheden dan is de spreekuurmeting vrijwel gelijkwaardig aan de ABPM(6), wel met in achtneming van de in de tabel vermelde verschillen in afkapwaarden. Onder een gestandaardiseerde meting verstaan wij drie metingen na de nodige voorbereidingen zoals tevoren aan patiënt procedure uitleggen over

44

het belang van de volgende punten: voldoende rust ( > 5 minuten), kalme omgeving, niet praten, rustige persoon die meet, standaard lichaams- en armpositie, geen recente inspanning en maaltijd, geen volle blaas e.d. (7). Een gestandaardiseerde meting is echter niet uitvoerbaar binnen de consulttijd van 10 minuten. Bij het observeren van bloeddrukmetingen in de huisartspraktijk hebben wij kunnen vaststellen dat de tijd nodig voor het aanleggen van de manchet, het goed meten van de bloeddruk en het weer verwijderen van de manchet tenminste 5 minuten bedraagt. Wanneer men daaraan toevoegt het geven van uitleg, de vereiste rustperiode van tenminste 5 minuten, het vastleggen van de uitslagen en het met de patiënt bespreken van het toekomstig beleid, dan is het duidelijk dat er meer tijd voor een “hypertensieconsult” dient te worden gereserveerd. Een voordeel is wel dat dit meestal zal leiden tot lagere bloeddruk uitslagen, waardoor weer minder controle bezoeken nodig zijn. Wij zijn ons er van bewust dat het in de dagelijkse drukte moeilijk is en blijft om aan alle voorwaarden voor een standaard spreekuurmeting te voldoen en dan is, zeker in de grens gebieden en bij eventuele verdenking op een witte-jas-hypertensie en bij uitblijven van een behandelresultaat, de ABPM in het voordeel. Referenties: 1 2

3 4

5

Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential Hypertension. Lancet 2007; 370: 591-603. Steen MS van der, Lenders JWM, Graafsma SJ, Arend J den, Thien Th. Reproducibility of ambulatory blood pressure monitoring in daily practice. J Human Hypertens 1999; 13: 303-08. Steen MS van der, Lenders JWM, Thien Th. Side effects of ambulatory blood pressure monitoring. Blood Press Monit 2005; 10 (3): 151 –55. Bakx JC, Wel M van der, Thien Th. Weet U hoe uw bloeddrukmeter werkt? Kwik, aneroid, oscillometrisch bloeddrukmeten. Hartbulletin 2009; in druk Cox J, Amery A, Clement D, Fagard RH, Fowler G, Iranzo RM, et al. Relationship between blood pressure measured in the clinic and by ambulatory monitoring and left ventricular size as measured by electrocardiogram in elderly patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1993; 11 (3): 269–76.

45

6

7

Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Prediction of cardiac structure and function by repeated clinic and ambulatory blood pressure. Hypertension 1997; 29: 22–29. Kaplan NM (editor). Kaplan’s Clinical Hypertension. Lippincot Williams and Wilkins: Philadelphia, ninth edition, 2006; Chapter 2: 25–49.

Is bloeddruk meten aan niet-ontklede arm mogelijk?

Antwoord van E.B.M. Keltjens, BSc., student geneeskunde, Radboud Universiteit Nijmegen, Dr. J. Deinum, internist, UMC St. Radboud Nijmegen, Prof. Dr. Th. Thien, internist, emeritus hoogleraar Radboud Universiteit Nijmegen.

De bloeddruk is een van de factoren die het cardiovasculaire risicoprofiel van een patiënt bepaalt. Daarom is het van belang een juiste bloeddrukmeting uit te voeren. Richtlijnen geven aan dat de bloeddruk aan de blote bovenarm gemeten dient te worden. In de praktijk wordt de bloeddruk uit tijdgebrek vaak over een laag kleding gemeten. De vraag luidt of deze laag kleding invloed heeft op de uitkomst van de bloeddrukmeting. Om deze vraag te kunnen beantwoorden hebben wij onderzoek gedaan naar de invloed van een laag kleding onder de manchet op de uitkomst van de bloeddrukmeting. Er zijn al enkele studies gedaan op dit onderzoeksterrein. De studie van Eder e.a. (1) is recent uitgevoerd en vergelijkt metingen met de manchet over de blote arm, met een standaardmouw onder de manchet en met één laag kleding van de patiënt onder de manchet. Er was geen significant verschil tussen de drie meetmethoden. Het huidige onderzoek is uitgevoerd bij een groep van 133 poliklinische patiënten in het UMC St. Radboud. De bloeddruk is met een gevalideerde oscillometrische bloeddrukmeter driemaal gemeten aan de blote arm (BA), driemaal over één laag kleding van de patiënt zelf (EK) en driemaal over een standaardmouw van fleece (SM), in gerandomiseerde volgorde. Onderstaande tabel geeft de gevonden bloeddrukwaarden weer. Tabel: Gemeten bloeddrukwaarden, gemiddelde ± Standard Error (SE) BA

EK

SM

systolische bloeddruk, mm Hg

132,8 ± 1.3

132,3 ± 1.4

133,2 ± 1.4

diastolische bloeddruk, mm Hg

78,3 ± 0.9

78,3 ± 0.9

78,5 ± 0.9

Mean Arterial Pressure, mm Hg

90,3 ± 1.0

90,0 ± 1.0

91,5 ± 1.0

48

Geen van de gevonden verschillen is statistisch significant en geen van de gevonden verschillen is klinisch relevant. Een laag kleding onder de manchet heeft bij oscillometrische bloeddrukmetingen dus geen invloed op de uitkomst. De conclusie van het onderzoek luidt dat de bloeddruk gemeten met een oscillometrische bloeddrukmeter over één laag kleding van de patiënt even betrouwbaar is als een meting over de blote arm. Het oscillometrisch meten van de bloeddruk aan een niet-ontklede arm is dus mogelijk. Vermoedelijk is de auscultatoire meting met de manchet over één laag kleding ook betrouwbaar, zolang de stethoscoop maar goed geplaatst kan worden. Het abstract van dit onderzoek wordt in juni in Milaan gepresenteerd op het congres van de ESH (2). Referenties: 1. Eder MJ, Holzgreve H, Liebl ME, Bogner JR. Der Einfluss von Bekleidung auf die sphygmomanometrische und oszillometrische Blutdruckmessung bei Hypertonikern. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133(24):1288-92. 2. Keltjens EBM, Deinum J, Lenders JWM, Thien Th. Should blood pressure measurement be performed with the cuff on a bare arm? Abstract 1103: Milan, 13-06-2009.

Therapie

Kunnen bij angineuze klachten en hypertensie niet beter retard-preparaten worden voorgeschreven?

Antwoord van Dr. J.J. Schipperheijn, cardioloog, Academisch Ziekenhuis, Leiden.

Inleiding Retard-preparaten, beter gezegd afleveringsvormen met een vertraagde afgifte, zijn ontwikkeld om met een klein aantal toedieningen per dag (het liefst slechts één) een zo constant mogelijke serumconcentratie van het geneesmiddel en daarmee het hele etmaal een constant effect te verkrijgen. Het gebruik van retard-preparaten heeft alleen zin als de halfwaardetijd van het middel kort is en de therapeutische breedte gering. Retard-preparaten worden gebruikt om de therapietrouw te bevorderen. Bij de behandeling van acute aandoeningen die gepaard gaan met hinderlijke klachten is de therapietrouw geen probleem, maar voor chronische aandoeningen die jarenlang asymptomatisch verlopen, blijkt de therapietrouw in belangrijke mate het succes van de behandeling te bepalen. Bij de preventieve medicamenteuze behandeling van hypertensie en van coronarialijden wordt, als dat maar enigszins mogelijk is, gestreefd naar een éénmaal daagse dosering.

Afleveringsvormen Wanneer een middel oraal wordt toegediend, stijgt de serumconcentratie gewoonlijk binnen 30-60 minuten tot een maximum. Daarna daalt de concentratie exponentieel, halveert in een tijd die wordt aangeduid met t½, de halfwaardetijd. In de loop van de tijd zijn verschillende methoden bedacht om de afgifte te vertragen en zo de werkingsduur te verlengen. De werkzame stof kan daartoe worden gemengd met een wasachtige drager, waaruit hij door de mechanische actie van de darm wordt vrijgemaakt. De stof kan worden geperst in een tablet bestaande uit een inert poreus materiaal, zodat hij door diffusie traag uit de poriën vrijkomt.

52

Wat nieuwer is de capsule gevuld met microbolletjes van kunststof met daarin het werkzame middel. Door verschillen in diffusie-eigenschappen van de wanden van de bolletjes komt de werkzame stof in een aantal fasen vrij. Een andere vrij nieuwe vorm is de capsule die naast het werkzame middel een inerte hygroscopische stof bevat. Tijdens passage door de darm neemt deze vocht op, zwelt daardoor op en verdrijft gelijkmatig de werkzame stof via een kleine porie uit de capsule. Bij het ontwikkelen van deze afleveringsvormen wordt er naar gestreefd de afgifte onafhankelijk te maken van de darmmotiliteit. De afgifte moet wel traag gebeuren, maar mag om toediening van een dubbele dosis te vermijden beslist nooit langer dan 24 uur duren. De afgifteduur mag liefst niet veel langer zijn dan 12 uur. Zou hij langer zijn dan betekent dat, dat bij patiënten met een snelle maag-darmpassage de biologische beschikbaarheid afneemt. Zulke patiënten raken tabletten met nog een aanzienlijke hoeveelheid werkzame stof kwijt met de ontlasting. Een erg korte afgifteduur heeft daarentegen ook weinig zin, omdat dan de werkingsduur nauwelijks toeneemt. In de praktijk is de afgifteduur van de meeste retard-tabletten 6-8 uur. Behalve de duur is het tempo van afgifte van belang. Op het eerste gezicht lijkt een constante afgiftesnelheid het beste, maar voor middelen waarbij snel een werkzame concentratie moet worden bereikt, dient de afgiftesnelheid initieel hoog te zijn, gevolgd door een wat langere periode van trage afgifte.

Middelen met een lange werkingsduur Sommige medicamenten met een betrekkelijk korte halfwaardetijd kunnen veel langer werkzaam blijven dan op grond van de halfwaardetijd kan worden verwacht. Dat geldt in de eerste plaats voor middelen die in het lichaam worden omgezet in een werkzame stof. Ze worden wel ‘pro-drugs’ genoemd. Pro-drugs kunnen geheel onwerkzaam zijn, zodat hun werking met vertraging intreedt. Ze kunnen ook actief zijn (actieve pro-drugs) en dan veroorzaakt de werking van de metabolieten een ‘staart’ aan hun activiteit. Het spreekt vanzelf dat werkzame metabolieten het gebruik van retard-vormen minder nodig maken. Het gaat bij de halfwaardetijd niet zozeer om de daling van de concentratie, maar vooral om de daling van het effect. In de regel bestaat bij farmaca een S-vormige relatie tussen de logaritme van de serumconcentratie en het ef-

53

fect. In een grafiek weergegeven is de halfwaardetijd een vaste afstand langs de X-as van de S-vormige dosis-effectrelatie. Wanneer een middel hoog wordt gedoseerd, met serumconcentraties voorbij de bovenste knik van de S-kromme, betekent één halfwaardetijd wachten slechts een geringe vermindering van het effect. Een retard-preparaat is dan onnodig. Hetzelfde middel toegepast in een lage dosis werkt echter veel beter in retard-vorm, omdat dan het effect na één halfwaardetijd al gehalveerd kan zijn.

Hypertensiebehandeling Voor behandeling van hypertensie is therapietrouw van groot belang. Behandeling van hypertensie heeft alleen zin als de therapie jarenlang wordt volgehouden. Er bestaan een aantal groepen antihypertensiva, waarvan verlaging van de mortaliteit is aangetoond. De huidige richtlijnen raden aan te beginnen met een thiazide. Het verlies van intracellulaire natiumionen uit de vaatwand door dit diureticum heeft een vaatverwijdend effect. Voor de thiaziden is geen retard-vorm nodig, omdat de werking van deze stoffen altijd langer dan 24 uur aanhoudt. Bij patiënten met een slechte nierfunctie zijn thiaziden onwerkzaam. In plaats daarvan kan een hoge dosis furosemide worden gegeven. De diuretische werking daarvan is kort, slechts enkele uren, maar het duurt meer dan 24 uur voordat de intracellulaire natriumionenconcentratie weer is gestegen. Een retard-tablet is niet nodig en zelfs onwenselijk, omdat daarmee geen werkzame serumconcentratie kan worden bereikt. De richtlijnen geven aan dat een thiazide bij onvoldoende effect op de bloeddruk kan worden gecombineerd met een calciumantagonist van het dihydropyridine-type met een langdurige vaatverwijdende werking. Een aantal van deze stoffen, zoals amlodipine (Norvasc®) en lacidipine (Motens®) hebben een zeer lang effect en een retard-vorm is overbodig. Nifedipine (Adalat®), de eerste en langst bekende uit deze groep van stoffen, werkt vrij kort, zodat gebruik van een retard-vorm noodzakelijk is om met eenmalige toediening een acceptabel bijwerkingsniveau te houden. Voor de andere typen ‘klassieke’ calciumantagonisten verapamil (Geangin®, Isoptin®) en diltiazem (Surazem®, Tildiem®) (niet van het dihydropyridinetype) geldt hetzelfde. Hun werkingsduur is vrij kort en gebruik van een retard-vorm is wenselijk.

54

De richtlijnen voor hypertensiebehandeling geven aan dat bij onvoldoende werking van een thiazide, combinatie met een ACE-remmer is aangewezen. Voor de ACE-remmers zijn retard-vormen niet nodig, omdat er een ruim aanbod is van ACE-remmers met een lange halfwaardetijd. De richtlijn is gebaseerd op een groot ondezoek met perindopril (Coversyl®), een ACEremmer met niet alleen een lange halfwaardetijd, maar ook een trage intredende werking. De richtlijn geeft voorts aan dat in geval van intolerantie voor een ACE-remmer een AT-antagonist gegeven kan worden. Ook voor die middelen is een retard-vorm overbodig. De bètablokkers zijn niet langer geïndiceerd voor de behandeling van ongecompliceerde hypertensie. Ze werken alleen bewezen risicoverlagend bij patiënten met tevens manifest coronarialijden, zoals een myocardinfarct. Voor de bètablokkers is een retard-vorm vaak wel wenselijk. Voor de stoffen met een lange halfwaardetijd, zoals sotalol en bisoprolol niet, maar voor propranolol, metoprolol en atenolol wel, tenminste als ze in een lage tot middelmatige dosis worden toegediend. Voor hoge dosis is een retard-vorm overbodig, vanwege het effect van de S-kromme.

Angina pectoris Patiënten met coronarialijden komen in aanmerking voor verschillende farmaca. Ter preventie van trombose worden antitrombotica gegeven. Antitrombotica (coumarinederivaten of salicylaten) werken langer dan 24 uur en een retard-vorm is dus niet nodig. Voor de lipidenverlagende stoffen, die worden gegeven om het onderliggend proces van atherosclerose te vertragen, geldt hetzelfde. Van de vaatverwijdende middelen worden bij coronarialijden alleen de nitraten en de calciumantagonisten gegeven, beide ter voorkoming van aanvallen. Voor wat betreft de calciumantagonisten geldt wat hierboven al voor deze stoffen bij hypertensie is gezegd, de klassieke middelen als nifedipine, verapamil en diltiazem kunnen ter preventie van aanvallen het beste in retard-vorm éénmaal per dag worden gegeven. Om aanvallen te couperen wordt het kortwerkende isosorbidedinitraat (ISDN) 5 mg gebruikt. Langdurige toediening van dit organische nitraat ter voorkoming van aanvallen is zinvol, mits de toediening beperkt blijft tot 12-16 uur per dag in verband met het ontstaan van weefseltolerantie. Tabletten van 20 mg ISDN hebben een werkingsduur van één tot twee uur, de

55

metabolieten daarvan, de isosorbidemononitraten of ISMN’s, hebben een halfwaardetijd van circa 6 uur. Om de krachtige werking van het dinitraat wat ‘af te toppen’ is het beslist nodig de stof in een retard-vorm toe te dienen, maar dan een met een afgifteduur van slechts 2-3 uur. Retard-tabletten isosorbidedinitraat 20 mg kunnen 1-3 keer per dag worden toegediend, maar liever niet meer na zes uur ‘s avonds. Het metaboliet isosorbidemononitraat is ook apart als medicament beschikbaar. In een geschikte retard-vorm kan het één keer per dag worden gegeven, gewoonlijk ‘s ochtends 50-60 mg. Vooral bij mensen die maar zelden een aanval hebben, is het gebruik van zo’n retard-vorm zinvol. Ze kunnen met één tablet per dag klachtenvrij worden.

Wat is de eerste keus bij behandeling van hypertensie bij type 2 diabetes?

Antwoord van Dr. J.W.F. Elte, internist-endocrinoloog, St.Franciscus Gasthuis, Rotterdam.

Inleiding De laatste jaren zijn resultaten van vele hypertensie trials, gepubliceerd. Een deel daarvan richtte zich speciaal op diabetespatiënten (meestal type 2) of hadden een subgroep van diabeten. Regelmatig worden er nieuwe Europese richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van hypertensie bekend gemaakt, de meest recente in 2007 (1). Hypertensie is een erkende risicofactor voor hart- en vaatziekten en gecombineerd met diabetes valt de patiënt in een hoge risicogroep. Hypertensie komt bij type 2 diabeten frequent voor, zoals onder andere is aangetoond in de Hoorn-studie, en is naast diabetes in toenemende mate de oorzaak van terminale nierinsufficiëntie. Opvallend is dat desondanks het percentage, adequaat voor hypertensie behandelde diabetespatiënten laag is. Waarschijnlijk heeft dit te maken met therapietrouw (diverse antihypertensiva worden na 1 jaar nog nauwelijks gebruikt) en het gedrag van de behandelend arts, die bij hoge bloeddruk sneller geneigd is de patiënt eerder terug te laten komen, dan (weer) extra medicamenten voor te schrijven.

Problemen in onderzoeken Enkele jaren geleden is er onrust ontstaan naar aanleiding van publicaties over het vermeende verhoogde cardiovasculaire risico na het gebruik van dihydropyridine calciumantagonisten. Afgezien van de forse kritiek op opzet en interpretatie, waarbij zelfs over manipulatie wordt gesproken, zijn er inmiddels nieuwe onderzoeken gerapporteerd die laten zien dat dihydropyridine calciumantagonisten veilig zijn en zowel werkzaam zijn als eerste (en enige) keus als ook in combinatie met andere middelen.

58

De gerapporteerde resultaten zijn vaak niet zonder problemen. De ABCD (Appropriate Bloodpressure Control in Diabetes-trial) werd prematuur gestaakt op basis van het bereiken van een secundair eindpunt (het myocardinfarct). Er waren echter verschillen tussen de diverse groepen en de rapportage was onvolledig. Bij meer dan de helft van de deelnemers bleek de studiemedicatie te zijn gestaakt. Bij de CAPPP-trial (Captopril Prevention Project) waren er basaal al verschillen in de bloeddruk in de diverse groepen en waren er onregelmatigheden bij de toewijzing van patiënten in de post hoc subgroepanalyse. Ook de co-morbiditeit was in de groepen verschillend en bovendien werd captopril bij een groot deel van de patiënten slechts 1 maal daags gegeven. In de FACET-studie (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) is er sprake van een open studie met veel cross-over, waarbij tijdens het onderzoek de groepen werden veranderd, de microalbuminurie in de amlodipinegroep hoger was en diverse cardiovasculaire gebeurtenissen niet werden meegerekend. Opvallend was dat de gecombineerde therapie van fosinopril en amlodipine het beste resultaat liet zien, wat door de auteurs niet werd genoemd. De SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Programme) is een voorloper van de Syst-Eur-studie, uitgevoerd met diuretica met daarbij zo nodig atenolol of reserpine. De STOP-2-studie (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) is een Scandinavisch onderzoek waarbij geen verschil tussen oude en nieuwe antihypertensieve medicatie werd waargenomen, er waren echter 48 statische bewerkingen nodig om tot een presentabel resultaat te komen.

Belangrijkste onderzoeken De belangrijkste en meest betrouwbare onderzoeken worden nu apart besproken. De HOT-trial (Hypertension Optimal Treatment) De HOT-trial (2) was een studie met 18.790 patiënten in de leeftijd van 50 tot 80 jaar waarvan er 1501 diabeet waren. De patiënten werden behandeld met felodipine en een ACE-remmer of ß-blokker. Er was een zeer forse daling van de bloeddruk, systolisch tussen 26 en 30 mm Hg en diastolisch tussen 20 en 24 mm Hg. Bij alle diabeten werden de eindpunten (cardiovas-

59

culaire gebeurtenissen, totale mortaliteit en stil infarct) significant minder vaak bereikt, het minste bij een bloeddruk van ongeveer 140/85 mm Hg. Er was geen cardiale schade door de calciumantagonisten. De oorspronkelijk nagestreefde diastolische bloeddruk van minder dan respectievelijk 90, 85 en 80 mm Hg werd niet bereikt en het aantonen van een J-curve lukte niet. De studie was dus ‘underpowered’. Bovendien was er een lage morbiditeit en mortaliteit, hetgeen mogelijk op een selectie bias duidt. De SYST-EUR-trial De SYST-EUR-trial (3) was een studie met 4695 oudere hypertensiepatiënten, vooral systolische hypertensie. Na het geven van nitrendipine, een calciumantagonist, werden alle eindpunten (cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit en totale mortaliteit) al na ongeveer 1,5 jaar minder vaak bereikt en vooral bij de diabeten werden de beste effecten gesorteerd. Probleem is dat het ook hier weer een post hoc subgroepanalyse betreft en dat er geen subgroepanalyse van alleen met nitrendipine behandelde patiënten beschikbaar is. Het betrof bovendien relatief gezonde oudere mensen. De UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) De UKPDS (4,5) is wellicht de meest aangehaalde studie. In deze langlopende studie werd behalve naar de effecten van betere glucoseregulatie ook gekeken naar de effecten van behandeling van hoge bloeddruk. Er waren 1148 type 2 diabeten in betrokken met een leeftijd van 25-65 jaar en een follow-up-duur van 8,4 jaar. Eindpunten waren micro- en macrovasculaire complicaties, mortaliteit ten gevolge van diabetes alsook de totale mortaliteit. Als antihypertensiva werden captopril en atenolol uitgezet tegen andere antihypertensiva. Het resultaat was dat de meeste eindpunten significant daalden, waarbij het niet uitmaakte of een ACE-remmer of een ß-blokker was gebruikt. De resultaten werden echter pas na een lange follow-up duur zichtbaar en na 9 jaar had ongeveer 30% drie of meer antihypertensiva nodig. De randomisatie was niet helemaal duidelijk en de studie is waarschijnlijk te klein om een verschil tussen ACE-remmers en ß-blokkers aan te tonen. Van de 1148 patiënten participeerden er 884 in een 10-jarige follow-up studie na beëindiging van de UKPDS. Twee jaar na het einde van de UKPDS was het bloeddrukverschil in de groepen verdwenen en was de cardiovasculaire morbi-

60

diteit gelijk. In de scherp behandelde groep was alleen nog perifeer vaatlijden verminderd aanwezig (6). Conclusie moet zijn dat de antihypertensieve behandeling moet worden voortgezet om het maximale effect te behouden (6). ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) De ALLHAT-studie is van belang omdat dit een zeer grote prospectieve studie is waarin diverse antihypertensiva (amlodipine, lisinopril, doxazosine versus chloortalidon) worden vergeleken en veel (38%) diabeten zijn opgenomen. Daarnaast is het belangrijk dat het aanpakken van alle risicofactoren voor harten vaatziekten (‘hypertensie, lipidenstoornissen, hyperglykemie, stollingsstoornissen’) bij diabeten op de lange termijn complicaties vermindert (7, 8). In totaal werden 33.357 patiënten ≥ 55 jaar met hypertensie en nog een cardiovasculaire risicofactor gedurende gemiddeld 4,9 jaar vervolgd. De groep behandeld met chloorthalidon toonde de beste resultaten en was het goedkoopst uit. Echter, de systolische bloeddruk was gering, maar significant hoger in de met lisinopril en emlodipine behandelde groepen. De groep die met de alfablokker doxazosine werd behandeld had meer hartfalen en werd verder niet in de analyses opgenomen. De subgroep met 5528 diabeten liet dezelfde resultaten zien. Nierinsufficiëntie trad in alle groepen gelijkelijk op (7). Geconcludeerd werd dat de thiazidediuretica de beste keus antihypertensiva waren, maar gezien de verschillen in bloeddrukverlaging is er ruimte voor twijfel. ASCOT (Anglo-Scandinevian Cardiac Outcomes Trial) Vanuit de ASCOT-studie is een substudie verschenen over de grote groep patiënten met hypertensie en diabetes type 2. In de publicatie werden 5137 patiënten beschreven, de ene helft (n= 2565) met amlodipine en perindopril behandeld en de andere helft (n= 2572) met atenolol en thiazide (8). De uitgangsbloeddrukken waren gelijk (respectievelijk 164,9/92,7 versus 164,8/92,3). Na een jaar was de bloeddruk in de amlodipinegroep iets lager (143/81) dan in de atenololgroep (148/84). Aan het einde van de studie, die overigens vervroegd beëindigd werd in verband met de significant lagere mortaliteit en aantal CVA’s in de amlodipinegroep, waren de bloeddrukken weer gelijk (136/75 versus 137/76). Ook perifeer vaatlijden en non-coronaire revasculaire procedures waren minder frequent onder amlodipinetherapie.

61

In de amlodipinegroep waren glucose, creatinine, triglyceriden hoger en HDL-cholesterol hoger en dientengevolge de cardiovasculaire gebeurtenissen minder na behandeling met amlodipine en perindopril. Het is niet waarschijnlijk dat het kleine tijdelijke bloeddrukverschil tussen beide groepen een grote invloed heeft gehad. Gememoreerd wordt nog dat gelijksoortige effecten werden gezien in de ADVANCE-studie (perindopril met indapamide versus placebo) en in de HOPEstudie (ramipril versus placebo) (8).

Richtlijnen De meest recente richtlijn is die van de European Society of Hypertension (ESH) en de European Society of Cardiology (ESC) (1). Hierin wordt geadviseerd te behandelen bij een bloeddruk ≥ 130/85 en te streven naar een waarde < 130/80. Allereerst dienen leefstijl maatregelen te worden nagestreefd en vervolgens zijn de ACE-remmers en de angiotensine-II-receptorantagonisten de eerste keus, zeker bij type 1 diabetes en als er sprake is van microalbuminurie. Bij type 2 diabetes is bloeddrukverlaging op zich het meest belangrijk. Ook de andere risicofactoren dienen behandeld te worden, zoals eerder vermeld. Diuretica en bètablokkers kunnen insulineresistentie bevorderen. Gewaakt dient te worden voor orthostatische hypotensie (1).

Conclusie De conclusie is dat bloeddrukverlaging nodig is ( 55 jaar en tenminste 1 cardiovasculaire risicofactor

55-80 jaar en linkerventrikelhypertrofie

25-66 jaar

70-84 jaar

ACE-remmers versus diuretica

Lisinopril versus chloortalidon versus amlodipine

Losartan versus atenolol

Conventionele therapie versus captopril

Conventionele therapie versus ACE-remmers en calciumantagonisten

Therapie

4,1 jaar

4,9 jaar

4,8 jaar

6,1 jaar

5,0 jaar

Follow-up

11% risicoreductie voor optreden van gecombineerd cardiovasculair eindpunt in ACE-remmergroep

Gelijke preventie optreden fataal en non-fataal myocardinfarct; chloortalidon effectiever dan lisinopril in preventie secundair cardiovasculair eindpunt

13% risicoreductie voor optreden van gecombineerd cardiovasculair eindpunt in losartangroep

Gelijke preventie van cardiovasculaire complicaties in de groepen

Gelijke preventie van cardiovasculaire complicaties in de groepen

Resultaat

Tabel: Overzicht van gerandomiseerde klinische trials met ACE-remmers en AII-antagonisten (overgenomen en aangepast van referentie 2). 1. Studies bij hypertensiepatiënten

70

9297

4228

3152

5010

5477

352

583

Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)

Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)

Evaluation of Losartan in the Eldery (ELITE II)

Valsartan Heart Failure Trial (ValHeFT)

Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin Antagonist Losartan (OPTIMAAL)

Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN)

Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI)

18-70 jaar en chronische nierinsufficiëntie

18-70 jaar met chronische niet-diabetische nefropathie en proteïnurie

> 50 jaar na acuut myocardinfarct

> 18 jaar en hartfalen

> 60 jaar en hartfalen

Ejectiefractie < 0,35

> 55 jaar en cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus

Patiënten

Studie

2. Studies bij patiënten met hart- en vaatziekten en nierziekten

benazepril versus placebo

ramipril versus placebo

losartan versus captopril

valsartan versus placebo

losartan versus captopril

enalapril versus placebo

ramipril versus placebo

Therapie

3 jaar

1,3 jaar

2,7 jaar

1,9 jaar

1,5 jaar

3,1 jaar

5 jaar

Follow-up

53% risicoreductie voor optreden gecombineerd renaal eindpunt

53% risicoreductie voor optreden gecombineerd renaal eindpunt in ramipril groep; proteïnuriereductie voorspelt progressie van nierfunctieachteruitgang

Gelijke preventie voor mortaliteit

13% risicoreductie voor optreden hartfalen of overlijden in valsartangroep

Gelijke preventie van mortaliteit

29% risicoreductie voor optreden hartfalen of overlijden in enalaprilgroep

22% risicoreductie voor optreden gecombineerd cardiovasculair eindpunt in ramiprilgroep

Resultaat

71

1148

409

1715

1513

590

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Collaborative study Group

Irbesartan in Diabetic nephropathy Type 2 (IDNT)

Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL)

Irbesartan in patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA)

30-70 jaar en type-2-diabetes mellitus en microalbuminurie

31-70 jaar en type-2diabetes mellitus en nefropathie

30-70 jaar en type-2-diabetes mellitus en nefropathie en proteïnurie

18-49 jaar en type-1diabetes mellitus met complicatie

25-65 jaar en type-2diabetes mellitus

Patiënten

Studie

3. Studies bij diabetespatiënten

irbesartan 150 mg versus irbesartan 300 mg versus placebo

losartan versus placebo

irbesartan versus amlodipine versus placebo

captopril versus placebo

atenolol versus captopril versus minder strikte bloeddrukcontrole

Therapie

2 jaar

3,4 jaar

2,6 jaar

3,0 jaar

8,4 jaar

Followup

68% risicoreductie voor optreden diabetische nefropathie in irbesartangroep 300 mg

16% risicoreductie voor optreden van gecombineerd renaal eindpunt in losartangroep

23% versus amlodipine en 20% versus placebo risicoreductie voor optreden van gecombineerd renaal eindpunt in irbesartangroep

48% risicoreductie voor verdubbelen van serumcreatinineconcentratie in captoprilgroep

Gelijke preventie van micro- en macrovasculaire complicaties in groep met strikte bloeddrukcontrole

Resultaat

72

73

Een volledige literatuurlijst met genoemde studies in de tabel is op te vragen bij de uitgever. Referenties: 1. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996; 275: 1571-76. 2. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology. 2003 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011-53. 3. Ramsay LE. The hypertension detection and follow-up program: 17 years on. JAMA 1997; 277: 167-70.

Wat zijn de voor- en nadelen van antihypertensieve behandeling bij de zeer oude patiënt (> 80 jaar)?

Antwoord van prof.dr. P.W. de Leeuw, afdeling: Interne Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Maastricht.

Inleiding Aan de vraag wat de voor- en nadelen zijn van antihypertensieve behandeling bij patiënten boven de 80 jaar, dient een andere vraag vooraf te gaan, namelijk wat de implicaties zijn van een hoge bloeddruk op oudere leeftijd. Men kan namelijk de opvatting huldigen (en velen doen dat ook) dat hypertensie bij ouderen als een noodzakelijk kwaad van de ouderdom beschouwd dient te worden. Ook wordt wel gesteld dat wanneer iemand de 80 jaar heeft gehaald zonder therapie, het de rest van diens leven ook wel goed zal gaan. In het hiernavolgende zullen wij bezien of deze mening gerechtvaardigd is.

Bloeddrukverhoging en cardiovasculaire prognose bij patiënten boven de 80 jaar Epidemiologische onderzoeken, in het bijzonder de Framingham-studie, tonen duidelijk aan dat ook op zeer hoge leeftijd de bloeddruk een belangrijke risicofactor is. Wanneer men de leeftijdscategorie 65 tot 95 jaar afzonderlijk beschouwt, blijkt het risico op cardiovasculaire complicaties zowel bij mannen als bij vrouwen ongeveer 1,8 maal hoger te liggen als er sprake is van een verhoogde bloeddruk (1). Weliswaar ligt het relatieve risico bij jongeren met hypertensie iets hoger, maar omdat bij veel ouderen het hartvaatstelsel al is aangetast, zijn het absolute en het attributieve risico boven de 65 jaar toch aanzienlijk groter dan op jonge en middelbare leeftijd. Toch zijn er in het verleden ook onderzoeken geweest die een omgekeerd patroon lieten zien, namelijk een betere overleving bij een hogere bloeddruk. Dit laatste blijkt echter een artefact te zijn. Nederlandse onderzoekers hebben

76

aannemelijk gemaakt dat, wanneer men corrigeert voor diverse indicatoren van een slechte gezondheid, de omgekeerde relatie tussen de hoogte van de bloeddruk en mortaliteit verdwijnt (2). Met andere woorden, een lagere bloeddruk op oudere leeftijd is vaak een teken van een slechtere algemene gezondheidstoestand ten gevolge van andere aandoeningen zoals kanker of dementie. Dus blijft hypertensie ook voor de hoogbejaarde een risicofactor. Dan is het overigens vooral de systolische druk die de problemen veroorzaakt en in veel mindere mate de diastolische druk. De kans op complicaties neemt bij gelijke systolische druk toe naarmate de diastolische druk lager (en dus de polsdruk hoger) is. Alhoewel aan de polsdruk ook wel prognostische betekenis wordt toegekend, is nog niet geheel duidelijk of dit los gezien kan worden van de verhoogde systolische druk. Het met de bloeddruk samenhangende risico wordt in belangrijke mate versterkt door het gelijktijdig voorkomen van andere risicofactoren. In dat kader dient ook rekening te worden gehouden met de nierfunctie. Immers, zelfs een relatief geringe stijging van het serum creatinine doet de prognose significant dalen (3).

Behandelingsresultaten in trials bij ouderen vanaf 60 jaar In de afgelopen twintig jaar is een groot aantal trials uitgevoerd die tot doel hadden na te gaan of het zinvol is om de bloeddruk te verlagen bij oudere hypertonici. Daarbij is meestal een (onderste) leeftijdsgrens aangehouden van 60 jaar. Het algemene patroon dat uit deze trials naar voren is gekomen is dat behandeling met diverse antihypertensiva de kans op een cerebrovasculair accident (CVA) en, in mindere mate, cardiale complicaties aanzienlijk verlaagt. Zo werden in een meta-analyse van zes gerandomiseerde trials bij patiënten van 60 jaar en ouder met zowel systolische als diastolische bloeddrukverhoging significante dalingen (van respectievelijk 22%, 33% en 26%) in cardiovasculaire, cerebrovasculaire en cardiale mortaliteit vastgesteld (4). Eenzelfde conclusie kan getrokken worden ten aanzien van die trials waaraan uitsluitend patiënten met systolische hypertensie meededen. Daarbij lijkt het er niet zoveel toe te doen met welk middel men de bloeddruk omlaag brengt. In deze trials bij ouderen zijn geen patiënten van 80 jaar of ouder opgenomen en daar waar dit wel gebeurd is, is hun aantal te gering om op betrouw-

77

bare wijze het effect van therapie te kunnen kwantificeren. In het EWPHEonderzoek bijvoorbeeld waren slechts 155 van de 840 patiënten boven de 80 jaar en in het Zweedse STOP-Hypertension onderzoek waren dat er 269 van de 1627. In geen van beide trials kon bij deze subgroepen een verschil tussen placebo en actieve behandeling worden aangetoond met betrekking tot het aantal complicaties. Gezien de onzekerheid over het nut van behandeling bij hoogbejaarden voerden Gueyffier en medewerkers een aantal jaren geleden een metaanalyse uit van de subgroepen van patiënten van 80 jaar en ouder in totaal zes (vier dubbelblinde en twee open) gerandomiseerde trials (5). Voor het eindpunt CVA bleek uit de gecombineerde gegevens een daling van het relatieve risico met 34% (95% betrouwbaarheidsinterval 8-52%) onder invloed van actieve medicatie in vergelijking met de controlebehandeling (placebo, geen behandeling of behandeling met een lagere dosis van een medicament). Ook hartfalen en niet verder gedefinieerde cardiovasculaire complicaties werden door actieve behandeling significant teruggedrongen. De cardiovasculaire mortaliteit en het totaal aan coronaire complicaties namen evenwel niet af en de totale mortaliteit nam mogelijk zelfs iets toe. De auteurs van deze meta-analyse gaven echter aan dat de positieve effecten niet erg robuust waren en dat er flinke onzekerheid blijft over het nut (en het mogelijke nadeel) van hypertensiebehandeling boven de leeftijd van 80 jaar. In het licht van de verwachte groei van het aantal hoogbejaarden is er dan ook alle reden om een prospectieve trial uit te voeren bij alleen deze leeftijdsgroep.

Behandelingsresultaten bij ouderen vanaf 80 jaar Een aantal jaren geleden is een trial gestart met het acronym HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial). De resultaten daarvan zijn in 2008 gepubliceerd (6). In dit onderzoek werden 3845 patiënten van 80 jaar of ouder met een systolische bloeddruk van 160 mmHg of hoger behandeld met ofwel placebo ofwel een diureticum. Zo nodig kon de medicatie worden uitgebreid met een ACE-remmer (in de actief behandelde groep) of placebo. Er werd naar gestreefd om een bloeddruk van 150/80 mmHg te bereiken. Actieve behandeling leidde tot een aanzienlijke reductie in het aantal cardiovasculaire complicaties gedurende een follow-up periode van

78

bijna twee jaar. Zo daalde de incidentie van het totale aantal cerebrovasculaire accidenten met 30% en dat van het fatale CVA met 39%. Hartfalen nam met maar liefst 64% af en ook verminderde de totale mortaliteit. Deze gegevens hebben het vooroordeel, dat behandeling boven de 80 jaar geen zin heeft, effectief weerlegd.

Pathofysiologische overwegingen Ouderen met hypertensie hebben in het algemeen te kampen met een matig tot slecht functionerend hart-vaatstelsel. Toegenomen arteriële stijfheid, een verminderd intravasculair volume en een traag reagerende baroreceptor zijn slechts enkele van de bekende afwijkingen. De prevalentie van orthostatische en postprandiale hypotensie neemt dan ook toe op hogere leeftijd en treft waarschijnlijk ruim een kwart van de bevolking boven de 85 jaar (7). Cerebrale hypoperfusie met valneiging en zelfs collaps met bewustzijnsverlies kunnen hiervan het gevolg zijn. In dit kader is het goed nog eens te wijzen op het feit dat veel ouderen ‘s nachts vaak naar het toilet moeten en juist dan collaberen. De tolerantie voor bloeddrukverlagende therapie neemt onder die omstandigheden uiteraard ook af en voorzichtigheid met het instellen van een behandeling is dan ook geboden. Om orthostatische problemen bijtijds te onderkennen, zal de behandelaar dan ook altijd de bloeddruk zowel in zittende (of liggende) als in staande houding moeten meten. Afgezien van de hemodynamische veranderingen tijdens het verouderingsproces zal ook de reactie op antihypertensiva bij hoogbejaarden anders verlopen. Dit heeft onder andere te maken met zaken als verdelingsvolume, receptorgevoeligheid en interacties met andere middelen die tegelijkertijd worden voorgeschreven. De reacties zijn echter onvoorspelbaar en kunnen variëren van geen enkel effect tot extreme bloeddrukdalingen. Het bij ouderen toch al gangbare ‘start-low, go-slow’ principe is boven de 80 jaar nog belangrijker. Men moet de therapie zodanig instellen dat vooral de systolische druk aangepakt wordt. Een te sterke daling van de diastolische druk kan, in ieder geval bij behandelde mannen boven de 75 jaar, tot enige oversterfte leiden (8). Bij vrouwen is dit fenomeen niet waargenomen.

79

Conclusie Het is duidelijk dat zelfs bij 80-plussers een verhoogde systolische druk het cardiovasculaire risico duidelijk verhoogt. Ten aanzien van de diastolische druk lijkt het erop dat deze beter juist iets hoger kan zijn. Antihypertensieve behandeling bij deze leeftijdsgroep is zeer effectief. Literatuur: 1. Kannel WB. Update on hypertension as a cardiovascular risk factor. In: Mancia G, Chalmers J, Julius S, et al. (eds). Manual of Hypertension. London: Churchill Livingstone, 2002: 3-19. 2. Boshuizen HC, Izaks GJ, Buuren S van, Ligthart GJ. Blood pressure and mortality in elderly people aged 85 and older: community based study. Br Med J 1998; 316:1780-84. 3. Leeuw P de, Thijs L, Birkenhäger WH, et al for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Prognostic significance of renal function in elderly patients with isolated systolic hypertension: results from the Syst-Eur trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2213-22. 4. Thijs L, Fagard R, Lijnen P, Staessen J, Hoof R van, Amery A. A metaanalysis of outcome trials in elderly hypertensives. J Hypertens 1992; 10: 1103-9. 5. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet 1999; 353: 79396. 6. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-98. 7. Rutan GH, Hermanson B, Bild DE, Kittner SJ, LaBaw F, Tell GS. Orthostatic hypotension in older adults. The cardiovascular health study. Hypertension 1992; 19: 508-19. 8. Langer RD, Criqui MH, Barrett-Connor EL, Klauber MR, Ganiats TG. Blood pressure change and survival after age 75. Hypertension 1993; 22: 551-59.

Voor welke bètablokkers en diuretica is een effect op mortaliteit en morbiditeit bij hypertensie vastgesteld?

Antwoord van prof. dr. P.A. van Zwieten, afdelingen Farmacotherapie, Cardiologie en Cardiothoracale Chirurgie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Bètablokkers en diuretica, ook hun combinatie, zijn sinds de jaren zestig op grote schaal in gebruik bij de behandeling van essentiële hypertensie. Veel van deze farmaca zijn in grote gerandomiseerde trials onderzocht, niet alleen wat betreft hun bloeddrukverlagende werking, maar ook met de vraag in hoeverre deze behandeling bescherming biedt tegen de bekende gevolgen van hypertensie (CVA, coronarialijden, hartfalen, beschadigingen van de nier, enzovoorts). In de oudere trials werd de behandeling met deze farmaca vergeleken met placebo (bijvoorbeeld de trials MRC, STOP-1, EWPHE, IPPPSH). Toen gebleken was dat antihypertensieve farmacotherapie effectiever was dan behandeling met placebo kon in navolgende trials om ethische redenen geen placebotherapie meer worden toegepast. Nieuwere antihypertensiva kunnen daarom in clinical trials uitsluitend worden vergeleken met bestaande middelen, veelal de klassieke farmaca diuretica of ß-blokkers. De grote hoeveelheid onderzoeksmateriaal heeft geleid tot een omvangrijke literatuur, die hier slechts summier kan worden genoemd en samengevat. Diverse ß-blokkers zijn in trials onderzocht en qua bloeddrukverlaging effectief gebleken, zoals propranolol, atenolol, metoprolol, oxprenolol en pindolol. Inmiddels is veel van dit onderzoeksmateriaal aan meta-analysen onderworpen, waarbij twijfel is gerezen over de beschermende werking van deze farmaca ten opzichte van de bekende complicaties van hypertensie, vooral wat betreft het CVA. Sommige auteurs betwijfelen daarom of ß-blokkers nog beschouwd mogen worden als eerstekeuzefarmaca bij de behandeling van verder ongecompliceerde essentiële hypertensie (1,2). Volgens dezelfde auteurs geldt dit in het bijzonder voor atenolol (3). Grote verschillen tussen de ß-blokkers onderling zijn nauwelijks te verwach-

82

ten en ook vrijwel niet planmatig onderzocht. Waarschijnlijk verdient het daarom de voorkeur zich te beperken tot een op zeer grote schaal onderzocht preparaat, zoals metoprolol. Alhoewel geen eerstekeuzepreparaat meer bij primaire hypertensie, dient wel te worden bedacht dat ß-blokkers van groot belang zijn en zullen blijven bij cardiologische indicaties, zoals ischemische hartziekten, als secundaire preventie na een acuut coronair syndroom, bij chronisch hartfalen, bij tachyaritmieën en ook perioperatief bij coronaire hartziekten. Thiazidediuretica nemen sinds decennia een belangrijke plaats in bij de hypertensiebehandeling, ondersteund door zeer veel gegevens verkregen in clinical trials. Hydrochloorthiazide is in dit verband het meest onderzocht. Ook zijn er enkele trials waarbij chloorthalidon, chloorthiazide en bendrofluazide zijn gebruikt. De bloeddrukverlagende werkzaamheid en de bescherming tegen de complicaties van hypertensie zijn goed gedocumenteerd. Verschillen tussen de genoemde preparaten zijn niet planmatig onderzocht. Het is redelijk om te veronderstellen dat de genoemde preparaten vergelijkbaar zijn (4). Lisdiuretica (zoals furosemide, bumethanide) verlagen weliswaar de verhoogde bloeddruk, zijn echter als antihypertensiva niet attractief vanwege de versterkte diurese die voor de patiënt subjectief onaangenaam is. Aldosteronantagonisten, zoals spironolacton (Aldactone®) en later eplerenon (Inspra®) zijn sinds lang bekend als kaliumsparende diuretica, die kunnen worden toegevoegd aan de behandeling met thiazidediuretica teneinde het kaliumverlies te corrigeren. De laatste jaren hebben deze farmaca meer aandacht gekregen vanwege hun nuttige effect bij ernstig hartfalen (RAYLES-studie), dat waarschijnlijk berust op remming van de fibrosering van myocard en bloedvaten en de collageensynthese (5). Het is denkbaar dat door de farmaceutische industrie nieuwe aldosteronantagonisten worden ontwikkeld voor de behandeling van hypertensie. Ten slotte zij nog de aandacht gevestigd op de metabole aspecten van ß-blokkers en thiazidediuretica (6). Grootschalig onderzoek en meta-analyses hebben aannemelijk gemaakt dat thiazidediuretica en ß-blokkers op lange termijn ongunstige metabole effecten veroorzaken: ze hebben een

83

diabetogeen effect en beïnvloeden het lipidespectrum in ongunstige zin. De combinatie thiazidediureticum + ß-blokker moet daarom worden vermeden bij patiënten met diabetes mellitus type 2 of risicofactoren voor diabetes.

Referenties: 1. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should
-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-53. 2. Meiracker AH van den, Montfrans GA van. De nieuwste studie naar bloeddrukverlaging door amlodipine: begin van de aftocht van ß-blokkers. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 886-88. 3. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in Hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684-89. 4. Pickers P, Smits P. In: Birkenhäger WH, Leeuw PW de (red.). Handboek Hypertensie. Utrecht: Uitg. De Tijdstroom, 2003; 205-17. 5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 70917. 6. Zwieten PA van. The metabolic syndrome – background and treatment. Neth Heart J 2006; 14: 301-8.

Is de combinatie bètablokker met AII-antagonist of ACE-remmer een zinnige combinatie?

Antwoord van dr. L.H.B. Baur, cardioloog, Atrium Medisch Centrum Parkstad, Heerlen en Universiteit Maastricht.

Bètablokkers ß-blokkers zijn bekende geneesmiddelen die voor diverse cardiovasculaire aandoeningen worden gebruikt (tabel 1). Het werkingsmechanisme berust op de blokkade van de ß-adrenoreceptor. Tabel 1: Indicaties voor ß-blokkers. indicaties voor ß-blokkers angina pectoris hypertensie secundaire preventie na myocardinfarct systolisch hartfalen diastolisch hartfalen supraventriculaire ritmestoornissen ventriculaire ritmestoornissen preventie van cardiovasculaire complicaties bij diabetes mellitus

Er zijn verschillende typen ß-adrenoreceptors die meer of minder selectief door de diverse ß-blokkers geremd kunnen worden. De ß1-receptor wordt voornamelijk in hartspierweefsel gevonden en zorgt voor een toename van hartfrequentie, contractiliteit en atrioventriculaire geleiding. Tevens zorgt deze voor een afname van de refractaire periode van de AV-knoop. De ß2-receptor komt ook in de hartspier voor, maar in hogere densiteit in het glad spierweefsel van de bloedvaten en bronchiën. Stimulatie zorgt voor vaatverwijding en bronchodilatatie.

86

Afhankelijk van de werking worden ß-blokkers als selectief of a-selectief geclassificeerd. De selectiviteit berust op de mogelijkheid om bij voorkeur de ß1-receptor te antagoneren. Een overzicht van de verschillende ß-blokkers met de selectiviteit is te vinden in tabel 2. Tabel 2: Cardioselectiviteit en aanwezigheid van intrinsic sympathomimetisch effect bij verschillende ß-blokkers. Stof

Selectiviteit

ISA

acebutolol

matig

ja

atenolol

sterk

geen

bexaxolol

matig

geen

bisoprolol

matig

geen

carvedilol

geen

geen

celiprolol

matig

ja

labetolol

geen

geen

metroprolol

sterk

geen

nebivolol

matig

geen

oxprenolol

geen

ja

pindolol

geen

sterk

propanolol

geen

geen

sotalol

geen

geen

Sommige ß-blokkers hebben ook een gedeeltelijk ß-agonist effect, dit wordt ISA (intrinsic sympathomimetic effect) genoemd. Het resultaat is dat de hartfrequentie minder daalt, er minder invloed is op de AV-geleiding en er een geringer negatief, inotroop effect is, vergeleken met de ß-blokkers zonder ISA.

Angiotensine converting enzyme remmers Angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers hebben een belangrijke plaats verworven bij de behandeling van de cardiovasculaire patiënt. Het werkingsmechanisme van de middelen berust op de blokkade van het

87

angiotensine converting enzym, met als gevolg een daling van de productie van angiotensine-II en een verminderde afbraak van bradykinine en andere vasoactieve stoffen. ACE-remmers worden met succes gebruikt bij diverse cardiovasculaire aandoeningen (tabel 3). Tabel 3: Indicaties voor angiotensine converting enzyme remmers en angiotensineII-remmers. Indicaties voor angiotensine converting enzyme remmers en angiotensine-II-remmers hypertensie secundaire preventie na myocardinfarct systolisch hartfalen preventie van renale complicaties bij diabetes mellitus

Angiotensine-II-remmers Angiotensine-II-remmers werken door een selective inhibitie van angiotensine-II aan zijn receptor. Het effect is vergelijkbaar met het effect van de angiotensine converting enzyme remmers, hoewel de angiotensine-IIremmers geen effect hebben op de afbraak van bradykinine en andere vasoactieve stoffen. Angiotensine-II-remmers worden dan ook voor dezelfde indicaties gebruikt als de ACE-remmers (tabel 3).

Combinatie van ß-blokkers en ACE-remmers of AT-II-remmers bij hartfalen ACE-remmers zijn al jaren zeer succesvol bij de behandeling van symptomatisch en asymptomatische linkerventrikeldisfunctie. Zij voorkomen niet alleen een verdere verslechtering van de hartfunctie, maar verbeteren ook de mortaliteit. Ook de ß-blokkers carvedilol, metroprolol en bisoprolol hebben aangetoond de mortaliteit te verbeteren bij alle stadia van hartfalen. Contra-indicaties zijn een hartfrequentie onder de 60 slagen per minuut, perifere hypoperfusie, een verlengde PQ-tijd op het ECG, 2e en 3e graads AV-blok, ernstige COPD of astmatische bronchitis en ernstig perifeer vaat-

88

lijden. Een combinatietherapie geeft een additionele mortaliteitsreductie zoals getoond in figuur 1. Angiotensine-II-remmers hebben dezelfde effectiviteit als ACE-remmers bij hartfalen en dienen ook gecombineerd te worden met ß-blokkers als er geen contra-indicaties bestaan. Figuur 1: Mortaliteitsreductie bij hartfalen door ß-blokkers en angiotensine remmers. De 95% confidence intervallen worden getoond (1).

Combinatie therapie

ß-blokkers

Angiotensine Converting Enzyme Remmers

-15

-10

-5

0

mortaliteits reductie in 1 jaar

Combinatietherapie van ß-blokkers en ACE-remmers of AT-II-remmers na een myocardinfarct ß-blockers geven na een myocardinfarct een mortaliteitsreductie tot 40%, zowel bij een ST-elevatie infarct als bij een niet ST-elevatie infarct. Dit effect wordt bereikt door: – een verminderde zuurstofbehoefte van het hart en daardoor minder cardiale ischemie; – een lager risico op ventrikelfibrilleren; – verminderde automaticiteit en hogere elektrofysiologische drempel voor ritmestoornissen; – minder linkerventrikel remodelling en verbetering van de cardiale hemodynamiek.

89

Dit effect wordt bij alle patiënten bereikt onafhankelijk van de linkerventrikelfunctie. ß-blokkers dienen vroeg te worden gegeven (bij voorkeur de eerste gift intraveneus) en bij de meeste patiënten levenslang te worden gecontinueerd. De effectiviteit van de verschillende ß-blokkers die in diverse trials zijn gebruikt (atenolol, metroprolol, propanolol en timolol) is vrijwel gelijk. Contra-indicaties zijn ernstige COPD, 2e of 3e graads AV-blok, longoedeem, hypotensie, shock en na cocaïnegebruik. In het verleden was er enige terughoudendheid voor het gebruik van ß-blokkers bij diabetes mellitus. Echter, bij deze patiënten bleek de verbetering van de mortaliteit duidelijk groter dan bij de niet-diabeten. ß-blokkers dienen daarom vooral bij deze patiënten gegeven te worden. ACE-inhibitors en angiotensine-II-remmers hebben het grootste effect bij die patiënten met een hoog risico: patiënten met een voorwandinfarct en/ of linkerventikeldisfunctie. Als men alleen deze patiënten wil behandelen, betekent dit, dat bij elke infarctpatiënt door middel van een imaging techniek in de acute fase een linkerventrikelejectiefractie bepaald dient te worden. Omdat dit niet altijd mogelijk is, is het in de huidige praktijk zo dat iedereen een ACE-remmer of AT-II-remmer krijgt en dat deze bij de laagrisicopatiënten later weer gestopt wordt. De duur van de hoog risico behandelde patiënten is levenslang. Contra-indicaties voor de behandeling met een ACE-remmer zijn shock, hypotensie, nierinsufficiëntie, een bilaterale nierarteriestenose of bekende verslechtering van de nierfunctie met een ACE-remmer in het verleden. Een combinatietherapie van ß-blokker en ACE-remmer of AT-II-antagonist geeft een additionele risicovermindering en dient bij iedere infarctpatiënt overwogen te worden.

Combinatietherapie van ß-blokkers en ACE-remmers of AT-II-remmers bij diabetes mellitus Zoals reeds lang bekend is coronairlijden de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes mellitus. Meer dan de helft van de patiënten met diabetes mellitus sterft ten gevolge van coronairinsufficiëntie. Ook stille ischemie komt vaker voor bij patiënten met diabetes mellitus dan bij een patiëntenpopulatie zonder diabetes. ß-blokkers blijken zeer effectieve middelen te zijn om cardiovasculaire complicaties

90

van diabetes te voorkomen. ß-blokkers verminderen de vetzuur oxidatie en voorkomen plotse dood. Een meta-analyse van diverse studies bij diabeten toonde een significant betere prognose na het myocardinfarct speciaal bij patiënten met diabetes aan met een mortaliteitsdaling van 37% bij diabeten versus 13% bij niet-diabeten. De angst dat ß-blokkers de perceptie van hypoglykemische symptomen maskeert, is ongegrond gebleken als cardioselectieve ß-blokkers worden gebruikt. Het effect van ß-blokkers bij patiënten met stabiele of onstabiele angina pectoris is niet specifiek onderzocht bij de patiënten met diabetes, maar wordt verondersteld op zijn minst even groot te zijn als bij de niet-diabeten. In hypertensietrials is de laatste jaren aangetoond, dat bij een groter aantal patiënten met hypertensie die bètablokkers als behandeling kregen, nieuw ontstane diabetes aanwezig was, vergeleken met de patiënten die een ACE-remmer of AT2-remmer of calciumantagonist kregen. ACE-remmers en AT-II-remmers zijn zeer effectief gebleken in het verminderen van de intraglomerulaire druk en daarmee het voorkomen van diabetische nefropathie. Derhalve is bij vele diabeten een combinatie van ß-blokkers en ACE-remmers of AT-II-remmers zinvol.

Combinatietherapie van ß-blokkers en ACE- remmers of AT-II-remmers bij hypertensie Vaak wordt een ACE-remmer, AT-II-remmer of ß-blokker gecombineerd met een diureticum. Deze combinatie levert een betere daling van de bloeddruk op dan het geven van een van de medicamenten alleen. De rationale achter het geven van een ACE-remmer met een ß-blokker, is dat de ß-blokker de stijging van het renine, die door de ACE-remmer wordt veroorzaakt, kan verhinderen. In de praktijk is de additionele bloeddrukdaling van de combinatie van deze twee preparaten slechts matig. Het geven van de combinatie is zeker zinnig indien de patiënt een hoog cardiovasculair risico heeft (diabetes mellitus, oud myocardinfarct of linkerventrikeldisfunctie).

91

Samenvatting Er zijn veel ziektebeelden waarbij de combinatietherapie van ß-blokker en ACE-remmer of AT-II-remmer zinvol is. Daarbij dient wel altijd rekening gehouden te worden met de contra-indicaties van beide middelen. Referenties: -

-

Cleland JG, McGowan J, Clark A, Freemantle N. The evidence for ß-blockers in heart failure. Br Med J 1999; 318: 824-25. Krotis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel SL, Davis BR. SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of diuretic based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: 29-35. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006: 24: 3-10.

Moet een bètablokker altijd worden gestaakt bij COPD?

Antwoord van dr. J. P. Ottervanger, cardioloog, Isala klinieken, Zwolle.

Inleiding Bètareceptorblokkerende geneesmiddelen (bètablokkers) hebben een breed indicatiegebied binnen de cardiologie en worden dan ook veelvuldig voorgeschreven. De werking geschiedt via bloeddrukdaling, met een afname van de hartfrequentie (en vertraagde AV-geleiding) en het hartminuutvolume. Selectieve bètablokkers (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, esmolol, metroprolol en nebivolol) oefenen hun werking vooral uit op de (cardiale) bèta-1-receptoren. Niet-selectieve bètablokkers (carvedilol, oxprenolol, pindolol, propranolol en sotalol) blokkeren ook bèta-2-receptoren en hebben daardoor een aantal additionele (vaak ongewenste) werkingen. Cardiale indicaties van bètablokkers vormen vrijwel het gehele palet van de cardiologie en zijn hypertensie, angina pectoris, ritmestoornissen, hartfalen, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (propranolol) en als aanvulling bij de behandeling van feochromocytoom. Bij veel van deze indicaties is niet alleen een verbetering van de klachten, maar ook een afname van sterfte aangetoond. Niet alle patiënten die een indicatie hebben voor een bètablokker krijgen deze ook daadwerkelijk. Uit studies blijkt dat vooral oudere patiënten en patiënten met diabetes, longziekten, hartfalen of perifeer vaatlijden minder vaak een bètablokker krijgen (1). Bijwerkingen De pulmonale bijwerkingen van bètablokkers zullen apart worden besproken. Niet-selectieve bètablokkers kunnen aanleiding geven tot bloeddrukstijging of perifere ischemie doordat blokkade van bèta-2-receptoren de vaatverwijdende werking van catecholaminen op de perifere bloedvaten verhindert. Dit is vooral het geval bij een verhoogde hoeveelheid circulerende catecholaminen, zoals bij feochromocytoom of bij stress. Andere niet-pulmonale bijwerkingen van bèta-

94

blokkers zijn onder andere (orthostatische) hypotensie, hypoglykemie (bij nietselectieve bètablokkers), bradycardie en impotentie. Tevens kunnen bètablokkers de sympathisch verklaarde symptomen van een hypoglykemie maskeren.

Pulmonale bijwerkingen Het is belangrijk onderscheid te maken tussen astma en COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Bij astma bestaat bronchiale hyperreactiviteit door verschillende stimuli, met bij daarvoor gevoelige patiënten reversibele (spontaan dan wel door medicamenteuze behandeling veroorzaakte) obstructie van de luchtwegen. Bij COPD is er sprake van een chronisch persisterende luchtwegobstructie, waarvan wel enige (per patiënt wisselende) reversibiliteit kan bestaan. Kortademigheid en provocatie van astma-aanvallen kunnen optreden bij gebruik van bètablokkers, vooral bij gebruik van niet-selectieve bètablokkers. Hiervan zijn in de literatuur vele case reports te vinden en bètablokkers vormen dan ook niet de eerste keus indien er goede alternatieven zijn. Studies waarbij gebruik werd gemaakt van longfunctieonderzoek lieten duidelijke verschillen zien tussen selectieve en niet-selectieve bètablokkers (2). Van selectieve bètablokkers, waaronder celiprolol, zijn inmiddels veel gerandomiseerde studies voorhanden waarin wordt aangetoond dat deze de pulmonale klachten en de longfunctie bij patiënten met COPD niet verslechteren (3). Wel was de follow-up-duur bij de meeste studies beperkt. Ook bij gebruik van de niet-selectieve bètablokker carvedilol werd weinig effect op de longfunctie gevonden bij patiënten met COPD, hoewel bij patiënten met astma de longfunctie bij gebruik van carvedilol wel verslechterde (4). Ook bij patiënten met hartfalen en COPD, twee aandoeningen die vaak tegelijk optreden, lijken selectieve bètablokkers veilig te kunnen worden voorgeschreven (5). Minder zekerheid over de veiligheid van bètablokkers bestaat er bij patiënten met ernstig astma en gedurende een exacerbatie bij patiënten met licht tot matig astma. Terughoudendheid met bètablokkers lijkt daar op zijn plaats te zijn. Conclusies Voor indicaties van bètablokkers waar goede alternatieven voor bestaan, heeft bij patiënten met COPD in het algemeen een alternatief de voorkeur. COPD

95

is daarentegen geen absolute contra-indicatie voor het voorschrijven van een bètablokker, waarbij selectieve bètablokkers sterke voorkeur hebben. Echter, bij patiënten met in de voorgeschiedenis ernstige astma-aanvallen dient men terughoudend te zijn met bètablokkers, evenals gedurende een exacerbatie bij patiënten met licht tot matig astma. Uiteraard bestaat er individuele variatie in reactie op geneesmiddelen, en dienen de effecten per patiënt te worden beoordeeld en gestart dient te worden met een lage dosering. Referenties: 1. Everly MJ, Heaton PC, Cluxton RJ Jr. Beta-blocker underuse in secondary prevention of myocardial infarction. Ann Pharmacother 2004; 38: 286-93. 2. Woude HJ van der, Zaagsma J, Postma DS, Winter TH, Hulst M van, Aalbers R. Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers. Chest 2005; 127: 818-24. 3. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19: CD003566. 4. Kotlyar E, Keogh AM, Macdonald PS, Arnold RH, McCaffrey DJ, Glanville AR. Tolerability of carvedilol in patients with heart failure and concomitant chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 1290-95. 5. Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 171-80.