De meest gestelde vragen over: diabetes mellitus [2 ed.] 978-90-313-7341-3, 978-90-313-7342-0 [PDF]

Zitiervorschau

De meest gestelde vragen over: diabetes mellitus

De meest gestelde vragen over: diabetes mellitus

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2010

© 2010 Bohn Stafleu van Loghum, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j˚ het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

ISBN 978 90 313 7341 3 Ontwerp binnenwerk: Boekhorst design, Culemborg Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg

Eerste druk, 2003 Tweede, herziene druk, 2005 Derde, herziene druk, 2005 Vierde, herziene druk, 2010 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 3994 AK Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord Algemeen Wat is de betekenis van een verhoogd triglyceridengehalte bij patiënten met diabetes mellitus? Welke lipidenregulatoren zijn hierbij geïndiceerd? 11 Is postmortaal vast te stellen of iemand is overleden aan een hypoglykemie? 14 Veroorzaakt metformine een vitamine B12-deficiëntie? Zo ja, wat is het mechanisme?

16

Wat voor typen diabetes mellitus zijn er op de volwassen leeftijd en wat is het beleid?

20

Welke omstandigheden kunnen een gemeten nuchtere bloedsuiker beïnvloeden?

25

Komen bij diabetes mellitus 2 nachtelijke hypo`s met compensatoire hyperglykemieën vroeg in de ochtend voor?

30

Wat is het beleid bij neuropathische pijn aan de voeten ten gevolge van diabetes mellitus? 36 Therapie Wat is de eerste keus bij behandeling van hypertensie bij type 2 diabetes? 42 Wat is de zin van 1, 2 of 3x daags mix-insuline in de huisartspraktijk?

48

6

Wat voor invloed hebben orale bloedglucoseverlagende middelen op de insulineresistentie? 51 Welke plaats is er voor combinatietherapie van insuline met thiazolidinedionen bij diabetes mellitus type 2? 57 Wat is de rol van angiotensine-II-antagonisten bij de behandeling van hypertensie/diabetes mellitus/hart- en vaatziekten?

63

Hoe belangrijk is de contra-indicatie diabetes bij bètablokkers?

72

Waarom moet bij NSAID-gebruik vooral bij diabetes, reuma of hartfalen maagbescherming worden overwogen? 75 Diagnostiek Wat is de optimale frequentie van het testen van glucosewaarden bij type-2- diabetes die uitsluitend tabletten slikken?

80

Autonoom zenuwstelselstoornis bij diabetes mellitus. Welke verschijnselen zijn er? Is het eenvoudig aan te tonen?

83

Moeten we kinderen met overgewicht en meerdere risicofactoren voor DMII gaan screenen op diabetes? 88

Voorwoord

Na in 2001 het boekje De meest gestelde vragen over: diabetes mellitus te hebben uitgegeven, hebben we - anno 2010 - opnieuw een selectie gemaakt uit de vragen over diabetes mellitus die eerder gepubliceerd werden in Vademecum Huisartsen of Internisten Vademecum. In Vademecum, een nascholingstijdschrift voor huisartsen (sinds 1983) en sinds 1996 voor diverse specialistische doelgroepen, geven deskundigen antwoord op uiteenlopende praktijkvragen van lezers. Waar nodig zijn de in deze selectie opgenomen vragen door de oorspronkelijke auteurs aan de nieuwste inzichten aangepast. Het resultaat is een handzaam en nuttig naslagwerk, dat ook de ‘professionele patiënt’ van pas kan komen. In de inhoudsopgave van dit boekje vindt u een overzicht van de opgenomen vragen.

De uitgever

Algemeen

Wat is de betekenis van een verhoogd triglyceridengehalte bij patiënten met diabetes mellitus? Welke lipidenregulatoren zijn hierbij geïndiceerd?

Antwoord van Dr. J. Stork, internist te Amsterdam en voorzitter van de Nederlandse Lipiden Stichting te Amsterdam.

Inleiding Een verhoogd triglyceridengehalte wordt thans beschouwd als een risicofactor voor hart- en vaatziekten in het algemeen. Het triglyceridengehalte is zeer variabel en niet alle hypertriglyceridemieën zijn met elkaar vergelijkbaar. Totaal cholesterol en high density lipoprotein (HDL)-cholsterol hebben veel langere halfwaardetijden dan triglyceriden en zijn daarom beter te hanteren voor epidemiologisch risicofactorenonderzoek. Verwarring betreffende het triglyceridengehalte komt doordat het in meerdere fracties voorkomt, waarvan de chylomicron-remnants, de very low density lipoprotein (VLDL)-remnants en intermediate density lipoprotein (IDL) atherogeen zijn. Niet direct atherogeen zijn de chylomicronen en de overige VLDL.

Diabetes en triglyceriden Recent onderzoek toont aan dat juist bij diabetes mellitus en vrouwen in de menopauze een triglyceridenverhoging een risicofactor is voor hart- en vaatziekten bij aanwezigheid van een laag HDL. De serumtriglyceriden zijn waarschijnlijk niet zelf atherogeen, want ze komen niet voor in atheromateuze plaques. Wel kan een verhoogd triglyceridengehalte het metabolisme van lipoproteïnen veranderen, zodat theoretisch de atherogenese wordt

12

versneld. Het gaat hierbij om de vorming van chylomicronen- en VLDLremnants, IDL, low density lipoprotein (LDL) met hoge dichtheid en verlaagd HDL.

Behandeling Bij diabetes mellitus wordt een verhoogd triglyceridengehalte behandeld met acipimox (Nedios®) dat een daling van 25-30% veroorzaakt en met gemfibrozil (Lopid®), dat zelfs 35-50% daling van het triglyceridengehalte kan geven. Alvorens deze medicamenten toe te passen, dient de diabetes mellitus zo optimaal mogelijk te worden ingesteld met dieet en eventueel orale antidiabetica of insuline. Indien toegepast ziet men een stijging van het HDL-cholesterolgehalte met 10-20% en een daling van het LDLcholesterol met 10-25%. De verschillende statines worden hier ook steeds vaker toegepast, mede doordat ook dikwijls een verhoogd totaal cholesterol en verhoogd LDLcholesterol bestaat en het streven is naar een daling van het totaal cholesterolgehalte tot onder 5,0 mmol/l en een LDL van lager dan 2,6 mmol/l als er sprake is van secundaire preventie.

Genetica De laatste tijd krijgt het genetisch onderzoek meer aandacht, waarbij het laag HDL-cholesterol/hoog triglyceridegehalte fenotype van belang is. Genetische factoren zijn vooral op jonge leeftijd van belang, terwijl op oudere leeftijd omgevingsfactoren relatief belangrijk worden. Lipoproteïne lipase (LPL) is een sleutelenzym in de hydrolyse van de triglyceride-rijke chylomicronen in de circulatie, waarbij vrije vetzuren ontstaan naast HDL- en IDL-partikels. Bij kinderen met hoge triglyceridespiegels bleek de LPL-activiteit sterk verlaagd te zijn en genetische analyse toonde twee mutaties (D9N en N291S), die verantwoordelijk zijn voor een hoog triglyceridegehalte en een laag HDL. Bij een derde mutatie (S447X) is het effect omgekeerd. Het verband tussen LPL-genmutaties en het cardiovasculaire risico maakt in de toekomst tot doel van de behandeling het verhogen van de LPL-

13

activiteit met gentherapie, waarbij het defecte LPL-gen moet worden vervangen door goed functionerend genmateriaal. Aanbevolen literatuur: -

-

Schouten JA, Groenemeyer BE, Kastelein JJP. Hyperlipidemie en diabetes mellitus: een extra groot risico voor hart- en vaatziekten. Leiderdorp: Read Healthcare Communications 1993, hoofdstuk 5 en 7. Hayden MR. Update cardiovascular disease. Amsterdam: Symposium, 1999.

Is postmortaal vast te stellen of iemand is overleden aan een hypoglykemie?

Antwoord van mr. C. Das, Hoofd Forensische geneeskunde, GGenGD te Amsterdam.

De meest voor de hand liggende methode om een hypoglykemie aan te tonen is een bepaling van de bloedsuikerspiegel. Ook postmortaal kan bloed worden afgenomen en het bloedsuikergehalte worden bepaald. De gevonden waarde geeft echter weinig informatie over het glucosegehalte kort voor en tijdens het overlijden. Het beeld wordt vertroebeld doordat kort na het overlijden, dat wil zeggen na het stoppen van ademhaling en hartslag, de cellen nog enige tijd in leven blijven en de celstofwisseling nog enige tijd doorgaat, waarbij glucose wordt verbruikt. Zo reageren sommige spieren nog enkele uren na de dood op elektrische prikkeling, waaruit blijkt dat de celstofwisseling nog niet is stilgevallen. Postmortaal daalt het glucosegehalte door het voortgaande celmetabolisme dus nog enige tijd. Een andere complicerende factor is dat een hypoglykemie zelden direct in korte tijd tot de dood leidt. Door een ernstige hypoglykemie raakt een patiënt in coma. In de meeste gevallen is het coma reversibel. Het lichaam probeert door middel van insuline-antagonisten het bloedsuikergehalte weer op peil te krijgen, daarnaast wordt er gewoonlijk een behandeling ingesteld. Als de patiënt uiteindelijk toch overlijdt - niet direct door het lage bloedsuikergehalte, maar ten gevolge van hersenletsel veroorzaakt door de hypoglykemie en de gevolgen daarvan - is het glucosegehalte vaak al weer normaal. Verder is van belang dat een laag glucosegehalte kort voor of tijdens het overlijden nog niet impliceert dat de hypoglykemie de doodsoorzaak is geweest. Regelmatig wordt kort voor het overlijden een lage bloedsuikerspiegel gemeten bij patiënten die aan een acuut hartinfarct en de gevolgen daarvan overlijden. De conclusie is dat het niet waarschijnlijk is dat iemand plotseling overlijdt door een hypoglykemie. Het postmortale glucosegehalte is weinig betrouwbaar en wordt dan ook zelden bepaald en het geeft geen duidelijke infor-

15

matie over de oorzaak van het overlijden. Een laag postmortaal glucosegehalte is geen bewijs (en zelfs geen sterke aanwijzing) dat een hypoglykemie de doodsoorzaak is geweest.

Veroorzaakt metformine een vitamine B12deficiëntie? Zo ja, wat is het mechanisme?

Antwoord van R.H.G. Engbersen, internist-klinisch farmacoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Slingeland Ziekenhuis Doetinchem, B.J.J.W. Schouwenberg, internist en klinisch farmacoloog-in-opleiding en prof.dr. P. Smits, internist-klinisch farmacoloog, afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen.

Inleiding Het biguanidederivaat metformine is volgens de huidige richtlijnen eerste keus therapie bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het vermindert de kenmerkende insulineresistentie op het niveau van de lever, waardoor de glucoseproductie in de lever afneemt. Metformine wordt over het algemeen goed verdragen. Bij ongeveer 20% van de patiënten treden, vooral in de beginfase en bij hogere doseringen, gastro-intestinale klachten op. Een beruchte bijwerking is de lactaatacidose die gelukkig zelden voorkomt (1 tot 8 per 100.000 patiëntjaren), maar wel letaal kan verlopen. Indien men rekening houdt met risicofactoren voor het ontwikkelen van een lactaatacidose, zoals een verminderde nierfunctie, is dit probleem te voorkomen. Vitamine B12-deficiëntie is een minder goed bekende bijwerking die reeds in de jaren zeventig werd beschreven (1). Deze bijwerking lijkt verklaarbaar door een direct remmend effect van metformine op de vitamine B12absorptie. In de volgende paragrafen zal dit effect nader worden uitgewerkt.

Normale absorptie vitamine B12 Vitamine B12 (cobalamine) is vooral aanwezig in vlees, lever en in geringere mate in melk, eieren en kaas. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid bedraagt 2-3 microgram per dag (tijdens zwangerschap en lactatie meer). Ons Westers dieet bevat ongeveer 5 tot 7 microgram vitamine B12 per dag. De totale lichaamsvoorraad bedraagt 2 tot 5 milligram waarvan het meren-

17

deel zich in de lever bevindt. Een vitamine B12-deficiëntie ontstaat dan ook pas na jaren van geen of verminderde opname van vitamine B12. De opname van vitamine B12 vanuit ons dieet is een meer-stappen-proces. Onder invloed van maagzuur laat het vitamine B12 los van voedseleiwitten en bindt aan specifieke ‘cobalamine-binding proteins’ die zich in speeksel en maagsap bevinden. Gebonden aan deze specifieke eiwitten kan absorptie niet plaatsvinden. In het alkalische milieu van het duodenum wordt cobalamine bevrijd van de ‘cobalamine-binding proteins’ door in het pancreassap aanwezige proteasen, waarna binding plaats vindt aan het in de maag geproduceerde intrinsic factor. In het distale ileum vindt vervolgens binding plaats van het cobalamineintrinsic factor-complex aan een specifieke receptor. Na binding vindt opname plaats via een nog niet compleet opgehelderd calciumafhankelijk proces. In het plasma wordt vitamine B12 gebonden aan drie verschillende transcobalaminen waarvan alleen het transcobalamine-II fysiologisch relevant is. Het transcobalamine-II-vitamine B12-complex (holotranscobalamine-II) wordt door middel van een receptor-gemedieerd proces opgenomen in de cel. Omdat vitamine B12 een co-factor is voor de enzymen L-methylmalonylco-enzym-Amutase en methioninesynthetase ontstaat er bij een vitamine B12– tekort een stapeling van methylmalonzuur en homocysteïne. In tegenstelling tot de serumspiegelbepaling van vitamine B12 blijkt een gecombineerde serumbepaling van zowel methylmalonzuur als het homocysteïne een sensitieve test te zijn om een echte vitamine B12- deficiëntie op te sporen (2).

Incidentie door metformine geïnduceerde vitamine B12-deficiëntie Het meest omvangrijke onderzoek dat verricht is naar de incidentie van vitamine B12-deficiëntie stamt uit de jaren ’70. Tomkin en medewerkers (1) onderzochten bij een groep van 71 patiënten, die gedurende meer dan 2 jaar (gemiddeld 4,6 jaar) metformine gebruikten, het voorkomen van een vitamine B12-deficiëntie. Bij 30% bleek de absorptie van 57Co-gelabeld vitamine B12 gekoppeld aan intrinsic factor verlaagd te zijn. Er zijn inmiddels meerdere case-reports gepubliceerd waarbij een verband werd gelegd tussen een klinisch relevante vitamine B12-deficiëntie en het gebruik van metformine. Een Nederlandse studie van Wulffele en medewerkers (3) liet zien

18

dat metforminegebruik de serumspiegel van vitamine B12 deed dalen met gemiddeld 14% in vergelijking met placebo met daarbij een gemiddelde stijging van het serumhomocysteïnegehalte van 4%. Een studie uit Hong Kong heeft geprobeerd risicofactoren te identificeren voor een metformine gerelateerde vitamine B12-deficiëntie. Zij vonden na analyse van laboratoriumdata 155 patiënten met een vitamine B12-deficiëntie die gelijktijd metformine gebruikten en vergeleken deze met een groep van 310 patiënten die metformine gebruikten maar een normale vitamine B12-serumspiegel hadden. Na correctie voor confounders, zoals leeftijd en het gebruik van maagzuurremmers, vonden zij een significante associatie met het voorkomen van een vitamine B12–deficiëntie, de dosis metformine en de duur van het gebruik: elke verhoging van de metforminedosering met 1 gram/dag gaf een odds ratio van 2,988 (95%Cl: 2,15-3,87) voor het ontwikkelen van een vitamine B12-deficiëntie. Metforminegebruik langer dan 3 jaar gaf een odds ratio van 2,39 (95%Cl: 1,46-3,91) in vergelijk met gebruik korter dan 3 jaar (4).

Invloed metformine op absorptie vitamine B12 Over het mechanisme van deze verminderde absorptie bestonden lange tijd twee verschillende hypothesen. Opname van het vitamine B12 zou tot stand komen door bacteriële overgroei die zou ontstaan door verminderde darmmotiliteit ten gevolge van diabetes. Inmiddels is het duidelijk dat het gebruik van metformine noch leidt tot bacteriële overgroei, noch tot een veranderde darmmotiliteit. De andere hypothese gaat er vanuit dat metformine direct het calciumafhankelijke resorptieproces in het distale ileum beïnvloedt. Het is reeds langer bekend dat vitamine B12 interfereert met calciumafhankelijke membraanprocessen. Bauman et al vonden een verminderde absorptie van vitamine B12 bij patiënten met type-2-diabetes die metformine gebruikten. Deze verminderde absorptie kon worden opgeheven door orale calciumsuppletie (5). Van in totaal 21 type-2-diabeten zetten zij bij 14 de behandeling met sulfonylureumderivaten om in metformine. Door middel van lactulose H2-ademtesten werd bacteriële overgroei uitgesloten. Na 3 maanden werd een significante daling waargenomen van het vitamine B12 en het holotranscobalamine-II. Na 1 maand calciumsuppletie (1,2 gram per dag) was het transcobalamine-II-gehalte significant gestegen maar het vitamine B12-

19

gehalte nog niet. De auteurs concluderen dat een verhoogde calciuminname de door metformine gemedieerde vitamine B12-malabsorptie tegen gaat.

Conclusie Metforminegebruik leidt bij ongeveer 30% van de patiënten tot een verminderde resorptie van vitamine B12. Dit lijkt, afgaande op de spaarzame gegevens die voorhanden zijn, in een veel geringer percentage van de gebruikers te leiden tot een vitamine B12-deficiëntie. Echter, gezien het feit dat een vitamine B12-deficiëntie lange tijd kan bestaan alvorens dit tot klachten leidt, adviseren wij toch om jaarlijks het vitamine B12-gehalte te controleren bij langdurig metforminegebruik. Dit advies geldt vooral bij patiënten die een verhoogd risico lopen op een vitamine B12-malabsorptie door een partiële maagresectie, antacidagebruik of een beperkte calciuminname. Referenties: 1. Tomkin GH, et al. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. Br Med J 1971; 2: 685-87. 2. Wiersinga WJ, Rooij SEJH de, et al. De diagnostiek van vitamine B12deficiëntie herzien. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: 2789-94. 3. Wulffele MG, Kooy A, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003; 254: 455-63. 4. Tin RZ, Szeto CC, et al. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving met formin. Arch Intern Med 206; 166: 1975-79. 5. Bauman WA, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diab Care 2000; 23 (9): 1227-31.

Wat voor typen diabetes mellitus zijn er op de volwassen leeftijd en wat is het beleid?

Antwoord van dr. S. Simsek, dr. F. Stam, Afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Alkmaar.

Inleiding De huidige classificatie van diabetes mellitus (DM) is gebaseerd op etiologie en pathogenese: type-1 (DM 1), type-2 (DM 2) en zwangerschapsdiabetes (GDM). Daarnaast bestaat er een klein aantal specifieke types, waaronder de erfelijke vormen, zoals ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY) en ‘maternal inherited diabetes and deafness’ (MIDD). Verder zijn er ook exocriene pancreasaandoeningen (pancreatitis en pancreaskanker) en enkele endocrinopathieën (syndroom van Cushing, acromegalie, feochromocytoom, hyperthyreoïdie), die DM kunnen veroorzaken. Bij niet-obese, volwassen patiënten met DM, die zich niet ketotisch presenteren, dient men rekening te houden met type-2-DM, maar ook met een ander type DM (genetische vormen). In dit artikel gaan wij in op de diverse typen DM op de volwassen leeftijd, diagnostische mogelijkheden, de plaats van metformine in de behandeling en prognose.

De diverse typen DM op volwassen leeftijd Het onderscheid tussen type-1 en type-2 diabetes mellitus (DM), gebaseerd op klinische bevindingen, kan moeilijk zijn, vooral bij volwassenen. Bij kinderen met type-1-DM is vaak de typische klinische presentatie aanwezig: gewichtsverlies, korte duur van hyperglykemische periode, hoge bloedglucosewaarden, ketonen in de urine en bij late presentatie zelfs keto-acidose. Hier manifesteert de ziekte zich dus als een acute aandoening, waarbij de noodzaak voor behandeling met insuline evident is. Aan type-1-DM op de volwassen leeftijd moet met name worden gedacht

21

als de patiënt een lage ‘body mass index’ (BMI) heeft. De patiënten met type-2-DM zijn meestal ouder, hebben een lange duur van asymptomatische hyperglykemie die pas laat, na jaren, kan resulteren in dorst en polyurie. Bovendien is er vaak een positieve familieanamnese voor DM (type 2) en een hogere BMI. Daarnaast zijn er patiënten die op klinische gronden niet eenduidig in één van deze 2 typen kunnen worden ingedeeld en bij wie aanvullend laboratoriumonderzoek is geïndiceerd om de diabetes te kunnen classificeren. Dit laatste is van belang aangezien een correcte classificatie gevolgen heeft voor de therapiekeuze en de prognose.

Laboratoriumtesten voor aanvullende classificatie van diabetes mellitus Indien bij (jonge) volwassenen wordt getwijfeld aan de diagnose, omdat zij bijvoorbeeld geen overgewicht hebben, draagt de soms aanbevolen C-peptidebepaling weinig bij aan de diagnose. Deze bepaling is afhankelijk van de momentane bloedglucosewaarden en daarom vaak lastig te interpreteren. Men dient te bedenken dat de (nuchtere) C-peptideconcentratie in de beginfase van type-1-DM zelfs nog binnen de normaalwaarden kan liggen. De beschikbaarheid van autoantistoffen gericht tegen alvleesklierantigenen zijn vooral geschikt om patiënten die voorheen werden geclassificeerd als hebbende een type-2-DM, alsnog beter te classificeren. In verschillende populaties bleek 4 tot 10% van de patiënten met type-2-DM positief te zijn voor antistoffen gericht tegen het ß-cel antigeen glutaminezuurdecarboxylase (Glutamic Acid Decarboxylase: GAD). In de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), bleek 6% van de patiënten met type-2-DM positief te zijn voor antistoffen gericht tegen de eilandjes van Langerhans (Islet Cell Antibodies: ICA) en bleek zelfs 10% van de patiënten met type-2-DM GAD-antistoffen te hebben. In de Hoorn Studie bij een oudere bevolking was de prevalentie lager. In een studie uit Thailand bleek 25% van de als type-2- DM gediagnosticeerde patiënten anti-GAD-antistoffen te hebben. In een Australische studie bleek zelfs 74% van de met insuline behandelde patiënten die klinisch als type-2-DM werden geclassificeerd, positief voor anti-GAD antistoffen. Deze vorm van diabetes, die wordt gekenmerkt door langzame, progressieve auto-immuniteit wordt ook wel langzame type-1 diabetes (Slow Progressive Insuline Dependent Diabe-

22

tes Mellitus: SPIDDM), of type 1.5 DM genoemd. Maar vaak staat deze vorm van diabetes als LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) bekend. Klinisch tonen LADA-patiënten meer overeenkomst met type-2-DM- dan type-1-DM-patiënten. Het verschil met type-1-DM is dat de patiënten die lijden aan LADA ouder zijn en geen acute indicatie hebben voor insulinetherapie. Aan de andere kant verschilt LADA ook van type-2-DM doordat de patiënten meestal jonger zijn, een lagere BMI hebben en de andere typische metabool syndroom kenmerken (hypertensie en dislipidemie) niet vertonen. In Zweden wordt de diagnose LADA gesteld indien patiënten fenotypisch worden geclassificeerd als hebbende type-2-DM, maar met positieve autoantistoffen. Sommige auteurs beweren dat LADA-patiënten, in tegenstelling tot DM 2-patiënten, snel met insuline behandeld dienen te worden om verder ß-celachteruitgang te voorkomen, maar hiervoor is geen bewijs geleverd.

Behandeling en prognose van de diverse typen DM Metformine is een biguanide dat als voornaamste werking heeft het remmen van de hepatische glucoseproductie, een belangrijke oorzaak van hyperglykemie bij type-2-DM. In tegenstelling tot de sulfonylureumderivaten heeft metformine geen effect op de insulineproductie, leidt niet tot gewichtstoename en veroorzaakt geen hypoglykemie. Metformine heeft in beperkte mate tevens een gunstige invloed op het vetmetabolisme. Metformine verbetert de glykemische controle niet alleen bij patiënten met een overgewicht, maar ook bij patiënten met een normale lichaamsbouw. Het bloedglucose verlagend effect is in kwantitatief opzicht vergelijkbaar met dat van een sulfonylureumderivaat met een daling van 0,5-1,0 HbA1c-%. Maar hieruit volgt niet dat metformine bij alle ‘ogenschijnlijk’ type-2-DMpatiënten de eerste keus is. In een recent onderzoek werden de effecten van behandeling met een sulfonylureumderivaat (gliclazide) en een biguanide (metformine) met elkaar vergeleken bij twee groepen patiënten met een vergelijkbare BMI (rond de 25 kg/m2). Eén groep bestond uit patiënten met type-2-DM en de andere groep betrof patiënten met een zogenaamde ‘Maturity-Onset Diabetes of the Young’ (MODY) type 3. MODY-patiënten hebben de volgende karakteristieken: autosomaal dominante overerving

23

van een niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus veroorzaakt door ß-cel disfunctie en manifestatie van de ziekte meestal voor het 25e levensjaar. De MODY-patiënten bleken veel beter te reageren op gliclazide dan op metformine. Uit deze studie blijkt dat MODY-patiënten een andere behandeling behoeven in vergelijking met de ‘echte’ patiënten met type-2-DM met een normale BMI (< 27).

Tabel: Belangrijkste typen van diabetes mellitus en klinische kenmerken. Type-1-DM

LADA

MODY

MIDD

Type-2-DM

Leeftijd van manifestatie

< 25 jaar

>25 jaar

< 25 jaar

> 25 jaar

> 25 jaar (meestal 40-60 jaar

BMI

< 27

< 27

< 27

Meestal < 27

>27

Metabool syndroom

-

-

-

-

+

Familie

n.v.t.

n.v.t.

Meerdere generaties

Meerdere generaties

Zelden meerdere generaties

Erfelijkheid

Zelden

Zelden

Monogenetisch Autosomaal dominant

Monogenetisch autosomaal dominant

Polygenetisch

Penetrantie

n.v.t.

n.v.t.

95%

100%

10-40%

Voorkeursbehandeling

Insuline

Insuline

Sulfonylureumderivaten

Metformine gecontraindiceerd

Metformine (vooral ook dieet en bewegen)

Samenvatting Uit het bovenstaande moge blijken dat niet iedere patiënt met een ogenschijnlijke type-2-DM, deze ook daadwerkelijk heeft. Bij deze niet-obese ‘type-2’ DM-patiënten dient altijd rekening te worden gehouden met DM-

24

vormen die een andere behandeling (bijv. insuline bij LADA en SU bij MODY) behoeven. Het flowdiagram geeft een indicatie wanneer daaraan moet worden gedacht, onder andere aan de hand van de familieanamnese en BMI. Het flowdiagram voorziet in een eerste handzame richtlijn voor diagnostiek van de meest voorkomende vormen van DM en de daarbij behorende classificatie en therapie. Referenties: -

-

-

-

Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-79. Review. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care 1999; 22: 1347-53. Maassen JA, Lemkes HH, Losekoot M. Van gen tot ziekte; ‘maturityonset diabetes of the young’ (MODY), monogenetische overervende vormen van diabetes mellitus. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145: 135253. Review. Simsek S, Diamant M, Eekhoff EMW, Heine RJ. Diabetes mellitus: eenvoudige classificatie en bijpassende behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1007-12. Review Deutekom AW van, Heine RJ, Simsek S. The islet autoantibody titres: their clinical relevance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and the classification of diabetes mellitus. Diabetic Care 2008; 25 (2): 117-25.

Welke omstandigheden kunnen een gemeten nuchtere bloedsuiker beïnvloeden?

Antwoord van D. Tavenier, huisarts, Barneveld en dr. K. Reenders, huisarts, Hoogeveen.

Inleiding De nuchtere bloedglucose is een belangrijke bepaling voor enerzijds het stellen van de diagnose diabetes mellitus en anderzijds bij de monitoring van de juiste regulatie van de behandeling bij diabetes mellitus type 2. In de huisartspraktijk wordt deze bepaling vaak uitgevoerd. Daarbij wordt geen rekening gehouden met wat mensen doen voorafgaande aan de meting. Het criterium voor nuchter is dat men gedurende 8 uur voor de meting geen calorieën heeft ingenomen. Ook de NHG- standaard geeft op dit punt geen extra informatie. Welke invloeden zijn van belang voor de hoogte van de nuchtere bloedglucose en hoe groot is het effect daarvan?

Glucosemetabolisme Het glucosemetabolisme staat onder invloed van diverse hormonen (1). Allereerst insuline dat als anabool hormoon een bloedglucose verlagend effect heeft. Glucagon heeft als katabool hormoon een antagonistische werking hierop en heeft een verhogend effect op de bloedglucosespiegel. Verder werkt adrenaline katabool en bloedglucosespiegel verhogend (2). Daarnaast hebben cortisol, groeihormoon en schildklierhormoon op meer vertraagde wijze ook een katabool effect. Ook het autonome zenuwstelsel beïnvloedt de bloedglucosespiegel. Via de nervus vagus wordt de insulinesecretie in de eilandjes van Langerhans bevorderd en via de nervus sympathicus wordt deze geremd.

26

Hoe kan de uitkomst van de test worden beïnvloed? Het meten van de bloedglucoseconcentratie is een momentopname. Daarbij is deze parameter wel bepalend voor het stellen van de diagnose diabetes of het beoordelen van de metabole instelling. Omstandigheden voor het uitvoeren van de test kunnen mede op basis van het hierboven beschreven regelmechanisme bepalend zijn voor de uitkomst. Voedselinname voorafgaande aan de meting en lichamelijke inspanning beïnvloeden de uitslag. Om die reden wordt een periode zonder calorie-inname van 8 uur aangegeven als minimumtijd om te kunnen spreken van een nuchtere bloedglucose. De mate van inspanning voor de test bepaalt de hoogte van de bloedglucose. Iemand die voorafgaande aan de meting een flinke inspanning levert zou zo ten onrechte als ‘goed ingesteld’ aangemerkt kunnen worden en ook de diagnose diabetes mellitus zou gemist kunnen worden. Daarnaast spelen factoren zoals stress een rol, zoals bijvoorbeeld de zogenaamde ‘white coat hyperglycemia’ (3). Stress heeft een verhogend effect op de adrenaline en via die weg een verhogend effect op de bloedglucosespiegel. Ook het feit of mensen hun bloedglucoseverlagende medicatie al of niet hebben ingenomen kan van belang zijn. Tenslotte moet ook nog gekeken worden naar de invloed van testomstandigheden, zoals de manier van bloedafname en het transport van het bloed. Bij de beantwoording van de hierboven gestelde vraag gaat het vooral om de patiëntfactoren die van invloed kunnen zijn.

Onderzoek Uit literatuuronderzoek blijkt dat er weinig onderzoek is gedaan naar deze specifieke vraag. Er zijn dus weinig harde gegevens die de veronderstelling, zoals hierboven beschreven, ondersteunt. Er is wel veel onderzoek gedaan naar het langetermijneffect van inspanning op de bloedglucosespiegel, maar weinig naar het effect op korte termijn. In twee onderzoeken (4,5) blijkt er sprake van daling van de bloedglucosewaarde direct na inspanning. Deze beide onderzoeken zijn niet uitgevoerd in de nuchtere situatie. In een onderzoek naar het effect van wandelen (4) op de bloedglucosespiegel bleek dat deze na een half uur gemiddeld 2,2 mmol/l lager was. Dit onderzoek werd uitgevoerd in de middag. Verder bleek dat de daling afhankelijk

27

was van de hoogte van de bloedsuiker voorafgaande aan de wandeling. Deze daling bleek groter bij een hogere bloedglucose, maar ook bij waarden < 8 mmol/l werd een daling gemeten. De daling was groter bij vrouwen dan bij mannen. Overigens bleek dat ook een half uur rusten een daling gaf. Deze was echter minder groot, namelijk gemiddeld 0,4 mmol/l. Bij bloedglucosewaarden < 8 mmol/l trad in rust geen daling op en boven de 11 mmol/l was de daling in rust het grootste. In een onderzoek met 12 deelnemers naar het acute effect op de bloedsuikers werd bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes (5) een zelfde daling gevonden. Daarbij bleek ook dat er een correlatie was tussen de intensiteit van de inspanning en de daling. Na 45 minuten bleek de bloedglucosewaarde nog steeds verlaagd, maar er was geen verschil meer tussen de verschillende intensiteiten van inspanning. Dit onderzoek werd uitgevoerd 2 uur na het eten. Veel onderzoek is gedaan naar het afkappunt voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus, maar niet naar de mogelijke subtiele effecten van de invloed van bijvoorbeeld stress. Wel is er beperkt onderzoek gedaan naar (pre)analytische condities, dat wil zeggen hoe het bloed wordt afgenomen en hoe het wordt vervoerd en hoe tenslotte de bloedglucoseconcentratie wordt bepaald. Roken heeft een gering bloedglucoseverhogend effect (6). Om die reden moet ook voorafgaande aan de afname van bloed niet worden gerookt om deze invloed op de uitkomst te vermijden. Er is consensus (7) over de definitie van ‘nuchter’: een periode van tenminste 8 uur niet eten. Problemen ontstaan als de patiënt zich niet aan deze periode houdt of zijn medicatie inneemt voor de test of als er fouten worden gemaakt in de (pre)analytische condities. Uit het onderzoek van Stahl et al (8) komen een aantal aanbevelingen naar voren voor de afname en behandeling van het bloed door de laborant. Patiënten die bloedglucoseverlagende medicatie hebben, moeten hun medicatie na afname van het bloed innemen. Deze medicatie kan de bloedglucose beïnvloeden zonder dat duidelijk is in welke mate dit gebeurt, waardoor de uitslag niet meer eenduidig kan worden geïnterpreteerd (9). Aanbeveling Voor een juiste interpretatie van een nuchtere bloedglucose-uitslag zijn voor de huisarts de volgende aanbevelingen van belang:

28

– – – –

minimaal 8 uur voor de bloedafname geen voedselinname en niet roken; minimaal 2 uur voor de bloedafname geen inspanning; minimaal 15 minuten voor afname rust en zittende positie; geen inname van medicatie voor afname van bloed.

Samenvatting Hoewel de evidence beperkt is, is het advies - om naast de periode van tenminste 8 uur - niet eten ook geen overmatige inspanning te leveren, niet te roken en minstens 15 min rechtop te zitten in rust alvorens bloed af te nemen. Verder is het van belang om bij een patiënt met een hoge nuchtere bloedglucosewaarde en een goede HbA1c te denken aan zogenaamde ‘white coat’ hyperglykemie. De bloedglucoseverlagende medicatie moet pas worden ingenomen nadat het bloed is afgenomen. Referenties: 1. Heine RJ, Tack CJJ. Handboek diabetes mellitus. Utrecht: Uitgeverij De Tijdstroom, 2004. 2. Pernet A, Walker M, Gill GV, et al. Metabolic effects of adrenaline and noradrenaline in man: studies with somatostatin. Diabet Metab 1984; 2: 98-105. 3. Campbell LV, Ashwell SM, Borkman M, Chisholm DJ. White coat hyperglycaemia: disparity between diabetes clinic and home glucose concentrations. Br Med J 1992; 305: 1194-96. 4. Fritz T, Rosenqvist U. Walking for exercise – immediate effect on blood glucose levels in type 2 diabetes. Scand J Prim Health Care 2001; 19: 31-33. 5. Avery MD, Walker AJ. Acute effect of exercise on blood glucose and insulin levels in women with gestational diabetes. J Maternal-Fetal Med 2001; 10: 52-58. 6. Morgan TM, Crawford L, Stoller A, et al. Acute effects of nicotine on serum glucose insulin growth hormone and cortisol in healthy smokers. Metabolism 2004; 53: 578-82. 7. Barr RG, Nathan DM, Meigs JB, Singer DE. Tests of glycemia for the

29

diagnosis of type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2002; 137: 263-72. 8. Stahl M, Jorgensen LGM, Hyltoft Petersen P, et al. Optimization of preanalytical conditions and analysis of plasma glucose. 1. Impact of the new WHO and ADA recommendations on diagnosis of diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest 2001; 61: 169-80. 9. Rutten GEHM. Mag een patiënt met diabetes mellitus type 2 voor het bepalen van de nuchtere glucose de medicatie voor de test innemen? In: De meest gestelde vragen over: diabetes mellitus. Houten: Bohn Stafleu van Loghum: Vademecum 2001: 79-81.

Komen bij diabetes mellitus 2 nachtelijke hypo`s met compensatoire hyperglykemieën vroeg in de ochtend voor?

Antwoord van dr. K. Reenders, huisarts, Hoogeveen.

Inleiding Hypoglykemie is de meest voorkomende acute complicatie van diabetes. De belangrijkste oorzaak is de relatieve overbehandeling met bloedglucoseverlagende therapie. Vooral bij behandeling met insuline en/of de insulinesecretie stimulerende tabletten (sulfonylurea en meglitiniden) is de kans op een hypo relatief groot. Zeker geldt dit bij streven naar zo laag mogelijke glucosewaarden. Uit de UKPD-Studie bleek dat in de intensief behandelde groep hypo’s bij insulinetherapie en glibenclamide vaak voorkwamen (1). Ernstige hypo’s, waarbij hulp van derden nodig was, kwamen jaarlijks voor bij 0,6% (glibenclamide ) en 2,3% (insuline) van de intensief behandelde patiënten. Symptomen wijzend op een hypo werden bij 18% (glibenclamide) en 36% (insuline) van deze categorie patiënten gevonden. Het moment van optreden (nacht of dag) is in de UKPDS niet apart vermeld. In een studie werd bij alle met spoed in het ziekenhuis opgenomen patiënten de bloedglucose bepaald. Bij 264 personen was sprake van een ernstige hypo (2). De incidentie daarvan was 1,5% bij type-1-diabetes mellitus en 0,4% bij type-2-diabetes mellitus. Bij een kwart van de patiënten met diabetes type 2 trad deze ‘s nachts op tegen 44% bij type 1. De kans op een nachtelijke hypo bij type 2 is kleiner dan bij type 1, omdat er nog een endogene insulineproductie is die afneemt bij een dalende glucosewaarde. Daarnaast wordt vooral bij oudere type-2-patiënten naar minder strenge glucosewaarden gestreefd. Ook wordt type 2 vaak behandeld met dieet en/ of metformine, waarbij de kans op een hypo klein is.

31

De kans op een nachtelijke hypo is dus bij een bepaalde categorie patiënten met type 2 diabetes aanwezig. De betekenis van de vaak na een hypo optredende hyperglykemie wordt aan de hand van de daarmee samenhangende begrippen Somogyi-effect en Dawn-syndroom besproken.

Definitie Een hypo wordt gekenmerkt door symptomen, maar ook door een te lage bloedglucosewaarde. Bij welke glucosewaarde er symptomen optreden, is afhankelijk van een groot aantal factoren: de snelheid van de daling, de waarneming en perceptie van de patiënt, medicatie die symptomen maskeert, eerdere ervaringen met hypo’s. De klassieke Whipple’s trias is nog altijd heel helder: 1. er zijn symptomen passend bij een hypo; 2. de daarom gemeten glucosewaarde is laag; 3. de symptomen verminderen na verhoging bloedglucose. De symptomen van een hypo komen doordat het te lage bloedglucose (< 4 mmol/L) leidt tot verhoogde productie van hormonen (vooral glucagon en epinefrine) die de omzetting van glycogeen uit de lever in glucose (gluconeogenesis) stimuleren. Dat gaat gepaard met adrenerge symptomen: hongergevoel, zweten, hartkloppingen, tremoren, angst. Daalt de bloedglucose nog verder (< 2,8 mmol/L) dan krijgt het hersenweefsel tekort aan glucose (neuroglycopenie). De symptomen veranderen: agressief gedrag, verwardheid, duizelingen, bewustzijnsverlies en dat kan uiteindelijk leiden tot toevallen en overlijden.

Nachtelijke hypo Tijdens een nachtelijke hypo worden al deze symptomen minder goed waargenomen (3): men slaapt vaak door. Achteraf is een nachtelijke hypo waarschijnlijk bij de volgende symptomen: – de pyjama is doornat van zweet ten gevolge van nachtelijk transpireren; – vaak nachtmerries en slecht slapen; – hoofdpijn en vermoeidheid (gevoel niet goed te zijn uitgeslapen) bij het opstaan.

32

Vaak heeft men meerdere perioden van nachtelijke hypo’s. Men moet als hulpverlener daar expliciet naar vragen.

Oorzaken Relatief te weinig eten Bij oudere personen wordt soms een maaltijd of tussendoortje ’vergeten’ of te weinig gegeten in relatie tot de na het avondeten gepleegde inspanning. Ook ziekte (misselijkheid, braken en/of diarree) kan leiden tot inname van te weinig koolhydraten. Inspanning Het is bekend dat forse inspanning vele uren later (> 4 uur) nog aanzienlijke daling van de bloedglucose kan geven. Dus een forse avondwandeling waarbij niet extra calorieën zijn ingenomen, kan pas ’s nachts tot een hypo leiden. Maar ook recente inspanning (bijvoorbeeld seks op oudere leeftijd) kan mede oorzaak zijn van een hypo. Alcoholgebruik Meer dan twee consumpties alcohol remt de gluconeogenesis in de lever. Het gevaar voor een hypo is groter bij niet tegelijk innemen van koolhydraten. Ook de soort alcohol speelt een rol. Liqueur en bier bevatten al veel suikers, maar wijn en jenever heel weinig en geven daarom sneller hypo’s. Medicatie Er zijn veel medicijnen die de werking van sulfonylurea stimuleren (zie tabel) en dus onverwachts ook tot nachtelijke hypo’s kunnen leiden. Overdosering Als te veel insuline voor de nacht wordt toegediend of als de medicatie van sulfonylurea wordt verhoogd, is die kans groot. Vooral de langwerkende sulfonylurea, zoals glibenclamide zijn berucht. Dit geldt zeker als de renale klaring van de medicatie op hogere leeftijd is verminderd. Omdat de resorptie van NPH-insuline nogal grillig kan verlopen, is de kans iets groter op een nachtelijke hypo vergeleken met de nieuwere langwer-

33

kende analoge insulines (lantus en detimir). De NHG Standaardwerkgroep 2006 adviseert nog niet om NPH-insuline daarom te vervangen door de analoge insulines (4). Scherp instellen Het risico op hypo’s is groter als er gestreefd wordt naar normoglykemie. Vaak spelen een aantal van bovengenoemde factoren gelijktijdig een rol bij het ontstaan van een hypo gedurende de nacht. Tabel: Interactie met sulfonylurea leidend tot hypoglykemie (5) Interactie

Medicijn

vervangen albumine binding

salicylaten, sulfonamiden, fenprocoumon, trimethoprim, fibraten

verminderde nierklaring

salicylaten, probenecid, allopurinol

verminderde leverfunctie

fenprocoumon, MAO-remmers

remming gluconeogenesis

alcohol

toename perifeer glucose opname

salicylaten

stimulering insuline secretie

NSAID, lage dosering aspirine

Reactieve hyperglykemie Tijdens de nacht kunnen er nog een tweetal verschijnselen optreden die beide leiden tot een verhoogde nuchtere glucosewaarde: het Somogyieffect en Dawn-fenomeen. Het Somogyi-effect wordt toegeschreven aan een reactieve hyperglykemie als reactie op een voorafgaande hypoglykemie. Doordat bij een hypo hormonen worden geactiveerd die de nachtelijke omzetting van glycogeen in de lever tot glucose stimuleren, is de kans groot dat deze reactie over zijn

34

doel heen schiet. Dit vertaalt zich in een hogere nuchtere glucose. Deze theorie bleek bij nader onderzoek toch niet houdbaar. In een studie bij patiënten met type 1 bleek lang niet altijd na een nachtelijke hypo een nuchtere hyperglykemie aanwezig te zijn. Ook bleken bij patiënten die wel een hyperglykemie hadden, de spiegels van de hormonen die de hyperglykemie zouden veroorzaken niet aantoonbaar verhoogd te zijn (6). Wel bleek in een andere studie, waarbij om 24, 3 en 6 uur de glucose werd bepaald, dat de gemiddelde bloedglucose om 6 uur tussen de 3 en 4 mmol/L hoger was dan om 3 uur. De hogere nuchtere bloedglucose werd niet verklaard door een voorafgaande nachtelijke lage waarde (7). De hoge nuchtere waarde zou wel kunnen worden verklaard door het Dawn-fenomeen: in de na-nacht stijgt de bloedglucose doordat er insulineresistentie optreedt. Er zijn geen studies bekend waarbij bij patiënten met type 2 deze bovenbeschreven klassieke effecten zijn bestudeerd. Wel is de les die uit dit alles kan worden getrokken dat bij patiënten met type 2 behandeld met insuline en/ of langwerkende sulfonylurea en bij wie gelet op de symptomen nachtelijke hypo’s zouden kunnen voorkomen, moet worden gestreefd naar een glucosewaarde van minimaal 8 mmol/L (“acht voor de nacht”), gelet op de daling van mogelijk 3-4 mmol gedurende de nacht. Als de nuchter gemeten waarde beneden de 5,5 mmol/L ligt, is het verstandig minder insuline voor de nacht te geven of om een extra boterham te nemen, omdat de kans op een nachtelijke hypo aanwezig is.

Samenvatting –

–

–

ook patiënten met type 2 diabetes, die worden behandeld met insuline en/of langwerkende sulfonylurea kunnen asymptomatische nachtelijke hypo’s krijgen die gevaarlijk kunnen zijn; informeer deze patiënten en vraag bij controlebezoek naar de bovenbeschreven symptomen die op nachtelijke hypo’s zouden kunnen wijzen; bevestiging is te krijgen door het aanleren van zelfcontrole, waarbij bepaling van glucose voor de nacht, om 3 uur en bij het opstaan informatie kan geven over de waarschijnlijkheid van deze hypo’s;

35

– – – –

analyseer welke oorzaken er kunnen zijn die de hypo’s ’s nachts kunnen veroorzaken; let vooral op nieuw gegeven medicatie, die interactie zou kunnen geven met sulfonylurea; geef bij oudere personen (bijvoorbeeld > 70 jaar) bij voorbaat kortwerkende sulfonylurea (tolbutamide, gliclazide); pas de dosering van de NPH-insuline aan op geleide van de curve en als dat niet helpt ga dan over op een analoog insuline dat minder kans geeft op nachtelijke hypo’s.

Referenties: 1. UKPDS 33: Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-52. 2. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Clinical characterisation of severe hypoglycaemia - a prospective population-based study. J Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003; 11: 364-69. 3. Gale EA, Tattersall RB. Unrecognised nocturnal hypoglycaemia in insulin-treated diabetics. Lancet 1979; 1: 1049-52. 4. Rutten GEHM, Grauw WVC de, Nijpels G, et al. NHG Standaard Diabetes Mellitus type 2. Huisarts Wet 2006; 49: 137-53. 5. McAuley V, Frier BM. Hypoglycaemia. In: Sinclair AJ, Finuance P (red.) Diabetes in Old Age. Chicester UK: Wiley & Sons, 2001: 133-54. 6. Gale EA, Kurtz AB, Tattersall RB. In search of the Somogyi effect. Lancet 1980; 2: 279-82. 7. Holl RW, Heinze E. The Dawn or Somogyi phenomenon? High morning fasting sugar values in young type-1 diabetics. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1992; 117: 1503-7.

Wat is het beleid bij neuropathische pijn aan de voeten ten gevolge van diabetes mellitus?

Antwoord van dr. F.W. Bertelsmann, neuroloog, Ziekenhuis Amstelland, Amstelveen

Inleiding Neuropathie is een van de belangrijkste oorzaken van het ontstaan van de diabetische voet en kan vele klachten veroorzaken. Bij patiënten met diabetes type 1 tot een leeftijd van 60 jaar werd bij 10,7% een neuropathie vastgesteld op grond van klachten en afwezige achillespeesreflexen. In een Nederlands onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 tot een leeftijd van 70 jaar kon bij 18% een neuropathie worden vastgesteld op anamnestische gronden. De huisarts zal dus regelmatig worden geconfronteerd met een patiënt met diabetische neuropathie. Hoewel neuropathie één van de meest voorkomende langetermijncomplicaties is van diabetes, is de juiste oorzaak ervan onopgehelderd en de behandeling meestal teleurstellend.

Symptomatologie Bij deze meest voorkomende vorm van diabetische neuropathie, de polyneuropathie, bestaat er een combinatie van sensibele, motorische en autonome verschijnselen die symmetrisch aan de extremiteiten optreden. De patiënt kan klagen over tintelingen en diverse vormen van pijn die vooral ’s nachts zeer hevig kunnen zijn. Ook kan gevoelsvermindering van de huid optreden. Omdat de langste zenuwvezels het eerst zijn aangedaan, treden de eerste verschijnselen aan de voeten op. Als de ziekte doorgaat, breiden de gevoelsstoornissen zich volgens een vast patroon uit, waarbij de

37

stoornis aan de benen van distaal naar proximaal opstijgt. Vervolgens ontstaat er aan de armen distaal een stoornis. Polyneuropathie kan tevens zwakte en atrofie van de kleine voet- of handspieren tot gevolg hebben. Aan de voeten kan dit leiden tot hyperextensie van de metatarsofalangeale gewrichten. Dit kan weer een vormverandering van het voetgewelf veroorzaken met een hoge drukbelasting op een klein huidgebied. Dat draagt in belangrijke mate bij aan het ontstaan van een drukulcus en uiteindelijk van de ‘diabetische voet’. Beschadigingen van zowel de parasympathische als de sympathische zenuwvezels kunnen veel stoornissen veroorzaken. Distale sympathische functiestoornissen kunnen leiden tot zweetsecretiestoornissen (‘droge voet’) en vasculaire veranderingen van de huid (warme huid). Een patiënt met een diabetische polyneuropathie kan de zo bekende sok-, respectievelijk handschoenvormige sensibiliteitstoornissen aan benen en armen vertonen. Bij onderzoek kunnen de reflexen verlaagd of opgeheven zijn, het eerst aan de enkels. Aan de voeten of handen kan een krachtvermindering of spieratrofie worden vastgesteld. Bij inspectie blijkt de huid van de voeten droog te zijn en zijn de venen uitgezet.

Behandeling van diabetische neuropathie De behandeling van diabetische neuropathie bestaat uit het voorlichten van patiënten en een stringente behandeling van de hyperglykemie. Een te snelle verbetering van de glykemische instelling leidt soms tot een toename van de klachten. De prognose van deze ‘insuline neuritis’ is goed als wordt overgegaan op een behandeling waarbij de normoglykemie geleidelijk wordt bereikt.

Symptomatische behandeling De behandeling van pijn bij alle vormen van diabetische neuropathie bestaat in de eerste plaats uit toediening van eenvoudige analgetica, zoals salicylzuur en paracetamol. Als behandeling met deze middelen faalt, kan worden overgegaan tot het toedienen van tricyclische antidepressiva. Aanbevolen wordt te starten met 10 mg amitriptyline per dag en daarna de dosering stapsgewijs

38

te verhogen tot 125 mg per dag. Vanwege het sedatieve effect wordt aanbevolen het middel ’s avonds voor het slapen gaan in te nemen. De behandeling met tricyclische antidepressiva dient niet langer te duren dan zes maanden. Na deze tijd moet de medicatie stapsgewijs worden verminderd om te kunnen beoordelen of behandeling nog noodzakelijk is. Ook van de selectieve serotonine noradrenaline heropnameremmer duloxetine met een startdosis van 60 mg per dag is een gunstig effect bij de behandeling van neuropathische pijn beschreven. Een andere mogelijkheid om de pijnklachten te behandelen is het toedienen van anticonvulsiva. Carbamazepine wordt al vele jaren voor dit doel gebruikt. Aanbevolen wordt om met een lage dosering (100 mg per dag) te starten en die daarna te verhogen met 300 mg tot maximaal 600 mg per dag. Een andere mogelijkheid is gabapentine 300 tot 3600 mg per dag of pregabaline 150 tot 600 mg per dag. Ten slotte kan tramadol in een dosering van 200 mg per dag worden gebruikt. Bij onvoldoende effect van de bovengenoemde middelen kan oxycodon met een startdosis van 10 mg per dag worden ingezet. Gezien de mogelijkheid van gewenning en afhankelijkheid is terughoudendheid in het voorschrijven van dit middel geboden. Het meeste onderzoek dat is gepubliceerd over het effect van symptomatische pijnbestrijding bij diabetische neuropathie is placebogecontroleerd. Er zijn nauwelijks vergelijkende onderzoeken met verschillende geneesmiddelen uitgevoerd. Het is dus niet bewezen dat een van de bovengenoemde middelen de voorkeur verdient. Samenvatting Behandeling van diabetische polyneuropathie: I. patiëntenvoorlichting II. stringente behandeling van de hyperglykemie III. behandeling van pijn – amitriptyline 10-125 mg per dag – carbamazepine 100-600 mg per dag – tramadol 200 mg per dag – gabapentine 300-3600 mg per dag – pregabaline 150-600 mg per dag

39

Referenties:

–

–

–

–

–

–

Young RJ, Clarke BF. Pain relief in diabetic neuropathy: The effectiveness of imipramine and related drugs. Diabetic Medicine 1985; 2: 36366. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine: double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215-18. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. J Am Med Assoc 1998; 280: 1831-36. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-38. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1999; 50: 1842-46. Biegstraten M, Leersen RL van, Schaik IN van. Medicamenteuze behandeling van perifere neuropathische pijn. Geneesmiddelenbulletin 2007; 41: 83-91.

Therapie

Wat is de eerste keus bij behandeling van hypertensie bij type 2 diabetes?

Antwoord van Dr. J.W.F. Elte, internist-endocrinoloog, St.Franciscus Gasthuis te Rotterdam.

Inleiding De laatste jaren zijn resultaten van vele hypertensietrials gepubliceerd. Een deel daarvan richtte zich speciaal op diabetespatiënten (meestal type 2) of hadden een subgroep van diabeten. Regelmatig worden er nieuwe Europese-richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van hypertensie bekend gemaakt, de meest recente in 2007 (1). Hypertensie is een erkende risicofactor voor hart- en vaatziekten en gecombineerd met diabetes valt de patiënt in een hoge risicogroep. Hypertensie komt bij type 2 diabeten frequent voor, zoals onder andere is aangetoond in de Hoorn-studie, en is naast diabetes in toenemende mate de oorzaak van terminale nierinsufficiëntie. Opvallend is dat desondanks het percentage, adequaat voor hypertensie behandelde diabetespatiënten, laag is. Waarschijnlijk heeft dit te maken met therapietrouw (diverse antihypertensiva worden na 1 jaar nog nauwelijks gebruikt) en het gedrag van de behandelend arts, die bij hoge bloeddruk sneller geneigd is de patiënt eerder terug te laten komen, dan (weer) extra medicamenten voor te schrijven.

Problemen in onderzoeken Enkele jaren geleden is er onrust ontstaan naar aanleiding van publicaties over het vermeende verhoogde cardiovasculaire risico na het gebruik van dihydropyridine calciumantagonisten. Afgezien van de forse kritiek op opzet en interpretatie, waarbij zelfs over manipulatie wordt gesproken, zijn er inmiddels nieuwe onderzoeken gerapporteerd die laten zien dat dihy-

43

dropyridine calciumantagonisten veilig zijn en zowel werkzaam zijn als eerste (en enige) keus als ook in combinatie met andere middelen. De gerapporteerde resultaten zijn vaak niet zonder problemen. De ABCD (Appropriate Bloodpressure Control in Diabetes-trial) werd prematuur gestaakt op basis van het bereiken van een secundair eindpunt (het myocardinfarct). Er waren echter verschillen tussen de diverse groepen en de rapportage was onvolledig. Bij meer dan de helft van de deelnemers bleek de studiemedicatie te zijn gestaakt. Bij de CAPPP-trial (Captopril Prevention Project) waren er basaal al verschillen in de bloeddruk in de diverse groepen en waren er onregelmatigheden bij de toewijzing van patiënten in de post hoc subgroepanalyse. Ook de co-morbiditeit was in de groepen verschillend en bovendien werd captopril bij een groot deel van de patiënten slechts 1 maal daags gegeven. In de FACET-studie (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) is er sprake van een open studie met veel cross-over, waarbij tijdens het onderzoek de groepen werden veranderd, de microalbuminurie in de amlodipinegroep hoger was en diverse cardiovasculaire gebeurtenissen niet werden meegerekend. Opvallend was dat de gecombineerde therapie van fosinopril en amlodipine het beste resultaat liet zien, wat door de auteurs niet werd genoemd. De SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Programme) is een voorloper van de Syst-Eur-studie, uitgevoerd met diuretica met daarbij zo nodig atenolol of reserpine. De STOP-2-studie (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) is een Scandinavisch onderzoek waarbij geen verschil tussen oude en nieuwe antihypertensieve medicatie werd waargenomen, er waren echter 48 statische bewerkingen nodig om tot een presentabel resultaat te komen.

Belangrijkste onderzoeken De belangrijkste en meest betrouwbare onderzoeken worden nu apart besproken. De HOT-trial (Hypertension Optimal Treatment) De HOT-trial (2) was een studie met 18.790 patiënten in de leeftijd van 50 tot 80 jaar waarvan er 1501 diabeet waren. De patiënten werden behan-

44

deld met felodipine en een ACE-remmer of ß-blokker. Er was een zeer forse daling van de bloeddruk, systolisch tussen 26 en 30 mm Hg en diastolisch tussen 20 en 24 mm Hg. Bij alle diabeten werden de eindpunten (cardiovasculaire gebeurtenissen, totale mortaliteit en stil infarct) significant minder vaak bereikt, het minste bij een bloeddruk van ongeveer 140/85 mm Hg. Er was geen cardiale schade door de calciumantagonisten. De oorspronkelijk nagestreefde diastolische bloeddruk van minder dan respectievelijk 90, 85 en 80 mm Hg werd niet bereikt en het aantonen van een J-curve lukte niet. De studie was dus ‘underpowered’. Bovendien was er een lage morbiditeit en mortaliteit, hetgeen mogelijk op een selectie bias duidt. De SYST-EUR-trial De SYST-EUR-trial (3) was een studie met 4695 oudere hypertensiepatiënten, vooral systolische hypertensie. Na het geven van nitrendipine, een calciumantagonist, werden alle eindpunten (cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit en totale mortaliteit) al na ongeveer 1,5 jaar minder vaak bereikt en vooral bij de diabeten werden de beste effecten gesorteerd. Probleem is dat het ook hier weer een post hoc subgroepanalyse betreft en dat er geen subgroepanalyse van alleen met nitrendipine behandelde patiënten beschikbaar is. Het betrof bovendien relatief gezonde oudere mensen. De UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) De UKPDS (4,5) is wellicht de meest aangehaalde studie. In deze langlopende studie werd behalve naar de effecten van betere glucoseregulatie ook gekeken naar de effecten van behandeling van hoge bloeddruk. Er waren 1148 type 2 diabeten in betrokken met een leeftijd van 25-65 jaar en een follow-up-duur van 8,4 jaar. Eindpunten waren micro- en macrovasculaire complicaties, mortaliteit ten gevolge van diabetes alsook de totale mortaliteit. Als antihypertensiva werden captopril en atenolol uitgezet tegen andere antihypertensiva. Het resultaat was dat de meeste eindpunten significant daalden, waarbij het niet uitmaakte of een ACE-remmer of een ß-blokker was gebruikt. De resultaten werden echter pas na een lange follow-up duur zichtbaar en na 9 jaar had ongeveer 30% drie of meer antihypertensiva nodig. De randomisatie was niet helemaal duidelijk en de studie is waarschijnlijk te klein om een verschil tussen ACE-remmers en ß-blokkers aan te tonen.

45

Van de 1148 patiënten participeerden er 884 in een 10-jarige follow-up studie na beëindiging van de UKPDS. Twee jaar na het einde van de UKPDS was het bloeddrukverschil in de groepen verdwenen en was de cardiovasculaire morbiditeit gelijk. In de scherp behandelde groep was alleen nog perifeer vaatlijden verminderd aanwezig (6). Conclusie moet zijn dat de antihypertensieve behandeling moet worden voortgezet om het maximale effect te behouden (6). ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) De ALLHAT-studie is van belang omdat dit een zeer grote prospectieve studie is waarin diverse antihypertensiva (amlodipine, lisinopril, doxazosine versus chloortalidon) worden vergeleken en veel (38%) diabeten zijn opgenomen. Daarnaast is het belangrijk dat het aanpakken van alle risicofactoren voor hart- en vaatziekten (‘hypertensie, lipidenstoornissen, hyperglykemie, stollingsstoornissen’) bij diabeten op de langetermijncomplicaties vermindert (7, 8). In totaal werden 33.357 patiënten ≥ 55 jaar met hypertensie en nog een cardiovasculaire risicofactor gedurende gemiddeld 4,9 jaar vervolgd. De groep behandeld met chloorthalidon toonde de beste resultaten en was het goedkoopst uit. Echter, de systolische bloeddruk was gering, maar significant hoger in de met lisinopril en emlodipine behandelde groepen. De groep die met de alfablokker doxazosine werd behandeld had meer hartfalen en werd verder niet in de analyses opgenomen. De subgroep met 5528 diabeten liet dezelfde resultaten zien. Nierinsufficiëntie trad in alle groepen gelijkelijk op (7). Geconcludeerd werd dat de thiazidediuretica de beste keus antihypertensiva waren, maar gezien de verschillen in bloeddrukverlaging is er ruimte voor twijfel. ASCOT (Anglo-Scandinevian Cardiac Outcomes Trial) Vanuit de ASCOT-studie is een substudie verschenen over de grote groep patiënten met hypertensie en diabetes type 2. In de publicatie werden 5137 patiënten beschreven, de ene helft (n= 2565) met amlodipine en perindopril behandeld en de andere helft (n= 2572) met atenolol en thiazide (8). De uitgangsbloeddrukken waren gelijk (respectievelijk 164,9/92,7 versus 164,8/92,3). Na een jaar was de bloeddruk in de amlodipinegroep iets

46

lager (143/81) dan in de atenololgroep (148/84). Aan het einde van de studie, die overigens vervroegd beëindigd werd in verband met de significant lagere mortaliteit en aantal CVA’s in de amlodipinegroep, waren de bloeddrukken weer gelijk (136/75 versus 137/76). Ook perifeer vaatlijden en non-coronaire revasculaire procedures waren minder frequent onder amlodipinetherapie. In de amlodipinegroep waren glucose, creatinine, triglyceriden hoger en HDL-cholesterol hoger en dientengevolge de cardiovasculaire gebeurtenissen minder na behandeling met amlodipine en perindopril. Het is niet waarschijnlijk dat het kleine tijdelijke bloeddrukverschil tussen beide groepen een grote invloed heeft gehad. Gememoreerd wordt nog dat gelijksoortige effecten werden gezien in de ADVANCE-studie (perindopril met indapamide versus placebo) en in de HOPE-studie (ramipril versus placebo) (8).

Richtlijnen De meest recente richtlijn is die van de European Society of Hypertension (ESH) en de European Society of Cardiology (ESC) (1). Hierin wordt geadviseerd te behandelen bij een bloeddruk ≥ 130/85 en te streven naar een waarde < 130/80. Allereerst dienen leefstijlmaatregelen te worden nagestreefd en vervolgens zijn de ACE-remmers en de angiotensine-II-receptorantagonisten de eerste keus, zeker bij type 1 diabetes en als er sprake is van microalbuminurie. Bij type 2 diabetes is bloeddrukverlaging op zich het meest belangrijk. Ook de ander risicofactoren dienen behandeld te worden, zoals eerder vermeld. Diuretica en bètablokkers kunnen insulineresistentie bevorderen. Gewaakt dient te worden voor orthostatische hypotensie (1).

Conclusie De conclusie is dat bloeddrukverlaging nodig is ( 55 jaar en tenminste 1 cardiovasculaire risicofactor

55-80 jaar en linkerventrikelhypertrofie

25-66 jaar

70-84 jaar

ACE-remmers versus diuretica

Lisinopril versus chloortalidon versus amlodipine

losartan versus atenolol

Conventionele therapie versus captopril

Conventionele therapie versus ACE-remmers en calciumantagonisten

Therapie

4,1 jaar

4,9 jaar

4,8 jaar

6,1 jaar

5,0 jaar

Follow-up

11% risicoreductie voor optreden van gecombineerd cardiovasculair eindpunt in ACE-remmergroep

Gelijke preventie optreden fataal en non-fataal myocardinfarct; chloortalidon effectiever dan lisinopril in preventie secundair cardiovasculair eindpunt

13% risicoreductie voor optreden van gecombineerd cardiovasculair eindpunt in losartangroep

Gelijke preventie van cardiovasculaire complicaties in de groepen

Gelijke preventie van cardiovasculaire complicaties in de groepen

Resultaat

68

Patiënten

9297

4228

3152

5010

5477

352

583

Studie

Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)

Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)

Evaluation of Losartan in the Eldery (ELITE II)

Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)

Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin Antagonist Losartan (OPTIMAAL)

Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN)

Angiotensin-converting enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI)

18-70 jaar en chronische nierinsufficiëntie

18-70 jaar met chronische nietdiabetische nefropathie en proteïnurie

> 50 jaar na acuut myocardinfarct

> 18 jaar en hartfalen

> 60 jaar en hartfalen

ejectiefractie < 0,35

> 55 jaar en cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus

2. Studies bij patiënten met hart- en vaatziekten en nierziekten

benazepril versus placebo

ramipril versus placebo

losartan versus captopril

valsartan versus placebo

losartan versus captopril

enalapril versus placebo

ramipril versus placebo

Therapie

3 jaar

1,3 jaar

2,7 jaar

1,9 jaar

1,5 jaar

3,1 jaar

5 jaar

Follow-up

53% risicoreductie voor optreden gecombineerd renaal eindpunt

53% risicoreductie voor optreden gecombineerd renaal eindpunt in ramipril groep; proteïnuriereductie voorspelt progressie van nierfunctieachteruitgang

Gelijke preventie voor mortaliteit

13% risicoreductie voor optreden hartfalen of overlijden in valsartangroep

Gelijke preventie van mortaliteit

29% risicoreductie voor optreden hartfalen of overlijden in enalaprilgroep

22% risicoreductie voor optreden gecombineerd cardiovasculair eindpunt in ramiprilgroep

Resultaat

69

1148

409

1715

1513

590

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Collaborative study Group

Irbesartan in Diabetic nephropathy Type 2 (IDNT)

Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL)

Irbesartan in patients with Type 2 Diabetes and Microabuminuria (IRMA)

30-70 jaar en type- 2-diabetes mellitus en micro- albuminurie

31-70 jaar en type- 2-diabetes mellitus en nefropathie

30-70 jaar en type- 2-diabetes mellitus en nefropathie en proteïnurie

18-49 jaar en type- 1-diabetes mellitus met complicatie

25-65 jaar en type- 2-diabetes mellitus

irbesartan 150 mg versus irbesartan 300 mg versus placebo

losartan versus placebo

irbesartan versus amlodipine versus placebo

captopril versus placebo

atenolol versus captopril versus minder strikte bloeddrukcontrole

Therapie

2 jaar

3,4 jaar

2,6 jaar

3,0 jaar

8,4 jaar

Follow-up

Een volledige literatuurlijst met genoemde studies in de tabel is op te vragen bij de uitgever.

Patiënten

Studie

3. Studies bij diabetespatiënten

68% risicoreductie voor optreden diabetische nefropathie in irbesartangroep 300 mg

16% risicoreductie voor optreden van gecombineerd renaal eindpunt in losartangroep

23% versus amlodipine en 20% versus placebo risicoreductie voor optreden van gecombineerd renaal eindpunt in irbesartangroep

48% risicoreductie voor verdubbelen van serumcreatinineconcentratie in captoprilgroep

Gelijke preventie van micro- en macrovasculaire complicaties in groep met strikte bloeddrukcontrole

Resultaat

70

71

Referenties: 1. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996; 275: 1571-76. 2. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology. 2003 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011-53. 3. Ramsay LE. The hypertension detection and follow-up program: 17 years on. JAMA 1997; 277: 167-70.

Hoe belangrijk is de contra-indicatie diabetes bij bètablokkers?

Antwoord van dr. L.H.B. Baur, cardioloog, Atrium Medisch Centrum Parkstad, Heerlen en Universiteit Maastricht en M.B. Graal, Ryad, Saudi Arabia. Deze vraag kan men beter omdraaien. Een betere vraagstelling zou zijn: Hoe belangrijk zijn ß-blokkers bij diabetes? Een gestoorde glucosestofwisseling is aanwezig bij een groot aantal patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Daarnaast is het risico op cardiovasculaire aandoeningen twee tot drie keer zo groot bij patiënten met diabetes mellitus dan bij patiënten zonder diabetes mellitus (1). Zoals reeds lang bekend, is coronairlijden de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met diabetes mellitus. Meer dan de helft van de patiënten met diabetes mellitus sterft dan ook ten gevolge van coronairinsufficiëntie (2). Ook stille ischemie komt vaker voor bij patiënten met diabetes mellitus, dan bij een patiëntenpopulatie zonder diabetes (3). Diabetes is derhalve een zeer belangrijke cardiovasculaire risicofactor met een meer dan 20% risico op cardiovasculaire events in 10 jaar. Bètablokkers blijken zeer effectieve middelen te zijn om cardiovasculaire complicaties van diabetes te voorkomen (4). Zij verlagen de hartfrequentie en bloeddruk, en op deze manier de myocardiale wall stress en het myocardiale zuurstofverbruik, en verminderen de vetzuuroxidatie en voorkomen plotse dood. Een meta-analyse van diverse studies bij diabeten toonde een significant betere prognose na het myocardinfarct aan speciaal bij patiënten met diabetes. Er was een mortaliteitsdaling van 37% bij diabeten versus 13% bij niet-diabeten (5). Desondanks is er een grote mate van aarzeling bij veel artsen om ß-blokkers bij patiënten met diabetes voor te schrijven. Dit vanwege het aangetoonde negatieve effect van deze middelen op de glucosestofwisseling (6). De angst dat ß-blokkers de perceptie van hypoglykemische symptomen maskeert is echter ongegrond gebleken indien cardioselectieve ß-blokkers worden gebruikt (7). Het effect bij patiënten met

73

stabiele of onstabiele angina pectoris is specifiek onderzocht bij patiënten met diabetes, maar wordt verondersteld op zijn minst even groot te zijn als bij de niet-diabeten. Derhalve kan men stellen, dat ß-blokkers bij patiënten met diabetes nog te weinig worden gebruikt en dat, indien men ß-1-selectieve ß-blokkers gebruikt, niet al te bang hoeft te zijn voor complicaties. In een recent rapport van de resultaten van een educational programma bij diabeten (8) werden bètablokkers gebruikt bij 92% van de patiënten met diabetes en coronairlijden. De laatste jaren is wel duidelijk geworden dat bètablokkers – indien ze worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie – een diabetogeen effect hebben doordat ze insulinesecretie uit de alvleesklier belemmeren en de insulineresistentie bevorderen (9). Hoewel de niet-selectieve bètablokkers in hogere doseringen het grootste negatieve metabole effect hebben, blijken vaatverwijdende bètablokkers, zoals carvedilol en nebivolol een minimaal effect te hebben op de glucosehuishouding en zelfs de insulinegevoeligheid te verhogen. Derhalve wordt een bètablokker tegenwoordig niet meer als eerste gekozen voor de behandeling van hypertensie, maar wordt bij voorkeur een ACEremmer, AT2-remmer of calciumantagonist gegeven (10). Referenties: 1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. J Am Med Assoc 1979; 241: 2035-38. 2. Fuller JH. Mortality trends and causes of death in diabetic patients. Diabet Metab 1993; 19: 96-99. 3. Koistinen MJ. Prevalence of asymptomatic myocardial ischemia in diabetic subjects. Br Med J 1990; 301: 92-95. 4. Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson A, Ryden L. Effects of metroprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction. Retrospective data from two large studies. Eur Heart J 1989; 10: 423-28. 5. Kendall MJ, Lynch KP, Hjalmarson A, Kjekhus J. B-blockers and sudden death. Ann Intern Med 1995; 123: 358-67. 6. Dornhorst A, Powell SH, Pensky J. Aggravation by propanolol of hyperglycaemic effect of hydrochlorothiazide in type II diabetics without alteration of insulin secretion. Lancet 1985; 1: 123-26.

74

7. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomised controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126: 955-59. 8. Cooper-Dehoff RM, Pacanowski MA, Pepine CJ. Cardiovascur therapies and associated glucose homeostasis: implications across the dysglycemia continuum. JACC 2009; 53: suppl S28-S34. 9. Singh P, Aronow WS, Mellana WM, Gutwein AH. Prevalence of appropriate management of diabetes mellitus in an academic general medicine clinic. Am J Ther 2009; feb 28 [Epub ahead of print] 10. The task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and the European society of cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heat J 2007; 28: 1462-536.

Waarom moet bij NSAID-gebruik vooral bij diabetes, reuma of hartfalen maagbescherming worden overwogen?

Antwoord van mevrouw dr. P.M.L.A. van den Bemt, ziekenhuisapotheker Ziekenhuisapotheek Midden-Brabant, St. Elisabeth Ziekenhuis en TweeSteden ziekenhuis Tilburg en Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, departement Farmaco-epidemiologie en Farmacotherapie, Universiteit Utrecht.

Inleiding Van non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s) worden jaarlijks ruim 6 miljoen voorschriften via de apotheek aan de Nederlandse bevolking afgeleverd (18,8% van de bevolking krijgt jaarlijks een NSAID afgeleverd) (1,2). Daarnaast zijn er nog tal van personen die NSAID’s bij de drogist aanschaffen. Naast de gunstige effecten (pijnstilling, ontstekingsremming) hebben NSAID’s ook ernstige bijwerkingen, waarvan de gastro-intestinale problemen en nierfunctiestoornissen de bekendste zijn. Ernstige gastrointestinale schade (perforatie, bloeding en/of obstructie) leiden naar schatting tot ruim 2800 ziekenhuisopnames per jaar (3). Vanwege het grote gebruik van NSAID’s en de potentieel ernstige gastro-intestinale bijwerkingen met als gevolg hoge maatschappelijke kosten, heeft het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO besloten een richtlijn hierover te maken. In 2003 is deze multidisciplinaire richtlijn ‘NSAIDgebruik en preventie van maagschade’ verschenen, met daarin een aantal aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk (4).

Risicofactoren De richtlijn raadt aan om bij voorschrijven van een NSAID na te gaan of er sprake is van een verhoogd risico op maagschade. Afhankelijk van de hoogte

76

van het risico en/of de mate van onderliggend bewijs, wordt er vervolgens onderscheid gemaakt in een categorie patiënten waarvoor maagschadeprofylaxe wordt aanbevolen (leeftijd >70 jaar, voorgeschiedenis van ulcus, onbehandelde H. pylori -infectie) en een categorie waarbij profylaxe valt te overwegen (leeftijd 60-70 jaar, gebruik van anticoagulantia, ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen, diabetes, hoge dosering van een NSAID, gebruik van corticosteroïden, gebruik van SSRI’s). De genoemde risicofactoren werken cumulatief, dus het risico stijgt als er sprake is van meer dan één factor. Een reden om bij patiënten uit de tweede categorie toch te kiezen voor profylaxe kan dus de aanwezigheid van meerdere risicofactoren zijn.

Comorbiditeit als risicofactor In een tweetal grote cohortonderzoeken is gekeken naar ernstige comorbiditeit, leidend tot functionele invaliditeit. Deze wordt uitgedrukt in de zogenaamde ‘HAQ (Health Assessment Questionnaire)-disability’ score, die loopt van 0-3 en waarbij een hogere waarde een hogere mate van invaliditeit aangeeft (5,6). Beide onderzoeken geven aan dat ernstige comorbiditeit geassocieerd is met een groter risico van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. In geen van beide onderzoeken is de comorbiditeit nader gespecificeerd. Verder stellen Wolfe et al. nog dat de gevonden associatie met voorzichtigheid geïnterpreteerd moet worden. De gastro-intestinale toxiciteit kan zelf namelijk ook een verhoogde HAQ-score geven, zodat niet zonder meer van een causaal verband uitgegaan mag worden (5). In een subanalyse van de VIGOR-trial is gekeken naar risicofactoren voor gastro-intestinale toxiciteit (7). In een multivariaat analyse model komt onder andere ernstige reumatoïde artritis als risicofactor naar voren met een relatief risico van 2,27. Tenslotte is in Groot-Brittannië een groot case-control onderzoek uitgevoerd met als doel risicofactoren voor NSAID-gerelateerde ulcus-bloedingen vast te stellen (8). In dit onderzoek zijn de volgende onafhankelijke risicofactoren met betrekking tot comorbiditeit vastgesteld: hartfalen (odds ratio (OR) 5,9) en diabetes (OR 3,1). Toevoegen van reumatoïde artritis als comorbiditeit aan dit logistisch regressiemodel had geen invloed op de OR, hetgeen dus de resultaten uit het onderzoek van Laine et al. lijkt tegen te spreken (7).

77

Onderliggend mechanisme Het exacte onderliggend mechanisme waardoor deze comorbiditeiten tot een verhoogd risico van NSAID geïnduceerde ulcera leiden, is niet bekend. Voor reumatoïde artritis wordt in het betreffend onderzoek (7) helemaal geen verklaring gegeven. Bij hartfalen wordt als onderliggend mechanisme mucosale congestie genoemd, terwijl bij diabetes de vaatschade met als gevolg verlies van mucosale integriteit genoemd wordt (8).

Samenvatting Het is op basis van bovengenoemde onderzoeken dat vooral bij diabetes, reumatoïde artritis en hartfalen maagbescherming moet worden overwogen. Zoals ook in de CBO-richtlijn beschreven staat, is het bewijs hiervoor onvoldoende om over te gaan tot een aanbeveling voor maagbescherming, maar dient dit zeker overwogen te worden indien er sprake is van meerdere risicofactoren. Een verklaring hiervoor is niet te geven. Referenties: 1. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Pijnstillers. Pharm Weekbl 1999; 134: 1327. 2. Herings RMC, Klungel OH. An epidemiological approach to assess the economic burden of NSAID-induced gastrointestinal events in The Netherlands. Pharmacoeconomics 2001; 19: 655-65. 3. Kerst AJFA. Het risico van gastroduodenale bloedingen bij oudere en nieuwere NSAID’s. GeBu 2005. 4. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Utrecht: CBO, 2003. 5. Wolfe F, Hawley DJ. The comparative risk and predictors of adverse gastrointestinal events in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a prospective 13 year study of 2131 patients. J Rheumatol 2000; 27: 1668-73. 6. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999; 26: 18-24. 7. Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ, et al. Stratifying the risk of NSAID-

78

related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterol 2002; 123: 1006-12. 8. Weil J, Langman MJS, Wainwright P, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000; 46: 27-31.

Diagnostiek

Wat is de optimale frequentie van het testen van glucosewaarden bij type-2diabetes die uitsluitend tabletten slikken?

Antwoord van Dr. K. Reenders, huisarts, Hoogeveen.

Inleiding De meerderheid van de mensen met type-2-diabetes krijgt als medicatie alleen bloedglucose-verlagende tabletten. Uiteraard gebeurt dit pas nadat gepoogd is met adviezen ten aanzien van voeding en beweging de bloedglucose te normaliseren. Bij type-2-diabeten stijgen de bloedglucosewaarden in de loop van jaren geleidelijk en is steeds meer medicatie nodig om de streefwaarden te halen. Dat komt aan de ene kant doordat de productie/afgifte van insuline in de bèta-cellen in de loop van het leven geleidelijk afneemt. Aan de andere kant neemt de insulineresistentie toe door gewichtsstijging en minder bewegen. Acute schommelingen zijn mogelijk door intercurrente ziekten (infecties, operaties), verminderde lever- en nierfunctie en andere stressoren.

Controle In de meeste standaarden wordt driemaandelijkse controle van de glucose geadviseerd: onder andere in de herziene NHG-Standaard uit 1999 (1) en recent in een richtlijn van de American Diabetes Association (2). Daarnaast worden er twee situaties genoemd waarin frequenter controleren gewenst is: bij klachten en als de streefwaarden niet worden bereikt. Klachten kunnen tijdens de laatste controle gemeld worden, maar ook tussentijds. De patiënt kan bijvoorbeeld hypoklachten melden. Dat doet men

81

meestal pas als er nadrukkelijk naar gevraagd wordt. Ook bijwerkingen van andere medicatie kunnen optreden, die meestal niet spontaan worden verteld. Een infectieziekte of stress kan een tijdelijke ontregeling geven van de glucosewaarde. De gemeten glucose kan hoger zijn dan de afgesproken streefwaarde. Het is verstandig na te vragen waardoor dat zou kunnen komen: vergat men tabletten in te nemen? Was er stress? Is het gewicht soms gestegen? Controle binnen 2-4 weken is dan vaak gewenst om na te gaan of de hoge waarde een eenmalige uitschieter was. Ook bij medicatiewijziging is controle binnen 2-4 weken gewenst. Indien er bij 3-maandelijkse controle geen klachten zijn en de glucosewaarde is volgens afspraak, dan kan de volgende controle heel goed pas over 3 maanden afgesproken worden. Bij personen die al heel lang stabiele waarden hebben, is controle eens per 6 maanden ook acceptabel. Drie maanden is een periode die niet wetenschappelijk gefundeerd is, maar pragmatisch is gekozen. Chronische medicatie schrijf je eens per 3 maanden voor en de patiënt wordt er aan herinnerd dat hij voor controle moet komen, omdat zijn tabletten bijna op zijn. Het is dus ook een prachtige bewaking via huisarts en/of apotheek als er geen nieuw recept wordt gehaald. Sommige mensen willen heel graag zelf met een eigen glucometer geregeld de glucose bepalen. Bij type-2-diabeten die met tabletten wordt behandeld, is zelfcontrole en -regulatie minder noodzakelijk dan bij behandeling met insuline. In dat laatste geval wordt er waarschijnlijk geen eigen insuline meer gevormd en schommelen de waarden over de dag gerekend veel meer. Uit een systematische review (3) blijkt dat de glykemische instelling kan verbeteren, maar er was nog onvoldoende bewijs of dit ook de kwaliteit van leven verbeterde. Uiteraard is bij falen op tabletten zelfcontrole een goede stap op weg naar de insulinetherapie al dan niet in combinatie met tabletten. In dit geval is goede educatie en begeleiding door een deskundig praktijk- of diabetesverpleegkundige gewenst.

82

Conclusie Bij de meeste type-2-diabeten behandeld met tabletten is driemaandelijkse controle van de bloedglucose voldoende. Alleen bij klachten en na wijziging van medicatie is frequentere controle gewenst. Het bewijs is nog niet geleverd dat zelfcontrole van deze categorie patiënten zinvol is, behalve bij de overschakeling op insuline. Referenties: 1. Rutten GEHM, Grauw WVC de, Nijpels G. et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet 2006; 49: 137-53. 2. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommandations 2007. Diabetes Care 2007; Vol.30: suppl. 1. 3. Bloemendal E, Nijpels G, et al. Self-monitoring of bloodglucose in patients with type 2 diabetes,who are not using insulin: a systemic review. Diabetes Care 2005; 28: 1510-17.

Autonoom zenuwstelselstoornis bij diabetes mellitus. Welke verschijnselen zijn er? Is het eenvoudig aan te tonen?

Antwoord van dr. P.L. Oey, neuroloog/klinisch neurofysioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht . Patiënten met diabetes mellitus en autonome neuropathie hebben een slechte prognose, niet alleen vanwege een verhoogde incidentie van acute hartdood, maar ook vanwege een aanzienlijke cardiovasculaire morbiditeit.

Autonome neuropathie Het autonome zenuwstelsel is een complex neuraal netwerk dat zorgt voor de homeostase van de pupil, de thermoregulatie en het exocriene, cardiovasculaire, gastro-intestinale en urinogenitale systeem. De perifere zenuwen van het autonome zenuwstelsel zijn dun en ongemyeliniseerd. Aandoening van deze zenuwvezels wordt ook dunne-vezelneuropathie genoemd. De verschijnselen van autonome functiestoornissen bij dunne-vezelneuropathie zijn: verminderde pupilreactie op licht, orthostatische hypotensie, een hoge hartfrequentie in rust met verlies van sinusaritmie bij de ademhaling. Verder kunnen er klachten zijn van een vertraagde maagontlediging (moeilijker glucoseregulatie), nachtelijke diarree en transpiratie kort na een maaltijd, potentie- (erectiële disfunctie) en blaasstoornissen (recidiverende urineweginfecties) en verminderde bewustwording (‘awareness’) voor hypoglykemie. Functiestoornissen van het autonome zenuwstelsel kunnen onder andere worden aangetoond door middel van cardiovagale testen (2). Dunne-vezelneuropathie kan zich ook voordoen als een subtype van sensorische neuropathie en kan zo pijnklachten als symptoom hebben. Bij dunne-vezelneuropathie staat pijn in de voeten op de voorgrond. De pijn wordt beschreven als ‘diep in de botten zittend’ of ‘brandend’ of als pijn-

84

lijke tintelingen. De pijnklachten zijn vooral ‘s nachts aanwezig. Bij onderzoek blijkt de pijn- en temperatuurszin gestoord te zijn. De tast-, vibratie- en positiezin blijven relatief gespaard. Het EMG-onderzoek is vrijwel steeds normaal omdat dit onderzoek vooral de dikke-zenuwvezel test. De sensorische dunne-vezelneuropathie kan nader onderzocht worden door middel van ‘quantitative sensory testing’, zoals temperatuurdrempelmetingen en cardiovagale testen (2,3). Aangetoond is bij patiënten met diabetes mellitus met een ziekteduur van meer dan vijf jaar dat de ‘intra-epidermal nerve fiber density’ (een maat van aantasting van de dunne-zenuwvezels) duidelijk verminderd is (4). Patiënten met diabetes mellitus met klachten passend bij dunne-vezelneuropathie vertonen dus duidelijk afwijkende uitslagen van temperatuurdrempeltesten en autonome functietesten (5,6). Er is zelfs aangetoond dat de ernst van de pijnklachten bij deze patiënten goed correleert met een afwijkend testresultaat (7). Cardiovasculaire afwijkingen bij diabetespatiënten hebben een slechtere prognose dan dezelfde afwijkingen bij non-diabetespatiënten. Een op vier van de type 1 en een op drie van de type-2-patiënten met diabetes hebben serieuze symptomen van cardiovasculaire autonome neuropathie (CAN). Deze CAN is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en stille myocardischemie (8). In een Koreaanse studie is aangetoond dat de CAN bij patiënten met type-2-diabetes een duidelijk verhoogde risicofactor is voor het krijgen van acute cerebrale ischemie (9). Autonome neuropathie is dus een belangrijke factor voor deze slechtere prognose, hoewel ook andere factoren, zoals atherosclerose, verhoogde bloedplaatjesaggregatie en coagulatie (door verandering van het lipideprofiel), abnormale endotheliale functie en gestoorde fibrinolyse een rol spelen bij de prognose. Bij de ‘Rochester diabetic neuropathy study cohort’ vond men dat ernstige coronaire insufficiëntie en nierinsufficiëntie sterk correleren met acute hartdood (10). Duidelijke associatie van autonome neuropathie zonder coronaire insufficiëntie met een acute hartdood wordt echter niet aangetoond. Autonome neuropathie leidt niet alleen tot stoornissen van de para- en sympathische controle van het hartritme en bloeddruk, maar gaat ook vaak

85

gepaard met autonome afferente sensorische neuropathie. Degeneratie of disfunctie van de afferente zenuwvezels kunnen niet alleen spontane pijn doen ontstaan (perifere neuropathie), maar ook een interruptie van het pijnsignaal bewerkstelligen (11). Autonome neuropathie kan zo angineuze pijn teniet doen als symptoom van ischemische hartziekte. De slechtere prognose van cardiovasculaire afwijkingen bij diabetespatiënten en de veel voorkomende ‘sudden death’ bij hen zou onder andere daardoor verklaard kunnen worden (8, 12) . Er zijn verschillende methoden om het autonome zenuwstelsel te testen door het effect van het sympathische zenuwstelsel dan wel parasympathische zenuwstelsel op het eindorgaan na het toedienen van een stimulus te kwantificeren. Hieronder worden drie cardiovasculaire testen beschreven die men kan gebruiken in de praktijk, omdat ze niet zo ingewikkeld zijn. 1. Testen van de cardiovagale functie door middel van ‘heart rate respons to deep breathing test’: ECG-registratie van acht keer diep ademhalen met een frequentie van 6/minuut (met behulp van een metronoom). Bij patiënten met een dunne-vezelneuropathie neemt de heart rate respons variabiliteit significant af. Het gemiddelde maximum aantal slagen per minuut minus het gemiddelde minimum voor gezonden met de leeftijd tussen 51–60 jaar is > 12 en voor de leeftijd tussen 61–70 jaar > 8. 2. Testen van met name het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel (Valsalva-manoeuvre): persen gedurende 15 seconden met een druk van 40 mmHg via een mondstuk dat is aangesloten op een manometer. ECG en bloeddruk worden geregistreerd tot 60 seconden na start van de expiratie. De Valsalva-ratio wordt berekend (maximale RR-interval op het ECG gedeeld door het minimale RR-interval). De grootste ratio van de twee testen heeft de meeste betekenis. Een ratio van > 1,45 voor patiënten van 51–60 jaar en een ratio van > 1,35 voor patiënten van 61–70 jaar is normaal. Een ratio van minder dan 1,2 wordt beschouwd als abnormaal. Bloeddrukdaling van > 20 mmHg samen met een afwezige fase-IV of late fase-II wordt ook gezien als abnormaal. 3. De lig-staan-test: het ECG en de bloeddruk worden liggend en staand gemeten. Eerst ligt de patiënt minimaal vijf minuten vervolgens staat hij drie minuten. Orthostatische hypotensie wordt gedefinieerd als een

86

daling van de systolische bloeddruk van ten minste 20 mmHg en diastolisch van tenminste 10 mmHg (13). Orthostatische tachycardie is een aanhoudende stijging van de hartslagfrequentie van meer dan 25 bpm of een rusttachycardie van meer dan 110 bpm met toename van meer dan 20 bpm of meer dan 140 bpm (14). Referenties: 1. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation 1998; 98: 2334-51. 2. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002; 26: 173-88. 3. Yarnitsky D. Quantitative sensory testing. Muscle Nerve 1997; 20: 198204. 4. Pittenger GL, Ray M, Burcus NI, McNulty P, Basta B, Vinik AI. Intraepidermal nerve fibers are indicators of small-fiber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients. Diabetes Care 2004; 27: 197479. 5. Dyck PJ, Kratz KM, Lehman KA, Karnes JL, Melton LJ, O’Brien PC, et al. The Rochester Diabetic 6. Neuropathy Study: Design, criteria for types of neuropathy, selection bias, and reproducibility of neuropathic tests. Neurology 1991; 41: 799-807. 6. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes MS, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817-24. 7. Krämer HH, Rolke R, Bickel A, Birklein F. Thermal thresholds predict painfulness of diabetic neuropathies. Diabetes Care 2004; 27: 2386-91. 8. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy. Circulation 2007; 115: 387-97. 9. Ko SH, Song KH, park SA, Kim SR, Cha BY, Son HY, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with type 2 diabetes mellitus: a 7-year follow-up study. Diabet Med 2008; 25 (10): 1171-77. 10. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, Kottke TE, Callahan MJ, O’Brien PC, et al. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 240-45.

87

11. Malliani A, Lombardi F. Consideration of the fundamental mechanisms eliciting cardiac pain. Am Heart J 1982; 103: 575-78. 12. O’Sullivan JJ, Conroy RM, MacDonald K, McKenna TJ, Maurer BJ. Silent ischaemia in diabetic men with autonomic neuropathy. Br Heart J 1991; 66: 313-15. 13. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology: Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure and multiple system atrophy. Neurology 1996; 46: 1470. 14. Ewing DJ, Campbell IW, Murray H, Neilson JM, Clarke BF. Immediate heart-rate response to standing: simple test for autonomic neuropathy in diabetes. Br Med J 1978; 1: 145-47. Literatuur: – Dyck PJ, Thomas PK. Diabetic Neuropathy. Neuropathy 1999; 2nd edition: W.B. Saunders Company.

Moeten we kinderen met overgewicht en meerdere risicofactoren voor DMII gaan screenen op diabetes?

Antwoord van J. Rotteveel, afdeling Kindergeneeskunde, VU, Medisch Centrum, Amsterdam. Inleiding In Nederland neemt de prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen toe. Bij Turkse en Marokkaanse kinderen komt dit het meest voor. De prevalentie van overgewicht onder Turkse jongens en meisjes is 23,4% en 30,2%, onder Marokkaanse jongens en meisjes 15,8% en 24,5%. Onder Nederlandse jongens en meisjes is dat 12,6% en 11,3% in de grote steden en 8,7 en 11,3% buiten de grote steden. Tot de complicaties die bij kinderen met overgewicht en obesitas worden gevonden behoren insuline resistentie, type-2-diabetes en andere onderdelen van het metabole syndroom zoals hypertensie en dislipidemie.

Insulineresistentie De eerste metabole afwijking die wordt gevonden bij kinderen met obesitas is resistentie voor insuline. Het lichaam compenseert deze resistentie door de insulinespiegels te verhogen. Insulineresistentie is een centrale factor binnen het metabole syndroom. Of de bètacel van de pancreas langdurig kan compenseren voor deze resistentie wordt vooral bepaald door de genetische aanleg. Als de bètacel uiteindelijk faalt ontstaat eerst intolerantie voor glucose en later type-2-diabetes. Als de bètacel in staat is om de insulineresistentie te blijven compenseren zal geen type-2-diabetes ontstaan. De andere cardiovasculaire risicofactoren, die samenhangen met de insulineresistentie, blijven dan echter wel aan-

89

wezig. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit wordt dus niet alleen bepaald door het al of niet ontwikkelen van diabetes.

Obesitas en type-2-diabetes In de Verenigde Staten zijn de incidentie en prevalentie van type-2-diabetes onder kinderen sterk toegenomen. Deze ontwikkeling wordt beschreven als een epidemie. In een alarmerende studie van Sinha werd bij 25% van kinderen 4-10 jaar en bij 21% van kinderen 11-18 jaar een intolerantie voor glucose gevonden (1). Deze kinderen waren verwezen ter evaluatie van obesitas. Ook in vergelijkbare studies werden dergelijke hoge getallen gevonden (2,3). In een recente studie van een cohort van 2501 kinderen van 5-12 jaar werden beduidend lagere percentages afwijkingen gevonden (4). Bij 992 kinderen werd een orale glucosetolerantietest verricht in verband met een BMI boven het 85e percentiel, verhoogde nuchtere insulinespiegels of een nuchtere glucose >= 6,1 mmol/l. De prevalentie van glucose intolerantie was 8% en van niet eerder gediagnosticeerde type-2-diabetes 0,04%. Ook bij de eerdere NHANES–studie werden weinig nieuwe type-2-diabeten gediagnosticeerd. De getallen over het voorkomen van afwijkingen in de glucosehuishouding lijken dus met name afhankelijk te zijn van het type onderzoek en de setting waarin het werd verricht. In Nederland werd in 2003 en 2004 het aantal nieuwe gevallen van type-2diabetes bij kinderen geregistreerd. In deze 2 jaar werden 23 kinderen met type-2-diabetes gesignaleerd. Hoewel type-2-diabetes voorheen nooit werd gediagnosticeerd in Nederland, lijkt screening van uitsluitend type-2-diabetes op basis van deze getallen niet gerechtvaardigd. In 2000 werd door de American Diabetes Association geadviseerd om onderzoek naar type-2-diabetes te verrichten bij risicogroepen (5). Er waren op dat moment onvoldoende gegevens over het voorkomen van type-2-diabetes en het is de vraag of deze richtlijn in de huidige vorm nog gehandhaafd kan worden.

90

Het metabole syndroom

Voor het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit lijkt het veel zinniger om te screenen op alle onderdelen van het metabole syndroom. Er is op dit moment nog niet één algemeen geaccepteerde definitie voor het metabole syndroom bij kinderen. Vaak wordt in aangepaste vorm gebruik gemaakt van definities die zijn ontwikkeld voor volwassenen zoals de WHO en NCEP. In de Verenigde Staten, maar ook in andere landen, is de incidentie van het metabole syndroom bij kinderen de laatste jaren toegenomen. De Amerikaanse NHANES-III-studie onder 991 adolescenten van 12-19 jaar liet zien dat het metabole syndroom voorkomt bij ongeveer 6,4% van de Amerikaanse tieners en 30% van de Amerikaanse tieners met een te hoog gewicht (6). Grotere cohortstudies zijn tot nu toe niet verricht. Uit Europa zijn alleen gegevens bekend van een Engelse studie bij kinderen die waren verwezen naar een obesitas-polikliniek. In deze groep werd bij een derde van de kinderen de diagnose metabool syndroom gesteld (7). De prevalentie van het metabole syndroom onder Nederlandse kinderen is niet bekend. De prevalentie van het metabole syndroom bij kinderen die onze obesitas-polikliniek bezochten was met 30% hetzelfde als in het Engelse onderzoek.

Samenvatting Screening van kinderen met overgewicht en meerdere risicofactoren op uitsluitend type-2-diabetes lijkt op dit moment niet zinvol. Vanuit het oogpunt van morbiditeit en mortaliteit lijkt het zinniger om te screenen op alle cardiovasculaire risicofactoren. Of screening voor het metabole syndroom, en daarmee de bepaling van het cardiovasculaire risico, zinvol is moet blijken uit populatiestudies. Referenties: 1. Sinha R, Fisch G, Teague B, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med 2002; 346: 802-10. 2. Gomez-Diaz R, Aquilar-Salinas CA, Moran-Villota S, et al. Lack of

91

3.

4.

5. 6.

7.

agreement between the revised criteria of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in children with excess body weight. Diabetes Care 2004; 27: 2229-33. Goran MI, Bergman RN, Avila Q, et al. Impaired glucose tolerance and reduced beta-cell function in overweight Latino children with a positive family history for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 20712. Dolan LM, Bean J, D’Alessio D, et al. Frequency of abnormal carbohydrate metabolism and diabetes in a populationbased screening of adolescents. J Pediatr 2005; 146: 751-58. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23: 381-89. Duncan GE, Li SM, Zhou XH. Prevalence and trends of a metabolic syndrome phenotype among u.s. adolescents, 1999-2000. Diabetes Care 2004; 27: 2438-42. Viner RM, Segal TY, Lichtarowicz-Krynska E, Hindmarsh P. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child 2005; 90: 10-14.