De meest gestelde vragen over astma 978-90-313-5210-4, 978-90-313-6591-3 [PDF]

Zitiervorschau

De meest gestelde vragen over: astma

De meest gestelde vragen over: astma

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2008

© 2008 Bohn Stafleu van Loghum, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een zo betrouwbaar mogelijke uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.

ISBN 978 90 313 5210 4 NUR 871

Lay-out en prepress: Boekhorst Design, Culemborg Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord Algemeen Kan astma de oorzaak zijn van langdurig subfebriele temperatuur bij jonge kinderen?

13

Wat is de praktische waarde van luchtreinigers en allergeenverwijderende poeders bij allergie en astma

16

Is het zinvol kinderen met astma te adviseren een blaasinstrument te bespelen? Zo ja, welk instrument/instrumentengroep heeft de voorkeur?

21

Is er gevaar bij sportduiken voor een goed ingestelde patiënt met astma of COPD?

22

Zijn inhalatiecorticosteroïden minder werkzaam bij patiënten die (door)roken?

25

Welke stoffen in de moderne verven kunnen astma-aanvallen uitlokken?

31

Nemen klachten van astma en atopisch eczeem af door hyperthyreoïdie?

33

Hoe staat het met het begrip ‘happy wheezer’ en moet elk astma op zuigelingenleeftijd worden behandeld?

36

Bij welke dosering inhalatiecorticosteroïden bij kinderen moet er een groeicurve worden bijgehouden?

40

6

Hoe is het te verklaren dat bij een astma-aanval vooral het uitademen bemoeilijkt is en niet het inademen?

42

Waarom krijgen sommige patiënten met astma of COPD meer last van kortademigheid en hoesten na het stoppen met roken? 47 Is er een verband tussen pseudokroep en later optredend astma?

52

Wat zijn de normale ademfrequenties van baby’s en (jonge) kinderen? 55 Moeten longartsen in Nederland er (ook) op voorbereid zijn dat er zich astmapatiënten melden die gesensibiliseerd zijn t.o.v. kakkerlakken? Is er iets bekend over het vóórkomen van kakkerlakken (als bron van allergisering) in Nederland?

56

Hoe groot is het risico van bronchospasme en (toename van) hyperreactiviteit door bètablokkers (en maakt het uit welke bètablokkers worden gebruikt)? (is dit risico voor astma en COPD verschillend?) 60 Is regelmatige inhalatie van parfumspray’s of eau de toilette-sprays schadelijk voor de luchtwegen?

63

Verhoogt ‘kouvatten’ het risico op griep of een andere virale luchtweginfectie?

67

Bestaat ABPA zonder astma?

70

Diagnostiek Welke normaalwaarden voor de peakflow moeten bij volwassenen met een kleine lichaamslengte worden gehanteerd?

77

Wat zijn de positief en negatief voorspellende waarden van een verlaagd PC20 bij (mogelijk) astma? 81

7

Op welke manier kan men een exacerbatie van astma onderscheiden van een luchtweginfectie?

84

Hoe lang moet voor een patiënt de diagnose astma vermeld blijven in de ziektegeschiedenis?

87

Therapie Zijn er goede alternatieven voor het ophogen van de dosering inhalatiecorticostertoïden bij suboptimaal ingesteld astma?

90

Wat is de plaats van leukotrieenreceptorantagonisten bij de behandeling van asthma bronchiale?

97

De NHG-standaard astma bij kinderen adviseert bij matige tot ernstige astma orale prednison: de eerste dag een halve dosering, daarna vijf of zes dagen de hele dosering. Wat is de ratio van deze ‘eerste dag’? 104 Is er bezwaar tegen om bij exacerbatie van astma een bètamimeticum en corticosteroïden in 1 spuit te doen? 105 Mag een prednisonstootkuur bij astma worden verlengd? Is dan bij plotseling stoppen een effect te verwachten?

107

Wat is de meest effectieve toedieningsweg van corticosteroïden bij pseudokroep?

110

Waarom is goede instructie over behandeling bij astma zo belangrijk? 112 Is aminofilline i.m. obsoleet bij de acute astma-aanval thuis?

117

Hoe doorslaggevend is ISA bij de keuze van een bètablokker bij mensen met astma die toch een bètablokker nodig hebben?

119

Is de medicamenteuze behandeling van astma in de zwangerschap gelijk aan die van niet-zwangeren?

125

8

Wat is de richtlijn voor gebruik van inhalatiemedicatie bij zwangeren met astma? Zijn inhalatiecorticosteroïden wel of niet geschikt? 134 Is er een korte termijn effect (dat wil zeggen binnen de acute fase) van corticosteroïden (i.v.) en antihistaminica (i.v.) toegepast bij astma of een anafylactische reactie?

139

Astmabehandeling bij kinderen: Meer dan alleen puffen?

142

Internationale richtlijnen adviseren de intensiteit van de medicamenteuze behandeling van astma aan te passen aan de intensiteit van de klachten. Hoe kan dit in de praktijk worden gebracht?

146

Voorwoord

Na in 2003 het boekje De meest gestelde vragen over: astma en COPD te hebben uitgegeven en in 2005 een herziene uitgave die alleen vragen en antwoorden over astma bevatte, hebben we - anno 2007 – opnieuw een selectie gemaakt uit de vragen over astma die eerder gepubliceerd werden in Vademecum permanente nascholing huisartsen, Apothekers Vademecum, Longartsen Vademecum of Internisten Vademecum. In Vademecum, een nascholingstijdschrift voor huisartsen (sinds 1983) en sinds 1996 voor diverse specialistische doelgroepen, geven deskundigen antwoord op uiteenlopende praktijkvragen van lezers. Waar nodig zijn de in deze selectie opgenomen vragen door de oorspronkelijke auteurs aan de nieuwste inzichten aangepast. Het resultaat is een handzaam en nuttig naslagwerk, dat ook de ‘professionele patiënt’ van pas kan komen. In de inhoudsopgave van dit boekje vindt u een overzicht van de opgenomen vragen. De uitgever

Algemeen

❝

Kan astma de oorzaak zijn van langdurig subfebriele temperatuur bij jonge kinderen?

❞

Antwoord van Mevrouw Dr.A.A.P.H. Vaessen-Verberne, kinderlongarts, Amphia Ziekenhuis, locatie Langendijk, Breda.

Inleiding Uit de literatuur is geen directe relatie bekend tussen subfebriele temperatuur en astmaklachten bij kinderen. Toch komt in de praktijk de combinatie van lichte temperatuurverhoging en astmaklachten veelvuldig voor. Bij jonge kinderen worden astmaklachten vaak geïnduceerd door virale luchtweginfecties. Deze virale luchtweginfecties staan vaak meer op de voorgrond dan andere bekende provocerende factoren zoals allergenen, mist, temperatuursveranderingen, inspanning, rook en dergelijke.

Beloop Anamnestisch beginnen de klachtenperioden vaak met verkoudheidsklachten, zoals een loopneus, lichte koorts, waarna een langere periode (enkele dagen, soms weken) volgt met hoestklachten, volzitten en piepen. Ernstige benauwdheidsepisoden ontbreken meestal op de zuigelingen-, peuter- en kleuterleeftijd. Deze periode van astmaklachten wordt door ouders niet zelden betiteld als verkoudheid. Bij een normale frequentie van virale luchtweginfecties (6-10 per jaar, meestal in de wintermaanden), is er een groep kinderen die de ene periode nauwelijks te boven is of het volgende verkoudheidsvirus (met koorts) dient zich al weer aan. Ouders ervaren dit dan ook alsof hun kind altijd ziek is. Vaak zijn reeds vele antibioticakuren gegeven, die bij nauwkeurig navragen pas na een week of soms na ‘dubbele kuren’ effect hadden; dit berust dan evenwel niet op het antibiotisch effect doch op het spontane beloop.

14

Relatie klachten en koorts Een mogelijke andere relatie tussen astmaklachten en koorts zou kunnen liggen in het feit dat tijdens een astma-aanval, maar ook tijdens chronische klachten, er vele ontstekingsmediatoren worden gevormd in de luchtwegen. Onder deze ontstekingsmediatoren zijn prostaglandinen, histamine, leukotriënen en diverse chemotactische factoren. Lokaal leidt dit tot een ontstekingsinfiltraat in de luchtwegwand, oedeem en spiercontractie van glad spierweefsel. Uiteraard is het mogelijk dat een systemisch effect, onder andere van prostaglandinen leidt tot enige temperatuurverhoging. Het is in de praktijk niet ongebruikelijk om tijdens een astma-aanval enige temperatuursverhoging te meten, zonder tekenen van infectie.

Behandeling Bij kinderen jonger dan 3 jaar zullen frequent periodes voorkomen van piepen, zagen, hoesten en vol zitten, al of niet met lichte termperatuursverhoging bij virale luchtweginfecties. Wanneer deze klachten episodisch zijn en alleen gerelateerd aan bovenste luchtweginfecties zal meestal geen sprake zijn van astma. Bij het ouder worden verdwijnen deze klachten. Bij een gedeelte van de kinderen zijn de klachten frequenter, heviger en veelal ook uitgelokt door andere factoren en zou sprake kunnen zijn van astma. Een duidelijk onderscheid tussen astma en astma-achtige symptomen als boven beschreven is echter op deze jonge leeftijd niet te maken. Het wel of niet behandelen als astma zal dan ook vooral gebaseerd zijn op de ernst en frequentie van de klachten, veelal ook met medeneming van risicofactoren voor de ontwikkeling van astma, zoals een sterk positieve familieanamnese en het hebben van eczeem of voedselallergie. Incidentele klachten kunnen worden behandeld met een kortwerkend bèta2-mimeticum bijvoorbeeld salbutamol of fenoterol. Als inhalator moet voor kinderen jonger dan 3 jaar gebruik gemaakt worden van een voorzetkamer met masker. Vanaf 3-4 jaar kan worden gekozen voor een voorzetkamer zonder masker. Deze luchtwegverwijdende medicatie kan het beste worden gegeven ‘zo nodig’, omdat zo een inzicht kan worden verkregen in de frequentie en ernst van de klachten. Wanneer deze meerdere keren per week nodig is of er slechts korte klachtenvrije intervallen zijn dient onder-

15

houdsbehandeling te worden gestart met inhalatiesteroïden, bijvoorbeeld fluticason, budesonide of beclometason.

Literatuur: –

– –

Brand PLP, Hoekstra MO. Diagnostiek en behandeling van recidiverend hoesten en piepen bij kinderen jonger dan 4 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 464-67. Merkus PJFM. Inhalatietherapie bij kinderen met astma. Modern Medicine 2003; 27 (1): 1-4. Binder PJE, Wouden JC van der , Ponsioen BP, Brand PLP, Salomé PL, Hensbergen W van, Hasselt PA van, -Steenkamer TA, Grol MH. NHG standaard astma bij kinderen. Huisarts Wet 2006;49:557-72

❝

Wat is de praktische waarde van luchtreinigers en allergeenverwijderende poeders bij allergie en astma

❞

Antwoord van dr. S. van der Heide, afdeling: Allergologie, Universitair Medisch Centrum Groningen.

Inleiding In Nederland is blootstelling aan airborne allergenen binnenshuis (huisstofmijten, huisdieren en in mindere mate schimmels) een belangrijke oorzaak van klachten bij allergische en astmatische patiënten. Uit verschillende studies blijkt dat een sterke beperking van de blootstelling aan deze allergenen kan bijdragen tot een vermindering van klachten of tot een afname van de overgevoeligheid van de luchtwegen bij astmapatiënten (1). De beste oplossing is de verwijdering van de allergenenbron. Vaak is dit om uiteenlopende redenen niet mogelijk. De laatste jaren worden zeer verschillende saneringsmaatregelen aanbevolen die de blootstelling aan allergenen binnenshuis zouden (kunnen) verminderen. De klinische betekenis van al deze maatregelen is niet altijd even duidelijk en dikwijls afwezig (1,2). Eerste voorwaarde voor toepassing van een bepaalde saneringsmaatregel is dat die allergenen worden verwijderd waar de patiënt allergisch voor is. Ten tweede moet de te nemen saneringsmaatregel zodanig effectief zijn dat er een waarneembare klinische verbetering voor de patiënt optreedt, die zich kan uiten in een afname van symptomen, een afname in medicamentengebruik, een verbetering van de longfunctie of een afname van de aspecifieke prikkelbaarheid van de luchtwegen bij astmatische patiënten.

Luchtreinigers De blootstelling aan de eerdergenoemde allergenen gebeurt door het inademen van deze allergene deeltjes als ze in de lucht zweven. Hoewel het verwijderen van airborne allergenen door luchtfiltratie in theorie een opti-

17

male saneringsmaatregel lijkt omdat hierdoor de ingeademde lucht gezuiverd zou zijn van allergenen, blijken de klinische resultaten in veel studies beperkt (3,4). De luchtreinigers waren wel in staat om allergenen uit de lucht te halen, maar in de klinische toestand van de patiënten veranderde weinig. Het probleem is dat de meeste huisstofmijtallergenen in gestoffeerde meubelen, textiele vloerbedekkingen en matrassen zitten opgeslagen. Alleen door luchtverplaatsingen komen deze allergenen tijdelijk in de lucht, terwijl onder rustige omstandigheden er weinig huisstofmijtallergeen in de lucht zweeft. Daarnaast wordt door luchtfiltratie het allergeenreservoir (in matrassen, vloerbedekkingen en gestoffeerde meubelen) niet verwijderd. In een onderzoek in Groningen, waarin bij drie groepen allergische, astmatische patiënten interventies in hun huizen werden uitgevoerd door plaatsing van respectievelijk matrashoezen, luchtreinigers of luchtreinigers + matrashoezen, werd na zes maanden een kleine maar statistisch significante verbetering van de prikkelbaarheid van de luchtwegen (PC20 histamine) waargenomen in de groep waarbij zowel matrashoezen als actieve luchtreinigers waren geplaatst. De enkelvoudige maatregelen (alleen matrashoezen of alleen luchtreinigers) bleken in deze studie niet voldoende om significante veranderingen te induceren. In een meer recente studie in Groningen werden echter wel gunstige effecten van gebruik van luchtreinigers gevonden bij astmatische kinderen met een allergie voor hond of kat en met het betreffende dier binnenshuis aanwezig (3). De allergenen van kat en hond zijn aan veel kleinere stofdeeltjes gebonden dan die van huisstofmijten. Daardoor blijven allergenen van kat en hond veel langer in de lucht zweven en gemakkelijker weggevangen worden door een luchtreiniger. Advisering van een luchtreiniger is echter zeker niet de eerste keus bij een huisdierallergie: verhuizing van het dier naar een andere woning verdient zondermeer de voorkeur (4) In bepaalde gevallen zal luchtfiltratie wellicht als aanvulling kunnen dienen op een andere saneringsmaatregel of gebruikt kunnen worden in situaties waarin een betere maatregel niet kan worden uitgevoerd.

Allergeenverwijderende poeders Het behandelen van gestoffeerde meubelen en textiele vloerbedekkingen met de gebruikelijke schoonmaakmiddelen leidt niet tot significante dalin-

18

gen van de allergeengehalte in stof van deze voorwerpen (1). De laatste jaren zijn er speciale schoonmaakmiddelen op de markt gekomen die wel in staat zouden zijn om bepaalde allergenen effectief te verwijderen. Deze middelen worden in poedervorm voor vloerbedekkingen of als schuim (spuitbussen) voor stoffen bekledingen en matrassen geleverd. De speciale schoonmaakmiddelen bestaan uit huisstofmijtdodende middelen (z.g. acariciden als benzylbenzoaat, natamycine, pyretroïden), uit stoffen die allergenen denatureren (bijvoorbeeld looizuur) of uit specifieke detergentia. De meeste allergeenverwijderende middelen zijn opgebouwd uit een combinatie van bovengenoemde stoffen . Voorbeelden zijn Acarosan (benzylbenzoaat + detergentia), Allersearch DMS (looizuur + benzylbenzoaat), Allerbiocid (looizuur + benzylbenzoaat). Vooral in Amerika zijn nu veel verschillende allergeen bestrijdende poeders of vloeistoffen te verkrijgen met boeiende namen als Dustmitex, Allery Protection, Allerpet of Allerdust. De allergeenverwijderende middelen moeten twee tot vier maal per jaar worden toegepast en de procedures hiervoor nemen vrij veel tijd in beslag. Nadat het materiaal is aangebracht moet circa 3 uur worden gewacht, vervolgens moeten de restanten van het gedroogde product door zorgvuldig stofzuigen worden verwijderd. De toxiciteit van de allergeenverwijderende poeders of sprays is meestal erg laag maar kan voor sommige ouders toch een reden zijn om chemische interventie af te wijzen. Er is een verschil tussen de effectiviteit van de middelen gemeten in een laboratorium en die gemeten in huizen van allergische patiënten. Hoewel de allergeenverwijderende poeders in het laboratorium een hoge effectiviteit vertonen in het doden van huisstofmijten of het verwijderen of denatureren van allergenen, blijkt toepassing van deze middelen bij allergische patiënten minder effectief te zijn. In een aantal studies werd bij toepassing van een chemisch bestrijdingsmiddel een (lichte) daling van het aantal huisstofmijten of het allergeengehalte gevonden. Deze daling ging echter meestal niet gepaard met een verbetering van klinische parameters (5). Toepassing van allergeenverwijderende poeders verdient dan ook niet de voorkeur in de bestrijding van de blootstelling aan allergenen binnenshuis. Voor bepaalde toepassingen in huizen (behandeling van gestoffeerde meubelen, etc.) zouden deze middelen echter wellicht kunnen dienen als aanvulling op andere saneringsmaatregelen. Voor het verminderen van de blootstelling aan huisstofmijtallergenen uit matrassen en hoofdkussens wordt nog steeds de voorkeur gegeven aan het aanbrengen van allergeen-

19

werende kunststofhoezen hoewel ook hier de bereikte gezondheidseffecten beperkt zijn (1,2).

Samenvatting Maatregelen die de blootstelling aan allergische prikkels in het binnenmilieu drastisch weten te verlagen, kunnen een bijdrage leveren aan de behandeling van allergische patiënten. Zowel luchtreinigers als allergeenverwijderende poeders zijn niet de eerste keuze uit de beschikbare saneringsmaatregelen. Wel kunnen beide toepassingen dienen als aanvulling op andere saneringsmaatregelen. Daarnaast kan bij luchtreinigers ook worden gedacht aan patiënten met een allergie voor huisdieren die hun huisdier wensen te behouden. Allergeenverwijderende poeders zouden kunnen worden gebruikt voor de behandeling van gestoffeerde meubelen. Folders met praktische informatie over saneringsmaatregelen ter vermijding of beperking van de blootstelling aan allergenen binnenshuis zijn te verkrijgen bij het Nederlands Astma Fonds in Leusden. Daarnaast is er een overzichtelijk rapport van de American Academy of Allergy, Asthma and Immunology waarin zowel wordt ingegaan op allergische ziekten in het algemeen als de betekenis van allergeenvermijdende maatregelen. Dit rapport is te vinden op www.theallergyreport.org/reportindex.html . Literatuur 1 2 3

4

Platts-Mills T, Leung DY, Schatz M. The role of allergens in asthma. Am Fam Physician. 2007; 76: 675-80. Eggleston PA. Clinical trials of allergen avoidance in established asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 685-87. Heide S van der, Aalderen WMC van, Kauffman HF, Dubois AEJ, Monchy JGR de. Clinical effects of air cleaners in homes of asthmatic children sensitized to pet allergens. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 447-51. Gore RB, Bishop S, Durrell B, Curbishley L, Woodcock A, Custovic A. Air filtration units in homes with cats: can they reduce personal exposure to cat allergen? Clin Exp Allergy 2003; 33: 765-69.

20

5

Lau W, Wahn J, Schulz G, Sommerfeld C, Wahn U. Placebo-controlled study of the mite allergen-reducing effect of tannic acid plus benzyl benzoate on carpets in homes of children with house dust mite sensitization and asthma. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 31-36.

❝

Is het zinvol kinderen met astma te adviseren een blaasinstrument te bespelen? Zo ja, welk instrument/instrumentengroep heeft de voorkeur?

❞

Antwoord van prof. dr. W.M.C. van Aalderen, longarts, Afdeling: Kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Er is in de literatuur niets bekend over voor- dan wel nadelen van het bespelen van blaasinstrumenten voor kinderen met astma. Het lijkt me dan ook niet zinvol om dit specifiek te adviseren. Anderzijds is er natuurlijk geen enkel bezwaar om een blaasinstrument te spelen op het moment dat deze vraag door een kind wordt gesteld.

❝

❞

Is er gevaar bij sportduiken voor een goed ingestelde patiënt met astma of COPD?

Antwoord van J. Geurts, Nederlandse Onderwatersportbond Utrecht.

Inleiding Tijdens de opstijging van een persluchtduiker expandeert de lucht in de longen volgens de wetmatigheid die beschreven is door Boyle (p.V/T = constant). Onder normale omstandigheden ontsnapt deze lucht via de luchtweg. Iedere omstandigheid die kan leiden tot een blokkade van de afvoer is een contra-indicatie voor het duiken.

Air-trapping Air-trapping treedt op bij onder andere longemfyseem en astma. Het bij astma optredend symptomencomplex van spasmen rond de kleine luchtwegen, slijmvlieszwelling en slijmproductie, veroorzaakt vernauwingen en dus obstructie van de luchtwegen. Trapped air kan optreden bij longcysten, bullae, bronchiëctasieën en ander pre-existente ruimten in de longen. De in de longen gevangen lucht veroorzaakt een overdruk-barotrauma van de longen. Eerst scheuren de longblaasjes en, afhankelijk van waar de ontsnappende lucht heen gaat, ontstaan de ziektebeelden: mediastinaal emfyseem, halsemfyseem, (spannings)pneumothorax en/of luchtembolie. De laatste aandoening behoort tot de meest levensbedreigende. Overdrukletsels van de longen zijn ernstig en kunnen al optreden vanaf 1,1 meter (zwembad!). Uiteraard alleen als men met perslucht duikt.

Astma en COPD Bij astma verdient het aanbeveling om onderscheid te maken tussen de verschillende vormen. Bij de exercise induced asthma zal men al gauw tot af-

23

keuring overgaan. Onder water moet soms flinke inspanning worden geleverd (bijvoorbeeld bij stroming), en door de aard van de aandoening is het effect vooraf moeilijk in te schatten. Bij aanvallen uitgelokt door aspecifieke prikkels (bijvoorbeeld koude) is hetzelfde restrictieve beleid aan te bevelen. Perslucht wordt ontdaan van de aanwezige waterdamp en deze zeer droge lucht inademen onder water is een bekende factor bij het uitlokken van astmatische klachten. Bij andere vormen (bijvoorbeeld allergisch astma) behoeft men niet perse te worden afgekeurd. In twijfelgevallen lijkt het aangewezen longfunctieonderzoek te laten verrichten, dan wel de gegevens hierover op te vragen aan huisarts en/of specialist. Bij COPD is er vaak sprake van afname van de longelasticiteit, hetgeen de weerstand tegen het opvangen van de drukveranderingen tijdens de opstijging ongunstig beïnvloedt. De mensen met ernstig (FEV1 < 50% van voorspeld of < 1,5 liter) en matig (FEV1, tussen de 50% en 70% van voorspeld) COPD zullen zich niet gauw voor een keuring aanmelden. En anders wel worden afgekeurd. Bij de al langer duikende sporters zal een toenemend aantal mensen een mild (FEV1, verlaagd maar meer dan 70% van voorspeld) COPD ontwikkelen. Mensen met een mild COPD moeten niet beginnen aan duiken. Toch is het voorstelbaar dat de ervaren sportduiker, afhankelijk van zijn gehele verdere conditie, nog een tijd goedgekeurd zal worden. Grove fouten tijdens de opstijging zijn van hen niet gauw te verwachten.

De goed ingestelde patiënt Sederende antihistaminica dienen te worden vermeden en worden terecht steeds minder voorgeschreven. De bèta-2-sympathicomimetica kunnen waarschijnlijk zonder gevaar worden gebruikt, maar veel onderzoek is hierover niet bekend. Dat geldt des te meer voor de nieuwere, langer werkende preparaten. De corticosteroïden lijken goed te worden verdragen. Op grond van theoretische overwegingen is het goed te beredeneren waarom mensen met COPD en astma meer risico lopen. Daarom bevatten bijna alle keuringsrichtlijnen zeer terughoudende adviezen. Er is te weinig bekend en ongevalsstatistieken zijn nog nauwelijks te gebruiken.

24

Het advies voor de medicus practicus Juist door de aard van de aandoening moet men terughoudend zijn met goedkeuring. Bij twijfel dient men een longarts in te schakelen of een in de duikgeneeskunde geschoolde collega te consulteren. Bij een zeer mild astma (met of zonder medicatie) kan men een goedkeuring verantwoorden. Het dikwijls gehoorde advies om niet dieper dan 10 meter te duiken geeft blijk van verregaande onkunde op dit specifieke terrein. Juist in de meest oppervlakkige meters is de volumeverandering in de longen het grootst.

❝

❞

Zijn inhalatiecorticosteroïden minder werkzaam bij patiënten die (door)roken?

Antwoord van dr. Peter Th.W. van Hal, longarts-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam.

Inleiding Voor de beantwoording van deze vraag is het inzichtelijker om uit te gaan van de hypothese dat deze vraag met ‘ja’ moet worden beantwoord. Als we uitgaan van de hypothese ‘dat roken de werking van inhalatieglucocorticoïden vermindert’, dan zouden verschillende verklaringen hieraan ten grondslag kunnen liggen, te weten: 1 Roken veroorzaakt een verminderde beschikbaarheid van inhalatieglucocorticoïden. Hierbij kan worden gedacht aan een versnelde afbraak of aan het minder effectief bereiken van de plaats waar inhalatieglucocorticoïden hun werk moeten uitoefenen; 2 Roken veroorzaakt een vermindering van de (sub)cellulaire respons op glucocorticoïden. Hierbij kan worden gedacht aan vermindering van het aantal glucocorticoïdreceptoren per cel, aan inductie van factoren die de werking van glucocorticoïdreceptoren antagoneren of aan post translationele effecten. Aan de hand van literatuur wil ik nagaan of er aanwijzingen zijn dat deze mogelijkheden inderdaad reëel zijn. Overigens hoop ik niet dat de achtergrond van de vraag is of er rustig kan worden doorgerookt dankzij de beschikbaarheid van krachtige ontstekingsremmende medicijnen zoals inhalatieglucocorticoïden. Te allen tijde dient aan patiënten te worden geadviseerd te stoppen met roken, zeker als er zoveel longklachten zijn dat behandeling met medicatie is vereist.

26

Effecten van roken Tijdens het roken van sigaretten wordt rook geïnhaleerd die duizenden verschillende chemische stoffen bevat (1). Vooral van ammoniak, formaldehyde en zwaveldioxide is bekend dat zij longklachten kunnen verergeren bij patiënten met symptomen van bronchiale hyperreactiviteit. Andere bekende componenten van sigarettenrook zijn nicotine, koolmonoxide en teer (een verzameling van stoffen). Nicotine werkt verslavend, koolmonoxide interfereert met het transport van zuurstof, en teer bevat vele carcinogenen. Zeventig procent van de hoeveelheid teer die een sigaret bevat, komt terecht in de longen. Bestanddelen van teer kunnen longkanker, hoestklachten, een verhoogde productie van mucus en schade aan trilharen veroorzaken. Een groot deel van de teer wordt gefagocyteerd door alveolaire macrofagen. Dit gefagocyteerde materiaal is macroscopisch zichtbaar als er een broncho-alveolaire lavage wordt verricht. Tevens veroorzaakt roken een toename van het totale aantal cellen in de vloeistof verkregen via een broncho-alveolaire lavage. Het grootste deel van deze toename wordt veroorzaakt door een verhoogd aantal alveolaire macrofagen. In de longen van rokers zijn microscopisch een bronchitis/bronchiolitis zichtbaar van vooral de kleinere luchtwegen tot op het niveau van de bronchiolus respiratorius (2-4).

Werkingsmechanismen van (inhalatie)glucocorticoïden In 1950 werd voor het eerst beschreven dat glucocorticoïden de klachten van patiënten met astma konden verminderen. In 1972 bleek dat de systemische bijwerkingen van deze therapie aanzienlijk konden worden verminderd door de glucocorticoïden per inhalatie toe te dienen. Sinds de klinische introductie is men veel te weten gekomen over de cellulaire en moleculaire werkingsmechanismen van glucocorticoïden (5). We denken dat deze (sub)cellulaire effecten ten grondslag liggen aan de klinisch waarneembare effecten bij patiënten. De klachten van patiënten met astma worden grotendeels bepaald door een chronische ontsteking van de luchtwegen. Vele celtypen zijn van belang bij het ontwikkelen en in stand houden van deze luchtwegontsteking. Bestrijding van de ontsteking zal leiden tot minder klachten. De ontstekingscellen bezitten in het cytoplasma specifieke glucocorticoïdreceptoren (GR) die zijn vereist om te kunnen reageren op glucocorticoïden.

27

Glucocorticoïden passeren passief de celmembraan. Aangekomen in het cytoplasma zullen glucocorticoïden binden aan deze GR, waardoor de GR andere eigenschappen krijgen. Hierdoor kunnen GR-glucocorticoïd-complexen bijvoorbeeld binden aan DNA en het aflezen (transcriptie) van mRNA beïnvloeden. Vervolgens kan een verhoogde productie (translatie) van eiwit plaatsvinden. Op deze manier kan bijvoorbeeld het anti-inflammatoire eiwit annexin 1 worden geïnduceerd. Een tweede wijze waarop transcriptie (indirect) kan worden beïnvloed is door interactie van GR-glucocorticoïd-complexen met andere eiwitten (transcriptiefactoren) die dan zelf niet meer in staat zijn de productie van mRNA te versnellen. De productie van vele pro-inflammatoire cytokines wordt op deze tweede manier verminderd. Een derde manier waarop glucocorticoïden de productie van ontstekingsmediatoren kunnen beïnvloeden, verloopt via het foforyleren van eiwitten (6). Dit laatste effect kan reeds zichtbaar zijn na minuten, in tegenstelling tot de effecten die verlopen via het beïnvloeden van de productie van mRNA die veelal pas zichtbaar zijn na enkele uren. De in vivo werkelijkheid is vanzelfsprekend veel ingewikkelder dan hier geschetst: het signaalsysteem van de glucocorticoïden en diverse andere cellulaire signaalsystemen kunnen elkaar namelijk onderling beïnvloeden. In ieder geval neemt men aan dat de klinische effecten van (inhalatie)glucocorticoïden berusten op het beïnvloeden van de cellulaire productie van pro- en anti-inflammatoire mediatoren.

Roken en (inhalatie)glucocorticoïden Aan de hand van de hierboven beschreven invloeden van roken en glucocorticoïden kan men zich afvragen of er wederzijds een invloed op elkaars effecten kan optreden. Het lijkt voor de hand te liggen dat medicijnen die een ontsteking remmen verminderd werkzaam zijn bij personen die roken en hiermee tekenen van luchtwegontsteking bij zichzelf (en omstanders!) veroorzaken. Echter, de ontsteking die door roken wordt veroorzaakt is van een andere (cellulaire) aard dan de ontsteking die wordt gevonden bij patiënten met astma; de laatste is in de meeste gevallen heel goed te beïnvloeden met glucocorticoïden. De luchtwegontsteking bij rokers zonder astma vormt geen indicatie om glucocorticoïden voor te schrijven. In 1996 werd gerapporteerd dat bij rokende patiënten met astma de PC20 en de FEV1 niet significant ver-

28

beterden tijdens een behandeling met budesonide gedurende negen maanden, terwijl dit wel kon worden vastgesteld bij niet-rokende patiënten met astma (7). In dat artikel werd geen verklaring voor deze bevinding geopperd, maar beide hypotheses genoemd in de inleiding hierboven zouden van toepassing kunnen zijn. Recent zijn deze bevindingen bevestigd in een studie waarbij het effect van een stootkuur prednisolon (40 mg per dag gedurende 14 dagen) is bestudeerd bij niet-rokende en rokende astmapatiënten, en bij astmapatiënten die waren gestopt met roken (8). De niet-rokers reageerden met onder andere een significante verbetering in FEV1. De rokende astma-patiënten daarentegen vertoonden geen verbetering, terwijl de ex-rokers een gedeeltelijk herstel lieten zien. Hiervoor werd dit jaar een cellulaire verklaring gehypothetiseerd (9). De oxidatieve stress als gevolg van roken zou de activiteit van een enzym (histon deacetylase 2) verminderen, waardoor glucocorticoïden minder effectief de ontsteking kunnen beïnvloeden. Mogelijk vormt deze hypothese ook een verklaring voor het feit dat de ontsteking bij COPD, met de daarbij behorende klachten, nauwelijks beïnvloedbaar is door glucocorticoïden. Enkele effecten van roken en glucocorticoïden lijken elkaar direct tegen te werken. Bijvoorbeeld, roken veroorzaakt een verhoogde productie van mucus, terwijl glucocorticoïden mucusproductie juist verminderen. Tevens kan men zich voorstellen dat door een lokale toename van mucus als gevolg van roken, de inhalatieglucocorticoïden minder makkelijk hun targetcellen bereiken. Deze bereikbaarheid kan ook negatief worden beïnvloed door teer die zich onder andere ophoopt in alveolaire macrofagen. Immers, als teer zich intracellulair heeft opgehoopt, kan dit interfereren met het intracellulaire werkingsmechanisme van glucocorticoïden. Teer kan namelijk uitermate goed niet-specifiek steroïden binden (10). Hierdoor kan de specifieke binding aan GR worden verhinderd, met als gevolg minder cellulair effect van glucocorticoïden. Het is voorstelbaar dat, in aanwezigheid van teer, meer glucocorticoïd moet worden toegediend om een effect via de specifieke GR te bewerkstelligen.

Samenvatting In de literatuur wordt uitgebreid beschreven dat roken diverse aspecten van ontsteking in de longen veroorzaakt. De werking van inhalatieglucocorticoïden bij astma berust juist voor het grootste deel op het verminderen van lucht-

29

wegontsteking. De aard van deze ontstekingen is weliswaar verschillend, toch ligt het voor de hand om te veronderstellen dat het gebruik van inhalatieglucocorticoïden door patiënten die doorroken vergelijkbaar is met dweilen terwijl er een kraan wijd openstaat. Het dweilen (het behandelen met inhalatieglucocorticoïden) zou veel effectiever zijn als de kraan (het roken) zou worden dichtgedraaid. Heel interessant zijn de studies die beschrijven dat door het openstaan van de kraan (het roken) de drogende eigenschappen van de dweil (de anti-inflammatoire werking van inhalatieglucocorticoïden) negatief worden beïnvloed (7-9) (hypothese 2 uit de inleiding). Bovendien kan de beschikbaarheid van inhalatie-glucocorticoïden beïnvloed worden (door mucus en teer), maar hiernaar is tot op heden onvoldoende onderzoek verricht (hypothese 1 uit de inleiding). Tenslotte moet rekening gehouden worden met het gegeven dat ogenschijnlijk vergelijkbare glucocorticoïden toch kunnen verschillen met betrekking tot cellulaire, en mogelijk klinische effecten (11). Recent is er een overzicht verschenen waarin het effect van roken op de werking van geneesmiddelen in het algemeen is beschreven (12). Ook hierin wordt de verminderde werking van inhalatieglucocorticoïden genoemd bij rokende patiënten met astma. Referenties: 1 2

3 4 5 6

7

Church DF, Pryor WA. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environ Health Perspect 1985; 85: 111-26. Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med 1974; 291: 75558. Mullen JB, Wright JL, Wiggs BR, Pare PD, Hogg JC. Reassessment of inflammation of airways in chronic bronchitis. Br Med J 1985; 291: 1235-39. Saetta M, Finkelstein R, Cosio MG. Morphological and cellular basis for airflow limitation in smokers. Eur Respir J 1994; 7: 105-15. Barnes PJ, Adcock IM. How corticosteroid switch off inflammation in asthma. Ann Intern Med 2003;139:3-22. Croxtall JD, Choudbury O, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism. Br J Pharmacol 2000; 130: 289-98. Pederson B, Dahl R, Karlström R, Peterson CGB, Venge P. Eosinophil and

30

neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budenoside: the impact of smoking. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1519-29. 8 Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1308-1311. 9 Barnes PF, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004;363:731-733. 10 Hal PThW van. Human monocytes and alveolar macrophages: modulation of phenotype and function by cytokines and glucocorticoids in vitro and in asthma [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1995. 11 Croxtall JD, Hal PThW van, Choudhury O, Gilroy DW, Flower RJ. Different glucocorticoids vary in their genomic and non-genomic mechanisms of action in A549 cells. Br J Pharmacol 2002; 135: 511-19. 12 Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: 1917-21.

❝

❞

Welke stoffen in de moderne verven kunnen astma-aanvallen uitlokken?

Antwoord van dr. H. de Groot, allergoloog, Afdeling: Allergologie, Erasmus MC, Rotterdam.

Wat betreft klachten van verf, moet onderscheid worden gemaakt tussen beroepsmatige (en hoge) blootstelling en expositie in de privésfeer. Bij schilders komt ongeveer 5-10% beroepsastma voor. Vooral laagmoleculaire verharders in verf, lakken en de poly-urethaanindustrie worden als veroorzakers gezien. Het gaat hierbij om tolueen diisocyanaat (TDI), hexamethyleen diisocyanaat (HDI) en methyleen difenyldiisocyanaat (MDI). Het pathofysiologisch mechanisme is nog onvoldoende opgehelderd, er wordt gedacht aan IgE-gemedieerde allergie, farmacologische reacties, type-IV allergie en neuropeptiderge reacties (1). Bij bedrijfsongevallen kunnen hoge concentraties isocyanaten aanleiding geven tot een toxische reactie in de longen, het RADS (reactive airways dysfunction syndrome). In de privésfeer komt astma door isocyanaten, ten gevolge van de kortdurende en lage expositiegraad, niet voor. Wel kan de irritatieve geur van bepaalde verven aanleiding geven tot kortademigheidsklachten. Patiënten met astma worden gekenmerkt door aspecifieke bronchiale hyperreactiviteit. Zij ondervinden klachten van vele aspecifieke irritaties, zoals rook, inktlucht, temperatuurswisseling, parfums en verflucht.

Samenvatting Beroepsastma komt voor bij schilders ten gevolge van verharders in de verf (isocyanaten); bij mensen met astma kan iedere verf als irritatieve prikkel aanleiding zijn tot toename van de bronchiale hyperreactiviteit en dus het krijgen van klachten.

32

NB: Latexverf is op basis van synthetisch poly-acrylaat en heeft derhalve geen enkele relatie met natuurlatex. Het kan dus veilig worden gebruikt door mensen met een natuurlatexeiwitallergie. Referentie: 1

Quirce S, Sastre J. Occupational asthma. Allergy 1998; 53: 633-41.

Aanvullende informatie: –

www.beroepsziekten.nl

❝

❞

Nemen klachten van astma en atopisch eczeem af door hyperthyreoïdie?

Antwoord van Dr. A.H.M. Smelt, Afdeling: Algemene Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum.

Inleiding Bij een toe- of afgenomen schildklierfunctie veranderen vele metabole, hormonale en immunologische processen. Deze veranderingen kunnen de ontwikkeling en het beloop van andere ziekten sterk beïnvloeden. Algemeen bekend zijn de gevolgen van hyper- of hypothyreoïdie voor cardiovasculaire ziekten. Minder weten wij over de effecten van een verstoorde schildklierfunctie op allergische ziekten. Ook is de kennis beperkt over de gevolgen van een verstoorde schildklierfunctie op het immuunsysteem.

Astma Het is bekend dat hyperthyreoïdie astma kan doen verergeren (1,2). Theoretisch zou men juist verwachten dat astma door de toegenomen adrenerge stimulatie van met name de bèta-2-receptoren tijdens hyperthyreoïdie zou moeten afnemen. Een mogelijke verklaring voor het nadelige effect van hyperthyreoïdie is de waarneming dat het schildklierhormoon de aanmaak stimuleert van superoxide anionen door granulocyten en alveolaire macrofagen. Hierbij worden vrije zuurstofradicalen gevormd die mogelijk een rol spelen bij de verergering van astma (3). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat er een relatie bestaat tussen schildklier auto-immuniteit en allergische reacties. Er zijn associaties beschreven tussen recidieven van M. Graves en allergische rhinitis (4). Naast IgM en IgG deposities in schildklier- en oogspierweefsel van patiënten met Graves wordt daar ook IgE waargenomen. Bovendien wordt bij de ziekte van Graves ook frequent een verhoogde plasmaspiegel van IgE gevonden (5). Bij moeilijk te behandelen astma dient aan de mogelijkheid van hyperthy-

34

reoïdie te worden gedacht. Aangezien de verschijnselen van hyperthyreoïdie erg lijken op de bijwerkingen van bèta-2-mimetica (tremor, tachycardie, palpitaties en agitatie) kan de arts in eerste instantie nog op het verkeerde been worden gezet door alleen te denken aan een overmatig gebruik van bronchodilaterende medicatie. Behandeling van de hyperthyreoïdie resulteert meestal in een sterke verbetering van de astmatische klachten, hoewel het herstel tot twee maanden kan duren.

Huidziekten Bij schildklierziekten worden frequent huidaandoeningen gezien, variërend van atopisch eczeem, hyperpigmentatie, pruritus, en nagelveranderingen bij hyperthyreoïdie. Bovendien wordt evenals bij hypothyreoïdie ook myxoedeem, alopecia, en vitiligo waargenomen. Auto-immuun schildklierziekten zijn ook in verband gebracht met chronische urticaria en angio-oedeem (6). Het is zinvol bij patiënten met een onverklaard angio-oedeem of urticaria de schildklierfunctie te meten en eventueel schildklierantilichamen te laten bepalen. Het betreft hier patiënten met een hypoof euthyreoïdie met auto-antilichamen tegen schildklier. Behandeling met schildklierhormoon van deze patiënten kan effectief zijn (7).

Samenvatting Een afname van de klachten van astma en eczeem door hyperthyreoïdie is niet bekend. In tegendeel, regelmatig is gerapporteerd dat astma juist kan verergeren tijdens een thyreotoxicosis. Pruritus en urticaria worden frequent bij auto-immuun schildklierziekten waargenomen. Behandeling van de schildklierziekte vermindert de klinische verschijnselen van deze allergische ziekten. Literatuur: 1 2

Settipane GA. Hyperthyroidism exacerbating asthma. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 75-77. Byrd RP, Krishnaswamy G, Roy TM. Difficult-to-manage asthma. How to

35

3

4

5

6 7

pinpoint the exacerbating factors. Postgrad Med 2000; 108: 37-40, 45-46, 49-50. Nishizawa Y, Fushiki S, Amakata Y, Nishizawa Y. Thyroxine-induced production of superoxide anion by human alveolar neutrophils and macrophages: a possible mechanism for the exacerbation of bronchial asthma with the development of hyperthyroidism.In Vivo 1998; 12: 253-57. Hidaka Y, Masai T, Sumizaki H, Takeoka K, Tada H, Amino N. Onset of Graves’ thyreotoxicosis after an attack of allergic rhinitis. Thyroid 1996; 6: 349-51. Yamada T, Sato A, Komiya I, et al. An elevation of serum immunoglobulin E provides a new aspect of hyperthyroid Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2775-78. Heymann WR. Cutaneous manifestations of thyroid disease. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 885-906. Heymann WR. Chronic urticaria and angioedema associated with thyroid auto-immunity: review and therapeutic implications. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 229-32.

❝

Hoe staat het met het begrip ‘happy wheezer’ en moet elk astma op zuigelingenleeftijd worden behandeld?

❞

Antwoord van prof. dr. E.J. Duiverman, Hoogleraar Kinderlongziekten, Universitair Medisch Centrum Groningen / Beatrix Kinderziekenhuis: Afdeling kindergeneeskunde, onderafdeling kinderlongziekten.

Meer dan de helft van alle kinderen jonger dan vijf jaar hebben last van hoesten, piepen en benauwdheid tijdens een verkoudheid. Slechts bij een minderheid persisteren deze klachten wanneer zij ouder worden. De meeste kinderen hebben last van virus geïnduceerde intermitterende benauwdheid.(1) Ongeveer eenderde van hen zal op de leeftijd van zes a zeven jaar nog regelmatig klachten houden. Het zijn deze kinderen waarbij de diagnose astma dan waarschijnlijk gesteld dient te worden. Bij de anderen spreekt men wel van “peuterastma”, of “happy wheezer”. Veel van deze kinderen worden behandeld met inhalatiecorticosteroïden. De vraag is of dit in alle gevallen wel nodig en nuttig is. Virus geïnduceerde klachten worden gekarakteriseerd door het feit dat klachten slechts optreden tijdens verkoudheden en niet daarbuiten.(2) Een in aanleg geringere luchtwegdiameter speelt vaak een belangrijke rol. Roken tijdens de zwangerschap heeft een verminderde long- en luchtwegontwikkeling tot gevolg, en leidt tot een slechtere longfunctie bij de geboorte.(3) Deze achterstand persisteert in elk geval gedurende de eerste jaren van het leven; wat de gevolgen op latere leeftijd zijn is nog niet duidelijk, maar laat zich wellicht raden. Als tijdens de zwangerschap gerookt wordt, blijkt dit meestal ook na de geboorte van het kind het geval te zijn. Passief roken is misschien wel de belangrijkste uitlokkende factor als het gaat om hoesten, piepen en benauwdheid bij jonge kinderen. De familieanamnese ten aanzien van allergie of astma is bij virus geïnduceerde klachten (meestal) negatief. Het stellen van de diagnose “astma” is bij jonge kinderen niet altijd eenvoudig. De waarschijnlijkheid wordt groter indien klachten ook optreden zonder

37

dat er sprake is van een virus infectie, klachten duidelijk worden uitgelokt door allergene prikkels, het kind ook eczeem heeft, en de familieanamnese positief is ten aanzien van astma, allergie, hooikoorts of eczeem. Verschillende onderzoekers hebben geprobeerd harde criteria vast te stellen. Zo is er een “astma-index” ontwikkeld door de groep van Martinez.(4) In Nederland zijn er eveneens verschillende initiatieven op dit gebied. Door Eysink et al is er een formule ontwikkeld voor gebruik bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 4 jaar die met recidiverende hoestklachten de huisarts consulteren.(5) De aanwezigheid van sensitisatie voor inhalatie-allergenen op jonge leeftijd blijkt een belangrijke voorspeller te zijn voor astma op de leeftijd van 6 jaar. Door een onderzoek uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Groningen is een discriminerende vragenlijst ontwikkeld welke richting kan geven bij het stellen van de juiste diagnose bij kinderen met luchtwegklachten op jonge leeftijd.(6)

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij jonge kinderen De afgelopen jaren is het gebruik van ICS bij kinderen met hoestklachten, piepen en benauwdheid ruim verbreid geraakt. ICS zijn, ook wanneer zij langdurig worden toegepast, veilig en effectief. Met name de laatste jaren zijn er een toenemend aantal onderzoeken die aangeven dat hoge doseringen ICS bij kinderen wel een groeiremmend effect kunnen hebben. De literatuur over het gebruik van ICS bij jonge kinderen laat tegenstrijdige resultaten zien. Sommige studies melden positieve effecten van ICS (7-9), terwijl anderen in het geheel geen resulaat kunnen aantonen (10,11). Wat is de meest waarschijnlijke verklaring voor het feit dat in enkele onderzoeken wel een effect van ICS wordt gevonden, en andere onderzoeken niet? De verklaring ligt mogelijk in de patiënten selectie. Wanneer uitsluitend kinderen geïncludeerd worden waarbij de diagnose astma zeer waarschijnlijk is, dan wordt wel een positief effect gevonden, terwijl dit niet het geval zal zijn in de grote inhomogene groep jonge kinderen zoals die meestal door de huisarts gezien wordt. Bisgaard et al onderzochten het effect van ICS bij kinderen met virus geïnduceerde klachten in het eerste jaar van hun leven, en konden eveneens geen effect aantonen.(12) Guilbert et al onderzochten bij kinderen jonger dan 5 jaar met een hoge “astma-index” (de diagnose astma was dus zeer waarschijnlijk) of het gebruik van ICS een gunstig effect zou kunnen hebben op de ontwikkeling van

38

astma en allergie.(13) Behandeling gedurende 24 maanden had weliswaar een positief effect op klachten en symptomen, maar 12 maanden na het staken van de behandeling bleek er geen enkele verschil te zijn tussen de met ICS behandelde groep en de placebogroep. Samengevat, ICS hebben bij jonge kinderen waarbij de diagnose astma waarschijnlijk is blijkbaar geen modulerend effect; vroegtijdige behandeling kan het ontstaan van astma dus niet voorkomen!

Conclusies ICS zijn nog altijd eerste keuze bij de onderhoudsbehandeling van astma. Waarschijnlijk kan dit ook gezegd worden voor jonge kinderen met astma. Het probleem is echter dat op jonge leeftijd vaak nog niet goed aan te geven is of een kind astma heeft. Discriminerende vragenlijsten en voorspellende indices kunnen daarbij van dienst zijn. Er lijkt geen plaats te zijn voor het gebruik van ICS bij virus geïnduceerde benauwdheidklachten bij jonge kinderen (“happy wheezers”); ook niet in de vorm van een “korte kuur” van een beperkt aantal weken. Symptomatische behandeling met salbutamol is in die gevallen voldoende. Als ICS bij jonge kinderen, waarbij wel een zeer sterke verdenking op astma bestaat, effectief zijn moet steeds getracht worden de dosis af te bouwen tot de minimale effectieve dosering, of misschien wel te staken als het kind gedurende 3-4 maanden klachtenvrij is. Immers, van een modulerend effect van ICS op de ontwikkeling naar astma en allergie is vooralsnog niets gebleken. Literatuur: 1

2

3

Grigg J, Silverman M. Wheezing disorders in young children: one disease or several phenotypes? In: Eur Resp Monograph 37 (edited by U. Frey and J. Gerritsen), November 2006:153-69. Silverman M, Wang M, Hunter G, Taub N. Episodic viral wheezein preschool children: effect of topical nasal corticosteroid prophylaxis. Thorax 2003;58:431-34 Hofhuis W, Jongste JC de, Merkus PJFM. Adverse health effects of prenatal and postnatal tobacco smoke exposure on children. Arch Dis Child 2003;88:1086-90.

39

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. Eysink PE, Riet G ter, Aalberse RC, et al. Accuracy of specific IgE in the prediction of asthma: development of a scoring formula for general practice. Br J Gen Pract 2005;55:125-31. Schokker S. Preschool children with recurrent respiratory symptoms: diagnostic and therapeutic issues. Preschool children with recurrent respiratory symptoms in general practice. Asthma or not? Development of a diagnostic questionnaire. Thesis Rijksuniversiteit Groningen 2007. Bisgaard H, Munck SL, Nielsen JP, Petersen W, Ohlsson SV. Inhaled budesonide for treatment of recurrent wheezing in early childhood. Lancet 1990;336:649-51. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The effect of inhaled fluticasone propionate in the treatment of young asthmatic children: a dose comparison study. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:126-31. Teper AM, Colom AJ, Kofman AF, et al. Effects of inhaled fluticasone propionate in children less than 2 years old with recurent wheezing. Pediatr Pulmonol 2004;37:111-15. Gleeson JG, Loftus BG, Price JF. Placebo controlled trial of systemic corticosteroids in acute childhood asthma. Acta Paediatr Scand 1990;79:1052-58. Pao CS, McKenzie SA. Randomized controlled trial of fluticasone in preschool children with intermittend wheeze. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:945-49. Bisgaard H, Northman Hermansen M, Loland L, Brydensholt Halkjaer L, Buchvald F. Intermittend inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985-97.

❝

Bij welke dosering inhalatiecorticosteroïden bij kinderen moet er een groeicurve worden bijgehouden?

❞

Antwoord van prof. dr. E.J. Duiverman, afdeling Kinderlongziekten Beatrix Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Groningen.

Doseringen tot 400 microgram per dag van budesonide of beclomethason en 200-250 microgram fluticason of beclomethason extra fijn zijn veilig en effectief voor de meeste kinderen met astma (1). Groeiremming blijkt geen rol te spelen. Daarmee zou het antwoord dus kunnen zijn dat het vervolgen van de groei bij kinderen die worden behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS) niet nodig is. Maar dit is niet juist. Het is een bekend gegeven dat onderhoudsbehandeling met hoge doses inhalatiesteroïden (ICS) (> 400/250 microgram) kan leiden tot bijniersuppressie en groeiremming bij kinderen (2). Daar staat tegenover dat iedere chronische aandoening of ziekte, dus ook astma, aanleiding kan zijn voor een vertraagde lengtegroei, die het meest uitgesproken is aan het eind van de eerste decade. Deze verminderde groeisnelheid zet zich voort tot in de midden tienerjaren en is geassocieerd met een vertraagde puberteit. Langdurige behandeling met beclomethason, budesonide, mometason of fluticason in de gebruikelijke doseringen (tot 400/250 microgram) leidt bij kinderen niet tot systemische bijwerkingen en heeft geen negatieve effecten op de groei (2, 3,4). Groeistudies waarbij de kortetermijngroei door middel van stadiometrie wordt gemeten, laten wel enige remming zien van de groei van de onderbenen (5). Langetermijnstudies tonen aan dat de te verwachten volwassen lengte vrijwel altijd wordt bereikt (6). Dit neemt niet weg dat in individuele gevallen groeiremming, ook bij behandeling met adequate doseringen ICS, kan optreden. Deze individuele gevoeligheid is mogelijk genetisch bepaald. Astmabehandeling met ICS van kinderen kan daarom alleen verantwoord plaatsvinden als regelmatige follow-up wordt verricht. Kinderen in de prepuberale leeftijd (6 tot 9 jaar) blijken het meest gevoelig voor de negatieve effecten van ICS op de

groei. Voor alle kinderen geldt dat ook een geringe afbuiging van de groeicurve nadere analyse verlangt. Lengtegroeimetingen behoren overigens tot de routinehandelingen bij ieder kind met een chronische ziekte. Literatuur: 1

2 3 4

5

6

Duiverman EJ, Brackel HJL, Merkus PJFM, Rottier BL, Brand PLP. Astmabehandeling bij kinderen: 2e herziene richtlijnen. Medicamenteuze behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147 (nr. 39): 1909-13. Lipworth BJ, Clark D. High dose inhaled steroids in asthmatic children. Lancet 1996; 348: 820. Brand PLP, Roorda RJ. Effect on growth of inhaled steroid therapy. J Pediatr 1999; 134: 253. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-69. Agertoft L, Pedersen S. Short-term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: a dose response study. Eur Respir J 1997; 10: 1507-12. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 521-35.

❝

Hoe is het te verklaren dat bij een astmaaanval vooral het uitademen bemoeilijkt is en niet het inademen?

❞

Antwoord van prof. dr. E.J. Duiverman, afdeling Kinderlongziekten Beatrix Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Groningen.

De luchtwegdoorgankelijkheid wordt bepaald door de luchtwegdiameter, de spanning van het bronchiaal gladspierweefsel, de dikte van de mucosa en de hoeveelheid sputum in de luchtwegen. Bij astma kan er sprake zijn van bronchospasme, zwelling van de mucosa en een overmatige hoeveelheid sputum. Bij inademen verwijden de intrathoracale luchtwegen zich, bij uitademen vernauwen zij zich weer. Dit is de simpele verklaring voor de expiratoire benauwdheid die bij astma gezien wordt, terwijl bij een extrathoracale obstructie, zoals bij pseudo-kroep, vooral de inademing gestoord is. Verwarrend kan echter zijn dat bij een zeer ernstige pseudo-kroep zowel de inspiratie als de expiratie verlengd kunnen zijn; men spreekt dan van een bifasische stridor. Ook bij een ernstige astma-aanval kan zowel de uit- als de inademing gestoord zijn. In dat geval is de uitademing altijd meer belemmerd dan de inademing.

43

De frequentie van hyperreactiviteit bij de al dan niet rokenden hoesters halveerde in twee weken van ongeveer 40% naar 20%. Hyperreactiviteit was niet voorspellend voor het korte termijn effect van ICS (fluticason 2dd 500 mcg via dosisaerosol met voorzetkamer). Niet-roken voorspelde overigens effect binnen twee weken van ICS op het hoesten. • Hyperreactiviteit ook bij COPD? De ‘Dutch hypothesis’ (een deels gemeenschappelijk oorzaak van astma en COPD) is nog springlevend. Ook bij COPD kunnen wij niet voorbijgaan aan de vraag naar de voorspellende waarde van de PC20. Een van de valkuilen bij het interpreteren van hyperreactiviteit bij COPD is echter het gegeven dat de hoogte van de FEV1 de uitkomst van de PC20 beïnvloedt (2). Bij COPD leidt de van nature lage FEVI op zichzelf reeds tot een verlaging van de drempel bij bepaling van de PC20. Aannemelijk is dat een verlaagde PC20 bij COPD op zijn minst ook deels moet worden verklaard uit een pathologische verandering (inflammatie) van de luchtwegen (4). In een volgende studie met ‘zuivere’ COPD-patiënten (chronische, productief hoestende rokers, met negatieve huidtest voor allergie) bleek de hyperreactiviteit gecorreleerd aan eosinofiele inflammatie van de luchtwegen (5). De recente TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) liet zien dat ICS een de levenverwachting van COPD patiënten doet toenemen(6). De toename was statistisch net niet significant. De uitkomst van de TORCH studie was wel is waar niet revolutionair, maar enige toename van de levensverwachting lijkt klinisch toch wel relevant. Verder liet de GLUCOLD studie liet zien dat inflammatie met sputum eosinofilie voorkomt bij de groep COPD met chronische bronchitis. Dit zou de gevoeligheid voor het effect van ICS bij patiënten met COPD verklaren (7).

Odds-ratio’s van symptoomcomplexen astma en chronische bronchitis uit bevolkingsonderzoek De odds-ratio (OR) kan het onderscheidend vermogen van een test inzichtelijk maken. De odds-ratio kan worden berekend op basis van alleen de sensitiviteit en specificiteit van een test, dus zonder de prevalentie van de aandoening te kennen. Bij een in Nederland uitgevoerd bevolkingsonderzoek werden de odds-ratio’s berekend van een positieve versus een negatieve PC20

44

van een aantal voor astma min of meer typische symptoomcomplexen (8). Tabel 1 geeft een aantal voorbeelden weer. Tabel 1 Odds-ratio’s van symptomen bij hyperreactiviteit vs niet hyperreactiviteit (6) OR piepen op de borst piepen met kortademigheid kortademigheidsaanval in rust gewekt door kortademigheid hoesten bij stof hoesten bij pollen piepen bij pollen ooit astma astma-aanval in laatste jaar geneesmiddelen voor astma

3,88 4,34 4,30 6,31 3,29 2,73 7,57 7,78 5,60 21,12

Piepen op de borst wordt bijvoorbeeld bijna 4 keer zo vaak aangetroffen bij personen met een verlaagde histaminedrempel. Of deze mensen de diagnose mogelijk astma hebben hangt natuurlijk af van de verdere beoordeling. Evaluatie van de toegevoegde waarde van de PC20 kan heel goed plaats vinden in de klinische praktijk omdat ten eerste de test niet nieuw is en ten tweede diverse andere tests worden gebruikt bij het stellen van de diagnose astma (9). In een epidemiologische studie elders werd de odds ratio berekend voor het hebben van een luchtwegaandoening (‘physician diagnosed astma’, chronische bronchitis en overige luchtwegsymptomen) bij mensen met een PC20 tussen 8 en 2 mg/ml resp. < 2 mg/ml versus mensen met een PC20 groter dan 8 mg/ml (8).

45

Tabel 2 Odds-ratio voor luchtwegaandoeningen versus mensen zonder luchtwegsymptomen bij bronchiale hyperreactiviteit (10) Aandoening

PC 20

Odds-ratio

Astma

< 8 tot >2 2 2 1000 106/l).

In dit artikel beschrijven de auteurs de verschillende vormen van bronchopulmonale Aspergillose; long- en luchtwegaandoeningen waarbij de schimmel aspergillus een rol lijkt te spelen. Nieuw in dit artikel is de beschrijving van drie patiënten die gekenmerkt worden door de productie van veel taai sputum met eosinofielen. In de sputa is ook Aspergillus aanwezig. De sputumplugs bij deze patiënten gaven voornamelijk aanleiding tot bronchusafsluiting met atelectase en consolidatie. Slechts twee van de drie patiënten hadden ook astma. Overigens wordt bij de beschrijving van de derde patiënt wel vermeld dat zij tijdens ziekteperioden af en toe wheezing had, maar kennelijk was dit toen onvoldoende voor de diagnose astma. De auteurs concluderen op grond van de forse eosinofilie in perifeer bloed en de aanwezigheid van eosinofielen in het sputum dat er waarschijnlijk sprake is van een allergie voor de schimmel. Met huidtesten (het is ruim voor het tijdperk van de serologische allergiediagnostiek!) kunnen zij dit echter nog niet ondubbelzinnig bevestigen. De au-

71

teurs stellen als criteria voor de diagnose van dit nieuwe ziektebeeld: perioden van koorts, radiologisch wisselende atelectasen en consolidaties, purulente taaie sputum plugs (met daarin Aspergillus) en perifere bloed esoinofilie (> 1000 106/l). Oorspronkelijk is dus astma geen vereiste voor de diagnose, hoewel de beschreven patiënten wel allemaal in meer of mindere mate wisselende bronchusobstructie vertoonden. We moeten ons realiseren dat deze eerste beschrijving van ABPA ver voor de ontdekking van IgE dateert en de verdenking op een allergie volledig gebaseerd was op de eosinofiele ontstekingsreactie. Latere studies, onder andere van Pepys et al. laten wel zien dat er positieve directe huidreacties en vaak ook late huidreacties met extracten van de schimmel bij deze patiënten zijn (2). Op grond hiervan wordt dan geconcludeerd dat het immunologisch mechanisme waarschijnlijk een combinatie van een type-I (o.b.v. de vroege huidreactie) en type-III (o.b.v. de late huidreactie) allergische reactie is. Hoewel we ondertussen weten dat late huidreacties meestal niet IgG-gemedieerd zijn, is de toevoeging van de test op precipiterende antistoffen aan de diagnostische criteria ondermeer op deze waarneming gebaseerd. Na de ontdekking van IgE blijkt het ziektebeeld ook gekenmerkt te zijn door een hoog totaal IgE-gehalte en een positieve RAST op Aspergillus antigenen. Het totaal IgE-criterium werd aanvankelijk opgegeven als groter dan 1000 ng/ml. Later is de eenheid IE/ml voor IgE algemeen geaccepteerd. Hoewel 1000 ng/ml overeenkomt met 417 IE/ml wordt tegenwoordig frequent, maar abusievelijk als criterium een waarde groter dan 1000 IE/ml gemeld. Vreemd genoeg zijn door de jaren heen zowel een positieve huidtest als een positieve RAST naast elkaar als primair criterium blijven bestaan, terwijl ze toch eigenlijk hetzelfde aspect van de aandoening belichten. Ook de precipiterende antistoffen hebben de tand des tijds doorstaan als diagnostisch criterium. De meerwaarde is echter gering omdat bij vrijwel elke vorm van Aspergillus gerelateerde ziektebeelden immuuncompetente patiënten een IgG-antistofrespons maken. Latere beschrijvingen van ABPA komen vooral uit de groep van Patterson (Chicago). Niet alle patiënten met ABPA die Patterson beschrijft hebben een klinisch evident astma (3). Niettemin wordt ‘astma’ (niet nader gedefinieerd) wel in vrijwel alle lijsten van primaire diagnostische criteria, die gebaseerd zijn op de studies van Patterson, opgenomen (tabel II).

72

Tabel II: Criteria voor ABPA volgens Rosenberger/Patterson 1977 (2). Primair (1 tot en met 6 obligaat, 7 optioneel): 1. Episodische bronchusobstructie 2. Perifere bloed eosinofilie 3. Vroege huidreactie op Aspergillus 4. Precipiterende antistoffen op Aspergillus 5. Totaal IgE verhoogd 6. Longinfiltraten (vluchtig/persisterend) 7. Centrale bronchiëctasieën Secundair (ondersteunende criteria): 1. Aspergillus in sputum 2. Ophoesten van bruine sputumplugs 3. Late huidreactie op Aspergillus Centrale bronchiëctasieën ontbraken in de aanvankelijke beschrijving van ABPA, maar zijn later als primair criterium toegevoegd. In de meer recente literatuur is het echter geen absolute voorwaarde meer voor het stellen van de diagnose (‘ABPA-seropositief’) en het indiceren van een behandeling (tabel III) (4). Tabel III: ABPA-centrale bronchiëctasieën volgens Greenberger 2002 (4). Primair (1 tot en met 5 obligaat, 6 en 7 optioneel): 1. Astma 2. Centrale bronchiëctasieën 3. Directe huidreactie op Aspergillus 4. Totaal IgE > 417 IE/ml 5. RAST-positief voor Aspergillus 6. X-thorax: infiltraten 7. Precipiterende antistoffen voor Aspergillus ABPA-seropositief volgens Greenberger 2002 (4): 1. Astma 2. Directe huidreactie op Aspergillus 3. Totaal IgE > 417 IE/ml 4. RAST-positief voor Aspergillus 5. X-thorax: infiltraten

73

Voor cystische fibrose (CF), waarbij ABPA relatief frequent als complicatie optreedt, gelden afwijkende criteria (tabel IV). Tabel IV: Criteria voor ABPA bij cystische fibrose volgens de ABPA consensus conference of the Cystic Fibrosis Foundation in 2001. 1. Klinische verslechtering (hoesten, piepen, afname inspanningstolerantie, meer sputum, longfunctie-afname) 2. Directe huidreactie op Aspergillus 3. Totaal IgE > 1000 IE/ml 4. Precipiterende antistoffen 5. X-thorax: infiltraten, plugging, ‘verandering’ Astma ontbreekt hier, maar er moet wel sprak zijn van klinische verslechtering gekenmerkt door hoesten, piepen, verminderde inspanningstolerantie en dergelijke. Concluderend kan worden gesteld dat astma in de oorspronkelijke beschrijvingen van ABPA geen absoluut diagnostisch criterium was, hoewel er bij alle patiënten wel in meer of mindere mate sprake was van wisselende bronchusobstructie. Voor ABPA bij CF geldt eveneens dat astma geen diagnostisch criterium is, maar het wordt een semantische discussie of dergelijke CF-patiënten ook zouden kunnen voldoen aan de criteria voor astma. Op basis hiervan kan de vraag of ABPA kan voorkomen in afwezigheid van astma bevestigend worden beantwoord. Het zal echter vooral afhangen van de definitie die wordt gehanteerd voor astma. Praktisch gezien mag echter worden verwacht dat de voor ABPA typische IgE/T-helper-2 immunologische respons bij kolonisatie van de luchtwegen met Aspergillus fumigatus aanleiding zal geven tot (wisselende) bronchusobstructie zowel door de allergische bronchiale ontstekingsreactie en de daarmee samenhangende activatie van bronchiaal glad spierweefsel als door de toegenomen productie van taai bronchiaal secreet. Referenties: 1. Hinson KFW, Moon AJ, Plummer NS. Broncho-Pulmonary Aspergillosis. Thorax 1952; 7: 317-33. 2. Pepys J, Riddel RW, Citron KM. Clinical and immunological significance of Aspergillus fumigatus in the sputum. Am Rev Resp Dis 1959; 80: 167-80.

74

3. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ, Roberts M, Harris KE. Clinical and Immunologic Criteria for the Diagnosis of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. Annals Int Med 1977; 86: 405-14. 4. Greenberger PA. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 685-92.

Diagnostiek

❝

Welke normaalwaarden voor de peakflow moeten bij volwassenen met een kleine lichaamslengte worden gehanteerd?

❞

Antwoord van dr. F.W.J.M. Smeenk, longarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven.

Inleiding

Onder de peakflow wordt verstaan de maximale flow die tijdens een inspiratie- of expiratiemanoeuvre kan worden bereikt. Ter onderscheiding van deze twee verschillende grootheden worden deze daarom aangeduid als de zogenaamde inspiratoire - (PIF) en expiratoire peakflow (PEF). De hoogte van de PEF bij personen met ‘gezonde’ longen wordt bepaald door de volgende factoren: – de dimensies van de grote intra- en extrathoracale luchtwegen; – de kracht die kan worden gegenereerd door de expiratoire spieren. De belangrijkste expiratoire spieren zijn daarbij de buikspieren; – de snelheid waarmee de maximale alveolaire druk wordt bereikt. Deze is afhankelijk van de zogenaamde ‘kracht-snelheid’-verhoudingen van de expiratoire spieren; – de volume-‘geschiedenis’ van de long, i.e. hoe lang de long al in (maximale) inflatiestand stond voorafgaand aan de expiratiemanoeuvre. Stressrelaxatie van de visco-elastische elementen van de long is immers tijdsafhankelijk zodat de PEF hoger is indien er met de uitademing even wordt gewacht na de maximale inspiratiemanoeuvre. Normaliter wordt de PEF bij gezonde personen niet bepaald door een flowlimiterend mechanisme van de intrathoracale luchtwegen. Onder bijzondere condities, waarbij de structuur en functie van de intrathoracale luchtwegen zijn aangetast, kan dit echter wel het geval zijn (1). Daarom wordt aangenomen dat de PEF inspanningsafhankelijk is en als een index kan worden beschouwd van voornamelijk de diameter van de centrale luchtwegen. De peak flow meter heeft zich daarom, mede vanwege zijn gebruiksgemak en lage kosten, bij de diagnostiek van obstructieve longaandoe-

78

ningen in het algemeen en die van astma in het bijzonder, een belangrijke plaats kunnen verwerven (2).

Onderzoeken Om referentiewaarden voor de PEF te verkrijgen zijn er verschillende onderzoeken gedaan bij gezonde niet-rokende volwassenen. Uit deze onderzoeken is gebleken dat de normaalwaarde van de PEF afhankelijk is van het geslacht, de leeftijd, en de lengte van de onderzochte persoon. Omdat vooral de normaalwaarden van Nunn en Gregg (3) zijn gebaseerd op een voldoende groot onderzoek, worden deze in de praktijk het meest gebruikt als referentiewaarde voor het Kaukasische ras. Voor dit onderzoek werd de PEF bij 225 mannen en 228 vrouwen in de leeftijd van 15 - 85 jaar bepaald. Op grond van deze metingen waren zij in staat tot het opstellen van de referentievergelijkingen voor de PEF. Internationaal is aangenomen dat er van een significant van normaal afwijkende waarde bij een patiënt mag worden gesproken wanneer de PEF-waarde van deze patiënt meer dan 1,64 maal de standaarddeviatie lager is dan de verwachte waarde. Hierbij moet men zich dan wel realiseren dat 5% van de normale populatie ook een PEF-waarde zal hebben die lager is dan deze grenswaarde. Met behulp van deze referentievergelijkingen kan men de normaalwaarden van de PEF voor kleine mensen berekenen. Men dient zich daarbij te realiseren dat deze ‘normaalwaarden’ in feite geëxtrapoleerde waarden zijn, gebaseerd op het hiervoor vermelde onderzoek en niet op ‘veldonderzoek’ bij een populatie gezonde ‘kleine’ mensen. Men kan zich dan ook terecht afvragen of deze referentievergelijkingen wel geldig zijn voor kleine mensen. Omdat hiernaar tot op heden geen onderzoek is verricht, kan er op deze vraag helaas geen antwoord worden gegeven. Voor de praktijk kan men waarschijnlijk met betrekking tot deze problematiek het beste het volgende beleid volgen.

Beleid Indien men te maken heeft met kleine mensen die normaal geproportioneerd zijn gebouwd, kan men gebruik maken van de door Nunn en Gregg opge-

79

stelde formules. Bij deze patiënten mag men immers veronderstellen dat met de lengte, ook de dimensies van de thorax en de grote intra- en extrathoracale luchtwegen (die mede de hoogte van de PEF bepalen) in min of meer gelijke verhoudingen afnemen. Voor patiënten die disproportioneel zijn gebouwd (bijvoorbeeld bij achondroplasie of dwerggroei), gaat deze redenering echter niet op. Deze patiënten hebben in vergelijking tot hun lichaamslengte een relatief grote thorax en daarmee, in verhouding tot hun lengte, relatief grote dimensies van hun grote intra- en extrathoracale luchtwegen. Bij het bepalen van de ‘normaalwaarde’ van de PEF voor deze patiënten, zou men hiervoor kunnen corrigeren door de lichaamslengte van deze patiënten te berekenen als ware hij/zij normaal geproportioneerd gebouwd (4). Uit onderzoeken van Stokes et al. naar de normaalwaarden voor onder andere de Vitale Capaciteit (VC) en FEV1 bij deze patiënten, is echter gebleken dat, wanneer men deze correctie toepast voor het bepalen van deze normaalwaarden, deze dan in werkelijkheid ongeveer 30% te hoog blijken uit te vallen (4,5). Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt doordat de longen van deze patiënten met dwerggroei toch kleiner ‘uitvallen’ dan men zou verwachten indien zij normaal geproportioneerd zouden zijn gebouwd. Helaas heeft men in deze onderzoeken de PEF niet als variabele meegenomen, zodat er met betrekking tot de invloed van de disproportionele bouw bij deze patiënten op de PEF alleen maar kan worden gespeculeerd. In de praktijk dient men deze (berekende) normaalwaarden voor de PEF bij kleine mensen dan ook met de nodige voorzichtigheid te beschouwen. Bij de diagnostiek en behandeling van astma bij deze patiënten kan men het beste uitgaan van de ‘personal best’-waarde van de PEF voor deze patiënt (i.e. de beste PEF-waarde die bij een patiënt wordt gemeten in een stabiele fase van de aandoening, gedurende bijvoorbeeld een week met elke dag ochtend- en avondmetingen), waarbij deze ‘personal best’-waarde dan als de ‘normaalwaarde’ voor deze patiënt kan worden beschouwd.

Samenvatting Tot op heden bestaan er geen normaalwaarden voor de PEF voor extreem kleine mensen, die zijn gebaseerd op ‘veldonderzoek’ bij gezonde, niet-rokende kleine mensen. Voor normaal geproportioneerd gebouwde kleine men-

80

sen zou men de normaalwaarde kunnen berekenen met de formules van Nunn en Gregg. Men dient zich daarbij wel te realiseren dat het daarbij gaat om geëxtrapoleerde waarden. Voor disproportioneel gebouwde mensen zou men de normaalwaarde volgens dezelfde formule kunnen berekenen, en daarbij voor de kleine lichaamslengte kunnen corrigeren door in de formule gebruik te maken van de berekende lichaamslengte bij deze patiënten als waren zij normaal geproportioneerd gebouwd. Het is echter waarschijnlijk dat de volgens deze methode berekende waarde een overschatting van de werkelijke normaalwaarde zal blijken te zijn. Referenties: 1

2 3 4 5

Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR, Pedersen OF. Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of a working party of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1997; 10: 2s-8s. Geijer RMM, Thiadens HA, Smeele IJM, et al. NHG-Standaard COPD en astma bij volwassenen: Diagnostiek. Huisarts & Wet 1997; 40: 416-29. Nunn AJ, Gregg I. New regression equations for predicting peak expiratory flow. Br Med J 1989; 298: 1068-70. Stokes DC, Pyeritz RE, Wise RA, Fairclough DL, Murphy EA. Spirometry and chest wall dimensions in achondroplasia. Chest 1988; 93: 364-69. Stokes DC, Wohl MEB, Wise RA, Pyeritz RE, Fairclough DL. The lungs and the airways in achondroplasia. Do little people have little lungs. Chest 1990; 98: 145-52.

❝

Wat zijn de positief en negatief voorspellende waarden van een verlaagd PC20 bij (mogelijk) astma?

❞

Antwoord van B.P. Ponsioen, huisarts, Brielle, afdeling huisartsgeneeskunde EUR en prof. dr. J.M. Bogaard, voorheen longfysioloog, Erasmus MC, Rotterdam

Inleiding PC20 staat voor de concentratie van methacholine of histamine die een daling van 20% in het FEVI provoceert. Een maat voor de voorspellende waarde van een testuitslag is de ‘likelihood’- of aannemelijkheidsratio. Het onderscheidend vermogen van een test wordt ook wel weergegeven met behulp van de odds-ratio, dat wil zeggen: de kans op een terechte uitspraak gedeeld door de kans op een onterechte uitspraak. Een test is beter naarmate de odds-ratio meer verschilt van 1. De te behandelen vraag confronteert ons met een drietal ongewisse elementen die wij eerst bespreken, alvorens een antwoord te formuleren aan de hand van odds-ratio’s betreffende de PC20.

De voorspellende waarde is afhankelijk van de prevalentie De voorspellende waarde van de PC20 hangt, zoals die van elke diagnostische test, af van de prevalentie (1). De prevalentie van (mogelijk) astma, bijvoorbeeld die in de populatie van patiënten die naar de longarts wordt verwezen, hangt weer af van: – de definitie van (mogelijk) astma; – het diagnostisch vermogen van de huisarts; – het verwijsgedrag van de huisarts naar de longarts. De prevalentie van (mogelijk) astma onder de patiënten die bij de huisarts bekend zijn met meer dan gemiddelde luchtwegklachten is vermoedelijk lager dan in de groep die verwezen wordt. De prevalentie van (mogelijk) astma, op-

82

gespoord bij bevolkingsonderzoek, is - als het goed is - weer lager dan die in de beide eerdergenoemde populaties bij respectievelijk long- en huisarts.

Wat is normaal bij de PC20, en wat betekent een afwijkende uitslag? De grens tussen afwijkend en normaal bij de PC20 ligt bij ongeveer 8,0 mg/ml (2). Beneden deze waarde is de drempel verlaagd: wij noemen een patiënt met een dergelijke uitslag hyperreactief. Hyperreactiviteit van de luchtwegen is bij uitstek een kenmerk van patiënten met astma. Hyperreactivtiet komt echter ook voor bij patiënten met COPD en/of bij allergische aandoeningen van de bovenste luchtwegen. De mate van hyperreactiviteit bij hen wordt volgens huidige opvattingen bepaald of op z’n minst beïnvloed door het inflammatoire proces in de luchtwegen. Het 95% betrouwbaarheidsinterval van een PC20-bepaling ligt rond ± 2 dubbele doseringen. Dat wil zeggen dat een PC 20-bepaling die wordt uitgevoerd bij een patiënt die een werkelijke waarde (true value) heeft van 8 mg/ml, in 19 van de 20 gevallen zal liggen tussen 2 mg/ml en 32 mg/ml. Een van de 20 gevallen met een werkelijke waarde van 8 mg/ml zal uit de bus komen met een waarde lager dan 2 mg/ml of hoger dan 32 mg/l.

Wat verwachten wij aan hyperreactiviteit bij astma, luchtwegklachten en COPD? Hyperreactiviteit bij astma Astma wordt gekenmerkt door inflammatie, reversibele luchtwegobstructie en hyperreactiviteit. De meest uitgesproken vorm van astma is de chronische vorm, waarbij de patiënt jaar in jaar uit klachten en luchtwegobstructie vertoont. Volgens epidemiologische gegevens treft dit lot ongeveer 1% van de bevolking. Omgerekend gaat het om 24 patiënten met chronisch astma per huisartspraktijk. Per longartspraktijk gaat het om potentieel 480 patiënten per jaar (als de longarts alle gevallen van chronisch astma uit de huisartspraktijk zou willen of moeten zien). Sommigen berekenen dat wel 20-30% van de bevolking astma heeft. Hierbij moeten wij dan wel denken aan: aantoonbare huisstofmijtenallergie gepaard

83

gaande met enige mate van luchtwegklachten. Dus 20-30% van de bevolking kan (mogelijk) astma hebben, waarvan echter niet iedereen als astmapatiënt wordt herkend, laat staan behandeld: ongeveer 4-5% van de Nederlandse bevolking krijgt jaarlijks astmamedicatie voorgeschreven. Astma kan variëren van chronische luchtwegobstructie met klachten tot volledig klachtenvrij zijn met een normale longfunctie. Met de vragensteller verwachten wij dat (mogelijk) astma gepaard gaat met hyperreactiviteit, en dat het aantonen ervan, met behulp van de PC20, kan bijdragen aan de zekerheid over de diagnose astma. Hyperreactiviteit wordt namelijk gezien als een mogelijke maat voor inflammatie van de luchtwegen. Onderzoek van het sputum is een voor de dagelijkse praktijk onbruikbaar alternatief voor ‘inflammometrie’. Het meten van stikstofmonoxide (FENO) in uitgeademde lucht lijkt een praktisch toepasbare maat voor inflammatie van de luchtwegen. De voorspellende waarde van FENO in de huisartspraktijk is nog niet onderzocht. Voorlopig moeten wij het dus nog doen met de PC20. Hyperreactiviteit ook bij luchtwegklachten In een groep van 132 huisartspatiënten met de klacht ‘hoesten gedurende twee weken of langer’ werd de PD20 bepaald. Hierbij werd de dosis van histamine bepaald die deze ‘hoesters’ provoceerde tot een daling in FEV1 van 20% (3).

❝

❞

Op welke manier kan men een exacerbatie van astma onderscheiden van een luchtweginfectie?

Antwoord van prof.dr. T. van der Molen, huisarts, Vakgroep Huisartsgeneeskunde, Rijksuniversiteit, Groningen.

Inleiding Huisartsen worden in de dagelijkse praktijk zeer vaak geconfronteerd met patiënten die klagen over hoesten, sputum opgeven, keelpijn of rhinitisklachten, al of niet met koorts. De benaming van de achtergrond van deze fenomenen is voornamelijk afhankelijk van de definiëring. Dus wat noemen wij astma, wat is een exacerbatie en wat is een infectie? De NHG-standaard definieert astma als een ziektebeeld met wisselende kortademigheid, vaak gepaard gaand met hoesten en sputum opgeven. De definitie van een exacerbatie is veel moeilijker, omdat dit fenomeen zelden nader wordt gedefinieerd in standaarden. De meest voorkomende definiëring is een verergering van klachten, zoals kortademigheid en hoesten gedurende meer dan 24 of 48 uur. Infectie wordt tenslotte vaak gedefinieerd als de (meer dan normale) aanwezigheid van pathogene micro-organismen, waarop het lichaam reageert met een al of niet lokaal ziekteproces.

De exacerbatie Elke patiënt met astma die zich meldt bij de huisarts met een verergering van symptomen heeft dus volgens de meest geldende definiëring een exacerbatie. De oorzaak van deze exacerbatie kan van velerlei aard zijn. Mogelijkheden zijn: – sterke prikkeling van het bronchusslijmvlies door allergenen of door aspecifieke prikkelen de stoffen; – virale infecties;

85

– –

bacteriële infecties; verergering van astma door onbekende oorzaken.

Recent is met behulp van de virusspecifieke polymerase-chain-reactie (PCR-bepalingen) duidelijk geworden dat exacerbaties van astma bij kinderen in meer dan 80% van de gevallen gepaard gaat met een virale luchtweginfectie. Studies over het voorkomen van virale infecties bij exacerbaties van astma of COPD bij volwassen patiënten zijn nog gaande. Voorlopige gegevens wijzen in dezelfde richting. Een onderzoek van Sachs bij volwassen patiënten met astma of COPD naar de oorzaak en behandeling van exacerbaties, laat zien dat exacerbaties zelden gepaard gaan met bacteriële infecties. In overeenstemming hiermee is dat het toedienen van antibiotica aan deze patiënten bij exacerbaties geen effect heeft.

Behandeling In principe is een exacerbatie bij patiënten met milde tot matig ernstig astma self-limiting, net als de virale infectie die daaraan waarschijnlijk ten grondslag ligt. Behandeling is gericht op de vermindering van de klachten, zoals benauwdheid en hoesten, door bestrijding van slijmvlieszwelling en sputumproductie. Dit lukt het beste door middel van anti-inflammatoire therapie, zoals het gebruik van corticosteroïden. Als gevolg van, of simpelweg tijdens de exacerbatie, zou een bacteriële infectie het beloop echter kunnen compliceren. De klinische ervaring leert dat de belangrijkste tekenen daarvan zijn: – het ernstiger ziek zijn of worden van de patiënt; – de koorts; – bij auscultatie: links-rechts verschillen. Groen sputum is geen teken van een bacteriële infectie. Een duidelijke relatie tussen verergering van het ziektebeeld en een bacteriële infectie is alleen retrospectief door middel van kweek aan te tonen. Waarschijnlijk wordt een bacteriële infectie veel vaker verondersteld aanwezig te zijn dan dat deze kan worden aangetoond.

86

Samenvatting Verergering van de klachten bij patiënten met astma wordt gedefinieerd als een exacerbatie. De oorzaak van dit fenomeen is in het merendeel van de gevallen een virale infectie. Een bacteriële infectie is zelden de oorzaak en zou een complicerende factor kunnen zijn die gedurende een exacerbatie optreedt. Op klinische gronden is een onderscheid tussen een ongecompliceerde “virale” exacerbatie en een bacteriële exacerbatie moeilijk met zekerheid te maken. Voor een bacteriële infectie pleiten ernstig ziek zijn, tachypnoe en een linksrechts verschil bij auscultatie.

❝

Hoe lang moet voor een patiënt de diagnose astma vermeld blijven in de ziektegeschiedenis?

❞

Antwoord van Dr. L.N.A. Willems, afdeling: Longziekten, Academisch Ziekenhuis, Leiden

Inleiding Asthma bronchiale is een chronische ziekte. Alle huisartsen, kinderartsen en longartsen kennen het fenomeen dat jonge mensen met allergisch astma ‘eruit kunnen groeien’, maar dat na verloop van jaren (10-30 jaar) de luchtwegklachten toch vaak terugkomen. Bij patiënten die geen astmaklachten meer hebben zijn wel nog pathologische en/of pathofysiologische (histaminedrempel) afwijkingen aantoonbaar. Of astmapatiënten, die vanaf een bepaalde leeftijd van hun probleem bevrijd lijken te zijn, nooit meer last zullen hebben valt niet te voorspellen; een deel krijgt weer astma ‘terug’. Of die hele groep mogelijk levenslang moet worden behandeld of onder controle moet blijven (registratie van de snelheid van longfunctiedaling over meerdere jaren), zelfs zonder klachten, zal nog (moeten) worden onderzocht. Uit longditudinale studies valt in ieder geval met enige reserve op te maken dat astma bij 30-50% van de kinderen bij wie dat is gediagnostiseerd, in de puberteit verdwijnt, maar op volwassen leeftijd terugkomt; het merendeel van de kinderen houdt echter min of meer levenslang klachten, en ook als astma asymptomatische wordt, zijn afwijkingen in de longfunctie (FEV1 of histamineprovocatie) vaak nog aantoonbaar (1, 2).

Het dossier Een ooit gestelde diagnose astma dient dus levenslang in het dossier en in ziektegeschiedenissen vermeld te blijven.

88

De volgende situaties kunnen zich voordoen: – Astma blijft levenslang bestaan of keert na een lange klachtenvrije periode terug en is een ‘actueel probleem’. In dergelijke gevallen is astma één van de relevante diagnoses, en dient als zodanig te worden vermeld. – Astma is vroeger een probleem geweest, maar is dat nu al lang niet meer. Zoals boven betoogd kan dus elk moment het probleem terugkeren. Waakzaamheid blijft dan geboden in kritieke situaties, zoals bij operaties waarbij beademing nodig is, of bij een ernstig verlopende ziekte. Een ICarts zal dan bijvoorbeeld in een eerder stadium bronchusverwijders toedienen. Daarnaast kan een vroeger gestelde diagnose ‘astma’ consequenties hebben voor geneesmiddelkeuze, en dient men waakzaam te zijn wanneer middelen zoals bètablokkeerders en NSAID’s worden gegeven. Literatuur: 1 2

Gerritsen J, et al. Prognosis of asthma from childhood to adulthood. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1325-30. Kelly WJ, et al. Childhood astma and adult lung function. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 26-30.

Therapie

❝

Zijn er goede alternatieven voor het ophogen van de dosering inhalatiecorticostertoïden bij suboptimaal ingesteld astma?

❞

Antwoord van mevrouw dr. Zuzana Diamant, longarts, Centre for Human Drug Research, Leiden

Ontstekingsproces in de luchtwegen centraal kenmerk van astma Astma is een chronische, inflammatoire aandoening van de luchtwegen die vooral op jonge leeftijd is geassocieerd met allergie. Centraal in de pathofysiologie van allergisch astma staat het chronisch ontstekingsproces van de grote én de kleine luchtwegen. In dit T-helper (TH)-2 cellen gestuurd proces spelen geactiveerde eosinofiele granulocyten en hun ontstekingsproducten de hoofdrol. De ernst van het ontstekingsproces in met name de kleine luchtwegen bepaalt de zogenaamde bronchiale hyperreactiviteit (BHR), i.e. de prikkelbaarheid van de luchtwegen. In de dagelijkse praktijk manifesteert de ernst van deze luchtwegontsteking zich vooral door een toename van de nachtelijke en inspanningsgebonden klachten, een toegenomen prikkelbaarheid van de luchtwegen voor bijv. sigarettenrook, als ook een toegenomen behoefte aan luchtwegverwijders (1). Daarnaast zijn er ook objectiveerbare ‘ontstekingsgraadmeters’, zoals een toegenomen variabiliteit van de longfunctie, een verlaagde histamine- of methacholinedrempel (maat voor de bronchiale hyperreactiviteit), een hogere concentratie uitgeademd stikstofoxide (eNO) of (een toename van) eosinofilie in het sputum en perifere bloed (beide biomarkers van (luchtweg)ontsteking) (2). Daarnaast wordt astma getypeerd door luchtwegremodellering, zijnde structurele veranderingen in de gehele luchtwegwand, reeds vroeg in de ziekte aantoonbaar, die ernstige klinische implicaties kunnen hebben. Daarom is het van groot belang om al bij licht persisterend astma onderhoudstherapie met ontstekingsremmers toe te passen (1).

91

Leukotriënen: belangrijke ontstekingsmediatoren bij astma en verwante aandoeningen Tijdens de laatste twee decaden heeft uitgebreid onderzoek aangetoond dat cysteinyl leukotriënen (cysLTs: LTC4, LTD4 en LTE4) bronchoactieve ontstekingsmediatoren zijn die een belangrijke rol vervullen in de pathofysiologie van astma en verwante aandoeningen, zoals allergische rhinitis en atopisch eczeem (3). Na activatie van astma-gerelateerde cellen (mestcellen, eosinofiele en basofiele granulocyten) door allerlei prikkels worden leukotriënen via de arachidonzuurcyclus in de cellen aangemaakt. Na afgifte veroorzaken zij een krachtig bronchospasme, bronchiale hyperreactiviteit en een ontstekingsreactie in de luchtwegen. Kortom: cysLTs kunnen symptomen en pathofysiologische kenmerken van astma induceren. Deze effecten komen tot stand door stimulatie van specifieke CysLT-receptoren die bij de mens zowel in de grote als de kleine luchtwegen zijn aangetoond (4).

Additieve therapie met LTRAs: een bredere aanpak van de luchtwegontsteking Als tegenoffensief werden de antileukotriënen ontwikkeld. De eerste preparaten van deze nieuwe klasse werden voor de behandeling van astma in de tweede helft van de jaren negentig wereldwijd gelanceerd. Daarbij bleken in het bijzonder de leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) effectief en veilig. Deze orale farmaca blokkeren de effecten van de cysLTs ter plaatse van de CysLT-receptor. Het werkingsmechanisme van LTRA is tweeledig: zowel ontstekingsremmend (voornamelijk anti-eosinofiel) als ook licht luchtwegverwijdend. Deze effecten zijn overigens additief aan respectievelijk de inhalatiecorticosteroïden (ICS) en kortwerkende β2-agonisten [5]. Corticosteroïden zijn weliswaar ‘omnipotente ontstekingsremmers’, maar blijken zelfs in hoge (orale) doses de cysLTs-productie in de luchtwegen niet te kunnen remmen (6). Daarnaast toonden verschillende studies dat inhalatietherapie meestal onvoldoende ver in de kleine luchtwegen doordringt en daarom aldaar onvoldoende effectief is (7). Bovendien kunnen hoge doses ICS, evenals de orale corticosteroiden, ernstige, irreversibele bijwerkingen hebben, zodat er bij de

92

behandeling van persiterend astma in principe altijd naar de laagste, optimale dosis ICS wordt gestreefd, veelal in combinatie met een additief geneesmiddel (1,8,9). In de nieuwe GINA richtlijnen kan men in behandelstap 3 kiezen voor de combinatie van een middelhoge dosis ICS met langwerkende β2-agonisten (LWBA) of LTRA(1). Hierbij kan men echter voor het dilemma komen te staan wanneer welke combinatie te gebruiken.

Langwerkende β2-agonisten (LWBA) Toevoeging van langwerkende β2-agonisten (LWBA) aan ICS bleek aantoonbaar effectief te zijn bij de instelling van astma bij volwassenen, getuige de significante afname van vooral bronchodilatatie-afhankelijke parameters en de afname van vooral milde exacerbaties (10,11). Dit toegevoegd effect van LWBA aan ICS werd bij kinderen vooralsnog niet aangetoond (12). LWBA zijn weliswaar potente luchtwegverwijders, maar hebben op zich geen ontstekingsremmende eigenschappen (1,13). Studies van enige tijd geleden als ook recente data pleiten voor zorgvuldig gebruik van dit type farmaca, die immers de onderliggende luchtwegontsteking kunnen maskeren waardoor patienten onnodig risico lopen (12,14,15). Een grootschalige internationale studie waarbij astmatici met de LWBA salmeterol (2x dd 42 mcg) of een placebo naast hun reguliere anti-astmamedicatie werden behandeld, werd na een interimanalyse voortijdig stopgezet toen bleek dat na 28 weken de mortaliteit a.g.v. astma-gerelateerde oorzaken in de salmeterol-arm significant was toegenomen onder met name Afro-Amerikanen (15). Dit heeft geleid tot een zg. ‘black box’ waarschuwing voor deze klasse geneesmiddelen al dan niet in combinatiepreparaten (16). Daarnaast werd in verschillende studies tolerantie voor het bronchoprotectieve effect van LWBA aangetoond (17). Dit betrof studies waarbij effecten van onderhoudstherapie met LWBA werden getest op prikkels met een mestcel-gemedieerd mechanisme, zoals adenosine monofosfaat (AMP) en inspanning. Verschillende studies toonden kruistolerantie aan voor LWBA met kortwerkende preparaten: dit houdt in een relatieve, en meestal zelfs absolute, ongevoeligheid voor rescue met kortwerkende β2-agonisten in geval van onderhoudstherapie met LWBA.

93

Leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) De LTRA verbeteren zowel symptoomscores als longfunctieparameters tot een zekere mate en hebben daarnaast ook bronchoprotectieve eigenschappen. Met andere woorden: ze verlagen de prikkelbaarheid van de luchtwegen en bieden (partiële) bescherming tegen luchtwegvernauwende prikkels (zoals inspanning, allergeen en aspirine) (5). Daarnaast remmen deze farmaca, door hun systemische werking, dat deel van de luchtwegontsteking dat niet door de ICS wordt bereikt, zoals de bovenste en de kleine luchtwegen (7). Ook hebben zij mogelijk een modulerend effect op verschillende aspecten van de luchtwegremodellering (18). Uit grote studies bij volwassenen en kinderen met astma is gebleken dat LTRAs een additief therapeutisch effect hebben bovenop (verschillende doses) ICS in termen van verbetering van klinische en longfunctieparameters, met daarbij tevens afname van exacerbatiefrequentie en ontstekingsparameters (18-20). De complementaire werking van LTRA aan ICS bleek uit verschillende studies (19, 20) . In een studie bij 1490 patienten met licht tot ernstig persisterend astma, waarbij gedurende 1 jaar naast een lage dosis ICS additieve therapie met LTRA werd vergeleken met LWBA, bleken beide combinaties even effectief qua preventie tegen astmaexacerbaties (11). Hierbij ontleende de combinatie met LWBA de effectiviteit aan luchtwegverwijdende eigenschappen en de LTRA-combi aan complementaire ontstekingsremming (11). Deze data onderstrepen opnieuw de complementaire werking van de nieuwe klasse (ander werkingsmechanisme, bredere, systemische farmacologische beschikbaarheid), als ook het reeds eerder aangetoond corticosteroid-sparend effect bij patiënten met mild tot matig persisterend astma (18-20).

Samenvatting en aanbeveling voor de praktijk Astma is een chronisch inflammatoire ziekte van de grote en de kleine luchtwegen. Gezien de desastreuze gevolgen die chronische luchtwegontsteking op den duur kan hebben, is het van cruciaal belang reeds in een vroeg stadium de inflammatie te behandelen. Inhalatiecorticosteroïden (ICS) zijn vooralsnog de meest effectieve ontstekingsremmers voor de behandeling van astma. Gezien de potentiële bijwerkingen van hoge doses ICS wordt in behandelstap 3 van persisterend astma additionele therapie aanbevolen bij ICS. Hiertoe be-

94

staan thans twee belangrijkste opties: LWBA en LTRA. Bij de keuze van de resp. farmaca dient men zich te realiseren dat LWBA vooral de longfunctie verbeteren middels een krachtige en langdurige luchtwegverwijdende werking, zonder additionele ontstekingsremming (cave: maskering van de luchtwegontsteking). De LTRA daarentegen hebben vooral een additionele ontstekingsremmende werking, met secundair hieraan milde luchtwegverwijdende eigenschappen. Dit impliceert een meer volledige behandeling van de luchtwegontsteking. Door de systemische werking, kunnen LTRA ook ontstekingsremmend werken op plaatsen die voor ICS moeilijk bereikbaar zijn, zoals de kleine luchtwegen. In de nieuwe GINA en ARIA richtlijnen worden LTRA aanbevolen in behandelstap 2 als alternatief ipv een lage dosis ICS en in behandelstappen 3 en 4 naast ICS; verder als monotherapie bij stap 1, als inspanningsgebonden astmaklachten het ziektebeeld domineren en als additionele therapie bij allergische rhinitis (1,3). Gezien de verschillende werkingsmechanismen en effecten kan in sommige gevallen een combinatie van ICS met beide additieve farmaca mogelijk tot de beste resultaten leiden. Toekomstige studies moeten dit uitwijzen. Referenties: 1 2

3

4 5 6

7

Global strategy for asthma management and prevention - Global Initiative for Asthma, 1995, updated 2006. (www.ginasthma.org) Boot JD. Panzner P, Diamant Z. A critical appraisal of methods used in early clinical development of novel drugs for the treatment of asthma. Pulm Pharmacol Ther 2007;20(3):201-19. Bousquet J, Cauwenberge P van, Ait Khaled N, et al. Pharmacologic and anti-IgE treatment of allergic rhinitis. ARIA update (in collaboration with GA2LEN) [review/ARIA update 2007]. Allergy 2006;61(9):1086-96. Sampson AP. The leukotrienes: mediators of chronic inflammation in asthma. Clin Exp Allergy 1996; 26: 995-1004. Diamant Z, Sampson AP. Anti-inflammatory mechanisms of leukotriene modulators. Editorial. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1449-53. Dworski R, Fitzgerald GA, Oates JA, et al. Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 953-59. Bjermer L. History and future perspectives of treating asthma as a systemic and small airways disease. Respir Med 2001; 95: 703-19.

95

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17 18 19

Uboweja A, Malhotra S, Pandhi P. Effect of inhaled corticosteroids on risk of development of cataract: a meta-analysis. Fundam Clin Pharmacol 2006 Jun;20(3):305-9. Sosa M, Saavedra P, Valero C, et al. Inhaled steroids do not decrease bone mineral density but increase risk of fractures: data from the GIUMO Study Group. J Clin Densitom 2006 Apr-Jun;9(2):154-8. Epub 2006 Apr 18. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit Care Med 2004; Oct 15;170(8):836-44. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003 Oct 18;327(7420):891. Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24;(1):CD001385. Roberts JA, Bradding P, Britten KM, et al. The long-acting beta2-agonist salmeterol xinafoate: effects on airway inflammation in asthma. Eur Respir J 1999; 14: 275-82. Castle W, Fuller R, Hall J, et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993 Apr 17;306(6884):1034-7. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 Jan;129(1):15-26. Erratum in: Chest. 2006 May;129(5):1393. Diamant Z, Cohen AF. Back box-waarschuwing lang werkende beta-agonisten niet nodig?-Zeker geen overbodige luxe. Pharmaceutisch Weekblad april 2006; 16: 534. Woude HJ van der, Aalbers R. Long-acting beta2-agonists: comparative pharmacology and clinical outcomes. Am J Respir Med 2002;1(1):55-74. Diamant Z, Molen T van der. Treating asthma: is there a place for leukotriene receptor antagonists? Respir Med 2005 Jun;99(6):655-62. Price D, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budes-

96

onide in adult patients with asthma. Thorax 2003 Mar;58(3):211-6. 20 Vaquerizo MJ, Cassan P, Castillo J, et al. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003 Mar;58(3):204-10. Erratum in: Thorax. 2003 Apr;58(4):370.

❝

Wat is de plaats van leukotrieenreceptorantagonisten bij de behandeling van asthma bronchiale?

❞

Antwoord van mevrouw mevrouw dr. Zuzana Diamant, longarts, Centre for Human Drug Research, Leiden

Hoofdkenmerk Astma wordt gekenmerkt door een chronisch ontstekingsproces van de grote en kleine luchtwegen. De ernst van het ontstekingsproces blijkt te correleren met de mate van prikkelbaarheid van de luchtwegen, de bronchiale hyperreactiviteit (BHR). Daarnaast leidt dit ontstekingsproces mogelijk tevens tot het ontstaan van structurele veranderingen in de luchtwegen (luchtwegremodelering) die reeds vroeg in de ziekte optreden, en die desastreuze gevolgen kunnen hebben. Daarom is het van groot belang om na het stellen van de diagnose ‘persisterend astma’ vroegtijdig te starten met adequate ontstekingsremmende therapie (1). Steeds meer studies onderkennen het nut van gerichte ontstekingsremming versus ‘behandeling van longfunctieparameters’ voor een adequate instelling van astma (2,3). In de praktijk herkennen wij een opvlamming van de luchtwegontsteking aan een toename van (vooral nachtelijke en inspanningsgebonden) astmaklachten als ook aan een toegenomen gebruik van luchtwegverwijders. Dit kan in een laboratoriumsetting worden geobjectiveerd door een toegenomen variabiliteit van de longfunctiewaarden, een verlaging van de methacholine- of histaminedrempel, een hogere concentratie van stikstofoxide (NO) in de uitgeademde lucht of door een toename van het aantal ontstekingscellen (met name eosinofiele granulocyten) in het bloed en/of sputum. Volgens moderne richtlijnen voor medicamenteuze astmatherapie (NHG 2007, GINA 2006) vormen de inhalatiecorticosteroïden (ICS) de hoeksteen bij de behandeling van persisterend astma. Zelfs hoge doses ICS en orale corticosteroïden kunnen de luchtwegontsteking bij astma niet volledig elimineren (4). Dit kan ten dele liggen aan onvoldoende depositie in de (perifere) lucht-

98

wegen bij gebruik van de meeste ICS-inhalatoren, als ook doordat corticosteroïden, zelfs in hoge doses, niet alle facetten van de luchtwegontsteking blijken te kunnen remmen (5). Anamnestische aanwijzingen voor toename luchtwegontsteking: – nachtelijke astmaklachten; – inspanningsgebonden klachten; – toename gebruik luchtwegverwijders.

Leukotriënen Inmiddels heeft uitgebreid onderzoek aangetoond dat cysteïnylleukotriënen (cysLTs: LTC4, LTD4 en LTE4) bronchoactieve ontstekingsmediatoren zijn die een belangrijke rol vervullen in het ontstekingsproces bij astma. De cysLTs komen vrij in de bronchiaalboom na activatie van bepaalde ontstekingscellen (mestcellen, eosinofiele en basofiele granulocyten) door allerlei (a)specifieke prikkels. Daar veroorzaken zij allerlei ontstekingseffecten die tenslotte leiden tot een luchtwegvernauwing en een verhoogde bronchiale prikkelbaarheid. Kortom: cysLTs kunnen symptomen en kenmerken van astma bewerkstelligen (6).

Leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) Als medicamenteus tegenoffensief werden in de loop van de jaren 1980 de antileukotriënen ontwikkeld. In tegenstelling tot andere anti-mediatortherapieën bleek al gauw dat leukotrieenmodulators in staat waren om daadwerkelijk de symptomen en kenmerken van astma te verbeteren. Hierbij bleken in het bijzonder de leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA) effectief en veilig. De eerste preparaten van deze nieuwe klasse orale anti-astma therapie werden in de tweede helft van de jaren 1990 wereldwijd geregistreerd voor de behandeling van astma. De LTRA remmen de effecten van overmatig aangemaakte cysLTs bij astma en verwante allergische aandoeningen, waaronder allergische rhinitis. Hierdoor hebben zij ontstekingsremmende, als ook in lichte mate, luchtwegverwijdende eigenschappen die additief zijn gebleken in combinatie met respectievelijk ICS en kortwerkende β2-agonisten (7). In studies bij astma, blijken LTRA zowel symptoomscores als longfunctieparameters te verbeteren en hebben ze daarnaast ook bronchoprotectieve ei-

99

genschappen. Met andere woorden: ze verlagen de prikkelbaarheid van de luchtwegen en bieden (partiële) bescherming tegen luchtwegvernauwende prikkels (zoals inspanning, allergeen en aspirine) (7). Daarnaast hebben zij mogelijk een modulerend effect op verschillende aspecten van de luchtwegremodelering. Uit omvangrijke klinische studies bij volwassenen en kinderen is gebleken dat LTRA een complementair effect hebben bij ICS, waardoor een verbetering van de astma-instelling wordt bewerkstelligd (7). Dit kan worden verklaard doordat: – LTRA specifieke ontstekingscomponenten remmen, die niet door corticosteroïden worden geremd (5); – als ook door hun systemische werking, waardoor zij in tegenstelling tot de ICS ook andere delen van de bronchiaalboom bereiken, zoals de bovenste en de kleine luchtwegen (7).

LTRA in het stapsgewijs behandelplan Momenteel is er slechts één LTRA in Nederland geregistreerd, te weten montelukast. Dit preparaat is sinds 2000 geregistreerd als monotherapie (behandelstap 1) bij de behandeling van intermitterend astma, voor inspanningsgebonden klachten (volwassenen/kinderen vanaf 2 jaar). Daarnaast is montelukast geregistreerd als combinatietherapie bij persisterend astma in behandelstappen 2 en 3 (tabel). Daarnaast werd montelukast recent tevens geregistreerd als onderhoudstherapie voor astma met allergische rhinitis (tabel) (8). Volgens moderne richtlijnen voor astmatherapie (NHG 2007, GINA 2006) vormen de inhalatiecorticosteroïden (ICS) de hoeksteen bij de behandeling van persisterend astma. Teneinde de bijwerkingen van vooral hoge doses ICS (>1000 mcg/dag) te beperken, wordt uiteindelijk gestreefd naar een zo laag mogelijke, optimale dosis ICS met daarnaast additieve therapie. In behandelingsstap 3 komt dit meestal neer op een combinatie van ICS met langwerkende β2-agonisten (LWBA) of LTRA (GINA 2006). Al gauw ziet men zich geplaatst voor het ‘stap 3’ dilemma: wanneer welke combinatie te gebruiken, hetgeen in feite neerkomt op een keuze tussen ‘het optimaliseren van de longfunctie’ tegenover ‘de ontstekingsremming optimaliseren’.

100

Tabel: Positionering van montelukast bij de behandeling van astma (GINA 2006). – volwassenen (vanaf 15 jaar) 1x 10 mg tablet – kinderen (6-14 jaar) 1x 5 mg kauwtablet – kinderen (2-5 jaar) 1x 4 mg kauwtablet – behandelstap 1: als monotherapie bij voornamelijk inspanningsgebonden klachten – behandelstap 2: als alternatief voor lage dosis ICS als aangetoond is dat ICS niet gebruikt kunnen worden (alleen voor montelukast 4 en 5 mg) – behandelstap 3: combinatietherapie bij middelhoge dosis ICS Overige indicaties: – bijkomende allergische rhinitis (zg. ‘CARAS’) – (relatieve) corticosteroïdresistentie – hardnekkige bijwerkingen van ICS, o.a. heesheid

Optimalisering longfunctie LWBA zijn weliswaar potente luchtwegverwijders, maar hebben op zich geen ontstekingsremmende eigenschappen (9). Toevoeging van LWBA aan ICS bleek aantoonbaar effectief te zijn bij de instelling van astma bij volwassenen, getuige de significante toename van vooral bronchodilatatie-afhankelijke parameters als ook de afname van (voornamelijk) milde exacerbatiefrequentie (10). Recente data onderstrepen echter het belang van adequate ontstekingsremming en waarschuwen voor het ontstekingsmaskerende effect van onderhoudsmedicatie met LWBA (11). Ook werd in verschillende studies tolerantie voor het bronchoprotectieve effect van LWBA bij (inspanningsgebonden) astma aangetoond (12). Tenslotte bleek onderhoudstherapie met LWBA ook te leiden tot kruistolerantie met kortwerkende β2-agonisten: dit impliceert het ontstaan van een relatieve, en meestal zelfs absolute, ongevoeligheid voor rescue met kortwerkende β2-agonisten.

101

Optimalisering ontstekingsremming LTRA pakt dat deel van de ontsteking aan en op die plaatsen, waar de corticosteroïden niet werkzaam zijn, daardoor lijken zij een dubbele complementaire werking te hebben. Deze complementaire werking werd in de afgelopen vijf jaar aangetoond in verschillende grootschalige studies bij volwassenen en kinderen (7, 13, 14, 15). Ook bleek uit een andere grote studie, dat toevoeging van montelukast tot een verbeterde astma-instelling leidt, onafhankelijk van de dosis ICS (16). Voorts bleek uit een meta-analyse van de COMPACT studie, waarin de klinische effectiviteit van de combinatie van een middelhoge dosis budesonide (800 mg/dag) en de LTRA montelukast (10 mg/dag) werd geëvalueerd bij patiënten met matig persisterend astma, dat de combinatie effectief is op verschillende ziekte-gerelateerde parameters van astma en dat in geval van een co-existente AR de effectiviteit zelfs verder toeneemt (15). De resultaten van deze studie onderstrepen het belang van medebehandeling van beide luchtwegcompartimenten voor een maximaal (cq optimaal) resultaat bij patiënten met CARAS.

Samenvatting Astma is een chronisch inflammatoire aandoening van de grote en de kleine luchtwegen. Persisterend astma dient al in een vroeg stadium adequaat te worden behandeld met ontstekingsremmers. Inhalatiecorticosteroïden (ICS) zijn de meest effectieve ontstekingsremmers voor de behandeling van astma. Gezien de potentiële bijwerkingen van hoge doses ICS wordt bij persisterend astma combinatietherapie aanbevolen bij een zo laag mogelijke dosis corticosteroïden. Volgens moderne richtlijnen impliceert dit in behandelstap 3 de keuze tussen LWBA en LTRA als additieve therapie. Toevoegen van LWBA aan ICS bewerkstelligt vooral een verbetering van de longfunctie, zonder additionele ontstekingsremming. Te snelle introductie van onderhoudsmedicatie met LWBA kan leiden tot maskering van de onderliggende luchtwegontsteking. Daarom dient de remming van de luchtwegontsteking eerst geoptimaliseerd te zijn. Toevoeging van LTRA bewerkstelligt een betere astma-controle middels complementaire ontstekingsremming (7,17). Gezien de verschillende werkingsmechanismen is het niet ondenkbaar dat men in sommige gevallen het

102

beste uitkomt met een combinatie van ICS met beide additieve farmaca. Toekomstige studies moeten dit nog uitwijzen. Referenties: 1

Global strategy for asthma management and prevention - Global Initiative for Asthma, 1995, updated 2006. (www.ginasthma.org) 2 Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715-21. 3 Pijnenburg M, Bakker EM, Hop WC, Jongste JC de. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(7):831-6. 4 Louis R, Lau LCK, Bron AO, et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 916. 5 Dworski R, Fitzgerald GA, Oates JA, et al. Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 953-59. 6 Sampson AP. The leukotrienes: mediators of chronic inflammation in asthma. Clin Exp Allergy 1996; 26: 995-1004. 7 Diamant Z, Molen T van der. Treating asthma: is there a place for leukotriene receptor antagonists? Respir Med 2005 Jun;99(6):655-62. 8 Bousquet J, Cauwenberge P van, Ait Khaled N, et al. Pharmacologic and anti-IgE treatment of allergic rhinitis. ARIA update (in collaboration with GA2LEN) [review/ARIA update 2007]. Allergy. 2006;61(9):1086-96. 9 Roberts JA, Bradding P, Britten KM, et al. The long-acting beta2-agonist salmeterol xinafoate: effects on airway inflammation in asthma. Eur Respir J 1999; 14: 275-82. 10 Pauwels RA, Löfdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11. 11 Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 Jan;129(1):15-26. Erratum in: Chest. 2006 May;129(5):1393.

103

12 Woude HJ van der, Aalbers R. Long-acting beta2-agonists: comparative pharmacology and clinical outcomes. Am J Respir Med 2002;1(1):55-74. 13 Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1862-68. 14 Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: A randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr 2001; 138: 694-48. 15 Price DB, Hernandez D, Magyar P, et al. Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy (COMPACT) International Study Group. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patiënts with asthma. Thorax 2003; 58: 211-16. 16 Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, et al. CASIOPEA (Capacidad de Singulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas) Study Group. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003; 58: 204-10. 17 Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. Br Med J 2003; 327: 891-96.

❝

De NHG-tandaard astma bij kinderen adviseert bij matige tot ernstige astma orale prednison: de eerste dag een halve dosering, daarna vijf of zes dagen de hele dosering. Wat is de ratio van deze ‘eerste dag’?

❞

Antwoord van mevrouw dr. A.A.P.H. Vaessen-Verberne, kinderlongarts, Amphia ziekenhuis, locatie Langendijk, Breda.

De vraagsteller suggereert dat dit de behandeling betreft van matig tot ernstig astma in eerste aanvang. Het gaat hierbij echter om aanvalsbehandeling bij acute ernstige exacerbaties die niet of onvoldoende reageren op extra bronchusverwijders. Er is geen duidelijke ratio om de eerste dag minder te geven. Naast uiteraard maximale toediening van bronchusverwijders luidt het advies 1-2 mg/kg prednisolon per dag, tot een maximum van 40 mg per dag gedurende 5 dagen. Dit kan worden gegeven in drank of tabletvorm, waarbij jonge kinderen de drankvorm beter verdragen. Het verdelen van de dosering over meerdere innames per dag (2-3) is puur een praktische reden omdat dosering in een eenmalige gift nogal eens leidt tot gastro-intestinale klachten (vooral braken). Er hoeft niet te worden afgebouwd, na 5 dagen kan bij goed klinisch effect worden gestaakt. Literatuur: –

Lucas-Bouman ME, Roorda RJ, Jansman FGA, Brand PLP. Prednisolondrank beter te verdragen en effectiever dan prednisolonpoeder bij de behandeling van astma-exacerbaties bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2130-34

❝

Is er bezwaar tegen om bij exacerbatie van astma een bètamimeticum en corticosteroïden in 1 spuit te doen?

❞

Antwoord van (em) prof. dr. P. Vermeij, destijds hoofd: afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, Leids Universitair Medisch Centrum.

Bij de beantwoording van de gestelde vraag moeten de volgende punten in overweging genomen worden: – wat is de huidige standaardtherapie? – wat is de zin van de gecombineerde injectie? – is de combinatie farmaceutisch haalbaar? Voor de beantwoording van de eerste twee punten wil ik in eerste instantie terugvallen op het Farmacotherapeutisch Kompas 2000-2001 (1). Bij een lichte exacerbatie vindt een dosisverhoging plaats van de inhalatiebronchospasmolytica en - eventueel - een verhoging van de dosering van de inhalatiecorticosteroïden. Bij een ernstige exacerbatie kan een orale stootkuur met corticosteroïden worden toegediend (prednison 30 mg 1 maal per dag): het toedienen van prednisolon per injectie (intramusculair of intraveneus) heeft geen belangrijke voordelen boven toediening per os. In alle gevallen is pas na een aantal uren een eerste anti-inflammatoir effect te verwachten en de biologische beschikbaarheid van prednisolon per os is hoog. In vrijwel alle gevallen volstaat inhalatietherapie voor de toediening van spasmolytica bij de behandeling van een exacerbatie van astma. Alleen in uitzonderingsgevallen dient men een toevlucht te zoeken tot orale of parentale toediening van bijvoorbeeld kortwerkende β-mimetica (2). Bij op intensive care opgenomen patiënten kan worden overwogen een intraveneus infuus toe te dienen met het β-mimeticum salbutamol (3). De combinatie van intraveneus salbutamol plus een corticosteroïd (in feite of prednisolon, of methylprednisolon, of dexamethason) zal vrijwel nooit geïndiceerd zijn. Er zijn geen eenduidige literatuurgegevens vindbaar over de combinatie, al zijn er wel twee casuïstische mededelingen over subjectieve verbetering die zou zijn opgetreden. Verder moet ook bedacht worden dat de dosering van het ß-mimeticum (prototype:

106

salbutamol) op geleide van de situatie van de patiënt wordt ingesteld en voor een corticosteroïd meestal een vaste dosering wordt gekozen. Voor wat betreft de farmaceutische verenigbaarheid kan het volgende worden opgemerkt. Salbutamolinjectie heeft een pH van 3,4-5,0; corticosteroïdinjecties hebben een pH van 7,2-7,4. Dit zijn pH-waarden die elkaar in feite uitsluiten. Men zou kunnen stellen dat het bij elkaar optrekken in 1 spuit, vlak voor de toediening, een andere situatie is waarin meer kan dan bij langdurige opslag. Voor dit soort handelingen, voorafgaand aan de toediening, zijn er echter meestal geen gegevens die in voldoende mate de houdbaarheid van de combinatie (die ook nog in kwantitatieve zin moet worden gespecificeerd) onderbouwen; het verkrijgen van die gegevens is zeer arbeidsintensief en langdurig. Als er al gegevens zijn, dan komen die meestal uit Amerikaanse bron en zijn ze gebaseerd op visuele simulaties (geen analytische bepalingen). Visuele controle op verenigbaarheid is niet voldoende (visuele onverenigbaarheid - “er gebeurt wat” - kan maar tot 1 conclusie leiden). Ook de infusievloeistof is voor de beantwoording van dergelijke vragen van belang: voor glucose 5% gelden andere uitgangspunten dan voor NaCl 0,9%. Voor de combinatie van de vraagsteller zijn mij geen gegevens bekend, zodat op de uitgangspunten moet worden teruggevallen, die dus aangeven dat niet moet worden gecombineerd. Referenties: 1 2 3

Kuy A van der (eindred.). VII. Tractus respiratorius. B. Middelen bij astma en obstructieve longziekte. Farmacotherapeutisch Kompas 2000-2001: 491. Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet 1998; 350: 18-23. Kuy A van der (eindred.). VII Tractus respiratorius. B/10. Sympathicomimetica bij astma en COPD. Farmacotherapeutisch Kompas 2000-2001: 500.

❝

Mag een prednisonstootkuur bij astma worden verlengd? Is dan bij plotseling stoppen een effect te verwachten?

❞

Antwoord van dr. R.C. Schweizer en prof. dr. J.W.J Lammers, afdeling: Longziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Inleiding De eerste vraag refereert aan de mogelijkheid om een prednisonstootkuur bij onvoldoende klinisch effect te verlengen. De tweede vraag refereert aan de remming van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, zoals kan ontstaan bij langdurige behandeling met glucocorticosteroïden en het effect hiervan bij acuut stoppen van de behandeling. Op beide vragen zal een antwoord worden geformuleerd.

Verlengen van een prednisonstootkuur Er zijn geen evidence-based studies over dit onderwerp. Het geformuleerde antwoord is hoofdzakelijk gebaseerd op klinische ervaring. Andere effecten van (langdurig gebruik van) glucocorticosteroïden, zoals osteoporose, blijven hier buiten beschouwing. De indicatie voor een prednisonstootkuur bij astma is óf een ernstige aanval óf een exacerbatie gekenmerkt door een periode met toegenomen dyspnoe met soms hoesten en opgeven van sputum en daarbij onvoldoende reactie op bronchodilatatie en ophogen van de inhalatiecorticosteroïden. De prednisonstootkuur bestaat in het algemeen uit één keer daags 30 mg gedurende 57 dagen. Deze wordt voorgeschreven in combinatie met bronchodilatatie door middel van een kortwerkend β2-sympathicomimeticum eventueel aangevuld met een anticholinergicum en continuering of ophogen van een inhalatiecorticosteroïd. Bij verdenking op een bacteriële luchtweginfectie nog aangevuld met een antibioticum. Hierbij dient men zich wel te realiseren dat de meeste infectieuze exacerbaties viraal van oorsprong zijn. Bij onvoldoende kli-

108

nisch effect van een prednisonstootkuur kan worden overwogen deze te verlengen met nogmaals 3-5 dagen. Daarbij is van belang de onderliggende oorzaak te onderkennen. Bij bekende oorzaak moet deze worden mede behandeld. Zo kan een bacteriële superinfectie, zoals een sinusitis, purulente bronchitis of pneumonie, voorafgegaan door een virale luchtweginfectie, een reden zijn voor aanhoudende kortademigheid. Dit is een goede reden om een prednisonstootkuur te verlengen aangevuld met een antibioticum. Therapieontrouw of verkeerd gebruik van inhalatiemedicatie en hun toedieningsvormen kunnen leiden tot aanhoudende klachten. Ook veranderde leef- en werkomstandigheden en daarmee antigeen en/of rookexpositie kunnen de reden zijn voor aanhoudende klachten. Verlenging van de prednisonstootkuur kan ook dan niet de enige maatregel zijn. Verwijzing dient plaats te vinden bij aanhoudende symptomen ondanks adequate therapie. Soms kan bij astma sprake zijn van minder voor de hand liggende oorzaken, zoals een allergische bronchopulmonale aspergillose. Behalve de oorzaak dient ook de hevigheid van de aanhoudende klachten goed in kaart te worden gebracht. Bij voorkeur dient de behandeling gecontroleerd te verlopen door de patiënt de peakflow te laten bijhouden en/of spirometrie te verrichten in de huisartspraktijk. Bij verslechtering van de longfunctie ondanks een prednisonstootkuur dient patiënt naar de longarts te worden verwezen. Bij onvoldoende verbetering en bekende oorzaak kan worden geopteerd voor verlenging van de kuur met blijvende registratie van de peakflow en/of spirometrie.

Effect plotseling stoppen Het staken van een prednisonstootkuur alleen zal geen effect hebben, ook niet als deze met enkele dagen is verlengd. Remming van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras ten gevolge van behandeling met glucocorticosteroïden treedt op bij gebruik van langer dan drie weken. Een langdurige behandeling mag daarom nooit abrupt worden gestaakt. In de praktijk zal bij patiënten met een onderhoudsdosering prednison rekening dienen te worden gehouden met suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en zal de prednison moeten worden afgebouwd. Afbouwen gebeurt bij patiënten met astma of COPD met 5 tot 10 mg per 2 of 3 dagen,

109

afhankelijk van hoelang er nog therapeutische behoefte is aan een hogere dosering prednison.

Samenvatting Een prednisonstootkuur kan met 3-5 dagen worden verlengd mits de patiënt klinisch niet verslechtert, de longfunctie stabiel blijft en er een aannemelijke oorzaak is die mede behandeld wordt. Wanneer niet aan deze voorwaarden kan worden voldaan, dient verwijzing naar de longarts plaats te vinden. Een (verlengde) prednisonstootkuur kan abrupt zonder gevolgen worden gestaakt. Bij chronisch gebruik van orale glucocorticosteroïden dienen deze wel te worden afgebouwd. Geraadpleegde en aanbevolen literatuur: – Richtlijn acuut ernstig astma (concept april 2002). Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. – Geyer RMM, et al. NHG-Standaard astma bij volwassenen. Huisarts & Wet 2007; 50 (11): 537-51.– Tattersfield AE, Knox AJ, Britton JR, Hall IP. Asthma. Lancet 2002; 360: 1313-22. – Braunwald, et al. Harrison’s Principles of Internal medicine. 15th ed. 2001; part thirteen: Endocrinology and Metabolism

❝

❞

Wat is de meest effectieve toedieningsweg van corticosteroïden bij pseudokroep?

Antwoord van prof. dr. E.J. Duiverman, kinderarts/pulmonoloog, Beatrix Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Groningen.

Behandeling pseudokroep met steroïden Zowel orale steroïden (bijvoorbeeld dexamethason ) als inhalatiesteroïden (bijvoorbeeld 1 à 2 maal 2000 microgram budesonide) blijken effectief bij pseudokroep. Inhalatiesteroïden moeten voor deze indicatie liever niet met een dosisaërosol en voorzetkamer worden toegediend, maar met behulp van een (elektrische) vernevelaar. Met een dosisaërosol en voorzetkamer wordt een optimale longdepositie nagestreefd, maar hier wordt juist een hoge faryngeale depositie gewenst. Ook daardoor lijken hoge doses steroïden, die op deze wijze zijn toegediend, effectief. Het is belangrijk dat een voldoende hoge lokale dosering bereikt wordt om effect te bewerkstelligen. Echter een éénmalige orale dosis dexamethason is even effectief gebleken als een hoge dosis budesonide per inhalatie. Een éénmalige orale dosis steroïden zal niet tot systemische bijwerkingen aanleiding geven. Deze therapie is aanmerkelijk goedkoper dan behandeling met budesonide. Eénmaal 0,15 mg/kg dexamethason is even effectief als hogere doseringen zoals 0,30 of 0,60 mg/kg. Deze lage dosering is effectiever gebleken dan een éénmalige dosis prednisolon van 1 mg/kg.

Samenvatting Inhalatiesteroïden in hoge dosering die worden toegediend met behulp van een vernevelaar zijn effectief bij de behandeling van pseudokroep. Wanneer inhalatiecorticosteroïden worden toegediend met een aërosol en voorzetkamer wordt een onvoldoende hoge faryngeale depositie bereikt. Orale behandeling met 0,15 mg/kg dexamethason is echter een goedkoper en zeker zo werkzaam alternatief.

111

Referenties: –

– –

–

–

Husby S, Agertoft L, Mortensen S, Pedersen S. Treatment of croup with nebulised steroid (budesonide): a double blind placebo controlled study. Arch Dis Childh 1993; 68: 352. Geelhoed GC, Macdonald WB. Oral and inhaled steroids in croup: a randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Pulmonol 1995;20:355-61. Geelhoed GC, Macdonald WB. Oral dexamethasone in the treatment of croup: 0.15 mg/kg versus 0.3 mg/kg versus 0.6 mg/kg. Pediatr Pulmonol 1995;20:362-8. Geelhoed GC. Budesonide offers no advantage when added to oral dexamethasone in the treatment of croup. Pediatr Emerg Care 2005;21:35962. Sparrow A, Geelhoed G. Prednisolone versus dexamethasone in croup: a randomised equivalence trial. Arch Dis Child 2006;91:580-3.

❝

❞

Waarom is goede instructie over behandeling bij astma zo belangrijk?

Antwoord van Dr. G.J. Wesseling, longarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht.

Inleiding

Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de bronchiale mucosa, met luchtwegvernauwing die spontaan of ten gevolge van de behandeling kan variëren. Veel van de beschikbare kennis over astma is vervat in een aantal nationale en internationale richtlijnen en standaarden. De NHG-standaarden diagnostiek en behandeling van astma (1) en de richtlijn astma bij kinderen (2) vormen daarvan fraaie en zeer goed bruikbare voorbeelden. Daarnaast geeft de landelijke transmurale afspraak astma nuttige adviezen over het wie-doet-wat bij astma (3). Toch blijken er ondanks deze veelheid aan informatie grote tekortkomingen in de zorg voor patiënten met astma. Verschillende inventarisaties laten zien dat onderrapportage, onderdiagnostiek en onderbehandeling ook nu nog een probleem vormen. Bovendien is aangetoond dat veel van de gangbare behandeldoelen bij een belangrijk deel van de patiënten niet worden bereikt (4). In dit artikel wordt ingegaan op de aard en de oorzaken van de gepercipieerde onvolkomenheden. Voorts worden aanbevelingen gedaan hoe daar, onder meer door betere instructie en begeleiding van de patiënt, verbeteringen in aan te brengen.

Instructies? Hoezo instructies? Adequate behandeling van patiënten met astma begint met een adequate anamnese en lichamelijk onderzoek. In het licht van de gerapporteerde onderdiagnostiek is het dus van belang dat de patiënt acht slaat op tekenen (van ontregeling) van astma en zich meldt bij de huisarts. Die dient vervolgens aan astma te denken. Het objectiveren van hyperreactiviteit en/of reversibele

113

bronchusobstructie bij patiënten met klachten die passen bij astma alsmede de ernst en de frequentie van de klachten, leidt tot een indeling in ernst zoals die ook is opgenomen in de NHG-standaard. Is de diagnose eenmaal gesteld, dan volgen adviezen voor de medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling, meestal vergezeld van adviezen voor self-management. In een aantal studies zijn de ervaringen met geschreven instructies gerapporteerd (5,6). Met dergelijke instructies worden door de patiënt ofwel klachten ofwel piekstroomregistraties gebruikt om het beloop van de ziekte te monitoren en worden geïndividualiseerde adviezen opgenomen over hoe te handelen in het geval van veranderingen in het beloop van het astma of bij (dreigende) exacerbaties. De meningen daarover blijken verdeeld te zijn. Cochrane concludeert dat de beschikbare studies over dit onderwerp te klein en de uitkomsten te inconsistent zijn om een goed oordeel over de bijdrage ervan aan het self-management te kunnen formuleren (5). In de wetenschap dat de meeste exacerbaties zich ontwikkelen in de loop van enkele dagen tot weken of in een instabiele fase van de ziekte, kunnen geschreven instructies de patiënt helpen bij het tijdig medicamenteus ingrijpen, bijvoorbeeld door de onderhoudsmedicatie op te hogen of te starten met orale steroïden.

Uitlokkende factoren Voor wat betreft de niet-medicamenteuze behandeling zijn adviezen over voorkomen van blootstelling aan uitlokkende factoren van groot belang. Allergieën spelen een belangrijke rol in de inflammatie van de bronchiale mucosa. Vermijden van blootstelling aan allergenen helpt inflammatie te verminderen. De effecten daarvan moeten overigens niet worden overschat. Maatregelen om blootstelling aan huisstofmijt te verminderen leveren niet altijd daadwerkelijk een vermindering op. Als er al minder blootstelling wordt bereikt dan leidt dat bovendien niet altijd tot verbetering van klinische parameters. Als er al minder huisstofmijtallergenen kunnen worden aangetoond, bijvoorbeeld door gebruik te maken van matrashoezen, valt het nog niet mee om een effect op bijvoorbeeld allergische rhinitis te objectiveren (7). Een andere vorm van blootstelling vormt sigarettenrook. Rook is een belangrijke aanjager van inflammatie en rokende ouders zijn voorname risicofactoren voor luchtwegklachten bij kinderen (8).

114

Inhalatie-instructies De medicamenteuze behandeling van astma zal in veel gevallen bestaan uit een onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden. Deze kunnen eventueel gecombineerd worden met (langwerkende) bronchusverwijders. Daarnaast zullen de meeste astmapatiënten kortwerkende luchtwegverwijders voor zo nodig gebruiken. De effecten van inhalatiesteroïden bij patiënten met persisterend astma zijn overduidelijk aangetoond. Ook is evenwel duidelijk dat de therapietrouw vaak tekort schiet. Sommige bronnen melden een therapietrouw van slechts 30%! (90) Het is aannemelijk dat onvoldoende therapietrouw op de korte termijn leidt tot meer klachten, een suboptimale longfunctie en onnodig hoge morbiditeit, terwijl op de lange termijn blijvende schade in de zin van irreversibele bronchusobstructie (remodelling) dreigt. Daarmee wordt bedoeld die langetermijnschade ten gevolge van inflammatie die niet meer herstelt na optimale behandeling. Naast suboptimale therapietrouw speelt bij inhalatietherapie voorts het probleem van de inhalatietechniek. Iedere voorschrijver kent uit de praktijk voorbeelden van patiënten die grote fouten maken bij het gebruik van hun inhalers, bijvoorbeeld het inhaleren uit lege dosisaërosolen of lege capsules, onvoldoende schudden voor gebruik, onderste boven houden, blazen in plaats van zuigen, niet voldoende diep inhaleren, beschermkapje niet verwijderen. Eenmalige instructie blijkt onvoldoende garantie voor de toekomst te bieden en herhaalde instructies zijn noodzakelijk. Daarbij kan een goede ondersteuning door een praktijkondersteuner of een verpleegkundige waardevol of zelfs onmisbaar zijn. Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat inhalatiesteroïden bij rokende astmapatiënten veel minder effectief zijn dan bij niet-rokers (10). Roken vermindert blijkbaar de effecten van inhalatiesteroïden! Ook daar is goede instructie en in dit geval dus een welgemeend en ondersteund advies om met roken te stoppen van groot belang voor het welslagen van de therapie.

Instructies met betrekking tot bewegen en sport Veel patiënten met astma (niet alleen patiënten die daadwerkelijk inspan-

115

ningsgerelateerde bronchusobstructie hebben) vermijden inspanning om kortademigheidklachten te voorkomen. Dat is jammer want inspanning is wel degelijk mogelijk (11). Tijdig gebruik van (extra) luchtwegverwijders vóór de inspanning in plaats van als het te laat is, maakt inspanning of sporten in veel gevallen goed mogelijk. Bovendien heeft 40–50% van de patiënten met inspanningsastma een zogenaamde refractaire periode van 1 tot 3 uur na een eerdere prikkel. Een adequate warming-up die resulteert in bronchusobstructie voor de wedstrijd beschermt dus tegen obstructie tijdens de wedstrijd. Ook hier blijkt dus het belang van goede instructies.

Samenvatting Er valt nogal wat te instrueren bij astma! Instructie van de patiënt is onontbeerlijk voor de behandeling van astma. Die instructie heeft betrekking op tijdige signalering en rapportage van klachten, adviezen met betrekking tot vermijding van blootstelling aan prikkels zoals allergenen en sigarettenrook en instructies over het juiste gebruik van onderhouds- en rescuemedicatie. Hoeveel we ook weten over astma, en hoe goed alle kennis ook gedocumenteerd is in richtlijnen en standaarden, adequate instructie van de patiënt bepaalt het uiteindelijke effect van de behandeling. Als het de dokter daarvoor aan de tijd ontbreekt, en niet alleen dan, kunnen praktijkondersteuners en (gespecialiseerde) verpleegkundigen daaraan een waardevolle bijdrage leveren. Zelfmanagement van astma begint en eindigt zelfs bij zorgvuldige instructie.

Instructies bij astma betreffen: 1. tijdige rapportage (van verergering) van klachten; 2. vermijding van blootstelling aan uitlokkende factoren, zoals rook en allergenen; 3. adequaat gebruik van onderhouds- en rescuemedicatie.

116

Referenties: 1 2

NHG-standaard astma bij volwassenen. Huisarts & Wet 2007; 50: 537-551. Duiverman EJ, et al. Richtlijn astmabehandeling bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1909-13. 3 Folmer H, et al. Landelijke transmurale afspraak astma bij volwassenen. Huisarts Wet 2001; 44: 165-69. 4 Wijnhoven HAH, et al. Disease control in general practice patients with asthma. Prim Care Respir J 2004; 2: 89-98. 5 Cochrane database systematic review 2004; 2: cd002171. 6 Gibson PG, et al. Written action plans for asthma: an evidence-based review of the key components. Thorax 2004; 59: 94-99. 7 Terreehorst I, et al. Evaluation of impermeable covers for bedding in patients with allergic rhinitis. N Eng J Med 2003; 349: 237-46. 8 Murray CS, et al. Tobacco smoke exposure, wheeze and atopy. Pediatr Pulmonol 2004; 37: 492-98. 9 Jones C, et al. Adherent tp prescribed treatment for asthma: evidence from pharmacy benefits data. J. Astma 2003 Feb; 40(1): 93-101. 10 Bel EH. Smoking: a neglected cause of glucocorticoid resistance in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1265-66. 11 Milgrom H. Exercise-induced asthma: ways to wise exercise. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 2004; 4: 147-53.

❝

❞

Is aminofilline i.m. obsoleet bij de acute astma-aanval thuis?

Antwoord van Dr. L.N.A. Willems, longarts, LUMC, te Leiden.

Inleiding

Deze vraag moet tweeledig worden beantwoord: ten eerste de plaats van theofyllines in de moderne therapie van de acute astma-aanval en ten tweede het gebruik van theofyllines in de acute thuissituatie. De plaats van theofyllines in de behandeling van obstructieve longziekten heeft de laatste jaren stevig ter discussie gestaan: deze middelen moeten het qua effectiviteit en snelheid van werking duidelijk afleggen tegen per inhalatie toegediende bèta-2-sympathicomimetica en anticholinergica. Bovendien missen theofyllines een beschermend effect tegen bronchiale hyperreactiviteit, hetgeen wel door gebruik van sympathicomimetica wordt verkregen. Daarbij kleeft aan theofyllines het bezwaar van enerzijds noodgedwongen systemische toediening met een anderzijds kleine therapeutische breedte (1, 2). In dit licht is nog maar een zeer bescheiden rol aan theofyllines toegedeeld in de internationale consensus over de behandeling van astma (3, 4): in de onderhoudssituatie alleen bij de zeer moeilijk behandelbare astmagroep en bij acute ernstige exacerbaties pas in tweede instantie in uitsluitend de klinische setting, en ook dan nooit absoluut geïndiceerd. Niettemin zijn theofyllines wel werkzaam, hetgeen ook in recente onderzoeken nog wordt onderschreven, zij het wellicht in bescheiden mate. In absolute zin zijn theofyllines dan ook niet obsoleet, maar wel derde of vierde keus.

Theofyllines thuis De moderne visie op de thuisbehandeling van de status asthmaticus is duidelijk omschreven. Als eerste worden bèta-2-mimetica, eventueel gecombineerd met anticholinergica, in hoge doses per inhalatie toegediend. Voor een opti-

118

male toediening gebruikt men een dosis-aërosol met gebruik van een grote tussenkamer, meerdere puffs achter elkaar, zo nodig na 20 en 40 minuten herhaald. Daarnaast worden steroïden systemischl toegediend, bijvoorbeeld 25-50 mg prednisolon; ook al moet de patiënt aansluitend worden opgenomen, dan wordt toch een behoorlijke tijdwinst verkregen. Immers steroïden zijn absoluut onontbeerlijk maar werken pas na 1 of enkele uren. Is men ervan overtuigd dat de patiënt niet de benodigde medicatie kan inhaleren, dan kan men sympathicomimetica parenteraal toedienen (3, 4). Daarmee houden de mogelijkheden thuis voor de behandeling van acuut ernstig astma op. Vooral is toediening van theofyllines in de thuissituatie niet aangewezen en in mijn ogen inderdaad obsoleet. Hiervoor zijn de twee belangrijkste argumenten: – theofyllines, zelfs indien intraveneus toegediend worden pas na meerdere uren werkzaam en zijn in de acute situatie dus niet van nut. De patiënt die ‘aan de naald’ verbetert, doet dat om andere redenen. – Theofyllines zijn snel toxisch; ernstige bijwerkingen zijn beschreven na te snelle toediening of te hoge oplaaddosis. Bij patiënten die reeds oraal theofylline gebruiken is ‘bijspuiten’, zeker buiten de klinische setting, ronduit gevaarlijk.

Conclusie Theofyllines zijn als middel in absolute zin niet obsoleet, maar wel van bescheiden waarde. Voor gebruik bij acuut astma in de thuis-situatie is theofylline wel als obsoleet te beschouwen. Referenties 1 Lam A. Management of astma and chronic airflow limitation. Chest 1990; 98: 44-52. 2 Editorials. Is theophylline obsolete? Theophyllin, a continuing dilemma. Chest 1990; 98: 1-5. 3 NHG-Standaard. Astma bij volwassenen: behandeling. M27b. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, 2001. 4 Global Initiative for Asthma. Nat Institutes of Health report, 2002.

❝

Hoe doorslaggevend is ISA bij de keuze van een bètablokker bij mensen met astma die toch een bètablokker nodig hebben?

❞

Antwoord van drs. P.H.M. van der Kuy, Ziekenhuisapotheker/Klinisch farmacoloog en dr. G.J. Wesseling, Longarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht.

Inleiding Farmacotherapie met een β-blokker is bewezen effectief bij patiënten met hypertensie, hartfalen en angina pectoris. De gevaren van het gebruik van βblokkers bij patiënten met astma zijn algemeen bekend en de literatuur was hierover tot voor kort vrij eensgezind. Alleen van celiprolol is, in tegenstelling tot andere β-blokkers, in therapeutische doseringen geen nadelige invloed beschreven op de longfunctie bij patiënten met astma (1). Recent is een Cochrane-overzicht verschenen over het gebruik van selectieve β-blokkers bij astma, waarbij de inzichten lijken te veranderen (2).

De β-receptor en astma In het lichaam onderscheidt men twee soorten β-receptoren. De β1-receptoren bevinden zich voornamelijk cardiaal, terwijl de β2-receptoren voornamelijk in de wanden van de luchtwegen en van bepaalde bloedvaten zijn gelegen. Astma is een aandoening met een chronische ontsteking van de luchtwegen. Er is sprake van hyperreactiviteit voor diverse stimuli resulterend in aanvalsgewijze obstructie van de luchtwegen. Blokkade van de β2-receptor kan de onderstaande gevolgen hebben: – Vermindering van de fysieke aanwezig bronchodilatatie, met als gevolg bronchusobstructie en benauwdheid. – Vermindering van het effect van kort- en langwerkende β2-sympathicomimetica tijdens een astma-aanval.

120

Indeling β-blokkers β-blokkers kunnen op verschillende wijze worden ingedeeld, waardoor vier verschillende groepen ontstaan. De meest gebruikte indeling is het criterium van selectiviteit: niet-selectieve βblokkers grijpen in gelijke mate aan op de β1- en de β2-receptor, terwijl selectieve β-blokkers een hogere affiniteit hebben voor β1-receptoren. Daarnaast is het van belang of een β-blokker een Intrinsieke Sympathicomimetische Activiteit (ISA) heeft. Intrinsieke activiteit wil zeggen dat de stof de receptor niet volledig blokkeert, maar ook prikkelt (partiele agonist). In tabel 1 zijn de verschillende in Nederland verkrijgbare β-blokkers onderverdeeld. Tabel 1 Niet-selectief, geen ISA

Niet-selectief, wel ISA

Selectief, geen ISA

Selectief, wel ISA

carvedilol propranolol sotalol timolol

labetalol oxprenolol pindolol

atenolol betaxolol bisoprolol esmolol metoprolol nebivolol

acebutolol celiprolol

Meta-analyses In een eerder uitgevoerde meta-analyse is gekeken naar het effect van een éénmalige dosis celiprolol op de longfunctie vergeleken met placebo, selectieve β-blokkers en niet-selectieve β-blokkers (3). De resultaten zijn weergegeven in tabel 2. Hieruit blijkt dat er geen verschil is tussen celiprolol en placebo, maar dat de andere β-blokkers een duidelijk negatief, dosis-afhankelijk effect hebben op de FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second). Ook blijkt dat het effect van selectieve β-blokkers duidelijk minder is dan het effect van niet-selectieve β-blokkers. Uit een meta-analyse van Cochrane komen echter heel andere conclusies (2). In hun analyse hebben zij gerandomiseerde, blinde, placebo-gecontroleerde

121

studies geïncludeerd met een enkele dosering of langdurig gebruik van selectieve β-blokkers bij patiënten met astma. Er is gekeken naar het effect op de FEV1, astmasymptomen en het gebruik van kortwerkende β2-mimetica. Tevens werd gekeken wat de invloed was op het effect van β2-mimetica. De belangrijkste gegevens zijn weergegeven in tabel 3. Opvallend is dat in de studie iedere keer een onderscheid wordt gemaakt tussen de selectieve β-blokkers met en zonder ISA, maar dat dit in de samenvattende tabel en in de samenvatting vrijwel niet is terug te vinden. Cochrane concludeert dat na een eenmalige dosis van selectieve β-blokkers een daling optreedt van de FEV1 van gemiddeld 8% (CI 6,2-9,8%). Een daling in de FEV1 van 10% wordt als klinisch relevant beschouwd. De 8% daling zou volgens Cochrane niet gepaard gaan met klachten. De toename van de FEV1 na toediening van een kortwerkend β2-mimeticum is groter bij de βblokkers zonder ISA dan bij de β-blokkers met ISA. Bij langdurig gebruik is er geen verschil tussen de twee groepen (met of zonder ISA) op de FEV1. Ook blijkt er bij langdurig gebruik geen statistisch significant nadelig effect op te treden op de FEV1. Het gebruik van selectieve β-blokkers leidt ook niet tot meer gebruik van kortwerkende β2-mimetica op ’zo nodig’ basis. Een latere Cochrane review heeft gekeken naar de literatuur betreffende het gebruik van β-blokkers bij chronisch obstructief longlijden (COPD) met irreversibele bronchusobstructie (4). Daarover is veel minder bekend dan over β-blokkers bij astma. Geconcludeerd werd dat cardioselectieve β-blokkers bij patiënten met COPD geen belangrijke kortetermijneffecten op de longfunctie hebben en evenmin leiden tot een toename van de exacerbatiefrequentie. Deze medicamenten kunnen aan COPD-patiënten worden voorgeschreven op voorwaarde dat de patiënt nauwgezet wordt vervolgd. Over de effecten tijdens exacerbaties is niets bekend.

122

Tabel 2 Vergelijking celiprolol versus placebo celiprolol versus selectieve β1-blokkers celiprolol versus niet-selectieve β-blokkers

Dosis celiprolol 200 400 200 400 200 400

Effect FEV1 (%) 3 5,2 13,8 21,6 25,6 28,9

95% betrouwbaarheidsinterval -2,8 - 8,8 -0,1 - 10,5 5,6 - 22,0 14,7 - 28,5 19,1 - 32,1 22,3 - 35,5

Tabel 3 Vergelijking

Parameter

Selectief Selectief zonder ISA met ISA Eenmalige dosering

Gemiddeld

β-blokker versus placebo

FEV1

β-blokker + agonist versus placebo + agonist

FEV1

-9,7 (7,6 - 11,8) -0,01 (-0,04 - 0,02) 16,2 (13,4 - 19,1)

-7,9 (-9,7 - -6,1) 0,005 (-0,022 - 0,032) 13,2 (10,8 - 15,6)

β-blokker versus placebo

FEV1

β-blokker + agonist versus placebo + agonist

symptomen

-3,2 (-6,7 - 0,3) 0,01 (-0,03 - 0,06) 5,5 (1,02 - 9,97)

Langdurig gebruik -3,22 2.72 (-7,79 - 1,36) (-2,12 - 7,57)

symptomen gebruik ‘zo nodig’ FEV1

* dit was slechts één studie.

13,13 (6,0 - 20,3)

-0,6 * (-11,7 - 10,5)

-0,42 (-3,7 - 2,9) -0,1 (-6,8- 6,5) 0,009 (-0,02 - 0,04) 9,1 (3,1 - 15,1)

123

Samenvattend Uit het gegeven dat in de Cochrane-analyse niet wordt gekeken naar niet-selectieve β-blokkers zou men kunnen afleiden dat hierover nog steeds consensus bestaat dat deze gecontra-indiceerd zijn bij astmapatiënten. Over het effect van selectieve β-blokkers is de literatuur nu dus minder eenduidig. Na een eenmalige of eerste dosis is er wel een duidelijk effect waarneembaar op de FEV1. De selectieve β-blokkers met ISA komen hier het gunstigste uit. Echter, ook na een eenmalige dosis van een β-blokker zijn fatale bronchoconstricties beschreven (5). De afwezigheid van een effect op de FEV1 na langdurig gebruik zou het gevolg kunnen zijn van een adaptatie van het lichaam: een soort up-regulatie of een toegenomen sympathicomimetische activiteit in het lichaam. Het optreden van een dergelijke correctie zou ook verklaren dat er geen verschil waarneembaar is tussen de groepen met en zonder ISA. Uit het feit dat er een grotere stijging van de FEV1 is na gebruik van een selectieve β-blokker zonder ISA kan men enerzijds afleiden dat er toch een negatief effect moet zijn op de longfunctie, anderzijds dat de response op β2-mimetica wel behouden blijft. Men mag in ieder geval niet concluderen dat selectieve β-blokkers zonder ISA daarom de voorkeur verdienen. Selectieve β-blokkers kunnen met de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met astma bij wie een β-blokker is geïndiceerd en geen alternatieve farmacotherapie voorhanden is. Het criterium ISA lijkt op basis van de Cochrane-analyse minder belangrijk, maar gezaghebbende handboeken geven dan toch de voorkeur aan β-blokkers met ISA (1). Men dient zich wel te realiseren dat het niet uitgesloten kan worden dat in individuele gevallen toch ernstige bronchoconstrictie kan optreden bij patiënten met astma. Referenties: 1

2

Loenen AC van (eindredacteur). Farmacotherapeutisch Kompas 2002. Uitgave van de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.

124

3

4

5

Kuy PHM van der, Meulendijk AJM, Kraaijenga JJ, Boer A de. Heeft een patiënt met CARA recht op een β-blokker? Pharm Weekbl 1993; 128; 129397. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E, Poole P, Cates C. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2002. Oxford: Update Software. Jones K, Berrill WT, Bromly CL, Hendrick DJ. A confidential enquiry into certified asthma deaths in the North of England, 1994-96: influence of comorbidity and diagnostic inaccuracy. Respir Med 1999; 93: 923-27.

❝

Is de medicamenteuze behandeling van astma in de zwangerschap gelijk aan die van niet-zwangeren?

❞

Antwoord van dr. R. Aalbers, longarts en mevrouw dr. H.J. van der Woude, arts-assistent Research Longziekten, Martiniziekenhuis, Groningen.

Inleiding In Thorax 2001; 56: 325-28 wordt gesteld dat de medicamenteuze behandeling van astma in de zwangerschap gelijk is aan die van niet-zwangeren. Het is moeilijk om aan te geven wat de gangbare opvatting van de Nederlandse Longartsenwereld is met betrekking tot de behandeling van astma bij zwangeren. De NVALT (Nederlandse Vereniging voor Longartsen en Tuberculose) beschikt niet over een overkoepelende standaard met betrekking tot dit onderwerp. We zullen hierbij dan ook beknopt weergeven wat in de literatuur bekend is over de behandeling van astma in de zwangerschap.

Goede controle van moeder en kind Astma is de meest voorkomende (chronische) ziekte tijdens de zwangerschap. De incidentie van astma neemt toe, waardoor de verwachting ontstaat dat ook het aantal zwangere astmapatiënten zal toenemen. Tijdens de zwangerschap is het van belang dat moeder en kind het goed maken. Daarom moet de maternale astma optimaal gecontroleerd zijn, omdat het geboortegewicht, een globale index voor de foetale groei en ontwikkeling, correleert met de maternale FEV1 (I ). Slecht gereguleerd astma kan bovendien foetale hypoxie tot gevolg hebben. Daarnaast is er bij slecht gereguleerd astma een grotere kans op zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, een lager geboortegewicht en vroeggeboorte (2). Door een goede, actieve en effectieve astmabehandeling, kan deze situatie aanzienlijk verbeterd worden. De kansen op deze complicaties kunnen dan verlaagd worden tot hetzelfde niveau als van een niet-astmatische, gezonde, zwangere vrouw (3).

126

Een goede controle van astma begint met het vermijden en of beperken van triggers. Daarnaast kunnen medicamenten noodzakelijk zijn. Deze medicamenten kunnen een teratogeen effect hebben. Echter, het is lastig te bepalen of een medicament teratogene effecten zal hebben. Het is moeilijk om de effecten gevonden in diermodellen te vertalen naar mensen. Om medisch ethische redenen is het onmogelijk om de gouden standaard, een dubbelblind gecontroleerde studie, uit te voeren. We zijn daarom veelal aangewezen op grote cohorten van zwangeren, waarbij het medicamentgebruik gedurende de gehele zwangerschap zorgvuldig wordt bijgehouden en op spontane meldingen. Tijdens de zwangerschap vindt tijdens de eerste 3 maanden de eerste aanleg van de organen plaats. Deze periode wordt als de meest kwetsbare periode beschouwd voor teratogene invloed van medicatie. Na deze periode vindt nog verdere groei en differentiatie plaats, die nog erg kwetsbaar kan zijn voor invloeden van buitenaf. Ondanks deze beperkingen geven zowel de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) als de Zweedse overheid classificaties over de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap. Deze kunnen onderling verschillen en verschillen met de aanbevelingen zoals die te vinden zijn in het Nederlandse Farmacotherapeutische kompas. In de tabel zijn de classificaties volgens de FDA, het Zweedse systeem en het Farmacotherapeutisch kompas weergegeven.

127

Tabel. Classificatie van veelgebruikte astma medicatie tijdens de zwangerschap. Medicament

FDA (4) Zweedse

Nederlandse omschrijving (5)

classificatie (5) prednison inhalatiesteroïden beclometason fluticason

D

C

FDA en Nederlandse omschrijving: zie tekst.

C C

B3 B3

budesonide

B

B3

Zonder gevaar vrucht Onvoldoende gegevens. In dierproeven schadelijk voor vrucht. Onvoldoende gegevens. In dierproeven schadelijk voor vrucht

Leukotriënenantagonisten montelukast B

?

Geen gegevens voorhanden. Passeert de placenta. Alleen gebruiken indien strikt noodzakelijk.

Langwerkende β2 formoterol

B3

Onvoldoende gegevens. Dierproef schadelijk effect. Remt weeën. Advies: vermijd in zwangerschap dierproeven gespleten gehemelte. Gebruik in de zwangerschap wordt ontraden

salmeterol

C

B1 In

Langwerkende anticholinergica tiotropium salbutamol

C

fenoterol

terbutaline

Onvoldoende gegevens. Tot dusver geen schadelijkheid Kortwerkende β2 A

A

B

ipratropiumbromide B Combinatiepreparaten flixotide/serevent budesonide/formoterol fenoterol/ipratropium salbutamol/ipratropium

A B1

Per inhalatie kan het zonder gevaar voor de vrucht worden gebruikt. Voor het drijfgas HFA134A bestaan te weinig gegevens. Onvoldoende gegevens, tot dusver geen schade aangetoond. Niet schadelijk in dierproeven. Remt weeën Onvoldoende gegevens. Niet schadelijk in dierproeven Onvoldoende gegevens. Niet schadelijk in dierproeven Onvoldoende gegevens. Zie separate teksten Onvoldoende gegevens. Zie separate teksten Onvoldoende gegevens. Zie separate teksten Onvoldoende gegevens. Zie separate teksten

128

theofylline

C

A

Zonder gevaar vrucht. Passeert placenta. In verband met mogelijk verminderde klaring aan het eind van de zwangerschap spiegelcontrole

Antihistaminica Loratadine

C

B3

cetirizine

B

B1

nicotine

D

C

bupropion

B

nortriptyline

D

Onvoldoende gegevens. Geen schade in dierproeven Beperkte gegevens mens: geen schade. Geen schade in dierproeven Kan zonder gevaar voor de vrucht tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Onvoldoende gegevens. Geen schade in dierproeven Nicotine beïnvloedt de ademhaling en circulatie van de foetus, onafhankelijk of het nu van een sigaret of van een nicotine vervangend middel afkomstig is. Het gebruik van nicotine vervangende middelen bij een zwangere mag alleen op doktersadvies starten, bij voorkeur in een stoppen met roken programma Onvoldoende gegevens. Niet schadelijk in dierproeven. Niet gebruiken in zwangerschap Onvoldoende gegevens. Geen schadelijkheid in dierproeven

cromoglicinezuur nedocromil

C

FDA classificatie (5) A. Controlled studies did not show any risk. B. No evidence of risk in humans; (animal positive) OR animal studies show no risk. C. Human data lacking; animal studies positive OR not done. D. Positive evidence of risk: asses individual risk -benefit because benefit may outweigh. Zweedse classificatie (volgens definities (6)) A. Door veel zwangere en vruchtbare vrouwen gebruikt zonder dat tot dusver enige vorm van een duidelijke stoornis in het voortplantingsproces is waargenomen. B. Geneesmiddelen waarvan kan worden aangenomen dat ze door slechts een beperkt aantal zwangeren zijn gebruikt, zonder dat tot dusver enige

129

vorm van een duidelijke stoornis in het voortplantingsproces is waargenomen. BI. In dierproeven geen aanwijzingen verhoogde incidentie foetale schade of andere nadelige effecten. B2. Ontoereikende dierproefstudies of het ontbreken ervan. Tot dusver geen schadelijke gevolgen bekend. B3. In dierproeven foetale schade of andere schade op het voortplantingsproces waarvan de betekenis voor de mens onzeker wordt geacht. C. Geneesmiddelen waarvan bekend is of moet worden vermoed dat zij, zonder rechtstreeks teratogeen te zijn, door hun farmacologische effecten stoornissen veroorzaken die een risico voor de foetus in kunnen houden. D. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verhoogde incidentie van foetale misvormingen of andere blijvende schade bij de mens veroorzaken. Geen van de huidige astmamedicamenten zit in de classificatie A van de FDA. Bij de vergelijking van de pijlers van de huidige medicamenteuze behandeling van astma, de inhalatiesteroïden, valt op dat budesonide volgens de FDA-classificaties het meest gunstig wordt beoordeeld. De FDA heeft budesonide een gunstiger classificatie gegeven nadat uit een Zweedse studie bij 2000 zwangere vrouwen bleek dat het gebruik van budesonide tijdens de zwangerschap geen vergroot risico op aangeboren afwijkingen met zich meebracht (7). Vergelijkbare gedocumenteerde data met beclometason ontbreken. Toch wordt veel zwangere vrouwen aangeraden om te switchen naar beclometason. Beclometason is het oudste inhalatiecorticosteroïd. Door het ontbreken van gedocumenteerde kennis van het gebruik van medicijnen tijdens de zwangerschap, wordt tijdens een zwangerschap vaak gekozen voor een geneesmiddel uit de klasse waar relatief de meeste ervaring mee is opgedaan. Dit is vaak het oudste middel in die klasse. Beclometason is in dit opzicht echter ingehaald door budesonide. Toch heeft de Zweedse overheid de classificatie van budesonide ongewijzigd gelaten. Er zijn dus nog veelonzekerheden over het effect van astmamedicatie in de zwangerschap. De behandeling van een zwangere vrouw met astma heeft een aantal uitdagingen: enerzijds moet de astma goed gecontroleerd worden omdat het grootste gevaar in de zwangerschap een slecht of matig gereguleerd astma is. Aan de andere kant bestaat er onzekerheid met betrekking tot de teratogene ef-

130

fecten van de medicatie. Gelukkig zitten de meeste medicijnen in classificatie B of C, hetgeen betekent dat er geen harde bewijzen voor teratogene effecten bestaan. Wel dient naar onze mening het gebruik van een middel in de zwangerschap actief (her)overwogen te worden wanneer harde kennis over de veiligheid ontbreekt. Vanuit de inleiding is al duidelijk dat ook niet behandelen van astma in de zwangerschap risico’s kent. Bovendien wordt door niet behandelen de kans op het gebruik van orale corticosteroïden groter.

Orale corticosteroïden Orale corticosteroïden kunnen, zoals bekend, buiten de zwangerschap nogal wat bijwerkingen hebben. Bij gebruik in de zwangerschap verhogen ze bovendien het risico op infecties, zwangerschapsdiabetes, hypertensie, preeclampsie en vroeggeboorte (8). Daarbij kan het gebruik van orale corticosteroïden een negatief effect hebben op de foetale groei en ontwikkeling, vooral van de long en het neuronale netwerk (9) en kan het na de geboorte kortdurend bijnierschorssuppressie geven. Een aantal studies laten geen verband zien tussen het gebruik van prednison tijdens de zwangerschap en het optreden van aangeboren afwijkingen (3, 8). Recent gepubliceerde studies laten een mogelijke associatie zien tussen het gebruik van oraal prednisolon tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en de kans op gespleten lip en gehemelte (10, 11). Echter, orale steroïden zijn erg effectief in het behandelen van een exacerbatie en de positieve effecten van het gebruik ervan moeten altijd afgewogen worden tegen deze mogelijke negatieve effecten. De keuze voor een bepaald geneesmiddel tijdens de zwangerschap blijft dan ook een afweging van de risico’s en de voordelen. De verantwoordelijkheid hiervoor ligt bij de arts en de patiënte.

Astmacontrole Eén van de doelen in de behandeling van astma is om met minimale medicatie zo goed mogelijke astmacontrole te behalen. Hiervoor dient de medicatie bij toename van de klachten verhoogd te worden, bij afname van de klachten weer verlaagd. In de praktijk komt het vaak voor dat de medicatie wel ver-

131

hoogd wordt, maar dat het (te) lang duurt voordat de medicatie wordt afgebouwd. Bij een zwangere astmapatiënt dient er meer actief maatwerk plaats te vinden. Temeer, daar tijdens de zwangerschap het beloop van de astma kan veranderen: bij iets minder dan ⅓ van alle zwangeren verbetert de astma, bij ⅓ blijft de astma stabiel, bij iets meer dan ⅓ verslechtert de astma (12, 13). Factoren die er toe leiden dat astma verbetert zijn: progesteron gemedieerde bronchodilatatie en een toegenomen vrije cortisolspiegel. Factoren die ervoor zorgen dat de ziekte verslechtert zijn: stress, gastro-oesofageale reflux, zwanger zijn van een meisje en stoppen van medicatie uit (vermeende) veiligheidsoverwegingen (14). Vaak is vooral in het laatste trimester een toename van astmatische klachten (12). Voor veel organen is dan de organogenese al voorbij.

Roken Een erg belangrijk advies voor een zwangere astmapatiënte is stoppen met roken. Gelukkig stoppen veel vrouwen (tijdelijk) tijdens de zwangerschap met roken. Het effect van roken op de foetale groei is welbekend en lijkt op die van een slecht gereguleerd astma: groeiachterstand van het kind, een lager geboortegewicht en meer kans op vroeggeboorte. Het kind van een rokende zwangere astmapatiënt lijkt dus nog meer gevaar te lopen wanneer de astma slecht gereguleerd is. Daarnaast geldt voor veel kinderen dat het effect van maternaal roken tijdens de zwangerschap ook na de bevalling nog merkbaar is in de vorm van een verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties of verhoogde kans op suikerziekte (15). De vraag is of met actieve medicamenteuze ondersteuning van stoppen met roken moet worden begonnen tijdens de zwangerschap. Voor bupropion zijn er geen aanwijzingen gevonden voor schadelijkheid bij dierproeven. Het heeft de gunstige FDA-classificatie B. Echter, het gebruik in de zwangerschap wordt door het Farmacotherapeutisch kompas ontraden. Voor nortriptyline geldt dat wanneer het gebruikt wordt als antidepressivum, de FDA het advies geeft dat op individueel niveau de voor- en nadelen met elkaar dienen te worden afgewogen. Nortriptyline is de actieve metaboliet van amitriptyline. Voor amitriptyline gold vroeger een D-classificatie, ‘positive evidence of teratogenic risk’. Hierin dient de behandelend arts een eigen keuze te maken.

132

Samenvatting Om te stellen dat de medicamenteuze behandeling van astma bij een zwangere hetzelfde is als een niet-zwangere is naar onze mening nogal kort door de bocht. Een zwangere astmapatiënte vergt meer begeleiding, temeer omdat in 60% van de gevallen de ernst van de astma kan veranderen. Bovendien is er nog meer dan voorheen de noodzaak om het medicamenteuze beleid nauwsluitend en goed passend te maken. De toegepaste geneesmiddelen voor astma tijdens de zwangerschap lijken gelukkig (vooralsnog) veilig voor de vrucht, maar de noodzaak voor het gebruik ervan dient tijdens de zwangerschap heroverwogen te worden. Daarnaast is ook de bevalling en de periode na de zwangerschap belangrijk en dient ook worden nagegaan in hoeverre de medicatie van invloed kan zijn op de baring en op de hoeveelheid en samenstelling van de moedermelk. Antihistaminica kunnen bijvoorbeeld overgaan in de moedermelk. Al deze onzekerheden maken dat een zwangere astmapatiënt toch nog actiever benaderd moet worden dan een niet-zwangere astmapatiënt. Wij pleiten dan ook voor minimaal één specialistisch consult bij de longarts bij iedere zwangere astmapatiënte. Twee patiënten vergen nu eenmaal meer zorg dan één patiënt. Referenties: 1. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP. Intrauterine growth is related to gestational pulmonary function in pregnant woman. Chest 1990; 98: 389-92. 2. Kallen B, Rydhostraem H, Aberg A. Asthma during pregnancy - a population based study. Eur J Epidemiol 2000; 16: 167- 71. 3. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, et al. Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective control1ed study. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1170-74. 4. www.perinatology.com/exposures/druglist.htm 5. www.fda/cder/presentldial-2001/dkenney/sldO07 .htm 6. Farmacotherapeutisch Kompas 2003. ISBN 90-70918-29-3. 7. Kallen B, Rydhstraem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93 : 39295. 8. Schatz M, Zeiger RS, Harden K, et al. The safety of asthma and allergy medications during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 301-06.

133

9. Smith GN, Kindorm JC, Penning DH, et al. Antenatal corticosteroids: is more better? Lancet 2000; 355: 251-52. 10. Carmichael SP, Shaw GM. Maternal corticosteroid use and risk of selected congenital anamalies. Am J Med Genet 1999; 86: 242-44. 11. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: a prospective cohort study an meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62 (6): 385-92. 12. Schatz M, Harden K, Forsythe A, et al. The course of asthma during pregnancy, postpartum, and with successive pregnancies: a prospective study of 198 pregnancies: a prospective analysis. J Al1ergy Clin Immunol 1988; 81: 509-17. 13. Stenius-Aarniala B, Piirila P, Teramo K. Asthma and pregnancy: a prospective study of 198 pregnancies. Thorax 1988; 43: 12-18. 14. Nelson-Piercy C. Asthma in pregnancy. Thorax 2001: 56: 325-28. 15. Montgomery SM, Ekbom A. Smoking during pregnancy and diabetes mellitus in a British longitudinal birth cohort. Br Med J 2002; 324: 26-27.

❝

Wat is de richtlijn voor gebruik van inhalatiemedicatie bij zwangeren met astma? Zijn inhalatiecorticosteroïden wel of niet geschikt?

❞

Antwoord van dr. A.P.E. Sachs, huisarts, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Zwangerschap en astma Ongeveer 3-12% van de zwangere vrouwen over de gehele wereld heeft astma (1). De prevalentie zal de komende jaren toenemen, mede door de toegenomen aandacht voor de diagnostische criteria ervan (2). Verscheidene studies laten zien dat zwangere vrouwen met astma een verhoogd risico hebben op perinatale mortaliteit, (pre)eclampsie, vroeggeboorte, hypertensie, vaginaal bloedverlies en dysmaturiteit (3,4). Twee factoren spelen hierbij een grote, weliswaar te beïnvloeden, rol: 1) de astma medicatie zelf en 2) hypoxie ten gevolge van slecht gereguleerd astma. Slecht gereguleerd astma kan leiden tot maternale hypoxie, verminderde foetale oxygenatie van het bloed en abnormale groei en foetale ontwikkeling (5,6).

Astmamedicatie in de zwangerschap Van de astmamedicatie blijken kortwerkende ß-2-mimetica geen invloed te hebben op de foetale groei of het aantal vroeggeboorten (17). Deze groep medicijnen worden als veilig beschouwd bij zwangeren met astma. Maar, van systemische en inhalatiecorticosteroïden (ICS) wordt vaak aangenomen dat deze tot verminderde intra-uteriene groei zouden kunnen leiden. Een oudere studie van Reinisch et al. (8) toonde aan dat een onderhoudsbehandeling met prednisolon bij zwangeren zonder astma resulteerde in een lager geboortegewicht. Andere, meer recente, studies lieten een verband zien met toename van het aantal zwangeren met vroeggeboorten, pre-eclampsie,

135

diabetes mellitus, congenitale afwijkingen en verlaagd geboortegewicht (7,9). Omdat orale corticosteroïden zowel het groeihormoon, de insuline- achtigegroeifactor 1, maar ook de collageensynthese remmen, bestaat er bij artsen terughoudendheid om inhalatiecorticosteroïden in de zwangerschap voor te schrijven. Hoewel deze medicijnen in significant lagere doseringen worden gegeven, worden zij toch vaak geassocieerd met enige mate van groeiremming bij kinderen (10). Dit is bij nadere bestudering van deze studies met name toe te schrijven aan confounding (verschillen van ras, ernst van de astma, mate van astmaregulatie, voedingstoestand van de zwangere, comorbiditeit, rookstatus). Studies waarin, rekening houdend met confounding, de veiligheid van inhalatiecorticosteroïden werd bestudeerd, zijn het meest uitgevoerd met budesonide (11) en in mindere mate met beclometason (7) en triamcinolon acetonide (12). In de eerste studie (n=2868 zwangeren met astma) werden geen groeiafwijkingen waargenomen in vergelijking met de controlegroep, alhoewel dysmaturiteit en geboortegewicht ten tijde van borstvoeding niet speciaal werden onderzocht. In de tweede studie (n= 193 zwangeren met astma) kregen vrouwen die inhalatiecorticosteroïden gebruikten, met of zonder comedicatie prednisolon, significant vaker kinderen met een laag geboortegewicht (< 2500 g) dan de controlegroep. Maar, deze correlatie verdween als er werd gecorrigeerd voor ras, gewichtstoename tijdens zwangerschap, gebruik van orale corticosteroïden en classificatie van de ernst van de FEV1 waarde. Bij de derde, veel kleinere studie met 15 zwangere astmapatiënten, die triamcinolon acetonide inhalatiecorticosteroïden gebruikten, waren geen kinderen met een afwijkend laag geboortegewicht, vergeleken met moeders die alleen theofylline gebruikten. In een meer recente prospectieve cohortstudie van Bakhireva et al (13), werd voor het eerst onderzoek gedaan naar zowel geboortegewicht, lengte, hoofdomtrek en incidentie van foetale groeiachterstand bij zwangere vrouwen met de diagnose astma, binnen drie medicatiegroepen, namelijk: 1. inhalatiecorticosteroïden, met of zonder andere astmamedicatie, maar zonder orale corticosteroïden (n=438); 2. episodes met orale corticosteroïden, gedurende elk moment van de zwangerschap, naast de bestaande astmamedicatie (n=113) en; 3. alleen ß-2-mimeticamedicatie (n=103); 4. er was daarnaast een controlegroep vrouwen zonder astma (n=303).

136

Uit deze studie bleek dat, net zoals Schatz et al (7) reeds jaren eerder aantoonde, inhalatiecorticosteroïden naast ß-2-mimetica gedurende de zwangerschap de foetale groei niet beïnvloeden. Langdurig gebruik van orale corticosteroïden in de zwangerschap blijkt wel een minimaal effect te hebben op het geboortegewicht. Dit laatste wordt gezien in andere studies (14,15). Het zou kunnen worden veroorzaakt door hypoxie door slecht op medicatie ingesteld astma, door de ernst van de astma zelf, of direct door de orale corticosteroïden. Maar ook dan geldt dat het potentiële risico op een geringe groeiafname bij geboorte bij langdurig gebruik van orale corticosteroïden (een onderhoudsdosering > 15 mg per dag) in de zwangerschap (13,16) moet worden afgezet tegen de risico’s bij slecht gereguleerd astma. Deze blijken namelijk vele keren ernstiger te zijn. Van belang is te weten, dat op latere kinderleeftijd de (geringe) groeiachterstand, veroorzaakt door gebruik van inhalatiecorticosteroïden door de kinderen met astma zelf, geheel wordt ingelopen vergeleken met een controlegroep zonder astma (17).

Samenvatting Inhalatiecorticosteroïden vormen nog steeds de hoeksteen van de behandeling van astma. Een terughoudende attitude bij het voorschrijven ervan aan zwangeren met astma, blijkt niet op enige ‘evidence’ te zijn gebaseerd. Budesonide, fluticason en beclometason leidden in meerdere studies (13,18) in de zwangerschap niet tot reductie van geboortegewicht, toename van dysmaturiteit, verhoogd risico op zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie (19). Astma kan stressverhogend zijn gedurende een normale zwangerschap, veelal met toename van symptomen van astma tot gevolg (20). Artsen doen er goed aan zwangeren met astma duidelijk uit te leggen dat het veel veiliger is hun astmamedicatie regelmatig te nemen dan in de zwangerschap voortdurend astmaklachten te blijven houden (21). Dit laatste kan namelijk wel een verhoogd risico vormen voor de foetale ontwikkeling. Referenties: 1

Kurinczuk JJ, Parsons DE, Dawes V, et al. The relationship between asthma and smoking during pregnancy. Women Health 1999; 29: 31-47.

137

2

3 4 5 6

7 8

9

10 11

12 13 14 15

16

Thiadens HA, Postma DS, Bock GH de, et al. Asthma in adult patients presenting with symptoms of acute bronchitis in general practice. Scand J Prim Health Care 2000; 18: 188-92. Schatz M, Dombrowski J. Outcomes of pregnancy in asthmatic women. Immunol Allergy Clin North Am 2000; 20: 715-27. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Asthma during pregnancy – a population based study. Eur J Epidomiol 2000; 16: 167-71. Greenberger PA, Patterson R. The outcome of pregnancy complicated by severe astma. Allergy Proc 1988; 9: 539-43. Jana N, Vasishta K, Saha SC, Khunnu B. Effect of bronchial astma on the cours of pregnancy, labor and perinatal outcome. J Obstet Gynaecol 1995; 21: 227-32. Schatz M, Zeiger R, Harden K, et al. The safety of astma and allergy medications during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 301-306. Reinisch JM, Simon NG, Karow WG, Gandelman R. Prenatal exposeren to prednison in humans and animal retards intrauterine growth. Science 1978; 202: 436-38. Park-Willie L, Mazzotta P, Pastuszak A, et al. Birth defects after material exposeren to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000; 62: 385-92. Pederson S. Do inhaled corticosteroids nihilist growth in children? Am J Crit Care Med 2001; 164: 521-35. Norjavaara E, Gerharddsson de Verdier M. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed tot budesonide. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-42. Dombrowski MP, Brown CL, Berry SM. Preliminary experience with triamcinolone acetonide during pregnancy. J Matern Fetal Med 1996; 5: 310-13. Bakhireva LN, Jones KL, Schatz M, et al. Asthma medication use in pregnancy and fetal growth. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 503-9. Perlow JH, Montgomery D, Morgan MA, Towers CV, Porto M. Severity of asthma and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 963-67. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, et al. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1040-45. Fitzsimons R, Greenberger PA, Patterson R. Outcome of pregnancy in women requiring corticosteroids for severe astma. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: 349.

138

17 Doull IJ. The effect of asthma and its treatment on growth. Arch Dis Child 2004; 89: 60-63. 18 Namazy J, Schatz M, Long L, et al. Use of inhaled steroids by pregnant asthmatic women does not reduce intrauterine growth. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 427-32. 19 Martel M-J, Rey E, Beauchesne M-F, et al. Use of inhaled corticosteroids during pregnancy and risk of pregnancy induced hypertension: nested casecontrol study. Br Med J 2005; 330: 230-33. 20 Schatz M, Hoffman CP, Zeiger RS, et al. Asthma and allergic diseases during pregnancy. In: Middelton’s Allergy: Principles and Practice, 6th Ed, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, et al (eds), Mosby, St Louis, MO 2003. p 1303. 21 Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, et al. Intrauterine growth is related to gestational pulmonary function in pregnant asthmatic women. Chest 1990; 98: 389.

❝

Is er een korte termijn effect (dat wil zeggen binnen de acute fase) van corticosteroïden (i.v.) en antihistaminica) i.v.) toegepast bij astma of een anafylactische reactie?

❞

Antwoord van prof. dr. R. Gerth van Wijk, allergoloog, afdeling Allergologie, Erasmus MC, Rotterdam.

Antihistaminica zijn krachtige geneesmiddelen bij de behandeling van allergische rhinitis of urticaria. Zij hebben echter geen plaats bij de behandeling van (acuut) astma. Hoewel in de acute fase van een astma-aanval histamine uit mestcellen vrijkomt – indien de aanval geluxeerd wordt door blootstelling aan allergeen – en histamine een bronchusobstructieve werking heeft, wordt bronchoconstrictie niet voldoende gecoupeerd door antihistaminica in de normale doseringen (1). In een experimentele opstelling is aangetoond dat antihistaminica in staat zijn om de directe bronchusobstructieve reactie na blootstelling te onderdrukken, maar in de dagelijkse praktijk verdient het aanbeveling de astma-aanval te couperen met bronchusverwijders zoals β2-sympathicomimetica (2). In het geval van een astma-exacerbatie bij een virale luchtweginfectie – de meest voorkomende oorzaak van astma-aanvallen – zijn er ook geen theoretische argumenten aan te voeren om antihistaminica te gebruiken.

Ook corticosteroïden zullen de acute astma-aanval niet meteen onderdrukken. Echter, in tegenstelling tot antihistaminica is er wel een duidelijke indicatie voor het gebruik van steroïden bij een acute aanval. Een astma-aanval zal met behulp van steroïden sneller onder controle gebracht worden (3,4). Hoewel Corticosteroïden pas na zes uur werken, is het mogelijk dat een sneller effect bereikt wordt door ontzwelling van de luchtwegen (5). Vooral systemische steroïden zijn geïndiceerd indien therapie met β2-agonisten faalt, de patiënt al orale steroïden innam en vorige exacerbaties orale steroïden vereisten. Zowel de allergische astma-aanval als de astma-exacerbatie bij luchtweginfecties zal gepaard gaan met inflammatie en toename van bronchiale hyperreactiviteit. In deze fase na de directe aanval zal het astma gedurende

140

geruime tijd (dagen, soms weken) instabiel zijn, waarvoor het gebruik van steroïden op zijn plaats is (6). Volgens de richtlijnen van de NVALT (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten & Tuberculose) bestaat de basisbehandeling van acuut astma uit een β2-sympathicomimeticum plus parasympathicolyticum per inhalatie, glucocorticosteroïden intraveneus of per os en zuurstoftoediening (7). De behandeling van de anafylactische reactie is anders. Adrenaline is het middel van eerste keus voor de behandeling van anafylaxie. Adrenaline heeft met zijn α- en β-adrenerge werking een snel effect op de bloeddruk, oedeem en bronchospasme. Aangezien histamine massaal vrij komt in de beginfase van de anafylactische reactie, is het zaak clemastine zo snel mogelijk na toedienen van adrenaline te geven. Hoewel er geen placebogecontroleerde trials naar de effectiviteit van corticosteroïden bekend zijn, is de algemene consensus dat corticosteroïden zinvol zijn om late, geprotraheerde en bifasische reacties te onderdrukken, die zich onderscheiden van de directe reactie door een inflammatoir karakter (8,9). Referenties: 1. Simons FE. Is antihistamine (H1-receptor antagonist) therapy useful in clinical asthma? Clin Exp Allergy 1999; 29: 98-104. 2. Eiser N. The effect of a beta 2-adrenergic agonist and a histamine H1-receptor antagonist on the late asthmatic response to inhaled antigen. Respir Med 1991; 85: 393-99. 3. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, Therrien SA, Milner RA, Jacono J. Inhaled budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281: 2119-26. 4. Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD001740. 5. Lin RY, Pesola GR, Bakalchuk L, Heyl GT, Dow AM, Tenenbaum C, et al. Rapid improvement of peak flow in asthmatic patients treated with parenteral methylprednisolone in the emergency department: A randomized controlled study. Ann Emerg Med 1999; 33: 487-94. 6. Cartier A, Thomson NC, Frith PA, Roberts R, Hargreave FE. Allergen-in-

141

duced increase in bronchial responsiveness to histamine: relationship to the late asthmatic response and change in airway caliber. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 170-77. 7. NVALT. NVALT richtlijn Ernstig Acuut Astma. 2004. http://www.nvalt.nl/p_definitief 8. Ellis AK, Day JH. Incidence and characteristics of biphasic anaphylaxis: a prospective evaluation of 103 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98: 64-69. 9. Lieberman P. Biphasic anaphylactic reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 217-26; quiz 26, 58.

❝

❞

Astmabehandeling bij kinderen: Meer dan alleen puffen?

Antwoord van prof.dr. C.P. van Schayck en A. Nijholt, vakgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht.

Inleiding Astma is een recidiverende aanvalsgewijs optredende bronchusobstructie op basis van een verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen voor specifieke (allergische) en niet-specifieke prikkels. Het reageren op niet-specifieke prikkels (prikkels als lichamelijke inspanning, rook, mist en kou) wordt bronchiale hyperreactiviteit genoemd. De belangrijkste maatregel is het vermijden van nietspecifieke prikkels; niet roken in de omgeving van het kind of door het kind zelf. Ondanks dat inspanning klachten kan uitlokken is sport goed mogelijk en wordt aanbevolen (eventueel na inhalatie van een kortwerkend β2 –sympathicomimeticum). Bij 80% van de kinderen met astma boven de 4 jaar speelt allergie een belangrijke rol. Het is bij deze leeftijdsgroep van belang allergologisch onderzoek te verrichten. Driekwart van deze kinderen heeft een allergie voor huisstofmijt en een derde voor pollen, een klein deel van de kinderen heeft allergie voor huidschilfers van huisdieren. Desondanks raadt de NHG-standaard het in huis nemen van harige huisdieren bij kinderen met astma af. Er wordt geadviseerd te saneren bij allergie voor huisstofmijt of harige huisdieren

Medicamenteuze adviezen Inhalatiecorticosteroïden zijn de meest werkzame anti-inflammatoire middelen en worden gebruikt ter vermindering van hyperreactiviteit en allergische reacties bij persisterend astma. Naast puffers zijn er nu ook kauwtabletten montelukast (4 mg en 5 mg) voor kinderen met astma beschikbaar (1). Leukotriënen zijn belangrijke ontstekingsmediatoren in de pathofysiologie van astma. Ze veroorzaken bronchoconstrictie, slijmsecretie, vaatpermeabiliteit

143

en mobilisering van eosinofielen. Bij gebruik van de leukotrieenreceptorantagonist montelukast treedt bronchodilatatie binnen 2 uur op en het geeft een remming van zowel de vroege als late reactie op inhalatieallergenen. Reeds in 2001 werd aangetoond dat montelukast effectief is bij persisterend astma en goed verdragen wordt door jonge kinderen (2). Leukotriënenreceptorantagonisten zouden een additief therapeutisch effect kunnen hebben ten aanzien van longfunctieparameters en vermindering van exacerbaties. In Nederland is montelukast geregistreerd als additieve therapie bij inhalatiecorticosteroïden in stap 2 en 3 van het behandelplan voor astma. Montelukast mag tevens als alternatief voor lage dosis ICS bij kinderen met licht persisterend astma gegeven worden als is aangetoond dat die kunderen geen ICS kunnen gebruiken. Daarnaast is het effectief in de bescherming tegen bronchiale hyperreactiviteit ten gevolge van inspanningsgeïnduceerde astma bij kinderen (6,7,8). De orale toediening is eenmaal daags waardoor de compliantie en de satisfactie bij ouders en bij kinderen met astma mogelijk hoog is (9). In het licht van de anti-inflammatoire werking bij licht persisterend astma in een artikel van Zeiger (10) en al eerder onderzoek van Szefler en Garcia (11,12), lijkt montelukast een effectief middel te zijn bij kinderen. Op basis van beschikbare data wordt in internationale richtlijnen als GINA, IPAG en ARIA leukotriënenreceptorantagonisten reeds genoemd als mogelijk alternatieve behandeloptie. In de nieuwe NHG-standaard astmabehandeling bij kinderen uit 2006 (1) wordt montelukast vermeld. In de richtlijn van de sectie longziekten van het NVK wordt montelukast genoemd als additief aan inhalatiecorticosteroïden (13).

Anti-IgE in de behandeling van astma Een laatste nieuwe ontwikkeling is anti-IgE voor de behandeling van allergisch astma. Het monoklonale antilichaam omalizumab is bij volwassenen en adolescenten met matig ernstig en ernstig allergisch astma effectief gebleken (14,15). Het middel wordt in Nederland nog niet vergoed. Vanwege de hoge kosten en de matige effectiviteit is het wellicht alleen geschikt voor specifieke patiëntencategorieën (16). Bij kinderen ontbreken nog gegevens over de veiligheid op langtermijn.

144

Samenvatting De standaard medicamenteuze behandeling van kinderen met astma is inhalatiecorticosteroïden. Er zijn ook orale toedieningsmogelijkheden om de ontsteking te verhelpen. Het toevoegen van montelukast aan lage doseringen inhalatiecorticosteroïden zou een alternatief kunnen zijn voor verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden of voor het toevoegen van een langwerkend β2–sympathicomimeticum aan lage doseringen inhalatiecorticosteroïden. Referentie: 1. Bindels PJE, Wouden JC van der, Ponsioen BP, Brand PLP, Salomé PL, Hensbergen W van, Hasselt PA van, Steenkamer TA, Grol MH NHG-Standaard Astma bij Kinderen (tweede herziening). Huisarts Wet 2006:49(11):557-72 2. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2-5 yaers. Pediatrics 2001; 108: E48. 3. Bisgaard H. Montelukast for viral respiratory infection-induced exacerbations of asthma. Am J respire Crit Care Med 2005; 172: 783-84. 4. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5 year- old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 315-22. 5. Luskin A, Bukstein D, Kocevar VS, et al. Asthma rescue and allergy medication use among asthmatic children with prior allergy prescriptions who initiated asthma controller therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 129-36. 6. Melo RE, Sole D, Naspitz CK. Exercise-induced bronchoconstriction in children: montelukast attenuates the immediate-phase and late-phase responses. J. Allergy Clin Immunol 2003; 111: 301-307. 7. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits excercise-induced bronchocontriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998; 133: 424-28. 8. Kim JH, Lee SY, Kim HB, et al. Prolonged effect of montelukast in asthmatic children with exercised induced bronchoconstriction. Paed Pulmonol 2005; 39: 162-66. 9. Maspero JF, Duenas-Meza E, Volovitz B, et al. Oral montelukast versus in-

145

haled beclomethasone in 6- to 11-year-old children with asthma: results of an open-label extension study evaluating long-term safety, satisfaction, and adherence with therapy. Curr Med Res Opinions 2001; 17: 96-104. 10. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate pesistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 45-52. 11. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 233-42. 12. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the mosaic study. Paediatrics 2005; 116: 360-69. 13. Richtlijn ‘Astmabehandeling bij kinderen’ van kinderlongartsen (2e herziening). II. Medicamenteuze behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1909-13. 14. Holgate ST, Djukanovic R, Casale T, Bousquet J. Anti-immunoglobulin E treatment with omalizumab in allergic diseases: an update on anti-inflammatory activity and clinical efficacy. Clin Exp Allergy 2005; 35: 408-16. 15. Holgate S, Casale T, Wenzel S, et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 459-65. 16. Oba Y, Salzman GA. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate to severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 265-69.

❝

Internationale richtlijnen adviseren de intensiteit van de medicamenteuze behandeling van astma aan te passen aan de intensiteit van de klachten. Hoe kan dit in de praktijk worden gebracht?

❞

Antwoord van prof.dr. C.P. van Schayck, Capaciteitsgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht.

Zowel nationale (1,2) als internationale (3) standaarden adviseren de intensiteit van de medicamenteuze behandeling aan te passen aan de intensiteit van de klachten. In de praktijk is dat gemakkelijker gezegd dan gedaan. Tot voor kort werd er in de behandelingsplannen uitgegaan van een stappenplan met een toenemende mate van ernst: intermitterend astma en mild, matig en ernstig chronisch astma. Zodra er sprake is van een toename in de ernst van het astma dient de medicatie (i.c. inhalatiecorticosteroïden) opgehoogd te worden en zo nodig gecombineerd te worden met bijvoorbeeld langwerkende bronchusverwijders. Om patiënten hierbij goed te instrueren wordt onder andere gebruik gemaakt van een zelfmanagementplan, waarbij aan de hand van de ernst van de klachten of de afname in piekflow de medicatie wordt aangepast. Zelfmanagementplannen blijken in de praktijk klinisch effectief te zijn en zij verhogen de compliance ten aanzien van de medicatie. Maar, niet bij iedere patiënt werkt een zelfmanagementplan. Bovendien is het de vraag of deze ernst-indeling nog steeds geschikt is wanneer patiënten eenmaal onder behandeling zijn. Vanaf dat moment is de ernstgraad waarschijnlijk van minder belang en gaat het er vooral om de ziekte onder controle te houden. Dit geldt voor de behandeling door de arts, maar ook voor de beleving van de patiënt. Een patiënt denkt niet in laboratoriumwaarde zoals de longfunctie, maar denkt veeleer in termen van functionele status (zoals wandelen, traplopen, sporten, ongestoorde nachtrust). Het is belangrijk om het concept ‘controle’ goed te

147

kunnen kwantificeren en hanteerbaar te maken als monitorparameter en als parameter ter evaluatie van de ingestelde therapie. Dat is op dit moment helaas nog niet goed mogelijk. Recentelijk zijn er verschillende studies verschenen die tot doel hadden om optimale astmacontrole met behulp van combinatiemiddelen (combinatie van inhalatiecorticosteroïden en langwerkend B2-mimetica (4,5)) te realiseren. Hierbij toonde men aan dat een groot deel van de patiënten (> 70%) goed onder controle kan komen wanneer men de dosering van deze medicatie aanpaste aan parameters als de klachten, het gebruik van kortwerkende bronchusverwijders en bijvoorbeeld het nachtelijk ontwaken door benauwdheid (4). Interessant is de optie dat de patiënt zelf de dosering van de combinatiemiddelen tijdelijk kan verhogen op het moment dat de klachten toenemen. Doordat de behoefte aan een bronchusverwijder toeneemt, krijgt de patiënt dan vanzelf meer ontstekingsremmers toegediend. De effecten hiervan blijken aanzienlijk (5). In dit laatste geval voert de patiënt dus meer de dagelijkse regie, terwijl de behandelaar meer een consultfunctie heeft. Bij veel patiënten is dit een aantrekkelijke en haalbare optie. Deze optie wordt nu ook vermeld in de nieuwe NHG-Standaard behandeling astma bij volwassenen (6). Referenties: 1

Geijer RMM, Schayck CP van, Weel C van, et al. NHG-Standaard COPD: Behandeling. Huisarts Wet 2001; 44: 207-19. 2 Duiverman EJ, Brackel HJ, Merkus PJ, Rottier BL, Brand PL. [Guideline ‘Treating asthma in children’ for pediatric pulmonologists (2nd revised edition). II. Medical treatment] Richtlijn ‘Astmabehandeling bij kinderen’ van kinderlongartsen (2e herziening). II. Medicamenteuze behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1909-13. 3 National Institutes of Health and National Heart, Long and Blood Institute. Global Initiative for Asthma. GINA 2002. 4 Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836-44. 5. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol com-

148

6

bination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 129-36. NHG-Standaard Astma bij volwassenen. Huisarts Wet 2007; 50 nr. 11: 53751.