Het gastro-enterologie formularium [3 ed.] 978-90-313-5092-6, 978-90-313-8507-2 [PDF]

Zitiervorschau

E.M.H. Mathus-Vliegen M.E. Numans Het gastro-enterologie formularium

onder redactie van: E.M.H. Mathus-Vliegen M.E. Numans

Het gastro-enterologie formularium 3e druk

Houten 2013

ISBN 978-90-313-5092-6    © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 870, 871 Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Crest premedia solutions (P) Ltd. Pune, India Eerste druk 2003 Tweede druk 2006 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Lijst van medewerkers Redacteuren Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen maag-darm-leverarts, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, tevens bijzonder hoogleraar Klinische Voeding, Academisch Medisch Cen­ trum, Universiteit van Amsterdam Prof. dr. M.E. Numans huisarts, Utrecht, tevens bijzonder hoogleraar Huis­ artsgeneeskunde, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam, en netwerkcoördinator Huisartsgeneeskunde, Julius Centrum, Universitair Medisch Centrum Utrecht Auteurs/referenten Dr. A.A. van Bodegraven maag-darm-leverarts, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam Dr. C.J.M. Böhmer-Morré maag-darm-leverarts, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp Prof. dr. J.P.H. Drenth maag-darm-leverarts, hoofd afdeling MDL, UMC St Radboud, Nijmegen

VI

Lijst van medewerkers

Dr. K.J. van Erpecum maag-darm-leverarts, afdeling MDL, Universitair Medisch Centrum Utrecht Dr. R.J.F. Felt-Bersma maag-darm-leverarts, afdeling MDL, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam Drs. J.J.M. van Gulick maag-darm-leverarts, Amphia Ziekenhuis, Breda Drs. W.J. den Hollander arts-onderzoeker, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Drs. I.L. Holster arts-onderzoeker, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Prof. dr. H.E. van der Horst hoogleraar, hoofd afdeling Huisartsgeneeskunde, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam Dr. G.J.B. Hurenkamp huisarts, Utrecht, tevens verbonden aan de afdeling Huisartsgeneeskunde, Julius Centrum, Universitair Medisch Centrum Utrecht Dr. E.C. Klinkenberg-Knol maag-darm-leverarts, Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam Prof. dr. E.J. Kuipers maag-darm-leverarts, hoofd afdeling MDL en Interne Geneeskunde, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Lijst van medewerkers

VII

Drs. H.J. van Leeuwen-van der Mark huisarts, Huisartsenpraktijk De Wormer, Hoofddorp Dr. R.J.L.F. Loffeld internist, maag-darm-leverarts, Zaans Medisch Cen­ trum, Zaandam Dr. J.W.M. Muris huisarts, hoofd huisartsopleiding, Universiteit Maastricht Drs. B. van Pinxteren huisarts, Huisartsen Oog in Al, Utrecht Dr. M.C.G. van de Poll chirurg, afdeling intensive care/algemene heelkunde, Academisch Ziekenhuis Maastricht Prof. dr. P.D. Siersema maag-darm-leverarts, hoofd afdeling MDL, Universitair Medisch Centrum Utrecht Prof. dr. A.J.P.M. Smout maag-darm-leverarts, hoogleraar Neurogastro-entero­ logie en Motoriek, Academisch Medisch Centrum Amsterdam

IX

Voorwoord van de redactie In de reeks Formularia – een praktische leidraad – is Het gastro-enterologie formularium een deeltje gebleken waaraan bij huisartsen en artsen in opleiding een grote behoefte is. Gastro-enterologie, inmiddels ‘maagdarm-leverziekten’ of kortweg ‘MDL’ genoemd, is een zeer dynamisch vakgebied, getuige de verschillende NHG-Standaarden en meerdere multidisciplinaire richtlijnen, de oprichting van de NHG-Expertgroep Gastro-enterologie in de Huisartsgeneeskunde, een toenemend aantal proefschriften van huisartsen in het laatste decennium en meer publicaties van huisartsen in gerenommeerde Engelstalige vaktijdschriften. Ook politiek en economisch is het een belangrijk deelgebied gezien de hoge uitgaven voor medicamenteuze behandeling van reflux- en dyspepsieklachten en de binnenkort te effectueren bevolkingsscreening op darmkanker, een maligniteit die na borstkanker bij vrouwen en longkanker bij mannen op de tweede plaats staat. Een dynamisch vakgebied verdient een evenzo dynamische benadering. Hierin passen geen ex cathedra, niet aan de evidence getoetste, beweringen. Een industrieonafhankelijk proces moet, gezien de vele belangen die op het spel staan, gegarandeerd zijn. Bij dit alles was het streven een leesbaar boekje te maken dat huis­ arts- en praktijkgericht zou zijn. Voor deze derde editie hebben we ervoor gekozen huisartsen als referent te laten optreden of huisartsen de hoofdstukken te laten schrijven. Deze benadering garandeerde het bewaken van en het mede richting geven aan de praktijkgerichtheid en dagelijkse toepasbaarheid. De elektronische snelweg en een hechte redactie, hoewel fysiek van el-

X

Voorwoord van de redactie

kaar verwijderd, maakten dit alles uitvoerbaar. In twee zeer specialistische hoofdstukken werd van de werkwijze afgeweken: de hoofdstukken over (pre)maligne afwijkingen en inflammatoir darmlijden werden alleen door de redactie beoordeeld. Nieuw is het hoofdstuk over leverziekten, die in de huisartsenpraktijk voorkomen en diagnostische en therapeutische problemen kunnen geven. Dit alles heeft geresulteerd in het voorliggende gereviseerde Het gastro-enterologie formularium. Het begint met een algemeen deel over klachten, onderzoek en diagnose, gevolgd door ziekte- of symptoomgerichte hoofdstukken, met een afsluitend deel over toepasbare geneesmiddelen. Gezien het formaat hebben we ons moeten beperken. Toch hopen wij u een beknopt, handzaam, dicht-bijde-praktijk en evidence-based overzicht te hebben gegeven. We staan open voor uw kritische opmerkingen en suggesties ter verbetering. We zijn de auteurs en de referenten zeer erkentelijk, zonder hun enorme inzet en enthousiasme was dit niet mogelijk geweest. U wensen we veel leerzaam leesgenot toe! E.M.H. Mathus-Vliegen M.E. Numans

XI

Inhoud I

Algemeen deel

1

Bovenbuikklachten�������������������������������������������������������������   3 Prof. dr. M.E. Numans

2

Onderbuikklachten����������������������������������������������������   13 Prof. dr. H.E. van der Horst

II

Ziektebeelden

3

Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte��������   25 Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren

4

Peptisch ulcuslijden ��������������������������������������������������   39 Drs. I.L. Holster en prof. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp

5

Obstipatie en hemorroïden��������������������������������������   53 Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent: prof. dr. M.E. Numans

6

Diarree en incontinentie ������������������������������������������   79 Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwen-van der Mark

7

Acute buik bij volwassenen������������������������������������   101 Dr. M.C.G. van de Poll

8

Galstenen en pancreatitis ��������������������������������������   117 Dr. K.J. van Erpecum Referent: dr. J.W.M. Muris

XII

Inhoud

9

Idiopathische chronische darmontstekingen ����   127 Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.M. Muris

10

Prikkelbaredarmsyndroom������������������������������������   143 Prof. dr. A.J.P.M. Smout Referent: prof. dr. H.E. van der Horst

11

Diverticulosis van het colon ����������������������������������   151 Dr. R.J.L.F. Loffeld Referenten: prof. dr. M.E. Numans en prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen

12

Premaligne afwijkingen en carcinomen van het maag-darmkanaal ������������������������������������������������������������  163 Prof. dr. P.D. Siersema

13

Leverziekten��������������������������������������������������������������   187 Drs. J.J.M. van Gulick en prof. dr. J.P.H. Drenth Referent: prof. dr. M.E. Numans

III

Geneesmiddelen

14

Antacida, mucosaprotectiva en prokinetica����������  205 Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren

15

H2-receptorantagonisten en protonpompremmers������������������������������������������������������  209 Drs. W.J. den Hollander en prof. dr. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp

16

Laxantia����������������������������������������������������������������������   219 Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent: prof. dr. M.E. Numans

Inhoud

XIII

17

Antidiarrhoica ����������������������������������������������������������   233 Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwen-van der Mark

18

Geneesmiddelen bij chronische idiopathische darmontstekingen (IBD) ������������������������������������������������  239 Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.H. Muris

19

Spasmolytica en parasympathicomimetica ��������   261 Prof. dr. A.J.P.M. Smout Referent: prof. dr. H.E. van der Horst

IV

Bijlagen



Verklaring afkortingen ��������������������������������������������   267



Geneesmiddelenoverzicht �������������������������������������   269



Register ������������������������������������������������������������������������   281

1

Algemeen deel Hoofdstuk 1

Bovenbuikklachten – 3 Prof. dr. M.E. Numans

Hoofdstuk 2  

Onderbuikklachten – 13 Prof. dr. H.E. van der Horst

I

3

1

Bovenbuikklachten Prof. dr. M.E. Numans

Iedere huisarts met een normpraktijk van circa 2350 ingeschreven patiënten ziet wekelijks een à twee patiënten met een klacht in de bovenbuik. De helft van hen komt er op dat moment ‘voor de eerste keer’ mee naar het spreekuur (incidentie van klachten), de andere helft was al eerder bij de huisarts met dezelfde klachten (prevalentie van klachten). De frequentie van voorkomen varieert enigszins met de leeftijd en het geslacht (vaker bij ouderen, vaker bij vrouwen) en zal daarom ook variëren tussen praktijken. Daarnaast wordt in elke praktijk nog eens zo vaak een recept verlengd dat met klachten in de bovenbuik te maken heeft. Bovenbuikklachten staan dus in de top twintig van de meest voorkomende redenen om de huisarts te bezoeken. De relatie tussen klachten en aandoeningen in de bovenbuik is ook in de eerste lijn de laatste twintig jaar onderwerp van onderzoek geworden, omdat huisartsen hun beslissingen vooral na analyse van de klachten nemen en minder kunnen bouwen op resultaten van aanvullend onderzoek. Dit onderzoek heeft onder meer aannemelijk gemaakt dat driekwart van de ‘maagklachten’ in de bovenbuik, die bij de huisarts worden gepresenteerd, in de loop van het eerste jaar onafhankelijk van de behandeling verdwijnt of in ieder geval vermindert. En dit onderzoek onder patiënten in de eerste lijn heeft ook aannemelijk gemaakt dat voor het eerst gepresenteerde klachten in de bovenbuik niet duidelijk differentiëren naar verschillende diagnosen: de eerste stappen in de behandeling zijn voor de meeste patiënten hetzelfde. Veel klachten lijken gepaard te gaan met ongerustheid en psychisch E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_1, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

4

1

Hoofdstuk 1 • Bovenbuikklachten

onwelbevinden. In Het gastro-enterologie formularium komen alle aandoeningen die buikklachten geven ter sprake. In dit eerste deel komt in het kort aan de orde wat er bekend is over de relatie tussen klachten en aandoeningen in de bovenbuik. 1.1 Alarmsymptomen

In het kader van de bovenbuik worden haematemesis (bloedbraken), melaena (zwarte ontlasting op basis van bloedverlies hoog in de tractus digestivus) en acute buikverschijnselen beschouwd als alarmsymptomen die binnen enkele uren tot 24 uur moeten leiden tot verwijzing en eventuele interventie. Haematemesis kan wijzen op een bloeding in de maag of slokdarm door een peptisch ulcus of oesofagusvarices en vraagt om snelle endoscopische of chirurgische interventie om de bloeding te stelpen. Helderrood bloedverlies via de anus kan in zeldzame gevallen ook worden veroorzaakt door snel doorstromend bloed uit oesofagusvarices en verhoogt de urgentie van interventie. Ook melaena kan wijzen op een bloeding hoog in de tractus digestivus. In geval van aanwijzingen voor peritoneale prikkeling geldt ook een dergelijke urgentie. Bij verminderde peristaltiek, ‘gootsteengeruisen’ bij auscultatie, loslaatpijn, vervoerspijn en facies abdominalis bestaat kans op een ernstig acute-buiksyndroom, dat verwijzing naar de chirurg noodzakelijk maakt. Dysfagie (slikklachten met of zonder verslikken), passagestoornissen of obstructie (het eten wil niet zakken) zijn alarmerende symptomen, al dan niet in combinatie met dyspepsie, maar zijn vaak iets minder urgent. Voor icterus, ascites en/of onvrijwillig gewichtsverlies in combinatie met dyspepsie geldt ook dat deze symptomen alarmerend zijn, maar iets minder urgente interventie vereisen. Hoge obstructieklachten, icterus en afvallen vragen niet vanwege acuut levensgevaar om snelle diagnostiek in verband met de klachten, maar kunnen bijvoorbeeld duiden op een maligniteit, en ook achalasie of ulcererende/stricturerende oesofagitis geeft

1.2 • Misselijkheid en braken

5

1

dergelijke klachten. Acute ernstige oesofagitisklachten kunnen ook berusten op medicatiegebruik (bijvoorbeeld bisfosfonaten) of op een candida-infectie (bij aids of gebruik van corticosteroïdinhalatie). Eosinofiele oesofagitis met passageklachten en/of obstructie door een voedselbrok heeft een allergische genese. Onderzoek heeft uitgewezen dat het goed uitvragen van alarmsymptomen zinvol is, vooral om tot adequate diagnostiek te komen en daardoor ook tot tijdige interventie bij ernstige aandoeningen. Kwaadaardige aandoeningen komen echter niet alleen aan het licht door wat wij alarmsymptomen noemen, maar ook door oriënterend onderzoek vanwege algemene klachten (onverklaard afvallen, anemie, algehele malaise in combinatie met een aspecifiek klachtenpatroon). Alarmsymptomen moeten in eerste aanleg leiden tot verwijzing of aanvullend onderzoek, meestal in de vorm van gastroscopie. In de groep patiënten die met een goede voorselectie wegens alarmerende symptomen voor gastroscopie is verwezen, wordt soms bij tot wel 10% inderdaad een maligniteit gevonden. Een alarmsymptoom van een andere aard is een (niet acuut) opgezette buik waar bij percussie verdenking op ascites aanwezig is. In dat geval is aanvullende diagnostiek met echo meer voor de hand liggend dan met gastroscopie, om de ascites vast te stellen of uit te sluiten en eventueel een oorzaak (meestal een maligniteit) op het spoor te komen. 1.2 Misselijkheid en braken

Patiënten ervaren misselijkheid en braken vrijwel zonder uitzondering als zeer akelig en invaliderend. Toch is deze functiestoornis van het maag-darmkanaal doorgaans van voorbijgaande aard (virale, bacteriële of protozoaire infectie, voedselintolerantie) en meestal is symptoombestrijding voldoende. Als misselijkheid en braken voorkomen in het kader van een uitgebreider en langduriger therapieresistent klachtenpatroon

6

1

Hoofdstuk 1 • Bovenbuikklachten

in de bovenbuik (pijn, hardnekkig oprispen, geen verbetering na kortdurende symptomatische behandeling), is aanvullend onderzoek met bijvoorbeeld gastroscopie aangewezen. Braken moet als alarmerend worden gezien wanneer het optreedt in combinatie met dyspeptische klachten en moet in dat geval sneller leiden tot aanvullend onderzoek. De kans dat daarbij dan relevante pathologie (maligniteit of ernstig ulcuslijden) wordt gevonden, blijft relatief laag (ongeveer 5%), maar duidelijk hoger dan zonder braken. In geval van (twijfel over) icterus bij misselijkheid en braken liggen echter bloedonderzoek en echografie van de bovenbuik als eerste stap meer voor de hand, omdat deze klachten ook kunnen worden veroorzaakt door hepatitis of galstenen. Geheel andere differentieeldiagnostische overwegingen zijn aan de orde in geval van ochtendbraken, al dan niet in combinatie met hoofdpijn: een neurologische oorzaak moet dan worden overwogen (verhoogde hersendruk). Verder kunnen misselijkheid en braken voorkomen als begeleidend verschijnsel van zwangerschap (hyperemesis gravidarum) en chronisch cannabisgebruik (cannabinoïde hyperemesis, met cyclisch braken), bij systemische aandoeningen en/of als paraneoplastisch verschijnsel. Tot slot kan ook een neuropathie van het autonome zenuwstelsel leiden tot gastroparese met misselijkheid, al dan niet gepaard gaand met braken. Dit ziektebeeld doet zich in zeldzame gevallen voor als een complicatie van diabetes mellitus. 1.3 Zuurbranden, oprispen, reflux

Door maag-darm-leverartsen wordt ‘zure reflux’ (het terugstromen van maagzuur in de slokdarm) als een duidelijk afgrensbaar klachtencluster beschouwd, dat berust op de gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ, in het Amerikaans GERD, in het Engels GORD). De klachten zuurbranden en oprispen hebben echter vooral een hoge sensitiviteit (vrijwel iedereen met refluxziekte

1.3 • Zuurbranden, oprispen, reflux

7

1

heeft de klachten), terwijl de specificiteit beduidend lager is (ook veel mensen zonder refluxziekte hebben dit soort klachten). In de heterogene populatie in de praktijk van de eerste lijn is er zeker in het begin van een episode met klachten veel overlap en is de kans aanzienlijk dat dit soort klachten ten onrechte, soms langdurig als refluxziekte worden geïnterpreteerd en behandeld. Afhankelijk van de exacte definitie heeft een kwart tot de helft van de patiënten met klachten in de bovenbuik klachten die als ‘reflux’ zouden kunnen worden geïnterpreteerd. Bij ongeveer een derde tot de helft van de patiënten met deze typische klachten wordt oesofagitis gevonden, bij de rest is geen slijmvliespathologie aanwezig. Klachten van zuurbranden en reflux hebben onafhankelijk van de behandeling over het algemeen een relatief goedaardig beloop en zijn hinderlijk, maar niet levensbedreigend. Een subgroep van de mensen met refluxziekte heeft echter heftige en hardnekkige klachten die adequate en soms langdurige behandeling vragen. Sommige groepen patiënten die hun klachten niet spontaan kunnen melden of interpreteren en bij wie reflux ernstige oesofagitis kan geven, vereisen daarom extra aandacht: in het bijzonder immobiele hoogbejaarden en verstandelijk gehandicapten lopen bij refluxziekte risico’s. Zuurbranden en oprispen noodzaken niet tot snelle uitvoering van aanvullende diagnostiek, omdat de kans dat de uitslag daarvan het beleid verandert, heel klein is. Meestal volstaat behandeling met verschillende gradaties van zuurremmende medicatie. Bij refluxziekte wordt aanvankelijk vooral kortdurend (maximaal drie maanden aaneengesloten) en intermitterend symptomatisch behandeld. Als langer durende behandeling noodzakelijk blijkt, volgt aanvullende diagnostiek. Wordt tot diagnostiek overgegaan, dan is dat in de huidige consensus in ieder geval een test op de aanwezigheid van Helicobacter pylori voordat tot langdurige behandeling met krachtige zuurremmers (protonpompremmers) wordt overgegaan. Gastroscopie en/of 24-uurs pH-meting zijn gerechtvaardigd bij verdenking op passageklachten of, in verband met het risico op de aanwezigheid

8

1

Hoofdstuk 1 • Bovenbuikklachten

van een Barrett-slokdarm, bij blanke mannen > 50 jaar met al langer dan vijf jaar bestaande ernstige refluxklachten. 1.4 Dyspepsie, maagpijn, maagklachten

In de huidige richtlijnen is dyspepsie gedefinieerd als ‘continue of terugkerende klachten van pijn of een onaangenaam gevoel in de bovenbuik, al dan niet gepaard gaand met misselijkheid, opboeren of een opgeblazen gevoel’. Dyspepsie is een symptoomdiagnose die kan berusten op een peptisch ulcus, maligniteit, ontsteking of een functionele aandoening (veranderde motiliteit en/of gevoeligheid van de maag). Er is, zoals eerder beschreven, veel overlap met ‘refluxklachten’, zoals oprispen en zuurbranden. Als ‘pijn’ in het maagkuiltje op de voorgrond staat, vooral op een lege maag, verdubbelt dat de kans op een peptisch ulcus als oorzaak van de klachten. De kans dat er een ulcus wordt gevonden blijft echter ook in zulke typische gevallen relatief laag, niet hoger dan 25%. Bij het overgrote deel van de patiënten met dyspeptische klachten wordt dan ook geen oorzaak voor de klachten gevonden. Typische dyspepsie, al dan niet in combinatie met zuurbranden, is juist als het al langer duurt geen aanwijzing voor een kwaadaardige aandoening. Worden de dyspeptische klachten veroorzaakt door een peptisch ulcus, dan spelen medicatiegebruik (NSAID’s) of een Helicobacter pylori-infectie een rol bij het ontstaan ervan. Dyspeptische klachten kunnen uitstekend medicamenteus worden behandeld voordat tot aanvullend onderzoek wordt overgegaan. Na twee maanden symptomatische behandeling is ongeveer 60% van de patiënten klachtenvrij. De klachten van een peptisch ulcus op basis van H. pylori zullen echter minder gemakkelijk verdwijnen of snel recidiveren, en definitieve genezing hiervan vraagt een heel andere behandeling. Om die reden wordt aanvullende diagnostiek aanbevolen als dyspeptische klachten ondanks symptomatische behandeling niet na twee

1.6 • Hik

9

1

maanden zijn verdwenen, of als ze weer snel terugkomen na het staken van de behandeling. Men kan dan bij dergelijke patiënten met twee tot drie maanden bestaande ‘persisterende en/of recidiverende maagklachten’ volgens de huidige richtlijnen kiezen voor niet-invasieve diagnostiek naar de aanwezigheid van H. pylori (fecestest, ademtest of serologie) of voor een gastroscopie bij alarmsymptomen. 1.5 Meteorisme en ructus, aerofagie

Ook de aanwezigheid van veel lucht in het maag-darmkanaal kan klachten geven. In het algemeen is de kans dat hierbij relevante pathologie wordt aangetroffen zeer gering. De klachten worden doorgaans geduid als ‘functioneel’. Voor de hand liggende en gemakkelijk verhelpbare oorzaken zijn het drinken van koolzuurhoudende dranken, kauwgom kauwen (en slikken) en het eten van luchthoudende en opgeklopte gerechten. Tevens bijvoorbeeld het slurpen van hete dranken zoals thee en soep. Het veelvuldig slikken (van speeksel of van niets) onder invloed van stress is moeilijker te achterhalen en te behandelen. 1.6 Hik

Hoewel hik (singultus) een voor iedereen bekend en herkenbaar min of meer fysiologisch verschijnsel is, komt incidenteel ook pathologische hik voor. Hoewel de pathofysiologie van de hik nog grotendeels onbekend is, is er een duidelijke associatie met uitzetting van de maag en alcoholgebruik. Bij pathologische hik kan de oorzaak op veel gebieden liggen: diafragmaprikkeling bij myocardinfarct of abdominale chirurgie, hersentumor, nierfalen, prostaatcarcinoom, maar ook slijmvliesafwijkingen in de tractus digestivus worden wel gevonden als mogelijke oorzaak bij patiënten met chronische hik. Aangezien er vaak geen etiologische

10

1

Hoofdstuk 1 • Bovenbuikklachten

factoren worden aangetroffen, zijn er vele middelen die met meer of minder succes worden ingezet bij de behandeling van hik. 1.7 Slikklachten, globusgevoel

Als problemen met slikken niet berusten op passageproblemen (7 par. 1.1), is nog een beperkt aantal andere oorzaken mogelijk. Verslikken heeft, wanneer het vaker dan acceptabel voorkomt, nogal eens een neurologische oorzaak (TIA, CVA, extrapiramidale syndromen). Zelden berust het op ruimte-innemende processen hoog in de farynx. Globusgevoel kan van beide ook een symptoom of een voorloper zijn. Toch is het in de eerste lijn vooral een functioneel probleem en moet het ook in eerste instantie zo worden benaderd. Globusgevoel wordt in de literatuur ook regelmatig toegeschreven aan gastro-oesofageale reflux. Indien duidelijke aanwijzingen voor een organische verklaring van de klacht ontbreken, moet vooral de huisarts hier een verantwoorde selectie maken, niet te vroeg en niet te laat. Verwijzing heeft namelijk allerlei minder aangename onderzoeksprocedures door KNO-arts of maag-darm-leverarts tot gevolg, die eerder tot meer dan tot minder ongerustheid aanleiding geven. 1.8 Diagnose en behandeling

In deel II van Het gastro-enterologie formularium komen de verschillende differentiële diagnosen passend bij de hiervoor beschreven klachten uitgebreider aan bod: zz dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte; zz peptisch ulcuslijden; zz acute buik; zz galstenen en pancreatitis; zz (pre)maligne afwijkingen in maag en slokdarm.

1.8 • Diagnose en behandeling

11

1

De voor de verschillende aandoeningen in de bovenbuik beschikbare medicatie komt in deel III van dit formularium ter sprake: zz prokinetica; zz antacida; zz mucosaprotectiva; zz H2-receptorantagonisten; zz protonpompremmers.

13

2

Onderbuikklachten Prof. dr. H.E. van der Horst

De moeilijkheidsgraad van diagnostiek bij buikklachten is hoog. Er is geen lichaamsdomein waar de klachten zo variëren en zo weinig specifiek in de richting van een bepaalde aandoening kunnen wijzen, waarbij een dermate groot aantal verschillende organen betrokken kan zijn en waarbij de incidentie van objectiveerbare pathologie zo laag is. Klachten zoals een opgezette buik en toegenomen winderigheid, obstipatie of juist diarree, zeurende of krampende buikpijn vormen vaak aanleiding om de huisarts te bezoeken. Minder dan 10% van de patiënten die de huisarts consulteren in verband met buikklachten, heeft een objectiveerbare organische aandoening. De incidentie van het prikkelbaredarmsyndroom, een label waaronder veel buikklachten worden gevat, ligt rond de 13-16 per 1000 patiënten. Dat houdt in dat in een ‘gemiddelde’ huisartsenpraktijk zo eens per een tot twee weken deze diagnose wordt gesteld. Als er wel sprake is van een organische aandoening dan gaat het vaak om selflimiting aandoeningen, zoals een virale gastro-enteritis. Het probleem is dat de huisarts uit deze grote groep patiënten met buikklachten die personen moet identificeren bij wie er naar alle waarschijnlijkheid sprake is van ernstige onderliggende pathologie. 2.1 Alarmsymptomen en langer bestaande

buikklachten

Het is niet terecht ervan uit te gaan dat patiënten alarmsymptomen wel zelf zullen melden. Uit onderzoek blijkt dat slechts E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

14

Hoofdstuk 2 • Onderbuikklachten

. Tabel 2.1 

2

Alarmsymptomen in de huisartsenpraktijk

alarmsymptoom

percentage consulten waarin huisarts er actief naar vroeg

gewichtsverlies

26

anorexie

37

braken > 3 dagen

43

bloed bij de ontlasting

48

veranderd defecatiepatroon

75

Bron: L.G.M. van Berkestijn.

10% van de patiënten boven de 40 jaar uit zichzelf een alarmsymptoom, bijvoorbeeld rectaal bloedverlies, meldt. De huisarts dient dus actief naar alarmsymptomen te vragen. In .  tabel 2.1 staat aangegeven hoe vaak huisartsen in een onderzoek naar de diagnostiek van buikklachten bleken te vragen naar een bepaald alarmsymptoom bij patiënten met niet-acute buikklachten. Men moet zich wel realiseren dat op vragen naar deze alarmsymptomen relatief zelden een bevestigend antwoord zal komen (bij de huisarts tijdens het eerste consult bij een nieuwe klachtenepisode bij patiënten boven de 40 jaar in slechts 7 van de 100 gevallen). Gegevens over de voorspellende waarde van de afzonderlijke alarmsymptomen bij patiënten met niet-acute buikklachten in de huisartsenpraktijk zijn schaars; uit een recente meta-analyse bleek dat de voorspellende waarde van afzonderlijke symptomen erg laag is. Ondanks deze geringe oogst zal de huisarts bij patiënten boven de 40 jaar moeten vragen naar bloed bij de ontlasting, en naar verandering van gewicht en eetlust, omdat hiermee het doctor’s delay bij coloncarcinomen waarschijnlijk gereduceerd kan worden. Ook dient de huisarts te vragen naar het voorkomen van colonmaligniteiten en in-

2.1 • Alarmsymptomen en buikklachten

15

2

flammatoire aandoeningen in de familie, omdat er in dat geval sprake kan zijn van een verhoogd risico op een dergelijke aandoening bij de patiënt. De moeilijkheid voor de huisarts is dus niet eens zozeer het stellen van de ‘juiste’ diagnose, maar om uit de overgrote meerderheid van ongeruste patiënten (the worried well) die personen te selecteren die een of meer alarmsymptomen hebben. Dit geldt vooral bij patiënten met al langer bestaande (> 3 maanden), niet zeer heftige buikklachten. Bij het merendeel van deze patiënten wordt de diagnose prikkelbaredarmsyndroom (PDS) of irritable bowel syndrome (IBS) gesteld. In de in 2011 verschenen multidisciplinaire richtlijn Prikkelbaredarmsyndroom staat dat de diagnose PDS gesteld mag worden als er sprake is van gedurende langere tijd intermitterende of continue buikpijn met daarbij een of meer van de volgende klachten of bevindingen: opgeblazen gevoel, wisselend ontlastingspatroon, slijm zonder bloedbijmenging, flatulentie en bij palpatie een drukpijnlijk colon. Voorwaarde voor het stellen van de diagnose PDS is dat andere aandoeningen redelijkerwijs uitgesloten zijn. Bij verdenking op een inflammatoire darmziekte of een maligniteit op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek dient nader onderzoek plaats te vinden. In de richtlijn staat expliciet benoemd om welke alarmsymptomen het gaat: veranderd defecatiepatroon, rectaal bloedverlies, onbedoeld gewichtsverlies, positieve familieanamnese, weerstand bij palpatie of rectaal toucher, en patiënten ouder dan 50 jaar die voor het eerst klachten krijgen. Hieronder volgt een beschrijving van een aantal specifieke buikklachten en mogelijke oorzaken ervan. 2.1.1 Flatulentie

Flatulentie, last van winderigheid, wordt in het Transitieproject door 4,5 per 1000 patiënten als contactreden genoemd. Meestal is er tevens sprake van andere klachten, zoals buikpijn,

16

2

Hoofdstuk 2 • Onderbuikklachten

een opgezette buik en boeren, waarbij de diagnose prikkelbaredarmsyndroom vaak gesteld wordt. De hoeveelheid gas die in de darmen wordt gevormd, is afhankelijk van wat er gegeten en gedronken is. Koolzuurhoudende dranken, bonen, koolsoorten, zemelen, sterk gekruid eten en alcoholgebruik kunnen aanleiding zijn voor meer gasvorming dan voor iemand gebruikelijk is. Bij flatulentie is er zelden sprake van pathologie. Een Giardiainfestatie kan met toegenomen winderigheid, vaak in combinatie met brijachtige ontlasting, gepaard gaan. Ook bij (relatieve) lactose-intolerantie kan er sprake zijn van toegenomen flatulentie in combinatie met andere klachten. Overmatige inname van sorbitol en fructose, waarbij de fysiologische opnamecapaciteit van respectievelijk 20-50 g/dag en 30-35 g/dag wordt overschreden door bijvoorbeeld 10 suikervrije kauwgumpjes (sorbitol) of 100  g vijgen of 1  kg pruimen (fructose) kan tot flatulentie, buikkrampen en diarree leiden. De last die mensen hebben van flatulentie verschilt per individu en wordt sterk bepaald door het sociaal onwenselijke aspect ervan. Veel mensen realiseren zich niet dat flatulentie een normaal onderdeel is van het spijsverteringsproces. Uitleg kan in dat geval zinvol zijn en ertoe leiden dat mensen het niet meer als klacht ervaren. 2.1.2 Opgezette buik en meteorisme

Een opgezette buik vormt zo’n vier tot vijf keer per jaar de directe aanleiding om de huisarts te consulteren, maar meestal wordt ook deze klacht in combinatie met andere klachten gepresenteerd. Bij de meeste mensen die klagen over een opgezette buik, valt objectief geen opgezette buik vast te stellen. Een opgezette buik kan uiteraard veroorzaakt worden door een zwelling in de buikholte, zoals een tumor uitgaande van de eierstokken of een niet-opgemerkte zwangerschap. Dat zijn in de dagelijkse praktijk echter grote zeldzaamheden.

2.1 • Alarmsymptomen en buikklachten

17

2

De Rome-werkgroep, die een indeling van gastro-intestinale functionele stoornissen heeft opgesteld, definieert meteorisme als een functionele gastro-intestinale stoornis die voornamelijk bestaat uit een gespannen opgezet gevoel in de buik en/of zichtbare uitzetting van de buik. Als begeleidende verschijnselen komen borborygmi (hoorbare darmrommelingen) en overmatige winderigheid vaak voor. Op een buikoverzichtsfoto wordt in het algemeen geen toegenomen hoeveelheid gas gezien. Bij verreweg de meeste mensen wordt er geen verklaring gevonden voor de klachten. Een vijfde van de bevolking zou regelmatig last hebben van meteorisme. Het merendeel van de mensen besluit echter (gelukkig) de huisarts hiervoor niet te consulteren. 2.1.3 Diarree

Diarree is een veelvoorkomende contactreden in de huisartsenpraktijk (21,7 per 1000 patiënten). In ruim de helft van de gevallen is er sprake van een, meestal virale, gastro-enteritis. Slechts zelden, in ongeveer 1-2% van de gevallen, wordt er een ernstiger oorzaak van de diarree vastgesteld zoals een colitis of een diverticulitis. Als de diarree gepaard gaat met PDS-achtige klachten, moet coeliakie in de differentiaaldiagnose staan. In het Transitieproject wordt in ruim een kwart van de gevallen uiteindelijk geen oorzaak voor de diarree gevonden. Diarreeklachten die langer dan drie weken bestaan, worden chronisch genoemd. In dat geval wordt slechts uiterst zelden een infectieuze oorzaak gevonden. Patiënten verstaan nogal eens wat anders onder diarree dan artsen. Niet-gevormde, brijachtige ontlasting een of twee keer daags noemen veel patiënten diarree, terwijl artsen onder diarree verstaan het vaker dan driemaal daags produceren van meer dan 200 g ongevormde ontlasting. Bloed-, slijm- of pusbijmenging kunnen wijzen op een ernstiger oorzaak van de diarree, zoals een bacteriële darminfectie, een inflammatoire darmziekte of een maligniteit. Perioden van diarree, of liever gezegd brijach-

18

2

Hoofdstuk 2 • Onderbuikklachten

tige ontlasting afgewisseld met perioden van normale ontlasting of obstipatie, komen voor bij het PDS. Diarree kan ook veroorzaakt worden door veel medicijnen, denk daarbij ook aan gebruik (misbruik) van laxantia (zie 7 H. 16). Soms is er sprake van paradoxale diarree: langs harde, ingedroogde feces loopt waterig dunne feces die aanleiding vormt voor (frequente) defecatie. 2.1.4 Obstipatie

Verstopping of obstipatie is evenals diarree een veel geuite klacht (13,2 per 1000 patiënten). Ook hierbij verschillen de definities die arts en patiënt hanteren nogal eens. Er is een grote fysiologische variatie in frequentie en vorm van ontlasting. Is het voor de ene mens normaal één keer daags op een vaste tijd weinig gevormde ontlasting te produceren, voor een ander is het volstrekt normaal slechts één keer per vier dagen ontlasting in de vorm van een aantal harde keutels te produceren. De Bristol Stool Form Scale is voor de huisarts een handig hulpmiddel om de patiënt zijn ontlasting visueel te laten aanduiden. Slechts zelden is organische pathologie de oorzaak van obstipatie: hypothyreoïdie, dwarslaesie of cerebrovasculair accident (CVA), een strictuur van de darm na ontstekingsprocessen of een tumor. In de meerderheid van de gevallen heeft obstipatie te maken met het voedingspatroon, te weinig vochtinname of te weinig lichaamsbeweging. Obstipatie is ook een veel geuite klacht bij de zwangerschap. Veel medicijnen, vooral ijzerpreparaten, antidepressiva en opiaten (codeïne), kunnen verstopping veroorzaken (zie 7 H. 5). 2.1.5 Veranderd ontlastingspatroon

Verandering in het bekende ontlastingspatroon kan een reden zijn om een arts te consulteren. Vaak gaan veranderingen in

2.1 • Alarmsymptomen en buikklachten

19

2

voedingspatroon of hoeveelheid lichaamsbeweging gepaard met een veranderd ontlastingspatroon. Ook stress zou een relatie hebben met veranderingen in het ontlastingspatroon. Een veranderd ontlastingspatroon wordt als alarmsignaal beschouwd en zou uiting kunnen zijn van een maligniteit. Er zijn echter geen gegevens over de voorspellende waarde van dit afzonderlijke symptoom in de huisartsenpraktijk voor de aanwezigheid van een colonmaligniteit of een colitis. Het wordt slechts zelden als enige contactreden genoemd. Meestal is er sprake van een combinatie van klachten. 2.1.6 Incontinentie voor feces

De echte prevalentie van incontinentie voor feces is niet bekend, omdat veel mensen deze klacht uit schaamte waarschijnlijk niet zullen melden. In het Transitieproject wordt incontinentia alvi 1,2 maal per 1000 patiënten als contactreden opgegeven. Incontinentie voor feces komt in gradaties voor. Soms is er alleen sprake van soiling, dan komt er een beetje ontlasting mee met een wind. Tijdelijke incontinentie voor feces kan optreden in het kader van heftige diarree of bij ernstige obstipatie met paradoxale diarree (bijvoorbeeld bij kinderen). Incontinentie kan ook het gevolg zijn van een chirurgische ingreep in het anale gebied (beschadiging van de anale sfincter), van een tumor die heel laag in het rectum zit of van een fistel bij de ziekte Crohn. In een aantal gevallen wordt er echter geen specifieke oorzaak gevonden. 2.1.7 Anaal bloedverlies

Bloedverlies per anum vormt lang niet altijd een reden om een huisarts te consulteren. De incidentie wordt geschat op 20 per 100 volwassenen per jaar. Slechts 6 op de 1000 patiënten per

20

2

Hoofdstuk 2 • Onderbuikklachten

jaar melden deze klacht echter bij hun huisarts. De meeste mensen schrijven hun klachten toe aan aambeien en behandelen hun klachten met huismiddeltjes. In de meeste gevallen gaat het dan om een beetje bloed op de ontlasting of aan het wcpapier. Ze melden de klachten alleen aan hun huisarts als deze lang aanhouden of met ander ongemak zoals pijn gepaard gaan. Aambeien en fissuren van het anale slijmvlies zijn de meest voorkomende oorzaken van anaal bloedverlies in de huisartsenpraktijk. De voorspellende waarde van anaal bloedverlies bij patiënten in de huisartsenpraktijk voor de aanwezigheid van een maligniteit ligt rond de 2-3%. Per acuut optredend heftig bloedverlies per anum is reden voor een spoedconsult of -visite. Een bloeding uit een grote poliep, een divertikel of een tumor zijn mogelijke oorzaken. Bij ouderen die antistolling gebruiken, kan anaal bloedverlies optreden als gevolg van een doorgeschoten antistolling. 2.1.8 Melaena

Melaena is zwarte, teerachtige, wat kleverige ontlasting die ontstaat door bloedbijmenging in de feces. Melaena duidt op een bloeding in een wat hoger gelegen deel van de tractus digestivus, meestal proximaal van het colon. De kleur van de ontlasting is afhankelijk van kleurpigmenten in de (afbraakstoffen van de) voeding, echt zwarte ontlasting is echter niet fysiologisch. Zwarte ontlasting kan ook veroorzaakt worden door de inname van ijzerpreparaten, van bismut en Norit; in dat geval is de ontlasting niet kleverig en heeft ook geen typische zoete geur. Melaena komt niet zo vaak voor (incidentie 1,2 per 1000 patiënten), maar is wel potentieel bedreigend en vormt dus altijd reden voor nader onderzoek. Mogelijke oorzaken zijn ulcera in het bovenste deel van de tractus digestivus, oesofagusvarices of ulcererende oesofagitis, een tumor in de slokdarm of maag.

2.3 • Conclusie

21

2

2.2 Alarmsymptomen en acute buikklachten

Bij acute buikklachten is er sprake van heftige, sinds kort aanwezige klachten. In de meeste gevallen is er sprake van een aandoening met een onschuldig, selflimiting karakter, bijvoorbeeld een gastro-enteritis. Ook hier dient de huisarts de betrekkelijk kleine groep patiënten te identificeren die direct verwezen moet worden, omdat hij of zij een aandoening vermoedt waarbij meteen ingegrepen dient te worden om complicaties die mogelijk fataal kunnen aflopen, te voorkomen (peritonitis na niet-herkende appendicitis) (zie 7 H. 7). 2.3 Conclusie

Kortom, actief uitvragen van alarmsymptomen bij zowel acute als al langer bestaande buikklachten kan de huisarts op het spoor zetten van een paar weliswaar niet vaak voorkomende, maar wel ernstige aandoeningen. De extra investering in tijd door het inlassen van enkele anamnestische vragen is gering, terwijl de gezondheidswinst voor de patiënt aanzienlijk kan zijn. Dit vergt een continue alertheid, want een huisarts met een normpraktijk (circa 2500 patiënten) ziet minstens tweemaal per week een patiënt met buikklachten, en slechts een paar keer per jaar een patiënt met een maligniteit van de tractus digestivus of met een appendicitis of andere acute aandoening die in de buik gelokaliseerd is.

23

II

Ziektebeelden Hoofdstuk 3 Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte – 25 Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren Hoofdstuk 4

Peptisch ulcuslijden – 39 Drs. I.L. Holster en prof. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp

Hoofdstuk 5 Obstipatie en hemorroïden – 53 Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent:  prof. dr. M.E. Numans Hoofdstuk 6

Diarree en incontinentie – 79 Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwenvan der Mark

Hoofdstuk 7 Acute buik bij volwassenen – 101 Dr. M.C.G. van de Poll Hoofdstuk 8

Galstenen en pancreatitis – 117 Dr. K.J. van Erpecum Referent: dr. J.W.M. Muris

Hoofdstuk 9 Idiopathische chronische darmontstekingen – 127 Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.M. Muris

Hoofdstuk 10 Prikkelbaredarmsyndroom – 143 Prof. dr. A.J.P.M. Smout Referent: prof. dr. H.E. van der Horst Hoofdstuk 11 Diverticulosis van het colon – 151 Dr. R.J.L.F. Loffeld Referenten: prof. dr. M.E. Numans en prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Hoofdstuk 12 Premaligne afwijkingen en carcinomen van het maag-darmkanaal – 163 Prof. dr. P.D. Siersema Hoofdstuk 13 Leverziekten – 187 Drs. J.J.M. van Gulick en prof. dr. J.P.H. Drenth Referent: prof. dr. M.E. Numans

25

3

Dysfagie en gastrooesofageale refluxziekte Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren

3.1 Dysfagie 3.1.1 Symptomen en oorzaken

Dysfagie is de sensatie dat de passage van vaste of vloeibare stoffen door de keel of de slokdarm wordt gehinderd. Dit kan variëren van een lichte belemmering of vertraging in de passage tot volledig vastzitten van de voedselbolus. Bij dysfagie onderscheiden we orofaryngeale dysfagie, veroorzaakt door afwijkingen aan het neuromusculaire systeem van mond, keel en bovenste slokdarmsfincter, en oesofageale dysfagie, veroorzaakt door afwijkingen in de gladde spieren van de slokdarm. Dysfagie, ofwel passageklachten, wijst meestal op een organische disfunctie en moet niet worden verward met globus, wat de sensatie is van een brokgevoel in de keel, meestal verminderend bij slikken. De diagnose globus kan slechts worden gesteld nadat organische pathologie is uitgesloten; het kan echter wel door gastro-oesofageale reflux worden veroorzaakt. Bekende oorzaken van orofaryngeale dysfagie zijn: zz aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zoals een cerebrovasculair accident (CVA), ziekte van Parkinson, multiple sclerose en amyotrofische laterale sclerose; zz aandoeningen van het perifere zenuwstelsel, zoals myasthenia gravis en spierdystrofieën; E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_3, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

26

3

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

zz lokale structurele aandoeningen, zoals tumoren, webs, compressie van buitenaf of na chirurgische resectie in dit gebied; zz aandoeningen van de bovenste slokdarmsfincter, zoals een hypertensieve sfincter bij globus en bij gastro-oesofageale refluxziekte of een inadequate relaxatie, zoals bij Zenkerdivertikel. Bekende oorzaken van oesofageale dysfagie zijn: zz neuromusculaire aandoeningen, waarvan de meest voorkomende zijn: achalasie, sclerodermie en diffuse oesofagus­ spasmen; zz intrinsieke mechanische laesies, waarvan de meest voorkomende zijn: peptische strictuur, distale oesofageale (Schatzki-)ring en carcinoom; minder frequent voorkomend zijn: divertikels, webs, benigne tumoren en corpora aliena; zz extrinsieke mechanische obstructie dat het gevolg is van vasculaire compressie, mediastinale afwijkingen en cervicale osteoartrose; zz eosinofiele oesofagitis. KCl-tabletten, alendroninezuur en niet-voldoende opgeloste bulkvormers kunnen bij onvoldoende vochtinname en bedlegerigheid (geen effect van de zwaartekracht) in de slokdarm blijven steken en slokdarmafwijkingen veroorzaken. Ook accidentele of bewuste inname van caustische stoffen kan door verbranding en etsing orofaryngeale en oesofageale dysfagie geven. In- en extrinsieke mechanische obstructie veroorzaken passageklachten van voornamelijk vast voedsel, terwijl motiliteitsproblemen voor zowel vast als vloeibaar voedsel klachten geven. De belangrijkste oorzaken van mechanische obstructie – peptische strictuur en slokdarmkanker – kunnen een progressieve passagestoornis geven: bij een peptische stenose vaak langzaam progressief met meestal een lange voorgeschiedenis van refluxklachten, bij maligniteit snel progressieve klachten. De belangrijkste oorzaken van motiliteitsafwijkingen zijn achalasie en scle-

3.1 • Dysfagie

27

3

rodermie. Achalasie is het beste te omschrijven als een relatief onvermogen tot ontspanning van de onderste slokdarm en cardiamusculatuur, waarschijnlijk door insufficiëntie van de longitudinale spiervezels (cardiaparese), mogelijk mede door een innervatiestoornis veroorzaakt. Achalasie veroorzaakt langzaam progressieve passageklachten voor vast en vloeibaar voedsel en tevens regurgitatie van dit voedsel. Er bestaat obstructie van de overgang van slokdarm naar maag door ontbrekende relaxatie van de onderste slokdarmsfincter en door abnormale slokdarmperistaltiek. Bij de andere belangrijke motiliteitsafwijking, sclerodermie, worden de gladde slokdarmspieren vervangen door bindweefsel. De contractiekracht van de distale oesofagus neemt af met als gevolg een bemoeilijkt transport van voedsel. Aangezien de sluitspier tussen de slokdarm en de maag ook niet goed meer functioneert, zal snel reflux optreden van maaginhoud naar de slokdarm. Deze, vaak ernstige reflux kan leiden tot de ontwikkeling van peptische stricturen. Eosinofiele oesofagitis manifesteert zich door acute dysfagie, meestal met het blijven steken van een voedselbrok. Patiënten worden dan vaak verwezen voor voedselimpactie en endoscopische extractie. Soms zijn er dan typische ringvormige banden in de slokdarm te zien met veel eosinofielen in de biopten. De oorzaak lijkt een voedselallergie te zijn en vloeibaar oraal budesonide is de therapie. 3.1.2 Diagnostiek

Anamnese

Bij passageklachten is een zorgvuldige anamnese zeer belangrijk: 1. Treden de klachten op bij vast of vloeibaar voedsel? 2. Zijn de passageklachten intermitterend of continu of zijn ze progressief of stabiel? 3. Is er sprake van refluxklachten?

28

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

4. Hoe lang is de duur van de klachten, en zijn de klachten plotseling of geleidelijk ontstaan? 5. Is er sprake van gewichtsverlies? 6. Welke medicijnen gebruikt patiënt?

3

Het lichamelijk onderzoek

Bij passageklachten levert lichamelijk onderzoek geen belangrijke bijdrage; zelden kunnen externe kenmerken van sclerodermie, zoals de gladgetrokken, strakke huid vooral in het gelaat en aan de extremiteiten, en het syndroom van Raynaud worden waargenomen. Als er echter gedifferentieerd moet worden tussen oorzaken in of buiten de oesofagus, levert lichamelijk onderzoek wel een bijdrage, waarbij algemene indruk (cachexie, neurologische aandoeningen), onderzoek van de mondholte (glossitis, carcinomen, Candida), keel/hals (struma), cervicale wervelkolom/thorax (artrose) en bovenbuik (tumor) nuttig zijn. Aanvullende diagnostiek

Het onderzoek van keuze bij dysfagie is een slikfoto en/of -video met gebruik van bariumpap. Om passageklachten te objectiveren kan tevens een vaste bolus worden gebruikt, zoals in barium gedrenkt brood of een marshmallow. Ten opzichte van endoscopie is het voordeel van een slikfoto dat men informatie krijgt over de lokalisatie, lengte en ernst van de eventuele stenose. Tevens kan men het risico op perforatie bij endoscopie inschatten. Aansluitend op de slikfoto zal een endoscopie worden verricht. Bij dit onderzoek kunnen biopten uit laesies worden genomen en kan eventueel in dezelfde sessie worden gedilateerd. Indien het röntgenonderzoek en de endoscopie negatief zijn of een motiliteitsstoornis suggereren, behoort oesofagusmanometrie te worden verricht om motiliteitsproblemen zoals achalasie, sclerodermie of tertiaire contracties te onderscheiden.

3.1 • Dysfagie

29

3

3.1.3 Therapie

Behandelingsmogelijkheden zijn: zz oorzakelijke behandeling, bijvoorbeeld resectie bij maligniteit of antirefluxtherapie bij peptische stenose; zz dilatatie met behulp van dilatatoren of ballon; zz operatieve behandeling door myotomie; zz botuline-injecties; zz plaatsen van expandable stent; zz revalidatie met behulp van bijvoorbeeld logopedie. Orofaryngeale dysfagie ten gevolge van een neurologische aandoening kan worden behandeld met specifieke voedings- en houdingsadviezen bij het slikken. Spasmen of disfunctie van de bovenste oesofagussfincter kunnen worden behandeld door myotomie van de bovenste sfincter, een frequent uitgevoerde behandeling bij bijvoorbeeld Zenker-divertikel, en soms door botuline-injecties. Een peptische strictuur kan gedilateerd worden. Hiervoor worden dilatatoren (bougies) gebruikt met oplopende diameter, die bij voorkeur over een, onder endoscopisch zicht ingebrachte, voerdraad worden opgevoerd. Vaak zijn verschillende sessies noodzakelijk om een normale diameter te bereiken. Tevens dient de oorzaak, namelijk gastro-oesofageale refluxziekte, te worden behandeld om een recidief te voorkomen. Bij deze complicatie van refluxziekte wordt de voorkeur gegeven aan onderhoudsbehandeling met protonpompremmers (PPI’s). Indien de stenose wordt veroorzaakt door een carcinoom, zal primair stagering moeten plaatsvinden om eventuele operabiliteit te beoordelen. Indien in opzet curatieve chirurgie niet mogelijk is, bestaan de volgende palliatieve alternatieven: radiotherapie, chemotherapie en als laatste redmiddel het plaatsen van een expandable stent in de slokdarm. Deze stent zorgt ervoor dat het lumen openblijft en waarborgt daardoor de passage.

30

3

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

Bij achalasie is de voorkeursbehandeling het oprekken van de onderste slokdarmsfincter met behulp van ballonnen (pneumodilatatie). Ook kan de onderste slokdarmsfincter chirurgisch gekliefd worden (myotomie). Deze myotomie kan tegenwoordig ook laparoscopisch worden verricht. Een alternatieve behandeling is het endoscopisch injecteren van de onderste sfincter met botulinetoxine, waarvan het effect ongeveer drie tot zes maanden aanhoudt. Helaas is het initiële enthousiasme voor behandeling met botulinetoxine verminderd, aangezien het effect bij herhaling afneemt. Medicamenteuze therapie met behulp van spierrelaxantia, zoals nifedipine, is slechts matig succesvol. De bijwerkingen van deze middelen beperken ook het gebruik. Bij diffuse oesofagusspasmen kan op proef nifedipine worden voorgeschreven. In uitzonderlijke gevallen is een lange myotomie mogelijk, waarbij de gehele gladde spier van de slokdarm wordt doorgesneden. Passageklachten ten gevolge van sclerodermie zijn vaak een combinatie van een verzwakte motiliteit en een peptische strictuur. De peptische strictuur kan door middel van dilatatie worden behandeld. Helaas is een oorzakelijke behandeling voor de motiliteitsstoornis niet voorhanden. Houdingsmaatregelen (rechtop eten) en aanpassingen van de voeding (geen grote partikels, soms een PEG-sonde) zijn ondersteunende maatregelen. Eosinofiele oesofagitis wordt behandeld met corticosteroïden. 3.2 Gastro-oesofageale refluxziekte 3.2.1 Symptomen en oorzaken

Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) bestaat uit een complex van afwijkingen zoals refluxoesofagitis en/of refluxsymptomen. De diagnose refluxziekte wordt op basis van typische refluxsymptomen, zoals zuurbranden, gesteld. Met name in het begin is er echter veel overlap van symptomen en is de diag-

3.2 • Gastro-oesofageale refluxziekte

31

3

nose niet zeker. Men schat dat ongeveer een derde tot de helft van alle patiënten met refluxziekte oesofagitis heeft en een veel kleiner gedeelte complicaties, zoals een strictuur of Barrett-metaplasie. Bij de meerderheid van de patiënten met GORZ is de behandeling alleen gericht op het verlichten van symptomen. In het algemeen beschouwt men refluxziekte als een chronische ziekte, wat langetermijntherapie vaak noodzakelijk maakt. Tot de complicaties van refluxziekte behoren bloeding, strictuur, Barrett-oesofagus en adenocarcinoom. Bij ongeveer 10% van de patiënten met symptomatische reflux wordt een strictuur gevonden. Barrett-oesofagus, een aandoening waarbij het plaveiselcelepitheel in de distale oesofagus wordt vervangen door metaplastisch maag- of intestinaal epitheel, wordt bij ruim 10% van de patiënten met symptomatische refluxziekte gevonden en bij 50% van patiënten met een peptische strictuur. Toch hebben veel patiënten met een Barrett-oesofagus nauwelijks of geen refluxklachten. Bij GORZ functioneert de onderste slokdarmsfincter niet goed of is de sfincterdruk verlaagd. Vaak speelt ook een hiatus hernia een belangrijke rol: deze vertraagt de klaring van de slokdarm en fungeert als reservoir voor het gereflucteerde zuur, waardoor er een langere expositie van het slokdarmslijmvlies aan het zuur is. Een vertraagde maagontlediging verhoogt de kans op reflux, maar in de praktijk speelt dit fenomeen zelden een prominente rol bij het ontstaan van GORZ. 3.2.2 Diagnostiek

Anamnese

Wanneer de voornaamste klacht retrosternaal zuurbranden met of zonder regurgitatie is, is de diagnose over het algemeen niet moeilijk te stellen, aangezien deze symptomen bij 80-90% van de patiënten voorkomt. Afwezigheid van refluxsymptomen sluit echter refluxziekte niet uit. De klassieke klacht zuurbranden is

32

3

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

een substernale brandende sensatie met een neiging om uit te stralen naar de mond-keelholte. Het heeft vaak verband met een zure of bittere smaak, treedt gewoonlijk binnen dertig minuten tot twee uur na de maaltijd op, en neemt toe bij liggen en bukken. Het kan patiënten uit de slaap halen. Een grote maaltijd, vooral wanneer deze vet, chocola, koffie of alcohol bevat, kan in het bijzonder zuurbranden opwekken. Het ongemak verdwijnt vaak snel door het drinken van water of melk of na inname van een antacidum. Wanneer de diagnose, gebaseerd op de anamnese, duidelijk is, kan zonder aanvullend onderzoek direct met de behandeling worden gestart. Aanvullende diagnostiek

Aanvullende diagnostische onderzoeken zijn aangewezen bij: zz atypische symptomen; zz alarmsymptomen, zoals passageklachten, gewichtsverlies of bloeding; zz voor het eerst klachten boven de leeftijd van 50 jaar; zz ontbreken van reactie op ingestelde therapie. Endoscopie is uiterst effectief wat betreft bevestiging van de diagnose oesofagitis, vaststellen van de ernst ervan en het diagnosticeren van complicaties, zoals stricturen en Barrett-oesofagus, en voor het uitsluiten van tumoren als oorzaak van de symptomen. Biopten zijn essentieel om de diagnose van Barrett-oesofagus te bevestigen en bij verdenking op maligniteit. Bij peptische stricturen kan tijdens endoscopie worden gedilateerd. Men moet echter beseffen dat bij bijna 60% van de patiënten bij wie de diagnose refluxziekte op basis van de anamnese en/of pH-meting is gesteld, geen endoscopische laesies zichtbaar zijn. 24-uurs intra-oesofageale pH-meting. Er is een goede correlatie tussen enerzijds een abnormale duur van oesofageale blootstelling aan zuur en anderzijds refluxziekte. Indien in meer dan 5% van de 24-uurs meettijd de pH in de distale slokdarm < 4 is, spreekt men over pathologische gastro-oesofageale reflux.

3.2 • Gastro-oesofageale refluxziekte

33

3

Tevens is de relatie tussen symptomen en optreden van pH-dalingen (zogenoemde symptoomindex) van groot belang, zodat hierop medicatie kan worden ingesteld. Indicaties voor 24-uurs pH-metrie zijn: zz endoscopienegatieve patiënten (endoscopisch geen tekenen van refluxoesofagitis) met typische refluxsymptomen; zz patiënten met aanhoudende refluxklachten ondanks PPI’s: evaluatie effect en daarna aanpassen medicatie; zz patiënten met atypische pijn op de borst; zz therapieresistente refluxoesofagitis of patiënten die geen medicatie willen en bij wie daarom antirefluxchirurgie wordt overwogen op basis van typische refluxsymptomen, zodat er wel een bewijs is voor zure reflux; zz patiënten met mogelijke extra-oesofageale manifestaties van GORZ, zoals gastric astma of KNO-problemen, zoals heesheid of keelpijn of globusgevoel. De diagnostische waarde van bariumonderzoek bij GORZ wordt ernstig beperkt door de lage sensitiviteit ten opzichte van endoscopie. In de meerderheid van de gevallen zal, ondanks een positieve radiologische bevinding, toch endoscopie worden verricht, aangezien een slokdarmfoto slechts informatie geeft over de anatomische verhoudingen, zoals bij een grote hiatus hernia of bij verdenking op een stenose, maar niet over het onderliggende substraat. 3.2.3 Therapie

De behandeling van de patiënt met refluxklachten kan door de huisarts geschieden. Er is, zeker bij typische refluxklachten, geen nader onderzoek nodig. Voorafgaand aan de start van medicamenteuze therapie dienen met elke patiënt algemene maatregelen en leefregels te worden besproken. Het maagzuur speelt een sleutelrol in de etiologie van GORZ, hoewel bij de meeste

34

3

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

patiënten de zuurproductie niet hoger is dan normaal. Vermindering van de maagzuurproductie is het belangrijkste aangrijpingspunt van de medicamenteuze therapie: dit is de meest effectieve wijze om het oesofagusslijmvlies tegen de beschadiging door het refluxaat te beschermen en symptoomverlichting te bewerkstelligen. Algemene maatregelen en leefregels

Aan patiënten met GORZ worden vaak dieetmodificaties en houdingsadviezen geadviseerd. Deze adviezen betreffen: gewichtsreductie bij overgewicht, verminderen van consumptie van vet, chocolade, alcohol en koffie, niet roken, twee tot drie uur na het eten niet gaan liggen en ’s nachts het hoofdeinde van het bed verhogen. Deze maatregelen kunnen een gunstige invloed hebben op de klachten, zowel met als zonder aanvullende medicatie. Men moet zich echter wel realiseren dat de adviezen voor de patiënt vaak moeilijk uitvoerbaar zijn. Medicamenteuze therapie

Bij eerste presentatie van klachten kan worden gestart met een H2-receptorantagonist of lage dosering PPI’s. Bij recidiverende of persisterende klachten kan direct met een PPI worden gestart. In principe wordt maximaal acht weken behandeld, waarna wordt afgewacht of de klachten zonder medicatie recidiveren. Bij recidiverende klachten is aanvullend onderzoek geïndiceerd. Alleen bij typische refluxklachten en een adequate reactie op zuurremmers kan eventueel worden overgegaan op behandeling met zuurremmers (op geleide van de klachten). Bij een aanzienlijk aantal refluxpatiënten is onderhoudsbehandeling noodzakelijk. Als onderhoudsbehandeling wordt de dosering aangeraden die nodig was om klachtenvrij te worden. Bij milde of niet snel recidiverende klachten is behandeling op geleide van de klachten (on demand) een goede keus met de medicatie en de dosering waarmee men klachtenvrij is geraakt. Ook bij continue behandeling is opnieuw evaluatie na één jaar zinvol, bijvoor-

3.2 • Gastro-oesofageale refluxziekte

35

3

beeld door tijdelijk staken van medicatie of direct wijziging naar on-demand-therapie en vervolgens het effect hiervan evalueren. Refluxziekte is een chronisch recidiverende aandoening. Waarschijnlijk is symptomatische zelfmedicatie (on-demandtherapie) alleen zinvol bij patiënten met milde, niet-frequente perioden met refluxklachten, die goed reageren op therapie. Bij patiënten met matige tot ernstige klachten blijkt echter vaak continue onderhoudstherapie noodzakelijk om de klachten te bestrijden. Op dit moment is behandeling met een PPI in adequate dosering de meest effectieve langetermijnbenadering van refluxziekte. Effectieve onderhoudstherapie voorkomt ook het optreden van oesofagitis en complicaties van oesofagitis, zoals bloedingen, stricturen en Barrett-oesofagus. Zo waren er aanmerkelijk minder of geen dilataties meer nodig bij patiënten met een peptische strictuur tijdens behandeling met PPI’s. Preventie en zelfs regressie van Barrett-slijmvlies is aangetoond tijdens adequate onderhoudstherapie. Operatieve behandeling

De operatie van keuze is een fundoplicatie volgens Nissen, bij voorkeur laparoscopisch te verrichten. De belangrijkste indicaties voor operatieve behandeling van refluxziekte zijn ‘refractaire’ ziekte en een voorkeur voor operatie boven langdurige medicamenteuze therapie. De ziekte is refractair als optimale medicamenteuze behandeling onvoldoende effect heeft, dat wil zeggen: er blijft sprake van oesofagitis, of van een pathologische pH-meting waarbij een relatie met GORD-klachten wordt aangetoond, of van een paraoesofageale hernia. Van onvoldoende reactie op medicamenteuze therapie kan pas worden gesproken na ten minste zes maanden behandeling. Onvoldoende reactie op PPI’s is echter zeldzaam. Daarom dient men onvoldoende therapietrouw, onvoldoende resorptie en een andere oorzaak van de klachten goed uit te sluiten (bijvoorbeeld door pH-meting gedurende de therapie). De beste operatieresultaten worden

Hoofdstuk 3 • Dysfagie en gastro-oesofageale refluxziekte

36

3

behaald bij patiënten die een goede reactie vertonen op medicamenteuze therapie. Jonge mensen die baat hebben bij medicamenteuze therapie en toch geopereerd willen worden, moeten nadrukkelijk worden geïnformeerd over de nadelen van operatie. Zij hebben immers geen klachten en hebben dus meer te verliezen dan de therapieresistente groep. De nadelen van operatie zijn voornamelijk blijvende passageklachten (5-10% van de geopereerde patiënten) en het onvermogen om te boeren, wat leidt tot een sterk opgeblazen gevoel, het zogenoemde bloating syndrome. Therapieschema GORZ Acute behandeling (maximaal 8 weken met tweewekelijkse evaluatie) Milde klachten: H2-receptorantagonist bijv. ranitidine

2 dd 150-300 mg

Of protonpompremmer in lage dosering bijv. esomeprazol

1 dd 20 mg

of omeprazol

1 dd 20 mg

of pantoprazol

1 dd 20 mg

of lansoprazol

1 dd 30 mg

of rabeprazol

1 dd 20 mg

Bij onvoldoende resultaat na lage dosering of direct bij snel recidiverende en/of ernstige klachten: protonpompremmer in hogere dosering bijv. esomeprazol

1 dd 40 mg

3.2 • Gastro-oesofageale refluxziekte

37

of omeprazol

1 dd 40 mg

of pantoprazol

1 dd 40 mg

Onderhoudsbehandeling: in principe met het aanvankelijk effectieve geneesmiddel en de genezingsdosis.

3

39

4

Peptisch ulcuslijden Drs. I.L. Holster en prof. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp

4.1

Inleiding

Maagklachten komen zeer frequent voor met een geschatte prevalentie van 10–40%, waarbij gemiddeld één op de vier patiënten in verband met deze klachten de huisarts consulteert. De jaarlijkse incidentie van maagklachten bij de huisarts is ongeveer 30 per 1000 patiënten. De achtergrond van maagklachten is het laatste decennium aanzienlijk gewijzigd. De prevalentie van ulcuslijden, dat voorheen 20–30% van de maagklachten veroorzaakte, is snel gedaald, vooral door de ontdekking en behandeling van Helicobacter pylori (H. pylori). Het merendeel van de maagklachten in de huisartsenpraktijk is functioneel van aard. Voor de meeste patiënten met maagklachten die voor het eerst op het spreekuur van de huisarts komen, is de prognose gunstig en driekwart is binnen een jaar klachtenvrij. Momenteel is bij 5% van de patiënten die wegens maagklachten de huisarts bezoeken, sprake van ulcuslijden. De incidentie van ulcus ventriculi en ulcus duodeni wordt in Nederland geschat op respectievelijk 1 en 3 per 1000 patiënten per jaar, waarbij ulcus duodeni op iets jongere leeftijd voorkomt en het sterkst geassocieerd is met H. pylori. Ten gevolge van de vergrijzing, en toenemend gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID’s), maar ook door de eerder genoemde H. pylorieradicatie is er een relatieve toename van ulcera ventriculi ten opzichte van ulcera duodeni. Twee derde van de ulcuspatiënten E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_4, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

40

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

is van het mannelijke geslacht en de aandoening komt vaker voor bij rokers. De meeste ulcera worden nog steeds veroorzaakt door H. pylori en het gebruik van NSAID’s en aspirine. Ulcera worden in 10–30% van de gevallen gecompliceerd door perforaties en bloedingen en zijn aldus geassocieerd met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

4

4.2

Symptomen

De klassieke patiënt met een peptisch ulcus presenteert zich met recidiverende pijn in epigastrio, soms met uitstraling naar de rug. De pijn wordt vaak beschreven als brandend of stekend, soms alleen als een oncomfortabel gevoel. Veel patiënten hebben echter atypische klachten of helemaal geen klachten, waarbij bloeding of perforatie de eerste presentatie kan zijn. Soms worden ulcera als toevalsbevinding ontdekt bij een gastroscopie die om een andere reden verricht wordt. Deze zogenoemde stille ulcera komen meer voor bij ouderen en patiënten die NSAID’s gebruiken. Bij zowel persisterende of recidiverende pijn in epigastrio als bij aanwezigheid van alarmsymptomen wordt het risico op het bestaan van een ulcus pepticum groter. Patiënten met peptisch ulcuslijden reageren in de regel beter op antisecretoire therapie dan patiënten met functionele dyspepsie. Ondanks de lage voorspellende waarde van de klinische symptomen, kan een goede anamnese helpen te discrimineren tussen symptomen afkomstig van het maag-darmstelsel en cardiale, pulmonale en musculaire klachten. De klassieke pijn bij ulcera duodeni ontstaat wanneer maagzuur geproduceerd wordt in de afwezigheid van voedsel (de zogenoemde hongerpijn), typisch 2–5 uur na de maaltijd en tussen 11 ’s avonds en 2 uur ’s nachts wanneer de cyclische zuurproductie het hoogst is. Er is geen wetenschappelijk bewijs voor de hiermee samenhangende theorie dat pijn bij ulcera ventriculi juist optreedt tijdens of kort na de maaltijd. Alarmsymptomen zoals ongewild gewichtsverlies, hef-

4.3 • Oorzaken

41

4

tig braken, passageklachten, dysfagie, haematemesis en melaena zijn redenen voor direct endoscopisch onderzoek. Lichamelijk onderzoek geeft vaak niet veel meer dan lokale drukpijn in epigastrio zonder palpabele afwijkingen. Complicaties zoals bloeding of perforatie kunnen respectievelijk gepaard gaan met haematemesis en melaena of tekenen van een acute buik. 4.3

Oorzaken

De meerderheid van de peptische ulcera wordt veroorzaakt door infectie met H. pylori. Vele klinische studies rapporteerden een prevalentie van H. pylori variërend van 85% bij ulcera ventriculi tot 95% bij ulcera duodeni. Door een afnemende prevalentie van H. pylori onder de Nederlandse bevolking neemt echter ook het percentage H. pylori-positieve ulcera af. De meeste H. pylori-gekoloniseerde personen ontwikkelen geen ulcera. Het geschatte risico op de ontwikkeling van peptische ulcera tijdens langdurige H. pylori-infectie is 10–20% en daarmee vier- tot tienmaal hoger dan het risico in afwezigheid van de infectie. De kans op het ontwikkelen van een ulcus wordt bepaald door een combinatie van gastheer- en bacteriegerelateerde factoren zoals stress, rookgedrag, immuunrespons en virulentie. De tweede belangrijke oorzaak voor het ontstaan van ulcera in maag en duodenum is het gebruik van NSAID’s en aspirine. Naar schatting gebruikt 2–4% van de Nederlandse bevolking dagelijks dergelijke medicamenten. Al binnen veertien dagen na aanvang van de behandeling ontwikkelt 5% van de patiënten een peptisch ulcus. Indien de therapie langer dan vier weken wordt gecontinueerd, is dit percentage toegenomen tot iets meer dan 10%. Het risico op het ontwikkelen van een ulcus tijdens NSAIDof aspirinegebruik is verhoogd bij hogere dosis, hogere leeftijd, bijkomende H. pylori-infectie, een ulcus in de voorgeschiedenis

42

4

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

en bij gelijktijdig gebruik van systemische corticosteroïden of bisfosfonaten. Patiënten met ernstige comorbiditeit, zoals hartfalen, diabetes mellitus, ernstige reumatoïde artritis of gelijk­ tijdig gebruik van anticoagulantia, hebben een verhoogd risico op gecompliceerd ulcuslijden. Bij het gebruik van NSAID’s is er geen verschil in ulcusrisico tussen zetpillen en orale medicamenten. Wel is het type NSAID van belang. Behalve het feit dat de verschillende NSAID’s wisselend ulcerogeen zijn, worden NSAID’s op basis van hun werkingsmechanisme onderscheiden in cyclo-oxygenase (COX)-1- en 2-remmers. Selectieve COX2-remmers trachten de ontstekingsprocessen tegen te gaan en tegelijk de normale celfuncties intact te houden. Ze hebben bewezen voor een aanzienlijke reductie in gastro-intestinale bijwerkingen te zorgen. Bij gelijktijdig gebruik van carbasalaatcalcium (Ascal) vervalt dit gunstige effect. Een aantal van deze COX-2-remmers heeft echter een ongunstiger profiel ten aanzien van cardiovasculaire bijwerkingen. Het gebruik ervan moet daarom zorgvuldig worden afgewogen gezien het risico op gastro-intestinale bijwerkingen enerzijds en de kans op cardiovasculaire events anderzijds. H. pylori en NSAID’s zijn samen verantwoordelijk voor 80–95% van de gevallen van ulcuslijden. Andere (zeldzamere) oorzaken van ulcera zijn maligne ulcera, stressulcera bij ernstig zieke patiënten (sepsis, ernstig trauma, brandwonden, multiorgaanfalen), systeemziekten (bijvoorbeeld ziekte van Crohn, ziekte van Behçet), syndroom van Zollinger-Ellison, ischemie bij gegeneraliseerd vaatlijden en infectieuze ulcera (Treponema pallidum, herpessimplexvirus, cytomegalovirus). 4.4

Diagnostiek

Non-invasieve H. pylori-diagnostiek kan worden ingezet voor het bepalen van de a priori-kans op aanwezigheid van een ulcus. Een positieve test kan worden gevolgd door een eradica-

4.4 • Diagnostiek

43

4

tiebehandeling. Dit is een effectieve aanpak bij ten minste twee maanden persisterende of frequent recidiverende maagklachten, anders dan de typische refluxklachten. Er zijn momenteel drie geschikte, niet-endoscopische methoden om op H. pylori te testen. De sensitiviteit en specificiteit van de verschillende diagnostische tests voor H. pylori zijn niet gelijk. Meest accuraat zijn de C13-ademtest en de antigeendetectie in de feces. De sensitiviteit en specificiteit van serologisch onderzoek zijn lager en worden beïnvloed door de prevalentie van H. pylori in de populatie. Serologische tests zijn niet geschikt om aan te tonen of H. pylori adequaat geëradiceerd is door antibiotica, omdat het maanden tot jaren duurt totdat de antistoffen ondetecteerbaar laag zijn geworden. De C13-ademtest is duurder dan de antigeendetectie in de feces en serologie. Endoscopie is het primair aangewezen onderzoek bij verdenking op een peptisch ulcus, bij persisterende of recidiverende klachten of wanneer er sterke behoefte aan diagnostische zekerheid bij arts of patiënt bestaat. Voordeel is dat naast een directe beoordeling tijdens dezelfde procedure bijkomende afwijkingen zoals gastritis, duodenitis en maligniteit kunnen worden aangetoond/uitgesloten. Ook kan materiaal voor histologie en H. pylori-diagnostiek worden afgenomen en kan eventueel direct een therapeutische ingreep worden verricht, zoals het behandelen van een zichtbare arterietak (visible vessel) in de ulcusbodem in het geval van (recente) bloeding. Slechts sporadisch, zoals bij een endoscopisch niet te passeren stenose, is nog bariumcontrastonderzoek geïndiceerd. Zoals gesteld, zijn er geen specifieke ulcussymptomen waarop een keuze voor endoscopie kan worden bepaald. Wel wordt de kans op een ulcus groter bij chronische klachten, roken, mannelijk geslacht, eerder ulcus, gedocumenteerde en onbehandelde H. pylori-infectie en/of bij NSAID- of aspirinegebruik. Daarnaast wordt de keuze voor endoscopie bepaald door de aanwezigheid van eventuele alarmsymptomen.

44

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

Bloedonderzoek naar het bestaan van een eventuele (ferriprieve) anemie kan aanvullende informatie geven, maar is weinig specifiek voor het diagnosticeren van een peptisch ulcus. 4.5

4

Preventie

Een nauwkeurige indicatiestelling voor het gebruik van NSAID’s en aspirine is van groot belang voor het voorkomen van ulcera. Patiënten met een hoog ulcusrisico zijn patiënten met hogere dosis NSAID’s, hogere leeftijd, bijkomende H. pylori-infectie, een ulcus in de voorgeschiedenis en het gelijktijdig gebruik van systemische corticosteroïden. Patiënten met een hoog ulcusrisico bij wie anti-inflammatoire therapie echt noodzakelijk is, kunnen behandeld worden met een COX-2-remmer in combinatie met een protonpompremmer (PPI; in een dosis equivalent aan omeprazol 20 mg/dag of misoprostol in dosis 400–800 mg/dag). Patiënten met een matig ulcusrisico wordt een COX-2-remmer of een traditionele nietselectieve NSAID met een PPI aangeraden. Indien deze patiënten met een matig ulcusrisico ook een hoog cardiovasculair risico hebben, lijkt naproxen met een PPI de gunstigste keuze. Bij patiënten met een hoog ulcusrisico én een hoog cardio­vasculair risico, moeten NSAID’s en COX-2-remmers vermeden worden. Zij dienen een alternatieve therapie te krijgen. Ongeacht het risicoprofiel moet het testen op (en zo nodig eradiceren van) H. pylori overwogen worden bij patiënten die langdurig met NSAID’s behandeld zullen worden. Voor patiënten die cardiovasculaire profylaxe nodig hebben, is het goed zich te realiseren dat monotherapie met clopidogrel een hoger bloedingsrisico geeft dan aspirine gecombineerd met een PPI. In tegenstelling tot aspirine veroorzaakt clopidogrel echter geen erosies of ulcera, vandaar dat er in specifieke gevallen soms toch bewust voor clopidogrel gekozen wordt.

4.6 • Therapie 4.6

45

4

Therapie

De behandeling van een peptisch ulcus is tweeledig; enerzijds de behandeling van het actieve ulcus, anderzijds de preventie van recidiefulcera in de toekomst. Centraal hierin staat de aanwezigheid van H. pylori. Hoewel H.pylori-geassocieerde ulcera initieel succesvol te behandelen zijn, recidiveren ze in 50–90% van de gevallen binnen 12–24 maanden als geen eradicatietherapie wordt gegeven. Als bij een patiënt met een actief of voormalig ulcus een H. pylori-infectie wordt vastgesteld, dan bestaat er dus een indicatie voor eradicatie. Bij ulcera ventriculi wordt aansluitend aan eradicatie nog drie weken doorbehandeld met een protonpompremmer en na zes weken wordt een controlescopie verricht om bij herhaling maligniteit uit te sluiten. Bij ulcera duodeni is continuering van de zuurremmende therapie na afloop van de eradicatie niet nodig, tenzij er sprake is van persisterende symptomen of indien er sprake was van gecompliceerd ulcuslijden (door het optreden van bloeding of perforatie). In het laatste geval bestaat bij recidiefulcera ook een verhoogd risico op nieuwe complicaties. Continuering van de zuurremming wordt in deze gevallen dan ook geadviseerd tot het moment dat succesvolle eradicatie is vastgesteld door minimaal één maand na het beëindigen van de eradicatiekuur opnieuw een endoscopie, C13-ademtest of fecesantigeentest uit te voeren. Genezing van H. pylori-negatieve ulcera wordt bespoedigd door het gebruik van zuurremmende medicijnen. Na vier weken krachtige zuurremmende behandeling met PPI is meer dan 80% van de ulcera genezen, na acht weken meer dan 90%. Indien als behandeling wordt volstaan met matig sterke zuurremming met een H2-receptorantagonist in een dosis equivalent aan 2 dd 150 mg ranitidine, bedraagt dit percentage slechts 63%. Sterkere zuurremming leidt dus tot een snellere resolutie van klachten en levert daarmee een bijdrage aan een betere kwaliteit van leven. Voor andere middelen, zoals suspensio antacida en algeldraat/

46

4

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

magnesiumoxide, is in het kader van de behandeling van ulcera geen plaats. Effectieve eradicatie kan worden bereikt door een combinatie van middelen uit de categorieën van zuurremmers, bismutverbindingen en antibiotica. In de categorie van de zuurremmers wordt zowel gebruikgemaakt van H2-receptorantagonisten als van PPI’s. De bismutverbinding die in Nederland wordt gebruikt, is het colloïdale bismutsubcitraat; momenteel zijn bismutverbindingen echter slecht verkrijgbaar. Therapiekeuzes worden beïnvloed door het voorkomen van antibiotische resistentie, persoonlijke voorkeur en ervaring en eventuele overgevoeligheden bij de patiënt. Eradicatietherapie kan bestaan uit verschillende combinaties van medicijnen, variërend van de standaard tripeltherapie (PPI en twee soorten antibiotica), quadrupeltherapie (PPI, bismut indien verkrijgbaar en twee soorten antibiotica of PPI en drie soorten antibiotica), tot sequentiële therapie voor de duur van 7–14 dagen (.  tabel 4.1). Een dubbele dosis PPI (2 dd 40 mg) verhoogt het succespercentage met 8–12%, langer dan 7  dagen behandelen verhoogt het succes met 4–6%. De standaard zevendaagse tripeltherapie is door de toenemende antibioticaresistentie nog maar in 50–60% van de gevallen succesvol. Deze wordt dus niet langer aangeraden als eerste keus. Behandeling met quadrupel- of sequentiële therapie voor de duur van ten minste 10 dagen heeft de voorkeur. Gezien dit zwaardere behandelregime is het extra belangrijk dat de indicatie voor eradicatie goed wordt gesteld. Falen wordt vooral veroorzaakt door onvolledige inname van de medicatie en door aanwezigheid van antibiotische resistentie. Mogelijk spelen de ijzersmaak en de alcoholintolerantie bij metronidazol een rol bij de therapieontrouw. Verder dient altijd rekening te worden gehouden met het optreden van diarree (eventueel ten gevolge van pseudomembraneuze colitis) bij antibioticagebruik. De aanwezigheid van peptisch ulcuslijden is een solide, algemeen geaccepteerde indicatie voor H. pylori-eradicatie. In-

4.6 • Therapie

. Tabel 4.1 

4

47

H. pylori-eradicatie

geneesmiddelklasse

geneesmiddel

tripeltherapie1

quadrupeltherapie2

sequentiële therapie3

antisecretoire therapie

protonpompremmer

20– 40 mg 2 dd

20–40 mg 2 dd

20– 40 mg 2 dd

standaard antimicrobiële middelen

bismutverbinding*

2 tabletten 2 dd

2 tabletten 2 dd

amoxicilline

1000 mg 2 dd

metronidazol

500 mg 2 dd

claritromycine

500 mg 2 dd

reserve antimicrobiële middelen

tetracycline

500 mg 3 dd

300 mg 2 dd

rifabutine

150 mg 2 dd

furazolidon

100 mg 2 dd

500 mg 2 dd 500 mg 2 dd

500 mg 4 dd

levofloxacine

doxycycline

1000 mg 2 dd

300 mg 2 dd

100 mg 2 dd

48

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

. Tabel 4.1 

Vervolg

geneesmiddelklasse

geneesmiddel

nitazoxanide

4

tripeltherapie1

quadrupeltherapie2

sequentiële therapie3

1000 mg 2 dd

1 Tripeltherapie

bestaat uit een PPI of bismutverbinding met twee van de genoemde antibiotica voor 7–14 dagen. 2 Quadrupeltherapie bestaat uit een PPI plus of de combinatie bismut/metronidazol/tetracycline voor 4–10 dagen, of de combinatie levofloxacine/doxycycline/nitazoxanide voor 10 dagen. 3 Sequentiële therapie bestaat uit 10 dagen PPI plus amoxicilline dag 1–5 en de combinatie claritromycine en een imidazol (als beschikbaar tinidazol, anders metronidazol) dag 6–10. * NB Indien verkrijgbaar.

dien een patiënt H. pylori-positief blijkt zonder de aanwezigheid van een ulcus, moet de afweging wel/niet behandelen worden gemaakt. In de afgelopen jaren is de indicatiestelling voor H. pylori-eradicatie geleidelijk uitgebreid. Eradicatietherapie wordt nu ook veelvuldig voorgeschreven aan patiënten zonder ulcuslijden. Argumenten hiervoor zijn de sterke associatie tussen H. pylori en het ontstaan van maagkanker, reden om zeker in geval van een belaste familieanamnese voor maagcarcinoom en bij een maagcarcinoom in de voorgeschiedenis over te gaan tot H. pylori-eradicatie. Bij patiënten die reeds premaligne maagafwijkingen hebben, is het nut van H.pylori-eradicatie discutabel. Vooralsnog lijkt er bij atrofische gastritis een tendens naar terugkeer naar normaal maagslijmvlies. Bij intestinale metaplasie en dysplasie is er onvoldoende bewijs voor het reversibel zijn van deze afwijkingen. Desalniettemin kan er vanwege een van

4.6 • Therapie

49

4

de andere bovenstaande indicaties toch reden zijn om tot eradicatie over te gaan. Daarnaast is gebleken dat een beperkt deel van de patiënten met een functionele (non-ulcer) dyspepsie vermindering van klachten vertoont na H. pylori-eradicatie. Indien bij dergelijke patiënten andere pathologie is uitgesloten en sprake is van persisterende of recidiverende klachten, kan H. pylori-eradicatie worden overwogen. Zoals eerder genoemd, dient bij NSAID-ulcera primair te worden overwogen de NSAID-medicatie te staken. Aanvullende therapie met zuurremming met behulp van een H2-receptorantagonist in een dosis equivalent aan 300 mg ranitidine per dag of met het mucosaprotectivum misoprostol in een dosering van 4 dd 200 mg resulteert in een genezing van 70% van de ulcera na zeven weken. Betere resultaten worden verkregen met een PPI equivalent aan een dosis van 20 mg omeprazol. Hierbij treedt na acht weken therapie genezing van 85% van de ulcera ventriculi en 90% van de ulcera duodeni op. Verhoging van de dosis leidt niet tot verdere verbetering van de genezingspercentages. Het optreden van een ulcus tijdens NSAID/aspirine-gebruik suggereert causaliteit. Toch moet er altijd ook op H. pylori getest worden, aangezien er geen klinische parameter is die het onderscheid kan maken. Bij een positieve test wordt eradicatie aangeraden. Controle van de H. pylori-status na eradicatie wordt aangeraden, aangezien een persisterende H. pylori-infectie geassocieerd is met een risico op recidiefulcera binnen twee jaar van meer dan 50%. Een dergelijke controle dient niet eerder plaats te vinden dan een maand na afloop van de eradicatietherapie en kan gebeuren door middel van herhaalde biopten indien er een indicatie is voor herhaalde endoscopie. Is deze indicatie er niet, dan kan controle plaatsvinden via een C13-ureum-ademtest of fecesantigeentest.

50

Hoofdstuk 4 • Peptisch ulcuslijden

4.6.1

Therapieschema behandeling ulcus pepticum

Algemeen/preventie

4

zz Evalueer en heroverweeg (co)medicatiegebruik (NSAID’s, aspirine, corticosteroïden, bisfosfonaten). zz Bij NSAID- of aspirinegebruik bij hoogrisicopatiënten (voorgeschiedenis met (gecompliceerd) ulcus, leeftijd boven 70 jaar of onbehandelde H. pylori-infectie in het kader van ulcuslijden) zonder klachten: zz protonpompremmer (PPI) equivalent aan 1 dd 20 mg omeprazol of misoprostol in doseringen van 400–800 mg per dag; zz eventueel overgaan op selectieve COX-2-remmer (met inachtneming cardiovasculair risicoprofiel van de patiënt). zz Adviseer te stoppen met roken. zz Status na gedocumenteerd ulcus: testen op H. pylori en eradiceren indien positief (zie . tabel 4.1). zz Anders bij verdenking op ulcus: endoscopie. NB Bij jonge patiënten (< 55 jaar) met dyspepsie zonder alarmsymptomen kan non-invasieve H. pylori-diagnostiek worden overwogen, gevolgd door verwijzing van H. pylori-positieven voor endoscopie (zie tekst). Indien ulcuslijden aangetoond

1. NSAID- of aspirinegerelateerd ulcus: Indien mogelijk medicatie staken en tijdelijk zuurremming toevoegen, onderhouds-PPI equivalent aan 1 dd 20 mg omeprazol of eventueel selectieve COX-2-remmer. Testen op H. pylori en zo nodig eradicatie. 2. H. pylori-positief ulcuslijden: Eradicatie (zie . tabel 4.1). Controle op succes eradicatie alleen bij gecompliceerd ulcuslijden, persisterende of recidiverende klachten en bij onvolledige inname kuur.

4.6 • Therapie

51

4

3. In andere gevallen: Overweeg zeldzamere oorzaken van een ulcus pepticum. H2-receptorantagonist equivalent aan 2 dd 150 mg ranitidine of PPI equivalent aan 1 dd 20 mg omeprazol gedurende 4–8 weken. Zie ook het geneesmiddelenoverzicht.

53

5

Obstipatie en hemorroïden Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent: prof. dr. M.E. Numans

5.1 Obstipatie

In Nederland zijn verschillende getallen over het vóórkomen van obstipatie voorhanden. In de Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartsenpraktijk uit 1987/1988 volgde obstipatie als nieuw geconstateerd geval op de vierde plaats na klachten van maag en twaalfvingerige darm, buikpijn en diarree. De prevalentie werd toen op 8,8% gesteld. In de Tweede Nationale Studie uit 2006 neemt obstipatie in de top tien van gastro-intestinale problemen nog steeds de vierde plaats in met een incidentie van 8,1 en een prevalentie van 17,0 per 1000 patiënten per jaar. In het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) met een netwerk van 74 praktijken en meer dan 250.000 ingeschreven patiënten komt obstipatie (ICPC-code D12) als nieuwe klacht bij 12,2 per 1000 ingeschreven patiënten per jaar voor; 21,5 ingeschreven patiënten per 1000 lijden aan obstipatie. Zowel in incidentie als in prevalentie gaat de bewering ‘constipation is a common condition at the extremes of age’ ook voor Nederland op: 50% is ouder dan 65 jaar en 10% is jonger dan 4 jaar. Op de jonge en oudere leeftijd is er weinig geslachtsverschil, maar vooral in de leeftijdscategorie 15-74 jaar is het aantal nieuwe gevallen bij vrouwen beduidend hoger dan bij mannen. Bij ouderen blijkt obstipatie toe te nemen van zelfstandig thuiswonend naar wonend in een bejaardenhuis en opgenomen zijn in een ziekenhuis. De redenen hiervoor zijn toenemende immobiliteit, comorbiditeit en ADL-afhankelijkheid. E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_5, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

54

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

Obstipatie blijkt dus vooral een probleem van kinderen, vrouwen, zwangeren en ouderen te zijn. Behalve leeftijd en geslacht zijn inactiviteit, lage opleiding, laag inkomen, medicijngebruik en depressie risicofactoren voor het ontstaan van obstipatie. Bij ouderen komen daar als risicofactoren een geringere energieinname en minder maaltijden bij. Huisartsen zien gemiddeld 15-20 nieuwe patiënten per jaar en hebben in een gemiddelde praktijk 35-45 chronische obstipatiepatiënten. Ze schrijven aan 88% van hun patiënten laxantia voor en verwijzen slechts 1,3% naar de tweede lijn: 66% naar de internist, 12% naar de diëtist, 7% naar de chirurg en 2% naar de gynaecoloog. 5.1.1 Symptomen

Obstipatie is meestal een chronisch en functioneel probleem. Patiënten verstaan onder obstipatie iets anders dan artsen: een derde vindt een te weinig frequente ontlasting een probleem, 52% het persen, 44% een harde pijnlijke ontlasting en 34% het niet kunnen defeceren bij aandrang. Kort samengevat: te hard, te weinig in hoeveelheid en te weinig in frequentie, en te moeilijk. Maag-darm-leverartsen gebruiken een naar de hulpvraag en op symptomen gebaseerde definitie van functionele obstipatie (Rome III-criteria): 1. die de aanwezigheid van twee of meer van de volgende criteria veronderstelt: 5  5 persen bij een kwart of meer van de defecaties; 5  5 harde keutelvormige ontlasting bij een kwart of meer van de defecaties; 5  5 gevoel van incomplete ontlediging bij een kwart of meer van de defecaties; 5  5 gevoel van anorectale obstructie bij een kwart of meer van de defecaties; 5  5 manuele manoeuvres om de defecatie te vergemakkelijken bij een kwart of meer van de defecaties; 5 5 minder dan drie defecaties per week.

5.1 • Obstipatie

5

55

. Tabel 5.1  Het voorkomen van obstipatie in de huisartsenpraktijk per jaar

leeftijds- inciden- inciden- incicatego- tie/1000 tie man- dentie vrounen rie wen

prevaprevaprelentie lentie valentie/1000 mannen vrouwen

0

63,9

62,7

62,0

63,4

62,8

65,0

1-4

26,1

21,9

30,4

41,0

34,9

47,5

5-14

8,9

7,0

11,0

16,7

13,1

20,6

15-24

8,4

3,1

13,7

12,3

4,5

20,3

25-44

8,1

4,3

11,7

12,8

6,4

19,0

45-64

8,4

6,5

10,2

15,7

10,9

20,5

65-74

14,8

13,4

16,2

29,0

23,2

34,5

75+

36,5

39,1

34,8

76,3

73,2

78,2

alle leeftijden

12,2

9,1

15,3

21,5

15,0

28,1

Bron: NIVEL 2010.

2. gedurende ten minste drie maanden in de afgelopen zes maanden; 3. waarbij er zelden zachte ontlasting wordt geloosd zonder gebruik van laxantia; 4. waarbij er onvoldoende criteria zijn voor het prikkelba­ redarmsyndroom. Obstipatie werd vroeger volgens objectieve, meetbare criteria gedefinieerd: een defecatiefrequentie van minder dan driemaal per week, een te harde consistentie waarbij de ontlasting voor

56

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

40-60% uit water bestaat in plaats van 75-80%, een ontlastingsgewicht van minder dan 30 g per dag, of, bij meting van de passagetijd met markers, het verwijderen van minder dan 80% van de markers. Het verschil bleek duidelijk uit een grote studie bij ongeveer zevenhonderd 62- tot 90-jarigen. Volgens objectieve criteria had slechts 2% van de mannen en 7% van de vrouwen obstipatie, maar van dezelfde groep had een derde obstipatie volgens de Rome-criteria: weinig frequente defecatie bij 48%, harde ontlasting met pijn bij persen bij 22% en beide symptomen bij 30%. De werkgroep van de NHG-Standaard Obstipatie 2010 heeft gemeend dat de definitie voor de dagelijkse huisartsenpraktijk niet hanteerbaar is door het gestelde tijdscriterium, het subjectief zijn van de genoemde percentages en het criterium van alleen zachte ontlasting met laxantia en heeft derhalve de definitie van obstipatie vereenvoudigd naar het aanwezig zijn van twee of meer van bovengenoemde symptomen bij uitsluiting van het prikkelbaredarmsyndroom. Fysiologie van normale defecatie

In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, overheersen in het colon fasische, ringvormig segmenterende contracties die zich niet of nauwelijks voortplanten en die dienen voor een langdurig contact met de mucosa, zodat water en elektrolyten uit de chymus kunnen worden opgenomen en de ontlasting wordt ingedikt. Contracties met een sterk propulsief peristaltisch karakter (mass movements; high amplitudo peristaltic contractions; HAPC’s) doen zich vier- tot tienmaal per etmaal voor, vooral bij het ontwaken, na voedselinname (de gastrocolische reflex) en bij bewegen. Deze propulsieve contracties leiden, mits ze voldoende greep hebben op voldoende volumineuze darminhoud, tot vulling van het rectum en tot reflectoire verslapping van de interne anale sfincter (de rectosfincterische reflex). Daardoor komt de ontlasting in contact met de receptoren van het proximale anale kanaal. Dit geeft drang tot defecatie, waarbij verslapping van de externe anale sfincter en de bekkenbodemspieren

5.1 • Obstipatie

57

5

optreedt, de hoek tussen rectum en anus door relaxatie van de m. puborectalis verstrijkt en actieve uitdrijving met behulp van de buikpers resulteert in de uiteindelijke stoelgang. Wordt de aandrang weerstaan door aanspannen van de bekkenbodemmusculatuur, dan vindt retrograde verplaatsing van de feces naar boven plaats met verdere indikking. Ook is het normale patroon van de stoelgang na het ontbijt fysiologisch goed te verklaren. Immers, de activiteit van het ontwaken, de beweging van het opstaan en de eerste maaltijd brengen peristaltische bewegingen op gang. Het volume van het ontbijt evenals een glas water op de nuchtere maag dragen bij tot de gastrocolische reflex. Het vet in het ontbijt geeft een contractie van de galblaas waarin tijdens de nacht gal is verzameld en ingedikt. De uitgestorte galzure zouten hebben een laxerend effect. Laxerende hydroxyvetzuren en galzuren kunnen worden gebonden aan urongroepen van de vezels in de voeding. Door bacteriële fermentatie in het colon worden de hydroxyvetzuren en galzuren uit de vezelstructuur vrijgemaakt en werken ze in het colon laxerend. Koffie heeft een laxerend effect via cyclisch AMP. Complicaties

Obstipatie kan het eerste signaal van een ernstige aandoening zijn, maar is meestal een opzichzelfstaand ongemak dat bij langdurig voortbestaan zelf weer een aantal stoornissen kan veroorzaken, zoals hemorroïden of een rectale prolaps door overmatig persen, gastro-oesofageale reflux met refluxoesofagitis bij mentaal geretardeerde personen of een niet meer op een normale defecatiedrang reagerend megarectum of megacolon. Door verhoogde intraluminale druk en coprostase kan diverticulose ontstaan. Vooral in instellingen kunnen urineretentie, verwardheid, toename van epileptiforme aanvallen, gedragsstoornissen en paradoxale diarree (overloopdiarree) bij fecale impactie de eerste manifestatie van obstipatie zijn. Ritmestoornissen en STelevaties op het ECG kunnen een gevolg zijn van darmuitzet-

58

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

ting door gas en ontlasting. Het veelvuldig gebruik van bepaalde laxantia die schade geven aan de plexus myentericus in de darmwand, kan uiteindelijk leiden tot persisterende diarree. 5.1.2 Oorzaken

5

Meestal is er sprake van habituele, functionele obstipatie: obstipatie door de levenswijze ontstaan, waarbij men gehaast is, geen tijd neemt voor een goed ontbijt en de defecatie uitstelt. Te weinig inname van vocht en voedsel, extreme vetbeperking, onvoldoende vezelrijke voeding en onvoldoende lichaamsbeweging dragen daar aanzienlijk aan bij. Secundaire obstipatie als gevolg van een primair lijden betreft slechts 5-10% van alle gevallen en kan worden ingedeeld naar afwijkingen die in het colon gelegen zijn, naar systemische afwijkingen buiten het maag-darmstelsel of naar obstipatie als gevolg van medisch ingrijpen (. tabel 5.2). Afwijkingen in het colon betreffen de anatomie van de darmwand of de motoriek. Obstructie van de defecatie door een tumor of een sigmoïdvolvulus of door het reflectoir vanwege pijn ophouden van de ontlasting bij een anale fissuur of onlangs getromboseerd hemorroïd betreffen het colonlumen. Afwijkingen van de darmwand kunnen ook leiden tot obstipatie: een sterk ontstoken en verdikt colonslijmvlies zoals bij diverticulitis; aandoeningen van neuronen zoals bij spina bifida, de ziekte van Hirschsprung of het zogenoemde cathartische colon na het gebruik van antraceen bevattende laxantia; en ten slotte gladdespieraandoeningen zoals sclerodermie. Motiliteitsstoornissen die met obstipatie gepaard kunnen gaan, zijn het prikkelbaredarmsyndroom, de idiopathische slow transit constipation, het idiopathische megacolon en de obstetrische darm (invloed van progestativa op de gladde spieren). Het abnormaal aanspannen van dwarsgestreepte spieren van de bekkenbodem, de m. puborectalis en de externe anale sfincter tijdens de defecatie, in plaats

5.1 • Obstipatie

. Tabel 5.2 

59

5

Oorzaken en voorbeelden van secundaire obstipatie

oorzaak

voorbeelden

Afwijking in het colon: obstructie in/ buiten het colon

colorectaal carcinoom; extra-intestinale massa (ovariumcarcinoom, uterus myomatosus) of adhesies/verklevingen; stenose na colitis/diverticulitis; stenose na colonischemie; naadstenose na chirurgie; sigmoïdvolvulus; chronische intestinale pseudo-obstructie

anorectale afwijkingen

proctitis; IBD; anale strictuur; reflectoir bij anale fissuur of getromboseerd hemorroïd; enterokèle; rectokèle; rectum intussusceptie; rectale of vaginale prolaps

motiliteitsstoornissen

prikkelbaredarmsyndroom; idiopathische slow transit obstipatie; idiopathisch megacolon en megarectum; spastisch-bekkenbodemsyndroom (bekkenbodemdyssynergie of anismus)

Systemische afwijkingen: endocrien

diabetes mellitus; diabetes insipidus; hypothyreoïdie; hyperparathyreoïdie; porfyrie; panhypopituïtarisme; zwangerschap

metabool

hypokaliëmie, hypercalciëmie, dehydratie; uremie; intoxicatie met zware metalen

neurologisch – centraal

multiple sclerose; ziekte van Parkinson; dwarslaesie; paraplegie; spina bifida

neurologisch – perifeer

ziekte van Hirschsprung; autonome neuropathie; chronische intestinale pseudo-obstructie; cathartisch colon; ziekte van Chagas; caudaequinasyndroom

60

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

. Tabel 5.2 

5

Vervolg

oorzaak

voorbeelden

myogeen

myotone dystrofie; dermatomyositis; sclerodermie; amyloïdose; chronische intestinale pseudoobstructie

psychogeen/ psychiatrisch

anorexia nervosa, depressie; angst; lichamelijk geweld, seksueel misbruik

Gevolg van medisch ingrijpen: immobilisatie en bedrust; operaties zoals uterusextirpatie; continentiebevorderende operaties; geneesmiddelen (zie . tabel 5.3)

van deze te relaxeren, staat bekend als het spastisch-bekkenbodemsyndroom, bekkenbodemdyssynergie of anismus. Dit komt vooral voor bij vrouwen. Systemische afwijkingen waarbij obstipatie optreedt, zijn neurologische aandoeningen (multiple sclerose, ziekte van Parkinson en dwarslaesie), endocriene stoornissen (hypothyreoïdie, hyperparathyreoïdie, polyneuropathie bij diabetes mellitus), metabole afwijkingen (dehydratie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, uremie) of psychiatrische stoornissen (ernstige depressie, anorexia nervosa). Ook bestaat er een relatie tussen seksueel misbruik of lichamelijk geweld en obstipatie. Obstipatie kan ook het gevolg zijn van medisch ingrijpen, zoals immobilisatie en bedrust, operaties (uterusextirpatie, continentiebevorderende operaties) en vooral talrijke geneesmiddelen (. tabel 5.3). Ook kan men het probleem van obstipatie indelen naar de pathofysiologie: naar een trage darmpassage (slow transit) of een uitdrijvingsprobleem, hetgeen belangrijk is bij de diagnostiek en behandeling. Een slow transit ontstaat door een afgenomen

5.1 • Obstipatie

. Tabel 5.3 

61

5

Geneesmiddelen die kunnen bijdragen tot obstipatie

analgetica

opiaten NSAID’s, acetylsalicylzuur

anticholinergica

anticholinergica in engere zin (butylscopolamine) antihistaminica (cyclizine) spasmolytica (oxybutynine) antidepressiva (tricyclische antidepressiva) antipsychotica/neuroleptica

kationenbevattende middelen

ijzersupplementen calciumsupplementen en calcium bevattende antacida aluminium bevattende middelen (antacida)

neuraal actieve middelen

hypnotica (barbituraten, benzodiazepinen) antihypertensiva (alfablokkers, bètablokkers) ganglionblokkers antiparkinsonmiddelen (amantadine, selegiline, biperideen, orfenadrine) calciumantagonisten antipsychotica/neuroleptica opiaten (loperamide, codeïne in hoestdrank) 5-HT3-antagonisten (ondansetron)

sympathicomimetica

efedrine, terbutaline

cardiovasculaire middelen

diuretica (furosemide) antiaritmica (disopyramide)

diversen

bifosfonaten

62

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

darmactiviteit door afname van de peristaltische contracties of door een toename van het aantal segmenterende contracties of een ongecoördineerd optreden hiervan. Bij een uitdrijvingsprobleem is de passagetijd normaal of iets verlengd, maar verloopt de laatste fase van de ontlasting niet goed door disfunctie van bekkenbodemspieren en een suboptimale coördinatie tussen bekkenbodemspieren en anale sfincters.

5

5.1.3 Diagnostiek

Anamnese en onderzoek

Een goede anamnese kan zowel alarmsignalen ontdekken als aanknopingspunten voor de oplossing van het probleem verschaffen. Men dient te vragen naar frequentie, kleur, consistentie en hoeveelheid van de ontlasting vroeger en nu, naar duur en aanvang van de klachten van obstipatie of eventuele diarree (overloopdiarree bij fecale impactie), naar gevoel van incomplete defecatie of defecatie in etappes, naar moeizame passage van de ontlasting of manuele ondersteuning (terugdrukken van vagina-achterwand en/of rectumvoorwand), naar een balgevoel of pijn bij defecatie, naar de voeding (vezels, vocht) en naar defecatiegewoonten (tijd en rust voor defecatie, persen bij defecatie). Alarmsignalen zijn een plotseling optredende stagnatie bij een tevoren normaal ontlastingspatroon, gewichtsverlies, algemene malaise, anemie, bloed bij de ontlasting en een familiaire belasting van colonpoliepen of coloncarcinomen. De klacht van een veranderd defecatiepatroon blijkt hierbij meer voorspellend voor een colorectaal carcinoom dan de klacht van obstipatie. Al is de opbrengst niet bekend, bij het lichamelijk onderzoek behoren auscultatie (zeker bij acuut ontstaan: hoogklinkende ileusperistaltiek bij mechanische obstructie; afwezige peristaltiek bij paralyse) en palpatie (tumorweerstand of drukgevoelig colonkader bij prikkelbaredarmsyndroom), anusinspectie en rectaal toucher op abcessen, fissuren, hemorroïden, rectale prolaps en

5.1 • Obstipatie

63

5

rectale tumoren. Ook de aan- of afwezigheid van ontlasting in de ampulla recti kan richtinggevend zijn: bij een hoge obstructie (tumor, sigmoïdvolvulus) kan de ampulla leeg zijn, bij fecale impactie is er veel harde ontlasting aanwezig. Bij alarmsymptomen of een duidelijke aanwijzing voor een oorzaak is verder onderzoek geïndiceerd, zoals bloedonderzoek (hemoglobine, glucose, calcium, kalium, ureum, natrium, TSH), eventueel een buikoverzichtsfoto (vloeistofspiegels, fecesvulling van darmlissen), endoscopisch onderzoek of röntgenonderzoek. Bij een acuut ontstane obstipatie is laxeren van bovenaf gecontra-indiceerd en kan geen coloscopie worden verricht of een colonfoto worden gemaakt. Een sigmoïdoscopie na een klysmavoorbereiding is dan wel mogelijk. Gezien de mogelijkheid tot combinatie met weefseldiagnostiek (ziekte van Crohn, carcinoom) en therapie (poliepectomie) heeft coloscopie de voorkeur boven een coloninloopfoto of CT-colografie. Een CTcolografie of een coloninloopfoto geeft echter meer informatie over de anatomie. Bij aanwijzingen voor een gestoorde fysiologie kunnen een meting van de colonpassagetijd met markers, defecografie en manometrie geïndiceerd zijn. Door op zes opeenvolgende dagen een capsule met tien markers te slikken kan men op dag zeven op een buikoverzicht aan de hand van de achtergebleven markers de passagetijd berekenen en aan de verdeling van de markers zien of het een overall vertraagde passage of een uitdrijvingsprobleem betreft. Ook kan men op de eerste dag 24 markers slikken en na zes dagen een buikoverzicht maken. Bij het aantreffen van ≥ 5 markers is de passagetijd vertraagd. Een defecografie geeft informatie over de fysiologie van de defecatie met eventuele anatomische afwijkingen (rectokèle, intussusceptie (invaginatie van proximaal rectumdeel in distaal deel), rectumprolaps) of veranderde spieractiviteit (niet-verstrijken van de rectoanale hoek, spastisch-bekkenbodemsyndroom). Manometrie is bij verdenking op de ziekte van Hirschsprung geïndiceerd, waarbij de rectale inhibitiereflex ontbreekt.

64

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

Indien er geen alarmsymptomen of klinische aanwijzingen voor een van de hiervoor genoemde ziekten zijn, kan men volstaan met het uitzoeken van eventuele elektrolytstoornissen en vooral het saneren van de medicatielijst. 5.1.4 Therapie

5

Het beleid van de huisarts kan in een stappenplan worden geconcretiseerd: 1. De eerste stap is het uitsluiten van obstipatie als alarmsignaal en het verrichten van diagnostiek of het verwijzen in geval van twijfel. 2. De tweede stap is het inventariseren van aanwijzingen voor niet-alarmerende oorzaken van obstipatie, zoals metabole, endocriene of neurologische oorzaken met eventueel verder laboratorium- of beeldvormend onderzoek (en het instellen van gerichte therapie) en het saneren van de medicatielijst. 3. De derde stap is het inventariseren van leefwijze, lichamelijke activiteit, vezel- en vochtinname. 4. Indien de eerste drie stappen geen aanwijzingen of veranderingen hebben teweeggebracht, wordt de obstipatie empirisch behandeld volgens een aantal fasen, waarbij in eerste instantie leefstijladviezen, voedingsvezels en vochtinname centraal staan. Pas in tweede instantie volgt medicamenteuze behandeling, met hierin een duidelijke keuze voor de minst schadelijke middelen. Hierbij vindt na niet-medicamenteuze adviezen een controleafspraak ter evaluatie van het gegeven advies na twee weken plaats, bij medicamenteuze therapie vindt controle plaats na drie dagen bij ernstige klachten en anders na twee weken. 5. Als de therapie goed is aangeslagen, moet het afbouwen van de medicatie worden overwogen.

5.1 • Obstipatie

65

5

Bij bepaalde patiëntencategorieën is verwijzing voor nader onderzoek te overwegen, zoals bij jonge patiënten met chronisch recidiverende klachten, bij vrouwen, bij vermoeden op bekkenbodemdisfunctie of bij therapieresistente klachten. Leefstijladviezen

Leefstijladviezen berusten op de kennis van de normale fysiologie: gevolg geven aan de gastrocolische en rectosfincterische reflex (aangezien een reflex die niet wordt beantwoord, verdwijnt en een reflex die nooit wordt beantwoord, niet meer ontstaat); tijd nemen voor de defecatie en de dag beginnen met een volumineus, vezelrijk en vet bevattend ontbijt. Niet alleen het overslaan van het ontbijt, maar ook het steeds meer gangbare eetpatroon van snacken, grazen en knabbelen – waarbij het normale eetpatroon van drie hoofdmaaltijden wordt verlaten – is ongunstig voor het opwekken van peristaltische contracties. Voldoende vocht (1,5-2 liter per dag) dient ter verbetering van de fecesconsistentie, zeker in combinatie met vezelrijke voeding. Vezelrijke voeding houdt in 3,5 g voedingsvezels per MJ (32-45 g/dag). Dit advies wordt gehaald door 5% van de vrouwen en 10% van de mannen in Nederland. Ook lichaamsbeweging moet worden gestimuleerd (Nederlandse Norm Gezond Bewegen: een half uur matig intensieve lichamelijke activiteit per dag). Er is geen bewijs dat extra vezels, vocht en beweging boven het algemene advies bijdragen aan de vermindering van obstipatie. Belangrijk is uit de fysiologie ook te leren bij wie dit soort leefstijladviezen niet helpt, namelijk bij mensen die reflexen niet waarnemen, zoals bij neurologische uitval (spina bifida) of bij gastro-intestinale oorzaken zoals een megarectum of megacolon. Vezelrijke voeding

In de voedingsadviezen staan vocht (1,5-2 liter per dag) en een combinatie van fermenteerbare en niet-fermenteerbare vezels centraal. Voedingsvezels, in de definitie zoals gehanteerd door

66

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

de Gezondheidsraad, omvatten koolhydraten, verbindingen analoog aan koolhydraten, lignine en daaraan verwante stoffen die in de dunne darm niet verteerd en niet opgenomen worden. Ze bereiken derhalve intact het colon en hebben invloed op het maag-darmstelsel. De aanvankelijk gebruikte structurele en chemische indeling (cellulose, hemicellulose, lignine en pectine) heeft plaatsgemaakt voor een functionele indeling. Men onderscheidt nu twee hoofdgroepen op basis van de oplosbaarheid, de viscositeit en de fermenteerbaarheid van de voedingsvezel. Het meeste effect is te verwachten bij een zo grof mogelijke en weinig bewerkte vezelstructuur. Oplosbare, viskeuze en fermenteerbare vezels zitten in bonen, peulvruchten, kool, haver, gerst, appels, citrusvruchten, en in farmaceutische producten zoals Plantago ovata, ispaghula, Arabische gom, karayagom, guargom, tragacant en sterculiagom. Deze vezelsoort bindt galzure zouten en vetzuren met afgifte in het colon na fermentatie door bacteriën. Bij fermentatie ontstaan lactaat, korteketenvetzuren en gassen zoals H2, CO2 en CH4 en wordt de pH in het colonlumen lager. Het gevolg is vooral een stimulatie van de peristaltiek. Het ontlastingsvolume neemt toe door toename van de bacteriemassa en in mindere mate door het osmotisch aantrekken van water. Niet-oplosbare, niet-viskeuze en niet-fermenteerbare vezels zitten vooral in tarwe, zemelen, volkoren graanproducten, groenten, bonen, erwten, kool, appels en wortelsoorten. Ze binden water in hun structuur, vergroten de fecale massa in het colon aanzienlijk en verkorten de passagetijd door het colon. Beide vezelgroepen zijn van belang bij obstipatie aangezien ze de fecale massa vergroten door toename van de bacteriemassa en door waterbinding, en de passagetijd verkorten door betere peristaltiek, een zure pH en gasvorming. In de Richtlijnen goede voeding wordt 15 g voedingsvezel per 1000 kcal geadviseerd of 3,5 g per MJ, wat neerkomt op 32-45 g per dag. Dit is gebaseerd op het lineaire verband tussen fecesgewicht en passagesnelheid bij een fecesgewicht lager dan 160-200 g. Bij een hoger fecesge-

5.1 • Obstipatie

67

5

wicht verdwijnt dit verband en is de passagesnelheid door de darm altijd korter dan 48 uur. Een fecesgewicht van 160-200 g per dag is te behalen met 32-45 g voedingsvezel. In interventieonderzoek blijken dan vooral cellulose, haverzemelen, psyllium, inuline, fructo-oligosachariden en polydextrose werkzaam, en is er een beperkte rol weggelegd voor pectine. In . tabel 5.4 staan enige vezelgehalten vermeld. Recent bleek uit onderzoek dat bij milde tot matige obstipatie gedroogde pruimen een hogere defecatiefrequentie en betere fecesconsistentie gaf dan psylliumpreparaten. Bij de genoemde fruitsoorten spelen de gehalten aan sorbitol en fructose ook een rol, aangezien er een fysiologische malabsorptie bestaat bij inname van meer dan 20-50  g sorbitol en 30-35 g fructose. Nieuwe inzichten aangaande nietverteerbaar zetmeel maken vezels ook toepasbaar bij mensen met kauwproblemen: niet-verteerbaar zetmeel zit in linzen, onrijpe bananen, muesli, cornflakes, maar ook in gekookte, koude aardappelen en pasta, die in salades kunnen worden toegepast. Hierbij gaat het zetmeel, dat tijdens het koken van de kristalvorm overgaat in een gelvorm en daardoor voor de mens verteerbaar wordt, bij afkoelen weer terug (retrogradering) in de kristalvorm. Het is dan niet verteerbaar en komt terecht in het colon. Ook bij de rijping van bananen wordt het zetmeel beter verteerbaar en vandaar het advies van onrijpe bananen. Uit het voorgaande moge ook duidelijk zijn dat er in de vezelverrijking geen plaats is voor de huidige ontbijtvervangers: ze benaderen bij lange na niet het volume, het vet- en vezelgehalte van het standaard Nederlandse ontbijt. Hetzelfde geldt voor het aanvullen van vezelarme voeding met zemelen waarbij alleen nietfermenteerbare koolhydraten worden gegeven. Voedingsvezels kunnen ook als preparaten/supplementen worden aangevuld en zijn ook aanwezig in sommige sondevoedingen. In Nederland zijn dit Fibrex (cellulose, hemicellulose, lignine en pectine verkregen uit de suikerbiet en dus glutenvrij), Benefibre (gemodificeerde guargom) en Multifibre (een mengsel van zes vezelsoorten).

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

68

. Tabel 5.4 

Vezelgehalten per consumptie-eenheid

Niet-fermenteerbare vezels:

5

1 beschuit, 1 rijstwafel, 1 plak ontbijtkoek

0

1 snee witbrood

1

1 snee volkorenbrood

2

1 portie zilvervliesrijst

2

1 snee donker roggebrood

3

1 portie Brinta-pap

3

1 portie volkoren pasta

3

1 eetlepel zemelen

2,5

Fermenteerbare vezels (met in nerven en stengels ook niet-fermenteerbare vezels): 2 tomaten

1

1 portie rauwkost

2-3

1 portie groenten

3

2 aardappelen

3

1 portie muesli

3

1 peulvruchtenmaaltijd

12

1/

grapefruit

1

1 sharonfruit

1

1 schijf ananas

1

1 schijf meloen

1

1 grote mandarijn

2

2

5.1 • Obstipatie

. Tabel 5.4  1/

2

69

5

Vervolg

mango

2

1 kiwi

2

1 peer

3

1 appel met schil

3

1 sinaasappel

3

1 portie aardbeien

3

1 banaan

3

1 portie gewelde pruimen

8

Alternatieven voor vezels in de dagelijkse voeding: 1 handje studentenhaver

2

1 eetlepel gemengde noten

2

De met voedingsvezels verrijkte voeding kan klachten geven, zoals gingivitis, pruritus ani, flatulentie, darmdistensie en bij te weinig vochtinname maag-darmobstructie. De vrees voor deficiënties door binding van tweewaardige ionen, zoals calcium, ijzer, zink, magnesium en koper, aan het in de vezel aanwezige fytaat is ongegrond gebleken; vezelrijke voeding bevat meer micronutriënten dan de normale voeding. Dit zou dus een (theoretisch) nadeel kunnen zijn bij supplementen. Als leefstijl­ adviezen onvoldoende helpen, kunnen – voordat op medicatie wordt overgegaan – probiotica geprobeerd worden. Probiotica zijn levende mono- of mengculturen van micro-organismen, meestal lactobacillen en bifidobacteriën, die bestand zijn tegen maagzuur en galsappen en een positief effect hebben op de eigenschappen van de endogene flora en de gezondheid. Drie studies met gefermenteerde melkproducten met hooggedoseerde probiotica (meer dan 108-109 colony forming units; CFU) laten

70

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

gunstige effecten op defecatiefrequentie, fecesconsistentie, pijn en noodzaak tot persen zien. 5.1.5 Laxantia

5

Bij de keuze van orale laxantia kan een stappenplan worden aangehouden, waarbij men begint met de minst agressieve middelen en zich uit elke groep van laxantia een middel eigen maakt. Hierbij moet men op de hoogte zijn van de tijd die verstrijkt vóór het optreden van het laxerende effect en van de bijwerkingen. De aanbevelingen voor een keuze in een meta-analyse en vier systematische overzichten komen niet helemaal overeen. De twee meest recente dateren uit 2005. De een kiest voor polyethyleenglycol (PEG) en lactulose (graad A-aanbeveling) gezien de effecten op defecatiefrequentie en fecesconsistentie, met een graad B-aanbeveling voor psyllium met effecten vooral op de frequentie. De andere heeft een graad A-aanbeveling voor PEG en een graad B-aanbeveling voor lactulose en psyllium. De NHG-Standaard Obstipatie houdt als eerste keuze lactulose en macrogol aan. Geen van de genoemde systematische overzichten noch de meta-analyse kan de keuze voor de overige middelen wetenschappelijk onderbouwen: er is weinig placebogecontroleerd onderzoek en al helemaal weinig vergelijkend medicatieonderzoek. Orale toedieningsvormen: laxeermiddelen

Bij het kiezen van laxeermiddelen sluit men met volumevergrotende laxantia direct aan bij het advies van vezelverrijking en vochtinname. 1. Volumevergrotende laxantia zijn polysachariden zoals psyllium en sterculiagompreparaten. Aangezien de werking op colonniveau pas na volledige passage tot in het colon en na fermentatie kan optreden, is niet eerder dan na twee tot drie dagen een effect te verwachten.

5.1 • Obstipatie

71

5

2. De volgende stap in het laxantiabeleid zijn de osmotisch werkende laxeermiddelen, waarbij macrogol (PEG) bevattende preparaten tussen de volumevergrotende middelen en de osmotische middelen in staan. Macrogol is een molecuul dat tachtig moleculen water kan binden en daardoor de vrije waterfractie van de feces, die de consistentie van de feces bepaalt, doet toenemen. Behalve een zuiver uit macrogol samengesteld preparaat (Forlax) zijn er twee preparaten met elektrolyten (Movicolon, Transipeg) waarvan de samenstelling voortkomt uit uitgebreide studies naar elektrolytenfluxen over de darmwand. Bij darmlavage speelt het hoge natriumgehalte (140 respectievelijk 190 mg natrium per sachet) geen rol, maar of de hieruit voortgekomen fysiologische gegevens ook gelden voor de – in dosering beperkte – orale toediening zoals bij obstipatie is onvoldoende onderzocht. Het laxerende effect treedt pas na een tot twee dagen op. Opladen met een aantal zakjes bleek niet beter te werken dan het starten met één sachet en het ophogen tot het gewenste resultaat. Bij fecale impactie kan men rectaal uitruimen of zetpillen en klysma’s geven. Movicolon is voor deze indicatie geregistreerd voor laxeren van bovenaf als therapie of ter preventie van re-impactie. Bij therapie worden acht sachets per dag binnen zes uur ingenomen over een maximum van drie dagen. Bij cardiovasculaire problemen is de maximale dosis twee zakjes per uur. Ter preventie van re-impactie gelden maximaal vier zakjes per dag. Bij habituele obstipatie moet men rekening houden met een non-respons van 20-30% op de maximale dosering. In dat geval moet men zijn toevlucht nemen tot de volgende stap van osmotische laxantia. 3. Onder de osmotische laxantia vallen de disachariden lactulose en lactitol, die niet door de disacharidasen in de borstelzoom kunnen worden gehydrolyseerd en in het colon worden gefermenteerd tot lactaat en acetoacetaat, met een laxerend effect na een tot twee dagen. Ook vallen hieronder

72

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

de anorganische divalente zouten, zoals magnesiumcitraat, magnesiumoxide, magnesiumsulfaat (bitterzout) en natriumsulfaat (glauberzout), en de meerwaardige alcoholen, zoals glycerol, mannitol en sorbitol. Deze verbindingen zijn slecht resorbeerbaar en trekken door osmose water aan. Een effect treedt op binnen een tot acht uur. 4. Bij onvoldoende effect kan men middelen uit de drie eerstgenoemde klassen eerst combineren alvorens tot de laatste stap over te gaan. 5. De groep van contactlaxantia, vroeger ook wel stimulantia, irritantia of zelfs drastica genoemd, omvat difenylmethanen, antraceenderivaten en ricinusolie. Deze laxeermiddelen moeten pas in laatste instantie worden gekozen, omdat ze enerzijds systemisch worden opgenomen en worden gemetaboliseerd en anderzijds (ultra)structurele veranderingen bewerkstelligen in epitheelcellen en de plexus myentericus. Ook het excessieve verlies van water en elektrolyten (vooral kalium) en gewenning zijn nadelen.   Difenylmethanen worden geabsorbeerd, geconjugeerd in de lever en met de gal uitgescheiden. Pas na deconjugatie is het effect merkbaar. Ze remmen de water- en elektrolytenabsorptie en bevorderen de water- en elektrolytensecretie en stimuleren de colonmotoriek. Tot de difenylmethanen behoren bisacodyl (effect na 5-10 uur) en picozwavelzuur (effect na 10-14 uur).     Tot de antraceenderivaten behoren de vrije antrachinonverbindingen zoals (d)antron en diantron en β-glycosidische antrachinonverbindingen van senna. Ook rhamnus frangula, rhamnus purshinana, rheum, aloë en Chinese rabarber behoren hiertoe. De actieve bestanddelen komen vrij na bacteriële hydrolyse van de glycosidische verbinding. Ze remmen in het colon de water- en elektrolytenabsorptie en stimuleren de secretie (effect na 6-12 uur). Deze middelen worden alleen nog gebruikt bij de darmvoorbereiding voor een röntgenonderzoek en door opiaten geïnduceerde

5.1 • Obstipatie

73

5

obstipatie in de palliatieve of terminale zorg. Enkele combinatiepreparaten in het medische pakket en zeer veel combinatiepreparaten uit het vrije circuit bevatten stoffen uit deze groep.   Ricinusolie (wonderolie) is een obsoleet middel. 6. Prokinetica. Prucalopride (Resolor), een serotoninereceptoragonist (5-HT4-receptoragonist) heeft enterokinetische effecten en verhoogt de intestinale secretie. Het is werkzaam na 1-2,5 dagen. Het middel wordt betrokken via de centrale apotheek uit Duitsland en België totdat de registratie en verkrijgbaarheid in Nederland rond zijn. Bij gebruik van opiaten wordt aanbevolen te starten met macrogol of lactulose. In de terminale fase, in de palliatieve zorg of bij geringe levensverwachting en hoog opiaatgebruik is therapieresistente obstipatie een groot probleem. Men kan kiezen voor een ander opiaat of voor fentanyl transdermaal. Een ander alternatief is subcutane toediening van methylnaltrexon (Relistor), een perifere opiaatreceptorantagonist zonder effecten op de centrale analgetische werking van het opiaat. Het laxerende effect treedt binnen 60 minuten op en houdt vier uur aan, het is drie- tot zesmaal werkzamer dan placebo binnen vier uur en vijfmaal werkzamer binnen 24 uur. Indien geen effect wordt gezien, kan men de injectie na 48 uur herhalen. Wordt na drie injecties geen effect gezien, dan is geen effect meer te verwachten. Het middel is echter duur en er zijn geen langetermijnresultaten bekend. Het is ook belangrijk te melden dat er nog drie middelen in de pijplijn zitten. Dat zijn alvimopan, een oraal alternatief voor methylnaltrexon bij therapieresistente opioïdgeïnduceerde obstipatie. De twee andere middelen zijn medicijnen die de colonsecretie bevorderen: lubriproston, een activator van de type 2-chloridekanalen in het colon met secretie van chloride en water, en linaclotide, een peptideagonist van de guanylaatcyclase C-receptor met een toename van watersecretie.

74

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

Rectale toedieningsvormen: klysma’s en zetpillen

5

De werking van klysma’s berust op het naar het lumen aantrekken van water door de hypertoniciteit, waardoor de consistentie van de ontlasting door verweking beter wordt. Dit kan worden versterkt door detergerende, oppervlaktespanningverlagende stoffen die het water de fecesmassa laten indringen. Een fysiologisch-zoutklysma (1,5-2 liter) is het minst schadelijk, maar onpraktisch. Een osmotisch actief klysma heeft dan de voorkeur. Is de ontlasting hard en ingedikt, dan heeft een combinatieklysma van een detergerende stof met een osmotisch actieve stof zin. Daarnaast zijn er ook contactlaxantia zoals bisacodyl in zetpilvorm voorhanden, die bij niet-ingedikte ontlasting mogen worden toegepast. Voor doseringen zie 7 H. 16. Resterende therapieën

Als leefstijladviezen en laxantia niet helpen, kan het zijn dat er een uitdrijvingsprobleem of een therapieresistente slow transit aanwezig is. Bij een uitdrijvingsprobleem zal men bij de aanwezigheid van een enterokèle of rectokèle chirurgisch kunnen ingrijpen. Dit gebeurt alleen als de patiënt voortdurend de vaginale achterwand of rectumvoorwand moet ondersteunen om defecatie te bewerkstelligen. Bij een spastische bekkenbodem heeft bekkenbodemtraining en biofeedback door een bekkenbodemfysiotherapeut zin en uit twee meta-analyses blijkt biofeedbacktraining superieur te zijn ten opzichte van standaardof placebobehandeling, laxeermiddelen of diazepam. Ook kan er bij een functiestoornis van de bekkenbodem een gestapelde transanale rectumresectie worden gedaan. Bij een slow transit obstipatie kan een appendicostomie of ileostomie worden aangelegd of een percutane endoscopische coecostomie voor antegraad spoelen. Een subtotale colectomie met ileorectale anastomose is een laatste optie, waarbij aan een aantal voorwaarden moet worden voldaan: er moet een chronische ernstige en invaliderende obstipatie aanwezig zijn zonder reactie op geoptima-

5.1 • Obstipatie

75

5

liseerde therapie, waarbij er geen intestinale pseudo-obstructie, geen bekkenbodemproblematiek en geen abdominale buikpijn als begeleidingssymptoom bij de obstipatie aanwezig mag zijn. 5.1.6 Conclusies

zz Obstipatie kan een eerste teken zijn van een onderliggend lijden, waarbij diagnostiek en diagnose bepalend zijn voor de therapie. zz Bij obstipatie zonder organische oorzaak bepaalt het klinische beeld of laxeren via de rectale weg of via de orale weg mogelijk is, waarbij bij acuut ontstaan van obstipatie en in twijfelgevallen de rectale weg de minst schadelijke is. zz Bij chronische obstipatie verdienen leefstijladviezen, zoals vochtinname, met voedingsvezels verrijkte voeding, lichaamsbeweging en het beantwoorden en niet uitstellen van de defecatiedrang, aandacht. Pas als deze tot het uiterste zijn geprobeerd en niet voldoende resultaat opleveren, is er een plaats voor laxeermiddelen. zz Een stappenplan moet hierbij het voorschrijfbeleid bepalen, waarbij men zich uit iedere groep een medicijn eigen moet maken. Middelen van eerste keus zijn volumevergrotende polysachariden en macrogol bevattende preparaten. Middelen van tweede keus zijn osmotisch werkzame verbindingen, waarbij de voorkeur eerst naar lactulose en lactitol uitgaat en dan pas naar de laxeerzouten. Middelen van laatste keus zijn de contactlaxantia, waarbij men dan kiest voor bisacodyl of picosulfaat. Twee nieuwe middelen kunnen worden ingezet bij therapieresistente obstipatie: prucalopride als prokineticum en methylnaltrexon bij obstipatie geïnduceerd door opiaatgebruik.

76

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

Drie waarschuwingen zijn hier op hun plaats: 1. onvoldoende effect is vaak het gevolg van onderdosering, onbekendheid met de tijdsduur alvorens een laxerend effect optreedt en ongeduld; 2. obstipatie is in verpleegtehuizen vaak de sluitpost op de begroting: vanwege de lage kosten wordt hier vaak meteen naar osmotische laxantia gegrepen zonder leefstijladviezen en een stappenplan te volgen; 3. in het drogisterijcircuit en in natuurwinkels zijn vele in het medische gebied verlaten laxantia verkrijgbaar die bij chronisch gebruik en steeds hogere dosering door gewenning schadelijk kunnen zijn. 5.2 Hemorroïden

Hemorroïdweefsel behoort tot de normale anatomie van het anale kanaal en bestaat uit vaatkussentjes (sponsachtige zwellichamen) van de plexus haemorrhoidalis. Ze worden door steunweefsel op hun plaats gehouden. Bij veroudering of verscheuring van het steunweefsel zakken deze zwellichamen met het bovengelegen slijmvlies omlaag. Door afknelling in het anale kanaal kunnen stuwing, pijn en bloeding ontstaan. Bovendien kan door pijn een reflectoir verhoogde sfincterspanning ontstaan met daardoor meer persen, meer schade en het ontstaan van een vicieuze cirkel. Cijfers over de incidentie (8%) en prevalentie (10%) in de huisartsenpraktijk zijn door onderdiagnostiek en onderbehandeling aan de lage kant: in de tweede lijn bezoeken 50.000 patiënten per jaar hiervoor een specialist. Klachten zijn bloed op de ontlasting en na defecatie, klachten van prolaps die variëren van een drukkend gevoel, doffe pijn en loze aandrang tot jeuk en perianale dermatitis door lekkage van slijm en dunne feces. Acute ernstige pijn wijst meestal op een acute perianale trombose of strangulatie.

5.2 • Hemorroïden

77

5

5.2.1 Diagnostiek

De anamnese, inspectie van het perianale gebied met en zonder persen, rectaal toucher en proctoscopie zijn vaak voldoende om de diagnose te stellen. Overigens is een palpabele afwijking in het anale kanaal en het rectum nooit een hemorroïd. Bij bloedverlies per anum bij iemand onder de vijftig jaar, zonder alarmsymptomen en zonder risicofactoren voor een coloncarcinoom (belaste familieanamnese, colitis ulcerosa) en de aanwezigheid van een gemakkelijk bloedend hemorroïd bij proctoscopie hoeft men geen verder onderzoek te doen. Dat is wel het geval op oudere leeftijd, zeker als het defecatiepatroon veranderd is of bloed vermengd met de ontlasting wordt aangetroffen. Overigens zijn hemorroïden zeer zelden tot nooit een verklaring voor een anemie. 5.2.2 Oorzaken en therapie

Langdurig en herhaald uitstellen van de defecatie bij aandrang leidt tot indikking, verharding en verkleining van de fecale massa, die dan alleen door persen kan worden verwijderd. Hierbij kunnen de steunweefsels verscheuren. Het reguleren van het ontlastingspatroon (zie bij obstipatie) en een absoluut persverbod zijn afdoende voor ongeveer de helft van de patiënten. Plaatselijk schoonmaken met zeep moet vanwege de ontvetting en irritatie van de perianale huid worden afgeraden. Dat geldt ook voor het in de handel zijnde vochtige toiletpapier vanwege daarin aanwezige contactsensibiliserende stoffen. Sommige patiënten hebben baat bij warme zitbaden vanwege de relaxerende werking op de kringspier en bekkenbodem. Allerlei antihemorroïdzalven, -pasta’s, -crèmes, -klysma’s en -zetpillen werken symptoombestrijdend doordat ze de jeuk en pijn verlichten en de zwelling en ontsteking doen verminderen. Ook hierbij moet men beducht zijn voor contactsensibilisatie (vandaar de voor-

78

5

Hoofdstuk 5 • Obstipatie en hemorroïden

keur voor magistrale of FNA-preparaten) en op huidatrofie met verergering van het perianale eczeem door corticosteroïdzalf. De andere helft van de patiënten heeft baat bij een therapie gericht op de verslapping van het steunweefsel en het afglijden van het hemorroïdweefsel, waarbij weefselretractie en fixatie craniaalwaarts door middel van elastische bandligatie volgens Barron, door infraroodcoagulatie of door submuceuze sclerosering worden bewerkstelligd. Bij trombose van een hemorroïd kan trombectomie onder plaatselijke verdoving verlichting brengen. Hemorroïdectomie wordt vanwege de morbiditeit alleen uitgevoerd als alle andere opties hebben gefaald.

79

6

Diarree en incontinentie Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwen-van der Mark

6.1 Diarree 6.1.1 Inleiding

Diarree wordt gedefinieerd als frequente, waterige of dun-brij­ achtige ontlasting, die meer dan driemaal per dag optreedt of meer dan 300 ml bedraagt. Het betreft een toename van de fecale waterexcretie. De normale hoeveelheid feces bij inname van 2 liter gemengd voedsel bedraagt 200 g. Men moet diarree niet verwarren met incontinentie; dit is soms de werkelijke klacht die door schaamte niet bespreekbaar is voor de patiënt. Het verschil tussen acute en chronische diarree is arbitrair en wordt gelegd bij twee weken. Acute diarree wordt meestal veroorzaakt door een exoge en agens, terwijl er bij chronische diarree meestal sprake is van een primair afwijkend functionerende darm. Acute diarree ligt meer op het terrein van de huisarts, tenzij er complicaties optreden. Chronische diarree ligt meer op het specialistische vlak. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen osmotische diarree en secretoire diarree (.  tabel 6.1), maar meestal is er sprake van een mengvorm. Een verschil tussen osmotische en secretoire diarree is dat osmotische diarree verdwijnt wanneer de patiënt niet eet (’s nachts) en secretoire diarree gewoon doorgaat. Bepaling in de feces van de osmolaliteit en de hoeveelheid Na en K kan aantonen of er een anion gap is, ofwel of er osmotische stoffen aanwezig zijn. Dit kan in de klinische setting van belang zijn om de oorzaak van chronische diarree te helpen vaststellen. (. tabel 6.2) E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_6, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

80

6

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

. Tabel 6.1 

Osmotische en secretoire diarree

oorzaak

Osmotisch

Secretoir

Osmolaliteit

osmotic gap > 140 = faeces osmol − 2x (Na+) en (K+)

osmotic gap > 100 = faeces osmol − 2x (Na+) en (K+)

vasten

vermindert diarree

geen effect diarree

pH feces

6 maanden

optreden

hele dag, vaak ’s nachts

zelden ’s nachts

pijn

geen tot con­ stante pijn

krampend, intermitterend

pijn bij defecatie

geen relatie

afnemend

fecesbijmenging

soms slijm, evt. bloed

vaak slijm, zelden bloed

hoeveelheid

> 500 g/dag

< 500 g/dag

Virale oorzaken komen vermoedelijk het meest voor. Dit betreft dan norovirussen, rotavirussen, adenovirussen en entero­ virussen. Norovirussen worden het meest gezien en komen op alle leeftijden voor en kunnen leiden tot een uitbraak van virale gastro-enteritis. Peuters en zuigelingen hebben vaker rota­ virussen. Bacteriële oorzaken betreffen meestal Campylobacter (jejuni). Andere verwekkers zijn Salmonella-typen, Shigella- of Yersiniastammen. Voedselvergiftigingen en reizigersdiarree zijn meestal self-limi­ ting. Acute waterige diarree zonder bloed en etter is de meest voorkomende vorm (85%). Voedselvergiftiging wordt veelal veroorzaakt door toxinen van bacteriën, meestal enterohemorragische E. coli (EHEC), Staphylococcus aureus, Salmonella-, Shigella-, Campylobacter-, Clostridium- en Vibrio-stammen. . Tabel 6.3 geeft een overzicht van de infectieuze oorzaken.

82

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

. Tabel 6.3 

Infectieuze oorzaken van acute diarree

koorts +

koorts –

bloed +

Salmonella, Shigella, Vibrio, Campylobacter

amoebedysenterie, EHEC

bloed –

Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia

Giardia, rotavirus, norovirus, enterotoxicogene E. coli, toxines van Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, cryptosporidiose, microsporidiose

6

Acute stress bij nervositeit (examen, enz.) is ook een oorzaak. Inflammatoir darmlijden kan zich acuut presenteren met bloederige diarree en slijm. Bloed bij de ontlasting en koorts is hiervoor een aanwijzing. Pseudomembraneuze colitis wordt wel gezien na het gebruik van breedspectrumantibiotica door kolonisatie met Clostridium difficile, wat zowel in als buiten het ziekenhuis kan optreden. Medicatie (recent) en voedingsmiddelen (lightproducten met sorbitol of fructose, lactose bij lactose-intolerantie of lactasedeficiëntie) kunnen ook een oorzaak zijn. Diagnostiek

De anamnese betreft informatie over de ontstaanswijze, frequentie, koorts, epidemiologie (recente voedselinname, andere slachtoffers), bezoek aan de tropen, medicamenten, buikpijn, urineproductie en andere klachten. Lichamelijk onderzoek is van belang om de algemene toestand te beoordelen en vast te stellen of er dehydratie is. Tekenen van dehydratie zijn een verminderde huidturgor, een vertraagde capillary refill (> 1,5-2 s) bij bejaarden en zuigelingen en tachypnoe (compensatie van de metabole acidose door dehydratie). Bij rectaal toucher wordt een indruk over het aspect van de feces

6.1 • Diarree

83

6

verkregen. Drukpijn in de buik en peritoneale prikkeling zijn verdacht voor andere pathologie (appendicitis, diverticulitis). Extra-intestinale verschijnselen zoals een rash of artritis kunnen soms aanwezig zijn. Bij neurologische afwijkingen denken aan botulisme. Laboratoriumonderzoek. Bloed: BSE of CRP, Hb, Ht, leuko’s, trombo’s, TT, Na, K, creatinine, feceskweken en parasitair onderzoek. Aanvullend onderzoek is alleen nodig bij zieke patiënten met aanhoudende koorts, zeer frequente diarree en bloed en slijm bij de ontlasting, omdat de diarree meestal self-limiting is. Feces­ kweken dienen verricht te worden bij ernstig zieke patiënten, immuungecompromiteerden en patiënten bij wie er een verhoogd besmettingsgevaar voor anderen bestaat. Therapie

Acute diarree is meestal self-limiting. Rust, rehydratie en voedingsadviezen (vezelarm in verband met extra prikkeling van de darm) zijn vaak voldoende. Bij ernstige dehydratie (> 8% van het lichaamsgewicht) dient orale rehydratievloeistof (ORS) gegeven te worden. Dit is een oplossing met zowel NaCl als glucose. De glucose zorgt voor een verbeterde resorptie van de NaCl. De beoogde osmolaliteit van de Wereldgezondheidsorganisatie is 245 mmol/l. Het is het beste om kant-en-klare producten te gebruiken en de instructie goed te volgen. Het kan ook zelf gemaakt worden door aan een liter water een theelepel keukenzout en een theelepel suiker toe te voegen; gevaar bestaat dat er fouten in de bereiding gemaakt worden en het NHG raadt dit af. Zelden zal intraveneuze vochttoediening noodzakelijk zijn. Bij een heftig beloop of een hoogrisicopatiënt kunnen empirisch antibiotica gegeven worden (.  tabel 6.4). Azitromycine 500 mg 1 dd 1 gedurende drie dagen is eerste keus in de huisartsenpraktijk bij een onbekende verwekker. Een klassieker is de combinatie van cotrimoxazol (2  dd 960  mg) en metronidazol (2 dd 500 mg) i.v. of per os gedurende vijf tot zeven dagen. Voor

84

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

reizigersdiarree wordt veelal cotrimoxazol gegeven of ciprofloxacine (2 dd 500 mg) gedurende vijf tot zeven dagen. Daarnaast kunnen niet-specifieke antidiarreemiddelen gegeven worden, zoals loperamide in oplopende doseringen, maximaal zes per dag. Tegen het geven van niet-specifieke antidiarreemiddelen bestaat geen principieel bezwaar; alleen in de acute fase, waarbij aan een purulente component gedacht wordt, lijkt dit niet raadzaam. Gerichte therapie tegen infecties is vermeld in . tabel 6.4. Meldingsplicht

6

Dit betreft patiënten waarbij gedacht wordt aan een voedselvergiftiging of een voedselinfectie en zz die werkzaam zijn binnen de levensmiddelen- of horecasector zijn, of zz die beroepsmatig belast zijn met de behandeling/verpleging van andere personen, of zz die behoren tot een groep van twee of meer personen met diarree die binnen een tijdsvak van 24 uur hetzelfde hebben gegeten en gedronken. 6.1.3 Chronische diarree

Oorzaken

Dit betreft een scala aan oorzaken, zoals vermeld in . tabel 6.5. De belangrijkste zijn lactasedeficiëntie en lactose-intolerantie, geprotraheerd beloop van een darminfectie en het prikkelbare­ darmsyndroom. Bij bejaarden en kinderen moet ook aan overloopdiarree door fecale impactie worden gedacht. Patiënten met chronische diarree zullen uiteindelijk verwezen worden, waarbij door middel van verdere diagnostiek getracht zal worden een oorzaak te achterhalen. Indien deze wordt gevonden, zal zo mogelijk een causale therapie ingesteld worden. Veelal wordt geen oorzaak gevonden en zal empirisch getracht worden de klachten te verminderen.

6.1 • Diarree

. Tabel 6.4 

85

Antibiotica bij darminfecties

verwekker

Antibioticum

Dosering

Salmonella paratyphi

amoxicilline cotrimoxazol ciprofloxacine

4 dd 750 mg 5-7 dagen 2 dd 960 mg 5-7 dagen

ciprofloxacine erytromycine

2 dd 500 mg 5-7 dagen

Giardia lamblia

metronidazol

1 dd 2 g 3 dagen

E. Coli (enterotoxisch)

cotrimoxazol ciprofloxacine

2 dd 960 mg 5-7 dagen

Shigella

cotrimoxazol

2 dd 960 mg 5-7 dagen

Yersinia entero­ colitica

doxycycline

200 mg dag 1, dan 1 dd 100 mg, 10 dagen

Clostridium difficile

metronidazol vancomycine

4 dd 500 mg 5-7 dagen

Campylobacter jejuni

2 dd 500 mg 5-7 dagen

4 dd 500 mg 5-7 dagen

2 dd 500 mg 5-7 dagen

4 dd 500 mg 5-7 dagen

6

86

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

. Tabel 6.5 

Oorzaken chronische diarree

Chronische waterige diarree: osmotische diarree

koolhydraatmalabsorptie (lactasedeficiëntie), laxeermiddelen (osmotische)

secretoire diarree

bacteriële toxines, galzoutenmalabsorptie, inflammatoir darmlijden

geneesmiddelen

o.a. antibiotica, diverse medicijnen

laxantia-abusus

6

motiliteitsproblemen

postvagotomie, postsympatectomie, diabetische autonome neuropathie, prikkelbare­ darmsyndroom

endocriene diarree

hyperthyreoïdie, carcinoïd, ziekte van Addison, vipoma

tumoren

tubulovilleus adenoom, villeus adenoom

Chronisch inflammatoir: ontstekingen

colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, diverticulitis

infecties

invasieve bacteriële of parasitaire infectie (crypto- of microsporidiose bij aids)

vasculitis microscopische colitis ischemie radiatie

proctitis of enteritis

6.1 • Diarree

. Tabel 6.5 

87

6

Vervolg

Chronische vetdiarree: malabsorptie

coeliakie, ziekte van Whipple, short bowel syndrome (verkorting maag-darmkanaal), bacteriële overgroei

maldigestie

exogene pancreasinsufficiëntie, galzoutentekort

overloopdiarree

paradoxale diarree bij impactie en tumoren

Medicatie: antihypertensiva

bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten, vaatverwijders

cholesterolverlagende middelen

statines, gemfibrozil

antiaritmica

digitalis, kinidine

diuretica

furosemide, acetazolamide

antacida

magnesiumoxide, magnesiumsulfaat

galzure zouten

ursochol

laxantia prostaglandineanalogen

misoprostol

antibiotica/antivirale/antiparasitaire middelen neurologische medicatie

L-dopa, lithium, SSRI’s, riluzole, carbamazepine, meprobamaat

antidiabetica

metformine, biguaniden, acarbose

menggroep

NSAID’s, colchicine, bisfosfonaten, theofylline, schildklierhormoon

88

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

Diagnostiek

6

De anamnese betreft informatie over de ontstaanswijze, frequentie, koorts, epidemiologie (eten vorige dag, andere slachtoffers), bezoek aan de tropen, medicamenten en orgaansymptomen. Lichamelijk onderzoek zal behoudens dehydratie en vermagering bij langdurig bestaande klachten weinig opleveren, behalve bij malabsorptie, waarbij tekenen van vitaminedeficiënties of vetzuurtekorten kunnen worden gezien. Bij rectaal toucher kan een indruk over het aspect van de feces verkregen worden. Drukpijn in de buik en zelden peritoneale prikkeling kunnen gevonden worden. Extra-intestinale verschijnselen zoals een rash of artritis zijn soms aanwezig. Laboratoriumonderzoek. Bloed: BSE of CRP, Hb, Ht, leuko’s, trombo’s, TT, Na, K, Ca, creatinine, glucose, albumine, TSH. Feces: aspect, gisting, steatorroe, bloed, slijm, osmolaliteit, 24-uurs-vet, calprotectine. Feceskweken en parasitair onder­ zoek. Urine: sediment, volume; chronisch: laxantia, 5HIAA’s. H2-ademtest voor lactasedeficiëntie. Endoscopie. Coloscopie met biopten en kweken, gastroscopie met dunnedarmbiopten (coeliakie, ziekte van Whipple, giardiasis). Röntgenonderzoek. Dunnedarmpassage of MRI-enteroclyse, videocapsuleonderzoek. Diagnostische work-up. Bij chronische diarree zal uitgebreider laboratoriumonderzoek verricht worden en aanvullende endoscopie en eventueel röntgenonderzoek. Dit zal meestal na verwijzing gebeuren, zodat al het onderzoek in één keer kan gebeuren. Therapie

Bij chronische diarree zal getracht worden een causale therapie in te stellen. Bij lactasedeficiëntie dienen lactosebevattende (zoete) melkproducten vermeden te worden en lactosevrije (melk)producten gebruikt te worden. Kazen met harde korst bevatten geen

6.1 • Diarree

89

6

lactose, zachte Franse kazen daarentegen wel. Yoghurt en andere zure melkproducten kunnen vaak wel verdragen worden. Sojamelk is een alternatief. Indien dit bijvoorbeeld door verblijf in het buitenland of incidenteel sociaal niet haalbaar is, valt het gebruik van lactasepreparaten in de vorm van een druppel- of tabletvorm (Kerulab of Kerutab) te overwegen. Veelal is causale therapie niet mogelijk, of is deze niet voorhanden. Meestal wordt dan gestart met dieetadviezen. Dit betreft het vermijden van voedingsmiddelen die prikkelend kunnen werken, zoals overmatig veel koffie, koolzuurhoudende dranken, drop, alcohol, overmaat aan vezelrijke producten dan wel middelen die bij de patiënt prikkelend werken. Een eliminatiedieet, te beginnen met lactosebevattende producten, kan soms geprobeerd worden. Gewaarschuwd dient te worden voor het ontwikkelen van merkwaardige eliminatiediëten bij deze patiënten, waardoor niet door de diarree, maar door het omgaan hiermee voedingsdeficiënties ontstaan. Vervolgens kunnen op proef bulkvormers zonder extra waterinname gegeven worden; dit kan de ontlasting wat indikken en het defecatiepatroon beter reguleren. Een proefbehandeling met galbindende zouten zoals colesevelam is zinvol. Een enkeling geeft een proefbehandeling met antibiotica zoals metronidazol of een fluorochinolon (ciprofloxacine). Zo nodig kunnen niet-specifieke antidiarreemiddelen gegeven worden. Therapieschema diarree Acute diarree: vochttoediening, dieetmaatregelen, eventueel orale rehydratievloeistof indien zeer heftig beloop of verhoogd risico empirisch antibiotica: cotrimoxazol

2 dd 960 mg

metronidazol

2 dd 500 mg 5-7 dagen

90

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

antidiarreemiddelen: loperamide

2-4 dd 1 mg, max. 16 mg/dag kind > 8 jaar: 2 mg, max. 0,3 mg/kg/dag

indien heftig beloop en kweken bekend zijn: gericht antibiotica (zie . tabel 6.4) Chronische diarree: causale therapie indien mogelijk indien geen causale therapie mogelijk is of deze onvoldoende effect sorteert:

6

Antidiarreemiddelen loperamide

2-4 dd 1 mg, max. 8 mg/dag kind > 8 jaar: 2 mg, max. 0,3 mg/kg/dag

colesevelam

4 dd 4-6 g (dosis geleidelijk ophogen)

6.2 Incontinentie 6.2.1 Symptomen

Fecale incontinentie wordt gedefinieerd als het ongewild verlies van gas, vocht of feces. Er bestaan verschillende scoresystemen van fecale incontinentie, waarbij de frequentie van optreden, het aspect van de ontlasting, het gebruik van incontinentiemateriaal en de sociale impact een rol spelen (Vaizy- en Wexner-scores). Het is van belang om incontinentie voor vocht goed te onderscheiden van anale afscheiding (lekkage of soiling), omdat hier lokale pathologie zoals hemorroïden, fistels of proctitis aan ten grondslag ligt. Verwarrend genoeg wordt de uitdrukking soiling of lekkage zowel voor incontinentie voor vocht als voor anale afscheiding gebruikt. Fecale incontinentie is een onaangename, sociaal invaliderende klacht. De exacte incidentie en prevalentie van fecale incontinentie zijn in Nederland niet bekend. Gegevens uit andere wes­

6.2 • Incontinentie

91

6

terse landen laten zien dat fecale incontinentie bij de algemene populatie bij 1,5-5% van de mensen voorkomt. De prevalentie ligt beduidend hoger bij vrouwen en ouderen. Vaak wordt de klacht als zodanig niet geuit of gepresenteerd als diarree. De laatste jaren lijkt dit taboe deels doorbroken. 6.2.2 Oorzaken

Continentie en dus ook incontinentie zijn multifactorieel bepaald. De factoren die dit beïnvloeden zijn de spieren van de bekkenbodem, bestaande uit de m. levator ani met als belangrijkste onderdeel de m. puborectalis, de uitwendige en inwendige kringspier en hun reflexen, de rectale capaciteit of compliantie, de anale sensibiliteit en de consistentie en het volume van de ontlasting. Bij disfunctie zal afhankelijk van de compensatiemogelijkheden van de andere factoren incontinentie optreden. De oorzaken worden hieronder vermeld. De partus is de belangrijkste oorzaak van fecale incontinentie bij vrouwen. Zowel directe beschadiging van de kringspieren door het uitscheuren als indirecte beschadiging van de kringspieren door druk op of rek van de n. pudendus door langdurig persen tijdens de uitdrijvingsfase kunnen tot een sterk verminderde kringspierfunctie leiden, met incontinentie voor ontlasting als gevolg. Vaak is er bij vrouwen dan ook sprake van een gecombineerde oorzaak: een (anterieur) sfincterdefect en verminderde zenuwfunctie. Een rectokèle of een rectumprolaps zijn niet zozeer oorzaken van incontinentie, maar kunnen wel in combinatie voorkomen. De verminderde steunfunctie van de bekkenbodem is hiervan de oorzaak. zz Oorzaken van fecale incontinentie

zz Sfincterletsel ten gevolge van een partus, anorectale chirurgie (fistelectomie, dilatatie, hemorroïdectomie, sfinctero­ tomie) of een trauma (motorongevallen, ongewenste seksuele penetratie).

92

6

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

zz Pudendusneuropathie (‘idiopathische incontinentie’) als gevolg van rekbeschadiging door chronische obstipatie of langdurig persen tijdens de partus. zz Verminderde rectale capaciteit zoals bij proctitis of na aanleg van een pouch. zz Neurologische ziekten waarbij het centrale zenuwstelsel en/ of de bekkenbodem betrokken zijn. zz Fecale impactie met als gevolg overloopincontinentie. zz (Chronische) diarree, waarbij het gehele continentiemechanisme op de proef wordt gesteld. zz Congenitale aandoeningen, al of niet behandeld (anusatresie, ziekte van Hirschsprung, spina bifida). 6.2.3 Diagnostiek

Ondanks de geavanceerde onderzoeksmogelijkheden vormen een goede anamnese en gericht lichamelijk onderzoek met rectaal en vaginaal toucher de basis om tot een goede diagnose te komen. Ter aanvulling kan dan verdere diagnostiek ter beoordeling van colon, rectum, bekkenbodem en het (peri)anale gebied verricht worden. Anorectale endo-echografie is dan de aangewezen test om een eventueel sfincterdefect en de uitbreiding hiervan vast te stellen. In centra waar dit niet beschikbaar is, kan een MRI verricht worden. Andere tests, zoals anale manometrie, rectale compliantie met sensibiliteitsmeting en neurofysiologisch onderzoek dragen meestal niet bij aan de klinische besluitvorming voor behandeling, wel kunnen ze verricht worden om meer informatie te verkrijgen over de sfincterfunctie. Defecografie kan verricht worden, indien er een vermoeden is van intussusceptie of enterokèle (verzakkingsgevoel). Bij de incontinente patiënt met diarree of proctitis moet dit eerst uitgezocht en behandeld worden, alvorens specifiek ano­ rectale tests verricht worden.

6.2 • Incontinentie

93

6

Anamnese. Duur, aard en frequentie van de incontinentie en het aspect van de ontlasting zijn van belang. Is er sprake van chronische diarree of is de ontlasting afwisselend vast, keutelig en dan weer dun, dan kan dat wijzen op overloopincontinentie. Wellicht is er een relatie met een partus (aantal, episiotomie, langdurig persen, kunstverlossing) of een anorectale, gynaecologische of urologische ingreep, medicijngebruik, darmontstekingen, neurologische afwijkingen en andere ziekten. Belangrijk is in hoeverre er gebruikgemaakt wordt van incontinentiemateriaal en hoezeer de patiënt wordt beperkt in zijn dagelijks leven. Dit kan mede een argument vormen om al dan niet tot een (chirurgische) behandeling over te gaan. Lichamelijk onderzoek. Inspectie van anus, vagina en perineum op eventuele littekenvorming en defecten. Tijdens persen moet gelet worden op het optreden van een mucosaprolaps, rectumprolaps, rectokèle en descensus perinei (verzakkende bekkenbodem). Bij rectaal toucher worden de sfincterspanning alsmede eventuele sfincterdefecten in rust en tijdens aanspannen beoordeeld. Tijdens persen wordt een indruk verkregen over de relaxatie van de bekkenbodem. Anorectale endo-echografie is een belangrijk diagnosticum. Met anale endo-echografie wordt een anatomische afbeelding van de anus en bekkenbodem verkregen. Er wordt gebruikgemaakt van een roterende 7,5-15 mHz probe die in de anus wordt gebracht en waarbij een 360° beeld van de sfincters verkregen wordt. Defecten van zowel interne als externe sfincter kunnen hiermee fraai aangetoond worden. Vooral bij patiënten bij wie de anamnese suspect is en geen defect gepalpeerd kan worden of uitgebreide verlittekening een adequate palpatie onmogelijk maakt, is endo-echografie van belang. Soms is het niet goed mogelijk om via anale endo-echografie een goed beeld van het perineum bij vrouwen te verkrijgen. In dat geval kan een vaginale endo-echografie vaak aanvullende informatie verschaffen. Sigmoïdoscopie dient verricht te worden om een eventuele proctitis uit te sluiten als oorzaak van incontinentie, en ter be-

94

6

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

oordeling van het anale kanaal. Uiteraard dienen hoger gelegen oorzaken van diarree eveneens uitgesloten te worden. Met anale manometrie kan de druk in de anus geobjectiveerd worden. Dit gebeurt in rust, tijdens maximale contractie en tijdens persen. De normaalwaarden vertonen een enorme spreiding, waarbij geslacht en leeftijd een rol spelen. Incontinente patiënten hebben gemiddeld lagere drukken dan normale controles, maar er bestaat een enorme overlap. Het nut van anale manometrie is afgenomen sinds de introductie van de endoechografie. Bij de rectale compliantiemeting worden via balloninsufflatie (lucht of water) de rectale volumina en bijbehorende drukken bij de eerste rectale sensatie, defecatiedrang en het maximaal tolerabele volume gemeten en kan de compliantie (dV/dp) berekend worden. Ook hier bestaat een enorme overlap met normaalwaarden en hebben alleen de zeer kleine maximale tolerabele volumina (< 60 cc) klinische relevantie, daar dit vrijwel altijd tot incontinentie leidt. Defecografie (dynamisch rectaal onderzoek; DRE) is een uitgebreider röntgenonderzoek, waarbij het rectum met ingedikt contrast wordt gevuld. Daarnaast wordt de dunne darm langs orale weg met contrast gevuld; bij vrouwen wordt ook de vagina met contrast gevuld. Op deze wijze kan de (patho)fysiologie van het defeceren in beeld gebracht worden. Anatomische veranderingen zoals rectokèles, enterokèles en intussuscepties worden zo zichtbaar. Anterieure rectokèles < 3 cm komen bij vrouwen zo vaak voor dat ze niet als een afwijking gezien kunnen worden. De enige operatie-indicatie voor anterieure rectokèle is als de patiënt aangeeft vaginaal manuele ondersteuning nodig te hebben om de defecatie te vergemakkelijken en wanneer de rectokèle klachten veroorzaakt bij de coïtus. Neurofysiologisch onderzoek. Hoewel de geleidingstijd van de n. pudendus en het single fibre EMG inzicht gegeven hebben in de pathogenese van fecale incontinentie, is de klinische relevantie in de dagelijkse praktijk gering.

6.2 • Incontinentie

95

6

Er bestaat geen duidelijke correlatie tussen de geleidingstijd van de n. pudendus en de resultaten van corrigerende chirurgie of langetermijnresultaten. Magnetic resonance imaging (MRI) kan ook gebruikt worden voor het aantonen van sfincterdefecten en is gelijkwaardig aan endo-echografie. MRI is een kostbaar onderzoek, zodat voor de evaluatie van sfincterdefecten endo-echografie toch de voorkeur heeft. Bij anorectale malformaties, Crohnse fistelcomplexen of nieuwe behandelingen heeft de MRI wel een belangrijke plaats. 6.2.4 Therapie

Work-up

De eerste stap bij de behandeling van alle vormen van incontinentie is regulering van het defecatiepatroon door een vezelrijk dieet en bulkvormers. Dit zorgt voor wat stabielere consistentie van de ontlasting en stuurt het tijdstip van defecatie, waardoor de patiënt zich zekerder voelt (. figuur 6.1). De volgende stap is fysiotherapie gericht op de bekkenbodem. Bij onvoldoende effect komen patiënten met een significant sfincterdefect in aanmerking voor een sfincterplastiek. Bij het ontbreken van een causale oorzaak van diarree en incontinentie en ook als chirurgie, fysiotherapie of biofeedback niet tot de mogelijkheden behoren of gefaald hebben, kan een proefbehandeling met colesevelam of intermitterend gebruik van loperamide een redelijk alternatief bieden. Soms kan een klysma of uitgebreid rectaal spoelen ’s morgens de patiënt vrijwaren voor of de kans verminderen op ongelukjes later op de dag, om zo de incontinentie enigszins sociaal acceptabel te maken. Specifieke behandelingen zoals de sacrale neuromodulatie, de artificial bowel sphincter en de dynamische gracilisplastiek zijn beperkt beschikbaar en worden slechts in enkele centra toegepast en hun plaats in het totaal aan behandelingen en vergoedingen wordt nog (politiek) bepaald. Deze behandelingen

96

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

diarree of proctitis

ja

verdere diagnostiek en passende behandeling

nee vezelrijk dieet bulkvormers onvoldoende succes fysiotherapie bekkenbodem onvoldoende succes

6

reconstruerende chirurgie? ja

nee

anale endoechografie (of MRI) nee

defect? ja

antidiarreemiddelen (loperamide, colesevelam) of rectaal klysma/spoelen

sfincterplastiek

onvoldoende succes

eventueel

sacrale neuromodulatie artificial bowel sfincter onvoldoende succes

eventueel stoma

. Figuur 6.1 

Therapieschema fecale incontinentie.

6.2 • Incontinentie

97

6

hebben een redelijk langetermijneffect, maar gaan ook met veel complicaties gepaard. Conservatief

Dieet en vezels. Naast regulering van de defecatie zijn een dieet en vezels vooral van belang bij fecale impactie. De overloopdiarree wordt behandeld met een adequate vochtintake, een vezelrijk dieet eventueel aangevuld met bulkvormers en zo nodig milde laxeermiddelen. Ook bij patiënten bij wie een sfincterdefect bestaat, dient geprobeerd worden met een vezelrijk dieet of bulkvormers vermindering van de klachten te krijgen. Fysiotherapie. De doelstelling is het verbeteren van functies, vaardigheden en sociale rolvervulling. De behandelingsmethode kan bestaan uit oefentherapie, biofeedbacktherapie, rectale ballontraining en elektrostimulatie. Vaak betreft de behandeling een combinatie van de genoemde mogelijkheden. Bij bekkenbodemoefeningen wordt aandacht besteed aan de controle over de bekkenbodem en aan de defecatie- en mictiehouding. Bij biofeedback wordt via een inwendige elektrode het resultaat van contracties van de sfincter en bekkenbodem auditief of visueel aangeboden. Bij rectale ballontraining wordt de patiënt getraind in het waarnemen of accepteren van steeds kleinere of grotere volumina, afhankelijk van hoe dit gestoord is. Dit kan ook gecombineerd worden met biofeedback. Neuromusculaire elektrostimulatie kan zinvol zijn bij patiënten die problemen hebben bij het willekeurig contraheren van de musculatuur. Wanneer patiënten het verschil tussen aan- en ontspannen niet ervaren, kan elektrostimulatie het gevoel stimuleren. De resultaten van biofeedback zijn, afhankelijk van de patiëntenselectie, wisselend en liggen zo rond de 60%. Motivatie van zowel patiënt als therapeut is essentieel. Op langere termijn nemen de resultaten wat af. Ook de bereikte resultaten wisselen; meestal wordt wel een toename van de contractiekracht bereikt, maar dit leidt niet automatisch tot continentie. Niet alleen de

98

6

Hoofdstuk 6 • Diarree en incontinentie

contractiekracht, maar ook de coördinatie en het goed kunnen ontspannen van de bekkenbodem spelen een belangrijke rol. Soms is er sprake van een hypertonie uit angst voor incontinentie, zodat er geen reserve meer is op het moment van dreigende incontinentie. Vaak speelt een combinatie van conservatieve maatregelen een rol bij het bereiken van continentie. De meeste studies kunnen geen gunstige prognostische factoren aantonen. Zowel patiënten met een sfincterdefect als met neurogene incontinentie komen hiervoor in aanmerking. Rectaal klysma of spoelen. Door het rectum ’s morgens te ledigen kan regulering van de defecatie en meer zekerheid voor overdag verkregen worden. Dit kan met behulp van een klysma of door rectaal te spoelen met water, waarbij de patiënt met een rectale katheter een halve liter water inbrengt en vervolgens defeceert. Speciale spoelsystemen met een pomp zijn in de handel. Anaaltampon. Bij een aantal patiënten kan met een anaaltampon continentie bereikt worden. Bezwaren zijn echter dat er enige basale bekkenbodemactiviteit noodzakelijk is voor de ­fixatie van de tampon en dat de tampon lokaal irritatie kan geven. De tampon lijkt meer iets voor incidenteel dan voor dagelijks gebruik. Chirurgie

Sfincterplastiek is de meest gebruikelijke chirurgische behande­ ling bij een sfincterdefect. Er moet echter wel sprake zijn van een significant sfincterdefect (> 25% van de circumferentie). Hierbij wordt het sfincterdefect overbrugd via de nog bestaande musculatuur. Indien het sfincterdefect aan de voorzijde zit (wat meestal het geval is), wordt er van anterieure sfincterplastiek gesproken. Het succespercentage ligt op ongeveer 60-70%, waarbij succes gedefinieerd wordt als meer dan 50% verbetering. Bij neuromodulatie worden via een elektrode de zenuwen in de rug (S2, S3) gestimuleerd, waarbij er een verandering (modulatie) optreedt, die zich uit in een verbetering van zowel de contractiekracht van de sfincter als de sensibiliteit en de motiliteit

6.2 • Incontinentie

99

6

van het rectum. Na proefstimulatie komt 80% in aanmerking voor definitieve implantatie; hiervan heeft 85% succes, zodat uiteindelijk een succespercentage van 65-70% wordt bereikt. Patiënten met grote sfincterdefecten komen niet in aanmerking. Complicaties worden ook veelvuldig gezien. Artificial bowel sphincter. Dit is een implantaat bestaande uit een met vocht gevulde, siliconen cuff die het anale kanaal omcirkelt en die gereguleerd wordt door een pomp en drukgestuurde ballon. De cuff is constant opgeblazen; als de cuff manueel naar de ballon wordt gepompt kan defecatie optreden. Resultaten tot 85% verbetering in geselecteerde patiënten worden aangegeven, complicaties en revisies komen echter veel voor. Dynamische gracilisplastiek. Omdat de transpositie van de m. gracilis alleen tot onvoldoende resultaat leidde, is de dynamische gracilisplastiek ontwikkeld. Bij deze methode wordt gebruikgemaakt van de m. gracilis om het defect te overbruggen, waarbij er via een geïmplanteerde stimulator een continue elektrische stimulatie van deze spier plaatsvindt, om een continue contractie te kunnen bewerkstelligen. Onderbreken van de stimulatie is dan nodig om te kunnen defeceren. De resultaten zijn gunstig, maar er zijn ook veel complicaties. Antegraad spoelen door middel van een Malone continent stoma. Hierbij wordt op het coecum of in de appendix een continent stoma aangelegd, waarbij de patiënt door middel van een katheter het colon antegraad kan spoelen. Stoma. Indien alle therapieën gefaald hebben en de sociale invalidering onaanvaardbaar is, kan een stoma op het colon worden aangelegd.

101

7

Acute buik bij volwassenen Dr. M.C.G. van de Poll

7.1 Inleiding

Acute buik, gedefinieerd als buikpijn die niet langer dan enkele dagen bestaat en op zeer korte termijn een beslissing vereist over al dan niet opereren, blijft een grote uitdaging voor iedere clinicus. De uiteenlopende differentiële diagnose die achter deze noemer schuilgaat, maakt een snelle en adequate beslissing noodzakelijk, waarbij een verkeerde beslissing desastreuze gevolgen kan hebben. In de praktijk van de huisarts zal vaak alleen op geleide van klinisch beeld en fysische diagnostiek een keuze gemaakt moeten worden tussen geruststelling en doorverwijzing naar een specialist. De beslissing om een patiënt die zich presenteert met acute buikpijn door te verwijzen wordt in ongeveer één op de tien gevallen genomen. 7.2 Symptomen

Pijn is (per definitie) het belangrijkste symptoom bij acute buik. Karakter en lokalisatie (.  tabel  7.1) van de pijn kunnen echter zeer uiteenlopen bij verschillende oorzaken en bieden daarom belangrijke aanknopingspunten voor de waarschijnlijkheidsdiagnose en dus de therapie. De lokalisatie van buikpijn correspondeert niet altijd met de plaats van de aandoening. Belangrijk is het onderscheid tussen prikkeling van het peritoneum viscerale dat de organen bekleedt E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_7, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

102

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

. Tabel 7.1 

7

Pijnlokalisaties bij diverse aandoeningen

lokalisatie

aandoening

rechtsboven

cholecystitis, galstenen, hepatitis, leverabces, nierpathologie

epigastrium

ulcus maag of duodenum, pancreatitis, myocardinfarct, aneurysma aortae abdominalis, afwijkingen lever of galwegen

linksboven

miltinfarct, miltruptuur, pneumonie met pleuraprikkeling, nierpathologie

regio umbilicalis

darmischemie ten gevolge van mesenteriaaltrombose of strangulatie, aandoeningen dunne darm, blaasretentie, beginnende appendicitis

onderbuik

appendicitis acuta (rechts), geperforeerd ulcus (rechts), (peri)diverticulitis (links), geïncarcereerde hernia, aandoeningen genitalia interna

en prikkeling van het peritoneum pariëtale dat de wand van de buikholte bekleedt. Prikkeling van de sensorische zenuwvezels van het peritoneum viscerale door distensie, tractie, ontsteking of ischemie leidt tot een misselijkmakende pijn die matig gelokaliseerd is in de middenlijn van de buik. De zenuwbanen volgen de embryologische foregut (maag, duodenum, lever, galwegen en pancreas), midgut (jejunum, ileum, appendix, rechtercolon en colon transversum) en hindgut (linkercolon, rectum, tractus urogenitalis). Prikkeling veroorzaakt pijn in respectievelijk epigastrio, periumbilicaal of in de onderbuik. Lokale of gegeneraliseerde prikkeling van het peritoneum pariëtale (de klassieke peritoneale prikkeling) door directe caustische irritatie door bloed, gal, pus, feces of een ontstekingshaard veroorzaakt een hevige, scherp begrensde pijn die gepaard gaat met druk-, loslaat- en vervoerspijn en die doorgaans vrij nauwkeurig geassocieerd is met de plaats van de aandoening.

7.2 • Symptomen

103

7

Een plotseling ontstane, min of meer hevige, aanhoudende pijn is suspect voor de perforatie van een hol orgaan of voor een vasculaire (ischemische) oorzaak. Koliekpijn, vaak gepaard gaand met bewegingsdrang en braken, duidt op afsluiting van een hol orgaan en verdwijnt vaak spontaan na enige tijd. Geleidelijk progressieve pijn duidt in het algemeen op een inflammatoire oorzaak. Bij een aantal ziektebeelden is er sprake van uitstraling of verandering c.q. verplaatsing van de pijn. Zoals de uitstraling naar de rug of schouder bij een cholecystitis, de borende pijn naar de rug bij een pancreatitis en de verplaatsing vanuit het midden naar rechtsonder bij het klassieke beeld van een appendicitis acuta of een maagperforatie. Het karakter van de pijn en de wijze van uitstralen maken overigens de differentiatie tussen genoemde aandoeningen vaak goed mogelijk. 7.2.1 Begeleidende symptomen

Anorexie, misselijkheid en braken zijn aspecifieke symptomen die ook bij extra-abdominale oorzaken van buikpijn aanwezig kunnen zijn. Bij een darmobstructie is er sprake van persisterend braken, overigens niet altijd gepaard gaand met misselijkheid. Diarree is doorgaans het gevolg van gastro-enteritis of inflammatoir darmlijden, maar komt in 7-10% van de gevallen ook voor bij appendicitis. Obstipatie bij een acute buik kan ontstaan op basis van een mechanische obstructie door adhesies, ontstekingen of een obstruerende tumor of op basis van een paralyse ten gevolge van een peritonitis. Als er sprake is van shock bij een patiënt met een acute buik, kan dit zowel een hemorragische als een toxische oorzaak hebben. In alle gevallen van shock is onmiddellijke actie echter noodzakelijk en in veel gevallen zal de oorzaak van de shock via een laparotomie bestreden moeten worden.

104

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

7.2.2 Factoren die het klinische beeld beïnvloeden

7

Bij patiënten met een verminderd afweermechanisme zijn de symptomen van de ontsteking vaak minder uitgesproken, terwijl het ziekteproces juist sneller verloopt. Deze patiënten presenteren zich vaak pas in een laat stadium. Dit geldt voor bejaarden, diabeten, patiënten die immuungecompromitteerd zijn door medicijngebruik (corticosteroïden, immuunsuppressiva, cytostatica) of door hiv. In deze groepen kunnen de ontstekingsparameters in het bloed verlaagd zijn. Ook bij zwangeren dient men extra alert te zijn vanwege de vertraagde presentatie en de veranderde viscerale anatomie, die de lokalisatie bemoeilijkt. Leukocytose is in veel gevallen een normaal verschijnsel tijdens de zwangerschap, wat de interpretatie van het laboratoriumonderzoek bemoeilijkt. Morbiditeit en mortaliteit kunnen in deze groepen vervijfvoudigen en de foetale sterfte bij een geperforeerde appendix is meer dan 30%. Uiteraard kan ook het gebruik van NSAID’s of andere pijnmedicatie het beeld vertroebelen. Een groot aantal aandoeningen kan een acute buik simuleren; in het verleden heeft dit zelfs geleid tot volkomen onterechte laparotomieën. Berucht in deze is bijvoorbeeld de diabetische ketoacidose. .  tabel  7.2 vermeldt extra-abdominale aandoeningen die een beeld van acute buik kunnen nabootsen. Vanzelfsprekend blijft zorgvuldigheid geboden bij het omarmen of verwerpen van een diagnose, omdat verschillende beelden naast elkaar kunnen bestaan. 7.2.3 Oorzaken

Op basis van anamnese en onderzoek kan meestal gedifferentieerd worden tussen infectie, inflammatie, perforatie, bloeding, obstructie en ischemie als oorzaak van de acute buik (. tabel 7.3).

7.2 • Symptomen

. Tabel 7.2 

105

7

Extra-abdominale oorzaken van acute buikpijn

– pneumonie – longembolie – myocardinfarct – pericarditis – ziekte van Henoch-Schönlein – diabetische ketoacidose – Addison-crisis – hypercalciëmie – uremie – loodintoxicatie – herpes zoster – ruggenmerg/wervelkolomaandoeningen – rectushematoom

. Tabel 7.3 

Oorzaken van acute buik

oorzaak

ziektebeeld

inflammatoir

appendicitis acuta, cholecystitis, (peri)diverticulitis, salpingitis, pyelonefritis, pancreatitis, IBD

perforatie

perforatie ulcus, traumatische perforatie dunne darm, perforatie galblaas, diverticulitis, obstructie door tumor

bloeding

lever-, miltruptuur, extra uteriene graviditeit, aneurysma

obstructie

geïncarcereerde breuk, galstenen, nierstenen, darmobstructie/paralyse, blaasretentie

ischemie

mesenteriaal trombose, strangulatie, torsio testis

106

7

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

Inflammatie. De afwezigheid van koorts sluit een infectie geenszins uit. Bij ouderen treedt koorts pas in een later stadium op. De pijn is geleidelijk progressief in de loop van uren tot dagen. Inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel disease; IBD), vooral de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa maar ook recidieven en exacerbaties ervan, kunnen zich (sub)acuut presenteren. In het geval van ernstige exacerbaties (megacolon, perforatie) bestaat er zelfs een acute operatie-indicatie. IBD dient dus deel uit te maken van de differentiële diagnose van acute buik. Een geïsoleerde appendicitis op basis van IBD wordt overigens slechts gezien in 2% van de gevallen van IBD. Perforatie. Oorzaken van perforatie van het spijsverteringskanaal zijn bijvoorbeeld een ulcus ventriculi of duodeni, diverticulitis of een trauma. De pijn ontstaat van het ene op het andere moment. Bij patiënten met een recente buikoperatie dient men altijd extra alert te zijn op een perforatie op basis van iatrogeen letsel of een naadlekkage, wat zich (onder invloed van pijnmedicatie) vaak pas presenteert als een vergevorderde sepsis met alle complicaties van dien. In deze gevallen volgt het klachtenpatroon meer het patroon van een inflammatoire acute buik dan het beeld van een perforatie. Bloeding. Intra-abdominale bloedingen kunnen een fulminant beloop hebben; berucht in deze is het geruptureerde aneurysma aortae abdominalis. Bij patiënten met een recent trauma in de anamnese moet altijd extra zorgvuldigheid betracht worden, omdat bloedingen nog lange tijd na het trauma actueel kunnen worden (bijvoorbeeld een ruptuur van een subcapsulair milthematoom). Belangrijkste symptomen zijn hypotensie, tachycardie, collaps en shock. Er dient zo snel mogelijk een toegang tot de bloedbaan verzekerd te worden door het inbrengen van twee infuusnaalden in de elleboogvenen. Obstructie. Onderscheiden worden paralytische en mechanische oorzaken van een darmobstructie. De mechanische obstructie wordt in 60% van de gevallen veroorzaakt door perito-

7.2 • Symptomen

107

7

neale adhesies die ontstaan na een buikoperatie (strengileus). Bij oudere patiënten zonder buikoperatie in de voorgeschiedenis berust een obstructie-ileus bijna altijd op een maligniteit. Een paralytische ileus is altijd secundair (o.a. peritonitis, pancreatitis, retroperitoneale processen) en de behandeling is derhalve de behandeling van de onderliggende aandoening, die dus ook chirurgisch kan zijn (bijvoorbeeld bij peritonitis). Gal- en niersteenkolieken duiden op acute afsluiting van gal- of urinewegen als gevolg van steenvorming, met mogelijke complicaties zoals cholecystitis en pancreatitis voor galstenen of pyelonefritis voor nierstenen. Ischemie. Peritoneale verschijnselen bij darmischemie treden pas op als de darmwand genecrotiseerd of zelfs geperforeerd is. In dit stadium is de mortaliteit meer dan 70%. Het is dus van levensbelang dat de diagnose zo vroeg mogelijk gesteld wordt. Hierbij kan de cardiovasculaire voorgeschiedenis een belangrijke rol spelen in de afweging om een patiënt met de vrij aspecifieke klachten (vage epigastrische pijn en braken), die het vroege stadium van de aandoening begeleiden, toch door te verwijzen. Er zijn ondanks herhaalde studies tot op heden helaas geen serumparameters bekend die darmischemie betrouwbaar voorspellen. Tractus urogenitalis. Aandoeningen van de vrouwelijke interne genitalia zijn vaak moeilijk te differentiëren van gastrointestinale oorzaken van acute buik. Daarom zal bij jonge vrouwen met symptomen van een acute buik vaak een diagnostische laparoscopie worden verricht, waarbij tot in 40% van de gevallen geen aanwijzingen voor een appendicitis wordt gevonden. Mogelijke oorzaken zijn dan salpingitis/pelvic inflammatory disease, extra-uteriene graviditeit (EUG), (getordeerde/geruptureerde) ovariumcyste en Mittelschmerz. In een enkel geval kan een torsio testis zich ook presenteren als een acute buik. Vroegtijdige onderkenning en spoedverwijzing naar de uroloog zijn essentieel.

108

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

7.3 Diagnostiek 7.3.1 Lichamelijk onderzoek

7

Peritoneale prikkeling. De belangrijkste bevinding bij het lichamelijk onderzoek van een patiënt met acute buikpijn is het al dan niet bestaan van peritoneale prikkeling. Om vervoerspijn tot een minimum te beperken ligt een patiënt met een peritoneaal geprikkelde buik meestal doodstil met licht opgetrokken benen en beweegt de buik niet of nauwelijks mee met de ademhaling. In uitgesproken gevallen is er zelfs sprake van een zogenoemd facies hippocratica. Peritoneale prikkeling veroorzaakt op den duur een darmparalyse met verminderde peristaltiek, maar vaak zijn er ten tijde van de diagnostiek geen auscultatoire afwijkingen. Er is sprake van percussiepijn ter plaatse van de prikkeling en een enkele maal van een opgeheven leverdemping bij een perforatie. Bij palpatie valt vaak de défense musculaire op, die overigens goed onderscheiden moet worden van het actieve spierverzet dat de patiënt als schrikreactie kan leveren. Verder is er lokale druk- en loslaatpijn en soms contralaterale loslaatpijn. Een positief psoasfenomeen (pijn ter plaatse van de peritoneale prikkeling bij het tegen weerstand heffen van het ipsilaterale been, lichte flexiestand in de heup) is ook zeer verdacht voor peritoneale prikkeling, hoewel steeds onthouden dient te worden dat geen van de genoemde tests de doorslag kan geven bij het vaststellen of verwerpen van de diagnose peritonitis. De voorspellende waarde van een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek bij het vaststellen van een peritonitis loopt in verschillende publicaties uiteen van 50-90%. Het feit dat het aantal negatieve laparotomieën ongeveer 25% bedraagt, doet vermoeden dat de waarheid hieromtrent ergens in het midden ligt. Ileus. Het bolle, luchthoudende abdomen valt op bij inspectie en percussie (hypertympanie). Gootsteenperistaltiek of de afwezigheid van peristaltiek wijzen op een afwijkende of afwezige darmpassage. Het is echter niet mogelijk om alleen op basis van

7.3 • Diagnostiek

109

7

auscultatie te differentiëren tussen een paralytische of mechanische oorzaak. Rectaal/vaginaal toucher. Bij het onderzoek van de (acute) buik dient het rectaal toucher uitsluitend op indicatie te worden verricht. Door rectaal toucher kunnen weerstanden gepalpeerd worden (Douglas-abces, rectumcarcinoom) die bij uitwendige palpatie onbereikbaar blijven. Afwezigheid van feces in de ampul is suspect voor een passagestoornis. Het is belangrijk zich te realiseren dat slechts in een klein deel van de gevallen een beleidsbepalende bevinding kan worden verwacht. Het vaginaal toucher kan van belang zijn bij de differentiatie tussen een gastro-intestinale en een gynaecologische oorzaak van de acute buik. 7.3.2 Aanvullende diagnostiek

In de huisartsenpraktijk zullen anamnese en lichamelijk onderzoek doorgaans moeten volstaan om de beslissing te nemen de patiënt al of niet in te sturen voor evaluatie en behandeling door een specialist (. tabel 7.4). In de tweede lijn is weliswaar de mogelijkheid tot aanvullende diagnostiek voorhanden, maar gezien de aard van de aandoening en mogelijke complicaties, dienen de aanvullende onderzoeken doorgaans beperkt te blijven in aantal en tijdsduur. Ze dienen alleen ter ondersteuning van de diagnose maar zijn zelden doorslaggevend. Bij een negatieve uitslag zal op geleide van de kliniek toch regelmatig tot een laparotomie besloten worden. Laboratoriumonderzoek. Hemoglobinegehalte en leukocytenaantal worden doorgaans standaard bepaald. Een normaal Hb sluit een acute bloeding niet uit, omdat het Hb pas zal dalen na plasmasubstitutie. Een leukocytose van 10.000 tot 15.000 met linksverschuiving is vrij typisch voor een appendicitis, maar bijvoorbeeld ook voor een cholecystitis. Een verhoogd serumCRP-gehalte (> 10 mg/l) heeft een vergelijkbare sensitiviteit en

110

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

. Tabel 7.4 

Absolute verwijsindicaties

– recent trauma in anamnese – shock – dehydratie – obstructieverschijnselen – peritoneale prikkelingsverschijnselen – palpabele pijnlijke weerstand – geen spontaan herstel na zes uur observatie – geelzucht

7

specificiteit. Een recentelijk ontwikkelde CRP-sneltest brengt deze bepaling binnen handbereik van de huisarts. Bij afwezigheid van absolute verwijsindicaties kan de huisarts besluiten tot een herevaluatie van klinisch beeld en CRP na vier tot zes uur. Een verdere stijging van het CRP in deze periode is zeer suspect voor een appendicitis en kan drempelverlagend werken voor het besluit om door te verwijzen. Door de late reactie van de BSE en de dientengevolge lage sensitiviteit vroeg in het beloop is deze parameter minder geschikt bij de diagnostiek van acute buik. Elektrolyten en nierfunctie worden bepaald bij langdurende diarree of braken zoals bij een ileusbeeld. Een stijging van het serumamylase wijst op een acute pancreatitis en heeft afhankelijk van het gekozen afkappunt een specificiteit van 70-100% en een overeenkomstige sensitiviteit. Het serumlipase is een gevoeliger maat met een sensitiviteit en specificiteit tussen de 80 en 100%, afhankelijk van het gekozen afkappunt. Leverfunctiestoornissen kunnen wijzen op galwegpathologie: 45% van de patiënten met cholecystitis heeft licht verhoogde waarden voor bilirubine, 25% heeft matig verhoogde aminotransferasewaarden; ook komt vaak een verhoogd alkalische fosfatase en/of γ-GT voor.

7.3 • Diagnostiek

111

7

Met behulp van routinematig verricht urineonderzoek kan snel en eenvoudig gescreend worden op aanwijzingen voor een eventuele internistische oorzaak van de acute buikpijn (eiwit, glucose). Hematurie wijst op betrokkenheid van de urinewegen. Beeldvormend onderzoek. Uitgezette darmlissen en spiegels op een buikoverzichtsfoto (X-BOZ) zijn bewijzend voor een ileus. Ook is het soms mogelijk aan de hand van de X-BOZ de locatie van de afsluiting vast te stellen. Vrije lucht op een staande thoraxfoto of X-BOZ in stand- of linkerzijligging duidt op een perforatie. Oedeem van de mucosa, zichtbaar als zogenoemde thumbprinting, duidt op darmischemie. Echografie wordt onder andere gebruikt om de aanwezigheid van vocht in de buikholte te onderzoeken en op die manier een mogelijke bloeding te bewijzen. Hier geldt echter eveneens dat bij duidelijke anamnestische en klinische aanwijzingen onverwijld gehandeld moet worden en dat in deze gevallen echografie slechts tijdverlies is. Ook bij de beeldvorming bij galweglijden neemt de echografie door de grote sensitiviteit en specificiteit (> 95% voor het aantonen van galstenen en > 85% voor het diagnosticeren van een cholecystitis) een belangrijke plaats in. Het verrichten van een echografie bij een verdenking op appendicitis wordt aanbevolen vanuit de landelijke richtlijn die in 2010 is geïmplementeerd. Indien de echo negatief of niet conclusief is, wordt vanuit de richtlijn geadviseerd een CT te verrichten, gezien de lage sensitiviteit van echografie. Bij contra-indicaties voor CT-onderzoek kan een MRI of diagnostische laparoscopie als alternatief worden overwogen. Een CT-abdomen dient ook te worden verricht bij een verdenking op een diverticulitis. Echografisch kan een diverticulitis vaak worden aangetoond, maar voor een duidelijke stadiëring en het vaststellen van perforaties of abcedering is een CT-scan noodzakelijk. Zelfs bij patiënten bij wie op basis van kliniek of conventionele beeldvorming reeds een operatieindicatie is gesteld (bijvoorbeeld bij patiënten met een blanco voorgeschiedenis en een dunnedarmileus op de buikoverzichts-

112

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

foto, of bij patiënten met vrije lucht onder het diafragma) zal tegenwoordig vaak preoperatief een CT-scan worden gemaakt om de aard en lokalisatie van het probleem vast te stellen. Hierdoor kan worden gekozen voor een gerichtere benadering of zelfs voor een ander chirurgisch team. 7.4 Therapie

7

De therapiekeuze, in de meeste gevallen een keuze tussen wel of niet opereren, wordt uiteraard bepaald door de waarschijnlijkheidsdiagnose. In sommige gevallen kan deze beslissing uitgesteld worden gedurende een periode van klinische of poliklinische observatie waarin de aard of oorzaak van de aandoening zich openbaart, bijvoorbeeld bij patiënten met een darmobstructie, die dikwijls een periode geobserveerd worden omdat in 65% van de gevallen binnen 36 uur spontaan herstel van de paralyse of strengileus optreedt. In het algemeen valt te zeggen dat een patiënt met een acute buik niets per os mag hebben, dat er een infuus ingebracht dient te worden om een vasculaire toegang te waarborgen en dat in geval van ileus een ontlastende maagsonde ingebracht dient te worden. 7.4.1 Medicatie

Het klassieke adagium dat pijnstilling onthouden moet worden aan patiënten met acute buikpijn om vertroebeling van het klinische beeld te voorkomen, is inmiddels verlaten. De eerste keuze is daarbij een opiaat, zoals piritramide. Uit diverse publicaties komt helder naar voren dat deze pijnstilling in de praktijk niet leidt tot vertraging of fouten in de diagnostiek. Gal- en niersteenkolieken kunnen bestreden worden met een antiflogistisch analgeticum (diclofenac, Voltaren) 75 mg i.m. of (in de tweede lijn) een spasmolyticum (butylscopolamine, Buscopan

7.5 • Appendicitis acuta

113

7

20  mg i.v.). Hevige pijn bij pancreatitis wordt behandeld met pethidine 10 mg i.v. Verder dient bij braken of diarree de vochtbalans en de elektrolytenhuishouding op peil te worden gehouden. 7.4.2 Operatie

Lang niet altijd is de definitieve diagnose gesteld als besloten wordt tot een exploratieve laparotomie of laparoscopie. In veel gevallen kan een verkeerd gestelde diagnose namelijk meer desastreuze gevolgen hebben dan een negatieve proeflaparotomie/ scopie. Door de laagdrempelige toegang tot computertomografie is het aantal negatieve proeflaparotomieën wel sterk afgenomen. Absolute operatie-indicaties staan vermeld in . tabel 7.5. 7.5 Appendicitis acuta

Bij het grootste deel van de patiënten die gezien worden in verband met een acute buik, bestaat de verdenking op een appendicitis acuta. Daarom verdient dit beeld op deze plaats een aparte bespreking. De incidentie bedraagt 1:1000 per jaar. De lifetimeincidentie bedraagt tot 20%, met een piek in de adolescentie. De man-vrouwratio is 1,2:1,5. De meeste patiënten presenteren zich met klachten die niet passen bij het klassieke beloop van de aandoening. De afwezigheid van bepaalde symptomen respectievelijk patronen of de aanwezigheid van minder ‘passende’ klachten mag dan ook niet zonder meer tot een verwerping van de diagnose leiden. De voornaamste etiologische factor is een obstructie van het lumen, vaak door een fecoliet. Opeenhoping van mucus veroorzaakt distensie en vasculaire congestie en bij uitblijven van therapie uiteindelijk necrose en perforatie. Een perforatie naar

114

Hoofdstuk 7 • Acute buik bij volwassenen

. Tabel 7.5 

Absolute operatie-indicaties

– irreponibele geïncarcereerde hernia inguinalis of cicatricialis – evidente peritoneale prikkeling – persisterende (> 24 uur) mechanische ileus – intra-abdominale bloeding1 – gebarsten aneurysma2 – vrije lucht (met uitzondering van eerste 10 dagen na buikoperatie)3 – aanwijzingen ischemisch darmlijden

7

– sepsis met abdominale oorzaak 1

Er is een beperkte plaats voor de conservatieve therapie van milten leverbloedingen bij hemodynamisch stabiele traumapatiënten tijdens klinische observatie (indicatie door chirurg te stellen). De rol van interventieradiologen moet nog uitkristalliseren. 2 Endovasculair aneurysmaherstel is indien mogelijk de behandeling van voorkeur voor het geruptureerde aneurysma aorta abdominalis. 3 Er is een beperkte plaats voor de conservatieve behandeling van maagperforaties bij hemodynamisch stabiele patiënten met milde peritoneale prikkeling onder strikte klinische observatie.

de vrije buikholte kan resulteren in een sepsis en is een levensbedreigende complicatie. Het klassieke verhaal is een diffuse epigastrische (viscerale) pijn die zich na enkele uren ontwikkelt tot een scherpe (pariëtale) pijn, gelokaliseerd in de rechteronderbuik en die intenser wordt bij hoesten en bewegen (vervoerspijn). Lichamelijk onderzoek toont tekenen van lokale peritonitis: druk- en loslaatpijn ter hoogte van het punt van MacBurney, passief spierverzet, contralaterale loslaatpijn en een positief psoasteken. Tevens staan verschijnselen zoals anorexie, misselijkheid, braken

7.5 • Appendicitis acuta

115

7

en koorts (< 38,5°C) op de voorgrond. Laboratoriumonderzoek toont een leukocytose van 10.000 tot 15.000. Urineonderzoek toont in 19-30% afwijkingen: pyurie, albuminurie of hematurie. Afwezigheid van evidente peritoneale prikkeling bij een overigens suspect beeld rechtvaardigt een afwachtend beleid, bestaande uit een (poli)klinische observatie. Bij voorkeur wordt de diagnose preoperatief bevestigd door middel van echo of CT. In diverse onderzoeken blijkt er geen duidelijk superioriteitsverschil te zijn tussen de klassieke en de laparoscopische appendectomie. In de praktijk echter krijgt de laparoscopische benadering meer en meer de overhand.

117

8

Galstenen en pancreatitis Dr. K.J. van Erpecum Referent: dr. J.W.M. Muris

8.1 Galstenen

Galstenen komen vaak voor in de westerse wereld. Ongeveer 10% van alle Nederlanders heeft galstenen. Meestal betreft het cholesterolgalstenen, in 20-30% pigmentgalstenen (voornamelijk bestaande uit calciumbilirubinaat). De aandoening komt vooral bij vrouwen voor en de prevalentie neemt sterk toe met de leeftijd. Cholecystectomie is dan ook één van de frequentst uitgevoerde operaties. In Nederland wordt deze ingreep zo’n 20.000 keer per jaar verricht, meestal laparoscopisch. 8.1.1 Oorzaken en symptomen

In de gal wordt cholesterol in oplossing gehouden door micelvorming met galzouten en fosfolipiden. Oververzadiging van de gal met cholesterol is de belangrijkste factor bij cholesterolgalsteenvorming. Een andere predisponerende factor is een slechte postprandiale galblaaslediging (dat wil zeggen na de maaltijd); daardoor hebben neergeslagen cholesterolkristallen voldoende tijd om te aggregeren tot macroscopische galstenen. Soms ontstaat zogenoemde sludge (‘galmodder’) in plaats van echte stenen. In .  tabel 8.1 is een aantal specifieke omstandigheden met verhoogde kans op galsteenvorming weergegeven. De meeste galsteendragers hebben geen klachten en behoeven dan ook geen behandeling. Slechts 20% van de asymptomaE.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

118

Hoofdstuk 8 • Galstenen en pancreatitis

. Tabel 8.1  Omstandigheden met verhoogde kans op galsteenvorming

8

zwangerschap

Hoge cholesterolverzadiging in de gal, slechte galblaaslediging. Galstenen en sludge verdwijnen vaak spontaan na de partus.

vermagering, streng caloriebeperkt dieet

Geen goede stimulus voor postprandiale galblaascontractie. Preventie: ten minste 10 g vet in het dieet of profylaxe met het hydrofiele galzout ursodeoxycholzuur (10 mg/kg/dag: hele dosis voor het slapen in te nemen).

behandeling met somatostatine-analogen zoals langwerkend octreotide (Sandostatine LAR)

Vaak toegepast bij hormoonproducerende tumoren zoals acromegalie. Omdat door deze behandeling ook de productie van het hormoon cholecystokinine wordt stilgelegd, wordt de postprandiale galblaascontractie geremd.

totaal parenterale voeding

Geen postprandiale galblaascontractie.

hemolyse

Verhoogd risico op pigmentstenen.

tische galstenen veroorzaakt bij een follow-up tot twintig jaar alsnog klachten. Vaak zijn aan galstenen toegeschreven klachten weinig typisch en kunnen die ook door andere aandoeningen veroorzaakt worden. Misselijkheid en intolerantie voor vet of koffie komen even vaak bij galsteendragers als bij normale controles voor en kunnen dan ook niet aan de galstenen geweten worden. Om klachten wel aan galstenen toe te kunnen schrijven, moet ten minste sprake zijn van een zeurende pijn in de rechterbovenbuik gedurende minimaal een halfuur, liefst met bewegingsdrang (koliek) en uitstraling naar de rug/tussen de schouderbladen. Ook deze verschijnselen zijn echter weinig

8.1 • Galstenen

119

8

. Tabel 8.2  Aandoeningen die vergelijkbare klachten als galstenen kunnen veroorzaken en eventuele verdere diagnostiek

cologene klachten, obstipatie, spastisch colon

eventueel proefbehandeling met vezel- en vochtrijk dieet of laxantia

ulcus pepticum, refluxoesofagitis

oesofagogastroduodenoscopie

pancreatitis

serum- en urineamylase: echografie

coronairischemie, myocardinfarct

ECG

carcinoom proximale colon

coloscopie: vooral bij leeftijd > 50 jaar en bij belaste familieanamnese overwegen

specifiek. Als de patiënt tussen de aanvallen door klachtenvrij is, verhoogt dat de kans dat de klachten inderdaad door de galstenen veroorzaakt worden. Soms veroorzaken galstenen pijn in het maagkuiltje of achter het borstbeen. In .  tabel  8.2 zijn de differentiële diagnosen weergegeven en eventueel te verrichten nadere diagnostiek. In het algemeen geldt dat hoe typischer de klachten zijn, hoe minder er behoefte is aan aanvullend onderzoek. In de praktijk is vooral het onderscheid met cologene buikpijn/obstipatie/spastisch colon in geval van zeurende pijn in de rechterbovenbuik van belang. Het verdient dan aanbeveling om het effect van een dieet of laxantia op de klachten uit te testen, voordat cholecystectomie overwogen wordt. 8.1.2 Diagnostiek

Echografie is het onderzoek van keuze om galblaasstenen aan te tonen (sensitiviteit en specificiteit 95%). Soms kunnen pigment-

120

8

Hoofdstuk 8 • Galstenen en pancreatitis

stenen op een buikoverzichtsfoto gezien worden. In tegenstelling tot cholesterolstenen bevatten die immers calcium (o.a. calciumbilirubinaat). CT-scan en orale cholecystografie hebben meestal weinig aanvullende waarde. Bij patiënten met adipositas is echografie soms niet betrouwbaar en kan alsnog een CTscan overwogen worden om galblaasstenen aan te tonen. Zoals eerder aangegeven, is de aanwezigheid van galblaasstenen bij echografie geen bewijs dat de buikklachten van patiënt werkelijk door de galblaasstenen veroorzaakt worden. Bloedonderzoek (zo mogelijk reeds door de huisarts ingezet) kan dan belangrijke aanvullende informatie geven. Bij een echte galsteenkoliek is namelijk vaak sprake van een reversibele verhoging van de bloedwaarden voor bilirubine, alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT). Voor galwegstenen is echografie veel minder betrouwbaar dan voor galblaasstenen (sensitiviteit 20-60%). Meestal worden dan wel verwijde galwegen gevonden, maar in de vroege fase of bij geringe obstructie kan galwegverwijding ook ontbreken. In geval van een onduidelijke klinische presentatie en niet-conclusief echografisch onderzoek kunnen galwegstenen sinds kort met redelijke sensitiviteit (> 90%, vooral bij slanke galwegen) nietinvasief met behulp van magnetic resonance cholangiopancreaticografie (MRCP) of endoscopische echografie aangetoond worden. In geval van galwegstenen worden vaak verhoogde bilirubine- en alkalischefosfatasewaarden gevonden. In de vroege fase zijn echter vaak de leverenzymen ASAT en ALAT disproportioneel verhoogd. 8.1.3 Therapie

Een galsteenkoliek kan goed met niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID’s) bestreden worden. Van diclofenaczetpillen (100 of 50 mg) is bovendien aangetoond dat ze de kans op progressie van de koliek naar acute cholecystitis verminde-

8.1 • Galstenen

121

8

ren. Na een eerste galsteenkoliek is de kans op recidiefkolieken ongeveer 60%. Afhankelijk van de voorkeur van de patiënt en eventuele risicofactoren van operatie kan daarom na een eerste aanval afgewacht worden of meteen tot cholecystectomie worden overgegaan. Bij herhaald opgetreden galsteenkolieken is de kans op recidief zo groot dat in het algemeen cholecystectomie geadviseerd moet worden. Met de laparoscopische cholecystectomie (‘kijkoperatie’) is een definitieve en patiëntvriendelijke oplossing mogelijk. De opnameduur is kort en grote littekens worden vermeden. Wel is er door deze ingreep een klein risico (ca. 0,4%) op galwegletsels. Deze complicatie kan meestal goed behandeld worden met behulp van endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) met papillotomie en eventueel stentplaatsing. 8.1.4 Complicaties van galstenen

Galstenen leiden slechts bij een minderheid van de patiënten tot complicaties, zoals acute cholecystitis (incidentie 0,4% per jaar) of – door stenen in de galwegen – obstructie-icterus, cholangitis, of acute pancreatitis (incidentie ca. 1% per jaar). De gevolgen zijn echter vaak ernstig. Ziekenhuisopname, snelle diagnostiek en behandeling zijn dan ook essentieel (. tabel 8.3). In geval van obstructie-icterus, cholangitis of acute pancreatitis dient na acute behandeling door middel van ERCP met papillotomie en steenextractie in principe een electieve cholecystectomie verricht te worden, tenzij sprake is van een verhoogd operatierisico en/of gevorderde leeftijd (> 70 jaar).

122

Hoofdstuk 8 • Galstenen en pancreatitis

. Tabel 8.3 

8

Complicaties van galstenen

acute cholecystitis

Koorts, leukocytose, verhoogde bezinking/ C-reactieve proteïne. Soms défense musculaire bij lichamelijk onderzoek. Bij echografie behalve galblaasstenen ook verdikte galblaaswand, eventueel ‘halo’ door vochtschil om galblaas. Indien kort (< 1-2 dagen) bestaand cholecystectomie à chaud; anders cholecystectomie à froid.

obstructie-icterus

Geelzucht, donkere urine en ontkleurde ontlasting. Bij bloedonderzoek verhoogd bilirubine, alkalische fosfatase, γ-GT (in vroege fase vaak verhoging ASAT en ALAT). Bij echografie galblaasstenen en verwijde galwegen (niet in vroege fase). Voorkeursbehandeling: ERCP met papillotomie en steenextractie.

cholangitis

Verschijnselen van obstructie-icterus en koorts. Leukocytose, verhoogde bezinking. Antibiotica (amoxicilline/clavulaanzuur (Augmentin) + gentamicine of piperacilline/ tazobactam (Tazocin)) en spoed-ERCP (zo snel mogelijk: in ieder geval binnen 24 uur).

acute pancreatitis door galstenen

Vaak hevige bovenbuikpijn doortrekkend naar de rug. Bevindingen bij bloedonderzoek en echografie: zie obstructie-icterus. Tevens verhoogd amylase en lipase in bloed/urine en pancreatitisbeeld bij echografie. Indien tevens cholangitisbeeld, bilirubine meer dan tweemaal verhoogd, zieke patiënt: spoed-ERCP met papillotomie en steenextractie.

8.2 • Pancreatitis

123

8

. Tabel 8.4  Gemodificeerde Glasgow-score ter beoordeling ernst acute pancreatitis

– leeftijd > 55 jaar – calcium < 2 mmol/l – ureum > 16 mmol/l – LDH > 600 U/l – glucose > 10 mmol/l – leukocyten > 15 × 109/l – albumine < 32 g/l – PaO2 < 8kPa Bij score van drie of meer: ernstige pancreatitis; score wordt bepaald uit de slechtste waarden in de eerste 48 uur na opname.

8.2 Pancreatitis 8.2.1 Symptomen

Onderscheid moet gemaakt worden tussen acute en chronische pancreatitis. Acute pancreatitis wordt meestal door galstenen veroorzaakt (zie hiervoor). Andere oorzaken zijn hypercalciëmie, medicamenten (bijvoorbeeld azathioprine, furosemide, sulfonamide, thiazidediuretica) en trauma. Er is sprake van een acute presentatie en een vaak ernstig zieke patiënt. Bij een voorspoedig beloop is er echter geen blijvende beschadiging van de pancreas (restitutio ad integrum). In . tabel 8.4 worden criteria ter beoordeling van de ernst van de pancreatitis gegeven. Bij chronische pancreatitis is er een blijvende beschadiging van het pancreas. In de meeste gevallen is alcoholmisbruik de oorzaak. Het beloop wordt vaak gekenmerkt door exacerbaties

124

Hoofdstuk 8 • Galstenen en pancreatitis

(bijvoorbeeld geluxeerd door alcohol) met hevige pijn in het maagkuiltje, die uitstraalt naar de rug. Complicaties zijn venalienalistrombose met portale hypertensie, obstructie van de galwegen door een gezwollen pancreaskop, pseudocysten, en bij langer bestaande pancreatitis een endocriene en exocriene pancreasinsufficiëntie met diabetes mellitus en steatorroe. 8.2.2 Diagnostiek en therapie

8

Bij de diagnostiek van (acute en chronische) pancreatitis zijn bepaling van de amylase- en lipasewaarden in het bloed en het urineamylase belangrijk. Normale amylase/lipasewaarden sluiten het bestaan van chronische pancreatitis echter niet uit. Met echografie en CT-scan kunnen de ernst van de pancreatitis en eventuele complicaties geëvalueerd worden. Bij acute pancreatitis en exacerbaties van chronische pancreatitis zal de patiënt in het algemeen in het ziekenhuis worden opgenomen. Pijnbestrijding (bijvoorbeeld pethidine 6 × 50  mg s.c.) is dan van groot belang. In het acute stadium wordt de patiënt bovendien nuchter gehouden om pancreasstimulatie te vermijden. Als er na enkele dagen nog geen herstel opgetreden is, is het belangrijk om voor adequate voeding te zorgen: bij voorkeur enteraal via een jejunumsonde. Volgens recente gegevens zou voeding wellicht net zo goed via een maagsonde gegeven kunnen worden. Bij chronische pancreatitis zijn blijvende pijnklachten vaak een groot probleem. Strikte onthouding van alcohol is essentieel. Er is wel gesuggereerd dat substitutie met pancreasenzympreparaten de pijn zouden verminderen, maar het effect hiervan valt vaak tegen. Ook het effect van paracetamol + codeïne en NSAID’s is vaak onvoldoende. Morfinederivaten moeten zo veel mogelijk vermeden worden ter vermijding van verslaving. De pijnklachten verminderen vaak als er een pancreasinsufficiëntie ontstaat, maar dat kan jaren duren. Plexuscoeliacusblokkade kan de pijnklachten verminderen, maar het effect is slechts tij-

8.2 • Pancreatitis

125

8

delijk. Bij ernstige persisterende pijnklachten ondanks alcoholabstinentie gaat men daarom soms over tot operatie (pancreaticojejunostomie: pancreasresectie). Ook na operatieve behandelingen treedt echter vaak een recidief van de pijnklachten op bij langere follow-up. In geval van pancreasinsufficiëntie bij lang bestaande chronische pancreatitis kunnen diabetes mellitus en steatorroe ontstaan. Behandeling met insuline en pancreasenzymsubstitutie dient dan te worden ingesteld.

127

9

Idiopathische chronische darmontstekingen Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.M. Muris

9.1 Inleiding

Idiopathische chronische darmontstekingen, veelal omschreven met de bekendere Engelse verzamelterm inflammatory bowel diseases (IBD), zijn inflammatoire processen die het gehele intestinale kanaal kunnen betreffen. Van dit type darmontstekingen is de oorzaak onbekend. De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa vormen twee hoofddiagnosen van IBD, waartoe verder entiteiten zoals collagene, lymfocytaire en microscopische colitis worden gerekend. De eerste twee ziekten zullen hierna worden uitgediept. De diagnose IBD wordt gesteld aan de hand van een typische samenhang van klinische verschijnselen, uitkomsten van bloed- en serologisch onderzoek, microscopische en endoscopische observaties, radiologische karakteristieken en soms ook chirurgische en therapeutische bevindingen. Door het ontbreken van een eenduidige diagnostische test wordt in geval van onzekerheid over de definitieve diagnose de werkdiagnose nietgeclassificeerde colitis gesteld. Indien dit na operatie nog zo is, wordt gesproken van niet-gedetermineerde colitis. De incidentie van IBD wordt in Nederland geschat op 10-15 gevallen met colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn per 100.000 inwoners per jaar; de prevalentie bedraagt tussen de 250 en 300 patiënten per ziektebeeld per 100.000. De incidentie van de E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_9, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

128

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

ziekte van Crohn stijgt in de westerse landen, waaronder Nederland. De ziekte wordt meestal tussen het 15e en 30e levensjaar vastgesteld, maar kan in alle leeftijdscategorieën optreden. Het beloop kan indolent, maar ook chronisch actief en invaliderend zijn. Meestal verloopt IBD in golven, waarbij rustige en actieve perioden elkaar afwisselen; individueel is evenwel niet voorspelbaar hoe hoog de golven zullen zijn en hoe vaak het vloed wordt. Uiteindelijk wordt van de patiënten die behandeld worden in een ziekenhuis, ongeveer 20-30% van de patiënten met colitis ulcerosa geopereerd, terwijl wel 70-80% van de patiënten met de ziekte van Crohn dit lot ondergaat. 9.2 Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn

9

De darm is in essentie opgebouwd uit drie lagen: een slijmvlieslaag, een dubbele spierband en een bedekkende buitenlaag. Colitis ulcerosa is een ontsteking die grotendeels beperkt is tot het slijmvlies van de dikke darm. De ziekte ontstaat bij de anus en kan zich naar boven toe uitbreiden. Zo kan deze continu verlopende mucosale ontsteking in uitbreiding beperkt blijven tot de endeldarm (proctitis), maar ook het sigmoïd betreffen (proctosigmoïditis) of tot aan de flexura lienalis aan toe (linkszijdige colitis), waarbij elke ontstekingsuitbreiding hier proximaal van universele colitis en, wanneer de volledige dikke darm is aangedaan, pancolitis heet. De ernst van colitis ulcerosa wordt uitgedrukt in symptomen (frequentie van defecatie, bloedbijmenging, algemene verschijnselen zoals koorts en verhoogde hartfrequentie, eventueel verhoogde inflammatieparameters bij bloed- of fecesonderzoek), vaak in combinatie met de endoscopisch beoordeelde beschadiging van het slijmvlies (algehele architectuur van het slijmvlies met wel of geen erosies of ulceraties, en vaststelling van de kwetsbaarheid met wel of niet spontaan bloedverlies). Activiteit van colitis ulcerosa gaat vrijwel altijd gepaard met bloederige diarree en overmatige aandrang. In

9.2 • Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn

129

9

zeldzame gevallen treedt een acute buik met klassieke verschijnselen zoals ernstig ziek zijn en peritoneale prikkeling op, zoals bij perforatie of bij het ontstaan van een toxisch megacolon. Dit is uiteraard een indicatie voor spoedverwijzing. De ziekte van Crohn is een ontsteking die alle drie de lagen van de darm kan aantasten. Verder kan de gehele darm, van mond tot anus, zijn aangedaan. De karakteristieke ziekteverspreiding is in afwisselende normale en aangedane segmenten, met voorkeurslokalisaties van ziekte bij het terminale ileum, colon en het gebied rond de anus. De ziekte wordt aan de hand hiervan ingedeeld in ziekte van Crohn van het ileum, van het colon, van het ileocolon, en daarnaast nog eventueel van de proximale darm (proximaal boven 1 meter gerekend vanaf de klep van Bauhin). De ontstekingsactiviteit wordt geobjectiveerd met een score die symptomen en laboratoriumonderzoek bundelt, maar in de dagelijkse praktijk is dat veelal een algemene indruk van de behandelend arts (physician global assessment), in combinatie met inflammatoire variabelen in het bloed (in het bijzonder C-reactieve proteïne) of feces (fecale calprotectine). De ziekte kent in grove trekken drie fenotypen: zz oppervlakkige, luminale ontsteking; zz littekenvormende en daardoor stenoserende ziekte; zz penetrerende of fistelvormende ziekte. De laatste vorm wordt meestal gevonden bij (natuurlijke) vernauwingen van het darmkanaal, maar kan verbindingen vormen tussen darm en alle omgevende structuren, zoals huid, darm, vagina en perianaal. De symptomatologie van de ziekte van Crohn is hoogst variabel en niet alleen afhankelijk van activiteit van ziekte, maar daarenboven van lokalisatie en fenotypische karakteristieken; van ileus tot diarree, van acute buik tot jarenlang vage buikpijn, van vrijwel symptoomloos tot heftige fistelvorming met abcedering. Deze veelvormigheid is aanleiding tot een aanmerkelijk diagnostic delay bij zowel patiënt als dokter. Dit zoveel te meer omdat IBD en klachten van het prikkelbaredarmsyndroom vaak overlappen.

130

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

9.3 Diagnostiek

9

Er bestaat geen test waarmee colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn met zekerheid onderscheiden kunnen worden. De diagnose wordt aannemelijk indien voldoende piketpaaltjes de werkdiagnose duidelijk markeren. Aan IBD moet meer worden gedacht indien bloedverlies, perianale afwijkingen, een positieve familieanamnese of tekenen van ontsteking bij bloed- of fecesonderzoek worden geconstateerd, zoals verhoogde BSE, toegenomen aantal bloedplaatjes, hoog C-reactief proteïne of fecaal calprotectine en soms ook een verlaagd albuminegehalte. Negatief microbieel onderzoek van de feces past eveneens bij de diagnose IBD, maar infectieuze of virale colitis kan een onderliggende IBD compliceren. Algemene ziekteverschijnselen zoals koorts, algemene malaise en vermoeidheid komen bij (ernstige) IBD eveneens voor. Ileocoloscopie inclusief slijmvliesbiopten is het voorkeursonderzoek. Histopathologische criteria zoals (dis)continuïteit van ontsteking, cryptabcessen, granuloomvorming, betrokkenheid van verschillende darmsegmenten en tekenen van chroniciteit van ontsteking ondersteunen de diagnose IBD in belangrijke mate. Microbieel onderzoek speelt een belangrijke rol bij de differentiaaldiagnostiek en bij het vaststellen van een opvlamming van IBD, namelijk ter uitsluiting van microbiële enteritis of virale colitis. Aanvullend dunnedarmonderzoek betreft MRI, echografie of CT. Dubbelballonenteroscopie heeft bovendien de mogelijkheid tot het nemen van biopten en het eventuele dilateren van stenoses. Cumulatieve röntgenbelasting is wel een beperkende factor om bij deze chronische patiënten lichtvaardig röntgendiagnostiek in te zetten, zodat de eerste modaliteiten de voorkeur genieten. Videocapsuleonderzoek is zeer sensitief, maar niet zeer specifiek, en zelden noodzakelijk. Het is gebruikelijk na het stellen van de diagnose IBD de karakteristieken van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn te vangen in de beschrijvende Montreal-classificatie (.  tabel 9.1),

9.3 • Diagnostiek

. Tabel 9.1 

131

9

Montreal-classificatie

Classificerende factoren bij de ziekte van Crohn leeftijd bij diagnose – A1

jonger dan 16

– A2

tussen 17 en 40 jaar

– A3

boven de 40 jaar

ziektelokalisatie – L1

alleen ileum

– L2

alleen colon

– L3

ileum en colon

– + L4 toevoegen

lokalisaties proximaal van het ileum

– + P toevoegen

bij aanwezigheid (fistelende) perianale ziekte

ziektegedrag – B1

niet stenoserend en niet penetrerend

– B2

stenoserend

– B3

penetrerend

Classificerende gegevens bij colitis ulcerosa uitbreiding van colitis – E1

beperkt tot het rectum

– E2

beperkt tot colon distaal van de flexura lienalis

– E3

uitbreidend tot proximaal van de flexura lienalis

132

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

. Tabel 9.1 

Vervolg

ernst van de colitis – S0 (remissie)

geen klachten

– S1 (mild)

def. < 5×/dag met of zonder bloed; BSE/CRP normaal

– S2 (matig)

def. > 4×/dag, geringe aanwezigheid ziekteverschijnselen

– S3 (ernstig)

def. > 6×/dag en pols > 90/min; temp. > 37,5 °C; Hb  30 mm

die gebruikmaakt van leeftijd van diagnosestelling, lokalisatie, fenotype en/of ernst van ziekte.

9

9.4 Extra-intestinale verschijnselen

Naast de ontsteking door IBD in het maag-darmkanaal wordt bij deze ziekten een scala aan extra-intestinale verschijnselen gevonden. Dit zijn onder andere gewrichtsklachten, oog-, huiden galwegontstekingen, maar ook meer algemene verschijnselen zoals osteoporosis en tromboseneiging. De ernst van de extraintestinale verschijnselen loopt deels, maar zeker niet bij alle vormen, parallel aan de activiteit van IBD. Naast de in .  tabel  9.2 genoemde manifestaties worden als gevolg van ziekteactiviteit, de benodigde medicatie of door chirurgie functionele veranderingen van de darm geïnduceerd. Dit kan leiden tot verschijnselen zoals prikkelbaredarmachtige klachten, vorming van galstenen of nierstenen en in het uiterste geval tot het short bowel syndrome.

9.4 • Extra-intestinale verschijnselen

. Tabel 9.2 

9

133

Extra-intestinale verschijnselen

aangedaan orgaan

associatie met IBD-activiteit*

geschatte frequentie

huid/mondholte

aften

+

< 5%

cheilitis granulomatosa

–

< 5%

vulvitis

–

< 5%

erythema nodosum

+

5%

pyoderma gangraenosum

+/–

< 5%

artralgie

–

25-30%

perifere artritis/ enthesitis

+/–

5-10%

axiale artritis/enthesitis

–

5%

osteoporose

+

25-50%

keratitis

–

< 5%

conjunctivitis

+

5%

uveïtis

–

< 5%

gewrichten/ skelet

ogen

134

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

. Tabel 9.2 

Vervolg

aangedaan orgaan

associatie met IBD-activiteit*

geschatte frequentie

lever

primair scleroserende cholangitis

–

< 5%

bloed

anemie

+

10-30%

trombose

+/–

5%

* Door adequate behandeling van IBD neemt bij symptomen met een + in de regel ook de ernst van de extra-intestinale manifestatie af; in geval van een – is het beloop van de extra-intestinale manifestatie veelal autonoom.

9.5 Risico op maligne ontaarding

9

Het risico op het krijgen van een colorectaal carcinoom is verhoogd voor patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn. Risicofactoren zijn de duur, ernst en de anatomische uitbreiding van de ziekte. Een begeleidende primair scleroserende cholangitis, familiair voorkomen van coloncarcinoom, het debuut van de ziekte op jeugdige leeftijd en de aanwezigheid van pseudopoliepen worden ook risicoverhogend geacht. Bij lang bestaande IBD wordt daarom endoscopische surveillance van de dikke darm aanbevolen. Meestal wordt het Britse schema aanbevolen: start acht jaar na diagnose met indexcoloscopie, waarna aan de hand van klinische, endoscopische en microscopische gegevens een risicoprofiel met bijbehorend surveillance-interval wordt geadviseerd. Bij aanwezigheid van primair scleroserende cholangitis wordt onmiddellijk een intensief, jaarlijks surveillanceschema aanbevolen vanwege het sterk verhoogde darmkankerrisico.

9.6 • IBD en zwangerschap

135

9

9.6 IBD en zwangerschap

De fertiliteit lijkt bij IBD-patiënten onveranderd. Wel neemt na (grote) buikoperaties, in het bijzonder in het kleine bekken, de fertiliteit af. Al in geval van een zwangerschapswens is het raadzaam te bespreken welke medicatie noodzakelijk is tijdens de graviditeit en hoe verder te handelen tijdens zwangerschap, bevalling en kraambed. Foliumzuursuppletie is aangewezen, als normaal. IBD-patiënten wordt geadviseerd om alleen in een rustige fase van de aandoening zwanger te worden, bij voorkeur minimaal één jaar na diagnose of na de laatste opvlamming van de ziekte. Bijna alle medicijnen kunnen tijdens de zwangerschap doorgebruikt worden, met uitzondering van methotrexaat. Discussie bestaat over thiopurinen en anti-TNF-therapie, waarvan tot op heden echter geen duidelijke risico’s zijn aangetoond. Daarom wordt aanbevolen de (onderhouds)medicatie voor IBD, die voordien klinisch noodzakelijk is gebleken, door te gebruiken. De kans op aangeboren afwijkingen bij kinderen van wie de moeder aan IBD lijdt, lijkt niet verhoogd te zijn. De kans dat een kind van een ouder met de ziekte van Crohn een vorm van IBD ontwikkelt, wordt geschat op 13% bij meisjes en 8% bij jongens. De bevalling bij vrouwen met IBD is in essentie niet anders dan bij vrouwen zonder IBD. In geval van bijzondere situaties is nauw overleg tussen de behandelende gynaecoloog en MDL-arts noodzakelijk. Bij perianale actieve ziekte of gecompliceerde fistelproblematiek kan een primaire keizersnede worden geadviseerd. Borstvoeding wordt in het algemeen geadviseerd. Borstvoeding kan door IBD-moeders worden gegeven waarbij wel overwogen dient te worden dat (metabolieten van) medicamenten, zoals mesalazinen, thiopurinen en anti-TNFmedicatie, in de moedermelk (kunnen) komen. Er zijn geen nadelige effecten beschreven, maar de beschikbare documentatie is beperkt. Staken van onderhoudsmedicatie vanwege de wens tot borstvoeding wordt ontraden.

136

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

9.7 Oorzaken

9

De oorzaak van IBD is onopgehelderd. Recente inzichten hebben duidelijk gemaakt dat een samenspel van omgevingsfactoren, verhoogde activiteit van de darmslijmvliesafweer, de intestinale flora en genetische factoren (vatbaarheid) bijdraagt aan ontstaan en beloop van IBD. Van de omgevingsfactoren zijn roken en appendectomie geïdentificeerd als beschermend bij colitis ulcerosa dan wel risicoverhogend bij de ziekte van Crohn. Veel factoren zijn echter onvoldoende duidelijk gekarakteriseerd, maar noord-zuid (of beter: pool-evenaar) distributie van de ziekte, het krijgen van dezelfde, lokale incidentiegetallen bij immigrante populaties en de snelle toename in incidentie in bijvoorbeeld China wijzen eenduidig op omgevingsinvloeden. De darmafweer kenmerkt zich door een grote mate van tolerantie en bij IBD-patiënten is deze tolerantie schijnbaar verlaagd. Er wordt normalerwijze op onschuldige antigene prikkels, bijvoorbeeld van commensale bacteriën, met een intensiteit als waren het pathogenen gereageerd. De cascade van secundaire, aantastende ontstekingsmediatoren die vervolgens wordt vrijgemaakt, draagt bij aan de intestinale schade. Alle afweerceltypen, van T-cellymfocyt tot antigeenpresenterende dendrocyt, dragen aan deze al te heftige immunologische reactie bij. Ook lijkt de oppervlakkige epitheliale cellaag betrokken, deels omdat deze epitheliale cellen als afweercellen fungeren, maar ook omdat het slijm dat als afdekking op de epitheliale cellaag wordt gevormd, kwalitatief matig en ook nog eens dun is. Ten slotte lijkt de epitheliale cellaag zelf meer dan gebruikelijk te lekken. Zo komen te veel antigene afvalstoffen die in het darmlumen horen in aanraking met de (te aggressieve) afweercellen. De intestinale flora bevat een duizelingwekkende verzameling bacteriën en andere micro-organismen. Met behulp van moderne moleculaire technieken kunnen de eerste inzichten worden verkregen over de samenstelling van deze flora in ge-

9.8 • Therapie

137

9

zondheid en bij IBD. In algemene zin lijkt de soortenrijkdom bij IBD-patiënten sterk verminderd, terwijl er verschuivingen in de hoofdgroepen plaatsvinden (relatieve toename van het phylum van de Bacteroidetes ten nadele van dat van de Firmicutes). De precieze betekenis hiervan in het beloop of het ontstaan van IBD is vooralsnog onopgehelderd. De laatste twee decennia is de genetische kennis sterk toegenomen en bij IBD in het bijzonder. Er zijn meer dan 150 genen (variaties) geassocieerd met zowel colitis ulcerosa als de ziekte van Crohn, associaties die elkaar maar deels overlappen. Grofweg gezegd hebben al deze geassocieerde genen een rol in de verwerking van bacteriële, antigene signalen in het slijmvlies van de darm. Dit vindt plaats op het niveau van immunologische bacterieherkenning, van cellekkage, van activiteit van afweereiwitten, van (bacteriële) afvalverwerking via de zogeheten autofagie-eiwitten en van celversterf (apoptosis). Daarmee is de hypothese dat IBD het gevolg is van milieufactoren, activiteit van darmslijmvliesafweer en intestinale flora bij genetisch gevoelige individuen elegant onderbouwd. 9.8 Therapie

Algemene adviezen voor een gunstiger beloop van IBD behelzen het stoppen met roken, een juiste balans tussen spanning/ stress en vrije tijd, voldoende lichaamsbeweging/sport en het vermijden van ongunstige medicatie (NSAID’s). Daarbij is het leren accepteren van het chronische karakter van een ziekte als IBD met de daarbij eventueel optredende beperkingen belangrijk. Voeding noch dieet speelt een primaire therapeutische rol bij de behandeling van volwassen IBD-patiënten, wel bij kinderen tot 18 jaar voor wie uitsluitend enterale voeding vergelijkbaar effectief is als een prednisonkuur bij de ziekte van Crohn. Er bestaat wel een verhoogd risico op ondervoeding en puntde-

138

9

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

ficiënties, in het bijzonder van ijzer, vitamine D en vitamine B12, bij alle IBD-patiënten. Voedingsadditieven zoals visolie, vitaminepreparaten of pre-, pro- of synbiotica worden niet in algemene zin aangeraden. Probiotica kunnen pouchitis voorkomen, mogelijk ook opvlammingen van colitis ulcerosa, maar spelen vooralsnog een zeer beperkte rol. Hetzelfde geldt voor wormeierentherapie, of nog uitdagender, het vernieuwen van de intestinale (colon)flora door middel van fecestransplantatie. Allereerst moet de darmontsteking worden getemperd en wordt actieve ziekte tot rust gebracht (inductietherapie). Vervolgens wordt een onderhoudsbehandeling ingesteld. Initieel worden middelen met een betrekkelijk mild bijwerkingsprofiel ingezet, waarbij na enige weken wordt beoordeeld hoe effectief dat is, of dat een ander, veelal sterker werkend, inductiemiddel moet worden gestart. Deze step-upstrategie wordt aanbevolen voor inductie- en onderhoudsbehandeling van zowel colitis ulcerosa als de ziekte van Crohn. Niet-classificeerbare colitis wordt hierbij benaderd als een colitis ulcerosa. Bij falen van medicamenteuze inductie- of onderhoudsbehandeling is chirurgische interventie aangewezen. Dat is bij colitis ulcerosa het verwijderen van de gehele dikke darm met aanleggen van een ileostoma of een chirurgische reconstructie met anastomose tussen dunne darm en anus, de zogeheten ileoanale pouchreconstructie. Bij de ziekte van Crohn wordt alleen het niet op medicamenten reagerende, zieke gedeelte verwijderd of ‘opgerekt’ door een chirurgisch plastiek. Bij vernauwingen, onstelpbare bloedingen of bij maligne (voor)stadia zal ook heelkundig ingegrepen moeten worden. Bij kinderen speelt een algemene ziekte zoals IBD een ongunstige rol bij de groei en ontwikkeling van het kind. Deze ongunstige invloed kan nog worden versterkt door gebruik van groeiremmende middelen zoals glucocorticosteroïden. In de leeftijdscategorie tot 20 jaar zijn derhalve groei en ontwikkeling, meer nog dan remming van darmontsteking, de maatgevende behandeldoelen.

9.8 • Therapie

139

9

De volgende geneesmiddelen zijn beschikbaar. Mesalazinen (5-ASA) zijn aminosalicylaten die werken via verscheidene mechanismen zoals het wegvangen van radicalen en het remmen van celsignalen die ontstekingsbevorderend zijn, met NFκB en PPAR-γ als bekendste voorbeelden. De middelen zijn eerste keus bij colitis ulcerosa, zowel oraal tot 4  g dd als rectaal in de vorm van zetpillen of klysma’s, variërend van 0,5 tot 4 g in volumina oplopend tot 100 ml. Mesalazine werkt als inductie- en als onderhoudsmedicament. Bij de ziekte van Crohn is de werkzaamheid omstreden, in ieder geval zeer beperkt. Corticosteroïden werken onder andere via de intracellulaire steroïdreceptorbinding, waardoor op genniveau het ontstekingsbevorderende NFκB wordt verlaagd. Het middel is effectief bij actieve colitis ulcerosa (als tweede lijn) en de ziekte van Crohn (als inductietherapie). De optimale dosering is controversieel, maar 40  mg startdosis in een afbouwschema lijkt een uitstekende strategie. Corticosteroïden kunnen ook in klysmavorm worden aangeboden. Het middel is niet geschikt voor onderhoudsbehandeling. Een variant van klassieke corticosteroïden zijn de zogeheten lokaal werkende corticosteroïden budesonide en beclometason, omdat in de gebruikte doseringen minder systemische bijwerkingen van deze middelen worden gezien. Werkzaamheid van de orale vorm van budesonide is voornamelijk gedocumenteerd voor het terminale ileum (9 mg startdosis in afbouwschema). Ook deze middelen kunnen in klysma vorm gegeven worden (2-3 mg in 100 ml) en zijn dan ook geschikt voor distale colitis (ulcerosa). Immunomodulatoren voor IBD zijn azathioprine, mercaptopurine (of tioguanine) als thiopurinederivaten, methotrexaat en ciclosporine of tacrolimus. De thiopurinederivaten zijn werkzaam als inductiemiddel, zij het na 2-4 maanden, en als onderhoudsmedicament, zowel bij colitis ulcerosa (tweede stap) als bij de ziekte van Crohn (eerste stap). Thiopurinen hebben een remmende werking in geactiveerde witte cellen door competitie met intracellulaire ontstekingsmediërende eiwitten, waardoor

140

9

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

het Ras-related C3 botulinum toxin substrate-enzym wordt geblokkeerd en de cel vroegtijdig sterft (door apoptosis). De juiste dosering is nooit goed onderzocht; meestal wordt 2-2,5  mg azathioprine of 1,5 mg mercaptopurine per kg lichaamsgewicht aanbevolen. Door grote individuele verschillen in metabolisme van thiopurinederivaten lijkt aanpassing van dosering aan de hand van metabolietspiegels gunstiger resultaten op te leveren. Methotrexaat, een folinezuurantagonist, kan een alternatief zijn voor thiopurinen bij de ziekte van Crohn, maar is nauwelijks onderzocht bij colitis ulcerosa. De gebruikelijke dosering is 15 mg s.c. per week, samen met foliumzuursuppletie. Ciclosporine en tacrolimus (remmers van het ontstekingsbevorderende interleukine-2 door calcineurineblokkade, en ontwikkeld in de transplantatiegeneeskunde) zijn daarentegen niet werkzaam bij de ziekte van Crohn. De werkzaamheid is voornamelijk bewezen bij snel progressieve, fulminante colitis ulcerosa en is een medicamenteuze escapetherapie voor acute chirurgie bij uit de hand lopende darmontsteking bij colitis. Anti-TNFα-therapie is deze eeuw beschikbaar gekomen. De geobserveerde werkzaamheid van infliximab (5 mg/kg lichaamsgewicht i.v. elke acht weken) en adalimumab (40  mg s.c. elke twee weken), beide na een intensiever inductieschema, is een baanbrekende ontwikkeling te noemen. Deze middelen worden thans als laatste stap ingezet, zowel bij colitis ulcerosa als bij de ziekte van Crohn. Bij de ziekte van Crohn is antiTNF-therapie effectief bij immunomodulator-refractaire ziekte en ook bij fistels, in het bijzonder perianale. Bij colitis ulcerosa is ook refractaire ziekte voor thiopurinen een goede indicatie voor anti-TNF-therapie. Infliximab kan ook bij snel progressieve, fulminante colitis ulcerosa gebruikt worden, net als ciclosporine. Opvallend is wel dat vroeger inzetten van deze antiTNF-middelen in het beloop van de (Crohnse) ziekte een betere effectiviteit op korte en lange termijn lijkt op te leveren. Voor infliximab geldt dat eveneens wanneer thiopurine als comedicatie wordt gegeven. Daarom is de trend om vaker, vroeger en meer

9.8 • Therapie

141

9

van deze middelen, die overigens wel kostbaar zijn (ongeveer € 15-20.000 per jaar), voor te schrijven geneeskundig goed te begrijpen. De wetenschappelijk noodzakelijke strategiestudies voor deze trend zijn momenteel gaande. Antibiotica hebben een beperkte plaats bij de behandeling van IBD. Ze worden voornamelijk gebruikt bij actieve perianale Crohnse fisteling. Meestal wordt metronidazol 2 dd 500 mg of ciprofloxacine 2 dd 500 mg of een combinatie daarvan gebruikt. De productie van actieve fistels komt vaak snel weer op gang na staken van de antibiotica. Lang gebruik van antibiotica is vanwege resistentieontwikkeling en bijwerkingen echter onaantrekkelijk. Bij pouchitis, een ontsteking van de gereconstrueerde dunne darm bij de anus, kunnen deze antibiotica ook worden ingezet in kuren van een week tot tien dagen, soms ook in de vorm van een lokaal preparaat (metronidazol ovule 250 mg, 1 AN). De therapeutische klassen kunnen de een na de ander worden ingezet, zoals aangegeven in .  tabel 9.3. Soms worden ook combinaties gegeven. Bij colitis ulcerosa is het doorgeven van mesalazinen naast thiopurinen niet ongebruikelijk, maar of dit leidt tot verhoogde effectiviteit is, anders dan de farmacokinetische interactie met thiopurinen, niet onderzocht. Andere voorbeelden zijn: bij de ziekte van Crohn is combinatietherapie van thiopurinen met infliximab effectiever bij immuunmodulator-negatieve IBD-patiënten, en ciprofloxacine is samen met adalimumab effectiever bij fistelende ziekte van Crohn. Afhankelijk van de ernst van de ziekte kan voor dit soort combinaties worden gekozen. Dat geldt ook voor een strikt volgen of juist het afwijken van de step-up-standaardregels in geval van ernstige ziekte of ziekte met prognostisch ongunstige kenmerken, waar sneller overwogen kan worden krachtiger medicamenten in te zetten.

142

Hoofdstuk 9 • Idiopathische chronische darmontstekingen

. Tabel 9.3  Schema van beschikbare geneesmiddelen in een step-upschema van 5-ASA via steroïden naar immunosuppressiva en anti-TNF

9

colitis ulcerosa actief

colitis ulcerosa onderhoud

ziekte van Crohn actief

ziekte van Crohn onderhoud

5-ASA

++

++

(+)/–

(+)/–

prednison

++

– tenzij

++

– tenzij

lokaal werkend corticosteroïd

+ (klysma)

+/– (klysma)

+ (terminaal ileum)

+/– (terminaal ileum)

azathioprine

+ (maar traag)

+

+ (maar traag)

+

methotrexaat

onbekend

onbekend

+

+

infliximab adalimumab

+

+

++

+

++: effectief; +: redelijk effectief; +/–: dubieus effectief; –: niet effectief.

143

10

Prikkelbaredarmsyndroom Prof. dr. A.J.P.M. Smout Referent: prof. dr. H.E. van der Horst

10.1 Inleiding

Het prikkelbaredarmsyndroom (PDS; Eng.: irritable bowel syndrome, IBS) is een zeer frequent voorkomende functionele gastro-intestinale stoornis die gekenmerkt wordt door de combinatie van pijn in het abdomen en een afwijkend defecatiepatroon, bij afwezigheid van een organische oorzaak. Deze definitie houdt in dat de diagnose PDS in principe per exclusionem gesteld wordt. Zoals echter in het navolgende zal worden besproken, is het vooral, maar niet uitsluitend in de huisartsenpraktijk, ongewenst om bij iedere patiënt bij wie PDS vermoed wordt, uitvoerige diagnostiek uit te voeren. In de NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom (2001) en in de multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom (2011) wordt dan ook een definitie gehanteerd die uitsluiting van een organisch-pathologisch substraat omzeilt. In beide richtlijnen worden alarmsymptomen genoemd die tot aanvullende diagnostiek moeten leiden. De prevalentie van PDS-symptomen in algemene populaties is hoog, tussen de 10% en 20%. Slechts 22-28% van de personen met PDS-symptomen raadpleegt hiervoor een arts. De prevalentie in de Nederlandse huisartsenpraktijk bedraagt ongeveer 2% (19,6-25,8 per 1000 per jaar). PDS-symptomen komen op alle leeftijden voor (ook bij kinderen), met een geringe daling na de middelbare leeftijd. Vrouwen hebben er vaker last van dan mannen; de verhouding ligt in de meeste landen op ongeveer 2:1. E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_10, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

144

Hoofdstuk 10 • Prikkelbaredarmsyndroom

10.2 Symptomen

De kernsymptomen van PDS zijn buikpijn en een afwijkend defecatiepatroon. De buikpijn kan overal in de buik gelokaliseerd zijn, maar de linkeronderbuik is een voorkeurslokalisatie. De aard en het beloop van de pijn verschillen sterk per patiënt, maar zijn binnen een patiënt meestal redelijk stabiel. Sommige patiënten klagen over dagelijkse pijn, andere hebben intermitterende pijnperioden met symptoomarme intervallen van weken of maanden. Het afwijkende defecatiepatroon kan bestaan uit obstipatie, diarree of een afwisseling van deze twee. Voor zowel de obstipatie als de diarree bij het PDS geldt dat zij, objectief gezien, geen ernstige vormen aannemen. Kenmerkend voor het PDS is dat ’s nachts zelden of nooit klachten optreden. Naast de genoemde kernsymptomen komen bij PDS vaker bovenbuikklachten (pijn, vol gevoel, misselijkheid) en extra-abdominale klachten zoals hoofdpijn, moeheid, mictieklachten en dyspareunie voor.

10

10.2.1 Criteria

In de afgelopen 35 jaar is een aantal malen een poging gedaan criteria op te stellen waaraan patiënten zouden moeten voldoen om voor de diagnose PDS in aanmerking te komen. De meest recente, en algemeen geaccepteerde criteria staan bekend als de Rome III-criteria (. tabel 10.1). Hierin zijn de uit 1978 daterende Manning-criteria (.  tabel 10.2) geïncorporeerd. Opmerkelijk is dat de Rome III-criteria wel bij wetenschappelijk onderzoek gebruikt worden, maar in de klinische praktijk weinig exact worden gehanteerd. Hetzelfde geldt voor de indeling in de vier PDS-subtypen op basis van de overheersende consistentie van de feces: obstipatie, diarree, gemengd en niet geclassificeerd.

10.2 • Symptomen

. Tabel 10.1 

145

10

Rome III-criteria voor PDS1

Terugkerende buikpijn of onaangenaam gevoel in de buik gedurende ten minste 3 dagen per maand in de laatste 3 maanden, met twee of meer van de volgende kenmerken: – pijn wordt minder na defecatie; – begin van de pijn hangt samen met verandering in defecatiefrequentie; – begin van de pijn hangt samen met verandering in de vorm (uiterlijk) van de ontlasting. Symptomen die extra steun geven aan de diagnose PDS zijn: – abnormale defecatiefrequentie (>3/dag, ≤3/week); – abnormale vorm van de ontlasting (keutelig/hard of dun/waterig); – abnormale defecatie (persen, loze aandrang, gevoel van onvol­ ledige lozing); – slijmverlies met de ontlasting; – opgezette buik of gevoel een opgezette buik te hebben. 1Aan

deze criteria moet gedurende de laatste 3 maanden voldaan zijn en het begin van de klachten moet ten minste 6 maanden voor de diagnose liggen.

. Tabel 10.2 

Manning-criteria voor PDS

– zichtbare opzetting van de buik – vermindering van buikpijn na defecatie – frequentere defecatie bij pijn – dunnere ontlasting bij pijn – slijmverlies met de ontlasting – gevoel van incomplete ontlediging

146

Hoofdstuk 10 • Prikkelbaredarmsyndroom

10.3 Oorzaken

10

Op grond van de definitie van PDS is het op voorhand niet waarschijnlijk dat het hier gaat om een homogeen syndroom waarvoor één enkele oorzaak als verklaring kan worden gevonden. Het is waarschijnlijker dat PDS een verzameling van stoornissen omvat die op dit moment nog niet te onderscheiden zijn. Uit wetenschappelijk onderzoek komen dan ook uiteenlopende aanwijzingen met betrekking tot de pathogenese. Afwijkende bewegingspatronen van het colon werden al in de jaren zestig als mogelijk belangrijke factor beschreven. In de loop van de daaropvolgende decennia is daarover echter niet meer duidelijkheid gekomen. Veel van de onderzoeksresultaten spreken elkaar op dit punt tegen. Een ballon opgeblazen in de dikke darm wordt door PDSpatiënten gemiddeld eerder gevoeld en als pijnlijk ervaren dan door gezonde proefpersonen. Deze verhoogde visceroperceptie blijkt niet gepaard te gaan met verlaging van de pijndrempel voor niet-viscerale prikkels. De laatste jaren is er veel belangstelling voor serotoninereceptoren. Deze zijn op diverse plaatsen in de darmwand en in de hersen-darm-as betrokken bij de perceptie en bij de regulatie van darmmotoriek. Daarnaast lijken psychosociale factoren een rol te spelen bij PDS, maar een causaal verband tussen psychologische factoren en het PDS werd niet aangetoond. Het psychologisch profiel van PDS-patiënten verschilt weliswaar gemiddeld van dat van gezonde controles, maar het is onduidelijk of er een verschil bestaat met patiënten met chronische buikklachten door een andere, organische oorzaak. Wel is duidelijk dat psychische factoren een belangrijke rol spelen bij de beslissing medische hulp in te roepen voor de darmklachten (overgang van ‘PDS-nonpatiënt’ naar PDS-patiënt). Een deel van de patiënten met PDS heeft zijn klachten ontwikkeld in aansluiting op een bacteriële gastro-enteritis. Een

10.4 • Diagnostiek

147

10

dergelijke postinfectieuze PDS onderscheidt zich klinisch niet van een ‘gewone’ PDS. 10.4 Diagnostiek 10.4.1 Anamnese

De belangrijkste stap in de diagnostiek van PDS is zorgvuldige interpretatie van de karakteristieken van de pijn en het defecatiepatroon. Wanneer de pijn op enigerlei wijze samenhangt met de defecatie is het waarschijnlijk dat die in de darm gegenereerd wordt. Het is belangrijk vast te stellen wat de patiënt bedoelt met ‘diarree’ of ‘obstipatie’. Zo beschouwen sommige patiënten zich als geobstipeerd, omdat zij het gevoel hebben niet volledig leeg te zijn na de defecatie. Andere patiënten gaan met hetzelfde gevoel een aantal malen achter elkaar naar het toilet en noemen het symptoom diarree. Een ander belangrijk onderdeel van de anamnese bij PDS is het navragen van alarmsymptomen zoals afvallen, rectaal bloedverlies, koorts en familiaire belasting met coloncarcinoom. Voorts is het van belang te vragen naar een verband tussen de buikklachten en de inname van lactose. 10.4.2 Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek is drukpijn over het abdomen een kenmerkend verschijnsel. Daarnaast zou men door middel van lichamelijk onderzoek op het spoor kunnen komen van een organische aandoening. De huisarts verricht een rectaal toucher bij verdenking op: fecale ophoping (linkszijdige weerstand in de buik); een inflammatoire darmziekte zoals bij langer dan twee weken bestaande diarree; een colorectaal carcinoom zoals bij bloedverlies bij defecatie; onbedoeld gewichtsverlies (arbitrair

148

Hoofdstuk 10 • Prikkelbaredarmsyndroom

meer dan 3  kg in één maand); ontstaan van klachten op oudere leeftijd, in het bijzonder bij vaag gelokaliseerde buikpijn en mannelijk geslacht; een (linkszijdige) weerstand in de buik of het voorkomen van een colorectaal carcinoom bij eerstegraadsfamilieleden. 10.4.3 Aanvullend onderzoek

10

Hoewel de diagnose PDS per definitie uitsluiting van alle mogelijke organische afwijkingen vereist, is dit niet alleen in de huisartsenpraktijk maar ook in de specialistenpraktijk vaak niet nodig. Bij ontbreken van alarmsymptomen is de a priori-kans op het vinden van een ernstige afwijking immers klein. Bovendien kan aanvullend onderzoek de ongerustheid van de patiënt aanwakkeren en brengt dit kans op complicaties mee (bijvoorbeeld perforatie bij coloscopie). Laboratoriumonderzoek en sigmoïdoscopie en/of X-colon dienen te worden verricht wanneer er verdenking op organische afwijkingen bestaat (oudere patiënt, alarmsymptomen). De multidisciplinaire richtlijn adviseert om bij PDS-patiënten met overwegend diarree serologische diagnostiek op coeliakie te doen. Soms is bij deze groep patiënten uitvoerig onderzoek nodig om een resorptie- of digestiestoornis uit te sluiten. Dit zal als regel door een specialist moeten ge­ beuren. Ook wanneer de klachten bij voortduring ernstig zijn en tot ongerustheid leiden, kan aanvullend onderzoek van nut zijn. 10.5 Therapie/beleid

Er zijn teleurstellend weinig therapeutische opties met bewezen effectiviteit bij PDS. Veel deskundigen en de multidisciplinaire richtlijn geven aan dat de niet-medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van groter belang zijn dan de medicamenteuze. Hierbij denkt men vooral aan de uitleg en geruststelling.

10.5 • Therapie/beleid

149

10

Immers, veel patiënten met PDS zijn op het moment dat zij de arts raadplegen, bevreesd een ernstige ziekte onder de leden te hebben. Naast uitleg en geruststelling vormen dieetadviezen een gangbaar onderdeel van de therapie bij PDS. Meestal wordt een vezelrijk dieet geadviseerd, maar een vezelrijk dieet kan de buikpijn bij PDS (initieel) doen toenemen. Dit geldt niet zo duidelijk voor psylliumvezels. Bij het dieetadvies dient ook aandacht te worden geschonken aan de samenstelling van de voeding. Sommige PDS-patiënten vermijden, uit angst voor pijn of diarree, zoveel voedingsmiddelen dat het dieet onvolwaardig is geworden. Er zijn sterke aanwijzingen dat hypnotherapie een positief effect op de klachten van PDS kan hebben. Van alle andere nietmedicamenteuze behandelingsopties, waaronder probiotica, is de werkzaamheid niet voldoende bewezen. De medicamenteuze opties zijn zeer beperkt. In Nederland zijn als spasmolytica voor orale toediening alleen nog mebeverine en butylscopolamine in de handel. Het laatstgenoemde middel wordt na orale toediening echter slecht geabsorbeerd en gegevens over de effectiviteit bij PDS ontbreken. De meningen over de effectiviteit van mebeverine bij PDS lopen uiteen, maar duidelijk is wel dat het verschil met placebobehandeling gering is. Bij de behandeling van heftige diarree kan loperamide gebruikt worden. Bij de behandeling van obstipatie kunnen milde, osmotisch werkende laxantia worden voorgeschreven. In ernstiger gevallen wordt soms een antidepressivum voorgeschreven, omdat er aanwijzingen zijn dat het de versterkte visceroperceptie bij PDS gunstig kan beïnvloeden. Zowel tricyclische antidepressiva (o.a. amitriptyline) als serotonineheropnameremmers worden wel gebruikt en een recente meta-analyse maakt aannemelijk dat hun effect op de buikpijn groter is dan dat van placebo.

150

10.5.1 

Hoofdstuk 10 • Prikkelbaredarmsyndroom

Therapieschema prikkelbaredarmsyndroom

uitleg, leefregels, dieetadviezen (vooral bij uitgesproken obstipatie: vezelrijk, vochtrijk) psylliumzaad (bulkvormer)

1-3 dd 4 g p.o.

Bij pijn (spasmolytica): mebeverine

2 dd 200 mg p.o. 3 dd 150 mg p.o. (suspensie)

butylscopolamine

3 dd 10 à 20 mg p.o. 10 mg rectaal

Bij diarree: loperamide

1-4 dd 2 mg

Bij obstipatie:

10

magnesium(hydr)oxide

3 dd 1 à 2 g

lactulose

1 dd 6 à 24 g

lactitol

1 dd 20 g

macrogolpreparaten

1-2 dd 1 sachet

Therapieresistente gevallen: tricyclisch antidepressivum, bijvoorbeeld amitriptyline

25 mg a.n.

selectieve serotonineheropnameremmer, bijvoorbeeld citalopram

20 mg

151

11

Diverticulosis van het colon Dr. R.J.L.F. Loffeld Referenten: prof. dr. M.E. Numans en prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen

11.1 Inleiding

Diverticulairlijden omvat alle vormen van presentatie van divertikels in het colon, van asymptomatische diverticulosis tot gecompliceerde diverticulitis. Divertikels in het colon zijn herniaties van de darmmucosa door de spierlagen van het colon. Het zijn valse divertikels, in tegenstelling tot ware divertikels die uitstulpingen zijn van de gehele darmwand. Ze ontwikkelen zich op die plaatsen waar van nature een zwakke plek aanwezig is in de colonwand, voornamelijk de plaats waar de vasa recta de darmwand penetreren. In ruim 75% van de gevallen bevinden de divertikels zich in het sigmoïd, bij 2% van de individuen in het colon descendens of transversum en bij 4% proximaal van de flexura hepatica. Bij 17% van de patiënten komen de divertikels verspreid in het gehele colon voor. In de westerse wereld komt de afwijking het meeste voor in het sigmoïd; in Azië worden de divertikels met name in het colon ascendens gezien. Een verklaring voor dit verschil is niet aanwezig. Met dit verschil moet terdege rekening gehouden worden indien mensen van met name Chinese of Japanse origine buikklachten ontwikkelen. Ook blijkt uit eigen ervaring dat bij de Turkse populatie in de Zaanstreek slechts zelden diverticulosis gezien wordt. Van alle patiënten met diverticulosis coli is slechts 0,9% van Turkse afkomst. Uit een recent Engels E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_11, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

152

11

Hoofdstuk 11 • Diverticulosis van het colon

onderzoek blijkt dat divertikels in het proximale deel van het colon toch vaker voorkomen dan aanvankelijk gedacht. De afwijking was honderd jaar geleden nagenoeg onbekend. In een tijdsbestek van zeventig jaar is diverticulosis coli de meest voorkomende afwijking van de tractus digestivus geworden. De prevalentie in de algemene populatie is gestegen van 5-10% in 1918 tot ruim 50% in 1969, en 45% in het recente Engelse onderzoek. Dit geldt dan in het bijzonder voor de westerse wereld. De anatomische afwijking komt veel minder vaak voor in ontwikkelingslanden. De prevalentie van diverticulosis coli in ontwikkelingslanden is echter aan het stijgen, vermoedelijk doordat de lokale stedelijke bevolking de westerse eetgewoonten overneemt. De prevalentie, maar ook de incidentie, neemt toe met het stijgen van de leeftijd. Exacte gegevens over de Nederlandse situatie ontbreken. Ruim 80% van de mensen boven de 80 jaar heeft diverticulosis van het colon. Met dit gegeven moet men rekening houden, omdat op oudere leeftijd diverticulosis coli dus vaak als een toevalsbevinding in het colon, niet direct verantwoordelijk voor klachten, gezien kan worden. In een epidemiologisch onderzoek, uitgevoerd in de Zaan­ streek, bij meer dan 9000 opeenvolgende patiënten die endoscopie ondergingen in verband met buikklachten, bloedverlies of een andere indicatie, werd de toenemende prevalentie met het stijgen van de leeftijd bevestigd. Er werd echter ook aangetoond dat de incidentie stijgt met het ouder worden. Tevens bleek dat een coloncarcinoom bij patiënten met een diverticulosis vaker dan verwacht mag worden proximaal van de flexura lienalis gelokaliseerd is. Adenomateuze colonpoliepen daarentegen bleken juist vaker aanwezig te zijn in het sigmoïd bij patiënten met divertikels in vergelijking met patiënten die geen divertikels hadden. De verklaring voor dit geobserveerde fenomeen kan gelegen zijn in het feit dat patiënten met divertikels in verband met buikklachten sneller een endoscopie ondergaan. Een als

11.3 • Symptomen en diagnostiek

153

11

toevalsbevinding gevonden poliep zal worden verwijderd, waarmee de ontwikkeling van een coloncarcinoom in het distale colon in de toekomst bij deze patiënt mogelijk voorkomen is. 11.2 Oorzaken

De pathofysiologie is niet bekend. Een verhoogde intraluminale druk in combinatie met verzwakking en veroudering van de darmwand zijn vermoedelijk verantwoordelijk voor het ontstaan van divertikels. Ontwikkeling van divertikels in het colon hangt mogelijk samen met een voedingspatroon dat deficiënt is aan vezels en rijk aan koolhydraten. Vegetariërs, die een voedingspatroon hebben rijk aan vezels, hebben een lagere prevalentie van divertikels. Bewezen is dit echter niet. Eten van rood vlees en overgewicht lijken ook risicofactoren. Veel lichaamsbeweging heeft weer een beschermend effect. Door gebrek aan voedingsvezels neemt het volume van de feces af en neemt de druk, nodig voor het transport van de feces, toe. Deze verhoging van de intraluminale druk treedt vooral op in het sigmoïd en dit vormt de verklaring voor het gegeven dat divertikels het meest voorkomen in het sigmoïd. 11.3 Symptomen en diagnostiek

Het is nog steeds onduidelijk of divertikels verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van buikklachten. Ruim 80% van mensen met divertikels heeft in het geheel geen buikklachten; er is dan sprake van een asymptomatische diverticulosis coli. De diagnose wordt vaak als toevalsbevinding gesteld. Als al buikklachten aanwezig zijn, dan worden deze vaak veroorzaakt door een begeleidend prikkelbaredarmsyndroom. Het prikkelbaredarmsyndroom is dan ook de belangrijkste differentiaaldiagnose. Wel is gebleken

154

Hoofdstuk 11 • Diverticulosis van het colon

dat patiënten met buikklachten en divertikels een verhoogde viscerale perceptie hebben. Ongeveer 20% van de mensen heeft klachten of ontwikkelt klachten die samenhangen met de aanwezigheid van divertikels. Diverticulosis coli kan zich presenteren als ongecompliceerd diverticulairlijden met buikklachten of als gecompliceerd diverticulair lijden met ontsteking (diverticulitis) al of niet met perforaties of abcedering. 11.3.1 Ongecompliceerd diverticulairlijden

11

De aanwezige klachten zijn niet te onderscheiden van die van het prikkelbaredarmsyndroom. De patiënt klaagt over pijn gelokaliseerd in de linkeronderbuik, gepaard gaande met krampen, gerommel, verandering van defecatiepatroon en een opgeblazen gevoel. Defeceren lucht meestal op. Het meest kenmerkende, en vermoedelijk specifieke, symptoom is de lozing van fecolieten afkomstig uit de divertikels. De patiënt omschrijft dit meestal als een verandering van het bestaande defecatiepatroon. Het wordt door de patiënt en de dokter vaak ten onrechte als diarree beschouwd. Het is een herhaalde defecatie. Na defecatie krijgt de patiënt vaak binnen korte tijd opnieuw aandrang. De feces die men dan loost heeft een typisch aspect. Indien men expliciet vraagt naar dit aspect van de feces (patiënten vinden dit vaak gênant) en dit vergelijkt met knikkers, konijnenkeutels of geitenkeutels zal de patiënt dit vaak beamen. Bloedverlies per anum en gewichtsverlies behoren niet a priori bij diverticulair lijden met buikklachten en moeten dus altijd een reden zijn voor nadere analyse. Het is eigenlijk niet duidelijk hoe vaak divertikels verantwoordelijk zijn voor een bloeding. De diagnose kan eenvoudig worden gesteld met behulp van een ouderwetse dubbelcontrast bariuminloopfoto van het colon of een endoscopie. De divertikels hebben een typisch radiologisch of endoscopisch aspect. De voorkeur gaat uit naar endo-

11.3 • Symptomen en diagnostiek

155

11

scopie. Als gevolg van spasmen is het sigmoïd vaak moeilijk te beoordelen met een dubbelcontraströntgenopname. Het is van belang om poliepen of carcinomen aan te tonen of uit te sluiten. Laboratoriumonderzoek is niet bijdragend. 11.3.2 Gecompliceerd diverticulairlijden

Volgens de literatuur ontwikkelt 10-25% van de patiënten met diverticulosis een acute diverticulitis gedurende het leven. De incidentie van diverticulosis stijgt en het lijkt al op jongere leeftijd voor te komen. Daarmee stijgt dus ook de incidentie van diverticulitis op jonge leeftijd. Fecolieten obstrueren de hals van de divertikelopening en zorgen voor lokale ischemie en overgroei van bacteriën. Omdat het divertikel alleen uit mucosa bestaat, zal dit snel aanleiding geven tot een microperforatie. De begeleidende ontsteking zal zich dus vooral buiten het colon, in het pericolische vetweefsel afspelen. Peridiverticulitis is dan ook een betere omschrijving van de afwijking. Indien reeds langer bestaande buikklachten bij een bekende diverticulosis veranderen of in intensiteit toenemen, moet men rekening houden met de aanwezigheid van een diverticulitis. Echter, de diverticulitis kan ook de eerste uiting zijn van een voorheen asymptomatische diverticulosis coli. De patiënt klaagt over hevige pijn, meestal in de linkeronderbuik, maar het kan ook rechts aangegeven worden. Vaak zijn er klachten over een verandering van het defecatiepatroon waarbij diarree meer op de voorgrond staat dan obstipatie. Dikwijls is er een verhoging van de lichaamstemperatuur en zijn er algemene verschijnselen van ziekte, zoals misselijkheid, braken en malaise. Mictieklachten zoals dysurie en strangurie kunnen gerapporteerd worden indien het ontstoken colondeel dicht tegen de blaas aan ligt. Bij lichamelijk onderzoek wordt druk- en loslaatpijn in de linker-

156

Hoofdstuk 11 • Diverticulosis van het colon

. Tabel 11.1 

11

Indeling van diverticulitis volgens Hinchey

klasse I

diverticulitis met kleine pericolische abcesjes

klasse II

diverticulitis met grotere pericolische abcessen

klasse III

diverticulitis gepaard gaande met een diffuse peritonitis

klasse IV

diverticulitis met perforatie naar de vrije buikholte en de aanwezigheid van een fecale peritonitis

of rechteronderbuik aangegeven en kan men soms een massa palperen, wat de patiënt als pijnlijk ervaart. De diverticulitis wordt in vier klassen volgens Hinchey ingedeeld (.  tabel  11.1). De Hinchy-classificatie is gebaseerd op de bevindingen bij operatie. Tegenwoordig wordt vaak een indeling op basis van de CT-bevindingen gebruikt. Milde diverticulitis is een gelokaliseerde verdikking van de darmwand met infiltratie van het omgevende vet. Een ernstige diverticulitis betekent tevens abces, extraluminale lucht of extravasaat van contrast. Een diverticulitis kan gecompliceerd worden door de ontwikkeling van fistels. Deze gaan van colon naar blaas of vagina. Fistels naar de dunne darm zijn veel zeldzamer. Colovesicale fistels komen vooral voor bij mannen. Bij vrouwen beschermt de uterus de blaaskoepel. De fistel maakt zich kenbaar met pneumaturie of fecalurie of met vaginaal luchtverlies. Een andere complicatie, in het bijzonder op de lange termijn, is de ontwikkeling van fibrosering en daardoor vernauwing van het colonlumen. Dit is dan de oorzaak van typische stenoseklachten met hevige krampen, gerommel in de buik en vaak overloopdiarree. Divertikels kunnen ook verantwoordelijk zijn voor massaal rectaal bloedverlies. De bloeding wordt veroorzaakt doordat het bloedvat in de hals van het divertikel erodeert. De bloeding is meestal symptoomloos en self-limiting en recidiveert zelden.

11.3 • Symptomen en diagnostiek

157

11

Onderzoek moet gericht zijn op het aantonen of uitsluiten van andere oorzaken. Bij massale bloeding of recidief is endoscopie met eventueel injectiesclerotherapie en hemoclips zinvol. Operatie of selectieve canulatie en coiling van de aanvoerende arterie via interventie radiologie is alleen aangewezen bij forse bloeding met hemodynamische instabiliteit. Endoscopisch onderzoek is in die situatie moeizaam en langdurig omdat visualisatie door feces en bloed bijna niet mogelijk is en alleen met veel spoelen en elk divertikel bekijken de bloeding opgespoord kan worden. Er moet een hoge mate van zekerheid bestaan over de exacte lokalisatie alvorens men overgaat tot resectie. Die kan verkregen worden met behulp van een CT-scan met intraveneus contrast. Ter plaatse van de bloeding zal men dan een extravasaat van contrast kunnen waarnemen. Bevestiging van de diagnose acute diverticulitis stelt de clinicus soms voor problemen. Bloedonderzoek toont een verhoging van de bezinkingssnelheid van de erytrocyten, een leukocytose soms met linksverschuiving en een verhoging van de CRPwaarde. Een buikoverzichtsopname is zelden bijdragend. Dit onderzoek zal alleen het vermoeden op de aanwezigheid van een ileus of vrije lucht kunnen bevestigen. Een coloninloop en een endoscopie zijn in de acute fase relatief gecontra-indiceerd. Dit in verband met het risico op het induceren van een manifeste perforatie. Het endoscopisch beeld van een diverticulitis is bovendien weinig typisch. Het grootste deel van de ontsteking is immers buiten het lumen van het colon gelokaliseerd. Intraluminaal kan men soms pus, lokale roodheid en oedeem zien. Vaak is als gevolg van adhesies een endoscopie moeizaam uitvoerbaar of zelfs niet meer mogelijk. Het is zelfs de vraag of endoscopie überhaupt gedaan moet worden wanneer de CT-scan een duidelijk beeld geeft. Met een CT-scan in de acute fase kan een lokaal infiltraat en/ of abces worden aangetoond. Aantonen van fistels naar blaas of vagina kan met behulp van een bariuminloop met dun contrast. Endoscopie heeft weinig waarde met betrekking tot lokalisatie

158

Hoofdstuk 11 • Diverticulosis van het colon

van een fistel; de fistelopening is nooit in beeld te brengen. Men kan de aanwezigheid van de fistel wel bewijzen, omdat de lucht ingeblazen tijdens de endoscopie via de blaas of vagina het lichaam weer verlaat. Op de CT-scan is vaak een lucht/vloeistofspiegel te zien in de blaas. 11.4 Therapie 11.4.1 Ongecompliceerde diverticulosis

11

Er is geen bewijs dat behandeling van een patiënt met een asymptomatische diverticulosis van het colon het ontstaan van een diverticulitis of bloeding kan tegengaan. De medicamenteuze behandeling van de diverticulosis met buikklachten is in feite niet anders dan die van het prikkelba­ redarmsyndroom (zie therapieschema en .  tabel 11.2). Geruststelling, vezels en bulkvormers vormen de basis van de behandeling. Dagelijks moet minstens 20-30 g vezels worden ingenomen teneinde het fecesvolume te verdubbelen. Voeding rijk aan vezelstoffen, zoals volkorenbrood, groente, rauwkost en fruit, wordt aanbevolen. Toediening van vezels heeft een vermindering van de klachten tot gevolg. Dit effect werd in goed gecontroleerd onderzoek aangetoond. Toediening van vezels en bulkvormers zorgt voor een toename van het fecesvolume, verbetert de passagetijd door het colon en verlaagt de intraluminale drukken. Volumevergrotende middelen, zoals psylliumzaad en sterculiagom zijn moeilijk afbreekbare polysachariden die water vasthouden en daarbij zwellen. Bij gedeeltelijke afbraak door de darmflora komen gassen vrij die eveneens zorgen voor een toename van het fecesvolume. Er moet wel voldoende gedronken worden omdat anders een averechts effect kan optreden. Gebruik van zemelen heeft vermoedelijk een vergelijkbaar effect. Prikkelende en gasvormende laxantia moeten zo veel mogelijk worden vermeden.

11.4 • Therapie

. Tabel 11.2 

159

11

Medicamenteuze behandeling

Beïnvloeding van de darmtonus: mebeverine

Duspatal retard® 3 dd 200 mg

Volumevergrotende middelen: psyllium

Metamucil® (655 mg/g): 1-3 dd 1 sachet Volcolon® (660 mg/g): 1-3 dd 1 sachet

sterculiagom

Normacol® (600 mg/g): 1 dd 1 sachet

Laxantia: macrogol

Movicolon® of Transipeg®: 1-2 dd 1 sachet (aanpassen aan de behoefte)

lactulose

(diverse preparaten): 1 dd 15-30 ml of 1-2 sachets

Lactulose wordt aanbevolen, maar kan leiden tot toenemende gasvorming. Macrogol heeft dit probleem niet. Gebruik van een spasmolyticum, zoals mebeverine 2 dd 200-400 mg kan zinvol zijn. Overtuigend bewijs voor de effectiviteit is niet voorhanden. Probiotica vormen mogelijkerwijze een potentieel zinvolle therapie. Gegevens uit onderzoek ontbreken echter nog. 11.4.2 Gecompliceerde diverticulosis

Een acute diverticulitis vereist een andere aanpak. Afhankelijk van de algemene presentatie en eventuele comorbiditeit kan de behandeling ambulant (thuis) plaatsvinden of is opname in het ziekenhuis nodig. Indien de patiënt niet ernstig ziek is en er geen sprake is van een acute buik, kan volstaan worden met relatieve darmrust in de vorm van een laag-residu, bij voorkeur vloeibaar, dieet, al of niet in combinatie met oraal toegediende antibiotica. De waarde van antibiotica in deze gevallen is omstreden. Goed geran­

160

11

Hoofdstuk 11 • Diverticulosis van het colon

domiseerd en gecontroleerd onderzoek ontbreekt nog steeds. In Nederland wordt een aantal onderzoeken opgestart om de waarde van antibiotica bij de verschillende uitingen van gecompliceerde diverticulitis te toetsen. Een recent gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek uit Zweden laat in een grote groep patiënten met ongecompliceerde diverticulitis zien dat geven van antibiotica geen gunstig effect heeft op het beloop. Of men start met antibiotica bij een diverticulitis hangt vooral af van de presentatie. Deze medicamenten moeten met name gebruikt worden als er sprake is van hoge koorts of gecompliceerde ziekte. Antibiotica moeten werkzaam zijn tegen de gebruikelijke darmflora. Er moet dekking zijn voor grampositieve en -negatieve bacteriën maar ook voor anaerobe flora. De keuze en dosering kunnen het beste bepaald worden door de adviezen uit het lokaal toegepaste antibioticumformularium. De combinatie mesalazine en antibiotica lijkt effectiever dan antibiotica als monotherapie. Is de patiënt ziek(er), dan is klinische behandeling nodig. Indien een (sub)ileus aanwezig is, wordt gestart met een maaghevel en niets per os. In andere gevallen kan gestart worden met sondevoeding. Het effect van de conservatie behandeling kan gevolgd worden via de klinische presentatie, de bevindingen bij fysisch-diag­ nostisch onderzoek, het beloop van de lichaamstemperatuur en laboratoriumparameters zoals bezinkingssnelheid, leukocytenaantal en CRP-waarde. Indien abcessen aangetoond worden, verdient een percutane drainage onder röntgengeleide of echografische controle de voorkeur. Ongeveer 15-20% van de patiënten met een acute diverticulitis komt in aanmerking voor chirurgische interventie. Dit is vooral het geval bij Hinchey-klasse III en IV, en bij grotere abcessen (> 5  cm in diameter) die niet percutaan te draineren zijn. De operatie komt neer op een resectie van het betrokken sigmoïd al of niet met het aanleggen van een primaire darmnaad of een

11.4 • Therapie

161

11

zogenoemde Hartmann-procedure met blind sluiten van de sigmoïdstomp en aanleggen van een eindstandig colostoma. Indicaties voor een spoedlaparotomie zijn gegeneraliseerde peritonitis, oncontroleerbare sepsis, een perforatie naar de vrije buikholte en een acute klinische verslechtering van de al gediag­ nosticeerde en behandelde diverticulitis. Bij voorkeur zal een chirurgische interventie pas plaatsvinden indien de diverticulitis (Hinchey-klasse I en II) voldoende is afgekoeld. Dit geldt zeker voor operatieve therapie in geval van fistelvorming en stenosering. Men moet zich goed realiseren dat een laparotomie voor gecompliceerd diverticulair lijden, zowel in de acute fase van de ziekte als electief, gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Deze worden voornamelijk bepaald door hogere leeftijd, obesitas en cardiopulmonale comorbiditeit. Laparoscopische sigmoïdresectie lijkt een goed alternatief voor de klassieke open benadering. Uiteraard geldt dit alleen voor een electieve ingreep. Electieve resectie werd altijd geadviseerd bij meer dan twee aanvallen van diverticulitis, teneinde complicaties op de lange termijn te voorkomen. Recente onderzoeken hebben deze aanname ontkracht. Met name als gevolg van aanwezige comorbiditeit op hogere leeftijd wordt tegenwoordig steeds minder geopereerd. Abcessen kunnen vaak uitstekend onder radiologische controle gedraineerd worden. Chirurgie wordt alleen nog toegepast bij perforaties naar de vrije buikholte en bij aanwezigheid van fistels.

163

12

Premaligne afwijkingen en carcinomen van het maagdarmkanaal Prof. dr. P.D. Siersema

12.1 Inleiding

Carcinomen van de slokdarm, maag, dikke darm en endeldarm vormen tezamen een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij personen ouder dan 60 jaar. Door het late optreden van klachten die patiënt als alarmerend ervaart, wordt de diagnose vaak pas gesteld wanneer curatie niet meer mogelijk is. De vijfjaarsoverleving van het symptomatische ­oesofaguscarcinoom is 10%, terwijl die van het symptomatische maagcarcinoom rond de 10% ligt. Voor het symptomatische ­colorectaal carcinoom is de situatie iets beter, met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 60%. 12.2 Oesofaguscarcinoom

Oesofaguscarcinoom is een relatief zeldzame tumor, met een i­ ncidentie bij mannen van zo’n 16/100.000 per jaar en bij vrouwen van bijna 5/100.000 per jaar (in 2008). De afgelopen twintig jaar is een flinke stijging gezien in de incidentie van het oesofaguscarcinoom, vooral van het adenocarcinoom. In het verleden was de grote meerderheid plaveiselcelcarcinoom, nu wordt bij E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_12, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

164

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

60-70% een adenocarcinoom vastgesteld. Een oesofaguscarcinoom wordt vooral bij mannen gezien. 12.2.1 Risicofactoren

12

Belangrijke algemene risicofactoren van het plaveiselcelcarcinoom zijn roken en drinken. Een verhoogde kans op een plaveiselcelcarcinoom wordt verder gezien bij patiënten met achalasie en bij mensen die in het verleden een caustisch letsel van hun slokdarm hebben doorgemaakt of bestraald zijn op de slokdarm. Voor de laatste twee groepen geldt dat de latentietijd tussen het letsel en de diagnose van het carcinoom meestal dertig tot veertig jaar is. Bij patiënten met achalasie kan ook een adenocarcinoom ontstaan. Het adenocarcinoom van de slokdarm ontstaat vrijwel altijd uit metaplastisch intestinaal type epitheel in de slokdarm. Dit metaplastische epitheel ontstaat als reactie op chronische gastro-oesofageale reflux en wordt Barrett-oesofagus genoemd. Refluxklachten zijn dan ook een belangrijke risicofactor van het adenocarcinoom. In de meerderheid van de gevallen hebben ­patiënten hiervoor echter nooit medische hulp gezocht en een niet onaanzienlijk deel van de patiënten met een adenocarcinoom geeft aan nooit refluxklachten te hebben gehad. Andere bekende risicofactoren zijn roken en obesitas. 12.2.2 Symptomen en diagnose

Een verminderde slokdarmpassage, in eerste instantie vooral voor vast voedsel, is vrijwel altijd de eerste en voornaamste klacht bij het oesofaguscarcinoom. Meestal is er sprake van langzame progressie. Hierdoor wordt de patiënt aanvankelijk niet gealarmeerd en worden de klachten in verband gebracht met bijvoorbeeld ouderdom of externe omstandigheden. Initieel is alleen de passage van vast voedsel gestoord, maar in de

12.2 • Oesofaguscarcinoom

165

12

loop van de tijd gaat ook vloeibaar voedsel moeilijker. Tegen die tijd is er veelal al sprake van een fors gewichtsverlies. Endoscopie is het diagnostisch onderzoek van voorkeur. Patiënten die klagen over een gestoorde slokdarmpassage, ook als deze slechts intermitterend aanwezig is, dienen ten minste één keer te worden onderzocht. Aangezien endoscopie indien gewenst ook met een roesje kan worden verricht, worden vrijwel geen bariumcontrastonderzoeken meer gedaan. Een endoscopie heeft als voordeel dat behalve inspectie ook biopten uit verdachte afwijkingen in de slokdarm kunnen worden genomen. 12.2.3 Therapie en preventie/screening

In opzet curatieve behandeling is alleen mogelijk wanneer de tumor lokaal niet is ingegroeid in omgevende structuren en indien er hooguit lymfekliermetastasen in de directe omgeving zijn. Een in opzet curatieve behandeling bestaat uit chirurgie al dan niet gecombineerd met chemoradiotherapie of uit chemoradiotherapie alleen. Wat betreft de combinatie chirurgie met neoadjuvante chemoradiotherapie werd recent een grote Nederlandse studie afgesloten waarin werd geconcludeerd dat chemotherapie bestaande uit carboplatine plus paclitaxel, gecombineerd met radiotherapie (41,4 gray in 23 fracties) gevolgd door chirurgie in vergelijking met chirurgie alleen de vijfjaarsoverleving verbeterde van 34% (chirurgie alleen) naar 47% (neoadjuvante chemoradiotherapie + chirurgie). Dit positieve effect werd zowel voor het plaveiselcelcarcinoom als het adenocarcinoom van de oesofagus gezien. Daarnaast zijn er studies gepubliceerd waarin wordt gesuggereerd dat patiënten die een complete remissie hebben op chemoradiotherapie niet geopereerd hoeven te worden. Een groot bezwaar van chemoradiotherapie alleen is dat op dit moment geen goede methoden beschikbaar zijn om een minimale ‘resthoeveelheid’ tumormassa met de beschikbare diagnostische middelen op te sporen, zodat in de huidige Nederlandse richtlijn wordt geadviseerd om patiënten met een in

166

12

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

opzet curatief oesofaguscarcinoom te behandelen met chirurgie, bij voorkeur gecombineerd met chemoradiotherapie. Bij patiënten met een contra-indicatie om een operatie te ondergaan dient chemoradiotherapie alleen overwogen te worden. Indien patiënten een oesofaguscarcinoom hebben dat lokaal is ingegroeid in omgevende structuren, kan eveneens chemoradiotherapie overwogen worden, waarna bij een goede respons eventueel alsnog chirurgie verricht kan worden. In Nederland wordt op dit moment een prospectief onderzoek verricht om deze behandeling te evalueren. In alle andere gevallen, dus indien de patiënt metastasen op afstand heeft, is de behandeling palliatief in opzet. Een resectie wordt dan niet gedaan, maar eventueel kan chemotherapie worden overwogen. Het wordt aangeraden om dit vooralsnog alleen in onderzoeksverband te geven. Vaak zal met het oog op palliatie van de voedselpassagestoornissen met behulp van endoscopie een zichzelf ontplooiende stent worden geplaatst of wordt inwendige bestraling (brachytherapie) toegepast. Oesofaguscarcinoom komt niet vaak genoeg voor in Nederland om algemene screening te overwegen. Dit ligt anders voor patiënten die een Barrett-oesofagus hebben. Hier is sprake van een duidelijk omschreven en herkenbare premaligne afwijking. Alhoewel het risico op een adenocarcinoom niet hoog is en waarschijnlijk op ongeveer één per tweehonderd patiëntjaren ligt, wordt periodiek een endoscopisch en histologisch controleschema geadviseerd bij patiënten met een Barrett-oesofagus. Overigens is de kans klein dat een patiënt met Barrett-oesofagus daadwerkelijk zal overlijden aan een oesofaguscarcinoom. Aan de andere kant is de kans op ziektevrije overleving voor patiënten die geopereerd zijn aan een carcinoom dat is vastgesteld tijdens endoscopische follow-up, beter dan wanneer de diagnose is gesteld naar aanleiding van symptomen. Het risico op carcinoom is bij mannen beduidend hoger dan bij vrouwen. Er wordt dan ook wel voor gepleit om alleen bij mannen boven de 50 jaar met al dan niet behandelde chronische refluxklachten ten

12.2 • Oesofaguscarcinoom

167

12

minste één keer in hun leven een endoscopie te verrichten om een eventuele Barrett-oesofagus vast te stellen c.q. uit te sluiten. Het staat echter niet vast of dit in de Nederlandse situatie kosteneffectief is. In geval van een Barrett-oesofagus is endoscopische surveillance sterk te overwegen. Endoscopische follow-up is zonder meer aangewezen indien tijdens een endoscopie histologisch dysplasie wordt aangetoond. De frequentie van endoscopische controle hangt af van de eventuele aanwezigheid en ernst van de dysplasie. Indien er geen sprake is van dysplasie wordt momenteel een frequentie van eenmaal per drie jaar geadviseerd. Indien in de biopten echter laaggradige dysplasie wordt gezien, komt de patiënt de eerste keer na een halfjaar terug voor endoscopische controle en indien er dan weer laaggradige dysplasie wordt gezien, wordt de volgende controle-endoscopie na een jaar gepland. Op dit moment is een Nederlandse werkgroep bezig om de richtlijn Barrett-oesofagus op te stellen, waarin zo veel mogelijk evidence-based adviezen voor endoscopische followup zullen worden geformuleerd. Indien bij endoscopie hooggradige dysplasie wordt vastgesteld of een vroegcarcinoom in Barrett-oesofagus, kan met endoscopische behandeltechnieken, zoals argonplasmacoagulatie, cryoablatie, endoscopische mucosale resectie (EMR) of combinaties hiervan, de afwijking worden behandeld en is geen slokdarmresectie nodig. Het is op dit moment niet bekend of medicamenteuze of chirurgische antirefluxtherapie op de lange termijn carcinoomontwikkeling in Barrett-oesofagus kan voorkomen, alhoewel er wel laboratorium- en epidemiologisch onderzoek is dat dat suggereert. Op dit moment wordt een groot prospectief onderzoek hiernaar in het Verenigd Koninkrijk verricht, waarvan de resultaten de komende jaren bekend zullen worden. Wegens het niet voorhanden zijn van betrouwbare risicoschattingen bestaan er geen algemeen aanvaarde richtlijnen voor de endoscopische surveillance van patiënten met achalasie of met

168

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

een caustisch letsel of eerdere bestraling in de voorgeschiedenis. Indien patiënten met achalasie gesurveilleerd worden geschiedt dit met lugolkleuring tijdens de endoscopie, waarbij uit afwijkend niet-aankleurend slijmvlies gericht gebiopteerd wordt. Patiënten kunnen na de endoscopie door hypertoniciteit van de kleuring pijn op de borst hebben. 12.3 Maagcarcinoom

De incidentie van maagcarcinoom bij mannen is ruim 15/100.000 per jaar en bij vrouwen ruim 10/100.000 per jaar (in 2008). De incidentie is in de afgelopen decennia geleidelijk afgenomen. Dit is toe te schrijven aan diverse factoren (7 par. 12.3.1). Deze afname geldt niet voor het cardiacarcinoom. Daarvan is de incidentie de afgelopen jaren stabiel gebleven. Overigens is het onderscheid tussen het cardiacarcinoom en het adenocarcinoom van de distale slokdarm vaak lastig. Bij het zogenoemde non-cardia maagcarcinoom wordt histologisch onderscheid gemaakt tussen het intestinale en het diffuse type. Het eerste ontstaat op basis van chronische atrofische gastritis met intestinale metaplasie, het diffuse type ontstaat ook meestal op basis van gastritis, maar zonder dat er sprake is van atrofie of metaplasie.

12

12.3.1 Risicofactoren, erfelijke predispositie

Chronische gastritis is bijna een conditio sine qua non voor het ontstaan van het maagcarcinoom. Helicobacter pylori is wereldwijd de belangrijkste veroorzaker van chronische gastritis. Een H. pylori-geassocieerde gastritis is dan ook een belangrijke risicofactor van het maagcarcinoom en dit geldt voor zowel het intestinale type als het diffuse type. Een relatie tussen een H. pylori-infectie en het cardiacarcinoom lijkt niet aanwezig te zijn. De afname in de incidentie van het maagcarcinoom is

12.3 • Maagcarcinoom

169

12

vooral toe te schrijven aan de afname van de prevalentie van H. pylori-gastritis, maar daarvoor ook al aan veranderde voedselconserveringsmethoden. In dit verband zijn de introductie van de koelkast, waardoor mensen veel vaker verse groente en vers fruit kunnen consumeren, en het gebruik van andere conserveringsmethoden dan het zouten en roken van voedsel, die nu niet meer noodzakelijk zijn, waarschijnlijk de belangrijkste factoren. Behalve H. pylori-gastritis geeft ook chronische autoimmuungastritis een verhoogde kans op maagcarcinoom. Zoals bij bijna alle maag-darmtumoren is roken ook een risicofactor van maagcarcinoom. Patiënten die een distale maagresectie hebben ondergaan en met name zij die een Billroth II-anastomose hebben, hebben vanaf vijftien tot twintig jaar na de operatie een toegenomen kans op maag(stomp)carcinoom. Het risico op maagcarcinoom is verhoogd in het geval dat deze aandoening zich heeft voorgedaan bij een of meer eer­ stegraadsfamilieleden. In enkele families is er sprake van erfelijk maagcarcinoom met een autosomale dominante overerving. In een deel van deze families komt dit door een erfelijke kiembaanmutatie in het E-cadherine-gen. Mensen met een dergelijke mutatie krijgen meestal al op jongere leeftijd multifocaal maagcarcinoom van het diffuse type. Maagcarcinoom maakt ook deel uit van het tumorspectrum van het Lynch-syndroom of hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) (7 par. 12.4). Ten slotte hebben patiënten met het Peutz-Jegherssyndroom ook een verhoogde kans op een maagcarcinoom. Het Peutz-Jeghers-syndroom is een zeldzame autosomaal-dominant overervende aandoening die in Nederland bij ongeveer dertig families voorkomt. Het syndroom wordt gekenmerkt door pigmentvlekjes op de lippen en het wangslijmvlies, hamartomateuze poliepen in het maag-darmkanaal en een verhoogd risico op gastro-intestinale tumoren (oesofagus, maag, dunne darm, dikke darm, pancreas), mammacarcinoom, gynaecologische tumoren (endometrium, ovarium, cervix) en longcarcinoom.

170

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

12.3.2 Symptomen en diagnose

12

Een maagcarcinoom begint meestal met aspecifieke maagklachten. In de loop van de tijd (weken tot maanden) nemen deze toe en ontstaat gebrek aan eetlust en valt de patiënt af. Andere klachten zijn pijn, misselijkheid en braken. Een ijzergebrekanemie kan ook het presenterende probleem zijn. Patiënten met een cardiacarcinoom melden zich bijna altijd met passageklachten. Soms zijn het metastasen die de eerste klachten geven. Endoscopie is het diagnostisch onderzoek van voorkeur. Aspecifieke maagklachten komen veel voor. In geval van nieuwe klachten bij patiënten ouder dan 50 jaar moet men laagdrempelig zijn met het verrichten van een endoscopie. Behandeling met zuurremmende middelen kan de symptomen van een maagcarcinoom maskeren. Bij personen jonger dan 50 jaar is de kans op maagcarcinoom zo klein dat in afwezigheid van alarmsymptomen (afvallen, braken, passagestoornis, anemie) of van een positieve familiegeschiedenis, gastroscopie ter uitsluiting van maagcarcinoom niet nodig is en een empirische medicamenteuze behandeling kan worden voorgeschreven. Een preoperatieve histologische diagnose is noodzakelijk vanwege het feit dat circa 5% van de maligniteiten in de maag een lymfoom is, waarvoor de behandeling heel anders is dan voor een carcinoom. Het MALT-lymfoom van de maag is een bijzondere vorm van het non-hodgkinlymfoom (NHL). MALT staat voor mucosa-associated lymphoid tissue, slijmvliesgeassocieerd lymfweefsel. Dit lymfweefsel is van nature aanwezig in onder andere de maag, de darm, de luchtwegen en speekselklieren. Het MALT-lymfoom wordt over het algemeen gerekend tot een weinig kwaadaardige vorm van NHL. MALT-lymfomen groeien zeer langzaam en metastasering is zeldzaam. Het MALT-lymfoom van de maag heeft een sterke relatie met de aanwezigheid van H. pylori in de maag (7  par. 12.3.3). Het lijkt erop dat in zeldzame gevallen bij patiënten in aansluiting op een H. pylori-infectie van de maag een soort uit de hand gelopen afweerreactie ontstaat waarbij het

12.3 • Maagcarcinoom

171

12

lymfweefsel overactief wordt en daarbij zodanig kan ontsporen dat het tekenen van een maligniteit krijgt. Bij de meeste patiënten kan een MALT-lymfoom goed genezen met antibiotische behandeling gericht op eradicatie van H. pylori. Soms is een uitgebreidere behandeling met combinatiechemotherapie nodig. 12.3.3 Therapie en preventie/screening

Resectie is de enige mogelijkheid voor curatie van het maagcarcinoom. In enkele gevallen, wanneer er sprake is van een klein oppervlakkig carcinoom, is endoscopische resectie mogelijk, maar in de overgrote meerderheid in de westerse wereld is operatieve behandeling noodzakelijk. Ook indien een in opzet curatieve resectie niet mogelijk is, dient resectie als palliatieve behandeling te worden overwogen. Adjuvante of neoadjuvante chemotherapie in het kader van curatieve behandeling wordt vooralsnog alleen in onderzoeksverband gegeven. Palliatieve chemotherapie dient ook bij voorkeur in onderzoeksverband plaats te vinden. Een maaguitgangsstenose door tumorgroei kan goed behandeld worden door een endoscopisch geplaatste zelfontplooiende stent of met een laparoscopisch aangelegde gastrojejunostomie. Maagcarcinoom komt in Nederland te weinig voor om een algemeen screeningsprogramma te overwegen. Gezien de sterk dalende prevalentie van H. pylori-infectie is algemene screening daarop dan ook niet aan de orde. Wel verdient het overweging om eerstegraadsfamilieleden van patiënten met maagcarcinoom op H. pylori-infectie te onderzoeken en, indien aanwezig, te behandelen. Personen uit Lynch-syndroomfamilies (7  par.  12.4), waarin bij meer dan één familielid maagcarcinoom voorkomt, wordt geadviseerd eenmaal per een à twee jaar gastroscopie te ondergaan, waarbij ook een eventuele H. pylori-infectie dient te worden behandeld. Personen uit families met een geverifieerd erfelijk maagcarcinoom wordt ook aangeraden regelmatig gas-

172

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

troscopie te laten verrichten, naast behandeling van een eventuele H. pylori-infectie. Preventieve totale maagresectie dient te worden overwogen voor bewezen dragers van een mutatie in het E-cadherine-gen. Endoscopische surveillance vanaf een bepaald tijdstip na een distale maagresectie wordt niet geadviseerd. Evenmin wordt surveillance van patiënten met auto-immuungastritis aanbevolen. 12.4 Colorectaal carcinoom

12

Het colorectaal carcinoom komt veel voor in Nederland. Per jaar zijn er meer dan 12.000 nieuwe gevallen, waarvan ongeveer 20% in het rectum is gelokaliseerd. De incidentie bij mannen is ruim 83/100.000 per jaar, die bij vrouwen bijna 73/100.000 per jaar (getallen 2008). Dit betekent dat een huisarts gemiddeld eenmaal per jaar geconfronteerd wordt met een patiënt met een colorectaal carcinoom. Het cumulatieve lifetime-risico voor patiënten die tijd van leven hebben, is rond de 5%. Net als bij het oesofagus- en het maagcarcinoom is colorectaal carcinoom een aandoening die zich vooral bij oudere mensen voordoet. Bijna alle colorectale carcinomen ontstaan uit goedaardige adenomateuze poliepen. Slechts een klein deel van de adenomen ontwikkelt zich tot kanker. De ontwikkelingstijd van een klein adenomateus poliepje tot kanker is in het algemeen lang en beslaat tenminste tien jaar. Ongeveer twee derde van de colorectale kankers bij mannen en ongeveer drie vijfde bij vrouwen bevindt zich in het linkszijdig deel van het colon. 12.4.1 Risicofactoren, erfelijke predispositie

Erfelijke en externe factoren spelen beide een belangrijke rol in de etiologie van het colorectaal carcinoom. Hoewel er in de

12.4 • Colorectaal carcinoom

173

12

meeste gevallen geen sprake is van een positieve familieanamnese, wordt algemeen aangenomen dat laag-penetrante erfelijke factoren toch een rol spelen bij het ontstaan van veel van de zogenoemde sporadische carcinomen. Daarnaast zijn het vooral externe factoren die bepalend zijn voor de kans op dikkedarmkanker in de algehele bevolking. Gebrek aan lichaamsbeweging, obesitas en roken zijn belangrijke risicofactoren. Ook onze westerse eetgewoonten leveren hoogstwaarschijnlijk een relevante bijdrage, maar in hoeverre de mate van consumptie van individuele voedingscomponenten het risico verhogen (bijvoorbeeld vet en rood vlees) of verlagen (bijvoorbeeld vezels), is onzeker. De bijdrage van erfelijke aanleg aan het risico op colorectaal carcinoom wordt geschat op 20-40%. Personen met een eerstegraadsfamilielid (ouder, broer/zus, kind) met colorectaal carcinoom hebben een verhoogd risico om zelf ook de ziekte te ontwikkelen. Dat risico wordt groter naarmate dat familielid jonger is, met een lifetime-risico van ongeveer 10% indien het betreffende familielid ten tijde van de diagnose jonger dan 45 jaar was. Een lifetime-risico van één op zes is berekend voor mensen met twee eerstegraadsfamilieleden met een colorectaal carcinoom. Een zeer hoog risico hebben mensen uit families met één van de twee erfelijke darmkankersyndromen, te weten familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en het Lynch-syndroom, dat vroeger ook wel het hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) werd genoemd. FAP is een zeldzame autosomaal-dominant overervende aandoening. Nakomelingen van aangedane personen hebben 50% kans dat ze de aanleg voor de ziekte ook hebben. De aanleg is in hoge mate penetrant, dus in geval van aanleg zal de ziekte zich hoogstwaarschijnlijk ook echt ontwikkelen. De erfelijke predispositie wordt in de meerderheid van de gevallen veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het APC-gen. Mensen met een dergelijke mutatie ontwikkelen, meestal al vroeg in hun leven, honderden adenomateuze poliepen in hun colorectum. Gezien

174

12

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

het grote aantal is maligne ontaarding in een of meer van deze poliepen vrijwel onvermijdelijk en dit gebeurt in de meerderheid van de gevallen voor het veertigste jaar. Bij een deel van de mensen heeft de aandoening een wat milder beloop, met minder poliepen en treedt darmkanker pas later op (attenuated FAP, AFAP). Vanwege het karakteristieke fenotype is herkenning van FAP bijna nooit een probleem. Daarbij dient men rekening te houden met het feit dat ongeveer 30% van de FAP-gevallen veroorzaakt wordt door een nieuwe kiembaanmutatie, zodat de familieanamnese dan negatief is. Minder dan 1% van de gevallen van colorectaal carcinoom is het gevolg van FAP. Bij FAP complementeren andere intestinale afwijkingen (fundic gland polyposis in de maag, duodenale adenomatosis met een 5% levenslang risico op duodenumcarcinoom) en extra-intestinale afwijkingen (osteomen, desmoïdtumoren, congenitale hypertrofie van het retina-epitheel (CHRPE), hersentumoren, schildkliercarcinoom, bijnieradenomen) het beeld. Het Lynch-syndroom is eveneens een autosomaal-dominant overervende aandoening, ook met een hoge penetrantie. Het wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door een kiembaanmutatie in één van de zogenoemde DNA mismatch repair (MMR-) genen. Hiermee worden de genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 aangeduid. Het is niet uitgesloten dat in de toekomst meer genen worden geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het Lynch-syndroom. De eiwitproducten van deze genen zorgen ervoor dat foutjes die ontstaan tijdens de verdubbeling (replicatie) van DNA ter voorbereiding op een deling, worden gerepareerd. Disfunctie van een van deze eiwitten leidt tot een accumulatie van mutaties, wat kan resulteren in de ontwikkeling van kanker. Bij een mutatie in één van bovenstaande genen wordt bij > 90% van de colorectaal carcinomen microsatellietinstabiliteit (MSI) gevonden, ofwel instabiliteit in repeterende DNA-sequenties. Wanneer tumorweefsel met normaal weefsel wordt vergeleken, tonen de tumoren op verschillende loci een afwijkende lengte van microsatellieten. Colorectaal carcinoom

12.4 • Colorectaal carcinoom

175

12

bij Lynch-syndroom op basis van een MSH2- of een MLH1mutatie toont in > 90% van de gevallen een hoge graad van microsatellietinstabiliteit in tumorweefsel (MSI-H, high). Sporadische maligne darmtumoren tonen in 10-15% van de gevallen een MSI-H-patroon. De oorzaak van MSI-H is dan niet gelegen in een kiembaanmutatie, maar in veranderingen op tumorniveau, veelal hypermethylering van de MLH1-promotor. Tumoren bij kiembaanmutaties in het MSH6-gen kunnen met MSS/MSI-L (stable, respectievelijk low) maar ook met MSI-H gepaard gaan. MSI-diagnostiek dient verricht te worden bij patiënten met een colorectaal carcinoom bij wie dit op jonge leeftijd (< 50 jaar) en dus met een vermoeden op een Lynch-syndroom, wordt vastgesteld. Overigens is te verwachten dat MSI-diagnostiek in de toekomst bij alle patiënten met een colorectaal carcinoom verricht zal worden en niet alleen bij een vermoeden op een Lynchsyndroom; dit vooral uit oogpunt van de behandeling. Er is een relatie tussen de MSI-status van de tumor en de gevoeligheid van de tumor voor chemotherapie vastgesteld en daarmee dus met de prognose. Een belangrijk kenmerk in samenhang daarmee is dat tumoren bij het Lynch-syndroom zich veelal sneller ontwikkelen dan sporadische (en FAP-)tumoren. Personen met aanleg voor het Lynch-syndroom hebben een sterk verhoogde kans op colorectaal carcinoom, met een cumulatief lifetime-risico van 60-80%. Net als bij sporadische en FAP-tumoren ontstaan de carcinomen uit adenomateuze poliepen, maar er is geen sprake van polyposis. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose darmkanker wordt gesteld, is ongeveer 44 jaar; zelden wordt een tumor ook voor het vijfentwintigste jaar gevonden. De meerderheid van de colorectaal carcinomen bij het Lynch-syndroom ontwikkelen zich in het proximale colon. Zowel synchrone als metachrone carcinomen komen vaak voor. Naast colorectale carcinomen hebben mutatiedragers van het Lynch-syndroom een verhoogde kans op andere tumoren, vooral van het endometrium (lifetimerisico ca. 40%), maar ook in de rest van de tractus digestivus,

176

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

. Tabel 12.1 

Amsterdam II-criteria voor het Lynch-syndroom

– minstens drie familieleden met colorectaal carcinoom en/of endometriumcarcinoom en/of dunnedarmkanker en/of urotheelcelcarcinoom van ureter of nierbekken, van wie één een eerstegraadsfamilielid is van de andere twee – minstens twee opeenvolgende generaties aangedaan – bij minstens één van de drie kankerdiagnose < 50 jaar – polyposissyndroom, in het bijzonder FAP, uitgesloten – diagnosen histologisch bevestigd

12

de ovaria en van het urotheel. Het Lynch-syndroom heeft geen specifiek fenotype zoals FAP. Men moet bedacht zijn op Lynchsyndroom bij colorectaal kankerpatiënten met een (sterk) positieve familieanamnese, maar ook als bij een jonge patiënt (< 50 jaar) colorectaal carcinoom wordt vastgesteld en indien er bij één patiënt synchroon of metachroon twee of meer Lynch-syndroomgerelateerde carcinomen zijn vastgesteld, vooral als de eerste voor het zestigste levensjaar werd gediagnosticeerd. Voor de klinische diagnose Lynch-syndroom is internationaal overeenstemming bereikt over de zogeheten Amsterdam II-criteria, die vermeld staan in . tabel 12.1. Vanwege kleiner wordende families en onvolledige penetrantie van de erfelijke aanleg kan echter, ook in gevallen die wel aan een of meer criteria maar niet aan alle voldoen, de verdenking op het Lynch-syndroom worden uitgesproken. Geschat wordt dat 2-5% van alle colorectale carcinomen het gevolg is van een erfelijke aanleg voor het Lynch-syndroom. Tien jaar geleden is een nieuw gen geïdentificeerd, dat, indien gemuteerd, aanleiding geeft tot het ontstaan van multipele adenomateuze poliepen en een sterk verhoogd kankerrisico. Het betreft het MYH-gen. In tegenstelling tot FAP en Lynchsyndroom is MYH-polyposis een autosomaal-recessief overer-

12.4 • Colorectaal carcinoom

177

12

vende aandoening, dus alleen personen met een bi-allelische mutatie zijn aangedaan. Een risicofactor voor colorectaal carcinoom van geheel andere aard is colitis ulcerosa. In geval van ten minste een linkszijdige colitis (tot aan de flexura lienalis) begint het relatieve risico op colorectaal carcinoom vanaf acht jaar na diagnose toe te nemen. Wanneer er alleen sprake is van een proctitis, is het risico niet noemenswaardig verhoogd. De kans op een carcinoom in het kader van colitis neemt verder toe wanneer er sprake is van een (‘gewoon’) coloncarcinoom bij een eerstegraadsfamilielid. Ook patiënten met een uitgebreide Crohnse colitis hebben een verhoogd risico een coloncarcinoom te ontwikkelen. Ten slotte dienen patiënten met een colitis en een diagnose primair scleroserende cholangitis (PSC), maar ook met alleen PSC, meteen volgend op deze diagnose in een surveillanceprogramma te worden opgenomen vanwege een sterk verhoogd risico op colorectaal carcinoom. 12.4.2 Symptomen en diagnose

De klachten en symptomen waarmee patiënten met darmkanker zich presenteren, zijn sterk afhankelijk van de locatie van de tumor. Tumoren in coecum, colon ascendens en in iets mindere mate colon transversum, geven pas laat lokale symptomen. Dit komt omdat de coloninhoud daar nog dun is, het lumen van nature wijder is dan meer distaal en stenoseklachten daardoor veel later optreden dan in geval van tumoren van het colon descendens en het sigmoïd. Maar ook in het distale colon treden stenoseklachten vaak pas op als het lumen ogenschijnlijk al bijna helemaal dicht zit. Klachten als gevolg van een stenose zijn buikpijn, krampen en een veranderd defecatiepatroon met verstopping, (pseudo)diarree, onregelmatige ontlasting en een veranderde vorm van de ontlasting. Proximale tumoren presenteren zich vaker met een ijzergebreksanemie als gevolg van occult bloedverlies zonder enig ander symptoom. Distale tumoren

178

12

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

geven vaak zichtbaar bloed bij de ontlasting. Loze aandrang en het gevoel van onvolledige lediging zijn typisch voor het rectumcarcinoom. Soms veroorzaken metastasen, voornamelijk in de lever, de eerste klachten. Endoscopie is het onderzoek van eerste keuze bij de verdenking op een colorectale tumor. In geval van nieuwe klachten bij personen boven de 50 jaar die zouden kunnen wijzen op een colorectaal carcinoom dient een endoscopie te worden verricht. Wanneer de klacht bestaat uit beperkt verlies van helderrood bloed rond de ontlasting en/of aan het eind van de defecatie en/ of op de ontlasting gelegen, kan bij personen onder de 50 jaar soms met een sigmoïdoscopie worden volstaan. In de meeste andere gevallen en bij patiënten ouder dan 50 jaar is een volledig onderzoek in de vorm van een coloscopie sterk aan te raden, hoewel vanzelfsprekend in elk individueel geval de voor- en nadelen van coloscopie moeten worden afgewogen. Indien een sigmoïdoscopie wordt verricht en een maligniteit wordt vastgesteld, dient men aansluitend een coloscopie te verrichten ter uitsluiting van een eventuele tweede tumor en om eventuele adenomateuze poliepen elders in het colon te verwijderen. Indien als gevolg van een stenose coloscopie niet mogelijk is, dan zal dit binnen een aantal maanden na operatieve behandeling alsnog moeten gebeuren. Zoals hierboven reeds gezegd, kan men bij personen jonger dan 50 jaar terughoudender zijn met vroege invasieve diagnostiek, maar ook dan dient men bedacht te zijn op een tumor als oorzaak van de klachten. In geval van een positieve familieanamnese voor darmkanker dient men zeker al in een vroeg stadium endoscopisch onderzoek te overwegen. Een CT-colografie is een alternatief voor coloscopie, mocht een scopie niet wenselijk of gecontraindiceerd worden geacht. Hoewel dit onderzoek minder invasief lijkt dan coloscopie, geven vergelijkende studies wisselend aan dat patiënten een CT-colografie prefereren boven coloscopie. Als bij sigmoïdoscopie een stenoserende tumor wordt gevonden en coloscopie niet mogelijk is, is er geen dwingende reden om dan in plaats van coloscopie

12.4 • Colorectaal carcinoom

179

12

een CT-colografie te verrichten. Vaak zal dit onderzoek in die situatie geen optimaal resultaat geven en zal bij het stadiëringsonderzoek met een CT-scan van de buik in verband met de gevonden tumor meestal al wel een eventueel aanwezig synchroon colorectaal carcinoom worden gezien. Men dient binnen een aantal maanden na resectie van het colorectaal carcinoom in deze gevallen wel de coloscopie te herhalen om het resterende colon te inspecteren. 12.4.3 Therapie

Resectie is de enige vorm van behandeling die uitzicht biedt op curatie. In geval van een rectumcarcinoom zal vooraf veelal radiotherapie worden gegeven. Kleine rectumcarcinomen kunnen soms adequaat worden verwijderd met behulp van een transanale endoscopische mucosaresectie (TEM)-procedure, maar voor de grotere tumoren in colon en rectum is resectie aangewezen. Het operatiepreparaat zal behalve op de radicaliteit van de resectie van de primaire tumor ook altijd worden onderzocht op eventuele lymfekliermetastasen. Indien deze aanwezig zijn en er geen aanwijzingen zijn voor metastasen op afstand en de resectie verder radicaal is geweest is, wanneer er sprake was van een coloncarcinoom, adjuvante chemotherapie geïndiceerd. Of er een rol is voor adjuvante chemotherapie bij het lymfogeengemetastaseerde rectumcarcinoom en bij het lokaal diep geïnfiltreerde, maar niet gemetastaseerde coloncarcinoom is niet zeker en nog onderwerp van studie. Wanneer na een in opzet curatieve behandeling levermetastasen worden geconstateerd, dan dient behandeling daarvan te worden overwogen. Deze behandeling kan chirurgisch zijn, maar in toenemende mate zijn er ook alternatieven beschikbaar, zoals chemotherapie, radiotherapie en radiologisch geleide chemo-embolisatie. Het is op dit moment nog onvoldoende duidelijk welke patiëntengroep voor welke behandelingsmodaliteit

180

12

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

in aanmerking komt. Factoren die hierbij een rol spelen zijn de uitgebreidheid van de metastatische laesies in de lever, de aanwezigheid van metastasen elders en de leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. Een operatieve behandeling kan ook overwogen worden bij aanwezigheid van longmetastasen. Het mag duidelijk zijn dat bij patiënten met lever- en longmetastasen het grensvlak tussen curatie en palliatie niet altijd meer heel duidelijk is. Als in opzet curatieve behandeling niet (meer) mogelijk is, is de behandeling gericht op palliatie. Ook indien er slechts sprake kan zijn van palliatie, zal in veel gevallen een resectie worden uitgevoerd. Indien om wat voor reden dan ook daarvan wordt afgezien, is in geval van een distale stenoserende tumor endoscopische therapie te overwegen, zoals plaatsing van een zelfontplooiende endoprothese. Helaas zijn de resultaten van stentplaatsing bij het colorectaal carcinoom niet in alle studies optimaal. Hierbij speelt ervaring van de endoscopist wellicht een belangrijke rol. Voor het rectumcarcinoom is palliatieve radiotherapie ook een optie. Zoals hierboven al gezegd, heeft chemotherapie ook zeker een plaats bij de behandeling van het incurabele colorectaal carcinoom. Steeds vaker wordt hiermee gestart op het moment dat incurabiliteit is vastgesteld, ook indien er dan geen klachten als gevolg van de ziekte aanwezig zijn. Bij behandeling met de tegenwoordig in gebruik zijnde cytostatica is de mediane levensverwachting meer dan een jaar. Recent ontwikkelde medicamenten kunnen daarin wellicht een verdere verbetering brengen. 12.4.4 Preventie/screening

Het risico op colorectaal carcinoom bij de algemene bevolking zou sterk gereduceerd kunnen worden, wanneer het zou lukken mensen een verstandiger levensstijl aan te leren. Vermijden van overgewicht, regelmatig fysieke activiteit en niet roken geven niet alleen een verlaagd risico op colorectaal carcinoom, maar

12.4 • Colorectaal carcinoom

181

12

ook op allerlei andere veelvoorkomende aandoeningen die belangrijk bijdragen aan morbiditeit en mortaliteit. Verder zijn er aanwijzingen dat gezondere voedingsgewoonten (minder vlees en vet, meer vezels, verse groenten en fruit, ruim calcium) bijdragen aan een reductie van het kankerrisico. Het is echter bekend dat het veranderen van een levensstijl moeilijk is en daarom is er in brede kringen grote belangstelling voor bevolkingsonderzoek op colorectaal carcinoom. Er zijn verschillende redenen om bevolkingsonderzoek naar colorectaal carcinoom te verrichten. Het is een veelvoorkomende aandoening, met een hoge morbiditeit en mortaliteit, het is goed te behandelen indien het in een vroege fase wordt gevonden en het kan zelfs voorkómen worden indien de afwijkingen in het voorstadium, namelijk adenomateuze poliepen, worden verwijderd. Het probleem is dat de screeningsmethoden of maar beperkt sensitief en specifiek zijn (fecaal occult bloed) of invasief en onaangenaam zijn (sigmoïdoscopie of coloscopie). Vorig jaar is in Nederland de beslissing genomen om in 2013 het bevolkingsonderzoek op colorectaal carcinoom van start te laten gaan. Hierbij zullen alle personen tussen de 55 en 75 jaar (ca. 4,5 miljoen personen) een test op occult bloed in de ontlasting toegestuurd krijgen, die, indien positief, leidt tot een oproep om een coloscopie te ondergaan. Er is een aantal groepen personen waarvoor richtlijnen bestaan met betrekking tot endoscopische surveillance. In de eerste plaats zijn dat patiënten die al een (sporadisch) colorectaal carcinoom hebben doorgemaakt. Ervan uitgaande dat rond een operatie een volledige coloscopie is verricht, is een eerstvolgende scopie om metachrone adenomen vast te stellen twee jaar na operatie nodig. Aansluitend kan het follow-upschema voor adenomen worden gevolgd (zie hierna). In de tweede plaats gaat het om patiënten bij wie een of meer colonadenomen zijn verwijderd. Voor deze groep geldt dat, als er een of twee adenomen zijn gevonden, een eerstvolgende coloscopie na zes jaar kan plaatsvinden; indien het er drie of meer

182

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

zijn wordt een termijn van drie jaar aangehouden. Bij iedere volgende coloscopie geldt deze regel opnieuw, met dien verstande dat bij een negatieve coloscopie de termijn ook zes jaar is. Personen bij wie op 65-jarige leeftijd cumulatief één adenoom is verwijderd, hoeven niet langer te worden gecontroleerd; datzelfde geldt voor personen bij wie op 75-jarige leeftijd cumulatief twee adenomen zijn weggehaald. In geval van resectie van drie of meer adenomen geldt er geen strikte leeftijdsgrens voor het staken van de surveillance. In de derde plaats krijgen personen met een verhoogd kankerrisico op grond van een positieve familieanamnese ook colonoscopische surveillance aangeboden. Dit geldt voor eer­ stegraadsfamilieleden van patiënten met dikkedarmkanker vóór het vijftigste jaar en voor personen met (ten minste) twee eerstegraadsfamilieleden met colorectaal carcinoom. Aanbevolen wordt een eerste endoscopie tussen 45 en 50 jaar uit te voeren, met daarna het schema zoals aangegeven voor adenomen. Wel wordt aangeraden om de leeftijdslimieten, zoals aangegeven bij de follow-up na adenomen, in geval van familiaire belasting niet zonder meer te hanteren. FAP en Lynch-syndroom

12

Aparte adviezen gelden er voor personen (uit families) met FAP en Lynch-syndroom. Patiënten die vanwege de bevinding van talrijke colorectale adenomen, al dan niet gecompliceerd door carcinoom, verdacht worden van FAP, verdienen verder onderzoek. Dit betreft nader onderzoek van fenotypische factoren, zoals naar de aanwezigheid van typische retinapigmentatie, osteomen van de kaak, adenomen in het duodenum en van de papilla van Vater en zogenoemde fundic gland poliepen in de maag. Verder is verwijzing naar een polikliniek klinische genetica aan te bevelen voor genetische diagnostiek naar een eventuele mutatie in het APC-gen. Eerstegraadsfamilieleden zal geadviseerd worden zich minstens één keer te laten onderzoeken door middel van endoscopie. In een familie die bekend is met

12.4 • Colorectaal carcinoom

183

12

FAP is het algemene advies al in de eerste jaren van de tweede levensdecade genetische diagnostiek te doen (als de mutatie in de familie bekend is) en, indien patiënt mutatiedrager is of als de mutatie in de familie niet bekend is, te starten met tweejaarlijkse endoscopieën (sigmoïdoscopie bij FAP en coloscopie bij AFAP). Meestal ontwikkelen de adenomen zich in de tweede decade en is het aantal poliepen in het begin van de derde decade zo groot dat colectomie is geïndiceerd. Op grond van de mate waarin het rectum is aangedaan en wellicht ook op grond van de aard van de mutatie wordt besloten of ook een proctectomie wordt verricht. In het geval dat het rectum in situ blijft en er een ileorectale anastomose wordt aangelegd, zal regelmatige, veelal halfjaarlijkse endoscopische controle van het rectum plaatsvinden. Niet zelden zal in een later stadium, meestal pas na vijftien tot twintig jaar, alsnog een proctectomie moeten plaatsvinden. Als initieel een proctocolectomie wordt verricht, of een proctectomie in een later stadium, staat men voor de keuze een permanent ileostoma aan te leggen of een ileoanale anastomose met pouch te construeren. Tegenwoordig wordt meestal het laatste gedaan. Echter, ook een pouch moet jaarlijks endoscopisch worden onderzocht, omdat de kans op ontstaan van adenomateuze poliepen in een dergelijke pouch aanzienlijk is. Bovendien blijft er vaak een klein randje rectumslijmvlies staan, waarvan ook endoscopische controle noodzakelijk is. Naast deze controles krijgen FAP-patiënten het advies vanaf ongeveer 25 jaar een duodenoscopie te ondergaan ter detectie van eventuele adenomen van de papil van Vater en het duodenum. Hierbij wordt een bepaalde classificatie (van Spigelman) gehanteerd, die het vervolgbeleid van duodenoscopie, van maximaal eenmaal per vijf jaar tot halfjaarlijks, bepaalt. Wat de beste therapeutische benadering van dergelijke adenomen is, is nog niet volledig uitgekristalliseerd. Wat betreft het Lynch-syndroom is het cruciaal om het als zodanig te herkennen. Daartoe is het noodzakelijk om bij iedere patiënt met een colorectaal of endometriumcarcinoom of met

184

12

Hoofdstuk 12 • Premaligne afwijkingen en carcinomen

een andere Lynch-syndroomgerelateerde tumor een zorgvuldige familieanamnese af te nemen. Wanneer een familie daarbij op grond van betrouwbare informatie aan de eerdergenoemde Amsterdam-criteria (. tabel 12.1) voldoet, is, in geval van een colorectaal carcinoom, subtotale colectomie aan te bevelen. Verder is ook hier verwijzing naar een polikliniek klinische genetica geïndiceerd, enerzijds om de familiegeschiedenis te completeren, inclusief documentatie van de histologie van tumoren van familieleden, anderzijds om genetische diagnostiek in te zetten, met als doel een eventuele kiembaanmutatie in een van de DNA mismatch repair-genen te detecteren. Zoals al aangegeven voldoen echter niet alle patiënten en families met Lynch-syndroom aan de genoemde diagnostische criteria. Patiënten met colorectaal of endometriumcarcinoom voor het vijftigste levensjaar en patiënten met twee of meer Lynch-syndroomgerelateerde tumoren, waarvan de eerste voor het zestigste jaar werd vastgesteld, komen ook voor enige vorm van genetische diagnostiek in aanmerking. De diagnose Lynch-syndroom wordt uiteindelijk gesteld na zorgvuldige weging van de klinische en familiegegevens en de resultaten van het genetisch onderzoek. Indien in een familie de mutatie bekend is, zal aan alle eerstegraadsverwanten van mutatiedragers genetische diagnostiek worden aangeboden. Aan mutatiedragers, weigeraars van mutatieonderzoek om persoonlijke redenen en eerstegraadsfamilieleden van aangedane personen wordt geadviseerd tweejaarlijks coloscopie te laten verrichten vanaf de leeftijd van 25 jaar. Vrouwen wordt verder geadviseerd vanaf 30 à 35 jaar jaarlijks gynaecologisch onderzoek te laten doen, inclusief een endo-echoscopie, vanwege de sterk verhoogde kans op endometriumcarcinoom. Het interval voor coloscopieën wordt bij het Lynch-syndroom zo kort gehouden omdat, zoals eerder al aangegeven, de ontwikkelingstijd van Lynch-syndroomtumoren, van klein adenoom tot carcinoom, veelal korter is dan bij het sporadisch coloncarcinoom. Voor andere tumoren wordt in het algemeen geen screening geadviseerd, tenzij een

12.4 • Colorectaal carcinoom

185

12

bepaalde tumor vaker dan eenmaal in een familie voorkomt, bijvoorbeeld urotheelcelcarcinoom of maagcarcinoom. Colitis ulcerosa

In het algemeen wordt geadviseerd om patiënten met een colitis met uitbreiding tot ten minste de flexura lienalis vanaf acht jaar na diagnose een coloscopie te laten ondergaan. Daarbij worden multipele biopten uit het gehele colon genomen, namelijk elke 10 cm uit alle vier kwadranten, ter detectie van dysplasie. Tegenwoordig wordt chromo-endoscopie aanbevolen, waarbij het colon met methyleenblauw (kleurt urine groen) of indigokarmijn gekleurd wordt en gericht op afwijkende mucosa gebiopteerd wordt. In de eerste surveillancedecade dient de patiënt eenmaal per drie jaar gescreend te worden, in de tweede decade eenmaal per twee jaar, en hierna jaarlijks. Het beleid bij patiënten met een Crohnse colitis is niet anders dan met een colitis ulcerosa. Zoals hierboven reeds gezegd, dienen patiënten met colitis en PSC, maar ook met PSC alleen, direct volgend op de diagnose in een surveillanceprogramma te worden opgenomen, waarbij jaarlijks een coloscopie geïndiceerd is.

187

13

Leverziekten Drs. J.J.M. van Gulick en prof. dr. J.P.H. Drenth Referent: prof. dr. M.E. Numans

13.1 Inleiding

De meeste leverziekten komen aan het licht door laboratorium­ onderzoek waarbij de leverwaarden worden gemeten. Verhoogde leverwaarden zoals ALAT en ASAT wijzen meestal op een ziekte van het leverparenchym, terwijl bij ziekten van de kleinere en grote galwegen een verhoogd AF en γ-GT gevonden wordt. Bij persisterende verhoogde leverwaarden (> tweemaal ULN, upper limit of normal) dient gezocht te worden naar een onderliggende leverziekte. Het spectrum aan leverziekten is breed en omvat virale ziekten, blootstelling aan toxische stoffen en medicatie, metabole ziekten, maar ook zeldzamere genetische en immunologische aandoeningen. In de algemene praktijk zullen infectieuze hepatitiden zoals hepatitis B en C het meest voorkomen, terwijl ook een niet-alcoholische vette lever bij patiënten met overgewicht steeds vaker gezien wordt. Vroege opsporing is relevant omdat een onbehandelde hepatitis leverschade in de vorm van fibrose en cirrose kan veroorzaken. De therapeutische mogelijkheden, met name voor hepatitis B en C, zijn de laatste jaren sterk toegenomen en zelfs genezing behoort tot de mogelijkheden. In het bestek van dit hoofdstuk behandelen wij de infectieuze leverziekten hepatitis A, B en C en de niet-alcoholische vette leverziekte.

E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_13, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

188

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

13.2 Hepatitis A 13.2.1 Inleiding

Hepatitis A (HAV) is verantwoordelijk voor 20-25% van de symptomatische vormen van hepatitis in de westerse wereld. 13.2.2 Klinisch beloop

De incubatietijd bedraagt 15-50 dagen en de infectie verloopt bij kinderen (< 15 jaar) vrijwel asymptomatisch. Het beloop is ernstiger bij volwassenen, variërend van icterus tot fulminante hepatitis met acuut leverfalen en een mortaliteit van 1-2%. In Nederland komt HAV weinig voor (< 10 per 100.000 mensen). Verhoogd risico op besmetting lopen reizigers naar gebieden waar HAV endemisch is (Midden-Oosten, Noord-Afrika, Suriname en Indonesië), maar ook bepaalde beroepsgroepen (gezondheidszorg, penitentiaire instellingen, pediatrische instellingen) en mannen die wisselende seksuele contacten hebben met mannen (anale seks). Risicogroepen komen in aanmerking voor vaccinatie, waardoor levenslange bescherming bereikt wordt. 13.2.3 Symptomen

13

HAV presenteert zich doorgaans als plots ontstane pijnloze icterus. Bij navraag is de patiënt vaak in het buitenland geweest en klaagt over moeheid, malaise, misselijkheid, braken, anorexie, koorts en pijn rechtsboven in de buik, die voorafgaand aan het ontstaan van de icterus ontstaan. Voorts is er vaak donkere urine, witgrijze ontlasting en soms jeuk. Fulminant leverfalen en/of een ernstig beloop wordt vaak gezien bij patiënten met een reeds bestaande leverziekte of bij ouderen.

13.3 • Hepatitis B

189

13

13.2.4 Oorzaken

HAV behoort tot de Picornaviridae en is een RNA-virus. Er zijn drie genotypen. Verworven antistoffen tegen één HAV-genotype biedt bescherming tegen de andere genotypen. De belangrijkste transmissieroute is fecaal-oraal. Verticale transmissie peripartum is uiterst zeldzaam, evenals besmetting via bloedproducten. 13.2.5 Diagnostiek

De diagnose kan worden gesteld door detectie van anti-HAVantistof. Bij acute HAV is het IgM-anti-HAV sterk verhoogd. IgM-anti-HAV blijft vanaf het ontstaan van de symptomen circa vier tot zes maanden aantoonbaar. Andere vormen van diagnostiek zijn beschikbaar, zoals PCR op RNA in feces, serum of leverweefsel, maar bepalingen zijn duur en worden niet routinematig uitgevoerd. 13.2.6 Therapie

Gezien het selflimiting beloop in het overgrote deel van de gevallen is behandeling hoofdzakelijk ondersteunend van aard. Binnen drie maanden treedt volledige klinische en biochemische remissie op bij 85% van de patiënten. Patiënten met het beeld van acuut leverfalen dienen met spoed te worden verwezen naar een levertransplantatiecentrum. 13.3 Hepatitis B 13.3.1 Inleiding

Hepatitis B (HBV) behoort met circa 400 miljoen chronische dragers op de wereld tot één van de belangrijkste infectieziekten.

190

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

In Nederland heeft naar schatting 2-3% HBV doorgemaakt en is 0,5% van de bevolking HBV-drager. De incidentie van acute HBV is circa 1,3 per 100.000 per jaar. Het is een potentieel fatale leverziekte die onbehandeld kan leiden tot levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Er moet onderscheid worden gemaakt tussen een acute infectie en chronisch dragerschap. HBV is enerzijds door middel van vaccinatie te voorkomen, anderzijds zijn geneesmiddelen beschikbaar die HBV kunnen genezen dan wel het virus kunnen onderdrukken. Gezien de complexiteit van de behandeling alsmede de noodzaak tot monitoring van ontwikkeling van leverziektegerelateerde complicaties dienen behandeling en follow-up te geschieden in een gespecialiseerd behandelcentrum. 13.3.2 Symptomen

Bij een acute HBV-infectie treedt bij 30% icterus op. Voorts wordt het beeld gekenmerkt door symptomen zoals malaise, anorexie, jeuk en gewrichtsklachten. De incubatietijd tussen besmetting en symptomen bedraagt een tot vier maanden. In zeldzame gevallen kan een acute HBV-infectie leiden tot acuut leverfalen. 13.3.3 Oorzaken

13

HBV behoort tot de hepa-DNA-virussen en er kunnen acht genotypen (A-H) worden onderscheiden. Er is sterke geografische variatie in het voorkomen van de verschillende genotypen. Er is een relatie tussen genotypen en de effectiviteit van respons op interferontherapie. Genotypering vindt met name plaats als interferontherapie wordt overwogen. Transmissie vindt plaats via bloedcontact of bij contact ­tussen lichaamsvloeistoffen en bloed. Verticale transmissie kan plaats-

13.3 • Hepatitis B

191

13

vinden bij geboorte, seksueel contact en andere vormen van bloedcontact, zoals chirurgische ingrepen of contact met vervuilde naalden. Onder risicogroepen vallen immigranten, gebruikers van intraveneuze drugs, mensen met wisselende seksuele contacten en mannen die seks hebben met mannen (MSM), en zij die werkzaam zijn in de gezondheidszorg. 13.3.4 Diagnostiek

Patiënten met een symptomatische hepatitis of personen behorend tot een risicogroep met verhoogde transaminasen dienen te worden getest. De meeste patiënten met chronische HBV hebben geen klachten. Testen op HBV geschiedt door middel van serologisch onderzoek op HBsAg en anti-HBs. Patiënten met een risicoprofiel en negatieve serologie moeten worden gevaccineerd. Op basis van het serologisch profiel (.  tabel 13.1) kan onderscheid worden gemaakt tussen een acute of chronische HBVinfectie. Van chronisch dragerschap wordt gesproken bij een positieve HBsAg gedurende meer dan zes maanden. Bij chronisch dragerschap verdient evaluatie in een hepatitisbehandelcentrum de voorkeur. Er vindt dan een evaluatie plaats naar virale co-infecties zoals met hiv of hepatitis D en mate van leverziekte met eventuele complicaties. Tevens vindt een evaluatie plaats of patiënt in aanmerking kan komen voor antivirale behandeling. 13.3.5 Therapie

Behandeling van HBV is gericht op het reduceren van de kans op een progressieve leverziekte, voorkómen van transmissie naar anderen en het voorkómen van langetermijncomplicaties zoals cirrose en hepatocellulair carcinoom. Start van behandeling hangt af van de mate van ziekteactiviteit, stadium van lever-

anti-HBs

pos.

pos.

(neg.)

(neg.)

(neg.)

neg.

neg.

antiHBc

neg.

pos.

pos.

pos.

pos.

pos.

pos.

neg.

neg.

pos.

pos.

pos.

(neg.)

(neg.)

HBsAg

pos.

neg.

neg.

pos.

neg.

(neg./ pos.)

(neg.)

anti-HBe

neg.

neg.

neg.

neg.

pos.

(neg.)

(neg.)

HBeAg

Interpretatie serologisch profiel HBV

13

. Tabel 13.1 

neg.

neg.

hoogpos.

pos.

hoogpos.

(neg.)

(neg.)

HBVDNA

oude, genezen infectie met verlies van anti-HBs

geïsoleerde anti-HBc-positiviteit: aspecifieke testreactie of zeer oude, genezen infectie

HBe-negatieve precore mutant

laagviremische infectie

hoogviremische infectie met actieve replicatie

oude infectie, geklaard

inenting, >100 IU anti-HBs/ml: immuniteit; 10-100 IU/ml: relatieve bescherming, nieuwe vaccinatie aanbevolen

interpretatie

192 Hoofdstuk 13 • Leverziekten

anti-HBs

pos.

neg.

neg.

neg.

Vervolg

antiHBc

. Tabel 13.1 

pos.

pos.

HBsAg

neg.

neg.

anti-HBe

neg.

neg.

HBeAg

pos.

neg.

HBVDNA

ontbrekend anti-HBc: frequent bij immunodeficiënte patiënten of een aangeboren infectie

aspecifieke testreactie van de HBsAg-test of zeer zeldzame bevinding enkele dagen na een herhalingsinenting

interpretatie

13.3 • Hepatitis B 193

13

194

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

ziekte, het risico op ontwikkelen van cirrose en hepatocellulair carcinoom. Behandeling is aanbevolen bij patiënten met cirrose en bij patiënten met hevige HBV-exacerbaties (stijging van ALAT). Behandeling moet ook worden overwogen bij persisterend hoge transaminasen (> tweemaal ULN) in aanwezigheid van een hoge viral load. Bij mild gestoorde transaminasen, lage viral load en inactief dragerschap kan van behandeling worden afgezien. 13.3.6 Therapieschema

13

Voor de behandeling van HBV kan worden gekozen uit twee medicijngroepen, de immunomodulatoren in de vorm van interferon en de directe antivirale middelen in de vorm van nucleosideanalogen. Het grote verschil tussen deze twee groepen van middelen is dat directe antivirale middelen alleen het ­virus onderdrukken en de infectie niet genezen, terwijl dat wel de bedoeling is bij het inzetten van interferon. De behandeling met interferon gebeurt tot maximaal een jaar met gepegyleerd interferon, dat eenmaal per week wordt toegediend. HBsAg-­seroconversie en daarmee verlies van het virus treedt na behandeling van een jaar met interferon in circa 30% van de gevallen op. Daarbij is het van belang zich te realiseren dat interferon bijwerkingen heeft zoals koorts, malaise en depressiviteit, terwijl bij directe antivirale middelen er weinig tot geen bijwerkingen zijn. Er zijn drie groepen directe antivirale middelen, te weten de nucleosiden (lamivudine, telbivudine), acyclische nucleosidefosfonaten (adefovir, tenofovir) en deoxyguanosine-analogen (entecavir). Het zijn orale geneesmiddelen met een mild bijwerkingenprofiel, die eenmaal per dag worden gegeven. Ze verlagen het aantal viruspartikels in het bloed, maar na staken zal de virale lading weer stijgen. Hoewel dit impliceert dat behandeling vaak levenslang is, kan, indien HBeAg-seroconversie plaatsvindt, na een consolidatieperiode van twaalf maanden het

13.4 • Hepatitis C

195

13

staken van directe antivirale therapie worden overwogen. Op dit ogenblik bestaat bij gebruik van directe antivirale middelen de voorkeur voor entecavir en tenofovir omdat deze het meest potent antiviraal zijn en weinig resistentie induceren. 13.4 Hepatitis C 13.4.1 Inleiding

Hepatitis C (HCV) is een mondiaal gezondheidsprobleem met schattingen van 250-300 miljoen chronisch geïnfecteerden. Het aantal chronische HCV-patiënten in Nederland wordt geschat op 60.000. De behandeling van HCV is in voortdurende ontwikkeling en succesvolle behandeling is afhankelijk van een scala aan factoren. De huidige standaardbehandeling bestaat uit gepegyleerd interferon met het nucleosideanaloog ribavirine. Per april 2012 is het mogelijk om een deel van de HCV-patiënten met de proteaseremmers boceprevir of telaprevir te gaan behandelen. Ook de komende jaren zal de HCV-behandeling aan grote veranderingen onderhevig zijn. 13.4.2 Symptomen en klinisch beloop

Na besmetting, in de regel door bloedcontact met besmet bloed, is er een incubatietijd van 2-26 weken. Het beloop is in 70-90% asymptomatisch. Vroege symptomen zijn onder andere anorexie, misselijkheid, myalgie en artralgie. Late symptomen zijn icterus en andere tekenen van cholestase, die twee tot acht weken kunnen aanhouden. Succesvolle klaring door het immuunsysteem treedt in 20-30% van de gevallen op. Bij de resterende 70-80% blijft de gastheer besmet en ontstaat een chronisch dragerschap. Hiervan ontwikkelt 20-30% uiteindelijk fibrose en cirrose. Van deze groep zal 2-5% per jaar een hepatocellulair carcinoom ontwikkelen.

196

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

13.4.3 Oorzaken

HCV werd in 1989 ontdekt. Het behoort tot de Flaviviridae en er bestaan ten minste zes genotypen (1-6). Genotypering voorafgaand aan therapie is essentieel voor de keuze, duur en kans van slagen van de therapie. De belangrijkste transmissieroute is bloed-bloedcontact door middel van besmette naalden. Verticale transmissie durante partum treedt in 5% van de gevallen op. Seksuele transmissie onder heteroseksuelen is uiterst zeldzaam, maar lijkt mogelijk bij homoseksuele contacten in het geval van een reeds bestaande hiv-infectie. Een belangrijke groep met chronische HCV zijn patiënten met veelvuldige bloedtransfusies en hemofiliepatiënten. Sinds controle op HCV in bloedproducten vanaf 1992 is ingevoerd, is het aantal nieuwe besmettingen in Nederland drastisch afgenomen. 13.4.4 Diagnostiek

13

De diagnose kan worden gesteld door detectie van anti-HCVantistof. Seroconversie kan vanaf acht tot tien weken na besmetting worden vastgesteld. Bij immuungecompromitteerde patiënten dient een vals-negatieve uitslag te worden overwogen en bij verdenking dient een aanvullende PCR op HCV-RNA te worden verricht. Deze kan vanaf twee weken na infectie worden uitgevoerd. Genotypering en een leverbiopsie zijn niet noodzakelijk voor de diagnose, maar zijn relevant bij het overwegen van therapie. 13.4.5 Therapie

De laatste jaren zijn de behandelresultaten van HCV aanzienlijk verbeterd. De standaardbehandeling bestaat uit peginterferon en ribavirine. Behandeling van een acute HCV binnen twaalf

13.5 • Vetstapeling in de lever

197

13

weken resulteert in 90-100% kans op genezing. Bij chronische HCV is de start van de behandeling gerelateerd aan de kans op toekomstige complicaties, onder andere afhankelijk van de virale lading en het fibrosestadium. Er kan in beginsel dus ook een expectatief beleid gevoerd worden. Het genezingspercentage van een chronische HCV is afhankelijk van het genotype. Genotype 2 en 3 hebben goede resultaten op de standaardbehandeling. Genotype 1, circa 50% van de HCV-patiënten in Nederland, reageert matig op deze therapie. De uitkomst is voorts afhankelijk van patiëntgebonden factoren; negatieve factoren zijn bijvoorbeeld oudere leeftijd, mannelijk geslacht en overgewicht. Naast de standaardbehandeling zijn per april 2012 twee proteaseremmers op de Nederlandse markt toegelaten: boceprevir en telaprevir. Beide leiden in combinatie met de standaardbehandeling (peginterferon/ribavirine) tot betere genezingskansen voor zowel behandelnaïeve patiënten als patiënten die eerder faalden op antivirale therapie. Behandeling dient te geschieden in een gespecialiseerd behandelcentrum. 13.5 Vetstapeling in de lever 13.5.1 Inleiding

Een van de meest voorkomende leverziekten in de algemene praktijk is niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD). Dit is een spectrum aan leverziekten waarbij er leververvetting is zonder dat er sprake is van alcoholgebruik. Er wordt geschat dat 12-15% van de westerse bevolking aan NAFLD lijdt. Het beeld waaiert uiteen van goedaardige vervetting (steatose) zonder ontstekingsverschijnselen, aangeduid als NAFLD, tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). NASH is lange tijd onderschat als leverziekte maar het is een voorloper van progressieve fibrose en cirrose. Bij NAFLD is er alleen maar steatose, maar bij progressie ontstaat NASH met ontsteking en fibrose. Bij 15-30% van

198

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

de NAFLD-patiënten ontstaat NASH. De prevalentie van NASH in de algemene populatie wordt geschat op 2,1-6,3%, terwijl het aanwezig is bij 9-40% van de patiënten met obesitas. Om het onderscheid tussen NASH en NAFLD te maken, is histologisch onderzoek en dus een leverbiopt noodzakelijk. 13.5.2 Symptomen

NAFLD is de leveruiting van het metabool syndroom. Dit is ontstaan door onze veranderde leefstijl met minder lichaamsbeweging en een hoogcalorisch dieet en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van overgewicht, hypertensie, diabetes mellitus en een verstoord vetspectrum. De symptomen die gepaard gaan met NAFLD zijn niet uniek voor deze aandoening en kunnen ook bij andere leverziekten voorkomen. Sommige patiënten hebben gestoorde leverenzymen, pijn in de rechterbovenbuik, hepatomegalie, of vaker een afwijkend echogram van de lever. De verdenking wordt sterker indien er aanwijzingen zijn voor insulineresistentie, zoals centrale adipositas/obesitas, verhoogde bloeddruk, gestoord of verhoogd nuchter glucose of een afwijkend lipidenspectrum. Alcoholgebruik dient uitgesloten te worden (< 20 g/dag voor mannen, < 10 g/dag voor vrouwen).

13

13.5.3 Oorzaken

Er is een sterk verband tussen NAFLD, het metabool syndroom en obesitas. NAFLD is geassocieerd met overgewicht en obesitas; bij een BMI ≥ 30 kg/m2 is de prevalentie 50-100% en bij morbide obesitas (BMI ≥ 39 kg/m2) meer dan 90%. Bij de pathofysiologie van NASH is oxidatieve stress een belangrijke rol en er wordt gedacht dat er bij patiënten met het metabool syndroom NASH ontstaat als onderdeel van een systemische ­inflammatie.

13.5 • Vetstapeling in de lever

199

13

Dit leidt tot een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen, gegeneraliseerde atherosclerose, gecompliceerde diabetes mellitus en kanker, en mede hierdoor zijn levergerelateerde aandoeningen momenteel de derde doodsoorzaak na cardiovasculaire ziekten en maligniteiten. 13.5.4 Diagnostiek

Bij patiënten met overgewicht is vrijwel altijd sprake van NAFLD. Het is echter belangrijk om vast te stellen of er NASH is, omdat dit beeld evidente leverschade kan geven. De eerste stap bij een verdenking op NASH is het verrichten van laboratoriumonderzoek met het bepalen van ALAT, ASAT en γ-GT. De ASAT is meestal licht gestoord, en met name ALAT en γ-GT kunnen verhoogd zijn tot wel meer dan tweemaal de normale waarden, maar boven 250 IU/l wordt zelden gezien. Bij het vaststellen van een verhoogde ALAT, ASAT of γ-GT moet wel steeds een alternatieve verklaring voor de gestoorde levertests uitgesloten worden en daarbij hoort serologisch onderzoek naar hepatitis A, B, C, auto-immuunhepatitis en gericht onderzoek naar stapelingsziekten (hemochromatose, ziekte van Wilson). Echografisch onderzoek is de diagnostische methode voor het vaststellen van leversteatose, maar kent zijn beperkingen. Bij echografie wordt de echogeniteit van de lever vergeleken met die van de rechternier. Is deze verhoogd en is de vena porta minder goed zichtbaar, dan wordt er vaak gerapporteerd dat er steatose is. Dat wil nog niet zeggen dat patiënt ook daadwerkelijk NASH heeft, want dit is een histologische diagnose. Echografie heeft een sensitiviteit van 66-94% en een specificiteit van 82-84% bij > 30% vervetting. Juist bij obese patiënten is echografie lastig. CT en MRI zijn alternatieve diagnostische opties, maar de bescheiden toename van de diagnostische nauwkeurigheid gaat ten koste van een sterke stijging van de kosten. Aanvullend histologisch onderzoek door middel van leverbiopsie wordt veelal

200

Hoofdstuk 13 • Leverziekten

uitgevoerd bij patiënten met NASH in de differentiaaldiagnose om de ernst en de mate van fibrose vast te stellen. De mate van fibrose is een belangrijke prognostische factor. De laatste jaren is ook een nieuwe techniek mogelijk: elas­ tografie van de lever, ook wel fibroscan genaamd. Deze techniek kent evenals de echografie beperkingen bij met name obese patiënten. Aanvullende evaluatie kan derhalve het beste worden verricht in een verwijscentrum. 13.5.5 Therapie

13

De principes voor behandeling van NAFLD en NASH zijn gelijk. De therapie is gericht op het reduceren van de risicofactoren, vermindering van het gewicht en op de pathogenese, door middel van farmacologie. Gewichtsverlies blijft de hoeksteen van de niet-farmacologische interventie bij NASH en NAFLD. Afname van de obesitas en het metabool syndroom leidt tot een belangrijke verbetering van de leverhistologie bij NASH. Geleidelijke gewichtsafname en meer lichamelijke activiteit bij obese patiënten verbetert niet alleen de leverenzymen, maar ook de insulinegevoeligheid, niveaus van seruminsuline en de kwaliteit van leven. De meest optimale weg is die van caloriebeperking en toename van lichamelijke inspanning. Patiënten moet worden geadviseerd te streven naar 5-10% gewichtsreductie. Vermindering van het gewicht gaat gepaard met een geleidelijke daling van ALAT en γ-GT. De praktijk is echter weerbarstiger en vaak lukt het NASHpatiënten niet om af te vallen. Hierbij past de opkomst van de bariatrische chirurgie. Meestal wordt geadviseerd om bij patiënten met een BMI > 40 kg/m2 bariatrische chirurgie als gewichtsreducerende therapie te overwegen. Deze strategie lijkt effectief en verbetert de histologie van de lever met minder ontsteking en fibrose. Het effect van farmacologische therapie begint duidelij-

13.5 • Vetstapeling in de lever

201

13

ker te worden, maar is nog steeds experimenteel. Er is een vijftal farmacologische interventies beproefd: zz antioxidanten; zz insulinesensibiliserende medicijnen; zz leverprotectieve medicijnen; zz lipideverlagende medicijnen; zz hoge doseringen vitamine E. De resultaten van insulinesensibiliserende geneesmiddelen zijn hoopvol. Metformine heeft een geringe histologische verbetering tot gevolg. Een middel zoals pioglitazon lijkt de leverhistologie en met name de steatosecomponent te verbeteren. Nadeel van thiazolidinedionen is dat ze een gewichtstoename geven en dat na stoppen het positieve effect teniet gedaan wordt. Hoge doseringen vitamine E (800 IU/dag) bij NASH in afwezigheid van diabetes mellitus resulteren ook in histologische verbeteringen van de lever, echter zonder afname van fibrose. Voor praktische implementatie is aanvullend onderzoek vereist. Er is onvoldoende bewijs voor behandeling met ursodeoxycholzuur. Ondanks positieve effecten van de verschillende klassen geneesmiddelen blijven gewichtsreductie en lichaamsbeweging de eerste stap voor een aantoonbare risicovermindering bij patiënten met NAFLD of NASH. 13.5.6 Therapieschema

Het verliezen van 5-10% lichaamsgewicht in zes tot twaalf maanden is mogelijk met een dieet dat bestaat uit minder vet, een laag gehalte aan enkelvoudige koolhydraten en veel vezels, ­gecombineerd met voldoende lichaamsbeweging. Naast de aanbevolen 30 minuten matig intensief bewegen per dag wordt voor gewichtsreductie een additionele 30 minuten beweging per dag aanbevolen.

203

III

Geneesmiddelen Hoofdstuk14 Antacida, mucosaprotectiva en prokinetica – 205 Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren Hoofdstuk15 H2-receptorantagonisten en protonpompremmers – 209 Drs. W.J. den Hollander en prof. dr. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp Hoofdstuk16

Laxantia – 219 Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent: prof. dr. M.E. Numans

Hoofdstuk17

Antidiarrhoica – 233 Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwenvan der Mark

Hoofdstuk18 Geneesmiddelen bij chronische idiopathische darmontstekingen (IBD) – 239 Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.H. Muris Hoofdstuk19 Spasmolytica en parasympathicomimetica – 261 Prof. dr. A.J.P.M. Smout Referent: prof. dr. H.E. van der Horst

205

14

Antacida, mucosaprotectiva en prokinetica Dr. E.C. Klinkenberg-Knol en dr. C.J.M. Böhmer-Morré Referent: drs. B. van Pinxteren

14.1 Antacida en alginaat

Antacida, zoals algeldraat, carbonaat- en magnesiumverbindingen, bewerkstelligen een kortdurende stijging van de pH in de maag door een direct bufferend effect. Alginaten worden verondersteld de reflux tegen te gaan door de vorming van een drijvende gel op de maaginhoud. Een nadeel van beide middelen is dat zij frequent moeten worden ingenomen. Aangetoond is dat het symptomatische effect van deze middelen beter is dan van een placebo. Voor een deel van de patiënten met reflux- en maagklachten is behandeling met deze middelen voldoende. 14.2 Mucosaprotectiva

Sucralfaat is een aluminiumhydroxidezout van sucrose-octosulfaat. De werking zou berusten op adherentie van het middel aan het beschadigde slijmvlies. Bismutsubcitraat vormt een beschermend laagje op de ulcusbodem en het remt de peptische werking van maagzuur. Het is tevens werkzaam tegen Helicobacter pylori. Gezien de betere alternatieven in de vorm van de zuursecretieremmers spelen mucosaprotectiva nauwelijks meer een rol bij de behandeling van peptische ulcera en refluxziekte. E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_14, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

206

Hoofdstuk 14 • Antacida, mucosaprotectiva en prokinetica

Misoprostol is een synthetisch analogon van prostaglandine E1 met zowel mucosaprotectieve als maagzuurremmende werking. Het wordt gebruikt ter preventie van NSAID-gerelateerde ulcera, vaak als combinatiepreparaat samen met diclofenac. Frequent optredende bijwerkingen, vooral maag-darmstoornissen, kunnen het gebruik van misoprostol beperken. 14.3 Prokinetica

Prokinetica verhogen de druk van de onderste slokdarmsfincter en stimuleren de peristaltische contracties, waardoor zij de klaring van de oesofagus en de maagontlediging bevorderen. In de praktijk echter blijken de effecten van prokinetica teleurstellend. Metoclopramide en domperidon zijn in gecontroleerde studies niet of nauwelijks effectief op de klachten en evenmin op de genezing van refluxziekte. Metoclopramide heeft door een centrale antidopaminewerking wel een plaats als anti-emeticum. Domperidon is een perifere dopamineantagonist en wordt ook voornamelijk als anti-emeticum gebruikt. Het gebruik van deze twee middelen wordt beperkt door bijwerkingen, zoals hyperprolactinemie, extrapiramidale verschijnselen en tachyfylaxie. Cisapride is van de markt gehaald vanwege gerapporteerde cardiale ritmestoornissen. Alleen bij vertraagde maagontlediging kan erytromycinedrank 3 dd 250  mg worden overwogen gedurende drie maanden; vervolgens kan dit per maand worden afgebouwd naar respectievelijk 2 dd en dan naar 1 dd.

14

14.4 Combinaties van geneesmiddelen

In het algemeen is het combineren van geneesmiddelen bij de behandeling van refluxziekte en maagklachten onnodig en ongewenst, vanwege gebrek aan bewijs dat het effectiever is dan monotherapie, en vanwege de hogere kosten en de verminderde therapietrouw.

14.4 • Combinaties van geneesmiddelen

207

14

Geneesmiddelenoverzicht Antacida en alginaat: algeldraat

4 dd 500 mg p.o.*, max. 12 g/dag

algeldraat/magnesiumhydroxide

4 dd 15 ml susp. of 4 dd 1 kauwtablet/2 kauwtabletten plus/2-4 poeders

algeldraat/magnesiumalginezuur

1-2 tablet* volw + kind > 10 jr: 4 dd: – 10-20 ml susp. anijs – 5-10 ml susp. extra sterk (vanaf 12 jr) – 4 kauwtabletten – 2 kauwtabletten extra forte 4 dd 15 ml (Antagel)

algeldraat/magnesiumtrisilicaat

4 dd 1-2 tabletten*

hydrotalciet

volw: 4 dd 2 tabletten*

magnesiumoxide

4 dd 1-2 tablet

magnesiumperoxide

4 dd 1 tablet

Prokinetica: domperidon

volw + kind > 12 jr: 3-4 dd 10 mg p.o. max. 80 mg/24 uur 2 dd 60 mg rectaal

metoclopramide

volw: 2-4 dd 15-40 mg/24 uur p.o. 1-3 dd 15-60 mg/24 uur rectaal

erytromycine

drank 3 dd 250 mg (25 mg/ml)*

Mucosaprotectiva: misoprostol

3-4 dd ½-1 tablet à 200 µg

208

Hoofdstuk 14 • Antacida, mucosaprotectiva en prokinetica

Geneesmiddelenoverzicht sucralfaat

4 dd 1 g p.o.

H2-receptorantagonisten/protonpompremmers: Zie geneesmiddelenoverzicht in 7 H. 15 *

14

1-2 uur na de maaltijd innemen en voor het slapengaan.

209

15

H2-receptorantagonisten en protonpompremmers Drs. W.J. den Hollander en prof. dr. E.J. Kuipers Referent: dr. G.J.B. Hurenkamp

15.1 Inleiding

Maagzuur speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van peptische ulcera. Oorspronkelijk bestond de behandeling uit adviezen betreffende leefwijze en dieet, waarbij melkproducten een belangrijke rol speelden. Medicamenteus hadden de anticholinergica te veel bijwerkingen in de benodigde doseringen en hadden de antacida een te korte werkingsduur. Met de komst van H2-receptorblokkerende antihistaminica vanaf 1974 en de protonpompremmers vanaf 1981 (registratie van omeprazol in 1988) zijn de behandeling en prognose van zuurgerelateerde problemen zoals ulcus pepticum en refluxoesofagitis echter ingrijpend gewijzigd. Beide typen medicamenten zijn zeer ­effectief en ook op langere termijn veilig en zonder veel bijwerkingen gebleken. Inmiddels zijn zowel H2-receptorantagonisten (H2RA’s) als een aantal protonpompremmers (PPI’s) zonder recept verkrijgbaar en wordt vanwege de grotere werkzaamheid overwegend de voorkeur gegeven aan PPI’s. 15.2 Fysiologie maagzuurproductie

De maag bestaat functioneel uit twee delen, het corpus en het antrum. De zuurproductie vindt plaats in het slijmvlies van E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_15, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

210

15

Hoofdstuk 15 • H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

het corpus, door de HCl-producerende pariëtale cellen. Deze pariëtale cellen worden gestimuleerd door acetylcholine, histamine en gastrine. Psychische stimuli zoals het zien en ruiken van voedsel stimuleren de nervus vagus. Het hierdoor vrijkomende acetylcholine heeft zowel een direct als indirect effect op de zuurproductie. Het directe effect ontstaat door binding van acetylcholine aan de cholinerge muscarine (M3-)receptoren van de pariëtale cellen. Dit leidt via receptorgekoppelde Ca-kanalen tot verhoogde influx van Ca-ionen, waardoor de protonpomp, een H+/K+-ATPase-pomp, wordt gestimuleerd. Via deze pomp wordt HCl naar het lumen van de maag gesecerneerd. Het indirecte effect van acetylcholine vindt plaats via binding aan de muscarine (M1-)receptor van de paracriene enterochromaffinlike (ECL-)cellen, waardoor deze gestimuleerd worden tot de productie van histamine. Histamine bindt aan de H2-receptoren op de pariëtale cellen, waardoor via adenylaatcyclase de productie van cyclisch AMP wordt verhoogd. Dit cAMP stimuleert wederom de H+/K+-ATPase-pomp en derhalve de HCl-productie. De nervus vagus wordt tevens gestimuleerd door rek van de maagwand bij inname van voedsel. Bovendien leidt deze inname tot een verhoging van de pH, waarop de in het antrum aanwezige G-cellen reageren met de productie van gastrine. Ook het duodenum reageert op de voedselpassage met de afgifte van gastrine. Via het bloed komt gastrine bij de pariëtale cellen, waar het bindt aan de gastrinereceptoren. Ook hierdoor wordt intracellulair Ca gemobiliseerd, dat wederom de H+/K+-ATPasepomp stimuleert tot HCl-productie. Gastrine stimuleert daarnaast de ECL-cellen door binding aan de gastrinereceptoren en daarmee tot vrijmaking van histamine (zie hiervoor). Gastrine en acetylcholine hebben dus zowel een direct effect op de pariëtale cellen als een indirect effect via histamine. Deze drie stoffen leiden tot stimulering van de protonpomp, waardoor een zeer hoge zuurgraad in de maag kan worden opgebouwd. Deze hoge zuurgraad (normale gemiddelde 24-uurs pH 1,0-1,5) leidt tot de omzetting van het door de hoofdcellen in het

15.3 • Werking H2RA’s en PPI’s

211

15

corpus van de maag geproduceerde pepsinogeen in pepsine, dat een rol speelt bij de vertering van eiwitten. Uitgaande van het voorgaande kan de zuurproductie van de maag op verschillende wijzen worden geremd. Als chirurgische interventie geldt de (selectieve) vagotomie, waarmee de acetylcholine-gemedieerde zuurproductie wordt onderbroken. Deze ingreep is echter evenals de Billroth I- en II-operaties obsoleet geworden, mede vanwege de bijwerkingen zoals diarree en gestoorde maagontlediging, en vervangen door medicamenteuze therapie middels H2RA’s en PPI’s. Medicamenteuze blokkering van de acetylcholinereceptor door middel van anticholinergica (atropine) is een theoretische mogelijkheid. Vanwege gebrek aan selectiviteit heeft deze methode echter veel bijwerkingen en wordt dus niet toegepast. 15.3 Werking H2RA’s en PPI’s

H2RA’s binden competitief aan de histamine (H2-)receptoren op de pariëtale cel. Blokkering van deze receptoren remt de vorming van het cyclisch AMP dat nodig is voor de HCl-productie. Vanwege de selectieve binding aan H2-receptoren op de pariëtale cel zijn er weinig ongewenste bijwerkingen. Tegelijkertijd worden echter de acetylcholine (M3-)receptor en de gastrinereceptor niet geblokkeerd. PPI’s blokkeren de H+/K+-ATPase-pomp en dus de mogelijkheid van de pariëtale cel om protonen naar het maaglumen te secerneren. Gezien het feit dat stimulering van de zuurproductie door zowel acetylcholine, gastrine als histamine uiteindelijk via deze zogenoemde protonpomp loopt, wordt met deze medicamenten dus de krachtigste zuurremming verkregen. Het werkingsmechanisme van de verschillende PPI’s is gelijk. PPI’s worden afgebroken in de lever door verschillende iso-enzymen van het cytochroom P450-systeem, waarbij rabeprazol als enige ook niet-enzymatisch wordt gemetaboliseerd. Hoewel

212

15

Hoofdstuk 15 • H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

het werkingsmechanisme van alle PPI’s gelijk is, bestaan er enige verschillen ten aanzien van de farmacokinetiek, gebaseerd op verschillen in metabolisme. Voor de verschillende PPI’s betekent dit dat er onderscheid is in werkingssnelheid en effectiviteit. Deze werkingssnelheid wordt samen met het first pass effect in de lever bepaald door de mate van affiniteit voor protonopname. Door hun gunstige eigenschappen op deze twee gebieden worden de tweede generatie PPI’s (esomeprazol en rabeprazol) beschouwd als de snelste en krachtigste zuurremmers. Deze factoren maken ze geschikt voor intermitterend gebruik, waarbij esomeprazol een effectievere en snellere zuurremming laat zien dan rabeprazol. Beide worden gemetaboliseerd door het P450enzym CYP2C19. Het gen voor dit enzym kent meerdere allelen waarvan de prevalentie verschilt tussen bevolkingsgroepen. Recente studies laten zien dat alle PPI’s in hun metabolisme en zuurremmingscapaciteit worden beïnvloed door de verschillende CYP2C19-genotypen. In de huidige praktijk wordt steeds vaker gekozen voor PPI’s en minder voor H2RA’s. De H2RA’s kunnen worden gebruikt als on-demand therapie (alleen inname bij klachten) bij milde refluxklachten, maar vanwege tachyfylaxie zijn ze minder geschikt voor onderhoudsbehandeling. De PPI’s worden in principe eenmaal daags gegeven, waarbij het moment van inname kan worden gekozen aan de hand van het moment waarop de meeste klachten optreden. Bij ernstige refluxziekte verdient dosering tweemaal daags soms de voorkeur. Indien tijdens tweemaaldaagse dosering nog klachten resteren gedurende de nacht (‘nachtelijke zuurdoorbraak’), is toevoeging van een H2RA voor de nacht effectiever dan ophogen van de PPI-dosering. Bij chronische refluxziekte komt er tevens meer nadruk te liggen op intermitterende therapie (korte periode bij recidief klachten) of on-demand therapie.

15.5 • Interacties en bijwerkingen

213

15

15.4 Indicaties

Bij de verschillende hoofdstukken worden de indicaties voor H2receptorantagonisten (H2RA’s) en protonpompremmers (PPI’s) uitgebreid besproken. Hierna volgt slechts een kort overzicht. H2RA’s worden alleen nog gebruikt ter bestrijding van refluxsymptomen, maar niet voor behandeling van erosieve refluxziekte. Daarnaast hebben ze een plaats als empirische proefbehandeling van dyspeptische klachten bij personen jonger dan 55 jaar zonder alarmsymptomen. PPI’s worden vanwege hun sterkere zuurremmende eigenschappen gebruikt bij refluxoesofagitis, Barrett-metaplasie, (gecompliceerde of recidiverende) peptische ulcera, als onderdeel van eradicatietherapie van H. pylori, als ulcusprofylaxe bij langdurig NSAID- of aspirinegebruik en bij zeldzame aandoeningen zoals het syndroom van Zollinger-Ellison. 15.5 Interacties en bijwerkingen 15.5.1 Interacties

Zowel H2RA’s als PPI’s remmen het oxidatieve metabolisme via het leversysteem cytochroom P450, waardoor in theorie interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die via hetzelfde systeem worden omgezet. De afbraak van anticoagulantia, de meeste lipofiele bètablokkers, chloordiazepoxide, diazepam, fenytoïne, lidocaïne, nitrazepam en theofylline zou hierdoor langzamer kunnen gaan en kunnen leiden tot intoxicaties met genoemde medicamenten. In de praktijk zijn deze farmacologische interacties bij de gebruikelijke doseringen echter zelden klinisch relevant gebleken. Door toename van de pH van de maag kan de resorptie van andere middelen toenemen of (zoals bijvoorbeeld van ketoconazol) afnemen.

214

Hoofdstuk 15 • H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

15.5.2 Bijwerkingen

15

Maagzuur heeft een bactericide effect, zodat verondersteld kan worden dat zuurremming het risico op gastro-intestinale infecties verhoogt. Uit onderzoek is echter gebleken dat per 24 uur de pH slechts 15 minuten onder de 4 hoeft te zijn om voldoende antibacteriële bescherming te geven. Deze situatie is over het algemeen ook tijdens PPI-gebruik het geval. In de Nederlandse praktijk blijkt dan ook dat sterke zuurremming weinig aanleiding geeft tot gastro-intestinale infecties. PPI-gebruikers hebben wel een iets verhoogde kans op infectieuze diarree tijdens verblijf in het buitenland. In meerdere studies is ook een verband gevonden tussen PPI-gebruik en de ontwikkeling van een community-acquired pneumonia. De gegevens met betrekking tot de dosis-reponsrelatie en duur van PPI-gebruik zijn echter niet eenduidig en het individuele risico op een pneumonie tijdens PPI-gebruik is erg klein. Bij langdurig PPI-gebruik worden frequent kleine benigne poliepen (fundic gland cysts) in de maag gevonden, dit heeft geen klinische consequenties. Ook stijgen de serumconcentraties van pepsinogeen en gastrine, vooral bij patiënten met een H. pylori-infectie, waarbij ook een toename van corpusslijmvliesatrofie wordt gevonden. Dit kan worden voorkómen door H. pylori-eradicatie. Internationaal laten richtlijnen hieromtrent verschillen zien. Bij jongere refluxpatiënten die PPI-onderhoudstherapie gebruiken is het eenmalig testen op en zo nodig behandelen van H. pylori te overwegen. In meerdere onderzoeken is beschreven dat het stoppen van PPI-gebruik kan leiden tot enige reboundhypersecretie van zuur. Theoretisch zou dit één van de factoren kunnen zijn ter verklaring van het toenemende chronische PPI-gebruik. De klinische consequenties van het reboundeffect lijken echter bescheiden. Een mogelijkheid is om bij een snelle terugkeer van klachten na het staken van de medicatie de dosering geleidelijk

15.5 • Interacties en bijwerkingen

215

15

af te bouwen. Vooralsnog is er echter geen reden om het huidige voorschrijfbeleid hierop aan te passen. Gezien de fysiologische achtergrond zou zuurremming kunnen leiden tot een verminderde omzetting van pepsinogeen in pepsine en zo kunnen resulteren in malabsorptie. Er zijn aanwijzingen dat de absorptie van calcium wordt verminderd door PPI-gebruik, en een aantal studies suggereert dat langdurig PPI-gebruik gepaard kan gaan met een verhoogd risico op botbreuken. Het is echter onduidelijk of deze associatie een causaal effect betreft, dan wel het resultaat is van confounding. Ook de vrijmaking van eiwitgebonden vitamine B12 wordt door PPI-gebruik belemmerd. Malabsorptie en vitamine B12-deficiëntie zijn echter geen bijwerking van regulier PPI-gebruik. De bijsluiters van de verschillende middelen vermelden verschillende klachten zoals misselijkheid, jeuk, duizeligheid, hoofdpijn en rash. Deze symptomen zijn zeldzaam en over het algemeen mild, en van voorbijgaande aard. Langdurig gebruik van PPI’s kan in zeldzame gevallen leiden tot hypomagnesiëmie. Dit kan gepaard gaan met ernstige symptomen zoals aritmieën, ECG-veranderingen, bewustzijnsdaling en convulsies. De hypomagnesiëmie is een klasseneffect, zodat alleen het stoppen van PPI-gebruik een recidief zal voorkomen. Het exacte mechanisme hierachter is nog onbekend. Geneesmiddelenoverzicht generieke naam

toepassing

dosering

ulcus pepticum

800-1600 mg/dag 1 dd 800 mg of 2 dd 400/800 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

800-1600 mg/dag 1 dd 800 mg of 2 dd 400/800 mg

H2-receptorantagonisten: cimetidine

216

Hoofdstuk 15 • H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

Geneesmiddelenoverzicht generieke naam

toepassing

dosering

famotidine

ulcus pepticum

1 dd 40 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

1 dd 20-40 mg

ulcus pepticum

1 dd 300 mg of 2 dd 150 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

2 dd 150-300 mg

ulcus pepticum

1 dd 300 mg of 2 dd 150 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

1 dd 300 mg of 2 dd 150 mg

ranitidinebismutcitraat

H. pylori-eradicatie

2 dd 400 mg**

roxatidine

ulcus pepticum

1 dd 150 mg of 2 dd 75 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

2 dd 75 mg

refluxoesofagitis/ pyrosis

1 dd 20-40 mg

ulcus pepticum

1 dd 20-40 mg

nizatidine

ranitidine

Protonpompremmers: esomeprazol

15

lansoprazol

H. pylori-eradicatie

2 dd 20 mg**

profylaxe*

1 dd 20 mg

ulcus pepticum

1 dd 30-60 mg

Zollinger-Ellison

1 dd 60-180 mg

15.5 • Interacties en bijwerkingen

217

Geneesmiddelenoverzicht generieke naam

omeprazol

pantoprazol

rabeprazol

toepassing

dosering

H. pylori-eradicatie

2 dd 30 mg**

refluxoesofagitis

1 dd 30-60 mg

ulcus pepticum

1 dd 20-40 mg

Zollinger-Ellison

60-120 mg/dag

refluxoesofagitis/ reflux-dyspepsie

1 dd 20-40 mg 1 dd 10-20 mg

H. pylori-eradicatie

2 dd 20 mg**

profylaxe*

1 dd 20 mg

ulcus pepticum

1 dd 40-80 mg

Zollinger-Ellison

80-160 mg/dag

refluxoesofagitis

1 dd 40-80 mg

refluxklachten

1 dd 20 mg

H. pylori-eradicatie

2 dd 40 mg**

profylaxe*

1 dd 20 mg

ulcus pepticum

1 dd 20 mg

refluxoesofagitis

1 dd 20 mg

refluxklachten

1 dd 10 mg

H. pylori-eradicatie

1 dd 20 mg**

Zollinger-Ellison

60-120 mg/dag

* Profylaxe bij NSAID-/aspirinegebruik bij hoogrisicogroepen. ** Als onderdeel van tripeltherapie.

15

219

16

Laxantia Prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen Referent: prof. dr. M.E. Numans

16.1 Inleiding

De voorwaarden voor een ideaal laxans kunnen worden gedefinieerd als een stof met een gestandaardiseerd laxerend vermogen, selectief werkzaam op het colon met een fysiologische stimulering van de peristaltiek zonder interactie met de functie en motiliteit van maag en dunne darm, zonder beïnvloeding van de microflora, zonder incompatibiliteit of interactie met geneesmiddelen, zonder darmgewenning en bijverschijnselen. Deze definitie beschouwend zouden alleen klysma’s voldoen. Bij de keuze van orale laxantia moet men zich een stappenplan eigen maken waarbij men met de minst agressieve middelen begint en zich uit elke groep van laxantia een middel eigen maakt. Hierbij moet men kennis hebben van de tijd die verstrijkt vóór het optreden van het laxerende effect (zie het geneesmiddelen­ overzicht) en van de bijwerkingen. Vanwege het voorschrift bij patiënten met fenylketonurie moet men zich realiseren dat psylliumzaad, sterculiagom en macrogolverbindingen aspartaam bevatten en dat de hiermee ingenomen hoeveelheid fenylalanine moet worden doorberekend in het dieet. De aanbevelingen voor een keuze, in één meta-analyse en vier systematische overzichten, komen niet helemaal overeen. De twee meest recente dateren uit 2005. De een kiest voor PEG en lactulose (graad A-aanbeveling) gezien de effecten op defecatiefrequentie en fecesconsistentie, met een graad B-aanbeveling voor psyllium met effecten vooral op de frequentie. De andere E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_16, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

220

Hoofdstuk 16 • Laxantia

heeft een graad A-aanbeveling voor PEG en een graad B voor lactulose en psyllium. De NHG-Standaard Obstipatie houdt als eerste keuze lactulose en macrogol aan. Geen van genoemde systematische overzichten en meta-analyse kan de keuze voor de overige middelen wetenschappelijk onderbouwen: er is weinig placebogecontroleerd onderzoek en al helemaal weinig vergelijkend onderzoek van geneesmiddelen onderling. Overigens houden huisartsen zich wat betreft obstipatie goed aan de NHGStandaard en het NHG-Formularium; terwijl ze gemiddeld in het algemeen bij het voorschrijven bij 66% (spreiding 49-77%) de richtlijn volgen, doen ze dat voor obstipatie over de jaren 2003-2007 bij 83,8-87,1%. 16.2 Orale toedieningsvormen: laxeermiddelen

16

Volumevergrotende laxantia zijn polysachariden zoals psyllium en sterculiagompreparaten. De nadelen zijn dezelfde als beschreven bij de vezelrijke voeding (zie 7  H.  5). Een extra punt van aandacht is het juiste gebruik van deze preparaten ter voorkoming van oesofagus- of darmobstructie; ze moeten worden opgelost in water en niet droog worden ingenomen. Een extra glas water erna verdient sterke aanbeveling. Een IgEgemedieerde allergie (dermatitis, rhinitis, astma) is beschreven bij sterculiagom en psyllium. Middelen die cellulose bevatten, kunnen geneesmiddelen zoals hartglycosiden, salicylaten, coumarinederivaten en nitrofurantoïne binden. Men adviseert minimaal twee uur tussen het innemen van psylliumzaad en de overige medicatie aan te houden. Deze preparaten kunnen bij zwangerschap en borstvoeding geen kwaad. De volgende stap in het laxantiabeleid zijn de osmotisch werkende laxeermiddelen, waarbij macrogol (polyethyleenglycol, PEG) bevattende preparaten tussen volumevergrotende middelen en osmotische middelen in staan. Macrogol is een molecuul dat 80 CH2-O-CH2-groepen met twee eindstandige CH2-OH

16.2 • Orale toedieningsvormen: laxeermiddelen

221

16

per molecuul bevat, waaraan telkens een molecuul water aan de O-groep kan binden. Normaal bestaat de ontlasting voor 75-80% uit water dat deels structureel gebonden is in de bacteriële biomassa en in het voedingsvezel/ontlastingsresidu en deels als verdunningswater aanwezig is. Vezels hebben invloed op het structureel gebonden water terwijl macrogol de vrije waterfractie, het verdunningswater, dat de consistentie van de feces bepaalt, doet toenemen. Deze nieuwe klasse van laxantia is een uitvloeisel van uitgebreide studies naar de meest ideale vorm van darmvoorbereiding voor coloscopie. Dit resulteerde in twee preparaten (Kleanprep en Colofort) waarvan 4 liter (vier sachets oplossen in 4 liter water) ter voorbereiding gedronken moet worden. De hieruit ontstane middelen voor gebruik bij obstipatie (Movicolon, Transipeg, met macrogol 3350) hebben een hoog natriumgehalte; dit speelt bij de darmlavage geen rol, maar of de hieruit voortgekomen fysiologische gegevens ook gelden voor de frequente orale toediening bij obstipatie is onvoldoende onderzocht. Er is hiermee gezien deze onzekerheid wel rekening gehouden bij de indicatie fecale impactie. Movicolon heeft hiervoor een registratie. Hierbij worden acht zakjes binnen zes uur ingenomen gedurende maximaal drie dagen; bij cardiovasculaire problemen worden twee zakjes per uur als maximum toegestaan. Onderzoek liet zien dat bij de behandeling van obstipatie opladen met een aantal zakjes geen verschil opleverde ten opzichte van het starten met één zakje en ophogen tot het gewenste resultaat. Wel bleek er bij 8% geen succes en bij 21% een matig resultaat, wat betekent dat een zekere mate van non-respons te verwachten is. Bij 72% was het resultaat (zeer) bevredigend. Voordelen van deze preparaten ten opzichte van de eerdergenoemde volumevergrotende preparaten is dat macrogol niet wordt verteerd, geresorbeerd, gemetaboliseerd en gefermenteerd. Het geeft dus minder gasvorming. Ook impactie door verkeerd gebruik treedt niet op. Hogere doses (34 g/dag) kunnen soms een opgeblazen gevoel, krampen en flatulentie geven. Er is een zuiver macrogolpreparaat (zonder elektrolyten)

222

16

Hoofdstuk 16 • Laxantia

met een hoog moleculair gewicht (4000, Forlax). Bij mogelijke verstoring van de elektrolytenbalans (lever- of nierlijden, diureticagebruik) verdient het aanbeveling tijdens gebruik de elektrolyten te controleren. Er is onvoldoende duidelijkheid over de toepassing van macrogol bij zwangerschap. Bij lactatie geldt er geen waarschuwing. Onder de osmotische laxantia vallen de disachariden lactulose en lactitol, die niet door de disacharidasen in de borstelzoom kunnen worden gehydrolyseerd en in het colon worden gefermenteerd tot lactaat en acetoacetaat. Het wateraantrekkende effect door osmose en de peristaltiek bevorderende chemische prikkeling van de pH-verlaging veroorzaken een laxerend effect. Gasvorming door fermentatie en buikkrampen kunnen hierbij optreden. Ook vallen hieronder de anorganische divalente zouten en de meerwaardige alcoholen zoals glycerol, mannitol en sorbitol, die slecht resorbeerbaar zijn en door osmose water aantrekken. Magnesiumsulfaat bevordert de peristaltiek via cholecystokinine. Door het osmotische effect kunnen vocht- en elektrolytenstoornissen optreden zoals dehydratie en hypokaliëmie. Magnesiumzouten kunnen hypermagnesiëmie en nierfunctiestoornissen geven, bij natriumfosfaat kunnen hyperfosfatemie, hypocalciëmie en hypokaliëmie optreden. Hierop moet men bedacht zijn bij het preparaat ter voorbereiding van coloscopie (Phosphoral). Magnesiumverbindingen interfereren met de opname van geneesmiddelen zoals tetracyclinen, digoxine, ijzerpreparaten en ciprofloxacine. Osmotische laxantia zijn bij zwangerschap en lactatie toegestaan. Voor glijmiddelen zoals paraffine, een vloeibaar mengsel van alifatische koolwaterstoffen, en voor emollientia, weekmakers zoals natriumdocusaat en natriumlaurylsulfoacetaat, die door een oppervlaktespanning verlagende (detergerende) werking het watergehalte van de ontlasting verhogen, is eigenlijk geen plaats meer. Deze worden dan ook in het geneesmiddelenoverzicht niet vermeld. Het oppervlaktespanningsverlagende effect beïnvloedt ook de absorptie en secretie van water en elektrolyten

16.2 • Orale toedieningsvormen: laxeermiddelen

223

16

en kan bovendien tot een overmatige opname van medicijnen leiden, waarbij vooral potentieel hepatotoxische medicijnen gevaarlijk zijn. Veranderingen op ultrastructureel niveau zijn waargenomen. Ook lichaamseigen galzure zouten en vetzuren uit de voeding werken detergerend. Dihydroxygalzuren (deoxycholzuur en chenodeoxygalzuur) veroorzaken water- en zoutsecretie via cAMP. De groep van contactlaxantia, vroeger ook wel stimulantia, irritantia of zelfs drastica genoemd, omvat ricinusolie, difenylmethanen en antraceenderivaten. Deze laxeermiddelen moeten pas in laatste instantie worden gekozen, omdat ze systemisch worden opgenomen en worden gemetaboliseerd en (ultra) structurele veranderingen bewerkstelligen in epitheelcellen en de plexus myentericus. Ook het excessieve verlies van water en elektrolyten (vooral kalium) en gewenning zijn nadelen. Ricinusolie (wonderolie), een triglyceride van ricinolzuur, moet eerst door het lipase worden omgezet in het vrije ricinolzuur. Het remt de absorptie en stimuleert de secretie van water en elektrolyten op dunnedarm- en colonniveau. Toegenomen darmpermeabiliteit en mucosaschade zijn waargenomen. Het beïnvloedt de colonmotoriek direct of indirect via cholecystokinine. Gezien de werking op dunnedarmniveau treedt het effect al na twee tot drie uur op. Vanwege de kans op het opwekken van weeën is het in de zwangerschap gecontra-indiceerd. Het wordt nu als een obsoleet middel beschouwd. Difenylmethanen worden geabsorbeerd, geconjugeerd in de lever en met de gal uitgescheiden. Pas na deconjugatie is het effect merkbaar. Ze remmen de water- en elektrolytenabsorptie en bevorderen de water- en elektrolytensecretie en stimuleren de colonmotoriek. Ze geven ultrastructurele veranderingen in epitheelcellen. Tot de difenylmethanen behoren fenolftaleïne dat voor 5-15% wordt geresorbeerd, bisacodyl (resorptie 5%) en picozwavelzuur. Het effect treedt na vijf tot tien uur op. Picozwavelzuur, een zwavelzuurester van bisacodyl, wordt niet

224

16

Hoofdstuk 16 • Laxantia

geresorbeerd en werkt wanneer door de bacteriën de actieve verbinding wordt vrijgemaakt, dus pas na tien tot veertien uur. Fenolftaleïne is verlaten vanwege ernstige bijwerkingen zoals encefalitis en toxische epidermolyse. Bisacodyl heeft een zuurbestendige coating die oplost indien ingenomen met melk en antacida. Klachten van misselijkheid, maagklachten en buikkrampen kunnen dan optreden. Dit geldt ook voor inname met H2-receptorantagonisten en protonpompremmers. Wat betreft gebruik in de zwangerschap zijn er bij bisacodyl vooralsnog geen schadelijke effecten in dierproeven beschreven, maar er zijn onvoldoende gegevens om eventuele schadelijkheid bij de mens te kunnen beoordelen. Bij picozwavelzuur zijn zowel bij dierproeven als bij de mens geen schadelijke effecten beschreven. Bisacodyl gaat niet over in de moedermelk en mag bij borstvoeding gegeven worden. Picozwavelzuur wordt bij borstvoeding afgeraden. Tot de antraceenderivaten behoren de vrije antrachinonverbindingen zoals (d)antron en diantron en β-glycosidische antrachinonverbindingen van senna (primaire sennosiden, secundaire sennosiden A en B) en cascara (primaire cascarosiden A, B, C en D). Ook rhamnus frangula, rhamnus purshinana, rheum, aloë en Chinese rabarber behoren hiertoe. Hierin zijn de actieve bestanddelen glycosidisch gebonden. Pas na bacteriële hydrolyse van de glycosidische verbinding hebben ze een remmend effect op de water- en elektrolytenabsorptie en een stimulerend effect op de secretie van water en zouten en op de plexus myentericus. Deze groep van laxantia is verantwoordelijk gehouden voor het cathartisch colon, een eindsituatie met typische röntgenologische beelden van een haustratieloos, wijd en atoon colon met pseudostricturen en pathologische veranderingen in de mucosa (pseudomelanosis), muscularis mucosae (hypertrofie) en muscularis propria (dunnere spierlaag), en in de plexus myentericus (vacuolisatie en verlies van neuronen). Het gevolg is een verkort colon dat niet meer functioneert en tot ernstige elektrolytenverstoringen kan leiden, waarvan de belangrijkste

16.2 • Orale toedieningsvormen: laxeermiddelen

225

16

de hypokaliëmie is met spierzwakte, paralytische ileus, hypokaliëmische nefropathie en hartritmestoornissen. Recent is podofylline, als laxeermiddel aanwezig in Chinese medische aftreksels, hiervoor verantwoordelijk gesteld. Antrachinonderivaten worden alleen nog gebruikt bij de darmvoorbereiding voor een röntgenonderzoek. In combinatie met dexpanthenol wordt het voorgeschreven in terminale situaties, in de palliatieve zorg of bij patiënten met een relatief beperkte levensverwachting die door gebruik van opiaten een hierdoor geïnduceerde, vaak therapieresistente, obstipatie hebben. Dexpanthenol zou de peristaltiek bevorderen. Alkalische urine kan roze-rood-violet verkleuren, zure urine kan geelbruin verkleuren. Enkele combinatiepreparaten in het medische pakket en zeer vele combinatiepreparaten uit het vrije circuit bevatten stoffen uit deze groep. Preparaten met senna gaan in de moedermelk over en zijn bij borstvoeding gecontra-indiceerd. Contactlaxantia kunnen het kaliumverlies door andere geneesmiddelen versterken. Dit is van belang bij langdurig gebruik bij ouderen en bij inname van hartglycosiden. Twee reeds lang bestaande medicijnen zijn vanwege hun bijwerking (diarree) in gerandomiseerd onderzoek geëvalueerd voor de toepassing bij obstipatie. Misoprostol, een prostaglandineanaloog, 200 µg om de dag, werkt bij obstipatie. Vanwege weeëninductie is het bij zwangerschap niet toegestaan. Een ander middel, colchicine, is zowel als eenmalige dosering van 1 mg/dag als in een dosering van 0,6 mg driemaal daags effectief gebleken. Het mag niet bij nierinsufficiëntie worden voorgeschreven en een bijwerking is het optreden van myopathie. Twee nieuwe medicijnen zijn geïndiceerd bij therapieresistente obstipatie. Onder de prokinetica valt prucalopride (Resolor), een serotoninereceptoragonist (5HT4-receptoragonist) die enterokinetische effecten heeft en de intestinale secretie verhoogt. Bijwerkingen zijn misselijkheid en braken. Het middel wordt betrokken via de centrale apotheek uit Duitsland en België totdat de registratie en verkrijgbaarheid in Nederland rond

226

Hoofdstuk 16 • Laxantia

is. Een perifere opioïde receptorantagonist die geen effect heeft op de centrale analgetische werking van opiaten en daardoor toegepast kan worden bij therapieresistente opioïdgeïnduceerde obstipatie, is methylnaltrexon (Relistor), dat subcutaan moet worden toegediend. Het middel is echter duur en er zijn geen langetermijnresultaten bekend. 16.3 Rectale toedieningsvormen: klysma’s en zetpillen

De werking van klysma’s berust op het naar het lumen aantrekken van water door de hypertoniciteit, waardoor de consistentie van de ontlasting door verweking verbetert. Dit kan worden versterkt door detergerende, oppervlaktespanning verlagende stoffen. Een fysiologisch zoutklysma (1,5-2 liter) is het minst schadelijk, maar onpraktisch en een osmotisch actief klysma zoals natrium(bi)fosfaat (120 ml) geniet de voorkeur. Is de ontlasting hard en ingedikt dan heeft een combinatieklysma van een detergerende stof zoals natriumdocusaat met een osmotisch actieve stof zoals sorbitol zin (100-120 ml). Men moet wel rekening houden met rectale absorptie, zeker wanneer detergentia aanwezig zijn. Daarnaast zijn er ook contactlaxantia zoals bisacodyl in zetpil voorhanden, die bij niet-ingedikte ontlasting toegepast mogen worden. Hypertone klysma’s kunnen darmwandnecrose geven als ze in de wand gespoten worden; bisacodyl kan lokaal pijn, rectale irritatie en proctitis veroorzaken. Bij fosfaatklysma’s zijn hypotensie, hypovolemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypernatriëmie, metabole acidose en ECG-afwijkingen in de zin van een verlengde QT-tijd beschreven. Rectale toedieningsvormen zijn bij zwangerschap en lactatie niet gecontra-indiceerd.

16

16.3 • Rectale toedieningsvormen

16

227

Geneesmiddelenoverzicht ORALE TOEDIENINGSVORMEN (in volgorde van stapsgewijze voorkeur) verbinding

merknaam (en vorm)

aanbevolen dosering

tijdsduur alvorens effect

Volumevergrotende laxantia: psylliumzaad

2-3 dagen Metamucil (poeder in sachet 3,4 g)

1-3 dd 1 sachet

psylliumvezels (granulaat in sachet 3,25 of 3,6 g)

1-3 dd 1 sachet

Volcolon (granulaat in sachet 4 g of 6 g)

1-3 dd 1 sachet

sterculiagom

2-3 dagen Normacol (granulaat 620 mg/g)

2 dd 1-2 maatlepel (ontbijt en slapengaan)

Normacol (granulaat in sachet 10 g)

2 dd 1 sachet (ontbijt en slapengaan)

macrogol

1-2 dagen Forlax (poeder in sachet 10,17 g)

1-2 sachets/ dag

macrogol met elektrolyten

1-2 dagen Movicolon (poeder in sachet 13,125 g)

1-2 sachets/ dag

228

Hoofdstuk 16 • Laxantia

Transipeg (poeder in sachet 2,95 g)

2 sachets ’s ochtends, daarna 1-4 sachets/dag

Osmotische laxantia: lactulose

1-2 dagen Duphalac (stroop 667 mg/ml)

30 ml stroop bij ontbijt

Duphalac (sachet stroop 15 ml)

2 sachets bij ontbijt

laxeerdrank/laxeersiroop (stroop 670 mg/ml)

30 ml stroop bij ontbijt

lactulose (stroop 667 mg/ml)

30 ml stroop bij ontbijt

lactulose (poeder in sachet 6 g en 12 g)

12-24 g poeder bij ontbijt

Legendal (granulaat in sachet 6 g en 12 g)

12-24 g granulaat bij ontbijt

lactitol

magnesiumoxide

16

1-2 dagen Importal (drank 667 mg/ml)

30 ml/dag

Importal (poeder 1 g/g)

20 g/dag

Importal (poeder in sachet 10 g)

2 sachets/dag 2-8 uur

16.3 • Rectale toedieningsvormen

(kauwtablet 500 mg)

16

229

2-5 g/dag ineens of verdeeld over de dag

magnesiumsulfaat

1-3 uur (poeder)

10-30 g opgelost in water op de nuchtere maag of voor het slapengaan

Contactlaxantia: bisacodyl

5-10 uur bisacodyl (dragee 5 mg)

1-2 dragees ’s avonds

bisacodyl (tablet 5 mg)

1-2 tabletten ’s avonds

Dulcolax (tablet 5 mg)

1-2 tabletten ’s avonds

Nourilax (tablet 5 mg)

1-2 tabletten ’s avonds

natriumpicosulfaat

10-14 uur (druppelvloeistof 0,5 mg/druppel)

sennosiden/ dexpanthenol

8-12 druppels ’s avonds 6-12 uur

230

Hoofdstuk 16 • Laxantia

Prunacolon (stroop 2,4 mg/ml sennosiden, 1 mg/ml dexpanthenol)

8-15 ml/dag

Prunasine (stroop 2,4 mg/ml sennosiden, 1 mg/ml dexpanthenol)

8-15 ml/dag

Prokinetica: prucalopride

1-2,5 dagen Resolor (tablet 1 en 2 mg)

1 mg/dag ineens, evt. 2 mg ineens

Perifere μ-opioïde receptorantagonist: methylnaltrexon

30-60 minuten Relistor (subcutane injectie 12 mg/ flacon)

8 mg bij gewicht tot 62 kg, 12 mg bij gewicht daarboven/48 uur

RECTALE TOEDIENINGSVORMEN (in volgorde van stapsgewijze voorkeur) verbinding

merknaam (en vorm)

aanbevolen dosering

tijdsduur alvorens effect

Osmotische laxantia:

16

natriumfosfaat 160 mg en natriumbifosfaat 60 mg

15 minuten

16.3 • Rectale toedieningsvormen

Colex (klysma 133 ml)

231

16

rectaal eenmaal daags

Osmotische laxantia met detergentia: natriumdocusaat/glycerol

5-20 minuten Docusaat Klysma FNA (1 mg/ml, klysma 10 ml)

rectaal eenmaal daags, evt. eenmaal herhalen

Norgalax (12 mg/g; klysma, tube van 10 g)

rectaal eenmaal daags, evt. eenmaal herhalen

natriumdocusaat/sorbitol

15 minuten Klyx (1 mg/ml; klysma 120 ml)

rectaal eenmaal daags, evt. na 30 min. herhalen

natriumlaurylsulfoacetaat /natriumcitraat/sorbitol

5-20 minuten

Microlax (klysma 5 ml)

rectaal eenmaal daags

Contactlaxantia: bisacodyl

15-60 minuten Bisacodyl (zetpil 5 en 10 mg)

rectaal eenmaal daags

Dulcolax (zetpil 10 mg)

rectaal eenmaal daags

233

17

Antidiarrhoica Dr. R.J.F. Felt-Bersma Referent: drs. H.J. van Leeuwen-van der Mark

17.1 Inleiding

Antidiarrhoica zijn middelen die aangewend worden voor de symptomatische behandeling van diarree. Het zijn stoffen met zeer uiteenlopende eigenschappen. Er bestaat een indicatie voor deze middelen als er geen causale behandeling van de diarree mogelijk is of bij onvoldoende effect. Acute diarree met koorts en paradoxale diarree (intermitterende obstipatie en diarree) zijn relatieve contra-indicaties. Naast de onaanvaardbaar geachte acute diarree (bijvoorbeeld tijdens reizen) bestaat de indicatie in de praktijk vooral bij chronische diarree zonder duidelijke oorzaak. Tegenwoordig kunnen we eigenlijk twee groepen onderscheiden, de opiaatafgeleiden en de galzoutenbindende harsen. Van oudsher werden opiumalkaloïden (tinctura opii crocata) of codeïne gebruikt. De werking berust op een remming van de darmmotoriek. Het zijn effectieve middelen. Het bezwaar is echter dat ze pijnlijke spasmen van glad spierweefsel kunnen induceren en een centrale (sederende) werking hebben. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van loperamide, die deze centrale werking niet heeft. Loperamide heeft dan ook nu de voorkeur. De therapeutische waarde van adsorbentia (carbo adsorbens, kaolien) en adstringentia (tannalbumine) bij diarree is niet aangetoond. Carbo adsorbens heeft uitsluitend nog een plaats bij acute vergiftigingen. E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_17, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

234

17

Hoofdstuk 17 • Antidiarrhoica

Orale rehydratievloeistof corrigeert het vocht- en elektrolytenverlies dat optreedt bij ernstige, acute diarree. 17.2 Opiaatafgeleiden 17.2.1 Werking

Hiertoe behoren loperamide en loperamideoxide. Loperamide bindt zich aan de opiaatreceptor in de darmwand en vertraagt de propulsieve motiliteit door een direct effect op de zenuwuiteinden en/of intramurale ganglia in de darmwand. Loperamide verhoogt ook de tonus van de anale sfincter. Mogelijk bestaat er tevens een antisecretoire component, voornamelijk in het ileum. Loperamide wordt in de lever gemetaboliseerd via conjugatie. Loperamideoxide is een prodrug van loperamide. Omzetting in loperamide vindt voornamelijk in het colon plaats en het is dan lokaal werkzaam, 20% wordt geresorbeerd. 17.2.2 Indicatie en contra-indicaties

Diarree zonder duidelijke oorzaak, onvoldoende effect bij oorzakelijke behandeling van diarree. Contra-indicaties: acute diarree met koorts, paradoxale diarree, dreigende ileus, kinderen beneden 2 jaar, ernstige leverfunctiestoornissen. 17.2.3 Bijwerkingen

Misselijkheid, braken, buikpijn, duizeligheid, zelden rash. Bij leverfunctiestoornissen kunnen centrale bijwerkingen optreden en dient de dosis verlaagd te worden.

17.3 • Galzuurbindende harsen

235

17

17.3 Galzuurbindende harsen 17.3.1 Werking

Hiertoe behoort colesevelam. De werking van kunstharsen berust op het uitwisselen van anionen, namelijk chloor tegen de galzouten, die vervolgens in de hars worden gebonden (galzuurbinder). Hierdoor wordt er distaal in het ileum minder gal gepresenteerd. Bij geen of onvoldoende resorptie in het terminale ileum komen er te veel galzouten in het colon, wat interfereert met de waterresorptie in het colon. Er is dan sprake van een galzoutendiarree. Door de galzouten te binden, zal er bij onvoldoende resorptie in het terminale ileum toch voldoende waterresorptie in het colon kunnen plaatsvinden. 17.3.2 Indicatie en contra-indicaties

Chronische diarree veroorzaakt door malabsorptie van galzouten door ontbreken of ziekte van het ileum, zoals resectie bij de ziekte van Crohn of maligniteiten, inflammatoire processen zoals de ziekte van Crohn, radiatie enteritis of ischemisch darmlijden. Daarnaast empirisch bij diverse andere vormen van diarree om een eventueel partieel effect van galzouten te verminderen. Contra-indicaties: acute diarree met koorts, paradoxale diarree, dreigende ileus, galwegobstructie. 17.3.3 Bijwerkingen/interacties

Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, maagpijn kunnen voorkomen, vooral in het begin van de behandeling. Het is dan ook raadzaam de dosis in de eerste dagen tot weken geleidelijk te verhogen en het middel voor de maaltijd in te nemen.

236

17

Hoofdstuk 17 • Antidiarrhoica

Er bestaat een interactie door binding met de resorptie van digoxine, thyroxine, fenylbutazon, thiazidediuretica, tetracycline, orale anticoagulantia en mogelijk ook andere medicamenten. Daarnaast interfereert het met de opname van vetoplosbare vitaminen (A, D, E en K). Door de overige medicatie één uur voor of vier uur na de galzuurbinder in te nemen, kunnen deze problemen voorkomen worden. 17.4 Orale rehydratievloeistof 17.4.1 Werking, indicatie en contra-indicaties

Orale rehydratievloeistof (ORS) is een oplossing met zowel NaCl als glucose, waarbij de glucose zorgt voor een verbeterde resorptie van het NaCl. ORS corrigeert het vocht- en elektrolytentekort bij ernstige dehydratie. Het bevat volgens WHO-richtlijnen uit 2006 75 mol NaCl en 75 mmol glucose per liter met een osmolaliteit van 245 mmol/l. Daarnaast bevat het kalium. Ook kan in plaats van glucose rijst of maïs gebruikt worden. Contra-indicaties: volledige darmobstructie, nierfunctiestoornissen met oligurie. Geneesmiddelenoverzicht generieke naam

dosering

loperamide1

2-4 dd 1 mg, max. 16 mg/dag kind > 8 jr: 2 mg, max. 0,3 mg/kg/dag

loperamideoxide1

2-4 dd 2 mg, max. 16 mg/dag

colesevelam

4-6 dd tablet à 625 mg in 2-3 doses bij de maaltijd (dosis geleidelijk ophogen)

17.4 • Orale rehydratievloeistof

237

17

Geneesmiddelenoverzicht generieke naam

dosering

ORS

tijdens rehydratie bij zuigelingen en kinderen: 10 ml/kg/h tot rehydratie is bereikt (4-6 uur) daarna 10 ml/kg na iedere dunne ontlasting volwassenen: 20 ml/kg/h tot rehydratie is bereikt (4-6 uur) meestal tot 300 ml ORS na elke waterdunne ontlasting

1

Dosis verlagen bij leverfunctiestoornissen.

239

18

Geneesmiddelen bij chronische idiopathische darmontstekingen (IBD) Dr. A.A. van Bodegraven Referent: dr. J.W.H. Muris

18.1 Inleiding

De oorzaak van chronische darmontstekingen (IBD, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) is niet bekend. Wel is vrij veel bekend over de pathofysiologie van deze aandoeningen. Zowel bij de ziekte van Crohn als bij colitis ulcerosa is er een disbalans tussen ontstekingsbevorderende factoren (pro-inflammatoire factoren) en ontstekingsremmende (anti-inflammatoire factoren). Zowel een te hoge activiteit van de ontstekingsbevorderende factoren als een verminderde activiteit van de anti-inflammatoire factoren kunnen tot een exacerbatie van de ziekte leiden. In .  tabel  18.1 is een aantal pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen vermeld. Toediening of verhoging van antiinflammatoire cytokinen en remming van pro-inflammatoire cytokinen kunnen farmacotherapeutische aangrijpingsmogelijkheden bij chronische darmontstekingen zijn. Daarnaast is het bij sommige uitingsvormen zoals fistels of pouchitis mogelijk met antibiotica een verbetering te bewerkstellingen, vermoedelijk door het verminderen van ontstekingsprovocerende of -bevorderende bacteriële antigenen in het darmlumen. Daarnaast is de ontstekingsactiviteit te beïnvloeden door de interactie tussen ontstekingsgebied (de lamina propria van de E.M.H. Mathus-Vliegen, M.E. Numans (Red.), Het gastro-enterologie formularium, DOI 10.1007/978-90-313-8507-2_18, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

240

18

Hoofdstuk 18 • Geneesmiddelen bij IBD

. Tabel 18.1  Overwegend ontstekingsbevorderende (pro-inflammatoire) en ontstekingsremmende (anti-inflammatoire) cytokinen bij IBD; het precieze effect is afhankelijk van de lokale context

pro-inflammatoir

anti-inflammatoir

IL1β TNFα IL8 IL12/IL23 IL17 IFNγ IL13

IL1-receptorantagonist IL10 TGFβ IL4

darm) en circulerende ontstekingscellen (geadapteerde lymfocyten en neutrofielen) door de binding tussen celreceptoren en de intestinale vaatwand te blokkeren. Dit gebeurt door inhibitie met antistoffen tegen het intestinale adreslabel op de circulerende afweercellen, het glycoproteïne α4β7, of tegen de endotheliale postbus, het MADCAM (of ICAM). 18.2 Geneesmiddelen bij IBD

In .  tabel 18.2 en .  tabel 18.3 wordt weergegeven welke geneesmiddelen bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa worden gebruikt, zowel bij actieve ontsteking als voor onderhoudstherapie. 18.2.1 Mesalazine (5-aminosalicylaten, 5-ASA-)preparaten

De mesalazineverbindingen kunnen bij minder ernstige ontstekingen als monotherapie, en bij ernstige ontstekingen samen met corticosteroïden worden toegediend, waarbij alleen bij colitis ulcerosa effectiviteit is aangetoond. De mesalazinever-

licht tot matig

–

–

?

+

+

+

+

–

mesalazine

sulfasalazine

antibiotica

prednison

lokaal CS

thiopurinen

methotrexaat

ciclosporine

–

+?

+?

+?

+

–

–

–

ernstig

–

+

+

n.v.t.

n.v.t.

–

–

–

steroïdafhankelijk

–

+

+

+?

–

+

–

–

onderhoudstherapie

Middelen voor de behandeling van de ziekte van Crohn

activiteit van ziekte

. Tabel 18.2 

–

?

+?

–

–

+

–

–

fistels

bij onderhoud postoperatief

bij artralgie +

commentaar

18.2 • Geneesmiddelen bij IBD 241

18

+

+

infliximab

adalimumab

+

+

ernstig

+

+

steroïdafhankelijk

+

+

onderhoudstherapie

+

+

fistels

vaak samen met thiopurine

commentaar

+: werkzaam; –: niet werkzaam of te veel bijwerkingen; ?: werkzaamheid onvoldoende aangetoond; +?: waarschijnlijk werkzaam, n.v.t. = niet van toepassing, CS = corticosteroïden

licht tot matig

Vervolg

18

activiteit van ziekte

. Tabel 18.2 

242 Hoofdstuk 18 • Geneesmiddelen bij IBD

licht tot matig

+

+

?

+

+

+

?

+?

mesalazine

sulfasalazine

antibiotica

prednison

lokaal CS

thiopurinen

methotrexaat

ciclosporine

+

?

+?

+?

+

+

+?

+?

ernstig

–

?

+

n.v.t.

n.v.t.

–

–

–

steroïdafhankelijk

Middelen voor de behandeling van colitis ulcerosa

activiteit van ziekte

. Tabel 18.3 

–

?

+

+?

?

+

+

+

onderhoudstherapie

voor fulminant acute colitis ulcerosa

optimaal werkzaam na 3 maanden

alleen als klysma

bij pouchitis

bij artralgie +

commentaar

18.2 • Geneesmiddelen bij IBD 243

18

+

+

infliximab

adalimumab

–

+

ernstig

+

+

steroïdafhankelijk

+

+

onderhoudstherapie ook voor fulminante acute colitis ulcerosa

commentaar

+: werkzaam; –: niet werkzaam of te veel bijwerkingen; ?: werkzaamheid onvoldoende aangetoond of onderzocht; +?: waarschijnlijk werkzaam, n.v.t. = niet van toepassing, CS = corticosteroïden

licht tot matig

Vervolg

18

activiteit van ziekte

. Tabel 18.3 

244 Hoofdstuk 18 • Geneesmiddelen bij IBD

18.2 • Geneesmiddelen bij IBD

245

18

bindingen worden afhankelijk van lokalisatie en uitgebreidheid van het ontstekingsproces oraal, als klysma of als suppositorium toegediend. Er zijn diverse mesalazinepreparaten verkrijgbaar: mesalazine met vertraagde afgifte door middel van al dan niet pH-afhankelijke coating, mesalazine gekoppeld aan sulfapyridine (sulfasalazine) en mesalazine gekoppeld aan een ander mesalazinemolecuul, door middel van een azoverbinding (dinatriumazodisalicylaat of olsalazine). Voor de laatste twee preparaten is splitsing door bacteriën nodig om het werkzame molecuul vrij te maken. Dat kan geschieden in het colon en waarschijnlijk ook in de dunne darm bij toename van bacteriële flora ter plekke secundair aan een stenose van de dunne darm of een lekkende valvula Bauhini. De keuze van het preparaat is afhankelijk van de lokalisatie en de darmpassagesnelheid (.  tabel 18.4). Bij zeer snelle darmpassage (ernstige ontsteking?) worden de gekoppelde mesalazineverbindingen soms onvoldoende door darmbacteriën gesplitst. Bijwerkingen van de ongekoppelde mesalazineverbindingen zijn divers, maar treden vrij zelden op. Incidenteel (1-10%): diarree, huiduitslag, hoofdpijn, misselijkheid en buikpijn; zelden (  20%) tot diarree of toename van al bestaande diarree (incidenteel: waterige diarree, buikpijn en zie verder mesalazine; zelden: zie mesalazine). Bij sulfasalazine zijn de door het sulfapyridine geïnduceerde bijwerkingen een belangrijk nadeel: onder andere het relatief frequent optreden van gastro-intestinale klachten, reversibele infertiliteit bij mannen, hemolyse en een enkele keer beenmergdepressie. Frequent (>  10%): misselijkheid, hoofdpijn, reversibele oligospermie; incidenteel (1-10%): pancreatitis, koorts, foliumzuurdeficiëntie en verder conform aan mesalazine; zelden ( 5,5 (meestal)

jejunumileum-colon

(ileum) colon

Asacol

coating pH > 7

colon

colon

Mezavant

coating

colon

colon

Pentasa

microgranules

jejunumileum-colon

(ileum) colon

Salofalk

coating pH > 5,5

jejunumileum-colon

(ileum) colon

olsalazine (Dipentum)

azobond tussen twee 5-ASA-moleculen

colon (ileum)

colon

sulfasalazine

azobond tussen 5-ASA en sulfapyridine

colon (ileum)

colon

therapie bij uitgebreidere ontstekingen waarbij ook het rectum en sigmoïd betrokken zijn. Wanneer proctitis of proctosigmoïditis onvoldoende op lokale therapie reageert of wanneer suppositoria of klysma’s onvoldoende kunnen worden ingehouden, is (tijdelijke) orale toediening van een mesalazineverbinding en/ of prednison zinvol. Doseringen boven 1 g lijken niet effectiever. De verspreiding van het klysma is afhankelijk van het volume; hoe groter het volume hoe hoger deze kan komen. Eenmaaldaagse doseringen van mesalazinepreparaten lijken zeker zo effectief als meerdaagse toediening, zowel oraal als lokaal. Zo zijn eenmaaldaagse doseringen van 2-3  g, soms zelfs

18.2 • Geneesmiddelen bij IBD

247

18

4 g, thans gebruikelijk, terwijl lokaal minimaal 1 g mesalazine in een eenmaaldaags preparaat (suppositoria of klysma) wordt gegeven, meestal ante noctem. 18.2.2 Glucocorticosteroïden

Glucocorticosteroïden zijn werkzaam bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa door hun ontstekingsremmende en cellulaire immuniteit onderdrukkende eigenschappen. De werking treedt snel in en is dosisafhankelijk. Het middel kan systemisch (oraal of intraveneus) of lokaal (klysma’s of suppositoria) worden gebruikt. Systemisch werkende glucocorticosteroïden

In Nederland wordt meestal prednisolon gebruikt bij orale, intraveneuze of lokale behandeling. Belangrijke nadelen van prednison zijn de bijwerkingen, waardoor de dosis en behandelingsduur beperkt moeten blijven. Om deze reden ook is prednisolon ongeschikt voor onderhoudsbehandeling. Lage doses prednisolon worden soms toch langdurig gebruikt bij colitis ulcerosa. Bij de ziekte van Crohn is de werkzaamheid van de onderhoudsbehandeling met prednisolon echter ook nog eens onaannemelijk gemaakt en wordt het alleen gebruikt bij refractaire ziekte voor (alle) alternatieve middelen. Samenvattend kan gesteld worden dat prednisolon geschikt is voor de behandeling van exacerbaties van IBD en ongeschikt voor onderhoudsbehandeling. Een veelgebruikt schema ter behandeling van een exacerbatie is een start met 40  mg prednisolon gedurende twee weken, gevolgd door een afbouwschema met 5 mg per week tot 0 mg. De lokale behandeling met zetpillen en klysma’s met prednisolon is effectief bij distale colitis (proctitis, proctosigmoïditis), maar geeft door de hoge systemische opname vaak evenveel bijwerkingen.

248

Hoofdstuk 18 • Geneesmiddelen bij IBD

Lokaal werkende glucocorticoïden

18

Lokaal werkende glucocorticoïden, in het bijzonder budesonide, werken op het darmslijmvlies tijdens de resorptie van het middel. Vervolgens wordt het middel in de lever voor ongeveer 90% in niet-actieve metabolieten omgezet. Hierdoor is er effectiviteit in die darmdelen waar de resorptie optreedt, terwijl de systemische bijwerkingen duidelijk minder zijn dan bij prednison. Aangezien de systemische werking dus gering is, is het essentieel dat het middel vrijkomt op de plaats van de ontsteking. In Nederland is budesonide als oraal preparaat beschikbaar en geregistreerd voor de ziekte van Crohn van het ileum en het proximale colon. Budesonide is niet geschikt voor de behandeling van colitis ulcerosa of andere locaties van de ziekte van Crohn. Inmiddels is er recent een lokaal toedienbare rectale foam beschikbaar gekomen voor distale colitisbeelden. Bij patiënten met een ileocoecale lokalisatie van de ziekte van Crohn is 9 mg budesonide ongeveer even werkzaam als 30-40 mg prednison, terwijl de bijwerkingen duidelijk minder zijn. Het middel heeft dus de voorkeur bij behandeling van de ziekte van Crohn in ileum en proximaal colon. De werkzaamheid van budesonide in een dosis van 6 mg als onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn is echter beperkt. Voor behandeling van distale colitis (proctitis en proctosigmoïditis) bij colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn zijn klysma’s met diverse lokaal werkende preparaten beschikbaar: 2 mg budesonide, 250 mg tixocortil pivalaat en 3 mg beclometason dipropionaat. De effectiviteit van een klysma met 2 mg budesonide is gelijk aan een met 25 mg prednisolon. Bijwerkingen van predni(so)lon: frequent (>  10%): psychische labiliteit, slapeloosheid, vol gezicht, acne, eetlusttoename; incidenteel (1-10%): depressie, botontkalking; zelden ( 10%): misselijkheid, hoofdpijn, anorexie, metaalsmaak; incidenteel (1-10%): obstipatie, braken, leukopenie; zelden ( 10 jaar). Tijdens de behandeling treedt niet alleen een klinische en biochemische verbetering op, maar ook kunnen de endoscopische afwijkingen verminderen. De werkzaamheid van azathioprine is bij colitis ulcerosa minder overtuigend aangetoond dan bij de ziekte van Crohn, maar in het algemeen laten de onderzoeken ook bij deze aandoening gunstige resultaten zien. Bijwerkingen komen bij ongeveer 20-40% van de patiënten binnen een jaar voor, waaronder een idiosyncratische en een dosisafhankelijke beenmergdepressie, pancreatitis (waarschijnlijk allergisch) en een verhoogde kans op infecties. Een verhoogd voorkomen van maligniteiten is bij patiënten met de ziekte van Crohn tot op heden niet gebleken. Bijwerkingen azathioprine: frequent (>  0%): misselijkheid, braken; incidenteel (1-10%): infecties, pancreatitis, beenmergdepressie, huiduitslag; zelden (  10%): beenmergdepressie; incidenteel (1-10%): leverfunctiestoornissen, misselijkheid, diarree, mucositis, hoofdpijn; zelden ( 10%): nierinsufficiëntie, hypertensie, hypertrichosis; incidenteel (1-10%): hoofdpijn, tremor, infecties, gingivahyperplasie; zelden (  10%): infusiereacties, overgevoeligheidsreacties, dubbelstrengs DNAantilichamen, HACA-antilichamen; incidenteel (1-10%): virale infecties; zelden (