TOT Oncologie [PDF]

Zitiervorschau

Epidemiologia cancerului. Factori etiologici



Cancerul nu este o boala moderna ◦ Cea mai veche descriere a cancerelor umane (Smith,3000-1500 ani IC)

 tumori mamare descrise in papirusurile egiptene



Karkinos (rac, crab)



Dimensiunea problemei este reflectata de datele despre morbiditate si mortalitate



Boala scumpa ◦ presupune importante resurse materiale ◦ preventie, diagnostic, tratament, urmarire



Boala canceroasă ◦ afecţiune genetică complexă, ◦ produsă de acumularea unor modificări genetice şi epigenetice, moştenite şi dobândite, în gene multiple ◦ o clonă celulară  capătă un set complet de capacităţi distinctive, definitorii („the hallmarks of cancer“),  proliferează intens şi formează o tumoră care evoluează multistadial,  creşte necontrolat şi diseminează la distanţă

CANCERUL reprezinta - o problema de sanatate publica mondiala - a doua cauza de deces, dupa bolile cardio-vasculare;

In anul 2012 pe plan mondial s-au inregistrat: - 14 milioane de cazuri noi - 10 milioane de decese prin cancer 

Incidenta cancerului arata o tendinta de crestere continua.



OMS estimeaza ca anual apar 9 milioane de cazuri noijumatate din cazuri in tarile in curs de dezvoltare.

▪ Se prevede ca in 2020: - numarul cazurilor nou diagnosticate in intreaga lume sa cresca la 15 milioane, - boala neoplazica sa devina principala cauza de deces in tarile dezvoltate; Principalii factori responsabili de frecventa in crestere a cancerului:

capacitatea mai mare de a controla si de a elimina bolile infectioase, altadata fatale  cresterea sperantei de viata  cresterea populatiei varstnice 

frecventa crescuta

Alti factori importanti, responsabili de frecventa in crestere a cancerului: 

Cresterea incidentei anumitor forme de cancer, ca urmare a stilului de viata, cu expunere mai frecventa la factorii de risc,  de ex cancerul bronhopulmonar, ca urmare a extinderii fenomenului de tabagism



Progresele tehnicii medicale:  imbunatatirea diagnosticului, mai ales a localizarilor profunde, altadata ramase nedecelabile

Numarul cazurilor noi si numarul deceselor in anul 2012

EPIDEMIOLOGIE epi = peste;

demos = popor;

logos = stiinta;

Stiinta care studiaza distributia si determinantii bolilor (factori de raspandire, conditii, cauze) in populatia umana 

Epidemiologia cancerului: - urmareste identificarea tuturor factorilor implicati in aparitia bolii; - are un rol important in elucidarea mecanismelor de producere precum si in combaterea si prevenirea acesteia;

Afirmatiile expertilor OMS: - daca secolul XIX a fost al diagnosticului; - secolul XX al terapeuticii; - secolul XXI trebuie sa fie cel al prevenirii bolilor. 

In ultima jumatate a secolului XX, epidemiologia a contribuit decisiv la: - descoperirea cauzelor bolii neoplazice; - identificarea numerosilor factori de mediu, inclusiv a celor legati de stilul de viata seminifcativi pentru aparitia cancerului; - estimarea numarului de decese anuale prin cancer, atribuit fiecarui factor in parte.



Epidemiologia cancerului se bazeaza in primul rand pe studiul:  incidentei,  morbiditatii si mortalitatii,  ratei de supravietuire.



Incidenta cancerului - Masoara frecventa de aparitie a cancerului intr-o populatie, intr-un anumit interval de timp ◦ variaza cu: - varsta, sexul, rasa; - de la un grup de populatie la altul; - perioada cronologica de inregistrare.

Incidenta =

Număr de cazuri noi de cancer într-o populaţie Populaţia totală în acel moment

x 100.000

Incidenţa = numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual la 100.000 locuitori. La copii, cancerele fiind foarte rare, incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 locuitori.



Prevalenţa = estimarea numărului total de persoane (cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică).

Prevalenta =

Număr de persoane cu cancer într-un anumit moment Populaţia totală în acel moment

x 100.000

Număr de decese prin cancer într-un anumit moment Mortalitate =

x 100.000 Populaţia totală în acel moment



Studiul morbiditatii: - dificil; - complex; - se face pe baza unui registru de morbiditate, - care colecteaza date asupra unui teritoriu mai mult sau mai putin limitat.



Studiul mortalitatii: ◦ nr deceselor care apar intr-o populatie, intr-un interval de timp, raportat la populatia totala, la mijlocul intervalului studiat ◦ este mai usor de efectuat; ◦ foloseste certificatele de deces, care sunt usor accesibile.

ANALIZA SUPRAVIETUIRII 

Ratele de supravietuire ◦ reprezinta proportia persoanelor in viata, la un interval de timp specificat dupa diagnostic, ◦ de obicei acest interval de timp este de 5 ani ◦ se utilizeaza pentru a masura progresele terapeutice, eficienta depistarii precoce.



Ratele de supravietuire relativa ➢compara proportia de pacienti cu cancer, care sunt in viata la 5 ani dupa diagnosticare, cu proportia corespunzatoare a persoanelor din aceeasi categorie de varsta si sex fara cancer, din populatia generala, dupa ajustarea pentru alte cauze de deces. ➢este utilizata pentru a masura progresele terapeutice, precum si eficienta diagnosticarii precoce a bolii in populatie

VARSTA 

Frecventa imbolnavirilor creste ◦ progresiv dupa 40 de ani: ◦ numar mai mare de cazuri la varste inaintate, dupa 60-70 ani;



La copii: ◦ predomina tumorile embrionare ◦ Tumora Wilms - in peste 90% din cazuri la varste 88%, deşi prognosticul pacientelor sub 35 de ani este mai rezervat. - Zilnic, cca 20 de femei sunt diagnosticate cu cancer mamar, supravieţuirea acestora fiind cu 7% mai mică decât a femeilor peste 40 de ani



In context european,  Romania se situeaza in randul tarilor cu valori medii ale mortalitatii globale prin cancer, care sunt in plina ascensiune in ultimile doua decenii,

SISTEME DE SUPRAVEGHERE A CANCERULUI Supravegherea cancerului = componenta esentiala a oricarui program de profilaxie si control al cancerului. Scop: - culegerea sistematica, analizarea, interpretarea, diseminarea datelor referitoare la aparitia bolii neoplazice intr-un teritoriu. Registrul institutional de cancer inregistreaza toate cazurile de cancer diagnosticate si tratate intr-un anumit spital Registrul teritorial de cancer obiectiv principal - culegerea si clasificarea informatiei referitoare la toate cazurile noi de cancer care apar intro populatie delimitata pe criterii geografice.

In Romania, ordinul 219/1980, reactualizat prin ordinul 871/2002, reglementeaza declararea nominala obligatorie si evidenta bolnavilor de cancer. Raportarea trebuie sa includa toate tumorile diagnosticate si tratate, prevazute in Clasificarea Internationala a Maladiilor pentru Oncologie: - cancere in situ, - cancere metastatice, - leziuni preneoplazice, - tumori benigne ale sistemului nervos Diagnosticate prin: - examen histologic, - examen radiologic - examinari de laborator, - observatie clinica - examen citologic - autopsie

➢ Cancerul

cuprinde un grup de cateva sute de afectiuni, deosebite prin: - localizare, - morfologie, - aspecte clinice, - raspunsul la tratament.

➢ Cea

mai importanta clasificare a neoplasmelor se bazeaza pe: - topografie, - morfologie (histologie), - comportament – tendinta de invazie a altor tesuturi: - malign, - benign, - in situ, - nesigur: “borderline” sau cu potential malign scazut

FACTORI ETIOLOGICI AI BOLII NEOPLAZICE 

Afirmarea rolului etiologic se bazeaza pe:

- stabilirea unei corelatii intre expunerea individului sau a unui grup de indivizi la actiunea acestor factori; - demonstrarea unei frecvente a acestei expuneri la indivizii care au facut boala, fata de cei fara boala. 

Factorii etiologici dupa natura lor sunt factori: - exogeni (care actioneaza din mediul inconjurator); - endogeni (proprii organismului)

FACTORI EXOGENI AGENTII FIZICI 1. Radiatii ionizante ◦ Localizarea, tipul si momentul de aparitie al cancerelor determinate de radiatii depind de: - modul de iradiere; - doza absorbita. ◦ Caracteristic cancerelor radioinduse  aparitia tardiva, dupa 10 ani  persistenta riscului pentru o perioada > 30 de ani.

Supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima si Nagasaki (6 si 9.08.1945 ) au prezentat o incidenta crescuta a: - leucemiilor si tumorilor solide; - cancerelor tiroidiene in special.

Dupa accidentul de la Cernobil din 1986 s-au inregistrat:

- multiple cazuri de leucemii la personalul de interventie; - cancere tiroidiene la populatia din regiune.

▪ Iradierile terapeutice pentru diverse afectiuni benigne ca hipertrofia timica, micoze ale capului practicate inainte de 1950 au dus la o incidenta crescuta a cancerelor tiroidiene si cutanate in zona iradiata.

▪ Dupa iradierea unui cancer in copilarie, secundar pot apare ▪ sarcoame osoase ▪ sarcoame de parti moi

▪ Dupa iradierea unui cancer de col uterin poate apare: ▪sarcom osos, ▪sarcom de parti moi ▪cancer de vezica urinara



Iradierea unui cancer mamar poate duce la aparitia unui cancer pulmonar



In cazul cancerelor aparute la copii exista posibilitatea aparitiei unor mutatii genetice care pot influenta aparitia celui de al doilea cancer, independent de iradierea efectuata.



Pe de alta parte radioterapia este asociata frecvent cu chimioterapia, care de asemenea, deseori poate avea efect mutagen.



Ingerarea accidentala de substante radioactive determina tumori osoase ◦ muncitorii care in anii 1930 aplicau vopsele fosforescente cu radiu pe cadranele ceasurilor.

2. Radiatii UV

Radiatiile ultraviolete au energie joasa si putere de penetrare scazuta.  Deoarece pielea este cea care absoarbe radiatiile aceasta reprezinta prima tinta pentru carcinogeneza. 

 Argumentele care sustin asocierea intre cancerele cutanate si radiatiile ultraviolete sunt urmatoarele: ◦ cancerele cutanate apar predominant in regiunile expuse la lumina solara: cap, gat, brate, maini si buze la femei, torace la barbati; ◦ cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagra la care pigmentul cutanat protejeaza pielea de raditiiile ultraviolete;

➢ Incidenta cancerelor cutanate si nivelul de expunere la razele solare sunt intr-o corelatie directa; ➢ Cancerele cutanate pot fi induse in laborator pe animale de experienta prin expunerea repetata la radiatiile ultraviolete;

➢ Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care sunt invazive local dar nu devin aproape nicioata metastatice. ➢ Carcinoamele spinocelulare sunt mai agresive si cu metastazare mai frecventa.

UV

Hipercheratoza Celule arse de soare Intensificare albuminoliza Cresterea productiei de melanina

Activare radicali liberi

3. Corpi straini 

Fibrele de azbest (minereu fibros de culoare albă sau verzuie, care nu arde, folosit în industrie, ca material izolant) sau de sticla inhalate in cursul diverselor procese tehnologice, ◦ favorizeaza aparitia cancerelor pulmonare, mezoteliale, intestinale, fiind mai expusi muncitorii din industria navala /energetica, unde se utilizeaza astfel de materiale.

Fibrele de azbest au efect citotoxic, genotoxic, induc lezarea ADN-ului.

AGENTII CHIMICI 

In mediul extern exista o multime de substante chimice care actioneaza asupra organismului, in diferite moduri, fiind implicati in etiologia multor cancere.





Aminele aromatice, benzidina - determina cancere ale vezicii urinare. Pulberile de Ni si Cr - leziuni degenerative ale mucoasei cailor respiratorii Azbestul – cancere mezoteliale Uleiuri minerale - cancere cutanate la mecanicii si sudorii care lucreaza cu aceste substante. Praful de rumegus - in aparitia cancerului de rinofaringe.



Cr, Ni, fumul de tutun, hidrocarburi policiclice - cancer pulmonar.

  

1. Tutun 

Reprezinta principalul factor incriminat in etiologia cancerului.



Principalele cancere produse de fumat sunt: - cancerele bronhopulmonare (87% din cancere bronho-pulmonare sunt datorate fumatului), - cancerele cailor aero-digestive superioare; - cancerele cavitatii bucale; - esofag; - pancreas; - vezica urinara; - col uterin.



In fumul de tigara pe langa nicotina, oxid de carbon, s-au identificat nitrosamine, hidrocarburi aromate policiclice a caror efect cancerigen a fost demonstrat experimental.



Riscul cancerigen este corelat cu doza cumulativa (pachete-ani), incidenta deceselor prin CBP creste la 10 pachete - ani



Un fumator de 40 tigari pe zi are sanse sa traiasca cu 8 ani mai putin ca un nefumator.



Inhalarea pasiva a fumului de tigara este la fel de nociva ca si fumatul activ.

2. Alcool 

Intervine in 3% din cancerele umane.



Consumul de alcool este in relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale, faringelui, laringelui, esofagului si ficatului.



Alcoolul actioneaza sinergic in asociere cu fumatul in determinarea unora dintre cancerele mentionate.



In cazul cancerele de ficat, exista argumente puternice ca acesta determina ciroza, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorita actiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.



Alcoolul pur nu este carcinogen prin el insusi  la animale si pare sa-si exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum ciroza hepatica) sau  prin facilitarea asimilarii carcinogenilor prin expunerea tisulara (in cancerele cavitatii bucale si a celui esofagian).



Exista o relatie directa doza – efect in cazul cancerului de esofag, riscul fiind de 25 de ori mai mare pentru marii consumatori de alcool.



Au fost studiate si cancerele altor organe in ceea ce priveste relatia etiologica cu consumul de alcool.



Astfel, exista date contradictorii cu privire la asocierea dintre cancerul de san si consumul de alcool.



Unele studii au raportat o crestere a riscului de cancer mamar de 1 – 1.5 ori in cazul consumul crescut de alcool.



Cancerul de rect a fost asociat inconstant consumului de alcool si in particular celui de bere.



Nu pare sa existe nici o relatie cu cancerele de stomac, colon, pancreas, sau pulmon.

3. Alimentatie 

Este implicata in etiologia a cca 35% din cancere.



Exista numeroase date in favoarea ideii ca dieta este un factor implicat in etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, san, ovar, corp uterin, prostata.



Aceasta ipoteza este sprijinita de incidenta diferitelor tipuri de cancer in diferite regiuni ale lumii.



De exemplu, cancerul de stomac este cel mai frecvent in Japonia, America de Sud, tari Est-europene.



Pe de alta parte, cancerele de colon, pancreas, san, ovar, endometru si prostata sunt mai frecvente in SUA, tarile Vest-Europene, Australia si Noua Zeelanda fata de alte regiuni ale lumii.



Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica aceste variatii ale incidentei intre diferitele tari.



Consumul de peste afumat si de carne conservata prin fum a fost incriminat in producerea cancerului de stomac.



Datele epidemiologice indica faptul ca consumul crescut de grasimi, proteine, sare, si o dieta saraca in fibre vegetale este asociata cu un risc crescut pentru cancerul de colon.



Incidenta cancerului mamar este crescuta in tarile unde exista consum crescut de grasimi saturate (SUA, Scandinavia).



Procesul de preparare al alimentelor poate determina substante cu potential cancerigen ◦ (producerea de hidrocarburi policiclice aromatice se produc la frigerea sau afumarea carnii).



O serie de substante adaugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru ale conferi culoare, gust, dulceata sau o anumita consistenta pot determina efecte potential mutagene.



Factorii din dieta pot juca si un rol protector. ◦ Astfel, un consum crescut de legume si fructe a fost asociat constant cu un risc scazut pentru cancerul de colon.

4. Substante chimice diverse 

Citostaticele si imunosupresivele prin scaderea rezistentei organismului favorizeaza aparitia tumorilor maligne-neoplazii ale tesutului hematopoetic.



Bolnavii cu transplante renale, care urmeaza tratament imunosupresiv au o incidenta mai crescuta a limfoamelor maligne.



Amfetaminele pot produce limfoame maligne.



Preparatele hormonale, in special compusii de estrogeni pot cauza cancer mamar, de endometru, vagin.



Efectul cancerigen al dietilstilbestrolului se poate manifesta si la a doua generatie: fetitele a caror mame au urmat tratament estrogenic inainte sau in timpul sarcinii, au prezentat frecvent cancere de vagin sau col uterin, la o varsta cu totul neobisnuita pentru aceste localizari.

5. Radonul Gaz radioactiv Descendent din seria Uraniului ◦ se formeaza prin dezintegrarea U238 – Ra226 – Rn222  Toti acesti radionuclizi emit radiatii   

Raspandire: • cantitati mari in soluri si in roci, ca si in materialele de constructii • poate fi transportat prin intermediul mediilor poroase, în special prin fenomenul de convecție.

URANIU-238 T1/2=4.5x105 ani

RADIU-226 T1/2=1.6x103 ani

RADON – 222 T1/2=3.8 zile POLONIU– 210 T1/2=138 zile PLUMB– 206 STABIL



Studiile epidemiologice - expunerile la niveluri crescute de radon determina cancere bronho-pulmonare.



Majoritatea acestor studii implica minerii din minele de uraniu.



Ponderea deceselor prin cancere pulmonare (comparativ cu populatia generala) datorate expunerii la radon variaza intre 0.3-13% si este in functie de concentratia ambientala.



Acest risc este crescut intr-o maniera aditiva la indivizii fumatori.

AGENTII BIOLOGICI 1. Virusuri ADN Cel mai important este virusul hepatitei B principalul factor cancerigen pentru ficat. In 75-90% din cazurile de cancer hepatic este recunoscuta etiologia virala.



AGENTII BIOLOGICI

Virusuri ADN

HPV Papilomavirusurile de tip A au rol in producerea tumorilor benigne si maligne localizate in regiunea anogenitala.  HPV sunt impartite in virusuri cu : 

◦ risc scazut

HPV 6, 11

◦ risc crescut

HPV 16, 18, 31, 35, 39, 45

85-90% din cancerele cervicale contin HPV cu risc crescut.  Infectia cu HPV este prezenta in cca 25% din cancerele peniene ( in special HPV16), vulvare si perianale. 



Virusul Epstein-Barr implicat in geneza limfomului Burkitt si a cancerului de rinofaringe in anumite zone: sudul Chinei, Africa Centrala, ◦ in aceste zone aceste doua tumori sunt endemice.



Herpesvirusul sarcomului Kaposi denumit si HSV-8 ◦ Infectia este rara, se caracterizeaza printr-o latenta virala si clinica prelungita ◦ Infectia poate fi definitiva ◦ In conditiile unei imunodepresii sau imunodeficiente persoanele infectate cu KSHV-8 pot dezvolta sarcoame Kaposi

2. Virusuri ARN (retrovirusuri) 

Se impart in trei clase, respectiv tipuri B, C, D. ◦ cele mai studiate sunt retrovirusurile de tip D sau limfotropice umane – HTLV.



Din aceasta categorie fac parte: ◦ HTLV I virusul leucemiei umane cu celule T tip I,  izolat de la bolnavii cu leucemii sau limfoame cu celule T, ale adultului,  forma acuta este caracterizata prin infiltratrea agresiva a mai multor organe, invadand ganglionii limfatici, ficatul, splina, tegumentul, plamanul.



HTLV II (Virusul leucemiei umane cu celule T tip II) ◦ a fost identificat la pacienti cu leucemie cu celule paroase (este cunoscuta extinderea endemica a acestei infectii virale la pigmeii din Africa, triburi de indieni din America de Nord si Panama)



HTLV III sau HIV, agentul etiologic al Sindromului Imunodeficientei Castigate - SIDA. ◦ Caracteristca acestor virusuri este infectarea limfocitelor TH.



Virusul Hepatitei C este un factor etiologic dovedit al cancerului hepatocelular, desi nu are implicare directa in oncogeneza. ◦ VHC face parte din familia Flavovirusurilor si este transmis prin produse de sange contaminat, perinatal, pe cale sexuala. ◦ Infectia cu VHC este cronica in 75-80% din cazuri. ◦ Din pacientii cu ciroza, anual 1-4% dezvolta cancer hepatic.

3. Paraziti 

Schistosoma haematobium este singurul parazit corelat cu producerea cancerului de vezica urinara.

FACTORI ENDOGENI 1. Terenul genetic

Terenul genetic intervine in etiologia cancerelor umane in aproximativ 5-10% din cazuri.  Singurele forme cu adevarat ereditare sunt: ◦ retinoblastomul si ◦ nefroblastomul Wilms  pentru care s-a putut preciza localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie duce la aparitia cancerului. 



In aceasi categorie de forme ereditare sunt introduse si alte afectiuni: - polipoza recto-colica; - sindromul de nev displazic; - sindromul adenomatozei endocrine multiple; - neurofibromatoza; - neuroblastomul; pentru care riscul de malignizare sau transmitere ereditara este apreciabil, chiar daca leziunile cromozomiale nu au fost inca precizate.



In cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trasaturi genetice.

Astfel  pentru unele cancere exista dovezi concludente ale participarii factorului familial,  in timp ce altele survin la indivizi care prezinta unele defecte genetice care ii fac mai susceptibili la agentii carcinogeni.



Anumite tumori prezinta o inalta penetrabilitate familiala.

De exemplu,  circa 40 % din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului)  20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) si neuroblastoame prezinta o transmitere autosomal dominanta. 

Un alt exemplu de boala ereditara este ◦ polipoza adenomatoasa familiala (PAF) cu o rata de penetranta de 80% intre membrii familiei, reprezinta 1% din cancerele colo-rectale.



Polipoza adenomatoasa familiala are transmitere autosomal dominanta.

Indivizii afectatati dezvolta sute de adenoameale colonului in decada a doua de viata si aproape toti dezvolta cancer colorectal in jurul varstei de 45 ani.  Cancerele de colon pot surveni aproape la toti pacientii cu PAF, netratati.  Acesti pacienti prezinta o predispozitie crescuta si pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate si osteosarcoame. 



Pana in prezent sunt cunoscute peste 50 de forme de cancere ereditare.



   

Cancerul de san a fost mult timp considerat ca fiind un cancer familial. Asociatii similare au fost notate si pentru cancerele ovariene. Studii recente (1990)– identificarea genelor BRCA1, BRCA2 Mutatiile ereditare, transmise autosomal dominant aleBRCA1 si BRCA2 cresc riscul de cancer mamar si ovarian Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de san cu alte cancere precum cele de: ◦ ovar, ◦ endometru, ◦ colon, ◦ sarcoame de parti moi, ◦ tumori cerebrale ◦ leucemii.

Sindromul Li Fraumeni prezinta transmitere autosomal dominanta a cel putin 6 tumori ◦ consta in asocierea unor cancere de san in premenopauza , ◦ tumori cerebrale, ◦ sarcoame de parti moi la copil, ◦ osteosarcom, ◦ leucemii, ◦ carcinom adreno-cortical,  ce afecteaza membrii diferiti ai unei familii.  Acestea sunt legate de pierderea prin deletie a unei gene localizate pe cromozomul 17 numita p53. 

2. Factori endocrini  

  

Anumite tumori se asociaza cu unele aspecte endocrine, aici incadrandu-se: la femei ◦ cancerele glandei mamare, ◦ cancerul de ovar, ◦ cancerul de endometru la barbati, ◦ cancerele de prostata si testicul cancerele tiroidiene pentru ambele sexe. Debutul precoce al menarhei, instalarea tardiva a menopauzei sunt factori de risc pentru cancerul mamar, numeroase studii au demonstrat substratul hormonal printr-un exces de estrogeni si prolactina si un deficit progesteronic.

CONCLUZII 

Factorii de mediu (stilul de viata) determina 80% din totalitatea neoplaziilor- ar putea fi prevenite



30% sunt determinate de tutun



35% dieta alimentara



3% -consumul de alcool



5% factorul ocupational si produsele alimentare



1 % - consumul de medicamente si procedurile medicale



3%- factorii geografici-expunerea la soare

It is easy to kill cancer cells, but the challenge is keeping the patient alive at the same time…..!

http://euro-health.ro/cancerul-in-romania-67-300-de-cazuri-noi-si-41-000-de-decesepe-an-cancerele-pulmonar-colorectal-si-de-san-cele-mai-frecvente/

http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/Facultatea%20de%20Medicina/Oncologie/oncologie% 20medicala-%20tematica%20curs%20rezidenti/3.%20Epidemiologia%20cancerelor.pdf

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR MALIGNE

Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne se bazează pe originea lor embrionară, din cele 3 straturi germinale apărând astfel următoarele categorii de neoplazii: ectoderm şi endoderm- tumorile epiteliale sau carcinoame,

neuroectoderm - tumorile sistemului nervos şi cele ale sistemului APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) celule capabile de preluarea şi decarboxilarea precursorilor aminici, mezoderm - tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi moi.

1. Tumori epiteliale ➢

reprezintă cele mai frecvente neoplaziile maligne 80%.

tipuri

dintre

Carcinoamele bazocelulare - localizate predominant la nivelul feţei, - evoluţie exclusiv locală de lungă durată, - prognostic foarte bun. Carcinoame pavimentoase - au ca punct de plecare epiteliul căilor aerodigestive superioare sau bronşic, - evoluţie mai agresivă locală, dar se extind pe cale limfatică în ganglionii regionali.

Tumori epiteliale Carcinoame tranziţionale - pleacă de la nivelul epiteliului aparatului urinar, - evoluţie agresivă dominată de invazia locală, - diseminează în ganglionii limfatici regionali; - reprezintă o caracteristică debutul multicentric concomitent cu leziuni multiple diseminate. Adenocarcinoamele - tumori mai agresive, - disemineaza precoce limfatic dar şi la distanţă prin metastazare hematogenă , se corelează cu gradul de diferenţiere ca un factor de prognostic esenţial în stabilirea conduitei terapeutice.

Tumori epiteliale

Carcinomul adenoid chistic - o formă particulară - localizat la nivelul glandelor salivare sau bronşii, - evoluţia este locală, prin invazie perineurală, fără diseminare limfatică dar cu posibilitate de diseminare hematogenă pulmonară.

2. Tumorile conjunctive Sunt cunoscute sub denumirea de tumori osoase şi de părţi moi - reprezintă o grupă extrem de heterogenă de neoplazii, - ocupă 3-5% din tumorile maligne. Sunt clasificate în funcţie de ţesutul de origine în 3 grupe - osos – osteosarcom - cartilagiu – condrosarcom - părţi moi

Tumorile conjunctive de parti moi sunt subdivizate în 4 grupe corespunzătoare ţesutului de origine: 1. mezenchimal: - fibrosarcom, - neurofibrosarcom, - liposarcom 2. muscular: - leiomiosarcom şi rabdomiosarcom 3. vascular: - angiosarcom, limfangiosarcom

4. sinovial: sarcom sinovial

3. Tumori ale ţesutului limfatic si hematopoetic Reprezintă 6-8% din neoplaziile la om. ⚫

Boli mieloproliferative cronice: - leucemia mielogenă cronică - policitemia vera - mielofibroza cronică - trombocitopenia esentialis ⚫ Boli mielodisplazice/mieloproliferative: - leucemia mielomonocitară cronică - leucemia mielomonocitară juvenilă

⚫

Sindroame mielodisplazice: ⚫ - anemia refractară ⚫ - citopenia refractară ⚫ - sindrom mielodisplazic ⚫

Leucemii mieloide acute ⚫ Limfomul Hodgkin ⚫ Limfoame non-Hodgkin ⚫ Neoplasme histiocitare şi cu celule dendritice ⚫ Mastocitoze Limfoamele maligne reprezintă de fapt marea majoritate a tumorilor sistemului hematopoetic, iar dintre ele limfomul Hodgkin constituie o treime din cazuri.

4. Tumori ale ţesutului nervos reprezintă 1-3% din tumorile maligne, cele mai frecvente sunt de natura astrocitară, urmate de cele ependimale. În funcţie de ţesutul de origine al acestor tumori ele se clasifică în: 1.Tumori ale ţesutului neuroepitelial: - astrocitare, - oligodendrogliale, - ependimale şi de plex coroid, - neuronale, - neuroblastice, - pineale, - embrionare, - gliale

2. Tumori ale nervilor periferici: - Schwanom, - neurofibrom, - perineurinom

3. Tumori ale meningelui: - tumori ale celulelor meningoendoteliale - tumori mezenchimale 4. Limfoame şi neoplazii hematologice: ⚫ - Tumori cu celule germinale - Tumori ale regiunii selare

5. Tumorile mai multor ţesuturi au ca punct de plecare acelaşi organ însă provin din două sau mai multe ţesuturi. ⚫ Tumora filodă mamară prezintă: • - componentă epitelială • - componentă conjunctivă (sarcom)

6. Clasificarea biologică în funcţie de caracterele de evolutivitate ale tumorii.

In funcţie de evolutivitate, tumorile se pot grupa în două categorii: benigne şi maligne. Tumorile benigne sunt: ⚫ bine diferenţiate, ⚫ cu creştere lentă ne-invazivă, ⚫ încapsulate, ⚫ rar recidivante, ⚫ nu determină metastaze.

Tumorile maligne sunt: ⚫ puţin diferenţiate, ⚫ cu creştere rapidă, ⚫ invazive, ⚫ neîncapsulate, ⚫ recidivante, ⚫ determină metastaze, care culminează cu decesul gazdei.

7. Gradul de diferenţiere tumorală este rezultatul unui scor al trăsăturilor histologice, şi reprezintă un factor de prognostic important.

Gradele de diferenţiere sunt: G1 - bine diferenţiate corespunde unei tumori cu evoluţie preponderent locală cu risc redus de metastazare la distanta. G2 - moderat diferenţiate G3 - slab diferenţiate - în care ţesutul de origine este dificil de identificat, prezintă în general o evoluţie rapidă cu tendinţa la metastazare. G4 - nediferenţiate

CANCEROGENEZA

CANCEROGENEZA



Un individ uman adult este compus din 1015 celule care toate se dezvolta dintr-o singura celula respectiv, ovulul fecundat.



Dupa atingerea maturitatii, numarul de celule ramane constant desi in fiecare zi mor aproximativ 1012 celule. Pentru ca o celula normala sa se transforme intr-o celula canceroasa sunt necesare in medie 6 mutatii. Rata medie a mutatiilor este de aproximativ 10-6 per gena si per celula.

 



Probabilitatea ca orice celula din cele 1014 ale unui organism uman sa sufere cele 6 mutatii succesive este de aprox 101X10-36 sau 1022



Celule cu defecte ale ADN-ului sau care pot fi periculoase pentru organism (limfocite T reactive) sunt eliminate printr-un proces fiziologic de inducere programata a mortii sau apoptoza.



Inlocuirea celulelor distruse se face prin proliferarea unor celule care au capacitatea de regenerare si de a da nastere la celule diferentiate,  fenomen care este evident mai ales la nivelul epiteliilor (tegumente, tub digestiv, aparat respirator) si maduvei hematogene.



In anumite conditii, celulele care in mod normal nu se regenereaza (ficat, os) isi pot relua activitatea proliferativa.



Cresterea si dezvoltarea unei fiinte vii este posibila, datorita informatiei genetice care in timpul evolutiei speciilor s-a selectionat si diversificat atingand gradul de complexitate al mamiferelor si al omului.



Unitatea tesuturilor si organelor este mentinuta de matricea extracelulara si prin numeroase si complexe legaturi functionale care regleaza procesele de crestere si diferentiere a celulelor conform programului genetic si a necesitatilor de moment ale individului respectiv.



Cancerogeneza, (deviere de la normal) nu poate fi inteleasa decat cunoscand mecanismele de crestere si diferentiere celulara, mecanisme care gratie biologiei moleculare au fost descifrate in ultimii 10-15 ani.



Cancerogeneza = procesul castigarii de catre o celula a unor proprietati care permit transformarea ei maligna  proces multistadial care include stadiile de initiere si promotie.  delimitata de progresia tumorala prin care intelegem evolutia fenotipului malign intr-o tumora deja constituita.

Initiation (irreversible) Promotion (reversible)

More mutations Progression (irreversible)

malignant metastases

Initierea 

este prima etapa in acest proces multistadial de lunga durata



corespunde unei alterari ireversibile a genomului in urma actiunii mutagene a diferitilor agenti fizici, virali sau chimici.

Cancerogeneza chimica 

Pentru a deveni cu adevarat cancerigene, diferitele substante chimice cu care organismul vine in contact, trebuie activate in specii electrofilice puternic reactive,  procesul are loc in diferite tesuturi si  este dependent de anumite sisteme enzimatice specifice, controlate genetic.



Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin sistemele enzimatice existente, care au rol de epurare nespecifica si asigura eliminarea lor.  sub influenta acestora, xenobioticele fiind hidrofobe sunt transformate in metaboliti hidrofili care pot fi astfel eliminati prin urina si bila.





Leziunile produse sunt asemanatore cu cele produse de radiatii si virusuri. Intr-o prima etapa prin actiune covalenta, se formeaza aduci carcinogen-AND, care daca nu sunt reparati, pot duce la mutatii si cancer.

Cancerogeneza fizica 

Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului care pot fi:  rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului,  translocatii cromozomiale,  mutatii punctiforme



Rupturile simple pot fi reparate, la fel si cele duble daca sunt situate la distanta.



Rupturile situate fata in fata sau cele situate la numai cateva perechi de baze nu sunt reparabile DSB = double strand break • sunt cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor • produc mutatii tranmisibile ereditar daca afecteaza celulele germinale sau daca are loc tranformarea maligna in cazul celulelor somatice.

Radiatiile ultraviolete produc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie sub forma unei dimerizari a pirimidinelor asociate si cu importante mecanisme imunologice.

Cancerogeneza virala 



Virusurile oncogene se pot grupa in: - virusuri cu AND sau oncodnavirusuri; - virusuri cu ARN sau retrovirusuri. Virusurile cu ARN cuprind 3 familii: - Oncovirusurile care include virusurile oncogene umane HTLV-1 si 2; - Lentvirusurile; - Spumavirusurile.

Actiunea virusurilor cu ADN se desfasoara in 3 etape: 



 

In prima etapa se produce integrarea stabila a ADNului viral in genomul celulei gazda. Prin aceasta integrare, celula gazda capata proprietati noi cum ar fi relativa independenta fata de factorii de crestere, motilitate crescuta, modificari antigenice ale structurii membranei celulare. In a doua etapa celule se pot divide nelimitat In a treia etapa celula prezinta toate atributele fenotipului malign.



Virusul HBV intervine in cancerogeneza prin mai multe mecanisme:  insertie mutationala,  activare transcriptionala printr-o proteina X HBV sau declansarea unui raspuns imun si a regenerarii hepatice dupa distrugerile celulare provocate de infectia virala.



Virusurile cu ARN sunt integrate in genomul celular cu ajutorul trancriptazei inverse, dupa integrare celula gazda utilizeaza propriile ei mecanisme pentru transcrierea genelor virale.







In acest proces, oncogenele devin manifeste prin mecanim direct sau indirect. Mecanismul direct caracterizeaza actiunea virusurilor rapid transformante, care avand oncogene produc cancerizarea in cateva saptamani. Mecanismul indirect caracterizeaza virusurile lent transformante, care sunt lipsirte de oncogene proprii si determina cancerizarea dupa o perioada de latenta de luni sau ani, cum este in cazul virusurilor de tip D si in special HIV.



Promotia = a doua etapa a procesului de cancerizare,  stadiul in care alterarea cronica a expresiei informatiei genetice a celulei initiate duce la aparitia uneia sau mai multor celule neoplazice  cuprinde totalitatea conditiilor care favorizeaza sau forteaza proliferarea celulei initiata.  fenomen reversibil, cel putin partial, capabil de modulare prin regim alimentar, factori hormonali, factori de mediu.



Initierea este un proces ireversibil si aditiv produs prin actiunea genotoxica asupra AND-ului celular, deci corespunde unor leziuni ale AND-ului ireversibile,

Initiation (irreversible) Promotion (reversible)

More mutations Progression (irreversible)

malignant metastases



Celulele initiate sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a leziunilor preneoplazice daca vor beneficia de actiunea cronica a unor agenti promotori.



Agentii promotori sunt sunt compusi lipsiti de activitate cancerigena sau mutagena, dar cand sunt administrati in aociere cu carcinogeni, efectul este sinergic.



O categorie extrem de importanta de promotori o constituie factorii endogeni, majoritatea cu structura steroidica.



Estrogenii reprezinta principalii hormoni steroidieni cu actiune cancerigena, intervin prin stimularea proliferarii celulare.



Efectul promotor este in general mai puternic pentru celulele initiate decat pentru cele normale

Caracteristicile biologice ale stadiilor de initiere, promotie si progresie

Initiere ❖ Ireversibila cu memorie ❖ Existenta unor „celule stem” , posibila ❖ Diviziunea celulara este necesara pentru „fixarea” leziunilor ❖ Posibilitatea aparitiei spontane ❖ Fara prag sau raspuns maxim ❖ Manifestarea leziunilor depinde de conditiile ulterioare la promotie

Promotie - Reversibila, nonaditiva - Populatia de celule promovate depinde de continua administrare a promotorului - Dependenta de factori exogeni (alimentari, mediu) endogeni (hormonali,metabolici) - Prag masurabil, dar efectul maxim depinde de doza agentilor initiator si promotor - Neoplasmul promovat: identificabil

Progresie - Reversibile si influentabila de factori de mediu in fazaz initiala, apoi ireversibila - Modificari morfologice distincte - Neoplasme benigne sau maligne identificabile



Progresia unei celule neoplazice in tumora maligna este ultimul stadiu al cancerogenezei care se desfasoara pana la moartea gazdei sau la eradicarea bolii cu mijloacele actuale de tratament.



Progresia se caracterizeaza prin modificari ale materialului genetic care variaza de la alterari in numarul si aranjamentul genelor, pana la alterari ale cariotipului.



Pentru a se produce invazia tumorala si metastazarea este necesar ca celula tumorala sa isi dezvolte functii specifice care sunt: - desprinderea din tumora primara si depasirea barierelor tisulare; - patrunderea in curentul circulator; - extravazarea; - fixarea si proliferarea in alte structuri decat cele de origine.

INVAZIA SI METASTAZAREA

Walter and Miller’s Textbook of Radiotherapy

GENELE CANCERULUI Genele sunt formate din lanturi de ADN (acid deoxiribonucleic). ADN-ul comanda activitatea proteinelor, iar proteinele sunt implicate in structura si activitatea tuturor celulelor din organism.

Genele noastre sunt responsabile asadar de modul in care celulele din corpul nostru cresc, se divid si mor. Genele care accelereaza diviziunea celulara se numesc oncogene, iar cele care incetinesc diviziunea celulara sau care induc apoptoza celulara (moartea celulara la momentul potrivit, programat) se numesc gene supresoare tumorale.

GENELE CANCERULUI





Pentru ca o celula normala sa se transforme intr-o celula canceroasa sunt necesare in medie 6 mutatii. Rata medie a mutatiilor este de aproximativ 10-6 per gena si per celula.

Aparitia cancerului este explicata prin 2 mecanisme: 1. unele mutatii stimuleaza proliferarea celulara, determinand o populatie numeroasa de celule tinta pentru mutatiile urmatoare; 2. unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom determinand astfel cresterea ratei globale a mutatiilor. 



Modificarea comportamentului celular normal avand consecinta inclusiv fenotipul malign, este rezultatul modificarii functiilor genelor normale in urma unor mutatii de natura chimica sau fizica, sau datorita introducerii unor oncogene virale.





Genele care contribuie direct la transformarea maligna a unei celule sunt numite generic oncogene, termen rezervat initial doar pentru proto-oncogenele activate sau mutate, sau pentru secventele oncogene virale. Oncogenele, considerate si factori reglatori ai proliferarii, sunt localizate in diferite compartimente celulare corespunzatoare functiilor pe care le au: - factori de crestere; - receptori; - transductia semnalului; - factori nucleari de transcriptie.



Denumirea de gene ale cancerului este mai corecta si defineste toate genele care sub o forma sau alta participa la cancerogeneza, respectiv:  oncogenele propriu-zise,  genele tumoral - supresoare,  genele participante la transductia semnalului, controlul mecanismelor de proliferare celulara sau in procesele de repare.



   

Dupa rolul si efectul lor in procesele de proliferare si diferentiere celulara, genele celulelor mamifere sunt grupate in 4 familii, care au contributia lor la procesul de cancerogeneza:

Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si controlul fidelitatii acestuia Gene care controleaza sistemele de metabolizare a moleculelor exogene xenobiotice Gene tumoral supresoare, recesive sau anti-oncogene: determina inhibarea proliferarii celulare Proto-oncogenele



Gene implicate in procesul de reparare ale ADN si controlul fidelitatii acestuia: 

daca sunt pierdute sau inactivate, celula devine instabila genetic si mult mai sensibila la actiunea factorilor mutageni.



Rolul acestor gene este de a repara leziunile celulare inainte de declansarea mitozei, de a opri progresia celulei in ciclu in prezenta unor leziuni incomplet sau incorect reparate si de a elimina celulele cu leziuni irecuperabile.



Deficienta functionala a acestor gene este asociata cu un risc crescut de cancere cum este cazul xerodermei pigmentosum.







Gene care controleaza sistemele de metabolizare a moleculelor exogene xenobiotice Proto-oncogene: sunt gene a caror mutatie duce la stimularea anarhica a proliferarii si/sau o dereglare a diferentierii celulare. Actiunea lor este dominanta in sensul ca o singura copie activata este suficienta pentru a produce malignitatea;



Proto-oncogenele sunt definite ca fiind secvente genice normale care contribuie direct la transformarea maligna a unei celule.





Astazi se cunosc peste 50 astfel de gene, mai mult de 80% din ele apartinand familiei ras sunt asociate doar cu o mica proportie de cancere, circa 15% si mai frecvent cu leucemii si limfoame, decat cu tumori solide.





Proto-oncogenele pentru a deveni oncogene, trebuie activate sau cu alte cuvinte, sa se produca o mutatie. Functia normala a proto-oncogenelor respectiv a proteinelor codificate, este crescuta prin aceasta mutatie care poate fi prin: •

• • •

mutatie punctiforma sau inlocuirea unei singure baze (ras); deletie (fos); transformare reciproca (myc); amplificare genica (myc);









Proto-oncogena RAS a fost identificata in 15-20% din cancerele umane Mutatii apar in cancerul de  Pancreas – 80-90%  Colo-rectal – 30-60%  Piele – 30-50 %  Seminom - 25-40% Proto-oncogena ERB-B2 apartine unei familii de gene ce codifica receptorii pentru factorii de crestere Este amplificata in cancer :  Mamar – 20-30%  Ovarian  Gastric  Pulmonar







Amplificarea ERB B2 prin mutatie induce transformarea maligna si indica o tendinta a tumorilor spre invazie locala si metastazare In cancerul mamar, supraexprimarea proteinei erb B2 se coreleaza cu raspuns slab la tratament hormonal si citostatic si prognostic nefavorabil Protooncogena c-MYC –prinicipala actiune a genei MYC este promovarea diviziunii celulare si inducerea apoptozei





Activarea proto-oncogenei se realizeaza prin:  translocatie,  amplificare (cancer pulmonar cu celula mica, cancere ginecologice, colo-rectale),  mutatie (cancer recto-colic, mamar, ovarian, prostata)

Proto-oncogena BCL  BCl 2 cu rol in reglarea apoptozei, gena antiapoptoica  Alterari ale BCL 2 au fost descrise in limfoame, cancer mamar, pulmonar, prostata

Actvarea BCL2 se produce pe parcursul evolutiei multora din tumorile umane( cancere mamare invasive, cancere bronhopulmonare, colorectale, androgen-independente ale prostate)  cresterea exprimarii genei bcl2 se asociaza cu dobandirea rezistentei la agentii citostatici  cercetari recente demonstreaza ca efectul citostatic se exercita prin producerea de leziuni inductoare ale apoptozei. 





Gene tumoral supresoare, recesive sau anti-oncogene: determina inhibarea proliferarii celulare pierderea activitatii

acestor gene, de natura ereditara sau castigata, favorizeza aparitia cancerelor prin suprimarea mecanismelor fiziologice de inhibitie a proliferarii celulare. Au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare Sunt gene celulare normale a caror functie este inactivata prin mutatii. 

Actiunea lor este recesiva, ceea ce inseamna ca ambele copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate prin mutatii pentru a face posibila dezvoltarea fenotipului malign.





Gena Rb descoperita initial in retinoblastom, a fost ulterior identificata si in alte tumori ca osteosarcom, cancer pulmonar cu celule mici, sarcoame de tesuturi moi, cancere mamare si genitourinare. Gena p53 situata pe cromozomul 17p intervine in procesele nucleare de replicare a AND si trascriptie ARN fiind cel mai frecvent mutata in cancer. 

Este inductor al apoptozei



Botezata “gardianul genomului”





Integritatea genei p53 este esentiala pentru protectia antitumorala In aproximativ 50% din TM – mutatii ale p53





In general primul eveniment inactivator este relativ discret sau o „mutatie mica”, dar al doilea, este o adevarata „mutatie mare” prin care are loc pierderea unei mari parti sau chiar a intregului cromozom pe care este situata gena supresoare.

Spre deosebire de oncogene, mutatiile genelor supresoare pot fi transmise ereditar si de fapt tumorile ereditare sunt caracterizate de deletii cromozomiale sau pierderea heterozigozitatii.





Teoria lui Knudson care a incercat sa explice aparitia retinoblastomului ereditar a emis ipoteza dublei lovituri valabila pentru majoritatea cancerelor cu transmitere autozomal dominanata stabileste ca nu cancerul se transmite ereditar, ci susceptibiliatea pentru cancer este ereditara.

Acest model sugereaza aparitia cancerelor la persoane cu predispozitie genetica cum ar fi:  Dezvoltarea tumorilor la varste mult mai tinere decat in populatia generala si bilateralitatea neoplaziilor, fenomen rar intanit in cazurile sporadice

Tumorile cu predispozitie ereditara sunt :  retinoblastomul,  tumora Wilms,  neurofibromatoza Von Recklinghausen,  polipoza adenomatoasa familiala,  sindromul Li-Fraumeni,  cancerul mamar familial 

Studiul lor a permis identificarea primelor gene supresoare al caror prototip sunt genele Rb si p53.

EXEMPLE DE GENE SUPORESOARE IMPLICATE IN APARITIA UNOR SINDROAM,E ACARE SE ASOCIAZA CU NEOPLASME EREDITARE Retinoblastomul familial  Cancerul mamar familia  Neurofibromatoza tip1  Neurofibromatoza tip 2  Sindromul Li Fraumeni  Polipoza adenomatoasa familiala  Tumora Wilms 





 



Cancerul mamar familial

Riscul de a dezvolta cancer mamar familial depinde de:  Numarul personelor afectate  Gradul de rudenie  Varsta la care a fost diagnosticat cancerul In marea majoritate sunt mutatii ale BRCA 1 si BRCA2 O femeie care a mostenit o mutatie in BRCA1 sau BRCA2 prezinta un risc de 85% de dezvolta cancer mamar in timpul vietii Purtatorii de mutatii germinale in BRCA1 si BRCA2 au risc moderat de a dezvolta cancer de col uterin, endometru, prostata



Tumorile mamare BRCA1 difera de cele aparute sporadic fiind mai agresive si cu prognostic rezervat



Nu prezinta RP si RE in 90% din cazuri



Majoritatea sunt slab diferentiate



Prezinta un ritm de dezvoltare rapid cu invazia precoce a ganglionilor axilari



In esenta, boala canceroasa poate fi considerata o boala genetica



Transformarea maligna nu reprezinta a trecere brusca de la o crestere normala la una tumorala  este un proces multistadial care se desfasoara pe parcursul a 10-20 ani



Aceasta evolutie este determinata de asociarea mutatiilor aparute la nivelul genelor responsabile de controlul proliferarii celulare, genelor implicate in mentinerea integritatii genomului, genelor reglatoare ale apoptozei

CELULA TUMORALA





Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblasti tratate cu diversi cancerigeni. Celule tumorale prezinta o serie de modificari morfologice si metabolice, care se reflecta in produsii pe care ii secreta sau in compozitia si structura membranei celulare, pe baza carora pot fi identificate.

Modificari morfologice 

-

-

Aspectul celulelor tumorale este: mai putin diferentiat decat al celulelor tesutului de origine; au nucleu voluminos; raport nucleocitoplasmatic ridicat, datorita citoplasmei mai reduse; citoplasma este de obicei bazofila (datorita unui continut crescut de ARN);

Modificari biochimice 





Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a glicolizei anaerobe (printre primele anomalii identificate de Warburg); Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale sunt mai putin responsive la mecanismele normale de control.

Producerea de cantitati excesive de substante normale cum este sinteza de imunoglobuline in mielomul multiplu, serotonina in tumorile sistemului APUD, catecolamine in neuroblastoame.





Producerea de substante de tip embrionar (in mod normal in tesuturile adulte secretie acestora este suprimata). De exemplu alfa-fetoproteina, o alfa globulina prezenta in mod normal in ficatul fetal, dispare imediat dupa nastere, este prezenta in tumorile disembrionare si hepatoame dar si in afectiuni hepatice care determina citoliza.

Modificari ale suprafetei celulare -

Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt modificate in tumori cum ar fi colagenazele, proteazele;

-

Cresterea sarcinilor electrice negative care permite depozitarea unor cationi;

-

Tranportul transmembranal si permeabilitatea sunt afectate;

-

Modificari ale citoscheletului

- Modificari de mobilitate si crestere - celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat si cresterea lor nu mai este inhibata de contactul cu alte celule – ele devin mobile si migreaza la distanta, au capacitatea de a se fixa in tesuturi diferite de cele de origine.

- Modificari antigenice: - antigene oncofetale; - antigene noi; 



Suprafata celulei prezinta multiple structuri antigenice, caracteristice tipului de celula, care se modifica in cursul proliferarii si diferentierii. La celulele tumorale expresia acestora este alterata.

TESUTUL TUMORAL SI FENOTIPUL MALIGN 



Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta doar o prima etapa din lunga istorie naturala a cancerului. Celula tumorala, o data aparuta determina prin diviziuni succesive si, in final constituirea tesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign: - PROLIFERAREA EXCESIVA SI INFINITA - MIGRAREA ANORMALA - INSTABILITATEA GENETICA





Proliferare excesiva  presupune cresterea continua a numarului de celule care devin “nemuritoare”  clinic se manifesta prin cresterea progresiva a volumului tumoral pana la moartea gazdei Migrare anormala se caracterizeaza prin:  capacitatea de a depasi barierele anatomice,  capacitatea de a se fixa si creste in locuri diferite de tesutul de origine  creand noi colonii celulare sau metastaze.  clinic se manifesta prin invazie locala si metastaze la distanta



Heterogenitate genetica 





se exprima printr-un comportament biologic foarte diferit al celulelor tumorale. Celulele tumorale fiice dobandesc noi calitati reproductive si /sau functionale. Doar celulele clonogenice si cele stem reprezinta un obstacol major in calea controlului tumorii, deoarece sunt singurele capabile de autoreplicare.

Din punct de vedere biologic: - cancerul este consecinta acumularii la nivelul genomului celular a unor modificari care determina erori ale transcriptiei informatiei genetice la nivel citoplasmatic - unele din aceste modificari permit: - autonomia diviziunii celulelor, - invazia locala, - angiogeneza si diseminarea metastatica.





In toate organele si tesuturile organismului numarul de celule este mentinut constant, adaptat perioadei de crestere si necesitatilor organismului. Spre deosebire de caracterul strict reglat al cresterii celulelor normale si de durata lor de viata finita in timp, cresterea tumorala este:  intotdeauna excesiva,  cu o productie de celule care depaseste pierderile celulare,  celulele au o capacitate infinita de proliferare, comportandu-se ca si cum ar fi nemuritoare.











Prin diviziunile celulelor se formeaza o proliferare clonala care initial este izolata, si distincta de restul tesutului care a aparut.

In aceasta prima faza, clona este lipsita de legaturi vasculare cu gazda si nutritia celulelor se face numai prin difuziune si imbibitie, aceasta etapa reprezinta etapa avasculara sau alba a neoplaziei. Focarele tumorale, in aceasta corespund carcinoamelor in situ, identificate in diferite organe, cum sunt colulul uterin, sanul.

Din cauza limitarilor impuse de conditiile de nutritie, focarele tumorale nu pot depasi, 1-2 mm in diametru. Cresterea lor in continuare facand absolut obligatorie stabilirea unei legaturi vasculare cu organismul gazda.



Tesutul tumoral, datorita heterogenitatii proliferative a celulelor, cuprinde urmatoarele compartimente celulare: 





Compartimentul proliferativ sau compartimentul celulelor aflate in diviziune, celulele se afla angajate in ciclul celular si este raspunzator in cea mai mare parte de cresterea volumului tumoral. Compartimentul celulelor mature, care sunt viabile dar neproliferative. Sunt diferite de celulele in repaus deoarece nu mai sunt capabile de diviziune. Compartimentul de pierderi celulare Q- corespunde celulelor care mor sau sunt eliberate din tumora prin mecanisme ca exfoloierea sau diseminarea.



Compartimentul celulelor in repaus sau G0 cuprinde celule care se gasesc in afara ciclului celular, in anumite conditii de exemplu dupa anumite tratamente cum ar fi radioterapia sau chimioterapia pot reintra in compartimentul proliferativ. 

Aceste celule se mai numesc Quiscent, linistite reprezinta o sursa a repopularii si trebuie distruse pentru a obtine vindecarea pacientului.





Cresterea in dimensiuni a unei tumori este determinata de: - proportia celulelor proliferative, respectiv coeficietul de crestere GF; - durata ciclului celular (Tc – time cycle); - pierderea de celule Q Expresia matematica a timpului de dublare - TD TD = (GFxTc)-Q







Cresterea tumorala se masoara prin timpul de dedublare respectiv numarul de zile in care tumora isi dubleaza volumul. Ritmul de crestere al tumorilor umane, prezinta mari variatii ale timpului de dublare, chiar si pentru tumori de acelasi tip histologic. TD este o apreciere generala a cresterii numarului de celule si nu ofera informatii asupra comportamementului proliferativ al celulelor individuale.

Perioada de evolutie oculta 

Istoria naturala a cancerului se desfasoara de la aparitia primei celule maligne pana cand numarul acestora atinge aprox. 10¹² celule, cantitate care reprezinta limita letala a cresterii, cand volumul tumoral devine incompatibil cu supravietutirea organismului gazda.





In aceasta evolutie, diagnosticul clinic al bolii neoplazice nu este decat un moment care marcheaza sfarsitul unei lungi perioade premergatoare, subclinice, si incepul perioadei clinice, de durata variabila, dar intotdeauna mai scurta decat prima. Pragul de detectabilitate clinica a unei tumori este de circa 109, ceea ce reprezinta de tesut de 1cc, 1 gr sau 1 ml.







Plecand de la o celula de 10 m diametru, o tumora atinge aceste dimesiuni, dupa circa 30 de dublari din totalul de 45-47,cate sunt necesare pentru atingerea limitei letale. In concluzie, 2/3 din istoria naturala a cancerului se desfasoara subclinic. Determinarea perioadei oculte de evolutie a bolii are un interes mai mult teoretic dar  Determinarea momentului initierii metastazelor si volumul lor in momentul diagnosticului tumorii primare are un real interes practic.







Invazia este definita ca:  extinderea celulelor tumorale in afara limitelor anatomice naturale ale tesutului de origine si constitue prima etapa a unui proces complex care este metastazarea.

Invazia locala (IL) este rezultatul unor interactiuni complexe intre celulele tumorale si matricea conjunctiva extracelulara (ME). ME la mamifere se prezinta sub doua forme:  Membrana bazala (MB)  Stroma interstitiala.  Depasirea sau ruperea MB este una dintre cele mai importante caracteristici ale tumorilor maligne



(1)

(2)

(3)

Distrugerea ME de catre celulele tumorale se desfasoara in trei etape: atasarea celulelor tumorale la MB, proces in care intervine laminina si fibronectina degradarea selectiva a MB ca urmare a eliberarii de catre celulele tumorale, dar si de celulele normale a enzimelor proteolitice traversarea de catre celulele tumorale a MB, prin fenomene de locomotie activa.







Deplasarea celulelor tumorale este facilitata de circulatia lichidului interstitial de-a lungul planurilor anatomice. Extensiile tumorale in spatiile interstitiale sunt de obicei mai importante decat pot fi determinate clinic sau cu ocazia explorarii chirurgicale. Existenta acestor diseminari este atestata de frecventa crescuta a recidivelor locale dupa chirurgie, chiar in situatiile in care rezectia a fost in tesut microscopic sanatos.

Angiogeneza (procesul de neovascularizatie) 



presupune formarea unei retele vasculare proprii, este un proces complex in care cresterea capilarelor se face intr-o anumita secventa; in primul rand celulele endoteliale trebuie sa degradeze membrana bazala, apoi sa migreze si sa prolifereze iar in final sa formeze o noua membrana bazala;







Stabilirea legaturilor vasculare cu gazda, marcheaza trecerea in etapa vasculara sau rosie a neoplaziei, moment de mare importanta in transformarea calitativa a tumorii. Din acest moment, cresterea tumorala se accelereaza, tesutul neoplazic, trecand de la dependenta la o relativa independenta, prin asigurarea aportului de substante nutritive si factori de crestere Pentru a genera noi vase sunt necesare 3 etape:  distrugerea locala a laminei bazale endoteliale;  proliferarea celulelor endoteliale;  migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a membranei bazale;

ANGIOGENEZA TUMORALA

Tumora

ANGIOGENEZA TUMORALA Normal

Anormal

Arteriola Venula Capilar



Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemanatoare cu cele normale dar sunt necontrolate (induse de tumora).



Inductia angiogenezei este mediata de o serie de molecule, care sunt eliberate atat de tumora cat si de celulele gazdei,precum celule epiteliale, endoteliale, mezenchimale



Factori de crestere a endoteliilor VEGF: 

familia fact de permeabilitate vasculara VPF



factorul de crestere epidermal EGF



Factor de crestere trombocitar PDGF



Factor de necroza tumoralaTNF



Extensia angiogenezei este determinata de balanta intre factorii de crestere care stimuleaza si factorii care o inhiba .

Invazia vaselor limfatice si sanguine 



Dupa depasirea membranelor bazale, celulele tumorale migreaza la distanta pe principale cai de metastazare care sunt sistemele limfatic si vascular sanguin. Carcinoamele disemineaza cu predilectie pe cale limfatica in timp ce tumorile mezenchimale intereseaza mai frecvent calea vasculara.







Celulele tumorale patrund in limfatice, apoi luate de torentul circulator ajung in ganglionii limfatici regionali, fie prin intermediul jonctiunilor permeabile, fie prin intermediul anastomozelor veno-limfatice si ulterior trec in circulatia generala. Interesarea ganglionilor limfatici respecta in general drenajul limfatic al organului tumoral, fiind destul de caracteristica si sugestiva pentru caracterizarea tumorii primare. Exista si posibilitatea ca celula tumorala sa treaca printr-un ganglion fara sa se opreasca sau sa-l ocoleasca si sa afecteze un ganglion situat la un nivel superior sau extraregional “sarind” peste ganglionii intermediari.







Intesitatea interesarii ganglionilor regionali apreciata prin numarul de ganglioni invadati sau prin marimea suprafetei ganglionare, inlocuita de tesutul tumoral este corelata cu volumul tumoral total avand o ridicata valoare prognostica pentru aparitia recidivelor locale sau metastazelor la distanta. Diseminarea pe cale sanguina este un proces extrem de rapid.

In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie directa sau prin intermediul anastomozelor cu sistemul limfatic.







In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in diverse organe cavitare pot disemina si prin insamantare directa, prin desprinderea de fragmente care se insereaza pe suprafete mucoase sau seroase. Prin acest mecanism pot lua nastere metastaze pulmonare cu punct de plecare un cancer bronsic sau in caile aerodigestive superioare, celulele tumorale fiind aspirate in timpul miscarilor respiratorii. Insamantarile accidentale in urma unor punctii sau interventii chirurgicale, pe liniile de sutura, pe traiectul tuburilor de dren sau a acului de punctie se produc prin aceleasi mecanisme.







O data patrunse in lumenul vascular, celulele pot prolifera in zona de invazie, sau mai frecvent sunt transportate pasiv pana in reteaua vasculara a diverselor organe. Marea majoritate a celulelor tumorale identificate in vasele sanguine sunt insa moarte, ele fiind distruse prin actiuni mecanice sau imnologice. Diseminarea sub forma de agregate tumorale sau emboli tumorali se produce mai frecvent decat sub forma de celule izolate.







Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite in primul fitru capilar intalnit: 

pulmonar pentru circulatia generala si



ficat pentru circulatia porta.

In oprirea celulelor un rol important il joaca starea endoteliului vascular, adezivitatea celulara si coagulabilitatea sanguina. Celulele oprite in reteaua vasculara determina o reactie inflamatorie acuta nespecifica asemanatoare oricarei embolii, care poate favoriza sau inhiba procesul de metastazare.









Extravazarea se poate produce prin migrarea activa sau prin degradarea membranei bazale.

O data ajunse in spatiul interstitial, celulele tumorale formeaza micrometastaze. Prin aceasta intelegand numai leziunile a caror nutritie este realizata numai prin difuziune. Cresterea in continuare necesita inducerea procesului de neovascularizatie care se face pe seama retelei vasculare locale, ca raspuns la actiunea factorilor angiogenetici eliberati de celulele tumorale.

Metastazarea 





este un atribut esential la malignitatii cu mare importanta practica pentru ca marea majoritate a bolnavilor mor prin evolutia acestor leziuni secundare Metastazele sunt cresteri tumorale distincte si separate de tumora primara si reprezinta un tip special de invazie. Procesul de raspandire a celulelor maligne din tumora primara in alte organe, tesuturi, umori ale organismului sau tranferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau tesut cu care nu se afla in contact anatomic direct





In general metastazele reproduc caracterele morfologice si functionale ale tumorii primare dar, fara sa fie obligatorie o identitate perfecta intre ele, la fel cum nu exista o relatie direct proportionala intre volumul leziunii primare si aparitia lezinilor secundare.

Tumorile cu ritm rapid de crestere sunt in general mai metastazante dar ritmul de crestere nu este obligatoriu identic cu cel al tumorii primare si de multe ori evolutia lor poate domina tabloul clinic, sau invers metastazele pot ramane latente sau stationare timp indelungat



Procesul de metastazare se desfasoara in mai multe etape: 





dupa ce se produce invazia locala, celulele migreaza la distanta de tumora primara din care s-au detasat, patrund in vasele sanguine unde sunt transportate de torentul circulator pana se opresc in lumenul capilarelor diverselor organe. dupa extravazare, in parenchim care constitue asanumita invazia secundara, pentru a o distinge de invazia primara, la nivelul leziunii initale, formarea tumorilor metastatice implica stabilirea legaturilor vasculare pentru asigurarea aportului nutritional.

TAKE HOME MESSAGE 

Etapele esentiale ale formarii M1 sunt similare pt toate tumorile



Invazia vaselor sanguine si limfatice



Oprirea celulelor in lumenul capilar



Extravazarea



Metastazarea este un proces secvential, selectiv

TAKE HOME MESSAGE 



Distributia diferita a metastazelor 2 ipoteze:  ipoteza mecanica 

Ipoteza specificitatii - metastazarea este rezultatul interactiunii celulelor tumorale cu diferite elemente specifice din mediul celular care determina preferinta pentru un anumit organ

O tumoră malignă se anunţă prin anumite semne de alarmă sau suspiciune care pot fi: - DIRECTE - INDIRECTE cele mai sugestive Semnele directe sunt: expresia directă a unei formaţiuni tumorale masa tumorală care corespunde

tumorii primare adenopatiei metastazelor

Adenopatiile tumorale: - sunt cele mai frecvente semne directe; - pentru 60-70% din pacienti sunt motivul principal al consultatiei.

Limfoamele maligne Cancerele ORL Cancerul glandei mamare

sunt recunoscute prin aceste adenopatii metastatice

pete pigmentare excrescenţe

Leziunile tumorale cutanate care îşi modifică culoarea şi dimensiunile

Un semn negativ al acestor leziuni şi al cancerului

se pot identifica cu usurinţă

indiferent de sediu, la începutul evoluţiei lor, NU DOR

numai în mod excepţional sunt sensibile

Exemplu Neoplasm mamar

Neoplasm mamar dr. adenopatie axilara dr. extinsa in perete toracic posterior

Neoplasm mamar

TM glanda mamara cu fenomene de mastita carcinomatoasa - Eritem si edem care intereseaza aproape in totalitate glanda mamara, - Marirea de volum a glandei mamare - Aspectul tegumentului in coaja de portocala - Sensiblitate dureroasa, indurarea glnadei mamare, caldura locala, - Mamelon retractat

TM vulvara – ulcerata, suprainfectata care cuprinde ambele labii

TM parotida stg. ulcerata, suprainfectata complicata cu hemoragie tumorala, cu invazie in partile moi ale fetei si cu adenopatii laterocervicale

Carcinom bazocelular -Unghiul mandibular dr. -extins retroauricular

TM cutanata pleoapa inferioara cu extensie in orbita, sinus maxilar stg., fosa nazala stg.,

TM buza inferioara, neglijata, suprainfectata, extinsa in regiunea mentoniera BHP – carcinom scuamocelular

TM cutanata aripa nazala stg.

Exemplu Melanom malign

Carcinom bazocelular preaurical dr.

Exemplu Sarcom Kaposi

Metastază cutanată cu punct de plecare posibil pulmonar falanga distala deget 4.

Metastază cutanată supraclaviculara si laterocervicala stg. cu infiltrarea / ulcerarea tegumentului subiacent

Metastază cutanată ombilicala Sister-Joseph cu punct de plecare ovar

Determinare secundara parasternala subcunata cu punct de plecare hepatocarcinom

Determinari secundare cutanate, subcutanate de carcinom scuamos cu punct de plecare neprecizat – regiune cervicala si sub-auriculara

Adenopatii inghinale

sunt cele mai frecvente

SEMNE INDIRECTE

iniţial au caracter functional persistenta lor nelinisteşte pacientul determină prezentarea la medic

Scurgeri anormale cu aspect

seros puriform hemoragic

la nivelul

mamelonului vaginului rectului fosei nazale cavităţii bucale

Semne de compresiune la nivelul mediastinului

Edem în pelerină, asociat cu dispnee, disfagie

Turgesceţa venelor jugulare

Circulaţie colaterală

În tumorile abdominale se descriu:

Tulburări de tranzit Icter mecanic Sindroame hemoroidale

Exemplu Sindrom de compresiune de venă cavă superioară Edem în pelerină

Circulaţie colaterală

Turgesceţa venelor jugulare

Sindrom de compresiune de venă cavă superioară

Circulaţie colaterală

Tumorile intracraniene

Sindrom de hipertensiune intracraniană

Cefalee Vărsături Semne neurologice de focar

Semne neurologice

nevralgii rebele paralizii tulburări sfincteriene

Sindroame paraneoplazice degetele hipocratice

cancerul bronhopulmonar

flebita migratorie

cancerul de prostată tumori pelvine ginecologice

Exemplu Degete hipocratice

Semne generale nespecifice scădere în greutate

Semne biologice ANEMIE in cancerele Renale

febra fără o cauză aparentă

transpiraţii profuze

prurit

anorexie

Digestive Limfoame

VSH crescut

Examen clinic

Rezolva o parte din problemele de diagnostic

Permite orientarea corecta a invesigatiilor suplimentare

La incheierea examenului clinic exista urmatoarele posibilitati Evidentierea tumorii

Examen ginecologic cu valve; Tuseu rectal; Examen ORL; Palparea sanului;

Evidentierea unor elemente suplimentare de suspiciune Orienteaza catre investigatiile urmatoare

De exemplu : în prezenţa unei disfonii, larigoscopia îndirectă: - evidenţiază o paralizie de coardă vocală - ceea ce va

determina

mediastin.

continuarea

investigaţilor

spre

Se poate intampla ca examenul clinic sa fie negativ Nu aduce nici o informatie utila pentru diagnostic

Dar nu poate infirma prezenta unei tumori primare

Atitudinea in continuare depinde de experienta si intuitia medicului pentru a recurge la alte examinari.

Examenele neinvazive hemoleucograma

teste biologice, de laborator VSH completate cu probe specifice tumorii suspicionate: HCG-tumorile germinale AFP in tumorile germinale catecolamine pentru neuroblastom fosfataza acida si PSA in cancerul de prostata CA125 in cancerul ovarian

Dezvoltarea tehnicilor moderne de imagistica

Ameliorarea considerabila a depistarii

In acelasi timp, nici un examen imagistic (CT,RMN, ecografie) nu permite altceva decat

tumorilor in

organele abdomino-

Interpretarea

toracice sau la

unor imagini

nivelul SNS

Nici una nu inlocuieste examenul anatomo-patologic, pentru stabilirea diagnosticului de cancer

ECOGRAFIA 1) Diagnostic; 2) Preoperator; 3) Ghidarea biopsiilor cu ac fin - cap, gat, torace, san, abdomen, pelvis (vezica urinara, prostata, vagin, col, uter - transvaginal), extremitati - tumori de tesuturi moi, adenopatii;

Avantaje:

- cost scazut; - sigura; - stadializare buna pentru infiltratia profunda si pentru adenopatii;

Dezavantaje: utilizare limitata in explorarea tractului respirator si digestiv;

Colangiocarcinom ductal situat in regiunea confluentului biliar (tumora Klatskin) (a) si periferic, situat in lumenul coledocian (b)

Noduli hepatici

 ENDOSCOPIE DIGESTIVA SUPERIOARA  COLONOSCOPIE  COLPOSCOPIE

COLONOSCOPIE

COLPOSCOPIE

•Torace

Examen cu raze X

•Abdomen

•Oase •San

•Diagnostic-angioame, angiosarcoame

Angiografia

•Preoperator –variabilitatea vascularizatiei

•Diagnostic

Urografia

•Preoperator pentru ureter, vezica urinara, anatomia ureterului

Imagine radiografie toracica normala-fata si profil drept

RX torace, incidenta PA profil Neoplasm pulmonar al lobului drept

Angiografie coronariana (coronarografia)

Angiografie renala

Angiografie CT renala

Angiografie cerebrala

Urografie

Examen CT 1)In diagnostic

2)Preoperator in multiple localizari



Avantaje: Diagnostic limitat al tumorilor mici

Dezavantaje: Cost crescut, Alergie la substanta de contrast

Substanta de contrast care asigura vizualizarea este gadolinium

Stomac Vezica biliara

Pancreas

intestin Aorta Coloana vertebrala

coasta

Ficat Rinichi drept

Suprarenala stg

Examen CT – M1HEP

Aspect CT de Glioblastom multiform cu localizare fronto-temporala.

CT cerebral (contrast): Metastaza cerebrala parieto-occipitala dreapta

CT: rinichi stang zone tumorale neomogene

Imagine CT – M1BRA

a.m.s.= artera mezenterica superioara v.m.s.= vena mezenterica superioara

Examen RMN 1)In diagnostic

2)Preoperator in special localizari SNC,sistem musculoscheletic, pelvis

Dezavantaje:

Avantaje: Imagini coplanare

Vizualizare slaba a ganglionilor; Cost crescut;

Nu prezinta avantaje fata de CT la mediastin, torace

Examen RMN- Are la baza capacitatea nucleilor magnetici (in principiu hidrogen) de a avea o frecventa de rezonanta care este proportionala cu marimea campului si este unica la toti nucleii de acelasi fel si in acelasi mediu. RMN produce imaginea de distributie a nucleior de hidrogen in corp.

RMN (gadoliniu) - meningiom

preoperator

RMN - tumoră cerebrală în lobul occipital drept, în imediata vecinătate a ariei vizuale.

postoperator

Scintigrafie

1)Diagnostic si stadializare tumori osoase; 2) metastaze Tc 99; 3) cancer tiroidian - Iod 131;

Avantaje: Dezavantaje: Sensibilitate Cost crescut; crescuta

Imagine Scintigrafie osoasa – M1OSS multiple

Scintigrafie tiroidiana – nodul tiroidian

◼

Examen PET-CT

- leziuni morfologice cu pana la 6-12 luni inainte ca acestea sa poata fi evidentiate la nivel anatomic prin investigatii clasice cum sunt RMN, CT. ▪

noninvaziv,

▪

nedureros,

▪

rapid;

Radiotrasorul utilizat: flordeoxyglucoza (FDGF18), similara glucozei care are afinitate pentru radionuclidul F-18. -

PET-CT 1) Apreciarea extinderii bolii; 2) Localizarea tumorii; 3) Evalueaza raspunsul la tratament apreciind eficienta acestuia; 4) Detecteaza leziunile reziduale (micrometastazele) sau recidivele; 5) Evita procedurile de diagnostic invazive.

Dezavantaje: Pretul crescut

Contraindicatii: Graviditatea

Metastaze intrahepatice: imagini PET (18FFDG), CT si PET-CT. Sectiuni transversale (stanga) si sectiuni coronale (dreapta)

PET

CT

PET-CT

Neoplasm pulmonar drept cu metastaza ganglionara



Tehnicile invazive

- urmaresc

recoltarea de material pentru 1examen citologic; -citologie exfoliativa; - amprenta tumorala; -Citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumorile solide .

2. Biopsie tumorala; ▪ prin prelevari directe; ▪ interventii chirurgicale; in vederea 3. Examenului histologic -singurul care permite certitudinea diagnosticului de malignitate.

4. Examen imunohistochimic IHC- are la baza localizarea diferitilor constituenti tisulari cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare.

Adenocarcinom pulmonar in situ Carcinom adeno-scuamos pulmonar

Osteosarcom conventional

Osteosarcom

Odata stabilit diagnosticul de malignitate este necesar sa se efectueze anumite investigatii specifice fiecarei localizari neoplazice:

A stabili extinderea reala a bolii

Aprecierea agresivitatii cancerului si a reactivitatii bolnavului care reprezinta

Bilantul preterapeutic

 Pentru

fiecare localizare neoplazica exista un numar minim de investigatii obligatorii care urmaresc:  

determinarea extensiei locale a tumorii ; stabilirea prezentei sau absentei determinarilor secundare ganglionare sau la distanta;

 Complexitatea

investigatiilor depinzand de specificul fiecarei localizari.

Stadializarea cancerului Principiile stadializării tumorilor maligne 





Stadializarea este procesul de stabilire a extinderii anatomice cu includerea bolnavului intr-un grup pentru care tratamentul si prognosticul sunt similare. Stadiul bolii este numai una din caracteristicile tumorii si a bolnavului; In mod obisnuit stadializarea se face preterapeutic: prin metode clinice neinvazive – stadializare clinica prin metode invazive, chirurgicale in cazul localizarilor inaccesibile explorarilor directe (tub digestiv, ovar, rinichi) pe baza explorarii chirurgicale completate cu examen histopatologic se stabileste clasificarea postchirurgicala sau histopatologica.

Stadializarea Prevede un minimum de investigatii obligatorii specifice localizarii respective

Corespunde unui standard accesibil majoritatii centrelor de tratament

Stadializarea - se face in general dupa sistemul TNM propus in 1952 de Denoix prentru cancerul mamar si extins ulterior de Uniunea Internationala contra Cancerului si la alte localizari.

Sistemul TNM descrie boala in trei compartimente: ◼

T - tumora primara; N - adenopatia regionala;

M - metastaze la distanta;

Clasificarea cancerelor reprezintă o dificultate particulara datorita:

- numărului mare de sedii anatomice si

ţesuturi afectate de neoplazie;

- variabilitatii genetice crescute asociate cu aceasta.

STADIILE CLINICE ◼

sunt specifice fiecarui tip de tumora si localizare

Stadiile clinice Stadiul 0 - cancer in situ (fara depasirea membranei bazale, fara invazie locala, fara extensie regionala sau la distanta)

Stadiul I – tumora primara de volum mic, fara adenopatie sau metastaza

Stadiul II – extensie locala asociata cu invazie ganglionara minima

Stadiul III – tumora depaseste organul interesat asociata sau nu cu adenopatie importanta

Stadiul IV – tumora cu extensie locala importanta, cu adenopatie locoregionala importanta sau metastaza la distanta.

Principii de stadializare in sistemul TNM 



Utilitatea clasificarii tumorilor in diverse grupe a pornit de la observatia practica ca in cazul bolii localizate, supravietuirea este mai crescuta fata de cazurile cu boala extinsa.

Stabilirea stadiului bolii este necesara:

- pentru definirea ratei de crestere si extensia tumorala;

- pentru tipul tumoral si relatia gazda -tumora.



Utilitatea sistemului TNM se concretizeaza in urmatoarele obiective: ➢

ajuta clinicianul la stabilirea tratamentului;

➢

indica prognosticul;

➢

ajuta la evaluarea rezultatelor post-terapeutice;

➢

ajuta la schimbul de informatii intre diferite centre medicale;

➢

ajuta la dezvoltarea cercetarii in cancer;

Reguli generale ale sistemului TNM 

➢ ➢

➢

➢

Sistemul TNM se bazeaza pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea la nivelul unor localizari tumorale primare determinand 3 componente:

T=

extensia tumorii primare;

N = absenta sau prezenta ganglionii limfatici regionali;

extensiei

bolii

la

M = absenta sau prezenta metastazelor la distanta; Prin adaugarea unei numerotari de la 1 la 4, la fiecare componenta se indica extensia bolii (exemplu T0, T1, T2, T3, T4, N0, N1, N2, N3, M0, M1).

❖ -

Descrierea tumorii primare –T se face pe baza criteriilor dimensionale, se exprima in cm (cand este masurabila), a profunzimii invaziei (in peretele organelor cavitare) sau a numarului de structuri anatomice interesate.

❖

Adenopatia regionala –se descrie ca numar, mobilitate, localizare topografica in raport cu drenajul normal.

❖

Metastazele se descriu prin absenta sau prezenta lor, numar, localizare.

Regulile generale care se aplica tuturor localizarilor sunt urmatoarele: 1.

Toate cazurile trebuie sa prezinte o confirmare histologica;

2.

Pentru fiecare localizare sunt doua clasificari: - clinica; - histologica;



Stadializarea clinica [cTNM] se bazeaza pe: - examenul clinic; - examenul imagistic; - endoscopie; - biopsie; - explorare chirurgicala, e.t.c.



Stadializarea anatomo-patologica (postchirurgicala) notata pTNM se bazeaza pe examinarea anatomo-patologica.

➢

Evaluarea se face din punct de vedere al tumorii (pT) prin rezectia sau biopsia tumorii, a ganglionilor regionali si al metastazelor la distanta.

Dupa evaluarea TNM se stabileste stadiul bolii care ramane neschimbat de acum inainte. ➢ stadiul clinic este important in selectarea si evaluarea terapiei iar cel patologic este folosit ca factor de prognostic. 4. Daca exista dubii in stabilirea corecta a TNM, este ales stadiul mai redus, (mai putin avansat). 5. In cazul tumorilor multiple simultane in acelasi organ se va lua in considerare tumora cea mai mare iar numarul tumorilor este indicat in paranteze [exemplu: T2(m) sau T (5)]. ➢ La tumorile simultane in organe pereche (ovar, trompe uterine), fiecare tumora trebuie clasificata independent 6. Categoriile de T, N, M, si stadiile pot fi extinse in scop clinic si de cercetare in subgrupe sau substadii. 3.

Regiuni anatomice si localizari 

Localizarile din clasificari sunt codificate numeric conform ”clasificarii Internationale a Bolilor Oncologice”.

 Fiecare

localizare cuprinde urmatoarele precizari: ➢reguli

de clasificare in vederea evaluarii TNM;

➢localizarile

➢definirea

si subtipurile;

ganglionilor regionali;

➢ clasificarea TNM; ➢ clasificarea pTNM; ➢ gradingul histologic;

➢ stadializarea; ➢ rezumatul pe



localizari si sedii;

In fapt, sunt doua clasificări TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazica: - clasificarea clinica (cTNM); - clasificarea patologica.

Clasificarea clinica TNM Aceasta

se bazeaza pe datele obtinute in urma examenului

clinic: -

examinarea fizica; imagistica; endoscopie; biopsie; explorare chirurgicala; alte determinari preterapeutice relevante pentru fiecare sediu.

Aceasta

clasificare este utilizata pentru decizia initiala si are un

rol important in prognostic. cTNM

se aplica fiecarui caz de cancer si reprezinta cel mai

important etalon de comparatie dintre rezultatele diferitelor strategii terapeutice atat pentru cazurile care necesita chirurgie cat si pentru care nu necesita.

Sunt folosite urmatoarele notatii:



T – tumora primara Tx – tumora primara nu poate fi evaluata T0 – fara semne de tumora primara Tis – carcinom in situ T1, T2, T3, T4 – cresterea si invazia tumorii primare



N – ganglioni regionali



Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluati N0 – nu exista metastaze ganglionare regionale N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali in diferite grade din punct de vedere al dimensiunii, localizarii, fixarii  Nota: extensia directa a tumorii primare in ganglionii regionali este clasificata ca metastaza ganglionara.  Metastaza in oricare alt ganglion decat in cei regionali se considera metastaza la distanta.

 

 

 

M – metastaza la distanta  Mx – metastazele nu pot fi evaluate  M0 – nu exista metastaze  M1 – metastaze la distanta 

Categoriile M1 pot fi adnotate dupa cum urmeaza:

Pulmonar Osos Hepatic Cerebral Piele Altele OTH

▪

PUL (C34) OSS (C40, 41) HEP (C22) BRA (C71) SKI (C44)

Maduva osoasa Pleura Peritoneu Suprarenale Ganglioni limfatici

MAR (C42.1) PLE (C 38.4) PER (C48.1,2) ADR (C74) LYM (C77)

Pentru localizarile cu mare specificitate exista subcategorii in stadializare (exemplu: T1a, T1b etc.).

Clasificarea anatomopatologica – pTNM 

Aceasta foloseste datele obtinute inaintea tratamentului, suplimentate sau modificate de datele obtinute dupa explorarea chirurgicala si dupa examinarea patologica.



Clasificarea TNM preoperatorie ramane neschimbata si pTNM este înregistrata separat;



pTNM este utilizata ca ghid de decizie pentru tratamentul postoperator si furnizeaza detalii suplimentare prognostice.



Clasificarea pTNM nu inlocuieste clasificarea cTNM in cazurile operate;

Se folosesc următoarele notatii:



pT – tumora primara



pTx – tumora nu poate fi evaluata histologic



pT0 – nu exista dovezi histologice ale tumorii



pTis – carcinom in situ



pT1, pT2, pT3, pT4 – cresterea si invazia tumorii primare histologic



pN – ganglionii regionali



pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluati histologic







pN0 – nu exitsa metastaze ganglionare regionale histologice pN1, pN2, pN3 – invadarea ganglionilor regionali in diferite grade din punct de vedere histologic

Nota: extensia directa a tumorii primare la ganglionii regionali este clasificata ca metastaza limfatic ganglionara.

 pM

– metastaza la distanta

 pMx

– metastazele nu pot fi evaluate histologic

 pM0

– nu exista metastaze histologic

 pM1

– metastaze la distanta microscopica

 Pentru

localizarile cu mare specificitate exista subcategorii in stadializare. (exemplu: pT1a, pT1b, pN1a, pN2a etc.)

Tis

pTis

T2

>2 – 5cm

T = pT

T3 > 5cm

T4a

pT4a

T4b

pT4b

T4b

pT4b

Nodul satelit ulceratie

piele in coaja de portocala

T4c

pT4c

T4d ulceratie

Extensie la peretele toracic

pT4d Carcinom inflamator

T1

T4

pT1

T2

pT2

pT4

T2(5)

T3

pT2(5)

pT3

Stadializarea pe grupe 





Prin aceasta clasificare se face o descriere a extensiei bolii cat mai precisa. Cu cele 4 categorii T, trei de N si doua de M rezulta 24 de categorii care sunt sintetizate in cadrul stadiilor TNM. Stadiile clinice sunt specifice fiecarui tip de tumora.

Stadiile clinice sunt specifice fiecarui tip de tumora si localizare 

Stadiul 0- cancer in situ,( fara depasirea membranei bazale, fara invazie locala , fara extensie regionala sau la distanta;



Stadiul I-tumora primara de volum mic, fara adenopatie sau metastaza;



Stadiul II-extensie locala asociata cu invazie ganglionara minima;



Stadiul III- tumora depaseste organul interesat si/sau asociata cu adenopatie importanta;



Stadiul IV-tumora cu extensie locala importanta asociata sau nu cu adenpatie locoregionala sau metastaza la distanta.

Gradingul histologic gradul histologic de diferentiere exprima gradul de malignitate al tumorii

In majoritatea tumorilor primare pot fi observate urmatoarele grade: 

G – gradul histologic



Gx – gradul de diferentiere nu poate fi evaluat



G1 – bine diferentiat



G2 – moderat diferentiat



G3 – slab diferentiat



G4 – nediferenţiat



Un grad crescut de diferentiere G1 si G2 corespunde unei tumori bine diferentiate cu evolutie mai mult locala.



In tumorile cu grad scazut de diferentiere G3 – G4, tesutul de origine este dificil de identificat, prezinta in general evolutie rapida cu metastaze la distanta.



Nota: gradele 3 si 4 pot fi reunite in anumite circumstante in G3-4 = slab diferentiat sau nediferentiat.



Clasificarea histologica are valoare in stabilirea conduitei terapeutice si a prognosticului.

Rolul si semnificatia stadializarii TNM 

Stadializarea TNM joaca un rol important: - in studiile de eficacitate a metodelor terapeutice oncologice; - in evaluarea eficacitatii programelor de combatere a cancerului; - in studii epidemiologice si de istorie naturala. Studiile eficacitatii strategiilor terapeutice – stadializarea serveste ca baza de stratificare a pacientilor recrutati in studiile randomizate.



Aceasta permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor protocoale si asigura echilibrul factorilor prognostici in fiecare subgrup de pacienti in studiu.







Inregistrarea de rutina a stadiilor de boala in centre de tratament a cancerelor permite si aprecierea numarului de pacienti eligibili intr-un studiu. Raportarea rezultatelor in functie de stadiu determina date foarte clare despre subgrupurile de pacienti ce au urmat anumite tipuri de tratament. Utilizarea universala a aceluiasi sistem permite si integrarea informatiilor din surse diferite despre pacienti similari.



Rolul stadializarii in comunicarea rapida a informatiilor:

– stadiul bolii este un limbaj de comunicare intre medici; - poate deveni un limbaj de invatare in educatia medicala;

- articolele din revistele de specialitate, cartile, raportarile de caz, standardele terapeutice folosesc limbajul stadializarii TNM pentru a rezuma recomandarile si indicatiile terapeutice; - stadializarea este deci utilizata pentru a crea, integra si disemina cunostintele care ghideaza practica oncologica.

 Rolul

stadializarii in practica clinica:

– evaluarea implica colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigatiile endoscopice si/sau imagistice si datele de evaluare histologica.



Stadializarea: - este un instrument de decizie terapeutica (dar nu este singurul); - influenteaza diferitele sale aspecte, daca intentia terapeutica este curativa sau paliativa.









Stadializarea clinica este un element de decizie in alegerea unui tratament primar la pacientii cu cancere potential curabile. Astfel, clasificarile T si N reflecta, de multe ori limitele de rezecabilitate chirurgicala. Similar, pentru numeroase cazuri operate stadializarea pTNM furnizeaza informatii necesare despre valoarea unor tratamente adjuvante (radio-chimioterapie). Stadiul bolii este un important factor de prognostic in aproape fiecare tip de cancer.



❑

Rolul stadializarii in controlul programelor de cancer: – in cadrul programelor nationale de cancer se prevad: ➢ preventia; ➢ depistarea precoce; ➢ tratamentul activ; ➢ terapiile de sustinere.

Sistemul de stadializare TNM permite: - proiectarea resurselor destinate cancerului; - evaluarea si ameliorarea programelor de control ale cancerului.

Concluzii:  Sistemul

TNM este un sistem complex

care: - realizeaza o legatura esentiala intre cercetarea stiintifica si practica medicala; - ofera o contributie majora la stadializarea bolii neoplazice.

Pe

langa extensia anatomica, bilantul preterapeutic

trebuie sa aprecieze si rezistenta sau reactivitatea organismului. 



Determinarea reactivitatii organismului se poate face prin: - aprecierea indicelui de performanta; - sau urmarirea curbei ponderale. Dupa cum este capabil bolnavul: - sa se ingrijeasca singur; - sa depuna o anumita activitate; - sa lucreze; - dupa cat de intense sunt semnele bolii se acorda

un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofscky, respectiv Zubrod.

Indici de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS / Zubrod

Indicele Karnofsky 100 = normal, fără simptome 90 = capabil de activitate normală dar cu semne minore de boală 80 = activitate normală cu efort; unele semne de boală prezente 70 = capabil să se îngrijească singur, incapabil de activitate normală sau de muncă activă 60 = ambulator; reclamă asistenţă ocazională în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie 50 = necesită asistenţă medicală frecventă 40 = invalid; necesită îngrijire specială şi asistenţă permanentă 30 = invaliditate severă; este indicată spitalizarea; totuşi moartea nu este iminentă 20 = foarte bolnav; spitalizare şi tratament de susţinere activ necesar. 10 = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă) 0 = moarte

ECOG / OMS / Zubrod 0 = activitate normală, capabil de performanţe fizice similare performanţelor de dinaintea îmbolnăvirii 1 = simptome uşoare dar ambulatorii, activitate fizică restricţionată (capabil sa trăiască cu semne tolerabile de boală) 2 = simptome severe, stă < 50 % din timp în pat 3 = simptome severe, stă > 50 % din timp în pat, incapabil de activitate fizică 4 = simptome extrem de severe nu se poate îngriji; stă 100% din timp în pat 5 = decedat





Determinarea IP castiga importanta in stadiile avansate, pentru selectarea pacientilor care inca pot beneficia de tratamente curative.

In unele situatii este suficienta urmarirea curbei ponderale si in general o scadere de peste 10% presupune un prognostic rezervat, indiferent de stadiul clinic.

Markeri tumorali = substantele produse direct de tumora sau ca raspuns la prezenta ei, care pot fi dozate in diversele lichide biologice, in special sange si urina. CLASIFICARE Markerii tumorali pot fi grupati in doua mari categorii: ➢ produsi directi ai celulelor tumorale si ➢ reactivi, produsi de organism ca rezultat al prezentei neoplaziei



Markerul tumoral ideal ar trebui sa prezinte urmatoarele caracteristici:

Specificitate tumorala 100%-nedetectabil in tumorile benigne  Specificitate de organ 100% -produs exclusiv de o singura entitate tumorala  Sensibilitate 100%- indica prezenta si numai in a catorva celule canceroase 

Markeri produsi direct de tumora Majoritatea markerilor sunt produsi ai celulelor tumorale si reprezinta diferiti constituenti ai membranei celulare sau sunt sintetizati activ de celule. Markerul poate fi un constituent celular normal, dar prezent in exces, sau un produs metabolic anormal sau ectopic a) Antigene oncofetale - sunt substante intalnite in mod normal in cursul dezvoltarii embrionare si care dispar in viata adultului. ➢ carcinoembrionar (CEA), ➢ alfa-fetoproteina (AFP) ➢ antigenul oncofetal pancreatic (POA),

CEA - glicoproteina care se gaseste la niveluri ridicate la bolnavii cu: - ADK de colon si rect, - san, - plaman, - stomac, - vezica urinara, - esofag - pancreas in stadii avansate, niciodata in stadii incipiente. Depistat si in afectiuni benigne: - ciroza hepatica, -boli pulmonare, - pancreatite, - fumatori cronici

AFP - proteina plasmatica fetala majora, cu structura similara sero-albuminei. Este o componenta majora a plasmei fetale, atinge concentratia maxima de 3mg/ml in sapt a 12 de sarcina.

Dupa nastere, concentatia plasmatica scade, la adult val N12mg/dl

➢ rehidratarea bolnavului .>2l/2 ore(prin rehidratare sau chiar fortarea diurezei se asigura filtrarea glomerulara si eliminarea calciului) ➢ mobilizarea lui (reduce resorbtia osoasa).

Masurile specifice

➢administrarea calcitoninei sau a mitramicine ➢administrare bisfosfonati.

1.3. Sindromul secreţiei tumorale inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) SIADH se caracterizeaza prin: ❖hiponatremie, ❖hipoosmolaritate plasmatica ❖hiperosmolaritate urinara,>20mEq/l Combinatia hiponatremiei cu hipoosmolaritatea plasmatica produce intoxicatie cu apa si tulburari neuropsihice diverse care pot simula metastaze cerebrale Clinic - cefalee, - stari confuzionale, - letargie, - modificari psihice, - convulsii - coma

Diagnosticul se stabileşte de obicei cu mult înainte de tabloului clinic, daca se face determinarea electroliţilor serici. Cele mai frecvente tumori asociate cu SIADH: cancerul pulmonar cu celule mici ✓ limfoamele maligne, ✓ afecţiuni benigne neurologice (traumatisme, infecţii) ✓ infecţii pulmonare ✓ după unele medicamente (clorpromazina, alcool, ciclofosfamida etc.).

Tratamentul SIADH urmareste: refacerea echilibrului electrolitic Na55- flebotomie si tratamentul tum primitive 3.2. Anemia ➢ anemia normocroma normocitara cronica, consecinţa a TNF alfa, de scădere a acţiunii eritropoetinei (tipul cel mai frecvent de anemie)

3.3. Granulocitoza - întâlnita in: * boala Hodgkin, * limfoame, * tumori solide gastrointestinale, * melanom

3.4. Granulocitopenia * secundara chimioterapie * secundara radioterapiei * secundara infiltraţiei medulare de către celulele tumorale. ➢ tratamentul presupune administrarea de factori de crestere leucocitari.

3.5. Trombocitoza - întâlnita in: ➢ limfoame, ➢ leucemii, ➢ carcinoame ➢ poate surveni ca urmare a secreţiei crescute de trombopoetina.

3.6.Tromboflebita ➢ este rezultatul unui dezechilibru intre coagulare si fibrinoliza. ➢ cel mai frecvent risc de tromboza il are cancerul de pancreas.

4. Sindroame paraneoplazice digestive 4.1. Enteropatia cu pierdere de proteine ➢

S-a evidentiat o permeabilitate crescuta a mucoasei intestinale la proteine din cauza ulceraţiei, obstructiei limfatice, anomaliilor de arhitectura celulara.

➢

Hipoalbuminemia poate fi întâlnita in toate cancerele digestive, limfoame cu interesare intestinala.

4.2. Anorexia si casexia cel mai comun sindrom paraneoplazic, afectează 50% din pacienţi. 15% din pacienţi pierd mai mult de 10% din greutatea corporala, fiind considerat un factor de prognostic negativ. ➢ TNF alfa este principalul responsabil pentru inducerea casexiei Clinic: - anorexie, - scădere in greutate, - atrofia muşchilor, - anemie, - astenie, - alterarea metabolismului tuturor substratelor energetice. ➢

Tratamentul ➢ suplimente nutritive si calorice astfel incat proteinele sa fie crutate de a fi utilizate in procesul de obtinere intracelulara a energiei.

➢medicamentos stimulente ale apetitului de genul: - corticosteroizi, - agenti progestativi, - antidepresive, - analgetice

5. Sindroame paraneoplazice dermatologice Expresia dermatologica a malignitatii este foarte diversa si se poate manifesta sub forma de leziuni: ➢ pigmentare, ➢ eritematoase eritrodermie ➢ metabolice Cele mai importante sunt: Acanthosis nigricans: ❖

hiperkeratoza

❖

hiperpigmentare

localizate in axile, pe zonele de flexura, in regiunea cervicala si anogenitala.

✓ majoritatea bolnavilor cu aceasta leziune prezinta un adenocarcinom digestiv, de obicei gastric;

Acanthosis nigricans

Erythema gyratum repens ➢ se asociaza cu cancerele mamare sau pulmonare ➢ se manifesta sub forma unei eruptii arciforme care progreseaza rapid spre periferie, in timp ce zona centrala, foarte pruriginoasa, se descuameaza;

Eritemul migrator necrotic: ➢ patognomonic pentru un cancer pancreatic, ➢ se prezintă sub forma unor zone cu eritem veziculos si eroziv pe membre, ➢ asociat frecvent cu stomatita.

Diagnosticul diferential in sindroamele paraneoplazice

1.Leziune directa (invazie, produsa de tumora primara

compresiune)

2. Anomalii vasculare 3. Infectii (virotice, microbiene)

4. Dereglari hidroelectrolitice 5.Reactii adverse de toxicitate indusa de tratamente antitumorale (citostatice, imunoterapie, radioterapie, antibiotice, hormoni)

Alte sindroame paraneoplazice: Febra Poate surveni la pacientii oncologici din mai multe motive:

➢infectie, ➢reactie la medicamentele administrate, ➢reactie la transfuzii, ➢febra paraneoplazica-indusa de tumora - poate fi explicata prin secretia unor citokine –IL1. ➢ Din punct de vedere diagnostic, cea mai importanta investigatie este verificarea hemogramei pentru o eventuala neutropenie (75% din sindroamele febrile la neutropenici sunt de etiologie infectioasa, fata de 20% la cei cu hemograma normala),

In cazul in care temperatura corporeala a pacientului este >38,5C sau < 36C, mai ales in conditiile unei neutropenii – se administreaza antibiotice, in rest tratamentul se poate limita la AINS sau AIS. Neutropenia - definita de OMS- scaderea nr. absolut de polinucleare neutrofile circulante sub 1500 celule/mm³ - este caracterizata prin profunzime si durata - durata neutropeniei de grad 4 este in medie 3-5 zile, in functie de mielotoxicitatea CMT administrate

CHIMIOTERAPIA

CH se bazeaza pe aplicarea unor

medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular si citoliza produsa duc la inhibarea cresterii tumorale.

Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este prevenirea ca celulele canceroase sa se multiplice, sa invadeze, sa metastazeze si in final sa ucida gazda.

 Majoritatea citostaticelor actuale isi exercita efectele asupra multiplicarii celulare si cresterii tumorale;  Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a celulelor normale si canceroase, citostaticele exercita efecte toxice asupra tuturor celulelor cu rata rapida de diviziune:

maduva osoasa, celule mucoaselor, celulelor germinale. Scopul selectiei unui citostatic eficace, este acela de a indetifica agenti citostatici cu efect inhibitor al cresterii tumorale dar cu efecte minime asupra celulelor normale.

 Agentii chimioterapici pot fi grupati in functie de actiunea lor in ciclul celular; daca celulele sunt in ciclul celular activitatea acestora este mai crescuta in anumite faze ale ciclului

Actiunea citostaticelor in raport cu ciclul celular

Clasa I – Ciclo-nespecifice – actioneaza in toate fazele,  Derivati ai platinei, antracicline Clasa II – Fazo-specifice – actioneaza numai intr-o faza a ciclului celular:  G1 – asparaginaza  S – antimetaboliti, camptotecine  G2 – bleomicina  M – alcaloizi de Vinca, taxani

inclusiv G0:

anumita

Clasa III – Ciclo-specifice – actioneaza in toate fazele ciclului celular, nu si in G0: alchilati, 5FU. Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa II), cresterea dozei peste anumite limite nu va duce la cresterea efectului antitumoral, intrucat actioneaza numai asupra celulelor aflate intr-o anumita faza a cicluclui celular. Expunerea prelungita la citostatic poate creste eficacitatea intrucat un numar mai mare de celule va intra in faza in care sunt sensibile la actiunea citostaticului respectiv. Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I, III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cat mai mare cantitatea de citostatic administrata, cu atat este mai mare fractiunea de celule distrusa.

Clasificarea citostaticelor 1. AGENTII ALCHILANTI

- actioneaza prin trasformarea lor metabolica in produsi intermediari reactivi, proces numit alchilare care formeaza legaturi covalente cu moleculele biologic nucleofilice (care au un exces de electroni). ❖ bazele ADN sunt tinta preferentiala a procesului de alchilare. ❖ determina toxicitate predominent hematogena

REPREZENTANTI

1.1. Derivati de nitrogen mustar ➢ Ciclofosfamida unul din cele mai utilizate citostatice; prezinta toxicitate vezicala, determina greturi varsaturi, alopecie, ➢ Mecloretamina (nitrogen mustar) – unul din primele citostatice utilizate; ➢azi se utilizeaza limitat numai in tratamentul bolii Hogdkin ➢ Clorambucilul (leukeran) care se utilizeaza in leucemia limfatica cronica, boala Hogdkin. ➢ Melfalan utilizat in mielomul multiplu, cancer de ovar, mamar. ➢ Ifosfamida utilizat in sarcoamele de parti moi, LMNH, tumori germinale testiculare. ➢Pentru a preveni toxicitatea vezicala, pacientul va fi hidratat – 2 litri/zi, asociat cu Mesna sodium-2mercapto etan sulfonat care asigura uroprotectie

1.2. Nitrozuree: ➢ Carmustin - BCNU efecte adverse – mielosupresia cumulativa care apare la 4-6 saptamani de la tratament ➢ Lomustin – CCNU - efecte adverse: stomatita, fibroza pulmonara Carmustin - BCNU si Lomustin – CCNU- in tumorile SNC datorita proprietatii singulare de traversare a barierei hemato-encefalice ➢Streptozocin utilizat carcinomul celulelor insulare pancreatice. 1.3. Alchil-sulfonati: ➢ Busulfan utilizat in leucemia mieloida cronica.

1.4. Alti agenti alchilanti:

❖ Dacarbazina - melanomul malign, sarcoame de parti moi, limfoame Hodgkin, non Hodgkin , ❖ prezinta toxicitate digestiva si mielotoxicitate. ❖ Poate determina sindrom pseudogripal: febra, hipotensiune, mialgii, ❖ Extravazarea locala determina durere severa si necroza tesuturilor ❖ Procarbazina sau Natulan – in BH in protocolul MOPP, se adm oral ❖ Alte indicatii – boala non- Hodgkin, mielom multiplu, tumori cerebrale, melanom

❖ Temozolomida – indicatie-tumori cerebrale

Necroza antebrat

2. DERIVATII DE PLATINA  

     

Cisplatinul actioneaza in modalitatea unui agent alchilant fazo-nespefic; activ in majoritatea tumorilor solide: ➢ cancer de testicul, ➢ vezica urinara, ➢ ovar, ORL, ➢ bronhopulmonar; are activitate si de radiosensibilizator dar prezinta toxicitate renala 50-75mg/m2/la 3 saptamani Determina neuro, ototoxicitate, emeza puternica Carboplatinul analog al cisplatinului dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale ale cisplatinului, este mielotoxic, determina trombocitopenie. Oxaliplatin- neurotoxicitate-neuropatie periferica senzitiva -Indicatii-cancer colo-rectal

3. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE SI INTERCALANTE prin intercalare intre bazele AND impiedica replicarea si/sau transcrierea AND-ului 3.1. Antraciclinele sunt printre cele mai active citostatice  Adriamicina- Doxorubicina neuroblastom, sarcoame de parti moi, san, vezica urinara, bronhopulmonar, limfoame, gastric. - Moderat emetogene - Puternic cardiotoxice, in functie de doza; - Insuficienta cardiaca poate apare dupa administrarea de Adriamicina - Apar frecvent cardiomiopatii

 Iv, 60-75mg/m2, in bolus - determina in caz de extravazare accidentala durere, eritem care progreseaza spre necroza atona

 Epidoxorubicina (Farmorubicin)  Marele dezavantaj: efecte cardiotoxice, acute si cronice, dependente de doza.  Determina alopecie la 3 - 4 saptamani.  90-120mg/m2 , in bolus la 21-28 zile

 Daunorubicina - leucemii acute nonlimfocitare.

Bleomicina

tumori testiculare, cancere ORL, limfoame, vulva, col uterin.

Efecte secundare: ➢leziuni pulmonare si fibroza care sunt dependente de doza, ➢ sindroame febrile, ➢ hipotensiune.

Mitomicina C ➢ tumorile solide ale tubului digestiv, ➢ cancerele bronhopulmonare Mitoxantron ➢ leucemii, ➢ limfoame, ➢ cancere mamare, de prostata hormonorezistente, ovariene Mithramicina ➢ in tratamentul hipercalcemiilor din metastazele osoase, ➢ tumori germinale testiculare

Actinomicina D ➢ coriocarcinom, ➢ nefroblastom.

4. ANTIMETABOLITI  printre primele citostatice introduse in clinica,  exercita efect citostatic interferand competitiv fie cu metabolitii normali, precursorii AND si ARN, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza ARN si AND.  actiunea se exercita in faza S a ciclului celular.  Mai putini activi in G0 4.1. Antifolati Metotrexat – poate fi administrat i.v., intratecal, intrarterial, indicat in limfoame, osteosarcoame

4.2. Analogi pirimidinici  5 - Fluorouracilul - utilizat in cancerele de colon , mamare, ORL, prezinta toxicitate gastro-instestinala, stomatite, ulceratii, esofagite, diaree  Capecitabina (Xeloda) - indicat in cancere de colon si mamare Toxicitate hematologica, stomatita, diaree, eritrodisestezie palmoplantara  forma de prezentare - tablete Tegafur - asociere de uracil si ftorafur - in tratamentul cancerelor colorectale avansate  Gemcitabina - utilizat in cancerele bronhopulmonar, sfera ORL, pancreas, vezica urinara, ovar 4.3. Analogi purinici  Fludarabina - este indicat in LLC, limfoame nonhodgkiniene de malignitate joasa  6-Mercaptopurina – indicat in leucemii  6-Tioguanina - indicat in leucemii

4.4. Analogi de adenozina Cladribina in hemopatii limfoide

4.5. Uree substituita Hydroxiureea - utilizata in leucemia mieloida cronica

4.6. Antifolati cu tinte multiple Pemetrexed (Alimta) – cancerul bronhopulmonar non-microcelular

Antimetabolitii

➢ prezinta o curba doza-raspuns de aspect neliniar, adica dupa o anumita doza nu sunt distruse mai multe celule in ciuda cresterii dozelor (5FU este o exceptie), spre deosebire de alchilanti.

➢ determina rar mielosupresie severa prelungita si nu cresc riscul de malignitate secundara

5. Produsi naturali vegetali: Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune.

1. Alcaloizii de Vinca: actioneaza in faza M a ciclului celular, impiedica diviziunea celulara, prin legarea de proteinele microtubulilor  Vincristina,  Vinblastina ❖ cancerul bronhopulmonar, ❖ hemopatii malinge, ❖ cancer mamar, testicular  Vinorelbin - utilizat in special in cancerul bronhopulmonar nonmicrocelular

◼

2. Taxanii: determina polimerizarea microtubulilor si stabilizarea sa (inhiba depolimerizarea)

◼

Paclitaxel derivat din scoarta arborilor din Pacific, Taxus brevifolia ❑ activitate in cancere bronhopulmonare nonmicrocelulare, ❑ Ovariene, mamare ❑ ORL ❑ Determina o hipersensibilitate manifestata prin hipotensiune arteriala, bronhospasm, dispnee, urticarie cauzate de eliberarea histaminei. Acestea se previn prin administrarea medicatiei antihistaminice cu 30 min inainte si cu 12 si 6 ore inainte de perfuzia cu Paclitaxel se administreaza dexametazona Docetaxel - in cancerul bronhopulmonar,ovar, san, pancreas, prostata Efecte adverse hematologice – neutropenie, anemie, trombocitopenie, Alopecie, greturi, varsaturi, parastezii, Cabazitaxel- - cancer prostata hormonorefractar

◼ ◼ ◼ ◼

3. INHIBITORII DE TOPOIZOMERAZA Antitopoizomerazice de tip I:  Irinotecan -CPT-11 – indicat in cancere colon, rect metastazate rezistente la 5-FU, gastric, esofag, bronhopulmonar  Topotecan sau Hycamtin ➢ formeaza legaturi covalente cu topoizomeraza I in momentul clivarii AND-ului, blocand procesul de reparare al AND bicatenar care prin rupere conduce la moarea celulei; ➢ utilizat in cancerele ovariene metastatice rezistente la alte tratamente, tratamentul cancerelor bronhopumonare microcelulare si nonmicrocelulare ➢ determina neutropenie, trombocitopenie ➢ Se adm 1,5mg/m2, 5 zile consecutiv, la 21 zile interval

Antitopoizomerazice de tip II:

Etoposid -VP-16 activ oral, iv in protocoalele de PCT in cancere testiculare, bronhopulmonare nonmicrocelulare, limfoame maligne, leucemii 100mg/m2x5 zile

CINETICA CELULARA SI VOLUMUL TUMORAL

 Eficacitatea si administrarea citostaticelor sunt influentate de diferentele cinetice intre tesuturile normale si tumorale ca si de volumul tumoral.  Celulele in proliferare sunt mai sensibile la actiunea citostaticelor iar diferentele cinetice intre tesuturile tumorale si cele normale conditioneaza marimea dozelor administrate si implicit intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere celulara.  Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva hematopoetica, mucoasele digestive, parul sau gonadele, sunt foarte sensibile la actiunea citostaticelor, pentru care sunt adevarate tesuturi tinta.  Reactiile acestor tesuturi sunt cele care in primul rand limiteaza marimea dozelor si ritmul de administrare.

Numarul celulelor stem proliferative in tesuturile normale este mai redus decat in tumori, dar dupa o distrugere celulara masiva, ele vor reintra in ciclu.

Din acesta cauza, administrarea citostaticelor se recomanda sa se faca in perioade scurte, de 24 - 48 ore, deoarece in cazul unor tratamente prelungite celulele stem atrase in ciclu vor fi distruse in proportie mult mai mare si efectul diferential intre tesutul tumoral si tesuturile normale se pierde, eficacitatea chimioterapiei fiind diminuata.

Reluarea administrarii citostaticelor trebuie facuta imediat cand tesuturile tinta normale s-au refacut, intervalul de timp fiind determinat de citostaticul folosit si toxicitatea lui specifica: ✓6 saptamani pentru CCNU (toxic trombocitar), ✓2 saptamani pentru ciclofosfamida (toxic hematopoetic), ✓3 saptamani pentru farmorubicin.  Moartea celulelor intr-o proportie intotdeauna constanta, pentru aceeasi doza si unitate de timp defineste fenomenul de ucidere sau moarte logaritmica, log Kill, identic cu moartea celulara prin iradiere.

Rezulta legea fundamentala a CMT, si anume proportionalitatea inversa intre numarul de celule sau volumul tumoral si curabilitatea prin citostatice.

Caracteristicile cinetice ale tumorii determina alegerea citostaticului. Tumorile cu proliferare rapida sunt mai bine influentate de citostaticele de clasa a II fazo-specifice si a III ciclo-specifice (ciclofosfamida) pentru a nu afecta celulele stem normale, care in mod obisnuit se afla in in faza Go. Tumorile lent proliferative raspund la citostatice din clasa I, ciclo-nespecifice (agenti alchilanti, cisplatin cu tratamente prelungite si intermitente.

REZISTENTA LA CITOSTATICE  Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante aspecte ale CMT: dupa evolutii extrem de favorabile, de lunga durata, asistam frecvent la resute ale bolii care nu mai raspund la nici un citostatic, in timp ce efectul lor asupra tesuturilor normale este la fel de puternic ca si cel initial.  Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.  Rezistenta temporara este expresia unor sanctuarii farmacologice create in anumite zone (spatiu extravascular, tesut cerebral, testicul), datorita unor particularitati ale microvascularizatiei, care se opun difuziunii drogului.  Rezistenta temporara poate fi secundara unor modificari in cinetica celulara, cunoscand ca sensibilitatea lor este conditionata de pozitia in ciclul celular.

Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea mai importanta, fiind principala cauza a esecurilor CMT. Rezistenta permanenta poate caracteriza de novo celulele tumorale sau sa fie indusa de o expunere prealabila la unul sau mai multe citostatice.  Rezistenta specifica a unui anumit citostatic Celulele tumorale, dupa expunere la un citostatic, pot sa dezvolte rezistenta fata de altele, neinrudite din punct de vedere chimic sau al actiunii lor.

Acest fenomen constituie rezistenta multidrog sau pleiotropica, care poate aparea spontan, fara un contact prealabil cu un citostatic., se datoreste amplificarii genei mdr

Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect utilizat, obtine efectul terapeutic maxim.

Doza de citostatice se calculeaza in raport cu suprafata corporala a bolnavului, este corelata cu debitul cardiac si rata de perfuzare a rinichilor si ficatului, principalele organe care intervin in detoxifiere si eliminare.

Doza se calculeaza in mg/m2. Scaderea dozelor poate avea efecte dezastruoase in ceea ce priveste rezultatul terapeutic, iar doze cu 20% inferioare valorilor optime reduc cu mai mult de 50% rata vindecarilor. In acelasi timp, este valabil si fenomenul invers: cresterea dozelor cu 30-50% poate produce diferente substantiale in raspuns atat pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT adjuvanta, situatie in care pot creste semnificativ frecventa si durata supravietuitorilor fara resute.

Intesitatea dozei este definita ca nivelul de citostatic administrat in unitatea de timp, - exprimat in mg/m2/saptamana, in functie de calea de administrare.

Intensitatea dozei in polichimioterapie se raporteaza fata de o schema standard.

Principiile asocierii chimioterapicelor ➢ sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pentru gazda, pentru fiecare citostatic din asociatie ➢ sa ofere un spectru de actiune care sa includa si subpopulatiile chimiorezistente dintr-o tumora ➢ sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostaticrezistente Alegerea unei scheme de chimioterapie este condusa dupa urmatoarele principii:

➢ In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi agenti in monochimioterapie, de preferinta acele citostatice care induc remisiune completa ➢ se aleg citostatice cu mecanisme diferite de actiune pentru a obtine efecte aditive sau sinergice asupra tumorii ➢ citostaticele trebuie administrate in doze si scheme optime ➢ intervalele de timp intre administrari vor fi cat mai scurte posibil dar fara a determina toxicitate asupra tesuturilor sensibile

Contraindicatiile tratamentului chimioterapic Contraindicatii absolute

➢boala neoplazica in stadiu terminal ➢administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai dupa intreruperea sarcinii) ➢bolnavii denutriti, casectici, comatosi ➢pacientii cu neoplasme curabile prin interventie chirurgicala sau radioterapie curativa ➢insuficienta medulara recenta- neutrofile< 1500 ➢ -trombocite30ani Antecedente patologice ale sanului- cancerul mamar, mastoza fibro-chistica, carcinomul ductal, si lobular in situ

Grupa de risc pentru cancerul de col uterin  Factori de risc:  Debutul precoce al vietii sexuale  Statut socio-economic scazut  Infectii ginecologice frecvente, in special virale (papiloma virus,

herpes virus)  Cervicitele cronice  Leziuni precanceroase- carcinomul intraepitelial

Grupe de populatie cu risc crescut  Grupa de risc pentru cancerul de endometru 

postmenopauza

Factori de risc:  Nuliparitatea  Ciclurile anovulatorii  Sindromul Stein-Leventhal,  Menopauza tardiva,  Tratamentul estrogenic fara asociere cu progestative  Obezitatea  Alimentatie hipercalorica  Precursorul cancerului invaziv – hiperplazia adenomatoasa  Triada clinica: hipertensiune arteriala, diabet, obezitate  Antecedente heredo-colaterale – cancerul de endometru, san, colon

Grupe de populatie cu risc crescut  Grupa de risc pentru cancerele cailor aero-digestive

superioare (CADS) Barbati peste 40 ani – 90-95%  Factorii de risc:  Alcoolismul  Tabagismul  Igiena buco-dentara deficitara  Antecedente de cancer 

 Grupa de risc pentru cancerul bronho-pulmonar  Factorii de risc:  

 

Tabagismul, mai ales cu debut la varsta tanara Industria azbestului, nichelului, cromului, uraniului Poluarea Bronsita cronica cu metaplazie pavimentoasa

Grupe de populatie cu risc crescut  Grupa de risc pentru cancerul gastric

Risc egal pentru cele doua sexe  Varsta > 45 ani  Factori de risc:  Alimentatie saraca in legume si fructe si bogate in alimente sarate si afumate  Gastrita atrofica cu metaplazie intestinala – leziunea precanceroasa cu evolutie accentuata de anemia Biermer. 

 Grupa de risc pentru cancerul colo-rectal

Varsta > 45 ani la ambele sexe  Antecedete heredo-colaterale sau polipoza recto-colica familiala  Antecedente personale de rectocolita hemoragica, boala Crohn, polipoza familiala difuza  Factori de risc:  Alimentatia saraca in fibre, bogata in grasimi animale 

Grupe de populatie cu risc crescut

 Grupa de risc pentru cancerul cutanat

Varste > 60 ani  Marinari, agricultori, pescari – expunere la radiatii UV  Factori de risc:  Afectiuni genetice – xeroderma pigmentosum  Afectiuni cutanate cronice – arsuri, supuratii, ulcerul de gamba,  Factori profesionali – expunerea la gudron, arsenic, nitrati 

IMUNOTERAPIA

Rolul sistemului imun in cancerogeneza si imunoterapia

 Sistemul imun este o retea anatomica si

functionala complexa de celule si tesuturi care opereaza sincron pentru a preveni/neutraliza agresiunile biologice asupra organismului

 Sistemul imun este capabil sa recunoasca celulele

tumorale ca fiind straine organismului pentru a le distruge?

 Sistemul imun este caracterizat prin:  Sistemul

imun innascut  Sistemul imun dobandit adaptativ

Sistemul imun innascut  Prima linie de aparare a organismului impotriva patogenilor care raspund precoce si nespecific la infectii, ataca celulele tumorale si includ macrofagele, celulele denditrice – natural killer, NK Actioneaza foarte rapid impotriva patogenilor Nu este “educat”, nu este selectiv  Celulele Natural Killer sunt principalele celule efectoare ale imunitatii inascute

Sistemul imun dobandit adaptativ ➢ Consta din mecanisme umorale si efectorii care permit generarea de celule T si B ➢ Celulele T joaca un rol important in imunitatea adaptativa ca efectori si reglatori ➢ Celulele T recunosc antigenul pe calea receptorului celulei T ➢ Celulele T sunt co-reglate prin multiplii receptori cu rol co-stimulatori sau co-inhibitori ➢ Limfocitele T citotoxice sunt principalele celule efectoare ale imunitatii dobandite ➢ Celulele cu rol de co-inhibitori se numesc checkpointuri imune

 Celulele T recunosc Ag pe calea receptorului celulei T ca principal mechanism

de activare a celulelor T.  Celulele T helper exprima pe suprafata celulara molecule CD4  Celulele B, producatoare de Ac sunt implicate in raspunsul tumoral adaptativ si servesc si ca celule prezentatoare de Ag ; isi au originea in maduva  Cand sunt stimulate de Ag, direct sau indirect celulele B se activeaza specific si se diferentiaza in plasmocite formatoare de Ig care pot recunoaste Ag naive

Sistemul imun dobandit adaptativ ➢ ➢ ➢ ➢

➢

Este mult mai specific si mai larg comparativ cu sistemul imun innascut Este mediat de limfocite Este un sistem “educat”, specific Functiile majore sunt: ▪ diversitatea, ▪ specificitatea, ▪ memoria – capacitatea sistemului de raspunde rapid la un patogen care a fost recunoscut anterior Este dependent de recunoasterea antigenelor si o data stimulat este capabil sa dezvolte o memorie imunologica de lunga durata necesara imunosupravegherii celulelor anormale, respectiv celulele infectate si celulare si celulare tumorale

Sistemul imun dobandit adaptativ

 Cuvinte cheie ale Sistemului imun dobandit:

Celulele T helper, care exprima un marker cunoscut, CD4 ➢ Limfocitele T citotoxice ➢ Celulele B care produc anticorpi ➢

Sistemul imun dobandit adaptativ

 Raspunsul imun adaptativ include:

componenta umorala care genereaza anticorpi ➢ componenta celulara care este responsabila de activitatea citotoxica ➢

 Activitatea antitumorala a celulelor NK si a limfocitelor T citotoxice este reglata

printr-o retea de cai de semnalizare activatorii si inhibitorii  Caile activatorii -caile de stimulare care declanseaza raspunsul imun  Caile inhibitorii- caile care contabalanseaza activarea sistemului imun  In mod normal, echilibrul dintre caile activatorii si cele inhibitorii permite

sistemului imunitar sa atace celulele tumorale dar nu si pe cele sanatoase

 Caile inhibitorii

 CTLA-4- receptor imunitar de control Al limfocitelor T, care are un rol

cheie in prevenirea supra-activarii acestora  Semnalizarea CTLA-4 diminueaza capacitatea limfocitelor T cu memorie de a sustine un raspuns imun  PD-1- receptor imunitar de control de pe limfocitele T citotoxice cu rol

cheie in epuizarea limfocitelor T si prevenirea autuimunitatii

Principii de imunoterapie ❖ La inceputul anilor 1970 Bernet a emis teoria supravegherii imunologice, conform careia recunoasterea antigenelor tumorala declaseaza un rapsuns imun care pastreaza integritatea organismului ❖ Foarte multe dovezi nu au exista pana recent ❖ Clinic, aceasta teorie este argumentata de incidenta tumorilor la bolnavii transplantati sau cu tratamente imunosupresive sau de corelare a prognosticului cu prezenta infiltratelor limfocitare intratumorale in cancerulovarian sau colorectal

 Conceptia actuala asupra teoriei supravegherii imunologice pleaca de la faptul

ca presiunea selectiva exercitata de sistemul imun determina o modulare (modificare) continua a fenotipului tumoral, definita imunoeditare,  Imunoeditarea faciliteaza dezvoltarea unor tumori mai putin imunogenice si care nu mai sunt recunoscute de catre celule imune

 Procesul de imunoeditare se desfasoara in trei etape: ➢ ELIMINARE ➢ ECHILIBRU ➢ EVAZIUNE

 ELIMINARE

 Eradicarea totala a tumorilor care au reusit sa

treaca de mecanismele non-imune de supraveghere, complementare ale supravegherii imune, adica:  procesele de reparare a ADN-ului,  inhibitia de contact,  apoptoza, activitatea p53  Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui

raspuns competent atat innascut cat si adaptativ, celular si umoral

 ECHILIBRU  Eliminare

celulelor tumorale prin mecanisme non-imune si imune, selecteaza o populatie mai putin antigenica, care in timp poate deveni dominanta

 EVAZIUNEA  Este

ultima etapa a procesulului de imunoeditare cand varianta celulara selectata scapa recunoasterii sistemului imun, fie prin: ➢ Lipsa de recunoastere, ➢ Rezistenta fata de limfocitele citotoxice ➢ Inducerea unor dereglari care blocheaza sistemul imun

Imunoterapia cancerului  Presupune utilizarea unor agenti biologici care actioneaza asupra

mecanismelor naturale de aparare ale organismului impotriva tumorii si/sau substantelor implicate in diferentierea, proliferea si activitatea celulelor imune  William Coley a fost primul care a testat eficacitatea amestecurilor

derivate din bacterii in inducerea regresiei tumorale la pacientii cu TM avansate

 In anii ’80 s-au aprobat terapiile cu IFN alfa si

interleuchina 2 in tratamentul melanomului malign si a TM renal cu celule clare  In anii ’90 a fost aprobat tratamentul cu instilatii

intravezicale cu BCG in cancerul vezical superficial

Citokinele Interleukina 1 cuprinde 2 forme α si β, ➢joaca un rol important in procesele inflamatorii, inducand febra ➢este implicata in inducerea casectiei neoplazice. Interleukina 2 este o citokina produsa de limfocitele T activate care dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata limfocitelor T, ➢ mentine si activeaza proliferarea limfocitelor T. ➢ creste activitatea limfocitelor T kiler ➢ induce activarea subpopulatiei LAK. ➢ induce secretia altor citokine, inclusiv IL1, interferon γ, TNF α. ➢ tumorile cele mai responsive la interleukina 2 sunt melanomul malign, cancerul renal si de colon ➢ problema cea mai importanta in tratamentul cu interleukina este ➢ toxicitatea dependenta de doza, manifestata prin febra, emeza, oligurie, hipotensiune, efecte cardiovasculare

Interferonii ➢ sunt glicoproteine ca produs al celulelor infectate virale, protejeaza impotriva altor infectii virale. ➢ mecanismele de actiune sunt: ➢ actiune directa antivirala ➢antitumorala ➢ efecte antiangiogenetice ➢ de stimulare a apoptozei ➢ antiproliferative Interferonii cresc expresia antigenelor majore de histo-comptatibilitate si a antigenelor tumorale asociate ➢ Interferonul alfa indicat in leucemia cu celule paroase, melanomul metastatic. ➢ Interferonul beta utilizat in tratamentul sclerozei multiple ➢ Interferonul gamma prezinta o activitate antitumorala slaba.

Interferonii

Glicoproteine descrise in 1957 ca produs al celulelor infectate viral care protejeaza impotriva altor infectii virale  Interferonul alfa 2 A si alfa 2B – cele mai utilizate in practica clinica ➢ Este indicat in melanomului malign ca tratament adjuvant ➢ Cu toxicitati secundare hematologice hepatice, sindrom psedo-gripal ➢ A fost indicat in tratametul leucemiilor limfocitare cronice, LNHM cu grad scazut de malignitate, sarcom Kaposi 

Factori de crestere hematopoetici  Factorii de crestere granulocitari, G-CSF

 Stimuleaza productia si stimularea graulocitelor in maduva si creste

capacitatea lor de mobilizare in periferie  FILGRASTIM  PEGFILGRASTIM

 Imunoterapia cancerului include:  Tratamentul

cu citochine  Terapii celulare  Vaccinuri antitumorale  Modulatori ai punctelor de control imune, check points  Anticorpi duali specifici  Molecule mici

 2011 FDA aproba Ipilimumab

 2014 –FDA aproba Nivolumab si Pembrolizumab pentru pacientii cu

melanom malign si apoi pentru alte localizari  2016 -FDA aproba Atezolizumab pentru carcinomul urotelial

metastazat, si mai tarziu pentru NSCLC avansat sau metastazat

 Primele modalitati aprobate care au folosit celule T pentru a induce

un raspuns antitumoral au fost terapiile celulare – sipuleucel T  Modulatori ai check point-urilor imune  IPILIMUMAB,  NIVOLUMAB,

 Anticorpii monoclonali











RITUXIMAB – anticorp himeric uman/murin care actioneaza impotriva CD20, exprimat in 90% din cazuri pe celulele B din LNMH TRANSTUZUMAB – anticorpul cu cel mai mare efect in tratamentul tumorilor solide, anticorp umanizat IG1, care tinteste HER2 PANITUMUMAB – anticorp monoclonal care se leaga de domeniul extracelular al factorului de crestere epidermal  Indicat in TM colon metastatic EGFR pozitiv cu oncogena Kras non-mutanta PERTUZUMAB – anticorp anti-pan-HER2 care inhiba dimerizarea receptorilor HER2neu CETUXIMAB – anticorp monoclonal himeric IG1 care are ca tinta domeniul extracelular al EGFR

CUM ACTIONEAZA TERAPIILE IMUNOLOGICE?  Specific pe anumite tinte exprimate de celulele maligne  Stimuleaza anumite celule imunocompetente

 Intercepteaza pe mai multe cai procesul de carcinogeneza  Augmenteaza capacitatea sistemul imun al organismului de a

recunoaste si distruge celulele maligne

 Imunoterapia a fost relansata in 2013 cand s-au identificat receptorii

de check-point (puncte de control imune)  O alta tinta terapeutica este reprezentata de calea check point, PD1, PD-L1  Expresia PD-L1 este crescuta in multe tipuri de celule neoplazice corelata cu prognostic nefavorabil si cu un raspuns predictiv la anticorii monoclonali , PD-1, PD-L1

 supraexpresia ligandului de suprafață al morții celulare programate

     

(PD-L1, CD247, B7-H1). PD-L1 este o proteină transmembranară care este exprimată pe celulele imune activate incluzând macrofagele, celulele dendritice, celulele B, celulele natural killer, celulele vasculare endoteliale celule epiteliale tumorale. Rolul PD-L1 este de a se lega de receptorul PD-1 exprimat pe suprafața celulelor citotoxice T activate

 Determinările secundare reprezintă subclone mult mai agresive care reușesc să

scape atacului sistemului imun  Determinarea expresiei PD-L1 la nivelul celulelor tumorale circulante poate

reprezenta un biomarker care să identifice mai corect pacienții care pot beneficia de tratamentul cu anticorpi PD-1/PD-L1.  celulele care au capacitatea de a ocoli eficient limfocitele T au un avantaj

selectiv mult mai pronunțat și contribuie mult mai pregnant la diseminarea tumorală.

 In prezent sunt aprobate medicatii: 

Antireceptori de moarte programata ❑ NIVOLUMAB ❑ indicatii ❑ TM bronhopulmonare NSCLC, ❑ melanom malign, ❑ cancere scuamoase cap si gat, ❑ carcinom renal, ❑ carcinom urotelial

 In prezent sunt aprobate medicatii: 

Antireceptori de moarte programata ❑ NIVOLUMAB – TM bronhopulmonare NSCLC ➢Efect imunomodulator ➢Anticorp monoclonal uman IG4 care blocheaza selectiv interactiunea intre receptorul PD1 cu cei doi liganzi de moarte programata PD1 si PD-L2, intrerupand semnalul negativ care regleaza activarea si proliferarea celulelor T ❑ PEMBROLIZUMAB si NIVOLUMAB – Melanomul malign metastatic

NIVOLUMAB  Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb - human

monoclonal antibody) de tip imunoglobulină G4 (IgG4),  produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.  se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare

programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2.  Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activităţii celulelor T, care s-a demonstrat că este implicat în controlul răspunsurilor imune mediate de celulele T.  Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt

exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine

 indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab pentru tratamentul   



melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat) la adulţi. Limfom Hodgkin clasic (LH clasic) Carcinom renal (RCC) Carcinom urotelial în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial nerezecabil local avansat sau metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei anterioare pe bază de săruri de platină.

 Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small

cell lung cancer) OPDIVO în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.  Cancer scuamos de cap şi gât (SCCHN, squamous cell cancer of the head and neck)

TOXICITATI SECUNDARE  Pneumonită mediată imun  Colită mediată imun  Hepatită mediată imun

 Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun  Reacții adverse cutanate –eruptii cutanate  Alte reacţii adverse mediate imun miocardita

Alte reactii  Neuropatie autoimuna  Sindrom miastenic  Pancreatita

 Encefalita  reactii legate de administrarea perfuziei

+  Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii

imunosupresoare la momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu activitatea farmacodinamică.  corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.

 Pacienții cu expresia tumorală PD-L1 au demonstrat la toate nivelurile

de expresie predefinite o probabilitate mai mare de îmbunătățire a supraviețuirii la grupul cu nivolumab, comparativ cu docetaxel, în timp ce la pacienții cu expresie tumorală PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea a fost asemănătoare cu a pacienților cu docetaxel.

➢Efect imunomodulator ➢Anticorp monoclonal uman IG4 care blocheaza selectiv interactiunea intre receptorul PD1 cu cei doi liganzi de moarte programata PD1 si PD-L2, intrerupand semnalul negativ care regleaza activarea si proliferarea celulelor T



PEMBROLIZUMAB

IPILIMUMAB  Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman

(IgG1κ) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinant.  Antigenul-4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este un reglator cheie al activităţii limfocitelor T.  Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control al CTLA-4 care blochează semnalele inhibitorii ale limfocitelor T induse pe calea CTLA4, ducând la creşterea numărului de celule T efectoare reactive care se mobilizează pentru declanşarea un atac imun direct al limfocitelor T împotriva celulelor tumorale  induce răspuns imun antitumoral

 Ipilimumab poate epuiza selectiv celulele T reglatoare la nivelul

tumorii, ducând la o creştere a raportului celule T efectoare intratumorale/celule T reglatoare, care conduce la apoptoza celulelor tumorale

Atezolizumab  Carcinom urotelial avansat loco-regional sau metastatc  Terapie de linia a doua in NCSLC

Durvalumab

 Carcinom urotelial avansat locoregional sau metastatic

Vaccinoterapia  Scopul imunoterapiei active –vaccinarea este reprezentat de generarea

sau amplificarea raspunsului imun impotriva celulelor tumorale

 Majoritatea tumorilor maligne exprima antigene specific tumorale cum

sunt AFP, CEA, PSA, receptori, protein codate de oncogene

 Nu exista intodeauna un raspuns imun spontan impotriva antigenelor specific

tumorale sau daca exista acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale pt ca ac au dobandit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun.

 Un vaccin antitumoral care sa creeza un raspuns eficient antitumoral si o

memorie imunologica de durata necesita  directionarea componentei celulare a sistemului imun catre Ag specific tumorale  Combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun

 Initial vaccinurile au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent

adjuvant in speranta ca unele unele Ag asociate tumorilor (TAA ) vor determina un raspuns imun eficient.  Rezultatele vaccinoterapiei sunt pana in present dezamagitoare  Sunt multe studii in derulare