Oncologie [PDF]

Zitiervorschau

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul I

SCURTĂ INTRODUCERE 1. Definiţie: oncos = masă, tumoră si logos = studiu, ştiinţă din in limba greaca - oncologie iar in limba latina cancerologie, carcinologie. ONCOLOGIA = STUDIUL BOLILOR TUMORALE 2. Istoric: - cancerul – Hipocrat (460-375 î.e.n.) - ca ştiinţă – în ultimele decenii - include domenii variate: EPIDEMIOLOGIE ETIOLOGIE FIZIOPATOLOGIE CLINICĂ PROFILAXIE ORGANIZARE, etc. - specialiştii implicaţi în oncologie: MEDICI, BIOLOGI, BIOCHIMIŞTI, FIZICIENI, BIOSTATISTICIENI, INFORMATICIENI, ASISTENTI SOCIALI, etc. - combaterea cancerului, capitol important al PLANURILOR NAŢIONALE DE SĂNĂTATE ale multor state (şi România). * posibilă prin: a) mobilizarea de resurse umane şi materiale b) modificarea unor mentalităţi cu rădăcini adânci in tradiţiile diverselor comunităţi * MEDICUL ARE ROLUL DE: - educare, informare - organizare a acţiunilor de control - îngrijire a bolnavului oncologic * NECESITATEA DISCIPLINEI DE ONCOLOGIE: - punerea bazelor teoretice şi practice: A) ONCOLOGIE GENERALĂ B) ONCOLOGIE SPECIALĂ 1

ONCOLOGIE GENERALĂ

3. Obiectivul oncologie clinice: diagnosticarea şi tratamentul bolii canceroase în scopul ameliorării rezultatelor terapeutice atât in ceea ce priveşte durata supravieţuirii cat si calitatea ei. 4. Prognosticul: s-a schimbat radical pentru multe localizări: * greşeli de diagnostic şi tratament Cauza: IGNORAREA ACHIZIŢIILOR MODERNE DE GENETICĂ, BIOLOGIE MOLECULARĂ,

care au

revoluţionat

TRATAMENT 5. ONCOLOGIA = apanajul unei echipe MULTIDISCIPLINARE

*****

2

procesul de: DIAGNOSTIC şi

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul II

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI 1. OBIECTIVE: - studiul frecvenţei şi distribuţiei cancerului - identificarea factorilor implicaţi cu rol în cancerogeneză - elucidarea mecanismelor de producere a cancerului - stabilirea modalităţii de combatere si prevenire 2. ISTORIC: - 1629, în “BILLS OF MORTALITY” – primul deces prin cancer (raportat) - 1775 – Pott descrie cancerul scrotal la hornari - 1884 – Stern arată că frecventa cancerului mamar la femeile necăsătorite este mai crescută - 1938 – PRIMUL REGISTRU DE CANCER (Connecticut) - 1965 – C.I.R.C. – Lyon - 1906-1913: primele date statistice in România - 1931 INSTITUTUL CENTRAL DE STATISTICA - 1980: REGISTRUL NAŢIONAL DE CANCER + elaborarea P.N.L.C.C. (ord. 219/1980 a M.S.) 3. CLASIFICARE: A. Epidemiolgia descriptivă (apreciază frecventa într-o populaţie) * morbiditate (incidentă)

VARIAZĂ GEOGRAFIC SI TEMPORAR

* mortalitate * prevalenţă B. Epidemiologie analitică – analizează frecvenţa în funcţie de parametrii: * vârsta * sexul * mediul (urban/rural) 3

ONCOLOGIE GENERALĂ

* influenţe hormonale şi a vieţii sexuale (Ramazzini – 1713, Rigoni-Stern – 1842) * endemii (com. parsă din Bombay) * obiceiuri alimentare (sare, fum, arahide) * complex de factori (L. Burkitt) * studiul pop. migrante Rezultat: - identificarea factorilor implicaţi - confirmarea sau infirmarea lor prin studii clinice sau experimentale, iniţiate pe baza epidemiologiei analitice 4. MORBIDITATE ŞI MORTALITATE ONCOLOGICĂ ÎN LUME ŞI ÎN ROMÂNIA - a doua cauză de mortalitate, 15-25% din totalul deceselor - predomină la bărbaţi, la toate grupele de vârsta - creşterea progresivă a mortalităţii cu vârsta: 5 0/0000 (0-14 ani) 130 – 150 0/0000 femei şi 250-300 0/0000 bărbaţi (peste 75 ani) - Mortalitatea oncologică (toate localizările) * bărbaţi: 1. UNGARIA

389 0/0000 loc.

2. CEHIA

353 0/0000 loc

3. RUSIA

316 0/0000 loc

* femei: 1. DANEMARCA

389 0/0000 loc.

2. UNGARIA

353 0/0000 loc

3. CEHIA

316 0/0000 loc

* ROMANIA: - 201 0/0000 loc. BARBATI şi 117 0/0000 loc FEMEI, deci mortalitate relativ mică - din 1978, a doua cauză de mortalitate şi la noi - 13,4% din totalul deceselor (14% barbati, 11,7% femei) (263.318 din care 35.770 cancer) - INCIDENŢĂ ŞI MORTALITATE PE LOCALIZĂRI * Incidenţa, ambele sexe: 1. CANCER. PULMONAR 2. CANCER. MAMAR 3. CANCER. GASTRIC 4. CANCER COL UTERIN 5. CANCER CUTANAT

4

ONCOLOGIE GENERALĂ

* La bărbaţi: 1. CANCER. PULMONAR 2. CANCER. GASTRIC 3.CANCER. ORL 4. CANCER CUTANAT 5. CANCER COLO-RECTAL * La femei: 1. CANCER. MAMAR 2. CANCER. COL UTERIN 3.CANCER. GASTRIC 4. CANCER CUTANAT 5. CANCER PULMONAR/OVARIAN * TENDINŢE: - creşte cancer pulmonar (ambele sexe) - cancer. mamar - cancer colo-rectal (ambele sexe) - cancer ORL - cancer ovarian scade uşor: - cancer gastric Mortalitatea: 35.770 decese în 1993. Creşte cu 5% anual! - m. medie pe ţară = 157,19 0/0000 loc (187 la bărbati şi 127 la femei) - BUCURESTI = 220 0/0000 loc; ARAD = 218 0/0000 loc *bărbaţi, din 20.989 decese: 1. CANCER PULMONAR (6165 decese) 2. CANCER GASTRIC

(2664 decese)

3.CANCER COLO-RECTAL

(1600 decese)

4. CANCER PROSTATIC

(1200 decese)

*femei, din 14.871 decese: 1. CANCER MAMAR

(2475 decese)

2. CANCER COL UTERIN (1611 decese) 3.CANCER COLO-RECTAL

(1415 decese)

4. CANCER GASTRIC

(1291 decese)

5. CANCER PULMONAR

(6165 decese)

TENDINŢE: creşte: cancer pulmonar (ambele sexe) cc mamar

5

ONCOLOGIE GENERALĂ

cc ovarian cccolo-rectal cc ORL Cauzele creşterii continue a mortalităţii: 1. Scăderea mortalităţii generale şi a celei infantile 2. Creşterea duratei medii de viaţă 3. Îmbunătăţirea calităţii diagnosticului şi precizării cauzelor de deces 4.Creşterea reală a incidenţei şi mortalităţii.

*****

6

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul III

ETIOLOGIA CANCERULUI

FACTORI ETIOLOGICI AI CANCERULUI (FACTORI DE RISC) Afirmarea rolului unor factori se bazează pe: - stabilirea corelaţiei dintre EXPUNERE şi DEMONSTRAREA UNEI FRECVENŢE A ACESTEI EXPUNERI la indivizii bolnavi vs. sănătoşi - de la iniţiere la manifestarea clinică – perioadă LUNGĂ – noţiunea de factori etiologici trebuie privită în acest CADRU TEMPORAR (factorii de risc acţionează în timp) CLASIFICAREA FACTORILOR ETIOLOGICI A. EXOGENI 1. FIZICI: - radiaţii ionizante (3%) - radiaţii U.V. (Xeroderma p.) - traumatisme - corpi străini (As, sticlă, ulei) 2. CHIMICI: a) produşi de uz curent - tutun (25-35% din mortalitate) - alcool - poluare b) alimentaţia (2/3 din cc) c) produşi industriali - coloranţi - rumeguş - Ni, Cr, benzen, clorură de vinil 7

ONCOLOGIE GENERALĂ

d) substanţe chimice diverse - medicamente 2. BIOLOGICI: a) paraziţi - schistosoma hemobioticum b) virusuri: - ADN (HBV, HPV, EB) - ARN (retrovirusuri onc.), 3 clase: B, C, D. Importanţă pentru cancerogeneză o reprezintă clasa D de retrovirusuri, denumite virusuri limfotropice umane (HTLV), împărţite, la rândul lor, în trei grupuri: grupul I – pot induce leucemii şi limfoame grupul II – poate fi agentul etiologic al leucemiei cu “celule păroase” grupul III – virusul HIV (virusul imunodeficienţei umane), care produce SIDA

B. ENDOGENI 1. TERENUL GENETIC - 5-10% - determinare genetică - 2000 boli ereditare din care 9% sunt asociate cu tumori - deficienţele imune congenitale cresc riscul la cancer Ex: - Ataxia teleangiectatică - Trisomia 21 - Sdr. WISHCOTT-ALDRICH 2. FACTORI IMUNOLOGICI: - deficienţe congenitale - deficienţe dobândite 3. FACTORI ENDOCRINI (20% din mortalitate) - sunt “cancerele hormono-dependente” - “CC cu determinism hormonal”: - 7 localizări: - CC MAMAR - CC. ENDOMETRU - CC. PROSTATIC - CC. OVARIAN - CC. TIROIDIAN - CC. TESTICULAR - TU. OSOASE. *****

8

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul IV

CANCEROGENEZA

Definiţie: Procesul transformării unei celule normale intr-o celula maligna (celula iniţiata) Etape: 1) Iniţiere (alterarea ireversibilă a genomului celular sub acţiunea unui/unor agenţi genotoxici) 2) Promoţie (totalitatea condiţiilor favorizările proliferării celulei iniţiate) 3) Progresia (este etapa de creştere tumorală, cea mai lunga a istoriei naturale a cancerului, caracterizată prin perioade de evoluţie alternând cu perioade de acalmie In cursul acestei perioade apar alterări din ce in ce mai marcate ale materialului genetic celular - heterogenitate genetica). 1) INIŢIEREA - majoritatea agenţilor genotoxici sunt factori cancerigeni exogeni. Dovezi = studiile epidemiologice, variaţiile temporare si geografice ale diferitelor tipuri de cancere. identificarea unor cauze specifice pentru unele localizări. A) Cancerogeneza chimica: substanţele chimice reprezintă grupa cea mai mare de agenti exogeni, cu efect potenţial cancerigen Model: agent chimic Ÿ activare enzimatica (citocromii P450) Ÿ agenţi electrofilici, xenobiotici cu puternic potenţial oxidant (epoxizi) -- mutaţii ADN (adducti) la O6-G si C8-G. Efect protector = mecanismele de epurare prin enzime de faza II (detoxifiere) cum ar fi glutathion-S-transferaza, glucuronil-transferaza, epoxid-hidrolaza. Rezultat = produşi hidrofili ce se elimina. B) Cancerogeneza virala: elucidarea mecanismelor la virusurile ARN (oncornavirusuri) care a permis si descoperirea oncogenelor si elucidarea unor procese ale creşterii si diferenţierii. Model (prototipul a fost virusul leucemiei murine - MuLV) Catena ARN viral Ÿ transcriptaza inversa virala Ÿ ProVIRUS-ADN care se insera in genomul gazdei si poate produce activarea prin inserţie de aproape a unei oncogene Promoter insertion, amplificarea transcripţiei unor oncogene la distanta - enhancer insertion, mutaţia unor proto - oncogene in oncogene.

9

ONCOLOGIE GENERALĂ

Exemple: Virusurile limfotropice umane (HTLV)- clasa I producând leucemii si limfoame T, clasa II - leucemii cu cel păroase, clasa III (vir. HIV) – SIDA. Modelul virusului ADN (oncodnavirusuri) catena virala Ÿ inserţie mutationala, activare transcriptionala, declanşarea unui răspuns imun. Exemple: HBV, HPV, EBV. C) Cancerogeneza fizica: prototipul este efectul radiaţiilor ionizante (efect fotoelectric, efect Compton, generare de perechi) --- radicali liberi de e - si de OH - (hidroliza apei), rupturi de ADN (SSB - simple strand break, DSB - double strand break) Repararea leziunilor AND se face pe seama ADN - polimerazei a carei disfunctie (genetic determinata) poate împiedica repararea leziunilor produse expunând la cancer de piele (Xeroderma pygmentosum). D) Mecanismele genetice ale cancerogenezei: Cancerogeneza începe totdeauna prin alterarea unor gene normale, proto-oncogene sau activarea unor oncogene pre-existente. Clasificarea oncogenelor: l) oncogene adevărate (BRCA l, BRCA 2); 2) Proto-oncogene, care se activează prin mutaţie punctiforma, deletie, translocare reciproca, amplificare genica cu efect de stimulare anarhica a proliferarii sau dereglarea diferenţierii. Exemple: - peste 50 oncogene, majoritatea, 80%, din familia ras, restul din fam. Myc, fos. 3) gene tumorale supresoare (recesive),care se mai numesc anti-oncogene. Inhiba proliferarea (Rb-prin TGFbeta, p53-prin controlul replicarii ADN si transcripţiei ARN) 4) gene de proliferare, diferenţiere, reparare si care intervin in transmiterea semnalului la nivel celular (factori ele creştere, receptori, factori de transcripţie). 2) PROMOŢIA Agenţi fără acţiune mutagena, cu rol in transducţia semnalului, controlul proliferării si diferenţierii prin factori de creştere si oncogene. Agenţii promotori pot fi: e x o g e n i : alimentari, fumat, alcoolul e n d o g e n i: hormoni, factori imunologici si metabolici 3) PROGRESIA TUMORALA Se caracterizează prin: proliferare excesiva, nelimitata, infinita comportament migrator modificat Heterogenitate genetica Sunt considerate principalele caractere ale fenotipului malign.

10

ONCOLOGIE GENERALĂ

A. Proliferarea (creşterea) tumorala este independenta de ţesutul gazda, initial avasculara "alba”, cu caracter “clonal”, caracterizând etapa intraepiteliala (in situ), urmata de microinvazia membranei bazale prin eliberare de factori tumorali (proteaze, factor de angiogeneza, factor de creştere a endoteliului vascular) si influenţată de factori tisulari (mastocite, macrofage, steroizi, heparina, protamina, prostaglandinaE, Cu) intrand in faza “rosie", vasculară, a progresiei. Creşterea tumorală se măsoară in timpi de dublare (TD), care permite numai o apreciere generala a comportamentului proliferativ, tumora fiind formata din mai multe compartimente celulare: a) compartimentul proliferativ (growth fraction-GF) format, la rândul sau, din - c e l u l e suse tumorale (1%) - cu capacitate de autoreinnoire si autoreplicare, si - c e l u l e pro1iferative - fără capacitate de reînnoire si de iniţiere de alte clone celulare, având viata scurta. Se poate determina prin indicele de marcare cu timidina (sinteza AND) sau prin indicele mitotic (microscopie) b) compartimentul celulelor in repaus (G0) c) compartimentul celulelor mature diferenţiate) d) compartimentul de pierdere celulara (CL = cell loss) TD = (GFx Tc) - CL unde Tc = durata ciclului celular Creşterea tumorala se poate reprezenta grafic prin curbele de creştere “exponenţială”, “gompertziană” pentru leucemii si limfoame; gompertziana pentru majoritatea tumorilor solide). Aceasta a permis elucidarea cineticii tumorale si înţelegerea diferitelor etape ale istoriei naturale: - perioada de evoluţie oculta (30 dublări - 10 la puterea 9 de celule - 1 cm = l g) - relaţia Dg – Metastaza, determinata de DIMENSIUNEA TU, MALIGNITATE Ex: la cancerul mamar, pragul de rnetastazare 50%: - la 1 cm la grading 3 - la 10,5 cm la grading 1 - la 3,5 cm când nu avem date histopatologice (G) - calculul supravieţuirii in raport cu ritmul de creştere.

B) Comportamentul migrator modificat Creşterea celulara, in mod normal, este controlata genetic si se desfăşoară intr-un cadru anatomic (limitat la un anumit ţesut)

11

ONCOLOGIE GENERALĂ

Celulele TU prezinta: - capacitate de invazie (pierderea adezivitatii intercelulare, a inhibiţiei de contact, sinteza de proteaze, hipermotilitate, atasarea de membrana bazala, distrugerea si traversarea ei. Condiţii favorizante: - degradarea matricei extracelulare (ME); - creşterea presiunii intratisulare tumorale; - circulaţia lichidului interstitial - capacitatea de metastazare (tip special de invazie) Etape: a) invazia vaselor limfatice si sanguine b) oprirea in lumenul capilar c) extravazarea si stabilirea metastazelor Factori favorizanti: - leziunile endoteliului - adezivitatea celulara (gradul de sializare a membranei cel) - coagulabilitatea sanguina Proces ineficient, supravieţuiesc numai 1% din celule (turbulenta, imunitate)

C) Instabilitatea (heterogenitatea) genetica Celulele normale sunt omogene - cu un anumit set de gene - conditie necesara procesului de diferenţiere structurala si funcţionala Celulele TU prezintă alterări genomice progresive (diploidie-tetraploidie-poliploidie-Aneuploidie) cu modificări structurale si funcţionale care evoluează in timp rezultând sisteme celulare de mare diversitate si cu mare instabilitate genetica ce se exprima prin: aspectul morfologic, cariotipţ cinetica celularar markeri membranali; activitate biochimica; comportament metastatic, raspunsul la tratament variate si imprevizibile. Caracteristicile progresiei tumorale sunt: a) tumorile multiple, de aceeasi histologie progresează independent si doua tumori in aceeasi gazda sau gazde diferite nu evoluează identic b) caracterele tumorale progresează independent c) progresia este independenta de ritmul de creştere (dimensiunea TU) d) poate fi continua sau discontinua, in etape distincte (pusee evol-stagnare) e) progresia urmează una din următoarele alternative ale dezvoltării: - proliferare - diferenţiere

12

ONCOLOGIE GENERALĂ

f) este un proces care nu se încheie totdeauna in timpul vieţii gazdei g) este o condiţie de existenta si acomodare permanenta a populaţiilor celulare tumorale la influentele nocive exercitate asupra lor

***

13

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul V

MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE

TU reflectă în general structura ORGANULUI DE ORIGINE, cu o mare varietate de forme histologice, importante pentru EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC. - Macroscopic: (în funcţie de aportul nutritiv şi posibilităţile de vascularizaţie şi spaţiu de creştere) -3 tipuri de cancere: 1) EXOFITIC (burjonat) – vegetativ 2) INFILTRATIV – Schiros 3) EXULCERAT (ulcero-necrotic) – (ulcus rodens) - Histogeneză şi clasificare: - 3 straturi germinale - rezultă 4 categorii de tumori: 1) ectoderm şi endoderm = carcinoame 2) neuroectoderm = TU ale sistemului nervos şi TU APUD 3) mezoderm = TU SIST HEMATOPOIETIC şi SARCOAMELE CONJUNCTIVE: - tumorile osoase - sarcoamele de părţi moi 1. TU EPITELIALE (carcinoame, epitelioame) 80% După epiteliul de origine: a) Cutanat = Carcinom bazocelular (piele) b) pavimentos = carcinom pavimentos cu diferenţiere spinocelulară - căi aero-digestive superioare - bronşia - canal anal - vagin, penis - rinofaringe (LIMFOEPITELIOM) - piele 14

ONCOLOGIE GENERALĂ

c) tranziţional = carcinomul urotelial d) glandular (cilindro-cubic) = adenocarcinom -

tub digestiv

-

glande salivare

-

organe genitale(uter şi ovar)

-

glanda mamară

-

glandele bronşice = carcinom adenoid chistic (cilindrom) -

glande salivare

-

sinusuri

-

sân

2. TU. ALE SISTEMULUI NERVOS (majoritatea din celule gliale) excepţional din neuron sau microglie a) Macroglia centrală – ASTROCITUL (glia protoplasmatică) - oligodendroglia (GLIA FIBRILARĂ) b)Glia periferică – celulele SCHWANN c)Glia ependimară Tumorile gliale = NEUROEPITELIOAME: A. ASTROCITOAME tipurile prognsotice I şi II

B. EPENDIMOAME C. OLIGODENDROGLIOAME D. SCHWANNOAME E. FORME SLAB DIFERENŢIATE:

GLIOBLASTOM MULTIFORM (tipurile III, IV) d) TU. SNC embrionare = MEDULOBLASTOM e) TU. SNC vasculare = HEMANGIOBLASTOM f) TU. SNC malformative = CRANIOFARINGIOM g) TU. pineale, hipofizare = PINEALOM, ADENOM h) TU. ale tecilor nervoase = NEURINOAME, NEURILENOAME i) TU. crestei neurale = TU APUD (sistemul endocrin difuz) = MELANOM = NEUROBLASTOM = SARCOM EWING şi TU ASKIN (peretele toracic)

15

ONCOLOGIE GENERALĂ

TU APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation ) a. Feocromocitomul (medulosuprarenală) catecolamine. b. Chemodectomul (glomus carotidian) c. Carcinoidul intestinal sau bronşic (ovar, pancreas) – serotonină d. Caroinomul medular tiroidian – calcitonină; sindrom SIPPLE când se asociază cu FEOCROMOCITOM + TU parotidiene e. Insulinom pancreatic tip. A. – glucagon f. TU gastrice din Sindromul Zollinger - Elison –gastrină g. Carcinoame hipofizare h. Carcinoame pulmonare cu cel. mici ”boabe de ovăz” – sindroame hormonale ectopice i. Sindrom ”adenomatozei endocrine multiple” Celulele “APUD” conţin in citoplasmă granule de enzime numite “melanozoame”, răspunzătoare de decarboxilarea precursorilor aminelor biologice. Se pot determina (identifica) prin reacţia imunohistochimică sau cu ajutorul anticorpilor monoclonali. 3. TU. CONJUNCTIVE: 3-5%, copilărie, adolescenţă A.TU. OSOASE: OSTEOSARCOM, CONDROSARCOM B.TU.PĂRŢI MOI: -TU mezenchimale (FIBROSARCOM, LIPOSARCOM, FIBROHISTIOCITOM) - TU musculare (LEIOMIOSARCOM, RABDOMIOSARCOM) - TU vasculare ANGIOSARCOM, LIMFANGIOSARCOM - TU sinoviale: SARCOMUL SINOVIAL 4. TU. ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE seria limfomonocitară - limforeticulară (6-8%) -

LIMFOAME (HODGKIN 33%, NON-HODGKIN)

-

LEUCEMII

-

NEOPLASMELE PLASMOCITARE

-

TU SERIEI HISTIOMONOCITARE

* Limfom NON-HODGKIN: - prognostic favorabil - cu limfocite mici (Lm) - folicular, cu cel. mici clivate (FCmc)

16

ONCOLOGIE GENERALĂ

- folicular mixt–cel mici clivate+celule mari (FMcm + CM) - prognostic intermediar. – folicular cu celule mari (FCM) - difuz cu celule mici clivate (DCmc) - difuz cu celule mari (DCM) - prognostic rezervat – cel mari IMUNOBLASTIC (IB) - limfoblastic (LB) - limfocite mici neclivate (Burkitt) - miscellanea: - mycosis fungoides - sindrom Sézary * Neoplasmele plasmocitare (proteine monoclonale M) - Mielom multiplu - Macroglobulinemia Waldenström - Boala lanţurilor grele - Leucemia limfatică cronică, linfomul cu leucocite mici Forme benigne – gammapatia monoclonală - sindromul de aglutinare la rece - proteinemii M tranzitorii * Leucemii (Criterii citologice şi imunologice) Clasificare Franco - Americano - Britanic (FAB) A. Acute: 1. Limfocitare sau Limfoblastice (LAL) L1.- LAL comună a copilului cu celule “null”, pre-B, T.B. L2.- a adultului cu cel T L3.- de tip Burkitt 2.Nelimfocitare M0- cu celule nediferentiate fără markeri pentru seria limfoidă M1- LAM cu elemente nediferenţiate M2- LAM cu promielocite şi mielocite M3- LAM cu elemente diferenţiate M4- leucemia mielo-monocitară M5- leucemia acută monocitară Schilling M6- eritroleucemia Di Gugliermo

17

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Cronice: - Leucemia limfocitară cronică (LLC) - Leucemia Granulocitară cronică (LMC) - Reticuloendotelioză leucemică (L. cu cel păroase) ”hairy cell leukemia”

* Tumorile Histiomonocitare (HISTIOCITOZE, HISTIOMONOCITOZE) - granulomul eozinofil - boala Hand - Schüller - Cristian - boala Letterer – Siwe 5. TU. ALE MAI MULTOR ŢESUTURI: - TU filodă mamară - Nefroblastom Wilms - Teratocarcinoame testiculare din cel germinale multipotente 6. TU. RARE SAU DIFICIL DE ÎNCADRAT - TU. Trofoblastice - TU. ovariene sau testiculare, germinale şi negerminale.

*****

18

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul VI

CRITERII HISTOLOGICE DE MALIGNITATE ŞI PROGNOSTIC - Aprecierea raportului TU-GAZDĂ şi a FACTORILOR DE PROGNOSTIC HISTOPATOLOGICI proprii fiecărui BOLNAV! A.- AGRESIVITATEA TUMORALĂ: (FACTORII CE ŢIN DE TUMORĂ) 1.Localizare: (particularitate de vascularizaţie şi creştere) EX. CC. corzilor vocale faţa laringiană a epiglotei CC. fornix = vs. restul stomacului (mai favorabil) CC. rectosigmoid = vs. cancer ceco-colon (mai favorabil) 2. Dimensiunile: Volum mai mare = Prognostic mai scăzut Volum mai mare = INVAZIE GANGLIONARĂ Volum mai mare = RECIDIVĂ LOCALĂ CRESCUTĂ + METASTAZE FRECVENTE 3. Tipul histologic: seminomul este cu prognostic mai bun decât teratocarcinomul sau limfoamele - cancerul tiroidian (folicular mai bun decât cel nediferenţiat) 4. Unele particularităţi ale creşterii tumorale: - marginile tumorii - invazia vaselor - invazia structurilor vecine - invazia parietală (mai ale stub digestiv – vezică) - profunzimea invaziei (nivel) Ex: melanomul malign 5. Gradul de malignitate histologică - aprecierea gradului nuclear (citometrie în flux, cantitate ADN, anizocoria, gene amplificate) - indicele mitotic (timidină marcată) - formare de tubi (cancer mamar) 19

ONCOLOGIE GENERALĂ

- “GRADUL HISTOPROGNOSTIC SBR (SCARF-BLOOM-RICHARDSON)” B. ADENOPATIA REGIONALĂ: (indicator al raportului tu-gazdă), dar nu este cauza prognosticului! 1. număr de ganglioni invadaţi 2. distanţa de tumoră primară 3. dimensiunile ganglionilor (invazie extracapsulară-periadenită) C. MODIFICĂRI HISTOLOGICE REACTIVE (reflectă reactivitatea gazdei faţă de tumoră) Factori de prognostic favorabil: 1. Reacţie fibroasă 2. Elastoză 3. Inflitrat limfo-plasmocitar 4. Histiocitoză sinusală ganglionară şi predominenţă limfocitară (PL) Factori de prognostic rezervat: 5. Necroza 6. Lipsa infiltratului limfo-plasmocitar sau depleţia limfocitară ganglionară (DL)

LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI După modul lor de apariţie şi starea ţesuturilor din jur deosebim: 1. Tumori “de novo” 2. Tumori dintr-un “câmp neoplazic” – “cancerogeneză experimentală” Statusul de “precursor” presupune situaţii anormale (modificări histologice) care predispun organismul pentru boală. Există doua categorii de leziuni: a) leziuni puţin avansate (fără proliferare clonală celulară) - inflamaţiile - hiperplaziile - atrofiile - metaplaziile b) leziuni avansate (fenotipul anormal): = DISPLAZII - uşoare - minimă

20

ONCOLOGIE GENERALĂ

înseamnă - neregularitatea nucleului

- intermediare - moderată

- pierderea polarităţii

- severe (CIS, NIE) - agravată

- elemente de celule imature Precursorii cu risc mare apar practic la toate cancerele si organe, dar cele mai importante sunt: 1.COLUL UTERIN: “neoplazia cervicală intraepitelială” (CIN) care include toate leziunile displazice (I, II, III) urmată de DISPLAZIA AGRAVATĂ = CIE Deoarece aceste displazii apar la vârste diferite, astfel: - displazii

la 30 de ani

- CIE

la 40 de ani

evoluţie în 15-20 de ani

- carcinomul invaziv între 45-49 ani De aici rezultă importanţa screening-ului cancer de col uterin (2/3 din cancere in situ în 10 ani se transformă în cancere invazive)

HIPERPLAZIA DE ENDOMETRU

care se transformă în cancer de corp uterin (endometru).

2. SÂNUL: se descriu - leziuni neproliferative cu/fără atipii - leziuni proliferative cu/fără atipii Leziuni proliferative cu atipii – hiperplazii atipice ductale şi lobulare care se transformă în cancere ductale şi lobulare “in situ” (DCIS, LCIS) - în 15-20% in decurs de 15-20 de ani. Antecedentele familiale + leziunile proliferative cresc riscul la - LCIS cu 2% anual - DCIS cu 30-40% la 15-20 de ani LCIS este un indicator a riscului de apariţie a unui cancer DCIS este un adevărat precursor

3. TUBUL DIGESTIV a) pentru cancerul pavimentos esofagian – porţiunea toracică Stadiile apariţiei bolii: - esofagită – acantoză glicogenică - leucoplazie – atrofie – papilomatoză – displazie – carcinom “in situ” - de la 25 de ani la persoanele cu risc crescut poate să apară boala până la 50 de ani!!!

21

ONCOLOGIE GENERALĂ

b) cancerul gastric Stadiile apariţei bolii: gastrită atrofică – metaplazie intestinală – displazia – leziuni invazive 8-10% c) cancerul colo-rectal - polipoză - displazie - inflamatii cronice - colită ulceroasă - boală Crohn d) cancerul hepatic – nodulii macroregenerativi din ciroze - hepatita cronică B 4. CĂILE AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELE TRAHEOBRONSIC - hiperplazie rezultă acantoză cu hiperkeratoză: LEUCOPLAZII ERITROPLAZII LEUCOPLAZIILE (proliferări benigne) cu excepţia: planşeului bucal - faţa ventrală a limbii - palatul moale ERITROPLAZIILE (QUEYRAT) displazia agravată - apare la mucoase: buze, planşeu, limbă, sinusuri, sinusuri piriforme, hipofaringe, corzi vocale METAPLAZIILE PAVIMENTOASE – apar la mucoasa bronşică 5. PIELE Precursorii la nivelul pielii sunt: a) keratoze b) cheilite cronice actinice c) cornu cutaneum d) boala BOWEN (corespondentul eritroplaziei QUEYRAT) e) boala Paget a mamelonului f) craurozisul vulvar (corespondentul bolii BOWEN) g) nevul displazic congenital sau dobândit care se transformă în melanom malign 6. APARATUL URO-GENITAL a) vezica urinară (displazia agravată – cancer “in situ” – T1 - antigenele de grup sangvin apar pe suprafeţele celulelor tumorale b) prostată (hiperplazii atipice adenomatoase sau intraductale)

22

ONCOLOGIE GENERALĂ

7. SISTEMUL HEMATOPOIETIC a) adenopatia angioimunoblastică b) sindromul mielodisplazic duce la - leucemia acută - leucemia cronică monocitară

*****

23

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul VII

PRINCIPII GENERALE DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

1. Concepţii moderne asupra biologiei cancerului si decizia terapeutică în oncologie - Primele observaţii datează de aproximativ 2400 de ani, din vremea lui Hipocrat. - Galen, în secolul II e.n., elaborează prima teorie despre cancer – numită “exces de bilă neagră” - S-a considerat o perioadă boală generală, nevindecabilă chirurgical, până în secolul al XVIII-lea, când Valsalva (1704) şi Morgagni (1769) susţin ideea “localizării”, adică vindecabilă chirurgical. Această concepţie mai persistă şi azi în unele centre. Concepţia clasică a biologiei cancerului: 1. tumoră iniţial localizată, urmată de extindere limfatică şi la distanţă, aceasta fiind previzibilă. 2. tumora străbate limfaticele prin extensie directă 3. ganglionii limfatici reprezintă o barieră eficace în propagarea bolii (INIŢIATORII M) 4. circulaţia sanguină are importanţă secundară în metastazare 5. tumora este autonomă faţă de organismul – gazdă, aceasta fiind principiul chirurgiei anatomice de organ şi teritoriul limfatic satelit al lui HALSTED (1890) Concepţia actuală, modernă, din ultimele 2 decenii: cancerul este o boală biologic heterogenă, sistemică, in care sunt implicate relaţii complexe dintre tumoră şi organism Primele date despre această concepţie datează din 1957, NSABP, până în 1980, Fisher. Adică: 1. Extinderea tumorii este imprevizibilă (prin considerente biologice) 2. Extinderea limfatică se produce prin embolizare – anastomoze sanguine

24

ONCOLOGIE GENERALĂ

3. Ganglionii regionali pozitivi sunt indicatori ai raportului Tu-G si a gradului de impregnare neoplazică. 4. Ganglionii nu sunt bariere mecanice eficace in calea diseminării, ci simpli indicatori ai răspunsului biologic al organismului faţă de tumoră. 5. Circulaţia sanguină are importanţă majoră in diseminarea bolii. 6. Extinderea tratamentului loco-regional nu ameliorează supravieţuirea, astfel acceptând concepţia de “boală iniţial diseminată”. (Galen 131-200) TRATAMENTUL CANCERULUI A FOST, ESTE ŞI SE VA BAZA PE ŞTIINŢĂ ŞI NU PE DILETANTISM SAU IGNORANŢĂ

2. Etapele istorice ale concepţiei teoretice şi abordării practice ale controlului cancerului Etapele: 1) anii 1940 recunoaşte progrese în chirurgie şi radioterapie 2) 1950 – evoluţia chirurgiei şi a radioterapiei dar se conturează deja şi concepţiile de: - diagnostic precoce - identificarea leziunilor precanceroase - carcinomul “in situ” - descoperirea primilor agenţi citotoxici (chimioterapia) 3) 1960-1970 – chirurgia şi radioterapia ajung la un “plafon” - se dezvoltă chimioterapia, bazată pe principiul de conduită terapeutică - apar centrele moderne de diagnostic şi tratament (tratament in echipă!) - progrese in biologie (intimitatea proceselor de creştere, diferenţiere şi moarte celulară) 4) 1980-1990 – sunt ani de “transfer tehnologic” sau “translaţie terapeutică”, apărând TRATAMENTELE BIOLOGICE, acestea însemnând readucerea celulei tumorale pe calea normală de diferenţiere prin exploatarea mecanismelor naturale de creştere şi comunicare intercelulară cu AJUTORUL ECHIPELOR MULTIDISCIPLINARE! VALOAREA ECHIPEI ESTE NET SUPERIOARĂ SUMEI VALORILOR INDIVIDUALE ALE UNOR SPECIALIŞTI CARE LUCREAZĂ IZOLAT!

25

ONCOLOGIE GENERALĂ

3. Procesul deciziei terapeutice Procesul deciziei terapeutice este rezultatul unui proces logic de abordare a diferitelor aspecte legate de diagnostic şi tratament, permiţând: - individualizarea şi ierarhizarea mijloacelor de diagnostic şi tratament în funcţie de particularităţile bolnavului - etape care constituie un sistem dinamic şi continuă prin perfecţionare, pe măsura acumulării de noi informaţii Etapele deciziei terapeutice sunt: 1. stabilirea diagnosticului de malignitate 2. efectuarea bilanţului preterapeutic 3. stadializarea cancerului 4. stabilirea conduitei terapeutice optimale 5. urmărirea postterapeutică (documentarea eşecurilor, cauze) 6. analiza rezultatelor terapeutice, confruntarea lor cu datele din literatură. 1. Diagnosticul de malignitate - trebuie să fie precoce şi complet - semne directe de malignitate: - a) adenopatiile tumorale 70% sunt motivul consultaţiei b) palparea tumorii primare: excrescenţe, pete, ulceraţii, tumori mamare, testiculare, osoase, ţesuturi moi - semn negativ – lipsa de sensibilitate a tumorii sau adenopatiei - semne indirecte: mai frecvente (cu caracter funcţional): a) scurgeri anormale b) semne de compresiune c) semne neurologice d) sindroame paraneoplazice e) semne generale nespecifice (astenie, paloare, inapetenţă, adinamie) f) semne biologice - metode de diagnostic: există tipuri caracteristice de prezentare clinică: elemente suplimentare de suspiciune ce reies din anamneză - factori de risc

26

ONCOLOGIE GENERALĂ

- stări precanceroase: - condiţii (biologică, - leziuni (displazii, histologie) *EXISTĂ “GRUPE DE RISC” (SUMA FACTORILOR DE RISC!) Orice suspiciune trebuie elucidată fără temporizare. a) examenul clinic. există 3 posibilităţi de a pune diagnosticul prin examenul clinic: - evidenţierea tumorii - evidenţierea semnelor de suspiciune suplimentare - examen clinic negativ b) examinări paraclinice: pot fi - neinvazive : - teste biologice - examene radiologice - examene endoscopice - examene izotopice - invazive: - recoltare de material (puncţii/biopsii) - examen histologic c) conduita in leziunile preneoplazice (identificarea potenţialului evolutiv prin: - oncogene, ADN, imunohistochimie, - psihicul bolnavului d) metastaze cu punct de plecare neprecizat (0,5-15%), ocupând locul 8 ca frecvenţă - identificarea leziunilor hormonodependente, cum ar fi: tumorile de prostată, sân, tiroidă, testiculare au o importanţă majoră pentru diagnostic - cu toate eforturile, 2/3 din metastazele cu punct de plecare neprecizat rămân neelucidate 2. Bilanţul preterapeutic De acesta depinde evoluţia bolii şi viitorul bolnavului. Bilanţul preterapeutic cuprinde: A. determinarea extinderii reale a bolii: investigaţii orientate după particularitatea de extindere şi istoria naturală a cancerului, in funcţie de localizare (Legea lui SUTTON)

27

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. diagnosticul de evolutivitate sau aprecierea agresivităţii – ritmul de creştere, conţinut ADN, marker de diferenţiere, markeri prognostici C. aprecierea reactivităţii bolnavului ce cuprinde indicele de performanţă INDICE DE PERFORMANŢĂ

INDICE KARNOFSKY 100 80-90 60-70 40-50 20-30

ZUBROD 0 1 2 3 4

SEMENE DE BOALĂ Scădere în greutate

Astenie uşoară moderatăt severă

< 5% 5-10% > 10%

CAPACITATE SCĂZUTĂ DE EFORT PENTRU: Mersul pe Igienă Lucru jos personală uşoară moderată severă

uşoară moderată severă

uşoară moderată severă

Importanţă a) permite selecţionarea bolnavilor care beneficiază încă de tratament b) stratificarea lor în cazul unor trialuri clinice

3. Stadializarea cancerului - includerea bolnavului intr-un grup cu tratament şi prognostic similar - unele cu evoluţie foarte agresivă, nu necesită stadializare, (cum ar fi osteosarcomul, tiroida) A. stadilizarea preterapeutică (clinical staging) – neinvazivă – CS. B. stadilizare histopatologică (pathological staging) – invazivă - PS - prima presupune un minimum de investigaţii, specifică pentru fiecare localizare - diferenţa intre cele două stadializări este de aproximativ 35% in favoarea PS. - tratamentul cazurilor cu CS este totdeauna mai agresivă, necesitând un plus de tratament - stadializarea se face de către 2 examinatori, in mod independent şi, dacă aprecierea lor diferă, va interveni cel de-al treilea. - in caz de dubiu, se atribuie stadiul cel mai puţin avansat, urmat de tratament mai avantajos (mai agresiv) Sistemul TNM (de stadializare) – folosit in prezent - a fost propus in 1952 de DENOIX, preluat de UICC. - T = tumoră, N = ganglion, M = metastază 28

ONCOLOGIE GENERALĂ

- criteriile de stadializare sunt analizate şi reevaluate periodic pentru a aduce in concordanţă cu progresele terapeutice şi pentru a sublinia importanţa factorilor de risc proprii a criteriilor biologice şi a reactivităţii organismului.

SINDROAME PARANEOPLAZICE (SP) A) Sindroamele paraneolpazice sunt o asociere de simptome şi semne fără legătură directă cu manifestările locale ale tumorii primare Tu, N, sau M. B) Pot preceda, însoţi cancerul, pot dispărea după tratament şi pot reapărea în momentul reşutei. C) frecvenţa sindroamelor paranelopazice este de 7-10% in general, dar căutate sistematic ajunge până la 30-50%. D) localizările neoplazice mai frecvente, asociate cu SP, sunt: - cancerul bronho-pulmonar - carcinomul mamar - adenocarcinomul de colon - neoplasmul de prostată - neoplasmul de pancreas - neuroblastomul. E) importanţa practică a SP: - apariţia de SP poate prezenta primul semn al bolii, ceea ce ne permite un diagnostic precoce - la bolnavii diagnosticaţi, cunoscuţi cu cancere, se poate confunda cu o manifestare de metastază sau invers, metastaza se poate confunda cu un SP - este foarte importantă în monitorizarea evoluţiei bolii - reprezintă o problemă clinică cu răsunet asupra stării generale şi confortului bolnavului al cărui tratament poate oferi ameliorări importante ale calităţii vieţii (QL) F) patogenie: SP s-ar datora: 1) unei secreţii de proteine biologic active (polipeptide), cum ar fi: - hormoni peptidici sau precursorii lor (“like hormon”) - factori de creştere: - interleukine, 29

ONCOLOGIE GENERALĂ

- citokine, - prostaglandine, - proteine fetale CEA, AFP - imunoglobuline, enzime, etc. 2) leziuni autoimune (anticorpi–antigene tumorale dar şi ţesuturi normale, prin antigenitate incrucişată sau prin lezarea peretelui capilar prin CIC (SP neurologice, oculare şi renale) Secreţia polipeptidică (a hormonilor ectopici) se face printr-o “cascadă peptidică”: pre-hormon se transformă în pro-hormon, acestea in hormon, care are un fragment carboxil inert şi un fragment amino activ. După care urmează o degradare enzimatică a hormonului diferită în tumori, rezultând diverşi produşi din acelaşi precursor. 3) Există 3 ipoteze ale secreţiei peptidice: 1) depresiunea genetică 2) conceptul celular APUD 3) ipoteza hibridizării celulare = mecanism autocrin de autostimulare

G) Clasificare şi forme clinice: 1. SP ENDOCRINE: a) sindrom CUSHING (creştere a CTH-ului) – proopiocortin “big ACTH” metenkefalină MSH E-lipotrofină E-endorfine - are o frecvenţă 15-80% Clinic, se manifestă prin acaloză hipokalemică inexplicabilă: - hiperglicemie - hipokalemie - HTA - edeme, astenie, scădere in greutate Se întâlneşte în: - cancere pulmonare - tumori carcinoide, pancreatice, feocromocitom - neuroblastom, timom 30

ONCOLOGIE GENERALĂ

- carcinom medular tiroidian, sistem APUD. Diagnostic: - determinări la nivel plasmatic al ACTH-ului - determinări ale variaţiei diurne a cortizonului Tratament: - constă în tratamentul tumorii primare - suprarenalectomie chimică (ORIMETEN) b) hipercalcemia - depinde de PARATHORMON, PTH, PGE2, OAF, TGF, D şi E - are o frecvenţă de 10-20% Clinic: manifestări - gastrointestinale: greţuri, vărsături, constipaţie - neurologice: oboseală, depresie, letargie - renale: poliurie, polidipsie, insuficienţă renală - cardiace: tulburări de ritm, stop cardiac. Debutul este acut cu evoluţie rapidă şi letală. Se asociază cu: - cancerul mamar, pulmonar, renal, mielom multiplu, limfom NonHodgkin, toate cu metastaze osoase. - cancere renale, sfera ORL, esofag, hepatice, toate fără metastaze. Tratament: rehidratare + mobilizare, forţarea diurezei (cu diuretice) calcitonină + mitramicină, cortizon c) sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH) - răspunzător este AVP (Arginin-vasopresina), secretată de hipotalamus, înmagazinată în hipofiza posterioară, eliberată in caz de hiperosmoză, sau hipovolemie. Clinic: se manifestă prin: - hiponatremie + hipoosmolaritate plasmatică = “intoxicaţie cu apă” - cefalee, confuzie, letargie - convulsii până la comă. Diagnostic: hipoosmolaritatea plasmei (sub 280 mOsm/l) osmolaritate urinară crescută faţă de plasmă natriurie peste 20 mMol/l Apare in: - cancerul pulmonar “small cell” - limfoame

31

ONCOLOGIE GENERALĂ

La orice suspiciune de metastaze cerebrale (clinic), trebuiesc determinaţi electroliţii serici şi urinari!!! Tratament: restricţia aportului de lichide la 500ml/zi administrarea de soluţii saline hipertone+diuretice (furosemid) d) alte SP endocrine: *HIPOGLICEMIA – asociată tumorilor mezenchimale şi hepatice, răspunzătoare fiind somatomedina, cu acţiune “insulin–like” * OSTEOMALACIA HIPOFOSFATEMICĂ (“PTH-like”) * HIPERTIROIDISMUL – TSH, HCG în coriocarcinom, molă hidatiformă

2. SP NEUROLOGICE: (prin mecanism autoimun, cum ar fi: - degenerescenţă cerebrală subacută (demenţă) - sindrom miastenic EATON-LAMBERT, (scăderea forţei musculare la nivelul coapselor, uscăciunea gurii, disfagie, disartrie, parestezii periferice) - dermatomiozite şi polimiozite, manifestate prin creşterea enzimelor şi a VSH-ului - neuropatii senzoriale şi motorii 3. SP HEMATOLOGICE, cum ar fi: - eritrocitoză (hipereritropoietină), în cancer renal - anemia (cancere digestive) - tromboflebita migratoare (in cancere de prostată, tumori pelvine feminine, pancreas) 4. SP DERMATOLOGICE *ACANTHOSIS NIGRICANS: hiperkeratoza cu hiperpigmentarea axilelor, a zonelor de flexură, regiunea cervicală, ano-genitală; - apare la adenocarcinoame digestive, cancer gastric *ERITHEMA GYRATUM REPENS: cancer mamar şi pulmonar - manifestată prin erupţii arciforme, cu evoluţie rapidă spre periferie, cu zonă centrală pruriginoasă, descuamantă * ERITEMUL MIGRATOR NECROTIC – in cancere pancreatice - manifestată prin eritem veziculos şi eroziv pe membre + stomatită 5. ALTE SP: - osteoartropatia hipertrofiantă Pierre Marie, in cancerul pulmonar şi rinofaringe - hepatopatia din cancerul renal - sindrom nefrotic din Linfomul Hodgkin

32

ONCOLOGIE GENERALĂ

- febra in cancerul hepatic, renal, osteosarcom - caşexia tumorală Diagnosticul diferenţial a sindroamelor paraneoplazice se face cu: - invazia tumorală - compresiune tumorală - anomalii vasculare - infecţii - tulburări electrolitice - toxicitate citostatică - toxicitate hormonală.

MARKERII TUMORALI - Substanţe chimice produse de tumori sau de organism ca răspuns la prezenţa tumorii, şi care se pot doza în diferite lichide biologice, mai frecvent în ser şi urină. - Se împart în: A). - MARKERI SINTETICI (produşi de tumoră) B). - MARKERI (PRODUŞI) REACTIVI (produşi de gazdă)

A). - cuprinde majoritatea MARKERILOR TUMORALI - pot fi: a) diferiţi constituenţi ai membranei celulare (glicoproteine, glicolipide, proteoglicani) b) pot fi sintetizaţi activ de celule - normal (în exces) - ectopic (anormal)

33

ONCOLOGIE GENERALĂ

- Glicanii principali: galactoza, fucoza, acidul sialic, glucoza, manoza, glucozo-amina, galactozamina. - Funcţiile glicoproteinelor membranele: 1. Receptori pentru hormoni sau factori de creştere 2. Rol în embriogeneză şi diferenţiere 3. Rol în interacţiunile celulare, inclusiv adezivitate 4. Recunoaşterea intercelulară 5. Determinanţi ai grupelor sanguine şi HLA 6. Integritatea cito-scheletului 7. Protejare faţă de proteoliză 8. Rol în procesul de “homing” al leucocitelor 9. Rol în determinarea sediului metastazelor 10. Rol în distrugerea celulelor NK. Identificarea modificărilor suprafeţei celulare şi a GLICANILOR se face cu ajutorul LECTINELOR (proteine glicolizate) care fixează resturile glucidice ale glicoproteinelor şi glicolipidelor. Ele s-au numit iniţial fitohemaglutinine (izolate din plante). - Glicoconjugaţii recunoscute de LECTINE, determinanţi majori ai suprafeţei celulare, mediază reacţiile intercelulare şi interacţiunea CELULE-LIGANZI (hormoni, factori de creştere, lectine endogene tumorale). Principalii markeri sintetici tumorali: 1. Constituenţi ai membranei celulare: * antigene oncofetale: - antigen carcinoembrionar (CEA): colon, rect, sân, plămân, vezică - alfa-fetoproteină (AFP): ficat, tumori neseminomatoase testiculare şi ovariene - antigenul oncofetal pancreatic (POA): cancer pancreatic * mucinglicoproteine (cu greutate moleculară ridicată) – structuri antigenice - prototipul – antigenul de grup sanguin Lewis - antigene epiteliale evidenţiate cu anticorpi monoclonali: 34

ONCOLOGIE GENERALĂ

- CA 15-3 –în cancerul mamar - CA 19-9 – în tumori gastro-intestinale - CA 125 în adenocarcinomul ovarian - TAG 72 – în tumori epiteliale diverse: sân, ovar, digestive. * alte glicoproteine (antigene specifice de organ – de diferenţiere) - PSA - antigenul prostatic specific - SCC-A antigen carcinom spinocelular (în cancer col uterin, pulmonar, cancerele sferei ORL) - TPA – antigen tisular polipeptidic (în tumori epiteliale) * glicolipide: - LASA - acidul sialic legat de lipide (> 24%) - acidul sialic total (> 68,7 mg%) 2. Produşii metabolici celulari: * enzime:- NSE enolaza neuron specifică (neuroblastom, SCLC) - PLAP fosfataza alcalină placentară (testicul-seminom, ovar, plămâni) - PAP fosfataza acidă prostatică - SAP fosfataza alcalină serică (în metastaze osoase şi hepatice) - LDH Lactat dehidrogenaza (limfoame, metastaze hepatice) - GGT gamma glutamil trans-peptidaza (în meta hepatice împreună cu FA şi LDH) * hormoni: - HCG - gonadotrofina corionică umană - calcitonina şi tiroglobulina (în cancerul medular şi nespecific diferenţiat tiroidian) - VMA acid vanil-mandelic (adrenalina, noradrenalina) - HVA –acid homo-vanilic (dopamina)

neuroblastom feocromocitom

- VIP- peptida intestinală vaso-activă - gastrită, insulină, glucagon - acidul 5-OH indoloacetic (in catabolismul serotoninei) - tumori carcinoide - hormonii ectopici: ACTH, ADH, PTH.

35

ONCOLOGIE GENERALĂ

3.Oncogene: a) Factori de creştere: - PDGF (Platelet-Derived-Growth Factor) – factorul de creştere trombocitar codificat de oncogena “SIS” – frecvent exprimat în LMC. - EGF (Epidermol - Growth Factor) – factorul de creştere epitelial, codificat de oncogena “int”, frecvente in cancere mamare. b) Proteine membranare cu activitate protein-chinazică: - receptorii membranali - erb B- receptori pentru EGF (epidermal GF) - fms - receptor pentru CSF 1 - HER- receptori pentru PDGF şi IGF (Insulin-Growth Factor) – în cancerul mamar - proteinkinaze citoplasmatice - src, abl, fes - sunt proteine cu rol în transmiterea mesajului prin tirozinkinază: - proteine care fosforilează serina şi treonina: - mil, raf, mos. c) Proteine legate de GTP şi GDP: ras - H-ras - K-ras - N-ras 10-30% din tumori, cu rol în transmiterea intercelulară a mesajului d) Proteine nucleare: - controlul proliferării şi autoreplicării: myc, p53 4. Makeri tumorali diverşi: - poliamine – indică turnoverulcelular prin putresceină – marker de proliferare; spermina şi spermidina – markeri de liză celulară) - imuno-globuline (de tip monoclonal)

B). MARKERI REACTIVI: 1. Proteinele de fază acută: - D1 – D2 – E – globuline D1 – antitripsina - haptoglobina

indicator

- transferina

de invazie

- ceruloplasmina

tumorală 36

ONCOLOGIE GENERALĂ

- protina C reactivă - feritina !!! - inhibitor al tripsinei asociate tumorilor TATI 2. Markeri ai răspunsului imunologic - citokine IL-2, NEOPTERINA, TNF APLICAŢIILE CLINICE ALE MARKERILOR BIOLOGICI 1. Depistare: a) afecţiuni benigne cu risc mare de transformare malignă ex: - sarcini molare – HCG (coriocarcinom) - polipoză colică – CEA - cancer medular tiroidian în familie – CALCITONINĂ - hepatită cronică cu Ag HBs +: AFP (alfa fetoprotiena pentru cancerul hepatic) b) Markeri de proliferare: - indicele mitotic IM - indicele de marcare cu timidină: LI (Labelling index) – marker al fazei S * antigene de proliferare medulară NPA * oncogene “ras”: K-ras (la colon, în 20-30% din adenoame, 50-80% în adenocarcinoame) * mutaţia oncogenelor supresoare p53 – tendinţă de malignitate * CYFRA-21-1: cancer epidermoid * NSE (enolaza neuron-specifică) – carcinom SCLC şi melanom * gena myc: controlul proliferării şi diferenţierii 2. Diagnostic, clasificare stadializare şi valoare prognostică: a) PSA (antigen prostatic specific) + PAP (fosfataza acidă prostatică) b) VMA şi HVA la tumori abdominale la copii – neuroblastoame c) AFP, HCG – tumori neseminomatoase: - stadiul I seric - stadiul I cu MMăsurarea prognosticului 1) prin Markeri de prognostic (agresivitate, diferenţiere),care duc la 2) Markeri de invazie şi metastazare 1) Markeri de prognostic: a) valori mari CEA la inceput + CA 19-9 37

ONCOLOGIE GENERALĂ

b) mai mulţi markeri + (baterie de markeri) c) erb-B2, myc

cancer mamar

corelate strâns cu N+

HER-2, PR±, ER± 2) Markeri de invazie şi metastazare a) Status ganglionar b) gradul de malignitate histologică (nu la tumori mici) c) dimensiunea tumorii d) densitatea neo-angiogenezei * nr capilare neoformate / câmp * factori neonagiogenetici TGF – D, TGF – E şi TNF e) receptori pentru laminină f) CATEPSINA D (> 70PMOL/g) g) expresia gelatinazei şi plasminogenului 3). Monitorizare: SEB (surogaţi de markeri biologici)

*****

38

ONCOLOGIE GENERALĂ

Capitolul VIII

METODE DE TRATAMENT I. CHIRURGIA (Specialitate distinctă de chirurgia generală!) - singură poate duce la vindecare în maxim 30% din cancere - reconsiderarea rolului chirurgiei, după 1960, în sens pozitiv - poziţie variabilă în strategia terapeutică diferită de la caz la caz cu funcţie de particularităţile istoriei naturale şi stadiul evolutiv. ROLUL CHIRURGIEI ÎN ONCOLOGIE: 1. DIAGNOSTIC ŞI STADIALIZARE 2. TRATAMENT: a) chirurgia radicală a tumorii primare b) chirurgia conservatoare c) chirurgia de reducere (debulking) d) chirurgia metastazelor e) chirurgia în urgenţele oncologice f) chirurgia paliativă g) chirurgia re-constructivă şi de recuperare 3. PROFILAXIE:- corectarea criptorhidiei - mastectomii bilaterale - colectomia regională sau totală. a) Rămâne cel mai eficace tratament în: cancer pulmonar, digestiv, sarcoame de părţi moi, corp uterin, ovar, os. - 70%, sunt depăşite chirurgical (boală subclinică, metastaze) - bilanţ preterapeutic, complet corespunzător istoriei naturale şi posibilităţile de investigaţie al fiecărui centru! - diferenţa dintre operabilitatea tehnică şi cea oncologică!

39

ONCOLOGIE GENERALĂ

b) S-a renunţat la rezecţiile radicale sau supra-radicale în favoarea intervenţiilor limitate conservatoare, (estetica şi calitatea vieţii). Chirurgia nu ameliorează supravieţuirea fără tratamente adjuvante! Bolnavul trebuie informat exact despre tratament şi îşi dă consimţământul informat. c) Numai în localizările cu metode eficiente pentru controlul leziunilor reziduale (ovar) în rest este numai “justificarea unui act chirurgical abuziv”. d) Metastaza hepatică unică în cancerul colo-rectal duce la vindecării în 37% din cazuri la 5 ani. e) Perforaţii, hemoragii, insuficienţa respiratorie, ocluzie etc. f) Pentru ameliorarea QL: mastectomii de toaletă, derivaţii digestive, etc. g) Reconstrucţia sânului, închiderea fistulelor, tratamentul radionecrozelor, legarea bridelor vasculare în braţul gros, reconstrucţii cervico-faciale şi osoase.

II. RADIOTERAPIA (RT) Introducere: utilizează ca agent terapeutic radiaţiile ionizante - absorbţie, ionizări, efecte biologice care pot fi utilizate în oncologie - RT modernă s-a dezvoltat în ultimi 30 ani, în urma progreselor în: - fizica radiaţiilor - radiobiologie - oncologie clinică. Aplicaţii clinice cu o fundamentare tehnică de mare complexitate! Surse de radiaţii: A. Electromagnetice: - fotoni (raze X) produşi de aparatele Rontgen, acceleratori lineari, betatroane, ciclotroane - raze gamma – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon) - artificiale (60Co, 137Cs) B. Corpusculare: - electronii - protonii - neutronii

unele centre

- pi-mezonii

40

ONCOLOGIE GENERALĂ

- particule D - nuclee atomice (He, Ar) * Metode şi tehnici de radioterapie In raport cu poziţia sursei faţă de tumoră: A. Radioterapie externă (RTE) B. Radioterapia de contact interstiţială sau endocavitară (brachiterapia)

A. - sursa in afara bolnavului, la o anumită distanţă (teleradioterapie) - doza depinde de: 1. puterea sursei (exprimată prin debitul fasciculului) 2. energia sursei (kiloelectronvolţi – KeV) (megaelectronvolţi – MeV) - determină puterea de pătrundere. R = Randamentul în profunzime (doza în %) Ÿ R = (DxE) / d2 adică: - direct proporţional cu debitul fascicolului, energia sursei - invers proporţional cu pătratul distanţei (piele-tumoră) Clasificare: 1. RT SUPERFICIALĂ (60-160 KV): R50% este la 15-18 mm - aparate Chaoul-tegument - aparat Schaffer-White – col uterin 2. RT DE ORTOVOLTAJ (convenţională) (160-300KV) - aparate clasice Rontgen – Rontgenterapie - până în 1950 – acest tip, exclusiv! - R 30-35% la 10 cm profunzime 3. RT DE SUPRAVOLTAJ (300-500 KV) - R 35-40% la 10 cm Ÿ randament maxim al tuburilor Rontgen 4. RT DE MEGAVOLTAJ (0,6MeV-35-45 MeV) - izotopi radioactivi descoperiţi după 1950 60

Co, E = 1,25 MeV, PUTEREA (D) = 4000-8000 Curie

41

ONCOLOGIE GENERALĂ

Acceleratori liniari = fascicole de energii foarte înalte - Fotoni şi/sau electroni E = 6-35 MeV. Domeniul optim pentru radioterapia antitumorală: Este de 1,25 MeV (reprezentând energia

Co) până la 20-25 MeV (energia fotonilor din

60

acceleratorii liniari) Randamentul (R) în profunzime (la 10 cm) este de 50% - 80% Alte avantaje: - protecţia tegumentelor - simplificarea dozimetriei - fascicolele pot fi colimate in formă de secţiuni geometrice 5. FASCICULELE DE ELECTRONI (acceleratori sau betratoni) E = 10-18 MeV + profunzimea utilă a dozei = 1,5 – 4 cm Doza este ridicată de la poarta de intrare şi rămâne în platou, dependentă de energie, apoi scade brusc.

B. BRACHITERAPIA - administrarea unor doze mici într-un volum limitat - indicaţii: - majore în leziuni (tumori) mici - relicvate după chirurgie şi radioterapie externă - surse: Radium-ul, Ir192, Cs137, Co60, I131, Au198 - apariţia tehnicilor de aplicare locală neradioactivă (“AFTERLOADING”) - tipuri: a) Endocavitară (cu aplicatoare – folosită în cancer col uterin) Co, Cs b) Interstiţială (ace, sârme), folosite în cancer de sân, vezică, plămân, sfera ORL c) De contact (de suprafaţă) - mulaje aplicate pe tumoră, - pierde teren în favoarea Chaoul-lui şi electronilor (în special)

EFECTELE BIOLOGICE ALE IRADIERII Radiaţia, prin coliziunea cu electronii din materia vie, cedează energie cinetică (Ec) expulzând electronii de pe orbită, producând ionizarea. Dacă Ec cedată este mai mică decât energia de legare a electronului (e) atunci apare numai excitarea atomică. 42

ONCOLOGIE GENERALĂ

- Doza de iradiere corespunde densităţii masice a energiei absorbite şi se măsoară în Gray (Gy) 1Gy = 1Joul/kg sau 2x1014 ionizări/g apă. Energia cedată este direct proporţională cu numărul de ionizări pe unitatea de distanţă = transfer liniar de energie (TLE) Energia transferată mediului pe unitatea de lungime a traiectoriei se exprimă in KeV/Pm. EB (eficacitatea biologică) este direct proporţională cu TLE. EBR (eficacitatea biologică relativă): se consideră egală cu 1 şi este reprezentată de radiaţia gamma a 60Co. EB a neutronilor şi a particulelor alfa este 3, respectiv 4 (comparativ cu Co). EB z ET (eficacitatea terapeutică) datorită gradului de ionizări selective in tumoră. Structurile critice ale acţiunii radiaţiilor sunt: - ADN-ul - membrana celulară Leziunile celulare postiradiere pot fi: - directe (degradarea ADN-ului) - indirecte (radicali liberi rezultaţi din hidroliza apei) care alterează membrana celulară şi ribozomii. Conţinutul în apă a materiei vii fiind de 70-85% rezultă că 60-70% din efectul radiaţiilor de mare energie se produce prin radioliza apei. Oxigenarea ţesuturilor în cursul radierii duce la fixarea leziunilor subletale ale ADN-ului (rupturi unicatenare) care, în mod normal, se repară în 4-6 ore., crescând eficacitatea iradierii. Raportul de creştere a eficacităţii iradierii în prezenţa oxigenului (Oxigen Enhancement Ratio – OER) este important pentru radiaţiile cu TLE scăzut. (Radiaţiile cu TLE crescut produc aproape întotdeauna leziuni letale!) Capacitatea de reparare a celulelor neoplazice este mai redusă decât a celulelor normale, de unde rezultă efectul diferenţiat în radioterapie, permiţând divizarea dozei în fracţiuni şi repartizarea sau etalarea pe mai multe zile. EFECTUL BIOLOGIC al radioterapiei, care este moartea celulară, este o moarte întârziată (moarte mitotică). Ţesuturile turnover rapid răspund prompt la iradiere. În cazul ţesuturilor cu turnover lent fenomenul de moarte mitotică este rar, se manifestă după un timp oarecare, prin sechelele şi complicaţiile tardive (necroze, fibroze, reducerea vascularizaţiei, lezarea ţesutului conjunctiv), putând fi importante chiar după douăzeci de ani.

43

ONCOLOGIE GENERALĂ

FACTORUL TIMP – efectul iradierii este compensat de către tumoră prin: - repararea leziunilor subletale - repopularea celulară Pentru evitarea acestor două fenomene se procedează la o fracţionare şi etalare corespunzătoare a dozelor. Fracţionarea înseamnă: numărul de şedinţe de iradiere (permite repararea leziunilor subletale a ţesuturilor normale dar nu şi a celor tumorale) Etalarea înseamnă: durata totală a iradierii in zile. Etalarea lungă duce la repopulare celulară normală dar şi tumorală. De aceea iradierile peste 2 luni sunt ineficace. Orice buletin de terminare a radioterapiei trebuie să conţină: - doza totală de iradiere - numărul de zile (etalarea) - numărul de fracţiuni (fracţionarea) - volumul iradiat (volumul ţintă). INDICAŢIILE RADIOTERAPEIEI Controlul local sau loco-regional – care reprezintă distrugerea în cel puţin 90% a celulelor tumorale. Depinde de 3 factori: 1) caracterul macroscopic al creşterii tumorale (vegetant, vascularizat, infiltrativ-schiros) 2) tipul histologic 3) volumul tumoral (volumul mare necesită doze mari pentru control, cu efecte secundare severe şi intoleranţă) Reacţiile acute la iradiere: - reflectă leziunile ţesuturilor cu turnover rapid (tegumente, mucoase, sistemul hemato-formator) Cu ritmul obişnuit de 10Gy pe săptămână reacţiile acute apar la sfârşitul celei de-a doua săptămâni, perioadă ce corespunde duratei medii de viaţă a celulelor mature intestinale şi a stratului bazal din epitelii. Pentru leucocite, această perioadă se reduce la 6 zile. Reacţiile tardive: fibroze, scleroze, fistule, necroze, stenoze şi atrofii, al doilea cancer. Indicaţii: - ca tratament curativ în tumorile mici, cutanate, din sfera ORL, ale colului uterin, prostatei. - în limfoamele Hodgkin, non-Hodgkin şi seminoame.

44

ONCOLOGIE GENERALĂ

- ca tratament complementar (70-80% din cazuri) în cadrul strategiei multidisciplinare: - RT preoperatorie, - RT postoperatorie - RT paliativă - RT asociată chimioterapiei.

CHIMIOTERAPIA A. Introducere: - Se bazează pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular şi citoliza produsă, duc la inhibiţia creşteri tumorale. - Istoric (relativ scurt): a) Primele studii clinice cu NITROGEN MUSTARD efectuatede GILMAN, GOODMAN în 1942 (proprietăţile mielosupresive, limfolitice al nitrogen mustard-ului fiind cunoscute însă din anul 1919!) b) 1948-FARBER şi colab. observă efectul benefic al unui analog de acid folic în tratamentul LAL la copii. c) ELION şi HITCHINGS – 1952 descoperă 6-MERCAPTOPURINA. d) În jurul anilor 1950: se descoperă un antimetabolit analog URACIL-ului, cu proprietatea de a bloca competitiv formarea nucleotidelor de thimină. e) Chimioterapia sau tratamentul medicamentos al cancerului, s-a dezvoltat mai ales după anii ‘50, şi în mod deosebit în ultimele două decenii. Termenul introdus de ERLICH la începutul secolului s-a referit iniţial la folosirea de substanţe chimice în tratamentul bolilor parazitare, devenind ulterior sinonim cu tratament medical al cancerului. - Citostaticele acţionează asupra diferitelor faze ale metabolismului celular producând leziunile letale sau subletale celulare. - Ţinta de elecţie a acţiunii citostaticului este constituită de celulele suşe tumorale, a căror distrugere ar constitui premisele vindecării în cancer. Din păcate, CT. nu au ajuns încă la o asemenea specificitate, distrugând şi celulele normale, rezultatul fiind efectele toxice care ne limitează adm. dozelor înalte sau foarte înalte necesare distrugerii complete ale CELULELOR SUŞE. - Aplicarea clinică a chimioterapiei (CT) este condiţionată de: 1.PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE AL CITOSTATICELOR (CIT.) 2. FACTORI BIOLOGICI TUMORALI 3. STAREA BIOLOGICĂ A ORGANISMULUI BOLNAVULUI

45

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. EFECTUL CIT. DEPINDE DE MODUL LOR BIOCHIMIC DE ACŢIUNE, CEEA CE LE CONFERĂ O ANUMITĂ SPECIFICITATE ÎN RAPORT CU CICLUL CELULAR, criterii pe care se bazează şi CLASIFICAREA lor.

I. După modul de acţiune biochimică: 1. Agenţii ALCHILANŢI: produşii lor metabolici formează legături covalente cu molecule biologice, nucleofilice, proces numit ALCHILARE. Ţinta preferenţială este GUANINA, bază ADN = ruptura helixului = blocarea replicării ADN. Exemple de citostatice a) CICLOFOSFAMIDA şi alte AZOT IPERITE care se metabolizează hepatic, în 4OH-CTX care se desface in doi metaboliţi: - ACROLEINĂ, care are toxicitate vezicală - FOSFORAMID MUSTARD = produsul alchilant CLORAMBUCILUL, utilizat in LLC (LEUKERAN) MELFALANUL, utilizat in mielom multiplu (ALKERAN, LEVOFALAN) b) NITROSOUREELE - lipido solubile, utilizate în tumori cerebrale deoarece trec bariera hematoencefalică) - CARMUSTIN (BCNU) - LOMUSTIN (CCNU) - METIL – CCNU (SEMUSTIN) - STREPTOZOTOCIN (ZANOSAR) c)ALŢI AGENŢI ALCHILANŢI: - BUSULFANUL (CITOSULFAN, MILERAN) - PROCARBAZINA (NATULAN) - DACARBAZINA (DTIC) - TIO-THEPA (GIROSTAN) 2. ANTIMETABOLIŢI: blochează sinteza ADN sau ARN. a) METOTREXATUL (MTX) - analog al acidului folic El inhibă DHFR (dihidrofolat reductază) Acidul folic redus (folatul redus) este forma metabolic activă a acidului folic, participând la: - sinteza purinelor (prin transferul grupului METIL) - sinteza timidinei [componentă a ADN-ului, prin transformarea deoxi-uridinmonofosfatului

(dUMP)

în

deoxi-timidin–monofosfat

(dTMP) în prezenţa catalizatoare a timidilat-sintetazei] 46

ONCOLOGIE GENERALĂ

* În cursul acestei ultime reacţii, folatul redus este oxigenat, devenind inactiv metabolic, regenerarea lui în folat activ redus fiind catalizată de dihidrofolat – reductaza (DHFR) * Inhibiţia DHFR decătre MTX duce la scăderea cantităţii de folat redus activ (regenerat) şi, implicit, scăderea sintezei purinelor şi ADN-ului celular. În cazul rezistenţei tumorale la metrotexat (MTX), celulele tumorale secretă DHFR, contracarând efectul inhibitor al MTX. - toxicitate: - toxicitate digestivă (pe mucoase) - toxicitate medulară. Toxicitatea se combate cu folat redus (Leucovorin) Timidină - indicaţii: cancere mamare, sfera ORL, sarcom osos, coriocarcinom, pulmonar b) 5-FLUOROURACILUL asemănător bazelor privimidinice (uracil şi timină) Este metabolizat in forma nucleozidică: 5 FLOUROURACIL FOSFORILAT care are: - forma activă: 5-FUTP (5-fluorouridin-trifosfat) care blochează transcripţia ARN-ului de transfer. - forma 5-FU-TIMINĂ, care inhibă timidilat-sintetaza, rezultând inhibarea sintezei timidinei, componentă a ADN-ului. - indicaţii: cancere digestive (colon, gastric, rect) cancere mamare cancerele sferei ORL - toxicitate: hematogenă, cardiacă, digestivă. c) CITOZIN ARABINOZIDA (Ara-C) analog al deoxicitidinei Se metabolizează în celule rezultând Ara-CTP, inhibitor competitiv al polimerazei ADN. - indicaţii: LAM (leucemie acută mieloblastică) - toxicitate: medulară şi gastrointestinală d) HYDREEA (Hidroxiureea) – mult folosită în hematologie e) preparate de generaţie nouă: GEMCITABINA (GEMZAR) – in cancere pulmonare, pancreatice, vezică urinară FLUOXOURIDINA (FUDR) TEGAFUR (UFT) – cancere digestive şi sfera ORL RALTITREXED (TOMUDEX)

47

ONCOLOGIE GENERALĂ

CAPECITABINĂ (XELODA) – în cancere digestive, mamare metastazate f) ANALOGII PURINICI: 6-MERCAPTOPURINA (6-MP) 6-TIOGUANINA (6-TG) - indicaţii: leucemii - toxicitate: medulară şi gastro-intestinală FLUDÁRABIN FOSFATUL - indicaţie: LNH (Limfom Non Hodgkin) LLC (leucemie limfatică cronică) Limfoame cutanate T LH Linfom Hodgkin g) analogi de adenozină: PENTOSTATIN (NIPENT) CLADRIBINA (LEUSTATIN) 3. PRODUŞI NATURALI VEGETALI a) Alcaloizi de - Vinca: VINCRISTINA (VCR) - VINBLASTINA (VBL)

Vinca-roseea (planta)

- VINDESINA (sintetică) - VINORELBINA (NAVELBINE) - VRB indicaţii: in tumorile ORL, SNC, renal, testicular toxicitate: hematologică, neurologică b) Derivaţi de podfilotoxină: - ETOPOSID (VP-16) - VM-26-TENIPOSID (VUMON) - izolat din madragora indicaţii: în tumorile ORL, pulmonare, SNC, tumori gastrice. toxicitate: hematologică, digestivă, alopecie c) Taxanii (TAXUS BREVIFOLIA) Efect antimicrotuburi, inducând asamblarea de micro tubuli din dimerii de tubulină, rezultând inhibiţia reorganizării dinamice a reţelei de microtubuli, esenţial pentru interfază şi mitoză. Preparate: PACLITAXEL (TAXOL) DOCETAXEL (TAXOTER) DOLOSTATIN - 10 indicaţii: în cancere mamare, ovariene. toxicitate: hematologică, neurologică.

48

ONCOLOGIE GENERALĂ

d) analogi de CAMPTOTHECIN: IRINOTECAN (indicat in cancere digestive, pulmonare) TOPOTECAN (indicat in cancere ovariene)

4.ANTIBIOTICE CITOSTATICE a) ANTRACICLINELE (cele mai active citostatice, azi) DAUNORUBICINA DOXORUBICINA- ADRIBLASTINA EPIDOXORUBICINA- FARMORUBICINA IDARUBICINA MITOXANTRONA- NOVANTRONE indicaţii: cancere mamare, sarcoame, vezică urinară, unele pulmonare, leucemii. acţiune: - intercalarea între bazele perechi ale helixului ADN - realizarea de rupturi simple şi duble ale ADN - -eliberarea de superoxizi, determinând leziuni oxidative ale membranei celulare şi ADN-ului toxicitate: cardiacă, medulară, digestivă, alopecie b) BLEOMICINĂ – are aceeaşi acţiune ca şi antraciclinele toxicitate: cutanată (rasch), pe mucoase (stomatite), febră. toxicitate tardivă – fibroză pulmonară indicaţii: tumori testiculare, limfoame, cancere ORL, col uterin. administrare: şi intrapleurală în pleurezii. c) ACTINOMICINA-D—LYOVAC-COSMOGEN acţiune: inhibiţia sintezei ARN toxicitate: mielotoxicitate, gastrointestinală, alopecie şi eritem cutanat. indicaţii: - nefroblastom - tumori testiculare neseminomatoase - rabdomiosarcom - sarcoame osoase Asociată cu radioterapia dă fenomenul de “memorie” – eritem şi pigmentare cutanată. d) MITOMICINA C – are activitate asupra celulelor hipoxice indicaţii: în cancere digestive (gastric, anal), cancer vulvar, cancer al vezici urinare (prin instilaţii intracavitare) toxicitate: medulară, renală, pulmonară, rar moarte subită.

49

ONCOLOGIE GENERALĂ

e) MITRAMICINA (STREPTOMYCES PLICATUS) indicaţii: în cancere testiculare în hipercalcemie

5. ENZIME: L-ASPARAGINAZA = produce degradarea L-asparaginei din sângele circulant. = Celulele tumorale folosesc numai L-asparagina din sânge (lipsa asparagin - sintetazei)! Sub acţiunea acestei enzime, din acidul aspatic rezultă L-asparagină prin transaminare. indicaţii: leucemii acute. 6. PRODUŞI ELECTROFILICI: a) CISPLATINUL—CIS-DIAMINODICLOROPLATINUM (DDP) acţiune: ca şi alchilanţi dar cu spectru mult mai larg toxicitate renală, ototoxicitate indicaţii: - tumori testiculare, ovariene, - cancerul colului uterin - sarcoame de părţi moi - tumorile sferei ORL - cancerul pulmonar - cancerul mamar b) CARBOPLATIN-PARAPLATIN (CBDCA) - derivat sintetic cu toxicitate redusă indicaţii: ca şi la Cisplatin La administrare nu necesită hidratare înainte şi “spălare” după administrare (ca la Cisplatin) La calcularea dozei de administrare se ia în considerare clearence-ul creatininic. 7. INHIBITORI AI RECEPTORILOR ŞI TRANSDUCŢIEI SEMNALULUI (inhibitori de proteinkinazei şi ai receptorilor factorilor de creştere) a) IMATINIB (GLIVEC) în leucemia granulocitară cronică Ph+ b) TRASTUTZUMAB (HERCEPTYN) in cancere mamare, Her-2+

50

ONCOLOGIE GENERALĂ

8. ANTICORPI MONOCLONALI: MAPTHERA – în limfoame non-Hodgkin-ene cu antigen de suprafaţă CD20+ II CLASIFICARE DUPĂ CICLUL CELULAR Clasa I Ciclo-nespecifice – ele acţionează în toate fazele ciclului (şi în G0), independent de capacitatea proliferativă Ex: alchilanţi, antraciclinele, DDP. Clasa II Fazo specifice: - ele acţionează într-o anumită fază a ciclului celular în faza S- antimetaboliţii în faza M- VCR, VBL, BLE, TAXOL. Clasa III Ciclo specifice - acţionează în toate fazele ciclului dar depinde de fracţia de creştere (GF) Ex: MTX, ACT-D, 5-FU.

C. PRINCIPIILE BIOLOGICE ALE CHIMIOTERAPIEI 1.CINETICA TISULARĂ ŞI VOLUMUL TUMORAL 2.REZISTENŢA LA CITOSTATICE 3.DOZA ŞI INTENSITATEA DOZEI 4.TOXICITATEA ŞI RAPORTUL TERAPEUTIC 1.CINETICA TISULARĂ ŞI VOLUMUL TUMORAL Caracteristicile cinetice ale tumorii determină alegerea citostaticului. Astfel: - Tumorile cu proliferare rapidă sunt mai bine influenţate cu citostatice - fazo-specifice (Clasa a II-a)- antimetaboliţi, enzime - ciclo-specifice (Clasa a III-a)- CTX, ACT-D Ele se folosesc pentru a nu afecta celulele stem normale, care sunt în G0. - Tumorile lent proliferative răspund la citostatice din clasa a I-a - ciclo-nespecifice (ALCHILANŢI, DDP) cu tratamente prelungite şi intermitente. Celulele stem normale şi tumorale sunt afectate în aceeaşi măsură dar se refac mai întâi primele, de aceea este foarte important adaptarea ritmului de administrare

51

ONCOLOGIE GENERALĂ

- Moarte logaritmică “log-kill” (linia celulară de leucemie murină L-1210) inoculare a 105 celule duce la moarte în 10 zile. - prelungirea vieţii cu 2 zile = cu distrugere a 90% celulară. - De aici rezultă legea fundamentală a chimioterapiei : PROPORŢIONALITATE INVERSĂ DINTRE NUMĂRUL DE CELULE (SAU VOLUMUL TUMORAL) şi CURABILITATEA BOLII PRIN CHIMIOTERAPIE. - Fenomenul “log-kill” se poate folosi în tratamentul tumorilor cu creştere exponenţială, dar şi la cele cu creştere de tip Gompertzian, în porţiunea ascendentă a curbei care corespunde COEFICIENTULUI DE CREŞTERE CEL MAI RIDICAT, când eficacitatea CT este maximă. - Leziunile tumorale aflate în porţiunea exponenţială a curbelor de creştere corespund fazelor iniţiale de dezvoltare a tumorii, bolii subclinice, leziunilor reziduale după chirurgie sau a micrometastazelor (situaţii de indicaţie pentru chimioterapie!)

2. REZISTENŢA LA CITOSTATICE: - este una dintre aspectele cele mai frustrante ale CT., multe eşecuri fiind explicate prin ea. - poate fi: TEMPORARĂ: a) sanctuarii farmacologice b) modificări cinetice tisulare care protejează celulele. - coeficientul de creştere scăzută în tumori mari - G0 - lipsa vascularizaţiei PERMANENTĂ: genetică (novo) - mutaţii spontane (principala cauză de eşec) specifică - pentru un anumit citostatic

pleiotropică, multidrog (MDR) - cel mai frecvent faţă de produşii biologici

- realizată într-un mod special ex: DFR prin amplificare genetică la MTX Mecanisme: - P glicoproteina (proteină membranară 170 000 D) 52

ONCOLOGIE GENERALĂ

- concentraţia mare CREŞTE rezistenţa codificată de gena mdr: scoate CT din celulă - contracarare: blocanţi ai canalelor de Ca (Verapamil, Nifedipina) + progesteron, TAMOXIFEN. Imunosupresoare - detoxifierea (prin glutathion) – blocarea glutamil-cistein sintetazei cu aminoacidul sintetic numit BUTIONINSULFOXAMINĂ (BSO) inhibă metabolismul glutationului, ajută la detoxifiere. Reversia rezistenţei multidrog. - topoizomeraza II. (enzimă esenţială) pentru replicarea, recombinarea, transcripţia ADN-ului - concentratul enzimatic crescut în celulă creşte rezistenţa - inhibiţia: CAMPTOTHECIN. - repararea ADN (proces complex care implică >100 enzime!) - GOLDIE ŞI COLDMAN explică ca şi rezultat al unor mutaţi spontane, într-un mod similar rezistenţei microbiene faţă de virusuri bacteriofage. Frecvenţa mutaţiilor este o caracteristică intrinsecă a instabilităţii genetice a tumorii respective, şi se consideră ca fiind de cca. 10-6. (o mutaţie la un milion de celule) Eficacitatea crescută a CT. la TU MICI, justificând aplicarea ei ca tratament adjuvant şi neo-adjuvant în formele cu risc crescut de diseminare. Rata mutaţiilor / mitoză x numar mitoze/dimensiuni tumoră Chimioterapia este direct proporţională cu: - rata mutaţiilor/ mitoză - numărul de mitoze - pierderea celulară - dimensiunea tumorii. 3. DOZA ŞI INTENSITATEA DOZEI A. orice citostatic trece prin trei faze experimentale: - Trialul de faza I = toxicitatea = DOZA MAXIMĂ TOLERATĂ - Trial de faza a II-a = spectrul de acţiune - Trial de faza a III-a = eficacitatea terapeutică - există TRIALURILE CLINICE COMPARATIVEB. Calculul dozelor se face după suprafaţa corporală: în mg/m2 (corelată cu debitul cardiac şi cu rata de perfuzare a rinichilor şi ficatului) C. Efectul depinde de: C x t (concentraţie x timp-expunere)

53

ONCOLOGIE GENERALĂ

- PRINCIPIUL TOXICOLOGIC AL LUI HABER- sau zona de sub curba concentraţiei în timp (AUC) (Area Under Concentration – Time Curve) D. Între doza administrată şi efectele toxice sau terapeutice există o relaţie cantitativă exprimată grafic sau forma curbelor DOZĂ RĂSPUNS (DOZĂ-EFECT) Raportul terapeutic corespunde distanţei dintre curba Doză-Răspuns a ţesuturilor tumorale şi curba Doză-Răspuns a ţesuturilor normale (curba toxicităţii) E. INTENSITATEA DOZEI: CANTITATEA DE CITOSTATIC ADMINISTRATĂ ÎN UNITATEA DE TIMP mg/m 2/săptămână. 4.TOXICITATEA ŞI RAPORTUL TERAPEUTIC - Lezarea cu predilecţie a ţesuturilor rapid proliferative: a) măduva hematopoietică b)sistemul reticulo-endotelial c) mucoasele digestive d) tegumentele şi fanerele e) gonadele - Toxicitatea comună - Toxicitatea specifică (ADR, BLE, NITROSOUREELE) - cumulativă! a) Toxicitatea hematologică (principalul factor de condiţionare CT.) * Leucopenia (< 3000) de la a-3-a zi scad – nadir la 7-10 zile. - Indicator de eficacitate = L 4000 egal 0 L: 3000-3900 grd. I de toxicitate (uşoară) L: 2000-2900 grd. II de toxicitate (moderată) L: 1000-1900 grd. III de toxicitate (severă) L: < 1000

grd. IV de toxicitate (foarte grav)

tratament: - până la 2000/m3, cu stare afebrilă, nu se tratează. - sub 1000/m3, - cu stare afebrilă: recoltări bacteriologice - atenţie la Cortizon, antiinflamatoare, limfopenie. - cu peste 38°C, peste 24 ore, tratament cu antibiotic pentru gram negativi - klebsiella pneumoniae

54

ONCOLOGIE GENERALĂ

- pseudomonas aeruginosa - salmonella - E coli - proteus - enterobacter - gram pozitivi – staphilococ aureus - streptococ viridans, E-hemolitic piogenes - pneumococ enterococ - fungi - candida albicans - aspergillus - blastomyces - protozoare – pneumocystis carinii corectarea = masă leucocitară = factori de creştere pentru granulocite (GM-CSF, G-CSF) * TROMBOPENIA < 50.000 ridică probleme = concentrat trombocitar, în rest corticoterapie, hemostatice locale. GRADELE OMS de toxicitate: > 100 000 trombociţi egal 0 75 000 – 99 000 Gradul I (UŞOR) 50 000 – 75 000 Gradul II (MODERAT) 25 000 – 49 000 Gradul III (SEVER) < 25 000

Gradul IV (F.GRAV)

* ANEMIA < 9g /l se administrează masă eritrocitară GRADELE OMS de toxicitate:> 11g%-0 9,5-10,9 Gradul I (UŞOR) 8,0-9,4 Gradul II (MODERAT) 6,5-7,9 Gradul III (SEVER) < 6,5g % Gradul IV (F.GRAV) b) Toxicitatea digestivă – mai puţin gravă dar mai supărătoare determină refuzul bolnavului la tratament (lipsa de complianţă) - GREŢURILE, VĂRSĂTURILE- stimularea secreţiilor digestive - contractura musculaturii abdominale.

55

ONCOLOGIE GENERALĂ

- stimularea centrilor diencefalici şi chemoreceptorilor gastrici. În funcţie de momentul administrării citostaticelor, pot fi: - acute (prima zi) - întârziate (2-5zile) - anticipatorii (25%) clasificarea CIT. după acţiunea emetizantă: A: puternic emetizante - CISPLATIN, DTIC, ACT-D, CTX, CCNU B: - moderat emetizante :ADR, PCB, VP16, 5-FU C: - puţin emetizante: BLE, MPL, VCR tratament: 1.Metoclopramida 1-2mg/Kg, în 50 ml ser, în 15min, cu 30 min înaintea perfuziei citostatice, apoi se poate administra din 2 in 2 ore 2. Droperidol + HHC 3. Diazepam +Torecan + Metoclopramid 4. Diazepam + Droperidol + Clordelazin 5. Tropisetron (Kytril) 6. Ondansetron (Zofran) - GRADELE OMS de toxicitate digestivă: Gradul 0 (fără greţuri) Gradul I (uşor)- greţuri Gradul II (moderat)- vărsături rare Gradul III (sever)- necesitate tratament Gradul IV (f. grav)- refractare la tratament - Efectele metabolice ale toxicităţii digestive: - ALCALOZA METABOLICĂ (peste 7,40) : scade H +, creşte HCO3, cu efect asupra SNC, apărând mecanisme respiratorii compensatorii, cu scăderea K+ - iritabilitate - stare confuzională - letargie până la convulsii

56

ONCOLOGIE GENERALĂ

- bradihpnee – cianoză – apnee - puls neregulat, ileus, stop cardiac. HIPOPOTASEMIE: (< 3,8 mmol/l)- reducerea conductibilităţii neuromusculare - adinamism - stări confuzive - tulburări de ritm cardiac, stop cardiac - hipotonie musculară, hTA ileus DIAREEA, CONSTIPAŢIA - la 75% din bolnavi - apare la 5-FU, MTX, până la necroze, perforaţii. Tratament: antispastice, saprosan, regim de cruţare. Constipaţia apare după VCR, până la ileus prin toxicitate nervoasă. LEZIUNI HEPATICE : triplarea valorilor transaminazelor şi a J-GT - apare la MTX peste 1g/m2 c) Toxicitatea cardiacă: - miocardiopatii după ADR la >550 mg/m2 - la 5-FU nervroze miocardice, insuficienţă coronariană. d) Toxicitate pulmonară -MTX- infiltrate alergice (semne pseudogripale + imagini reticulare difuze radiologice) - ele cedează spontan, in 3-4 zile -BLE- fibroză pulmonară (> 300 mg/m2) - MIT-C - CCNU şi BUSULFANU are toxicitate pulmonară la cei cu BPCO - CORTIZON urmat de RT e) Toxicitate urinară - CTX, (CICLOFOSFAMIDA)- acroleină dă cistită hemoragică - tratament: creşterea diurezei + alcalinizarea urinei - corticoizi + hialuronidază - protector vezical UROMITEXAN administrat cu citostatic - evoluţia cronică: are potenţial cancerigen

57

ONCOLOGIE GENERALĂ

- DDP şi MTX precipită mediul acid la nivelul rinichiului, de aceea se folosesc doze moderatînalte cu alcalinizare - DDP are ca toxicitate nefropatii tubulare şi glomerulare Peste 1,5 mg% Creatinină şi 60-80 mg% azotemie NU SE DĂ DDP!!! ATENŢIE: ASOCIEREA ALTOR MEDICAMENTE NEFROTOXICE este contraindicată!! (- adică: NEGRAM, GENTAMICINĂ, COLISTIN) f) Toxicitate genitală: - inhibiţia parţială sau totală a funcţiei gonadice: - la femei - amenoree - la bărbat – azoospermie g) Toxicitate neurologică: - periferică (POLINEVRITĂ dar, apoi, materie) (VCR) - centrală DDP şi MTX - aspect particular – ototoxicitate (DDP) h) Toxicitatea mucoaselor, tegumentelor şi fanerelor * mucoase: apar inflamaţii – ulcerare – hemoragii – infecţii secundare stomatita sau mucita cavităţii bucale (MTX, VCR, BLE, NATULAN, CTX) - este favorizată de imunodepresie, mielosupresie, scăderea proteinemiei, igienei locale deficitare, alcoolului, fumatului, radioterapiei. - apare candidoza ca suprainfecţie, infecţia cu Herpes Simplex, cu bacterii gram pozitive şi gram negative. esofagita – cu alterarea simţului gustului – Xerostomia conjunctivita. * tegumentele: distrugerea celulelor bazale ale epidermului. leziuni – eritematoase şi urticariforme (ADR, BLE, ARA-C, TAXOL), uneori cu febră. hiperpigmentare – la 2-3 săptămâni, al nivelul unghiilor, mucoasei bucale, de-a lungul venei. Se datorează secreţiei crescute de MSH, Apare după ADR, BLE (trasee liniare), BUSULFAN, CTX, 5FU, MPL (Melphalan).

58

ONCOLOGIE GENERALĂ

teleangiectazii ulceraţii – BLE, MTX. fotosensibilitate – ACT-D.(fenomen de rapel) * fanere: unghii friabile, deformate, striate, pigmentate. căderea părului (alopecie) (ADR, DTIC, Taxanii, etopozidul, BL) leziuni celulare stem a folicului părului i.) Toxicitate locală in aplicaţii locale (unguent cu FU) - intraperitoneal – fibroze , aderenţe, ocluzie - intrapleural – simfize extinse – insuficienţă respiratorie - intratecal – arahnoidite, accidente paralitice acute. - intraarterial

j.) Efectul cancerogenic - Achilanţii au efect tardiv – leucemie acută sau limfom non-Hodgkin - sindroamele miodisplazice după chimioterapie, preced leucemizarea, de aceea se folosesc tratamente alternative fără alchilanţi. Ex. ABVD în limfom Hodgkin.

*** RAPORTUL TERAPEUTIC = (doza maximă tolerată/dozaminimă eficace) De obicei este redus; între 1 şi 3 În general 1,5 Pentru tratament eficace trebuie acceptată toxicitatea până la limita de toleranţă. (NEAR-LETHAL) Factorii de risc pentru chimioterapie: 1. radioterapia anterioară pentru > 25% din suprafaţa scheletului 2. insuficienţă medulară recentă 3. metastaze difuze osoase şi hepatice 4. funcţia renală deficitară 5. anemia severă, hipoproteinemia 6.vărsături, diaree 7.caşexie 8.tratemente prelungite cu cortizon, antibiotice, diuretice.

59

ONCOLOGIE GENERALĂ

9. hipofizecotmie, adrenalectomie. 10. vârsta peste 70 de ani. 11.depresie psihică 12. indice de performanţă 3-4.

D. ASPECTELE CLINICE ALE CHIMIOTERAPIEI 1. Mono sau poli-chimioterapie? Cu excepţia Coriocarcinomului, limfomul lui Burkitt, trial din faza a II-a, policitemia Vera, mono-chimioterapia nu poate realiza următoarele deziderate: a) distrugere celulară maximă pentru fiecare agent in limitele toxicităţii acceptabile. b) asigură un spectru larg de acţiune pentru evaluarea leziunii celulare rezistente genetic la un citostatic. c) previne sau întârzie apariţia rezistenţei pleiotrope. 2. Principiile polichimioterapiei a) se folosesc citostatice eficace şi singure pentru tumora respectivă. b) la acelaşi mecanism de acţiune, alegerea citostaticului mai puţin toxic, sau care nu dă toxicitate suprapusă celuilalt. c) se administrează în dozele şi ritmurile optime ca la monoterapie. d) intervale regulate, cele mai scurte posibile, urmărind refacerea ţesuturilor normale şi statusul biologic al bolnavului. 3. După momentul aplicării polichimioterapiei in strategia terapeutică ea poate fi: a) CT de inducţie (primară): în stadii avansate, fără altă alternativă - “scheme de salvare” – trialuri experimentale b) CT adjuvantă: după controlul loco-regional, prin chirurgie şi/sau radioterapie, pentru “boala subclinică reziduală” - succese – ameliorarea SV in cancere mamare, ostreosarcom, cancere colorectale. c) CT neoadjuvantă: in cancere avansate loco-regional, cu potenţial de diseminare crescut, înaintea radioterapiei şi/sau chirurgiei. - scop: - reconvertire pentru chirurgie - distrugerea “micrometastazelor”

60

ONCOLOGIE GENERALĂ

d) CT prin modalităţi specifice de administrare: - administrare intratecală în perfuzie continuă, prin rezervor OMMAYA - administrarea intraarterială ( artera hepatică, splenică, renală + hipertermie) - dializa peritoneală – in cancere ovariene 4. Indicaţiile actuale ale chimioterapiei: 12% din tumori pot fi vindecate exclusiv prin chimioterapie. Dar are indicaţie majoră in cadrul tratamentului complex multidisciplinar al cancerului. a) Tumori chimiocurabile: - coriocarcinom - cancer ovarian - cancer pulmonar “small cell” - cancer nediferenţiat rinofaringian - LAL, LAMb, Limfom Burkitt - Limfom difuz cu celule mari - Limfomul limfoblastic - Limfom Hodgkin - cancer testicular (unele) b) Tumori vindecabile prin CT adjuvantă: - cancer mamar - cancer colo-rectal, anal - osteosarcom - sarcoame de părţi moi Criteriu de evaluare = perioada liberă de boală (PLB) şi SVglobală c) Tumori chimioresponsive în stadii avansate, dar greu vindecabile - beneficiază de CT neoadjuvantă, urmată de chirurgie sau/sau radioterapie Criteriu de evaluare = număr de răspunsuri complete d) Tumori avansate, slab responsive la CT: - cu scop paleativ - necesită bilanţ cost-beneficiu - pentru bolnav - pentru societate - pentru familie Criteriu de evaluare = calitatea vieţii

61

ONCOLOGIE GENERALĂ

5. Cercetări actuale. Perspective. A.

Exploatarea noţiunilor clasice de chimiorezistenţă: 1. CT cu doze mari (HDCT – High dose chemotherapy), MTX, ARA-C, EPIDOXORUBICINĂ, CARBOPLATIN 2. CT regională (FU în cancere hepatice, DDP in cancere ORL), dializa peritoneală cu DDPŸ supravieţuirea este de 72% la 2 ani, la leziuni între 1-3 mm. 3. CT în perfuzii prelungite, continue: BLE, FU 4. Modularea biochimică: acţiunea FU creşte prin administrarea înainte de inhibitori ai purinelor şi pirimidinelor – MTX, PALA. 5. Reversia fenomenului de chimiorezistenţă - dezinhibiţia P-glicoproteinei, - blocarea glutationului - inhibarea TOPO-izomerazei II. 6. Ameliorarea tratamentului de susţinere 7. Selecţia bolnavilor + optimizarea administrării CT. Ex: testarea “in vitro” a răspunsului “mitogramei”

B.

Sinteza de noi citostatice ADN specifice şi nespecifice 1. Inhibitori ai metabolismului purinelor (au alte ţinte decât ADN-ul) 2. Inhibitori ai proceselor de invazie, metastazare (razoxan, antiplachetare, extract de cartilagiu) 3. Inhibitori ai neoangiogenezei (PROTAMINA) 4. Inhibitori ai transmiterii semnalelor intracelulare (suramin) - Inhibitori ai protein kinazei C 5. Substanţe chemoprotectoare

HORMONOTERAPIA CANCERULUI I. PRINCIPII: Definiţie: Hormonoterapia constă în tratamentul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea sursei de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel celular.

62

ONCOLOGIE GENERALĂ

Baza teoretică şi fundamentarea ştiinţifică a hormonoterapiei sunt reprezentate de posibilitatea stimulării sau inhibării proceselor de creştere şi diferenţiere celulară prin acţiunea unor substanţe proteice (hormoni) asupra unor receptori celulari specifici (receptori hormonali). Rolul hormonilor pot fi: - stimularea creşterii şi / sau diferenţierii celulare - efect metabolic general (hormonoterapie metabolică) Ţesuturile care răspund la stimulii hormonali, se numesc hormono-receptive (hormonodependenţe) şi sunt sub control hormonal din perioada de creştere, diferenţiere iniţială şi până la senescenţă. Majoritatea hormonilor sunt proteine, sintetizate din colesterol (hormoni steroizi), producţia şi eliberarea lor fiind sub controlul axului hipotalamo-hipofizar. Hipofiza anterioară secretă trei hormoni steroizi: FSH (Hormonul de stimulare a foliculinei), LH (Hormonul luteinizant) şi ACTH (Adenocorticotrop-hormon). Secreţia şi eliberarea lor este sub controlul hipotalamusului prin trei hormoni de reglare: - GnRH (Gonadotrophin-Realising-Hormon) - LHRH (Lutein-hormon Realising-Hormon) - CRH (Corticotrop Realising-Hormon) Sub acţiunea GnRH şi LHRH hipotalamic se stimulează secreţia de FSH şi LH hipofizare cu rol în creşterea şi diferenţierea organelor genitale, atât la fetiţe cât şi la băieţi, din perioada puberală până la maturarea sexuală, rezultatul fiind secreţia de estradiol de către celulele para-foliculare ovariene şi de testosteron la nivelul testiculelor. Sub acţiunea CRH hipotalamic, la nivelul corticosuprarenalelor se sintetizează hormonii androgeni (androstendiona trece în dehidro-epiandrostendiona trece în testosteron - dihidro–testosteron), responsabilă de maturare a prostatei şi de apariţia caracterelor sexuale secundare. Cea mai mare parte (95%) din hormonii androgeni se sintetizează la nivelul testiculelor, restul de 5% în suprarenale. În menopauză androstendiona de origine suprarenaliană, poate fi transformată prin aromatizare, sub acţiunea unei enzime numită aromatază, în estradiol, procesul enzimatic fiind cel mai intens la nivelul ţesutului adipos (chiar mamar) şi la nivelul celulelor para-foliculare din ovare, fiind sub controlul FSH (stimulare) şi LH (inhibare). FSH Ÿ ESTRADIOL; au efect de stimulare a proliferării celulare epiteliale la nivelul organelor hormono-receptive (sân, endometru, vagin, ovare, trompe), spre deosebire de LHŸPROGESTERON

63

ONCOLOGIE GENERALĂ

care cu efect de inhibare a proliferării şi de inducere a diferenţierii celulare, la nivelul epiteliilor hormono-receptive. Variaţiile fiziologice ale epiteliilor organelor genitale sunt imprimate de variaţiile ciclice ale titrului hormonilor steroizi, orice tulburare a acestui echilibru fiziologic putând produce dereglări la nivelul epiteliilor de tipul: - hiperplazie simplă - hiperplazie atipică - displazii - transformare malignă (efect estrogenic) - sau inducerea diferenţierii celulare, prin reducerea mitozelor, - diminuarea receptorilor pentru estrogen,

(efect progesteronic)

- creşterea metabolismului intracelular al estrogenilor - inhibarea procesului de aromatizare. Expunerea îndelungată a epiteliilor la acţiunea estrogenilor, cum se întâmplă în menarha timpurie, menopauza tardivă, cicluri anovulatorii, lipsa naşterilor şi alăptării, tratamente hormonale pentru sterilitate sau dismenoree (pre-menopauză) sau obezitate cu activitate aromatazică periferică intensă (în post-menopauză), reprezintă factori de risc pentru cancerele genitale (endometru, ovar) şi cancerul mamar. Efectul hormonilor este mediat de cuplarea lor de receptorii specifici (polipeptide) la nivelul nucleului. - Dozarea lor se face: - RADIOCHIMIC (capacitatea de legare cu hormoni marcaţi radioactiv (1 f mol = 10-15 mg proteine) - Cu ANTICORPI MONOCLONALI Răspunsul la HT în cancerul mamar: - 75% RE + / RPg + - 40% RE +/ RPg – - 30% RE - / RPg + - 50ani+ 2FR minori

Factorii de risc sunt: - cancer în antecedente (altul decât sân) - alte rude cu cancer mamar - menarha sub 10 ani

79

RISC RELATIV (RR) 1 1,5 2 6

ONCOLOGIE GENERALĂ

- nuli-paritatea - prima naştere >30ani - menopauză la >55ani - leziuni benigne mamare. Metode ale screening-ului mamar: - mamografia - examen clinic medical - auto-palparea. Screening nemotivat în România: - cancer digestiv - cancer pulmonar (MRF, Radiografie pulmonară + citologia sputei) - cancer prostatic: def. auto-genului prostatic specific (PSA) S-ar mai preta screening-ul cancerului de prostată prin determinarea antigenului prostatic specific (PSA)cu o sensibilitate foarte ridicată. * * * Recomandările Societăţii Americane de Cancer pentru diagnostic precoce al cancerului la asimptomatici:

Rectoscopie

M,F

>50

Test hemo-cult

M,F

>50

FRECVENŢĂ După două examinări negative la 1 an, se repetă la 3-5ani Anual

Tuseu-rectal

M,F

>40

Anual

Ex. citologic vaginal

F

La intervale de 3 ani, pe baza registrelor de catagrafiere

Ex. ginecologic

F

>18 în activitate sexuală

Biopsie endometru

F

menopauză

Auto-palpare sân

F

>20

La femei cu risc: nulipare, obezitate, HTA, diabet, cicluri anovulatorii, tratamente estrogenice. lunar

Ex. clinic al sânului Mamografie

F F

Consultaţie periodică Educaţie sanitară

M,F M,F

20-40 35-39 40-49 >50 >20 >40

La 3 ani Mamografie iniţială de referinţă 1-2 ani (la 18luni) Anual La 3ani Anual

EXAMINAREA

SEX

VÂRSTĂ

La 2-3ani

3. Combaterea cancerului: premise şi argumente pentru un plan naţional de control al cancerului. CONTROLUL CANCERULUI ansambluri de măsuri care se aplică în prevenirea, diagnosticul

precoce, tratamentul şi reabilitarea post-terapeutică şi îngrijirea în fazele terminale. - Trebuie să fie eficiente şi accesibile. - Rezolvarea problemei cancerului depăşeşte corpul medical fiind o adevărată problemă socială! - Este o problemă socială “medicalizată”. 80

ONCOLOGIE GENERALĂ

Intervenţia guvernului în - controlul expunerii la factorii de risc. - crearea structurilor necesare controlului cancerului - asigurarea resurselor umane şi economice. Este un proces planificat: PROGRAM NAŢIONAL DE CONTROL AL CANCERULUI (PNCC) Obiective: A. Reducerea mortalităţii şi morbidităţii cancerului B. Creşterea ratei vindecărilor C. Ameliorarea calităţii vieţii şi a bolnavilor vindecaţi. D. Reducerea impactului psihologic şi socio-economic al cancerului. Mijloace de realizare: - Orientarea politicii în 3 direcţii: A. Promovarea unui mod de viaţă mai sănătos. B. Prevenirea şi diminuarea expuneri la factori cancerigeni cunoscuţi. C. Asigurarea unui sistem de ocrotire a sănătăţii (asistenţă curativă) adecvată posibil contemporane şi accesibilă.

*****

81

ONCOLOGIE GENERALĂ

BIBLIOGRAFIE

1.

Cernea V.I.

- Elemente de radiobiologie; Editura Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj, 2003

2.

Chiricuţă I.

- Cancerologie, vol I, Editura Medicală, Bucureşti, 1982

3.

De VITA V.

- Cancer Priciples and Practice of Oncology, Editura J.B. Lippincott

Hellman S,

Company, Philadelphia, 2000

Rosenberg S.A. 4.

Ghilezan N.

- Oncologie generală; Editura Medicală, Bucureşti, 1992

5.

Nagy V.

- Oncologie generală, Editura Medicală Universitară, Cluj, 2000

6.

Pazdur R.

- Cancer Managenent: A Multidisciplinary Approach, Sixth Edition, 2002

*****

82

ONCOLOGIE GENERALĂ

CUPRINS

CAPITOLUL I

1

Scurtă introducere

1

CAPITOLUL II

3

Epidemiologia cancerului

3

CAPITOLUL III

7

Etiologia cancerului

7

CAPITOLUL IV

9

Cancerogeneza

9

CAPITOLUL V

14

Morfopatologia tumorilor maligne

14

CAPITOLUL VI

19

Criterii histologice de malignitate şi prognostic

19

CAPITOLUL VII

24

Principii generale de diagnostic şi tratament

24

CAPITOLUL VIII

39

Metode de tratament

39

CAPITOLUL IX

72

Principiile de strategie terapeutică. Evoluţia şi urmărirea postterapeutică a bolnavului oncologic CAPITOLUL X

72 76

Recuperare. Profilaxie. Combaterea cancerului

76

BIBLIOGRAFIE

82

*****

83