Algemene farmacologie [3rd ed] 978-90-368-1946-6, 978-90-368-1947-3 [PDF]

Zitiervorschau

Algemene farmacologie

Algemene farmacologie Redactie J.M. van Ree D.D. Breimer

Derde, ongewijzigde druk

BOHN STAFLEU VAN LOGHUM, HOUTEN

ISBN 978-90-368-1946-6 © 2018 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV Omslagontwerp en basisontwerp binnenwerk: Martin Majoor, Arnhem Illustraties: Kurt de Reus, Zoelmond e.a. Beeldredactie: dr. E.A. Dubois en dr. K.L. Franson Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 879 Eerste druk, eerste oplage, Elsevier/Bunge, Maarssen 1999 Tweede druk, eerste oplage, Elsevier gezondheidszorg, Maarssen 2006 Tweede druk, tweede oplage, Elsevier gezondheidszorg, Amsterdam 2010 Tweede druk, derde oplage, Reed Business Education, Amsterdam 2013 Derde, ongewijzigde druk, Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2018 Bohn Stafleu van Loghum Walmolen 1 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

De illustraties voor de tweede druk zijn gemaakt in het kader van het farmacologie-onderwijs in het curriculum geneeskunde van het LUMC, uitgevoerd door het Teaching Resource Centre (TRC). Ze zijn beschikbaar via de gratis app: http://coo.lumc.nl/trc); met dank van de redactie aan de auteurs van het TRC, E. Dubois, K. Franson, A.F. Cohen, R. Rissmann van het Centre for Human Drug Research in Leiden. Het copyright van de figuren is van de Universiteit Leiden, maar het gebruik van de figuren is gratis.

Voorwoord

Therapie met geneesmiddelen is een belangrijk en essentieel onderdeel van het therapeutisch arsenaal dat de behandelaar ter beschikking staat bij de behandeling van patiënten. De eerste stap naar een goede farmacotherapie is kennis verwerven van de basisprincipes van de farmacologie. Kennis van deze basisprincipes is voorwaarde voor de bestudering van en het verwerven van inzicht in de speciële farmacologie en farmacotherapie. In dit boek worden genoemde basisprincipes systematisch gepresenteerd en met voorbeelden uit de dagelijkse praktijk geïllustreerd. Uitgangspunt daarbij is het gegeven dat de algemene farmacologie meer een begripsvak dan een leervak is. In de tweede druk zijn de inzichten verwerkt, die verkregen zijn in de afgelopen jaren, met name op het gebied van kennis van het genoom en de daarmee samenhangende variabiliteit tussen patiënten en op het gebied van nieuwe toedieningsvormen. Verder is veel aandacht besteed aan het beeldmateriaal. Voor eenieder die geïnteresseerd is in de farmacologie en de farmacotherapie is het beschrevene in het boek Algemene farmacologie basiskennis. Tot de doelgroep behoren studenten in de geneeskunde, farmacie en (medische) biologie. Maar ook zij die de opleiding tot arts of apotheker hebben voltooid of anderszins geïnteresseerd zijn in geneesmiddelen, kunnen hun kennis door de aangeboden stof verrijken en daarmee bijdragen aan een adequate farmacotherapie.

‘Toekomstige artsen zijn tijdens hunnen academischen studietijd gewoon al hun aandacht in te spannen om de verschijnselen der ziekten, de diagnose en differentieele diagnose te leeren kennen, en wat therapie betreft, als er tijd voor over blijft, is dit hoogstens voor de groote lijnen.’ Bijlsma UG, Hijmans van den Bergh AA, Van Itallie L, Magnus R, Wiersma, ED. Opium en morphine.Leiden, 1925.

Redactie en auteurs

prof. dr. D.D. Breimer afdeling Farmacologie, Universiteit Leiden

prof. dr. F.G.M. Russel afdeling Farmacologie en Toxicologie, Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum

prof. dr. D.J.A. Crommelin afdeling Biofarmacie en Farmaceutische Technologie, Universiteit Utrecht

prof. dr. J.H.M. Schellens afdeling Medische Oncologie, Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam

prof. dr. P.A. de Graeff afdeling Klinische Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen Dr. J. van Harten Executive Publisher Elsevier BV, Amsterdam prof. dr. R.H. Henning afdeling Klinische Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen dr. J.H. Proost afdeling Farmacokinetiek en Drug Delivery, Rijksuniversiteit Groningen, en afdeling Anesthesiologie, Universitair Medisch Centrum Groningen prof. dr. J.M. van Ree afdeling Farmacologie en Anatomie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht

dr. H.H.W. Thijssen afdeling Farmacologie en Toxicologie, Universiteit Maastricht dr. J.J. Tukker afdeling Biofarmacie en Farmaceutische Technologie, Universiteit Utrecht prof. dr. D.J. de Wildt afdeling Farmacologie en Anatomie, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Inhoud

J.M. van Ree en D.D. Breimer 1 Inleiding 9 1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie 1.2 Historie van de farmacologie 10 1.3 Aspecten van de farmacologie 10 1.4 Farmaca en hun ontwikkeling 12 1.5 Toepassingen van farmaca 15

F.G.M. Russel

5 9

5.1 5.2 5.3 5.4

Excretie

83 Principe van klaring 84 Renale klaring 85 Leverklaring 93 Andere eliminatiewegen 98

H.H.W. Thijssen en D.J. de Wildt J.J. Tukker en D.J.A. Crommelin

2

Absorptie en toedieningswegen

6

17

2.1 Biofarmaceutische aspecten van farmaceutische preparaten 17 2.2 Toedieningsvormen met gereguleerde afgifte van farmaca 29 2.3 Toedieningswegen en bijbehorende toedieningsvormen 30 2.4 Besluit 46 D.J. de Wildt, H.H.W. Thijssen en J. van Harten 3 Distributie (verdeling) 47 3.1 De distributiefase van de ADME 47 3.2 Kwantitatieve aspecten van verdeling: het verdelingsvolume 48 3.3 Eigenschappen van farmaca 51 3.4 Eiwitbinding 52 3.5 Verdeling tussen plasma en bloedcellen 55 3.6 Weefselbinding en weefselophoping 55 3.7 Tijdsfactoren 56 3.8 Specifieke barrières 57 F.G.M. Russel

4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6

Metabolisme (biotransformatie) 63 Plaats en aard van biotransformatie 64 Fase-I-reacties 65 Fase-II-reacties 71 Bioactivatie en toxificatie 73 Farmacogenetica van biotransformatie 75 Factoren die biotransformatie beïnvloeden 78

Kwantitatieve farmacokinetiek 101 6.1 Kwantitatieve farmacokinetiek: een integratie van snelheidsprocessen 101 6.2 Snelheidsprocessen 102 6.3 De belangrijke primaire kengetallen: het (fictieve) verdelingsvolume (Vd) en de klaring (Cl) 103 6.4 Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd: de plasmaconcentratiecurven 106 6.5 (Eenmalige) intraveneuze toediening 108 6.6 Orale toediening: farmacokinetiek met absorptiefase 110 6.7 Continue toediening: intraveneus infuus en herhaald doseren 113 6.8 Veranderingen in de farmacokinetiek door ziekte en ouderdom 116 6.9 Plasma-eiwitbinding 117 6.10 Niet-lineaire kinetiek, verzadigingskinetiek 120 Appendix 6.1 De processen van concentratieveranderingen van farmaca in een biologisch systeem: eerste- en nuldeordeprocessen 122 Appendix 6.2 Nadere uitwerking en verduidelijkingen van mathematische relaties in de farmacokinetiek 123 R.H. Henning, J.H. Proost en P.A. de Graeff 7 Farmacodynamiek 125 7.1 Aangrijpingspunten van farmaca 127 7.2 Receptoren 130

8

INHOUD

Receptorbinding 138 Farmaconwerking 141 Farmaconeffect: organisme en populatie 148 PK-PD : Relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek 151 7.7 Besluit 155 7.3 7.4 7.5 7.6

J.H.M. Schellens

8

Variabiliteit in ‘gevoeligheid’ voor farmaca 159

8.1 Meten van variabiliteit 8.2 Oorzaken en gevolgen 8.3 Besluit 181

Glossarium Literatuur Register

183 185

187

163 164

1

Inleiding

1.1 Het wetenschapsgebied farmacologie 1.2 Historie van de farmacologie 1.3 Aspecten van de farmacologie 1.4 Farmaca en hun ontwikkeling Naamgeving De ontwikkeling van farmaca Dierexperimenten Humaan farmacologisch onderzoek Wettelijke bepalingen 1.5 Toepassingen van farmaca

1.1

HET WETENSCHAPSGEBIED FARMACOLOGIE

Het wetenschapsgebied van de farmacologie, de leer der geneesmiddelen, bestudeert de veranderingen die het gevolg zijn van het toedienen van een chemische verbinding aan een levend organisme. Deze veranderingen kunnen zowel de chemische verbinding als het levende organisme betreffen. In de (dier)geneeskunde heeft de toediening van chemische verbindingen aan mens of dier meestal ten doel afwijkingen die het gevolg zijn van een ziekteproces te normaliseren. Door dit geneeskundige kader worden deze verbindingen aangeduid als farmaca (geneesmiddelen). Met de term farmacon wordt de biologisch actieve stof aangeduid, met geneesmiddel het farmacon in zijn farmaceutische vorm, zoals goedgekeurd voor geneeskundig gebruik. Chemische verbindingen kunnen ook veranderingen in het levende organisme bewerkstelligen die schadelijk of zelfs levensbedreigend zijn. Deze veranderingen worden bestudeerd in de farmacologie, maar ook in de toxicologie (vergiftenleer). De farmacologie en de toxicologie kunnen echter eigenlijk nauwelijks van elkaar onderscheiden worden: een geneesmiddel kan uitermate schadelijk zijn, vooral als het in hogere doses wordt toegediend, en een primair toxische stof kan bruikbaar zijn als farmacon. Behalve met de toxicologie is de farmacologie nauw verweven met de farmacie, het vakgebied van de apotheker, dat de kennis van geneesmiddelen en hun bereiding bestudeert (artsenijbereidkunde). Onderzoek in de farmacologie is niet mogelijk zonder voldoende kennis van de biologie, fysiologie, (bio)chemie, pathologie, farmacie, psychologie, en verscheidene andere vakgebieden; farmacologisch onderzoek wordt als het ware gevoed door deze wetenschappen. Dit maakt de farmacologie tot een geïntegreerd, multidisciplinair wetenschapsgebied.

10

ALGEMENE FARMACOLOGIE

1.2

HISTORIE VAN DE FARMACOLOGIE

Het tijdstip dat de mens ontdekte dat het toedienen van bepaalde stoffen of kruiden veranderingen in het lichaam veroorzaakte, ligt vele eeuwen voor het begin van onze jaartelling. Toch is de farmacologie als wetenschapsgebied pas aan het eind van de negentiende eeuw tot ontwikkeling gekomen. In de tijd vóór deze ontwikkeling kunnen drie fasen worden onderscheiden: de magisch-sacrale, de primitiefempirische en de analytisch-empirische fase. In de magisch-sacrale fase werden stoffen en planten toegediend aan de mens, ogenschijnlijk zonder enige ratio. Bovendien maakte deze handeling deel uit van een gecompliceerd ritueel en was zij omgeven door mystieke gebeurtenissen. De toediening werd geassocieerd met een hoger wezen, dat de macht had het toegediende (het farmacon) een magische uitwerking te geven. Het begin van de primitief-empirische fase is moeilijk te dateren. De primitieve mens zal spoedig ontdekt hebben dat bijvoorbeeld het kauwen van bladeren van een bepaalde plant diarree of een prettig gevoel veroorzaakte. Soms zal het nuttigen van plantendelen schadelijke effecten gehad hebben, zelfs dodelijke. Dergelijke ervaringen werden later toegepast in de oorlogvoering (bijvoorbeeld pijlgif), maar ook bij de bestrijding van de symptomen van ziekten of ter verruiming van de geest (genotmiddelen). Tegenwoordig worden dergelijke preparaten of actieve bestanddelen van deze preparaten nog steeds in de farmacotherapie of als genotmiddel gebruikt, bijvoorbeeld opium, belladonna, coca, rauwolfia, kinine, digitalis en curare. Reeds voor onze jaartelling waren het onder anderen de Egyptenaren die een verband zochten tussen de waargenomen effecten en de verschillende natuurlijke preparaten. Eigenlijk was dat het begin van de farmacognosie, de wetenschap die zich bezighoudt met de isolatie en identificatie van chemische verbindingen die bestanddeel zijn van therapeutisch toegepaste natuurlijke preparaten. De oude Grieken hebben het werk van de Egyptenaren voortgezet. Zij waren reeds op de hoogte van de pijnstillende, maar tevens euforische werking van opium. De begaafde Galenus, een Griekse arts in Rome, beschreef reeds in de tweede eeuw als eerste de opiumtinctuur, die in de zestiende eeuw door de alchemist Paracelsus tinctura laudanum genoemd werd. In de middeleeuwen werd, in het Westen althans, weinig toegevoegd aan de reeds bestaande kennis op dit gebied.

Pas aan het einde van de achttiende eeuw kreeg de empirie een meer rationele en analytische basis, mede dankzij de Engelse dorpsarts Withering. De bestanddelen van het ingewikkelde kruidenmengsel van de plaatselijke kruidenvrouw, dat effectief was bij de behandeling van ‘waterzucht’ (oedeem ten gevolge van hartafwijkingen), werden door hem systematischanalytisch aan zijn patiënten toegediend. Op deze manier ontdekte hij dat het actieve bestanddeel van het mengsel afkomstig was van Digitalis purpurea, het vingerhoedskruid. In diezelfde periode deed de chemie zijn intrede in de farmacologie. De Duitse apotheker Sertürner isoleerde in 1806 morfine uit opium. De industriële revolutie van de negentiende eeuw leidde tot de synthese van vele organische verbindingen voor industriële doeleinden, waarvan sommige later als farmacon werden toegepast. Zo bevonden zich onder de eerste synthetische verbindingen met therapeutische waarde kleurstoffen die gebruikt werden in de kledingindustrie. De Duitse chemicus Ehrlich (1854-1915) wordt beschouwd als de grondlegger van de chemotherapie. Hij ontdekte onder meer dat salvarsan therapeutisch werkzaam was bij de besmettelijke geslachtsziekte syfilis. Halverwege de negentiende eeuw ging men doelgericht met farmaca experimenteren.

1.3

ASPECTEN VAN DE FARMACOLOGIE

Een farmacon is een chemische verbinding die toegepast wordt om ziekten of de gevolgen daarvan tegen te werken en genezing te bevorderen of te bewerkstelligen; ook voor het verlichten van ongewenste symptomen van ziekten (bijvoorbeeld pijn) worden farmaca gebruikt. De arts is uiteraard voornamelijk geïnteresseerd in de effecten van farmaca bij de mens (humane of klinische farmacologie genoemd). De farmacologische evaluatie van farmaca is echter vrijwel altijd gebaseerd op waarnemingen die eerst bij gezonde proefdieren zijn gedaan (dierexperimentele farmacologie). De extrapolatie van dierexperimentele naar humane farmacologie gaat, ten gevolge van het voorkomen van verschillen tussen de soorten, vaak nog met vele onzekerheden gepaard. Een goed samenspel tussen de humane en dierexperimentele farmacologie is onontbeerlijk voor verantwoord onderzoek van nieuwe farmaca bij de mens. Voordat een farmacon zijn werking bij de mens of het dier kan uitoefenen, moet het aan het organisme worden toegediend. De verschillende toedieningswegen worden besproken in hoofdstuk 2. Van zijn

INLEIDING

toedieningsplaats moet het farmacon vervolgens getransporteerd worden naar zijn plaats van werking (zie figuur 1-1). Doorgaans zal het farmacon op zijn weg daar naartoe biologische membranen moeten passeren, waarbij gebruikgemaakt wordt van bestaande transportprocessen (hoofdstuk 2). Het farmacon wordt voornamelijk via het bloed over het lichaam verdeeld, en bereikt zo zijn plaats(en) van werking. Het moet daartoe eerst in het bloed worden opgenomen (absorptie (A), hoofdstuk 2) of direct in de bloedbaan worden toegediend. Vervolgens zal het farmacon zich verdelen over de lichaamsvloeistoffen en de weefsels (distributie (D, verdeling), hoofdstuk 3). Op zijn weg kan het gebonden worden aan moleculaire structuren (bijvoorbeeld plasma-eiwitten), wat onder meer van invloed is op de hoeveelheid farmacon die uiteindelijk beschikbaar is voor het biologische effect. Op hun plaats van werking aangekomen, gaan de farmaconmoleculen een interactie aan met macromoleculen in het organisme. Deze laatstgenoemde functionele moleculen vormen de aangrijpingspunten (receptoren, ionkanalen, enzymen) van

11

de farmaconmoleculen in het biologisch systeem. De wisselwerking van beide typen moleculen leidt gewoonlijk tot een biochemische reactie die resulteert in fysiologische veranderingen van cellulaire levensprocessen. Onderzoek naar het werkingsmechanisme van farmaca vormt een belangrijke tak van de farmacologie: de farmacodynamiek, de leer van de werking van farmaca (hoodfstuk 7). Deze leer houdt zich bezig met de precieze aard en het precieze mechanisme van de farmacologische respons en is gebaseerd op onderzoek naar de biochemische en fysiologische effecten van farmaca. Vanaf het moment dat de stof in de bloedbaan komt treedt ook eliminatie op, omdat het bloed door de belangrijkste farmacon-eliminerende organen, nier en lever, stroomt. Daarbij spelen metabolisme (M, biotransformatie) en excretie (E) de belangrijkste rol (hoofdstukken 4 en 5); deze processen leiden ten slotte tot het beëindigen van het farmacotherapeutische effect (zie figuur 1-2). De tak van de farmacologie die de veranderingen van de farmaconconcentraties in het lichaam in relatie tot de tijd bestudeert – in dit geval de mate en snelheid

Absorptie uit

systemische circulatie

Metabolisme

Niereliminatie

Excretie

Distributie Excretie

Figuur 1-1 De lotgevallen van farmaca: ADME, oftewel absorptie (A), distributie (D, verdeling), metabolisme (M, biotransformatie), en excretie (E). Uit de figuur blijkt de centrale rol van de concentratie van een farmacon in plasma bij de integratie van deze processen.

12

ALGEMENE FARMACOLOGIE

toediening STAPPEN

met een carcinoom dan bij een patiënt met een ‘simpele’ verkoudheid. –

FARMACIE farmaceutische vormgeving van een geneesmiddel

–

1.4 FARMACOKINETIEK absorptie distributie metabolisme excretie

FARMACODYNAMIEK geneesmiddel-receptorinteractie

Farmacodynamiek beschrijft wat de stof met het lichaam doet Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met de stof doet

FARMACA EN HUN ONTWIKKELING

Naamgeving

werking

farmacotherapeutisch effect Figuur 1-2 Van toediening tot therapeutisch effect van een farmacon, waarbij belangrijke stappen zijn de farmacie, de farmacokinetiek en de farmacodynamiek.

van de processen absorptie, distributie, metabolisme, excretie (ADME) – wordt farmacokinetiek genoemd. Genoemde processen bepalen – in combinatie met de dosis – de grootte en het tijdsverloop van de concentratie van farmaconmoleculen bij de aangrijpingspunten en daarmee de intensiteit en de werkingsduur van het farmacologische effect (hoofdstuk 6). Het uiteindelijke biologische effect van een farmacon wordt door vele factoren beïnvloed (hoofdstuk 8). Behalve het gewenste biologische effect kan een farmacon een aantal ongewenste effecten teweegbrengen en zelfs toxische reacties veroorzaken. Kennis van genoemde gebieden van de farmacologie is een noodzakelijke voorwaarde om geneesmiddelen adequaat en met zo weinig mogelijk risico’s aan de zieke mens voor te schrijven. Daarbij is de verhouding tussen de voordelen en de risico’s voor de patiënt (benefit-risk ratio) in relatie tot het ziektebeeld van belang. Het zal duidelijk zijn dat farmacotherapie meer risico’s mag opleveren bij een patiënt

Een farmacon is bekend onder verschillende namen. De chemische naam is een nauwkeurige omschrijving van de chemische samenstelling en de rangschikking van atomen of atomaire groepen. Behalve voor eenvoudige verbindingen (bijvoorbeeld natriumchloride) worden de chemische namen doorgaans niet gebruikt wegens hun uitgebreidheid en ingewikkeldheid. Zo is de chemische naam van diazepam (Valium®) 7-chloor-5-fenyl-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (zie figuur 1-3). Elk farmacon heeft naast een chemische naam een soort- of stofnaam (generieke naam): de officiële, internationaal aanvaarde en aanbevolen naam. Deze naam is meestal verwant aan of afgeleid van de chemische naam en wordt geschreven met een kleine letter. In ons voorbeeld is de generische naam: diazepam. Daarnaast hebben de meeste commercieel verkrijgbare farmaca een of enkele merknamen (handelsnamen). Deze door de producent meestal onder octrooi (®, ‘registered’) gebruikte naam, duidt een bepaalde handelsverpakking (specialité) aan. De merknaam wordt met een hoofdletter geschreven (in ons voorbeeld: Valium®) en is dikwijls de meest onthouden en gebruikte naam. CH 3 N

O C CH 2

Cl

C

N

Figuur 1-3 De structuur van diazepam (Valium®).

INLEIDING

Het gebruik van merknamen kan tot verwarring leiden door het bestaan van verschillende merknamen voor hetzelfde farmacon en van handelsverpakkingen met verschillende hoeveelheden van het farmacon. Hetzelfde farmacon kan ook op verschillende wijzen in een farmaceutische vorm worden verwerkt en dit kan consequenties hebben voor de snelheid waarmee de absorptie verloopt en voor de hoeveelheid farmacon die in het lichaam wordt opgenomen en dus beschikbaar komt voor het teweegbrengen van een biologisch effect. Zelfs het toedienen van een identieke dosis via dezelfde toedieningsweg kan door een verschil in farmaceutische vorm leiden tot verschillen in de intensiteit van het effect en in werkingsduur, vooral ten gevolge van verschillen in absorptie. Daarom wordt aan locopreparaten (vervangende preparaten die niet door de oorspronkelijke producent bereid worden) de eis gesteld dat zij dezelfde mate van absorptie geven als het merkproduct (biologische gelijkwaardigheid). Het gebruik van de stofnaam, zo nodig gevolgd door de merknaam, is sterk aan te bevelen zodat geen misverstanden ontstaan over het werkzame bestanddeel. Naast de individuele naamgeving van farmaca bestaat er een indeling in klassen, waarbij soms de chemische, maar meestal de farmacologische verwantschap van een groep chemische verbindingen wordt aangegeven (bijvoorbeeld sulfonamiden, sedativa, analgetica).

De ontwikkeling van farmaca Het ontwikkelen van farmaca is in het verleden vooral gericht geweest op de isolatie van actieve bestanddelen uit planten met geneeskrachtige werking. Dit heeft geleid tot de introductie van onder andere morfine, digitalis en sommige psychofarmaca. Ook chemische verbindingen die door schimmels worden afgescheiden, zoals penicilline G, kunnen worden toegepast als farmaca. Verder hebben stoffen uit dierlijke organen bijgedragen tot onze hedendaagse farmaca. Voorbeelden hiervan zijn insuline en vitamine D. De synthese van chemische verbindingen heeft grote gevolgen gehad voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Hoewel men zich aanvankelijk voornamelijk richtte op reeds bestaande farmaca die afkomstig waren uit de natuur, werden al spoedig chemische verbindingen onderzocht die nog niet als farmacon gebruikt werden. Door systematisch onderzoek en nauwkeurige observaties leidde dergelijk

13

onderzoek tot het invoeren van een dergelijke verbinding in de therapie. Hoewel het ontwikkelen van nieuwe farmaca inmiddels een meer rationele basis heeft gekregen, wordt dit toch niet zelden beïnvloed door toevallige ontdekkingen en nauwkeurige observatie van (neven)werkingen van bestaande farmaca bij patiënten en proefdieren. Het ontwerpen en vervaardigen van nieuwe farmaca is bij uitstek een aangelegenheid van de farmaceutische industrie geworden. De basis wordt echter vaak ontleend aan onderzoek in universitaire en andere onderzoekscentra. Daarbij houdt de industrie uiteraard rekening met klinische toepasbaarheid en factoren van technische en economische aard. Behalve met speurwerk naar geheel nieuwe chemische verbindingen met potentiële farmacotherapeutische eigenschappen, houdt het geneesmiddelenonderzoek zich bezig met structurele modificaties van farmaconmoleculen om verschillende aspecten van de werking van het farmacon te verbeteren. Hierbij kan het gaan om de farmacokinetische fase (bijvoorbeeld het verhogen van de absorptie, het verlengen van de werkingsduur, het selectief toedienen of opnemen in bepaalde weefsels of organen) of om de farmacodynamische fase (het relatief verminderen van de nevenwerkingen via verhoogde selectiviteit en specificiteit van de gewenste werking).

Dierexperimenten Het grote aanbod van nieuwe gesynthetiseerde, potentiële farmaca vereist een weldoordacht, gestandaardiseerd programma van onderzoek naar de biologische activiteiten van deze chemische verbindingen (‘screening’). Dit onderzoek begint tegenwoordig vaak met het nagaan of deze chemische verbindingen aan specifieke receptormoleculen binden (in-vitroonderzoek). Vervolgens kunnen drie typen in-vivoonderzoek worden onderscheiden: – de fysiologische benadering: het bij gezonde proefdieren veroorzaken van een bepaald biologisch effect, bijvoorbeeld bloeddrukdaling, remming van voorwaardelijk gedrag; – de farmacologische benadering: het bewerkstelligen van effecten die overeenkomen met het profiel van reeds bekende farmaca, bijvoorbeeld de vermindering van de perifere weerstand door antihypertensiva, de neuroleptische werking van antipsychotica; – de pathologische benadering: het terugdringen van de symptomen bij zieke of ziek gemaakte proefdieren, bijvoorbeeld bloeddrukdaling bij proef-

14

ALGEMENE FARMACOLOGIE

dieren met genetisch bepaalde hypertensie, onderdrukking van experimenteel opgewekt verslavingsgedrag. Een belangrijk aspect van het in-vivo-onderzoek is de keuze van de testsystemen. In toenemende mate wordt bij het vaststellen van biologische activiteit gebruikgemaakt van organen en weefsels van proefdieren en van de mens, celculturen en zelfs celvrije systemen. Hoewel deze testsystemen nuttige informatie kunnen verschaffen, is, eventueel in een latere fase, onderzoek met intacte proefdieren noodzakelijk voordat stappen in de richting van de mens gemaakt worden. Wanneer eenmaal is vastgesteld dat een chemische verbinding een bepaalde werking heeft, worden chemisch verwante stoffen in dezelfde opstellingen getest om te evalueren of er een structuur-werkingsverband bestaat. Aangezien de structuur van de receptor onbekend was, bleef dit onderzoek vroeger noodgedwongen beperkt tot één partner van de interactie, namelijk het farmacon. De ervaringen op dit gebied maakten echter toch een redelijk effectieve selectie van chemische structuren mogelijk. De laatste decennia is steeds meer bekend geworden over de moleculaire structuur van de receptoren en van de natuurlijk voorkomende (endogene) stoffen in het lichaam. De synthese van chemische verbindingen die complementair zijn aan de structuur van de bindingsplaatsen op de receptoren, levert interessante nieuwe ontwikkelingsmogelijkheden. Daarmee heeft het ontwerpen (design) van geneesmiddelen een meer rationele basis gekregen. Met de geselecteerde verbinding wordt vervolgens dierexperimenteel onderzoek gedaan naar de acute toxiciteit en het werkingsmechanisme. Er wordt nagegaan of de verbinding aanleiding geeft tot ongewenste neveneffecten (bijvoorbeeld enzyminductie, allergie, tolerantie). Tevens wordt aandacht besteed aan een aantal farmacokinetische aspecten (bijvoorbeeld absorptie, eliminatie, halfwaardetijd, plasma-eiwitbinding) en wordt gezocht naar geschikte toedieningsvormen. Nadat een passende toedieningsvorm van het preparaat voor toepassing bij de mens is ontwikkeld, wordt gestart met het uitgebreide dierexperimentele toxiciteitsonderzoek (het subacute toxiciteitsonderzoek en het onderzoek na 2-4 weken) met de bij de mens toe te passen toedieningswijze. Op grond van de informatie die uit al dit onderzoek wordt verkregen, wordt besloten of begonnen kan worden met de eerste fase van het farmacologisch onderzoek bij de mens.

Humaan farmacologisch onderzoek Nadat een voorlopig indicatiegebied voor het nieuwe farmacon is vastgesteld en het acute en subacute toxiciteitsonderzoek is voltooid, wordt het farmacon, aanvankelijk in zeer lage doses, aan een klein aantal gezonde proefpersonen toegediend (fase 1). De dosering wordt geleidelijk opgevoerd tot duidelijk waarneembare effecten optreden (gewenst en/of ongewenst). In deze eerste fase worden tevens de lotgevallen (absorptie, distributie, metabolisme (biotransformatie), eliminatie) van het farmacon bij de mens onderzocht en worden de verkregen gegevens vergeleken met de resultaten van het dierexperiment. Indien dit onderzoek bevredigende resultaten heeft opgeleverd, worden de eerste klinische onderzoeken uitgevoerd. Hierbij ligt het accent vooral op de potentiële therapeutische werkzaamheid van het farmacon, gewoonlijk in vergelijking met bestaande therapieën of met placebo. De patiënten die deelnemen aan het onderzoek lijden aan een ziekte die tot het voorlopige indicatiegebied behoort (fase 2). Er wordt gelet op mogelijke nevenwerkingen en toxische verschijnselen en de optimale dosering wordt vastgesteld. Indien deze eerste onderzoeken aanwijzingen opleveren voor een therapeutische effectiviteit, wordt het farmacon op grotere schaal op zijn werkzaamheid getoetst (fase 3). Dit, zo mogelijk dubbelblinde, onderzoek moet zodanig worden opgezet dat na statistische analyse van de verkregen gegevens een uitspraak kan worden gedaan over de therapeutische effectiviteit van het farmacon. Ten slotte wordt, afhankelijk van de bevindingen bij het proefdier en de mens, een definitief indicatiegebied vastgesteld. Het geschetste geobjectiveerde geneesmiddelenonderzoek vormt de basis voor goedkeuring van toelating tot de markt. In de praktijk blijven vanzelfsprekend waarnemingen van voorschrijvende artsen van belang, niet in de laatste plaats omdat sommige nevenwerkingen van farmaca pas aan het licht komen als vele patiënten ermee zijn behandeld. Het verzamelen van deze gegevens wordt wel fase-4onderzoek genoemd (post-marketing surveillance).

Wettelijke bepalingen De Geneesmiddelenwet geeft richtlijnen omtrent de bereiding en aflevering van geneesmiddelen en bepaalt dat alle farmaceutische specialités (verpakte geneesmiddelen) en farmaceutische preparaten die in de handel zijn ingeschreven moeten staan in registers. Het College ter Beoordeling van Geneesmidde-

INLEIDING

len (registratieautoriteit in Nederland) beslist of een aanvraag ter registratie in Nederland gehonoreerd wordt en er een handelsvergunning wordt verkregen. Tevens bestaat de mogelijkheid tot gelijktijdige registratie in de landen van West-Europa. Bij zo’n Europese registratie geeft de Europese Commissie een handelsvergunning af, waaraan de lidstaten gebonden zijn. Criteria voor toelating tot de markt betreffen de kwaliteit, de werkzaamheid en de veiligheid van het preparaat. De aanvrager van een handelsvergunning moet een dossier indienen, dat zeker wanneer het een nieuw geneesmiddel betreft, zeer omvangrijk is. Alle bekende gegevens moeten gedetailleerd worden verschaft. De volledigheid en de uitkomsten van het toxicologisch onderzoek worden beoordeeld en de conclusies van het dierexperimentele en het humane farmacologische en klinische onderzoek worden op hun geldigheid getoetst. De ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel duurt 5 tot 10 jaar; de totale kosten van de ontwikkeling kunnen oplopen tot boven de 500 miljoen euro. Naast de registratie van geneesmiddelen houdt het College toezicht op reeds bestaande en toegepaste middelen.

1.5

TOEPASSINGEN VAN FARMACA

Bij therapeutische toepassingen wordt gestreefd naar normalisering van verstoorde functie(s) van cellen door middel van de inwerking van farmaca op deze functies. Een farmacon is pas een echt ‘geneesmiddel’ als het werkelijk de oorzaak van de ziekte wegneemt; dit wordt causale therapie genoemd (bijvoorbeeld verwijderen van het ziekteverwekkende agens bij infectieziekten). Vaak worden echter alleen de symptomen van de ziekte bestreden; men spreekt dan van symptomatische therapie (bijvoorbeeld pijnbestrijding). Soms worden farmaca toegediend om bestaande deficiënties te compenseren: substitutietherapie (bijvoorbeeld insuline bij diabetes mellitus). Farmaca kunnen echter ook gebruikt worden om de normale celfunctie te verstoren; dit is het geval bij sommige preventieve toepassingen (bijvoorbeeld anticonceptie). Bij de preventie van ziekten kunnen zij meestal worden beschouwd als middelen die therapeutisch werkzaam worden op het moment dat de ziekte zich gaat of zou gaan manifesteren (bijvoorbeeld bij infecties). Farmaca worden soms toegepast als hulpmiddelen, bijvoorbeeld bij operaties (anaesthetica) en bij het opsporen van storingen in cellulaire processen (diagnostica).

15

De toediening van farmaca kan ook (onbedoelde) ziekteverschijnselen veroorzaken; deze door de arts (Grieks: iatros) veroorzaakte aandoeningen noemt men iatrogene aandoeningen. Zij kunnen het gevolg zijn van zowel de hoofdwerking als de nevenwerking(en) van het farmacon. Nevenwerkingen zijn meestal ongewenst en kunnen veroorzaakt worden door het gebruik van te hoge doseringen, maar bij sommige patiënten kunnen zij ook bij een standaarddosis optreden. De grootte van de voor te schrijven dosis wordt bepaald door de aard van het farmacon, de karakteristieken van de patiënt en de toediening (vorm, wijze en frequentie). Indien mogelijk moet daarbij rekening worden gehouden met het bestaan van grote individuele verschillen in gevoeligheid voor de werking van een farmacon. Om ziekteprocessen therapeutisch te behandelen met het (laten) toedienen van geneesmiddelen, moet de arts de aard van het ziekteproces vaststellen (diagnose), het geschiktste geneesmiddel kiezen, de dosis en toedieningsvorm ervan bepalen en ervoor zorgen dat de patiënt de beschikking krijgt over het geneesmiddel (farmacotherapie). De arts heeft voor dit laatste de hulp nodig van de farmacie (artsenijbereidkunde). Onder het uitoefenen van de artsenijbereidkunde wordt verstaan het bereiden en afleveren van geneesmiddelen. Alleen de apotheker is bevoegd om deze in haar volle omvang uit te oefenen. Wettelijke bepalingen hierover zijn opgenomen in de Geneesmiddelenwet en de Wet Geneeskundige behandelingsovereenkomst, die als uitgangspunt hebben de scheiding van de uitoefening van de beroepen arts en apotheker. Met betrekking tot het voorschrijven van geneesmiddelen vindt de communicatie tussen arts en apotheker plaats door middel van een recept dat aan wettelijke bepalingen moet voldoen. Als op een voorgeschreven substantie de bepalingen van de Opiumwet van toepassing zijn, moet het recept aan aanvullende voorwaarden voldoen. Naast het bereiden en afleveren van geneesmiddelen heeft de apotheker een belangrijke taak ten aanzien van de kwaliteit van de afgeleverde preparaten en ten aanzien van de farmacotherapeutische voorlichting aan de arts en de patiënt.

2

Absorptie en toedieningswegen

2.1 Biofarmaceutische aspecten van farmaceutische preparaten

Transport door biologische membranen Farmaceutische en biologische beschikbaarheid Gelijkwaardigheid van preparaten 2.2 Toedieningsvormen met gereguleerde afgifte van farmaca 2.3 Toedieningswegen en bijbehorende toedieningsvormen

De orale toedieningsweg De dermale toedieningsweg: lokaal/transdermaal De parenterale toedieningsweg De nasale toedieningsweg De pulmonale toedieningsweg De rectale toedieningsweg 2.4 Besluit

Geneeskrachtige stoffen (farmaca) kunnen niet zonder meer worden toegediend, maar hebben een ‘farmaceutisch jasje’ nodig: de toedieningsvorm. De keuze van de toedieningsvorm hangt af van de volgende factoren: – de gewenste plaats van werking (lokaal/ systemisch); – de hoogte van de dosis; – het gewenste starttijdstip en duur van de werking; – comedicatie; – farmaceutische aspecten (zoals stabiliteit); – economische factoren. In dit hoofdstuk wordt een aantal biofarmaceutische en farmaceutisch-technologische zaken besproken. Daarbij komen bovengenoemde factoren aan de orde en ook kwaliteitseisen. Eerst wordt aandacht geschonken aan de biofarmaceutische aspecten van toedieningsvormen en daarna worden de verschillende toedieningsvormen besproken.

2.1

BIOFARMACEUTISCHE ASPECTEN VAN FARMACEUTISCHE

PREPARATEN

Inzicht in de fysische, chemische en biofarmaceutische kwaliteit van farmaca is een vereiste om tot afleveren aan de patiënt te kunnen overgaan, waarbij ook altijd de mogelijkheden tot verbetering van de kwaliteit moeten worden beschouwd. Op basis van kennis van de fysische en chemische kwaliteit van een farmacon en van de biologische beschikbaarheid is het mogelijk om uitspraken te doen over de gelijkwaardigheid van geneesmiddelen. Het vaststellen van de gelijkwaardigheid van geneesmiddelen is een vereiste als men substitutie (dat wil zeggen vervanging van een merkpreparaat door een generiek preparaat) overweegt. Dit is van groot belang voor de praktijk van het voorschrijven (arts) en afleveren (apotheker) van geneesmiddelen.

18

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Transport door biologische membranen Een farmacon moet meestal biologische membranen passeren om de plaats van werking te bereiken. Deze membranen kunnen worden beschouwd als ‘barrières’ voor het farmacon op de weg van de plaats van toediening naar de systemische bloedstroom en van de bloedbaan naar de plaats van werking. Afhankelijk van de plaats van toediening van het farmacon zijn er verschillende transportmechanismen mogelijk (zie figuur 2-1). Bij alle toedieningswegen die later in het boek besproken zullen worden zijn alleen de eerste twee mechanismen uit figuur 2-1 van belang, namelijk paracellulair transport en transcellulair passief transport. De overige mechanismen spelen alleen een rol bij opname vanuit het maagdarmkanaal.

Paracellulair transport Paracellulair transport vindt plaats tússen de cellen van de betreffende opnamebarrière. In het maagdarmkanaal lopen tussen de enterocyten, die het darmepitheel vormen, smalle kanaaltjes (poriën of ‘tight junctions’) met een effectieve doorsnede van ≈ 0,4 nm die met water gevuld zijn. Deze bieden in

principe een transportmogelijkheid voor wateroplosbare verbindingen. Deze doorgangsmogelijkheid is echter in kwantitatieve zin zeer beperkt, omdat deze kanalen slechts een zeer klein deel van het totale oppervlak van het darmepitheel beslaan (< 0,1% van het totale oppervlak). Bovendien is de diameter van deze kanaaltjes in de maag en het colon aanzienlijk kleiner dan in de dunne darm. In andere epitheelweefsels in het lichaam zijn ze nog kleiner of zelfs geheel afwezig. In de huid zijn de cellen in de buitenste laag (stratum corneum epidermidis) aaneengesloten volgens een opbouw die wel wordt vergeleken met stenen in een muur (‘brick and mortar’), waarbij de celinhoud sterk lipofiel is door de onttrekking van water, en de ruimte tussen de cellen ook nauwelijks water meer bevat. Of een stof tussen de cellen door diffundeert is afhankelijk van enkele stofeigenschappen: onder meer de grootte en lading van het molecuul en de mogelijkheid van de stof om via andere wegen opgenomen te worden. Dit laatste hangt vooral af van de lipofilie van de stof. Er is geen absolute maximale grootte van de stof, maar men neemt aan dat paracellulair transport van ongeladen verbindingen bij een

1

2a

2b

2c

3

Figuur 2-1 Diverse mechanismen voor transport van stoffen door biologische membranen. 1 paracellulair transport door waterkanalen, 2a transcellulair transport op basis van diffusie, 2b carriergemedieerd transport met behulp van membraaneiwitten, 2c pinocytose, 3 efflux door P-glycoproteïne.

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

molecuulgewicht > 500 u nauwelijks meer mogelijk is. Ook de lading van de stof speelt een beperkende rol, al is deze nog niet helemaal duidelijk. Een stof die zeer makkelijk door deze poriën kan diffunderen is water zelf; waarschijnlijk is deze weg dan ook zeer belangrijk bij het heropnameproces van water in de lagere delen van de darm. Om het paracellulair transport te vergroten kunnen opnamebevorderaars bij het farmacon worden gevoegd. De opname via paracellulair transport kan vooral vergroot worden door vergroting van de poriën tussen de cellen, waardoor echter ook andere grotere moleculen (zowel endo- als exogene stoffen) kunnen passeren. Het is een strategie die in de praktijk (nog) niet wordt toegepast in het darmkanaal, omdat niet duidelijk is of daardoor niet ook ongewenste toxische stoffen makkelijker worden opgenomen. In de huid daarentegen is een dergelijke toepassing van opnamebevorderaars meer regel dan uitzondering. Hier bereiken deze bevorderaars hun doel door de ruimte tussen de cellen meer hydrofiel te maken.

Transcellulair transport Transcellulair transport van een stof kan op verschillende manieren verlopen. In grote lijnen zijn dat: passieve diffusie, carriergemedieerd transport en pinocytose (mechanismen 2a t/m c in figuur 2-1).

Passief transport De wand van de cel in elk epitheel is in beginsel een fosfolipidenbilaag, waarin echter afhankelijk van de plaats in het lichaam ook een grote hoeveelheid membraaneiwitten verankerd kunnen zijn die diverse functies hebben. Een stof die zich aan één zijde van de membraan bevindt, en aan de andere kant niet of in verwaarloosbare concentratie, kan door diffusie door de membraan gaan, op voorwaarde dat deze stof wel in de membraan kan doordringen. Passieve diffusie door een lipofiele membraan kan beschreven worden met de eerste diffusiewet van Fick. Volgens deze wet wordt de snelheid waarmee een farmacon op de plaats van opname in de bloedbaan verschijnt, in vereenvoudigde vorm beschreven met: dm / dt = D · P · (O / d) · ΔC

(verg. 2.1)

waarin dm / dt de getransporteerde hoeveelheid stof is per tijdseenheid, D de diffusiecoëfficiënt, P de verdelingscoëfficiënt van de stof tussen de membraan en de waterfase, O het oppervlak van de membraan,

19

d de dikte van de membraan, en ΔC het concentratieverschil van de stof in de waterfasen aan beide kanten van het membraan. Uit deze wetmatigheid kan direct worden gezien dat de aangeboden concentratie een belangrijke factor is: wordt een tweemaal zo hoge concentratie aangeboden, dan wordt de opnamesnelheid verdubbeld. Ook blijkt hieruit dat het oppervlak dat beschikbaar is voor opname een belangrijke rol speelt: hoe groter het oppervlak hoe meer transport. In het maag-darmkanaal heeft dit nogal wat consequenties: van de maag tot het rectum verandert de anatomie van het oppervlak in belangrijke mate. De maag heeft een relatief klein opnameoppervlak – niet veel groter dan het geometrische oppervlak. De dunne darm laat op (semi)microscopisch niveau villi en microvilli zien die een zeer sterke vergroting van het effectieve oppervlak veroorzaken: vele malen groter dan het geometrische oppervlak. Er wordt zelfs nogal eens gesproken van een effectief oppervlak van 200 m2. Dit getal moet echter met een zekere argwaan worden bekeken, want het omvat het totale oppervlak met inbegrip van microvilli tot in de crypten. Een op te nemen stof zal echter niet of nauwelijks de kans krijgen om tot in de crypten af te dalen, want het grootste gedeelte van de stof zal al eerder opgenomen zijn. Dit effectieve oppervlak in het maag-darmkanaal wordt dus ruim overschat. In de diffusiewet komt nog een andere belangrijke parameter aan bod: de (schijnbare) verdelingscoëfficiënt (P) van een stof (zie kader). Deze geeft aan in welke mate een stof zich verdeelt over een waterfase en een aangrenzende lipidenfase, in geval van de darm dus de waterige inhoud van de darm en de membraan van de darmepitheelcel. De verbinding moet fysisch-chemisch dus zodanige eigenschappen bezitten dat een interactie met de membraan mogelijk is, wat betekent dat de stof naast wateroplosbaar ook min of meer ‘oplosbaar’ in de membraan moet zijn. Deze oplosbaarheid lijkt te voorspellen te zijn uit de lipofilie van de verbinding: de mate van oplosbaarheid in een organisch oplosmiddel. De lipofilie van een stof wordt uitgedrukt als de verhouding tussen de concentraties van die stof in een evenwichtssituatie in een organisch oplosmiddel en een waterige laag. Het organische oplosmiddel dient vergelijkbare oploseigenschappen te bezitten als de membaan, bijvoorbeeld octanol. De grootheid waarin de lipofilie wordt uitgedrukt is de verdelingscoëfficiënt P, meestal vermeld als de logaritmische waarde, logP.

20

ALGEMENE FARMACOLOGIE

De verdelingscoëfficiënt P We nemen een verbinding met een logP = 0, bijvoorbeeld metoprolol. Dit geeft aan dat P = 1: de concentraties van deze stof in de lipofiele fase (hier de celwand) en de waterige fase (lumen) zijn gelijk. De stof verdeelt zich dus over beide fasen in gelijke concentraties. Bij een andere verbinding, atenolol, is de logP = – 2, en nu ligt de verhouding tussen beide concentraties een factor 100 in het voordeel van de waterige (luminale) concentratie. Deze verbinding zal dus niet goed in de celmembraan van de darmwand doordringen en dus niet goed opgenomen worden. Onder gelijke condities zal metoprolol vanuit oplossing dus sneller worden opgenomen dan atenolol. Bij een hoge logP (bijvoorbeeld > 3) treedt juist een snelle permeatie in de celwand op, maar zal de verbinding zich aan de andere kant niet snel in de waterfase begeven; hier wordt de doordringing dus geremd door een te hoge lipofilie van de verbinding. Het transport door een biologische membraan is dus optimaal bij een bepaalde mate van lipofilie van de te transporteren stof.

Veel farmaca (zoals trouwens ook veel voedingsstoffen) zijn ioniseerbare verbindingen; zij komen bij de heersende zuurgraad in het maag-darmkanaal niet alleen in ongeladen, maar ook in geladen vorm voor. Er wordt aangenomen dat alleen de ongeladen vorm door de membraan kan diffunderen. De mate waarin een stof in geladen vorm voorkomt (de ‘ionisatiegraad’; zie kader) is afhankelijk van zijn zuurgraad pKa en de omgevings-pH. De pKa is dus een andere belangrijke stofeigenschap in relatie met opname. Uit deze waarde kan worden afgeleid bij welke pH de stof (groep) waar deze parameter betrekking op heeft, geladen of ongeladen is. Als voorbeeld kan salicylzuur dienen, dat een pKa heeft van ⬇ 3 (althans voor de carbonzuurgroep, zie figuur 2-2). Dit betekent dat bij een pH van 3 salicylzuur evenveel voorkomt in de geladen als in de ongeladen vorm. Bij een pH van 2 (de ‘rustpH’ van de maag) is de verhouding een factor 10 ten voordele van de zure (= ongeladen) vorm; omgekeerd zal er bij een pH van 5 in het duodenum 100 keer meer van de geladen vorm aanwezig zijn. Deze ionisatiegraad kan een grote rol spelen in de diffusie door een membraan, als wordt aangenomen dat uitsluitend

het ongeladen gedeelte door een lipofiele membraan kan doordringen; dit is niet helemaal waar, maar de geladen vorm heeft een tot 10.000 keer lagere P-waarde dan de ongeladen vorm, waardoor het transport van de geladen vorm vrijwel verwaarloosbaar is. Ionisatiegraad De mate van ionisatie van een stof geeft de verhouding aan tussen de geïoniseerde en niet-geïoniseerde fractie. Van belang hierbij zijn de ionisatieconstante van het farmacon (Ka), en de pH van de waterige oplossing. De mate van ionisatie kan als volgt worden weergegeven voor zure farmaca: Ka = [A-] · [H+] / [AH]

(verg. 2.2)

waarbij AH het niet-geïoniseerde zuur voor_ stelt, en A de geïoniseerde vorm, en de haken [ ] de concentratie aangeven van de tussen de haken aangegeven vorm. Daar de pH = – log [H+] en pKa = – log Ka, kan bovenstaande vergelijking ook worden herschreven als pKa – pH = log [AH] / [A-] = log [niet-geïoniseerd] / [geïoniseerd]. Deze vergelijking is ook wel bekend als die van Henderson-Hasselbalch. Uit deze vergelijking is te zien dat de pKa van een zure ioniseerbare verbinding HA gelijk is aan de pH waarbij de concentratie niet-geïoniseerd en geïoniseerd gelijk zijn (pKa = pH, dus pKa – pH = 0, dus log [nietgeïoniseerd] / [geïoniseerd] = 0, dus [nietgeïoniseerd] / [geïoniseerd] = 1). Men kan dus aan de pKa van een verbinding zien hoe de ionisatie van de betreffende groep (een pKa heeft betrekking op een ioniseerbare groep binnen een verbinding) ligt bij heersende pH: voor een zuur farmacon geldt dat de niet-geïoniseerde fractie toeneemt bij afnemende pH, en de neiging om te ioniseren toeneemt bij lagere pKa. Sterke zuren hebben dus een lage pKa. Voor basische verbindingen (of groepen) kan ook een vergelijking volgens Henderson-Hasselbalch worden opgesteld en afgeleid. Een sterke base heeft juist een hoge pKa. Hoe hoger de pKa hoe hoger de neiging om te ioniseren bij fysiologische pH. Bij die pH wordt dan de niet geïoniseerde vorm verkregen.

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

Deze ionisatiegraad speelt een grote rol bij de opname van zwakke zuren en basen (veel therapeutisch werkzame stoffen vallen juist in een van deze groepen; de meeste farmaca zijn zwakke basen) en dan vooral in het maag-darmkanaal, waar een sterke wisseling van pH plaatsvindt. Dit principe is weergegeven in figuur 2-2, in dit geval voor het zwakke zuur salicylzuur. Hier is geschetst hoe salicylzuur bij een pH die lager is dan de pKa hoofdzakelijk voorkomt in de geprotoneerde (voor een zuur dus ongeladen) vorm. De ongeladen vorm verdeelt zich gemakkelijk over de celmembraan door zijn verdelingscoëfficiënt (logP ⬇ 2,2). Omdat de lipofilie van deze verbinding (salicylzuur) niet al te hoog is, treedt deze stof ook weer uit aan de kant van de laagste concentratie. Hier is echter de pH aanzienlijk hoger dan de pKa en zal het zuur vooral in de geladen vorm voorkomen, waardoor terugdiffusie niet meer mogelijk is. Het evenwicht loopt dus naar rechts af. Wanneer dit zwakke zuur nu vanuit de maag in de darm komt, waar de pH ≈ 5-6 is, zal het voornamelijk in geladen vorm voorkomen. Omdat het in deze vorm minder goed wordt opgenomen, zal de totale opname van een zwak zuur in theorie in de maag sneller gaan dan in de dunne darm; deze theorie wordt aangegeven met de term ‘pH-partitietheorie’. Toch moet hier direct worden opgemerkt dat dit in de praktijk vaak niet het geval zal zijn: het effectieve opnameoppervlak is in de darm veel groter en O

O C

O-

C

O-

OH

+H +

OH

+H +

O C

O C

OH

OH

OH

OH bloed pH 7,2

maag pH 2 maagwand

Figuur 2-2 Voorbeeld van een zwak zuur (salicylzuur, pKa ≈ 3) waarvan de ionisatiegraad afhankelijk is van de zuurgraad aan weerszijden van de membraan, en dat afhankelijk daarvan goed of juist niet kan permeëren. Voor verklaring zie de tekst.

21

daardoor kan opname in de darm toch veel sneller en dus vollediger verlopen. Daarnaast is de opname van geladen vormen vaak wel mogelijk, omdat (zoals eerder opgemerkt) de geladen vorm bij relatief kleine moleculen via de met water gevulde kanalen (paracellulair) kan gaan. Een andere complicerende factor in het geval van salicylzuur (en vele andere zwakke zuren) is dat de ongeladen vorm (veel) slechter oplosbaar is dan de geladen vorm en in de maag neerslaat. De ongeladen vorm is dan dus niet beschikbaar voor opname. Opname van de meeste stoffen gaat in de praktijk dan ook sneller vanuit de darm dan vanuit de maag. Daarbij kan een snel transport van de maag naar de darm worden gestimuleerd door een geneesmiddel bijvoorbeeld met veel water in te nemen (snelle werking van een ‘aspirientje’).

Carriergemedieerd transport Carriergemedieerd transport van farmaca speelt alleen een rol in het maag-darmkanaal, dat immers vooral bedoeld is om voedingsmiddelen op te nemen, en daartoe ook is uitgerust met specifieke transportmechanismen. Vele natuurlijk in het voedsel voorkomende stoffen voldoen niet aan de eisen die gesteld worden aan verbindingen die makkelijk via passieve diffusie via de darmwandcellen kunnen doordringen in de bloedbaan. Daarvoor moet een stof immers voldoende lipofilie hebben, en bij voorkeur bij de heersende pH in het darmkanaal ongeladen zijn – juist veel voedingsmiddelen voldoen niet aan deze eis. Zo zijn de afbraakproducten van eiwitten (de kleinere peptiden en aminozuren) en van koolhydraten (vooral glucose) dusdanig hydrofiel dat opname via diffusie niet mogelijk is. Om dergelijke essentiële verbindingen toch te kunnen opnemen vanuit het lumen van de darm, heeft de wand van het darmkanaal de beschikking over een grote hoeveelheid membraangebonden eiwitten. Deze dienen om moleculen door de membraan te vervoeren (de ‘transporters’, zie figuur 2-1 en 2-3). Andere membraangebonden eiwitten fungeren als enzymen of zijn betrokken bij efflux uit de cel. In het maag-darmkanaal komen de transporters bijna uitsluitend voor in de dunne darm. Zij zijn sterk substraatspecifiek, dit wil zeggen dat een enkel transporteiwit een beperkte groep van stoffen vervoert die een sterk gelijkende structuur hebben. Bijvoorbeeld, om de ongeveer 18 natuurlijke aminozuren die in ons voedsel voorkomen te kunnen opnemen, zijn in ons darmkanaal in ieder geval 4

22

ALGEMENE FARMACOLOGIE

lipidenbilaag lumen van de darm

inwendige van de cel

farmacon

carrier

farmacon

Figuur 2-3 Schematische weergave van actief of carriergemedieerd transport van een stof door een celmembraan.

verschillende transporters aangetoond voor de in structuur verschillende aminozuren. Er zijn ook transporters voor kleine peptiden (bestaande uit 2 tot 3 aminozuren), glucose, fosfaten, carbonzure verbindingen, galzouten en dergelijke. Deze transporters zitten alle in de wand van de dunne darm (zie figuur 2-4), waarbij de precieze lokalisatie in de darm afhankelijk is van hun substraat. Zo is de galzouttransporter alleen aanwezig in het terminale gedeelte van het ileum, waar de galzouten hun fysiologische werking met betrekking tot bepaalde voedselbestanddelen hebben beëindigd en zij weer opgenomen kunnen worden. Daarentegen komen de aminozuurtransporters ook in het jejunum voor, omdat het hydrolyseproces van de eiwitten hier al op gang is gekomen. Transport door middel van transporters verschilt wezenlijk van passieve diffusie: passief transport kan optreden in beide richtingen door de membraan. Daarentegen is actief transport gepolariseerd: het vindt slechts in één richting plaats. Bovendien verplaatst bij passieve diffusie een stof zich uitsluitend in de richting van de lagere concentratie, dus met de concentratiegradiënt mee, terwijl carriergemedieerd transport ook tegen de concentratiegradiënt in kan

plaatsvinden. Deze vorm van transport kost dan ook energie en wordt daarom vaak ‘actief’ genoemd. De energie wordt geleverd door de omzetting van ATP in ADP. Ook in andere opzichten verschilt het carriergemedieerde transport van passief transport: de verschillende substraten voor eenzelfde transporter kunnen elkaars transport beïnvloeden omdat ze elkaar van de bindingsplaats verdringen (competitie). Het feit dat er een carriereiwit nodig is, impliceert ook dat de capaciteit voor transport beperkt is en dat het transport verzadigd kan raken. Men spreekt van carriergemedieerd transport volgens Michaëlis-Mentenkinetiek: bij een hoger aanbod van substraat gaat verzadiging optreden en gaat het transport verlopen met een aan een maximum gebonden snelheid. Bij passief getransporteerde verbindingen daarentegen verloopt het transport steeds lineair met de aangeboden concentratie. De transporters die in het darmkanaal en elders in het lichaam voorkomen (onder meer in de bloedhersenbarrière en de nieren) kunnen naast de eigenlijke substraten (meestal essentiële nutriënten) ook farmaca vervoeren, op voorwaarde dat deze lijken op de eigenlijke substraten. In tabel 2-1 is een (onvolle-

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

Figuur 2-4 Model van een celmembraan samengesteld uit een lipidenbilaag met eiwitten die in deze bilaag ‘drijven’. De eiwitten die verankerd zijn in de bilaag, vormen tezamen de glycocalix.

dige) opsomming gegeven van therapeutisch werkzame stoffen die gebruikmaken van een van de transporters in het lichaam. Gebruik van deze transporters voor werkzame stoffen blijkt in sommige gevallen zeer bevorderend te zijn voor opname in het bloed. Zo heeft de ACE-remmer (‘angiotensine Tabel 2-1 Enige transporters voor natuurlijke substraten in het maag-darmkanaal en farmaca die door deze transporters worden vervoerd. Transporter

farmacon

aminozuur

levodopa baclofen melfalan gabapentine

peptiden

penicillines cefalosporines ACE-remmers

fosfaat

foscarnet fosfomycine

foliumzuur

methotrexaat

nicotinezuur

salicylzuur

cobalamine

vitamine B12

ijzer

ijzer

23

converting enzyme’) enalaprilaat een biologische beschikbaarheid van rond de 10%, terwijl zijn prodrug enalapril een biologische beschikbaarheid (netto-opname) heeft van 60-70% (een prodrug is een verbinding die in het lichaam in de eigenlijk werkzame verbinding wordt omgezet: enalapril is een ester van enalaprilaat en wordt in het bloed omgezet in enalaprilaat). Enalapril wordt door de dipeptidetransporter herkend als substraat en vervoerd door de membraan van de darmwand, wat de hogere opname verklaart. Een speciale vorm van transport bestaat er voor een klein aantal verbindingen die ook in ons voedsel voorkomen, maar die wij slechts in beperkte hoeveelheden nodig hebben. Hierbij wordt in de maag een eiwit afgescheiden (dragereiwit) dat koppelt met het substraat. Deze combinatie bindt vervolgens aan een receptor op de celwand waardoor een vacuole gevormd wordt waarin zich het substraat/dragercomplex bevindt: ‘carriergemedieerde endocytose’. Dit complex wordt mogelijk zelfs door de darmepitheelcel heen naar de basale membraan vervoerd en daar aan het bloed afgegeven (‘transcytose’). Dit transportmechanisme bestaat voor onder meer ijzer en cobalamine, die als dragereiwit respectievelijk transferrine en intrinsic factor hebben. Waarschijnlijk kunnen via een vergelijkbaar mechanisme ook virussen, bacteriën en grote moleculen zoals immunoglobulinen (de laatste uitsluitend in de eerste weken na de partus) vanuit het maag-darmkanaal worden opgenomen. Deze route voor opname wordt uitgebreid onderzocht voor de toediening van antigenen in het kader van immunisatie langs de orale weg.

Gefaciliteerde diffusie Er is een gespecialiseerd transportmechanisme voor enkele sterk hydrofiele verbindingen dat afwijkt van actief transport omdat het altijd naar een gebied van lagere concentratie plaatsvindt (zoals bij diffusie), terwijl er toch een carrier in meespeelt (zoals bij actief transport). Bij deze ‘gefaciliteerde diffusie’ is er een transporter die zich in de wand van de cel beweegt van een hogere naar een lagere concentratie en tijdens deze gang een substraat meeneemt. De stoffen dissociëren aan de aankomstzijde en het transportmolecuul kan weer terug diffunderen. Dit proces vindt plaats voor stoffen die sterk in de cel worden gemetaboliseerd, zoals bijvoorbeeld choline, en mogelijk ook bij essentiële aminozuren. Glucose wordt via gefaciliteerde diffusie opgenomen in erytro-

24

ALGEMENE FARMACOLOGIE

cyten. Dit transportmechanisme is voor farmaca tot nu toe niet waargenomen.

Pinocytose Pinocytose vindt plaats wanneer een celmembraan zich rond een molecuul vouwt en een vacuole vormt waarin het molecuul gevangen wordt. Op deze wijze komt de gevangen stof in het cytoplasma terecht. Voor de meeste verbindingen is dit een nietrelevant opnamemechanisme, maar voor zeer hoogmoleculaire stoffen is dit mogelijk een manier om opgenomen te worden. Men neemt aan dat bijvoorbeeld botuline – molecuulgewicht ≈ 900 u – op deze wijze wordt opgenomen. Pinocytose is niet relevant als transportmechanisme van de thans beschikbare therapeutisch werkzame stoffen.

Efflux als transportmechanisme Een hoofdstuk gewijd aan transportmechanismen kan niet voorbijgaan aan een mechanisme dat opname in het lichaam tegenwerkt en de toegediende stof het lichaam juist uitwerkt. Deze efflux (uitstroom) wordt veroorzaakt door een 170 ku membraaneiwit dat op diverse plaatsen in het lichaam aanwezig is en P-glycoproteïne wordt genoemd. Het is vooral aanwezig in het maag-darmkanaal, de lever, de bloedhersenbarrière en de nieren. Dit transporteiwit is enkele decennia geleden ontdekt in carcinoomcellen. In carcinoomcellen is dit eiwit sterker tot expressie gebracht dan in gezond weefsel en zorgt het ervoor dat een grote groep van cytostatica de cel wordt uitgewerkt: dit leidt tot ‘multidrug resistance’. In de gezonde darm heeft het bestaan van het P-glycoproteïne ook consequenties voor de opname van andere stoffen dan cytostatica die, in tegenstelling tot substraten bij de carriergemedieerde opnamesystemen, onderling geen grote chemische verwantschap vertonen. Ondanks veel onderzoek dat aan deze transporter is uitgevoerd, is de fysiologische rol nog verre van duidelijk. P-glycoproteïne draagt bij aan een lage biologische beschikbaarheid van een groot aantal stoffen, waardoor deze stoffen ogenschijnlijk een firstpass-effect ondergaan. In tabel 2.2 is een (onvolledig) overzicht gegeven van enkele remmers en substraten van P-glycoproteïne.

Farmaceutische en biologische beschikbaarheid Meestal is het de bedoeling dat een farmacon na orale, rectale of parenterale (per injectie) toediening

Tabel 2.2 Enkele substraten en remmers van P-glycoproteïne. substraat

remmer

antibiotica β-blokkers β-oestradiol ciclosporine cytostatica digoxine erytromycine

kinidine itraconazol diltiazem verapamil erytromycine claritromycine

wordt geabsorbeerd (opname van de plaats van toediening naar de bloedbaan) en via het bloed wordt verdeeld over het lichaam (en dus ook de plaats van werking bereikt). In de Nederlandstalige literatuur wordt de biologische beschikbaarheid van een farmacon uit een farmaceutische toedieningsvorm meestal gedefinieerd als de fractie F van de dosis (D) van een farmacon die onveranderd in de algemene bloedcirculatie (voorbij het poortaderstelsel en de lever) komt. Naast de mate van absorptie is voor de beoordeling van de therapeutische kwaliteit van een product ook de snelheid van absorptie van belang. De Amerikaanse definitie voor ‘bioavailability’ omvat dan ook de snelheid én de mate van absorptie van een farmacon uit een toedieningsvorm, zoals tot uitdrukking komt in de concentratie-tijdcurve van de toegediende stof in de algemene circulatie. In de praktijk gaat men ervan uit dat een biologische beschikbaarheid (F) van 100% wordt bereikt door het farmacon intraveneus (i.v.) toe te dienen. Voor oraal toegediende farmaca kan een F van minder dan 100% een aantal oorzaken hebben. – Slechte membraanpassage: eerder in dit hoofdstuk is er reeds op gewezen dat farmaca met een sterk polair karakter membranen slecht kunnen passeren. Zij worden daarom nauwelijks vanuit de darm opgenomen, tenzij actieve transportprocessen bij de opname betrokken zijn. – Slechte wateroplosbaarheid: slechte wateroplosbaarheid van farmaca, bijvoorbeeld bij griseofulvine, en de daaraan gerelateerde zeer lage oplossnelheid kan leiden tot een niet volledig oplossen van de stof in het maag-darmkanaal en dus tot een onvolledige biologische beschikbaarheid. De gelijktijdige inname van voedsel kan de biologische beschikbaarheid ook beïnvloeden. De aanwezigheid van voedingsvetten (en de daarmee samenhangende aanwezigheid van galzouten) kan de absorptie van slecht

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

–

–

–

–

wateroplosbare maar goed vetoplosbare farmaca bevorderen doordat galzouten hun oplossnelheid vergroten. Farmaceutisch-technologische kwaliteit: een gebrekkig ontwerp van de toedieningsvorm (de farmaceutisch-technologische ‘formulering’) kan onvolledig vrijkomen van het farmacon tot gevolg hebben. First-pass-effect: na orale inname en absorptie uit het maag-darmkanaal komt de stof eerst in het poortaderstelsel en dus de lever terecht (fig. 2-5). Een groot aantal verbindingen wordt bij deze eerste leverpassage in aanzienlijke mate gemetaboliseerd. Later wordt nog een aantal keren teruggekomen op first-pass-effecten. Ontleding in het maag-darmkanaal (het gastro-intestinale first-pass-effect): veel farmaca zijn instabiel in het zure milieu van de maag. Dit fenomeen doet zich bijvoorbeeld voor bij digoxine, esters zoals de tropa-alkaloïden en acetylsalicylzuur. Andere farmaca zijn gevoelig voor enzymatische omzettingen in het darmlumen en/of de darmwand. Ook hier is acetylsalicylzuur weer een goed voorbeeld. Interacties: reacties met andere farmaca, voedselcomponenten of secreetcomponenten kunnen de biologische beschikbaarheid negatief beïnvloeden. De complexvorming van tetracycline met calcium-, ijzer- en aluminiumionen (antacida) is een bekend voorbeeld.

Na parenterale toediening, zoals na intramusculaire (i.m.) of subcutane (s.c.) injectie, kan het farmacon metabole ontledingsreacties ondergaan op de injectieplaats zelf en/of tijdens het transport naar de bloedbaan. De biologische beschikbaarheid zal in die gevallen beneden de 100% liggen. De absorptiesnelheid is gedefinieerd als de hoeveelheid van het farmacon die per tijdseenheid in de algemene circulatie verschijnt. In het geval van nuldeordeabsorptiekinetiek is deze snelheid constant in de tijd; in het geval van eersteordeabsorptiekinetiek neemt deze snelheid in de loop van het absorptieproces af. Controle over de absorptiesnelheid kan om diverse redenen van belang zijn. Wanneer een farmacon wordt toegepast om een acute behoefte te lenigen, moet de absorptiesnelheid hoog zijn. Voorbeelden zijn middelen bij aanvallen van epilepsie en astma, bij slaapinductie en bij pijnstilling. Ook wanneer een te langdurig verblijf van het farmacon in de

25

3 cm) dan bij mannen. Intra-adipeuze injectie leidt tot een tragere absorptie dan intramusculaire injectie. Men moet hier dus diep spuiten. Bij andere spieren zijn deze verschillen geringer. De absorptie na intramusculaire toediening is niet altijd volledig en zeker niet altijd snel. Veel hangt af van de lipofilie/wateroplosbaarheid van het farmacon, maar ook van het ingespoten volume en de injectieplaats.

rière omzeild. Deze injecties worden toegepast om lokale effecten te bewerkstelligen, bijvoorbeeld lokale anesthesie (met behulp van anaesthetica) en infectiebestrijding (met behulp van antibiotica).

Subcutane toediening

Farmacologische maatregelen

Injectieplaatsen voor subcutane injectie zijn het onderhuids bindweefsel van het bovenbeen, de bovenarm of een buikplooi. Er kan maximaal 2 ml worden toegediend. Subcutane injectie wordt veelvuldig uitgevoerd door patiënten zelf, met name bij de toediening van insuline.

Een verlenging van de werkingsduur is te verkrijgen door aan het injectiemedium vasoconstrictoren toe te voegen, zoals adrenaline of efedrine. Men kan deze techniek bijvoorbeeld toepassen bij injecties met een lokaal anaestheticum of heparine. Ook de wijze van injectie (bijvoorbeeld intra-adipeus of intramusculair) kan een beslissende invloed hebben op de afgiftekinetiek. De intra-adipeuze route kan een ander afgiftepatroon opleveren dan de intramusculaire route. De waargenomen aanmerkelijk tragere afgifte na intra-adipeuze injectie is vermoedelijk het gevolg van een minder goede doorbloeding van het vetweefsel dan het daaronderliggende spierweefsel.

Intracutane toediening Tot 0,2 ml kan in de huid worden ingebracht, meestal bij vaccinatie of om allergische reacties vast te stellen.

Intraperitoneale toediening Bij continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) wordt een iso- tot hyperosmotische oplossing via een katheter in de buikholte gebracht. Die vloeistof blijft daar dan een tijd en wordt vervolgens weer verwijderd en eventueel vervangen door nieuwe, verse dialysevloeistof.

Intrathecale toediening Bij deze rechtstreekse injectie in de spinale en subarachnoïdale ruimten wordt de bloed-hersenbar-

Afgifteregulering van parenterale producten Zowel de s.c. als de i.m. route worden al lang gebruikt om een verlengde werking te bewerkstelligen. Voor het realiseren van een gereguleerd afgiftepatroon van een farmacon na parenterale toediening is een aantal farmacologische, chemische en fysische technieken ontwikkeld.

Chemische maatregelen Door het bereiden van derivaten kan een verlengde werkingsduur van een i.m. of s.c. toe te dienen farmacon op chemische wijze gerealiseerd worden. Hierbij wordt het farmacon omgezet in een prodrug door bijvoorbeeld verestering met bepaalde organische zuren. Als men daarvoor vetzuren kiest, dan neemt de oplosbaarheid af. Na i.m. injectie van de

hanenkam testresultaat

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

D C

B A 0

25

50 tijd (dagen)

Figuur 2-18 Afgiftecurven na verestering van testosteron met verschillende vetzuurgroepen. A = testosteronproprionaat (0,2 mg) B = testosteron-n-valerianaat (0,8 mg) C = testosteron-undecylinaat (1,5 mg) D = combinatiepreparaat

suspensie lost de ester langzaam op en het systemische effect komt tot stand na hydrolyse door een esterase. De oplossnelheid en hydrolysesnelheid hangen sterk af van het gekozen zuur. Door een combinatie van vetzure esters met variërende oplos- en hydrolysekarakteristieken in een preparaat is over een lange periode een therapeutisch werkzame bloedspiegel te bereiken (figuur 2-18).

Fysische maatregelen: systemen op waterbasis Er zijn drie manieren om, werkend met systemen op een waterbasis, afgifteregulatie tot stand te brengen via fysische principes: manipulatie van kristalstructuur of deeltjesgrootte, vorming van complexen of zouten, en manipulatie van het rheologisch (in het licht van de stromingsleer) gedrag van de toedieningsvorm. Kristalstructuur of deeltjesgrootte. Farmaca die slecht in water oplosbaar zijn, kunnen een verlengd afgiftepatroon te zien geven wanneer zij als een waterige suspensie i.m. worden toegediend. De mate van verlenging van de afgifte hangt af van de wateroplosbaarheid en het geëxposeerde oppervlak. De oplossnelheid kan weer afhankelijk zijn van de kristalstructuur van het product: amorf (hogere oplossnelheid) of kristallijn (lagere oplossnelheid). Het oppervlak per gewichtseenheid (specifiek oppervlak) hangt af van de deeltjesgrootte. Hoe kleiner de deeltjes, des te groter het totale oppervlak. Handha-

43

ving van de juiste fysische vorm en deeltjesgrootte tijdens het bewaren levert vaak problemen op, vooral als tijdens de opslag grote temperatuurverschillen optreden en als metastabiele kristalvormen worden gebruikt. Vorming van complexen en zouten. Water-onoplosbare complexen kunnen worden samengesteld door combinatie van een geladen farmaconmolecuul met een tegengesteld geladen ion. Het slecht oplosbare complex is i.m. of s.c. injecteerbaar wanneer de deeltjesgrootte de 100 micrometer niet overschrijdt. Het farmacon komt vrij door langzaam oplossen en vervolgens splitsen van het complex. Het oplossend oppervlak – en daarmee de deeltjesgrootte – is dus een kritische parameter. Ook bij dit soort preparaten is de fysische stabiliteit vaak een probleem. Toename van de deeltjesgrootte of herkristallisatie kan gemakkelijk geïnduceerd worden door temperatuurwisselingen waaraan het product wordt blootgesteld.

Voorbeelden van de toepassing van deze technieken zijn te vinden bij penicilline- en insulinepreparaten met een heel scala aan gereguleerde afgiftepatronen. Toevoegen van hulpstoffen. Een verhoging van de viscositeit van de waterfase zal een vertraagd wegdiffunderen van het farmacon van de injectieplaats met zich meebrengen. Macromoleculaire viscositeitverhogende hulpstoffen, zoals cellulosepreparaten en gelatine, bevorderen vaak de opschudbaarheid van de suspensie, bemoeilijken herkristallisatie van gesuspendeerd materiaal en geven een vertraging van de afgifte.

Fysische maatregelen: systemen op oliebasis Door farmaca op te lossen of te suspenderen in oliehoudende media (arachideolie, sesamolie, miglyol) kan een sterke verlenging van het farmaconafgifteproces bereikt worden doordat het farmacon eerst uit de oliefase moet vrijkomen. Deze systemen bevatten vaak veresterde farmaca. Er is dan dus sprake van een dubbele regulering van de afgiftesnelheid. Toepassingen zijn hormonale deficiëntietherapieën met androgenen, estrogenen of progestagenen, oncologische therapieën en langdurige toediening van antipsychotica.

Fysische maatregelen: implantaten Implantaten zijn toedieningsvormen die door een incisie of trocar (stilet met canule) i.m. of s.c. ingebracht worden. Zij kunnen zijn opgebouwd uit

44

ALGEMENE FARMACOLOGIE

een gecomprimeerde vorm van het zuivere farmacon. Een alternatieve benadering is insluiting van het farmacon in een polymeermatrix. Deze matrix kan wel of niet biologisch afbreekbaar zijn. In het laatste geval moet de matrix na verloop van tijd weer uit het lichaam verwijderd worden; is de matrix biologisch afbreekbaar, dan hoeft dat natuurlijk niet. Afgifteperioden variërend van enkele weken tot meerdere jaren zijn te bereiken met de huidige implantaattechnologie (bijvoorbeeld ten behoeve van anticonceptie of in de oncologie).

De nasale toedieningsweg De nasale weg is reeds lang in gebruik voor de opname van genotmiddelen door ‘rokers en snuivers’. Alleen potente farmaca kunnen worden gebruikt vanwege het beperkte absorptieoppervlak. Voor laagmoleculaire, lipofiele stoffen is de opname snel en de biologische beschikbaarheid hoog, zeker wanneer men deze gegevens vergelijkt met die voor mate en snelheid van opname bij orale absorptie van farmaca met een hoge leverklaring. Oraal toegediend propranolol vertoont bijvoorbeeld een hoog first-passeffect. Na nasale toediening is de biologische beschikbaarheid vrijwel 100%, vergeleken met i.v. toediening. Voor nitroglycerine werd een vergelijkbaar effect gezien. Een probleem dat bij nasale toediening reeds lang is onderkend, is het frequent optredende negatieve effect van farmaca en bepaalde hulpstoffen op de trilhaarbewegingsfrequentie. Deze trilharen hebben een beschermende functie. Zij bewegen het neusslijm met eventueel afgevangen schadelijke stoffen, bacteriën en virussen naar de keelholte. Een aantasting van hun functie brengt het afweersysteem in gevaar en is daarom zeer ongewenst. De nasale weg wordt op dit moment vooral gebruikt (en verder onderzocht) voor de toediening van peptiden. De peptiden oxytocine, vasopressine, calcitonine (molecuulgewicht bijna 3500 u) en ‘luteinizing-hormone-releasing hormone’ (LHRH) vertoonden een klinisch meetbaar effect na nasale toediening. Bij deze peptiden was de biologische beschikbaarheid echter zeer onvolledig. Een toename van het peptidemolecuulgewicht gaat gepaard met een verlaging van de biologische beschikbaarheid. Voor insuline (molecuulgewicht rond 5000 u) is het absorptieniveau te laag gebleken. Absorptiebevorderende stoffen (‘absorption promotors’), waaronder galzoutafgeleiden, worden al enige tijd uitgebreid onderzocht om de biologische beschik-

baarheid van insuline op een aanvaardbaar niveau te brengen, maar tot op heden zonder succes. De toxiciteit met betrekking tot de trilhaarbeweging loopt in veel gevallen parallel met het absorptieverbeterend effect. Naast absorptiebevorderende stoffen worden ook peptidaseremmers gebruikt om ongewenste afbraak van de therapeutische peptiden in het neusepitheel (dus toch een soort first-passeffect) tegen te gaan. Een onderwerp dat in de literatuur nog weinig aandacht heeft gekregen is de variatie die kan optreden in de nasale opname van farmaca onder pathologische omstandigheden (zoals een verkoudheid).

De pulmonale toedieningsweg Pulmonale therapie is vooral gericht op het lokaal (in de longen) toedienen van farmaca bij aandoeningen van de luchtwegen, waarbij systemische effecten worden geminimaliseerd. Bronchodilatantia, cromoglycinezuur, corticosteroïden en anticholinergica vormen het leeuwendeel van de farmaca die via de long worden toegediend. Pas de laatste jaren wordt systematisch onderzoek gedaan naar de mogelijkheden om via de longen systemische therapeutische effecten te verkrijgen. De resultaten geven aan dat de biologische beschikbaarheid van moeilijk absorbeerbare stoffen zoals eiwitten aanmerkelijk hoger is bij toediening via de long dan via andere niet-parenterale routes. Bij pulmonale therapie concentreert de absorptieproblematiek zich op de geringe fractie van het verstoven farmacon die uiteindelijk in de long belandt. De grootte van aerosoldeeltjes is zeer bepalend voor waar de deeltjes terechtkomen: in de bovenste luchtwegen (en dus na enige tijd in het maag-darmkanaal), of in hogere of in dieper gelegen delen van de long. Zelfs met geoptimaliseerde systemen voor de deeltjesgrootte komt toch niet meer dan 30-40% van de toegediende dosis in de dieper gelegen delen van de long terecht. De plaats waar het farmacon in de long terechtkomt, is variabel en hangt af van een aantal factoren: – samenhangend met de aerosol: – diameter, vorm en dichtheid van de deeltjes (DPI; ‘dry powder inhaler’) of druppeltjes (MDI; ‘metered dose inhaler’); – hygroscopische effecten. – samenhangend met de manier waarop geïnhaleerd wordt: – volume, tijdstip en snelheid van inhalatie;

ABSORPTIE EN TOEDIENINGSWEGEN

– adempauze tijdens het inhaleren; – ademhalingsfrequentie. – samenhangend met de persoon die de aerosol inhaleert: – systematische en toevallige variaties (bijvoorbeeld vrouwen versus mannen); – obstructieve aandoeningen van de luchtwegen. Er zijn drie inhalatiesystemen: de dosisinhalator, de drogepoederinhalator en de vernevelaar. Dosisinhalator. De dosisinhalator werkt op basis van drijfgassen (vaak ‘alternatieve’, ozonvriendelijke freonen). Deze systemen worden onder de (Engelse) verzamelnaam MDI’s = ‘metered dose inhalers’ aangeduid. Bij de MDI is het farmacon opgelost of fijn verdeeld in het drijfgas. Bij elke activering van het ventiel wordt er een vastgesteld volume verneveld. Essentieel is dat de patiënt tijdens het activeren van de MDI inhaleert. Als hier de coördinatie (activeren-inademen) ontbreekt, is de opname in de long verre van optimaal. Drogepoederinhalator. De drogepoederinhalator (DPI = ‘dry powder inhaler’) heeft de laatste jaren aan populariteit gewonnen. De patiënt ademt het farmacon, dat meestal gemengd is met gemicroniseerd dragermateriaal, in. Coördinatieproblemen komen dus niet voor. Wel moet de patiënt over voldoende inhalatiecapaciteit beschikken om de hoge luchtstroomsnelheid te verkrijgen die nodig is om de geaggregeerde deeltjes (hulpstof/farmacon) te desaggregeren. Naast inhalatoren met enkelvoudige doses komen er steeds meer versies met meervoudige doses op de markt. Vernevelaar. Bij de vernevelaar (‘nebulizer’) wordt een oplossing verneveld via door lucht aangedreven of ultrasone vernevelaars. De vernevelaars worden vooral in de klinische situatie gebruikt, bijvoorbeeld bij de behandeling van complicaties die het gevolg zijn van de cystische fibrose. Voor de algemene praktijk zijn de MDI’s en DPI’s verreweg het belangrijkst.

De rectale toedieningsweg Bij rectale toediening van farmaca kan een lokaal of een systemisch effect nagestreefd worden. Lokale therapie is bijvoorbeeld gericht op de behandeling van aambeien of ontstekingen van het rectum. Voor systemische toediening is de rectale weg duidelijk niet de eerste keus; dat is de orale weg. Wel is de rectale weg een alternatief voor de orale route. Men kan rectale toediening overwegen wanneer er sprake is van: – slecht smakende farmaca, waarbij smaakcorrec-

45

tie of smaakbedekking moeilijk is; vooral voor kleine kinderen kan rectale toediening de oplossing van een innameprobleem zijn; – patiënten met slikproblemen; – patiënten die misselijk zijn en/of braken; – maag-darmproblemen die het gevolg zijn van de geneeskrachtige stof; – patiënten die buiten kennis zijn; – een vermoeden van misbruik van een farmacon; overdoseren met rectale toedieningsvormen wordt lastig geacht. Het rectum is ongeveer 15-20 cm lang en wordt op een ingewikkelde manier van bloed voorzien. In tal van leerboeken wordt aangegeven dat rectale toediening een omzeiling van het first-pass-effect kan geven. Helaas ontbreekt hiervoor een solide experimentele onderbouwing. Slechts het dichtst bij de anus gelegen gedeelte heeft een veneuze bloedafvoer direct naar de vena cava caudalis. Het veneuze bloed van de rest van het rectum loopt via de vena portae en passeert dus de lever voordat het in de algemene circulatie komt. Voor rectale toediening worden zowel zetpillen als klysma’s gebruikt. Zetpillen kunnen een vette of een hydrofiele basis hebben. De vette bases hebben smelteigenschappen die zo gekozen zijn dat ze bij lichaamstemperatuur gesmolten zijn. De hydrofiele bases (polyethyleenglycol) verweken en lossen (ten dele) op in het rectumvocht. De afgiftekinetiek uit de zetpilbasis en absorptiekarakteristieken hangen zeer sterk af van de keuze van de zetpilbasis. Die keuze wordt weer bepaald door het hydrofiele/lipofiele karakter van het farmacon. Verder speelt de deeltjesgrootte van het in de zetpilbasis gesuspendeerde farmacon een belangrijke rol bij het bepalen van de afgiftesnelheid uit de basis. Het oppervlak dat beschikbaar is voor absorptie in het rectum is gering in vergelijking met het oppervlak dat beschikbaar is na orale toediening (het totale oppervlak van het maag-darmkanaal). Daarnaast kan de tijd die voor absorptie in het rectum beschikbaar is, sterk variëren, omdat bij defecatie de toedieningsvorm verwijderd zal worden. De defecatiereflex kan worden opgeroepen als het farmacon zelf de rectale mucosa irriteert. In het algemeen is de rectale biologische beschikbaarheid lager en variabeler dan de orale biologische beschikbaarheid. Ook de absorptiesnelheid na rectale toediening vertoont een trend om trager te zijn dan die na orale opname, hoewel diazepambevattende microklysma’s een zeer snelle

46

ALGEMENE FARMACOLOGIE

absorptiesnelheid vertonen en gebruikt worden bij de behandeling van koortsconvulsies bij kinderen. Door de bovengenoemde onzekerheden is het af te raden om een oraal preparaat zonder nader biofarmaceutisch onderzoek in een rectale toedieningsvorm te verwerken.

2.4

BESLUIT

In dit hoofdstuk zijn enige biofarmaceutische en technologische aspecten van het gebruik van farmaca aan de orde gekomen. Duidelijk is dat onze huidige farmaceutisch-technologische kennis vele mogelijkheden biedt om een optimale absorptie van farmaca mogelijk te maken. ‘Optimaal’ moet dan geïnterpreteerd worden als: goed reproduceerbaar, met een hoge geabsorbeerde fractie en, indien gewenst, ook met de gewenste afgiftesnelheidsregulering. De orale toedieningsweg blijft de voorkeur genieten boven alternatieve wegen als een systemisch effect gewenst is. Voor lokale therapieën heeft lokale applicatie de voorkeur. In dit hoofdstuk werden niet alle vormen van lokale therapie besproken. Preparaten voor de behandeling van KNO-aandoeningen, vaginale aandoeningen en blaasaandoeningen kwamen niet aan de orde. Informatie over deze preparaten en toedieningswegen is te vinden in de vakliteratuur.

3

Distributie (verdeling)

3.1 De distributiefase van de ADME 3.2 Kwantitatieve aspecten van verdeling: het verdelingsvolume 3.3 Eigenschappen van farmaca 3.4 Eiwitbinding 3.5 Verdeling tussen plasma en bloedcellen 3.6 Weefselbinding en weefselophoping 3.7 Tijdsfactoren 3.8 Specifieke barrières Bloed-hersenbarrière Placentabarrière Uitscheiding in moedermelk

3.1

DE DISTRIBUTIEFASE VAN DE ADME

Wanneer een farmacon na toediening via parenterale weg (per injectie of infuus) of via absorptie vanuit bijvoorbeeld het maag-darmkanaal in het bloedplasma komt, verdeelt het zich over het lichaam: de distributiefase. Deze fase is een van de vier belangrijke deelprocessen in de farmacokinetiek van farmaca: absorptie (A), distributie (D), metabolisme (M) en excretie (E) oftewel ADME (zie ook paragraaf 6.1). Het farmacon zal ten dele opgelost zijn in het plasmawater, maar ook voor een groter of kleiner deel gebonden zijn aan plasma-eiwitten. Het ongebonden deel (de vrije fractie, fu) kan zich verdelen over de verschillende weefsels en vloeistoffen in het lichaam (zie figuur 3-1). Het transport van de ene locatie naar de andere is sterk afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon (zoals de vetoplosbaarheid en de ionisatiegraad) en van de fysiologische karakteristieken van de weefsels (zoals membraanpermeabiliteit en doorbloeding). Ten aanzien van de verdeling hebben de organen niet allemaal gelijke eigenschappen: er zijn ‘waterige’ weefsels (zoals bloed en spieren) en ‘vettige’ weefsels (bijvoorbeeld onderhuids vetweefsel). De meeste farmaca zullen zich dan ook niet homogeen over het lichaam verdelen, maar zich relatief sterk ophopen in de weefsels die bij hun fysisch-chemische eigenschappen passen. De farmacokinetische parameter verdelingsvolume (Vd) is een kwantitatieve maat van verdeling. Zoals in hoofdstuk 6 wordt uiteengezet, is het verdelingsvolume van een farmacon, naast de klaring (metabolisme/excretie), een van de twee primaire kinetische parameters. Uit deze twee primaire parameters – strikt genomen nog aangevuld met de absorptiesnelheid – vloeien alle overige farmacokinetische parameters (bijvoorbeeld de veelgebruikte eliminatiehalfwaardetijd) voort. Een goed fysiologisch inzicht in het fenomeen verdeling is dus van essentieel belang voor

48

ALGEMENE FARMACOLOGIE

plasma

weefsel

eiwitgebonden

weefselgebonden

compartiment langzaam verdeelt, zal dit tweede compartiment belangrijker worden voor de eliminatiekinetiek en daarmee voor de plasmaconcentraties in het bloed. In dergelijke situaties moet de concentratie-tijdrelatie worden beschreven met een tweecompartimentenmodel. Ook is er dan sprake van meerdere verdelingsvolumina.

3.2

KWANTITATIEVE ASPECTEN VAN VERDELING:

HET VERDELINGSVOLUME

vrij

vrij

Figuur 3-1 Verdeling is een samenspel van verschillende evenwichten. In plasma bestaat een evenwicht tussen de vrije (= ongebonden) fractie en de eiwitgebonden fractie van het farmacon, in weefsel tussen de vrije fractie en de weefselgebonden fractie. De ‘vrije’ concentraties in plasma en extracellulair water zijn onder evenwichtsomstandigheden gelijk.

een goed begrip van het gedrag van een farmacon in het lichaam. Ook binding aan eiwitten in het bloed en weefselbinding zijn bij de verdeling betrokken. Daarnaast zijn er een aantal specifieke factoren die een grote invloed hebben op verdeling van een farmacon, zoals het transport door de bloed-hersenbarrière en door de placenta, en de uitscheiding in de moedermelk. Ten opzichte van absorptie en metabolisme/ excretie, de andere snelheidsbepalende processen in de farmacokinetiek, is de verdeling van het farmacon een redelijk snel proces. Verdeling is geen statisch begrip: verdeling over de verschillende weefsels is een continue instelling van evenwichten, waarbij de eerdergenoemde factoren weefseldoorbloeding, vetoplosbaarheid en de ionisatiegraad van het farmacon in bloed en andere weefselvloeistoffen een grote rol spelen. Hoewel een farmacon zich over een groot aantal lichaamscompartimenten kan verdelen, is voor de meeste farmaca de aanname van de verdeling over slechts één of twee compartimenten voldoende. Bloedplasma en goed doorbloede weefsels (hart, longen, nieren en lever) vormen het centrale compartiment en minder goed doorbloede organen (huid en spieren in rust) en vetweefsel het tweede of perifere compartiment. Indien een farmacon zich ten opzichte van het centrale compartiment, over het perifere

De concentratie van een stof is de hoeveelheid stof die in een volume-eenheid is opgelost. Als de hoeveelheid in het lichaam van een farmacon en de bloed/plasmaconcentratie bekend zijn, kan dus in principe het zogenaamde verdelingsvolume voor het farmacon worden berekend. Hierbij wordt uitgegaan van een gelijkmatig verdelingspatroon. Echter, vaak worden farmaca niet homogeen over het lichaam verdeeld. Er kan plasma-eiwitbinding, ophoping in weefsel of in vet zijn waardoor de plasmaconcentratie lager is en het verdelingsvolume groter is dan verwacht op basis van een homogene verdeling. Daarom spreekt men wel over een fictief verdelingsvolume. Anders gezegd: het verdelingsvolume (Vd) van een farmacon is het fictieve volume waarover een hoeveelheid farmacon zich zou moeten verdelen om overal – homogeen – verdeeld te zijn met een concentratie die gelijk is aan de concentratie in bloed of plasma. In formulevorm: Vd = Ab / C

(verg. 3.1)

waarbij Vd het fictieve verdelingsvolume is, Ab de hoeveelheid farmacon in het lichaam, en C de concentratie in bloed of plasma. Vd relateert hiermee de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam aan de concentratie in het bloed/plasma. Voor de berekening van het verdelingsvolume maakt het verschil of er wordt uitgegaan van bloed of van plasma: aangezien de concentraties van de meeste farmaca in plasma en in erytrocyten niet gelijk zijn, zullen de berekende volumina eveneens verschillen. Een verdelingsvolume dat is berekend met plasmaconcentraties verdient de voorkeur, omdat de plasmaconcentratie bepalend is voor de uitwisseling met de weefsels, en daarom een betere afspiegeling is van de weefselconcentratie dan de concentratie in het bloed. Een nog betere karakterisering van de verdelingseigenschappen van een farmacon wordt verkregen door te rekenen met vrije plasmaconcentraties. Een

deel van het zich in plasma bevindende farmacon is namelijk gebonden aan in plasma opgeloste eiwitten (zie paragraaf 3.4), en alleen de ongebonden (vrije) fractie is in evenwicht met de weefsels buiten de bloedbaan. Wanneer een farmacon intraveneus wordt ingespoten, verdeelt het zich vrijwel direct over de bloedbaan en eventuele andere heel goed doorbloede waterige weefsels. Het zo berekende verdelingsvolume (Vd,c) wordt het volume van het ‘centrale compartiment’ genoemd V (hier is Ab = D(osis)): Vd,c = D / Cc

Vd, β Vd,ss

Vd, c = V1 op t=0

(verg. 3.2)

Cc is de concentratie in bloed of plasma vrijwel direct na toediening. Bij een farmacon dat zich na intraveneuze toediening zeer snel en homogeen over het centrale en perifere compartiment verdeelt – het lichaam is dan als het ware één volumecompartiment – het verdelingsvolume van het betreffende farmacon benadert dan het fictieve verdelingsvomule Vd: Vd = D / C0

( V E R D E L I N G ) 49

Vd

DISTRIBUTIE

(verg. 3.3)

Met D is de toegediende dosis en C0 de (theoretische) concentratie op t = 0 (zie ook hoofdstuk 6). We spreken over een ééncompartimentmodel met één Vd dat op t = 0 en op latere tijdstippen gelijk is. Voor een farmacon dat tijd nodig heeft om zich te verdelen en dus zich beter volgens een tweecompartimentenmodel laat beschrijven is dit niet het geval. Na korte tijd dringt de stof ook door in minder goed doorbloede weefsels (figuur 3-1). Door deze verdere verdeling zal de concentratie in plasma of bloed afnemen. Het berekende (fictieve) verdelingsvolume (Vd) zal daardoor na t = 0 toenemen in de tijd. Er zijn dan verschillende Vd-termen, afhankelijk van waar we meten in het concentratie-tijdprofiel (zie hoofdstuk 6). Het Vd is hiermee theoretisch eigenlijk een functie van de tijd geworden (zie figuur 3-2). Opgemerkt dient te worden dat de kracht van farmacokinetische modellen (zie hoofdstuk 6) ligt in de Vd als een constante. In de praktijk zien we daarom dat de Vd als functie van de tijd (figuur 3-2) weinig wordt toegepast. Het is rekenkundig mogelijk om verdelingsvolumina te bepalen die op deze verdere verdeling betrekking hebben. In dit verband worden parameters gebruikt zoals Vd,ss, Vd,area of Vd,β. Vd,ss is het verdelingsvolume wanneer er evenwicht (‘steady state’) is tussen de bloedbaan en het weefsel: de vrije concen-

tijd Figuur 3-2 Het fictieve verdelingsvolume (Vd) als functie van de tijd na toediening van het farmacon. Vd,c is het verdelingsvolume van het centrale compartiment. Vd,ss is de som van de volumina van het centrale en perifere compartiment bij evenwicht, dus als de vrije concentratie in het plasma gelijk is aan de vrije concentratie in het weefsel. De Vd,β is het verdelingsvolume in de β-fase (terminale fase, postdistributiefase). De weefselconcentratie van het farmacon is dan in een dynamisch evenwicht met de plasmaconcentratie. De Vd is dan constant geworden omdat Ab en de concentratie in het plasma proportioneel dalen.

tratie in het plasma is gelijk aan de vrije concentratie in het weefsel. De Vd,ss is de som van de volumes in het centrale en het fictieve perifere compartiment in de evenwichtssituatie. De twee laatste verdelingsvolumina (Vd,area en Vd,β) zijn identiek en worden berekend uit de eliminatiesnelheidsconstante (ke) van een farmacon en de oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC): Vd,area = Ab / (AUC · ke)

(verg. 3.4)

Vd,β is het verdelingsvolume in de β-fase (terminale fase of postdistributiefase). In die fase is de concentratie van het farmacon in het weefsel in een dynamisch evenwicht met de plasmaconcentratie (‘pseudo steady-state’). Ten gevolge van dit dynamische evenwicht nemen Ab (hoeveelheid stof in lichaam) en Ct (de concentratie in bloed of plasma op tijdstip t) proportioneel af en is Vd,β constant. In het algemeen zal gelden: Vd,c < Vd,ss < Vd,area = Vd,β. Het werkelijke volume waarover een farmacon zich verdeelt, is per definitie niet groter dan het lichaamsvolume. Vaak is Vd groter dan het totale lichaamsvolume, dat wijst dan op een ophoping van

50

ALGEMENE FARMACOLOGIE

54.000 liter

liter/ 70 kg 50.000 quinacrine 20.000 10.000 5.000 2.000

fluoxetine

1.000 6m

500 200

propofol

100 50 20 3m 3m

gentamycine

Figuur 3-3 Het fictieve verdelingsvolume (Vd) van een aantal farmaca. Dit volume kan veel groter zijn dan het lichaamsvolume en is afhankelijk van de eigenschappen van het farmacon.

10 5

heparine

= 100 liter

het farmacon in een weefsel dan wel compartiment. Het fictieve verdelingsvolume – dat eigenlijk niet meer is dan het resultaat van een rekensom – is in principe naar boven toe onbegrensd (zie figuur 3-3). Voorbeeld 1 Vooral bij proefdieren worden veel farmaca gedoseerd op basis van mg per kg lichaamsgewicht. Bij mensen wordt deze benadering weliswaar veel minder vaak toegepast, maar ook een farmacon als theofylline wordt, vooral bij kinderen, gedoseerd op mg/kg-basis. De gedachtegang is vaak dat in een groot lichaam het farmacon zover verdund wordt dat bij een standaarddosis de plasmaconcentratie te laag wordt om het middel effectief te doen zijn. Bij enkelvoudige toediening van een pijnstiller of een slaapmiddel kan dat inderdaad het geval zijn. Bij meervoudige toediening echter wordt de plateauconcentratie niet bepaald door het verdelingsvolume van het farmacon, maar uitsluitend door de klaring. De evenwichtsconcentratie in bloed is dan onafhankelijk van het verdelingsvolume. De reden voor doseren op mg/kg-basis is dan ook dat zwaardere mensen een groter eliminerend orgaan (lever, nier) hebben, en dat

daardoor klaring en lichaamsgewicht aan elkaar gerelateerd zijn. Deze redenering gaat nog beter op als het bij leeftijd, geslacht en lengte behorende ideale lichaamsgewicht (‘lean body mass’) gebruikt wordt. Een normaal gebouwd menselijk lichaam bestaat voor circa 60% uit water (zie tabel 3-1) en voor 15% uit vet. Naarmate de leeftijd stijgt, neemt het wateraandeel af (tot circa 50%) en het vetaandeel toe (tot 30%) (zie figuur 3-4). Dit zal dan ook gevolgen hebben voor de verdeling van farmaca bij het stijgen van de leeftijd. Er zijn vier factoren die een belangrijke invloed hebben op de verdeling van farmaca over de verschillende lichaamsweefsels: de mate van lipofilie (vetoplosbaarheid) of hydrofilie (wateroplosbaarheid) van de verbinding, de molecuulgrootte, de verdeling over erytrocyten en plasma, en de mate van eiwitbinding in Tabel 3-1 Voorbeelden van stoffen die zich over definieerbare lichaamscompartimenten verdelen modelstof

verdelingsvolume (in % lichaamsgewicht)

fysiologische betekenis

heparine, dextranen penicilline, mannitol coffeïne, ethanol, antipyrine

5% 20% 60%

plasmavolume extracellulair water totaal lichaamswater

DISTRIBUTIE

25 jaar 15 %

leeftijd

75 jaar

vet 30 %

17 % ‘weefsel’ 6%

12 %

( V E R D E L I N G ) 51

van hydrofiele farmaca. De plasmaconcentratie zal dan laag zijn en het Vd dus groot. Voor stoffen met een sterke weefselbinding geldt een soortgelijke redenering. Binding aan plasma-eiwitten daarentegen belemmert de vrije distributie (zie ook onder eiwitbinding). Samengevat: Vd geeft aan in welke mate een farmacon zich buiten de bloedbaan bevindt, maar zegt daarbij niet waar, in welk weefsel of orgaan.

bot 5% 42 %

20 %

intracellulair water

33 %

extracellulair water

20 %

Figuur 3-4 Samenstelling van lichaamsweefsels bij jongeren en ouderen. Naarmate de leeftijd toeneemt, neemt de waterfractie af en de vetfractie toe.

relatie tot weefselbinding. Daarnaast bepalen de verschillen in doorbloedingssnelheid van de verschillende weefsels in de tijd in belangrijke mate het verdelingspatroon van een – eenmalig toegediend – farmacon.

3.3

EIGENSCHAPPEN VAN FARMACA

Afhankelijk van zijn fysisch-chemische en moleculaire eigenschappen zal een stof meer of minder de neiging bezitten zich over het lichaam te verdelen en of zich in bepaalde weefsels te stapelen. Hydrofiele farmaca ondervinden slechts een geringe drijvende kracht om de bloedbaan te verlaten. Zo treden polaire macromoleculen zoals heparine (een negatief geladen polysacharide, molecuulgewicht 3000-6000 u) of insuline (een polysacharide, molecuulgewicht 5500 u) nauwelijks buiten de bloedbaan: hun verdelingsvolume correspondeert met het plasmavolume, circa 5% van het lichaamsgewicht. Polaire goed wateroplosbare stoffen (zoals vele antibiotica) diffunderen moeilijk door celmembranen, waardoor hun verdeling grotendeels beperkt blijft tot het extracellulaire volume (plasma + interstitiële ruimte): dit is circa 20% van het lichaamsgewicht. Naarmate een verbinding lipofieler is, zal zij meer vanuit de bloedbaan in vetachtig weefsel doordringen, en zich daar ophopen. Het verdelingsvolume van lipofiele farmaca is daarom vaak veel groter dan dat

Voorbeeld 2 Alcohol (ethanol) verdeelt zich uitsluitend en homogeen over het totale lichaamswater. Het heeft een reëel en fictief verdelingsvolume van circa 0,6 liter per kg lichaamsgewicht (vergelijk tabel 3-1). Daarentegen hebben de lipofiele farmaca fluoxetine en chloroquine een aanzienlijk groter verdelingsvolume, namelijk circa 35 respectievelijk 200/l kg. Voorbeeld 3 Het parasympathicolyticum butylscopolamine is een quaternaire ammoniumverbinding, en daardoor bij iedere pH geïoniseerd. Parenteraal toegediend is het een effectief spasmolyticum bij krampen van de gal- en urinewegen. Door de sterke hydrofilie dringt butylscopolamine in slechts weinig weefsels door en passeert het ook de bloed-hersenbarrière (zie paragraaf 3.8) niet, zodat het verwaarloosbare centrale (neven)werkingen zoals sedatie geeft. Als butylscopolamine oraal wordt toegediend, dan oefent het uitsluitend een effect uit op de maag-darmwand, omdat het niet in het lichaam opgenomen wordt. Veel farmaconmoleculen zijn zwakke zuren of basen. Moleculen in geïoniseerde vorm zijn hydrofiel, en in ongeladen vorm – meestal – lipofiel. Alleen de ongeladen vormen kunnen lichaamsmembranen passeren. De zuurgraad van moedermelk (pH = 7,0) is lager dan die van bloedplasma (pH = 7,4). Zwakke basen zijn daarom minder geïoniseerd in plasma dan in melk, waardoor ze door hun grotere hydrofilie in melk als het ware ‘weggevangen’ worden zodra ze in de melk overgegaan zijn. Zwakke basen komen, bij verder identieke omstandigheden, dan ook meer dan zwakke zuren terecht in de moedermelk. De veranderde verhouding van vet en water bij ouderen heeft tot gevolg dat het verdelingsvolume

52

ALGEMENE FARMACOLOGIE

systemische circulatie

vrij eiwitgebonden metabolisme

vrij

weefselgebonden

van hydrofiele farmaca kleiner, en dat van lipofiele farmaca groter wordt bij het stijgen van de leeftijd. Macromoleculen zijn niet in staat om membranen te passeren en door te dringen in cellen, ook niet in hersenweefsel en de placenta. Dextranen (hoogmoleculaire polymeren van D-glucose) zijn niet in staat om door de capillaire poriën uit de bloedbaan te diffunderen, en worden toegepast als plasmavervangingsmiddelen. De meeste farmaconmoleculen zijn echter klein genoeg, en hun membraanpassage wordt alleen belemmerd wanneer de moleculen gebonden zijn aan macromoleculaire eiwitmoleculen, dus in geval van ‘eiwitbinding’.

3.4

EIWITBINDING

Veel farmaca worden in het bloed in verschillende mate aan plasma-eiwitten gebonden. Deze binding kan van grote betekenis zijn voor de farmacokinetiek dan wel de eliminatie van het farmacon. Immers, alleen de vrije fractie van het farmacon in plasma kan de levercellen binnendringen voor biotransformatie en in de nier glomerulair gefiltreerd worden. Ook de duur en de sterkte van het effect van een farmacon aan de receptor wordt bepaald door de concentratie van de vrije fractie van het farmacon (zie figuur 3-5).

Figuur 3-5 Plasma-eiwitbinding beïnvloedt de werking van farmaca, omdat uitsluitend het niet aan plasma-eiwit gebonden farmacon (vrij) beschikbaar is voor biotransformatie en doordringing in weefsel.

Bloedplasma bevat verschillende eiwitten, die in staat zijn om – meestal reversibel – farmaca te binden. De meest relevante eiwitten in plasma zijn albumine (normaal circa 50 g / l), β-globuline en het ‘ontstekingseiwit’ α1-zure glycoproteïne (AAG). Zure en neutrale farmaca binden voornamelijk aan albumine en basische farmaca vaak ook aan AAG en lipoproteïnen. Albumine is in relatief hoge concentraties in het bloed aanwezig en heeft daarmee een zeer grote bindingscapaciteit. Concentraties van AAG zijn normaal 0,5-1 g / l, maar kunnen verhoogd zijn bij sommige ziekten, zoals artritis en de ziekte van Crohn (tot 3 g / l) en bij depressieve stoornissen. Endogene stoffen (vitaminen, metalen, hormonen) zijn vaak gebonden aan specifieke transporteiwitten, meestal lipoproteïnen; zo is testosteron aan het ‘sex-hormone-binding globuline’ (SHBG) gebonden. De affiniteit van het farmacon voor de plasma-eiwitten is in het algemeen veel lager dan zijn affiniteit voor specifieke bindingsplaatsen (receptoren). De affiniteit voor plasma-eiwitten is doorgaans laag in vergelijking met de bereikte plasmaconcentratie van een farmacon. Daarom is de eiwitbinding in therapeutische concentraties vrijwel proportioneel met de concentratie: de eiwitbindingsplaatsen zijn niet verzadigd.

DISTRIBUTIE

Tabel 3-2 Eiwitbinding en verdelingsvolumina van farmaca farmacon

eiwitbinding

fictieve verdelingsvolume (l/kg)

coffeïne atenolol captopril labetalol chloroquine digoxine fluvoxamine fenytoïne nifedipine digitoxine acenocoumarol ibuprofen dictofenac

0% 3% 30% 50% 55% 60% 80% 90% 96% 97% 98,5% 99% > 99,5%

0,6 1,1 0,7 5,6 200 8 22 0,8 0,8 0,4 0,25 0,14 0,17

De ‘eiwitbinding van een farmacon’ is het percentage van het farmacon in plasma dat gebonden is aan eiwitten. De ongebonden (vrije) fractie (fu) is in het therapeutische concentratiegebied meestal een – vrijwel – constante waarde. Voor een aantal farmaca (bijvoorbeeld salicylzuur) kan de eiwitbinding bij toediening van hoge doseringen verzadigd raken, wat zich vertaalt in een afnemend percentage eiwitbinding bij hogere plasmaconcentraties. Eiwitbindingspercentages kunnen variëren tussen 0 en bijna 100% (zie tabel 3-2). De relatie tussen de totale farmaconplasmaconcentratie (Cp) en de fu in plasma is weergegeven in figuur 3-6. Uit de figuur blijkt ook dat een lage eiwitconcentratie in plasma (hypoalbuminemie) leidt tot een verschuiving van de sigmoïdale curve naar links: bij gelijke totale plasmaconcentratie van het farmacon is dan de ongebonden fractie hoger. Zo kan een afname van de albumineconcentratie bijvoorbeeld door een leverziekte (cirrose, hepatitis) of een nefrotisch syndroom bij sterk aan albumine gebonden farmaca leiden tot een verandering van de farmacokinetiek en de werkzaamheid. Als in de literatuur een eiwitbindingspercentage wordt gegeven, is het van belang om te weten of die waarde gemeten is in het voor de mens relevante concentratiegebied (zie ook figuur 3-6). Met name in dierexperimenteel onderzoek (maar ook in vitro) wordt de eiwitbinding vaak gemeten bij veel hogere (plasma)concentraties, en extrapolatie naar de situatie in de mens is dan niet zomaar toegestaan. Een veelgebruikte techniek voor de bepaling van het eiwitbindingspercentage van een farmacon is evenwichtsdialyse. In een (circa 1 ml grote) afgesloten cel wordt aan de ene kant van een kunstmatige mem-

( V E R D E L I N G ) 53

fu 1

hypoalbuminemie

0 Cp Figuur 3-6 Relatie tussen de ongebonden fractie van een farmacon in plasma (fu) en de totale plasmaconcentratie (Cp), en de invloed hierop van hypoalbuminemie.

braan plasma gebracht, en aan de andere kant een eiwitvrije vloeistof. Als zich na enige tijd een evenwicht heeft ingesteld, is de ongebonden concentratie aan beide kanten van de membraan gelijk. De situatie is dan analoog aan die in figuur 3-1. Uit de ‘totale’ concentratie aan de ene kant en de ‘vrije’ concentratie aan de andere kant kan het eiwitbindingspercentage berekend worden. Andere technieken zijn ultrafiltratie (in een centrifuge wordt de eiwitvrije plasmafractie met ongebonden farmacon door een kunstmatige membraan gefiltreerd) en ultracentrifuge (in een ultracentrifuge migreert albumine in een door een hoog toerental opgewekt sterk zwaartekrachtveld naar de bodem van de buis en concentreren de glyco- en lipoproteïnefracties zich bovenin; de eiwitvrije fractie bevindt zich in het middengedeelte van de buis). Met HPLC (hogedruk-vloeistofchromatografie) kan de binding aan specifieke eiwitten bepaald worden aan de hand van het retentiegedrag van het farmacon op scheidingskolommen die met die eiwitten gecoat zijn. Eiwitbinding kan in vitro en ‘ex vivo’ bepaald zijn. In vitro houdt in dat aan schoon plasma het farmacon toegevoegd is. Ex vivo betekent dat de binding bepaald wordt in plasma van mensen of dieren die het farmacon daadwerkelijk toegediend hebben gekregen. Dit benadert de werkelijkheid beter omdat dan ook de invloed van de ‘mix’ van zijn afbraakproducten op de binding van het farmacon meebepaald wordt. Als een farmacon een eiwitbinding heeft van 95%, betekent dat niet dat 95% van de in het lichaam aanwezige hoeveelheid aan plasma-eiwitten gebonden is, maar 95% van de in het plasma aanwezige

54

ALGEMENE FARMACOLOGIE

hoeveelheid. Alleen het ongebonden farmacon in plasma verdeelt zich over de andere lichaamsweefsels en daarom is het Vd afhankelijk van binding aan plasma en weefsels. Zeker bij verbindingen met een groot verdelingsvolume (bijvoorbeeld lipofiele farmaca) is de eiwitgebonden fractie een verwaarloosbaar deel van de totaal in het lichaam aanwezige hoeveelheid farmacon. Het berekende fictieve verdelingsvolume (Vd) van een farmacon is echter wel afhankelijk van veranderingen in de eiwitbinding, omdat de concentratie in de bloedbaan het ‘ijkpunt’ is voor de berekening van het verdelingsvolume. Het kan dus zijn dat een verandering in eiwitbinding resulteert in een grote verandering in het berekende verdelingsvolume (betrokken op de totale plasmaconcentratie) zonder dat dit van invloed is op de hoeveelheid farmacon die in de weefsels doordringt en daar de farmacologische effecten heeft! Er is een tendens (zie ook tabel 3-2), dat farmaca met een hoge eiwitbinding een klein verdelingsvolume hebben. Dat is echter slechts ten dele waar, omdat naast de mate van eiwitbinding ook de weefselbinding (zie paragraaf 3.6) bepaalt of zich van een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan bevindt. Verbindingen met een lage eiwitbinding (bijvoorbeeld coffeïne) kunnen eveneens een klein verdelingsvolume hebben. Het gaat dan om hydrofiele verbindingen, die niet of nauwelijks in (vet)weefsels doordringen. In de vroegere literatuur en leerboeken is veel aandacht besteed aan ‘eiwitbindingsinteracties’: de eiwitbinding van een farmacon wordt door verdringing verminderd door een ander farmacon, en het resultaat is een verhoogde weefseldoordringing en daarmee een sterker effect van het farmacon (meestal onverwacht heftige nevenwerkingen). Een verhoogde vrije concentratie van het geneesmiddel zal echter vaak versneld worden geëlimineerd. Daardoor is de uiteindelijke vrije effectieve concentratie in de steady state gelijk aan die voor de interactie (zie ook hoofdstuk 6). Uit de praktijk zijn er daarom heel weinig klinisch relevante eiwitbindingsinteracties bekend. Het lijkt erop dat het belang van deze interacties in het verleden sterk overtrokken is. Theoretisch kan er alleen sprake zijn van een relevante eiwitbindingsinteractie bij farmaca met een eiwitbinding ruim boven de 80% die eveneens een klein verdelingsvolume hebben. Een interactie met mogelijk klinische gevolgen is de verdringing van

orale anticoagulantia (bijvoorbeeld acenocoumarol) door de NSAID’s (‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’) fenylbutazon, dictofenac, ibuprofen en salicylaten. Orale antidiabetica kunnen ook worden verdrongen uit de eiwitbinding door NSAID’s en sulfonamiden. Maar in de praktijk zijn geen ernstige gevaren voor een hypoglykemie gesignaleerd. Voorbeeld 4 Het orale anticoagulans acenocoumarol (Sintrom®) heeft een eiwitbinding van 98,5% en dringt slecht door in lichaamsweefsels (Vd = 0,2-0,5 l/kg). Als acenocoumarol gecombineerd wordt met bijvoorbeeld hoge doseringen salicylaat, dan wordt het door competitie voor bindingsplaatsen van de plasma-eiwitten verdrongen. De verhoogde vrije concentratie kan – gezien de smalle therapeutische breedte van acenocoumarol – tot bloedingen leiden in voordien stabiel ontstolde patiënten. Opgemerkt dient te worden dat de klaring (Cl) evenredig verandert met de verhoogde vrije fractie (fu): Cl = fu · Clh,i (Clh,i = intrinsieke klaring; zie hoofdstuk 6). Daardoor is in de nieuwe steady state de vrije concentratie van een geneesmiddel gelijk aan de voorgaande situatie. Feitelijk is er dus gedurende de overgangsfase naar de nieuwe steady state sprake van een verhoogde vrije concentratie. De overgangsfase is circa 4 · t1/2. Voor acenocoumarol met een t1/2 van circa 8 uur is de overgangsfase waarschijnlijk te kort om een klinisch relevant effect te laten zien. Anders zal het zijn bij fenprocoumon met een t1/2 van circa 120 uur. De interacties van acenocoumarol met bovengemelde stoffen berusten dus mogelijk op het niveau van het metabolisme: CYP’s (cytochroom-P450-systeem; zie hoofdstuk 4). Bij deze eiwitbindingsinteractie spelen zeker ook nog twee andere factoren een rol, een versterkende en een dempende factor. Enerzijds zijn salicylaten zelf ook in staat de bloedstolling te remmen door remming van de trombocytenaggregatie. Anderzijds berust de werking van acenocoumarol op het remmen van de aanmaak van stollingsfactoren in de lever. Het duurt dus enige tijd voordat een toename in de vrije concentratie van acenocoumarol tot een klinisch relevante daling van de concentratie van de stollingsfactoren leidt.

DISTRIBUTIE

3.5

VERDELING TUSSEN PLASMA EN BLOEDCELLEN

Behalve aan eiwitten kan een farmacon zich ook binden aan erytrocyten of in de erytrocyten opgenomen worden. Het diureticum chloortalidon hoopt zich op in erytrocyten: de concentratie in de erytrocyten is 40 keer zo hoog als die in plasma. Daardoor is de bloedconcentratie van chloortalidon bijna 20 keer zo hoog als de plasmaconcentratie. Ook kaliumionen hopen zich sterk op in de erytrocyten. Als kalium bepaald wordt in serum van gedeeltelijk gehemolyseerd bloed, dan is het kaliumgehalte kunstmatig sterk verhoogd. Een soortgelijke situatie doet zich voor met serotonine, dat zich zeer sterk ophoopt in bloedplaatjes. Voorbeeld 5 Serotonine – de naam geeft het al aan – heeft een vasoconstrictief effect. Bij vaatbeschadiging (bloeding!) komt serotonine vrij uit opengereten bloedplaatjes, en zorgt voor plaatselijke vasoconstrictie. Op die plek kan vervolgens een fibrineprop gevormd worden. Serotonineheropnameremmers (SSRI’s, bijvoorbeeld fluoxetine en fluvoxamine) remmen de opname van serotonine in bloedplaatjes. Bij daarvoor gevoelige patiënten kan de lagere serotonineconcentratie in de bloedplaatjes leiden tot een verhoogde bloedingsneiging.

3.6

WEEFSELBINDING EN WEEFSELOPHOPING

In hoeverre plasma-eiwitbinding het verdelingsvolume beïnvloedt, is mede afhankelijk van de mate van weefselbinding: Vd = Vp + VT · (fup / fuT)

(verg. 3.5)

Vp en VT zijn respectievelijk het fysiologische plasmavolume en het totale weefselvolume; fup en fuT zijn de vrije fracties in respectievelijk plasma en weefsel. Bij geringe weefselbinding ten opzichte van de plasmaeiwitbinding, dus bij stoffen met een relatief klein verdelingsvolume, zal een verandering in de plasmaeiwitbinding een gering effect hebben op Vd. Omgekeerd: bij sterke weefselbinding zal een verandering in de plasma-eiwitbinding een grote verschuiving in het verdelingsvolume teweegbrengen. Terwijl eiwitbinding een factor is die een farmacon in de bloedbaan vasthoudt, zorgt weefselbinding ervoor dat de stof zich vanuit de bloedbaan in de weefsels ophoopt. De weefselbinding kan zeer sterk zijn

( V E R D E L I N G ) 55

waardoor grote concentratieverschillen tussen weefsel en bloed kunnen ontstaan. Het betreft meestal reversibele en aspecifieke bindingen. Het meest relevant hiervoor zijn de vettige weefsels, waar de farmaconconcentraties voor lipofiele farmaca veel hoger kunnen worden dan die in de bloedbaan. Veel lipofiele farmaca hebben dan ook een fictief verdelingsvolume dat veel groter is dan het reële verdelingsvolume (zie voorbeeld 6 en tabel 3-2). Hydrofiele farmaca hebben in het algemeen een minder groot verdelingsvolume. Voorbeeld 6 Fluvoxamine is een lipofiel farmacon. Na intraveneuze toediening van 50 mg daalt de plasmaconcentratie door weefselbinding tot 30 ng/ml. Het fictieve verdelingsvolume kan berekend worden als Vd = Ab = D / Co = 1667 liter. Zulke grote verdelingsvolumina zijn niet ongewoon voor lipofiele farmaca. Het is mogelijk dat een klein gedeelte van de dosis van een farmacon zich sterk ophoopt in een orgaan of in delen van een orgaan door specifieke binding aan bepaalde weefselbestanddelen. Omdat het slechts een gering deel van de dosering betreft, wordt een dergelijke ophoping niet opgemerkt in farmacokinetische grootheden als het verdelingsvolume. De klinische consequenties kunnen echter wel groot zijn. Een aantal voorbeelden zijn opgenomen in tabel 3-3. Tabel 3-3 Specifieke ophoping van farmaca in organen farmacon

mechanisme

klinisch belang

sulfonamide chemotherapeutica en hun N-acetylmetabolieten

neerslag in zure urine

nierstenen

gentamycine en andere aminoglycosideantibiotica

celtoxiciteit door ophoping in cellen van niertubuli, en in het gehoororgaan

vermindering van nierfunctie en gehoorschade

tetracyclines

complexvorming met calcium in botten en gebit

geelbruine verkleuring van gebit

ketoconazol

ophoping in de nagels

langdurige activiteit tegen schimmels in nagels

amiodaron

oog (reversibele afzettingen van amiodaron in de cornea)

visusstoornissen

56

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Kennis van dergelijke specifieke verdelingskarakteristieken van een farmacon kan ook bepaalde werkingen en nevenwerkingen verklaren. Als uit preklinisch onderzoek blijkt dat een farmacon (of afbraakproducten) zich sterk ophoopt in een bepaald orgaan, dan wordt in het ontwikkelingstraject van het farmacon extra gelet op eventuele gevolgen hiervan voor de veiligheid van het farmacon voor de mens. Farmaca oefenen hun werking vaak uit door zich heel specifiek te ‘binden’ aan receptoren. Hierbij is echter een verwaarloosbaar aantal farmaconmoleculen betrokken. Receptorbinding speelt dan ook geen relevante rol bij de verdeling van een farmacon in het lichaam.

3.7

TIJDSFACTOREN

Een in de bloedbaan ingespoten farmacon verdeelt zich snel in de bloedbaan. Vanuit het bloed wordt het sneller naar de lichaamsweefsels gevoerd naarmate die weefsels beter doorbloed zijn. Spierweefsel en hersenweefsel zijn voorbeelden van zulke goed doorbloede weefsels en daar komt dus kort na toediening relatief veel farmacon. Vetweefsel daarentegen is slecht doorbloed. Hoe groter echter de affiniteit van een farmacon voor vetweefsel (dus hoe lipofieler het farmacon), des te groter de hoeveelheid die in het vetweefsel wordt opgeslagen – zij het pas langere tijd na toediening. In zulke gevallen is de aanvoer van moleculen naar het vetweefsel toe, dus de weefseldoorbloeding, de snelheidsbepalende stap voor weefselopname. Omdat weefseldoordringing in goed en in slecht doorbloede weefsels niet ‘synchroon’ verloopt, zal een farmacon zich in de praktijk eerst verdelen over de goed doorbloede weefsels (ook wanneer het een lipofiel farmacon betreft), en zich later – langduriger – ophopen in vetweefsel. Voorbeeld 7 Het anaestheticum thiopental is een sterk lipofiel farmacon. Na intraveneuze toediening verdeelt het zich eerst over de zeer goed doorbloede weefsels, zoals de hersenen. Binnen een minuut ‘slaapt’ een operatiepatiënt. Na korte tijd vindt herverdeling plaats: eerst naar het eveneens goed doorbloede spierweefsel, en veel later naar het veel slechter doorbloede vetweefsel. Daar hoopt thiopental zich uiteindelijk op en wordt het er langzaam weer ‘uitgewassen’. Door de snelle daling van

Figuur 3-7 De verdeling van thiopental in het lichaam na intraveneuze injectie (naar Price e.a. Clin Pharmacol Ther 1960;1:16-22).

de concentratie in het hersenweefsel komt een patiënt weer snel bij bewustzijn als niet direct onderhoudsnarcose (bijvoorbeeld inhalatieanesthesie) toegepast wordt. Door de trage uitwas uit het vetweefsel is de eliminatiehalfwaardetijd van thiopental lang. De langdurig aanwezige lage concentraties van de stof in bloed (en dus ook in de hersenen) zijn soms de oorzaak van een katterig gevoel na de operatie. Het concentratieverloop in de verschillende weefsels is grafisch weergegeven in figuur 3-7. ‘Verdeling’ kan zichtbaar gemaakt worden door een radioactief gemerkte verbinding toe te dienen aan muizen of andere kleine proefdieren, en op verschillende tijdstippen na doseren een dier te doden en via autoradiografie te bepalen waar in het lichaam zich de radioactieve bestanddelen (moederstof en afbraakproducten) bevinden. Overlangse dunne vriescoupes worden ‘ontwikkeld’ op een fotografische plaat en hoe witter het beeld, hoe hoger de concentratie van het radiolabel in dat weefsel. Dit principe van ‘whole body autoradiography’ is geïllustreerd in figuur 3-8, waar het radioactief (14C) gemerkte lipofiele farmacon metamfetamine intraperitoneaal bij muizen ingespoten is.

DISTRIBUTIE

( V E R D E L I N G ) 57

terende isotoop (meestal 15O of 18F) en worden de uiteindelijk vrijkomende elektronen multidimensionaal gedetecteerd.

3.8

SPECIFIEKE BARRIÈRES

Drie verdelingsfenomenen vragen speciale aandacht in verband met de daaraan verbonden klinische relevantie: de verdeling naar en in het centraal zenuwstelsel, de placentapassage tijdens de zwangerschap en de doordringing in moedermelk. Deze drie vormen extra beschermende barrières voor vreemde stoffen zoals farmaca nadat die een eerste barrière, de maag/darm-bloedbarrière hebben overwonnen. In principe gelden hier dezelfde wetmatigheden voor transport als bij het passeren van de maag/darm-bloedbarrière: hetzij passieve diffusie hetzij actief transport (zie hoofdstuk 2). De mate van lipofilie en dissociatie van farmaca, de omgevings-pH (zie ook de vergelijking volgens Henderson-Hasselbalch uit hoofdstuk 2) en het wel of niet aanwezig zijn van carriereiwitten zijn ook hier belangrijke factoren. Daarnaast zijn er echter ook duidelijke verschillen in de barrières te onderscheiden en deze zullen hierna worden besproken.

Bloed-hersenbarrière

Figuur 3-8 Verdeling van 14C-metamfetamine, zoals zichtbaar gemaakt met ‘whole body autoradiography’ 1, 4, 8, 32, 64 en 128 minuten (van boven naar beneden) na intraperitoneale toediening aan muizen (met dank aan Van Rossum en Vree).

Wordt een lipofiele stof oraal toegediend, dan bevindt zich de dosis eerst vooral in het maag-darmkanaal, daarna in de lever en in de hersenen, vervolgens in de longen en het vetweefsel, en ten slotte (vaak in de vorm van afbraakproducten) in de urineblaas. Bij de mens kan in vivo de verdeling van farmaca bestudeerd worden via scanningstechnieken als PET (‘positron emission tomography’), waarmee het mogelijk is om de concentratie van een farmacon in de tijd in hersenstructuren of de metabole activiteit van hersenstructuren (bijvoorbeeld verbruik van glucose of zuurstof ) te volgen. Bij PET wordt een farmaconmolecuul toegediend dat radioactief gemerkt is met een kortlevende, positronemit-

Al aan het einde van de negentiende eeuw stelde de fysioloog Ehrlich vast dat parenteraal toegediende, hydrofiele kleurstoffen alle weefsels kleurden, met uitzondering van het grootste gedeelte van het centraal zenuwstelsel en de cerebrospinale vloeistof. Kennelijk is er sprake van een barrière die de diffusie van hydrofiele verbindingen uit de bloedbaan in het hersenweefsel verhindert. Het hersenweefsel wordt van nutriënten en andere noodzakelijke stoffen voorzien door aanvoer via de bloedcapillairen in de hersenen. De scheiding tussen bloed en hersenweefsel is de bloed-hersenbarrière (figuur 3-9). Deze barrière bestaat aan de bloedkant uit endotheel van de vaatwand (figuur 3-10) en aan de hersenkant uit een dicht netwerk van astrocyten. Daartussen bevindt zich een basale membraan. De poriën in de bloed-hersenbarrière zijn veel kleiner (0,8 nm) dan de intercellulaire poriën in de endotheelwand van het bloedvaatstelsel (3-4 nm). De functie van deze barrière is het waarborgen van de homeostase in het hersenweefsel. De bloed-hersenbarrière is vrijwel uitsluitend doorlaatbaar voor lipofiele moleculen (via passieve diffusie) en voor moleculen die met behulp van een carrier actief door de membraan getransporteerd worden (glucose, aminozuren, maar

58

ALGEMENE FARMACOLOGIE

bloedcapillair

1 2 arachnoïdale villi

plexus chorioidei

hersenweefsel

cerebrospinale vloeistof Figuur 3-9 Schematische weergave van de bloed-hersenbarrière.

1 bloed-liquorbarrière 2 bloed-hersenbarrière

endotheel bloed

transcellulaire

astrocyten hersenweefsel

diffusie

glucose

glucose

aminozuren

aminozuren glycine en proline

Na+

zure aminozuren P-glycoproteïne

kleine peptiden

kleine peptiden

endocytose

Figuur 3-10 Mechanismen voor het transport van farmaca door de endotheelcellen van de bloed-hersenbarrière.

DISTRIBUTIE

ook farmaca die wat hun structuur betreft lijken op zulke lichaamseigen stoffen, zoals levodopa). Dus alleen lipofiele farmaca en farmaca die van de lichaamseigen carrier gebruik kunnen maken, kunnen doordringen in het hersenweefsel. Men kan zich voorstellen dat psychofarmaca in het hersenweefsel kunnen doordringen, aangezien de meeste van die stoffen lipofiel van aard zijn. Een stof als levodopa is hydrofiel, maar passeert de bloed-hersenbarrière door gebruik te maken van de carrier voor aminozuren. Levodopa wordt door het enzym DOPA-decarboxylase omgezet in het farmacologisch actieve dopamine. Gebeurt dit buiten de hersencellen, dan treden typische dopaminerge nevenwerkingen op. Levodopa wordt daarom vaak met een hydrofiele decarboxylaseremmer (benserazide of carbidopa) toegediend. Die verbindingen passeren de bloed-hersenbarrière niet, en remmen daardoor alleen buiten de hersenen de ongewenste vorming van dopamine uit levodopa. In het hersenweefsel wordt levodopa dus wel omgezet in dopamine door DOPA-decarboxylase. Dit is ‘slim’ gebruikmaken van een in het lichaam aanwezig mechanisme om selectiviteit van farmacologische activiteit te bewerkstelligen. Bij een aantal ziektebeelden (bijvoorbeeld kernicterus bij pasgeborenen of hersenvliesontsteking) is de bloed-hersenbarrière niet meer intact. Stoffen die anders buiten het hersenweefsel blijven, kunnen de hersenen dan binnendringen en daar onverwachte of ongewenste effecten veroorzaken, meestal van neurologische aard. (Bijvoorbeeld convulsies als gevolg van penicillines). Momenteel wordt ook onderzoek verricht naar verbindingen die selectief de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière kunnen verhogen, om zo bijvoorbeeld hydrofiele antibiotica voor de behandeling van infecties in het centraal zenuwstelsel op de plaats van werking te kunnen krijgen. In het capillairendotheel van de hersenvaten is nog een beschermingsmechanisme werkzaam: het transporteiwit P-glycoproteïne. Niet alle lipofiele stoffen blijken goed door te dringen in het hersenweefsel. Dit komt door de aanwezigheid van een effluxpomp (P-glycoproteïne) die sommige stoffen weer uit de endotheelcellen van de vaatwand pompt (zie ook hoofdstuk 2). Voorbeelden hiervan zijn sommige cytostatica, loperamide, domperidon en digoxine. Het hersenweefsel is nog toegankelijk via een tweede route (bloed-liquorbarrière; zie figuur 3-9). Door de in de hersenventrikels gelegen plexus cho-

( V E R D E L I N G ) 59

roidei wordt per uur circa 20 ml vocht gefilterd vanuit het arteriële bloedplasma naar de holten van de hersenen en het ruggenmerg. Deze cerebrospinale vloeistof staat in direct contact met het hersenweefsel, en wordt weer afgevoerd naar de veneuze bloedvaten via de arachnoïdale villi.

Placentabarrière Net als het hersenweefsel is de foetus beschermd tegen het binnendringen van allerlei ongewenste stoffen (via het moederlijk bloed). De bloedsomloop van het ongeboren kind is via de zich aan het einde van de navelstreng bevindende placenta in contact met de bloedsomloop van de moeder. Het grensvlak van baarmoederwand en placenta wordt gevormd door een membraan, de placentabarrière. Door die membraan vindt door diffusie en door actieve transportprocessen uitwisseling plaats van zuurstof en voedingsstoffen van moederlijk arterieel bloed naar foetaal veneus bloed, terwijl afvalstoffen overgaan van foetaal arterieel bloed naar veneus bloed van de moeder (zie figuur 3-11). De placentabarrière is minder hecht dan de bloed-hersenbarrière, mede door kleine beschadigingen die in de loop van de zwangerschap ontstaan. Lipofiele verbindingen passeren de membraan goed, en kleine moleculen (met een molecuulgewicht van 100 u of lager) kunnen ongeacht hun lipofilie de barrière passeren. Het ongeboren kind is dus minder goed dan het hersenweefsel afgeschermd voor invloeden van ‘buitenaf’. Blootstelling van de ongeboren vrucht aan farmaca is niet zonder risico’s, omdat deze farmaca en/of hun afbraakproducten schadelijk kunnen zijn. Treedt deze schade op in de eerste weken na de conceptie, dan resulteert dit meestal in een spontane abortus. Vruchtbeschadigingen tussen ongeveer 3 weken en 2 maanden na de conceptie kunnen leiden tot ernstige morfologische afwijkingen, omdat in die periode de meeste organen aangelegd worden. Vruchtbeschadigingen tussen 4 en 7 maanden resulteren in het algemeen in functionele gebreken zoals enzymdeficiënties. Het bekendste voorbeeld van vruchtbeschadigingen door farmacongebruik is wellicht het softenondrama in de jaren zestig. Van vrouwen die dit slaapmiddel (thalidomide = Softenon®) in het begin van de zwangerschap gebruikt hadden, werd circa 25% van de baby’s geboren met afwijkingen aan de ledematen. Dit drama heeft er in sterke mate toe bijgedragen dat de eisen die aan onderzoek naar de veiligheid van

60

ALGEMENE FARMACOLOGIE

scheidingsmembraan

foetale arterie

villus moederlijke arterie

moederlijke vene villus foetale vene

Figuur 3-11 Schematische weergave van de placentabarrière.

geneesmiddelen worden gesteld (vooral teratogeniteitonderzoek) sindsdien sterk zijn aangescherpt. Van veel andere farmaca is bekend of wordt vermoed dat ze aanleiding kunnen geven tot aangeboren afwijkingen bij het kind. Hoewel informatie hieromtrent zeer gewenst is, is die zelden beschikbaar, omdat het ethisch onverantwoord is dergelijke experimenten bij mensen uit te voeren en omdat dierexperimenten vaak onvoldoende voorspelbare waarde voor de mens hebben. Deze onvoorspelbaarheid komt meer voort uit het feit dat dieren vaak anders reageren en dat afbraakproducten van een farmacon bij mens en dier vaak niet gelijk zijn, dan uit het feit dat de placentapassage bij de mens en bij diersoorten verschilt. Algemeen kan gesteld worden dat stoffen die vanuit de darm in het bloed opgenomen kunnen worden, ook via de placenta de ongeboren vrucht kunnen bereiken, omdat de beide membraanstructuren gelijksoortig zijn. Het is raadzaam om vlak voor de bevalling voorzichtig te zijn met het aan de moeder toedienen van zware pijnstillers of anaesthetica. Deze farmaca gaan snel via de placenta naar het kind, dat dan het risico loopt van ademhalingsdepressie tijdens de geboorte.

Uitscheiding in moedermelk Strikt genomen is hierbij geen sprake van verdeling maar van uitscheiding. In de praktijk heeft ‘uitscheiding in moedermelk’ echter alles te maken met verdelingsprocessen, omdat de doordringing in de melk analoog is aan weefselpenetratie in het algemeen. Moedermelk bestaat voor circa 5% uit vet, geëmulgeerd in een eiwitrijke waterfase. De melk in het begin van de voeding bevat relatief veel vet; naarmate de voeding vordert, neemt het watergehalte van de melk toe. Lipofiele en sterk eiwitgebonden farmaca zullen dan ook relatief sterk in de moedermelk uitgescheiden worden. Daarnaast speelt nog een rol dat de zuurgraad van moedermelk lager is (pH = 7,0) dan die van bloedplasma (pH = 7,4). Net als weefseldistributie is ‘moedermelkdistributie’ in het algemeen een passief diffusieproces, en in principe reversibel. De concentratie van een farmacon in de melk is dan ook recht evenredig aan de concentratie in het bloed. Wanneer een farmacon via lever en nier uit het lichaam uitgescheiden is, bevindt zich dus ook weinig of geen farmacon meer in de moedermelk. Slechts wanneer de baby gevoed wordt

DISTRIBUTIE

op een moment dat zich farmacon in plasma (en dus ook in melk) bevindt, gaat ‘moedermelkdistributie’ over in ‘uitscheiding in moedermelk’. Dat die uitscheiding meer de nadruk krijgt dan het verdelingsaspect, is verklaarbaar in het licht van de klinische betekenis van de uitscheiding van sommige farmaca voor de baby. Cytostatica, immunosuppressiva, hoge doseringen indometacine, ergotaminepreparaten (vasoconstrictief!) en carbimazol (effecten op de schildklier!) zijn voorbeelden van farmaca die niet samen moeten gaan met borstvoeding. Voorbeeld 8 Borstvoedende vrouwen kunnen de baby het beste voeden vlak voor inname van een nieuwe dosis van een farmacon, omdat de restconcentratie van de vorige dosis in dat geval het laagst is. Deze benadering is het zinnigst wanneer het gaat om een farmacon met een korte eliminatiehalfwaardetijd in verhouding tot de duur tussen twee voedingen. Een eenvoudige vuistregel is dat de baby niet meer farmacon binnenkrijgt dan ongeveer 1% van de dosis van de moeder. Dit gaat meestal zelfs op wanneer de dosering uitgedrukt wordt in mg/kg lichaamsgewicht. Is de dagdosering van de moeder (50 kg) 100 mg, dan is de verwachte dagdosering van het kind maximaal 1 mg, maar meestal niet meer dan 1% van 2 mg/kg; dit komt voor een kind van 6 kg overeen met 0,12 mg.

( V E R D E L I N G ) 61

4

Metabolisme (biotransformatie)

4.1 Plaats en aard van biotransformatie 4.2 Fase-I-reacties Oxidatie Reductie Hydrolyse 4.3 Fase-II-reacties Glucuronidering Sulfatering Acetylering Methylering Aminozuurkoppeling Glutathionconjugatie 4.4 Bioactivatie en toxificatie 4.5 Farmacogenetica van biotransformatie Genetische polymorfismen in fase-I-enzymen Genetische polymorfismen in fase-II-enzymen 4.6 Factoren die biotransformatie beïnvloeden Enzyminductie Enzymremming Stereoselectiviteit Speciesverschillen

Het menselijk lichaam wordt dagelijks blootgesteld aan een grote hoeveelheid lichaamsvreemde stoffen. Dit kan met opzet zijn, als farmaca of genotmiddelen, maar ook onbedoeld als mogelijk schadelijke stoffen in voedsel en milieu. Net als andere levende organismen heeft de mens in de loop van de evolutie beschermingsmechanismen ontwikkeld om stand te houden in een natuur vol chemische gevaren. Deze mechanismen zijn zo veelzijdig dat ze ook goed voldoen bij de verwerking van de meeste farmaca en chemische producten, die pas in de laatste ruim 100 jaar door de mens zelf zijn gemaakt. Er zijn verschillende wegen waarlangs een stof uit het lichaam verwijderd kan worden, maar verreweg de belangrijkste weg is de renale excretie, ofwel de uitscheiding via de nieren in de urine. Een beperking is wel dat alleen stoffen die goed in de waterige urine oplossen uitgescheiden kunnen worden. De meeste farmaca voldoen daar niet aan en zijn juist eerder vetoplosbaar (lipofiel). Dankzij die eigenschap kunnen ze immers biologische membranen passeren en zo snel en gemakkelijk op de plaats van werking komen. De nieren hebben weinig vat op lipofiele stoffen: ze zijn vaak sterk aan plasma-eiwitten gebonden, waardoor de filtratie in de glomerulus wordt beperkt, en na filtratie zullen ze uit de tubulaire urine weer gemakkelijk terug naar het bloed diffunderen. In veel gevallen zal een farmacon dus eerst door het lichaam geschikt gemaakt moeten worden voor uitscheiding in de urine. Dit proces van ‘nierrijp’ maken wordt biotransformatie genoemd (of vaak met een minder eenduidige term metabolisme). Biotransformatie is de chemische omzetting van een stof, doorgaans met behulp van enzymen, en vindt vooral plaats in de lever. Meestal resulteert biotransformatie in beter wateroplosbare producten die in de urine kunnen worden uitgescheiden. Zonder dit proces zouden de meeste farmaca een zeer langdurige werking hebben en de neiging tot sterke accumulatie in

64

ALGEMENE FARMACOLOGIE

fase I

oxidatie reductie hydrolyse

inactivering of activering renale excretie

farmaca fase II

conjugatie

inactivering

het lichaam vertonen. Biotransformatie van farmaca in meer wateroplosbare metabolieten, is dus cruciaal voor verwijdering uit het lichaam.

4.1

PLAATS EN AARD VAN BIOTRANSFORMATIE

De meeste biotransformatiereacties vinden plaats ergens tussen de opname van het farmacon in het lichaam en de uitscheiding in de urine. Globaal kunnen de verschillende reacties worden onderverdeeld in twee fasen (zie figuur 4-1). In de eerste fase treden reacties op waarbij door oxidatie, reductie of hydrolyse een polaire groep (bijvoorbeeld -OH, -SH, -NH2, of -COOH) in het farmaconmolecuul ontstaat. Deze fase-I-reacties kunnen leiden tot verlies van de farmacologische activiteit (bio-inactivatie), maar ook tot metabolieten met eenzelfde of versterkte werkzaamheid (bioactivatie). Bij fase-II-reacties worden lichaamseigen stoffen als glucuronzuur, sulfaat, glutathion, glycine of acetaat covalent gekoppeld (geconjugeerd) aan een polaire groep, waardoor doorgaans een hydrofiel conjugaat ontstaat dat snel via de urine of de gal kan worden uitgescheiden. Fase-II-metabolieten zijn bijna altijd farmacologisch inactief. Een fase-II-reactie hoeft niet noodzakelijkerwijs voorafgegaan te worden door een fase-I-reactie. Wanneer een farmacon reeds over een

Figuur 4-1 Het biotransformatieproces.

geschikte functionele groep beschikt kan het ook rechtstreeks een koppelingsreactie ondergaan. Ook kan een fase-I-metaboliet, wanneer deze reeds voldoende hydrofiel is, direct worden uitgescheiden (figuur 4-2). Biotransformatiereacties worden in het algemeen gekatalyseerd door enzymen. Deze enzymsystemen worden in het gehele lichaam aangetroffen, maar van alle organen spelen de enzymsystemen in de lever de belangrijkste rol in de biotransformatie van farmaca, wegens de grote capaciteit en de verscheidenheid aan reacties die daar kunnen plaatsvinden. Bovendien is er een efficiënte bloedvoorziening: in totaal ontvangt de lever 1,3-1,5 liter bloed per minuut, waarvan circa 75% via de poortader afkomstig is van het maagdarmkanaal. Het bloed stroomt langzaam door grote capillairen, sinusoïden genaamd en daardoor is een efficiënte extractie van stoffen uit het bloed door de leverparenchymcellen (hepatocyten) mogelijk. De enzymsystemen die een rol spelen bij de biotransformatie van farmaca bevinden zich in deze cellen. De lever vervult dus de functie van ‘poortwachter’ in de eerste opvang en verwerking van lichaamsvreemde stoffen die uit de darm zijn opgenomen. Andere organen die soms ook een belangrijke bijdrage leveren aan het proces van biotransformatie zijn onder

M E TA B O L I S M E

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 65

O CNHCH 2 COOH

urine 45-55%

OH salicyluurzuur [C]

O C-O-glucuronide O O

C

[C] CH 3

7-12%

OH

OH acylglucuronide

COOH

COOH [H]

5-25% [C]

acetylsalicylzuur

salicylzuur

COOH 15-25%

[O] O-glucuronide fenolglucuronide

HO

COOH 3% OH gentisinezuur

Figuur 4-2 Biotransformatie van acetylsalicylzuur. [H] = hydrolyse, [O] = oxidatie en [C] = conjugatie.

meer darmen, nieren, longen, bloed, placenta en huid. Op subcellulair niveau wordt de meeste farmaconmetaboliserende activiteit aangetroffen in de membranen van het glad endoplasmatisch reticulum en in het cytosol, maar biotransformatie kan ook plaatsvinden in de mitochondriën, de celkern en de plasmamembraan. Veel informatie over de enzymen van het endoplasmatisch reticulum is verkregen door onderzoek met geïsoleerde membraanfragmenten, de microsomen. De farmaconmetaboliserende enzymen in het endoplasmatisch reticulum worden dan ook wel de microsomale enzymen genoemd. De verschillende microsomale enzymsystemen zijn vooral betrokken bij fase-I-reacties en bij de conjugatie met glucuronzuur (een fase-II-reactie). Een groot aantal fase-II-reacties wordt gekatalyseerd door

enzymen die in het cytosol zijn opgelost. Veel farmaca die in de lever worden gebiotransformeerd door een fase-I-reactie in het endoplasmatisch reticulum, ondergaan vervolgens een conjugatiereactie in dezelfde cel.

4.2

FASE-I-REACTIES

Oxidatie Oxidatie kan door verschillende enzymsystemen worden bewerkstelligd, maar de meeste oxidatieve omzettingen worden gekatalyseerd door microsomale enzymsystemen waarvan het cytochroom-P450-monooxygenasesysteem (‘mixed-function-oxidase’) het belangrijkste is. Cytochroom-P450 is de verzamelnaam voor een grote familie van iso-enzymen die zijn ingebed in de membranen van het endoplasmatisch reticulum.

66

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Het zijn heemeiwitten (eiwitten met een porfyrinegroep waarin een ijzerion is gebonden) die hun naam ontlenen aan het karakteristieke spectrale uv-absorptiemaximum bij 450 nm, dat wordt gevonden wanneer koolmonoxide bindt aan het enzym in de gereduceerde (Fe2+) toestand. De lever bevat een zeer hoog gehalte aan P450-enzymen. Door hun grote capaciteit en het brede scala aan reacties dat deze enzymen kunnen katalyseren, vervullen ze een centrale rol in de biotransformatie van farmaca en verschillende lichaamseigen stoffen (onder meer eicosanoïden, steroïden en galzouten). Het grote belang van cytochroom-P450 voor het functioneren van organismen wordt onderstreept door het evolutionaire behoud over een periode van meer dan 3,5 miljard jaar. In vitro kunnen farmaca door levermicrosomen worden geoxideerd wanneer de cofactoren NADPH (nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat, gereduceerde vorm) en moleculair zuurstof aanwezig zijn. Voor elk farmaconmolecuul dat wordt geoxideerd, wordt één molecuul O2 verbruikt, waarbij één zuurstofatoom in het substraat wordt ingebouwd en het andere atoom wordt gereduceerd tot water. Het werkingsmechanisme van het microsomale oxiderende

systeem wordt weergegeven in figuur 4-3. NADPH wordt geoxideerd door een flavoproteïne, NADPH-cytochroom-P450-reductase, waarbij NADPH+ wordt gevormd en er een elektron door het flavoproteïne wordt overgedragen aan de geoxideerde Fe3+-vorm van cytochroom-P450, dat inmiddels een interactie met het farmacon is aangegaan. Het flavoproteïne en cytochroom-P450 zijn nauw met elkaar verbonden in de membranen van het endoplasmatisch reticulum, en farmaca kunnen alleen maar goed binden als ze lipofiel genoeg zijn om in de lipidenbilaag te kunnen doordringen. Het aldus gevormde complex ondergaat dan een reductie met een elektron dat afkomstig is van NADPH via het cytochroomP450-reductase. Door binding met moleculair zuurstof ontstaat vervolgens een gereduceerd Fe2+-cytochroom-P450-O2-complex. Door introductie van een tweede elektron via hetzelfde flavoproteïnereductase wordt het moleculaire zuurstof gereduceerd en ontstaat er een ‘geactiveerd’ complex dat snel uiteenvalt in cytochroom-P450, een molecuul water en het geoxideerde farmacon. Door de sterke oxiderende eigenschappen van dit gereduceerde zuurstof kan een groot aantal substraten worden geoxideerd (tabel 4-1).

flavoproteïne: NADPHcytochroom-P450-reductase UDP-glucuronyltransferase fp

O2

Fe2+ Fe2+

NADPH

fp

NADP

fp-

O2

eFe3+ O2-

eFe3+

UDPGA 2 H+

UDP

ROH

H2O

RH farmacon

ROH geoxideerd farmacon

R-O-glucuronide geglucuronideerd farmacon galblaas

R-O-glucuronide fase II

hepatocyt

galcanaliculus

ROH fase I RH RH

endoplasmatisch reticulum

Figuur 4-3 Cellulaire (onder) en moleculaire (boven) lotgevallen van een farmacon (RH) dat in de lever wordt geoxideerd (ROH) en vervolgens geglucuronideerd (R-O-glucuronide). NADPH = nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat, gereduceerde vorm; UDP = uridinedifosfaat; UDPGA = UDPglucuronzuur; ER = endoplasmatisch reticulum.

M E TA B O L I S M E

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 67

Tabel 4-1 De belangrijkste biotransformatiereacties in fase I reactietype

chemische verandering

voorbeelden

R-CH2-CH3

ciclosporine, ibuprofen, midazolam, nortriptyline, pentobarbital, tolbutamide

oxidatie – P450-afhankelijk alifatische hydroxylering aromatische hydroxylering

R-

N-hydroxylering

R1-NH-R2

S-oxidatie

R1-S-R2

N-dealkylering O-dealkylering

R-CH-CH3 OH O RR-

-OH benzopyreen, ethinylestradiol, fenobarbital, fenytoïne, propranolol, warfarine dexchloorfeniramine, kinidine, paracetamol

R-NH-CH3

R1-N-R2 OH R1-S-R2 O R-NH2 + CH2O

R-O-CH3

R-OH + CH2O

codeïne, dextr0methorfan, indometacine, papaverine

S-dealkylering

R-S-CH3

R-SH + CH2O

azathioprine

desulfurering

R1-P=S R2

R1-P=O R2

parathion

deaminering

R-CH-CH3 NH2

R-C-CH3 + NH3

amfetamine, diazepam, methadon

– P450-0nafhankelijk deaminering

R-NH2

R-CHO + NH3

(nor)adrenaline, dopamine, histamine, serotonine

dehydrogenering

R-CH2-OH

R-CHO

ethanol

carbonylreductie

O R1-C-R2

OH R1-CH-R2

methadon, naloxon, prednison

nitroreductie

R-NO2

R-NH2

chlooramfenicol, clonazepam, nitrazepam

azoreductie

R1-N=N-R2

R1-NH2 + R2-NH2

prontosil

R1-COOH + R2-OH

acetylsalicylzuur, clofibraat, procaïne, succinylcholine

R1-COOH + R2-NH2 OHOH R1-CH-CH-R2

indometacine, lidocaïne, procaïnamide

reductie

hydrolyse esters amiden epoxiden

O R1-C-O-R2 O R1-C-NH-R2 O R1-CH-CH-R2

chloorpromazine, cimetidine, thioridazine coffeïne, diazepam, erytromycine, imipramine, lidocaïne, morfine, tamoxifen, theofylline

benzopyreen-7,8-epoxide, carbamazepine-epoxide

Met behulp van moleculair-biologische technieken is de kennis over de structuur en de eigenschappen van de verschillende vormen van het cytochroom-P450-systeem in de laatste jaren enorm toegenomen. De iso-enzymen worden op basis van overeenkomsten in aminozuurvolgorde ingedeeld in families (> _ 40% overeenkomst) en subfamilies (> _ 55% overeenkomst). Een familie wordt aangeduid met het voorvoegsel CYP gevolgd door een cijfer (bijvoorbeeld CYP2). Bij de mens zijn 57 genen geïdentificeerd die coderen voor ongeveer 18 CYP-families. Slechts een relatief klein aantal genproducten (circa 10) draagt bij aan de biotransformatie van farmaca. Deze behoren voornamelijk tot de CYP1-, CYP2- en CYP3-families, die tezamen ruim 70% van de totale

hoeveelheid P450-enzymen in de lever vertegenwoordigen. De andere CYP-families spelen een rol in het metabolisme van lichaamseigen stoffen. Een subfamilie wordt weergegeven met een hoofdletter, waarna als laatste nog een cijfer volgt om een individueel enzym aan te duiden (bijvoorbeeld CYP2D6). De enzymen die het meest relevant zijn voor het metabolisme van farmaca bij de mens zijn CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9/C19, CYP2D6, CYP2E1 en de CYP3A-subfamilie. Feitelijk zijn slechts twee enzymen uit deze subfamilie van betekenis, CYP3A4 en in mindere mate CYP3A5 (de activiteit van de andere CYP3A-enzymen is zeer laag), waarvan de substraatspecificiteit vrijwel identiek is zodat ze moeilijk van elkaar te onderscheiden zijn. Van alle farmaconmeta-

68

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Tabel 4-2 Voorbeelden van substraten, remmers en inductoren van de belangrijkste cytochroom P450 (CYP)-enzymen CYP

substraat

remmer

inductor

1A2

clozapine (ap), coffeïne, theofylline (ca), R-warfarine (s)

ciprofloxacine (ab), erytromycine (ab), fluvoxamine (ad)

omeprazol (pp), gegrild vlees, sigarettenrook

2B6

artemisinine (m), buproprion (ad), cyclofosfamide (cy), propofol (a), selegiline (p), sertraline (ad)

efavirenz (av), nelfinavir (av), orfenadrine (p), ritonavir (av), thiotepa (cy)

cyclofosfamide (cy), fenobarbital (ae)

2C9

celecoxib (an), fenytoïne (ae), fenprocoumon (s), ibuprofen (an), sildenafil (cv), tolbutamide (bg), S-warfarine (s)

benzbromaron (j), efavirenz (av)

fenobarbital (ae), rifampicine (ab), sint-janskruid

2C19

diazepam (ax), lansoprazol (pp), naproxen (an), omeprazol (pp), pantoprazol (pp), proguanil (m), propranolol (cv), rabeprazol (pp)

efavirenz (av), fluvoxamine (ad), moclobemide (ad), omeprazol (pp)

rifampicine (ab), sint-janskruid

2D6

acenocoumarol (s), amitriptyline (ad), carvedilol (cv), clomipramine (ad), codeïne (an), dextromethorfan (h), flecaïnide (cv), fluoxetine (ad), glibenclamide (bg), haloperidol (ap), metoprolol (cv), nicotine, nortriptyline (ad), paroxetine (ad), propafenon (cv), propranolol (cv), thioridazine (ap), timolol (cv), venlafaxine (ad)

clomipramine (ad), fluoxetine (ad), haloperidol (ap), kinidine (cv), paroxetine (ad), terbinafine (am), thioridazine (ap)

2E1

ethanol, enfluraan (a), halothaan (a), paracetamol (an)

isoniazide (ab)

ethanol, isoniazide (ab)

3A

alprazolam (ax), atorvastatine (cv), coffeïne, ciclosporine (i), claritromycine (ab), diltiazem (cv), erytromycine (ab), estradiol (ac), felodipine (cv), indinavir (av), kinidine (cv), lidocaïne (cv), losartan (cv), midazolam (ax), nelfinavir (av), nifedipine (cv), ritonavir (av), saquinavir (av), sildenafil (cv), tacrolimus (i), terfenadine (ah), verapamil (cv)

claritromycine (ab), diltiazem (cv), erytromycine (ab), gestodeen (ac), grapefruitsap, indinavir (av), itraconazol (am), ketoconazol (am), mifepriston (ac), ritonavir (av), saquinavir (av)

carbamazepine (ae), efavirenz (av), fenobarbital (ae), fenytoïne (ae), nevirapine (av), rifampicine (ab), sint-janskruid

a = anaesthetica; ab = antibiotica; ac = anticonceptiva; ad = antidepressiva; ae = anti-epileptica; ah = antihistaminica; am = antimycotica; an = analgetica; ap = antipsychotica; av = antivirale middelen; ax = anxiolytica; bg = bloedglucoseverlagende middelen; ca = cara-middelen; cy = cytostatica; cv = cardiovasculaire middelen; h = hoestmiddelen; i = immunosuppressiva; j = jichtmiddelen; m = malariamiddelen; p = antiparkinsonmiddelen; pp = protonpompremmers; s = stollingsremmers

boliserende CYP’s is CYP3A4 misschien wel het belangrijkste wegens de grote aanwezigheid in darm en lever (circa 50% van totale CYP in beide organen) en omdat het verantwoordelijk is voor de biotransformatie van ongeveer de helft van de op dit moment voorgeschreven farmaca. CYP2D6 is ondanks de relatief geringe hoeveelheid (circa 4% van de lever-CYP’S) betrokken bij de omzetting van een kwart van de geneesmiddelen en CYP2C9 bij ongeveer 9%. Een overzicht van de belangrijkste enzymen met substraten en inductoren wordt gegeven in tabel 4-2. Kennis van de specificiteit en weefsellocatie van de P450-iso-enzymen heeft ertoe geleid dat interacties tussen farmaca beter voorspelbaar zijn geworden en dat een beter inzicht is verkregen in de rol die de afzonderlijke enzymen spelen in de biotransformatie van een bepaald farmacon en in de genetische facto-

ren die daarop van invloed zijn. Omdat deze enzymen in zuivere vorm beschikbaar zijn of in cellijnen tot expressie kunnen worden gebracht, kan in vitro al belangwekkende informatie over de meest waarschijnlijke biotransformatiereacties worden verkregen, alvorens de stof aan een mens wordt toegediend. Van enkele enzymen is inmiddels de kristalstructuur opgehelderd, zodat zelfs in silico (in de computer) met behulp van moleculaire modelleringstechnieken voorspeld kan worden of een bepaald farmacon een substraat zal zijn.

M E TA B O L I S M E

Voorbeeld 1 Een groot aantal farmaca, waaronder het immunosuppressivum ciclosporine, wordt geoxideerd door de CYP3A-familie, die vooral in de darm voorkomt. De lage en variabele orale biologische beschikbaarheid van ciclosporine (10-50%) is voor een deel toe te schrijven aan biotransformatie door dit isoenzym. Het antimycoticum ketoconazol is in therapeutische doseringen een sterke remmer van CYP3A-enzymen gebleken. Gecombineerde toediening van ketaconazol met ciclosporine is klinisch wel toegepast om met een lagere dosering ciclosporine toe te kunnen en daardoor de kosten van een behandeling met dit dure middel te beperken. Het is belangrijk te bedenken dat veel farmaca een complexe structuur hebben met meerdere functionele groepen die door cytochroom-P450 kunnen worden aangegrepen. Dit heeft tot gevolg dat uit het oorspronkelijke molecuul vaak een ingewikkeld patroon van metabolieten ontstaat, waarvan sommige ook nog farmacologisch actief zijn. Een nog betrekkelijk eenvoudig voorbeeld hiervan is de biotransformatie van het anxiolyticum diazepam, dat in voorbeeld 6 nader wordt toegelicht. Buiten het endoplasmatisch reticulum worden enkele andere oxiderende enzymsystemen aangetroffen. Alcohol- en aldehyde-dehydrogenase zijn enzymen met een geringe substraatspecificiteit die zich in het cytosol bevinden. Ze zijn betrokken bij een aantal belangrijke oxidatieve reacties van zowel lichaamseigen (vitamine A) als lichaamsvreemde stoffen (ethanol). Xanthine-oxidase is eveneens een cytosolair enzym en is betrokken bij de oxidatie van een aantal purinederivaten, zoals coffeïne en de bronchusverwijder theofylline. Het enzym mono-amino-oxidase (MAO) zorgt voor deaminering van een aantal endogene aminen (adrenaline, noradrenaline, dopamine, serotonine). MAO is een mitochondrieel enzym dat vooral in lever-, nier-, darm- en zenuwweefsel wordt aangetroffen. Het enzym komt voor in twee vormen (A en B), beide met een verschillende specificiteit en gevoeligheid voor remmers.

Reductie Reducties spelen in vergelijking met oxidaties een ondergeschikte rol in de biotransformatie van farmaca. De eerdergenoemde cytosolaire oxiderende

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 69

enzymen kunnen, gekoppeld aan de oxidatie van hun normale substraten, bepaalde farmaca tevens reduceren. Ketoreductasen zijn betrokken bij de bioactivatie van de corticosteroïden cortison en prednison tot respectievelijk cortisol en prednisolon. Het microsomale mono-oxygenasesysteem kan onder anaerobe omstandigheden farmaca reduceren (bijvoorbeeld azoreductie). In de lagere delen van de darm heersen anaerobe condities en de zuurstofspanning in de lever kan onder bepaalde omstandigheden (bijvoorbeeld tijdens anesthesie) op sommige plaatsen lager zijn dan normaal. De capaciteit van de reductieve enzymsystemen is echter relatief gering en in gevallen waarbij farmaca in grote mate onderhevig zijn aan reductie (bijvoorbeeld prontosil) blijken vooral de anaerobe darmbacteriën hiervoor verantwoordelijk te zijn. Prontosil rubrum was een van de eerste sulfonamideantibiotica. De stof bleek in vitro niet actief te zijn, maar in vivo na azoreductie te worden omgezet in het antibacterieel werkzame sulfanilamide. Inmiddels is prontosil niet meer op de markt.

Hydrolyse Bij omzetting door hydrolyse wordt een farmaconmolecuul of een deel daarvan gesplitst onder opneming van een molecuul water. Een groot aantal esterasen met een geringe substraatspecificiteit komen zowel intracellulair (vooral in de lever) als extracellulair (vooral in het bloed en darmlumen) voor. In de cel zijn deze enzymen voornamelijk gelokaliseerd in het endoplasmatisch reticulum en in mindere mate in het cytosol. De hydrolyse van amiden en esters wordt doorgaans door dezelfde enzymen gekatalyseerd, waarbij amiden meestal langzamer gesplitst worden dan hun corresponderende esters. Estersplitsing verloopt ook in vergelijking met andere biotransformatiereacties relatief snel. Voorbeeld 2 Een belangrijk voorbeeld van snelle hydrolyse is die van de spierverslapper suxamethonium (succinylcholine) door cholinesterasen in het plasma, waardoor de werking na intraveneuze toediening van therapeutische doseringen slechts ongeveer drie minuten aanhoudt. Suxamethonium wordt dan ook voornamelijk toegepast wanneer een spierverslapping van korte duur gewenst is. In zeldzame gevallen komen erfelijk bepaalde afwijkende vormen van plasmacholinesterasen voor (zie verder

70

ALGEMENE FARMACOLOGIE

paragraaf 4.5). Bij deze patiënten verloopt de hydrolyse van suxamethonium zeer langzaam, waardoor onverwacht de werking veel langer aanhoudt. Naast esterasen komen er in het lichaam enzymen voor die koppelingsproducten van fase-II-reacties weer kunnen splitsen. Tot deze enzymen behoren onder meer de β-glucuronidasen en sulfatasen, die niet alleen in verschillende weefsels voorkomen maar ook door darmbacteriën worden geproduceerd. Sommige glucuronide- en sulfaatconjugaten worden dan ook na uitscheiding via de gal in de darm gesplitst, waarna het vrijgekomen farmacon via de poortader weer in de circulatie kan worden opgenomen. Dit proces, dat de enterohepatische kringloop wordt genoemd, zal verder worden besproken in hoofdstuk 5. Door de grote vooruitgang in de biotechnologie neemt het aantal peptiden en eiwitten met interessante therapeutische toepassingen snel toe. De klinische toepasbaarheid wordt echter vaak beperkt door de snelle afbraak in het lichaam, als gevolg van effectieve hydrolyse door een groot aantal peptidasen. Het succes van nieuwe peptiden als geneesmiddelen zal in belangrijke mate afhangen van de mogelijkheden om ze zo te modificeren dat extracellulaire hydrolyse minimaal is, zonder een al te groot verlies aan werkzaamheid. Een andere benadering is de gelijktijdige toediening van een farmacon dat specifiek de peptidasen remt die verantwoordelijk zijn voor de inactivatie. Een voorbeeld hiervan is de gelijktijdige toedie-

ning van cilastatine met het β-lactamantibioticum imipenem. Voorbeeld 3 Imipenem wordt toegepast bij de behandeling van urineweginfecties. Wanneer imipenem alleen wordt toegediend zal de concentratie van het onveranderde antibioticum in de urine laag zijn, omdat de β-lactamring wordt gesplitst door een dipeptidase, dihydropeptidase-I, dat zich in de luminale membraan van de proximale tubulus bevindt. Cilastatine is een van de bekende remmers van dit enzym en als meest geschikte uitgekozen wegens zijn farmacokinetische eigenschappen, die vrijwel gelijk zijn aan die van imipenem. Door gelijktijdige toediening met cilastatine (in een gewichtsverhouding van 1:1) worden veel hogere concentraties van het onveranderde imipenem in de urine bereikt, waardoor de therapeutische effectiviteit tegen urineweginfecties duidelijk is toegenomen. Verder biedt cilastatine bescherming tegen de nefrotoxische werking van imipenem, doordat het de actieve reabsorptie naar de proximale tubuluscellen remt. Epoxidehydrolasen spelen een rol bij de bescherming van het lichaam tegen reactieve epoxiden. Een aantal farmaca en milieutoxische stoffen zijn aromatische of onverzadigde koolwaterstofverbindingen.

Tabel 4-3 De belangrijkste biotransformatiereacties in fase II reactietype

glucuronidering

chemische verandering uridinedifosfaatglucuronzuur

R-OH

(R-COOH, R-NH2)

sulfatering

R-OH

3'-fosfoadenosine-5'-fosfosulfaat

(R-NH2)

acetylering

R-NH2

methylering

R-OH

acetyl-CoA

S-adenosylmethionine

voorbeelden COOH O HO + UDP OH R-O OH

chlooramfenicol, diazepam, digitoxine, morfine, paracetamol, salicylzuur

R-O-SO3H

diflunisal, methyldopa, minoxidil, paracetamol, steroïden

O R-NH-C-CH 3

clonazepam, dapson, hydralazine, isoniazide, sulfonamiden

R-OCH3

azathioprine, captopril, catecholaminen, diclofenac, methadon, nicotinamide

R-CO-NH-CH2COOH

benzoëzuur, nicotinezuur, salicylzuur

R-S-CH2COOH NH-C-CH3 O

epoxiden, etacrynezuur, paracetamol, sulfobroomftaleïne

(R-NH2 ,R-SH)

glycineconjugatie

R-COOH

glutathionconjugatie

R

GSH

CoA + glycine

R-SG

M E TA B O L I S M E

Wanneer deze verbindingen via cytochroom-P450 worden geoxideerd ontstaan zeer reactieve epoxiden als tussenproduct. Epoxidehydrolasen zorgen voor de hydrolyse van deze producten tot wateroplosbare dihydrodiolen, die in het algemeen veel minder reactief zijn. De enzymen komen voornamelijk voor in het endoplasmatisch reticulum en worden in nagenoeg alle weefsels aangetroffen.

4.3

FASE-II-REACTIES

Koppelingen van endogene moleculen aan polaire groepen van farmaca worden fase-II- of conjugatiereacties genoemd. Een algemeen kenmerk van deze reacties is dat er energie voor nodig is. Die energie wordt geleverd door activering van het farmacon of het endogene substraat. In tabel 4-3 zijn de belangrijkste fase-II-reacties weergegeven. De producten van conjugatie zijn meestal beter wateroplosbaar en farmacologisch minder actief dan de moederverbinding.

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 71

Voorbeeld 4 Het centraal werkende analgeticum morfine wordt in de lever op de 3-OH- en 6-OH-plaats geconjugeerd met glucuronzuur. Morfine-6glucuronide blijkt geheel buiten verwachting een veel sterker analgeticum dan morfine zelf te zijn en bovendien een substantiële bijdrage te leveren aan het analgetisch effect. Dit is des te opmerkelijker omdat glucuroniden vanwege hun hoge wateroplosbaarheid niet in staat worden geacht de bloed-hersenbarrière te passeren. De vetoplosbaarheid van morfine-6-glucuronide blijkt dan ook veel groter dan verwacht en zelfs nauwelijks minder dan die van morfine. Berekeningen aan de ruimtelijke structuur laten zien dat het molecuul kan voorkomen in een gevouwen conformatie waarin alle polaire groepen van het glucuronide min of meer naar binnen zijn gekeerd.

Glucuronidering

Sulfatering

Dit is in kwantitatief opzicht de belangrijkste conjugatiereactie. Uridine-difosfaat-glucuronzuur (UDPCA), dat gesynthetiseerd wordt uit UDP-glucose, vervult hierbij de rol van het geactiveerde endogene substraat. UDP-glucuronyltransferasen katalyseren de koppeling van het geactiveerde glucuronzuur aan aromatische en alifatische alcoholen (etherglucuroniden), carboxylzuren (esterglucuroniden), aromatische aminen en in een enkel geval zelfs aan vrije sulfhydrylgroepen. Veel endogene verbindingen (bijvoorbeeld steroïdhormonen, galzouten, thyroxine, bilirubine) worden op dezelfde wijze geglucuronideerd. Glucuroniden zijn niet altijd erg stabiel en kunnen onder invloed van enzymatische of spontane hydrolyse uiteenvallen in het oorspronkelijke farmacon en het vrije glucuronzuur. De glucuronyltransferasen bevinden zich in het endoplasmatisch reticulum, dicht in de buurt van cytochroom-P450, waardoor fase-I-metabolieten gemakkelijk geglucuronideerd kunnen worden. Glucuroniden zijn zeer goed wateroplosbaar, waardoor ze gemakkelijk met de urine of de gal uitgescheiden kunnen worden. In de regel leidt conjugatie met glucuronzuur tot inactivatie van het farmacologisch effect. Een opmerkelijke uitzondering hierop is morfine-6-glucuronide.

Naast glucuronidering is sulfatering een belangrijke conjugatiereactie voor verbindingen met een fenolische of alifatische hydroxylgroep. Na activatie van anorganisch sulfaat tot 3’-fosfoadenosine-5’-fosfosulfaat (PAPS), wordt de overdracht van de sulfaatgroep gekatalyseerd door een familie van cytosolaire enzymen, de sulfotransferasen, waarvan de fenolsulfotransferasen de belangrijkste zijn. De capaciteit van de sulfaatconjugatie wordt sterk beperkt door de beschikbare hoeveelheid PAPS, die bij hogere doseringen al snel uitgeput raakt. Dit heeft tot gevolg dat veel fenolische verbindingen bij lage dosering gesulfateerd worden, terwijl bij hogere doseringen in verhouding meer glucuronidering plaatsvindt, als gevolg van de grotere capaciteit van dat systeem.

Acetylering Acetylering wordt gekatalyseerd door N-acetyltransferasen en is de belangrijkste route in het metabolisme van aromatische aminen. Bij deze reactie vervult acetyl-CoA (co-enzym A) de rol van acetyldonor. De N-acetyltransferasen zijn cytosolaire enzymen die in diverse weefsels worden aangetroffen en in meer dan één genetisch bepaalde vorm voorkomen. In tegenstelling tot de meeste conjugatiereacties leidt acetylering tot verminderd wateroplosbare producten, waardoor de verwijdering uit het lichaam juist wordt vertraagd. Daar staat tegenover dat acetylering doorgaans zorgt voor afname van de farmacologische

72

ALGEMENE FARMACOLOGIE

activiteit en eventuele toxiciteit door maskering van de aminogroep. Voorbeeld 5 Sulfonamiden worden via acetylering omgezet in metabolieten die weliswaar verminderd vetoplosbaar, maar niet altijd ook beter wateroplosbaar zijn dan de moederverbinding. Zo is het acetylconjugaat van sulfathiazol bij een pH van 5,5 ruim 15 keer minder goed oplosbaar. Door deze sterk verminderde wateroplosbaarheid bij zure pH bestaat het gevaar van uitkristallisatie in de niertubuli (kristalurie), waardoor ernstige nierschade kan ontstaan. Wegens deze nevenwerking is sulfathiazol vervangen door sulfonamiden die grotendeels onveranderd in de urine worden uitgescheiden en een hogere wateroplosbaarheid hebben in het gebruikelijke pH-traject van de urine.

Methylering Methylgroepen kunnen enzymatisch worden overgedragen in de vorm van S-adenosylmethionine. Methyltransferasen worden aangetroffen in het cytosol van diverse weefsels. Methyleringsreacties zijn vooral belangrijk voor de biosynthese en afbraak van verschillende lichaamseigen stoffen, waaronder de catecholaminen. Methyleringsreacties spelen slechts een rol bij de biotransformatie van enkele farmaca. De ontstane metabolieten verschillen in fysisch-chemische eigenschappen nauwelijks van de moederverbinding en zijn soms nog farmacologisch actief. Het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) is betrokken bij de S-methylering van cytostatica zoals 6-mercaptopurine en van het immunosuppressivum azathioprine, dat na orale toediening snel in 6-mercaptopurine wordt omgezet.

Aminozuurkoppeling Conjugatie met aminozuren is eveneens belangrijker voor lichaamseigen verbindingen dan voor farmaca. Bij de laatste komt het niet zo vaak voor, omdat het aantal structuren die een dergelijke conjugatie kunnen ondergaan voornamelijk beperkt is tot bepaalde aromatische en enkele alifatische carbonzuren. Bijzonder aan deze reacties is dat niet het lichaamseigen substraat maar het farmacon in een energetisch actieve toestand wordt gebracht door

binding aan co-enzym A. De enzymen die hierbij betrokken zijn komen voor in de mitochondriën: acetyl-CoA-synthetase zorgt voor de activering van het farmacon en aminozuur-N-acetyltransferasen zijn verantwoordelijk voor de koppelingsreactie. Glycineconjugatie komt het meest voor, maar koppeling met glutamine en taurine is ook mogelijk. Klassieke voorbeelden zijn de koppeling van glycine met salicylzuur tot salicyluurzuur of met benzoëzuur tot hippuurzuur. Hippuurzuur werd al aan het begin van de vorige eeuw geïsoleerd uit de urine van een paard en het dankt zijn naam aan deze diersoort (Grieks: hippos = paard).

Glutathionconjugatie Een groot aantal farmaca en lichaamseigen verbindingen (onder andere leukotriënen) met elektrofiele eigenschappen (zij kunnen gemakkelijk elektronen opnemen) worden geconjugeerd met het zwavelbevattende tripeptide glutathion (γ-L-glutamylL-cysteïnyl-glycine). De koppeling met glutathion komt tot stand door reactie van de elektrofiele groep van het substraat met de thiolgroep van het cysteïneresidu die uitgesproken nucleofiel is (deelt graag een elektronenpaar). Deze reactie kan spontaan verlopen of gekatalyseerd worden door glutathion-S-transferase. Van dit enzym zijn ten minste vijf isovormen bekend; daarvan zijn er vier in het cytosol gelokaliseerd en één in de mitochondriën. De beschikbare hoeveelheid glutathion in de cel is de beperkende factor bij de koppelingsreactie. Hoge doseringen van farmaca die elektrofiele intermediairen vormen tijdens biotransformatie kunnen de totale glutathionvoorraad van de cel uitputten. Deze reactieve intermediairen kunnen dan irreversibel reageren met nucleofiele groepen van DNA, RNA en essentiële eiwitten, waardoor ernstige cel- en weefselschade ontstaan. Glutathionconjugatie kan dus als een cruciaal detoxificatiemechanisme worden beschouwd. Glutathionconjugaten worden zelden onveranderd in de urine of gal uitgescheiden. Via een aantal stappen worden ze verder getransformeerd tot mercaptuurzuurderivaten, die voornamelijk via de urine worden verwijderd. Onder invloed van peptidasen worden achtereenvolgens het γ-glutamyl- en glycylresidu afgesplitst. Het dan ontstane cysteïneconjugaat ondergaat vervolgens N-acetylering (in lever en nieren) tot het overeenkomstige mercaptuurzuur.

M E TA B O L I S M E

4.4

BIOACTIVATIE EN TOXIFICATIE

Uit het voorgaande blijkt dat biotransformatiereacties niet altijd leiden tot beëindiging van de werking van een farmacon. Vaak worden er metabolieten gevormd die een farmacologisch effect geven dat vergelijkbaar is met dat van de moederverbinding (bijvoorbeeld het anxiolyticum diazepam en andere benzodiazepinen en het antidepressivum amitriptyline). Voorbeeld 6 Diazepam wordt in de lever vrijwel volledig omgezet in drie actieve metabolieten met gelijkgerichte werkzaamheid. De biotransformatiereacties die daarbij een rol spelen zijn N-demethylering en hydroxylering via cytochroom-P450, waarna de aldus gevormde metabolieten worden geglucuronideerd en met de urine uitgescheiden (zie figuur 4-4). N-desmethyldiazepam (nordazepam) is de belangrijkste metaboliet, omdat deze door een langzamere omzettingssnelheid een tweetot driemaal langere werkingsduur dan diazepam heeft. Nordazepam wordt via hydroxylering verder omgezet in oxazepam. Door deze oxidatiestap ontstaat er een chiraal centrum (asymmetrisch koolstofatoom) in het molecuul waardoor een mengsel van de actieve (S)- en inactieve (R)-enantiomeer (spiegelbeeld) van oxazepam ontstaat. Diazepam kan in geringe mate ook direct gehydroxyleerd worden tot de derde actieve metaboliet, (R,S)-temazepam, eveneens een mengsel van stereo-isomeren. (R,S)-temazepam kan direct geglucuronideerd worden of via N-demethylering worden omgezet in (R,S)-oxazepam. De actieve enantiomeren van oxazepam en temazepam dragen niet veel bij aan het effect van diazepam omdat ze snel worden geïnactiveerd en geëlimineerd via glucuronidering en uitscheiding met de urine. De trage omzetting van nordazepam heeft wel praktische implicaties. Bij herhaalde toediening van diazepam bestaat het gevaar van cumulatie waardoor er verschijnselen van overdosering kunnen ontstaan. Bovendien zal de diazepamconcentratie in het plasma weinig verband vertonen met het verloop van het farmacologische effect, door de langdurigere aanwezigheid van een actieve metaboliet. Deze drie genoemde actieve metabolieten

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 73

van diazepam zijn ook als afzonderlijk geneesmiddel op de markt, waarbij temazepam en oxazepam vooral geschikt zijn als betrekkelijk kortwerkende slaap- of kalmeringsmiddelen.

Een enkele keer ontstaat een actieve metaboliet met een andere werking: zo wordt acetylsalicylzuur – een pijnstiller en een sterke remmer van de plaatjesaggregatie – gehydrolyseerd tot salicylzuur, dat ook pijnstillend werkt maar de plaatjesfunctie nauwelijks beïnvloedt. Wanneer de werkzaamheid van de metaboliet groter is dan die van de moederverbinding, spreken we van bioactivatie. Een groeiend aantal farmaca is zelfs afhankelijk van metabole bioactivatie om een therapeutisch effect te geven. Deze farmaca, die in de vorm waarin ze toegediend worden onwerkzaam zijn, worden prodrugs genoemd. Voorbeelden zijn cyclofosfamide (cytostaticum), carbimazol (thyreostaticum), simvastatine (lipidenverlagend middel), levodopa (antiparkinsonmiddel), sulindac en nabumeton (analgeticum). Als er een omzettingsproduct met een schadelijke werking ontstaat, dan wordt dat toxificatie genoemd. Toxische reacties treden vaak op als gevolg van overdosering met farmaca die tijdens het proces van biotransformatie (vooral oxidatie) in reactieve tussenproducten worden omgezet. De capaciteit van de inactivatieroutes (bijvoorbeeld glutathionconjugatie) raakt verzadigd, waardoor de toxische metabolieten niet snel genoeg meer worden weggevangen en ze chemische laesies veroorzaken door covalente binding met belangrijke cellulaire macromoleculen. Ernstige nevenwerkingen die zo kunnen ontstaan zijn levernecrose, aplastische anemie, aangeboren afwijkingen en kanker. Voorbeeld 7 Paracetamol is in therapeutische doseringen een veilige pijnstiller. Normaal gesproken wordt paracetamol geglucuronideerd en gesulfateerd en deze conjugaten vormen 95% van de uitgescheiden metabolieten in de urine (zie figuur 4-5). De resterende 5% wordt door cytochroom-P450 omgezet en vervolgens met glutathion geconjugeerd. Wanneer nu zeer grote hoeveelheden paracetamol, ver boven de therapeutische doseringen, worden ingenomen, raken de glucuronidering en sul-

74

ALGEMENE FARMACOLOGIE

fatering verzadigd en zal de cytochroomP450-omzetting steeds belangrijker worden. Zolang er nog voldoende glutathion voor conjugatie beschikbaar is levert dit geen probleem op. Wanneer de voorraad echter uitgeput raakt accumuleert er een reactieve metaboliet (N-acetyl-p-benzoiminochinon),

die covalent bindt aan nucleofiele groepen van eiwitten, waardoor de levercellen afsterven en er een levensbedreigende situatie ontstaat. N-acetylcysteïne is een effectief antidotum: toediening binnen 24 uur na een paracetamoloverdosering kan bescherming bieden tegen ernstige leverbeschadiging. CH 3

O

N

N

Cl

diazepam CH 3

O

N

*

H N

OH

O

N

Cl

Cl

N

(R,S) – temazepam N _ desmethyldiazepam

H N

O

* N

urine

O

O – glucuronide

* Cl

OH

N

(R,S) – oxazepam

Figuur 4-4 Biotransformatie van diazepam. Oxazepam en temazepam hebben een chiraal centrum (aangegeven met een * in de structuurformule).

M E TA B O L I S M E

NHCOCH 3

O-SO 3 H

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 75

NHCOCH 3

NHCOCH 3

OH

O-glucuronide (urine)

paracetamol

CYP 2E1 1A2

NHCOCH 3

NHCOCH 3

GSH SG O

OH

N-acetyl-p-benzoiminochinon

mercaptuurzuur (urine)

NHCOCH 3

celeiwitten OH

celdood Figuur 4-5 Biotransformatie van paracetamol en het ontstaan van levertoxiciteit. GSH = glutathion; CYP = cytochroom-P450.

4.5

FARMACOGENETICA VAN BIOTRANSFORMATIE

Het besef dat genetische factoren een belangrijke invloed kunnen hebben op het proces van biotransformatie, ontstond in 1952 toen men bij een aantal patiënten een overgevoeligheid ontdekte voor de spierverslapper suxamethonium. Normaal wordt dit farmacon na toediening in korte tijd in het plasma afgebroken door hydrolyse met behulp van het enzym pseudocholinesterase. Bij ongeveer 1 op de 3500 Europese patiënten verloopt de hydrolyse uiterst langzaam, waardoor de spierverslapping veel langer aanhoudt en er een levensbedreigende remming van

de ademhaling kan optreden. Deze patiënten blijken homozygoot te zijn voor een gen dat codeert voor een atypische vorm van pseudocholinesterase. Omstreeks dezelfde tijd bleek dat een veelvoorkomende genetische variatie in de activiteit van het enzym N-acetyltransferase verantwoordelijk is voor grote interindividuele verschillen in de plasmaconcentraties van het tuberculostaticum isoniazide, het antihypertensivum hydralazine en het anti-arrhytmicum procaïnamide. In de westerse bevolking zijn de groepen die behoren tot de zogenaamde snelle en langzame acetyleerders ongeveer even groot. Bij Zuidoost-Aziaten daarentegen

76

ALGEMENE FARMACOLOGIE

is ruim 80% van de bevolking snelle acetyleerder. Momenteel zijn van een groot aantal biotransformerende enzymen polymorfismen bekend, met aanzienlijke etnische verschillen in frequentie van voorkomen. De belangrijkste polymorfismen van biotransformerende enzymen met therapeutische implicaties zullen hieronder worden besproken.

Genetische polymorfismen in fase-I-enzymen Van de cytochroom-P450-enzymen zijn CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 uitgesproken polymorf. Deze drie enzymen zijn samen verantwoordelijk voor de biotransformatie van ongeveer 40% van de huidige geneesmiddelen. Ook de basale activiteit van de CYP3A-subfamilie kan aanzienlijk variëren in een populatie, maar de verdeling is homogeen. Dit duidt erop dat er meerdere genen betrokken zijn bij de regulatie en dat individuele genetische factoren daar slechts een geringe bijdrage aan lijken te leveren. Wel heeft ongeveer 75% van een blanke en 50% van een zwarte populatie een genetisch defect in de expressie van CYP3A5. De afwezigheid van functioneel CYP3A5 hoeft echter geen probleem te zijn, omdat veel farmaca evengoed door CYP3A4 worden omgezet, maar draagt wel bij aan de grote variatie in CYP3A-activiteit. Polymorfismen van CYP2D6 zijn het meest intensief bestudeerd, vooral omdat veel substraten farmaca zijn voor de behandeling van psychiatrische, neurologische en cardiovasculaire aandoeningen, waarvan de therapeutische breedte nogal eens smal is en nevenwerkingen regelmatig optreden. Inmiddels zijn met moleculair-genetische technieken al meer dan 70 varianten van CYP2D6 geïdentificeerd, waarvan de meeste inactief zijn en enkele een verminderde activiteit vertonen. Een genetische variant (allel) wordt aangeduid met een sterretje, gevolgd door een unieke combinatie van een cijfer en eventueel een letter. Zo is CYP2D6*1A de aanduiding voor het normale (‘wild-type’) allel van CYP2D6. Ongeveer 5-10% van de blanke en 1-2% van de Zuidoost-Aziatische bevolking heeft een deficiëntie (homozygoot voor de inactieve variant) in het vermogen om het bloeddrukverlagende middel debrisoquine en het anti-arrhytmicum sparteïne te oxideren en ondervindt daardoor veel te sterke effecten bij normale therapeutische doseringen. Beide stoffen zijn inmiddels als farmacon in onbruik geraakt, maar staan nog wel bekend als in-vivo-teststoffen voor CYP2D6. Daarnaast zijn er ook vormen van CYP2D6 bekend met een sterk verhoogde activiteit die berust op duplicatie van het

gen, oplopend van 3 tot 13 kopieën. Genduplicatie is relatief zeldzaam bij Noord- en West-Europeanen (1-3%), komt frequenter voor bij Zuid-Europeanen (ongeveer 10%) en kan voorkomen bij tot ongeveer 30% van de personen van Oost-Afrikaanse afkomst. Op grond van de verschillende polymorfismen onderscheidt men 4 subpopulaties met betrekking tot de snelheid van biotransformatie door CYP2D6: trage of langzame (in het Engels aangeduid met ‘poor’), intermediaire (‘intermediate’), snelle (‘extensive’) en ultrasnelle (‘ultrarapid’) metaboliseerders. Deze laatste groep zal doorgaans geen adequaat therapeutisch effect ondervinden wanneer farmaca die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd in standaarddoseringen worden toegediend. Van het gen dat codeert voor CYP2C9 zijn twee veelvoorkomende allelen met een sterk gereduceerde activiteit bekend: CYP2C9 *2 (circa 20% lagere activiteit in vergelijking met de normale variant CYP2C9 *1) en CYP2C9 *3 (activiteit < 10%). Ongeveer 40% van een blanke bevolking heeft een van deze allelen in combinatie met de normale variant. Homozygote dragers van beide allelen zijn zeldzaam (0,2-1,0% bij Europeanen en nagenoeg 0% bij Zuidoost-Aziaten), maar hebben wel een sterk verminderd metabolisme van geneesmiddelen zoals fenytoïne, tolbutamide en warfarine. Bij gebruikers van warfarine (racemisch mengsel van (R)- en (S)-enantiomeren) is bij aanwezigheid van een van de allelen met verminderde activiteit de kans op bloedingen verhoogd, omdat de meest werkzame enantiomeer, S-warfarine, een substraat van CYP2C9 is. Er zijn verschillende genetische varianten van CYP2C19, waarvan er 2 (CYP2C19*2 en CYP2C19*3) betrokken zijn bij meer dan 95% van de gevallen van traag farmaconmetabolisme van onder meer de protonpompremmer omeprazol en het malariamiddel proguanil. Ook hier is sprake van populatieverschillen in allelfrequenties en fenotypen. Ongeveer 2-3% van een blanke en 4-5% van een zwarte bevolkingsgroep is trage metaboliseerder, terwijl dit bij Zuidoost-Aziaten 10-25% is. Er kunnen grote interindividuele verschillen optreden in plasmaconcentraties en maagzuurremmende werking van omeprazol en andere protonpompremmers. In overeenstemming daarmee wordt het therapeutische succes van deze middelen bij een maag- of darmzweer mede bepaald door het CYP2C19-genotype.

M E TA B O L I S M E

( B I O T R A N S F O R M AT I E ) 77

Tabel 4-4 Farmacogenetica van fase-I - en fase-II-biotransformatie enzym

fenotype

incidentie van genetische variatie*

representatief substraat

geen activiteit ultrasnel lage activiteit geen activiteit lage activiteit geen activiteit

Europeanen 5-10%, Zuidoost-Aziaten 1% Europeanen 1-3%, Oost-Afrikanen 10-30% Europeanen 0,2-1% Europeanen 2-3%, Zuidoost-Aziaten 10-25% 1-2% verminderde activiteit (heterozygoot) Europeanen 1 op 3500

codeïne, nortriptyline fenytoïne, warfarine omeprazol fluorouracil suxamethonium

langzaam lage activiteit geen activiteit geen activiteit

Europeanen 55%, Zuidoost-Aziaten 17% Europeanen 11%, Zuidoost-Aziaten 1-4% Europeanen 0,3%, Aziaten 0,04% Europeanen 25%

hydralazine, isoniazide, procaïnamide irinotecan azathioprine, mercaptopurine levodopa

fase-I-enzymen CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 DHPD pseudocholinesterase fase-II-enzymen NAT2 UGT1A1 TPMT catechol-Omethyltransferase

*Incidenties van homozygote fenotypen; met Europeanen wordt een westerse blanke populatie bedoeld CYP = cytochroom-P450; DHPD = dihydropyrimidinedehydrogenase, NAT = N-acetyltransferase, UGT = uridine-difosfaat-glucuronosyltransferase, TPMT = thiopurine-S-methyltransferase.

In tabel 4-4 staan enkele voorbeelden van klinisch relevante farmacogenetische variaties in fase-I-metaboliserende enzymen. In de meeste gevallen is de moleculaire basis van de erfelijke variatie in de biotransformerende enzymen bekend. Deze berust op één of meerdere enkelvoudige nucleotidepolymorfismen (‘single nucleotide polymorphisms’; SNP’s) in het gen dat codeert voor het betreffende enzym. Zo is in de atypische variant van pseudocholinesterase op positie 209 van het gen guanine vervangen door adenine, waardoor aminozuur 70 van het enzym is veranderd van asparaginezuur in glycine. Een ander voorbeeld van genetische variatie in fase-I-biotransformatie betreft het metabolisme van het cytostaticum fluorouracil. In het midden van de jaren 1980 werd bij enkele patiënten fatale toxiciteit voor het centraal zenuwstelsel waargenomen na behandeling met standaarddoseringen fluorouracil. Deze patiënten bleken een erfelijke deficiëntie in dihydropyrimidine-dehydrogenase te hebben, een belangrijk leverenzym voor de afbraak van fluorouracil. Verschillende variant-allelen van het gen dat codeert voor dihydropyrimidine-dehydrogenase zijn bekend, die resulteren in een 8- tot 20-voudige interindividuele variatie in enzymactiviteit. Ongeveer 1-2% van de bevolking is heterozygoot en 0,1% is homozygoot voor een inactief allel en krijgt beenmergdepressie, mucositis en neurotoxiciteit na toediening van fluorouracil.

Genetische polymorfismen in fase-II-enzymen De eerdergenoemde N-acetylering van isoniazide is het oudste voorbeeld van genetische variatie in fase-II-biotransformatie (zie tabel 4-4). Inmiddels is bekend dat er in de mens 2 genen zijn die voor N-acetyltransferase (NAT) coderen, NAT-1 en NAT-2. Het polymorfisme dat verantwoordelijk is voor de variatie in de biotransformatie van isoniazide is gekoppeld aan het NAT-2-gen. Er zijn naast de normale snelacetylerende vorm (NAT-2*4) meer dan 30 varianten van NAT-2-enzym beschreven. NAT-2*4 is het meest voorkomende allel in de Aziatische populatie, terwijl NAT-2*5B vooral in de blanke bevolkingsgroep voorkomt. De basis voor het fenotype van langzame acetylering blijkt met name een verminderde expressie van NAT-2 te zijn. Een ander klinisch belangrijk polymorfisme in fase-II-biotransformatie is dat voor het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT), dat verantwoordelijk is voor de biotransformatie van de purineantimetabolieten 6-mercaptopurine en azathioprine. Deze middelen worden onder meer als cytostaticum gebruikt bij de behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen. De werking is afhankelijk van de vorming van het cytotoxische 6-thioguanine. Door toedoen van TPMT wordt echter een onwerkzaam methylderivaat gevormd. Kinderen met een erfelijke TPMT-deficiëntie krijgen ernstige beenmergdepressie wanneer ze aan standaarddoseringen van purineantimetabolieten worden blootgesteld. Het meest voorkomende variant-allel in de blanke populatie, TPMT*3A

78

ALGEMENE FARMACOLOGIE

(incidentie circa 5%), is er primair verantwoordelijk voor dat er 3 groepen te onderscheiden zijn: ongeveer 90% met een normale, ongeveer 10% met een gemiddelde, en 0,3% met een lage tot geen activiteit. Deze laatste groep is homozygoot voor TPMT*3A en moet dus met sterk verlaagde doseringen worden behandeld om levensbedreigende toxiciteit te voorkomen. Bij Zuidoost-Aziaten komt TPMT*3A nauwelijks voor en is TPMT*3C de meest voorkomende niet-functionele variant (circa 0,04% van deze populatie is homozygoot voor dit allel). Een ander polymorf methyleringsenzym is catechol-O-methyltransferase, dat betrokken is bij de biotransformatie van het antiparkinsonmiddel levodopa. Bij circa 25% van de blanke bevolking is de activiteit van het enzym 3-4 keer lager dan normaal, waardoor de bloedspiegels van levodopa bij gelijke dosering in deze groep hoger zullen zijn. Een bepaald isotype (vormvariant) van het enzym UDP-glucuronyltransferase, UGT1A1, is betrokken bij de glucuronidering van de topo-isomeraseremmer irinotecan. De activiteit van dit enzym varieert door het aantal zogenaamde TA-repeats (6 of 7) in de promotor (deel van het DNA dat de expressie reguleert) van het UGT1A1-gen en beïnvloedt zo de ernst van de nevenwerkingen van irinotecan. Voor de diverse glutathion-S-transferase (GST) families zijn genetische polymorfismen beschreven (zo mist 55% van de Europeanen het enzym GST, MU1), maar de betekenis hiervan voor de biotransformatie van farmaca is nog onduidelijk.

4.6

FACTOREN DIE BIOTRANSFORMATIE BEÏNVLOEDEN

Het gepresenteerde overzicht van de belangrijkste fase-I- en fase-II-reacties zou de indruk kunnen wekken dat deze nogal op zichzelf staan, maar men moet zich goed realiseren dat biotransformatiereacties nauw met elkaar verbonden zijn: veranderingen in een bepaalde route hebben vaak invloed op andere routes. Verschillende enzymen en iso-enzymen zijn betrokken bij de biotransformatie van een farmacon en dragen bij aan een soms zeer complex metabool profiel. Bovendien is het belangrijk in te zien dat biotransformatiereacties voortdurend aan veranderingen onderhevig zijn onder invloed van (patho)fysiologische processen en invloeden uit de omgeving. Verschillende factoren, zoals geslacht, leeftijd, dieet, blootstelling aan chemicaliën (bijvoorbeeld roken), farmaca, ziekten en erfelijke eigenschappen dragen bij aan een grote variabiliteit in biotransformatie tussen mensen. Op deze aspecten zal nader worden

ingegaan in hoofdstuk 8. Hier zal aandacht worden besteed aan enkele belangrijke factoren die van invloed zijn op de snelheid van biotransformatie. De omzettingssnelheid (v) van een farmacon in de lever is afhankelijk van de activiteit en capaciteit van de biotransformerende enzymen en kan als volgt worden weergegeven: v = (Vmax ·Cu) / (Km + Cu)

(verg. 4.1)

waarin Vmax de maximale omzettingssnelheid is en Km de Michaëlis-Menten-constante. Cu betreft de niet aan eiwit gebonden of vrije plasmaconcentratie, aangezien alleen de ongebonden stof uit de bloedbaan kan treden en de metaboliserende enzymen in de levercel kan bereiken. De waarde van Vmax is evenredig met de totale hoeveelheid enzym en Km is de plasmaconcentratie van het farmacon op de helft van de maximale omzettingssnelheid. Voor de meeste farmaca geldt dat de vrije concentratie bij therapeutische doseringen veel kleiner is dan de MichaëlisMenten-constante (Cu 0,7) en kan vergelijking 5.6 worden vereenvou(verg. 5.9) digd tot Clh = Q In dit geval zal de leverklaring flowafhankelijk zijn en juist ongevoelig voor veranderingen in de intrinsieke klaring, omdat de aanvoer van het

EXCRETIE

97

100% orale toediening felodipine 45%

beschikbaarheid

15%

lever CYP3A4

portale vene 100% 30% CYP3A4 90%

maag

met grapefruit zonder grapefruit

darm CYP3A4

farmacon nu snelheidsbepalend voor eliminatie is. Binding aan plasma-eiwitten vormt eveneens geen belemmering. Immers door de efficiënte extractie dissocieert het farmacon volledig van de bindingsplaatsen tijdens passage door de lever. Het is belangrijk om in te zien dat bovenstaande beschouwing geldt voor farmaca die zich reeds in de algemene circulatie bevinden, bijvoorbeeld na intraveneuze toediening. Na orale toediening moet een farmacon eerst de lever passeren, alvorens het in de algemene circulatie kan worden opgenomen. Tijdens deze eerste passage kan reeds een belangrijk deel van de ingenomen dosis uit het portale bloed worden geklaard. Dit fenomeen wordt het first-pass-effect genoemd (zie figuur 5-8). Farmaca met een hoge extractieratio zullen onderhevig zijn aan een aanzienlijk first-pass-effect en daardoor een geringe biologische beschikbaarheid (F = fractie van de dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt) hebben: F = 1 – ER

(verg. 5.10)

Figuur 5-8 Het first-pass-effect bij felodipine. Stoffen die via de darm opgenomen worden in de algemene circulatie passeren eerst de lever en komen daar in contact met enzymen die de stof kunnen biotransformeren. De calciumantagonist felodipine wordt in darmwand sterk door CYP3A4-enzymen getransformeerd, waardoor slechts 30% van de toegediende dosis de portale vene binnenkomt. Vervolgens biotransformeren CYP3A4-enzymen in de lever felodipine verder, zodat uiteindelijk nog maar 15% van de dosis de algemene circulatie weet te bereiken. Grapefruitsap remt selectief het CYP3A4 in de darmwand (zie hoofdstuk 4), waardoor de orale biologische beschikbaarheid van felodipine met ongeveer een factor 3 toeneemt (naar Wilkinson. N Engl J Med 2005; 352:2211-21).

Voorbeelden van farmaca met een lage biologische beschikbaarheid vanwege een hoog first-pass-effect zijn de β-blokker propranolol, het anti-arhythmicum lidocaïne, het opioïd-analgeticum buprenorfine en de veneuze vaatverwijder nitroglycerine. Lidocaïne en nitroglycerine zijn om deze reden oraal niet werkzaam, terwijl ze wel goed worden geabsorbeerd. Het effect van veranderingen in flow, intrinsieke klaring of plasma-eiwitbinding op de biologische beschikbaarheid van een farmacon kan worden voorspeld door vergelijkingen 5.7 en 5.10 te combineren:

F=

Q ————— Q + fu · Cli

(verg. 5.11)

Kijken we vervolgens opnieuw naar de eerdergenoemde twee uiterste situaties dan zal – Bij een zeer lage extractieratio (ER < 0,3; fu · Cli 0,7; fu · Cli >> Q) de biologische beschikbaarheid erg laag zijn en van alle drie de factoren afhankelijk zijn (F = Q / (fu · Cli)). De biologische beschikbaarheid zal toenemen bij toename van de flow, doordat de verblijftijd (en daarmee de tijd beschikbaar voor eliminatie) van een farmacon in de lever wordt verkort. Toename van zowel de enzymactiviteit als de fractie ongebonden farmacon zal leiden tot een verminderde biologische beschikbaarheid, ook al verandert de (intraveneus bepaalde) metabole klaring nauwelijks. Immers een toename van de extractieratio van bijvoorbeeld 0,8 (zoals in het voorbeeld van propranolol) naar 0,9 betekent een halvering van de biologische beschikbaarheid. ANDERE ELIMINATIEWEGEN

Uitademingslucht De longen zijn het belangrijkste orgaan voor de eliminatie van gassen en zeer vluchtige stoffen. De belangrijkste groep farmaca die tot deze categorie behoren zijn de inhalatie-anaesthetica (bijvoorbeeld lachgas, halothaan). De excretie van gassen in de uitademingslucht verloopt langs de weg van opname, maar dan in omgekeerde richting. Het is een zuiver diffusieproces dat de concentratie- en drukgradiënten tussen bloed en lucht volgt. De snelheid van excretie is omgekeerd evenredig met de oplosbaarheid van het gas in het bloed. Andere belangrijke factoren zijn het hart- en ademminuutvolume, die respectievelijk de afvoer via de longvenen en de uitademingslucht bepalen. Sommige vluchtige stoffen die niet via de longen zijn toegediend, kunnen toch in de uitademingslucht verschijnen, zoals ethanol en cysteamine bij nefropathische cystinose. De kenmerkende geur van beide stoffen is meestal duidelijk waarneembaar in de adem van gebruikers. Ondanks de geringe fractie van de totale dosis die langs deze weg wordt uitgescheiden (voor ethanol circa 2%), is de concentratie in de uitademingslucht een goede afspiegeling van de bloedconcentratie. Hierop is de meting van het alcoholpromillage in de uitademingslucht gebaseerd. De bekende blaastest is een simpele maar betrouwbare methode om direct vast te stellen of een verkeersdeelnemer te veel alcohol gedronken heeft.

Moedermelk Eliminatie van farmaca in de moedermelk is belangrijk, niet vanwege enige bijdrage van betekenis aan de totale eliminatie, maar omdat het een potentieel gevaar betekent voor het kind dat borstvoeding krijgt. Alleen lipofiele farmaca, die ongeïoniseerd zijn en niet gebonden aan plasma-eiwitten, kunnen via diffusie in de melk terechtkomen. Omdat de pH van moedermelk 0,2-0,4 eenheden lager is dan die van plasma, kunnen basische stoffen (bijvoorbeeld nicotine, codeïne, morfine en sommige β-blokkers) in wat hogere concentraties in de melk worden aangetroffen. Stoffen met een zuur karakter of een hoge eiwitbinding zullen daarentegen veel moeilijker in de melk overgaan. Zeer lipofiele toxische stoffen uit het milieu, zoals polychloorbifenylen (PCB’s), dioxinen en het insecticide DDT, kunnen gemakkelijk via de vette moedermelk het kind bereiken. Voor enkele farmaca (onder andere de maagzuurremmer cimetidine, het antivirale middel aciclovir, het antibioticum nitrofurantoïne, en het bij stemmingsstoornissen toegepaste lithium) zijn hoge concentraties in melk gevonden, wat erop wijst dat naast diffusie ook actieve secretie kan voorkomen. De ATP-afhankelijke transporter BCRP blijkt tijdens lactatie sterk geïnduceerd in de borstklieren en is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de hoge melk/plasmaratio’s van een aantal van de genoemde middelen. De meeste farmaca echter die door de moeder in therapeutische doseringen worden gebruikt, komen slechts in relatief geringe hoeveelheden in de melk terecht. Informatie over de eventuele consequenties voor het kind is echter vaak niet voorhanden.

Speeksel en zweet Voor deze excretiewegen gelden dezelfde principes als voor de uitscheiding in de moedermelk. Over het transport van plasma naar speeksel (pH 6,7-6,9) is het meest bekend. Dit is voornamelijk passief en in enkele gevallen actief (vrijwel dezelfde farmaca die ook actieve secretie in melk vertonen). Meting van de farmaconconcentratie in het speeksel kan een bruikbaar alternatief zijn in situaties waarin het lastig of te belastend is om bloedmonsters te nemen. Omdat alleen de niet aan eiwit gebonden fractie vrij kan diffunderen, komt de speekselconcentratie van een farmacon vaak goed overeen met zijn vrije plasmaconcentratie. Het analyseren van zweet, verzameld met behulp van een absorberende pleister, zou een mogelijkheid zijn voor de controle op het gebruik van

EXCRETIE

doping in de sport. Het mag duidelijk zijn dat deze excretiewegen in kwantitatief opzicht nauwelijks van betekenis zijn. Voor speekselexcretie geldt bovendien dat het farmacon in de mondholte terechtkomt en doorgaans weer wordt doorgeslikt, waarna opnieuw absorptie kan plaatsvinden.

Haren Excretie van zware metalen via deze route is al lang bekend. Met behulp van zeer gevoelige analysemethoden wordt hiervan gebruikgemaakt in de forensische toxicologie. De meeste farmaca worden – zij het in zeer geringe hoeveelheden – in de haren uitgescheiden, onder meer door binding aan melanine. Analyse van haren wordt tegenwoordig toegepast voor het aantonen van drugs- en dopinggebruik. Voorbeeld 11 Een metaboliet van cocaïne wordt opgeslagen in haren. Door analyse van het gehalte in verschillende segmenten, verdeeld over de lengte van een haar, kan afhankelijk van de haarlengte een indruk worden verkregen van het cocaïnegebruik in de afgelopen maanden (haren groeien gemiddeld 1 cm per maand). Deze methode wordt ook wel toegepast bij pasgeboren baby’s van verslaafde moeders, om vast te stellen hoeveel cocaïne tijdens de zwangerschap bij het kind terecht is gekomen.

99

6

Kwantitatieve farmacokinetiek

6.1 Kwantitatieve farmacokinetiek: een integratie van snelheidsprocessen

Appendix 6.2 Nadere uitwerking en verduidelijkingen van mathematische relaties in de farmacokinetiek

6.2 Snelheidsprocessen 6.3 De belangrijke primaire kengetallen: het (fictieve) verdelingsvolume (Vd) en de klaring (Cl) Het (fictieve) verdelingsvolume (Vd) Klaring (Cl)

6.1 6.4 Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd: de plasmaconcentratiecurven Halfwaardetijd (t1/2) 6.5 (Eenmalige) intraveneuze toediening Tweecompartimentenmodel Multicompartimentensysteem 6.6 Orale toediening: farmacokinetiek met absorptiefase Oppervlakte onder de curve (AUC) Biologische beschikbaarheid (F) 6.7 Continue toediening: intraveneus infuus en herhaald doseren Intraveneus infuus Herhaald intraveneus of oraal doseren (accumulatie en fluctuatie) 6.8 Veranderingen in de farmacokinetiek door ziekte en ouderdom 6.9 Plasma-eiwitbinding 6.10 Niet-lineaire kinetiek, verzadigingskinetiek Appendix 6.1 De processen van concentratieveranderingen van farmaca in een biologisch systeem: eersteen nuldeordeprocessen

KWANTITATIEVE FARMACOKINETIEK: EEN INTEGRATIE

VAN SNELHEIDSPROCESSEN

Met de toediening van een farmacon beoogt men een therapeutisch effect. Hiertoe moet de werkzame stof, in voldoende hoge concentratie, ter plaatse van het effectorsysteem (receptor, enzym, ionkanaal) komen. Omdat in de meeste farmacotherapeutische toepassingen de effectorsystemen niet zonder meer van buitenaf bereikbaar zijn, worden farmaca toegediend met de bedoeling dat zij worden opgenomen in de bloedbaan om zich van daaruit over het lichaam te verdelen. We spreken over absorptie (opname) en distributie (verdeling) van het farmacon. Het bloed wordt ook ontdaan (geklaard) van stoffen: door uitscheiding (nier), afbraak (biotransformatie, voornamelijk door de lever) en uitademing (bij vluchtige stoffen en gassen). Men spreekt hierbij van eliminatie. In de eerdere hoofdstukken zijn deze processen afzonderlijk besproken: absorptie (opname), distributie (verdeling), metabolisme (biotransformatie) en excretie (ADME). In dit hoofdstuk worden deze processen als een geïntegreerd systeem besproken. De kwantitatieve farmacokinetiek is het deelgebied van de farmacologie dat de wetmatigheden beschrijft van het concentratieverloop in de tijd van een lichaamsvreemde stof (zoals een farmacon) in het lichaam. Dit concentratieverloop in de tijd wordt bepaald door de vier bovengenoemde kinetische deelprocessen. Dit zijn snelheidsprocessen die gelijktijdig

102

ALGEMENE FARMACOLOGIE

fu, logP, pKa, pH filtratie, resorptie, secretie

Clr Qr

Cltot Clh

Qh

ke, t1/2 Vd

Ct

EC50 Emax

fu, logP, pKa, pH, Q

Clh,i

Et F, ka

Km, Vmax

fu

logP, pKa, pH

DOSIS Figuur 6-1 Een schematische weergave van het conceptuele model van de geïntegreerde kinetiek. De plasmaconcentratie in de tijd (Ct)bepaalt samen met de farmacodynamische parameters EC50 en Emax (zie hoofdstuk 7) het effect in de tijd (Et). De Ct is de resultante van enerzijds de toegediende dosis en anderzijds het klarende systeem en het verdelingsvolume. Bij niet-intraveneuze toediening bepalen de parameters F (biologische beschikbaarheid) en ka (absorptiesnelheidsconstante) uiteindelijk hoeveel van het farmacon in de systemische circulatie komt en hoe snel. De primaire kengetallen Cltot (totale klaring) en Vd (fictief verdelingsvolume) en daaruit volgende plasmahalfwaardetijd t1/2 en de eliminatiesnelheidsconstante (ke) bepalen uiteindelijk hoe snel en in welke mate het farmacon de bloedbaan weer verlaat. De totale klaring is voor de meeste farmaca het gevolg van renale klaring (Clr), hepatische klaring (Clh) of een combinatie van beide. De klaring is afhankelijk van intrinsieke extractiemechanismen. In de lever is dit de intrinsieke leverklaring(Clh,i) door biotransformerende enzymen, gekarakteriseerd door de Michaëlis-Menten-constante (Km) en de maximale omzettingssnelheid (Vmax). In de nier is dit het product van glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en actieve secretie in het tubuluslumen. Zowel de Cl als het Vd zijn in meerdere of mindere mate afhankelijk van de plasmaflow Q door het orgaan/weefsel (nier, Qr of lever, Qh). Daarnaast zijn vele van de farmacokinetische kengetallen en processen afhankelijk van de fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon: de niet aan plasma-eiwit gebonden fractie fu, de vetoplosbaarheid logP (partitiecoëfficiënt), de zuur/basesterkte (pKa) en daarnaast is de pH van het weefselcompartiment van belang.

plaatsvinden en die zich geïntegreerd via mathematische modellen laten beschrijven in formules en overeenkomstige grafische weergaven: de zogenaamde concentratie-tijdrelaties (C-t-relaties). Ieder van de deelprocessen heeft zijn eigen karakteristieke farmacokinetische parameter(s) die in de formules tot uiting komen (zie figuur 6-1). Aangezien bloed (plasma) een toegankelijk medium is om de concentratie van het farmacon in te bepalen worden C-t-relaties meestal in het bloed/plasma bepaald: de plasmaconcentratie-tijdcurven. Het concentratieverloop in het effectorcompartiment, met daaraan gekoppeld het tijdsverloop van het (primaire) farmacologische effect, is een afgeleide van het concentratieverloop in het bloed/plasma en is vooral afhankelijk van de snelheid van uitwisseling tussen beide compartimenten. Het verloop van een C-t-curve is een afspiegeling van de geïntegreerde ADME-processen. Distributie en doorgaans ook absorptie zijn relatief snelle processen in vergelijking met het eliminatieproces. De C-tcurve, na de fase van opname en verdeling, weerspiegelt dus eigenlijk uitsluitend het eliminatieproces. Hierbij zijn het (fictieve) verdelingsvolume (Vd) en de totale klaring (Cl) de twee belangrijke farmacokinetische primaire kengetallen (zie figuur 6-1). De parameter halfwaardetijd (t1/2) (secundair kengetal) wordt bepaald door de beide primaire kengetallen (zie later). In samenspel met de toevoer van het farmacon (dosis) wordt de uiteindelijke concentratie in het plasma en daarmee de concentratie bij de effector (orgaan/weefsel/receptor) bepaald. De ervaring leert dat een farmacon in een bepaalde dosering en toedieningsvorm bij eenzelfde persoon onder niet al te zeer afwijkende omstandigheden een reproduceerbaar effect (farmacodynamiek) veroorzaakt. Indirect volgt daaruit dat de farmacokinetiek van een farmacon een voorspelbaar patroon vertoont: de farmacokinetiek gehoorzaamt een wetmatigheid die met mathematische modellen te beschrijven is. Kennis van de farmacokinetiek van farmaca en de daaruit voortvloeiende geïntegreerde C-t-relaties bieden houvast bij het bepalen van optimale doseringsschema’s van farmaca bij patiënten.

6.2

SNELHEIDSPROCESSEN

Alvorens de kengetallen te bespreken wordt kort ingegaan op enkele grondprincipes ten aanzien van processnelheden van stoffen in biologische systemen. Een biologisch snelheidsproces, zo ook de ADME-

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

processen bij farmaca, kan worden weergegeven met de algemene vergelijking:

103

Kader 6.1 Voor eliminatie geldt:

snelheid = dC / dt = – k · Cn

(verg. 6.1)

Waarbij dC / dt de verandering (hier afname) van de concentratie per tijdseenheid voorstelt, k een snelheidstijdconstante (tijd-1) en C de concentratie op tijdstip t. De exponent n bepaalt het type reactie: a in afhankelijkheid (n = 1) of b in onafhankelijkheid (n = 0) van de concentratie van de deelnemende stof/farmacon. De processen worden respectievelijk aangeduid als eersteordeproces (n = 1) en nuldeordeproces (n = 0). Het overgrote deel van biologische processen verloopt volgens een eersteordeproces. Dat geldt eveneens voor het farmacokinetische gedrag van farmaca. Voor het wezenlijk onderscheid van beide reacties zie kader 6.1. Voor de biochemische en fysiologische achtergronden van eerste- en nuldeorde- processen in de biologie zie appendix 6.1. Bij de afleiding van de in de volgende paragrafen te bespreken formules voor de verschillende toedieningswegen is er de aanname dat de verdeling snel en momentaan is. Hierbij moet wel de opmerking worden gemaakt dat soms wel degelijk rekening wordt gehouden met een tijdvergend proces van verdeling: het twee- en multicompartimentenmodel (zie paragraaf 6.5). Derhalve zijn absorptie en vooral eliminatie de snelheidsbepalende stappen in de farmacokinetiek. Dit betekent voor de eliminatie van farmaca dat bij een dalende concentratie van de stof in het bloed de hoeveelheid die per tijdseenheid wordt verwijderd overeenkomstig daalt. Deze exponentiële wetmatigheid geeft aan dat de tijd waarin de concentratie telkens wordt gehalveerd constant is. Deze tijd wordt de halfwaardetijd (t1/2) genoemd (zie later). Het bloed/ plasmavolume dat per tijdseenheid wordt ontdaan van het farmacon wordt klaring (clearance; Cl) genoemd en geeft het resultaat weer van alle processen die aan de eliminatie hebben deelgenomen. Het kengetal Cl, en de halfwaardetijd hebben alleen maar betekenis bij eersteordeprocessen ofwel eersteordekinetiek.

nuldeorderreactie t t 100 90 10

10

Het fictieve verdelingsvolume en de klaring zijn de belangrijke primaire kengetallen bij de eliminatiekinetiek van farmaca. Zij hebben een sterke invloed op de plasmaconcentratie-tijdrelatie.

t 70 10

10

de geëlimineerde hoeveelheid is per tijdseenheid constant en onafhankelijk van de concentratie eersteorderreactie t 100

t 50

50

t 25

25

t 12,5

12,5

6,25

de geëlimineerde fractie (hier 0,5) is per tijdseenheid constant en de hoeveelheid is afhankelijk van de concentratie

Het (fictieve) verdelingsvolume (Vd) De processen van verdeling van een farmacon over het lichaam zijn besproken in hoofdstuk 3. Vanuit het bloedcompartiment verdeelt een stof zich over de weefsels. In theorie is evenwicht (‘steady state’) bereikt wanneer het nettotransport van het farmacon van bloed naar weefsel en terug nul is. De snelheid waarmee de evenwichtssituatie wordt bereikt hangt enerzijds af van de doorbloeding van een weefsel in relatie tot het weefselvolume (perfusiegelimiteerde verdeling) en anderzijds van het gemak waarmee een stof weefselbarrières (membranen) passeert (diffusiegelimiteerde verdeling). Een schema van de bloedvoorziening van organen en weefsels wordt gegeven in figuur 6-2. Vanaf de steady state bestaat er een vaste relatie tussen de totale hoeveelheid farmacon Ab (‘amount in body’) in het lichaam en de heersende concentratie C van het farmacon in het plasma. Deze relatie representeert het fictieve verdelingsvolume Vd (eenheid: l of l/kg lichaamsgewicht): Vd = Ab / C

6.3 DE BELANGRIJKE PRIMAIRE KENGETALLEN: HET (FICTIEVE) VERDELINGSVOLUME (Vd) EN DE KLARING (Cl)

t 80

(verg. 6.2)

Omdat Ab doorgaans niet bekend is (Ab wijkt af van de dosis omdat immers tijdens de distributiefase ook reeds eliminatie plaatsvindt) is vergelijking 6.2 in zijn algemeenheid niet toepasbaar voor de schatting van Vd. Uitgaande van de aanname van een zeer snel-

104

ALGEMENE FARMACOLOGIE

longen 1

5 l/min (=100)

hart 0,4

5 hersenen 2

goed doorbloed

Klaring (Cl)

15 nier 0,3 20 lever 2,3 20 huid 7 5 spier 45 ~15

minder goed doorbloed (afhankelijk van lichamelijke activiteit)

vet 15 bindweefsel en skelet 7

2

slecht doorbloed

1 Figuur 6-2 Schematische weergave van de bloedsomloop. De getallen bij de bloedsomloop geven de verdeling in procenten van de cardiac output. De getallen bij een orgaan/weefsel geven het volume als percentage van het lichaamsgewicht. De gegevens zijn gebaseerd op het normale lichaam van een gezonde jonge volwassen man in rust.

le en homogene verdeling in een ééncompartimentmodel zal bij benadering het fictieve Vd na toediening van een bepaalde dosis (D) van het farmacon kunnen worden berekend met de geëxtrapoleerde plasmaconcentratie op tijdstip t = 0 (zie paragraaf 6.5): Vd = D / C0

grootheid (kengetal) in de farmacokinetiek. Vd moet vooral worden gezien als een operationele parameter die slechts in enkele gevallen correspondeert met een van de fysiologische (water)compartimenten zoals: plasma, extracellulair volume en intracellulair volume. Voor veel farmaca worden Vd ’s berekend die het uitwisselbaar watervolume van het lichaam ver overschrijden. Men spreekt daarom van schijnbaar of fictief verdelingsvolume (zie ook hoofdstuk 3).

(verg. 6.3)

Men dient zich wel te realiseren dat het ééncompartimentmodel (bij intraveneuze toediening) een vergaande simplificatie inhoudt (zie paragraaf 6.5). Bij de farmacokinetische analyse van data wordt Vd liever met andere methoden berekend. In appendix 6.2 wordt een andere methode aangegeven voor het berekenen van Vd. Vd is een belangrijke karakteristieke

In hoofdstuk 5 is de functie van de nieren, lever en longen als klaringsorganen voor farmaca besproken. Het begrip klaring (van het Angelsaksische ‘clearance’) is afkomstig uit de (nier)fysiologie en duidt op het volume bloed of plasma dat per tijdseenheid wordt ontdaan (geklaard) van een stof (farmacon). Bij de verdere bespreking laten we de longen buiten beschouwing. Uitademing via de longen is met uitzondering van narcosegassen een verwaarloosbare factor bij de eliminatie van farmaca. De nier en de lever klaren het doorstromende bloed van farmaca: de nier door uitscheiding in de urine, de lever door biotransformatie en uitscheiding in de gal. We spreken van renale (nier; Clr) en leverklaring of metabole klaring (Clh). De totale lichaamsklaring of plasma/bloedklaring (Cl) is de som van beide en wordt bepaald door het vermogen (capaciteit) van nier en lever om het farmacon uit het doorstromende plasma (bloed) te verwijderen. Voor de hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid uit het lichaam wordt geëlimineerd, dE / dt, geldt nu: dE / dt = Cl · C

(verg 6.4)

Waarbij C de heersende plasmaconcentratie van het farmacon is. In termen van afname van de hoeveelheid farmacon in het lichaam is vergelijking 6.4 te herschrijven als: – dAb / dt = Cl · C

(verg. 6.5)

Evenals het verdelingsvolume is de plasmaklaring Cl (eenheid: ml/min (l/h)) een karakteristieke grootheid (kengetal) van een farmacon. Voor de fysiologische/biochemische achtergrond van klaring zie kader 6.2.

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

Leverklaring (Clh) De lever klaart doorstromend plasma (bloed) door biotransformatie van het farmacon en/of door uitscheiding in de gal. Voor sommige farmaca verloopt de biotransformatie zo effectief (hoge intrinsieke metabole capaciteit) dat gedurende de passage het doorstromende plasma (bloed) volledig van farmacon wordt gezuiverd. De leverklaring is hier gelijk aan de leverdoorstroming = 0,6-0,8 l/min. Voor andere farmaca is de intrinsieke hepatische activiteit gering en bedraagt de leverklaring een fractie van de leverflow. Overeenkomstig worden farmaca met ‘high clearance’ en ‘low clearance’ onderscheiden. De leverklaring van high-clearancestoffen (farmaca met een extractieratio ER = 0,7-1, zie kader 6.2) is globaal gelijk aan de leverflow en bij verandering in de leverflow verandert de klaring evenredig. De praktijk toont dat eiwitbinding geen invloed heeft op de klaring van deze stoffen, wat erop duidt dat nalevering vanuit de eiwitbinding geen beperkende factor is. Voor low-clearancestoffen (ER = 0-0,3) is de leverklaring evenredig met de intrinsieke hepatische klaring Clh,i (voor de betekenis van Clh,i zie appendix 6.2) en aan de niet aan eiwit gebonden fractie fu. Low-clearancestoffen zijn dus gevoelig voor veranderingen in eiwitbinding (zie plasma-eiwitbinding) en in Clh,i. De Clh,i kan veranderen als gevolg van inductie (verhoging) of remming (verlaging) van de leverenzymactiviteit. Veranderingen in leverflow hebben geen invloed op de klaring van lowclearancestoffen. Door de hoge extractieratio zijn high-clearancestoffen onderhevig aan het first-passeffect van levermetabolisme na orale toediening (zie hoofdstuk 5).

Renale klaring (Clr) Ook voor de nier geldt dat de renale klaring (Clr) wordt bepaald door de plasmaflow (Q) en de extractieratio (ER) (zie kader 6.2). Het extractieproces (extractieratio) van de nier is de resultante van drie processen: glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en tubulaire reabsorptie (zie hoofdstuk 5). De renale klaring kan een waarde hebben van 0 tot circa 0,6 l/min, de totale plasmaflow door de nier. Lipofiele stoffen die in hoge mate tubulaire reabsorptie ondergaan worden nauwelijks of niet renaal geklaard. Anderzijds kan door tubulaire secretie het plasma dat door de nier stroomt volledig worden geklaard van sommige stoffen. De renale klaring is hier dan gelijk aan de plasmaflow. Een voorbeeld van een dergelijke stof is p-aminohippuurzuur (PAH). De PAH-klaring

105

wordt in de kliniek gebruikt als parameter voor de nierfunctie (tubulaire functie). Stoffen die alleen via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden en niet worden teruggeresorbeerd, hebben een plasmaklaring overeenkomstig de glomerulaire filtratiesnelheid: circa 125 ml/min bij een goede nierfunctie. Voorbeelden van dergelijke stoffen zijn creatinine, een endogene stof afkomstig van de spieren, en de polysacharide inuline. De creatinine- en inulineklaring zijn klinische parameters voor de glomerulusfunctie. De klaring door glomerulaire filtratie is afhankelijk van de binding aan plasma-eiwitten: eiwitbinding verlaagt evenredig de filtratieklaring. Zo heeft een farmacon dat voor 90% aan plasma-albumine gebonden is, een filtratieklaring van 12,5 ml/min (zie ook plasma-eiwitbinding). Kader 6.2 eliminerend orgaan arterieel Q , Cin

veneus Q , Cuit

eliminatie (hoeveelheid/tijd) = Q • (Cin – Cuit)

Het principe van de klaring van farmaca De klaring (Cl) van een farmacon door een orgaan wordt enerzijds bepaald door de plasmaflow Q (ml/min, l/h) door het klarende orgaan (bijvoorbeeld de lever) en anderzijds door het extraherende vermogen van het betreffende orgaan: Cl = Q · ER

(verg. 6.k.1)

We definiëren de extractieratio ER als: ER = (Cin – Cuit) / Cin

(verg. 6.k.2)

waarbij Cin = instromende concentratie farmacon (arteriële zijde) en Cuit = uitstromende concentratie farmacon (veneuze zijde). Door de eliminatieprocessen wordt dus per tijdseenheid Q · (Cin – Cuit) van het farmacon geëlimineerd. Bij concentratieafhankelijke, eersteordeprocessen is de extractieratio ER constant (ER is

106

ALGEMENE FARMACOLOGIE

dimensieloos, de waarde ligt tussen 0 en 1). Voor de eliminatie per tijdseenheid geldt nu: dE / dt = Q · ER · Cin

(verg. 6.k.3)

Q · ER is de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid wordt gezuiverd (geklaard) en is gedefinieerd als klaring Cl (ml/min, l/h). De waarden van Cl liggen tussen 0 – als het farmacon niet door het klaringsorgaan wordt geëlimineerd – en Q – als al het instromende farmacon wordt geëlimineerd (ER = 1). De grootte van ER wordt bepaald door de intrinsieke klaring Cli: het intrinsieke vermogen van het orgaan, bijvoorbeeld de lever, om een stof te verwijderen zonder beperking van bloeddoorstroming en eiwitbinding. De relatie tussen de extractieratio ER en bijvoorbeeld de intrinsieke leverklaring Clh,i wordt gegeven door: ERh = (fu · Clh,i) / (Qh + fu · Clh,i)

(verg. 6.k.4)

Uitsluitend de vrije fractie (fu) van het farmacon kan door de leverenzymen worden geklaard aangezien aan eiwit gebonden moleculen niet in staat zijn de hepatocyten binnen te dringen. Substitutie van ER in vergelijking 1 leidt tot: Clh = (Qh · fu · Clh,i) / (Qh + fu · Clh,i)(verg. 6.k.5) Deze vergelijking laat zien dat voor farmaca met een hoge intrinsieke leverklaring (Clh,i >> Q) de leverklaring sterk afhankelijk is geworden van de plasmaflow door de lever. Farmaca met een hoge extractieratio (ER = 0,7-1), dus stoffen met een hoge intrinsieke klaring, zijn high-clearancestoffen. Hun klaring is gelijk aan Q, de orgaandoorstroming. Voor stoffen met een relatief lage intrinsieke leverklaring (Clh,i t1). Bij t2 – t1 = t1/2 geldt per definitie C2 = 1/2 · C1. Invullen in vergelijking 6.9 geeft: ln(1/2) = – ke · t1/2

(verg. 6.12)

In tabel 6-1 is een aantal farmaca opgenomen met hun Vd, Cl en t1/2. De voorbeelden laten duidelijk zien dat een lange t1/2 het gevolg kan zijn van enerzijds een groot verdelingsvolume en anderzijds een lage klaring. De halfwaardetijd is een index voor de duur van het (eliminatie)proces. Als vuistregel geldt dat na 4 keer t1/2 het lichaam vrij is van farmacon. In theorie is dan pas 93,75% van de oorspronkelijk aanwezige hoeveelheid geëlimineerd; bij 5 keer t1/2 is dit 96,88%, enzovoort. Het is belangrijk zich te realiseren dat de halfwaardetijd van een farmacon van individu tot individu varieert. Hieraan liggen interindividuele verschillen in Vd maar meer nog in Cl – vooral bij metabool geklaarde stoffen – ten grondslag.

6.5 (EENMALIGE) INTRAVENEUZE TOEDIENING

of: t1/2 = (ln2) / ke 艐 0,7 / ke

(verg. 6.13)

Omdat ke = Cl / Vd (zie eerder), geldt: t1/2 = 0,7 · Vd / Cl

(verg. 6.14)

Vergelijking 6.14 toont dat de halfwaardetijd wordt bepaald door Vd en Cl van het farmacon. Voor het bepalen van de t1/2 zie appendix 6.2.

De meest eenvoudige toedieningsvorm is de eenmalige intraveneuze injectie. Hierbij is er geen sprake van absorptie aangezien het farmacon direct in de systemische circulatie wordt gebracht. Gemakshalve wordt vaak aangenomen dat in een ééncompartimentsysteem de verdeling snel en momentaan is. Er is dan uitsluitend sprake van eliminatiekinetiek. Deze eliminatiekinetiek vertoont, zoals hiervoor gesteld, doorgaans een eersteordekarakter. De vergelijkingen in paragraaf 6.4 zijn hierbij in zijn alge-

Tabel 6-1 De farmacokinetische kengetallen verdelingsvolume (Vd) en lichaamsklaring (Cl), en de afhankelijke parameter halfwaardetijd (t1/2) van een aantal farmaca farmacon

Vd (l/kg)

heparine# benzylpenicilline amoxicilline ibuprofen* paracetamol diazepam oxazepam atenolol* propranolol* fluoxetine* digoxine

0,06 0,2-0,3 0,2-0,3 0,2 0,9 1,2 0,6 0,9 4,5 35 5

plasma extracellulair extracellulair plasma-eiwitbinding

Cl (ml/min)

warfarine* ethanol

0,14 0,55

plasma-eiwitbinding lichaamswater

weefselbinding weefselbinding weefselbinding

dosisafhankelijk 400 200 50 350 30 70 150 600 600 100 3 nuldeorde- ofwel verzadigingskinetiek

belangrijkste klaringsroute tubulaire secretie tubulaire secretie metabool metabool metabool metabool renaal metabool metabool 30% metabool 70% renaal metabool

t1/2 (uur) 30%)

De gemiddelde (average) concentratie, Cav, in steady state wordt gegeven door:

of:

Css = Cav = F · (D / τ) / Cl

(verg. 6.27)

Cav = 1,44 · F · (D / τ) · t1/2 / Vd

(verg. 6.28)

De hoogte van Cav wordt bepaald door τ en Cl, en, uiteraard D. Verhoging, bijvoorbeeld verdubbeling van Cav, kan worden bereikt door D te verdubbelen dan wel τ te halveren. Het tijdstip waarop het plateau wordt bereikt, na 4 à 5 halfwaardetijden, is onafhankelijk van dosering of doseringsfrequentie.

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

115

Css. De concentraties fluctueren in de steady state tussen piekspiegels (Cmax) en de dalspiegels (Cmin). Voor de piekconcentratie Cmax en de dalconcentratie Cmin binnen een doseringsinterval gelden bij benadering de volgende relaties: Cmax = (F·D / Vd) / (1 – e – ke·τ)

(verg. 6.31)

Cmin = {(F·D / Vd)/(1 – e – ke·τ)} · e – ke·τ (verg. 6.32) Voor de ratio Cmax / Cmin geldt nu: fluctuatie = Cmax / Cmin = 2τ/t1/2

Figuur 6-9 De plasmaconcentratie-tijdcurve tijdens herhaald (oraal) doseren. De 3 curven zijn gebaseerd op doseringsschema’s met dosisintervallen van 4 keer t1/2 (doorgetrokken lijn); 1 keer t1/2 (gestippelde lijn); en 0,5 keer t1/2 (onderbroken lijn). De gemiddelde plasmaconcentratie Cav tijdens de steady state is weergegeven voor curve 3. In de steady state is de AUC voor de plasmaconcentraties in een dosisinterval gelijk aan de AUC van een enkelvoudige dosis (zie gearceerde AUC). De tijdas is weergegeven in veelvouden van t1/2. De concentratieas is weergegeven in veelvouden van Cmax van de enkelvoudige dosis.

De mate van cumulatie wordt weergegeven met de cumulatiefactor Rac, de ratio tussen de gemiddelde hoeveelheid Ab in het lichaam en de dosis D: Rac = Ab / (F · D) = (Vd · Cav) / (F · D)(verg. 6.29) Door substitutie van Cav door vergelijking 6.28 volgt: Rac = 1,44 · (t1/2 / τ)

(verg. 6.30)

Met andere woorden: de mate van cumulatie wordt bepaald door de ratio van de halfwaardetijd en het doseringsinterval (verg. 6.30). In tegenstelling tot de intraveneuze infusie hebben we bij herhaalde intraveneuze of orale toediening niet te maken met één steady-stateconcentratie, maar met een schommeling in concentraties rondom de

(verg. 6.33)

Met andere woorden: de mate van schommelingen in de steady state wordt bepaald door τ / t1/2. Bij τ / t1/2 < – 0,5 zijn de schommelingen (< – 30%) vrijwel verwaarloosbaar. De fluctuatie is belangrijk bij het bepalen van een optimale onderhoudsdosering (D/τ). Getracht zal moeten worden om de fluctuatie zo gering mogelijk te houden binnen het therapeutische venster (MTC-MEC). In theorie is een doseringsschema waarbij stabiele therapeutische concentraties worden verkregen de meest ideale vorm van farmacotherapie. In de praktijk blijkt dit maar ten dele haalbaar. Doseringsschema’s waarbij het farmacon meer dan 1 keer daags moet worden ingenomen, dus voor farmaca met een relatief korte halfwaardetijd, zijn voor de patiënt onhandig en leiden vaak tot therapieontrouw. Is er snel intreden van therapeutisch effect gewenst dan wordt er bij farmaca met een lange t1/2 een oplaaddosis gegeven (pas op: na 4-5 keer de halfwaardetijd wordt de Css bereikt; zie overeenkomst met intraveneus infuus in de vorige paragraaf). De hoogte van de oplaaddosis DL wordt gegeven door: DL = Vd · Cmax / F

(verg. 6.34)

Als Cmax en Vd niet bekend zijn, dan is DL ook te schatten aan de hand van de gangbare onderhoudsdosering Dh. Door substitutie van Cmax volgens vergelijking 6.31 volgt: DL = Dh / (1 – 0,5τ/t1/2)

(verg. 6.35)

Dus bij τ / t1/2 = 1 zal DL = 2 · Dh bedragen, bij τ / t1/2 = 0,5 is DL 艐 3,5 · Dh. De relaties tussen steady-stateconcentraties en de farmacokinetische kengetallen helpen bij het opstel-

116

ALGEMENE FARMACOLOGIE

len van een doseringsschema. In kader 6.4 wordt dit geïllustreerd aan de hand van digoxine.

Geeft een onderhoudsdosis van 187,5 μg/dag bij de patiënt veilige spiegels? De Cav bij een onderhoudsdosis van 187,5 μg is 1,35 μg/l; Cmax = 1,54 μg/l; Cmin = 1,16 μg/l. Ga eens na hoe de uitkomsten zijn indien de dosering van 250 μg/dag wordt aangehouden?

Kader 6.4 Het opstellen van een doseringsschema met gebruikmaking van farmacokinetische kengetallen Voorbeeld: digoxine – therapeutische spiegel van digoxine = 0,8-2,2 μg/l – biologische beschikbaarheid F van digoxine = 0,7 Welke onderhoudsdosering Dh (1 keer daags) is nodig voor een patiënt van 70 kg met een normaal postuur en normale nierfunctie? De onderhoudsdosering Dh / τ is te berekenen volgens vergelijking 6.28. Stel streefwaarde voor Cav = 1,4 μg/l. Invullen van de farmacokinetische kengetallen (tabel 6.1) in vergelijking 6.28 geeft: Dh = 292 μg/dag. Digoxinetabletten zijn verkrijgbaar in doseringen van 0,0625; 0,125 en 0,25 mg. Als Dh wordt daarom gekozen voor 250 μg/dag (1 tablet van 0,25 mg). Uit vergelijking 6.31 en 6.32 volgt: Cmax = 0,50 / (1 – e-0,7·24/40) ~~ 1,5 μg/l ; Cmin = 1,5 (e-0,7·24/40) ~~ 1,0 μg/l, dus binnen het therapeutische venster. De oplaaddosis volgt uit vergelijking 6.34 en 6.35: DL = Vd · Cmax / F ≈ 0,75 mg (vergelijking 6.34), of DL = 0,25 / (1-0,50,6) ≈ 0,75 mg (vergelijking 6.35). Bij verminderde nierfunctie, bijvoorbeeld door ouderdom, moet de onderhoudsdosering overeenkomstig worden aangepast. Bovengenoemde patiënt heeft bijvoorbeeld een nierfunctie van 50% van normaal. Uit het nomogram (figuur 6-10) is af te lezen dat de t1/2 van digoxine bij 50% nierfunctie ongeveer 1,5 keer is verlengd. Voor digoxine, dat eenmaal per dag wordt gedoseerd, is de strategie aanpassing van de dosis en niet verandering van het doseringsinterval. De geschatte onderhoudsdosering bij de patiënt is: Dh = 0,66 · Dh (‘normaal’) = 165 μg/dag. De laagst verkrijgbare digoxinedosering is 0,0625 mg per tablet, 3 tabletten = 187,5 μg/dag.

NB: De clinicus mag niet blind varen op plasmaspiegels. Het klinische beeld is maatgevend voor de begeleiding van de farmacotherapie. Plasmaspiegels kunnen helpen het oordeel te ondersteunen.

6.8

VERANDERINGEN IN DE FARMACOKINETIEK DOOR

ZIEKTE EN OUDERDOM

De mate van een nierfunctiestoornis is te meten aan de creatinineklaring. Farmaca die voor meer dan 40% via de renale route worden geklaard, vertonen evenredig met de mate van nierfunctiestoornis een verminderde renale klaring. Met behulp van nomogrammen is de verandering in klaring en halfwaardetijd eenvoudig te schatten (zie figuur 6-10). Overeenkomstig de veranderde farmacokinetiek is aanpassing van het doseringsschema gewenst. Dit gebeurt door verlaging van de onderhoudsdosis of door verlenging van het doseringsinterval (zie ook kader 6.4). De invloed van leverziekten op de farmacokinetiek is veel minder voorspelbaar. Levercirrose leidt doorgaans tot een verminderde metabole klaring, maar de mate waarin verschilt van farmacon tot farmacon. Oxidatieve reacties worden eerder aangetast dan conjugatiereacties. Die laatste zijn pas belemmerd in een vergevorderd stadium. Een complicerende factor bij de interpretatie van de veranderde farmacokinetiek is de verandering (verlaging) in plasma-eiwitbinding die kan optreden. Dit verschijnsel treedt ook op bij nierfunctiestoornissen. Om nog onopgehelderde reden is bij leverziekte vaak ook de renale klaring van farmaca verlaagd. Met de leeftijd, maar ook bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, veranderen fysiologische functies. De absorptie, de nierfunctie en de leverfuncties worden in respectievelijk figuur 6-11, 6-12 en 6-13 schematisch weergegeven voor pasgeborenen, gezonde volwassenen, zwangeren en ouderen. De nierfunctie bij de pasgeborene is nog onderontwikkeld. Binnen 4-6 weken na de geboorte neemt de

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

Figuur 6-10 Voorbeeld van een nomogram voor het vaststellen van de veranderde halfwaardetijd bij nierfunctiestoornis (aangepast en overgenomen uit Rowland en Tozer. Clinical pharmacokinetics. Philadelphia: Lea en Febiger, 1980). Gebruiksaanwijzing Op de linkeras staat de fractie van de dosis die bij normale nierfunctie onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Verbind het punt op de linkeras met de ‘restfunctie’ van de nier op de rechteras; het snijpunt met de middelste as levert de verlenging van de halfwaardetijd ten opzichte van normaal. Langs deze weg blijkt bijvoorbeeld dat de halfwaardetijd van een farmacon dat bij normale nierfunctie voor 70% renaal wordt geklaard bij een nierfunctie van 30% van normaal ongeveer 2 keer zo lang zal zijn. Voor de aanpassing van de dosering gelden de volgende regels (zie ook vergelijking 6.27): doseringsinterval τ(nierfalen) = {t1/2(falen) / t1/2(normaal)} · τ(normaal) onderhoudsdosis Dh(nierfalen) = {t1/2(normaal) / t1/2(falen)} · Dh(normaal)

117

functie toe tot de normale waarde om vanaf ongeveer 30 jaar geleidelijk af te nemen. Omtrent het 75e levensjaar is de nierfunctie circa 60% van normaal. Renaal geklaarde farmaca met een geringe therapeutische breedte moeten daarom een leeftijdsafhankelijke doseringsaanpassing krijgen. De leverfunctie verandert ook met de leeftijd. De relatieve capaciteit (levermassa ten opzichte van het lichaamsgewicht – groot bij het jonge kind, laag bij de oudere mens) verandert, maar ook het enzympatroon voor biotransformatiereacties kan veranderen. Zo verschilt het cytochroom-P450-spectrum bij de pasgeborene van dat van de volwassene. Hierbij spelen waarschijnlijk genetische factoren en omgevingsfactoren een rol. Anders dan voor renaal geklaarde stoffen zijn er echter voor door de lever geklaarde stoffen geen generalisaties te maken ten aanzien van veranderde klaring met de leeftijd. Met de leeftijd verandert de lichaamssamenstelling, en daarmee het verdelingsvolume. Bij de pasgeborene en het jonge kind is het relatieve lichaamswater groter dan bij de jonge volwassene. De bejaarde heeft een geringer water- en een groter vetgehalte per kg lichaamsgewicht. Bovendien is bij de bejaarde het plasma-albuminegehalte verlaagd. Ook hier is niet algemeen voorspelbaar welke gevolgen de veranderde fysiologie heeft voor het farmacokinetische gedrag van een farmacon. Van diazepam bijvoorbeeld is bekend dat de halfwaardetijd toeneemt met de leeftijd. Deze verandering is bijna uitsluitend toe te schrijven aan het veranderde (vergrote) verdelingsvolume; de metabole klaring van diazepam blijkt niet te veranderen met de leeftijd. De verhoogde gevoeligheid bij ouderen voor orale anticoagulantia (warfarine en dergelijke) wordt toegeschreven aan de geringere levermassa (de lever is het targetorgaan). De lichaamsklaring blijkt echter niet te zijn veranderd, wat mogelijk toegeschreven moet worden aan een verminderde plasma-eiwitbinding.

6.9

PLASMA-EIWITBINDING

Het belangrijkste circulerende eiwit dat farmaca bindt is albumine. Naast albumine is het plasma-eiwit α1-zure glycoproteïne van belang voor binding van vooral basische farmaca. Voor de meeste farmaca geldt dat de plasma-eiwitbinding lineair is; er is een vaste fractie fb van de totale plasmaconcentratie gebonden (de vrije (‘unbound’) fractie fu = 1 - fb). Bij de analyse van plasmaspiegels van farmaca wordt doorgaans de totale concentratie, dus de gebonden én de vrije

118

ALGEMENE FARMACOLOGIE

volwassene

pasgeborene

pH = 2-8 maaglediging

pH = 2

absorptiesnelheid bloedstroom

darmmotiliteit oudere

zwangere

pH > 2

pH < 2 tragere maaglediging

tragere maaglediging

bloedstroom

bloedstroom

darmmotiliteit geneesmiddel

omlaag

darmmotiliteit omhoog

wisselend

Figuur 6-11 Absorptie gerelateerd aan leeftijd en zwangerschap.

concentratie, gemeten. Algemeen wordt aangenomen dat de niet-gebonden moleculen beschikbaar zijn voor distributie, voor interactie met receptoren, en voor eliminatie. De glomerulaire filtratie (GF) van een farmacon is dan ook evenredig met de vrije fractie fu en de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GF = fu · GFR

(verg. 6.36)

Het uiteindelijke effect van eiwitbinding op de renale klaring is niet voorspelbaar, omdat tubulaire secretie en tubulaire reabsorptie voor een groot deel de netto renale klaring bepalen. Hoewel de mate van tubulaire secretie mede wordt beïnvloed door eiwitbinding – de

niet-gebonden moleculen staan in vrije interactie met het transporteiwit – is het denkbaar dat de extractie via de transporter zo effectief en snel verloopt dat niet-gebonden farmacon wordt nageleverd uit het eiwit-farmaconcomplex (het evenwicht stelt zich weer snel in, waardoor er weer nieuwe niet-gebonden moleculen ontstaan). Zoals reeds onder de paragraaf leverklaring is besproken, is de klaring van lowclearancestoffen afhankelijk van de vrije fractie: Clh = fu · Clh,i

(verg. 6.37)

Hierbij wordt de intrinsieke leverklaring Clh,i gegeven door Vmax / Km van de enzymen die bij de hepati-

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

pasgeborene 12 ml/min

119

volwassene 1100 ml/min

GFR= 4 ml/min

GFR= 125 ml/min

urine

urine oudere

zwangere

750 ml/min

1600 ml/min

GFR= 50 ml/min

GFR= 180 ml/min 20% reabsorptie urine

urine

Figuur 6-12 Nierfunctie gerelateerd aan leeftijd en zwangerschap.GFR = glomerulaire filtratiesnelheid. Weergegeven is de invloed op renale bloeddoorstroming (ml/min), GFR en tubulaire reabsorptie.

sche klaring zijn betrokken (zie appendix 6.2). Wegens de afhankelijkheid van de eiwitbinding wordt ook wel de term ‘restrictieve leverklaring’ gebruikt. Bij high-clearancestoffen (de ‘niet-restrictieve’ stoffen) wordt de eiwitbinding als het ware ‘overruled’: de extractie van het niet-gebonden farmacon verloopt efficiënt zodat niet-gebonden farmacon wordt nageleverd door dissociatie uit de eiwitbinding. In hoeverre plasma-eiwitbinding het verdelingsvolume beïnvloedt is mede afhankelijk van de mate van weefselbinding: Vd = Vp + (fu,p / fu,T) · VT

(verg. 6.38)

Vp en VT zijn, respectievelijk, het fysiologische plasmavolume en het totale weefselvolume. fu,p en fu,T zijn de vrije fracties in respectievelijk plasma en weefsel. Bij geringe weefselbinding in relatie met de plasmaeiwitbinding, dus bij stoffen met een relatief klein verdelingsvolume, zal een verandering in de plasmaeiwitbinding een gering effect hebben op Vd. Omgekeerd: bij sterke weefselbinding zal een verandering in de plasma-eiwitbinding een grote verschuiving in het verdelingsvolume met zich brengen (verg. 6.38). Plasma-eiwitbinding verandert met de leeftijd (ouderen hebben een lager plasma-albuminegehalte) (zie figuur 6-14) en ook onder pathologische omstandigheden (bij dialysepatiënten wordt vaak hypoalbu-

120

ALGEMENE FARMACOLOGIE

pasgeborene

volwassene

afgebroken, geglucuronideerd, gesulfateerd, geacetyleerd

langzaam metabolisme

zwangere

oudere

langzaam metabolisme

onveranderd of langzaam of intensief metabolisme

geneesmiddel

enzym

Figuur 6-13 Leverfunctie gerelateerd aan leeftijd en zwangerschap.

minemie geconstateerd; bovendien is er bij hen sprake van relatief hoge concentraties endogene stoffen die farmaca van hun bindingsplaatsen verdringen).

6.10

centratie van het te verwerken farmacon zo hoog is dat alle carrier- of enzymmoleculen bezet zijn, het proces met constante snelheid, onafhankelijk van de concentratie, verlopen. De verandering van C is dan volgens:

NIET-LINEAIRE KINETIEK, VERZADIGINGSKINETIEK

Bij de tot hier toe besproken farmacokinetische processen is expliciet gesteld dat deze, onafhankelijk van de dosis, verlopen in afhankelijkheid van de heersende concentratie, de zogenaamde eersteordekinetiek. Waar processen verlopen via wisselwerking met een biologisch macromolecuul, bijvoorbeeld via door carriers gemedieerd transport of door enzymen gekatalyseerde biotransformatie, zal, wanneer de con-

dC / dt = – K

(verg. 6.39)

Ct = C0 – K · t

(verg. 6.40)

en:

De constante K heeft hier als eenheid concentratie · tijd-1. Zoals reeds eerder besproken wordt een concen-

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

121

pasgeborene

volwassene

zwangere

oudere

albumine

laag plasma-albuminegehalte

laag plasma-albuminegehalte

laag plasma-albuminegehalte

Figuur 6-14 Plasma-albumine gerelateerd aan leeftijd en zwangerschap.

tratieonafhankelijk proces met nuldeordekinetiek aangeduid (vergelijking 6.1). Vanuit farmacokinetisch gezichtspunt is de term niet-lineaire of verzadigingskinetiek te prefereren. Het mag duidelijk zijn dat bij verzadigingskinetiek geen t1/2 gedefinieerd kan worden. Verder neemt zowel de concentratie als de AUC meer dan proportioneel toe met de dosis. Voor theoretische achtergronden zie appendix 6.1. Een bekend voorbeeld van niet-lineaire kinetiek is de eliminatie van alcohol na de consumptie van alcoholhoudende dranken. De hoeveelheid alcohol die wordt ‘gedoseerd’, circa 8 g per consumptie, is zodanig hoog dat de enzymen die alcohol omzetten – meerdere typen alcoholdehydrogenasen – meteen

verzadigd zijn. Bij lage alcoholconcentraties geldt ook voor alcohol eersteorde-eliminatiekinetiek (zie figuur 6-15). Farmaca die verzadigingskinetiek volgen, bijvoorbeeld fenytoïne, vragen grote aandacht in de dosering. Bij farmaca met een first-pass-effect zal de biologische beschikbaarheid sterk toenemen als bij dosisverhoging de biotransformatieroute die verantwoordelijk is voor het first-pass-effect verzadigd raakt. Doordat de plasmaconcentratie meer dan proportioneel met de dosis toeneemt bestaat het risico dat toxische concentraties snel worden overschreden.

ALGEMENE FARMACOLOGIE

bloedethanol (mg/ml)

122

carriereiwit verlaagt als het ware de diffusiebarrière. Bij de eliminatie van farmaca zijn de volgende processen werkzaam: – uitscheiding via de nier, vooral door filtratie en tubulaire secretie (carriergemedieerde uitscheiding); – chemische verandering door enzymen (biotransformatie); dit is een proces dat zich vooral in de lever afspeelt; – uitscheiding via de gal; dit geldt vooral voor hoogmoleculaire stoffen (molecuulgewicht > 300 u); – uitscheiding via de longen; dit geldt voor vluchtige stoffen en gassen. De snelheden waarmee de hierboven beschreven processen verlopen zijn als volgt kwantitatief te beschrijven. Voor het diffusieproces geldt de wet van Fick: dx / dt = D · P · (O/d) · (CA – CB)

Figuur 6-15 De bloedconcentratie-tijdcurve van ethanol (lineaire schaal). Alcohol, totaal 60 g, werd via een 2 uur durend intraveneus infuus toegediend. De experimentele gegevens (gemiddelden van 6 proefpersonen) tonen het concentratieverloop na het staken van het infuus (bron: Wilkinson e.a. Clin Pharmacol Ther 1975;19:213). De pijl geeft de overgang van nulde- naar eersteordekinetiek aan. APPENDIX

6.1

DE PROCESSEN VAN CONCENTRATIEVER-

ANDERINGEN VAN FARMACA IN EEN BIOLOGISCH SYSTEEM: EERSTE- EN NULDEORDEPROCESSEN

Voor de opname en verdeling van farmaca zijn in hoofdzaak twee processen aan te wijzen: – (passieve) diffusie door biologische membranen en door fenestra (‘junctions’ bij intercellulaire verbindingen); hierbij vormt de concentratiegradiënt de drijvende kracht voor de verplaatsing van het molecuul; – carriergemedieerde translocatie; hierbij is onderscheid te maken tussen actief transport en gefaciliteerde diffusie. In beide gevallen bindt een membraangebonden transport(carrier)eiwit reversibel het farmacon, waarna het complex zich naar de andere zijde van de membraan begeeft en het farmacon afgeeft. Actief transport vraagt energie en is in staat tegen een concentratiegradiënt in moleculen te verplaatsen. Gefaciliteerde diffusie vergt geen energie: de drijvende kracht is ook hier de concentratiegradiënt. Het

(verg. 6.A.1)

Waarbij dx/dt de netto hoeveelheid stof (massa) is die per tijd over een semipermeabele membraan van compartiment A naar compartiment B gaat; D een diffusieconstante die bepaald wordt door de membraaneigenschappen; P een farmaconafhankelijke parameter die grotendeels wordt bepaald door de molecuulgrootte en de polariteit (lipofiliteit); O de oppervlakte; en d de dikte van de membraan. CA en CB zijn de concentraties in compartimenten A en B. Bij een oneindig groot compartiment B (open systeem, CB → 0) vervalt de term CB: dx / dt = D · P · (O/d) · CA

(verg. 6.A.2)

Bij transport door middel van een carriereiwit geldt: dx / dt = (Tmax · C) / (KD + C)

(verg. 6.A.3)

Waarbij dx/dt de hoeveelheid is die per tijd wordt getransporteerd; C de concentratie van het te transporteren farmacon, de constante Tmax is de maximale (transport)capaciteit (massa/tijd) van het carriersysteem, de grootheid KD is – bij benadering – de dissociatieconstante (inverse van de affiniteit) van het carrier-farmaconcomplex. KD heeft als eenheid concentratie. Bij C = KD is de helft van de carriermoleculen bezet met farmacon en verloopt het proces met halfmaximale snelheid: 0,5 · Tmax. (NB: vergelijk de analogie met de enzymkinetiek.)

K W A N T I TAT I E V E F A R M A C O K I N E T I E K

De volgende randvoorwaarden voor dx/dt zijn te formuleren: – bij C > KD geldt: dx / dt = Tmax

(verg. 6.A.5)

Vanaf de laatste meetwaarde Ct wordt de theoretische AUCt–⬁ onder aanname van eersteorde-‘steady state’eliminatiekinetiek, berekend door:

De snelheid van een enzymreactie in afhankelijkheid van de substraatconcentratie C wordt weergegeven door (Michaëlis-Menten-vergelijking):

AUCt–⬁ = Ct / β

(verg. 6.A.10)

AUCt-⬁ = Ct · t1/2β / 0,7

(verg. 6.A.11)

of: dx / dt = (Vmax · C) / (Km + C)

(verg. 6.A.6)

Hierbij is dx/dt de hoeveelheid product die per tijd wordt gevormd, Vmax de maximale enzymcapaciteit (massa per tijd), Km de Michaëlis-Menten-constante: deze heeft eenzelfde betekenis als hierboven is geschetst voor de constante KD. Analoog aan vergelijking 6.A.4 en 6.A.5 gelden voor een enzymreactie:

–

bij C > Km geldt: dx / dt = Vmax

NB: als AUC0-t meer dan 90% van AUC0-⬁ omvat kan voor verdere berekeningen met AUC0-t worden volstaan.

NADERE UITWERKING EN VERDUIDELIJ-

KINGEN VAN MATHEMATISCHE RELATIES IN DE FARMACOKINETIEK

Oppervlakte onder de curve (AUC) Bij de berekeningen waar AUC in voorkomt wordt bedoeld AUC0-⬁ (de oppervlakte van t = 0 → t = ⬁).

Voor de totale hoeveelheid die cumulatief (t = 0 ➝ t = ⬁) is geëlimineerd geldt: E0-⬁ = Cl · ∫ Ct·dt = Cl · AUC0-⬁

(verg. 6.A.14)

Door F · D in te vullen voor E0-• volgt bovenstaande relatie voor Cl.

Verdelingsvolume (Vd) Als maat voor Vd wordt doorgaans Vd,area gehanteerd. Voor Vd,area geldt: Vd,area = (F · D / AUC) / β

(verg. 6.A.15)

Ofwel: Vd,area = (F · D / AUC) · (t1/2 / 0,7) (verg. 6.A.16)

124

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Dit is af te leiden door vergelijking 6.14 en de relatie voor Cl (verg. 6.19) te combineren.

Clh,i = Vmax / (Km + Cu) Doorgaans zijn de vrije farmaconconcentraties 10%).

Fosfolipasen Fosfolipasen zijn membraangebonden enzymen die een kleine groep van membraanlipiden als substraat hebben (zie figuur 7-5C). Deze zogenaamde fosfatidylinositolen worden gekenmerkt door een suiker-inositol en twee lange vetzuurketens. FosfolipaseC (PLC) is de belangrijkste vertegenwoordiger van de fosfolipasen. Dit enzym heeft als substraat PIP2: fosfatidylinositol-(4,5)-bifosfaat. Door PLC wordt het molecuul gesplitst in twee second messengers: inositol-3-fosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG). IP3 speelt een belangrijke rol in de Ca2+-huishouding van cellen. IP3 bezet specifieke receptoren op de intracellulaire Ca2+-compartimenten, waardoor Ca2+ vrijgemaakt wordt. Het DAG blijft membraangebonden en activeert het proteïnekinase-C, waardoor een scala aan cellulaire processen beïnvloed wordt. Naast het PLC bestaan er nog andere fosfolipasen. Activering van PLA2 door G-eiwitten leidt tot de vorming van arachidonzuur. Arachidonzuur is het basismolecuul voor de vorming van prostaglandinen. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat arachidonzuur zelf ook functioneert als second messenger en

betrokken is bij de aansturing van specifieke ionkanalen. Activering van het fosfolipase-D leidt onder meer tot de vorming van DAG en daarmee tot activering van proteïnekinase-C. Aan G-eiwit gekoppelde receptoren en de betrokken second-messengersystemen spelen een zeer belangrijke rol in de farmacotherapie, aangezien veel van de op dit moment gebruikte farmaca aangrijpen op dit type receptoren. Een aantal voorbeelden werd al eerder besproken, waaronder de β-blokkers en β2-sympathicomimetica, die beide aangrijpen op de β-adrenerge receptor, morfine dat aangrijpt op opiaatreceptoren en antipsychotica die de dopaminereceptor als target hebben.

Nieuwe ontwikkelingen In de afgelopen jaren zijn de moleculaire mechanismen van GPCR-activering en signaaltransductie ontrafeld. Daarbij zijn een aantal belangrijke bevindingen gedaan die grote gevolgen kunnen hebben voor de wijze waarop farmaca gedacht worden te werken. Enkele hiervan worden hieronder besproken, waarbij aangetekend wordt dat de meeste slechts in experimentele modelsystemen zijn bestudeerd. Wat hun betekenis is voor het klinisch-therapeutische effect van farmaca en voor farmacologische fenomenen zoals tachyfylaxie, gewenning en reboundfenomeen is vooralsnog niet duidelijk.

Constitutieve activiteit Ook in afwezigheid van een ligand activeren veel GPCR’s hun signaaltransductieroute. Deze spontaan actieve receptoren worden constitutief actieve receptoren genoemd. Constitutieve activiteit van GPCR’s werd als eerste waargenomen in experimentele situaties waarbij er veel receptoren aanwezig zijn, zoals in geval van mutatie of overexpressie van de receptor door middel van moleculair-biologische technieken. Meer en meer blijkt echter dat constitutieve activiteit ook onder fysiologische omstandigheden voorkomt. In zijn extreme vorm betekent dit dat farmaca (en ook endogene liganden) louter beschouwd moeten worden als modulatoren van spontane activiteit. Waarschijnlijk is meer dan 80% van de huidige farmaca die werken op GPCR’s, in staat om constitutief actieve receptoren te blokkeren (dit zijn de zogenaamde inverse agonisten (zie paragraaf 7.4)). Vooralsnog is onbekend of deze eigenschap in belangrijke mate bijdraagt aan de therapeutische waarde van deze farmaca.

FARMACODYNAMIEK

Adaptermoleculen Naast G-eiwitten binden GPCR’s vele andere eiwitten, bijvoorbeeld in het kader van desensitisatie en receptortransport. Dergelijke moleculen kunnen ook specifieke signaaltransductieroutes activeren zonder tussenkomst van een G-eiwit. Daarnaast is gebleken dat kleine modificaties aan het endogene ligand in staat zijn de receptor met voorkeur te laten koppelen aan het G-eiwit of aan een adaptermolecuul. Of een dergelijke manipulatie van deze balans therapeutisch uitgebuit kan worden, dan wel of de huidige farmaca hier effect op hebben, is onbekend.

Receptorrecycling Zoals hiervoor beschreven is stimulatie van receptoren een belangrijk signaal voor internalisering (zie figuur 7-9). Constitutieve actieve en ongestimuleerde receptoren blijken echter ook internalisatie te ondergaan. Hierdoor wordt een beeld opgeroepen van een intracellulaire receptorpopulatie, waaruit continu receptoren in de membraan worden gezet, die na een verblijfsduur van enkele minuten tot uren er weer uit teruggenomen worden, om te worden voorbestemd voor terugkeer naar de membraan, of voor afbraak. De totale populatie wordt daarbij continu aangevuld door eiwitsynthese. Tijdens dit recyclingproces houden de receptoren zich in verschillende specifieke intracellulaire compartimenten op. Uit onderzoek is aannemelijk dat receptoren, als ze zich intracellulair bevinden, ook in staat zijn signaaltransductieroutes te moduleren. Van veel farmaca wordt aangenomen dat ze interfereren met het internaliseringsproces, en dat daardoor de verdeling van receptoren over de plasmamembraan en intracellulaire structuren verschuift. Herverdeling van de receptorpopulatie zou grote implicaties kunnen hebben voor de fysiologie van de cel, mede in het licht van de recent beschreven dimerisatie van GPCR’s.

Dimerisatie GPCR’s zijn eiwitmonomeren waarvan lang is aangenomen dat ze als eenling functioneren. Recent onderzoek laat zien dat dit waarschijnlijk slechts ten dele waar is. GPCR’s blijken specifieke domeinen te hebben in hun C-terminale uiteinde, waarmee ze in staat zijn dimeren te vormen met ander GPCR’s. Hierbij kunnen twee dezelfde GPCR-moleculen binden (homodimeren), maar ook twee verschillende (heterodimeren). Dimerisatie beïnvloedt alle aspecten van GPCR-signaaltransductie. Naast verandering van

137

affiniteit voor ligand en farmaca, wordt koppeling aan signaaltransductiecascades en desensitisatie beïnvloedt. Dimerisatie van GPCR’s kan leiden tot zowel toe- als afname van de uiteindelijke farmacologische respons. Daarmee lijkt dimerisering een alternatieve manier om GPCR-signaaltransductie te reguleren, en mogelijk hebben farmaca er een effect op. De betrokken moleculaire mechanismen zijn echter nog grotendeels onbekend. Voorbeeld 3 Een mooi voorbeeld van een receptor waarin meerdere van genoemde ontwikkelingen in experimenteel onderzoek zijn waargenomen is de angiotensine-type-1-receptor (AT1R). AT1R’s spelen een cruciale rol bij de pathogenese van cardiovasculaire aandoeningen zoals hartfalen en hypertensie en antagonisten voor deze receptoren worden klinisch toegepast. Normaliter wordt de AT1R geactiveerd door bezetting met angiotensine II. Recent is aangetoond dat de receptor eveneens geactiveerd wordt door rekking van de cel (‘cellular stretch’) en dan dus constitutief actief wordt. Door rek geactiveerde AT1R is waargenomen in hart en vaatwand van proefdieren met hartfalen. AT1R-activering door rek wordt echter geblokkeerd door zijn antagonisten, die in dit geval dus functioneren als inverse agonisten. Mogelijk ligt dit mechanisme mede ten grondslag aan de verschillen in therapeutisch effect tussen AT1R-antagonisten en andere middelen die ingrijpen in het renine-angiotensinesysteem (bijvoorbeeld ACE-remmers). AT1R dimeriseert met enkele andere GPCR’s, waaronder de β-adrenerge receptor. In experimenteel onderzoek is aangetoond dat de activiteit van de AT1R dan geblokkeerd kan worden door een antagonist voor de β-receptor. Omgekeerd kan de activering van de β-receptor geblokkeerd worden door een AT1R-antagonist. Mogelijk ligt deze relatie tussen beide receptoren mede ten grondslag aan het gunstige effect van β-blokkers bij hartfalen.

Aan kinase gekoppelde receptoren Receptoren voor hormonen die groei en differentiatie regelen zijn vaak plasmamembraangebonden proteïnekinasen die werken via fosforylering van

138

ALGEMENE FARMACOLOGIE

doeleiwitten. Bekende voorbeelden zijn de receptoren die betrokken zijn bij het doorgeven van signalen van groeifactoren en insuline. Receptoren die volgens dit principe werken, verschillen sterk van door ligand geactiveerde ionkanalen en GPCR’s (figuur 7-5D). In de eenvoudigste vorm bestaan aan kinase gekoppelde receptoren uit een enkelvoudige eiwitketen met een extracellulair hormoonbindend domein, een transmembraandomein en een intracellulair kinasedomein. Er bestaan varianten op deze opbouw, waarbij intra- en extracellulaire gedeelten uit verschillende eiwitten bestaan (bijvoorbeeld de insulinereceptor), of waarbij één functionele receptor een homodimeer is van twee eiwitketens. Stimulatie van aan kinase gekoppelde receptoren geeft aanleiding tot autofosforylering van (vaak meerdere) tyrosineresiduen in het intracellulaire deel van de receptor. Aangezien voor de autofosforylering de fosfaatgroep van een ATPmolecuul gebruikt wordt, bezitten deze receptoren tevens een ATP-bindingsplaats op hun intracellulaire domein. Net als GPCR’s kunnen aan kinase gekoppelde receptoren constitutieve activiteit vertonen, en ondergaan zij internalisering en sortering in de cel. De individuele signaaltransductiesystemen van de verschillende aan proteïnekinase gekoppelde receptoren is zeer complex. In het algemeen geldt dat de gefosforyleerde tyrosineresidu(en) specifieke eiwitten binden, die op hun beurt het zogenaamde kleine G-eiwit Ras activeren. Geactiveerd Ras induceert een keten van verdere fosforyleringsreacties, wat resulteert in de fosforylering van transcriptiefactoren, die daarna hun werking op het genoom kunnen uitoefenen. De processen die uiteindelijk leiden tot de effecten van bijvoorbeeld insuline spelen zich binnen enkele minuten af. Aan tyrosinekinase gekoppelde receptoren en hun signaaltransductieroutes vormen een belangrijke schakel in de communicatie van de buitenwereld met het genoom. Dit is echter geen exclusieve eigenschap van het tyrosinekinasesysteem, omdat ook andere signaaltransductieroutes (G-eiwitten, PLC-route, cAMP-route) aangrijpingspunten binnen de tyrosinekinaseroute hebben en de werking hiervan moduleren. Aan kinase gekoppelde receptoren spelen een belangrijke rol bij groei en differentiatie van cellen. Er wordt veel energie gestoken in de ontwikkeling van farmaca die hierop aangrijpen. Experimenteel en klinisch onderzoek hebben de werkzaamheid van stoffen aangetoond als antitumormiddelen, maar ook als potentiële farmaca bij remodelleringsprocessen,

zoals fibrose en hypertrofie. Er zijn reeds enkele middelen klinisch beschikbaar voor toepassing bij kanker, waaronder de tyrosinekinaseremmer imatinib bij chronische myeloïde leukemie. Een andere ontwikkeling op dit gebied is de toepassing van monoklonale antilichamen die groeifactoren neutraliseren of receptoren voor groeifactoren blokkeren. Voorbeeld 4 Meer en meer worden (gemodificeerde) monoklonale antistoffen, die met biotechnologische methoden verkregen worden, ingezet als farmacon. Een voorbeeld hiervan is bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen de groeifactor VEGF (‘vascular endothelial growth factor’). Door te binden aan VEGF blokkeert het antilichaam nieuwvorming van bloedvaten (angiogenesis). Omdat tumoren, en in het bijzonder metastasen, groeifactoren zoals VEGF uitscheiden om vaatnieuwvorming te induceren, remt bevacizumab daarmee tumorgroei.

Intracellulaire receptoren Receptoren van dit type zijn intracellulair gelokaliseerd. De bekendste voorbeelden zijn steroïdreceptoren, zoals de oestrogeenreceptor (zie figuur 7-10). Na koppeling van het endogene ligand aan de receptor translokeert deze naar de celkern. Binding van de geactiveerde receptor aan het DNA vergroot de transcriptie van bepaalde genen, afhankelijk van type steroïde en celtype. Het proces neemt in het algemeen enkele uren tot dagen in beslag.

7.3

RECEPTORBINDING

Radioligandbindingsstudies Een belangrijke methode om receptoren te classificeren en karakteriseren is het meten van de bindingsaffiniteit van een selectief ligand of farmacon. Hun bindingseigenschappen worden meestal bepaald met behulp van radioligandbindingsstudies. De kinetiek van de vorming van het receptor-farmaconcomplex is in wezen eenvoudig te meten door een radioactief gemerkt farmacon B* te incuberen met een ruw gezuiverd receptorpreparaat; B* bindt tijdens de incubatie aan diverse componenten van het ruwe receptorpreparaat: aan receptoren R en aan andere weefselbestanddelen W. Daarbij is van belang dat de bindingsplaatsen van R en W van elkaar ver-

FARMACODYNAMIEK

139

steroïd

RE

transcriptie +

40s 60s translatie

Figuur 7-10 Intracellulaire steroïdenreceptor. RE = response element; 40s, 60s = risoboom-subeenheden.

schillen. De bindingsplaatsen van R zijn specifiek: ze hebben een hoge affiniteit, maar slechts een beperkte capaciteit. Het omgekeerde geldt voor W: deze zogenaamde aspecifieke bindingsplaatsen bezitten een lage affiniteit en zijn talrijk. De totale binding van B* aan R en W kan door meting van de radioactiviteit worden bepaald door na het bereiken van bindingsevenwicht vrij en gebonden B* van elkaar te scheiden in een zo kort tijdsbestek dat het evenwicht praktisch niet wordt verstoord: → B*R + B*W B* + R + W ←

(verg. 7.1)

Tevens wordt de incubatie uitgevoerd in aanwezigheid van een (honderd- tot duizendvoudige) overmaat van een ander (eventueel hetzelfde) niet-radioactief gemerkt B’, waarvan interactie met de bindingsplaats van dezelfde receptor R op grond van farmacologische gegevens zeker is. Tijdens deze incubatie zal B* door de overmaat B’alleen van de specifieke bindingsplaatsen op de receptor worden verdrongen, aangezien die slechts een zeer beperkte totale bindingscapaciteit bezitten waarvoor B* en B’ competitief zijn. De overige, aspecifieke bindingsplaatsen bezitten een

zo hoge bindingscapaciteit dat B* en B’onafhankelijk van elkaar bindingsevenwichten kunnen bereiken, en/of bezitten een zodanige conformatie dat B* en B’ niet met elkaar voor die plaatsen competitief zijn. Door incubatie met overmaat van een niet-radioactief gemerkte stof wordt dus uitsluitend de aspecifieke binding gemeten: → B’R + B’W + B*W B* + B’ + R + W ←

(verg. 7.2)

De specifieke binding (B*R) wordt bepaald door het verschil van totale binding (vergelijking 7.1) minus aspecifieke binding (vergelijking 7.2). De specifieke binding voldoet aan een van de karakteristieken van receptorbinding, namelijk dat receptoren in zeer lage concentraties voorkomen (een zeer kleine capaciteit bezitten). Door de incubaties te herhalen met andere B*-concentraties ontstaat een curve, die de specifieke binding over een concentratietraject weergeeft (zie figuur 7-11). De specifieke bindingscurve beschrijft de interactie tussen het ligand of farmacon en de receptor. Deze kan nader beschreven worden, met als doel de kenmerken van de interactie nader te preciseren.

A

gebonden/vrij radioligand

ALGEMENE FARMACOLOGIE

concentratie gebonden radioligand

140

totale binding (B*R + B*W)

B

niet specifieke binding (B*W)

Kdiss (nmol/l)

Bmax specifieke binding (B*R)

Bmax (fmol/mg eiwit)

concentratie totaal radioligand

gebonden radioligand

Figuur 7-11 Typische curves van een radioligandbindingsstudie. A De concentratie van het gebonden radioligand is afgezet tegen oplopende concentraties van het totale toegevoegde radioligand (B*). De specifieke (B*R)-binding is berekend uit het verschil tussen de totale binding (B*R + B*W) en de niet-specifieke binding (B*W). Bmax is de concentratie van het gebonden radioligand waarbij het maximum aantal specifieke bindingsplaatsen bezet is. B Scatchard-plot. Door het relateren van de specifieke binding en de verhouding gebonden/vrij radioligand ontstaat een rechte lijn, waarmee het aantal receptoren (Bmax) en de dissociatieconstante (Kdiss , helling van de lijn) berekend kan worden.

Hiertoe wordt uitgegaan van de massawerkingswet waarbij de interactie wordt voorgesteld met de reversibele reactie: k1 farmacon [Dvrij] + receptor [Rvrij] → ← [DR] k– 1 (verg. 7.3) Waarbij [D] = hoeveelheid van het farmacon in de directe aanwezigheid van de receptor, dat wil zeggen direct beschikbaar voor de interactie met de receptor, [R] = de vrije receptorconcentratie, [DR] = de concentratie van het gebonden farmacon k1 = associatiesnelheidsconstante, en k-1 = de dissociatiesnelheidsconstante. Bij evenwicht geldt: associatiesnelheid = dissociatiesnelheid, of k1 · [Dvrij] · [Rvrij] = k–1 · [DR] En dus:

(verg. 7.4)

[DR] / ([Dvrij] · [Rvrij]) = k1 / k–1 = Kass = 1 / Kdiss (verg. 7.5) Waarbij Kdiss = dissociatieconstante en Kass = associatieconstante van het complex [DR]. Het totaal aantal bindingsplaatsen aan receptoren (Bmax) is klein, en daardoor verzadigbaar. Daardoor geldt: Bmax = [Rvrij] + [DR]

(verg. 7.6)

Combinatie van de vergelijkingen 7.5 en 7.6 leidt tot de volgende vergelijking: [DR] = [Rvrij] . Bmax / ([Rvrij] + Kdiss) Herschikking levert dan op: [DR] ·[Rvrij] + [DR] · Kdiss = [Rvrij] · Bmax

(verg. 7.7)

FARMACODYNAMIEK

Vervolgens: [DR] + ([DR] / [Rvrij]) · Kdiss = Bmax En uiteindelijk: [DR] = – ([DR] / [Rvrij]) · Kdiss + Bmax

(verg. 7.8)

Uit deze vergelijking volgt dat een grafiek waar men de concentratie van het gebonden farmacon [DR] tegen het quotiënt van de concentraties van gebonden en vrij farmacon [DR] / [Rvrij] uitzet, een rechte lijn beschrijft met een helling Kdiss en een intercept met de x-as van Bmax (zie figuur 7-11B). De beschreven transformatie is die volgens Scatchard en de bijbehorende figuur wordt gewoonlijk aangeduid als een Scatchard-plot. Een andere belangrijke toepassing van vergelijkingen 7.5 en 7.6 is het beschrijven van de relatie tussen de concentratie farmacon [Dvrij] en de fractie receptoren (r) die bezet is: r = [DR] / [Rtot] = [Dvrij] / (Kdiss + [Dvrij])

(verg. 7.9)

Hierbij is r de fractie bezette receptoren, variërend van 0 (geen receptoren bezet) tot 1 (alle receptoren bezet). Het verband tussen fractionele receptor-

bezetting (r) en [D] is sigmoïdaal: r nadert asymptotisch tot 1 als de [Dvrij] oneindig groot wordt (zie figuur 7-12). Het gedeelte van de curve met r tussen 0,2 en 0,8 is bij benadering lineair; buiten deze r-waarden is de invloed van veranderingen van de [Dvrij] op de receptorbezetting beperkt en bij extreem lage, respectievelijk hoge r-waarden heeft verandering van de [Dvrij] nauwelijks nog invloed op de receptorbezetting. In het bovenstaande is uitgegaan van de theorie dat de grootte van de respons op een farmacon altijd een functie is van de bezetting van de receptor: de bezettingstheorie. Dit betekent dat de respons in de tijd, na toediening van een farmacon, exponentieel nadert tot een bepaald plateau. In sommige gevallen zal echter niet de bezetting van de receptor bepalend zijn, maar de snelheid van associatie tussen receptoren farmaconmoleculen. Hierbij wordt uitgegaan van de zogenaamde snelheidstheorie. De snelheid is maximaal op het tijdstip dat de agonist wordt toegediend, en nog geen associatie heeft kunnen plaatsvinden, maar zal afnemen naarmate meer receptoren bezet zijn. Dit betekent dat de respons op t = 0 maximaal is en vervolgens daalt tot er een evenwichtstoestand bereikt is. Hierdoor ontstaat een totaal verschillend verloop van de tijd-responsrelatie. Het verschil tussen beide theorieën kan worden geïllustreerd door de receptor te vergelijken met een toets van het klavier van een orgel of een piano; de toets van een orgel produceert een toon zolang de toets wordt ingedrukt (‘bezet’: bezettingstheorie), maar de toets van een piano vraagt een zekere snelheid van indrukken, waarna vasthouden van de toets in principe geen invloed meer heeft op de toon (snelheidstheorie). Hoewel in de praktijk de bezettingstheorie in veel gevallen verifieerbaar is, is voor bepaalde farmaca in bepaalde opstellingen een tijd-responsrelatie gevonden waarvan de vorm overeenkomt met de door de snelheidstheorie voorspelde. Er is dus niet één algemeen geldige theorie en de keuze welke theorie in welke situatie van toepassing is, is zuiver pragmatisch.

7.4

Figuur 7-12 Het verband tussen de hoeveelheid van het farmacon in directe aanwezigheid van de receptor [Dvrij] en de fractionele receptorbezetting (r). Het gedeelte van de curve van 0,2-0,8 is bij benadering lineair.

141

FARMACONWERKING

Uit het voorgaande is duidelijk geworden dat farmaca binden aan receptoren. Welk effect kan een farmacon daarmee op het orgaan of organisme hebben? Om dit te begrijpen moet worden teruggegrepen op de receptortheorie. Deze stelt dat een receptor in (minimaal) 2 toestanden voor kan komen: een nietactieve (R) en een actieve (R*), die met elkaar in even-

142

ALGEMENE FARMACOLOGIE

wicht zijn. In afwezigheid van ligand of farmacon zijn bijna alle receptoren inactief: het evenwicht ligt sterk naar R. Desondanks zijn er receptoren die zonder binding van een stof toch actief zijn. Dergelijke spontaan actieve receptoren worden constitutief actieve receptoren genoemd. Constitutieve activiteit is vooral duidelijk waarneembaar in situaties waarbij er veel receptoren aanwezig zijn, zoals bij overexpressie van de receptor door middel van moleculair-biologische technieken. In het algemeen zijn er twee manieren waarop een farmacon op de receptor kan werken: als agonist en als antagonist (zie figuur 7-13). Agonisten verschuiven het evenwicht van R naar R* en activeren zo de receptor. Inverse agonisten zijn stoffen die precies het omgekeerde doen: ze verschuiven het evenwicht van R* naar R en remmen zodoende de werking van constitutief actieve receptoren. Antagonisten daarentegen hebben geen effect op dit evenwicht, maar blokkeren stoffen die het evenwicht tussen R en R* beïnvloeden, en worden om deze reden ook wel formeel aangeduid als ‘neutrale antagonisten’. Antagonisten blokkeren dus de werking van agonisten, en ook die van inverse agonisten. Recent is vast komen te staan dat enkele ziektebeelden veroorzaakt worden door mutaties in neutrale antagonist

partiële agonist

partiële inverse agonist volledige inverse agonist

volledige agonist

bepaalde receptoren, waardoor deze verhoogd constitutief actief zijn. Voorbeelden zijn de LH-receptor (LH = luteïniserend hormoon) bij pubertas praecox en de TSH-receptor (TSH = ‘thyreoid stimulating hormone’) bij hyperthyreoïdie. Inverse agonisten zouden – theoretisch althans – juist in de behandeling van dergelijke aandoeningen een welkome aanvulling op het therapeutisch arsenaal kunnen vormen. Veel van de op dit moment toegepaste farmaca zijn ontwikkeld als (competitieve) antagonisten. De laatste jaren blijkt echter dat het grootste deel hiervan eigenlijk inverse agonisten zijn. Dat kan zelfs gelden voor hele groepen farmaca, zoals receptorblokkers van de H1-histaminereceptor en de angiotensine-type1-receptor. In hoeverre het inverse agonisme bijdraagt aan het uiteindelijke therapeutische effect is nog onbekend.

Agonisten Volgens de klassieke bezettingstheorie van A.J. Clark bestaat er een lineaire relatie tussen receptorbezetting en respons, waarbij de maximale respons optreedt als alle receptoren bezet zijn. Dit vormt de basis van alle relaties die zijn gebaseerd op de bezettingstheorie en gaat uit van de volgende aannamen. Het farmacon-receptorcomplex komt tot stand door specifieke chemische interacties, die snel en reversibel plaatsvinden, elke combinatie van een farmaconmolecuul met een receptorbindingsplaats lokt een stimulus uit en de afzonderlijke stimuli kunnen worden gesommeerd. Het effect is dus lineair evenredig met het aantal bezette receptoren (stimuli) en het is maximaal als alle receptoren zijn bezet. Dit betekent dat de verhouding van de waargenomen respons (E = effect) bij een bepaalde farmacon-receptorconcentratie [DR] enerzijds en de maximale respons (Emax)bij een volledige receptorbezetting [Rtot] anderzijds gelijk is aan de fractionele receptorbezetting. Deze verhouding noemt men de fractionele respons y: y = E / Emax = r

R

(verg. 7.10)

R*

Figuur 7.13 (Partiële) agonisten en (partiële) inverse agonisten, die de receptoren activeren respectievelijk remmen door verschuiving van het R(niet actief )-R*(actief )-evenwicht. Agonisten hebben een hoge bindingsaffiniteit voor R, terwijl inverse agonisten juist binden aan R*. Neutrale antagonisten binden gelijkelijk aan beide receptorconfirmaties.

Uitgaande van het feit dat één molecuul farmacon een interactie aangaat met één receptorbindingsplaats, zal er analoog aan vergelijking 7.9 een sigmoïdaal verband bestaan tussen de fractionele respons en de hoeveelheid farmacon bij de receptoren: y = E / Emax = [D] / (Kdiss + [D])

(verg. 7.11)

FARMACODYNAMIEK

143

In experimenteel onderzoek wordt de hoeveelheid farmacon bij de receptor meestal weergegeven als concentratie. De relatie tussen de concentratie en de fractionele respons kan grafisch worden weergegeven in een concentratie-werkingscurve (CWC), die hetzelfde beloop heeft als de curve die het verband aangeeft tussen dosis en fractionele receptorbezetting (zie figuur 7-12). Door van de CWC de x-as (concentratie) te logaritmiseren ontstaat een sigmoïdale logconcentratie-werkingscurve (LCW) met een vrijwel lineair middenstuk, waarin de mate van respons toeneemt naarmate de dosis groter is (figuur 7-14). In het gebied tussen de 20 en 80% van het maximale effect is deze curve praktisch een rechte lijn.

Affiniteit In de praktijk zal slechts een zeer klein gedeelte van de totale hoeveelheid farmacon in het effectcompartiment betrokken zijn bij de vorming van het farmacon-receptorcomplex. Dit betekent ook dat de affiniteit tussen receptorbindingsplaatsen en farmaconmoleculen hoog moet zijn om een kwantitatief significante receptorbezetting te realiseren. Als maat voor de affiniteit wordt gebruikgemaakt van de concentratie die nodig is om de helft van de maximale respons te verkrijgen, dus waarbij de E / Emax 0,5 bedraagt. Dit wordt de EC50 genoemd. Uit vergelijking 7.11 kan berekend worden dat de Kdiss dan gelijk is aan die concentratie waarbij de halfmaximale respons wordt verkregen. In plaats hiervan wordt als maat voor de affiniteit ook wel de pD2-waarde gebruikt: pD2 = – log[D] bij E = 0,5 Emax

Figuur 7-14 Concentratie-werkingscurven voor vier agonisten die via hetzelfde receptortype werken. Drie agonisten (a, b, c) lokken eenzelfde maximale respons uit, maar verschillen in affiniteit, zoals blijkt uit de verschillende pD2-waarden. Naast deze volle agonisten is de curve van een partiële agonist weergegeven (d). De pD2-waarde van de partiële agonist (d) is gelijk aan die van de volle agonist (c).

(verg. 7.12)

Het gebruik van de pD2 als maat voor sterkte van werking heeft het voordeel dat de bij de pD2 behorende concentratie op het buigpunt van de curve wordt bepaald. De mate van steilheid van de curve geeft als het ware de concentratiespreiding aan waarbinnen zich het totale effect voltrekt. Agonisten die via hetzelfde receptortype eenzelfde respons uitlokken maar verschillen in affiniteit voor dat receptortype, vertonen parallelle CWC’s die langs de log[C]-as zijn verschoven. Een lagere affiniteit betekent dat een evenredig hogere concentratie nodig is om eenzelfde fractionele respons te realiseren met een verschuiving van de curve naar rechts, en omgekeerd (zie figuur 7-14). De pD2 verschuift dus mee naar rechts en kan als maat gebruikt worden voor de werkingssterkte of sterkte (potentie) van het

farmacon. Vergelijking van potentie kan alleen wanneer twee farmaca via dezelfde receptor een gelijk maximaal effect uitoefenen. Men moet zich wel realiseren dat verschil in potentie niet betekent dat er verschil in therapeutische effectiviteit is: een minder sterk werkzaam farmacon is bij voldoende hoge dosering even effectief als een sterker werkzaam farmacon. Vanuit een zuiver therapeutisch standpunt bezien betekent het weinig of deze dosis 1 mg of 1000 mg is. Essentieel is dat de gebruikte dosis veilig en effectief is.

Intrinsieke effectiviteit Farmaca die via stimulatie van receptoren een farmacodynamische respons veroorzaken worden agonisten genoemd. In het voorgaande is uitgegaan van een lineaire relatie tussen receptorbezetting en

144

ALGEMENE FARMACOLOGIE

respons, met als vooronderstelling dat er na toediening van een agonist een maximale respons optreedt als alle receptoren bezet zijn. Er zijn echter agonisten waarbij een niet-maximale respons optreedt, zelfs als alle receptoren bezet zijn. De eigenschap van agonisten die de grootte van de fractionele respons, uitgelokt door een bepaalde fractionele receptorbezetting, bepaalt, wordt de intrinsieke effectiviteit (α) genoemd. Onder α wordt de mate verstaan waarin dit complex een respons kan uitlokken: E / Emax = r = α · ([DR] / [Rtot])

(verg. 7.13)

De α wordt bepaald door het maximale effect (Emax) van de agonist en kan tussen agonisten die aangrijpen op dezelfde receptoren, variëren van 0 tot en met 1. Hierbij ontstaat een onderscheid tussen volle agonisten (α = 1), partiële agonisten (0 < α < 1) en antagonisten (α = 0). Volle agonisten kunnen het maximale effect geven. Partiële agonisten zullen in afwezigheid van een volle agonist een stimulerend effect hebben, dat evenwel geringer is dan dat van de volle agonist (zie figuur 7-14), maar zij zullen in aanwezigheid van een volle agonist deze stof juist (gedeeltelijk) blokkeren en zich als een antagonist gedragen (zie hierna bij partieel agonisme). Voorbeeld 5 Voorbeelden voor de β1-receptor van een agonist, antagonist en partiële antagonist zijn respectievelijk de β1-adrenerge stof dobutamine, de β1-adrenerge receptorblokker metoprolol en de β1+2-adrenerge receptorblokker pindolol die in (rust)condities ook een stimulerende werking op de β1+2-receptoren kan hebben. Tot slot is het ook mogelijk dat er een niet-lineaire relatie bestaat tussen receptorbezetting en respons: de maximale respons treedt al op als niet alle receptoren bezet zijn. Het overschot aan receptoren wordt ook wel aangeduid als receptorreserve (‘spare receptors’). Volgens deze theorie kunnen verschillende agonisten bij gelijke receptorbinding een verschillende mate van respons uitlokken. In dit geval is bij een grote respons de agonist als een volle agonist te beschouwen, bij een lage respons als een partiële agonist.

Antagonisten Antagonisten remmen de respons van agonisten, maar in tegenstelling tot het agonist-receptorcomplex

lokt het antagonist-receptorcomplex echter geen respons uit. De werking van receptorantagonisten berust dan ook op het geheel of gedeeltelijk verhinderen van de binding van agonisten (van endogene of exogene oorsprong) aan de betreffende receptoren en daarmee op een gehele of gedeeltelijke blokkade van de door die agonisten uitgelokte respons. De farmacologische toepassingen van antagonisten berusten vooral op het normaliseren van endogene hyperfuncties (bijvoorbeeld overmatige maagzuursecretie) of op het beperken van de werking van een exogene agonist, in het bijzonder bij overdoseringen van exogene agonisten. Voorbeeld 6 Naloxon, een gesubstitueerd morfinepreparaat, is een vrijwel volledige morfineantagonist. De werking berust op competitieve binding aan bepaalde opioïdreceptoren. Naloxon wordt toegepast bij klinische verschijnselen van narcotische depressie, inclusief ademhalingsdepressie door opioïden. Antagonisten kunnen in twee klassen worden onderscheiden: competitieve en niet-competitieve antagonisten. Dit is afhankelijk van het feit of ze wel of niet competitie hebben met agonisten voor binding aan de receptor. Bij een groot aantal (lipofiele) farmaca bestaat er een derde mogelijkheid, namelijk dat een antagonist met een hoge bindingsaffiniteit in lage concentraties het beeld van een competitieve antagonist vertoont, maar in hoge concentraties dat van een niet-competitieve antagonist. Men spreekt in zo’n geval ook wel van ‘gemengd antagonisme’.

Competitief antagonisme Competitief antagonisme treedt op als de remming, veroorzaakt door een bepaalde concentratie van een antagonist, volledig kan worden overwonnen door toenemende concentraties van de agonist. Voorbeeld 7 Een bekend voorbeeld van een competitief antagonisme is de toepassing van de angiotensine-II-receptorantagonist losartan, waardoor de werking van angiotensine II via de angiotensine1-receptor gedeeltelijk of volledig teniet gedaan kan worden door opklimmende doseringen losartan toe te dienen.

FARMACODYNAMIEK

145

Figuur 7-15 Competitief antagonisme. Concentratie-werkingscurven van een farmacon (agonist) bij oplopende concentraties van een antagonist.

Competitief antagonisme is dus (experimenteel) altijd op te heffen door een hogere concentratie van de agonist aan te bieden. De eenvoudigste situatie van competitief antagonisme is die waarbij de antagonist een reversibele interactie aangaat met dezelfde receptorbindingsplaats als waarmee de agonist reageert. Het karakteristieke beeld hiervan, weergegeven in figuur 7-15, is dat waarbij de logconcentratiewerkingscurve in aanwezigheid van een competitieve antagonist naar rechts verschuift, de maximale respons gelijk blijft en de lineaire gedeelten van de curven praktisch parallel lopen. De mate waarin de concentratie-werkingscurve van een bepaalde agonist verschuift door een competitieve antagonist wordt daarbij bepaald door de affiniteit van de antagonist voor de receptor. Om de affiniteit van de antagonist voor de receptor te kwantificeren wordt gebruikgemaakt van de A2waarde. De A2-waarde is die concentratie aan antagonist waarbij er tweemaal zoveel agonist nodig is om dezelfde respons te verkrijgen als in afwezigheid van de antagonist. Analoog aan het begrip pD2-waarde wordt de A2 meestal logaritmisch uitgedrukt als pA2waarde: pA2 = – log[A]2

(verg. 7.14)

De pA2-waarde kan worden berekend door het maken van een Schildplot, genoemd naar de Engelse farmacoloog die deze vergelijking ontwikkeld heeft. Hiertoe worden CWC’s voor een agonist gemaakt in afwezigheid en aanwezigheid van oplopende concentraties van een antagonist. Vervolgens wordt voor alle concentraties van de antagonist de EC50 van de agonist in aanwezigheid van de antagonist gedeeld door de EC50 van de agonist in afwezigheid van de antagonist. Op deze manier worden de concentratieratio’s [DR] van alle curven in aanwezigheid van de antagonist bepaald. Vervolgens wordt log[DR – 1] uitgezet tegen de logaritme van de bijbehorende concentratie van de antagonist (figuur 7-16). De pA2waarde kan afgeleid worden uit het snijpunt van de curve met de x-as, aangezien in dit geval de DR 2 bedraagt, immers log (DR – 1) = log(1) = 0. Een hoge pA2-waarde geeft aan dat er een hoge affiniteit bestaat, wat betekent dat er sprake is van een specifieke antagonist die reeds in een lage concentratie werkzaam is.

Niet-competitief antagonisme Kenmerkend voor niet-competitief antagonisme is dat het niet volledig kan worden overwonnen door toenemende concentraties van de agonist. Niet-com-

146

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Figuur 7-16 Schildplot van de gegevens in figuur 7-15 ter bepaling van de pA2-waarde. DR is de ratio van de EC50 van de agonist in af- en aanwezigheid van oplopende concentraties van een antagonist.

petitieve antagonisten kenmerken zich door een afname van het maximale effect (zie figuur 7-17). Niet-competitief antagonisme kan op verschillende manieren tot stand komen. Bij een irreversibele interactie van de antagonist met de receptor is het aantal receptoren dat nog een interactie met de agonist kan aangaan, afgenomen: de affiniteit van de niet-competitieve antagonist voor de receptor is zo hoog dat dissociatie van het receptor-antagonistcomplex vrijwel niet plaatsvindt. Herstel tot de oorspronkelijke situatie is pas mogelijk wanneer hernieuwde synthese van de verloren gegane receptorpopulatie heeft plaatsgevonden, waarvoor een relatief lange tijd noodzakelijk is. Bij een reversibele interactie met een component van het effectorsysteem die een succesvolle initiatie van het effect verhindert waarbij de agonist deze verhindering niet kan overwinnen, kan zich eveneens niet-competitief antagonisme manifesteren. In dit geval zal snel herstel kunnen optreden wanneer voldoende hoge doses van de agonist worden gegeven. Zoals reeds eerder opgemerkt gedragen vele competitieve antagonisten zich bij hogere concentraties ook als niet-competitief; de concentratie-werkingscurven zullen zich dan ook eerst naar rechts en dan naar beneden verplaatsen.

Figuur 7-17 Niet-competitief antagonisme. Concentratie-werkingscurven van een farmacon bij oplopende concentraties van een antagonist [ant].

Voorbeeld 8 Een goed voorbeeld van niet-competitieve antagonisten zijn de calciumantagonisten: hun werking berust niet op interactie met het gedeelte van het L-type Ca2+-kanaal dat verantwoordelijk is voor de activering, maar op binding met de porie die het kanaal vormt. Omdat niet-competitief antagonisme niet op te heffen is door verhoging van de agonistconcentratie (in geval van dit ionkanaal is dat de mate van depolarisatie van de cel), zijn intoxicaties extreem moeilijk te behandelen. Voor het toetsen of een waargenomen antagonisme competitief dan wel niet-competitief is, wordt gebruikgemaakt van de Lineweaver-Burkplot (zie figuur 7-18). Hierbij wordt de reciproke waarde van de benodigde dosis van een agonist om een bepaald effect te bereiken bij een bepaalde agonistconcentratie afgezet tegen de reciproke waarde van de fractionele respons. Het snijpunt met de y-as representeert dan de reciproke van het maximale effect, terwijl het snijpunt met de x-as de reciproke waarde van de 50%-effectwaarde aangeeft. In geval van competitief

FARMACODYNAMIEK

147

Figuur 7-18 Lineweaver-Burkplots, waarbij de reciproke waarde van de benodigde concentratie van een agonist is afgezet tegen de reciproke waarde van de fractionele respons (E) in af- en aanwezigheid van verschillende concentraties van de antagonist [ant]. A Competitief antagonisme: alle curven snijden de y-as in hetzelfde punt, terwijl het snijpunt van de x-as meer naar rechts opschuift bij hogere [ant].B Niet-competitief antagonisme: alle curven snijden de x-as in hetzelfde punt, terwijl het snijpunt van de y-as naar boven opschuift bij hogere [ant].

antagonisme zullen alle curven in hetzelfde punt de Y-as snijden, terwijl het snijpunt van de x-as meer naar rechts opschuift naarmate de concentratie van de antagonist toeneemt. In geval van niet-competitief antagonisme zal de affiniteit van de agonist niet veranderen, en dus het snijpunt van de X-as ook niet, maar zal juist de Emax afnemen bij oplopende concentratie van de antagonist en derhalve het snijpunt met de y-as steeds hoger komen te liggen.

Partieel antagonisme De invloed van een partiële agonist kan zich ook manifesteren als partieel antagonisme. De partiële agonist zal namelijk met de volle agonist competeren voor een bepaalde receptor, wat ook wel competitief dualisme genoemd wordt. De mate waarin dit plaatsvindt hangt af van de concentratie en affiniteit voor de receptor van zowel de volle als de partiële antago-

nist en de intrinsieke activiteit van de partiële agonist. De Emax van de concentratie-werkingscurve van de volle agonist zal hierdoor afnemen. Om te verduidelijken dat partiële agonisten zich functioneel meestal als partiële antagonisten manifesteren het volgende. Stel dat een exogeen toegediend farmacon A een partieel agonistische activiteit geeft voor een receptortype waarop eveneens een zuivere endogene agonist B aangrijpt. Een gedeeltelijke bezetting door A resulteert in een lagere respons van deze receptor dan bij eenzelfde gedeeltelijke bezetting door de zuivere agonist B alleen. In aanwezigheid van (endogeen) B manifesteert de werking van A zich op dit receptortype dus als partieel antagonisme.

148

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Voorbeeld 9 Pindolol, een β-blokker met β-intrinsieke agonistische activiteit, is een voorbeeld van een partiële antagonist. Bij lage activiteit van de endogene ligand noradrenaline zal pindolol agonistische activiteit ontwikkelen door stimulering van de β1-receptor, maar bij hoge activiteit van noradrenaline juist als antagonist optreden door blokkade van het effect van noradrenaline. Het wordt dan ook vooral toegepast bij patiënten, die in rust klachten van nevenwerkingen van een β-blokker met zuiver antagonistische eigenschappen hebben. Het precieze moleculaire mechanisme dat aan volledig en partieel antagonisme ten grondslag ligt is meestal onbekend, maar duidelijk is dat de mate waarin het gevormde receptorcomplex een respons uitlokt afhankelijk is van de structuur van de verbinding. De klinische betekenis van partiële antagonisten is afhankelijk van de fysiologische concentratie van de endogene agonist en de concentratieratio tussen exogene en endogene agonist.

Functioneel antagonisme Van functioneel antagonisme is sprake als twee agonisten van verschillende receptorsystemen op hetzelfde orgaan een tegengesteld effect uitlokken. Voorbeeld 10 Een voorbeeld van functioneel antagonisme zijn de tegengestelde effecten van de postganglionaire neurotransmitters van het sympathische en het parasympathische zenuwstelsel, noradrenaline en acetylcholine. Receptoren voor beide stoffen komen voor in dezelfde organen. Noradrenaline verhoogt de frequentie en contractiekracht van het hart en relaxeert de gladde spieren van de luchtwegen en darmen via de β-adrenerge receptoren, terwijl acetylcholine via de muscarinereceptoren de hartwerking verlaagt en genoemde gladde spieren doet contraheren.

7.5

FARMACONEFFECT: ORGANISME EN POPULATIE

Logdosis-werkingscurve/logdosis-procentcurve Per individu kan de respons op een farmacon kwantitatief of kwalitatief zijn. Bij een kwantitatieve

(graduele) respons varieert de respons tussen nul en de maximale waarde en is de grootte van de respons afhankelijk van de concentratie die in het lichaam aanwezig is. Aangezien deze concentratie (mede) bepaald wordt door de hoogte van de dosis, zal de relatie tussen dosis en respons in een intact organisme dan ook in principe de bekende sigmoïdale logdosis-werkingscurve te zien geven (zie figuur 7-14). In het gebied tussen 20 en 80% van het maximale effect is deze curve praktisch een rechte lijn. Deze lijn kan berekend worden met de statistische methoden die toegepast worden bij de regressieanalyse; berekend worden de vergelijking met de regressielijn (y = a + b · x) en de 95%-betrouwbaarheidsgrenzen. Hieruit kunnen de ED50 (de dosis waarbij de helft van de maximale respons verkregen wordt) en het bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsinterval berekend worden van deze dosis en van de respons bij deze dosis. Bij een kwalitatieve respons is de respons aanwezig of afwezig: het percentage van de individuen dat respondeert is afhankelijk van de dosis. Soms is een probleem dat de respons zich moeilijk in kwantitatieve zin laat vastleggen, zoals de kwaliteit van slaap (benzodiazepinen) of stemming (antidepressiva). Op groepsniveau kan het gemiddelde van deze curven berekend worden, of het nu om een kwantitatieve of een kwalitatieve respons gaat, en opnieuw worden uitgezet in een sigmoïdale logdosis-werkingscurve. Op grond hiervan kan ook voor een populatie een ED50 (en ED10 en ED90) worden berekend. Het probleem hierbij is dat alle individuen zowel aan een niet-werkzame dosis, een minimaal effectieve en een maximaal effectieve dosis blootgesteld zouden moeten worden, waarbij steeds een therapievrij interval ingelast moet worden om ‘carry-overeffecten’ te vermijden. Bij de mens zal men daarom bij het initiële dosis-reponsonderzoek vaak kiezen voor een (parallelle) opzet waarbij verschillende groepen met elkaar (en vaak met placebo) vergeleken worden die opklimmende doses van een medicament toegediend krijgen. Een andere manier om op groepsniveau het verband tussen dosis en werking vast te stellen is om per individu te berekenen welke dosis nodig is om deze respons te bereiken. Individuele effectieve doses van farmaca vertonen meestal een Gauss-frequentieverdeling als de logaritmen van deze doses worden gebruikt vanwege verschillen in gevoeligheid tussen mensen voor de werking van een farmacon (zie hoofdstuk 8). Dit betekent dat een symmetrische, klokvormige

FARMACODYNAMIEK

149

Werking en nevenwerking In het voorgaande is uitgegaan van de respons van een cel of een orgaan op een bepaald farmacon dat één bepaald therapeutisch (of toxisch) effect teweegbrengt. Hoewel farmaca vaak via één receptortype werken, maken ze geen onderscheid tussen de organen waar het betreffende type receptor voorkomt. Aangezien organen verschillende functies kunnen hebben zal dit niet alleen kunnen leiden tot verschillende gewenste therapeutische effecten, maar ook tot ongewenste en zelfs schadelijke effecten.

Figuur 7-19 Voorbeeld van de frequentieverdeling en de cumulatieve frequentieverdeling van responders op oplopende doses van een farmacon. Door het percentage individuen (responders) van de totale populatie die bij een bepaalde dosis een tevoren vastgesteld criterium bereiken, uit te zetten tegen die dosis op logaritmische schaal, ontstaat een Gauss-frequentieverdeling (staafdiagram). De cumulatieve frequentieverdeling (logdosisprocentcurve (curve)), wordt verkregen door de percentages van voorafgaande en gestelde doses te sommeren

curve ontstaat als de logaritmen van de individuele effectieve doses worden uitgezet tegen het aantal individuen van een grote populatie (zie figuur 7-19). De geïntegreerde vorm, ofwel de cumulatieve frequentieverdeling, geeft het percentage van het aantal individuen weer dat het criterium van een vooraf gestelde graduele respons vertoont. Op deze manier kan in een tevoren vastgestelde populatie een logdosis-procentcurve worden gemaakt, die net als de CWC een sigmoïdaal patroon vertoont (zie figuur 7-12). De dosis waarbij 50% van de individuen de bepaalde respons vertoont wordt ED50 genoemd: de effectieve dosis om bij 50% van een populatie een gestelde respons te produceren. Logdosis-procentcurven bestaan niet alleen voor het therapeutische effect, maar ook voor nevenwerkingen. Naar analogie van de ED50 spreekt men van de TD50, de dosis die nodig is om in 50% van de populatie een toxisch effect te bewerkstelligen.

Voorbeeld 11 Als voorbeeld van een farmacon dat zowel therapeutische als schadelijke effecten teweeg kan brengen, kan de aselectieve β-blokker propranolol genoemd worden, die zowel de β1- als de β2-receptoren blokkeert. β1-receptoren bevinden zich vooral in het hart en blokkade ervan zal resulteren in afname van de contractiekracht, vertraging van de atrioventriculaire geleidingssnelheid en een lagere hartfrequentie. Wat de werking betreft vertalen deze verschillende hemodynamische effecten zich in verschillende toepassingsgebieden, respectievelijk hypertensie, supraventriculaire ritmestoornissen en cardiale verschijnselen van hyperthyreoïdie. Te veel afname van de contractiekracht kan echter resulteren in hartfalen, een te krachtige vertraging van de atrioventriculaire geleidingssnelheid in een atrioventriculair blok en een te sterke afname van de hartfrequentie in een sinusbradycardie. β2-receptoren bevinden zich, behalve in het hart, ook in de longen, de bloedvaten in de pancreas en lever. Blokkade door propranolol zal dosisafhankelijk kunnen resulteren in bronchospasmen, afname van de bloeddoorstroming en gestoorde contraregulatie van de glucosestofwisseling, wat belangrijke consequenties kan hebben voor patiënten met chronische obstructieve longziekten, met vaatstoornissen of met diabetes mellitus. Anderzijds kan de blokkade van deze receptoren weer een rol spelen bij de indicatie ‘essentiële tremor’. Wegens deze potentieel nadelige effecten van aselectieve β-blokkers zijn selectieve β1-adrenerge blokkers ontwikkeld, zoals metoprolol, waarbij de selectiviteit bij hogere doses echter wel verloren gaat.

150

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Nevenwerkingen kunnen dus ontstaan hetzij doordat het maximale effect dat via een bepaald receptortype geïnitieerd is te uitgesproken wordt, hetzij doordat hetzelfde receptortype in andere organen een ander effect teweegbrengt dan het beoogde therapeutische effect. Een verscheidenheid aan effecten kan ook optreden wanneer de specificiteit voor een bepaald receptortype minder is, wat meestal bij hogere concentraties het geval kan zijn. Voorbeeld 12 Dopamine is een directe voorloper van noradrenaline. In lage concentraties (tot 5 μg/kg/min) treedt selectief vaatverwijding op in de nieren via stimulatie van de dopaminereceptor. In hogere doses tot 10 μg/kg/min worden echter ook β1-receptoren geactiveerd, wat aanleiding geeft tot positieve inotropie en tachycardie en bij nog hogere doses activering van de α2-receptoren, waardoor vasoconstrictie optreedt. Ook bij enzymbinding door een farmacon kunnen verschillende effecten in het lichaam geïnduceerd worden, aangezien één enzym betrokken kan zijn bij de vorming van verschillende substraten die op verschillende plaatsen een ander effect uitoefenen. De uiteindelijke respons is dan de resultante van deze effecten. Voorbeeld 13 ACE-remmers geven een specifieke remming van het angiotensine converting enzyme, waardoor een remming plaatsvindt van de vorming van het angiotensine II, met als gevolg een aantal farmacologische effecten, waaronder bloeddrukdaling. Te veel remming zal aanleiding kunnen geven tot een hypotensief effect, gepaard gaand met bijbehorende klachten en soms nierfunctieverlies. Behalve voor de vorming van angiotensine II zorgt het ACE echter ook voor de afbraak van bradykinine, dat naast versterking van de bloeddrukdaling mede verantwoordelijk wordt geacht voor het ontstaan van sommige nevenwerkingen, in het bijzonder hoest en angio-oedeem. Farmacodynamische effecten kunnen ook indirect tot stand gebracht worden door activering van contra-

regulerende compensatiemechanismen, die gericht zijn op het handhaven van de homeostase. Een bekend voorbeeld is de tachycardie die teweeggebracht wordt door het verlagen van de bloeddruk door sommige vaatverwijdende stoffen. Dit effect kan het oorspronkelijk bedoelde effect deels of volledig tenietdoen. Bovendien kunnen sommige farmaca allergie veroorzaken; dit staat echter los van het primaire werkingsmechanisme van de stof en treedt al op bij zeer lage concentraties.

Therapeutische breedte en index Het potentiële risico dat de toediening van een farmacon met zich meebrengt, is afhankelijk van de mate van verschil tussen de doses die een therapeutisch en een ongewenst (toxisch) effect teweegbrengen. Het verschil tussen TD50 en ED50 wordt de therapeutische breedte genoemd; hoe groter het verschil, hoe groter de therapeutische breedte van het middel, en hoe veiliger het gegeven kan worden (zie figuur 7-20). Een andere, eenvoudiger manier om de veiligheid te karakteriseren is het quotiënt van de TD50 en de ED50, ook wel therapeutische index genoemd. Omdat de logdosis-procentcurven voor het therapeutische effect en het toxische effect elkaar kunnen overlappen, en dus meestal niet volledig te scheiden zijn, worden ook andere indices gebruikt, ook wel veiligheidsindices genoemd. Hierbij wordt de verhouding van een lage TD- en een hoge ED-waarde gebruikt, bijvoorbeeld de index TD10 / ED90. Een veiligheidsindex van bijvoorbeeld 3 betekent dan dat de dosis die bij 10% van een populatie een ongewenste reactie veroorzaakt 3 keer groter is dan de dosis die bij 90% van diezelfde populatie een therapeutisch effect waarschijnlijk maakt. Hoe groter de waarde van de index, des te veiliger is het farmacon.

Balans werkzaamheid/schadelijkheid Aangezien vrijwel alle farmaca meerdere (gewenste of ongewenste) effecten geven zal de uiteindelijke waarde van een medicament bepaald worden door de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid. Sommige neveneffecten (misselijkheid en dergelijke) zijn voornamelijk onplezierig, maar mogen het gebruik van therapeutisch waardevolle farmaca niet verhinderen. Andere neveneffecten kunnen ernstiger zijn en interfereren met het normaal functioneren van het organisme, zoals het mogelijke optreden van gastro-intestinale bloedingen bij het gebruik van hoge doses acetylsalicylzuur tijdens de

percentage personen met effect

FARMACODYNAMIEK

100 therapeutisch effect

75

therapeutische breedte

50

25

toxisch effect

0 0.1

1

10

100

1000

10000

dosis (logschaal)

151

respons ontstaan. Er zal echter vaker sprake zijn van een versterking of verlaging van een bepaald effect doordat medicamenten via verschillende receptoren dezelfde fysiologische reactie oproepen. Hiervan wordt in praktijk vaak gebruikgemaakt wanneer de reactie op monotherapie onvoldoende is. Een andere mogelijkheid is om de nevenwerking van het ene medicament teniet te doen met de werking van het andere medicament. Naast positieve beïnvloeding kan echter ook negatieve beïnvloeding optreden doordat bepaalde effecten te veel versterkt worden en een toxische reactie optreedt. Bij de behandeling van hypertensie zal vaak begonnen worden met één medicament, waarna bij onvoldoende effect een tweede (of zelfs een derde) medicament wordt toegevoegd om het bloeddrukverlagende effect van het ene medicament te versterken. Bij sommige combinaties zal naast een versterking van het effect echter ook een toename van de nevenwerkingen optreden, bijvoorbeeld bij de combinatie van een β-blokker en de calciumantagonist verapamil, omdat beide middelen de contractiliteit, de atrioventriculaire geleiding en de hartfrequentie doen afnemen. Bij de combinatie wordt daarom gestreefd naar combinaties van middelen waarvan de gewenste werkingen elkaar versterken, maar de nevenwerkingen niet versterkt of zelfs verminderd worden.

Figuur 7-20 De therapeutische breedte van farmaca: het verschil tussen de ED50 (50% van de personen met een therapeutisch (effectief ) effect) en de TD50 (50% van de personen met een toxisch effect).

Voorbeeld 14 Bij de combinatie van een β-blokker en een vaatverwijder of van een ACE-remmer en een diureticum wordt de antihypertensieve werking versterkt, terwijl de nevenwerkingen verminderen. In het eerste geval zal de door de vaatverwijder reflectoir opgetreden tachycardie gecompenseerd worden door de β-blokkade. In het tweede geval wordt het kaliuretische effect van het diureticum gecompenseerd door de kaliumretinerende eigenschappen van de ACE-remming, die gemedieerd worden via remming van de aldosteronafgifte door de bijnieren.

behandeling van reuma. De beoordeling van de therapeutische toepassing van een farmacon zal moeten afhangen van de ernst van de ziekte, de potentiële therapeutische verwachtingen bij gebruik van het farmacon, de prognose bij het niet toedienen van het farmacon en de beschikbaarheid van adequate veiliger farmaca. Deze factoren zullen moeten worden afgewogen tegen de ernst en de risico’s van de ongewenste nevenwerkingen van dat farmacon.

Farmacodynamische interactie Een individu krijgt vaak meerdere farmaca tegelijk. Deze farmaca kunnen soms via dezelfde of via verschillende receptoren bepaalde farmacodynamische effecten uitoefenen, waardoor een situatie ontstaat zoals hierboven aangegeven met agonisten en verschillende typen antagonisten. In het intacte organisme zal hierdoor een verhoogde of verzwakte

7.6

PK-PD: RELATIE TUSSEN FARMACOKINETIEK EN

FARMACODYNAMIEK

Om de werking van farmaca goed te kunnen begrijpen, en daardoor een patiënt optimaal te kunnen behandelen, is kennis van zowel farmacokinetiek en farmacodynamiek onontbeerlijk. De samenhang tussen dosering en farmacologisch effect enerzijds,

152

ALGEMENE FARMACOLOGIE

en farmacokinetiek en farmacodynamiek anderzijds, is weergegeven in figuur 8-2. Deze relatie wordt meestal aangeduid met de term ‘PK-PD’ als acroniem van ‘pharmacokinetics-pharmacodynamics’. Het farmacon wordt toegediend aan een patiënt volgens een doseringsschema, in zijn eenvoudigste vorm gekarakteriseerd door de dosis en het doseringsinterval. Het farmacon ondergaat in het lichaam de farmacokinetische processen absorptie, verdeling, biotransformatie en excretie. Deze processen bepalen het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd zoals beschreven in hoofdstuk 6. Het farmacon wordt via de bloedbaan naar de plaats van werking gebracht, bijvoorbeeld naar receptoren op de celmembraan. De concentratie van het farmacon op de plaats van werking, ook wel effectcompartiment of biofase genoemd, is bepalend voor de mate van het farmacologische effect. In het geval van een interactie via receptoren is de fractionele receptorbezetting, en dus het farmacologische effect, afhankelijk van de concentratie in de biofase (zie paragraaf 7.3). De concentratie van het farmacon in de biofase is meestal sterk gerelateerd aan de plasmaconcentratie. Daarom is de plasmaconcentratie vaak een goede maat voor de concentratie in de biofase, en dus ook bepalend voor het farmacologisch effect. Bij een te lage plasmaconcentratie zal het farmacologische effect zo gering zijn dat de toediening van het farmacon niet zinvol is; bij een te hoge plasmaconcentratie zal het farmacologische effect niet verder toenemen door volledige receptorbezetting, of zal het risico van ongewenste effecten te groot worden. Het gebied tussen deze beide grenzen wordt het therapeutisch venster genoemd: het concentratiegebied waarbij het farmacon therapeutisch zinvol kan worden toegepast (zie figuur 6-6). Een doseringsschema moet dus zo worden opgesteld dat de plasmaconcentratie gedurende het gehele doseringsinterval binnen het therapeutisch venster blijft. De plasmaconcentratie van een farmacon is meestal betrekkelijk eenvoudig te bepalen door een bloedmonster af te nemen en de concentratie in plasma te meten in het laboratorium. Op deze wijze kan worden gecontroleerd of de plasmaconcentratie binnen het therapeutische venster ligt. Op geleide van de plasmaconcentratie kan de dosering zo nodig worden bijgesteld. Dit wordt ‘therapeutic drug monitoring’ (TDM) genoemd. Voor een aantal farmaca wordt dit routinematig of alleen in bepaalde gevallen toegepast, bijvoorbeeld digoxine, lithium, bepaalde antibiotica

(aminoglycosiden, vancomycine) en immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus). Men moet echter bedenken dat het optimale therapeutische effect, en dus het therapeutische venster, niet voor elke patiënt hetzelfde is. Zo zal een patiënt met een levensbedreigende sepsis een meer agressieve behandeling met antibiotica moeten krijgen, met hogere doses, hogere plasmaconcentraties, en een groter risico op nevenwerkingen, dan een patiënt met een ongecompliceerde luchtweginfectie. In de meeste gevallen zal de plasmaconcentratie, en dus ook de concentratie in de biofase, niet constant zijn, maar voortdurend veranderen in de tijd, bijvoorbeeld bij een herhaalde orale toediening van het farmacon (zie paragraaf 6.6). Het farmacologische effect zal dus ook fluctueren in de tijd. Om het verloop van het farmacologisch effect in de tijd te beschrijven, kan gebruikgemaakt worden van farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) modellen. Een PK-PD-model bestaat uit drie submodellen: – Een farmacokinetisch model, waarin de relatie tussen het doseringsschema en het verloop van de plasmaconcentratie wordt beschreven (zie hoofdstuk 6). – Een model voor de relatie tussen het verloop van de plasmaconcentratie en het verloop van de concentratie in het effectcompartiment of biofase (ook wel ‘PK-PD link model’ genoemd). In sommige gevallen zal de biofase samenvallen met het plasmacompartiment (bijvoorbeeld bij farmaca die hun werking uitoefenen op bloedcellen of op receptoren in de vaatwand), of gaat de verdeling van het farmacon over plasma en biofase zo snel, dat beide concentraties gelijkgesteld kunnen worden. In andere gevallen kan deze verdeling zo langzaam gaan dat hier rekening mee gehouden moet worden, bij hartglycosiden bijvoorbeeld kan dit enkele uren duren. In de anesthesiologie is het tijdsverloop tussen intraveneuze toediening en het gewenste farmacologische effect meestal kort, in de orde van minuten of zelfs korter, en is dan vaak van groot belang, bijvoorbeeld bij de toediening van algemene anaesthetica. Hierbij is de snelheid van het transport van het farmacon vanuit de bloedbaan naar het centraal zenuwstelsel bepalend voor het moment van inwerkingtreding van het anaestheticum. – Een farmacodynamisch model, waarin de relatie tussen de concentratie in de biofase en het farmacologische effect wordt beschreven.

FARMACODYNAMIEK

153

heparine H2COSO –3 O COO – OH

O

OH

OH

H2COSO –3

COO – O

O O

O

OH

NH C O CH

OSO –3

O O

HNSO –3

OH

COO – OH

O O

OH

OSO –3

O COO – OH

O

O OSO –3

HNSO 3–

OH

O HNSO 3–

unieke pentasaccharidesequentie

AT

AT IIa

AT

H2COSO 3– O

H2COSO –3 O

IIa

Xa

Er kunnen twee typen farmacodynamische modellen worden onderscheiden. – Directe farmacodynamische modellen: de concentratie van het farmacon in de biofase leidt direct of via een reeks snelle processen tot het farmacologische effect. Zo veroorzaakt noradrenaline vaatvernauwing, waarbij de mate van vaatvernauwing afhankelijk is van de concentratie noradrenaline volgens de concentratie-werkingscurve zoals beschreven in paragraaf 7.4 en 7.5. – Indirecte farmacodynamische modellen: de concentratie van het farmacon in de biofase leidt op indirecte wijze tot een farmacologisch effect, waardoor de relatie tussen concentratie en effect niet beschreven kan worden door een concentratie-werkingscurve. Het verschil tussen directe en indirecte effecten kan worden geïllustreerd met de werking van verschillende middelen ter voorkoming van trombose. Heparine activeert antitrombine, waardoor geactiveerd-factor-X en trombine worden geïnactiveerd (zie figuur 7-21). Hierdoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd, met als gevolg een verminderd risico op de vorming van bloedstolsels. Het

AT

Xa

Figuur 7-21 De werking van heparines. Heparine activeert het antitrombine (AT), dat daardoor bindt aan de geactiveerde (a) stollingsfactoren X en trombine (II) en hun werking daarmee remt.

effect van heparine op de bloedstolling treedt direct in na intraveneuze toediening, en kan dus met een direct farmacodynamisch model worden beschreven. Daardoor bestaat er een directe relatie tussen de halfwaardetijd van heparine en de duur van het effect. De werking van heparine kan ook direct worden geneutraliseerd door intraveneuze toediening van protamine, dat met heparine een complex vormt dat geen invloed heeft op de bloedstolling. Orale anticoagulantia, zoals acenocoumarol, veroorzaken een functioneel defect van de vitamine-Kafhankelijke stollingsfactoren in de lever door competitieve verdringing van vitamine K (zie figuur 7-22). De aanmaak van functionele stollingsfactoren wordt daardoor verlaagd, en de verlaging van deze aanmaak is direct afhankelijk van de concentratie van acenocoumarol in de lever (biofase). De concentratie stollingsfactoren in het bloed wordt bepaald door de snelheid van aanmaak en afbraak. Door de vermindering van de aanmaak van functionele stollingsfactoren zal de concentratie van deze stollingsfactoren in het bloed afnemen. Door de circulatietijd van de stollingsfactoren (de halfwaardetijd van de betrokken stollingsfactoren varieert van 6 tot 60 uur) zal de

154

ALGEMENE FARMACOLOGIE

fibrinogeen

protrombine

fibrine

IIa

II GLU

CO2

trombine

GLA

O2 gereduceerd vitamine K (hydroquinon)

vitamine K epoxide

acenocoumarol

vitamine K quinon acenocoumarol

aanwezigheid van acenocoumarol niet direct tot een vermindering van de stollingsneiging leiden. Het maximale effect op de bloedstolling treedt pas op nadat de plasmaconcentratie van acenocoumarol de maximale concentratie heeft bereikt, en houdt lang aan. De werking van orale anticoagulantia kan alleen worden opgeheven door de toediening van stollingsfactoren. Vitamine K (fytomenadion) kan worden gebruikt bij overdosering met orale anticoagulantia om de remming van de aanmaak van stollingsfactoren op te heffen. Wegens het indirecte effect hiervan op de bloedstolling, zal de werking van vitamine K pas na 8 tot 24 uur worden bereikt. Uit bovenstaande wordt duidelijk dat er een complexe relatie is tussen de halfwaardetijd van het farmacon en zijn effect. Daardoor kan de duur van dit specifieke farmaconeffect op geen enkele manier rechtstreeks herleid worden uit de halfwaardetijd van het farmacon. Acetylsalicylzuur is een trombocytenaggregatieremmer (zie figuur 7-23). Het remt de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 in de trombocyt

Figuur 7-22 De werking van acenocoumarol. Acenocoumarol competeert met vitamine K, waardoor uiteindelijk de omzetting van protrombine naar trombine geremd wordt. Daardoor wordt de omzetting van profibrine naar fibrine geremd.

door irreversibele acetylering van het enzym cyclooxygenase. Omdat de trombocyten geen nieuw enzym kunnen maken, zijn deze trombocyten blijvend beschadigd en kunnen geen trombocytenaggregatie meer veroorzaken, waardoor het risico van de vorming en groei van thrombi wordt verminderd. Omdat de levensduur van trombocyten gemiddeld 10 dagen bedraagt, houdt de werking van een enkele dosis acetylsalicylzuur lang aan, ondanks de zeer korte plasmahalfwaardetijd van ongeveer 20 minuten door snelle hydrolyse in plasma. Ook hier is er dus geen makkelijk waarneembare relatie tussen de halfwaardetijd en de duur van het effect. Andere voorbeelden van indirecte effecten zijn het afsterven van bacteriën door bactericide antibiotica en het effect van cytostatica op de grootte van tumoren. In beide gevallen geldt dat het aantal ongewenste cellen (bacteriën en tumorcellen) zal toenemen door celdeling wanneer geen farmacon (antibiotica of cytostatica) wordt toegediend. De toediening van bactericide

FARMACODYNAMIEK

155

fosfolipide fosfolipase-A2

arachidonzuur cyclo-oxygenase

acetylsalicylzuur

TxA2 Figuur 7-23 De werking van acetylsalicylzuur. Acetylsalicylzuur remt inrreversibel het cyclo-oxygenase in de trombocyt. Door de verminderde vorming van tromboxaan (TuA2) wordt de trombocytenaggregatie geremd.

trombocytactivatie

antibiotica zal leiden tot afsterven van bacteriën, waarbij de afsterfsnelheid evenredig is met het aantal bacteriën (eersteordekinetiek, analoog aan de eersteordeeliminatie van farmaca zoals beschreven in hoofdstuk 6). De snelheid van afsterven is ook afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, en natuurlijk van de eigenschappen van het micro-organisme. Bij een concentratie die gelijk is aan de minimaal inhiberende concentratie (MIC) zal de groeisnelheid door celdeling gelijk zijn aan de afsterfsnelheid ten gevolge van het antibioticum. Bij concentraties onder de MIC zal er nettogroei optreden, bij concentraties boven de MIC zal er nettoafsterven van bacteriën zijn. Omdat de afsterfsnelheid afhankelijk is van de concentratie van het antibioticum, is het nettoresultaat niet zonder meer te voorspellen. Door middel van PK-PD-modellen kan het effect van de toediening van antibiotica op het aantal bacteriën worden berekend. Een voorbeeld hiervan is weergegeven in figuur 7-24. Voor het effect van cytostatica op de grootte van tumoren geldt in principe hetzelfde.

Voor een optimaal therapeutisch effect van een farmacon is niet alleen het gewenste farmacologische effect belangrijk, maar ook het optreden van mogelijke ongewenste effecten, zoals nevenwerkingen en toxiciteit. Het optimale doseringsschema wordt dan bepaald door de balans tussen de gewenste en ongewenste effecten. In principe kan de relatie tussen doseringsschema en ongewenste effecten ook door PK-PD-modellen worden beschreven. De relatie tussen plasmaconcentratie en ongewenste effecten zal meestal verschillen van die voor het gewenste therapeutische effect (zie figuur 8-1).

7.7

BESLUIT

Goed inzicht in de farmacodynamiek is essentieel voor een juiste toepassing van een farmacon. Wil men een farmacon karakteriseren, dan is basaal farmacologisch onderzoek bij proefdieren nodig op verschillende niveaus (moleculair, subcellulair, cellulair, weefsels/organen en het intacte organisme) om het aangrijpingspunt te onderzoeken en een indruk

log N

156

ALGEMENE FARMACOLOGIE

12

mg/l

6 200 mg / 12 uur

400 mg / 24 uur

0 20

15

10

5

0 0

2

4

6

tijd (dagen)

Figuur 7-24 Het effect van antibiotica op het aantal bacteriën. Het onderste deel geeft het verloop van de plasmaconcentratie van tobramycine weer, intraveneus toegediend in een dosering van 400 mg per 24 uur gedurende 4 dagen, gevolgd door 200 mg per 12 uur gedurende 4 dagen. Het bovenste deel geeft het aantal bacteriën weer op een logaritmische schaal. Het aantal bacteriën is aanvankelijk 106 per ml. Door de hoge concentratie tobramycine daalt het aantal bacteriën tot ongeveer 104 per ml. Zodra de concentratie tobramycine onder de MIC van 2 mg/l komt, stijgt het aantal bacteriën weer. De dosering van 400 mg per 24 uur is dus onvoldoende om de bacteriële infectie te bestrijden; de dosering van 200 mg per 12 uur (dus dezelfde dosering per dag) is echter wel effectief, en leidt tot een vermindering van het aantal bacteriën.

te krijgen van de selectiviteit van werking en de kwantitatieve relatie tussen concentratie, werking en nevenwerking. Het farmacodynamisch onderzoek van een farmacon bij de mens is er in de eerste plaats op gericht de optimale balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid vast te stellen. Hiertoe zal dosis-responsonderzoek plaatsvinden, waarbij de relatie tussen enerzijds dosis en anderzijds beoogd(e) effect(en) en het optreden van nevenwerkingen zal worden vastgesteld. Bij stoffen met een smalle therapeutische breedte (zoals cytostatica) zal de maximaal te onderzoeken dosis primair bepaald worden door het optreden van nevenwerkingen: het bepalen van het maximale effect zal vaak niet mogelijk zijn. Bij stoffen met een grote therapeutische breedte zal dit doorgaans wel mogelijk zijn en zal het erom gaan de dosis vast te stellen waarbij initieel maximaal effect bereikt wordt en nog relatief weinig nevenwerkingen optreden.

In de tweede plaats is het farmacodynamisch onderzoek erop gericht een deelfacet te onderzoeken. Dit type onderzoek hangt af van de aard van het farmacon en te verwachten farmacodynamische effecten. Bij een mogelijke nieuwe β-blokker voor de indicatie hypertensie zullen bijvoorbeeld een aantal specifieke onderzoeken kunnen plaatsvinden. De β1-selectiviteit kan onderzocht worden door te bestuderen hoe deze β-blokker in staat is het effect van de agonist isoprenaline (een stof met zowel β1- als β2-receptoractiverende eigenschappen) op de hartfrequentie en bloeddruk te remmen. Hemodynamische effecten kunnen onderzocht worden door het effect te onderzoeken op de myocardfunctie en hartfrequentie, zowel in rust als tijdens inspanning, zowel bij patiënten met een normale als bij patiënten met een gestoorde hartfunctie. Effecten op neurohumorale systemen (RAS-(renineangiotensine-aldosteron)systeem, catecholaminen) kunnen eveneens worden bestudeerd.

FARMACODYNAMIEK

Op deze manier wordt een beeld verkregen van het farmacologische profiel van de stof en de dosering waarbij een aanvaardbaar therapeutisch effect verkregen kan worden. Op grond hiervan kan een voorspelling gedaan worden met betrekking tot het klinisch onderzoek, waarbij opnieuw de relatie tussen dosis en werking onderzocht zal worden in samenhang met te verwachten (neven)effecten. Tezamen met het farmacokinetisch onderzoek staat dit aan de basis van het klinisch onderzoek en uiteindelijk de klinische toepassing. Daarbij moet rekening worden gehouden met het bestaan van interindividuele verschillen in gevoeligheid (variabiliteit) voor de werking van farmaca.

157

8

Variabiliteit in ‘gevoeligheid’ voor farmaca

8.1 Meten van variabiliteit 8.2 Oorzaken en gevolgen Therapietrouw Genetische factoren Demografische factoren Farmaconinteracties Voedselinteracties Tijdstip van toediening Specifieke vormen van variabiliteit 8.3 Besluit

Na toediening van eenzelfde dosis van een farmacon aan een groep patiënten bestaan er in de regel grote onderlinge verschillen in farmacologische respons. Bij respons moet hier gedacht worden aan het spectrum van de gewenste therapeutische effecten en de ongewenste nevenwerkingen. Voor vele farmaca bestaat er een relatie tussen de mate van blootstelling, dat wil zeggen de concentratie van de actieve stof of metaboliet in plasma of op de plaats van werking (het ‘effectorcompartiment’) en het farmacologische effect. Vaak heeft deze relatie een sigmoïdale vorm, zowel voor de relatie tussen concentratie en therapeutisch effect als voor de relatie tussen concentratie en het optreden van nevenwerkingen (zie figuur 8-1). Variabiliteit heeft vooral klinische betekenis wanneer er een steile relatie bestaat tussen de concentratie en het gewenste therapeutische effect en/of wanneer er een geringe therapeutische breedte of veiligheidsindex bestaat (zie hoofdstuk 7). Dit laatste betekent dat er slechts een gering verschil is tussen de plasmaconcentratie waarbij het gewenste therapeutische effect wordt bereikt en die waarbij toxische effecten optreden. Variabiliteit heeft diverse oorzaken, waarbij sommige factoren een grote en andere slechts een geringe (en therapeutisch onbelangrijke) bijdrage leveren. In dit hoofdstuk worden de belangrijkste oorzaken van variabiliteit toegelicht en wordt uitgelegd hoe in de praktijk met deze factoren het beste kan worden omgegaan. De belangrijkste oorzaken van variabiliteit zijn gelegen in (ontbreken van) therapietrouw, genetische constitutie, demografische kenmerken, farmaconinteracties en voedselinteracties, farmaceutische vorm, toedieningsroute, tijdstip van toediening en ontwikkeling of bestaan van tolerantie of van onttrekkingsverschijnselen. Uit het voorgaande kan worden afgeleid dat er naast verschillen tussen patiënten onderling in de relatie tussen dosis en effect ook therapeutisch

respons (%)

160

ALGEMENE FARMACOLOGIE

100

toxiciteit

75 maximaal bereikbaar effect 50

25

0 A

B

C

D farmaconplasmaconcentratie

belangrijke variatie kan optreden binnen één patiënt, bijvoorbeeld doordat de ziekteactiviteit en conditie van de patiënt in de tijd veranderen, of doordat farmaca worden toegevoegd of worden gestaakt, waardoor een relevante farmaconinteractie ontstaat of verdwijnt. De oorzaken van variabiliteit in de respons op farmaca zijn te herleiden tot verschillen tussen patiënten in farmacokinetiek (PK), farmacodynamie (PD), in de ernst van de ziekte of een combinatie van deze factoren (zie figuur 8-2). Therapietrouw en variabiliteit ten gevolge van de farmaceutische toedieningsvorm nemen een aparte plaats in. Het herkennen van de oorzaak van variabiliteit kan in belangrijke mate bijdragen aan de optimale keuze van een farmacon, het vermijden van onder- of overdoseringen en daarmee het voorkomen van ineffectieve therapie en het optreden van vermijdbare nevenwerkingen. De meeste farmaca worden oraal toegediend. Het inzicht in de verschillende biologische systemen die bij de verdeling van farmaca zijn betrokken is sterk toegenomen. Variabiliteit in systemische blootstelling na orale opname komt tot stand door verschillen tussen patiënten onderling in de mate van oplosbaarheid en stabiliteit van het farmacon in het maagdarmkanaal, passage door de epitheelmembraan van

Figuur 8-1 Theoretische concentratie-effectcurve voor de relatie tussen gewenst farmacologisch effect dan wel toxiciteit en de farmaconplasmaconcentratie. De curven zijn die van een antitumorstof. Bij A is er therapeutische werking (ongeveer 40% van het maximaal bereikbare effect) en een geringe toxiciteit. Bij B is het maximaal bereikbare effect bereikt terwijl reeds sprake is van enige toxiciteit. Bij hogere doseringen neemt het therapeutisch effect niet toe, terwijl de toxiciteit wel groter wordt (C en D). (Uit Moore en Erlichman. Clinical Pharmacokinetics 1987;13:205-27.)

het maag-darmkanaal en eliminatie tijdens het zogenaamde first-pass-effect door darmwand en lever. Voor intraveneus toegediende farmaca zijn de hindernissen in het maag-darmkanaal en de first-pass-processen niet van belang. In de bekledende epitheellaag van het maagdarmkanaal komen diverse ‘ATP Binding Cassette (ABC) drug transporters’ tot expressie die een belangrijke rol spelen bij de orale opname van farmaca (substraat). ABC-drug-transporters komen in de celmembraan tot expressie en pompen ten koste van ATP substraatmoleculen vanuit de cel naar de extracellulaire omgeving tegen een hoge concentratiegradiënt in. Deze ABC-drug-transporters zijn in subfamilies onder te verdelen. De bekendste is het P-glycoproteïne, in de genetische nomenclatuur ABCB1 genoemd, maar ook goed bekend als het eiwit dat gecodeerd wordt door het MDR1-gen. Dit P(permeability)-glycoproteïne is een 170 ku transmembraaneiwit dat in 1977 werd ontdekt in CHO(Chinese Hamster Ovary)cellen die resistent waren gemaakt tegen colchicine, een stof die door P-glycoproteïne wordt getransporteerd. Momenteel zijn 48 genen bekend die coderen voor 7 subfamilies. Goede informatie over deze familie van ABC-drug-transporters is te vinden op www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/genefamily/abc.

VA R I A B I L I T E I T I N

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

161

terugkoppeling

farmacokinetiek

farmaconconcentratie in plasma

instroom (do

see

rsn

elh

farmaconeffecten

ziekteparameters

(farmacologisch/ surrogaat)

(klinische effecten/ surrogaat -eindpunten)

eid

)

g)

rin (kla

farmaconeliminatie

pathofysiologie

biofase

farmaconaanbod

farmacodynamiek

uitstroom

(surrogaat)

Figuur 8-2 Variabiliteit in de gevoeligheid voor farmaca wordt veroorzaakt door diverse factoren, zoals verschillen tussen patiënten onderling in farmacokinetiek, farmacodynamie, ernst van de ziekte, therapietrouw of een combinatie van deze factoren. (Naar Breimer en Danhof. Clinical Pharmacokinetics 1994;32:259-67.)

N-glycosylering

COOH

NH2 ATP

ATP

Figuur 8-3 Schematische weergave van de transmembraanstructuur van P-glycoproteïne (ABCB1) in de apicale membraan van de cel.

162

ALGEMENE FARMACOLOGIE

darmlumen

apicaal

P-gp

BCRP

MPR2

CYP

basaal

passieve diffusie

carrier

ABC-drugtransporters

html. Figuur 8-3 geeft een schematisch overzicht van de transmembraanlokalisatie van het P-glycoproteïne. Dit eiwit kent 12 transmembraandelen en 2 ATP-bindingsplaatsen. De precieze ruimtelijke structuur is nog niet bekend en dit heeft te maken met het feit dat het tot op heden niet gelukt is om een kristalstructuur te verkrijgen van P-glycoproteïne in de celmembraan. Diverse ABC-drug-transporters spelen een belangrijke rol bij orale opname, verdeling en eliminatie van farmaca. Dit heeft te maken met de strategische positie van deze eiwitten in de apicale of basolaterale zijde van de cel. Het betreft naast P-glycoproteïne met name BCRP (ABCG2) (BCRP = Breast Cancer Resistance Protein) en de MRP-subfamilie (‘MultiDrug Resistance associated Protein’; ABCC1-12). Figuur 8-4 geeft een schematische weergave van de apicale positie van de belangrijkste ABC-drug-transporters in de epitheellaag van het maag-darmkanaal. Deze transporters beschermen daar het lichaam tegen de opname van toxische stoffen uit de voeding. Ook andere tranporter-families zijn van belang voor de dispositie van farmaca en metabolieten, zoals de ‘organic anion transporting polypeptides’ (OATP’s) en de ‘organic anion transporters’

endocytose

Figuur 8-4 Dwarsdoorsnede door de epitheellaag van het maag-darmkanaal met schematisch daarin aangegeven enkele voor de opname van farmaca belangrijke opnameprocessen, dan wel de tegen opname beschermende ABC-drugtransporters. Alle beschreven processen zijn in alle epitheelcellen aanwezig en actief. CYP = cytochroom-P450 (met name CYP3A), P-gp = P-glycoproteïne.

(OAT’s). Er is meestal grote overlap in substraatselectiviteit van deze transporters. Deze ABC-drug-transporters komen ook elders in het lichaam voor, bijvoorbeeld in de galkanaaltjes waar ze een rol spelen bij actieve secretie van farmaca en/of metabolieten van de hepatocyt in de gal, bij het actief transport van stoffen vanuit de lever naar de bloedbaan (MRP3 en -4), en bij de bescherming van hersenweefsel tegen toxinen in de bloedbaan (P-glycoproteïne, BCRP). Met name P-glycoproteïne en BCRP in de placenta beschermen de ongeboren vrucht tegen toxische stoffen in de bloedbaan van de moeder. De kennis over de functie van de ABC-drugtransporters en first-pass-eliminatie door cytochroomP450 in de diverse organen kan ook therapeutisch aangewend worden. Dit betreft het verbeteren van de orale biologische beschikbaarheid van farmaca die een lage en variabele biologische beschikbaarheid hebben. Dit kan tot stand gebracht worden door het betreffende substraatfarmacon te combineren met een remmer van de pompfunctie van het ABC-drugtransporteiwit of met een remmer van CYP3A. Een voorbeeld is de verhoging van de systemische bloot-

0.30

aantal personen

plasmaconcentratie (μM)

VA R I A B I L I T E I T I N

met CsA (n=9) zonder CsA (n=5)

0.20

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

163

15

0.10

0.00 0

12

24

36 tijd (uur)

10

Figuur 8-5 Systemische blootstelling aan oraal toegediend paclitaxel met en zonder de P-glycoproteïne (P-gp)- en CYP3Aremmer ciclosporine A (CsA). (Overgenomen uit Meerum Terwogt e.a. Lancet 1998;352:285.)

8.1

METEN VAN VARIABILITEIT

Bij de farmaconontwikkeling en latere klinische toepassing is het van belang te weten hoe de vorm is van de dosis- en concentratie-werkingscurve (de zogenaamde PK/PD-relatie) en hoe groot de variabiliteit is in de populatie die met het farmacon zal worden behandeld. Bij farmaca die een groot verschil vertonen tussen de effectieve (plasma)concentratie en de concentratie waarbij toxische effecten optreden, zoals benzylpenicilline, speelt variabiliteit eigenlijk geen rol. Bij farmaca met een geringe veiligheidsindex, zoals bij digoxine en bij antitumorstoffen (zie figuur 8-1), is gedegen inzicht in de mate van variabiliteit van groot belang.

5

44 45 -49 50 -5 4 >5 4

-3 9

40 -

-3 4

35

30

-29 25

-1 9 20 -24

15

-1 4

0 10

stelling aan het oraal toegediende cytostaticum paclitaxel door combinatie met de P-glycoproteïne- en CYP3A-remmer ciclosporine A (zie figuur 8-5). Dit concept kan wellicht ook nuttig aangewend worden om de blootstelling in de hersenen te verhogen van stoffen die de bloed-hersenbarrière slecht passeren door affiniteit voor de daar aanwezige ABC-drugtransporters: bij de behandeling van infecties in het centraal zenuwstelsel (bijvoorbeeld hiv-proteaseremmers) en bij maligniteiten in de hersenen (bijvoorbeeld multiform glioblastoom). Onderzoek heeft aangetoond dat er genetische variabiliteit is in de genen die coderen voor deze transporteiwitten. Dat kan leiden tot een andere weefselexpressie en een lagere activiteit van deze eiwitten, met een toegenomen orale beschikbaarheid van toxische stoffen of een verminderde excretie van endogene en/of exogene stoffen uit de lever in de gal.

daling bloedglucose als percentage van de uitgangswaarde Figuur 8-6 Daling van de bloedglucosespiegel als percentage van de uitgangswaarde, gemeten 30 minuten na toediening van 1 g tolbutamide aan 97 personen. Er is sprake van een zeer grote mate van variabiliteit. (Uit Rowland en Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea en Febiger, 1989:198.)

Variabiliteit kan op verschillende wijzen inzichtelijk worden gemaakt. Men kan de verschillen tussen patiënten onderling en binnen dezelfde patiënt longitudinaal beschrijven – tussen de dosis van een farmacon en de respons (zie figuur 8-6), of tussen de dosis en de plasmaconcentratie (farmacokinetische variabiliteit) (zie figuur 8-7). Bij de ontwikkeling van een farmacon is het van belang om in een vroege fase geïnformeerd te zijn over de mate van de te verwachten variabiliteit bij patiënten. Men kan een indruk krijgen van de variabiliteit in metabole eliminatie en potentiële farmaconinteracties door in vitro metabolismeonderzoek te verrichten met goed gekarakteriseerde modelsystemen. Een belangrijke beperking die tegenwoordig nog steeds geldt is dat preklinische in-vitromodellen het

164 aantal patiënten

ALGEMENE FARMACOLOGIE

zijn deze knock-out modellen beschikbaar. Daarnaast is er een genetisch gemodificeerd muismodel waarin het muizen-CYP3A homoloog is vervangen door het humane CYP3A, zodat in dit gehumaniseerde biotransformatiemodel het metabolisme van farmaca beter kan worden voorspeld. Deze modellen worden in toenemende mate ingezet bij preklinisch biotransformatieonderzoek van nieuwe farmaca.

30

8.2

OORZAKEN EN GEVOLGEN

20

Therapietrouw

10

0 0

0,1

0,2

3

plasma-nortriptylineconcentratie (mg/l) Figuur 8-7 De plateauplasmaconcentratie van nortriptyline varieert zeer sterk bij 263 patiënten na toediening volgens een doseringsschema van 25 mg nortriptyline 3 keer per dag. (Uit Rowland en Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea en Febiger, 1989:199.)

farmacokinetische gedrag van het farmacon in de mens slecht voorspellen. Dit komt omdat de complexiteit van de in-vivosituatie niet goed na te bootsen is in vitro, ondanks het gebruik van humane microsomen, humane hepatocyten, humane van hepatoma afgeleide cellijnen en zelfs humane levercoupes. Er is echter wel grote vooruitgang geboekt op het terrein van de ontwikkeling van in-vivomodellen om variabiliteit in systemische blootstelling na orale inname van een farmacon te voorspellen. In het bijzonder betreft dit modellen die de passage vanuit het maagdarmkanaal door de bekledende epitheellaag en de first-pass-processen voorspellen. Deze modellen zijn genetisch gemodificeerde muizenstammen die een of meerdere ABC-transporteiwitten missen. Dit zijn zogenaamde ‘knock-out muizen’. Van alle voor farmacontransport belangrijke ABC-drug-transporters

Variatie in de inname van voorgeschreven farmaca komt veel voor. Hierbij kan gedacht worden aan het niet op het juiste tijdstip innemen, zoals het tijdens de maaltijd innemen van farmaca die een interactie aangaan met voedselbestanddelen. Een belangrijker bijdrage geeft het vergeten of het in verband met het optreden van nevenwerkingen bewust overslaan van innames. Dit treedt vooral op bij farmaca voor chronische aandoeningen ter preventie van ernstige complicaties, zoals bij hypertensietherapie. Onderzoek bij deze patiëntengroepen heeft bevestigd dat therapieontrouw bij 50% voorkomt. Goede en regelmatige patiënteneducatie is van groot belang om de bijdrage van deze bron aan variabiliteit te beperken.

Genetische factoren Variatie tussen patiënten onderling en tussen verschillende soorten in de respons op farmaca is voor een belangrijk deel terug te voeren op verschillen in genetische constitutie. Genetische verschillen kunnen de oorzaak zijn van verschillen in farmacokinetische parameters, vooral metabolisme en verdeling, maar ook van verschillen in farmacodynamische parameters. Het verschil tussen de bijdrage van genetische factoren en omgevingsfactoren, zoals voedingspatroon en roken, kan goed geïllustreerd worden aan de hand van onderzoek bij een- en twee-eiige tweelingen. De verschillen in metabole eliminatie tussen de tweelingpartners zijn veel kleiner dan bij een-eiige tweelingen. Bij de vergelijking van verschillende soorten, bijvoorbeeld muis, rat, hond en mens, valt op dat de absorptie na orale toediening bij de mens vaak lager is dan bij de andere soorten. Dit fenomeen speelt een rol bij de extrapolatie van gegevens bij proefdieren naar de mens bij farmaconontwikkeling. Er zijn diverse verschillen in metabolismesnelheid bekend die zijn terug te voeren op genetische polymorfismen.

aantal personen

VA R I A B I L I T E I T I N

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

165

30

20

10

0 -2,0

-1,0

0

1,0 10

2,0

3,0

log debrisoquine /4-hydroxydebrisoquine-ratio

Polymorfie in oxidatie Cytochroom-P450 in de lever is het belangrijkste farmaconmetaboliserende enzymsysteem (zie hoofdstuk 4). Dit systeem katalyseert oxidatieve reacties waarbij lipofiele endogene of exogene verbindingen worden omgezet tot meer hydrofiele verbindingen, die al dan niet na conjugatie via de urine of de gal worden uitgescheiden. Het cytochroom-P450 is opgebouwd uit diverse iso-enzymen met ieder hun eigen, maar meestal wel overlappende substraatspecificiteit. Verschillen tussen mensen onderling in de activiteit van dit enzymsysteem leidt tot verschillen in metabole klaring, plasmaconcentraties en halfwaardetijd van een farmacon. De frequentieverdeling van de klaring, of van andere parameters, vertoont in het algemeen een scheve unimodale verdeling (zie figuur 8-7). De logaritme van de parameter vertoont dan een symmetrische verdeling: log-normaal. Dit patroon treedt op bij farmaca die voornamelijk door een van de belangrijkste families van isoenzymen, het cytochroom-P450-3A (CYP3A), worden omgezet. Deze iso-enzymen katalyseren de metabole oxidatie van een groot aantal farmaca, waaronder

Figuur 8-8 Frequentieverdeling van de 10log-ratio van debrisoquine en 4-hydroxydebrisoquine in de 0-8-uursurine in een nietgeselecteerde groep van 324 westerse Engelsen. Snelle metaboliseerders: grijze staven; trage metaboliseerders: zwarte staven. (Uit Schellens en Breimer. Pharmaceutisch Weekblad. Scientific Edition 1987;9:87.)

dihydropyridine-calciumantagonisten, diverse antiarrhythmica, taxanen, ciclosporine en sommige coumarinen. Van andere P450-iso-enzymfamilies zijn diverse autosomaal recessief bepaalde deficiënties beschreven. Deze deficiënties leiden tot een bimodale verdeling van een parameter in een populatie, waarbij doorgaans de ratio wordt gebruikt tussen de uitscheiding van de moederverbinding in de urine en die van de metaboliet die via het betrokken iso-enzym wordt gevormd (zie figuur 8-8). Een van de bekendste is de polymorfie in CYP2D6 en voorbeelden van farmaca die via dit iso-enzym worden gemetaboliseerd staan in tabel 8-1. Dit wordt ook wel de debrisoquine/sparteïnepolymorfie genoemd (naar de twee farmaca waarmee deze polymorfie in 1977 is ontdekt, zie hoofdstuk 4). CYP2D6-deficiëntie leidt tot sterk vertraagde eliminatie van de betrokken farmaca en kan leiden tot ernstige intoxicaties (zie figuur 8-9). De prevalentie van homozygote deficiënte dragers (de zogenaamde trage metaboliseerders) is in de westerse blanke populatie ongeveer 8%. De snelheid van metabole eliminatie van de heterozygoten zit tussen die van de homozygote normalen (snelle metaboli-

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Tabel 8-1 Farmaca waarvan de eliminatie sterk is vertraagd of waarbij de vorming van een actieve metaboliet sterk is verminderd bij trage metaboliseerders van sparteïne/debrisoquine

β-blokkers

anti-arrhythmica

metoprolol timolol bufuralol

propafenon encaïnide N-propyljamaline sparteïne

tricyclische antidepressivia

overige

amitriptyline clomipramine desipramine imipramine nortriptyline

debrisoquine fenformine guanoxan dextromethorfan indoramine codeïne

Sparteïne en debrisoquine worden als modelsubstraat gebruikt voor CYP2D6

plasma DMI (ng/ml)

166

300

200

100

0 0

seerders) en de homozygote deficiënten in, maar is niet als een aparte groep te onderscheiden van de snelle metaboliseerders. Deze polymorfie is ook van belang bij farmaconinteracties (zie verder). Een andere polymorfie in metabole oxidatie is die van fenytoïne. De prevalentie van trage metaboliseerders is ongeveer 1% in de westerse blanke populatie. De deficiëntie leidt tot sterk vertraagde vorming van 4-hydroxyfenytoïne en tot zeer hoge plasmaconcentraties bij gangbare doseringen, die aanleiding geven tot intoxicaties met ataxie. Ook voor mefenytoïne is een polymorfie in metabole oxidatie beschreven. De prevalentie van dit fenotype van trage metaboliseerders is sterk raciaal bepaald: 20% bij Japanners en 24% bij westerse blanken. Mefenytoïne is een anti-epilepticum dat in onbruik is geraakt. Deze polymorfie is echter wel van belang, omdat deze ook bijdraagt aan de variabiliteit in de metabole eliminatie van diazepam en desmethyldiazepam. De eliminatiehalfwaardetijd bij trage metaboliseerders is ruim 2 keer zo lang als bij snelle metaboliseerders.

Polymorfie in uridinedifosfaat-glucuronosyltransferases Uridinedifosfaat-glucuronosyltransferases (UGT’s) verzorgen de conjugatie van een groot aantal exogene en endogene verbindingen. UGT’s vormen een subfamilie met meerdere iso-enzymen, die genetische variabiliteit vertonen. Bekend is de polymorfie in UGT*1.1, omdat deze geassocieerd is met het syndroom van Gilbert. Dit is een autosomaal overervend syndroom, waarbij de lagere activiteit van dit conju-

2

4

6

8

10

12

14 dagen

Figuur 8-9 Interindividuele verschillen in steady-state-plasmaconcentraties van desmethylimipramine (DMI). De bovenste en de onderste curve representeren 2 afzonderlijke patiënten, de middelste curve toont het gemiddelde van 9 patiënten. Alle patiënten werden behandeld met oraal 3 keer daags 25 mg desmethylimipramine. (Uit Schellens en Breimer. Pharmaceutisch Weekblad. Scientific Edition 1987;9:87.)

gerende enzym tot gevolg heeft dat bilirubine verminderd wordt geconjugeerd. Als deze mensen behandeld worden met het cytostaticum irinotecan (een van camptothecine afgeleide topo-isomerase-Iremmer) dan leidt dit meestal tot ernstige toxiciteit met diepe beenmergsuppressie en diarree. De actieve metaboliet van irinotecan (SN-38) door UGT1 wordt geconjugeerd waarna het door de lever in de gal wordt uitgescheiden. Bij mensen met het syndroom van Gilbert vindt deze conjugatie sterk verminderd plaats met als gevolg langdurige blootstelling aan deze ook voor normale weefsels toxische stof.

Polymorfie in acetylering Polymorfie in het metabolisme door acetylering is de langst bekende polymorfie (zie figuur 8-10). Tabel 8-2 geeft een overzicht van farmaca die onderhevig zijn aan deze polymorfie. Het relatieve belang van het fenotype van de trage acetyleerders is afhankelijk van de etnische groep (zie tabel 8-3).

aantal personen

VA R I A B I L I T E I T I N

25

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

167

Tabel 8-2 Farmaca die onderhevig zijn aan polymorfie in het metabolisme door acetylering. SLE = systemic lupus erythematodes; ANF = antinucleaire factor.

20

farmacon

potentieel risico voor trage acetyleerders

dapson hydralazine isoniazide procaïnamide salazosulfapyridine

hematologische toxiciteit (?) op SLE gelijkend syndroom, positieve ANF polyneuropathie op SLE gelijkend syndroom, positieve ANF frequenter toxiciteit

15 Tabel 8-3 Acetylering in etnische groepen

10

5

0 0

4

6

12

plasma-isoniazideconcentratie (mg/l) Figuur 8-10 Na 1 orale dosis van 9,8 mg/kg isoniazide is de verdeling van de 6-uursplasma-isoniazide-concentratie bij 483 personen bimodaal. (Uit Rowland en Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea en Febiger, 1989:215.)

Polymorfie in azathioprine- en 6-mercaptopurinemetabolisme Azathioprine wordt na orale toediening snel gemetaboliseerd tot 6-mercaptopurine. Deze metaboliet kan via meerdere parallel verlopende metabole routes worden omgezet, zowel in de darmmucosa als in de lever. Een van de belangrijkste routes verloopt via het thiopurinemethyltransferase (TPMT). Via TPMT vindt deactivering plaats tot inactieve metabolieten (zie figuur 8-11). De expressie en de activiteit van dit enzym zijn sterk variabel. Met een frequentie van 1 op de 300 komt deficiëntie voor en bij ongeveer 10% van de westerse blanke populatie is er een sterk gedaalde activiteit ten opzichte van de homozygote normalen. Het gevolg is een toegenomen beschikbaarheid van 6-mercaptopurine voor metabole activering tot het cytotoxische 6-thioguanine. Hoge spiegels van deze stof zijn therapeutisch gunstig bij de behande-

etnische groep

% trage-acetyleerders-fenotype

Kaukasisch (West-Europa) Indianen Zuid-Amerika negroïden Chinezen Japanners Eskimo’s

59 59 55 22 12 10

ling van acute lymfatische leukemie op kinderleeftijd. De keerzijde is dat er ernstige beenmergdepressie kan optreden, in het bijzonder leukopenie. Instelling van de therapie moet dan ook mede op geleide van het leukocytenaantal in het perifere bloed gebeuren.

Polymorfie in succinylcholinehydrolyse Succinyl(di)choline, veel gebruikt als spierrelaxans in de chirurgie, wordt in het plasma gemetaboliseerd door een pseudocholinesterase. Dit proces verloopt normaal zeer snel en daardoor duurt neuromusculaire blokkade na staken van de toediening van succinylcholine slechts enkele minuten. De verdeling in de populatie van pseudocholinesteraseactiviteit in het plasma is trimodaal: abnormale homozygoten, heterozygoten en normale homozygoten. Een therapeutisch relevante daling van de pseudocholinesteraseactiviteit komt bij 1 op de 2500 voor. De overerving is autosomaal recessief. Bij de homozygote abnormalen blijven apnoe en spierrelaxatie gedurende vele uren na staken van toediening van een normale dosis bestaan.

Polymorfie in erytrocyten-enzymen De erytrocyt beschikt over beschermingsmechanismen tegen oxidatieve stress, zoals veroorzaakt door bacteriële en virale infecties en blootstelling aan bepaalde farmaca. Na blootstelling neemt het glucosemetabolisme via de hexose-monofosfaatroute sterk toe met als gevolg toename van gereduceerd glutathion dat de sulfhydrylgroepen van het hemoglobine

168

ALGEMENE FARMACOLOGIE

homozygoot normaal

homozygoot deficiënt

azathioprine

azathioprine

6-mercaptopurine

6-mercaptopurine alternatieve route TPMT TPMT

6-thioguanine

inactieve metaboliet

6-thioguanine

en mogelijk ook de erytrocytenmembraan beschermt tegen oxidatie. Tekort aan glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G6PD) is de meest frequente deficiëntie in dit stofwisselingssysteem. De genetische polymorfie in G6PD is zeer sterk en er zijn meer dan honderd varianten beschreven. Het gen voor G6PD ligt op het X-chromosoom en de aandoening komt voor bij mannen (hemizygoten). De deficiëntie wordt gezien bij 15% van de zwarte bevolking van de Verenigde Staten. Een Europese variant is de mediterrane koorts; een aanval leidt tot een acute hemolytische crisis. Farmaca die een aanval kunnen uitlokken zijn vermeld in tabel 8-4. Deficiënties in methemoglobine- en glutathionreductase kunnen eenzelfde beeld uitlokken.

Polymorfie in dihydropyrimidine-dehydrogenaseactiviteit Dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) is een sleutelenzym bij de biodegradatie van 5-fluorouracil (5-FU) en komt vooral tot expressie in de lever. De farmacokinetiek van 5-FU vertoont een sterke variabiliteit tussen patiënten, die voor een belangrijk deel is terug te voeren op verschillen in activiteit van DPD. De prevalentie van polymorfie in DPD-activiteit is

Figuur 8-11 Azathioprinemetabolisme zonder (homozygoot normaal) en met (homozygoot deficiënt) deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT).

(homozygoot deficiënten) 1-2%. De overerving is autosomaal recessief. DPD-deficiëntie resulteert in zeer sterke toxiciteit na toediening van 5-FU, wat zich uit in beenmergdepressie en mucositis.

Polymorfie in coumarineresistentie In de populatie is er een groot verschil tussen patiënten onderling in de individuele behoefte aan coumarinen om eenzelfde mate van antistolling te bewerkstelligen. Dit verschil in dosis is toe te schrijven aan een combinatie van factoren, zoals genetisch bepaalde verschillen in metabole eliminatie en synthese van stollingsfactoren en daarnaast in beschikbaarheid van vitamine K. Er is een zeldzame autosomaal dominant overervende aandoening die beschreven is in slechts enkele families, waarbij tot twintigmaal hogere doseringen nodig zijn voor een adequaat antistollend effect. Het farmacodynamische mechanisme hiervan is niet volledig opgehelderd.

Polymorfie in de hemoglobinesynthese Acute intermitterende porfyrie en porphyria cutanea tarda zijn stoornisen in de hemoglobinesynthese.

VA R I A B I L I T E I T I N

Tabel 8-4 Farmaca die hemolyse kunnen uitlokken bij G6PD-deficiëntie. malariamiddelen

chloroquine, kinine, pamaquine, primaquine

nitrofuranen

nitrofurantoïne

sulfonamiden

sulfasoxazol, sulfonilamide, enzovoort

analgetica

acetanilide, paracetamol

overige

chlooramfenicol, dapson, kinidine, methyleenblauw, nalidixinezuur, p-aminosalicylzuur, probenecide, vitamine K

Een aantal farmaca kan een aanval van porfyrie uitlokken (zie tabel 8-5). In Nederland zijn, door uitgebreid familieonderzoek, de meeste dragers bekend.

Demografische factoren Demografische factoren zijn leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, aan- of afwezigheid van ziekte, rookgewoonten en voedingspatroon. Verschillen tussen patiënten in de demografische factoren kunnen leiden tot variabiliteit in de dosis-responsrelatie van farmaca. De invloed van de genoemde factoren is echter niet gelijk en ook therapeutisch niet altijd relevant. Alleen de meest belangrijke factoren worden hier besproken.

Leeftijd en gewicht Leeftijd en gewicht zijn tijdens de groei en ontwikkeling sterk aan elkaar gerelateerd en de invloed op variabiliteit van beide wordt daarom tegelijkertijd toegelicht. Ouder worden wordt gekenmerkt door een periode van groei, ontwikkeling en vergrijzing. Verschil in leeftijd kan aanleiding geven tot grote variatie in verdeling, biotransformatie en excretie van farmaca. Bij neonaten en vooral bij premature baby’s is de biotransformatie van farmaca sterk vertraagd door onvolledige rijping van metaboliserende enzymsystemen als cytochroom-P450 en het glutathionconjugatiesysteem. Tevens is de nierfunctie nog onvoldoende ontwikkeld en is de renale klaring van farmaca sterk vertraagd. De rijping is meestal ongeveer twee maanden na de geboorte voltooid. Ook het verdelingsvolume van veel farmaca is bij neonaten anders dan bij volwassenen (zie verder). Vanaf ongeveer het derde levensdecennium treedt een geleidelijke daling op van de capaciteit van veel fysiologische processen (zie figuur 8-12). De invloed van leeftijd en gewicht op de beschikbaarheid wordt geïllustreerd in figuur 8-13 voor diazepam. Bij ouderen is de eliminatiehalfwaar-

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

169

Tabel 8-5 Farmaca die een aanval van porfyrie kunnen uitlokken (Uit Grahame-Smith en Aronson. Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Oxford University Press 1987, p. 130.) alcohol (ethanol) barbituraten carbamazepine chloordiazepoxide chloorpropamide chloroquine dichloralfenazon ergotalkaloïden glutethimide griseofulvine hydantoïnen (bijvoorbeeld fenytoïne) imipramine meprobamaat methyldopa rifampicine succinimiden (bijvoorbeeld ethosuximide) sulfonamiden tolbutamide

detijd toegenomen doordat er een toename is van het verdelingsvolume.

Dosisaanpassing bij kinderen Bij kinderen en jonge volwassenen tot ongeveer 20 jaar neemt de klaring van farmaca gemiddeld toe per kg lichaamsgewicht. Correctie van de onderhoudsdosis, die gebruikt wordt bij een gemiddelde volwassene van 70 kg, voor het lagere lichaamsgewicht van een kind levert dan ook een onderschatting op van de benodigde dosis. Voor dit doel kan beter het verschil in lichaamsoppervlakte tussen volwassenen en kinderen worden gebruikt. Er bestaat een vrij goede correlatie tussen de grootte van het lichaamsoppervlak en fysiologische parameters als hartminuutvolume, hepatische en renale bloedflow en glomerulaire filtratiesnelheid. Bij het schatten van de onderhoudsdosering voor kinderen, uitgaande van een onderhoudsdosis van een gemiddelde volwassene, kan de onderstaande formule nuttig zijn: onderhoudsdosis kind = [oppervlak kind/1,8 m2] · onderhoudsdosis volwassene (verg. 8.1) Waarbij 1,8 het gemiddelde lichaamsoppervlak is van een volwassene. Omdat gewicht eenvoudiger gemeten kan worden dan oppervlak en oppervlak evenredig is met gewicht tot de macht 0,7 kan de formule worden herschreven als:

percentage van uitganssituatie

170

ALGEMENE FARMACOLOGIE

100

80 glomerulaire filtratiesnelheid

cardiale index 60

vitale capaciteit

renale plasma flow 40

maximale ademhalingscapaciteit

20 30

50

70

90

leeftijd

Figuur 8-12 Vanaf de jongvolwassen leeftijd nemen vele fysiologische functies af met het stijgen der jaren. (Uit Rowland en Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea en Febiger, 1989:229.)

onderhoudsdosis kind = [gewicht kind/70 kg]0,7 · onderhoudsdosis volwassene (verg. 8.2) Het is van belang erop te wijzen dat het hier om een gemiddelde extrapolatie gaat. Door andere bijdragen aan variabiliteit, zoals elders in dit hoofdstuk uiteengezet, kan het nodig zijn om in individuele gevallen van de formule af te wijken.

farmaca die renaal worden geklaard verminderd worden in verband met de samenhang met de afname van de nierfunctie. Als richtlijn kan de formule worden gebruikt die is afgeleid van de Cockcroftformule: onderhoudsdosis = {[140-lfd (jr)] · gew (kg)]0,7 } · onderhoudsdosis volw 1660 (verg. 8.3)

Dosisaanpassing bij ouderen In het algemeen moet men bij bejaarden terughoudend zijn met farmacotherapie. Er is een afname van vele orgaanfuncties – een van de redenen waarom meestal meerdere farmaca tegelijkertijd worden voorgeschreven. Daarmee is echter de basis gelegd voor overdosering en interacties, met risico’s van nevenwerkingen. In zijn algemeenheid moet de dosis van

Dosisaanpassingen bij adipositas Bij adipositas is de verhouding lichaamsvet-totaal lichaamsgewicht hoger dan gemiddeld. Dit heeft consequenties voor bijvoorbeeld het verdelingsvolume van lipofiele farmaca. Het therapeutisch belang is beperkt, tenzij er sprake is van extreem overgewicht. Sommige farmaca, in het bijzonder antitumormiddelen, worden

halfwaardetijd (uren)

VA R I A B I L I T E I T I N

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

171

100

80

60

40

20

0 prematuur (3-30 dagen)

zuigeling (1-10 maanden)

à terme pasgeborene (3-30 dagen)

volwassene (20-55 jaar)

kind (2-8 jaar)

oudere (55-80 jaar)

gedoseerd per m2 lichaamsoppervlak. De reden hiervoor is dat, zoals eerder vermeld, er een correlatie bestaat tussen de grootte van het lichaamsoppervlak en de fysiologische parameters. Correctie voor het verschil in oppervlak leidt theoretisch tot een vermindering van interindividuele patiëntverschillen in farmacokinetiek. Omdat de correlatie tussen klaring en verdelingsvolume enerzijds en lichaamsoppervlak anderzijds voor de meeste farmaca beperkt is, leidt doseren per m2 in het algemeen niet tot substantiële reducties in de interindividuele variabiliteit. Het is daarnaast bekend dat dosering per m2 niet evenredig kan worden toegepast bij mensen met een extreem groot oppervlak door adipositas. In de praktijk wordt de dosering van oncolytica per m2 toegepast tot een oppervlak van 2 m2 en wordt de dosis bij patiënten met een groter oppervlak vastgesteld op een oppervlak van 2 m2.

Geslacht Bij vrouwen is de activiteit van de metabole eliminatie door cytochroom-P450 gemiddeld hoger dan

Figuur 8-13 De eliminatiehalfwaardetijd van diazepam is het kortst bij zuigelingen en het langst bij premature pasgeborenen en bij ouderen. (Uit Rowland en Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea en Febiger, 1989:229.)

bij mannen, maar het gebruik van orale contraceptiva verlaagt deze activiteit enigszins. Daarnaast hebben vrouwen gemiddeld een kleiner lichaamsoppervlak en de verhouding lichaamsvet-lichaamsgewicht is gewoonlijk hoger dan bij mannen. Deze verschillen maken echter, gemiddeld gesproken, aanpassingen van doseringen niet nodig.

Ziekte Aan- of afwezigheid van ziekte vormt een belangrijke bron van variabiliteit. Bij het bestaan van een ziekteproces kunnen in grote lijnen drie situaties bestaan: – de ziekte leidt tot verandering van de farmacokinetiek; – de ziekte leidt tot verandering van de farmacodynamiek; – de ziekte leidt tot een verandering van beide. Verandering van de farmacokinetiek betekent meestal vertraagde metabole of renale eliminatie en soms ook veranderde verdeling over het lichaam door

172

ALGEMENE FARMACOLOGIE

systemische circulatie oesophagusvarices

col lat e

raa

l

albumineproductie metabole capaciteit

portale hypertensie

vena portae

maag

colla

tera al

ascites

buikholte

afname van de plasma-eiwitbinding. Ziekte leidt in veel gevallen tot een afname van de klinische conditie, los van de vraag of de oorzaak is gelegen in hartinsufficiëntie, een chronische longaandoening, een lever- of nierziekte, een systeemziekte zoals vasculitis, of een uitgezaaide maligniteit. Meestal verandert de respons op farmaca ten gevolge van deze afname van de klinische conditie. De kans op nevenwerkingen neemt toe en soms wordt het gewenste therapeutische effect niet bereikt. Dit verband is onder meer bekend in de oncologie, waar de kans op tumorverkleining onder invloed van chemotherapie mede wordt bepaald door de conditie van de patiënt, uitgedrukt in de Karnofski-score op een schaal van 0-100%. De klinische conditie vormt dus een belangrijke bron van inter- en intra-individuele patiëntvariabiliteit. De belangrijkste gevolgen van lever- en nierziekten voor de farmacokinetiek en farmacodynamiek van farmaca zullen hier in meer detail worden uiteengezet. Kennis hierover is een belangrijke basis voor optimale geïndividualiseerde farmacotherapie bij deze patiëntencategorieën.

Figuur 8-14 Leverziekten beïnvloeden de beschikbaarheid van farmaca.

Invloed van leverziekten Leverziekten kunnen verstrekkende gevolgen hebben voor farmacokinetiek en farmacodynamiek. De effecten zijn afhankelijk van de aard en ernst van de leverziekte en van het type farmacon. Acute hepatitis veroorzaakt meestal een verlies aan levercellen zonder veel verandering in de portale circulatie, terwijl bij levercirrose verlies van functionele levercelmassa gepaard gaat met portale hypertensie en verbindingen (‘shunting’) van bloedvaten door collateralen van de vena portae naar de systemische circulatie (zie figuur 8-14). Bij cholestatische leverziekten is het metabolisme doorgaans normaal, maar is de uitscheiding in de gal belemmerd. Door de lokalisatie van cytochroom-P450 in de pericentrale gebieden van de lever zullen vooral acute hepatitis en alcoholische leverbeschadiging een daling geven van de capaciteit van de metabole oxidatie. Levercirrose en primaire biliaire cirrose geven door hun invloed op de periportale gebieden pas in een late fase aanleiding tot vermindering van de activiteit van cytochroom-P450. Conjugatiereacties, zoals glucuro-

Tabel 8-6 Indeling van farmaca naar leverklaring hoge klaring

hoge klaring

acetylsalicylzuur β-blokkers alprenolol labetalol metoprolol oxprenolol propanolol timolol calciumantagonisten nifedipine nisoldipine verapamil lidocaïne metoclopramide morfine nitroglycerine pentazocine prazosine propoxyfeen pethidine

chlooramfenicol chloorpromazine clindamycine diazepam digitoxine fenobarbital fenytoïne kinidine paracetamol prednison procaïnamide theofylline tolbutamide warfarine

nidering, acetylering of conjugatie met glycine, glutamine of glutathion, blijven zelfs bij ernstige levercelbeschadigingen lang op redelijk normaal niveau. Farmaca die in de lever door cytochroom-P450 worden gemetaboliseerd kunnen in grote lijnen in twee groepen worden onderverdeeld: low- en highclearancefarmaca (zie hoofdstuk 6). Bij de eerste groep is de intrinsieke klaring door de lever laag en meestal minder dan 300 ml/min. Bij deze groep is de capaciteit van het enzymsysteem de beperkende factor voor de systemische klaring. Bij high-clearance-farmaca is de mate van leverdoorbloeding de beperkende factor voor de systemische klaring. De enzymcapaciteit is hoog en deze farmaca worden snel omgezet. De intrinsieke klaring is hoog en de klaring na intraveneuze toediening is in het algemeen groter dan 600 ml/min en benadert dus de grootte van de leverplasmadoorstroming. Na orale toediening is er een groot first-pass-effect: een groot deel van de dosis wordt tijdens de eerste leverpassage geklaard (metabool geëlimineerd). Slechts een relatief klein deel van de dosis bereikt de systemische circulatie. In tabel 8-6 staan een aantal farmaca ingedeeld volgens deze twee groepen. Het farmacokinetische profiel van high-clearance-farmaca bij patiënten met cirrose en extra- en intrahepatische shunting vertoont de grootste verandering in vergelijking met de gezonde situatie: de maximale plasmaconcentratie en de oppervlakte onder de plasma-

plasmaconcentratie (arbitraire eenheden)

VA R I A B I L I T E I T I N

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

173

3 farmacon oraal portale systemische shunt 2

1 normaal

0 0

6

12 tijd (uren)

Figuur 8-15 Afname van de intrinsieke klaring gecombineerd met portale systemische shunting leidt tot een sterke toename van de systemische blootstelling van oraal toegediende highclearance-farmaca.

concentratie-tijdcurve (AUC) nemen sterk toe door een sterk verminderd first-pass-effect (zie figuur 815). Bij low-clearance-farmaca nemen bij verminderde activiteit van cytochroom-P450 de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd toe. Niet bij alle patiënten neemt de klaring evenveel af en is de uiteindelijke halfwaardetijd langer dan bij gezonden. De variabiliteit tussen patiënten neemt echter wel sterk toe (zie figuur 8-16). Leverziekten kunnen leiden tot afname van de concentratie aan circulerende plasma-eiwitten, zoals albumine, met als gevolg toename van het verdelingsvolume van sterk aan dit eiwit gebonden farmaca. Daarnaast kan een verhoogde hoeveelheid bilirubine met enkele farmaca in competitie zijn voor de eiwitbinding. Ook door verandering van de concentratie aan het α1-zure glycoproteïne kan de verdeling van de aan dit eiwit gebonden farmaca veranderen. Voorbeelden van deze laatste categorie zijn β-blokkers en docetaxel. Docetaxel is een antitumorstof uit de groep van de taxanen dat bij afname van dit transporteiwit een toename van toxiciteit geeft, en dan vooral beenmergdepressie. Een verlaging van de binding aan albumine van fenytoïne geeft een toename van extrapiramidale nevenwerkingen. Verlaging van de eiwitbinding heeft dus voor een aantal farmaca onmiskenbaar therapeutische gevolgen.

174

ALGEMENE FARMACOLOGIE

n

10

gezonde vrijwilligers (n=29)

8 6 4 2 0 1

3

5

7

9

11

13

15

7

9

11

13

15

17

19

21

7

9

11

13

15

17

19

21

patiënten met acute hepatitis (n=16) 4 2 0 1

3

5

patiënten met cirrose (n=30) 4 2 0 1

3

5

23

25

34

38

plasmahalfwaardetijd (uren)

Figuur 8-16 Terminale halfwaardetijd van hexobarbital na toediening van eenzelfde dosis aan gezonde vrijwilligers, patiënten met acute hepatitis en patiënten met cirrose. De variabiliteit neemt vooral bij de cirrosepatiënten sterk toe.

Tabel 8-7 geeft een overzicht van enkele belangrijke farmaca waarvan de eiwitbinding verminderd is bij ernstige cirrose. Leverziekten hebben ook een invloed op andere organen, zoals de hersenen, de tractus digestivus en de nieren. Sedativa en opiaten hebben een meer uitgesproken sederende werking bij patiënten met een cirrose. Dit is terug te voeren op farmacokinetische en farmacodynamische veranderingen. De kinetiek kan bij cirrose veranderd zijn, maar ook kan de gevoeligheid voor deze middelen sterk toenemen door een farmacodynamische oorzaak. Men moet bij deze patiëntengroep dus zeer terughoudend zijn met deze farmaca en voorzichtig doseren. Absorptie van farmaca na orale toediening kan vertraagd of minder volledig en variabel zijn bij patiënten met portale hypertensie. De oorzaak is

mogelijk een combinatie van vertraagde maaglediging en een gestoorde darmmucosafunctie. Bij cirrose met ascites, tractusdigestivusbloeding, stollingsstoornissen, hypoalbuminemie, encefalopathie en icterus bestaat tevens meestal een afname van de nierfunctie. De dosering van middelen die renaal geklaard worden moet om die reden dan ook gereduceerd worden. Ook andere niet primair hepatische aandoeningen kunnen leiden tot leverfunctiestoornissen en vermindering van metabole activiteit in de lever. Een voorbeeld is decompensatio cordis rechts. Deze kan secundair zijn op basis van linksdecompensatie of ten gevolge van pulmonale hypertensie of een klepafwijking, wat leidt tot leverstuwing. De metabole klaring van theofylline kan sterk afnemen met als gevolg risico op intoxicatie. De vereiste onderhoudsdosis van

VA R I A B I L I T E I T I N

Tabel 8-7 Farmaca met veranderde eiwitbinding bij cirrose. antirheumatica ceftriaxon chloordiazepoxide diazepam digitoxine fenytoïne morfine prednison propranolol rifampicine thiopental tolbutamide triamtereen

orale anticoagulantia kan sterk afnemen door verminderde metabole eliminatie bij leverstuwing. Na correctie van de leverstuwing, door succesvolle behandeling van de oorzaak, neemt de doseringsbehoefte weer toe.

Invloed van nierfunctie Verschillen in nierfunctie tussen patiënten onderling vormen een belangrijke bron van variabiliteit in de respons op farmaca. Het gaat hier om farmaca die primair of niet primair door de nier worden geëlimineerd. Nierfunctieverlies kan, analoog aan leverfunctieverlies, grote invloed hebben op de farmacokinetiek en de farmacodynamiek. Het verdelingsvolume van farmaca kan bij nierinsufficiëntie met uremie sterk veranderen. Dit is van therapeutisch belang, bijvoorbeeld in het geval van digoxine. Dit farmacon bindt sterk aan weefselbindingsplaatsen en daarnaast aan albumine. Bij uremie vindt verdringing plaats uit de weefselbinding met als gevolg een sterke afname van het verdelingsvolume. Hierdoor kan al een enkele oplaaddosis acute digitalisintoxicatie veroorzaken. Bij nierinsufficiëntie is ook de eliminatie vertraagd door afname van de renale klaring. Dosisaanpassing is noodzakelijk. De eiwitbinding bij nierinsufficiëntie kan afnemen en daarmee kan de vrije, dus niet-eiwitgebonden, fractie toenemen. De verminderde eiwitbinding wordt ten minste ten dele veroorzaakt door competitie van een uremisch toxine voor de eiwitbindingsplaatsen. De klaring van renaal geëlimineerde farmaca neemt af bij nierinsufficiëntie. Dit kan via verschillende mechanismen. Alle farmaca worden eerst glomerulair gefiltreerd. Vervolgens kan excretie met de

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

175

urine volgen, maar lipofiele verbindingen worden ten dele of vrijwel volledig tubulair teruggeresorbeerd. Andere farmaca worden naast glomerulaire filtratie ook actief tubulair gesecerneerd. Bij een klaring van ongeveer normaal (125 ml/min) tot 40 ml/min. bestaat er in de regel een goede correlatie tussen de creatinineklaring en de klaring van glomerulair gefiltreerde farmaca. De creatinineklaring kan dan ook dienen als maat voor de aanpassing van de dosis. Bij een klaring minder dan de genoemde 40 ml/min is er geen evenredigheid meer tussen de creatinineklaring en de afname van de glomerulaire filtratie, omdat de bijdrage van tubulaire secretie van creatinine de relatie te veel verstoort. De creatinineklaring geeft onder die omstandigheden dus een te gunstig beeld van de glomerulaire filtratiesnelheid. Hier moet men bij dosisaanpassingen rekening mee houden. Een van de meest praktische methoden voor het schatten van dosisaanpassingen bij nierinsufficiëntie is het schatten van de creatinineklaring met behulp van de Cockcroft-formule op basis van een meting van de serumcreatinineconcentratie. Voor mannen: Clcreatinine =

{1,2·gewicht (kg) · [140 – leeftijd (jaren)]} serumcreatinine (μmol/l) (verg. 8.4)

Voor vrouwen: Clcreatinine =

{1,0·gewicht (kg) · [140 – leeftijd (jaren)]} serumcreatinine (μmol/l) (verg. 8.5)

Het is nauwkeuriger om de creatinineklaring te meten door het verzamelen van de 24-uursurine in combinatie met het meten van het serumcreatinine. Bij het gebruik van formules en nomogrammen moet men zich realiseren dat de uitkomsten schattingen zijn van de creatinineklaring en dat in het algemeen niet meer dan 60% van de variabiliteit met deze methoden kan worden verklaard (zie ook hoofdstuk 6). De belangrijkste farmaca waarvan de dosis aangepast moet worden bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie zijn (op farmacokinetische of farmacodynamische gronden) atenolol, sotalol, fenobarbital, morfine, methadon, pethidine, disopyramide, aminoglycosiden, bijna alle cefalosporinen en penicillinen, lincomycine, metronidazol, sulfonamiden, vancomycine, flucytosine, guanethidine, hydralazine,

176

ALGEMENE FARMACOLOGIE

azathioprine, carboplatine, methotrexaat, kinidine, lithium, cimetidine, famotidine, digoxine, clofibraat, methimazol en propylthiouracil. Daarnaast zijn er een aantal farmaca die de nierinsufficiëntie kunnen versterken en bij voorkeur moeten worden vermeden, zoals NSAID’s (‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’), zoals acetylsalicylzuur. Ook met direct nefrotoxische farmaca, zoals aminoglycosiden en cisplatine moet men zeer voorzichtig zijn. Nierinsufficiëntie leidt ook tot een grote verscheidenheid aan metabole afwijkingen. Deze kunnen invloed hebben op de effectororgaangevoeligheid van farmaca. Evenals bij leverinsufficiëntie kan nierinsufficiëntie leiden tot een toegenomen gevoeligheid van het centraal zenuwstelsel voor sedativa en hypnotica. Waarschijnlijk speelt vermindering van de bloed-hersenbarrière door uremie, met als gevolg een toename van farmaconconcentraties in het hersenparenchym hierbij een rol. Bij uremische patiënten kan de prikkelbaarheid van het myocard toenemen. Dit kan nog eens versterkt worden bij therapie met digitalispreparaten en de bij nierinsufficiëntie veel optredende stoornissen in kalium- en calciumhomeostase, mede als gevolg van de frequent toegepaste diuretica. De mucosa van het maag-darmkanaal is bij uremie kwetsbaarder en er treden sneller ulcerogene complicaties op bij gebruik van NSAID’s.

Farmaconinteracties Het combineren van farmaca komt in de praktijk frequent voor, onder meer door aanwezigheid van multipele aandoeningen. Interacties tussen farmaca op farmacokinetisch en/of farmacodynamisch gebied zijn een belangrijke bron van inter- en intra-individuele patiëntvariabiliteit. Er zijn verscheidene combinaties van farmaca die gewenst zijn, zoals bijvoorbeeld een thiazidediureticum met een ‘kaliumspaarder’, levodopa met een perifere decarboxylaseremmer, oestrogenen en progestagenen in orale anticonceptiva, en een ‘cocktail’ van verschillende antivirale middelen bij aids. Met de term farmaconinteracties wordt meestal gedoeld op combinaties die leiden tot ongewenste effecten. Deze zijn onder te verdelen in farmaceutische interacties (zoals farmacochemische onverenigbaarheid), farmacokinetische interacties (zoals beïnvloeding van absorptie, verdeling, biotransformatie of excretie) en farmacodynamische interacties (waarbij de effectororgaangevoeligheid wordt beïnvloed). Interacties zijn meestal niet constant in de tijd, omdat de farmacotherapie in de tijd

kan veranderen en omdat onderliggende pathofysiologische condities kunnen veranderen.

Farmaceutische interacties Gelijktijdig gebruik van de combinatie van tetracycline met calciumbevattende antacida leidt tot een onoplosbaar complex, waardoor de absorptie van tetracycline wordt belemmerd. Dit antagonisme is ongewenst. Het gebruik van oraal toegediende actieve kool bij een intoxicatie met bijvoorbeeld een theofyllinepreparaat om nog niet geabsorbeerd farmacon te binden is een vorm van een gewenste farmaceutische interactie.

Farmacokinetische interacties Door de combinatie van ketoconazol met (verdund) HCl bij achloorhydrie wordt de absorptie van ketoconazol bevorderd. Dit is een gewenste combinatie bij een specifieke patiëntengroep. Ketoconazol remt echter de metabole eliminatie van verscheidene farmaca die door CYP3A4 worden omgezet, bijvoorbeeld ciclosporine A. Dit leidt tot cumulatie en een grotere kans op nevenwerkingen. H2-receptorantagonisten (ranitidine, cimetidine en vele andere) of protonpompremmers verhogen de maag-pH en verminderen daarmee de absorptie van ketoconazol, wat ongewenst is. Rifampicine versnelt via enzyminductie de metabole eliminatie van ketoconazol en ook dat ondermijnt een effectieve therapie. Probenicide remt de renale tubulaire secretie van penicillinen, waardoor deze langer in het bloed blijven. Deze gewenste interactie wordt tegenwoordig weinig meer toegepast. Omeprazol remt de renale tubulaire secretie van methotrexaat (een foliumzuurantagonist die wordt gebruikt in de oncologie en de reumatologie), met als gevolg verhoogde kans op beenmergtoxiciteit. Onderzoek heeft aan het licht gebracht dat deze interactie berust op competitie voor de ABC-drug-transporter BCRP. Methotrexaat is een goed substraat voor BCRP en de benzimidazolen omeprazol, pantoprazol en lansoprazol zijn goede remmers van BCRP.

Farmacodynamische interacties De biologische activiteit van 5-fluorouracil (5-FU) wordt versterkt door folinezuur, een gereduceerd folaat, dat aangrijpt op thymidylaatsynthase, een sleutelenzym in de bioactivatie van 5-FU. Deze synergie (versterking van de werking) wordt in de praktijk nagestreefd door combinatie van 5-FU met folinezuur.

VA R I A B I L I T E I T I N

Folinezuur antagoneert de werking van methotrexaat. Folinezuur wordt gebruikt ter preventie van ernstige methotrexaattoxiciteit. De combinatie van psychofarmaca en alcohol leidt tot een versterkte sedatie.

Enzyminductie Sommige medicamenten veroorzaken een toename van de activiteit van enzymsystemen die zijn betrokken bij biotransformatie van farmaca. De inductie van cytochroom-P450 is therapeutisch het meest relevant. De bekendste en therapeutisch belangrijkste voorbeelden zijn rifampicine en antiepileptica, zoals carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital. Ook aminoglutethimide, een aromataseremmer die in de oncologie vaak wordt toegepast, is een vrij krachtige enzyminductor. De metabole eliminatie van onder meer anticoagulantia, theofylline, orale anticonceptiva, corticosteroïden en ketoconazol wordt sterk versneld. Dit leidt tot onderdosering. De anticonceptiepil is bij gelijktijdig gebruik van een enzyminductor een onbetrouwbaar anticonceptivum. Enzyminductie heeft na starten van de inductor tijd nodig. Na ongeveer 2-3 weken wordt het maximale effect bereikt. Zeer verraderlijk is het wanneer een enzyminductor wordt gestaakt bij een patiënt die bijvoorbeeld orale anticoagulantia gebruikt. De onderhoudsdosering moet gelijktijdig worden verlaagd en het effect op de stolling moet nauwlettend worden gevolgd.

Enzyminhibitie Enzyminhibitie kan betrekking hebben op cytochroom-P450 en op andere metaboliserende enzymsystemen. Bekende inhibitoren van cytochroom-P450 zijn cimetidine, ketoconazol, metronidazol, isoniazide, ritonavir en erytromycine. De interactie is vrijwel altijd competitief, treedt direct op na toediening, is selectief voor bepaalde CYP-iso-enzymen en kan vaak voorspeld worden op basis van in-vitro-onderzoek. Het effect verdwijnt snel na staken van het farmacon en is afhankelijk van de eliminatiehalfwaardetijd van de enzymremmer. Therapeutisch relevante medicamenten waarvan het metabolisme wordt geremd zijn theofylline, anticoagulantia, fenytoïne en antiarrhythmica.

Specifieke gevallen Interacties die betrekking hebben op de sparteïne/debrisoquinepolymorfie hebben grote invloed op

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

177

de farmacokinetiek en zijn therapeutisch van belang. De anti-arrhythmica kinidine en propafenon, beide sterke remmers van CYP2D6, transformeren het fenotype van de snelle metaboliseerders tijdens behandeling naar dat van de trage metaboliseerders. Bij gelijktijdig gebruik van andere door CYP2D6 gemetaboliseerde farmaca leidt deze interactie tot de ontwikkeling van aan de plasmaconcentratie gerelateerde nevenwerkingen.

Allopurinol Allopurinol is een remmer van het enzym xanthineoxidase, dat in vele kernhoudende lichaamscellen tot expressie komt. Allopurinol wordt therapeutisch toegepast bij jicht en in de oncologie, omdat het de vorming van urinezuur remt en daarmee de kans op uraatkristallen vermindert. Het werd aanvankelijk ontwikkeld om de cytotoxische activiteit van 6-mercaptopurine te vergroten via inhibitie van de metabole degradatie van 6-mercaptopurine. De combinatie leidt tot sterk toegenomen beschikbaarheid van 6-mercaptopurine voor bioactivatie tot 6-thioguanine, met als gevolg grote kans op ernstige beenmergtoxiciteit.

P-glycoproteïne P-glycoproteïne is een membraangebonden uitstroompomp, dat vooral tot expressie komt in galwegen, niertubuli en de bloed-hersenbarrière. Het speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij de excretie van endogene en exogene verbindingen. Diverse tumoren, waaronder mamma- en ovariumcarcinoom, brengen het P-glycoproteïne tot overexpressie met als gevolg een effectieve uitstroom van tegen deze tumoren gerichte oncolytica. In de praktijk wordt intensief onderzocht of door blokkade van het P-glycoproteïne de concentratie van oncolytica in tumoren kan worden vergroot. Hiervoor wordt gebruikgemaakt van ciclosporine A en daarvan afgeleide stoffen. Door het niet-selectieve karakter van de blokkade treedt ook inhibitie op van de metabole eliminatie van de betrokken cytostatica. Het potentiële gevolg is toename van toxiciteit door de toename van de blootstelling. In toenemende mate worden ABC-drug-transporters herkend als de bron voor farmacon-farmaconinteracties. Ook de farmacokinetische interactie tussen digoxine (substraat voor P-glycoproteïne) en verapamil (remmer van P-glycoproteïne) berust meest waarschijnlijk op competitie voor P-glycoproteïne.

178

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Voedselinteracties Voedselinteracties spelen een rol bij oraal toegediende farmaca. Het gaat daarbij om directe interacties met voedselbestanddelen, waarbij doorgaans slecht oplosbare complexen gevormd worden. De therapeutisch relevante farmaca zijn tetracycline, bisfosfonaten, ampicilline, captopril en sommige erytromycinen. Melk en melkproducten zijn bekend om hun interactie met de genoemde farmaca. De apotheker heeft tot taak om via het etiket te attenderen op voedselinteracties en de voorschrijvende arts en de apotheker hebben tot taak via goede voorlichting deze interactie te voorkomen. Tijdens het ontwikkelen van nieuwe farmaca wordt vrijwel altijd ook onderzoek gedaan naar de invloed van voedsel op de absorptie en absorptiesnelheid, wat leidt tot aanbevelingen in de bijsluiter in de zin van ‘voor/tijdens/na de maaltijd innemen’. Mono-amine-oxidaseremmers (MAO-remmers) zijn een heterogene groep farmaca die gemeen hebben dat zij oxidatieve deaminering van natuurlijk voorkomende aminen remmen. Zij worden, nog weinig frequent, therapeutisch toegepast bij psychiatrische aandoeningen. De interactie met voedsel dat een hoog gehalte heeft aan tyraminen, zoals kaas, chianti en haring, kan ernstige nevenwerkingen opleveren, zoals vasodilatatie met tachycardie, ‘flushes’, bloeddrukdaling, en agitatie en hallucinaties.

Tijdstip van toediening De bestudering van de invloed van het tijdstip van toediening op de farmacokinetiek en farmacodynamiek (waarvoor een toenemende belangstelling bestaat) heet chronofarmacologie. Het is bekend dat vele fysiologische functies gedurende de dag ritmische variabiliteit vertonen. In de hartfrequentie, de lichaamstemperatuur, de bloeddruk, de perifere weerstand, de plasmaconcentraties van hormonen, de elektrolytenhuishouding en de glucosestofwisseling bestaat een circadiaan ritme (dag/nachtritme), en ook in de longfunctie, de lever-bloedflow, de metabole activiteit, de DNA-synthese in normale lichaamscellen en tumorcellen, de nierfunctie, de pH, de maagzuursecretie, de motiliteit van het maag-darmkanaal en andere functies. Mede hierdoor kunnen ook farmacokinetiek en farmacodynamiek gedurende het etmaal variëren. Ook de manifestatie van ziekte vertoont circadiane variatie. Astma-aanvallen komen ‘s nachts (in de hele vroege ochtend) veel frequenter voor. De plasma-

concentraties van theofylline zijn ‘s nachts lager dan overdag en bij patiënten met nachtelijke aanvallen die behandeld worden met theofylline kan het raadzaam zijn de avonddosis te verhogen ten opzichte van de ochtenddosis of een preparaat te kiezen dat ‘s avonds wordt ingenomen en in de vroege ochtenduren piekspiegels bereikt. Het biologisch effect van langwerkende β2-mimetica en corticosteroïden bij astma vertoont ook een duidelijk circadiaan ritme, waarbij een dosis die ‘s avonds gegeven wordt, tot een beter anti-astmatisch effect leidt dan een dosis die in de ochtend wordt toegediend. Een constant infuus van ranitidine geeft geen constant effect op de pH in de maag (zie figuur 8-17). Er is hier circadiane variatie in het effect, terwijl de plasmaconcentratie constant blijft. De sympathicustonus en de plasmaconcentraties van noradrenaline variëren in de tijd en stijgen ‘s ochtends. Hieraan gekoppeld stijgt de bloeddruk in de nanacht en de ochtenduren. Daling van de hartfrequentie door β1-blokkers is op deze tijdstippen dan ook veel minder uitgesproken dan gedurende de rest van de dag. Dihydropyrimidine-dehydrogenase-activiteit is ‘s nachts vijfmaal hoger dan overdag, met als gevolg dat de plasmaconcentraties van ‘s nachts toegediend 5-FU veel lager zijn dan bij toediening overdag. Er is aangetoond dat dit correleert met het myelotoxische effect van 5-FU en waarschijnlijk ook met het antitumoreffect. Ook van andere oncolytica, zoals methotrexaat, vinblastine en cyclofosfamide is circadiane variatie in de farmacokinetiek aangetoond.

Specifieke vormen van variabiliteit Idiosyncrasie en allergie In veel gevallen is de ernst van de nevenwerkingen gerelateerd aan de hoogte van de blootstelling aan de veroorzakende stof. In een grote populatie kunnen soms enkele leden een sterk afwijkende reactie vertonen op een farmacon. Dit wordt idiosyncrasie genoemd. Het optreden van idiosyncratische reacties kan gerelateerd zijn aan de aanwezigheid van een genetische deficiëntie (zie eerder). Zo bleken alle patiënten met een ernstige idiosyncratische reactie tijdens behandeling met sulfonamiden (koorts, rash, hepatitis, nefritis, myocarditis en eosinofilie), trage acetyleerders te zijn. Bij allergische reacties is eerdere blootstelling aan de stof of een nauw gerelateerde verbinding een

VA R I A B I L I T E I T I N

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

179

Figuur 8-17 De maag-pH varieert sterk gedurende het etmaal bij een constant infuus van de H2-blokker ranitidine op twee dosisniveaus (6,25 en 10 mg/uur per 24 uur) bij 15 nuchtere patiënten die hersteld waren van een duodenumulcus. Ter vergelijking is de pH gegeven onder invloed van infusie van een fysiologische zoutoplossing (placebo) bij de patiëntengroep. (Uit Lemmer. Pharmacol Res 1996;33:107-115.)

voorwaarde. Bij allergische reacties speelt de concentratie van blootstelling een veel kleinere rol dan bij de idiosyncratische reacties. Bij sterke overgevoeligheid, bijvoorbeeld voor penicilline, kan zelfs een lage proefdosis anafylactische reacties veroorzaken. Dit is een voorbeeld van een intra-individuele variatie in respons. Kruisallergie betekent dat een overgevoeligheidsreactie optreedt na contact met een fysisch-chemisch sterk gelijkende stof, bijvoorbeeld verschillende penicillinederivaten en cyclosporinen na eerdere blootstelling aan een penicilline of verschillende sulfonamiden na eerdere blootstelling aan een representant uit de groep van de sulfonamiden.

Tolerantie Chronische blootstelling aan farmaca kan tot tolerantie leiden. Tolerantie is een vermindering van het farmacologische effect van een stof op een biologisch systeem bij volgende toedieningen van eenzelfde dosis van die stof. Dit fenomeen wordt tachyfylaxie genoemd als het heel snel optreedt na start van de blootstelling. Naarmate tolerantie geleidelijk optreedt (dagen, weken) wordt het verschijnsel ook vaak gewenning genoemd. Ontwikkeling van tolerantie komt bij veel farmaca voor, vooral bij farmaca die aangrijpen op het centraal zenuwstelsel (bijvoorbeeld opiaten, barbituraten en amfetaminen). Tolerantie wordt of veroorzaakt door verlaging van de concentra-

tie van de actieve stof op de plaats van werking (farmacokinetische tolerantie), of door vermindering van de farmacon-effectorrespons (farmacodynamische tolerantie) (zie figuur 8-18). In dit laatste geval kan het voorkomen dat de ontwikkeling van tolerantie anders verloopt op verschillende plaatsen van werking (selectieve tolerantie). Ook kan voor het ene effect van een farmacon volledige tolerantie optreden (bijvoorbeeld de analgetische werking van morfine) terwijl voor een ander effect geen tolerantie optreedt (bijvoorbeeld miosis door morfine). Door deze selectieve tolerantie kan het werkingsspectrum van een stof tijdens chronische therapie totaal veranderen. Tolerantie kan een farmacodynamische oorzaak hebben, in geval van figuur 8-18 verandering van de receptorpopulatie. Een voorbeeld van dit laatste is insulineresistentie bij type-2-diabetes. Tolerantie kan ook berusten op andere factoren, bijvoorbeeld farmacokinetische of metabole veranderingen (enzyminductie door anti-epileptica), of cellulaire veranderingen (depletie van noradrenaline ten gevolge van efedrine). Een ander therapeutisch relevant voorbeeld van cellulaire veranderingen is tolerantie tegen nitraten bij continue blootstelling (orale retardpreparaten, pleisters met vertraagde afgifte). Nitraten hebben een direct vaatverwijdend effect op veneuze bloedvaten en coronairvaten. Binnen de gladde spiercel worden

180 A

ALGEMENE FARMACOLOGIE

3

2

1

te weinig effect

gewenning: downregulatie

agonist toegevoegd

pathofysiologisch

normaal effect

normaal effect

5

3

2

1

te groot effect

normaal effect

normaal effect

te groot effect farmacon onttrokken

extra antagonist toegevoegd 4

veel te weinig effect

gewenning: upregulatie

antagonist toegevoegd

pathofysiologisch

farmacon onttrokken

extra agonist toegevoegd 4

te weinig effect

B

5

veel te groot effect

Figuur 8-18 Farmacodynamische tolerantie (gewenning). A De agonist (2) herstelt het aanwezige tekort (1). Door downregulatie van de receptor (3) kan gewenning optreden, waardoor het effect vermindert. Dit kan opgeheven worden door extra agonist toe te dienen (4). Als het farmacon plotseling onttrokken wordt, is er door de downregulatie veel te weinig effect (5). B De antagonist (2) vermindert de te sterke stimulering van de receptoren (1). Door upregulatie van de receptor (3) vermindert het effect van de antagonist. Dit kan opgeheven worden door extra antagonist toe te dienen (4). Als het farmacon plotseling onttrokken wordt, is er door de upregulatie een veel te groot effect (5).

nitraten omgezet in stikstofoxide (NO). NO geeft activering van guanylaatcyclase en stijging van intracellulair cGMP, met als gevolg vasodilatatie. Reducerende SH-groepen van in de vaatwand aanwezige verbindingen, waaronder aminozuren, zijn nodig voor de vorming van NO uit organische nitraten. De meest plausibele verklaring voor het optreden van tolerantie bij continue blootstelling is dat door uitputting van beschikbare reducerende SH-groepen verminderde NO-vorming optreedt. Bij intermitterende blootstelling (bijvoorbeeld een nitraatpleister 12 uur op en 12 uur af) is er, via glutathion, tijd voor regeneratie van de intracellulaire pool aan reducerende SH-groepen.

Onttrekkingsverschijnselen Bij onttrekkingsverschijnselen (rebound) spelen receptorveranderingen een belangrijke rol. De symptomen na het plotseling staken van opiaten zijn een klassiek voorbeeld. De reboundtachycardie en -hypertensie na het staken van (in het bijzonder centraal werkende) β-blokkers en antihypertensiva zoals clon-

idine zijn van therapeutisch belang. Na 24-72 uur na het plotseling staken kan een beeld ontstaan met tachycardie, transpiratie, hypertensie, hoofdpijn, buikpijn en nervositeit. Reboundslapeloosheid en -angst kunnen optreden na het plotseling staken van benzodiazepinen en andere slaap- of kalmeringsmiddelen. Ook kunnen reboundeffecten optreden na het staken van andere psychofarmaca, zoals tricyclische antidepressiva, fenothiazinen en antiparkinsonmiddelen. Wegens de anticholinerge effecten van deze farmaca kan bij onthouding een beeld optreden met transpiratie, aritmie, misselijkheid, buikpijn, braken en diarree. Staken van antidopaminerg werkende antipsychotica kan dopaminerge verschijnselen veroorzaken, zoals hyperkinesie en tardieve dyskinesie. Deze symptomen kunnen weken tot maanden of nog langer aanhouden. Belangrijke onthoudingsverschijnselen kunnen ook bij het staken van corticosteroïden optreden. Door onderdrukking van de hypofyse-bijnieras treedt

VA R I A B I L I T E I T I N

hypoplasie van de bijnierschors op. Dit leidt tot insufficiënte endogene productie van corticosteroïden na langdurig (meerdere weken) constant gebruik van exogene corticosteroïden. Bij het plotseling staken kunnen verschijnselen optreden als hypotensie, misselijkheid, braken, spierzwakte, apathie, verwardheid en moeheid. Vooral een verminderde fysiologische respons op stress (zoals bij infecties, trauma of operatie) kan leiden tot levensbedreigende situaties. Bij alle hierboven genoemde farmaca is geleidelijk afbouwen essentieel om ongewenste verschijnselen te voorkomen.

8.3

BESLUIT

Variabiliteit in de respons op farmaca is therapeutisch van groot belang. De variabiliteit kan optreden tussen patiënten onderling en binnen één patiënt. De variabiliteit kan een farmacokinetische of farmacodynamische, maar ook een farmaceutische oorzaak hebben. Bovendien kunnen deze factoren gecombineerd voorkomen. Endogene factoren, zoals polymorfie in het metabolisme, zijn vaak niet bekend bij een patiënt. Men moet dus aan de hand van regelmatige effectevaluatie, waaronder de nevenwerkingen, zich ervan verzekeren dat het gekozen farmacon en de dosering voor de patiënt adequaat zijn. Pathofysiologische factoren kunnen in belangrijke mate bijdragen aan variabiliteit. Zo kunnen ziekteprocessen leiden tot een veranderde gevoeligheid voor farmaca, maar ook oorzaak zijn (bijvoorbeeld lever- of nierinsufficiëntie) van een veranderde farmacokinetiek en dus van de mate van blootstelling aan farmaca. Inzicht in farmaconinteracties is van groot belang. Interacties hebben doorgaans een farmacokinetische of een farmacodynamische oorzaak. Voedselinteracties spelen voor een aantal farmaca een rol en goede instructie van de patiënt ten aanzien van tijdstip van innemen is essentieel. Dit laatste is bij sommige farmaca ook van belang in verband met het bestaan van circadiane ritmes in lichaamsfuncties. Inzicht in het optreden van tolerantie en/of onttrekkingsverschijnselen is van belang bij de start, tijdens en bij het staken van farmacotherapie. Variabiliteit speelt in de dagelijkse praktijk een grote rol. Kennis en inzicht in de belangrijkste oorzakelijke factoren vormen dan ook een essentiële basis voor het aanbieden van ‘farmacotherapie op maat’ voor iedere individuele patiënt.

‘GEVOELIGHEID’

VOOR FARMACA

181

Glossarium

In gevallen waarbij dezelfde afkortingen voor verschillende begrippen worden gebruikt, is aangegeven of dit kinetische dan wel dynamische parameters betreft. α

[A]2

Ab AUC β Bmax γ C

Cav

Cc Cl

Cli Cmax

(kinetiek) tijdconstante van de distributiefase (tweecompartimentmodel) (dynamiek) intrinsieke effectiviteit van het farmacon-receptorcomplex concentratie van de antagonist waarbij er tweemaal zoveel agonist nodig is om dezelfde respons te verkrijgen als in de afwezigheid van de antagonist (p[A]2 = negatief logaritme van [A]2) ‘amount in body’, hoeveelheid farmacon in het lichaam ‘area under the curve’, oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van t = 0 tot t = ∞ tijdconstante van de eliminatiefase (tweecompartimentenmodel) maximale aantal specifieke bindingsplaatsen tijdconstante van de langzame eliminatiefase (driecompartimentenmodel) concentratie van een farmacon (bij geen nadere aanduiding wordt meestal de concentratie in (bloed)plasma bedoeld) (C0= idem op tijd t = 0; Ct = idem op tijd t = t; Cp = idem in plasma; Cu = idem, ongebonden farmacon; CA = idem arteriaal (instromend); CV = idem veneus (uitstromend) gemiddelde concentratie farmacon in (bloed)plasma onder ss-omstandigheden tijdens herhaalde toediening concentratie farmacon in (bloed)plasma vrijwel direct na intraveneuze toediening ‘clearance’, klaring, volume lichaamsvloeistof (= plasma, tenzij anders is aangegeven) dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van farmacon

Cmin Css

CWC D

[D]2

Dh DL DR

d ε E

EC50

(Clh = idem via de lever (hepatisch); Clr = idem via de nier (renaal)) intrinsieke klaring (bij geen nadere specificatie wordt meestal de lever bedoeld) (eenmalige toediening) maximale concentratie farmacon in (bloed)plasma na een eenmalige toediening (herhaalde toediening) maximale concentratie farmacon in (bloed)plasma tijdens ss-omstandigheden minimale concentratie farmacon in (bloed)plasma tijdens ss-omstandigheden concentratie farmacon in (bloed)plasma onder ss-omstandigheden tijdens intraveneuze infusie concentratie-werkingscurve (diffusie) diffusiecoëfficiënt van diffusiewet (kinetiek) dosis van een farmacon (dynamiek) hoeveelheid farmacon in de directe aanwezigheid van de receptor (biofase) (Dvrij = idem, ongebonden farmacon) concentratie farmacon waarbij het effect de helft is van het maximale effect (pD2 = negatief logaritme van [D]2) onderhoudsdosering oplaaddosis van een farmacon hoeveelheid farmacon-receptorcomplex ([DR] = concentratie farmacon-receptorcomplex) dikte van membraan ratio dosis-tijdsinterval (τ) / halfwaardetijd (t1/2) (kinetiek) hoeveelheid geëlimineerd farmacon (dynamiek) effect van farmacon-receptorinteractie (Emax = idem maximale effect) concentratie waarbij de helft van de maximale respons wordt verkregen

184

GLOSSARIUM

ED50 ED50 ER F

fb

fu

GF GFR K k1 ka Ka Kass KD Kdiss ke Km LCW MEC P

Q r R

Rac Rinf ss τ

dosis waarbij de helft van de maximale respons wordt verkregen dosis waarbij de helft van de individuen van een populatie een respons vertoont extractieratio biologische beschikbaarheid, gedefinieerd als de fractie van de dosis (D) van een farmacon die onveranderd in de algemene bloedcirculatie komt fractie gebonden farmacon (‘bound’) (bij geen nadere specificatie wordt in (bloed) plasma bedoeld) fractie ongebonden farmacon (‘unbound’) (bij geen nadere specificatie wordt in (bloed)plasma bedoeld) (fup = idem in (bloed)plasma; fuT = idem in weefsel) glomerulaire filtratie glomerulaire filtratiesnelheid tijdsconstante van niet-lineaire kinetiek (nuldeordekinetiek) associatiesnelheidsconstante (k–1 = dissociatiesnelheidsconstante) absorptie-snelheidsconstante zure ionisatieconstante voor zure farmaca (Ka‘ = idem voor basische farmaca) associatieconstante dissociatieconstante van het carrierfarmaconevenwicht dissociatieconstante eliminatie-snelheidsconstante Michaëlis-Menten-constante log-concentratie-werkingscurve minimale (therapeutische) effectieve (plasma)concentratie verdelingscoëfficiënt, de mate waarin een stof zich verdeelt over een water- en een lipidefase doorbloedingssnelheid van een orgaan (Qh = idem, hepatisch; Qr = idem, renaal) fractie van R die is bezet door farmaconmoleculen hoeveelheid receptoren ([R] = concentratie receptoren; Rvrij = hoeveelheid vrije receptoren; Rtot = totale hoeveelheid receptoren) cumulatiefactor na herhaald doseren infusiesnelheid ‘steady state’, evenwichtstoestand doseringsinterval tijdens herhaalde toediening

T t1/2 TD50 tmax Tmax v V1 V2 Vd Vd.area Vd,β Vd,c Vd,ss Vmax

VP VT Vu W y

tijd (Δt = tijdsinterval) halfwaardetijd dosis waarbij de helft van de individuen van een populatie een toxisch effect vertoont tijdstip waarop na een eenmalige toediening de Cmax wordt bereikt maximale capaciteit van een transportsysteem snelheid centrale compartiment (bloedbaan en goed doorbloede organen_ perifeer (weefsel) compartiment ‘volume of distribution’, fictief (schijnbaar) verdelingsvolume fictief verdelingsvolume berekend met behulp van de AUC fictief verdelingsvolume gelijk aan Vd,ss fictief verdelingsvolume berekend met behulp van Cc fictief verdelingsvolume tijdens ss-omstandigheden maximale snelheid van een proces dat met Michaëlis-Menten-kinetiek kan worden beschreven plasmavolume totale weefselvolume volume urine weefselbestanddelen fractionele respons (E/Emax)

Literatuur

Aulton, M.E. (Ed.), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 3rd ed., Churchill Livingstone, 2006. Bolhuis, G.K., H.L.M. Cox en J. Zuidema, Recepteerkunde; 2e druk. ‘s-Gravenhage, KNMP, 1995. Brunton, L, J. Lazo en K. Parker, Goodman & Gilman’s The pharmacological Basis of Therapeutics; 11th edition, New York, McGraw-Hill, 2006. Derendorf, H. en G. Hochhaus (Eds.), Handbook of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Correlation, Boca Raton, Florida, CRC Press, 1995. Lullmann H., K. Mohr en L.Hein, Atlas van de Farmacologie, 5e editie, Baarn, Sesam, HB uitgevers, 2005. Minneman, K.P., L.Wecker, J. Larner en T.M. Brody (Eds.), Brody’s Human Pharmacology Molecular To Clinical. 4e Editie, Elsevier Mosby, 2005. Page, C., M.Curtis, M. Sutter, M. Walker en B. Hoffman, Integrated Pharmacology, 2nd Edition, Mosby, 2002. Rang, H.P., M.M. Dale, J.M. Ritter en P.K. Moore, Pharmacology, 5th Edition, Churchill Livingstone, 2003.

Ritschel, W.A., Handbook of Basic Pharmacokinetics. Including Clinical Applications. 5th Edition, Hamilton, Drug Intelligence Publications, 1998. Rowland, M. en T.N. Tozer. Clinical pharmacokinetics. Concepts and Applications, 3rd Edition. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 1995. Schellens, J.H.M., ‘Clinical implications and mechanisms of variability in the response to anticancer agents.’ Chapter 3, 30-40. In: Schellens J.H.M, H.L. McLeod en D.R. Newell (eds), Cancer Clinical Pharmacology, Oxford; New York, Oxford University Press, 2005 Sitsen, J.M.A. e.a. (redactie), Farmacologie, derde druk, Maarssen, Elsevier gezondheidszorg, 2004. Speight, T.M. en N.H.G. Holford. Drug treatment; 4th edition. Auckland, ADIS Int., 1997. Tozer, T.N. en M. Rowland, Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

Register

α-fase, 109 α1-zure glycoproteïne (AAG), 52, 117 A2-waarde, 145 ABC, 160 absorptie, 17 absorptiesnelheid, 24, 27 absorptiesnelheidsconstante (ka), 111 absorptievenster, 27 accumulatie, 114 acetylering, 71, 166 actief transport, 22 actieve reabsorptie, 86, 90 adaptermoleculen, 137 adipositas, 170 ADME, 47, 101 affiniteit, 143 agonist, 142 albumine, 52, 117 alcohol-dehydrogenase, 69 aldehyde-dehydrogenase, 69 allel, 76 allergie, 178 aminozuurkoppeling, 72 antagonist, 142, 144 area under the curve (AUC), 27, 49, 112, 123 artsenijbereidkunde, 9 associatieconstante, 140 associatiesnelheid, 140 associatiesnelheidsconstante, 140 ATP Binding Cassette (ABC), 160 AUC, 27, 49, 112, 123 β-fase, 109 β-glucuronidasen, 70 balans werkzaamheid/schadelijkheid, 150 bezettingstheorie, 141, 142 bioactivatie, 73 bioavailability, 24 biologische beschikbaarheid (F), 24, 27, 112 biologische gelijkwaardigheid, 29, 113 biotransformatie, 63 bloed-hersenbarrière, 57 buccale toediening, 37 capsules, 36 carriergemedieerd transport, 21 causale therapie, 15

chemische gelijkwaardigheid, 28 chronofarmacologie, 178 Cl, 84, 103, 104, 123 Clh, 84, 105 Cli, 78, 124 Clr, 84, 85, 105 Cmax, 27, 111 Cockcroft, 170, 175 competitief antagonisme, 144 competitief dualisme, 147 concentratie-werkingscurve (CWC), 143 conjugatiereactie, 71 constitutief actieve receptor, 136 continue toediening, 113 convectie, 30 coumarineresistentie, 168 creatinineklaring, 91, 105, 175 Css, 113 cumulatieve frequentieverdeling, 149 CWC, 143 cyclase, 135 cytochroom-P450-systeem, 65, 165, 177 darmpassagesnelheid, 34 demografische factoren, 169 dermale toediening, 37 desensitisatie, 133 diepe compartiment, 110 dierexperimenten, 13 diffusie, 30 diffusiewet van Fick, 19 dimerisatie, 137 dissociatieconstante, 140 dissociatiesnelheid, 140 dissociatiesnelheidsconstante, 140 distributiefase, 47, 109 DL, 115 driecompartimentenmodel, 110 E, 142 eersteordekinetiek, 106 eersteordeproces, 103 effusie, 24 eiwitbinding. Zie plasma-eiwitbinding eliminatie, 83 eliminatiefase, 109 eliminatiesnelheidsconstante (ke), 49, 106, 111

188

REGISTER

enantiomeren, 80 enterohepatische kringloop, 35, 70, 95 enzym, 129 enzyminductie, 78, 177 enzymremming, 80, 177 epoxidehydrolasen, 70 ER, 84 esterase, 69 extractieratio (ER), 84 F, 24, 27, 112 farmaceutische gelijkwaardigheid, 28 farmaceutische interactie, 176 farmacie, 9, 15 farmacodynamiek, 11, 125 farmacodynamische interactie, 151, 176 farmacodynamische tolerantie, 179 farmacogenetica, 75 farmacognosie, 10 farmacokinetiek, 12, 101, 151 farmacokinetische interactie, 176 farmacokinetische tolerantie, 179 farmacon-receptorcomplex, 143 fase-I-biotransformatie, 77 fase-II-biotransformatie, 77 fase-II-reactie, 71 fase-I-reactie, 65 fb, 117 fictief verdelingsvolume (Vd), 48, 103, 104, 123 first-pass-effect, 26, 35, 97, 112 flowafhankelijke klaring, 84 fluctuatie, 114 fosfolipase, 136 fractionele respons (y), 142 fu, 47, 53, 117 functioneel antagonisme, 148 γ-fase, 109 gastro-intestinale vloeistof, 32 gefaciliteerde diffusie, 24 G-eiwitten, 132 generieke naam, 12 genetische factoren, 164 genetische polymorfismen, 76 gereguleerde afgifte, 29 geslacht, 171 gewenning, 179 gewicht, 169 glomerulaire filtratie, 86 glomerulaire filtratiesnelheid, 86 glucose-6-fosfaat-dehydrogenase, 168 glucuronidering, 71 glutathionconjugatie, 72 glycocalix, 22 halfwaardetijd (t1/2), 102, 103, 107 haren, 99 Henderson-Hasselbalch, 20 hepatische klaring (Clh), 84, 105 hepatobiliaire excretie, 93

herhaald doseren, 113 historie, 10 hydrolyse, 69 iatrogene aandoeningen, 15 idiosyncrasie, 178 inhalatie, 44 intracellulaire receptoren, 138 intracutane toediening, 42 intramusculaire toediening, 41 intrathecale toediening, 42 intraveneus infuus, 113, 124 intraveneuze toediening, 41, 108 intrinsieke effectiviteit, 144 intrinsieke klaring (Cli), 78, 124 inulineklaring, 86, 91, 105 inverse agonisme, 142 ionisatiegraad, 20, 21 ionkanalen, 127 iontoforese, 40 ka, 111 ke, 49, 106, 111 kinderen, 169 klaring (Cl), 84, 103, 104, 123 klysma, 45 Km, 78, 123 kruisallergie, 179 lag-fase, 112 LCW, 143 leeftijd, 169 lever, 93 leverklaring, 93 leverziekten, 172 Lineweaver-Burkplot, 146 logconcentratie-werkingscurve (LCW), 143 logdosis-procentcurve, 148 logdosis-werkingscurve, 148 maaglediging, 33 MAO, 69, 178 MEC, 28 metabole klaring, 78 metabolisme, 63 methylering, 72 Michaëlis-Menten-constante (Km), 78, 123 Michaëlis-Menten-kinetiek, 22 microsomale enzymen, 65 minimale effectieve concentratie, 28 moedermelk, 60, 98 mono-amino-oxidase (MAO), 69, 178 multicompartimentensysteem, 109 naamgeving farmaca, 12 nasale toediening, 44 nevenbijwerking, 149 nier, 85 nierfunctie, 175 niet-competitief antagonisme, 145

REGISTER

niet-lineaire kinetiek, 27, 120 nuldeordeproces, 103 onttrekkingsverschijnselen, 180 ontwikkeling van farmaca, 13 oplaaddosis DL, 115 opnamebevorderaars, 19 oppervlakte onder de curve. Zie AUC orale toediening, 30, 110 organisme, 148 ouderen, 170 oxidatie, 65, 165 P, 20 p-aminohippuurzuur, 92, 105 paracellulair transport, 18 parenterale toediening, 40 partieel antagonisme, 147 partitietheorie, 21 passief transport, 19 passieve terugdiffusie, 86 peptidase, 70 peritoneale toediening, 42 P-glycoproteïne, 24, 35, 59, 90, 95, 177 pinocytose, 24 pKa, 20 PK-PD-model, 152 placentabarrière, 59 plasma-eiwitbinding, 52, 117 pleisters, 39 polymorfie, 165 populatie, 148 porfyrie, 168 potentie, 143 prodrug, 23, 32, 36, 73 pseudocholinesterase, 75, 167 pulmonale toediening, 44 radioligandbinding, 138 recept, 15 receptor, 127, 130 receptorafhankelijke ionkanalen, 130 receptoren gekoppeld aan G-eiwitten, 132 receptoren gekoppeld aan kinase, 137 receptorrecycling, 137 receptorreserve, 144 rectale toediening, 45 redistributie, 110 reductie, 69 reële verdelingsvolume, 49 renale excretie, 83 renale klaring (Clr), 84, 85, 105 Scatchard-plot, 141 Schildplot, 145 second messenger, 135 selectieve tolerantie, 179 signaaltransductiesysteem, 130 snelheid van biotransformatie, 76 snelheidstheorie, 141

189

specialité, 12 speeksel, 98 steady state, 49, 103, 113 stereoselectiviteit, 80 subcutane toediening, 42 sublinguale toediening, 37 substitutietherapie, 15 sulfatase, 70 sulfatering, 71 symptomatische therapie, 15 τ, 114 t1/2, 102, 107 tabletten, 36 tachyfylaxie, 179 therapeutische breedte, 150, 159 therapeutische effectiviteit, 143 therapeutische gelijkwaardigheid, 29 therapeutische index, 25, 29, 150 therapietrouw, 164 thiopurine-S-methyltransferase (TPMT), 77 tmax, 27, 111 toedieningsvorm, 30 toedieningswegen, 17 tolerantie, 179 toxicologie, 9 toxificatie, 73 transcellulair transport, 19 transcriptiefactoren, 138 transcytose, 23 transdermale toediening, 37 transport, 18 transporter, 21 tubulaire secretie, 86, 89 tweecompartimentenmodel, 109, 124 uitademingslucht, 98 urineflow, 88 variabiliteit, 159 Vd, 48, 103, 104, 123 veiligheidsindices, 150 verdeling, 47 verdelingscoëfficiënt (P), 20 verdelingsvolume. Zie fictief of reële verdelingsvolume verzadigingskinetiek, 120 voedsel, 178 voedselbestanddelen, 30 weefselbinding, 55 weefselophoping, 55 wettelijke bepalingen, 14 xanthineoxidase, 69, 177 y, 142 zetpil, 45 zweet, 98