Farmacologie Ed2 PDF [PDF]

Zitiervorschau

Ion Fulga

Farmacologie ediţia a II-a revizuită şi adăugită

Autori Prof. dr. Ion Fulga (coordonator) Prof. dr. Oana Andreia Coman Conf. dr. Laurenţiu Coman Şef lucrări dr. Aurelian Zugravu Şef lucrări dr. Isabel Ghiţă Şef lucrări dr. Liliana Stanciu Asist. univ. dr. Smaranda Stoleru Asist. univ. dr. Mihnea Costescu Asist. univ. dr. Horia Păunescu Asist. univ. dr. Ana Segărceanu Dr. Gabriela Zugravu

Cuprins Introducere la ediţia a II-a (Ion Fulga) Introducere la ediţia I (Ion Fulga) I. FARMACOLOGIA GENERALĂ 1. Farmacodinamia generală (Ion Fulga) 1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor 1.2. Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici 1.3. Rolul funcţional al receptorilor farmacologici 1.4. Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici 1.5. Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici 1.6. Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor şi organismului în ansamblu 2. Farmacocinetica generală (Ion Fulga) 2.1. Traversarea membranelor biologice 2.2. Absorbţia medicamentelor 2.3. Distribuţia medicamentelor 2.4. Eliminarea medicamentelor 2.5. Parametrii farmacocinetici 3. Farmacotoxicologia generală (Ion Fulga) 4. Farmacogenetica şi farmacogenomica (Ion Fulga) 4.1. Noţiuni generale de genetică moleculară 4.2. Variabilitatea genetică 4.3. Tehnici de cercetare genetică 4.4. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacocinetică 4.5. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacodinamică 4.6. Farmacogenetica şi variabilitatea farmacotoxicologică 4.7. Farmacogenetica şi boala canceroasă 4.8. Farmacogenetica şi cercetarea în domeniul medicamentului 4.9. Farmacogenomica 5. Medicamentele în timpul sarcinii şi alăptării (Smaranda Stoleru) 6. Medicamentele la copii (Isabel Ghiţă) 7. Medicamentele la vârstnici (Oana Andreia Coman) 8. Dezvoltarea medicamentelor (Ion Fulga) 8.1. Reglementări în domeniul medicamentului 8.2. Descoperirea medicamentelor 8.3. Cercetarea reglementată a medicamentelor 8.4. Evaluarea eficienţei medicamentelor 8.5. Autorizarea medicamentelor 8.6. Evoluţia medicamentelor după autorizare II. INFLUENŢAREA INERVAŢIEI PERIFERICE 9. Influenţarea farmacologică a sistemului nervos (Ion Fulga) 10. Sistemul colinergic (Ion Fulga) 10.1. Parasimpatomimeticele 10.2. Parasimpatoliticele 10.3. Nicotinicele 10.4. Ganglioplegicele

10.5. Curarizantele 10.6. Anticolinesterazicele 11. Sistemul adrenergic (Ion Fulga) 11.1. Simpatomimeticele 11.2. Simpatoliticele 11.3. Derivaţii de secară cornută III. INFLUENŢAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL III.1. Modificarea globală a activităţii sistemului nervos 12. Anestezicele generale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 12.1. Anestezicele generale inhalatorii 12.2. Anestezicele generale intravenoase 13. Anestezicele locale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 13.1. Anestezicele locale cu structură amidică 13.2. Anestezicele locale cu structură esterică 14. Sedative – hipnotice (Aurelian Zugravu) 14.1. Benzodiazepinele 14.2. Barbituricele 14.3. Alte sedative 14.4. Alte hipnotice 14.5. Alcoolul etilic (Aurelian Zugravu, Mihnea Costescu) 15. Stimulantele psihomotorii (Mihnea Costescu) III. 2. Influenţarea funcţiei cognitive 16. Antipsihoticele (Ion Fulga) 17. Medicaţia bolii Alzheimer (Ion Fulga) 18. Nootropele (Ion Fulga) III. 3. Influenţarea funcţiei afective 19. Antidepresivele (Ion Fulga) 20. Antimaniacalele (Ion Fulga) 21. Stabilizatoarele dispoziţiei (Ion Fulga) 22. Anxioliticele (Ion Fulga) III. 4. Medicamente cu efecte particulare asupra sistemului nervos central 23. Antiparkinsonienele (Ion Fulga) 24. Anticonvulsivantele (Ion Fulga) 25. Miorelaxantele (Ion Fulga) 26. Analgezicele opioide şi antagoniştii (Ion Fulga) 26.1. Agoniştii receptorilor opioizi 26.2. Agoniştii parţiali ai receptorilor opioizi 26.3. Agoniştii-antagonişti ai receptorilor opioizi 26.4. Antagoniştii receptorilor opioizi 26.5. Alţi opioizi III. 5. Toxicomania şi dependenţa 27. Aspecte generale ale toxicomaniei şi dependenţei (Ion Fulga) IV. INFLUENŢAREA SISTEMULUI AUTACOID

28. Influenţarea sistemului eicosanoid (Horia Păunescu) 29. Histamina şi antihistaminicele (Oana Andreia Coman) 30. Influenţarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele, angiotensina, monoxidul de azot, endotelina (Aurelian Zugravu) 30.1. Serotonina 30.2. Kininele 30.3. Angiotensina 30.4. Monoxidul de azot 30.5. Endotelina V. INFLUENŢAREA REGLĂRII HORMONALE 31. Glucocorticoizii şi mineralcorticoizii (Smaranda Stoleru) 31.1. Glucocorticoizii 31.2. Corticotropina şi tetracosactidul 31.3. Mineralcorticoizii 32. Hormonii tiroidieni şi antitiroidienele (Smaranda Stoleru) 32.1. Hormonii tiroidieni 32.2. Antitiroidienele 32.3. Iodul şi iodurile 32.4. Radioiodul 33. Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul (Smaranda Stoleru) 33.1. Insulina 33.2. Antidiabeticele orale 33.3. Glucagonul 34. Somatotropina, somatostatina, prolactina şi bromocriptina (Smaranda Stoleru) 35. Hormonii sexuali (Smaranda Stoleru) 35.1. Estrogenii 35.2. Progestativele 35.3. Testosteronul 35.4. Antiestrogenii 35.5. Antiprogestativele 35.6. Antiandrogenii 35.7. Gonadotropinele şi gonadorelina 36. Substanţele anabolizante (Smaranda Stoleru) VI. INFLUENŢAREA REGLĂRII METABOLICE 37. Calciul şi fosfaţii (Oana Andreia Coman) 38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase (Oana Andreia Coman) 38.1. Parathormonul 38.2. Vitamina D 38.3. Calcitonina 38.4. Factorul de creştere fibroblastic 23 38.5. Glucocorticoizii 38.6. Estrogenii 39. Medicaţia osteoporozei (Oana Andreia Coman) 39.1. Bifosfonaţii 39.2. Denosumabul 39.3. Fluorul 39.4. Ranelatul de stronţiu 39.5. Raloxifenul

VII. INFLUENŢAREA REGLĂRII IMUNE 40. Imunosupresivele (Ion Fulga) 40.1. Cortizonii 40.2. Antiproliferativele 40.3. Inhibitoarele de calcineurină 40.4. Inhibitoarele de mTOR 40.5. Substanţele biologice 41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente (Ion Fulga) 41.1. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase 41.2. Anticorpii monoclonali cu alte utilizări VIII. MEDICAŢIA APARATULUI CARDIO-VASCULAR 42. Digitalicele şi alte inotrop pozitive (Ion Fulga) 42.1. Digitalicele 42.2. Alte medicamente inotrop pozitive 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace (Liliana Stanciu) 44. Antiaritmicele (Ion Fulga) 44.1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I) 44.2. Antiaritmicele blocante β adrenergice (clasa II) 44.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potenţialului de acţiune (clasa III) 44.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV) 44.5. Alte medicamente antiaritmice 45. Antianginoasele (Liliana Stanciu) 45.1. Nitraţii organici 45.2. Blocantele  adrenergice 45.3. Blocantele canalelor de calciu 45.4. Alte antianginoase 46. Antihipertensivele (Liliana Stanciu) 46.1. Medicamentele care scad controlul simpatic 46.2. Vasodilatatoarele directe 46.3. Blocantele canalelor de calciu 46.4. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron 46.5. Diureticele ca antihipertensive 47. Medicaţia vasoactivă (Liliana Stanciu) 47.1. Vasodilatatoarele 47.2. Vasoconstrictoarele IX. DIURETICELE ŞI ANTIDIURETICELE 48. Diureticele (Ion Fulga) 48.1. Principalele procese implicate în formarea urinei 48.2. Principalele mecanisme implicate în producerea efectului diuretic 48.3. Influenţarea homeostaziei hidroelectrolitice şi acidobazice prin diuretice 48.4. Elemente de farmacocinetică generală a diureticelor 48.5. Diureticele de ansă 48.6. Diureticele tiazidice 48.7. Diureticele antialdosteronice 48.8. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice 48.9. Diureticele osmotice 48.10. Alte diuretice

49. Antidiureticele (Smaranda Stoleru) 49.1. Vasopresina 49.2. Alte medicamente utile în tratamentul diabetului insipid X. MEDICAŢIA APARATULUI RESPIRATOR 50. Antiastmaticele (Aurelian Zugravu) 50.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare 50.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare 50.3. Bronhodilatatoarele musculotrope 50.4. Inhibitorii degranulării mastocitare 50.5. Glucocorticoizii în astmul bronşic 50.6. Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei 50.7. Anticorpii monoclonali anti-IGE 50.8. Alte medicamente antiinflamatorii utile în astmul bronşic 51. Antitusivele, expectorantele şi surfactantul (Aurelian Zugravu) 51.1. Antitusivele 51.2. Expectorantele 51.3. Surfactantul XI. MEDICAŢIA APARATULUI DIGESTIV 52. Antiulceroasele (Aurelian Zugravu) 52.1. Antiacidele 52.2. Inhibitorii secreţiei gastrice 52.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale 52.4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori 53. Substituenţii şi stimulantele secreţiilor digestive (Aurelian Zugravu) 53.1. Stimulantele secreţiei gastrice clorhidro-peptice 53.2. Enzimele pancreatice 53.3. Acizii biliari 54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia acalaziei (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 54.1. Prokineticele 54.2. Vomitivele 54.3. Medicaţia acalaziei 55. Antispasticele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 55.1. Antispasticele neurotrope 55.2. Antispasticele musculotrope 56. Antivomitivele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 56.1. Antihistaminicele utilizate ca antivomitive 56.2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici 56.3. Anticolinergicele utilizate ca antivomitive 56.4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3 56.5. Canabinoizii 56.6. Antagoniştii receptorilor neurokininei 1 57. Antidiareicele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 57.1. Opioizii utilizaţi ca antidiareice 57.2. Parasimpatoliticele utilizate ca antidiareice 57.3. Antagoniştii receptorilor 5-HT3 57.4. Compuşii care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au proprietăţi adsorbante şi protectoare 57.5. Teduglutida

58. Laxativele şi purgativele (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 58.1. Laxativele de volum 58.2. Purgativele osmotice 58.3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale 58.4. Laxativele prin înmuierea scaunului 58.5. Laxativele prin acţiune pe receptori specifici 59. Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice (Horia Păunescu, Aurelian Zugravu) 59.1. Derivaţii de acid 5-aminosalicilic 59.2. Glucocorticoizii şi ACTH-ul 59.3. Antimetaboliţii şi alte imunosupresive 59.4. Anticorpii monoclonali 59.5. Chimioterapicele antimicrobiene XII. MEDICAŢIA SÂNGELUI 60. Antianemicele (Ana Segărceanu) 60.1. Fierul 60.2. Vitamina B12 şi acidul folic 61. Stimulantele hematopoiezei (Ion Fulga) 61.1. Stimulantele eritropoiezei 61.2. Stimulantele mielopoiezei 61.3. Stimulantele trombopoiezei 62. Antitromboticele (Liliana Stanciu) 62.1. Antiagregantele plachetare 62.2. Anticoagulantele 62.3. Fibrinoliticele 63. Hemostaticele (Ana Segărceanu) 63.1. Hemostaticele locale 63.2. Hemostaticele sistemice 64. Hipolipidemiantele (Ana Segărceanu) 64.1. Fibraţii 64.2. Statinele 64.3. Alte hipolipidemiante XIII. MEDICAŢIA APARATULUI GENITAL 65. Ocitocicele (Smaranda Stoleru) 65.1. Oxitocina 65.2. Prostaglandinele 65.3. Ergometrina 66. Tocoliticele (Smaranda Stoleru) 66.1. Stimulantele beta-adrenergice 66.2. Alte relaxante uterine 67. Medicaţia disfuncţiei erectile (Mihnea Costescu) 68. Contraceptivele hormonale sistemice (Smaranda Stoleru) 68.1. Asociaţiile estroprogestative 68.2. Progestativele ca medicaţie unică în scop contraceptiv 68.3. Estrogenii ca medicaţie unică în scop contraceptiv XIV. MEDICAŢIA ANTIREUMATICĂ 69. Analgezicele, antipireticele şi antiinflamatoarele nesteroidiene (Oana Andreia Coman)

69.1. Salicilaţii 69.2. Derivaţii de paraaminofenol 69.3. Derivaţii de pirazolon 69.4. Acizii indolacetici şi analogii 69.5. Acizii arilalifatici 69.6. Fenamaţii 69.7. Oxicamii 69.8. Antiinflamatoarele inhibitoare selective ale COX-2 70. Medicamentele cu acţiune specifică în poliartrita reumatoidă (Oana Andreia Coman) 70.1. Compuşii de aur 70.2. Antimalaricele 70.3. Penicilamina 70.4. Sulfasalazina 70.5. Imunosupresoarele 70.6. Medicamentele anti-TNF 71. Medicaţia antigutoasă (Oana Andreia Coman) 71.1. Medicamentele active în criza gutoasă 71.2. Medicamentele uricozurice 71.3. Medicamentele uricoinhibitoare XV. CHIMIOTERAPICELE 72. Chimioterapicele antimicrobiene 72.1. Generalitati (Ion Fulga) 72.2. Betalactaminele (Isabel Ghiţă) 72.3. Aminoglicozidele (Isabel Ghiţă) 72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică (Isabel Ghiţă) 72.5. Antibioticele cu structură peptidică (Isabel Ghiţă) 72.6. Chimioterapicele de sinteză (Isabel Ghiţă) 72.7. Antituberculoasele (Mihnea Costescu) 72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei (Mihnea Costescu) 73. Chimioterapicele antivirale (Ion Fulga) 73.1. Antiviralele active faţă de virusul gripal 73.2 . Antiviralele active faţă de virusul herpetic 73.3. Antiviralele active faţă de virusul HIV 73.4. Alte antivirale 73.5. Interferonii 74. Chimioterapicele antifungice (Oana Andreia Coman) 74.1. Antifungicele sistemice 74.2. Antifungicele utilizate local 75. Chimioterapicele antiparazitare (Oana Andreia Coman) 75.1. Chimioterapicele antimalarice 75.2. Chimioterapicele active în amebiază, tricomoniază şi giardioză 75.3. Chimioterapicele antihelmintice 76. Chimioterapicele anticanceroase (Ion Fulga) 76.1. Agenţii alchilanţi 76.2. Alte anticancerose care afectează ADN-ul preformat 76.3. Antimetaboliţii 76.4. Toxicele fusului de diviziune 76.5. Anticancerosele cu mare specificitate de acţiune 76.6. Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului

XVI. MEDICAŢIA DERMATOLOGICĂ 77. Particularităţile medicamentelor utilizate în dermatologie (Oana Andreia Coman) XVII. MEDICAŢIA OFTALMOLOGICĂ 78. Particularităţile medicamentelor utilizate în oftalmologie (Laurenţiu Coman) XVIII. MEDICAŢIA STOMATOLOGICĂ 79. Particularităţile medicamentelor utilizate în stomatologie (Oana Andreia Coman) Index de medicamente Bibliografie selectivă

Introducere la ediţia I

Farmacologia, din punct de vedere etimologic, provine de la cuvintele farmacon = medicament şi logos = discurs, ştiinţă. Deci s-ar putea spune că farmacologia este ştiinţa care studiază medicamentele. Se impune desigur definirea noţiunii de medicament. Cu mici variaţii se acceptă în general că medicamentul este o substanţă (uneori o asociaţie de substanţe) utilizată pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor. O astfel de definiţie corespunde în principiu realităţii. O problemă delicată o reprezintă însă faptul că medicamentul este o noţiune foarte complexă care poate fi analizată din multe puncte de vedere. Practic medicamentul reprezintă un fel de secţiune transversală printr-o societate. Se poate vorbi despre medicament din punct de vedere medical, farmaceutic, industrial, comercial, social, juridic, politic, etc. În mod evident farmacologia nu poate acoperi toate aceste aspecte, astfel încât se impune o definiţie mai restrânsă a acestui domeniu. În fapt farmacologia se ocupă numai de aspecte medicale ale medicamentului. Evoluţia actuală a cunoştinţelor arată indubitabil că medicamentele nu produc funcţii noi în organism. Ele nu fac altceva decât să influenţeze funcţiile preexistente. Uneori le modifică din domeniul fiziopatologicului către domeniul fiziologicului contribuind în acest fel la ameliorarea sau vindecarea bolilor şi îmbolnăvirilor, alteori le modifică invers, din domeniul fiziologicului către domeniul fiziopatologicului producând reacţii adverse şi efecte nedorite sau producând modificări complementare celor determinate de boală şi reechilibrând astfel funcţional organismul bolnav. În acest context rezultă că, în fapt, farmacologia studiază interacţiunile dintre medicamente şi organism. Desigur pentru medicina umană sunt cu totul importante interacţiunile dintre medicamente şi organismul uman, dar pentru cunoaşterea acestora sunt necesare laborioase studii privind interacţiunile medicamentelor cu organismele animale. Mai mult decât atât, pentru cunoaşterea acţiunilor medicamentelor şi mecanismelor prin care se produc acestea, frecvent sunt necesare studii efectuate pe părţi izolate din organism, studii pe organe izolate sau pe culturi celulare, etc. Din astfel de considerente se apreciază că definiţia optimă a farmacologiei este aceea conform căreia farmacologia este ştiinţa care studiază interacţiunile dintre medicamente şi sistemele biologice, prin sisteme biologice înţelegând organisme sau părţi dintr-un organism. În dezvoltarea unui medicament de regulă cercetările pe animale de laborator sau pe sisteme izolate preced cercetarea pe organismul uman. De aceea se apreciază în general că farmacologia poate fi împărţită în 2 mari domenii, farmacologia preclinică, domeniu care studiază comportamentul medicamentelor la animale de laborator sau pe sisteme izolate, şi farmacologia clinică, domeniu care studiază comportamentul medicamentelor la om. În ultima vreme cele 2 etape nu se succed strict în această ordine, adesea rezultate obţinute în farmacologia clinică impunând studii suplimentare la animale de laborator sau pe sisteme izolate, astfel încât farmacologia zisă preclinică se întrepătrunde cu farmacologia clinică. Aceasta a făcut ca în ultima vreme să apară tot mai frecvent tendinţa ca farmacologia preclinică să se numească farmacologie nonclinică. Cercetarea interacţiunilor medicamentelor cu sistemele biologice constă în principal în

studierea acţiunilor şi mecanismelor de acţiune ale medicamentelor, studierea modului în care circulă medicamentele în organism şi evaluarea reacţiilor adverse şi efectelor nedorite ale medicamentelor. Toate aceste aspecte necesită puncte de vedere specifice, astfel încât se poate spune că farmacologia are mai multe părţi specializate. Cele mai importante sunt probabil farmacodinamia, farmacocinetica şi farmacotoxicologia. Farmacodinamia studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale medicamentelor. Farmacocinetica studiază drumul parcurs de medicamente în organism - absorbţie, distribuţie, eliminare. Farmacotoxicologia studiază reacţiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor. În prezenta lucrare aceste aspecte sunt tratate atât separat, cu caracter general, cât şi la fiecare grupă de medicamente în parte, cu caracter particular. Există cu siguranţă foarte multe medicamente iar clasificarea acestora este relativ dificilă. Una din cele mai utilizate clasificări este aşa-numita clasificare ATC. Această clasificare ierarhizează medicamentele în funcţie de 3 criterii utilizate subsecvent. Primul criteriu este cel anatomic (A) şi se referă partea anatomică căreia îi este destinat medicamentul, spre exemplu A de la tractul alimentar, sau B de la blood (sânge), etc., al doilea criteriu se referă la grupa terapeutică (T) din care face parte medicamentul (ex. antispastice, antiulceroase, etc), iar al treilea criteriu se referă la grupa chimică (C) căreia aparţine respectiva substanţă utilizată ca medicament. În acest fel fiecare medicament obţine un anume cod. Există însă unele interferenţe, unele medicamente putând fi utilizate spre exemplu pentru tratamentul bolilor mai multor părţi anatomice. În prezenta lucrare nu s-a apelat la clasificarea ATC. De altfel, nici nu s-a dorit o clasificare a medicamentelor. Pur şi simplu lucrarea încearcă să explice cum interacţionează medicamentele cu sistemele biologice astfel încât să se înţeleagă cum pot fi utilizate ele în practica medicală. Din aceste considerente lucrarea încearcă să prezinte medicamentele într-o succesiune logică de fenomene. Se începe cu o prezentare a unor noţiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetică şi farmacotoxicologie. Urmează o succesiune de capitole care prezintă modul în care pot fi influenţate prin medicamente diversele sisteme de reglare a organismului - sistemul nervos, sistemul autacoid, sistemul endocrin şi metabolismele. În final urmează o succesiune de capitole privind influenţarea în scop terapeutic a funcţiei diferitelor organe, aparate şi sisteme, avându-se în vedere că, practic, funcţia oricărui organ, aparat sau sistem poate fi influenţată în scop terapeutic fie prin modificarea farmacologică a mecanismelor sale de reglare şi control, fie prin medicamente care acţionează în mod specific asupra acelui organ, aparat sau sistem. Pentru o mai bună înţelegere a logicii derulării capitolelor au fost prevăzute supratitluri numerotate cu cifre romane, fără ca aceste supratitluri să fragmenteze însă derularea ordinii capitolelor şi subcapitolelor. O altă problemă delicată o reprezintă denumirea medicamentelor. Există mai multe modalităţi prin care poate fi denumit un medicament. O primă posibilitate o reprezintă denumirea chimică, în funcţie de structura moleculei substanţei folosite ca medicament. Uneori însă această denumire este extrem de complicată, în acord desigur cu complexitatea structurii chimce, greu de utilizat. Aceasta a impus pe plan internaţional adoptarea unei denumiri mai simplu de utilizat, cunoscută sub numele de denumire comună internaţională (DCI) sau, uneori, denumire internaţională care nu poate constitui drept de proprietate (international nonproprietary name, INN). DCI este o denumire generică a moleculei, care aduce de obicei ca sonoritate cu denumirea chimică, este mult mai uşor de utilizat şi este aceeaşi în toate ţările. Având în vedere că în toate ţările medicamentele constituie subiect de politică de stat, utilizarea unui medicament într-o anume ţară presupune o aprobare oficială. Cele mai multe substanţe chimice utilizate ca medicamente sunt caracterizate din punct de vedere farmaceutic într-o lucrare oficială numită farmacopee. Farmacopeea este o lucrare de interes în special pentru farmacişti şi mai puţin pentru medici. În farmacopee sunt trecute date farmaceutice despre medicament (condiţii de puritate, modalităţi de identificare a substanţei, etc.), nu date

de interes curent pentru medici (indicaţii, contraindicaţii, reacţii adverse, etc.). Denumirea din farmacopee este de regulă denumirea comună internaţională însă uneori denumirea din farmacopee diferă de DCI. În aceste condiţii denumirea medicamentelor în farmacopee apare ca un alt mod în care se pot denumi medicamentele şi această denumire este cunoscută sub numele de denumire oficinală (oficina = farmacie). În fine medicamentele sunt produse de diferite firme farmaceutice. Foarte adesea atunci când o firmă produce un medicament îi acordă un nume specific sub care este comercializat medicamentul respectiv. Această denumire acordată de firma producătoare medicamentului este cunoscută sub numele de denumire comercială. Iniţial un medicament nou apărut (entitate chimică nouă) face obiectul drepturilor de proprietate intelectuală şi industrială, astfel încât el nu poate fi reprodus de firme concurente firmei care l-a inventat sau descoperit. Având în vedere că DCI (sau INN) nu poate constitui drept de proprietate, prima denumire comercială diferă întotdeauna de denumirea comună internaţională. Aceste medicamente supuse dreptului de proprietate intelectuală şi industrială sunt numite uneori şi medicamente originale, medicamente patentate, sau medicamente etice, ultima denumire fiind discutabilă (în fapt, toate medicamentele sunt etice). După dispariţia drepturilor de proprietate intelectuală şi industrială ca urmare a trecerii timpului, medicamentul poate fi reprodus de orice altă firmă concurentă. Medicamentele care reproduc medicamente originale (conţin aceeaşi substanţă activă în aceeaşi cantitate pe forma farmaceutică şi sunt fabricate în aceeaşi formă farmaceutică ca şi medicamentul original) sunt de obicei cunoscute sub numele de medicamente generice. Reglementările riguroase la care sunt supuse medicamentele trebuie să fie de asemenea natură încât medicamentele generice trebuie să fie interschimbabile atât între ele cât şi cu medicamentele originale. Se impune, spre exemplu, ca producătorul oricărui generic să demonstreze că medicamentul generic fabricat de el realizează la om aceeaşi concentraţie sanguină care se menţine pentru aceeaşi perioadă de timp ca şi în cazul medicamentului original. Studiile care demonstrează aceste fenomene se numesc studii de bioechivalenţă. Denumirile comerciale ale medicamentelor generice sunt de regulă diferite de denumirea comercială a medicamentului original şi foarte adesea sunt diferite şi de DCI. Toate acestea fac ca denumirile comerciale să fie uneori extrem de numeroase. Unul şi acelaşi medicament se poate găsi sub zeci de denumiri comerciale (uneori peste 100). În România, spre exemplu, medicamentul diclofenac există în peste 80 de produse comerciale. Aceasta face extrem de dificilă memorarea denumirilor comerciale. Din aceste considerente reglementările internaţionale obligă întotdeauna producătorii de medicamente să precizeze pe ambalajul produsului pe lângă denumirea comercială şi compoziţia acelui produs în denumirea comună internaţională. Astfel de reglementări uşurează foarte mult munca medicilor care nu sunt neapărat nevoiţi să reţină toate denumirile comerciale (fapt uneori cu adevărat imposibil). Din astfel de considerente, în prezenta lucrare s-au utilizat numai denumirile comune internaţionale (DCI). Denumirile comerciale au fost numai uneori trecute în paranteze atunci când au fost de mare notoriete (spre exemplu aspirină). Pentru cei doritori să cunoască denumirile comerciale există lucrări specializate în acest sens cum ar fi Agenda Medicală sau Nomenclatorul de Medicamente şi Produse Biologice de Uz Uman, de altfel lucrări foarte voluminoase (în România sunt autorizate în jur de 6000 de produse).

Introducere la ediţia a II-a

În 10 ani, câți au trecut de la prima ediție, s-au schimbat unele lucruri în farmacologie. Au apărut noi medicamente, au apărut noi clase de medicamente, au apărut noi concepte, s-au revizuit unele concepte, astfel încât s-a impus cu necesitate o ediție revizuită și adăugită. Din fericire, structura generală a cărții, așa cum a fost ea concepută la prima ediție, s-a dovedit în continuare foarte validă. O singură modificare a fost necesară în acest sens, introducerea unei secțiuni complet noi intitulată Influențarea reglării imune. Această secțiune cuprinde două capitole. Primul capitol este intitulat Imunosupresivele. Aceste medicamente sunt prezentate în prima ediție ca subcapitol în capitolul rezervat chimioterapicelor anticanceroase. Am considerat însă că progresele înregistrate în ultimii zece ani impun cu necesitate existența unui capitol distinct de medicamente imunosupresive. Al doilea capitol al acestei secțiuni este intitulat Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente. Este un capitol complet nou care nu există deloc în prima ediția. De altfel un asemenea capitol nu există în nici unul din marile tratate de farmacologie studiate de noi (a se vedea bibliografia). Noi am considerat însă că această clasă nouă de medicamente are suficient de mulți reprezentanți și suficiente caracteristici comune clasei, astfel încât să fie necesar un capitol distinct dedicat acestor medicamente. Celelalte secțiuni au rămas în aceeași ordine și cu aceeași denumire. Totuși, la unele din aceste secțiuni au fost introduse unele capitole noi. Astfel este capitolul intitulat Dezvoltarea medicamentelor, care descrie evoluția unui medicament de la idee până după autorizarea sa de punere pe piață sau capitolul intitulat Farmacogenetica şi farmacogenomica, care descrie acele preocupări ale geneticienilor care sunt în corelație cu farmacologia și cu medicamentul în general. Noi considerăm că farmacogenetica şi farmacogenomica sunt mai degrabă preocupări ale genericii și genomicii decât ale farmacologiei. Există și situații când, datorită progresului științific, am simțit nevoia modificării titlului unor capitole. Spre exemplu, prin apariția și consolidarea în utilizarea clinică a unor miorelaxante cu acțiune periferică, titlul capitolului Miorelaxanlete nervos centrale a devenit Miorelaxantele, iar prin apariția unor medicamente cu structură chimică simplă care stimulează trombopoieza titlul capitolului Factorii de creștere hematopoietici a devenit Stimulantele hematopoiezei. Structura capitolelor s-a păstrat în general dar a suferit importante modificări în funcție de progresele stiințifice din această perioadă. Spre exemplu nu se mai acordă deloc mare atenție unor grupe de medicamente care nu mai prezintă mare interes astăzi cum sunt de pildă substanțele amare ca stimulante ale secreției clorhidropeptice sau acidul clorhidric ca substituient al secrețiilor digestive. În schimb, au apărut subcapitole noi, spre exemplu subcapitolul Alte medicamente diuretice, unde sunt descrise medicamente noi practic greu clasificabile (antagoniști ai receptorilor adenozinici, blocanți ai receptorilor vasopresinergici, etc. ). Există și situații de creștere marcată a importanței unor subcapitole. Spre exemplu, în ediția I, la capitolul Chimioterapicele anticanceroase figurează un subcapitol intitulat Anticanceroasele cu mare specificitate de acțiune, denumire sub care am simțit nevoia să

prezentăm o serie de medicamente anticanceroase care acționează asupra unor elemente care diferențiază celula canceroasă de celula normală, care au efect anticanceros în general foarte intens și care nu au în general reacțiile adverse tipice anticanceroaselor clasice. La data apariției primei ediții a acestei cărți erau numai trei medicamente care îndeplineau aceste condiții respectiv asparaginaza, acidul retinoic și imatinibul (glivec). Astăzi numărul acestor anticanroase a crescut foarte mult ceea ce impus și cresterea remarcabilă a dimensiunilor acestui subcapitol. În lucrările din străinătate acestor anticanceroase li se spune anticanceroase cu acțiune moleculară țintită, nu anticanceroase cu mare specificitate de acțiune. Noi am preferat să rămânem la denumirea noastră pentru că, din punctual nostru de vedere, orice medicament care acționează asupra unor receptori farmacologici are o acțiune moleculară țintită (nu acționează decât pe acea moleculă numită receptor și care are pe suprafața sa o zonă a cărei conformație sterică se potrivește în oglindă cu conformația sterică a medicamentului respectiv). Nu există nici un capitol care să nu fi fost revizuit și adăugit. Bineînțeles, acolo unde s-au schimbat autorii, capitolele au fost rescrise integral. Toți autorii prezintă medicamentele în funcție de importanța lor medicală și științifică și au făcut eforturi să nu cadă în păcatul mode i. Din păcate, există o modă și în domeniul medicamentului.

1. Farmacodinamia generală

Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale medicamentelor.

1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor

În esenţă se poate afirma că orice medicament administrat într-un sistem biologic produce un efect sau o acţiune. Cu cât sistemul biologic este mai simplu şi implică mai puţine variabile, cu atât studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regulă este mult mai comod să se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate (organe izolate sau chiar celule în culturi) decât asupra unui organism întreg. În sistemele biologice izolate intervin însă alte dificultăţi cum ar fi menţinerea viabilităţii şi funcţionalităţii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, în general de reglare, care acţionează numai la nivel de organism întreg. Este elementar de intuit, spre exemplu, că asupra unui organ scos din întreg nu intervine în nici un fel controlul nervos realizat de creier sau controlul endocrin realizat de oricare din glandele cu secreţie internă. În general, când se administrează o substanţă într-un sistem biologic, ceea ce frapează la un prim abord este faptul că efectul este dependent de concentraţia medicamentului în sistem sau de doză. Cu cât concentraţia medicamentului în sistemul biologic sau doza administrată este mai mare, cu atât efectul medicamentului este mai intens, până când se obţine un efect maxim care nu mai poate fi depăşit (fig. nr 1.1.). Doza reprezintă cantitatea de medicament administrată în sistemul biologic respectiv. Întrucât volumul sistemului biologic este în general constant, reprezentarea intesităţii efectului în funcţie de doză şi reprezentarea intensităţii efectului în funcţie de concentraţie generează curbe paralele, astfel încât, practic, nu este foarte important care dintre cele două posibilităţi se ia în considerare. Această curbă corespunde unei anume relaţii matematice conform căreia:

unde E reprezintă efectul, D reprezintă doza (sau concentraţia) substanţei, Emax reprezintă efectul maxim care se poate obţine în sistemul biologic respectiv, iar DE50 reprezintă doza care produce jumătate (50%) din efectul maxim ce se poate obţine în acel sistem. Această relaţie este bine cunoscută în chimie sub numele de legea acţiunii maselor. Ea descrie cantitatea de enzimă (E) care a fixat substratul specific, în funcţie de cantitatea totală de enzimă capabilă să fixeze substratul (Emax), şi de concentraţia în substrat (C echivalentul dozei D în cazul de faţă).

Fig. nr. 1.1. Evoluţia intensităţii efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, în funcţie de doza administrată (relaţia doză/efect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face în mod specific datorită unei anume afinităţi chimice pe care o au moleculele substratului faţă de moleculele de enzimă şi invers, legarea făcându-se stoichiometric. Aceasta presupune că, şi în cazul medicamentelor, în sistemele biologice există anume molecule care au anume afinitate specifică faţă de moleculele de medicament formând cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specifică faţă de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dacă se notează medicamentul cu A şi receptorul farmacologic cu R se poate presupune că, în cazul acţiunii medicamentelor

asupra sistemelor biologice, are loc o reacţie chimică reversibilă de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formează complexe enzimă-substrat. Se poate deci scrie: K1

AR

A+R

E

K2

Conform acestei relaţii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu atât mai intens cu cât se formează mai multe complexe medicament-receptor AR prin unirea reversibilă a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu atât mai mare cu cât raportul între viteza de formare a complexelor, notată K1, şi viteza de desfacere a acestora, notată K2, este mai mare. Acest raport, la echilibru, se numeşte, în mod obişnuit, constantă de afinitate, notată Ka:

Ka = K1/K2 Corespunzător, raportul invers poartă numele de constantă de disociere, notată Kd:

Kd=K2/K1 Pe de altă parte, curba doză-efect poate fi considerată o curbă cumulată a unei curbe Gauss-Laplace (o integrală a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curbă Gauss-Laplace) ca în fig. nr. 1.2.

Fig. nr. 1.2. Reprezentarea unei relaţii doză-efect ca o curbă cumulată a unei curbe GaussLaplace. Se poate constata că cele două curbe (curba Gauss-Laplace şi curba cumulată) debutează în acelaşi punct şi se termină în acelaşi punct pe axa orizontală astfel încât se poate spune că efectul maxim se corelează cu numărul total de receptori farmacologici din sistem.

O astfel de curbă Gauss-Laplace nu poate fi datorată decât distribuţiei particularităţilor funcţionale ale receptorilor farmacologici. În acest context minimul curbei doză-efect se corelează cu sensibilitatea maximă a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se corelează cu numărul total de receptori, panta acestei curbe se corelează cu forma curbei Gauss-Laplace din care provine. Din astfel de considerente cercetarea relaţiei doză-efect oferă importante informaţii despre receptorii farmacologici. În mod obişnuit, se preferă o aşa-numită îndreptare a curbei doză-efect prin logaritmare, adică se reprezintă efectul procentual în funcţie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modifică forma curbei care dobândeşte astfel aspectul unei curbe sigmoide (fig. nr 1.3) având o porţiune mijlocie (între 20% şi 80% din efectul maximal) rectilinie (dreaptă). Întrucât, în majoritatea cazurilor, se utilizează logaritmul în baza 2, această reprezentare grafică mai este cunoscută şi sub numele de reprezentare semilogaritmică (fig. nr. 1.3).

Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritmică a relaţiei doză-efect pentru două medicamente notate a şi x.

În asemenea condiţii se poate aprecia că două medicamente care realizează curbe doză-efect cu acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori farmacologici, bineînţeles numai dacă este vorba şi de acelaşi efect. Aceasta deoarece este greu de presupus că pot exista două populaţii diferite de receptori farmacologici care să aibă aceeaşi afinitate maximă, aceeaşi distribuţie Gaussiană a afinităţii şi acelaşi număr în sistemul biologic respectiv. În fig. nr. 1.3. medicamentele a şi x sunt două medicamente care acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori. Deşi acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori, se poate constata că, pentru a obţine o aceeaşi intensitate a efectului, întotdeauna este nevoie de doze mai mici din substanţa a decât din substanţa x. Curba doză-efect a substanţei a este situată la stânga curbei doză-efect a substanţei x. În legătură cu acest aspect, se descrie un parametru care poartă numele de potenţă. Potenţa unui medicament este cu atât mai mare cu cât, pentru a obţine o anume intensitate a efectului, este necesară o doză mai mică. În practica farmacologică aprecierea potenţei unui medicament se face ţinând seama de valoarea dozei care produce jumătate din efectul maximal, doză notată obişnuit cu DE50. Cu cât valoarea DE50 este mai mică, cu atât potenţa medicamentului este mai mare. În exemplul din fig. nr. 1.3. medicamentul a are potenţă mai mare decât medicamentul x. Potenţa depinde, în primul rand, de afinitatea medicamentului pentru receptorii farmacologici respectivI. Când afinitatea este mică, este nevoie de o concentraţie mare de medicament pentru a se forma un anume număr de cupluri medicament-receptor şi, deci, potenţa este mică. Cu toate că au potenţă diferită, dacă se cresc dozele suficient de mult, cu oricare din cele două medicamentele a şi x din fig. nr. 1.3. se poate obţine oricare din intensităţile efectului de la 0 până la maxim. Intensitatea maximă de acţiune a celor două medicamente este aceeaşi, chiar dacă potenţa lor este diferită. Intensitatea de acţiune este un alt parametru farmacodinamic decât potenţa şi se poate afirma că nu depinde de afinitatea medicament-receptor. Existenţa de medicamente cu aceeaşi intensitate maximă de acţiune si cu potenţă diferită, ca în fig. nr. 1.3, este practic o regulă şi ne putem

imagina şi medicamente cu aceeaşi potenţă dar cu intensitate de acţiune diferită.

Fig. nr. 1.4. Efectul administrării diverselor tipuri de substanţe în prezenţa unei substanţe agoniste notate cu a. Substanţa b deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta; substanţa d deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga; substanţa c, pentru dozele mici, deplasează cuba doză-efect a substanţei a la stânga, iar pentru dozele mari, la dreapta; substanţa e deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta, dar are alt maxim al efectului şi altă pantă.

O practică curentă şi de foarte mare interes în farmacologie o reprezintă studiul asocierii de substanţe medicamentoase. În general se studiază efectul unei substanţe de cercetat în prezenţa unei alte susbstante cunoscute şi care serveşte drept substanţă de referinţă. În fig. nr. 1.4. este prezentat efectul a diverse substanţe, notate cu b, c, d, şi e, în prezenţa substanţei a care, în acest exemplu, are statut de substanţă de referinţă. Se poate constata că substanţa d deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga. Curba a+d are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă. Deci se poate aprecia că asociaţia a+d acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a. Totuşi, în prezenţa substanţei d, sunt necesare doze mai mici de substanţă a pentru a produce aceeaşi intensitate a efectului ca şi substanţa a administrată singură. Se poate aprecia astfel că substanţele a şi d acţionează în acelaşi fel asupra aceleiaşi populaţii de receptori. Două substanţe care prezintă acelaşi efect şi acţioneză asupra aceleiaşi populaţii de receptori se numesc substanţe agoniste. Substanţele a şi d sunt agoniste. Termenul de agonist se utilizează atât referitor la substanţe cât şi referitor la receptori. Spunem în egală măsură că substanţa d este agonistă a substanţei a sau că substanţa d este agonistă a receptorilor pe care acţionează substanţa d. În ceea ce priveşte substanţa b, se poate constanta că în prezenţa substanţei b

curba doză-efect a substanţei a (curba doză-efect a+b) este deplasată la dreapta. Curba a+b are acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă. Deci se poate aprecia că substanţa b acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori ca şi substanţa a. Totuşi, în prezenţa substanţei b, de fiecare dată, sunt necesare doze mai mari de substanţă a pentru a produce aceeaşi intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanţei a singure. Deci, substanţa b practic a scăzut potenţa substanţei a. Este ca şi cum i-ar fi scăzut afinitatea pentru receptorii respectivi. O explicaţie comodă a fenomenului este posibilă dacă acceptăm că o anume substanţă, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem biologic, trebuie să aibă două proprietăţi. Una din aceste proprietăţi poartă numele de afinitate şi reprezintă capacitatea substanţei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici. O a doua proprietate se numeşte activitate intrinsecă şi reprezintă capacitatea substanţei de a activa acei receptori, astfel încât să producă un anume efect. Toate substanţele care au afinitate şi activitate intrinsecă faţă de anumiţi receptori farmacologici se numesc substanţe agoniste ale acelor receptori. Substanţele a şi x din fig. nr.1.3 sunt agoniste ale aceloraşi receptori. La fel sunt şi substanţele a şi d din fig. nr. 1.4. În ceea ce priveşte substanţa b din fig. nr. 1.4, trebuie să acceptam că ea are afinitate faţă de receptorii pe care se fixează şi îi acţionează substanţa a, dar nu are activitate intrinsecă. Ea se fixează de receptorii farmacologici ai substanţei a, nu îi influenţează în nici un fel, dar nu permite substanţei a să se fixeze de receptorii respectivi. Substanţa b nu are efect asupra receptorilor substanţei a, dar nu permite substanţei a să se cupleze cu receptorii respectivi deoarece s-a fixat ea de ei. Substanţele de tipul substanţei b se numesc antagoniste sau blocante ale receptorilor substanţei a. Şi termenul de antagonist sau blocant, la fel cu termenul de agonist se utilizează atât referitor la substanţe, cât şi referitor la receptori. Spunem în egală măsură că substanţa b este un antagonist al substanţei a sau că substanţa b este un blocant al receptorilor pe care acţionează substanţa a. Totuşi, se poate remarca din fig. nr. 1.4. că, dacă se administrează doze suficient de mari, se poate obţine efectul maximal al substanţei a, chiar în prezenţa substanţei b. Deci la doze mari, substanţa a este capabilă să deplaseze substanţa b de pe receptorii farmacologici şi să se fixeze ea pe ei şi să acţioneze astfel asupra întregii populaţii de receptori farmacologici. Aceasta înseamnă că, pentru fixarea de receptorii farmacologici, agoniştii şi antagoniştii intră în competiţie. Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Din această competiţie învinge substanţa care realizează produsul concentraţie x afinitate cu cea mai mare valoare. Deci, la doze (concentraţii) suficient de mari, orice agonist reuşeşte să deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici, să îi ia locul şi să îşi manifeste efectul. Este valabilă şi reciproca. Din aceste considerente, blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanţei b se mai numesc şi antagonişti competitivi. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important în antagonizarea efectului unui medicament şi în antidotism. Practic efectul oricărei substanţe care acţionează asupra unor receptori farmacologici poate fi antagonizat de substanţe care acţionează pe aceiaşi receptori. Efectul agoniştilor poate fi antagonizat de antagonişti competitivi sau blocanţi dacă sunt administraţi în doze suficient de mari, şi reciproc, efectul blocanţilor sau antagoniştilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea de agonişti ai receptorilor respectivi. În concluzie, din demersul logic de până acum, putem aprecia că, dacă o

substanţă are afinitate şi activitate intrinsecă asupra unor receptori farmacologici, ea poartă numele de agonist al acelor receptori, pe când dacă are afinitate, dar nu are activitate intrinsecă, ea se numeşte antagonist competitiv sau blocant al acelor receptori farmacologici. S-a putut constata că afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic. Cu cât afinitatea este mai mare cu atât potenţa medicamentului respectiv este mai mare. Se pune în mod firesc întrebarea dacă activitatea intrinsecă este un parametru de tip tot sau nimic. Răspunsul la această întrebare îl obţinem dacă analizăm cu atenţie efectul substanţei a în prezenţa substanţei c în fig. nr. 1.4. Se poate uşor constata că substanţa c deplasează curba doză-efect a substanţei a la stânga, ca un agonist, dacă se administrează doze mici, şi la dreapta, ca un antagonist competitiv, dacă se administrează doze mari. Deci se poate spune că substanţa c este agonist al substanţei a la doze mici şi antagonist competitiv al substanţei a la doze mari. Explicaţia cea mai comodă a fenomenului se obţine dacă acceptăm că substanţa c are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanţei a, dar că activitatea sa intrinsecă este intermediară între 0 (zero), activitatea intrinsecă a unui blocant (antagonist), şi un maxim pe care îl putem nota cu 1 şi care este activitatea intrinsecă a substanţei a. În asemenea condiţii, la doze mici, o parte din receptorii farmacologici vor fi ocupaţi de substanţa a care va produce efectul caracteristic stimulării acestora, iar alţi receptori farmacologici vor fi ocupaţi de substanţa c care va produce şi ea un efect, mai mic decât al substanţei a, deoarece activitatea sa intrinsecă este mai mică, dar care se va adăuga la efectul substanţei a. Deci, la doze mici asociaţia a+c produce un efect mai intens decât substanţa a administrată singură, ceea ce explică de ce substanţa c, la doze mici, este un agonist al substanţei a. La doze mari (doze la care, dacă s-ar fi administrat substanţa a singură, cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar fi fost ocupaţi şi acţionaţi maximal de către substanţa a) substanţa c deplasează substanţa a de pe unii receptori, se fixează ea de ei şi îi acţionează mai puţin decât substanţa a, realizând un efect mai mic decât substanţa a administrată singură. În acest fel, la doze mari, efectul asociaţiei substanţei a cu substanţa c este mai mic decât efectul substanţei a administrate singură, ceea ce face ca, la aceste doze mari, substanţa c să se manifeste ca un antagonist al substanţei a. De remarcat însă din demersul logic, că efectul antagonist al substanţei c nu se poate manifesta decât în prezenţa substanţei a. Dacă s-ar fi administrat numai substanţa c singură, efectul său ar fi fost un efect de tip agonist, dar cu siguranţă intensitatea maximă a efectului farmacologic ar fi fost mai mică decât intensitatea maximă de acţiune a substanţei a. Substanţele de tipul substanţei c care la doze mici au efect agonist iar la doze mari au efect antagonist se numesc agonişti parţiali iar, pe cale de consecinţă, agoniştii cu activitate intrinsecă maximă, de tipul substanţei a, se mai numesc şi agonişti deplini. De subliniat că efectul antagonist al agonistului parţial se manifestă numai în prezenţa agonistului deplin. În fine, o ultimă substanţă studiată în fig. nr. 1.4 este substanţa e. Se poate uşor constata că substanţa e deplasează curba doză-efect a substanţei a la dreapta, deci substanţa e este un antagonist al substanţei a, dar că cele două curbe nu seamănă: efectul maximal este diferit, ceea ce presupune că numărul receptorilor farmacologici nu este acelaşi, iar curbele doză-efect nu sunt paralele, ceea ce presupune că particularităţile receptorilor farmacologici se distribuie după curbe Gauss-Laplace diferite. Substanţele a şi e acţionează asupra unor populaţii diferite de receptori farmacologici. În asemenea condiţii se poate aprecia că substanţa e este un antagonist necompetitiv al receptorilor

substanţei a. Faptul că legarea agoniştilor şi antagoniştilor de receptorii farmacologici se face competitiv sugerează că medicamentele se leagă de receptorii farmacologici prin legături labile: forţe Van der Waals, punţi de hidrogen, etc, dar nu legături covalente, greu de desfăcut. Există şi situaţii în care medicamentele se leagă covalent de receptorii farmacologici, dar acestea sunt excepţii rare. Pentru a se forma astfel de legături labile este în general necesară o potrivire între receptor şi medicament. Astăzi se acceptă că există o potrivire perfectă între receptor şi medicament, comparată cu potrivirea unei chei în broască, sau a unei mâini într-o mănuşă. Această potrivire este datorată structurii sterice a receptorilor şi medicamentelor. Şi există dovezi în acest sens. Legarea medicamentelor este stereospecifică. În general formele levogire sunt active farmacologic pe când formele dextrogire ale aceleiaşi substanţe sunt lipsite de efecte farmacologice. Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deducţii privitor la structura anumitor receptori plecând de la structura sterică a medicamentelor care se fixează de ei. Dacă molecula unui medicament are o boselură se consideră că pe receptor există o adâncitură în care pătrunde boselura respectivă. Dacă molecula de medicament are un capăt cationic se consideră că pe receptor există un sediu anionic. Dacă molecula de medicament are o legătură esterică se consideră că pe receptor există un sediu esterofil. Şi aşa mai departe. Cercetările au arătat că receptorii farmacologici sunt molecule preformate în organism. Aceste molecule receptoare au în general foarte mari dimensiuni comparativ cu molecula medicamentului. Pe suprafaţa sa receptorul conţine o anume zonă, de mici dimensiuni care se potriveste perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al conformaţiei sterice, permiţând legarea medicamentului respectiv de acea zonă. Această zonă se numeste situs receptor. Fixarea stereospecifică a medicamentului de situsul receptor al receptorului farmacologic, în cazul agoniştilor, produce, ca urmare a activităţii sale intrinseci, anumite modificări sterice ale macromoleculei receptoare în ansamblul său, modificări responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante sau antagoniştii competitivi se fixează de situsul receptor, tot stereospecific, dar, neavând activitate intrinsecă, nu produc modificări ale structurii sterice a macromoleculei receptoare, astfel încât fixarea lor este lipsită de efect farmacologic. Dacă însă, după administrarea unui antagonist competitiv sau blocant, se administrează un agonist, agonistul nu se mai poate fixa de situsul receptor pentru a-şi manifesta efectul, deoarece situsul respectiv este ocupat de antagonist sau blocant.

1.2.

Tipurile morfofuncţionale de receptori farmacologici

În funcţie de structura lor morfofuncţională s-au descris 4 mari tipuri de receptori farmacologici: canalele ionice, receptori cuplaţi cu proteinele G, receptori enzimatici şi receptori nucleari.

Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subunităţi transmembranare care înconjoară un por prin care poate pătrunde în mod specific o anume specie de ioni. În funcţie de ionul care poate străbate canalul ionic respectiv s-au descris canale pentru sodiu, canale pentru potasiu, canale pentru calciu, canale pentru clor, etc. De regulă aceste 4 sau 5 subunităţi sunt formate din câte 4-6 segmente transmembranare numite motive, legate între ele prin anse intracelulare şi extracelulare. Subunităţile transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite, în funcţie de tipul de canal ionic. Uneori aceste subunităţi trasmembranare sunt cuplate cu subunităţi reglatoare. În general se consideră că aceste canale sunt închise în starea lor de repaus. Ele pot fi deschise însă, fie de către unele substanţe biologice endogene, situaţie în care se numesc canale ionice receptor dependente, fie de către modificări ale potenţialului electric transmembranar, situaţie în care se numesc canale ionice voltaj dependente, fie de alţi stimuli. De obicei, pe capătul extracelular al canalului, pe subunităţile formatoare ale porului sau pe subunităţile reglatoare pot să existe situsuri de legare stereospecifică a anumitor substanţe chimice. Există însă şi situaţii când situsul de legare este situat altundeva decât la capatul extracelular al canalului. Legarea medicamentelor de situsurile de legare modifică funcţionalitatea canalului ionic respectiv. Cel mai adesea deschide canalul, îl blochează sau modifică capacitatea de influenţare a funcţionalităţii canalului de către alte substanţe în cadrul aşa-numitei modulări alosterice sau prin intermediul modificărilor de potenţial transmembranar. Un exemplu sugestiv în acest sens este receptorul colinergic de tip nicotinic, care este un canal pentru sodiu, receptor dependent. Fixarea acetilcolinei de situsul său de legare situat la capătul extracelular al acestui canal, deschide canalul ionic. Sub influenţa gradientului electrochimic transmembranar, ionul de sodiu pătrunde prin canal, activându-se un curent de sodiu care este foarte intens şi depolarizează membrana celulară. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea ce activează curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la creşterea concentraţiei intracelulare a calciului, iar concentraţia intracelulară a calciului determină un efect specific - contracţie musculară, secreţie glandulară, etc. - în funcţie de fiecare tip de celulă în parte. Alte substanţe acţionează asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate. Deschiderea canalului de clor, spre exemplu, are consecinţe inhibitorii, împiedicând sau, în orice caz, îngreunând stimularea celulei respective, deschiderea canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranară, etc. Este de remarcat că, de fiecare dată, acţionarea unui canal ionic determină o succesiune de evenimente care se soldează cu un răspuns celular. Ca urmare a acţionării medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede şi, de obicei, medicamentele care acţionează prin intermediul canalelor ionice au o latenţă de acţiune foarte scurtă, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secundă. Receptorii cuplaţi cu proteinele G sunt, indiscutabil, cei mai răspândiţi receptori în organism. Ei sunt formaţi din 7 segmente transmembranare, notate de la SI la SVII, unite între ele prin 3 anse extracelulare şi 3 anse intracelulare şi având o porţiune iniţială liberă extracelular şi o porţiune terminală liberă intracelular. Ei mai sunt cunoscuţi şi sub numele de receptori în serpentină sau receptori cu şapte segmente transmembranare. Numerotarea segmenteler transmembranare şi a anselor extracelulare

sau intracelulare se face dinspre capătul extracelular (capătul iniţial) către capătul intracelular (capătul terminal). Situsul de legare a medicamentului de receptor este situat extracelular şi, de obicei, implică segmentul SIII transmembranar. Uneori, împreună cu segmentul SIII este implicat şi segmentul SIV sau SV sau chiar toate trei segmentele SIII, SIV şi SV. Ansa a treia intracelulară, care uneşte segmentele transmembranare SV şi SVI, este cuplată cu o structură specifică numită proteina G. Proteina G este o structură formată din 3 subunităţi notate cu şi . Fixarea medicamentului de situsul receptor, modifică conformaţia sterică a complexului receptorproteină G de asemenea natură încât subunitatea  a proteinei G dobândeşte capacitatea de a fixa o moleculă de guanozintrifosfat (GTP). După ce a fixat o moleculă de GTP, subunitatea  se decuplează de subunităţile  şi . Subunitatea  decuplată de subunităţile  şi  devine capabilă să modifice funcţia anumitor enzime intracelulare şi această modificare a funcţiei enzimelor intracelulare este responsabilă de efectul asociat stimulării receptorului respectiv. Dar subunitatea  are şi proprietăţi catalitice, ea fiind capabilă să hidrolizeze molecula de GTP fixată de ea, transformand-o în guanozinmonofosfat (GMP). În momentul în care molecula de GTP fixată pe subunitatea  a fost hidrolizată, subunitatea  se recuplează cu subunităţile  şi efectul său de modificare a funcţiei enzimelor intracelulare încetează. Pentru unii receptori cuplaţi cu proteinele G s-au descris şi proprietăţi active ale complexului  al proteinei G. Astfel, spre exemplu, complexul  al proteinei G cu care sunt cuplaţi receptorii opioizi, atunci când s-a separat de subunitatea  pare să fie capabil să deschidă anumite canale de potasiu şi să închidă sau să îngreuneze deschiderea anumitor canale de calciu. Modul de funcţionare a proteinei G realizează o adevărată amplificare a efectului generat de stimularea receptorului dar explică, de asemenea, o anume autolimitare a efectului farmacologic. Amplificarea se referă la faptul că durata efectului produs de legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lungă decât timpul cât medicamentul rămâne legat de receptor, durata efectului depinzând, în fapt, de timpul cât proteina G stimulată este capabilă să modifice funcţia acelor enzime intracelulare. Se apreciază că medicamentul rămâne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, pe când proteina G rămâne activă perioade de timp de ordinul a cca. 10 secunde. Autolimitarea efectului declanşat de cuplarea medicamentului de situsul receptor este datorată vitezei cu care subunitatea  a proteinei G este capabilă să hidrolizeze molecula de GTP fixată pe ea, hidroliza acestei molecule fiind cea care conduce la încetarea efectului. Se apreciază, în general, că latenţa de acţiune a medicamentelor care acţionează prin intermediul receptorilor cuplaţi cu proteinele G este mai lungă decât în cazul medicamentelor care acţionează prin intermediul canalelor ionice, ea fiind, cel mai adesea, de ordinul secundelor, până la un minut. Iniţial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs şi Gi, ambele fiind capabile să modifice funcţia adenilatciclazei, prima stimulându-i activitatea (s de la stimulation, stimulare), celalată inhibându-i-o (i de la inhibition, inhibare). Ulterior s-a constatat că există şi alte proteine G, capabile să modifice funcţia altor enzime decât adenilatciclaza, şi aceste din urmă proteine G au fost numite proteine Go (o de la others, altele). Adenilatciclaza este o enzimă intracelulară care transformă adenozintrifosfatul

(ATP) în adenozinmonofosfat ciclic (AMPc), produs care, ulterior, este metabolizat până la adenozinmonofosfat (AMP) de către enzima numită fosfodiesterază. AMPc este capabil să stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare. Aceste proteinkinaze sunt, de obicei, structuri tetramerice formate dintr-un dimer reglator şi un dimer efector. Fixarea AMPc de aceste proteinkinaze desface dimerul reglator de dimerul efector, iar dimerul efector difuzează cu uşurinţă în mediul intracelular şi transferă molecule macroergice de ATP către enzime specifice cărora le creşte astfel activitatea. Efectul propriu-zis depinde de bagajul enzimatic al fiecărei celule. Spre exemplu, în ficat există celule care conţin multă glicogensintetază căreia îi creşte activitatea şi, în consecinţă, se va sintetiza mult glicogen; la nivelul adipocitelor există cantităţi mari de lipază; la nivelul fibrelor contractile există lanţuri uşoare de miozină (aşa numita myosin light chain kinase MLCK), etc. Există şi posibilitatea ca, prin intermediul AMPc, receptorii cuplaţi cu proteinele G să influenţeze funcţionalitatea unor canale ionice. Spre exemplu, în cazul receptorului olfactiv, care este un receptor cuplat cu o proteină Gs, AMPc format ca urmare a stimulării acestui receptor, deschide unele canale de calciu care au, la capătul lor intracelular, situsuri de legare pentru AMPc, prin intermediul cărora AMPc poate deschide aceste canale. Influxul de calciu generat poate depolariza membrana celulară şi să genereze astfel un influx nervos. În toate situaţiile asemenea celor descrise, receptorii cuplaţi cu proteinele Gs cresc concentraţia intracelulară de AMPc pe când receptorii cuplaţi cu proteinele Gi scad concentraţia AMPc, cu toate consecinţele care decurg din aceasta. Dintre proteinele Go, mult discutată şi descrisă a fost proteina Gq care este capabilă să stimuleze activitatea fosfolipazei C. Această enzimă hidrolizează fosfatidilinozitol-difosfatul (PIP2), component normal al membranelor celulare, pe care îl transformă în inozitoltrifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). DAG activează proteinkinaza C, care este o enzimă membranară. IP3, care este o substanţă hidrosolubilă, difuzează cu uşurinţă în citoplasmă şi eliberează calciul din depozitele intracelulare de la nivelul reticulului endoplasmic. În membranele reticulului endoplasmic există unele canale de calciu receptor dependente care prezintă la capătul citoplasmatic al canalului situsuri receptoare pentru IP3, fiind în fapt receptori pentru IP3. Fixarea IP3 de aceste situsuri deschide canalele de calciu respective permiţând trecerea ionilor de calciu din interiorul reticulului endoplasmic în citoplasma celulei. Creşterea concentraţiei intracelulare a calciului activează calmodulina care, la rândul său, controlează activitatea altor protein-kinaze. Limitarea efectului este datorată recaptării calciului în depozite şi hidrolizei IP3. Este de remarcat că, cel puţin în cazul receptorilor cuplaţi cu proteinele G, efectul medicamentului este realizat datorită intervenţiei unei o a doua substanţe, intracelulare, care la rândul său acţionează asupra unor structuri specifice. Astfel AMPc acţionează asupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu, IP3 eliberează calciul din depozite prin intermediul unor receptori specifici pentru IP3, etc. Se poate afirma că medicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj celulelor respective. Este foarte clar că, în realitate, celula este cea care produce efectul, că efectul este specific fiecărui tip de celulă în parte, în funcţie de particularităţile sale funcţionale şi de bagajul său enzimatic, şi că acest efect este declanşat de medicamentul care se limitează, practic întotdeauna în exemplele de pînă acum, să acţioneze la exteriorul celulei, transmiţându-i acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel

un mesager. Dar, cel puţin pentru receptorii cuplaţi cu proteinele G, mesajul transmis de medicament este preluat şi transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu AMPc sau IP3. În asemenea context medicamentul devine un mesager de ordinul I sau mesager prim, pe când AMPc şi IP3 devin mesageri de ordinul II sau mesageri secunzi. Receptorii enzimatici sunt constituiţi dintr-o porţiune transmembranară, de regulă de mici dimensiuni, care uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară, relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe porţiunea extracelulară, iar porţiunea intracelulară are proprietăţi enzimatice. Uneori acesti receptori se găsesc sub formă dimerică, cum este cazul receptorilor pentru insulină. În această situaţie fixarea medicamentului de situsul receptor produce asemenea modificări ale conformaţiei sterice a receptorului încât activează proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular. Cel mai adesea însă, receptorii enzimatici se găsesc sub formă monomerică, fixarea medicamentului de situsul receptor dimerizează receptorii, iar dimerizarea activează proprietăţile enzimatice ale capătului extracelular. Există şi situaţii în care receptorii îşi activează proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular prin trimerizare. Capătul intracelular al receptorului poate fi reprezentat de mai multe enzime cum ar fi tirozinkinaza, serin/treoninkinaza, guanilatciclaza. Există şi situaţii în care capătul intracelular al receptorului nu are proprietăţi enzimatice ci recrutează o enzimă liberă în citoplasmă. După dimerizare fiecare monomer al acestor receptori recrutează câte o moleculă a unei tirozinkinaze solubile în citoplasmă numită Janus kinaza şi notată în mod obişnuit cu JAK. JAK activează unele proteine intracelulare numite traducătoare de semnal şi activatoare ale transcripţiei (signal traducer and activator of transcription, STAT). STAT activează transcripţia genetică la nivelul nucleului. Sistemul JAK/STAT este un foarte interesant sistem de activare din exteriorul celulei a transcripţiei genetice. Stimularea multora din aceşti receptori declanşează succesiuni de evenimente, uneori destul de complicate, care ajung până la urmă să genereze substanţe care, pătrunzând în nucleul celulei, să modifice transcripţia genetică la nivelul nucleului celular. Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subunităţi: o subunitate efectoare şi o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Cât timp cele 2 subunităţi sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare există un situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea subunităţii efectoare de subunitatea reglatoare. Uneori are loc numai o deplasare a subunităţii reglatoare pe suprafaţa subunităţii efectoare, fără să aibă loc o desprindere a celor două subunităţi. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului pătrunde în nucleu şi modifică procesele de sinteză a unor proteine cu rol enzimatic. De obicei, sub influenţa acestui complex creşte sinteza de ARN mesager, care prin intermediul ribozomilor, creşte sinteza anumitor proteine. Există însă şi situaţii când se produce o scădere a sintezei de enzime ca urmare a inhibării formării de ARN mesager. Modificarea cantităţii şi funcţionalităţii acestor enzime este responsabilă de efectul farmacologic. Este de remarcat că fenomenele care urmează cuplării medicamentului cu receptorul farmacologic sunt foarte numeroase şi laborioase, motiv pentru care latenţa efectului medicamentelor care acţionează prin intermediul acestor receptori este foarte mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anume enzime reprezintă un fenomen de

amplificare de mare importanţă şi de aceea efectul acestor medicamente este, de obicei, foarte intens. În fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul cât medicamentul este cuplat de receptor ci de persistenţa în timp a enzimelor sintetizate sub influenţa sa. Astfel, se poate întampla ca efectul medicamentelor care acţionează printr-un astfel de mecanism să persiste multă vreme după dispariţia medicamentului din organism. Cele mai cunoscute medicamente care acţionează prin intermediul acestor receptori sunt hormonii steroidieni.

1.3.

Rolul funcţional al receptorilor farmacologici

De obicei receptorii farmacologici corespund unor substanţe chimice endogene. Există şi situaţii în care, pentru anume receptori farmacologici, nu există substanţe chimice endogene cunoscute. Istoria ne arată că, uneori, suntem în situaţia în care nu au fost descoperite încă acele substanţe chimice endogene corespunzătoare receptorilor luaţi în discuţie. S-ar putea însă ca anumite medicamente să acţioneze prin intermediul unor situsuri receptoare care nu corespund unor substanţe chimice endogene. Spre exemplu, nu ştim dacă, în viitor, se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene. De obicei, pe receptorii farmacologici există situsuri receptoare specifice acestor substanţe endogene de care se fixează respectivele substanţe şi au efect agonist asupra receptorilor în cauză. Regula este ca receptorii farmacologici să se denumească pornind de la agonistul fiziologic specific la care se adaugă sufixul ergic. Există astfel receptori adrenergici pentru adrenalină, receptori colinergici pentru acetilcolină, receptori serotoninergici pentru serotonină, etc. Atunci când nu se cunoaşte un agonist fiziologic al unor receptori, receptorii respectivi se denumesc, de obicei, după primul agonist exogen cunoscut (exemplu receptori barbiturici). Nu este însă obişnuit ca receptorii farmacologici să se denumească după un blocant sau antagonist. Se poate vorbi de o clasificare a receptorilor farmacologici în funcţie de agonistul lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonist descoperit sau inventat, atunci cînd nu se cunoaste un agonist fiziologic specific. Clasificarea receptorilor în funcţie de agonistul lor specific nu se suprapune peste clasificarea receptorilor în funcţie de structura morfofuncţională a receptorilor. Există situaţii de receptori acţionaţi de una şi aceeaşi substanţă, dar care sunt foarte diferiţi din punct de vedere morfo-funcţional. Spre exemplu, acetilcolina poate acţiona atât asupra unor receptori canale ionice – receptorii nicotinici – cât şi asupra unor receptori cuplaţi cu proteinele G – receptorii muscarinici. Pe de altă parte, un acelaşi tip morfofuncţional de receptori poate conţine situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agonişti. Astfel, spre exemplu, pe canalul de clor există situsuri receptoare diferite, învecinate însă, pentru acidul gamaaminobutiric (GABA), pentru benzodiazepine, pentru barbiturice şi pentru unii steroizi. Aceasta face ca acest canal de clor să fie, în egală măsură, receptor GABA-ergic, receptor

benzodiazepinic, receptor barbituric. Cele 2 clasificări sunt, pur şi simplu, 2 clasificări din puncte de vedere diferite. Două populaţii de receptori farmacologici corespunzătoare la 2 agonişti specifici diferiţi, diferă între ele, în mod esenţial, prin structura sterică a situsului receptor care, după cum se arăta mai sus, trebuie să fie complementară structurii sterice a medicamentelor. Aceste diferenţe corespund de obicei şi unor diferenţe funcţionale. Uneori diferenţele funcţionale sunt foarte mari, aşa cum este cazul între receptorii muscarinici şi receptorii nicotinici. Alteori diferenţele sunt mai mici din punct de vedere structural dar semnificative din punct de vedere funcţional. Spre exemplu, receptorii dopaminergici sunt toţi receptorii cuplaţi cu proteinele G, dar receptorii de tip D1 şi D5 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gs pe când receptorii de tip D2, D3 şi D5 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi. Manipulările chimice ale diferitelor substanţe cu acţiuni biologice şi analiza relaţiei structură chimică-activitate farmacologică a permis, de-a lungul timpului, identificarea foarte multor tipuri şi subtipuri de receptori farmacologici, care diferă între ele prin structura sterică a situsului receptor, dar şi din punct de vedere funcţional. De obicei, tipurile de receptori farmacologici se notează cu litere ale alfabetului latin în ordinea cronologică a descoperirii lor, iar subtipurile se notează cu cifre arabe, de asemenea în ordinea cronologică a descoperirii lor. În ultima vreme a apărut posibilitatea cunoaşterii structurii receptorilor farmacologici şi prin alte metode decât descoperirea sau inventarea unor agonişti selectivi, spre exemplu, prin clonare. Prin astfel de metode a apărut posibilitatea descoperirii de subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunosc încă agonişti specifici, nici endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimare a faptelor, atunci când tipurile sau subtipurile receptorilor farmacologici sunt notate cu litere sau combinaţii de litere şi cifre, se obişnuieşte ca tipurile şi subtipurile pentru care se cunosc agonişti specifici să fie notate cu majuscule (litere mari) iar tipurile şi subtipurile pentru care nu se cunosc încă agonişti specifici să se noteze cu minuscule (litere mici). Spre exemplu, au fost descrise 5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notaţi, într-o perioadă cu M1, M2, M3, m4 şi m5. Datorită dezvoltării tehnologiei de cercetare ştiinţifică, în special a geneticii, astăzi se cunosc şi receptori pentru care nu există agonişti cunoscuţi. Aceşti receptori se numesc, de obicei, receptori orfani. Cunoaşterea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc încă agonişti specifici sau a receptorilor orfani a deschis posibilitatea căutării de agonişti specifici pornind de la structura cunoscută a receptorilor, invers decât în farmacologia clasică, în care există posibilitatea cunoaşterii unor receptori sau subtipuri de receptori numai în măsura în care se descopereau sau se inventau substanţe agoniste specifice. Această nouă metodă de abordare a cercetării farmacologice este numită de unii autori farmacologie inversă. În mod evident această farmacologie este inversă numai din punctul de vedere al demersului cercetării ştiinţifice.

1.4. Reglarea funcţională a receptorilor farmacologici

Receptorii farmacologici sunt de fapt structuri funcţionale bine definite astfel încât organismul are posibilitatea să moduleze funcţionalitatea acestor structuri. Una din posibilităţle de modulare a activităţii receptorilor farmacologici o reprezintă aşanumita modulare alosterică. În cadrul acestui proces există receptori care conţin pe suprafaţa lor nu numai un situs receptor pentru agonistul lor fiziologic, dar şi unul sau mai multe situsuri învecinate pe care se pot fixa anumite substanţe chimice care produc asemenea modificări ale conformaţiei sterice ale moleculei receptoare încât modifică modul în care interacţionează agonistul fiziologic cu receptorul. De obicei situsul de care se fixează agonistul fiziologic se numeşte situs ortosteric, iar situsul de care se fixează substanţa care produce modificarea de interacţiune a agonistului fiziologic cu receptorul său, se numeşte situs alosteric. Astfel sunt, spre exemplu, receptorii gabaergici sau receptorii glutamatergici. Fixarea unui agonist de situsul de legare implicat în modularea alosterică (situsul alosteric) modifică conformaţia sterică a receptorului de asemenea natură încât favorizează acţiunea agonistului fiziologic asupra receptorului respectiv. Spre exemplu, fixarea benzodiazepinelor de situsul de legare a benzodiazepinelor de pe canalul de clor, favorizează acţiunea acidului gamaaminobutiric (GABA) asupra receptorului gabaergic prin intermediul situsului ortosteric de legare a GABA situat pe acelaşi canal de clor. Există desigur şi substanţe blocante ale situsurilor de legare a benzodiazepinelor care se fixează de respectivul situs alosteric, nu modifică în nici un fel conformaţia sterică a receptorului, nu modifică interacţiunea dintre GABA şi canalul de clor, dar împiedică efectul benzodiazepinelor. Astfel este flumazenilul. În acest domeniu există însă şi substanţe care se fixează de situsul benzodiazepinic şi modifică conformaţia sterică a canalului de clor de asemenea natură încât defavorizează interacţiunea dintre canalul de clor şi GABA. Asemenea substanţe se numesc agonişti de tip invers. În esenţă, agonistul invers este o substanţă care se fixează de un receptor, produce modificarea conformaţiei sterice a receptorului şi are efect invers decât agonistul. Teoretic se apreciază că un receptor farmacologic are două stări posibile, respectiv starea activă şi starea inactivă, şi că el poate trece şi spontan şi reversibil dintr-o stare în alta conform ecuaţiei de mai jos:

A A* unde A este starea inactivă iar A* este atarea activă. Medicamentele agoniste produc asemenea modificări sterice ale receptorilor farmacologici încât deplasează acest echilibru la dreapta favorizând starea activă a receptorului. Pot exista însă şi medicamente care să producă asemenea modificări ale conformaţiei sterice a receptorului încât să favorizeze starea inactivă a receptorului, iar un astfel de medicament produce efecte inverse agoniştilor, fiind deci un agonist de tip invers. O altă modalitate de reglare a receptorilor farmacologici o reprezintă fenomenele de desensibilizare. În principiu există două tipuri de desensibilizare, una care apare repede şi se recuperează rapid şi alta care se instalează lent şi durează relativ mult. Desensibilizarea rapidă se datorează în principal fenomenului de internalizare a

receptorilor farmacologici. Fenomenul a fost bine descris pentru receptorii cuplaţi cu proteinele G. Se apreciză că, dacă receptorul cuplat cu proteina G rămâne în contact o perioadă relativ lungă de timp cu un agonist, receptorul de care este fixat agonistul dar este lipsit de proteina G care s-a desprins de ansa a III-a intracelulară ca urmare a unei activări anterioare a acestui receptor, activează o kinază specială numită G Receptor Kinază (G protein couled Receptor Kinaze–GRK). Această GRK fosforilează oxidrili aparţinând unor resturi de tirozină din componenţa capătului intracelular al receptorului. Fosforilarea capătului intracelular al receptorului, pe de o parte nu mai permite cuplarea unei proteine G de ansa a III-a intracelulară a receptorului, iar pe de altă parte, de aceste grupări fosfat se fixează o moleculă specială numită beta arestină. Fixarea beta arestinei determină internalizarea receptorului sub forma unei vezicule membranare libere în citoplasmă, ceea ce scade numărul de receptori farmacologici. Această desensibilizare este însă repede recuperată deoarece, dacă receptorul din vezicula membranară internalizată pierde agonistul fixat de el, beta arestina se desprinde de receptor, desprinderea beta arestinei favorizează defosforilarea resturilor tirozinice de la nivelul segmentului terminal al receptorului, iar receptorul se reintegrează în membrana celulară. Dacă însă fenomenul de internalizare este foarte intens şi susţinut, unele din veziculele internalizate vin în contact cu lizozomi care distrug receptorii. În acest fel apare o desensibilizare datorată dispariţiei receptorilor, care se recuperează foarte lent, prin sinteza de noi receptori farmacologici. Tot o modalitate de reglare a receptorilor farmacologici poate fi considerată şi prezenţa aşa-numitei rezerve de receptori - spare receptors. Există şi blocanţi ai receptorilor farmacologici care se leagă covalent de situsul receptor. În mod evident o astfel de substanţă scoate complet din funcţie receptorii de care s-a legat, eliminându-i pur şi simplu. S-a constatat prin cercetări efectuate cu astfel de substanţe că scoaterea din funcţie a unui număr de receptori nu scade întotdeauna intensitatea maximă de acţiune a unui agonist, cum ar fi de aşteptat ca urmare a scăderii numărului de receptori, sistemul biologic comportându-se ca şi cum a înlocuit receptorii scoşi din funcţie cu receptori de rezervă. Se apreciază că acest fenomen este posibil atunci când efectul stimulării receptorului se exercită prin intermediul unui efector intracelular. Dacă numărul de efectori este mai mic decât numărul de receptori, efectul maxim atins de un agonist nu va fi datorat ocupării tuturor receptorilor farmacologici ci utilizării tuturor efectorilor. Dacă o parte dintre receptori sunt distruşi, pot rămâne în sistem suficient de mulţi receptori care să utilizeze toţi efectorii disponibili, astfel încât, şi după distrugerea a o parte din receptori, să se poată obţine efectul maxim al agonistului.

1.5.

Acţionarea indirectă a receptorilor farmacologici

Faptul că receptorii farmacologici sunt structuri funcţionale acţionate de substanţe

biologice endogene permite acţionarea indirectă a acestor receptori prin modificarea concentraţiei agonistului lor fiziologic. În principiu, există 2 modalităţi de modificare a concentraţiei agonistului fiziologic, fie prin influenţarea transportorilor implicaţi în controlul concentraţiei agonistului fiziologic la locul de acţiune, fie prin influenţarea unor enzime implicate fie în producerea, fie în degradarea agonistului fiziologic. Transportorii sunt structuri proteice formate din 6 - 12 segmente transmembranare, unite prin anse extracelulare şi intracelulare, specializate în transportul anumitor substanţe chimice printre care şi unii agonişti fiziologici ai receptorilor (a se vedea 2 Farmacocinetica generală). Probabil că, din punct de vedere farmacodinamic, cei mai importanţi transportori sunt transportorii unor neurotransmiţători cum sunt noradrenalina, dopamina şi serotonina, agonişti fiziologici ai receptorilor corespunzători, respectiv receptorii adrenergici, dopaminergici şi serotoninergici. Aceşti transportori sunt situaţi în membranele presinaptice ale neuronilor corespunzători şi au rolul de a recapta neurotransmiţătorii respectivi din fanta sinaptică în citoplasma terminaţiei presinaptice contribuind în acest fel, în mod esenţial, la terminarea efectului neurotransmiţătorului eliberat în fanta sinaptică. Transportorul prezintă la capătul extracelular afinitate faţă de neurotransmiţător datorită căreia neutrotransmiţătorul se fixează de transportor iar ulterior, printr-o modificare a conformaţiei sterice a transportorului, neurotransmiţătorul este transferat intracelular unde este eliberat. Transportorul pentru dopamină (notat frecvent în literatura de specialitate prin prescurtarea DAT de la dopamine transporter) şi transportorul pentru serotonină (notat prin prescurtarea SERT de la serotonine transporter) par să fie foarte specifici pentru substanţele respective, pe când transportorul pentru noradrenalină (prescurtat NET de la nroepinephrine transporter) pare să fie mai puţin specific putând să transporte nu numai noradrenalina dar şi adrenalina sau dopamina. Există medicamente care inhibă activitatea acestor transportori şi, în acest fel, creşte concentraţia neurotransmiţătorului respectiv în fanta sinaptică, iar în acest fel sunt stimulaţi receptorii corespunzători, aceşti inhibitori ai transportorilor fiind în fapt agonişti indirecţi ai receptorilor corespunzători substanţei biologice endogene interferate. Alte medicamente sunt capabile să inhibe activitatea unor enzime implicate fie în degradarea, fie în sinteza unor substanţe biologic active. Medicamentele care inhibă enzime implicate în degradarea unor substanţe biologic active cresc concentraţia respectivelor substanţe acţionând, în acest fel, ca un agonist indirect al receptorilor corespunzători. Spre exemplu medicamentele care inhibă colinesteraza, enzima care degradează acetilcolina în sinapsele colinergice, sunt agoniste indirecte ale receptorilor colinergici. Medicamentele care inhibă sinteza unor substanţe biologic active scad efectele biologice ale respectivelor substanţe. Spre exemplu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I în angionensină II scad acţionarea receptorilor angiotensinergici de către angiotensina II. Faptul că medicamentele se pot fixa şi de alte molecule endogene decât receptorii farmacologici face pe unii autori să reconsidere denumirea de receptori farmacologici aşa cum a fost descrisă mai sus şi cum a fost ea dezvoltată în principal de către IUPHAR (International Union of Clinical and Experimental Pharmacology). Această reconsiderare are în vedere, în principal, introducerea în rândul receptorilor pentru medicamente şi a transportorilor şi a enzimelor plecând cel puţin de la premisele că toate cele 3 categorii de molecule endogene sunt proteine care prezintă afinitate faţă de medicamente şi de care medicamentele se leagă cu specificitate. Unii autori vorbesc

despre proteine receptoare care sunt de trei tipuri, proteine reglatoare, proteine transportoare şi proteine enzime, prin proteine reglatoare înţelegând receptorii farmacologici în sensul descris mai sus. Alţi autori, plecând de la rolul fiziologic evident al receptorilor farmacologici, numesc receptorii farmacologici receptori fiziologici. Progresele ştiinţifice din ultimii ani au complicat şi mai mult. În ultimii ani au apărut multe medicamente care sunt anticorpi monoclonali (a se vedea 41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente). Există autori care introduc proteinele de care se fixează anticorpii respectivi în categoria receptorilor pentru medicamente, desigur şi în ideea că proteina recunoscută de respectivul anticorp ca antigen este o moleculă endogenă de care medicamentul respectiv se fixează cu specificitate. Noi am preferat păstrarea denumirii clasice de receptori farmacologici, atât din respect pentru tradiţie, cât şi datorită faptului că, în literatura de specialitate, întotdeauna receptorilor farmacologici li se spune „receptori”, chiar dacă sunt denumiţi numai după agonistul lor fără să existe şi adjectivul „farmacologici” şi extrem de rar transportorilor sau enzimelelor li se spune „receptori”.

1.6. Acţiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor şi organismului în ansamblu

Acţionarea unor receptori de către anume medicamente declanşează întotdeauna o succesiune de evenimente care amplifică fenomenul şi se finalizează cu un răspuns din partea celulei care conţine receptorii respectivi: o contracţie musculară, o secreţie glandulară, un proces metabolic, etc. Acţionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ generează un răspuns al organului respectiv în ansamblul său. Răspunsul de organ se integrează în sistemul biologic reprezentat de organismul întreg astfel încât în final se înregistrează un răspuns al organismului la medicamentul respectiv. În general se poate aprecia că o substanţă are cu atât mai multe efecte cu cât receptorii săi se găsesc în mai multe organe, iar efectul său asupra unui anume organ este cu atât mai intens cu cât densitatea receptorilor săi în organul respectiv este mai mare. Astfel, spre exemplu, adrenalina are un foarte intens efect vasoconstrictor asupra vaselor sanguine cutanate, foarte bogate în receptori alfa-adrenergici, dar nu are practic efect vasoconstrictor asupra arterelor coronare care nu deţin astfel de receptori. Se apreciază că substanţele care au receptori în foarte multe organe sunt, în general, greu de mânuit din punct de vedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav poate fi însoţit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sănătoase. Pe de altă parte, o substanţă ai căror receptori sunt distribuiţi în puţine zone din organism are în general puţine utilizări terapeutice. Substanţele endogene corespunzătoare receptorilor farmacologici au rol reglator în organism. Ele participă în reglarea funcţiilor organelor, aparatelor şi sistemelor

organismului prin diverse sisteme de reglare: sistemul nervos, sistemul endocrin, sistemul autacoizilor, sistemele metabolice. După cum se arăta mai sus, aceste substanţe endogene sunt practic întotdeauna agonişti ai receptorilor farmacologici. Cel mai adesea există o dublă reglare a funcţiilor organismului printr-un sistem tonic care are o componentă care produce o creştere a funcţionalităţii şi o componentă care produce o scădere a funcţionalităţii. Echilibrul dinamic între cele 2 componente asigură funcţionalitatea normală a structurilor organismului. Există însă şi situaţii când controlul anumitor funcţii se face de o manieră fazică nu tonică. În aceste din urmă situaţii, un anume sistem de reglare comandă o anume activitate pentru o anume perioadă de timp. Administrarea de substanţe agoniste produce practic acelaşi efect cu creşterea cantităţii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizează un control tonic, administrarea agonistului are acelaşi efect cu creşterea tonusului agonistului fiziologic. Pentru sistemele care realizează un control fazic, administrarea agonistului declanşează activitatea specifică agonistului fiziologic. După cum se arăta mai sus, antagoniştii competitivi sau blocanţii nu produc nici un fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organism întreg însă, administrarea unui blocant scoate practic din funcţie, sau în orice caz diminuează, activitatea unui anume sistem de reglare (cel pe care îl interferă). Prin aceasta, în cazul sistemelor tonice, creşte ponderea sistemului cu efecte contrare. Aceasta face ca, la nivel de organism întreg, blocantele receptorilor farmacologici să aibă efecte inverse agoniştilor, dacă există un control tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra nodului sinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei şi asemănătoare efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei şi asemănătoare adrenalinei. Efectele unei substanţe agoniste sau antagoniste asupra unui anume organ, aparat, sau sistem sunt în mare măsură dependente de importanţa sistemului de reglare interceptat pentru respectiva structură. Astfel, spre exemplu, substanţele care interceptează sistemul adrenergic au efecte importante asupra aparatului cardio-vascular al cărui control este dominant simpatic, dar au efecte puţin semnificative asupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic. În contrapartidă, pentru medicamentele care acţionează în domeniul colinergic, relaţia este inversă. Dacă există un control fazic, blocantul nu va avea nici un efect, însă va împiedica declanşarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic. Spre exemplu, nu este posibilă stimularea secreţiei clorhidropeptice de către anumiţi stimuli dacă sunt blocaţi anumiţi receptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptori histaminergici, etc. Uneori, la nivel de organ există sisteme de reglare care amplifică efectul medicamentului sau chiar îl modifică din punct de vedere calitativ. Spre exemplu, o substanţă care produce o depolarizare a nodului sinusal al inimii generează, prin propagarea impulsului, o depolarizare a întregului cord, ceea ce constituie în fapt o amplificare a efectului la nivel de organ, iar această depolarizare generează o contracţie cardiacă, ceea ce, în fapt reprezintă un alt răspuns decât cel produs de medicament stricto sensu. Există situaţii în care, prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor, acţiunea unui medicament la nivelul unui organ are consecinţe la nivelul întregului aparat sau sistem. Spre exemplu, creşterea forţei de contracţie a miocardului poate avea drept

consecinţă creşterea debitului cardiac şi, poate chiar a tensiunii arteriale. Sau vasodilataţia produsă de un medicament prin acţiune la nivelul vaselor de sânge poate declanşa reflexe simpatice tahicardizante, medicamentul ajungînd să influenţeze cordul deşi nu acţionează direct asupra inimii. Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism întreg care fac ca acţionarea asupra unui organ aparţinând unui anume aparat sau sistem să aibă consecinţe funcţionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel, spre exemplu, un medicament care creşte forţa de contracţie a miocardului poate să crească debitul cardiac şi, prin aceasta, fluxul plasmatic renal, ceea ce poate avea drept consecinţă creşterea filtrării glomerulare şi a diurezei. Sau, împiedicarea reabsorbţiei tubulare a sodiului la nivel renal creşte eliminarea sodiului prin urină fapt care poate să scadă cantitatea de sodiu din organism şi, astfel, să scadă tensiunea arterială.

2. Farmacocinetica generală

Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului digestiv prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să acţioneze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat, inimă, creier, etc.). Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în organism. Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de medicamente în organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.

2.1. Traversarea membranelor biologice

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente separate între ele prin membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente începând cu aparate şi sisteme, continuând cu organe şi celule şi terminând cu organitele intracelulare. Traversarea membranelor biologice este un proces care stă la baza tuturor proceselor farmacocinetice. Membranele biologice au proprietăţi foarte diferite în funcţie de rolul lor funcţional. Unele au rol de protecţie, cum este pielea, care are în mod evident un rol de barieră, având o permeabilitate mică pentru substanţele venite din exterior. Altele, dimpotrivă, au o permeabilitate foarte mare, cum este epiteliul tubului digestiv care este specializat pentru absorbţie. Există şi situaţii de membrane biologice a căror permeabilitate este controlată, cum este epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului a cărui permeabilitate pentru apă este controlată de vasopresină. În esenţă însă, la baza tuturor membranelor biologice stau membranele celulare. Acestea sunt structuri bimolecular lipidice care separă de regulă medii apoase. Medicamentele pot traversa aceste membrane biologice prin mai multe modalităţi, pasiv sau prin mecanisme active, în funcţie de particularităţile lor biochimice. Difuziunea simplă (pasivă) presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului direct prin masa bimolecular lipidică, în sensul gradientului de concentraţie, în principiu până când se egalează concentraţiile de medicament în cele două compartimente separate de membrana biologică implicată. Difuziunea este cu atât mai intensă cu cât gradientul de concentraţie este mai mare, cu cât medicamentul este mai liposolubil şi cu cât suprafaţa membranei implicată în procesul de absorbţie este mai mare. Totuşi, în oarecare măsură, medicamentul trebuie să fie şi hidrosolubil, altfel medicamentul rămâne cantonat în membrana celulară fără să treacă în celălalt compartiment apos. Difuziunea pasivă este probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele traversează membranele

biologice. O problemă relativ delicată o pun medicamentele capabile să disocieze în soluţie, caz foarte frecvent întâlnit în terapeutică. Cu cât un medicament disociază mai mult, cu atât devine mai hidrosolubil, mai puţin liposolubil şi, deci, cu şanse mai mici de a traversa membranele biologice prin difuziune. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substanţei (pKa) şi de pH-ul mediului în care este dizolvată aceasta. Existenţa unor compartimente cu pH diferit realizează adevărate direcţionări ale difuziunii medicamentelor. Pentru o substanţă acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice: AH A- + H+

(1)

unde AH este substanţa nedisociată (protonată), iar A- (forma neprotonată) şi H+ sunt componentele disociate în soluţie, există ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că: [AH] log

= pKa – pH

(2)

[A-] în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A-] concentraţia formei disociate şi care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia: [A-] = 10(pH-pKa)

(3)

[AH] Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul este mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar, adică mai hidrosolubil, şi deci traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic (AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la pH=1,5 şi în sânge la pH=7,5, (valorile sunt uşor modificate pentru comoditatea calculului matematic) obţinem următoarele valori: - în sucul gastric: (4)

deci la 100 de molecule nedisociate, nepolare, capabile să traverseze membranele biologice, corespunde o singură moleculă disociată. - în sânge:

(5)

adică numai 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară, restul fiind polare, neliposolubile. Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric. Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un sens al mişcării medicamentelor în organism. pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor slabe şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor slabi şi scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop terapeutic a pH-ului anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor. Spre exemplu, alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când acidifierea sa, pe a celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile, şi scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare. Transportul activ presupune traversarea membranelor biologice cu consum de energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este realizat de anumite proteine inserate în membrana celulară care poartă numele de proteine transportoare sau transportori. Un astfel de transportor se cuplează cu molecula de medicament la una din suprafeţele membranei celulare, după care are lor modificarea conformaţiei sterice a moleculei transportoare astfel încât medicamentul este transmis pe cealaltă suprafaţă a membranei unde este eliberat. Energia necesară acestui transport este obţinută fie direct prin cuplarea cu o moleculă de ATP, ca în cazul transportorilor ABC (ATP binding cassette), fie indirect, utilizând o substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport care a presupus consum de energie, spre exemplu prin schimb cu ioni de sodiu a căror concentraţie extracelulară a fost crescută cu consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza membranară, ca în cazul transportorilor SLC (solute carrier transporter). Unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul celulei şi se numesc importeri, alţii, invers, scot medicamentele din interiorul celulelor, şi se numesc exporteri. De obicei, există o anume configuraţie a acestor transportori la nivelul diferitelor organe care asigură un anume flux al substanţelor chimice prin organul respectiv, flux care este numit uneori transport vectorial. Astfel spre exemplu, la nivelul ficatului există importeri care introduc anumite substanţe chimice în citoplasma hepatocitelor şi există exporteri care scot substanţe chimice fie către lumenul capilarelor sanguine fie către lumenul capilarelor biliare. La nivelul celulelor epiteliale ale nefronului există mai multe tipuri de transportori de anioni organici numiţi OAT (organic anion transporter) şi de transportori de cationi organici numiţi OCT (organic cation transporter), unii importeri, situaţi la nivelul membranei bazale a celulei peritubulare renale, care introduc substannţele chimice în citoplasma acestor celule, alţii exporteri, situaţi la nivelul polului luminal al celulei peritubulare renale, care scot substanţele chimice din interiorul celulei peritubulare renale în lumenul tubular, în cadrul procesului numit secreţie tubulară. Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită, în funcţie de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde, de asemenea, de disponibilul energetic al sistemului. Aceşti transportori pot avea un rol foarte important în derularea tuturor proceselor farmacocinetice. Unii pot interveni în absorbţia digestivă a medicamenelor, fie în sensul absorbirii acestora din tubul digestiv prin transport activ, dacă transportorii sunt importeri, fie invers, contracarând într-o oarecare măsură absorbţia medicamentelor prin difuziune pasivă, dacă transportorii sunt exporteri. Alţii pot interveni în distribuţia medicamentelor favorizând

sau împiedicând pătrunderea unor medicamente în anumite zone ale organismului. Spre exemplu, la nivelul barierei hematoencefalice există unii transportori (exporteri) care contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în lichidul cefalorahidian prin difuziune simplă. Un alt exemplu îl constituie un transportor ABC cunoscut sub numele de glicoproteina P, un exporter care scoate foarte multe medicamente anticanceroase din interiorul celulelor canceroase, care creşte cantitativ mult în membranele celulelor respective în cursul tratamentului cu medicamente anticanceroase, astfel încât aceste celule devin rezistente la foarte multe medicamente anticanceroase (polirezistente). Şi există, de asemenea, transportori care intervin în eliminarea medicamentelor din organism, spre exemplu prin secreţia tubulară a medicamentelor la nivelul nefronului (transportorii OAT şi OCT). Activitatea cel puţin a unora din aceşti aceşti transportori poate fi modificată prin substanţe chimice, inclusiv medicamente, rezultând în acest fel variate interacţiuni farmacocinetice care constau în fapt din modificarea circulaţiei unor medicamente în organism prin intermediul altor medicamente administrate concomitent. O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt un transport activ realizat în sensul gradientului de concentraţie. Alte forme de traversare a membranelor biologice presupun implicarea porilor apoşi. La nivelul membranelor celulare există o serie de pori apoşi sau canale pentru apă numite aquaporine (AQP). Aceste aquaporine sunt proteine transmembranare formate din 4 subunităţi care delimitează între ele un por sau un canal prin care apa poate să străbată membrana celulară lipidică. Au fost descrise la om 13 asemenea aquaporine notate de la AQP0 la AQP12. Unele sunt extrem de selective pentru apă iar altele permit şi trecerea altor molecule de dimensiuni relativ mici cum sunt glicerolul sau unii nitriţi, acestea din urmă fiind numite şi aquagliceroporine. Unele aquagliceroporine, cum este aquagliceroporina AQP9, permit chiar trecerea unor baze azotate şi chiar a unor medicamente anticanceroase. Există însă, în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul joncţiunilor laterale dintre celulele endoteliale. Aceşti pori apoşi sunt în general de mari dimensiuni permiţând extravazarea chiar a unor molecule de dimensiuni relativ mari. Dimensiunile acestor pori par să varieze în funcţie de starea funcţională a endoteliului astfel încât, în caz de inflamaţie, permit chiar extravazarea unor proteine.

2.2. Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor reprezintă procesul farmacocinetic prin care acestea părăsesc locul administrării pentru a pătrunde în sânge şi este un proces esenţial pentru alegerea căii de administrare a medicamentelor. Cu excepţia situaţiilor în care medicamentele se administrează direct în torentul sanguin (intravenos sau, mai rar, intraarterial), când nu putem vorbi despre absorbţie, absorbţia presupune traversarea unor membrane biologice. Medicamentele liposolubile şi cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regulă se absorb bine, indiferent de calea de administrare, cu condiţia să nu fie inactivate la locul administrării. Absorbţia este cu atât mai bună cu cât la locul administrării realizează o concentraţie mai mare, suprafaţa de absorbţie este mai mare şi vascularizaţia este mai bogată. Cel mai adesea medicamentele se administrează pe cale orală, considerată cea mai convenabilă cale de administrare. Absorbţia după administrare orală poate fi influenţată de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrică (ex.

penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele şi glucidele sunt digerate de pepsină, tripsină şi, respectiv, amilază, catecolaminele sunt distruse de o serie de sulfataze intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu şi fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dacă sunt nepolare, liposolubile, se absorb în general repede şi complet. Dacă sunt însă polare, absorbţia lor este cu atât mai mică cu cât polaritatea moleculei este mai mare. Când polaritatea moleculei este intermediară, absorbţia este parţială, dar dacă este suficient de bună, poate permite administrarea orală. În aceste din urmă cazuri însă absorbţia poate fi influenţată de motilitatea tubului digestiv: creşte când tranzitul este încetinit şi scade când tranzitul este accelerat. Administrarea prin injectare parenterală este considerată, în general, cale de administrare alternativă, apelându-se la ea când nu este posibilă sau nu este avantajoasă administrarea orală: medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt distruse în tubul digestiv, bolnavi necooperanţi, necesitatea unui efect foarte rapid şi intens, contraindicaţie pentru administrare orală, etc. Administrarea intravenoasă nu presupune absorbţie şi se consideră că întreaga cantitate de medicament injectată ajunge în circulaţia sanguină chiar din momentul administrării. Ea realizează concentraţii sanguine foarte înalte şi rapide fiind considerată, în general, extrem de eficace în urgenţe, dar şi foarte periculoasă. Pentru a permite medicamentului să se dizolve în tot sângele, se recomandă, de obicei, ca administrarea să se facă lent, în nici un caz în mai puţin de 1 minut. Pe această cale se administrează numai soluţii apoase (în cazul soluţiilor uleioase există risc de embolie), deci medicamentul trebuie să fie hidrosolubil. În ultimii ani au apărut însă şi emulsii de lipide care pot fi injectate intravenos. Ele conţin prticule de lipide de foarte mici dimensiuni dispersate într-un mediu apos sub forma unor emulsii foarte stabile. Administrarea intramusculară şi subcutanată presupune absorbţie care poate fi influenţată în principal de natura medicamentului şi de vascularizaţia zonei. În cazul injectării intramusculare absorbţia este mai rapidă decât în cazul administrării subcutanate, muşchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scăderea timpului de circulaţie în insuficienţa cardiacă sau în insuficienţa circulatorie acută poate să scadă absorbţia. Soluţiile apoase se absorb mai bine decât suspensiile sau soluţiile uleioase, acestea din urmă realizând adevărate depozite la locul injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o perioadă lungă de timp. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizată (dacă se face abstracţie de medicamentele cu acţiune locală) şi se apelează la ea, în general, în cazul unor medicamente care se metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a şunta circulaţia portală (ex. nitroglicerina), sau în cazul unor substanţe care sunt distruse în tubul digestiv (catecolamine, vasopresină, etc). O absorbţie foarte rapidă, dacă medicamentul este liposolubil şi de dimensiuni mici, o realizează administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizată (în anesteziologie, de exemplu), cu excepţia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a căror destinaţie este însă să rămână la locul administrării, nu să se absoarbă). Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat în legătură cu absorbţia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament din cantitatea administrată disponibil pentru acţiune (în principiu medicamentul ajuns în circulaţia sistemică). Pentru calcularea acestui parametru se porneşte de la convenţia că în cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea este 100 % şi se calculează cât medicament este disponibil pentru acţiune în cazul altor administrări, comparativ cu administrarea intravenoasă. Atunci când biodisponibilitatea este mai mică de 100% intervin pierderi: distrugere a medicamentului la locul administrării, absorbţie incompletă (medicamente parţial polare), metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat

(fenomen de prim pasaj hepatic) în cazul administrării orale, etc. Biodisponibilitatea poate fi influenţată de forma farmaceutică. Soluţiile au în general o biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor biodisponibilitatea poate să varieze de la o firmă producătoare la alta, cel mai adesea în funcţie de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate asigură în general o absorbţie foarte bună. Uneori pot să existe diferenţe chiar de la o şarjă de fabricaţie la alta în cadrul aceleiaşi firme. Există situaţii în care presiunea cu care au fost comprimate pulberile pentru a se obţine comprimatele influenţează biodisponibilitatea. Cel mai adesea însă aceste diferenţe de biodisponibilitate nu sunt semnificative clinic. Pentru medicamentele susceptibile să prezinte diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte biodisponibilitatea (în general medicamente parţial hidrosolubile, mai ales dacă sunt importante din punct de vedere terapeutic) autorităţile naţionale de reglementare a medicamentului (în Romania Agenţia Naţională a Medicamentului) impun firmelor producătoare de medicamente generice să efectueze studii de farmacocinetică comparată, numite studii de bioechivalenţă, prin care să demonstreze că medicamentul propus spre autorizare realizează aceeaşi concentraţie sanguină care persistă aceeaşi perioadă de timp ca şi medicamentul original. În general se acceptă că medicamentele bioechivalente sunt interschimbabile. Pentru a evita diferenţa de biodisponibilitate între serii (şarje) de fabricaţie în cazul aceluiaşi producător, se impune producătorilor să respecte Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufactory Practice, –GMP). Biodisponibilitatea poate fi influenţată şi de starea pacientului: poate fi modificată în afecţiuni ale tubului digestiv, iar pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi crescută în insuficienţa hepatică sau în cazul micşorării debitului circulator al ficatului (insuficienţa cardică, hipertensiune portală etc.).

2.3. Distribuţia medicamentelor

Distribuţia este un proces farmacocinetic care debutează de îndată ce medicamentul a ajuns în sânge fie prin absorbţie fie prin administrarea sa intravasculară, deoarece sângele transportă medicamentul în întreg organismul. În sânge foarte multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. De regulă medicamentele se leagă reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă pentru acţiune fiind numai forma liberă, nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în diverse ţesuturi şi organe şi tot ea este cea care se elimină din organism prin metabolizare sau excreţie urinară. Între forma liberă şi cea legată se stabileşte însă un echilibru dinamic, astfel încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât concentraţia formei libere este mai mică, medicamentul este mai puţin activ în sânge şi trece mai puţin spre ţesuturi. Hipoalbuminemia (care poate să apară în sindromul nefrotic, în insuficienţa hepatică, etc) poate creşte toxicitatea medicamentelor care se leagă mult de proteinele plasmatice prin creşterea concentraţiei formei libere. De asemenea, poate creşte concentraţia formei libere în cazul administrării concomitente de medicamente care se leagă în procent mare de acelaşi situs pe proteine, una din substanţe deplasând-o pe cealaltă şi crescându-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul

diclofenacului, ibuprofenului, fenilbutazonei sau indometacinului pot să crească intensitatea de acţiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescând riscul de sângerări grave. După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse aparate şi sisteme distribuindu-le în întreg organismul. Uneori medicamentele se distribuie uniform în organism. În această situaţie organismul se comportă ca şi cum ar fi constituit dintr-un singur compartiment şi vorbim despre un model farmacocinetic monocompartimental. În cazul modelului farmacocinetic monocompartimental concentraţia medicamentului este egală în sânge şi la locul de acţiune a medicamentului astfel încât concentraţia plasmatică a medicamentului are o evoluţie paralelă cu intensitatea efectului farmacodinamic. Alteori, medicamentul realizează anumite concentraţii în unele zone ale organismului şi alte concentraţii în alte zone ale organismului astfel încât organismul se comportă ca şi cum ar fi format din două compartimente. Vorbim în această situaţie de un model farmacocinetic bicompartimental. Între aceste compartimente medicamentele trec cu o anume viteză într-un sens şi cu altă viteză în celălalt sens, astfel încât, la echilibru, concentraţiile în cele două compartimente sunt diferite. Unul din aceste compartimente conţine locul de acţiune farmacodinamică (receptorii farmacologici asupra cărora acţionează medicamentul) şi poartă numele de compartiment central, fiind compartimentul esenţial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinică este compartimentul care conţine sângele. Dacă sângele se găseşte în compartimentul central există un paralelism între evoluţia concentraţiei plasmatice şi intensitatea efectului farmacodinamic. În această situaţie cel de-al doilea compartiment se poate manifesta ca un compartiment de depozit în care medicamentul se acumulează şi de unde se eliberează lent prelungind astfel persistenţa medicamentului în organism. Dacă sângele nu este în compartimentul central, nu mai există un astfel de paralelism, efectul putând să dureze mai mult sau mai puţin decât persistenţa medicamentului în sânge, în funcţie de cât de mult persistă medicamentul la locul său de acţiune. Antiinflamatoarele, spre exemplu, se concentrează şi persistă mai mult în zonele inflamate decât în sânge. Există şi situaţii de modele farmacocinetice tricompartimentale, în care există, spre exemplu, un compartiment care conţine sângele, un compartiment care conţine receptorii farmacologici şi un compartiment de depozit. Astfel se comportă, de pildă, medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. După administrarea intravenoasă, un astfel de medicament pătrunde şi se concentrează foarte repede în creier, care este foarte bogat în lipide şi foarte bine vascularizat (compartimentul care conţine receptorii). Aceasta va realiza foarte rapid o concentraţie foarte înaltă a medicamentului în creier responsabilă de efectul farmacologic caracteristic (anestezia generală). Mai lent, medicamentul trece şi în muşchi şi în ţesutul adipos mai slab vascularizate, scade concentraţia medicamentului în sânge, iar sângele extrage medicamentul din creier, astfel încât, prin intermediul sângelui, medicamentul se reredistribuie din creier către muşchi şi ţesutul adipos (compartiment de depozit). Această redistribuire scade concentraţia medicamentului în creier ceea ce face să înceteze efectul farmacologic (efectul lor este de scurtă durată). Este de remarcat însă că dispariţia efectului farmacologic este datorată redistribuirii medicamentului din creier către ţesutul adipos şi nu eliminării sale din organism. Dacă se administrează doze repetate frecvent, se ajunge la o saturare a ţesutului adipos care împiedică redistribuirea, ceea ce face ca efectul să crescă periculos de mult atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi în ceea ce priveşte durata acestuia.

Fig. nr. 2.1. Reprezentare schematică a principalelor modele farmacocinetice, modelul farmacocinetic monocompartimental, modelul farmacocinetic bicompartimental şi modelul farmacocinetic tricompartimental.

Alte depozite se constituie în funcţie de particularităţile medicamentului. Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita în ţesutul adipos. Fiind slab vascularizat ţesutul adipos realizează depozite care se saturează lent şi eliberează ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioadă lungă de timp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate face necesar să se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când bolnavul este edemaţiat, doze care, eventual, să devină toxice când a dispărut edemul. Asemenea treceri de la doza eficace la doza toxică nu sunt posibile însă decât în cazul utilizării unor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic. Distribuţia neuniformă a medicamentelor în organism face ca în anumite zone ale organismului unele medicamente să se acumuleze preferenţial, iar în alte zone ale organismului medicamentele practic să nu pătrundă. Din punct de vedere clinic este important ca un medicament să se concentreze la locul de acţiune şi, de asemenea, este important ca un medicament să nu realizeze concentraţii mari, sau chiar să nu pătrundă, în zone în care medicamentul este toxic.

2.4. Eliminarea medicamentelor

Eliminarea medicamentelor este procesul farmacocinetic prin care medicamentele sunt eliminate din organism şi este un proces care începe de îndată ce sângele a transportat medicamentul la organul responsabil cu eliminarea medicamentului. Majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreţie urinară sau prin metabolizare, cel mai adesea hepatică. Există însă şi excepţii. Unele medicamente sunt metabolizate sub influenţa unor enzime sanguine. Spre exemplu, pseudocolinesteraza care metabolizează suxametoniul, un curarizant (paralizant al musculaturii striate). Aceasta are importanţă, pentru că unele persoane, foarte puţine, au deficit genetic în pseudocolinesterază. La acestea, suxametoniul în doze terapeutice poate determina apnee toxică prin paralizia muşchilor respiratori. Alte căi de eliminare sunt posibile, dar, de obicei, nu sunt importante cantitativ pentru eliminarea medicanemtului, având însă, posibil, alte importanţe. Astfel este eliminarea prin fanere (păr sau unghii) cu importanţă toxicologică în cazul arsenicului (se poate spune dacă o persoană a fost otrăvită cu arsenic prin dozarea arsenicului în păr sau unghii), sau cu importanţă terapeutică în cazul antimicoticelor care, concentrându-se în acest fel la nivelul unghiilor, sunt eficace în tratamentul micozelor ungueale. Unele medicamente se elimină prin salivă, cu importanţă pentru tratamentul unor afecţiuni stomatologice dacă medicamentele respective se concentrează astfel în salivă, sau pentru dozarea medicamentului, saliva fiind mult mai uşor de recoltat decât sângele. Alte medicamente se elimină prin laptele matern, cu implicaţii pentru sugar în cazul tratării femeilor care alăptează, deoarece, în acest fel, medicamentul poate ajunge la sugar şi astfel să îl intoxice. În astfel de situaţii, fie nu se administrează un astfel de medicament la femeia care alăptează, fie, dacă medicamentul este absolut necesar, se interzice alăptarea pe parcursul tratamentului. Există medicamente care se elimină prin respiraţie, situaţie importantă în cazul substanţelor volatile sau pentru determinarea indirectă a alcoolemiei, etc. Eliminarea medicamentelor prin excreţie urinară se supune regulilor generale de funcţionare a rinichiului şi poate interesa medicamentul ca atare sau produşii de metabolism ai acestuia. Excreţia urinară a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulară sau/şi secreţie tubulară. Majoritatea medicamentelor au dimensiuni suficient de mici pentru a filtra glomerular. Filtrează însă glomerular numai forma liberă, nelegată de proteinele plasmatice, deoarece proteinele nu filtrează glomerular. Cu cât un medicament se leagă mai puţin de proteinele plasmatice cu atât filtrează mai mult glomerular. În ceea ce priveşte reabsorbţia tubulară, dacă medicamentul este nepolar (liposolubil), suferă procese intense de reabsorbţie tubulară, eliminarea sa urinară fiind limitată, sau invers, dacă este polar (hidrosolubil), reabsorbţia tubulară este minimă, ajungând să se elimine poate chiar toată cantitatea filtrată glomerular. În principiu, se apreciază că excreţia urinară este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leagă puţin de proteinele plasmatice şi filtrează mult glomerular, pe de altă parte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel încât toată cantitatea filtrată glomerular se elimină ca atare prin urină. Aceasta face ca, în caz de insufucienţă renală, să crească riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitând o adaptare a dozelor şi a intervalului între administrări, în funcţie de gradul insuficienţei renale. Medicamentele liposolubile se elimină puţin prin excreţie urinară. Pe de o parte se leagă mult de proteinele plasmatice şi filtrează puţin glomerular, pe de altă parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel încât numai o mică parte din cantitatea filtrată glomerular ajunge să se elimine prin urină. Medicamentele liposolubile se elimină, de obicei, prin metabolizare hepatică.

Anionii organici şi cationii organici cu dimensiuni relativ mici (masă moleculară în general mai mică de 400), indiferent de solubilitatea lor, pot fi excretaţi prin urină şi prin secreţie tubulară prin intervenţia transportorilor de anioni organici (OAT) sau a transportorilor de cationi organici (OCT) care, după cum se arăta mai sus, unii, situaţi pe membrana bazală a celulei peritubulare renale, introduc medicamentele din sânge în celula peritubulară renală, alţii, situaţi pe membrana luminală a celulei peritubulare renale, scot medicamentele din celula peritubulară renală în lumenul tubular. Activitatea acestor transportori poate fi modificată prin anumite medicamente rezultând interaţiuni medicamentoase farmacocinetice care constau, în general, în scăderea secreţiei tubulare, şi implicit a excreţiei urinare, a unui medicament de către un alt medicament administrat concomitent. Spre exemplu, clasic, medicamentul probenecid (un antigutos) scade secreţia tubulară, şi implicit excreţia urinară a penicilinei G, un cunoscut antibiotic, crescându-i activitatea antimicrobiană. În caz de insuficinţă renală se apreciază că toate cele trei procese fundamentale ale activităţii rinichiului, filtrarea glomerulară, reabsorbţia tubulară şi secreţia tubulară, scad relativ paralel. Datorită acestor aspecte, medicamentele care se elimină mult prin excreţie renală necesită multă prudenţă în caz de insuficienţă renală deoarece în această condiţie patologică se pot acumula şi deveni toxice. În caz de insuficienţă renală aceste medicamente fie se evită, fie, dacă sunt sbsolut necesare, trebuie administrate în doze mai mici şi la intervale mai mari de timp, în acord cu gradul insuficienţei renale apreciat, în general, prin valoarea clearence-ului creatininei endogene. Medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică nu pun astfel de probleme. Trebuie avut însă în vedere că nici medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică (a se vedea mai jos) nu sunt întotdeauna complet lipsite de riscuri în caz de insuficienţă renală: dacă prin metabolizare rezultă produşi activi biologic, eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuată, ceea ce conduce la creşterea riscului de reacţii adverse.

Fig. nr. 2.2. Reprezentare schematică a metabolizării medicamentelor. Medicamentul liposolubil pătrunde în reticulul endoplasmic unde, sub influenţa enzimelor microzomiale, suferă procese metabolice de fază 1 rezultând compuşi activi chimic care ulterior sunt conjugaţi în citoplasmă în faza 2 de metabolizare (face excepţie glucuronoconjugarea care are loc în reticulul endoplasmic). Compuşii conjugaţi polari se elimină apoi prin excreţie urinară.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa tubului digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile, în mare parte şi datorită faptului că, fiind liposolubile, străbat cu uşurinţă membranele biologice ajungând astfel în interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile să le metabolizeze. Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completă, până la bioxid de carbon şi apă. Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe cu polaritate crescută care se pot elimina mai uşor prin excreţie urinară. De obicei, metabolizarea medicamentelor se face în 2 faze. Într-o primă fază au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuşi mai activi din punct de vedere chimic. Această fază se desfăşoară, de obicei, în interiorul reticulului endoplasmic sub acţiunea aşa-numitelor enzime microzomiale (noţiune de ordin experimental, microzomii fiind în fapt fragmente de reticul endoplasmic obţinute prin centrifugare). De precizat că această activare chimică nu presupune şi o activare farmacologică, un compus activ din punct de vedere chimic nefiind întotdeauna şi activ din punct de vedere farmacologic. Într-o a doua fază, compuşii activi chimic rezultaţi din prima fază sunt supuşi unui proces de sinteză, care constă, de regulă, dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare, etc.). Această a doua fază are loc de obicei în citoplasmă, cu excepţia glucuronoconjugării, uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind o enzimă microzomială. Uneori, dacă medicamentul este suficient de activ chimic, suferă direct reacţiile celei de-a doua faze, fără să mai fie necesar un proces specific primei faze. Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe inactive din punct de vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologică. Există însă şi situaţii când în urma metabolizării rezultă substanţe cu aceeaşi activitate biologică, dar mai polare, precum există şi situaţii în care în urma metabolizării rezultă substanţe mai active biologic decât medicamentul iniţial, având deci loc un proces de bioactivare. Spre exemplu, glucuronilmorfina, un metabolit al morfinei, este un analgezic mai puternic decât morfina. În unele situaţii avem dea face cu substanţe complet inactive din punct de vedere biologic care devin active în organism prin bioactivare. Aceste substanţe se numesc de obicei promedicamente sau prodroguri. Astfel este cazul fenacetinei, inactivă ca atare dar care se transformă în paracetamol, un analgezic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se transformă în prednisolon, activ, etc. Din multitudinea de enzime implicate în procesele de metabolizare a medicamentelor un loc aparte îl ocupă complexul cunoscut sub numele de citocrom P450. Acesta reprezintă un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450 nm codificate de gene foarte diferite. Izoenzimele citocromului P450 se notează de obicei cu sigla CYP urmată de un număr, apoi de o majusculă (A,B,C,D, etc.) şi ulterior de un alt număr. Primul număr reprezintă familia de gene care codifică enzima, majuscula reprezintă subfamilia de gene, iar ultimul număr reprezintă gena numerotată în ordinea descoperirii sale. La om au fost descrise peste 50 de izoenzime, nu toate implicate în metabolizarea medicamentelor, dar mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale şi mai ales la plante. Multe din formele descrise la animale nu există la om, ceea ce face ca particularităţile de metabolizare a medicamentelor la animale să nu se regăsească întotdeauna la om, astfel încât datele obţinute în farmacologia non-clinică să nu fie întotdeauna superpozabile cu datele de farmacocinetică clinică. Există şi izoforme ale citocromului P450 care există numai la anumite populaţii sau grupe de populaţii umane, ceea ce explică unele particularităţi farmacocinetice care apar la anumite persoane, iar uneori chiar fenomene de idiosincrazie.

Fig. nr. 2.3. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 şi câteva exemple de izoenzime ale citocromului P450 prezente la om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate în metabolizarea medicamentelor.

Activitatea citocromului P450 poate fi influenţată de anumite substanţe chimice, medicamente sau de altă natură (toxice, poluanţi atmosferici, etc). Unele din aceste substanţe cresc activitatea respectivelor enzime, ceea ce grăbeşte metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule, de obicei înrudite din punct de vedere chimic. Fenomenul este cunoscut sub numele de inducţie enzimatică, dacă se referă la metabolizarea altor medicamente, sau autoinducţie, dacă se referă la metabolizarea propriei molecule. Alte substanţe chimice scad activitatea enzimelor îngreunând metabolizarea anumitor medicamente, fenomen cunoscut sub numele de inhibiţie enzimatică. Fenomenele de inducţie sau inhibiţie enzimatică se adresează de obicei unei anumite izoenzime şi nu citocromului P450 în ansamblul său.

Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care sunt metabolizate de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc activitatea) şi

medicamente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).

Medicamente substrat al izoenzimei Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Alprazolam, Amiodaronă, Amitriptilină, Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Atorvastatină, Bepridil, Busulfan, Canabinoizi, Carbamazepină, Cerivastatină, Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Ciclosporină, Cimetidină, Cisapridă, Clindamicină, Clonazepam, Clorpromazină, Cocaină, Codeină, Contraceptive orale, Cortisol, Dapsonă, Delavirdină, Dexametazonă, Dextrometorfan, Diazepam, Diltiazem, Disopiramidă, Docetaxel, Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Eritromicină, Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etopozidă, Etosuximidă, Felodipină, Fentanil, Fluconazol, Flutamidă, Granisetron, Hidrocodonă, Hidrocortison, Ifosfamidă, Imipramină, Indinavir, Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Itraconazol, Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaină, Loratadină, Losartan, Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir, Nicardipină, Nimodipină, Nisoldpină, Nitrendipină, Ondansetron, Paclitaxel, Paracetamol, Pimozidă, Pravastatină, Prednison, Progesteron, Propafenonă, Rifabutină, Rifampicină, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertralină, Sildenafil citrat, Simvastatină, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Teofilină, Terfenadină, Testosteron, Tiagabină, Tretinoin, Triazolam, Troleandomicină, Verapamil, Vinblastină, Vincristină, Warfarină, Yohimbină, Zileuton

Medicamente inductoare ale izoenzimei Carbamazepină Fenilbutazonă Fenitoină Fenobarbital Glucocorticoizi Primidonă Rifabutină Rifampicină Sulfinpirazonă

Medicamente inhibitoare ale izoenzimei Anastrozol Chinidină Cimetidină Claritromicină Clotrimazol Danazol Delavirdină Diltiazem Eritromicină Fluconazol Fluoxetină Fluvoxamină Indinavir Itraconazol Ketoconazol Metronidazol Miconazol Nelfinavir Nevirapină Norfluoxetină Omeprazol Paroxetină Propoxifen Ranitidină Ritonavir Saquinavir Sertindolă Troleandomicină Zafirlukast Zileuton

Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul enzimatic al acestui organ şi de structura chimică a medicamentului. Pentru anumite medicamente ficatul are capacitatea să metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima trecere a acestuia prin ficat, fenomen cunoscut sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. Medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic sunt, de regulă, inactive dacă se administrează pe cale orală (prin înghiţire), deoarece prin absorbţie trec în vena portă care le transportă la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente, fie se administrează pe alte căi de administrare, fie, uneori, se administrează în doze foarte mari care depăşesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se administrează pe căi de administrare care presupun o evitare a circulaţiei portale (obişnuit se spune că scurtcircuitează sau şuntează circulaţia hepatică), persistenţa acestor medicamente în organism este de scurtă durată (de ordinul minutelor). În asemenea situaţii prelungirea duratei persistenţei medicamentului în organism este posibilă numai printr-un sistem de administrare continuă sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la locul administrării, perfuzie intravenoasă, etc. – şi, în general, durata efectului este aproximativ egală cu durata absorbţiei

sau administrării în cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Cele trei mari aspecte ale drumului parcurs de medicamente în organism, absorbţia distribuţia şi eliminarea, sunt numite procese farmacocinetice. Toate cele trei procese farmacocinetice debutează cu absorbţia urmată, la scurtă vreme, de îndată ce primele molecule de medicament au ajuns în sânge, de distribuţie şi apoi, de îndată ce primele molecule de medicament au ajuns la organul responsabil cu epurarea medicamentului, de eliminare. Durata lor este însă diferită, cea mai scurtă durată având-o procesul de absorbţie şi cea mai lungă durată având-o procesul de eliminare. Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii, numiţi parametrii farmacocinetici, unii măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari), alţii calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari). Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanţi parametrii farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie, clearance-ul şi timpul de înjumătăţire a medicamentului.

2.5.1. Concentraţia plasmatică

Concentraţia plasmatică (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar, ea obţinându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentraţiei realizată de medicament în plasmă.

Fig. nr. 2.4. Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea intravenoasă (i.v.) şi după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală, i.m., s.c., etc.). Se constată că după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie vârful concentraţiei plasmatice se atinge mai târziu dar eliminarea se face după aceeaşi cinetică.

Concentraţia plasmatică a unui medicament variază în timp. După administrarea intravenoasă a unei doze unice, Cp creşte brusc, atinge un maxim, apoi scade treptat tinzând către 0 după un model exponenţial. După o administrare care presupune absorbţie (oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp creşte pe măsură ce medicamentul se absoarbe de la locul administrării, atinge un maxim şi apoi scade progesiv la fel ca în cazul administrării intravenoase. Datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică. Pentru comparaţii între bolnavi, între medicamente sau între diferite căi de administrare pentru acelaşi medicament se utilizează de obicei vârful concentraţiei plasmatice (Cmax) sau aria de sub curba variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice (ASC în limba română sau AUC în limba engleză). În general ASC a unui medicament este considerată o măsură a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. Uneori se determină. de asemenea. timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime (Tmax), valoare care oferă informaţii privind viteza absorbţiei medicamentului respectiv. Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimental sau dacă receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul modelelor farmacocinetice bi- şi tricompartimentale, concentraţia plasmatică a medicamentului evoluează paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putând fi un instrument de lucru util, îndeosebi în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentraţia plasmatică permite, de asemenea, calcularea a o serie de alţi parametri farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuţie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc.

2.5.2. Volumul aparent de distribuţie

Cunoscându-se concentraţia plasmatică şi doza administrată intravenos se poate calcula volumul aparent de distribuţie Vd al unui medicament după formula: D Vd =

(6) Cp

unde Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administrată intravenos iar Cp = concentraţia plasmatică maximă realizată în urma administrării dozei D. Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în organism. Dacă se obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente. Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg, volumul plasmei este de aproximativ 3 l, volumul sângelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l, iar volumul întregii ape din organism de 42 l. Dacă se obţin valori mult mai mari decât volumul întregii ape din organism (de pildă în jur de 700 l în cazul digoxinei) se poate aprecia că medicamentul realizează depozite în organism, fără să se poată preciza unde sunt situate acele depozite. Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice maxime realizată în urma administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentru medicamentul şi bolnavul respectiv, indiferent de doza administrată.

2.5.3. Biodisponibilitatea

După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de medicament administrată, ajuns în sânge şi astfel disponibil pentru acţiune. Dacă se cunoaşte concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent de distribuţie (Vd) se poate calcula cantitatea totală de medicament din organism (Q): Q = Vd x Cp

(7)

Pentru calcularea biodisponibilităţii se porneşte de la premisa că, în cazul administrării intravenoase, toată cantitatea de medicament administrată este disponibilă pentru acţiune, deci biodisponibilitatea, în acest caz, este 100%. În acest context, pentru oricare altă cale de administrare, care presupune în general procese de absorbţie, biodisponibilitatea procentuală (Bd%) va fi: Qx Bd% =

Vd x Cpx x 100 =

Qiv

Cpx x 100 =

Vd x Cpiv

x 100

(8)

Cpiv

unde Qx şi Cpx reprezintă cantitatea şi, respectiv, concentraţia plasmatică a medicamentului pentru calea de administrare luată în considerare (oral, intramuscular, etc.) iar Qiv şi Cpiv , pentru calea de administrare intravenoasă. Foarte importrant este momentul determinării concentraţiei plasmatice şi de aceea, fie se apelează la vârful concentraţiei plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de sub

curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice (ASC). În acest ultim caz formula biodisponibilităţii devine: ASCx Bd% =

x 100

(9)

ASCiv Valori mici ale biodisponibilităţii presupun, de regulă, pierderi de medicament, fie în procesul de absorbţie, din considerente care ţin de substanţa activă, de forma farmaceutică sau de particularităţile bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătut de medicament de la locul administrării până în sângele sistemic (de pildă, metabolizare la primul pasaj hepatic în cazul administrării orale). Cunoaşterea biodisponibilităţii unui medicament permite, printre altele, stabilirea raportului între dozele de medicament administrate pe diverse căi de administrare. Spre exemplu, dacă un medicament are o biodisponibilitate de 50% după administrare oarală, doza pentru administrarea orală va fi dublă faţă de doza pentru administrarea intravenoasă.

2.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru farmacocinetic. În clinică se lucrează în mod obişnuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp şi se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a medicamentului în timp după o administrare unică, conform formulei: D Cl =

(10) ASC

unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC este aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice. Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare menţinerii constante a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând că dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunând o absorbţie de 100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un medicament al cărui clearance plasmatic este Cl, va fi: D = c x Cl x t

(11)

unde t este intervalul între administrări măsurat în minute. Aşa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ţine seama de modul în care se elimină medicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreţie urinară, etc. - şi de aceea se mai numeşte şi clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelor organe, prin clearance de organ înţelegând volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp de către organul respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel încât se poate

scrie: Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe

(12)

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura un medicament, numită, în general, clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al organului respectiv (Qs), conform ecuaţiei: Qs x Clint Clorg =

(13) Qs + Clint

Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitatea sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacă însă capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea debitului sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau administrarea de medicamente care deprimă contractilitatea cordului cum ar fi blocantele  adrenergice. Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprimă prin ecuaţia: Cltotal = Clrenal + Clnerenal

(14)

Aceasta permite aprecierea contribuţiei rinichiului la eliminarea unui anumit medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic de 130 ml/min şi se elimină 60% prin excreţie urinară, clearance-ul renal este: 130 ml/min x 60/100 = 78 ml/min

(15)

iar clearance-ul nerenal va fi: 130 ml/min - 78 ml/min = 52 ml/min

(16)

deci influenţat mult de starea funcţională a rinichiului. Comparând clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei endogene, se poate aprecia modul în care se elimină medicamentul prin excreţie urinară. Dacă cele două valori sunt egale, medicamentul se comportă la fel cu creatinina - filtrează glomerular, dar nu se secretă şi nici nu se reabsoarbe tubular, dacă clearance-ul medicamentului este mai mare decât clearance-ul creatininei, intervin şi fenomene de secreţie tubulară, iar dacă este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular. Presupunând că reabsorbţia tubulară se face în proporţie fixă din cantitatea de medicament filtrată glomerular, putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume bolnav, în funcţie de valoarea clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv. În exemplul de mai sus, clearance-ul renal al digoxinei în funcţie de valoarea clearance-ului

creatininei endogene va fi: Clren.dig.b

ClCr.b =

Clren.dig.n

=> ClCr.n

ClCr.b x Clren.dig.n => Clren.dig.b =

Clren.dig.n =

ClCr.n

ClCr.b

(17)

ClCr.n.

unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este clearanceul normal al creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar Clren.dig.b. este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv. Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de medicament în funcţie de particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului.

2.5.5. Cinetica eliminării medicamentelor

Viteza eliminării medicamentelor din organism (V) poate fi definită ca variaţia cantităţii de medicament (Q) în unitatea de timp (t): Q2 - Q1 V =

= t2 - t1

Q t

dQ =

(18) dt

ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula: dQ V=

= k x Cn

(19)

dt unde k este o constantă, C este concentraţia plasmatică a medicamentului, iar n, puterea lui C, poartă numele de ordin al ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al cineticii. Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care: dQ V=

= k x C0 = k

(20)

dt Conform acestei ecuaţii, cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp este constantă, indiferent cât medicament există în organism. Eliminarea unui astfel de medicament (de exemplu etanolul) durează cu atât mai mult timp cu cât există o cantitate mai mare de medicament în organism. Dacă n=1, vorbim despre o cinetică de ordinul I sau 1 în care:

dQ V=

=kxC

(21)

dt Dacă ţinem seama că C=Q/Vd, în care Vd este volumul aparent de distribuţie, şi facem înlocuirea, obţinem: dQ

Q =kx

dt

(22) Vd

ecuaţie echivalentă din punct de vedere matematic cu: dQ Q

k =

dt

= constant (atât k cât şi Vd sunt constante)

(23)

Vd

Conform acestei ecuaţii raportul dQ/Q, adică raportul între cantitatea de medicament eliminată şi cantitatea totală de medicament din organism, este constant în timp. Acest raport se exprimă procentual şi poartă numele de proporţie de epurare. Majoritatea medicamentelor se elimină după o astfel de cinetică de ordinul I.

Fig. nr. 2.5. Reprezentarea evoluţiei concentraţiei plasmatice în timp a unui medicament care se elimină după o cinetică de ordinul 1, după o doză unică şi după administrări repetate. În cazul administrărilor repetate, dacă administrarea se face la intervale de timp mai mici decât de patru ori timpul de înjumătăţire, medicamentul se acumulează în organism până când atinge o concentraţie care ulterior se menţine constantă, în platou.

Faptul că în unitatea de timp medicamentul se elimină într-o proporţie constantă din cantitatea totală de medicament din organism, face ca timpul necesar epurării complete a

medicamentului să nu depindă de cantitatea acestuia în organism. Timpul necesar epurării complete a medicamentului din organism este relativ dificil de determinat experimental. Mult mai comod de determinat este însă timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2), definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentraţia plasmatică. În cinetica de ordinul I acest parametru are o valoare constantă pentru aceeaşi substanţă, indiferent de cantitatea totală de medicament din organism. În principiu, dacă după fiecare t1/2 concentraţia plasmatică ajunge la jumătate, teoretic aceasta nu atinge niciodată valoarea 0, ci tinde către această valoare. După un timp de 4 ori mai mare decât t1/2 concentraţia plasmatică ajunge însă la 1/16 din valoarea iniţială, valoare considerată în general neglijabilă şi de aceea se apreciază că un medicament se elimină complet din organism după un timp de patru ori mai lung decât timpul de înjumătăţire. Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x t1/2, de fiecare dată noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceea ce face ca medicamentul să se acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitatea totală de medicament din organism creşte progresiv şi, odată cu ea, creşte de asemenea cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţia de epurare nu se modifică. Această creştere este continuă până când cantitatea de medicament din organism atinge o valoare atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acestei valori este egală cu doza administrată. Din acel moment, doza administrată este egală cu cantitatea epurată între administrări, iar cantitatea totală de medicament din organism se menţine constantă, în platou. Pentru digitoxină, spre exemplu, care are o proporţie de epurare de cca. 10% în 24 de ore, dacă se administrează zilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea totală din organism creşte până când atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea se menţine în platou, deoarece zilnic se administrează 0,1 mg şi zilnic se elimină 10% din 1 mg, adică 1 mg x 10/100 = 0,1 mg. Se apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare decât t1/2. În mod evident concentraţia plasmatică în platou depinde de doza administrată, intervalul între administrări şi proporţia de epurare în intervalul de timp între administrări considerat ca unitate de timp. În mod obişnuit însă, nu se lucrează cu proporţia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel încât, concentraţia plasmatică în platou se calculează după formula: D Cpl =

(24) Cl x i

unde prin Cpl s-a notat concentraţia plasmatică în platou, D este doza administrată, i este intervalul între administrări, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului. Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul plasmatic al medicamentului, putând fi calculat după formula: Vd t1/2 = (ln(2))x

Vd = 0,696 x

Cl

(25) Cl

unde t1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

3. Farmacotoxicologia generală

Farmacotoxicologia reprezintă o parte a farmacologiei care studiază reacţiile adverse şi efectele nedorite ale medicamentelor. Reacţiile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sănătate, care apar la dozele obişnuit folosite în terapeutică. Ele trebuiesc deosebite atât de efectele nedorite de ordin farmacodinamic care nu sunt dăunătoare sănătăţii, de ex. uscăciunea gurii provocată de atropină, cât şi de fenomenele de intoxicaţie acută, care sunt manifestări nocive care apar la doze foarte mari, ce depăşesc pe cele utilizate în terapeutică. Intoxicaţiile cu substanţe chimice nu intră în studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni în mod accidental (accidente de muncă), în scop criminal, sau în cazuri de suicid (de ex. coma barbiturică). Majoritatea reacţiilor adverse la medicamente sunt puţin importante şi sunt reversibile. Există însă şi reacţii adverse grave, unele care pot duce la infirmităţi iar altele chiar la moarte, astfel încât astăzi se vorbeşte de o întreagă patologie generată de medicamente numită patologie iatrogenă. În acord cu legislaţia europeeană o reacţie adversă gravă este o reacţie adversă care cauzează moartea, pune în pericol viaţa, necesită spitalizarea sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate durabilă sau importantă, ori provoacă anomalii sau malformaţii congenitale. Sub acest aspect s-a diferenţiat o ramură a farmacologiei numită farmacoepidemiologie care studiază influenţa medicamentelor asupra bolilor în populaţie. Cel mai frecvent medicamentele scad frecvenţa şi gravitatea bolilor, scad frecvenţa complicaţiilor unor boli, produc chiar modificări favorabile sub aspect semiologic, dar asistăm de asemenea la apariţia de boli noi generate, din pacate, chiar de medicamente. Reacţiile adverse la medicamente sunt foarte variate în funcţie de medicament, tipul de reacţie adversă, nivelul de pregătire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului, ş.a. Frecvenţa reacţiilor adverse depinde de grupa terapeutică a medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reacţii adverse se înregistrează la medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare pot produce reacţii adverse cu o frecvenţă de peste 20%. Vitaminele produc extrem de rar reacţii adverse. În ceea ce priveşte tipul reacţiilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacţii adverse cum sunt, spre exemplu, cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere a bolnavului poate şi el influenţa frecvenţa reacţiilor adverse. În general în mediul spitalicesc reacţiile adverse sunt mai frecvente decât în tratamentul ambulatoriu, probabil datorită faptului că, bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai multă uşurinţă. Calitatea pregătirii medicului este de asemenea importantă, reacţiile adverse fiind mai frecvente în cazul unei pregătiri necorespunzătoare a medicului. Autorităţile de reglementare clasifică reacţiile adverse după frecvenţa lor ca fiind foarte frecvente (≥1/10), frecvente (