Viorel Serban - Tratat Vol2 [PDF]

Zitiervorschau

Editat de

Viorel Şerban

TRATAT ROMÂN DE BOLI METABOLICE

2

Brumar

Editor: Gabriel Timoceanu Paginare: Gheorghe Stanjic Tipar: BrumaR Editura BrumaR 300050 Timişoara, str. A. Popovici 6 tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441 e-mail: [email protected] www.brumar.ro

© Copyright: Viorel Şerban

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României Şerban, Viorel Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban - Timişoara: Brumar, 2011 ISBN 978-973-602-554-9 821.135.1-1

Editat de

Viorel Şerban

TRATAT ROMÂN DE BOLI METABOLICE

2

Brumar

Editor Viorel Şerban membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Autori Alin Albai

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Oana Albai

Gina Botnariu

doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Anca Cerghizan

Katalin Babeş

Elena Cev

conferenţiar universitar, Universitatea din Oradea, Facultatea de Medicină şi Farmacie, medic primar cardiologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Oradea

Cornelia Bala

doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, ClujNapoca

Laura Barna

medic specialist pediatrie, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian Şerban”, Buziaş

doctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca doctor în medicină, medic specialist gastroenterologie, Spitalul Municipal Lugoj

Dan Cheţa

membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti

Mihail Coculescu

membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar endocrinologie, Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti

Mihaela Bătăneanţ doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara

Ciprian Constantin

Veronica Botea

Laura Diaconu

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central „Carol Davila”, Bucureşti doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Cli-

nica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Victor Dumitraşcu

profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină de laborator, competenţă în imunologie clinică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Timişoara

Monica Livia Gheorghiu

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar endocrinologie, Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti

Paula Grigorescu-Sido

membru de onoare al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar pediatrie, medic primar endocrinologie, medic primar genetică medicală, medic specialist diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice, Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii, Cluj-Napoca

Nicolae Hâncu

membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, ClujNapoca

Corina Hogea

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Marinela Holoşpin

Cristina Mazilu

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Andrada Mihai

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti

Laura Mihalache

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi

Veronica Mocanu

conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar endocrinologie, Centrul Medical Medcenter, Iaşi

Cristina Niţă

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hatieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, ClujNapoca

Camelia Pănuş

doctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova

Marusia Pop

medic primar medicină de laborator, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Timişoara

doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara

Alina Lăcătuşu

Simona Georgiana Popa

Cristina Mihaela Lăcătuşu

Raluca Maria Popescu

doctor în medicină, medic primar pediatrie, competenţă în diabetologie pediatrică, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian Şerban”, Buziaş asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi

Gabriela Radulian

profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti

Mihaela Roşu

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Adriana Rusu

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca

Emilia Rusu

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti

Cristian Serafinceanu

conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar nefrologie, Centrul de Dializă, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti

Alexandra Sima

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Margit Şerban

membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara

Viorel Şerban membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Raluca Şoimaru

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Spitalul Judeţean „Sf. Spiridon”, Iaşi

Romulus Timar

conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Adela Trăilescu

medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Sorin Ursoniu

conferenţiar universitar, medic primar sănătate publică şi management sanitar, medic primar dermato-venerologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Timişoara

Ioan Andrei Vereşiu

conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca

Adrian Vlad

conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara

Ileana Zolog

profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie, Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Municipal, Timişoara

Prefaţă

Tratatul Român de Boli Metabolice continuă, aşa cum a fost anunţat, cu cel de-al doilea volum al său − şi ultimul − după aproximativ jumătate de an de la lansarea celui dintâi. Acesta cuprinde complicaţiile diabetului zaharat, urmate de cele mai frecvente şi mai importante boli metabolice: dislipidemiile, obezitatea, hiperuricemiile şi sindromul metabolic. În continuare sunt expuse afecţiunile cu caracter genetic, porfiriile şi hipoglicemiile endogene. O componentă aparte a acestei părţi secunde este constituită din vitamine şi din noţiuni de alimentaţie: principiile alimentaţiei sănătoase, comportamentul alimentar şi tulburările sale, ancheta alimentară, principii de dietoterapie, de gastrotehnie şi de alimentaţie parenterală. Iar din Tratat nu putea să lipsească o temă de mare actualitate, ce se referă la posibila corelaţie dintre trio-ul compus din nutriţie, diabet zaharat şi obezitate, pe de-o parte, şi apariţia bolii canceroase, pe de altă parte. La sfârşit, au fost expuse principalele metode epidemiologice, aplicabile studiului bolilor metabolice şi au fost introduse un număr consistent de „Anexe”, cu două părţi: una de biochimie normală şi, a doua, cu formule de calcul al unor parametri, cu tabele, curbe şi nomograme, utilizate în diagnosticul acestor afecţiuni. Volumul doi are o extindere mai mare decât primul, deoarece, în timp, am realizat că

unele capitole au fost omise din planul iniţial (de exemplu, vitaminele), iar altele, destul de numeroase, au fost dezvoltate mai mult decât era prevăzut; dar, fiindcă ni s-a părut că este bine şi astfel, nu am mai solicitat reducerea lor. De aici a decurs un efort mai mare, dar, ca şi în cazul volumului întâi, editorul a intervenit numai atât cât a fost necesar, pentru ca fiecare capitol să fie, în final, suficient de precis, didactic şi actual. Pentru munca depusă şi pentru spiritul de cooperare, coordonatorul rămâne îndatorat tuturor autorilor, fără de care cartea nu ar fi putut apărea, într-un timp atât de scurt, iar pentru contribuţia lor profesională şi pentru munca de corectare şi de redactare, editorul mulţumeşte echipei de colaboratori din Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice din Timişoara, şi, iarăşi, mai ales colegei Alexandra Sima. Toate consideraţiile expuse în prefaţa la volumul întâi rămân valabile, iar interesul cu care acela a fost primit, ne întăreşte convingerea că Tratatul este necesar. Sperăm ca şi volumul al doilea al Tratatului să fie la fel de bine apreciat de cititori şi să se dovedească tot atât de util ca şi cel anterior, deoarece numai astfel îşi poate îndeplini menirea. Viorel Şerban

Foreword

„The Romanian Textbook of Metabolic Diseases” continues, as announced, with its second, and final, volume, after almost halfa-year since the first was launched. It contains the complications of diabetes mellitus, followed by the most frequent and important metabolic diseases: lipid disorders, obesity, hyperuricemia, and metabolic syndrome. Subsequent chapters address genetic disorders, porphyrias, and endogenous hypoglycemia. A special component of this second volume is represented by chapters dedicated to vitamins and nutrition: principles of a healthy diet, eating behaviour and its disorders, dietary recall, principles of diet therapy and healthy cooking, and parenteral nutrition. The textbook could not overlook a very actual and controversial topic regarding the possible relationship between the triad composed by nutrition, diabetes mellitus and obesity, on one hand, and the development of cancer, on the other hand. At the end, we exposed the main epidemiological methods used in the study of metabolic disorders and included a significant number of „Apendices”, with two parts: one for normal biochemistry values and another containing formulas for computing some parameters, as well as tables, curves and nomograms used in the diagnosis of these disorders.

The second volume is larger than the first as, while working at it, we realized that some chapters were omitted from the first table of contents (such as vitamins), while others, quite a few, were more extensively developed than initially planned. But, as we considered this appropriate, we did not requested the authors to curtail them. Hence, the endeavor was more difficult but, as it was the case for the first volume, the editor intervened only when was necessary, so that each chapter to eventually be reasonably accurate, didactic and up-to-date. The coordinating editor gratefully acknowledges the work and cooperation of all authors, as without them the textbook could not have been published in such a short time. Furthermore, the editor wishes to thank his team from the Clinic for Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases for their scientific contribution as well as for the proofing and editing work, especially to Dr. Alexandra Sima. All the considerations exposed in the foreword to the first volume remain valid, and the interest displayed for it strenghtens our belief that this textbook is necessary. We hope that the second volume will be as appreciated and as useful as the previous, since this is the only way it can accomplish its goals. Viorel Şerban

Cuprins

Complicaţii şi boli asociate diabetului zaharat

1.



Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenie .....

21

Dan Cheţa, Andrada Mihai 2. Complicaţiile diabetului zaharat: privire de ansamblu......................................................

29

Viorel Şerban, Corina Hogea 3.

Cetoacidoza diabetică ...........................................................................................................

37

Romulus Timar 4.

Coma diabetică hiperosmolară ............................................................................................

49

Ciprian Constantin, Dan Cheţa

5. Acidoza mixtă, lactică şi diabetică ....................................................................................... Romulus Timar, Viorel Şerban

55

6.

Retinopatia diabetică ............................................................................................................

63

7.

Boala renală diabetică

Ileana Zolog, Cristina Mazilu ....................................................................................................

75

8. Aterogeneza ...........................................................................................................................

97

Cristian Serafinceanu

Katalin Babeş, Adrian Vlad, Alin Albai 9.

Macroangiopatia diabetică: localizări principale .............................................................. Gina Botnariu, Viorel Şerban

109

10.

Neuropatia diabetică .......................................................................................................... 121 Alexandra Sima, Viorel Şerban

11. Piciorul diabetic ..................................................................................................................

Ioan Andrei Vereşiu

12. Alte complicaţii ale diabetului zaharat ............................................................................ 13.

145

161

Laura Mihalache Diabetul zaharat şi infecţiile ..............................................................................................

173

Laura Diaconu, Viorel Şerban 14.

Diabetul zaharat tip 1 şi enteropatia glutenică ................................................................

181

Elena Cev, Alina Lăcătuşu, Laura Barna 15.

Hipoglicemiile endogene ....................................................................................................

189

Viorel Şerban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa

Lipidologia normală şi patologică

16.



Noţiuni de lipidologie normală ..........................................................................................

201

Adrian Vlad, Viorel Şerban 17.

Dislipidemiile – generalităţi şi diagnostic ........................................................................

229

Viorel Şerban, Veronica Botea 18.

Forme etiologice ale dislipidemiilor .................................................................................

241

Adrian Vlad, Alexandra Sima 19. Tratamentul dislipidemiilor – obiective ...........................................................................

263

Adrian Vlad, Adela Trăilescu 20.

Optimizarea stilului de viaţă în dislipidemii ................................................................... Adela Trăilescu, Alexandra Sima

269

21.

Statinele ...............................................................................................................................

277

Adela Trăilescu, Adrian Vlad 22.

Fibraţii .................................................................................................................................

289

Viorel Şerban, Veronica Botea 23. Acidul nicotinic ...................................................................................................................

297

Veronica Botea, Alexandra Sima 24. Alte mijloace farmacologice pentru tratamentul dislipidemiilor ................................... Veronica Botea, Adela Trăilescu

305

Măsuri terapeutice rare în tratamentul dislipidemiilor ..................................................

319

25.

Adrian Vlad

Obezitatea

26.

Obezitatea: definiţie, epidemiologie, clasificare ...............................................................

325

Romulus Timar 27.

Etiopatogenia obezităţii ...................................................................................................... 339 Mihail Coculescu, Veronica Mocanu, Monica Livia Gheorghiu

28.

Morfopatologia obezităţii ...................................................................................................

363

Romulus Timar 29.

Diagnosticul şi evaluarea obezităţii ...................................................................................

369

Cornelia Bala 30.

Complicaţiile obezităţii ......................................................................................................

379

Cornelia Bala 31. Managementul clinic al obezităţii ......................................................................................

387

Cornelia Bala, Alin Albai 32.

Obezitatea la vârsta copilăriei ........................................................................................... Veronica Mocanu, Mihaela Roşu, Viorel Şerban

399

33. Denutriţia ............................................................................................................................. 423 Viorel Şerban, Camelia Pănuş, Oana Albai 34. Tulburări ale metabolismului purinelor ...........................................................................

441

Mihaela Roşu, Viorel Şerban 35.

Sindromul metabolic ..........................................................................................................

461

Cristina Niţă, Adriana Rusu, Nicolae Hâncu 36.

Evaluarea şi managementul riscului cardiovascular ....................................................... 479 Anca Cerghizan

37.

Boli genetice de metabolism ...............................................................................................

491

Paula Grigorescu-Sido 38.

Hemocromatoza ..................................................................................................................

533

Cristina Mihaela Lăcătuşu, Viorel Şerban 39.

Boala Wilson .......................................................................................................................

545

Raluca Maria Popescu, Mihaela Roşu 40.

Porfiriile ...............................................................................................................................

553

Alexandra Sima, Viorel Şerban

Alimentaţia

41.

Principiile alimentaţiei sănătoase ......................................................................................

565

Gabriela Radulian, Emilia Rusu 42.

Comportamentul alimentar şi ancheta alimentară� .........................................................

585

Cristina Mihaela Lăcătuşu, Oana Albai 43. Tulburări de comportament alimentar ............................................................................. Cristina Mihaela Lăcătuşu, Alin Albai

601

44.

Principii de dietoterapie .....................................................................................................

615

Laura Mihalache, Viorel Şerban 45.

Gastrotehnia alimentelor ...................................................................................................

625

Raluca Şoimaru, Alexandra Sima 46. Alimentaţia parenterală ..................................................................................................... Romulus Timar

637

Nutriţia, obezitatea, diabetul zaharat şi cancerul ...........................................................

645

47.

Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu 48. Vitaminele ...........................................................................................................................

657

Marusia Pop, Margit Şerban, Mihaela Bătăneanţ 49. Metode epidemiologice de cercetare aplicabile diabetului zaharat şi altor boli metabolice .....................................................................................................................

691

Sorin Ursoniu

Anexe

50.

Biochimie normală .............................................................................................................

711

Victor Dumitraşcu, Marinela Holoşpin, Oana Albai 51.

Boli metabolice şi de medicină internă Oana Albai, Viorel Şerban, Mihaela Roşu

........................................................................

721

Abrevieri ADA AGL ATI ATS BC BCV BRD CA CDHO DCCT DLP DZ EASD HbA1c HDL HTA IDF IDL IGF IMC IR LDL LP LPL NED ND RCV RD SM SNC TG TTGO UKPDS VLDL

= American Diabetes Association = acizi graşi liberi = anestezie − terapie intensivă = ateroscleroză = boală coronariană = boală cardiovasculară = boală renală diabetică = circumferinţă abdominală = comă diabetică hiperosmolară = Diabetes Control and Complication Trial = dislipidemie = diabet zaharat = European Society for the Study of Diabetes = hemoglobină glicozilată = high density lipoprotein = hipertensiune arterială = International Diabetes Federation = intermediate density lipoprotein = insulin-like growth factor (factor de creştere insulin-like) = indice de masă corporală = insulinorezistenţă = low density cholesterol = lipoproteine = lipoproteinlipază = neuropatie diabetică = nefropatie diabetică = risc cardiovascular = retinopatie diabetică = sindrom metabolic = sistem nervos central = trigliceride = test de toleranţă la glucoză oral = United Kingdom Prospective Diabetes Study = very low density lipoprotein

Complica������������������������������������� ţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenie Dan Cheţa, Andrada Mihai

1. Aspecte generale şi sistematizare

1.1. Complicaţiile microvasculare ale diabetului zaharat 1.2. Complicaţiile macrovasculare ale diabetului zaharat

2. Patogenia principalelor complica����������� ������������������� ţii cronice

2.1. Mecanismele esenţiale ale complicaţiilor microvasculare 2.2. Mecanismele esenţiale ale bolii macrovasculare 2.3. Concepte unificatoare

1. Aspecte generale şi sistematizare Este bine cunoscut că, în evoluţia sa clinică, diabetul zaharat (DZ) poate fi însoţit de multiple alte entităţi morbide. Unele dintre acestea sunt considerate complicaţii, atunci când reprezintă o consecinţă, mai mult sau mai puţin directă, a procesului diabetogen. Alte manifestări patologice sunt numai asociate cu DZ şi pot fi etichetate drept „comorbidităţi”. O delimitare netă între aceste două categorii nu este întotdeauna posibilă, deoarece nu există argumente hotărâtoare pentru a fi diferenţiate, astfel încât încadrarea lor se face, uneori, în funcţie de experienţa personală a autorilor. Explozia DZ şi a principalelor sale complicaţii cronice (micro- şi macrovasculare), în epoca noastră, reprezintă una dintre marile probleme de sănătate publică. Impactul medical, social şi economic al acestui fenomen este uriaş. Ultimul Congres al IDF (Montreal, Canada, octombrie 2009) a prefigurat un viitor sumbru din acest punct de vedere şi a lansat noi apeluri pentru concentrarea eforturilor de stăvilire a flagelului, după ce însăşi Organizaţia Naţiunilor Unite (ONU) a recunoscut, în urmă cu câţiva ani, pericolul DZ şi al consecinţelor sale. În Tabelul 1 este prezentată o listă scurtă a complicaţiilor cronice ale DZ, din care reiese că această stare patologică afectează, predominant, sistemul vascular, dar leziuni importante mai pot să apară la nervi, piele, cristalin etc.

Mai trebuie adăugat că pacienţii diabetici au o incidenţă crescută a anumitor tipuri de infecţii, iar apărarea lor antiinfecţioasă este, adesea, vulnerabilă. Într-adevăr, întregul organism este îmbolnăvit de DZ. Pentru a ne face o imagine asupra uriaşelor sume cheltuite pentru DZ şi complicaţiile sale, redăm în Tabelul 2 o statistică publicată de ADA şi care se referă la anul 2002. În continuare, vom prezenta câteva date orientative, referitoare la aceste perturbări, urmând ca descrierea lor amănunţită să fie făcută în capitolele ulterioare. 1.1. Complicaţiile microvasculare ale DZ 1.1.1. Retinopatia diabetică S-ar putea ca retinopatia diabetică (RD) să fie cea mai frecventă complicaţie microvasculară a DZ. Numai în Statele Unite, ea este responsabilă pentru circa 10000 de noi cazuri de orbire, în fiecare an. Riscul de apariţie a RD, cât şi a celorlalte perturbări microangiopatice, depinde atât de durata, cât şi de severitatea hiperglicemiei. În cazul DZ tip 2, după cum a demonstrat United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), producerea RD depinde foarte mult şi de factorul hipertensiune arterială (HTA). Majoritatea pacienţilor cu DZ tip 1 dezvoltă RD, în primii 20 de ani de evoluţie, la cei cu DZ tip 2,

22

• 

Dan Cheţa, Andrada Mihai

Tabelul 1. O listă a complicaţiilor cronice ale DZ (vezi capitolele respective) Ochi

Aparat cardiovascular

● Retinopatie diabetică - nonproliferativă (background) - proliferativă ● Cataractă - subcapsulară - nucleară (senilă)

● Cardiopatie - boală coronariană - cardiomiopatie ● Picior diabetic - ischemie - neuropatie - osteomielită

Rinichi ● Boala renală diabetică (nefropatia diabetică) - difuză - nodulară ● Infecţii cronice - pielonefrită cronică

Piele ● Dermopatie diabetică (skin spots) ● Necrobiosis lipoidica diabeticorum ● Ulcere periferice - neuropate - ischemice

Sistem nervos ●Neuropatie periferică

Sistem osteo-articular ● Cheiroartropatie diabetică ● Contractură Dupuytren ● Picior Charcot

Tabelul 2. Cheltuieli de sănătate produse prin DZ şi complicaţiile sale (milioane dolari, SUA, 2002) Circumstanţa medicală

Sumă

Diabet zaharat Tulburări neurologice Vasculopatie periferică Boală cardiovasculară Complicaţii renale Complicaţii endocrino-metabolice Complicaţii oftalmologice Alte complicaţii Condiţii medicale diverse

23.231 2.748 1.121 17.626 1.879 426 422 318 44.091

Total

91.861

această complicaţie putând să debuteze chiar cu aproximativ 7 ani înaintea diagnosticării clinice a DZ. Clasificată, în genere, ca fiind de tip background sau proliferativă, este foarte important să existe o înţelegere unanimă a criteriilor de încadrare, în funcţie de care examinatorul stabileşte diagnosticul şi recomandă terapia (vezi capitolul ,,Retinopatia diabetică”).

1.1.2. Nefropatia diabetică (boala renală diabetică) Se apreciază că 25-50% dintre pacienţii diabetici dezvoltă nefropatie diabetică (ND) sau boală renală diabetică (termen mult folosit în prezent) şi necesită dializă ori transplant renal. Mortalitatea, de toate cauzele, a bolnavilor cu ND este de 20-40 de ori mai mare decât la aceia la care această complicaţie lipseşte. Se mai cunoaşte şi că ND este cea mai comună etiologie

Complica�������������������������������������� ţiile cronice ale diabetului zaharat: �������������������������������������� generalităţi, sistematizare, patogenie

a insuficienţei renale terminale (IRT), în SUA şi în Europa de Vest. Există deosebiri semnificative, în ceea ce priveşte ND, între DZ tip 1 şi DZ tip 2. Circa 50% dintre pacienţii cu DZ tip 1 şi nefropatie clinică dezvoltă IRT în următorii 10 ani, iar mai mult de 75%, în 20 de ani. Bolnavii cu DZ tip 2 prezintă o rată de progresie mult mai lentă, de la microalbuminurie la insuficienţă renală: după 20 de ani, numai 20% din aceştia progresează către IRT. Totuşi, pacienţii cu DZ tip 2 furnizează majoritatea cazurilor de boală renală terminală, din cauza incidenţei şi prevalenţei superioare a acestui tip de DZ (vezi capitolul ,,Boala renală diabetică”). 1.1.3. Neuropatia diabetică Neuropatia diabetică (NED) este definită de către ADA drept „prezenţa unor simptome şi/sau semne de disfuncţie nervoasă periferică la persoane cu DZ, după excluderea altor cauze”. Riscul de apariţie a acestei complicaţii este, de asemenea, corelat cu magnitudinea şi durata hiperglicemiei. O parte dintre subiecţi posedă unele elemente genetice de predispoziţie. Mai mult de 80% dintre amputaţiile membrelor inferioare, la pacienţii diabetici, au la bază NED. Iată de ce este extrem de important pentru clinicieni să cunoască în amănunţime manifestările, frecvenţa şi terapia acestei entităţi (vezi capitolul ,,Neuropatia diabetică”). DZ

1.2. Complicaţiile macrovasculare ale

Riscul oricărui subiect de a dezvolta boli cardiovasculare majore este mult mai mare la subiecţii cu DZ, în comparaţie cu nediabeticii, patologia cardiovasculară fiind prima cauză de mortalitate pentru ambele tipuri de DZ. Pe de altă parte, această patologie determină majoritatea cheltuielilor asociate cu DZ. Legătura practică şi teoretică atât de strânsă între DZ şi patologia cardiovasculară stă la baza definirii unui nou domeniu medical: diabetocardiologia. Cu toate că mecanismul precis prin care DZ sporeşte probabilitatea de formare a plăcii aterosclerotice nu este total cunoscut, asocierea dintre cele două fenomene este profundă.

• 

23

1.2.1. Boala coronariană Largi studii epidemiologice au arătat că riscul de boală coronariană (BC) este crescut de 2-4 ori la pacienţii diabetici, comparativ cu subiecţii nediabetici, incidenţa şi prevalenţa ei fiind influenţate de sex, durata DZ, gradul de control metabolic, tipul DZ, bolile asociate (dislipidemie, HTA etc.), ca şi de mulţi alţi factori. Relaţia dintre DZ şi BC a fost minuţios studiată, în ceea ce priveşte mortalitatea. O constatare importantă este aceea că riscul de deces cardiovascular la pacienţii diabetici, fără infarct miocardic în antecedente, este comparabil cu acela al pacienţilor nediabetici, care au avut deja un infarct (Haffner şi colab., 1998). Actualmente, DZ este larg recunoscut drept un echivalent de boală coronariană. 1.2.2. Arteriopatia periferică Riscul de apariţie a arteriopatiei diabetice (AD) este de 2-4 ori mai mare, la subiecţii diabetici, decât la non-diabetici. Pe de altă parte, prezenţa DZ determină modificări în natura arteriopatiei: aşa, de pildă, pacienţii cu DZ înregistrează, mai frecvent, ocluzii arteriale infrapopliteale (arteriopatie distală) şi calcificări vasculare. Reamintim că, în toate regiunile globului, numărul de amputaţii continuă să fie exagerat. 1.2.3. Boala cerebro-vasculară Se estimează că riscul de stroke este crescut cu 150-400% la persoanele cu DZ, faţă de cele nediabetice, controlul glicemic deficitar sporind acest risc.

2. Patogenia principalelor complica���� ������������ ţii cronice Deşi mecanismele implicate în producerea complicaţiilor cronice ale DZ sunt cercetate din ce în ce mai amănunţit, în zilele noastre, ele nu sunt lămurite, încă, pe deplin. Acesta este motivul fundamental pentru care soluţiile terapeutice nu sunt, nici ele, atât de eficiente, pe cât ar dori pacienţii şi medicii.

24

• 

Dan Cheţa, Andrada Mihai

2.1. Mecanismele esenţiale ale compli- privire la patogeneza complicaţiilor diabetice caţiilor microvasculare microvasculare. O enumerare mai recentă este Microvasele (arteriole, capilare şi venule) prezentată în Tabelul 3. diferă, semnificativ, de macrovase, în raport cu arhitectura şi componentele celulare. Cea mai 2.1.1. Flux crescut pe calea poliol importantă modificare structurală a microvaselor Enzima aldozo-reductază reduce glucoza diabetice, incluzând arteriolele din glomeruli, la sorbitol, iar sorbitol-dehidrogenaza oxiretină, miocard, şi cerebro-vasculară muşchi, este îngroşarea dează sorbitolul la fructoză. Hiperglicemia 1.2.3.piele Boala membranei Se bazale. Acest proces alterează funcţia activează calea aldozo-reductazei, estimează că riscul de stroke este crescut cu 150-400% la persoanele cu în DZ,primul faĠă de vasculară şi induce probleme clinice, cum sunt rând printr-o acţiune de masă. S-a sugerat că cele nediabetice, controlul glicemic deficitar sporind acest risc. creşterea tensiunii arteriale, hipoxia tisulară şi activarea căii poliol poate produce o alterare încetinirea procesului de vindecare a plăgilor.complicaĠii vasculară prin diferite modalităţi: injurie osmo2. Patogenia principalelor cronice Unele perturbări în funcţia microcirculaţiei tică prin acumularea de sorbitol; supraconsuîn DZ potDeúi apărea chiar înainte de debutul marea de NADPH,cronice ce reduce eNOS, mecanismele implicate în producerea complicaĠiilor aleactivitatea DZ sunt cercetate hiperglicemiei propriu-zise. Totuşi, numeroase cu producţie redusă de oxid nitric în vascularidin ce în ce mai amănunĠit, în zilele noastre, ele nu sunt lămurite, încă, pe deplin. Acesta este + studii internaţionale, cumpentru sunt Diabetes Control zaţie, nu iarsunt, un nici raport mărit motivul fundamental care soluĠiile terapeutice ele,NADPH/NAD atât de eficiente, pe câtarar and dori Complications Trial (DCCT) pentru DZ putea, de asemenea, agrava stresul oxidativ şi pacienĠii úi medicii. + + tip 1 şi United Kingdom Prospective Diabetes scădea activitatea Na -K -ATP-azei. Study (UKPDS) pentru DZ tipesenĠiale 2, au stabilit că 2.1. Mecanismele ale complicaĠiilor microvasculare hiperglicemia este cauza iniţiatoare a lezării Microvasele (arteriole, capilare úi venule) diferă, macrovase, în raport 2.1.2.semnificativ, Creşterea deactivităţii căii hexoz-cu arhitectura úi componentele Cea mai importantă modificare structurală a microvaselor ţesuturilor la diabetici (Figura 1).celulare. Acest fenomen aminei arteriolele din glomeruli, miocard, piele muúchi, în estecelulă, îngroúarea estediabetice, modulat incluzând atât de determinanţi genetici ai retină, Când glucoza esteúi crescută cea membranei bazale. Acest proces funcĠia úi induce probleme clinice, cum sunt susceptibilităţii individuale, cât şi alterează de factori maivasculară mare parte este metabolizată prin glicoliză: creútereaindependenţi, tensiunii arteriale, hipoxia tisulară procesului de vindecare a plăgilor. acceleratori precum HTA şi hiper-úi încetinirea mai întâi la glucozo-6-fosfat, apoi la fructozo-6DZ potTotuşi, apăreao cantitate chiar înainte de debutul lipidemia. Unele perturbări în funcĠia microcirculaĠiei fosfatînş.a.m.d. de fructozo-6hiperglicemiei propriu-zise. numeroase studii este internaĠionale, Diabetes Control Corelaţia dintre valorile Totuúi, glicemice şi fosfat deviată de lacum caleasunt glicolitică spre calea and Complications Trial (DCCT) pentru DZ tip 1 úi United Kingdom Prospective Diabetes Study debutul şi progresia bolii microvasculare hexozaminei, fiind convertită la glucozamino-6(UKPDS) pentru DZ tip 2, au stabilit hiperglicemia este cauza enzimei iniĠiatoare a lezării Ġesuturilor la necesită o explicaţie moleculară. În căacest fosfat cu ajutorul glutamino-fructozo-6diabetici (Figura 1). Acest fenomen este modulat atât de determinanĠi genetici ai susceptibilităĠii sens, au fost sugerate multiple mecanisme cu fosfat-aminotransferazei (GFAT). individuale, cât úi de factori acceleratori independenĠi, precum HTA úi hiperlipidemia. FACTORI GENETICI

Modificări acute repetate în metabolismul úi funcĠia celulară HIPERGLICEMIE

LEZARE TISULARĂ

Modificări cumulative pe termen lung în macromoleculele stabile FACTORI ACCELERATORI INDEPENDENğI Figura 1. Rolul central al hiperglicemiei în lezarea tisulară subiecĠii (după Brownlee, 2005) Figura 1. Rolul central al hiperglicemiei în lezarea tisulară la la subiecţii cucu DZDZ (după Brownlee, 2005)

CorelaĠia dintre valorile glicemice úi debutul úi progresia bolii microvasculare necesită o

4

Complica�������������������������������������� ţiile cronice ale diabetului zaharat: �������������������������������������� generalităţi, sistematizare, patogenie

• 

25

Tabelul 3. Mecanisme implicate în vasculopatie şi NED (sinteză după mai mulţi autori) x x x x x x x x

Flux crescut pe calea poliol Flux crescut pe calea hexozaminei Calea proteinkinazei C (PKC) Formarea de produúi finali ai glicării avansate (AGEs) Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei Stresul oxidativ úi apoptoza InflamaĠia Expresia úi acĠiunea mediatorilor vasculari

Glucozamino-6-fosfatul este apoi transformat în uridin-difosfat-N-acetil glucozamină (UDPG1cNAc), o moleculă ce se ataşează la resturile de serină şi treonină ale diferiţilor factori de transcripţie, ceea ce se soldează cu modificări patologice ale expresiei genice.

producerea de citokine inflamatorii şi factori de creştere.

2.1.3. Activarea protein-kinazei C (PKC) Valorile ridicate ale glucozei din celule induc sinteza crescută a unei molecule, denumite diacilglicerol, care este un cofactor activator critic pentru izoformele PKC (-β, -δ, -α). În mod particular, producţia mărită a izoformei PKC-β a fost incriminată în exprimarea exagerată a factorului de creştere endoteliovascular (VEGF), cu angiogeneză aberantă şi permeabilitate vasculară perturbată, în augmentarea nivelurilor de PAI-1, NF-kB şi TGF-β, în activitatea redusă a eNOS şi crescută a endotelinei 1 (ET-1), toate contribuind la dezvoltarea complicaţiilor diabetice.

2.1.5. Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei (PARP) PARP a fost identificată în structurile celulelor endoteliale şi în nervi, fiind implicată în glucotoxicitate. PARP este o enzimă nucleară strâns asociată cu stresul nitrozooxidativ; radicalii liberi şi oxidanţii stimulează activarea ei. Datele recente sugerează că PARP, pe de o parte, cauzează şi, pe de altă parte, este activată de stresul oxidativ. PARP acţionează prin clivarea nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD+), la nicotinamidă şi rezidii de ADP-riboză, producând depleţie de NAD+, modificări în expresia genică şi alte tulburări. În acelaşi timp, PARP generează polimeri de ADP-riboză, care, în continuare, pot bloca activitatea unei enzime glicolitice cheie, şi anume glicerolaldehid-3-fosfat-dehidrogenaza (GADPDH).

2.1.4. Formarea produşilor finali de glicare avansată (AGEs) Reacţiile non-enzimatice dintre zaharurile reducătoare, sau oxaldehide, şi grupările aminice de pe proteine şi lipide conduc la formarea produşilor finali ai glicării avansate (AGEs). Trei mecanisme sunt responsabile pentru apariţia diacarbonililor reactivi (precursori AGE): 1. oxidarea glucozei, pentru a produce glioxal; 2. degradarea produşilor Amadori; 3. metabolismul aberant al intermediarilor glicolitici, la metilglioxal. AGEs reprezintă biomolecule heterogene modificate intracelular şi extracelular. Proteinele circulante modificate se pot lega de receptorii AGE (RAGE), îi pot activa, inducând, astfel,

2.1.6. Stresul oxidativ şi apoptoza Hiperglicemia poate induce stres oxidativ prin mai multe mecanisme. Căile poliol, hexozaminei, PKC, AGEs şi PARP contribuie la lezarea vasculară şi neuronală. Generarea speciilor reactive de oxigen (ROS) şi stresul oxidativ crescut sunt esenţiale pentru multiplele perturbări vasculare din DZ, precum disfuncţia endotelială, modificările de permeabilitate vasculară, inducerea adeziunii leucocitare, apoptoza dependentă de tipul celular, anomalii în reglarea ciclului celular vascular, tonus vasomotor alterat şi altele. Există tot mai multe dovezi că mediul hiperglicemic, cuplat cu un aport de sânge compromis, supraîncarcă posibilităţile metabolice ale mitocondriilor, producând stres oxidativ. Lezarea

26

• 

Dan Cheţa, Andrada Mihai

mitocondriilor se produce din cauza excesului de ROS şi de specii reactive de azot (RNS). În plus, faţă de rolul lor metabolic, mitocondriile sunt implicate în viabilitatea celulară. Stresul oxidativ este nu numai un perturbator al DNA, al proteinelor şi al membranelor mitocondriale, ci şi iniţiatorul unui proces distructiv denumit mitoptosis. Mitocondriile sunt considerate componente cruciale în ceea ce priveşte metabolismul, stresul oxidativ şi moartea celulară programată (apoptoza). 2.1.7. Inflamaţia Markerii inflamatori (incluzând Proteina C Reactivă sau CRP, TNF-α şi alţii) sunt prezenţi în sânge, atât la pacienţii cu DZ tip 1, cât şi la pacienţii cu DZ tip 2. În EURODIAB prospective complications study, valori crescute ale CRP, IL-6 şi TNF-α au fost asociate cu disfuncţia endotelială la diabetici. Prin receptorul său de suprafaţă celulară, TNF-α induce activarea NF-kB, care modifică exprimarea genelor inflamatorii, incluzând moleculele de adeziune celulară. Activarea NF-kB a fost demonstrată în ţesutul vascular de şobolan. COX-2 este o enzimă importantă, suprareglată de NF-kB, în ţesuturile nervoase şi vasculare periferice. O altă enzimă inflamatorie reglată de către NF-kB este inducible oxide synthase (iNOS). Mecanismele inflamatorii din vasculopatia şi neuropatia diabetică par să conveargă spre activarea NF-kB. 2.1.8. Exprimarea şi acţiunea hormonilor, factorilor de creştere, citokinelor şi mediatorilor vasomotori Homeostazia vasculară este guvernată de multipli mediatori extra- şi intracelulari: hormoni, factori de creştere, citokine, molecule de semnal şi factori transcripţionali, care formează o reţea complexă. Modificări ale expresiei şi acţiunii acestor factori au fost raportate în complicaţiile diabetice. Date interesante au fost notate de: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet-derived Growth Factors (PDGFs), Transforming Growth Factor β1 (TGF-β1), Connective Tissue Growth Factor (CTGF), Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), Endothelin-1, Nerve Growth Factor

(NGF), Thrombospondin-1, Thrombomodulindependent formation of activated protein C (APC) şi alţii. 2.1.9. Contributori suplimentari Mai există factori ce pot contribui la patogenia complicaţiilor microvasculare, cum ar fi: starea vasa nervorum, neovascularizaţia, dislipidemia, adipozitatea (în principal viscerală) şi alţii. 2.2. Mecanismele esenţiale ale bolii macrovasculare Fenomenul patologic central al bolii macrovasculare este procesul de ateroscleroză, care duce la îngustarea vaselor de sânge, în tot organismul. Se consideră că ateroscleroza rezultă dintr-o inflamaţie cronică şi o lezare treptată a pereţilor vasculari (vezi capitolul ,,Aterogeneza”). Ca răspuns la injuria endotelială şi la inflamaţie, în stratul endotelial al arterelor se acumulează lipide oxidate, rezultate din particulele de LDL. Angiotensina II promovează oxidarea unor astfel de particule. Apoi monocitele infiltrează peretele arterial şi se diferenţiază în macrofage, care înglobează lipidele oxidate pentru a forma celule spumoase (foam cells). O dată formate, celulele spumoase stimulează înmulţirea macrofagelor şi atragerea de limfocite T. Acestea din urmă, la rândul lor, determină proliferarea musculaturii striate a pereţilor arteriali şi acumularea de colagen. Rezultatul net al procesului este formarea leziunii aterosclerotice bogate în lipide, cu o calotă (cap) fibroasă (placa de aterom), a cărei rupere conduce la un infarct vascular acut (Boyle, 2007). În afară de formarea ateromului (vezi capitolul „Aterogeneza”), există dovezi puternice ale creşterii adezivităţii plachetare şi ale hipercoagulabilităţii în DZ tip 2. Generarea alterată de oxid nitric şi formarea de radicali liberi în exces, în trombocite, ca şi dereglările privind calciul promovează agregarea plachetară. Nivelul crescut de PAI-1 poate, de asemenea, altera fibrinoliza, la pacienţii diabetici. Combinaţia dintre coagulabilitatea, crescută, şi fibrinoliza, diminuată, măreşte şi mai mult riscul de ocluzie vasculară şi de evenimente cardiovasculare în DZ tip 2 (Beckman şi colab., 2002).

Complica�������������������������������������� ţiile cronice ale diabetului zaharat: �������������������������������������� generalităţi, sistematizare, patogenie

• 

27

Tabelul 4. Contribuţia unor factori şi mecanisme aterogene în DZ (sinteză după mai mulţi autori) Factori şi mecanisme HTA Obezitate Hipercolesterolemie Hipertrigliceridemie Particule tip remnant Valori scăzute de HDLc LDL de dimensiuni reduse Hiperinsulinism Complexe imune Fibrinoliză perturbată Microinflamaţie

DZ tip 1 Cu funcţie Cu funcţie renală normală renală alterată 0 +++ 0 0 0/+ +++ 0/+ +++ ? +++ 0/+ +++ + ? + ++ ++ ? + ? ++ +++

Spre deosebire de complicaţiile microvasculare, meta-anlizele efectuate, atât în DZ tip 1, cât şi în DZ tip 2, nu au confirmat un rol major al hiperglicemiei în boala macrovasculară. Deşi glicemia crescută este clar asociată cu patologia cardiovasculară, ea singură, se pare, nu poate cauza această patologie. Dar asocierea hiperglicemiei cu alţi factori, în special cu componentele sindromului metabolic, declanşează mecanisme foarte agresive. De fapt, lista factorilor şi mecanismelor implicate în boala macrovasculară a pacienţilor diabetici este lungă şi în creştere. O sinteză a acestora este redată în Tabelul 4. 2.3. Concepte unificatoare În prezent, este din ce în ce mai admisă ipoteza (Brownlee, 2004) că diversele mecanisme patogenetice ale complicaţiilor DZ reflectă, de fapt, un proces unic, indus de hiperglicemie: supraproducţia de anion superoxid (O2–), de către lanţul de transport mitocondrial al electronilor. Hiperglicemia intracelulară – în celulele ţintă ale complicaţiilor diabetice – determină o producţie mitocondrială sporită de ROS şi rupturi ale lanţului ADN nuclear, ceea ce activează poli (ADPribozo) polimeraza (PARP). Aceasta modifică o enzimă glicolitică cheie, glicerolaldehid-3fosfat-dehidrogenaza (GAPDH), scăzându-i în continuare activitatea. În final, acţiunea scăzută a GAPDH activează toate căile majore ale genezei

DZ tip 2 ++ +++ + +++ ++ ++ +++ ++ 0 +++ +++

complicaţiilor diabetice listate în Tabelul 3: calea poliol, generarea de AGEs intracelulari, activarea PKC şi – în consecinţă – atât a NF-kB, cât şi a hexozaminei. Referindu-ne la boala macrovasculară, este necesar să menţionăm prezenţa unui flux crescut de acizi graşi liberi (AGL), din adipocite către celulele endotelio-vasculare, ca efect al insulinorezistenţei. Prin urmare, în celulele endoteliale macrovasculare apare o oxidare crescută a AGL de către mitocondrii, fenomen ce determină o supraproducţie mitocondrială de ROS, prin acelaşi mecanism descris pentru hiperglicemie. Mai recent, Orăşanu şi Plutzky au insistat asupra intersectării dintre microangiopatie şi macroangiopatie, în ateroscleroza accelerată. Cele două perturbări pot fi interconectate, boala microvasculară promovând ateroscleroza, prin mecanisme ca hipoxia şi modificările vasa vasorum. În concluzie, hiperglicemia, caracteristica definitorie a DZ, la care se adaugă alţi factori, mai mult sau mai puţin cunoscuţi – între care probabil că predispoziţia genetică joacă un rol important –, determină îmbolnăvirea întregului organism, sub forma complicaţiilor, ubicuitare, dificil de prevenit şi de tratat. Ceea ce un medic poate face în prezent este asigurarea unui control glicemic cât mai bun şi combaterea factorilor de risc, între care, în prim plan, se află HTA, dislipidemia şi fumatul.

28

• 

Dan Cheţa, Andrada Mihai

Bibliografie selectivă 1. Ahmed N. Advanced glycation endproducts – role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005; 67: 3-21. 2. American Diabetes Association. Economic Costs of Diabetes in the US in 2002. Diabetes Care 2003; 26: 917-932. 3. American Diabetes Association. Recomandări de practică medicală ale Asociaţiei Americane de Diabet, 2010. Diabetes Care (ediţia în lb. română) 2010; 3: S1-S88. 4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2007 (Position Statment). Diabetes Care 2007; 30: S4-S41. 5. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287: 2570-2581. 6. Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and mediators. Am J Med 2007; 120: S12-S17. 7. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifing mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615-1625. 8. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris G, Clark NG, et al. Primary prevention of cardiovascular disease in people with diabetes mellitus: a scientific statement from American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30: 162-172.

9. Cheţa D. Genetics of diabetes. The truth unveiled. Ed. Acad. Rom., Bucureşti & S. Karger AG, Basel, 2010. 10. Cheţa D. Vascular involvement in diabetes: clinical, experimental and beyond. Ed. Acad. Rom., Bucureşti & S. Karger AG, Basel, 2005. 11. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P. International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd ed., vol 2, Wiley, Chichester, 2004. 12. Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT, Feldman EL. Diabetic neuropathy: Mechanisms to management. Pharmacology & Therapeutics 2008; 120: 1-34. 13. Fowler MJ. Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes. Clinical Diabetes 2008; 26: 77-82. 14. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’������������ s Basic and Clinical Endocrinology, 8th Edition, McGraw������� Hill Medical, OH, USA, 2007. 15. Haffner SN, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234. 16. Orăşanu G, Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 535-542.

Complica��������������������������������������������� ţ�������������������������������������������� iile diabetului zaharat: privire de ansamblu Viorel Şerban, �������������������� Corina Hogea 1. Introducere 2. Clasificarea complicaţiilor diabetului zaharat 3. Menţiuni speciale privind complicaţiile diabetului zaharat 3.1. Complicaţiile infecţioase acute şi cronice 3.2. Complicaţiile acute metabolice

4. Complicaţiile cronice degenerative 4.1. Microangiopatia diabetică 4.2. Macroangiopatia diabetică 4.3. Neuropatia diabetică 4.4. Alte complicaţii

5. În loc de concluzii

1. Introducere

Complicaţiile diabetului zaharat (DZ) sunt consecinţe morfopatologice şi funcţionale ale acestei boli (sindrom, stare patologică), produse de hiperglicemia cronică – elementul definitoriu –, la care se adaugă factori de risc nespecifici, asociaţi, de predilecţie, cu DZ, dar prezenţi şi în afara lui, precum, şi foarte probabil, o predispoziţie genetică insuficient elucidată. DZ nu ar fi o stare atât de gravă, pe cât este, dacă nu ar avea consecinţe negative majore: scurtarea duratei de viaţă (în medie cu 10 ani) şi înrăutăţirea calităţii ei. Hiperglicemia contribuie, în mod decisiv, la apariţia complicaţiilor acute şi cronice ale DZ, cele ce determină creşterea mortalităţii şi a morbidităţii acestei îngrijorătoare condiţii patologice. În ceea ce priveşte complicaţiile DZ, unele sunt doar asociate lui (infecţiile, ateroscleroza), altele sunt specifice (microangiopatia, neuropatia). În legătură cu acestea din urmă, există relativ puţine certitudini, dar foarte multe lacune şi penumbre. Certitudinile sunt de ordin clinic: complicaţiile pot fi diagnosticate, chiar dacă nu în fazele cele mai precoce, de nivel molecular, pot fi evaluate periodic, iar unele pot fi tratate

(mai mult paleativ). Lacunele şi incertitudinile domină, însă, ca importanţă, spectrul atât de larg al complicaţiilor şi se referă la ignoranţa privind: rolul predispoziţiei genetice, mecanismele de producere (ipotetice în întregime), prevenţia şi tratamentul (unul eminamente curativ nu există, metodele folosite astăzi reu����������������� şind să întârzie ��������� evoluţia c���������������������������������������� ă��������������������������������������� tre fazele avansate: uremie, cecitate, amputaţii, invalidităţi diverse, insuficienţă cardiacă etc.). În faţa DZ de lungă durată (după 20 de ani de la diagnostic), tabloul său, adesea dominat de complicaţii multiple şi grave şi de condiţii clinice asociate, ce întunecă şi mai mult prognosticul, apare teribil pentru pacient şi descurajator pentru medic. Din fericire, exist��������������������������� ă şi mulţi pacienţi cu DZ, la care, cu toată vechimea mare a hiperglicemiei, complicaţiile nu au apărut sau sunt sporadice��. Asemenea cazuri i-������������������������ �������������������������� au f�������������������� ăcut pe diabetologi să-şi pună nenumărate întrebări. Iată câteva dintre ele: • de ce, la aceeaşi durată a DZ tip 1 (tip în care acest parametru este mai sigur) şi la acelaşi grad de control glicemic, unii au complicaţii severe, iar alţii nu au decât forme uşoare? • cum se face că, într-o fratrie cu DZ, dacă un frate intră în program de dializă (din

30

• 

Viorel Şerban, �������������������� Corina Hogea

cauza nefropatiei diabetice), celălalt va intra şi el, aproape la aceeaşi durată a DZ, chiar dacă controlul glicemic şi mediul de viaţă sunt diferite? • de ce, la unele perechi de gemeni monozigoţi (sau chiar dizigoţi), cu grade deosebite de control glicemic, complicaţiile apar după acelaşi număr de ani, de la diagnosticul DZ tip 1? Să fie predispoziţia genetică spre complicaţii chiar mai importantă decât predispoziţia pentru DZ? N-ar fi exclus, deşi nu se ştie exact cum. ��� Un răspuns unitar ar putea fi acesta: calitatea ţesutului

conjunctiv, genetic determinată, este cea care influenţează în mod decisiv apariţia complicaţiilor.���������������������������������������������� Această calitate ar consta fie în rezistenţă faţă de reacţia de glicozilare a proteinelor tisulare (calitatea de lent sau slab glicozilator), fie în vulnerabilitate (cazul glicozilatorilor puternici şi rapizi), cu degradare mai accelerată şi mai precoce a ţesutului conjunctiv. În continuare, vom expune o sistematizare a complicaţiilor DZ (Tabelul 1), insistând apoi numai asupra unor aspecte ale acestora, înainte de a fi prezentate în detaliu, la capitolele ce urmează.

2. Clasificarea complicaţiilor diabetului zaharat Tabelul 1. Clasificarea complicaţiilor DZ Complicaţii acute Metabolice

Infecţioase

Complicaţii cornice Infecţioase

Degenerative

Acidozele diabetice: - cetoacidoza diabetică - acidoza lactică Coma diabetică hiperosmolară Specifice, puternic asociate DZ, dar foarte rare: - mucormicozele - otita externă malignă - pielonefrita acută emfizematoasă - colecistita emfizematoasă Nespecifice, asociate DZ: - respiratorii: traheobronşite acute, pneumonii etc. - urinare: pielonefrite acute, abcese renale şi perirenale, necroză papilară - cutaneo-mucoase şi ale ţesutului celular subcutanat, cu sediu divers şi de diverse tipuri: furuncule, carbuncule, abcese superficiale şi profunde (regiunea ischiorectală, de exemplu), flegmoane, fasceite necrozante (cu streptococ A, stafilococ auriu), extensive, ce necesită largi debridări, gangrenă Fournier a organelor genitale Postterapeutice: la locul injecţiilor de insulină, peritonite (la dializaţi peritoneal), fistulite (infecţia fistulei arterio-venoase, la hemodializaţi) Respiratorii (tuberculoza pulmonară) Urinare: bacteriurie asimptomatică, infecţii de căi urinare, pielonefrite cronice Cutaneo-mucoase: vulvovaginite, balanopostite, intertrigo ORL, stomatologice etc. (practic orice sediu este posibil) Angiopatia - microangiopatia - macroangiopatia Neuropatia Cataracta Parodontopatia etc.

Complica�������������������������� ţ������������������������� iile diabetului zaharat: ������������������� privire de ansamblu

3. Menţiuni speciale privind complicaţiile diabetului zaharat 3.1. Complicaţiile infecţioase acute şi cronice 3.1.1. Una dintre concepţiile fundamental greşite este aceea că toţi pacienţii cu DZ ar avea o puternică înclinaţie spre complicaţii infecţioase (poate că ar fi mai exact termenul de infecţii asociate, decât cel de complicaţii) şi că, o dată apărute, acestea nu se vindecă sau sunt foarte greu curabile. Această idee este foarte veche şi s-a transmis de-a lungul timpului, până şi după ce eroarea a fost eliminată cu argumente. În prezent este demonstrat că diabeticii nu au un tropism infecţios exagerat şi că doar o parte dintre aceştia (aproximativ 30%), nu toţi, au probleme de apărare antiinfecţioasă (antibacteriană, în special). În legătură cu acest subiect, în concepţia nespecialiştilor mai este fixată şi concepţia conform căreia imunitatea pacienţilor cu DZ este scăzută, ceea ce, de asemenea, este fals, fiindcă până şi la subiecţii ale căror infecţii trenează, imunitatea propriu-zisă este normală – atât cea umorală, cât şi cea celulară –, aceasta din urmă cu o specificare: fagocitoza şi indicele opsonocitofagic sunt alterate, tranzitoriu, de către hiperglicemie: cu cât glicemia este mai crescută, cu atât polimorfonuclearele sunt mai puţin eficiente, în rolul lor de „scavengeri” microbieni, iar normalizarea ei determină revenirea la normal a fagocitozei. 3.1.2. În legătură cu infecţiile urinare La diabetici, trebuie spus că: • sunt foarte frecvente; • durata lungă a bolii, microangiopatia şi neuropatia diabetică, precum şi controlul glicemic precar sunt factori favorizanţi importanţi; • femeile, în general, şi cele în vârstă de peste 50 de ani, în special, au riscul cel mai mare (uretra scurtă este o explicaţie, dar, cu certitudine, nu singura); • glicozuria este un factor predispozant, demn de luat în seamă; • la bărbat sunt rare, fiind favorizate de patologia hipertrofiantă a prostatei; • alte obstrucţii urinare contează, atât la bărbaţi, cât şi la femei;

• 

31

• diagnosticul infec����������������������� ţiilor urinare nu este întotdeauna facil������������������������������������ , iar gre��������������������������� şelile se întâmplă atât în plus��������������������������������������������� , cât ��������������������������������������� şi în minus. Cauzele lor sunt variate: • superficialitate în anamneză şi în examenul clinic; • interpretarea eronată a uroculturii, din cauză că se nesocotesc cunoştinţe elementare, precum caracterul (posibil) intermitent al bacteriuriei (o singură urocultură negativă nefiind suficientă), sau contaminarea urinii recoltate pentru urocultură şi, în general, ignorarea postulatelor lui Kas; • investigaţii incomplete (sedimentul Addis, la care s-a renunţat, ca metodă de rutină) sau interpretate eronat (leucocituria considerată ca semn de infecţie urinară şi atunci când ea provine prin contaminare din secreţii vaginale abundente – leucoree) etc.; • în mod frecvent, evoluţia acestor infecţii este torpidă, paucisimptomatică, prelungită şi recidivantă; • interpretarea noţiunii de „bacteriurie asimptomatică” este o importantă sursă de erori terapeutice. Această denumire se referă la uroculturi pozitive, fără acuze subiective şi fără semne de pielonefrită acută sau cronică, adică un fel de purtător sănătos de germeni în urină. Diagnosticul de bacteriurie asimptomatică este stabilit mai frecvent decât ar trebui, tocmai din cauză că pacienţii nu sunt suficient de bine investigaţi, pentru excluderea unor forme fruste (clinic) de pielonefrită cronică, de unde rezultă şi greşelile terapeutice (omisiune sau tratament antiinfecţios cu durata şi doză insuficiente). De fapt, bacteriuria asimptomatică are un mare potenţial evolutiv spre nefropatie interstiţială cronică, în consecinţă, este necesar să i se acorde întreaga atenţie; • subdiagnosticarea pielonefritei cronice, etichetată fie infecţie de tract urinar (căi urinare), fie bacteriurie asimptomatică, din cauză că diagnosticul ei nu este uşor (în lipsa unor factori obstructivi) şi necesită investigaţii şi reguli, ce nu sunt respectate în practică. Eroarea de diagnostic atrage cu sine o terapie necorespunzătoare, persistenţa complicaţiei şi o rată crescută de evoluţie spre insuficienţa renală (mai ales la pacienţii cu DZ vechi de peste 15-20 de ani, care au nefropatie diabetică şi neuropatie autonomă); • tratamentul infecţiei urinare este, cel mai adesea, insuficient, din mai multe motive: • diag-

32

• 

Viorel Şerban, �������������������� Corina Hogea

nostic greşit al formei clinice, cum am arătat; • necunoaşterea principiilor şi protocoalelor de terapie; • alegerea şi utilizarea incorecte ale antibioticelor, • insuficienta cooperare a diabetologului cu nefrologul, urologul şi medicul de familie; • nerezolvarea factorilor obstructivi, când ei există etc. 3.1.3. Tuberculoza pulmonară este mai frecventă la pacienţii cu DZ, decât la nediabetici, evoluţia ei îmbrăcând adesea forme paucisimptomatice sau cu simptome nespecifice. De aceea, examenul radiologic pulmonar trebuie efectuat anual, în prezenţa oricărui semn clinic sugestiv: tuse cronică, scădere în greutate neexplicabilă, astenie mai marcată decât de obicei, mai ales la pacienţi cu DZ rău controlat, la fumători, alcoolici şi/sau cu condiţii socioeconomice de nivel scăzut. 3.1.4. Infecţiile pielii sunt mai frecvente la diabetici, cele mai severe fiind carbunculele localizate în regiunea nucală (ceafă), din cauza riscului de extensie spre cutia craniană şi encefal. Fasceita necrozantă este foarte gravă, impresionantă prin extensie, uneori de la picior la gât, şi prin amploarea debridaţiilor. Colecţiile purulente în ţesutul celular subcutanat şi în abdomen pot evolua torpid, fără semne tipice şi, uneori, sunt dificil de diagnosticat (flegmonul fosei ischiorectale). Orice sindrom febril rebel (T ≥38 °C), cu aspect septic al curbei termice, cu sau fără cetoacidoză persistent��������������������� ă, trebuie să ridice suspiciunea de colecţie purulentă, undeva ��� în organism, ��������������������������������������� şi������������������������������������� s����������������������������������� ă ��������������������������������� conduc��������������������������� ă�������������������������� la����������������������� efectuarea unor investigaţii cât mai complete (examen���������������� ul clinic atent şi repetat����������������������������������� , computertomografie, RMN, punc���� ţi��i� exploratori����������������������������������������� i���������������������������������������� etc.)���������������������������������� , în vederea stabilirii sediului. 3.1.5. Controlul glicemic şi infecţiile Infecţiile alterează controlul glicemic (prin creşterea insulinorezistenţei), iar vindecarea lor este favorizată de optimizarea glicemiei. 3.2. Complicaţiile acute metabolice 3.2.1. Coma hiperglicemică cetoacidozică (CHCA) • cea mai frecvent���������������������������� ă��������������������������� form���������������������� ă gravă, dintre toate complicaţiile acute me��������������������������� tabolice ale DZ (adev������ ărată „fur������������������ tun��������������� ă metabolică”);

• este, înc����������������������������������� ă���������������������������������� , unul d�������������������������� intre��������������������� principalele�������� motive de spitali������������ z����������� are�������� (≈10%); • apare, de predilec���������������������� ţie������������������� , în DZ tip 1, dar este posibilă������������������������������������� şi în DZ���������������������������� tip 2, în anumite condi���� ţii favorizante; • întreruperea tratamentului cu insulin��ă� r���������������������������������������������� ă��������������������������������������������� mâne cel mai important factor precipitant al CHCA în DZ tip 1�; • dacă întreruperea insulinoterapiei la un pacient socotit a avea DZ tip 2 induce cetoacidoza severă, în scurt timp şi în absenţa unor alţi factori favorizanţi severi, diagnosticul de tip trebuie revizuit (este, foarte probabil, DZ tip 1); • cei trei corpi cetonici sunt: acidul acetilacetic (acetoacetatul), acidul β-hidroxibutiric (β-hidroxibutiratul) şi acetona; primii doi se elimină prin urină, ultimul, fiind volatil, se elimină respirator, imprimând halena specifică; • mecanismul hipercetonemiei este complex. Deficitul de insulină şi creşterea catecolaminelor induc o accentuare a lipolizei adipocitare cu formarea unei cantităţi mari de acizi graşi liberi (AGL), care ajung la ficat (Figura 1). Corpii cetonici sunt produşi în mitocondriile hepatocitului, prin β-oxidarea AGL. Glucagonul are un important rol în acest proces, deoarece scade nivelul malonil-coenzimei A, produs care, în mod normal, reprimă carnitin-acetil-transferaza I (CAT-I). Consecinţa este dereprimarea puternică a acestei enzime, situată pe versantul extern al membranei mitocondriale, care transferă AGL, din celula hepatică, în interiorul mitocondriei. De notat că deficitul de insulină este un factor esenţial, care contribuie, de asemenea, la inhibiţia CAT-I. • Idei false privind CHCA: – CHCA ar fi o complicaţie exclusivă a copilului şi tânărului. Nu este adevărat, media de vârstă a pacienţilor fiind de peste 40 de ani. O proporţie de 85% dintre episoade apar la adulţi, dintre care 97% în DZ tip 1 şi doar 3% în DZ tip 2; chiar dacă doar 3% dintre adulţii cu DZ tip 2 vor prezenta CHCA, faţă de 30% dintre cei cu DZ tip 1, ca număr absolut, adulţii cu DZ tip 2 au o pondere mai mare. – CHCA ar apărea numai la pacienţii normo- sau subponderali. Cu toate că aceasta este situaţia la majoritatea pacienţilor, 20% dintre cei cu CHCA sunt obezi.

Complica�������������������������� ţ������������������������� iile diabetului zaharat: ������������������� privire de ansamblu

6

• 

33

Deficit de insulină

†† Lipoliza

Adipocit

n producĠia de AGL

AGL

Citoplasmă

AGL-CoA

glucagon glucagon ⊕

Hepatocit

Acetil CoA †u Carnitină +

†⊕ CAT I

⊕ †

p Malonil CoA

Acetil Carnitină CAT II Carnitină

Acetil CoA beta-oxidare

Mitocondrie

Acetoacetat E hidroxibutirat

Sânge

AGL = acizi graşi liberi, CoA = coenzima A, CAT I, II = carnitin acil transferaza I, II AGL= acizi graúi liberi, CoA= coenzima A, CAT I, II= carnitin acil transferaza I, II

Figura 1. Mecanismul hipercetonemiei Figura 1. Mecanismul hipercetonemiei

x Idei false privind CHCA: – CHCA ar surveni cel mai frecvent la factorilor favorizanţi şi precipitanţi gravi şi/sau - CHCA ar fi o complicaĠie exclusivă a copilului úi tânărului. debutul DZ. Nu este adevărat, media de vârstă absconşi; a pacienĠilor fiind de peste 40 de ani. O Este greşit, peste 80% dintre episoade apar • Diagnosticul maiînales, proporĠie de 85% dintre episoade apar la adulĠi, dintre care 97% diferenţial în DZ tip 1seúireferă, doar 3% la bolnavi cunoscuţi. la coma hipoglicemică şi la coma hiperglicemică DZ tip 2; chiar dacă doar 3% dintre adulĠii cu DZ tip 2 vor prezenta CHCA, faĠă de 30% – Mortalitatea foarteabsolut, mică. adulĠii hiperosmolară 2). mai mare. dintre cei cu în DZCHCA tip 1, ar ca finumăr cu DZ tip 2 (Tabelul au o pondere Deşi, în -multe servicii, mortalitatea este • Terapia CHCA este CHCA ar apărea numai la pacienĠii normo- sau subponderali. bine standardizată şi, foarte mică sau contribuie, totuşi, la totuşi, vom face câteva menţiuni speciale: Cunulă, toateCHCA că aceasta este situaĠia majoritatea pacienĠilor, 20% dintre cei cu cu 5% dintre toate decesele atribuite direct DZ şi – vor fi folosite numai insuline Regular CHCA sunt obezi. cu 40% dintre decesele diabeticii sub la(durată - CHCA survenite ar survenilacel mai frecvent debutulscurtă DZ. de acţiune); 24 de ani; mortalitatea creşte cu80 vârsta (aproape dozele cunoscuĠi. de insulină vor fi moderate, Este greúit, peste % din episoade apar la– bolnavi 80% dintre decese se înregistrează la pacienţi de astfel încât glicemia să scadă cu 75-100 mg/dl peste 45 de ani). pe oră; • Diagnosticul pozitiv al CHCA nu pune – odată începute insulinoterapia (chiar în probleme, însă nu trebuie omisă etapa depistării doze mici) şi rehidratarea, evoluţia CHCA este

N/↓

N ↑↑

↑↓ ↓

N

N

Intoxicaţie cu salicilaţi

Intoxicaţie cu metanol sau etilenglicol

CDHO

Comă hipoglicemică

↓↓

N

330 mOsm/l

↑↑

N

N

N

↑

↑

N

↑/N

Uşor ↑

↑

N

↑

Osmolaritate

↑

↑

Gaură anionică

↑

N

N

N

N

↑

N/↑

N

↑

Acid uric plasmatic

CC = corpi cetonici, N = normal, M = mediu, CAD = cetoacidoză diabetică, AL = acidoză lactică, CDHO = comă diabetică hiperosmolară

M↓/↓↓

N/↓

↑↓

Cetoză alcoolică

Rabdomioliză

++

N

M↓

Acidoză uremică

>500 mg/dl

-

N

↓

AL

↑↑

CC plasmatici

Mioglobinurie; hemoglobinurie

…………….

……………

Substanţă serică +

Salicilat seric prezent

Uree serică >200 mg/dl …………

Lactat seric >7 mmol

.…………

Altele

• 

++

↑

↓

CAD

Glucozurie

Glicemie

pH

Tabelul 2. Diagnosticul diferenţial al CHCA

34 Viorel Şerban, �������������������� Corina Hogea

Complica�������������������������� ţ������������������������� iile diabetului zaharat: ������������������� privire de ansamblu

• 

35

favorabilă (în lipsa unor factori precipitanţi gravi); – hiperglicemia, chiar fără acidoză, în cursul fazei acute a infarctului miocardic, se tratează cu insulină (s-a dovedit că ameliorează prognosticul acestuia); – trebuie respectate regulile administrării de K şi ale alcalinizării, cu bicarbonat de sodiu; – monitorizarea clinică şi biologică atentă este obligatorie.

• terapia CDHO este bine standardizată, dar puţin eficientă: – foloseşte frecvent lichide hipotone (NaCl 4,5‰); – acidoza lipsind (sau fiind discretă), soluţia de bicarbonat de sodiu nu se indică; – prognosticul CDHO este foarte sever (mortalitate ≥50%).

3.2.2. Acidoza lactică (AL) la pacienţii cu

4.1. Microangiopatia diabetică • Este considerată complicaţia specifică a DZ; predomină, procentual, în DZ tip 1, dar, ca număr absolut, în DZ tip 2. • Mecanism de apariţie: îngroşarea membranelor bazale şi a interstiţiilor organelor, prin depunerea de proteine glicozilate. • Este ubicuitară (interesează întregul sector al microcirculaţiei). • Retinopatia diabetică are semne specifice (microanevrismele patognomonice) şi mai puţin specifice (edemul şi hemoragiile). • Fotocoagularea laser are efecte benefice (conservă vederea), deşi este o metodă distructivă. • Debutul histochimic şi ultramicroscopic al nefropatiei diabetice are loc în primii doi ani după diagnostic. • Prezenţa şi severitatea retinopatiei şi nefropatiei diabetice sunt concordante; absenţa sau discreţia uneia dintre ele pune la indoial��ă natura diabetică a celeilalte. • Singura metodă de profilaxie secundară şi terţiară a microangiopatiei este controlul glicemic excelent; în formele foarte avansate (hemodializaţi), acesta este greu de obţinut, iar utilitatea lui discutabilă. 4.2. Macroangiopatia diabetică • Mai mult de 70% dintre decesele pacienţilor cu DZ sunt de natură cardiovasculară. • Leziunea caracteristică: ateroscleroza. • Termenul de macroangiopatie este adecvat când ateroscleroza apare la un pacient cu DZ de lungă durată (>10 ani, dar, mai ales, peste 20 de ani)������������������������������������������������� , cu un control glicemic precar; altfel este mai corect să se vorbească de ateroscleroză asociată la DZ.

DZ:

• este exemplul tipic de acidoză cu gaură anionică mare; asociată la CHCA, ea însăşi acidoză cu gaură anionică mare (din cauza hiperproducţiei de corpi cetonici), AL exagerează acest fenomen; • frecvenţa asocierii AL la CHCA: 10%; • AL este cea mai frecventă cauză de acidoză metabolică, dar subdiagnosticată, la pacienţii spitalizaţi; • pentru a fi depistată, la diabetici, trebuie ca medicul să se gândească şi la această eventualitate, când simptomele de acidoză sunt prea severe, faţă de gradul hiperglicemiei; • concentraţia normală a acidului lactic: 0,7-1,2 mmol/l; • diagnosticul de AL: acid lactic >5 mEq/l� (valoare discutabilă: ����������������������� >7 mEq/l; >3 mEq/l, în ��� funcţie de prezenţa sau absenţa factorilor favorizanţi); • tratamentul asocierii CHCA + AL este bine standardizat; • cantitatea de bicarbonat de sodiu necesară este mult mai mare decât la CHCA. 3.2.3. Coma diabetică hiperosmolară (CDHO) • interesează de cele mai multe ori pacienţii vârstnici; • tablou clinic de CHCA, dar cu hiperosmolaritate marcată şi fără acidoză (de regulă); • osmolaritatea ce defineşte CDHO este discutabilă: ≥320 mOsm/l; ≥330 mOsm/l sau ≥350 mOsm/l (n = 280-310 mOsm/l); • hipercetonuria este absentă sau discretă (uneori, şi CHCA se poate însoţi de hiperosmolaritate);

4. Complicaţiile cronice degenerative

36

• 

Viorel Şerban, �������������������� Corina Hogea

• Predomină ����������������������������������������� în DZ tip 2 (în mod relativ şi absolut). • Hiperglicemia este factor de risc aterogenic. • Restul factorilor de risc sunt cei tradiţionali. • Boala coronariană şi boala vasculară cerebrală sunt cele mai grave localizări. • Pentru descrierea bolii vasculare periferice (arteriopatia aterosclerotică a membrelor inferioare), utilizarea termenului de „arterită” şi chiar cel de „arteriopatie obliterantă” nu este adecvată. 4.3. Neuropatia diabetică (NED) • NED este produs���������������������� ă��������������������� , doar par����������� ţial������� , prin afectarea vasa nervorum şi, �������������������������� de aceea, ea nu poate fi introdusă în categori������������������������� a microangiopatiei pure, ci este de sine st��������� ă�������� t������� ă������ toare. • După 20 de ani de evoluţie a DZ, aproape toţi pacienţii au cel puţin una dintre manifestările clinice ale NED. • NED a sistemului nervos central este excepţional de rară (250 mg/dl, frecvent fiind mult mai mare), cetoză (creşterea producţiei şi concentraţiei corpilor cetonici în sânge >5 mmol/l) şi acidoză metabolică (scăderea pH-ului şi a bicarbonatului seric). Este o complicaţie gravă, al cărei stadiu cel mai avansat este reprezentat de coma hiperglicemică cetoacidozică.

2. Frecvenţă CAD apare cel mai frecvent în DZ tip 1, dar este posibilă şi în DZ tip 2, în prezenţa unor factori favorizanţi. Incidenţa reală a CAD este dificil de evaluat, studiile populaţionale evidenţiind o frecvenţă de 4,6-8 episoade la 1.000 de pacienţi cu DZ/an. Incidenţa CAD este mai mare la caucazieni, la femei faţă de bărbaţi (în special la cele tinere, prin omiterea administrării insulinei), la copii şi tineri cu DZ tip 1.

În ultimii ani, CAD este mai puţin frecventă la pacienţii cunoscuţi cu DZ, datorită unei mai bune instruiri şi automonitorizării glicemiei, glucozuriei şi cetonuriei, cu autoajustarea dozelor de insulină, mai ales în perioadele în care bolnavul prezintă boli acute asociate.

3. Factori favorizanţi şi precipitanţi Pacienţi cu DZ tip 1 • CAD inaugurală (25% dintre pacienţi în momentul diagnosticării DZ tip 1); • întreruperea tratamentului cu insulină; • infecţii acute, indiferent de cauză şi localizare; • intercurenţe medicale (pancreatită acută, sindrom coronarian acut, accident vascular cerebral, enterocolită acută etc.); • intervenţii chirurgicale (pre-, intra- şi postoperator); • DZ instabil (brittle diabetes); • defectarea pompei de insulină sau blocarea cateterului. Pacienţi cu DZ tip 2 • intercurenţe medicale severe (infecţii severe, sindrom coronarian acut, accident vascular

38

• 

Romulus Timar

cerebral, pancreatită acută, neoplasme complicate etc.); • intervenţii chirurgicale (pre-, intra- şi postoperator); • medicaţie concomitentă (corticosteroizi, în special, agenţi simpaticomimetici etc.). În ultimele decenii, au fost raportate numeroase CAD, în absenţa factorilor favorizanţi şi precipitanţi, la copiii, adolescenţii şi adulţii de anumite etnii, cu o variantă de DZ tip 2 (fenotipic) denumită DZ tip 1 idiopatic, DZ atipic, DZ tip 1,5 şi DZ tip 2 cu tendinţă la cetoză, ori flatbush diabetes (vezi capitolul „Tipuri rare de diabet zaharat”).

4. Fiziopatologie CAD este determinată, de obicei, de un deficit absolut sau relativ sever de insulină, care se însoţeşte de creşterea hormonilor de contrareglare (glucagon, cortizol, catecolamine, hormon de creştere), dezechilibre hormonale ce accentuează gluconeogeneza hepatică, glicogenoliza şi lipoliza (Figura 1). 1. Hiperglicemia este secundară deficitului de insulină şi creşterii hormonilor de contrareglare, fiind produsă prin: • scăderea utilizării periferice a glucozei; • accentuarea glicogenolizei; • creşterea gluconeogenezei (pe seama glicerolului, provenit atât prin lipoliză, cât şi prin proteoliză, cu exces de aminoacizi glucoformatori). 2. Creşterea concentraţiei corpilor cetonici în sânge are loc prin lipoliză, indusă de deficitul de insulină, cu eliberare de acizi graşi liberi (AGL), din care rezultă cei trei corpi cetonici: acidul acetoacetic, acidul betahidroxibutiric şi acetona. Primii doi sunt nevolatili, acetona este volatilă şi conferă halena caracteristică din CAD. Cetogeneza excesivă, progresivă determină hipercetonemia, care, în stadiile iniţiale, este tamponată de sistemul de baze sangvine. În situaţia în care acumularea de corpi cetonici în sânge depăşeşte capacitatea organismului de a-i metaboliza, aceştia vor fi eliminaţi în urină (cetonurie). 3. Acidoza este consecinţa creşterii concentraţiei corpilor cetonici în sânge; ea este uşoară

(în cetoză) şi severă, decompensată (în precoma şi coma diabetică), cu scăderea pH-ului sangvin şi a bicarbonatului seric. Iniţial, acidoza metabolică este compensată respirator, prin polipnee, cu scăderea PaCO2, ulterior mecanismele tampon fiind epuizate, în mare parte. 4. Tulburările hidroelectrolitice sunt consecutive hiperglicemiei, hipercetonemiei şi diurezei osmotice induse de glicozurie şi cetonurie. Corpii cetonici, în special acidul betahidroxibutiric, induc greţuri, vărsături, agravând tulburările hidroelecrolitice. Deficitul hidric este de aproximativ 100 ml/kg greutate corporală (în medie 6-8 l), deficitele de electroliţi fiind (aproximativ) următoarele: Na+ (7-10 mmol/kg), Cl– (3-5 mmol/kg), K+ (3-5 mmol/kg), PO43– (5-7 mmol kg), Mg2+ (1-2 mmol/kg) şi Ca2+ (1-2 mmol/kg). 5. Dislipidemia, caracterizată prin creşterea acută a concentraţiei trigliceridelor plasmatice, consecutivă lipolizei, cu creşterea fluxului de AGL, care ajung în ficat, unde determină exagerarea sintezei endogene de VLDL. 6. Alte perturbări: accentuarea stresului oxidativ, creşterea nivelurilor plasmatice ale citokinelor proinflamatorii (IL-6, TNFα), PAI-1 şi proteinei C reactive, stimularea lipoperoxidării, scăderea adiponectinei.

5. Diagnostic Diagnosticul CAD se bazează pe semne clinice şi de laborator. Tablou clinic • istoric de polidipsie, poliurie, scădere ponderală rapidă, astenie marcată; • modificarea aspectului: facies palid sau, din contră, vultuos, extremităţi cianotice şi reci; prezenţa hipotermiei, cauzată de vasodilataţia periferică, este un semn de prognostic sever; • semne de deshidratare severă: limbă uscată, prăjită, tegumente uscate cu pliu persistent, globi oculari hipotoni, tahicardie, tendinţă marcată spre prăbuşire tensională şi oligurie sau anurie; • respiraţie acidotică Kussmaul; • simptome digestive: greţuri, vărsături, dureri abdominale;

Cetoacidoza diabetică

Deficit sever de insulină

lipoliză AGL

glicerol

• 

39

↑ hormonilor de contrareglare

proteoliză

Glicogenoliză + Scăderea utilizării periferice

aminoacizi ficat

ficat gluconeogeneză

Hiperglicemie

gluconeogeneză

cetogeneză cetonurie

Acidoză

glucozurie poliurie

Hipertrigliceridemie

Osmolaritate crescută

Pierdere de electroliĠi Deshidratare celulară hipovolemie insuficienĠă renală

Figura 1. Fiziopatologia CAD

• semne neurologice: dezorientare, somnolenţă, abolirea stării de conştienţă (>50% dintre cazuri); • semne legate de factori favorizanţi sau precipitanţi. Paraclinic Investigaţii de laborator: • glicemie >250 mg/dl, deseori fiind mult mai crescută; • cetonemie crescută şi cetonurie; • pH sangvin scăzut, în funcţie de stadiul CAD; • bicarbonat scăzut, în funcţie de stadiul CAD; • potasiu: capitalul total al potasiului este scăzut, iar kaliemia variază în funcţie de durata CAD, la început fiind normală sau chiar uşor

crescută (ca urmare a deshidratării, oliguriei şi acidozei), ca să scadă în timpul tratamentului; • natremia este, de obicei, normală, dar poate fi diminuată, din cauza hiperglicemiei; de aceea, este importantă determinarea sodiului corectat, după formula: Na+cor = Na+ +

1,6 x (glicemie –100) 100

• cloremia şi fosfatemia sunt, de regulă, scăzute; • gaura anionică este mărită: [(Na+ + K+) – (Cl– + HCO3–)] >12 mmol/l

• osmolaritatea plasmatică este crescută: 2 (Na+ + K+) +

glucoză + 18

uree 6

>310 mOsm/l

40

• 

Romulus Timar

• leucocitoză, proporţională cu nivelul cetonemiei, moderată de obicei, ce poate exista chiar în absenţa unei infecţii, dar devine severă (>20.000/mm3), în cazul unor infecţii asociate; • ureea sangvină crescută, prin deshidratare; • creatinina fals crescută la diabeticii cu funcţie renală normală, din cauza interferenţei de culoare a acetoacetatului cu acidul picric, folosit pentru dozarea creatininei, sau real crescută, la pacienţii cu alterarea funcţiei renale; • lipaza este mărită de cel puţin trei ori peste limita superioară a normalului, în pancreatita acută; • amilazele pot fi crescute moderat (prin afectare parotidiană) sau foarte mult (de peste trei ori limita normală) în pancreatita acută. Explorări imagistice: • radiografie toracică: poate detecta o afecţiune pulmonară, ca factor declanşant (pneumonie, tuberculoză pulmonară, supuraţie pulmonară); • ecografie abdominală; • CT, RMN: utile mai ales pentru diagnosticul diferenţial de comele cerebrale. Alte explorări: ECG: poate releva semnele unui infarct miocardic acut, alte aspecte patologice sau modificări ale undei T, dependente de potasemie.

6. Stadializare Stadializarea CAD se bazează pe semne clinice şi investigaţii paraclinice. Cele trei stadii sunt: cetoza, precoma şi coma diabetică (Tabelul 1). Cetoza Cetoza poate să nu prezinte semne clinice sau, dacă acestea există, ele să fie reprezentate de poliurie accentuată, polidipsie, astenie, fatigabilitate, eventual cu semne de deshidratare uşoară, halenă de acetonă. Glicemia este cuprinsă, de obicei, între 250 şi 350 mg/dl, este prezentă glicozuria, pH-ul este ≥7,31 şi bicarbonatul seric normal sau moderat scăzut.

Precoma diabetică Precoma diabetică este deja o stare gravă, ce poate pune în pericol viaţa bolnavului. Clinic, se caracterizează prin: a) aspect general modificat, cu facies palid sau, din contră, vultuos, uneori cu extremităţi reci; b) semne de deshidratare evidente: limbă uscată, prăjită, eventual cu depozite alb-gălbui, tegumente uscate, cu pliu persistent, globi oculari hipotoni, tahicardie, oligurie, tendinţă de scădere a tensiunii arteriale; c) respiraţie Kussmaul, ca semn al acidozei; d) semne digestive: greţuri, eventual vărsături (pareză gastrică), dureri abdominale intense şi, chiar, apărare musculară („pseudoabdomen acut”, ce poate fi confundat cu abdomenul acut chirurgical, posibilă cauză a unor laparotomii „albe”, mai ales în CAD inaugurale); e) semne neurologice: astenie accentuată, scădere a tonusului muscular, reducere, până la abolire, a reflexelor osteotendinoase, apoi, eventual, dezorientare şi somnolenţă (aceste manifestări sunt cauzate de deshidratare, acidoză şi creşterea osmolarităţii serului). Biologic, în CAD avansată se întâlnesc: hiperglicemie, de regulă peste 500 mg/dl (400-700 mg/dl), glicozurie, cetonurie extrem de intensă, pH sangvin între 7,30 şi 7,21, bicarbonat seric între 15 şi 11 mmol/l şi tulburări electrolitice ca în coma diabetică. Coma diabetică hiperglicemică cetoacidozică Coma diabetică hiperglicemică cetoacidozică pune în pericol viaţa bolnavului. Profunzimea dezordinilor metabolice este atât de mare, încât coma aceasta este considerată o adevărată „furtună metabolică”. De aceea, reprezintă o mare urgenţă medicală, al cărei tratament trebuie să înceapă de la locul diagnosticului. Semnele clinice sunt asemănătoare cu cele din precoma diabetică, dar mult mai intense. Bolnavul este inert, flasc, cu sau fără pierdere de cunoştinţă. Abolirea acesteia nu are loc decât în 50% dintre cazuri şi, de aceea, acest semn nu este obligatoriu pentru diagnosticul comei diabetice, a cărei definiţie este eminamente biologică: pH sangvin ≤7,20, bicarbonat seric ≤10 mmol/l. Deshidratarea este maximă, respiraţia Kussmaul devine impresionantă, prin marea frecvenţă şi amplitudine, semnele digestive sunt marcate.

Cetoacidoza diabetică

• 

41

Tabelul 1. Stadializarea CAD Stadiul Cetoză Precomă Comă hiperglicemică cetoacidozică

Bicarbonat seric

Deficitul seric de

(mmol/l)

baze (mmol/l)

≥7,31

26-16

2-10

7,30-7,21

15-11

11-15

≤7,20

≤10

>15

pH seric

Din punct de vedere biologic: hiperglicemie peste 700-800 mg/dl, putând depăşi 1.000 şi chiar 2.000 mg/dl (rarisim); cetonurie masivă, glicozurie intensă, tulburări hidroelectrolitice reprezentate de: a) modificarea K+ în sens negativ. În precomă şi comă, capitalul total al K+ este întotdeauna foarte scăzut, iar K+-emia variază în funcţie de durata CAD. Aprecierea K+ este extrem de importantă, necesitând dozări repetate şi înregistrări ale electrocardiogramei; b) Na+ total este scăzut, dar natremia este fie normală, fie diminuată (mai rar crescută). Reducerea Na+-emiei este cauzată de hemodiluţia indusă de hiperglicemie: 1 g de glucoză în plus (sau 100 mg/dl) în spaţiul extracelular reduce Na+ cu 2 mmol/l, prin diluţie cu lichidul extras din celule; c) osmolaritatea plasmei creşte, din cauza deshidratării şi hiperglicemiei. Alte investigaţii utile: leucocitoza (10.00020.000/mm3, valori mai mari semnificând, de obicei, o infecţie asociată), creşterea ureei sangvine (deshidratare), creatinina (fals crescută); amilazele pot fi, de asemenea, moderat, dar fals, crescute (componentă parotidiană şi interferenţă cu corpii cetonici), însă şi reale, cu valori deosebit de mari în pancreatitele acute severe.

7. Diagnosticul diferenţial al precomei şi comei diabetice cetoacidozice Atitudinea primară în faţa unei stări comatoase este prezentată în Figura 2. 1. Coma hiperglicemică hiperosmolară Apare de regulă la pacienţi vârstnici, deseori cu DZ tip 2 necunoscut până atunci, cu factori precipitanţi, ca infecţii diverse, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, pancreatită acută etc. Clinic, sunt prezente semne de deshidratare severă (hipotensiune arterială, şoc, oligo- sau anurie), frecvent stare comatoasă, absenţa

respiraţiei Kussmaul, fără halenă acetonemică. Principalele diferenţieri sunt prezentate în Tabelul 2. 2. Coma mixtă, diabetică şi lactică (vezi mai jos); 3. Cetoacidoza etanolică (diferenţierea se face pe baza datelor anamnestice, halenă etanolică, glicemia poate fi uşor crescută, normală sau scăzută, alcoolemie crescută); 4. Come acidotice de altă etiologie: uremică, intoxicaţii exogene (metanol, antigeluri etc.); 5. Cetoza de foame (diferenţierea se face pe date anamnestice, glicemia este normală sau uşor scăzută, bicarbonat seric >18 mmol/l); 6. Come de natură neurologică, situaţii obişnuite la diabetici. Destul de frecvent, un pacient cu DZ dezvoltă o comă neurologică, iar aceasta duce la exagerarea hiperglicemiei. Neurologul va constata că fenomenele neurologice s-au instalat brusc, că sunt prezente semne neurologice de focar; diabetologul va demonstra că bolnavul nu prezintă semne de CAD, adică nu este intens deshidratat, nu are respiraţie acidotică, iar corectarea hiperglicemiei nu duce la ameliorarea stării comatoase. Diabetologul şi neurologul trebuie să stabilească diagnosticul corect (utile sunt CT, RMN, angiografia etc.), iar pacientul se va interna la secţia de neurologie sau la terapie intensivă. Pe de altă parte, este posibil ca un diabetic aflat în comă diabetică să dezvolte, în acelaşi timp, un accident vascular cerebral, fiind vorba despre o comă mixtă, vasculară şi metabolică. În această situaţie, pacientul îmbracă aspecte de CAD: deshidratare, respiraţie acidotică, dar şi semne neurologice de focar severe. În fine, un bolnav cu CAD, cu pierderea conştienţei, poate avea semne neurologice discrete, ceea ce poate genera, pe moment, confuzia cu o comă cerebrală, dar predominanţa

corpii cetonici), însă úi reale, cu valori deosebit de mari în pancreatitele acute severe. 42

• 

7. Diagnosticul diferenĠial al precomei úi comei diabetice cetoacidozice

Romulus Timar

Atitudinea primară în faĠa unei stări comatoase este prezentată în Figura 2. Comă de etiologie neprecizată Anamneză, examen clinic, examen neurologic Cu semne neurologice Meningism

PuncĠie lombară

Semne de focar

CT cerebral

Fără semne neurologice

Semne difuze

Explorări de laborator

TA, FC InsuficienĠă circulatorie

Gaze sangvine InsuficienĠă respiratorie

Semne de intoxicaĠie

Glicemie Hipo- sau hiperglicemie

Examen toxicologic

Internare la ATI sau la secĠia de diabet

Internare la ATI sau la secĠia de neurologie

Figura 2. Diagnosticul unei stări comatoase

Figura 2. Diagnosticul unei stări comatoase

Tabelul 2. Diagnosticul diferenţial al CAD de coma hiperglicemică hiperosmolară Precoma şi coma diabetică

Coma hiperglicemică

cetoacidozică

hiperosmolară

>250 mg/dl

>600 mg/dl

7,30

≤15 mmol/l

>20 mmol/l

Cetonurie

prezentă

absentă sau minimă

Cetonemie

crescută

normală

Osmolaritatea plasmei

variabilă

>330 mOsm/l

>12 mmol/l

200 izotonă sau hipertonă (10-20%), în perfuzie Înoră, absenţa insuficienţei şi de a 75-100 altor mg/dl primele 4-5 ore de tratament), deoarece o prăbuúire rapidă a acesteia favorizează apariĠia i.v. (Figura 4). contraindicaţii, în prima oră de tratament se cerebral. administrează în mg/dl/oră, perfuzie rata 15-20 ml/kg soluţie că glicemia nu scade cu 50-75 administrării insulinei poate fi dublată la 3. Combaterea tulburărilor electrolitice NaCl 9‰, ceea ce reprezintă 1-1,5 litri. Ulterior, , până când se obĠine o scădere constantă a glicemiei (Figura 3). • Corectarea tulburărilor potasiului Insulină umană cu acĠiune scurtă Deşi capitalul total de potasiu al organisĻ mului este scăzut în CAD, iniţial, pacienţii pot IniĠial: 0,1-0,3 U/kg i.v. în bolus prezenta potasemie variată: redusă, normală sau Ļ uşor crescută. Tratamentul cu insulină, refacerea 0,1 U/kg úi oră i.v., în perfuzie deficitului hidric şi corectarea acidozei duc la Ļ diminuarea potasemiei, fapt ce impune corectarea Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl tulburărilor potasiului, aceasta fiind un obiectiv în prima oră principal al terapiei CAD. Ļ Momentul când începe administrarea 0,2 U/kg/oră i.v., în perfuzie, urmărind ca glicemia să scadă cu 50-70 mg/dl/oră K+-ului este discutat: când se cunosc valorile Ļ K+-emiei sau când se restabileşte diureza, în Dacă glicemia d200 mg/dl nici un caz în prima oră de tratament al CAD. Ļ Forma sub care se indică este, în special, soluţia Ļ ratei de administrare a insulinei la 0,05 U/kg úi oră de KCl 7,5% (1 ml = 1 mmol), cu excepţia perfuzie i.v. de soluĠie glucoză 5% sau 10% hipofosfatemiilor, când primii 40 mmol de K+ se Figura administrare a insulinei administrează ca fosfat. Figura3.3.Schema Schema de de administrare a insulinei

că este posibil, se preferă utilizarea seringilor automate (injectomat), realizându-se o 18 ml soluĠie NaCl 9‰ + 2 ml insulină (adică 200 U), adică o concentraĠie de 10 U l. De regulă, ritmul infuziei i.v. a soluĠiei de insulină astfel preparată este de 1 ml/oră, prezintă 10 U insulină/oră.

hiperhidratarea iatrogenă. Atunci când glicemia se reduce sub 250 mg/dl, se introduce úiCetoacidoza soluĠia dediabetică glucoză, •  izotonă 45 (5%) sau hipertonă (10-20%), în perfuzie i.v. (Figura 4).

Figura 4. Refacerea deficitului hidric Figura 4. Refacerea deficitului hidric

3. Combaterea tulburărilor electrolitice ƔCorectarea tulburărilor potasiului Deúi capitalul total de potasiu al organismului este scăzut în CAD, iniĠial, pacienĠii pot prezenta potasemie variată: redusă, normală sau uúor crescută. Tratamentul cu insulină, refacerea deficitului hidric úi corectarea acidozei duc la diminuarea potasemiei, fapt ce impune corectarea tulburărilor potasiului, aceasta fiind un obiectiv principal al terapiei CAD. Momentul când începe administrarea K+-ului este discutat: când se cunosc valorile K+-emiei sau când se restabileúte diureza, în nici un caz în prima oră de tratament al CAD. Forma sub care se indică este, în special, soluĠia de KCl 7,5% (1 ml = 1 mmol), cu excepĠia hipofosfatemiilor, când primii 40 mmol de K+ se administrează ca fosfat. În general, cantitatea de K+ injectată în decurs de 24 de ore nu trebuie să depăúească 150 mmol. Dacă potasemia este 3,35.mmol/l. Figura Corectarea tulburărilor potasiuluipotasiului Figura 5. Corectarea tulburărilor Dacă potasemia este între 3,3 úi 5 mmol/l, se indică 20-30 mmol K, în fiecare litru de soluĠie perfuzabilă, urmărindu-se menĠinerea potasemiei între 4 úi 5 mmol/l. ƔCorectarea hipofosfatemiei În cazulDeúi în care potasemia mmol/l, se administrează potasiu (Figuraîn 5).medie cu 1 mmol/kg, capitalul de fosfaĠi organismului în CAD este scăzut, În general, cantitatea de total K+ >5,3 injectată înal nu • Corectarea hipofosfatemiei este, sădedepăşească regulă, normală Deşi sau capitalul uúor crescută. cursul tratamentului CAD, decurs deiniĠial 24 defosfatemia ore nu trebuie total de În fosfaţi al organismului insulinoterapia induce scăderea fosfatemiei. FosfaĠii nu se administrează rutină în CAD, 150 mmol. în CAD este scăzut, în medie cu 1demmol/kg, aduc beneficii fosfatemia este este, 7; • pH >7: NaHCO3 nu are indicaţie.

5. Tratamentul factorilor predispozanţi ai cetozei este obligatoriu (infarct miocardic, pancreatită, accident vascular cerebral etc.). 6. Tranziţia la tratament cu insulină subcutanată Pacienţii cu CAD trebuie să fie trataţi cu insulină, în perfuzie continuă intravenoasă, până la rezolvarea completă a acesteia, cu ameliorare clinică şi toleranţă digestivă care să permită alimentarea pe cale orală. Criteriile biologice de rezoluţie a CAD includ glicemia 7,3 şi gaură anionică ≤12 mmol/l. Pentru prevenirea recurenţelor de hiperglicemie sau CAD, în timpul tranziţiei la terapia subcutanată cu insulină este recomandat ca injectarea insulinei, în perfuzie intravenoasă, să fie continuată încă 1-2 ore după prima doză de insulină administrată subcutanat. Dacă pacientul nu se poate alimenta pe cale orală, chiar dacă CAD este remisă, se recomandă să se continue hidratarea parenterală (soluţie NaCl 9‰, glucoză 5% sau 10%), insulina fiind adăugată în perfuzie. Pacienţii trataţi anterior cu insulină vor primi dozele anterioare CAD, cu care erau bine controlaţi glicemic. Pacienţii care, anterior CAD, nu au primit tratament cu insulină, vor beneficia de un regim cu injecţii multiple, începându-se cu o doză de 0,5-0,8 U/kg/zi.

9. Tratamentul cetozei diabetice Tratamentul cetozei este, de asemenea, bine codificat şi depinde, în special, de toleranţa digestivă a pacientului. 1. Dacă are toleranţă digestivă: a) dietă anticetogenă, cu 250 g de glucide şi, teoretic (practic, imposibil), lipsită de proteine şi lipide. Exemple de alimente permise: griş şi orez fierte în apă, legume şi fructe crude sau fierte, cartofi, paste făinoase, pâine; b) administrarea, pe cale s.c., a insulinei cu acţiune scurtă, în patru injecţii, la interval de 6 ore; c) tratamentul cauzei precipitante. 2. Dacă toleranţa digestivă este scăzută (vărsături, diaree cu scaune frecvente), necesarul caloric şi lichidian se asigură pe cale parenterală

Cetoacidoza diabetică

(perfuzii i.v.), cu soluţii NaCl 9‰, glucoză 5% şi 10%, la care se adaugă insulina cu acţiune scurtă pe aceeaşi cale. Când toleranţa digestivă se reface, se reia alimentaţia orală ca la punctul 1 şi se întrerupe perfuzia.

10. Prevenirea cetoacidozei diabetice Profilaxia CAD presupune: – sublinierea importanţei insulinoterapiei şi a motivelor pentru care, la pacienţii cu DZ tip 1, nu trebuie, sub nici o formă, ca ea să fie întreruptă, fără acordul medicului; – tratamentul prompt al stărilor febrile şi al oricărei infecţii; – iniţierea unei diete bazate pe lichide uşor digerabile, cu conţinut de carbohidraţi şi NaCl adecvat, în stările emetizante; – educarea membrilor familiei, în cazul copiilor, automonitorizarea valorilor glicemice, iar dacă glicemia este >250 mg/dl, se recomandă cercetarea prezenţei corpilor cetonici în urină.

11. Complicaţii

Tratamentul rău condus, fie insuficient, fie intempestiv, al precomei şi comei diabetice, poate determina o serie de complicaţii terapeutice, ca: edem cerebral, sindrom de detresă respiratorie, hipoglicemie, hipopotasemie, hiperhidratare, alcaloză, acidoză hipercloremică, hemoragii digestive etc. • Edemul cerebral Edemul cerebral este cea mai severă complicaţie a CAD. Frecvenţa sa la copiii cu CAD este de 0,7-1%. Este mai frecvent la copiii cu DZ nou-diagnosticat, dar poate apărea şi la copiii şi tinerii cu DZ cunoscut, fiind foarte rar la adulţi. Edemul cerebral are o rată a mortalităţii de 20-40% şi este cauza a 57-87% dintre decesele determinate de CAD, la copii. Numeroase mecanisme au fost incriminate în apariţia lui: • scăderea prea bruscă a glicemiei, ceea ce induce reducerea osmolarităţii extracelulare, cu migrarea apei în celula nervoasă şi hiperhidratare; • hipoxia şi ischemia cerebrală; • eliberarea de mediatori ai inflamaţiei; • creşterea fluxului sangvin cerebral; • perturbări ale transportului ionic, transmembranar, cerebral.

• 

47

Simptomele şi semnele edemului cerebral sunt variate: după o ameliorare, relativă, iniţială, cu revenirea stării de conştienţă, obnubilarea reapare, starea de conştienţă se degradează şi pacientul acuză cefalee, vărsături, convulsii, incontinenţă sfincteriană, modificări pupilare, bradicardie, creşterea tensiunii arteriale, edem papilar, stop respirator. Prevenirea edemului cerebral se realizează prin reducerea treptată a glicemiei (cu o rată de 75-100 mg/dl/oră), refacerea graduală, şi nu rapidă, a deficitului hidric şi electrolitic, în special a Na+, utilizarea în terapie a soluţiilor de glucoză 5% şi 10% (glicemia ����������� ������������ 600 mg/dl; • osmolaritatea serică efectivă ������������ >320 mOsm/l (330, 350 mOsm/l��� )��; • corpi cetonici serici în concentraţie normală (sau uşor crescută); • corpi cetonici urinari absenţi (sau prezenţi, dar discret); • pH arterial >7,30; • bicarbonat seric >15 mEq/l; • ��������������������� deficit anionic 130 ml/minut ● hipertensiune intraglomerulară

nefro- şi glomerulomegalie

Silenţios

5-10 ani

● eRFG: 90-130 ml/minut ● TA: în creştere, în limite „normale” non-dipping

Hipertrofie mezangială Îngroşarea MBG

Incipient (microalbuminuric)

10-15

● Microalbuminurie ● Scădere lentă a eRFG (de regulă >60 ml/minut) ● Creştere a TA (HTA uşoară/medie)

Leziuni de scleroză nodulară focală şi segmentară Minime modificări tubulointerstiţiale

Clinic (macroalbuminuric)

15-20

● Proteinurie clinică ● HTA ● eRFG 20 ani

● HTA ● eRFG 0,5 g/zi (sau RAC >300 mg/g). În această etapă, peste 75% dintre pacienţi au hipertensiune arterială (HTA), dislipidemie aterogenă şi eRFG redus (3-3,5 g/24 de ore) asociată cu edeme, hipoalbuminemie şi hipercolesterolemie; – HTA refractară la tratament; – prezenţa unui sediment urinar „activ”, în special cilindri eritrocitari sau hematurie microscopică; – semne şi simptome ale unei boli sistemice (sindrom cutanat, pulmonar etc.);

Boala renală diabetică

Nu

Test MA pozitiv

• 

79

Da

Real

Tratament

Fals

Repetare 2 x în 3-6 luni

Pozitiv

Negativ

Retestare după 1 an Figura 1. Figura Schema1.de screening pentru MA la pacienţii DZ cu DZ Schema de screening pentru MA la cu pacienĠii

Excluderea BCR nediabetice. La acelaúi pacient, DZ poate coexista cu orice altă cauză a BCR, ce estemai important punct de vedere úi terapeutic, dacăîndelungată există un diagnostic etio– oceea reducere mare dedin 30% a eRFG, în clinic pot regresa, dupădeoarece, o perioadă de logic,după afecĠiunea ar putea beneficia, eventual, de terapie specifică (de exemplu, de prima lună iniţierearenală terapieirespectivă cu inhibitori ai euglicemie (la pacienţi cu DZ tip 1 şi transplant etc.). enzimeiimunosupresie de conversie (IECA). funcţional de pancreas). La pacienĠii cu DZ tip 1, stabilirea BRD seIpoteza poate baza criterii clinice, în prezenĠa care pe poate explica această evoluţiesindromului proteinurie (MA sau macroproteinurie), la că un eliminarea pacient cu durata DZ mai mare caracteristic: 3. Patogeneză este aceea hiperglicemiei (a me-de 5-10 ani, în prezenĠa HTA, úi, eventual, în asociere cu retinopatia diabetică proliferativă. diului diabetic?), printr-un control glicemic inLa cazurile cu DZ 2, această diferenĠiere poate fi maiexprimarea complicată,şipentru că momentul debu Din punctul de vedere al tip fiziopatologiei tensiv, ar permite activarea unor tului real renale, al DZ este dificil de estimat. Aceúti pacienĠi sunt mai vârstnici úi, de obicei, úi manifestări şi morfologiei BRD se încadrează în mecanisme reparatorii, regenerative, la au nivel de boală cardiovasculară (preexistentă). De altfel, prevalenĠa BCR nediabetice, la bolnavii cu DZ tip 2, pattern-ul (modelul) sclerozei glomerulare focale glomerular. este o(SGFS), problemăceea controversată, fiindcă rezultatele studiilor bioptice sunt contradictorii, cu valori segmentare ce o diferenţiază de În consecinţă, studiile fiziopatologice ac- procentuale ale BRD cuprinse între 30 úi 70%; în restul cazurilor este vorba despre alte boli alte boli renale cronice de acelaşi tip, dată fiind tuale sunt direcţionate spre descifrarea meca-renale, mai frecvent, de nefropatie cu depozite de IgA sau membranoasă. Motorul acestor coexistenţa cu mediul diabetic.cu manifestări minime, nismelor intime, care asociază aberaţiile metadiferenĠe constă, probabil, în selecĠia pacienĠilor pentru PBR: fiind o investigaĠie invazivă, aceasta se Mediul diabetic este un concept ce înglo- bolice ale mediului diabetic, cu mecanismele practică mai puĠin în scop de cercetare úi mai mult la cazurile „atipice” (pentru validarea tratamentului). bează tulburările metabolice profunde, intra- şi lezionale renale, în scopul găsirii unor ţinte şi AbsenĠa macroproteinuriei, în condiĠiile scăderii eRFG sub 60 ml/minut, úi, mai ales, reducerea extracelulare, apărute ca urmare a deficitului mijloace terapeutice noi. marcată a eRFG, în lipsa altor complicaĠii microvasculare (retinopatie sau neuropatie diabetice), sunt inabsolutdicii sau relativ de insulină. Mecanismele importante pentru prezenĠa altei afecĠiuni renale decât BRD.patogenetice incriminate în Mai multe studii prospective importante, prezent în şi se „inAlte criterii care pot fi folosite pentru excludereaBRD BRD sunt sunt interdependente următoarele: precum DCCT- rata şi Kumamoto, pentru pacienţii tersectează” în mai multe puncte. În cele ce mare de declin a eRFG (peste 2-3 ml/minut/lună); cu DZ tip 1, -respectiv UKPDS, pentru cei cu urmează, ele sunt asociată prezentate schemasindrom nefrotic: proteinurie (>3-3,5 g/24 de ore), cuseparat edeme,şihipoalbuminemie úi DZ tip hipercolesterolemie; 2, au arătat că expunerea la concentraţii tic, în interes didactic. crescute de glucoză mediul extracelular creşte - HTAînrefractară la tratament; riscul de BRD-şiprezenĠa îi agravează acelaşi Predispoziţia/protecţia genetică estemicroscopunui evoluţia. sedimentÎnurinar „activ”, în3.1. special cilindri eritrocitari sau hematurie timp, s-a demonstrat că leziunile morfologice din recunoscută drept cel mai important factor de BRD, chiar şi cele avansate (glomeruloscleroza), risc pentru apariţia BRD, atât la pacienţii cu DZ 5

80

• 

Cristian Serafinceanu

tip 1, cât şi în DZ tip 2. Principalele argumente sunt: existenţa unor populaţii predispuse (de exemplu, afro-americanii), agregarea familială a cazurilor (concordanţa de peste 50% a aspectelor morfologice şi a evoluţiei la gemenii identici). Din punct de vedere conceptual, rolul substratului genetic este de a conferi rezistenţă ţesuturilor renale, sau, dimpotrivă, de a creşte vulnerabilitatea acestora la injuria complexă, indusă de hiperglicemie (ca, de pildă, rata fenomenului de glicozilare a proteinelor). Din punctul de vedere al agregării familiale (în special la pacienţii de rasă caucaziană, cu DZ tip 2), BRD pare a fi legată mai semnificativ de predispoziţia pentru HTA esenţială şi pentru boală cardiovasculară aterosclerotică. Eforturile pentru identificarea unor locusuri specifice asociate cu dezvoltarea BRD nu au dat încă rezultate definitive, dar permit ipoteza că atât predispoziţia, cât şi protecţia au determinare poligenică. Scanările genomice au arătat o asociere (linkage) între BRD şi locusuri de pe cromozomul 3q (DZ tip 1 de rasă caucaziană), respectiv cromozomii 7, 9, 18 şi 20 (DZ tip 2, diferite populaţii). O altă direcţie importantă de cercetare este identificarea unor polimorfisme genetice asociate cu BRD. Un astfel de caz este cel al genei enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), ce constă într-un polimorfism de tip inserţie/ deleţie a unei secvenţe de 287 de perechi de baze în regiunea exonică 3, polimorfism ce poate apărea şi la persoane nediabetice şi determină o accelerare a ratei de declin a funcţiei renale în cadrul BRD (genotipul de tip deleţie hetero- şi homozigot). Studiul EDIC a demonstrat că, la pacienţi cu DZ tip 1 din cohorta DCCT, progresia BRD a fost asociată cu polimorfisme ale genei enzimei SOD1 (superoxiddismutaza). Un studiu relativ recent (The Pittsburgh Epidemiology of Diabetic Complications Study) a arătat că polimorfisme ale genelor implicate în insulinorezistenţă (IR), cum sunt gena PC-1 (fosfodiesteraza 1), PPAR ���������������������� γ��������������������� , GLUT 1, apoE etc., sunt asociate cu apariţia BRD. 3.2. Hiperfiltrarea/hiperfuncţia glomerulară, apărută chiar de la debutul DZ, ce are la

bază mecanisme complexe, printre care cele mai bine studiate sunt: • disfuncţia endotelială (probabil, de cauză inflamatorie), care, în prezenţa excesului extracelular de glucoză şi a pătrunderii intracelulare a acestuia, pe căi non insulino-dependente (GLUT1), induce o producţie excesivă de NO, ce are drept consecinţă vasodilataţia arteriolelor glomerulare, mai accentuată a arteriolei aferente, deoarece la nivelul său densitatea receptorilor pentru substanţe vasoconstrictoare (angiotensina II, endotelina 1 etc.) este mai redusă. Această asimetrie vasomotorie explică în bună parte creşterea presiunii intraglomerulare, primum movens şi cel mai important determinant al hiperfiltrării; • scăderea volumului circulant efectiv (ca urmare a vasodilataţiei NO-induse a microcirculaţiei) declanşează activarea sistemului nervos simpatic, cu stimularea consecutivă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), şi accentuarea hipertensiunii intraglomerulare. Activarea SRAA reprezintă şi un stimul al sintezei, de către celulele mezangiale, a anumitor citokine specifice, ca, de exemplu, TGF-���������������� β��������������� (transforming growth factor-�������������������������������� β������������������������������� ), ce vor juca un rol cheie în evoluţia BRD. 3.3. Acumularea de matrix mezangial extracelular (MEC) este o etapă fiziopatologică importantă, ce se manifestă prin creşterea volumului mezangial şi îngroşarea, detectabilă în microscopia optică, a membranelor bazale (glomerulară – MBG şi tubulare – MBT). Cauza fundamentală a acumulării MEC este dezechilibrul dintre ratele de producţie şi cele de degradare ale acestuia (creşterea producţiei şi/sau reducerea degradării). Printre factorii incriminaţi în producerea acestui fenomen sunt: – activarea sistemului proteinkinazei C (PKC), de către glucoza pătrunsă intracelular, în exces, printr-o cale cAMP-dependentă; PKC stimulează apoi, fie direct, fie prin intermediul TGF-��������������� β�������������� , sinteza MEC; – stresul mecanic, secundar creşterii presiunii intraglomerulare; MEC are un rol important de protecţie a arhitecturii tridimensionale a ghe-mului capilar glomerular, iar această structură este ameninţată de forţele de întindere,

Boala renală diabetică

răsucire, forfecare etc., apărute prin modificarea regimului presional; – creşterea nivelurilor unor molecule bioactive, cum sunt factorii de creştere (TGF-��� β��, vascular endothelial growth factor – VEGF, fibroblast growth factor – FGF etc.), moleculele de adeziune (VCAM, ICAM etc.), citokinele cu rol chemotactic (MCF1); de asemenea, anumite substanţe active (cum sunt angiotensina II, endotelina 1 sau IGF-1) pot fi sintetizate local, acţionând apoi ca citokine; – scăderea activităţii enzimelor cu rol de degradare (turnover) a MEC; aceste enzime, numite generic metalo-proteinaze, sunt produse de către celulele mezangiale, sinteza lor fiind inhibată în special de TGF-��������������������� β�������������������� şi de angiotensina II; multe citokine au efect de reducere a expresiei genelor metalo-proteinazelor. Nivelurile crescute ale citokinelor şi, mai ales, ale factorilor de creştere sunt caracteristice mediului diabetic, fiind detectate chiar înaintea debutului clinic al DZ. Rolul lor este de a declanşa şi întreţine sindromul inflamator subclinic, ce se manifestă, în esenţă, prin disfuncţie endotelială şi prin activarea sistemului imun (macrofage); totodată, a fost demonstrată relaţia complexă dintre inflamaţie şi IR, în DZ tip 2. O cale importantă de metabolizare a excesului intracelular de glucoză – ce depăşeşte capacitatea de preluare în procesul de glicoliză – este calea poliolilor, a cărei enzimă cheie este aldozoreductaza. Aceasta este stimulată de disponibilitatea intracelulară crescută de glucoză şi reduce glucoza la sorbitol, care este apoi convertit în fructoză, de către sorbitoldehidrogenaza, cu consum de NAD şi diminuarea raportului NAD/ NADH. Scăderea disponibilităţii NAD scade fluxul pe calea glicolizei şi creşte sinteza de diacil-glicerol (DAG), un alt activator important al sistemului PKC şi, deci, al sintezei de MEC. Activitatea crescută a aldozoreductazei consumă, de asemenea, NADPH, inhibând regenerarea glutationului (prin reducere). Glutationul redus este coenzima glutationperoxidazei, principala enzimă intracelulară de protecţie împotriva stresului oxidativ, întrucât reduce peroxidul de hidrogen şi superoxidul şi detoxifică compuşii carbonilici.

• 

81

3.4. Procesul de glicooxidare şi stresul oxidativ reprezintă, probabil, cel mai important mecanism fiziopatologic, din punct de vedere cantitativ. Aceste procese înglobează numeroase mecanisme lezionale, care au în comun generarea unor molecule potenţial toxice, fie prin interferarea proceselor metabolice normale, fie prin activarea în exces a anumitor celule (macrofage, neutrofile), sau, în fine, prin declanşarea apoptozei sau a necrozei anumitor celule (de exemplu, podocite). Prima etapă a acestei succesiuni de mecanisme patogenetice este glicozilarea, adică ataşarea de radicali de glucoză (glicozil) la terminaţiile amino ale proteinelor, după care, prin mai multe reacţii de oxidare lentă („brunizare”), se formează produşii finali ai glicozilării avansate (advanced glycosylation end products – AGE). AGE sunt molecule glucopeptidice cu GM între 2.000 şi 8.000 Da, care au receptori specifici, ubicuitari (RAGE), precum şi receptori pe membrana celulelor renale tubulare proximale (R1, R2 şi R3). Deşi nu este complet elucidat, rolul receptorilor tubulari pentru AGE pare să fie cel de internalizare a AGE filtrate glomerular, după care acestea sunt lizate, în fagozomi. Acumularea AGE în cazul BCR, odată cu reducerea clearance-ului lor renal, precum şi efectele celulare toxice au făcut ca aceste substanţe să fie considerate „toxine uremice” importante (cu molecule medii). Reacţiile de glicooxidare au loc atât la pacienţii cu DZ, cât şi la persoanele nediabetice, însă, deoarece intensitatea glicozilării este direct proporţională cu concentraţia extracelulară a glucozei, rata de producţie a AGE este mult mai mare la pacienţii cu DZ. De asemenea, este important de menţionat că, pe lângă proteine, mai sunt glicozilate şi lipoproteinele (cu apariţia LDLox, extrem de toxice pentru macrofage) şi acizii nucleici. Concentraţia mai mare a AGE la pacienţii cu DZ, comparativ cu nediabeticii, pentru acelaşi nivel al funcţiei renale, poate să explice evoluţia mai severă a BCR la diabetici. Pe de altă parte, această teorie justifică recomandarea ca intensificarea controlului glicemic (cu reducerea ratei de generare a AGE) să constituie un obiectiv terapeutic major, indiferent de stadiul evolutiv al BRD.

82

• 

Cristian Serafinceanu

Semnalul transmis intracelular, prin cuplarea AGE-RAGE, produce efecte multiple: • stimularea sintezei (de către endotelii, celule imune şi mezangiale) a unor molecule bioactive: factori de creştere (VEGF, FGF, IGF-1 etc.); citokine (IL-6, TGF-���������������� β��������������� ); molecule de adeziune; factori chemotactici şi de proliferare a limfocitelor etc.; toate acestea contribuie la inducerea şi întreţinerea reacţiei cronice inflamatorii, pe calea factorului (de transcripţie) NF-kB; • creşterea stresului oxidativ, prin inhibarea expresiei unor enzime detoxifiante (catalaza, SOD, glutationreductaza etc.); • creşterea sintezei matrixului mezangial şi a rezistenţei componentelor sale, faţă de degradarea enzimatică, indusă de metaloproteinaze; • mărirea ratei de producţie a unor molecule reactive ce conţin gruparea carbonil (glioxal, metilglioxal, 3,4 deoxiglucozona etc.), proces toxic celular denumit stres carbonilic. Între stresul oxidativ şi producţia endotelială de oxid nitric (NO) există o relaţie importantă; expunerea celulelor endoteliale la concentraţii mărite de glucoză creşte expresia nitricoxidsintetazei endoteliale (eNOS), sinteza şi eliberarea de NO, precum şi producţia concomitentă de anion superoxid. Superoxidul reacţionează imediat cu NO şi formează peroxinitrit (NOO-), un oxidant puternic; agresiunea oxidativă indusă de hiperglicemie este una dintre cauzele principale ale disfuncţiei endoteliale. Calea fiziologică de detoxifiere a superoxidului include mai multe etape: preluarea lui de către enzima superoxiddismutază (SOD), cu producere de peroxid de hidrogen; inactivarea celui din urmă, de către enzimele glutationperoxidază sau catalază; această cale este fie suprasolicitată (în condiţii de hiperglicemie de durată), fie parţial inactivată (de către diferite citokine, efectele AGE etc.), prin intermediul NF-kB (vezi mai sus). 3.5. Sindromul inflamator şi insulinorezistenţa, procese ce au în centrul lor celulele active metabolic, în cazul BRD, endoteliile vasculare şi celulele mezangiale. Inflamaţia asociată cu BRD are două componente: secreţia crescută de citokine proinflamatorii (vezi ante-

rior) şi infiltratul glomerulo-interstiţial, cu celule inflamatorii. S-a demonstrat că incubarea celulelor mezangiale cu concentraţii crescute de glucoză induce sinteza, de către acestea, a citokinei MCP-1 (proteina chemotactică pentru monocite 1), care recrutează monocite şi limfocite, din curentul circulator, către glomeruli. Un alt mediator important în acest proces este ICAM-1 (molecula de adeziune intercelulară 1), care s-a dovedit a fi crescut în plasma pacienţilor cu BRD (pacienţi cu DZ şi micro- sau macroalbuminurie). În prezent, există mai multe studii care asociază fenomenul de IR cu BRD, pe lângă obezitate, HTA şi dislipidemie. Deoarece IR se manifestă exclusiv pe versantul glicemic al semnalului insulinic, hiperinsulinismul secundar are un important rol de stimulare a eNOS, cu hiperproducţie de NO şi cu agravarea stresului oxidativ şi a disfuncţiei endoteliale. În plus, hiperinsulinismul induce producţia excesivă a MEC, de către celulele mezangiale.

4. Morfopatologie 4.1. DZ tip 1 La pacienţii cu DZ tip 1, în perioada debutului, leziunile renale sunt, de obicei, absente, însă pot fi evidenţiate, la aproximativ 25-30% dintre cazuri, după 5-8 ani de evoluţie a acestui tip. Din punct de vedere evolutiv, leziunile morfologice renale induse de DZ se pot încadra în pattern-ul general al sclerozei glomerulare focale şi segmentare (SGFS), însă cu prezenţa anumitor caracteristici specifice (care nu apar în nici o altă boală renală). De regulă, aceste leziuni sunt corelate cu severitatea alterării funcţionale renale şi cu durata de evoluţie a DZ, deşi această din urmă corelaţie nu este precisă şi pare să fie „modulată” de nivelul controlului glicemic. În ce priveşte evoluţia şi prognosticul BRD, predispoziţia genetică este determinantă la pacienţii cu DZ. Astfel, în timp ce pacienţii genetic vulnerabili ajung în stadiul de ESRD, în medie, după 15-18 ani de existenţă a DZ, cei ce sunt „protejaţi” genetic prezintă doar leziuni renale incipiente după mai mult de 25 de ani de evoluţie. În acest context trebuie însă precizat că există posibilitatea ca, şi după mai mult de

Boala renală diabetică

25-30 de ani de la diagnostic, să apară cazuri noi de ESRD, dar ele au, foarte probabil, ca substrat, o altă boală renală decât BRD (cel mai frecvent nefropatii tubulo-interstiţiale cronice). Prima modificare vizibilă în microscopia optică este mărirea de volum a glomerulilor, în special prin expansiunea mezangială difuză, ceea ce produce creşterea raportului volumetric mezangio-glomerular. O leziune mai avansată, relativ specifică BRD, este îngroşarea membranelor bazale glomerulare (MBG) şi tubulare (MBT), modificare cu aspect uniform, produsă, de asemenea, prin depunere de material hialin (PAS pozitiv). Ulterior, expansiunea mezangială poate deveni nodulară, leziunile caracteristice BRD fiind nodulii intercapilari (Kimmelstiel-Wilson), ce apar la aproximativ 40-50% dintre pacienţii proteinurici. Aceşti noduli sunt formaţi din material hialin (non-fibrilar) şi au tendinţa să crească, distrugând, prin compresiune, ghemul capilar glomerular. Alte tipuri de leziuni hialine descrise sunt „picăturile” capsulare (pe versantul parietal al capsulei Bowman), „dopurile” capilare etc. Depunerile de material hialin se măresc progresiv (indiferent de tipul lor morfologic) şi evoluează lent spre scleroză glomerulară (proces controlat de citokine, în special de TGF-���� β��� ), reducând astfel masa nefronică funcţională. În stadiile avansate se descriu şi atrofie tubulară, glomeruli atubulari şi fibroză interstiţială, leziuni care au prognostic negativ (de evoluţie rapidă spre insuficienţă renală). Imunofluorescenţa arată depunere lineară de Ig (IgG4) şi de albumină, de-a lungul membranelor bazale glomerulare şi tubulare. În microscopia electronică, prima leziune cuantificabilă prin tehnici morfometrice avansate, după o durată a DZ tip 1 de 3 ani, este îngroşarea MBG şi MBT. Mărirea volumului mezangial este vizibilă după 4-5 ani de evoluţie, cu creşterea consecutivă a raportului volumetric mezangio-glomerular, de la o medie de 0,2, la aproximativ 0,4, în momentul apariţiei proteinuriei şi, apoi, la o valoare maximală de 0,6-0,8 (când funcţia renală este redusă cu peste 50%). Modificările interstiţiale constau în hipotrofia celulelor tubulare şi fibroză acelulară.

• 

83

Studii recente au indicat că leziunile tubulo-interstiţiale au patogeneza diferită de cele glomerulare şi ale membranelor bazale: în timp ce leziunile glomerulare sunt de origine predominant metabolică, cele tubulo-interstiţiale sunt, foarte probabil, predominant ischemice (microvasculare). 4.2. DZ tip 2 Leziunile glomerulare apărute în acest tip sunt mult mai heterogene şi mai puţin bine definite. Aspectele glomerulare proprii DZ (scleroza nodulară, expansiunea mezangială şi depozitele hialine) se întâlnesc la 30-50% dintre pacienţii cu DZ tip 2 şi BRD. La aproximativ o treime, structurile renale apar normale în microscopia optică, iar ceilalţi, aproximativ 20-30% prezintă modificări caracteristice altor boli renale cronice, de obicei glomerulonefritelor cronice. O parte dintre pacienţii cu DZ tip 2 au leziuni tubulo-interstiţiale şi/sau vasculare disproporţionat de severe, faţă de durata DZ şi/sau de alterarea funcţională renală (eRFG). Această heterogenitate structurală, care este caracteristică DZ tip 2 (dar nu şi DZ tip 1), nu apare în toate studiile, diferenţa fiind, probabil, datorată selecţiei pentru PBR (cazuri „tipice” versus „atipice”). Prognosticul evolutiv al BRD, la pacienţii cu DZ tip 2, pare să fie legat de pattern-ul morfologic al modificărilor glomerulare: cu cât leziunile tipice pentru DZ sunt mai severe, cu atât rata de progresie către ESRD este mai mare. 4.3. Relaţiile structural-funcţionale în BRD Acestea sunt complexe, cu o variabilitate interindividuală mare a ratei de regresie funcţională, chiar în condiţii de control glicemic şi tensional cvasiidentice. În DZ tip 2, aspectele structurale sunt foarte diferite, de la un studiu la altul, explicaţia principală fiind că, la această categorie de pacienţi (vârstnici, cu patologie multiplă, de multe ori anterioară debutului DZ tip 2), sunt biopsiate cazurile „atipice”, în special în scop diagnostic şi terapeutic. Cazurile de DZ tip 1, biopsiate mai frecvent pentru scopuri de cercetare, prezintă, de obicei,

84

• 

Cristian Serafinceanu

leziuni glomerulare bine definite, asociate cu cele interstiţiale, tubulare şi vasculare, de gravitate variabilă. Reducerea RFG pare să fie, în special, rezultatul reducerii suprafeţei de filtrare, prin obliterarea lumenului capilarelor glomerulare, în urma expansiunii mezangiale progresive (difuză şi, ulterior, nodulară). Raportul volumetric mezangio-glomerular se corelează invers proporţional cu eRFG, REA şi TA, la pacienţii cu DZ tip 1, iar grosimea MBG, direct proporţional cu REA, deşi, în studiile cu PBR seriate, acest parametru este corelat, în dinamică, numai cu gradul de expansiune mezangială. Rata de declin a eRFG este direct proporţională cu gradele de scleroză glomerulară, de expansiune interstiţială, de atrofie tubulară şi de hialinoză arteriolară, respectiv, invers proporţională cu „profunzimea” sau lărgimea proceselor podocitare (în microscopia electronică). O diferenţă semnificativă este că, la pacienţii cu DZ tip 1, leziunile glomerulare, tubulare, interstiţiale şi vasculare au tendinţa să progreseze relativ uniform, pe când la cei cu DZ tip 2, riscul de apariţie a ESRD este direct proporţional cu gravitatea leziunilor de atrofie tubulară şi de scleroză interstiţială.

5. Tratament 5.1. Principiile şi obiectivele terapiei BRD În ultimele decenii, acestea au evoluat, de la excluderea din programele de SRC (mai mult sau mai puţin asumată) a pacienţilor cu DZ, până la ocuparea poziţiei de primă cauză de ESRD (în SUA, începând din anul 2005). Aproximativ 44% dintre pacienţii înregistraţi în USRDS (US Renal Data System) erau cunoscuţi cu DZ la iniţierea SRC, la alţi 6,5%, DZ fiind diagnosticat la iniţiere, iar la încă 10%, în primul an după iniţiere. Principiile terapeutice generale, care vor trebui adoptate odată cu diagnosticul BRD, sunt: • detectarea şi eliminarea factorilor potenţial reversibili, ce pot contribui la progresia BRD şi la diminuarea rezervei funcţionale renale (eRFG); • reducerea ratei de declin a funcţiei renale: prin normalizarea proceselor metabolice („reaşezarea” homeostaziei), tratamentul HTA, ame-

liorarea controlului glicemic şi instituirea unei diete specifice. O componentă esenţială a terapiei este blocarea sistemului renină – angiotensină, prin utilizarea IECA sau/şi a blocanţilor de receptori A1 ai angiotensinei II (BRA), iar reducerea REA este o ţintă terapeutică foarte importantă; • asigurarea unei integrări familiale şi sociale a pacientului, pentru o cât mai bună calitate a vieţii, şi pregătirea acestuia şi a familiei pentru momentul în care iniţierea SRC devine necesară. 5.1.1. Îndepărtarea factorilor potenţial reversibili de progresie a BRD Păstrarea rezervei funcţionale renale constituie obiectivul terapeutic major, începând chiar din stadiul incipient al BRD, odată cu depistarea MA. Din acest punct de vedere, cea mai importantă măsură este evitarea contactului pacientului cu substanţele nefrotoxice, dintre care cele mai frecvente şi potenţial periculoase sunt medicamentele, cu menţiune specială pentru antiinflamatoarele non-steroidiene, unele antibiotice, substanţe de contrast şi laxative. În cazul tratamentelor farmacologice, este util avizul medicului nefrolog, în vederea stabilirii dozelor. Mecanismele nefrotoxicităţii drogurilor nefrotoxice sunt multiple, unele dintre ele fiind interzise pacienţilor cu BRD avansată (eRFG >30 ml/minut, iar pentru altele impunându-se ajustarea dozelor. Există medicamente ce pot induce o nefrită interstiţială acută, prin mecanism imun/alergic, sau care, prin mecanismul lor intrinsec de acţiune, pot reduce (reversibil sau nu) eRFG. În final, trebuie luate în considerare şi efectele nefrotoxice ale unor produse aşa-numite „naturiste”, ce conţin extracte din diferite plante (sau chiar insecte, minerale etc.), a căror utilizare de către pacienţi trebuie investigată, indiferent dacă la iniţiere a existat o indicaţie medicală, sau nu. În acest sens, în SUA se citează o BCR numită „boala ierburilor chinezeşti”, cauza multor cazuri de ESRD, deşi „indicaţia” preparatului respectiv era scăderea în greutate. Dintre medicamentele contraindicate la pacienţii cu BRD avansată cel mai frecvent utilizate

Boala renală diabetică

sunt: spironolactonă, amilorid, metformin, nitrofurantoin. Printre cele ce pot produce nefrită acută interstiţială şi o pierdere abruptă a funcţiei renale sunt considerate următoarele: captopril, cimetidină, meticilină, allopurinol, fenilhidantoină, antiinflamatoare nesteroidiene, furosemid etc. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), ca şi blocanţii receptorilor A1 ai angiotensinei (BRA) pot reduce reversibil eRFG, prin scăderea presiunii intraglomerulare (mecanism intrinsec de acţiune) şi pot precipita o hiperkaliemie. Medicamentele ce necesită reducerea dozelor, odată cu scăderea eRFG sub 30-40 ml/ minut, sunt: digoxină, clofibrat, ciclofosfamidă şi majoritatea antibioticelor. Un alt risc legat de rezerva funcţională renală este adus de cateterizarea repetată a vezicii urinare, manevră asociată cu infecţii urinare, bacteriurie cronică şi risc de nefropatie tubulointerstiţială cronică. În consecinţă, această manevră trebuie folosită numai când este necesară (de pildă, măsurarea debitului urinar nu este un motiv suficient). Efectuarea examinărilor imagistice, ce presupun utilizarea de substanţe de contrast radiografic, este sever limitată ca indicaţie, când eRFG