Nettoyage [PDF]

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Validation des procédés de nettoyage A3P 2001

Résumons l’aventure… Valider une méthode de nettoyage, c’est démontrer scientifiquement, de manière documentée, que les différentes étapes d’un procédé de nettoyage, conduisent à obtenir une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée, et ceci de manière reproductible. P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

Après un bref rappel des textes importants il a été demandé aux participants, à partir d’un principe de jeu par équipe, de « balayer » en une dizaine d’épreuves, les points clés à aborder lors de la validation du nettoyage Validation des procédés de nettoyage

Validation des procédés de nettoyage

L’approche de l’atelier…

A3P 2001

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La validation du nettoyage

Une aventure dont vous êtes le héros!

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Validation du nettoyage…

…Rappels concernant les réglementations, guides et documents utiles P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

Validation des procédés de nettoyage

1. Les principaux acteurs

BPF

PIC/S

PDA A3P 2001

ICH

?

FDA

GMP PIC

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1. Les principaux acteurs • Organisations réglementaires : U.S.A – La FDA : Food and Drug Administration – édite (liste non exhaustive) : • Les GMP : Good Manufacturing Practices qui ont force de loi • Les « Inspection Technical Guide » (ITG) • Les « Guidance For Industry » • Divers Programmes : Compliance Program, Compliance Policy Guide….. P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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1. Les principaux acteurs • Organisations réglementaires : Europe – La Commission Européenne : – vote les directives européennes – édite (liste non exhaustive) : • les BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication, guide EUDRALEX Vol. 4, Direction Générale Entreprises Unité F2 (Produits Pharmaceutiques et cosmétiques)

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1. Les principaux acteurs • Les organisations d ’origine institutionnelle – PIC : Pharmaceutical Inspection Convention • Fondée en 1971 par EFTA (European Free Trade Association) pour : – Harmonisation des GMP – Reconnaissance mutuelle des inspections – Formation des Inspecteurs

• 18 pays membres à ce jour A3P 2001

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1. Les principaux acteurs • Les organisations d ’origine institutionnelle – PIC/S : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme • créé en 1995 car depuis 1993, accords avec autres pays signés par CE – – – –

Pas de statut légal Échange d ’information Focalisation sur formation des inspecteurs Travail sur Guides GMP pour Europe P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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1. Les principaux acteurs • Les organisations d ’origine institutionnelle – ICH : International Conference of Harmonisation, fondée en 1989 • Groupes d ’experts composés de : – Organisations réglementaires – Associations Industrielles – Japon, USA, Europe + Observateurs OMS, Canada, EFTA

• Travaille sur Qualité, Sécurité, Efficacité des nouveaux médicaments A3P 2001

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1. Les principaux acteurs • Les associations d ’origine Industrielle – PDA : Parenteral Drug Association (1946) • 9.500 membres • Leader dans le domaine parentéral • But : faire avancer la technologie pharmaceutique en développant des informations scientifiques, techniques et de la formation pour l ’industrie et les autorités réglementaires.

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2. Les Textes réglementaires • Européens : fabrication – Guide BPF (GMP) • § 5.19 : « l’utilisation de procédures de nettoyage d’efficacité connue » • § 5.20 : « Les mesures prises pour éviter la contamination croisée ainsi que leur efficacité doivent être contrôlées périodiquement selon des procédures prévues » • Annexe 15 : section 6 - Validation du nettoyage P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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2. Les Textes réglementaires • Américains : fabrication – 21 CFR 211 : Good Manufacturing Practices • §211.67 : equipment cleaning and maintenance • Rien de spécifique concernant la validation du nettoyage

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3. Les Guides • Les Guides de la FDA – Cleaning Validation Inspection Guide 1993 – FDA CDRH Guidance for Sterilants & Disinfectants, 1/3/00

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3. Les Guides • Les Guides des organisations institutionnelles – PIC/S : • Draft Annexe 15 du guide BPF

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3. Les Guides • Les Guides des organisations institutionnelles – ICH • Q3A : Impurities in New Drug Substances • Q3B : Impurities in New Drug Product • Q3C : Impurities, Residual Solvents

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3. Les Guides • Les Guides des organisations d ’origine industrielle – PDA : • Technical Report # 29 : « Points to consider for Cleaning Validation » - 1998 ; 22 pages

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4. Sites Internet utiles – – – – – –

FDA : www.fda.gov CE : dg3.eudra.org ICH : www.ich.org PIC/S : www.picscheme.org PDA : www.pda.org Agence Canada : www.hc-sc.gc.ca (syntaxe à vérifier)

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Liste des épreuves du jeu (1/2) • • • • • •

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Définir les étapes clés de la validation Vérifier les pré-requis Définir les paramètres de temps critiques Lister les traceurs potentiels Avantages et inconvénients des différentes méthodes de prélèvement Stratégie de prélèvement sur un train d’équipements P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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Liste des épreuves du jeu (2/2) • •

• •

Sélection de composants d’équipements facilitant le nettoyage et sa validation Détermination des limites d’acceptation de contamination microbienne (produit non stérile) et chimique Approche matricielle de la validation Analyse de remarques d’inspection FDA (FDA-483) P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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1. Validation des procédés de nettoyage, méthodologie générale: 1/ Détermination de la stratégie (pourquoi, quels gains quels moyens, quoi, délais, type d’approche, constitution de l’équipe de pilotage...) 2/ Définition des éléments concernés (équipements de production, produits fabriqués, méthodes de nettoyage) 3/ Sélection des contaminants à rechercher 4/ Détermination des critères d’acceptation (y compris reproductibilité) 5/ Choix et validation des méthodes de prélèvement 6/ Choix et validation des méthodes d’analyse 7/ Détermination du nombre d’essais 8/ Rédaction du protocole de validation 9/ Expérimentations sur le terrain (peuvent entraîner des modifications- optimisations sur les protocoles) 10/ Rédaction du rapport de validation (protocole enrichi des résultats, des modifications réalisées et des conclusions) 11/ Suivi et maîtrise des changements........................... P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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2. Suis je prêt à valider? les pré-requis: (étapes indispensables avant la validation proprement dite) Environnement et locaux qualifiés?

Personnel formé et qualifié?

Procédé de fabrication Moyens de nettoyage stabilisé et nombre qualifiés? de lots suffisant? Connaissance Équipements à et maîtrise des nettoyer qualifiés? flux adjacents? Procédés de nettoyage optimisés, décrits, réalistes? Définition des niveaux de propreté à atteindre? P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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3. Limites de temps critiques • Temps de contact produit, péremptions, temps critiques dans les procédés de nettoyage • Entre l’utilisation et le nettoyage • Nombre maxi. de lots successifs •Temps maxi. sans utilisation ou délai maxi. avant re-nettoyage • Temps maxi. entre nettoyage et stérilisation • Temps de transfert des échantillons • Temps critiques sur les méthodes de prélèvement et les méthodes d’analyse P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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4. Quels contaminants rechercher?

• Principes actifs (le + fréquent) • Contamination micro biologique (fréquent) • Traces de produits de nettoyage (fréquent) • Produit de dégradation des p. a. • Excipients (y compris arômes, colorants…) • Particules, souillures solides, fibres • Protéines, débris de cellules... (biotechnologies.) P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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5. Comparaison des méthodes de prélèvement: A v a n tages

Inconvénients

P r é lè v e m e n t s d e s u r f a c e Adapté à des é q u ipem e n ts variés. Cartographie de la conta. R é s iduelle. Vérif. Ciblée. M éthode préférée « F D A »

N é c e s s i t é d e v a l id e r l a m é thode de prélèvt. D é p e n d d u p lan d’échantil.

R in ç a g e Facile à m ettre e n œ u v re. Surfaces inaccessibles. M éthode acceptée « F D A » sous con d itions

Pas de cartographie de la conta. Résiduelle. R e n d e m e n t d u p rélèvt. ? Sécurité et coût si autre que eau.

P lacebo B o n n e s im u l a t i o n . Facile à réaliser

H o m o g é n é ité de la récup. Coût. Pas de cartographie de la conta. D ilu tio n im p o r t a n t e . « P a s F D A »

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6. Stratégie de prélèvement

FILTRE (0,22 µm) EVENT

X X

X

X

X HUBLOT

X 30 L

X

X

FILTRE (0,22 µm)

X

SOLUTION A FILTRER

X

30 L SONDE

X

2001

X

X

CLOISON

A3P

X

AZOTE

X

SOLUTION FILTREE

X X

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A ne pas recommander

Justificatif

à boisseau sphérique

X

Rétention de liquide

Vanne papillon simple

X

Parties masquées

à membrane

X

Pas de rétention

type NA-Valve

X

Pas de rétention

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Neutre

Types de raccords Recommandé

type DIN, SMS

Neutre

Justificatif

Démontage et nettoyage aisé

X

soudés

Rétention

X

Pas de rétention si orbitale

clamps ferrules

A3P

A ne pas recommander

X

filetés

Démontable , stérilisable, rétention mini

X

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2001

Pompes de répartition Recommandé

Neutre

à clapets à piston rotatif péristaltique temps/pression

X

A ne pas recommander

Justificatif

X

Beaucoup de pièces en contact avec le produit Facilement nettoyable (2 pièces) Aucun contact avec le produit

X X

Facilement nettoyable (1 pièces)

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2001

Recommandé

2001

A3P

A3P

Types de vannes

A3P

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7. Sélection de composants d’équipements

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Types de jauge de niveau Recommandé

Neutre

à tuyau communiquant à flotteur à pesons

A ne pas recommander

Justificatif

X

Rétention

X X

à antennes

Difficile à nettoyer Pas de contact avec le produit

X

Facilement nettoyable

à capteur de pression

X

Pas de contact avec le produit

à ultra-sons

X

Pas de contact avec le produit

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8. Calcul de critère d’acceptation de contamination microbienne : produits non stériles Pas de critères normatifs. Définir ses propres critères internes cohérents et argumentés. Par exemple en partant des données de la pharmacopée:

C = (L - l) T x s x R SxF C = critère d’acceptation en germes /boite L = limite en germes/g, du produit donnée dans la pharmacopée l = charge microbienne en germes/g dans le produit semi ouvré ou les matières premières T = plus petite taille de lot en g s = surface d’une boite de prélèvement en cm2 S = surface totale des équipements en cm2 R = rendement de recouvrement en % = n/100 (souvent < 40 %) F = facteur de sécurité (souvent = 1000) (dans la pratique de 10 à 100 ufc / 25 cm2)

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8. Calcul de critère d’acceptation de contamination chimique : (1/2) Formules (magiques) qui déterminent les limites d’acceptation Elles sont basées sur la sécurité pour le patient; moins d’une fraction de la dose pouvant entraîner un effet non désiré sur l’organisme récepteur (infection; effets pharmacologique, toxicologique; allergie...); Soit par exemple: moins d’un % donné -Fde la dose infectieuse, ou active et ou toxique d’un produit « A » dans la dose journalière maximale prescrite du produit « B » suivant. F o r m e

R . et D . I n j e c t a b l e s p o P o P

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t h é r a p e u t i q u e

r p r r r

o d u i t s h t a lm i q u e s o d u i t à u s a g e a l o d u i t s t o p i q u e s

%

d e d o s e a d m issible 1/F

1 / 1 0 0 0 0 0 - 1 / 1 0 0 0 0 1 / 1 0 0 0 0 - 1 / 5 0 0 0 1 / 5 0 0 0 1 / 1 0 0 0 1 / 1 0 0 - 1 / 1 0

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8. Calcul de critère d’acceptation de contamination chimique : (2/2)

On partira de l’équivalence: Dt min = CCTM F x DP max T min D’où la C.C.T.M. d’un produit A suivi d’un produit B

C.C.T.M. = T min x Dt min (A) F x DP max (B) T min = la plus petite taille de lot dans les équipements communs aux produits étudiés Dt min = dose thérapeutique minimale de A DP max = dose maximale prescrite (de tous les prod. suivants) F = facteur de sécurité

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9. Validation du nettoyage : exemple de matrice Procédure de nettoyage CP101 (nettoyage en place)

équipement

Produit ou composé

Sélection

Mixer Inox [I]

A2,3

A

C

E

E1,4 Cuve de mélange revêtue verre [II]

B

Cuve Inox [III]

A

B

B2,3 C

B

D

Table Caractéristique Composé

E1,4 CP202 (Nettoyage Manuel)

Pompe Inox [I]

A2,3

A

C

E

1-Le moins soluble dans l’eau 2- Le plus toxique 3- Le plus actif 4- Le plus difficile à éliminer Équipement

E1,4 Ustensiles en plastique (spatules,

A

Plateaux…) [II]

B2,3

B

C

E

D E1,4 Cuve Inox pour solution [III]

[I]- Le plus difficile à nettoyer [II]- Moyennement difficile [III]- Le plus facile à nettoyer

A B2,3

B

C E1,4 Récipient Inox [III]

A B2,3

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C D E1,4

N/A

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10. Analyse de remarques FDA-483 : (1/2) 1. Il n’existe aucune donnée qui montre que le débit d’eau, la vitesse de l’agitateur et la durée d’agitation ont été définis durant la validation du nettoyage 2. société n’a aucune donnée pour définir les conditions les de worst case lors de la validation du nettoyage du sécheur à lit fluidisé. L’écouvillonnage a été réalisé sans tenir compte des zones telles que les bords et les fissures des fenêtres et les vannes de prélèvement du sécheur. 3. Vous utilisez le test de recouvrement pour obtenir un facteur de correction de façon à compenser la récupération partielle d’un résidu. Pour obtenir ce facteur, vous utilisez la moyenne issue de différentes quantités de solution contaminée au lieu de considérer le “worst case”. Utiliser la moyenne ne garantit pas que la contamination ne soit pas supérieure à ce qui est calculé

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10. Analyse de remarques FDA-483 : (2/2) 4. En ce qui concerne les résultats des tests de recouvrement par écouvillonnage des surfaces documentés dans les rapports de validation analytique, il apparaît que chaque test n’a été réalisé qu’une seule fois. Il n’y a donc par conséquent aucune donnée pour prouver la reproductibilité. 5. Les comprimés sont faits par campagne. Il n’y a aucun rapport de nettoyage des locaux et équipements après chaque utilisation mais seulement avant utilisation. Le local peut rester jusqu’à trois mois sans nettoyage. Comme seul le nettoyage avant utilisation est consigné, il est impossible de déterminer pendant combien de temps le local est resté sale et si la procédure de validation du nettoyage (juste après utilisation) est appliquée. 6. Le troisième essai de nettoyage de la machine rotative à comprimés montre un niveau de résidus élevé. La société a réalisé trois autres essais et considéré le procédé validé sans présenter de preuve permettant d’invalider le mauvais résultat. P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET

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Conclusions Ne pas commencer un validation du nettoyage sans une idée précise de: - Pourquoi cette validation? - Quels sont nos objectifs? - Comment allons nous faire? - Quelle est notre «meilleure» stratégie? - Qui va superviser, qui va réaliser? - Quel est le calendrier possible? - Avons nous tous les moyens nécessaires? - Combien cela va-t-il coûter? P. Faure, Sanofi Synthélabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET