Validation du nettoyage en chimie pharmaceutique [PDF]

Zitiervorschau

Validation du Nettoyage dans l’Industrie Pharmaceutique RTC 2006 3e Rencontres Thématiques de Chimie

15 et 16 Novembre 2006 – Rennes, France

La Chimie Pharmaceutique chez Sanofi-Aventis

Romainville Elbeuf Ploermel

Allemagne (2) Italie (2)

Vitry-sur-Seine

Inde (1) Singapour (1)

Neuville-sur Saône Hongrie (1)

Vertolaye

Aramon

Sisteron

Mourenx

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Parcours en Trois Parties

Introduction & Théorie

Simplifications Nécessaires

Elargissement du Débat & Aspects Opérationnels

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Première Partie : Théorie

Contamination acceptable Méthodes de Prélèvement Essuyage Liqueur de rinçage

Méthodes de Contrôle Contrôle visuel Méthodes analytiques

Difficultés

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Taux de Résidu Acceptable

ICHQ7A
Lien entre Taux de Résidu Acceptable & Toxicité / Activité Pharmacologique MACO = Maximum Allowed Carry-Over (en mg) : Taux de Résidu Acceptable exprimé en mg de A est : le FSième de la dose thérapeutique journalière de A (en mg) contenu dans la plus petite unité de fabrication de B exprimé en doses Dose Active Jour A « Acceptable »

DTJA MACO = -------- x FS1

Taille du lot B (en mg) ------------------------------DTJB B (en mg)

« dilué » dans le plus petit nombre de doses de B

Example 1 DTJA =10mg ; FS11 = 1000 DTJB =250mg ; TL = 50kg = 50 000 000mg ⇒ MACO1 = 0,01 x 200 000 = 10-2 x 2x10+5 mg = 2g RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Autre Calcul du MACO … Limites Max. à imposer sur MACO Example 2 : cas du produit peu actif dans un produit très actif DTJA =250mg ; FS = 1000 DTJB =10mg ; TL = 200kg = 200 000 000mg ⇒ MACO2 = 5kg … !! MAXCONC = 50ppm pour API MACO3 = MAXCONC x Taille Lot MACO3 = 10-4 x 2x10+8 = 20g MAXCONC = 100ppm (autres cas)

Doses pharmacologiques inconnues Utilisation de données toxicologiques NOEL = “No Observable Effect Level” = DL50 (g/kg) x 70kg / 2000 NOEL Taille du lot B (en mg) MACO = -------- x ------------------------------DTJB (en mg) FS2 En général FS1 = 10 x FS2 Utile pour les intermédiaires, les détergents, … RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Facteurs de Sécurité & Prélèvements

Facteurs de sécurité fonction de : Voie d’administration Localisation par rapport à la dernière étape de purification

Voie administration FS1 - Chimie FS1 - Finition Usage externe 10 100 Produits oraux 100 1000 Produits injectables 1000 10000

Types de Prélèvement Liqueur de rinçage - très populaire en Chimie car : Prend en compte des distribution irrégulière de produit Permet de contrôler des endroits difficilement accessibles MAIS … syndrome de la “casserole sale” à surmonter

Ecouvillonnage – très populaire en pharmacie RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Prélèvement par Ecouvillonnage (ou Essuyage) (Swab – Testing) … Si la répartition du produit à enlever est homogène … Pour les appareils ne contenant pas de solvant Plateaux d’étuve Microniseurs

MACO (mg) Valeur cible = ----------------------Surface Totale (m2) Détermination du Taux de Récupération (mg/m2)

Dépôt d’une quantité connue sur une surface représentative Inox au même degré de finition Email

TR ≥ 75% RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Ecouvillonage : Exploitation des Résultats

Résultat d’un train d’équipement à comparer au MACO …

Type d'équipement

mg/m2

80%

mg

320 320 204 400 450 58

400 400 255 500 563 73

4400 4400 1782 3000 5063 145 18790

Surface Contribution Ecouv. Non individuelle individuelle Compensé m2

Réacteur Cône de décantation Doseur Essoreuse Séchoir Filtres en ligne TOTAL

Ecouv. Comp à :

Masse totale de produit retrouvé dans une partie de l'équipement

11 11 7 6 9 2 46

24% 24% 15% 13% 20% 4% 100%

Résidu laissé dans le train d’équipement = 18,8g Si MACO1 = 2g – nettoyage à poursuivre Si MACO3 = 20g – nettoyage conforme RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Prélèvement par Rinçage Solvant 1 Solvant 2

Solvant 1

Solvant 4

Réactif A

H2O

R3 R1

R2

FILTRATION NOIR

FILTRE FIN

FSL1

Particulièrement adapté en Chimie Nettoyage par “partie de train” Respecte la configuration de production Prend en compte la nécessité de productivité RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Rinçage : Exploitation des Résultats

Comparaison de la somme des résultats analytiques aux “quoteparts” QP du MACO Echantillon E1 donne une concentration C1 à comparer à :

1 MACO (mg) C1 < Valeur Cible1 (mg/l) = ----------------------- x -----4 Volume R1 (litre) Nb d’appareils principaux pris en compte

QP = ----------------------------------------------------------Nb total d’appareils à prendre en compte

Echantillon E2 donne une concentration C2 à comparer à :

C2 < Valeur Cible2 RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

MACO (mg)

3 (mg/l) = ----------------------x -----4 Volume R2 (litre) 11

Méthodes de Contrôle Contrôle Visuel Limite de détection Dépend du contraste Détection à 1µg/cm2 = 1x10-6g / 10-4m2 = 10mg/m2 Surface (2000L R1) = 11m2 – Reste = 0,11g Dilution dans 1000 litres ⇒ 110ppm

Légal Doit être positivement documenté Permet de voir les irrégularités de distribution Peut répondre au contrôle des endroits les plus difficiles à nettoyer

Procéduré Formation nécessaire pour atteindre une limite de détection reproductible Permet de se mettre d’accord sur les points contrôler

Exemple de bonne pratique RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Méthodes de Contrôle Contrôle analytique Vaste choix de méthodes : des exemples ci-dessous Caractéristique

Méthode analytique Spécificité

Application

Examen visuel Pesée

1 1

Sensibilité 2 1

pH

1

1

3

2

Conductivité

1

2

3

2

Potentiométrie

1

2

2

2

Perte à dessication

1

1

2

2

Dévelopement

Spectro UV/ visible

2

2

2

2

Chimie

COT

1

3

1

1

Très utilisé en Biotech.

CCM HPLC

3

2 3

1 1

2 1

Très utilisé en Chimie Utilisé en Chimie

3

Simplicité 3 3

Coût 3 3

Exemples Autant que possible

Installations d'eau

Doivent être validées (ICHQ7A) au moins pour les aspects suivants:

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LOD, LOQ Linéarité Intervalle de mesure Robustesse 13

Difficultés

Données moyennes pour un site entièrement polyvalent : Nombre de : APIs par site de production = 30 Lots produits par an = 10 Stades de produits isolés par API = 5 Appareils par stade = 4

rP M

300 lots d’APIs mettant en jeu 150 produits différents dans 6000 appareils … !!!

ro pr e

Soit :

Des simplifications sont nécessaires … RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Deuxième Partie : Simplification

Gestion du risque Détermination du “Pire des Cas” Focalisation sur les étapes finales Validation ou Vérification ? Organisation de la Production

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Gestion du Risque

1. Focalisation sur le “Pire des Cas” (Worst case) Toxicité / Activité Pharmaco Nettoyabilité / Solubilité (reconnu ICH)

Charybe

Scylla

2. Importance des étapes conduisant à l’API Permet de gérer la sévérité des contrôles (reconnu ICH) Etapes post-cristallisation finale FS identique à celui DP

3. Organisation de la Production Préférer les campagnes aux productions en flux tendu Grouper les produits dans les ateliers Par Toxicité et par Type de voie d’administration pour harmoniser les limites Par méthode de nettoyage pour permettre le “Groupage” RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Le « Pire des Cas » (simplification 1) Toxicité à partir des Doses Thérapeutiques, des DL50 ou des OEB Utilisation des classifications OEB issues des bonnes règles de “Sécurité Environnement & Hygiène industrielle” OEL = “Occupational Exposure Limits” (en µg/m3) Concentration limites des composés dans l’air garantes de la sécurité des employés exposés 8h par jour, 40h par semaine

OEB = “Occupational Exposure Bands” (de 1 à 5) O.E.B. 1 2 3 4 5 RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

O.E.L. (µg/m 3 )

Description

Ni dangereux, ni irritant et faible activité pharmacologique Dangereux, légèrement irritant & activité 100 à 1000 pharmacologique moyenne Moyennement Toxique & haute activité 10 à 100 pharmacologique Toxique et/ou corrosif et/ou sensibilisant et/ou 1 à 10 génotoxique et très haute activité pharmacologique Extrèmement toxique, et/ou corrosif, et/ou sensibilisant et/ou génotoxique et / ou à activité pharmacologique 1000

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Le « Pire des Cas » (simplification 1)

Nettoyabilité - classement en trois groupes Données de solubilité – indispensable – (1=TS, 2=S, 3=PS) Expérience de Production Interview des opérateurs – (1= F, 2=M, 3=D)

Un exemple pratique VALIDATION DE NETTOYAGE

APPAREIL :

0371-040

PRODUITS

Nom

NETTOYAGE

Produit A Produit B Produit C Produit D

Production en kg 130 550 210 130

Produit E

185

2

1

1à2

reflux

Produit F Produit G Produit H Produit I Produit J Produit K

300 500 210 460 210 210

3 3 2 2 2 3

1 3 1 2 1 2

1à2 1à2 6 à 10 3à6 6 à 10 6 à 10

reflux reflux reflux reflux reflux reflux

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OEB

Nettoyabilité

3 3 3 3

1 3 2 1

Fréquence Nbre ch/an 1à2 6 à 10 > 10 1à2

Méthode

Solvant

Solubilité

worst case

reflux reflux reflux reflux

acétone acétone méthanol acétone EVI + lessive NaOH 5% acétone acétone méthanol EVI méthanol méthanol

3 2 2 2

oui oui oui **

2

**

3 1 2 1 2 2

** ** ** ** ** **

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Focalisation sur les étapes finales (simplification 2)

Logique interproduits Intermédiaire A - 3

1

2 2

Intermédiaire A - 2

3

1 Intermédiaire A - 1

2 API A Brut

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1 Intermédiaire B - 2

3 2 3

3 API A Pur

Intermédiaire B - 3

3

1

2

Intermédiaire B - 1

2 API B Brut

3 API B Pur

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Focalisation sur les étapes finales (simplification 2)

Type de Contrôles / Validation ou Vérification ? Changement de produit Nettoyage intercampagne installation dédiée - APIA dans

Critère d'acceptation

Activité

Catégorie

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque

Vérification

1

APIA dans intermédiaire A

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque

Vérification ou validation en fonction de la position intermédiaire

2

Intermédiaire A dans APIA

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque ( = MIN{100ppm Max; MACO; Spec. API} )

Validation

3

APIA dans APIB

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque ( = MIN{50ppm Max; MACO; Spec. API} )

Validation

3

APIA dans intermédiaire B

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque ( = MIN{100ppm Max; MACO} )

Vérification ou validation en fonction de la position intermédiaire

2

Intermédiaire A dans APIB

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque ( = MIN{50ppm Max; MACO; Spec. API} )

Validation

3

Intermédiaire A dans intermédiaire B

Visuellement propre - critère analytique après évaluation du risque ( = MIN{100ppm Max; MACO} )

Vérification ou validation en fonction de la position intermédiaires

2

APIA

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Validation ou Vérification ? (simplification 2) Validation = Preuve documentée de la maîtrise d’un processus Maîtrise = Démonstration sur au moins 3 opérations consécutives de l’obtention d’un résultat pré-conçu en respectant la chronologie des actions Documentation de nettoyage Mode opératoire de nettoyage figé

Documentation de validation 1. Rédaction d’un Protocole Contrôles plus étendus pendant la validation pour démontrer la maîtrise Doit intégrer le suivi de la décroissance des teneurs lors de l’application de la même méthode de nettoyage (plus de casserole sale) Doit intégrer les vérifications visuelles aux endroits difficilement nettoyables Doit, si possible, intégrer des écouvillonages

2. Mise en oeuvre des opérations de nettoyage telles que décrites 3. Rapport = synthèse brève des résultats supportant le respect du protocole avec une conclusion finale sur la VALIDITE du nettoyage RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Organisation de la Production (simplification 3)

Groupages des appareils Possible si … Appareil identique ou semblable Méthode de nettoyage identique Produit de la même catégorie (nettoyabilité) …!!

Organisation de la Production Groupant les produits de toxicité / administration semblable par atelier Améliorant la nettoyabilité des appareils de production

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Troisième Partie : Élargissement du débat & aspects opérationnels Exigence de productivité Contraintes HSE Orientations pratiques

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Les exigences de Productivité Coûts industriels doivent diminuer de 5% par an Impact de la validation Coût des solvants ou des agents de nettoyage utilisé Volume de production : moins 20% Volume de solvant utilisé : plus 20% Coût annuel d’achat des solvants = 2M€

Temps d’immobilisation des équipements Environ 25% du temps global de production

Coût de main d’œuvre associée Estimé à 15% du coût global de main d’oeuvre

Aspects Hygiène, Sécurité & Environnement (HSE) de plus en plus contraignants …

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Les contraintes HSE Agents de nettoyage Interdiction des CMR de classe 1 et 2, limitation des CMR classe 3 Interdiction des solvants résistifs avec des buses Des composés particuliers (acides forts, peroxydes) doivent faire l’objet d’une étude de risque spécifique avant utilisation Interdiction de certains complexant type EDTA Les composés azotés ou phosphorés doivent être limités selon les arrêtés de classement de chaque site Dans tous les cas, les produits utilisés doivent avoir des données de toxicité et d’écotoxicité disponibles RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Les contraintes HSE (2/2) Méthodes de nettoyage Les plus usuelles sont les reflux ou les recirculations avec des solvants dans des appareils clos et inertés Les injections de solvant par buse sous pression sont autorisées mais dans des conditions strictes (solvant conducteur, inertage contrôlé, vitesse de sortie contrôlée) Les injections de vapeur dans un pied de cuve de solvant sont interdites

Documentation Les méthodes de nettoyages doivent être gérées comme des modes opératoires de fabrication : approbation des documents maîtres et des modifications par QHSE. RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Orientations pratiques Importance du pré-nettoyage A intégrer dans le mode opératoire de fabrication

Importance de la connaissance de l’appareillage Connaisance des points difficiles à nettoyer Pour mieux les contrôler Pour les réduire par une meilleure conception de l’appareillage

Meilleure utilisation des solvants Liste autorisée Utilisation des détergents

Résurgence de la composante mécanique du nettoyage Nettoyage Haute Pression Manuel Nettoyage par buse RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Orientations pratiques Modes opératoires opérationnels adaptés Bien suivre les décroissances des souillures pour vérifier l’efficacité des actions Vérifier lors du prélèvement de “l’attendu” Rédiger des modes opératoires précis et efficace (manière de conduire un reflux par exemple)

Equilibre des équipes de terrain Progresse si un spécialiste qualité anime le travail Nettoyage doit rester partie intégrante des opérations de production RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Références

Stratégie de Validation Nettoyage en Industrie Chimique & Pharmaceutique Thèse de Jérôme BAILLY – Doctorat en Pharmacie, Université de Lyon, 19 mai 2004

Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants Guide APIC – Décembre 2000

Cleaning for Bulk Pharmaceutical Chemicals William E. HALL dans “Validation in Bulk Pharmaceutical Chemicals” de Daniel HARPAZ & Ira BERRY – Interpharm Press, Inc. Buffalo Grove, Illinois

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Remerciements

Bernard BERAUD & Cédric FORESTIER Vertolaye (Puy-de-Dôme)

Stéphane CHEBANCE Sisteron (Alpes de Haute Provence)

Jean-Paul FAURE Vitry-sur-Seine (Val-de-Marne)

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30

Merci

de votre

et de votre

patience

attention

Back-up

Méthodes de Contrôle

Contrôle Visuel - une bonne pratique

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

33

Méthodes de Contrôle

Contrôle Visuel - une bonne pratique

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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MACO de produits très différents

Produit 10

Contamination de A dans B

produit B (le contaminé)

produit A (le contaminant)

Dose maxi (mg/jour) Dose mini (mg/jour) ou NOEL en mg

75

75

15

8

120

600

30

80

5,28

20

Produit 39

150

20000

2000

10000

187500

1250

2500

50000

1875

284091

75000

Produit 40

0,25

33

3,3

16,7

313

2,1

4,2

83

3,1

473

125

Produit 41

2000

266667

26667

133333

2500000

16667

33333

666667

25000

Produit 42

0,3

40

4,0

20

375

2,5

5,0

100

3,8

568

150

Produit 43

0,3

40

4,0

20

375

2,5

5,0

100

3,8

568

150

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

Produit 1 Produit 2 Produit 3 Produit 4 Produit 5 Produit 6 Produit 7 Produit 8 Produit 9

3787879 1000000

35

MACO de produits semblables Contamination de A dans B

produit B (le contaminé)

produit A (le contaminant)

Dose maxi (mg/jour) Dose mini (mg/jour) ou NOEL en mg

75

75

15

8

120

600

Produit 1

25

x

333

1667

31250

208

417

Produit 2

12,5

1667

x

833

15625

104

208

Produit 3

2,5

333

33

x

x

21

42

Produit 4

0,5

67

6,7

x

x

4,2

8,3

Produit 5

4

533

53

267

5000

x

67

Produit 6

300

40000

4000

20000

375000

2500

x

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

Produit 1 Produit 2 Produit 3 Produit 4 Produit 5 Produit 6

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Amélioration de la nettoyabilité des équipements

Réacteur de finition : caractéristiques techniques Inox poli Contre-pales pleines et concave avec sonde de température intégrée Agitation dans les deux sens Piquages dôme concave
zone de rétention minimum Buses de nettoyage télescopique et rétractables Vanne de fond sans regard type papillon Clarinette réacteur : tuyauterie en fixe, orientation pré-définie avec boucle recyclage en fin avec légère pente + vanne pneumatique au plus près de la tuyauterie en fixe Tour de distillation « GMP » : possibilité nettoyage avec buses Prise d’échantillon de type DOPAK Automatisme : nettoyage complètement automatisé RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Amélioration de la nettoyabilité des équipements

Intérieur de réacteur de finition Contre-pales pleines concaves + sonde de température

Inox poli

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Amélioration de la nettoyabilité des équipements

Réacteur de finition : vanne de fond

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

Vanne de fond type « papillon »

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Amélioration de la nettoyabilité des équipements

Réacteur de finition : prise échantillon

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

Prise échantillon « DOPAK »

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Cartographie Générique du Nettoyage par Equipement

Identification des points difficiles à Nettoyer Par type d’équipement : Réacteur

– Par exemple : Dôme Essoreuse

– Par exemple : Partie inférieure du Panier Filtre sécheur

– Par exemple : Média Filtrant Sont sélectionnés au mieux par des équipes de terrain Doivent faire l’objet d’une attention spéciale lors de la validation RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

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Cartographie Générique des Points6300Difficiles par type litre Enamelled Reactor d’ Equipement 4

3

1 2

Worst case location 1 2 3 4 5

-

Dome Bassle Column Powder transfer system Distillate reception tank

4 5

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

42

Cartographie Générique des Points Difficiles par type Centrifuge d’ Equipement Worst case location : 1 - Lid 2 - Bottom part of rotating basket 3 - Buffer tank 4 - Mother liquor reception tank

1

4

2

3

RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

43

Cartographie Générique des Points Difficiles par type d’ Equipement Vacuum / Product slurry

Nitrogen

2 1

Worst case location : 1 - Dome 2 - Fine particule filter 3 - Filtration media 4 - Discharging trap door 5 - Mother liquor vessel

3

4

5

Product RTC 2006 - BP Novembre 16th, 2006

Filter dryer 44