Formation Validation de Nettoyage [PDF]

Zitiervorschau

La validation de nettoyage

La validation de nettoyage Introduction Les industries principalement concernées sont les industries pharmaceutiques, les biotechnologies car elles doivent être capables de prouver scientifiquement que l’environnement de production est suffisamment propre, pour que les lots produits ne soient pas contaminés par les lots précédents:Évitant ainsi les contaminations croisées. La validation de nettoyage, c’est l’ensemble des procédures et de la documentation des tests qui prouvent que les procédures de nettoyage en place sont conformes au taux d’acceptabilité fixé. 2

La validation de nettoyage Introduction La FDA précise: « A la fin, la procédure de validation de nettoyage est LA PREUVE SCIENTIFIQUE, qui montre que le système de nettoyage produit des résultats constants, et que ce résultat atteignent, de manière constante, les exigences requises. Ainsi, il faudra principalement chercher 2 choses: 1. Les résidus provenant des fabrications précédentes 2. Les résidus provenant des produits nettoyants 3

L’échantillonnage: pourquoi?Quoi? Où?Quand? La première étape de la validation de nettoyage : 1. Contaminer une surface. 2. Nettoyer cette surface conformément aux procédures de nettoyage. 3. Prélever un échantillon à l’aide d’un swab par exemple. 4. Déterminer la taux de recouvrement de ce dernier. 5. Analyser les résultats des différents prélèvements, pour fixer le taux d’acceptabilité et valider ou non les procédures de nettoyage.

L’échantillonnage: pourquoi?Quoi? Où?Quand? L’échantillonnage va permettre de vérifier la présence de: -

De Particules ( visibles ou non)

-

De microbes

-

De résidus de produits des productions précédentes

Et – des résidus de produits utilisés pour le nettoyage. Ainsi, il faudra réaliser ces tests à plusieurs moments clés: -

Avant et après tout switch de production

-

Après tout accident ( renversement de produits par exemple)

-

Et de manière aléatoire pour contrôle régulier. 5

L’échantillonnage: pourquoi?Quoi? Où?Quand? Où prélever? -

Sur les surfaces irrégulières

-

Les endroits difficiles à atteindre (potentiel de zone de rétention).

-

Les surfaces poreuses ou/et humides

-

Les surfaces chaudes ou chauffés en production.

De quelle taille doit être la surface à échantillonner? Il est conseillé quand cela est possible de réaliser un cache de Dimensions 5 x 5 cm, ou environ 25cm², quelque soit la méthode utilisée: contact avec gélose, tissus ou swabs.

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L’échantillonnage: pourquoi?Quoi? Où?Quand? Quels sont les limites acceptables recommandés? Les organismes normatifs préconisent les limites suivantes: -

Surfaces extérieures des équipements: inférieur à 5cfu /25cm²

-

Murs et plafonds de la salle blanche: inférieur à 10cfu / 25cm²

-

Sols de la salles blanche: inférieur à 20cfu / 25m².

Mais surtout aucun résidu visible sur les surfaces après nettoyage. Ceci est également le pré requis indispensables avant tout phase d’échantillonnage. Si ce n’est pas le cas, il faut nettoyer à nouveau nettoyer avant de passer à la validation. 7

L’échantillonnage: Comment? Une fois le nettoyage réalisé correctement afin de ne plus voir à l’œil nu de résidus, et déterminer l’espace à échantillonner, il faut utiliser la bonne méthode. Les principales sont: -

Les boîtes de contact gélosées pour test microbio

-

L’échantillonnage à l’aide de swabs ou de tissus

-

Les solutions de rinçage

Nous étudierons particulièrement la méthode de SWABBING.

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L’échantillonnage: Comment?Quel swab? Avant d’effectuer un prélèvement avec un swab, il s’agit de bien choisir son type de swab: -

Minimal background: il s’agit du bruit de fond qui peut être généré par le swab il faut donc que le swab choisi contienne le moins possible de contaminants susceptibles de masquer les résultats, particulièrement ceux qui sont très bas.

-

High recovery rate: c’est le taux de recouvrement du swab, il doit être capable de récupérer, d’absorber le maximum de contaminants dans ces fibres.

-

Low particule generation:le swab doit être le plus propre possible afin de ne pas générer de particules, venant ainsi recontaminer les surfaces échantillonnées. 9

L’échantillonnage: Comment?Quel swab? Material

Background Recovery Particles

Quartz wool Hydroentangled polyester Woven cotton Polyurethane foam Glass fiber with binder Nonwoven polyester/cellulose Laundered double-knit polyester Polypropylene/cellulose composite

low low high high low high low high

high low

high

low high

low

Jenkins, K. M., Vanderwielin, A. J., Armstrong, J. A., Leonard, L. M., Murphy, G. P., and Piros, N. A., "Application of Total Organic Carbon Analysis to Cleaning Validation," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 50, No. 1, 1996, pp. 6-15

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L’échantillonnage: Comment?Quel swab? Wiper material

0

0.2

Cleanroon laundered Polyester Nonwoven polypropylene cellulose Woven cotton Polyurethane foam

0.4

0.6

0.8

1

Residue released (grams/m2)

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L’échantillonnage: Comment?Quel swab? TOC Test Results - Swabs 160 TOC (ppb/swab)

140

140

120 100 80

70

60 40

15

20 0 Standard Swab Cleaned Swab

TOC Swab

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L’échantillonnage: Quels gestes faire? Étapes par Étapes

Le plus important, quelque soit la méthode, est que celle-ci soit toujours identique, reproductible et constante: même gestes, même force, en générale il s’agit même de la même Personne. 1. 2. 3.

Délimiter un cadre de prélèvement. Le plus simple: 5 x 5cm. Humidifier le swab : Attention ne pas le tremper!!, avec de l’eau purifié le plus souvent ou des solvants préalablement étudiés pour la compatibilité avec les éléments à rechercher. Passer le swab sur la surface délimitée de manière identique, la plus recommandée est la suivante: - Avec le 1er swab: 10 bandes horizontales qui se superposent, tourner le swab pour changer de côté, puis faire 10 bandes verticales qui se superposent. Puis déposer le swab dans une fiole. - avec un 2nd swab: faire 10 bandes en diagonale qui se superposent, tourner le swab pour changer de côté, puis faire 10 autres bandes en diagonale qui se superposent toujours, en partant cette fois du coin opposé. Puis déposer le 2nd swab dans la même 13 fiole.

L’échantillonnage: Quels gestes faire? Étapes par Étapes

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Le Swabbing Guide

L’Analyse:

Quelles Méthodes?

Il existe de très nombreuses méthodes d’analyse mais les plus répandues sont: - Analyse physico-chimique : Résistivité/conductivité, pH, Acide/base, Spectrométrie, Chromatographie Couche Mince CCM, High Performance Liquid Chromatographie HPLC, Chromatographie phase gazeuse CPG, Carbone Organique Total TOC,… - Analyse microbiologique : Gélose (boîte de pétri), Filtration sur membrane, test LAL,… - Analyses particulaires : A l’aide d’une source laser à infra-rouge et par l’intermédiaire d’une pompe et d’une sonde: recherche du nombre, de la taille des particules et leur nature.

L’Analyse:

Quelles Méthodes? - Gélose / Boîte de Pétri : La boîte va être directement apposé sur la surface à échantillonner, puis mis en culture, et enfin un comptage visuelle sera réalisé pour déterminer le nombre CFU. - TOC : TOTAL ORGANIC CARBON : Le but est de rechercher des particules de carbone, présent dans tout chose (produits et agents de nettoyage) et prouvant donc ainsi le présence de résidus en plus ou moins forte concentration: Principale méthode: Par conduction électrique, l’eau contaminé par l’échantillon prélevé, va voir sa conductivité plus ou moins modifiée. Cette méthode est une méthode non spécifique mais très répandue car simple et économique. Cette méthode est plutôt quantitative. - HPLC : HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY : Le but de cette méthode est de rechercher des résidus préalables identifiés, c’est une méthode très spécifique, plutôt qualitative. La principale méthode est la chromatographie ionique, qui sépare les ions (les cations et les anions) en fonction du temps passé dans la colonne de rétention. 17

L’Analyse: Comment analyser les résidus des agents nettoyants? Dans le cadre de l’HPLC, il est assez facile de déterminer le principe actif composant le produit fabriqué par l’industriel, pouvant être considéré comme un contaminant potentiel. Mais, en ce qui concerne les agents nettoyant il y a des théories différentes: Option 1:Analyser le principal produit actif de l’agent nettoyant. Option 2:Analyser le produit total comme contaminants. Beaucoup d’analyste préfèrent l’option 1, car la démarche est la même que pour la détermination des résidus de produit fabriqué. Mais cette méthode est compliqué par le fait qu’un agent nettoyant est justement efficace dû à la combinaison de ces différents principes actifs. Finalement, il s’avère souvent que considérer l’agent nettoyant dans son intégralité comme un contaminant, en utilisant souvent la méthode TOC, permet de faciliter la démarche, et de ne pas décortiquer l’interaction des différents agents composant le nettoyant. La FDA tranche le problème en précisant que les détergents de font pas partie du process de production et que si ces derniers ne sont pas facilement éliminés des surfaces par le rinçage, l’industriel soit en changer. 18

Le Reporting: La validation des procédés de nettoyage est une obligation réglementaire européenne:  BPF annexe 15 (07/01): 1° texte réglementaire européen traitant de la validation de nettoyage.  Guide to inspection of validation of cleaning process (FDA 1993)  PIC : Principes de qualification et validation dans l’industrie pharmaceutique (Convention pour la reconnaissance mutuelle des inspections de production de produits pharmaceutiques (01/96). Il est ainsi impératif que les procédures de nettoyage soient validés, et consignés dans des rapports de tests, précisant: - Les objectifs à atteindre: Pourquoi valider? - QUI est responsable de réaliser les prélèvements, comment, où, quand, quoi chercher? - les taux d’acceptabilité, - Les résultats des test. - les moments prévus de revalidation et surtout les conclusions: le processus de nettoyage est bon ou à refaire? 19

Résumé de ce qu’il faut retenir : La validation de nettoyage est une obligation légale et indispensable. - Pour que les tests soient corrects, il faut qu’ils soient reproductibles à l’identique, constant, et donc réalisé en général par la même personne sur un run. - il faut bien délimiter les zones d’échantillonnage de manière préalable - il faut utiliser les bonnes techniques - il faut choisir le bon swab, avec une tête en polyester. - le swab doit être humide et non trempé - porter des gants pour réaliser l’échantillonnage. - il faut des fioles très propres < à 10ppb -Il faut des reportings complets donnant une conclusion claire pour valider, modifier ou re-rédiger les procédures de nettoyage. -

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