Rapport Entreprise Pharmaceutique SCRIBD [PDF]

Zitiervorschau

Introduction

Afin d'assurer une première immersion dans le monde professionnel et sanctionner la première année d'étude, nous avons eu à effectuer un stage pratique en entreprise. Mon choix s'est porté sur un secteur particulier notamment pharmaceutique qui est chargé de la production, le conditionnement et la commercialisation des spécialités pharmaceutiques pour le traitement des maladies. Pour répondre aux exigences normatives de la fabrication des médicaments, l’entreprise ADWYA est doté d'un laboratoire de contrôle qualité. Le contrôle des produits pharmaceutiques, consiste à vérifier s’il répond aux spécifications exigées dans le dossier pharmaceutique, ces spécifications concernent notamment la couleur, la forme, la composition et d’autres paramètres. Le LCQ concerne l’échantillonnage, l’établissement de spécifications et l’analyse ainsi que l’organisation des documents et des procédures de libération qui garantissent que les essais nécessaires et appropriés ont été bien effectuées (pour les matières premières, les articles de conditionnement). Ne sont pas libérés pour la fabrication, ni les produits finis libérés en vue de leur ventes ou de leur distribution, avant que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Les analyses effectuées au LCQ sont : Pour les matières premières : - Potentiel hydrométrique (PH). Solubilité.

- Alcalinité Aspect.

– Acidité.

-

Teneur en eau - Et autres Pour les produits semi-finis et finis : - Aspect - Dosage - Dureté. – Friabilité. – PH Dosage UV.

– Densité

1 Présentation de l’entreprise d’accueil ADWYA est une société de production et d’exploitation de produits pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire. Elle a été créée par la famille EL MATERI en juin 1983 avec un capital initial de 100 mille dinars, capital qui a atteint en 2005 les 10 millions de dinars. La société ADWYA est entrée en exploitation en 1989. Elle dispose d’une grande expérience dans le secteur de l’industrie pharmaceutique et d’un savoir faire appréciable acquis grâce à sa collaboration avec des laboratoires pharmaceutiques de renommée, laboratoires avec lesquels elle a, entretemps, signé des contrats de licences. La société dispose de 3 unités de production : l’usine Alpha, l’usine Béta et prochainement l’usine gamma - L’usine Alpha dédié à la fabrication des Produits non-pénicilliniques. Ils

sont

essentiellement des produits génériques mais aussi il existe quelques produits en soustraitance sous différentes galéniques.(Formes sèches / Formes liquides)  - L’usine Béta fabrique exclusivement des produits sous licence. Cette unité compte parmi les rares usines en Tunisie à être habilitées pour fabriquer des médicaments à base de bétalactamine. - L’usine gamma s’étendant sur 1000 m² de salles propres, l’unité GAMMA est conçue selon les recommandations des BPF Européennes et en partenariat technique avec Beximco Pharma. L’unité est composée de deux zones de production dédiées aux formes suivantes: Produits pour Inhalation (DPI) Produits ophtalmiques (collyres)& Solutions nasales. Egalement il y’a eu ouverture d’un nouveau laboratoire de contrôle microbiologique Destiné à réunir l’ensemble des activités de contrôle microbiologique des produits Adwya (hors pénicillines) Conçu dans le strict respect des normes de contrôle et de sécurité en vigueur Technologie de confinement pour le contrôle des produits aseptiques ADWYA détient une gamme de produits sous licences qui représente l’activité de départ et elle reste l’activité principale en termes de chiffre d’affaire et elle propose également des produits génériques. En parallèle, ADWYA assure encore le façonnage de quelques produits pour le compte de certains laboratoires (Aventis et Sanofi) mais cette activité devrait être abandonnée en 2009. Une équipe compétente et bien formée Le personnel de la société peut se prévaloir d’une grande expérience dans le secteur de l’industrie pharmaceutique. Ce savoir-faire est

incontestablement l’une des clés du succès, qui favorise la stabilité du climat social et la formation d’un environnement de contrôle interne favorable. 

Chiffres d’affaires :

Année 2013 Chiffres d’affaires 91 000 

2014 86 030

2015 89 022

2016 84 646

2017 95 337

Taux d’encadrement :

Le taux d’encadrement a atteint 24.6% en 2006 contre 23.2% en 2005. La société a également recours à du personnel intérimaire pour assurer des tâches d’exécution ponctuelles. A cet effet, elle a signé une convention avec une société spécialisée pour la mise à disponibilité d’un nombre variable d’intérimaires. La société assure une formation permanente à son effectif via des actions aussi bien internes qu’externes. Un responsable de formation, rattaché au Département Assurance Qualité, assure le suivi et la gestion des actions de formation. 

Situation géographique :

ADWYA dispose, dans la zone industrielle de la Marsa, d’un terrain d’une superficie totale de 30 000 m². Les constructions implantées sur ce terrain couvrent 9 760 m² et se répartissent en 11 bâtiments : - Le bâtiment N°1, 826 m2 , est à l’usage de l’administration de l’usine - Le bâtiment N°2, d’une surface couverte au sol de 254 m², est destiné au laboratoire ALPHA. - Le bâtiment N°3, 1 765 m², est réservé à la fabrication et au conditionnement -Le bâtiment N°4 est destiné au stockage des matières premières et des articles de conditionnement avec une superficie de 2 953 m². - Le bâtiment N°5 est destiné au stockage des matières premières et matières finies avec une surface couverte de 1 625 m². - Le bâtiment N°6, d’une surface couverte au sol de 96 m², sert de local à solvants. - Le bâtiment N°7 est destiné à l’usine BETALACTAMINE avec une surface couverte cumulée de 1 989 m². - Le bâtiment N°8 est destiné à l’atelier technique, avec une surface couverte au sol de 129 m². - Le bâtiment N°9, de 88 m² est destiné à une bâche d’eau - Les bâtiments N°10 et 11 sont occupés par le gardien (pointage et entrée fournisseurs) avec une surface respective de 20 m² et 15 m².

Bien implantée sur le marché tunisien, la société se tourne également vers l’export. ADWYA est déjà présente depuis 2005 en Libye et au Sénégal. L’essentiel des ventes réalisées en Lybie, sans réelle action promotionnelle, concerne des produits connus sous l’enseigne ADWYA et BOUCHARA . En 2005 et 2006, des missions de prospection ont également été effectuées en Algérie, au Maroc, en Côte d’ivoire, au Sénégal et au Mali. 2 produits ADWYA ont été enregistrés au Sénégal. Des partenariats avec des laboratoires internationaux de référence Depuis le démarrage de leur activité, les Laboratoires ADWYA sont le partenaire privilégié des multinationales et des grandes firmes internationales du médicament, avec lesquelles une relation de confiance s’est établie, aboutissant à des accords de fabrication sous licence et à la commercialisation sur le marché tunisien de spécialités pharmaceutiques au bénéfice thérapeutique reconnu. Parmi ces partenaires de renom, on peut citer notamment GSK (Glaxo SmithKline), Sanofi aventis, AstraZeneca, Abbott, Merck, BoucharaRecordati, Solvay

Données bibliographiques Médicament Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives a l’égard des maladies humaines ou animales en vue d’établir un diagnostique médical ou restaurer corriger ou modifier leur fonctions physiologiques.

Matières premières

On entend par matières premières à usage pharmaceutique tous les composants des médicaments c’est-à-dire : - les substances actives - les excipients - les éléments de mise en forme pharmaceutique pour l’utilisation du médicament Les MP à usage pharmaceutique sont : - fabriquées, stockées selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)

Le guide de bonne pratique de fabrication (BPF) européen : Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments constituent un des éléments de l'assurance de la qualité ; elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l'autorisation de mise sur le marché. Elles visent à ne pas exposer un patient à un risque remettant en cause la sécurité, la qualité ou à l'efficacité du produit. Les bonnes pratiques de fabrication s'appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité. Dans cet esprit, les BPF insistent sur les pratiques d'hygiène et d'organisation qui doivent être mises en place à tous les niveaux. Ils s'attachent à limiter les risques de contamination croisée des produits (par un autre produit, ou un contaminant interne et externe) et les risques de confusion notamment au niveau des étiquetages et de l'identification des composants.

Principe actif  Le Principe actif PA est une substance active connue pour prévenir ou guérir une maladie. La plupart du temps, en très faible proportion dans le médicament par rapport aux excipients. Les P.A. médicamenteux sont d’origines diverses et leur classification peut se faire selon plusieurs critères. La classification adoptée est la suivante: - P.A. d’origine végétale - P.A. d’origine animale - P.A. d’origine microbiologique et biotechnologique - P.A. d’origine synthétique

Excipient Les excipients

sont des substances qui mettent en forme le médicament, ils n’ont pas

d’activité thérapeutique.

Un excipient joue également des rôles auxiliaires importants, en effet, il améliore la stabilité du PA, facilite sa fabrication et son administration par une meilleure présentation.

Chapitre : les techniques Chromatographie en phase gazeuse : La chromatographie en phase gazeuse (CPG) est, comme toutes les techniques de chromatographie, une technique qui permet de

séparer des moléculesd'un mélange éventuellement très complexe de nature très diverses. Elle s'applique principalement aux composés gazeux ou susceptibles d'être vaporisés par chauffage sans décomposition. Le mélange à analyser est vaporisé à l'entrée d'une colonne, qui renferme une substance active solide ou liquide appelée phase stationnaire, puis il est transporté à travers celle-ci à l'aide d'un gaz porteur (ou gaz vecteur). Les différentes molécules du mélange vont se séparer et sortir de la colonne les unes après les autres après un certain laps de temps qui est fonction de l'affinité de la phase stationnaire avec ces molécules. Les appareils de chromatographie gazeuse sont appelés chromatographes. Ils sont principalement composés: 

d'un four (type chaleur tournante) qui permet une programmation de température ajustable de 20 °C (−100 °C pour certains systèmes) à 450 °C et qui est également équipé d'un système de refroidissement rapide;



d'un système d'injection, qui va permettre d'introduire et de rendre volatil l'échantillon à analyser. L'injection peut se faire d'une manière manuelle ou automatique à l'aide d'un échantillonneur;



d'une colonne (capillaire ou remplie) qui peut faire plus de 50 mètres, sur laquelle les différentes molécules de l'échantillon injecté vont se séparer suivant leurs affinités avec la phase stationnaire;



d'un système de détection, qui va permettre de mesurer le signal émis par les différentes molécules et de pouvoir les identifier. Pour l'enregistrement du signal émis par le détecteur, des logiciels sur PC remplacent avantageusement les enregistreurs analogiques sur papier;



d'un système

de

détendeur-régulateur pour

les

gaz

utilisés

(hélium, dihydrogène, diazote et air comprimé). Sur les chromatographes modernes, on trouve des systèmes électroniques pour la régulation des gaz qui sont également purifiés par des cartouches filtrantes.(Cyril SZOPA,2001) (figure 1)

Figure : Les différents composants du CPG(Cyril SZOPA,2001)

La chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) : est une technique de séparation analytique et/ou préparatrice de molécules présentes dans un mélange. Cela permet d'adapter les méthodes chromatographiques usuelles (voir Colonne) sur un montage haute pression. Principe : L'échantillon à analyser est poussé par un liquide appelé phase mobile dans une colonne remplie d'une phase stationnaire de fine granulométrie). Le débit d'écoulement de la phase mobile est élevé ce qui entraîne une augmentation de la pression dans le système. Ce débit élevé diminue le temps nécessaire pour séparer les composants le long de la phase stationnaire. La fine granulométrie de la phase stationnaire permet une meilleure séparation des composants. En effet, pour un même volume de phase stationnaire la surface d'échange augmente si les grains qui la composent sont de diamètre plus petit. Les pics obtenus via un détecteur à UV sont plus étroits donc la résolution est améliorée les pics sont bien séparés, on peut donc bien les différencier.

Les phases mobiles utilisées sont des mélanges d'eau et d'un solvant organique miscible (acétonitrile,

méthanol)

ou

des

combinaisons

de

solvants

organiques

(alcools,

hexane, dichlorométhane...) miscibles entre eux. Par exemple, sur une colonne apolaire, en utilisant un mélange eau/méthanol comme phase mobile, les composants les plus hydrophobes sont élués avec une concentration élevée en

méthanol alors que les composants plus hydrophiles sont élués préférentiellement avec une concentration faible en méthanol. Selon la nature de la phase stationnaire et la nature des composés à séparer, on commencera par une concentration élevée en méthanol ou le contraire. L'HPLC est applicable à tous les principes chromatographiques : adsorption, partage, gelfiltration, échange d'ions, affinité,...( J.J. KIRKLAND , 1996) (Figure 2)

Figure 2 : la chaine HPLC( J.J. KIRKLAND , 1996)

Chromatographie

sur

couche

mince :est

une

technique

de chromatographieplanaire1 dont la phase mobile est liquide. Elle est couramment utilisée pour séparer des composants dans un but d'analyse (CCM analytique) ou de purification (CCM préparative). Elle comprend : 

une phase stationnaire : une couche mince de matériel absorbant (usuellement du gel de silice, de l'oxyde d'aluminium ou de la cellulose) .



une phase liquide, dite phase mobile ou éluant : un solvant ou un mélange de solvants qui va entraîner les composés à se séparer le long de la phase stationnaire.

PRINCIPE : La chromatographie est une méthode physique de séparation de mélanges en leurs constituants; elle est basée sur les différences d’affinité des substances à l’égard de deux phases, l’une stationnaire ou fixe, l’autre mobile. La chromatographie sur couche mince, ou sur plaque (CCM), est effectuée surtout en vue d’une analyse d’un mélange. La phase stationnaire solide est fixée sur une plaque, et la phase mobile liquide, nommée éluant, est un solvant ou un mélange de solvants. On dépose sur la phase fixe une petite quantité du mélange à séparer et on met cette phase au contact de la phase mobile. La phase mobile migre de bas en haut, par capillarité, le long de la phase fixe en entraînant les constituants du mélange. C’est le phénomène d’élution, qui permet la séparation des constituants du mélange à analyser. Chaque constituant migre d’une certaine hauteur, caractéristique de la substance, que l’on appelle rapport frontal ou rétention frontale (Rf) : Chaque tache correspond à un constituant et on l’identifie par comparaison du Rf avec un témoin (une même substance migre à la même hauteur dans des conditions opératoires identiques; même Rf).(Emile Cherbuliez ,1964),(figure 3 )

Figure 3 : Schéma d'une expérience de chromatographie( Emile Cherbuliez ,1964)

Spectroscopie

infrarouge :est une classe de spectroscopie qui traite de la

région infrarouge du spectre électromagnétique. Elle recouvre une large gamme de techniques, la plus commune étant un type de spectroscopie d'absorption. Comme pour toutes les techniques de spectroscopie, elle peut être employée pour l'identification de composés ou pour déterminer la composition d'un échantillon. Méthode classique : Dans un spectromètre infrarouge classique, un rayon de lumière infrarouge est produit et séparé en deux faisceaux. L'un passe au travers de l'échantillon, l'autre au travers d'une référence qui est parfois le composé dans lequel l'échantillon a été dissous. Les faisceaux sont ensuite réfléchis jusqu'à un détecteur, après être passés par un séparateur qui alterne rapidement les faisceaux entrant dans le détecteur. Les deux signaux sont comparés et le spectre ainsi obtenu tracé. L'utilisation d'une référence permet : 

d'éviter les fluctuations de sortie de source qui peuvent affecter les données. Ces fluctuations ont des origines diverses, comme le vieillissement.



d'éviter la prise en compte des effets de solvant.(Michel Avignon,1970) , (figure 4)

Figure 4 : Schéma de fonctionnement d'un spectromètre infrarouge (Michel Avignon,1970)

Conclusion Chaque jour les entreprises affrontent une compétition plus rude, des exigences plus nombreuses,

plus

strictes.

L’industrie pharmaceutique en Tunisie recherche de préférence un personnel confirmé répondant à des nouvelles exigences en matière de compétences et de comportement. Ouvrant dans un secteur aussi stratégique que celui de la santé publique, les laboratoires ADWYA font confiance à des équipes d’agents de maîtrise et d’employés qualifiés.  La motivation et les efforts de tous les employés d’ADWYA sont la clé du succès atteint par l’entreprise. Mais aussi grâce à sa : - Notoriété et bonne image de marque. - Situation financière saine. - Partenaires de renommée. - Mise à jour permanente pour faire face aux nouvelles technologies ; - Disponibilité d’une usine pour la fabrication de produits à base de bétalactamine ; - Un taux d’encadrement de personnel assez important.

Bibliographies : 

Cyril SZOPA, Analyse in situ d'un noyau cométaire: développement et  évaluation des performances d'un système de chromatographie en phase gazeuse  pour la mission Rosetta, thèse, Univ. Paris XII, 19/12/2001.



J.J. KIRKLAND, Practical method development strategy for reversedphase  HPLC of ionizable compounds, LC.GC, 14 (6), 486500, 1996.



Emile Cherbuliez  Br. Baehler  J. Rabinowitz Etude de structures peptidiques à l'aide du phénylisothiocyanateVI[1]. *Chromatographie sur couche mince de phénylthiohydantoïnes dérivées d'acides aminés, Pages 1350-1353 ;1964.



Michel Avignon  Pham Van Huong , Une Méthode de Dosage des Isomères de Rotation des Dipeptides en Solution par Spectroscopie infrarouge, April 1970

Annexes

Chaine Chromatographique en phase gazeuse

Exemple de Chromatogramme (des acides gras)

Chaine chromatographie en liquide à haute performance

Exemple de chromatogramme sur HPLC

Chromatographie sur couche mince

Spectrophotomètre infrarouge