Medicina interna sistematica, quinta edizione 8821427927, 9788821427923 [PDF]

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Claudio Rugarli Professore Ordinario di Medicina Interna Università Vita-Salute S. Raffaele – Milano

Medicina interna sistematica QUINTA EDIZIONE

MASSON

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PARTE PRIMA

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO a cura di M. OBBIASSI, C. RUGARLI con la collaborazione, per l’anatomia patologica, di F. RADICE

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C A P I T O L O

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IPERTENSIONE ARTERIOSA M. C. BARBIERI

PREMESSE FISIOLOGICHE E GENERALITÀ Fattori fisici determinanti la pressione arteriosa Al fine di comprendere i meccanismi fisiologici che regolano la pressione sanguigna, è utile paragonare il sistema arterioso a un recipiente pieno di liquido, avente un foro di afflusso e uno di efflusso; il primo è rappresentato dall’aorta, attraverso cui il cuore pompa il sangue all’interno del recipiente, il secondo dalla moltitudine delle arteriole, attraverso cui il liquido lascia il sistema. In un modello di questo tipo, è evidente che variazioni a carico della pompa cardiaca o del calibro delle arteriole sono in grado di modificare la pressione all’interno del recipiente. I valori della pressione arteriosa possono essere, con una certa approssimazione, espressi con la formula: P=F×R dove la pressione P è data dal flusso F per la resistenza R. Il flusso è determinato dalla gettata cardiaca, la quale è sostanzialmente funzione di due fattori: il precarico e l’attività cardiaca. Il precarico è costituito dalla quantità di sangue che viene offerta alle camere cardiache durante la diastole; corrisponde al ritorno venoso. Esso dipende a sua volta da diversi fattori, il più importante dei quali è rappresentato dal volume ematico. L’attività cardiaca esprime l’efficienza della pompa all’interno del sistema. La resistenza R è data dalla formula: R=

8 L

 r4

dove  è la viscosità ematica, L è la lunghezza del tubo, r è il raggio medio arteriolare.

Di questi, nel caso della pressione arteriosa, L è trascurabile, in quanto la lunghezza delle arteriole è molto ridotta, mentre notevole importanza riveste il raggio arteriolare. I fattori in grado di influenzare in modo significativo la pressione arteriosa sono quindi essenzialmente quattro: il volume ematico, l’attività cardiaca, la viscosità del sangue e il raggio medio arteriolare. A. Volume ematico. È soggetto a variazioni diverse, le quali possono riguardare la parte corpuscolata o la parte fluida del sangue o entrambe. Diminuzioni critiche della massa circolante possono verificarsi in occasione di emorragie, con concomitante diminuzione della pressione arteriosa, che può giungere fino a un quadro di shock ipovolemico. Aumenti di volume a carico della parte corpuscolata si riscontrano per esempio nella policitemia, un’affezione caratterizzata da un aumento assoluto del numero dei globuli rossi. La componente fluida del sangue subisce delle modificazioni che sono strettamente legate alla concentrazione del sodio, il principale catione extracellulare. Il sodio è presente nel plasma alla concentrazione di 140 mEq/l ed è estremamente importante dal punto di vista osmotico, nel senso che sue variazioni in concentrazione sono in grado di aumentare o diminuire l’osmolalità plasmatica. Esistono diversi sistemi che regolano la concentrazione del sodio. Un primo sistema è rappresentato dal meccanismo della sete, che consente un aumentato apporto di acqua all’organismo dall’esterno, un secondo è costituito dalla secrezione dell’ormone antidiuretico, che agisce sui dotti collettori renali, rendendoli più permeabili all’acqua, e determinando ritenzione di acqua attraverso un maggior riassorbimento di questa rispetto ai soluti. L’attivazione di questi sistemi fa sì che un’aumentata quantità di sodio faccia aumentare la quantità di acqua nel compartimento extracellulare e, in seconda istanza, nel plasma, il quale si trova in

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equilibrio con esso: il risultato finale è costituito da un aumento della massa circolante e quindi della pressione sanguigna. È importante a questo punto osservare che esistono prove sperimentali del fatto che un’aumentata concentrazione di sodio nell’organismo aumenta la sensibilità delle arteriole agli stimoli costrittori. Accanto a questi meccanismi, bisogna prendere in considerazione anche la possibilità di una variazione non assoluta ma relativa della volemia, per ridistribuzione della massa sanguigna in determinati distretti. Per esempio, ha importanza il tono delle venule postcapillari. Bisogna tenere presente che le vene costituiscono il principale sistema di capacitanza dell’apparato circolatorio: il sangue risulta infatti distribuito per oltre il 50% all’interno del letto venoso. Se il tono venulare aumenta, la capacità complessiva del letto venoso diminuisce e questo fatto provoca una ridistribuzione del volume circolante, nel senso di un passaggio di liquidi verso l’area cardiopolmonare, con conseguente aumento del riempimento diastolico dei ventricoli e della gettata cardiaca. B. Attività cardiaca. È condizionata dal sistema autonomo vegetativo, attraverso il vago e il simpatico. Ai fini della regolazione della pressione arteriosa, la funzione più rilevante è svolta dal simpatico mediante la liberazione, a livello sinaptico, di sostanze neurormonali, la più comune delle quali è costituita dalla noradrenalina. In generale, esistono due tipi di recettori adrenergici,  e . A livello cardiaco i recettori  sono poco rappresentati. Per contro, i recettori , e specificamente i recettori 1, quando stimolati producono un aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore. Questo si traduce in un incremento della gettata cardiaca e, quindi, della pressione arteriosa. Un effetto contrario si avrà in caso di prevalenza dell’attività parasimpatica o di un danno intrinseco del muscolo miocardico. C. Viscosità ematica. Le modificazioni della viscosità ematica producono di fatto delle alterazioni pressorie di scarsa entità. Tra i fattori in grado di condizionare la viscosità del sangue, va citato per primo il rapporto tra plasma e globuli, il quale può essere alterato in caso di anemia in un senso, e di poliglobulia nell’altro. Un’altra causa di incremento della viscosità sanguigna è costituita dall’aumento nel plasma di determinate proteine, come si verifica nel mieloma multiplo o nel morbo di Waldenström. D. Raggio medio arteriolare. Costituisce il fattore più rilevante ai fini pressori, come può essere dedotto anche dalla formula fondamentale della resistenza, dalla quale risulta chiaro come il raggio appaia, al denominatore, elevato alla quarta potenza. I meccanismi che producono costrizione o, viceversa, dilatazione delle arteriole sono quindi di particolare importanza. Distinguiamo i fattori che influenzano il raggio medio arteriolare in tre categorie:

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• influenze neurovegetative • azione dell’angiotensina II • attività di sostanze agenti a livello locale. 1. Influenze neurovegetative. La muscolatura liscia delle arteriole è sottoposta al controllo del sistema neurovegetativo; anche in questo caso, come per il cuore, l’influenza fondamentale è data dal sistema simpatico, che agisce sui recettori  e . A livello arteriolare la stimolazione dei recettori  provoca una blanda dilatazione, mentre la stimolazione dei recettori  provoca vasocostrizione. L’attività prevalente è quella , e ciò equivale a dire che un importante stimolo simpatico porta a una riduzione del calibro arteriolare con concomitante aumento della pressione arteriosa. Il sistema parasimpatico ha invece un’attività vasodilatatrice, anche se quest’ultima è usualmente meno rilevante rispetto a quella opposta del simpatico. 2. Angiotensina II. Il raggio medio arteriolare è influenzato pure da vari mediatori solubili. Alcuni di questi hanno un effetto anche a distanza della sede nella quale sono prodotti (effetto endocrino). Questo è il caso dell’angiotensina II, sostanza derivata dall’angiotensina I (si veda di seguito) grazie all’azione di un enzima presente in tutte le cellule endoteliali, ma particolarmente a livello polmonare. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore. 3. Sostanze agenti a livello locale. Altre sostanze agiscono invece solamente in stretta prossimità delle cellule che le hanno prodotte (effetto paracrino) e sono rilevanti nel determinare il calibro medio arteriolare in quanto sono generate nelle cellule endoteliali. Un’intensa attività vasocostrittrice (10 volte più potente di quella dell’angiotensina II) è esercitata dall’endotelina-1, membro di una famiglia di peptidi a 21 aminoacidi, dotati tutti di simili proprietà farmacologiche (ma probabilmente solo l’endotelina-1, che è formata nelle cellule endoteliali, è importante; non si sa dove venga sintetizzata l’endotelina-2, mentre l’endotelina-3 è principalmente associata con il sistema nervoso). L’endotelina-1 è formata a partire da un precursore di 38 o 39 aminoacidi per azione di un’endopeptidasi chiamata “enzima convertitore dell’endotelina”. La sua formazione è stimolata dall’epinefrina, dalla trombina e da altre sostanze e, in genere, è incrementata quando si verificano azioni lesive sull’endotelio. L’endotelina-1 ha certamente un ruolo in varie condizioni patologiche, ma è dubbio che contribuisca alla normale regolazione della pressione arteriosa. Il problema potrà essere meglio definito quando diverranno disponibili per la sperimentazione farmacologica degli inibitori dell’enzima convertitore dell’endotelina. Le cellule endoteliali producono anche una sostanza vasodilatatrice. Inizialmente indicata con il termine generico di EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor, fattore rilassante di derivazione endoteliale), questa sostanza è stata identificata come ossido nitrico (NO2) ed è prodotta a partire dalla L-arginina. Questa scoperta è di grande interesse perché da tempo erano note le proprietà vasodilatatrici di vari nitrati (prototipo la ni-

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

troglicerina) impiegati a questo scopo in terapia medica. Oggi si può concludere che questi farmaci sono attivi in quanto possono condurre alla formazione di NO2 nelle pareti arteriose. Fisiologicamente, l’ossido nitrico è prodotto dalle cellule endoteliali per effetto dell’acetilcolina (e cioè dopo stimolazione parasimpatica) o come conseguenza dello stress longitudinale esercitato sulle pareti arteriose (cosiddetto “shear stress”; la parola inglese shear, in questo caso, significa che i diversi strati che compongono la parete arteriosa sono spostati longitudinalmente l’uno sull’altro). L’ossido nitrico ha sicuramente un ruolo nella regolazione della pressione arteriosa, in quanto la somministrazione ad animali da esperimento di analoghi della L-arginina che inibiscono la produzione di NO2 determina un effetto ipertensivo. All’endotelina-1 e all’ossido nitrico, che sono le più importanti sostanze vasoattive ad attività paracrina, se ne possono aggiungere altre che pur non essendo sprovviste di effetti generali sono probabilmente importanti soprattutto a livello locale. Tra le sostanze ad azione prevalentemente dilatatrice, vanno citate anzitutto le prostaglandine, derivati dall’acido arachidonico che possono venire considerati come degli ormoni a breve raggio d’azione. In particolare le prostaglandine della serie E (PGE) e I2 (prostaciclina) hanno un’azione prevalentemente dilatatrice, mentre i trombossani agiscono in senso contrario. Debbono infine venire ricordate le chinine, composti ad azione vasodilatatrice che vengono rilasciati a livello locale, in sede di infiammazione, e l’attività del sistema parasimpatico, anche se quest’ultima è usualmente meno rilevante rispetto a quella del simpatico.

E. Pressione massima e minima. Un ultimo dato di cui bisogna tenere conto nei fattori determinanti la pressione arteriosa è costituito dalla peculiarità del sistema cardiovascolare. In esso il cuore funziona come una pompa a intermittenza, provocando quindi modificazioni pressorie cicliche a livello vascolare. Tuttavia, il sistema vascolare non è rigido, ma è dotato di elasticità, che è evidente soprattutto a livello dell’arco aortico e dei grossi vasi; l’elasticità delle pareti è in grado di smorzare eccessive elevazioni di pressione legate alla sistole da un lato, ed è in grado di evitare eccessive cadute di pressione in diastole dall’altro. In sistole, infatti, i grossi vasi si dilatano, in diastole restituiscono forza all’interno del sistema con il ritorno elastico. L’intermittenza dell’azione cardiaca rende ragione della rilevazione dei valori pressori sistolici e diastolici, detti anche valori di pressione massima e minima; spiega inoltre la tendenza all’aumento della pressione sistolica e alla diminuzione della diastolica che si verifica con l’avanzare dell’età, quando un progressivo irrigidimento sclerotico dei vasi rende difettosa l’elasticità del sistema.

Sistemi di controllo della pressione arteriosa Il mantenimento dei valori pressori entro determinati limiti è essenziale per consentire un’adeguata perfusio-

ne di sangue a tutti i distretti corporei da un lato, ed evitare i danni vascolari provocati da una pressione troppo elevata dall’altro. Esistono dunque dei sistemi di regolazione della pressione sanguigna che possono agire con differente rapidità: entro pochi secondi, entro minuti, entro ore o giorni. Distinguiamo perciò meccanismi di controllo di prima linea, intermedi e a lungo termine. L’effetto dei primi è transitorio, mentre quello degli altri è duraturo. A. Meccanismi di controllo di prima linea. Come si è detto, questi entrano in funzione entro pochi secondi da possibili variazioni della pressione arteriosa, con il risultato di riportarla verso i suoi valori normali. I meccanismi di questo tipo sono tre: • baroriflessi arteriosi • ischemia del sistema nervoso centrale • attività di chemocettori arteriosi. 1. I baroriflessi arteriosi vengono messi in moto a partire da zone reflessogene presenti principalmente a livello del seno carotideo e, in seconda istanza, nell’arco aortico e nel ventricolo di sinistra. Queste zone “sentono” l’aumentata o diminuita sollecitazione meccanica che si ha quando si verificano delle variazioni della pressione in eccesso o in difetto ed inviano segnali adeguati al sistema nervoso centrale. Da quest’ultimo vengono emessi degli impulsi efferenti, attraverso il vago ed il simpatico. In presenza di valori pressori elevati, si ha un’inibizione del simpatico ed un’attivazione del vago, con conseguente riduzione della frequenza cardiaca e dilatazione arteriolare periferica. In caso contrario, si ha stimolazione del simpatico, con incremento dell’attività cardiaca e vasocostrizione periferica. Questo meccanismo, di tipo omeostatico, è finalizzato al mantenimento dei valori pressori a livelli i più costanti possibile. Esistono tuttavia delle eccezioni, o meglio il sistema è un poco più complesso di quanto finora descritto. Il sistema nervoso centrale è in grado di elaborare il tipo di segnali che gli vengono afferiti e di emettere a sua volta impulsi a questi adeguati: sarà per esempio differente il tipo di risposta nel caso che una pressione sistolica di 90 mmHg sia determinata da una brusca diminuzione della volemia, dovuta a un’emorragia, o piuttosto che una situazione pressoria del medesimo valore sia da attribuirsi a un meccanismo fisiologico nel corso del sonno. Nel primo caso si avrà una importante stimolazione del simpatico, mentre nel secondo non si verificherà alcuna controregolazione nervosa. In secondo luogo è opportuno rilevare che questo sistema sembra strutturato per intervenire nel breve periodo, onde affrontare variazioni nuove e repentine della pressione sanguigna. È dimostrato che con il passare del tempo il meccanismo sembra adeguarsi alle nuove condizioni variate: questo giustifica in parte lo stabilizzarsi di valori pressori elevati, una volta che questi siano occorsi. Questi riflessi sono molto importanti per evitare la caduta pressoria che si verificherebbe al passaggio dal clinostatismo all’ortostatismo, quando, per effetto della gravità, il sangue tenderebbe a dilatare, accumulandovi-

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si, i vasi venosi di capacitanza degli arti inferiori. I baroriflessi arteriosi assicurano una pronta vasocostrizione arteriolare e venulare che mantiene invariata la pressione, nonostante la variata posizione del corpo. Esistono d’altro canto persone, più facilmente in età avanzata, in cui questo sistema di regolazione è difettoso, e questo provoca una brusca caduta della pressione sanguigna al passaggio dalla posizione supina all’ortostatismo; questi pazienti sono soggetti ad episodi lipotimici, quando assumono la stazione eretta, per diminuito apporto di sangue al cervello, episodi che si risolvono con la caduta a terra, che ripristina una condizione di clinostatismo. 2. L’ischemia del sistema nervoso centrale si verifica ogni qual volta che, per effetto di una significativa diminuzione della pressione arteriosa, il flusso ematico al cervello diviene troppo basso per mantenere la normale attivazione dei neuroni cerebrali. Un centro nervoso situato nel bulbo risponde con un’intensa stimolazione simpatica che tende a riportare alla norma la pressione arteriosa. 3. I chemocettori arteriosi sono piccoli gruppi di cellule che sono raccolte in minuti ammassi (pochi millimetri di diametro) situati in prossimità dei barocettori. I chemocettori arteriosi inviano al sistema nervoso centrale segnali che inducono una stimolazione simpatica (e perciò una vasocostrizione e un aumento della pres-

Na+

Figura 1.2 - Rappresentazione schematica di un glomerulo renale. In grigio le cellule granulose dell’apparato iuxtaglomerulare e quelle della macula densa.

sione) ogni volta che percepiscono una diminuzione della pressione parziale di O2, o un aumento di quella di CO2 nel sangue arterioso. Sono particolarmente utili durante l’esercizio fisico, quando una dilatazione arteriolare a livello muscolare tenderebbe a far calare la pressione arteriosa. In queste circostanze i muscoli consumano O2 e producono CO2 creando le condizioni adatte per la stimolazione dei chemocettori.

Angiotensinogeno

Renina

Angiotensina 1

ACE2

Angiotensina 1-9

ACE

Angiotensina II

Aminopeptidasi Angiotensina 1-7

Angiotensina III

Figura 1.1 - Schema semplificato del sistema renina-angiotensina. (Da Boehm M., Nabel E.G.: Angiotensin-Converting Enzime 2. A new cardiac regulator. N. Engl. J. Med. 347: 1795, 2002, modificata.)

B. Meccanismi di controllo intermedi. Questi sono meccanismi che entrano in funzione entro alcuni minuti dall’instaurazione di variazioni della pressione arteriosa. Il più importante è rappresentato dal sistema renina-angiotensina (Fig. 1.1). Il merito della scoperta di questo sistema di regolazione va al fisiologo Goldblatt, il quale fu in grado di dimostrare che la riduzione mediante pinzatura del calibro dell’arteria renale è in grado di determinare nel cane l’insorgenza di un’ipertensione arteriosa. Tale ipertensione è mediata dalla liberazione di una sostanza prodotta dall’apparato iuxtaglomerulare renale e perciò denominata renina. In realtà la renina è prodotta a partire da un precursore originale, chiamato preprorenina che viene degradato a formare un precursore intermedio, detto prorenina. La preprorenina è sintetizzata e convertita a prorenina nelle cellule iuxtaglomerulari e in molti altri tessuti, quali il cervello, le cellule endoteliali del sistema vascolare periferico, le gonadi, la midollare e la corticale del surrene. La produzione di renina può perciò avvenire in molte sedi nell’organismo, ma l’apparato iuxtaglomerulare resta la più importante. La figura 1.2 mostra in modo schematico la struttura di tale apparato, di cui fanno parte le cellule granulose, presenti nella parte terminale dell’arteriola afferente, e le cellule della macula densa, che si trovano nel contesto del tubulo contorto prossimale, nella sua porzione

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terminale, quando questo torna a livello del glomerulo renale. Le cellule del primo tipo sono destinate alla produzione di renina, che viene sintetizzata e liberata in rapporto a determinati, opportuni stimoli. Questi stimoli sono rappresentati da: • eccitazione del barostato renale, funzione che viene esercitata dalle cellule granulose dell’arteriola afferente; a una ridotta pressione di perfusione corrisponde un’aumentata produzione di renina, mentre il contrario avviene se i livelli pressori sono aumentati; • attività di feed-back negativo esercitate dall’angiotensina II e dal potassio dietetico, un eccesso del quale sopprime la produzione di renina; • azione del sistema simpatico, attraverso la stimolazione dei recettori -adrenergici, che inducono la produzione di renina; • contenuto di sodio a livello tubulare. Il sodio viene largamente riassorbito a livello del tubulo prossimale; se il carico di sodio al termine del tubulo prossimale è ridotto, viene emesso un segnale che stimola la produzione di renina. La funzione della macula densa è dunque quella di sensore della concentrazione di sodio al termine del tubulo contorto prossimale. Il sistema renina-angiotensina riveste una notevole importanza nella regolazione della pressione arteriosa. La renina è un enzima proteolitico, che agisce su un substrato prodotto dal fegato, l’angiotensinogeno, staccandone un decapeptide denominato angiotensina I. Tale sostanza perde due residui aminoacidici della sua molecola ad opera di un enzima, l’enzima convertitore (che viene prodotto soprattutto a livello polmonare) e si forma un octapeptide molto potente, l’angiotensina II. Dall’angiotensina II ha origine un eptapeptide, l’angiotensina III, che è dotata della stessa attività dell’angiotensina II, ma è presente in piccole quantità e gioca un ruolo poco rilevante rispetto alla preminente angiotensina II. Quest’ultima ha diverse azioni importanti. La prima consiste in un’attività vasocostrittrice diretta, con riduzione del raggio medio arteriolare e conseguente aumento della pressione sanguigna. L’attività vasocostrittrice dell’angiotensina II ha importanti effetti a livello renale, dove questa sostanza provoca una riduzione del filtrato glomerulare per “raggrinzimento” dei glomeruli e diminuzione della loro superficie filtrante. La contrazione della parete arteriolare a monte delle arteriole efferenti determina una riduzione della pressione in questi vasi e facilita il riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli prossimali. Infatti, i capillari che circondano i tubuli prossimali derivano dalle arteriole efferenti e l’azione di richiamo sul fluido assorbito attivamente nei tubuli prossimali è tanto maggiore quanto più bassa è la loro pressione idrostatica, in relazione alla pressione osmotica delle proteine che vi sono contenute. L’effetto netto è una riduzione della diuresi e dell’escrezione del sodio. Un’altra azione fondamentale è quella svolta a livello della corteccia surrenalica, dove l’angiotensina II sti-

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mola la produzione di aldosterone. Questo ormone è di primaria importanza nella determinazione del riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello del tubulo distale del rene. Il sodio urinario, sfuggito al riassorbimento nelle parti più a monte del nefrone, viene scambiato con altri ioni, e in prima istanza con il potassio, che viene così escreto, e secondariamente con l’H+, che viene ricavato in loco dalla reazione H2O e CO2, mediata dall’enzima anidrasi carbonica. Si forma acido carbonico, dissociato in H+ e HCO3–, e l’H+ che si ottiene viene scambiato con il sodio. Questo processo di riassorbimento del sodio è dunque promosso e condizionato dagli ormoni della corteccia surrenalica ad azione mineralattiva, primo fra tutti l’aldosterone. Un aumentato riassorbimento di sodio provoca aumento del riassorbimento dell’acqua, quindi un aumento della massa circolante e di qui della pressione arteriosa. Bisogna inoltre tenere presente che il sodio trattenuto aumenta la sensibilità delle arteriole a stimoli di costrizione, contribuendo quindi ulteriormente ad incrementare i valori pressori. L’incremento della pressione arteriosa per effetto dell’angiotensina II è dovuto anche a un terzo meccanismo e cioè all’inattivazione di due peptidi vasodilatatori, la bradichinina e la kallidina. È per questa ragione che, sia pure raramente, la terapia con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE inibitori) può comportare degli edemi dovuti ad eccesso di attività di questi peptidi. Un’azione molto importante dell’angiotensina II si esercita a livello del cuore, dove induce ipertrofia e fibrosi miocardica. Una serie di studi ha dimostrato che gli ACE inibitori prevengono la fibrosi miocardica e migliorano il rimodellamento ventricolare dopo infarto del miocardio e nello scompenso cardiaco. Un particolare importante è che l’angiotensina II può essere direttamente generata nelle cellule endoteliali dei vasi del miocardio dopo che questo ha subito un’ingiuria di qualsiasi tipo. Questo è un caso particolare di un meccanismo più generale (la diretta produzione di angiotensina II da parte dei vasi nei tessuti danneggiati) che interessa in modo particolare anche il rene. Non si deve, però, pensare che l’attività di questo sistema sulla pressione arteriosa e sul cuore si esaurisca in questi effetti diretti: in realtà la situazione è più complicata. È stato infatti di recente dimostrato che accanto al classico enzima convertitore dell’angiotensina, ne esiste un secondo, ACE2, che agisce sull’angiotensina I, principalmente nel rene e nel cuore, e che induce la formazione di un nonapeptide, angiotensina 1-9, che, per effetto del classico ACE, diviene un eptapeptide, angiotensina 1-7, che è un vasodilatatore (si veda la Fig. 1.1). Perciò, l’effetto dell’angiotensina I è ambivalente. Da un lato attraverso l’angiotensina II e il suo prodotto angiotensina III ha una attività vasocostrittrice, ma dall’altro attraverso l’angiotensina 1-7 ha una attività opposta. Questa duplicità non è una novità nei sistemi biologici e ha l’evidente fine di moderare le punte eccessive dell’attività prevalente, che nel sistema renina-angiotensina ha il compito di preservare i livelli della pressione arteriosa. Tuttavia la conoscenza del-

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l’ACE2 presenta aspetti molto interessanti per comprendere la propensione geneticamente determinata all’ipertensione arteriosa. Per quanto riguarda gli effetti sul cuore, esistono dei modelli nel topo che suggeriscono che l’ACE2 cooperi con l’ACE classico nel determinismo dei già descritti effetti nocivi indotti sul miocardio dall’angiotensina II. Perciò, da questo punto di vista, non sembra che l’attività del sistema renina-angiotensina sia ambivalente. Un altro aspetto importante del sistema renina-angiotensina deve essere ricordato. Infatti, la sua attivazione induce nelle cellule endoteliali la produzione di specie reattive dell’ossigeno, almeno in parte attraverso l’azione delle ossidasi legate a NADH e NADPH presenti sulla membrana di queste cellule. Il risultato è un’incrementata degradazione dell’ossido nitrico da parte di queste specie reattive dell’ossigeno e una menomazione della vasodilatazione indotta dall’attività endoteliale. Sembra che questo effetto possa essere contrastato da un antiossidante come l’acido ascorbico. L’efficienza del sistema renina-angiotensina per effetto di soli meccanismi vasocostrittori (e cioè indipendentemente da variazioni nell’escrezione di sodio) comporta una correzione delle variazioni della pressione arteriosa compresa tra metà e due terzi. L’efficienza è però completa se si aggiunge l’effetto che la consensuale produzione di aldosterone esercita sull’escrezione di sodio. Esistono altri meccanismi intermedi di regolazione della pressione arteriosa che si verificano quando questa aumenta. Uno è rappresentato dal cosiddetto rilasciamento da stiramento, ossia da un rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare per effetto dello stiramento prolungato di questi vasi indotto dalla sollecitazione meccanica, dovuta all’aumento della pressione. Questo rilasciamento incrementa il raggio medio arteriolare e tende a ridurre la pressione. Un altro meccanismo è conseguente all’aumentata filtrazione di fluido attraverso la parete dei capillari, causata dalla maggiore pressione idrostatica alla loro estremità arteriosa che si ha quando sale la pressione arteriosa sistemica. Questa aumentata filtrazione tende a ridurre la volemia e a fare scendere la pressione.

C. Meccanismi di controllo a lungo termine. I meccanismi di controllo di prima linea ed intermedi non sono in grado di correggere completamente le possibili variazioni della pressione arteriosa, ma debbono essere considerati come dei dispositivi di sicurezza che, entrando rapidamente in funzione, evitano che i valori pressori si discostino troppo da quelli normali. Il solo meccanismo di controllo che è in grado di ovviare in maniera completa alle variazioni di pressione è quello a lungo termine che è legato alla capacità del rene di eliminare più acqua e sodio di quanto ne venga introdotto nel caso di aumenti pressori, e di eliminarne meno se la pressione invece è diminuita. Questo meccanismo entra in funzione non prima di un’ora dal momento nel quale la pressione varia e mantiene il divario tra eliminazione ed introduzione di acqua e di sodio fino a quando i valori di pressione non sono ritornati normali. A

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questo punto, eliminazione ed introduzione si equilibrano nuovamente. Il processo (e perciò l’aggiustamento totale della pressione) si completa in 2-4 giorni, ma in condizioni di instabilità circolatoria, come nell’incipiente scompenso cardiaco, può richiedere anche alcune settimane. Il meccanismo fondamentale di questa regolazione è la cosiddetta natriuresi da pressione. Quando la pressione arteriosa sale, si verifica conseguentemente un aumento dell’escrezione di sodio (natriuresi) che, a sua volta, tende a ridurre la pressione e a riportarla ai valori precedenti. Infatti, la perdita di sodio riduce la massa circolante e rende la muscolatura liscia arteriolare meno sensibile agli stimoli vasocostrittivi. La natriuresi da pressione è solo parzialmente spiegata da una riduzione della produzione di renina e dipende da meccanismi non ancora totalmente chiariti. Una possibilità è che il fenomeno sia totalmente emodinamico. L’aumento di pressione incrementa di per sé il filtrato glomerulare; inoltre, se la pressione è aumentata anche nelle arteriole efferenti, il riassorbimento di sodio e di acqua nei tubuli, pur essendo maggiore in assoluto (come conseguenza dei più elevati valori di filtrato glomerulare), è di grado minore se calcolato come frazione del filtrato glomerulare (per ragioni opposte a quelle che abbiamo esposto a proposito dell’azione antidiuretica dell’angiotensina II). Calcolando che la quantità di liquido che filtra attraverso i glomeruli e che viene riassorbita nei tubuli è notevolmente superiore al volume urinario, è comprensibile che piccolissime variazioni di questi parametri possano avere importanza nel determinare sostanziali modificazioni nell’escrezione del sodio. Un altro meccanismo che è stato considerato è la produzione di ormoni natriuretici che può verificarsi quando sale la pressione arteriosa. Uno di questi è stato di recente identificato ed è chiamato “fattore natriuretico atriale” o “atriopeptina”. È un polipeptide derivato da un precursore contenuto in granuli secretori che si trovano nei miociti degli atri. Esso viene rilasciato quando gli atri sono distesi (come può capitare quando è aumentata la massa circolante o quando questa viene “centralizzata” per contrazione dei piccoli vasi, comprese le venule) ed agisce incrementando il filtrato glomerulare ed inibendo la secrezione di renina e aldosterone (altre sue azioni sono una dilatazione arteriosa e venulare). In realtà, dopo questo primo ormone natriuretico, detto “peptide natriuretico di tipo A”, ne sono stati scoperti altri due, denominati di tipo B e di tipo C, prodotti rispettivamente dai ventricoli cardiaci quando aumenta la pressione telediastolica e dai vasi sanguigni in conseguenza dello stress longitudinale sulle pareti arteriose (“shear stress”). Tra questi particolarmente importante è il peptide natriuretico di tipo B che ha un ruolo vantaggioso nello scompenso cardiaco, in quanto modera alcuni effetti (la stimolazione simpatica, l’attivazione del sistema renina-angiotensina, la produzione di endotelina-1) utili per mantenere i livelli della pressione arteriosa in presenza di una diminuzione della gettata cardiaca, ma a lungo andare dannosi per il miocardio.

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CLASSIFICAZIONE L’ipertensione arteriosa viene definita da un aumento dei livelli pressori al di sopra dei valori che sono comuni nella popolazione normale. Dire quali valori debbano essere definiti eccessivi non è facile, dal momento che la pressione arteriosa della popolazione presenta delle variazioni che sono in rapporto a diversi fattori, tra i quali rilevanti sono l’età, il sesso e la razza. Così, gli studi di G. Pickering hanno potuto evidenziare come non sia possibile tracciare una linea di demarcazione netta tra persone che possono venire definite ipertese e persone che possono venire definite normotese. In una rappresentazione grafica non è possibile identificare due picchi, uno per l’ipotetico gruppo di sani e l’altro per i presunti ammalati. Ci si trova di fronte a una sola curva ad andamento gaussiano, in cui il numero di soggetti che presentano valori che si discostano poco dai valori medi è molto elevato, mentre il numero di coloro che hanno valori di pressione via via più lontani dalla media è sempre più piccolo. È tuttavia dimostrato da estesissimi studi retrospettivi effettuati da compagnie assicuratrici, che a valori pressori elevati corrisponde un’aspettativa di vita che è ridotta in modo direttamente proporzionale all’aumento dei livelli della pressione arteriosa. Attualmente si tende a considerare l’ipertensione arteriosa non come una malattia in senso stretto, quanto piuttosto come un fattore di rischio per l’insorgenza di malattie, e specificamente di affezioni cardiovascolari (cardiopatia ipertensiva, incidenti vascolari cerebrali, insufficienza renale). L’aumento dei valori pressori può riguardare sia i livelli della pressione sistolica che quelli della pressione diastolica. Esistono infatti condizioni cliniche in cui si ha un incremento della sola pressione massima e forme in cui si ha un aumento sia della pressione massima che di quella minima. Questo è naturalmente in rapporto agli eventi patogenetici di volta in volta chiamati in causa: è importante ricordare che l’attività cardiaca e il volume ematico condizionano soprattutto la pressione sistolica, mentre sulla diastolica agiscono essenzialmente i fattori influenzanti le resistenze periferiche, quindi la viscosità ematica, ma soprattutto le resistenze arteriolari determinate dal raggio medio arteriolare. Si tratta, naturalmente, di una distinzione in parte artificiosa in quanto gli effetti dei diversi meccanismi si ripercuotono su entrambe le componenti pressorie. Per la definizione di ipertensione sarebbe certamente più conveniente poter fare riferimento a un solo valore numerico. In teoria questo potrebbe essere rappresentato dalla pressione arteriosa media, della quale una stima approssimativa potrebbe essere ottenuta aggiungendo al valore della pressione minima un terzo del valore della pressione differenziale (differenza tra pressione massima e pressione minima). Tuttavia, la constatazione che anche il solo aumento della pressione sistolica costituisce un fattore di rischio rende poco utile il riferimento alla pressione media.

È quindi essenziale, nella definizione di un soggetto iperteso, tenere conto sia dei valori di pressione sistolica che diastolica. Le alterazioni considerate significative sono quelle che indagini epidemiologiche hanno evidenziato comportare un aumentato rischio di malattie dell’apparato cardiovascolare. Tali valori sono stati stabiliti da organizzazioni mediche internazionali e variano in rapporto all’età. Per soggetti di età superiore ai 45 anni si parla di ipertensione sistolica per livelli di pressione massima ≥ 160 mmHg e di pressione sicuramente normale per valori di pressione massima ≤ 140 mmHg. I soggetti con valori pressori intermedi vengono definiti come portatori di un’ipertensione “borderline”. Per i soggetti di età inferiore ai 45 anni la pressione massima viene considerata sicuramente normale al di sotto dei 130 mmHg. Per quanto riguarda la pressione minima si parla di ipertensione diastolica per valori ≥ 90 mmHg. Per ipertensione labile si intende una condizione caratterizzata dal riscontro alternativo di valori pressori normali o alterati in occasione di ripetuti controlli. Una classificazione di tutte le forme d’ipertensione arteriosa è riportata nella tabella 1.1.

Ipertensione sistolica A. Arteriosclerosi dell’arco aortico. Si tratta di un fenomeno che si verifica piuttosto comunemente con Tabella 1.1 - Classificazione dell’ipertensione arteriosa. Ipertensione sistolica Arteriosclerosi dell’arco aortico Insufficienza aortica Anemia Fistole arterovenose Ipertiroidismo Ipertensione sistodiastolica

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Ipertensione essenziale  95% Ipertensione secondaria  5% Endocrina – Feocromocitoma – Iperaldosteronismo primitivo (morbo di Conn) – Sindrome di Cushing – Sindromi adrenogenitali – Acromegalia Renale – Renovascolare – Parenchimatosa: glomerulonefrite acuta glomerulonefrite cronica pielonefrite cronica rene policistico nefropatia diabetica nefropatia da farmaci – Tumori secernenti renina Neurogena Coartazione aortica Pre-eclampsia Policitemia Ipertensione da farmaci

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l’avanzare dell’età. L’aumento della rigidità delle pareti aortiche non consente il fisiologico smorzamento dell’onda sfigmica, e non si ha, durante la diastole, la restituzione dell’energia elastica accumulata in sistole. In queste circostanze si ha un aumento della pressione massima e una diminuzione della minima. B. Insufficienza aortica. È, per definizione, l’incapacità da parte delle valvole semilunari aortiche di impedire un flusso retrogrado dall’aorta: in diastole esse consentono al sangue di refluire dall’aorta in ventricolo sinistro, e questo comporta una diminuzione delle resistenze periferiche, quindi della pressione minima; il ventricolo di sinistra, pertanto, ad ogni sistole, deve pompare all’interno del sistema arterioso non solo il sangue che gli giunge dall’atrio sinistro, ma anche quello rigurgitato dall’aorta in diastole; una quantità quindi globalmente maggiore, in grado di provocare un aumento della pressione massima. C. Anemia. Una marcata diminuzione del numero di globuli rossi determina una riduzione della viscosità ematica, quindi delle resistenze periferiche e della pressione diastolica. D’altro canto, il mantenimento di una normale ossigenazione dei tessuti richiede l’apporto di una quantità di sangue maggiore nell’unità di tempo: si ha pertanto un aumento dell’attività cardiaca e conseguentemente della pressione sistolica. In corso di anemie gravi, in rapporto alla diversa combinazione dei fattori sopracitati, si può avere un aumento della pressione massima con valori della pressione minima normali o ridotti. D. Fistole arterovenose. Si tratta di alterazioni congenite o acquisite, spesso dovute a traumi, in conseguenza delle quali si stabilisce un cortocircuito tra un’arteria e una vena, con l’esclusione del distretto arteriolare e capillare: questo comporta una riduzione delle resistenze periferiche e quindi della pressione diastolica, ed un conseguente meccanismo di compenso caratterizzato da un aumento dell’attività cardiaca e della pressione sistolica. E. Ipertiroidismo. Gli ormoni tiroidei in eccesso esercitano un duplice effetto sulla pressione arteriosa. In primo luogo agiscono direttamente a livello cardiaco, condizionando un aumento dell’attività cardiaca. In secondo luogo agiscono sinergicamente con la stimolazione dei recettori -adrenergici determinando una dilatazione che riguarda soprattutto le arteriole muscolari, con riduzione delle resistenze periferiche e della pressione diastolica.

Ipertensione sistodiastolica L’ipertensione arteriosa sistodiastolica non riconosce, nella gran parte dei casi, un’eziologia chiaramente determinabile. In circa il 95% dei pazienti non è possibile porre in evidenza il o i fattori eziopatogenetici in grado di spiegare il perché dell’aumento dei valori pressori.

Questa limitazione diagnostica viene definita con il termine “ipertensione essenziale”, il quale di per sé tende a dare credito ad una giustificazione intrinseca dell’evento stesso, mentre è chiaro che esistono delle cause, anche se a noi non chiare e probabilmente molteplici, le quali rendono ragione dell’insorgenza della malattia: si tratta verosimilmente di un disturbo dei meccanismi di regolazione della pressione arteriosa. Per quanto riguarda la discussione sui possibili fattori responsabili dell’instaurarsi di un’ipertensione arteriosa essenziale, si rimanda al paragrafo ad essa dedicato. Qui importa ricordare che la diagnosi di ipertensione essenziale è una diagnosi di esclusione: può quindi venire posta solo e soltanto quando siano state escluse tutte le altre ragioni di aumento dei livelli pressori. In circa il 5% dei casi è infatti possibile stabilire con certezza l’eziologia della malattia: si tratta delle ipertensioni cosiddette secondarie, che si verificano cioè nel contesto di, o a causa di, altre affezioni.

IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE Viene definita “essenziale” un’ipertensione arteriosa per la quale non sia individuabile un chiaro fattore eziologico. L’ipertensione essenziale è perciò caratterizzata negativamente e non è escluso che si tratti di un’entità nosologica eterogenea. È tuttavia possibile darne una definizione positiva, anche se generica, ricordando che si tratta di una condizione caratterizzata da un’alterata regolazione dei meccanismi che controllano la pressione arteriosa. Una questione preliminare è se l’ipertensione arteriosa essenziale debba essere o no considerata una malattia. In realtà, tenendo conto del fatto che la maggior parte degli ipertesi essenziali è assolutamente priva di sintomi, è forse corretto considerare l’ipertensione essenziale più che come una malattia autonoma, come un fattore di rischio di altre malattie: emorragie cerebrali, aneurismi dissecanti, insufficienza cardiaca da sovraccarico ventricolare sinistro, cardiopatia ischemica e altre lesioni su base aterosclerotica (si veda in seguito). L’ipertensione arteriosa essenziale è di gran lunga la forma più frequente di ipertensione arteriosa, rappresentando circa il 95% di tutte le ipertensioni. La sua prevalenza è molto notevole. Si stima che negli USA esistano circa 60 milioni di ipertesi. Su una popolazione di circa 218 milioni di abitanti, questo corrisponde ad una prevalenza attorno al 28% (1). Naturalmente, valutazioni epidemiologiche di questo tipo sono influenzate dai livelli di pressione arteriosa che sono convenzionalmente assunti come limite della normalità. (1) Prevalenza di una malattia = numero totale di individui portatori di una determinata condizione morbosa in un dato momento. Incidenza di una malattia = numero di nuovi casi di una determinata condizione morbosa che si verificano in un determinato intervallo di tempo (usualmente 1 anno).

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Nell’estesa valutazione epidemiologica compiuta nella cittadina statunitense di Framingham si accertò che la prevalenza dell’ipertensione arteriosa era di circa il 20% se si consideravano i valori pressori più elevati di 165/95 e del 45% se si allargava la definizione di ipertensione ai valori superiori a 140/90. Tenendo conto che l’ipertensione arteriosa essenziale costituisce il 95% di tutte le ipertensioni arteriose, si vede che la sua prevalenza doveva essere, su questa popolazione, del 19 e del 43% rispettivamente. A. Eziopatogenesi. Non è facile individuare l’eziopatogenesi dell’ipertensione arteriosa essenziale, probabilmente perché la sua genesi è multifattoriale e diversi meccanismi possono giocare un ruolo differente nei singoli individui. Esiste, tuttavia, a questo proposito una notevole letteratura e molte nozioni meritano di essere ricordate. Distingueremo, tuttavia, i fatti (accertati in campo umano o in modelli animali) e le teorie, che da questi sono state ricavate. 1. Fatti. • Associazione con l’età e con altri fattori. Nelle popolazioni occidentali la pressione arteriosa tende ad aumentare con l’età, gradualmente negli uomini, bruscamente, dopo la menopausa, nelle donne. In accordo con questo fatto, l’ipertensione essenziale è rara nei giovani e tende ad esordire in età media. Altri fattori associati con l’ipertensione essenziale sono l’obesità, l’iperuricemia, il diabete mellito e le iperlipoproteinemie. Questi ultimi sono tutti fattori di rischio per l’aterosclerosi (Cap. 3). • Ruolo dell’ereditarietà. Esiste una sicura propensione in alcune famiglie a sviluppare l’ipertensione essenziale. Il carattere non può essere collegato con un singolo gene trasmesso secondo le leggi di Mendel, ma è più verosimilmente legato ad influenze genetiche multiple. È molto interessante rilevare che, selezionando ceppi inbred di ratti, è stato possibile isolarne certi che sono ereditariamente ipertesi (ceppi Dahl, Milano, Okamoto). Alcuni di questi ratti diventano ipertesi solo dopo somministrazione di un eccesso di sale, ma altri lo fanno spontaneamente. Comunque, quando il rene di un giovane ratto di un ceppo normoteso viene trapiantato a un giovane ratto di un ceppo iperteso, quest’ultimo non sviluppa l’ipertensione. Il contrario avviene se il rene di un animale di un ceppo iperteso viene trapiantato a un ratto normoteso. Ossia, l’ipertensione segue il rene. I reni dei ceppi di ratti ipertesi sono caratterizzati da un difetto nella capacità di eliminare il sodio. Anche nell’uomo studi su gemelli monozigoti e dizigoti, normotesi, hanno dimostrato che la capacità di eliminare attraverso i reni un carico di sodio è geneticamente determinata. In parenti di primo grado di ipertesi si è visto che l’escrezione urinaria di sodio, dopo una lenta infusione di soluzione salina, è minore che di norma. È perciò verosimile che anche nell’uomo la propensione geneticamente determinata a sviluppare l’ipertensione essenziale sia, almeno in parte, collegata con una ridotta capacità dei reni ad eliminare il sodio.

11 Studi recenti hanno meglio precisato i condizionamenti genetici che facilitano livelli elevati di pressione arteriosa. In ratti è stato individuato un gene denominato BP1 (BP da “Blood Pressure”) che ha un’importante influenza sulla pressione arteriosa e che è collocato sul cromosoma 10, in stretta vicinanza con il gene che codifica l’enzima convertitore della angiotensina. Nell’uomo studi del genere sono più difficili, ma si è visto che giovani ipertesi i cui genitori erano pure ipertesi (e nei quali la componente genetica dell’ipertensione è presumibilmente più alta di quella ambientale) hanno nel plasma più alte concentrazioni di angiotensinogeno, cortisolo e 18-idrossi-corticosteroidi. Studi con tecniche di biologia molecolare hanno dimostrato in questi soggetti una frequenza significativamente più elevata di omozigosità per una certa variante di un gene che codifica per un recettore dei glicocorticoidi.

• Apporto dietetico di sodio. Il fabbisogno minimo di sodio per un adulto è di circa 400 mg al giorno. La dieta media di un abitante dei paesi sviluppati ne contiene una quantità da 10 a 25 volte superiore: un terzo aggiunto con la saliera e due terzi facenti parte del contenuto naturale degli alimenti. Fisiologicamente, il sistema renina-angiotensina e la natriuresi da pressione sono tanto efficienti che è possibile ingerire con gli alimenti tanto modestissime quantità di sale quanto dosi 50 volte più elevate senza che si abbiano variazioni della pressione. Tuttavia, studi epidemiologici compiuti su varie popolazioni hanno dimostrato che l’ipertensione essenziale è più frequente nelle popolazioni che, mediamente, hanno un maggior consumo dietetico di sale. Molto più difficile è dimostrare la correlazione tra apporto dietetico di sale e ipertensione essenziale nell’ambito delle singole popolazioni. Comunque, vari studi epidemiologici dimostrano che quando l’apporto dietetico di sodio è inferiore a 70 mEq al giorno (circa 1,6 g), ben poche persone sviluppano ipertensione arteriosa. • Influenza del sistema simpatico. L’aumento della pressione arteriosa dovrebbe esercitare un effetto deprimente sul tono del sistema simpatico attraverso la stimolazione delle zone reflessogene (barocettori) dell’arco aortico e del seno carotideo (baroriflessi). Perciò nella ipertensione essenziale l’attività del sistema simpatico dovrebbe risultare ridotta se i baroriflessi funzionassero normalmente. In realtà questo non avviene. Esistono due possibilità: a) potrebbe esistere un difetto primitivo nella sensibilità delle zone reflessogene dell’arco aortico e del seno carotideo e questa potrebbe essere la causa della ipertensione; b) il difetto di funzionamento dei baroriflessi potrebbe essere secondario all’ipertensione. La prima possibilità sembra esclusa dal confronto tra le caratteristiche cliniche dell’ipertensione essenziale e l’ipertensione che può essere realizzata sperimentalmente in cani cui vengano sezionate le vie afferenti provenienti dai barocettori arteriosi. Al contrario, la seconda possibilità sembra del tutto accettabile essendo stato dimostrato, in animali resi sperimentalmente ipertesi, che i baroriflessi vanno incontro ad un processo definito di “resetting” (parola inglese malamente traducibile come “risistemazione”), ossia si comportano come un meccanismo termostatico che venga portato ad un livello più elevato.

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Si è detto che negli ipertesi essenziali l’attività del sistema simpatico non è ridotta. Al contrario, esistono dati i quali fanno pensare che essa sia più elevata che di norma. Per esempio, gli ipertesi essenziali hanno, in media, una frequenza cardiaca leggermente più alta rispetto ai normotesi. Sembra che nell’ipertensione essenziale vi sia un aumento della noradrenalina nel plama e che vi sia una maggiore sensibilità dei vasi all’attività costrittrice della noradrenalina. Vari farmaci che interferiscono con l’attività del sistema simpatico hanno effetti terapeutici notevoli nell’ipertensione essenziale. Curiosamente sembra esistere una relazione tra la sensibilità all’apporto dietetico di sodio e l’attività del sistema simpatico. Studi in soggetti con ipertensione moderata hanno dimostrato che solo alcuni tendono ad avere una modificazione della pressione arteriosa consensuale con l’apporto dietetico di sodio (pazienti sodiosensibili), mentre in altri la pressione non viene modificata da queste variazioni dietetiche (pazienti sodioresistenti). La risposta pressoria alla noradrenalina è in media doppia nei soggetti sodio-sensibili rispetto a quelli sodio-resistenti. Si suppone che la sensibilità al sodio sia una conseguenza dell’ipersensibilità alle catecolamine. • Influenze psichiche. È notorio che in molti soggetti la misurazione della pressione arteriosa in ambienti estranei (per es., in ospedale), o da parte di persone con le quali non esiste familiarità, fa registrare valori più alti che d’abitudine, talora anche in misura sensibile. Curiosamente, questa pseudoipertensione si osserva più spesso in soggetti che non hanno segni oculari o elettrocardiografici attribuibili ad ipertensione. Si tratta perciò di una particolare reazione di difesa che è una testimonianza della capacità del sistema nervoso centrale di influenzare i livelli della pressione arteriosa. È stato anche dimostrato che l’esecuzione mentale di complicati calcoli matematici tende ad innalzare la pressione arteriosa, mentre vi è qualche segnalazione sul fatto che la pressione possa essere ridotta con il biofeed-back o con la meditazione trascendentale. Qual è quindi il ruolo dei fattori psichici nella genesi dell’ipertensione essenziale? Esistono studi animali molto indicativi a favore di questa possibilità. Quando dei ratti sono sottoposti a ripetuti ed inevitabili stimoli disturbanti, essi presentano valori pressori più elevati rispetto ad animali di controllo lasciati tranquilli, e questo effetto è mediato da un’iperattività del sistema simpatico. Nell’uomo, tuttavia, è molto difficile affermare che meccanismi simili possano essere operanti. Non si è dimostrata alcuna associazione tra l’ipertensione arteriosa e le sindromi psichiatriche definite. Studi eseguiti in Gran Bretagna ed in Svezia hanno dimostrato che gli ipertesi tendono ad accusare disagi (e a lamentarsi) meno dei normotesi. Potrebbe, tuttavia, anche darsi che l’ipertensione derivi proprio dalla repressione dell’espressione dei propri disagi. Il problema è di soluzione non agevole, considerando la difficoltà di eseguire studi ben controllati su questo argomento, e la facilità con la quale, in questo campo, si possono costruire delle ipotesi ad hoc.

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2. Teorie. Una teoria generale dell’eziopatogenesi dell’ipertensione essenziale può essere sviluppata tenendo conto dei dati sperimentali e clinici che assegnano un ruolo al rene, indipendentemente dalla preesistente presenza di una nefropatia (in tal caso la ipertensione non sarebbe più essenziale, ma secondaria). In realtà la ipertensione essenziale è un disordine complesso e probabilmente non ha una singola causa. Tuttavia, passi significativi sono stati fatti nella comprensione di una importante variante di questa condizione, definita ipertensione sensibile al sodio, ossia tale da moderarsi con un restrizione dell’apporto di questo elemento. Questa forma di ipertensione è meno comune nei giovani ipertesi, ma è abbastanza frequente negli ipertesi di età più matura e rappresenta un interessante modello per comprendere l’ipertensione essenziale. Si è parlato precedentemente della natriuresi da pressione, ossia del fatto che l’aumento della pressione arteriosa incrementa la natriuresi, ma la pressione che conta non è in realtà quella arteriosa sistemica, ma quella intrarenale, anche se ordinariamente le due pressioni si comportano parallelamente. In realtà la regolazione della pressione nei vasi sanguigni all’interno dei reni è sottoposta a una fine regolazione per il combinarsi di influenze vasocostrittrici e vasodilatatrici. Ai fini del presente discorso quelle che contano non sono tanto le influenze vasomotorie che coinvolgono i reni nel contesto di reazioni sistemiche, quanto quelle che hanno luogo a livello locale e che quindi possono modificare la percezione renale della situazione pressoria sistemica. Ossia, se i vasi renali sono costretti si avrà un calo della pressione a valle della costrizione e il segnale rappresentato dalla pressione arteriosa sistemica verrà attutito. Una vasocostrizione intrarenale può verificarsi per la produzione locale di angiotensina II, che può avvenire quando si verificano fenomeni lesivi a carico dei reni, o per la liberazione di endotelina-1. Gli stimoli vasodilatatori ad azione intrarenale sono forniti dalla sintesi di ossido nitrico, di kallikreina, di prostaglandine e di un vasodepressore endogeno, chiamato medullipina. Una serie di esperimenti eseguiti nei ratti ha dimostrato che, se si induce con vari mezzi un aumento transitorio della pressione arteriosa sistemica, questo può essere reversibile se l’incremento pressorio non dura troppo a lungo, ma che, in caso di durata più prolungata, residua uno stato ipertensivo che è sensibile alla riduzione del sodio dietetico. In questi esperimenti gli aumenti pressori erano indotti con la somministrazione di angiotensina II o di fenilefrina (per simulare un’aumentata attività simpatica) o di ciclosporina (un farmaco largamente impiegato nei trapianti d’organo e nelle malattie autoimmuni e che ha notoriamente un’attività nefrotossica), o provocando una ipopotassiemia, cui può conseguire la produzione di endotelina-1. La spiegazione che è stata data per l’effetto che può residuare alla sospensione di queste manipolazioni sperimentali è che tutti questi trattamenti provocano un’ischemia renale e che questa può mettere in moto un circolo vizioso che altera il bilancio tra vasocostrizione e vasodilata-

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zione intrarenale a favore della prima. L’ischemia renale, infatti, può indurre non solo la generazione locale di una sostanza vasocostrittrice come l’angiotensina II, ma anche la menomazione della produzione di sostanze vasodilatatrici come l’ossido nitrico. Questo può succedere non solo per un diretto effetto dell’angiotensina II, ma anche a seguito di un processo biologico più sottile e più importante. Infatti, l’ischemia renale regola verso l’alto nelle cellule dell’interstizio l’espressione di molecole che favoriscono l’adesione dei leucociti e determina un accumulo locale di cellule infiammatorie, le quali producono specie reattive dell’ossigeno che possono collaborare alla degradazione ossidativa dell’ossido nitrico. Questa spiegazione è in accordo con le alterazioni anatomiche che si osservano non solo negli animali sottoposti a questi esperimenti, ma anche in esseri umani affetti da ipertensione essenziale: una costrizione e un ispessimento della parete delle arteriole afferenti (per proliferazione delle cellule muscolari lisce) ed una infiltrazione leucocitaria interstiziale, di solito nella parte più esterna della midollare, che è la zona più sensibile all’ischemia, a causa della più alta attività metabolica della porzione a parete spessa della branca ascendente dell’ansa di Henle. Dal punto di vista funzionale si ha una riduzione del filtrato glomerulare per singolo nefrone e del coefficiente di ultrafiltrazione glomerulare. La conclusione è che qualsiasi sollecitazione che provochi un’ischemia renale, se sufficientemente prolungata, induce nel rene un’alterazione permanente che essenzialmente si traduce in un aumento delle resistenze vascolari intrarenali e in un’attenuazione della percezione dei livelli di pressione arteriosa sistemica. Conseguentemente, il rene, per ogni dato livello pressorio, tenderà a eliminare meno sodio di quanto dovrebbe fare normalmente. Gli autori che hanno condotto questi studi vedono tre fasi nello sviluppo dell’ipertensione sensibile al sodio. Nella prima fase, il rene è strutturalmente normale e il sodio è escreto normalmente. Tuttavia, possono verificarsi eventi che inducono una vasocostrizione renale, per esempio un’iperattività del sistema nervoso simpatico, fenomeno non raro negli ipertesi, e in questo caso si sviluppa un’ipertensione labile o borderline, che non è sensibile alla riduzione dell’apporto di sodio. In una seconda fase, il rene che ha subito numerose sollecitazioni che hanno condotto ad ischemia va incontro a un’alterazione permanente del bilancio tra vasocostrizione e vasodilatazione al suo interno che ridurrebbe la sua capacità di eliminare il sodio. In una terza fase, la ritenzione di sodio porta a un aumento della pressione arteriosa sistemica e questo fatto compensa il difetto nell’escrezione di sodio che si normalizza, ma a prezzo di livelli pressori più alti di quanto si dovrebbe avere normalmente. Questa ipertensione è sensibile alla riduzione del sodio dietetico, in quanto una ridotta esigenza di escrezione di sodio non ha bisogno di più elevati livelli di pressione arteriosa. È possibile che questa successione di eventi possa verificarsi più o meno facilmente in dipendenza di eventi concomitanti (come malattie tubulo-interstiziali, dosi

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eccessive di ciclosporina o prolungata ipopotassiemia) o di condizionamenti genetici. Questi ultimi sono stati messi in relazione con polimorfismi interessanti il trasporto del sodio attraverso le pareti dei tubuli renali o, come sostenuto recentemente, il numero dei nefroni presenti nei reni dei pazienti affetti da ipertensione essenziale. B. Fisiopatologia. L’aumento dei livelli pressori condiziona lo stabilirsi di una patologia vascolare: vengono danneggiati soprattutto alcuni organi particolarmente sensibili agli effetti delle variazioni della pressione arteriosa. L’ipertensione costituisce in primo luogo un fattore di rischio per l’insorgenza di aterosclerosi: si tratta di una forma particolare di arteriosclerosi (Cap. 3), la quale colpisce eminentemente le arterie di grande e medio calibro, in particolare le coronarie, ed è responsabile di un numero molto elevato di decessi (rappresenta la prima causa di morte negli USA). In secondo luogo, rilevanti aumenti pressori sono in grado di provocare una sofferenza anche a livello delle arteriole. Infatti, quando la pressione arteriosa aumenta, l’autoregolazione vasale interviene a determinare una costrizione, al fine di impedire che le arteriole stesse siano sottoposte ad un insulto meccanico eccessivo da parte dell’onda sfigmica. Tuttavia, tale autoregolazione può esercitarsi soltanto entro certi limiti, oltre i quali il meccanismo di protezione viene meno. In quest’ultimo caso, alcune macromolecole disciolte nel sangue vengono forzate attraverso le pareti arteriolari, dando una situazione patologica cui viene attribuito il nome di arteriolosclerosi. Tale processo, quando avviene in modo lento e prolungato, provoca l’insorgenza di una fibrosi della parete arteriolare. Quando invece l’evoluzione del quadro procede in modo brusco e tumultuoso, si può avere una fuoriuscita del contenuto ematico dalle arteriole, si possono cioè manifestare delle microemorragie ed evidenziarsi degli essudati: a livello delle pareti arteriolari si osservano lesioni necrotiche sotto forma di necrosi fibrinoide. La sofferenza arteriolare dovuta all’aumento dei valori pressori provoca effetti dannosi a livello di vari organi ed apparati, i quali possono venire considerati gli organi “bersaglio” dell’ipertensione: è infatti a carico di questi ultimi che tendono a svilupparsi quelle patologie per le quali l’ipertensione arteriosa viene considerata fattore di rischio, ed è in tali sedi che andranno ricercati i segni e i sintomi di un’eventuale compromissione. 1. Cuore. L’incremento dei valori pressori comporta un aumento del lavoro del ventricolo sinistro del cuore. Il protrarsi nel tempo di una tale situazione provoca ipertrofia del ventricolo sinistro e successivamente dilatazione, fino ad un quadro di scompenso cardiocircolatorio (si veda il Cap. 5). L’ipertrofia del ventricolo sinistro, peraltro, comporta un maggiore consumo di O2. Il flusso ematico a livello delle arterie coronarie, tuttavia, risulta spesso ridotto a causa di un’aterosclerosi, essa stessa favorita, come abbiamo precedentemente visto, dall’ipertensione arteriosa. Ne consegue che in pre-

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senza di ipertensione, più fattori concorrono allo svilupparsi di quella situazione patologica che va sotto il nome di cardiopatia ischemica, e che comprende una vasta gamma di quadri clinici (angina pectoris, infarto acuto del miocardio, ecc.), aventi tutti come denominatore comune un apporto di ossigeno al miocardio inadeguato rispetto al lavoro richiesto. 2. Encefalo. Disturbi vascolari cerebrali occorrono con maggior frequenza nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa, sia sotto forma di trombosi che di emorragie. Le prime sono favorite dall’aterosclerosi, mentre le seconde sono frutto della rottura di microaneurismi cerebrali, in presenza di elevati livelli di pressione. In casi particolarmente gravi pazienti ipertesi possono andare incontro a coma, cui può seguire un recupero senza apparenti segni di lesioni a focolaio. Questa cosiddetta encefalopatia ipertensiva sembra dovuta a difetti dell’autoregolazione vasale nel circolo cerebrale, con l’instaurazione di numerose, minute lesioni diffuse, dovute ad edema o a piccole emorragie. 3. Rene. La sofferenza renale in corso di ipertensione è stata considerata a lungo conseguenza della ridotta irrorazione glomerulare dovuta a processi di arteriosclerosi ed arteriolosclerosi. Le moderne conoscenze sulla progressione dell’insufficienza renale cronica (Cap. 35) tendono piuttosto a valorizzare il danno emodinamico impartito ai glomeruli dall’aumento della tensione nei capillari glomerulari. • Ipertensione maligna (accelerata). Viene definita come ipertensione maligna o accelerata un’ipertensione caratterizzata da un aumento dei valori pressori di grado elevato, con pressione diastolica costantemente superiore a 130 mmHg. È opportuno ricordare che non tutti i pazienti con valori di pressione minima superiori a 130 mmHg sono affetti dalla forma maligna della malattia, mentre è vero il contrario. Dal punto di vista anatomopatologico, è presente necrosi fibrinoide arteriolare e contribuisce al quadro clinico una dilatazione delle arteriole cerebrali. L’ipertensione maligna, o accelerata, può esordire come tale, o rappresentare un aggravamento di qualsiasi altra forma di ipertensione arteriosa. Dal punto di vista patogenetico può essere attribuita ad un danneggiamento diretto dell’endotelio vascolare per effetto del trauma meccanico rappresentato dagli elevati livelli pressori. L’endotelio danneggiato libera a sua volta sostanze ad attività vasocostrittrice, come l’endotelina-1 di cui si è già parlato, e fa sì che la produzione di renina non venga inibita (come dovrebbe accadere per l’aumento della pressione arteriolare), ma incrementata (come conseguenza della vasocostrizione). Il risultato è che si instaura un circolo vizioso nel quale l’ipertensione genera sostanze vasocostrittrici e queste aggravano l’ipertensione. La malattia è caratterizzata da una compromissione grave, cardiaca, cerebrale e renale, che si realizza in un breve lasso di tempo dal momento della diagnosi, con evoluzione fatale entro l’anno, qualora non venga istituita prontamente terapia adeguata.

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Un’altra possibilità, per la verità rara, è che il danneggiamento endoteliale provochi una coagulazione disseminata intravascolare con difficoltà diagnostiche nei riguardi della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica (Cap. 52). C. Clinica. Da quanto fino a qui esposto, risulta chiaro che il quadro clinico dell’ipertensione arteriosa essenziale non complicata risulta assai scarno, mentre eventuali disturbi o alterazioni obiettive saranno presenti ed andranno ricercati a carico degli organi ed apparati “bersaglio”. Generalmente, il paziente iperteso, nel caso che l’ipertensione arteriosa non sia secondaria ad altre affezioni, risulta del tutto asintomatico. Viene descritta in alcune occasioni, in particolare in soggetti con ipertensione arteriosa grave, cefalea, prevalentemente occipitale, talvolta pulsante, e spesso più intensa al mattino al risveglio. Alcuni pazienti riferiscono vertigine soggettiva, acufeni, sensazione di instabilità, ma tali sintomi non sono costanti e molti di questi sono da attribuirsi più alla notevole sensibilità del pubblico nei confronti del problema che ad un reale malessere. D’altro canto la cefalea di per sé costituisce un disturbo estremamente comune, niente affatto caratteristico dell’ipertensione: semmai, vale la pena di ricordare che, nell’ambito dell’ipertensione, la cefalea è più comune nelle forme secondarie, in particolare nel feocromocitoma, in prima istanza, ma anche nell’iperaldosteronismo primitivo. Possono invece rendersi evidenti i sintomi e i segni della malattia vascolare provocata dall’ipertensione arteriosa. A carico dell’apparato cardiocircolatorio, i primi segni di una compromissione sono rappresentati da facile affaticabilità e dispnea da sforzo (vale a dire la difficoltà respiratoria che si manifesta per sforzi modesti e si prolunga per un tempo superiore a quello previsto). In alcune occasioni l’ipertensione arteriosa può essere svelata da un dolore anginoso e da un infarto acuto del miocardio. Un sintomo piuttosto comune è costituito altresì dall’epistassi, anch’essa imputabile a danno vascolare, così come da disturbi visivi, per compromissione retinica. Questi ultimi sono più frequenti nei pazienti affetti da ipertensione di grado elevato, e sono più spesso rappresentati da visione offuscata, scotomi (chiazze all’interno del campo visivo, scure o scintillanti), mosche volanti. Si sono registrati casi di cecità improvvisa. Non esistono segni clinici propri dell’ipertensione essenziale: l’unico dato obiettivabile è quello fornito dal manometro, in grado di rilevare le modificazioni dei valori della pressione stessa. Eventuali alterazioni a carico di altri organi ed apparati sono evidenziabili quando l’aumento dei valori pressori ha avuto modo di provocare effetti dannosi. Come abbiamo visto, la presenza di eventi patologici va ricercata a livello dell’apparato cardiocircolatorio, del sistema nervoso centrale, del rene. Per quanto riguarda la situazione cardiaca, possono essere presenti i reperti obiettivi caratteristici dello scompenso cardiaco nei suoi vari aspetti (Cap. 5).

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È utile l’esecuzione di un tracciato elettrocardiografico che può consentire, anche in assenza di qualsiasi sintomo, la rilevazione di alterazioni significative. Caratteristico dell’ipertensione arteriosa è il riscontro dei segni elettrocardiografici dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Possono essere inoltre presenti alterazioni ischemiche di diversa entità. Una valutazione della compromissione vascolare può altresì ottenersi dall’esame del fondo dell’occhio mediante oftalmoscopio. Il fundus oculi, infatti, rappresenta l’unica sede in cui sono esplorabili le arteriole. Queste sono disposte in parte a decorso parallelo rispetto alle venule, in parte le incrociano. Nel caso di un’ipertensione di lieve entità, il fondo dell’occhio può apparire del tutto normale, ma quando l’ipertensione è grave o perdura nel tempo, provoca delle alterazioni arteriolari, documentabili a livello oculare. L’esame oftalmoscopico costituisce dunque un utile strumento di valutazione dell’entità della patologia vascolare ipertensiva. Le alterazioni retiniche possono essere naturalmente di entità varia, e sono state convenzionalmente suddivise (Keith-Wagener-Barker) in quattro gradi indicati con numero romano, in rapporto alla loro gravità; tale suddivisione in gradi costituisce tuttavia una forzatura, dal momento che non esiste una distinzione netta tra i vari quadri ed è attualmente poco adoperata. In condizioni normali, è possibile vedere con l’esame oftalmoscopico solo la colonna di sangue che riempie il lume dei vasi retinici, mentre la loro parete è invisibile. Una prima alterazione possibile, per effetto dell’ipertensione arteriosa, è il restringimento dei vasi arteriosi a causa dell’autoregolazione vasale (rapporto tra diametro delle arterie e diametro delle vene retiniche minore di 2:3). Questa alterazione (che corrisponde al I grado di retinopatia ipertensiva di Keith-WagenerBarker) non è assolutamente specifica dell’ipertensione e può verificarsi anche per una diminuzione della pressione arteriosa retinica in seguito a stenosi a monte dei vasi di calibro ridotto. Più significativo è il reperto di irregolarità del calibro delle arteriole, per l’esistenza di segmenti di dilatazione arteriolare dovuti a rottura dell’autoregolazione vasale in seguito all’aumento della pressione transmurale. Nella classificazione di Keith-Wagener-Barker il grado II della retinopatia ipertensiva è sostanzialmente rappresentato da alterazioni di natura arteriosclerotica. Si tratta di modificazioni che non sono specifiche dell’ipertensione arteriosa, ma che possono verificarsi anche in conseguenza dell’invecchiamento. Per effetto dell’arteriosclerosi, infatti, la parete arteriosa diventa visibile e si osserva una modificazione del colore delle arteriole che acquistano un colorito giallastro e, illuminate dalla fonte di luce dell’oftalmoscopio, assumono l’aspetto di un filo di rame. Sempre per effetto dell’arteriosclerosi, nel punto in cui le arteriole incrociano le venule, si ha uno schiacciamento dei vasellini venosi. All’esame oftalmoscopico si osserva un’interruzione del flusso ematico a livello venulare: questo fenomeno viene definito come “incroci arterovenosi”. Quando il trauma pressorio esercitato sulle arteriole retiniche è di grado particolarmente elevato, si possono verificare occlusioni con microinfarti o rotture della parete vasale. I microinfarti provocano la degenerazione di gruppi di fibre nervose retiniche in prossimità della lesione occlusiva, con un quadro oftalmologico di chiazze biancastre che sono state definite, per il loro aspetto, “essudati cotonosi”.

15 La rottura della parete arteriolare provoca invece vere e proprie emorragie, che appaiono come chiazze rosse: caratteristico è l’aspetto cosiddetto a fiamma, dovuto alla distribuzione del sangue lungo le fibre nervose. Gli essudati cotonosi e le emorragie a fiamma sono stati indicati per definire il III grado della retinopatia ipertensiva. In casi particolarmente gravi si può verificare un edema della papilla. La papilla ottica rappresenta la sede in cui le fibre del nervo ottico arrivano al bulbo e cominciano a sfioccarsi in direzione degli elementi retinici. Normalmente essa presenta margini netti che, nel caso di retinopatia di grado elevato, diventano caratteristicamente sfumati per la presenza di fluido tra le fibre nervose: questo segno indica l’esistenza di edema della papilla. Naturalmente il fenomeno condiziona in modo importante la funzione visiva e rende ragione dei vari e diversi disturbi oculari correlati all’ipertensione arteriosa: si tratta dei già descritti offuscamenti del visus, degli scotomi, ma anche di una temibile cecità improvvisa, soprattutto nel caso di un’ipertensione maligna. L’edema della papilla è stato indicato per definire la retinopatia ipertensiva di tipo IV. Tuttavia, gli essudati cotonosi e le emorragie a fiamma hanno lo stesso significato clinico dell’edema della papilla e cioè tutte queste alterazioni sono caratteristiche dell’ipertensione maligna (o accelerata).

D. Diagnosi. La grande maggioranza dei pazienti affetti da ipertensione, come risulta chiaro dall’analisi dei dati epidemiologici, è portatrice di un’ipertensione arteriosa essenziale. Scopo dell’indagine medica, con alcune riserve di cui discuteremo in seguito, è l’identificazione di quei soggetti nei quali l’aumento dei valori pressori è secondario ad un’altra patologia (rappresentano approssimativamente il 5% della popolazione degli ipertesi) e per i quali è possibile una soluzione terapeutica definitiva, più spesso chirurgica. Per una corretta valutazione del paziente, il primo passo diagnostico consiste nella conferma o meno dell’esistenza dell’ipertensione stessa. La rilevazione dei valori pressori deve venire effettuata a paziente in posizione supina da almeno dieci minuti e nelle condizioni di maggiore tranquillità possibile. Si è visto infatti che influenze emotive sono in grado di indurre oscillazioni anche importanti della pressione arteriosa. Inoltre, non ci si accontenterà di un’unica rilevazione, ma il dato eventualmente patologico andrà ricontrollato in più occasioni: in non pochi casi, un’ipertensione stabile può essere preceduta dal riscontro di valori in alcune occasioni alterati ed in altre entro i limiti di norma (ipertensione labile). Nella raccolta dei dati anamnestici, particolare attenzione deve venire posta all’eventuale presenza di una familiarità positiva, dal momento che questo dato è fortemente a favore di una forma essenziale. Inoltre, è opportuno rivolgere al paziente tutte quelle domande che possono orientare verso un’origine secondaria della malattia. A favore di un’ipertensione secondaria è l’insorgenza della stessa in giovane età, in presenza di valori particolarmente elevati sia di sistolica che di diastolica. D’altro canto, l’ipertensione arteriosa secondaria è di solito accompagnata da un corteo di sintomi e di segni, che ne faciliano l’individuazione. Questo è particolarmente vero per le ipertensioni di origine endocrina.

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Estrema attenzione deve venire rivolta a forme meno facilmente identificabili. È il caso per esempio della coartazione aortica: specie nei soggetti giovani, è opportuno effettuare sempre una rilevazione dei valori della pressione sia agli arti superiori che a quelli inferiori. Qualche problema diagnostico può insorgere nei confronti dell’ipertensione di origine renale, la quale può occorrere in completa assenza di sintomi o con sintomi e segni assai sudboli e poco appariscenti. Anche in questo caso un’anamnesi attenta (infezioni recidivanti delle vie urinarie, per es.) ed una visita accurata (soffio addominale da stenosi di un’arteria renale, aumento del volume di un rene alla manovra del ballottamento) potranno indirizzare verso l’eziologia dell’affezione. Non dovranno infine venire dimenticate eventuali influenze farmacologiche. La distinzione di un’ipertensione essenziale da un’ipertensione secondaria può tuttavia restare un quesito diagnostico difficile. Per quanto riguarda le particolari indagini di laboratorio strumentali da effettuarsi ai fini di questa distinzione, bisogna dire che alcune di queste vanno riservate soltanto a determinati pazienti. • Soggetti nei quali le indagini preliminari sono risultate indicative di una forma secondaria di ipertensione, suscettibile di trattamento eziologico definitivo. Questo è valido in particolare per i pazienti giovani, nei quali l’origine secondaria è più frequente, e per i quali un intervento chirurgico può essere definitivo. Spesso, per contro, persone anziane, pur con un’ipertensione secondaria, traggono solo scarsi vantaggi dal trattamento chirurgico, in quanto si sono ormai instaurate alterazioni vascolari sclerotiche irreversibili. • Soggetti con ipertensione di grado elevato, poco responsivi alla terapia medica. Vengono usualmente inclusi in questo secondo gruppo anche i pazienti che non riescono ad adeguarsi al regime prescritto (si parla, in tali casi, di scarsa “compliance” alla terapia). Questo metodo di procedere è dettato fondamentalmente da due considerazioni. La prima è che non tutte le indagini strumentali sono assolutamente prive di rischi per il paziente: in particolare, quelle per cui vengono utilizzati mezzi di contrasto iodati per via venosa comportano un pericolo, seppur ridotto, di reazioni di ipersensibilità, talvolta fatali. La seconda è che bisogna tener conto dei costi di questi esami. È dunque giustificato procedere all’approfondimento diagnostico solo a patto che sia ipotizzabile un successivo intervento terapeutico mirato, come conseguenza della diagnosi eziologica. Le valutazioni strumentali diagnostiche da eseguire verranno stabilite in rapporto all’orientamento fornito dall’esame clinico e dalle indagini di laboratorio e strumentali preliminari. Per quanto concerne i test più specifici, si rimanda ai capitoli relativi alle varie forme di ipertensione arteriosa secondaria.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

E. Decorso e prognosi. Come si è detto, l’ipertensione arteriosa predispone a numerose affezioni cardiovascolari. Nel già citato studio epidemiologico di Framingham, il 37% degli uomini e il 51% delle donne che morirono per cause cardiovascolari avevano presentato in precedenza, in almeno tre occasioni, dei livelli di pressione arteriosa superiori a 140/90 mmHg. Alcune di queste morti possono essere attribuite all’effetto diretto sui vasi dell’elevata pressione arteriosa, come è il caso delle morti per emorragia cerebrale o per aneurisma dissecante. Queste si osservano di solito con livelli di pressione arteriosa superiori a 180 mmHg di sistolica e sono pressoché interamente prevenibili moderando la pressione con adatta terapia. La grande maggioranza delle morti osservate negli ipertesi è dovuta a cardiopatia ischemica. Questi casi sono, in prevalenza, caratterizzati da livelli di pressione arteriosa meno elevati, attorno a 140-160 mmHg di sistolica. Si è discusso se la riduzione di questi livelli pressori serva a prevenire la cardiopatia ischemica: studi recenti sembrano suggerire di sì. In assenza di trattamento, la prognosi di un’ipertensione benigna di lieve entità è di circa 20 anni, mentre quella di un’ipertensione maligna è di meno di un anno. F. Terapia. Sono disponibili attualmente molti efficaci trattamenti medici per l’ipertensione arteriosa. Elenchiamo i più importanti. 1. Diuretici. Agiscono promuovendo l’escrezione di sodio. In un primo momento riducono la volemia e la gettata cardiaca, successivamente riducono la sensibilità delle arteriole agli stimoli vasocostrittori. 2. -bloccanti. Sono farmaci che bloccano le sollecitazioni sui recettori -adrenergici, importanti soprattutto a livello cardiaco (la loro sollecitazione comporta tachicardia, aumento della forza di contrazione e della eccitabilità del miocardio). Non è ben chiaro come questi farmaci agiscano. Le azioni possono essere multiple: • sul cuore, riducendone la gettata; • sulle terminazioni nervose simpatiche, bloccando un meccanismo che promuove la liberazione di noradrenalina; • sull’apparato iuxtaglomerulare, riducendo la produzione di renina che, come si è visto, può essere un fattore aggravante dell’ipertensione arteriosa. Empiricamente, i -bloccanti si sono rivelati farmaci molto efficaci. Sono controindicati nell’asma bronchiale e nelle broncopneumopatie ostruttive (i recettori -adrenergici hanno, infatti, un’attività broncodilatatrice. 3. Vasodilatatori. Agiscono riducendo direttamente il tono arteriolare e le resistenze periferiche. Tra i vasodilatatori sono particolarmente interessanti i farmaci che bloccano nelle cellule i cosiddetti “canali del calcio”. Questi non solo contrastano la tendenza alla contrazione delle cellule muscolari lisce, e perciò alla vasocostrizione, ma inibiscono anche l’aggressività piastrinica, un processo che ha importanza nella patogenesi del-

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l’aterosclerosi (Cap. 3) e nella progressione dell’insufficienza renale cronica (Cap. 35). 4. Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale. Agiscono riducendo centralmente il tono del sistema simpatico (-metildopa) o potenziando i baroriflessi (clonidina). 5. Inibitori dell’angiotensina. Esistono attualmente numerosi farmaci in grado di inibire l’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE, Angiotensin Converting Enzyme) e ridurre perciò la formazione di angiotensina II. In realtà questi farmaci sono efficaci non solamente nell’ipertensione renovascolare, ma anche nell’ipertensione essenziale. Uno dei vantaggi di questa inibizione sta nel fatto che viene contrastata l’azione dell’angiotensina II stimolante la proliferazione delle cellule mesangiali nel rene e delle cellule muscolari lisce nella parete dei vasi sanguigni. Questo fatto può conferire ai farmaci inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina un ruolo protettivo verso il danno renale e la progressione dell’aterosclerosi che potrebbero essere indotti dall’ipertensione arteriosa. Recentemente, sono stati introdotti nella pratica terapeutica anche farmaci capaci di inibire i recettori vascolari dell’angiotensina II.

IPERTENSIONI SECONDARIE Ipertensioni endocrine Feocromocitoma Il feocromocitoma rappresenta una causa rara di ipertensione e tuttavia il suo riconoscimento è estremamente importante in quanto la malattia è suscettibile di terapia chirurgica risolutiva. Si tratta di un tumore che interessa cellule di derivazione neuroectodermica, provenienti cioè dalla cresta neurale; alcune di queste, durante lo sviluppo embrionale, vanno incontro a migrazione in diversi distretti corporei, dove costituiscono aree di tessuto cromaffine (cosiddetto per la sua affinità per i sali di cromo). Queste cellule si ritrovano soprattutto nella midollare del surrene, ma anche a livello dei paragangli, strutture localizzate vicino ai gangli del sistema autonomo vegetativo: si tratta in genere di aree molto piccole, che tuttavia in alcune sedi, per esempio in corrispondenza dell’arteria mesenterica superiore o di alcuni rami simpatici, possono dare luogo, nel corso dello sviluppo embrionario o dei primi anni di vita, ad accumuli di dimensioni maggiori, come per esempio il cosiddetto organo di Zuckerkandl, destinato normalmente all’atrofia. Tessuto di questo tipo si trova anche in determinate zone sensibili dell’apparato arterioso, come il glomo carotideo; ma vi possono essere isole cromaffini, spesso di dimensioni molto ridotte, nelle sedi più diverse. La crescita tumorale può verificarsi a partire da uno qualsiasi di questi nuclei; nel 90% dei casi il tumore è

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localizzato nella midollare del surrene, nel 10% a livello di paragangli, cuore, vescica, prostata, ovaie. In questi ultimi casi il tumore è detto anche paraganglioma. La peculiarità di questi tumori è che essi mantengono la capacità di secernere catecolamine (adrenalina e noradrenalina) a partire dal substrato tirosina, e quindi di indurre una stimolazione dei recettori  e -adrenergici. Fanno eccezione i paragangliomi derivati dai gangli parasimpatici di testa e collo, che non sono cromaffini e spesso non sono funzionali, ponendo solo dei problemi di massa in espansione. Questi tumori, spesso localizzati nel corpo carotideo e nel glomo, sono anche detti chemodectomi. La prevalenza di secrezione dell’una o dell’altra sostanza varia da tumore a tumore: in generale i tumori surrenalici producono con maggiore frequenza adrenalina, dal momento che le cellule della midollare del surrene sono più facilmente fornite dell’enzima metilante necessario a convertire la noradrenalina in adrenalina. In questo caso è comunque usuale la secrezione associata di adrenalina e noradrenalina, mentre il prevalere o la secrezione della sola adrenalina è eccezionale. I tumori extrasurrenalici, per contro, producono più facilmente noradrenalina. La secrezione dell’una o dell’altra amina, come vedremo in seguito, condiziona i sintomi e alcune delle caratteristiche dell’andamento della pressione arteriosa. Il riscontro, al tavolo anatomico, di feocromocitomi è stimato intorno a 1 caso su 1000, superiore alla frequenza clinica della malattia che è intorno allo 0,1% della popolazione degli ipertesi. Mentre nella maggior parte dei casi si tratta di un’unica neoformazione benigna surrenalica, nel 10% dei casi ci troviamo di fronte ad una forma maligna, nel 10% ad una forma extrasurrenalica ed in un altro 10% a neoformazioni bilaterali o multiple. A. Eziopatogenesi. Trattandosi di forme tumorali, l’eziologia è ignota. In una minoranza di pazienti, tuttavia, sono in atto delle influenze ereditarie: infatti, una quota di feocromocitomi si presenta come parte di disordini ereditari complessi, trasmessi come carattere autosomico dominante ad elevata penetranza. Nel 66% di questi ultimi si tratta di un feocromocitoma isolato, piuttosto comunemente multiplo o maligno. Altrimenti, il feocromocitoma può presentarsi nel contesto di un’affezione denominata neoplasia endocrina multipla (e abbreviata comunemente in MEN, Multiple Endocrine Neoplasia dalle iniziali del nome della malattia in inglese), caratterizzata dalla presenza contemporanea di diversi tumori endocrini. Il feocromocitoma si presenta inoltre nel 10% dei casi di neurofibromatosi, una condizione sempre ereditaria caratterizzata dalla presenza di numerosi fibromi e neurinomi, evidenti soprattutto a livello cutaneo. Tra le forme di feocromocitoma trasmesse ereditariamente ricordiamo da ultimo l’associazione con la malattia di von Hippel-Lindau (malformazioni vascolari della retina e del cervelletto). Recentemente, sono stati compiuti importanti progressi nell’individuazione dei geni che condizionano

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una predisposizione al feocromocitoma e ai paragangliomi. Sono stati individuati, infatti, quattro geni che predispongono a questi tumori. Il primo, denominato RET, è un proto-oncogene che, se soggetto a una mutazione che lo attiva, causa un’attivazione costitutiva del recettore tirosina-chinasi. Conseguentemente, le cellule parafollicolari della tiroide che producono calcitonina e quelle cromaffini della midollare del surrene vanno incontro a iperplasia con un’elevata frequenza di successiva trasformazione neoplastica. Le mutazioni del gene RET sono associate con una particolare variante di MEN (Multiple Endocrine Neoplasia), detta MEN-2 (e distinta in una MEN-2A che combina il carcinoma midollare della tiroide e l’iperparatiroidismo e in una MEN-2B, nella quale si hanno anche un abito costituzionale particolare, detto marfanoide (2), e multipli neuromi sulle mucose). In questo caso la probabilità di sviluppare un feocromocitoma è di circa il 50%. Il secondo gene, denominato VHL, è un gene onco-soppressore che, se inattivato per una mutazione, tende a provocare la sindrome di von Hippel-Lindau che, come già si è accennato, è caratterizzata da emangiomi retinici e del sistema nervoso centrale (ma anche dalla propensione a sviluppare cisti pancreatiche e renali e carcinomi renali). In questo caso il rischio di sviluppare un feocromocitoma e del 10-20%. Infine, più recentemente, sono stati individuati altri due geni, denominati SDHD e SDHB che, se mutati, predispongono allo sviluppo di tumori del corpo carotideo. La neurofibromatosi non dipende da mutazioni di uno di questi quattro geni e la frequenza della sua associazione con il feocromocitoma è bassa (circa 1%). L’idea generale è che il feocromocitoma, quando è sporadico e senza una storia familiare, dipenda da una mutazione somatica di uno dei geni predisponenti e negli altri casi da una mutazione nella linea germinale. Nel passato si sosteneva che le alterazioni nella linea germinale, condizionanti l’insorgenza di feocromocitoma nel contesto di disordini ereditari complessi, fossero presenti nel 10% dei casi di questa malattia. Un’indagine recente eseguita in una vasta coorte di casi di feocromocitoma apparentemente sporadico (Neumann et al., 2002, citato da Dluhy, 2002) ha invece dimostrato che circa il 25% dei casi studiati aveva nella linea germinale una mutazione a carico di uno dei quattro geni di suscettibilità. Il fatto che i casi studiati non avessero apparentemente alcun segno delle malattie complesse associate a queste mutazioni non deve sorprendere, dato che la loro manifestazione può essere parziale, tardiva o anche del tutto mancante. Tuttavia, la lezione che si ricava da questo studio è che quando si incontra un feocromocitoma sarà sempre opportuno un approfondimento clinico, anche con indagini particolari alla ricerca delle condizioni possibilmente associate e che queste vanno estese ai familiari. In futuro, un’analisi genetica sarà in ogni caso appropriata in questi ammalati. (2) La sindrome di Marfan è un’alterazione costituzionale caratterizzata da lassità legamentosa, alta statura, basso rapporto tra tronco e arti, largo angolo costale e più evidente angolatura tra braccia e avambracci con gli arti superiori adesi al corpo e in supinazione.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

B. Fisiopatologia. I segni clinici della malattia sono determinati dalla produzione, da parte del tumore, di catecolamine, adrenalina e/o noradrenalina. La noradrenalina ha un’attività prevalente sui recettori -adrenergici e la sua azione sull’apparato cardiocircolatorio si riflette fondamentalmente in una costrizione a livello delle arteriole, con conseguente riduzione del raggio medio arteriolare ed aumento dei valori pressori. L’adrenalina agisce sia sui recettori  che -adrenergici. La stimolazione di questi ultimi provoca una vasodilatazione delle arteriole muscolari, con un effetto antipertensivo. Tuttavia, l’adrenalina svolge un’azione importante a livello cardiaco, in quanto l’attivazione dei recettori -adrenergici in tale sede causa un aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore, con effetti notevoli sui livelli della pressione arteriosa. La prevalenza della secrezione dell’una o dell’altra amina simpatica condiziona quindi i sintomi riferiti dal paziente. Spesso la liberazione delle catecolamine nel sangue (si veda in seguito) può avere degli incrementi eccezionali e l’ipertensione può essere episodica. Quando viene secreta soprattutto adrenalina, possono aversi, contemporaneamente all’aumento pressorio, crisi di malessere caratterizzate da fenomeni vasomotori, sudorazione, cefalea, tachicardia, fini tremori e sensazione di ansia o di angoscia (questi ultimi effetti sono dovuti all’azione dell’adrenalina sul sistema nervoso centrale). In alcuni casi, accanto o invece di episodi ipertensivi, si può avere ipotensione ortostatica. Questo può verificarsi nel caso di tumori che producono grandissime quantità di adrenalina, per un’azione periferica che è contraria all’ipertensione, e una tachicardia estrema che condiziona una diminuzione della gettata cardiaca, per riduzione del tempo di riempimento diastolico. Episodi ipotensivi possono aversi anche a seguito di cosiddette “tempeste catecolaminiche”, liberazioni parossistiche di elevate quantità di questi ormoni, in conseguenza di necrosi emorragica nel contesto di un feocromocitoma. In tali casi possono essere particolarmente evidenti fenomeni cardiocircolatori dovuti ad una diretta azione lesiva delle catecolamine in estremo eccesso sulle cellule miocardiche, e forse anche ad una loro azione incrementante la permeabilità delle cellule endoteliali della circolazione polmonare. C. Clinica. Una peculiarità dei feocromocitomi è legata al fatto che, almeno nella metà dei casi, la secrezione delle amine vasoattive non avviene con flusso costante, ma si ha un immagazzinamento delle sostanze all’interno delle cellule tumorali, con dismissione di grandi quantità in determinate circostanze. Lo stimolo al rilascio delle catecolamine, cui corrisponde evidentemente una sintomatologia con andamento tipicamente parossistico, è costituito in genere da un aumento della pressione endoaddominale: il piegamento del busto, crisi di starnuti, di riso, un pasto abbondante, sforzi di defecazione o la stessa minzione (è questo il caso dei rarissimi feocromocitomi vescicali; però lo sforzo della minzione può provocare la dismissione di catecolamine anche da sedi diverse dalla vescica) possono scatenare

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la crisi ipertensiva. A volte può essere sufficiente l’esecuzione di una semplice urografia o persino una palpazione profonda dell’addome. In alcuni casi, peraltro, le crisi possono comparire senza un chiaro fattore scatenante; possono essere rare, con episodi a distanza di diversi mesi, oppure frequenti, più volte al giorno. La durata varia da pochi minuti a qualche ora, ma in genere non si tratta mai di periodi particolarmente lunghi; spesso si manifesta una tendenza ad un aumento della frequenza con il passare del tempo. L’andamento della pressione si può presentare sotto forme differenti. In un 25% circa di casi la pressione si mantiene usualmente a livelli normali, e su questi si inseriscono, ad intervalli più o meno ravvicinati, delle puntate ipertensive. In circa il 30% dei pazienti affetti da feocromocitoma, i valori pressori si presentano persistentemente elevati e a questa ipertensione di base si aggiungono puntate ipertensive parossistiche. Infine, in un altro 30% di pazienti, si rileva un’ipertensione stabile, senza crisi parossistiche. Un altro 15% ha un andamento dei valori pressori del tutto irregolare. È dunque importante rilevare che, se in un certo numero di casi i pazienti appaiono normotesi al di fuori dei periodi critici (ed è giusto quindi prendere in considerazione l’ipotesi di feocromocitoma di fronte ad episodi ipertensivi parossistici), la maggior parte dei pazienti presenta costantemente livelli pressori elevati e una parte di loro non ha mai crisi ipertensive. Dal punto di vista clinico, il paziente può essere del tutto asintomatico, per quanto questa evenienza sia rara, e correlata soprattutto a forme secernenti solo noradrenalina a flusso continuo. In genere tuttavia, il feocromocitoma comporta una forma di ipertensione più comunemente legata a sintomi, e quelli cardinali sono costituiti da cefalea, sudorazione profusa, cardiopalmo; a questi si possono aggiungere, particolarmente nelle forme secernenti adrenalina, sensazione di angoscia e tremori. Nei pazienti più anziani si possono manifestare sintomi tipo angina pectoris. Alla visita, oltre al rilievo di valori pressori spesso notevolmente elevati, si può osservare la presenza di magrezza, di sudorazione, stato di ansia estrema, con pupille dilatate, tremori. È inoltre importante ricercare in questi pazienti eventuali segni di poliendocrinopatie ed eventuali anomalie, quali neurofibromi. Più raramente il paziente si presenta con i sintomi e i segni di una cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica (Cap. 8) e il quadro può costituire un’emergenza medica, per episodi acuti di ipotensione, accompagnati da tachicardia estrema ed edema polmonare. Le cause di questi fenomeni cardiocircolatori sono state illustrate a proposito della fisiopatologia. D. Diagnosi. La presenza di una pressione arteriosa ad andamento parossistico costituisce un elemento a favore della diagnosi di feocromocitoma, ma non ne dà la certezza. A questo scopo è necessario svolgere delle indagini di laboratorio e strumentali. Fino ad alcuni anni

orsono venivano utilizzate delle prove di scatenamento e/o di soppressione, il cui principio consiste nel somministrare sostanze in grado di scatenare ovvero di bloccare le crisi ipertensive. Tra le prime vanno citate l’istamina, che provoca un brusco rilascio di catecolamine, la tiramina oppure il glucagone. Queste prove sono attualmente cadute del tutto in disuso in quanto non scevre di pericoli per il paziente. Un’inibizione dell’azione delle amine vasoattive può essere ottenuta mediante la somministrazione di farmaci in grado di bloccare i recettori simpatici: in pazienti affetti da feocromocitoma un farmaco di questo tipo dovrebbe portare ad una riduzione dei valori pressori. A tale scopo viene usualmente utilizzata la fentolamina, un -bloccante: il test viene considerato positivo se dopo la somministrazione si ottiene una riduzione dei valori della pressione sistolica di 35 mmHg e della pressione diastolica di 25 mmHg. Bisogna tuttavia considerare che questo esame può dare fino ad un 25% di falsi positivi e che si presta alla valutazione dei soli pazienti che presentano un’ipertensione di base. Il metodo più sicuro consiste nel dosaggio delle catecolamine e dei loro metaboliti nel sangue e nelle urine (Fig. 1.3). Nelle urine si possono dosare adrenalina e noradrenalina, metanefrina e normetanefrina e l’acido vanilmandelico. La maggior parte delle catecolamine vengono escrete nelle urine metabolizzate: l’adrenalina e la noradrenalina vengono rinvenute in quantità dell’ordine di microgrammi, mentre l’acido vanilmandelico è nell’ordine dei milligrammi, pertanto il suo dosaggio risulta molto più semplice. Particolarmente utile risulta la valutazione dei derivati aminici dopo una crisi ipertensiva; quindi è opportuno iniziare la raccolta delle urine per 24 h subito dopo un episodio parossistico. L’unico inconveniente legato a questo esame è che molte sostanze sono in grado di modificare i livelli urinari di acido vanilmandelico, e tra queste innanzitutto molti alimenti contenenti vanillina, come i dolci, il tè, il caffè, diversi frutti (agrumi, banane) oltre ad innumerevoli farmaci. Alcuni laboratori particolarmente attrezzati sono in grado di effettuare il dosaggio di adrenalina e noradrenalina nel plasma.

Noradrenalina

Adrenalina COMT

Normetanefrina

Metanefrina MAO

Acido vanilmandelico COMT = catecol-orto-metiltransferasi MAO = monoaminossidasi

Figura 1.3 - Vie metaboliche di adrenalina e noradrenalina (schema semplificato).

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Una volta accertato un aumento dei livelli di catecolamine, si pone il problema della localizzazione del feocromocitoma: questo è abbastanza semplice se la neoformazione si trova a livello del surrene, cosa che accade approssimativamente nel 90% dei casi; l’ecografia è un esame strumentale incruento, in grado tuttavia di evidenziare neoformazioni di discrete dimensioni. Un analogo discorso si può fare per quanto riguarda la tomografia assiale computerizzata. L’arteriografia consente la visualizzazione di anomalie circolatorie del surrene colpito; un cateterismo venoso, in mani esperte, permette dosaggi selettivi delle catecolamine in diverse regioni, utili soprattutto nel sospetto di feocromocitomi extrasurrenalici. Queste manovre non sono del tutto esenti da rischi, in quanto possono esse stesse scatenare una crisi ipertensiva. Pertanto, di solito si pratica in loro concomitanza un blocco farmacologico dei recettori -adrenergici. E. Decorso - Prognosi - Terapia. La malattia è suscettibile di trattamento chirurgico radicale con una sopravvivenza media a 5 anni dall’intervento di oltre il 95% per le forme benigne. In circa il 75% di questi pazienti l’intervento comporta un ripristino dei valori pressori nell’ambito della normalità. Alternativamente la malattia conduce a tutte le conseguenze proprie dell’ipertensione arteriosa sugli organi bersaglio; in più esiste il rischio di puntate ipertensive estremamente pericolose e talvolta fatali. Nel 95% dei casi si tratta di un’eteroformazione benigna, tuttavia la diagnosi di malignità non può venire stabilita se non a posteriori, in rapporto alla tendenza o meno a dare metastasi. Le forme maligne sono più comuni nelle neoplasie extrasurrenaliche e interessano i linfonodi loco-regionali, quindi lo scheletro, il fegato, i polmoni, il sistema nervoso centrale. La prognosi delle forme maligne è variabile e, se in passato veniva descritta come particolarmente infausta, sono stati recentemente segnalati casi a più lunga sopravvivenza. Iperaldosteronismo primitivo L’iperaldosteronismo è una condizione caratterizzata dall’eccessiva produzione di aldosterone. Nella forma primitiva, meglio nota come sindrome di Conn, responsabile di tale iperproduzione è un adenoma, generalmente solitario, localizzato a livello surrenalico. Si tratta dunque di un tumore, pressoché invariabilmente benigno, delle cellule della zona glomerulosa della corteccia surrenalica, cellule capaci di secernere l’ormone mineralattivo. Nel 20-25% dei casi al tavolo operatorio non è possibile riconoscere una crescita neoplastica localizzata: l’eccesso di produzione di aldosterone risulta determinato da un’iperplasia bilaterale nodulare delle cellule corticali. L’iperaldosteronismo primario rappresenta una causa rara di ipertensione arteriosa, essendo responsabile di circa l’1% di tutte le anomalie pressorie. La malattia è molto più comune nel sesso femminile che in quello maschile, con un rapporto all’incirca di

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

2:1 e con un’età di insorgenza media compresa tra i 35 e i 50 anni. A. Fisiopatologia. Le conseguenze cliniche della malattia sono legate essenzialmente all’aumentata produzione di aldosterone: l’azione principale di tale ormone, come noto, si esplica a livello del tubulo distale del rene, ove esso promuove il riassorbimento del sodio in cambio della escrezione di potassio e di idrogeno-ioni. L’aumento della concentrazione del sodio provoca due importanti effetti ipertensivi: in prima istanza si ha un aumento del volume del liquido extracellulare, e quindi della volemia; in secondo luogo, l’ipernatremia rende più sensibili le cellule muscolari lisce delle pareti arteriolari agli stimoli di vasocostrizione. Questo aumento del sodio nel compartimento extracellulare nell’iperaldosteronismo, caratteristicamente non si accompagna alla presenza di edemi. In condizioni ordinarie, la ritenzione di sodio comporta un incremento della pressione osmotica del fluido extracellulare e questa, attraverso la stimolazione della secrezione di ormone antidiuretico, determina una ritenzione idrica corrispondente. Il risultato è un’espansione del volume di fluido extracellulare che, se supera un certo limite, conduce alla formazione di edemi. Nell’iperaldosteronismo primitivo questo non si verifica perché interviene un meccanismo di “sfuggita” che arresta la ritenzione di sodio e di acqua ad un nuovo punto di equilibrio, sufficiente a produrre ipertensione senza che si arrivi alla formazione di edemi. La sfuggita sembra determinata da una riduzione del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali, la quale compensa l’incremento del suo riassorbimento che ha luogo nei tubuli distali per effetto dell’aldosterone prodotto in eccesso. Questo minore riassorbimento di sodio nei tubuli prossimali si pensa sia mediato da un ormone natriuretico, la cui esistenza è postulata in base a considerazioni teoriche più che dimostrata. A livello del tubulo distale il sodio viene scambiato con il potassio: la ritenzione di sodio provocata dall’aldosterone si accompagna quindi ad ipokaliemia. Il potassio si trova normalmente in concentrazioni piuttosto scarse nel liquido extracellulare (3,5-5 mEq/l), mentre rappresenta un catione intracellulare importante e, nello specifico, svolge un ruolo fondamentale nel determinare il potenziale di membrana. Variazioni della potassiemia producono effetti non trascurabili sulle cellule eccitabili, in particolare sulle cellule miocardiche e su quelle muscolari. Un’altra conseguenza dell’ipopotassiemia è legata al fatto che essa provoca una diminuita sensibilità dei dotti collettori dei nefroni all’ormone antidiuretico, condizionando un’alterazione del meccanismo di concentrazione delle urine, con comparsa di poliuria. L’ipokaliemia prolungata favorisce inoltre infezioni renali interstiziali, sotto forma di pielonefriti che possono evolvere in forma cronica. A livello del tubulo distale, il sodio può alternativamente venire scambiato con ioni H+. Per ciascuno ione H+ escreto con le urine un HCO3– viene riassorbito nel

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plasma; di conseguenza, la promozione dello scambio tra Na+ e H+ operata dall’aldosterone conduce ad un eccesso di bicarbonati nel sangue. Questo fatto ha delle conseguenze sull’equilibrio acido-base. Come evidente dall’equazione di Henderson-Hasselbalch: pH = pK + log

[HCO3– ] [H2CO3 ]

l’aumento della concentrazione di HCO3– provoca un innalzamento del pH ematico, un’alcalosi metabolica, che viene compensata da meccanismi regolatori i quali inducono un aumento della PCO2. Ad un aumento dei bicarbonati nel sangue, tuttavia, può corrispondere un aumento dei bicarbonati nelle urine. È quindi usuale, nei pazienti affetti da iperaldosteronismo, riscontrare un aumento della concentrazione dei bicarbonati nel sangue e nelle urine, che risultano pertanto avere spesso un pH neutro o alcalino. B. Clinica. I pazienti affetti da iperaldosteronismo primitivo, nella maggior parte dei casi, non presentano caratteristiche cliniche peculiari rispetto a quelli con ipertensione arteriosa essenziale. Il sintomo riferito con maggiore frequenza è costituito dalla cefalea. A questa si possono tuttavia aggiungere, in un certo numero di soggetti, una certa affaticabilità e la comparsa di astenia muscolare, con un quadro che talvolta può giungere fino alla paresi temporanea degli arti; questi sintomi sono in stretto rapporto con l’escrezione renale di potassio e con la riduzione di quest’ultimo a livello delle membrane cellulari, sedi in cui lo ione gioca un ruolo fondamentale nella determinazione del potenziale d’azione. Il paziente può descrivere inoltre la presenza di poliuria e di nicturia, da attribuirsi alla ridotta capacità di concentrazione delle urine. La rilevazione della pressione arteriosa documenta in genere una ipertensione sistodiastolica, con livelli pressori non particolarmente elevati. L’esame obiettivo non evidenzia, per il resto, alcun segno degno di nota. La registrazione dell’elettrocardiogramma consente spesso di riconoscere i segni caratteristici dell’ipopotassiemia, quali un’onda U prominente, oltre a frequenti disturbi del ritmo cardiaco: extrasistoli sopraventricolari e ventricolari, tachicardie, tachiaritmie. Anche queste alterazioni della funzione cardiaca sono causate da modificazioni del potenziale di membrana delle cellule miocardiche, indotte dall’ipokaliemia. Nelle forme inveterate è usuale riscontrare le alterazioni elettrocardiografiche caratteristiche della dilatazione del ventricolo di sinistra. Tale aumento di volume della camera sinistra del cuore può venire direttamente osservato anche ai radiogrammi del torace. C. Esami di laboratorio. Il riscontro di livelli plasmatici di potassio persistentemente ridotti in un paziente affetto da ipertensione arteriosa, non in trattamento con diuretici, è fortemente sospetto per un iperaldosteronismo primitivo. I livelli della kaliemia sono generalmente molto ridotti, al di sotto di 3 mEq/l. La sodiemia

non è invece sostanzialmente alterata: la ritenzione di sodio produce, infatti, un incremento della quantità di sodio presente nell’organismo piuttosto che della sua concentrazione nel plasma e nel fluido extracellulare (questo avviene a causa della ritenzione consensuale di acqua assieme al sodio). L’esame delle urine evidenzia un’alterata capacità di concentrazione e la presenza frequente di pH alcalino o neutro. A livello ematico si ha un aumento della concentrazione di HCO 3– come da alcalosi metabolica compensata. Nelle forme gravi caratteristica è anche la riduzione della magnesiemia. D. Diagnosi. Il riscontro di dati di laboratorio compatibili con l’aldosteronismo non documenta necessariamente la presenza di un iperaldosteronismo primitivo. Esistono infatti diverse condizioni in cui l’aumento dell’aldosterone plasmatico è conseguente ad alterazioni fisiologiche e parafisiologiche della concentrazione della renina, alterazioni che condizionano un incremento dell’aldosteronemia: si parla, in questi casi, di iperaldosteronismo secondario, entità nosografica ben distinta dall’iperaldosteronismo primitivo (Fig. 1.4). Nel caso dell’iperaldosteronismo primitivo, la causa prima dell’aumento dell’aldosterone plasmatico è costituita da un adenoma funzionante, in grado di secernere l’ormone mineralattivo, o da un’iperplasia bilaterale nodulare della corteccia surrenale che ha un comportamento anomalo rispetto al tessuto normale. L’aumento dell’aldosterone plasmatico, infatti, induce un incremento della quantità di sodio presente nell’organismo e quindi del volume circolante, cui consegue una netta riduzione della reninemia: l’adenoma iperfunzionante risulta tuttavia assolutamente insensibile al segnale di blocco, costituito dalla riduzione della renina plasmatica, e persiste nella secrezione dell’ormone mineralattivo. Nell’iperaldosteronismo secondario, per contro, lo stimolo primitivo alla secrezione di aldosterone è costituito da una riduzione del volume plasmatico, che con-

Iperaldosteronismo secondario

Iperaldosteronismo primitivo

*A

Aldosterone

Renina

E

Aldosterone

Na+ A

Vol.

A

Renina

A

Na+ A

A

*

Vol. E

* Evento iniziante

C Effetto inducente C Effetto contrastante Figura 1.4 - Differenze di risposte ai meccanismi di controllo nell’iperaldosteronismo primitivo e secondario. Vol. = volume plasmatico.

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diziona, attraverso il barostato renale localizzato nell’apparato iuxtaglomerulare, la liberazione di renina. Ne risulta che, a differenza dell’iperaldosteronismo primitivo, la renina è costantemente elevata nella forma secondaria, così come il volume plasmatico è ridotto. Le condizioni in grado di provocare un iperaldosteronismo secondario richiedono tutte una riduzione del volume circolante, o, più precisamente, del volume di sangue che giunge ai reni. Tali condizioni comprendono: • la stenosi di un’arteria renale, che provoca una riduzione della pressione di perfusione a livello dell’apparato iuxtaglomerulare del rene omolaterale, con aumentata liberazione di renina; • un’alterata ripartizione dei fluidi nel compartimento extracellulare, quale quella che si può verificare in presenza di edemi; questi ultimi possono essere la conseguenza o di un’alterazione della funzione cardiaca o di una marcata ipoproteinemia cui concomita riduzione della pressione oncotica: anche in questa situazione si ha una riduzione della massa circolante, con innesco del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone; • una riduzione del sodio plasmatico secondaria ad un trattamento con diuretici; la ridotta concentrazione del sodio provoca una diminuzione del volume plasmatico, cui consegue l’attivazione dei meccanismi renali di regolazione. Quest’ultima è una condizione relativamente frequente, indubbiamente la più frequente delle tre sopracitate, e particolarmente insidiosa in quanto si presenta in soggetti ipertesi, spesso ipokaliemici, proprio a causa del trattamento con sostanze diuretiche. Ci troviamo di fronte quindi ad una situazione da tenere sempre presente in pazienti ipertesi in cui si sospetti un iperaldosteronismo primitivo. La diagnosi differenziale verrà dunque impostata innanzitutto sul dato anamnestico dell’assunzione o meno di sostanze ad azione diuretica. Queste, se eventualmente presenti, verranno sospese, e verrà somministrato potassio. Una potassiemia che non ritorna entro i limiti di norma nonostante la somministrazione di potassio in un paziente che non assuma diuretici è fortemente suggestiva di iperaldosteronismo. Si effettua quindi il dosaggio della renina plasmatica, in condizioni basali e in una situazione che normalmente favorisce l’innalzamento dei valori della reninemia, e cioè la stazione eretta. Viene misurata la renina plasmatica in clinostatismo e dopo due ore di stazione eretta: caratteristicamente, nel caso dell’iperaldosteronismo primitivo la renina è soppressa sia in clinostatismo che in ortostatismo. Anche altre prove di stimolazione, in grado di fare aumentare la reninemia in soggetti normali, risultano inefficaci nella sindrome di Conn. Si tratta in particolare del dosaggio della renina dopo somministrazione di diuretici o di dieta povera in sodio, entrambi provvedimenti che inducono una riduzione del volume plasmatico e condizionano, in situazione di normalità, un aumento della reninemia. Contemporaneamente, viene effettuato anche il dosaggio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

dell’aldosterone, che è abitualmente elevato. Il test può essere reso maggiormente sensibile, stabilendo delle condizioni che normalmente inducono un decremento della concentrazione di aldosterone: questo può essere ottenuto con l’infusione di una soluzione di cloruro di sodio, la quale, provocando ipervolemia, favorisce la riduzione dell’aldosteronemia. Analogo risultato si può ottenere con la somministrazione di desossi-corticosterone (DOC). Nella diagnosi differenziale bisogna tenere conto anche di una situazione che dà luogo ad esami di laboratorio del tutto simili a quelli tipici dell’iperaldosteronismo primitivo e che è legata all’ingestione di quantità elevate di liquirizia: essa contiene acido glicirrizico, una sostanza ad azione sodio-ritentiva. Una volta stabilita la natura primitiva dell’affezione, la localizzazione dell’adenoma o l’evidenziazione di un’iperplasia bilaterale (la differenza è importante ai fini terapeutici) può venire documentata con un’ecografia addominale e/o con una tomografia assiale computerizzata. L’arteriografia mette in evidenza, pressoché nella totalità dei casi, la sede precisa dell’eteroformazione. Particolarmente utile la flebografia, che consente oltre alla visualizzazione dei vasi che drenano l’adenoma, anche l’esecuzione di prelievi ormonali selettivi. E. Terapia. Il trattamento degli adenomi solitari è strettamente chirurgico. Il risultato di tale terapia è tanto migliore quanto più precoce è la diagnosi, dal momento che in pazienti ipertesi da lungo tempo si sviluppano delle alterazioni renali irreversibili (nefropatia ipopotassiemica). Nelle forme secondarie ad iperplasia surrenalica bilaterale il trattamento chirurgico non è usualmente indicato, in quanto non risolutivo, e il controllo della pressione viene ottenuto mediante l’utilizzazione di una sostanza ad azione antialdosteronica, lo spironolattone. Sindrome di Cushing Si tratta di una malattia endocrina caratterizzata da una eccessiva produzione di cortisolo, ad opera delle cellule della corteccia surrenalica. Le cause di tale iperproduzione sono svariate, e per lo studio di questa patologia si rimanda al capitolo 55, ove sono trattate le affezioni di origine endocrina. Per quanto riguarda il meccanismo responsabile dell’ipertensione in tale malattia, basti ricordare che il cortisolo, pur svolgendo la sua azione principale nella regolazione del metabolismo glucidico, non è privo di effetti mineralattivi, con un’attività del tutto simile a quella dell’aldosterone. Sindromi adrenogenitali Comprendono un gruppo di affezioni congenite caratterizzate da alterazioni del metabolismo degli ormoni sessuali, alterazioni che occorrono a livello del surrene (Cap. 58). Nella corteccia surrenalica vengono prodotti rispettivamente androgeni nella zona reticolata, cortisolo nella zona fascicolata e aldosterone nella zona glomerulosa.

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In questo caso, tuttavia, caratteristica sarà l’assenza di secrezione di androgeni, con mancanza di maturazione sessuale, ipogonadismo, sia nel maschio che nella femmina. Anche nella femmina, infatti, gli androgeni sono indispensabili alla produzione delle sostanze ad azione estrogenica.

Colesterolo

Pregnenolone

DOC

Desossi-cortisolo

Androgeni

Corticosterone Cortisolo Aldosterone

– 11--idrossilasi  17--idrossilasi

Figura 1.5 - Schema semplificato della conversione metabolica del colesterolo nei principali steroidi surrenalici. È indicato il punto sul quale agiscono gli enzimi il cui deficit può comportare ipertensione arteriosa.

Il substrato è costituito dal colesterolo (Fig. 1.5). Le sindromi adrenogenitali sono da attribuirsi a difetti a carico degli enzimi deputati alla sintesi dei diversi ormoni surrenalici. Sono stati descritti almeno cinque diversi tipi di deficit enzimatici, a trasmissione verosimilmente autosomica recessiva, e ciò spiegherebbe la sporadicità della malattia. In presenza di uno qualsiasi dei blocchi enzimatici possibili, si verifica una riduzione della concentrazione di alcuni degli ormoni finali e in particolare, in ciascuna delle forme descritte, di cortisolo. Il cortisolo esercita usualmente un’azione a tipo feed-back negativo sull’ACTH, a sua volta responsabile dell’attivazione della catena biosintetica. Un mancato aumento della concentrazione di cortisolo condiziona una continua produzione di ACTH e quindi uno stimolo continuo alla produzione di ormoni. Essendo tuttavia bloccate, per deficit enzimatico, alcune delle possibili vie metaboliche, i precursori saranno presenti in eccesso e saranno tutti convertiti in quegli ormoni per la cui sintesi non esistono ostacoli (e cioè gli ormoni sessuali maschili). Ai fini dell’ipertensione, due sono i difetti enzimatici rilevanti. • Il deficit di 11--idrossilasi, enzima necessario alla trasformazione del desossi-corticosterone (DOC) in corticosterone e del desossi-cortisolo in cortisolo. In assenza di tale enzima, oltre all’iperproduzione di androgeni, responsabili dei segni di virilizzazione, si avrà anche un accumulo di DOC, sostanza ad azione sodio-ritentiva, e quindi in grado di dare ipertensione, con un meccanismo analogo a quello dell’aldosterone. L’eccessiva produzione di ormoni maschili condizionerà inoltre virilizzazione dei soggetti di sesso femminile. • Il deficit di 17--idrossilasi, che ostacola la sintesi sia del cortisolo che degli androgeni, e consente come unica via metabolica quella che porta a produzione di DOC e aldosterone. L’ipertensione si verifica con un meccanismo del tutto analogo al precedente.

È dunque importante prendere in considerazione tale tipo di ipertensione in soggetti con anomalie dello sviluppo sessuale e alterazioni dei valori pressori ad insorgenza precoce. Acromegalia Responsabile dell’affezione è una produzione eccessiva di ormone somatotropo (GH), secondaria, nella maggior parte dei casi, ad un adenoma ipofisario. Nei casi in cui la malattia insorge in età precoce, quando lo sviluppo fisico non è ancora completato, questa condiziona gigantismo. Nelle forme ad insorgenza nell’età adulta si hanno comunque alterazioni della struttura corporea, che interessano non solo le ossa (cranio, ossa delle mani, dei piedi), ma anche i tessuti molli. L’ipertensione che si riscontra nel 20-50% dei pazienti affetti da acromegalia è verosimilmente da attribuirsi a un aumento del volume plasmatico e a un’aumentata responsività dei vasi all’angiotensina II.

Ipertensioni renali Vengono classicamente suddivise in due gruppi, le ipertensioni renovascolari e le ipertensioni parenchimatose. Ipertensione renovascolare Occorre nel caso in cui l’arteria renale, o uno dei suoi rami principali, siano stenotici. La stenosi serrata provoca una riduzione della pressione di perfusione del rene interessato, con attivazione del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone. Questa alterazione è provocata nel 90% dei casi da lesioni aterosclerotiche, per lo più estese dall’aorta e interessanti la parte prossimale delle arterie renali; in questo caso i soggetti più colpiti sono persone anziane. Tuttavia, nel 10% dei casi la stenosi dell’arteria renale è dovuta a un ispessimento della sua parete nel tratto più distale, denominato displasia fibromuscolare, che si verifica più facilmente nei giovani e soprattutto in donne tra i 15 e i 50 anni d’età e che è perciò particolarmente importante perché suscettibile, più che nel caso dell’aterosclerosi, a una correzione mediante ricanalizzazione chirurgica o con angioplastica e posizionamento di stent. La displasia fibromuscolare può interessare l’intima, la media o l’avventizia, ma nel 90% dei casi riguarda la media e, in questo caso, progredisce nel tempo anche se raramente è associata a trombosi locale. Nei più rari casi di interessamento dell’intima o dell’avventizia, al contrario, l’evoluzione verso la dissezione della parete arteriosa o la trombosi sono piuttosto comuni. Non sono note le cause della displasia fibromuscolare.

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A. Diagnosi. Se non complicata, l’ipertensione renovascolare non è distinguibile dal punto di vista clinico dall’ipertensione essenziale e perciò può essere riconosciuta solo con indagini appropriate. Tuttavia, l’esecuzione di queste indagini in tutti gli ipertesi indiscriminatamente non è raccomandabile, per i costi economici e medici (intendendo per tali i possibili effetti negativi di alcuni procedimenti diagnostici). Perciò gli accertamenti vanno eseguiti solamente in ipertesi che presentino delle particolari caratteristiche cliniche, che possono indurre a sospettare un’ipertensione renovascolare. Queste riguardano le caratteristiche dell’ipertensione, l’esame fisico del paziente e alcune anomalie nelle indagini strumentali e di laboratorio. Si deve sospettare una stenosi di un’arteria renale ogni volta che un’ipertensione si instaura repentinamente, soprattutto se in assenza di un’anamnesi familiare significativa per ipertensione essenziale: se il soggetto ha un’età inferiore ai 50 anni si deve sospettare una displasia fibromuscolare, se ha un’età superiore si deve sospettare una lesione aterosclerotica. Visitando il paziente è possibile ascoltare un soffio sull’addome, su un fianco o in entrambe le sedi. Infine, nel caso di un’ipertensione renovascolare è possibile evidenziare ecograficamente un rene più piccolo del controlaterale, o trovare un’iperazotemia altrimenti non spiegata, specialmente se questa si verifica dopo la somministrazione di farmaci ACE-inibitori, o un’ipopotassiemia pure non spiegata. Queste alterazioni di laboratorio sono più probabili se la stenosi di una arteria renale è di natura aterosclerotica, dato che in presenza di questa alterazione è più facile che qualche anomalia vascolare colpisca anche il rene controlaterale rispetto a quello che è responsabile dell’ipertensione. L’ipopotassiemia è spiegata con un aumento della produzione di renina e della secrezione di aldosterone; tuttavia, il dosaggio della renina plasmatica è di scarso affidamento in questa condizione, dato che, una volta che l’ipertensione si è stabilita a seguito della stenosi di un’arteria renale, la produzione di renina tende a diminuire. Quando si è deciso di procedere agli accertamenti, i primi da eseguire sono quelli non invasivi. Prima di tutto una valutazione del flusso nelle arterie renali con la tecnica detta della ultrasonografia Duplex, che mette a profitto la riflessione di ultrasuoni da parte del sangue in movimento. Questa è una tecnica totalmente innocua e poco costosa, ma molto dipendente dall’abilità dell’operatore e che può perciò dare dei falsi negativi. Più affidabili sono dei procedimenti radiologici, come un’angiografia con tomografia computerizzata, nella quale questa tecnica di visualizzazione a strati delle strutture corporee è combinata con un’evidenziazione dei vasi arteriosi, grazie all’iniezione endovenosa di un mezzo di contrasto iodato. Quest’ultimo, però, può essere nefrotossico e può precipitare un’insufficienza renale. Da questo punto di vista più sicura appare la risonanza magnetica con l’impiego di gadolinio come mezzo di contrasto. Il gadolinio, infatti, non è nefrotossico e può essere adoperato in pazienti con insufficienza renale. L’unico limite di questa metodica è che risulta disturbata se in un’arteria renale è già stato posto uno stent (tubi-

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cino rigido che serve a mantenere adeguatamente pervio il vaso sanguigno). Una volta che una stenosi di un’arteria renale è stata documentata, conviene passare alla valutazione dell’entità della stenosi e questo viene fatto con tecniche radioisotopiche. Ossia, viene rilevata la variazione nel tempo della radioattività sulle regioni renali dopo iniezione di composti contenenti tecnezio radioattivo, un elemento con brevissima vita media e che perciò non pone problemi di esposizione a radioattività. Con queste tecniche è possibile calcolare il filtrato glomerulare dei singoli reni e valutare se esiste una sua riduzione unilaterale. Infine, in vista di procedimenti correttivi, possono essere impiegate anche tecniche invasive. L’arteriografia renale selettiva si ottiene mediante cateterizzazione, attraverso l’arteria femorale e quindi l’aorta, dell’arteria renale; viene quindi iniettato in questa sede un mezzo di contrasto iodato, mezzo che consente la visualizzazione diretta di eventuali alterazioni anatomiche in senso stenotico. Il mezzo di contrasto può altresì venire iniettato per via venosa, per ottenere una cavografia, o meglio una flebografia selettiva: il catetere può cioè venire sospinto sino all’imbocco delle vene renali, ove è possibile effettuare dei prelievi ematici, allo scopo di ottenere dosaggi di renina distinti dal sangue refluo dalle due vene. B. Terapia. Da quando esistono i farmaci inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) la terapia dell’ipertensione renovascolare può essere anche solamente medica. Nei pazienti con displasia fibromuscolare generalmente si ha un buon controllo della pressione arteriosa con il solo impiego degli ACEinibitori. La questione è più controversa nel caso in cui la stenosi di un’arteria renale sia dovuta ad aterosclerosi, dato che questi farmaci riducono la pressione a valle della stenosi e che perciò possono indurre insufficienza renale acuta quando entrambe le arterie renali siano interessate, evenienza non impossibile in caso di aterosclerosi, che tende a essere una malattia diffusa. Perciò, sia in molti casi di lesioni aterosclerotiche, che nelle forme di displasia fibromuscolare resistenti alla terapia medica, possono essere considerate soluzioni invasive di rivascolarizzazione. In passato era largamente adoperato l’intervento di bypass unilaterale aorto-renale, ossia si stabiliva una connessione tra l’aorta addominale e l’arteria renale interessata, a valle della stenosi. Attualmente, in molti centri questa tecnica è stata sostituita con bypass extra-anatomici, nei quali il bypass origina da vasi differenti dall’aorta, come i tronchi celiaco o mesenterici. Più semplici, quando possibili, sono le tecniche percutanee nelle quali, mediante puntura dell’arteria femorale, un catetere viene inserito nell’arteria renale stenotica ed impiegato o per un’angioplastica, ossia una dilatazione passiva dell’arteria stenotica mediante gonfiamento di un palloncino, o per l’inserimento di uno stent, o per entrambi i procedimenti. I casi nei quali l’ipertensione può essere considerata guarita dopo questi trattamenti sono in numero superiore nei casi di displasia fibromuscolare che in

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

quelli nei quali la stenosi dell’arteria renale è dovuta ad aterosclerosi (60% verso < 30%). Esiste, tuttavia, la possibilità di una recidiva dell’ipertensione per una restenosi dell’arteria che era stata trattata. Ipertensione parenchimatosa Con il termine di ipertensioni parenchimatose renali vengono descritte le alterazioni pressorie legate ad una patologia primitiva renale, cioè le ipertensioni in corso di nefropatia. Il meccanismo responsabile dell’innalzamento della pressione arteriosa in questi pazienti appare complesso, e sono stati invocati diversi fattori responsabili. In prima istanza, è possibile che si instauri una situazione del tutto simile a quella dell’ipertensione renovascolare, per interessamento, invece che dell’arteria renale, di numerose arteriole afferenti, a livello dell’apparato iuxtaglomerulare, nelle sedi in cui il parenchima renale è interessato dall’evento patologico. Alternativamente, è stato ipotizzato che il rene danneggiato non sia più in grado di produrre sostanze ad azione ipotensiva, tra le quali vanno citate per prime le prostaglandine e la bradichinina o, al contrario, possa produrre in eccesso sostanze ad azione ipertensiva, eventualmente diverse dalla renina. Un’altra ipotesi, che ha recentemente ricevuto alcune conferme sperimentali, chiama in causa come responsabili dell’ipertensione un’alterazione della capacità di escrezione del sodio da parte del rene e la conseguente ritenzione idrica. Le più comuni patologie renali in grado di indurre aumento dei valori pressori sono numerose. A. Glomerulonefrite acuta. Entrambi i reni, acutamente, sono interessati dall’evento infiammatorio, che comporta una riduzione drastica della funzione di filtrazione e quindi dell’escrezione di acqua e sodio. Si parla in questo caso di ipertensione reno-priva, in quanto secondaria ad un mancato funzionamento renale. B. Glomerulonefrite cronica. Questa condizione porta ad una progressiva riduzione del numero dei glomeruli renali funzionanti. È questa la condizione nella quale i possibili meccanismi responsabili dell’ipertensione sono maggiormente discussi. Verosimilmente, uno o più dei meccanismi sopracitati, in maniera maggiore o minore a seconda delle diverse situazioni, può concorrere all’instaurarsi dell’ipertensione. C. Pielonefrite cronica. L’infiammazione interstiziale che si ha in questa condizione può coinvolgere le diramazioni dell’arteria renale inducendo processi endoarteritici che agiscono con meccanismi analoghi a quelli dell’ipertensione renovascolare. D. Nefropatia diabetica. È una complicanza della malattia diabetica, che può presentarsi con differenti tipi di lesioni: glomerulosclerosi (malattia di Kimmelstiel-Wilson), arteriolosclerosi delle arteriole afferenti

ed efferenti, aterosclerosi dell’arteria renale, depositi peritubulari di glicogeno. E. Nefropatia da analgesici. Secondaria all’utilizzazione prolungata e a dosi elevate di farmaci contenenti fenacetina. È stata descritta con notevole frequenza in Australia. Tumori secernenti renina Si tratta di una rara patologia che interessa le cellule dell’apparato iuxtaglomerulare, le quali possono andare incontro a crescita neoplastica, generalmente benigna, e secernere aumentate quantità di renina (emangiopericitomi).

Altre forme di ipertensione secondaria Ipertensione neurogena Talvolta l’aumento dei valori pressori è dovuto ad un’alterata interpretazione delle afferenze barocettive a livello del sistema nervoso centrale. Ciò può verificarsi in corso di malattie organiche che interessino l’encefalo quali traumi, neoplasie e in tutte le condizioni in grado di provocare un aumento della pressione intracranica. Coartazione aortica Si tratta di una malformazione congenita, caratterizzata da una stenosi che ha luogo subito al di sotto dell’arco aortico. Il restringimento del tronco arterioso è situato a valle delle diramazioni arteriose che portano sangue all’encefalo e agli arti superiori (arteria anonima, carotide comune di sinistra, arteria succlavia di sinistra) (Fig. 1.6). L’aumento della pressione arteriosa è dunque rilevabile agli arti superiori, mentre i distretti corporei irrorati da vasi a partenza al di sotto della stenosi presentano livelli pressori ridotti. Tra i meccanismi responsabili dell’insorgenza di questa ipertensione distrettuale vanno citati un aumento delle resistenze, provocato dalla coartazione stessa, ed un possibile meccanismo analogo a quello dell’ipertensione renovascolare, per ridotta pressione di perfusione renale. La diagnosi di questa affezione è semplice (esame obiettivo, che dimostra fra l’altro assenza o la forte riduzione dei polsi femorali, radiografia del torace); è importante prendere in considerazione questa eventualità, particolarmente nei soggetti giovani, e misurare i livelli della pressione agli arti inferiori, che ha valori molto bassi. Pre-eclampsia Questa è una forma particolarmente importante di ipertensione che può insorgere nel terzo trimestre di gravidanza delle primigravide e che è accompagnata da sofferenza di vari organi e sistemi: rene, con insorgenza di proteinuria ed edemi (si veda il Cap. 35); sistema nervoso, con iniziale iperreflessia ed eventual-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A. Coartazione dell’aorta

I II III IV V

III VI VII VIII IX X

B. Tipo postduttale (adulto)

D. Arteria intercostale sollevata dalla costa per dimostrare l’erosione del solco costale operata dal vaso tortuoso

C. Tipo preduttale (bambino; 1 mese)

Figura 1.6 - Coartazione istmica dell’aorta e circoli collaterali.

mente convulsioni (eclampsia); sistema emocoagulativo, con coagulazione intravascolare disseminata (si veda il Cap. 52). La pre-eclampsia può perciò essere anche notevolmente grave e mettere in pericolo la vita della paziente. La patogenesi di questa condizione è ignota, ma un dato certo è che la malattia è determinata da qualche fattore prodotto dalla placenta, dato che, dopo il parto, l’ipertensione e le altre alterazioni morbose regrediscono. Sul meccanismo che determina la pre-eclampsia esistono alcuni indizi. Un’opinione largamente diffusa è che supposti fattori placentari agiscano sulle cellule endoteliali. Questa idea sembra confortata dal fatto che le lesioni anatomopatologiche nei reni sono caratterizzate da rigonfiamento dell’endotelio dei capillari glomerulari, con riduzione o addirittura obliterazione del loro lume. Esistono, d’altro canto, modelli animali che suggeriscono che nella preeclampsia sia ridotta la produzione di ossido nitrico, ossia, del fattore vasodilatatore di origine endoteliale. Nelle donne affette da questa condizione la dimostrazione di un meccanismo simile è però controversa.

È stato anche documentato che nelle donne affette da pre-eclampsia esiste un evidente incremento del tono del sistema simpatico, ma non è stato spiegato da che cosa questo dipenda. Nel 1997 è stato dimostrato che, nel siero sanguigno di donne affette da questa condizione, esiste un significativo aumento della concentrazione di due proteine chiamate rispettivamente “attivina A” e “inibina A” e che sono molto verosimilmente di origine placentare. Ma, posto che queste proteine, o altre di origine placentare, siano responsabili direttamente o indirettamente dei danni endoteliali e della iperattività simpatica, che cosa determina la loro iperproduzione nelle donne che sviluppano la pre-eclampsia? Una teoria largamente diffusa è che questo dipenda da un difetto della maturazione placentare, dovuto a mancata invasione del trofoblasto da parte delle arterie spirali, con conseguente ipossiemia placentare. Questa teoria è molto suggestiva perché stabilirebbe un parallelismo tra rene ischemico e placenta ischemica nella secrezione di sostanze che in ultima analisi determinano ipertensione arteriosa. Tuttavia, questo meccanismo patogenetico è ancora oggetto di discussione. Dal punto di vista clinico, la pre-eclampsia deve essere sospettata in donne nel terzo trimestre di gravidanza che presentano persistentemente valori pressori di almeno 140/85 mmHg. La terapia è quella solita dell’ipertensione (ma senza l’impiego di diuretici) e delle condizioni associate. Dato che la pre-eclampsia si risolve con il parto, questo deve essere anticipato nei casi più gravi. Policitemia L’aumento numerico dei globuli rossi provoca ipertensione con due meccanismi. Si ha infatti sia un’espansione della massa circolante che un incremento della viscosità ematica. Ipertensione da farmaci Numerosi sono i farmaci che, in via diretta o indirettamente, sono in grado di indurre ipertensione. Rappresentano una causa piuttosto frequente di ipertensione secondaria ed è opportuno documentarne l’assunzione al momento dell’anamnesi. • Corticosteroidi: sono dotati di attività mineralattiva, di entità maggiore o minore in rapporto ai diversi tipi di molecole di sintesi. Il meccanismo è analogo a quello responsabile della sindrome di Cushing. • Carbenoxolone: si tratta di un farmaco antiulceroso, ad attività molto simile, anche se inferiore per quanto concerne la potenza, all’aldosterone. • Liquirizia: l’acido glicirrizico, in essa contenuto, è dotato di attività aldosteronica. • Inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO): utilizzati nella terapia delle sindromi depressive, possono scatenare l’attività ipertensiva di amine assunte con la dieta (tiramina). Tali sostanze sono infatti presenti in alcuni tipi di formaggi fermentati. Nu-

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1 - IPERTENSIONE ARTERIOSA

merosi sciroppi per la tosse, inoltre, contengono un’amina, la fenilpropolamina, anch’essa ipertensiva se assunta in concomitanza agli I-MAO. • Contraccettivi orali contenenti estrogeni possono, non infrequentemente, indurre ipertensione. Il fenomeno sembra legato ad un’attivazione, per aumentata sintesi dei precursori a livello epatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

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Una crisi ipertensiva può infine essere scatenata dalla brusca sospensione di farmaci ipotensivi. La clonidina, per esempio, può ridurre i livelli pressori con un’azione a livello centrale associata a riduzione della produzione periferica di catecolamine. Il ripristino di livelli elevati di catecolamine, che fa seguito alla sospensione repentina del farmaco, può essere causa di una crisi ipertensiva del tutto simile a quella propria del feocromocitoma.

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C A P I T O L O

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IPOTENSIONE ARTERIOSA M. C. BARBIERI

Viene definita ipotensione arteriosa una riduzione dei livelli pressori al di sotto dei valori medi che si rilevano nella maggior parte dei soggetti apparentemente sani. Valori di pressione sanguigna al di sopra di 140/90 mmHg comportano un rischio aumentato di contrarre malattie a carico dell’apparato cardiovascolare; per contro, il riscontro, in assenza di malattie associate, di valori pressori anche alquanto inferiori ai sopracitati, ad esempio di una pressione sistolica intorno ai 100 mmHg, non si accompagna, usualmente, ad alcun sintomo o conseguenza clinica rilevante, e appare invece correlato a una maggiore spettanza di vita. Variazioni cospicue della pressione arteriosa, specie se repentine, sono peraltro responsabili di quadri clinici importanti, quali la sincope e lo shock.

Eziopatogenesi I fattori in grado di provocare una riduzione della pressione sanguigna sono i medesimi che, in senso inverso, condizionano ipertensione arteriosa. Tali fattori sono già stati esaminati nel capitolo 1 a proposito dei meccanismi di controllo della pressione, al quale si rimanda per un riesame degli aspetti fisiopatologici. Dei fattori eziopatogenetici, i più rilevanti nel condizionare ipotensione arteriosa sono rappresentati da: • gettata cardiaca (che, a sua volta, è in rapporto alla forza di contrazione e alla frequenza cardiaca); • volume circolante; • resistenze periferiche. L’insorgenza di ipotensione può dunque essere la conseguenza di alterazioni a ciascuno dei seguenti livelli. A. Riduzione della gettata cardiaca. Può essere determinata da varie cause. • Una riduzione della forza di contrazione del muscolo cardiaco, per diminuita efficienza del miocardio stes-

so: le affezioni cardiache in grado di provocare un tale effetto sono numerose e, prima fra tutte, va citata la cardiopatia ischemica nella sua manifestazione più importante, l’infarto massivo del miocardio. • Alterazioni del ritmo cardiaco, sia nel senso di un aumento eccessivo che di una riduzione a livelli estremi della frequenza. Le tachicardie e le tachiaritmie al di sopra dei 200 battiti/min non consentono un adeguato riempimento delle camere cardiache tra una contrazione e la successiva, per accorciamento delle diastole, con conseguente riduzione della gettata cardiaca e, quindi, della pressione arteriosa. Anche una frequenza cardiaca al di sotto di 35-40 battiti/min condiziona una caduta importante della gettata: quest’ultima è infatti data dal prodotto della gettata pulsatoria per la frequenza stessa. B. Diminuzione della massa circolante. La causa più evidente di riduzione della massa circolante è rappresentata dalle emorragie, siano esse interne o esterne. Esistono tuttavia numerose altre condizioni in grado di determinare una riduzione del volume plasmatico e, in particolare, la perdita di acqua e/o di sali, la quale può avvenire per via renale, gastroenterica, cutanea. A livello renale, come noto, la perdita di sodio o di altre sostanze osmoticamente attive si accompagna a quella di acqua. In questi casi la diminuzione di liquidi riguarda non soltanto la massa circolante, ma tutto il dipartimento extracellulare. La perdita di acqua per via renale può essere secondaria a varie cause. • Una eliminazione del sodio per deficit degli ormoni mineralattivi deputati al riassorbimento di questo catione: avremo dunque ipotensione nel caso di ipocorticosurrenalismo (Cap. 58). Oltre alla ben nota malattia di Addison, esistono altre condizioni, seppure più rare, in grado di determinare ipotensione arteriosa con questo meccanismo: si tratta, per esempio, delle sindromi adrenogenitali (Cap. 58). La forma più comune di questa sindrome è caratterizzata da un

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deficit dell’enzima C21, idrossilasi, che condiziona una ridotta sintesi tanto di cortisolo quanto di ormoni mineralattivi. • Diabete mellito. La presenza a livello del tubulo renale di glucosio in eccesso, dotato di attività osmotica, determina poliuria e, quindi, disidratazione in tutto il compartimento extracellulare. • Diabete insipido. La perdita di liquidi a livello renale è in questo caso secondaria o ad una ridotta liberazione di ADH a livello diencefalo-ipofisario, o ad un’alterata sensibilità renale all’ormone stesso: questo provoca un mancato riassorbimento di acqua e, di conseguenza, ipovolemia. A livello gastrico, una riduzione della massa circolante può essere determinata da vomito e/o diarrea importanti, cui si associa perdita di acqua e di sali, particolarmente grave se non si provvede tempestivamente a un’adeguata reintroduzione di liquidi. A livello cutaneo è soprattutto in occasione di ustioni estese che si ha perdita di acqua, per evaporazione: la temperatura corporea di 37 °C è infatti sufficiente, qualora la superficie cutanea sia gravemente lesa, a provocare una dispersione di notevoli quantità di liquidi. Si è già ricordato, a proposito delle emorragie, che queste possono determinare ipotensione non solamente quando sono esterne, ma anche quando si raccolgono all’interno, in una cavità naturale del corpo (pleura: emotorace; peritoneo: emoperitoneo) o in sedi particolari (per es., in corrispondenza di fratture). Lo stesso può avvenire quando copiosi versamenti non ematici si raccolgono in cavità naturali, particolarmente nel peritoneo (ascite in corso di cirrosi epatica, di pancreatite). C. Riduzione delle resistenze periferiche. Il tono delle arteriole periferiche è sotto il controllo del sistema autonomo vegetativo. Quando un soggetto passa dalla posizione clinostatica a quella ortostatica, per motivi di gravità in un primo momento si ha un aumento della capacitanza delle vene degli arti inferiori e una riduzione del ritorno venoso al cuore. Questa ridotta pressione di perfusione viene percepita dai pressocettori dell’arco aortico e del seno carotideo e determina una pronta attivazione del simpatico. La stimolazione delle terminazioni adrenergiche a livello cardiaco (recettori ) provoca un aumento della frequenza e della forza di contrazione del miocardio, mentre a livello delle arteriole (recettori ) si ha costrizione. Un tale meccanismo consente di mantenere adeguati livelli pressori in tutti i distretti in ogni postura. In numerosi soggetti giovani, particolarmente di sesso femminile, esiste una tendenza ad avere valori di pressione costantemente bassi, con pressione sistolica compresa tra i 110 e i 90 mmHg: si tratta in genere di un modesto calo del tono vasomotore simpatico, di scarsa rilevanza clinica. Tali pazienti possono lamentare una certa sensazione di astenia, sonnolenza, facile stancabilità, più spiccate al mattino. Per contro, esisto-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

no soggetti in cui i fenomeni ipotensivi, al passaggio alla stazione eretta, sono importanti e tali da condizionare vertigini e, in alcune occasioni, sincope. Usualmente l’attivazione dei meccanismi omeostatici è molto rapida e comporta alterazioni della pressione soltanto minime: al passaggio in ortostatismo si assiste generalmente ad una riduzione della pressione sistolica non superiore ai 10 mmHg, prontamente corretta. I soggetti in cui tali meccanismi di controllo sono difettosi sono affetti dalla cosiddetta ipotensione ortostatica. Il disturbo può essere la conseguenza di alterazioni a carico del sistema autonomo vegetativo, sia centrali che periferiche, ma più spesso si tratta di alterazioni di origine aterosclerotica, di placche ateromasiche a livello dell’arco aortico, le quali rendono i pressocettori largamente insensibili alle variazioni del flusso sanguigno. I pazienti hanno generalmente età avanzata, sono più spesso uomini, in cui i disturbi tendono a divenire progressivamente più seri. Per contro, affezioni neurologiche e non, di diversa natura, tra le quali vanno incluse tutte quelle in grado di provocare, a qualsiasi livello, un’interruzione delle vie sinaptiche deputate al controllo del tono vasomotore, possono manifestarsi a qualsiasi età, e in questo caso le caratteristiche cliniche delle diverse sindromi indirizzano alla diagnosi della malattia di base. Da ultimo ricordiamo che la somministrazione di sostanze farmacologiche in grado di modulare le funzioni del sistema vegetativo può essere responsabile di ipotensione ortostatica, con quadri spesso conclamati, fino allo stato di shock.

SINCOPE Viene definita sincope una brusca, ma transitoria, perdita di coscienza causata da diminuzione dei valori pressori, tale da provocare una diffusa ischemia del cervello. Si dice invece lipotimia il quadro determinato da una riduzione di flusso meno marcata: si manifesta con senso di debolezza generale, obnubilamento visivo e ottundimento sensoriale. I meccanismi in grado di causare sincope sono di fatto gli stessi esaminati nel paragrafo precedente riguardante l’eziopatogenesi dell’ipotensione. Ricordiamo, di seguito, le cause più comuni di sincope. A. Cause neurogene. 1. Sincope vaso-vagale: la forma più comune di sincope o, più spesso, di semplice lipotimia, nelle persone altrimenti sane, riconosce un meccanismo neurogeno mediato dal vago, e scatenato da sensazioni, le più varie, più spesso emozionali (ansia, stress, dolore intenso, ecc.). Può derivare da un precedente aumento del tono simpatico cui consegue la stimolazione di alcuni meccano-recettori posti nella parete del ventricolo sinistro. Questi attivano un riflesso vagale che induce vasodilatazione e bradicardia.

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Si ha, una riduzione delle resistenze arteriolari periferiche, cui non corrisponde un aumento ma piuttosto una diminuzione della frequenza cardiaca. Assumere la posizione sdraiata, meglio se con gli arti inferiori sopraelevati, è sufficiente a ripristinare il flusso cerebrale e a risolvere il quadro. 2. Sindrome del seno carotideo: si verifica più comunemente in persone anziane, con alterazioni di natura aterosclerotica dei pressocettori del seno carotideo; in questi pazienti, stimolazioni anche banali, quali quelle che possono verificarsi per la pressione del colletto o del rasoio, possono innescare una risposta vagale a livello cardiaco oltre che arteriolare, le cui conseguenze sono del tutto analoghe a quelle descritte per la sindrome vaso-vagale. Si tratta di una forma piuttosto rara. 3. Ipotensione ortostatica: tutte le forme di ipotensione ortostatica (si veda il paragrafo precedente) di particolare gravità possono condizionare una riduzione seria del flusso sanguigno cerebrale cui concomita sincope. B. Cause cardiache. Rappresentano la forma più pericolosa di sincope in quanto segno di profonde alterazioni della funzione cardiaca, le quali provocano una brusca riduzione della gettata cardiaca. La causa più comune è rappresentata dalle aritmie, per aumento o riduzione estrema della frequenza cardiaca. Tra queste, l’instaurazione di un blocco atrioventricolare completo è quella che conduce ai ripetuti episodi sincopali noti come sindrome di Morgagni-Adams-Stokes. Altre cause relativamente frequenti di sincope di origine cardiaca per ridotta gettata sono rappresentate dall’infarto massivo del miocardio, dalla stenosi dell’aorta, sia valvolare che subaortica ipertrofica idiopatica. Sincopi possono altresì verificarsi per una brusca interruzione della circolazione intracardiaca. Si tratta di forme più rare, rappresentate essenzialmente dal mixoma atriale e dal trombo a palla. Il mixoma atriale è un raro tumore benigno della parete dell’atrio, in grado di occludere l’ostio atrioventricolare, con concomitante blocco della circolazione sanguigna. Per il trombo atriale a palla il meccanismo ipotensivo è del tutto analogo a quello del mixoma. Particolare attenzione meritano alcune anomalie congenite, geneticamente determinate, che provocano, in soggetti per altri versi apparentemente sani, una predisposizione a sviluppare episodi di fibrillazione ventricolare o di torsione di punta. Tra questi un particolare rilievo ha la sindrome del Q-T lungo (Cap. 7). C. Diagnosi. È importante diagnosticare la causa di una sincope perché la prognosi varia moltissimo a seconda che questa derivi da una causa neurogena o cardiogena. Nel secondo caso, e soprattutto nelle forme nelle quali si possono sviluppare aritmie, il rischio di morte improvvisa è rilevante (circa 10% di mortalità a 6 mesi). Al contrario, la sincope vaso-vagale non comporta pericoli. È perciò importante che ogni paziente che presenta una sincope venga esaminato accuratamente ed esegua un elettrocardiogramma.

Tilting test Il tilting test (dall’inglese “to tilt”: inclinare) è una prova sempre più in uso impiegata dai cardiologi nell’ambito della diagnostica differenziale delle sincopi di natura da determinare. È un test di tipo provocativo e serve per smascherare la sincope di natura vaso-vagale. Il termine tilting è dovuto al fatto che la prova viene effettuata ponendo il paziente su un lettino inclinato di 60° (con la testa in su). Durante la prova viene effettuata una registrazione periodica dell’elettrocardiogramma e un monitoraggio della pressione arteriosa. Il risultato che si vuole ottenere è quello di indurre un progressivo sequestro di sangue negli arti inferiori con una riduzione del ritorno venoso al cuore. Nel soggetto normale la riduzione del ritorno venoso al cuore determina un aumento riflesso del tono simpatico. L’aumento del tono simpatico si manifesta con un incremento della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari periferiche. L’aumento della frequenza cardiaca e delle resistenze vascolari consente di mantenere la perfusione cerebrale in un ambito ottimale. Nei pazienti che manifestano un tilting test positivo, la riduzione del ritorno venoso al cuore mette in atto l’attivazione di alcuni meccanocettori posti nella parete del ventricolo sinistro. Questi meccanocettori, a loro volta, attivano un riflesso vagale. Il riflesso vagale induce vasodilatazione e bradicardia. L’ipovolemia relativa (provocata dalla posizione inclinata di 60°), la bradicardia e la vasodilatazione provocano un insufficiente apporto di sangue all’encefalo e la conseguente sincope. Il sintomo regredisce rapidamente riportando il lettino in orizzontale.

SHOCK Viene definito come shock uno stato in cui una riduzione importante della pressione arteriosa determina un’ipoperfusione grave dei tessuti la quale, se prolungata, conduce ad alterazioni irreversibili delle funzioni cellulari. È importante sottolineare come lo stato di shock sia definito essenzialmente dal danno metabolico cellulare, secondario alla ridotta irrorazione sanguigna.

Classificazione e fisiopatologia Si è visto che la pressione arteriosa è determinata dal prodotto della gettata cardiaca per le resistenze periferiche (Cap. 1). Perciò un’ipotensione tale da determinare shock si ha quando o cala la gettata cardiaca o diminuiscono le resistenze periferiche in misura tale da non potere essere compensate dai meccanismi di controllo della pressione arteriosa. Una classificazione fisiopatologica dello shock è presentata nella tabella 2.1.

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32 Tabella 2.1 - Classificazione fisiopatologica dello shock. Diminuzione della gettata cardiaca • Shock cardiogeno – Miopatico (infarto, cardiomiopatia dilatativa) – Meccanico (insufficienza mitralica grave, difetti del setto interventricolare, stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica) – Aritmico • Ostruzione circolatoria – Tamponamento pericardico – Embolia polmonare massiva – Mixoma atriale, trombo a palla – Pneumotorace a valvola • Shock ipovolemico – Postemorragico – Da disidratazione (vomito, diarrea, poliuria del diabete mellito e del diabete insipido) – Secondario a ustioni Diminuzione delle resistenze periferiche (shock distributivo) • Shock settico • Shock anafilattico • Shock neurogeno

Come si vede, una causa importante di riduzione della gettata cardiaca è rappresentata da eventi patologici riguardanti il cuore (shock cardiogeno), sia interessanti l’efficienza del miocardio (per es., infarto), sia dovuti ad anomalie meccaniche intracardiache (per es., vizi valvolari), sia conseguenti ad aritmie (estrema bradicardia, estrema tachicardia). Ma anche se il cuore è integro, la gettata cardiaca si riduce quando è notevolmente diminuito il precarico. Questo può dipendere da ostacoli meccanici che impediscono la dilatazione delle cavità cardiache (come nel tamponamento pericardico) o da ostacoli al ritorno venoso verso le cavità cardiache di sinistra (embolia polmonare massiva) o di destra (ipertensione intratoracica nel pneumotorace valvolare). Infine, e questa è una comunissima causa di shock, il precarico può essere diminuito per una riduzione della massa circolante o a seguito di emorragie, o per disidratazione conseguente a perdita di acqua e sodio (shock ipovolemico). In tutti questi casi, per effetto dei meccanismi di controllo della pressione arteriosa di cui si è parlato nel capitolo 1, si ha una vasocostrizione periferica. Questa è di qualche utilità nel preservare la circolazione cerebrale e quella coronarica, ma non riesce a compensare la diminuzione della pressione ed aggrava la scarsa perfusione degli altri tessuti. Nello shock da diminuzione delle resistenze periferiche si ha una ridistribuzione del sangue che si accumula nei vasi venosi e perciò questo viene anche detto shock distributivo. In questo caso più fattori possono coesistere, come succede nello shock settico nel quale alla vasodilatazione periferica consegue un aumento della gettata cardiaca che tuttavia è inadeguata (si veda in seguito) per un effetto nocivo dello stato settico non solo sui vasi periferici ma anche sul miocardio. Qualcosa di analogo succede anche nello shock anafilattico. Nello shock neurogeno, gli stessi fattori che provocano

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la vasodilatazione periferica sono responsabili della mancata iperattività cardiaca. Perciò si può concludere che la diminuzione delle resistenze periferiche provoca shock quando contemporaneamente il cuore non riesce a incrementare la sua gettata in maniera compensatoria. Questa classificazione fisiopatologica deve essere considerata in maniera non troppo rigida. Infatti, esistono condizioni nelle quali più meccanismi di shock sono operanti. Per esempio, negli stati avanzati dello shock settico e dello shock anafilattico un’aumentata permeabilità capillare può provocare ipovolemia e diminuzione della gettata cardiaca. I riferimenti fisiopatologici sono però utili per l’interpretazione di alcuni dati clinici. Abbiamo visto che la vasocostrizione periferica è una caratteristica comune degli shock con diminuzione della gettata cardiaca. Questa vasocostrizione fa sì che la cute, soprattutto a livello delle estremità, sia fredda, pallida e talora vagamente marezzata con chiazze cianotiche. Questo manca invece quando l’elemento patogenetico dominante è la vasodilatazione periferica, e in questi casi, se non si verifica una ipovolemia, le estremità non sono fredde e pallide e si parla di “shock caldo”. Altri dati clinici utili sono di rilievo meno immediato e richiedono procedimenti invasivi che sono oramai divenuti correnti nei reparti di terapia intensiva. Questi sono la misurazione della pressione venosa centrale (PVC) e della cosiddetta “pressione di incuneamento”. L’introduzione, attraverso una vena periferica, di un catetere spinto fino a livello intratoracico e la misurazione della PVC sono oggi pratiche correnti in clinica. La PVC così misurata, in una grande vena della circolazione generale, riflette la pressione di riempimento delle cavità cardiache destre e normalmente ha valori compresi tra 5 e 8 mmHg (7-11 cm H2O). La misurazione della pressione di riempimento delle cavità cardiache sinistre è più complicata, ma può essere effettuata con il catetere di Swan-Ganz. È questo un catetere cardiaco con un piccolo manicotto gonfiabile a palloncino in punta. Il catetere è introdotto, partendo da una vena periferica, nel ventricolo destro prima e in seguito nell’arteria polmonare. A questo punto il manicotto viene gonfiato e il catetere spinto avanti finché il palloncino occlude uno dei rami dell’arteria polmonare. La pressione così misurata dal catetere è uguale a quella che si ha a valle, nelle vene nelle quali confluiscono i rami non occlusi della circolazione polmonare. Questa pressione, cosiddetta di “incuneamento” (traduzione non del tutto perfetta del termine inglese “wedge”), può essere considerata indicativa della pressione di riempimento delle cavità cardiache sinistre e normalmente è intorno a 12 mmHg (16 cm H2O). Anche questo parametro è molto importante nelle valutazioni fisiopatologiche in corso di shock, perché le funzioni ventricolari di sinistra e di destra possono essere compromesse in misura differente. Occorre ancora una volta ricordare che la pressione in un distretto vascolare è rappresentata dal prodotto del flusso per le resistenze. Per quanto riguarda le grandi vene intratoraciche, il flusso (quantità di sangue in arrivo) è essenzialmente determinato dalla gettata cardiaca,

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mentre le resistenze (difficoltà ad alloggiare il sangue in arrivo) sono largamente influenzate dalla capacità delle cavità cardiache ad accogliere sangue in diastole (quelle destre per la circolazione generale, quelle sinistre per la circolazione polmonare). È intuitivo che questa capacità si riduce nel caso aumenti la quantità di sangue che residua in queste cavità al termine della sistole; quindi un inefficiente svuotamento cardiaco aumenta le resistenze. Un altro importante fattore che influenza le resistenze è costituito dal tono venoso diastolico. Se il tono venoso è aumentato, il lume delle vene si restringe, vale a dire che la capacitanza del sistema venoso è diminuita; allora una maggiore frazione della massa sanguigna deve essere contenuta nelle cavità cardiache in diastole: la resistenza al loro riempimento sarà perciò aumentata. Se il tono venoso è diminuito (e perciò la capacitanza del sistema venoso è aumentata), risulta minore la frazione della massa sanguigna contenuta nelle cavità cardiache in diastole: la resistenza al loro riempimento sarà perciò diminuita. Se lo shock è causato da una brusca diminuzione della gettata cardiaca si ha, per intervento dei barocettori, una notevole vasocostrizione periferica ed un aumento del tono venoso con ridistribuzione del sangue verso i distretti venosi centrali e le cavità cardiache. Queste ultime però, per il motivo che ha determinato lo shock, riusciranno a svuotarsi meno che di norma in sistole e perciò presenteranno una maggiore resistenza al loro riempimento in diastole. Perciò un aumento della “pressione di incuneamento” significa che esistono difficoltà nello svuotamento del ventricolo sinistro e questo è tipico dello shock cardiogeno. Un aumento della PVC significa invece che le difficoltà riguardano il ventricolo destro e questo si verifica negli stati di ostruzione circolatoria. In quest’ultimo caso l’aumento della PVC è isolato (e cioè non accompagnato da aumento della pressione di incuneamento) quando l’ostruzione è da embolia polmonare massiva. Infine, tanto la PVC che la pressione di incuneamento sono basse nello shock ipovolemico e non sono mai aumentate (possono essere ridotte o normali) nei vari casi di shock distributivo. Perciò queste valutazioni emodinamiche possono essere utili nella diagnosi delle cause di shock.

Eziopatogenesi A. Shock da diminuzione della gettata cardiaca. 1. Shock cardiogeno. La causa più comune è rappresentata dall’infarto del miocardio, con conseguente riduzione dell’efficienza di pompa ventricolare (Cap. 7). Possono essere responsabili di shock cardiogeno alterazioni importanti del ritmo (Cap. 6). 2. Shock da ostruzione circolatoria. Si tratta di situazioni in cui esiste un ostacolo alla circolazione del sangue nell’albero arterioso, mentre la funzione del miocardio stesso non è compromessa.

• Tamponamento pericardico (Cap. 12). La presenza di abbondante liquido nella cavità pericardica (in una quantità variabile in rapporto alla velocità di formazione del versamento stesso) impedisce la normale attività cardiaca, per impossibilità del miocardio a distendersi durante la diastole. • Embolia polmonare (Cap. 13). L’occlusione di un ramo principale delle arterie polmonari comporta il blocco della circolazione in una porzione considerevole (fino alla metà della stessa nel caso di occlusione di una delle due arterie polmonari) dell’albero arterioso. • Trombo a palla, mixoma. Qualora un trombo a palla o un mixoma occluda soltanto parzialmente, ma costantemente, l’ostio valvolare atrioventricolare si avrà, invece che sincope, una permanente e grave riduzione della gettata cardiaca. • Pneumotorace a valvola (Cap. 20). In questa forma di pneumotorace si ha accumulo di aria nella cavità pleurica ad ogni atto inspiratorio, che può giungere a provocare una compressione del cuore e dei grossi vasi, con conseguente ostacolo all’efflusso di sangue. 3. Shock ipovolemico. L’ipovolemia rappresenta la causa più comune di shock. La riduzione del volume circolante può essere secondaria ad emorragie esterne o interne di cospicua entità o a perdita di acqua e/o sali, attraverso la via renale, gastroenterica, cutanea (si veda, a questo proposito, il paragrafo sull’eziopatogenesi dell’ipotensione). L’insorgenza di ipotensione o di shock è in rapporto all’entità e alla rapidità delle perdite: la presenza di perdite importanti ma non rapide evoca infatti meccanismi riflessi atti a mantenere una perfusione adeguata degli organi vitali (principalmente cuore e cervello). Anche tali meccanismi possono tuttavia alla lunga provocare seri danni metabolici nei distretti già sacrificati, fino a compromettere irreversibilmente le funzioni cellulari. B. Shock da diminuzione delle resistenze periferiche. 1. Shock settico. La base dello shock settico sta nel fatto che prodotti di derivazione batterica, attraverso la liberazione di mediatori endogeni o l’attivazione di meccanismi umorali di difesa, provocano una serie di modificazioni vascolari che sono generalizzate nell’intero organismo. Si tratta perciò della variante sistemica di processi che abitualmente hanno luogo in forma circoscritta nei processi infiammatori indotti dalle infezioni batteriche. Tra i fattori eziologici che determinano lo shock settico vanno elencati i seguenti: • • • •

tossine esogene; citochine; altri mediatori endogeni; sistemi di difesa umorali.

• Tossine esogene. Sono derivate direttamente dai microrganismi infettanti. Sono rappresentate da componenti della parete batterica (peptido-glicani, muramil

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dipeptide, acido lipoteicoico), da alcune esotossine batteriche (enterotossina B dello stafilococco, “Toxic Shock Syndrome Toxin” dello stafilococco – si veda in seguito –, esotossina A dello Pseudomonas) e soprattutto dalle endotossine dei Gram– (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas e Serratia). • Citochine. È dubbio che le tossine esogene possano agire da sole ed è più probabile che lo facciano agendo su vari fattori endogeni. Tra questi hanno particolare importanza le citochine, ossia ormoni a breve raggio prodotti da cellule che hanno un ruolo nell’immunità e nell’infiammazione e che agiscono, in condizioni ordinarie, o sulle stesse cellule che li hanno prodotti (attività autocrina) o su cellule contigue (attività paracrina). La loro produzione massiccia in corso di shock settico le pone in grado di esercitare effetti generali. Tra le citochine che hanno particolare importanza a questo riguardo se ne possono citare due, prodotte dai macrofagi: la interleuchina-1 (IL-1) e il Tumor Necrosis Factor (TNF). Queste sostanze hanno una attività pirogena e proteico-catabolica. Il TNF provoca vasodilatazione ed ha un’azione deprimente sul miocardio. • Altri mediatori endogeni. I prodotti batterici possono attivare l’enzima fosfolipasi A2 in una pluralità di cellule, con produzione di derivati dell’acido arachidonico dotati di attività vasodilatatrice (prostaglandine, leucotrieni). Anche il cosiddetto PAF (Platelet Activating Factor), un fosfolipide derivato principalmente dai leucociti circolanti, dalle piastrine e dalle cellule endoteliali, può essere liberato per effetto dell’azione di prodotti batterici ed esercita un potente effetto vasodilatatore. Altri mediatori che possono essere liberati sono l’istamina (derivata dai mastociti), le endorfine (pure vasodilatatrici) e una sostanza detta Myocardial Depressant Substance (MDS) la cui attività è definita dal nome. Di quest’ultima si sa solo che è una molecola di medie dimensioni del peso molecolare di circa 10.000 dalton. • Sistemi di difesa umorali. Questi sono rappresentati dal complemento, dal sistema delle chinine e dalla emocoagulazione. Il complemento è attivato per via alternativa (Cap. 68) da parte delle endotossine, con liberazione di componenti intermedi (C3a, C5a) in grado di degranulare i mastociti. Il derivato C5a ha anche un’azione chemiotattica positiva a lungo raggio sui neutrofili e il complesso C5bC6C7 ha un’attività chemiotattica dello stesso tipo a breve raggio. L’azione chemiotattica sui neutrofili (con la liberazione dei loro enzimi lisosomiali) è un’importante causa di danno vascolare specie a livello polmonare (si veda in seguito). Il sistema delle chinine provvede la produzione di bradichinina (vasodilatatrice) dal chininogeno. Il sistema della coagulazione può essere attivato simultaneamente a quello della fibrinolisi. Questo fatto provoca la cosiddetta coagulazione disseminata intravascolare (DIC; Cap. 52) che è comune nelle sepsi da Gram–.

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Come si vede i fattori che possono essere implicati nello shock settico sono molti, ma la loro attività può essere ricondotta a due meccanismi molto semplici. • Un’attività sulle pareti vascolari con prevalenza di vasodilatazione. Per quanto questa sia la più importante (onde il meccanismo patogenetico di questo tipo di shock) non mancano fenomeni di vasocostrizione che appaiono intercalati con quelli di vasodilatazione. Questo fatto, unitamente all’apertura di shunt arteriolo-venulari, spiega l’apparente paradosso di una ridotta ossigenazione tissutale nonostante la diminuzione delle resistenze periferiche. • Un’attività deprimente sul miocardio che limita l’aumento della gettata cardiaca in modo che questa, pur essendo aumentata in assoluto, non lo è in misura sufficiente a compensare la diminuzione delle resistenze periferiche. Gli effetti sul miocardio nello shock settico sono stati studiati recentemente ed hanno condotto a risultati interessanti. Le cavità ventricolari appaiono dilatate in modo che, pur essendo aumentata la loro gettata pulsatoria, è diminuita la frazione di eiezione (Cap. 5), ossia la frazione della quantità di sangue contenuta in diastole che viene espulsa in sistole. Per le ragioni che abbiamo esposto precedentemente il maggior volume di sangue contenuto nelle cavità ventricolari dovrebbe comportare un aumento della pressione a monte. Questo invece non si verifica nello shock settico, nel quale la pressione di incuneamento non è aumentata e può essere addirittura diminuita. La spiegazione data a questo paradosso è che il tipo di danno miocardico che si ha in queste circostanze, e che sarebbe dovuto principalmente alla già citata Myocardial Depressant Substance, comporta un aumento della “compliance” miocardica, ossia della distensibilità delle cavità ventricolari. 2. Shock anafilattico. Per una discussione sui meccanismi eziopatogenetici responsabili della genesi dell’anafilassi si rimanda al capitolo 68, a questo dedicato. Qui ricordiamo che, per quanto riguarda l’insorgenza di ipotensione acuta, collasso circolatorio e shock in corso di una reazione anafilattica, vengono chiamati in causa vari mediatori. L’istamina provoca una vasodilatazione nei vasi di calibro più piccolo e una vasocostrizione nei vasi di calibro maggiore. I due effetti agiscono in senso contrario sulle resistenze periferiche, ma nell’uomo prevale il primo. Tuttavia, l’azione dell’istamina è importante anche perché incrementa la permeabilità capillare e determina la fuoriuscita di acqua e soluti dal compartimento intravascolare, provocando di fatto un’ipovolemia. Oltre all’istamina, altri fattori possono determinare una vasodilatazione nello shock anafilattico: • le piastrine, indotte all’aggregazione dal fattore di attivazione delle piastrine (PAF) rilasciato dai mastociti, con conseguenti fenomeni di coagulazione intravasale disseminata (DIC) e di liberazione di chinine vasodilatatrici; • le prostaglandine, in particolare quelle della classe D2, ad azione marcatamente ipotensiva.

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In conclusione lo shock anafilattico è causato dalla combinazione di un’ipovolemia (che di per sé solleciterebbe per via riflessa una vasocostrizione) con varie sollecitazioni vasodilatatrici da parte dell’istamina e di altri fattori umorali. Anche nello shock anafilattico l’attività cardiaca è inferiore a quanto sarebbe necessario ai fini compensatori. È possibile che questo dipenda da un effetto nocivo dei leucotrieni sulla circolazione coronarica. 3. Shock neurogeno. Riconosce come meccanismo patogenetico una diminuzione delle resistenze periferiche secondaria ad alterazioni dei riflessi deputati al controllo del tono vasomotore. Le forme più comuni sono secondarie all’assunzione di farmaci a scopo suicida (barbiturici, fenotiazine). Più raramente è descritto shock dopo somministrazione di ganglioplegici, utilizzati nel trattamento dell’ipertensione, o di sostanze anestetiche. Infine, lesioni del midollo spinale sono chiaramente responsabili di alterazioni importanti del tono vasomotore. C. Problemi patogenetici particolari nello shock. Quale che sia la causa dello shock, l’esito finale è una diminuzione della perfusione di organi vitali ed una anossia tissutale. Ne derivano varie conseguenze importanti. La prima è l’utilizzazione, a scopo energetico, della via metabolica della glicosi anaerobica (meno vantaggiosa) al posto di quella aerobica, e la produzione di acido lattico, con conseguente acidosi metabolica. In uno stadio successivo, la carenza di energia compromette il funzionamento della pompa sodio-potassio, essenziale per il mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari: lesioni a carico delle membrane lisosomiali sono dunque responsabili della liberazione di enzimi proteolitici e della necrosi cellulare che ne consegue. La necrosi cellulare consente inoltre la liberazione di sostanze vasoattive e l’attivazione della catena di eventi che portano alla coagulazione intravascolare disseminata. Da ultimo, per alterazioni metaboliche delle cellule muscolari lisce delle arteriole, si assiste ad una insensibilità di queste ultime agli stimoli di vasocostrizione, con sequestro di sangue nel letto capillare e venoso e, in definitiva, all’instaurarsi di un circolo vizioso irreversibile. È importante rilevare che, tra tutte le forme di shock, quello settico si presenta come il più grave perché le tossine possono agire danneggiando i tessuti in due modi: indirettamente, provocando la diminuita perfusione e l’anossia tissutale, e direttamente, attraverso una loro propria azione lesiva. Ma i danni tissutali provocati da qualsiasi tipo di shock sono tali da autoaggravarsi, in quanto possono determinare la liberazione di enzimi lisosomiali (lesivi sui tessuti ancora integri) e di sostanze vasoattive (che interferiscono ulteriormente con la regolazione della circolazione). Questo fatto spiega chiaramente perché lo shock, se sufficientemente prolunga-

to, raggiunge invariabilmente un punto di non ritorno al di là del quale ogni misura terapeutica si rivela inutile. La sofferenza cellulare è particolarmente grave a carico di alcuni organi, sia per una peculiare sensibilità di questi ultimi alla carenza di ossigeno, sia per le conseguenze temibili che una loro compromissione determina in tutto l’organismo. L’anossia tissutale persistente propria dello shock a livello dell’intestino provoca un’alterazione della permeabilità delle membrane cellulari: ne deriva un assorbimento indiscriminato di sostanze potenzialmente dannose, primi fra tutti i prodotti dei microrganismi che si trovano abitualmente all’interno del lume intestinale: il passaggio di prodotti batterici in circolo, attraverso la via intestinale, può quindi mettere in atto in via secondaria tutti i gravi meccanismi propri dello shock settico. A livello del polmone, le modificazioni delle pareti del letto capillare possono provocare una trasudazione dal sangue verso l’interstizio, inizialmente di liquido con pochi soluti e successivamente di liquido ricco di macromolecole e derivati cellulari: ne conseguono alterazioni importanti degli scambi gassosi a livello alveolare e lo svilupparsi di una grave insufficienza respiratoria, nota come “polmone da shock”. Il quadro è inscrivibile nelle forme di cosiddetta ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome). Da ultimo, un organo particolarmente sensibile all’ipossia è rappresentato dal rene nel quale la ridotta perfusione provoca in prima istanza una necrosi tubulare e, in un secondo tempo, necrosi corticale: l’insufficienza renale prolungata che ne deriva è reversibile soltanto nel caso di necrosi a livello tubulare, in quanto la necrosi della corticale è definitiva.

Clinica L’instaurazione di uno stato di shock può essere più o meno brusca, in rapporto al fattore eziologico responsabile, e l’evoluzione progressiva (anche se più spesso rapida) via via che i meccanismi compensatori vengono reclutati, ma è bene ricordare che lo shock rappresenta un’emergenza medica in quanto soltanto la pronta correzione delle alterazioni emodinamiche evita lo svilupparsi di un circolo vizioso irreversibile. Nei casi con riduzione della gettata cardiaca e con ipovolemia, una riduzione della pressione di perfusione a livello dei recettori carotidei e aortici, come abbiamo detto, provoca una serie di riflessi atti alla salvaguardia di organi critici. In questi casi dunque, per attivazione del simpatico, si ha aumento della frequenza cardiaca e costrizione arteriolare: il paziente appare tachicardico, pallido, compare sudorazione fredda, piloerezione. Questi segni sono evidenziabili in tutte le forme di shock in cui esiste vasocostrizione periferica, mentre sono meno evidenti (esiste comunque sempre una diversione della massa circolante verso gli organi vitali) nelle forme in cui prevale una riduzione delle resistenze periferiche; in questo caso la cute del paziente appare calda e secca.

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A questi sintomi si aggiunge usualmente e progressivamente uno stato di agitazione ed irrequietezza (per ridotta perfusione cerebrale) ma, caratteristicamente, lo stato di coscienza è di norma conservato. La pressione arteriosa appare progressivamente ridotta, in particolare la pressione sistolica, con diminuzione crescente della pressione differenziale. Il polso periferico tende a divenire sempre più piccolo e frequente. A tutto questo si aggiunge una contrazione della diuresi, con quadri variabili dalla oliguria all’anuria franca. I sintomi respiratori comprendono tachipnea nelle fasi iniziali (mediata da riflessi neurovegetativi simpatici), ma possono progredire verso l’insufficienza respiratoria, sino ad un quadro di ARDS. A. Diagnosi. La diagnosi dello stato di shock è facile, mentre è più complicato individuare la forma particolare in causa e il suo meccanismo fisiopatologico. Come si è visto, un’informazione di vitale importanza è la valutazione della PVC. Al letto dell’ammalato, un giudizio orientativo per l’esistenza di una PVC alta può essere ricavato dalla constatazione di un turgore delle giugulari quando il collo del paziente è sollevato rispetto al piano del letto. Naturalmente è meglio che la PVC sia misurata direttamente con un catetere venoso. Una PVC alta, con estremità fredde, è un argomento a favore dello shock cardiogeno o di quello da ostruzione circolatoria. In caso di PVC bassa le possibilità sono due: o esiste ipovolemia (e allora le estremità sono fredde) o esiste vasodilatazione diffusa, come nello shock neurogeno (e allora le estremità sono calde). L’ipovolemia può essere determinata da un’emorragia non sempre manifesta (per es., in una cavità naturale o dell’apparato digerente prima che si verifichi una melena): in questo caso il valore dell’ematocrito sarà normale (se l’emorragia è recente) o diminuito (se non lo è). In tutti gli altri casi (disidratazione, ustioni, fasi avanzate dello shock settico) l’ematocrito sarà aumentato. La discriminazione di queste forme non è difficile per i dati anamnestici e clinici di accompagnamento. Lo shock anafilattico è facilmente riconoscibile sia per il dato anamnestico dell’introduzione, per lo più parenterale, di una sostanza estranea immediatamente prima della sua instaurazione, sia per i segni di accompagnamento (reazioni orticarioidi, broncospasmo). Deve, infine, essere sottolineato che i criteri diagnostici sopra indicati debbono essere impiegati con molto spirito critico perché non sono poche le forme di shock nelle quali coesistono più meccanismi (per es. sepsi in un paziente con infarto recente e che sia disidratato). B. Decorso e prognosi. Come si è detto, oltre una certa durata (ore) lo shock è irreversibile e conduce a morte del paziente nello spazio di uno o pochi giorni (per acidosi o per insufficienza respiratoria). È anche possibile che lo shock venga superato dalle terapie, ma che permanga il danneggiamento di qualche organo. Questo è soprattutto comune a livello renale, dove allo shock può conseguire un’insufficienza renale acuta per necrosi tubulare o corticale.

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C. Terapia. Gli stati di shock con PVC aumentata richiedono tempestivi provvedimenti volti alla rimozione dei fattori responsabili dell’instaurazione dello shock stesso. Un’insufficienza meccanica del miocardio può venire controllata dalla somministrazione di glicosidi della digitale o -mimetici (isoproterenolo). I -mimetici, ad azione inotropa positiva, aumentano tuttavia il consumo di O2 e possono provocare aritmie, con il rischio di un ulteriore aggravamento di un’ischemia preesistente. La dopamina, un precursore della noradrenalina, ha un effetto stimolante sul miocardio, senza provocare aumento delle resistenze periferiche. Presenta inoltre il vantaggio di aumentare il flusso di sangue a livello mesenterico e renale. In caso di aritmie è altresì importante una loro correzione tempestiva, a mezzo di antiaritmici, in quanto determinate aritmie riducono notevolmente la gettata cardiaca. La terapia degli stati di shock con PVC diminuita e con ipovolemia richiede in primo luogo il ripristino della massa circolante, quindi la pronta somministrazione di liquidi. Le soluzioni da infondere più idonee sono rappresentate non da quelle isotoniche, in quanto queste ultime tendono ad abbandonare, almeno in parte, il letto capillare, ma piuttosto soluzioni contenenti sostanze osmoticamente attive. A questo scopo vengono utilizzati, nell’immediato, il plasma o, meglio, i cosiddetti “plasma expanders”: si tratta di sostituti del plasma, costituiti da macromolecole dotate di potere osmotico, i quali, rispetto al plasma, presentano il vantaggio di non comportare rischi di infezione da virus dell’epatite. Nello shock emorragico, non appena possibile, si provvederà alla trasfusione di sangue. Gli -mimetici, ad azione vasocostrittrice, trovano indicazione soltanto nello shock neurogeno, con concomitante riduzione delle resistenze periferiche: negli altri casi, infatti, possono risultare addirittura dannosi, provocando un’ulteriore ipossia tissutale. La noradrenalina è però impiegata anche in altre forme di shock quando la dopamina non risulta sufficiente. Nel passato, i corticosteroidi sono stati lungamente usati ad alte dosi nello shock settico, per considerazioni teoriche (potrebbero stabilizzare le membrane lisosomiali) e perché la loro efficacia era stata documentata in qualche modello animale. Tuttavia, tre grandi studi clinici hanno recentemente dimostrato che non esiste alcuna differenza nella mortalità tra pazienti con shock settico trattati con corticosteroidi. Per di più i pazienti trattati con corticosteroidi erano più esposti a superinfezioni. Un’interessante terapia dello shock settico, che per ora è solo in fase sperimentale, è l’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro le endotossine. Questo approccio sembra molto promettente. A questo trattamento andrà aggiunto un attento ed assiduo monitoraggio dei parametri vitali e dell’equilibrio metabolico: controllo della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, diuresi oraria, bilancio idrico ed elettrolitico, equilibrio acido-base, ventilazione polmonare.

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L’attenzione andrà quindi rivolta al trattamento eziologico dei fattori responsabili dell’instaurazione dello stato di shock: tamponamento cardiaco, sepsi, pneumotorace a valvola, ecc.

APPENDICE Sindrome dello shock tossico Questa sindrome, descritta verso la fine degli anni Settanta, si distingue dallo shock settico perché non è provocata dalla batteriemia (che, in questo caso, è per definizione assente), ma dalla messa in circolo di tossine prodotte da stafilococchi che colonizzano, in circostanze particolarmente favorevoli, alcune zone del corpo. La forma più tipica di sindrome dello shock tossico è dovuta a colonizzazione della vagina da parte di ceppi di Staphylococcus aureus, propiziata dall’impiego di tamponi vaginali in corrispondenza dei flussi mestruali in giovani donne. La produzione di tossine responsabili di questa sindrome sembra favorita dalla ridotta disponibilità locale di magnesio, dovuta a chelazione di quest’ultimo metallo da parte delle fibre sintetiche presenti nel tampone. È certo che gli stafilococchi isolati in corso di sindrome dello shock tossico producono una particolare tossina, denominata TSST-s (da Toxic-Shock-Syndrome Toxin) che è un potente stimolatore di interleuchina-1 (IL-1) da parte dei monocitimacrofagi. La IL-1 è il più potente pirogeno endogeno (oltre ad avere importanti effetti favorenti le reazioni immunita-

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rie), e questo spiega la febbre elevata che caratterizza questa condizione. Non spiega però molti altri effetti patogeni, compreso lo shock, che debbono essere provocati da altre tossine, in modo particolare attive sulla permeabilità dei piccoli vasi. Si deve ad un incremento della permeabilità vascolare se si ha spostamento di fluido dal compartimento intravascolare a quello extravascolare, con ipovolemia e shock. Dal punto di vista clinico, la sindrome dello shock tossico è definita da sei caratteristiche: • temperatura corporea elevata, intorno a 39-40 °C; • un rash cutaneo, che ha l’aspetto di eritrodermia: localizzata in varie parti del corpo, ma comunque coinvolgente le palme delle mani e le piante dei piedi; • desquamazione cutanea, che si verifica tardivamente (di solito quando la malattia è iniziata da una settimana); • ipotensione arteriosa, che va dalla semplice ipotensione ortostatica allo shock; • anomalie di vario tipo cliniche e di laboratorio, di almeno tre apparati tra i seguenti: gastrointestinale, epatico, muscolare, renale, cardiovascolare, nervoso. Le alterazioni mucose possono pesare nella diagnosi quanto le anomalie di uno degli apparati sopracitati; • assenza di batteriemia. La terapia è in gran parte di supporto e basata sulla generosa infusione di fluidi. Sembra che i corticosteroidi possano essere di qualche utilità. L’impiego di antibiotici antistafilococcici può servire a prevenire le recidive.

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C A P I T O L O

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MALATTIE DEI VASI M. C. BARBIERI, C. RUGARLI

ATEROSCLEROSI E ALTRE FORME DI ARTERIOSCLEROSI Con il termine di arteriosclerosi viene definita in modo generico la presenza di ispessimento ed indurimento della parete arteriosa. L’aterosclerosi rappresenta una forma particolare di arteriosclerosi, caratterizzata dalla deposizione di lipidi nel contesto dell’intima, a livello di grossi e medi vasi arteriosi, con localizzazione prevalentemente focale. Le sedi maggiormente colpite dalla malattia sono rappresentate dall’aorta e dai suoi rami principali, dai vasi del circolo cerebrale e degli arti inferiori, ma soprattutto dalle coronarie, dove l’affezione condiziona lo svilupparsi di cardiopatia ischemica, cioè di una sofferenza del miocardio conseguente all’ipossiemia determinata dal ridotto flusso sanguigno nei vasi aterosclerotici. La cardiopatia ischemica, nelle sue varie forme (angina pectoris, infarto acuto del miocardio, morte improvvisa, ecc.) rappresenta la prima causa di morte negli USA e in numerosi paesi occidentali industrializzati. La valutazione clinica di un’affezione tanto importante non appare tuttavia del tutto semplice, in quanto le alterazioni anatomiche a carico dei vasi interessati possono svilupparsi in modo del tutto asintomatico per vari anni: esiste, tuttavia, un largo accordo sul fatto che la presenza di manifestazioni di cardiopatia ischemica rappresenti l’indice più utile per una diagnosi definitiva di aterosclerosi negli studi epidemiologici. In base a questo criterio, i paesi più colpiti dalla malattia sono rappresentati dagli USA, dalla Finlandia, dalla Scozia, dal Canada e dall’Australia, mentre assai meno interessati sono l’America Latina e il Giappone (l’Europa si colloca in una posizione intermedia).

Eziologia Le osservazioni riguardanti la diversa incidenza e prevalenza della malattia in aree dove le abitudini di vi-

ta e di alimentazione appaiono molto differenti ha da sempre colpito l’attenzione dei diversi studiosi. In particolare è risultato immediatamente evidente un rapporto tra consumo di grassi animali e tendenza a sviluppare la malattia. La relazione esistente tra ipercolesterolemia ed aterosclerosi è del resto nota da molto tempo, e numerose sono state le conferme sperimentali a favore di uno stretto rapporto tra apporto lipidico (o, meglio, di determinati lipidi) e aterosclerosi. Intorno al 1912 fu possibile indurre aterosclerosi sperimentale in conigli sottoposti ad alimentazione ricca di colesterolo. Più recentemente (1973) un veterinario giapponese, Watanabe, riuscì ad individuare un ceppo di conigli (che da allora vengono chiamati conigli Watanabe) con livelli di colesterolo dieci volte superiori a quelli normali e affetti da aterosclerosi delle coronarie. È stato successivamente dimostrato che tali conigli presentano un difetto recettoriale delle membrane epatiche, geneticamente trasmesso come carattere autosomico dominante, del tutto simile a quello responsabile dell’ipercolesterolemia familiare. L’eziologia dell’aterosclerosi appare tuttavia complessa ed esistono difficoltà a rintracciare un unico fattore responsabile della malattia. Come accade per molte patologie, è verosimile che allo sviluppo della placca aterosclerotica contribuiscano, in vari gradi, diversi fattori patogenetici, che ci troviamo cioè di fronte ad una genesi multifattoriale. Il più celebre degli studi volti alla ricerca di tali fattori è quello condotto nella cittadina statunitense di Framingham da circa trent’anni, che ha consentito di mettere in evidenza elementi riconoscibili con frequenza maggiore nei soggetti affetti dalla malattia rispetto alla popolazione dei soggetti sani; a questi è stato attribuito il nome di fattori di rischio ed essi sono stati distinti in fattori di rischio sicuri e probabili (Tab. 3.1). Dalla tabella 3.1, così come dagli studi sperimentali sopracitati, appare evidente che un ruolo non trascurabile nell’aterogenesi è svolto da lipidi plasmatici, per cui si rende necessaria un’ampia digressione sul significato delle lipoproteine e delle iperlipoproteinemie.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 3.1 Aterosclerosi. Fattori di rischio. SICURI • Età • Sesso • Ipercolesterolemia • Ipertensione • Fumo di sigarette • Diabete

PROBABILI

“CORE” Grassi non polari

• Obesità • Ipertrigliceridemia • Scarsa attività fisica • Personalità

Lipoproteine e iperlipoproteinemie A. Lipoproteine. I grassi usualmente riconoscibili nel plasma sanguigno sono rappresentati da: • trigliceridi; • colesterolo libero ed esterificato; • fosfolipidi; • acidi grassi non esterificati (liberi). Ad essi sono deputate importanti funzioni a livello cellulare e, in particolare, i fosfolipidi e il colesterolo rappresentano elementi fondamentali delle membrane cellulari, mentre i trigliceridi e gli acidi grassi liberi costituiscono importanti fonti energetiche per le cellule. Un problema comune ai grassi presenti nel plasma è la loro insolubilità in ambiente acquoso. In particolare, i trigliceridi sono grassi neutri, del tutto privi di gruppi polari e pertanto assolutamente non miscibili all’acqua. Del colesterolo presente in circolo, i due terzi circa sono esterificati con acidi grassi, e di conseguenza non solubili, mentre un terzo è libero; esso presenta tuttavia soltanto un radicale idrossilico libero, che rende tale forma solo un poco più idrosolubile. Per contro, i fosfolipidi mostrano minori problemi di solubilizzazione in acqua, in quanto una parte importante della loro molecola è fornita di gruppi polari. Il trasporto dei lipidi nel plasma, quindi, indispensabile affinché essi possano raggiungere le sedi di utilizzo, richiede la presenza di sostanze idrosolubili in grado di veicolarli. A questo scopo è deputato un vasto gruppo di proteine, denominate appunto apoproteine, le quali svolgono, oltre a numerose altre importanti funzioni, di cui discuteremo più avanti, il ruolo di sostanze solubilizzanti. Nel plasma, i grassi sono dunque presenti sotto forma di composti, le cosiddette lipoproteine, costituiti da lipidi, apoproteine e fosfolipidi. Le lipoproteine possono quindi venire considerate le unità fisiche di trasporto dei lipidi nel sangue. La configurazione di tali composti (Fig. 3.1) prevede il posizionamento della parte lipidica, insolubile, al centro delle particelle “CORE”, mentre a diretto contatto con il mezzo acquoso sono situati, quasi a schermo, le apoproteine e i fosfolipidi, con quella parte della loro molecola contenente i gruppi polari rivolta verso l’esterno, a scopo solubilizzante. Appare chiaro che il contenuto di fosfolipidi e apoproteine sarà percentualmente tanto più elevato quanto più le particelle saranno piccole, in quanto in questo caso le strutture di superficie, più dense, sono più numerose.

Apoproteine

Fosfolipidi

Figura 3.1 Struttura delle lipoproteine con i trigliceridi e il colesterolo al centro e le apoproteine e i gruppi polari dei fosfolipidi alla periferia.

Questo fatto, come vedremo in seguito, ha importanti risvolti pratici nella distinzione delle diverse lipoproteine. Per quanto riguarda gli acidi grassi liberi, questi ultimi circolano nel plasma legati all’albumina, proteina idrosolubile, in grado quindi di svolgere perfettamente il compito di “trasportatore” ematico. Ai lipidi fin qui citati va aggiunto un altro gruppo reperibile in circolo soltanto dopo un pasto ricco di grassi. Di fatto, se si esaminano il plasma o il siero di un soggetto a breve distanza di tempo dall’assunzione di cibo, si osserva che essi non sono perfettamente trasparenti come di norma (il colore giallastro è dovuto a presenza di piccole quantità di bilirubina), ma piuttosto torbidi, lattescenti: a una situazione del tutto analoga si potrebbe giungere addizionando al siero di un soggetto a digiuno alcune gocce di latte. Il fenomeno è dovuto alla presenza di particelle lipidiche relativamente grosse, in grado di intercettare la luce, e quindi di conferire aspetto torbido, del tutto simili a quelle presenti nel latte e responsabili del suo caratteristico aspetto. Tali particelle vengono definite chilomicroni. È dunque importante potere operare una distinzione tra i diversi tipi di lipidi o, meglio, di lipoproteine presenti in circolo. La metodica fondamentale impiegata per la classificazione delle lipoproteine si basa sull’utilizzazione dell’ultracentrifuga analitica, che consente di separare le lipoproteine in base alla loro densità. Il siero sanguigno viene diluito con una soluzione salina, in modo che il miscuglio abbia una densità standard (per convenzione 1063), quindi viene sottoposto a centrifugazione ad elevata velocità: ora, è chiaro che quanto maggiore è la componente lipidica delle lipoproteine, cioè quanto più grosse sono le lipoproteine, tanto minore sarà il loro peso specifico. Pertanto, le lipoproteine di dimensioni maggiori vengono a galla, subendo una flottazione, mentre le più piccole e pesanti vanno incontro a sedimentazione. In base a questo metodo, le lipoproteine usualmente presenti in circolo sono state distinte come segue: • chilomicroni (solo il 2% in peso è costituito da proteine);

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3 - MALATTIE DEI VASI

• VLDL Very Low Density Lipoproteins: lipoproteine a densità molto bassa; • LDL Low Density Lipoproteins: lipoproteine a densità bassa; • HDL High Density Lipoproteins: lipoproteine ad alta densità (il 50% in peso è costituito da proteine). Un metodo più semplice, di largo impiego clinico in passato, è l’elettroforesi: si utilizza come supporto una striscia di un mezzo poroso, usualmente acetato di cellulosa, imbevuto in una soluzione tampone elettrolitica, e con le estremità connesse con due elettrodi, con polo positivo e polo negativo. Si “semina” quindi il siero sanguigno a quella estremità della striscia che è prossima al polo negativo, e si fa passare corrente. Le proteine, in una soluzione tampone con un pH prossimo alla neutralità, migrano verso il polo positivo e tanto più velocemente quanto più sono dotate di cariche elettriche. Dopo aver ottenuto la migrazione, si asciuga e si effettua la colorazione con sudan nero, un colorante specifico per i grassi. Con un particolare dispositivo viene misurata l’intensità di colorazione per ogni millimetro della striscia. È possibile così costruire una curva, le cui cuspidi corrispondono ai diversi tipi di lipoproteine, mentre l’altezza delle cuspidi stesse è in rapporto alla loro quantità (Fig. 3.2). In un normale tracciato elettroforetico delle lipoproteine vengono individuate almeno tre cuspidi: una prima, che corrisponde alla migrazione massima nel campo elettrico, detta delle -lipoproteine; una seconda, che corrisponde alla migrazione minima, detta delle -lipoproteine; una terza, sovrapposta alla branca ascendente della cuspide beta, detta delle pre--lipoproteine. I chilomicroni non migrano significativamente. Con una certa approssimazione, si può dire che le -lipoproteine corrispondono alle HDL, che le -lipoproteine corrispondono alle LDL e le pre- alle VLDL. Vediamo di analizzare nei dettagli la composizione di tali lipoproteine (Tab. 3.2). Le lipoproteine meno dense sono rappresentate dai chilomicroni che, all’elettroforesi, non migrano ma rimangono al punto di semina. Questo perché il loro contenuto proteico è estremamente basso. I grassi contenu

pre-

 Chilomicroni

Figura 3.2 Tracciato elettroforetico di lipoproteine di un siero normale.

Tabella 3.2 - Caratteristiche delle lipoproteine plasmatiche (sono elencate solo le lipoproteine normalmente presenti in concentrazioni significative nel plasma).

LIPOPROTEINE

LIPIDI DIAMETRO PREVALENTI APOPROTEINE (1) (Å) (CORE)

Chilomicroni

TRG (esogeni)

VLDL (pre-)

TRG (endogeni) COL E COL E

LDL () HDL ()

A (AI, AII, AIV) B 48 C (CI, CII, CIII) B100 C (CI, CII, CIII) B100 A (AI, AII) C (CI, CII, CIII) E

800-5000 300-800 180-280 50-120

TRG = trigliceridi COL E = colesterolo esterificato (1) Altre apoproteine sono state scoperte, tra le quali alcune denominate D, F, G e H. Le prime tre sono presenti nelle HDL e la loro funzione non è nota; l’apoproteina H è presente nei chilomicroni e ha il ruolo di cofattore per la lipasi delle lipoproteine. L’apoproteina (a) o apo(a) è presente in una frazione delle LDL cui viene attribuito il nome di lipoproteine (a).

ti nei chilomicroni, come abbiamo già detto, sono di provenienza alimentare. Sono rappresentati essenzialmente da trigliceridi cosiddetti esogeni, perché giungono all’organismo con la dieta, attraverso l’intestino. Abbiamo quindi le VLDL che, all’elettroforesi, costituiscono la cuspide delle pre-. I lipidi contenuti in queste lipoproteine sono ancora prevalentemente trigliceridi ma, questa volta, sintetizzati eminentemente dagli epatociti, e pertanto detti endogeni. Seguono le LDL, più dense, corrispondenti alle -lipoproteine. La parte lipidica è rappresentata largamente da colesterolo esterificato. Una frazione di queste lipoproteine ha una composizione particolare alla quale è stata recentemente attribuita importanza. Infatti, negli elementi che costituiscono questa frazione è presente non solamente l’apoproteina B100 (Tab. 3.2), ma anche una seconda apoproteina, che è legata alla B100 covalentemente con un ponte disolfuro e che è chiamata apo(a) (da non confondersi con la apoproteina A che si trova nei chilomicroni e nelle HDL). La apo(a) ha un alto grado di omologia con il plasminogeno, precursore della plasmina, l’enzima che degrada la fibrina e che perciò è in grado di solubilizzare i trombi (Cap. 52). Le lipoproteine LDL provviste della apo(a) sono anche chiamate lipoproteine (a). Da ultimo troviamo le HDL (-lipoproteine), le uniche che, all’ultracentrifugazione, sedimentano, a differenza di tutte le altre lipoproteine precedentemente citate, le quali flottano. Queste ultime contengono nella loro parte interna soltanto colesterolo esterificato. Ve ne sono, tuttavia, in circolo, anche altre, che normalmente non raggiungono concentrazioni significative a causa del loro rapido ricambio, e che sono di densità intermedia tra le VLDL e le LDL. Queste lipoproteine sono prodotte per effetto della degradazione dei chilomicroni e delle VLDL e contengono al loro interno trigliceridi ed esteri di colesterolo, in parti quasi uguali.

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ganismo. Innanzitutto è opportuno ricordare che esistono due tipi di vie, tra loro distinte: quella dei grassi di provenienza alimentare, la via esogena, e quella che dipende dalla mobilizzazione dei lipidi sintetizzati nell’organismo, la via endogena. Uno schema generale del trasporto dei lipidi nell’organismo è rappresentato dalla figura 3.3.

Sono dette IDL (Intermediate Density Lipoproteins) o “remnants” perché sono quanto rimane dalla degradazione di altre particelle. È importante osservare come esistano diversi tipi di apoproteine, tutte sintetizzate dal fegato, cui, come vedremo in seguito, sono deputate funzioni differenti. Le apoproteine vengono indicate con le lettere maiuscole dell’alfabeto e ulteriormente distinte in sottotipi con numeri romani. Le apoproteine non svolgono il semplice ruolo fisico di solubilizzare i lipidi, ma hanno un più importante significato funzionale, dato che alcune di esse possono influenzare il destino metabolico delle lipoproteine di cui fanno parte: sono esse, infatti, che si attaccano ai recettori delle cellule in cui è opportuno che il complesso lipoproteico penetri; e sono esse che attivano alcuni enzimi destinati a metabolizzare i grassi.

1. Via esogena. I lipidi assunti con la dieta sono rappresentati essenzialmente da trigliceridi (burro e derivati, grassi contenuti nella carne, oli vegetali) e da piccole quantità di colesterolo (uova). Il processo di digestione avviene ad opera delle lipasi, che scindono i trigliceridi in acidi grassi, ed è sotto questa forma che avviene l’assorbimento ad opera delle cellule epiteliali dell’intestino. Soltanto gli acidi grassi a catena breve possono essere indirizzati direttamente al fegato, attraverso la vena porta. Tutti gli altri, a livello della parete intestinale, vengono risintetizzati in trigliceridi e incorporati, insieme a piccole quantità di proteine, colesterolo e fosfolipidi, nei chilomicroni.

B. Trasporto dei lipidi. Esaminiamo quale sia il tragitto seguito abitualmente dai grassi all’interno dell’or-

Tessuti periferici Intestino

Recettore per B100

Macrofagi

COL

HDL

LCAT

FFA LDL B100

HDL C E

A C

CHY

IDL B100 C E

A B48 C E

LPL

COL E

COL E

RMN

VDL

B48 E

B100 C E

FFA

LPL

Fegato

Figura. 3.3 Trasporto dei lipidi. A sinistra, dall’intestino al fegato la via esogena; a destra, dal fegato ai tessuti la via endogena. Le linee continue indicano gli spostamenti delle apoproteine, le linee tratteggiate gli spostamenti dei lipidi. Le incorniciature rettangolari indicano il materiale che è scambiato tra le diverse lipoproteine, su fondo bianco se si tratta di apoproteine, su fondo grigio se si tratta di colesterolo (COL = colesterolo libero; COL E = colesterolo esterificato). L’incorniciatura ovale su fondo grigio indica gli acidi grassi liberi (FFA = Free Fatty Acids), che non sono scambiati tra lipoproteine, ma vengono utilizzati metabolicamente nella sede della loro liberazione (muscoli, tessuto adiposo), o veicolati nel plasma legati all’albumina. Nella figura, per ragioni di chiarezza, non sono indicate le vie di sintesi delle HDL (sono formate con una conformazione discoidale allo stato nascente nel fegato e nell’intestino) e, tra le vie cataboliche, è indicata solo quella in sede epatica. In realtà le HDL sono catabolizzate anche in altri tessuti e soprattutto nel rene. LPL = lipasi delle lipoproteine; LCAT = lecitina-colesterolo-acil-transferasi; A, C, E, B48 e B100 = corrispondono alle apoproteine indicate con la stessa lettera dell’alfabeto; IDL = Intermediate Density Lipoproteins; RMN = remnants.

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3 - MALATTIE DEI VASI

Entrano quindi nel circolo dei vasi linfatici, fino al dotto toracico e di qui nel circolo venoso. La loro presenza in circolo rende ragione, come abbiamo già osservato in precedenza, dell’aspetto lattescente del plasma sanguigno dopo un pasto, particolarmente se ricco di grassi. Il fenomeno ha una durata limitata, raggiungendo un massimo d’intensità circa quattro ore dopo il pasto, e regredendo in modo pressoché completo entro dodici ore. L’eliminazione dei chilomicroni dal circolo venoso avviene ad opera della lipasi delle lipoproteine (LPL) presente a livello dell’endotelio dei capillari del tessuto adiposo e del muscolo, ivi compreso il muscolo cardiaco: questa lipasi è attivata da un’apoproteina, l’apoproteina CII, presente nei chilomicroni, e induce la scissione dei trigliceridi e la liberazione di acidi grassi liberi. Questi ultimi a livello muscolare vengono utilizzati a scopo energetico, mentre nel tessuto adiposo sono risintetizzati sotto forma di trigliceridi, e quivi immagazzinati a scopo di riserva. Quando sono veicolati nel plasma, gli acidi grassi liberi non sono incorporati in lipoproteine, ma legati all’albumina. Altre modificazioni importanti riguardano la costituzione proteica dei chilomicroni impoveriti in trigliceridi a seguito dell’azione della lipasi delle lipoproteine. Avviene infatti una serie di scambi con le lipoproteine ad alta densità (HDL) presenti nel plasma. I chilomicroni cedono alle HDL le apoproteine A e C e ricevono in cambio apoproteina E e colesterolo esterificato. Le particelle che ne risultano, dette remnants dei chilomicroni, presentano perciò una costituzione profondamente modificata: meno trigliceridi e più colesterolo esterificato; inoltre, la presenza dell’apoproteina E è essenziale perché queste particelle siano captate dal fegato grazie all’interazione con un recettore specifico per questa apoproteina. A livello epatico, il colesterolo può venire utilizzato per la sintesi degli acidi biliari, e quindi venire eliminato, oppure essere eliminato con la bile senza alcuna metabolizzazione. Il colesterolo captato dal fegato viene peraltro utilizzato eminentemente per la sintesi di altre lipoproteine importanti nella via endogena. 2. Via endogena. Una larga parte dei grassi che vengono dosati nel sangue a digiuno non sono di origine alimentare, ma endogena e, come abbiamo appena avuto occasione di dire, vengono sintetizzati nell’organismo, principalmente a livello del fegato: si tratta soprattutto di colesterolo e trigliceridi, questi ultimi sintetizzati a partire dai carboidrati assunti con la dieta. La sintesi epatica è tale che, in condizioni di normalità, esiste una continua immissione di lipidi in circolo, indipendentemente dall’apporto esterno. Il trasporto di tali lipidi è affidato ad una classe specifica di lipoproteine, le VLDL: queste ultime contengono, oltre a colesterolo esterificato, una buona quantità di trigliceridi, e sono sottoposte esse stesse all’azione della lipasi lipoproteica (LPL) a livello dei capillari nei muscoli e nel tessuto adiposo. Il destino dei trigliceridi scissi in acidi grassi non esterificati da tale enzima è del tutto analo-

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go a quello degli stessi grassi derivanti dai chilomicroni: essi vengono infatti utilizzati come materiale energetico dalle cellule muscolari e immagazzinati sotto forma di trigliceridi negli adipociti. Dopo questo processo, le VLDL risultano modificate in particelle più piccole, più povere in trigliceridi e più ricche in colesterolo esterificato, anche perché ne ricevono una quota dalle HDL presenti nel plasma. Queste particelle sono i cosiddetti remnants delle VLDL o IDL, il cui destino è duplice. In parte esse possono essere captate dal fegato e sottoposte a trasformazione metabolica (il destino dei loro costituenti non è diverso da quello dei costituenti dei remnants dei chilomicroni). In parte esse possono essere ulteriormente trasformate nel plasma, cedendo le apoproteine C ed E alle HDL, e divenendo così LDL. Queste nuove lipoproteine, le LDL, derivano chiaramente dalle VLDL, dalle quali tuttavia si differenziano per contenuto in grassi e funzione: le LDL sono infatti deputate in prima istanza al trasporto di colesterolo esterificato ai tessuti diversi dal fegato, mentre le VLDL, come abbiamo visto, trasportano soprattutto trigliceridi. Le LDL sono catabolizzate più lentamente dei loro precursori e perciò queste lipoproteine sono più concentrate nel plasma, ove veicolano circa i tre quarti del colesterolo che vi è contenuto. È importante osservare che le LDL hanno ancora la possibilità di venire captate dal fegato, ma per la maggior parte sono destinate ad altri compiti. È infatti la captazione delle LDL da parte dei tessuti che rende ragione della clearance plasmatica di circa i due terzi di queste lipoproteine, e tale captazione è mediata dallo stesso tipo di recettori presenti sulle membrane degli epatociti (viene riconosciuta l’apoproteina B). I recettori tissutali sono soggetti a modulazione, nel senso che tendono ad essere più rappresentati nel caso che le cellule abbiano necessità di colesterolo, mentre tendono a diradarsi nel caso che le cellule siano sature di tale grasso (“down regulation”). Una riduzione dei recettori di membrana si verifica anche in presenza di un eccesso di molecole in grado di legarsi ad essi. Esistono cellule che captano colesterolo in modo consistente: si tratta delle cellule delle gonadi, ma soprattutto delle cellule della corteccia surrenalica, ove vengono sintetizzati gli ormoni steroidei. Inoltre, tutti i tessuti captano, seppure in quantità diversa, il colesterolo, in quanto quest’ultimo rappresenta un costituente essenziale delle membrane cellulari, che le rende meno “fluide”. 3. Assunzione da parte dei macrofagi. Le LDL circolanti possono essere captate dai macrofagi del sistema reticolo-endoteliale e dai monociti circolanti (precursori dei macrofagi tissutali) nell’ambito della loro funzione di cellule “spazzino”. Questa captazione è dipendente da un recettore diverso da quello tissutale per le LDL e che ha una elevata affinità per LDL chimicamente alterate mentre non riconosce le LDL native. Questo recettore è stato chiamato recettore “scavenger” (che in inglese significa spazzino) o recettore per le acetil-LDL (dato che la acetilazione è stata la prima al-

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terazione chimica delle LDL, sperimentalmente indotta, che ha condotto al riconoscimento di questo recettore) ed è stato trovato soltanto sui monociti-macrofagi, sulle cellule di Kupffer e sulle cellule endoteliali, specie su quelle dei sinusoidi epatici. I macrofagi che assumono le lipoproteine LDL alterate si caricano di goccioline lipidiche assumendo l’aspetto di “cellule schiumose”, di grande importanza per la patogenesi dell’aterosclerosi. Le alterazioni chimiche cui possono andare incontro in vivo i lipidi delle LDL sono di tre tipi: a) ossidazione di acidi grassi polinsaturi e generazione di radicali liberi dagli acidi grassi ossidati; b) degradazione della lecitina a isolecitina; c) coniugazione dei radicali liberi generati dall’ossidazione, mediante un legame covalente, con residui lisinici dell’apoproteina B100. Quest’ultimo processo è di particolare importanza perché comporta anche un’alterazione della porzione proteica delle LDL, conferendole una conformazione antigenica diversa da quella delle LDL native. Conseguentemente, l’organismo è in grado di mettere in moto una reazione immunitaria contro l’apoproteina B100 modificata, producendo anticorpi che si legano alle LDL alterate e facilitano la loro captazione da parte dei macrofagi. In questo caso, infatti, la captazione può avvenire anche indipendentemente dal recettore “scavenger”, grazie al recettore per la regione Fc delle immunoglobuline, di cui i macrofagi sono abbondantemente provvisti. Quest’ultimo meccanismo è particolarmente importante nei diabetici, nei quali l’apoproteina B100 può essere anche antigeneticamente modificata da legami con molecole di glucosio facilitati dall’iperglicemia (processo definito “glicazione”: Cap. 64). Occorre ricordare che queste alterazioni chimiche si verificano più facilmente su lipoproteine LDL che sono state impoverite del loro contenuto lipidico e sono perciò dette “piccole LDL dense”. È quindi comprensibile che queste siano particolarmente aterogenetiche. L’ossidazione degli acidi grassi resta comunque il meccanismo più importante di alterazione delle lipoproteine. Benché abbia poca tendenza a verificarsi nelle LDL circolanti, grazie alla protezione di sostanze antiossidanti presenti nel plasma, può avvenire con facilità quando le lipoproteine hanno uno stretto contatto con cellule, quali quelle endoteliali e gli stessi macrofagi, grazie all’azione di ossigenasi cellulari. Perciò una certa quantità di LDL ossidate si produce inevitabilmente anche in condizioni fisiologiche e la captazione da parte dei macrofagi assicura la loro rimozione. Questo è utile, perché è stato dimostrato che le LDL ossidate sono citotossiche e potrebbero danneggiare vari organi e tessuti. Il fatto che, in conseguenza della loro captazione, si formino cellule schiumose capaci, come si vedrà, di avviare i processi aterosclerotici, è una spiacevole conseguenza di questa utile funzione. 4. Rimozione del colesterolo dai tessuti. Quando le cellule muoiono, o nel normale processo di ricambio metabolico, si ha cessione di colesterolo libero. Questo colesterolo libero è assunto dalle HDL allo stato nascente (e cioè non ancora cariche di colesterolo). In questa forma le HDL sono sintetizzate dal fega-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

to e dall’intestino e, venendo a contatto con le cellule, sono in grado di assumere l’eccesso di colesterolo libero che viene rilasciato da queste ultime. Il processo è completato dall’enzima plasmatico lecitina-colesteroloaciltransferasi (LCAT), che converte il colesterolo libero in esterificato. Così convertito, il colesterolo è trasferito nella parte interna delle HDL e questo conferisce loro una forma sferica (allo stato nascente queste particelle hanno una forma discoidale). Le HDL giocano un ruolo molto importante nel trasporto del colesterolo. Infatti asportano questa sostanza dai tessuti e la indirizzano, in forma esterificata, verso varie direzioni: a) verso i remnants dei chilomicroni e quindi al fegato; b) verso le VLDL e quindi, tramite le IDL, o al fegato o alle LDL che ne derivano (in quest’ultimo caso il colesterolo è riciclato verso i tessuti); c) direttamente al fegato attraverso il catabolismo delle HDL. Il destino metabolico del colesterolo nel fegato è già stato descritto. Le HDL, inoltre, sono molto importanti nel regolare la distribuzione delle apoproteine, che determina la conversione di alcune lipoproteine in altre. Assumono apoproteine A e C dai chilomicroni, cedendo la loro apoproteina E. Assumono anche apoproteine C ed E dalle IDL, consentendo la loro trasformazione in LDL. Non sorprende quindi che i livelli plasmatici di HDL siano di molta rilevanza. Si è visto che questo processo avviene principalmente nel fegato e nell’intestino ed è dipendente dalla sintesi delle appropriate apoproteine, tra le quali AI e AII sono le più importanti. La produzione dall’apoproteina AI è maggiore nelle donne che negli uomini ed è incrementata dalla somministrazione di estrogeni. È questo il motivo per cui le donne in età fertile hanno nel plasma livelli più elevati di HDL rispetto agli uomini. Il catabolismo delle HDL avviene in larga misura nel fegato e tuttavia può aver luogo anche in altre cellule. Oltre al fegato, il rene è un’importante sede di catabolismo delle HDL. La rilevanza delle lipoproteine nell’induzione di aterosclerosi è riportata nella tabella 3.3 Tabella 3.3 - Aterogenicità delle lipoproteine. (Da Havel e Rapaport, 1995, modificata.) Lipoproteine aterogenetiche – – – – –

Remnants dei chilomicroni Remnants delle VLDL IDL (Intermediate Density Lipoproteins) LDL (Low Density Lipoproteins) LP (a) (Lipoproteina “a piccolo”)

Nei comuni metodi analitici IDL, LDL e LP (a) sono dosate insieme e classificate tutte come LDL

Lipoproteine antiaterogenetiche – HDL Lipoproteine non aterogenetiche – Chilomicroni – VLDL (Very Low Density Lipoproteins)

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nei chilomicroni, mentre nel secondo di quelli endogeni, sintetizzati dal fegato e veicolati dalle VLDL.

Tabella 3.4 - Iperlipoproteinemie. COL I IIa IIb III IV V

TRG

VLDL

IDL

LDL

+ + + +

+ + + +

CHY +

+ +

+ + + +

+

C. Iperlipoproteinemie. Il complesso transito dei grassi nel sangue determina la presenza di lipidi nel plasma i cui livelli, nelle persone sane, sono contenuti entro valori prestabiliti. Esiste tuttavia la possibilità che si verifichino errori, o siano presenti deficit, i quali ostacolano il normale metabolismo dei grassi, con conseguente aumento dei livelli di una o più classi di lipoproteine. Approssimativamente venti anni or sono, le iperlipoproteinemie sono state classificate da Frederickson, il quale le ha indicate con i numeri romani (Tab. 3.4). 1. L’iperlipoproteinemia di tipo I è caratterizzata da un aumento di chilomicroni, e viene pertanto definita iperchilomicronemia o anche ipertrigliceridemia esogena, in quanto sono aumentati i trigliceridi di provenienza alimentare. I pazienti affetti caratteristicamente mostrano un aumento dei chilomicroni plasmatici dopo un pasto contenente grassi, che non è transitorio ma prolungato, e tale che il siero appare ancora lattescente oltre dodici ore dopo l’assunzione di cibo. 2. L’iperlipoproteinemia di tipo IIa è caratterizzata da un aumento delle LDL e quindi del colesterolo esterificato, il grasso che viene trasportato da tali lipoproteine. 3. L’iperlipoproteinemia di tipo IIb rappresenta una variante della forma IIa, in cui, oltre alle caratteristiche proprie della forma sopracitata (aumento di LDL e quindi di colesterolo esterificato) si ha un incremento anche delle VLDL, contenenti trigliceridi. 4. Nell’iperlipoproteinemia di tipo III si osserva un aumento tanto del colesterolo quanto dei trigliceridi, in assenza di incremento di alcuna lipoproteina normale: di fatto in questa forma di iperlipoproteinemia sono aumentati i remnants VLDL, cioè i prodotti intermedi derivanti dalla scissione delle VLDL ad opera della lipasi delle lipoproteine, e contenenti sia colesterolo che trigliceridi. L’elettroforesi dei pazienti affetti da questa forma mostra una banda lipoproteica allargata, in posizione  anomala. 5. L’iperlipoproteinemia di tipo IV è caratterizzata da un aumento delle VLDL e quindi dei trigliceridi: è importante osservare come, sia nell’iperlipoproteinemia di tipo I che in quest’ultima di tipo IV, i livelli dei trigliceridi siano elevati. Nel primo caso, tuttavia, si tratta di un aumento dei trigliceridi di origine esogena, presenti

6. L’iperlipoproteinemia di tipo V è caratterizzata da un aumento dei trigliceridi sia endogeni che esogeni, cioè interessa sia i chilomicroni che le VLDL: può essere considerata come una combinazione della forma I e della forma IV. Delle forme sopra descritte, le più comuni sono rappresentate dalla forma IIa, IIb e IV, mentre le altre sono assai meno frequenti e di raro riscontro clinico. D. Cause di iperlipoproteinemia. Vediamo ora di esaminare quali sono le cause in grado di determinare un aumento delle lipoproteine nel sangue. Innanzitutto le iperlipoproteinemie possono essere distinte in forme primitive ovvero secondarie ad altre malattie. Per quanto riguarda le forme primitive, trasmesse ereditariamente con diverse modalità, come vedremo in seguito, è opportuno distinguere due tipi di alterazioni. Da un lato, infatti, ci sono particolari forme ereditarie (per lo più determinate da un singolo gene mutato), che sono in grado di condizionare livelli elevati di lipoproteine nel plasma, talora anche molto notevoli, indipendentemente da fattori esogeni. Dall’altro lato ci sono le forme più comuni, nelle quali l’iperlipoproteinemia si verifica solamente se l’assetto genetico interagisce con fattori dietetici. L’importanza della dieta è stata ampiamente dimostrata, evidenziando correlazioni positive tra determinati alimenti e/o quantità dell’apporto alimentare e aumento dei lipidi nel sangue. Uno studio epidemiologico importante su questo problema è stato condotto sui giapponesi che, come noto, tendono ad alimentarsi di meno e ad utilizzare cibi diversi rispetto alle popolazioni dei paesi occidentali. Si è visto che i giapponesi che vivono in Giappone presentano livelli di lipidi plasmatici e rischio di ammalare di aterosclerosi inferiori a quelli degli americani, ma i livelli lipidici e il rischio appaiono del tutto identici rispetto ai popoli occidentali nella popolazione giapponese immigrata negli Stati Uniti. I fattori alimentari in grado di favorire l’aumento di colesterolo nel sangue, per aumentata sintesi epatica (e delle lipoproteine deputate al trasporto di tale grasso, le LDL), sono risultati essere gli acidi grassi saturi, cioè quelli privi di doppi legami sulla catena molecolare. Tali grassi sono contenuti in quantità rilevanti nella carne (soprattutto di mammiferi), nel latte e nei suoi derivati, nelle uova, tutti alimenti assunti in abbondanza nelle popolazioni ad alto tenore di vita. Per contro, i grassi polinsaturi (ricchi di doppi legami), contenuti negli oli vegetali (non nell’olio d’oliva, dato che l’acido oleico presenta un solo doppio legame) e nel pesce, maggiormente utilizzati in determinati paesi (Giappone, Italia meridionale) svolgono un ruolo protettivo nei confronti dell’ipercolesterolemia. A questo scopo sembra avere importanza soprattutto l’acido linoleico. Per quanto riguarda i livelli plasmatici di trigliceridi, è stata invece documentata una correlazione positiva tra

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apporto calorico globale e ipertrigliceridemia, con concomitante aumento delle VLDL così come tra assunzione di alcool e ipertrigliceridemia. Per inciso, non a caso, questo è il tipo di iperlipoproteinemia più comune in Italia, ove è assai diffuso un apporto calorico eccedente le necessità organiche particolarmente ricco in carboidrati. È d’altro canto importante osservare come questi fattori ambientali non siano affatto svincolati da influenze genetiche, nel senso che, affinché si verifichi un’iperlipidemia, è necessario che si stabilisca un’interrelazione tra fattori alimentari e predisposizione genetica. Come interagiscano i due fattori non è ancora del tutto chiaro, ma è probabile che alterazioni anche minime o parziali del metabolismo lipidico possano, in condizioni di aumentato apporto dietetico, indurre aumenti dei lipidi plasmatici dagli effetti dannosi. È infine importante ricordare che, mentre la correlazione tra ipercolesterolemia e aterosclerosi è stata ampiamente documentata, non tutti gli studiosi sono d’accordo sul ruolo aterogeno dell’ipertrigliceridemia, che sembra avere un’azione sfavorevole soltanto se presente in concomitanza ad un aumento del colesterolo. E. Iperlipoproteinemie primitive. I disordini del metabolismo lipidico in grado di determinare iperlipoproteinemia possono venire ereditati con modalità differenti (Tab. 3.5). Possiamo così distinguere le iperlipidemie condizionate dalla mutazione di un singolo gene da quelle a trasmissione multifattoriale. Le prime sono ereditate come carattere mendeliano autosomico e vengono definite iperlipoproteinemie familiari. Sono descritte come trasmissibili con questa modalità tutte le 5 classi di iperlipidemie. Per molte di queste malattie è stato possibile definire anche il meccanismo responsabile dell’aumento dei diversi lipidi in circolo. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo I comprende due varianti, il deficit familiare di lipasi delle lipoproteine e il deficit familiare di apoproteina CII (quest’ultimo può anche assumere la forma dell’iperlipoproteinemia di tipo V). Entrambe le condizioni sono trasmesse come carattere recessivo e sono dovute a difetto funzionale della lipasi delle lipoproteine, nel primo caso per un’anomalia della struttura dell’enzima, e nel secondo caso per assenza dell’apoproteina CII, che è un indispensabile cofattore per la sua attività. L’iperlipoproteinemia di tipo IIa, o ipercolesterolemia familiare, è trasmessa come carattere dominante (ma gli omozigoti hanno alterazioni dei lipidi plasmatici molto più gravi degli eterozigoti) ed è dovuta a un difetto del recettore cellulare delle LDL. Quest’alterazione comporta un rallentamento della captazione cellulare delle LDL e un aumento del loro livello nel sangue. Si è stimato che il tempo che normalmente le LDL passano nel sangue prima del loro catabolismo è di 2,5 giorni, mentre è di 4-5 giorni negli eterozigoti e più lungo ancora negli omozigoti con questa anomalia. In realtà, le mutazioni implicate possono essere diverse e finora sono stati descritti più di 700 tipi di varianti anomale del gene del recettore delle LDL.

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Tabella 3.5. Iperlipoproteinemie primitive • Mutazione di un singolo gene – Iperlipoproteinemie familiari (tutti i tipi) – Iperlipoproteinemia multipla (o familiare combinata) • Multifattoriali – Ipercolesterolemia poligenica – Ipertrigliceridemia sporadica Iperlipoproteinemie secondarie (forme più comuni) • • • • • •

Diabete mellito Assunzione di alcool Contraccettivi orali Ipotiroidismo Sindrome nefrosica Malattie epatiche

Alcune di queste possono predisporre più di altre all’aterosclerosi. Negli omozigoti, ma anche occasionalmente in alcuni eterozigoti, lesioni ateromatose possono essere presenti nella radice dell’aorta ed estendersi nelle cuspidi valvolari aortiche, provocando una particolare forma di stenosi aortica sopravalvolare che può condurre a morte improvvisa. Esiste anche una rara forma di ipercolesterolemia familiare dovuta a una mutazione dell’apoproteina B100, che la rende meno adatta a legarsi a un normale recettore delle LDL. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo III, o disbetalipoproteinemia familiare (per l’aspetto anomalo della banda delle -lipoproteine all’analisi elettroforetica) è trasmessa come carattere recessivo ed è dovuta ad una difettosa struttura dell’apoproteina E, che normalmente consente l’assunzione e il catabolismo dei remnants da parte del fegato. La frequenza degli omozigoti per questa anomalia è di circa 1:100, mentre la frequenza della disbetalipoproteinemia familiare è di circa 1:10.000. Devono perciò intervenire altri fattori in quell’1% degli omozigoti per questo carattere che sviluppano questa forma di iperlipoproteinemia. L’iperlipoproteinemia familiare di tipo IV, o ipertrigliceridemia familiare, è trasmessa come carattere autosomico dominante. Le forme più comuni sono dovute a un difetto funzionale della lipasi delle lipoproteine. Esiste anche una variante nella quale il difetto è a carico dell’apolipoproteina CII, che è l’attivatore di questa lipasi. L’aumento contemporaneo non solo delle VLDL, ma anche dei chilomicroni (tipo V), dipende dal fatto che entrambe queste lipoproteine competono per la stessa lipasi. Va ricordato che alcuni aumenti isolati della concentrazione dei trigliceridi nel sangue non escludono un aumento delle LDL, che possono essere presenti nella forma di “piccole LDL dense” povere di colesterolo, ma notevolmente aterogeniche. Il dosaggio dell’apoproteina B100 serve a individuare queste forme. Di tutte le iperlipoproteinemie familiari, il tipo IIa è quello gravato da una prognosi peggiore, in quanto i li-

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velli di colesterolo sono già tali alla nascita da danneggiare i diversi tessuti. Nei soggetti omozigoti, i livelli del colesterolo sono, in età adulta, pari a 6-8 volte i valori normali e in questi pazienti vengono descritti incidenti cardiaci prima del compimento dei vent’anni di età. La frequenza degli eterozigoti è stimata intorno a una persona ogni 500: si tratta di pazienti che presentano livelli di colesterolo da 3 a 4 volte superiori ai valori normali e il cui riconoscimento è estremamente importante per l’aumentato rischio di sviluppare precocemente patologie a carico dell’apparato cardiocircolatorio. In presenza di alti livelli di LDL è molto importante l’entità della frazione di queste lipoproteine che contiene anche la apo(a) – lipoproteine(a) –, in quanto il rischio di cardiopatia ischemica è tanto maggiore quanto più alto è il loro livello. Questo dipende da fattori genetici. La sintesi della apo(a) è infatti dipendente da un singolo locus che può essere occupato da vari alleli, ciascuno codificante una diversa isoforma della apo(a). A differenti isoforme corrispondono vari livelli quantitativi di sintesi della apo(a), e la concentrazione plasmatica di lipoproteine(a) di un singolo individuo è dipendente dal suo patrimonio genetico (uno stesso allele in duplicato nel caso di omozigoti, due alleli nel caso di eterozigoti). A parità di costituzione genetica determinante la sintesi di apo(a) gli individui con iperlipoproteinemia di tipo II hanno più alti livelli di lipoproteine(a) rispetto alla popolazione generale. Esiste poi una forma di iperlipoproteinemia, anch’essa ereditata come carattere autosomico dominante e caratterizzata da un aumento, in genere non particolarmente elevato, in alcune fasi della malattia di colesterolo e LDL (tipo IIa), in altre fasi di trigliceridi e VLDL (tipo IV), in altre ancora di colesterolo e trigliceridi (tipo IIb). Tipica della malattia è la modificazione delle alterazioni lipoproteiche nel tempo, che rende ragione della denominazione “multipla” o “familiare combinata”, oltre al riscontro, nel 50% circa dei parenti di primo grado, di una delle anomalie sopra descritte. In questi soggetti, generalmente il quadro lipidico appare normale fino ai vent’anni circa, con modificazioni progressive nel corso del tempo. Del secondo gruppo di iperlipoproteinemie fanno parte l’ipercolesterolemia poligenica e l’ipertrigliceridemia sporadica. Per entrambe queste affezioni non è stato possibile riconoscere un unico gene responsabile dell’insorgenza della malattia, ma è piuttosto probabile che proprio in queste forme giochi un ruolo determinante l’interrelazione che esisterebbe tra fattori alimentari e predisposizione genetica. In questi casi le lipoproteine LDL sono aumentate nel sangue non per un difetto del loro recettore, ma perché è incrementata la quantità di VLDL prodotte dal fegato. Le conseguenze cliniche delle iperlipoproteinemie variano in rapporto al tipo di errore metabolico e al componente lipidico eccedente in circolo. Un aumento consistente di chilomicroni (caratteristico delle dislipidemie di tipo I e V) comporta il grave pericolo di pancreatite acuta.

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Tutte le altre forme costituiscono un fattore di rischio importante per l’aterosclerosi. Dal punto di vista clinico, si tratta spesso di ammalati che non presentano alcun dato obiettivo peculiare al di fuori del riscontro, agli esami di laboratorio, di un aumento dei lipidi plasmatici. Una caratteristica importante dell’ipercolesterolemia familiare è la formazione di xantomi tendinei. Questi sono dovuti a un accumulo di colesterolo nella profondità dei tendini con una reazione fibrosa. Le sedi più comuni sono il tendine di Achille e i tendini sovrastanti alle nocche delle mani. Infiltrazioni dello stesso tipo si possono verificare in sede sottoperiostea, sulle tuberosità tibiali nella sede di inserzione del tendine patellare. Se in queste sedi si riscontrano tumefazioni ricoperte da cute normale e dure si deve controllare la colesterolemia. Gli xantomi nel tendine di Achille possono infiammarsi e provocare una tenosinovite. Istologicamente, queste lesioni assomigliano agli ateromi. L’arco corneale e gli xantelasmi non sono specifici dell’ipercolesterolemia familiare, ma in questa condizione si sviluppano più precocemente rispetto alla norma. Quando i depositi sono formati da trigliceridi (per esempio, nelle ipertrigliceridemie di tipo I, IV e V), si formano i cosiddetti xantomi eruttivi, ossia papule rilevate, con il centro giallastro e un alone eritematoso, localizzati prevalentemente alle natiche e agli altri punti di appoggio della superficie corporea. Nell’iperlipoproteinemia di tipo III coesistono entrambi i tipi di xantomi e, per di più, si osserva una colorazione giallastra delle creste cutanee delle palme e delle dita delle mani. È infine importante ricordare che si può avere ipercolesterolemia anche per un aumento delle lipoproteine HDL. Normalmente circa il 20% del colesterolo totale del plasma è veicolato da queste lipoproteine e tale quota percentuale è un poco più elevata nelle donne in età fertile e in coincidenza con particolari abitudini personali (attività fisica regolare, assunzione di quantità molto moderate di alcool). Tale aumento, che può essere conseguente anche ad una forma familiare (iperalfalipoproteinemia familiare), provoca in genere un modesto incremento del colesterolo totale e un discreto aumento della quota HDL; tale frazione lipoproteica è deputata all’eliminazione del colesterolo in eccesso e di fatto rappresenta un fattore di selezione positivo: i soggetti con questa particolarità presentano una maggiore longevità e una minore incidenza di infarto del miocardio. Per contro, soggetti con un deficit di colesterolo HDL tendono a manifestare aterosclerosi anche in assenza di ipercolesterolemia. F. Iperlipoproteinemie secondarie. Esistono diverse condizioni patologiche in grado di determinare iperlipoproteinemie secondarie. Vengono descritte in ordine di frequenza alcune forme tra le più comuni. 1. Diabete mellito. I pazienti affetti da diabete mellito possono sviluppare diverse forme di dislipidemie, la più comune delle quali è rappresentata da un aumento dei trigliceridi e delle VLDL (tipo IV). Questo dipende tanto da un aumento della produzione di VLDL dal fe-

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gato, quanto da una diminuzione dell’attività della lipasi delle lipoproteine. 2. Assunzione di alcool. L’assunzione di dosi elevate di alcool provoca un aumento dei trigliceridi e delle VLDL per inibizione dell’ossidazione degli acidi grassi e aumentata sintesi di trigliceridi a livello epatico. L’alcool rappresenta l’unico fattore dietetico in grado di dare da solo ipertrigliceridemia. 3. Contraccettivi orali. I contraccettivi contenenti estrogeni possono dare un aumento della trigliceridemia e delle VLDL plasmatiche (tipo IV) per aumentata secrezione epatica di lipoproteine particolarmente nelle donne che hanno una predisposizione genetica a sviluppare iperlipoproteinemie. 4. Ipotiroidismo. In corso di ipotiroidismo viene generalmente osservato un incremento del colesterolo e delle LDL (tipo IIa) per ridotto catabolismo delle LDL e dei remnants. 5. Sindrome nefrosica. Questa malattia è caratterizzata da una notevole perdita di proteine per gravi alterazioni renali, cui si associa generalmente un aumento di colesterolo e trigliceridi, con il carattere più spesso dell’iperlipoproteinemia di tipo IIb. 6. Malattie epatiche. La cirrosi biliare primitiva provoca un aumento di colesterolo, fosfolipidi e lipoproteine per mancata eliminazione del colesterolo in eccesso attraverso la bile. L’epatite acuta può condizionare un incremento delle VLDL per ridotta sintesi di enzimi di origine epatica (LCAT). G. Diagnosi delle iperlipoproteinemie. Nelle indagini di screening, eseguite per il riconoscimento del rischio di aterosclerosi, le determinazioni minime da effettuare sono il colesterolo e i trigliceridi nel siero e la valutazione della quantità di colesterolo legata alle lipoproteine HDL, che normalmente è circa il 20% del colesterolo totale del siero (un aumento di questa frazione è, infatti, un fattore di protezione piuttosto che di rischio). Per le valutazioni cliniche correnti non si adopera né l’ultracentrifuga, né l’elettroforesi, ma si dosano le concentrazioni di colesterolo totale nel siero e di colesterolo presente nelle HDL (quest’ultimo dopo avere isolato queste lipoproteine con un metodo fisico-chimico). La differenza tra i due valori permette di valutare la concentrazione nel siero del cosiddetto colesterolo non HDL, largamente rappresentato dal colesterolo presente nelle LDL. Per una stima migliore di quest’ultimo si possono dosare anche i trigliceridi e applicare la formula di Friedenwald: colesterolo LDL = colesterolemia totale – – [(trigliceridi del siero : 5) + colesterolo HDL] È anche possibile precipitare le lipoproteine LDL e dosare direttamente il colesterolo che contengono. La definizione di aumenti patologici dei lipidi plasmatici, tuttavia, non appare del tutto semplice, in quanto non esiste una distinzione netta tra valori nor-

mali e valori sicuramente patologici, ma si ha, al contrario, una notevole dispersione dei valori, con influenze legate all’ambiente e all’alimentazione. La relazione tra i livelli nel siero dei vari tipi di colesterolo e il rischio di malattia coronarica è riportata nella tabella 3.6. I valori normali sarebbero quelli che non comportano un rischio significativo. In realtà questo modo di esprimere i valori normali del colesterolo e dei trigliceridi del siero è del tutto convenzionale, perché la tendenza all’aumento si svolge gradualmente lungo tutto l’arco della vita e l’età di vent’anni è indicata solo per comodità di riferimento. Recentemente, il concetto di livelli di lipidi plasmatici normali (cioè presenti nella maggioranza degli individui normali di una data popolazione) è stato sostituito dal concetto di livelli “desiderabili”, cioè tali da comportare una significativa diminuzione del rischio di cardiopatia ischemica. In base a questo principio è stato suggerito che la colesterolemia venga mantenuta al di sotto di 200 mg/dl a tutte le età. La valutazione elettroforetica delle lipoproteine del siero è conveniente in tutti i casi, ma lo è soprattutto nell’iperlipoproteinemia di tipo III, dove una larga banda  anomala è caratteristicamente riconoscibile nel tracciato. Anche l’esame diretto del siero sanguigno (dopo conservazione per almeno 18 ore a 4 °C) è utile per caratterizzare un’iperlipoproteinemia. Nelle forme con aumento delle VLDL (tipo IV) o dei remnants (tipo III) il siero apparirà diffusamente torbido. Nelle forme accompagnate da iperchilomicronemia si avrà uno stato lattescente che galleggia sul rimanente siero, limpido (nel tipo I) o diffusamente torbido (nel tipo V). H. Altre alterazioni delle lipoproteine. Queste, almeno in forma rilevante, sono molto rare e vengono qui ricordate solo brevemente. Distinguiamo tre casi. 1. Alterazioni qualitative delle lipoproteine LDL. Sono presenti in soggetti con xantomi tendinei in assenza di una significativa ipercolesterolemia. Per lo più il difetto consiste in un esagerato assorbimento di steroli vegetali nell’intestino. La condizione prende il nome di -sitosterolemia, dato che il -sitosterolo sostituisce il colesterolo delle LDL e nei depositi tissutali. In altri casi il difetto è nel fegato e consiste in una ridotta conversione metabolica del colesterolo in acido Tabella 3.6 - Rischio di eventi coronarici in pazienti classificati in base ai livelli di colesterolo plasmatico LDL o non HDL. (Da Havel e Rapaport, 1995.) CATEGORIA DI RISCHIO

COLESTEROLO LDL mg/dl)

COLESTEROLO non HDL (mg/dl)

≥ 190

> 220

Alto

≥ 160

> 190

Desiderabile

< 130

< 160

Ottimale per pazienti coronaropatici < 100

< 130

Molto alto

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cheno-desossicolico. Il precursore metabolico colestanolo si accumula nelle lipoproteine LDL del plasma. La condizione è denominata, in dipendenza del quadro clinico che ne consegue, xantomatosi cerebrotendinea. 2. Deficit di chilomicroni, VLDL e LDL. Sono solitamente dovuti a difetti genetici nei quali è assente o ridotta la capacità di sintetizzare le apoproteine B48 e B100. In questi casi, oltre alle alterazioni dei lipidi (ipocolesterolemia, ipotrigliceridemia) e delle lipoproteine (--lipoproteinemia) sono presenti manifestazioni neurologiche (atassia spinocerebellare, retinite pigmentosa atipica), intestinali (malassorbimento) ed ematologiche (alterata conformazione delle emazie, detta acantocitosi). Il deficit di sintesi della sola apoproteina B100 consente normali livelli di trigliceridi nel siero dopo pasto grasso. Questi pazienti sono affetti da ritardo mentale e deficit di vitamina E. Infine, bassi livelli di lipoproteine, di trigliceridi e di colesterolo possono essere secondari ad altre malattie: sindromi da malassorbimento, cachessia da qualsiasi causa, mieloma secernente. In quest’ultimo caso si pensa che la riduzione delle lipoproteine possa dipendere dalla loro interazione con la proteina monoclonale prodotta in eccesso. 3. Deficit di HDL. Queste alterazioni sono più importanti delle precedenti perché condizionano, per motivi ovvi se si ricorda il ruolo delle HDL nel trasporto dei lipidi, un’incrementata predisposizione all’aterosclerosi coronarica. Il deficit di HDL può essere geneticamente determinato e dipendere da uno dei seguenti fattori: a) difetto di sintesi globale delle HDL (ipoalfalipoproteinemia); b) difetto di sintesi delle apoproteine AI e CIII; c) alterazione qualitativa della apoproteina AI che determina un incremento del catabolismo delle HDL; d) deficienza di lecitina-colesterolo-aciltransferasi (LCAT). Considerando il ruolo centrale delle HDL nella conversione di alcune lipoproteine a bassa densità (chilomicroni, VLDL) in altre, non stupisce che in alcuni casi si abbia un aumento nel plasma di queste lipoproteine, talora con depositi di lipidi nei tessuti. La malattia di Tangier è un caso particolare in cui l’apoproteina AI è qualitativamente anomala e, almeno negli omozigoti, i depositi lipidici causano un ingrandimento delle tonsille (che appaiono di colore arancione), epato-splenomegalia, linfo-adenomegalia, neuropatia periferica ed un opacamento corneale. Alcuni pazienti con un deficit congenito di HDL presentano solo l’opacamento corneale. Questa condizione è definita “malattia dell’occhio di pesce”. Riduzioni più modeste dei livelli di HDL possono essere coincidenti con il sesso maschile, la vita sedentaria, l’obesità, l’ipertrigliceridemia e il fumo. Agenti infettivi Recentemente si è molto valorizzato il carattere infiammatorio delle lesioni aterosclerotiche e, in questo ambito, si è supposto che agenti microbici e virus possano cooperare con altri fattori di rischio nell’eziologia

dell’aterosclerosi. Argomenti a favore di questa ipotesi sono il fatto che anticorpi contro certi agenti infettanti, Chlamydia pneumoniae e cytomegalovirus, sono trovati con maggiore frequenza in pazienti coronaropatici che in soggetti indenni da questa malattia e, più ancora, la diretta dimostrazione di proteine appartenenti alla Chlamydia nelle placche ateromatose. Un gruppo di Autori italiani ha dimostrato che l’infezione dello stomaco con un ceppo particolarmente virulento di Helicobacter pylori (si veda il Cap. 23) si accompagna ad un’aumentata frequenza di cardiopatia ischemica. Lo stesso è stato sostenuto da Autori americani per i microrganismi che provocano infezioni dentarie. In questi ultimi casi, i microrganismi non vanno direttamente a localizzarsi nelle placche aterosclerotiche, ma potrebbero esercitare quello che viene definito un “effetto eco”, cioè un effetto a distanza con modalità che verranno discusse più oltre. Come si vedrà a proposito della patogenesi, l’eziologia infettiva sarebbe importante perché metterebbe in moto dei processi infiammatori. L’ipotesi di un’eziologia infettiva per l’aterosclerosi è stata presa tanto sul serio da tre grandi compagnie americane che producono antibiotici, attivi sulla Chlamydia, da indurle ad iniziare sperimentazioni su larga scala per vedere se la cronica somministrazione di questi antibiotici a soggetti a rischio può prevenire gli incidenti dovuti a coronaropatia.

Patogenesi Nella patogenesi dell’aterosclerosi è importante distinguere due tappe. La prima, preliminare e che dà luogo a una lesione potenzialmente reversibile, consiste nell’accumulo sottointimale di un certo numero di macrofagi carichi di lipidi, cellule schiumose, che determinano un’alterazione anatomica caratteristica, detta stria lipidica. La seconda, non più reversibile e destinata all’evoluzione, conduce alla formazione delle caratteristiche placche aterosclerotiche. Tradizionalmente l’aterosclerosi era considerata una malattia da accumulo: troppi lipidi nel sangue avrebbero portato alla loro deposizione nelle pareti arteriose. Attualmente questo modo di vedere la patogenesi dell’aterosclerosi viene ritenuto semplicistico e incompleto. Innanzitutto, i livelli di lipidi nel sangue sono un fattore di rischio, ossia esprimono una certa probabilità di sviluppare la malattia, ma non rappresentano un fattore causale obbligatorio. Inoltre, un’elevazione del colesterolo nel siero, soprattutto nella sua forma LDL, è presente in circa il 50% dei casi di cardiopatia ischemica, ma nei rimanenti deve esistere qualche altro fattore che è indipendente dai lipidi e che, attualmente, viene connesso con un processo infiammatorio. Secondo questo modo di vedere la patogenesi dell’aterosclerosi non si attribuisce a un processo degenerativo ma a un processo infiammatorio sistemico. L’aterosclerosi viene perciò considerata affine ad altri processi infiammatori a evoluzione cronica sclerotica, come la

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cirrosi epatica, l’artrite reumatoide, la glomerulosclerosi, la fibrosi polmonare e la pancreatite cronica. A favore di questa tesi è dimostrato che un’elevata concentrazione di proteina C reattiva (PCR) nel siero si correla positivamente con la propensione alla cardiopatia ischemica. In questo caso non si tratta degli aumenti marcati, che comunemente si osservano nelle infezioni, ma di incrementi marginali, che con i moderni metodi di dosaggio di questa proteina sono facilmente evidenziabili ma che potevano sfuggire ai metodi semiquantitativi del passato. Questo non significa che i livelli di lipoproteine nel siero non abbiano importanza, dato che il colesterolo è contenuto nelle placche aterosclerotiche, ma che occorre anche un fattore che ne favorisca la deposizione nella parete delle arterie: questo fattore è l’infiammazione. Per comprendere come avvenga questo tipo di infiammazione occorre soffermarsi sul ruolo di vari tipi di cellule e, in particolare, delle cellule endoteliali, dei monociti, delle cellule muscolari lisce e dei linfociti T. Occorre anche dire qualcosa sulle piastrine. Le cellule endoteliali tappezzano all’interno tutto l’albero vascolare e si ritengono da tempo dotate di importanti proprietà fisiologiche, in particolare della già citata attività vasodilatatrice (grazie alla produzione di ossido nitrico) e della capacità di prevenire la formazione locale di trombi (in conseguenza della produzione di un particolare derivato dell’acido arachidonico, la prostaciclina, che inbisce l’aggregazione piastrinica). Inoltre, le cellule endoteliali sono in grado di produrre l’endotelina-1, e, almeno in alcune sedi, l’angiotensina II, o il peptide natriuretico C di cui si è parlato a proposito dell’ipertensione arteriosa. Quando le cellule endoteliali sono sottoposte a vari tipi di stimoli nocivi possono andare incontro a una particolare disfunzione che si traduce in una loro aumentata permeabilità alle macromolecole, e quindi anche alle lipoproteine, e in una maggiore adesività di monociti e linfociti T circolanti sulla loro superficie. Questo avviene per la derepressione di geni che fanno esprimere alla superficie delle cellule endoteliali molecole di adesione per i monociti e i linfociti T e che fanno produrre fattori chemoattraenti che favoriscono l’accumulo di queste cellule nella parete arteriosa. In conclusione, uno stimolo nocivo sulle cellule endoteliali della parete arteriosa promuove tanto una penetrazione locale di lipoproteine, quanto una concentrazione locale di cellule infiammatorie. A questo proposito è interessante ricordare che la derepressione nelle cellule endoteliali dei geni che condizionano l’infiammazione avviene più facilmente nelle sedi dove viene ad attenuarsi lo stress longitudinale della corrente sanguigna sulle pareti vascolari (“shear stress”, già ricordato) ossia nelle biforcazioni, nelle ramificazioni e nelle curvature delle arterie, che sono sia i luoghi dove il flusso del sangue arterioso tende a essere turbolento sia le sedi più comuni delle lesioni aterosclerotiche. Va infine ricordato che, tra le cellule infiammatorie, richiamate dalla disfunzione delle cellule endoteliali, non sono inclusi i granulociti neutrofili. I monociti sono i precursori dei macrofagi presenti nei tessuti che svolgono importanti attività. In primo

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luogo sono cellule fagocitiche, capaci perciò di interiorizzare materiale estraneo, che, nelle pareti arteriose, è rappresentato dalle macromolecole filtrate e, in particolare, dalle lipoproteine. In secondo luogo, possono digerire il materiale proteico così introdotto al loro interno e presentare ai linfociti T i peptidi che ne derivano, montati su molecole HLA (di istocompatibilità) di classe II, in modo da sollecitare delle risposte immunitarie specifiche. In terzo luogo possono secernere fattori solubili (citochine) che promuovono l’infiammazione, come l’interleuchina-1, il Tumor Necrosis Factor (TNF) e altre. Infine, possono proliferare localmente per effetto di una citochina chiamata Macrophage Colony-Stimulating Factor (MCSF). È chiaro perciò che i monociti hanno un ruolo chiave nell’infiammazione che conduce alle lesioni aterosclerotiche. Le cellule muscolari lisce sono presenti nella tunica media delle arterie, in quantità più o meno prevalente rispetto alle fibre elastiche a seconda del calibro dei vasi, e sono normalmente circondate da fibre di collageno I e III, che esercita un’attività inibitoria sulla loro capacità proliferative. Se, come può succedere per effetto dell’infiammazione, il collageno viene degradato, si ha proliferazione delle cellule muscolari lisce e la loro migrazione in un ambiente diverso da quello fisiologico, come avviene nelle placche aterosclerotiche, nelle quali le cellule muscolari lisce sono circondate da proteoglicani che contengono rade fibre collagene lassamente sparpagliate. La proliferazione e la migrazione dalla media verso l’intima delle cellule muscolari lisce fa sì che questi elementi possano interiorizzare lipoproteine nelle lesioni aterosclerotiche e contribuire al processo infiammatorio. I linfociti T sono i protagonisti delle risposte immunitarie adattative (specifiche) in quanto sono in grado di attivare questi processi in conseguenza del riconoscimento di peptidi montati su molecole HLA di classe II di altre cellule che hanno la funzione di presentare gli antigeni. Nelle risposte primarie si pensa che queste cellule che presentano gli antigeni siano elementi specializzati detti cellule dendritiche. Ma nelle risposte secondarie anche altre cellule, tra le quali i macrofagi, possono svolgere la stessa funzione. Tra i linfociti T, quelli CD4 positivi, a seguito di un riconoscimento antigenico specifico, liberano interleuchina-2, che è un fattore di proliferazione degli stessi linfociti, e altre citochine che direttamente o indirettamente provocano infiammazione. Si comprende perciò il ruolo importante dei linfociti T nel caso che in una lesione aterosclerotica i macrofagi presentino loro un antigene al quale sono sensibili. Le piastrine sono rapidamente attivate se a contatto con l’endotelio danneggiato, ma si suppone che possano contribuire allo sviluppo locale di infiammazione. Infatti, non appena sono attivate, esprimono alla superficie una molecola denominata CD40 ligando (CD40L). Questo significa che si può legare con la molecola corrispondente, denominata CD40, che è presente sui linfociti B, sui monociti-macrofagi e anche sulle cellule endoteliali. Questo legame dà luogo a un segnale: per esempio, il CD40L si trova sui linfociti T e vie-

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ne considerato importante per la cooperazione con i linfociti B. È stato dimostrato che il CD40L sulle piastrine attivate interagisce con le cellule endoteliali e le induce a esprimere molecole di adesione che facilitano il passaggio di monociti e linfociti T nella parete arteriosa. Fatte queste premesse, si può così delineare la patogenesi della aterosclerosi. Il primo passo deve essere rappresentato da un insulto nocivo sulle cellule endoteliali, che può essere fisico, chimico, infettivo o immunologico. Qui di seguito ne riportiamo alcuni. 1. Ipertensione arteriosa. È un classico stimolo fisico, particolarmente nelle sedi dove il flusso sanguigno è turbolento. 2. Radicali liberi. Si formano con il fumo di sigarette e rappresentano per le cellule endoteliali un insulto chimico. 3. Livelli superiori alla norma di omocisteina nel sangue. Non è ben chiaro in quale modo questa sostanza danneggi le cellule endoteliali. Elevati livelli di omocisteina possono essere geneticamente determinati (Cap. 52). Nei soggetti omozigoti si hanno lesioni arteriose molto gravi in giovane età, ma gli eterozigoti sono apparentemente normali, salvo una predisposizione ai fenomeni trombotici. È possibile che questa condizione possa anche avere un ruolo nell’induzione di lesioni aterosclerotiche. 4. Lipoproteine chimicamente modificate. Della possibilità di queste modificazioni si è già parlato a proposito dello smaltimento delle lipoproteine. È chiaro che è più facile che le lipoproteine modificate siano in quantità elevata se i livelli ematici di LDL sono costituzionalmente alti e questo stabilisce un collegamento diretto tra le iperlipoproteinemie e l’aterosclerosi. Un’altra modificazione importante si verifica nel diabete, per glicazione delle lipoproteine. In questa malattia esiste una particolare predisposizione all’aterosclerosi. 5. Infezioni. Di queste si è già parlato. È evidente che la localizzazione di un agente infettante direttamente nelle cellule endoteliali può indurre un’infiammazione locale. Un problema più controverso è il ruolo di infezioni croniche in sedi remote dalle lesioni aterosclerotiche, come una bronchite cronica, una prostatite cronica o una gengivite (o, come si è supposto, un’infezione cronica nello stomaco da Helicobacter pylori). Questa possibilità è stata considerata con attenzione perché è opinione diffusa che gli alterati livelli di PCR che si osservano nella cardiopatia ischemica non derivano da produzione di questa proteina nelle lesioni aterosclerotiche, ma altrove. Una spiegazione possibile è che dalle sedi di infezione cronica vengano messe in circolazione le citochine infiammatorie e che queste favoriscano l’evoluzione delle placche aterosclerotiche preesistenti. Che sia così sembra dimostrato dal fatto che anche infiammazioni sistemiche non infettive, come nella artrite reumatoide, favoriscono lo sviluppo di aterosclerosi.

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6. Reazioni immunitarie. Possono essere generate in loco se i macrofagi che hanno assunto lipoproteine alterate e perciò divenute antigeniche, le presentano ai linfociti T nelle stesse lesioni aterosclerotiche. Lo stesso può avvenire per quei microrganismi che possono localizzarsi direttamente nelle cellule endoteliali che coprono le lesioni. La sequenza degli eventi patogenetici può essere così delineata. 1. Uno qualsiasi dei fattori sopra indicati può provocare un danno endoteliale. Tra questi un ruolo di particolare importanza può essere esercitato dagli alti livelli ematici di LDL. 2. A seguito di questo danno, monociti e linfociti T aderiscono alla sede di lesione endoteliale e l’attraversano. Aumenta anche la permeabilità locale alle macromolecole e le lipoproteine penetrano nelle pareti arteriose. A questo processo dà un contributo la PCR presente nelle lesioni aterosclerotiche, sia che venga prodotta localmente, sia che vi pervenga attraverso la corrente sanguigna da lesioni distanti. È stato dimostrato che la PCR è un chemoattraente per i monociti e che, legandosi alle LDL, facilita la loro interiorizzazione in queste cellule. 3. I monociti, divenuti macrofagi, interiorizzano le lipoproteine, assumendo un aspetto particolare che è detto di “cellule schiumose”, e le digeriscono. Se questo processo va a buon fine la lesione è reversibile. È questo il caso delle cosiddette strie lipidiche. 4. Tuttavia, i macrofagi secernono anche citochine infiammatorie e il fattore di crescita per la loro moltiplicazione, il già citato MCSF. Aumentano perciò di numero e, promuovendo l’infiammazione, incrementano la permeabilità locale della barriera endoteliale e la penetrazione di lipoproteine. 5. Qualora i macrofagi presenti nelle lesioni aterosclerotiche presentino alla loro superficie, montati su molecole HLA di classe II, peptidi riconoscibili da parte dei linfociti T come segnali antigenici (e questi possono derivare anche da LDL modificate), quest’ultime cellule possono rilasciare nell’ambiente le citochine che direttamente o indirettamente promuovono l’infiammazione. 6. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato e vengono attivate. Oltre a determinare un rischio di trombosi, viene incrementato il processo infiammatorio locale. 7. L’eccesso di lipoproteine, e in particolare delle LDL ricche in colesterolo, può superare le capacità digestive dei macrofagi e il colesterolo liberato dai legami con le apoproteine può precipitare in forma cristallina nel loro citoplasma. I macrofagi possono perciò morire per apoptosi o per necrosi. In quest’ultimo caso liberano nell’ambiente gli enzimi litici che derivano dai loro lisosomi.

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8. Gli enzimi litici rilasciati dai macrofagi degradano le fibre collagene e consentono la migrazione dalla media verso l’intima di cellule muscolari lisce in grado di proliferare. In presenza di un eccesso di lipoproteine, le cellule muscolari lisce possono assumerle e, caricandosi di lipidi, prendere l’aspetto di cellule schiumose (a somiglianza di quanto fanno i macrofagi che, come si è visto, costituiscono la maggioranza delle cellule con questo aspetto). Possono perciò contribuire alla formazione delle “strie grasse”, le lesioni iniziali dell’aterosclerosi. Più facilmente, le cellule muscolari lisce attivano le loro capacità sintetiche, producendo sostanza fondamentale e fibre del connettivo e così dando origine a lesioni fibrose. Il loro ruolo sarebbe perciò fondamentalmente di tipo riparativo. Perciò, gli effetti lesivi sono seguiti da processi riparativi che sono esplicati principalmente dalle cellule muscolari lisce che sono presenti nella parete arteriosa. Ma perché le cellule muscolari lisce si impegnino in questi processi, è necessario che esse siano stimolate da vari fattori di crescita. Il più importante è prodotto dalle piastrine che aderiscono all’endotelio alterato o al connettivo dell’intima messo a nudo dalla retrazione delle cellule endoteliali (da qui la tendenza alla trombosi sulle lesioni ateromatosiche). Le piastrine così adese secernono un fattore chiamato PDGF (Platelet Derived Growth Factor) che è in grado di stimolare la proliferazione di cellule muscolari lisce della parete arteriosa. La formazione delle placche aterosclerotiche provoca un ispessimento delle pareti arteriose che inizialmente è compensato da una dilatazione graduale di questi vasi (“rimodellamento”). Ma, con il passare del tempo è inevitabile una stenosi dei lumi arteriosi con problemi di perfusione dei tessuti che sono alla base delle conseguenze cliniche dell’aterosclerosi. È molto importante anche la tendenza alla formazione di trombi sulle placche aterosclerotiche, che possono condurre a occlusioni vasali. Questo avviene per l’aggregazione di piastrine nelle zone di danneggiamento endoteliale ed è facilitato dal contesto infiammatorio delle lesioni arteriose. I fenomeni trombotici si verificano per lo più repentinamente (il che ha conseguenze importanti, per esempio nell’infarto del miocardio) e sono collegati con una caratteristica delle placche aterosclerotiche che viene denominata la loro instabilità. È, infatti, possibile che la capsula fibrosa che le ricopre sia sottile e possa rompersi o per trauma meccanico o per azione di enzimi litici liberati dai macrofagi. Questa rottura, anche se, come più spesso accade, costituisce una semplice fissurazione, provoca l’aggregazione piastrinica e la liberazione locale del fattore tessutale ad attività tromboplastinica e altri fattori emostatici (Cap. 52). Perciò, le placche aterosclerotiche instabili sono le più pericolose.

Anatomia patologica La lesione morfologica fondamentale dell’aterosclerosi è la placca ateromasica; essa è una raccolta di ma-

teriale fibro-grassoso a sede subintimale, con un’area centrale lipidica formata da colesterolo e suoi esteri, in parte circondata da uno strato fibroso. La placca ateromasica talvolta, ma non obbligatoriamente, è preceduta dalla “stria lipidica”, presente anche nel bambino, che appare come un’area focale di edema costituita da un accumulo di lipidi nell’intima. Le placche sono di colore biancastro o bianco giallastro e al taglio appaiono costituite da materiale poltaceo granulare e grassoso. Istologicamente, esse sono costituite da un accumulo di fibre connettivali e di matrice connettivale, che costituiscono in gran parte la componente superficiale, la cosiddetta cappa fibrosa, e da una proliferazione di cellule muscolari lisce disperse in quantità variabile nella cappa fibrosa. Infine, si osserva anche una deposizione di lipidi, che costituiscono la porzione più profonda e centrale della placca. Il materiale lipidico costituisce una massa disorganizzata alla cui formazione contribuiscono cristalli di colesterolo, residui cellulari e quantità variabili di fibrina e di altre proteine plasmatiche. Le variazioni morfologiche delle placche dipendono dalla diversa combinazione di tutte queste componenti. La placca ateromasica, aumentando di volume, tende a protrudere nel lume; nel suo pieno sviluppo, essa può andare incontro ad una serie di modifiche che danno luogo alle “placche complicate”. • L’ulcerazione della superficie e la successiva rottura della placca determinano lo svuotamento dei residui necrotici nel lume del vaso con conseguenti microembolie (emboli di colesterolo). • Sulla placca così lesa e fissurata si può verificare una trombosi, complicanza temibile, perché, nelle arterie di medio e piccolo calibro, può determinare occlusione del lume. • L’emorragia entro l’ateroma, dovuta sia alla lesione dell’endotelio che alla rottura delle sottili pareti dei capillari che vascolarizzano la placca. • Nelle fasi più avanzate della malattia gli ateromi possono andare incontro a massive calcificazioni, sino a trasformare il vaso in un condotto rigido e con la fragilità di un guscio d’uovo. • Infine, la placca ateromasica, anche se a localizzazione principalmente subintimale e con tendenza a evolvere in tutte le sue complicanze all’interno del lume, può, nei casi più gravi, determinare atrofia, da compressione sulla media, e frammentazione della componente elastica, così da diminuire la minor resistenza della parete in grado tale da permettere la dilatazione aneurismatica del vaso colpito.

Profilassi e terapia Da quanto sopra esposto è chiaro che per l’aterosclerosi la profilassi è particolarmente importante ed è legata alla dieta e allo stile di vita. La dieta non deve essere ricca di gassi animali, mentre sono utili gli alimenti vegetali (cosiddetta dieta mediterranea) e quelli di derivazione ittica. Occorre evitare l’eccesso di peso, svol-

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gere attività fisica e non fumare. Tutto questo fa parte della sapienza popolare, ma esistono altri particolari che sono meno conosciuti. Per esempio, si ritiene che le donne in età fertile siano relativamente risparmiate dall’aterosclerosi alle coronarie, ma non è vero che la terapia sostitutiva con ormoni femminili dopo la menopausa prolunghi questa protezione (al contrario, si è visto che nelle donne così trattate i livelli ematici di PCR aumentano). Si sa che esistono farmaci in grado di ridurre i livelli di lipidi plasmatici, ma alcuni meccanismi protettivi di questi farmaci non sono completamente noti. I farmaci impiegati a questo fine appartengono a tre classi: le statine, i fibrati e i derivati dell’acido nicotinico. Le statine sono indicate nelle iperliproteinemie nelle quali prevale l’aumento del colesterolo; i fibrati nelle forme nelle quali prevale l’aumento dei trigliceridi e i derivati dell’acido nicotinico (non disponibili come tali in Italia) nelle forme miste. Le statine sono farmaci molto efficaci nel ridurre i livelli di colesterolo plasmatici, ma possono esercitare azioni lesive sui muscoli (e, se queste sono massive, con liberazione nel sangue di mioglobina, possono anche provocare insuffìcienza renale acuta). Questo effetto nocivo si verifica più facilmente se le statine sono associate ad altri farmaci, come gli stessi fibrati o l’immunosoppressore ciclosporina A. Per questo motivo, quando si somministrano le statine, occorre controllare periodicamente nel sangue la concentrazione di enzimi derivati dai muscoli, come la creatinfosfochinasi (CPK). Con queste cautele, tuttavia, la somministrazione delle statine si è rivelata relativamente sicura e questi farmaci si sono rivelati utili sia nella profilassi primaria dell’infarto del miocardio (somministrazione a soggetti ipercolesterolemici che non avevano ancora avuto un infarto) che nella profilassi secondaria (somministrazione a soggetti che avevano avuto un infarto, per prevenire una recidiva). Un punto di grande interesse è che la profilassi secondaria è risultata utile anche in pazienti che avevano livelli normali di colesterolo nel sangue. Questo fa pensare che le statine svolgano un’attività anche direttamente sulla parete delle arterie, come suggerisce il fatto che questi farmaci sono in grado di ridurre i livelli di PCR nel sangue di pazienti con cardiopatia ischemica e che il numero dei progenitori delle cellule endoteliali circolanti nel sangue può essere significativamente aumentato quando vengono impiegati. Per i dettagli della terapia delle iperlipoproteinemie si vedano i testi di terapia.

Altre forme di arteriosclerosi Accanto all’aterosclerosi, esistono altre forme di arteriosclerosi, più rare, e in genere di minore rilevanza clinica, le quali possono presentarsi isolate o complicare una precedente degenerazione aterosclerotica dei vasi. A. Sclerosi mediale calcifica. Questa forma di arteriosclerosi, nota anche come sclerosi della media di Mönckeberg, dal nome dell’anatomopatologo tedesco

che per primo ne fece una descrizione, è caratterizzata dalla presenza di calcificazioni focali a livello della media, le quali interessano usualmente tutta la circonferenza di vasi arteriosi di tipo muscolare, di calibro medio-piccolo. Sono colpite soprattutto le arterie muscolari degli arti, inferiori e superiori, e quelle dei vasi che irrorano i genitali. Morfologicamente la lesione è caratterizzata da calcificazioni ad anello o a placca nella media delle arterie di medio e piccolo calibro (arterie a trachea di pollo). Le lesioni non causano restringimento del lume, ma perdita di elasticità della parete. L’intima e l’avventizia sono indenni.

La malattia colpisce prevalentemente persone di età avanzata e ha usualmente uno scarso significato clinico, in quanto non produce un restringimento dei vasi arteriosi, a meno che non si accompagni ad aterosclerosi. B. Arteriolosclerosi. Rappresenta, nella maggior parte dei casi, una complicazione dell’ipertensione, ed è caratterizzata dalla comparsa di fenomeni di ialinizzazione a livello dell’intima e della media delle arteriole di piccolo calibro, particolarmente delle arteriole renali (arteriolosclerosi ialina); ne deriva una moderata riduzione del lume dell’arteriola, con eventuale ischemia renale diffusa e ipotrofia dei reni. Sul piano morfologico si identificano due tipi istologici. L’arteriolosclerosi ialina, caratterizzata da ispessimento della parete per deposizione di materiale amorfo omogeneo, con riduzione del lume. L’arteriolosclerosi iperplastica, tipica dei pazienti con grave ipertensione, è caratterizzata da ispessimento della parete a bulbo di cipolla e da marcata riduzione del lume; nella forma iperplastica sono frequenti i depositi di sostanza fibrinoide e la necrosi acuta della parete del vaso, che integrano il quadro dell’arteriolite necrotizzante.

Nel caso di ipertensione maligna, il danno renale può manifestarsi altresì con la comparsa di fenomeni molto più gravi, di proliferazione di cellule (derivate dai miociti, pare) nelle pareti dell’arteriola con grave riduzione del lume; a questo si possono aggiungere fenomeni infiammatori e necrosi fibrinoide. Il quadro è chiamato arteriolosclerosi iperplastica.

Principali sindromi cliniche di origine arteriosclerotica Le conseguenze cliniche dell’aterosclerosi sono legate alla riduzione del calibro dei vasi interessati dalla malattia ed al conseguente ridotto apporto di ossigeno ai tessuti che da tali vasi dipendono per il fabbisogno energetico. La situazione che si viene a creare viene definita come ischemia, intendendo con questo termine una disponibilità di ossigeno inferiore a quelle che sono le esigenze di quel determinato organo in una situazione data. Il grado di ischemia provocato dalla malattia dipende da vari fattori.

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Innanzitutto dalla presenza o meno di circoli collaterali, in grado di supplire al ramo arterioso ristretto. È chiaro che il danno è tanto maggiore se è interessato un vaso arterioso cosiddetto terminale, cioè privo di collegamenti arteriosi collaterali. In secondo luogo è importante la velocità di instaurazione del restringimento stesso, in quanto un processo lento favorisce lo sviluppo, quando possibile, dei sopracitati circoli collaterali vicari. Da ultimo, ma non ultimo in ordine di importanza, viene il lavoro svolto in quel determinato momento dall’organo in causa, lavoro che condiziona direttamente il consumo di O2: è chiaro che un vaso arterioso stenotico può essere in grado di fornire una quantità di ossigeno sufficiente in condizioni di riposo, ma non di supplire alle aumentate richieste sotto sforzo. Una seconda, importante conseguenza clinica dell’aterosclerosi è rappresentata dalla possibile formazione locale di trombi, con ostruzione completa o pressoché completa di un’arteria. L’occlusione di un’arteria terminale provoca una brusca mancata irrorazione dei tessuti tributari del vaso, con comparsa di fenomeni di necrosi, noti altresì con il termine di infarto. Le sedi maggiormente suscettibili ai danni provocati dall’aterosclerosi sono menzionate di seguito. 1. Miocardio. Le arterie coronarie sono interessate assai frequentemente da processi aterosclerotici. Le forme cliniche spaziano dall’angina pectoris (forma ischemica) all’infarto acuto del miocardio, conseguenza di una trombosi delle coronarie. Per una trattazione di questi argomenti, si rimanda al capitolo dedicato alla cardiopatia ischemica (Cap. 7). 2. Encefalo. Le richieste di ossigeno da parte dell’encefalo sono caratteristicamente piuttosto elevate, ma non conoscono ampie oscillazioni. Se da un lato un deficit cronico di ossigenazione, secondario ad aterosclerosi delle arterie cerebrali, conduce ad una progressiva riduzione dei neuroni funzionanti, l’insorgenza di una trombosi o di un’emorragia cerebrale conduce alla sequela di eventi meglio nota come “ictus cerebri” (Cap. 84). 3. Apparato gastroenterico. La presenza di placche aterosclerotiche a livello del tronco celiaco o delle arterie mesenteriche può dar luogo ad un’ischemia intestinale cronica, la quale si rende più spesso evidente nel momento in cui aumentano le richieste di ossigeno, e cioè al momento della digestione. Caratteristicamente, i pazienti affetti da questa malattia, che in analogia all’equivalente miocardico viene definita anche “angina abdominis”, lamentano dolore addominale ad insorgenza postprandiale, frequentemente protratto anche per diverse ore. Fenomeni occlusivi più gravi, e l’eventuale formazione di veri trombi mesenterici, portano all’instaurazione di infarto mesenterico, cui concomita gangrena dell’intestino e peritonite diffusa. 4. Rene. La presenza di placche ateromasiche, a livello dell’arteria renale o di uno dei suoi rami principali,

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tali da occludere in gran parte o tutto il lume arterioso, è responsabile dell’insorgenza di ipertensione renale. D’altro canto, modificazioni aterosclerotiche o, più frequentemente, arteriolosclerotiche, dei vasi renali, possono condurre all’instaurazione progressiva di insufficienza renale cronica. 5. Arti. Placche ateromasiche tendono a localizzarsi con frequenza significativa a livello delle arterie che vascolarizzano gli arti, e particolarmente gli arti inferiori. Le sedi maggiormente colpite sono rappresentate dalle arterie iliache comuni, dalle arterie femorali (più spesso a livello del canale degli adduttori), mentre le arterie poplitee sono generalmente risparmiate al di sotto dell’origine dei loro tre rami principali. Più distalmente vengono interessate le arterie tibiali posteriori e le tibiali anteriori alla loro origine. I sintomi dell’affezione compaiono caratteristicamente in concomitanza all’aumento locale di richieste di ossigeno, cioè a dire con l’esercizio. Il dolore si manifesta dunque con la deambulazione, tanto più precocemente (da qualche centinaio di metri a pochi passi) quanto più grave è il restringimento del vaso, e tende a risolversi con il riposo: è questo il quadro noto con il nome di “claudicatio intermittens”, per il tipico andamento dei sintomi. La sede del dolore è utile per la localizzazione della stenosi. Una forma particolare dell’affezione, caratterizzata da dolore e astenia a carico di entrambi gli arti inferiori, e impotenza nel maschio, è legata alla presenza di una placca aterosclerotica a livello della biforcazione dell’aorta, ed è nota come “sindrome di Leriche”. Al fine di valutare la sede del tratto stenotico, accanto alla localizzazione del dolore, è di primaria importanza la valutazione dei polsi periferici: polso femorale, polso popliteo, tibiale posteriore, pedidio. Si può osservare una ridotta pulsatilità rispetto all’arto controlaterale, o assenza della pulsatilità stessa. A livello dei vasi di calibro maggiore, in presenza di un’ostruzione non completa, è altresì apprezzabile la presenza di soffi. Altri segni indiretti di una ridotta perfusione arteriosa sono dati dalla temperatura dei distretti interessati, che appaiono più spesso ipotermici, pallidi, con segni di ridotto trofismo (riduzione dell’apparato pilifero, distrofie ungueali, ulcerazioni cutanee), fino ad un quadro di vera e propria gangrena, nel caso di occlusione completa del circolo. Per una più precisa valutazione dell’entità e della sede della stenosi è quindi possibile fare ricorso ad indagini strumentali. In primo luogo all’oscillometria: si tratta di uno strumento che si basa sullo stesso principio dello sfigmomanometro, con in più la possibilità di trascrivere le oscillazioni impresse dall’onda cardiaca; è quindi possibile documentare l’ampiezza di tali oscillazioni a vari livelli degli arti e stabilire la sede e il grado di riduzione del flusso.

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Analoghi risultati si possono ottenere mediante l’utilizzazione dell’ultrasonografia (Doppler degli arti). Da ultimo, l’arteriografia consente una localizzazione assolutamente precisa delle lesioni arteriosclerotiche: questo esame viene generalmente riservato ai pazienti candidati a una correzione chirurgica.

Embolie di colesterolo Cristalli di colesterolo possono distaccarsi da placche aterosclerotiche ulcerate ed arrestarsi distalmente in piccoli vasi ove provocano una reazione infiammatoria. Questa evenienza è favorita da tre circostanze: a) chirurgia vascolare, in particolare su aneurismi aortici; b) cateterismo dell’aorta e dei suoi rami in occasione di un’angiografia o di uno studio emodinamico del ventricolo sinistro; c) instaurazione di una terapia anticoagulante o trombolitica. Dal punto di vista anatomopatologico l’embolia di colesterolo determina la formazione nella parete delle arteriole di un granuloma macrofagico, contenente i cristalli di colesterolo, cui consegue un ispessimento fibrotico dell’intima. Il quadro clinico dipende dal sito di origine delle embolie di colesterolo. Se questo si trova nell’aorta, e ciò avviene più spesso nell’aorta addominale, gli emboli di colesterolo si localizzano prevalentemente agli arti inferiori dando origine a lesioni cutanee dolenti, eritematose ed infiltrate del diametro di qualche centimetro che possono evolvere in necrosi, o a dolore ed arrossamento diffuso di qualche dito dei piedi. Se il punto di partenza è in qualche ramo dell’aorta, le manifestazioni possono essere viscerali, in pratica in qualunque sede, ma in forma più importante a carico dei reni (insufficienza renale rapidamente progressiva) e del cervello (amaurosi fugace, emianopsia o quadrantopsia, allucinazioni visive, accidenti vascolari cerebrali, encefalopatia diffusa per embolie ripetute). Quando le embolizzazioni di colesterolo sono multiple si verificano alterazioni dei segni di laboratorio di fase acuta (aumento della velocità di eritrosedimentazione, della proteina C reattiva, leucocitosi con neutrofilia e talora eosinofilia) e qualche volta anche alcune modificazioni che suggeriscono una malattia immunopatologica, quali la diminuzione nel siero delle frazioni complementari C3 e C4 ed una positività degli anticorpi antinucleo. Sul piano clinico la presenza di lesioni infiammatorie discrete, prevalentemente cutanee ed agli arti inferiori, assieme a segni di laboratorio di fase acuta può suggerire l’esistenza di una vasculite (Cap. 69). Si deve sospettare l’embolia di colesterolo quando il quadro clinico interviene in un soggetto nel quale sono già state riconosciute alterazioni aterosclerotiche e che di recente è andato incontro, a fini diagnostici o terapeutici, ad una delle circostanze favorenti l’embolia di colesterolo che abbiamo prima ricordato. La diagnosi di certezza si fa con la biopsia di una lesione e con la dimostrazione della presenza di cristalli di colesterolo in campioni fissati con formalina o al congelatore. In casi “fortunati” i cristalli di colesterolo

possono direttamente essere osservati sul fondo dell’occhio. La terapia dell’embolia di colesterolo dà poca soddisfazione. È bene sostituire gli anticoagulanti con degli antiaggreganti delle piastrine. I fenomeni infiammatori possono essere ridotti con l’impiego della colchicina o dei corticosteroidi. Ma nel complesso i risultati terapeutici sono frequentemente modesti.

PRINCIPALI MALATTIE DELL’AORTA L’aorta, il grosso tronco arterioso direttamente connesso al cuore, subisce a ogni contrazione sistolica l’urto della massa sanguigna in uscita dal ventricolo sinistro. È naturale che tale vaso sia particolarmente suscettibile da un lato a eventuali aumenti della pressione arteriosa e dall’altro sede preferenziale di processi aterosclerotici. Una modesta dilatazione e aumento di opacità dell’aorta, con accentuazione del “bottone” aortico, è abituale dopo i 50 anni; la comparsa di una linea di calcificazione sul margine del “bottone” è parafisiologica dopo i 60 anni. Le principali conseguenze degli insulti emodinamici sono rappresentate dagli aneurismi e dalla dissecazione del vaso stesso.

Aneurismi Consistono in una dilatazione abnorme e circoscritta permanente di un vaso, il più delle volte dovuta a indebolimento della parete da aterosclerosi o da lue. In base alla forma, si identificano aneurismi sacculari, fusati, cilindroidi. L’aneurisma dissecante, così chiamato impropriamente perché non provoca dilatazione del vaso, è caratterizzato da una soluzione di continuo intimale da cui penetra sangue, che dissocia gli strati della parete arteriosa tra il terzo medio e il terzo esterno della media. La dissecazione procede in senso prossimale o più frequentemente in senso distale; a volte l’elevata pressione del sangue che disseca la parete vasale può causare una seconda lacerazione intimale; si costituisce così un tragitto completo che col tempo può essere endotelizzato. In ogni modo, conseguenza della dilatazione aneurismatica è un aumento della tensione in tale sede, e quindi una maggiore probabilità di rottura del vaso. La causa più comune di aneurisma dell’aorta è rappresentata dall’aterosclerosi, più spesso in associazione all’ipertensione arteriosa. La distruzione delle fibre elastiche consente, sotto la spinta dell’onda sfigmica, una progressiva dilatazione e tensione del lume arterioso, con pericolo ingravescente di rottura del vaso. La sede maggiormente colpita da aneurismi di origine aterosclerotica è rappresentata dal tratto addominale

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

dell’aorta, più frequentemente al di sotto delle arterie renali. Più raramente, aneurismi aterosclerotici possono localizzarsi a livello del tratto discendente, in genere distalmente all’origine dell’arteria succlavia di sinistra. I pazienti affetti dall’anomalia, per lo più soggetti anziani, affetti da aterosclerosi e/o ipertensione, sono in genere asintomatici o paucisintomatici (può venire riferito un dolore addominale o lombare), fino all’insorgenza della drammatica complicazione dell’aneurisma, rappresentata dalla rottura: in questo caso, i soggetti colpiti mostreranno una rapida evoluzione verso un grave stato di shock, in concomitanza a un violento dolore addominale, spesso riferito come posteriore. Alla visita, nel caso di aneurismi addominali non complicati, accanto a segni suggestivi di aterosclerosi, è frequentemente possibile apprezzare una pulsazione in sede meso-epigastrica e addominale. La palpazione bimanuale permette di apprezzare che la massa si espande a ogni sistole in senso latero-laterale. In alcuni soggetti è altresì auscultabile, nella medesima sede, un soffio. Nel sospetto di aneurisma dell’aorta, le indagini appropriate sono rappresentate in prima istanza da una radiografia dell’addome (che consente di osservare la presenza di calcificazioni a livello dell’aneurisma stesso), quindi dall’ecografia addominale e dalla tomografia assiale computerizzata. La prognosi della malattia è largamente influenzata dalle dimensioni dell’aneurisma e dalla presenza concomitante o meno di cardiopatia: negli aneurismi a rapida crescita o con un diametro maggiore di 6 cm è in genere indicato un intervento correttivo, in quanto la rottura dell’aneurisma è gravata da un tasso di mortalità assai elevato. La diagnosi differenziale deve venire posta con le dilatazioni aneurismatiche di origine infettiva o traumatica. Una causa un tempo molto frequente di aneurismi dell’aorta è rappresentata dalla sifilide: gli aneurismi luetici tendono peraltro a localizzarsi con frequenza molto maggiore a livello dell’aorta ascendente e sono più spesso di tipo sacculare. Bisogna inoltre ricordare che anche altri agenti infettivi possono essere responsabili dell’insorgenza di aneurismi e tra questi particolarmente frequenti sono gli aneurismi micotici (in questo contesto, micotici vuol dire: da batteri). Un’altra patologia in grado di causare aneurismi, a localizzazione preferenziale nel tratto ascendente, è infine rappresentata dalla necrosi cistica della media, alterazione della parete arteriosa associata in alcuni casi alla sindrome di Marfan.

Dissecazione dell’aorta È rappresentata da un’interruzione della continuità degli strati della parete del vaso, cui consegue un progressivo scollamento degli strati stessi e un avanzamento di sangue nel contesto della parete del vaso. Si crea dunque una falsa via, che conduce ad effetti drammatici, qualora non venga effettuata una tempestiva correzione chirurgica (Fig. 3.4).

Sotto la pressione dell’onda sfigmica, infatti, la massa sanguigna tende a progredire all’interno della parete aortica, generalmente in senso anterogrado (soprattutto nel caso della dissecazione dell’aorta ascendente), ma talvolta anche in senso retrogrado (dissecazioni dell’arco e del tratto discendente). La dissecazione dell’aorta ascendente rappresenta la forma gravata da una prognosi più infausta, per una rapida evoluzione con interessamento dei grossi tronchi arteriosi a partenza nelle immediate vicinanze della lesione. La distorsione e l’occlusione di questi rami determinano importanti conseguenze: alterazioni neurologiche, cardiache, della perfusione a livello di diversi distretti corporei. Esiste inoltre una spiccata tendenza al diretto coinvolgimento del cuore: in circa la metà dei pazienti si sviluppa un’insufficienza aortica (per distorsione dell’apparato valvolare) e la morte sopravviene per rottura dell’aneurisma nel pericardio. Il più importante fattore predisponente alla dissecazione è rappresentato dalla necrosi cistica della media, la quale può essere associata alla sindrome di Marfan o, più spesso, all’ipertensione, alla coartazione dell’aorta o a una valvola aortica bicuspide.

Lacerazione dell’intima

Lume aortico

Sonda Falsa camera

La falsa camera contiene solo una parte del perimetro dell’aorta Lume aortico

Falsa camera

Sonda

La falsa camera raggiunge tutta la circonferenza aortica Falsa camera

Lume aortico

Lume aortico Rottura della parete esterna

Falsa camera Porta di rientro (autosvuotamento)

Figura 3.4 - Dissecazione dell’aorta. Le due immagini piccole in basso mostrano come l’aneurisma possa rompersi, ma anche come il sangue possa ritornare nel lume dell’aorta.

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3 - MALATTIE DEI VASI

Il sintomo cardine della dissecazione dell’aorta è rappresentato dal dolore, improvviso e violento, toracico, vuoi anteriore, vuoi posteriore. La diagnosi, che deve essere sempre presa in considerazione nel caso di dolore toracico importante, spesso associato ad anomalie della pulsatilità delle carotidi e/o dei valori pressori a carico dei due arti superiori (per interessamento dei grossi vasi arteriosi), deve venire confermata da esami strumentali da eseguirsi d’urgenza. La radiografia del torace standard mostra in genere un allargamento dell’ombra mediastinica superiore; è comunque indispensabile, in caso di sospetto di dissecazione, sottoporre il paziente ad un’aortografia urgente, per una valutazione più precisa della sede e delle dimensioni della lesione. L’instaurazione di un tempestivo trattamento ipotensivo e una correzione chirurgica sono infatti in grado di salvare la vita a una percentuale non trascurabile di pazienti.

PRINCIPALI MALATTIE DELLE VENE Cenni di anatomia e di fisiologia Le più frequenti malattie a carico del sistema nervoso riguardano i vasi degli arti inferiori. Al fine di meglio comprendere gli aspetti fisiopatologici, si rende dunque necessario un rapido riassunto dell’anatomia del circolo venoso di questo distretto. Il sistema di drenaggio degli arti inferiori è composto da un circolo venoso superficiale e da uno profondo, i quali sono messi in comunicazione tra loro da numerosi vasi, i cosiddetti vasi perforanti; inoltre, le due principali vene superficiali, la grande e la piccola safena, sboccano, alla loro terminazione, in due grossi tronchi venosi profondi. La grande safena prende origine sul lato medio-dorsale del piede e risale lungo la faccia mediale della gamba fino al ginocchio, superato il quale scorre nella docciatura tra i muscoli adduttori e il quadricipite, fino all’area subinguinale, ove sbocca nella vena femorale. La piccola safena inizia invece sul versante laterale del piede, per portarsi posteriormente e risalire, sulla linea mediana lungo il solco fra i due gemelli, fino alla fossa poplitea, ove si approfonda per sboccare nella vena poplitea. Tutti i principali vasi venosi dell’arto inferiore, vale a dire la grande e la piccola safena, i vasi venosi profondi e i vasi perforanti, sono dotati di valvole, che impediscono il reflusso di sangue verso la periferia. Un corretto drenaggio del sangue venoso dalle estremità in direzione del cuore richiede: • la pervietà del lume venoso; • un corretto funzionamento della pompa muscolare; • un’adeguata continenza del sistema valvolare. L’occlusione di uno qualsiasi dei tronchi venosi principali provoca infatti un’alterazione del flusso sangui-

gno (che è previsto dalla periferia al centro e dai vasi superficiali a quelli profondi), con conseguente sfiancamento del sistema valvolare. Il funzionamento della pompa muscolare, d’altro canto, è indispensabile in quanto la contrazione muscolare comprime i sinusoidi muscolari e provoca la chiusura delle valvole, favorendo così la propulsione del sangue verso il cuore. Le valvole del sistema venoso degli arti inferiori, infine, sono strutturate in modo da favorire anch’esse la risalita del sangue verso il cuore destro, e consentono infatti il flusso solo dal basso verso l’alto e dal sistema superficiale a quello profondo, per quanto concerne i vasi perforanti. Ne consegue che una congenita mancanza o una riduzione numerica delle valvole, così come uno sfiancamento del sistema stesso, comporta importanti conseguenze cliniche. È bene infatti ricordare che la “continenza” del sistema valvolare può venire messa in pericolo tanto da un’occlusione quanto da una dilatazione dei vasi venosi.

Vene varicose Con il termine di vene varicose si indica la dilatazione e la tortuosità dei vasi venosi superficiali, cui si associa insufficienza del sistema valvolare. Si tratta di una patologia relativamente frequente, che colpisce entrambi i sessi, anche se interessa con frequenza molto maggiore il sesso femminile (rapporto circa 5:1) e con un’età di insorgenza differente: la comparsa di vene varicose è infatti spesso associata alla gravidanza o alla menopausa per le donne, mentre per gli uomini esiste una più ampia distribuzione d’età, potendosi osservare casi nella giovinezza o anche in età piuttosto avanzata. Le sedi più colpite dalla malattia, come noto, sono rappresentate dal sistema della grande e della piccola safena. L’eziologia della malattia non è ancora del tutto chiarita, anche se giocano sicuramente un ruolo importante fattori ormonali, da un lato, ed ereditari, dall’altro. Sono stati infatti riconosciuti soggetti con valvole congenitamente ridotte o assenti. Sono inoltre fattori favorenti l’aumento della pressione endoaddominale e la stazione eretta prolungata. Da segnalare infine i rari casi conseguenti alla presenza di fistole arterovenose, a causa di aumentata pressione all’interno del sistema venoso. Quale che sia la causa prima della dilatazione delle vene superficiali, ne consegue un’impossibilità da parte del sistema valvolare a contenere e a sospingere in avanti la massa sanguigna, con conseguente stasi venosa, ulteriore dilatazione delle vene superficiali, distruzione delle valvole, anche delle vene perforanti, e da ultimo instaurazione di un circolo vizioso. Le vene varicose vengono classicamente distinte in primarie e secondarie. Si parla di forma primaria quando non esiste una concomitante patologia a carico del sistema venoso profondo, mentre la forma secondaria della malattia è legata ad un’ostruzione del sistema profondo, cui consegue insufficienza delle valvole delle vene perforanti (si veda in seguito Trombosi delle vene profonde).

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

La sintomatologia della malattia è comunemente caratterizzata da senso di peso agli arti inferiori e affaticabilità, particolarmente evidenti dopo stazione eretta prolungata. Nelle forme più avanzate e in quelle secondarie i sintomi sono più appariscenti e, a quelli sopra indicati, si aggiunge caratteristicamente edema. La diagnosi dell’affezione è per lo più clinica. In una prima fase, le vene tese possono essere percepite alla palpazione, anche se non all’ispezione; successivamente, si possono osservare i caratteristici “gavoccioli” varicosi, localizzati prevalentemente nel territorio di drenaggio della piccola e della grande safena. La presenza di vene varicose in sedi atipiche deve invece indurre al sospetto di un’ostruzione a livello del sistema profondo e quindi di una forma secondaria della malattia, o alla presenza di fistole arterovenose. Al fine di distinguere tra le due forme è utile effettuare il test di Brodie-Trendelenburg: il paziente viene fatto sdraiare in posizione supina e gli viene chiesto di sollevare un arto al di sopra del livello del cuore al fine di svuotare il letto venoso. Si lega quindi un laccio a mezza coscia con lo scopo di occludere le vene superficiali. Si fa poi assumere al paziente la stazione eretta e si osservano le modalità di riempimento della grande safena, con e senza laccio. In condizioni di normalità, quando il laccio è ancora stretto, si osserva un riempimento relativamente lento della safena dal basso verso l’alto; non si osserva alcuna ulteriore dilatazione della safena quando il laccio viene rimosso. In caso di incontinenza del sistema valvolare della grande safena, la situazione sarà analoga a quella precedentemente descritta con il laccio, ma alla sua rimozione si osserverà invece riempimento e dilatazione molto rapidi della safena, a procedere dall’alto verso il basso. In caso di vene varicose secondarie, infine, si osservano riempimento e dilatazione rapidi della grande safena anche con il laccio stretto, a causa dell’insufficienza del sistema valvolare delle vene perforanti, con ulteriore dilatazione della safena in caso di insufficienza anche del sistema valvolare della safena stessa, alla rimozione del laccio. A questo test è comunque utile aggiungere un Doppler venoso e, nelle forme dubbie, una flebografia. La prognosi della malattia, nella sua forma primaria, è sicuramente buona, mentre la forma secondaria può dare conseguenze assai più gravi e potenzialmente letali, quali la tromboembolia polmonare. La terapia della forma primaria si fonda essenzialmente sull’utilizzazione di calze elastiche, le quali riescono, nella maggior parte dei casi, a frenare l’evoluzione del processo. Nei casi più gravi, che comportano anche disturbanti conseguenze estetiche, può essere indicata l’utilizzazione di iniezioni sclerosanti o, meglio, lo stripping delle safene, anche se, da quando queste ultime vengono utilizzate per eventuali by-pass, si tende, quando possibile, a preservarle.

Occlusione venosa acuta La trombosi venosa può interessare da un lato il sistema venoso superficiale e dall’altro quello profondo.

I due eventi hanno un significato clinico, una prognosi ed una terapia molto diversi fra loro, per cui vale la pena di discuterne separatamente. A. Tromboflebite acuta. Si tratta di una trombosi acuta che interessa un segmento venoso superficiale e in questo caso l’evento infiammatorio gioca un ruolo preponderante nella genesi e nell’evoluzione della malattia. La trombizzazione del vaso venoso superficiale è con ogni probabilità secondaria all’infiammazione della parete venosa, e l’estensione dell’occlusione al distretto venoso profondo non è dimostrata e rappresenta quasi con certezza un evento assai raro. L’eziologia della malattia, fatta eccezione per i rari casi dovuti a manovre strumentali poco corrette (flebite chimica di origine iatrogena), è ancora poco chiara. Viene attribuita importanza ad alterazioni della parete del vaso venoso e a favore di questa ipotesi sono le ripetute flebiti che si manifestano in corso di tromboangioite obliterante, mentre alterazioni a carico dei meccanismi della coagulazione sarebbero responsabili delle forme che si osservano nei pazienti neoplastici (tromboflebiti migranti). Costituisce comunque un sicuro fattore favorente la presenza di vene varicose, possibilmente per la maggiore facilità a microtraumatismi. L’esordio della malattia è in genere brusco, caratterizzato dalla comparsa di vivo dolore a carico del vaso venoso interessato, che si presenta come un cordone arrossato e dolente. Coesistono in genere eritema ed edema, a carico dell’arto compromesso, e febbre. La diagnosi della malattia è clinica, va esclusa una linfangite o una cellulite batterica: nei casi dubbi è utile sottoporre il paziente ad un Doppler venoso che, in caso di tromboflebite, mostra invariabilmente trombizzazione del segmento interessato. La prognosi della malattia è di solito buona e la terapia si fonda sull’utilizzo di farmaci antinfiammatori, sul riposo e sulla sopraelevazione dell’arto affetto. B. Trombosi delle vene profonde. A differenza del quadro precedente, si tratta di una patologia assai seria, sia per l’esordio e il decorso particolarmente insidiosi, sia per le conseguenze spesso gravi e in alcune occasioni fatali. Com’è noto, infatti, trombi localizzati a livello delle vene profonde possono dar luogo ad emboli che, attraverso le camere cardiache di destra, raggiungono il polmone e provocano tromboembolia polmonare. La prevalenza della malattia, poi, non è affatto trascurabile: basti pensare che si calcola che circa un terzo dei pazienti al di sopra dei 40 anni che subiscono un intervento chirurgico maggiore o vengono colpiti da infarto miocardico acuto sviluppa trombosi delle vene profonde, complicata o non da tromboembolia polmonare, e che di questi circa la metà non vengono riconosciuti se non mediante accurate indagini cliniche e strumentali. La patogenesi della malattia chiama in causa tre fattori, e specificamente: la stasi venosa, di qualsiasi origine essa sia; alterazioni a carico della parete venosa;

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3 - MALATTIE DEI VASI

modificazioni della coagulazione, che favoriscono la formazione di trombi. Quale che sia l’importanza reciproca di questi fattori, sono ben noti gli eventi che favoriscono l’insorgenza di una trombosi venosa profonda, rappresentati da: • immobilizzazione a letto prolungata, specie se in concomitanza ad interventi chirurgici maggiori; • presenza di neoplasie, in particolare a carico del tratto gastroenterico e del polmone; • paralisi; • puerperio; • somministrazione di estrogeni (contraccettivi orali); • coagulazione intravascolare disseminata. Le sedi maggiormente colpite dalla malattia sono rappresentate dai vasi profondi degli arti inferiori, giunzione iliaco-femorale, femorale, poplitea e vasi venosi del polpaccio. Di queste, la trombosi delle vene del polpaccio è la più insidiosa, in quanto questo territorio è drenato da almeno tre grossi vasi venosi; ciò rende molto meno appariscenti i sintomi e i segni di ingorgo venoso. Esiste poi una forma, in verità piuttosto rara, di trombosi della succlavia, che può comparire dopo uno sforzo intenso con un arto in abduzione massimale. L’esordio clinico della malattia è per lo più insidioso ed esistono non pochi casi in cui l’affezione si manifesta con una tromboembolia polmonare. Fatta eccezione per la trombosi massiva ileofemorale, che provoca segni evidenti per interessamento di tutto l’arto inferiore (flegmasia alba dolens), i sintomi sono spesso aspecifici o del tutto assenti: senso di peso a carico di un arto, aggravato dalla deambulazione, modesta dolenzia o, più raramente, franco dolore. I segni clinici più comuni sono rappresentati dall’edema, dall’aumento della temperatura cutanea locale e dalla dolorabilità, che può e deve venire ricercata mediante alcune manovre semeiotiche: per quanto concerne la trombosi venosa delle vene del polpaccio, la dorsiflessione brusca del piede provoca in genere vivo dolore (segno di Homan), anche se questo non è un segno del tutto specifico. Viene poi da alcuni consigliato di gonfiare intorno all’arto interessato il manicotto di uno sfigmomanometro fino a raggiungere valori di pressione di 150-180 mmHg; ciò, nel caso di trombosi delle vene profonde, evocherebbe dolore, che non si manifesta altrimenti. È in ogni caso indispensabile, viste le possibili gravi conseguenze di un misconoscimento della malattia, non accontentarsi dei semplici segni clinici, ma utilizzare tutti i mezzi diagnostici a disposizione: tra questi, i più facilmente disponibili sono rappresentati dall’ultrasonografia Doppler, dalla pletismografia ad impedenza e dalla compressione ultrasonica. Nei casi dubbi è indicato il ricorso ad indagini cruente, quali la flebografia, o a metodi radioisotopici, come la fissazione del fibrinogeno marcato. La prognosi della malattia, buona se non complicata da tromboembolia polmonare, può essere gravata da un alto indice di mortalità, quando sopravvenga questa complicanza. Non sono poi del tutto infrequenti alterazioni permanenti a carico dell’arto colpito (“sindrome post-trombotica”).

La terapia si basa sull’utilizzazione di anticoagulanti per via venosa, e più precisamente sull’uso di eparina, somministrata prima in bolo e quindi in infusione continua (meglio se mediante pompa d’infusione) con lo scopo di mantenere il PTT da due a tre volte il valore del controllo, per un periodo variabile a seconda dell’entità e delle eventuali complicanze della malattia.

Sindrome post-trombotica Questo quadro può presentarsi dopo uno o più episodi di trombosi venosa profonda; in seguito a tale evento, infatti, permane spesso un’occlusione parziale del sistema venoso profondo. Ne consegue che il flusso sanguigno, attraverso il sistema valvolare inevitabilmente compromesso, viene dirottato nel letto venoso superficiale. Nel lungo periodo, e particolarmente con la stazione eretta prolungata, questa circolazione anomala con sovraccarico del circolo superficiale provoca edema e spesso rottura di piccoli vasi capillari in prossimità dei vasi perforanti. Si osservano quindi pigmentazione brunastra della cute, atrofia cutanea ed ostruzione linfatica secondaria. Nelle forme più avanzate non sono infrequenti ulcere da stasi in seguito a traumi anche irrilevanti, che pongono seri problemi di trattamento, ulcere che tendono a localizzarsi prevalentemente a livello dei malleoli mediali. Dal punto di vista clinico, il quadro è caratterizzato da senso di peso, che generalmente si aggrava con il trascorrere delle ore della giornata e con la stazione eretta prolungata, ed edema, più raramente dolorabilità. La terapia si fonda sull’utilizzo di calze elastiche contenitive, che debbono venire indossate al mattino prima di alzarsi dal letto e tenute continuativamente per tutto il tempo in cui il paziente mantenga la stazione eretta, con lo scopo di ostacolare il flusso di sangue attraverso le vene perforanti nel distretto venoso superficiale. Nei casi complicati da ulcerazioni, sono necessarie medicazioni chirurgiche settimanali, associate al bendaggio dell’arto interessato dal processo morboso.

APPENDICE Metodiche diagnostiche strumentali Alcuni avanzamenti tecnologici hanno reso possibile un considerevole progresso nell’esplorazione dello stato anatomico e funzionale dei vasi, sia arteriosi che venosi. Descriviamo qui di seguito alcune metodiche impiegate a questo scopo, cercando di spiegare i principi che ne sono alla base. A. Ultrasonografia Doppler. Un fascio di ultrasuoni viene fatto penetrare entro una sezione corporea e l’analisi degli echi generati all’interfaccia di costituenti con diversa impedenza acustica permette la ricostruzione della struttura profonda di quella sezione.

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Quando tra i tessuti esaminati sono presenti cavità contenenti sangue in movimento (come è il caso dei vasi sanguigni), gli ultrasuoni riflessi possono andare incontro al ben noto effetto Doppler. Questo consiste in una variazione della frequenza, che è in aumento se la riflessione dell’eco è operata da globuli rossi in movimento verso la sorgente degli ultrasuoni, ed in diminuzione se, al contrario, i globuli rossi riflettenti si allontanano dalla sorgente degli ultrasuoni. L’effetto varia a seconda dell’angolo formato dal fascio di ultrasuoni e dalla corrente sanguigna: è nullo se sono perpendicolari, ed è tanto maggiore quanto più l’angolo è acuto. È possibile registrare queste variazioni di frequenza ottenendo un grafico in funzione del tempo, nel quale gli aumenti di frequenza sono rappresentati da punti al di sopra di una linea orizzontale e le diminuzioni da punti al di sotto della stessa linea, con scarti proporzionali all’entità della variazione di frequenza dell’ultrasuono riflesso. Esistono due fondamentali tecniche di ultrasonografia Doppler: a onda continua e pulsato. Nel Doppler a onda continua l’emissione di ultrasuoni (che è dovuta a cristallo piezoelettrico attraversato da corrente elettrica) è continua ed un secondo cristallo (che converte gli ultrasuoni riflessi in corrente) funge da ricevitore. Vengono registrati gli echi generati da molti globuli rossi che si muovono simultaneamente con velocità differenti: l’analisi computerizzata dell’effetto Doppler è in realtà un grafico che rappresenta le velocità in funzione del tempo. Questa tecnica è buona per accertare la velocità massima dei globuli rossi, ma non discrimina il livello di profondità al quale si verifica. Nel Doppler pulsato lo stesso cristallo funge da generatore e ricevitore degli ultrasuoni, con un sistema che è largamente diffuso in ecografia. Questo è possibile in quanto il cristallo viene eccitato in modo da generare brevissime emissioni di ultrasuoni, spaziato da un tempo sufficiente a ricevere gli echi di ritorno tra un’emissione e l’altra. È possibile tarare il sistema in modo che l’eco di ritorno venga registrata solo dopo un certo tempo. Quanto più questo sarà relativamente lungo, tanto più profonda sarà la struttura esaminata (gli ultrasuoni viaggiano nel corpo alla velocità di 1540 m/sec). Con questo metodo è possibile investigare l’effetto Doppler a livelli prestabiliti e ridurre nella sua rappresentazione il numero di punti che scartano in alto o in basso dalla orizzontale. L’ultrasonografia Doppler ha una pluralità di impieghi. Utilissima in ecocardiografia, si presta allo studio di vasi periferici. Nelle arterie può servire a evidenziare variazioni di flusso ematico a valle di tratti stenotici od occlusi (dove il flusso ematico è assicurato da circoli collaterali), dimostrando anomalie nella velocità conseguita dai globuli rossi in relazione alle varie fasi del ciclo cardiaco. Nelle grandi vene l’ultrasono-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

grafia Doppler può dimostrare la pervietà vasale o, al contrario, la presenza di occlusioni trombotiche. B. Angiografia. L’angiografia è una tecnica radiografica che viene realizzata iniettando, in una particolare sezione dell’albero circolatorio, un mezzo di contrasto radiopaco. Le radiografie scattate dopo tale iniezione permettono la visualizzazione della pervietà del calibro dei vasi attraversati dal mezzo radiopaco. L’iniezione può avvenire in un’arteria (arteriografia) o in una vena (venografia). C. Pletismografia a impedenza. La pletismografia è una tecnica ben nota di misurazione delle variazioni di volume di una sezione corporea periferica in dipendenza delle fasi del ciclo cardiaco e dell’afflusso di sangue. La quantità di sangue presente in un arto non modifica solo il suo volume, ma anche l’impedenza elettrica di una corrente che lo attraversa. Per impedenza elettrica s’intende una proprietà di una rete di resistenze, induttanze e condensatori tale da modificare una corrente che l’attraversi. Un segmento corporeo è certamente molto diverso da una rete di questo tipo, ma si comporta in maniera simile in quanto ha una sua impedenza elettrica. La pletismografia ad impedenza è adoperata nella diagnosi delle trombosi venose profonde agli arti. Il principio consiste nel provocare una congestione sanguigna dell’arto con un manicotto posto prossimalmente rispetto alla regione che si intende esplorare (e cioè a valle nel caso della circolazione venosa). Simultaneamente si fa passare una corrente attraverso l’arto e si registra l’impedenza elettrica, che aumenta con la congestione venosa. Si rilascia quindi il manicotto, in modo da decongestionare l’arto. Se le vene sono normalmente pervie, l’impedenza elettrica cala rapidamente e ritorna ai valori di base entro 3 sec. Se esiste un’occlusione trombotica di una vena, l’impedenza elettrica cala lentamente e, dopo 3 sec, appare ridotta in maniera molto modesta. D. Compressione ultrasonica. È possibile impiegare le ordinarie tecniche di ecotomografia per esplorare i tessuti degli arti ed i grossi vasi che vi sono contenuti. In questo modo dovrebbe essere possibile dimostrare la trombosi di una vena profonda, ma il reperto presenta molte incertezze. Un notevole perfezionamento è derivato dalla semplice idea di verificare come si modifica l’immagine ecotomografica esercitando con il generatore di ultrasuoni una compressione tale da fare collabire le pareti di una vena sottostante. Se le pareti della vena non collabiscono, questo può essere considerato un segno di trombosi. La sensibilità e la specificità di questo procedimento sembrano, secondo le prime indagini, molto soddisfacenti.

C A P I T O L O

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SEMEIOTICA CARDIOLOGICA M. OBBIASSI

SEMEIOTICA FISICA Le malattie del cuore sono molto comuni e il medico deve pensare ad esse tutte le volte che vede un paziente, qualunque sia il motivo della visita. Una parte dell’anamnesi dev’essere diretta a stabilire se vi sono motivi di sospetto. In caso negativo, l’esame fisico del paziente potrà limitarsi a un rapido controllo del polso, del cuore e della pressione arteriosa; in caso positivo, dovrà essere molto accurato e finalizzato alle ipotesi diagnostiche che il medico avrà fatto. Se il sospetto è fondato, si dovranno eseguire degli esami di laboratorio pianificati con cura, in modo da ottenere le informazioni che servono con il minor disagio possibile per il paziente. Gli esami di laboratorio di stretta pertinenza cardiologica, in ordine crescente di disagio e rischio per il paziente e di costo (per il paziente stesso o per la società) sono: l’elettrocardiogramma, l’esame radiologico, l’ecocardiogramma e diversi altri esami (che saranno specificati in seguito) chiamati non invasivi perché non comportano manualità di tipo chirurgico. Infine vi sono gli accertamenti invasivi; questi ultimi e parte degli esami speciali non invasivi sono di competenza dello specialista non solo per l’esecuzione ma anche per stabilire se sono necessari e indicati. In ogni caso si deve arrivare a conoscere: • la causa della cardiopatia (infettiva, reumatica, ipertensiva, congenita, ecc.); • le anormalità anatomiche esistenti (ci sono vizi valvolari? quali cavità sono dilatate? ecc.); • la compromissione funzionale che deriva dalla cardiopatia (c’è insufficienza cardiaca? ci sono aritmie? ci sono segni di ischemia del miocardio? ecc.); • quanto è compromessa l’efficienza fisica del paziente (a che livello di sforzo insorgono sintomi?). La risposta a questi quesiti determina infatti la condotta terapeutica.

Sintomi Esiste un certo numero di disturbi soggettivi che sono comunemente associati alle cardiopatie. Opportune domande permettono di stabilire se essi esistono, di che entità sono, in quali circostanze si manifestano: queste precisazioni sono indispensabili per valutarne l’importanza e per differenziarli da sintomi simili che non hanno origine cardiaca. I sintomi più comuni e importanti sono discussi qui di seguito. A. Dispnea. È una consapevolezza di respirare che dà disagio, variamente descritta dai pazienti come fame d’aria o come fatica nel respirare o con espressioni equivalenti. Deriva da congestione dei capillari polmonari, con edema interstiziale che irrigidisce i tessuti del polmone. Può svilupparsi in due modi: il più comune è uno sviluppo lento e graduale, nel qual caso il paziente avverte che si è stabilita una ridotta capacità di sforzo. È necessario definire esattamente questa sensazione, ponendo una serie di opportune domande: se il paziente sale per le scale, a che piano deve fermarsi per riposare? Se cammina con altri, resta indietro? In passato era diverso? Quali attività abituali sono diventate così faticose che ora vengono evitate? Questa serie di domande permette di stabilire se la dispnea da sforzo esiste realmente (molti nevrotici dichiarano dispnea, però di intensità variabile in diverse occasioni e non correlabile a una data intensità dello sforzo) e consente di stabilire se la dispnea insorge solo per sforzi inabituali (correre, camminare in salita, portare valigie) o anche per gli sforzi richiesti dalla vita di tutti i giorni (rifare i letti, sbrigare faccende domestiche, salire uno o due piani di scale), o infine se si manifesta anche a riposo. Una commissione della New York Heart Association (NYHA) ha proposto una classificazione del livello di sforzo in corrispondenza del quale insorgono disturbi di origine cardiaca. Questa classificazione, universalmente usata, è molto comoda per il medico, perché permette di registrare con un’unica indicazione il risultato di molte domande e risposte. Essa non fa riferimento solo

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alla dispnea, ma anche al dolore o al cardiopalmo (si veda in seguito) ed è così strutturata: appartengono alla classe I i soggetti che non hanno i disturbi citati anche in caso di sforzi intensi; alla classe II quelli che li hanno solo per sforzi inconsueti (correre, ecc.); alla classe III quelli che ne hanno anche per sforzi richiesti dalla vita comune (faccende domestiche, ecc.); alla classe IV coloro che hanno disturbi anche quando sono a riposo. La dispnea può insorgere anche all’improvviso: sotto sforzo intenso o per un’aritmia o un’ischemia; oppure durante il riposo notturno. In questo ultimo caso la dispnea dipende dal fatto che il paziente ha accumulato durante la giornata dei liquidi stravasati (edemi inapparenti) a livello degli arti inferiori, e che questi liquidi rientrano in circolo durante la stazione supina prolungata, aumentando la massa circolante. Si parla allora di una dispnea parossistica notturna (Cap. 5). Un sintomo equivalente minore, da ricercare in ogni sospetto cardiopatico, è rappresentato dalla necessità avvertita a un certo punto dal paziente di dormire con un numero di cuscini maggiore di quello abituale: quando questa misura viene adottata dal paziente (“per comodità, così riesco a dormire meglio”, oppure “perché se no mi sveglio e non riesco a respirare se non mi metto seduto”), si dice che esiste ortopnea. L’ortopnea (respirare con il tronco eretto) facilita l’espansione delle basi polmonari con diminuzione della congestione nel letto capillare e possibilità di aumento delle aree polmonari ben ventilate. B. Dolore toracico. Il più importante è quello legato all’ischemia del miocardio e dev’essere analizzato con grande attenzione, perché in questo campo l’anamnesi può essere più importante di tutti gli accertamenti successivi. Del dolore ischemico si parlerà nel capitolo 7; qui basti dire che è essenzialmente retrosternale, con o senza irradiazioni, di intensità piuttosto elevata, oppressivo, che non varia né con gli atti del respiro, né con i movimenti, né con la posizione. Può durare a lungo (nell’infarto) o pochissimi minuti (angina). Le caratteristiche soggettive del dolore, la sua topografia, la durata (orologio alla mano!) e i sintomi di accompagnamento permettono quasi sempre di distinguere fra il dolore ischemico (stenocardico) e i numerosi altri tipi di dolore toracico: il dolore della pericardite, i dolori pleurici, i dolori che originano dalle strutture parietali del torace, i dolori che originano nel collo o nell’addome e vengono riferiti al torace. L’analisi del dolore anginoso (o sospetto tale) comporta anche una precisa definizione delle circostanze in cui insorge: perciò, per esempio, se il dolore insorge regolarmente per sforzi di una determinata entità, è facile dire che il paziente appartiene alla II, III o IV classe NYHA. C. Astenia (senso di debolezza, di affaticabilità). È un sintomo che può derivare da una bassa gettata cardiaca, come da molte altre condizioni. Se esiste evidenza di insufficienza cardiaca, si deve tenerne conto; in caso contrario, si devono cercare spiegazioni extracardiache per questo sintomo.

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D. Palpitazione (cardiopalmo). Significa avvertire il battito del cuore. Ciò si verifica normalmente sotto sforzo molto intenso o in caso di eccitazione; in condizioni patologiche si manifesta quando la frequenza cardiaca è molto alta (tachicardie) o bassa (bradicardie) o il battito non è ritmico. È frequente che il paziente avverta dei battiti isolati: sono segno di extrasistolia (viene di solito avvertito il primo battito postextrasistolico). La sensazione di cardiopalmo è descritta abbastanza variabilmente da paziente a paziente e non è necessariamente un dato patologico; ha importanza soprattutto come possibile segno di aritmia (Cap. 6). E. Emottisi. L’emissione di sangue con l’escreato è relativamente frequente in caso di dilatazione e ipertensione delle vene bronchiali, specialmente comune nella stenosi mitralica; è però possibile in ogni tipo di ipertensione polmonare. In caso di emottisi si deve anche pensare all’infarto polmonare, che non è raro nei cardiopatici. Un escreato rosato è infine comune nell’edema polmonare acuto. F. Tosse. Accompagna molto spesso la dispnea di origine cardiaca, in relazione alla congestione dei vasi bronchiali e all’ipersecrezione bronchiale, ovvero all’espulsione di trasudato dal polmone. Qualche volta la tosse è persistente; la genesi è quella detta o dipende da compressione di elementi nervosi da parte di strutture cardiovascolari fortemente dilatate. G. Sincope o sindromi minori (spesso riferite come lipotimia o vertigine soggettiva) riferibili a caduta transitoria dell’irrorazione sanguigna del cervello. Le cause di origine cardiaca sono essenzialmente tre: un’aritmia che produca un’asistolia relativamente prolungata; l’insorgenza di una serie di battiti associati a bassa gettata (specie all’inizio di certe tachicardie parossistiche, finché non intervengono meccanismi di compenso); fenomeni di occlusione parziale o subtotale del flusso (avvengono nella stenosi aortica, nella cardiomiopatia ipertrofica, nel mixoma atriale).

Segni A. Esame generale. Prima di tutto si devono esaminare le condizioni generali del paziente. Molto spesso un cardiopatico ha aspetto normale e non appare sofferente; ma se la gettata cardiaca è insufficiente, il paziente appare sofferente, dispnoico, ansioso, eventualmente denutrito, con un colorito malsano (grigiastro o giallastro) o evidentemente cianotico. La cianosi compare quando nel sangue capillare l’emoglobina ridotta supera i 5 g per 100 ml di sangue e si vede come un colorito grigio-bluastro, diffuso più o meno a tutta la cute e le mucose o limitato a certi distretti: labbra, lobi delle orecchie, eminenze palmari, dita. B. Polsi arteriosi. Un primo apprezzamento dell’attività cardiaca si può avere dai polsi, in particolare quello radiale e carotideo. Si parlerà altrove di altri pol-

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si, il cui esame riguarda la semeiotica dell’apparato vascolare più di quella del cuore, come pure dei caratteri particolari che il polso radiale assume in particolari condizioni. In condizioni normali il polso radiale si apprezza facilmente; una difficoltà a percepirlo deve far pensare a una gettata pulsatoria bassa, oppure a una pressione arteriosa differenziale ridotta per caduta della pressione arteriosa sistolica o per elevazione della diastolica (quest’ultimo dato indica aumento delle resistenze periferiche). Palpando il polso per qualche tempo (meglio un minuto), si conta la frequenza cardiaca e si apprezzano altri due dati: se i battiti sono tutti uguali fra loro come ampiezza e se l’intervallo di tempo fra un battito e l’altro è sempre uguale o non lo è. Eventuali variazioni di ampiezza faranno sospettare un polso alternante oppure paradosso o un’aritmia, mentre variazioni nel ritmo sono indicative di aritmia. L’esame del polso carotideo, che si apprezza bene medialmente al muscolo sternocleidomastoideo all’altezza della laringe, può servire a confermare reperti sospettati all’esame del polso radiale e nell’ambito della ascoltazione. C. Polsi venosi. Se il paziente è semiseduto con un’inclinazione del tronco uguale o superiore a 45° rispetto al piano del letto, l’esame del collo non rivela vene (giugulari interne o esterne) turgide, oppure esse sono turgide solo alla base del collo. Se si osserva turgore in dette vene, v’è ipertensione nell’atrio destro (insufficienza del ventricolo destro o passaggio difficoltoso del sangue verso di esso). Il livello fino al quale le giugulari sono turgide dà una idea approssimativa della entità della pressione venosa (Fig. 4.1); in caso di ipertensione venosa importante, le vene sono turgide anche a malato seduto, vale a dire con inclinazione del tronco rispetto al piano del letto di 90°. Con un po’ di abilità, ponendo il paziente più o meno supino e illuminando il collo con un fascio di luce che

AD VD

Figura 4.1 Ispezione delle vene giugulari e stima della pressione venosa. Il limite superiore del turgore giugulare è tanto più alto rispetto all’atrio destro quanto più è elevata la pressione venosa (AD = atrio destro; VD = ventricolo destro).

lo colpisca tangenzialmente, è possibile vedere delle pulsazioni a carico di una o più delle vene citate, pulsazioni che riflettono le variazioni di pressione che in ogni ciclo cardiaco si verificano nell’atrio destro. Si interpretano queste pulsazioni riferendosi al polso carotideo, contemporaneamente palpato, la pulsazione del quale indica la sistole. Per reflusso epatogiugulare, infine, si intende la comparsa di turgore alle giugulari a seguito di una compressione (per 30-60 sec) del fegato: indica che il sangue spremuto dal fegato non è stato rapidamente smaltito da atrio e ventricolo destro. D. Ispezione del torace anteriore e precordio. Durante questa fase dell’esame obiettivo si valutano la frequenza, la ritmicità e la profondità del respiro. Si controlla l’eventuale presenza di anormalità della conformazione del torace: un gibbo o anche una semplice depressione del corpo dello sterno (“pectus excavatum”) possono avere significato clinico e sicuramente devono essere presi in considerazione nella valutazione della radiografia del torace, perché modificano il rapporto fra scheletro e cuore. Si chiama bozza precordiale la protrusione della gabbia toracica sul precordio, indice di cardiopatia congenita con cardiomegalia. Infine, si cercherà se ci sono pulsazioni visibili; in caso affermativo, si controllerà attentamente questo reperto con la palpazione. E. Palpazione. Va eseguita con paziente supino, facendolo eventualmente ruotare sul fianco sinistro. È bene che l’esaminatore stia sulla destra del paziente. Si palpa prima col palmo della mano, poi usando i polpastrelli di due o tre dita. La palpazione permette di apprezzare l’itto della punta (che corrisponde all’inizio della contrazione del ventricolo sinistro) nella maggioranza dei soggetti, anche se non nella totalità, poiché negli obesi e negli enfisematosi spesso l’itto non si apprezza affatto. Una rotazione del paziente sul fianco sinistro può permettere di apprezzarlo anche in pazienti in cui non si rileva in posizione supina. L’itto è contemporaneo al I tono e (praticamente) al polso carotideo. 1. Sede dell’itto. Normalmente l’itto è percepibile in V spazio intercostale 1 cm all’interno della linea emiclaveare; nei brachitipi, in persone obese o con il diaframma sollevato l’itto della punta può essere situato un poco più in alto, in IV spazio intercostale sull’emiclaveare. In casi patologici l’itto della punta può essere spostato. La causa principale di spostamento dell’itto è la dilatazione delle cavità cardiache. Se è dilatato il ventricolo sinistro, l’itto si sposta in basso e a sinistra, per cui si percepisce in corrispondenza del VI-VII spazio intercostale all’esterno dell’emiclaveare, in certi casi sino all’ascellare anteriore. Se si dilata il ventricolo destro l’itto risulta spostato lateralmente all’emiclaveare, non verso il basso. Quindi la sola localizzazione dell’itto della punta dà importanti informazioni sulle dimensioni dei ventricoli (Fig. 4.2).

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• un impulso nel II spazio intercostale destro deriva da ectasia dell’aorta ascendente (vizi aortici, aneurisma aortico, persona anziana); • una pulsazione relativamente estesa, sita all’interno dell’itto, che si prolunga durante tutta la sistole, è indicativa di aneurisma anteriore del ventricolo sinistro, non rara complicazione dell’infarto; oppure (la pulsazione è debole) a ischemia anteriore in atto; • invece dell’itto, si può avere in sistole una retrazione toracica: ciò si verifica in certi casi di pericardite costrittiva. Pulsazioni abnormi non sincrone con l’itto (si parla di doppio impulso) si possono avere:

• in fase presistolica internamente alla punta quando, per di-

Figura 4.2 Disegno di parete anteriore del torace con proiezione del cuore ed indicazione della posizione normale dell’itto, dell’angolo di Louis e della linea emiclaveare sinistra.

2. Caratteri dell’itto. La zona che normalmente pulsa sotto le dita ha un diametro di 2 cm o poco più, ha un’escursione (di 1-2 mm) e una durata molto breve (circa 40 msec per una frequenza cardiaca di 60 battiti/min). Per valutare l’ipertrofia o la dilatazione del ventricolo sinistro, è conveniente palpare l’itto della punta con il paziente in decubito laterale sinistro. Un impulso localizzato, energico, e spostato all’esterno suggerisce l’esistenza di un’ipertrofia; un più diffuso sollevamento dell’area della punta è caratteristico della dilatazione. 3. Reperti palpatori nella dilatazione del ventricolo destro. In caso di ipertrofia e dilatazione del ventricolo destro, la parete anteriore del ventricolo entra in stretto contatto con la parete inferiore dello sterno. Si ha quindi un impulso contemporaneo all’itto in corrispondenza del IV e V spazio intercostale sulla linea parasternale sinistra e/o dell’estremità inferiore dello sterno sulla linea mediana (infossando le dita sotto lo sterno, esse sono spinte verso il basso). Si possono percepire altri impulsi contemporanei o no all’itto. Essi vengono nominati qui di seguito per completezza, in quanto solo un elenco completo dei reperti palpatori possibili permette di giungere a una diagnosi precisa. Dato, però, che essi sono di non comune osservazione, questo elenco stampato in carattere più piccolo non è da tenere in considerazione in prima lettura. Sono pulsazioni contemporanee all’itto:

• un impulso in corrispondenza del II spazio intercostale sinistro sulla parasternale: esso è fisiologico nei bambini e nei giovani adulti molto magri; negli altri indica dilatazione dell’arteria polmonare (idiopatica, poststenotica, da iperafflusso o da ipertensione);

minuita distensibilità del ventricolo sinistro (ipertrofia concentrica, cardiomiopatia ipertrofica nella quale il doppio impulso è caratteristico, esiti di infarto), il riempimento del ventricolo diventa difficile e questo fatto costringe l’atrio sinistro a ipertrofizzarsi, sicché la contrazione atriale diventa vigorosa e spinge nel ventricolo sangue con pressione aumentata. Il reperto si associa al IV tono; • in fase diastolica, per diminuita distensibilità del ventricolo sinistro. Ciò si verifica in associazione al III tono, nei casi citati al paragrafo precedente (raramente) e nelle cardiomiopatie restrittive; oppure, in associazione a knock pericardico (nell’ascoltazione) nella pericardite costrittiva; • una pulsazione parasternale sinistra in fase telesistolica si può avere in caso di grave insufficienza mitralica, perché il rigurgito nell’atrio sinistro dilatato spinge in avanti il ventricolo destro; • raramente si ha analogo reperto telesistolico a destra dello sterno, in caso di insufficienza tricuspidale. Un’ipocinesia dell’itto della punta può essere associata ai versamenti pericardici, alla pericardite costrittiva, a tutti i casi in cui la gettata pulsatoria è bassa.

4. Fremiti. La palpazione, infine, fa talora sentire delle vibrazioni relativamente prolungate, simili a quelle che si percepiscono sul torace di un gatto che fa le fusa. I fremiti rappresentano l’espressione tattile di soffi intensi e hanno la medesima cronologia, durata e localizzazione dei soffi cui sono associati. F. Percussione. È un metodo di esame poco usato perché dà poche informazioni affidabili. In particolare non serve a giudicare se un cuore è ingrandito: la percussione non aggiunge nulla a quanto rilevato con la palpazione, anzi può confondere le idee. Si usa solo: • per assicurarsi, percuotendo fegato e bolla gastrica, che non vi sia situs viscerum inversus; • talora per orientarsi a cercare l’itto della punta. La tecnica è quella di una percussione piuttosto leggera, raggiata: raggiata vuol dire che, sapendo qual è la proiezione abituale del cuore sulla parete anteriore del torace, si percuote dall’esterno all’interno lungo i vari spazi intercostali, tenendo il dito plessimetro parallelo al margine del cuore che si vuol delimitare. Il passaggio dal suono chiaro polmonare a un suono ipofonetico corrisponde al margine cardiaco. È possibile delimitare (grossolanamente) solo il margine sinistro.

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– II spazio sinistro sulla parasternale o focolaio polmonare; – IV spazio intercostale sinistro al margine dello sterno o focolaio tricuspidale; punta del cuore o focolaio mitralico.

Figura 4.3 I focolai di ascoltazione del cuore.

G. Ascoltazione. Un’ascoltazione corretta comporta esercizio, concentrazione e ragionamento. Si appoggia il fonendoscopio almeno su quattro punti della parete toracica (focolai d’ascoltazione, Fig. 4.3): – II spazio intercostale destro sulla parasternale o focolaio aortico;

Ogni volta il problema è afferrare dei rumori deboli e dar loro significato. Per afferrarli, bisogna concentrare l’attenzione sulle diverse fasi del ciclo cardiaco, partendo dal I tono. Questo viene identificato con facilità perché è contemporaneo all’itto della punta o al polso carotideo (non a quello radiale, che arriva in ritardo!). Identificato il I tono, ci si concentra sulla fase successiva, cercando di identificare il II tono; poi sull’intervallo fra I e II tono, cioè la sistole. Infine sulla diastole. Con queste avvertenze si associa a una determinata fase del ciclo cardiaco l’eventuale percezione di altri rumori. Questi possono essere molto brevi (toni) o prolungati (soffi). Alla percezione di un tono o soffio deve seguire di volta in volta la sua identificazione: in quale fase del ciclo cardiaco l’ho sentito? Qual è il focolaio su cui l’ho sentito meglio? Quali sono le sue caratteristiche? Avendo presente quali sono i rumori possibili, ipotizzo che si tratti di... Le caratteristiche note per quel rumore corrispondono alla mia ipotesi? Ciò dimostra che l’ascoltazione del cuore non è un esercizio passivo, ma attivo; che le caratteristiche di ogni tono o soffio devono essere ben conosciute (Fig. 4.4); che dire “soffio sistolico” non significa niente, bisogna precisarne ulteriormente i caratteri (se necessario con altri esami), fino a quando non si sa di quale tipo di

I

tono, II tono; I tono successivo

I II

tono di intensità aumentata tono di intensità diminuita

III tono

IV tono; II tono sdoppiato

Soffio mesosistolico rude, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo

Soffio mesosistolico dolce, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo

Soffio olosistolico, soffio diastolico in decrescendo

Click sistolico, schiocco d’apertura

Figura 4.4 Simboli usati nella registrazione grafica di reperti dell’ascoltazione cardiaca.

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soffio sistolico si tratta. Vi sono, infatti, soffi sistolici clinicamente del tutto irrilevanti e altri la cui percezione può comportare provvedimenti immediati, necessari per la vita del malato. 1. Due toni cardiaci. L’esatta origine delle vibrazioni che generano i due toni è tuttora oggetto di discussione, ma in pratica si ammette che il I tono è prodotto dalla chiusura della mitrale e della tricuspide all’inizio della sistole, mentre il II tono è prodotto dalla chiusura delle semilunari aortiche e polmonari alla fine della sistole. La mitrale produce un rumore che si sente bene su tutti i focolai, mentre la tricuspide, che si chiude con un leggero ritardo rispetto alla mitrale, produce un rumore più debole, che si sente bene solo sul focolaio tricuspidale. Su questo è normale sentire due rumori in immediata successione, mentre sugli altri focolai la componente tricuspidale del I tono è molto più debole della componente mitralica o non si sente affatto. Anche le due componenti del II tono hanno intensità diversa: quella aortica è nettamente più forte e si sente bene su tutti i focolai; la componente polmonare, che si produce con un leggero ritardo rispetto alla prima, si sente bene sul focolaio della polmonare, poco o niente sugli altri focolai. Il ritardo della componente polmonare rispetto all’aortica è facilmente apprezzabile durante l’inspirazione (fase del respiro che fa aumentare l’afflusso di sangue al ventricolo destro), mentre diventa impercettibile durante l’espirazione: quindi ascoltando il focolaio polmonare si sente un II tono fisiologicamente doppio durante l’inspirazione e unico durante l’espirazione. Uno “sdoppiamento fisso” del II tono (sdoppiamento che si mantiene anche in fase espiratoria) è patologico. Vale la pena di dedicare attenzione al comportamento dello sdoppiamento del II tono con le fasi del respiro perché in alcuni casi patologici è la componente aortica a essere in ritardo su quella polmonare; in questo caso lo sdoppiamento è espiratorio e non inspiratorio (sdoppiamento paradosso). In caso di aumento della pressione in arteria polmonare, la componente polmonare del II tono diventa più intensa, mentre la durata dell’intervallo fra le due componenti si modifica variabilmente, spesso riducendosi: per questo si dice che l’ipertensione polmonare dà essenzialmente un’accentuazione del II tono. L’accentuazione si sente bene sia sul focolaio polmonare che su quello aortico, meno bene sugli altri due focolai principali di ascoltazione. Si è già detto che è essenziale distinguere il I tono dal II tono. Se il paziente ha una frequenza cardiaca piuttosto bassa, la distinzione è facile, perché l’intervallo fra I e II tono è molto più breve di quello fra II tono e I tono del battito successivo. Se la frequenza è alta, questa differenza diventa però difficile da apprezzare e si devono usare altri criteri per distinguere I e II tono. Essi sono: il I tono è sincrono con l’itto della punta e col polso carotideo; il II tono è quasi sempre più forte del I sul focolaio aortico. Quindi in caso di tachicardia si palpa l’itto e si ascolta sul focolaio aortico, avendo due criteri per differenziare I e II tono; memorizzata bene la

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distinzione rispetto al reperto palpatorio, si sposta il fonendoscopio centimetro per centimetro verso la punta, palpando la carotide: l’identificazione di I e II tono diventa così sicura anche alla punta. Un altro dato da notare è l’intensità del I tono (componente mitralica). Essa è elevata se al momento in cui inizia la sistole i lembi della mitrale sono penduli nella cavità ventricolare che è ancora in parte vuota; è meno elevata se sono già in posizione di semichiusura, come avviene quando il ventricolo è ben pieno di sangue. Pertanto l’intensità è alta nella tachicardia (diastole breve), nell’aumento di gettata (alla fine della diastole c’è ancora sangue che sta affluendo dall’atrio), se c’è stenosi mitralica (che ostacola il deflusso atrioventricolare), se l’intervallo P-R dell’elettrocardiogramma (e quindi l’intervallo fra contrazione atriale e ventricolare) è breve. Se l’intensità del I tono è particolarmente bassa, si deve pensare a un intervallo P-R lungo, oppure a scarsa contrattilità del ventricolo, o più comunemente a una cattiva trasmissione del suono per interposizione fra mitrale e fonendoscopio di grasso (soggetti obesi), aria (enfisema polmonare) o liquido (versamenti pericardici). In caso di stenosi mitralica, un I tono non accentuato indica che la valvola è rigida e fortemente deformata. 2. Toni aggiunti. In varie circostanze l’ascoltazione fa apprezzare, oltre ai due principali, altri rumori brevi. Questi possono avere tonalità (frequenza di vibrazione) alta e si sentono pertanto bene con il diaframma del fonendoscopio, oppure tonalità bassa; in questo secondo caso essi non si sentono bene con il diaframma ed è meglio usare la campana del fonendoscopio. La descrizione dei toni aggiunti può essere compresa e memorizzata solo quando si siano acquisite nozioni che saranno esposte in seguito. Si consiglia perciò di non leggere la parte scritta in caratteri piccoli in fase di prima lettura. III tono (T3). È un rumore a bassa frequenza che deriva da una vibrazione particolarmente accentuata delle pareti ventricolari al termine del riempimento rapido (0,14-0,16 sec dopo la componente aortica del II tono), cioè in protodiastole. Può essere debole o abbastanza forte. Esso si sente quando la quantità di sangue che all’apertura delle valvole atrioventricolari passa dall’atrio al ventricolo è cospicua (alta gettata), ovvero quando la distensibilità delle pareti ventricolari è molto bassa. Nel bambino (gettata alta, pareti toraciche sottili) il T3 si sente spesso in condizioni di completa normalità; nel giovane adulto se la gettata è alta non è reperto patologico; oltre i 40 anni di età si sente solo in casi di riempimento ventricolare patologico (soprattutto nell’insufficienza mitralica) o in caso di scompenso cardiaco. Si può avere un T3 di origine sinistra, che si sente bene alla punta, oppure di origine destra, che si sente bene sul focolaio della tricuspide. Per distinguere un T3 destro da un sinistro, si esegue la manovra di RiveroCarvalho: si fa inspirare il paziente e se il T3 è di origine destra aumenta di intensità. Knock pericardico. Esiste un altro tipo di tono aggiunto che si verifica in protodiastole. Esso è un po’ più precoce del T3 (ma è difficile apprezzare questo dato all’ascoltazione), mentre serve a distinguere i due toni il fatto che il knock ha un’alta tonalità. Si sente nella pericardite costrittiva ed è do-

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vuto a vibrazioni delle pareti ventricolari ristrette dal pericardio ispessito all’atto in cui avviene il rapido riempimento. Si sente soprattutto alla punta o sul mesocardio. Schiocco d’apertura della mitrale. È un terzo tipo possibile di tono aggiunto protodiastolico, ad alta tonalità, secco che si sente bene su punta e mesocardio, ma anche ai due focolai della base. Questo fatto è importante, perché se a prima vista si può interpretare lo schiocco come una componente polmonare accentuata di un II tono largamente sdoppiato, l’attenta ascoltazione del focolaio polmonare permette di sentire tre rumori distinti: sono le due componenti del II tono e lo schiocco. Di solito lo schiocco è dovuto a mitrale rigida (nella stenosi mitralica); raramente a semplice aumento del contenuto in sangue dell’atrio (insufficienza mitralica, alcuni vizi congeniti con shunt sinistro-destro). IV tono o tono atriale (T4). Si sente a diastole avanzata (presistole) ed è determinato da vibrazioni delle pareti ventricolari per afflusso di sangue dall’atrio a causa di un’energica contrazione dell’atrio stesso. È un rumore a bassa tonalità, che si sente alla punta. Perché insorga, occorre che le pareti ventricolari abbiano una distensibilità anormalmente bassa (ipertrofia, scompenso); è raro che un aumento eccessivo della gettata sia causa unica di un T4 di origine sinistra; se il ventricolo ispessito è quello destro, il T4 si sente meglio sul focolaio della tricuspide e si accentua con l’inspirazione (manovra di Rivero-Carvalho). Toni di eiezione (click da eiezione). Sono toni aggiunti secchi e brevi, ad alta tonalità, che si sentono durante la sistole, poco dopo il I tono (protosistole). Sono schiocchi d’apertura delle semilunari aortiche (o polmonari), oppure rumori di distensione di un’aorta (o polmonare) dilatata che si distende all’arrivo del sangue del ventricolo sottostante. Quelli di origine sinistra si sentono bene alla punta, oltre che sul focolaio aortico; quelli di origine polmonare si sentono soprattutto sul focolaio polmonare. Toni meso-telesistolici non da eiezione (click sistolici non da eiezione). Più tardivi dei toni da eiezione (meso o telesistolici), spesso multipli, derivano soprattutto da improvvisa messa in tensione di corde tendinee mitraliche di lunghezza funzionalmente ineguale alle altre. Sono molto spesso associati a prolasso della mitrale. Dal punto di vista diagnostico, bisogna porre attenzione a non confondere uno di questi toni con il II tono, perché allora il II tono sarà preso per un T3 o uno schiocco d’apertura (cercare lo sdoppiamento durante inspirazione, che è proprio di T2!).

3. Soffi in generale. Vi sono due tipi di rumori che originano dal cuore e hanno una durata apprezzabile: sono i soffi e gli sfregamenti pericardici. Qui si discutono i primi, che originano dal sangue che scorre nelle cavità cardiache o nei vasi. Generalmente il sangue scorre in modo relativamente tranquillo, cioè laminare. In determinate circostanze lo scorrimento si fa turbolento, con formazione di vortici e ribollimenti, come avviene nei torrenti. La turbolenza, che genera rumore, insorge: • quando vi sono brusche variazioni di ampiezza del letto di scorrimento (il sangue è costretto ad accelerare la velocità nelle strettoie, finite le quali si mescola con sangue che fluisce lentamente in tratti di cuore o vasi aventi un lume ampio); • quando il sangue scorre molto velocemente; • quando il sangue ha una viscosità molto inferiore alla norma (anemia).

In pratica il moto turbolento, eventualmente favorito dalla seconda e terza delle cause citate, avviene in corrispondenza di brusche variazioni d’ampiezza del lume, il più delle volte subito a valle delle valvole cardiache. I soffi hanno pertanto un punto di origine (per es., a livello di valvole semilunari aortiche stenotiche) dove la loro intensità è massima; un’irradiazione che segue il cammino della corrente turbolenta (nell’esempio citato, l’aorta ascendente e i grandi vasi del collo); un tempo di insorgenza e durata (nell’esempio citato, la sistole, durante la quale il sangue passa attraverso le valvole stenotiche, che in diastole sono chiuse); un’intensità, che può essere più o meno costante o variare nel tempo (nell’esempio, il soffio è in crescendo-decrescendo); un timbro (determinato da condizioni locali) che è piuttosto caratteristico (nel solito esempio, il soffio viene descritto come rude). Infine, il soffio può talora variare se mutano alcune condizioni: per provocare tali mutamenti si invita il paziente a eseguire delle manovre (per es., fare un piccolo sforzo) o gli si somministrano farmaci capaci di modificare rapidamente le condizioni emodinamiche. È consuetudine classificare l’intensità dei soffi in gradi, indicati come 1 (il soffio si percepisce a fatica, facendo la massima attenzione), 2 (il soffio è debole ma si sente senza fatica), 3 (abbastanza forte), 4 (forte), 5 (molto forte) e 6 (così forte che si sente anche senza appoggiare il fonendoscopio sul torace). Riepilogando, il soffio da stenosi aortica esemplificato in precedenza potrebbe essere definito come segue: soffio sistolico a tipo di eiezione (soffi sistolici), con massimo di udibilità sul focolaio aortico, irradiato al collo, di intensità 3/6, in crescendo-decrescendo, rude. Questa descrizione permette a qualunque altro medico di farsene un’idea precisa; al contrario una descrizione sommaria (tipo: soffio sistolico forte alla base del cuore) non sarebbe di alcuna utilità. Un ottimo modo di descrivere i soffi è quello grafico: usando alcune convenzioni, si può rappresentare il soffio in modo preciso, impiegando meno tempo di quanto ci voglia a descriverlo con parole (Figg. 4.4 e 4.5). 4. Soffi sistolici. Se ne distinguono diversi. • Olosistolici (o pansistolici), che durano tutta la sistole e sono caratterizzati dal fatto di iniziare con il I tono (non c’è alcun intervallo di silenzio fra il rumore del tono e quello del soffio) e terminano fondendosi col II tono (anzi possono proseguire per pochissimo

I

II

Figura 4.5 Rappresentazione grafica del soffio citato nel testo.

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tempo dopo il II tono). Si producono quando c’è un’anomala comunicazione in sistole fra due cavità in cui vige una pressione molto diversa. Ciò avviene: nell’insufficienza mitralica fra ventricolo e atrio sinistri; nell’insufficienza tricuspidale fra ventricolo e atrio destri; nella comunicazione intraventricolare fra i ventricoli sinistro e destro; in certi casi di comunicazione fra aorta e arteria polmonare. Ulteriori caratteristiche dei soffi citati saranno precisate parlando delle singole affezioni. • Mesosistolici (di eiezione). Originano tipicamente, ma non esclusivamente, in corrispondenza delle valvole semilunari aortiche e polmonari e sono caratterizzati dal fatto che cominciano dopo il (e non insieme al) I tono e finiscono prima del (senza fondersi col) II tono. Essendo legati all’eiezione, hanno un’intensità che cresce fino verso la metà della sistole e poi decresce. Soffi di questo tipo si associano a numerose condizioni cliniche, alcune delle quali non hanno alcun significato patologico; soffi simili possono anche non essere originati in corrispondenza delle semilunari, ma al di sopra o al di sotto di esse o anche in corrispondenza delle atrioventricolari. Sono le caratteristiche associate (irradiazione, timbro, ecc.) che permettono di distinguere fra le diverse possibilità. • Telesistolici. Più tardivi e in genere più brevi dei mesosistolici, questi soffi sono associati a disfunzione dei muscoli papillari nella cardiopatia ischemica o a talune anormalità dell’apparato mitralico nel prolasso di questa valvola. 5. Soffi diastolici. • Protodiastolici, che iniziano quasi immediatamente dopo il II tono. Sono caratteristici dell’insufficienza aortica e polmonare, hanno alta frequenza (timbro dolce) e si prolungano decrescendo in intensità durante la diastole. I soffi possono essere proto o protomeso o olodiastolici. Il soffio diastolico dell’insufficienza polmonare si sente quasi solo nel focolaio polmonare; quello dell’insufficienza aortica, più che sul focolaio aortico, si sente al meglio sul III spazio intercostale di sinistra, spesso lungo tutta la marginosternale sinistra; se è debole, si sente solo premendo il diaframma sul III spazio, a paziente seduto leggermente chino in avanti in fase espiratoria.

• Meso-telediastolici. Sono dovuti a una stenosi assoluta oppure relativa (relativa a un flusso di sangue eccessivo) attraverso la mitrale o la tricuspide. Si sentono in un’area ristretta, rispettivamente alla punta (meglio se in decubito laterale sinistro) e sul focolaio tricuspidale. La frequenza è bassa (rullio), spesso sono in crescendo perché aumentano di intensità nella telediastole a causa della contrazione atriale (rinforzo presistolico). Più che l’intensità del soffio, è importante la sua durata: in caso di stenosi mitralica grave, il soffio (che inizia subito dopo lo schiocco d’apertura della mitrale) si prolunga fino al I tono. Un soffio meso o telediastolico caratteristico si ha in presenza di insufficienza aortica grave, in aggiunta al soffio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

già descritto: è il soffio Austin-Flint, che si sente alla punta e deriva da vibrazioni del lembo anteriore della mitrale in una fase in cui vi sono due vie di afflusso di sangue al ventricolo: il fisiologico flusso atrioventricolare e il patologico flusso che proviene dall’aorta insufficiente.

• Telediastolici, più spesso chiamati presistolici. Sono sostanzialmente soffi mesotelediastolici piuttosto deboli, e che pertanto si sentono solo quando la contrazione atriale determina un più elevato gradiente di pressione fra atrio e ventricolo. 6. Soffi continui o sistodiastolici. Occupano tutta o quasi la sistole e continuano più o meno a lungo in diastole. Derivano dall’esistenza di una comunicazione fra due compartimenti, in uno dei quali la pressione supera quella dell’altro sia in sistole sia in diastole. Tipico è il soffio del dotto di Botallo persistente, che mette in comunicazione l’aorta con il distretto dell’arteria polmonare. Reperti simili si hanno in vari casi di fistola arterovenosa, ovvero di grosso ostacolo sul decorso di un’arteria (per es., coartazione aortica) o anche di flusso abbondante in un circuito particolarmente tortuoso. Sono esempi di quest’ultima possibilità il “soffio mammario”, che si sente spesso sulla mammella durante l’ultima fase della gravidanza, l’“hum venoso” che si sente nella fossa sopraclaveare destra (ma anche altrove) in soggetti in posizione eretta (cessa se si comprime la giugulare interna), i soffi da aumentata circolazione bronchiale in certi pazienti con cardiopatie congenite. I due primi esempi citati non hanno alcun significato clinico: sono tipici soffi innocenti.

7. Sfregamenti pericardici. In caso di frizione fra foglietto parietale e viscerale del pericardio, associati in genere a pericardite con versamento ricco in fibrina, si sentono dei rumori prolungati, simili a soffi. Possono essere sistolici, protodiastolici o presistolici o combinati; possono avere localizzazione variabile, hanno tonalità abbastanza alta ma soprattutto un timbro grattante (la parola inglese “scratch” li riproduce bene). Altre caratteristiche degli sfregamenti, utili a differenziarli dai soffi, saranno esposte nel capitolo dedicato alle pericarditi.

METODI DI ESAME USATI IN CARDIOLOGIA Per studiare correttamente un cardiopatico, può essere necessario eseguire esami di laboratorio. Questi sono distinti in non specialistici, cioè quelli che si usano in ogni branca della medicina interna (velocità di sedimentazione, esame urine, ecc.) e specialistici, specifici della cardiologia. Di questi ultimi si darà una descrizione molto sommaria (perché spetta allo specialista sia chiederli che interpretarli) con tre eccezioni: l’elettrocardiogramma, l’esame radiologico del cuore e l’ecocardiogramma. Queste eccezioni rispondono alla logica che tutti i medici devono essere in grado di valutare alcuni aspetti essenziali della radiografia del torace e dell’elettrocardiogramma. Sono, infatti, gli esami che più servono a decidere se il paziente ha o non ha bisogno di ricorrere allo specialista; soprattutto, l’elettrocardio-

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grafo è in dotazione di qualunque Pronto Soccorso e permette in molti casi di stabilire se c’è o no una condizione clinica che richiede provvedimenti urgenti. L’ecocardiogramma, infine, ha sempre maggiori applicazioni nella pratica clinica.

Elettrocardiografia L’elettrocardiogramma (ECG) è una registrazione grafica che si ottiene misurando con un apposito apparecchio dei fenomeni elettrici che sono connessi con l’attività del cuore. Per comprendere l’elettrocardiografia conviene analizzare successivamente: • la genesi dell’attività elettrica del cuore a livello della singola cellula miocardica; • l’attività elettrica complessiva del cuore, come risultante dell’attività elettrica dei milioni di cellule che costituiscono il viscere cuore, le quali si attivano in una certa sequenza; • le modalità di registrazione dell’attività elettrica cardiaca sulla superficie corporea; • le caratteristiche dell’elettrocardiogramma normale. A. Genesi dell’attività elettrica cardiaca. L’attività elettrica cardiaca deriva da variazioni del potenziale di membrana, variazioni che sono parte integrante dell’eccitazione e precedono, determinandoli, i fenomeni meccanici che si verificano nel muscolo cardiaco. L’esposizione che segue, schematica e alquanto semplificata, serve a spiegare i fenomeni essenziali. Ogni cellula cardiaca è limitata da una membrana cellulare, la cui superficie esterna è in rapporto diretto con il liquido extracellulare, mentre la superficie interna di essa è in rapporto con il liquido intracellulare. La composizione del primo è diversa da quella del secondo, in particolare il liquido extracellulare contiene una concentrazione molto più elevata di ioni Na+ e Ca++, quello intracellulare una concentrazione più alta di ioni K+. Questi ioni non possono oltrepassare la membrana se non attraversando strutture proteiche specializzate: i “canali” rispettivamente di Na, K, Ca. I canali sono dotati di “chiuse” che, a seconda del grado di apertura, permettono o non permettono il passaggio degli ioni. Durante la fase di riposo delle cellule del miocardio comune (la minoranza delle “cellule pacemaker” ha un comportamento alquanto diverso e se ne parla nel capitolo delle aritmie), si può dire che i canali sono chiusi e che si ha una concentrazione complessiva di ioni positivi nei liquidi extracellulari leggermente maggiore di quella che si ha all’interno delle cellule; al contrario, ci sono un leggero eccesso di ioni negativi dentro le cellule e un leggero difetto di tali ioni all’esterno (le ragioni di questa differenza sono spiegate nel capitolo 6). Per questo motivo, il potenziale elettrico intracellulare è inferiore a quello extracellulare: se a questo si dà valore 0, il primo ha un valore di circa – 90 mV. Le cellule a riposo sono perciò polarizzate: dato che le cariche elettriche positive in eccesso all’esterno della membrana

Figura 4.6 Rappresentazione schematica del potenziale di membrana a riposo di una fibra miocardica (stilizzata come un rettangolo), sotto forma di cariche elettriche positive e negative che si fronteggiano ai due lati della membrana cellulare: membrana polarizzata.

cellulare e quelle negative in eccesso al suo interno tenderanno a fronteggiarsi, una rappresentazione schematica abbastanza realistica del potenziale di membrana a riposo è quella riportata nella figura 4.6. La differenza di potenziale fra esterno e interno della cellula che è stata descritta può essere misurata solo in laboratorio con una tecnica molto raffinata: l’apparecchio misuratore viene connesso da un lato a un elettrodo metallico posto sulla superficie del cuore (o tenuto con artifici a potenziale costante), dall’altro con un elettrodo ad ago estremamente sottile, che viene inserito all’interno di una singola cellula. Se invece gli elettrodi vengono posti sulla superficie del cuore a riposo, essi sono in relazione solo con la superficie esterna delle cellule, che sono tutte ugualmente polarizzate e hanno il medesimo potenziale elettrico: pertanto l’apparecchio misuratore registra differenza di potenziale zero. Per queste ragioni, quando tutte le fibre miocardiche sono a riposo non si registra alcuna attività elettrica cardiaca alla superficie del corpo, dato che i liquidi extracellulari (sia nel cuore che intorno ad esso, fino alla cute) hanno lo stesso valore di potenziale. Però quando il tessuto miocardico si eccita, le cose cambiano notevolmente. L’eccitazione può essere effettuata sperimentalmente in vari modi; fisiologicamente essa avviene perché si sono eccitate cellule vicine. L’essenza dell’eccitazione è rappresentata da una sottrazione di cariche positive dalla superficie delle cellule miocardiche, capace di ridurre in un singolo punto della membrana cellulare la polarizzazione di riposo. Questa riduzione provoca una brusca apertura dei canali del Na, sicché gli ioni Na+, che sono in concentrazione maggiore fuori della cellula, si precipitano all’interno di essa, riducendo il potenziale di membrana. In un tempo brevissimo (1 msec) si giunge all’annullamento del potenziale di membrana a riposo, ovvero alla depolarizzazione della membrana cellulare in quel punto. (Conviene ripetere che in realtà la sequenza dei fenomeni implicati nella generazione del potenziale d’azione delle cellule miocardiche è più complessa, ed è riportata in maggior dettaglio nel capitolo 6.) Una volta che l’eccitazione si è verificata in un punto, essa tende a propagarsi, in quanto la variazione di potenziale locale è in grado di sottrarre cariche elettriche positive dai punti contigui sulla membrana cellula-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A A.

END

B

C

D

EP

Figura 4.8 Una serie di cellule cardiache che, per un’onda di eccitazione che procede da sinistra a destra, sono in parte depolarizzate (A, B) e in parte ancora polarizzate (C, D).

END

EP

C. END

EP

B.

Figura 4.7 Propagazione dell’eccitazione in una fibra miocardica le cui estremità sono state denominate, per comodità di discorso, endocardica (END) ed epicardica (EP). La depolarizzazione, limitata inizialmente all’estremità endocardica (A), si propaga verso l’estremità epicardica (B) ed alla fine interessa tutta la fibra (C).

re, in una sequenza che si arresta solo quando tutta la cellula è depolarizzata. Una rappresentazione schematica di questo processo è riportata nella figura 4.7 (in realtà in figure di questo tipo i punti all’esterno e all’interno della membrana cellulare nella zona eccitata andrebbero indicati come né positivi né negativi, quindi senza segno di cariche elettriche; per ragioni pratiche, tuttavia, impiegheremo in questo caso il segno di negatività all’esterno, dato che quello che conta ai fini del presente discorso è che nelle zone eccitate l’esterno della membrana cellulare è più negativo che nelle zone non eccitate). Alla depolarizzazione segue la ripolarizzazione, che consiste essenzialmente in un ripristino dello stato di riposo. Essa si svolge in più fasi (è un processo relativamente lento) e comporta movimento di ioni Na+, Ca++ e K+, in parte passivi e in parte attivi, cioè un impiego di energia. Una ripolarizzazione completa e tempestiva, pertanto, può svolgersi solo se le condizioni metaboliche delle cellule sono buone. In caso contrario, la ripolarizzazione è tardiva o incompleta. B. Attività elettrica cardiaca globale. L’eccitazione del cuore insorge normalmente nel nodo del seno e si propaga passando da ogni cellula alla cellula immediatamente vicina, con progressione analoga a quella

già descritta a proposito di una singola cellula. In breve tempo tutto il miocardio atriale e poi tutto il miocardio ventricolare vengono invasi dallo stato di eccitazione, vengono cioè depolarizzati. Durante questa propagazione coesistono cellule depolarizzate e cellule polarizzate, tuttora in riposo. Anche la ripolarizzazione avviene in tempi diversi nelle diverse parti del cuore, con conseguente coesistenza di cellule più o meno depolarizzate e cellule ripolarizzate. La figura 4.8 mostra quello che, per un fisico, è il fenomeno che conta; fenomeno che si verifica, come si è detto, sia durante l’eccitazione sia durante il recupero dello stato di riposo (ripolarizzazione). La figura illustra una fila di cellule in un dato istante dell’eccitazione del cuore, eccitazione che progredisce da sinistra a destra. Le cellule A e B sono già state eccitate e hanno perso la polarizzazione di riposo: sulla loro superficie esterna non c’è più l’accumulo di cariche elettriche positive proprio della condizione di riposo, dato che molti ioni Na+ e Ca++ sono penetrati entro le cellule. Le cellule C e D sono invece tuttora polarizzate e sulla loro superficie esiste un eccesso di ioni positivi. A un fisico che guardi la figura salta agli occhi che fra la superficie di A e quella di B non v’è alcuna differenza di potenziale; così come non ce n’è fra la superficie di C e quella di D. Ma al confine fra la superficie di B e quella di C v’è una differenza nettissima di potenziale, esattamente come se al confine fra B e C fosse situato un generatore elettrico. La situazione definita nella figura è pertanto identica a quella che si avrebbe se al confine fra B e C vi fosse una pila, con polo positivo a destra e polo negativo a sinistra (Fig. 4.9). Ora, se si considera che i liquidi extracellulari sono degli ottimi conduttori elettrici (essendo soluzioni elettrolitiche), una pila situata a livello del cuore determina una conseguenza immediata: essa dà origine a un campo elettrico che comprende tutto il corpo (Fig. 4.10). In con-

PILA

A

B

C

D

Figura 4.9 La condizione esposta nella figura equivale alla presenza di una pila elettrica al confine fra le cellule B e C.

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Figura 4.10 Se esiste una pila in corrispondenza del cuore, con polo positivo sulla sinistra e polo negativo sulla destra, si crea un campo elettrico diffuso a tutto il corpo. Un voltmetro (elettrocardiografo) connesso da un lato con l’arto superiore sinistro e dall’altro con l’arto superiore destro, misurerà l’esistenza di un certo valore di differenza di potenzialità fra il primo e il secondo.

seguenza di ciò, ogni punto del corpo acquista un certo valore di potenziale elettrico che, schematizzando, sarà positivo nei punti del corpo più vicini al polo positivo della pila e sarà negativo nei punti del corpo più vicini al polo negativo di essa. È questa la base della registrazione elettrocardiografica. Se, infatti, nell’esempio dato, si misura con un apparecchio sensibile se v’è differenza di potenziale fra spalla sinistra e spalla destra, si vede che tale differenza esiste e che la prima ha un valore di potenziale maggiore della seconda (Fig. 4.10). Il fisico aggiunge che, nel caso che qui interessa, conviene usare, al posto del termine generatore (o pila), il termine di dipolo (Fig. 4.11), che può essere a sua volta convenientemente rappresentato (seguendo le comuni convenzioni della fisica) da un vettore; questo è diretto dal polo negativo verso quello positivo del dipolo e viene disegnato di lunghezza proporzionale al voltaggio della forza elettromotrice del generatore. Per i meno esperti può essere opportuno ripetere il ragionamento del fisico ampliandolo un po’. Si è detto che una cellula (o una fila di cellule) del miocardio in

A

B

C

D

Figura 4.11 La condizione raffigurata nella figura, che equivale alla presenza di una pila fra B e C (Fig. 4.9), può essere espressa con altri tipi di equivalenze. Si può considerare che anziché la pila fra B e C vi sia un dipolo, oppure che vi sia un vettore rappresentativo della f.e.m. del dipolo (o della pila). Con determinate specificazioni, la f.e.m. può essere rappresentata infatti come un vettore.

corso di eccitazione o recupero determina effetti elettrici sovrapponibili a quelli di una pila avente i poli rispettivamente situati in corrispondenza della parte polarizzata e di quella depolarizzata della cellula stessa. Dato che, in questo contesto, la pila non interessa come oggetto materiale, ma come simbolo di un generatore elettrico, si può sostituire al termine pila il termine dipolo, che indica l’esistenza in vicinanza dell’uno o dell’altro di due poli di un generatore elettrico ideale. Oppure, dato che la grandezza fisica che dà origine al movimento delle cariche in una pila è chiamato forza elettromotrice (f.e.m.), si può discutere in termini di f.e.m. La f.e.m., in generale, è una grandezza scalare, completamente definita dall’indicazione dell’unità di misura (volt in questo caso) e da un valore numerico (per es., questa f.e.m. è di 5 volt). Nel caso del cuore, si può dire che la f.e.m. è determinata dalla quantità delle cariche, positive e negative, che si fronteggiano nel dipolo in un dato momento. Perciò, se la quantità di tessuto miocardico nella quale è in corso la depolarizzazione (o la ripolarizzazione) è piccola (per es., negli atri, nel ventricolo destro), le cariche che costituiscono il dipolo sono poche e la f.e.m. è modesta. Se, invece, la quantità di tessuto miocardico nella quale hanno luogo questi eventi elettrici è grande (per es., nel ventricolo sinistro, soprattutto se ipertrofico), le cariche che costituiscono il dipolo sono molte e la f.e.m. è maggiore. Occorre però aggiungere che, nel caso della attività cardiaca, la f.e.m. da sola non basta a definire un dipolo, per il quale sono anche rilevanti la direzione (ossia l’orientamento nello spazio dei suoi due poli) e il verso (ossia da che parte sta il polo positivo e da che parte il negativo). Quindi se una cellula miocardica allungata in senso verticale ha l’estremità superiore depolarizzata e quella inferiore ancora polarizzata, si può dire che corrisponde a dipolo con un polo negativo in alto e polo positivo in basso e rappresentare in modo esatto la f.e.m. di questo dipolo con un vettore (graficamente esprimibile con una freccia), che abbia direzione verticale, verso dall’alto in basso (punta della freccia in basso) e lunghezza proporzionale al valore in volt della f.e.m. del dipolo (per es., freccia lunga 1 cm ogni 5 mvolt). Questo tipo di rappresentazione è utile, perché fa comprendere come la situazione che realmente esiste nel cuore (sia durante la eccitazione sia durante il recupero), cioè la presenza di numerosi confini fra cellule depolarizzate e cellule polarizzate, equivale alla presenza contemporanea di moltissimi dipoli. Se questi sono stati rappresentati da vettori, con un calcolo semplice si può dire qual è il loro effetto elettrico complessivo, quale può essere visto alla superficie del corpo, cioè a una certa distanza dal cuore: i moltissimi dipoli coesistenti determinano lo stesso effetto di un dipolo equivalente, ovvero del vettore risultante dalla somma di tutti i vettori originali (Fig. 4.12). Riassumendo, è vero che in ogni istante della eccitazione o del recupero del cuore ci sono milioni di dipoli variamente orientati nell’ambito di un viscere di forma geometrica complicata, ma essi si comportano come se ce ne fosse uno solo quando noi eseguiamo un elettro-

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R

Figura 4.12 R è il vettore che risulta dalla somma dei molti vettori rappresentati.

cardiogramma, cioè misuriamo differenze di potenziale fra vari punti della superficie del corpo; il vettore risultante in ogni singolo istante del ciclo cardiaco è chiamato vettore cardiaco di quell’istante. C. Registrazione dell’attività elettrica cardiaca. Nella pratica sperimentale è possibile porre due fili elettrici (elettrodi) direttamente su due punti di una fibra miocardica, collegarli chiudendo il circuito e misurare con un voltmetro la differenza di potenziale che eventualmente si verifica. In clinica una simile misurazione deve essere fatta a distanza dal cuore, ponendo i due fili elettrici su due diversi punti della superficie corporea; in essi il potenziale risulta eventualmente differente come conseguenza del campo elettrico generato dall’attività cardiaca. La posizione nella quale vengono posti i due fili elettrici costituisce quella che viene chiamata una “derivazione”. I caratteri più importanti di una derivazione sono il suo orientamento nello spazio (si parla di asse della derivazione) e la sua polarità. Per spiegare meglio questo concetto, immaginiamo una sfera di metallo riempita di una soluzione elettrolitica nel cui centro è contenuto un dipolo. Se noi poniamo in corrispondenza di due punti qualsiasi A e B della superficie della sfera due fili elettrici collegati con un voltmetro, noi otterremo una derivazione che, in questo caso, è detta bipolare. L’asse di questa derivazione è rappresentato dall’orientamento nello spazio della retta che congiunge i due punti A e B. Noi, a seconda del nostro punto di vista, potremo definire l’asse orizzontale, verticale, sagittale, obliquo più o meno secondo vari angoli rispetto alle tre coordinate dello spazio tridimensionale euclideo. La polarità della derivazione dipende dal fatto che i due fili elettrici non sono indifferentemente scambiabili rispetto alla deflessione che l’indice del voltmetro subisce quando registra la differenza di potenziale. Convenzionalmente viene definito “elettrodo positivo” quella estremità che fa spostare verso l’alto l’indice del voltmetro quando si trova dalla parte positiva del campo elettrico, e lo fa spostare verso il basso quando si trova

dalla parte negativa. Corrispondentemente viene definito “elettrodo negativo” quella estremità che fa spostare verso l’alto l’indice del voltmetro quando si trova dalla parte negativa nel campo elettrico, e lo fa spostare verso il basso quando si trova dalla parte positiva. Perciò, se poniamo questi due elettrodi su due punti A e B dei quali A sia più positivo di B, avremo una deflessione dell’indice del voltmetro verso l’alto se poniamo l’elettrodo positivo in A e quello negativo in B; avremo una deflessione della stessa entità, ma verso il basso, se invertiamo la posizione degli elettrodi. Finora abbiamo descritto come si realizza una derivazione bipolare. Esiste, tuttavia, un altro modo di registrare l’attività elettrica di un dipolo contenuto in una sfera. È possibile porre un solo elettrodo del circuito collegato al voltmetro in un punto qualsiasi della superficie della sfera (elettrodo esploratore) e mantenere il secondo elettrodo con vari artifici a potenziale zero (elettrodo indifferente). Una derivazione così fatta si chiama derivazione unipolare. L’asse di una derivazione unipolare è rappresentato dall’orientamento spaziale della retta che congiunge il centro della sfera, dove è sito il dipolo, con il punto sul quale è stato posto l’elettrodo esploratore. La sua polarità è determinata da quale dei due elettrodi, positivo o negativo, funge da elettrodo esploratore e quale da elettrodo indifferente. Esiste una relazione tra derivazioni bipolari e unipolari. Supponiamo che su due punti A e B della sfera siano posti i due elettrodi collegati con il voltmetro, il positivo in A e il negativo in B (derivazione bipolare). La deflessione dell’indice dello strumento così ottenuta sarà uguale alla somma delle deflessioni ottenute con due registrazioni unipolari, la prima con elettrodo positivo in A e negativo indifferente, la seconda con elettrodo negativo in B e positivo indifferente. Deve però essere chiarito che questa è una situazione teorica, perché in elettrocardiografia clinica si usano sempre derivazioni unipolari, nelle quali l’elettrodo positivo è quello esploratore, mentre l’elettrodo negativo è quello indifferente. L’orientamento e la polarità di una derivazione (quale che sia, bipolare o unipolare) sono della massima importanza ai fini della registrazione delle differenze di potenziale generate da un dipolo che, come si ricorderà, può essere espresso sotto forma di un vettore. Vale in proposito la seguente regola: la deflessione dell’indice del voltmetro è proporzionale alla proiezione del vettore sull’asse della derivazione (1); la deflessione è verso l’alto (positiva) se il vettore è diretto verso l’elettrodo positivo della derivazione, è verso il basso (negativa) se il vettore è diretto verso l’elettrodo negativo della derivazione. Perciò, se la derivazione del vettore è parallela a quella dell’asse della derivazione, la deflessione dell’indice del voltmetro (verso l’alto o verso il basso a seconda di dove siano l’elettrodo positivo e quello negati-

(1) Per chi ama la matematica: è uguale al prodotto scalare del vettore cardiaco per il vettore asse della derivazione, che si assume avere sempre modulo 1.

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vo) sarà massima. Se la direzione del vettore è perpendicolare all’asse della derivazione, la deflessione sarà nulla. Se la direzione del vettore è obliqua, la deflessione sarà tanto più prossima alla massima quanto minore sarà l’angolo formato con l’asse della derivazione. Restando sempre all’esempio della sfera con al centro un dipolo, non sfuggirà che, se registriamo all’esterno le differenze di potenziale con tre derivazioni perpendicolari secondo le tre direzioni dello spazio euclideo e confrontiamo le deflessioni dell’indice del voltmetro nelle tre derivazioni in un dato istante, avremo tutti gli elementi per ricostruire grandezza, direzione e senso del vettore corrispondente al dipolo. Vediamo come queste considerazioni teoriche si applicano alla elettrocardiografia clinica. L’elettrocardiografo non è altro che un voltmetro dotato di scarsissima inerzia e pertanto capace di indicare con fedeltà variazioni molto rapide delle differenze di potenziale. Il suo indice è collegato con una penna scrivente che disegna su un nastro di carta (che scorre a velocità costante) un tracciato, che sintetizza la successione degli spostamenti verso l’alto o verso il basso dello stesso indice in conseguenza delle variazioni del campo elettrico prodotto dal cuore. Il nastro di carta è stampato con quadretti di 1 mm di lato e viene fatto scorrere alla velocità di 25 mm/sec. Pertanto, due punti del tracciato elettrocardiografico che distino in orizzontale di 1 mm rappresentano due misure prese ad intervallo di 0,04 sec. L’apparecchio è anche tarato in modo che una deflessione di 1 mm di un punto rispetto a un altro (in alto ovvero in basso) indica una differenza di potenziale (in più o in meno) di 0,1 mV (millivolt). L’apparecchio ha due fili le cui estremità corrispondono rispettivamente all’elettrodo positivo e all’elettrodo negativo (e che sono indicati come tali dato che, per le ragioni che abbiamo prima visto, le posizioni dei due elettrodi non possono essere scambiate indifferentemente). Più complicato è spiegare come gli elettrodi dell’elettrocardiografo possono essere appoggiati alla superficie corporea, dato che la geometria del corpo umano è, evidentemente, molto diversa da quella di una sfera (esempio al quale ci siamo riferiti per spiegare le derivazioni). Tutte le derivazioni che vengono applicate in elettrocardiografia clinica sono frutto di una serie di geniali semplificazioni enunciate all’inizio di questo secolo dal fisiologo olandese Einthoven. Queste semplificazioni sono tradotte nei cinque postulati seguenti. • Il cuore umano può essere concepito come un generatore elettrico puntiforme. Da questo punto e solo da esso originano tutti i vettori risultanti rappresentativi dell’attività elettrica del cuore in ogni momento del suo ciclo. • Il corpo umano è un conduttore omogeneo, ossia è analogo a un recipiente pieno di una soluzione elettrolitica. • La spalla destra (indicata con il simbolo R, da right, destra), la spalla sinistra (indicata con il simbolo L, da left, sinistra) e un punto a metà strada tra la radice degli arti inferiori (indicato con il simbolo F, da feet, piedi) costituiscono i vertici di un triangolo

equilatero, detto triangolo di Einthoven. Il cuore è al centro del triangolo di Einthoven. • I tre vertici del triangolo di Einthoven e il cuore giacciono sullo stesso piano. Assumendo come punto di vista quello del medico che osserva il paziente in posizione eretta, questo piano può essere definito frontale. • I tre vertici del triangolo di Einthoven sono a una distanza tale dal cuore da poter essere considerata, ai fini della registrazione dell’attività elettrica, come una distanza infinita. (Qui infinito non significa tale da rendere la registrazione dell’attività elettrica impossibile, ma tale da rendere irrilevanti le variazioni di posizione del cuore e dei vertici che si verificano da un caso all’altro, per differenze somatiche dei vari soggetti.) Nessuno di questi cinque postulati è rigorosamente vero ma, come si è anticipato, essi costituiscono una approssimazione tanto soddisfacente della realtà da aver dato copiosi frutti pratici. Sulla base dei suoi postulati Einthoven definì tre derivazioni bipolari, che da allora restano le tre derivazioni standard della elettrocardiografia clinica. La prima derivazione, detta D1 si realizza ponendo l’elettrodo positivo in L e quello negativo in R. La seconda derivazione, detta D2, si realizza ponendo l’elettrodo positivo in F e quello negativo in R. La terza derivazione, detta D3, si realizza ponendo l’elettrodo positivo in F e quello negativo in L (Fig. 4.13). Si deve ammettere che la conformazione anatomica dei vertici del triangolo di Einthoven è poco propizia alla fissazione degli elettrodi. Tuttavia è importante riflettere sul fatto che gli arti possono essere considerati omologhi a fili elettrici e realmente hanno potenziali elettrici sensibilmente uguali alle rispettive radici: spal-

D1

R

L

D3

D2

F

Figura 4.13 Il triangolo di Einthoven e le tre derivazioni bipolari standard.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

le e regione pubica. Così un elettrodo fissato al polso sinistro è da considerare collegato alla spalla sinistra (punto L), un elettrodo fissato al polso destro è da considerare collegato alla spalla destra (punto R) e un elettrodo fissato a una delle due caviglie è da considerare collegato al punto intermedio tra le radici degli arti inferiori (punto F). Quando si esegue un ECG si fissa in realtà anche un quarto elettrodo all’altra caviglia: serve come “messa a terra” dell’apparecchio; quindi, da un punto di vista medico, non ha importanza. È facile fissare gli elettrodi alle estremità degli arti mediante cinghie di gomma. Sulla base di quanto è stato detto prima, queste tre derivazioni giacciono sullo stesso piano frontale. Il loro orientamento spaziale viene definito dall’angolo che il loro asse fa con una linea orizzontale idealmente tracciata sul piano frontale (asse di riferimento). I valori numerici di questi angoli sono espressi in gradi, convenzionalmente indicando con il valore di 0° quella estremità della linea orizzontale che si trova a destra (dal nostro punto di vista, ma a sinistra dal punto di vista del soggetto nel quale viene eseguito l’elettrocardiogramma) e procedendo in senso orario. Per le derivazioni che con questo procedimento risulterebbero formare con l’asse di riferimento un angolo superiore a 180°, si trova conveniente procedere in senso antiorario e indicare l’angolo con il segno negativo (cioè, invece di parlare, per esempio, di un asse di 330°, è più conveniente dire che la stessa derivazione ha un asse di –30°). Risulta perciò evidente che, delle tre derivazioni standard, la D1, ha asse di 0°, la D2 ha asse di 60° e la D3 ha asse a 120° (Fig. 4.14).

–90° –120°

È merito del cardiologo americano Wilson avere individuato la possibilità di realizzare altre tre derivazioni, sempre sul piano frontale, queste ultime unipolari. Si è visto che in una derivazione unipolare l’elettrodo positivo del voltmetro viene adoperato come esploratore e quello negativo viene mantenuto a potenziale 0 e perciò è indifferente. Come può essere fatto questo con l’elettrocardiografo? Cominciamo dall’elettrodo negativo. Questo mantiene un potenziale fisso 0 (almeno in teoria) se è collegato con una resistenza che unisce (dentro l’apparecchio elettrocardiografico) i tre vertici del triangolo di Einthoven (cosiddetto “central-terminal” di Wilson). Allora si realizzano le derivazioni unipolari usando come elettrodo negativo il central-terminal e collegando l’elettrodo positivo, esploratore, con uno o l’altro dei vertici del triangolo di Einthoven. Sono appunto tre le derivazioni unipolari di cui stiamo parlando (Fig. 4.15). Esse sono chiamate rispettivamente: VR, se l’elettrodo esploratore è collegato al polso destro e, perciò, alla spalla destra; VL, se l’elettrodo esploratore è collegato al polso sinistro e, perciò, alla spalla sinistra; VF se l’elettrodo esploratore è collegato a una caviglia e perciò alla radice degli arti inferiori. Gli assi di queste derivazioni sono dati dalle rette che congiungono il cuore a ciascuno dei tre vertici del triangolo; essi sono rispettivamente –150° per VR, –30° per VL e 90° per VF (Fig. 4.16). Si è visto che la deflessione dell’indice del voltmetro registrata con una derivazione bipolare può essere considerata la somma delle deflessioni registrate con due unipolari. Perciò, in linea di massima, le deflessioni registrate con le derivazioni unipolari di Wilson dovrebbero essere di minore entità rispetto a quelle che si hanno con le derivazioni standard bipolari. Grazie ad un artificio, tuttavia, le deflessioni registrate con queste derivazioni unipolari pos-

–60°

–30° aVL

–150° aVR

+180° R

L

D10°

VR

VL

+30°

+150°

D3 +120°

D2 +60°

VF

aVF +90°

Figura 4.14 Gli assi delle derivazioni elettrocardiografiche periferiche. Si postula che gli assi siano tutti giacenti su uno stesso piano frontale al cui centro è situato il cuore. Le linee continue indicano gli assi effettivi delle derivazioni, le linee tratteggiate gli assi che si otterrebbero invertendo le posizioni degli elettrodi.

Figura 4.15 Metodi di registrazione delle derivazioni unipolari sul piano frontale con il “central-terminal” di Wilson.

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VR

VL

VF

V

Figura 4.16 Asse delle derivazioni unipolari di Wilson.

sono essere aumentate e rese comparabili a quelle che si hanno con le derivazioni bipolari. Basta scollegare ogni volta dal central-terminal il filo che corrisponde al vertice del triangolo sul quale si pone l’elettrodo esploratore (ossia: quando si registra VR, l’elettrodo indifferente è collegato solo con L e F; quando si registra VL, l’elettrodo indifferente è collegato solo con R e F; quando si registra VF, l’elettrodo indifferente è collegato solo con R e L). Le derivazioni così realizzate sono denominate rispettivamente aVR, aVL e aVF, dove la lettera “a” sta per “augmented”. Le sei derivazioni che si hanno sul piano frontale forniscono ben tre coppie di coordinate cartesiane, perpendicolari tra di loro (aVL e D2; D1 e aVF; aVR e D3). Se il corpo umano corrispondesse davvero al modello postulato da Einthoven, basterebbe una sola coppia di coordinate per ricostruire grandezza, direzione e senso del vettore cardiaco, in qualsiasi istante, sul piano frontale. Ossia, deve essere tenuto presente che queste sei derivazioni, dette anche derivazioni periferiche, consentono solo una descrizione bidimensionale del vettore cardiaco. Se, per esempio, in un dato istante l’attività elettrica del cuore generasse un vettore diretto dall’indietro in avanti, e perciò perpendicolare al piano frontale, nulla sarebbe possibile registrare con le derivazioni periferiche. Occorrono perciò delle altre derivazioni, giacenti in un altro piano, perpendicolare a quello frontale, e queste sono le derivazioni precordiali. Le derivazioni precordiali, che sono indicate con la lettera V seguita da un numero, sono tutte derivazioni unipolari realizzate mantenendo l’elettrodo negativo collegato con il central-terminal e ponendo l’elettrodo positivo su vari punti sulla superficie anteriore del torace, rispettivamente: al IV spazio intercostale destro sulla parasternale per la derivazione V1, al IV spazio sinistro sulla parasternale per la V2, a metà fra il punto di appli-

Figura 4.17 Sezione trasversa del torace e assi delle derivazioni precordiali. Si postula che questi assi giacciano tutti su un medesimo piano orizzontale (che coincide con quello raffigurato) e facciano tutti capo al cuore. È per consuetudine che di questi assi non si è disegnata la parte negativa, come si è fatto per gli assi delle derivazioni periferiche nella figura 4.14. La consuetudine deriva dal fatto che tutte le derivazioni precordiali sono unipolari; nulla impedisce però di immaginare il prolungamento (tratteggiato) degli assi al di là del “cuore”. È d’altra parte facile constatare che se si pone l’elettrodo esploratore sul dorso, in corrispondenza per esempio del prolungamento “negativo” dell’asse di V1, si registra un tracciato uguale (o quasi) a quello di V1, ma con polarità invertita (qR invece di rS). Il “quasi” deriva dal fatto che fra modello ideale e realtà fisica di un dato soggetto non vi è uguaglianza.

cazione di V2 e V4 per la V3, in V spazio sull’emiclaveare (punta del cuore) per la V4, in V spazio sull’ascellare anteriore per la V5 e in V spazio sull’ascellare media per la V6. Gli assi di tutte le derivazioni precordiali si postulano giacere su un medesimo piano orizzontale (trasversale) rispetto al corpo, che passa all’altezza del cuore; i vari assi uniscono il punto-cuore al punto di applicazione degli elettrodi, come in figura 4.17. Per quanto già spiegato nel testo che precede, ricordiamo in base a quali regole si possono avanzare deduzioni sul vettore cardiaco in base alle deflessioni registrate nelle varie derivazioni (e, rispettivamente, prevedere quali saranno le deflessioni in base alle caratteristiche del vettore). • Riassumendo: il vettore cardiaco di ogni istante del ciclo cardiaco influenza il potenziale elettrico di tutti i punti del corpo umano, in modo tale che l’elettrocardiografo registra in ogni derivazione una differenza di potenziale uguale alla proiezione del vettore stesso sull’asse di ogni derivazione. Nel medesimo istante del ciclo, pertanto, ogni derivazione registra un valore diverso; avendo tutti questi valori un rapporto che è noto con

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il vettore cardiaco (il rapporto è costituito dall’asse della derivazione), è possibile calcolare orientamento e grandezza del vettore cardiaco stesso. Per una valutazione semiquantitativa dei vettori, che in clinica è sufficiente, basta ricordare le regole seguenti (enunciate poco sopra): a) una deflessione positiva in una derivazione indica che il vettore è diretto verso l’elettrodo esploratore di essa (o, sulle bipolari, verso l’elettrodo connesso col polo positivo dell’elettrocardiografo); b) una deflessione negativa in una derivazione indica che il vettore che l’ha provocata è diretto in senso opposto all’elettrodo esploratore (o, nelle bipolari, come sopra); c) il voltaggio della deflessione è tanto più alto quanto più il vettore cardiaco è parallelo all’asse della derivazione; nel caso che il vettore sia perpendicolare all’asse stesso, la deflessione ha voltaggio zero. Per consolidata tradizione, in clinica si registrano 12 derivazioni, 6 periferiche e 6 precordiali, dalle quali è possibile farsi un’idea del vettore cardiaco nelle tre dimensioni dello spazio. D. Elettrocardiogramma normale. Il grafico in ogni derivazione è costituito da una serie di onde, positive o negative, intervallate da segmenti in cui la penna è sulla linea isoelettrica (posizione indicativa del fatto che in quel momento non vi era attività elettrica misurabile) (Fig. 4.18). L’esistenza di una serie di onde per ogni battito dipende dal fatto che l’attività elettrica correlata a ogni ciclo cardiaco è costituita da una serie di vettori di varia ampiezza e orientamento, come sarà specificato più avanti. Il grafico appare diverso nelle varie derivazioni semplicemente perché l’elettrodo esploratore di ciascuna di esse (o quello positivo nel caso delle bipolari) è situato in una posizione diversa da quella delle altre derivazioni; non è difficile constatare che se due derivazioni hanno assi con orientamento simile (per es. aVL con asse –30° e D1, con asse 0°) registrano grafici molto simili. In teoria si potrebbe registrare un minor numero di derivazioni ed estrapolare mentalmente o con un adatto apparecchio il tracciato delle altre: non lo si fa per ragioni storiche e perché la direzione degli assi, dedotta dai postulati secondo Einthoven, non è matematicamente esatta.

A

B A (a)

(c)

(d)

B

(b)

Figura 4.18 L’elettrocardiografo (rappresentato nella figura 4.10) ha misurato la differenza di potenziale fra due punti A e B della superficie del corpo umano. Nell’istante (a) la differenza fra A e B era 0, nell’istante (b) il potenziale di A era maggiore di quello di B, nell’istante (c) il potenziale di A era minore di quello di B, nell’istante (d) A e B avevano lo stesso valore di potenziale.

R T P Q

PQ

S

QRS

ST

QT

Figura 4.19 Nomenclatura dell’ECG. • Onda P: determinata dall’attivazione atriale. • Intervallo PR (o PQ): si misura dall’inizio della P all’inizio del QRS. • QRS: complesso delle deflessioni determinate dalla depolarizzazione dei ventricoli. Nell’ambito del QRS di ogni derivazione, viene chiamata Q l’onda negativa che precede un’onda positiva; viene chiamata R un’onda positiva (se vi è più di un’onda positiva la prima è R, la seconda R9, un’eventuale terza sarebbe R0); viene chiamata S un’onda negativa che segue la R (sarebbe S9 una S che seguisse R9). Se le onde citate hanno un voltaggio relativamente alto (4-5 mm o più), si indicano come Q, R e S con lettera maiuscola; se hanno un voltaggio basso, come q, r, s con lettera minuscola. • Tratto ST: dalla fine della S all’inizio dell’onda T, considerando valida la misura in cui esso è più lungo nelle derivazioni D1, D2 o D3. • Onda T: determinata dal recupero dei ventricoli. • Onda U (segue la T, non è rappresentata nella figura): incostante, di origine incerta (ripolarizzazione dei muscoli papillari?).

Ai fini della interpretazione clinica dell’ECG, d’altra parte, l’esattezza non serve: la variabilità individuale è infatti così elevata, che solo variazioni vistose rispetto al “normale” hanno significato. L’esperienza ha anche insegnato che non vi sono, oppure sono modeste, differenze fra ECG di uomo, donna, bambino (lattante escluso), soggetti magri e soggetti grassi. Per queste ragioni, le regole seguenti sono in prima approssimazione valide per tutti i soggetti. Prima di passare alla descrizione ragionata dell’ECG normale, occorre però che lo studente familiarizzi con la nomenclatura dell’ECG; questa è indicata nella didascalia della figura 4.19. L’eccitazione cardiaca, come è noto, comincia nel nodo del seno, che è situato in corrispondenza della parte alta dell’atrio destro al confine fra parete destra e posteriore. L’eccitazione del nodo del seno in sé – essendo il nodo piccolo – non dà manifestazioni elettriche rilevabili alla superficie del corpo. Poi la depolarizzazione, a partire dal nodo del seno, invade a macchia d’olio la muscolatura atriale, propagandosi verso l’avanti, fino a interessare tutto il miocardio dell’atrio destro, e verso sinistra fino a interessare tutto l’atrio sinistro. Il processo dura 0,08-0,10 sec e determina la prima onda dell’ECG, detta P. Questa ha forma arrotondata e corrisponde a vettori diretti verso l’avanti, il basso e a sinistra, sicché la P è positiva nelle derivazioni in cui l’e-

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lettrodo positivo (o l’elettrodo esploratore) è situato in basso, a sinistra e in avanti. È positiva cioè in D1, D2 aVF e in V1, (qui spesso c’è una breve negatività tardiva, in relazione all’eccitazione della parete posteriore dell’atrio sinistro), V2, e V3. È invece variabile (positiva, negativa o nulla) in aVL, V3, V4, V5, V6; è sempre negativa in aVR. Il voltaggio della P non supera ordinariamente i 2 mm e la sua durata deve essere inferiore a 0,12 sec. Attivati gli atri, l’eccitazione passa per il nodo atrioventricolare a bassa velocità: essendo il nodo piccolo, in ogni istante si eccitano poche cellule, quindi in questa fase l’attività elettrica è troppo scarsa per essere registrata. L’ECG in ogni derivazione presenta un tratto sulla linea isoelettrica: esso è posto fra la fine dell’onda P e l’inizio delle onde successive (QRS). È importante misurare l’intervallo di tempo che passa fra l’inizio della P e l’inizio del QRS: questo intervallo PR (o PQ) varia fra 0,12 e 0,20 sec (da 3 a 5 mm della carta). L’intervallo PQ finisce quando l’impulso, passato il nodo del seno, il fascio di His e le sue due branche, fino alle cellule di Purkinje del sottoendocardio, si diffonde nel miocardio comune dei ventricoli. Da questo momento il numero di cellule che si eccita in ogni istante è elevato (circa 20 milioni), sicché le onde dell’ECG che corrispondono all’attivazione dei ventricoli sono di voltaggi relativamente alti. Queste onde costituiscono nel loro insieme il “complesso QRS”, che ha morfologia diversa a seconda delle derivazioni e dura 0,08 sec in media (comunque meno di 0,12 sec). Conviene descrivere analiticamente il modo in cui avviene la diffusione dello stimolo nella massa ventricolare del cuore normale. 1. La zona di miocardio ventricolare che si depolarizza per prima è una regione della faccia sinistra del setto interventricolare; di qui l’eccitazione si approfondisce, in direzione della faccia destra del setto. Bisogna però ricordare che nel cuore in situ il setto è situato quasi parallelamente al piano frontale, col ventricolo destro in avanti e quello sinistro indietro. Quindi i primi vettori sono diretti verso l’avanti e a destra, determinando una deflessione negativa (q) in D1 aVL, V5 e V6 e un’onda positiva r in V1 e V2. Nelle altre derivazioni vi può essere r o q a seconda dei casi, come espressione di variabilità fisiologica. A brevissima distanza di tempo dall’inizio dell’attivazione del setto da sinistra a destra, comincia un’attivazione del setto da destra a sinistra (ad opera dell’impulso che ha percorso la branca destra del fascio di His). Però questa seconda ondata di depolarizzazione, essendo iniziata in ritardo rispetto alla prima, è completamente sopraffatta dalle f.e.m. dirette in senso opposto. Pertanto la fase iniziale del QRS, che dura circa 0,02 sec e corrisponde all’attivazione della parte media e inferiore del setto, è orientata a destra e in avanti e dà le onde prima nominate (Fig. 4.20A). 2. Dopo i primi 0,02 sec, inizia la fase di massiccia depolarizzazione delle pareti libere ventricolari, la quale procede dall’endocardio (dove vi è la rete di Purkinje) all’epicardio, interessando prima le regioni vicine

A.

B.

C.

D.

Figura 4.20 Diffusione dell’eccitazione nei ventricoli e vettori cardiaci corrispondenti alle diverse fasi. Sul lato sinistro di ogni figura è schematizzata una sezione frontale del cuore (ventricolo destro a sinistra), sul lato destro una sezione trasversale (ventricolo destro in basso) del cuore.

alla punta del cuore poi via via quelle vicine alla base. L’eccitazione interessa contemporaneamente il ventricolo sinistro e quello destro ma, dato che la massa del primo è molto maggiore, le f.e.m. prevalenti sono dirette a sinistra, indietro e leggermente verso il basso. In

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relazione ai vettori correlati si hanno grosse onde R in D1 aVF, V4, V5, V6; si hanno onde S in V1 e V2 e in aVR; il comportamento di D3, aVL e V3 è variabile. Questa fase dura almeno 0,04 sec e corrisponde ai due stadi indicati nella figura 4.20 come B e C.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ASSE DI QRS = +90° –150° aVR –30° aVL

3. Infine, negli ultimi 0,02 sec del QRS, si attiva la parte alta dei due ventricoli e del setto, essendo particolarmente tardiva l’eccitazione delle porzioni più posteriori. Vi è però notevole variabilità individuale. I vettori di questa fase tardiva danno origine a una non costante deflessione negativa (S) in D1, D2, V5, V6. Nelle altre derivazioni il comportamento è variabile (Fig. 4.20D). 4. Riassumendo, nel soggetto normale l’attivazione dei ventricoli consta di tre fasi principali, rispettivamente responsabili dell’aspetto del QRS nella sua parte iniziale, media e terminale. La prima fase, attivazione del setto, avviene da sinistra verso destra e dall’indietro in avanti: dà origine a due reperti che nel soggetto normale sono costanti: r in V1, V2 e q in una o più delle derivazioni D1, aVL, V5, V6. La seconda fase, in cui si attivano le pareti libere dei due ventricoli, dà origine a deflessioni di alto voltaggio dirette a sinistra e indietro; sono conseguenza costante di questa fase una deflessione S in V1, V2, e una deflessione R in D1, D2, V5, V6. La terza fase dell’attivazione, infine, ha un comportamento variabile; l’unico segno di essa che sia costante è la negatività terminale del QRS in V1 e V2. Nelle altre derivazioni si può avere o meno una piccola onda terminale di direzione opposta a quella principale. Esiste una maniera sintetica di esprimere la direzione prevalente nel piano frontale dei vettori correlati all’eccitazione della massa ventricolare. È il cosiddetto asse elettrico medio del QRS, che viene calcolato con le regole esposte nella didascalia della figura 4.21. In modo analogo si possono calcolare l’asse medio dell’onda P e quello dell’onda T. Quando si esamina un ECG in sede diagnostica, l’eventuale assenza dei caratteri di normalità del QRS che sono stati sottolineati deve far ritenere molto probabile che l’ECG sia patologico (Fig. 4.22). Oltre ai caratteri di normalità già detti, si dovrà controllare che il QRS non abbia altre tre caratteristiche: • presenza in qualunque derivazione, eccetto aVR, di onde q o Q di durata uguale o maggiore di 0,04 sec. L’eventuale presenza di q con questo carattere fa sospettare (non diagnosticare) un infarto; • presenza di un voltaggio del QRS molto alto, in particolare tale che la somma delle S di V1 e delle R di maggior voltaggio fra V5 e V6 superi il valore di 36. Voltaggi alti fanno sospettare un’ipertrofia ventricolare sinistra; • presenza di un voltaggio del QRS troppo basso, tale che in nessuna delle derivazioni periferiche l’onda più alta del QRS sia maggiore di 5 mm e in nessuna delle precordiali sia maggiore di 10 mm. Il “basso voltaggio” è comune nella pericardite costrittiva.

I

D10°

III

+30°

II

D3 +120°

D1 +60° aVF +90°

Figura 4.21 Determinazione dell’asse medio del QRS. Indica la direzione dell’asse medio dei vettori del QRS nel piano frontale. È una misura che ha notevole significato descrittivo e diagnostico. Nel normale l’asse varia fra –15° e +105°; se è diretto a sinistra di –15°, è indice di ipertrofia ventricolare sinistra o di blocco a carico della branca sinistra; se è diretto a destra di +105°, è segno molto significativo di ipertrofia ventricolare destra. Si dovrebbe dedurre da misure di superficie delle onde componenti il QRS, ma è abituale una valutazione approssimativa, che si fa guardando l’ECG. Il sistema più semplice è quello di osservare il QRS nelle sei derivazioni periferiche, allo scopo di vedere: a) se vi è una derivazione in cui il QRS è nullo, ovvero in cui la componente negativa e positiva sono equivalenti (quanto a superficie o voltaggio). Se questa derivazione esiste, si può dire che l’asse medio del QRS deve essere perpendicolare all’asse di questa derivazione. Esempio (si veda la figura): se è l’ECG nella derivazione D1 (0°) ad avere le caratteristiche dette, l’asse medio del QRS deve essere diretto a –90° o a +90°. Nel primo caso il QRS di aVL dev’essere fortemente positivo e quello di aVF negativo; nel secondo caso aVL sarà negativo e aVF positivo, anzi più positivo che in qualunque altra derivazione. b) Se nessuna derivazione ha il QRS con le caratteristiche descritte al punto a), si cerca nell’ambito delle 6 derivazioni periferiche considerate nella successione aVL, D1, aVR (= aVR invertita), D2, aVF, D3 quali sono le due derivazioni adiacenti che hanno rispettivamente il QRS negativo e positivo di minor voltaggio, tali che sia facile immaginare che se ci fosse una derivazione a mezza strada fra le due, essa avrebbe un QRS piatto o con positività e negatività equivalenti. Esempio: se D2 (+60°) ha un QRS prevalentemente positivo di basso voltaggio e aVF (+90°) un QRS negativo di basso voltaggio, è logico immaginare che si potrebbe registrare un QRS piatto a +75°. In questo caso, dato che la positività del QRS è a sinistra di +75°, si può dire che l’asse di QRS è a –15°. Come controprova, si dovrebbero avere in D1 e aVL dei QRS fortemente positivi, di voltaggio simile. In una minoranza di casi l’asse medio di QRS non può essere determinato con attendibilità: si parla di asse indeterminabile. Questa eventualità è spesso associata a presenza di S profonde in D1, D2 e D3, fatto che non ha necessariamente significato patologico ed è detto “cuore con punta indietro”. Con il procedimento descritto si possono calcolare l’asse dell’onda P e quello dell’onda T (asse medio di P e asse medio di T).

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aVL

aVR

D1

D3

aVF

IM o IS della parete laterale VS IVS BBS

V6 V5

D2

IM o IS parete inferiore VS IVD

V1

IM o IS parete laterale VS IVS BBS

V4 V2

V3

IM o IS parete anteriore VS IVS BBD

Figura 4.22 Derivazioni in cui è più comune osservare segni riferibili ad alterazioni di particolari parti del cuore. IM = infarto miocardio VS = ventricolo sinistro IS = ischemia IVD = ipertrofia VD IVS = ipertrofia VS BBD = blocco di branca destra BBS = blocco di branca sinistra VD = ventricolo destro

Finita la depolarizzazione della massa ventricolare, comincia la ripolarizzazione. Questa si realizza separatamente in ciascuna cellula, essendo più o meno rapida a seconda delle condizioni metaboliche locali. Pertanto la ripolarizzazione non si diffonde da cellula a cellula come la depolarizzazione. L’attività elettrica correlata alla ripolarizzazione è peraltro anch’essa riferibile a un vettore risultante per ogni istante e deriva, come si è già detto, dalla coesistenza di cellule già ripolarizzate con altre tuttora depolarizzate o in fase di ripolarizzazione iniziale. In generale, si ripolarizzano prima le cellule del sottoepicardio di quelle del sottoendocardio, che pur si erano depolarizzate prima. Questo dipenderebbe dal fatto che le cellule sottoendocardiche sono sottoposte durante la contrazione a una compressione maggiore di quella subita dalle cellule sottoepicardiche; meno probabilmente dipende da una fisiologica maggior durata della depolarizzazione delle prime. Comunque sia, statisticamente la ripolarizzazione è più precoce nel sottoepicardico e ciò determina l’esistenza di cellule ancora depolarizzate nel sottoendocardio, mentre le cellule sono già polarizzate nel sottoepicardio. Esistono per questa ragione vettori diretti dal primo verso il secondo e l’onda della ripolarizzazione è generalmente positiva nelle stesse derivazioni in cui è positivo il QRS (benché i processi dell’eccitazione e del recupero siano opposti e ci si aspetterebbe che originassero fenomeni elettrici di opposta polarità). L’ECG mostra, finito il QRS, un tratto sulla isoelettrica (tratto ST, che non deve essere slivellato sopra e sotto l’isoelettrica più di 1 mm). Il tratto ST è seguito da un’onda T più o meno arrotondata e asimmetrica, per avere una branca iniziale che è meno ripida di quella terminale. Essa è grosso modo concordante con la deflessione principale del QRS; più esattamente è positiva in D1, D2, aVF, V3, V4, V5, V6, spesso ma non necessariamente negativa in V1 e V2, sempre negativa in aVR, variabile nelle altre derivazioni. L’intervallo fra l’inizio del QRS e la fine della T viene chiamato intervallo QT e ha una durata che è correlata alla frequenza cardiaca: per una frequenza di 70 battiti/min, per esempio, essa è 0,36 ± 0,04 sec (Fig. 4.23).

E. Ipertrofie. Per interpretare gli ECG è importante visualizzare mentalmente l’orientamento dei vettori più rappresentativi (quello medio delle onde P, quelli iniziali, intermedio e tardivo del QRS, quello medio della T) in relazione alle coordinate del corpo umano: sono i singoli vettori orientati in avanti o indietro, verso l’alto o il basso, la destra o la sinistra? Questo tipo di visualizzazione aiuta molto a comprendere la genesi degli ECG patologici, i quali non sono altro che ECG normali variati per l’interferire di processi anormali. Le caratteristiche degli ECG anormali saranno esposte di volta in volta nei capitoli successivi. Qui si esporranno solo i quadri dovuti alla ipertrofia degli atri e dei ventricoli (Fig. 4.22). 1. Ipertrofia atriale destra. Questo quadro può essere determinato da ipertrofia delle pareti dell’atrio, secondaria a ipertensione nell’atrio per difficoltoso scarico del sangue nel ventricolo sottostante, o a dilatazione dell’atrio stesso (i due fenomeni sono spesso concomitanti). Si ha una caratteristica variazione dell’onda P, dovuta ad aumento delle f.e.m. correlate alla depolarizzazione dell’atrio destro. La P diventa negativa o almeno appiattita in aVL (derivazione a destra dell’asse della P); aumenta di voltaggio oltre i 2,5 mm in D2 e i 2 mm in aVF e acquista in queste derivazioni un aspetto a ogiva; diventa di alto voltaggio (2 mm o più) in V1 e V2, dove può essere solo positiva o positivo-negativa; non aumenta di durata (Fig. 4.24).

Figura 4.23 ECG normale. Asse medio di QRS +75°.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

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V6

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Figura 4.24 Ipertrofia atriale destra e ventricolare destra. Asse elettrico indeterminabile (S1, S2, S3).

Figura 4.25 Ipertrofia atriale sinistra e ventricolare destra. Asse elettrico del QRS +105°.

2. Ipertrofia atriale sinistra. Da ipertensione nell’atrio o da dilatazione dello stesso o da disturbi della conduzione nell’ambito dei due atri. Dato che l’atrio sinistro è attivato con un leggero ritardo rispetto al destro, l’ipertrofia è caratterizzata soprattutto da un aumento di durata dell’onda P, che dura 0,12 sec o più; la P, inoltre, dimostra: un contorno accidentato, spesso con due cuspidi in D1, D2, aVL; negatività in D3 e spesso anche in aVF (spostamento a sinistra dell’asse della P); presenza di una porzione negativa in V1 di durata maggiore di quella della porzione positiva che la precede (Fig. 4.25).

è tipica del “sovraccarico sistolico” o “di pressione” del ventricolo sinistro e dipende dal fatto che la depolarizzazione delle pareti ipertrofiche (quindi di spessore aumentato) impiega più tempo del normale a percorrere la distanza fra endocardio ed epicardio (in media il QRS dura 0,10 sec anziché 0,08). Perciò le cellule depolarizzate per prime fanno in tempo a ripolarizzarsi prima che lo facciano le sottoepicardiche, depolarizzate per ultime. Vale a dire che, contrariamente a quello che avviene nel cuore normale, la ripolarizzazione procede – in generale – in senso endoepicardico. Questa è la causa principale d’inversione dell’onda T, cui si aggiunge però spesso rallentamento della ripolarizzazione da alterazioni del metabolismo cellulare. • Segni di ipertrofia atriale sinistra, che deriva dalla necessità di spingere sangue in un ventricolo le cui pareti sono più rigide del giusto.

3. Ipertrofia ventricolare sinistra. Le alterazioni dell’ECG derivano da una predominanza di f.e.m. dirette a sinistra e indietro ancora maggiore che di norma (Fig. 4.26). Ne derivano i fenomeni seguenti. • Voltaggio del QRS elevato: sono considerati patologici un voltaggio di R in aVL maggiore di 11 mm; una somma di RD1 + SD3 che resta maggiore di 18 mm quando si sia sottratto dal totale il risultato della somma di q(o S)1 + SD3; una somma della S in V1 + la R più alta in V5 o V6 maggiore di 36 (indice di Sokolow). • Deviazione a sinistra dell’asse elettrico (a –30° o al di là di questo valore). Sono inoltre presenti nell’ipertrofia anche le alterazioni seguenti. • Un’alterazione della ripolarizzazione tale che il tratto ST assume decorso discendente e l’onda T diventa negativa (con una morfologia caratteristica) in V5, V6 e in D1-aVL (meno spesso in D3-aVF). Questa alterazione

La diagnosi di ipertrofia ventricolare sinistra è da considerare tanto più probabile quanto più sono numerosi i segni di essa presenti nel singolo caso. Tutti i segni citati sono presenti solo nei casi più gravi. 4. Ipertrofia ventricolare destra. In questo caso la fisiologica preponderanza del ventricolo sinistro risulta attenuata e sono di maggior voltaggio rispetto alla norma i vettori diretti in avanti e in basso. Per questo: • l’asse elettrico è diretto più a destra che nel normale (+90°, +105°), essendo le R più alte in D2, aVF, D3. Queste R non sono però di voltaggio elevato; • vi sono in V1-V2 delle onde R più alte che di norma; la diagnosi è certa se sono alte 7 mm o più; • in V5-V6 vi sono abitualmente onde S più profonde che di norma, esse sono di voltaggio uguale o mag-

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4 - SEMEIOTICA CARDIOLOGICA

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D1

D2

D3

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Figura 4.26 Ipertrofia ventricolare sinistra di grado elevato. Asse elettrico –30°. In questo particolare ECG non vi è onda P.

giore di quello della R in V5 e maggiore della metà di quello della R in V6; • sia in V1-V2, sia in D2, D3, aVF le R sono seguite da T negative. Questo fatto è indicato come segno di sovraccarico del ventricolo destro (Fig. 4.27). F. ECG da sforzo. Vi sono pazienti con cardiopatia ischemica che hanno un ECG normale quando sono a

Figura 4.27 Ipertrofia ventricolare destra con segni marcati di sovraccarico. I voltaggi elevati fanno ritenere probabile una coesistenza di ipertrofia ventricolare sinistra. Asse elettrico +120°.

riposo, ma che dimostra anormalità sotto sforzo. Per studiare pazienti di questo tipo è stata elaborata una metodica ben standardizzata. Il soggetto viene connesso a un elettrocardiografo e fatto pedalare su un cicloergometro, che è regolato in modo che l’entità dello sforzo sia nota e possa essere variata. Si inizia con uno sforzo modesto, poi si incrementa il livello dello sforzo. Se l’ECG non dimostra anormalità, si eleva il livello fino a esaurimento fisico del paziente o a un limite dettato dall’esperienza, che varia con l’età del paziente e che è definito “limite massimale”. Molto spesso si usa un limite “sottomassimale” che corrisponde all’80-90% del primo. Si arresta la prova se compaiono disturbi seri o alterazioni significative dell’ECG, che sono essenzialmente costituite da uno slivellamento del tratto ST di 1 mm o più, con decorso discendente o orizzontale per 0,08 sec o più. Lo stesso test può essere impiegato per valutare l’entità dello sforzo che un cardiopatico può sopportare senza inconvenienti. In questo ambito è importante

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

rilevare, oltre alle eventuali alterazioni dell’ECG, l’entità della tachicardia connessa con un dato livello di sforzo e se la pressione arteriosa si eleva progressivamente con il livello dello sforzo o se a un certo punto manca di crescere: questo significa che il ventricolo sinistro non ce la fa a fornire il lavoro in più che gli viene chiesto. Altre applicazioni diagnostiche speciali dell’elettrocardiografia sono: • ECG dinamico secondo Holter; • ECG endocavitario e del fascio di His; • più una serie di procedure usate nell’ambito dell’esame elettrofisiologico del cuore. Dato che queste applicazioni hanno indicazioni in presenza di aritmie, saranno descritte nel capitolo 6.

Policardiografia Mediante opportuna apparecchiatura si possono registrare vari tipi di impulso o di vibrazioni connessi con l’attività cardiaca, gli impulsi meccanici vengono amplificati elettricamente e registrati come grafici. Questi servono come documentazione e possono essere analizzati con una precisione superiore a quella fornita dai sensi dell’osservatore. Tali sono la registrazione dei polsi arteriosi, dell’itto della punta, di polsi venosi (il polso giugulare riflette con una notevole fedeltà come varia durante ogni ciclo cardiaco la pressione nell’atrio di destra). Il fonocardiogramma traduce in un grafico le vibrazioni, che il medico apprezza come rumori (toni, soffi), prodotte dal cuore. Occorre però specificare che l’orecchio umano apprezza in modo diverso vibrazioni di differente frequenza (le sente a seconda dei casi più forti o più deboli di quello che esse realmente sono). Dato che questa caratteristica dell’orecchio umano non può essere riprodotta con assoluta fedeltà dalle apparecchiature (che, oggettivamente, sono più perfette), i grafici non riproducono esattamente le sensazioni del medico; sono però queste che costituiscono il parametro su cui è stata costruita la semeiotica dell’ascoltazione cardiaca. Pertanto il fonocardiogramma è utile in casi dubbi e permette in particolare misure accurate di tempo; non sostituisce l’ascoltazione.

Esami radiologici La radiografia del torace in proiezione postero-anteriore, con distanza tubo catodicoClastra superiore ai 2 m e paziente in piedi (teleradiografia standard del torace) rappresenta un esame prezioso e facile da ottenere. Se la distanza tubo catodicoClastra è minore, come avviene nelle radiografie fatte al letto, le radiazioni arrivano alla lastra non parallele e la grandezza del cuore non è valutabile. La radiografia standard del torace mostra l’ombra mediastinica in mezzo ai due campi polmonari, al di sopra del diaframma. Il limite destro si considera formato da

Figura 4.28 Rx torace standard, in proiezione postero-anteriore. (Da P.F. Cohn-J. Wynne, Metodiche diagnostiche in cardiologia clinica, Masson, Milano, 1985). Il paziente è affetto da insufficienza aortica. Il rapporto cardiotoracico si misura come segue: la distanza fra la linea mediana e il punto più sporgente dell’arco inferiore destro espresso in cm (C1) più la distanza fra linea mediana e il punto più sporgente dell’arco inferiore sinistro pure espresso in cm (C2), diviso per il diametro trasverso del torace all’altezza degli angoli cardiofrenici (T). Nel normale: C1 + C2 = v.n. B + B’)

Pre-eccitazione ventricolare (onda delta) Tachicardia sinusale

Tachicardia atriale

Tachicardia sopraventricolare

Flutter atriale (con blocco variabile)

Fibrillazione atriale

Ritmo ventricolare accelerato Tachicardia ventricolare

Torsione di punta

Fibrillazione ventricolare

Figura 6.6 - A. Rappresentazione schematica dei principali disturbi del ritmo: aritmie ipercinetiche. (Segue)

L’impulso che nasce dal focus ectopico atriale diffonde al nodo atrioventricolare e al fascio di His. Tale diffusione avviene per lo più in maniera del tutto normale e in questi casi la morfologia del complesso QRS del battito prematuro atriale è identica a quella dei battiti del ritmo sinusale di fondo. Tuttavia, se l’impulso ectopico è molto prematuro, diffonde al fascio di His mentre questo è ancora in condizioni di refrattarietà assoluta o relativa. Nel primo caso (refrattarietà assoluta) l’impulso ectopico viene “bloccato” e non raggiunge i ventricoli (all’onda P ectopica non segue il QRS): nel secondo caso (refrattarietà relativa) la conduzione a livello del nodo atrioventricolare e del fascio di His viene

rallentata con conseguente allungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (P-R dell’ECG). Il recupero dal periodo refrattario a livello della parte più periferica del sistema di conduzione non è uniforme: in particolare, il periodo refrattario del ventricolo destro è più lungo di quello del ventricolo sinistro. L’onda di depolarizzazione di un battito ectopico atriale particolarmente precoce può quindi giungere alle branche mentre la branca destra è ancora in condizioni di refrattarietà e cioè funzionalmente bloccata. In questo caso l’unica via percorribile è la branca sinistra. Il QRS che segue la P ectopica è “aberrante” e mostra abitualmente una morfologia tipo blocco di branca destra (Fig. 6.7).

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO B. ARITMIE IPOCINETICHE

Bradicardia sinusale

Battito sfuggita giunzionale

Ritmo giunzionale

Blocco A-V di I grado PQ > 0,20 sec

Blocco A-V di II grado, Mobitz 1

Blocco A-V di II grado, Mobitz 2

Blocco A-V di III grado

C. BLOCCHI DI BRANCA

Blocco di branca sinistra completo

Blocco di branca destra completo

Figura 6.6 - B. Aritmie ipocinetiche. C. Blocchi di branca.

V1

Figura 6.7 - Extrasistolia sopraventricolare bigemina con conduzione aberrante tipo BBD.

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6 - ARITMIE

L’impulso ectopico atriale può penetrare nel nodo del seno e depolarizzare le cellule del segnapassi sinusale. Questa depolarizzazione precede quella del ritmo di base e “scarica” precocemente le cellule sinusali mentre queste sono avviate a raggiungere il potenziale di soglia nella fase 4 del potenziale d’azione. Il risultato è che anche il recupero delle cellule segnapassi e la successiva depolarizzazione spontanea vengono anticipati. L’esito finale è: a) la sequenza salta un battito (quello interrotto dalla depolarizzazione ectopica); b) il battito sinusale che segue il battito prematuro avviene prima del tempo che si avrebbe per la regolare cadenza del ritmo sinusale, se il battito interrotto dalla depolarizzazione ectopica non fosse stato saltato. Tuttavia, l’intervallo che segue il battito prematuro atriale è più lungo dell’intervallo tra due battiti normali, essendo costituito dalla somma del tempo impiegato dall’impulso prematuro a raggiungere e depolarizzare il nodo del seno più il tempo che il nodo del seno successivamente impiega per raggiungere nuovamente il potenziale di soglia, grazie al suo normale automatismo (è solo questa seconda Figura 6.8 - Lo schema serve a spiegare perché solitamente la pausa che segue un’extrasistole sopraventricolare è “parzialmente compensatoria”, mentre quella che segue un’extrasistole ventricolare è “compensatoria”. In questo tipo di rappresentazione l’asse orizzontale rappresenta il tempo, mentre quello verticale le diverse zone anatomiche del cuore: dall’alto al basso, il nodo senoatriale (S), gli atri (A), il nodo atrioventricolare (A-V) e i ventricoli (V) (questi ultimi sono indicati solo nella sezione B della figura). A. Sono rappresentati due battiti sinusali normali seguiti da un’extrasistole atriale (EX): questa si propaga in basso, verso il nodo atrioventricolare e i ventricoli, e in alto verso il nodo del seno che depolarizza. In questo caso, la terza depolarizzazione del nodo del seno (3) è rappresentata tra parentesi perché non è localmente generata, ma propagata dall’extrasistole. Dopo la depolarizzazione (3), il nodo del seno riprende il suo automatismo e l’intervallo tra (3) e 4 è uguale all’intervallo tra 1 e 2. A livello del nodo atrioventricolare (e dei ventricoli) l’intervallo tra l’extrasistole e il battito numero 4 è più lungo di un intervallo normale (come tra 1 e 2) perché è determinato, a livello del nodo del seno, dalla somma dell’intervallo normale (3)-4 più il tempo che l’impulso generato dall’extrasistole impiega a raggiungere il nodo del seno. Tuttavia la somma dei due intervalli, quello precedente e quello seguente l’extrasistole, è minore della somma di due intervalli normali (ossia la pausa non è compensatoria) perché in (3) il nodo del seno è stato depolarizzato in anticipo. B. Sono rappresentati due battiti sinusali normali, seguiti da un’extrasistole ventricolare (EX): questa si propaga in basso, verso le zone ventricolari non ancora eccitate; e in alto, verso il nodo atrioventricolare e gli atri. La propagazione verso gli atri è rallentata nel nodo atrioventricolare, cosicché l’impulso non fa in tempo a raggiungere il nodo del seno prima che questo si scarichi secondo il suo ritmo normale (impulso 3). Tuttavia, l’impulso 3 generato nel nodo del seno trova il tessuto miocardico in stato di refrattarietà per effetto dell’extrasistole ed arresta la sua propagazione. Solo l’impulso successivo, 4, che deriva dal nodo del seno, riesce a propagarsi. Il battito numero 4, a livello ventricolare, è separato dall’extrasistole da un intervallo più lungo rispetto a quello normale. La somma dei due intervalli, quello precedente e quello seguente l’extrasistole, è uguale alla somma di due intervalli normali (ossia la pausa è compensatoria) perché gli impulsi 2 e 4 sono stati generati normalmente nel nodo del seno, mentre l’impulso sinusale 3, pure generato normalmente, manca ed è sostituito dall’extrasistole.

componente quella che determina l’intervallo tra due sistoli normali). Se si sommano gli intervalli che separano il battito prematuro da quelli rispettivamente precedente e seguente, si ottiene un valore inferiore al doppio dell’intervallo tra due battiti normali: questo dipende dal già citato anticipo del battito sinusale che segue quello prematuro. Si può dire perciò che la pausa (allungata) che segue il battito prematuro non compensa l’accorciamento dell’intervallo che lo precede (pausa non compensatoria) (Fig. 6.8). Le extrasistoli atriali, solitamente, non modificano l’attività di pompa del cuore in modo significativo. Esse interferiscono con la gettata sistolica, essendo ridotte la durata della diastole ventricolare comandata dal battito prematuro e l’efficienza della contrazione atriale, ma queste alterazioni riguardano solo i battiti prematuri e sono di limitata importanza se le extrasistoli non sono numerosissime. Le extrasistoli atriali possono essere avvertite dal paziente oppure essere asintomatiche. Se vengono avvertite, vengono descritte come sensazione di cuore che si ferma o di sfarfallio nel petto.

1

2

(3)

4

S

A

EX

A-V

1

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EX

4

A.

2

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4

5

S A

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V

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EX

1

2

EX

4

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Il medico che visita il paziente apprezza un polso nel quale il ritmo regolare è interrotto più o meno frequentemente dall’apparente salto di un battito o da un battito anticipato di scarsa ampiezza (la diminuita gettata sistolica del battito prematuro fa sì che l’onda sfigmica corrispondente sia ridotta e sia mal percepita al polso radiale). All’ascoltazione del cuore si avvertono, di tanto in tanto, dei toni anticipati. All’esame obiettivo è pressoché impossibile distinguere le extrasistoli atriali da quelle che originano in altre sedi (giunzione e ventricoli). Solitamente le extrasistoli atriali sono aritmie benigne che non richiedono uno specifico trattamento antiaritmico. Può essere utile suggerire l’abolizione degli eventuali fattori favorenti l’aritmia. Nei casi caratterizzati da distensione della parete atriale, si deve cercare di migliorare il compenso emodinamico. B. Extrasistoli giunzionali. Le extrasistoli giunzionali sono meno comuni di quelle atriali e ventricolari. Hanno origine nella giunzione (nodo atrioventricolare e fascio di His) e possono diffondere sia verso gli atri che verso i ventricoli. L’ordine con cui l’impulso ectopico diffonde verso atri e ventricoli dipende dalle condizioni in cui questi si trovano quando l’impulso ha origine (condizione di normale eccitabilità o di refrattarietà assoluta o relativa). Gli atri possono pertanto essere attivati prima, dopo o contemporaneamente ai ventricoli. All’ECG l’onda P ha morfologia chiaramente anomala ed è posta prima, dopo il QRS, oppure è sovrapposta ad esso (in questo caso non si vede). Solitamente le extrasistoli giunzionali diffondono ai ventricoli in modo regolare determinando la formazione di QRS con morfologia analoga a quella dei complessi di base. Se il battito prematuro giunzionale è molto precoce, la diffusione dello stimolo nei ventricoli può essere aberrante.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Cause, fisiopatologia, sintomi e segni clinici delle extrasistoli giunzionali sono analoghi a quelle dei battiti prematuri atriali. Anche le extrasistoli giunzionali hanno solitamente andamento benigno e non richiedono un trattamento specifico. Per le somiglianze elencate ed essendo talora difficile distinguere all’ECG le extrasistoli atriali da quelle giunzionali, i due tipi di extrasistoli vengono spesso raggruppati sotto il termine di extrasistoli sopraventricolari. C. Extrasistoli ventricolari (battiti ectopici, battiti prematuri ventricolari). Le extrasistoli ventricolari costituiscono la forma di aritmia più frequente. Si possono manifestare sia in presenza che in assenza di cardiopatia. In assenza di cardiopatia, riconoscono gli stessi fattori favorenti descritti per le extrasistoli atriali. In presenza di cardiopatia, si manifestano molto frequentemente in corso di infarto miocardico, di scompenso ventricolare o di sovradosaggio digitalico. All’ECG le extrasistoli ventricolari sono caratterizzate da complessi QRS più larghi di quelli normalmente condotti (di solito la durata è superiore a 0,14 sec); non sono precedute da onde P; sono separate dal complesso QRS che li precede da un intervallo più breve di quello che separa due complessi QRS del ritmo di base (Fig. 6.9). Nella maggior parte dei casi l’impulso ectopico ventricolare non penetra nel nodo del seno e non interferisce con la formazione ritmica dell’impulso sinusale. Tuttavia il battito del ritmo sinusale successivo a quello che ha preceduto il battito prematuro è mancante, perché quando l’impulso che dovrebbe dargli origine parte dal nodo del seno, trova il miocardio in periodo refrattario a causa del battito prematuro di origine ectopica che si è verificato immediatamente prima (Fig. 6.8). La pausa che separa l’extrasistole dal successivo battito sinusale normalmente condotto (primo battito post-

Figura 6.9 - Ritmo sinusale in un soggetto con infarto acuto del miocardio interrotto da due coppie di extrasistoli ventricolari. La prima extrasistole di ciascuna coppia è precoce secondo le caratteristiche del fenomeno R/T.

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6 - ARITMIE

extrasistolico) è pertanto completamente compensatoria: l’intervallo fra il complesso normale che precede e quello che segue il battito prematuro è uguale a due cicli sinusali. Quando la frequenza del nodo del seno è sufficientemente bassa, è possibile che il battito del ritmo sinusale successivo al battito prematuro giunga ai ventricoli quando questi hanno già recuperato una normale eccitabilità. In questo caso l’extrasistole ventricolare si pone fra due battiti del ritmo sinusale senza interferire con la loro naturale cadenza. Se si verifica questa circostanza, si parla di “extrasistole interpolata”. Alcuni battiti prematuri ventricolari possono diffondere per via retrograda agli atri (battiti “retrocondotti”): la retroconduzione determina la formazione di un’onda P chiaramente anomala che si inscrive sul tratto ST del complesso ectopico. A volte un battito prematuro insorto molto precocemente può dare luogo a quello che viene chiamato fenomeno “R su T” (R/T): il QRS ectopico si inscrive sull’onda T del complesso che lo precede. Questa inscrizione coincide con il periodo cosiddetto vulnerabile dei ventricoli, e quindi il fenomeno R/T può dare il via ad aritmie ventricolari gravi (tachicardie e fibrillazione ventricolare). Se ogni complesso normale viene seguito regolarmente da un’extrasistole, si parla di bigeminismo extrasistolico; se il battito ectopico compare ogni due complessi normali, si parla di trigeminismo e così via. Il bigeminismo è particolarmente frequente in corso di intossicazione digitalica. Le extrasistoli ventricolari possono o meno essere pericolose in base a due parametri: il quadro clinico nel quale si manifestano e i caratteri elettrocardiografici. Il contesto clinico di maggior pericolo è l’infarto miocardico acuto, dove l’extrasistole ventricolare può innescare aritmie mortali. I caratteri elettrocardiografici potenzialmente più pericolosi sono: a) la precocità (associata a fenomeno R/T); b) la ripetitività (battiti prematuri in sequenze di due o tre); c) il polimorfismo (battiti prematuri che originano da foci ventricolari differenti); d) la frequenza (numero in un’ora). In sintesi, si può dire che l’extrasistolia ventricolare sporadica del sano è un’aritmia benigna che non va trattata. L’extrasistolia frequente con eventuali fenomeni R/T, coppie (due battiti prematuri in sequenza) o triplette (tre battiti prematuri in sequenza) che insorge nella fase acuta dell’infarto è una grave emergenza medica. I battiti prematuri interrompono la successione del ritmo cardiaco sinusale e compromettono la sequenza temporale fisiologica di riempimento e svuotamento delle camere cardiache. In particolare, il battito prematuro ventricolare interrompe il riempimento protodiastolico rapido del ventricolo e priva il riempimento ventricolare della quota dovuta alla sistole atriale. Questa interferenza è tanto maggiore quanto più il battito ectopico è precoce. La sistole indotta dal battito prematuro svuota un ventricolo che ha potuto riempirsi solo parzialmente e genera pertanto una gettata sistolica ridotta. Il battito sinusale che segue il battito prematuro ha un tempo di riempimento diastolico più lungo (pausa com-

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pensatoria). Ne consegue che la quantità di sangue presente al termine della diastole ventricolare del battito sinusale postextrasistolico è maggiore di quella presente al termine della diastole di base (sequenza sinusale regolare) e la gittata sistolica è maggiore. La sistole postextrasistolica può essere avvertita dal paziente come “colpo nel petto”. L’interferenza dei battiti extrasistolici ventricolari sull’emodinamica cardiaca è insignificante quando questi sono isolati, ma può essere grave se i battiti prematuri sono frequenti e il miocardio è malato. I battiti prematuri ventricolari possono essere sintomatici oppure no. Se non sono sintomatici, di solito sono rari. Se sono sintomatici, possono determinare due tipi di disturbo. Il primo è legato alla percezione dell’aritmia: il malato avverte l’irregolarità del battito cardiaco e lo descrive come “cuore che si ferma, perde colpi, dà colpi più forti”, ecc. Il secondo è determinato dai segni dello scompenso (dispnea e segni di bassa portata periferica). I disturbi legati allo scompenso si presentano per lo più quando il cuore ha già gravi deficit contrattili di base. Il medico che visita un paziente con battiti prematuri ventricolari registra l’irregolarità del ritmo del cuore, avvertendo, alla palpazione del polso periferico, il battito extrasistolico come una pulsazione anticipata di scarsa ampiezza, oppure come assenza di un battito. Il primo battito postextrasistolico è invece particolarmente ampio. I battiti extrasistolici precoci, infatti, inducono contrazione dei ventricoli ancora vuoti di sangue o quasi, cosicché la gettata pulsatoria è scarsa o nulla. In questo caso l’ascoltazione del cuore fa percepire, in coincidenza con l’extrasistole, un primo tono isolato, vale a dire non seguito da secondo tono (questo manca perché le valvole semilunari non hanno fatto in tempo ad aprirsi). Questa è la ragione per cui l’ascoltazione del cuore deve sempre accompagnare la palpazione del polso radiale. La sola palpazione, infatti, può essere fonte di errore in presenza di un’extrasistolia ventricolare bigemina molto precoce: in questo caso, dato che al polso si sentono solo i battiti sinusali e non quelli extrasistolici, si avrebbe l’impressione di una bradicardia sinusale ritmica (per es., 50 battiti/min) mentre l’ascoltazione permette di capire che la frequenza cardiaca è di 100 (50 battiti efficaci e 50 extrasistoli inefficaci). La terapia delle extrasistoli ventricolari deve essere principalmente rivolta alla rimozione della condizione che ha favorito il manifestarsi dell’aritmia: in particolare, va interrotta l’eventuale assunzione di sostanze eccitanti, va interrotta la digitale in caso di sovradosaggio, va corretto uno stato di scompenso cardiaco o un’eventuale ipopotassiemia. L’indicazione a un trattamento antiaritmico farmacologico è legata alla frequenza con cui l’aritmia si manifesta (numero di extrasistoli all’ora), ai sintomi che induce e alla condizione patologica alla quale è associata. Durante infarto miocardico acuto, in particolare, i battiti prematuri ventricolari richiedono un trattamento farmacologico. I farmaci principalmente impiegati sono quelli della I classe e l’amiodarone. Nell’infarto miocardico si usa la lidocaina per somministrazione endovenosa.

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Tachicardie sopraventricolari A. Tachicardia sinusale. La tachicardia sinusale dell’adulto è caratterizzata da una sequenza ritmica di battiti con frequenza superiore a 100/min che partono, come di norma, dal nodo del seno e danno luogo a una regolare successione dell’onda di attivazione del cuore. La frequenza di battiti è variabile da un momento all’altro, ma solitamente è compresa fra 100 e 180. La tachicardia sinusale si presenta all’ECG con una successione regolare di onde P di morfologia normale seguite regolarmente dal QRS. L’intervallo PQ è uguale o lievemente accorciato rispetto a quello di base. Il massaggio del glomo carotideo procura solo una lieve riduzione della frequenza nel momento in cui viene effettuato. Al termine del massaggio la frequenza risale rapidamente ai valori precedenti. La tachicardia sinusale, solitamente, insorge e termina senza quelle variazioni repentine della frequenza cardiaca che sono proprie della tachicardie ectopiche, come effetto riflesso di circostanze fisiologiche (esercizio fisico, emozioni) e patologiche (febbre, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipotensione). All’ascoltazione il medico avverte toni frequenti, leggermente variabili con gli atti del respiro: spesso l’intensità dei toni è ridotta quando la tachicardia è secondaria a scompenso cardiaco. In questo caso sono presenti anche gli altri segni dello scompenso. Il polso periferico è piccolo e frequente.

B. Tachicardia atriale ectopica con blocco. Si tratta di una forma non molto frequente ma importante dal punto di vista clinico; si manifesta praticamente solo in soggetti malati. La tachicardia atriale ectopica esprime, nella maggior parte dei casi, un quadro di intossicazione digitalica, che si manifesta specie in presenza di ipopotassiemia. A volte l’aritmia complica il decorso clinico di una pneumopatia ostruttiva cronica. Nella tachicardia atriale ectopica con blocco l’attivazione nasce a livello atriale, in una sede diversa da quella del nodo del seno. Il focus ectopico stimola gli atri con una frequenza compresa fra i 150 e i 220 impulsi/min, ma una parte degli impulsi non raggiunge i ventricoli perché viene bloccata a livello della giunzione. Il blocco è dovuto al fatto che il tessuto che costituisce le strutture della giunzione non riesce a recuperare, fra uno stimolo e l’altro, una condizione di normale eccitabilità. La frequenza con cui i ventricoli vengono stimolati è dunque più bassa di quella di stimolazione atriale: tanto più bassa quanto maggiore è il grado di blocco giunzionale. All’ECG si osservano onde P di aspetto anomalo in successione rapida, a volte seguite e a volte no da un QRS che solitamente ha una morfologia analoga a quella del complesso normale. Quando non precedono un complesso QRS, le onde P sono seguite da un tratto isoelettrico (Fig. 6.10). La frequenza del QRS deriva ovviamente dal grado di blocco atrioventricola-

Figura 6.10 - Tachicardia atriale con conduzione 1:1. Durante la registrazione di base l’onda di attivazione atriale può essere confusa con l’onda T del complesso che precede. Con la stimolazione del seno carotideo si ottiene un transitorio arresto dell’attività atriale (↓); segue (*) una ripresa dell’attività atriale, che conduce per una volta ai ventricoli. Dopo altre due onde atriali non condotte (↓↓), riprende la tachicardia atriale ectopica con conduzione 1:1.

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re. Il blocco può essere fisso (il QRS segue regolarmente ogni seconda, terza, quarta, ecc., P ectopica) e variabile. L’effetto del massaggio del glomo carotideo è quello di aumentare temporaneamente il grado di blocco con una conseguente riduzione della frequenza del QRS. I pazienti con tachicardia atriale ectopica avvertono cardiopalmo che di solito inizia all’improvviso. La tachicardia prolungata e con una frequenza ventricolare elevata (basso grado di blocco atrioventricolare) può fare precipitare un quadro di scompenso cardiaco o di angina. Il medico, all’ascoltazione e alla palpazione del polso, avverte una frequenza cardiaca elevata per lo più (quando il blocco è fisso) rigorosamente ritmica; mancano le variazioni respiratorie della tachicardia sinusale. Si può registrare un calo pressorio e possono essere presenti segni di una bassa portata periferica. La terapia dev’essere tempestiva se sostiene un quadro di scompenso o di angina. In questi casi può essere utile ricorrere senz’altro alla cardioversione elettrica. Se l’aritmia è tollerata bene, la cardioversione può essere dilazionata e deve essere preceduta dalla correzione di eventuali squilibri elettrolitici oltre che dalla sospensione della digitale. C. Ritmo giunzionale accelerato. Il ritmo giunzionale accelerato (detto anche tachicardia nodale non parossistica) è caratterizzato da un esaltato automatismo di pacemaker siti intorno al nodo atrioventricolare. In condizioni normali la frequenza di attivazione intrinseca di questi pacemaker è di circa 40-60 battiti/min. In condizioni normali la frequenza aumenta e il ritmo ectopico prende il sopravvento sull’attivazione fisiologica del nodo del seno. L’aritmia è frequente in condizioni di tossicità digitalica, di febbre reumatica o di infarto miocardico diaframmatico. Da un punto di vista elettrocardiografico, il ritmo giunzionale accelerato si esprime come la successione regolare di complessi QRS di morfologia normale con una frequenza compresa fra i 70 e 140 battiti/min. La frequenza di attivazione aumenta con l’esercizio fisico e non risente del massaggio del glomo carotideo. Gli atri possono essere attivati per via retrograda (a questo proposito, si confronti quanto già detto a proposito delle extrasistoli giunzionali). In altri casi l’attivazione atriale può derivare come di norma dal nodo del seno; si hanno così onde P di aspetto normale, ma dissociate dall’attività ventricolare. In altre parole atri e ventricoli sono sottoposti a due ritmi-guida differenti, che nascono da due pacemaker distinti e che non hanno alcun rapporto temporale fra di loro. Il ritmo giunzionale accelerato di solito non dà sintomi e raramente richiede una terapia specifica; è indicata solo la terapia delle condizioni che ne hanno favorito l’insorgenza. La diagnosi coi soli segni fisici è pressoché impossibile: occorre l’ECG. D. Sindromi di pre-eccitazione ventricolare. Col termine di sindrome di pre-eccitazione ventricolare si intende un gruppo di condizioni patologiche nelle quali

una parte del miocardio ventricolare riceve precocemente l’impulso di eccitazione che proviene dagli atri. In altre parole l’attivazione che proviene dagli atri stimola alcuni settori dei ventricoli prima di quanto avverrebbe se l’impulso seguisse solo la normale via di conduzione rappresentata dalla giunzione atrioventricolare. Si è già visto che atri e ventricoli, in condizioni normali, sono elettricamente isolati e che lo stimolo proveniente dagli atri può raggiungere i ventricoli solo attraverso le strutture nel nodo A-V. Le sindromi di pre-eccitazione ventricolare sono possibili per la presenza di vie accessorie anomale, che connettono atri e ventricoli in aggiunta alle strutture normali del nodo A-V. Tali vie accessorie, a loro volta, sono caratterizzate da strutture muscolari lungo le quali lo stimolo viene condotto più velocemente che lungo il nodo A-V. Le vie accessorie possono essere congenite o acquisite. Esse possono connettere (Figg. 6.11 e 6.12): • la muscolatura atriale con la muscolatura ventricolare (fascio di Kent); • la muscolatura atriale con la parte distale delle strutture del nodo A-V (fibre di James); • il nodo A-V con la muscolatura ventricolare (fibre di Mahaim). La forma più frequente di pre-eccitazione ventricolare è quella dovuta alla presenza del fascio di Kent responsabile della sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW).

Fascio di Kent Fibre di James Fibre di Mahaim

Figura 6.11 - Nel disegno sono rappresentate le principali vie anomale di connessione atrioventricolari. Il fascio di Kent connette la muscolatura atriale con quella ventricolare; il fascio di James la muscolatura atriale con le vie di conduzione atrioventricolari; le fibre di Mahaim mettono in connessione le vie di conduzione atrioventricolari con la muscolatura ventricolare.

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FASCIO DI KENT

DEVIAZIONE DI JAMES

PR corto Onda  QRS ampio

PR corto QRS normale

FIBRE DI MAHAIM

JAMES + MAHAIM

PR normale Onda  QRS ampio

PR corto Onda  QRS ampio

Figura 6.12 - Nello schema sono riassunti i principali aspetti elettrocardiografici che caratterizzano la presenza di vie anomale.

Il fascio di Kent è un fascio muscolare anomalo, formato per lo più da fibre contrattili, che perfora lo scheletro fibroso del cuore e connette direttamente la muscolatura dell’atrio destro o sinistro con quella del ventricolo corrispondente a livello del setto e della parete libera. La sindrome di WPW è caratterizzata dalla presenza di: • normali onde P; • intervallo P-R più corto del normale (inferiore o uguale a 0,11 sec.); • presenza di un impastamento iniziale nel QRS (onda delta); • durata del QRS aumentata e complessi QRS di morfologia anomala; • elevata tendenza all’insorgenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari (in particolare tachicardie parossistiche). L’onda P è normale perché l’eccitazione atriale avviene come di norma. Il P-R è più corto del normale perché lo stimolo raggiunge i ventricoli attraverso la “scorciatoia” rappresentata dal fascio anomalo. L’onda  è dovuta all’eccitazione di quel settore di muscolo ventricolare che riceve l’impulso precocemente attraverso la via anomala. Il QRS è allargato perché l’inizio è precoce per la presenza dell’onda . La morfologia del QRS è alterata perché il QRS rappresenta la “fusione” fra lo stimolo che scende precocemente lungo la via anomala e quello che raggiunge i ventricoli attraverso la via normale. La presenza della via anomala rende ragione dell’elevata incidenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari

presenti nei pazienti con WPW. Le aritmie dei pazienti con WPW sono dovute al fenomeno del rientro. Il rientro si attua utilizzando la via anomala e la normale via di conduzione A-V. Solitamente, il periodo refrattario della via anomala è maggiore di quello del nodo A-V. Un battito prematuro sopraventricolare può trovare la via anomala in condizioni di refrattarietà e il nodo A-V normalmente eccitabile. In conseguenza di ciò, l’impulso segue la via normale per via anterograda iniziando la depolarizzazione ventricolare. Quando il miocardio ventricolare viene eccitato, la via anomala può avere recuperato una normale eccitabilità: l’impulso può, pertanto, essere condotto per via retrograda lungo la via anomala. Dopo il rientro, l’impulso può nuovamente ripercorrere per via anterograda la via normale e così via. Ha inizio, pertanto, un’aritmia ipercinetica sopraventricolare che può essere interrotta da un nuovo battito sopraventricolare. Il battito prematuro può infatti modificare ancora le caratteristiche di refrattarietà delle due vie e interrompere il rientro. Classicamente vengono distinti due tipi di sindromi di WPW in relazione alla morfologia dell’onda delta e del QRS. La diversa morfologia dell’onda delta è espressione di una diversa collocazione del fascio di Kent. Il punto in cui il fascio di Kent “abbocca” il ventricolo stabilisce quale parte di miocardio viene eccitata per prima. La successione dell’eccitazione ventricolare rende ragione sia dell’aspetto dell’onda delta, sia di quello del QRS. Semplicisticamente si può distinguere un WPW di tipo A e uno di tipo B.

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Nel tipo A l’attivazione precoce è a carico del ventricolo sinistro; nel tipo B è a carico del ventricolo destro. Nel tipo A l’onda  è diretta in avanti e i complessi QRS sono per lo più positivi nelle precordiali destre; nel tipo B l’onda  è diretta posteriormente e a sinistra e i complessi QRS sono per lo più negativi nelle precordiali destre. E. Tachicardia atriale parossistica o tachicardia parossistica sopraventricolare. La tachicardia atriale parossistica deriva da un ritmo ectopico che insorge nella parte bassa degli atri o meglio nella giunzione atrioventricolare. È indicata con vari nomi (tachicardia giunzionale, tachicardia parossistica sopraventricolare reciprocante, tachicardia nodale parossistica), di cui i più usati sono quello di tachicardia parossistica atriale (è il termine più tradizionale) o di tachicardia parossistica sopraventricolare (questo termine sottolinea che la tachicardia origina sopra i ventricoli, senza compromettersi sull’esatta localizzazione anatomica dell’origine, che difficilmente può essere definita con certezza, e ciò, del resto, non ha molta importanza). Il termine di “parossistica” sottolinea che la tachicardia è generalmente accessionale, con inizio improvviso (percepito dal paziente) e fine improvvisa (non sempre percepita subito). La tachicardia atriale parossistica è la forma più comune di tachicardia parossistica nel bambino e nel giovane. Può manifestarsi per la prima volta a qualunque età e solitamente è innescata da un’extrasistole atriale, giunzionale o ventricolare che dà il via al rientro. Il meccanismo patogenetico ritenuto più frequente nella genesi di quest’aritmia è quello del rientro. Il rientro può avvenire o interamente nelle strutture del nodo atrioventricolare oppure utilizzando il nodo atrioventricolare e una via precostituita nell’ambito della giunzione atrioventricolare. Spesso si tratta di vie accessorie che connettono atri e ventricoli in modo anomalo (si veda la sindrome di Wolff-Parkinson-White). Nella tachicardia atriale parossistica gli atri vengono attivati per via retrograda. All’ECG la tachicardia atriale parossistica è caratterizzata dalla sequenza ritmica di complessi compresa fra i 150 e 230 e che nella maggior parte dei casi hanno morfologia normale. L’onda P ha morfologia chiaramente anomala e ha un rapporto fisso con il QRS. L’aritmia di solito esordisce e cessa in modo improvviso. Il massaggio del glomo carotideo eseguito in corso di tachicardia o non fa nulla o risolve l’aritmia ripristinando il ritmo sinusale. La sintomatologia e l’obiettività della tachicardia atriale parossistica sono simili a quelle già descritte per la tachicardia atriale ectopica. La terapia della tachicardia atriale parossistica può essere distinta a seconda che si debba trattare l’evento acuto o se ne voglia impedire l’insorgenza. Nel primo caso si devono applicare le comuni manovre vagali (massaggio del glomo carotideo, manovra di Valsalva)

eventualmente seguite dalla somministrazione di verapamil per via venosa. Qualora manovre vagali e verapamil fossero inefficaci, si può ricorrere alla cardioversione elettrica. La cardioversione elettrica è indicata specie se l’aritmia è prolungata e male tollerata dal paziente. Il trattamento cronico consiste nel cercare di prevenire le extrasistoli responsabili dell’avvio del rientro. Allo scopo si impiegano i farmaci antiaritmici della I classe o l’amiodarone. È possibile anche cercare di intervenire sul meccanismo di rientro impiegando farmaci che modificano la conduzione a livello del nodo atrioventricolare: digitale, propranololo, ecc.

Tachiaritmie sopraventricolari A. Flutter atriale. Il flutter atriale è caratterizzato da un’attivazione atriale anomala molto rapida (compresa solitamente tra 220 e 360 impulsi/min) e regolare. L’impulso che proviene dagli atri viene vanamente “bloccato” a livello della giunzione atrioventricolare. Dall’entità di questo blocco dipende la frequenza di stimolazione ventricolare. Il flutter atriale solitamente insorge in pazienti affetti da: a) cardiopatia caratterizzata da distensione delle pareti degli atri (scompenso congestizio, valvulopatie mitralica e tricuspidale); b) processi infiammatori a carico degli atri; c) processi infiltrativi atriali. Nel flutter atriale all’elettrocardiogramma l’attivazione atriale è rappresentata dalla successione regolare di onde d’aspetto costante (cosiddette F) ben visibili nelle derivazioni D2 D3, aVF e V (Fig. 6.13), specie quando il blocco atrioventricolare è più marcato (quando cioè più di due onde F in successione non trasmettono l’impulso al ventricolo). Le onde F non sono separate da tratti di linea isoelettrica, ma si succedono una dopo l’altra con un aspetto complessivo che è stato definito “a denti di sega”. Il complesso QRS segue l’attivazione atriale in modo per lo più irregolare (blocco variabile). La morfologia del complesso ventricolare è solitamente analoga a quella normale. Il massaggio del seno carotideo aumenta il grado di blocco giunzionale e riduce temporaneamente la frequenza dei QRS. Il flutter atriale determina un’alterazione dell’emodinamica del cuore caratterizzata dalla perdita di una sistole atriale efficace e dalla riduzione del tempo diastolico di riempimento ventricolare e coronarico. La riduzione del tempo diastolico di riempimento ventricolare e coronarico è tanto maggiore quanto è maggiore la frequenza ventricolare. Il paziente avverte cardiopalmo in misura proporzionale alla frequenza cardiaca. Il cardiopalmo può essere “ritmico” e “aritmico”, a seconda che il blocco sia regolare o variabile. Possono essere presenti angina e i sintomi dello scompenso. L’obiettività è caratterizzata dall’ascoltazione di toni frequenti (ritmici o aritmici) accompagnati eventualmente da una riduzione della pressione arteriosa e da segni di bassa portata. Il trattamento del flutter atriale deve

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

V1

F

F

F

V2

V3

Figura 6.13 - Flutter atriale con blocco 2:1. La frequenza delle onde F è di 280/min; quella dei QRS di 140.

essere tempestivo se c’è angina o scompenso. Il farmaco di prima scelta è la digitale. Se la digitale non è efficace, è opportuno ricorrere alla cardioversione elettrica. B. Fibrillazione atriale. Nella fibrillazione atriale gli atri vengono eccitati in maniera caotica, disorganizzata, con una frequenza di attivazione variabile da 400 a 650 impulsi/min. Per lo più questo deriva dalla formazione di multipli, piccoli circuiti rientranti originati negli atri che collidono, si estinguono e si riformano. Un secondo meccanismo è stato riconosciuto recentemente ed è dovuto alla presenza di un focus che si scarica rapidamente e che è di solito collocato vicino allo sbocco delle vene polmonari. Dal punto di vista elettrocardiografico questo focus può simulare la comparsa di fibrillazione atriale. In entrambi i casi l’impulso viene variamente bloccato a livello del nodo atrioventricolare: il grado di questo blocco determina la frequenza di attivazione dei ventricoli. L’attivazione dei ventricoli avviene in modo del tutto irregolare con una frequenza solitamente elevata: 140-160 impulsi/min (Fig. 6.14). La fibrillazione atriale può insorgere in soggetti normali (specie se anziani) o malati. Nel giovane, la fibrillazione atriale si associa spesso alla cardiopatia reuma-

Figura 6.14 - Fibrillazione atriale.

tica, ischemica, alla tireotossicosi e alla cardiopatia ipertensiva. Esistono, tuttavia, anche casi di persone che senza cause organiche apparenti presentano crisi di fibrillazione atriale. In questa forma, il disturbo del ritmo viene chiamato “fibrillazione atriale solitaria”. Da un punto di vista elettrocardiografico, la fibrillazione atriale è caratterizzata dall’assenza di onde P. Le onde P sono sostituite da deflessioni di piccola ampiezza assolutamente irregolari; a queste seguono complessi QRS che si succedono a intervalli sempre diversi tra loro. L’irregolarità della risposta ventricolare rende variabile il tempo di recupero della normale eccitabilità. Questa variabilità spiega la frequente formazione di complessi QRS con morfologia aberrante. Come si è visto, il tempo di conduzione del tessuto del ventricolo destro è più lungo di quello del ventricolo sinistro: ne consegue che il complesso QRS condotto con aberranza ha, di solito, una morfologia tipo blocco di branca destra. La fibrillazione atriale può verificarsi in crisi episodiche o può essere persistente. Esperimenti compiuti su animali nei quali erano indotti ripetuti episodi di fibrillazione atriale hanno dimostrato che alla fine l’aritmia diveniva persistente. L’effetto elettrofisiologico era un

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marcato accorciamento del periodo refrattario degli atri e la perdita del normale allungamento della refrattarietà atriale quando la crisi di fibrillazione era superata e la frequenza cardiaca rallentava. Questo fenomeno, che può essere reversibile se il ritmo sinusale è mantenuto, viene chiamato rimodellamento elettrico atriale. La persistente tachicardia ha anche effetti sul miocardio, che presenta alterazioni ultrastrutturali cui corrispondono disfunzioni ventricolari. Questa cardiomiopatia che è mediata dalla tachicardia è spesso reversibile dopo ritorno al ritmo sinusale o se, pur persistendo la fibrillazione, la frequenza ventricolare viene mantenuta bassa con la terapia. Il paziente con fibrillazione atriale può essere sintomatico oppure no. La mancanza di sintomi è abituale se la somministrazione di digitale ha reso la frequenza ventricolare normale. I sintomi possono essere legati alla percezione dell’aritmia e alle sue conseguenze emodinamiche. La percezione dell’aritmia consiste nel sentire battiti frequenti e irregolari. Le conseguenze emodinamiche sono secondarie sia alla variabilità della durata del riempimento ventricolare e coronarico, sia alla perdita completa della contrazione atriale. Se la frequenza è molto elevata, la contrattilità è compromessa e il circolo coronarico è insufficiente, la fibrillazione atriale può fare precipitare una condizione di scompenso o angina. Il medico può diagnosticare facilmente una fibrillazione atriale con l’ascoltazione del cuore: i toni sono completamente aritmici, con pause sempre diverse tra un tono e il corrispondente successivo; anche l’intensità del primo tono varia continuamente. In presenza di fibrillazione atriale la frequenza cardiaca va valutata con l’ascoltazione. Il polso periferico, infatti, consente di registrare solo le sistoli emodinamicamente efficaci; non possono essere percepite quelle che insorgono molto vicino alla sistole che le precede quando il riempimento ventricolare è insufficiente (si veda quanto già detto a proposito delle conseguenze emodinamiche delle extrasistoli ventricolari precoci). A parte alcuni casi di fibrillazione atriale solitaria, la prognosi di questo disturbo del ritmo deve esser considerata sfavorevole. È certamente vero che molte persone con questo disordine possono condurre a lungo una vita soddisfacente, ma è anche vero che questa condizione facilita l’insorgenza di scompenso cardiaco (per la perdita di quella quota del precarico dovuta alla contrazione atriale, oltre che per la cardiomiopatia dovuta alla tachicardia), il peggioramento della cardiopatia ischemica (per l’aumento del consumo di ossigeno dovuto alla tachicardia) e, soprattutto, espone al rischio di tromboembolie. Per ragioni anatomiche, queste si localizzano prevalentemente nel distretto encefalico e sono un’importante causa di attacchi ischemici e ictus cerebrali. Qui di seguito riportiamo le linee generali di terapia della fibrillazione atriale, precisando che sono ricavate da una sola fonte (Falk, 2001), che i dettagli vanno ricercati sui testi di terapia e che molti procedimenti terapeutici è bene che siano lasciati nelle mani di specialisti.

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1. Fibrillazione atriale di recente insorgenza. La cardioversione elettrica si rende necessaria in presenza di edema polmonare o angina instabile, negli altri casi è sufficiente un trattamento farmacologico. Occorre distinguere i procedimenti volti a ridurre la frequenza dei ventricoli e a dar sollievo all’ammalato e quelli diretti a reintrodurre il ritmo sinusale. La digossina è piuttosto efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, ma la sua massima azione è conseguita soltanto dopo varie ore. Un controllo più rapido della frequenza cardiaca è ottenuto con la somministrazione endovenosa di farmaci -bloccanti o di calcio-antagonisti, come il diltiazem e il verapamil. La conversione spontanea a ritmo sinusale entro 24 ore dall’inizio della fibrillazione atriale è comune e si verifica in circa i due terzi dei casi. Dopo ritorno al ritmo normale, una terapia antiaritmica di fondo e un trattamento anticoagulante sono indicati solamente in pazienti che hanno avuto o rischiano un episodio tromboembolico. Naturalmente, non è possibile sapere in anticipo se la regressione della fibrillazione atriale avverrà spontaneamente e una terapia antiaritmica precoce può essere considerata allo scopo di ottenere una cardioversione farmacologica, ma solo in pazienti nei quali l’aritmia è durata meno di 48 ore, altrimenti esiste il rischio che si siano formati coaguli negli atri fibrillanti e che si possano verificare embolie. Se non c’è questa controindicazione si possono impiegare vari farmaci per via endovenosa (per es., amiodarone o procainamide) o anche orale (per es., flecainide, propafenone, chinidina o disopiramide). In molti pazienti non è possibile stabilire da quanto tempo duri effettivamente la fibrillazione. In questo caso è consigliabile instaurare una terapia anticoagulante e tentare la cardioversione farmacologica solo dopo tre settimane. Un metodo per accorciare i tempi è di controllare preventivamente l’esistenza di trombi negli atri mediante l’ecocardiografia transesofagea. Se in seguito a questo esame si può escludere la presenza di trombi negli atri, si può eseguire il trattamento antiaritmico anche dopo un periodo più breve di terapia anticoagulante. 2. Crisi parossistiche ricorrenti di fibrillazione atriale. Questi pazienti presentano un significativo rischio di episodi tromboembolici e perciò debbono essere posti in terapia anticoagulante. Questa indicazione non vale per i ripetuti episodi di fibrillazione solitaria, riconoscibili perché si verificano in soggetti di età inferiore ai 65 anni, normotesi ed esenti da qualsiasi cardiopatia rilevabile. I farmaci antiaritmici impiegati in questi casi includono il propafenone, la flecainide e il sotalolo. 3. Fibrillazione atriale persistente. Si definisce così quest’alterazione del ritmo quando dura più di sette giorni. In questo caso la decisione sull’opportunità di cercare di riportare al ritmo sinusale il paziente è delicata. In una fibrillazione atriale persistente la probabilità di successo della cardioversione farmacologica è compresa tra il 10 e il 30%. Comunque, nel caso di un recupero del ritmo sinusale, sia con cadioversione far-

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macologica che con quella elettrica, è opportuna una terapia continua per evitare la recidiva della fibrillazione. Non è detto che, se uno specifico farmaco antiaritmico ha fallito nel riportare la fibrillazione a ritmo sinusale, quello stesso farmaco non sia efficace nel mantenere il ritmo sinusale dopo cardioversione elettrica. Vi sono pochi studi che comparano a questo riguardo i vari farmaci antiaritmici, ma è stato dimostrato che l’amiodarone è più efficace del sotalolo e del propafenone. Ovviamente, in casi di fibrillazione persistente è molto raccomandata una terapia anticoagulante a lungo termine, per esempio per via orale con dicumarolici. Si è discusso se un trattamento con aspirina possa essere ugualmente efficace, ma non esistono dimostrazioni sicure in questo senso. In genere, il trattamento anticoagulante con dicumarolici viene considerato indicato in presenza dei seguenti fattori di rischio per episodi tromboembolici: pregressi attacchi ischemici o veri e propri episodi di ictus, scompenso cardiaco o comunque disfunzione del ventricolo sinistro, età superiore ai 75 anni. Questa indicazione deve essere pesata tenendo conto della compliance del paziente nei riguardi di un buon controllo della terapia anticoagulante e del fatto che le persone anziane, con questi trattamenti, sono più facilmente soggette a emorragie. Inoltre, uno scompenso che determini una stasi cronica a livello epatico rende molto sensibile un paziente all’azione dei dicumarolici. Perciò, nel giudizio sulla terapia anticoagulante si devono valutare vantaggi e pericoli. 4. Fibrillazione resistente ai trattamenti farmacologici. La combinazione di una fibrillazione atriale persistente e una disfunzione sistolica è un problema significativo quando la digossina non riesce a controllare la frequenza ventricolare. In questi casi sono necessari trattamenti più interventistici, che elenchiamo qui di seguito. • Ablazione del nodo atrio-ventricolare con radiofrequenze e impianto di un pacemaker. In questo modo si determina un blocco atrio-ventricolare completo e il ritmo cardiaco è comandato dal pacemaker. • Ablazione del focus a rapida scarica che, se collocato nei pressi dello sbocco delle vene polmonari, può essere causa di alcuni casi di fibrillazione atriale. • Intervento del “labirinto”. È un intervento cardiochirurgico e il suo impiego è stato suggerito quando esistono anche altre indicazioni per la cardiochirurgia. Consiste nell’esecuzione di incisioni nella parete degli atri, in modo da creare una via stretta e tortuosa per la propagazione dello stimolo dal nodo seno-atriale a quello atrio-ventricolare. Le incisioni sono collocate in modo tale che nessuna area sia larga abbastanza da consentire multipli circuiti di rientro. • Terapia con pacemaker. Questa serve a prevenire le crisi di fibrillazione ed è basata sul principio che, se gli atri sono stimolati da un pacemaker, si evita la conduzione interatriale o intra-atriale inomogenea o ritardata che predispone allo sviluppo della fibrillazione atriale.

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• Defibrillatori atriali impiantabili. Anche questi sono indicati nella fibrillazione atriale ricorrente e sono programmati in maniera da terminare la fibrillazione con uno shock elettrico ogni volta che questa interviene.

Tachicardie ventricolari A. Ritmo idioventricolare accelerato (RIVA). Il RIVA si manifesta per esaltato automatismo di un pacemaker situato nel tessuto di conduzione distalmente al fascio di His. I pacemaker ventricolari hanno una frequenza di eccitazione intrinseca che è di circa 30-40/min. In condizioni normali la loro attività è quindi completamente mascherata dall’attività automatica del nodo del seno. In condizioni patologiche l’automatismo idioventricolare può aumentare fino a 60120/min e costituire il ritmo-guida del cuore. Il RIVA compare soprattutto in presenza di infarto diaframmatico acuto, di tossicità digitalica, di ipopotassiemia e di blocco atrioventricolare completo. All’ECG l’aritmia si presenta con una frequenza ritmica di complessi QRS di aspetto chiaramente anomalo e con una durata superiore ai 0,14 sec. A volte sono visibili delle onde P sinusali, dissociate dai QRS; altre volte possono essere presenti dei “battiti di fusione”. I battiti di fusione sono complessi QRS con morfologia intermedia fra il complesso anomalo e quello normale: essi sono dovuti alla contemporanea diffusione nei ventricoli dello stimolo condotto dall’onda P sinusale attraverso il nodo atrioventricolare e quello originato dal pacemaker ventricolare ectopico. Solitamente il RIVA non dà sintomi: ha un’evoluzione favorevole e non richiede trattamento. Può essere necessaria una terapia medica quando la dissociazione fra attività atriale e ventricolare comporta una compromissione emodinamica. In questi sporadici casi sono solitamente sufficienti piccole dosi di atropina per via venosa per fare aumentare la frequenza sinusale e sopprimere l’attività del centro ectopico. La diagnosi di RIVA senza l’ausilio dell’ECG è spesso impossibile. B. Tachicardia ventricolare. La tachicardia ventricolare è un’aritmia ipercinetica caratterizzata dalla sequenza di un minimo di 3 (spesso sono molti) battiti ectopici a origine ventricolare in immediata successione, aventi una frequenza superiore ai 120/min. La tachicardia ventricolare può essere non sostenuta o sostenuta. È non sostenuta se dura meno di 30 sec; è sostenuta se dura più di 30 sec. La frequenza, contrariamente a quello che si osserva nelle tachicardie parossistiche sopraventricolari, non è rigidamente fissa, ma varia leggermente (più o meno di 5 battiti/min, per es.) da un minuto all’altro. La tachicardia ventricolare insorge quasi sempre in soggetti portatori di gravi cardiopatie: ischemica, reumatica, primitiva. In rapporto a ciò, gli accessi di tachicardia ventricolare tendono a ripetersi, più o meno prolungati, finché la condizione che li ha favoriti non sia migliorata.

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Figura 6.15 - Tachicardia ventricolare.

All’ECG la tachicardia ventricolare si presenta con una successione ritmica, rapida di complessi QRS di durata superiore ai 0,14 sec. La morfologia dei complessi è diversa a seconda della sede da cui origina l’aritmia (ventricolo destro o ventricolo sinistro; Fig. 6.15). La tachicardia ventricolare deve essere distinta dalla tachicardia sopraventricolare che viene condotta ai ventricoli con aberranza. La diagnosi differenziale spesso è possibile col solo ECG di superficie, osservando i seguenti tre criteri: a) nella tachicardia atriale il complesso QRS è spesso preceduto dall’onda P in rapporto costante; b) nella tachicardia atriale condotta con aberranza, il complesso QRS ha spesso morfologia tipo blocco di branca destra; c) nella tachicardia ventricolare possono essere visibili onde P dissociate dai complessi ventricolari. La tachicardia ventricolare interferisce con la normale funzione del cuore attraverso tre meccanismi: a) priva il riempimento diastolico ventricolare della componente dovuta alla sistole atriale; b) l’elevata frequenza cardiaca riduce il tempo di riempimento diastolico del ventricolo e delle coronarie; c) la contrazione ventricolare indotta dall’impulso ectopico non è coordinata in maniera fisiologica e pertanto non è completamente efficace. Tutto ciò in cardiopatici. La tachicardia ventricolare è un’emergenza medica da trattare con urgenza perché: riduce la portata cardiaca, riduce la perfusione coronarica e può anticipare l’arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare. Il paziente con tachicardia ventricolare avverte principalmente i sintomi legati alla bassa portata e alla ridotta perfusione coronarica: scompenso e angina. Il medico riscontra i segni obiettivi della bassa portata: ipotensione, ipoperfusione cutanea, dispnea, sudorazione, oliguria. All’ascoltazione del cuore i toni sono di scarsa intensità, frequenti, ritmici. La dissociazione fra attività atriale e ventricolare determina un caratteristico fenomeno che si nota ascoltando il cuore: di tanto in tanto le sistoli atriali e ventricolari si sovrappongono dando origine a un tono molto intenso (colpo di cannone). Il polso è piccolo e frequente. La pressione arteriosa è ridotta. La terapia dev’essere instaurata con urgenza. Vanno distinte due possibilità in base al quadro clinico. Se il paziente è in shock, va effettuata subito la cardioversione elettrica in anestesia. Se la pressione sistolica si mantiene su valori superiori a 85 mmHg, la cardioversione elettrica può essere dilazionata di 10 min. In questo caso è possibile procedere a un tentativo di trattamento medico con lidocaina endovenosa. Se il tentativo non è efficace, bisogna effettuare subito la cardioversione elettrica.

La terapia dell’aritmia deve sempre essere accompagnata dall’individuazione e dalla correzione di eventuali fattori che ne hanno favorito l’insorgenza. In particolare vanno corretti eventuali squilibri elettrolitici. C. Torsione di punta (“torsade de pointe”). La torsione di punta è un’aritmia ipercinetica ventricolare con caratteri morfologici elettrocardiografici prossimi alla tachicardia ventricolare; da questa, però, va tenuta distinta per alcune peculiarità terapeutiche. Da un punto di vista elettrocardiografico la torsione di punta è costituita da tratti di tachicardia ventricolare nei quali il QRS cambia progressivamente la propria morfologia, come se ruotasse gradualmente intorno a un’immaginaria linea isoelettrica di base. La torsione di punta insorge in soggetti in ritmo sinusale che presentano un intervallo QT notevolmente allungato. Questo fatto indica che vi sono zone del miocardio ventricolare che si ripolarizzano con molto ritardo. Ciò costituisce una condizione favorevolissima per l’instaurazione di rientri. L’allungamento del QT può essere congenito, secondario a squilibri elettrolitici (ipopotassiemia), secondario all’uso di alcuni farmaci (chinidina, disopiramide, alcune fenotiazine, antidepressivi triciclici). L’aritmia viene per lo più iniziata da un’extrasistole ventricolare tardiva. Può risolversi spontaneamente, recidivare o degenerare in fibrillazione ventricolare. La terapia della torsione di punta deve mirare a: a) rimuovere la causa che ha favorito l’allungamento dell’intervallo QT (correzione degli squilibri elettrolitici e sospensione di eventuali farmaci); b) aumentare la frequenza cardiaca. La frequenza può essere aumentata con la stimolazione endocavitaria mediante catetere stimolatore. Se non è rapidamente disponibile un catetere stimolatore, è opportuno tentare di indurre un aumento della frequenza del cuore con isoproterenolo. D. Fibrillazione ventricolare. La fibrillazione ventricolare definisce una condizione di attività elettrica e meccanica caotica e disorganizzata. I ventricoli sono percorsi da onde di eccitazione multiple e incoordinate che si modificano in continuazione, in rapporto al fatto che ognuna di esse si trova davanti cellule che hanno recuperato o che sono ancora in fase refrattaria (Fig. 6.16). Una volta instaurata, la fibrillazione non tende a cessare e quindi l’esito abituale è la morte. Durante la fibrillazione i ventricoli non si contraggono in maniera efficace, per cui il circolo è interrotto. La fibrillazione ventricolare, in assenza di cardioversione

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elettrica immediata, è una condizione terminale. Quest’aritmia è frequente causa di morte improvvisa nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Unica terapia della fibrillazione ventricolare è la cardioversione elettrica. Non potendo praticare subito la cardioversione, è indispensabile eseguire il massaggio cardiaco esterno e la ventilazione assistita. L’interruzione del circolo per un tempo superiore a 2-3 min comporta, infatti, lesioni cerebrali irreversibili. E. Sindrome del Q-T lungo. Si tratta di una condizione geneticamente determinata riconoscibile per un allungamento, nell’elettrocardiogramma, dell’intervallo Q-T corretto per la frequenza cardiaca. Quest’alterazione è dipendente da una tra sei possibili mutazioni genetiche (le varianti genetiche sono designate con una sigla che va da LQT1 a LQT6) che producono anomalie del funzionamento nel cuore dei canali del sodio o del potassio. La penetranza di questi geni è però ridotta e l’espressione fenotipica è variabile. I soggetti con la sindrome del Q-T lungo possono stare benissimo, ma hanno una predisposizione a sviluppare episodi di fibrillazione ventricolare o torsione di punta. Possono perciò andare incontro a ripetuti episodi di sincope, ma anche a morte improvvisa. Esistono argomenti per ritenere che almeno una parte delle cosiddette “morti in culla” siano dovute a quest’alterazione genetica. La “morte in culla”, o SIDS (Sudden Infant Death Sindrome), è una condizione ben nota che si verifica repentinamente in neonati apparentemente sani nel primo anno di vita. In passato, per evitare questo drammatico incidente ci si limitava a raccomandare di evitare di mettere a dormire il neonato in posizione prona. Attualmente il Q-T lungo può essere dimostrato all’elettrocardiogramma nei primi giorni di vita e un trattamento efficace può essere istituito con mexiletina (un bloccante dei canali del sodio che accorcia in questi pazienti l’intervallo Q-T) o con propranololo. In ogni caso una sindrome del Q-T lungo dev’essere sopettata in tutti i casi di persone giovani che presentano ripetuti episodi di sincope, soprattutto se esiste familiarità per questo disturbo, dato che un trattamento appropriato può salvare la vita. Altre forme predisponenti a queste stesse aritmie e geneticamente determinate sono la cardiomiopatia ipertrofica (Cap. 8) e altre anomalie ancora più rare, che qui ricordiamo a titolo di esempio, come la sindrome di Brugada (associata con elevazione del segmento S-T in V1, V2 e V3) e la displasia aritmogenica del ventricolo destro (spesso caratterizzata da inversione dell’onda T in V1, V2 e V3). Trovare in una persona giovane un’ano-

Figura 6.16 - Fibrillazione ventricolare.

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malia elettrocardiografia non spiegabile dovrebbe spingere ad approfondire il caso consultando la letteratura.

ARITMIE IPOCINETICHE Il termine di aritmia ipocinetica definisce una condizione nella quale la frequenza atriale o ventricolare si riduce al di sotto di 60 impulsi/min: ciò per bradicardia ritmica, o perché molti impulsi vanno perduti. Questa condizione, come si è visto, si può manifestare come anomalia della formazione dell’impulso, oppure come anomalia della sua propagazione.

Disfunzioni del nodo del seno A. Bradicardia sinusale. Nella bradicardia sinusale l’impulso nasce come di norma dal nodo del seno, ma con una frequenza inferiore ai 60 battiti/min. La bradicardia sinusale è una condizione fisiologica nei soggetti giovani e negli atleti; è una condizione patologica (si veda la malattia del nodo del seno) quando si presenta in circostanze che di norma si associano a un aumento della frequenza cardiaca: scompenso di cuore, esercizio fisico, emozioni, ecc. B. Malattia del nodo del seno. Il termine di malattia del nodo del seno viene riferito a una serie di anomalie elettrocardiografiche eterogenee che hanno come carattere comune una disfunzione del nodo del seno. Solitamente la malattia del nodo del seno comprende una o più delle seguenti condizioni: • bradicardia sinusale persistente e inopportuna (si veda sopra); • blocco seno-atriale; • arresto seno-atriale senza comparsa di ritmi di scappamento; • sindrome bradicardia-tachicardia. Nel blocco seno-atriale l’impulso nasce a livello del nodo del seno, ma viene bloccato prima che possa diffondere agli atri. Da un punto di vista elettrocardiografico, il blocco seno-atriale è rappresentato dall’assenza di uno o più complessi P-QRS che interrompe una loro successione regolare. L’intervallo fra l’onda P che precede e quella che segue l’impulso bloccato (quando è uno solo) è uguale a due volte l’intervallo P-P normale. L’arresto seno-atriale (cioè la mancata formazione dell’impulso a livello del nodo del seno) è, sull’ECG di

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superficie, simile al blocco seno-atriale. Nel primo caso, infatti, l’impulso non si forma; nel secondo si forma, ma non diffonde agli atri. In entrambi i casi gli atri non vengono attivati e non danno luogo alla formazione dell’onda P e del seguente QRS. La mancata formazione degli impulsi a livello del nodo del seno dovrebbe consentire ai pacemaker latenti più distali (atriali e giunzionali) di emergere e di dare vita a quelli che vengono chiamati “ritmi di sfuggita o scappamento” (Fig. 6.17). Nella malattia del nodo del seno il blocco o l’arresto sinusale non si accompagna a ritmi di sfuggita efficaci e può determinare periodi di asistolia prolungati. La sindrome bradicardia-tachicardia si verifica in conseguenza del mancato intervento di ritmi di sfuggita efficaci (per es., un ritmo giunzionale regolare, avente frequenza intorno a 50/min) in caso di inattivazione prolungata del nodo del seno. Dopo una breve asistolia completa, si scatena qualche ritmo atriale patologico, solitamente una tachicardia atriale parossistica o una fibrillazione atriale. Pertanto la sindrome è caratterizzata dall’alternanza di periodi di aritmia ipercinetica atriale con tratti di bradicardia sinusale di grado marcato. Caratteristicamente, durante le fasi di bradicardia mancano i ritmi di sfuggita dei pacemaker latenti. La malattia del nodo del seno è solitamente determinata da una lesione a carico del tessuto di conduzione. La lesione può essere circoscritta al nodo del seno o più estesa; in genere è determinata da un processo ischemico, infiammatorio o degenerativo. I sintomi della malattia del nodo del seno sono per lo più secondari a ipoperfusione del cervello e si manifestano quando la frequenza cardiaca è molto bassa. Il paziente accusa vertigini, lipotimie o sincopi. Le manifestazioni di ischemia cerebrale, che seguono al deficit acuto della funzione cardiaca per la presenza di pause più o meno prolungate della attività del nodo

del seno, sono raggruppate nella sindrome di Morgagni-Adam-Stokes (MAS). La sindrome di MAS può essere così riassunta: se l’ischemia cerebrale dura dai 2 ai 5 sec il paziente avverte una vertigine; se dura 510 sec perde conoscenza e cade; se l’ischemia persiste per più di 15 sec, il paziente perde feci e urine e compaiono convulsioni, cianosi e respiro stertoroso. Se l’ischemia si protrae oltre i 30 sec il paziente è apparentemente morto. La mancata perfusione del cervello che non si risolve entro 3-4 min porta a lesioni ischemiche irreversibili delle cellule del sistema nervoso centrale. Nella fase tachicardica della sindrome bradicardia-tachicardia i sintomi e segni sono quelli già descritti nelle aritmie ipercinetiche. Se il medico visita il paziente nel momento dei sintomi, riscontra una frequenza cardiaca molto bassa con toni ritmici o aritmici a seconda dell’aritmia presente. La pressione arteriosa sistolica è in genere aumentata mentre la diastolica è ridotta. Ciò è dovuto all’aumento della gettata sistolica, che aumenta per compensare la riduzione della frequenza cardiaca. Se il paziente viene visitato lontano dalla crisi, l’obiettività può essere assolutamente normale. C. Ritmo giunzionale. Il ritmo giunzionale nasce dai pacemaker della giunzione atrioventricolare; esso si esprime quando viene a mancare l’impulso “guida” a origine più prossimale (nodo del seno). Da un punto di vista elettrocardiografico, l’aritmia è caratterizzata dalla successione ritmica di complessi QRS di aspetto normale con frequenza che solitamente varia da 40 a 60/min. A volte si può osservare un’attivazione atriale per via retrograda: tale attivazione retrograda si esprime con la formazione di onde P di aspetto chiaramente anomalo, che hanno peraltro un rapporto costante col QRS. Il ritmo giunzionale è spesso espressione di un sovradosaggio digitalico.

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Figura 6.17 - Arresto seno-atriale con ritmo di sfuggita giunzionale.

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Solitamente l’aritmia è asintomatica. Può generare sintomi e segni di scompenso quando l’aumento della frequenza e la componente sistolica atriale del riempimento ventricolare sono necessari per mantenere una portata cardiaca normale. In assenza di scompenso l’esame obiettivo può essere normale: il medico avverte solo la bradicardia.

Blocco atrioventricolare Il blocco atrioventricolare è una condizione caratterizzata da un’anomala diffusione dell’impulso dagli atri ai ventricoli. Classicamente il blocco atrioventricolare viene suddiviso in tre gradi a seconda della gravità. • Nel blocco atrioventricolare di I grado tutti gli impulsi che originano a livello atriale vengono condotti ai ventricoli con una velocità ridotta rispetto al normale. Ciò si esprime all’ECG con un allungamento dell’intervallo PQ che supera il limite normale massimo che è di 0,20 sec. Il complesso QRS che segue il blocco di I grado è normale. • Nel blocco atrioventricolare di II grado alcuni impulsi atriali raggiungono i ventricoli, altri no. Il blocco di II grado viene ulteriormente suddiviso in due varietà: il tipo I (Mobitz 1) e il tipo II (Mobitz 2). (Mobitz è l’Autore che propose questa classificazione). Nel tipo I la conduzione a livello del nodo atrioventricolare si allunga progressivamente fino al blocco completo. L’ECG mostra una serie di complessi P-QRS in cui, mentre le P sono ritmiche, cioè con intervalli P-P sempre uguali, l’intervallo PQ è progressivamente più lungo, fino alla comparsa di un’onda P bloccata, vale a dire non seguita dal QRS. Il complesso P-QRS che segue l’onda P bloccata solitamente riprende con un intervallo PQ normale; esso inizia una nuova serie, che finirà con la P bloccata (Fig. 6.18). Il progressivo allungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (segno di conduzione progressivamente “affaticata”) è denominato “fenomeno di LucianiWenckebach”. Si può precisare che nel blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 1 la lunghezza dei cicli RR (intervallo fra onda R di un QRS e onda R del QRS che segue) tende a ridursi progressivamente. Questa riduzione si ha perché l’entita degli incrementi percentuali dell’intervallo PR tende progressivamente a ridursi. Ne deriva che l’intervallo RR più breve è quello immediatamente precedente l’onda P bloccata. Nel blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 2 vige, per quanto riguarda la conduzione atrioventrico-

lare, la legge del tutto o nulla: alcune volte l’impulso atriale raggiunge i ventricoli; altre volte no. Quando l’impulso raggiunge i ventricoli il tempo di conduzione atrioventricolare è costante. All’ECG si sono osservate onde P seguite regolarmente dal QRS dopo un intervallo PR costante. A queste si alternano onde P bloccate, prive cioè del complesso QRS seguente (Fig. 6.19). Il blocco atrioventricolare può insorgere o meno secondo una cadenza fissa. Se il blocco ha cadenza regolare, si parla di blocco 2:1, 3:1, 4:1, ecc. a seconda che il blocco insorga regolarmente dopo una, due, tre, quattro ecc. onde P normalmente condotte ai ventricoli. • Nel blocco atrioventricolare di III grado nessun impulso che origina negli atri può essere condotto ai ventricoli. All’ECG si osserva una sequenza di onde P prive del QRS corrispondente. I ventricoli vengono attivati da un pacemaker posto distalmente al nodo atrioventricolare: nella parte distale della giunzione o nei ventricoli. Nel primo caso, i complessi QRS si succedono con una frequenza di 40-60/min e hanno una morfologia analoga a quella dei QRS normalmente condotti (QRS stretti: essi durano 0,08-0,10 sec) (Fig. 6.20). Nel secondo caso, la frequenza è più bassa (inferiore a 40 battiti/min) e il complesso QRS è largo (più di 0,10 sec e, di solito, più di 0,12 sec) (Fig. 6.21). Nel blocco atrioventricolare di III grado i complessi QRS si succedono indipendentemente dalle onde P: si dice che il ritmo è “dissociato” perché i rapporti temporali fra complesso atriale e ventricolare sono del tutto casuali e dipendono dalla frequenza indipendente di ciascuno dei due. Da un punto di vista pratico, è importante diagnosticare la sede dei blocchi atrioventricolari, differenziando i blocchi situati sopra il fascio di His da quelli situati sotto. È importante, cioè, stabilire in quale punto l’impulso che proviene dagli atri viene interrotto. La distinzione (blocchi sopra e sottohissiani) porta con sé conseguenze prognostiche e terapeutiche determinanti. Nei blocchi posti sopra al fascio di His, infatti, l’attività automatica del cuore e l’eccitazione ventricolare sono in genere garantite dalla funzione dei pacemaker posti a livello del nodo atrioventricolare e del fascio di His. La frequenza intrinseca di questi pacemaker (40-60/min) garantisce una buona funzione cardiaca e raramente è responsabile di riduzioni critiche della frequenza cardiaca.

Figura 6.18 - Blocco A-V di II grado tipo Mobitz 1 (fenomeno di Luciani-Wenckebach). L’intervallo PQ si allunga progressivamente fino a quando una P non conduce. Nel primo tratto il blocco della P si ha dopo 4 attivazioni atriali; nel secondo dopo 3.

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aVL

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Figura 6.19 - Blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 2. Il blocco è di tipo 2:1. Si ha infatti un’onda P regolarmente condotta ai ventricoli e pertanto seguita dal QRS-T; ad essa segue un’altra bloccata e pertanto priva del complesso ventricolare che dovrebbe seguire.

P

P

P

P

P

Figura 6.20 - Blocco atrioventricolare completo. Il ritmo delle onde P è dissociato da quello dei QRS. La frequenza delle P è di 100/min; quella dei QRS di 36. Quando l’onda P cade casualmente durante il QRS-T, può essere nascosta o deformata (si vedano la terza e la quinta di quelle evidenziate).

Figura 6.21 - Blocco atrioventricolare completo. Il ritmo della P è di circa 4 volte superiore a quello del QRS. A un primo esame può sembrare che il rapporto fra l’onda P e il QRS sia costante e che pertanto si configuri il blocco atrioventricolare di I grado Mobitz 2, 4:1. In realtà l’intervallo PQ varia: si tratta di un blocco di III grado, con una dissociazione completa. Il ritmo dei QRS è di circa 20/min, quello delle P è di 82.

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Nei blocchi più distali (sottohissiani) l’eccitazione dei ventricoli è affidata ai pacemaker ventricolari: questi pacemaker hanno solitamente una frequenza ventricolare troppo bassa (25-35) per garantire un compenso emodinamico duraturo. Spesso, inoltre, frequenze così basse anticipano aritmie più gravi (fibrillazione ventricolare). La diagnosi di sede del blocco è possibile con certezza solo mediante elettrocardiogramma endocavitario. Esistono comunque alcuni dati desumibili dall’ECG di superficie che consentono di porre una diagnosi di buona probabilità. I criteri sono i seguenti: a) i blocchi di I grado e quelli di II grado tipo Mobitz 1 sono solitamente soprahissiani; b) i blocchi di III grado nei quali il QRS dissociato (originato cioè dal pacemaker secondario che dà origine al ritmo di scappamento) ha durata normale sono probabilmente soprahissiani; c) i blocchi di II grado tipo Mobitz 2 e quelli di III grado nei quali il ritmo di scappamento è sostenuto da complessi QRS allargati (di durata superiore agli 0,10-0,11 sec) sono probabilmente sottohissiani. La morfologia del QRS, infatti, deriva da due fattori: la sede di origine dell’impulso e la via seguita dall’impulso stesso per attivare i ventricoli. Se l’impulso nasce in una posizione prossimale al fascio di His, l’attivazione dei ventricoli avviene come di norma (con attivazione contemporanea delle due branche) e il QRS è normale. Se la sede di formazione dell’impulso è distale al punto in cui il fascio di His si divide nelle branche, la morfologia del QRS è alterata perché l’attivazione dei ventricoli avviene in modo anomalo. In particolare, se la sede del pacemaker sussidiario che dà il via al ritmo di scappamento è situata nel ventricolo sinistro, la morfologia del QRS è analoga a quella che si osserva nel blocco di branca destra; se la sede è nel ventricolo destro, la morfologia del complesso QRS è analoga a quella presente nel blocco di branca sinistra (si veda in seguito). L’origine dell’impulso in uno dei due ventricoli fa sì che l’onda di eccitazione raggiunga il ventricolo controlaterale attraverso il miocardio contrattile, proprio come avviene quando la branca controlaterale è bloccata. I blocchi atrioventricolari possono essere congeniti o acquisiti. I blocchi congeniti sono percentualmente rari, possono avere andamento familiare ed eventualmente associarsi ad altre cardiopatie. I blocchi acquisiti possono essere secondari a processi infettivi, possono manifestarsi per la prima volta in corso di cardite reumatica, nella cardiopatia ischemica e nelle cardiomiopatie primitive. Forme acquisite di blocchi sono pure quelli indotti da farmaci e quelli chirurgici. I blocchi chirurgici sono causati dall’involontaria lesione delle vie di conduzione da parte del chirurgo in corso di intervento sul cuore. I farmaci più frequentemente responsabili di blocco atrioventricolare sono gli antiaritmici del gruppo I A, il verapamil, l’amiodarone e i -bloccanti. La conduzione atrioventricolare è sottoposta alla regolazione vagale. Forti stimoli vagali possono aggrava-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

re turbe della conduzione preesistenti; a volte uno stimolo vagale molto intenso può indurre blocchi atrioventricolari di grado elevato anche in soggetti sani. Tra i blocchi atrioventricolari elencati meritano un commento quelli che insorgono in corso di infarto miocardico acuto. Da un punto di vista pratico, è opportuno distinguere i blocchi che compaiono in corso di infarto inferiore da quelli che compaiono in corso di infarto anteriore. Nell’infarto inferiore i blocchi sono in genere soprahissiani e le vie di conduzione poste al di sotto del blocco sono indenni. Nell’infarto anteriore il blocco è più distale (sottohissiano) e si associa alla compromissione delle vie di conduzione. Nell’infarto anteriore il blocco evolve rapidamente con una tendenza elevata verso il blocco atrioventricolare totale. I sintomi dei blocchi dipendono da due fattori: a) dalla gravità del blocco e quindi dalla frequenza dei pacemaker sussidiari; b) dalla cardiopatia di base che ha determinato il blocco e da altre cardiopatie eventualmente associate. Il blocco di I grado non complicato è asintomatico e non consente una diagnosi senza ECG. Il blocco di II grado può essere sintomatico se è di grado elevato e soprattutto nel corso del passaggio a blocco di III grado: la frequenza cardiaca si riduce in maniera critica e compaiono i sintomi neurologici già descritti per la malattia del nodo del seno. In particolare può verificarsi la sindrome di Morgagni-Adam-Stokes. Il blocco di III grado è quasi sempre sintomatico; i sintomi sono legati alla scarsa irrorazione cerebrale o, eventualmente, allo scompenso cardiaco. I sintomi secondari allo scompenso compaiono soprattutto quando il blocco si manifesta in soggetti in compenso labile a causa della cardiopatia di base. Il medico che visita un paziente in blocco avverte una frequenza molto bassa sia all’ascoltazione che alla palpazione del polso. Tipicamente, nel blocco di III grado la bradicardia non si riduce per effetto dell’esercizio fisico. All’esame fisico il medico avverte che il primo tono cardiaco ha intensità variabile. Ciò dipende dal fatto che il rapporto temporale fra la sistole atriale e la sistole ventricolare varia continuamente. Quando la sistole atriale è sincrona con la sistole ventricolare, il primo tono è particolarmente intenso e viene chiamato “colpo di cannone”.

APPENDICE Blocchi di branca Si definisce blocco di branca la condizione nella quale la conduzione dell’impulso trasmesso attraverso il fascio di His è alterata a livello di una delle sue suddivisioni. Si parla di blocco di branca destra se la conduzione è bloccata a livello della branca destra; di blocco di branca sinistra quando il blocco è a livello della branca sinistra. I blocchi di branca possono essere completi o incompleti. Nel blocco di branca completo la conduzione

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6 - ARITMIE

è completamente interrotta; nel blocco incompleto la conduzione è solo rallentata. Nei cenni di anatomia si è già visto che la branca destra è un’entità anatomica discreta mentre la branca sinistra si sfilaccia, poco dopo la suddivisione del fascio di His, in una specie di ventaglio di fibre. Sia da un punto di vista elettrocardiografico che funzionale si è soliti raggruppare queste fibre in due gruppi: il gruppo antero-superiore e il gruppo postero-inferiore. In alcune condizioni patologiche la noxa patogena interessa uno solo dei due gruppi di fibre e risparmia l’altro. Si possono pertanto avere degli “emiblocchi”: anteriore sinistro, se è leso il gruppo di fibre antero-superiore; posteriore sinistro, se è leso il gruppo postero-inferiore. Se è bloccata una branca o una delle suddivisioni della branca sinistra, lo stimolo che proviene dall’atrio può raggiungere comunque i ventricoli. L’impulso percorre la branca indenne e diffonde al ventricolo controlaterale (omolaterale rispetto alla branca lesa) attraverso il tessuto contrattile non specifico. Lo stesso avviene se si stabilisce una condizione di blocco cosiddetto bifascicolato. Nel blocco bifascicolato si ha il blocco della branca destra e di uno dei due gruppi di fibre che costituiscono la branca sinistra. In questo caso l’unica via percorribile è il gruppo indenne della branca sinistra. Se anche questo gruppo non riesce più a condurre lo stimolo, l’impulso che proviene dagli atri non raggiunge i ventricoli: si ha un blocco atrioventricolare completo (di III grado). Esiste anche una condizione definita blocco trifascicolato. Il blocco trifascicolato si ha nelle seguenti condizioni: blocco di branca destra più emiblocco sinistro (anteriore o posteriore) e allungamento della conduzione atrioventricolare (perché il fascicolo integro della branca sinistra rallenta la conduzione dello stimolo); blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro (o posteriore) che si alterna con emiblocco posteriore (o anteriore); blocco di branca destra alternato a blocco di branca sinistra. Il blocco trifascicolato esprime, cioè, una condizione nella quale l’unica struttura che in un dato momento è ancora in grado di condurre l’impulso tra atri e ventricoli “zoppica”. Il blocco trifascicolato anticipa molto spesso un blocco atrioventricolare completo. La diagnosi di blocco di branca all’elettrocardiogramma è di grande importanza per i seguenti motivi: a) perché evidenzia l’interessamento del tessuto di conduzione da parte di una determinata noxa patogena; b) perché consente di seguire nel tempo l’eventuale evoluzione del danno a carico del tessuto di conduzione. Questo secondo punto riveste una grande importanza pratica. L’esempio più significativo è costituito dai blocchi di branca che si instaurano in corso di infarto acuto. Se durante infarto acuto insorge un blocco di branca o un emiblocco, vuol dire che è danneggiato il circolo coronarico deputato al nutrimento della branca o del fascicolo leso. Il blocco acuto isolato di una branca è una condizione d’allarme. La conduzione atrioventricolare però è garantita dalla branca indenne. Se al blocco di

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branca isolato segue un blocco bi- o trifascicolato, l’ischemia coinvolge entrambe le branche. Ciò significa che il danno è grave e ha carattere evolutivo. In corso d’infarto, una condizione di blocco di branca seguita da un blocco bi- o trifascicolato anticipa spesso un blocco atrioventricolare completo e richiede senz’altro la posa di un pacemaker artificiale di “protezione”. Il carattere evolutivo del blocco delle branche in corso di malattia cronica (ischemica o degenerativa) non richiede soluzioni ugualmente urgenti. L’indicazione al pacemaker artificiale va rivalutata periodicamente di volta in volta, a seconda della rapidità con cui la malattia del tessuto di conduzione evolve e dei sintomi che produce. A. Blocco di branca destra. Nel blocco di branca destra la durata dell’attivazione ventricolare è allungata. Questo allungamento si esprime con un aumento della durata del QRS. Per convenzione, il blocco è detto completo quando determina una durata del QRS uguale o maggiore di 0,12 sec. L’aumento di durata è dovuto al fatto che l’onda di attivazione del ventricolo destro non proviene come di norma dalla branca destra. Il ventricolo destro viene attivato da un’onda che proviene dal ventricolo sinistro attraverso il miocardio contrattile del setto interventricolare. Ma la velocità di conduzione del miocardio contrattile è molto meno rapida di quella del tessuto di conduzione che costituisce la branca, pertanto il completamento dell’attivazione ventricolare è prolungato. Per semplicità, la sequenza di attivazione ventricolare in presenza di blocco di branca destra può essere arbitrariamente distinta in quattro fasi (Fig. 6.22). Prima fase. È la fase di attivazione del setto. Il setto viene attivato come di norma da sinistra a destra perché la branca sinistra è intatta. L’attivazione del setto determina l’inscrizione di un’onda R normale in V1 e di una piccola q in V6 e in D1. Seconda fase. L’attivazione del setto continua sempre in direzione sinistra-destra perché la branca destra è bloccata. Durante la seconda fase inizia anche l’attivazione del ventricolo sinistro. I potenziali determinati dall’attivazione del ventricolo sinistro sono maggiori di quelli dovuti all’attivazione settale. Ne deriva che la risultante dei vettori di attivazione del setto e del ventricolo sinistro è diretta sempre in avanti, ma un po’ a sinistra. Nella seconda fase si ha il completamento dell’onda R nelle precordiali destre e l’inizio dell’onda R nelle precordiali sinistre e in D1. Terza fase. Continua l’attivazione del setto (sempre da sinistra a destra) e si completa quella del ventricolo sinistro nelle regioni antero-laterale e basale. Anche in questa fase i potenziali del ventricolo sinistro sono dominanti. Il vettore risultante è diretto verso sinistra, inferiormente e, più o meno, posteriormente. Durante questa fase si inscrive l’onda S nelle precordiali destre e l’onda R nelle precordiali sinistre e in D1 raggiunge lo zenit.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

DEPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE NEL BLOCCO DI BRANCA DESTRA

VETTORI DELLA ATTIVAZIONE VENTRICOLARE SUL PIANO ORIZZONTALE

Fase 1

Iniziale attivazione del setto (0,01 sec)

Fase 2

Continua l’attivazione del lato sinistro del setto e della porzione antero-apicale del ventricolo sinistro (0,04 sec)

Fase 3

Si completa l’attivazione del ventricolo sinistro e continua l’attivazione del setto (da 0,06 a 0,08 sec)

Fase 4

Si completa l’attivazione del setto e del ventricolo destro (0,12 sec o più)

COMPLESSI QRS NELLE DERIVAZIONI PRECORDIALI

3

3 3 3 V6 1

4

V2

2 4

2 V5

2 1

V1

3

4

V3

1

V4

2

2

2 4

1

1

2 4

1

4

1 4

3 3 V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.22 - Rappresentazione schematica della depolarizzazione ventricolare nel blocco di branca destra.

Quarta fase. Si ha il completamento dell’attivazione settale, l’attivazione della parete apicale del ventricolo destro e infine della parete libera e della parte restante del ventricolo destro. Il vettore risultante della quarta fase è diretto a destra e anteriormente. Sul piano frontale può essere diretto sia superiormente che inferiormente. Durante questa fase si inscrive un’onda R nelle precordiali destre e una S nelle precordiali sinistre e in D1. Il blocco di branca destra apporta anche delle modificazioni dell’ripolarizzazione che derivano direttamente dall’alterata depolarizzazione ventricolare. Le alterazioni più significative si osservano nelle precordiali destre dove il segmento ST è slivellato verso il basso e l’onda T è invertita (Fig. 6.23). 1. Criteri riassuntivi elettrocardiografici di blocco di branca destra. • QRS di durata superiore a 0,12 sec. • Complesso RSR nelle precordiali destre (V1 e V2). L’onda R è solitamente di ampiezza maggiore di R. • Nelle precordiali sinistre (V5 e V6) complesso QRS con ampia S finale. • Ritardo di inscrizione della deflessione intrinsecoide

in V1 e V2 (oltre gli 0,07 sec). (Si dice deflessione intrinsecoide la durata dell’intervallo fra l’inizio del QRS e il momento in cui comincia la branca discendente della R. È una misura che si esegue solo nelle derivazioni precordiali.) • In D1 il complesso QRS mostra un’ampia S finale. • Il segmento ST è slivellato in basso e la T è negativa nelle precordiali destre. 2. Blocco di branca destra incompleto. I criteri elettrocardiografici sono analoghi a quelli del blocco completo, con la differenza che il QRS dura in genere fra 0,10 e 0,12 sec. B. Blocco di branca sinistra. Nel blocco di branca sinistra la durata dell’attivazione ventricolare è aumentata per motivi analoghi a quelli già descritti per il blocco di branca destra. Anche nel blocco di branca sinistra la sequenza di attivazione ventricolare può essere arbitrariamente divisa in quattro fasi (Fig. 6.24). Prima fase. È la fase di attivazione del setto che inizia dal lato destro perché la branca sinistra è bloccata. L’attivazione settale si dirige da destra a sinistra

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6 - ARITMIE

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porzioni posteriore e basale del ventricolo sinistro. Il vettore risultante è diretto senz’altro a sinistra e posteriormente. In questa fase si ha il nadir della S in V1 e lo zenit della R in V6 e D1. Quarta fase. Si completa l’attivazione delle pareti anteriore e laterale del ventricolo sinistro. Il vettore della quarta fase è sempre diretto a sinistra, ma un po’ più anteriormente rispetto a quello della terza fase. Questo vettore determina l’inscrizione di una R in V6 e D1 e completa l’inscrizione della S in V1. Anche nel blocco di branca sinistra la ripolarizzazione è alterata secondariamente all’alterata sequenza della depolarizzazione ventricolare. In particolare, il segmento ST è slivellato verso il basso nelle precordiali sinistre e in D1. In queste derivazioni l’onda T è invertita.

Figura 6.23 - Blocco di branca destra completo.

e dall’apice verso la base. Contemporaneamente l’attivazione diffonde all’apice e alla porzione anteriore del ventricolo destro. Perciò nella prima fase abbiamo la coesistenza di vettori del setto e del ventricolo destro (quello sinistro non è ancora depolarizzato). Il vettore settale è diretto a sinistra, posteriormente e inferiormente. Il vettore del ventricolo destro è diretto a destra, in avanti e inferiormente. Il vettore risultante deriva dalla grandezza e dalla direzione dei due vettori che lo costituiscono. Se prevale il vettore settale, il vettore risultante è diretto a sinistra, inferiormente e posteriormente. In questo caso in V1 si inscrive l’inizio di un complesso QS e in V6 e in D1 l’inizio di un’onda R. Se prevalgono invece i potenziali del ventricolo destro, il vettore risultante è diretto ancora inferiormente e a sinistra ma è un po’ ruotato in avanti. In questo secondo caso, in V1 si inserisce una piccola r e in V6 e D1 si avrà sempre l’inizio di un’onda R. Seconda fase. Continua e si completa l’attivazione del setto (sempre in direzione destra-sinistra) e si completa l’attivazione del ventricolo destro. I potenziali settali sono dominanti. Ne deriva che il vettore risultante è diretto a sinistra e posteriormente. All’ECG continua l’inscrizione del QS (o rS) in V1 e della R in V6 e D1. Terza fase. Ha luogo l’attivazione del ventricolo sinistro. L’attivazione è anomala: inizia e si completa nelle

1. Criteri di diagnosi di blocco di branca sinistra (Fig. 6.25). • QRS di durata superiore a 0,12 sec nelle derivazioni periferiche. • Complesso QS o rS nelle precordiali destre. L’onda S è ampia e profonda. • Complesso R o RsR nelle precordiali sinistre. L’onda R è ampia e impastata. • La deflessione intrinsecoide in V6 è spesso ritardata (oltre 0,07 sec). • Nelle derivazioni periferiche: D1 e aVL sono simili alle precordiali sinistre; D2, D3, aVF sono simili alle precordiali destre. • Il segmento ST è slivellato in basso e la T è negativa nelle precordiali sinistre e in D1. 2. Blocco di branca sinistra incompleto. I criteri di diagnosi elettrocardiografica di blocco di branca sinistra incompleto sono analoghi a quelli descritti per il blocco completo. La differenza viene fatta sulla base del QRS, che nel blocco incompleto è più breve: 0,10-0,12 sec. C. Emiblocchi. Normalmente l’onda di eccitazione diffonde in modo uniforme lungo i due gruppi di fibre in cui schematicamente viene distinta la branca sinistra: l’antero-superiore e la postero-anteriore. Se la conduzione viene bloccata a livello di uno dei due gruppi di fibre, la sequenza di attivazione ventricolare viene alterata. Nell’emiblocco anteriore è bloccato il gruppo antero-superiore: l’onda di eccitazione percorre il gruppo postero-inferiore di fibre e diffonde solo in un secondo tempo in avanti e in alto, attraverso il miocardio contrattile. La conseguenza elettrocardiografica è che il vettore QRS terminale è diretto a sinistra e in alto; l’asse elettrico è ruotato a sinistra; il QRS può essere lievemente allungato. Se è bloccato il fascicolo postero-inferiore, l’onda di attivazione percorre il gruppo di fibre antero-superiore e poi diffonde inferiormente e posteriormente attraverso il tessuto di conduzione non specializzato. Come conseguenza si avrà che il vettore QRS terminale è diretto inferiormente e posteriormente; l’asse elettrico è ruotato inferiormente a destra; il QRS può essere lievemente allungato.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

DEPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE NEL BLOCCO DI BRANCA SINISTRA

VETTORI DELLA ATTIVAZIONE VENTRICOLARE SUL PIANO ORIZZONTALE

Fase 1

Attivazione del lato destro del setto e della porzione apico-anteriore del ventricolo destro (0,02 sec)

Fase 2

Completamento dell’attivazione del ventricolo destro e attivazione da destra a sinistra del setto (0,06 sec)

Fase 3

Attivazione della regione posterobasale del ventricolo sinistro (0,080,10 sec)

Fase 4

Attivazione della regione antero-laterale del ventricolo sinistro (0,12 sec o più)

COMPLESSI QRS NELLE DERIVAZIONI PRECORDIALI

3

3

4 4

2

4

3 1

1 V6 1

1

4

2

3

1

1 2

1 2

4

4

2

V5

4

2

2

3 3

V4 V1

V2

V3

3 V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.24 - Rappresentazione schematica della depolarizzazione ventricolare nel blocco di branca sinistra.

1. Criteri di diagnosi di emiblocco. • Emiblocco anteriore sinistro – Asse elettrico del QRS deviato a sinistra oltre i –30°. – Piccole onde q in D1 e aVL. – Piccole onde r in D2, D3, aVF. • Emiblocco posteriore sinistro – Presenza di piccole onde r in D1 e aVL. – Piccole onde q in D2, D3 e aVF. – Asse elettrico ruotato verso destra oltre i 120°. • Blocchi bifascicolati. Il blocco bifascicolato è caratterizzato dal blocco della branca destra e di una delle due emibranche della branca sinistra. I criteri di diagnosi sono per lo più una somma dei criteri diagnostici dei singoli disturbi di conduzione. • Blocchi trifascicolati. Nel blocco trifascicolato l’ECG può mostrare: a) un blocco bifascicolato con un allungamento patologico (superiore a 0,20 sec) dell’intervallo PR; b) un blocco di branca destra e un emiblocco anteriore sinistro (o posteriore), alternato a un blocco di branca destra ed emiblocco posteriore sinistro (o anteriore); c) un blocco di branca destra alternato a un blocco di branca sinistra.

PROBLEMI DIAGNOSTICI PARTICOLARI NELLE ARITMIE L’aritmia può essere un evento costante, frequente o raro. Se è costante, è facilmente documentabile con un elettrocardiogramma di superficie eseguibile all’atto della visita del paziente. Un esempio di aritmia costante è la fibrillazione atriale cronica. Se l’aritmia è frequente (ma non costante), può essere assente nel momento in cui il medico visita il malato. In questo caso la diagnosi può a volte avvalersi del solo elemento anamnestico (è il caso dell’extrasistolia descritta come “la sensazione di perdita di battiti, di colpi irregolari, di sfarfallio”, ecc.) specie se chi la descrive non presenta segni obiettivi di cardiopatia e non manifesta sintomi riferibili a una compromissione emodinamica coincidente con la presunta aritmia. Diverso è il caso dell’aritmia frequente ma potenzialmente pericolosa, perché chi l’avverte è un cardiopatico (portatore per esempio di una cardiopatia ischemica), o perché l’aritmia si accompagna a sintomi gravi (neurologici o di scompenso). In questo caso lo strumento diagnostico più idoneo alla diagnosi è costituito dall’elettrocardiogramma dinamico (o ECG di Holter).

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6 - ARITMIE

D1

aVR

D2

aVL

D3

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 6.25 - Blocco di branca sinistra completo.

L’ECG di Holter consiste nella registrazione continua (in genere per 24 h) su nastro magnetico di una o due derivazioni (solitamente una derivazione degli atri e una precordiale) dell’elettrocardiogramma del paziente. La registrazione avviene mediante un registratore a batteria che il paziente indossa (le dimensioni del registratore sono quelle di una piccola radio a transistor) e porta con sé durante la normale attività di tutti i giorni. L’apparecchio è costruito in modo tale che il paziente può immettere un segnale nella registrazione del proprio ECG nel momento in cui avverte, eventualmente, sintomi. Il nastro viene poi stampato (o osservato su monitor o letto in maniera completamente automatizzata a seconda del modello dell’apparecchio), dando così modo di mettere in evidenza: a) il tipo di aritmia presente; b) se l’aritmia è responsabile o meno dei sintomi segnalati dal paziente. Diverso ancora è il caso dell’aritmia rara e potenzialmente pericolosa. L’elettrocardiogramma dinamico in questo caso è poco utile perché la probabilità di cogliere l’evento aritmico è bassa. Si ricorre allora a metodiche di tipo provocativo da riservare esclusivamente allo specialista fornito degli strumenti adeguati. Il modo più semplice per cercare di indurre l’aritmia è l’esercizio fisico. Si sottopone quindi il paziente a una prova da sforzo (il più delle volte viene impiegato il cicloergometro) con incrementi progressivi del carico di lavoro e con la registrazione continua dell’elettrocardiogramma (la registrazione dev’essere mantenuta per

qualche minuto anche nella cosiddetta fase di recupero dello sforzo, durante la quale frequentemente si manifestano alcune forme di aritmia). Nell’impossibilità clinica di eseguire una prova da sforzo o quando la prova da sforzo non è conclusiva, si può ricorrere allo studio elettrofisiologico. Lo studio elettrofisiologico è una metodica invasiva da riservare a un ambiente altamente specializzato, che consiste nel tentativo di creare, attraverso stimolazione elettrica dell’atrio e del ventricolo destro, le condizioni fisiopatologiche che sono alla base della formazione dell’aritmia. L’induzione programmata dell’aritmia consente di studiarne in dettaglio le caratteristiche, specie per quanto concerne la risposta ai vari farmaci antiaritmici. Lo studio elettrofisiologico viene effettuato introducendo un elettrodo stimolatore attraverso una vena periferica (solitamente la femorale) e spingendolo nel ventricolo destro sotto controllo fluoroscopico. L’elettrodo stimolatore è collegato all’esterno con un apparecchio in grado di inviare al ventricolo degli “extrastimoli”. Gli extrastimoli sono, di fatto, dei battiti prematuri indotti artificialmente, che possono essere sincronizzati con l’attività elettrica spontanea del cuore. Questa sincronizzazione consente all’operatore di fare “cadere” l’extrastimolo durante un momento prescelto della ripolarizzazione ventricolare. Questa tecnica cerca, in sostanza, di ricreare in laboratorio la condizione patologica che dà il via all’aritmia. Insieme col catetere dell’elettrodo stimolatore viene inserito (sempre per via femorale) anche un catetere re-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ventricolare. La registrazione dei potenziali endocavitari consente di conoscere esattamente la sede nella quale è situato il blocco: nell’atrio se è allungato il tempo P-A; nel nodo atrioventricolare se è allungato il tempo A-H; nelle branche e nel sistema di Purkinje se è allungato il tempo H-V. La conoscenza della sede del blocco orienta verso le misure terapeutiche più idonee. In particolare, può suggerire l’impianto di un pacemaker artificiale. La conoscenza della via seguita dall’impulso è particolarmente importante nella diagnosi e nella terapia di alcune aritmie da rientro. La via seguita da un determinato impulso può essere ricostruita osservando la successione con la quale avviene l’inscrizione dei vari potenziali endocavitari. Normalmente l’attivazione è quella già descritta: P-A-H-V; in condizioni patologiche l’ordine può essere incompleto e in parte invertito. Si prenda l’esempio di un’extrasistole ventricolare che induce un rientro a livello del nodo atrioventricolare. Alla deflessione V del battito ectopico ventricolare (inizio QRS ectopico) segue un’onda H da attivazione retrograda del fascio di His. A questa segue poi un’altra V d’attivazione ventricolare (inizio di un secondo QRS ectopico) che consegue al rientro attraverso il nodo atrioventricolare. La conoscenza di questo meccanismo patogenetico consente di orientare la scelta del farmaco antiaritmico (nel caso citato, per esempio, si sceglierà un farmaco

gistratore, il cui compito è quello di registrare i cosiddetti potenziali endocavitari (Fig. 6.26). L’ECG di superficie consente di registrare solo variazioni di potenziale elettrico di voltaggio relativamente elevato: l’onda P di attivazione atriale; il QRS di attivazione ventricolare; l’onda T di ripolarizzazione ventricolare. La registrazione endocavitaria fornisce utili informazioni supplementari. Mediante questa tecnica, infatti, possono essere registrati il potenziale determinato dall’attivazione del fascio di His (deflessione H) e il potenziale originato dall’attivazione della parte distale, bassa dell’atrio destro (deflessione A). La registrazione contemporanea dei potenziali endocavitari e di una derivazione elettrocardiografica consente di avere due tipi di informazione: a) scomporre il tempo di conduzione atrioventricolare (PR nell’ECG di superficie) in tre componenti: P-A; A-H; H-V (P rappresenta l’inizio della P dell’ECG; V rappresenta l’inizio del QRS sempre nell’ECG di superficie); b) conoscere in dettaglio la via seguita dall’impulso. Si è già visto che il significato prognostico di un blocco atrioventricolare è diverso a seconda della sede del blocco: soprahissiano o sottohissiano. L’ECG di superficie fornisce solo un dato complessivo e si limita a segnalare che esiste un disturbo di conduzione compreso fra il momento in cui la depolarizzazione atriale ha origine e il momento in cui inizia la depolarizzazione

R

P VCS

D2 Q AS AD

NAV

S

V

A H

H

HBE A

VS VD

AD AS D2 H HBE NAV V VCI VCS VD VS

= Potenziale di attivazione dell’atrio destro = Atrio destro = Atrio sinistro = Derivazione dell’ECG di superficie = Fascio di HIS e potenziale hissiano sull’ECG endocavitario = Elettrocardiogramma endocavitario = Nodo atrioventricolare = Complesso ventricolare = Vena cava inferiore = Vena cava superiore = Ventricolo destro = Ventricolo sinistro

VCI

Figura 6.26 - Elettrocardiogramma endocavitario. Si registra introducendo un catetere rilevatore attraverso una vena periferica (di solito la femorale) e posizionandolo al di sotto della commissura mediale della tricuspide in corrispondenza del fascio di His. È così possibile registrare i potenziali di attivazione dell’atrio destro e del fascio di His. Il tempo di conduzione fra l’inizio dell’attivazione atriale (inizio onda P) e quello dell’attivazione ventricolare (inizio onda Q) può così essere scomposto in alcune componenti (P-A; A-H; H-V) e mettere in evidenza con maggiore precisione la sede di eventuali disturbi di conduzione.

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6 - ARITMIE

che allunghi la conduzione a livello del nodo atrioventricolare per impedire il rientro nodale). Il catetere stimolatore può essere utilizzato anche a scopo terapeutico con la tecnica detta “dell’over-drive”. L’over-drive si può usare nella terapia del flutter e della tachicardia atriale e per alcuni casi di tachicardia ventricolare. La tecnica dell’over-drive consiste nello stimolare la camera (atriale o ventricolare) dalla quale prende origine l’aritmia con una frequenza superiore a quella intrinseca dell’aritmia che si vuole curare. La stimolazione viene mantenuta per 10-15 sec poi viene bruscamente interrotta. Se la pratica ha successo, dopo l’interruzione della stimolazione segue un breve periodo di asistolia, seguito a sua volta dalla ripresa del normale ritmo sinusale. L’over-drive atriale (utile quindi solo nel flutter e nella tachicardia atriale) può essere effettuato con tecnica non invasiva mediante catetere esofageo. L’esofago è adiacente alla parete posteriore degli atri. Per via orale è possibile inserire un piccolo elettrodo collegato a un filo contrassegnato da alcune tacche equidistanti. Il paziente può deglutire l’elettrodo aiutandosi con qualche sorso d’acqua. Il medico regge con una mano il filo collegato all’elettrodo e, aiutandosi con le tacche poste sul filo, calcola la distanza percorsa dall’elettrodo nell’esofago del paziente. L’elettrodo dev’essere po-

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sto a ridosso della parete posteriore degli atri. L’elettrodo ha due funzioni: di registrazione (il filo dev’essere collegato a una derivazione dell’elettrocardiografo) e di stimolazione (filo collegato a un pacemaker). La posizione corretta dell’elettrodo viene segnalata dalla registrazione di ampie onde di depolarizzazione atriale. Collegando il filo a un pacemaker e stimolando, è possibile “catturare” gli atri ed eseguire correttamente un over-drive secondo le modalità già descritte. La registrazione dell’attività atriale mediante catetere esofageo è molto utile anche per la diagnosi differenziale fra una tachicardia ventricolare e una tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza. Nella tachicardia ventricolare l’attività atriale è dissociata da quella ventricolare. Nella tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza il rapporto fra onda P e onda QRS è costante. Sia nella tachicardia ventricolare sia nella tachicardia sopraventricolare condotta con aberranza il complesso QRS è allargato oltre 0,10-0,12 sec. L’elevata frequenza del complesso ventricolare e l’allungamento del QRS tendono a mascherare l’attività atriale (onda P). La registrazione mediante elettrodo esofageo amplifica l’onda P che può essere facilmente registrata. Se è dissociata dal QRS, la tachicardia è ventricolare; se è in rapporto fisso con il QRS, è sopraventricolare condotta con aberranza.

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C A P I T O L O

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7

CARDIOPATIA ISCHEMICA C. SCHWEIGER

Generalità Il termine cardiopatia ischemica definisce uno spettro di malattie a diversa eziologia, in cui il fattore fisiopatologico unificante è rappresentato da uno squilibrio tra la richiesta metabolica e l’apporto di ossigeno al miocardio. La cardiopatia ischemica è, nella stragrande maggioranza dei casi, secondaria ad aterosclerosi ostruttiva dell’albero coronarico. Tuttavia, coronaropatia ostruttiva e cardiopatia ischemica non sono sinonimi, dal momento che può esservi una coronaropatia aterosclerotica senza che vi siano evidenti segni clinici di cardiopatia ischemica e, viceversa, le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica si presentano talvolta senza che sia evidenziabile una coronaropatia organica. Oltre che da stenosi “fisse” di natura aterosclerotica, il miocardio può essere reso ischemico da stenosi “dinamiche” delle coronarie: in questo caso il meccanismo più documentato è uno spasmo coronarico. Altre cause meno comuni di ostacolo al flusso coronarico sono: un’embolia, una coronarite ostiale da aortite luetica, un’arterite coronarica nell’ambito di una vasculite (per es., una poliarterite nodosa). In età neonatale può verificarsi una ischemia miocardica per un’anomalia congenita delle coronarie, con insorgenza di una coronaria dall’arteria polmonare, che quindi veicola sangue non ossigenato. Al contrario, lo sbilanciamento tra domanda metabolica e apporto di ossigeno al miocardio può verificarsi anche con coronarie normali, per un aumento sproporzionato delle richieste. Ciò, tuttavia, avviene solo quando le richieste metaboliche sono particolarmente elevate, come per esempio in presenza di una marcata ipertrofia miocardica, specie se associata ad una valvulopatia aortica. Non è infrequente che due o più meccanismi fisiopatologici siano simultaneamente presenti, come ad esempio aterosclerosi coronarica e spasmo coronarico: quest’ultimo è infatti più frequente, e comunque è più facilmente ischemizzante, proprio a livello di alterazioni aterosclerotiche.

Le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica sono le seguenti. • Arresto cardiaco primario: esso evolve rapidamente verso la morte improvvisa, in assenza di manovre rianimatorie o quando la rianimazione è inefficace.

Arteria coronaria s. Ramo circonflesso dell’arteria coronaria s. Arteria coronaria d. Ramo interventricolare anteriore (o arteria discendente anteriore sinistra) dell’arteria coronaria s. A.

Ramo circonflesso dell’arteria coronaria s.

Arteria coronaria d.

B.

Figura 7.1 - Anatomia del circolo coronarico. A. Vasi coronarici, prospettiva sterno-costale. B. Vasi coronarici, prospettiva diaframmatica.

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160

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

• Angina pectoris: essa è legata a uno squilibrio transitorio tra domanda e apporto metabolico al miocardio. L’ischemia è reversibile e non provoca danno anatomico permanente. Nel caso non infrequente in cui l’ischemia miocardica non si associ a sintomi, si parla di ischemia silente. • Infarto miocardico: consegue a un’ischemia miocardica protratta, che porta a danno cellulare irreversibile o necrosi miocardica. • Scompenso cardiaco: esso può manifestarsi come complicanza di un infarto acuto o pregresso, oppure può essere precipitato da episodi di ischemia miocardica transitoria o da aritmie. Nei casi senza segni clinici e/o elettrocardiografici di cardiopatia ischemica, la diagnosi è sempre presuntiva. • Aritmie: esse possono essere l’unico segno di una cardiopatia ischemica. In questo caso la diagnosi è solo presuntiva, a meno che con esami strumentali non si dimostri una sicura ischemia miocardica oppure una coronarografia non evidenzi una coronaropatia ostruttiva.

Epidemiologia La cardiopatia ischemica è di gran lunga la cardiopatia a maggiore incidenza (numero di nuovi casi insorti in un certo periodo di tempo in una data popolazione) e prevalenza (numero di casi affetti dalla malattia in una certa popolazione a un dato momento) nei paesi industrializzati dell’Occidente. Negli USA ogni anno muoiono per cardiopatia ischemica circa 550.000 soggetti e la prevalenza della malattia è di oltre 5 milioni di individui. In Italia le malattie cardiovascolari sono causa del 45-50% della mortalità globale; la cardiopatia ischemica da sola è, a sua volta, responsabile del 35% dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari. In base a questi dati, si stima che la mortalità annuale per le forme tipiche della cardiopatia ischemica (angina, infarto e morte improvvisa) sia tra 70.000 e 80.000 casi. L’incidenza annuale di nuovi casi di infarto è circa 110.000; la prevalenza di infarto pregresso è di circa 500.000 casi e quella di angina pectoris (senza infarto pregresso) si aggira anch’essa attorno ai 500.000 casi. In Italia, quindi, vivono circa un milione di soggetti affetti da cardiopatia ischemica nelle sue forme più tipiche.

Eziologia L’aterosclerosi coronarica è di gran lunga la causa più frequente di cardiopatia ischemica e da un punto di vista pratico essa può esserne considerata la causa esclusiva. L’eziologia e la patogenesi dell’aterosclerosi sono trattate in dettaglio nel capitolo 3. Numerosi studi epidemiologici, condotti negli ultimi venticinque anni, hanno consentito di individuare alcune variabili individuali che si associano a un maggior rischio di malattia; queste variabili sono state definite fattori di rischio coronarico.

La tabella 7.1 elenca i fattori di rischio più importanti. Per quanto riguarda l’ipercolesterolemia, non è possibile definire un valore soglia al di sopra del quale inizi il rischio coronarico e al di sotto del quale tale rischio non esista. Negli ultimi anni si è tuttavia convenuto di adottare il seguente schema: • colesterolo totale < 200 mg/dl, valori consigliati; • colesterolo totale tra 200 e 240 mg/dl, rischio moderato; • colesterolo totale > 240 mg/dl, rischio elevato. A questi fattori di rischio se ne aggiungono altri, che diversamente da essi non sono modificabili. I più importanti sono: sesso, età e familiarità. È interessante che, nelle donne, esiste una correlazione tra menopausa precoce e mortalità cardiovascolare (largamente legata alla cardiopatia ischemica). L’associazione di più fattori di rischio aumenta la probabilità di malattia in misura più che additiva. È importante notare che la maggior parte dei fattori di rischio coronarico sono modificabili, cioè possono essere prevenuti e sono reversibili con adatte norme igieniche di vita e, se necessario, con adeguata terapia farmacologica. Tuttavia, oggi si è consapevoli che i classici fattori di rischio dell’aterosclerosi elencati nella tabella 7.1 non sono sufficienti a spiegare esaurientemente la patogenesi della cardiopatia ischemica. Un ruolo importante ha anche l’esistenza di un certo livello di infiammazione. Si è già visto nel capitolo 3 che l’infiammazione contribuisce allo sviluppo delle placche aterosclerotiche, ma più ancora l’esistenza di cellule infiammatorie nelle lesioni arteriose contribuisce a renderle “attive”, cioè più adatte a determinare localmente eventi trombotici. Questo può succedere per la fissurazione dell’orlo delle placche, con diretta esposizione al sangue di tessuto sottoendoteliale che attiva la coagulazione (si veda il capitolo 52). Inoltre, la liberazione locale di citochine infiammatorie, come l’interleuchina-1 (IL-1) e il Tumor Necrosis Factor (TNF), determina l’espressione del fattore tissutale promuovente la coagulazione da parte delle cellule endoteliali e dei monociti e blocca l’attività anticoagulante della proteina C (fattore di controllo della coagulazione, da non confondersi con la proteina C reattiva). Un’infiammazione a livello delle placche aterosclerotiche può essere favorita da infezioni, generalmente di grado lieve e subcliniche. Microrganismi come il cytomegalovirus e la clamidia possono localizzarsi nelle Tabella 7.1 - Fattori di rischio coronarico. MAGGIORI • Ipercolesterolemia • Ipertensione • Fumo

MINORI • • • •

Diabete Obesità Sedentarietà Caratteristiche psicologiche e stress • Ipertrigliceridemia

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

cellule endoteliali. È però anche possibile che agenti infettanti localizzati al di fuori delle arterie forniscano citochine infiammatorie che entrano nella circolazione e vanno a sollecitare l’infiammazione nelle placche aterosclerotiche. In questo modo anche comunissime infezioni, come la localizzazione gastrica dell’Helicobacter pylori, potrebbero giocare un ruolo. In accordo con questo punto di vista è la constatazione che livelli basali di proteina C reattiva più elevati della media (anche se nell’ambito dei limiti accettati come normali) sono predittivi di un futuro infarto del miocardio o di una trombosi cerebrale, ma non di una trombosi venosa. Estesi studi epidemiologici hanno dimostrato che, quando aggiustato per una varietà di fattori di rischio tradizionali, un livello di proteina C reattiva elevato nel sangue, sia pure di poco, è un fattore di rischio equivalente agli alti livelli di lipoproteine LDL per predire un futuro accidente coronarico. Non si deve, tuttavia, dimenticare che gli stessi stati di ipercoagulabilità favoriscono la trombosi delle coronarie. Da anni è noto che elevati livelli basali di fibrinogeno e di attività coagulante del fattore VII sono fattori di rischio per lo sviluppo di eventi coronarici. Tale è anche un livello elevato nel sangue dell’inibitore di tipo I dell’attivatore del plasminogeno (inibitore, cioè, di un sistema che promuove la fibrinolisi, ossia la dissoluzione dei coaguli di fibrina una volta che si sono formati; si veda Cap. 52). Per la verità, collegati con il rischio di eventi coronarici sembrano anche i livelli ematici del substrato che viene inibito, ossia dello stesso attivatore tissutale del plasminogeno. Tuttavia, sembra che questo sia un fenomeno secondario, dovuto al fatto che l’inibitore in concentrazione aumentata trascina con sé nel sangue anche il substrato con il quale si trova ad essere legato. Queste osservazioni sono interessanti, ma lasciano aperta la questione se queste alterazioni dell’emostasi sono solamente una conseguenza dell’infiammazione e dell’alterazione endoteliale che ne deriva, o se sono anomalie costituzionali che predispongono i pazienti all’aterosclerosi delle coronarie o alla trombosi. Occorreranno ulteriori studi per risolvere la questione. In conclusione, deve essere considerata superata la visione tradizionale che faceva dipendere la cardiopatia ischemica solo dall’ipercolesterolemia e dagli altri fattori di rischio “classici” di aterosclerosi. La correzione di questi fattori di rischio, se possibile, è certamente utile, ma riferirsi solo ad essi non esaurisce l’intera teoria. Anche i segni indiretti di una sottostante infiammazione e di uno stato di ipercoagulabilità vanno considerati, sebbene sia prematuro indicare come questi ultimi fattori di rischio possano essere rimossi.

Fisiopatologia Come si è detto, i due fattori che intervengono nella genesi dell’ischemia miocardica sono da una parte la riduzione del flusso coronarico e dall’altra l’aumento del

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consumo miocardico di ossigeno (MVO2). Vengono qui di seguito illustrate la regolazione del circolo coronarico e i fattori che determinano il MVO2. Regolazione del circolo coronarico • I vasi coronarici possono essere suddivisi in: vasi di conduttanza (grossi rami epicardici e loro diramazioni principali) e vasi di resistenza (rami intramiocardici e arteriole). • In condizioni basali, nel cuore l’estrazione di O2 è molto alta (circa il 70%); ne consegue che se la domanda metabolica aumenta, l’unico meccanismo di compenso è rappresentato da un proporzionale aumento del flusso coronarico, che si attua attraverso la vasodilatazione del distretto coronarico arteriolare (vasi di resistenza). La capacità massima di vasodilatazione secondaria a uno stimolo metabolico è definita riserva coronarica. • I fattori che regolano il circolo coronarico sono molteplici. Tra essi il più importante è sicuramente rappresentato dalla richiesta metabolica del muscolo cardiaco. Quando questa aumenta, si determina idrolisi di ATP e conseguente liberazione di adenosina nell’interstizio. Essa induce una vasodilatazione soprattutto a livello dei vasi di resistenza, con un conseguente aumento del flusso coronarico proporzionale all’aumento delle richieste metaboliche. L’adenosina non è la sola sostanza implicata nel processo, ma è verosimilmente la principale. Tra gli altri elementi che contribuiscono all’omeostasi della circolazione coronarica, sono particolarmente importanti quelli di tipo neuroumorale, quali per esempio le interazioni simpatico-parasimpatico e le prostaglandine. • Gli strati subendocardici sono generalmente i più esposti all’ischemia, soprattutto perché maggiormente esposti alla pressione diastolica endocavitaria. • Il flusso coronarico si attua soprattutto in diastole, poiché in sistole i rami intramurali vengono virtualmente occlusi dalla contrazione ventricolare. A questo proposito va ricordato che la tachicardia predispone allo sviluppo di ischemia, poiché, accorciando la durata della diastole, diminuisce il tempo disponibile al flusso coronarico. Sulla base di queste premesse fisiologiche si possono analizzare i fenomeni che si verificano a livello del circolo coronarico, quando questo sia interessato dall’aterosclerosi. • La presenza di una lesione aterosclerotica di un ramo epicardico determina, a valle della stenosi, una caduta di pressione che è proporzionale alla riduzione del calibro vasale. Il gradiente pressorio che così si crea stimola la dilatazione dei vasi di resistenza, allo scopo di mantenere un flusso adeguato in condizioni basali. Questo spiega l’assenza di segni clinici ed elettrocardiografici di ischemia anche in presenza di significativa aterosclerosi coronarica. • Se la stenosi riduce la sezione del ramo epicardico di oltre l’80%, si ha una riduzione del flusso anche in condizioni basali; in questa situazione l’albero coro-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

narico è costretto ad impegnare gran parte della sua “riserva” per mantenere un apporto metabolico adeguato. • In questo caso, se la richiesta metabolica aumenta (si veda in seguito) il circolo coronarico non è più in grado di far fronte alle richieste, avendo esaurito la propria “riserva”, e quindi compare l’ischemia. • L’ischemia interessa inizialmente gli strati subendocardici che sono i più esposti. • Un aumento del tono coronarico legato a fattori neuroumorali può limitare temporaneamente la riserva coronarica, impedendo la vasodilatazione, e in questi casi l’ischemia può comparire per richieste metaboliche inferiori; questo spiega la variabilità della soglia ischemica che abitualmente si osserva in clinica.

sa: infatti lo spessore della parete è proporzionale alla radice cubica della sua massa, quindi lo spessore si accresce molto meno della massa miocardica e quindi l’effetto netto dell’ipertrofia è un aumento del consumo di O2. In clinica non è possibile rilevare tutte queste variabili; alcune di esse tuttavia sono facilmente misurabili, come la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sistolica. Il prodotto tra queste due variabili (FC × PA sistolica) × 10–3 si chiama doppio prodotto ed è l’indice di MVO2 utilizzato nella pratica clinica.

Determinanti del consumo miocardico di O2

• alterazioni metaboliche; • alterazioni elettriche; • alterazioni meccaniche.

Il cuore è un organo aerobio e, in condizioni fisiologiche, la determinazione del fabbisogno miocardico di O2 fornisce un indice accurato del suo metabolismo complessivo. La quantità di energia richiesta per i processi metabolici basali e per l’attivazione elettrica dell’organo è minima. I principali determinanti del consumo miocardico di O2 sono invece: • frequenza cardiaca, • contrattilità, • tensione di parete. È intuitivo che l’aumento della frequenza cardiaca aumenti il MVO2; inoltre, la tachicardia agisce anche riducendo il flusso coronarico (si veda in precedenza). Il secondo fattore è la contrattilità: quanto essa è maggiore, tanto più alto è il consumo di O2. Il terzo fattore è la tensione della parete miocardica. Si è già visto, a proposito della meccanica miocardica (Cap. 5), che la tensione della parete di una cavità cardiaca o postcarico è dipendente direttamente da due fattori: a) la pressione sviluppata al suo interno; b) il raggio medio della cavità. La pressione sviluppata è determinata dalle resistenze all’eiezione del sangue. Il raggio medio è determinato dal riempimento della cavità, cioè sarà maggiore quanto più alto è il ritorno venoso o precarico. Quindi la tensione parietale dipende tanto dalla pressione endocavitaria quanto dal precarico; in pratica essa aumenta sia quando aumentano le resistenze, sia quando aumenta il ritorno venoso. Inoltre un aumento della tensione della parete di una cavità cardiaca (postcarico) determina la sua ipertrofia e quindi l’aumento della massa miocardica, a cui consegue un incremento del consumo di O2. L’instaurarsi dell’ipertrofia ha, tuttavia, anche un effetto indiretto favorevole, nel senso di ridurre il consumo di O2. Infatti essa tende a ridurre il postcarico, essendo questo inversamente proporzionale allo spessore della parete. Tuttavia quest’effetto favorevole sul consumo di O2 è annullato di fatto dall’aumento della mas-

Effetti dell’ischemia a livello miocardico Gli effetti indotti dall’ischemia a livello miocardico sono di tre tipi:

A. Alterazioni metaboliche. In condizioni di normale ossigenazione, il miocardio ha un metabolismo strettamento aerobio e catabolizza gli acidi grassi e il glucosio a CO2 e H2O. In presenza di ischemia gli acidi grassi non possono essere ossidati e il glucosio viene metabolizzato a lattato. Ciò comporta una diminuzione del pH intracellulare e una riduzione delle riserve di fosfati ad alta energia: l’adenosin-trifosfato (ATP) e il creatin-fosfato (CP). La riduzione delle riserve di ATP interferisce con lo scambio ionico a livello del sarcolemma, con aumento del Na+ e riduzione del K+ intracellulare. L’aumento del Na+ intracellulare ha come conseguenza un incremento del Ca++ intracellulare attraverso un aumentato scambio Na+-Ca++. La ridotta disponibilità di ATP abbassa anche l’assunzione di Ca++ da parte del reticolo sarcoplasmatico e riduce l’estrusione di Ca++ dalla cellula. L’aumento del Ca++ intracellulare produce un sovraccarico di Ca++ a livello dei mitocondri e ciò deprime ulteriormente la produzione di ATP. Il Ca++ risulta quindi avere un ruolo centrale nel circolo vizioso che porta al danno irreversibile della cellula in caso di ischemia persistente. A livello del tessuto ischemico si producono anche radicali liberi derivati dall’ossigeno, cioè molecole di ossigeno con un eccesso di elettroni che le rendono chimicamente reattive. I radicali dell’ossigeno, per mezzo di fenomeni di perossidazione, possono danneggiare la membrana cellulare e quindi contribuire al danno ischemico. Un fenomeno interessante e curioso è il fatto che il miocardio che ha subito un’ischemia diviene metabolicamente più resistente a un’ischemia successiva. Questo fenomeno, che è indipendente dalla neovascolarizzazione nelle ramificazioni delle coronarie, viene chiamato precondizionamento ischemico. Questo stato ha una fase precoce, che si verifica entro 2 ore da un episodio ischemico che non abbia condotto ad infarto, e una tardiva, che ha luogo 24 ore dopo e può durare da 1 a 3 giorni. Sembra che tanto la fase precoce quanto quella tardiva dipendano, almeno in parte, dalla libera-

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• l’allungamento della fase 3 comporta un allungamento dell’intervallo Q-T e soprattutto modificazioni dell’onda T; queste modificazioni sono di tre tipi: a) alterazioni della forma, che tende a divenire appuntita e simmetrica; b) alterazioni dell’ampiezza che, secondo i casi, può aumentare o ridursi; c) alterazioni dell’orientamento dipendenti dalla direzione del vettore di ripolarizzazione.

zione locale di adenosina come conseguenza della degradazione di ATP nelle cellule miocardiche. In accordo con l’esistenza del precondizionamento ischemico sono le osservazioni relative alla minore gravità dell’infarto del miocardio preceduto da episodi anginosi, rispetto a quello che si verifica “a ciel sereno”. B. Alterazioni elettriche. Secondariamente alle alterazioni metaboliche, l’anossia altera le proprietà elettriche delle cellule miocardiche; queste modificazioni possono essere rilevate all’elettrocardiogramma. I segni elettrocardiografici caratteristici sono quelli di “ischemia”, “lesione”, “necrosi”. È importante ricordare che questi termini sono utilizzati in elettrocardiografia clinica per definire degli aspetti morfologici dell’elettrocardiogramma, senza necessariamente corrispondere in maniera precisa allo stato anatomico o fisiopatologico che essi suggeriscono.

Queste alterazioni del vettore di ripolarizzazione sono illustrate nella figura 7.2. In A è rappresentato un quadro normale: la depolarizzazione procede dall’endocardio verso l’epicardio e la ripolarizzazione in senso inverso, quindi i due fenomeni hanno direzione opposta, ma anche una polarità opposta e di conseguenza i vettori che ne derivano hanno la medesima direzione. In pratica il QRS e la T hanno la stessa direzione. In B è rappresentato un caso di ischemia degli strati subepicardici: per il ritardo della ripolarizzazione questa zona rimane negativa rispetto alle zone subendocardiche, per cui la ripolarizzazione avviene dall’endocardio verso l’epicardio e quindi con una polarità inversa rispetto al normale. In pratica l’onda T risulta invertita. In C è rappresentato un caso di ischemia subendocardica: in questo caso il ritardo della ripolarizzazione non inverte il senso generale della ripolarizzazione, ma ne altera la progressione. Il vettore di ischemia si aggiunge al vettore di ripolarizzazione normale dirigendosi dalla zona ischemica alla zona sana. Ne consegue che l’onda T registrata da un elettrodo epicardico è positiva e di ampiezza aumentata. In conclusione, nel caso di ischemia subepicardica si registra un’onda T negativa e in caso di ischemia subendocardica un’onda T positiva, alta e appuntita (Figg. 7.3 e 7.4).

1. Ischemia. Caratteristiche elettrofisiologiche: • la polarizzazione diastolica e il livello del potenziale a riposo sono normali (per le caratteristiche normali, si veda il capitolo 6); • anche la fase iniziale del potenziale d’azione non è alterata; infatti sono normali la fase 0 di ascensione rapida e le fasi 1 e 2 di caduta iniziale e di esordio della ripolarizzazione; • l’alterazione fondamentale è il prolungamento della fase 3 della ripolarizzazione. Conseguenze elettrocardiografiche: • l’assenza di alterazioni delle fasi 0, 1 e 2 ha come conseguenza l’assenza di modificazioni del QRS e del tratto S-T;

Normale

Ischemia subepicardica

Ischemia subendocardica

Endocardio PA

D

D R

D

R I

PA I

R Epicardio

ECG

A.

B.

PA = Potenziale d’azione D = Direzione del vettore di depolarizzazione

C.

R I

= Direzione del vettore di ripolarizzazione = Vettore patologico di ischemia

Figura 7.2 - Vettore di ripolarizzazione: orientamento normale e orientamento in caso di alterazioni.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.3 - Donna di 70 anni con angina da sforzo e spontanea; marcata ischemia subepicardica anteriore estesa.

2. Lesione. Caratteristiche elettrofisiologiche: • la polarizzazione diastolica è incompleta con un potenziale a riposo attorno a –70 mV invece che a –90 mV; ne deriva un flusso di corrente diastolica dal tessuto anossico al tessuto sano; • anche la depolarizzazione è incompleta, con una riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione e rallentamento della velocità di ascesa (fase 0);

• la ripolarizzazione è di durata ridotta con accorciamento delle fasi 2 e 3 del potenziale d’azione; ne deriva un flusso di corrente sistolica, dal tessuto sano al tessuto anossico. Conseguenze elettrocardiografiche: • malgrado dal punto di vista elettrofisiologico sia presente una doppia corrente di lesione, diastolica e sistolica, all’elettrocardiogramma è visibile solo

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.4 - Uomo di 50 anni con angina da sforzo da oltre un anno; ischemia subendocardica anteriore.

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

•

• •

•

•

quella sistolica. Questo paradosso si spiega col fatto che la corrente di lesione diastolica sposta la linea isoelettrica, ma questo spostamento non è rilevabile per la mancanza di un punto di riferimento, essendo la linea isoelettrica stessa il punto di riferimento. Durante la sistole la corrente di lesione diviene evidente per l’influenza di due fattori: lo spostamento dovuto alla corrente diastolica, che a questo punto diviene svelato, e lo spostamento dovuto alla corrente sistolica vera e propria; i due fenomeni si sommano, essendo di senso opposto (Fig. 7.5). In termini vettoriali è come se comparisse un vettore di lesione che si dirige dal tessuto sano verso il tessuto anossico. In caso di lesione degli strati sottoepicardici, si genererà quindi un vettore di lesione diretto dall’endocardio all’epicardio e quindi all’ECG comparirà un sopraslivellamento del tratto S-T nel caso in cui l’elettrodo esplorante sia posto sulla superficie epicardica. In caso di lesione degli strati sottoendocardici, si genererà un vettore diretto dall’epicardio all’endocardio e quindi all’ECG comparirà un sottoslivellamento del tratto S-T nel caso in cui l’elettrodo sia posto sulla superficie epicardica (Figg. 7.6 e 7.7). Il complesso QRS, teoricamente, dovrebbe essere modificato per le alterazioni della fase iniziale del potenziale d’azione; in pratica, tuttavia, tali modificazioni sono troppo modeste per essere rilevate all’ECG convenzionale. Solo in circostanze particolari, quando è presente un’anossia molto marcata, come nel caso di infarto in fase iniziale o angina di Prinzmetal (si veda in seguito), si possono avere alterazioni dell’ampiezza e della durata del QRS.

Diastole

Sistole

0

Tessuto anossico Tessuto sano 90

Epicardio Tessuto anossico Tessuto sano Endocardio

Slivellamento visibile Sottoslivellamento diastolico

Sopraslivellamento sistolico

Figura 7.5 - Elettrogenesi della lesione subepicardica in rapporto alle alterazioni del potenziale cellulare a riposo e d’azione. (Si veda il testo.)

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.6 - Donna di 65 anni con angina da sforzo e spontanea da alcune settimane; lesione subendocardica anteriore.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

D1

D2

D3

aVR

aVL

aVF

A.

B.

Figura 7.7 - Uomo di 57 anni sofferente di episodi di angina spontanea. A. Il tracciato registrato durante angina mostra una lesione subepicardica in sede inferiore (D2-D3-aVF) con aspetto speculare di lesione subendocardica in sede laterale alta (D1-aVL). In D1 è presente un’extrasistole. B. Il tracciato registrato subito dopo la regressione del dolore è normale.

3. Necrosi. Caratteristiche elettrofisiologiche. Nel caso di morte cellulare il tessuto miocardico perde la capacità di depolarizzazione e ripolarizzazione: esso diviene “elettricamente muto”. Conseguenze elettrocardiografiche. Il segno elettrocardiografico della necrosi è un’onda Q patologica nelle derivazioni prospicienti la necrosi. Una delle possibili spiegazioni di questo segno elettrocardiografico è la seguente. Il complesso QRS è generato da una serie di vettori che si producono in rapida successione per la depolarizzazione delle pareti ventricolari; questi vettori hanno direzione dall’endocardio all’epicardio; quindi i vettori di depolarizzazione della parete anteriore sono diretti verso l’avanti, quelli della parete inferiore verso il basso, quelli della parete posteriore posteriormente e così via. Quando si genera la necrosi di una certa zona di miocardio, a causa del venir meno dei vettori di quella zona, si genera uno squilibrio dovuto al prevalere dei vettori diretti in senso opposto. Il risultato finale è pertanto la comparsa di un vettore che “fugge” dalla zona di necrosi. Nel caso in cui l’elettrodo esplorante si trovi di fronte alla zona di necrosi, si avrà pertanto un’onda negativa che interessa la parte iniziale del complesso rapido ventricolare, cioè un’onda Q (Fig. 7.8). L’onda Q di necrosi ha alcune caratteristiche particolari che permettono di distinguerla dalla Q fisiologica presente in alcune derivazioni dell’elettrocardiogramma normale. Essa deve essere di durata superiore a 0,04 sec, spesso presenta delle uncinature, specie nella sua branca discendente iniziale, inoltre deve avere una determinata profondità il cui valore varia in rapporto alle derivazioni (si veda ECG nell’infarto). L’onda Q è il segno caratteristico della necrosi miocardica transmurale; vi possono essere, tuttavia, infarti che non interessano la parete miocardica per tutto il suo spessore e che vengono definiti intramurali.

Centrale N

n

Opposto

Marginale

Figura 7.8 - È rappresentata schematicamente una necrosi della parete libera del ventricolo sinistro (n). Il vettore N è il vettore patologico di necrosi che “fugge” dalla zona di necrosi (si veda il testo). Un elettrodo posto alla superficie epicardica prospiciente la necrosi registra un complesso QS; un elettrodo posto alla superficie epicardica in una zona di confine della necrosi registra un complesso QR; un elettrodo posto alla superficie epicardica in una zona opposta a quella della necrosi registra un complesso caratterizzato da un’alta onda R (aspetto speculare del complesso QS).

L’infarto interessante solo gli strati subepicardici è eccezionale; il suo aspetto elettrocardiografico sembra essere lo stesso della necrosi transmurale. L’infarto subendocardico è molto più comune; quando è interessata dalla necrosi più della metà dello spessore della parete, l’aspetto elettrocardiografico è simile a quello dell’infarto transmurale. Più spesso non si rilevano segni elettrici di necrosi, ma solamente alterazioni della ripolarizzazione. Si distinguono due tipi: • il primo è caratterizzato da marcato e persistente sottoslivellamento del tratto S-T, di solito anteriore e solo raramente inferiore; sembra che questo quadro elettrocardiografico corrisponda ad infarti subendocardici diffusi in soggetti con alterazioni coronariche gravi;

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• il secondo è caratterizzato da un’ischemia subepicardica con inversione profonda e duratura delle onde T, in un territorio ben circoscritto; quest’aspetto, simile a quello dell’ischemia perinfartuale di una necrosi transmurale, corrisponderebbe ad una necrosi subendocardica limitata e ben circoscritta. C. Alterazioni meccaniche. 1. Effetti sulla contrazione ventricolare. In presenza di ischemia la funzione contrattile del miocardio risulta depressa; nella zona di miocardio ventricolare ischemico si manifesta un’asinergia segmentaria e una riduzione o abolizione del normale ispessimento sistolico. Indipendentemente dal fatto che l’ischemia sia transitoria o prolungata, se l’area ischemica è sufficientemente ampia si ha una depressione della funzione globale del ventricolo sinistro con riduzione della gettata sistolica, della portata cardiaca e della frazione di eiezione. Se l’ischemia interessa il 20-25% della massa ventricolare sinistra si ha evidenza clinica di scompenso. Se infine l’ischemia interessa i muscoli papillari o altri segmenti del miocardio, responsabili del normale funzionamento dell’apparato mitralico, si può instaurare un’insufficienza mitralica. Questi dati appaiono meglio spiegabili se si tiene conto che l’ischemia provoca apoptosi a carico delle cellule ischemiche. L’apoptosi è una forma di morte programmata nella quale le cellule si frammentano in piccoli corpiccioli, detti corpi apoptotici, ancora avvolti da una membrana cellulare. I corpi apoptotici sono particolarmente adatti, grazie a particolari modificazioni della membrana cellulare che li limita, ad essere fagocitati da altre cellule. Questo è utile per evitare gli effetti lesivi locali degli enzimi litici lisosomiali che vengono riversati nell’ambiente quando le cellule vanno incontro a necrosi. In passato si pensava che l’alterata funzione miocardica, che può causare scompenso cardiaco nella cardiopatia ischemica, fosse dovuta al sommarsi di minute lesioni necrotiche con successiva riparazione sclerotica (onde il termine ormai abbandonato, di “miocardiosclerosi”). Oggi si comprende, invece, che questo dipende dalla successione di apoptosi di alcune cellule miocardiche e successivo rimodellamento ventricolare. 2. Effetti sulla funzione diastolica. L’ischemia miocardica altera anche il rilasciamento ventricolare, come dimostra il rallentamento della riduzione della pressione (dP/dt negativo); altera, inoltre, l’assottigliamento della parete in diastole e prolunga il periodo di rilasciamento isovolumetrico. Queste alterazioni delle proprietà diastoliche ostacolano il normale riempimento del ventricolo e, assieme alla disfunzione contrattile, provocano un aumento della pressione diastolica che conduce ad una congestione venosa a monte. Per motivi non ancora ben chiariti, le alterazioni meccaniche conseguenti all’ischemia possono protrarsi anche a lungo, dopo la risoluzione dell’ischemia stessa. In alcuni casi sono sufficienti anche solo 15 min di ischemia, ovviamente senza danno necrotico conseguente, per dare luogo ad una depressione meccanica che può durare ore o giorni. Questo fenomeno è stato chiamato “miocardio contuso” (“stunned myocardium”).

ANGINA PECTORIS È una sindrome clinica derivante da un’ischemia miocardica transitoria, che non dà luogo a un danno miocardico permanente; il sintomo fondamentale è un dolore retrosternale oppressivo o costrittivo di breve durata.

Classificazione Per classificare l’angina si può fare riferimento a criteri fisiopatologici, a criteri descrittivi e infine a criteri clinico-prognostici. Nella tabella 7.2 viene riportato uno schema di classificazione; un’analisi dettagliata viene descritta di seguito nel testo. Criteri fisiopatologici L’ischemia miocardica può essere ricondotta a due meccanismi principali. 1. Una riduzione primitiva del flusso ematico miocardico, legato a variazioni dinamiche dell’area vascolare coronarica. È questa la cosiddetta angina primaria, il cui esempio più tipico, quasi paradigmatico, è rappresentato dall’angina variante di Prinzmetal, in cui uno spasmo di un grosso ramo epicardico determina un’ischemia transitoria. Condizioni meno drammatiche, ma certamente più frequenti sono rappresentate da: • variazioni del tono coronarico a livello di placche aterosclerotiche critiche ed eccentriche; • spasmo microvascolare del territorio dei vasi di resistenza; • microembolizzazione del letto distale con secondaria lisi; • variazioni del calibro vascolare epicardico legate a trombosi transitorie, sovrapposte a placche aterosclerotiche ulcerate. 2. Un aumento del fabbisogno metabolico miocardico, che eccede la possibilità di aumento del flusso coronarico, limitato dalla presenza di stenosi coronariche emodinamicamente significative. È questa la cosiddetta angina secondaria (Fig. 7.9). Possono essere incluse nell’angina secondaria anche le forme ischemiche legate ad alterazioni della capacità di vasodilatazione dei piccoli vasi intramiocardici che, pur in assenza di stenosi aterosclerotiche dei vasi epiTabella 7.2 - Classificazione dell’angina. • Criteri fisiopatologici

Angina primaria Angina secondaria

• Criteri descrittivi

Angina spontanea Angina mista Angina da sforzo

• Criteri clinico-prognostici

Angina stabile Angina instabile

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

15 B A

B

4 VARIABILE Riserva coronarica 3 residua

B C

10 METS

A

METS

10

15

4 FISSA Riserva coronarica 3 residua

A

A

CC

5

2

5

1

1

1

2

1 D

0

6

12 Ore

18

24

0

6

12

18

24

Ore

Figura 7.9 - La figura a sinistra illustra schematicamente un’angina secondaria pura. A causa di stenosi coronariche fisse, il flusso coronarico non può aumentare di oltre 3 volte rispetto al basale. Il soggetto non ha sintomi di angina in presenza di sforzi inferiori a 10 METS (1 MET corrisponde al consumo di ossigeno in condizione di riposo) (A). L’angina compare invariabilmente ogni volta che la richiesta metabolica supera i 10 METS (B). Nella figura a destra è invece illustrato un caso di angina mista (primaria e secondaria). In questo caso, come nel precedente, il flusso coronarico non può aumentare oltre 3 volte rispetto al normale, per cui il paziente ha l’angina ogni volta che le richieste metaboliche superano i 10 METS. Ma in questo caso la soglia di ischemia non è fissa, perché la riserva coronarica è variabile durante le ore del giorno a causa di ostruzioni dinamiche delle coronarie. Per esempio, in corrispondenza dei punti C, il paziente ha angina anche per sforzi inferiori a 10 METS, a causa di una sensibile riduzione della riserva coronarica per fattori funzionali. Infine, in corrispondenza del punto D, il paziente ha un grado di angina, pur in assenza di incremento delle richieste metaboliche; in questo caso la riserva coronarica è talmente ridotta (per es. per uno sforzo) che anche il flusso coronarico a riposo è insufficiente. (Da Maseri, Role of coronary artery spasm, JACC, vol. 9, n. 2, 1987).

cardici, riducono la riserva coronarica, che diventa così insufficiente a soddisfare un aumento delle richieste metaboliche miocardiche. È questo il meccanismo fisiopatologico ipotizzato nella cosiddetta sindrome X, che include pazienti che presentano evidenza clinica e strumentale tipica per ischemia, coronarie angiograficamente normali e assenza di fenomeni vasospastici del tipo di quelli descritti per l’angina primaria. Criteri descrittivi In clinica i meccanismi fisiopatologici alla base dell’angina primaria e dell’angina secondaria spesso sono presenti nello stesso paziente e questo dà luogo a uno spettro di quadri clinici estremamente variabile. Ad un estremo dello spettro vi è il paziente con angina spontanea (angina primaria pura), che presenta sempre episodi anginosi a riposo o comunque ad insorgenza imprevedibile, senza che sia possibile individuare una causa scatenante. All’estremo opposto vi è il paziente con angina da sforzo a soglia fissa (angina secondaria pura). In esso la sintomatologia è evocata, in modo riproducibile e prevedibile, sempre dallo stesso livello di attività fisica. Ma il quadro di più comune riscontro in clinica è rappresentato dal paziente con angina mista (angina primaria e secondaria associate). In questo caso sono presenti episodi a riposo ed episodi da sforzo; questi ultimi quasi sempre presentano una soglia di ischemia variabile. Il paziente, cioè, “nei giorni buoni” è in grado di fare sforzi di discreta entità senza che si manifesti ischemia; “nei giorni cattivi” è nettamente limitato e l’angina compare per la salita di due rampe di scale. In

pratica la presenza di stenosi coronariche emodinamicamente significative causa ischemia quando il consumo di O2 del miocardio raggiunge il livello soglia (componente secondaria), ma i molteplici e variabili meccanismi che alterano il flusso coronarico (componente primaria) modificano costantemente la soglia di ischemia. Nella pratica clinica, spesso si utilizzano definizioni come: “angina da freddo”, “angina postprandiale”, “angina da stress”, “angina da decubito”. In questi casi il termine serve solo ad individuare la causa scatenante l’episodio ischemico, alla base del quale sono comunque sempre presenti, anche se in misura diversa, i meccanismi fisiopatologici prima enunciati. Criteri clinico-prognostici In base a questi criteri, l’angina viene distinta in due forme nettamente diverse tra loro per la gravità del quadro clinico, ma soprattutto per la diversa evolutività. L’angina stabile è la forma cronica dell’angina. Essa può essere spontanea o mista, ma comunque è caratterizzata dalla sostanziale stabilità del quadro clinico con scarsa evolutività. L’angina instabile, raggruppa alcuni tipi particolari di angina, che mostrano una spiccata tendenza a evolvere verso l’infarto miocardico e/o la morte improvvisa. Sotto la dizione di angina instabile sono comprese: • angina di recente insorgenza (entro 4 settimane); • angina in crescendo: in questo caso una forma stabile mostra una riduzione progressiva della soglia d’ischemia; l’angina compare per sforzi sempre minori;

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

• angina a riposo: in questo caso l’angina si presenta a riposo, ma non con episodi isolati, bensì subentranti, di durata protratta e con scarsa sensibilità alla trinitrina; • angina precoce postinfartuale: in questo caso nella fase subacuta di un infarto si ripresentano dolori a riposo o per minimi sforzi. Nel caso dell’angina instabile il quadro coronarico (anatomico e angiografico) e i meccanismi fisiopatologici sono in parte diversi da quelli dell’angina stabile; in essa, infatti, l’alterazione dell’endotelio, l’aggregazione piastrinica e la trombosi giocano un ruolo preminente (Cap. 8). Dall’angina stabile alle sindromi coronariche acute Negli anni recenti l’analisi congiunta dei reperti anatomopatologici, dei quadri coronarografici (e ora anche coronaroscopici) e la più approfondita conoscenza dei meccanismi fisiopatologici ha consentito di elaborare una teoria unificante che spieghi i molteplici quadri della cardiopatia ischemica e soprattutto il passaggio da un quadro di stabilità clinica (angina cronica) ai vari quadri delle sindromi coronariche acute (angina instabile, infarto intramurale, infarto transmurale). • L’alterazione anatomopatologica fondamentale rimane la placca aterosclerotica che provoca la stenosi coronarica. • Nel caso di angina stabile, l’endotelio che ricopre la placca è integro e la superficie liscia. I meccanismi dell’angina sono quelli precedentemente enunciati. • Nel caso di angina in crescendo (la forma meno grave di angina instabile), la superficie endoteliale appare ulcerata e si rilevano emorragie subintimali, ma abitualmente non vi è trombosi. Il meccanismo per cui l’ulcerazione della placca provoca l’instabilità può essere la liberazione di sostanze vasocostrittrici, come il trombossano A2, da parte delle piastrine che si aggregano nella sede dell’ulcerazione. • Gli aggregati piastrinici possono dare luogo a microembolizzazioni coronariche. Secondo un’ipotesi, questo fenomeno può dar luogo a due distinti quadri clinici: a) la morte improvvisa dovuta ad aritmie fatali innescate dall’ischemia causata dall’embolizzazione; b) lo sviluppo di cardiomiopatia ischemica, conseguenza di ripetuti danni miocardici senza evidenza clinica o elettrocardiografica di infarto. • Nella maggior parte dei casi, tuttavia, i sintomi di instabilità regrediscono; il corrispettivo anatomico di questa stabilizzazione del quadro clinico è la riparazione dell’endotelio a livello della placca, la quale però mostra spesso un incremento delle proprie dimensioni. Ne consegue un’angina stabile con una soglia ischemica più bassa che in precedenza. In sintesi, si può schematizzare il seguente ciclo istopatologico a livello della placca aterosclerotica: ulcerazione, aggregazione piastrinica, possibili microembolizzazioni periferiche di aggregati piastrinici, riparazione dell’ulcerazione con progressione della placca. I

quadri clinici corrispondenti sono: angina in crescendo, eventuale morte improvvisa o sviluppo di cardiomiopatia, oppure ritorno a un quadro di angina stabile con soglia ischemica più bassa. A questo ciclo se ne può affiancare un altro a diversa evoluzione. Dopo l’ulcerazione dell’endotelio, all’iniziale aggregazione piastrinica può seguire la formazione di un trombo. Ma la trombosi è un fenomeno altamente dinamico: il trombo può progredire più o meno rapidamente, oppure può andare incontro a lisi spontanea ed eventualmente essere incorporato nella placca che si ricompone nella sua forma stabile. Da queste diverse possibilità evolutive derivano diversi quadri clinici. • Quando il trombo non è occlusivo, si può presentare la forma più grave di angina instabile: l’angina a riposo. Successive lisi e ricostituzioni del trombo giustificano l’andamento dei sintomi. • Quando il trombo progredisce rapidamente, senza tuttavia portare alla completa occlusione della coronaria, si può instaurare il quadro dell’infarto miocardico intramurale (infarto “non-Q”). • Se il trombo progredisce sino all’occlusione completa, si manifesta un infarto transmurale. Se la progressione del trombo è rapida, si può avere un infarto non preceduto da angina, come prima e imprevedibile manifestazione della cardiopatia ischemica. • Ultima possibilità evolutiva è l’organizzazione del trombo, con riparazione dell’ulcerazione e progressione della placca, che tuttavia si ricompone nella sua forma stabile; in questo caso si ritorna a un quadro di angina cronica, spesso a soglia più bassa. Questo schema a doppio ciclo, pur soffrendo di eccessiva semplificazione, consente di interpretare in modo unitario le diverse sindromi coronariche, spiegando i passaggi che legano le une alle altre (Fig. 7.10). Inoltre ha il grande pregio di centrare l’attenzione sull’endotelio, sull’aggregazione piastrinica e sulla trombosi. Di conseguenza sarebbero necessari interventi terapeutici che agissero selettivamente su quattro specifici bersagli: prevenire l’ulcerazione dell’endotelio, inibire l’aggregazione piastrinica, indurre la trombolisi e stimolare la riparazione dell’endotelio. Su due di questi obiettivi i risultati terapeutici sono già consolidati: gli antiaggreganti hanno dimezzato il numero di infarti e la mortalità dell’angina instabile; i farmaci trombolitici sono l’arma principale della terapia dell’infarto acuto.

Clinica A. Sintomi. La diagnosi di angina si basa soprattutto sulle caratteristiche del dolore toracico. Il sintomo tipico è un dolore oppressivo o costrittivo retrosternale: il paziente lo indica quasi sempre ponendo la mano aperta sulla regione sternale. A volte il dolore è irradiato al collo, alle spalle, alla superficie ulnare dell’arto superiore sinistro (ma anche del destro). La durata è variabile da 1-2 a 20 min. In molti casi (non sempre) è individuabile un fattore scatenante.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Ateroma stabile

Ateroma stabile Angina stabile

Riparazione dell’ulcera

Ulcerazione

Trombosi parziale

Organizzazione del trombo

Progressione della stenosi

Angina accelerata

Angina instabile

Pressione della stenosi

Aggregazione piastrinica Morte improvvisa Cardiomiopatia ischemica

Trombosi occlusiva Infarto miocardico

Figura 7.10 - Possibili quadri istopatologici che si sviluppano a partire dall’ateroma stabile e sindromi cliniche corrispondenti.

Questo è il quadro tipico, che difficilmente sfugge ad una diagnosi sulla base della sola anamnesi; tuttavia in molti casi la qualità del dolore è di natura più vaga, le sue proiezioni sono atipiche, manca assolutamente un fattore scatenante; è pertanto importante raccogliere un’anamnesi prossima accurata, seguendo uno schema che tenga presente le seguenti variabili. 1. Qualità del dolore: oppressione o pesantezza, bruciore, tensione, senso di affanno, sensazione di dolore profondo e non superficiale, inizio e cessazione graduali. Il dolore non è influenzato dagli atti respiratori, dalla posizione del corpo né dalla pressione della parete toracica. 2. Localizzazione: abitualmente il dolore è retrosternale mediano. Esso ha molteplici irradiazioni (si veda in seguito). Raramente si presenta solo nelle sedi di irradiazione senza essere presente in sede retrosternale. 3. Durata: da 1-2 a 20 min. Naturalmente durate diverse hanno significato diverso: quanto più prolungato è il dolore, tanto più grave è la situazione. 4. Fattori precipitanti: esercizio fisico, temperatura rigida, periodo postprandiale, rapporto sessuale, emozione (questi fattori non sono presenti in caso di angina spontanea). 5. Risposta alla trinitrina: regressione graduale del dolore dopo 1-5 min dall’assunzione sublinguale. 6. Irradiazioni: superficie ulnare dell’arto superiore sinistro (raramente del destro), spalle, mandibola, epigastrio, regione interscapolo-vertebrale. Nella valutazione dell’anginoso è importante tenere presente il grado di limitazione funzionale indotto dalla malattia, poiché questo è un indice, per quanto grossolano, della gravità del danno anatomico. A tale riguardo la Società Canadese di Cardiologia raccomanda la seguente classificazione. • Classe I: l’angina è provocata solo da sforzi fisici molto intensi ed inusuali per il soggetto; tutte le atti-

vità ordinarie possono essere svolte senza problemi. • Classe II: è presente una modesta limitazione dell’attività fisica; il soggetto ha angina se deve fare, per esempio, due rampe di scale, particolarmente in condizioni sfavorevoli (dopo un pasto o in una giornata fredda). • Classe III: il paziente è decisamente limitato nella sua attività fisica ed è sintomatico per sforzi lievi. • Classe IV: qualunque tipo di sforzo provoca angina, che può essere presente anche a riposo. A conclusione di questo paragrafo dedicato ai sintomi, va ricordato che il termine “angina” non è equivalente a “episodio ischemico transitorio”. Angina è il sintomo doloroso, ma l’ischemia transitoria si può manifestare anche con: • sintomi di insufficienza ventricolare sinistra; come è già stato detto in precedenza, l’ischemia altera la funzione diastolica e sistolica del ventricolo con aumento della pressione telediastolica; questo determina un incremento della pressione nei capillari polmonari, con conseguente dispnea; • in alcuni casi si può presentare una sintomatologia caratterizzata solo da astenia; essa è legata a una riduzione transitoria della funzione sistolica con diminuzione della portata e ipoperfusione muscolare; • l’ischemia miocardica provoca anche instabilità elettrica con conseguente possibilità di aritmie anche gravi; il paziente può avvertire cardiopalmo, soffrire di sincope o lipotimia, e in alcuni casi anche andare incontro a morte improvvisa; • in un certo numero di casi, molto più frequenti di quanto si ritenesse in passato, l’episodio ischemico transitorio può essere totalmente asintomatico; in questi casi si parla di “ischemia silente”. B. Esame obiettivo. L’esame obiettivo contribuisce in minima parte alla diagnosi di angina pectoris per due motivi: a) solo raramente è possibile esaminare il paziente durante un attacco anginoso; b) sia durante la

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

crisi, sia soprattutto nei periodi intervallari, l’obiettività può essere negativa. Un esame obiettivo generale può fornire indicazioni indirette, mettendo in evidenza un maggior rischio di cardiopatia ischemica: esempi di rilievo possono essere i segni di ipertensione, di obesità o di xantomi. L’esame obiettivo cardiaco potrà rilevare la presenza di patologie che possono essere causa di dolore toracico ed ischemia miocardica, pur in assenza di coronaropatie, quali la valvulopatia aortica o la cardiomiopatia ipertrofica. Si potrà inoltre escludere il prolasso mitralico, causa frequente di dolore toracico atipico, soprattutto in giovani donne. Sia il terzo che il quarto tono possono essere udibili in un soggetto anginoso, sia in fase cronica sia, particolarmente, durante l’episodio acuto. Sono legati alla ridotta funzione sistodiastolica indotta dall’ischemia. In alcuni casi si può rilevare la comparsa di un soffio da insufficienza mitralica, che regredisce con il passare della crisi, legato ad un malfunzionamento dei muscoli papillari, se l’ischemia interessa tale distretto. La comparsa di un impulso precordiale è indice di una transitoria discinesia indotta dall’ischemia. Infine, nel caso che l’ischemia interessi una cospicua porzione di miocardio, si possono manifestare segni di scompenso acuto del ventricolo sinistro; in alcuni casi la dispnea può essere l’unico segno dell’ischemia. Caratteristicamente questi segni, se non sono già presenti prima dell’episodio anginoso, regrediscono con la sua cessazione.

Esami strumentali Nella diagnostica strumentale dell’angina, si utilizzano varie metodiche, alcune semplici altre complesse, nella maggior parte dei casi non invasive. Solo quando non si riesce ad ottenere una ragionevole certezza diagnostica con gli esami più semplici si deve ricorrere agli esami più sofisticati. La strategia deve essere quella di procedere per passi successivi, ognuno dei quali deve essere giustificato dall’esito dell’indagine svolta al livello precedente. Le indagini strumentali sono principalmente le seguenti: • elettrocardiogrammi: a) a riposo; b) da sforzo; c) dinamico secondo Holter; • ecocardiogramma; • test radioisotopici: ventricolografia radioisotopica con tecnezio 99; scintigrafia miocardica con tallio 201 (entrambe le metodiche possono essere eseguite a riposo o associate allo sforzo); • coronarografia. A. ECG a riposo. In molti pazienti con angina pectoris, l’elettrocardiogramma a riposo può essere perfettamente normale (dal 25% al 50% dei casi). Eventuali modificazioni possono riguardare: 1. Il QRS: per la presenza di segni di un pregresso infarto o di un blocco di branca.

2. Il tratto ST: rispetto all’isoelettrica, le modificazioni si possono esprimere come: • sopraslivellamento: tradizionalmente questo aspetto è considerato espressione di ischemia subepicardica, anche se in realtà esso equivale a severa sofferenza ischemica transmurale del ventricolo sinistro. Tipico della fase acuta dell’infarto, si può osservare transitoriamente anche nell’angina cosiddetta di Prinzmetal, usualmente dovuta a spasmo occlusivo di un ramo epicardico; • sottoslivellamento: espressione di ischemia subendocardica; è la modificazione più tipica e frequente dell’angina pectoris. Per essere diagnostico, deve essere di entità superiore a 0,1 mV, con aspetto rettilineo o discendente. Più spesso è evidente solo in fase acuta; il tratto ST può comunque essere depresso anche cronicamente. 3. L’onda T: in un tracciato normale, questa deflessione è consensuale al QRS e quindi, generalmente, positiva. Significato ischemico possono avere onde T francamente negative o piatte; ancora una volta, queste modificazioni possono essere transitorie o croniche. Durante ischemia, può inoltre essere osservata: • una marcata positivizzazione ed appuntimento di onde T prima poco evidenti; • una positivizzazione di T prima negative (fenomeno della “pseudonormalizzazione”). Sulla base delle derivazioni interessate del tratto ST, si può ricavare un’indicazione della localizzazione dell’ischemia: • • • • •

D1-aVL, parete laterale alta; D2-D3-aVF, parete inferiore; V1-V2, setto interventricolare; V1-V4, parete antero-settale; V3-V6, parete antero-laterale. Va infine ricordato che:

• in presenza di ischemia subendocardica indotta da aumento del consumo di ossigeno, quale quella osservata tipicamente durante prove da sforzo, il maggior sottoslivellamento del tratto ST è quasi invariabilmente in V5, indipendentemente dalla sede anatomica dell’ischemia; • la specificità delle alterazioni elettrocardiografiche è sempre e comunque tanto maggiore quanto più esse sono correlabili alla sintomatologia; • alterazioni elettrolitiche (in particolare l’ipokaliemia) e alcuni farmaci (in particolare la digitale) possono indurre alterazioni del tratto ST non legate ad ischemia. B. ECG da sforzo. Come già accennato nelle premesse fisiopatologiche, lo scopo fondamentale del test da sforzo è quello di valutare la riserva coronarica, che è tanto più compromessa quanto maggiori sono la severità e l’estensione del danno aterosclerotico coronarico.

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La prova può essere eseguita essenzialmente in due modi: • con cicloergometro; il paziente pedala su una cyclette; • con tappeto rotante; il paziente cammina su di esso. In ambedue i casi, e secondo protocolli prefissati, lo sforzo compiuto dal soggetto può essere progressivamente incrementato (aumentando la resistenza della pedaliera nel primo caso e variando la velocità e l’inclinazione della pedana nel secondo), mantenendo un monitoraggio continuo dell’elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il test verrà interrotto per esaurimento muscolare, per la comparsa di aritmie maggiori, di angina o per lo sviluppo di modificazioni ischemiche del tratto ST; un altro criterio di interruzione è rappresentato dalla comparsa di ipotensione, indice di severa disfunzione contrattile del ventricolo sinistro a sua volta secondaria a grave ischemia. Il monitoraggio continuo dell’elettrocardiogramma, della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e la loro risposta a carichi di lavoro crescenti permettono di valutare i livelli di consumo miocardico di ossigeno che il paziente può tollerare senza sviluppare ischemia. Queste informazioni possono essere ottenute sia in assenza di terapia che per valutarne gli effetti. Se un test da sforzo è positivo, è importante considerare: • a quale carico di lavoro si manifestano le alterazioni ischemiche; ovviamente, alterazioni elettrocardiografiche che compaiono pochi minuti dopo l’inizio dell’esercizio o per bassi livelli di doppio prodotto hanno un significato più grave di quelle che si verificano per sforzi intensi; • il tempo necessario per il ritorno alle condizioni basali del tracciato; recuperi lenti (oltre i 5 min) indicano una sofferenza ischemica particolarmente grave del miocardio. Come ogni test, anche quello da sforzo è gravato da un certo numero di possibili: • falsi positivi; pazienti in cui il test è positivo, ma tutte le altre indagini non confermano la diagnosi di ischemia miocardica; è particolarmente frequente in soggetti con una bassa probabilità “pre-test” di presentare malattie aterosclerotiche (per es., donne giovani senza fattori di rischio); • falsi negativi; pazienti in cui il test è negativo, ma le altre indagini evidenziano ischemia; questi casi sono più frequenti nei soggetti in cui l’ischemia coinvolge la parete postero-inferiore del cuore, spesso difficile da esplorare elettrocardiograficamente. C. ECG dinamico secondo Holter. È definita in questo modo la registrazione ambulatoriale continua dell’elettrocardiogramma per lunghi periodi (24-48 h). L’apparecchiatura necessaria consta di un piccolo registratore portatile collegato a elettrodi posti sul torace del soggetto in esame. Sono generalmente registrate su

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cassetta, in continuo, due derivazioni elettrocardiografiche; il paziente tiene inoltre un diario della sintomatologia e delle sue attività giornaliere. Al termine dello studio, l’elettrocardiogramma viene analizzato mediante un “replay” ad alta velocità che consente di visualizzare in pochi minuti i dati registrati in 24 h. I vari sistemi disponibili consentono sia una valutazione visuale mediante un oscilloscopio a memoria sia l’analisi automatica basata sull’impiego di tecniche computerizzate. La metodica consente una valutazione sia delle modificazioni (sintomatiche e non) del tratto ST sia di eventuali aritmie. Il maggior vantaggio della tecnica è di permettere la valutazione del soggetto durante le sue normali attività quotidiane e di consentire la quantizzazione degli episodi ischemici e delle eventuali aritmie. Da un punto di vista diagnostico, essa è particolarmente indicata in pazienti con angina prevalentemente a riposo e in quelli in cui si sospetta la presenza di numerosi episodi asintomatici, per verificare l’efficacia del trattamento. D. Metodiche di medicina nucleare. Un contributo importante alla diagnosi di angina può essere dato dai test che utilizzano radioisotopi; essi non debbono essere considerati test routinari e quindi trovano indicazione solo nel caso di persistente dubbio diagnostico dopo l’espletamento degli esami più semplici. Vengono descritte le due metodiche più utilizzate. 1. Ventricolografia isotopica con 99Tc. Serve a “visualizzare” le cavità ventricolari e a dare informazioni sulla cinetica parietale. La tecnica consiste nella marcatura dei globuli rossi con 99Tc; con una gammacamera posta sul precordio e con una sincronizzazione elettrocardiografica è possibile misurare le variazioni di radioattività legate alle varie fasi del ciclo cardiaco; in questo modo si possono valutare i volumi sistolico e diastolico, la gettata sistolica, la funzione di eiezione (essa è il rapporto tra la gettata sistolica e il volume telediastolico) e, con un’opportuna elaborazione elettronica, è possibile valutare la cinesi delle pareti del ventricolo sinistro e destro. In pratica essa dà le stesse informazioni di una ventricolografia con mezzo di contrasto, ma non richiede il cateterismo del cuore ed espone ad una dose inferiore di radiazioni. Il test può essere eseguito a riposo o sotto sforzo. In presenza di un’ischemia transitoria spontanea o indotta dallo sforzo, si evidenziano temporanee alterazioni della cinesi parietale, conseguenti all’ischemia. Inoltre, nel paziente con cardiopatia ischemica, la frazione di eiezione, che sotto sforzo abitualmente aumenta, nel normale rimane fissa o addirittura si riduce. 2. Scintigrafia miocardica con 201Tl. Serve a valutare la perfusione miocardica. Il 201Tl è un analogo radioattivo del potassio. Iniettato in vena, questo tracciante viene rapidamente captato dalle cellule miocardiche. La sua estrazione dal sangue e la sua captazione da parte delle cellule miocardiche è funzione della perfusione coronarica e dell’integrità delle cellule.

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Quindi, in presenza di una riduzione del flusso e di un’ischemia cellulare si evidenzierà una zona “fredda” ipocaptante rispetto alle circostanti zone con flusso normale e senza ischemia. Per sensibilizzare la metodica, essa viene associata allo sforzo o ad altre forme di stress. La sua sensibilità e specificità sembrerebbero essere superiori a quelle dell’ECG da sforzo. Inoltre essa trova specifico impiego proprio nei casi in cui l’ECG da sforzo non è correttamente interpretabile come nel caso di blocco di branca sinistra, WPW, ipertrofia ventricolare sinistra, anomalie della ripolarizzazione da squilibrio elettrolitico o da farmaci come la digitale e molti antiaritmici (tutte queste situazioni alterano autonomamente la ripolarizzazione indipendentemente dalla presenza o meno di ischemia). E. Radiografia del torace. È generalmente del tutto normale in un soggetto affetto da angina pectoris senza storia di infarto pregresso. Può eventualmente evidenziare una dilatazione aortica se egli è iperteso, o se esiste una valvulopatia aortica associata, oppure una cardiomegalia con eventuali segni di impegno polmonare qualora esistano dei precedenti infartuali importanti. In alcuni casi si può utilizzare la scopia del torace con intensificatore di brillanza per la ricerca di calcificazioni coronariche: la loro eventuale presenza indica che esiste una coronaropatia e quindi rende più probabile la natura anginosa di eventuali dolori toracici. F. Ecocardiogramma. È una metodica di ultrasuoni che consente una valutazione accurata (ed assolutamente innocua per il paziente) di morfologia, dimensioni e contrattilità delle camere cardiache. In condizioni basali, può evidenziare alterazioni regionali della cinesi ventricolare legate a pregresso infarto, con zone di ipo- o acinesia e, talora, di discinesia (espansione paradossa sistolica della parete ventricolare). Alterazioni transitorie della cinesi ventricolare regionale possono anche essere documentate durante un episodio ischemico che si verifica durante l’esecuzione del test sia spontaneamente che a seguito di manovre provocative (esercizio isometrico, somministrazione di farmaci vasoattivi). Questo esame può rivelarsi molto utile qualora si sospetti la presenza di alterazioni reversibili della cinesi ventricolare che regrediscono dopo somministrazione di coronarodilatatori per via sublinguale o endovenosa. G. Cateterismo cardiaco e coronarografia. È una metodica diagnostica che prevede il cateterismo retrogrado dei grossi vasi e delle cavità cardiache mediante cateteri preformati, introdotti previa preparazione chirurgica dell’arteria brachiale e della vena basilica o la puntura percutanea dell’arteria e della vena femorale. Ovviamente il cateterismo delle cavità cardiache di destra e dei vasi polmonari comporterà un accesso venoso, mentre quello dell’aorta e della sezione sinistra richiederà l’approccio arterioso. Lo studio viene eseguito in anestesia locale utilizzando un’apparecchiatura radiologica che, permettendo la visualizzazione dei cateteri radiopachi, ne consente il posizionamento nelle varie cavità cardiache.

La metodica permette di: • misurare le pressioni delle sezioni destra e sinistra del cuore; • visualizzare con mezzo di contrasto radiopaco sia i grossi vasi che le cavità cardiache, in particolare, nel caso di pazienti con coronaropatia, il ventricolo sinistro, e valutarne la funzione contrattile; • iniettare selettivamente mezzo di contrasto nell’albero coronarico e visualizzarne dettagliatamente l’anatomia, evidenziando le eventuali lesioni aterosclerotiche (coronarografia). Per quanto in mani esperte il cateterismo sinistro con coronarografia presenti un bassissimo rischio di complicazioni maggiori e una mortalità inferiore all’1%, esso prevede notevoli competenze oltre che un grosso supporto tecnologico e va quindi eseguito in ambiente altamente specializzato. L’esame coronarografico fornisce un’informazione quasi esclusivamente anatomica e fondamentalmente statica dell’albero coronarico. Va ancora ricordato che esistono da un lato pazienti con coronarie angiograficamente normali ma evidenza clinico-strumentale di ischemia legata a fattori dinamici; dall’altro soggetti con aterosclerosi diffusa ma circoli collaterali ben sviluppati e modesta evidenza clinica di ischemia. La gravità della cardiopatia organica si correla quindi solo parzialmente con la severità clinica della malattia. Inoltre, l’assenza di alterazioni anatomiche documentabili all’angiografia non esclude necessariamente la diagnosi di cardiopatia ischemica. A questo proposito, è opportuno ricordare che in pazienti con coronarie normali nei quali il sospetto clinico di cardiopatia ischemica venga fortemente sostenuto sulla base di sintomi tipici, va considerata la possibilità che uno spasmo coronarico sia responsabile dei dolori anginosi. La condizione caratterizzata da dolori toracici, anomalie elettrocardiografiche sotto sforzo, ma con coronarografia normale è stata definita sindrome X cardiaca. Varie spiegazioni sono state date per la sua patogenesi, la quale da alcuni è addirittura associata ad un’anormale percezione sensitiva del dolore cardiaco. Tuttavia, studi compiuti con tecniche sofisticate hanno suggerito che in questi casi sia in atto un’ischemia secondaria a diminuita o assente vasodilatazione della microvascolatura coronaria, che conduce a relativa ipoperfusione del subendocardio. H. Iter diagnostico. A conclusione di questo paragrafo, è importante dare alcune indicazioni sull’approccio diagnostico al paziente anginoso, tenendo presente che ogni esame ha un costo per la collettività e che, nel caso della coronarografia, vanno anche considerate la pur bassa mortalità e la morbilità legate alla metodica. Vanno quindi scelti per ogni caso i test necessari ed appropriati. Possiamo supporre alcune condizioni. 1. Soggetti con dolore toracico atipico, assenza di particolari fattori di rischio, obiettività ed elettrocardiogramma normali: la presenza di angina pectoris può essere ragionevolmente esclusa.

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2. Pazienti con storia tipica di angina: il primo accertamento da considerare nella sequenza diagnostica è il test da sforzo:

aiuta nella diagnosi differenziale, che può essere definitivamente confermata con indagini radiologiche ed endoscopiche.

• se francamente negativo ad alto carico, la necessità di procedere ad una scintigrafia da sforzo si baserà su un’attenta valutazione clinica; è comunque improbabile la presenza di coronaropatia ostruttiva di grado severo e quindi non si pone indicazione per una valutazione angiografica invasiva; • se dubbio, prima di procedere ad una coronarografia sarà dirimente una scintigrafia da sforzo; • se positivo per alti carichi di lavoro, può essere logico instaurare una terapia e rivalutare il paziente a distanza; la coronarografia verrà eventualmente considerata se la risposta al trattamento medico è insoddisfacente; • se il test da sforzo è positivo a basso carico, si dispone di un’indicazione assoluta alla coronarografia.

3. Di origine psicologica: psiconevrosi e somatizzazioni.

La coronarografia è inoltre indicata nei casi in cui tutte le metodiche non invasive non siano riuscite a dirimere con ragionevole certezza il dubbio diagnostico e, soprattutto, in pazienti ospedalizzati con cardiopatia ischemica documentata e sintomi mal controllabili dal trattamento medico. Come si vede, nell’inter diagnostico una corretta valutazione clinica ed il test da sforzo sono gli elementi fondamentali e il ricorso a metodiche più sofisticate e costose (quali la scintigrafia e la coronarografia) va riservato a casi selezionati. L’elettrocardiografia dinamica secondo Holter è particolarmente indicata nei pazienti con episodi ischemici insorgenti prevalentemente a riposo, o test da sforzo positivo a basso carico, dove sarà importante valutare l’incidenza complessiva degli eventi ischemici.

Diagnosi differenziale Nella diagnosi differenziale dell’angina pectoris possono essere prese in considerazione svariate condizioni patologiche, tutte caratterizzate dalla presenza di dolore toracico. Le patologie più comuni possono essere classificate nel modo seguente. A. Disturbi non cardiovascolari. 1. Di origine neuromuscolare: costocondrite, sindrome radicolare cervico-dorsale, sindromi infiammatorie dell’articolazione scapolo-omerale. In questi casi il dolore ha localizzazioni diverse e non è correlato allo sforzo, ha durata a volte protratta, viene tipicamente esacerbato dai movimenti e/o dalla compressione. 2. Di origine gastrointestinale: esofagite, ernia iatale, gastrite, ulcera peptica e, meno frequentemente, colecistopatia. Nel caso di esofagite ed ernia iatale, la diagnosi differenziale può essere difficile perché la localizzazione è spesso retrosternale e, come in alcuni casi di angina, il dolore è “urente”: manca tuttavia l’associazione con lo sforzo, mentre è caratteristica l’esacerbazione postprandiale. La risposta alla terapia antiacida

B. Disturbi cardiovascolari. A questo gruppo appartengono alcune patologie cardiache e vascolari che oltre ad altri sintomi e segni presentano, anche se non costantemente, un dolore toracico. 1. Prolasso della mitrale. In alcuni casi il dolore può essere difficilmente differenziabile, altre volte è localizzato all’emitorace sinistro. I reperti ascoltatori e l’ecocardiogramma consentono il chiarimento diagnostico. 2. Cardiomiopatia ipertrofica. In questo caso il dolore può essere indistinguibile da quello dell’angina: l’esame obiettivo e l’ecocardiografia sono diagnostici. 3. Pericardite. Il sintomo dolore è in questo caso significativamente diverso: spesso la localizzazione non è retrosternale, si accentua con gli atti del respiro, classicamente si riduce con l’assunzione della posizione seduta; la diagnosi è confermata dal rilievo di sfregamenti pericardici (tuttavia spesso fugaci e quindi non sempre rilevabili). 4. Dissecazione aortica. Nel 90% dei casi è presente un fortissimo dolore retrosternale; esso esordisce improvvisamente e ha un’intensità massima sin dall’inizio, diversamente dal dolore ischemico che ha un andamento in crescendo; caratteristica è la proiezione del dolore al dorso e a volte anche posteriormente in basso (la sede del dolore segue la progressione della dissecazione aortica). 5. Embolia polmonare. Nel caso di embolia massiva si manifesta un improvviso dolore retrosternale, difficilmente distinguibile da quello dell’angina o dell’infarto miocardico: ad esso si associano dispnea intensa, cianosi, shock; se l’embolia non interessa un grosso tronco polmonare, il quadro può passare inosservato e il dolore toracico può comparire dopo alcune ore o giorni e in questo caso ha le caratteristiche del dolore pleuritico. C. Disturbi polmonari. 1. Pneumotorace. Il dolore è ad insorgenza acuta, localizzato all’emitorace interessato e proiettato alla spalla e all’arto superiore omolaterale; al dolore si associa dispnea. 2. Pleurite. Abitualmente la diagnosi differenziale è in questo caso semplice per la localizzazione del dolore, l’accentuazione con gli atti respiratori, le alterazioni dell’obiettività toracica.

Cenni di terapia La terapia si articola su varie componenti che sono: norme igieniche di vita, terapia farmacologica, terapia

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chirurgica. Abolizione del fumo, controllo di un’eventuale ipertensione arteriosa, riduzione dell’eccesso ponderale e correzione di un’eventuale dislipidemia prima con la dieta e, solo se questa non ottiene risultati o non è osservata, con i farmaci, sono interventi terapeutici indiretti ma da non dimenticare assolutamente. Nel caso di angina stabile da sforzo è stato recentemente consigliato anche l’esercizio fisico regolare ad un livello inferiore alla soglia d’angina; con l’allenamento si ottiene una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per livelli sottomassimali di sforzo: in questo modo il consumo di O2 miocardico si riduce e quindi la soglia d’angina durante sforzo si innalza. La terapia dell’attacco anginoso è l’assunzione di una perla di trinitroglicerina (o di altro nitroderivato ad azione pronta) per via sublinguale. La profilassi farmacologica delle crisi anginose deve trarre la propria impostazione dalla conoscenza dei meccanismi fisiopatologici dell’angina. Ciò che si tenta di ottenere con i farmaci è soprattutto una riduzione del MVO2 nel caso di angina secondaria, e un aumento del flusso coronarico nell’angina primaria. I farmaci abitualmente usati appartengono a tre gruppi: nitroderivati, calcio-antagonisti, -bloccanti. I nitroderivati agiscono per mezzo di una dilatazione prevalentemente a livello del distretto venoso; ciò riduce il ritorno venoso al cuore e quindi riduce il precarico che è uno dei fattori del MVO2. I nitroderivati provocano anche una dilatazione coronarica e questo meccanismo è utile nel caso di angina primaria. I calcio-antagonisti agiscono per mezzo di una dilatazione prevalente a livello del distretto arterioso, in questo modo essi riducono le resistenze periferiche (postcarico) e quindi riducono il MVO2; per quest’azione sono indicati nell’angina secondaria. Anch’essi come i nitroderivati, ed anzi in misura superiore ad essi, possiedono la capacità di dilatare le coronarie e quindi sono i farmaci di scelta nel caso di angina primaria su base vasospastica. Alcuni di essi come il verapamil hanno anche un effetto di depressione della contrattilità e quindi un ulteriore effetto di riduzione del MVO2. I -bloccanti agiscono esclusivamente riducendo il MVO2 attraverso la riduzione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della contrattilità. Essi sono pertanto indicati soprattutto nell’angina secondaria. È importante tenere presente che il quadro clinico più comune è quello dell’angina mista, per cui i farmaci dei tre gruppi, avendo meccanismi diversi tra loro, possono essere utilmente associati, se la monoterapia è insufficiente. In caso di pazienti anginosi che presentino anche uno scompenso cardiaco o comunque una marcata riduzione della funzione ventricolare sinistra, i -bloccanti sono controindicati per il loro effetto negativo sulla contrattilità; viceversa, in questi casi possono risultare utili la digitale e i diuretici, non solo per la terapia dello scompenso, ma anche per quella dell’angina. Infatti, in presenza di un cuore dilatato è aumentata la tensione di parete e di conseguenza è aumentato il MVO2. Con l’utilizzo di digitale e diuretici si può ottenere una riduzio-

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ne della dimensione della cavità ventricolare e quindi un abbassamento del MVO2. Viceversa in cuori non dilatati la digitale è controindicata perché il suo effetto inotropo positivo aumenta il MVO2. Terapia chirurgica. Le procedure chirurgiche di rivascolarizzazione miocardica si basano sull’innesto di by-pass aortocoronarici con vena safena autologa e sull’impianto a livello coronarico delle arterie mammarie interne sinistra e destra, e recentemente anche dell’arteria gastroepiploica. Le tecniche di impianto arterioso garantiscono una durata maggiore rispetto alle tecniche di by-pass con vena safena. Attualmente è possibile operare con minimo rischio anche pazienti con grave compromissione della funzione ventricolare sinistra ed effettuare by-pass multipli senza aumentare il rischio operatorio, consentendo una rivascolarizzazione completa di tutti i distretti ischemici. L’indicazione è attualmente accettata per tutti i pazienti con angina invalidante, refrattaria alla terapia medica, purché il quadro coronarografico dimostri la fattibilità della rivascolarizzazione. Viceversa, nei pazienti asintomatici o paucisintomatici con la terapia medica, l’indicazione al by-pass è concordemente accettata nel caso di stenosi del tronco comune e nei pazienti con lesioni ostruttive a carico dei tre rami coronarici principali, specie se si associa una ridotta funzione ventricolare sinistra. Negli ultimi anni è andata affermandosi un’altra procedura di rivascolarizzazione miocardica: l’angioplastica coronarica. La procedura consiste nell’introdurre in coronaria appositi cateteri muniti, all’estremo distale, di un palloncino dilatabile. Posizionato il palloncino nella sede della stenosi, si procede alla dilatazione del tratto stenotico. Inizialmente la procedura era limitata alle stenosi prossimali interessanti un solo ramo coronarico; attualmente la sofisticazione tecnologica e la maggior esperienza acquisita consentono di dilatare anche stenosi multiple e periferiche. I limiti dell’angioplastica sono rappresentati dalla possibilità che la coronaria dilatata si occluda acutamente (ciò avviene in circa il 5% dei casi e per questo è necessario che la procedura venga eseguita con un’équipe chirurgica pronta ad intervenire immediatamente per effettuare un by-pass); inoltre, in una percentuale variabile tra il 25 e il 30% la coronaria dilatata va incontro a restenosi nei mesi successivi. La procedura è ripetibile a livello della restenosi. Pur con queste limitazioni, l’angioplastica presenta, nei casi correttamente selezionati, ovvi vantaggi rispetto al by-pass, a cui si affianca senza naturalmente sostituirlo. A conferma dell’efficacia di questa nuova tecnica sta il numero di procedure effettuate, che attualmente negli USA ha raggiunto e superato la cifra di 130.000 all’anno. Terapia dell’angina instabile Nel caso di angina instabile è assolutamente necessario il ricovero ospedaliero in rapporto al rischio di evoluzione verso l’infarto e/o la morte improvvisa.

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Se si tiene presente il quadro istopatologico coronarico che caratterizza i vari quadri dell’angina instabile, appare logico il ricorso a farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica e facilitano la lisi del trombo. L’aspirina è in grado di dimezzare la mortalità e l’incidenza dell’infarto. I farmaci trombolitici sono stati usati con successo nelle forme più gravi e resistenti. Ovviamente, accanto a questi farmaci vengono utilizzati anche gli stessi farmaci indicati per l’angina stabile, spesso a dosaggio più elevato e per via venosa. In alcuni casi resistenti alla terapia farmacologia può essere indicata la coronarografia d’urgenza e il ricorso all’angioplastica coronarica o al by-pass.

INFARTO MIOCARDICO L’infarto miocardico è dovuto ad un’ischemia acuta che persiste sufficientemente a lungo da provocare la necrosi cellulare. Esso, pertanto, è caratterizzato da un’alterazione anatomica irreversibile del miocardio, diversamente da quanto accade nell’angina in cui l’alterazione è reversibile.

Patogenesi Nella maggior parte degli infarti transmurali (in questi casi la parete miocardica è interessata per tutto il suo spessore) l’esame coronarografico eseguito nelle prime ore ha permesso di evidenziare un’occlusione completa. Essa è dovuta nella stragrande maggioranza dei casi ad una trombosi; con molta minor frequenza è dovuta ad uno spasmo coronarico. Entrambi gli eventi si verificano preferenzialmente, per non dire esclusivamente, a livello di lesioni aterosclerotiche. Trombosi e spasmo possono coesistere ed anzi influenzarsi vicendevolmente; basta pensare al ruolo delle piastrine nella genesi del trombo e al fatto che esse liberano sostanze vasoattive, come il trombossano A2 che possiede una potente azione vasocostrittrice. A distanza di poche ore o anche di giorni si può verificare la ricanalizzazione della coronaria per lisi spontanea del trombo e risoluzione dello spasmo. Questo fatto spiegherebbe la minor incidenza di occlusioni coronariche rilevate agli esami autoptici e il riscontro (seppur occasionale) di vasi perfettamente normali in soggetti con precedente infarto. Nel caso di infarto intramurale (in questo caso la parete non è interessata per tutto il suo spessore ma solo nei suoi strati subendocardici) il rilievo più frequente è quello di un’occlusione subtotale o di un’occlusione totale in presenza di circolo collaterale. L’occlusione coronarica è dunque il fattore patogenetico più importante della necrosi miocardica, ma non è l’unico: ad esso se ne possono associare altri, che contribuiscono a far precipitare la necrosi o almeno a renderla più estesa. In presenza di un’ischemia miocardica da improvvisa riduzione del flusso in un distretto coronarico, si verifica un’aumentata increzione di catecolamine: questo fatto ha ripercussioni negative a livello miocardico. Infatti

un aumento delle catecolamine circolanti provoca un incremento della frequenza cardiaca e un aumento delle resistenze periferiche; inoltre esso stimola un aumento della contrattilità miocardica nelle zone non direttamente interessate dall’ischemia. Tutti questi eventi comportano un sensibile incremento del consumo miocardico di O2 e possono innescare un circolo vizioso che aggrava e prolunga l’ischemia miocardica sino a far precipitare la necrosi. Se la necrosi è già in atto, questa sequela di eventi fa sì che essa, alla fine, risulti più estesa.

Anatomia patologica L’infarto miocardico è determinato da improvvisa riduzione, anche relativa, o da arresto del flusso coronarico; esso, in rapporto all’estensione dello spessore della parete, può essere transmurale, subendocardico e subepicardico. Generalmente, le prime modificazioni macroscopiche si rendono visibili dopo 18-24 h dall’inizio della sintomatologia dolorosa. Sulla superficie di taglio il miocardio colpito appare pallido e secco e spicca sul tessuto normale circostante. Fra il 2° e il 4° giorno la zona dell’infarto mostra un sottile alone giallo prodotto dall’infiltrazione neutrofila. Questa zona si estende progressivamente, talora assumendo un colorito giallo-verdastro, verso il centro, che viene raggiunto intorno alla 5ª-6ª giornata. Lo spessore della parete cardiaca nell’area infartuata appare ridotto in conseguenza della rimozione della muscolatura necrotica. Successivamente l’area infartuata appare delimitata da una linea depressa rosso-porpora di tessuto di granulazione, che intorno alla 8ª-10ª giornata si estende rapidamente su tutta l’area. Dopo 4 settimane, l’area infartuale acquista gradualmente un aspetto gelatinoso grigiastro, sino a trasformarsi in cicatrice dura e retratta nel corso dei successivi 3-4 mesi. Il tempo richiesto per una completa sostituzione del tessuto necrotico e cicatrizzazione dipende dalle dimensioni dell’infarto originale. Tutte queste modificazioni morfologiche macroscopiche corrispondono a precisi quadri microscopici. Le miocellule, danneggiate in modo irreversibile, vanno incontro a necrosi coagulativa che con le normali colorazioni è visibile non prima che siano trascorse 12-15 h. Prima di tale tempo possono essere visibili, ma non sempre identificabili, un certo grado di edema, perdita delle strie trasversali, picnosi o cariolisi. La necrosi del muscolo e la scomparsa delle fibre si rendono evidenti dopo 48 ore, quando alla periferia dell’infarto comincia ad apparire un essudato ricco di neutrofili che si estende su tutta l’area infartuata in 4ª-5ª giornata e che con la liberazione di enzimi proteolitici determina la demolizione e la digestione del materiale necrotico. I neutrofili vengono sostituiti dai linfociti e contemporaneamente, intorno alla 7ª giornata, alla periferia dell’infarto compare una sottile zona di tessuto di granulazione. Entro 6-7 settimane, la zona necrotica viene totalmente sostituita dal tessuto di granulazione che si

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fa sempre meno ricco di cellule e vasi, mentre ha luogo un’abbondante neoformazione di fibre collagene. Entro 3-6 mesi la sclerosi cicatriziale è completata. Queste alterazioni morfologiche, caratteristiche dell’infarto transmurale, subiscono alcune modificazioni nell’infarto subendocardico, che consiste di aree multifocali di necrosi limitate al terzo-metà interna della parete ventricolare sinistra. Le lesioni focali sono meno chiaramente delimitate rispetto a quelle dell’infarto transmurale e possono essere sufficientemente sfumate, così da non essere visibili macroscopicamente. L’utilizzo dei sali di tetrazolio facilita l’evidenziazione e la demarcazione di queste aree necrotiche. Le miocellule normali, al contrario di quelle necrotiche, possiedono enzimi ossidativi che fanno assumere ad una soluzione incolore di sali di tetrazolio un colore bluporpora. Una sezione macroscopica di miocardio posta ad incubare in questa soluzione resterà totalmente incolore nelle zone infartuate. Numerose complicazioni si associano all’infarto miocardico; esse sono suddivise in precoci e tardive. Tra le prime, si ricorda la pericardite fibrinosa o fibrinoemorragica che si sviluppa in 2ª-3ª giornata, e che si localizza al di sopra della zona lesa e più raramente può essere generalizzata. Guarendo l’infarto, regredisce anche la pericardite, che a volte può lasciare esiti aderenziali, generalmente di tipo lasso. Negli infarti transmurali e subendocardici è frequente la trombosi parietale, dovuta alla concomitante lesione endocardica, favorita anche dalla diminuita forza contrattile del miocardio leso. La trombosi a sua volta può essere causa di emboli a localizzazione varia (encefalo, reni, milza, ecc.). La rottura di cuore, che si verifica nell’1-5% dei casi di infarto, è seguita da morte per tamponamento cardiaco. Essa è più frequente intorno alla 5ª-6ª giornata, corrispondente al momento di minor resistenza meccanica del focolaio ischemico, totalmente infiltrato da granulociti. Rotture si possono verificare anche nel setto interventricolare, con creazione di uno shunt, e nei muscoli papillari, in particolare il muscolo papillare postero-mediale; la rottura di un muscolo papillare può causare insufficienza acuta della valvola mitrale. Complicanza più tardiva è invece l’aneurisma ventricolare, che si verifica in infarti estesi in cui l’ampia cicatrice fibrosa può andare incontro a progressiva estroflessione nel corso di mesi o anni.

Localizzazione dell’infarto La sede di un infarto è in rapporto alla coronaria occlusa e la sua estensione dipende dal punto in cui l’occlusione è avvenuta (quanto più prossimale l’ostruzione tanto più estesa la necrosi). L’estensione della necrosi dipende anche dalla presenza o assenza di circoli collaterali. L’albero coronarico è formato da due rami a origine separata: • la coronaria sinistra; essa, dopo un breve tratto chiamato tronco comune, si divide in due rami: la di-

scendente anteriore o interventricolare anteriore e la circonflessa; • la coronaria destra. Abitualmente la coronaria sinistra irrora tutta la parte anteriore e laterale del cuore, la punta e gran parte del setto: dei due rami, quello più importante è sicuramente la discendente anteriore. La coronaria destra irrora la porzione infero-basale del ventricolo sinistro, la parte posteriore del setto e il ventricolo destro. Va tenuto tuttavia presente che la distribuzione dell’albero coronarico non è costante: si possono verificare casi in cui il territorio di distribuzione è più o meno esteso; si parla allora di predominanza sinistra e di predominanza destra. Quindi con una certa approssimazione si può dire che un’occlusione della discendente anteriore dà luogo ad un infarto anteriore e del setto, che l’occlusione isolata della circonflessa dà luogo ad una necrosi circoscritta in sede laterale. Un’occlusione della coronaria destra dà origine ad una necrosi inferiore ed eventualmente posteriore. In un terzo-un quarto dei casi di occlusione della coronaria destra è interessato anche il ventricolo destro.

Clinica A. Sintomi. Nella maggior parte dei pazienti l’anamnesi cardiovascolare può essere negativa: l’infarto è la prima manifestazione della cardiopatia ischemica. In altri casi l’anamnesi rivela un’angina stabile o un’angina instabile, oppure un pregresso infarto. Nella maggior parte dei pazienti non è identificabile alcun fattore scatenante; la maggior parte degli infarti avviene durante il riposo e durante lo svolgimento di un’attività leggera. Solo in una percentuale variabile dal 2 al 13% l’evento si verifica durante un esercizio fisico intenso; la percentuale che si manifesta durante il sonno varia dall’8 al 23%. Recentemente è stato segnalato un ritmo circadiano nell’insorgenza dell’infarto acuto: esso si manifesta con maggior frequenza nelle ore del mattino, dalle 6 alle 12 con il picco massimo attorno alle 9. Nelle prime ore del mattino sono stati pure riscontrati un aumento dell’aggregabilità piastrinica e un incremento delle catecolamine plasmatiche. È quindi possibile che alcune variazioni circadiane di fattori vasospastici e protrombotici siano alla base di questo fenomeno. Il sintomo fondamentale, come nel caso dell’angina, è il dolore. Esso è simile per qualità a quello anginoso, ma abitualmente è più intenso ed è di durata maggiore, di solito alcune ore. Al dolore spesso si associano astenia intensa, sudorazione algida, nausea e vomito (si veda in seguito). Quando il dolore compare durante uno sforzo, diversamente dal dolore anginoso, non regredisce con il riposo. Sebbene il dolore sia il sintomo fondamentale, esso non è sempre presente: una percentuale variabile dal 15 al 20% dei casi è senza dolore. Probabilmente la quota

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

di infarti senza dolore è anche maggiore perché, se non vi sono altri sintomi o segni, spesso il paziente non ricorre al medico. L’incidenza di infarti senza dolore è più alta nei diabetici ed aumenta con l’avanzare dell’età. Nei soggetti anziani l’infarto si può presentare solo con la comparsa di una dispnea improvvisa e a volte ingravescente, sino al quadro di edema polmonare acuto. Altre forme meno comuni di presentazione possono essere: una sincope, un’ipotensione non giustificata da altra causa, la comparsa di aritmie. B. Segni. A volte l’unico dato obiettivo rilevabile è solo quello della reazione al dolore: il paziente è caratteristicamente ansioso ed agitato, alla ricerca di diverse posizioni per alleviare il dolore. Questo comportamento è diverso da quello dell’angina, nel qual caso il paziente rimane fermo nel timore che il movimento accentui il dolore. Spesso il paziente è pallido e con sudorazione fredda; questi fenomeni sono legati ad un’increzione catecolaminica. In altri casi sono presenti nausea e vomito, mediati da una stimolazione vagale (soprattutto frequente nel caso di infarto inferiore). Il polso può presentare bradicardia, tachicardia o normofrequenza; molto comune è il rilievo di extrasistoli. La palpazione del precordio, specie nel caso di necrosi anteriore, può rilevare un impulso precordiale. All’ascoltazione si possono rilevare le aritmie già constatate alla palpazione del polso; molto frequente è il rilievo di quarto tono; la comparsa di un terzo tono può essere espressione di una necrosi estesa con compromissione della funzione ventricolare sinistra. In presenza di un malfunzionamento dei muscoli papillari è udibile un soffio meso-telesistolico alla punta. L’ascoltazione del torace nei casi non complicati non pone in evidenza alterazioni particolari: la presenza di rantoli bibasilari è espressione di insufficienza cardiaca. In alcuni casi quest’insufficienza può evolvere rapidamente verso l’edema polmonare acuto. Nei casi più gravi, in cui la compromissione della funzione di pompa del cuore è molto importante, il quadro clinico può essere quello dello shock: ipotensione, ipotermia e cianosi periferica, confusione mentale ed oliguria. In casi non complicati la pressione arteriosa nella fase iniziale non presenta un andamento costante: essa può rimanere invariata, aumentare o ridursi rispetto ai valori abituali del paziente. La temperatura cutanea mostra un transitorio innalzamento, abitualmente non superiore ai 38 °C, che si manifesta dopo 24-48 h dall’inizio dei sintomi.

Esami strumentali Si possono distinguere diversi gruppi di indagini strumentali che vengono eseguite nell’infarto o per

confermare la diagnosi o per valutare l’entità della necrosi: • • • • • •

indici aspecifici di necrosi e infiammazione. ECG. enzimi cardiaci. Rx torace. ecocardiogramma. test con radioisotopi.

A. Indici aspecifici di necrosi e infiammazione. Questi esami sono di scarsa importanza soprattutto perché non sono assolutamente specifici per l’infarto. Iperleucocitosi: inizia poche ore dopo l’infarto, raggiunge il suo massimo dopo 2-4 giorni e si normalizza di solito entro la settimana. VES: aumenta dopo 1-2 giorni dall’inizio dei sintomi e raggiunge i valori massimi dopo 4-5 giorni. Glicemia: comune è il riscontro di un’iperglicemia precoce e transitoria legata ad un’iperincrezione catecolaminica. B. ECG. I segni elettrocardiografici di infarto (Tab. 7.3) in fase acuta non sono stabili: la necrosi miocardica è un evento dinamico che evolve nel tempo e l’elettrocardiogramma testimonia, con la propria evoluzione, le successive alterazioni fisiopatologiche a livello miocardico. Abitualmente si distinguono quattro stadi di evoluzione (Fig. 7.11). I stadio. È caratterizzato da iniziali segni di necrosi (piccola onda Q) e marcati segni di lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T). In questa fase il sopraslivellamento è talmente marcato che tende ad inglobare l’onda T e quindi maschera l’ischemia subepicardica (onda T negativa) della zona perinfartuale. Quest’aspetto è rilevabile nelle derivazioni prospicienti la necrosi; in quelle opposte si rilevano segni speculari: particolarmente comune una lesione subendocardica (sottoslivellamento di S-T) in sede inferiore, nel caso di necrosi anteriore, oppure una lesione subendocardica antero-settale in caso di necrosi inferiore. Le alterazioni elettrocardiografiche del I stadio sono caratteristiche delle prime ore dall’esordio dei sintomi. II stadio. In questa fase la lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T) si attenua; i segni di ne-

I

II

III

IV

A. B.

Figura 7.11 - Rappresentazione schematica dell’evoluzione elettrocardiografica in 4 stadi in corso di infarto miocardico. A. Aspetto nelle derivazioni prospicienti la zona necrotica; B. aspetto nelle zone opposte alla zona necrotica (aspetto speculare).

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

crosi divengono più evidenti (l’onda Q si approfondisce), compare l’ischemia subepicardica (si rende evidente una T negativa). Questo stadio è quindi caratterizzato dalla simultanea presenza di necrosi-lesioneischemia. La durata di questo stadio è molto variabile: queste alterazioni elettrocardiografiche possono durare da poche ore a parecchi giorni. La persistenza per lungo tempo della lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T), particolarmente comune negli infarti anteriori, può essere espressione di un aneurisma del ventricolo sinistro nella sede della necrosi.

Tabella 7.3 - Segni elettrocardiografici degli infarti.

• Anteriore – antero-settale – antero-puntale – anteriore esteso

• Settale profondo o “ad H” • Subendocardico

(Si vedano le Figg. 7.12-7.14).

Poiché in alcune derivazioni la presenza di onda Q è fisiologica, è necessario delineare alcune caratteristiche tipiche dell’onda Q patologica, indicativa di necrosi:

IV stadio. In alcuni casi, dopo alcune settimane o anche più precocemente, si può assistere alla progressiva riduzione dei segni di ischemia subepicardica (onde T negative) e a volte anche alla normalizzazione della ripolarizzazione. In questi casi l’unico segno elettrocardiografico del precedente infarto è un’onda Q di necrosi.

II

III

aVR

aVL

Onda Q in V1-V2-V3 Onda Q in V3-V4-V5 Onda Q in V1-V2-V3-V4-V5V6-D1-aVL Onda Q in V5-V6-D1-aVL Onda Q in D2-D3-aVF Onda R alta in V1-V2 con T positiva Onda Q in V7-V8-V9 Onda Q in D2-D3-aVF-V1V2-V3 Assenza di onde Q; alterazioni persistenti della ripolarizzazione.

• Laterale • Inferiore • Posteriore

III stadio. Questa fase è caratterizzata dalla scomparsa della lesione subepicardica (sopraslivellamento del tratto S-T) e dall’approfondimento dei segni di ischemia subepicardica (approfondimento delle onde T negative). I segni elettrocardiografici sono quindi quelli di necrosi e ischemia. In molti casi questo stadio si prolunga nel tempo, tanto da rimanere testimonianza definitiva dell’infarto pregresso.

I

QUADRO ELETTROCARDIOGRAFICO

SEDE

• durata superiore a 0,04 sec; • presenza frequente di uncinature o irregolarità nella sua branca discendente iniziale; • profondità variabile nelle diverse derivazioni.

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

6a ora

40a ora

21° giorno

Figura 7.12 - Uomo di 55 anni. Evoluzione elettrocardiografica tipica in caso di infarto inferiore o diaframmatico. Nelle derivazioni prospicienti la necrosi (D2-D3-aVF) si rileva alla 6ª ora una marcata onda di lesione subepicardica e un’iniziale necrosi; alla 40ª ora sono simultaneamente presenti segni di necrosi-lesione subepicardica ed ischemia; in 21ª giornata sono rilevabili solo necrosi e ischemia. Nelle derivazioni opposte alla zona di necrosi (da V1 a V4) sono rilevabili i classici segni speculari.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Figura 7.13 - Uomo di 59 anni. Esiti di infarto anteriore esteso. Sono presenti segni di necrosi da V1 a V6 e associati a segni di ischemia subepicardica, che si estendono anche in D1 e aVL. Persistono modesti segni di lesione subepicardica, che possono far sospettare una discinesia in sede di necrosi.

ratteristiche: a) presenza simultanea di Q in D2 e aVF; b) assenza di riduzione della profondità durante inspirazione forzata; c) profondità > 6 mm.

Quest’ultimo punto richiede le seguenti precisazioni: • • • • •

in aVL > 2 mm e > 25% della R; in D1 > 2 mm e > 50% della R; in D2 e aVF > 2 mm e > 25% della R; in V5 e V6 > 2 mm e > 15% della R; in D3 la diagnosi di Q patologica è spesso difficile; la diagnosi sarà più certa in presenza delle seguenti ca-

L’ECG non solo consente la diagnosi di infarto, ma anche la sua localizzazione approssimativa e il giudizio sulla sua estensione. Va tuttavia ricordato che la terminologia elettrocardiografica non rispecchia in modo assolutamente fedele la localizzazione anatomica.

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

Figura 7.14 - Uomo di 66 anni. Infarto posteriore alla 3ª settimana. Sono presenti segni di necrosi-ischemia nelle derivazioni V8 e V9 prospicienti la necrosi. Sono pure rilevabili segni speculari della necrosi in V1 e V2 con ampia onda R e onda T positiva e simmetrica.

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

C. Esami emato-chimici. Gli enzimi abitualmente contenuti nelle cellule miocardiche sono presenti solo in minima quantità in circolo in condizioni normali. In caso di necrosi delle cellule queste sostanze vengono liberate in grande quantità nel sangue e quindi raggiungono valori nettamente superiori a quelli dell’ambito di normalità. Gli enzimi abitualmente utilizzati nella diagnosi di infarto sono: • CPK: (creatin-fosfo-chinasi), • SGOT: (transaminasi glutammico-ossalacetica), • LDH: (lattico-deidrogenasi). La cronologia di liberazione di queste sostanze non è la stessa; essa varia da enzima ad enzima, per cui per la diagnosi di infarto non solo è importante la concentrazione plasmatica degli enzimi, ma anche il loro anda-

6X Livelli plasmatici degli enzimi X normali

In base all’elettrocardiogramma gli infarti si distinguono come descritto nella tabella 7.3. Questa classificazione resta utile per la definizione dei vari tipi di infarto cardiaco, ma è inadeguata per individuare a livello di quale arteria coronarica si sia verificata l’occlusione. In linea di massima si può dire che l’infarto anteriore interessi la coronaria sinistra anteriore discendente, quello laterale la circonflessa e quello inferiore, nell’80% dei casi, la coronaria destra e, nei rimanenti, la coronaria sinistra circonflessa. Studi più accurati condotti analizzando le alterazioni che si hanno precocemente a carico del tratto S-T (e che sono un indicatore migliore dell’onda Q che può mancare negli infarti intramurali) hanno consentito analisi più precise. Nel caso degli infarti anteriori, un’elevazione del tratto S-T in V1, V2, V3 e aVL con un sottoslivellamento di più di 1 mm in aVF indica un’occlusione prossimale della coronaria sinistra anteriore discendente. L’elevazione di S-T in V1, V2 e V3, senza che in altre derivazioni vi siano sottoslivellamenti di questo tratto, indica un’occlusione di questa stessa arteria distalmente all’origine del primo ramo diagonale. Per quanto riguarda gli infarti inferiori, un’elevazione del tratto S-T in D3 di entità maggiore che in D2, e con sottoslivellamento di questo tratto di più di 1 mm in D1 e aVL, indica un’occlusione della coronaria destra. Invece, un’elevazione di S-T in D3 non superiore rispetto a D2 e con S-T isoelettrico o elevato in aVL indica un’occlusione della coronaria sinistra circonflessa. L’evoluzione nel tempo delle alterazioni del tratto ST sono anche un ottimo indice della riperfusione che consegue a un infarto del miocardio. Infatti, si pensa che quanto più rapidamente il tratto S-T si riporta sulla isoelettrica tanto migliore è la riperfusione del miocardio che segue l’infarto. Una rapida riduzione di più del 70% dell’elevazione del tratto S-T nelle derivazioni dove era più alterato è associata con il decorso più favorevole. L’assenza di una risoluzione delle alterazioni del tratto S-T dopo 90 minuti dall’esecuzione di una terapia fibrinolitica dovrebbe spingere a prendere in considerazione un’angioplastica (si veda in seguito a proposito della terapia).

CPK 4X

2X

LDH SGOT

1

2

3 4 5 6 7 8 Giorni dopo l’inizio dei sintomi

9

10

Figura 7.15 - Tipico andamento delle curve enzimatiche dopo infarto miocardico. CPK = creatin-fosfo-chinasi; SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica; LDH = idrossi-butirrico-deidrogenasi.

mento temporale (il tempo di comparsa e di ritorno ai valori basali). La figura 7.15 mostra appunto l’andamento temporale delle curve enzimatiche. Gli enzimi non solo confermano la diagnosi, ma permettono anche di dare un giudizio grossolano sull’entità della necrosi: infatti quanto più alta è la loro concentrazione nel plasma, tanto più estesa è la necrosi. Una valutazione più precisa della massa miocardica interessata dalla necrosi è possibile solo con l’analisi di una curva concentrazione-tempo, conoscendo la cinetica di rilasciamento, distribuzione ed eliminazione dell’enzima. Ciò raramente è fattibile in clinica; pertanto, spesso ci si basa sul picco massimo di concentrazione. In questo caso va tenuto presente che per dare un giudizio attendibile, il prelievo degli enzimi, specie di quelli che compaiono e scompaiono rapidamente, come CPK e SGOT, deve essere ripetuto almeno 3-4 volte al giorno, nelle prime 48 ore; altrimenti il picco di concentrazione plasmatica dell’enzima può sfuggire. Infine, è importante ricordare che la cardioversione elettrica ad alta energia, specie se ripetuta più volte, come per esempio nel caso di fibrillazioni ventricolari recidivanti, può far aumentare la concentrazione degli enzimi. L’utilizzo degli enzimi nella diagnostica dell’infarto presenta tuttavia un limite: essi non sono strettamente specifici, infatti queste sostanze non sono contenute solo nel miocardio, ma sono presenti anche in altri organi. Pertanto si può verificare un loro aumento in presenza di malattie muscolari, ictus cerebrale, soprattutto epatopatie (in questo caso si ha una riduzione del rapporto tra SGOT e transaminasi glutammico-piruvica; Cap. 25), crisi emolitiche. La CPK può aumentare anche semplicemente in seguito ad uno sforzo muscolare intenso o ad iniezioni intramuscolari. Per quanto riguarda la CPK sono stati identificati tre isoenzimi: MM di origine muscolare; BB di origine cerebrale; MB di origine miocardica. La CPK MB può essere considerata un enzima specifico del miocardio, almeno per quanto riguarda l’utilizzo clinico: essa è infatti presente in minime quantità anche nella prostata, nell’utero, nel dia-

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framma e nel piccolo intestino; tuttavia un suo incremento nel plasma a partenza da questi organi è possibile solo nel caso di interventi chirurgici che coinvolgano gli organi stessi. Nei pazienti sottoposti a trombolisi precoce, con efficace riperfusione della zona ischemico-infartuale, si ha una più rapida immissione in circolo degli enzimi miocardici; il picco delle CPK, che in media si raggiunge attorno alle 24 ore, in questi pazienti può verificarsi attorno alla 12ª ora. Pertanto la precocità del picco delle CPK può essere utilizzato in clinica come elemento indiretto che indica l’avvenuta riperfusione. Un indice molto sensibile di danneggiamento miocardico è stato sviluppato negli anni più recenti e consiste nel dosaggio, con anticorpi monoclonali, di alcune proteine che vengono rilasciate dal miocardio nel sangue e che sono la troponina T e la troponina I cardiache. Insieme con la troponina C, queste proteine regolano l’interazione calcio-dipendente tra miosina e actina nelle cellule muscolari. Mentre la troponina C del miocardio è identica a quella che si trova nelle cellule dei muscoli scheletrici, la sequenza aminoacidica delle troponine T e I cardiache è diversa da quella delle molecole corrispondenti che si trovano in altri muscoli. Questo ha permesso lo sviluppo di anticorpi monoclonali che ne consentono il dosaggio. La valutazione delle concentrazioni ematiche di troponina T e I è molto utile per accertare un danno miocardico nel caso del cosiddetto infarto non Q (privo cioè dei segni elettrocardiografici di necrosi). Livelli di troponina T superiori a 0,1 ng per millilitro, o di troponina I superiori a 0,4 ng per millilitro, si correlano con una mortalità più elevata dopo episodi ischemici cardiaci. Si è visto nel capitolo 3 che le piastrine attivate esprimono alla loro superficie la molecola del ligando del CD40 (CD40L). Questa molecola viene rapidamente rilasciata nella circolazione ed è stato stimato che più del 95% del CD40L circolante è derivato dalle piastrine. I livelli di questa molecola nel sangue sono stati valutati in pazienti con dolore precordiale per ottenere una stima dell’attivazione piastrinica e della formazione di un trombo. È chiaro che questo sarebbe un indice di infarto in atto più precoce della liberazione di enzimi o troponina da parte del miocardio danneggiato. In effetti, si è constatato che un’elevazione nel sangue del CD40L non indica di per sé che un infarto si è verificato, ma è associata con un significativo aumento del rischio di questo evento. D. Ecocardiogramma. Nei pazienti con infarto miocardico l’ecocardiogramma bidimensionale mette costantemente in evidenza zone di alterata cinesi: il rilievo di zone ipocinetiche o acinetiche permette non solo di confermare la diagnosi di infarto, ma anche di definire la sede in misura molto più precisa di quanto non consenta l’elettrocardiogramma. Oltre all’alterata cinesi, la zona infartuale presenta anche un minor spessore rispetto alle zone di miocardio non necrotico. La stima della funzione ventricolare sinistra, effettuata con l’ecocardiogramma, si correla bene a quella angiografica, ed è un utile elemento per formulare un giudizio prognostico.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Se l’ecocardiografia è affidabile nello scoprire e localizzare un infarto, meno precisa è nel quantizzarne l’estensione, poiché non è in grado di distinguere con esattezza tra tessuto necrotico e tessuto ischemico: entrambi, infatti, si contraggono in modo anomalo e quindi spesso l’ecocardiografia può sovrastimare la reale estensione della necrosi. Ulteriori sviluppi nella caratterizzazione dei tessuti per mezzo degli ultrasuoni potranno consentire una maggior affidabilità anche rispetto a questo problema. Particolarmente utile appare questo esame nella diagnosi precoce, al letto del malato, della maggior parte delle complicanze meccaniche dell’infarto: aneurisma, difetto interventricolare, malfunzionamento o rottura di un muscolo papillare, rottura della parete libera con tamponamento cardiaco. Inoltre è la tecnica più semplice e affidabile per diagnosticare un versamento pericardico o l’eventuale presenza di trombi ventricolari. Infine, con l’ecocardiografia si può rilevare un’alterata motilità delle pareti del ventricolo destro, una sua eventuale dilatazione e una riduzione della sua frazione di eiezione; questi sono tutti elementi che consentono di diagnosticare con sicurezza un infarto ventricolare destro, la cui diagnosi in base a criteri clinici ed elettrocardiografici può essere spesso difficile se non impossibile. E. Tecniche radioisotopiche. 1. Scintigrafia con 99Tc-pirofosfato. Con questa tecnica l’area infartuale appare come una zona “calda”; l’isotopo si localizza nella zona necrotica a seguito della maggiore concentrazione di calcio in tale tessuto. L’applicazione clinica è limitata: appare utile in quei casi di sospetto infarto in cui gli enzimi siano già negativi per ricovero tardivo e l’elettrocardiogramma non sia diagnostico. 2. Scintigrafia con 201Tl. Questa metodica ha un utilizzo limitato nelle fasi acute dell’infarto. Può servire a confermare la presenza di una zona necrotica, che in questo caso apparirà come un’area “fredda”. Molto maggiore è la sua importanza nella valutazione postinfartuale; in questo contesto la scintigrafia viene utilizzata in associazione allo sforzo o all’infusione di dipiridamolo, nei pazienti che non possono effettuare uno sforzo. Essa serve a individuare i pazienti con ischemia residua postinfartuale, che sono pertanto ad elevato rischio di futuri eventi ischemici. La sua effettuazione va tuttavia limitata a quei pazienti in cui esami più semplici e meno costosi, come l’elettrocardiogramma da sforzo, non siano diagnostici. Esempi di questo tipo sono i pazienti con quadri elettrocardiografici di base che non consentono l’analisi dell’ECG da sforzo (per es., blocco di branca sinistra) o molti pazienti con infarto anteriore in cui la sensibilità dell’elettrocardiogramma da sforzo è particolarmente bassa. 3. Ventricolografia con 99Tc. Con questa metodica è possibile valutare la cinesi delle pareti del ventricolo sinistro e del ventricolo destro. Essa quindi, come l’eco-

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7 - CARDIOPATIA ISCHEMICA

cardiografia, consente la localizzazione della necrosi e la valutazione della sua estensione. Con il calcolo dei volumi e della frazione di eiezione è possibile formulare un giudizio preciso sulla funzione ventricolare. Questo elemento è essenziale per formulare un giudizio prognostico: quanto maggiore è la compromissione della funzione ventricolare sinistra, tanto peggiore è la prognosi. 4. Tomografia ad emissione di positroni (PET). È una tecnica di recente introduzione, che per ora ha avuto limitate applicazioni in clinica. Merita di essere citata perché, diversamente dalle altre tecniche di “imaging”, che evidenziano alterazioni di morfologia e funzione, essa consente di valutare alterazioni di tipo metabolico a livello miocardico. Utilizzando l’isotopo FDG (18F2-fluoro-2-desossiglucosio) si può indagare il metabolismo del glucosio nel miocardio; in questo modo è possibile giudicare con precisione la “vitalità” o meno del miocardio ischemico. Se per esempio una zona giudicata asinergica all’ecocardiogramma o alla ventricolografia con 99Tc mostra alla PET la capacità di metabolizzare glucosio, essa deve essere considerata ancora vitale; viceversa, se tale zona mostra la perdita o la marcata depressione di tale capacità, il danno ischemico deve considerarsi irreversibile. Acquisire questo dato è di fondamentale importanza per decidere se il paziente potrà giovarsi di un intervento di rivascolarizzazione miocardica.

Complicanze Le complicanze di un infarto possono essere suddivise in tre grandi gruppi: 1. Complicanze aritmiche. 2. Complicanze emodinamiche: • compromissione della funzione di pompa; • rotture: – del setto, – del muscolo papillare, – della parete libera; • infarto del ventricolo destro; • aneurisma. 3. Complicanze ischemiche: • estensione della necrosi; • angina precoce postinfartuale. A queste se ne aggiungono altre non inquadrabili unitariamente. Esse sono: fenomeni tromboembolici; pericardite; sindrome di Dressler; sindrome spallamano. È importante tenere presente che molte di queste complicanze possono coesistere e complicare simultaneamente o in tempi successivi l’evoluzione di un medesimo infarto. A. Aritmie. 1. Premessa. Nella fase acuta di un infarto possono insorgere pressoché tutte le aritmie; in questo contesto esse assumono un significato particolarmente grave perché: a) possono influire negativamente sulla funzio-

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ne di pompa del cuore, che è già compromessa; b) possono portare ad un’estensione della necrosi sia attraverso una ridotta perfusione coronarica, sia attraverso l’aumento del consumo di O2; c) possono infine, anche le meno pericolose, evolvere rapidamente verso le aritmie maggiori, come la fibrillazione ventricolare o il blocco atrioventricolare totale e l’asistolia. Poiché le aritmie complicano le fasi precoci dell’infarto, spesso al suo esordio, e poiché alcune di esse non possono essere trattate efficacemente se non in ambiente ospedaliero, il ricovero immediato è l’unico modo efficace per poter ridurre la mortalità precoce. 2. Extrasistoli ventricolari. Esse compaiono probabilmente nel 100% dei casi di infarto: quando hanno alcune caratteristiche particolari, possono evolvere rapidamente verso la tarchicardia ventricolare e verso la fibrillazione ventricolare. Le caratteristiche di pericolosità delle extrasistoli ventricolari sono le seguenti: frequenza elevata (superiore a 10/min), bigeminismo e trigeminismo, presenza di coppie, precocità (all’ECG si rileva il fenomeno R/T, cioè l’extrasistole insorge in corrispondenza dell’onda T del complesso precedente), insorgenza da foci diversi (multifocali o polimorfe). 3. Tachicardia ventricolare. Quando tre o più extrasistoli ventricolari si presentano in rapida successione si parla di tachicardia ventricolare. Le tachicardie ventricolari possono presentarsi come brevi salve di extrasistoli, oppure essere persistenti. Nel caso delle brevi salve, spesso non si hanno conseguenze emodinamiche ma il rischio di fibrillazione ventricolare è molto elevato, specie nella fase acuta dell’infarto. Nel caso di tachicardia ventricolare persistente, che abitualmente ha una frequenza tra 150 e 200/min si verifica una riduzione marcata della portata cardiaca a cui si associa ipotensione, la perfusione coronarica si riduce, l’ischemia del miocardio si accentua, la portata si riduce ulteriormente. Si instaura un circolo vizioso che rapidamente aggrava il quadro clinico; in alcuni casi l’esordio della tachicardia ventricolare si accompagna a sincope per la brusca riduzione della portata a livello cerebrale. Per tutti questi motivi, le manovre terapeutiche (farmacologiche o cardioversione elettrica) debbono essere immediate. Una forma particolare di tachicardia ventricolare è il cosiddetto ritmo idioventricolare accelerato: in questo caso la frequenza della tachicardia è molto più bassa (90-100/min) e le conseguenze emodinamiche sono minori, il rischio di evoluzione verso la fibrillazione è molto modesto. Spesso quest’aritmia insorge in presenza di una bradicardia sinusale di base e regredisce con la tachicardizzazione. 4. Fibrillazione ventricolare. In questo caso i ventricoli si contraggono con una frequenza tra 400 e 600/min, in modo desincronizzato; il cuore è praticamente fermo e si instaura il quadro dell’arresto circolatorio. Un danno cerebrale irreversibile si instaura nel giro di pochi minuti. L’unica possibilità di sopravvivenza è legata alla pronta effettuazione di manovre di rianimazione cardiorespiratoria (massaggio cardiaco ester-

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no e respirazione artificiale) e all’effettuazione di una defibrillazione con shock elettrico. La fibrillazione ventricolare viene suddivisa dal punto di vista clinico in due tipi: la fibrillazione primitiva e la fibrillazione secondaria. Nel primo caso essa insorge in pazienti per il resto non complicati e con una buona situazione emodinamica; la seconda complica i quadri di grave deficit emodinamico e spesso ne rappresenta l’episodio terminale. La risposta alla terapia è molto buona nel primo caso, è modesta nel secondo caso. È di fondamentale importanza ricordare che la quasi totalità delle morti preospedaliere in caso di infarto sono dovute a fibrillazione ventricolare primitiva; essa, quindi, non è legata alla gravità della necrosi dal punto di vista emodinamico; perciò molti pazienti che muoiono per quest’aritmia, se potessero essere assistiti immediatamente, avrebbero una prognosi a distanza favorevole sia per la sopravvivenza che per la qualità di vita. Per tali motivi è assolutamente necessario ricoverare urgentemente ogni paziente; non solo quelli con diagnosi certa di infarto, ma anche quelli in cui il sospetto diagnostico sia fondato su base clinica. Tuttavia, poiché la maggior latenza nei tempi di ricovero di un infarto è legata al ritardo con cui il paziente avverte il medico, o comunque richiede un’assistenza, la soluzione di questo problema si basa fondamentalmente su una corretta educazione sanitaria che informi la gente sui sintomi d’allarme di un attacco coronarico. B. Aritmie sopraventricolari. La comparsa di flutter o fibrillazione atriale complica il 5-10% degli infarti miocardici. La loro insorgenza è spesso espressione di una compromissione funzionale del ventricolo sinistro con aumento della pressione telediastolica e conseguente dilatazione dell’atrio sinistro; probabilmente è proprio la dilatazione atriale il meccanismo più comune di innesco di queste aritmie. Pur essendo molto meno gravi delle aritmie ventricolari maggiori, esse richiedono una diagnosi precoce e un trattamento immediato per due ragioni: a) l’elevata frequenza ventricolare, che caratterizza queste aritmie nella maggior parte dei casi, comporta un aumento del consumo miocardico di O2 e quindi tende ad aggravare l’ischemia e può comportare un’estensione della necrosi; b) la mancanza della sistole atriale (specie in questi casi con funzione ventricolare sinistra già depressa) comporta una riduzione della portata cardiaca e quindi peggiora il quadro emodinamico. C. Aritmie ipocinetiche. 1. Bradicardia sinusale. Complica più frequentemente le fasi iniziali di un infarto inferiore ed è causata da un ipertono vagale. La sua importanza è legata al fatto che può ridurre (se di grado elevato) la portata cardiaca. Inoltre, l’esperienza acquisita con il monitoraggio elettrocardiografico precoce ha dimostrato che spesso la fibrillazione ventricolare insorge improvvisamente proprio in presenza di bradicardia spiccata.

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2. Blocchi atrioventricolari. Da un punto di vista elettrofisiologico, ma anche da un punto di vista clinico-pratico, è utile distinguere i blocchi che si verificano per interessamento delle strutture del tessuto di conduzione al di sopra del fascio di His (blocchi soprahissiani) dai blocchi che si manifestano per alterazioni a livello del fascio di His o della sua suddivisione nelle branche (blocchi hissiani o sottohissiani). I blocchi soprahissiani complicano più spesso un infarto inferiore, ma raramente sono espressione di una lesione necrotica interessante direttamente il tessuto di conduzione; più spesso essi sono dovuti ad ischemia o a edema perinfartuale e pertanto sono transitori. All’ECG si presentano come blocchi di I grado che possono evolvere verso un blocco di II grado tipo Mobitz 1 (con fenomeno di Luciani-Wenckebach) e quindi verso un blocco di grado elevato, sino al blocco atrioventricolare totale. Abitualmente, la progressione verso i gradi maggiori di blocco è lenta, i complessi ventricolari sono solitamente stretti. La risposta all’infusione di atropina è spesso favorevole e ciò consente di limitare l’applicazione di un pacemaker temporaneo per via transvenosa solo ai casi più avanzati e insensibili all’atropina. La prognosi è di solito favorevole. I blocchi sottohissiani si manifestano inizialmente con un blocco di conduzione intraventricolare, che all’ECG si manifesta come blocco di branca. Gli aspetti elettrocardiografici più frequenti sono l’emiblocco anteriore sinistro, il blocco di branca sinistro, l’associazione di emiblocco anteriore sinistro con blocco di branca destra e infine l’associazione di blocco di branca destra con emiblocco posteriore sinistro. Il P-Q può essere normale oppure può essere presente un blocco A-V di I grado. Questi quadri sono espressione di un interessamento diretto del tessuto di conduzione da parte della necrosi; si associano ad infarto anteriore e sono più comuni negli infarti particolarmente estesi. La loro pericolosità sta nel fatto che possono improvvisamente evolvere in modo brusco verso il blocco totale o addirittura verso l’asistolia. La prognosi è sfavorevole sia per la concomitante estensione della necrosi sia per il rischio di improvvisa comparsa del blocco A-V totale. Nei casi di comparsa di blocco di branca sinistra, blocco di branca destra associato ad emiblocco anteriore sinistro o ad emiblocco posteriore sinistro, è opportuno applicare un pacemaker temporaneo a scopo profilattico. In questi casi l’atropina è inefficace (Tab. 7.4). D. Complicanze emodinamiche. 1. Shock cardiogeno e scompenso. Sono le complicanze più gravi, caratterizzate dalla prognosi peggiore e da limitate possibilità terapeutiche. La loro trattazione in comune è giustificata dal fatto che entrambe conseguono ad una grave depressione della funzione di pompa del ventricolo sinistro. Esistono vari gradi di passaggio dal quadro dello scompenso a quello dello shock, secondo che prevalga un aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro o una riduzione della portata cardiaca. Nei casi più gravi sono presenti entrambi i fenomeni.

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Tabella 7.4 - Diverse caratteristiche dei blocchi soprahissiani e sottohissiani nell’infarto miocardico acuto. MOBITZ 1 (SOPRAHISSIANO) • • • • • • • •

Lesione del nodo atrioventricolare Infarto inferiore Scompenso o shock in 1/3 Ritmo di sfuggita valido Rara progressione al blocco completo Mortalità non aumentata QRS stretto Sensibile all’influenza vagale (atropina efficace)

Clinicamente, l’aumento della pressione telediastolica del ventricolo sinistro si manifesta con un aumento della pressione a livello dei capillari polmonari. Quando questa pressione supera il valore di 15 mmHg, può iniziare la congestione vascolare polmonare (rilevabile all’Rx torace); quando supera i 20 mmHg, può iniziare la trasudazione negli alveoli e compaiono rantoli bibasilari; quando supera i 25 mmHg, si può manifestare il quadro di edema polmonare acuto. Viceversa, la riduzione della portata cardiaca è caratterizzata clinicamente da ipotensione (PA sistolica inferiore a 90 mmHg) con segni di ipoperfusione periferica quali: oliguria, confusione mentale, cute ipotermica. Queste manifestazioni cliniche di shock conclamato non si manifestano abitualmente sino a che l’indice cardiaco (cioè la portata cardiaca per m2 di superficie corporea) non scende sotto il valore di 2,2 l/min/m2. Attualmente in unità coronarica è possibile effettuare un monitoraggio emodinamico, introducendo da una vena del braccio un catetere sottile e flessibile munito in punta di un palloncino gonfiabile. Questo catetere, noto come catetere di Swan-Ganz, viene fatto procedere con relativa facilità sino a un ramo periferico dell’arteria polmonare destra o sinistra. Gonfiando il palloncino, si occlude temporaneamente il ramo periferico dell’arteria polmonare e quindi si può rilevare la pressione capillare polmonare che rispecchia fedelmente la pressione telediastolica del ventricolo sinistro. In alcuni casi, con lo stesso catetere, è possibile misurare anche la portata cardiaca con il metodo della termodiluizione; in alternativa, la portata cardiaca può essere misurata con altri metodi incruenti. In questo modo è possibile effettuare una valutazione emodinamica, sufficientemente precisa, direttamente al letto del malato, misurando sia la portata sia la pressione telediastolica del ventricolo sinistro. In questo modo è stato possibile suddividere, dal punto di vista emodinamico, i pazienti infartuati in quattro classi, in base al valore della pressione telediastolica e al valore dell’indice cardiaco. Nella tabella 7.5 il valore discriminante per la pressione capillare è 18 mmHg e quello per l’indice cardiaco è 2,2 l/min/m2. • Alla I classe appartengono i pazienti non complicati dal punto di vista emodinamico. • Alla II classe appartengono i pazienti con quadro di scompenso.

MOBITZ 2 (SOTTOHISSIANO) • • • • • • • •

Lesione del fascio di His o delle branche Infarto anteriore Scompenso o shock in 2/3 Ritmo di sfuggita instabile (a volte asistolia) Frequente progressione al blocco completo Mortalità aumentata QRS allargato Insensibile all’influenza vagale (atropina inefficace)

• Alla III classe i pazienti con quadro di shock. • Alla IV classe i pazienti con shock e scompenso. Come si vede, la mortalità ospedaliera cresce dalla I alla IV classe. Un quadro particolare di shock, con prognosi molto più favorevole rispetto a quella dello shock cardiogeno, è lo shock indotto da ipovolemia. Questo quadro non è raro nella fase acuta di un infarto. Fattori che contribuiscono al suo manifestarsi sono il vomito, la sudorazione profusa e l’aumentato tono vagale con vasodilatazione secondaria. Inoltre l’uso inappropriato di diuretici e di vasodilatatori può facilitarne l’insorgenza. In questi casi l’infusione di liquidi può rapidamente portare alla normalità il quadro emodinamico. 2. Perforazione del setto interventricolare. Quando la necrosi interessa il setto interventricolare, è possibile che nella sua porzione muscolare si verifichi una rottura. Il quadro emodinamico è caratterizzato da un brusco aumento della portata a livello del circolo polmonare per la presenza di shunt sinistro-destro che si viene ad instaurare acutamente; la portata sistemica si riduce e il ventricolo sinistro è sottoposto a un improvviso sovraccarico di volume. Ne consegue rapidamente un quadro di scompenso e/o di shock. L’incidenza è di circa 1% dei pazienti morti per infarto. Clinicamente la diagnosi può essere posta in base alla comparsa di un soffio olosistolico abitualmente di intensità elevata, massimo al mesocardio e a volte irradiato anche verso destra, associato a un fremito. Il secondo tono può apparire ampiamente sdoppiato. La diagnosi può essere confermata con l’ausilio del cateterismo cardiaco destro (che mostra in particolare la presenza di sangue con alto contenuto di ossigeno in arteria polmonare), dell’ecocardiografia bidimensionale e dell’angiocardiografia radioisotopica. Tabella 7.5 - Classificazione emodinamica dell’infarto in fase acuta e mortalità ospedaliera, secondo Forrester.

CLASSE

PRESSIONE CAPILLARE POLMONARE > 18 mmHg

INDICE CARDIACO < 2,2 l/min/m2

MORTALITÀ (%)

I II III IV

– + – +

– – + +

3 9 23 51

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L’evoluzione può essere rapidamente peggiorativa nell’arco di poche ore; in questo caso l’unica possibilità terapeutica è la correzione chirurgica urgente. In altri casi si può ottenere la stabilizzazione del quadro emodinamico e l’intervento correttivo può essere posposto. 3. Rottura o malfunzionamento del muscolo papillare. Quando la necrosi interessa anche uno dei muscoli papillari, sono possibili due evenienze: • malfunzionamento del muscolo, con conseguente rigurgito mitralico di variabile entità; • rottura del muscolo, con rigurgito mitralico massivo. La prima evenienza è abbastanza comune ed è diagnosticabile clinicamente per la comparsa di un soffio meso-telesistolico alla punta; il grado di compromissione emodinamica è in funzione dell’entità del rigurgito. Il fenomeno può essere transitorio. La seconda evenienza è per fortuna rara (circa l’1% dei pazienti morti per infarto) e si diagnostica per la comparsa di un soffio olosistolico alla punta, che si associa a un quadro di scompenso acuto dovuto all’improvviso sovraccarico di volume del ventricolo sinistro. Il cateterismo destro e l’ecocardiografia sono di ausilio nel confermare la diagnosi e nel porre la diagnosi differenziale con la perforazione del setto interventricolare. L’evoluzione è quasi sempre rapidamente peggiorativa; l’unica terapia efficace è quella chirurgica, con la sostituzione della valvola mitrale. 4. Rottura della parete libera. Circa il 5% degli infarti transmurali si complica con la formazione di una breccia a livello della parete libera del ventricolo sinistro. La complicanza è più frequente nelle persone anziane e nel sesso femminile; essa abitualmente compare tra la 3ª e la 10ª giornata dall’infarto. I segni clinici sono quelli del tamponamento cardiaco acuto. Un caratteristico aspetto è quello della dissociazione elettromeccanica: mentre il polso è completamente assente, l’attività elettrica del cuore si mantiene e all’ECG si rileva la persistenza di complessi ventricolari. Questa complicanza è rapidamente mortale. 5. Infarto ventricolare destro. Abitualmente la necrosi interessa il miocardio ventricolare sinistro e settale, tuttavia circa un terzo degli infarti inferiori mostrano anche un coinvolgimento del miocardio del ventricolo destro. Questa localizzazione passa spesso inosservata per la scarsità dei segni clinici ed elettrocardiografici; se l’interessamento del ventricolo destro è esteso, si possono manifestare segni di scompenso destro (congestione giugulare ed epatica) con o senza ipotensione. L’ecocardiografia bidimensionale e la ventricolografia radioisotopica hanno permesso di formulare questa diagnosi con molta maggior frequenza rispetto al passato. 6. Aneurisma ventricolare. Compare circa nel 1215% dei pazienti sopravvissuti a un infarto. Esso è rappresentato da una zona della parete ventricolare che non solo rimane acinetica, ma diviene discinetica, cioè si estroflette durante la sistole. Le zone più frequentemente interessate sono la punta e la parete anteriore del ventricolo sinistro. Le conseguenze di un aneurisma

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ventricolare possono essere di tre tipi: a) la sua presenza compromette la regolare dinamica di contrazione e riduce ulteriormente la frazione di eiezione; ne può conseguire un quadro di scompenso; b) in presenza di un aneurisma sono più frequenti le aritmie ventricolari minacciose (per es., la tachicardia ventricolare ricorrente) persistenti dopo la fase acuta; c) all’interno dell’aneurisma si formano più facilmente trombi murali che possono dare origine ad episodi embolici sistemici. All’obiettività si rileva un itto sollevante o un evidente impulso sistolico precordiale; quasi sempre è presente un terzo tono. All’ECG un segno comune è la persistenza di un sopraslivellamento del tratto S-T nella sede della necrosi, anche a distanza di tempo dalla fase acuta. La Rx torace può evidenziare un’alterazione del contorno del margine ventricolare; tuttavia un aneurisma può essere presente anche con un’ombra cardiaca assolutamente normale. L’ecocardiografia e la ventricolografia radioisotopica consentono la conferma della diagnosi di aneurisma, la valutazione della sua estensione e la sua localizzazione. Con l’ecocardiografia è possibile anche evidenziare la presenza di trombi. E. Complicanze ischemiche. La maggior parte dei pazienti non lamenta dolori anginosi nell’immediato periodo postinfartuale. Tuttavia, alcuni di essi possono presentare dolori spontanei o per sforzi modesti al momento della mobilizzazione; la comparsa di questi sintomi può essere premonitrice di una recidiva e di un’estensione dell’infarto. L’angina precoce postinfartuale ha assunto negli ultimi anni particolare rilevanza in rapporto all’effettuazione in fase acuta della terapia trombolitica. Se con la trombolisi si ottiene un’efficace riperfusione, ne consegue una limitazione dell’area necrotica, ma simultaneamente viene a crearsi una zona di miocardio “a rischio” costituita dalla zona di miocardio che è stato salvato, dalla trombolisi, ma che è esposto al danno ischemico. Questo rischio è legato sia alla possibile riocclusione trombotica della coronaria, sia alla presenza di una grave stenosi residua, su cui il trombo occlusivo si era precedentemente formato. Per questi motivi, anche se non si manifestano sintomi di angina, è importante valutare, abitualmente prima della dimissione, la presenza di un’eventuale ischemia residua. Ciò si attua eseguendo un test da sforzo sottomassimale, se necessario associato alla scintigrafia miocardica con 201Tl. Tutti i pazienti con ischemia residua, sia essa spontanea o indotta dal test da sforzo, hanno indicazione a coronarografia per valutare l’eventuale necessità di una rivascolarizzazione miocardica con by-pass o angioplastica coronarica. F. Complicanze varie. 1. Pericardite epistenocardica. In caso di infarto miocardico transmurale è possibile rilevare, dal punto di vista anatomopatologico, la presenza di una pericardite localizzata alla regione che sovrasta la necrosi mio-

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cardica nel 50% dei casi. Una pericardite diffusa fibrinosa o sierofibrinosa è presente nel 15% dei casi. Questa complicanza si verifica abitualmente tra il 2° e il 4° giorno dall’infarto. In una percentuale variabile dal 7 al 16% dei pazienti con infarto miocardico si rilevano sfregamenti pericardici; questa percentuale tuttavia sottostima la reale incidenza della pericardite, perché spesso gli sfregamenti sono fugaci e quindi sfuggono all’osservazione. Oltre agli sfregamenti, la caratteristica clinica più importante è il dolore toracico; spesso si pone un problema di diagnosi differenziale con un dolore ischemico, specie se non si rilevano sfregamenti; tuttavia, le caratteristiche del dolore pericardico (che aumenta con l’inspirazione, si riduce con l’assunzione della posizione seduta e abitualmente ha localizzazione e proiezioni diverse di quello ischemico) consentono la differenziazione. L’ECG può non presentare modificazioni, oppure mostrare una ripresa della lesione subepicardica e/o un’accentuazione dell’ischemia. Nel caso di una reazione pericarditica localizzata, Rx torace ed ecocardiogramma non sono diagnostici; lo diventano, specie il secondo, in presenza di un versamento pericardico diffuso. In questo caso è opportuno sospendere un’eventuale terapia anticoagulante in corso, per il rischio di emopericardio. 2. Sindrome di Dressler o pericardite postinfartuale. Questa sindrome (che è in sostanza un caso particolare di pericardite postpericardiotomica) è caratterizzata da febbre e da dolore pleuropericardico. Si ritiene che la sua genesi sia dovuta a un meccanismo autoimmune. Essa insorge da 1 a 6, talora a 12 settimane dopo un infarto. Il quadro clinico è dominato dalla febbre, che può raggiungere anche i 40 °C, e dal dolore con le caratteristiche della pericardite ed eventualmente della pleurite. La presenza di sfregamenti pericardici è costante, ma spesso fugace e per questo essi possono sfuggire all’esame obiettivo. L’ECG può mostrare i segni distintivi della pericardite; in questo caso essi sono più facilmente riconoscibili, perché abitualmente compaiono quando, ormai, i segni elettrocardiografici della necrosi sono stabilizzati. La Rx torace può dimostrare un ingrandimento dell’ombra cardiaca da versamento pericardico ed anche un versamento pleurico. L’ecocardiogramma mostra la presenza di versamento pericardico. 3. Tromboembolia. L’infarto miocardico è una situazione favorevole all’insorgenza di embolia polmonare e sistemica. L’embolia è più frequente negli infarti estesi, complicati da shock e scompenso. L’embolia polmonare è un reperto relativamente frequente in sede autoptica; a livello clinico, la sua insorgenza sfugge spesso all’osservazione se l’embolia è di modesta entità. L’attuale atteggiamento favorevole alla mobilizzazione precoce e all’uso di dosi profilattiche di eparina ne ha ridotto l’incidenza. L’embolia sistemica può conseguire alla formazione di trombi murali a livello del ventricolo sinistro; essa è più frequente nell’infarto anteriore e della punta, specie in presenza di aneurisma.

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Con l’ecocardiografia, trombi murali sono stati rilevati in oltre un terzo di tutti i pazienti con infarto anteriore o apicale. G. Cenni di terapia. Un sostanziale miglioramento della prognosi immediata di un infarto miocardico è stato ottenuto negli ultimi venti anni con l’istituzione delle Unità di Cura Coronarica (UCC). Queste aree di terapia intensiva consentono l’osservazione clinica continua, il monitoraggio elettrocardiografico, il monitoraggio emodinamico (quando indicato) e un immediato intervento terapeutico in caso di complicanze. Il settore in cui le UCC hanno dato i migliori risultati in termini di riduzione della mortalità è stato quello delle aritmie. Il monitoraggio elettrocardiografico consente il precocissimo rilievo dell’aritmia; la disponibilità immediata di strumentazione adeguata consente di effettuare la cardioversione elettrica in caso di fibrillazione ventricolare e la stimolazione cardiaca temporanea per via transvenosa in caso di blocchi atrioventricolari o intraventricolari. Le UCC hanno permesso anche di ridurre, seppur in misura limitata, la mortalità per complicanze emodinamiche. Il monitoraggio clinico e quello emodinamico consentono il rilievo precoce dei segni di shock e scompenso, permettono una valutazione precisa e infine guidano in modo razionale gli interventi terapeutici. Negli ultimi anni la terapia dell’infarto acuto ha subito sostanziali avanzamenti; essi si basano su tre presupposti: • la necrosi miocardica è conseguente all’occlusione trombotica di una coronaria; • la necrosi miocardica è un evento dinamico; prima che il danno ischemico irreversibile raggiunga le sue dimensioni definitive passano parecchie ore; • la prognosi del paziente che non muore acutamente per aritmie dipende dall’estensione della necrosi. Ne consegue che l’intervento terapeutico deve: • essere il più precoce possibile; • ottenere la ricanalizzazione della coronaria; • proteggere il miocardio ischemico. Per ottenere risultati significativi a livello di popolazione e non solo in singoli individui, questi interventi terapeutici devono essere di esecuzione relativamente facile e rapida e soprattutto effettuabili in qualsiasi struttura ospedaliera. 1. Ricanalizzazione della coronaria. Poiché l’occlusione coronarica è dovuta a un trombo, la sua ricanalizzazione dipende dalla lisi del trombo. Vari studi hanno dimostrato che alcuni farmaci trombolitici, tra cui la streptochinasi e l’attivatore tissutale del plasminogeno sono i più studiati, sono in grado di ricanalizzare l’arteria, se iniettati direttamente in coronaria. Ciò, tuttavia, limita enormemente la diffusione della terapia trombolitica, che può essere effettuata solo in strutture con laboratorio di emodinamica funzionante 24 ore al giorno. Inoltre, il tempo necessario all’effettuazione della coronarografia allunga i tempi della trombolisi. L’infusione venosa del farmaco trombolitico supera queste limitazioni. L’efficacia della trombolisi per via

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sistemica nel ridurre la mortalità e nel limitare l’estensione dell’infarto è stata ormai dimostrata da numerosi studi su larga scala. Il primo di questi è stato lo studio italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto) che ha evidenziato una riduzione media della mortalità di circa il 20%, con una riduzione di poco inferiore al 50% nei soggetti trattati entro la prima ora dalla comparsa dei sintomi. In questo e in altri studi l’agente trombolitico impiegato è stata la streptochinasi. In seguito si è visto che l’alteplasi (100 mg infusi endovena in 90 minuti, con metà dose entro 30 minuti) può ridurre ulteriormente la mortalità. Sono anche stati sperimentati vari analoghi dell’alteplasi che possono essere somministrati in bolo. Tuttavia, il trattamento trombolitico ha dei limiti. In primo luogo, il trombo si può frammentare e dare origine a una microembolizzazione distale. In secondo luogo, il trattamento con un farmaco trombolitico risolve soltanto la parte ricca in fibrina del trombo rosso, mentre la parte ricca di piastrine del trombo bianco resta inalterata. Infine, la fibrinolisi genera aumentate concentrazioni di trombina libera e attiva l’aggregazione piastrinica, il che può causare un ulteriore peggioramento della microcircolazione. Per ovviare a questi inconvenienti è opportuno anche praticare un trattamento antipiastrinico e antitrombinico (Cap. 52). Il più ovvio trattamento antipiastrinico è con aspirina. Questo farmaco ha una debole attività antipiastrinica, dato che agisce soltanto inibendo la sintesi di trombossano A2. Più efficaci sono i trattamenti che agiscono sul recettore glicoproteico IIb/IIIa, come l’anticorpo monoclonale abciximab, o altri farmaci con la stessa azione. Un trattamento antitrombinico può essere effettuato con eparina. L’eparina non frazionata agisce indirettamente, dato che richiede la presenza di antitrombina III. In una meta-analisi eseguita su pazienti con infarto precoce è stato dimostrato che inibitori diretti della trombina, come l’irudina, possono ridurre significativamente la mortalità a 30 giorni rispetto all’uso di eparina non frazionata. Tuttavia, l’eparina a basso peso molecolare offre gli stessi vantaggi. Poiché la trombolisi agisce solo sul trombo, ma non ha alcun effetto sulla stenosi aterosclerotica, su cui abitualmente il trombo si sviluppa, da alcuni studiosi è stato proposto di far seguire alla trombolisi la coronarografia di routine e l’eventuale effettuazione di un’angioplastica coronarica. Questa consiste in una dilatazione di una coronaria stenotica gonfiando un palloncino posto al termine del catetere che è stato introdotto nell’arteria. Un’altra possibilità è il posizionamento nella coronaria stenotica di uno stent, cioè un tubicino rigido che la mantenga pervia. Una meta-analisi su 23 studi randomizzati ha concluso che questi interventi sulle coronarie, che sono eseguiti per via percutanea, ma che richiedono adeguata organizzazione e abilità da parte dell’operatore, comportano una significativa riduzione della mortalità rispetto alla trombolisi farmacologica. Perciò, molto recentemente, l’European Society of Cardiology ha raccomandato che gli interventi di ricanalizzazione delle coronarie per via percutanea siano da considerare l’op-

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zione terapeutica da preferire quando possono essere eseguiti entro 90 minuti dopo il primo contatto medico. Rispetto all’angioplastica con palloncino, l’applicazione primaria di uno stent sembra ridurre la frequenza del reinfarto. È opportuno che tutte queste manovre siano eseguite sotto protezione di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa sulle piastrine. In ogni caso, l’efficacia di questi trattamenti è fortemente influenzata dal tempo che intercorre dai primi sintomi dell’infarto alla messa in atto della terapia. La coronarografia con angioplastica o l’introduzione di uno stent richiede più tempo per essere iniziata e, per questa ragione, spesso la trombolisi farmacologica è eseguita per prima (si è giunti addirittura a raccomandare che venga eseguita a domicilio del paziente, prima che venga trasportato in ospedale). In un esteso studio si è visto che la mortalità aumentava se il tempo che trascorreva tra l’uscita di casa e l’introduzione del palloncino superava le 2 ore. 2. Terapia delle complicanze. Ovviamente, a questa terapia aggressiva dell’infarto nelle sue fasi iniziali, si associa la classica terapia delle sue complicanze. Obiettivi iniziali sono la sedazione e il controllo del dolore. In caso di aritmie ventricolari, premonitrici di aritmie maggiori, il farmaco antiaritmico di prima scelta è la lidocaina. In alcune UCC questo farmaco viene somministrato profilatticamente a tutti i pazienti con infarto acuto, per prevenire l’insorgenza di fibrillazione ventricolare; quest’approccio non è tuttavia condiviso da tutti. In caso di aritmie sopraventricolari, tenuto anche conto del loro meccanismo di insorgenza, il farmaco di prima scelta è la digitale. La terapia dello shock ipovolemico si basa sull’infusione di liquidi: soluzione fisiologica o plasma expanders. Nel caso di compromissione della funzione ventricolare sinistra con quadri di shock cardiogeno e/o scompenso, si utilizzano due tipi di farmaci: i vasodilatatori e i farmaci inotropi. Purtroppo nei casi conclamati di compromissione della funzione ventricolare sinistra, conseguenti ad una necrosi miocardica estesa, la prognosi immediata rimane molto grave e la terapia farmacologica riesce ad ottenere successi solo parziali; inoltre, nei pazienti sopravvissuti persiste un grave deficit di pompa che condiziona pesantemente la prognosi a breve e lungo termine. L’unico intervento terapeutico realmente efficace è quello di riuscire a limitare, nelle fasi precoci dell’infarto, l’estensione della necrosi. 3. Prevenzione e trattamento a lungo termine. In pazienti ad alto rischio nei quali un intervento di ricanalizzazione delle coronarie non è stato eseguito in fase acuta, questo può essere programmato successivamente. In ogni caso lo stile di vita deve essere particolarmente curato, praticando esercizio fisico, evitando di essere sovrappeso, limitando gli acidi grassi saturi nella dieta e astenendosi dal fumo. Quattro farmaci sono importanti e possono essere raccomandati per una somministrazione ininterrotta in pazienti che hanno sofferto di un infarto

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del miocardio e nei quali si voglia mettere in atto una prevenzione secondaria: l’aspirina, i -bloccanti, gli ACEinibitori e le statine. L’aspirina si è rivelata, in molti studi, efficace quanto gli anticoagulanti nel prevenire un nuovo infarto. Sembra che la somministrazione in associazione di aspirina e anticoagulanti possa offrire una protezione migliore, anche se aumentano i rischi di emorragie. Nel passato si era raccomandato di sospendere la somministrazione di aspirina subito prima e immediatamente dopo gli interventi di bypass sulle arterie coronarie per il rischio di complicanze emorragiche. Attualmente sembra che un’assunzione precoce di aspirina sia vantaggiosa e in una recente Consensus Conference dei cardiologi americani è stato raccomandato di iniziare la sua somministrazione 6 ore dopo l’intervento. I -bloccanti, se non controindicati, e gli ACE-inibitori possono controllare il processo di rimodellamento ventricolare che può far seguito a un infarto e condurre a scompenso cardiaco. Le statine possono ridurre la mortalità e anche la probabilità di un nuovo infarto miocardico non fatale, indipendentemente dai livelli dei lipidi plasmatici del paziente. H. Postinfarto. Il paziente che non presenta complicanze viene mobilizzato dopo 4-5 giorni e dimesso in 10ª-12ª giornata. Per formulare un preciso giudizio prognostico, e fornire documentati consigli di vita e prescrizioni terapeutiche, è tuttavia necessario sottoporre il paziente ad una completa valutazione clinica e strumentale. Questa valutazione si basa su alcune indagini incruente; le principali sono tre: • ECG dinamico secondo Holter, per valutare la presenza di aritmie e l’eventuale comparsa di ischemia silente; • ecocardiografia e/o ventricolografia con 99Tc, per valutare la funzione di pompa del ventricolo sinistro; • ECG da sforzo, per valutare la capacità funzionale ed evidenziare un’eventuale ischemia residua non presente in condizioni di riposo. In casi selezionati l’ECG da sforzo andrà integrato con l’esecuzione di una scintigrafia miocardica con 201Tl. Associando l’esito di queste indagini, è possibile una stratificazione prognostica accurata. I pazienti senza aritmie significative, con buona funzione ventricolare e senza ischemia residua, hanno un rischio di morte e di eventi coronarici futuri molto basso (inferiore al 2% nel primo anno). Essi possono riprendere una vita normalmente attiva, senza particolari limitazioni. All’estremo opposto, i pazienti con una marcata riduzione della funzione di pompa (frazione di eiezione inferiore al 30%) e con persistenza di aritmie ventricolari complesse, hanno un elevato rischio di mortalità (circa 30-35% a un anno) e dovranno accettare sostanziali limitazioni alla propria attività. Infine, i pazienti che, pur essendo asintomatici, mostrano una risposta ischemica al test da sforzo, hanno un rischio elevato di andare incontro ad eventi ischemici. Se la soglia di ischemia è medio-bassa, è indicato uno studio coronarografico. Negli altri casi è indicata una terapia farmacologica; nel caso di persistenza di

ischemia da sforzo anche con adeguata terapia, è indicata la coronarografia. La terapia farmacologica cronica sarà dettata, nei pazienti con complicanza, dal tipo di complicanza e dall’esito della valutazione: terapia antischemica, terapia antiaritmica ed eventuale terapia dello scompenso. Tuttavia anche i pazienti senza complicanze possono giovarsi di alcune terapie farmacologiche, che in questo caso hanno semplicemente la funzione di prevenzione farmacologica secondaria; le uniche due terapie che hanno dimostrato un’efficacia a questo riguardo sono la terapia -bloccante e la terapia con antiaggreganti piastrinici. Nell’ottica della prevenzione secondaria sono di estrema importanza anche alcune norme igieniche di vita: abolizione del fumo, correzione dietetica di una eventuale dislipidemia e di un eccesso ponderale e infine una regolare attività fisica tarata sulla capacità funzionale del soggetto.

ISCHEMIA SILENTE In alcuni cani l’ischemia miocardica non si associa al classico sintomo di “angina”. In questi casi si parla di ischemia silente. La classificazione semplificata dell’ischemia silente distingue due gruppi: • ischemia costantemente silente (tipo I); • ischemia episodicamente silente (tipo II). Al primo gruppo appartengono: soggetti apparentemente sani, soggetti che hanno sofferto di un infarto miocardico senza sintomi (che viene occasionalmente scoperto in occasione della registrazione di un elettrocardiogramma) e soggetti che sviluppano una cardiomiopatia ischemica dovuta a progressivo danno ischemico del miocardio, senza che sia identificabile un pregresso infarto e in assenza di angina. Al secondo gruppo appartengono: soggetti con angina spontanea, da sforzo o mista, in cui una parte degli episodi di ischemia transitoria sono asintomatici; soggetti che dopo un infarto (sintomatico) presentano un test da sforzo con segni di ischemia miocardica in assenza di sintomi.

Frequenza L’incidenza dell’ischemia costantemente silente è difficilmente quantizzabile: in base allo studio di Framingham si può dire che in un quarto dei casi l’infarto è risultato “misconosciuto” e che in circa la metà di essi è stato veramente “silente”. Ancor più difficile è stabilire la prevalenza dell’ischemia silente nel sottogruppo di soggetti apparentemente sani. In una popolazione norvegese di 2000 soggetti maschi di età tra 40 e 59 anni apparentemente sani essa è risultata essere del 2,5%. Il rischio di morte cardiaca è stato calcolato in 0,7% all’anno; nella stragrande maggioranza dei casi l’evento morte è stato preceduto dalla comparsa di angina o infarto. Sulla base di questi dati, seppur limitati, non si ri-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

tiene attualmente giustificato uno screening di massa per evidenziare un’eventuale ischemia silente nella popolazione adulta apparentemente sana. Molto più precisi sono i dati riguardanti l’incidenza dell’ischemia episodicamente silente: in base a studi con ECG dinamico secondo Holter, eseguiti in soggetti anginosi noti, ben tre quarti degli episodi di ischemia transitoria sono asintomatici. Infine, nei pazienti con esiti di infarto sottoposti a test da sforzo, quando il test risulta positivo per ischemia residua la positività è silente nella metà circa dei casi.

Fisiopatologia In base alle conoscenze sino ad ora acquisite, non vi sono elementi per affermare che i meccanismi fisiopatologici alla base dell’ischemia silente siano diversi da quelli dell’ischemia sintomatica. Prova indiretta di ciò è che gli episodi silenti e quelli sintomatici hanno la stessa distribuzione nell’arco della giornata e che rispondono allo stesso modo ai diversi interventi terapeutici. Resta da spiegare perché a volte sia presente il sintomo e altre volte esso manchi completamente. Si è ipotizzato che i pazienti con ischemia silente abbiano una soglia del dolore più alta. Ad avvalorare questa ipotesi vi è il riscontro di livelli di endorfine più elevati in questi soggetti rispetto a quelli con ischemia sintomatica. Quest’ipotesi può essere tuttavia valida per i soggetti con ischemia costantemente silente, mentre difficilmente può spiegare perché nello stesso paziente, e in tempi molto ravvicinati, un episodio sia silente e l’altro sintomatico. Per questo gruppo, che è il più numeroso, si

è avanzata l’ipotesi che il sintomo compaia in rapporto ad episodi di ischemia più gravi e prolungati. Difatti, durante le registrazioni Holter si è verificato che gli episodi sintomatici tendono ad associarsi a sottoslivellamenti del tratto S-T più marcati e più prolungati. Ma questo comportamento non è costante: anche nello stesso individuo si possono avere episodi prolungati, asintomatici ed episodi brevi accompagnati da angina. Anche l’ipotesi che la sensazione dolorosa sia legata alla stimolazione dei meccanocettori miocardici, e che quindi sia presente solo in presenza di un’acuta e marcata dilatazione ventricolare conseguente all’ischemia, non è stata confermata dalle osservazioni cliniche.

Prognosi e terapia L’esperienza sino ad ora accumulata non ha evidenziato significative differenze, da un punto di vista prognostico, tra l’ischemia sintomatica e quella silente, anche se si può speculare che l’assenza del dolore esponga il paziente a un maggior rischio, poiché non è spinto a interrompere l’attività o comunque ad attenuare o ad abolire l’eventuale causa scatenante. Poiché i meccanismi fisiopatologici sono gli stessi dell’ischemia, sintomatica, la terapia dell’ischemia silente non differisce sostanzialmente da quella dell’angina. Semmai, la consapevolezza che la maggior parte degli episodi ischemici sono asintomatici potrà consigliare di verificare l’efficacia della terapia non solo sulla base dell’andamento dei sintomi, ma anche con periodici controlli dell’ECG dinamico ed eventualmente del test da sforzo.

C A P I T O L O

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CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI M. OBBIASSI

Premessa Può essere utile iniziare questo capitolo ricordando che gran parte delle cardiopatie può essere ricondotta a poche alterazioni fisiopatologiche fondamentali, da cui deriva, per conseguenza, il quadro anatomo-clinico delle singole forme. Ecco un elenco delle cardiopatie principali correlate con le alterazioni fisiopatologiche che le caratterizzano. A. Cardiopatia ipertensiva. Deriva dall’esistenza prolungata di ipertensione arteriosa sistemica; questa aumenta le resistenze periferiche e quindi il postcarico del ventricolo sinistro. B. Cuore polmonare cronico. È conseguenza di ipertensione arteriosa polmonare, secondaria a broncopneumopatia cronica o ad affezioni dei vasi polmonari: l’ipertensione polmonare esercita sul ventricolo destro gli stessi effetti che l’ipertensione arteriosa sistemica esercita sul ventricolo sinistro. C. Vizi valvolari acquisiti. La stenosi di una o più valvole ostacola la fuoriuscita del sangue dalla cavità a monte, con aumento del lavoro cardiaco per sovraccarico di pressione mentre l’insufficienza valvolare, determinando rigurgito, dà origine a un sovraccarico di volume della cavità a monte e anche di quella a valle, con aumento del lavoro cardiaco. D. Difetti cardiaci congeniti. Si traducono in vizi valvolari, oppure in comunicazioni anomale fra cavità cardiache o fra cavità e vasi. L’effetto finale è di sovraccarico di pressione o di volume a carico di una o più sezioni del cuore. E. Pericarditi. Fondamentalmente ostacolano la dilatazione delle cavità cardiache, diminuendone la capacità; di qui una serie di conseguenze che vengono descritte nel capitolo pertinente e che si traducono soprattutto in riduzione del ritorno venoso e secondariamente del precarico.

F. Cardiopatia ischemica. Come conseguenza dell’ischemia di uno o più distretti, si hanno diminuzioni di contrattilità da parte del miocardio in stato di ischemia o perdita completa e definitiva di contrattilità per sostituzione di aree di miocardio con tessuto fibroso. In una minoranza di casi il paziente con restrizioni diffuse delle coronarie (pur non esitate nel classico infarto del miocardio) sviluppa piccoli focolai multipli di necrosi, che danno origine a numerose chiazze di fibrosi, disseminate qua e là. Il risultato è che la massa muscolare capace di produrre lavoro è fortemente diminuita. Alcuni chiamano questa condizione cardiomiopatia ischemica, ma è meglio non usare questo termine di cardiomiopatia per riservarlo alle affezioni in cui il miocardio rappresenta la struttura cardiaca primitivamente colpita da un processo morboso. In sintesi, i primi quattro tipi di cardiopatia elencati sono caratterizzati da anormalità emodinamiche, che costringono il miocardio (di per sé normale) a un superlavoro. Il quinto è caratterizzato da anormalità periviscerali, che impediscono al miocardio (di per sé normale) di svolgere bene il proprio lavoro. Il sesto quadro è caratterizzato dal fatto che restrizioni a carico delle grosse coronarie extramurali impediscono l’arrivo di rifornimenti indispensabili al metabolismo del miocardio, con conseguente sofferenza o morte di un miocardio di per sé normale. G. Cardiomiopatie. Esiste un settimo gruppo di cardiopatie, chiamate cardiomiopatie, che deriva dalla presenza di processi che danneggiano direttamente il miocardio, alterandone la funzionalità. I processi lesivi sono di vario tipo e agiscono in modo diverso da caso a caso, ma finiscono per produrre tre soli quadri fondamentali (si veda in seguito). Secondo l’elaborazione di una commissione internazionale, queste malattie sono così definite: le cardiomiopatie sono malattie che colpiscono il miocardio primariamente e non come conseguenza di ipertensione (sistemica o polmonare) o di anomalie congenite o valvolari, pericardiche o delle co-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ronarie. Si distinguono: a) cardiomiopatie primitive, a causa ignota, e b) cardiomiopatie secondarie, le quali hanno una causa nota o sono associate a malattie che coinvolgono altri organi o sistemi. Le cardiomiopatie rappresentano un capitolo della cardiologia che è stato sistematizzato di recente. Per questa ragione, fino a pochi anni fa, gran parte dei casi veniva interpretata erroneamente, come variante atipica di cardiomiopatia ischemica o ipertensiva, o altro; solo negli ultimi anni si è imparato a diagnosticarle e si è compreso che, nel loro complesso, non sono malattie rare. La figura 8.1 fornisce un elenco delle cardiomiopatie considerate dal punto di vista dell’eziologia o patogenesi. Nelle pagine che seguono, però, le varie forme sa-

Schema del ventricolo sinistro di cuore normale

Cardiomiopatia dilatativa

ranno discusse seguendo un’altra classificazione (Tab. 8.1) basata sul quadro clinico. Come già accennato, infatti, dal punto di vista clinico le varie cardiomiopatie (primitive o secondarie che siano) si presentano in tre sole maniere: col quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa o con quello della cardiomiopatia ipertrofica Tabella 8.1 - Classificazione su base eziologica delle cardiomiopatie. I. Cardiomiopatia dilatativa 1. Idiopatica 2. Secondaria A. Cause infettive Virus Funghi Protozoi Metazoi B. Difetti del metabolismo Glicogenosi Mucopolisaccaridosi Deficienze elettrolitiche Deficit nutritivo C. Malattie immunopatologiche Lupus eritematoso sistemico Poliarterite nodosa Artrite reumatoide Sclerosi sistemica progressiva D. Malattie neuromuscolari Distrofia muscolare Distrofia miotonica Malattia di Friedreich Malattia di Refsum E. Reazioni tossiche e da ipersensibilità Alcool Farmaci Radiazioni ionizzanti F. Cardiomiopatia peripartum II. Cardiomiopatia ipertrofica

con gradiente (setto asimmetrico)

1. Idiopatica familiare 2. Idiopatica sporadica III. Cardiomiopatia restrittiva

Cardiomiopatia ipertrofica senza gradiente

Cardiomiopatia restrittiva

l’endocardio ispessito o il miocardio sono rigidi e inestensibili

Figura 8.1 - Rappresentazione schematica delle alterazioni che caratterizzano i tre tipi fondamentali di cardiomiopatia.

1. Miocardica A. Non infiltrativa Cardiomiopatia idiopatica Cardiomiopatia familiare Cardiomiopatia ipertrofica Sclerodermia Cardiomiopatia diabetica B. Infiltrativa Amiloidosi Sarcoidosi Malattia di Gaucher Malattia di Hurler Infiltrazione grassa C. Da accumulo Emocromatosi Glicogenosi 2. Endomiocardica Fibrosi endomiocardica Sindrome ipereosinofila Cardiopatia nel carcinoide Radiazioni Neoplasie metastatiche Farmaci (antracicline, serotonina, metisergide, ergotamina, busulfan)

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

o con quello della cardiomiopatia restrittiva. Prima di esporre questi tre quadri, verranno però discusse le miocarditi, che sono anch’esse delle cardiomiopatie, con caratteristiche particolari, però, dal punto di vista clinico e anatomopatologico, essendo forme schiettamente infiammatorie. Le miocarditi, a differenza delle cardiomiopatie propriamente dette, sono note da tempo ed è tradizione descriverle separatamente.

MIOCARDITI La miocardite è una cardiopatia che deriva da infiammazione del miocardio. La causa più comune è infettiva e quasi tutti gli agenti infettivi possono produrre miocardite, anche se con frequenza molto variabile da agente ad agente. Gli agenti infettivi che producono miocardite con frequenza elevata sono peraltro pochi, in particolare sono i virus coxsackie B, non rare sono le forme da virus echo e coxsackie A, rare quelle da adenovirus, virus influenzale, altri virus o batteri. Anche il virus HIV è stato considerato una possible causa di miocardite, data l’alta incidenza di questa malattia in pazienti positivi per infezione da questo virus. Tuttavia, mentre per gli enterovirus, come i coxsackie e gli echo, esistono dimostrazioni del loro genoma nel miocardio in corso di miocardite, una dimostrazione simile non si è mai avuta in occasione di infezione da HIV. Questo fatto rende incerto se il virus HIV provochi direttamente una miocardite o se questa sia dovuta ad altri virus che traggono vantaggio dall’immunodepressione. La lista degli altri agenti infettanti che sono stati associati con miocardite è lunga e include, oltre a vari batteri, anche miceti, protozoi, vermi e rickettsie. Basti qui ricordare che la più comune miocardite nel mondo è la malattia di Chagas, una malattia infiammatoria provocata dal protozoo Trypanosoma cruzi, che è endemica nelle zone rurali dell’America centrale e meridionale. Una miocardite può anche essere dovuta a cause non infettive. Tra queste vanno ricordate le reazioni allergiche a vari farmaci e il coinvolgimento del miocardio in malattie autoimmuni o comunque immunopatologiche, come il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi sistemica (sclerodermia) e la sarcoidosi. Ma qualsiasi malattia di questo tipo può provocare una miocardite. Curiosamente, la polimiosite, che pure può comportare una miocardite, non lo fa comunemente. Con il termine di miocarditi tossiche si intendono processi infiammatori del miocardio provocati direttamente da sostanze chimiche (cioè senza la mediazione di una reazione allergica) o da agenti fisici (come lo shock elettrico, l’iperpiressia o le radiazioni). Tra queste, le forme più comuni sono quelle dovute al chemioterapico antitumorale doxorubicina e alla cocaina. Riguardo alla patogenesi delle miocarditi, è probabile che i processi immunopatologici abbiano un ruolo anche nelle forme nelle quali viene riconosciuta un’eziologia virale o tossica. Per riferirci alle più comuni miocarditi virali, è indubbio che i virus possono esercitare un’azione citotossica sui miociti e indurre una rea-

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zione infiammatoria che danneggia ulteriormente il miocardio. Il processo si può arrestare con l’eliminazione del virus e questo corrisponde al decorso acuto della malattia. Ma questa si presenta talora in forma subacuta o cronica: in questo caso è possibile che l’infezione inneschi un processo autoimmune. È stato dimostrato che l’iniezione a ceppi di topi geneticamente suscettibili di miosina cardiaca (ma non di miosina da muscolo scheletrico) induce una miocardite. Gli agenti infettanti potrebbero indurre uno stesso tipo di autoimmunità nel miocardio con un processo noto come “mimesi molecolare”, ossia una reazione immunitaria nei loro riguardi che coinvolge anche il cuore se questo possiede delle strutture molecolari simili a quelle che essi stessi posseggono. In effetti, sono stati dimostrati su vari agenti infettanti degli epitopi (unità molecolari di riconoscimento antigenico) che cross-reagiscono con la miosina cardiaca. Anche in assenza di mimesi molecolare, il danneggiamento diretto impartito al miocardio da infezioni, agenti tossici o insulti fisici può facilitare un processo autoimmune. Esiste, infine, una rara forma di miocardite, che colpisce prevalentemente i giovani e che ha un decorso molto sfavorevole, detta “miocardite a cellule giganti”, o di Fiedler, nella quale non si individua un agente e che, a giudicare dagli esiti di certe terapie, sembra comunque di natura autoimmune. I meccanismi immunopatologici messi in atto in corso di miocardite sono prevalentemente di tipo cellulare, anche se, come si vedrà a proposito della cardiomiopatia dilatativa, pure mecanismi di immunità umorale sembrano implicati. I meccanismi cellulari comportano tanto la risposta di linfociti T CD4 positivi, che direttamente o indirettamente provocano la produzione locale di citochine infiammatorie, quanto quella di linfociti T CD8 positivi, che esercitano un effetto citolitico diretto su cellule infettate da virus o che presentano alla superficie molecole nei riguardi delle quali si è scatenata una reazione autoimmune. Le alterazioni anatomo-patologiche proprie delle miocarditi possono essere rilevate non solo nelle autopsie, ma anche, in corso di malattia, mediante biopsie endomiocardiche. Esse consistono di due elementi: lisi dei miociti e infiltrazione linfocitaria. Secondo quelli che, a seguito di una Consensus Conference, sono detti “Criteri di Dallas”, una biopsia fornisce una diagnosi sicura di miocardite se alla microscopia ottica si osservano entrambe queste alterazioni e la diagnosi di endocardite borderline o in corso di sviluppo se esiste solo l’infiltrazione linfocitaria. Nella miocardite-prototipo, quella da coxsackie B, si ha infiammazione diffusa con infiltrati linfomonocitari nel connettivo interposto fra le travate di cellule miocardiche; una parte di queste va incontro a necrosi, non tanto all’inizio della malattia per azione diretta del virus, quanto nelle settimane successive per reazione immunitaria cellulo-mediata. Frequente è una piccola partecipazione pericardica. La guarigione è associata a fibrosi, di entità proporzionale all’estensione della necrosi. Infiltrati, edema e ne-

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crosi riducono la compliance miocardica e la sofferenza metabolica dei miociti esita in riduzione della contrattilità. Per questo si ha insufficienza cardiaca nei casi gravi, comparsa di disturbi di conduzione, se viene interessato il tessuto specifico, comparsa di aritmie ipercinetiche (che sono possibili finché il processo non sia completamente esaurito). È da rilevare che la miocardite è spesso asintomatica, anche se è una causa importante di morte improvvisa in adulti di meno di 40 anni di età (circa il 20% dei casi), ed è comune che venga riconosciuta soltanto ad esami autoptici. In pratica si pone diagnosi di miocardite quando, nell’ambito di una malattia infettiva, o durante la convalescenza, o in altre circostanze notoriamente associate con miocardite, compaiono segni di interessamento cardiaco. Questi sono variabilissimi come qualità ed entità: si va da una semplice tachicardia non giustificata dall’entità della febbre, a spossatezza, ad aritmie di ogni tipo, a dilatazione acuta o subacuta del cuore con eventuale comparsa di soffi da insufficienza valvolare (specie mitralica), a un franco scompenso cardiaco. Bisogna fare attenzione a segni anche modesti e praticare un ECG, che dimostra quasi sempre delle anormalità (più spesso a carico del tratto ST e della T, a volte anche del QRS, o aritmie). In caso di anormalità manifeste, si approfondirà la diagnosi con Rx, ecocardiogramma, ecc. Si eseguiranno anche prelievi per accertare il titolo di anticorpi anti-coxsackie B nel siero (ha valore un aumento di 4 volte del titolo in 15 giorni). La diagnosi è importante, perché solo quando ogni segno di miocardite sarà scomparso, il paziente potrà riprendere la vita normale; fino a quando esiste infiammazione c’è rischio, specie sotto sforzo, di aritmie anche mortali. In gran parte dei casi la miocardite guarisce in 4-6 settimane. In un numero imprecisato di casi però (senza rapporto evidente con la gravità della miocardite, che spesso passa del tutto inosservata), si pensa che questa si converta in cardiomiopatia dilatativa “idiopatica”. Raramente la malattia infiammatoria ha decorso protratto o cronico; in questo caso va seguita con biopsie del miocardio. La terapia delle miocarditi è basata, prima di tutto, sull’adozione di misure di supporto della funzione ventricolare, come descritto nella terapia dello scompenso cardiaco, e sul trattamento dei disturbi del ritmo possibilmente associati. In passato, è stata pratica comune la somministrazione di digossina a pazienti con miocardite. Tuttavia, studi recenti in un modello murino di miocardite virale hanno dimostrato che la digossina aumenta l’espressione di citochine infiammatorie e la mortalità. Perciò, nei pazienti con questa malattia è bene che la digossina sia somministrata con cautela e a basse dosi. Dato che le conseguenze a lungo termine di una miocardite sembrano legate a processi immunopatologici, molti ritengono che una terapia immunosoppressiva possa essere utile in questa malattia. Tuttavia, studi controllati che confrontavano questa terapia (inclusa la somministrazione di gamma-globuline endovena) con un placebo non hanno dimostrato alcun effetto benefico. Perciò,

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’immunosoppressione non dovrebbe essere usata come trattamento di routine nella terapia delle miocarditi. Diverso è il caso delle miocarditi in corso di malattie autoimmuni. In questi casi la terapia immunosoppressiva è decisamente raccomandata. Lo stesso vale per la miocardite a cellule giganti, nella quale trattamenti terapeutici immunosoppressivi hanno mostrato di alleviare la malattia e di prolungare la sopravvivenza.

CARDIOMIOPATIA DILATATIVA Il termine dilatativa sostituisce quello di cardiomiopatia congestizia (che si usava fino a qualche anno fa) perché la diagnosi è possibile anche prima che si sviluppi il quadro dell’insufficienza cardiaca. La malattia è caratterizzata da: • dilatazione del ventricolo sinistro (o di quello destro, o di entrambi) che si presenta ingrandito ma con pareti sottili; • riduzione della funzione contrattile che si evidenzia con riduzione della frazione di eiezione (che, indicativamente, è del 25% in luogo del 60% o più come di ogni altro indice di contrattilità); • assenza di motivi per ritenere che il quadro sia dovuto a cardiopatia ipertensiva, ischemica, valvolare o a difetti congeniti (come sottolineato nella premessa a questo capitolo). Questa descrizione si applica alla cardiomiopatia dilatativa idiopatica (o primitiva) che costituisce il prototipo di un gruppo di cardiomiopatie dilatative molto simili o identiche fra loro dal punto di vista del quadro clinico. Il gruppo comprende, oltre alla forma idiopatica, varie forme secondarie a causa nota o associate a malattie di altri organi o tessuti; le principali saranno elencate in seguito.

Cardiomiopatia dilatativa idiopatica Il primum movens è la perdita di efficienza contrattile da parte dei ventricoli, con riduzione della frazione di eiezione e persistenza di importante residuo telesistolico. In conseguenza di ciò i ventricoli si dilatano (aumenta il diametro delle cavità ventricolari), mentre le pareti ventricolari si ipertrofizzano ma di poco (molto meno di quanto avviene nell’insufficienza aortica per analogo sovraccarico di volume). La difficoltà di scarico in ventricoli, già quasi pieni all’inizio della diastole, fa dilatare anche gli altri. In più, è comune la presenza di trombi parietali in una o più cavità. Il quadro istologico nella forma idiopatica non è caratteristico: c’è un modico aumento del connettivo interstiziale; le cellule miocardiche hanno alcuni caratteri che ricordano le cellule ipertrofiche, ma non sono aumentate di diametro perché sono assottigliate dalla distensione delle cavità; non ci sono infiltrati infiamma-

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

tori significativi. Al microscopio elettronico si notano segni non specifici di sofferenza cellulare. A. Eziologia. Si pensa che il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa sia la conseguenza ultima di un danno grave e diffuso della funzionalità del miocardio. Il danno può essere conseguenza dell’azione di fattori svariati, che sono spesso noti nelle forme secondarie (per es., fattori tossici nella forma alcolica, accumulo di ferro endocellulare nell’emocromatosi, carenza di fosfati nell’ipofosfatemia, fenomeni infiammatori nelle malattie immunopatologiche), ignoti nella forma idiopatica. Quest’ultima viene diagnosticata quando manca un’ipotesi eziologica ragionevole e probabilmente non tutti i casi hanno la stessa eziologia. Si ritiene però, pur senza prove definitive, che la maggior parte dei casi “idiopatici” derivi da un processo autoimmune. Vi sono vari studi che appoggiano questo punto di vista. Infatti, in pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa sono stati individuati nel sangue vari autoanticorpi. Tra questi, tuttavia, non sono stati trovati quelli anti-nucleo e altri che sono comunemente rilevati nelle connettiviti sistemiche. Questa abbondanza di autoanticorpi nella cardiomiopatia dilatativa primitiva non significa che tutti siano patogenetici. Potrebbe solo significare che la cardiomiopatia dilatativa è l’evoluzione di una miocardite autoimmune nella quale, oltre ai ben noti meccanismi di immunità cellulare, sono implicati anche meccanismi di immunità umorale. È possibile che alcuni di questi anticorpi (anti-miosina? Anti-recettori adrenergici 1?) abbiano un ruolo nella patogenesi della malattia e che altri significhino solamente che il soggetto ha una propensione a sviluppare autoimmunità. Potrebbe anche darsi che queste reazioni umorali siano l’epifenomeno di un processo di immunità cellulare diretto contro antigeni differenti rispetto a quelli riconosciuti dagli autoanticorpi. L’alterazione anatomo-patologica propria della cardiomiopatia dilatativa, dominata dalla fibrosi, non è di aiuto per giudicare sull’origine autoimmune di questa malattia. Deve essere ricordato che esistono argomenti per ammettere che almeno alcune forme di cardiomiopatia dilatativa primitiva abbiano una base genetica. Sono stati selezionati ceppi di topi nei quali la mutazione di determinati geni comporta una cardiomiopatia di questo tipo. La mutazione del gene che codifica la proteina distrofina (che lega il citoscheletro di actina alla matrice extracellulare) provoca la morte dei miociti cardiaci e la cardiomiopatia dilatativa legata al cromosoma X in giovani uomini con distrofia muscolare di Duchenne. Mutazioni di altri geni collegati alla sintesi di glicoproteine associate alla distrofina possono pure provocare cardiomiopatia dilatativa nell’uomo. È importante il fatto che in uno studio prospettico quasi un terzo dei familiari asintomatici di pazienti con cardiomiopatia dilatativa mostrava segni ecocardiografici di disfunzione ventricolare sinistra. È perciò possibile che in questa malattia i fattori genetici abbiano più importanza di quanto si è finora pensato. Tuttavia, è probabile che, nella maggior parte dei casi, l’influenza dei geni non sia diretta, ma che invece costituisca un fattore predisponente all’effetto nocivo di altri meccanismi. Infatti, i già citati autoanticorpi si trovano

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più frequentemente tra i parenti di primo grado di pazienti con cardiomiopatia dilatativa primitiva che nella popolazione generale. Mediante tecniche di ibridizzazione degli acidi nucleici, è stato osservato che in una metà dei casi studiati (alcune decine) il miocardio conteneva frammenti di genoma di virus coxsackie. La scoperta fornisce un’alternativa all’ipotesi autoimmune per spiegare l’eziopatogenesi della cardiomiopatia dilatativa idiopatica: essa potrebbe essere conseguenza di un’infezione virale persistente. In alcuni individui la miocardite virale potrebbe non esitare, come di norma, in completa eliminazione dei virus. Questi, essendosi in qualche modo modificati, persisterebbero nelle cellule (senza ucciderle). A questa variazione funzionale dei virus dovrebbe essere necessariamente associato un altro fenomeno: mancanza di espressione sulla superficie delle cellule infettate di antigeni derivati dai virus, altrimenti i linfociti T citotossici e le cellule naturali killer li distruggerebbero. I virus modificati, che potrebbero anche propagarsi in modo diretto da cellula a cellula senza essere notati dal sistema immunitario, di tanto in tanto potrebbero però riacquisire patogenicità: il fatto si tradurrebbe di volta in volta in morte di poche cellule: troppo poche per dar luogo a manifestazioni cliniche o anche solo istologiche evidenti; ma abbastanza per determinare, col tempo, distruzione progressiva del parenchima. È però necessario sottolineare che, se esistono molti esempi noti di infezione virale persistente con riaccensioni, i virus coinvolti sono dotati di caratteristiche biologiche molto diverse da quelle dei coxsackie. Riassumendo: il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa può essere determinato da molte cause note, o costituire una delle manifestazioni di svariate malattie sistemiche; oppure non ha causa apparente. In questa ultima eventualità la causa rimane ignota perché non sono state fatte indagini sufficienti, o perché non esistono al giorno d’oggi indagini capaci di evidenziarla. È verosimile che la maggior parte dei casi in cui ciò avviene abbiano avuto un’infezione persistente, ovvero inusualmente esitata in una gravissima malattia autoimmune. B. Clinica. La malattia insorge subdolamente, all’inizio senza sintomatologia soggettiva; un esame fisico evidenzierà ingrandimento del cuore, III o IV tono. L’ecocardiogramma dimostra dilatazione delle cavità cardiache e dimostra che le pareti ventricolari sono sottili e ipocinetiche in ogni punto (mentre nella cardiopatia ischemica l’ipocinesia è segmentale, in corrispondenza delle zone ischemiche). Con il progredire del processo compaiono i sintomi soggettivi e i segni obiettivi dell’insufficienza cardiaca (sinistra, destra o globale) eventualmente arricchiti da: a) insufficienza mitralica relativa; b) disturbi della conduzione interventricolare (blocchi di branca); i relativi reperti si aggiungono ai segni elettrocardiografici di ipertrofia-dilatazione del ventricolo sinistro e ad alterazioni non specifiche del tratto ST e dell’onda T; c) presenza di aritmie, in particolare extrasistolia ventricolare o fibrillazione atriale (da distensione degli atri); d) embolie sistemiche o polmonari; e) dolore toracico, forse secondario a spasmo di piccoli rami coro-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

narici. In presenza di una sindrome anginosa è opportuna una coronarografia, che dimostrerà che le coronarie extramurali sono integre. Altro esame non routinario che è indicato in questi pazienti è la biopsia del miocardio. Questa serve a distinguere la cardiomiopatia dilatativa idiopatica (il reperto che si trova è stato descritto in precedenza) da forme di miocardite a decorso cronico, di cardiomiopatia secondaria non sospettata o nelle quali il quadro istologico è molto diverso. La maggioranza dei pazienti muore entro due-tre anni dall’inizio dei sintomi per insufficienza cardiaca incontrollabile. Il trattamento è quello dello scompenso ma ha poco successo: la sola risorsa a lungo termine è il trapianto cardiaco. Attualmente la cardiomiopatia dilatativa (idiopatica) è la causa più frequente di trapianto.

Cardiomiopatie dilatative secondarie Le forme cliniche principali sono le seguenti. A. Cardiomiopatia alcolica. Relativamente comune nei grandi bevitori. Il quadro è indistinguibile da quello della forma idiopatica, ma mentre quest’ultima è inesorabilmente progressiva, la cardiomiopatia alcolica si arresta e può regredire se il paziente sospende completamente e definitivamente l’ingestione di alcolici. Si noti che la cardiomiopatia alcolica è diversa dalla cardiopatia da beri-beri, pure non rara negli alcolisti; in quest’ultima la gettata cardiaca è elevata e le resistenze periferiche sono basse, da cui il quadro clinico di scompenso ad alta gettata. B. Cardiomiopatia peripartum. Si sviluppa durante l’ultimo mese di gravidanza o nei primi mesi dopo il parto, specialmente in pluripare di oltre 30 anni. L’eziologia è sconosciuta. Nella maggior parte dei casi lo scompenso regredisce dopo mesi, con ritorno del cuore a volume normale o con persistenza delle dilatazioni. Nel secondo caso una gravidanza successiva è di solito fatale, nel primo caso la sintomatologia imprevedibilmente si ripresenta o meno. C. Cardiomiopatie nelle malattie neuromuscolari. Nella distrofia muscolare progressiva di Duchenne, in cui vi sono alterazioni congenite del miocardio che determinano tipicamente alte R, con rapporto R/S maggiore di 1 in V1, V2, si sviluppa a un certo punto una cardiomiopatia dilatativa incontrollabile. In altre malattie del gruppo (distrofia miotonica, distrofie segmentali) ciò avviene più raramente. In alcune forme viene elettivamente compromesso il tessuto di conduzione, con comparsa di blocchi. D. Cardiomiopatie da farmaci. Tipica è la forma da derivati dell’antraciclina (specie adriamicina) che insorge per azione tossica dose-dipendente. Sono stati anche descritti parecchi casi da antidepressivi triciclici, fenotiazine, emetina, litio, propellente per aerosol, irradiazione.

E. Cardiomiopatie secondarie a malattie sistemiche o di altri organi e tessuti. Quadri cardiaci simili a quello tipico, con qualche variante da caso a caso e con prognosi riferibile alla malattia principale, sono relativamente comuni nella maggior parte delle cosiddette malattie del connettivo e in presenza di tumori (Tab. 8.1). In tutte queste forme si ha il quadro clinico della cardiomiopatia dilatativa, con scompenso, quando il miocardio è diffusamente interessato, mentre in una fase meno avanzata il pericolo maggiore è rappresentato da possibili aritmie. Queste sono frequente causa di morte, particolarmente nella sclerosi sistemica progressiva.

CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA Questa forma di cardiomiopatia è caratterizzata da un’importante ipertrofia del ventricolo sinistro, che non è associata a dilatazione (la cavità ventricolare è anzi piccola) e non è associata ad alcuna delle condizioni che notoriamente producono ipertrofia ventricolare sinistra, come l’ipertensione arteriosa o la stenosi aortica. In un’elevata percentuale di casi l’ipertrofia è più spiccata a livello del setto interventricolare, soprattutto della parte alta di questo, meno a livello delle pareti libere (ipertrofia asimmetrica). La contrazione del miocardio è molto valida, con una frazione d’eiezione superiore alla norma (70-90%). La principale conseguenza di questa condizione di ipertrofia è costituita dal fatto che la compliance del ventricolo sinistro è ridotta, vale a dire che il ventricolo è rigido, non cedevole. Inoltre, come si è detto, la cavità ventricolare è relativamente piccola. Da ciò deriva aumento della pressione che deve esercitare l’atrio sinistro per spingere sangue nel ventricolo sottostante. Questo fatto determina grave difficoltà ad aumentare la gettata quando il paziente compie sforzi e conseguentemente: • dispnea da sforzo; • lipotimie o sincopi da sforzo; • dilatazione dell’atrio sinistro e stasi che, alla lunga, si ripercuote sul circolo polmonare. L’insufficiente rilasciamento diastolico del ventricolo è inoltre causa frequente di angina pectoris, per ostacolo al flusso intramurale del sangue arterioso coronarico. Una seconda – anche se meno importante – caratteristica di questa cardiomiopatia è costituita dalla possibilità che, data l’ipertrofia massiva della parte alta del setto, si costituisca in sistole una sporgenza a livello subaortico (qualche volta la sporgenza c’è anche a destra, a livello subpolmonare), capace di ostacolare l’efflusso di sangue durante la sistole. In realtà l’eventuale ostacolo è dato dal sommarsi della sporgenza con un caratteristico spostamento in avanti della valvola mitralica (SAM) che si addossa al setto, e al piccolo volume della cavità ventricolare; per questo si parla di entità dinamica nel senso che l’ostruzione varia di entità in numerose circostanze. L’ostruzione aumenta se

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8 - CARDIOMIOPATIE E MIOCARDITI

aumenta la contrattilità (di qui controindicazione della digitale, dell’isoproterenolo, dello sforzo estremo) e se si riduce il volume della cavità (come avviene per diminuzione del ritorno venoso, se il paziente si mette improvvisamente in stazione eretta), o se diminuiscono le resistenze a valle (come avviene con la tachicardia o con la somministrazione di vasodilatatori o diuretici). Una terza, importante caratteristica della malattia, è la frequenza di aritmie, in particolare fibrillazione atriale (che è seguita da un rapido scompenso cardiaco), sindromi di pre-eccitazione, aritmie ventricolari gravi, che inducono morte improvvisa nel 50% dei casi. A. Eziopatogenesi. Nella maggioranza dei casi la forma è ereditaria come carattere dominante autosomico: i parenti stretti asintomatici presentano forme fruste della malattia. Negli altri casi non vi è familiarità. I casi con familiarità hanno, molto più spesso dei casi sporadici, ipertrofia asimmetrica, spesso con ostruzione e un caratteristico reperto istologico: le fibre miocardiche, specie nel setto, invece di essere più o meno regolarmente allineate, sono tipicamente “scompigliate”. Questo reperto istologico non è specifico ma indica un adattamento dell’architettura miocardica a condizioni di contrazione anormali che esistono già in uno stadio precoce dello sviluppo. Quanto al difetto che sta alla base della cardiomiopatia, si possono fare solo delle ipotesi sostenute da dati sperimentali non definitivi; in sostanza si pensa a un’eccessiva stimolazione catecolaminica o a un eccesso di Ca++ entro le cellule (in entrambi i casi si ha ipercontrattilità). B. Clinica. La sintomatologia e la compliance sono già state discusse. L’esame obiettivo è caratteristico nelle forme con ostruzione, più sfumato nelle altre. L’impulso apicale è doppio o triplo, si apprezza un polso carotideo che sale rapidamente ed è spesso doppio, si ha un IV tono; il reperto più comune e tipico è un soffio di eiezione in crescendo-decrescendo, che comincia abbastanza in ritardo rispetto al I tono e che ha il massimo di intensità in III-IV spazio, sulla parasternale sinistra, ma che si sente bene anche alla punta. In questa sede gli si somma un soffio olosistolico nei rari casi in cui si ha anche insufficienza mitralica. L’ECG mostra segni vistosi di ipertrofia ventricolare sinistra, spesso associati a Q pseudoinfartuali (dovute alla anormale distribuzione della massa settale) e ad aritmie. La Rx del torace mostra un cuore normale o leggermente ingrandito, con aorta ascendente non dilatata. Essenziale è l’ecocardiogramma, che dimostra uno spessore del setto fortemente aumentato e maggiore di quello della parte posteriore; nelle forme con ostruzione ci sono in più il SAM e chiusura precoce delle valvole aortiche. C. Prognosi. Il decorso è difficilmente prevedibile. La morte improvvisa colpisce più spesso i pazienti asintomatici che quelli sintomatici.

CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA Sono caratterizzate dal fatto che le pareti ventricolari sono aumentate di consistenza, così da aver perso la normale compliance: esse, quindi, non si dilatano durante la diastole, ostacolando il riempimento del ventricolo destro, di quello sinistro, o di entrambi i ventricoli. L’aumento di consistenza può derivare da fibrosi estesa del miocardio, da ipertrofia massiva, da infiltrazione del miocardio da parte di sostanze estranee (amiloidosi, emocromatosi, glicogenosi, neoplasie), oppure da un massiccio ispessimento dell’endocardio. In quest’ultimo caso la cavità ventricolare è rimpicciolita e parzialmente obliterata da connettivo fibroso e spesso anche da trombi endocavitari. Anche la contrazione può essere compromessa, ma l’anormalità essenziale è a carico della diastole, con forte aumento della resistenza al riempimento e riduzione della capacità dei ventricoli. Clinicamente i segni più appariscenti derivano dalla difficoltà di riempimento del ventricolo destro, con conseguente ipertensione venosa sistemica. Di qui giugulari turgide, epatomegalia, edemi, ascite. La pressione delle giugulari non si abbassa con l’inspirazione, può anzi aumentare (segno di Kussmaul). L’itto della punta si palpa di solito normalmente, e questo può essere criterio differenziale dalla pericardite costrittiva. I toni cardiaci sono di bassa intensità, spesso vi sono III e IV tono. L’ecocardiogramma mostra pareti ventricolari ispessite in modo simmetrico, con funzione sistolica normale o lievemente diminuita. Esso dimostra inoltre che non vi è pericardite. La Rx del torace mostra un cuore di volume leggermente aumentato e assenza di calcificazioni. Il cateterismo cardiaco dimostra che il grafico della pressione diastolica nei due ventricoli ha una caratteristica forma a radice quadrata (“dip” iniziale subito seguito da plateau), che le pressioni telediastoliche sono alte, che la gettata è bassa. L’ECG mostra basso voltaggio del QRS, alterazioni non specifiche di ST e T, aritmie. In corso di interessamento prevalente o isolato del ventricolo sinistro, il quadro è invece dominato dalla congestione polmonare. In tutti i casi possono essere coinvolte dal processo le valvole atrioventricolari, con relativa sintomatologia, e sono frequenti le embolie. I malati devono essere studiati a fondo, in primo luogo per distinguere se si tratta di cardiomiopatia restrittiva o di pericardite costrittiva (distinzione che può essere difficile), in secondo luogo per identificare la causa della cardiomiopatia: per questo è spesso utile la biopsia del miocardio. Il quadro clinico della cardiomiopatia restrittiva si riscontra nella fibrosi endomiocardica, malattia relativamente comune in certe regioni dell’Africa, e nella malattia endomiocardica di Loeffler, malattia rara ma presente anche nei nostri climi. La malattia di Loeffler è da considerare come una variante clinica con preminente interessamento cardiaco della sindrome ipereosinofila. Questa comprende manifestazioni cliniche a carico di

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vari organi o apparati, associate a un’ipereosinofilia persistente (1600 eosinofili/mm3 o più, per almeno 6 mesi) ed è descritta nel capitolo 19. La malattia endomiocardica di Loeffler inizia con una miocardite acuta, con reperto istologico di infiltrati cellulari ricchi di eosinofili e presenza quasi costante di trombi murali. In seguito si sviluppano fibrosi del miocardio e dell’endocardio, mentre scompaiono gli eosinofili. Dato che il quadro tardivo della malattia è uguale a quello della fibrosi endomiocardica, molti ritengono che le due malattie siano in realtà una sola. Per ragioni non spiegate, nella fibrosi endomiocardica mancherebbe la fase di malattia acuta iniziale (con febbre, rash cutanei, segni generali). Negli ultimi anni la malattia di Loeffler è stata interpretata come una malattia da ipersensibilità e si è visto che gli eosinofili, che sono anormalmente “attivati”, secernono sostanze cardiotossiche. Per questo si è cominciato a trattare i pazienti con cortisonici e immunosoppressori, modificando la prognosi di soprav-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

vivenza: era in media di 1 anno, adesso è di oltre 5 anni; anzi, il 50% dei casi ha una remissione di durata indefinita. Il quadro della cardiomiopatia restrittiva è anche presente: • nella fibroelastosi endocardica dell’infante, caratterizzata da ispessimento massiccio dell’endocardio, che è ricchissimo di fibre elastiche; • nel quadro di un’amiloidosi (spesso nell’amiloidosi primaria, raramente nelle forme secondarie); l’amiloide infiltra massivamente l’interstizio fra le travate di miocardio, sicché le pareti ventricolari sono spesse e rigide; l’ECG dimostra caratteristicamente basso voltaggio (QRS inferiore a 5 mm in tutte le derivazioni periferiche, inferiore a 10 nelle precordiali); in fase conclamata, segni di stasi sistemica; • in una parte dei soggetti con sarcoidosi, emocromatosi, glicogenosi, mucopolisaccaridosi e neoplasie, in cui depositi estranei o granulomi o l’infiltrazione cellulare irrigidiscono le pareti del cuore.

C A P I T O L O

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ENDOCARDITI C. RUGARLI

Il termine endocardite indica un’infiammazione dell’endocardio che può interessare soprattutto, ma non esclusivamente, i lembi valvolari. Le cause di questa infiammazione possono essere infettive, immunologiche, o direttamente rappresentate da traumatismi esercitati dalla corrente sanguigna sull’endocardio. L’endocardite infettiva configura un’entità clinica autonoma, mentre le rimanenti endocarditi si inscrivono nel quadro clinico di altre malattie, nelle quali l’endocardite è un caso particolare dell’interessamento di vari organi e apparati.

ENDOCARDITE INFETTIVA A.

Il termine endocardite infettiva è più appropriato di quello, pure impiegato frequentemente, di endocardite batterica. Infatti, pur essendo i batteri gli agenti eziologici più comunemente implicati in questa malattia, il processo morboso può essere determinato anche da miceti. L’endocardite infettiva è caratterizzata dalla localizzazione all’endocardio, e per lo più sui lembi valvolari, di microrganismi, che anche se di per sé poco patogeni, i poteri di difesa dell’organismo non sono in grado di eliminare (Fig. 9.1). Per questo motivo si verificano un danno delle strutture valvolari e la persistente immissione in circolo di microrganismi, con prolungata stimolazione del sistema immunitario. Questa stimolazione è responsabile di molti dei sintomi e dei segni propri della malattia. Se non adeguatamente trattata, l’endocardite infettiva è mortale. Anche se i soggetti potenzialmente suscettibili all’endocardite infettiva sono molti, la malattia è relativamente rara.

Classificazione Una classificazione tradizionale distingue due forme di endocardite infettiva: acuta e subacuta.

B. B.

Figura 9.1 - Vegetazioni sulle valvole cardiache in corso di endocardite infettiva. A. Sulle semilunari aortiche, una delle quali è perforata. B. Sulla valvola mitrale.

Secondo questa distinzione, l’endocardite infettiva acuta è provocata da microrganismi virulenti, invasivi, che si impiantano anche su valvole cardiache sane, ove esercitano notevoli processi distruttivi. La immissione in circolo di questi microrganismi provoca frequentemente focolai infettivi metastatici in varie sedi. La durata della malattia, senza terapia, è di giorni o settimane. Anche con terapia appropriata la mortalità resta superiore al 50%.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

L’endocardite infettiva subacuta è invece provocata da microrganismi poco virulenti e non invasivi, che praticamente si fissano solo su valvole cardiache già lese da precedenti processi patologici. A causa della scarsa virulenza dei microrganismi, la loro immissione in circolo difficilmente dà luogo a focolai infettivi metastatici, mentre prevalgono gli effetti della prolungata stimolazione del sistema immunitario. La durata della malattia, senza terapia, va da alcuni mesi fino a 1-2 anni. Con terapia appropriata si ha una frequenza elevata di guarigione. Questa distinzione non è più corrispondente alla realtà clinica comune. L’impiego precoce di antibiotici, se pure non a dosi sufficienti per una terapia efficace dell’endocardite infettiva, fa sì che, anche quando sono in causa microrganismi virulenti e invasivi, il quadro della malattia sia spostato verso quello proprio della forma subacuta. Perciò al giorno d’oggi, quest’ultima è la variante di endocardite di gran lunga più frequente, anche se esistono casi nei quali la malattia ha un’espressione che è a metà tra i due quadri tipici. Una classificazione più appropriata dell’endocardite infettiva è perciò basata sull’agente eziologico che l’ha prodotta.

Eziologia Numerosi microrganismi possono provocare l’endocardite infettiva. Essi sono per lo più derivati dal cavo orale e dalle alte vie aeree, dalla cute, dal colon, dall’apparato urogenitale. Il loro passaggio in circolazione è favorito da manovre, quali interventi odontoiatrici anche modesti, traumatismi cutanei anche banali (come nel caso di drogati da aghi per iniezione usati con scarsi accorgimenti igienici, o nella pratica medica da cateteri venosi mantenuti troppo a lungo in sede), indagini endoscopiche a livello del retto o del colon, cateterismi delle vie urinarie, raschiamenti uterini, inserimento di contraccettivi del tipo degli IUD (Intra Uterine Devices). Tuttavia, nella maggioranza dei casi di endocardite infettiva non si riesce ad individuare un fattore esogeno determinante la batteriemia (la stessa masticazione può provocare batteriemia in condizioni difettose di igiene del cavo orale). La tabella 9.1 elenca in forma sommaria gli agenti eziologici di endocardite infettiva. Per quanto la lista sia lunga, si può vedere che nel 60-80% dei casi sono implicati degli streptococchi poco patogeni. In era preantibiotica gli agenti eziologici erano, nella stragrande maggioranza dei casi, rappresentati da streptococchi del tipo viridans (ossia -emolitici), di solito provenienti dal cavo orale o dal faringe. Oggi la prevalenza di queste infezioni è diminuita e viene stimata inferiore al 50% di tutti i casi di endocardite infettiva, mentre sono aumentate le endocarditi da altri streptococchi, tra i quali particolarmente importanti lo S. faecalis (enterococco) e lo S. bovis, provenienti più spesso dall’intestino, dalle vie urinarie e dalle vie genitali femminili. Questi microrganismi hanno attitudine ad infettare valvole cardiache già precedentemente lese.

Tabella 9.1 - Agenti eziologici di endocardite infettiva. MICRORGANISMI • Streptococchi poco patogeni S. viridans S. faecalis S. bovis Altri streptococchi microaerofilici e di gruppo D • Stafilococchi S. aureus (1) S. epidermidis (2) • Altri microrganismi Streptococchi -emolitici di gruppo A (1) S. pneumoniae (1) N. gonorrhoeae (1) Brucelle (1) Enterici Gram– (1)(2) Funghi (2) – Candida – Aspergillus – Altri Rickettsie – Coxiella burneti (1) – Chlamydia psittaci

PREVALENZA APPROSSIMATIVA 60-80%

10-30%

10%

(1) Capacità significativa di infettare valvole sane. (2) Più frequenti in drogati e portatori di protesi valvolari.

Gli stafilococchi vengono al secondo posto come causa di endocardite infettiva e la loro provenienza è solitamente dalla cute (perciò sono una comune causa di endocardite nei drogati). Lo Staphylococcus aureus, che è notevolmente patogeno, può infettare anche valvole assolutamente integre (allora il quadro della malattia somiglia di più a quello descritto per la variante acuta), mentre lo Staphylococcus epidermidis colpisce più facilmente portatori di protesi valvolari. Rare sono invece le endocarditi da tutti gli altri microrganismi elencati nella tabella 9.1. Esse possono verificarsi come complicanza della malattia fondamentale (angina da streptococco -emolitico di gruppo A, polmonite da Streptococcus pneumoniae, gonorrea, brucellosi, febbre Q, psittacosi), ma gli agenti eziologici possono penetrare in circolo nella maniera già descritta, indipendentemente da altra patologia, per lo più attraverso la cute o le mucose. Tra questi ultimi, gli enterici Gram– e i funghi microscopici prevalgono tra i drogati e i portatori di protesi valvolari (a somiglianza dello Staphylococcus epidermidis). Molti di questi microrganismi possono insediarsi su valvole precedentemente sane.

Fattori di localizzazione Perché l’endocardite infettiva possa iniziarsi, occorre che i microrganismi si attacchino all’endocardio. Solo i microrganismi più virulenti possono farlo direttamente su cellule endoteliali integre, mentre quelli meno virulenti possono farlo solo se trovano delle circostanze favorevoli alla loro fissazione. Queste si verificano quando le cellule endoteliali vengono danneggiate e, in con-

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seguenza di questo danneggiamento, si ha la deposizione sull’endocardio di piastrine con o senza fibrina. I fattori meccanici che possono condurre a questo danneggiamento endoteliale sono stati studiati da Rodbard, il quale ha dimostrato che la condizione più propizia perché si verifichi questo processo e si abbia la fissazione di microrganismi sull’endocardio è rappresentata da un getto ematico spinto da una pressione elevata che, attraverso un orifizio ristretto, si riversi in una camera cardiaca a pressione bassa. Una condizione di questo tipo si può verificare, per esempio, in certi vizi valvolari. Nell’insufficienza mitralica, il getto è rappresentato dal sangue che rigurgita in sistole nell’atrio sinistro; nell’insufficienza aortica, dal sangue che rigurgita nel ventricolo sinistro in diastole; nella pervietà interventricolare, dal sangue che passa in sistole dal ventricolo sinistro (a pressione elevata) in quello destro (a pressione bassa). In tutti questi casi gli esperimenti di Rodbard hanno dimostrato che, a causa del flusso vorticoso, si ha un danno endoteliale, e una conseguente adesione dei microrganismi, immediatamente a valle dell’orifizio ristretto attraverso cui passa il getto ematico e, subordinatamente (localizzazione satellite), sulle strutture che sono investite direttamente dal getto ematico. Perciò, per restare agli esempi precedenti, nell’insufficienza mitralica la localizzazione delle lesioni avverrà preferibilmente sulla faccia atriale dei lembi valvolari e (localizzazione satellite) sulla parete dell’atrio sinistro; nell’insufficienza aortica avverrà sulla faccia ventricolare delle semilunari aortiche e (localizzazione satellite) sulle corde tendinee del ventricolo sinistro; nella pervietà interventricolare avverrà sul lato destro del setto interventricolare e (localizzazione satellite) sulla valvola tricuspidale e sulla parete opposta al setto del ventricolo destro. È importante tenere presente che, in assenza di batteriemia, in queste sedi di traumatismo endocardico possono episodicamente aversi piccoli depositi di piastrine, che però sono destinati a dissolversi rapidamente senza conseguenze. È solo quando alla deposizione di piastrine segue la fissazione di microrganismi che si innesca un processo irreversibile che conduce alla lesione tipica dell’endocardite infettiva. Il deposito di piastrine sull’endocardio è indispensabile per fornire ai microrganismi un punto di aggancio. Ma, una volta che i microrganismi si sono fissati, essi danneggiano ulteriormente l’endocardio amplificando la formazione del trombo e favorendo così, nel suo contesto, un ambiente adatto alla colonizzazione microbica. Da quanto fin qui detto risulta evidente che esistono fattori predisponenti allo sviluppo di un’endocardite infettiva. Essi sono infatti rappresentati da quelle anomalie cardiache acquisite o congenite (tra le quali i vizi valvolari) che creano le condizioni adatte alla fissazione dei microrganismi all’endocardio. I soggetti che presentano queste anomalie sono a rischio, mentre coloro che hanno un cuore integro lo sono molto meno e solamente nei riguardi di microrganismi molto virulenti. Nel passato circa il 90% dei casi di endocardite infettiva si verificava in soggetti con valvulopatie reumatiche e più spesso con malattie della valvola mitrale. Oggi, grazie alla diminuita

prevalenza della malattia reumatica, una valvulopatia acquisita di questo tipo si trova in meno della metà dei casi, mentre si riconoscono sempre più spesso endocarditi infettive che si sovrappongono a lesioni valvolari degenerative negli anziani, di solito a carico delle semilunari aortiche (più facili in caso di valvola bicuspide), ma anche possibili a livello dell’anulus della valvola mitrale. Anche le cardiopatie congenite possono predisporre all’endocardite infettiva. Tra queste ultime, il massimo di rischio si ha nella pervietà interventricolare e il minimo nella pervietà interatriale (anzi, in questa il rischio sembra nullo se non coesiste un’alterazione della valvola mitrale). Attualmente la più comune diagnosi di alterazione cardiovascolare riconosciuta come fattore predisponente all’endocardite infettiva è il prolasso della mitrale. Ciò dipende dall’elevata frequenza di questa condizione nella popolazione generale. Un rischio significativo sarebbe collegato anche con la persistenza del dotto di Botallo (e in questo caso la malattia viene definita “endocardite” in un senso lievemente improprio), se questa anomalia non venisse di solito corretta chirurgicamente piuttosto precocemente. Un altro fattore predisponente importante è la presenza, in contiguità con l’endocardio, di materiale estraneo, come avviene nei portatori di protesi valvolari. Un problema particolare riguarda i tossicomani da eroina i quali, oltre ad essere a rischio di endocardite per i ripetuti traumatismi cutanei da iniezione, possono anche sviluppare lesioni predisponenti all’endocardite a causa delle sostanze adulteranti che vengono mescolate alla droga. Si stima, infatti, che solo il 10% circa delle dosi iniettate sia formato da eroina, mentre il rimanente sia largamente rappresentato da lattosio e amido. L’iniezione endovenosa di questi contaminanti può ledere l’endocardio delle sezioni destre del cuore (le prime che vengono raggiunte dalla sede di iniezione) e creare le condizioni predisponenti alla fissazione di microrganismi. Per questo motivo l’endocardite infettiva nei drogati colpisce più facilmente la valvola tricuspide. Accanto a questi fattori predisponenti di natura meccanica, ne esistono altri di natura più propriamente biologica che è però difficile quantificare. Questi ultimi sono connessi con la risposta immunitaria dell’organismo che, anziché proteggere dalla malattia, sembra in questo caso favorirla, probabilmente perché i microrganismi parzialmente agglutinati dagli anticorpi si fissano più facilmente sull’endocardio. Si spiegherebbe in tal modo perché gli agenti più comuni di endocardite infettiva siano per lo più microrganismi largamente diffusi nell’ambiente, che hanno occasione di stimolare il sistema immunitario praticamente di tutti gli individui.

Meccanismi patogenetici La lesione elementare dell’endocardite infettiva è rappresentata da una vegetazione costituita da piastrine e fibrina, adesa da un lato all’endocardio e per il resto sporgente in una cavità cardiaca. Il volume della vege-

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tazione è per lo più modesto, ma in certi casi, particolarmente quando l’endocardite è provocata da miceti, può essere tanto grande da interferire con il passaggio del sangue attraverso la valvola colpita. Questa vegetazione costituisce un ottimo habitat per i microrganismi, i quali vi si possono moltiplicare in una situazione relativamente protetta rispetto all’azione delle cellule fagocitiche e degli anticorpi. Infatti, gli strati subendocardici, e particolarmente i lembi valvolari, non sono forniti di capillari e perciò le cellule fagocitiche (neutrofili, monociti) non possono concentrarvisi come fanno solitamente in altre sedi anatomiche quando esiste una localizzazione infettiva. D’altro canto, le stratificazioni di piastrine e di fibrina sulle vegetazioni coprono i microrganismi e li proteggono in qualche modo dall’azione degli anticorpi circolanti. È per questo motivo che, in assenza di terapia antibiotica, l’endocardite infettiva non guarisce spontaneamente. D’altro canto, la presenza delle vegetazioni cariche di microrganismi determina alcuni importanti effetti che così possiamo schematizzare: • azioni lesive locali, importanti soprattutto sui lembi valvolari; • il distacco di frammenti dalle vegetazioni che, trasportati dalla corrente sanguigna, possono provocare embolizzazione di vasi periferici; • la formazione di focolai infettivi metastatici da parte dei microrganismi veicolati dagli emboli infetti; • la persistente immissione in circolo di complessi antigene-anticorpo, nei quali l’antigene è rappresentato da prodotti microbici; • la cronica stimolazione del sistema immunitario. A. Azioni lesive locali. Sono rappresentate inizialmente dalla necrosi delle cellule endoteliali in corrispondenza della vegetazione e, successivamente, da un approfondimento dei fenomeni necrotici nel connettivo immediatamente sottostante. Si formano perciò delle lesioni cosiddette “ulcerative” che, in casi particolari, possono approfondirsi tanto da bucare da parte a parte un lembo valvolare, o da determinare il distacco di una corda tendinea, che resta perciò fluttuante nella cavità ventricolare. L’entità di queste lesioni ulcerative è dipendente dalla patogenicità del microrganismo: è perciò massima nelle più rare forme della variante “acuta”, mentre è più limitata nelle forme più comuni della variante “subacuta”, provocata da microrganismi poco patogeni. Alle volte, alla periferia delle vegetazioni possono formarsi dei veri e propri microascessi, i quali, se raggiungono l’anulus fibrosus di una valvola, possono farsi strada nella cavità pericardica determinando una pericardite. Questa evoluzione è, tuttavia, rara e si può verificare solo quando i microrganismi infettanti sono molto patogeni. Quando il processo endocarditico è localizzato alle valvole semilunari aortiche, la sua propagazione può anche danneggiare il sistema di conduzione cardiaco e determinare vari tipi di blocchi. B. Embolizzazione periferica. È più spesso determinata da frammenti molto piccoli delle vegetazioni.

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Questa microembolizzazione è sicuramente molto più comune di quanto sia clinicamente rilevabile e può provocare lesioni cutanee e mucose (si veda in seguito), retiniche e soprattutto renali sotto forma di una glomerulonefrite focale. Più rara, ma possibile, è anche la macroembolizzazione, con la conseguente comparsa di fenomeni ischemici in distretti dipendenti da vasi arteriosi periferici che risultano occlusi. Gli emboli di grosso volume sono provenienti più spesso da vegetazioni endocarditiche determinate da miceti (le quali, come si è visto, sono particolarmente grandi), ma sono possibili in qualsiasi tipo di endocardite. La loro localizzazione più comune è nella grande circolazione (dato che l’endocardite infettiva è più spesso localizzata nelle cavità sinistre del cuore), ma è possibile l’embolia polmonare quando l’endocardite è nelle cavità destre (come avviene quando il fattore favorente è la pervietà interventricolare, o nelle localizzazioni alla valvola tricuspide). C. Formazione di focolai infettivi metastatici. È una forma rara. Più spesso il fatto che i microemboli siano infetti conferisce una caratteristica infiammatoria alle lesioni periferiche determinate da questi. Solo con microrganismi molto patogeni (per esempio Staphilococcus aureus) è possibile la formazione di veri ascessi metastatici (per esempio in sede cerebrale o renale). Meno rara e più insidiosa è l’evenienza che si verifichi la lesione delle pareti di vasi arteriosi di medio calibro, o per localizzazioni metastatiche endoarteriche o per microembolizzazione infetta dei vasa vasorum. Questo determina la formazione di piccoli aneurismi (detti micotici) particolarmente importanti nella circolazione cerebrale, ove la loro rottura può portare ad emorragie subaracnoidee mortali. D. Persistente immissione in circolo di complessi antigene-anticorpo. È la caratteristica patogenetica più importante dell’endocardite infettiva nella forma più comunemente osservata al giorno d’oggi. In realtà, se anche i microrganismi non esercitano un’azione lesiva diretta particolarmente grave (sia perché scarsamente patogeni sia perché antagonizzati dalla terapia antibiotica), è inevitabile che essi riversino in circolo dei prodotti di loro derivazione e sollecitino la formazione dei corrispondenti anticorpi. In eccesso di antigene si possono formare complessi antigene-anticorpo solubili che sono trasportati con la circolazione e si depositano sulle pareti dei vasi sanguigni, determinando localmente dei fenomeni infiammatori per l’attivazione della sequenza complementare (Cap. 66). In questo processo si possono avere manifestazioni del tipo della “malattia da siero”, tra le quali meritano particolarmente di essere ricordate le artralgie (o addirittura l’artrite) e le infiammazioni delle sierose, inclusa l’evenienza che si sviluppi una pericardite. L’effetto più importante della circolazione di complessi antigene-anticorpo nell’endocardite infettiva è però la possibilità di una glomerulonefrite acuta diffusa, per la cui patogenesi si rimanda al capitolo 35. Un problema controverso è se alcune o tutte le lesioni mucocutanee e retiniche dell’endocardite infettiva,

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tradizionalmente attribuite a microembolizzazione infetta, non siano in realtà di natura “vasculitica” e determinate perciò da complessi antigene-anticorpo circolanti. In realtà i due meccanismi patogenetici non sono mutuamente esclusivi (i microemboli potrebbero veicolare microrganismi legati ai corrispondenti anticorpi). E. Stimolazione cronica del sistema immunitario. È dovuta non solamente alla risposta specifica nei confronti degli antigeni propri dei microrganismi infettanti, ma anche a sollecitazioni aspecifiche. Infatti, molti prodotti batterici stimolano la proliferazione dei linfociti B, indipendentemente dalla specificità antigenica contro cui questi sono diretti. La conseguenza è un’attivazione cosiddetta “policlonale” (perché interessa simultaneamente parecchi cloni di linfociti) della produzione anticorpale, che comporta lo sviluppo di un’ipergammaglobulinemia e la comparsa a titolo significativo di vari tipi di anticorpi non direttamente correlati con l’agente infettante: fattore reumatoide (talora con le caratteristiche di crioglobuline), anticorpi anticardiolipina (con falsa positività per le reazioni sierologiche per la sifilide), anticorpi anticuore. La formazione di questi ultimi è tuttavia favorita dal danneggiamento del miocardio dovuto all’estensione del processo endocarditico.

Clinica La forma di presentazione comune dell’endocardite infettiva è quella di un processo febbrile, di entità più o meno elevata, che risulta persistente e poco influenzato (o influenzato solo transitoriamente) da eventuali terapie antibiotiche condotte “alla cieca” in dosaggi convenzionali. Il sintomo che accompagna più frequentemente la febbre è rappresentato dalle artralgie, che possono spesso interessare uno o poche delle grandi articolazioni e talora assumere l’aspetto dell’artrite migrante. I pazienti più giovani depongono spesso di avere sofferto di malattia reumatica nell’infanzia o di aver presentato molte tonsilliti febbrili (e magari di essere stati tonsillectomizzati per questo), o di essere stati nel passato riconosciuti portatori di un “soffio” cardiaco. In altri casi il paziente è consapevole di essere portatore di un vizio congenito di cuore o di una protesi valvolare o di prolasso della mitrale. Nei pazienti più anziani questi riferimenti anamnestici spesso mancano, dato che, come si è visto, il fattore favorente l’endocardite è per lo più rappresentato da lesioni valvolari degenerative, spesso non rilevate o sottovalutate. In una minoranza dei casi, nell’anamnesi recente è deposto qualche intervento odontoiatrico o qualche altra pratica strumentale favorente la batteriemia. L’esame obiettivo dimostra una tachicardia (spesso in eccesso rispetto a quanto dovuto alla febbre) e un reperto cardiaco rappresentato da soffi di vario tipo. Nei giovani questi soffi coincidono con il reperto dei vizi valvolari deposti nell’anamnesi, negli anziani più spesso viene percepito un soffio sistolico di eiezione al focolaio aortico. La diffusione dell’impiego diagnostico

della ecocardiografia ha chiarito che possono darsi casi nei quali una vegetazione endocarditica è presente e un soffio non è percepibile. Questo avviene generalmente quando l’endocardite infettiva si sviluppa su valvole sane ed è in fase iniziale. Occorre precisare che, nella endocardite infettiva, i soffi percepiti inizialmente (e che sono dovuti ai fattori cardiaci predisponenti alla endocardite) possono modificarsi per il sopravvenire delle lesioni valvolari destruenti indotte dal processo patologico e per l’aggravamento dei vizi valvolari preesistenti o, in caso di rottura dei lembi valvolari, per l’instaurazione di vizi valvolari nuovi (per es., una insufficienza valvolare mitralica o aortica, dove prima esisteva solo una stenosi). In questo caso i soffi hanno spesso un particolare timbro musicale o sono percepiti come un “pigolio” (rumore che è stato attribuito ad una corda tendinea fluttuante libera in una cavità ventricolare). È importante ricordare che la rilevazione di un soffio cardiaco non è un reperto obbligatorio nella endocardite infettiva. Infatti nelle endocarditi del cuore destro (per es. nei drogati) e, più raramente, quando l’endocardite è localizzata in un trombo murale infetto, il reperto di un soffio può totalmente mancare. Solo raramente possono essere percepiti al cuore degli sfregamenti pericardici dovuti, come si è visto, a una pericardite indotta, o da propagazione di un focolaio infettivo o da sierosite nell’ambito di una reazione tipo “malattia da siero”. Piuttosto comunemente, nelle forme di endocardite infettiva della variante subacuta, viene constatata una splenomegalia. Se l’endocardite infettiva dura sufficientemente a lungo, si può avere una deformazione delle unghie “a vetrino d’orologio” (dita ippocratiche). Al giorno d’oggi è raro che l’esame obiettivo in una endocardite infettiva mostri molto di più di quanto precedentemente descritto. Tuttavia, il quadro classico della malattia comprende una serie di alterazioni mucocutanee e retiniche che oggi sono divenute relativamente rare, ma che meritano di essere ricordate. Le alterazioni meno infrequenti sono rappresentate da petecchie (piccoli punti rosso scuro delle dimensioni della capocchia di uno spillo che non scompaiono con la pressione) a localizzazione cutanea (ovunque sulla cute, ma soprattutto sulla porzione superiore della faccia anteriore del torace) e mucosa (palato, faringe, congiuntive). Le petecchie sottoungueali hanno una forma lineare e sono definite “a scheggia”, quelle mucose hanno spesso un centro chiaro. Più rare sono altre manifestazioni, come i noduli di Osler, le lesioni di Janeway e le chiazze di Roth. I noduli di Osler sono a localizzazione sottocutanea, del diametro di quasi un centimetro, arrossati e dolenti e si trovano più comunemente ai polpastrelli delle dita delle mani e dei piedi. Le lesioni di Janeway sono alterazioni maculari rilevate sul palmo delle mani. Le chiazze di Roth vengono rilevate all’osservazione con l’oftalmoscopio del fondo dell’occhio e consistono in emorragie retiniche con area centrale chiara. Il quadro clinico dell’endocardite infettiva può essere notevolmente aggravato dal sopravvenire di macroem-

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bolizzazione. Possono perciò verificarsi repentinamente perdita completa del visus in un occhio (occlusione embolica di un’arteria retinica), emiplegia (embolizzazione di un’arteria cerebrale), dolore, pallore e ipotermia in un arto (embolizzazione in un’arteria periferica), dolore in sede splenica (infarto splenico), dolore in sede renale seguito da ematuria macroscopica (infarto renale), dolore addominale con quadro di addome acuto (infarto mesenterico), infarto del miocardio (occlusione embolica di una coronaria). Il sopravvenire di un’emorragia subaracnoidea (rottura di un aneurisma) provoca un quadro drammatico, caratterizzato da cefalea con rigidità nucale e gravi alterazioni neurologiche, con evoluzione più spesso mortale.

Esami di laboratorio e strumentali I cosiddetti segni “di fase acuta” sono positivi e perciò si ha un aumento della velocità di eritrosedimentazione e positività per la proteina C reattiva nel siero. L’esame emocromocitometrico dimostra una leucocitosi con neutrofilia e, se il processo infettivo dura a lungo, un’anemia normocitica che è quella delle malattie croniche (infatti, si accompagna a sideremia ridotta con transferrinemia bassa; Cap. 44, Anemia delle malattie infiammatorie croniche). Un reperto caratteristico nell’endocardite infettiva è la presenza di macrofagi osservabili nello striscio di sangue, specialmente se eseguito con la prima goccia di sangue ricavata da puntura del lobo dell’orecchio. È molto comune la presenza di alterazioni del reperto urinario, che riflettono la frequente implicazione del rene nel processo morboso. Queste sono rappresentate più spesso da modesta proteinuria e microematuria. Tra gli altri esami di laboratorio, meritano di essere ricordati quelli che sono significativi di una prolungata stimolazione del sistema immunitario: ipergammaglobulinemia all’elettroforesi delle proteine del siero (frequente), positività del reuma-test in circa la metà dei casi, ma non della reazione di Waaler-Rose (Cap. 68), talora falsa positività della VDRL (reazione sierologica per la sifilide) o presenza di crioglobuline. In laboratori specializzati, possono essere messi in evidenza nel siero anticorpi anticuore in circa il 60% dei casi, complessi antigene-anticorpo circolanti nel 60-90% dei casi, e frequentemente una diminuzione dell’attività emolitica del complemento e della concentrazione della frazione C3 nel siero (segno di consumo del complemento da parte dei complessi antigene-anticorpo circolanti). La dimostrazione di batteriemia mediante emocoltura è frequentemente (ma non costantemente) positiva quando il sangue è prelevato in assenza di concomitante terapia antibiotica. Soltanto il 5-7% dei pazienti nei quali è stata formulata la diagnosi di endocardite infettiva con rigorosi criteri clinici, e nei quali non sono stati somministrati antibiotici, si presenta con emocolture sterili. Quando, in pazienti sospetti, le emocolture rimangono sterili dopo 48-72 ore, il clinico deve avvisa-

re il laboratorio della necessità di effettuare indagini più approfondite, come un’incubazione più prolungata e subculture su mezzi più arricchiti. La tecnica della “polymerase chain reaction” è stata impiegata per dimostrare microrganismi non coltivabili su vegetazioni escisse chirurgicamente, ed è una promettente possibilità per il futuro per la ricerca di agenti infettanti nel sangue nel caso di endocarditi infettive con emocolture negative. Un’indagine strumentale molto utile è rappresentata dall’ecocardiografia, che non solo è in grado di mettere in evidenza vizi valvolari preesistenti, ma anche di visualizzare direttamente le vegetazioni endocardiche. Queste ultime possono, tuttavia, sfuggire a questo tipo di indagine se hanno un diametro inferiore a 2 mm. Esistono casi nei quali una vegetazione endocarditica è rilevabile solo con l’ecocardiogramma transesofageo (generatore di ultrasuoni posto con una sonda in esofago) e non con la tecnica classica transtoracica. Infatti, un ecocardiogramma transtoracico può essere inadeguato in circa il 20% dei pazienti adulti, a causa di obesità, broncopneumopatia cronica ostruttiva o deformità toraciche. Nel complesso, tenendo conto della possibilità di falsi negativi (che sono più comuni nelle endocarditi su valvole protesiche), la sensibilità di un ecocardiogramma transtoracico nel rivelare vegetazioni endocarditiche può essere meno del 60-70%. L’ecocardiogramma transesofageo è più costoso e più invasivo, ma ha una sensibilità tra il 75 e il 95%. Come regola generale, è stato suggerito che la decisione sul tipo di ecocardiogramma da impiegare come prima scelta dipenda dalla probabilità a priori della diagnosi di endocardite infettiva. Questa probabilità è soggettiva e dipende dal giudizio clinico, e perciò attribuirle dei numeri può apparire molto approssimativo. Tuttavia, è stato proposto che, se la probabilità a priori di questa diagnosi è inferiore al 4% (cioè piuttosto bassa) un ecocardiogramma transtoracico è efficace in relazione al costo e clinicamente soddisfacente per escludere un’endocardite infettiva. Se la probabilià a priori è superiore al 60% (cioè alta) un ecocardiogramma transtoracico come prima scelta è pure conveniente, dato che è molto probabile che risulti dimostrativo e che siano pochi i casi nei quali bisogna eseguire successivamente anche un ecocardiogramma transesofageo. Se la probabilità a priori è intermedia, conviene adottare come prima scelta l’ecocardiogramma transesofageo, dato che non sarebbero pochi i casi nei quali un ecocardiogramma transtoracico negativo dovrebbe essere comunque seguito da un ecocardiogramma transesofageo.

Diagnosi L’endocardite infettiva dev’essere sospettata in presenza di ogni febbre di natura indeterminata che sia prolungata ed accompagnata da artralgie. Nel complesso il quadro clinico è piuttosto simile a quello di altre malattie a patogenesi immunopatologica, quali la malattia reumatica, la malattia da siero e il lupus eritematoso sistemico (Cap. 67). Il medico che pretendesse di

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trovare tutti i segni classici mucocutanei e retinici per riconoscere l’endocardite infettiva rischierebbe seriamente di mancare la diagnosi (con conseguenze disastrose). Infatti, come si è già detto, questi segni sono attualmente divenuti rari. Un altro indice di sospetto può essere conferito al quadro clinico dalla rilevazione di qualche soffio cardiaco. Tuttavia, questo reperto non è patognomonico perché può essere causato da altre condizioni (per es., recidiva di malattia reumatica: in questo caso il vizio valvolare si è instaurato nel primo episodio), oppure può essere dovuto alla coincidenza di un vizio valvolare pregresso con una malattia del tutto indipendente. Per contro, come si è detto, in presenza di endocardite del cuore destro può mancare qualsiasi soffio. Molto significativa è invece una variazione delle caratteristiche del soffio che, però, deve essere clamorosa, perché variazioni lievi possono essere dovute a cause banali (per es., cambiamenti nella frequenza cardiaca). Gli elementi più utili per la diagnosi sono le emocolture (che debbono essere prelevate più volte) e l’ecocardiografia bidimensionale. Si è visto che le emocolture sono spesso, ma non sempre, positive. Una negatività può essere dovuta al fatto che il paziente è stato trattato alla cieca con antibiotici prima del prelievo (e in questo caso possono passare vari giorni prima che le emocolture divengano positive) o al fatto che l’agente eziologico è un microrganismo insolito, oppure (per es., nel caso che sia uno streptococco anaerobio) che richieda terreni colturali particolari. Si è visto che anche l’ecocardiografia non è costantemente positiva (non oltre l’80% dei casi). Tuttavia la negatività contemporanea di emocolture ed ecocardiografia è piuttosto improbabile.

Terapia Il fondamento della terapia dell’endocardite infettiva consiste nella somministrazione quotidiana, per infusione venosa continua o con molte dosi refratte per via parenterale, di elevate quantità di antibiotici battericidi per un periodo prolungato di tempo (4 settimane o più). Dato che gli streptococchi, che sono gli agenti eziologici più comuni di questa malattia, sono di solito molto sensibili alla penicillina G, questo è il farmaco che viene adoperato più comunemente, di solito alla dose di 20.000.000 U o più, quotidianamente e per via venosa. Nel caso di endocardite da S. faecalis (enterococco) è consigliata la simultanea somministrazione di streptomicina, che è sinergica con la penicillina, o di un altro aminoglicoside. Altri antibiotici possono essere scelti in base alla sensibilità del microrganismo infettante isolato nelle emocolture, purché siano battericidi e siano impiegati a dosi elevate per via parenterale. In assenza di un’indicazione clinica per una causa sospetta, nelle endocarditi con emocolture negative che insorgono su valvole native il trattamento è individualizzato e basato sull’impiego di antibiotici come la penicillina, l’ampicillina, il ceftriaxone o la vancomicina, spesso in combinazione con un aminoglicoside. Nel ca-

so di endocardite su valvola protesica che insorga 12 mesi o più dopo l’intervento cardiochirurgico, è importante che il trattamento includa il ceftriaxone o il cefotaxime, per colpire anche alcuni organismi che raramente sono trovati sulle valvole native (cosiddetti organismi HACEK, acronimo che indica una pluralità di specie tra le quali alcune di Haemophilus, diverse da quello influenzae). Un caso particolarmene delicato è la terapia dell’endocardite della febbre Q (che, per fortuna, è assente in Italia da molti decenni). Per questa malattia, che ha una fortissima tendenza a recidivare, è indicata una terapia con doxiciclina e un fluorochinolonico per alcuni anni. L’associazione di doxiciclina con idrossiclorochina sembra dare buoni risultati anche per una durata di trattamento di “soli” 26 mesi. La terapia anticoagulante non è risultata efficace nel prevenire gli episodi tromboembolici e può facilitare le emorragie da aneurismi intracranici. Non è perciò raccomandata. La terapia chirurgica, con sostituzione della valvola ammalata, è utile in vari casi. Prima di tutto in pazienti che sviluppano uno scompenso cardiaco, ascessi perivalvolari o un’infezione che non si riesce a controllare nonostante una terapia antimicrobica molto energica. Secondariamente, in pazienti con endocardite provocata da microrganismi per i quali la terapia medica ha elevate probabilità di non essere coronata da successo, come nel caso di endocardite da Pseudomonas aeruginosa, da brucelle, da Coxiella burnetii (il già citato agente della febbre Q), da candida e altri funghi e probabilmente anche da enterococchi per i quali le indagini microbiologiche non dimostrano un regime battericida sinergistico. Le caratteristiche delle vegetazioni endocarditiche raramente giustificano un intervento chirurgico. Non sono state individuate caratteristiche “soglia”, di sede o dimensioni delle vegetazioni, che indichino una particolare predisposizione alle embolizzazioni, in modo che possa essere calcolato se i benefici dell’intervento chirurgico compensino i suoi rischi. Per di più, la persistenza delle vegetazioni, determinate ecograficamente, è comune dopo una terapia antibiotica coronata da successo e non, è necessariamente associata con complicanze tardive. Un punto delicato è se siste un’indicazione chirurgica per prevenire ulteriori embolizzazioni, dopo che una di queste si è verificata. È dimostrato che la frequenza degli emboli decresce rapidamente con un’efficace terapia antimicrobica e perciò una singola embolia non è un’indicazione per l’intervento se è in corso una terapia medica efficace. Al contrario, l’intervento chirurgico può comportare rischi di deterioramento neurologico e di morte, e perciò una recente complicanza neurologica dell’endocardite infettiva è stata considerata una relativa controindicazione a un intervento di protesi valvolare. Un approccio prudente è di ritardare la sostituzione valvolare, se fattibile, di 2-3 settimane dopo un infarto embolico del sistema nervoso centrale e di almeno un mese dopo un’emorragia cerebrale. Diverso è il caso se l’embolizzazione si ripete.

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Decorso e prognosi In assenza di terapia antibiotica, l’endocardite infettiva è invariabilmente mortale. La morte consegue ad emorragia subaracnoidea, incidenti embolici o scompenso cardiaco per gravi lesioni valvolari. Al giorno d’oggi è molto improbabile che un’endocardite infettiva, se pure non diagnosticata, venga lasciata priva di ogni terapia. Più facile è che terapie antibiotiche vengano date alla cieca secondo schemi convenzionali. Questa pratica è molto dannosa perché non è in grado di guarire l’endocardite, al massimo di attenuarne l’espressione clinica e di prolungarne il decorso. Inoltre può rendere negative le emocolture rendendo difficile la diagnosi clinica ed eziologica. Può perciò capitare che pazienti non diagnosticati ed inappropriatamente trattati, vadano avanti per mesi o anni con febbri recidivanti che restano inspiegate. Questi pazienti, prima o poi, sviluppano le complicanze proprie dell’endocardite infettiva e la loro prognosi è infausta. Se il processo morboso è sufficientemente prolungato, la compromissione renale può anche esitare in insufficienza renale cronica. Quando appropriatamente trattata, l’endocardite infettiva guarisce nella maggioranza dei casi se i microrganismi sono poco virulenti e in quasi la metà dei casi se i microrganismi sono molto virulenti. La mortalità complessiva resta tra il 20 e il 25% tanto per le endocarditi su valvole native, che per quella su valvole protesiche. Dal punto di vista anatomico, la guarigione è caratterizzata dalla sostituzione delle vegetazioni e delle lesioni valvolari con tessuto cicatriziale che si retrae. Possono perciò aggravarsi vizi valvolari preesistenti o crearsene di nuovi (insufficienza mitralica o aortica). Questi danni non sono, in genere, molto gravi se la malattia è diagnosticata e trattata precocemente.

ALTRE ENDOCARDITI Come si è anticipato, altre endocarditi possono essere provocate da meccanismi immunologici o da vari processi nel quadro di altre malattie. Di queste faremo

solo un breve cenno, rimandando ai rispettivi capitoli per una trattazione più estesa.

Endocarditi immunologiche Tra queste, va ricordata in primo luogo l’endocardite della malattia reumatica di cui si parlerà nel capitolo 67 e che è della massima importanza come causa di vizi valvolari in giovane età. Ha una patogenesi immunologica anche l’endocardite in corso di lupus eritematoso sistemico o endocardite verrucosa non batterica di Libman-Sacks, che è solitamente localizzata alle sezioni destre del cuore più frequentemente di quanto lo siano l’endocardite reumatica e quella batterica. In genere non provoca emboli, né è importante come causa di vizi valvolari acquisiti.

Endocarditi da meccanismi vari In questo gruppo può essere considerata l’endocardite delle sindromi ipereosinofile o endocardite di Loeffler (Cap. 48). Nel corso di queste sindromi si ha diffusa infiltrazione sottoendocardica sia nella sezione sinistra che in quella destra del cuore, con evoluzione fibrotica. Il quadro clinico è quello di una cardiomiopatia restrittiva (Cap. 8). Sull’endocardio possono tuttavia formarsi dei trombi, che possono dar luogo a embolizzazioni. Con il nome di endocardite trombotica abatterica o endocardite marantica si indica quello che costituisce, per lo più, solamente un rilievo patologico in alcune autopsie. In genere in pazienti defedati vengono trovate vegetazioni sterili sui lembi valvolari. Sul piano clinico l’importanza di questa endocardite sta nella possibilità di episodi embolici nella fase terminale della malattia fondamentale. L’endocardite trombotica in corso di neoplasie è legata a uno stato di ipercoagulabilità. L’associazione di flebotrombosi, endocardite trombotica ed embolizzazioni multiple in corso di neoplasie viene chiamata sindrome di Trousseau, dal nome del grande clinico del secolo XIX che non solo descrisse questa condizione morbosa, ma che ne fu affetto egli stesso e ne morì.

C A P I T O L O

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VIZI VALVOLARI R. SATOLLI, C. SCHWEIGER

CLASSIFICAZIONE

docardite infettiva, cardiopatia ischemica, cardiomiopatie, alterazioni primitive del connettivo.

I vizi valvolari sono anomalie di funzione delle valvole cardiache conseguenti ad alterazioni anatomiche dei lembi e/o dell’apparato valvolare nel suo complesso. Schematicamente, i vizi valvolari possono essere classificati in base a tre criteri principali:

VIZI VALVOLARI MITRALICI

1. Natura del vizio: • stenosi. L’ostio valvolare è ristretto e ostacola in misura più o meno grave il passaggio del sangue in senso anterogrado; • insufficienza. La valvola non è continente e quindi consente al sangue il rigurgito in senso retrogrado. L’insufficienza può essere dipendente o da lesione diretta della valvola oppure essere secondaria a dilatazione delle cavità cardiache; • steno-insufficienza. Le due alterazioni funzionali coesistono e quindi si verifica tanto un ostacolo al flusso anterogrado quanto un rigurgito in senso retrogrado; nel caso di vizi valvolari reumatici questa è la condizione più comune. 2. Sede del vizio: stenosi, insufficienza o steno-insufficienza possono verificarsi in ciascuna valvola o essere presenti in più valvole simultaneamente. Nell’adulto le valvole più comunemente interessate sono quelle delle sezioni sinistre del cuore (mitrale e aorta). In caso di eziologia reumatica, comune è l’associazione di vizi mitroaortici. Le valvole delle sezioni destre del cuore (tricuspide e polmonare) raramente sono sede di vizi primitivi nell’adulto; spesso il loro coinvolgimento è secondario alle conseguenze emodinamiche dei vizi valvolari di sinistra. Un interessamento primitivo delle valvole delle sezioni destre è più comunemente di natura congenita. 3. Eziologia del vizio: l’endocardite reumatica, anche se in costante declino, rimane la causa più comune dei vizi valvolari; altre cause sono anomalie congenite, en-

Stenosi mitralica A. Eziologia. Tra tutti i vizi valvolari, la stenosi mitralica è quello più strettamente dipendente da un’eziologia reumatica. Rarissimi casi sono di natura congenita. Da un punto di vista pratico, dunque, ogni stenosi mitralica può essere considerata di origine reumatica; tuttavia un’anamnesi positiva per malattia reumatica è presente solo nel 50% dei casi. Per ragioni sconosciute la stenosi mitralica è molto più frequente tra le donne, che rappresentano oltre i due terzi dei casi. B. Anatomia patologica. La stenosi mitralica è caratterizzata da lembi valvolari diffusamente ispessiti da tessuto fibroso e/o da depositi calcifici. Le commissure sono fuse, le corde tendinee sono accorciate e fuse. Ne consegue che le cuspidi valvolari diventano ipomobili e rigide e ciò causa il restringimento della valvola, che assume una forma ad imbuto. La superficie dell’ostio valvolare può passare dai 4-6 cm2 dell’adulto normale a valori inferiori a 1 cm2. Mentre il primitivo danno valvolare è causato direttamente dall’endocardite reumatica, la successiva progressione delle alterazioni, a volte molto lenta, avviene anche in assenza di recidive reumatiche. La spiegazione più probabile di questo fenomeno è che la progressione delle lesioni sia dipendente dal trauma cronico causato dalle alterazioni del flusso sulle strutture valvolari. In pratica l’insulto reumatico innesca un processo che poi si automantiene per ragioni emodinamiche. L’atrio sinistro appare dilatato e a volte si può rilevare la presenza di depositi di calcio nella sua parete. A livello delle arteriole polmonari, nelle fasi avanzate della malattia si possono verificare ipertrofia della

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media e fibrosi dell’intima; esse sono secondarie all’ipertensione venosa e a loro volta sono causa dell’ipertensione arteriosa polmonare che complica gli stadi avanzati della malattia. C. Fisiopatologia. Nell’adulto normale la superficie dell’ostio valvolare è di circa 4-6 cm2. Quando, a causa della stenosi, la superficie della valvola si riduce a meno di 2 cm2, il passaggio di sangue in diastole dall’atrio sinistro al ventricolo sinistro può essere mantenuto entro limiti fisiologici solo aumentando la pressione a livello dell’atrio sinistro; si genera quindi un aumento del gradiente diastolico di pressione transmitralico: da un punto di vista emodinamico è questa la caratteristica fondamentale della stenosi mitralica, a cui conseguono le altre. Quanto più stenotica sarà la valvola, tanto maggiore sarà il gradiente di pressione transmitralico. L’aumento di pressione a livello dell’atrio sinistro provoca a sua volta un incremento di pressione nelle vene e nei capillari polmonari; questa congestione venosa polmonare provoca aumento della rigidità del polmone ed è la causa prima della dispnea da sforzo. Ulteriori aumenti di pressione a livello dei capillari polmonari, specie se avvengono bruscamente, comportano una trasudazione all’interno degli alveoli e conducono al quadro clinico dell’edema polmonare. Un altro fenomeno conseguente all’ipertensione polmonare può essere la rottura di connessioni venose polmonari-bronchiali, che sono la causa di emottisi. Il gradiente transvalvolare è dipendente non solo dal grado di stenosi, ma anche da altri due fattori: la portata cardiaca e la frequenza cardiaca. Infatti quanto più alta è la quantità di sangue che nell’unità di tempo deve passare attraverso la valvola stenotica (portata cardiaca), tanto maggiore sarà la pressione a monte della valvola; infatti la pressione è direttamente proporzionale al flusso (portata cardiaca) e alle resistenze (grado di stenosi). Quindi, dato un certo grado di stenosi a livello mitralico, il gradiente aumenterà ogni volta che aumenta la portata. L’altro fattore determinante il gradiente transvalvolare è la frequenza cardiaca: in presenza di tachicardia, si accorcia la durata della diastole ed è proprio in diastole che avviene il passaggio di sangue dall’atrio al ventricolo; quindi in presenza di tachicardia, si riduce il tempo in cui una certa quantità di sangue deve passare attraverso la valvola, aumenta di conseguenza il flusso, per unità di tempo, e poiché la pressione è direttamente proporzionale al flusso, aumenta la pressione a livello atriale. Pertanto tutte le situazioni che aumentano la portata cardiaca e/o la frequenza causano un critico aggravamento del quadro emodinamico della stenosi mitralica. Per esempio, un soggetto totalmente asintomatico a riposo può presentare una grave dispnea in rapporto ad uno sforzo fisico (aumento della portata e della frequenza) o per la comparsa di fibrillazione atriale, che abitualmente al suo esordio è caratterizzata da un’elevata frequenza ventricolare. L’evoluzione successiva del quadro fisiopatologico e clinico della stenosi mitralica è legata allo sviluppo del-

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’ipertensione arteriosa polmonare; l’ipertensione venosa polmonare, attraverso meccanismi in gran parte ignoti, provoca una vasocostrizione a livello delle arteriole polmonari; si instaura progressivamente un’ipertensione arteriosa polmonare, che all’inizio è solo di tipo funzionale, cioè legata ad un aumento del tono della parete arteriolare, e quindi facilmente reversibile. All’ipertensione su base funzionale seguono col tempo alterazioni anatomiche con ipertrofia della media e fibrosi dell’intima delle arteriole polmonari; queste alterazioni provocano un’ipertensione parzialmente irreversibile, su base anatomica. Lo sviluppo di questa ipertensione arteriosa polmonare può essere considerato come un meccanismo di difesa: il “barrage” a livello delle arteriole crea un ostacolo a monte del sistema venoso polmonare, quindi tende a ridurre la congestione venosa e i sintomi ad essa legati. Tuttavia la comparsa di elevate resistenze arteriolari polmonari causa un sovraccarico di pressione a livello del ventricolo destro (aumento del postcarico). Questa camera cardiaca si ipertrofizza e quindi si dilata e può andare incontro a scompenso, dando origine ad un’insufficienza tricuspidale secondaria. La portata cardiaca si riduce, i fenomeni legati alla congestione polmonare si riducono ed anche scompaiono, ma si rendono manifesti i segni della bassa gettata e dello scompenso cardiaco destro (turgore giugulare, epatomegalia, edemi, facile affaticamento e astenia). In questo iter evolutivo della fisiopatologia della stenosi mitralica, l’unica camera cardiaca a non essere interessata è il ventricolo sinistro; nella stenosi pura esso infatti è protetto da qualsiasi ripercussione emodinamica, essendo posto a valle dell’ostacolo. Pertanto in questo vizio valvolare le dimensioni e la funzione del ventricolo sinistro sono normali, salvo che non coesistano fattori primitivamente miocardici, come per esempio una miocardiopatia reumatica. D. Clinica. 1. Sintomi. L’evoluzione della malattia è abitualmente lenta: tra l’episodio di cardite reumatica che provoca l’iniziale lesione valvolare e la comparsa dei primi sintomi intercorrono in media due decenni; per questo motivo è comune il rilievo dei segni cardiaci di stenosi mitralica, pur in assenza di qualsiasi disturbo. Abitualmente i primi sintomi compaiono in situazioni particolari caratterizzate da aumento della portata cardiaca e/o della frequenza cardiaca, come per esempio sforzo strenuo, gravidanza, anemia grave, tireotossicosi, febbre, fibrillazione atriale. Per l’aumento della pressione atriale sinistra e venosa polmonare causato da queste evenienze, compare dispnea; a volte l’esordio può essere costituito direttamente dal quadro dell’edema polmonare acuto. Con la progressione della stenosi, l’entità dello stress capace di indurre la dispnea si riduce progressivamente e il paziente comincia a subire limitazioni nelle proprie attività quotidiane. Successivamente o contemporaneamente si manifestano dispnea parossistica notturna ed ortopnea, legate

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10 - VIZI VALVOLARI

al fatto che, con il decubito supino, si ha una ridistribuzione del pool ematico e ciò è sufficiente ad incrementare la stasi a livello delle vene e dei capillari polmonari. L’evoluzione seguente è caratterizzata dalla comparsa di episodi di edema polmonare acuto, quasi sempre innescati da bruschi aumenti del flusso transmitralico (sforzo, ecc.) o da insorgenza di fibrillazione atriale. La comparsa di fibrillazione atriale stabile è un segno prognostico negativo; tuttavia va segnalato che vi sono casi di stenosi mitralica serrata con grave ipertensione polmonare, con persistenza di ritmo sinusale stabile. L’emottisi può essere il primo segno di una stenosi mitralica e comunque complica la fase della malattia caratterizzata da elevata pressione venosa polmonare. Quando e se si sviluppa l’ipertensione polmonare, i sintomi legati alla congestione polmonare si riducono e quindi diminuiscono di frequenza e gravità gli episodi di edema polmonare, dispnea parossistica, emottisi; viceversa compaiono o si aggravano i sintomi di scompenso destro e di bassa gettata: dolori addominali da distensione epatica, edemi, astenia, facile affaticabilità. Una complicanza abbastanza frequente della stenosi mitralica sono le embolie sistemiche: secondo alcune casistiche esse si manifestano nel 20% dei casi. Sono legate alla formazione di trombi nell’atrio sinistro, particolarmente nell’auricola, e la loro formazione è facilitata dalla presenza di fibrillazione atriale. I fenomeni embolici di conseguenza complicano abitualmente le fasi non precoci della malattia.

gravità della stenosi. Poiché esso si verifica nell’istante in cui la pressione nel ventricolo sinistro scende a valori inferiori a quelli nell’atrio sinistro e quindi la mitrale si apre, esso sarà tanto più precoce quanto più alta è la pressione nell’atrio sinistro, cioè quanto più grave è la stenosi. Subito dopo il tono o schiocco di apertura della mitrale inizia un soffio a bassa frequenza (rullio), che occupa la diastole per un periodo più o meno lungo in rapporto alla gravità della stenosi. Infatti quanto più serrata è la stenosi, tanto maggiore e costante durante la diastole è il gradiente di pressione (Figg. 10.1 e 10.2). In presenza di ritmo sinusale, nella fase presistolica, si ha una riaccentuazione del soffio (rinforzo presistolico), legata all’aumento del flusso transmitralico conseguente alla sistole atriale; se compare la fibrillazione atriale, scompare il rinforzo presistolico. Questi reperti ascoltatori sono più facilmente udibili alla punta e in decubito laterale sinistro. Essi sono resi più evidenti da

A.

AS

VS I

E. Esame obiettivo. L’obiettività cardiaca varia in rapporto alla gravità della lesione valvolare e in rapporto alla presenza o meno di ipertensione polmonare. 1. Palpazione: l’itto della punta è percepito in sede normale perché, come si è detto, il ventricolo sinistro non è interessato dalle ripercussioni emodinamiche della stenosi mitralica. In sede precordiale è avvertibile un fremito diastolico legato ai vortici creati dal passaggio di sangue attraverso la valvola stenotica. 2. Ascoltazione: il I tono appare di intensità accentuata e di breve durata. Una possibile spiegazione di questo reperto è la seguente: a causa della stenosi si mantiene un gradiente di pressione tra atrio e ventricolo durante tutta la diastole per cui la valvola rimane aperta anche in telediastole; per questo motivo quando aumenta la pressione ventricolare all’inizio della sistole e la valvola si chiude, i lembi collabiscono con maggior forza. La pausa sistolica nella stenosi mitralica pura è completamente libera. Il II tono è normale; esso risulta di intensità aumentata quando si sviluppa un’ipertensione arteriosa polmonare. In protodiastole è udibile un tono aggiunto caratteristico della stenosi mitralica: viene definito schiocco o tono di apertura della mitrale; esso è di breve durata e di alta frequenza (ben udibile con la membrana del fonendo) e segue la componente aortica del II tono con un intervallo variabile da 0,04 a 0,12 sec. La sua distanza dal II tono è inversamente proporzionale alla

T A II M

RD

B.

AS VS

I

T A II M

RD

Figura 10.1 - Rappresentazione schematica della durata del rullio diastolico e della sua intensità in rapporto alle pressioni intracavitarie. Il rullio persiste sino a quando è presente un significativo gradiente diastolico di pressione tra atrio sinistro e ventricolo sinistro; inoltre esso è tanto più intenso quanto maggiore è il gradiente. Pertanto in caso di stenosi serrata (A) il rullio occupa tutta la diastole dopo il tono di apertura della mitrale. In caso di stenosi lieve (B), esso occupa la protodiastole, indi scompare, per riapparire in telediastole quando il gradiente di pressione aumenta nuovamente per la presenza della sistole atriale (in caso di persistenza del ritmo sinusale). AS = atrio sinistro; VS = ventricolo sinistro; TAM = tono di apertura della mitrale; RD = rullio diastolico.

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Figura 10.2 - Stenosi mitralica. Il tracciato fonocardiografico mostra un I tono accentuato; poco dopo il II tono è presente un tono di apertura della mitrale (TAM), seguito da un rullio diastolico con lieve accentuazione presistolica. La simultanea registrazione di un apicocardiogramma dimostra che il TAM è sincrono con il punto Q.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

In presenza di ipertensione polmonare e di bassa portata, si manifestano segni di scompenso destro con congestione venosa sistemica. Il paziente può apparire pallido e cianotico: infatti per la riduzione della portata cardiaca si ha una vasocostrizione periferica che è particolarmente spiccata nei distretti circolatori non essenziali, come per esempio la cute; la stasi venosa facilita la comparsa di cianosi periferica dovuta alla maggiore estrazione di ossigeno dal sangue capillare in distretti ipoperfusi; questi eventi possono spiegare la cosiddetta “facies mitralica”, caratterizzata da turgore giugulare, pallore cutaneo ma con cianosi dei pomelli e delle labbra. Con il progredire dello scompenso destro, si manifestano altri segni, come epatomegalia, edemi, astenia intensa. A livello cardiaco, per la dilatazione del ventricolo destro si può sviluppare un’insufficienza tricuspidale secondaria; in questo caso è udibile un soffio olosistolico ad alta frequenza sulla margino-sternale sinistra verso l’appendice ensiforme. Caratteristicamente il soffio da insufficienza tricuspidale si accentua con l’inspirazione e si riduce con la manovra di Valsalva: la prima infatti aumenta il ritorno venoso, la seconda lo riduce. F. Esami strumentali.

tutte quelle manovre che aumentano la portata e la frequenza cardiaca; per esempio, un reperto ascoltatorio dubbio può essere reso molto evidente facendo fare al paziente un esercizio fisico anche lieve. Quelli sino ad ora descritti sono i classici reperti della stenosi mitralica pura nella sua fase di ipertensione venosa e con lembi valvolari ancora mobili. Essi possono modificarsi nel tempo in rapporto all’evoluzione della malattia. Il I tono può ridursi di intensità per la presenza di calcificazioni e di ridotta mobilità dei lembi valvolari. Lo stesso può avvenire per il tono di apertura della mitrale, sempre in rapporto ad una maggiore rigidità dei lembi valvolari. Il rullio diastolico può ridursi di intensità e durata quando, per il progredire della stenosi e/o l’instaurarsi dell’ipertensione polmonare, si riduce la portata cardiaca. In sintesi, una stenosi mitralica grave può associarsi alla riduzione o anche alla scomparsa dei classici segni ascoltatori: in questo caso si parla di stenosi mitralica silente. Quando si sviluppa l’ipertensione polmonare arteriosa, si possono rilevare altri segni legati alla dilatazione dell’arteria polmonare: essi sono un click protosistolico sul focolaio della polmonare e un soffio diastolico in decrescendo ad alta frequenza sul focolaio della polmonare o sulla margino-sternale sinistra, espressione di un’insufficienza polmonare secondaria (soffio di Graham-Steel). È importante ricordare però che un soffio di questo tipo è, nella maggior parte dei casi, espressione di un’insufficienza aortica associata alla valvulopatia mitralica; la diagnosi differenziale delle due condizioni è molto difficile solo sulla base dell’ascoltazione.

1. Elettrocardiogramma. Tra le varie tecniche diagnostiche, l’ECG non è certamente la più sensibile e specifica per la diagnosi di stenosi mitralica, essa infatti non è in grado di evidenziare direttamente alterazioni valvolari, ma semplicemente di porre in evidenza eventuali dilatazioni e/o ipertrofie delle camere cardiache conseguenti al vizio valvolare. Pertanto il segno elettrocardiografico più caratteristico della stenosi mitralica è la dilatazione dell’atrio sinistro, rilevabile nel 90% dei pazienti con stenosi mitralica significativa. Essa è caratterizzata da un aumento della durata e dell’ampiezza della componente terminale della P. In D2 si rileva un’onda P bifida di durata superiore a 0,12 sec. In V1 la componente terminale negativa della P appare di durata superiore a 0,05 sec e di ampiezza superiore a 0,3 mV. I segni di dilatazione atriale sinistra si correlano più con il volume dell’atrio che con la pressione atriale. Con la comparsa di fibrillazione atriale, i segni di dilatazione atriale sinistra all’ECG non sono più rilevabili, ma caratteristicamente le onde di fibrillazione atriale, rilevabili soprattutto in V1, appaiono grossolane e di ampiezza superiore a 0,1 mV: quest’aspetto suggerisce appunto la presenza di dilatazione atriale sinistra. Nei casi in cui si instaura un’ipertensione arteriosa polmonare, si possono evidenziare i segni di ipertrofia ventricolare destra, caratterizzati da una rotazione verso destra dell’asse elettrico del QRS sul piano frontale e da un rapporto R/S in V1 superiore a 1. 2. Esame radiologico. In presenza di una stenosi mitralica pura di entità lieve-moderata, l’ombra cardiaca non appare ingrandita; la sua morfologia può essere alterata inizialmente solo per la dilatazione atriale sinistra.

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10 - VIZI VALVOLARI

Ciò è rilevabile in proiezione antero-posteriore per la presenza di un doppio contorno a livello dell’arco inferiore di destra e per la rettilineizzazione o la lieve prominenza dell’arco medio di sinistra, al di sotto dell’arco polmonare. In questa proiezione, e con una lastra a raggi duri, è facilmente rilevabile anche il sollevamento e l’orizzontalizzazione del bronco di sinistra, spinto dall’atrio sinistro dilatato. In proiezione laterale od obliqua anteriore destra è ben visibile la dilatazione dell’atrio di sinistra che si sviluppa posteriormente e provoca un’impronta sull’esofago (che può essere visualizzata con il solfato di bario) (Figg. 10.3 e 10.4). Con il progressivo aumento della dilatazione atriale sinistra e anche per la comparsa di ipertensione arteriosa polmonare, si ha un’accentuazione delle alterazioni morfologiche dell’ombra cardiaca, con una netta salienza sull’arco medio di sinistra per dilatazione dell’arteria polmonare e dell’auricola sinistra. In alcuni casi all’esame radiologico sono visibili calcificazioni a livello valvolare; tale reperto è di più facile riscontro all’esame radioscopico con intensificatore di brillanza. Di particolare interesse nello studio radiologico della stenosi mitralica è l’osservazione dei campi polmonari. In una fase iniziale della malattia caratterizzata da ipertensione venosa passiva, si può rilevare una ridistribuzione del flusso verso i campi polmonari superiori, le cui vene appaiono dilatate. In presenza di un’ipertensio-

Figura 10.3 - Donna di 47 anni con stenosi mitralica serrata. Rx torace in proiezione antero-posteriore. La dilatazione dell’atrio sinistro è visibile a livello dell’arco inferiore di destra per la presenza di un doppio contorno (A). La prominenza dell’arco medio di sinistra è dovuta alla dilatazione dell’auricula sinistra (B). Il bronco principale di sinistra appare sollevato e orizzontalizzato dall’atrio sinistro dilatato (D). A livello del seno costofrenico di destra sono presenti alcune brevi linee orizzontali (linee di Kerley B) dovute a edema e/o fibrosi dei setti interlobulari (C). (Da J.F. Stapleton, Essentials of Clinical Cardiology, F.A. Davis Company, Philadelphia, 1983).

A.

B.

Figura 10.4 - Stenosi mitralica. Proiezione obliqua anteriore destra. A. Aspetto radiologico con evidente impronta sull’esofago da parte dell’atrio sinistro dilatato; B. Rappresentazione schematica del reperto radiologico.

ne venosa cronica si possono rilevare alcune alterazioni caratteristiche: le linee di Kerley B; queste sono sottili linee radiopache orizzontali, più evidenti ai campi polmonari inferiori a livello del seno costofrenico laterale. Esse sono dovute a setti interlobulari ispessiti per edema e fibrosi. In caso di stenosi gravi e di lunga durata si possono rilevare anche le linee di Kerley A, più lunghe e spesse delle linee B e localizzate in sede parailare. Nei pazienti con ripetute emottisi si possono rilevare depositi di emosiderina: i macrofagi contenenti emosiderina riempiono gli spazi aerei e, se confluiscono tra loro, danno luogo a una fine nodulazione più evidente nei campi polmonari inferiori. 3. Ecocardiogramma. È questa la tecnica non invasiva più sensibile per la diagnosi di stenosi mitralica. La registrazione M-mode evidenzia uno spostamento anteriore in diastole del lembo mitralico posteriore. Diversamente da quanto accade nel normale, in cui i due lembi mitralici hanno in diastole un andamento tra loro speculare, anche se di diversa ampiezza, nella stenosi mitralica i due lembi mantengono durante la diastole un andamento parallelo, cioè si spostano entrambi anteriormente. All’esame si rileva anche una ridotta pendenza del tratto E-F del lembo anteriore in protodiastole. Ciò dipende dal fatto che il lembo anteriore non tende a ritornare in posizione in mesodiastole (il punto E corrisponde nell’ecocardiogramma alla massima apertura della valvola mitrale, quello F alla fase di riavvicinamento dei lembi che precede la contrazione atriale; Figg. 10.5 e 10.8). Questo segno ecocardiografico può verificarsi in altre condizioni, per esempio in presenza di una ridotta compliance del ventricolo sinistro, come nella cardiomiopatia ipertrofica. In presenza di lembi valvolari ancora mobili e quando la portata cardiaca non è sensibilmente ridotta, la riduzione di pendenza del tratto E-F è correlata alla gravità della stenosi.

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Figura 10.5 - Stenosi mitralica serrata con lembi ispessiti ma ancora mobili. Sono ben rilevabili i segni caratteristici della stenosi mitralica: ridotta pendenza diastolica del lembo anteriore; spostamento consensuale del lembo posteriore che assume un andamento parallelo rispetto al lembo anteriore; ispessimento e aumentata ecoriflettenza dei lembi.

L’ecocardiogramma può anche evidenziare un ispessimento ed un’aumentata ecoriflettenza dei lembi mitralici. Questi segni dipendono dalla fibrosi e/o calcificazione dei lembi mitralici. Gli echi appaiono multipli ed ispessiti. Con l’eco bidimensionale, oltre alle alterazioni sopra ricordate, è possibile valutare con relativa precisione anche l’area dell’orifizio mitralico. Dell’impiego dell’ecocardiografia Doppler per misurare l’area dell’orifizio della valvola mitrale nella stenosi mitralica si è già parlato nel capitolo 4 a proposito di questa tecnica diagnostica. Oltre alle alterazioni a carico della valvola, l’ecocardiografia consente di mettere in evidenza le ripercussioni della stenosi sulle altre strutture cardiache. Nella stenosi pura il ventricolo sinistro appare di dimensioni normali o ridotte; una sua dilatazione deve far pensare ad una patologia associata: insufficienza mitralica o valvulopatia aortica, oppure cardiomiopatia reumatica. L’atrio sinistro appare sempre dilatato e l’ecocardiogramma consente una misura precisa del grado di dilatazione. In caso di ipertensione arteriosa polmonare e di sovraccarico di pressione del ventricolo destro, si può rilevare un ventricolo destro dilatato. Segni indiretti, e non particolarmente affidabili, del grado di ipertensione polmonare possono essere desunti dalle alterazioni della valvola polmonare. 4. Cateterismo cardiaco. Il dato emodinamico caratteristico della stenosi mitralica è un gradiente di pressione transmitralico che permane per tutta la diastole. La sua misura si ottiene dal rilievo simultaneo delle curve pressorie nel ventricolo sinistro e nei capillari polmonari. La misura delle pressioni nel ventricolo sinistro viene ottenuta con cateterismo arterioso retrogra-

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do. La pressione nell’atrio sinistro non si ottiene direttamente, ma è equiparabile a quella ottenuta con un catetere in un’arteriola polmonare in posizione occludente (pressione capillare polmonare). Misurando poi le pressioni in arteria polmonare, si possono misurare le resistenze polmonari totali, che esprimono la somma delle resistenze dovute all’ostacolo a livello mitralico e di quelle dovute alle eventuali alterazioni secondarie a livello delle arteriole polmonari. In questo modo è quindi possibile calcolare il grado di ostacolo dovuto direttamente alla stenosi e quello dovuto al “barrage” precapillare. La conoscenza di questi dati è importante per una corretta indicazione chirurgica. Tuttavia, attualmente non si ritiene necessario sottoporre a cateterismo cardiaco tutti i soggetti per porre l’indicazione chirurgica, dal momento che l’ecocardiografia fornisce informazioni sufficienti in molti pazienti. G. Diagnosi differenziale. Un soffio diastolico puntale può essere rilevato in corso di cardite reumatica in fase acuta (soffio di Carey-Coombs), espressione di una “valvulite” con edema e ispessimento dei lembi valvulari. Esso si differenzia dal rullio della stenosi mitralica perché è un soffio dolce ad alta frequenza limitato alla protodiastole. Nell’insufficienza aortica grave si può rilevare un soffio diastolico a bassa frequenza in sede apicale (soffio di Austin-Flint). Questo soffio sembrerebbe dovuto al flusso anterogrado attraverso la mitrale, che è parzialmente chiusa dal brusco aumento della pressione telediastolica sinistra conseguente alla grave insufficienza aortica (si veda in seguito). Diversamente da quanto accade nella stenosi mitralica, questo soffio è solo meso-telediastolico e non si accompagna ad accentuazione del I tono e allo schiocco di apertura della mitrale. La patologia che più da vicino simula i reperti ascoltatori della stenosi mitralica è il mixoma dell’atrio sinistro. In questo caso la diagnosi differenziale può essere sospettata su base clinica per la variabilità dei reperti ascoltatori da un momento all’altro e da un decubito all’altro. Inoltre spesso sono presenti febbre, VES elevata e iperglobulinemia. La diagnosi definitiva viene facilmente posta per mezzo dell’ecocardiografia. H. Cenni di terapia. Tutti i pazienti portatori di un vizio valvolare reumatico devono effettuare la profilassi reumatica e la profilassi dell’endocardite infettiva. Nei pazienti sintomatici per dispnea è indicata la terapia diuretica; la terapia digitalica, viceversa, non trova indicazione nei pazienti con ritmo sinusale e senza segni di scompenso destro: infatti in questa fase della malattia i sintomi sono dovuti semplicemente all’ipertensione venosa polmonare passiva e il cardiocinetico non provocherebbe alcun miglioramento del quadro emodinamico. Nel caso di insorgenza di fibrillazione atriale, la digitale è indicata per controllare la frequenza cardiaca evitando la tachicardia che è particolarmente dannosa per i motivi già ricordati. Ovviamente la di-

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gitale va somministrata in caso di scompenso destro. In coloro che hanno avuto complicanze emboliche e che non vengono subito avviati all’intervento va instaurata una profilassi con farmaci anticoagulanti. I pazienti che manifestano una fibrillazione atriale relativamente recente, ma che non hanno un quadro emodinamico tale da giustificare un intervento, possono essere sottoposti ad una cardioversione elettrica o farmacologica. Se i sintomi non sono lievi, e soprattutto se vi è evidenza di un inizio di ipertensione polmonare, sono indicate misure di disostruzione meccanica della valvola mitrale, dato che un ulteriore ritardo peggiorerebbe la prognosi. In molti casi, la valvulotomia con un palloncino (dilatazione dell’ostio stenotico utilizzando un catetere) assicura un eccellente sollievo meccanico. La presenza di importanti calcificazioni valvolari, di grave distorsione sottovalvolare o di una coesistente insufficienza mitralica di qualche entità sconsiglia questa tecnica. In questi casi un miglioramento della sopravvivenza e una riduzione dei sintomi possono essere ottenuti con la commissurotomia (dilatazione dell’ostio stenotico a torace aperto), o con la ricostruzione della valvola o con la sostituzione.

Insufficienza mitralica A. Classificazione ed eziologia. L’apparato valvolare mitralico è composto dall’anulus mitralico, dai lembi valvolari, dalle corde tendinee e dai muscoli papillari; l’alterazione di ognuna di queste quattro strutture può causare insufficienza mitralica. Diversamente da quanto accade per la stenosi mitralica, la cui origine è pressoché esclusivamente reumatica, l’insufficienza mitralica ha diverse eziologie. In base alle strutture dell’apparato mitralico interessate e in base alle diverse eziologie, le varie forme di insufficienza mitralica possono essere classificate come in tabella 10.1. Una forma particolare di disfunzione dell’apparato mitralico che spesso si associa ad insufficienza mitralica è il prolasso mitralico: esso, per la sua specificità, verrà trattato a parte. Con il progressivo ridursi dell’incidenza della cardiopatia reumatica, l’insufficienza mitralica di origine reumatica rappresenta una percentuale sempre minore soprattutto delle insufficienze mitraliche pure; infatti, nel caso di eziologia reumatica, frequente è l’associazione con la stenosi mitralica e con la valvulopatia aortica. Diversamente da quanto accade per la stenosi, l’insufficienza mitralica reumatica non ha una maggior incidenza nel sesso femminile. Oltre che per la loro eziologia e per la struttura interessata, le insufficienze mitraliche si possono classificare anche in base alle modalità di insorgenza: acute e croniche. Questa distinzione è molto importante perché diverso è il comportamento fisiopatologico e quindi anche l’evoluzione clinica. Esempio classico di un’insufficienza mitralica cronica è quella di origine reumatica; gli esempi più comuni di insufficienza mitralica acuta

sono quelli da endocardite infettiva e da rottura del muscolo papillare da infarto miocardico. B. Fisiopatologia. Il meccanismo di chiusura normale della valvola mitrale è complesso. La chiusura mitralica è quasi completa ancor prima del periodo di contrazione isometrica e in questo gioca un ruolo la sistole atriale. Essa riempie il ventricolo che, in questa fase del ciclo cardiaco, non è in grado di distendersi ulteriormente; ciò provoca una brusca decelerazione della colonna sanguigna e i lembi valvolari si accostano. Al momento della sistole ventricolare la circonferenza dell’anello mitralico si riduce e questo consente ai lembi valvolari di collabire. L’anello scende un po’ nella cavità ventricolare sinistra, le pareti ventricolari si avvicinano, l’accorciamento dei muscoli papillari mantiene in tensione le corde e previene il prolasso dei lembi mitralici nell’atrio sinistro. L’ostio mitralico non continente rappresenta per il sangue contenuto nel ventricolo sinistro una via di uscita accessoria, in parallelo rispetto all’ostio aortico; per questa ragione la resistenza allo svuotamento del ventricolo sinistro in sistole è ridotta nei soggetti con insufficienza mitralica. Anzi, essendo la pressione atriale molto più bassa di quella aortica, il sangue può rigurgitare in atrio sinistro già durante la fase di contrazione isometrica. La quantità del rigurgito dipende dalle dimensioni della breccia e dal gradiente di pressione tra ventricolo sinistro e atrio sinistro. Perciò tutti gli eventi che comportano un aumento della pressione a livello

Tabella 10.1 - Varie forme di insufficienza mitralica. A. Alterazioni dei lembi valvolari • Endocardite reumatica • Endocardite infettiva • Anomalie congenite (difetto dei cuscinetti endocardici) • Alterazioni del connettivo (Marfan, Ehlers-Danlos) B. Alterazioni dell’anulus • Calcificazione idiopatica • Secondarie a dilatazione del ventricolo sinistro C. Alterazioni delle corde tendinee • Rottura – Idiopatica – Endocardite reumatica – Endocardite infettiva – Cardiopatia ischemica – Trauma • Allungamento – Idiopatico – Alterazioni del collagene (Marfan, Ehlers-Danlos) D. Muscoli papillari • Disfunzione o rottura – Cardiopatia ischemica – Trauma • Malallineamento – Aneurisma ventricolare sinistro – Cardiomiopatia ipertrofica – Fibroelastosi endomiocardica

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del ventricolo sinistro (per es., stenosi aortica associata o vasocostrizione periferica) comportano un aumento del rigurgito; viceversa, la riduzione delle resistenze all’efflusso dal ventricolo sinistro comporta una riduzione del rigurgito. Quindi nel caso dell’insufficienza mitralica si ha un coinvolgimento tanto della camera a valle quanto di quella a monte della valvola lesa e questa è la differenza sostanziale rispetto alla stenosi mitralica. A livello del ventricolo sinistro si crea un sovraccarico di volume: infatti ad ogni diastole ritorna al ventricolo sinistro, oltre alla quantità di sangue affluito dal circolo polmonare in atrio sinistro, anche la quota di sangue rigurgitato dal ventricolo all’atrio sinistro nella sistole precedente. Il ventricolo quindi si adatta dilatandosi e ipertrofizzandosi, pur conservando un rapporto tra spessore della parete e raggio della cavità abbastanza normale. La quantità di sangue espulso in aorta, cioè la gettata cardiaca efficace, tende a ridursi e quindi l’esito finale è quello di una riduzione della portata cardiaca. Nelle fasi iniziali della malattia, e comunque in assenza di un rigurgito massivo, la funzione contrattile del ventricolo sinistro si mantiene normale. La frazione di eiezione, che è una misura comunemente usata della funzione ventricolare (F.E. = vol. telediastolico – vol. telesistolico/vol. telediastolico), è normale in questa fase della malattia, anzi spesso appare aumentata. Infatti, il volume telediastolico è aumentato mentre il volume telesistolico è normale o ridotto perché l’espulsione del sangue dal ventricolo sinistro è facilitata dalla presenza del rigurgito in atrio. Pertanto il rilievo di una frazione di eiezione ai limiti inferiori della norma, nel caso dell’insufficienza mitralica, è già indice di una sensibile compromissione della funzione ventricolare sinistra, una sua riduzione anche modesta sotto i valori normali testimonia una grave compromissione della performance del ventricolo. A livello dell’atrio sinistro il rigurgito mitralico può causare fenomeni diversi in rapporto alla sua entità, ma soprattutto in rapporto alla modalità di insorgenza: acuta o cronica. Nel caso di insufficienza cronica si verifica un progressivo adattamento dell’atrio che tende a dilatarsi, raggiungendo a volte dimensioni enormi. La pressione all’interno dell’atrio, di conseguenza, non si innalza molto e quindi non si crea un’ipertensione venosa passiva a livello polmonare, o comunque non in misura pari a quanto avviene nella stenosi mitralica. Il disturbo emodinamico principale in questi pazienti è pertanto una riduzione della portata cardiaca, mentre non si manifestano i segni della stasi polmonare e quindi la dispnea è modesta o assente. Per questo motivo l’insufficienza mitralica cronica pura è il vizio meglio tollerato dal paziente e quello con la storia naturale più favorevole a lungo termine. Col passare del tempo, tuttavia, il ventricolo sinistro sottoposto al sovraccarico di volume può andare incontro a un deficit contrattile con aumento della pressione telediastolica, inoltre la dilatazione del ventricolo sinistro può causare una dilatazione dell’anulus mitralico e quindi un aumento secondario del rigurgito, instaurando un circolo vizioso che porta allo scompenso. Evidentemente quest’evoluzione

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peggiorativa è più rapida in presenza di patologie associate che interessano direttamente il miocardio ventricolare sinistro, come per esempio una cardiopatia ischemica o una cardiopatia ipertensiva. Completamente diversa è la situazione che si crea in presenza di un’insufficienza mitralica acuta, per esempio nel caso di rottura di corde tendinee in corso di endocardite infettiva o di rottura di un muscolo papillare in corso di infarto miocardico. In questi casi l’associazione di rigurgito massivo e di insorgenza brusca non consentono l’adattamento progressivo dell’atrio sinistro, il quale non si dilata. Pertanto si ha una rapida ascesa della pressione atriale sinistra e conseguentemente delle pressioni venose polmonari. L’evoluzione è rapidamente peggiorativa verso l’edema polmonare acuto. Tra questi due estremi esiste tutta una gamma di quadri intermedi in rapporto sia all’entità del rigurgito sia alle proprietà intrinseche dell’atrio sinistro, che può tendere più o meno a dilatarsi. C. Clinica. 1. Sintomi. Nei pazienti con insufficienza mitralica cronica non compaiono sintomi sino a quando il ventricolo sinistro non si scompensa. Pertanto, in molti casi, l’intervallo tra l’instaurarsi dell’insufficienza mitralica e la comparsa di sintomi è di decenni; alcuni casi con insufficienza lieve o moderata restano asintomatici per tutta la vita. Per i meccanismi sopra ricordati, i sintomi possono variare: nel caso che prevalga la dilatazione dell’atrio sinistro non vi è dispnea, mentre possono manifestarsi facile affaticamento e ridotta capacità di sforzo, in conseguenza della riduzione della portata cardiaca. L’insorgenza della fibrillazione atriale, che è pressoché costante nei pazienti con dilatazione dell’atrio sinistro, può aggravare i sintomi comportando una riduzione della portata cardiaca. Viceversa, nei pazienti con insufficienza acuta o comunque in quelli in cui non si verifica una dilatazione atriale sinistra, i sintomi sono simili a quelli della stenosi mitralica legati alla congestione venosa ed eventualmente all’ipertensione arteriosa polmonare secondaria. 2. Segni. La palpazione rileva un itto della punta sollevante e rapido, spesso spostato a sinistra e in basso rispetto alla localizzazione abituale in V spazio, 1 cm all’interno dell’emiclaveare. In protodiastole può essere palpabile all’apice un breve impulso che è l’equivalente palpatorio del III tono (si veda in seguito). All’ascoltazione il I tono è attutito e spesso difficilmente rilevabile, perché coperto da un soffio sistolico molto precoce. Se il I tono è forte, si deve pensare all’associazione di stenosi mitralica o comunque ad un’insufficienza mitralica non grave. La sistole è completamente occupata da un soffio detto appunto olosistolico, ad alta frequenza, ben udibile alla punta e irradiato all’ascella, dovuto al rigurgito di sangue in atrio sinistro. La sua intensità è abitualmente costante durante tutta la sistole; nei casi di insuf-

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ficienza acuta grave, può apparire in decrescendo perché l’elevata pressione all’interno dell’atrio riduce il gradiente pressorio ventricolo-atriale in telesistole. Il II tono è normale; può essere aumentato in caso di ipertensione polmonare secondaria. A distanza di 0,12-0,16 sec dalla componente aortica del II tono è rilevabile un tono aggiunto protodiastolico: si tratta di un III tono, legato alla brusca messa in tensione delle corde tendinee, dei muscoli papillari e dei lembi valvolari, al termine del riempimento rapido del ventricolo sinistro. Esso non va confuso con lo schiocco di apertura della mitrale: rispetto a questo è più tardivo e ha intensità e frequenza minori (si sente meglio con la campana del fonendo). In alcuni casi sono rilevabili entrambi ed allora si è di fronte ad una steno-insufficienza. L’assenza del III tono depone per un’insufficienza mitralica emodinamicamente non rilevante. La diastole abitualmente è libera, ma in casi di insufficienza mitralica massiva si può rilevare un soffio diastolico legato non già ad una stenosi mitralica associata, ma al fatto che l’elevata quantità di sangue che passa attraverso la mitrale in diastole (ritorno venoso polmonare più frazione di rigurgito) crea una stenosi mitralica relativa (Fig. 10.6). Al termine della diastole, in fase presistolica, è udibile un IV tono nei casi di insufficienza acuta massiva in ritmo sinusale: esso è legato ad una ridotta compliance del ventricolo sinistro. Reperti particolari si rilevano in presenza di cause specifiche di insufficienza mitralica: un malfunzionamento del muscolo papillare può dare origine ad un soffio che occupa solo la meso-telesistole; anche l’irradiazione del soffio può, in questo caso, essere diversa dall’abituale: l’interessamento del lembo valvolare po-

Figura 10.6 - Insufficienza mitralica pura. Il tracciato fonocardiografico mostra un I tono di intensità ridotta immediatamente seguito da un soffio olosistolico ad alta frequenza. È presente un evidente III tono sincrono con l’onda di riempimento rapido dell’apicocardiogramma (RR); ad esso fa seguito un breve soffio diastolico, che non indica la presenza di una stenosi mitralica organica, ma è espressione di una “stenosi relativa” rispetto all’elevato flusso diastolico secondario al rigurgito mitralico massivo (si veda il testo).

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steriore o del suo muscolo papillare o delle sue corde tendinee può dare un’irradiazione verso il mesocardio e la base. Infine, in presenza di rottura di corde tendinee si può avere un soffio di intensità e frequenza molto elevate, che si definisce soffio “a grido di gabbiano”. D. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. I principali segni elettrocardiografici conseguenti a insufficienza mitralica sono i seguenti. Segni di dilatazione atriale sinistra (si veda Stenosi mitralica) sono presenti in tutti i pazienti con insufficienza mitralica emodinamicamente significativa che mantengano il ritmo sinusale. La presenza di fibrillazione atriale è pressoché costante in caso di sensibile dilatazione dell’atrio sinistro. I segni di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo sinistro sono presenti in circa la metà dei pazienti con insufficienza mitralica di grado elevato (Cap. 4). Circa il 15% dei pazienti mostra evidenza elettrocardiografica di ipertrofia ventricolare destra e solo il 5% di ipertrofia ventricolare combinata (sinistra e destra) (Cap. 4). 2. Esami radiologici. Alla lastra del torace la morfologia e la volumetria cardiaca appaiono alterate per dilatazione atriale e ventricolare sinistra, purché l’insufficienza sia di grado significativo. In proiezione anteroposteriore l’arco inferiore di sinistra è prominente e allungato; l’arco medio è sporgente per dilatazione atriale sinistra; il cappuccio aortico è normale; a destra è possibile rilevare un doppio contorno; il bronco sinistro può apparire orizzontalizzato. In proiezione laterale lo spazio retrocardiaco è ridotto e si può rilevare un’impronta sull’esofago baritato in conseguenza della dilatazione atriale e ventricolare sinistra (Fig. 10.7). Meno frequente che nella stenosi mitralica è il rilievo di calcificazioni mitraliche. I reperti a livello polmonare, tipici della stenosi mitralica, sono rilevabili solo nel caso di ipertensione polmonare secondaria a insufficienza acuta e/o a insufficienza coronarica grave con scompenso. Nel caso di insufficienza mitralica da calcificazione dell’anulus, tale calcificazione può essere rilevabile alla scopia con intensificatore di brillanza, in proiezione laterale od obliqua anteriore destra, come una C radiopaca. Il metodo più comune di valutazione semiquantitativa del rigurgito mitralico è la ventricolografia con mezzo di contrasto; questa tecnica richiede il cateterismo sinistro e l’iniezione di mezzo di contrasto nel ventricolo sinistro. In base al grado di opacizzazione dell’atrio sinistro e al tempo di lavaggio del mezzo di contrasto dall’atrio sinistro, il rigurgito può essere classificato in vari gradi. La ventricolografia sinistra con mezzo di contrasto consente anche di identificare il tipo e l’eziologia dell’insufficienza mitralica, per esempio evidenziando la rottura di una corda tendinea o la fissurazione di un lembo mitralico.

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A.

B.

Figura 10.7 - Insufficienza mitralica grave. Aspetto radiologico in proiezione antero-posteriore. A. Si rileva una cospicua cardiomegalia da dilatazione atriale e ventricolare sinistra. B. Lo stesso paziente dopo un intervento di anuloplastica mitralica: il buon esito dell’intervento è documentato dalla regressione della cardiomegalia. (Da F.J. Stapleton, op. cit.).

3. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma in molti casi consente di identificare direttamente la causa dell’insufficienza: in caso di endocardite batterica, possono rilevarsi delle vegetazioni a livello dei lembi o delle corde; in caso di rottura di una corda tendinea, si possono rilevare ampie e grossolane oscillazioni del lembo posteriore in diastole e un suo movimento posteriore in sistole; in caso di insufficienza mitralica da calcificazione dell’anulus è rilevabile una zona ecodensa tra la valvola e la parete posteriore del ventricolo. Qualunque sia la causa dell’insufficienza, all’ecocardiogramma sono rilevabili le sue conseguenze a livello atriale e ventricolare sinistro. Il ventricolo sinistro appare dilatato e caratteristicamente le sue pareti (setto interventricolare e parete posteriore) appaiono ipercinetiche, cioè mostrano ampie escursioni sistodiastoliche. L’atrio sinistro è dilatato. Con l’ecocardiogramma bidimensionale è spesso rilevabile direttamente il mancato collabimento dei lembi mitralici in sistole. Tuttavia, a differenza della stenosi mitralica, l’ecocardiografia provvede soltanto una valutazione semiquantitativa della gravità dell’insufficienza mitralica. Vari metodi sono stati elaborati per risolvere questo problema, ma nessuno è risultato pienamente soddisfacente. Successivi controlli ecocardiografici nel tempo (facilmente possibili perché la tecnica non è invasiva) permettono di valutare l’evoluzione della malattia. Un aumento del diametro diastolico del ventricolo sinistro, specie se associato ad una riduzione dell’ampiezza dei movimenti del setto e della parete posteriore, indica un deterioramento emodinamico e la comparsa di un deficit della funzione del ventricolo sinistro.

4. Tecniche radioisotopiche. La ventricolografia radioisotopica al primo passaggio consente non solo la valutazione dei volumi diastolico e sistolico del ventricolo sinistro e quindi la misura della frazione di eiezione, ma permette anche la misura quantitativa del rigurgito mitralico per mezzo del confronto tra gettata sistolica del ventricolo destro e gettata sistolica del ventricolo sinistro. In condizioni normali le due gettate sono sostanzialmente identiche; in caso di insufficienza mitralica la gettata sistolica del ventricolo sinistro è superiore, perché oltre alla quantità di sangue espulsa in aorta c’è la quantità di sangue che rigurgita in atrio sinistro; la differenza tra gettata sistolica del ventricolo sinistro e gettata sistolica del ventricolo destro esprime appunto l’entità del rigurgito. E. Diagnosi differenziale. La diagnosi differenziale con il soffio olosistolico da difetto interventricolare è molto difficile solo sulla base dell’ascoltazione, anche se nel caso del difetto interventricolare il soffio ha la massima intensità in sede parasternale sinistra e si irradia anche verso destra; le caratteristiche della lastra del torace, che evidenzia un iperafflusso polmonare nella pervietà interventricolare, consentono la diagnosi. Anche il soffio da insufficienza tricuspidale può creare problemi di diagnosi differenziale; esso tuttavia aumenta caratteristicamente durante l’inspirazione, mentre il soffio da insufficienza mitralica non viene influenzato dagli atti respiratori. F. Cenni di terapia. A differenza delle lesioni stenotiche, l’insufficienza mitralica può progredire insidiosamente, causando un danneggiamento del ventrico-

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lo sinistro anche prima che i sintomi di scompenso si verifichino. Per questa ragione, può essere indicato intervenire chirurgicamente anche in pazienti asintomatici se esistono segni strumentali di un eventuale danneggiamento del ventricolo sinistro. Due parametri possono essere considerati a questo riguardo: la frazione di eiezione e le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole. Come si è detto, in presenza di un’insufficienza mitralica la frazione di eiezione può essere aumentata, ma a patto che sia presente una normale funzione del miocardio. Se la frazione di eiezione scende a meno del 60% allora la prognosi peggiora. La valutazione delle dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole ha il vantaggio, rispetto alla misura della frazione di eiezione, di essere meno dipendente dal precarico. Se, in caso di insufficienza mitralica, le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole superano i 45 mm, anche allora la prognosi peggiora. Perciò, in conclusione, vi è indicazione all’intervento chirurgico se si sviluppano sintomi non lievi, se la frazione di eiezione scende sotto il 60%, o se le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole sono superiori a 45 mm. La riparazione della valvola mitrale ha una mortalità operatoria più bassa e una migliore prognosi a distanza rispetto alla sostituzione valvolare con una protesi. In ogni caso è importante conservare le corde tendinee e le loro connessioni.

Prolasso della mitrale Il prolasso della mitrale è una sindrome clinica molto comune con un ampio spettro di gravità: si può passare dal soggetto completamente asintomatico, in cui l’anomalia è semplicemente un rilievo, ecocardiografico o ascoltatorio, al soggetto gravemente sintomatico per sincopi o per scompenso cardiaco. Il prolasso deriva da diversi meccanismi patogenetici che interferiscono con la normale funzione dell’apparato valvolare mitralico, e il fattore unificante è rappresentato dal fatto che durante la sistole, abitualmente in meso-telesistole, uno o entrambi i lembi valvolari, comunemente il lembo posteriore, prolassano all’interno dell’atrio sinistro. A. Incidenza e prevalenza. Il prolasso mitralico è probabilmente l’anomalia valvolare più comune; l’uso diffuso dell’ecocardiografia ha posto in evidenza la presenza di un prolasso in una percentuale variabile dal 5 al 10% di una popolazione generale. È importante non considerare “malati” tutti i portatori di segni ecocardiografici di prolasso; la maggior parte di costoro sono asintomatici e spesso divengono sintomatici per nevrosi d’ansia, quando ad essi viene comunicato con modalità non corrette che sono portatori di un’anomalia valvolare. L’anomalia è più frequente tra le donne giovani-adulte, ma è presente in entrambi i sessi e a tutte le età. B. Eziologia. Le cause del prolasso mitralico sono molteplici; nella maggior parte dei casi non è rilevabile alcuna causa specifica. In altri si riscontra una degene-

razione mixomatosa a livello dei lembi valvolari mitralici con aumento dei mucopolisaccaridi acidi; questo è un reperto frequente nei portatori di sindrome di Marfan. In altri casi il prolasso dipende da alterazioni di contrazione o allineamento dei muscoli papillari o da anomalie segmentarie di contrazione della parete del ventricolo sinistro; queste anomalie possono dipendere da cardiopatia ischemica o da cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa. Un caso particolare è l’associazione di prolasso mitralico al difetto interatriale. Altre condizioni in cui è rilevabile il prolasso sono alcune anomalie scheletriche toraciche come il pectus excavatum e la “schiena diritta”. Si rileva, infine, un’aumentata incidenza familiare, che suggerirebbe una forma di ereditarietà autosomica dominante. C. Fisiopatologia. Le variazioni emodinamiche sono in rapporto all’entità del rigurgito mitralico, che in alcuni casi è assente e in altri può essere massivo. Comunque esse non si discostano, a parità di insufficienza, dalle ripercussioni emodinamiche rilevate nelle insufficienze mitraliche di altra natura. D. Clinica. 1. Sintomi. Le manifestazioni cliniche del prolasso sono estremamente variabili; in molti casi il rilievo è puramente ascoltatorio ed ecocardiografico, con assenza di sintomi. Quando presenti, i sintomi più comuni sono: palpitazioni, dolori toracici atipici, più raramente sincopi ed episodi di ischemia cerebrale transitoria. Nel caso di insufficienza mitralica importante si possono manifestare sintomi di scompenso. Le palpitazioni sono legate ad alcune aritmie particolarmente frequenti nel prolasso mitralico: extrasistoli ventricolari e sopraventricolari, tachiaritmie parossistiche sopraventricolari. In rarissimi casi sono presenti anche aritmie ventricolari maggiori, possibile causa degli sporadicissimi casi di morte improvvisa. I dolori toracici sono spesso atipici e facilmente distinguibili dal dolore toracico anginoso per la localizzazione in sede puntale e per la mancanza di correlazione con lo sforzo. In altri casi il dolore può mimare quello anginoso. La loro genesi non è sicuramente accertata, ma sembra essere legata alla tensione esercitata sui muscoli papillari dal lembo o dai lembi prolassanti. Le sincopi non sono frequenti; la loro origine può essere legata ad aritmie maggiori o in alcuni casi ad ipotensione posturale: infatti in alcuni pazienti è stata rilevata una disfunzione del sistema nervoso autonomo. Caratteristica comune a molti pazienti con prolasso della mitrale è un notevole grado di ansia, almeno in parte legato a sintomi fugaci e transitori come le palpitazioni, le sincopi e i dolori toracici. Nei portatori di prolasso mitralico sono più frequenti, rispetto alla popolazione generale, episodi ischemici cerebrali transitori, probabilmente su base embolica. Le manifestazioni di scompenso sono molto rare e comunque sempre legate ad un’insufficienza mitralica emodinamicamente rilevante.

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2. Segni. All’ispezione generale si possono rilevare pectus excavatum o schiena diritta, oppure alterazioni somatiche tipo Marfan. All’ascoltazione cardiaca il segno distintivo del prolasso è un click non espulsivo, cioè un click localizzato in meso-telesistole; occasionalmente vi sono più click. Il click a volte, ma non sempre, è seguito da un soffio ad alta frequenza che occupa la meso-telesistole. In genere la durata del soffio è proporzionale all’entità del rigurgito e quando esso è limitato alla telesistole il rigurgito è modesto. Questi reperti sono rilevabili alla punta e al mesocardio. Caratteristica è la variabilità nel tempo di questi reperti: nello stesso soggetto può essere udibile il click in un’occasione e il soffio senza click nella successiva; in altra occasione possono essere entrambi presenti oppure essere anche completamente scomparsi. Importante per la diagnosi è la variazione della cronologia del click e della durata del soffio in rapporto ad alcune specifiche manovre; si deve tenere presente infatti che la valvola mitrale comincia a prolassare quando la riduzione del volume ventricolare durante le sistole raggiunge un punto critico, in corrispondenza del quale i lembi valvolari non collabiscono più e prolassano nell’atrio; a questo punto si verifica il click e può iniziare il soffio. Pertanto, tutte le manovre che riducono il volume ventricolare sinistro e aumentano la contrattilità rendono il click precoce e il soffio più lungo; il contrario avviene per le manovre che aumentano il volume del ventricolo sinistro e riducono la contrattilità. Perciò, la manovra di Valsalva, l’assunzione rapida della posizione seduta e la tachicardia, riducendo il volume del ventricolo sinistro, producono un avvicinamento del click al I tono e un prolungamento del soffio; viceversa lo squatting (Cap. 11), l’esercizio isometrico intenso e la bradicardia, essendo manovre che tendono ad aumentare il volume del ventricolo sinistro, allontanano il click dal I tono e accorciano il soffio.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ECG dinamico secondo Holter. Esso non è indicato in tutti i pazienti con prolasso, ma può essere di notevole utilità in quei pazienti che avvertono frequenti palpitazioni, nei pazienti con lipotimie e sincopi e in quei pazienti in cui si rilevano aritmie all’ECG basale. ECG da sforzo. La sua esecuzione è indicata in quei pazienti che abitualmente svolgono attività fisica intensa o in quelli con storia di lipotimia e sincope. In questi casi esso ha la funzione di verificare l’eventuale insorgenza di aritmie correlate allo sforzo. In altri casi esso può essere utile nei pazienti con dolori toracici per la diagnosi differenziale con l’angina. 2. Esami radiologici. La radiografia del torace può confermare la presenza di anomalie scheletriche toraciche. La morfologia e la volumetria cardiache non sono alterate nel prolasso della mitrale salvo che in presenza di marcato rigurgito; in questo caso le alterazioni sono simili a quelle presenti nell’insufficienza mitralica di altra natura. 3. Ecocardiografia. Sicuramente è questo l’esame diagnostico più importante. L’alterazione più caratteristica all’ecocardiogramma monodimensionale è un brusco movimento all’indietro del lembo posteriore mitralico che inizia in mesosistole ed occupa la telesistole. In altri casi è rilevabile un movimento posteriore di entrambi i lembi mitralici che occupa tutta la sistole e che dà un aspetto “ad amaca” (Figg. 10.8-10.10).

E

F

E. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. Il tracciato non pone in evidenza alterazioni specifiche del prolasso mitralico. Tuttavia in alcuni casi sono rilevabili alterazioni della ripolarizzazione, soprattutto in sede inferiore (D2, D3, aVF) e più raramente in sede laterale (V5, V6). L’anomalia più comune è l’inversione o la difasicità della T; può essere presente anche sottoslivellamento del tratto ST. Queste alterazioni sono probabilmente secondarie ad ischemia dei muscoli papillari e della parete ventricolare nel loro punto di inserzione. Queste anomalie sono molto più frequenti nei pazienti sintomatici che negli asintomatici. L’ECG può a volte mettere in evidenza alcune aritmie: le forme più comuni sono l’extrasistolia ventricolare, anche frequente e bigemina, e le tachiaritmie sopraventricolari. Raramente si evidenziano tachicardia ventricolare e bradiaritmie.

Mesotelesistolico

E

F

Olosistolico

Figura 10.8 - Rappresentazione schematica dell’aspetto ecocardiografico (M-mode) del prolasso mitralico.

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10 - VIZI VALVOLARI

Il lembo anteriore mitralico spesso mostra un’escursione diastolica molto ampia, che lo porta ad addossarsi al setto interventricolare in corrispondenza del punto E. Alcuni prolassi non ben identificabili all’ecocardiogramma monodimensionale sono rilevabili con l’ecocardiografia bidimensionale. F. Storia naturale. L’andamento della malattia è, nella stragrande maggioranza dei casi, estremamente benigno, raramente l’insufficienza mitralica è di tale grado da causare segni di scompenso. Anche gli altri sintomi non mostrano abitualmente un progressivo aggravamento. I pazienti con prolasso sono esposti al rischio di endocardite batterica in misura superiore alla popolazione generale; tuttavia questo rischio appare modestissimo per coloro che presentano solo un click in assenza di insufficienza mitralica.

Figura 10.9 - Ecocardiogramma di un caso di prolasso telesistolico (freccia). L’anomalo movimento dei lembi mitralici corrisponde cronologicamente a un soffio telesistolico rilevabile al fonocardiogramma (2 frecce). (Da H. Feigenbaum, Echocardiography, Lea & Febiger, Philadelphia, 1986).

G. Cenni di terapia. Il paziente asintomatico in cui viene occasionalmente riscontrato un prolasso va rassicurato sulla benignità dell’anomalia e non richiede alcun trattamento. In presenza di palpitazioni disturbanti, con conferma elettrocardiografica di aritmie, può essere indicata una terapia antiaritmica; il farmaco di scelta è il propranololo. I pochi pazienti con insufficienza mitralica importante e con segni di scompenso vanno trattati come gli altri casi di insufficienza mitralica. Un problema particolare è posto dalla profilassi dell’endocardite infettiva; le opinioni non sono univoche, ma la tendenza più comune è di non sottoporre a profilassi quei soggetti che hanno solo il click o alterazioni ecocardiografiche minori.

VIZI VALVOLARI TRICUSPIDALI Stenosi tricuspidale La stenosi tricuspidale è un vizio valvolare poco frequente. La sua eziologia è quasi sempre reumatica; altre cause di ostacolo al passaggio di sangue attraverso la tricuspide sono le anomalie congenite (atresia della tricuspide) e i tumori dell’atrio destro o la sindrome da carcinoide (che tuttavia dà origine prevalentemente ad insufficienza). Quando l’eziologia è reumatica, il vizio è più frequente nelle donne; abitualmente non si presenta come vizio isolato, bensì quasi sempre in associazione ad una stenosi mitralica: esso infatti è presente nel 1510% dei casi di valvulopatia mitralica grave e, al tavolo autoptico, si reperta nel 15% dei casi di cardiopatia reumatica. Figura 10.10 - Ecocardiogramma in un caso di prolasso mitralico olosistolico (freccia). In questo caso al fonocardiogramma si registra un soffio olosistolico (2 frecce). (Da. H. Feigenbaum, op. cit.).

A. Fisiopatologia. Come nel caso della stenosi mitralica, la caratteristica fisiopatologica fondamentale della stenosi tricuspidale è la presenza di un gradiente di pressione tra atrio e ventricolo.

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Questo gradiente aumenta quando il flusso transvalvolare si incrementa: pertanto il gradiente diviene maggiore ogni volta che aumenta il ritorno venoso al cuore destro, come per esempio durante l’inspirazione e durante l’esercizio fisico; viceversa il gradiente si riduce quando il ritorno venoso si abbassa, per esempio durante l’espirazione o la manovra di Valsalva. Ciò va tenuto presente perché giustifica alcuni reperti ascoltatori caratteristici delle stenosi tricuspidali (si veda in seguito). Poiché le pressioni nel sistema venoso a monte della tricuspide sono basse, basta un gradiente diastolico di 5 mmHg per causare una congestione venosa importante con turgore giugulare, edemi ed eventualmente ascite. Poiché la stenosi tricuspidale è quasi sempre associata ad una stenosi mitralica, essa spesso svolge una funzione protettiva riducendo l’ipertensione venosa e arteriosa polmonare tipica della stenosi mitralica; infatti, per l’ostacolo al passaggio di sangue attraverso la tricuspide la portata cardiaca è bassa a riposo e non aumenta normalmente durante lo sforzo e quindi il gradiente di pressione transmitralico viene per così dire “mascherato”. B. Clinica. 1. Sintomi. I sintomi sono legati alla bassa portata e alla congestione venosa sistemica. I pazienti con stenosi tricuspidale lamentano quindi facile affaticabilità, senso di distensione addominale per epatomegalia e ascite e, a volte, una fastidiosa pulsazione al collo, per la distensione delle giugulari. I sintomi di congestione polmonare (dispnea, emottisi, ecc.) caratteristici della stenosi mitralica sono tipicamente assenti nella stenosi tricuspidale; anzi nel caso di valvulopatia mitralica, l’assenza di questi sintomi deve indurre a ricercare con attenzione una stenosi tricuspidale. 2. Segni. Spesso i reperti ascoltatori della stenosi tricuspidale sono oscurati da quelli della stenosi mitralica associata, ma un esame obiettivo accurato consente di rilevare quanto segue: • rullio diastolico all’angolo sternale inferiore sinistro; in caso di persistenza di ritmo sinusale, è presente un rinforzo presistolico (a volte è udibile solo quest’ultimo); • il soffio aumenta con l’inspirazione e si riduce con l’espirazione; • può essere presente un tono di apertura della tricuspide in protodiastole; • turgore giugulare, epatomegalia, ascite ed edemi declivi completano il quadro. È opportuno ricordare che quando la stenosi tricuspidale provoca una marcata dilatazione dell’atrio di destra, le variazioni respiratorie del soffio possono attenuarsi e addirittura scomparire: infatti le variazioni respiratorie del ritorno venoso vengono smorzate nell’atrio destro dilatato. C. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. In caso di persistenza del ritmo sinusale, si rilevano segni di dilatazione atriale

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

destra: onda P alta e appuntita (> 0,25 mV) in D2 e V1. Se questi segni compaiono in assenza dei segni di ipertrofia ventricolare destra in un paziente con scompenso destro, la diagnosi di stenosi tricuspidale è molto probabile. Poiché la stenosi tricuspidale si associa quasi sempre a una valvulopatia mitralica, il reperto elettrocardiografico più comune è quello di una dilatazione biatriale. 2. Radiografia del torace. Il segno radiologico caratteristico è una cardiomegalia dovuta a dilatazione dell’atrio destro (prominenza dell’arco inferiore destro) che si continua cranialmente in una vena cava superiore dilatata. Se il vizio è isolato, mancano i segni radiologici dell’ipertensione venosa ed arteriosa polmonare (si veda Stenosi mitralica). 3. Ecocardiogramma. I reperti ecocardiografici a carico della tricuspide sono simili a quelli rilevabili a carico della mitrale: riduzione della pendenza diastolica del lembo anteriore e movimento diastolico anteriore del lembo settale. D. Evoluzione e prognosi. La stenosi tricuspidale, se non è particolarmente grave, può essere ben tollerata per anni; ciò è comprensibile se si pensa che i sintomi di bassa portata, edemi periferici ed ascite, sono molto meglio tollerabili dei sintomi legati alla congestione polmonare tipici della stenosi mitralica; anzi, nel caso di associazione dei due vizi, la stenosi tricuspidale protegge il circolo polmonare. La prognosi del vizio isolato non è ben conosciuta, perché raramente esso si presenta isolato; in pratica la prognosi è sempre legata alla malattia multivalvolare. E. Terapia. La terapia risolutiva della stenosi tricuspidale è chirurgica; tuttavia l’uso appropriato di diuretici, la riduzione dell’apporto di sodio e dell’attività fisica riducono i sintomi e i segni.

Insufficienza tricuspidale Questo vizio va distinto in due tipi sostanzialmente diversi sia per eziologia che per quadro fisiopatologico: • insufficienza tricuspidale funzionale o secondaria; • insufficienza tricuspidale organica o primitiva. Il primo tipo è il più comune e trae origine da una dilatazione del ventricolo destro: l’insufficienza deriva da malposizione dei muscoli papillari (che non permette una regolare “tenuta” dei lembi valvolari), da abnorme tensione sulle corde tendinee e da dilatazione dell’anulus. La dilatazione del ventricolo destro trae quasi sempre origine da un’ipertensione polmonare; essa può essere primitiva, oppure secondaria a valvulopatia mitralica, a cardiopatie congenite (per es., difetto interventricolare), a cuore polmonare cronico. Il secondo tipo può essere di natura congenita (anomalia di Ebstein) oppure acquisita. In questi casi le

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10 - VIZI VALVOLARI

eziologie più comuni sono: a) reumatica (il vizio è quasi sempre associato a valvulopatia mitralica); b) ischemica (infarto ventricolare destro); c) degenerativa (alterazioni mixomatose dei lembi con prolasso); d) infettiva (da endocardite); e) traumatica; f) una forma particolare è quella secondaria a sindrome da carcinoide (Cap. 24). In questo caso vengono prodotte alcune sostanze vasoattive come la serotonina, la bradichinina, ed altre che danneggiano l’endocardio del cuore destro, con deposizione di materiale fibroso sulle cuspidi valvolari che possono divenire incompetenti. A. Fisiopatologia. Nel caso di insufficienza tricuspidale organica, il quadro che si instaura progressivamente è quello del sovraccarico di volume del ventricolo destro. Questa cavità cardiaca, infatti, ad ogni diastole riceve il sangue refluo venoso a cui si aggiunge la quantità di sangue rigurgitato in atrio destro durante la sistole precedente. Abitualmente il vizio è tollerato bene e l’evoluzione verso lo scompenso destro è lenta, anche se l’insufficienza tricuspidale è insorta acutamente (per es., nel caso di endocardite infettiva). In questo comportamento l’insufficienza tricuspidale si differenzia nettamente da quella mitralica che, quando è acuta, ha un’evoluzione rapidamente progressiva. Col passare del tempo si può tuttavia manifestare una compromissione della funzione ventricolare destra e, conseguentemente, possono comparire i segni dello scompenso destro. Nel caso di insufficienza tricuspidale funzionale o secondaria, il quadro è diverso perché essa si instaura già in presenza di un sovraccarico ventricolare destro con dilatazione secondaria. In questo caso la comparsa dell’insufficienza fa precipitare i segni di scompenso destro spesso preesistenti. Nel caso in cui l’ipertensione polmonare sia secondaria ad altra valvulopatia, la comparsa di insufficienza tricuspidale tende a ridurre i segni e i sintomi della congestione venosa polmonare. B. Clinica. 1. Sintomi. In assenza di ipertensione polmonare (insufficienza primitiva), il vizio è molto ben tollerato. Nel caso più comune di insufficienza secondaria a ipertensione polmonare, la portata cardiaca si riduce e si intensificano i sintomi legati all’ipertensione del circolo venoso sistemico; il quadro quindi comprende: facile affaticabilità, astenia, tensione addominale e dolenzia da distensione epatica. 2. Segni. I reperti ascoltatori tipici dell’insufficienza tricuspidale sono i seguenti: in sede parasternale al IV spazio o nell’area subxifoidea è udibile un soffio olosistolico ad alta frequenza. Nel caso di insufficienza primitiva, per esempio da trauma o da endocardite, il soffio è lieve e può essere non olosistolico. In presenza di una marcata dilatazione del ventricolo destro, il soffio viene ad occupare gran parte della regione precordiale e il soffio può essere udibile alla punta del cuore. In questo caso è difficilmente distinguibile dal soffio dell’insufficienza mitralica.

Il suo comportamento con gli atti respiratori è molto utile nella diagnosi differenziale: il soffio da insufficienza tricuspidale aumenta durante l’inspirazione (aumenta il ritorno venoso) e si riduce durante l’espirazione e la manovra di Valsalva (si riduce il ritorno venoso). In caso di insufficienza di grado cospicuo, può essere udibile sullo stesso focolaio anche un rullio diastolico, dovuto al fatto che la quantità di sangue che passa attraverso l’orifizio valvolare in diastole è aumentata (si crea una stenosi relativa). Ultimo reperto ascoltatorio può essere la presenza di un III tono originante dal ventricolo destro. Alla palpazione si può rilevare un impulso in sede parasternale sinistra dovuto al ventricolo destro dilatato. Le vene giugulari appaiono distese. Il fegato appare ingrandito e può essere palpabile una pulsazione sistolica, almeno in presenza di una significativa insufficienza; con l’aggravarsi del quadro di scompenso, il fegato diventa più duro e la pulsazione sistolica può non essere più rilevabile. Comune è il rilievo di ascite e pressoché costanti sono gli edemi periferici. C. Esami strumentali. 1. Elettrocardiogramma. Comune è la fibrillazione atriale. Quando è presente il ritmo sinusale, sono rilevabili i segni di dilatazione dell’atrio destro (si veda Stenosi tricuspidale). Nel caso più comune d’insufficienza tricuspidale secondaria è quasi sempre presente una deviazione assiale destra del QRS e spesso si associano i segni di ipertrofia ventricolare destra con ampie onde R nelle precordiali destre e profonda S nelle precordiali sinistre. Nelle forme secondarie ad altre valvulopatie si associano i segni elettrocardiografici tipici di queste. 2. Radiografia del torace. Abitualmente è evidente una marcata cardiomegalia secondaria alla primitiva lesione responsabile della dilatazione del ventricolo destro (per es., valvulopatia mitralica). A questi segni si associano quelli della dilatazione dell’atrio destro (si veda Stenosi tricuspidale). 3. Ecocardiogramma. Il ventricolo destro appare dilatato e abitualmente è presente un movimento paradosso del setto interventricolare, come nel caso del difetto interatriale (infatti in entrambi i casi si viene a creare la stessa situazione emodinamica di sovraccarico di volume del ventricolo destro). In casi particolari di insufficienza tricuspidale primitiva (per es., anomalia di Ebstein o prolasso tricuspidale), l’ecocardiogramma consente di evidenziare specifiche alterazioni. Con la tecnica dell’ecocontrastografia può essere messo in evidenza il rigurgito tricuspidale: la tecnica consiste nell’iniettare rapidamente in vena una modesta quantità di soluzione fisiologica; ciò provoca la comparsa di microcavitazioni che sono facilmente rilevabili all’ecocardiogramma; quando il “bolo” giunge al ventricolo di destra, se è presente un’insufficienza tricuspidale, si può rilevare che, almeno in parte, esso ritorna all’atrio destro invece di procedere verso la polmonare.

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222

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

ECG

A V

C

A.

Y X

V

B.

A

C

Y

V

C.

Figura 10.11 - Registrazione del polso giugulare. Tracciato normale (A); tracciato in caso di stenosi (B) o di insufficienza (C) tricuspidale.

E. Terapia. La terapia medica dell’insufficienza tricuspidale secondaria è quella della lesione primitiva; con ciò si possono ottenere la riduzione del rigurgito e dei sintomi che ne conseguono. La terapia chirurgica si basa su due procedimenti diversi: la sostituzione della valvola con protesi meccanica o biologica, oppure, più semplicemente, l’anuloplastica che consiste nel restringere, attraverso una particolare tecnica chirurgica, l’anello valvolare in modo da ridurre l’insufficienza dovuta alla dilatazione. Quando l’insufficienza tricuspidale è secondaria ad una valvulopatia mitralica, l’eventuale correzione chirurgica si associa a quella della valvulopatia primitiva. Nel caso particolare di insufficienza tricuspidale da endocardite batterica, spesso si procede all’escissione della valvola, senza procedere immediatamente all’impianto di una protesi. Ciò viene fatto solo dopo alcune settimane o mesi: questa procedura è possibile perché i pazienti possono tollerare abbastanza bene l’assenza della valvola e d’altra parte l’impianto immediato di una protesi li esporrebbe ad un rischio notevole di infezione della protesi impiantata.

VIZI VALVOLARI AORTICI 4. Polso giugulare. Questa tecnica poligrafica rimane di una certa utilità nel caso di vizi valvolari tricuspidali perché consente di registrare fedelmente le variazioni di volume delle giugulari che rispecchiano le variazioni di pressione a livello dell’atrio destro. Nella figura 10.11 sono riportati un tracciato normale ➀ e quelli rilevabili in caso di stenosi ➁ e insufficienza ➂ tricuspidale (per i rapporti temporali tra le onde giugulari e le fasi del ciclo cardiaco, si veda figura 5.1). In presenza di stenosi, si ha un’onda A gigante che riflette l’aumento di pressione nell’atrio destro durante la sistole atriale per la presenza della stenosi. Inoltre, poiché il riempimento ventricolare rapido è parzialmente impedito dall’ostacolo valvolare, la branca discendente dell’onda V è meno ripida che nel normale. Nel caso di insufficienza tricuspidale per la presenza del rigurgito in atrio destro scompare quasi completamente il collasso sistolico X, e l’onda V diviene più pronunciata. Nei casi gravi si ha fusione dell’onda C con l’onda V. D. Evoluzione e prognosi. L’insufficienza tricuspidale primitiva, se non è di grado marcato, è abitualmente ben tollerata e a lenta evoluzione. Nei casi di insufficienza tricuspidale secondaria, l’evoluzione clinica è prevalentemente determinata dalla lesione primitiva (valvulopatia mitralica, ipertensione polmonare primitiva, ecc.); la sua comparsa, tuttavia, determina un peggioramento dello scompenso destro. In questi casi l’entità del rigurgito e il quadro emodinamico complessivo dipendono dal successo o meno dei vari interventi terapeutici tesi a ridurre l’ipertensione polmonare.

In questo capitolo sono trattate le alterazioni della valvola aortica che comportano un suo imperfetto funzionamento. Si distinguono vizi in cui l’anomalia consiste soprattutto in un ostacolo all’espulsione sistolica del sangue dal ventricolo sinistro (stenosi aortica) e vizi in cui la valvola perde la capacità di impedire in diastole il rigurgito di sangue dall’aorta al ventricolo (insufficienza aortica). Dopo quelli mitralici, i vizi aortici sono i più frequenti e rappresentano circa un terzo di tutti i vizi valvolari riscontrati clinicamente. Circa il 75% dei pazienti con vizi valvolari aortici sono maschi.

Stenosi aortica Oltre alla stenosi aortica propriamente detta, esistono anche altre condizioni di ostacolo all’efflusso del ventricolo sinistro (a causa di strutture diverse dalla valvola). Schematicamente, un’ostruzione del ventricolo sinistro può determinarsi a quattro diversi livelli (Fig. 10.12). Le ostruzioni valvolari sono dovute per lo più a processi infiammatori o degenerativi, che si sovrappongono in molti casi a malformazioni congenite di varia gravità (si veda il paragrafo Eziopatogenesi); perciò si manifestano nell’adulto o nell’anziano, a meno che la malformazione sia molto grave sin dalla nascita. Le ostruzioni sopra e sottovalvolari, invece, sono sempre congenite e si manifestano nell’infanzia o nella giovinezza: consistono in diaframmi o restringimenti nelle immediate vicinanze dell’ostio valvolare. Dal punto di vista clinico e fisiopatologico, esse sono quasi del tutto sovrapponibili alle stenosi valvolari congenite.

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10 - VIZI VALVOLARI

Setto membranoso

Aorta Arteria polmonare

Stenosi valvolare aortica

Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

A. STENOSI VALVOLARE

Ostruzione sopravalvolare

Aorta Arteria polmonare

Setto membranoso Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

B. STENOSI SOPRAVALVOLARE

Ostruzione sottovalvolare

Aorta Arteria polmonare

Setto membranoso Atrio destro

Lembo settale della tricuspide

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

C. STENOSI SOTTOVALVOLARE

Aorta

Setto membranoso Lembo settale della tricuspide

Arteria polmonare Atrio destro

Atrio sinistro

Lembo aortico della mitrale Ostruzione tra lembo aortico e setto ipertrofico

Ventricolo destro

Ventricolo sinistro D. CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA

Figura 10.12 - Un’ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro può determinarsi a quattro diversi livelli. A. Valvolare, spesso con perdita delle commissure e con piccolo orifizio centrale. B. Sopravalvolare, il più delle volte per restringimento a clessidra dell’aorta ascendente. C. Sottovalvolare, per la presenza di diaframmi fibrosi congeniti al di sotto del piano valvolare. D. Tra il setto e il lembo aortico della mitrale, come avviene nella cardiomiopatia ipertrofica, dove il setto risulta ipertrofico e il lembo aortico della mitrale si muove in avanti durante la sistole.

L’ostruzione caratteristica (ma non costante) della cardiomiopatia ipertrofica (malattia su base ereditaria che si manifesta per lo più in età adulta) si produce durante la contrazione sistolica per avvicinamento del lembo anteriore mitralico al setto ipertrofico. La stenosi subaortica della cardiomiopatia ipertrofica presenta però caratteristiche fisiopatologiche e cliniche peculiari, per le quali si rimanda al capitolo delle cardiomiopatie. A. Eziopatogenesi. In più della metà dei casi di stenosi aortica la valvola presenta una struttura anomala congenita. Al posto delle tre normali cuspidi semilunari divise da tre commissure regolari (Fig. 10.13), la valvola può avere una sola cuspide (monocuspide) con un piccolo orifizio eccentrico. In questo caso i segni di ostruzione aortica sono presenti dalla nascita. Più frequentemente la valvola è bicuspide e la malformazione (che colpisce quasi il 2% della popolazione) non comporta di per sé una significativa ostruzione. L’eccessiva turbolenza del sangue attorno ai lembi valvolari anomali produce però, col passare degli anni, la comparsa di fibrosi, calcificazione e quindi imperfetta apertura dell’apparato valvolare. L’alterazione strutturale rende anche più facile l’impianto di un’endocardite infettiva, in seguito alla quale la stenosi può aggravarsi con un’insufficienza valvolare da parziale distruzione dei lembi. Anche le valvole tricuspidali possono presentare lembi irregolari di diversa dimensione e con parziale fusione delle commissure. Se ciò crea un aumento della turbolenza al flusso, col tempo può determinarsi una stenosi con lo stesso meccanismo detto sopra. In alcuni casi, infine, la stenosi si produce su una valvola completamente normale alla nascita. La causa di questo fatto è sconosciuta, ma si pensa che dipenda da processi simili a quelli che producono l’aterosclerosi delle coronarie. Infatti, questo tipo di stenosi aortica è associato con gli stessi fattori di rischio dell’aterosclerosi delle coronarie, quali l’ipertensione e l’ipercolesterolemia. La stenosi aortica di origine reumatica è raramente isolata: si accompagna per lo più a insufficienza aortica e soprattutto a vizi valvolari mitralici. Il processo infiammatorio produce fusione delle commissure, quindi irrigidimento e retrazione dei bordi valvolari (donde l’associata insufficienza) e formazione di noduli calcifici sulle superfici libere. La stenosi aortica degenerativa, che si attribuisce al logoramento d’uso della valvola, compare in seguito a progressiva fibrosi e calcificazione alla radice dei lem-

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224

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Pressione (mmHg)

A.

240

200

Gradiente pressorio

160

B.

C.

120 AORTA 80

40

Atrio sinistro Ventricolo sinistro

0 Fonocardiogramma D.

P A

E. 1

2

ECG

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1.0

Tempo (sec)

Figura 10.13 - Diverse morfologie valvolari in caso di stenosi aortica. A. Valvola normale tricuspide. B. Stenosi congenita con valvola praticamente monocuspide e piccolo orifizio eccentrico. C. Stenosi di origine reumatica con vegetazioni e fusioni dei lembi, che presentano bordi ispessiti e retratti (coesiste insufficienza). D. Stenosi aortica calcifica di una valvola bicuspide. E. Stenosi aortica senile con calcificazione delle cuspidi di una valvola originariamente normale.

bi valvolari (che non possono quindi aprirsi normalmente, anche se le commissure restano libere) nelle persone anziane (oltre i 65 anni), oppure ad alterazioni aterosclerotiche nelle persone con grave ipercolesterolemia. Anche i soggetti colpiti da malattia di Paget (Cap. 33) sono particolarmente predisposti alla precoce comparsa di stenosi aortica degenerativa. B. Fisiopatologia. Quando l’area di apertura (ostio) della valvola aortica è ridotta rispetto al normale, il sangue che viene espulso in sistole dal ventricolo forma vortici attorno alle strutture valvolari. Queste turbolenze danno luogo ai rumori patologici (soffi) udibili sul torace. I vortici, col tempo, producono anche una fibrosi calcifica dei lembi valvolari, che tende ad aggravare progressivamente la stenosi sino ad alterare la funzione cardiaca (stenosi emodinamicamente significativa). Il restringimento valvolare costituisce un ostacolo all’eiezione del sangue. Per vincere questa resistenza e mantenere un flusso normale, la pressione nel ventricolo sinistro in sistole deve sempre superare di una certa entità la pressione in aorta (Fig. 10.14). Questa diffe-

Figura 10.14 - Nel diagramma è evidente il gradiente pressorio che si determina in sistole tra ventricolo sinistro e aorta. Il soffio da eiezione (sotto) raggiunge il suo massimo quando il gradiente pressorio ha la maggiore entità.

renza si chiama gradiente pressorio tra ventricolo e aorta ed è proporzionale all’ostruzione. Quando l’ostio valvolare si riduce a meno di un quarto del normale, il gradiente pressorio sale oltre i 50 mmHg: si parla allora di stenosi critica, in concomitanza con la quale compaiono in genere i primi sintomi della malattia. Il sovraccarico di pressione sistolica stimola un’ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro: le pareti si ispessiscono notevolmente, mentre la cavità non si dilata e quindi il volume in toto del cuore aumenta poco. L’aumento di spessore delle pareti controbilancia l’aumento di pressione ventricolare sistolica, in modo da mantenere a valori quasi normali lo sforzo (o stress) di parete, cioè il postcarico. Ciò è dovuto alla legge di Laplace ed è spiegato in dettaglio nel capitolo 5. Grazie a ciò il ventricolo riesce a mantenere a lungo una prestazione normale, per lo meno a riposo, nonostante l’ostruzione. Il meccanismo di compenso dell’ipertrofia comporta però due costi. 1. Aumenta il consumo di O2 miocardico, per l’aumento della massa muscolare. A ciò si aggiunge un’accentuata compressione delle arterie coronarie (per l’aumento della pressione endocavitaria), che ne ostacola il

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10 - VIZI VALVOLARI

flusso, e un prolungamento della sistole. Tutti questi fattori insieme possono determinare un’ischemia miocardica (apporto di sangue ossigenato insufficiente in rapporto alle esigenze), anche in assenza di coronaropatia. 2. Diminuisce la distensibilità (“compliance”) del ventricolo sinistro. La maggior rigidità fa aumentare la pressione diastolica ventricolare anche in assenza di scompenso. Per ottenere un riempimento completo del ventricolo, l’atrio sinistro deve esercitare una contrazione più energica e si ipertrofizza. L’apporto atriale diviene indispensabile al buon funzionamento cardiaco: l’insorgenza di una fibrillazione atriale o di un blocco atrioventricolare (due condizioni che comportano la perdita di un’utile contrazione atriale) possono perciò far precipitare questo equilibrio precario. Lo sforzo fisico rappresenta però la situazione più frequente, capace di mettere a dura prova i meccanismi di compenso del cuore con stenosi aortica. Durante lo sforzo possono perciò determinarsi più facilmente tre gravi fenomeni fisiopatologici. 1. Il consumo di O2 cardiaco aumenta notevolmente sotto sforzo, mentre la perfusione coronarica è ostacolata dalla compressione estrinseca esercitata dal miocardio ipertrofico in tensione. Questo spiega la comparsa di angina da sforzo. 2. La pressione ventricolare sistolica aumenta enormemente nel tentativo di mantenere il flusso richiesto dall’esercizio muscolare. Ciò provoca un’abnorme stimolazione dei barocettori (recettori sensibili alle variazioni di pressione) ventricolari, i quali a loro volta innescano un riflesso di brusca vasodilatazione periferica. Si tratta, probabilmente, di un meccanismo regolatore che nel soggetto normale tende a impedire aumenti pericolosi della pressione ventricolare, riducendo le resistenze periferiche. Nel soggetto con stenosi aortica, però, il punto di massima resistenza è posto all’ostio valvolare e non è modificabile. Il riflesso dei barocettori ventricolari allora fa crollare le resistenze sistemiche, senza riuscire a ridurre la pressione ventricolare. La riduzione delle resistenze non può essere compensata da un adeguato aumento della portata cardiaca, per via dell’ostruzione all’efflusso. Perciò la pressione sistemica cade, anziché aumentare come avviene normalmente sotto sforzo, sino a dare segni di ipoperfusione cerebrale: lipotimia e sincope. La comparsa di gravi aritmie, soprattutto ventricolari, può prolungare la sincope o, in alcuni casi, scatenarla anche a riposo. 3. L’aumento di pressione ventricolare sistolica sotto sforzo fa aumentare il postcarico (sforzo di parete) sinché il ventricolo non riesce più a espellere in sistole tutto il sangue che riceve in diastole. Allora salgono le pressioni in atrio sinistro e nel circolo polmonare e compaiono i segni della congestione polmonare (dispnea da sforzo). Con l’aggravarsi della situazione, l’insufficienza ventricolare sinistra si manifesta per sforzi di sempre minor entità e infine anche a riposo, con segni e sintomi di scompenso cardiaco, dapprima

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solo sinistro e poi globale. Il ventricolo si dilata e ciò comporta spesso la comparsa di un’insufficienza mitralica, che compromette ancor più la situazione. Senza un intervento terapeutico il paziente giunge a morte entro pochi anni dall’insorgenza dei primi sintomi rilevanti (angina, sincope o dispnea). C. Clinica. Il paziente con stenosi aortica non presenta sintomi per molti anni, mentre l’ostacolo si aggrava progressivamente sino a raggiungere un’entità critica. A questo punto compaiono i primi disturbi, segno del fatto che il ventricolo non riesce più a compensare gli effetti negativi dell’ostruzione. I sintomi cardinali della stenosi aortica sono tre: dispnea, angina, sincope. Tutti insorgono in genere in occasioni di sforzi fisici. Nella maggior parte dei casi il primo sintomo è la dispnea da sforzo, mentre altri sintomi di insufficienza ventricolare sinistra (ortopnea, dispnea parossistica, edema polmonare) intervengono solo in fasi avanzate della malattia. La dispnea si accompagna spesso a un senso di peso toracico, che non deve essere confuso con la vera e propria angina pectoris presente in molti pazienti con stenosi aortica. Questa angina non è diversa dall’angina da sforzo tipica della coronaropatia: anzi, spesso una più o meno grave aterosclerosi coronarica si associa alla stenosi aortica, soprattutto nelle persone anziane. La sincope è il sintomo più raro (presente in circa il 10% dei pazienti). Insorge per lo più sotto sforzo (a meno che non sia scatenata da un’aritmia) ed è preceduta da sintomi premonitori. Spesso durante la perdita di coscienza vi sono convulsioni e perdita involontaria di urine o feci. L’esame obiettivo del paziente con stenosi aortica consente di rilevare segni a carico dei polsi e del cuore. La pressione è normale, a meno che non coesista un’ipertensione di altra origine. Nelle fasi avanzate della malattia la pressione sistolica può essere “decapitata” (con riduzione della pressione differenziale) per effetto della diminuzione di gettata sistolica. I polsi arteriosi sono normali sino a quando la stenosi non diviene emodinamicamente significativa: allora divengono tardi, cioè presentano una lenta ascesa dell’onda pressoria, per via dell’ostruzione che rallenta l’eiezione. Ciò si rileva bene con la registrazione del polso carotideo (Fig. 10.15). Quando la pressione differenziale cade, il polso diventa piccolo. La palpazione precordiale consente di rilevare un itto della punta più energico e prolungato solo quando compare una significativa ipertrofia ventricolare sinistra. Poiché nella stenosi pura l’ipertrofia è di tipo concentrico, e quindi il volume in toto del cuore non è aumentato, l’itto si trova pressoché nella sua sede normale. Quando il cuore si dilata per la comparsa di grave scompenso (oppure per la presenza contemporanea di un’insufficienza aortica), l’itto si sposta a sinistra e in basso. Quando lo scompenso coinvolge anche il ventricolo destro, compare un impulso xifoideo o parasternale sinistro basso. Con la palpazione, infine, si può rilevare anche un fremito (che è la sensazione tattile corri-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Polso carotideo Trasmissione del soffio

1 2 Soffio da eiezione sistolico

1

2

Figura 10.15 - Lo schema indica i focolai di massima intensità del soffio sistolico da eiezione caratteristico della stenosi aortica, con la tipica irradiazione verso i vasi del collo. In alto, il tracciato del polso carotideo mostra un’ascesa lenta e un’escursione ridotta (polso tardo e piccolo).

spondente a un soffio di bassa frequenza) in regione parasternale alta o nel giugulo. L’ascoltazione permette di rilevare numerosi segni che consentono in genere di accertare la presenza e la gravità della stenosi. Il segno più caratteristico è un soffio sistolico udibile in regione parasternale alta destra, spesso irradiato verso i vasi del collo e verso l’apice cardiaco. Il soffio è dovuto alle turbolenze prodotte dal sangue espulso attraverso l’ostio valvolare ristretto. Inizia dopo il I tono, cresce sino a raggiungere un massimo al culmine dell’eiezione, poi decresce e cessa prima del II tono. Il soffio segue quindi un andamento parallelo all’espulsione del sangue durante la sistole. La forma in crescendo e decrescendo (che conferisce alla registrazione del soffio una configurazione a diamante; Fig. 10.15) e l’interruzione prima del II tono sono caratteristiche dei soffi espulsivi e ne consentono la distinzione dai soffi di rigurgito (per es., da insufficienza mitralica). Il soffio della stenosi aortica spesso scompare sopra allo sterno e riappare nell’area della punta, simulando il soffio sistolico dell’insufficienza mitralica (fenomeno di Gallivardin). Il soffio della stenosi aortica è di bassa frequenza (per questo quasi sempre si accompagna a fremito) e di

tonalità aspra. La sua intensità non è proporzionale al grado della stenosi. Anzi, nelle fasi terminali della malattia, quando l’eiezione è molto ridotta per la grave ostruzione, il soffio può divenire molto debole e breve. D’altra parte, il soffio può essere intenso anche quando la stenosi è del tutto insignificante sul piano emodinamico. È molto frequente, soprattutto nelle persone anziane, il reperto di un soffio espulsivo aortico dovuto a una modesta calcificazione degenerativa valvolare, senza che vi sia alcuna reale ostruzione all’espulsione del sangue. Un soffio espulsivo aortico è frequente anche nei bambini e nei giovani, legato alla turbolenza prodotta da un’eiezione particolarmente energica, senza che vi sia alcuna alterazione valvolare. Quindi la presenza di una stenosi aortica può essere indicata solo da un quadro clinico complessivo e non da un soffio sistolico isolato. Nelle fasi iniziali della malattia (e soprattutto nei casi congeniti) il soffio della stenosi aortica è preceduto da un click d’eiezione. Si tratta di un rumore breve e secco prodotto dall’apertura brusca della valvola irrigidita: segue perciò a breve distanza il I tono. Quando, col progressivo aggravarsi della malattia, la struttura valvolare si altera al punto da impedire quasi completamente i movimenti dei lembi, il click scompare. È sempre assente sin dall’inizio nei casi di stenosi congenita sopra o sottovalvolare, nei quali, appunto, la valvola funziona normalmente. La componente aortica del II tono (A2) risulta spesso ridotta di intensità (per la scarsa mobilità dei lembi) oppure fusa con la componente polmonare (P2), per il prolungamento dell’eiezione sinistra causata dall’ostruzione. In alcuni casi il prolungamento della fase di espulsione sinistra può essere tale da far cadere A2 dopo P2. Si parla allora di sdoppiamento paradosso del II tono: infatti in questi casi lo sdoppiamento aumenta durante l’espirazione (che accorcia la durata d’eiezione destra e prolunga quella sinistra ritardando ancor più A2; Cap. 4) e si riduce o si annulla durante l’inspirazione (che ha effetti opposti sulle durate d’eiezione ventricolari). Lo sdoppiamento fisiologico invece si manifesta durante l’inspirazione e scompare con l’espirazione, poiché normalmente P2 cade dopo A2. Un’altra possibile causa di sdoppiamento paradosso del II tono nei pazienti con stenosi aortica è il blocco di branca sinistra. Il disturbo di conduzione, ritardando la contrazione del ventricolo sinistro, può far cadere A2 dopo P2. Il blocco di branca sinistra non è raro nei pazienti con stenosi aortica per la possibile “colata” dell’infiltrazione calcifica della valvola al contiguo sistema di conduzione ventricolare. L’ipertrofia concentrica comporta una riduzione di compliance del ventricolo sinistro, che si manifesta spesso con un tono aggiunto presistolico (IV tono) in corrispondenza della più energica contrazione atriale. Invece un III tono (o protodiastolico) compare solo quando sopravviene lo scompenso. Si manifestano allora tutti i segni (cardiaci, toracici e generali) di insufficienza ventricolare, dapprima solo sinistra e poi, per effetto dell’ipertensione polmonare che si instaura, anche destra (Cap. 5).

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10 - VIZI VALVOLARI

Figura 10.16 - Schema del torace in proiezione antero-posteriore di un uomo con stenosi aortica grave. La freccia indica la dilatazione poststenotica dell’aorta ascendente. In questo caso è anche visibile un discreto grado di ipertrofia ventricolare sinistra.

La diagnosi di stenosi aortica deve essere confermata con una serie di esami strumentali che permettono anche di meglio valutarne l’entità. L’elettrocardiogramma consente di apprezzare i segni dell’ipertrofia ventricolare sinistra, indotta dal sovraccarico di pressione, quasi sempre presente nelle stenosi significative (per la descrizione di tali segni, si veda il Cap. 4). Sono spesso presenti anche segni di dilatazione atriale sinistra, provocata dalla maggior resistenza che il ventricolo ipertrofico oppone allo svuotamento atriale. In qualche caso si trovano disturbi di conduzione atrioventricolari o intraventricolari (si è già citato il blocco di branca sinistro: ancora più frequente è l’emiblocco anteriore sinistro) dovuti a calcificazioni. La radiografia del torace mostra nella maggior parte dei casi un cuore quasi normale (l’ipertrofia è concentrica) con una punta arrotondata e l’aorta ascendente dilatata (Fig. 10.16). Quest’ultimo segno, chiamato dilatazione poststenotica, è dovuto all’effetto meccanico sulle pareti aortiche delle turbolenze provocate dall’ostruzione valvolare. L’esame fluoroscopico consente di evidenziare le calcificazioni valvolari: se sono assenti, è poco probabile che la stenosi sia significativa; viceversa, nelle persone anziane, vi possono essere notevoli calcificazioni senza ostruzioni importanti. Quando inizia lo scompenso, il ventricolo e l’atrio sinistri si dilatano e compaiono i segni radiologici di congestione polmonare. Con l’ecocardiogramma, mono e bidimensionale, è spesso possibile confermare la presenza e la gravità della stenosi (scarsa apertura delle cuspidi in una radi-

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ce aortica allargata), la presenza di calcificazioni (echi multipli e ispessiti), l’ipertrofia ventricolare concentrica e gli eventuali segni di scompenso. Con l’ecocardiografia è facile riconoscere la presenza di una valvola aortica bicuspide, condizione congenita che spesso è alla base di una stenosi progressiva. L’ecografia Doppler, soprattutto, consente di calcolare con notevole precisione il gradiente pressorio tra ventricolo e aorta. Infine, l’ecografia consente di individuare eventuali altre anomalie valvolari associate. Per giungere a una decisione finale riguardo all’opportunità di un intervento chirurgico può essere comunque necessario eseguire un cateterismo sinistro con angiocardiografia e coronarografia. L’esame cruento consente di raccogliere numerosi elementi utili: il gradiente pressorio tra ventricolo e aorta; l’area dell’ostio valvolare; il sito preciso dell’ostruzione (nei casi congeniti non valvolari); l’entità dell’ipertrofia e lo stato funzionale del ventricolo sinistro. Con le informazioni che è possibile oggi ottenere dall’ecocardiografia, il cateterismo cardiaco è indicato soprattutto per individuare eventuali lesioni coronariche aterosclerotiche, presenti nel 50% dei soggetti maschi sopra i 40 anni di età. D. Prognosi e cenni di terapia. Come si è già accennato, la stenosi aortica resta silente e asintomatica per molti anni, grazie alle riserve di compenso del ventricolo sinistro. Quando compaiono i primi sintomi gravi (angina, sincope, dispnea), inizia però un rapido declino che conduce a morte il paziente, in mancanza di intervento, entro 2-6 anni in media. Nel 15-20% dei casi la morte è improvvisa. La decisione terapeutica più difficile è la scelta del momento migliore per eseguire l’intervento chirurgico di sostituzione della valvola malata con una protesi (meccanica o biologica) nei pazienti con stenosi critica (gradiente pressorio superiore a 50 mmHg e orifizio ridotto a 1/4 o meno del normale). A differenza della stenosi mitralica la valvulotomia con palloncino ha dato, in genere, cattivi risultati. Infatti, la frequenza di serie complicanze, quali morte improvvisa, ictus, rottura dell’aorta e insufficienza aortica, è superiore al 10%. La mortalità dopo questo trattamento è del 60% dopo 18 mesi, e cioè paragonabile a quella dei soggetti non trattati. Perciò, l’intervento migliore è la sostituzione valvolare. L’unica eccezione a questa regola è il caso di bambini o giovani con stenosi valvolari congenite non calcifiche, nei quali può essere utile eseguire una semplice valvulotomia (taglio delle commissure per allargare l’ostio) anche in fase ancora asintomatica. Lo scompenso cardiaco e l’angina vengono trattati con farmaci nel modo abituale. Si deve consigliare, anche al paziente asintomatico, l’astensione da sforzi intensi e la profilassi antibiotica contro il rischio di endocardite infettiva (grave ma non frequente complicazione delle alterazioni strutturali della valvola aortica) in caso di manovre cruente come le estrazioni dentarie. La profilassi deve continuare anche dopo la sostituzione valvolare con una protesi.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 10.2 - Cause di insufficienza aortica.

Lesioni valvolari

Lesioni parietali

CRONICA

ACUTA

• Endocardite reumatica • Malformazioni congenite – valvola bicuspide – difetto settale i.v. – collagenopatie

• Endocardite infettiva • Trauma

• • • • •

• Dissecazione aortica

Sifilide Spondilite anchilosante Sindrome di Reiter Sindromi con artrite Medionecrosi cistica – sindrome di Marfan – dilatazione idiopatica • Ipertensione grave

Insufficienza aortica Nell’insufficienza aortica una quota del sangue espulso in sistole rigurgita nel ventricolo sinistro durante la diastole. Ciò può avvenire per lesioni che producono direttamente la distruzione o la retrazione delle cuspidi semilunari, oppure per lesioni che provocano la dilatazione della radice aortica, tale da impedire la perfetta chiusura dei lembi valvolari. L’insufficienza valvolare si può instaurare progressivamente, dando tempo al ventricolo di compensare il difetto (insufficienza cronica), oppure rapidamente, con effetti spesso catastrofici (insufficienza acuta). A. Eziopatogenesi. La tabella 10.2 elenca le cause più frequenti di insufficienza, suddivise per sede della lesione e per rapidità di insorgenza. La causa più frequente dei vizi valvolari oggi osservabili è probabilmente l’endocardite reumatica, malattia la cui incidenza nei paesi sviluppati è peraltro diminuita rapidamente negli ultimi decenni. Colpendo le cuspidi valvolari, il reumatismo ne provoca l’infiltrazione infiammatoria e la retrazione, spesso associata ad una fusione delle commissure (vizio combinato di stenoinsufficienza aortica). Col tempo, le turbolenze che si creano attorno alla valvola alterata ne accentuano l’accartocciamento e la retrazione, peggiorando l’insufficienza. Tutte le malformazioni congenite che facilitano il prolasso di una cuspide in ventricolo durante la diastole possono condurre a insufficienza aortica. Si può ricordare tra queste la malformazione bicuspide (il lembo più grande può prolassare), il difetto del setto interventricolare (vien meno il sostegno a una delle cuspidi), le malattie ereditarie del connettivo (per es., la sindrome di Ehlers-Danlos, in cui le cuspidi sono eccessivamente flessibili). Tra le cause di insufficienza aortica cronica che colpiscono la parete aortica, era un tempo frequente la sifilide. Oggi la malattia, pur non essendo scomparsa, giunge raramente allo stadio avanzato in cui si produce l’infiltrazione e la necrosi della tunica media aortica, con dilatazione, aneurisma ed eventualmente insufficienza valvolare.

Anche nella spondilite anchilosante (Cap. 69) vi è spesso una dilatazione della radice aortica, deformata dalla fibrosi, che conduce a insufficienza valvolare. In alcuni casi sono presenti anche disturbi di conduzione, per estensione della fibrosi alla parte membranosa del setto interventricolare, attraverso cui passa il fascio di His. Lo stesso accade in altre sindromi artritiche con lesioni associate di vari organi, come la sindrome di Reiter (uretrite e congiuntivite), l’artrite psoriasica, l’artrite associata a malattie gastrointestinali (come la colite ulcerosa), la sindrome di Behçet (ulcere orogenitali). Un caso particolare di necrosi della tunica media aortica è la forma cistica, caratteristica della sindrome di Marfan e della dilatazione idiopatica della radice aortica. Anche una grave ipertensione può provocare dilatazione della radice aortica e quindi insufficienza. Le cause acute più frequenti di insufficienza aortica acuta sono tre: endocardite infettiva, trauma, dissecazione aortica. Tutte le lesioni valvolari predispongono all’impianto di batteri sulle cuspidi e sulle strutture adiacenti. Perciò un’endocardite infettiva si può sovrapporre a una malformazione o a un vizio cronico precedente (stenosi o insufficienza), facendo precipitare una grave insufficienza acuta da distruzione dei lembi valvolari. Ancora più repetina è la comparsa di insufficienza aortica quando un trauma comporta la lacerazione o il distacco di una cuspide valvolare. Infine tutte le condizioni patologiche che colpiscono l’aorta possono condurre a un’ improvvisa dissecazione della sua parete; se la dissecazione aortica coinvolge la radice del vaso può provocare anche un’insufficienza valvolare acuta. B. Fisiopatologia. Quando i lembi valvolari aortici non chiudono perfettamente l’ostio, una parte del sangue espulso in aorta ritorna nel ventricolo sinistro durante la diastole. Questa quota di sangue, passando attraverso le strutture valvolari imperfettamente chiuse, produce turbolenze che danno luogo a un soffio udibile sul torace. Il getto di sangue rigurgitante, inoltre, fa vibrare il lembo anteriore mitralico, che si trova subito sotto la valvola aortica: la vibrazione è visibile con l’ecografia. Tutto il sangue che rigurgita dev’essere espulso durante la sistole successiva insieme alla normale quota di sangue che procede in avanti lungo l’albero arterioso. Il ventricolo quindi deve pompare un maggior volume per ogni sistole, pari alla somma della normale gettata sistolica più la quota rigurgitante. Questa massa di sangue dev’essere tutta espulsa in aorta, cioè in una camera ad alta pressione: ciò differenzia l’insufficienza aortica da quella mitralica. Nel caso della valvola mitrale, infatti, la quota rigurgitante viene pompata dal ventricolo verso l’atrio, cioè una camera a bassa pressione. Il ventricolo riesce a far fronte all’aumentato carico di lavoro grazie alla dilatazione, cioè all’aumento del volume diastolico provocato dallo stesso rigurgito. Aumentando il volume diastolico (cioè il precarico), le fibre miocardiche iniziano la contrazione partendo da

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10 - VIZI VALVOLARI

Pressione (mmHg)

Sistole

120 B

A

100 Resistenze periferiche 80

Diastole Aorta distesa

Ventricolo sinistro

AORTA 60

Ventricolo sinistro

40

20

Figura 10.18 - In sistole l’aorta si distende e accumula energia potenziale elastica, che restituisce in diastole spingendo il sangue verso la periferia. Se esiste un rigurgito aortico, quanto più alte sono le resistenze periferiche, tanto maggiore è la quota di sangue che torna indietro in ventricolo in diastole, e viceversa.

Atrio sinistro

a a

c

c 0

Soffio da Fonocardiogramma eiezione AP 1

Soffio da rigurgito

2

1

ECG

0

0,2

0,4

0,6

0,8

10

Tempo (sec)

Figura 10.17 - Il diagramma mostra l’andamento delle pressioni in atrio sinistro e ventricolo sinistro e in aorta in caso di insufficienza aortica. Si notano in particolare l’aumento di pressione diastolica ventricolare e la corrispondenza del soffio da rigurgito con la fase precoce della diastole, quando è massima la differenza di pressione tra aorta e ventricolo. Il soffio da eiezione sistolico è dovuto alla maggior quantità di sangue che il ventricolo deve espellere. Al termine della diastole, la pressione aortica raggiunge valori molto bassi: ciò è utile, in quanto alla sistole successiva il ventricolo raggiunge più rapidamente la pressione di apertura della valvola aortica (breve contrazione isometrica) e quindi ha più tempo per l’espulsione del sangue.

una maggiore lunghezza e questo, per la legge di Starling, aumenta l’efficienza ventricolare. La dilatazione però comporta, per la legge di Laplace, un aumento dello sforzo di parete o postcarico, che dipende dal raggio della cavità ventricolare, oltre che da altri fattori (Cap. 5). A ciò il ventricolo risponde con un’ipertrofia, cioè con un aumento di spessore delle pareti, che controbilancia l’aumento del raggio ventricolare, riportando il postcarico a valori quasi normali. Nella stenosi aortica, come si è visto, l’ipertrofia è concentrica, cioè senza dilatazione della cavità, in quanto è dovuta a un sovraccarico di pressione. Nell’insufficienza aortica, invece, dove il sovraccarico è prevalentemente di volume, si combinano ipertrofia e dilatazione. Il cuore raggiunge così, talvolta, dimensio-

ni enormi, che giustificano la definizione di cor bovinum. In ventricolo, durante la diastole, la pressione risulta maggiore rispetto al normale, anche di molto (Fig. 10.17). Ciò è dovuto al sangue che rigurgita e, in parte, alla ridotta distensibilità prodotta dall’ipertrofia. L’aumentata pressione diastolica ventricolare comporta una minor apertura della valvola mitrale e una sua anticipata chiusura al termine della diastole, prima che inizi la contrazione sistolica. Tuttavia, sino a quando non interviene una insufficienza ventricolare, l’aumento della pressione diastolica non si ripercuote in senso retrogrado su atrio sinistro, circolo polmonare e cuore destro. Così pure, in senso anterogrado, il ventricolo riesce a mantenere una normale portata sistemica, nonostante la quota di sangue che rigurgita. Ciò comporta l’espulsione, a ogni sistole, di una quantità di sangue anche doppia del normale (quota che rigurgita più quota anterograda). Per questo motivo tende ad aumentare la pressione sistolica arteriosa e vengono stimolati i barocettori carotidei. Ne deriva una vasodilatazione periferica riflessa che costituisce un utile meccanismo di compenso. In diastole, infatti, il sangue presente nell’aorta ascendente si distribuisce tra circolazione sistemica e rigurgito in ventricolo in rapporto alle diverse resistenze che incontra: quanto più basse sono le resistenze periferiche, tanto minore è la quota di sangue che torna indietro in ventricolo (Fig. 10.18). La vasodilatazione e il rigurgito stesso fanno molto rapidamente defluire il sangue dall’aorta e quindi fanno diminuire la pressione arteriosa in diastole, sino a raggiungere valori anche molto bassi. Ciò è utile, in quanto nella sistole successiva il ventricolo raggiunge più rapidamente la pressione di apertura della valvola aortica (contrazione isometrica; Cap. 5, Fisiopatologia della contrazione cardiaca) e ha quindi più tempo a disposizione per l’espulsione della grande quantità di sangue che deve pompare (Fig. 10.17). Durante l’esercizio fisico la vasodilatazione periferica si accentua ancor più e ciò consente al ventricolo di aumentare la portata cardiaca in risposta alle aumentate richieste metaboliche. Inoltre, la riduzione di durata della diastole, conseguente all’aumento di frequenza

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cardiaca, fa sì che durante lo sforzo il rigurgito diminuisca: ciò spiega l’ottima resistenza all’esercizio fisico di molti pazienti con insufficienza aortica. In conclusione: dilatazione ventricolare con ipertrofia e vasodilatazione periferica consentono al cuore, nei casi cronici, di mantenere una normale efficienza per molti anni, nonostante il vizio valvolare. Tuttavia i meccanismi di compenso hanno un prezzo in termini di irrorazione miocardica. L’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di O2 mentre la vasodilatazione riduce la pressione di perfusione coronarica durante la diastole, quando normalmente si ha la quota maggiore del flusso coronarico. La combinazione di aumentata richiesta di O2 e di ridotto apporto rende facile l’insorgenza di ischemia miocardica. Quando poi, col trascorrere degli anni, la funzione ventricolare comincia a deteriorarsi (per effetto della fibrosi e delle alterazioni della funzione sistolica e diastolica che accompagnano l’ipertrofia) si assiste spesso a un rapido e quasi catastrofico peggioramento. Ciò è dovuto a un circolo vizioso che si instaura tra riduzione della portata cardiaca e aumento delle resistenze periferiche. Quando la portata cardiaca diviene insufficiente rispetto alle richieste dell’organismo, si instaura una vasocostrizione riflessa che tende a mantenere costante il flusso negli organi nobili. In presenza di un’insufficienza aortica, però, per i motivi detti prima (Fig. 10.18), l’aumento delle resistenze periferiche comporta un aumento della quota di sangue che rigurgita in ventricolo. Ne conseguono un’ulteriore riduzione della portata sistemica, un’accentuazione riflessa della vasocostrizione e così via in un circolo vizioso che può condurre rapidamente a morte il paziente in mancanza di un intervento terapeutico tempestivo. Altrettanto catastrofico è l’andamento in caso di insufficienza valvolare acuta. Il ventricolo non ha il tempo di adattarsi alla nuova situazione con dilatazione e ipertrofia; il paziente va quindi incontro a un rapido quadro di scompenso sinistro, con edema polmonare, grave insufficienza di circolo ed eventualmente morte, se non interviene una correzione chirurgica. C. Clinica. Anche il paziente con insufficienza aortica, come quello con stenosi della stessa valvola, non presenta sintomi gravi per molti anni, mentre il ventricolo sinistro si dilata e si ipertrofizza progressivamente e il vizio aortico si aggrava sempre più. In questa fase gli unici disturbi possono consistere in palpitazioni e consapevolezza del battito cardiaco, sensazione fastidiosa che compare soprattutto in posizione sdraiata. Si tratta di un sintomo del tutto aspecifico, comune tra l’altro in pazienti con sindrome ansiosa, ma che in questo caso dipende dall’aumentata gettata sistolica del ventricolo sinistro e rapido svuotamento dell’aorta in diastole. Quando il ventricolo non riesce più a far fronte al sovraccarico di volume cui è sottoposto, compaiono i primi sintomi gravi: dispnea e angina. La dispnea da sforzo compare per prima, seguita da ortopnea e dispnea parossistica notturna, via via che

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

l’insufficienza cardiaca si aggrava. Anche l’angina è molto frequente, sia da sforzo che da riposo, indipendentemente dalla presenza di coronaropatia: l’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di O2, mentre la bassa pressione aortica diastolica compromette la perfusione coronarica. Sia la dispnea che l’angina si accompagnano a sudorazione profusa in maniera molto caratteristica per l’insufficienza aortica. La ragione di tale facilità alla sudorazione è ignota, ma probabilmente dipende dall’attivazione delle fibre colinergiche vasodilatatorie che si produce nell’insufficienza aortica. Diversamente dalla stenosi, non si osserva nei pazienti con insufficienza aortica la comparsa di sincope da sforzo. L’esame obiettivo nei pazienti con insufficienza aortica permette di rilevare molti segni periferici, relativi alla pressione e ai polsi, e centrali, palpatori e ascoltatori. I segni periferici dipendono essenzialmente dal brusco deflusso di sangue dall’aorta, che si verifica in diastole per effetto combinato del rigurgito e della vasodilatazione. Per questo motivo tutti i segni periferici di seguito illustrati, pur essendo caratteristici dell’insufficienza aortica, possono presentarsi anche in altre condizioni patologiche che comportino un altrettanto brusco deflusso di sangue dall’aorta durante la diastole. Per esempio: ampio dotto arterioso pervio; finestra aortopolmonare; rottura di un aneurisma del seno di Valsalva in atrio destro; fistola arterovenosa di grandi dimensioni (è questa la condizione più comune, presente per esempio nei pazienti uremici che necessitano di fistole arterovenose per il collegamento alla macchina di dialisi). Nei pazienti con insufficienza aortica la pressione arteriosa sistolica è aumentata, la diastolica fortemente diminuita, in modo che la pressione differenziale risulta notevolmente più ampia del normale. Queste variazioni dipendono grossolanamente dall’entità dell’insufficienza: si ritiene in genere poco significativo un vizio valvolare quando la pressione diastolica non scende al di sotto di 70 mmHg, purché non siano presenti segni di scompenso cardiaco. Con lo scompenso, infatti, sopravviene anche una vasocostrizione periferica che fa risalire la pressione arteriosa diastolica e attenua in genere tutti i segni periferici legati al brusco deflusso di sangue dall’aorta. Ciò non deve ingannare il medico: si tratta di un segno di grave peggioramento e non di miglioramento delle condizioni cliniche. Anche tutti gli altri segni periferici dipendono dall’aumentata pressione differenziale e dalla brusca caduta della pressione diastolica. Il polso viene definito celere, in opposizione al polso tardo della stenosi aortica (Fig. 10.19); ha una rapida salita e un’altrettanto rapida discesa e viene chiamato anche polso a martello pneumatico o polso di Corrigan. Talvolta il polso ha due cuspidi: si parla di polso bisferiens. Spesso è visibile da lontano la vivace pulsatilità delle arterie superficiali, soprattutto delle carotidi. In alcuni casi la pulsazione imprime un movimento ritmico ad alcuni segmenti corporei, per esempio la testa (segno di De Musset, dal nome dello scrittore francese affetto da insufficienza aortica luetica). Se si appoggia il fonendo sull’arteria femorale, si ode in sistole un doppio rumo-

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10 - VIZI VALVOLARI

Polso carotideo

Aree di massima intensità

1

2

1

2

Soffio protodiastolico in decrescendo

Figura 10.19 - Lo schema indica i focolai di massima intensità del soffio diastolico da rigurgito caratteristico dell’insufficienza aortica. In alto: il tracciato del polso carotideo mostra una rapida ascesa con una profonda incisura dicrota e un’altrettanto rapida discesa, con un’ampia escursione (polso celere e ampio).

re secco, descritto come un colpo di pistola (segno di Traube); se poi si preme il fonendo sulla stessa arteria, si può ascoltare un soffio sistolico o sistodiastolico (segno di Durozier). Entrambi questi segni sono legati alle celeri variazioni di pressione. Infine, vi è il polso capillare: se si preme un’unghia in modo sufficientemente leggero da far impallidire solo metà del letto ungueale, si osserva un’oscillazione della linea di demarcazione tra zona pallida e zona rosea, che rimane invece immobile nei soggetti normali (segno di Quincke). Un altro segno periferico di insufficienza aortica è il fatto che la pressione sistolica in un arto inferiore può essere trovata di almeno 30 mmHg più alta che in un arto superiore (segno di Hill). I segni cardiaci di insufficienza aortica consistono in alterazioni dell’itto e in soffi patologici. L’itto risulta spostato in basso e a sinistra per effetto combinato della dilatazione e dell’ipertrofia; inoltre risulta ampio e sollevante, in rapporto alla grande quantità di sangue che viene pompata per ogni sistole. Il soffio generato dal rigurgito di sangue dall’aorta in ventricolo si ascolta ovviamente in diastole (Fig. 10.19).

È un rumore ad alta frequenza che inizia subito dopo il II tono e va in decrescendo. In genere non è molto intenso e in alcuni casi è facile ignorarlo se non lo si cerca appositamente: si ascolta meglio col paziente in posizione seduta e col respiro fermo in espirazione, attraverso il diaframma del fonendoscopio. In genere, quando il vizio dipende da una lesione valvolare, l’area di massima intensità è la parasternale sinistra media (III-IV spazio); in caso di insufficienza da dilatazione dell’aorta, però, il soffio si sente meglio lungo la parasternale destra. La durata del soffio, più che la sua intensità, si correla con la gravità dell’insufficienza: quanto più a lungo dura il rigurgito, tanto più a lungo dura il soffio. Spesso si ode anche un soffio sistolico da eiezione aortica, con massimo di intensità alla base del cuore, dovuto semplicemente all’aumentata quantità di sangue espulsa dal ventricolo: di per sé non è indicativo della contemporanea presenza di stenosi aortica. Infine, nei casi di insufficienza grave, quando la pressione ventricolare aumenta molto durante la diastole per colpa del rigurgito, si ascolta un altro soffio nella fase media e terminale della diastole. È un rumore a bassa frequenza (definito rullio) assai simile al rumore prodotto da una stenosi mitralica. È dovuto alla parziale chiusura della mitrale per effetto dell’aumentata pressione ventricolare in diastole. Si chiama soffio di Austin-Flint e, a differenza del rullio da stenosi mitralica, non si accompagna a schiocco d’apertura né a rinforzo del I tono. In caso di insufficienza aortica acuta, tutti i segni periferici risultano più sfumati, a causa della grave vasocostrizione che si determina. Mancano anche i segni relativi a dilatazione e ipertrofia, che non hanno avuto tempo di prodursi, mentre i segni ascoltatori sono simili a quelli sopra descritti. In genere i pazienti con vizio acuto sono gravemente compromessi, tachicardici, con segni di ipoperfusione periferica sino allo shock e di congestione polmonare sino all’edema. Un quadro simile si verifica nell’insufficienza aortica cronica, quando insorge lo scompenso che tende rapidamente ad aggravarsi per la comparsa di vasocostrizione periferica. La valutazione di un paziente con insufficienza aortica comporta anche l’esecuzione di una serie di esami strumentali che confermano la diagnosi, contribuiscono a determinare la gravità del vizio, aiutano a indirizzare le decisioni terapeutiche. L’elettrocardiogramma, nei casi cronici, mostra i segni di ipertrofia ventricolare sinistra, indotta dal sovraccarico di volume: onde R alte nelle derivazioni sinistre e S profonde nelle destre, con sottoslivellamento di ST e T invertite in D1, aVL e V5-V6. Alcune cause di insufficienza aortica producono anche disturbi di conduzione tipo blocchi di branca (soprattutto sinistra) e blocchi atrioventricolari. Ciò è frequente, per esempio, nella spondilite anchilosante e in altre sindromi artritiche. Sono comuni nell’insufficienza aortica le aritmie ventricolari. La radiografia del torace mostra i segni di dilatazione e ipertrofia ventricolare sinistra: in proiezione anteroposteriore, allungamento dell’arco inferiore sinistro della silhouette, con spostamento in basso e in fuori della punta; in obliqua anteriore sinistra, sovrapposizione tra

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

A.

B.

Figura 10.20 - Radiografie del torace in proiezione antero-posteriore (A) e laterale (B) di un uomo con insufficienza aortica. In antero-posteriore si nota il ventricolo sinistro ipertrofico e dilatato; in laterale si nota la riduzione dello spazio posteriore tra il ventricolo sinistro dilatato e la colonna vertebrale.

riore destro che, sommandosi alla sporgenza dell’arco inferiore sinistro, conferisce al cuore la caratteristica configurazione “a scarpa”. Talvolta si apprezza anche una dilatazione dell’atrio sinistro; sono invece rare le calcificazioni valvolari nei casi di insufficienza pura. Quando inizia lo scompenso, compaiono i segni radiologici di congestione polmonare.

profilo sinistro del cuore e colonna vertebrale; in proiezione laterale, riduzione dello spazio tra profilo ventricolare sinistro e colonna vertebrale (Fig. 10.20). È molto frequente anche la dilatazione dell’arco aortico ascendente, in modo particolare quando l’insufficienza è provocata da una lesione della parete aortica. La dilatazione aortica si manifesta con una sporgenza dell’arco supe-

Fluttering diastolico

Valvola mitrale

S1

S2

S2

S1

Fono

0,5 sec

Figura 10.21 - Ecocardiogramma di un caso di insufficienza aortica grave. Si notano le vibrazioni ad alta frequenza del lembo anteriore mitralico (dette “fluttering”) prodotte dal getto di sangue che rigurgita dall’aorta. (Da M. Sokolow, M.B. McIloniy, Clinical Cardiology, Lange Medical Publications, Los Altos, 1979).

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10 - VIZI VALVOLARI

Con l’ecocardiogramma è possibile valutare la dilatazione e l’ipertrofia del ventricolo, l’aumentata escursione dei movimenti del setto e della parete posteriore e alcuni movimenti caratteristici della mitrale. Questi ultimi consistono in vibrazioni ad alta frequenza del lembo anteriore mitralico in diastole, prodotte dal getto di sangue che rigurgita dall’aorta. Le vibrazioni, dette “fluttering” (Fig. 10.21), sono presenti anche nei casi lievi e si manifestano pure sul setto interventricolare. Lo studio dei movimenti della mitrale permette anche di rilevare, nei casi più gravi, una precoce chiusura della valvola atrioventricolare per aumento della pressione ventricolare diastolica. L’ecografia consente talvolta anche di rilevare le dilatazioni, gli aneurismi e le dissecazioni dell’aorta ascendente responsabili di insufficienza aortica. Lo studio della funzione ventricolare può essere eseguito con l’ecografia periodicamente, in modo da cogliere i primi segni di deterioramento. L’ecografia Doppler e l’ecografia bidimensionale con Doppler a colori consentono una valutazione semiquantitativa dell’entità del rigurgito. Anche l’angiografia con radionuclidi permette di calcolare la frazione di sangue che rigurgita in ventricolo. Quando si prevede la necessità di un intervento chirurgico, è necessario comunque eseguire anche un cateterismo sinistro con angiocardiografia ed eventualmente coronarografia. L’esame cruento consente di stabilire con certezza la diagnosi (talvolta dubbia nei casi acuti), di valutare con maggior precisione l’entità del rigurgito, lo stato funzionale del ventricolo sinistro, la presenza contemporanea di altri vizi valvolari o di lesioni coronariche, da correggere durante l’eventuale intervento. D. Prognosi e cenni di terapia. Complessivamente la prognosi dell’insufficienza aortica è più favorevole di quella della stenosi aortica, poiché il sovraccarico di volume è meno gravoso per il ventricolo rispetto al sovraccarico di pressione. Tuttavia, anche per i pazienti con insufficienza aortica la sopravvivenza è limitata a pochi anni dopo che siano comparse le prime gravi manifestazioni di scompenso o di ischemia miocardica. Anche in questo caso, dunque, la scelta cruciale riguarda il momento migliore per eseguire l’intervento chirurgico, che consiste nella sostituzione della valvola con vari tipi di protesi (meccaniche o biologiche) ed eventualmente nella riparazione, con tecniche diverse, delle lesioni della parete aortica. Nei casi acuti spesso l’intervento si impone da solo come unica scelta. Nei casi cronici, invece, si attende normalmente che compaiano i primi segni di deterioramento ventricolare valutati con l’ecocardiografia, prima della comparsa dei sintomi. Teoricamente, sarebbe meglio anticipare l’intervento, eseguendolo quando ancora la funzione ventricolare è integra. Purtroppo l’elevato rischio operatorio (in alcuni casi la riparazione chirurgica di un’insufficienza è molto più difficile rispetto a quella di una stenosi), l’incertezza sulla durata delle protesi e l’impossibilità di prevedere quando le riserve ventricolari cominceranno a esaurirsi rendono per ora improponibile la chirurgia in fase precoce della malattia. Una regola empirica per stabilire il momento di un intervento chirurgico è la cosiddetta “re-

gola del 55”, ossia la sostituzione valvolare dovrebbe essere eseguita prima che la frazione di eiezione scenda sotto al 55% o che le dimensioni del ventricolo sinistro al termine della sistole superino i 55 mm. La terapia medica dello scompenso (in attesa di un eventuale intervento) si avvale dei farmaci abituali: particolarmente efficaci risultano, in questi pazienti, i vasodilatatori arteriosi che riducono l’entità del rigurgito. L’angina si tratta con nitriti. È importante consigliare, anche ai pazienti asintomatici, l’astensione dagli sforzi intensi, la limitazione del sale alimentare e la profilassi contro l’endocardite infettiva prima di ogni manovra cruenta.

VIZI VALVOLARI POLMONARI La stenosi della valvola polmonare è quasi esclusivamente una malformazione (isolata o associata ad altre) ed è perciò trattata nel capitolo 11, dedicato alle cardiopatie congenite. Raramente l’endocardite reumatica e quella infettiva colpiscono la valvola polmonare, producendo vizi significativi. L’insufficienza polmonare, invece, è per lo più secondaria ad una grave ipertensione polmonare di qualsiasi origine. L’elevata pressione nel circolo arterioso polmonare produce una dilatazione dell’anello valvolare e ne risulta un’insufficienza. Le manifestazioni cliniche dell’insufficienza polmonare sono di gran lunga oscurate dalle più gravi conseguenze dell’ipertensione polmonare e del cuore polmonare che ne consegue (Cap. 13). L’unico segno diretto del rigurgito di sangue in ventricolo destro è un soffio diastolico, molto simile al soffio da insufficienza aortica, che prende il nome di soffio di Graham-Steel. Le differenze col molto più frequente soffio da rigurgito aortico sono poche: si accentua in inspirazione (perché aumenta la massa di sangue nel circolo polmonare); si riduce con la manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa: la manovra produce l’effetto opposto sulla massa ematica polmonare); si accompagna ai segni di ipertensione polmonare (accentuazione della componente polmonare del II tono e click d’eiezione polmonare); comincia dopo la componente polmonare del II tono (visibile con la registrazione del fonocardiogramma), che risulta ritardata per via dell’ipertensione polmonare. Tutti gli altri segni clinici e strumentali fanno riferimento all’ipertensione polmonare e al cuore polmonare che ne consegue. La terapia si rivolge a correggere le cause dell’ipertensione polmonare e a sostenere la funzione del ventricolo destro.

VIZI VALVOLARI MULTIPLI Una lesione organica contemporanea di più valvole è prodotta quasi esclusivamente dall’endocardite reumatica. La combinazione di due o più vizi valvolari può dar luogo a una grande varietà di quadri clinici diversi. In questa sede si prenderanno in considerazione solo le

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interferenze più importanti che si manifestano tra vizi mitralici e aortici. Come regola generale si può affermare che il vizio più a monte, rispetto al flusso del sangue, produce effetti clinici più evidenti di quello più a valle. Questa regola ha due corollari per quanto riguarda le valvole mitrale e aortica. Il primo corollario è che la stenosi mitralica tende in genere a oscurare i segni dei vizi aortici con cui si accompagna. Questo avviene per effetto della riduzione del riempimento ventricolare, e quindi della gettata sistolica, che la stenosi mitralica comporta. D’altro canto le manifestazioni cliniche della stenosi mitralica stessa risultano accentuate e accelerate. Risulta particolarmente difficile valutare la presenza contemporanea di stenosi mitralica e insufficienza aortica. L’associazione di un soffio diastolico da rigurgito e di un rullio mitralico non basta a confermare l’esistenza di un doppio vizio. Nell’insufficienza aortica pura è infatti spesso presente il soffio di Austin-Flint che simula la stenosi mitralica (si veda il paragrafo sull’insufficienza aortica). D’altro canto l’ipertensione polmonare prodotta da una grave stenosi mitralica può dar luogo a un’insufficienza polmonare da dilatazione (si veda il paragrafo sui vizi polmonari) con un soffio di Graham-Steel che simula un’insufficienza aortica. Esiste quindi il doppio rischio

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

di ignorare un vizio mitroaortico combinato o di diagnosticarlo falsamente. Il secondo corollario è che i vizi valvolari aortici tendono in genere ad aggravare le manifestazioni dell’insufficienza mitralica con cui si accompagnano, e a produrre un rapido deterioramento del quadro clinico complessivo. Nella stenosi aortica l’ostacolo all’efflusso ventricolare aumenta l’entità del rigurgito verso l’atrio sinistro. Nell’insufficienza aortica la dilatazione del ventricolo prodotta dal sangue rigurgitante accentua l’insufficienza della valvola atrioventricolare. Anzi, può essere difficile distinguere un vero vizio organico doppio da una semplice insufficienza mitralica funzionale da dilatazione. Per la terapia è ovviamente di estrema importanza il riconoscimento dei vizi associati, perché la correzione di un solo vizio potrebbe risultare non sufficiente o addirittura in molti casi (per es., stenosi mitralica più vizi aortici) potrebbe aggravare il quadro clinico in modo pericoloso. Perciò è importante, in vista dell’intervento, un accurato studio ecocardiografico, emodinamico e angiografico per valutare accuratamente lo stato delle due valvole. La sostituzione con protesi di due valvole contemporaneamente, d’altra parte, comporta un rischio operatorio maggiore e risultati postoperatori meno soddisfacenti.

C A P I T O L O

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CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO) G. FERRARIO

Premessa Per malattie cardiovascolari congenite si intendono le anomalie della struttura o della funzione cardiocircolatoria presenti alla nascita. In questo testo si descrivono solo le forme più comuni cosiddette dell’adulto, cioè le forme più comuni fra quelle cardiopatie congenite che non portano a morte nell’infanzia. Si ritiene che circa lo 0,8% dei bambini nati vivi sia affetto da cardiopatia congenita. Nella tabella 11.1 si riportano i dati relativi all’incidenza delle singole cardiopatie congenite per 10.000 nati vivi. Complessivamente i soggetti di sesso maschile sono più affetti di quelli di sesso femminile, ma esistono notevoli differenze nel rapporto maschi/femmine tra forma e forma.

• L’uso di alcuni farmaci da parte della madre durante la gravidanza favorisce l’insorgenza di cardiopatie congenite: la talidomide, la difenilidantoina, i barbiturici, alcuni antitumorali. • I nati nella cui famiglia vi sono casi di cardiopatie congenite hanno più probabilità di avere vizi cardiaci congeniti.

Classificazione Esistono molte classificazioni di cardiopatie congenite. Quella più seguita (e che adotteremo) divide i difetti cardiaci congeniti in due gruppi: cianogeni e non cianogeni. Nel primo gruppo i pazienti hanno cianosi, nel secondo gruppo no. Ciascun gruppo viene poi ul-

Eziologia Nella maggior parte dei casi la causa della cardiopatia congenita non è nota. Sono state però formulate alcune correlazioni eziologiche di carattere generale. • La rosolia contratta dalla madre durante il primo trimestre di gravidanza aumenta l’incidenza di pervietà del dotto arterioso. • L’abuso di bevande alcoliche durante la gravidanza aumenta il rischio complessivo di cardiopatie congenite.

Tabella 11.1 - Incidenza delle principali cardiopatie congenite per ogni 10.000 bambini nati vivi. • • • • • • • •

Difetti del setto interventricolare Difetti del setto interatriale Pervietà del dotto arterioso Stenosi polmonare Tetralogia di Fallot Coartazione aortica Trasposizione dei grossi vasi Stenosi aortica

20 7 6 6 5 5 3 3

Tabella 11.2 - Classificazione delle principali cardiopatie congenite. Cardiopatie non cianogene • Flusso polmonare aumentato – Pervietà del dotto arterioso di Botallo – Difetti del setto interatriale – Difetti del setto interventricolare – Ritorno venoso polmonare anomalo • Flusso polmonare normale – Stenosi polmonare – Stenosi aortica – Coartazione aortica – Malattie del miocardio e dell’endocardio – Ventricolo sinistro ipoplasico Cardiopatie cianogene • Flusso polmonare ridotto – Tetralogia di Fallot – Atresia della tricuspide – Anomalia di Ebstein • Flusso polmonare aumentato – Trasposizione dei grossi vasi – Ventricolo destro a doppia uscita – Fistola arterovenosa polmonare

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

teriormente suddiviso in due sottogruppi a seconda che il flusso di sangue nel circolo polmonare sia aumentato oppure normale (o ridotto). Nella tabella 11.2 vengono riassunte le principali cardiopatie congenite, raccolte secondo la classificazione enunciata. Le cardiopatie citate rappresentano circa il 90% di tutte le anomalie cardiache congenite. La distinzione in cardiopatie cianogene e non cianogene non è sempre rigorosa. Possono esistere cardiopatie cianogene nelle quali l’ipossiemia del sangue arterioso è lieve e in questi casi il paziente non appare evidentemente cianotico. E vi sono, al contrario, casi di cardiopatie non cianogene che sviluppano cianosi per una serie di modificazioni emodinamiche che verranno ricordate di volta in volta. Nel testo che segue verranno trattate solo le più importanti cardiopatie congenite. Per altre, che sono pure menzionate nella tabella 11.2, si rimanda a testi specialistici.

Aorta

Dotto arterioso pervio

Atrio destro Arteria polmonare

Atrio sinistro

Ventricolo sinistro

Ventricolo destro

CARDIOPATIE NON CIANOGENE CON FLUSSO POLMONARE AUMENTATO Pervietà del dotto arterioso (di Botallo) Il dotto arterioso di Botallo è un vaso che, durante la vita fetale, connette l’arteria polmonare con l’aorta. Esso abbocca l’aorta in una posizione immediatamente distale all’origine dell’arteria succlavia sinistra. Durante la vita fetale il sangue passa dall’arteria polmonare in aorta. Alla nascita il dotto si stringe fino a chiudersi. Lo stimolo che induce l’obliterazione del dotto di Botallo è l’aumento della pressione di ossigeno nel sangue arterioso che segue ai primi atti respiratori. La chiusura del dotto arterioso avviene solitamente nel primo giorno di vita extrauterina; a volte è più tardiva. La pervietà del dotto dopo i tre mesi di vita è da considerare senz’altro patologica. La pervietà del dotto arterioso può essere un difetto isolato (Fig. 11.1) o essere associata ad altri difetti cardiaci congeniti. Le conseguenze emodinamiche del difetto isolato sono legate principalmente a due fattori: le dimensioni del dotto e l’entità delle pressioni e delle resistenze vascolari (sia del circolo polmonare sia del circolo sistemico). Il diametro del dotto può variare da pochi mm a circa 1,5 cm. Normalmente, nella vita extrauterina la pressione presente nell’aorta supera quella della polmonare. Il flusso ematico nel dotto arterioso pervio è pertanto diretto dall’aorta alla polmonare. Se il dotto è di dimensioni ampie, il flusso di sangue nel circolo polmonare aumenta di molto. L’aumentato flusso polmonare aumenta la pressione del piccolo circolo. Inizialmente tale aumento pressorio è reversibile e le pressioni ritornano a valori normali se il dotto viene chiuso chirurgicamente.

Figura 11.1 - Il dotto arterioso prende origine dall’arco aortico distalmente all’arteria succlavia sinistra e imbocca la polmonare subito prima della biforcazione.

A lungo andare, però, può verificarsi un processo noto come reazione di Eisenmenger: le arterie polmonari sottoposte a costante aumento pressorio vanno incontro ad alterazioni anatomiche irreversibili, con aumento persistente delle resistenze polmonari, che diventano superiori alle resistenze del circolo sistemico. Di necessità, la pressione nell’arteria polmonare diventa molto alta, maggiore di quella aortica. Quando questo avviene, la direzione del flusso del dotto arterioso si inverte: dall’arteria polmonare il sangue (non ancora ossigenato) va nell’aorta. L’inversione del flusso comporta un’immissione di sangue venoso nel circolo arterioso sistemico e il paziente diventa cianotico. A questo punto, il quadro clinico risulta completamente cambiato e si dice che il paziente ha una sindrome di Eisenmenger. Si parla di sindrome di Einsenmenger perché il fenomeno “reazione di Einsenmenger”, precedentemente descritto, può verificarsi, oltre che nella persistenza del dotto di Botallo, anche in altre cardiopatie congenite, in particolare nei difetti interventricolari e, raramente, nella comunicazione interatriale. Quando la reazione di Eisenmenger si è verificata, ne deriva un quadro clinico che è lo stesso qualunque sia stata la cardiopatia originale. Tale quadro clinico si chiama, appunto, sindrome di Einsenmenger. A. Sintomi. Se il dotto è piccolo, il paziente è asintomatico. Se il dotto è più ampio, il ventricolo sinistro è sottoposto a un sovraccarico di volume; la quantità di sangue che deve pompare, infatti, è costituita dalla somma di due quantità: quella che serve a nutrire i tessuti più la quantità che ricircola lungo il percorso aortapolmoni-atrio sinistro-ventricolo sinistro. In questo ca-

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

so possono comparire i segni iniziali dello scompenso cardiaco: dispnea da sforzo e facile affaticabilità. Se il difetto non viene corretto, possono manifestarsi in seguito i sintomi dell’insufficienza ventricolare sinistra conclamata. Il dotto arterioso pervio può essere facilmente sede di infezione: si tratta dell’endoarterite infettiva del dotto che ha le stesse caratteristiche dell’endocardite infettiva. Nei casi che vanno incontro a reazione di Eisenmenger si stabilisce una condizione di sovraccarico di pressione a carico del ventricolo destro. Di qui, scompenso cardiaco di tipo destro. B. Segni. La maggior parte dei pazienti con pervietà del dotto di Botallo è di sesso femminile. Il segno di maggiore rilevanza ai fini della diagnosi è il soffio continuo tipico della pervietà del dotto. Solitamente, la pressione in aorta supera quella in arteria polmonare sia in sistole sia in diastole. Il flusso ematico attraverso il dotto è pertanto sia sistolico sia diastolico. Il passaggio di sangue attraverso il dotto determina un soffio intenso, sistodiastolico, che ha la sua massima intensità sul focolaio di ascoltazione della polmonare. Il gradiente diastolico fra aorta e polmonare è massimo quando le valvole semilunari si chiudono all’inizio della diastole. Il soffio, pertanto, è in crescendo-decrescendo con acme in prossimità del II tono. Se il soffio è particolarmente intenso è accompagnato da fremito alla palpazione. Il reperto ascoltatorio classico può modificarsi se il vizio si complica con un aumento significativo delle pressioni polmonari. Se la pressione del piccolo circolo aumenta in modo significativo, il gradiente fra aorta e polmonare si riduce. La riduzione del gradiente comporta una riduzione di intensità del soffio. L’aumento della pressione polmonare determina la comparsa dei segni ascoltatori dell’ipertensione polmonare: in particolare l’intensità della componente polmonare del II tono aumenta. Può essere presente cianosi solo se il vizio è grave e l’ipertensione polmonare inverte la direzione del flusso attraverso il dotto. C. Elettrocardiogramma. L’elettrocardiogramma è normale quando il dotto è piccolo. Se la pervietà del dotto è ampia, il ventricolo sinistro è sottoposto a un aumento significativo di lavoro: all’elettrocardiogramma compaiono i segni di ipertrofia del ventricolo sinistro. Se c’è reazione di Einsenmenger è il ventricolo destro a essere sottoposto a un sovraccarico di lavoro. In questo caso l’elettrocardiogramma mostra i segni dell’ipertrofia ventricolare destra (o segni di ipertrofia destra e sinistra combinati). D. Radiografia del torace. Valgono gli stessi presupposti fisiopatologici elencati per l’elettrocardiogramma: nei casi non complicati sono presenti i segni radiologici di ipertrofia del ventricolo sinistro, ma soprattutto l’arteria polmonare e i rami arteriosi polmona-

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ri appaiono distesi e dilatati in relazione al grande flusso di sangue che percorre il circolo polmonare. Nella radiografia del torace in proiezione antero-posteriore l’arteria polmonare appare dilatata e la trama dei vasi arteriosi polmonari è aumentata (quadro radiologico di “iperafflusso polmonare”). La sindrome di Eisenmenger è invece caratterizzata dal persistere della dilatazione dell’arteria polmonare e dei suoi rami principali, ma le zone periferiche dei campi polmonari sono particolarmente povere di trama (perché i vasi sono ristretti). E. Ecocardiografia. L’ecocardiografia bidimensionale può mettere direttamente in evidenza il dotto arterioso pervio. Possono essere presenti i segni di sovraccarico mono o biventricolare. Con la tecnica Doppler è possibile identificare la direzione anomala dei flussi. Nei casi non complicati, in diastole il flusso di sangue è diretto dall’aorta alla polmonare. Ponendo il volume campione nell’arteria polmonare, è possibile registrare un flusso anomalo diastolico turbolento. Col color-Doppler è possibile visualizzare direttamente il dotto. F. Cateterismo cardiaco. L’arteria polmonare riceve sangue arterioso proveniente dall’aorta. La misurazione del grado di ossigenazione del sangue (ossimetria) mette pertanto in evidenza una differenza di ossigenazione fra i campioni di sangue prelevati nell’arteria polmonare e quelli prelevati nel ventricolo destro. Mediante cateterismo si possono anche misurare direttamente le pressioni e le resistenze del circolo polmonare. Le pressioni e le resistenze del piccolo circolo possono, come si è visto, essere normali o aumentate a seconda del flusso di sangue che passa attraverso il dotto. G. Decorso. Il decorso naturale della pervietà del dotto arterioso dipende dalle dimensioni del dotto e dalle condizioni del circolo polmonare. Se il dotto ha dimensioni piccole, il paziente è asintomatico e le sue prospettive di vita non sono influenzate dalla cardiopatia. Se il vizio è molto ampio, il paziente può morire nei primi mesi di vita per scompenso cardiaco. Nei più frequenti casi intermedi il decorso clinico è caratterizzato da: assenza di sintomi fino all’adolescenza; dispnea da sforzo e affaticabilità precoce intorno ai vent’anni di età; scompenso cardiaco verso i quarant’anni. Il flusso ematico anomalo nel dotto pervio crea condizioni favorevoli per l’insorgenza di infezioni batteriche (endoarteriti) a carico del dotto stesso. Le endoarteriti del dotto possono manifestarsi in qualsiasi momento della vita. H. Terapia. La terapia è di tipo chirurgico: consiste nella chiusura del dotto. L’intervento è semplice e presenta una bassa incidenza di complicazioni. Non richiede l’impiego della circolazione extracorporea. Nei casi

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

complicati da ipertensione polmonare il rischio operatorio è maggiore. Va praticata di regola la profilassi antibiotica per l’endoarterite batterica.

Difetti del setto interatriale I difetti del setto interatriale (DIA) rappresentano la più frequente anomalia cardiaca congenita. È stato calcolato che i difetti interatriali costituiscono da soli il 15% dei difetti cardiaci congeniti nei soggetti che arrivano al primo anno di vita. La diagnosi di difetto interatriale viene frequentemente posta per la prima volta nell’età adulta. I soggetti di sesso femminile ne sono interessati in misura circa doppia rispetto ai maschi. Nella vita extrauterina il circolo venoso e il circolo arterioso sono completamente separati. In particolare a livello atriale, il setto interatriale impedisce che il sangue arterioso presente nell’atrio sinistro si mescoli col sangue venoso presente nell’atrio destro. Nei difetti interatriali questa condizione viene a cadere: l’atrio sinistro comunica tramite il difetto settale con l’atrio destro e, dato che in quest’ultimo la pressione è minore, si ha passaggio di sangue (shunt) da sinistra a destra. I difetti interatriali vengono suddivisi in tre varietà principali a seconda della sede: • il difetto tipo ostium secundum; • il difetto tipo ostium primum; • il difetto del seno venoso. Nel tipo ostium secundum il difetto interatriale è posto nella porzione media del setto a livello della regione del forame ovale. Nel tipo ostium primum il difetto è posto nella parte inferiore del setto a ridosso del piano atrioventricolare. Nel difetto del seno venoso la comunicazione interatriale avviene in prossimità dello sbocco della vena cava superiore nell’atrio destro. Più dell’80% dei DIA sono del tipo ostium secundum. Le dimensioni del difetto interatriale variano da pochi millimetri a 4-5 cm. Difetto interatriale tipo ostium secundum Il DIA consente una comunicazione fra atrio sinistro e atrio destro. Nell’atrio sinistro la pressione è più alta che nell’atrio destro, pertanto il flusso del sangue attraverso la comunicazione va da sinistra a destra. Conseguenze: parte del sangue arterioso ossigenato presente in atrio sinistro si mescola col sangue venoso dell’atrio destro; il flusso nel circolo polmonare aumenta di una quota corrispondente alla quantità di sangue che passa da sinistra a destra attraverso il difetto. L’entità di questa conseguenza è proporzionale a due fattori: le dimensioni del difetto e la pressione presente nel circolo polmonare. Solitamente il difetto ha dimensioni superiori ai 2 cm2 e consente un significativo passaggio di sangue

nell’atrio destro: ciò comporta un aumento del flusso di sangue nel circolo polmonare. Inizialmente l’aumentato flusso polmonare non modifica significativamente le pressioni polmonari. La pressione polmonare può aumentare nell’età adulta: dapprima in maniera reversibile e talora irreversibile (si veda quanto detto per il dotto arterioso pervio: reazione di Eisenmenger). Nei rari casi in cui l’ipertensione polmonare secondaria all’iperafflusso di sangue determina un aumento della pressione nel ventricolo destro, e secondariamente nell’atrio destro, il flusso attraverso la comunicazione si inverte: sangue venoso entra nel circolo arterioso e il paziente diviene cianotico; si ha allora la sindrome di Eisenmenger. A. Sintomi. La sintomatologia dipende dalle dimensioni del difetto. Nei difetti di media grandezza il paziente è asintomatico fino ai 16-18 anni di età. I primi sintomi sono la dispnea da sforzo e la facile affaticabilità; questi sintomi tendono a progredire col passare degli anni. I grossi difetti interatriali possono favorire l’insorgenza di infezioni delle vie respiratorie. La distensione degli atri dovuta all’iperafflusso di sangue facilita l’insorgenza di aritmie ipercinetiche sopraventricolari. B. Segni. La diagnosi di DIA viene solitamente sospettata all’ascoltazione cardiaca e viene poi confermata dagli esami strumentali. Il segno più caratteristico dell’ascoltazione è costituito dallo sdoppiamento del II tono cosiddetto fisso. Il II tono è composto dalla componente aortica e dalla componente polmonare. In condizioni normali la componente aortica precede quella polmonare. L’intervallo che separa le due componenti dipende dagli atti del respiro: in inspirazione l’intervallo è maggiore; in espirazione è minore, fino ad essere praticamente nullo. L’inspirazione, infatti, riduce la pressione intratoracica e facilita il ritorno di sangue venoso nell’atrio destro. L’aumento del ritorno venoso nell’altrio destro aumenta il volume di sangue nel ventricolo destro. Questo a sua volta aumenta il tempo necessario per lo svuotamento sistolico del ventricolo destro. L’aumento della durata della sistole del ventricolo destro fa ritardare la chiusura della valvola polmonare e perciò ritarda l’inscrizione della componente polmonare del II tono. Il contrario avviene nell’espirazione. In presenza di DIA, il flusso attraverso atrio destro, ventricolo destro e arteria polmonare è aumentato e costante sia in inspirazione che in espirazione. In espirazione, infatti, la quota di sangue “persa” dal circolo refluo venoso periferico (per aumento della pressione intratoracica) viene compensata dall’aumento del flusso attraverso il difetto. L’intervallo che separa P2 (componente polmonare del II tono) da A2 (componente aortica) è pertanto ampio e non varia con le fasi del respiro. Allo sdoppiamento fisso del II tono si accompagnano altri due segni ascoltatori: il soffio sistolico eiettivo udibile sul focolaio della polmonare e il rumore meso-

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diastolico che si apprezza sul focolaio di ascoltazione della tricuspide. Il primo è dovuto all’aumento del flusso di sangue in sistole attraverso la valvola polmonare; il secondo al flusso diastolico torrenziale attraverso la tricuspide. C. Elettrocardiogramma. L’aumento di flusso nel ventricolo destro determina il quadro elettrocardiografico di sovraccarico di volume del ventricolo destro: in V1 è presente un complesso rSr che è molto caratteristico. Nei casi in cui compare ipertensione polmonare, l’elettrocardiografia può mostrare il quadro classico dell’ipertrofia del ventricolo destro con sovraccarico sistolico: R in V1 con T negativa. D. Radiografia del torace. Alla radiografia del torace compaiono i segni di dilatazione dell’atrio destro, del ventricolo destro, dell’arteria polmonare e dei suoi rami. La vascolarizzazione polmonare è accentuata (quadro di iperafflusso polmonare). All’esame radioscopico i rami principali dell’arteria polmonare appaiono vistosamente pulsanti (danza ilare). E. Ecocardiogramma. I segni ecografici di DIA sono per lo più indiretti e sono rappresentati dal sovraccarico del ventricolo destro. In particolare l’ecocardiogramma TM mostra un ventricolo destro dilatato e un movimento paradosso del setto interventricolare. I difetti di una certa entità sono visibili direttamente con l’ecografia bidimensionale. Con la tecnica Doppler si può mettere in evidenza il flusso anomalo di sangue che, nelle condizioni non complicate, è diretto dall’atrio sinistro all’atrio destro attraverso il difetto settale. Il color-Doppler mostra direttamente il flusso di sangue che attraversa il DIA nella direzione sinistra-destra. F. Cateterismo. Il cateterismo cardiaco serve per misurare il contenuto di ossigeno nel sangue e per determinare le pressioni nelle camere destre del cuore e del circolo polmonare. L’ossimetria mette in evidenza un gradiente nel contenuto di ossigeno fra i campioni di sangue prelevati nell’atrio destro e quelli prelevati nella vena cava. Solitamente, le pressioni nel circolo polmonare dei DIA di media gravità sono normali. G. Decorso. La chiusura spontanea del DIA tipo ostium secundum è molto rara. Nella massima parte dei casi i sintomi compaiono nell’età adulta e sono progressivi in assenza di una correzione chirurgica. Il 75% dei soggetti non operati muore per insufficienza cardiaca verso i 50 anni d’età. H. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nella chiusura del difetto o per sutura diretta o per applicazione di un “patch”. Difetto interatriale tipo ostium primum Durante lo sviluppo embrionale la parte distale del setto interatriale si completa insieme con la formazione

del piano atrioventricolare e della parte prossimale membranosa del setto interventricolare. La costruzione ottimale di ciascuna di queste strutture dipende dallo sviluppo armonico delle altre. È per questo che, spesso, le anomalie di formazione del setto interatriale distale (tipo ostium primum) si accompagnano a vizi congeniti a carico del setto interventricolare membranoso e delle valvole atrioventricolari. I difetti più frequenti dell’apparato valvolare mitralico e tricuspidale che si accompagnano al DIA tipo ostium primum sono: a) fissurazione (cleft) dei lembi valvolari; b) corde tendinee corte; c) inserzione anomala dei muscoli papillari. Queste anomalie (da sole o variamente combinate fra loro) determinano un’insufficienza delle valvole atrioventricolari. Al DIA tipo ostium primum può associarsi anche un difetto di formazione del setto interventricolare nella sua porzione membranosa: il ventricolo sinistro è in diretta comunicazione col ventricolo destro. Il complesso DIA tipo ostium primum più difetto del setto membranoso interventricolare prende anche il nome di canale atrioventricolare comune. Le caratteristiche emodinamiche dell’ostium primum dipendono dalla presenza o meno di vizi associati e dalla loro gravità. L’ostium primum isolato, privo cioè di vizi associati a carico del setto interventricolare e delle valvole atrioventricolari, ha caratteri emodinamici sovrapponibili a quelli descritti per l’ostium secundum. Anche l’esame obiettivo, radiologico ed ecocardiografico dell’ostium primum isolato sono simili a quelli descritti nell’ostium secundum. L’elettrocardiogramma dell’ostium primum ha (rispetto all’elettrocardiogramma dell’ostium secundum) una peculiarità. Questa peculiarità deriva dall’anomala formazione del setto interatriale distale (ed eventualmente del setto interventricolare membranoso) che spesso coinvolge il tessuto di conduzione. Il gruppo di fibre anteriori della branca sinistra è il distretto più frequentemente coinvolto: da ciò un’anormale diffusione dell’eccitamento nel ventricolo sinistro. L’elettrocardiogramma mostra (in circa il 90% dei casi di ostium primum) il quadro dell’emiblocco anteriore sinistro: deviazione assiale sinistra marcata (–30°) associata ad onda q evidente in D1 e aVL. L’evoluzione naturale dell’ostium primum è più grave di quella dell’ostium secundum: la mortalità è più precoce e complessivamente più elevata. La terapia è di tipo chirurgico. Il DIA tipo seno venoso è il più raro delle tre forme di DIA. Il quadro clinico del DIA tipo seno venoso è sovrapponibile a quello tipo ostium secundum.

Difetti del setto interventricolare Per difetto del setto interventricolare (DIV) si intende un difetto di formazione del setto che separa i due ventricoli. Il difetto mette in comunicazione diretta il ventricolo destro con il ventricolo sinistro.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

➀ ➁ ➂ ➃

Ventricolo destro

Figura 11.2 - Nel disegno sono rappresentate le quattro principali localizzazioni di difetto interventricolare. ➀ sopracristale; ➁ inferocristale; ➂ del setto membranoso; ➃ del setto muscolare.

I DIV sono un vizio cardiaco congenito frequente e vengono diagnosticati per lo più in età prepuberale; è rara la diagnosi di DIV nell’età adulta. Il DIV può presentarsi come vizio isolato o associato ad altre anomalie congenite. I DIV possono essere distinti in base a tre parametri: le dimensioni, la sede e il numero. • La dimensione del DIV può variare da pochi mm2 fino ad alcuni cm2. • La maggior parte dei DIV è posta a livello della porzione prossimale membranosa del setto. I difetti della porzione muscolare sono chiamati difetti settali muscolari. I difetti della porzione membranosa vengono ulteriormente suddivisi a seconda della loro collocazione relativamente alla crista ventricularis. La crista ventricularis è quella cresta muscolare che attraversa la parte posteriore del canale di efflusso del ventricolo destro. Si distinguono DIV sopracristali e inferocristali, a seconda che siano posti sopra o sotto la crista ventricularis (Fig. 11.2). La maggior parte dei DIV membranosi è sottocristale. I difetti sottocristali sono posti in prossimità della valvola aortica e possono accompagnarsi a difetti congeniti di questa valvola. I difetti sopracristali giacciono immediatamente al di sotto della valvola polmonare. • I difetti della porzione membranosa sono solitamente singoli. I difetti della porzione muscolare del setto interventricolare possono essere multipli.

A. Fisiopatologia. In presenza di difetto interventricolare, il sangue arterioso presente nel ventricolo sinistro può passare nel ventricolo destro. La direzione del flusso è da sinistra a destra perché la pressione nel ventricolo sinistro è maggiore di quella nel ventricolo destro. In presenza di DIV parte del sangue arterioso del ventricolo sinistro si mescola col sangue venoso presente nel ventricolo destro. L’entità del flusso attraverso il difetto dipende dalle dimensioni del difetto e dal gradiente pressorio presente fra ventricolo sinistro e ventricolo destro. Se il difetto è piccolo, il flusso di sangue verso il ventricolo destro è scarso; le pressioni nel ventricolo destro e nel circolo polmonare restano normali. Si usa spesso indicare questa condizione anomala, ma clinicamente innocua, come malattia di Roger. Se il difetto è grande, il flusso di sangue da sinistra a destra aumenta significativamente: aumenta la pressione del circolo polmonare. Inizialmente l’incremento pressorio è reversibile (si veda in precedenza Pervietà del dotto arterioso di Botallo); col tempo l’ipertensione polmonare può diventare irreversibile per la comparsa di anomalie dei vasi del piccolo circolo secondarie all’aumento del flusso (reazione di Eisenmenger). L’aumento di pressione nel circolo polmonare si ripercuote sul ventricolo destro. L’aumento di pressione del ventricolo destro riduce il flusso sinistra-destra attraverso il DIV. Se la pressione in ventricolo destro diventa simile a quella sistemica, il flusso attraverso il difetto può invertirsi: sangue venoso passa nel circolo sistemico arterioso con comparsa di cianosi (a questo punto si parlerà di sindrome di Eisenmenger). B. Sintomi. Se il difetto è piccolo, il paziente è asintomatico. I difetti più ampi determinano un aumento significativo del flusso e, al di là di una certa portata cardiaca, della pressione polmonare. I pazienti lamentano i sintomi della congestione polmonare: facile affaticabilità, dispnea da sforzo. Più tardi si può avere edema polmonare acuto. L’aumento del flusso polmonare altera i normali equilibri di ventilazione-perfusione e facilita (come nel DIA) la comparsa di infezioni a carico dei polmoni. La cianosi è presente solo nei casi con grave ipertensione polmonare e inversione del flusso attraverso il difetto. C. Segni. Il principale elemento di diagnosi di DIV deriva dall’ascoltazione del cuore. Il passaggio di sangue attraverso il difetto avviene in sistole, quando esiste un gradiente significativo tra la pressione del ventricolo sinistro e quella del ventricolo destro. Il flusso di sangue dal ventricolo sinistro al destro determina un rumore olosistolico. Il rumore si apprezza meglio sulla marginosternale sinistra a livello del IV spazio intercostale. Il soffio ha solitamente un’intensità compresa fra 4 e 6 sesti; ha forma per lo più “a plateau” (infatti il gradiente ventricolo sinistro-ventricolo destro si mantiene significativo per tutta la durata della sistole) e può accompagnarsi a fremito.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

In presenza di ipertensione polmonare grave, il flusso ventricolo sinistro-ventricolo destro è molto ridotto: il rumore tipico del DIV può essere assente e possono essere presenti solo i segni ascoltatori dell’ipertensione polmonare. I segni classici dell’ipertensione polmonare sono: un aumento d’intensità della componente polmonare del II tono, un soffio sistolico eiettivo sul focolaio polmonare ed eventualmente un click protosistolico di apertura della valvola polmonare. Se il DIV è sufficientemente ampio, il flusso polmonare è aumentato in modo significativo. L’aumento del flusso polmonare ritarda la chiusura della valvola polmonare: la componente P2 del II tono è ritardata. Lo sdoppiamento del II tono (più ampio quindi del normale) è comunque mobile con le fasi del respiro.

difetto è ampio è quello della gettata polmonare, che si considera eccessivamente alta se è 1,5 volte quella sistemica. I difetti ampi non operati portano a morte il 40% dei soggetti prima dei vent’anni e l’80% prima dei quaranta.

D. Elettrocardiogramma. Se il difetto è piccolo, l’elettrocardiogramma è normale. Se il difetto è ampio, sia il ventricolo sinistro che il ventricolo destro sono sottoposti ad un sovraccarico di lavoro. Questo aumento del lavoro determina la formazione di quadri elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, destra o biventricolare.

CARDIOPATIE NON CIANOGENE CON FLUSSO POLMONARE NORMALE

E. Radiografia del torace. L’aumento del lavoro dei ventricoli e l’aumento del flusso polmonare determinano i segni radiologici di dilatazione ventricolare (destra e sinistra), dilatazione dell’arteria polmonare e dei suoi rami principali, aumento della trama vascolare polmonare (iperafflusso polmonare). F. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma TM evidenzia i segni indiretti del sovraccarico del cuore: soprattutto aumento di diametro delle cavità. L’esame bidimensionale può, in alcuni casi, consentire la visione diretta del difetto. Per quanto riguarda la tecnica Doppler, si rimanda a quanto detto a proposito dell’uso della metodica nel DIA. Anche in questo caso l’esame mette in evidenza un flusso anomalo di corrispondenza del difetto. Il color-Doppler, inoltre, mette direttamente in evidenza il flusso anomalo. G. Cateterismo cardiaco. Il ventricolo destro riceve sangue arterioso dal ventricolo sinistro attraverso il DIV. Il sangue prelevato dal ventricolo destro è perciò più ossigenato di quello presente nell’atrio destro. Il cateterismo consente anche la misurazione delle pressioni nell’arteria polmonare. L’ossimetria e la misurazione delle pressioni polmonari consentono una stima indiretta dell’entità del difetto, mediante valutazione comparativa della portata (gettata/min) nel circolo polmonare e nel circolo sistemico. H. Evoluzione. I piccoli DIV possono chiudersi spontaneamente. Il difetto interventricolare piccolo che non si chiude ma ha scarsa rilevanza emodinamica (malattia di Roger) non necessita di intervento chirurgico. I difetti ampi non si chiudono spontaneamente e vanno sempre operati. Un parametro utile per decidere se un

Il flusso attraverso il difetto interventricolare crea una situazione emodinamica che facilita l’impianto di batteri a ridosso del difetto. L’infezione (endocardite) può avvenire anche se il difetto è piccolo. I. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nell’applicazione di un patch di materiale sintetico. Il DIV di qualunque dimensione richiede sempre la profilassi dell’endocardite batterica.

Stenosi polmonare Nella stenosi della polmonare è ostacolato lo svuotamento del ventricolo destro. L’ostruzione congenita allo svuotamento del ventricolo destro può avvenire per la presenza di malformazioni diverse. Queste malformazioni possono essere poste a livello della valvola polmonare ovvero nell’infundibolo sottovalvolare. L’ostruzione a livello valvolare è caratterizzata dall’assenza della valvola semilunare; la valvola è sostituita da un diaframma concavo che al centro ha una piccola apertura. L’ostruzione a livello dell’infundibolo può essere dovuta: a) alla presenza di una struttura fibrosa, posta immediatamente sotto il piano della valvola polmonare; b) a una diffusa ipertrofia muscolare dell’infundibolo. In ciascuna di queste varietà il ventricolo destro è sottoposto a un sovraccarico di lavoro, la cui entità dipende essenzialmente dalle dimensioni dell’ostruzione. Il sovraccarico di lavoro determina un’ipertrofia del ventricolo destro. L’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro fa aumentare la pressione all’interno del ventricolo e crea un gradiente pressorio sistolico fra ventricolo destro e arteria polmonare. Questo gradiente pressorio sistolico è necessario per mantenere il flusso attraverso l’ostruzione. L’aumento della pressione nel ventricolo destro può determinare, a monte, un aumento della pressione dell’atrio destro. Se l’aumento della pressione nell’atrio destro supera quella dell’atrio sinistro, si può avere l’apertura del forame ovale e passaggio di sangue venoso nel circolo arterioso. Il forame ovale, infatti, in molti casi si comporta come una porta incernierata su uno stipite: se viene spinta contro lo stipite resta chiusa, se viene spinta in direzione opposta si apre. In condizioni fisiologiche la struttura che chiude il forame ovale viene spinta da sinistra verso destra contro il profilo del forame (la pressione nell’atrio sinistro, infatti, supera quella del destro). Se la situazione pressoria si inverte, il forame ovale può aprirsi e consentire il passaggio di sangue da destra a sinistra.

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I sintomi dipendono dalla gravità dell’ostruzione. Se l’ostruzione è lieve, i sintomi sono assenti. L’ostruzione di media gravità solitamente è asintomatica fino all’età adulta. L’ostruzione grave è sintomatica anche nel bambino. I sintomi principali sono la dispnea e la facile affaticabilità. L’inversione del flusso attraverso il forame ovale può determinare la comparsa di cianosi. A. Segni. Il sangue che viene spinto dal ventricolo destro attraverso l’ostruzione determina la formazione del principale elemento di diagnosi: un rumore sistolico intenso, rude, udibile soprattutto sul focolaio di ascoltazione della polmonare. Il rumore della stenosi polmonare ha conformazione “a diamante” (in crescendo-decrescendo con acme centrale). L’intensità del soffio e la sua morfologia costituiscono una guida per stabilire la gravità dell’ostruzione. Quando il sangue passa attraverso l’ostruzione, infatti, il flusso cessa di essere laminare e diventa vorticoso, con rumore tanto più intenso quanto maggiore è l’ostruzione. Un secondo parametro è la morfologia del soffio. L’acme del soffio corrisponde al momento in cui è massimo il flusso di sangue attraverso l’ostruzione. Al flusso massimo corrisponde il massimo gradiente pressorio fra ventricolo destro e arteria polmonare. Se il massimo gradiente è precoce, l’ostruzione è lieve; se è tardivo, l’ostruzione è grave. Infatti, in presenza di una lieve ostruzione l’aumento di pressione endoventricolare, necessario per garantire il flusso attraverso l’ostruzione, è modesto. Tale modesto aumento viene raggiunto rapidamente. Se l’ostruzione è grave, l’incremento di pressione richiesto è più elevato e viene raggiunto solo tardivamente. L’ostruzione aumenta il tempo necessario per lo svuotamento del ventricolo destro. La valvola polmonare si chiude in ritardo e la componente polmonare del II tono è distante dalla componente aortica. Maggiore è l’intervallo, più grave è la stenosi. B. Elettrocardiogramma e radiografia del torace. Quando la pressione sistolica del ventricolo destro raggiunge o supera i 60 mmHg si ha sviluppo di un’ipertrofia ventricolare destra significativa che si manifesta all’ECG con onda R maggiore di 7 mm in V1 e V2, più deviazione a destra dell’asse di QRS e T negativa in V1-V2 e in D2, D3, aVF. La radiografia del torace mette in evidenza una dilatazione sovrastenotica dell’arteria polmonare e l’eventuale dilatazione del ventricolo destro. Sia la radiografia sia l’ecocardiografia sono alterate in misura proporzionale all’entità dell’ostruzione. Più l’ostruzione è grave, maggiore è il sovraccarico di lavoro cui è sottoposto il ventricolo destro. Il sovraccarico di lavoro determina un’ipertrofia del ventricolo destro che può essere apprezzata con gli esami strumentali. C. Ecocardiogramma. L’ecocardiogramma bidimensionale consente la visualizzazione diretta sia dell’infundibolo del ventricolo destro sia della valvola polmonare.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Con la tecnica Doppler si può mettere in evidenza il flusso turbolento sistolico presente nell’arteria polmonare a valle dell’ostruzione. La velocità massima del flusso registrata dopo l’ostruzione consente di risalire al gradiente pressorio transvalvolare. D. Cateterismo cardiaco. Mette in evidenza il gradiente pressorio a cavallo dell’ostruzione. A gradiente maggiore corrisponde un’ostruzione più grave. E. Evoluzione. Dipende dal grado di ostruzione. Ostruzioni lievi hanno un decorso favorevole: il paziente è asintomatico ed ha un’aspettativa di vita normale. Le ostruzioni gravi portano a morte il paziente prima della pubertà. La causa di morte principale è lo scompenso cardiaco intrattabile. I pazienti con stenosi polmonare sono esposti al rischio di endocarditi infettive. Il rischio è indipendente dalla gravità dell’ostruzione. F. Terapia. È di tipo chirurgico. È indicata in tutti i casi di stenosi polmonare ad eccezione dei casi lievi. Va praticata la profilassi dell’endocardite batterica.

Stenosi aortica A. Aorta bicuspide. L’aorta bicuspide è la cardiopatia congenita più frequente: può determinare stenosi oppure no. Nei casi di stenosi il quadro clinico è sovrapponibile a quello descritto per la stenosi acquisita. La bicuspidia che non genera stenosi è asintomatica. La diagnosi è per lo più occasionale. Viene posta spesso nel corso di un esame ecocardiografico eseguito per altri motivi. B. Coartazione dell’aorta. Per coartazione aortica si intende una costrizione congenita del vaso: l’aorta è di calibro ridotto per un tratto più o meno lungo. La sede più frequente di coartazione è a livello della parte superiore dell’aorta discendente. La coartazione aortica viene distinta in due forme principali: la forma “postduttale” o dell’adulto; la forma “preduttale” o infantile (Fig. 11.3). La forma postduttale viene anche chiamata dell’adulto perché consente la sopravvivenza fino all’età adulta. La forma infantile è più grave: difficilmente il paziente raggiunge l’età adulta. Sia la forma preduttale sia la forma postduttale ostacolano il regolare flusso di sangue dall’arco aortico all’aorta discendente. La diversità di prognosi dei due tipi di coartazione dipende dal diverso grado di ostruzione creato, il quale, a sua volta, dipende dalle diverse caratteristiche anatomiche. Nella forma dell’adulto la costrizione del vaso è solitamente circoscritta. L’ostruzione è situata in una posizione immediatamente distale al legamento arterioso (il residuo fibroso del dotto di Botallo). La forma infantile interessa l’aorta nel segmento prossimale al dotto di Botallo ed è di solito caratterizzata dall’ipoplasia di un tratto esteso dell’arco aortico.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

A.

Arteria succlavia sinistra

Aorta Legamento arterioso

Arteria polmonare

B. Aorta

Arteria succlavia sinistra Legamento arterioso Coartazione Arteria polmonare

Arteria succlavia sinistra C. Aorta

Coartazione Dotto arterioso Arteria polmonare

Figura 11.3 - I disegni confrontano un’aorta normale (A) con una coartazione postduttale (B) e una preduttale (C).

La coartazione aortica (nelle due forme) si può associare a costrizioni localizzate sia dell’arteria succlavia sinistra sia dell’aorta addominale. La forma infantile si associa spesso ad altri vizi cardiaci congeniti. I vizi più frequenti sono la valvola aortica bicuspide e la pervietà del dotto arterioso. C. Fisiopatologia. La coartazione aortica ostacola il regolare flusso di sangue attraverso il tratto prossimale dell’aorta discendente verso l’aorta toracica. Le conseguenze di questo ostacolo dipendono dalla gravità dell’ostruzione. La gravità dell’ostruzione, a sua volta, deriva dal calibro del vaso nel tratto coartato e dalla lunghezza della costrizione. L’ostacolo del flusso attraverso la coartazione determina due conseguenze emodinamiche principali: tutte le strutture vascolari che stanno a monte dell’ostruzione sono sottoposte ad aumento della pressione ematica; tutte quelle che stanno a valle sono sottoposte a riduzione della pressione. Aumenta perciò la pressione del sangue sia nell’arco aortico sia nei vasi che da esso originano: l’arteria succlavia sinistra, la carotide comune sinistra e l’arteria anonima. L’aumento di pressione nell’arco aortico aumenta la pressione sistolica del ventricolo sinistro. L’aumento di

pressione sistolica fa aumentare il lavoro del ventricolo sinistro. A valle dell’ostruzione la pressione diminuisce: è ridotta, in particolare, nell’aorta toracica e addominale e nei suoi rami principali. Si crea perciò un gradiente di pressione fra i vasi che originano dal tratto di aorta posto sopra e quelli che originano dal tratto posto sotto la coartazione; questo gradiente facilita il flusso di sangue attraverso le arterie che mettono in comunicazione i due distretti a lato della coartazione. Si sviluppa, cioè, un circolo collaterale costituito da arterie dilatate e tortuose. Il circolo collaterale contribuisce a ridurre il gradiente di pressione e di flusso determinato dalla coartazione. Il circolo collaterale principale è rappresentato dalle arterie succlavie e dai loro rami. Questi vasi, attraverso le arterie intercostali, portano sangue alle arterie mammarie interne. Le arterie mammarie interne sono variamente connesse col circolo arterioso collegato con l’aorta nella sua porzione distale alla coartazione. D. Sintomi. La varietà infantile di coartazione aortica è solitamente grave. Si manifesta molto precocemente con scompenso cardiaco. I sintomi della forma postduttale dipendono dal grado di ostruzione. Se l’ostruzione è lieve, il paziente può essere asintomatico fino all’età adulta. Nelle ostruzioni di media gravità i sintomi compaiono nell’adolescenza. La sintomatologia è quella dello scompenso ventricolare sinistro. A volte il paziente manifesta una facile affaticabilità, che viene riferita soprattutto agli arti inferiori. L’aorta, nella sede della coartazione, può essere sede di impianto di germi: i sintomi dell’arterite possono essere la prima manifestazione del vizio. E. Segni. I segni fisici principali della coartazione aortica sono rappresentati: a) dalla riduzione dei polsi femorali; b) dalla differenza di pressione arteriosa sistolica fra gli arti superiori e gli arti inferiori. Nel bambino piccolo questa differenza è dovuta essenzialmente alla riduzione della pressione arteriosa negli arti inferiori. Nell’adolescente e nell’adulto la differenza si accentua per un incremento progressivo della pressione negli arti superiori. Solitamente, il gradiente di pressione sistolica fra arti superiori e arti inferiori è superiore ai 30 mm di mercurio. Il sangue che passa attraverso l’ostruzione determina la formazione di un rumore sistolico che si apprezza sia sulla parasternale sinistra sia sul dorso in corrispondenza della colonna vertebrale toracica. Il soffio è in crescendo con un acme telesistolico. L’elettrocardiogramma mostra un’ipertrofia del ventricolo sinistro tanto più grave quanto maggiore è l’ostruzione. La radiografia del torace è caratteristica. Sono presenti i segni dell’ipertrofia ventricolare sinistra. I margini inferiori della parte posteriore delle coste presentano delle irregolarità. Queste irregolarità sono dovute all’erosione ossea determinata dalle arterie intercostali che, come si è visto, sono dilatate per la presenza del circolo collaterale.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Le incisure costali sono un segno radiologico tardivo, che solitamente compare dopo i 12 anni di età. L’ecocardiogramma bidimensionale può fornire la visione diretta della coartazione aortica. Il Doppler evidenza il flusso turbolento sistolico presente dopo la coartazione. La velocità massima del flusso registrata dopo l’ostruzione consente di valutare il gradiente di pressione posto a cavallo della coartazione. Se la coartazione non viene corretta, il paziente vive mediamente fino a 30-35 anni. F. Terapia. La terapia è chirurgica. L’età elettiva di intervento è fra 8 e 12 anni.

CARDIOPATIE CIANOGENE CON RIDOTTO FLUSSO POLMONARE Tetralogia di Fallot La tetralogia di Fallot è una cardiopatia congenita costituita da quattro fattori fondamentali: difetto del setto interventricolare; ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro; destroposizione aortica; ipertrofia ventricolare destra. La tetralogia di Fallot è la più frequente cardiopatia cianogena congenita: rappresenta il 6% di tutti i vizi cardiaci congeniti. • Difetto interventricolare. Il difetto del setto interventricolare di solito è ampio; è per lo più localizzato a livello del setto membranoso. Nella maggior parte dei casi il difetto è posto sopra la crista ventricularis. • Ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro. Solitamente l’ostruzione all’efflusso dal ventricolo destro è a livello infundibolare. L’alterazione anatomica può essere rappresentata sia da una costrizione di tutto l’infundibolo sia dalla presenza di una struttura fibrosa posta nella parte più bassa dell’infundibolo stesso. In circa il 20% dei casi l’ostruzione all’efflusso è rappresentata da una stenosi della valvola polmonare. • Destroposizione aortica. L’aorta, di solito, è posta a cavallo del setto interventricolare. Origina in parte dal ventricolo destro e in parte dal ventricolo sinistro. • Ipertrofia del ventricolo destro. L’ipertrofia del ventricolo destro deriva dalle condizioni emodinamiche che si vengono a creare per la presenza dei precedenti tre difetti. A. Fisiopatologia. Il sangue spinto dal ventricolo destro verso l’arteria polmonare viene ostacolato dall’ostruzione dell’infundibolo e solo in parte prende la via del circolo polmonare. I vasi polmonari sono pertanto ipoperfusi. La quota di sangue che non può passare nel circolo polmonare ha due vie alternative: l’aorta (che in parte origina dal ventricolo destro) e il difetto settale. L’aorta

nasce a cavaliere del difetto settale. Pertanto, anche il sangue che attraversa il setto entra nell’aorta, utilizzando la porzione del vaso che ha origine dal ventricolo sinistro. In entrambi i casi (direttamente in aorta o previo passaggio attraverso il setto) sangue venoso entra nel circolo sistemico. L’ingresso di sangue venoso nel circolo sistemico determina ipossiemia arteriosa e cianosi. Il ventricolo destro opera in condizioni di sovraccarico a causa delle elevate resistenze al flusso contro le quali deve lavorare: l’ostruzione polmonare e le pressioni sistemiche presenti sia nell’aorta sia nel ventricolo sinistro al di là del difetto settale. Il ventricolo destro, pertanto, diventa ipertrofico. L’entità del flusso relativo attraverso l’ostruzione polmonare e nel circolo periferico dipende dall’entità dell’ostruzione e dalle resistenze del circolo sia polmonare sia sistemico. B. Sintomi. La diagnosi avviene di solito precocemente. Il bambino piccolo è irritabile, piange con facilità e mangia poco. Durante il pianto compare o si accentua la cianosi. Ciò è dovuto a un aumento delle resistenze del circolo polmonare: l’aumento delle resistenze polmonari è secondario all’aumento della pressione intratoracica dovuta alla manovra di Valsalva effettuata durante il pianto. La stessa cosa avviene in altre condizioni caratterizzate da una manovra di Valsalva: tosse e defecazione. L’ipossigenazione arteriosa dovuta al passaggio di sangue venoso nel circolo arterioso comporta ipossigenazione del cervello. Se l’ipossigenazione cerebrale è marcata, si possono avere sincope e convulsioni. Il bambino con tetralogia di Fallot assume spesso la posizione di “squatting”. La posizione di squatting consiste in un accovacciamento a ginocchia piegate con le braccia che cingono le gambe. Questa posizione aumenta le resistenze arteriose periferiche. L’aumento delle resistenze del circolo arterioso ostacola il flusso di sangue verso l’aorta e verso il difetto settale. La manovra di squatting riduce pertanto l’ingresso di sangue venoso nel circolo sistemico e riduce la cianosi. I pazienti con tetralogia di Fallot accusano dispnea da sforzo. La dispnea è determinata dall’ipossigenazione del sangue arterioso e dall’ostacolo al circolo polmonare. C. Segni. Il paziente è cianotico. La cianosi si aggrava in corso di manovra di Valsalva. I segni ascoltatori sono dovuti principalmente all’ostacolo al flusso dal ventricolo destro e sono riconducibili a quanto già detto per la stenosi polmonare. 1. Elettrocardiogramma. Mette in evidenza un quadro massiccio di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo destro. 2. Radiografia del torace. Sono presenti i segni di ipertrofia del ventricolo destro. L’aorta ascendente solitamente è dilatata. I campi polmonari sono ipoperfusi. 3. Ecocardiogramma. L’ecocardiografia mostra: a) i segni dell’ipertrofia del ventricolo destro; b) la collocazione a cavaliere dell’aorta.

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11 - CARDIOPATIE CONGENITE (DELL’ADULTO)

4. Cateterismo cardiaco. Si mette in evidenza: a) l’aumento di pressione del ventricolo destro; b) il passaggio diretto del catetere dal ventricolo destro nell’arco aortico; c) la ridotta ossigenazione del sangue arterioso. D. Evoluzione. Senza intervento, i pazienti con tetralogia di Fallot muoiono mediamente a 12 anni. Solo il 10% dei pazienti sopravvive fino all’età adulta. E. Terapia. La terapia è chirurgica e consiste nella chiusura del difetto interventricolare e nella rimozione dell’ostruzione del ventricolo destro.

Anomalia di Ebstein L’anomalia di Ebstein è una malformazione rara. Rappresenta circa l’1% di tutti i difetti cardiaci congeniti. La caratteristica principale dell’anomalia di Ebstein consiste nello spostamento verso il basso della valvola tricuspide. Nella sezione destra del cuore si creano due camere: una posta al di sopra e una al di sotto della tricuspide. La prima è costituita dall’atrio destro più la porzione di ventricolo destro posta al di sopra della tricuspide; la seconda dalla restante parte del ventricolo destro. Molto spesso la valvola tricuspide e l’apparato sottovalvolare hanno vari difetti di formazio-

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ne. L’anomalia di Ebstein si associa spesso ad altre cardiopatie congenite. La più frequente è il difetto interatriale. L’effetto emodinamico principale dell’anomalia di Ebstein è costituito dalla ridotta “performance” del ventricolo destro. Questa, a sua volta, è responsabile della riduzione di flusso di sangue nei polmoni e dell’ipertensione a monte: atrio destro e circolo venoso sistemico. Se la pressione nell’atrio destro supera quella nell’atrio sinistro, ci può essere passaggio di sangue in direzione destra-sinistra attraverso la pervietà del setto atriale. I sintomi principali sono la dispnea da sforzo e la facile affaticabilità. Nel 70-80% dei casi il paziente è cianotico per la presenza di un flusso destra-sinistra attraverso il setto interatriale. All’elettrocardiogramma si osservano P di tipo polmonare. Sono frequenti le aritmie ipercinetiche sopraventricolari dovute alla distensione dell’atrio destro. Alla radiografia del torace l’atrio destro è dilatato e la vascolarizzazione polmonare è ridotta. La diagnosi è confermata all’ecografia bidimensionale, dove è possibile avere la visione diretta dell’impianto anomalo della tricuspide. L’anomalia di Ebstein isolata ha di solito un decorso benigno. In assenza di cardiopatie associate, è sufficiente di solito la terapia medica per lo scompenso del ventricolo destro e per le aritmie.

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C A P I T O L O

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12

MALATTIE DEL PERICARDIO M. OBBIASSI

GENERALITÀ Il pericardio è un sacco a doppia parete che contiene il cuore. Le due pareti, che si continuano una con l’altra all’origine dei grandi vasi, sono rispettivamente il pericardio viscerale e quello parietale. Il pericardio viscerale avvolge la superficie esterna del cuore ed è costituito da uno strato di connettivo lasso e di adipe e da uno strato di cellule piatte mesoteliali; queste ultime tappezzano il versante viscerale della cavità pericardica (la cavità è virtuale nel senso che contiene solo 30-50 ml di liquido avente le caratteristiche di ultrafiltrato del plasma). Il pericardio viscerale è irrorato da rami arteriosi che provengono dalle coronarie e riceve linfa da rami che provengono dall’endocardio attraverso il miocardio. Il pericardio parietale è costituito, dall’interno all’esterno, da uno strato di cellule piatte analoghe a quelle del pericardio viscerale e da uno strato di connettivo fibroso; vasi e nervi derivano dal mediastino, e così i linfatici. Il pericardio parietale è collegato da legamenti fibrosi alle strutture vicine (sterno, diaframma, colonna); questo fatto impedisce spostamenti grossolani del viscere che potrebbero determinare ripiegature (inginocchiamento) dei grandi vasi. Il pericardio è utile, oltre che per questa funzione di fissazione, soprattutto perché riduce l’attrito tra cuore e organi vicini e perché costituisce una barriera al propagarsi di infezioni dal mediastino al cuore, non è però indispensabile, tanto che l’assenza congenita di esso, o l’eventuale asportazione chirurgica, non hanno conseguenze rilevanti. Le affezioni del pericardio non sono necessariamente associate a malattie del cuore, anzi nella maggior parte dei casi sono malattie che interessano essenzialmente il pericardio, o che sono associate a compromissione di altri organi. In quasi tutti i casi il fatto clinico fondamentale è costituito dalla comparsa nella cavità (che, come già detto, è normalmente quasi virtuale) di liquido più o

meno abbondante. Se il liquido (che può essere un trasudato, un essudato o sangue) penetra nella cavità pian piano, il pericardio parietale si sfianca facendo posto al liquido stesso senza che il cuore ne venga compromesso. In processi cronici si arriva a più litri (2 o 3, per es.) di liquido. Se, viceversa, il liquido si forma (o entra) nella cavità in un tempo breve, basta qualche centinaio di millilitri per produrre un effetto di compressione sul cuore che è responsabile di gravi conseguenze: tamponamento cardiaco. Di questo si parlerà in seguito. Quando il versamento liquido è un trasudato, si parla di idropericardio. Il liquido trasuda dai capillari quando si verifica un aumento persistente della pressione venosa nelle vene toraciche o quando esiste squilibrio fra pressione idrostatica e pressione oncotica. La causa più comune è lo scompenso cardiaco; meno spesso si tratta di sindrome nefrosica o altra condizione che porta all’anasarca. L’idropericardio è spesso associato a versamento pleurico destro o bilaterale. Si sviluppa quasi sempre lentamente e la sintomatologia è quella della malattia fondamentale. Si parla, invece, di emopericardio quando la cavità pericardica è invasa da sangue. Questo può provenire dal cuore (per rottura del cuore, per traumi o come complicanza dell’infarto del miocardio). In questo caso si ha tamponamento cardiaco e, in genere, morte rapida. In altri casi il sangue deriva da rottura di vasi che decorrono localmente: se si tratta di arterie, si sviluppa tamponamento; se si tratta di vene, specie piccole, e il sangue che penetra nella cavità è a bassa pressione e non è molto abbondante, il tamponamento manca, si instaura però un’infiammazione reattiva. La terza evenienza è che la cavità pericardica sia invasa da essudato, a causa di un’infiammazione della sierosa. Si parla allora di pericardite. Raramente esistono altre affezioni del pericardio come cisti e tumori. Questi ultimi si manifestano praticamente come una pericardite, e quindi saranno discussi nel paragrafo dedicato alle pericarditi.

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

PERICARDITI

Tabella 12.1 - Principali cause di pericardite. Cause infettive

Classificazione anatomo-clinica L’infiammazione del pericardio dà luogo a ispessimento del connettivo del foglietto viscerale o parietale o di entrambi, ma soprattutto l’essudato che si forma si riversa – superando il sottile mesotelio – nella cavità pericardica. L’infiammazione in atto è quindi sempre associata a versamento pericardico, più o meno abbondante. Il liquido ha i caratteri di un essudato. Se il liquido è scarso, contiene di solito parecchia fibrina. Si distinguono tre varianti di pericardite, con sintomatologia molto diversa. A. Pericardite acuta. Il versamento è scarso, mentre sono appariscenti i segni clinici della flogosi acuta: dolore, febbre, sfregamenti, quadro elettrocardiografico della pericardite acuta. Tutti questi sintomi e segni saranno descritti analiticamente in un paragrafo successivo. Nella maggior parte dei casi la pericardite acuta si risolve in qualche settimana. B. Pericardite cronica essudativa. Può seguire una pericardite acuta ma più spesso insorge subdolamente, per cui il quadro clinico è essenzialmente costituito dalla presenza di un versamento pericardico abbondante. Questo può passare inavvertito o dare i sintomi e i segni che saranno descritti in seguito. Il problema clinico è in questi casi costituito da un paziente con scarsa sintomatologia locale, in cui si evidenzia il versamento pericardico come manifestazione unica di malattia o come manifestazione di interessamento del pericardio nell’ambito di una malattia sistemica. C. Un terzo, molto diverso, quadro clinico è quello della pericardite cronica costrittiva, che si istituisce come esito di un processo infiammatorio di lunghissima durata (avvertito o non avvertito nel suo svolgimento), per ispessimento fibroso con coartazione del pericardio. Il quadro clinico deriva dal fatto che il cuore è “strozzato” dall’esterno, per cui non può dilatarsi in diastole quanto necessario. Per una corretta comprensione dei termini sopra impiegati, si precisa che, convenzionalmente, si intende per acuta una pericardite che dura meno di 6 settimane e per cronica una pericardite che dura più di 6 mesi. Una pericardite che dura tra 6 settimane e 6 mesi è detta subacuta, e può essere tanto una variante protratta della forma acuta, quanto una forma di passaggio tra pericardite acuta e pericardite cronica (essudativa o costrittiva).

Eziopatogenesi La tabella 12.1 fornisce un elenco delle cause di pericardite. Tutte le pericarditi possono esordire come forma acuta, molte possono cronicizzarsi o esordire senza

• Virus (idiopatica coxsackie B, echo, altri virus) • Batteri (M. tuberculosis, piogeni) • Miceti o protozoi (rare) Cause immunologiche • In corso di malattia reumatica • In corso di malattie “del connettivo” (lupus, sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide) • In corso di “malattia da siero” e reazioni analoghe (per es., in corso di endocardite infettiva) • Consecutiva a lesioni del pericardio (postpericardiotomica, post-traumatica, sindrome di Dressler) • Pericardite recidivante Altre cause • • • •

Pericardite epistenocardica Pericardite neoplastica Radiazioni Emorragie intrapericardiche (traumi, terapia anticoagulante) • Uremia • Forme ad inquadramento nosologico incerto (per es., versamento pericardico in corso di mixedema)

sintomatologia vistosa e quindi presentarsi clinicamente come forme essudative croniche (in particolare la tubercolare, quelle secondarie a malattia del connettivo, quelle neoplastiche, quella da mixedema). Il termine di pericardite acuta (spesso detta benigna idiopatica) è tradizionale e serve a indicare una tipica pericardite acuta la cui causa non può essere accertata. È verosimile che si tratti di forma da virus. A. Pericarditi virali. Costituiscono il prototipo della pericardite acuta, che si risolve in 3-4 settimane. Nei casi in cui l’eziologia ha potuto essere accertata, sono risultati spesso coinvolti i virus coxsackie, gli echo, talora quelli della varicella o di Epstein-Barr. Va però rilevato che accertare l’eziologia virale non è facile ed è indaginoso: per questo nella maggior parte dei casi l’eziologia resta indeterminata e allora la pericardite viene classificata come “da virus indeterminato” o come “idiopatica”. B. Pericarditi batteriche. La più comune forma di pericardite batterica è quella tubercolare, che si presenta solitamente come pericardite cronica essudativa a esordio subdolo ed esita facilmente in pericardite costrittiva. Altre pericarditi batteriche sono rare e possono essere provocate da pneumococchi, streptococchi, stafilococchi, Haemophilus, Klebsiella, Pseudomonas, ecc. I germi possono arrivare al pericardio per via ematogena, attraverso una ferita, o provenire da visceri vicini. Sono esempi di quest’ultima possibilità le pericarditi che insorgono in corso di polmonite, da un ascesso sottodiaframmatico, per estensione da un’endocardite o da miocardite batterica. Ovviamente, le forme da piogeni daranno una pericardite purulenta.

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12 - MALATTIE DEL PERICARDIO

C. Pericardite reumatica. Oggi rara, fa parte della malattia reumatica. D. Pericardite nelle malattie del connettivo. Possibile nel lupus eritematoso sistemico (in forma acuta o cronica), nella sclerosi sistemica progressiva (piccoli versamenti cronici), nell’artrite reumatoide. E. Pericardite in corso di “malattia da siero” e reazioni analoghe. Più che dopo la somministrazione di sieri eterologhi (malattia da siero in senso stretto), questa forma di pericardite può essere osservata a seguito della somministrazione di farmaci o in altre condizioni morbose caratterizzate da complessi immuni circolanti (per es., nell’endocardite infettiva). F. Pericarditi a patogenesi immunitaria consecutive a lesioni del pericardio. Dopo interventi chirurgici che coinvolgono il pericardio, con sanguinamento nel pericardio stesso, è frequente (10-30% dei casi) che a distanza di 2 settimane-3 mesi insorga una pericardite acuta. Essa è attribuita a una reazione autoimmune rivolta contro antigeni del pericardio o del miocardio. Un’altra ipotesi (meno diffusa) postula un’infezione da virus facilitata dalla malattia chirurgica. Questa pericardite postpericardiotomica viene comunemente considerata unitariamente ad altre forme, tutte associate a lesioni del pericardio (o, data la sottigliezza del pericardio viscerale, del miocardio): la post-traumatica e la sindrome di Dressler; quest’ultima è una pericardite acuta che colpisce dopo 2 settimane-3 mesi fino al 5% dei pazienti con pregresso infarto del miocardio. G. Pericardite recidivante. Una complicanza possibile in ogni caso di pericardite acuta è costituita dalle recidive. In una notevole percentuale di casi (15% per dare una cifra indicativa), la guarigione della pericardite è seguita a distanza di settimane o qualche mese da una nuova pericardite acuta. Questa è verosimilmente di tipo immune, da considerare cioè una forma affine alla pericardite postpericardiotomica. Caratteristicamente, la pericardite recidivante guarisce facilmente, ma può ripetersi: in alcuni pazienti si hanno decine di recidive, una ogni 2 mesi. In alcuni casi, dopo anni di recidive, si è ottenuto spegnimento definitivo del processo solo dopo intervento chirurgico di pericardiectomia. H. Pericardite epistenocardica. Nell’infarto del miocardio transmurale la necrosi miocardica è associata a infiammazione (per presenza di enzimi proteolitici, ecc.) del pericardio sovrastante: in una parte dei pazienti la pericardite si rende clinicamente manifesta (in genere nella prima settimana). Dunque l’infarto può determinare due tipi di pericardite, a patogenesi differente. I. Pericardite neoplastica. Il pericardio appare coinvolto nel 5-10% dei riscontri autoptici in pazienti portatori di neoplasie. L’80% delle forme è associato a neoplasie polmonari, della mammella, leucemia, Hodgkin e linfomi non Hodgkin. Forme primarie neoplastiche sono

molto rare (mesoteliomi primari, fibrosarcomi, angiosarcomi). Il versamento assume per lo più caratteristiche emorragiche e spesso si assiste ad erosione di grossi vasi e della parete cardiaca stessa con emopericardio e tamponamento cardiaco. J. Pericardite da radiazioni. Complicanza frequente per grosse dosi applicate al torace nella terapia di tumori mammari, morbo di Hodgkin o altri linfomi mediastinici (terapie con dosi globali superiori a 4000 rads). Compare entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se la forma cronica costrittiva si può manifestare molti anni dopo. Attualmente è la più comune causa di pericardite costrittiva nei bambini. K. Pericardite da uremia. Complicanza in corso di insufficienza renale cronica. L’eziologia è ignota, ma sostanzialmente legata a un’eccessiva esposizione a prodotti azotati. Si può ricordare che in passato, in era predialitica, la pericardite era considerata un indice molto significativo dell’uremia terminale: precedeva la morte di circa tre settimane. In genere questa pericardite regredisce dopo trattamento dialitico. Spesso però si mantiene in forma attenuata, a dimostrazione del fatto che sono vari i prodotti tossici non eliminati dai reni insufficienti (e non dializzabili) a provocarla. In alcuni casi il termine “pericardite” è impiegato per consuetudine, ma è di dubbia precisione. Si tratta di versamenti pericardici associati ad altre condizioni morbose, ma che non sono infiammatori. Tali sono il versamento pericardico che si può osservare in corso di mixedema, o quelli che raramente accompagnano le gravi anemie o la pervietà interatriale.

Fisiopatologia Prima di passare al quadro clinico delle pericarditi, conviene descriverne alcuni aspetti importanti e caratteristici. A. Dolore pericardico e sfregamento. Compaiono quando il versamento pericardico è di tipo essudativo, ricco in fibrina e di scarsa entità. Generalmente all’esordio delle pericarditi acute. In questi casi i foglietti del pericardio, divenuti “scabri”, sfregano l’uno sull’altro in conseguenza delle pulsazioni cardiache e per effetto delle sollecitazioni esercitate sul pericardio parietale dall’esterno (con gli atti respiratori, con il passaggio di boli nell’esofago, persino con alcuni movimenti della parete toracica). Questa situazione determina irritazione delle terminazioni nervose sensitive e provoca dolore, che è percepito per lo più in corrispondenza della parete toracica, ma che, quando l’irritazione origina dal pericardio parietale sovrapposto al diaframma, può essere localizzato ai lati del collo (questa porzione del pericardio è, infatti, innervata da rami del nervo frenico che origina dal plesso cervicale: il dolore è per-

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ciò riferito a metameri cervicali). Quando il fluido aumenta nel sacco pericardico, la fibrina viene diluita e i foglietti pericardici non sfregano più l’uno sull’altro. Il dolore si attenua e scompare. B. Versamento pericardico cospicuo. In una fase più avanzata delle pericarditi acute con versamento essudativo ricco in fibrina, in caso di versamenti essudatizi poveri in fibrina e in caso di versamenti trasudatizi (idrotorace), il liquido si accumula nel pericardio senza dare una sintomatologia vistosa. È caratteristico che in molti casi di pericardite essudativa cronica il versamento si costituisca e perduri senza che il paziente se ne accorga o quasi. All’inizio il paziente avvertirà solo una sensazione di “pienezza” o oppressione al torace, via via che il liquido si accumula, sfiancando il pericardio parietale. In seguito queste modeste sensazioni possono anche sparire, per ricomparire solo quando il liquido, essendo 2-3 l o più, costituisce una massa ingombrante, che interferisce con la distensione dei polmoni (da ciò “respiro corto”). Tutto ciò è correlato con un versamento che si istituisca lentamente e che abbia una bassa pressione: vicina a quella vigente negli atri del cuore, viscere che per tale ragione non viene compresso. C. Tamponamento cardiaco. Quando la pressione del versamento pericardico è alta, il liquido, oltre a spingere il pericardio parietale, comprime il cuore, interferendo con l’emodinamica degli atri e del ventricolo destro, che contengono sangue a bassa pressione. Il tamponamento è un’evenienza molto grave, che può insorgere all’improvviso e che può complicare ogni pericardite. È dovuto a improvviso aumento di essudazione nella cavità pericardica o a sanguinamento nella stessa (specie nei traumi, nei tumori o in caso di trattamento con anticoagulanti). Si definisce tamponamento la condizione in cui la presenza di liquido nella cavità pericardica interferisce con la funzione cardiaca, determinando compressione sugli atri ed essenzialmente sul ventricolo destro (che ha pareti sottili), con due conseguenze: a) impossibilità da parte del sangue di riempire il ventricolo destro compresso; da ciò deriva stasi acuta nell’atrio destro e nelle vene sistemiche; il paziente si presenta con intenso turgore giugulare e poi con stasi acuta del fegato; b) nei casi più gravi, il ridotto riempimento del ventricolo destro porta a una riduzione tale della gettata pulsatoria di questo ventricolo, che pochissimo sangue arriva al ventricolo sinistro; da ciò ipotensione arteriosa fino al collasso. Il tamponamento può realizzarsi per immissione di poche decine di ml di liquido se il pericardio parietale è inestensibile, mentre occorrono grandi quantità di liquido se il pericardio è sfiancato, come avviene nelle pericarditi essudative croniche. Il quadro è acutissimo nelle ferite del cuore (emopericardio da ferita), acuto nelle pericarditi acute, subacuto e generalmente incompleto (stasi a monte, senza collasso) nelle pericarditi essudative croniche. Nel tamponamento si osservano: pressione venosa elevata (superiore a 10 mmHg, spesso 20 o più); assenza in protodiastole della fisiologica discesa della pres-

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sione venosa, che si può osservare a livello delle giugulari come polso negativo Y; presenza di polso paradosso. Quest’ultimo fenomeno (che non è specifico del tamponamento ma deve farlo sospettare) è l’esagerazione di un fenomeno fisiologico: normalmente l’inspirazione è transitoriamente seguita da una diminuzione della pressione arteriosa; questa è secondaria a intrappolamento del sangue nel torace, la cui pressione negativa si accentua con l’inspirazione. Si ha polso paradosso se la caduta di pressione postinspirazione raggiunge o supera i 10 mmHg. Una possibile spiegazione del polso paradosso nel tamponamento cardiaco è che, in condizioni normali, la depressione intratoracica che si ha nell’inspirazione richiama sangue dalle grandi vene extratoraciche nelle cavità destre del cuore, perciò l’aumento del precarico che deriva da questo fatto compensa in parte l’intrappolamento inspiratorio di sangue nel torace. In corso di pericardite essudativa, il ventricolo destro è impedito nella sua distensione e perciò non si può avere un aumento del precarico nell’inspirazione. Oltre che nelle pericarditi, il polso paradosso può essere osservato nelle gravi sindromi respiratorie di tipo ostruttivo, quando l’aumento delle resistenze nelle vie respiratorie fa sì che nell’inspirazione la depressione intratoracica divenga particolarmente marcata. D. Disturbi emodinamici nella pericardite cronica costrittiva. Nella pericardite costrittiva il pericardio ispessito e rigido impedisce ai ventricoli di dilatarsi in diastole, fatto che determina come conseguenza un basso riempimento diastolico dei ventricoli stessi (soprattutto del destro), e una pressione necessariamente elevata nell’atrio e nelle vene a monte di esso. La gettata pulsatoria è bassa, nonostante la funzionalità del miocardio sia del tutto normale. Dunque si hanno una bassa gettata periferica più ipertensione e turgore delle vene giugulari, come di tutte le vene del grande circolo. Ne consegue epatomegalia da stasi che, essendo squisitamente cronica, dà origine al fegato ingrandito e duro della (pseudo) cirrosi tipica della stasi cronica. Ne derivano, pertanto, un’importante ascite, edemi periferici e, spesso, splenomegalia.

Clinica A. Pericardite acuta. Per pericardite acuta si intende un’affezione caratterizzata da infiammazione acuta del pericardio, le cui cause di questa sono già state ricordate e vi sono variazioni, a seconda dell’eziologia, del tipo di infiammazione e dell’estensione di questa. Però il quadro fondamentale è notevolmente uniforme. Esso ha come prototipo quello della pericardite da virus. Il quadro clinico è caratterizzato dai seguenti sintomi e segni. 1. Dolore localizzato al torace anteriore in sede precordiale o retrosternale, ma spesso irradiato al collo, alla spalla sinistra, ai due arti inferiori e al dorso. A volte è acuto, trafittivo, altre volte sordo e oppressivo, simile

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a quello dell’infarto miocardico. Un importante carattere differenziale è dato dal fatto che il dolore pericardico si accentua col respiro, con la rotazione del tronco, con la tosse. È spesso attenuato da una posizione seduta con busto inclinato in avanti. 2. Sintomatologia di accompagnamento. Si hanno febbre e spesso mialgie diffuse, malessere generale, astenia, tachicardia. 3. Sfregamenti. L’infiammazione del pericardio è costantemente accompagnata da formazione di essudato, che si versa nella cavità pericardica. L’essudato può essere più o meno abbondante e ricco di fibrina; i continui movimenti del cuore determinano la formazione, in corrispondenza della zona infiammata e nei suoi dintorni, di filamenti di fibrina (già gli antichi descrissero il caratteristico quadro anatomico del cor villosum). Questi filamenti, muovendosi a ogni contrazione cardiaca, fra un foglietto pericardico e l’altro fanno un rumore scrosciante, che si percepisce all’ascoltazione del cuore come rumore di sfregamento. Lo sfregamento può coincidere con la sistole, o con la presistole o con la protodiastole; si sente meglio comprimendo il fonendoscopio sul torace e facendo assumere al paziente la posizione seduta, con busto inclinato in avanti. Gli sfregamenti devono essere ricercati dal medico, che farà variare di posizione il paziente. Essi hanno la caratteristica di essere transitori: facilmente udibili in un’occasione, possono scomparire poche ore dopo (magari per riapparire modificati). Se il versamento aumenta di quantità, sicché la parete del pericardio parietale perde contatto con quella del pericardio viscerale, gli sfregamenti scompaiono. Se il versamento è abbondante, si può verificare il tamponamento cardiaco. Il paziente è ipoteso, presenta polso paradosso, turgore delle giugulari, epatomegalia. 4. Segni elettrocardiografici. È caratteristica della pericardite acuta nei primi giorni di malattia la presenza di uno slivellamento in alto del tratto ST, che interessa molte derivazioni (per es., 3-4 derivazioni periferiche e 4-5 precordiali). In aVR lo slivellamento è in basso, in V può essere in alto o in basso. Il QRS resta normale (carattere differenziale dall’infarto). Nei giorni successivi il tratto ST torna sull’isoelettrica, mentre nelle medesime derivazioni le T si appiattiscono e diventano negative; restano tali per diverse settimane, poi si rinormalizzano. Il QRS, invece, non varia come morfologia; però può, in caso di versamento abbondante, diminuire di voltaggio. Le variazioni ST-T sono secondarie a sofferenza degli strati più superficiali del miocardio, che ne altera la ripolarizzazione. La riduzione di voltaggio del QRS deriva da interposizione di uno spesso strato di liquido fra cuore e pericardio parietale, cioè fra cuore e superficie cutanea. 5. Aritmie. Non raramente il sottile miocardio degli atri soffre in modo notevole per l’infiammazione del pericardio sovrastante. Questo può manifestarsi all’ECG con aritmie atriali: extrasistolia atriale o fibrillazione atriale.

Figura 12.1 - Ecocardiogramma bidimensionale che mostra la presenza di un cospicuo versamento pericardico.

6. Diagnosi di versamento pericardico. La presenza di liquido presente in quantità eccessiva (più di 100 ml) nella cavità pericardica è facilmente accertabile con l’ecocardiogramma monodimensionale, che mostra una zona priva di echi fra la parete posteriore del ventricolo sinistro e il pericardio parietale sottostante; se il versamento è abbondante, c’è un’analoga immagine fra parete anteriore del torace e ventricolo destro. Le rimanenti strutture cardiache appaiono normali. L’ecocardiogramma bidimensionale fornisce immagini simili, però esso fornisce, talora, dati aggiuntivi in rapporto alla quantità del liquido (Fig. 12.1). 7. Ecocardiogramma. È un esame indispensabile se si sospetta una pericardite; molto meno importante la radiografia del torace, che mostra, solo in caso di versamento relativamente cospicuo, un allargamento dell’ombra cardiaca; e non è facile dire se questo sia dovuto a ingrandimento del cuore in sé o alla presenza di versamento, anche se nei casi tipici l’ombra cardiaca assume un aspetto “a fiasco”. 8. Esami ematochimici. Nella pericardite acuta vi sono i segni di fase acuta (aumento della VES, PCR, 2-globuline), e talora modestissimo aumento degli enzimi CPK (anche MB) e SGOT (Cap. 26); si sottolinea la parola modestissimo, perché questi esami sono utili per differenziare la pericardite acuta dall’infarto del miocardio, in cui detti valori sono chiaramente aumentati. 9. Pericardiocentesi. È un esame non privo di rischi (lacerazione del cuore o di una coronaria) e va eseguito solo da personale molto esperto nell’esecuzione del cateterismo cardiaco, ovvero da un chirurgo toracico. Si segue di solito la via sottoxifoidea, con controllo ecografico ed elettrocardiografico continuo. Ha un’indicazione diagnostica in caso di versamento persistente di dubbia diagnosi: i reperti che ci si possono attendere sono simili a quelli che si traggono dall’esame del liquido pleurico nelle pleuriti. C’è, inoltre, un’indicazione terapeutica rappresentata dal tamponamento cardiaco.

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10. Sintomatologia del tamponamento cardiaco. Questa grave complicazione può comparire in corso di pericardite o in assenza di malattia nota del pericardio (dopo traumi; se un tumore pericardico ignorato si mette a sanguinare). Può manifestarsi per versamento di soli 250 ml di liquido, o per versamento massivo. I sintomi fondamentali, come già detto, sono l’elevazione della pressione venosa (giugulari turgide, ecc.) e la caduta della pressione arteriosa. Il paziente è sofferente, dispnoico, tachicardico per compensare la bassa gettata pulsatoria. Oltre ai segni dell’ipertensione venosa, al polso piccolo, alla mancanza di soffi e toni aggiunti, al fatto che l’itto si sente poco o per nulla, si noteranno: il polso paradosso; a volte il segno di Kussmaul (turgore giugulare che non si riduce nell’inspirazione); la presenza sul radiogramma del torace di campi polmonari chiari; elettrocardiogramma con voltaggi ridotti o spesso alternanza elettrica (P, QRS e T hanno voltaggio quasi normale o nettamente ridotto a battiti alternati: ciò dipende dal fatto che il cuore fluttua nel sacco pericardico pieno di liquido); l’ecocardiogramma dimostra il versamento, il collasso diastolico del ventricolo destro, la fluttuazione responsabile dell’alternanza elettrica. Infine, un cateterismo cardiaco mostra i valori di pressione nelle cavità destre e le loro variazioni. Una pericardiocentesi d’urgenza può salvare la vita al malato. B. Pericardite cronica essudativa. Questa variante è provocata da molte cause, ma difficilmente da infezioni virali (che, come si è visto, provocano prevalentemente pericardite acuta). Un’importante causa di pericardite cronica essudativa è l’infezione tubercolare, così come lo sono molte forme a patogenesi immunitaria, o derivanti da cause varie non infettive né immunologiche. Nella pericardite cronica essudativa il versamento può raggiungere un volume molto cospicuo senza provocare tamponamento (che è peraltro possibile, sia pure come complicanza non frequente). Infatti, come si è detto, quando l’essudato si forma molto lentamente, il sacco pericardico può distendersi notevolmente. L’ingombro con fluido occupa perciò spazio nella cavità toracica causando dispnea, che è particolarmente avvertita a paziente supino. Per questo motivo il decubito preferito è quello ortopnoico. L’esame del cuore raramente consente la rilevazione di segni diagnostici (la diagnosi, infatti, come si vedrà, è strumentale). L’itto della punta, per lo più, non è palpabile, anche se talvolta può esserlo a paziente supino (in tal caso il liquido si sposta posteriormente) e allora viene rilevato in posizione normale (infatti il miocardio non è dilatato). Alla percussione l’aia cardiaca appare ingrandita cosicché, nei casi nei quali l’itto della punta è ancora palpabile, può succedere che questo risulti all’interno della punta del cuore determinata percussoriamente. Non esistono reperti ascoltatori caratteristici ed è difficile che si ascoltino sfregamenti. All’esame del torace è possibile rilevare un’ipofonesi al terzo inferiore dell’emitorace sinistro, dovuta alla compressione esercitata da un versamento particolarmente abbondante.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Quando interviene il tamponamento, i segni sono gli stessi già descritti discutendo della pericardite acuta: ipotensione arteriosa, polso paradosso, turgore delle giugulari, epatomegalia. Segni elettrocardiografici. Sono rappresentati da riduzione di voltaggio dei complessi QRS, oltre che dall’appiattimento o inversione dell’onda T in molte derivazioni. In molti casi, peraltro, specie se manca una fase acuta iniziale, l’ECG non presenta caratteristiche francamente patologiche. La radiografia del torace e l’ecocardiogramma mettono in evidenza i segni del versamento pericardico con le stesse modalità già descritte per la pericardite acuta. C. Pericardite cronica costrittiva. Rappresenta l’esito di una pericardite precedente, con formazione di tessuto di granulazione che oblitera buona parte della cavità pericardica e successivamente si retrae fino alla formazione di un tessuto fibroso cicatriziale che strozza il cuore, interferendo con il riempimento dei ventricoli. La pericardite iniziale può essere stata tubercolare (era il caso più comune in passato), oppure da piogeni, o da radiazioni, ma ogni possibile pericardite può avere un esito di questo tipo. Il paziente di solito lamenta astenia, che dipende dalla bassa gettata cardiaca, e, frequentemente, dispnea, ma solo da sforzo. All’esame obiettivo appare deperito (a causa della stasi venosa e linfatica a livello dell’intestino e a malassorbimento), subitterico (in conseguenza del fegato da stasi). L’addome è spesso globoso per la presenza di ascite e sono presenti edemi periferici. Dal punto di vista cardiocircolatorio spiccano alcuni segni importanti: a) le vene del collo sono turgide anche con il capo sollevato dal piano del letto, turgore che non si riduce nell’inspirazione profonda (segno di Kussmaul); b) l’ispezione delle vene giugulari turgide permette di osservare un brevissimo collasso sincrono con la protodiastole (infatti il ventricolo destro si distende rapidamente ma arresta bruscamente la sua dilatazione quando il sacco pericardico è messo in tensione); c) l’itto della punta non si palpa o se si palpa risulta in posizione normale; d) non ci sono soffi, ma può esserci un tono aggiunto protodiastolico, il “knock pericardico”, dovuto all’urto delle pareti ventricolari che si espandono in diastole contro il pericardio rigido. La radiografia del torace dimostra che l’ombra cardiaca non è ingrandita e che, nel 50% dei casi, presenta calcificazioni nel suo ambito. I campi polmonari sono chiari, senza la stasi venosa tipica dello scompenso globale e senza le gravi anormalità che si avrebbero in un cuore polmonare cronico. L’elettrocardiogramma non mostra alterazioni specifiche e il dato che prevale è la riduzione di voltaggio del QRS, con appiattimento o inversione dell’onda T in molte derivazioni. L’ecocardiogramma mostra soprattutto ispessimento del pericardio come un’eco ben definita, all’esterno della parete ventricolare, e una ridotta espansione diastolica. Molto tipico è il grafico della pressione endoventricolare: al termine della sistole la pressione cade per un tempo molto breve, per risalire quasi subito e re-

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stare più o meno allo stesso livello durante il resto della diastole (segno della radice quadrata, che si trova però anche nelle cardiomiopatie restrittive). In conclusione, i segni della pericardite cronica costrittiva sono molteplici e quasi sempre servono a far diagnosticare questa condizione. In qualche caso è difficile differenziare questo tipo di pericardite da una cardiomiopatia restrittiva e da qualche altra affezione: se il medico ha le idee chiare, moltiplicherà gli accertamenti fino ad arrivare a una diagnosi sicura. Se la diagnosi giusta è quella di pericardite costrittiva, infatti, il paziente può essere completamente guarito attraverso un intervento chirurgico di “decorticazione” del cuore. Tolto il pericardio, il paziente potrà avere delle difficoltà iniziali, da atrofia dei ventricoli sottoutilizzati per molto tempo, ma alla fine potrà riprendersi in modo completo.

Diagnosi Le pericarditi possono presentare vari problemi di diagnosi differenziale. Il dolore precordiale della pericardite acuta può essere scambiato per quello dell’infarto del miocardio, tanto più che anche in quest’ultima condizione possono essere rilevati degli sfregamenti pericardici (in caso di pericardite epistenocardica). Tuttavia, esistono importanti differenze che rendono facile la diagnosi differenziale. Infatti, il dolore della pericardite è influenzato dalla respirazione e, in certi casi, dai movimenti del torace e della deglutizione, mentre quello dell’infarto non lo è (anche in caso di pericardite epistenocardica). Inoltre, in corso di pericardite non si osserva mai nell’elettrocardiogramma la coesistenza di sopraslivellamento del tratto S-T e di inversione dell’onda T, mentre questo accade di regola nell’infarto (nel quale, inoltre, è comune la comparsa di onde Q patologiche). Infine, l’ecocardiogramma può mettere in evidenza il versamento proprio di una pericardite. La pericardite cronica essudativa, quando inizia subdolamente e non è preceduta da una pericardite acuta, può essere scambiata per uno scompenso cardiaco globale con cardiomegalia (questa impressione può essere rinforzata da una radiografia del torace che dimostri un ingrandimento del profilo cardiaco). La presenza di polso paradosso (in assenza di ostruzione delle vie respiratorie) è elemento indicativo solo in presenza di versamenti molto cospicui. Invece, l’ecocardiogramma è l’esame risolutivo, essendo molto sensibile nella dimostrazione dei versamenti pericardici. La pericardite cronica costrittiva presenta un quadro clinico somigliante a quello di tre condizioni morbose:

il tipo più comune di cirrosi epatica (Cap. 30), lo scompenso cardiaco cronico di tipo destro (Cap. 5), la cardiomiopatia restrittiva (Cap. 8). La presenza, nella pericardite cronica costrittiva, di turgore delle giugulari con segno di Kussmaul, non è giustificato nella cirrosi epatica di tipo comune (etilica o conseguente ad epatite cronica) e deve far sospettare l’origine cardiaca di sintomi e segni. Uno scompenso cronico di tipo destro, senza evidente cardiomegalia, è possibile nel cuore polmonare cronico (Cap. 13). Tuttavia, questo è per lo più associato a una pneumopatia cronica e le forme nelle quali i sintomi e i segni di una pneumopatia sono assenti sono poche (per es., esiti di embolizzazione polmonare multipla). Anche in quest’ultimo caso l’elettrocardiogramma dovrebbe presentare i segni dell’ipertrofia ventricolare e atriale destre, rendendo questa condizione distinguibile dalla pericardite costrittiva. La distinzione più difficile è quella con una cardiomiopatia restrittiva. In questo caso alcuni segni positivi (come le calcificazioni pericardiche alla radiografia del torace, alcuni segni ecocardiografici e, se necessario, esami invasivi, inclusa la biopsia del miocardio) permettono il riconoscimento della pericardite.

Decorso e prognosi La prognosi della pericardite acuta è di solito buona, salvo il pericolo di recidive. Le pericarditi croniche, essudative e costrittive, comportano una serie di conseguenze negative che interferiscono notevolmente sullo stato di validità. Pur essendo possibile una sopravvivenza di molti anni, le condizioni generali dei pazienti si deteriorano progressivamente e portano a uno stato di invalidità sempre più marcato e infine alla morte per qualche accidente sovrapposto.

Terapia La terapia delle pericarditi dovrebbe essere causale; ciò è possibile solo in pochi casi (pericarditi tubercolari, pericarditi da piogeni). Nelle pericarditi virali la terapia è perciò solo sintomatica, con antinfiammatori non steroidei impiegati prevalentemente per attutire il dolore. Nelle pericarditi immunologiche è molto utile l’impiego dei corticosteroidi. In tutte le altre forme il trattamento è quello della malattia fondamentale. In certe pericarditi croniche (essudative o costrittive) è indicato l’intervento chirurgico di pericardiectomia.

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C A P I T O L O

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CUORE POLMONARE R. SATOLLI

Si parla di cuore polmonare quando vi è dilatazione o ipertrofia del ventricolo destro conseguente a sovraccarico di pressione provocato da un’alterazione nella struttura o nella funzione dei polmoni. Sono escluse dalla definizione di cuore polmonare le dilatazioni o ipertrofie del ventricolo destro secondarie ad altre cause: dall’insufficienza del ventricolo sinistro alla stenosi mitralica, alle cardiopatie congenite. In tutti i casi di cuore polmonare la causa della dilatazione o ipertrofia ventricolare destra è un’ipertensione polmonare, cioè un aumento della pressione media oltre 20 mmHg, o della pressione sistolica oltre 30 mmHg. Si parla di cuore polmonare cronico quando l’ipertensione polmonare è tendenzialmente stabile e persistente, almeno sotto sforzo; di cuore polmonare acuto quando l’aumento della pressione polmonare è repentino e per lo più transitorio. La forma cronica è causata da alterazioni del letto vascolare (anatomiche) o dello scambio gassoso polmonare (funzionali). La forma acuta è provocata da un’embolia polmonare massiva. Nella forma cronica prevale l’ipertrofia e in quella acuta la dilatazione del ventricolo destro. Dalla definizione discendono alcuni importanti corollari. • Vi può essere ipertensione polmonare senza cuore polmonare. Ciò è vero sia quando l’ipertensione è causata da vizi congeniti o scompenso sinistro, sia quando l’ipertensione non è giunta a provocare un ingrandimento del ventricolo destro. Al contrario, non può esservi cuore polmonare senza ipertensione polmonare, almeno sotto sforzo. • Cuore polmonare non è sinonimo di scompenso destro. Quest’ultimo è una complicazione che sopravviene quando il sovraccarico di pressione supera i meccanismi di compenso (dilatazione, aumento del tono adrenergico, ipertrofia) del ventricolo destro. A sua volta lo scompenso destro può avere cause diverse dal cuore polmonare (cardiopatia ischemica, valvulopatie, vizi congeniti, scompenso sinistro, ecc.). • Poiché il primum movens del cuore polmonare risie-

de in una patologia polmonare, nessuna terapia risulta pienamente efficace se non mira in primo luogo a rimediare al problema polmonare.

CUORE POLMONARE CRONICO È una condizione patologica molto comune. Secondo stime approssimative rappresenta circa il 10% di tutte le cardiopatie e provoca quasi un terzo del totale dei casi di scompenso cardiaco. La broncopneumopatia cronica ostruttiva con enfisema è la malattia polmonare più frequentemente associata a cuore polmonare cronico e rappresenta oggi la quarta causa di morte nel mondo industriale. Ciò è dovuto in gran parte alla diffusione del fumo di sigaretta e degli altri inquinanti atmosferici. L’esposizione a tali fattori di rischio spiega perché il cuore polmonare sia più frequente nei maschi al di sopra dei 45 anni di età.

Eziopatogenesi e fisiopatologia All’origine del cuore polmonare vi è sempre una malattia o disfunzione dell’apparato respiratorio. Non tutte le pneumopatie, però, producono ipertrofia del ventricolo destro: il cuore polmonare è molto comune, per esempio, nella bronchite cronica mentre è raro nell’asma allergica. Il fattore determinante è l’ipertensione del piccolo circolo: in altre parole la malattia di base deve provocare in qualche modo un aumento delle resistenze vascolari polmonari. Ciò può avvenire teoricamente in due modi: o per alterazioni anatomiche dei vasi o per vasocostrizione (Tab. 13.1). Il circolo polmonare, come è noto, è dotato di un letto arterioso di grande capacità che può accogliere sotto sforzo un flusso di sangue tre volte maggiore del basale con modesti incrementi di pressione. La notevole capacità del letto polmonare, grazie alla quale il ventrico-

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MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Tabella 13.1 - Cause di cuore polmonare cronico. MALATTIE O DISFUNZIONI RESPIRATORIE • Malattie vascolari – Ipertensione polmonare primitiva – Embolia polmonare ricorrente • Malattie interstiziali – Fibrosi interstiziali – Granulomatosi aspecifiche – Pneumoconiosi – Carcinoma infiltrante • Ipoventilazione alveolare generalizzata – Deficit neurologico – Deficit muscolare – Alterazioni della cassa toracica – Ostruzione delle vie aeree superiori – Obesità grave • Alterato rapporto ventilazione/perfusione – Pneumopatia cronica ostruttiva – Fibrosi cistica

MECCANISMI PATOGENETICI INTERMEDI

CAUSE DI IPERTENSIONE POLMONARE

A. Ostruzione e occlusione vascolare 1. Riduzione anatomica del letto vascolare polmonare

B. Distruzione, compressione, irrigidimento vascolare

C. Ipossia, acidosi

2. Vasocostrizione polmonare

D. Policitemia secondaria

3. Aumento della viscosità ematica

Combinazione di B, C e D

Combinazione di 1, 2 e 3

lo destro risulta protetto da aumenti di pressione che non potrebbe sopportare, si fonda soprattutto sul reclutamento progressivo di vasi arteriosi che rimangono chiusi in condizioni di riposo. Questi vasi costituiscono una riserva che consente di mantenere basse le resistenze vascolari polmonari in tutte le circostanze. L’esistenza di una tale riserva spiega perché è necessario che le alterazioni anatomiche dei vasi siano molto estese prima che si manifesti un’ipertensione polmonare. È noto che anche l’asportazione di un intero polmone (cioè il dimezzamento del letto vascolare) provoca solo modesti aumenti della pressione arteriosa nel polmone residuo. Si ritiene comunque che occorra la distruzione di due terzi del letto vascolare perché si manifesti una rilevante ipertensione polmonare. È quindi poco frequente che il cuore polmonare sia secondario a un’alterazione puramente anatomica dei vasi polmonari. Ciò avviene tuttavia, per esempio, in caso di ipertensione polmonare primitiva, una rara condizione a eziologia ignota (vedi appendice) in cui le resistenze del piccolo circolo risultano aumentate senza alcuna causa apparente, come accade per le resistenze del grande circolo nella molto più frequente ipertensione sistemica essenziale. Col tempo, l’ipertensione polmonare primitiva si accompagna a diffuse lesioni occlusive delle arteriole polmonari. Vi sono poi casi di embolia polmonare ricorrente (per lo più occulta) in cui pure si determina un’occlusione massiccia del letto vascolare polmonare. Oppure, infine, vi può essere una distruzione vasale per fibrosi diffusa dell’interstizio polmonare, pneumoconiosi (malattie polmonari dovute a inalazioni di polveri) o cancro. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, le resistenze polmonari aumentano, almeno in parte, se non prevalentemente, in conseguenza di una vasocostrizione generalizzata del piccolo circolo.

Lo stimolo più potente per la costrizione dei vasi polmonari è l’ipossia (cioè la riduzione della pressione parziale di ossigeno) alveolare e arteriosa sistemica. L’ipossia alveolare provoca vasocostrizione per effetto diretto sulle arteriole e sui precapillari adiacenti. Si tratta di un meccanismo di compenso fisiologico, che tende a ridurre la perfusione “inutile” degli alveoli che sono poco o per niente ventilati. L’ipossia sistemica, meno importante per la patogenesi dell’ipertensione polmonare, agisce invece indirettamente, attraverso il sistema nervoso simpatico, e provoca costrizione non delle arteriole, ma delle arterie polmonari vere e proprie. L’ipossia alveolare è dovuta per lo più a un’ipoventilazione alveolare, cioè a una riduzione del flusso di aria negli alveoli polmonari. L’ipoventilazione può essere generalizzata quando il flusso d’aria è uniformemente ridotto in tutto il polmone. Ciò avviene in caso di alterazioni della cassa toracica (come nei pazienti con grave cifoscoliosi); oppure in caso di deficit neuromuscolare (paralisi dei muscoli respiratori, miastenia grave, distrofia muscolare, ecc.); o quando è inadeguata la funzione del centro nervoso respiratorio in presenza o in assenza di ostruzione delle vie aeree superiori: grave obesità e sindrome di Pickwick (vedi appendice), sindrome dell’apnea durante il sonno, ecc. Più spesso, però, la ventilazione è ridotta in alcuni distretti polmonari (per es., per ostruzione di alcune vie aeree) e normale in altri. In questi casi l’ipossia è prodotta da un cattivo equilibrio tra ventilazione e perfusione, che può determinarsi nonostante il meccanismo di adeguamento cui si accennava prima. Se gli alveoli poco ventilati sono normalmente perfusi, mentre quelli normalmente ventilati sono perfusi scarsamente, il risultato netto è identico a quello di un’ipoventilazione generalizzata, cioè l’ipossia. Ciò avviene nelle pneumopatie croniche ostruttive (che sono complessivamente la causa principale di cuore polmonare), so-

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13 - CUORE POLMONARE

prattutto nelle forme in cui la bronchite cronica prevale sull’enfisema. L’ipoventilazione alveolare provoca anche ritenzione di CO2, cioè ipercapnia. Di per sé la CO2 non esercita alcun effetto sui vasi polmonari, ma provoca acidosi respiratoria quando l’ipercapnia è di entità tale da superare i meccanismi di regolazione del pH ematico. L’acidosi, a sua volta, esalta fortemente gli effetti vasocostrittori polmonari dell’ipossia. L’ipercapnia, invece, provoca di per sé un’importante dilatazione delle arterie cerebrali con disturbi neurologici che, nei casi più gravi e acuti, giungono sino al coma. Per di più i centri nervosi respiratori si adattano all’ipercapnia, col rischio che si aggravi l’ipoventilazione se manca una sufficiente sollecitazione da parte dell’ipossia (come avviene in alcuni soggetti e specialmente in quelli affetti dalla cosiddetta sindrome di Pickwick). Perciò la somministrazione di ossigeno può, in alcuni casi, scatenare un aggravamento dell’ipoventilazione e dell’ipercapnia. L’ipossia provoca ipertensione polmonare anche con un altro meccanismo, oltre alla vasocostrizione. Quando il trasporto di ossigeno ai tessuti è insufficiente, il midollo osseo, stimolato dall’eritropoietina renale, produce una maggiore quantità di eritrociti, come tentativo di compenso. Questa policitemia secondaria, assai frequente nei pneumopatici cronici, comporta una maggiore viscosità del sangue e quindi anche una maggior resistenza al flusso. È questa un’altra causa di aumento delle resistenze polmonari, che tende ad aggravare l’ipertensione polmonare. Infine, anche l’aumento della portata cardiaca, che è pure un meccanismo di compenso quando il trasporto di ossigeno è insufficiente, provoca un aumento della pressione polmonare quando la riserva del letto vascolare è ridotta per distruzione anatomica o per vasocostrizione. Tutti questi fattori patogenetici (che possono sommarsi tra loro in vario modo) nelle prime fasi della malattia polmonare agiscono solo sotto sforzo o in occasione di un processo infettivo intercorrente o di altri eventi che aumentano le richieste metaboliche dell’organismo. L’ipertensione è quindi, dapprima, solo episodica. Qualunque sia la causa iniziale, l’ipertensione polmonare non è mai un fatto puramente meccanico, ma coinvolge i complessi meccanismi di regolazione svolti dall’endotelio; il quale, danneggiato da una pressione elevata, manifesta una disfunzione che contribuisce a mantenere e aggravare l’ipertensione stessa. Diminuisce la produzione endoteliale di fattori dotati di azione vasodilatante locale, come prostaciclina e ossido di azoto, mentre aumenta la liberazione di endotelina, un potente vasocostrittore. Per effetto delle stesse alterazioni, sono facilitate l’adesione all’endotelio e l’attivazione delle piastrine, mentre anche l’equilibrio dei fattori endoteliali che regolano la coagulazione si spostano a favore della formazione di fibrina (diminuiscono trombomodulina, eparan solfato, attivatore del plasminogeno, tutti fattori anticoagulanti o fibrinolitici; si veda Cap. 52).

L’endotelio sofferente libera anche fattori di crescita e citochine, che inducono migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce, mentre sulla superficie endoteliale aumenta l’espressione di molecole di adesione, cui si legano piastrine e leucociti, aumentando la permeabilità e contribuendo al danno vascolare. Col tempo, tutto ciò produce alterazioni anatomiche irreversibili nelle arteriole polmonari (ispessimento dell’intima, con proliferazione di fibre muscolari, sino a raggiungere un aspetto simile a quello dei vasi sistemici), tendendo ad aumentare ancor più le resistenze al flusso. Contemporaneamente, l’aggravarsi della malattia polmonare di base riduce sempre più le riserve, anatomiche e funzionali, del letto vascolare polmonare. Come risultato, da un certo momento in poi l’ipertensione polmonare è costante anche a riposo. Ciò comporta per il ventricolo destro un notevole sovraccarico di lavoro, che viene compensato con la dilatazione e l’ipertrofia: è il cuore polmonare. In questa fase la pressione di riempimento del ventricolo destro (cioè la pressione al termine della diastole) aumenta per effetto combinato di un non completo svuotamento (dovuto alla dilatazione) e di una ridotta compliance o distensibilità (dovuta all’ipertrofia). Nonostante ciò, la gettata del ventricolo risulta normale o addirittura aumentata a riposo e si incrementa normalmente sotto sforzo. Il ventricolo diviene insufficiente quando non riesce a mantenere una gettata adeguata, dapprima sotto sforzo e poi anche a riposo. A questo punto aumentano molto le pressioni a monte, con congestione venosa sistemica, formazione di edemi periferici ed epatomegalia. Se l’insufficienza ventricolare destra persiste, si manifestano poi anche gli effetti dell’ipoperfusione periferica, che conducono, alla fine, al quadro di uno scompenso globale di circolo (Cap. 5), facilitato dall’ipossia miocardica.

Clinica La diagnosi di cuore polmonare non è sempre facile, almeno sinché non si manifesta un’insufficienza ventricolare destra. L’ipertrofia del ventricolo destro, di per sé, non produce sintomi e anche i segni clinici e strumentali sono spesso oscurati dalle alterazioni della cassa toracica provocate dalla malattia polmonare di base. Dal punto di vista soggettivo, solo in occasione di bruschi aumenti della pressione polmonare (per es., in occasione di uno sforzo intenso o di un’infezione respiratoria intercorrente) qualche paziente può talvolta accusare sincope od oppressione toracica simile ad angina. Si tratta probabilmente di episodi ischemici del ventricolo destro ipertrofico e ipossico. Tutti gli altri sintomi dipendono esclusivamente dalla malattia polmonare e sono prevalentemente rappresentati da dispnea e tosse. Per questo motivo, di fronte a un paziente che presenta una grave patologia respiratoria cronica, il medico deve sempre sospettare la presenza di un cuore polmonare, prima che insorga lo scompenso destro, e cer-

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care accuratamente i segni clinici e strumentali di ipertrofia destra. Il segno obiettivo più diretto di ipertrofia ventricolare destra è un impulso in regione parasternale sinistra inferiore; spesso, però, questo segno è mascherato dall’eccessiva distensione del parenchima polmonare. L’ascoltazione del cuore può rilevare alcuni segni indiretti di ipertensione polmonare: accentuazione della componente polmonare del II tono e click di eiezione polmonare, entrambi udibili soprattutto in II spazio intercostale sinistro sulla parasternale. Il click è un rumore secco ad alta frequenza, all’inizio della sistole, prodotto dall’apertura delle semilunari polmonari e talvolta seguito da un soffio d’eiezione legato al fatto che l’arteria polmonare è dilatata. Oltre che nell’ipertensione polmonare, il click è presente anche nella stenosi valvolare polmonare, ma in questo caso dipende da distensione della parete arteriosa. Poiché l’inspirazione riduce la pressione arteriosa polmonare, in questa fase del respiro si riduce anche l’intensità di click e soffio d’eiezione. Altri rumori patologici possono originare dal ventricolo destro. L’ipertrofia riduce la distensibilità del ventricolo e ciò può produrre un tono aggiunto al termine della diastole (telediastolico) o IV tono, in corrispondenza della contrazione atriale, che diviene più energica per vincere la resistenza ventricolare al riempimento. Quando il ventricolo diviene insufficiente, può comparire anche un tono aggiunto all’inizio della diastole (protodiastolico) o III tono, legato alla brusca dilatazione della parete ventricolare poco dopo l’apertura della tricuspide. Quest’ultima valvola può divenire insufficiente quando il ventricolo si dilata eccessivamente e compare allora un soffio di rigurgito, per tutta la durata della sistole (olosistolico). Poiché con l’inspirazione aumenta la quantità di sangue che affluisce al cuore destro, tutti i rumori patologici che originano dal ventricolo destro o dalla tricuspide aumentano durante tale fase del respiro. La ricerca di questo fenomeno costituisce la manovra di Rivero-Carvalho. L’energica contrazione atriale che produce il IV tono dà luogo anche a un’ampia pulsazione giugulare poco prima della sistole (comunemente chiamata onda A gigante). Se è presente un’insufficienza tricuspidale, compaiono pulsazioni giugulari sistoliche patologiche.

D1

D2

D3

Quando il cuore polmonare si complica con uno scompenso destro, compaiono i segni legati alla congestione venosa sistemica: edemi periferici, ascite, epatomegalia. Altri segni di cuore polmonare possono essere raccolti con esami strumentali, soprattutto elettrocardiogramma, radiografia del torace ed ecocardiografia. Sull’elettrocardiogramma si cercano i segni classici di ipertrofia e sovraccarico del ventricolo destro e di dilatazione dell’atrio destro. L’ipertrofia del ventricolo destro (Cap. 4) provoca una rotazione a destra e in avanti dei vettori prevalenti di depolarizzazione ventricolare: dalla normale posizione verso sinistra e indietro, i vettori si portano verso destra e in avanti. Ne risultano, sul piano orizzontale, onde R più alte in V (con rapporto tra R e S maggiore di 1) e onde S più profonde in V5-V6 (con rapporto tra R e S uguale o minore di 1). Inoltre, sul piano frontale l’asse elettrico risulta deviato a destra sino a oltre +110°. Si manifesta spesso, sul piano frontale, anche un’alterazione dei vettori ventricolari iniziale (depolarizzazione del setto) e finale (depolarizzazione della base), per accentuazione della componente destra rispetto a quella sinistra. Si osserva così un’onda iniziale dovuta a un vettore diretto da destra verso sinistra e in alto (onda Q in D3) e un’onda finale dovuta a un vettore diretto verso destra (onda S in D1). Il quadro elettrocardiografico che ne risulta si indica concisamente con la notazione S1Q3 (Fig. 13.1). Può comparire anche blocco incompleto o completo di branca destra. Il sovraccarico si manifesta con un’inversione delle onde T nelle precordiali destre e una depressione del tratto ST nelle derivazioni periferiche inferiori (D2-D3-aVF). La dilatazione atriale destra (i cui segni spesso precedono quelli ventricolari) provoca un aumento di voltaggio e di durata del vettore di depolarizzazione dell’atrio destro, rivolto grosso modo in basso e anteriormente. Ne risulta un aumento di voltaggio dell’onda P nelle derivazioni periferiche inferiori (P alta 2 mm o più, appuntita, detta “polmonare” in D2-D3-aVF) e nelle precordiali destre, dove si riduce la seconda fase negativa della P, normalmente presente in V1. Tutte queste alterazioni sono quasi sempre ben riconoscibili nei casi di cuore polmonare cronico non dovuto a broncopneumopatia ostruttiva.

V1

V3

V6

Figura 13.1 - Elettrocardiogramma in un caso di ipertrofia ventricolare destra. L’asse elettrico sul piano frontale è deviato a destra oltre i 110°. Vi sono una profonda onda S in D1 e un’onda Q in D3 (S1Q3). In V1 l’onda positiva è prevalente su quella negativa, mentre le due onde si equivalgono in V6. L’onda T è negativa in V1.

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Le cose cambiano quando è presente una malattia polmonare che provoca un’eccessiva distensione del parenchima polmonare: questo, purtroppo, è il caso più frequente nei malati di cuore polmonare. L’iperdistensione polmonare provoca una generale alterazione dei rapporti tra cuore e parete del torace, che manda all’aria tutti i classici segni elettrocardiografici appena descritti. Il cuore si abbassa (per abbassamento del diaframma), si verticalizza, ruota, si allontana dalla parete per interposizione di tessuto polmonare. Se poi, per qualsiasi motivo, coesiste anche un’ipertrofia del ventricolo sinistro, le cose divengono ancora più complicate. Il quadro abituale in presenza di enfisema polmonare è caratterizzato da onde S, che hanno un voltaggio maggiore delle R corrispondenti in tutte le precordiali o almeno da V1 a V5. Ciò è dovuto essenzialmente all’enfisema e non permette di valutare con sicurezza l’entità dell’ipertrofia ventricolare destra. L’asse elettrico del QRS sul piano frontale è spesso deviato a destra, talvolta molto a sinistra (–30°, –60°, –150°). Tenuto conto di ciò, la diagnosi non è facile. In pratica si devono ricordare tre concetti generali: a) il quadro elettrocardiografico classico di ipertrofia ventricolare destra è presente in meno di un terzo dei casi di cuore polmonare cronico con bronchite; b) quando il quadro elettrocardiografico classico è presente, di solito l’ipertrofia ventricolare è grave; c) spesso contano di più le variazioni nel tempo dell’elettrocardiogramma che la lettura di una singola registrazione. Per esempio, in corso di riacutizzazioni polmonari con ipertensione, possono comparire segni elettrocardiografici prima assenti, per poi scomparire al termine dell’episodio acuto: questo comportamento è molto significativo ai fini della diagnosi. Gli stessi criteri generali valgono per la radiografia del torace. L’ingrandimento delle cavità destre è spesso mascherato dalla distensione polmonare e dalla posizione verticale del cuore. Perciò anche in questo caso è necessario valutare l’evoluzione nel tempo del profilo cardiaco. Soprattutto, sono importanti le brusche variazioni di dimensione del cuore che si osservano in corso di episodi infiammatori acuti intercorrenti, che provocano ipertensione polmonare. L’ipertensione polmonare di grado elevato può essere però apprezzata radiologicamente quando appare una dilatazione delle arterie polmonari centrali con brusca “potatura” dell’albero vascolare verso la periferia. La radiografia è comunque preziosa per la valutazione della malattia polmonare di base. L’ecocardiografia mono e bidimensionale e Doppler permette di apprezzare la dilatazione e l’ipertrofia del ventricolo destro e l’ipertensione polmonare (quest’ultima indirettamente, attraverso i movimenti della valvola polmonare o dal profilo di flusso registrato col metodo Doppler). L’esecuzione di un buon ecocardiogramma è però assai difficile nei bronchitici cronici, per l’interposizione di tessuto aerato che è pessimo conduttore degli ultrasuoni. Alcuni esami di laboratorio possono completare la valutazione del paziente con cuore polmonare. L’esame

emocromocitometrico mette in evidenza la poliglobulia secondaria all’ipossia cronica. L’analisi dei gas ematici permette di valutare il grado di ipossia presente; l’ipercapnia si accompagna all’ipossia solo nei casi di ipoventilazione alveolare, mentre la tensione parziale di CO2 è normale o ridotta nei casi di ipertensione polmonare da alterazioni vascolari anatomiche. I test di funzione respiratoria permettono di valutare le alterazioni prodotte dalla malattia polmonare di base.

Prognosi e cenni di terapia La prognosi del cuore polmonare cronico dipende soprattutto dal decorso della malattia polmonare di base ed è comunque, generalmente, piuttosto grave. Nei pazienti con broncopneumopatia ostruttiva grave la mortalità è del 50% circa entro 5 anni. Nei casi con ostruzione anatomica cronica dei vasi polmonari, il decorso è solitamente infausto entro tempi ancor più brevi. I maggiori sforzi devono perciò essere rivolti a migliorare il quadro della malattia polmonare. Per impedire il progredire della malattia polmonare la misura di gran lunga più importante, nella maggioranza dei casi, è la sospensione dell’abitudine del fumo. Sul piano terapeutico sintomatico è di fondamentale importanza la somministrazione di ossigeno, quando è presente ipossia, purché si ponga particolare attenzione all’eventuale compresenza di ipercapnia, per il rischio già accennato di compromettere la ventilazione alveolare. Durante gli episodi di insufficienza respiratoria acuta è necessaria un’assistenza assidua del malato, con particolare attenzione al problema delle secrezioni, della terapia antibiotica e antinfiammatoria, dell’equilibrio gassoso e idroelettrolitico. Quando l’ipertensione polmonare non è secondaria all’ipossia, può essere utile la somministrazione di vasodilatatori arteriosi (per es., calcioantagonisti, idralazina o altro): quest’uso è però ancora sperimentale e dà risultati variabili. Quando infine il cuore destro diviene insufficiente è utile la consueta terapia con restrizione di sale, diuretici, vasodilatatori venosi. I farmaci inotropi, come digitalici e simili, sono meno efficaci sul ventricolo destro (per la scarsa massa muscolare, nonostante l’ipertrofia), soprattutto in presenza di grave acidosi e ipossia, che ne aumentano la tossicità riducendone l’effetto inotropo.

APPENDICE Ipertensione polmonare primitiva. Sindrome di Pickwick Due condizioni cliniche già citate come causa di cuore polmonare cronico meritano una breve trattazione particolare in questa sede. Sono l’ipertensione polmonare primitiva e la sindrome di Pickwick. A. Ipertensione polmonare primitiva. È una grave e rara malattia che colpisce prevalentemente le donne

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(rapporto donne:uomini = 2:1) in genere (ma non esclusivamente) tra i 20 e i 40 anni di età. Si definisce con questo termine un’alterazione del circolo polmonare inizialmente su base funzionale (vasocostrizione) e poi anatomica (restringimento delle fini diramazioni del circolo polmonare, obliterazione di alcune sue ramificazioni) in assenza di una causa evidente. Dal punto di vista anatomopatologico si distinguono tre tipi di alterazioni del circolo polmonare: arteriopatia polmonare plessogenica, arteriopatia polmonare trombotica, malattia veno-occlusiva polmonare. 1. L’arteriopatia polmonare plessogenica è presente nel 30-60% dei pazienti con ipertensione polmonare primitiva, in modo particolare nelle donne, ed è caratterizzata da un’ipertrofia muscolare ed iperplasia intimale delle arteriole polmonari, con strati fibrosi concentrici a mo’ di cipolla, fino all’ostruzione completa. Particolarmente caratteristica è la formazione di piccole lesioni plessiformi a parete sottile, connesse con le piccole arterie muscolari. Si pensa che si formino al seguito di necrosi della parete vascolare, dilatazione aneurismatica, trombosi locale, ricanalizzazione e proliferazione cellulare. 2. L’arteriopatia polmonare trombotica è presente nel 40-50% dei casi di ipertensione polmonare primitiva e colpisce uomini e donne in eguale misura. È caratterizzata da ispessimenti intimali eccentrici e da cuscinetti fibro-muscolari nella parete di arteriole polmonari. Queste alterazioni si accompagnano ad altre che più chiaramente dimostrano la precedente formazione di un trombo con successiva ricanalizzazione. Si potrebbe sospettare che questa sia l’evoluzione di una malattia tromboembolica polmonare, ma la presenza di questa arteriopatia in casi autoptici, nei quali la fonte di una embolizzazione polmonare non può essere dimostrata, suggerisce che, in realtà, i trombi siano formati localmente. 3. La malattia veno-occlusiva polmonare è molto rara (ne sono stati descritti circa 50 casi) ed è caratterizzata da una diffusa proliferazione e fibrosi intimale delle vene e venule polmonari. L’ipertensione arteriosa polmonare è secondaria all’ostruzione che si ha a livello venoso. L’eziopatogenesi dell’ipertensione polmonare primitiva è sconosciuta, ma si hanno in proposito alcune plausibili ipotesi. Si è visto che in questa malattia è frequentemente presente l’arteriopatia polmonare plessogenica. Ebbene, questa alterazione patologica non è caratteristica della sola ipertensione polmonare primitiva, ma si può verificare anche in casi di ipertensione polmonare secondaria, in modo particolare da iperafflusso, come capita in bambini con alterazioni congenite cardiovascolari, come shunt sinistra-destra e dotto arterioso patente. Si può perciò pensare che sia l’evoluzione anatomica di una vasocostrizione polmonare reattiva indotta da cause varie. D’altro canto, si è visto che l’ipertensione polmonare primitiva, pur avendo una diffusione mondiale, è presente con particolare frequenza ai tropici e alle altitudini elevate. Ne sono state descritte

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aggregazioni di casi in particolari aree geografiche e in famiglie. Per questi ultimi è stata proposta un’ereditarietà sia autosomica recessiva che autosomica dominante. La conclusione è che l’ipertensione polmonare primitiva potrebbe semplicemente rappresentare una risposta ipereattiva a stimoli multipli in persone suscettibili. La causa dell’ipertensione polmonare primitiva è sconosciuta nella maggior parte dei casi, ma alcune associazioni sono state notate. All’inizio degli anni Sessanta, in Europa, fu descritta un’epidemia di ipertensione polmonare primitiva in soggetti che assumevano, per sopprimere l’appetito, un analogo dell’amfetamina chiamato aminorex fumarato. Si è dimostrato che questo farmaco ha la capacità di costringere le arteriole polmonari, ma solo in soggetti predisposti lo fa in maniera significativa ai fini dello sviluppo della malattia. In seguito si è constatato che altri farmaci che sopprimono l’appetito, quali la fenfluramina e la dexfenfluramina, e la stessa amfetamina, possono essere associati con ipertensione polmonare. Lo stesso avviene in soggetti che hanno l’abitudine di inalare cocaina. Un altro fattore importante potrebbe essere di natura immunopatologica, dato che si è notato che la malattia è talora associata con il fenomeno di Raynaud (che può anche precederla di anni), la cui presenza in alcune connettiviti sistemiche è ben nota (Cap. 69). Anche la positività per autoanticorpi, in modo particolare per anticorpi antinucleo, è segnalata in alcuni casi di ipertensione polmonare primitiva. Si potrebbe così spiegare anche la prevalenza di questa malattia in giovani donne, dato che queste sono più suscettibili a molte malattie immunopatologiche. Un’ulteriore associazione segnalata è quella con la cirrosi epatica. In questa malattia non è raro che si abbia un certo grado di ipossia per l’apertura di shunt artero-venosi nel circolo polmonare. L’ipossia potrebbe determinare una costrizione arteriolare polmonare importante in soggetti predisposti, tanto da condurre a ipertensione polmonare primitiva. Un’ipotesi alternativa è che l’intestino produca delle tossine in grado di costringere il circolo polmonare e che queste tossine siano normalmente neutralizzate nel fegato. Il salto del fegato connesso con i circoli collaterali dell’ipertensione portale consentirebbe a queste tossine di provocare l’ipertensione polmonare primitiva in soggetti predisposti. Un’altra circostanza nella quale si osserva ipertensione portale senza altra causa apparente è l’infezione da HIV (0,5-2% di casi). In tutti i casi di ipertensione polmonare primitiva si è osservato che le cellule endoteliali del circolo polmonare producono aumentate quantità di trombossano e diminuite quantità di prostaciclina, con uno spostamento dell’equilibrio tra queste sostanze a favore di un’attività vasocostrittrice e protrombotica. Così pure, queste cellule endoteliali producono ridotte quantità di ossido nitrico, vasodilatatore, e incrementano le secrezioni del fattore vasocostrittore endotelina. Non è però noto se queste alterazioni siano primitive o secondarie a qualche altro meccanismo patogenetico.

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La fisiopatologia dell’ipertensione polmonare primitiva è spiegata dalle alterazioni arteriolari. Esiste incapacità di aumentare il flusso ematico attraverso il circolo polmonare e questo comporta vari disturbi sotto sforzo, che vanno dalla comunissima dispnea da sforzo alla sincope (vasodilatazione delle arteriole muscolari che non è bilanciata da un aumento della gettata cardiaca). L’ipertensione polmonare provoca il cuore polmonare cronico con tutte le conseguenze che abbiamo già descritto. La clinica è caratterizzata da una progressione molto graduale e ingravescente con il tempo. I sintomi più comuni sono la dispnea, l’astenia, la sincope (o malessere mal definito), il dolore toracico (da dilatazione dell’arteria polmonare) e le palpitazioni, tutti occasionati o aggravati dallo sforzo. L’esame obiettivo del torace non dà reperti significativi e quello del cuore dà segni di ipertrofia ventricolare destra solo in fase avanzata (Cap. 4). La Rx del torace mostra crampi respiratori chiari, con allargamento dei vasi polmonari centrali e un brusco restringimento di quelli periferici. La determinazione dei gas nel sangue arterioso rivela modesta ipossiemia senza ipercapnia. Le indagini emodinamiche dimostrano aumento della pressione nel ventricolo destro e nell’arteria polmonare con pressione di incuneamento normale (quest’ultima, si ricorda, misura la pressione nei capillari polmonari). Solo in due casi la pressione di incuneamento può essere elevata: negli stadi molto avanzati della malattia, quando l’estrema ipertrofia ventricolare destra disloca il setto e riduce la capacità di riempimento del ventricolo sinistro; nei rari casi di malattia veno-occlusiva polmonare, nei quali l’ostacolo è a valle dei capillari polmonari. La prognosi è generalmente cattiva e la morte si verifica entro alcuni anni, per lo più all’improvviso. Si pensa che sia dovuta al sopravvenire di fibrillazione atriale; nei casi avanzati il sovraccarico di pressione del ventricolo destro è tale che il venir meno dell’attività meccanica dell’atrio destro è bastante per determinare un’insufficienza circolatoria acuta. La diagnosi richiede l’esclusione delle cause note di ipertensione polmonare. È abbastanza facile dimostrare che non esistono malattie polmonari ostruttive o restrittive con interessamento interstiziale. Più difficile è escludere una pioggia di microembolizzazioni polmonari. La scintigrafia polmonare di ventilazione-perfusione può dimostrare delle anomalie in quest’ultimo caso, ma non sempre è risolutiva. Occorre perciò valutare attentamente gli elementi clinici. La terapia è basata sull’impiego di misure che possano rallentare la progressione della malattia. Gli antinfiammatori, corticosteroidei e non, e gli immunosoppressori si sono rivelati privi di efficacia. Utili, invece, sono risultati gli anticoagulanti (non gli antiaggreganti), l’ossigenoterapia e i vasodilatatori, in modo particolare i calcio-antagonisti e l’epoprostenolo. L’assunzione di estroprogestinici a scopo contraccettivo e la gravidanza possono peggiorare l’ipertensione polmonare primitiva.

B. Sindrome di Pickwick. Consiste in un’associazione di grave obesità, ipoventilazione alveolare, sonnolenza, cianosi, respirazione periodica, poliglobulia secondaria e infine cuore polmonare cronico. Il nome deriva dal titolo del libro di Charles Dickens (Pickwick Papers) in cui compare un ragazzo grasso, Joe, che si addormenta continuamente a metà dei discorsi. Il meccanismo fisiopatologico della sindrome è rappresentato dall’ipoventilazione alveolare, a sua volta probabilmente determinata dall’obesità (enorme aumento del lavoro respiratorio). La presenza contemporanea di sonnolenza e iperfagia suggeriscono, però, anche l’esistenza di qualche anomalia del sistema nervoso centrale, che potrebbe riguardare anche i centri respiratori. Nei pickwickiani la riduzione del peso comporta un rapido miglioramento clinico, con scomparsa dei segni di insufficienza respiratoria e di insufficienza cardiaca destra. La sindrome di Pickwick, salvo che per l’obesità, assomiglia a un’altra sindrome, nota come ipoventilazione idiopatica, che pure conduce a cuore polmonare cronico. Vi è infine una condizione, nota come sindrome dell’apnea durante il sonno (“sleep apnea”), nella quale il respiro cessa (per periodi di tempo superiori ai 10 sec) diverse decine di volte per ogni ora di sonno. La sindrome ha una variante centrale, per difetto dei centri respiratori, e una ostruttiva, che si manifesta nei grandi russatori con ostruzione delle vie aeree superiori, soprattutto a livello faringeo. Durante le apnee si manifestano ipossia arteriosa e ipercapnia, compaiono aritmie cardiache anche gravi e aumentano le pressioni arteriose polmonari e sistemiche. I pazienti, che non sono obesi, lamentano durante la veglia cefalea e sonnolenza, per l’insufficiente riposo notturno. Col trascorrere degli anni, la sindrome determina cuore polmonare e ipertensione sistemica, con tutte le possibili sequele. Nella variante ostruttiva può essere decisiva una terapia chirurgica.

CUORE POLMONARE ACUTO ED EMBOLIA POLMONARE Il cuore polmonare acuto è la brusca dilatazione del ventricolo destro causata da una repentina e grave ipertensione polmonare. La causa in assoluto più frequente è l’embolia polmonare, per cui questo capitolo è dedicato prevalentemente a tale condizione morbosa. Quadri di cuore polmonare acuto sono stati descritti, però, anche per altre cause che producono un brusco aumento della pressione polmonare, alcune delle quali, per la verità, rare o eccezionali (Tab. 13.2). L’embolia polmonare è un’ostruzione, più o meno estesa, dell’albero arterioso polmonare da parte di materiale estraneo che proviene da altri distretti vascolari (vene sistemiche o cuore destro) e raggiunge il piccolo circolo con la corrente ematica. Il materiale embolico è costituito, nella stragrande maggioranza dei casi, da frammenti di trombi che si staccano dalla sede in cui si sono formati: si parla perciò di tromboembolia polmo-

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Tabella 13.2 - Cause di cuore polmonare acuto. Ostruzione vascolare acuta

–

Embolia polmonare

Compressione e dislocazione vascolare acuta

– – – –

Pneumotorace iperteso Atelettasia massiccia Emotorace Enfisema mediastinico

La diagnosi clinica in vita è assai meno frequente (non più del 10-30% dei casi riscontrati all’autopsia), perché spesso l’embolia polmonare decorre inavvertita o quasi. L’ostruzione di una o poche arteriole polmonari non provoca infatti, solitamente, grossi danni né locali né generali. Nei successivi paragrafi si tratterà della tromboembolia in generale, oltre che delle sue manifestazioni più gravi: il cuore polmonare acuto e l’infarto polmonare.

Iperafflusso polmonare acuto

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Eziopatogenesi e fisiopatologia

Rottura di aneurisma aortico in arteria polmonare (o atrio o ventricolo destri) Rottura di setto (infarto miocardico)

nare. Più raramente l’embolo può essere costituito da altri materiali, come midollo adiposo o liquido amniotico (Tab. 13.3). La tromboembolia è una condizione assai frequente, soprattutto nei soggetti ricoverati in ospedale. Si trovano tracce di embolia recente o passata nel 25-30% del totale delle autopsie. In gruppi di pazienti più anziani e con fattori di rischio (di cui si parlerà in seguito) l’incidenza può superare, sempre all’autopsia, il 60% dei casi.

Tabella 13.3 - Natura degli emboli polmonari. Materiale solido – Frammenti di trombi (tromboembolia) – Tessuto adiposo midollare (traumi) – Frammenti di neoplasie Materiale liquido – Liquido amniotico (taglio cesareo o parto difficile) Materiale gassoso – Aria (ferite del collo o incidenti endovenosi)

Gli emboli polmonari originano nell’80-90% dei casi da trombi formatisi nelle vene profonde degli arti inferiori, (Fig. 13.2) in particolare in quelle sopra il ginocchio. Altre sedi di formazione dei trombi sono elencate nella tabella 13.4. La formazione di trombi direttamente nelle arterie polmonari è rara, salvo che nei pazienti con anemia falciforme (Cap. 44) e nei tossicodipendenti, che usano somministrarsi per via venosa farmaci o eccipienti capaci di produrre vasculiti e trombosi (per es., il talco). Secondo la classica teoria elaborata da Rudolf Virchow già alla fine dell’Ottocento, tre fattori possono favorire lo sviluppo di trombi venosi: la stasi, cioè il rallentamento della circolazione ematica; una lesione dell’endotelio; uno stato di ipercoagulabilità ematica. In pratica il fattore di gran lunga più importante è la stasi, che facilita l’aggregazione delle piastrine e la loro adesione all’endotelio. Prende così il via una catena di eventi che può condurre alla formazione del trombo (Cap. 52). La stasi nelle vene profonde degli arti inferiori è favorita soprattutto dalle condizioni di immobilità prolungata, che risultano perciò particolarmente rischiose per la tromboembolia (per altri fattori di rischio, si veda la tabella 13.4). Molto meno pericolose sono le trombosi infiammatorie (tromboflebiti) delle vene superficiali, da cui difficilmente si staccano frammenti embolici, in quanto il processo infiammatorio rende il trombo assai meno friabile.

Tabella 13.4 - Fattori di rischio per tromboembolia. SEDE DEL TROMBO

FATTORI PREDISPONENTI STASI

LESIONI DI PARETE

IPERCOAGULABILITÀ

• Vene profonde arti inferiori

Immobilità (paralisi, fratture, interventi chirurgici, viaggi aerei) Congestione venosa (scompenso cardiaco, gravidanza, insufficienza valvolare venosa)

Traumi agli arti Flebiti Lesioni degenerative (età, diabete, aterosclerosi)

Uso di estrogeni Carcinomi (ovaio, panreas, stomaco) Trombocitosi (post partum, postoperatoria) Deficit di proteine C, S o di antitrombina III

• Vene pelviche

Post partum Immobilità

Interventi chirurgici addominali Traumi pelvici

(come sopra)

• Atrio destro

Fibrillazione atriale Scompenso destro

Endocardite infettiva destra

(come sopra)

• Ventricolo destro

Trombi cavitari

Infarto della parete o del setto Cardiomiopatie

(come sopra)

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13 - CUORE POLMONARE

Origini principali

Origini poco comuni

Sezioni destre del cuore Vene ovariche o testicolari Vena iliaca esterna Vena femorale Vena femorale profonda Vena poplitea Vene tibiali Plesso soleale delle vene

Vena uterina Plesso pelvico Vena femorale circonflessa laterale Vena grande safena Vena piccola safena

Figura 13.2 - Origine delle embolie polmonari.

Altri fattori di rischio sono l’obesità, il fumo di sigarette e l’ipertensione arteriosa. Invece, nessuna associazione è stata osservata tra il rischio di embolia polmonare e l’ipercolesterolemia e il diabete. Fattori endocrini possono avere importanza nel predisporre all’embolia polmonare. Nelle donne questo avviene in gravidanza con l’assunzione della pillola contraccettiva. I contraccettivi di seconda generazione, che contengono come progestinico il norgestrel, o il levonorgestral o il norgestrienone, e basse dosi di estrogeni (meno di 50 g) incrementano di circa tre volte il rischio di embolia polmonare. I contraccettivi di terza generazione, che contengono come progestinico il desogestrel, o il gestodene o il norgestimato, impiegati allo scopo di ridurre effetti collaterali come l’acne o l’irsutismo, sembra che raddoppino il rischio di embolia polmonare rispetto a quelli di seconda generazione. Infine, un importante fattore predisponente all’embolia polmonare è rappresentato dall’esistenza di neoplasie, le cui cellule possono mettere in circolazione sostanze favorenti la formazione di trombina. Allo stesso modo, tutti gli stati di ipercoagulabilità (si veda Cap. 52) possono facilitare le trombosi venose e l’embolia polmonare.

L’embolo che si stacca dal trombo può essere singolo o multiplo, di piccole o grandi dimensioni. Un singolo embolo che occlude una piccola arteria polmonare il più delle volte non darà segni apparenti e verrà poi eliminato grazie al sistema fibrinolitico. Il circolo polmonare, infatti, è riccamente anastomizzato (cioè collegato da ponti vascolari) con la rete arteriosa bronchiale, di origine sistemica, che è in grado di vicariare il flusso a valle dell’ostruzione di singole arterie polmonari. Per di più, il parenchima polmonare è ossigenato anche direttamente dalla ventilazione alveolare. È questo il motivo per cui è raro il vero e proprio infarto polmonare, cioè la necrosi del tessuto polmonare, come avviene per esempio nel tessuto miocardico per ostruzione di un ramo coronarico. Perché l’infarto polmonare si verifichi sono necessarie alcune condizioni particolari: a) che sia ostruita un’arteria molto periferica, quasi sempre sottopleurica; b) che la circolazione nella rete arteriosa bronchiale e la ventilazione alveolare siano in qualche modo compromesse nella sede dell’embolia. Ciò si verifica, per esempio, nei pazienti con scompenso sinistro, stenosi mitralica, broncopneumopatia ostruttiva. L’infarto polmonare è sempre di tipo emorragico, al contrario dell’infarto miocardico che è invece ischemico. Poiché l’infarto è spesso sottopleurico, si ha frequentemente anche un versamento pleurico, talvolta emorragico, e una reazione infiammatoria della pleura. Numerosi piccoli emboli che si ripetono nel tempo (microembolia recidivante) possono arrivare ad occludere poco alla volta una notevole quota dell’albero arterioso polmonare (anche se molti vasi si riaprono in seguito grazie alla fibrinolisi). Ciò comporta un’ipertensione polmonare che si instaura lentamente e quindi un cuore polmonare cronico, come si è visto nel capitolo precedente. Perché si produca un cuore polmonare acuto, è necessario un grosso embolo che occluda l’arteria polmonare o le sue diramazioni principali, oppure una pioggia di emboli più piccoli che occludano contemporaneamente numerosi vasi minori. Come si è ricordato in precedenza, il circolo polmonare possiede una grande riserva di capacità, per cui è sperimentalmente possibile escludere più di metà dell’albero arterioso senza osservare ipertensione. In caso di embolia polmonare, si manifesta spesso una notevole ipertensione polmonare anche con ostruzioni ben inferiori al 50%. Questa discrepanza può avere due spiegazioni: a) i metodi di valutazione in vita (angiografia, si veda in seguito) o all’autopsia del grado di ostruzione arteriosa polmonare sottostimano la reale entità dell’embolia; b) oltre all’ostruzione meccanica, altri fattori nervosi o umorali contribuiscono, attraverso una vasocostrizione, ad aumentare le resistenze e quindi la pressione polmonare. Su questo punto la discussione è tuttora molto accesa, anche se la maggior parte degli studiosi propende per la seconda ipotesi. Sarebbero importanti soprattutto fattori umorali liberati dalle piastrine che aderiscono alla superficie dell’embolo incuneato nel lume arterioso. Questi fattori, soprattutto serotonina e alcune prosta-

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glandine (in particolare trombossano), possiedono un’intensa attività vasocostrittrice che potrebbe spiegare la discrepanza tra l’entità dell’embolia e gli effetti circolatori che provoca. Inoltre, il danno endoteliale prodotto dalla deposizione di fibrina innesca quella catena di alterazioni nei fattori di regolazione endoteliale già descritta precedentemente, col risultato di aumentare la vasocostrizione nel circolo polmonare. La grave ostruzione al flusso polmonare (meccanica o funzionale che sia) produce effetti sia a valle che a monte. A valle, la caduta del flusso provoca un insufficiente riempimento del ventricolo sinistro, aggravato dallo spostamento verso sinistra del setto interventricolare, per effetto della dilatazione del ventricolo destro. Perciò si riduce la gettata sistemica e compare ipoperfusione periferica di vario grado, sino allo shock. Si attivano ovviamente i meccanismi di compenso circolatori (vasocostrizione, stimolazione adrenergica, tachicardia) che tendono a mantenere una perfusione sufficiente negli organi nobili: cuore e cervello. Se queste compensazioni non sono sufficienti, vi può essere la sincope (improvvisa perdita di coscienza da insufficiente irrorazione cerebrale) quando l’ostruzione al flusso è transitoria, oppure la morte improvvisa quando la grave ostruzione persiste più a lungo. Questi eventi si verificano all’esordio dell’embolia, prima che i processi fibrinolitici e altri meccanismi compensatori possano intervenire a ripristinare il flusso in una parte almeno dell’albero arterioso polmonare. All’esordio, anche un diverso meccanismo può produrre la sincope: una forte stimolazione vagale, con vasodilatazione periferica e aritmie ipocinetiche, cioè con brusca riduzione della frequenza cardiaca. A monte dell’ostruzione aumenta la pressione nell’albero arterioso polmonare e nel ventricolo destro, che si dilata perché non riesce ad espellere in sistole tutto il sangue che contiene. La dilatazione comporta, per la legge di Starling, un aumento della forza di contrazione del ventricolo. Ciò consente, sino a un certo punto, di far fronte all’aumento del postcarico determinato dall’ipertensione polmonare e dalla dilatazione stessa (per la legge di Laplace l’aumento del raggio ventricolare produce aumento della tensione della parete ventricolare; Cap. 5). Oltre un certo limite la dilatazione risulta però controproducente e il ventricolo diviene insufficiente. L’aumento del lavoro ventricolare e la dilatazione comportano anche un aumento del consumo di ossigeno che, associato a un’eventuale ipoperfusione coronarica locale o generalizzata, può comportare un’ischemia miocardica, con i relativi sintomi. Quando il ventricolo destro diviene insufficiente, salgono le pressioni nell’atrio destro e nelle vene sistemiche e il fegato si distende acutamente. Se la dilatazione sfianca l’anello valvolare, compare anche un’insufficienza della valvola tricuspide, che aggrava la congestione venosa. L’aumento di pressione nel sistema venoso fa aumentare il riassorbimento di sodio e acqua a livello renale, mentre l’ipoperfusione del rene riduce la filtrazione nei glomeruli: compaiono oliguria e anuria. Gli effetti di un’embolia polmonare massiccia sull’apparato respiratorio non sono meno rilevanti.

MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Una grossa porzione degli alveoli non è più perfusa dal circolo polmonare, mentre continua a essere ventilata. Ciò equivale a un aumento rilevante dello spazio morto respiratorio: in altre parole, la ventilazione della superficie alveolare non perfusa è “persa” dal punto di vista funzionale. Negli alveoli non perfusi, rapidamente si riduce la CO2 (perché questa non viene più rifornita dal sangue) e l’ipocapnia alveolare è un potente stimolo alla costrizione di dotti alveolari e bronchioli. Si tratta di un meccanismo di compenso che tende a ridurre la ventilazione “inutile” degli alveoli non perfusi: è un effetto speculare rispetto alla vasocostrizione polmonare indotta dall’ipossia alveolare, che riduce la perfusione “inutile” degli alveoli non ventilati. Col passare delle ore, nel tessuto polmonare colpito dall’embolia si riduce anche la produzione del tensioattivo, una lipoproteina dotata della proprietà di ridurre la tensione di superficie del liquido che bagna la superficie interna degli alveoli, contribuendo a mantenerli pervi. Tale sostanza viene prodotta da cellule della parete alveolare, che richiedono per la sintesi una sufficiente ossigenazione. Quando il flusso ematico si interrompe per l’embolia, la produzione locale di tensioattivo diminuisce e, nel giro di 12-24 ore, gli alveoli collassano. Il risultato è un’atelettasia del parenchima polmonare colpito dall’embolia, che tardivamente ha lo stesso effetto compensatorio della precoce broncocostrizione. La ventilazione delle zone di polmone non colpite tende invece ad aumentare, nel tentativo di mantenere normali gli scambi gassosi. Ciò comporta iperpnea e tachipnea, con conseguente ipocapnia arteriosa sistemica (riduzione della CO2) e talvolta alcalosi respiratoria. Nonostante ciò, l’ossigenazione del sangue non è soddisfacente e si manifestano, quasi regolarmente, ipossia e ridotta saturazione in O2 del sangue arterioso sistemico. La causa dell’ipossia nell’embolia polmonare è tuttora oggetto di discussione tra gli studiosi. Possono essere in gioco diversi fattori: • l’ipoperfusione sistemica comporta un’accentuata estrazione di O2 da parte dei tessuti (aumenta cioè la differenza artero-venosa per la saturazione di O2); • il sangue venoso giunge allora ai polmoni più povero di O2 e non riesce a ossigenarsi completamente perché è molto aumentata la velocità di transito attraverso le poche zone ancora perfuse (la CO2, molto più diffusibile, fa invece in tempo a essere eliminata); • una broncocostrizione si produce anche al di fuori delle zone colpite dall’embolia, per effetto degli stessi fattori umorali che producono la vasocostrizione (serotonina e prostaglandine). La disomogenea distribuzione di broncocostrizione e vasocostrizione determina, nel complesso, una diffusa alterazione del rapporto tra ventilazione e perfusione. Vi sono alveoli poco perfusi ma ben ventilati (equivalenti a uno spazio morto) e alveoli poco ventilati ma ben perfusi (equivalenti a uno shunt destro-sinistro). Il risultato finale è un’ipossia arteriosa sistemica. Tutti questi effetti circolatori e respiratori si manifestano nelle prime ore successive a un’embolia polmo-

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13 - CUORE POLMONARE

nare grave. Intanto iniziano alcuni processi di recupero, che conducono (se il paziente non muore in fase acuta) al ripristino di una normale circolazione polmonare con normali scambi gassosi. I primi aggiustamenti sono meccanici: gli emboli vengono spinti dall’aumentata pressione arteriosa polmonare verso regioni più periferiche, dove fanno minor danno (perché la superficie di sezione del letto vasale è maggiore in periferia); si aprono rami arteriosi di riserva, normalmente non utilizzati; si arricchiscono le connessioni tra il circolo polmonare e le arterie bronchiali. Questi fenomeni ripristinano un flusso normale in molte zone prima occluse già entro poche ore. Intanto la fibrinolisi agisce sull’embolo riassorbendolo progressivamente, purché si tratti di materiale staccatosi da trombi non organizzati, cioè non invasi da tessuto connettivo. La fibrinolisi giunge a eliminare gli emboli freschi nel giro di qualche giorno. Un altro processo, più lento, che conduce alla riapertura di vasi occlusi è l’organizzazione. Le porzioni di embolo non ancora riassorbite vengono invase da cellule infiammatorie e fibroblasti e gradualmente trasformate in piccole placche di connettivo cicatriziale aderente alla parete del vaso. Questo processo richiede 2 o 3 settimane. Tuttavia, un recupero anatomico ed emodinamico incompleto dopo un episodio acuto di embolia polmonare è più comune di quanto prima si pensasse. Non è stata identificata alcuna anomalia della coagulazione, o della fibrinolisi o dell’endotelio dei vasi polmonari che spieghi questo effetto, con l’eccezione della positività degli anticorpi anticardiolipina, che sono stati trovati positivi nel 10% di questi casi. La condizione che consegue a un mancato ritorno alla normalità dopo uno o più episodi di embolia polmonare viene denominata ipertensione polmonare cronica tromboembolica. Questa è molto insidiosa perché i pazienti che ne sono affetti possono rimanere asintomatici per mesi o anni e, per la maggior parte, si presentano al clinico tardivamente nel corso dello sviluppo della malattia. La ragione per la quale questa malattia progredisce con il passare del tempo non è stata bene individuata. La progressione emodinamica può dipendere dal ricorrere di nuovi episodi tromboembolici o da trombosi in situ dell’arteria polmonare. Tuttavia, in molti pazienti è stato dimostrato un rimodellamento vascolare polmonare, con dimostrazione istopatologica di alterazioni delle pareti arteriose, tanto nei vasi coinvolti dall’embolia polmonare, quanto negli altri vasi.

Clinica La trombosi di vene profonde dà pochi o nulli segni di sé: solo nei casi più evidenti si manifesta con edemi e dolenzia dell’arto colpito. Perciò, nel tentativo di riconoscere in tempo la comparsa della trombosi, prima che embolizzi, sono stati proposti numerosi esami strumentali. Il più noto è il test del fibrinogeno marcato, che consiste nell’iniettare fibrinogeno marcato con iodio 125 (radioisotopo), aspettare che venga incorporato nel trombo e misurare dall’esterno la radioattività con-

centrata nella sede della lesione. Purtroppo il metodo funziona bene soltanto per i trombi della gamba e della coscia inferiore. Per trombi più alti è utile la pletismografia a impedenza, un metodo che evidenzia l’ostruzione al flusso venoso. In mani esperte, dà risultati abbastanza buoni l’esame Doppler, che misura il flusso venoso con l’impiego di ultrasuoni. Anche questo metodo, però, riconosce solo trombi che diano una marcata ostruzione del flusso ematico. Recentemente è stata documentata l’alta affidabilità di un test semplice, che valuta la comprimibilità delle vene femorali e poplitee con la sonda di un normale ecografo. Nei casi dubbi si esegue una flebografia con contrasto, ma si tratta comunque di un esame cruento. Si sta sviluppando la possibilità di eseguire una flebografia radioisotopica che consente anche di ottenere, contemporaneamente, una scintigrafia polmonare (si veda in seguito), che potrebbe risultare preziosa, per confronto, in occasione di un successivo sospetto episodio embolico. Nonostante questi esami, capita spesso che la trombosi venosa venga riconosciuta solo dopo che ha prodotto un’embolia polmonare. Se si tratta di una embolia polmonare di modesta entità, il paziente si limiterà ad accusare un’improvvisa dispnea, senza causa apparente, con leggera ipo