45 1 5MB
07/08/2021
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
GIỚI THIỆU DƯỢC ĐỘNG HỌC
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics) Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” + Kinetikos: “chuyển vận” Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc • DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic) Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể Cơ chế tác động Tác dụng phụ - tác động bất lợi Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng
DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology) Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý) Dược động học (Pharmacokinetic) Dược lực học (Pharmacodynamic)
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dược lực học
Tác động dược lý
Cơ thể Hấp thu
Dược động học
Phân bố Chuyển hóa Thải trừ
Số phận của thuốc trong cơ thể (tác động của cơ thể đối với thuốc)
07/08/2021
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh
Các thông số : T1/2, Cmax, Tmax…, so sánh SKD
Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh Điều chỉnh cách điều trị nhằm
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU Xây dựng quy trình nghiên cứu: Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu, cách lấy mẫu Định lượng thuốc trong dịch sinh học Yêu cầu đặc tính của PPĐL Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký Tính toán các thông số Suy diễn kết quả
đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Xây dựng qui trình nghiên cứu – Căn cứ vào mục tiêu nghiên cứu – Chặt chẽ, thông số đánh giá phù hợp – Biện giải được kết quả
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Mục tiêu nghiên cứu + Hoạt chất mới + Thuốc mới + Hiệu chỉnh liều lượng + Thay đổi công thức, qui trình bào chế + Tìm hiểu về tương tác thuốc + Tương đương sinh học • Đối tượng nghiên cứu - Tế bào (in vitro) - Động vật (in vivo) - Người tình nguyện khỏe mạnh (thử lâm sàng) - Bệnh nhân
07/08/2021
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Phân tích, định lượng thuốc nghiên cứu – Yêu cầu về phương pháp: • Tính chính xác, tính đúng, tính lặp lại • Tính đặc hiệu • Độ nhạy – Yêu cầu về thực hành: • Tính có sẳn, tính dễ thực hiện • Tính hợp lý (phương pháp, chi phí) – Phương pháp định lượng: • Dụng cụ: HPLC, GC-MS, EP • Miễn dịch: FPIA, CMIA, CEDIA, EMIT, ELISA
• Thuốc nghiên cứu - Liều lượng - Đường sử dụng - Liều duy nhất hay liều lập lại • Lấy mẫu phân tích - Máu, huyết tương, huyết thanh - Phân, nước tiểu - Bảo quản mẫu - Thời gian lấy mẫu - Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy - Nồng độ ở trạng thái ổn định
FPIA: Fluorescence Polarization Immunoassay CMIA: Chemiluminescent microparticle immunoassay CEDIA: Cloned Enzyme Donor Immunoassay EMIT: Enzyme Multiplied Immunoassay Technique
GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Độc chất học
Sinh dược học Bào chế học
Hoạt chất mới
Dược lý họcDược lâm sàng
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Động học thuốc
Hóa dược
Động học độc chất
SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ
07/08/2021
DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU (ABSORPTION) PHÂN BỐ (DISTRIBUTION) CHUYỂN HÓA (METABOLISM) THẢI TRỪ (ELIMINATION)
DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU – PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA – THẢI TRỪ
HẤP THU MÀNG TẾ BÀO • Lớp phospholipid kép • Dịch lỏng, linh động
SỰ HẤP THU THUỐC
• Thấm nước, phân tử nhỏ (4Ao – 40Ao)
07/08/2021
HẤP THU • • • •
HẤP THU
KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG VẬN CHUYỂN KHÁC • Nhập bào • Xuất bào
HẤP THU • KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG – Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ, khuếch tán qua pore) – Khuếch tán qua lớp lipid kép – Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào – Đặc điểm • Theo khuynh độ nồng độ • Không cần năng lượng • Không cần chất mang
HẤP THU Khuếch tán qua lớp lipid: O2, CO2
KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán trong môi trường nước • Mô kẻ, bào tương, nội mô… • Khuếch tán qua lỗ (pore) • Mao mạch não, tinh hoàn: không có dạng “pore”
Khuếch tán qua lỗ (pore): H2 O
Khuếch tán nhờ chất mang: glucose
Tuân theo định luật Fick: Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x (Số phân tử/đv thời gian)
ệ í ề à ô
ệ ố ườ
ấ ấ
07/08/2021
HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ)
HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid – Tính tan trong lipid – Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu) – Hệ số phân chia lipid – nước (n-octanol/H2O) – pH của môi trường – Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch
HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid Hệ số phân bố (Partition/Distribution coefficient : P hoặc D ) P=
hoặc D =
• Log P, Log D < 0: Thuốc dễ tan trong nước → khó vượt qua màng tế bào • Log D7,4 = 1-3 là lý tưởng
HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid Phương trình Henderson – Hasselbalch Log
ạ ạ
ó ô
ó
= pKa – pH
• Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-] • Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU
Thuốc: pKa = 4.4 – acid yếu hấp thu tốt ở dạ dày hay ruột non? bao nhiêu phân tử ? HA
1 HA
bao nhiêu phân tử ? AHuyết tương pH = 7.4
1000 A-
Huyết tương pH = 7.4 Hàng rào lipid
Hàng rào lipid Dịch vị pH = 1.4
Dịch vị pH = 1.4
HA 1000
bao nhiêu phân tử ? A-
bao nhiêu phân tử ? HA
HẤP THU
HẤP THU Drug
Giới hạn hấp thu
ACID
pKa
BASE
0
1
Hấp thu không phụ thuộc vào pH
Vùng chịu ảnh hưởng của pH
2
3
4
Hấp thu không phụ thuộc vào pH
5
6
7
8
A1
9
10
Vùng chịu ảnh hưởng của pH
11
12 Giới hạn hấp thu
Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu ở đường tiêu hóa
pKa
Weak acids
Drug
pKa
Weaks base
Acetaminophen
9.5
Chlorpheniramin
9.2
Ampicillin
2.5
Lidocain
7.9
Ciprofloxacin
6.1
Morphin
7.9
Furosemid
3.9
Chloroquin
10.8
Ibuprofen
4.4
Albuterol (salbutamol)
9.3
Aspirin
3.5
Bupivacain
8.1
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU Dịch cơ thể
pH
Sulfadiazin (acid, pKa 6.5) Cdịch /Cmáu
Pyrimethamin (baze, pKa 7) Cdịch /Cmáu
Nước tiểu
5.0 – 8.0
0.12 – 4.65
72.24 – 0.79
Sữa
6.4 – 7.6
0.2 – 1.77
2.56 – 0.89
Ruột
7.5 – 8.0
1.23 – 3.54
0.94 – 0.79
Dạ dày
1.92 – 2.59
0.11
85993 - 18386
Dịch tuyến tiền liệt
6.45 – 7.4
0.21
3.25 – 1.0
Dịch âm đạo
3.4 – 4.2
0.11
2848 - 452
HẤP THU
KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào Mô dưới da, cơ Cấu trúc ít chặt Cho phép thấm vào mạch máu: MW ~ 5000 Mao mạch/TKTW, mô biểu mô: liên kết tế bào rất chặt gây hạn chế sự vận chuyển giữa các tế bào
HẤP THU • KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI • Không cần năng lượng • Cần chất mang • Theo khuynh nồng độ
07/08/2021
HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG - Cần chất mang nằm trên màng tế bào - Ngược khuynh nồng độ - Tốn năng lượng - Có hiện tượng bão hòa, cạnh tranh
HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG Chất vận chuyển Protein màng Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion Loại trừ chất thải, độc tố, xenobiotic Các họ chất vận chuyển Họ ABC (ATP-binding cassette) Họ SLC (solute carrier transporter)
HẤP THU Các loại chất vận chuyển o Uniporter (đơn vận chuyển): chỉ 1 ion/phân tử theo 1 hướng o Symporter (đồng vận chuyển): nhiều ion/phân tử theo 1 hướng o Antiporter (đối vận chuyển): trao đổi các ion hay phân tử o Pump (bơm): cần năng lượng, chủ yếu vận chuyển – trao đổi các ion
HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG Ảnh hưởng của các chất vận chuyển Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô ruột, gan, thận: hấp thu, chuyển hóa, thải trừ, phân bố đặc hiệu Dược lực học: đích tác động của thuốc Đề kháng thuốc: p – glycoprotein Tác động bất lợi của thuốc
07/08/2021
HẤP THU Dịch lọc
HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG P-glycoprotein Vai trò: Loại trừ các phân tử lạ ra khỏi TB Thuộc họ chất vận chuyển ABC Multidrug-resistance type 1 (MDR1 transporter) Não, tinh hoàn, TB ung thư…
TB biểu mô Nephron
Mô kẻ
HẤP THU CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC Nhập bào (endocytosis) Thực bào (phagocytosis): thuốc kháng ung thư Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D Receptor-mediated endocytosis: vit B12 Xuất bào (exocytosis):acetylcholin
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU
Xuất bào
HẤP THU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU Sự hòa tan Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn Nồng độ Dạng khuyếch tán qua lipid: nồng độ cao → tăng hấp thu pH Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa Tuần hoàn Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu Bề mặt Diện tích hấp thu tăng hấp thu tăng
HẤP THU CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC Hấp thu gián tiếp • Qua da • Qua hệ hô hấp Mũi Phế quản, phổi • Qua hệ tiêu hóa Niêm mạc dưới lưỡi Niêm mạc dạ dày Niêm mạc ruột Niêm mạc trực tràng
Hấp thu trực tiếp • • • •
Tiêm Tiêm Tiêm Tiêm
dưới da bắp tĩnh mạch tủy sống
07/08/2021
HẤP THU SỰ HẤP THU QUA DA Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da Tính tan trong lipid Diện tích tiếp xúc Hydrat hóa lớp sừng Loại tá dược Độ dày lớp sừng Chà xát, xoa bóp da Tuổi
HẤP THU
HẤP THU QUA ĐƯỜNG TIÊU HÓA
?
Scopolamin ngừa say xe
?
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU
HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI Hấp thu qua niêm mạc miệng: Niêm mạc lưỡi Niêm mạc sàn miệng Niêm mạc mặt trong hai má Không bị biến đổi lần đầu ở gan
HẤP THU
HẤP THU
HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI ƯU ĐIỂM
Sublingual tablets • Nitroglycerin • Vitamin B12 • …
NHƯỢC ĐIỂM
Niêm mạc miệng mỏng Diện tích hấp thu không lớn Hệ thống mao mạch dồi dào Khó ngậm lâu trong miệng mà không nuốt Sử dụng cho những nước bọt chất bị phân hủy ở gan và đường tiêu hóa Không sử dụng được đối với chất có mùi vị khó chịu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY Hạn chế Mao mạch ít phát triển Chất nhày nhiều pH acid Acid yếu ?? Kiềm yếu ??
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU
HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY Hạn chế Mao mạch ít phát triển Chất nhày nhiều pH acid Acid yếu dễ hấp thu Kiềm yếu kém hấp thu
HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON Hệ thống mao mạch rất phát triển Diện tích hấp thu rất rộng Thời gian lưu ở ruột non lâu Nhu động ruột giúp phân tán thuốc Chuyển hóa lần đầu qua gan
Tác động vượt qua lần đầu
Thuốc
HẤP THU HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC Sự hòa tan Cơ chế làm rỗng dạ dày Lưu lượng máu ở ruột Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý
07/08/2021
HẤP THU SỰ HÒA TAN Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid hay base Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh của thuốc càng nhỏ thì hấp thu càng tốt
HẤP THU CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non Nội tiết tố Thể tích, số lượng thức ăn
Luyện tập, thể dục
Tốc độ làm rỗng dạ dày
TKTW (cảm xúc, đau đớn)
Thức ăn Thuốc (metoclo pramid)
Tư thế
HẤP THU CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng tốc động hấp thu thuốc Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm tốc độ hấp thu thuốc
HẤP THU LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT Chiều dài ruột non: 4– 5m Diện tích bề mặt 300 m2 Dạ dày: 250ml/ phút Ruột non: 1000ml/ phút
RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU
07/08/2021
HẤP THU SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG Tránh được một phần tác động của gan Mức độ hấp thu kém hơn ruột non Liều dùng nhỏ hơn liều uống Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê, nôn mửa Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng
HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP Tiêm dưới da (SC - subcustaneous) Tiêm bắp (IM - intramuscular) Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)
HẤP THU SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung Diện tích hấp thu lớn (~140 m2) Liều dùng ~ liều tiêm dưới da
HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP Đặc điểm hấp thu Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ Các lỗ ở mao mạch tương đối Ưu điểm Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không tan trong lipid, hủy hoại/PO Nôn mửa, hôn mê Nhược điểm Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật) Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
07/08/2021
HẤP THU TIÊM DƯỚI DA (SC) - Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ hấp thu chậm, ổn định, tác dụng kéo dài. - Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ đau, hoại tử, tróc da - VD: viên cấy dưới da, insulin SC
HẤP THU TIÊM (TRUYỀN) TĨNH MẠCH (IV) Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn Tác động tức thời Liều dùng chính xác, kiểm soát Không IV: Chất gây kích ứng Chất thân dầu Chất không tan Chất gây tiêu huyết
HẤP THU TIÊM BẮP (IM) Hấp thu nhanh hơn SC Ít đau hơn SC
HẤP THU ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC (SEROSA) Bì mô lát rất mỏng dễ hấp thu thuốc Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt dịch (KS, corticosteroid…) Đường phúc mô gần bằng đường tĩnh mạch ĐƯỜNG TỦY SỐNG Đưa thuốc vào hệ thần kinh Viêm màng não, ung thư não TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu đạo Mắt
07/08/2021
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH HẤP THU
Đường đi của thuốc trong cơ thể
HẤP THU
HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY Phần khả dụng F (%) Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng (dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính)
DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE Nồng độ
Vận tốc hấp thu AUC (Area Under Curve) : Diện tích
Cmax, Tmax, Ka
dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc được
Phần khả dụng F
F=
ề ề
ố đượ ố đượ
ấ ử ụ
đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt
=
𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕
tính sau một khoảng thời gian) Thời gian
07/08/2021
HẤP THU
HẤP THU
SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY AUC giữa PO vs IV 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 SKD tuyệt đối: 𝐅 = 𝒙 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕
𝑫 𝑫
SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI
Dùng cùng liều
F
AUC ( PO) AUC ( IV )
Dùng khác liều
F
AUC ( PO) Dose( IV ) AUC ( IV ) Dose( PO)
AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B) SKD tương đối: 𝐅
=
𝐀𝐔𝐂𝑩 𝐀𝐔𝐂𝑨
HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc
HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY Nồng độ
Nồng độ
IV
Cmax PO
F
AUCTest ( PO) AUCStandard ( PO)
Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế
Cmax
Thời gian AUC đường PO và đường IV
Tmax
Thời gian
AUC đường PO dạng mẫu và dạng thử nghiệm
07/08/2021
HẤP THU Đường dùng
Bắp thịt(IM)
Sinh khả Đặc điểm dụng(%) 100 (theo Khởi phát rất nhanh đ/nghĩa) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau
Dưới da (SC)
75 - 100
Lượng ít, có thể đau
Uống (PO)
5 - 100
Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu
Tĩnh mạch(IV)
Trực tràng(PR) 30 - 100
Ít chuyển hóa lần đầu 75%
Trung bình
35- 75%
Yếu
< 35%
Ví dụ Digoxin, phenytoin, rifampicin, propranolol… Aspirin, theophyllin, phenobarbital Paracetamol, INH, gentamycin…
Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và có khoảng trị liệu hẹp
07/08/2021
PHÂN BỐ CHÚ Ý VỀ SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HT Dạng tự do: có hoạt tính Có hiện tượng cạnh tranh Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương phải dùng liều thấp Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu Protein huyết tương giảm (người cao tuổi,…): thận trọng độc tính
PHÂN BỐ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ THUỐC Ở MÔ – Khả năng gắn kết thuốc với protein – Đặc tính lý hóa của thuốc: tỷ lệ D/N – Sự tưới máu ở cơ quan (mô) – Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô
PHÂN BỐ Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong mô ĐIỂM GẮN THỨ HAI - Tại các mô, cơ quan Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược lực của thuốc Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
PHÂN BỐ KHẢ NĂNG GẮN THUỐC VỚI PROTEIN • T – protein/ mô > T – protein/ HT : T có ái lực với mô • T – protein/ mô < T – protein/ HT : T có ái lực với HT
07/08/2021
PHÂN BỐ
PHÂN BỐ
ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA THUỐC
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô
Tính tan trong nước Tính tan trong dầu
Khả năng tuần hoàn Khả năng đi qua màng TB
Vận tốc
Vận tốc
Tưới máu ở mô
Phân bố thuốc
PHÂN BỐ
PHÂN BỐ ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ
SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN Cơ quan/ mô
Lưu lượng máu (mL/ phút)
Gan Thận Tim Phổi Não Cơ Da Mô mỡ
1350 1100 1200 5000 700 750 300 200
Ái lực với điểm tác động VD: indomethacin và phenylbutazon vị trí sưng viêm
Tập trung về cơ quan chuyển hóa và bài tiết Hầu như các thuốc
gan : biến đổi sinh học thận : đào thải
07/08/2021
PHÂN BỐ ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ Phản ứng hóa học liên kết giữa thuốc+mô/cơ quan Tetracyclin (phản ứng chelat hóa) Mô xương, men răng
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ
Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid) Mô mỡ, TKTW Các quinolon (tích tụ) Mô sụn, gân
PHÂN BỐ
PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
- Thông số dược động của giai đoạn phân bố - Không phải là một thể tích thật sự - Thông số liên quan giữa nồng độ thuốc/huyết tương với tổng lượng thuốc trong cơ thể
Thể tích phân bố biểu kiến Vd Vd = Liều dùng /Cp
(L/ kg)
Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)
07/08/2021
PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch ngoại bào V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô V càng lớn
sự phân bố ở các mô càng cao
(không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào)
PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)
Ý nghĩa lâm sàng Có thể tính liều dùng nhờ Vd: IV:
D = Vd x Cp
Ngoài IV:
D = (Vd x Cp) / F
Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F
PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) V
Thuốc
Tỷ lệ gắn với protein
< 10 l (Cho P=70kg) (0.15l/kg)
Aspirin Naproxen Probenecid
50-70 97 90
10-50 l (0.15 – 0.75l/kg)
Acid valproic Gentamycin Theophyllin
85 20-30 20-5
50-200 l (0.75 – 3 l/kg)
Acebutolol Lidocain Paracetamol
30-40 60-65 20-40
07/08/2021
PHÂN BỐ
PHÂN BỐ
THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) V
Thuốc
Tỷ lệ gắn với protein
200-1000 l (3 – 15 l/kg)
Propranolol Pethidin Pentazocin
93 15-45 55-75
1000-5000 l (15 – 75l/kg)
Chloropromazin Haloperidol Nortriptilin
95 92 90-95
> 5000 l (> 75 l/kg)
Chloroquin
PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO Thuốc phân cực khó qua hàng rào máu não Màng não bị viêm thuốc dễ thấm qua Bào thai, trẻ sơ sinh hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh Thuốc không thấm qua hàng rào máu não tiêm tủy sống
PHÂN BỐ PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ hàng rào nhau thai 90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hóa độc tính trên thai nhi
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 700 L (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/L. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 70%
07/08/2021
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 80%
Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 80%
Sau một thời gian, BS muốn tăng liều lên 50mcg/ml. hỏi liều cần tăng phải là bao nhiêu nếu hiện tại nồng độ thuốc trong máu tại thời điểm đo là 15 mcg/ml
CHUYỂN HÓA MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc
SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ
THUỐC PHÂN CỰC
Thường: KHÔNG CHUYỂN HÓA
THUỐC KHÔNG PHÂN CỰC
THUỐC KHÔNG TÁI HẤP THU ĐÀO THẢI NGUYÊN VẸN QUA THẬN
CHUYỂN HÓA
TÁI HẤP THU
ÍT PHÂN CỰC
PHÂN CỰC
ĐÀO THẢI
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA
MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA - Chất tan/lipid → chất tan/nước → bài tiết - Chất có hoạt tính dược lực → giảm, mất hoạt tính dược lực - Chuyển hóa → tăng hoạt tính, độc tính - Tiền dược (Prodrug) → Thuốc
KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
Thay đổi hoạt tính của thuốc
CHUYỂN HÓA
THUỐC
CHẤT CHUYỂN HÓA
Có hoạt tính
Vô hoạt
Vô hoạt
Có hoạt tính
CHUYỂN HÓA
Thay đổi hoạt tính
Thay đổi hoạt tính
Tiền dược
(độc tính ?)
Tác động dài
Có hoạt tính
Chuyển hóa
Tác động ngắn Không hoạt tính
Có hoạt tính
Tác động ngắn
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA Tăng độc tính
HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect) (xảy ra sau sự hấp thu qua màng tiêu hóa) Là sự mất mát của thuốc (do hiện tượng biến đổi sinh học) trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn chung)
Thuốc
Thuốc
Thuốc
Tĩnh mạch cửa Màng sinh học
CHUYỂN HÓA HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect)
Vòng tuần hoàn chung
Điểm xảy ra mất mát : GAN, DẠ DÀY, RUỘT, PHỔI, THẬN, NÃO
CHUYỂN HÓA Hệ số ly trích E (extraction) Tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa lần đầu tại mô đó C − CV E= A CA CA: nồng độ thuốc khi vào cơ quan CV: nồng độ thuốc khi ra khỏi cơ quan E = 0 → không chuyển hóa lần đầu E = 1 → chuyển hóa lần đầu hoàn toàn
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở DẠ DÀY- RUỘT
HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở PHỔI - Phổi: nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước khi vào hệ tuần hoàn chung - Ep thay đổi từ 0 1 - Thuốc chịu sự chuyển hóa ở phổi sau khi được tiêm tĩnh mạch Chlorpromazin, imipramin, d- Methadon,…
- pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của thuốc - Các enzym ở ruột chủ yếu biến thuốc chất dễ tan trong nước thải qua nước tiểu, mật - Hệ số ly trích ở ruột: Ei Ei = 0 không bị CH lần đầu ở ruột Ei = 1 CH lần đầu hoàn toàn ở ruột Chlorpromazin, dexamethason,pethidin,sulfamid
CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN Vị trí chuyển hóa chính Có đầy đủ các hệ enzym Hệ số ly trích ở gan EH = 0 1
CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN Microsomal enzym ở gan: Monooxygenase (mixed function oxidase) Có trên lưới nội chất trơn Chuyển hóa phần lớn thuốc Các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp CYP (cytochrom P450 – CYP) FMO (Flavin containing monooxygenase) EH (epoxide hydrolase) Có thể bị cảm ứng, ức chế
07/08/2021
CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN Non - microsomal enzym Enzym không đặc hiệu Có trong bào tương, ty thể Xúc tác phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp Không bị cảm ứng Protein oxidase, esterases, amidase, … Chú ý: Trẻ sơ sinh: ít có các enzym này độc tính
CHUYỂN HÓA Hệ Cytochrome P450 Lưới nội chất trơn Sắc tố Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm CYP450 (CYP) Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+ Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~50 loại có hoạt tính ở người.
CHUYỂN HÓA FELODIPIN
CHUYỂN HÓA CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy hóa)
Vị trí gắn của cơ chất
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN Thành phần (tương đối) của các CYP ở gan CYP2D6 2%
% số thuốc được chuyển hóa bởi CYP
CYP2E1 7%
CYP2E1 5%
CYP Enzym
Mô (ngoài gan)
1A1
Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác
1B1
Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác
2A6
Phổi, màng mũi, mô khác
2B6
Đường tiêu hóa, phổi
2C
Tiêu hóa, hầu, phổi
2D6
Đường tiêu hóa
2E1
Phổi, nhau thai, mô khác
2F1
Phổi, nhau thai
2J2
Tim
3A
Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận
4B1
Phổi, nhau thai
4A11
Thận
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc
RH
Oxy hóa Khử Khử alkyl Thủy giải
ROH
Giai đoạn 1
Liên hợp
ROR’
Giai đoạn 2
Phân cực hơn
Dễ tan trong nước
ROH
ROR’
Sản phẩm/ pha 1
Sản phẩm/ pha 2
Thải Trừ
Vô hoạt:
Thường không có hoạt tính
Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol
07/08/2021
CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA
CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa dây nhánh
R
CH2
CH3
CH
R
CH3
OH
RH + NADPH + H+ + O ROH + NADP + H2O
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa vòng thơm
PHẢN ỨNG KHỬ Phản ứng khử nitro: cloramphenicol R
NO2
R
NH2
PHẢN ỨNG THỦY GIẢI Amid: Lidocain amidase
R
CONH
R1
R
COOH
+ R1
NH2
07/08/2021
CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG LIÊN HỢP - Liên kết chất nội sinh dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính - Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic - Được thực hiện nhờ các transferase
CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid acetic
CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid glucuronic
CHUYỂN HÓA • Liên hợp với glycin • Liên hợp với sulfat • Phản ứng methyl hóa
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Các yếu tố thuộc về thuốc : o Tính chất của hoạt chất o Liều lượng o Đường sử dụng o Sự bão hòa
PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase GST: Glutathion S-tranferase NAT:N – acetyltransferase TPMT: Thiopurin methyltransferase UGT: UDP – glucuronosyltransferase SLUT: sulfotransferase
CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Yếu tố
Enzym
Yếu tố di truyền:
Dinh dưỡng
1A1; 1A2; 1B1; 2A6; 2C8,9,19; 2D6; 3A4,5
•
Hệ enzyme chuyển hóa thuốc
Hút thuốc
1A1; 1A2; 2E1
•
Sự chuyển hóa của INH qua phản ứng acetyl hóa:
Rượu
2E1
Thuốc điều trị
1A1; 1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3; 3A4,5
Môi trường
1A1; 1A2; 1B; 2A6; 2E1; 3A3; 3A4,5
Di truyền
1A; 2A6; 2C9,19; 2D6; 2E1
dân số acetyl hóa nhanh dân số acetyl hóa chậm
07/08/2021
CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Tuổi tác: •
Trẻ sơ sinh : hệ thống enzyme gan chưa hoàn
•
Người cao tuổi : chuyển hóa ở gan giảm do:
CYP 450
Ức chế
khối lượng gan
Cảm ứng
chỉnh chậm thải trừ thuốc tích tụ thuốc
hoạt tính enzyme gan lượng máu tới gan
CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ức chế enzyme gan [ Inhibitors ]
Cảm ứng enzyme gan [ Inducers ]
Cimetidin, PPIs
Barbiturat
Kháng nấm (Ketoconazol, Fluconazol)
Carbamazepin
Sulfamethoxazol Cloramphenicol
Rifampicin
Phenylbutazol…
Rượu (mãn tính)…
CHUYỂN HÓA SỰ ỨC CHẾ (INHIBITOR) Nhiều chất (thuốc) ức chế enzym microsom gan Tăng tác dụng, tăng độc tính Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính SỰ CẢM ỨNG (INDUCER) Tăng tổng hợp (hiểu hiện) enzym Giảm tác dụng, giảm độc tính Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính
07/08/2021
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA
CHUYỂN HÓA
Thuốc A được uống với liều 500mg. Biết Ei = 0,3. Eh = 0,4. Sự mất mát ở các cơ quan khác là không đáng kể Tính lượng thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (liều hữu hiệu của thuốc trong máu)?
Grapefruit (Inhibitor)
St. John’s wort (Inducer)
07/08/2021
ĐÀO THẢI NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI
SỰ ĐÀO THẢI THUỐC
• • • •
Thận Tiêu hóa Hô hấp Dịch tiết
• • • • • • • •
Nước tiểu Nước bọt Dịch vị Dịch mật Dịch ruột Hơi thở Sữa Mồ hôi
Chất tan trong nước qua nước tiểu Chất không tan theo phân Chất khí, dễ bay hơi qua phổi
ĐÀO THẢI
ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI QUA THẬN
Phụ thuộc 3 cơ chế: Lọc qua cầu thận • Tỷ lệ thuốc tự do • Độ lọc cầu thận (GFR) Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận • OAT (organic anion transporter) • OCT (organic cation transporter) Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận • Khuếch tán thụ động • pH nước tiểu
O A T
O C T
07/08/2021
ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI QUA MẬT • Chất đào thải: không tan, không hấp thu, phân tử lượng lớn, chất bài tiết trong nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch tiêu hóa • Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa chu kỳ gan ruột Chu kỳ gan ruột: Chloramphenicol, morphin, chlorpromazin, indomethacin…
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI
Acid mật, vitamin D, B9, estrogen… tgian tác dụng Bảo quản được các chất Chú ý: KS diệt hệ VK ruột
Glucuronidase
ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC • Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút • Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc
ClT = ClR + ClER
ClR: Độ thanh lọc ở thận ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH + ClP +…)
ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC Độ thanh lọc của thuốc khi qua 1 cơ quan Cl = Q.E, với E = Q: hệ số tưới máu qua cơ quan E: hệ số li trích thuốc qua cơ quan Ca: nồng độ thuốc khi vào cơ quan Cv: nồng độ thuốc khi đi ra khỏi cơ quan
Ca − Cv Ca Ca
Nếu E > 0,7: Cv 0 & E 1 Q là yếu tố giới hạn sự li trích Nếu E < 0,3: Cv Ca & E 0 Cl ít ảnh hưởng bởi Q
Cv
07/08/2021
ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI QUA 1 CƠ QUAN Cl = Clkidney= Clliver=
Tốc độ thanh thải Nồng độ thuốc/HT
rate of elimination kidney C
ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV • Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ truyền hằng định X (mg/h) • Đo nồng độ trong huyết tương lúc ổn định Css • Trạng thái ổn định: tốc độ thuốc vào = tốc độ thanh thải
rate of elimination liver C
rate of elimination other Clother= C
Cl =
X Css
Clsystemic = Clkidney + Clliver + Clother
ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV • Tiêm bolus IV Q (mg) • Đo nồng độ trong huyết tương ở nhiều thời điểm • Tính AUC0∞
Cl =
Q AUC0∞
• Penicillin có Cl= 15mL/min. Tính tốc độ thanh thải của penicillin khi Cp= 2µg/mL
• Thuốc A có Cl = 20 ml/min. Tính tốc độ truyền thuốc, biết rằng nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định là Css = 5 mcg/ml
07/08/2021
Thuốc A vào cơ quan có nồng độ 25mcg/ml. Ra khỏi cơ quan đó có nồng độ 20mcg/ml. Lưu lượng máu ở cơ quan này là 2 lít/ phút. Tính hệ số ly trích
Biết sức lọc cầu thận của bệnh nhân là 120ml/phút. Thuốc X ở dạng gắn với protein huyết tương 40%. Thuốc X không bị tái hấp thu hay bài tiết chủ động ở ống thận. Tính độ thanh thải ở thận của thuốc X.
Tính độ thanh lọc
ĐÀO THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ • T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể • Đối với một thuốc nhất định và trên một người, T ½ không phụ thuộc liều sử dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu) • T ½ không tương quan với sự gắn kết trên protein huyết tương của thuốc
ĐÀO THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½
T½ = 0.693
V ClT
07/08/2021
ĐÀO THẢI
ĐÀO THẢI
Ý NGHĨA CỦA T ½ T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày – Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần) – Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h) – Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd) • Liều chọn sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để có hiệu lực mong muốn % liều thuốc Số lần T ½ • Khi suy gan, thận Cl & Vd bị thải trừ T ½ không đổi T ½ ko phải là chỉ số 1 50% tốt để đánh giá sự thay đổi về k.năng 2 75% đào thải thuốc của cơ thể 3
87,5%
5
97%
7
99%
• Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là 500 mg, thời gian bán thải là 5h. 1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h
2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao lâu thì nồng độ thuốc còn lại 2500 mg
Ý NGHĨA CỦA T ½ Ước tính tgian đạt Css: TCss đạt sau ~ 4 – 5 lần T½ ‒ Morphin có T½ = 3h Css ~ 12h ‒ Digoxin có T½ = 40h Css ~ 160h ‒ Chloroquin có T½ = 200h Css ~ 5 tuần The picture can't be display ed.
Thuốc A có thời gian bán thải là 8h. 1. Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là bao nhiêu %
2. Tính % thuốc tại thời điểm sau 5 lần T1/2
3. Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99% 3. Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày
07/08/2021
ĐÀO THẢI
ĐÀO THẢI
TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG Tốc độ liều Độ thanh thải x Nồng độ trị liệu Tốc độ liều = Sinh khả dụng
TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG Liều nạp (loading dose)
VD: Nồng độ trị liệu của thuốc X là 10mg/L. Độ thanh thải: 2,8L/h/70kg. Tính tốc độ truyền IV?
Liều Duy trì (maintenace dose)
Thuốc A được dùng đường IV cho bệnh nhân. Nồng độ trị liệu là 5mcg/mL. Vd = 20 L/kg. Hãy tính liều nạp cho 1 bệnh nhân nặng 60kg.
Thuốc X đang dùng đường IV với tốc độ 5mcg/ phút. Nay muốn chuyển qua đường uống. Biết rằng thuốc X uống 2 lần/ ngày. Sinh khả dụng đường uống là 70%. Tính liều sử dụng cho bệnh nhân?
Liều nạp = Thể tích phân bố x
Nồng độ trị liệu Sinh khả dụng
Liều duy trì = Khoảng cách liều x
Tốc độ liều Sinh khả dụng
07/08/2021
Nồng độ thuốc trong huyết tương
ĐÀO THẢI Khởi phát tác động
Tác động tối đa
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 1 Nồng độ thấp nhất cho tác động không mong muốn Khoảng trị liệu (therapeutic window)
Nồng độ thấp nhất cho đáp ứng mong muốn
Thời gian tác động Thời gian
- Khoảng trị liệu - Thời gian tác động - Nồng độ ổn định Css: tốc độ hấp thu = tốc độ thanh thải
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0 Động học không tuyến tính = Động học bậc 0 = Động học bão hòa - Ở trạng thái bão hòa - Một lượng thuốc hằng định đào thải/đơn vị thời gian - Nồng độ thuốc giảm theo hàm bậc 1 (tuyến tính) - Phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu - Tốc độ đào thải không lệ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương
Động học tuyến tính = Động học bậc 1 • Tốc độ đào thải tỉ lệ với nồng độ thuốc /HT • Đào thải một tỉ lệ hằng định theo thời gian • T ½ hằng định & Cl hằng định • Nồng độ thuốc giảm theo hàm mũ & không phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu
ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0 NGUYÊN NHÂN Nồng độ thuốc tăng nhanh hơn sự tăng liều – Bão hòa enzyme biến đổi sinh học ở gan (phenytoin) – Bão hòa chất chủ vận cần thiết ở tiểu quản thận Nồng độ thuốc tăng chậm hơn sự tăng liều – Bão hòa hấp thu (bão hòa transporters) – Sự kém hòa tan của thuốc – Bão hòa gắn kết với protein HT Clhepatic & Clrenal (ceftriazon)
07/08/2021
CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG • DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN • DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN • DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN
CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
Ngăn trung tâm
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN
Thải trừ
- Đơn giản hóa sự phân bố thuốc - Thuốc phân bố đều trong huyết tương và các mô có lưu lượng tưới máu cao - Thay đổi nồng độ thuốc/huyết tương thay đổi/mô
07/08/2021
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN Cp = C0 x e-Kel.T Cp : nồng độ ở thời điểm T C0 : nồng độ thuốc ban đầu -Kel: hằng số thải trừ T: thời điểm
IV bolus
1: hấp thu 2: chuyển hóa 3: thải trừ
DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN PO
0 Cmax: 1 > 2 + 3 C max: 1 = 2 + 3 C max ∞ : 1< 2+ 3 1 = hấp thu
DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN Ngăn trung tâm
2 = chuyển hóa
3 = thải trừ
DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
Ngăn các mô cơ thể
Thải trừ Phân bố + thải trừ
Thải trừ
- Áp dụng rộng rãi hơn - Nồng độ thuốc giảm nhanh ở ngăn trung tâm Thuốc phân bố vào ngăn 2 và thải trừ (chủ yếu ở ngăn trung tâm) - Mô khác nhau sẽ tích lũy thuốc khác nhau
07/08/2021
DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
0 Cmax: 1> 2+3+4 Cmax: 1 = 2+3+4 Cmax ∞: 1 < 2+3+(4) Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3
1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ C2 C1
DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN Động học trong huyết thanh của amikacin IM 15 mg/kg ở người có chức năng thận bình thường
DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN
IV bolus
0 Cmax: 1> 2+3+4 Cmax: 1 = 2+3+4 Cmax ∞: 1 < 2+3+(4) Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3 1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ C2 C1