DUOC DONG HỌC ĐẠI CƯƠNG [PDF]

Zitiervorschau

07/08/2021

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

GIỚI THIỆU DƯỢC ĐỘNG HỌC

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • DƯỢC ĐỘNG HỌC (Pharmacokinetics)  Pharmacokinetics = Pharmakon:“thuốc” + Kinetikos: “chuyển vận”  Nghiên cứu tác động của cơ thể đối với thuốc • DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamic)  Nghiên cứu tác động của thuốc lên cơ thể  Cơ chế tác động  Tác dụng phụ - tác động bất lợi  Lợi ích lâm sàng - ứng dụng lâm sàng

DƯỢC LÝ HỌC (Pharmacology) Pharmakon (thuốc) + Logos (tranh luận hợp lý)  Dược động học (Pharmacokinetic)  Dược lực học (Pharmacodynamic)

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dược lực học

Tác động dược lý

Cơ thể  Hấp thu

Dược động học

 Phân bố  Chuyển hóa  Thải trừ

Số phận của thuốc trong cơ thể (tác động của cơ thể đối với thuốc)

07/08/2021

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DĐH Nghiên cứu cơ bản : thú vật, người khỏe mạnh

Các thông số : T1/2, Cmax, Tmax…, so sánh SKD

Nghiên cứu ứng dụng lâm sàng: người bệnh Điều chỉnh cách điều trị nhằm

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU  Xây dựng quy trình nghiên cứu: Mục đích, đối tượng, về thuốc dùng nghiên cứu, cách lấy mẫu  Định lượng thuốc trong dịch sinh học Yêu cầu đặc tính của PPĐL Các phương pháp: miễn dịch, sắc ký  Tính toán các thông số  Suy diễn kết quả

đạt hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Xây dựng qui trình nghiên cứu – Căn cứ vào mục tiêu nghiên cứu – Chặt chẽ, thông số đánh giá phù hợp – Biện giải được kết quả

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Mục tiêu nghiên cứu + Hoạt chất mới + Thuốc mới + Hiệu chỉnh liều lượng + Thay đổi công thức, qui trình bào chế + Tìm hiểu về tương tác thuốc + Tương đương sinh học • Đối tượng nghiên cứu - Tế bào (in vitro) - Động vật (in vivo) - Người tình nguyện khỏe mạnh (thử lâm sàng) - Bệnh nhân

07/08/2021

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Phân tích, định lượng thuốc nghiên cứu – Yêu cầu về phương pháp: • Tính chính xác, tính đúng, tính lặp lại • Tính đặc hiệu • Độ nhạy – Yêu cầu về thực hành: • Tính có sẳn, tính dễ thực hiện • Tính hợp lý (phương pháp, chi phí) – Phương pháp định lượng: • Dụng cụ: HPLC, GC-MS, EP • Miễn dịch: FPIA, CMIA, CEDIA, EMIT, ELISA

• Thuốc nghiên cứu - Liều lượng - Đường sử dụng - Liều duy nhất hay liều lập lại • Lấy mẫu phân tích - Máu, huyết tương, huyết thanh - Phân, nước tiểu - Bảo quản mẫu - Thời gian lấy mẫu - Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy - Nồng độ ở trạng thái ổn định

FPIA: Fluorescence Polarization Immunoassay CMIA: Chemiluminescent microparticle immunoassay CEDIA: Cloned Enzyme Donor Immunoassay EMIT: Enzyme Multiplied Immunoassay Technique

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC Độc chất học

Sinh dược học Bào chế học

Hoạt chất mới

Dược lý họcDược lâm sàng

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Động học thuốc

Hóa dược

Động học độc chất

SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ

07/08/2021

DƯỢC ĐỘNG HỌC  HẤP THU (ABSORPTION)  PHÂN BỐ (DISTRIBUTION)  CHUYỂN HÓA (METABOLISM)  THẢI TRỪ (ELIMINATION)

DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU – PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA – THẢI TRỪ

HẤP THU MÀNG TẾ BÀO • Lớp phospholipid kép • Dịch lỏng, linh động

SỰ HẤP THU THUỐC

• Thấm nước, phân tử nhỏ (4Ao – 40Ao)

07/08/2021

HẤP THU • • • •

HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG VẬN CHUYỂN KHÁC • Nhập bào • Xuất bào

HẤP THU • KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG – Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ, khuếch tán qua pore) – Khuếch tán qua lớp lipid kép – Khuếch tán qua khoảng khe giữa các tế bào – Đặc điểm • Theo khuynh độ nồng độ • Không cần năng lượng • Không cần chất mang

HẤP THU Khuếch tán qua lớp lipid: O2, CO2

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán trong môi trường nước • Mô kẻ, bào tương, nội mô… • Khuếch tán qua lỗ (pore) • Mao mạch não, tinh hoàn: không có dạng “pore”

Khuếch tán qua lỗ (pore): H2 O

Khuếch tán nhờ chất mang: glucose

Tuân theo định luật Fick: Thông lượng F(Flux) = (C1-C2)x (Số phân tử/đv thời gian)

ệ í ề à ô

ệ ố ườ

ấ ấ

07/08/2021

HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán trong môi trường nước (khuếch tán qua lỗ)

HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid – Tính tan trong lipid – Mức độ ion hóa (acid yếu, kiềm yếu) – Hệ số phân chia lipid – nước (n-octanol/H2O) – pH của môi trường – Tuân theo phương trình Henderson – Hasselbalch

HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid Hệ số phân bố (Partition/Distribution coefficient : P hoặc D ) P=

hoặc D =

• Log P, Log D < 0: Thuốc dễ tan trong nước → khó vượt qua màng tế bào • Log D7,4 = 1-3 là lý tưởng

HẤP THU KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG • Khuếch tán qua lớp lipid Phương trình Henderson – Hasselbalch Log

ạ ạ

ó ô

ó

= pKa – pH

• Acid yếu: pH = pKa – Log [HA]/[A-] • Kiềm yếu: pH = pKa – Log[BH+]/[B]

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU

Thuốc: pKa = 4.4 – acid yếu hấp thu tốt ở dạ dày hay ruột non? bao nhiêu phân tử ? HA

1 HA

bao nhiêu phân tử ? AHuyết tương pH = 7.4

1000 A-

Huyết tương pH = 7.4 Hàng rào lipid

Hàng rào lipid Dịch vị pH = 1.4

Dịch vị pH = 1.4

HA 1000

bao nhiêu phân tử ? A-

bao nhiêu phân tử ? HA

HẤP THU

HẤP THU Drug

Giới hạn hấp thu

ACID

pKa

BASE

0

1

Hấp thu không phụ thuộc vào pH

Vùng chịu ảnh hưởng của pH

2

3

4

Hấp thu không phụ thuộc vào pH

5

6

7

8

A1

9

10

Vùng chịu ảnh hưởng của pH

11

12 Giới hạn hấp thu

Ảnh hưởng pH ở ruột và pKa của thuốc trên sự hấp thu ở đường tiêu hóa

pKa

Weak acids

Drug

pKa

Weaks base

Acetaminophen

9.5

Chlorpheniramin

9.2

Ampicillin

2.5

Lidocain

7.9

Ciprofloxacin

6.1

Morphin

7.9

Furosemid

3.9

Chloroquin

10.8

Ibuprofen

4.4

Albuterol (salbutamol)

9.3

Aspirin

3.5

Bupivacain

8.1

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU Dịch cơ thể

pH

Sulfadiazin (acid, pKa 6.5) Cdịch /Cmáu

Pyrimethamin (baze, pKa 7) Cdịch /Cmáu

Nước tiểu

5.0 – 8.0

0.12 – 4.65

72.24 – 0.79

Sữa

6.4 – 7.6

0.2 – 1.77

2.56 – 0.89

Ruột

7.5 – 8.0

1.23 – 3.54

0.94 – 0.79

Dạ dày

1.92 – 2.59

0.11

85993 - 18386

Dịch tuyến tiền liệt

6.45 – 7.4

0.21

3.25 – 1.0

Dịch âm đạo

3.4 – 4.2

0.11

2848 - 452

HẤP THU

KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào Mô dưới da, cơ Cấu trúc ít chặt Cho phép thấm vào mạch máu: MW ~ 5000 Mao mạch/TKTW, mô biểu mô: liên kết tế bào rất chặt gây hạn chế sự vận chuyển giữa các tế bào

HẤP THU • KHUẾCH TÁN THUẬN LỢI • Không cần năng lượng • Cần chất mang • Theo khuynh nồng độ

07/08/2021

HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG - Cần chất mang nằm trên màng tế bào - Ngược khuynh nồng độ - Tốn năng lượng - Có hiện tượng bão hòa, cạnh tranh

HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG Chất vận chuyển  Protein màng  Kiểm soát thu nhận chất dinh dưỡng, ion  Loại trừ chất thải, độc tố, xenobiotic  Các họ chất vận chuyển Họ ABC (ATP-binding cassette) Họ SLC (solute carrier transporter)

HẤP THU Các loại chất vận chuyển o Uniporter (đơn vận chuyển): chỉ 1 ion/phân tử theo 1 hướng o Symporter (đồng vận chuyển): nhiều ion/phân tử theo 1 hướng o Antiporter (đối vận chuyển): trao đổi các ion hay phân tử o Pump (bơm): cần năng lượng, chủ yếu vận chuyển – trao đổi các ion

HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG Ảnh hưởng của các chất vận chuyển Dược động học: Chất vận chuyển/TB biểu mô ruột, gan, thận: hấp thu, chuyển hóa, thải trừ, phân bố đặc hiệu Dược lực học: đích tác động của thuốc Đề kháng thuốc: p – glycoprotein Tác động bất lợi của thuốc

07/08/2021

HẤP THU Dịch lọc

HẤP THU VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNG  P-glycoprotein  Vai trò: Loại trừ các phân tử lạ ra khỏi TB  Thuộc họ chất vận chuyển ABC  Multidrug-resistance type 1 (MDR1 transporter)  Não, tinh hoàn, TB ung thư…

TB biểu mô Nephron

Mô kẻ

HẤP THU CÁC LOẠI VẬN CHUYỂN KHÁC  Nhập bào (endocytosis) Thực bào (phagocytosis): thuốc kháng ung thư Ẩm bào (pinocytosis): vit A,D Receptor-mediated endocytosis: vit B12  Xuất bào (exocytosis):acetylcholin

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU

Xuất bào

HẤP THU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HẤP THU  Sự hòa tan Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn  Nồng độ Dạng khuyếch tán qua lipid: nồng độ cao → tăng hấp thu  pH Ảnh hưởng đến mức độ ion hóa  Tuần hoàn Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu  Bề mặt Diện tích hấp thu tăng  hấp thu tăng

HẤP THU CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC Hấp thu gián tiếp • Qua da • Qua hệ hô hấp Mũi Phế quản, phổi • Qua hệ tiêu hóa Niêm mạc dưới lưỡi Niêm mạc dạ dày Niêm mạc ruột Niêm mạc trực tràng

Hấp thu trực tiếp • • • •

Tiêm Tiêm Tiêm Tiêm

dưới da bắp tĩnh mạch tủy sống

07/08/2021

HẤP THU SỰ HẤP THU QUA DA Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da  Tính tan trong lipid  Diện tích tiếp xúc  Hydrat hóa lớp sừng  Loại tá dược  Độ dày lớp sừng  Chà xát, xoa bóp da  Tuổi

HẤP THU

HẤP THU QUA ĐƯỜNG TIÊU HÓA

?

Scopolamin ngừa say xe

?

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI Hấp thu qua niêm mạc miệng:  Niêm mạc lưỡi  Niêm mạc sàn miệng  Niêm mạc mặt trong hai má  Không bị biến đổi lần đầu ở gan

HẤP THU

HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC MIỆNG/DƯỚI LƯỠI ƯU ĐIỂM

Sublingual tablets • Nitroglycerin • Vitamin B12 • …

NHƯỢC ĐIỂM

 Niêm mạc miệng mỏng  Diện tích hấp thu không lớn  Hệ thống mao mạch dồi dào  Khó ngậm lâu trong miệng mà không nuốt  Sử dụng cho những nước bọt chất bị phân hủy ở gan và đường tiêu hóa  Không sử dụng được đối với chất có mùi vị khó chịu

HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY  Hạn chế Mao mạch ít phát triển Chất nhày nhiều pH acid  Acid yếu ??  Kiềm yếu ??

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU

HẤP THU QUA NIÊM MẠC DẠ DÀY  Hạn chế Mao mạch ít phát triển Chất nhày nhiều pH acid  Acid yếu dễ hấp thu  Kiềm yếu kém hấp thu

HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON Hệ thống mao mạch rất phát triển Diện tích hấp thu rất rộng Thời gian lưu ở ruột non lâu Nhu động ruột giúp phân tán thuốc Chuyển hóa lần đầu qua gan

Tác động vượt qua lần đầu

Thuốc



HẤP THU HẤP THU QUA NIÊM MẠC RUỘT NON CÁC YẾU TỐ ĐIỀU TIẾT SỰ HẤP THU CỦA THUỐC  Sự hòa tan  Cơ chế làm rỗng dạ dày  Lưu lượng máu ở ruột  Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý

07/08/2021

HẤP THU SỰ HÒA TAN Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hòa tan Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn Dạng muối K+ hay Na+ hấp thu tốt hơn dạng acid hay base Kích thước của các phần tử rắn hay dạng kết tinh của thuốc càng nhỏ thì hấp thu càng tốt

HẤP THU CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY Cơ chế đưa thuốc từ dạ dày xuống ruột non Nội tiết tố Thể tích, số lượng thức ăn

Luyện tập, thể dục

Tốc độ làm rỗng dạ dày

TKTW (cảm xúc, đau đớn)

Thức ăn Thuốc (metoclo pramid)

Tư thế

HẤP THU CƠ CHẾ LÀM RỖNG DẠ DÀY  Tăng tốc độ làm rỗng dạ dày thường làm tăng tốc động hấp thu thuốc  Giảm tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm giảm tốc độ hấp thu thuốc

HẤP THU LƯU LƯỢNG MÁU Ở RUỘT  Chiều dài ruột non: 4– 5m  Diện tích bề mặt 300 m2  Dạ dày: 250ml/ phút  Ruột non: 1000ml/ phút

RUỘT NON LÀ NƠI HẤP THU THUỐC CHỦ YẾU

07/08/2021

HẤP THU SỰ HẤP THU QUA NIÊM MẠC TRỰC TRÀNG  Tránh được một phần tác động của gan  Mức độ hấp thu kém hơn ruột non  Liều dùng nhỏ hơn liều uống  Dùng được với thuốc có mùi, bệnh nhân bị hôn mê, nôn mửa  Có tác dụng tại chỗ: trĩ, viêm trực tràng

HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP Tiêm dưới da (SC - subcustaneous) Tiêm bắp (IM - intramuscular) Tiêm tĩnh mạch (IV - intraveneous)

HẤP THU SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP  Dạng hơi, lỏng dễ bay hơi, khí dung  Diện tích hấp thu lớn (~140 m2)  Liều dùng ~ liều tiêm dưới da

HẤP THU SỰ HẤP THU THUỐC TRỰC TIẾP  Đặc điểm hấp thu Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ Các lỗ ở mao mạch tương đối  Ưu điểm Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống Dùng được với thuốc có mùi vị khó chịu, không tan trong lipid, hủy hoại/PO Nôn mửa, hôn mê  Nhược điểm Bất tiện (vô trùng, kỹ thuật) Kém an toàn, đắt tiền, gây đau

07/08/2021

HẤP THU TIÊM DƯỚI DA (SC) - Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ  hấp thu chậm, ổn định, tác dụng kéo dài. - Ngọn dây TK cảm giác nhiều hơn ở cơ  đau, hoại tử, tróc da - VD: viên cấy dưới da, insulin SC

HẤP THU TIÊM (TRUYỀN) TĨNH MẠCH (IV)  Thể tích tiêm lớn, hấp thu trọn vẹn  Tác động tức thời  Liều dùng chính xác, kiểm soát  Không IV: Chất gây kích ứng Chất thân dầu Chất không tan Chất gây tiêu huyết

HẤP THU TIÊM BẮP (IM)  Hấp thu nhanh hơn SC  Ít đau hơn SC

HẤP THU ĐƯỜNG THẤM QUA THANH MẠC (SEROSA)  Bì mô lát rất mỏng  dễ hấp thu thuốc Tiêm màng phổi, phúc mô, hoạt dịch (KS, corticosteroid…) Đường phúc mô gần bằng đường tĩnh mạch ĐƯỜNG TỦY SỐNG Đưa thuốc vào hệ thần kinh Viêm màng não, ung thư não TÁC ĐỘNG TẠI CHỔ Niêm mạc: mũi-hầu, âm đạo, niệu đạo Mắt

07/08/2021

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH HẤP THU

Đường đi của thuốc trong cơ thể

HẤP THU

HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY  Phần khả dụng F (%) Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng (dạng gốc và chất chuyển hóa có hoạt tính)

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG– AREA UNDER CURVE Nồng độ

Vận tốc hấp thu AUC (Area Under Curve) : Diện tích

Cmax, Tmax, Ka

dưới đường cong (biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc được

Phần khả dụng F

F=

ề ề

ố đượ ố đượ

ấ ử ụ

đưa vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt

=

𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕

tính sau một khoảng thời gian) Thời gian

07/08/2021

HẤP THU

HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY AUC giữa PO vs IV 𝐀𝐔𝐂𝐏𝐎 SKD tuyệt đối: 𝐅 = 𝒙 𝐀𝐔𝐂𝐈𝐕

𝑫 𝑫

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

Dùng cùng liều

F

AUC ( PO) AUC ( IV )

Dùng khác liều

F

AUC ( PO) Dose( IV )  AUC ( IV ) Dose( PO)

AUC giữa 2 dạng thuốc PO (mẫu A và thử B) SKD tương đối: 𝐅

=

𝐀𝐔𝐂𝑩 𝐀𝐔𝐂𝑨

HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI Khi so với một dạng bào chế mẫu ở cùng liều và cùng đường cho thuốc

HẤP THU SINH KHẢ DỤNG – BIOAVAILABILITY Nồng độ

Nồng độ

IV

Cmax PO

F

AUCTest ( PO) AUCStandard ( PO)

Thường dùng để đánh giá tương đương sinh học của 2 dạng bào chế

Cmax

Thời gian AUC đường PO và đường IV

Tmax

Thời gian

AUC đường PO dạng mẫu và dạng thử nghiệm

07/08/2021

HẤP THU Đường dùng

Bắp thịt(IM)

Sinh khả Đặc điểm dụng(%) 100 (theo Khởi phát rất nhanh đ/nghĩa) 75 -100 Lượng lớn, có thể đau

Dưới da (SC)

75 - 100

Lượng ít, có thể đau

Uống (PO)

5 - 100

Thuận tiện, chuyển hóa lần đầu

Tĩnh mạch(IV)

Trực tràng(PR) 30 - 100

Ít chuyển hóa lần đầu 75%

Trung bình

35- 75%

Yếu

< 35%

Ví dụ Digoxin, phenytoin, rifampicin, propranolol… Aspirin, theophyllin, phenobarbital Paracetamol, INH, gentamycin…

Phải lưu ý thuốc có tỷ lệ gắn > 90% và có khoảng trị liệu hẹp

07/08/2021

PHÂN BỐ CHÚ Ý VỀ SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HT  Dạng tự do: có hoạt tính  Có hiện tượng cạnh tranh  Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương  phải dùng liều thấp  Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu  Protein huyết tương giảm (người cao tuổi,…): thận trọng độc tính

PHÂN BỐ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ PHÂN BỐ THUỐC Ở MÔ – Khả năng gắn kết thuốc với protein – Đặc tính lý hóa của thuốc: tỷ lệ D/N – Sự tưới máu ở cơ quan (mô) – Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô

PHÂN BỐ Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng tự do hay dạng liên kết với protein trong mô ĐIỂM GẮN THỨ HAI - Tại các mô, cơ quan  Các thụ thể (receptor) chuyên biệt: tác động dược lực của thuốc  Các điểm nhận (acceptor): Dự trữ thuốc  Các enzyme: Chuyển hóa thuốc

PHÂN BỐ KHẢ NĂNG GẮN THUỐC VỚI PROTEIN • T – protein/ mô > T – protein/ HT : T có ái lực với mô • T – protein/ mô < T – protein/ HT : T có ái lực với HT

07/08/2021

PHÂN BỐ

PHÂN BỐ

ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA THUỐC

SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô

Tính tan trong nước Tính tan trong dầu

Khả năng tuần hoàn Khả năng đi qua màng TB

Vận tốc

Vận tốc

Tưới máu ở mô

Phân bố thuốc

PHÂN BỐ

PHÂN BỐ ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ

SỰ TƯỚI MÁU Ở MÔ, CƠ QUAN Cơ quan/ mô

Lưu lượng máu (mL/ phút)

Gan Thận Tim Phổi Não Cơ Da Mô mỡ

1350 1100 1200 5000 700 750 300 200

 Ái lực với điểm tác động VD: indomethacin và phenylbutazon  vị trí sưng viêm

 Tập trung về cơ quan chuyển hóa và bài tiết Hầu như các thuốc

 gan : biến đổi sinh học  thận : đào thải

07/08/2021

PHÂN BỐ ÁI LỰC ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC VỚI MỘT SỐ MÔ Phản ứng hóa học liên kết giữa thuốc+mô/cơ quan  Tetracyclin (phản ứng chelat hóa)  Mô xương, men răng

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH PHÂN BỐ

 Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid)  Mô mỡ, TKTW  Các quinolon (tích tụ)  Mô sụn, gân

PHÂN BỐ

PHÂN BỐ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)

THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)

- Thông số dược động của giai đoạn phân bố - Không phải là một thể tích thật sự - Thông số liên quan giữa nồng độ thuốc/huyết tương với tổng lượng thuốc trong cơ thể

Thể tích phân bố biểu kiến Vd Vd = Liều dùng /Cp

(L/ kg)

Vd là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ trong huyết tương (Cp)

07/08/2021

PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)  Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương  Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể

PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)  Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể  V < 1 L/kg : thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch ngoại bào  V > 5 L/kg : thuốc phân bố chủ yếu ở mô  V càng lớn

 sự phân bố ở các mô càng cao

(không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào)

PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd)

Ý nghĩa lâm sàng  Có thể tính liều dùng nhờ Vd: IV:

D = Vd x Cp

Ngoài IV:

D = (Vd x Cp) / F

 Muốn tăng nồng độ thuốc: ∆D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F

PHÂN BỐ THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) V

Thuốc

Tỷ lệ gắn với protein

< 10 l (Cho P=70kg) (0.15l/kg)

Aspirin Naproxen Probenecid

50-70 97 90

10-50 l (0.15 – 0.75l/kg)

Acid valproic Gentamycin Theophyllin

85 20-30 20-5

50-200 l (0.75 – 3 l/kg)

Acebutolol Lidocain Paracetamol

30-40 60-65 20-40

07/08/2021

PHÂN BỐ

PHÂN BỐ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ BIỂU KIẾN (Vd) V

Thuốc

Tỷ lệ gắn với protein

200-1000 l (3 – 15 l/kg)

Propranolol Pethidin Pentazocin

93 15-45 55-75

1000-5000 l (15 – 75l/kg)

Chloropromazin Haloperidol Nortriptilin

95 92 90-95

> 5000 l (> 75 l/kg)

Chloroquin

PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO  Thuốc phân cực  khó qua hàng rào máu não  Màng não bị viêm  thuốc dễ thấm qua  Bào thai, trẻ sơ sinh  hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh  Thuốc không thấm qua hàng rào máu não  tiêm tủy sống

PHÂN BỐ PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI  Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ  hàng rào nhau thai  90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hóa  độc tính trên thai nhi

Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 700 L (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/L. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 70%

07/08/2021

Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 80%

Biết thể tích phân bố biểu kiến của thuốc A = 7l/kg (cho người 70 kg). Tính liều thuốc A cần dùng là bao nhiêu để đạt nồng độ trị liệu là 20 mcg/ml. Biết sinh khả dụng của thuốc A là 80%

Sau một thời gian, BS muốn tăng liều lên 50mcg/ml. hỏi liều cần tăng phải là bao nhiêu nếu hiện tại nồng độ thuốc trong máu tại thời điểm đo là 15 mcg/ml

CHUYỂN HÓA MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA  Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc

SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ

THUỐC PHÂN CỰC

Thường: KHÔNG CHUYỂN HÓA

THUỐC KHÔNG PHÂN CỰC

THUỐC KHÔNG TÁI HẤP THU ĐÀO THẢI NGUYÊN VẸN QUA THẬN

CHUYỂN HÓA

TÁI HẤP THU

ÍT PHÂN CỰC

PHÂN CỰC

ĐÀO THẢI

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA

MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA - Chất tan/lipid → chất tan/nước → bài tiết - Chất có hoạt tính dược lực → giảm, mất hoạt tính dược lực - Chuyển hóa → tăng hoạt tính, độc tính - Tiền dược (Prodrug) → Thuốc

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc

Thay đổi hoạt tính của thuốc

CHUYỂN HÓA

THUỐC

CHẤT CHUYỂN HÓA

Có hoạt tính

Vô hoạt

Vô hoạt

Có hoạt tính

CHUYỂN HÓA

Thay đổi hoạt tính

Thay đổi hoạt tính

Tiền dược

(độc tính ?)

Tác động dài

Có hoạt tính

Chuyển hóa

Tác động ngắn Không hoạt tính

Có hoạt tính

Tác động ngắn

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA Tăng độc tính

HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect) (xảy ra sau sự hấp thu qua màng tiêu hóa) Là sự mất mát của thuốc (do hiện tượng biến đổi sinh học) trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn chung)

Thuốc

Thuốc

Thuốc

Tĩnh mạch cửa Màng sinh học

CHUYỂN HÓA HIỆU ỨNG VƯỢT QUA LẦN ĐẦU (First past effect)

Vòng tuần hoàn chung

Điểm xảy ra mất mát : GAN, DẠ DÀY, RUỘT, PHỔI, THẬN, NÃO

CHUYỂN HÓA Hệ số ly trích E (extraction)  Tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa lần đầu tại mô đó C − CV E= A CA CA: nồng độ thuốc khi vào cơ quan CV: nồng độ thuốc khi ra khỏi cơ quan  E = 0 → không chuyển hóa lần đầu  E = 1 → chuyển hóa lần đầu hoàn toàn

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA

HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở DẠ DÀY- RUỘT

HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở PHỔI - Phổi: nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước khi vào hệ tuần hoàn chung - Ep thay đổi từ 0 1 - Thuốc chịu sự chuyển hóa ở phổi sau khi được tiêm tĩnh mạch  Chlorpromazin, imipramin, d- Methadon,…

- pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của thuốc - Các enzym ở ruột chủ yếu biến thuốc  chất dễ tan trong nước  thải qua nước tiểu, mật - Hệ số ly trích ở ruột: Ei  Ei = 0  không bị CH lần đầu ở ruột  Ei = 1  CH lần đầu hoàn toàn ở ruột Chlorpromazin, dexamethason,pethidin,sulfamid

CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN  Vị trí chuyển hóa chính  Có đầy đủ các hệ enzym  Hệ số ly trích ở gan EH = 0  1

CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN Microsomal enzym ở gan:  Monooxygenase (mixed function oxidase)  Có trên lưới nội chất trơn  Chuyển hóa phần lớn thuốc  Các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp  CYP (cytochrom P450 – CYP)  FMO (Flavin containing monooxygenase)  EH (epoxide hydrolase)  Có thể bị cảm ứng, ức chế

07/08/2021

CHUYỂN HÓA HIỆN TƯỢNG CHUYỂN HÓA LẦN ĐẦU Ở GAN Non - microsomal enzym  Enzym không đặc hiệu  Có trong bào tương, ty thể  Xúc tác phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp  Không bị cảm ứng  Protein oxidase, esterases, amidase, … Chú ý: Trẻ sơ sinh: ít có các enzym này  độc tính

CHUYỂN HÓA Hệ Cytochrome P450  Lưới nội chất trơn  Sắc tố  Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm  CYP450 (CYP)  Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+  Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~50 loại có hoạt tính ở người.

CHUYỂN HÓA FELODIPIN

CHUYỂN HÓA CYP 450 - Hệ thống enzyme gan chính chuyển hóa thuốc ở pha 1 (phản ứng oxy hóa)

Vị trí gắn của cơ chất

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA VAI TRÒ CỦA CYP450 TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN Thành phần (tương đối) của các CYP ở gan CYP2D6 2%

% số thuốc được chuyển hóa bởi CYP

CYP2E1 7%

CYP2E1 5%

CYP Enzym

Mô (ngoài gan)

1A1

Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô khác

1B1

Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô khác

2A6

Phổi, màng mũi, mô khác

2B6

Đường tiêu hóa, phổi

2C

Tiêu hóa, hầu, phổi

2D6

Đường tiêu hóa

2E1

Phổi, nhau thai, mô khác

2F1

Phổi, nhau thai

2J2

Tim

3A

Tiêu hóa, phổi, nhau thai, tử cung, thận

4B1

Phổi, nhau thai

4A11

Thận

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc

RH

Oxy hóa Khử Khử alkyl Thủy giải

ROH

Giai đoạn 1

Liên hợp

ROR’

Giai đoạn 2

Phân cực hơn

Dễ tan trong nước

ROH

ROR’

Sản phẩm/ pha 1

Sản phẩm/ pha 2

Thải Trừ

Vô hoạt:

Thường không có hoạt tính

Có hoạt tính: Diazepam, beta - blocker Độc tính: Cloramphenicol, paracetamol

07/08/2021

CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA

CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa dây nhánh

R

CH2

CH3

CH

R

CH3

OH

RH + NADPH + H+ + O  ROH + NADP + H2O

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG OXID HÓA Hydroxyl hóa vòng thơm

PHẢN ỨNG KHỬ Phản ứng khử nitro: cloramphenicol R

NO2

R

NH2

PHẢN ỨNG THỦY GIẢI Amid: Lidocain amidase

R

CONH

R1

R

COOH

+ R1

NH2

07/08/2021

CHUYỂN HÓA PHẢN ỨNG LIÊN HỢP - Liên kết chất nội sinh  dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính - Có thể tạo chất không tan: sulfamid và acid acetic - Được thực hiện nhờ các transferase

CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid acetic

CHUYỂN HÓA Liên hợp với acid glucuronic

CHUYỂN HÓA • Liên hợp với glycin • Liên hợp với sulfat • Phản ứng methyl hóa

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Các yếu tố thuộc về thuốc : o Tính chất của hoạt chất o Liều lượng o Đường sử dụng o Sự bão hòa

PDYD: Dihydropyrimidin dehydrogenase GST: Glutathion S-tranferase NAT:N – acetyltransferase TPMT: Thiopurin methyltransferase UGT: UDP – glucuronosyltransferase SLUT: sulfotransferase

CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

Yếu tố

Enzym

 Yếu tố di truyền:

Dinh dưỡng

1A1; 1A2; 1B1; 2A6; 2C8,9,19; 2D6; 3A4,5

•

Hệ enzyme chuyển hóa thuốc

Hút thuốc

1A1; 1A2; 2E1

•

Sự chuyển hóa của INH qua phản ứng acetyl hóa:

Rượu

2E1

Thuốc điều trị

1A1; 1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3; 3A4,5

Môi trường

1A1; 1A2; 1B; 2A6; 2E1; 3A3; 3A4,5

Di truyền

1A; 2A6; 2C9,19; 2D6; 2E1

 dân số acetyl hóa nhanh  dân số acetyl hóa chậm

07/08/2021

CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

 Tuổi tác: •

Trẻ sơ sinh : hệ thống enzyme gan chưa hoàn

•

Người cao tuổi : chuyển hóa ở gan giảm do:

CYP 450

Ức chế

 khối lượng gan 

Cảm ứng

chỉnh  chậm thải trừ thuốc  tích tụ thuốc

 hoạt tính enzyme gan   lượng máu tới gan 

CHUYỂN HÓA CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Ức chế enzyme gan [ Inhibitors ]

Cảm ứng enzyme gan [ Inducers ]

Cimetidin, PPIs

Barbiturat

Kháng nấm (Ketoconazol, Fluconazol)

Carbamazepin

Sulfamethoxazol Cloramphenicol

Rifampicin

Phenylbutazol…

Rượu (mãn tính)…

CHUYỂN HÓA SỰ ỨC CHẾ (INHIBITOR)  Nhiều chất (thuốc) ức chế enzym microsom gan  Tăng tác dụng, tăng độc tính  Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính SỰ CẢM ỨNG (INDUCER)  Tăng tổng hợp (hiểu hiện) enzym  Giảm tác dụng, giảm độc tính  Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính

07/08/2021

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA

CHUYỂN HÓA

Thuốc A được uống với liều 500mg. Biết Ei = 0,3. Eh = 0,4. Sự mất mát ở các cơ quan khác là không đáng kể Tính lượng thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (liều hữu hiệu của thuốc trong máu)?

Grapefruit (Inhibitor)

St. John’s wort (Inducer)

07/08/2021

ĐÀO THẢI NGUYÊN TẮC ĐÀO THẢI

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC

• • • •

Thận Tiêu hóa Hô hấp Dịch tiết

• • • • • • • •

Nước tiểu Nước bọt Dịch vị Dịch mật Dịch ruột Hơi thở Sữa Mồ hôi

 Chất tan trong nước qua nước tiểu  Chất không tan theo phân  Chất khí, dễ bay hơi qua phổi

ĐÀO THẢI

ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI QUA THẬN

Phụ thuộc 3 cơ chế: Lọc qua cầu thận • Tỷ lệ thuốc tự do • Độ lọc cầu thận (GFR) Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận • OAT (organic anion transporter) • OCT (organic cation transporter) Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận • Khuếch tán thụ động • pH nước tiểu

O A T

O C T

07/08/2021

ĐÀO THẢI ĐÀO THẢI QUA MẬT • Chất đào thải: không tan, không hấp thu, phân tử lượng lớn, chất bài tiết trong nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch tiêu hóa • Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa  chu kỳ gan ruột Chu kỳ gan ruột:  Chloramphenicol, morphin, chlorpromazin, indomethacin…

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG CỦA QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI

 Acid mật, vitamin D, B9, estrogen…   tgian tác dụng  Bảo quản được các chất  Chú ý: KS diệt hệ VK ruột

Glucuronidase

ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC • Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút • Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc

ClT = ClR + ClER

ClR: Độ thanh lọc ở thận ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác (ClER = ClH + ClP +…)

ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC Độ thanh lọc của thuốc khi qua 1 cơ quan Cl = Q.E, với E = Q: hệ số tưới máu qua cơ quan E: hệ số li trích thuốc qua cơ quan Ca: nồng độ thuốc khi vào cơ quan Cv: nồng độ thuốc khi đi ra khỏi cơ quan

Ca − Cv Ca Ca

Nếu E > 0,7: Cv  0 & E  1  Q là yếu tố giới hạn sự li trích Nếu E < 0,3: Cv  Ca & E  0  Cl ít ảnh hưởng bởi Q

Cv

07/08/2021

ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI QUA 1 CƠ QUAN Cl = Clkidney= Clliver=

Tốc độ thanh thải Nồng độ thuốc/HT

rate of elimination kidney C

ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV • Truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ truyền hằng định X (mg/h) • Đo nồng độ trong huyết tương lúc ổn định Css • Trạng thái ổn định: tốc độ thuốc vào = tốc độ thanh thải

rate of elimination liver C

rate of elimination other Clother= C

Cl =

X Css

Clsystemic = Clkidney + Clliver + Clother

ĐÀO THẢI ĐỘ THANH LỌC CỦA THUỐC KHI TRUYỀN IV • Tiêm bolus IV Q (mg) • Đo nồng độ trong huyết tương ở nhiều thời điểm • Tính AUC0∞

Cl =

Q AUC0∞

• Penicillin có Cl= 15mL/min. Tính tốc độ thanh thải của penicillin khi Cp= 2µg/mL

• Thuốc A có Cl = 20 ml/min. Tính tốc độ truyền thuốc, biết rằng nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định là Css = 5 mcg/ml

07/08/2021

Thuốc A vào cơ quan có nồng độ 25mcg/ml. Ra khỏi cơ quan đó có nồng độ 20mcg/ml. Lưu lượng máu ở cơ quan này là 2 lít/ phút.  Tính hệ số ly trích

Biết sức lọc cầu thận của bệnh nhân là 120ml/phút. Thuốc X ở dạng gắn với protein huyết tương 40%. Thuốc X không bị tái hấp thu hay bài tiết chủ động ở ống thận. Tính độ thanh thải ở thận của thuốc X.

 Tính độ thanh lọc

ĐÀO THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½ • T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể • Đối với một thuốc nhất định và trên một người, T ½ không phụ thuộc liều sử dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu) • T ½ không tương quan với sự gắn kết trên protein huyết tương của thuốc

ĐÀO THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI – T ½

T½ = 0.693

V ClT

07/08/2021

ĐÀO THẢI

ĐÀO THẢI

Ý NGHĨA CỦA T ½ T½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày – Nếu T ½ ngắn (vài phút - 4h): nhiều lần/ngày (4 – 5 lần) – Nếu T ½ = 4 – 10h: dùng 2 liều (q12h) – Nếu T ½ > 12h: 1 liều /ngày (qd) • Liều chọn sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để có hiệu lực mong muốn % liều thuốc Số lần T ½ • Khi suy gan, thận  Cl & Vd  bị thải trừ T ½ không đổi  T ½ ko phải là chỉ số 1 50% tốt để đánh giá sự thay đổi về k.năng 2 75% đào thải thuốc của cơ thể 3

87,5%

5

97%

7

99%

• Một thuốc A có tổng hàm lượng thuốc trong máu là 500 mg, thời gian bán thải là 5h. 1. Tính lượng thuốc trong máu sau 15h

2. khi tăng hàm lượng thuốc lên 10 lần thì sau bao lâu thì nồng độ thuốc còn lại 2500 mg

Ý NGHĨA CỦA T ½ Ước tính tgian đạt Css: TCss đạt sau ~ 4 – 5 lần T½ ‒ Morphin có T½ = 3h  Css ~ 12h ‒ Digoxin có T½ = 40h  Css ~ 160h ‒ Chloroquin có T½ = 200h  Css ~ 5 tuần The picture can't be display ed.

Thuốc A có thời gian bán thải là 8h. 1. Sau 32h thì nồng độ thuốc trong máu còn lại là bao nhiêu %

2. Tính % thuốc tại thời điểm sau 5 lần T1/2

3. Sau thời gian bao lâu thì thuốc bị thải trừ 99% 3. Thuốc A nên được dùng mấy lần/ngày

07/08/2021

ĐÀO THẢI

ĐÀO THẢI

TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG Tốc độ liều Độ thanh thải x Nồng độ trị liệu Tốc độ liều = Sinh khả dụng

TÍNH TOÁN LIỀU LƯỢNG Liều nạp (loading dose)

VD: Nồng độ trị liệu của thuốc X là 10mg/L. Độ thanh thải: 2,8L/h/70kg. Tính tốc độ truyền IV?

Liều Duy trì (maintenace dose)

Thuốc A được dùng đường IV cho bệnh nhân. Nồng độ trị liệu là 5mcg/mL. Vd = 20 L/kg. Hãy tính liều nạp cho 1 bệnh nhân nặng 60kg.

Thuốc X đang dùng đường IV với tốc độ 5mcg/ phút. Nay muốn chuyển qua đường uống. Biết rằng thuốc X uống 2 lần/ ngày. Sinh khả dụng đường uống là 70%. Tính liều sử dụng cho bệnh nhân?

Liều nạp = Thể tích phân bố x

Nồng độ trị liệu Sinh khả dụng

Liều duy trì = Khoảng cách liều x

Tốc độ liều Sinh khả dụng

07/08/2021

Nồng độ thuốc trong huyết tương

ĐÀO THẢI Khởi phát tác động

Tác động tối đa

ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 1 Nồng độ thấp nhất cho tác động không mong muốn Khoảng trị liệu (therapeutic window)

Nồng độ thấp nhất cho đáp ứng mong muốn

Thời gian tác động Thời gian

- Khoảng trị liệu - Thời gian tác động - Nồng độ ổn định Css: tốc độ hấp thu = tốc độ thanh thải

ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0 Động học không tuyến tính = Động học bậc 0 = Động học bão hòa - Ở trạng thái bão hòa - Một lượng thuốc hằng định đào thải/đơn vị thời gian - Nồng độ thuốc giảm theo hàm bậc 1 (tuyến tính) - Phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu - Tốc độ đào thải không lệ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương

Động học tuyến tính = Động học bậc 1 • Tốc độ đào thải tỉ lệ với nồng độ thuốc /HT • Đào thải một tỉ lệ hằng định theo thời gian • T ½ hằng định & Cl hằng định • Nồng độ thuốc giảm theo hàm mũ & không phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu

ĐÀO THẢI THEO DƯỢC ĐỘNG HỌC BẬC 0 NGUYÊN NHÂN Nồng độ thuốc tăng nhanh hơn sự tăng liều – Bão hòa enzyme biến đổi sinh học ở gan (phenytoin) – Bão hòa chất chủ vận cần thiết ở tiểu quản thận Nồng độ thuốc tăng chậm hơn sự tăng liều – Bão hòa hấp thu (bão hòa transporters) – Sự kém hòa tan của thuốc – Bão hòa gắn kết với protein HT   Clhepatic &  Clrenal (ceftriazon)

07/08/2021

CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG • DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN • DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN • DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN

CÁC MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG

DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

Ngăn trung tâm

DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN

Thải trừ

- Đơn giản hóa sự phân bố thuốc - Thuốc phân bố đều trong huyết tương và các mô có lưu lượng tưới máu cao - Thay đổi nồng độ thuốc/huyết tương  thay đổi/mô

07/08/2021

DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN Cp = C0 x e-Kel.T Cp : nồng độ ở thời điểm T C0 : nồng độ thuốc ban đầu -Kel: hằng số thải trừ T: thời điểm

IV bolus

1: hấp thu 2: chuyển hóa 3: thải trừ

DƯỢC ĐỘNG HỌC 1 NGĂN PO

0  Cmax: 1 > 2 + 3 C max: 1 = 2 + 3 C max  ∞ : 1< 2+ 3 1 = hấp thu

DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN Ngăn trung tâm

2 = chuyển hóa

3 = thải trừ

DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN

Ngăn các mô cơ thể

Thải trừ Phân bố + thải trừ

Thải trừ

- Áp dụng rộng rãi hơn - Nồng độ thuốc giảm nhanh ở ngăn trung tâm  Thuốc phân bố vào ngăn 2 và thải trừ (chủ yếu ở ngăn trung tâm) - Mô khác nhau sẽ tích lũy thuốc khác nhau

07/08/2021

DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN

0  Cmax: 1> 2+3+4 Cmax: 1 = 2+3+4 Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4) Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3

1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ C2 C1

DƯỢC ĐỘNG HỌC NHIỀU NGĂN Động học trong huyết thanh của amikacin IM 15 mg/kg ở người có chức năng thận bình thường

DƯỢC ĐỘNG HỌC 2 NGĂN

IV bolus

0  Cmax: 1> 2+3+4 Cmax: 1 = 2+3+4 Cmax  ∞: 1 < 2+3+(4) Dốc alpha: 2+3+4 Dốc beta: 2+3 1=hấp thu, 2=chuyển hóa, 3=thải trừ, 4=chuyển từ C1 C2, 5= chuyển từ C2 C1