Duoc Dong Hoc - ThS. Nguyen Thi Mai Hoang [PDF]

Zitiervorschau

ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang BM Dược lâm sàng

Mục tiêu 1. Trình bày được các khái niệm tổng quát về các giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ 2. Nêu được định nghĩa và cách tính một số thông số dược động học cơ bản 3. Xác định được vai trò của các thông số dược động học trong tính toán liều dùng và lựa chọn phương thức trị liệu 4. Xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số dược động học.

Dược lực học (Pharmacodynamics, PD)

Dược động học (Pharmacokinetics, PK)

Thuốc

Cơ thể

Định nghĩa dược động học Dược động học (Pharmacokinetics) là môn học nghiên cứu về số phận của một thuốc khi được đưa vào cơ thể, thông qua sự thay đổi theo thời gian của các hình thái khác nhau (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải) của thuốc ấy (Thérapie,1978).

Ứng dụng dược động học - Giúp phát triển, lựa chọn và sử dụng các sản phẩm thuốc - Giúp xác định thuốc sẽ ở vị trí tác động với hàm lượng bao nhiêu và kéo dài bao lâu - Giúp tính được liều dùng thuốc phù hợp cho từng cá thể - Giúp theo dõi trị liệu - Giúp hiệu chỉnh liều ở những cơ địa đặc biệt (người già, trẻ em, người suy gan, thận,…) - Giúp đánh giá và tiên lượng được hiệu quả và độc tính của thuốc

Hấp thu (Absorption)

Dược động học (Pharmacokinetics)

Phân bố (Distribution) Chuyển hoá (Metabolism) Thải trừ (Excretion)

Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV

Thuốc dùng đường uống

Thải trừ

Drug Absorption

Hấp thu

Thuốc trong máu Chuyển hoá

Sản phẩm thải trừ Sản phẩm chuyển hoá

Phân bố

Mô

Thuốc dùng đường SC, IM

GIAI ĐOẠN HẤP THU Bao gồm toàn bộ các hiện tượng giúp thuốc thật sự vào cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn để đưa thuốc vào

Các thông số dược động cơ bản của sự hấp thu Sinh khả dụng (SKD) (Bioavailability) Biểu thị tỷ lệ (%) và vận tốc của thuốc vào đến vòng tuần hoàn ở dạng còn tác dụng (dạng nguyên thủy và chất chuyển hoá có hoạt tính)

GIAI ĐOẠN HẤP THU - Phần khả dụng F (%): được đánh giá trong mối tương quan với dạng bào chế quy chiếu - Vận tốc hấp thu: đo lường bởi Cmax: nồng độ tối đa trong huyết tương Tmax: thời gian để đạt nồng độ tối đa Ka: hằng số của vận tốc hấp thu

GIAI ĐOẠN HẤP THU SKD có thể được tính toán bởi diện tích dưới đường cong (AUC-Area Under the Curve) AUC: biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian hay tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t. (Tmax) (Cmax)

AUC

GIAI ĐOẠN HẤP THU

AUC

GIAI ĐOẠN HẤP THU Tính AUC như thế nào?

GIAI ĐOẠN HẤP THU SKD tuyệt đối (so với dạng bào chế chuẩn là dd tiêm IV) AUC đường uống (PO) F=

Liều IV x

AUC đường tĩnh mạch (IV)

(1) Liều PO

SKD tương đối (so với dạng bào chế mẫu chọn lựa, ở cùng liều và cùng đường cho thuốc) AUC dạng thử nghiệm (PO) F=

(2) AUC dạng mẫu (PO)

GIAI ĐOẠN HẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 1. Đánh giá khả năng đáp ứng yêu cầu điều trị dựa vào SKD tuyệt đối: SKD tuyệt đối < 50%: khó đạt yêu cầu cho tác dụng toàn thân, cho tác động tại ống tiêu hoá nếu dùng đường uống. SKD tuyệt đối > 50%: cho tác dụng toàn thân SKD tuyệt đối > 80%: lượng thuốc vào máu xấp xỉ đường tĩnh mạch

GIAI ĐOẠN HẤP THU Một số ví dụ về ứng dụng các thông số dược động học của sự hấp thu 2. Đánh giá tương đương sinh học (bioequivalence) dựa vào SKD tương đối Định nghĩa tương đương sinh học: Hai chế phẩm cùng hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa thuốc được xem là tương đương sinh học (bioequivalence) khi các số liệu trung bình của AUC0-t, AUC0-∞, Cmax; Tmax thu được từ thuốc thử dao động ở mức độ cho phép (thường trong khoảng 80% - 125%) so với thuốc lựa chọn thử nghiệm (thuốc đối chứng) (Lưu ý: các giá trị đã logarit hoá. Nếu chưa logarit hoá, khoảng dao động cho phép là 80 – 120%)

GIAI ĐOẠN HẤP THU

GIAI ĐOẠN HẤP THU Hai dạng bào chế của cùng 1 hoạt chất có cùng SKD nhưng không tương đương sinh học

GIAI ĐOẠN HẤP THU Thông thường, quy định về tương đương sinh học chỉ bắt buộc áp dụng đối với AUC. Đối với các thuốc có phạm vi trị liệu hẹp, TĐSH cần bắt buốc áp dụng đối với cả 3 thông số (AUC, Tmax, Cmax)

GIAI ĐOẠN HẤP THU

MTC

A B

MEC C

GIAI ĐOẠN HẤP THU Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu - Dạng bào chế - Hoạt chất - Cơ chế làm trống dạ dày của hệ tiêu hoá - Lượng máu ở ruột - Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) - Các yếu tố khác (thức ăn, tuổi tác, tương tác thuốc, bệnh lý,…)

GIAI ĐOẠN HẤP THU Hiệu ứng vượt qua lần đầu (first pass effect) Là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thuốc tiếp xúc với cơ quan có chức năng trong sự biến dưỡng (hay phá huỷ) nó.

GIAI ĐOẠN HẤP THU

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố thuốc là toàn bộ các hiện tương chi phối sự phân chia hoạt chất trong cơ thể. Nó được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở qua màng tế bào.

Sơ đồ ADME Thuốc dùng đường IV

Thuốc dùng đường uống

Thải trừ

Drug Absorption

Hấp thu

Thuốc trong máu Chuyển hoá

Phân bố

Mô

Thuốc dùng đường SC, IM

Sản phẩm thải trừ Sản phẩm chuyển hoá

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ

Albumin (50-60% protein huyết tương), globulin,

Sự phân bố ở máu

alpha-1-glycoprotein acid, lipoprotein

Thuốc-Protein Hoạt chất

Máu Thuốc ở dạng tự do Phân tán vào mô Cho tác động Lọc qua cầu thận

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ

Dược động học 1 ngăn Vd: aminoglycosides

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động học 2 ngăn

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Dược động học 2 ngăn Vd: Vancomycin

GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sự phân bố ở mô Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc ở mô: - Khả năng gắn kết của thuốc và protein của mô Thuốc-protein huyết tương >> Thuốc-protein mô Thuốc có ái lực với huyết tương Thuốc-protein huyết tương 12 giờ: thường chỉ cần 1 liều/ngày

GIAI ĐOẠN THẢI TRỪ Dược động học bậc 0 (zero-order pharmacokinetics) (dược động học không tuyến tính) Khi vận tốc thải trừ không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong cơ thể.

GIAI ĐOẠN THẢI TRỪ Dược động học bậc 1 (first-order pharmacokinetics) (dược động học tuyến tính) Khi vận tốc thải trừ phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong cơ thể.

TÓM TẮT CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN

Hấp thu (Absorption)

Dược động học (Pharmacokinetics)

Phân bố (Distribution)

F Cmax Tmax AUC Vd

Chuyển hoá (Metabolism) Thải trừ (Excretion)

D (Loading dose (liều tấn công), maintenance dose ( liều duy trì))

Cp Css Cl T1/2 ke νe (k)

CÁC YẾU TỐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Các yếu tố sinh lý - pH dạ dày, cơ chế làm trống dạ dày - pH máu, pH nước tiểu - Lưu lượng máu ở ruột, lưu lượng lọc ở cầu thận - Protein huyết tương - Tuổi tác

Các yếu tố sinh lý - Tuổi tác Phương trình Rowland giúp hiệu chỉnh liều dùng trên trẻ em và người cao tuổi Diện tích toàn cơ thể (m2) x Liều người lớn Liều trẻ em = 1,8 (140 – tuổi) x Diện tích toàn cơ thể (m2) Liều người cao tuổi = 153

Các yếu tố bệnh lý - Suy thận - Giảm độ lọc cầu thận - Giảm tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương Liều

(-) Số lần dùng thuốc

(-) Liều

 Số lần dùng thuốc

 Liều

 Số lần dùng thuốc

x Liều ngườ lớn

Các yếu tố bệnh lý - Suy thận Công thức Crockroft-Gault để đánh giá chức năng thận:

(140 –tuổi) x Cân nặng (kg) ClCr (ml/phút)=

Các yếu tố bệnh lý

72 x Creatinin huyết thanh (mg/dL)

(x 0,85 (nữ))

Các yếu tố bệnh lý - Suy gan - Giảm lưu lượng máu đến gan - Giảm khả năng chuyển hoá của tế bào gan - Giảm nồng độ albumin hay tăng nồng độ bilirubin trong máu

Các yếu tố bệnh lý - Suy gan Không có thông số DĐH nào cho phép đánh giá chính xác tình trạng và mức độ tổn thương gan. - Nên chọn những thuốc đào thải chủ yếu qua thận hoặc liên hợp glucuronic - Tránh kê đơn các thuốc bị khử hoạt mạnh qua hiệu ứng vượt qua lần đầu hay các thuốc có tỷ lệ găn kết protein cao - Giảm liều các thuốc bị chuyển hoá ở gan qua cytochrome P450

- Các bệnh lý khác

Các yếu tố khác - Rượu - Thuốc lá - Thức ăn