Praxis der Viszeralchirurgie: Gastroenterologische Chirurgie 2. Auflage [2. Aufl.] 9783540290407, 9783540290421, 3540290400 [PDF]

Zitiervorschau

J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick Praxis der Viszeralchirurgie Endokrine Chirurgie

J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick (Herausgeber)

Praxis der Viszeralchirurgie

Endokrine Chirurgie M. Rothmund (Bandherausgeber) 2. Auflage

Mit 426 zum Teil farbigen Abbildungen und 100 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Schumpelick Universitätsklinik und Poliklinik Medizinische Fakultät der RWTH Pauwelsstr. 30 52057 Aachen

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jörg Rüdiger Siewert Chirurgische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81657 München

Prof. Dr. med. Matthias Rothmund Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Marburg Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldinger Straße 35043 Marburg

ISBN 978-3-540-22717-5

Springer Medizin Verlag Heidelberg

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106/2111/BF – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Nach sieben Jahren erscheint jetzt die zweite Auflage der »Endokrinen Chirurgie« als 3. Band der »Praxis der Viszeralchirurgie«. In dieser zweiten Auflage kamen neue Autoren und neue Kapitel hinzu. Alle Kapitel wurden aktuell überarbeitet. Soweit neue Autoren gewonnen werden konnten, wurden die Kapitel völlig neu geschrieben. Ergänzt wurde der Band durch Kapitel, die in der ersten Auflage fehlten, wie z. B. das Kapitel über neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems, über das von Hippel-Lindau-Syndrom oder die Neurofibromatose. Zahlreiche Tabellen und Abbildungen wurden aktualisiert, ebenso die Literaturverzeichnisse. Somit wurden die Fortschritte, die in den letzten Jahren gemacht wurden, in den zweiten Band eingebracht, wie z. B. die Entwicklung in der minimal-invasiven Chirurgie von Schilddrüse, Nebenschilddrüsen, Nebenniere und endokrinem Pankreas. Berücksichtigt wurden aber auch neuere diagnostische Methoden, sowohl im Bereich der Labordiagnostik als auch bei bildgebenden Verfahren. Der Band soll dazu beitragen, das Wissen von Kollegen, die auf dem Weg zum Viszeralchirurgen oder zur Viszeralchirurgin sind oder diese Qualifikation schon erreicht haben, zu vermehren und ihr Interesse an dem so faszinierenden Gebiet der endokrinen Chirurgie zu wecken oder zu vertiefen. Ich danke meinen Mitarbeitern Dr. Fendrich, Dr. Hoffmann, Dr. Karakas, Priv.-Doz. Dr. Langer und Dr. Waldmann für ihre Hilfe bei der Durchsicht der Korrekturfahnen, vor allem aber Prof. Dr. D. K. Bartsch, für seinen unermüdlichen Einsatz als Redakteur und Frau Sawetzki für die wie immer perfekte Sekretariatsarbeit. Gedankt sei auch Herrn Dr. Kraemer und Herrn Bischoff vom SpringerVerlag, die die Entstehung der zweiten Auflage von Anfang an begleiteten und erfolgreich abschlossen. Ich wünsche den Leserinnen und Lesern, dass sie einen maximalen Gewinn beim Lesen dieses Bandes haben und gelegentlich auch Freude. Marburg im Frühjahr 2007 M. Rothmund

Vorwort der 1. Auflage Die endokrine Chirurgie ist ein Teil der Viszeralchirugie und befaßt sich mit der operativen Behandlung von Erkrankungen der Schilddrüse, der Nebenschilddrüsen, der Nebennieren und des endokrinen Pankreas. Natürlich ist die endokrine Chirugie im Grunde viel weiter zu fassen. Neurochirurgen betreiben endokrine Chirurgie, Urologen oder Gynäkologen ebenfalls, wenn sie Tumoren der Hypophyse oder endokrin beeinflußbare Tumoren wie Prostata- oder Mammakarzinome behandeln. Die Therapie des letztgenannten Tumors liegt daher auch in den meisten westlichen Industrieländern in der Hand von Chirurgen, die endokrine Chirurgie betreiben. In Deutschland gibt es berufspolitische Abgrenzungsprobleme zu den Urologen (Nebennierentumoren) und den Hals-Nasen-Ohren-Ärzten (Schilddrüse). Solche Probleme können formal durch Abstimmung der Weiterbildungsordnungen der verschiedenen Gebiete oder durch Absprachen zwischen den Fachgesellschaften gelöst werden. Der Patientenstrom vor Ort wird jedoch nur durch Qualität gelenkt. Die Patienten werden dorthin gehen, wo Wissen um Pathogenese, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der einschlägigen Erkrankungen vorliegt und wo die operative Therapie auf hohem Niveau stattfindet. Wissen und Qualität hängen dabei nicht vom Umfeld ab. Der gut belesene, in der Indikationsstellung erfahrene und technisch versierte Operateur am kleineren Krankenhaus kann die gleiche Qualität und Expertise haben wie der endokrin-chirurgische Spezialist an einem universitären Zentrum. Er muß auch gleiches Niveau bieten, da zumindest Schilddrüsenoperationen zu den vier häufigsten Eingriffen in der Viszeralchirurgie gehören und fast an jeder chirurgischen Klinik vorgenommen werden. Dieses Buch soll Viszeralchirurgen und solchen, die es werden wollen, aber auch allen anderen Chirurgen, die ein spezifisches Interesse an der endokrinen Chirurgie haben, ermöglichen, Wissen zu aquirieren und zu vertiefen. Es ist gelungen, die kompetentesten Autoren aus den entsprechenden Zentren Deutschlands und dem benachbarten Ausland für die jeweiligen Beiträge zu gewinnen. Die Kapitel sind so abgefaßt, daß ein Chirurg vor einer schwierigen diagnostischen oder therapeutischen Entscheidung alle Informationen erhält, die ihm helfen, seine Entscheidung auf eine rationale Basis zu stellen. Neben Chirurgen soll der Band auch Endokrinologen, Nuklearmediziner und andere Ärzte ansprechen, die sich mit endokrinen Tumoren und Funktionsstörungen endokriner Organe befassen. Der Text gibt auch Anregung für bisher nicht endokrin interessierte Kollegen, sich dieses spezielle Feld der Viszeralchirurgie zu erschließen. Für die Herausgeber und die meisten Autoren ist die endokrine Chirurgie eine faszinierende Tätigkeit. Abgesehen von einem besonderen operativ-technischen Anspruch ist das ein Feld, das bei gelegentlich laviertem klinischen Krankheitsbild und komplizierten Zusammenhängen der Pathophysiologie von Hormonen und hormoneller Interaktion, eine besondere intellektuelle Herausforderung gegenüber anderen Teilen der Chirurgie darstellt. Nur das Verständnis der zugrundeliegenden Erkrankungen und aller ihrer Aspekte ermöglicht eine richtige Indikationsstellung und gute operative Ergebnisse. Ich bin vielen Menschen im Zusammenhang mit der Fertigung dieses Bandes verpflichtet: zunächst meinem Lehrer, der mich in die Welt der endokrinen Tumoren eingeführt hat, vor allem aber den Autoren, die sich bei aller sonstigen Belastung bereit erklärt haben, ihr Wissen niederzuschreiben, wie auch den Mitarbeitern der Klinik für Allgemeinchirurgie der Philipps-Universität Marburg, die mir die Freiräume verschafft haben, die zur Erstellung dieses Buches nötig waren. Besonderen Dank verdient Frau Dr. A. Heinz vom Springer-Verlag, die die Entstehung des Buches aufmerksam begleitet und vorangetrieben hat, Frau M. Litterer von Pro Edit, die für die Herstellung verantwortlich war, sowie Frau U. Sawetzki, Marburg, die die umfangreichen Sekretariatsarbeiten routiniert und mit Übersicht erledigte. Marburg, im Frühjahr 2000 M. Rothmund

VII

Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3

1.4 1.4.1 1.4.2

1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.5.7 1.5.8

1.6 1.7 1.8 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6 1.8.7 1.8.8 1.8.9

1.9

2

Hypophyse und Hypothalamus G. Brabant, M. Buchfelder Physiologie von Hypophyse und Hypothalamus Epidemiologie und Pathogenese von Hypophysentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ophthalmologische Diagnostik bei suprasellären Prozessen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Diagnosik bei raumfordernden Prozessen im Sellabereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik hormoninaktiver Tumoren . . . . . . . . . . Diagnostik von Unterfunktionszuständen . . . . . Hypophysenvorderlappeninsuffizienz . . . . . . . . . . Diabetes insipidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik von Überfunktionszuständen . . . . . Übersekretion von GH: Akromegalie und Gigantismus Übersekretion von Prolaktin: Hyperprolaktinämie und Prolaktinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übersekretion von ACTH: Morbus Cushing . . . . . . . Übersekretion von ACTH: Nelson-Syndrom . . . . . . . Übersekretion von LH oder FSH: Gonadotropinproduzierende Adenome . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übersekretion von TSH: inappropriate Sekretion von TSH und Thyreotropinome . . . . . . . . . . . . . . . Kraniopharyngeome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seltene Tumoren im Sellabereich und Entzündungen

2 4 5

2.1.5 2.1.6 2.1.7 2.1.8 2.1.9 2.1.10

2.2 5 6 7 8 8 9 10 10 11 12 13

2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7

2.3

Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.3.1 2.3.2

Euthyreote Struma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie der Schilddrüsenerkrankungen . . Struma und Schilddrüsenknoten . . . . . . . . . . . . . Schilddrüsenautonomie und jodinduzierte Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbus Basedow und Autoimmunthyreoiditis . . . . . Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen . . . . Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse . . . . . . . Bildgebende Verfahren und invasive Diagnostik . . . Euthyreote Knotenstruma . . . . . . . . . . . . . . . . Rationelle Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Prophylaxe und Therapie . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe und Therapie des Rezidivs . . . . . . . . . . Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autonomien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunthyreopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jodinduzierte Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . Benigne Schilddrüsentumoren . . . . . . . . . . . . Pathologie der Schilddrüsenadenome . . . . . . . . . . Diagnostisches Vorgehen bei solitärem oder dominantem Knoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Schilddrüsentumoren . . . . . . . . . . . . . Pathologie der Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . Differenzierte Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . . Medulläre Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . . . . Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . Nichtepitheliale Schilddrüsentumoren und Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akute Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Subakute Thyreoiditis (de Quervain) . . . . . . . . . . . Autoimmunthyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonderformen der Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . Perineoplastische Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . Die chirurgische Therapie der Thyreoiditis . . . . . . .

2.4 13 13 14 14

2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4

Therapie der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Therapie des Diabetes insipidus . . . . . . . . . . . . 15 Therapie von Hypophysenadenomen . . . . . . . . 16

2.5

Operative Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Akromegalie und Gigantismus . . . . . . Therapie von Prolaktinomen . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Morbus Cushing . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Nelson-Syndroms . . . . . . . . . . . . . . Therapie der inappropriaten Sekretion von TSH . . . . Therapie der hormoninaktiven Hypophysenadenome Therapie der Kraniopharyngeome . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4

16 18 18 19 20 21 22 22 22 22 22

2.1

Schilddrüse K.-M. Derwahl, M. Dietlein, C. Dotzenrath, H. Dralle, J. Farahati, J. Feldkamp, C.D. Gerharz, O. Gimm, P. Goretzki, M. Gotthardt, A.E. Heufelder, L.C. Hofbauer, M. Hofmann, M. Hüfner, K. Joseph, M. Kalinowski, A. Machens, K. Mann, C. Reiners, M. Rothmund, J. Rüschoff, B. Saller, W.A. Scherbaum, H. Schicha, M. Schott, K.-M. Schulte, P.-M. Schumm-Draeger, C. Spitzweg, A. Zielke Pathophysiologie der Schilddrüse . . . . . . . . . . 27

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4

Embryologie, Anatomie und Histologie Jodstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . Synthese der Schilddrüsenhormone . . Freisetzung der Schilddrüsenhormone

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

27 27 27 28

Transport der Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . Hypothalamisch-hypophysäre Steuerung . . . . . . . . Pathophysiologie der Struma . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie des benignen Schilddrüsenknotens Pathophysiologie des Schilddrüsenkarzinoms . . . . . Pathophysiologie des Morbus Basedow . . . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Topographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Arterielle Blutversorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Venöser Abfluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Innervation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lagebeziehung der Schilddrüse zu den Nebenschilddrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphabfluss der Schilddrüse und die Strukturen des Trigonum caroticum . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.5.1 2.5.2

2.6

2.7 2.7.1 2.7.2 2.7.3

2.8 2.8.1 2.8.2

2.9 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5

2.10 2.10.1 2.10.2 2.10.3 2.10.4 2.10.5 2.10.6

28 28 29 29 30 31 33 33 33 34 34 35 35 36 37 37 38 40 40 41 41 41 42 42 43 59 60 63 67 75 79 79 92 112 117 117 119 123 123 131 149 161 165 172 172 173 174 176 176 177

VIII

Inhaltsverzeichnis

3

Nebenschilddrüsen B. Allolio, A. Bergenfelz, E. Blind, Th. Clerici, M. Dietel, C. Franzius, M. Gotthardt, B. Niederle, E. Ritz, M. Rothmund, T. Schilling, H.J. Wagner, D. Weismann, A. Zielke Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.1.9

3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3

3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 3.3.8 3.3.9 3.3.10 3.3.11 3.3.12 3.3.13

3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.4.7

3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6

3.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6

Regulation des Kalziumhaushaltes . . . . . . . . . . . . Parathormon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation der Parathormonsekretion . . . . . . . . . . 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Hormon . . . . . . . . . . . Kalzitonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Parathormon-related«-Protein . . . . . . . . . . . . . . Einteilung der Kalziumstoffwechselstörungen . . . . . Formen des Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklungsgeschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Anatomie der normalen Nebenschilddrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Pathologie der Nebenschilddrüsen . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Historie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklungsgeschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . Topographie und Lagevariationen . . . . . . . . . . . . Mikroskopische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Mikroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systematik des Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . Pathologie des primären Hyperparathyreoidismus . . Primäre Nebenschilddrüsenhyperplasie . . . . . . . . . Pathologie des sekundären Hyperparathyreoidismus Weitere Nebenschilddrüsenläsionen . . . . . . . . . . . Kooperation zwischen Chirurg und Pathologe bei der operativen Therapie des Hyperparathyreoidismus . . Primärer Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Epidemiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisationsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Therapie des persistierenden und rezidivierenden Hyperparathyreoidismus . . . . . Nichtoperative Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . Nebenschilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundärer Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie und klinische Symptomatik . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konservative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des rezidivierenden und persistierenden sekundären Hyperparathyreoidismus . . . . . . . . . . Hypoparathyreoidismus . . . . . . . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

183 183 183 184 184 184 184 184 185 186 187 187 188 192 194 194 194 194 195 195 195 196 197 199 203 205 206 206 209 209 212 215 228 246 253 255 257 257 259 260 262 266 273 276 276 276 277 277 278 279

4.1

Nebennieren B. Allolio, P.J. Barth, F. Beuschlein, H. Dralle, O. Gimm, K.J. Klose, H. Lehnert, A. Machens, R. Moll, C. Nies, M. Reincke, N. Reisch, M. Rothmund, J. Waldmann, O. Zwermann Pathophysiologie der Nebenniere . . . . . . . . . . 282

4.1.1 4.1.2

Nebennierenrinde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebennierenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2

Chirurgische Anatomie, konventionelle und minimalinvasive Zugänge zur Nebenniere . . . .

4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4

Anatomie . . . . . . . . Lagebeziehungen . . . Gefäßversorgung . . . Chirurgische Zugänge

4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7 4.3.8 4.3.9 4.3.10

4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.4.7 4.4.8

4.5 4.5.1 4.5.2

4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5

282 293

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

296 296 296 297 297 304 304 305 306 306 307 309 312 312 315 316 318 318 323 336 344 347

. . . . . . . . . . . . Folgeerscheinung der Adrenalektomie . . Diagnostik der Unterfunktion . . . . . . . . . . Therapie der Unterfunktion . . . . . . . . . . . . Primäre Unterfunktion der Nebennieren . Epidemiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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354 356 362 370 370 371 371 371 372 373 373 374

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. . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie der Nebenniere . . . . . . Nebennierenentzündungen . . . . . . . Kreislaufstörungen . . . . . . . . . . . . . Nebennierenzysten . . . . . . . . . . . . . Nebennierenrindenhyperplasien . . . . Nebennierenrindenadenome . . . . . . Nebennierenrindenkarzinome . . . . . . Myelolipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren des Nebennierenmarkes . . . Seltene primäre Nebennierentumoren Metastasen in der Nebenniere . . . . . . Nebennierentumoren . . . . . . . . . . Funktionsdiagnostik . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . Primärer Hyperaldosteronismus . . . . . Adrenales Cushing-Syndrom . . . . . . . Adrenalektomie beim Morbus Cushing (hypophysäres Cushing-Syndrom) . . . Das Inzidentalom und seltene Tumoren Adrenokortikales Karzinom . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

IX Inhaltsverzeichnis

5

5.1 5.1.1 5.1.2

5.2 5.2.1 5.2.2

5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.3.7 5.3.8 5.3.9

5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4

Endokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems H. Ahlman, R. Arnold, D.K. Bartsch, V. Fendrich, P.H. Kann, G. Klöppel, K.J. Klose, P. Langer, M. Rothmund, S. Schaefer, B. Simon, B. Stinner, H.J. Wagner, B. Wiedenmann Pathophysiologie der endokrinen Zellen des gastroenteropankreatischen Systems . . . . . . . . Regulatorische Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathophysiologie der endokrinen Zellen . . . . . . . . Chirurgische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exploration und Resektion des Pankreaskopfes . . . . Exploration und Resektion von Pankreaskorpusund -schwanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie, Nomenklatur und Pathologie . . . . . Hyperplastische Veränderungen des diffusen neuroendokrinen Zellsystems des Gastrointestinaltrakts . . Endokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes . . . . Nesidioblastose des Pankreas bei persistierender Hypoglykämie mit Hyperinsulinismus (PHH) . . . . . . Tumoren des endokrinen Pankreas . . . . . . . . . . . . Insulinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIPom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glukagonom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonstige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Pankreas . . . . . . Insulinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Duodenale und pankreatische Gastrinome . . . . . . . Nichtfunktionelle neuroendokrine Pankreastumoren Seltene neuroendokrine Pankreastumoren . . . . . . .

5.5

Neuroendokrine Tumoren des Magen-DarmTraktes (Karzinoidtumoren) . . . . . . . . . . . . . . .

5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4

Funktionsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Magens . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren (»Karzinoide«) des Dünnund Dickdarms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Lebermetastasen neuroendokriner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.5.5

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

385 386 394 396 398 398 399 399 400 403 403 423 431 439

457

.

466 480 480 480 480 481

Epidemiologie . . . . . Klassifikation . . . . . . Klinische Symptomatik Diagnostik . . . . . . . .

. . . .

384 384

.

5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4

. . . .

378 378 380 382 382

. . . .

Multiple endokrine Neoplasien D.K. Bartsch, H. Dralle, V. Fendrich, O. Gimm, N. Habbe, W. Höppner, P. Langer, A. Machens, H. Rieder, M. Rothmund MEN-1-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

486 486

. . . . .

. . . . .

490 492 497 499 499

. . . . . . . Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen) . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom bei NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Duodenums und des Pankreas bei NF1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

504 507 513 516 517 518 519 520 520 521

.

521

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

525

6.1.1 6.1.2

443 443 443 453

Neuroendokrine Tumoren des Bronchialsystems . . . .

6.1

. . .

5.6

. . . .

6

6.1.3 6.1.4

6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4

6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3

6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3

Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren des Thymus . . . . . . . MEN-2-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik, Diagnostik und Screening Molekulargenetik und molekulargenetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humangenetische Beratung . . . . . . . . . . . . . . von-Hippel-Lindau-Syndrom . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom beim VHL-Syndrom . . . . . . . Pankreaserkrankungen beim VHL-Syndrom . . . . Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Autorenverzeichnis Ahlman, H., Prof. Dr. med.

Buchfelder, M., Prof. Dr. med.

Fendrich, V., Dr. med.

Endocrine Unit Department of Surgery Sahlgrenska Sjukhuset S-41345 Göteborg Schweden

Universitätsklinik Erlangen Klinik für Neurochirurgie Schwabachanlage 6 91054 Erlangen

Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg

Clerici, Th., Dr. med. Allolio, B., Prof. Dr. med.

Kantonspital Klinik für Chirurgie Rorschacherstr. CH-9007 St. Gallen Schweiz

Franzius, C., Priv.-Doz. Dr. med.

Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg

Arnold, R., Prof. Dr. med.

Derwahl, K.-M., Prof. Dr. med.

Gerharz, C. D., Prof. Dr. med.

Wittelsbacherstr. 6 80469 München

St. Hedwig-Krankenhaus Berlin Klinik für Innere Medizin Grosse Hamburger Str. 5–11 10115 Berlin

Evangelisches Krankenhaus Bethesda Pathologisches Institut Heerstr. 219 47053 Duisburg

Dietel, M., Prof. Dr. med.

Gimm, O., Priv.-Doz. Dr. med.

Humboldt-Universität Berlin der Charité Institut für Pathologie Schumannstr. 20–21 10117 Berlin

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinikum Kröllwitz Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle

Dietlein M., Priv.-Doz. Dr. med.

Goretzki, P. E., Prof. Dr. med.

Klinikum der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Joseph-Stelzmann-Str. 9 50924 Köln

Städtische Kliniken Neuss Lukaskrankenhaus GmbH Preussenstr. 84 41464 Neuss

Dotzenrath, C., Frau Prof. Dr. med.

Gotthardt, M., Priv.-Doz. Dr. med.

Kliniken St. Antonius GmbH 2. Chirurgische Klinik Vogelsangstr. 106 42107 Wuppertal

Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nucleaire Geneeskunde Postbus 9101 NL-6500 Nijmegen Niederlande

Barth, P.J., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Institut für Pathologie Baldingerstr. 35043 Marburg

Bartsch, D.K., Prof. Dr. med. Städtische Kliniken Bielefeld Klinik für Allgemein- u. Visceralchirurgie Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld

Bergenfelz, A., Docent Dept. of Surgery Lund University Hospital S-22185 Lund Sweden

Beuschlein, F., Prof. Dr. med. Klinikum der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München

Blind E., Priv.-Doz. Dr. med. European Medicines Agency 7 Westferry Circus Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom

Universtitäsklinikum Münster Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Albert-Schweitzer-Straße 33 48149 Münster

Dralle, H., Prof. Dr. med. Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinikum Kröllwitz Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle

Farahati J., Priv.-Doz. Dr. med. Evangelisches Bethesda-Krankenhaus Klinik für Nuklearmedizin Bocholder Str. 11–13 45355 Essen

Habbe, N., Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg

Heufelder, A.E., Prof. Dr. med. Elisenstr. 3a 80335 München

Brabant, G., Prof. Dr. med. Dept. of Endocrinology Christie Hospital University of Manchester Manchester M20 4BX UK

Feldkamp, J., Priv.-Doz. Dr. med.

Hofbauer, L.C., Priv.-Doz. Dr. med.

Städtische Kliniken Bielefeld Allgemeine Innere Medizin Teutoburger Str. 50 33604 Bielefeld

Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg

XI Autorenverzeichnis

Hofmann M., Dr. med.

Machens, A., Priv.-Doz. Dr. med.

Ritz, E., Prof. Dr. med.

Klinikum Kassel Pathologisches Institut Mönchebergstr. 41–43 34125 Kassel

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie Ernst-Grube-Str. 40 6120 Halle

Universitätsklinikum Heidelberg Reha-Zentrum für chronisch Nierenkranke Bergheimer Str. 56 a 69115 Heidelberg

Höppner W., Prof. Dr. med. Universität Hamburg Bioglobe GmbH Grandweg 64 22529 Hamburg

Rothmund, M., Prof. Dr. med. Mann, K., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik für Endokrinologie Hufelandstr. 55 45122 Essen

Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg

Georg-August-Universität Göttingen Abteilung Gastroenterologie und Endokrinologie Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Moll R., Prof. Dr. med.

Rüschoff, J., Prof. Dr. med.

Philipps-Universität Marburg Institut für Pathologie Baldingerstr. 35043 Marburg

Klinikum Kassel Pathologisches Institut Mönchebergstr. 41 - 43 34125 Kassel

Joseph, K., Prof. Dr. med.

Niederle, B., Prof. Dr. med.

Saller, B., Dr. med.

Am Kornacker 51 35041 Marburg

Universitätsklinik Wien Klinik für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien Österreich

Universitätsklinikum Essen Klinik für Endokrinologie Hufelandstr. 55 45122 Essen

Hüfner, M., Prof. Dr. med.

Kalinowski, M., Priv.-Doz. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Zentrum für Radiologie Baldingerstr. 35043 Marburg

Kann, P.H., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg

Klöppel, G., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Institut für Pathologie Michaelisstr.11 24105 Kiel

Klose, K.J., Prof. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Zentrum für Radiologie Baldingerstr. 35043 Marburg

Langer P., Priv.-Doz. Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35043 Marburg

Lehnert, H., Prof. Dr. med. Universtitätsklinikum Magdeburg Zentrum für Innere Medizin Leipzigerstr. 44 39120 Magdeburg

Schaefer, S., Dr. med. Nies, C., Prof. Dr. med. Marienhospital Osnabrück Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Johannisfreiheit 2–4 49074 Osnabrück

Philipps-Universität Marburg Klinik für Innere Medizin Baldingerstr. 35043 Marburg

Scherbaum, W.A., Prof. Dr. med. Reincke, M., Prof. Dr. med. Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf

Reiners, C., Prof. Dr. med.

Schicha, H., Prof. Dr. med.

Universitätsklinikum Würzburg Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg

Klinikum der Universität zu Köln Klinik für Nuklearmedizin Joseph-Stelzmann-Str. 9 50924 Köln

Reisch, N., Dr. med.

Schilling, T., Priv.-Doz. Dr. med.

Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr. 1 80336 München

Universitätsklinikum Heidelberg Innere Medizin I Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Rieder, H., Dr. med.

Schott, M., Priv.-Doz. Dr. med.

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Humangenetik und Anthropologie Universitätsstraße 1 40225 Düsseldorf

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf

XII

Autorenverzeichnis

Schulte, K.-M., Priv.-Doz. Dr. med.

Stinner, B., Prof. Dr. med.

Wiedenmann B., Prof. Dr. med.

Hon. Senior Lecturer King‘s College Hospital Denmark Hill London SE 5, 9RS United Kingdom

Elbe-Klinik Stade Allgemein- und Thoraxchirurgie Bremervörderstr. 111 21682 Stade

Virchow-Klinikum der Charité Medizinische Klinik Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Wagner, H.J., Prof. Dr. med. Schumm-Draeger, P.-M., Frau Prof. Dr. med. Städtisches Krankenhaus München Bogenhausen Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Englschalkinger Str. 77 81925 München

Simon B., Frau Prof. Dr. med. Vizepräsidentin der Philipps-Universität Marburg Biegenstr. 10 35037 Marburg

Spitzweg, C., Frau Priv.-Doz. Dr. med. Univ.-Klinikum Großhadern Medizinische Klinik II Marchioninistr. 15 81377 München

Vivantes-Klinikum im Friedrichshain Klinik für Radiologie Landsberger Allee 49 10249 Berlin

Waldmann J., Dr. med. Philipps-Universität Marburg Klinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Baldingerstr. 35033 Marburg

Weismann, D., Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik I Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg

Zielke, A., Prof. Dr. med. Klinikum Offenbach Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Starkenburger Ring 66 63069 Offenbach

Zwermann, O., Dr. med. Klinik der Universität München Klinikum Innenstadt Ziemssenstr.1 80336 München

2 2 Schilddrüse K.-M. Derwahl, M. Dietlein, C. Dotzenrath, H. Dralle, J. Farahati, J. Feldkamp, C.D. Gerharz, O. Gimm, P. Goretzki, M. Gotthardt, A.E. Heufelder, L.C. Hofbauer, M. Hofmann, M. Hüfner, K. Joseph, M. Kalinowski, A. Machens, K. Mann, C. Reiners, M. Rothmund, J. Rüschoff, B. Saller, W.A. Scherbaum, H. Schicha, M. Schott, K.-M. Schulte, P.-M. Schumm-Draeger, C. Spitzweg, A. Zielke

2.1

Pathophysiologie der Schilddrüse

– 27

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6 2.1.7 2.1.8 2.1.9 2.1.10

Embryologie, Anatomie und Histologie – 27 Jodstoffwechsel – 27 Synthese der Schilddrüsenhormone – 27 Freisetzung der Schilddrüsenhormone – 28 Transport der Schilddrüsenhormone – 28 Hypothalamisch-hypophysäre Steuerung – 28 Pathophysiologie der Struma – 29 Pathophysiologie des benignen Schilddrüsenknotens – 29 Pathophysiologie des Schilddrüsenkarzinoms – 30 Pathophysiologie des Morbus Basedow – 31

2.2

Chirurgische Anatomie

2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7

Embryologie – 33 Topographie – 33 Arterielle Blutversorgung – 34 Venöser Abfluss – 34 Innervation – 35 Lagebeziehung der Schilddrüse zu den Nebenschilddrüsen – 35 Lymphabfluss der Schilddrüse und die Strukturen des Trigonum caroticum – 36

2.3

Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen – 37

2.3.1 2.3.2

Euthyreote Struma – 37 Thyreoiditis – 38

2.4

Epidemiologie der Schilddrüsenerkrankungen

2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4

Struma und Schilddrüsenknoten – 40 Schilddrüsenautonomie und jodinduzierte Hyperthyreose – 41 Schilddrüsenkarzinom – 41 Morbus Basedow und Autoimmunthyreoiditis – 41

2.5

Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

2.5.1 2.5.2

Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse – 42 Bildgebende Verfahren und invasive Diagnostik – 43

– 33

– 40

– 42

2.6

Euthyreote Knotenstruma

2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4

Rationelle Diagnostik – 60 Medikamentöse Prophylaxe und Therapie – 63 Operative Therapie – 67 Prophylaxe und Therapie des Rezidivs – 75

2.7

Hyperthyreose

2.7.1 2.7.2 2.7.3

Autonomien – 79 Immunthyreopathie – 92 Jodinduzierte Hyperthyreose – 112

2.8

Benigne Schilddrüsentumoren

2.8.1 2.8.2

Pathologie der Schilddrüsenadenome – 117 Diagnostisches Vorgehen bei solitärem oder dominantem Knoten – 119

2.9

Maligne Schilddrüsentumoren – 123

2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5

Pathologie der Schilddrüsenkarzinome – 123 Differenzierte Schilddrüsenkarzinome – 131 Medulläre Schilddrüsenkarzinome – 149 Undifferenzierte Schilddrüsenkarzinome – 161 Nichtepitheliale Schilddrüsentumoren und Metastasen – 165

2.10 Thyreoiditis 2.10.1 2.10.2 2.10.3 2.10.4 2.10.5 2.10.6

– 59

– 79

– 117

– 172

Akute Thyreoiditis – 172 Subakute Thyreoiditis (de Quervain) – 173 Autoimmunthyreoiditis – 174 Sonderformen der Thyreoiditis – 176 Perineoplastische Thyreoiditis – 176 Die chirurgische Therapie der Thyreoiditis – 177

27 2.1 · Pathophysiologie der Schilddrüse

2

Pathophysiologie der Schilddrüse

2.1

K. Mann, B. Saller ) ) Aufgabe der Schilddrüse ist die Synthese und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Schilddrüsenhormone beeinflussen zahlreiche Stoffwechselprozesse. Sowohl die Hyperthyreose als auch die Hypothyreose verursachen charakteristische Symptome und Folgereaktionen in verschiedenen Organsystemen. Störungen der Schilddrüsenfunktion treten nur bei einem Teil der Schilddrüsenkrankheiten auf, nahezu bei allen Schilddrüsenkrankheiten finden sich jedoch Veränderungen der Organmorphologie. Zu nennen sind die gleichmäßige Vergrößerung der Schilddrüse bei der diffusen Struma, die verschiedenen Formen benigner Schilddrüsenknoten, die Veränderungen von Volumen, Mikroanatomie und Vaskularisation beim M. Basedow und schließlich die malignen Schilddrüsenkrankheiten.

2.1.1 Embryologie, Anatomie und Histologie Die Organentwicklung der Schilddrüse geht aus dem Entoderm der Schlundtasche hervor. Die Schilddrüsenanlage bildet sich etwa in der 4. Schwangerschaftswoche und wandert nach kaudal bis zu ihrer endgültigen Position vor der Trachea. Der Ductus thyreoglossus, der die Schilddrüsenanlage zunächst mit ihrem Ursprungsort verbindet, verschließt sich während der weiteren Embryonalentwicklung. In seinem Verlauf kann sich dystop gelegenes Schilddrüsengewebe ansiedeln, kraniale Reste können den sog. »Lobus pyramidalis« bilden. Etwa ab der 10. Schwangerschaftswoche nimmt die Schilddrüse Jod auf. Das für die Hormonsynthese erforderliche Jod wird diaplazentar von der Mutter übertragen. Schilddrüsenhormone permeieren die Plazenta nur in sehr geringer Menge. Die Schilddrüse des Erwachsenen besteht aus 2 Lappen, die über den Schilddrüsenisthmus miteinander verbunden sind. Die gesunde Schilddrüse wiegt etwa 15–20 g. Mikroskopisch sind die Thyreozyten zu den Schilddrüsenfollikeln zusammengeschlossen, die eine funktionelle Einheit bilden und einen Durchmesser von im Mittel etwa 200 µm aufweisen. Sie enthalten im Lumen das Kolloid, das größtenteils aus Thyreoglobulin besteht. Zwischen den Follikeln finden sich die Kalzitonin-bildenden C-Zellen und Ultimobrachialkörperreste (»solid cell nests«). Zusätzlich sind die Schilddrüsenfollikel von einem dichten Netz von Nervenfasern umspannt. Im Interstitium zwischen den Follikeln finden sich Lymphkanäle mit Schilddrüsenlymphozyten sowie eine große Anzahl von Blutgefäßen. Der Blutfluss der gesunden Schilddrüse beträgt etwa 4–6 ml/min/g, kann aber in bestimmten Situationen – etwa beim M. Basedow – bis auf 1 l/min ansteigen. 2.1.2 Jodstoffwechsel Für die Synthese der Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) benötigt die Schilddrüse Jod, das gewichtsmäßig den größten Teil dieser Hormone darstellt. Mit der Nahrung aufgenommenes Jod wird rasch und nahezu vollständig im Dünndarm resorbiert (Cavalieri 1997). Das so aufgenom-

. Abb. 2.1. Schema des Jodstoffwechsels in der Schilddrüse. NIS Natrium-Jodid-Symporter, TSH thyreoidastimulierendes Hormon, TSH-R TSHRezeptor, T3 Trijodthyronin, T4 Thyroxin

mene Jod stellt den Hauptteil des Jodpools im Extrazellulärraum dar und bestimmt die Konzentration an freiem Jodid im Plasma. Diese beträgt bei normaler Jodzufuhr etwa 10–15 µg/l. Natrium-Jodid-Symporter (NIS). Aus dem Plasma wird Jod gegen ein Konzentrationsgefälle energieabhängig in die Schilddrüse transportiert (. Abb. 2.1). Diese aktive Aufnahme wird durch den NIS, ein Protein der basalen Zellmembran, vermittelt (Dohan 2003, 2004). Die Charakterisierung dieses Proteins hat wesentlich zum Verständnis der Jodaufnahme in die Schilddrüse beigetragen und eröffnet zahlreiche diagnostische und auch therapeutische Perspektiven. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass Mutationen im Bereich des NIS für angeborene Störungen im Jodtransport verantwortlich sein können (Pohlenz et al. 1997). Daneben konnten bei Patienten mit Immunthyreopathien Autoantikörper gegen den NIS nachgewiesen werden, die nicht nur an den NIS binden, sondern auch zu einer Beeinflussung des Jodtransports führen (Ajjan et al. 1998). Der Jodtransport unterliegt einem Autoregulationssystem, das durch die Jodkonzentration im Plasma, die Konzentration an freiem intrazellulärem Jod und die Konzentration an organischen Jodverbindungen beeinflusst wird (Saller et al. 1998). Die Jodaufnahme in die Schilddrüse kann sich über diesen Autoregulationsmechanismus sehr flexibel der Jodversorgung anpassen. Bei ausreichender alimentärer Jodzufuhr beträgt die Jod-Clearance der Schilddrüse etwa 25 ml/min. Im Jodmangel kann sie bis auf 800 ml/min ansteigen. Wolff-Chaikoff-Effekt. Eine hochdosierte Gabe von Jod führt neben der Abnahme der Jodaufnahme akut zu einer Hemmung der Hormonsynthese und -sekretion (Wolff-Chaikoff-Effekt; . Abb. 2.1). Dieser Effekt wird klinisch genutzt, wenn hohe Joddosen therapeutisch zur Blockade der Schilddrüse eingesetzt werden. Innerhalb von etwa 2 Wochen adaptiert sich die Schilddrüsenzelle über einen Abfall der intrathyreoidalen Jodkonzentration an diese hohen Joddosen, und der Hemmeffekt geht verloren.

2.1.3 Synthese der Schilddrüsenhormone In einem ersten Schritt wird Jodid, wie beschrieben, durch den NIS gegen ein Konzentrationsgefälle in die Schilddrüsenzelle

28

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

transportiert. Das aufgenommene Jodid wird rasch zur apikalen Zellmembran befördert, oxidiert und in organische Jodverbindungen, insbesondere in die Tyrosylreste des Thyreoglobulin, eingebaut (. Abb. 2.1). Schilddrüsenperoxidase. Die Jodierung des Thyreoglobulins

findet an der apikalen Zellmembran unter Mitwirkung der Schilddrüsenperoxidase (Thyreoidperoxidase, TPO) statt. Die Schilddrüsenperoxidase stellt ein 103.000 Da großes Protein der apikalen Zellmembran dar. Jodid wird durch die Schilddrüsenperoxidase in Anwesenheit von H202 oxidiert. Es entsteht als Zwischenprodukt das sehr reagible elementare Jod (I2), das sofort organisch gebunden wird. Der Hauptanteil wird in die Tyrosylreste des Thyreoglobulins eingebaut, es entstehen die Hormonvorläufer 3-Monojodtyrosin (MIT) und 3,5-Dijodtyrosin (DIT). Thyreoglobulin. Thyreoglobulin (Tg) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 660.000 Da, das von Thyreozyten in großer Menge synthetisiert wird. Es besteht aus 2 Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von 300.000–330.000 Da, die über Disulfidbrücken gekoppelt sind. In geringen Mengen ist Thyreoglobulin im zirkulierenden Blut nachweisbar. Es wird entweder direkt über die basale Zellmembran sezerniert, wird nach Aufnahme aus dem Follikellumen und Transport durch die Zelle in die Blutbahn abgegeben oder gelangt über Interzellulärspalten oder Unterbrechungen in der Follikelwand (»leakage«) ins Blut. Im nächsten Schritt der Schilddrüsenhormonsynthese entsteht durch eine wahrscheinlich ebenfalls von der Schilddrüsenperoxidase katalysierte Kopplungsreaktion aus 2 DIT-Molekülen T4, das zu diesem Zeitpunkt kovalent an Thyreoglobulin gebunden ist. T3 wird einerseits durch die Kopplung von MIT und DIT, v. a. jedoch durch eine intra- oder extrathyreoidale enzymatische 5'-Dejodierung von T4 zu T3 gebildet. Eine Dehalogenase bewirkt eine Rückgewinnung von MIT und DIT.

2.1.4 Freisetzung der Schilddrüsenhormone Die Schilddrüse gibt entsprechend dem Bedarf des Organismus – reguliert durch das hypophysäre thyreoideastimulierende Hormon (TSH) – T4 und T3 ans Blut ab. Der Prozess der Hormonsekretion beinhaltet die Pinozytose von jodiertem Thyreoglobulin, die Verbindung dieser »Kolloidtropfen« mit Lysosomen, die Proteolyse und schließlich die Sekretion der Hormone an der basalen Zellmembran (. Abb. 2.1). Die Schilddrüse sezerniert täglich etwa 100 µg T4. Dies entspricht über 90% der beim Gesunden von der Schilddrüse freigesetzten Hormone. T3 wird nur zu einem geringen Teil aus der Schilddrüse sezerniert und zum größten Teil extrathyreoidal aus T4 durch die Wirkung der Typ-I-5‘-Dejodase gebildet. 2.1.5 Transport der Schilddrüsenhormone T4 ist im Serum zu über 99,9% an Transportproteine gebunden, nur etwa 0,03% liegen in freier Form vor. Die Transportproteine sind in absteigender Bedeutung das Thyroxin-bindende Globulin (TBG, MW 54.000 D), das Transthyretin (TTR, MW 54.000 D) und das Albumin (MW 68.000 D).

Für die Wirkung der Schilddrüsenhormone in der Körperperipherie stehen nur die freien Hormone zur Verfügung. Die Gesamthormonkonzentration wird jedoch bei normaler Schilddrüsenfunktion und intaktem hypothalamisch-hypophysärem Regelkreis im Wesentlichen durch die Konzentration und Zusammensetzung der Transportproteine bestimmt. Auf diese Weise wird bei sich ändernden Transportproteinkonzentrationen die Menge an freien Schilddrüsenhormonen konstant gehalten. Dieser Zusammenhang ist zu berücksichtigen, wenn die Schilddrüsenstoffwechsellage bei Patienten mit veränderter Transportproteinkonzentration beurteilt werden muss.

Da die Konzentration der Bindungsproteine im Serum die Gesamtkonzentration der Schilddrüsenhormone, nicht jedoch die Konzentration der freien Hormone beeinflusst, ist für die richtige Beurteilung der Gesamthormonkonzentrationen der Status der Bindungsproteine zu berücksichtigen.

Eine Vermehrung von Bindungsproteinen und damit ein Anstieg der Gesamthormone findet sich u. a. in der Schwangerschaft, bei Einnahme oraler Kontrazeptiva, unter dem Einfluss anderer Medikamente und auch genetisch bedingt. Eine Erniedrigung der Bindungskapazität zeigt sich häufig beim nephrotischen Syndrom, bei der dekompensierten Leberzirrhose und bei schweren katabolen Zuständen. 2.1.6 Hypothalamisch-hypophysäre Steuerung Die Steuerung der Synthese und Sekretion von Schilddrüsenhormonen, die an den Zielorganen ihre biologische Wirkung ausüben können, unterliegt einerseits der übergeordnetenRegulation durch TSH, andererseits der bereits erwähnten intrathyreoidalen Autoregulation von Jodaufnahme, Schilddrüsenhormonsynthese und Zellstoffwechsel. Auch wenn der letztgenannte Mechanismus prinzipiell unabhängig von der Wirkung von TSH arbeitet, scheint seine wesentliche Rolle unter physiologischen Bedingungen die Modulation der TSH-Wirkung auf der Ebene der Schilddrüsenzelle zu sein. Zunehmend wird auch die Bedeutung von lokal gebildeten Wachstumsfaktoren (EGF, IGF) und Zytokinen für die Regulation von Funktion und Wachstum der Schilddrüsenzelle erkannt. TSH ist ein Glykoproteinhormon (MW 28.000 D), das aus 2 kovalent gebundenen Untereinheiten, einer α-Untereinheit und einer β-Untereinheit, zusammengesetzt ist. Es wird in den basophilen, thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet. Seine Freisetzung wird reguliert einerseits durch das Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), einem aus dem Hypothalamus freigesetzten Tripeptid, andererseits durch die Konzentration der freien Schilddrüsenhormone im Serum. Diese Regulation durch die Schilddrüsenhormonkonzentrationen geschieht über die Bindung von T3 an den nukleären T3-Rezeptor in den thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens. Daneben scheint die Konzentration der Schilddrüsenhormone auch einen Einfluss auf die Freisetzung von TRH im Hypothalamus zu haben.

29 2.1 · Pathophysiologie der Schilddrüse

2

TSH wird ähnlich wie andere Hormone des Hypophysenvorderlappens pulsatil freigesetzt. Die Serumkonzentrationen von TSH unterliegen einer Tagesrhythmik, wobei die höchsten Spiegel um Mitternacht, die niedrigsten am Nachmittag gemessen werden.

TSH-Rezeptor. Auf Ebene der Schilddrüsenzelle bindet TSH an

einen spezifischen Rezeptor an der Zelloberfläche. Der TSHRezeptor konnte vor einigen Jahren kloniert werden und gehört zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten, membranständigen Rezeptoren. Er besteht aus einer einzelnen Polypeptidkette mit einem extrazellulären, einem transmembranären und einem intrazellulären Anteil. Der transmembranäre Anteil setzt sich aus 7 Segmenten zusammen. Für die Bindung von TSH ist im Wesentlichen der extrazelluläre Anteil verantwortlich. Die intrazellulären und transmembranären Anteile sind an die intrazellulären Signalsysteme, in erster Linie an ein stimulierendes G-Protein Gs, gekoppelt. Die Bindung von TSH führt auf diese Weise zu einer Aktivierung der Adenylatzyklase. Daneben werden auch andere Postrezeptormechanismen aktiviert. In Folge werden die differenzierten Funktionen der Schilddrüsenzelle wie die aktive Aufnahme von Jodid über die Basalmembran, die Thyreoglobulinsynthese und die Synthese und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen stimuliert. Zusätzlich stimuliert TSH das Wachstum von Schilddrüsenzellen. Der wachstumsstimulierende Effekt von TSH scheint nur in Anwesenheit von Kofaktoren, in erster Linie von Wachstumsfaktoren wie dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) oder dem »Insulin-like-growth«-Faktor-1 (IGF-1), vorhanden zu sein. 2.1.7 Pathophysiologie der Struma Der Zusammenhang zwischen Jodmangel und Wachstumsvorgängen in der Schilddrüse ist seit langem bekannt. Über viele Jahre wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der jodverarmten Schilddrüse gegenüber dem hypophysär freigesetzten TSH als zentraler Auslöser des Schilddrüsenwachstums im Jodmangel angesehen. Auf diese Vorstellung gründet sich die über viele Jahre als Standardtherapie angesehene TSH-suppressive Behandlung der Jodmangelstruma mit Levothyroxin. Neue Erkenntnisse zur Interaktion zwischen Jodmangel, lokal in der Schilddrüse gebildeten Wachstumsfaktoren und TSH haben zu einer veränderten Sicht der Pathogenese der Jodmangelstruma geführt. In der Schilddrüse können verschiedene Wachstumsfaktoren wie IGF-1 (»Insulin-like-growth«-Faktor-1), EGF (»Epidermalgrowth«-Faktor), FGF (»Fibroblast-growth«-Faktor) und TGF β (»Transforming-growth«-Faktor β) nachgewiesen werden. Diese Faktoren besitzen eine autokrine oder parakrine Wirkung auf das Wachstum von Schilddrüsenzellen (Eggo u. Sheppard 1994; . Abb. 2.2). Der wichtigste Regulator dieser Wachstumsfaktoren scheint der intrathyreoidale Jodmangel zu sein. TSH beeinflusst das Zellwachstum nicht direkt, sondern über die Beeinflussung lokaler Wachstumsfaktoren, besonders über eine Stimulation der Produktion von IGF-1. Voraussetzung für diesen stimulierenden Effekt ist ein erniedrigter intrathyreoidaler Jodgehalt. Bei den intrathyreoidalen Jodverbindungen, die die Autoregulation der Schilddrüsenzelle vermitteln und hierüber eine

. Abb. 2.2. Modell zur Strumagenese

hemmende Wirkung auf das Schilddrüsenwachstum ausüben, handelt es sich um Jodlipide (. Abb. 2.2). Eine zentrale Rolle in der Proliferationshemmung spielt das G-Jodlakton, das auf der Ebene der Signaltransduktion modulierend in die Wirkung von TSH und Wachstumsfaktoren eingreift (Gärtner et al. 1996). Andere Verbindungen wie 2-Jodhexadecanal beeinflussen nicht die Proliferation, sondern spezifische Zellfunktionen. Die Entstehung einer Jodmangelstruma kann damit heute auf ein gestörtes Gleichgewicht zwischen der autokrinen und parakrinen Wirkung lokal gebildeter Wachstumsfaktoren einerseits und der proliferationshemmenden Wirkung intrathyreoidaler Faktoren wie dem δ-Jodlakton andererseits angesehen werden (Gärtner u. Dugrillon 1998). TSH greift in dieses System ein, wirkt jedoch nicht direkt, sondern über eine Modulation von lokal gebildeten Wachstumsfaktoren. 2.1.8 Pathophysiologie des benignen

Schilddrüsenknotens Die Untersuchung molekularer Mechanismen in der Schilddrüse hat in den letzten Jahren wesentlich zum Verständnis der Pathogenese der Knotenstruma beigetragen (Derwahl 1994; Studer u. Derwahl 1995; Paschke 2005). Eine der wichtigsten Erkenntnisse dabei ist, dass viele Schilddrüsenknoten, auch Knoten in multinodösen Strumen, klonal sind, also einzelnen Zellen entstammen, die durch genetische Veränderungen einen Wachstumsvorteil gegenüber anderen Zellen besitzen. Das gesteigerte Wachstum dieser Zellen wird bei gleichzeitig bestehendem intrathyreoidalem Jodmangel zusätzlich durch autokrin oder parakrin gebildete Wachstumsfaktoren gefördert. Hierdurch können auch klonale Knoten ein polymorphes Erscheinungsbild erhalten, sodass sie sich morphologisch nicht mehr von polyklonalen Knoten unterscheiden (Aeschimann et al. 1993). Molekulare Mechanismen in der Pathogenese des autonomen Adenoms. Autonomen Adenomen liegen in vielen Fällen soma-

tische Mutationen im Bereich des TSH-Rezeptor-Gens und selten im Bereich des Gens für die D-Untereinheit des stimu-

30

Kapitel 2 · Schilddrüse

von IGF-1 und seines Rezeptors sowie des EGF-Rezeptors nachgewiesen werden. Zusätzlich konnten in einzelnen Fällen sowohl eine veränderte Expression als auch eine genetische Alteration der Transskriptionsfaktoren c-myc und c-fos und von c-ras nachgewiesen werden (Fagin 1994, 2002).

2

2.1.9 Pathophysiologie des Schilddrüsen-

karzinoms

. Abb. 2.3. Prinzip der Aktivierung der TSH-abhängigen Signalübertragung in autonomen Adenomen durch aktivierende Mutationen im TSH-Rezeptor (A) oder von Gsα (B). (Nach Derwahl 1994)

lierenden G-Proteins (GsD) zugrunde, die zu einer TSH-unabhängigen Aktivierung der TSH-Rezeptor-abhängigen Signalübertragung führen (. Abb. 2.3; Krohn 2003; Neumann 2004). Mutationen im Bereich des TSH-Rezeptors finden sich überwiegend im Bereich der transmembranären und intrazellulären Regionen des Rezeptors (Gozu et al. 2005; Krohn 2003; Neumann 2004). Mutationen im Bereich von GsD führen ebenfalls, wenn auch selten, zu einer Aktivierung der cAMP-abhängigen Signalübertragung in Schilddrüsenzellen. In Jodmangelgebieten lassen sich TSH-Rezeptor- und GsD-Mutationen bei bis zu 80% der autonomen Adenome nachweisen. In Gebieten mit ausreichender Jodversorgung scheint die Häufigkeit dieser Mutationen deutlich niedriger zu sein. In diesen Fällen liegen möglicherweise bisher unbekannte Veränderungen anderer Proteine des TSH-abhängigen Signalweges vor. Zweifelhaft ist, ob eine aktivierende Mutation im Bereich des TSH-Rezeptors oder von Gsα ausreicht, um der Zelle den für die Entstehung eines autonomen Adenoms nötigen Wachstumsvorteil zu verschaffen. Mit großer Wahrscheinlichkeit sind hierfür noch andere, bisher nicht genau charakterisierte Veränderungen erforderlich (Derwahl 1996). Aktivierende Mutationen im Bereich des TSH-Rezeptors finden sich nicht nur als somatische Mutationen in autonomen Adenomen, sondern sind als Keimbahnmutationen auch der entscheidende Mechanismus in der Pathogenese der familiären, nichtimmunogenen Hyperthyreose (Vassart 1997; Claus 2005). Sie manifestiert sich meist bereits im Kindesalter. Molekulare Mechanismen in der Pathogenese hypofunktioneller Schilddrüsenknoten. Über molekulare Mechanismen in der

Pathogenese hypofunktioneller oder »kalter« Schilddrüsenknoten ist weitaus weniger bekannt als beim autonomen Adenom. Diese Knoten sind charakterisiert durch eine verminderte Jodidaufnahme oder einen gestörten Einbau von Jod in organische Verbindungen. Durch die Klonierung des Natrium-Jodid-Symporters (NIS) konnten diese Veränderungen näher charakterisiert werden. Es fehlt hier z. B. die Synthese von T4-reichem Thyreoglobulin aufgrund einer NIS-Fehlinsertion (Krohn et al. 2005). Daneben lassen sich in Schilddrüsenknoten, sowohl in hypofunktionellen Knoten als auch in autonomen Adenomen, Veränderungen verschiedener Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren nachweisen. So konnte beispielsweise eine Überexpression

Für die unterschiedlich differenzierten Formen des Schilddrüsenkarzinoms wurden in den letzten Jahren zahlreiche molekulargenetische Veränderungen im Bereich von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen beschrieben. Zudem zeigen sich in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad Veränderungen der Expression verschiedener Proteine. Der TSH-Rezeptor wird von follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinomen mit zunehmender Entdifferenzierung weniger exprimiert. Dies gilt auch für den Natrium-Jodid-Symporter (NIS), für die Schilddrüsenperoxidase (TPO) und das Adhäsionsmolekül E-Cadherin. Daneben finden sich ähnlich wie bei benignen Schilddrüsenknoten Veränderungen der Expression von Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren. Papilläres Schilddrüsenkarzinom. Die wichtigste und spezi-

fischste molekulargenetische Veränderung beim papillären Schilddrüsenkarzinom ist eine Aktivierung des RET-PTC-Onkogens. Am häufigsten handelt es sich hierbei um eine Translokation der Tyrosinkinasedomäne des RET-Protoonkogens und des H4-Gens. Eine Aktivierung des RET-PTC-Onkogens lässt sich bei etwa 20% der papillären Schilddrüsenkarzinome, auch bereits in Mikrokarzinomen, nachweisen (Farid et al. 1994). Besonders durch Untersuchungen in der Region von Tschernobyl konnte gezeigt werden, dass die Inzidenz dieser Veränderung höher ist bei papillären Karzinomen, die in der Folge einer Strahlenexposition auftreten (Schmid 2005). Andere Veränderungen, die beim papillären Karzinom nachgewiesen werden können, jedoch nicht spezifisch für dieses Karzinom sind, sind ein trk-Rearrangement, eine Überexpression von ras-Onkogen-Produkten, von c-met oder c-myc. Eine Überexpression dieser Gene wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen mit einem aggressiven Charakter der Tumoren und einer raschen Tumorprogression in Verbindung gebracht (Clark 1996). Follikuläres Schilddrüsenkarzinom. Sowohl beim follikulären Adenom als auch beim follikulären Karzinom lassen sich in etwa 20–30% der Fälle Mutationen der ras-Protoonkogenfamilie (Hras, K-ras und N-ras) nachweisen. Der Nachweis dieser Mutationen im follikulären Adenom deutet darauf hin, dass es sich dabei um ein frühes Ereignis in der Tumorgenese handelt. Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom. Die wichtigste molekulargenetische Veränderung des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms stellen inaktivierende Punktmutationen oder Deletionen des p53-Tumorsuppressorgens dar. Diese sind bei 60–80% der Tumoren nachweisbar und stellen, da sie in benignen Knoten und in differenzierten Karzinomen nur äußerst selten zu finden sind, offensichtlich ein sehr spätes Ereignis in der Tumorgenese und damit eine für das anaplastische Karzinom relativ spezifische Veränderung dar.

31 2.1 · Pathophysiologie der Schilddrüse

2

im Bereich des Exons 11, seltener im Bereich der Exone 10, 13 und 14. Charakteristisch für die MEN 2b ist eine Mutation im Bereich des Exons 16 (Kodon 918; . Abb. 2.4). Beim sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinom lassen sich in 30–70% der Fälle somatische Mutationen im Bereich des Kodons 918, seltener Veränderungen im Bereich anderer Kodons des RET-Protoonkogens nachweisen. Es gibt Hinweise dafür, dass der Nachweis der somatischen Mutation im Bereich von Kodon 918 mit einer schlechten Prognose assoziiert (Machens et al. 2003). 2.1.10 Pathophysiologie des Morbus Basedow Beim M. Basedow handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der die Manifestationen im Bereich der Schilddrüse meist im Vordergrund stehen, bei der jedoch auch extrathyreoidale Manifestationen wie die endokrine Orbitopathie oder das prätibiale Myxödem vorliegen können (McIver u. Morris 1998). . Abb. 2.4. Schematische Darstellung des RET-Protoonkogens und Lokalisation der Kodons, die bei den familiären Formen des medullären Schilddrüsenkarzinoms von Mutationen betroffen sein können

Medulläres Schilddrüsenkarzinom. Das medulläre Schilddrü-

senkarzinom tritt in etwa 75% der Fälle sporadisch, in etwa 25% der Fälle familiär im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2a oder 2b oder als familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC) auf. Der entscheidende Schritt für die Aufklärung der Pathogenese der familiären Formen des medullären Schilddrüsenkarzinoms gelang durch den Nachweis von Keimbahnmutationen im Bereich des RET-Protoonkogens bei erkrankten Patienten. Diese Mutationen lassen sich heute bei annähernd 100% der betroffenen Familien nachweisen (Santoro et al. 1998). Das RET-Protoonkogen ist lokalisiert auf Chromosom 10 und kodiert für ein membranständiges Protein mit einer Tyrosinkinaseaktivität im intrazellulären Anteil. Bei Patienten mit MEN 2a oder FMTC finden sich am häufigsten Mutationen . Abb. 2.5. Modell zur Pathogenese des Morbus Basedow. APC antigenpräsentierende Zelle

Genetische Prädisposition. Das Vorliegen einer genetischen Prädisposition für den M. Basedow gilt heute als sicher. Hierfür sprechen u. a. das gehäufte Auftreten in Familien und bei eineiigen Zwillingen sowie die Assoziation mit HLA-Antigenen – bei Kaukasiern mit HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 (Badenhoop et al. 1997; Tomer u. Davies 1997). Welche Faktoren bei bestehender Prädisposition den M. Basedow auslösen, ist nach wie vor unklar. Diskutiert werden exogene Faktoren wie Bakterien und Viren oder durch psychischen Stress ausgelöste Veränderungen neuroendokriner oder neuroimmunologischer Mechanismen. Aktivierung des Immunsystems. Seit etwa 30 Jahren ist bekannt,

dass für die Entstehung des klinischen Bildes der Hyperthyreose stimulierende Antikörper gegen den TSH-Rezeptor die entscheidende Rolle spielen. Die Produktion dieser Autoantikörper ist jedoch Ausdruck einer noch immer nicht vollständig aufgeklärten, komplexen Störung des Immunsystems, die durch die Wechselwirkung von Schilddrüsenzellen mit zahlreichen im-

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2

Kapitel 2 · Schilddrüse

munkompetenten Zellen, Adhäsionsmolekülen und Zytokinen charakterisiert ist, deren Auslöser jedoch weiterhin unbekannt ist (Heufelder u. Spitzweg 1998; Weetman et al. 1997; Weetman et al. 2004). In der Frühphase der Erkrankung kommt es nach Verlust der Selbsttoleranz gegenüber Schilddrüsenantigenen, vermittelt durch dendritische Zellen und die Expression verschiedener endothelialer Adhäsionsmoleküle, zu einer Infiltration der Schilddrüse mit Lymphozyten. In der Schilddrüse werden Autoantigene durch antigenpräsentierende Zellen prozessiert und präsentiert. Hierdurch kommt es zur antigenspezifischen Aktivierung von T-Zellen, wodurch wiederum über die Freisetzung verschiedener Zytokine eine intrathyreoidale T-Zellproliferation und die Reifung antigenspezifischer B-Zellen zu Plasmazellen induziert werden. Durch die Produktion von Zytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α und TGF-E können auch Thyreozyten selbst die Aktivität von T-Zellen und B-Zellen beeinflussen. T-Helferzellen stimulieren die humorale Immunantwort, die schließlich zur Produktion von Autoantikörpern führt (. Abb. 2.5). Antikörper gegen den TSH-Rezeptor. Durch die Klonierung des

TSH-Rezeptors wurde es möglich, die Interaktion von Autoantikörpern mit dem Rezeptormolekül genau zu charakterisieren. Nach heutigem Kenntnisstand binden TSH-Rezeptor-Antikörper an verschiedene diskontinuierliche Epitope im Bereich der extrazellulären Domäne des Rezeptors. Durch die Bindung an die verschiedenen Epitope werden unterschiedliche Funktionsänderungen des Rezeptors hervorgerufen, d. h., Antikörper mit hoher stimulierender Aktivität binden an andere Epitope als blockierende Antikörper. Bei Patienten mit M. Basedow liegt immer eine heterogene Gruppe von Antikörpern mit verschiedenen Epitopspezifitäten vor (Quadbeck et al. 2005; Ando u. Davies 2005; Saiki et al. 2005). Ob Polymorphismen des TSH-Rezeptors oder TSH-Rezeptor-Splicing-Varianten eine physiologische oder pathophysiologische Bedeutung zukommt, ist bislang unklar. Literatur Aeschimann S, Kopp PA, Kimura ET et al. (1993) Morphological and functional polymorphism within clonal thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 77:846–851 Ajjan RA, Findlay C, Metcalfe RA et al. (1998) The modulation of the human sodium iodide symporter activity by Graves‘ disease sera. J Clin Endocrinol Metab 83:1217–1221 Ando T, Davies TF (2005) Monoclonal antibodies to the thyrotropin receptor. Clin Dev Immunol 12:137–143 Badenhoop K, Donner H, Braun J et al. (1997) Genetic markers in diagnosis and prediction of relapse in Graves‘ disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104 (suppl 4):98–100 Cavalieri RR (1997) Iodine metabolism and thyroid physiology: current concepts. Thyroid 7:177–181 Clark OH (1996) Predictors of thyroid tumor aggressiveness. West J Med 165:131–138 Claus M, Maier J, Paschke R, Jujat C, Stumvoll M, Führer D (2005) Novel thyrotropin receptor germline mutation (Ile568Val) in a saxonian family with hereditary nonautoimmune hyperthyroidism. Thyroid 15:1089–1094 Derwahl M (1994) Molekulare Aspekte in der Pathogenese von Knoten und Adenomen der Schilddrüse. Schweiz Med Wochenschr 124:1613– 1618 Derwahl M (1996) TSH receptor and Gs-alpha gene mutations in the pathogenesis of toxic thyroid adenomas – a note of caution [editorial]. J Clin Endocrinol Metab 81:2783–2785

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33 2.2 · Chirurgische Anatomie

2.2

2

Chirurgische Anatomie

2.2.2 Topographie

K.-M. Schulte

Die normale Schilddrüse (. Abb. 2.6) wiegt etwa 15–20 g. Sie ist allseits von einer Organkapsel, der Capsula fibrosa, umgeben.

) ) Die exakte Kenntnis der variantenreichen Anatomie der Schilddrüse sowie der sie umgebenden Strukturen ist Voraussetzung einer komplikationsarmen Chirurgie. Bei der Entfernung der Schilddrüse sind N. laryngeus inferior und superior sowie die Nebenschilddrüsen zu schonen. Der Lymphabfluss ist elementar in der onkologischen Schilddrüsenchirurgie.

2.2.1 Embryologie Follikelepithel und Grundsubstanz der Schilddrüse entspringen aus einer mittelständigen Anlage des Vorderdarms und wandern vom Zungengrund nach kaudal und ventral in ihre spätere Position an der Halsvorderseite. Im Zuge dieses Deszensus bildet sich häufig ein Gewebstrang der als Lobus pyramidalis bezeichnet wird und sich bei 80% der Bevölkerung findet. Er liegt ventral mittelständig auf der Trachea und dem Kehlkopf und kann bis zum Zungengrund reichen. Die Schilddrüse ist ein paarig angelegtes Organ, dessen rechter und linker Lappen im Regelfall durch einen Isthmus verbunden sind, der die Trachea ventral umkleidet. Dieser Isthmus kann fehlen. Die C-Zellen der Schilddrüse, die für die Kalzitoninproduktion verantwortlich sind, entstammen dem Neurektoderm. Sie gehören zum APUD (»amine precursor uptake and decarboxylation«)-System. Aus einer paarigen Anlage der Ultimobranchialkörper der 4. und 5. Schlundtasche formt sich die sog. laterale Komponente, um sich mit der Schilddrüse zu vereinen. Dann wandern die in ihr enthaltenen C-Zellen diffus in die lateralen Abschnitte der Schilddrüse ein. Praktische Bedeutung erlangt der Entwicklungszusammenhang der A. subclavia dextra mit dem Verlauf des N. laryngeus recurrens. Bei Anlageanomalien während der Ausbildung der Kiemenbogenarterien kann es rechts zur Ausbildung eines N. laryngeus non-recurrens kommen. Aortenbogen-Anomalien sind seltener und führen links zu demselben Phänomen.

Die Capsula fibrosa ist von eminenter Bedeutung in der Schilddrüsenchirurgie, da unter Wahrung dieser Kapsel die Schilddrüse im sog. Spatium chirurgicale ohne wesentliches Blutungsrisiko dargestellt werden kann.

Die Schilddrüse besteht aus zwei symmetrischen Lappen – Lobus dexter et sinister –, die etwa 2 cm kaudal des laryngeotrachealen Übergangs durch einen Isthmus miteinander verbunden sind. Die Beschaffenheit des Isthmus ist sehr variabel. Er kann in bis zu 5% der Fälle völlig fehlen oder bindegewebig umgebaut sein. Die Schilddrüsenlappen schmiegen sich seitlich dem Kehlkopf und der Trachea an; sie sind an der Vorder- und Seitenwand der Trachea durch fibröses Bindegewebe fest verankert. Diese Verankerung verdichtet sich aus der Capsula fibrosa median zum Lig. thyreoideum medianum sowie auf beiden Seiten zu den Ligg. thyreoideae laterales (Berry-Band). Die obere Begrenzung der Schilddrüse findet sich etwa auf Höhe der Mitte der Cartilago thyreoidea. Die untere Begrenzung liegt typischerweise 1 cm kaudal des Zutrittes der A. thyreoidea inf. Die dorsale Begrenzung liegt auf Höhe des Sulcus oesophageotrachealis und wird nach laterodorsal durch die GefäßNerven-Scheide der A. carotis communis sowie nach lateroventral durch den M. sternocleidomastoideus abgegrenzt. Ventral reicht die Schilddrüse an die infrahyale Muskulatur heran. Dabei hat sie direkten Kontakt zum M. sternothyreoideus der vom Schildknorpel zum Brustbein reicht. Der Lobus pyramidalis der Schilddrüse erstreckt sich vom Isthmus nach kranial, wobei er meist links von der Incisura cartilaginea zu liegen kommt. Gelegentlich findet sich hier auch der M. levator glandulae thyreoideae. Eine recht konstante Lagebeziehung zur Schilddrüse weist die obere Nebenschilddrüse auf. Sie ist immer dorsal des N. laryngeus recurrens dorsolateral und etwas kaudal vom Eintrittspunkt der oberen Polgefäße lokalisiert. Die untere Nebenschilddrüse

. Abb. 2.6. Anatomie der Schilddrüse unter chirurgischen Aspekten. (Aus Röher 1997)

A. carotis communis A. thyreoidea superior N. laryngeus superior N. laryngeus recurrens A. thyreoidea inferior Lage der oberen NSD A. subclavia

34

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

liegt ventral des N. laryngeus recurrens dorsolateral am unteren Schilddrüsenpol. Sie weist geringere Lagekonstanz auf und kann sich auch weiter kaudal im Bereich des Lig. thyreothymicum finden.

rens nur bedingt geeignet. Die A. thyreoidea inf. unterkreuzt die A. carotis interna, an der sie medial oder lateral des Gefäßes verlässlich zur Ligatur aufgefunden werden kann. 2.2.4 Venöser Abfluss

2.2.3 Arterielle Blutversorgung Die Hauptgefäße der Schilddrüse sind paarig angelegt. Die A. thyreoidea superior entspringt aus der A. carotis externa und zieht über den oberen Schilddrüsenpol in das Organ. Die A. thyreoidea inferior erreicht die Schilddrüse von dorsal knapp kaudal des Lig. Berry. Eine mittelständige A. thyreoidea ima findet sich in etwa 5%. Sie ist unpaar, entspringt dem Aortenbogen und erreicht die Schilddrüse von inferior im Isthmusbereich oder am unteren Pol. Von funktioneller Bedeutung sind auch die zahlreichen kleinen Arterienäste, die von der Vorder- und Seitenfläche der Trachea Zutritt zur Schilddrüse finden. Intraparenchymatöse Äste aller dieser Arterien bilden ein komplexes Anastomosengeflecht, sodass alle 4 Hauptgefäße ohne Kompromittierung der Durchblutung ligiert werden können. Die A. thyreoidea superior kann aus der A. carotis communis entspringen oder die A. carotis externa gemeinsam mit der A. lingualis und/oder der A. facialis verlassen. Die A. thyreoidea inferior entspringt im Regelfall medial des M. scalenus anterior als Ast des Truncus thyreocervicalis zusammen mit der A. cervicalis ascendens aus der A. subclavia. Ebenso gibt es aber Abgänge direkt aus der A. subclavia, aus der A. vertebralis oder der A. thoracica interna. Selten entspringt die A. thyreoidea inferior. lateral des M. scalenus anterior oder aus der A. carotis communis. Ihr Verlauf bis zur Schilddrüse kann S-förmig oder schleifenförmig sein und eine extraparenchymatöse Gabelung aufweisen. Aufgrund dieser ausgeprägten Variationsbreite ist die A. thyreoidea inferior als Leitstruktur zum Auffinden des N. laryngeus recur-

a

b

Der venöse Abfluss der Schilddrüse sammelt sich in einem Venengeflecht unter der Schilddrüsenkapsel. Der größte Teil des Blutes fließt über den Plexus thyreoideus impar epitracheal zur V. thyreoidea inferior und von dort in die V. brachiocephalica. Von den Lappen sammelt sich das Blut in der V. thyreoidea media Kocher, die direkt zur V. jugularis interna zieht. Mit den oberen Polgefäßen ziehen Begleitvenen, die in die V. jugularis interna oder die V. facialis münden. Von Bedeutung für die Präparation ist eine stark ausgeprägte Quervene, die sich häufig am oberen Isthmusrand findet. 2.2.5 Innervation Die sympathische Innervation erreicht die Schilddrüse im periarteriellen Nervengeflecht oder in Nn. thyreoidii superiores, mediales et inferiores vom Ganglion cervicale superior, media oder inferior, die bei der normalen Präparation nicht sichtbar sind. Die parasympathische Innervation stammt vom N. vagus und zieht mit den Nn. laryngei zur Drüse. 2.2.5.1 Nervus laryngeus recurrens Der N. laryngeus recurrens (. Abb. 2.7), im täglichen Sprachgebrauch oft einfach N. recurrens genannt, hat eine außerordentliche Bedeutung für die Phonation, da er alle intrinsischen Muskeln des Kehlkopfes mit Ausnahme des M. cricothyreoideus innerviert.

c

. Abb. 2.7a–c. Der N. laryngeus recurrens hat eine variable Lagebeziehung zur A. thyreoidea inferior. a Nerv dorsal der Arterie; b Nerv zwischen den Ästen der Arterie; c Nerv ventral der Arterie

35 2.2 · Chirurgische Anatomie

2

Cave Eine Beschädigung des N. recurrens führt zum ipsilateralen Stimmbandstillstand, eine bilaterale Beschädigung zum bilateralen Stillstand und oft zur Tracheotomie.

Der N. laryngeus recurrens ist ein motorischer Ast des X. Hirnnerven. Beim Eintritt des rechten N. vagus in die obere Thoraxapertur ventral der A. subclavia biegt der N. recurrens um und umschlingt die A. subclavia nach dorsal, von wo er seitlich der Trachea kranialwärts zur Schilddrüse zieht. Links umschlingt er den Aortenbogen distal des Lig. arteriosum Botalli. Auf dieser Umschlingung beruht das sog. »Glockenstrangphänomen«, das zur Identifikation des Nervs genutzt werden kann: die Pulsation der Arterie führt zu einer rhythmischen kaudal/kranial Bewegung des Nerven und seiner Bindegewebsscheide. Als Normvariante findet sich bei bis zu 1% der Patienten ein hoher Abgang des N. recurrens vom N. vagus, wobei der Nerv ohne Umschlingung der A. subclavia von lateral statt von inferior zum Kehlkopf gelangt. Diese Variante wird auch als N. laryngeus recurrens non-recurrens bezeichnet und findet sich entsprechend den Entwicklungsvarianten der A. subclavia, mit denen er in Verbindung steht, häufiger rechts als links. Das Auftreten eines N. laryngeus recurrens non-recurrens ist konstant mit einer A. lusoria assoziiert, sodass die anatomisch exakte Darstellung des Nerven eventuell zur Entdeckung dieser insgesamt seltenen Entwicklungsanomalie mit Dysphagiefolge führt. Der N. recurrens liegt bei etwa zwei Drittel der Patienten in der tracheoösophagealen Falte, bei etwa einem Viertel lateral der Trachea. Bei 6–8% der Fälle hingegen findet er sich weit anterior auf der Trachea und ist dort besonders verletzungsgefährdet. Die Beziehung zur A. thyreoidea inferior ist vielgestaltig und von operationstaktischer Bedeutung. Bei etwa zwei Drittel der Patienten liegt der Nerv dorsal der Arterie, bei etwa einem Drittel ventral von ihr. In 6–7% der Fälle hingegen verläuft der Nerv zwischen den Ästen einer bereits extrathyreoidal sich aufzweigenden Arterie. In 1–3% der Fälle kann die Arterie auch fehlen. Bedeutsam ist ferner die Einbettung des Nervs in das Lig. thyreoideum laterale (Berry), die sich in 50% der Fälle findet. Durch Traktion an der Schilddrüse kann Zug auf dieses Gewebsband ausgeübt und der Nerv so beschädigt werden. 2.2.5.2 Nervus laryngeus superior Der N. laryngeus superior (. Abb. 2.8) entspringt aus dem Ganglion inferius des N. vagus, überkreuzt die A. carotis externa, zieht steil abwärts zum Kehlkopf und teilt sich dort in zwei Äste auf. Der Ramus internus führt sensible Fasern für die Innervation des Kehlkopfes durch die Membrana cricothyreoidea. Der Ramus externus innerviert den M. cricothyreoideus. Durch Voreinstellung des Kehlkopfes wird hier die Bildung hoher Töne ermöglicht. Da eine Schädigung dieses Nervs einen Ausfall dieser Funktion nach sich zieht, ist er sorgfältig zu schonen. Der Ramus externus ist eng mit der A. thyreoidea sup. verbunden. In 15% der Fälle ist er ihr adhärent, in 6% findet er sich zwischen ihren Ästen, sodass die Anatomie eine schilddrüsennahe Ligatur der Polgefäße erzwingt, soll der Nerv nicht verletzt werden.

. Abb. 2.8. Der Nervus laryngeus superior weist eine enge Lagebeziehung zur oberen Polarterie auf, wo er bei nicht streng polnaher Ligatur der oberen Polgefäße leicht durchtrennt wird

2.2.6 Lagebeziehung der Schilddrüse

zu den Nebenschilddrüsen Die in der Regel 4 Nebenschilddrüsen befinden sich in enger Lagebeziehung zur Schilddrüse und müssen bei der Operation sorgfältig geschont werden. Entsprechend der embryonalen Wanderungsstraße ist die Lage der Nebenschilddrüsen besonders bei den unteren Organen recht variabel. Diese finden sich typischerweise an der Hinterfläche der Schilddrüse stets ventral des N. laryngeus recurrens und oft in unmittelbarer Nähe seiner Kreuzung mit der A. thyreoidea inferior Oft sind sie aber im paratrachealen Fettgewebe verborgen, wo sie am Lig. thyreothymicum nach kaudal bis in das Mediastinum gelangen können. Ihre gelegentlich dorsal-intrakapsuläre Lage in der Schilddrüse macht eine sichere Identifikation bei ausgedehnteren Resektionen erforderlich. Die oberen Epithelkörperchen finden sich stets dorsal des N. recurrens dorsal an der Schilddrüsenkapsel etwa zwischen Ringknorpel und mittlerem Schilddrüsendrittel. Auch sie weisen eine enge Beziehung zur Schilddrüse auf und liegen innerhalb der chirurgischen, aber außerhalb der anatomischen Schilddrüsenkapsel. Die arterielle Versorgung der oberen Epithelkörperchen erfolgt aus Ästen der A. thyreoidea inferior und zusätzlich aus der superior. Die Blutversorgung der unteren Nebenschilddrüsen stammt aus der A. thyreoidea inferior, gelegentlich aus der A. thyreoidea ima oder der A. mammaria interna.

Aus diesen topographischen Beziehungen muss abgeleitet werden, dass bei jedem Situs mit Präparation oder Resektion dorsaler Schilddrüsenanteile eine Darstellung und Schonung der Nebenschilddrüsen zwingend ist.

36

Kapitel 2 · Schilddrüse

2.2.7 Lymphabfluss der Schilddrüse und die

Strukturen des Trigonum caroticum

2

Die Lymphe der Schilddrüse fließt unter der Capsula fibrosa durch ein weitverzeigtes Netz in die regionären Lymphknoten ab, wobei sie den o. g. Venen weitgehend folgt und in die perijugulären Lymphknoten mündet. Dabei ist von Bedeutung, dass die Lymphabflussgebiete der beiden Lappen nicht streng seitengetrennt sind, sondern durch Querverbindungen über die prälaryngealen und prätrachealen Lymphknoten kommunizieren. Ebenso bestehen Verbindungen zu den retropharyngealen Lymphknoten und in das obere Mediastinum. Während die Schilddrüse beim Ersteingriff von median über einen Kragenschnitt nach Kocher erreicht wird, sind für die Operation des Schilddrüsenkarzinoms oder den Rezidiveingriff die lateralen Strukturen des Halses von entscheidender Bedeutung. Das Trigonum caroticum wird nach lateral vom M. sternocleidomastoideus, nach kranial vom M. digastricus venter posterius und nach medial und inferior vom M. omohyoideus begrenzt. Zur Hautseite hin bedeckt es die Fascia cervicalis. Die Leitstruktur ist die A. carotis, die lateral von der V. jugularis interna und dorsal vom N. vagus begleitet wird. Der M. omohyoideus überquert dabei die Gefäße ventral und ist mit seinem Bauch an der Gefäßscheide verwachsen. Der N. accessorius (XI) durchbohrt weit kranial den M. sternocleidomastoideus und erreicht so dorsal den M. trapezius. Der N. hypoglossus überkreuzt die A. carotis externa und läuft knapp kranial der A. lingualis unter dem venter posterius M. digastrici zur Zunge. Nach dorsal wird dieser Raum vom M. scalenus anterior mit dem ihm aufsitzenden N. phrenicus sowie vom M. longus capitis und dem M. longus colli sowie dem Nervengeflecht des Plexus brachialis begrenzt. Nach kranial treten hinzu die Nodi lymphatici submandibulares, die längs der A. und V. facialis sowie dorsal der Gl. submandibularis gelegen sind und die Nodi lymphatici jugulodigastrici dorsal des M. digastricus. Zu schonen ist hier insbesondere auch der Ramus marginalis mandibulae N. facialis der bis zu seinem Kreuzungspunkt dorsal der A. facialis bis zu 2 cm kaudal der Mandibula liegen kann. Er innerviert die mimische Muskulatur des Mundwinkels. Nach inferior finden sich die Nodi lymphatici cervicales profundi inferiores, die dorsal der V. jugularis interna, ventral dem M. scalenus anterior und den Plexusfasern aufsitzen. Nomenklatur der Lymphknotenregionen. Für die Benennung der jugulären Lymphknoten werden verschiedene Systeme verwendet. Das kraniale Drittel befindet sich kranial des Os hyoideum. Das mittlere Drittel befindet sich zwischen Os hyoideum und Cartilago cricoidea, das untere Drittel ist kaudal der Cartilago cricoidea. Leider gibt es keine international akzeptierte Klassifikation der Lymphknotenregionen im Halsgebiet. In Deutschland gibt es zwei Klassifikationen, eine, die die Röher-Schule benutzt (. Abb. 2.9) und eine, die Dralle und Mitarbeiter benutzen (. Abb. 2.60). Im angelsächsischen Sprachraum kennt man die Klassifikation nach Robbins, die 6 Lymphknotenstationen benennt. Sie hat im deutschsprachigen Raum keine Akzeptanz gefunden. 4 Als mediales (zentrales) Lymphknotenkompartiment bezeichnet man den Raum, der medial von der Trachea, lateral von der Karotis, kranial von der Höhe der Karotisgabel und kaudal von der oberen Thoraxapertur begrenzt wird. Dieses Kompartiment wird von der Röher-Schule als I bezeichnet,

I II

II

III

. Abb. 2.9. Lymphabflussstationen der Schilddrüse. I zentral, II lateral, III mediastinal. (Aus Röher 1997)

wobei beide Seiten enthalten sind. Dralle bezeichnet das zentrale Kompartiment rechts als 1a und links als 1b. 4 Das laterale Kompartiment schließt die Lymphknoten retrojugulär und die des lateralen Halsdreiecks bis zu den Ästen des Plexus brachialis ein und wird kranial vom N. hypoglossus und kaudal von der oberen Thoraxapertur begrenzt. In der Röher-Schule werden beide lateralen Kompartimente mit II bezeichnet, Dralle nennt das rechte 2 und das linke 3. 4 Das mediastinale Kompartiment schließt die Lymphknoten des oberen vorderen Mediastinums ein und wird in der Röher-Schule als Kompartiment III und von Dralle als 4 bezeichnet, wobei rechts 4a und links 4b genannt wird. Die sehr viel detailliertere Klassifikation nach Robbins ist wahrscheinlich die bessere. Es wird eine der Aufgaben der Internationalen Assoziation der Endokrinen Chirurgen sein, hier eine gemeinsame Klassifikation zu finden. Literatur Lanz T von, Wachsmuth W (1955) Die Schilddrüse In: Lanz T von, Wachsmuth W (Hrsg) Praktische Anatomie, 1. Band, 2.Teil »Hals«. Springer, Berlin Göttingen Heidelberg Lenquist S, Cahlin C, Smeds S (1987) The superior laryngeal nerve in thyroid surgery. Surgery 102:999 Robbins KT (1998) Classification of neck dissection: current concepts and future considerations. Otolaryngol Clin North Am 31:639–655 Seiler CA, Wagner HE (1994) The non-recurrent inferior laryngeal nerve. An important rarity in thyroid gland surgery. Chirurg 65:358

37 2.3 · Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen

Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen

2.3

C.D. Gerharz ) ) Erkrankungen der Schilddrüse werden klinisch manifest durch Symptome, die sich aufgrund einer Hyper- oder Hypothyreose entwickeln, aber auch durch die mechanischen Komplikationen einer diffusen oder nodulären Schilddrüsenvergrößerung. So vielfältig die Ursachen einer Funktionsstörung oder Vergrößerung der Schilddrüse auch sind, so einförmig ist das pathomorphologische Substrat dieser Erkrankungen, das sich auf relativ wenige Reaktionsmuster des Schilddrüsenparenchyms und seines Stromas reduziert. Hierzu zählen reaktive Hyperplasien des Follikelepithels, primär entzündliche Schilddrüsenerkrankungen sowie benigne und maligne Neoplasien. Im Folgenden wird auf die Pathologie der wichtigsten nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen eingegangen, die einer chirurgischen Therapie zugänglich sind; die Pathologie der benignen und malignen Schilddrüsentumoren wird in 7 Kap. 2.8 und 2.9 abgehandelt.

2.3.1 Euthyreote Struma Die euthyreote Struma zählt zu den häufigsten, klinisch relevanten Schilddrüsenerkrankungen überhaupt und resultiert aus einer kompensatorischen reaktiven Hyperplasie des Schilddrü-

. Abb. 2.10a–e. Euthyreote Struma. a, b Struma diffusa colloides (a) mit überwiegend prall kolloidgefüllten Follikeln (b); c Struma nodosa mit 2 relativ gut abgrenzbaren Knoten (Sterne); d, e regressive Veränderun-

2

senparenchyms infolge eines absoluten oder relativen Jodmangels. Ein absoluter Jodmangel führt insbesondere in Gebirgsregionen zu einer endemischen Schilddrüsenvergrößerung, von der schon Kinder betroffen sind. Im Gegensatz hierzu ist ein relativer Jodmangel auf individuelle Defekte in der Biosynthese des Schilddrüsenhormons oder auf die exogene Zufuhr von Nahrungsbestandteilen und Medikamenten zurückzuführen, die mit der Schilddrüsenhormonsynthese interferieren (Lietz u. Böcker 1981; McNicol u. Lewis 1996). Die morphologischen Reaktionen auf einen solchen Jodmangel gleichen sich: So kommt es zunächst zu einer diffusen Hyperplasie des Schilddrüsenparenchyms mit kleinen Follikeln und geringer Kolloidspeicherung (Struma diffusa parenchymatosa). Mit zunehmender Kolloidspeicherung entwickelt sich eine Struma diffusa colloides (. Abb. 2.10a, b), die vorübergehend einen euthyreoten Zustand gewährleistet, bis sich durch eine Involution des hyperplastischen Schilddrüsenparenchyms wieder ein hypothyreoter Zustand entwickelt, der einen neuen Zyklus von reaktiver Parenchymhyperplasie und -involution zur Folge hat (Peter et al. 1982; Studer et al. 1989; Sheu u. Schmid 2003). Da Thyreozyten sich in ihrer Hormonbiosynthesekapazität und Reaktion auf Proliferationsstimuli unterscheiden, führen die wiederholten Proliferations- und Involutionszyklen zu einem zunehmend knotigen Parenchymumbau (Struma diffusa et nodosa) (. Abb. 2.10c). Dieser knotige Parenchymumbau wird zusätzlich akzentuiert durch sekundär-regressive Veränderungen wie interstitielle Ödembildung, ischämische Infarzierung mit Blutung und Zystenbildung, Vernarbung und dystrophe Verkalkung (. Abb. 2.10d, e).

gen in einer Struma nodosa mit interstitiellem Ödem (d) und interstitieller Fibrose (e); Maßstab a/c 0,5 cm, b 500 Pm, d/e 250 µm

38

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

. Tab. 2.1. Differenzialdiagnostische Kriterien zur Abgrenzung von hyperplastischen Strumaknoten und neoplastischen Adenomen

Strumaknoten

Adenom

Fast immer multipel

Fast immer solitär

Schlecht gekapselt

Gut gekapselt

Variabler mikroskopischer Aufbau

Uniformer mikroskopischer Aufbau

Keine Kompression des angrenzenden Schilddrüsengewebes

Kompression des angrenzenden Schilddrüsengewebes

Da viele Patienten mit einer euthyreoten Knotenstruma erst relativ spät wegen mechanischer Komplikationen ärztliche Behandlung suchen, zeigt sich bei der makroskopischen Untersuchung des Operationspräparates häufig ein außerordentlich buntes Bild: Neben Knoten mit großen Follikeln und abgeflachtem Epithel finden sich Kolloidzysten, aber auch Knoten mit kleinen Follikeln und spärlichem Kolloid, ausgekleidet von einem aktiviert wirkenden, zylindrischen Epithel. Hinzu kommen die bereits beschriebenen regressiven Veränderungen. Nicht selten findet man in einer euthyreoten Struma zusätzlich einen isolierten, relativ großen und besonders zellreichen Knoten, der differenzialdiagnostisch Schwierigkeiten in der Abgrenzung von einem follikulären Adenom bereiten kann. Die Unterscheidung ist bei manchen Knoten mit Hilfe einfacher histologischer Kriterien möglich (. Tab. 2.1), gelingt aber in vielen Fällen nicht. Für die klinische Praxis ist diese Abgrenzung jedoch ohne wesentliche Relevanz. Auf dem Boden einer zunächst euthyreoten Knotenstruma kann sich gelegentlich eine sekundäre Hyperthyreose entwickeln (hyperthyreote Knotenstruma, Struma basedowificata). Die pathogenetischen Prinzipien, die zu dieser überschießenden Funktion einer zuvor euthyreoten Struma führen, sind bis heute nicht abschließend geklärt und haben – abgesehen von Fällen mit einem echten autonomen Adenom in einer Knotenstruma – auch kein charakteristisches pathomorphologisches Korrelat.

2.3.2.2 Eitrige Thyreoiditis Die akute, eitrige Thyreoiditis ist eine seltene Erkrankung, die sich im Rahmen einer Sepsis, aber auch nach lokalen Traumen entwickeln kann. Für den Chirurgen wird diese Form der Thyreoiditis allerdings nur in Ausnahmefällen, etwa bei der Entwicklung eines Abszesses, zur Operationsindikation. 2.3.2.3 Granulomatöse Thyreoiditis de Quervain Diese seltene Form einer wahrscheinlich viral induzierten Schilddrüsenerkrankung wird auch als subakute, pseudotuberkulöse oder nichteitrige Riesenzellthyreoiditis bezeichnet und kann klinisch zu einer schmerzhaften Schilddrüsenvergrößerung führen, die zunächst mit einer Hyperthyreose, später mit einer Hypooder Euthyreose einhergeht (Volpe et al. 1967; Greene et al. 1971). Pathomorphologisch steht am Anfang der Erkrankung eine fokal betonte Destruktion von Follikeln mit zunächst granulozytärer Reaktion, später gefolgt von einem chronisch-entzündlichen Infiltrat mit Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen, mehrkernigen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp und vereinzelten klassischen Granulomen (. Abb. 2.11a). Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine Fibrose, die im Gegensatz zu einer Autoimmunthyreoiditis (7 unten) nur ein zonales Narbenfeld hinterlässt, sodass diese Form der Thyreoiditis in aller Regel mit einem euthyreoten Narbenstadium ausheilt.

Die Thyreoiditis ist definiert als entzündliche Erkrankung einer zuvor normalen Schilddrüse (Pearce et al. 2003; Sheu et al. 2003). Da entzündliche Schilddrüsenerkrankungen jedoch häufig mit einer Organvergrößerung einhergehen, haben sich im klinischen Sprachgebrauch Begriffe wie »Riedel-Struma« oder »BasedowStruma« eingebürgert, obwohl diese Erkrankungen primär zum Formenkreis der Thyreoiditis zählen.

2.3.2.4 Invasiv sklerosierende Thyreoiditis Riedel Die invasiv sklerosierende Thyreoiditis Riedel, auch als Struma fibrosa oder eisenharte Struma bezeichnet, ist extrem selten und stellt möglicherweise keine primäre Schilddrüsenerkrankung dar, sondern die Mitbeteiligung der Schilddrüse in einem fibromatoseähnlichen, sklerosierenden Entzündungsprozess. Hierfür spricht insbesondere auch die gelegentliche Koinzidenz mit einer retroperitonealen, mediastinalen oder orbitalen Fibrose (Sachwaegerle et al. 1988). In der Mehrzahl der Fälle kommt der Erkankungsprozess spontan zum Stillstand, bevor die ganze Schilddrüse in den Entzündungsprozess einbezogen ist, und hinterlässt dann keine wesentlichen Funktionsstörungen. Die derbe, holzähnliche Konsistenz der Schilddrüse sowie der organübergreifende Charakter des Entzündungsprozesses kann klinisch zu Verwechslungen mit einem malignen Tumor Anlass geben. Mikroskopisch findet sich ein mäßig zellreiches Narbengewebe, das das Schilddrüsengewebe weitgehend ersetzt und auch auf das umgebende Gewebe übergreift (. Abb. 2.11b). Vaskulitische Veränderungen, vielfach in Form einer obliterierenden Phlebitis, sind nicht selten (Meijer u. Hausmann 1978). Die bei der Hashimoto-Thyreoiditis auftretenden, onkozytär transformierten Thyreozyten (Hürthle-Zellen) kommen hier jedoch nicht vor, und das chronisch-entzündliche Infiltrat mit Lymphozyten und Plasmazellen erreicht in der Regel nicht die Dichte, wie sie für die fibröse Variante einer Hashimoto-Thyreoiditis typisch ist (7 unten). In der Schnellschnittuntersuchung können sich jedoch bei einer stärkeren entzündlichen Reaktion des Stromas durchaus Schwierigkeiten in der Abgrenzung von einem anaplastischen Karzinom ergeben.

2.3.2.1 Multifokale granulomatöse Thyreoiditis Diese Form der Thyreoiditis ist wahrscheinlich eine Folge von Mikrotraumen (»Palpationsthyreoiditis«), betrifft isolierte Gruppen von Follikeln und führt zur Ruptur sowie zur fokalen Akkumulation von Makrophagen, Lymphozyten, Plasmazellen und Fremdkörperriesenzellen.

2.3.2.5 Autoimmunthyreoiditis Das klinische und pathomorphologische Erscheinungsbild der Autoimmunthyreoiditis umfasst ein Spektrum, das von einer hyperthyreoten Struma (M. Basedow) bis hin zu einer hypothyreoten Organatrophie (atrophische lymphozytäre Thyreoiditis) reicht. Allen Formen der Autoimmunthyreoiditis gemein-

2.3.2 Thyreoiditis

39 2.3 · Pathologie der nichtneoplastischen Schilddrüsenerkrankungen

2

. Abb. 2.11a–d. Morphologischer Aspekt verschiedener Thyreoiditisformen. a Granulomatöse Thyreoiditis de Quervain mit entzündlicher Destruktion von Follikeln durch Granulozyten, Makrophagen, Lymphozyten und einzelnen mehrkernigen Riesenzellen (Pfeile); b fortgeschrittenes Stadium einer invasiv sklerosierenden Thyreoiditis Riedel mit vollständiger Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms, das durch ein

mäßig zellreiches Narbengewebe ersetzt wurde; c Morbus Basedow mit entrundeten, kolloidarmen Follikeln; d Hashimoto-Thyreoiditis mit mikrofollikulärer Parenchymhyperplasie, onkozytärer Transformation der Follikelepithelien und lymphoplasmazellulären Infiltraten (Pfeile) im Interstitium; Maßstab 100 µm

sam ist die Entwicklung autoreaktiver B- und T-Lymphozyten (»lymphozytäre Thyreoiditis«) sowie das Auftreten humoraler Antikörper gegen schilddrüsenspezifische Antigene. Trotz dieses gemeinsamen formalpathogenetischen Prinzips ist die eigentliche Ätiologie der verschiedenen Formen einer Autoimmunthyreoiditis bislang nicht abschließend geklärt (Mc Gregor 1992; Weetman 1992; Schröder et al. 1996).

ausgeprägt als bei anderen Formen der Autoimmunthyreoiditis (. Abb. 2.11c). Dieses klassische histomorphologische Bild des M. Basedow ist heute nach Einführung der präoperativen thyreostatischen Therapie allerdings nur noch selten zu finden: So führt die präoperative Jodidtherapie zur Abflachung der Follikelepithelien mit Zunahme der Kolloidspeicherung, während thyreostatische Thioharnstoffderivate durch Hemmung der Hormoninkretion eine vermehrte TSH-Freisetzung und damit eine weitere Aktivierung und Proliferation des Follikelepithels induzieren.

Morbus Basedow (Graves-Krankheit). Der M. Basedow ist kli-

nisch durch die Symptome eines Hyperthyreoidismus gekennzeichnet und betrifft – wie die meisten Formen der Autoimmunthyreoiditis – ganz überwiegend Frauen. Pathomorphologisch findet sich eine diffus vergrößerte Schilddrüse (»Basedow-Struma«) mit unregelmäßigen, manchmal sternförmigen Follikeln, die von einem kubischen oder zylindrischen Epithel ausgekleidet werden. Die Follikelepithelien bilden häufig papillenartige Epithelknospen aus, die nicht mit einem papillären Schilddrüsenkarzinom verwechselt werden dürfen. Die Follikellichtung kann weitgehend frei von Kolloid sein oder prominente Randvakuolen aufweisen, bei denen es sich jedoch um ein Gewebeeinbettungsartefakt handelt. Das Interstitium zeigt eine herdförmige Infiltration durch Lymphozyten, vereinzelte Plasmazellen und Lymphfollikel, die allerdings nur selten Keimzentren ausbilden. Insgesamt ist die lymphozytäre Infiltration jedoch schwächer

Hashimoto-Thyreoiditis. Die Hashimoto-Thyreoiditis entwickelt sich ganz überwiegend bei Frauen und beginnt schleichend mit einer langsam an Größe zunehmenden Schilddrüse. Obwohl die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose häufig noch euthyreot sind, entwickelt sich im weiteren Verlauf in aller Regel eine Hypothyreose; nur zu Beginn der Erkrankung sind gelegentlich hyperthyreote Phasen zu beobachten (»Hashitoxikose«). Die Hashimoto-Thyreoiditis ist mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von MALT-Lymphomen assoziiert (Anscombe u. Wright 1985). Schwere Formen der Hashimoto-Thyreoiditis müssen deshalb vom niedrig malignen MALT-Lymphom der Schilddrüse abgegrenzt werden. Pathomorphologisch tritt die Hashimoto-Thyreoiditis in 2 Varianten auf:

40

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

Die klassische Variante ist durch dichte lymphoplasmazelluläre Infiltrate, häufig auch durch Lymphfollikel mit Keimzentren, gekennzeichnet, die diffus das gesamte Schilddrüsengewebe durchsetzen (Hayashi et al. 1985). Das Schilddrüsenparenchym selbst zeigt eine mikrofollikulär-trabekuläre Parenchymhyperplasie mit spärlicher oder fehlender Kolloidspeicherung (. Abb. 2.11d). Die Follikelepithelien sind vergrößert und weisen wegen einer massiven Mitochondrienvermehrung ein intensiv eosinophiles Zytoplasma auf (»onkozytäre Transformation«). Auch Plattenepithelmetaplasien sind gelegentlich zu beobachten. Eine interstitielle Fibrose ist bei der klassischen Variante ein konstantes Phänomen, erreicht aber nicht das Ausmaß, das man bei der selteneren fibrösen Variante der Hashimoto-Thyreoiditis beobachten kann. Die fibröse Variante geht mit einer ausgeprägten Hypothyreose einher, die auf eine ausgedehnte entzündliche Follikeldestruktion und fibröse Bindegewebsvermehrung von manchmal keloidartigem Aspekt zurückzuführen ist (Katz et al. 1974). Für die differenzialdiagnostische Abgrenzung der fibrösen Variante einer Hashimoto-Thyreoiditis von der Riedel-Thyreoiditis sind der Nachweis onkozytär transformierter Thyreozyten sowie das fehlende Übergreifen des Entzündungsprozesses auf das perithyreoidale Gewebe von Bedeutung.

McNicol AM, Lewis PD (1996) The thyroid gland. In: Lewis PD (ed) Systemic pathology, vol 12: The endocrine system. Churchill Livingstone, New York Edinburgh London Madrid Melbourne San Francisco Tokyo, pp 131–185 Meijer S, Hausman R (1978) Occlusive phlebitis, a diagnostic feature in Riedel’s thyroiditis. Virchows Arch (Pathol Anat) 377:339–349 Pearce, EN, Farwell AP, Bravermann LE (2003) Thyreoiditis. New Engl J Med 348:2646–2655 Peter HJ, Studer H, Forster R, Gerber H (1982) The pathogenesis of »hot« and »cold« follicles in multinodular goiters. J Clin Endocrinol Metab 55:941–946 Sachwaegerle SM, Bauer TW, Esseltyn CB (1988) Riedel’s thyroiditis. Am J Clin Pathol 90:715–722 Schröder S, Arndt R, Weinland G, Schuppert F (1996) Morphologie und Klinik der Immunthyreopathien. Pathologe 17:276–288 Sheu SY, Schmid KW (2003) Entzündliche Erkrankungen der Schilddrüse. Pathologe 24:339–347 Sheu SY, Gorges R, Schmid KW (2003) Hyperplasie der Schilddrüse. Pathologe 24:348–358 Studer H, Peter HJ, Gerber H (1989) Natural heterogeneity of thyroid cells: the basis for understanding thyroid. Endocr Rev 10:125–135 Volpe R, Row VV, Ezrin C (1967) Circulating viral and thyroid antibodies in subacute thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 27:1275–1281 Weetman AP (1992) Autoimmune thyroiditis: predisposition and pathogenesis. Clin Endocrinol 36:307–323

Atrophische lymphozytäre Thyreoiditis. Die atrophische lym-

phozytäre Thyreoiditis ist die häufigste Form der Autoimmunthyreoiditis und entwickelt sich schleichend über viele Jahre (Bastenie et al. 1985). Klinisch bleibt diese Thyreoiditis zu Lebzeiten deshalb nicht selten asymptomatisch, kann aber auch zum sog. idiopathischen erworbenen Myxödem führen. Mit einer adäquaten Funktionsdiagnostik kann diese Thyreoiditisform auch in klinisch asymptomatischen Frühstadien diagnostiziert werden. Pathomorphologisch findet sich eine lymphozytäre Parenchymdestruktion mit konsekutiver Vernarbung, die im Detail weitgehend dem Bild der Hashimoto-Thyreoiditis ähnelt. Da es hier jedoch nicht zu einer Parenchymhyperplasie und Strumaentwicklung kommt, ist diese Thyreoiditis nicht im chirurgischen Patientengut anzutreffen. Fokale lymphozytäre Thyreoiditis. Die fokale lymphozytäre Thyreoiditis ist ein häufiger Nebenbefund in der euthyreoten Struma oder in Schilddrüsentumoren. Im Gegensatz zu anderen Formen der lymphozytären Thyreoiditis handelt es sich hierbei jedoch um mehr oder weniger fokale Entzündungsherde.

Literatur Anscombe AM, Wright DH (1985) Primary malignant lymphoma of the thyroid – a tumour of mucosa-associated lymphoid tissue: review of seventy-six cases. Histopathology 9:81–97 Bastenie PA, Bonnyns M, Vanhaelst L (1985) Natural history of myxedema. Am J Med 79:91–100 Greene JN (1971) Subacute thyroiditis. Am J Med 51:97–108 Hayashi Y, Tamai H, Fukata S (1985) A long term clinical, immunological and histological follow-up study of patients with goitrous chronic lymphocytic thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 61:1172–1178 Katz SM, Vickery AL (1974) The fibrous variant of Hashimoto’s thyroiditis. Hum Pathol 5:161–170 Lietz H, Böcker W (1981) Schilddrüse. In: Doerr W, Seifert G (Hrsg) Spezielle pathologische Anatomie, Bd 14/I: Pathologie der endokrinen Organe. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 295–416 McGregor AM (1992) Autoimmunity in the thyroid – can the molecular revolution contribute to our understanding? Q J Med 82 (297):1–13

Epidemiologie der Schilddrüsenerkrankungen

2.4

K. Mann, B. Saller ) ) Schilddrüsenerkrankungen zählen zu den häufigsten endokrinen Krankheiten. In Autopsiestudien finden sich herdförmige Veränderungen mit einer Häufigkeit von 20 bis über 50%. Die Prävalenz manifester oder latenter Schilddrüsenfunktionsstörungen in der Bevölkerung liegt bei 1–5% (Wang u. Crapo 1997). In einer Nachuntersuchung der Whickham-Studie betrug die jährliche Inzidenz der Hypothyreose bei Frauen etwa 3,5/1000, bei Männern etwa 0,8/1000. Die jährliche Inzidenz der Hyperthyreose betrug 0,8/1000 (Vanderpump et al. 1995; Völzke 2003).

2.4.1 Struma und Schilddrüsenknoten Die Prävalenz der Struma ist abhängig von der Jodversorgung. Deutschland ist ein ehemaliges Jodmangelgebiet. Dem Jodmangel wurde in den letzten 10 Jahren erfolgreich mit einer Jodierung von Speisesalz begegnet. Mit Besserung der Jodversorgung ging die Strumahäufigkeit bei 11- bis 17-Jährigen zwischen 1989 und 2000 von 36% auf 9% zurück. Bei den 6- bis 10-Jährigen finden sich nur noch bei 4% Strumen, dagegen bei 46- bis 65-Jährigen Frauen noch bei ca. 40%, bei 46- bis 65-Jährigen Männern bei 30% (Meng u. Scriba 2002; Völzke 2003). Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Schilddrüsenknoten lassen sich bei etwa 30% der Frauen, bei 20% der Männer und bei 2,5% der unter 18-Jährigen nachweisen (Hampel et al. 1995). Histologisch handelt es sich bei diesen Knoten in den meisten Fällen um Kolloidknoten und Zysten, seltener um echte Neoplasien wie benigne Adenome oder Karzinome.

41 2.4 · Epidemiologie der Schilddrüsenerkrankungen

2.4.2 Schilddrüsenautonomie und jodinduzierte

Hyperthyreose Die Prävalenz der Schilddrüsenautonomie ist ebenfalls abhängig von der Jodversorgung. In Gegenden mit ausreichender Jodversorgung sind Hyperthyreosen überwiegend auf einen M. Basedow zurückzuführen. Unter Jodmangelbedingungen hingegen beruhen etwa 50% der Hyperthyreosen auf einer unifokalen oder multifokalen Schilddrüsenautonomie (Laurberg et al. 1991). Diese Zahlen spiegeln auch noch die derzeitige Situation Erwachsener in Deutschland wider. Bei nachgewiesener Struma ist das Risiko, dass gleichzeitig eine klinisch relevante Autonomie besteht, abhängig vom Alter des Patienten, von der Größe der Struma und vom Vorliegen knotiger Veränderungen (Baehre et al. 1988). Das Risiko einer Autonomie ist damit bei einem jungen Patienten mit einer gering ausgeprägten, diffusen Struma gering, bei einem älteren Patienten mit einer großen Knotenstruma hingegen beträchtlich. Mit der Häufigkeit der Schilddrüsenautonomie steigt auch die Häufigkeit der jodinduzierten Hyperthyreose. Wird bei Autonomie die Jodzufuhr akut erhöht – etwa durch die Gabe von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln oder von jodhaltigen Medikamente (z. B. Antiarrhythmikum Amiodaron) –, so wird aufgrund der defekten negativen Rückkopplung die Schilddrüsenhormonsynthese unkontrolliert gesteigert (Saller et al. 1998). Hinweise für eine Jodkontamination als Auslöser finden sich in Deutschland bei etwa 15% aller Hyperthyreosen (Reinwein et al. 1988). Die Tendenz ist jedoch rückläufig. 2.4.3 Schilddrüsenkarzinom Die alterskorrigierte jährliche Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms beträgt bei Frauen 1,9–19,4, bei Männern 0,8–5,0 Fälle/ 100.000 Einwohner. In Deutschland ist mit einer jährlichen Neuerkrankungsrate von 2800 Schilddrüsenkarzinomen ist zu rechnen. Es gibt bisher keinen Hinweis für einen Zusammenhang zwischen der absoluten Karzinominzidenz und der Jodversorgung, allerdings unterscheidet sich die Häufigkeit der verschiedenen histologischen Typen zwischen Gebieten mit hoher und niedriger Jodzufuhr. In Gebieten mit ausreichender Jodzufuhr überwiegt das prognostisch günstigere papilläre Karzinom, während unter Jodmangelbedingungen das follikuläre und das anaplastische Karzinom häufiger auftreten. Abhängig von der Jodzufuhr und anderen, größtenteils noch unbekannten regionalen Einflussfaktoren machen papilläre Karzinome 80% der Schilddrüsenkarzinome aus, follikuläre Karzinome 10–15%, das gering differenzierte Karzinom 4–7%. die von den parafollikulären C-Zellen abstammenden medullären Karzinome 1–3% und die anaplastischen Karzinome 3–5%. Der wichtigste bekannte Risikofaktor für die Entstehung von Schilddrüsenkarzinomen ist eine Strahlenexposition, besonders wenn diese in der Kindheit oder Jugend erfolgt. So ist nach der Reaktorkatastrophe von Tschernobyl die Häufigkeit des Schilddrüsenkarzinoms bei Kindern in den betroffenen Gebieten Weißrusslands auf das 10-fache angestiegen. Dabei finden sich besonders hohe Raten an papillären Karzinomen, organüberschreitenden Tumoren und Tumoren mit multifokalem Wachstum (Reiners 1998).

2

Viele papilläre Schilddrüsenkarzinome bleiben zu Lebzeiten okkult. Papilläre Mikrokarzinome, definiert als Karzinome mit einem Durchmesser von höchstens 1 cm, finden sich in Autopsiestudien mit einer Häufigkeit von 4–36% (Rosai 1993). 2.4.4 Morbus Basedow

und Autoimmunthyreoiditis Zur Prävalenz des M. Basedow in Deutschland liegen keine exakten Zahlen vor. In Ländern mit ausreichender Jodversorgung wird die Prävalenz bei Frauen auf etwa 2,7% geschätzt, bei Männern auf 0,3%. Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 1/1000 Einwohner. Die Inzidenz der Autoimmunthyreoiditis wird auf etwa 3,5/1000 bei Frauen und auf etwa 0,8/1000 bei Männern geschätzt. Da in den letzten Jahren durch verbesserte diagnostische Methoden die Autoimmunthyreoiditis zunehmend häufig bereits bei noch euthyreoter Stoffwechsellage diagnostiziert wird, ist anzunehmen, dass die tatsächliche Inzidenz über den angegebenen Zahlen liegt. Gut belegt ist auch, dass die Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis im höheren Lebensalter zunimmt. Sowohl für den M. Basedow als auch für die Autoimmunthyreoiditis besteht eine gehäufte Koinzidenz mit anderen Autoimmunkrankheiten wie der perniziösen Anämie, dem Typ-1Diabetes, dem M. Addison, der rheumatoiden Arthritis oder einer Vitiligo. Polyglanduläre Autoimmunsyndrome müssen beachtet werden. Literatur Baehre M, Hilgers R, Lindemann C et al. (1988) Thyroid autonomy: sensitive detection in vivo and estimation of its functional relevance using quantified high-resolution scintigraphy. Acta Endocrinol 117:145– 153 Hampel R, Kühlberg T, Klein K et al. (1995) Strumaprävalenz in Deutschland größer als bisher angenommen. Med Klin 90:324–329 Laurberg P, Pedersen KM, Vestergaard H et al. (1991) High incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low iodine intake area vs. high incidence of Graves‘ disease in the young in a high iodine intake area: comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East-Jutland Denmark and Iceland. J Intern Med 229:415–420 Meng W, Scriba PC (2002) Jodversorgung in Deutschland: Probleme und erforderliche Maßnahmen – Update 2002. Dtsch Ärztebl 99:A-2560 Reiners C (1998) Die Folgen von Tschernobyl. Internist 39:592–593 Reinwein D, Benker G, Konig MP et al. (1988) The different types of hyperthyroidism in Europe. Results of a prospective survey of 924 patients. J Endocrinol Invest 11:193–200 Rosai J (1993) Papillary carcinoma. Monogr Pathol 35:138–165 Saller B, Fink H, Mann K (1998) Kinetics of acute and chronic iodine excess. Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 (suppl 3):34–38 Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM et al. (1995) The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf ) 43:55–68 Völzke H, Ludemann J, Robinson DM et al. (2003) The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area. Thyroid 13:803–810 Wang C, Crapo LM (1997) The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol Metab Clin North Am 26:189–218

42

Kapitel 2 · Schilddrüse

2.5

Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

2

K. Mann, B. Saller ) ) Die Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen umfaßt einerseits Verfahren zur Erkennung von subklinischen oder manifesten Funktionsstörungen der Schilddrüse, andererseits Verfahren zum Nachweis und zur weiteren differentialdiagnostischen Einordnung morphologischer Veränderungen (Saller et al. 1997). Die Auswahl der Untersuchungsverfahren, die im Einzelfall zur Anwendung kommen, richtet sich nach der klinischen Fragestellung, d. h. danach, ob eine Schilddrüsenerkrankung lediglich ausgeschlossen werden soll oder ob aufgrund der Symptomatik des Patienten und des klinischen Befundes bereits ein konkreter Anhalt für eine Schilddrüsenkrankheit besteht. Daneben ergibt sich die Notwendigkeit zum Einsatz bestimmter diagnostischer Verfahren im Sinne einer Stufendiagnostik aus den Befunden der im ersten Schritt eingesetzten Untersuchungsmethoden (Hay u. Klee 1993; Dietlein 1997; Saller et al. 1997).

Das diagnostische Vorgehen kann nach dem in . Abb. 2.12 dargestellten Schema in eine Basisdiagnostik und in eine spezielle Diagnostik unterteilt werden. Jede Schilddrüsendiagnostik sollte die Bestimmung des basalen TSH zur Erkennung von Funktions. Abb. 2.12. Schema zur rationellen Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen

. Abb. 2.13. Diagnostik zur Erkennung von Schilddrüsenfunktionsstörungen. Ein normales basales TSH schließt eine Funktionsstörung in der Regel aus. Seltene Ausnahmen sind Patienten mit Erkrankungen der Hypothalamus-Hypophysen-Region, bei denen eine sekundäre Hypothyreose bei noch normalen basalen TSH-Spiegeln vorliegen kann, und Patienten mit TSH-produzierenden Tumoren und mit Schilddrüsenhormonresistenz, bei denen manchmal erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel trotz normaler TSH-Werte nachzuweisen sind

störungen und eine Schilddrüsensonographie beinhalten. Alle anderen Verfahren werden abhängig von der klinischen Fragestellung und abhängig von den Befunden der Basisdiagnostik mit gezielter Fragestellung eingesetzt. Wichtig für eine richtige Einordnung der Ergebnisse von Untersuchungsverfahren ist neben der Berücksichtigung von gültigen Empfehlungen zur Qualitätssicherung die Kenntnis möglicher Einflussfaktoren beim individuellen Patienten. So ist beispielsweise eine richtige Einordnung von Ergebnissen der In-vitro-Diagnostik oder der Schilddrüsenszintigraphie nur möglich, wenn Informationen über die aktuelle medikamentöse Therapie oder eine vorangegangene Jodkontamination an den befundenden Arzt weitergegeben werden. 2.5.1 Funktionsuntersuchungen der Schilddrüse

K. Mann, B. Saller Für die Erkennung von Funktionsstörungen der Schilddrüse werden die Bestimmung des basalen TSH und die Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) herangezogen. TSH zeigt sehr empfindlich Störungen des hypothalamisch-hypophysären Regelkreises an, die Bestimmung der Schilddrüsenhormonkonzentration im Blut differenziert zwischen subklinischen und manifesten Funktionsstörungen der Schilddrüse (. Abb. 2.13).

43 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

2.5.1.1 Basales TSH Das basale TSH stellt heute den zentralen Parameter in der Schilddrüsenfunktionsdiagnostik dar (Nordyke et al. 1998). Die Bestimmung von TSH muss obligat im Rahmen jeder Erstuntersuchung von Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Schilddrüsenkrankheit besteht, oder von Patienten, bei denen eine Funktionsstörung der Schilddrüse ausgeschlossen werden soll, erfolgen. Moderne immunometrische Testverfahren erlauben eine sichere Trennung von euthyreoten, hypothyreoten und besonders auch hyperthyreoten Patientenkollektiven. Entscheidend für eine sichere Abgrenzung erniedrigter von niedrig-normalen TSH-Werten ist eine ausreichend präzise Messung im unteren Messbereich. Von heute eingesetzten Testverfahren wird daher eine funktionelle Sensitivität, definiert als die TSH-Konzentration, die mit einem Interassay-Variationskoeffizienten von 20% bestimmt werden kann, von 0,05 mU/l gefordert (Demers u. Spencer et al. 2003; Brabant et al. 2006). An einem Referenzbereich zwischen 0,3 und 4 mU/l sollte in Deutchland festgehalten werden. Normale TSH-Spiegel schließen eine Funktionsstörung der Schilddrüse weitgehend aus. Einzige, seltene Ausnahmen sind Fälle mit gestörter hypothalamisch-hypophysärer Funktion. So finden sich Fälle einer sekundären Hypothyreose, bei denen TSH noch im Normbereich liegt, und Fälle mit TSH-produzierenden Hypophysentumoren oder mit Schilddrüsenhormonresistenz, bei denen erhöhte Schilddrüsenhormonspiegel, jedoch noch normale TSH-Spiegel vorliegen. Andere Situationen, in denen die alleinige Bestimmung des basalen TSH zu Fehlbeurteilungen führen kann, sind vorübergehende Zustände wie die Frühphase einer zu hoch dosierten thyreostatischen Behandlung, in der die Schilddrüsenhormonkonzentration bereits erniedrigt sein kann, TSH jedoch noch supprimiert ist, oder der Einfluss von Medikamenten wie die hochdosierte Gabe von Glukokortikoiden. 2.5.1.2 TRH-Test Bei intakter hypothalamisch-hypophysärer Funktion findet sich eine gute Korrelation zwischen basalen TSH-Spiegeln und den Werten nach TRH-Stimulation. Es ergibt sich damit heute bei Verwendung von Testverfahren, die auch im unteren Messbereich ausreichend präzise messen, keine Indikation mehr für die Durchführung eines TRH-Tests. 2.5.1.3 Bestimmung von Schilddrüsenhormonen Für die Beurteilung der Schilddrüsenhormonkonzentration im Blut muss die Höhe der freien, nicht an Bindungsproteine gebundenen Schilddrüsenhormone herangezogen werden. Dies gilt obligat für Thyroxin (T4), bei dem die Bestimmung des Gesamthormons bei Veränderungen der Konzentration von Bindungsproteinen zu Fehlbeurteilungen führen kann (z. B. in der Schwangerschaft oder unter der Einnahme von Ovulationshemmern). Bei der Bestimmung von Trijodthyronin (T3) kann aufgrund der geringeren Proteinbindung alternativ das Gesamthormon T3 oder das freie T3 bestimmt werden. Für die Bestimmung der freien Schilddrüsenhormone stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Am häufigsten eingesetzt werden sog. »Einschrittverfahren«, bei denen das freie T4 mit sog. Analog-Tracern, die nicht an Schilddrüsenhormonbindungsproteine binden, um die Bindung an Antikörper konkurriert. Auch wenn diese Verfahren in den letzten Jahren deutlich verbessert wurden, können sie auch heute noch in bestimmten klinischen Situationen (schwerkranke Patienten, Einfluss verschie-

2

dener Medikamente, Vorliegen von Schilddrüsenhormonantikörpern u. a.) zu unzuverlässigen Ergebnissen führen. Alternativ kommen die wesentlich aufwendigeren sog. »Zweischrittverfahren«. Eine Autormatisierbarkeit der Methoden ist heute obligat. Literatur Brabant G, Kahaly GJ, Schicha H, Reiner Chr (2006) Milde Formen der Schilddrüsenfehlfunktion: Ursachen, Diagnostik, Vorgehen. Dtsch Ärztebl 103:A-2110 Demers LM, Spencer CA (2003) Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf ) 58:138–140 Hay ID, Klee GG (1993) Linking medical needs and performance goals: clinical and laboratory perspectives on thyroid disease. Clin Chem 39:1519–1524 Ladenson PW, Singer PA, Ain KB et al. (2000) American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 160:1573–1575 Nordyke RA, Reppun TS, Madanay LD et al. (1998) Alternative sequences of thyrotropin and free thyroxine assays for routine thyroid function testing. Quality and cost. Arch Intern Med 158:266–272 Saller B, Esser I, Horn K et al. (1997) Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenkrankheiten – Empfehlungen zur Qualitätssicherung – Sektion Schilddrüse d. Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie.Teil I – Diagnostik von Schilddrüsenkrankheiten. Internist 38:177–185 Saller B, Broda N, Heydarian R et al. (1998) Utility of third generation thyrotropin assays in thyroid function testing. Exp Clin Endocrinol Diabetes 106 (suppl):29

2.5.2 Bildgebende Verfahren und

invasive Diagnostik ) ) Im Folgenden werden die bildgebenden Verfahren in der Schilddrüsendiagnostik geschildert und ihre Indikation und ihre Wertigkeit definiert. Alle bildgebenden Verfahren können nur Wahrscheinlichkeiten von Benignität oder Malignität abschätzen. Die höchste Aussagekraft hat die Feinnadelpunktionszytologie, vorausgesetzt, dass die Entnahme der Zellen und ihre Untersuchung in optimaler Weise ablaufen. Im 7 Kap. 2.6.1 wird eine sinnvolle Abfolge der Untersuchungen geschildert und eine Empfehlung für die Praxis gegeben.

2.5.2.1 Schnittbildverfahren

M. Gotthardt, M. Kalinowski, K. Joseph 2.5.2.1.1 Sonographie ) ) Die Schilddrüse ist durch ihre oberflächliche Lage optimal für die Untersuchung mittels Ultraschall geeignet. Somit sind morphologische Veränderungen der Schilddrüse (wie Knoten, Zysten oder Verkalkungen) einfach, schnell und sicher nachweisbar. Die Dignitätsbeurteilung von Knoten der Schilddrüse ist durch die Sonographie nicht sicher möglich, sodass weitere Verfahren (Szintigraphie und Feinnadelpunktion) eingesetzt werden müssen. 6

44

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

Die Sonographie stellt jedoch die Schlüsseluntersuchung dar, die die Basis für die weitere Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenerkrankungen ist. Die CT und die MRT spielen in erster Linie bei der Detektion von Lungenmetastasen bei Schilddrüsenkarzinomen (CT) eine Rolle bzw. bei der Diagnostik von mediastinalen oder zervikalen Raumforderungen (MRT), soweit diese nicht durch Ultraschall darstellbar sind. Die PET als nuklearmedizinisches Schnittbildverfahren wird im 7 Kap. 2.5.2.2 abgehandelt.

Die oberflächliche Lage der Schilddrüse ermöglicht den Einsatz hochfrequenter Linearschallköpfe mit Sendefrequenzen über 7,5 MHz, die die morphologischen Strukturen des Organs mit hoher Auflösung darstellen. Die sonographische Untersuchung ist, da für den Patienten ohne Strahlenexposition, beliebig oft und in jedem Lebensalter wiederholbar. Die Schilddrüsensonographie ist die Basisuntersuchung der Schilddrüse, deren Ergebnis das weitere diagnostische Vorgehen bestimmt. Auch wenn in vielen Lehrbüchern die Palpation der Schilddrüse als Basisuntersuchung dargestellt wird, ist es in der Praxis wesentlich zeiteffektiver, die Sonographie als erste Untersuchungsmethode anzuwenden. Die Palpation dient dann nur der genaueren Beurteilung der sonographisch diagnostizierten Veränderungen und hilft bei der Beurteilung dieser Befunde (Schluckverschieblichkeit, Dolenz, Konsistenz etc.). Auf der Basis des in der Sonographie erhobenen Befundes werden weitere Untersuchungen durchgeführt. Lediglich die Diagnose einer Struma oder einer Struma nodosa kann durch die Sonographie zweifelsfrei gestellt werden, alle weiteren Diagnosen bedürfen weiterer Untersuchungen (z. B. Laborparameter bezüglich Funktionszustand/Antikörper, Szintigraphie zur Beurteilung von Knoten oder des Funktionszustandes, Feinnadelpunktion zur Dignitätsbeurtilung etc.). Indikationen. Indikationen für die Schilddrüsensonographie sind (Ziegler et al. 1993): 4 Volumenbestimmung 4 Verdacht auf eine Struma 4 Im Rahmen der Dosiskalkulation vor einer Radiojodtherapie 4 Kontrolle des Therapieerfolges einer konservativen Behandlung der Struma 4 Nachweis der Volumenreduktion nach Radiojodtherapie 4 Verlaufskontrolle nach Operation oder Radiojodtherapie 4 Nachweis von Strukturveränderungen im Organ 4 Morphologische Unterscheidung liquider von soliden Knoten 4 Gezielte Feinnadelbiopsie auch nichttastbarer Strukturveränderungen Untersuchungstechnik. Es wird heute ausschließlich die RealTime B-Mode-Sonographie eingesetzt, bei der die Amplituden des reflektierten Schalls in Graustufen umgesetzt und als zweidimensionales Schnittbild dargestellt werden. Linearschallköpfe ab 7,5 MHz Sendefrequenz stellen häufig nur Teilbereiche des Organs dar. Inzwischen sind besonders breite Linearschallköpfe erhältlich, die die Darstellung der gesamten Schilddrüse ermöglichen. Bei sehr großen Strumen jedoch sind auch diese nicht mehr in der Lage, das gesamte Organ darzustellen. Hier kommen dann Konvexschallköpfe zum Einsatz, für die aufgrund der oberflächlichen Lage der Schilddrüse eigentlich Vorlaufstrecken nötig wären (um den Abstand zwischen Schallkopf und Schilddrüse zu vergrößern, was auch die Sonographie sehr großer Strumen

ermöglicht), die jedoch von vielen Herstellern leider nicht mehr angeboten werden. Auch bei älteren (schlanken) Patienten kann der Einsatz breiter Linearschallköpfe schwierig sein, wenn der Patient den Kopf nicht mehr gut reklinieren kann. Hier ist der Hautkontakt je nach anatomischen Verhältnissen nur schwer aufrecht zu erhalten, der Schallkopf sitzt dann nur im Bereich des Kehlkopfes und der Sternoklavikularregion auf. Wird die Grauwertsonographie mit der Dopplersonographie kombiniert, kann auch der Blutfluss in der Schilddrüse farbkodiert mit der Duplexsonographie (FKDS) dargestellt werden. Der Untersucher wählt ein Areal im B-Bild aus, in dem entlang jeder Ultraschalllinie der Dopplershift in vielen Messpunkten bestimmt und als Farbpixel angezeigt wird. Dadurch wird den unterschiedlichen Gewebsstrukturen der jeweilige Blutfluss zugeordnet. Die Untersuchung des Patienten erfolgt in Rückenlage bei leichter Dorsalflexion des Halses. Ein unter den Schultern des Patienten positioniertes flaches Kissen ist hilfreich. Der Schallkopf wird zunächst von kranial oberhalb des Krikoids nach kaudal über den jeweiligen Schilddrüsenlappen geführt, wobei die transversale Schnittebene eingestellt wird. Nach Drehung des Schallkopfes um 90° erfolgt anschließend die Untersuchung im Längsschnitt (sagittale Ebene). Entsprechend der Lage der Schilddrüse steht der Schallkopf dabei entlang der Schilddrüsenlängsachse medial des Vorderrandes des M. sternocleidomastoideus kranial etwas weiter nach lateral als kaudal. Eine Beeinträchtigung benachbarter Strukturen wie Gefäße, Trachea und Ösophagus sowie vergrößerte Lymphknoten werden dokumentiert. Ebenfalls festgehalten werden neben der genauen Lage, Ausdehnung und Abgrenzung von Strukturveränderungen auch die größte Lappenhöhe (H), -breite (B) und -dicke (D) auf jeder Seite, sodass unter der Modellannahme eines rotationssymmetrischen Ellipsoids das Volumen jedes Lappens aus dem Produkt von H×B×D multipliziert mit dem Faktor 0,5 errechnet werden kann (Brunn et al. 1981). Als obere Grenzwerte des normalen Schilddrüsenvolumens gelten für Frauen 18, für Männer 25 ml. Bei größeren Strumen, die nicht mehr dem Ellipsoidmodell entsprechen, wird die Volumetrie, die bei Schilddrüsen mit einem Volumen bis zu 40 ml mit einem Messfehler von etwa 10% behaftet ist, erheblich ungenauer. Bei starken Abweichungen der Form vom Rotationsellipsoid oder großen Knoten, die die Konturen der Schilddrüse deutlich überschreiten, sind auch bei kleineren Strumen erhebliche Abweichungen möglich. Befundung. Normal große Follikel ergeben ein homogenes Echo-

muster, das sich deutlich vom Schallmuster der echoärmeren Halsmuskulatur unterscheidet. Strukturveränderungen verursachen charakteristische Änderungen des Echomusters, die als echonormal, echoreich oder echoarm bis echofrei beschrieben werden. Dichtgepackte kleine kolloidarme Follikel führen zu vermehrter Streuung und ergeben echoärmere bis echoarme Bilder. Größere Follikel, die reich an Kolloid sind, enthalten mehr Grenzflächen, an denen der Schall reflektiert wird, sodass sie echoreicher erscheinen. Läsionen, die nebeneinander Strukturen unterschiedlicher Echogenität enthalten, werden als echokomplex bezeichnet. Beschrieben werden die Lage der Strukturanomalien (in Bezug auf die Schilddrüse, also z. B. im oberen Lappendrittel links oder etwa in der unteren Lappenhälfte rechts), die Schärfe der Abgrenzung gegenüber der Umgebung und ihre Zahl. Wichtig sind auch Angaben über die Echogenität von Läsionen (echonormal, echoarm, echoreich, echodicht, echokomplex). Die Größe der Veränderungen sollte wenn möglich als

45 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

a

2

b

. Abb. 2.14a,b. Echoarmer Knoten am Oberpol des rechten Schilddrüsenlappens. Dieser Knoten war szintigraphisch kalt und wurde punktiert. Es fand sich ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. In diesem Falle ist das einzige sonographische Kriterium für Malignität die Echoarmut, Zeichen

des invasiven Wachstums oder ein inhomogenes Echomuster fehlen. Solche Knoten sind in Strumaendemiegebieten häufiger zu beobachten und stellen, wenn sie szintigraphisch nicht kalt sind, lediglich einen beobachtungswürdigen Befund dar

Volumen angegeben werden, da die Angabe eines einzigen Durchmessers schlechter reproduzierbar sein kann. Alle diese Angaben sollten systematisch für alle gefundenen Veränderungen angegeben werden, sodass auch ein anderer Untersucher aufgrund eines schriftlichen Befundes die Veränderungen reproduzierbar kontrollieren kann. Ungenaue Angaben, z. B. über eine Gesamtzahl von Knoten unterschiedlicher Echogenität bis zu einem bestimmten Volumen ohne Einzelbeschreibung der Läsionen sind nicht lege artis und stellen einen letztlich wertlosen Befund dar, auch wenn dies aus Gründen der Zeitökonomie eine häufig geübte Praxis ist. Kleine Bezirke mit gegenüber der Umgebung verändertem Echomuster sind auch in normal großen Schilddrüsen bei 14– 72% der Patienten nachzuweisen, häufiger bei Frauen und mit dem Lebensalter zunehmend (Mazzaferri et al. 1993). Selbst unter den Bedingungen einer supraoptimalen Jodzufuhr in den USA kann die Prävalenz sonographisch nachgewiesener Knoten in der Schilddrüse mit bis zu 22–45% hoch sein (Ezzat et al. 1994). In Deutschland als Jodmangelgebiet ergab sich bei einer aktuellen Querschnittstudie eine Inzidenz von Schilddrüsenknoten von 23,4% (Reiners et al. 2004). Echofreie Strukturen mit dorsaler scheinbarer Schallverstärkung entsprechen reinen Zysten, die zwar immer gutartig sind, jedoch nur selten angetroffen werden.

sich bei 33% aller gutartigen Knoten, jedoch auch bei 32% aller Schilddrüsenkarzinome, sodass eine Dignitätsbeurteilung allein durch die Sonographie unmöglich und die weitere Abklärung durch die Feinnadelbiopsie notwendig ist (. Abb. 2.14). Adenomatöse Knoten, die kolloidreich und zellarm sind, imponieren als solide echoreiche oder echonormale Areale. Manche grenzen sich durch einen echoarmen Randsaum – auch Halo genannt – gegen die Umgebung ab, doch ist dies ein unspezifisches Zeichen, das sowohl bei gutartigen Adenomen als auch bei Karzinomen vorkommt. Durch die farbkodierte Duplexsonographie kann zwar abgeklärt werden, ob das Halozeichen durch eine vermehrte Randvaskularisation bedingt ist, doch gestattet auch dieser Befund keine Dignitätsbeurteilung (Saleh et al. 1998). Häufig finden sich in Knotenstrumen auch echodichte Strukturen mit dorsaler Schallauslöschung, die durch Kalkablagerungen bedingt sind. Ein Rückschluss auf die Dignität in diesen Bereichen ist ebenfalls nicht möglich, da solche Befunde in Karzinomen wie in regressiv veränderten Adenomen gefunden werden (. Abb. 2.15).

Nur bei reinen Zysten darf auf weitere diagnostische Maßnahmen verzichtet werden!

Meist haben Läsionen mit liquiden Anteilen jedoch einen komplexen Aufbau: Septen und solide Gewebsanteile wechseln mit echoarmen oder echofreien, Flüssigkeit enthaltenden Hohlräumen ab. Solche zystisch-degenerativen Veränderungen finden

Volumetrie. Die Inzidenz von Schilddrüsenkarzinomen ist unabhängig von der Zahl der Knoten, sodass die Wahrscheinlichkeit eines Malignoms in jedem einzelnen Knoten beurteilt werden muss. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass alle sonographisch abgrenzbaren Knoten im Verlauf volumetrisch überwacht werden. Die häufig geübte Praxis, ab einer Anzahl von etwa 3–5 Knoten auf die Volumetrie einzelner Knoten zu verzichten und stattdessen nur das Volumen des größten Knotens und das gesamte Schilddrüsenvolumen anzugeben, mag zwar sehr zeitökonomisch sein, entspricht aber nicht einer ausreichend sorgfältigen Vorgehensweise. Nur bei Strumen mit multiplen Knoten, die sonomorphologisch nicht gegeneinander abgrenzbar erscheinen, kann auf die Volumetrie der Einzelknoten verzichtet werden, da diese keine verlässlichen und reproduzierbaren Ergebnisse erbringt.

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Kapitel 2 · Schilddrüse

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a

b

. Abb. 2.15a,b. Knoten im rechten Schilddrüsenlappen, der szintigraphisch einem autonomen Adenom entspricht. a Echoarmer Randsaum als (unspezifisches) Zeichen der Hypervaskularisation. Das Echomuster ist homogen echonormal, wie das der restlichen Schilddrüse. b 6 Monate

nach Radiojodtherapie. Der Knoten ist kleiner, echoarm, es finden sich echodichte Gebiete. Bei diesem Knoten könnte man sonographisch an ein Malignom denken, es handelt sich jedoch um einen normalen Befund nach einer Radiojodtherapie

Dignität. Die eigentliche Risikogruppe stellen die echoarmen

steigt, wenn sie durch die Sonographie gezielt eingesetzt wird (Carmeci et al. 1998).

Knoten dar, hinter denen sich funktionell inaktive oder funktionell autonome benigne Adenome, aber auch Schilddrüsenkarzinome verbergen können. Hier muss zunächst szintigraphisch zwischen funktionell inaktiven »kalten« und autonomen »heißen« Knoten unterschieden werden sowie den sich funktionell vom gesunden Schilddrüsengewebe nicht abhebenden Knoten. Wenn auch die Malignomprävalenz in »kalten« Knoten unter 5% liegen dürfte (Hegedüs u. Karstrup 1998), muss ein Schilddrüsenkarzinom in jedem Falle punktionszytologisch ausgeschlossen werden. Meist erscheint ein Malignom echoärmer als das umgebende Gewebe, doch kann es auch als solide Läsion mit zystischen Anteilen auftreten oder als Zapfen in eine Zyste hineinragen. Verkalkungen sind zwar bei 80% der Schilddrüsenkarzinome nachzuweisen, treten jedoch auch in benignen regressiven Veränderungen in Knotenstrumen auf. Die anfängliche Hoffnung, dass der Nachweis einer intranodalen Hypervaskularisation in einem echoarmen »kalten« Knoten als Malignitätskriterium zu werten sei, wurde nicht erfüllt, da auch in autonomen Adenomen sowohl eine periphere als auch eine zentrale Hypervaskularisation beobachtet wurde (Becker et al. 1997). Da eine Hypervaskularisation auch bei knotigen Hyperplasien auftreten kann, muss davon ausgegangen werden, dass die farbkodierte Duplexsonographie bei der Dignitätsbeurteilung »kalter« Knoten keine Rolle spielt (Saleh et al. 1998). Nur dann, wenn mehrere Befunde wie Fehlen des Halo, Mikroverkalkungen und intranodale Hypervaskularisation zusammen in einem Knoten gefunden werden, ist die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms höher (Rago et al. 1998). Noch wahrscheinlicher wird die Diagnose eines Malignoms, wenn zugleich Kriterien wie invasives Wachstum in die Umgebung und vergrößerte Lymphknoten entdeckt werden. Aus der mangelnden Spezifität der Sonographie ergibt sich die Notwendigkeit, verdächtige Läsionen durch Feinnadelbiopsie (FNB) zytologisch abzuklären (Mazzaferri et al. 1993). Die Treffsicherheit der FNB

Diffuse Veränderungen des Echomusters. Die diffuse Struma

hat zunächst noch eine fein granulierte echonormale Struktur. Später vergröbert sich das Echomuster, und kleine echofreie, echoreiche oder echodichte Areale zeichnen sich ab als Ausdruck zunehmender degenerativer Gewebsveränderungen. Die diffuse fleckige Echoarmut, bedingt durch die dichte Packung kleiner kolloidarmer Follikel, ist typisch für den M. Basedow, für den auch die durch die farbkodierte Duplexsonographie (FKDS) nachgewiesene extrem gesteigerte Durchblutung charakteristisch ist. Die FKDS hilft auch bei der Differenzierung des M. Basedow von der lymphozytären Hashimoto-Thyreoiditis, deren sonographisches Erscheinungsbild ebenfalls die diffuse Echoarmut ist, die aber keine vermehrte Vaskularisation aufweist. Weiterhin ist bei der chronisch lymphozytären Thyreoiditis in späten Stadien die gesamte Schilddrüse echoarm, teilweise mit bindegewebigen Septen durchzogen, während beim floriden M. Basedow eher das Vorliegen von sehr vielen über die gesamte Schilddrüse verteilten echoarmen Arealen typisch ist. Für die Differenzialdiagnose liegen aber meistens noch weitere Untersuchungsergebnisse vor, wie z. B. Laborwerte, sodass die Unterscheidung nicht sonographisch getroffen werden muss. In Einzelfällen kann bei therapeutischer Relevanz (z. B. Entscheidung über Thyreostase) eine Szintigraphie über den deutlich erhöhten Uptake bei M. Basedow und den erniedrigten oder niedrignormalen Uptake bei der chronischen Thyreoiditis die Diagnose sichern. Größere echoarme Knoten bei einem Patienten mit einer Autoimmunthyreoiditis sollten den Untersucher veranlassen, an ein malignes Lymphom zu denken, dass mit der Thyreoiditis assoziiert ist (Takeshima et al. 1988) und die Diagnose durch eine FNB zu sichern. Gelegentlich kann auch die Abgrenzung der subakuten Thyreoiditis de Quervain, bei der regellos geformte echoarme Areale über die

47 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

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Sonographie in der Tumornachsorge. Unverzichtbar ist der

Einsatz der Sonographie neben der Bestimmung des Tumormarkers hTg in der Nachsorge von Patienten nach Behandlung eines Schilddrüsenkarzinoms. Sie weist schon frühzeitig lokale Rezidive als echoarme raumfordernde Prozesse im Schilddrüsenbett oder zervikale Lymphknotenmetastasen nach. Dabei zeigen sich die Lymphknoten bei Befall abgerundet und weisen ein gegenüber den normalerweise echoarmen reaktiv vergrößerten Lymphknoten häufig eher echoreicheres Echomuster auf (bis hin zu fast echonormalen Befunden, die fast wie normales Schilddrüsengewebe imponieren können). Das Hiluszeichen kann dabei anfänglich noch erhalten sein, verschwindet jedoch bei weiterem Wachstum der Lymphknoten.

a

Sonographie zum Nachweis ektopen Schilddrüsengewebes.

Bei tastbaren Tumoren im Halsbereich hilft die Sonographie, den Zusammenhang mit der Schilddrüse zu erkennen oder weitgehend auszuschließen. Der spezifische Nachweis ektopen Schilddrüsengewebes wird jedoch erst durch die Szintigraphie mit 123 I-Radiojod erbracht. b . Abb. 2.16. Ultraschallbild einer Autoimmunthyreopathie vom Typ Basedow. a Linker Schilddrüsenlappen, oben Quer- und unten Längsschnitt. Im Längsschnitt ist an der Unterkante die A. carotis communis angeschnitten. Insgesamt echoarmes Parenchym. Häufig sieht man anstatt einer diffusen Echoarmut auch viele kleine echoarme Flecken in einem sonst echonormalen Parenchym. b Ultraschallbild einer Autoimmunthyreopathie vom Typ Hashimoto. rechter Schilddrüsenlappen, oben Quer- und unten Längsschnitt. Auch hier eine diffuse Echoarmut. Im Vergleich zum M. Basedow kann man bei der Hashimoto-Thyreoiditis seltener eine kleinfleckige Echoarmut sehen, sondern eher größere echoarme Areale oder eine diffuse Echoarmut

Schilddrüse verteilt sind (nicht so diffus wie beim M. Basedow), von einem entdifferenzierten Schilddrüsenkarzinom Schwierigkeiten bereiten, sodass auch hier die FNB zur Diagnosesicherung herangezogen werden kann (. Abb. 2.16). Sonographie in der Therapiekontrolle. Der Erfolg einer konservativen Behandlung von Strumen durch Jodpräparate, Schilddrüsenhormonpräparate oder ein Kombination aus beiden wird durch die sonographische Volumetrie objektiviert. So lassen sich das Gesamtvolumen und Knotenvolumina im Verlauf kontrollieren. Die konventionelle Sonographie kann auch zur Verlaufskontrolle bei der medikamentösen Therapie der immunogenen Hyperthyreose eingesetzt werden, wobei eine Normalisierung des Echomusters als Hinweis auf den Rückgang der Aktivität des Autoimmunprozesses gedeutet wird. Im gleichen Sinne wird die durch die FKDS nachgewiesene Abnahme der Hypervaskularisation unter der Behandlung gewertet (Saleh et al. 1998). Jedoch ersetzt dies nicht die regelmäßige Kontrolle der Laborparameter und liefert damit üblicherweise keine wichtigen therapeutisch relevanten Informationen, wie sie beispielsweise für die Dosierung der thyreostatischen Therapie erforderlich sind. Somit stellt die Sonographie lediglich eine Zusatzinformation dar, wie beispielsweise die Bestimmung der Antikörpertiter, auf die bei Verlaufskontrollen meistens verzichtet werden kann, da sich keine therapeutischen Konsequenzen ergeben. Allerdings sollte gelegentlich das Gesamtvolumen der Schilddrüse kontrolliert werden.

2.5.2.1.2 Computertomographie Die Computertomographie (CT) ist ein röntgenologisches Verfahren zur Erstellung von Transversaltomogrammen. Sie ermöglicht es, eine definierte Zahl von Körperschichten durch eine definierte Zahl an Projektionen als Schwächungsbilder wiederzugeben. Mit einem speziellen Abtastsystem wird die Schwächung einer Körperschicht gemessen. Mittels speziellen Rechenalgorithmen werden die Schwächungswerte in ihrer örtlichen Verteilung rekonstruiert und in Graustufen abgebildet. Die CT stellt Gewebe aufgrund ihrer unterschiedlichen Absorption von Röntgenstrahlen dar, wobei Absorptionsdifferenzen von nur 0,5% gemessen und zur Organdarstellung benutzt werden. Der relativ hohe Jodgehalt der normalen Schilddrüse bedingt ihre Gewebedichte von 70 HU r10 HU (Hounsfield Units). Damit übertrifft Sie die Radiodensität von Muskelgewebe. Da ihre Dichte dem Jodgehalt proportional ist, kann nach Eichung gegen bekannte Jodkonzentrationen der Jodgehalt der Schilddrüse computertomographisch bestimmt werden (Joseph et al. 1986). Die gute Vaskularisation bewirkt ein starkes Enhancement des Drüsengewebes nach KM-Gabe. Untersuchungstechnik. Der Patient wird in gleicher Lage wie bei der Sonographie untersucht, wobei die kraniale und kaudale Begrenzung schon bei der sonographischen Untersuchung auf der Haut des Patienten markiert werden kann. Je nach geforderter Auflösung werden Serienschnitte von 1,5–4 mm Dicke durch das Organ, bei retrosternalen Anteilen auch im oberen Thoraxbereich bis kaudal der mediastinalen Raumforderung gelegt. Bei Schilddrüsenmalignomen, manifester Hyperthyreose oder szintigraphisch höhergradiger Autonomie ist die Gabe von i.v. Kontrastmitteln nur bei vitaler Indikation zulässig. Auch eine Radiojodtherapie wird durch die Gabe iodhaltiger KM für mehrere Wochen bis Monate unmöglich. Befundung. Die Schilddrüse umgibt ventral konvex-konkav

Trachea und Schildknorpel. Sie lässt sich meist als glatte und homogene Weichteilstruktur abgrenzen. Die Schilddrüse grenzt sich scharf von den übrigen Halsorganen mit einer Dichte ab, die 1,5- bis 2-fach oberhalb der der Muskulatur liegt. Da Erkrankungen auch die Jodaufnahme beeinträchtigen, hat pathologisch

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Kapitel 2 · Schilddrüse

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a

b . Abb. 2.17a,b. 22-jährige Patientin, Zustand nach Thyreoidektomie und Kompartimentausräumung beidseits wegen einer follikulären Variante eines papillären Schilddrüsenkarzinoms mit Lymphknoten-

metastasen. Spiral-CT: multiple Lungenmetastasen beidseits (Pfeile), keine Radiojodspeicherung

verändertes Schilddrüsengewebe in der Regel eine geringere Dichte, die in reinen Zysten am geringsten ist. Ausnahme ist die durch Jod induzierte Hyperthyreose bei vorbestehender Autonomie, bei der die Dichte sehr hoch sein kann, während sich die vergrößerte jodarme Schilddrüse bei Patienten mit M. Basedow durch geringe Dichte auszeichnet (Joseph et al. 1986). Das gilt auch für die hypertrophe Form der lymphozytären Thyreoiditis, doch ist hier die Struktur inhomogen. Die Abgrenzung gegen ein malignes Lymphom kann schwer bis unmöglich sein (Takashima et al. 1988). Bei der subakuten Thyreoiditis de Quervain finden sich Bezirke mit reduzierter Dichte in multifokaler Anordnung. Knotenstrumen enthalten zahlreiche Areale mit höchst unterschiedlicher Dichte bis hin zu Verkalkungen. Sehr gut zu erkennen sind die Verdrängung und/oder Kompression von Trachea, Ösophagus und großen Gefäßen sowie die Ausdehnung der Struma nach retrosternal bzw. intrathorakal. Schilddrüsenkarzinome haben gewöhnlich eine reduzierte Dichte, sind unregelmäßig begrenzt und weisen zu einem hohen Prozentsatz punkt-oder linienförmig in der Peripherie angeordnete Verkalkungen auf (Psammomkörper). Am häufigsten treten diese beim papillären Schildrüsenkarzinom auf.

Nachweis von Lungenmetastasen (. Abb. 2.17) die höchste Sensitivität (Dietlein et al. 1998).

Solange der Tumor auf die Schilddrüse begrenzt ist, gibt es im CT keinen den malignen Prozess beweisenden Befund. Beweiskraft hat erst der Nachweis infiltrativen Wachstums in umgebende Strukturen.

Lymphknoten gelten im Kopf-Hals-Bereich erst ab einem Durchmesser >1 cm als pathologisch. Hierbei neigen Schilddrüsenkarzinome zu einer frühen lymphogenen Ausaat in die regionären Lymphknoten. Im Rahmen der Nachsorge von Patienten nach Behandlung eines Schilddrüsenkarzinoms hat die CT beim

2.5.2.1.3 Magnetresonanztomographie Die MRT stellt Gewebe aufgrund ihrer unterschiedlichen magnetischen Eigenschaften dar. Das Verfahren ist nicht invasiv, benutzt keine ionisierende Strahlung und keine jodhaltigen Kontrastmittel, sodass es bevorzugt bei Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen eingesetzt werden kann, die häufiger und ohne jodhaltige Kontrastmittel im Rahmen der Tumornachsorge kontrolliert werden müssen. Dank des großen Weichteilkontrastumfangs und der Möglichkeit der multiplanaren Rekonstruktion können anatomische Strukturen im Halsbereich optimal dargestellt werden. Das gilt besonders für die retrotracheale Region sowie für Strukturen in der oberen Thoraxapertur und im Mediastinum, die sonographisch nicht oder nur schwer zugänglich sind. Untersuchungstechnik. Die Lagerung des Patienten erfolgt wie bei der Sonographie und bei der CT. Der Kopf sollte sich dabei in leichter Retroflexionsstellung befinden. Die Schilddrüse kann sehr gut durch flexible, quer auf der distalen Halsregion aufgelegte Oberflächenspulen dargestellt werden. Für Untersuchungen der Kopf-Hals-Region müssen in Abhängigkeit von der klinischen Fragestellung individuell adaptierte Sequenzprogramme zum Einsatz kommen. In der Mehrzahl der Untersuchungen stellt der kombinierte Einsatz von T1w- und T2w-Sequenzen das Basisprotokoll dar. Die wichtigste Schnittführung bleibt die transversale (wie bei der CT). Ergänzend folgen Untersuchungen in frontaler Schnittführung. Diese eignet sich besonders zur Identifikation der kraniokaudalen Ausdehnung eines Schildrüsenprozesses. Trotz der exzellenten Weichteildifferenzierung in der nativen MRT werden bei fast allen Untersuchungen paramagnetische

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. Abb. 2.18a,b. 63-jährige Patientin, thyreostatisch behandelte immunogene Hyperthyreose, große Struma nodosa. Konsistenzvermehrter, echoarmer Knoten in den kaudalen 2/3 des linken Lappens, szintigraphisch »kalt« (a). MRT: zentral zystische Raumforderung links, Verlagerung der Trachea nach rechts mit Kompression, invasives Wachstum

in die Umgebung, zervikale vergrößerte Lymphknoten links, Metastase im Lungenapex und im hinteren Mediastinum rechts (b). Histologisch: follikuläres Schilddrüsenkarzinom G2, kapselüberschreitend mit mediastinaler Metastase

Kontrastmittel zur besseren Diagnostik der Perfusion und Vaskularisation eingesetzt.

erscheinen. Eine eindeutige Differenzierung malignen Gewebes von benignem gelingt jedoch nicht. Die größte Bedeutung hat die MRT bei der Operationsplanung, da durch den im Vergleich zur CT besseren Kontrast zwischen Muskulatur und Tumor (Stark et al. 1984) klar zu erkennen ist, ob bereits eine Infiltration in benachbarte Strukturen erfolgt ist (. Abb. 2.18). Auch der Nachweis von Lymphknotenmetastasen wird erleichtert, da befallene Lymphknoten bereits ab einer Größe von 3 mm im T2-gewichteten Bild mit hoher Signalintensität zu erkennen sind.

Befundung. Wie die CT spielt die MRT der Schilddrüse eine untergeordnete Rolle, da Szintigraphie, Feinnadelbiopsie und Ultraschall in der Diagnostik weitgehende Klärung bringen. Die normale Schilddrüse hat auf den T1-gewichteten Bildern eine homogene Signalintensität, die der der Muskulatur ähnelt oder gering darüberliegt (Higgins et al. 1988). Auf T2-gewichteten Bildern übersteigt die Signalintensität die der Muskulatur, sie ist jedoch gewöhnlich geringer als die des Fettgewebes. Schilddrüsenzysten zeichnen sich durch eine hohe Signalintensität sowohl im T1- wie im T2-gewichteten Bild aus. Dank des hohen Methämoglobingehaltes weisen Blutungszysten die höchste Signalintensität im Vergleich zur Muskulatur auf. Kolloidzysten erscheinen in der T2-gewichteten Darstellung signalintensiv, in der T1-gewichteten dagegen häufig signalarm gegenüber normalem Schilddrüsengewebe. Schilddrüsen von Patienten mit M. Basedow haben in beiden Darstellungsarten eine gering heterogene gesteigerte Signalintensität, während die Intensität bei der Hashimoto-Thyreoiditis in der T2-gewichteten Darstellung gegenüber Fettgewebe gesteigert und in der T1-gewichteten inhomogen ist. In Knotenstrumen ist das Bild auch mit dieser Technik sehr heterogen: Abwechselnd zeigen sich Areale mit niedriger und angehobener Signalintensität. Adenome sind bereits ab 3 mm Durchmesser als umschriebene Läsionen mit einer Signalintensität zu erkennen, die der normalen Schilddrüsengewebes gleicht oder gering darüber liegt, doch können funktionstüchtige nicht von funktionslosen unterschieden werden. Schilddrüsenkarzinome führen zu Läsionen mit glattem oder unregelmäßigem Rand, die im T1-gewichteten Bild isooder gering hypointens, im T2-gewichteten Bild aber hyperintens

Cave Auch bei vermeintlichen Lymphknotenmetastasen ist Vorsicht geboten, da eine floride Lymphangitis zum gleichen MRT-Befund führt.

Nach Kontrastmittelinjektion erfolgt in Lymphknotenmetastasen ein zentrales Enhancement, nicht jedoch in fibrös-narbig verändertem Gewebe (Crawford 1989). In der Nachsorge kann die MRT Tumorreste oder Rezidive im Halsbereich nachweisen, die mit anderen Methoden nicht zu entdecken sind (Auffermann et al. 1988). Sie ist gegenüber der CT die überlegene Methode zur Differenzierung zwischen Narbenund vitalem Tumorgewebe. Ein Tumorrezidiv kann vermutet werden, wenn eine Seitendifferenz im Schilddrüsenbett auftritt und wenn die Signalintensität dort bei Verlaufsuntersuchungen ansteigt. Weitere Indizien für ein Rezidiv sind der Nachweis der Infiltration in oder die Verdrängung von Nachbarorganen sowie vergrößerte Lymphknoten mit gesteigerter Signalintensität. Unterlegen ist die MRT der CT im Nachweis kleiner Lungenmetastasen (Webb u. Sostman 1992).

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Kapitel 2 · Schilddrüse

Literatur

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–

2.5.2.2 Nuklearmedizinische Diagnostik

M. Gotthardt, K. Joseph ) ) Für die Produktion von Schilddrüsenhormon wird Jod benötigt, das daher spezifisch in der Schilddrüse aufgenommen wird. Daraus leitet sich ab, dass man mit Hilfe von radioaktiven Jodisotopen den Funktionszustand der gesamten Schilddrüse oder von Knoten (»heiße« oder »kalte« Knoten) ermitteln kann. Nach intravenöser Applikation von Jodisotopen wird mittels Gammakamera eine szintigraphische Aufnahme der Schilddrüse erstellt. Durch die ermittelten Zählraten (also Zerfälle des Radioisotops in einem durch den Untersucher definierten Bereich) lässt sich die Jodaufnahme der Schilddrüse als Abbild ihres Funktionszustandes 6

quantifizieren. Dazu wird der Teil der injizierten Aktivität, der sich in der Schilddrüse oder Teilen davon angereichert hat, als prozentualer Bestandteil der gesamten injizierten Aktivität angegeben. Aus Kostengründen und aufgrund der geringeren Strahlenbelastung verwendet man heute zur Schilddrüsenszintigraphie üblicherweise 99mTc-Pertechnetat, 123I kommt nur noch in Ausnahmefällen zum Einsatz. Bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen wird 131I als therapeutisches Radionuklid eingesetzt, jedoch dient es auch der Ganzkörperszintigraphie bei diesen Patienten, da es aufgrund seiner längeren Halbwertszeit szintigraphische Aufnahmen über mehrere Tage ermöglicht, was bei der Detektion von Metastasen differenzierter Schilddrüsenkarzinome notwendig ist. Liegen Schilddrüsenkarzinome vor, deren Metastasen kein Jod speichern, ermöglich die Positronenemissionstomographie (PET), vorzugsweise mit 18F-Fluordeoxyglukose, den hochsensitiven Nachweis von Foci.

2.5.2.2.1 Szintigraphie Die Szintigraphie der Schilddrüse ermöglicht Aussagen zur Gesamtfunktion der Schilddrüse und von Knoten, die sonographisch in der Schilddrüse nachgewiesen wurden. Zu einem frühen Zeitpunkt nach Injektion von Jodisotopen oder 99mTcPertechnetat stellt sich die über den Natrium-Jodid-Symporter (NIS) laufende Jodanraffung der Schilddrüse dar (Jodination). Die Organifizierung von Jod (Jodisation) hingegen lässt sich nur mit Jodisotopen darstellen, da 99mTc nicht in Schilddrüsenhormon eingebaut wird. Mit Hilfe einer Gammakamera werden Szintigramme erstellt, die dann rechnergestützt ausgewertet werden. Dabei wird in einer um die Schilddrüse oder einzelne Knoten gelegten »Region of Interest« (ROI) die erzielten Zählraten (also die in diesem Areal stattfindenden Zerfälle in einer bestimmten Zeiteinheit) mit der vor Injektion ermittelten Zählrate der injizierten Aktivität verglichen. Daraus lässt sich die in der Schilddrüse/im Knoten gespeicherte Aktivität in Prozent der injizierten Aktivität angeben, wobei eine Hintergrundkorrektur zur Erfassung des unspezifisch extrathyreoidal befindlichen 99mTc oder 123I durchgeführt wird, das ja in die Messung mit eingeht (Joseph 1995). Dieser Werte wird als TcTU (»technetium thyroid uptake«) oder ITU (»iodine thyroid uptake«) bezeichnet und in Prozent angegeben. Er ist immer in Relation zum basalen TSHWert zu betrachten. Beispiele für die szintigraphische Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen finden sich in den . Abb. 2.19 bis 2.22. 99m

Tc-Pertechnetat. Das am häufigsten verwendete Radionuklid ist das 99mTc-Pertechnetat, das als Generatorprodukt in jeder nuklearmedizinischen Abteilung stets zur Verfügung steht. Es ist ein reiner Gammastrahler mit kurzer physikalischer Halbwertszeit von 6 h und ebenfalls kurzer biologischer Halbwertszeit, sodass die Strahlenexposition für den Patienten sehr gering ist. Bei Injektion einer Aktivität von ca. 35 MBq (1 Becquerel ist ein Zerfall pro Sekunde) liegt die Strahlenexposition bei einer effektiven Dosis um 0,8 mSv. Die Energie der Gammaquanten liegt in einem für die Erfassung mit Gammakameras günstigen Bereich von etwa 140 keV. Das 99mTc-Pertechnetat-Anion wird zwar wie das Jodid aktiv durch den Natrium-Jodid-Symporter in die Thyreozyten transportiert, jedoch nicht organisch gebunden. Somit ist das Technetiumszintigramm nur ein Funktionstopogramm der regionalen Pertechnetataufnahme, die der Jodid-Clearance äquivalent ist Szintigraphie mit

51 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

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. Abb. 2.19. 53-jähriger Patient, klinisch hyperthyreot. Tastbarer Knoten links, sonographisch echokomplex mit Halo, szintigraphisch

»heiß«, Suppression der Aktivitätsaufnahme im übrigen Schilddrüsengewebe, Diagnose: unifokale Autonomie

(Mahlstedt et al. 1979). Da das Pertechnetat die Schilddrüse rasch wieder verlässt, muss das Szintigramm spätestens 20 min nach der Injektion begonnen werden. Mit der quantitativen Bestimmung der thyreoidalen Pertechnetataufnahme mittels ROITechnik wie oben beschrieben liefert sie auch den TcTU als validen Schätzer der Jodid-Clearance (Mahlstedt et al. 1979). Bis auf wenige Ausnahmen – noch erhaltene Jodid-Clearance, aber bereits gestörte Organifizierung bei entzündlichen oder malignen

Schilddrüsenerkrankungen – besteht eine enge Korrelation zwischen Jodidaufnahme und übriger Funktion der Thyreozyten. Daher beschreibt das Technetiumszintigramm für klinische Fragestellungen genügend genau auch die regionale Funktion. Als Äquivalent der Jodid-Clearance unterliegt der TcTU sowohl der Stimulation durch TSH wie auch der Autoregulation und hängt von der individuellen Jodversorgung ab. Daher gibt es regional unterschiedliche Normalwerte in Abhängigkeit vom

. Abb. 2.20. 23-jährige Patientin mit konsistenzvermehrtem, rasch gewachsenem, echoarmem und szintigraphisch »kaltem« Knoten. Histo-

logische Bestätigung der zytologischen Diagnose papilläres Schilddrüsenkarzinom

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Kapitel 2 · Schilddrüse

alimentären Jodangebot. Während der TcTU in Gebieten mit ausreichender Jodzufuhr unter 2% liegt, erreicht er in Jodmangelgebieten Werte zwischen 2 und 7% (Bähre et al. 1987; Joseph 1995). Ein erhöhter TcTU kann sowohl durch Jodmangel als auch durch eine gesteigerte Hormonsynthese verursacht werden. Die Differenzierung gelingt in Jodmangelgebieten durch die Messung des TcTU unter Suppression der TSH-Sekretion. Aufgrund der verbesserten Jodversorgung müssen diese Werte beispielsweise in Deutschland nach unten korrigiert werden (Gotthardt et al. 2006a).

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TcTU unter Suppressionsbedingungen. Unter den Bedingungen

. Abb. 2.21. 65-jährige Patientin mit multiplen Radiojod speichernden Metastasen eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms. Ganzkörperszintigramm mit der Restaktivität nach Radiojodtherapie

. Abb. 2.22a–c. 49-jähriger Patient mit konsistenzvermehrtem Knoten in den kaudalen 2/3 des rechten Lappens, langsames Wachstum über mehrere Jahre. Sonographisch echokomplex, ohne scharfe Abgrenzung

des Jodmangels sind die Hormonkonzentrationen einschließlich der des basalen TSH bei einem hohen Prozentsatz der Patienten mit autonomem Schilddrüsengewebe normal. Der Beweis der funktionellen Autonomie kann dann nur durch die Bestimmung des TcTU unter Suppressionsbedingungen (TcTUsupp) erbracht werden (Joseph 1995). Durch Schilddrüsenhormonzufuhr in genügender Höhe und Dauer (z. B. 100 µg LT4/Tag für einen Monat, bei älteren oder sehr leichten Patienten weniger) wird in der Peripherie die Konstellation einer latenten Hyperthyreose erzeugt. Dadurch wird die Jodaufnahme im regelbaren Gewebe unterdrückt, sodass sich im Szintigramm nur noch das weiter Aktivität aufnehmende autonome Gewebe darstellt. Bei Patienten ohne autonome Gewebsanteile sinkt der TcTUsupp auf Werte unter 1% ab. Unter Berücksichtigung eines Graubereiches oberhalb von 1% liegt der Grenzwert für eine klinisch relevante Autonomie derzeit in Deutschland sicherlich bei 1,4%, was deutlich unter dem früher geltenden Grenzwert von 2% liegt (Joseph et al. 1995; Gotthardt et al. 2006a).

(a), szintigraphisch »kalt« (b), im Ganzkörperszintigramm Anreicherung von 99mTc-Sestamibi in einem benignen follikulären Adenom (c, Pfeil)

53 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

Szintigraphie mit Jodisotopen. Spezielle Fragestellungen erfor-

dern die Nutzung der spezifischen Radiojodanreicherung: Als Folge des organischen Einbaus in Schilddrüsenhormon und der Speicherung im Kolloid können Spätaufnahmen nach 6 und 24 h und später durchgeführt werden, die dann mit hohem Kontrast zu der nahezu aktivitätsfreien Umgebung (das nicht thyreoidal gespeicherte Jod ist dann bereits ausgeschieden) speicherndes Schilddrüsengewebe darstellen. So kann dystopes Schilddrüsengewebe am Zungengrund oder in einer mediastinalen oder intrathorakalen Raumforderung spezifisch nachgewiesen werden. Für diese Untersuchungen hat sich der Einsatz von 123I-Jodid bewährt. Analog zur Bestimmung des TcTU kann mit standardisierter Technik auch die Szintigraphie mit 123I quantitativ ausgewertet und als ITU in Prozent der injizierten Aktivität angegeben werden. Diese quantitative Jodszintigraphie erfasst, 6 und 24–48 h nach der Injektion durchgeführt, auch die maximale Radiojodaufnahme, die zur Berechnung der für eine Radiojodbehandlung notwendigen Aktivitätsmenge benötigt wird. Gegenüber der mit einer Messsonde im Radiojodtest bestimmten Radiojodaufnahme hat sie den großen Vorteil, dass die Korrektur um die miterfasste extrathyreoidale Aktivität sehr genau ist. Die Verwendung von 123I setzt jedoch die Verwendung einer standardisierten Halbwertszeit für die Dosimetrie voraus, für längerfristige Messungen für die genaue Bestimmung der effektiven Halbwertszeit muss das längerlebige Jodisotop 131I verwendet werden. Die Szintigraphie mit Radiojod kann auch dann durchgeführt werden, wenn eine Diskrepanz des TcTU zur Radiojodaufnahme vermutet wird. Szintigraphie mit 131I-Radiojod. Das 131I-Radiojod wird zur Diagnostik nur noch im Rahmen der Ganzkörperszintigraphie zum Nachweis von Radiojod speicherndem Restgewebe oder von Metastasen nach Thyreoidektomie wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms und zur Bestimmung der maximalen Radiojodaufnahme vor geplanter Radiojodtherapie im Radiojodtest verwendet. Das 131I emittiert neben der zur Therapie genutzten Betastrahlung auch Gammaquanten, die die Darstellung speichernden Gewebes im Szintigramm ermöglichen. Routinemäßig wird ein Szintigramm des Halsbereichs bei Patienten mit Restaktivität nach einer Radiojodtherapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen vor der Entlassung aus der stationären Behandlung durchgeführt, um die Radiojodaufnahme im zu schädigenden Gewebe zu dokumentieren. Diese Untersuchung wird um ein Ganzkörperszintigramm bei den Patienten erweitert, die wegen eines Schilddrüsenkarzinoms mit Radiojod behandelt wurden. Ein Ganzkörperszintigramm erfolgt 2–3 Tage nach Gabe einer diagnostischen Menge Radiojod, wenn bei Zustand nach Behandlung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms durch Anstieg des Tumormarkers hTg im Serum der Verdacht auf ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen entsteht. Dazu muss die Behandlung mit L-Thyroxin 4 Wochen vorher abgesetzt und für 14 Tage durch ca. 60 µg L-T3/Tag ersetzt werden. Anschließend wird über weitere 14 Tage völlige Hormonkarenz eingehalten. Alternativ kann rekombinantes TSH eingesetzt werden, um die erforderliche Stimulation der Thyreozyten bzw. der Schilddrüsenkarzinomzellen zu bewirken, sodass die Substitutions- bzw. Suppressionstherapie nicht unterbrochen werden muss (Ladenson et al. 1997). Dies ist insbesondere bei Patienten hilfreich, die unter der Hypothyreose stark leiden oder aus beruflichen Grün-

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den keine Einschränkung der Reaktionszeit aufweisen dürfen. Als diagnostische Aktivität werden zwischen 75 und 400 MBq 131 I eingesetzt, wobei die Ganzkörperszintigraphie mit höherer Aktivität im Nachweis von Metastasen sensitiver sein soll als mit geringeren Aktivitätsmengen (Dietlein et al. 1998). Jedoch ist bislang nicht eindeutig geklärt, in welchem Umfang ein durch die Applikation der diagnostischen Aktivität ausgelöstes »stunning« (Verminderung der Radiosensitivität durch Vorbehandlung mit geringen Aktivitäten) eine anschließende hochdosierte Radiojodtherapie in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt (Jeevanram et al. 1986). Daher werden auch geringere Aktivitäten unter 150 MBq für die Diagnostik vorgeschlagen, um diesen Effekt zu vermeiden. Für den Radiojodscan muss der Patient stationär aufgenommen werden. Herde mit Radiojodaufnahme im lateralen Halsbereich zeigen Lymphknotenmetastasen, solche im Schilddrüsenbett ein lokales Rezidiv an, wobei diese bezüglich ihrer Lokalisation nur mittels Ultraschall eindeutig einzuordnen sind. Speichernde Fernmetastasen finden sich meist in der Lunge und im Skelett, seltener in der Leber und im Gehirn. Cave Falsch-positive Befunde können durch Kontamination des Patienten oder seiner Kleidung entstehen, am häufigsten durch radioaktiven Urin. Häufiger sind jedoch falsch-negative Befunde, da bis zu 1/4 aller Metastasen kein Radiojod mehr speichern (Maxon u. Smith 1990). Folglich ergibt sich bei Anstieg des Tumormarkers hTg und negativem Radiojodszintigramm die Notwendigkeit, weitere diagnostische Verfahren einzusetzen.

2.5.2.2.2 Positronenemissionstomographie mit 18F-Fluordeoxyglukose Die Indikation zur PET-Untersuchung ist gegeben, wenn aufgrund des Anstiegs von hTg der Verdacht auf ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen besteht und die Ganzkörperszintigraphie mit 131I negativ ausgefallen ist oder aber nicht mehr jodspeichernde Metastasen vermutet werden. Die PET führt dabei in über 50% der Patienten mit Rezidiven zu einer Änderung des therapeutischen Vorgehens (. Abb. 2.23; Gambhir et al. 2001). Für die PET werden Radionuklide verwendet, bei deren Zerfall Positronen freigesetzt werden. Diese rekombinieren fast unmittelbar nach dem Austritt aus dem Kern mit Elektronen. Die Masse beider Teilchen wird dann in Form zweier Gammaquanten abgegeben, die im Winkel von annähernd 180° in entgegengesetzte Richtung abgestrahlt werden. Als Messsystem werden ringförmige Detektoren verwendet, in denen einander gegenüberliegende Detektoren dann gleichzeitig eine Absorption registrieren, wenn die auftreffenden Quanten aus demselben Rekombinationsereignis stammen. In Schnittbildtechnik wird die Aktivitätsverteilung im Körper tomographisch abgebildet mit einer Ortsauflösung im Bereich weniger Millimeter. Als Radiopharmakon wird mit 18F markierte Deoxyglukose 18 ( F-FDG) verwendet, die wie Glukose in die Zelle transportiert, dort phosphoryliert, jedoch nicht weiter verstoffwechselt wird. Die Anreicherung der markierten Deoxyglukose ist repräsentativ für die intrazelluläre Menge von FDG-6-Phosphat und damit für den Glukoseumsatz. Maligne Zellen mit gesteigerter Proliferationsrate haben einen erhöhten Glukoseumsatz, der sowohl durch eine Überexpression der Glukosetransportproteine als

54

Kapitel 2 · Schilddrüse

2

b

a

auch durch eine beschleunigte intrazelluläre Glukolyse verursacht wird. Das gilt auch für schneller wachsende, geringer differenzierte Schilddrüsenkarzinome, die zwar kein Jodid mehr anreichern, jedoch vermehrt FDG speichern. Meist handelt es sich um G2-Tumoren (Grünwald et al. 1997). Die anfängliche Hypothese, dass die Höhe der FDG-Aufnahme mit dem zunehmenden Verlust der spezifischen Jodidanreicherung einhergehe (Feine et al. 1996), ließ sich jedoch nur bei ca. 60% der Patienten bestätigen (Dietlein et al. 1998). Durchführung. Dem seit 12 h fastenden Patienten werden 350– 400 MBq 18F-FDG intravenös injiziert. Eine Stunde später erfolgt die Ganzkörper-PET-Untersuchung. Eine zuvor erfolgte Gabe von rekombinantem TSH kann den Uptake in die Tumoren bzw. Metastasen erhöhen (Chin et al. 2004).

. Abb. 2.23a,b. Patientin mit einem metastasierten papillären Schilddrüsenkarzinom. Während der Radiojodscan mit 131I (a) negativ ist (die kräftige Speicherung im linken Oberbauch ist der Magen), zeigt die PET mit 18F-FDG (b) eine kräftige Speicherung in den pulmonalen und mediastinalen Metastasen. Der myokardiale Uptake ist geringer als der in die Metastasen. Dieses Beispiel zeigt eindrucksvoll, wie sich große Tumormassen der Detektion im Radiojodscan entziehen können, auch wenn das Tg massiv erhöht ist

benigne Prozesse wie z. B. Granulome einen falsch-positiven Befund ergeben (Grünwald et al. 1997). Eine Alternative zu 18F-FDG, das als Marker für den Glukoseumsatz zwangsläufig recht unspezifisch ist, kann auch 124I als Positronenemitter eingesetzt werden. Zwar ergeben sich bei einem Verlust der Jodaufnahme im Rahmen einer Dedifferenzierung die gleichen Nachteile wie beim 131I gegenüber 18F-FDG, jedoch ist die 124I-PET sensitiver als der 131I-Ganzkörperscan und daher in der Lage, Metastasen zu detektieren, die dem Ganzkörperscan entgehen und somit falsch negativ sind (Freudenberg et al. 2004). Weiterhin kann die 124I-PET zur Dosimetrie bei Patienten dienen, die eine Radiojodtherapie erhalten sollen (Sgouros et al. 2004). Da die Herstellung von 124I an einen hohen apparativen Aufwand gekoppelt ist, kann diese Untersuchung nicht an allen Standorten erfolgen, ganz im Gegensatz zu der PET mit 18F-FDG, für das eine flächendeckende Versorgung vorhanden ist.

Aussage. Eine vermehrte FDG-Aufnahme im Schilddrüsenbett

und in zervikalen Lymphknoten muss zunächst als lokaler Tumorrest oder als regionale Lymphknotenmetastase gedeutet werden (Dietlein et al. 1998). Sehr selten nur kann eine vermehrte FDGAufnahme im Schilddrüsenbett Folge einer strahlenbedingten Thyreoiditis nach Radiojodtherapie sein (Grünwald et al. 1997). Fokale Herde mit FDG-Speicherung im übrigen Körper sind in der Regel Fernmetastasen, doch können auch hier gelegentlich

Medulläre Schilddrüsenkarzinome. Da die medullären Schild-

drüsenkarzinome nicht von den Thyreozyten ausgehen, sondern von den C-Zellen, speichern diese kein Radiojod. Daher ist die 18 F-FDG-PET ein Verfahren, dass in der Rezidivdiagnostik bzw. der Lokalisationsdiagnostik von medullären Schilddrüsenkarzinomen zum Einsatz kommt. Jedoch hat sich die PET als gegenüber anderen Verfahren nicht eindeutig überlegen gezeigt. Die Studien-

55 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

lage ist hier zurzeit nicht eindeutig, jedoch scheint die PET der CT und MRT eher unterlegen zu sein (Gotthardt et al. 2004a). 2.5.2.2.3 Andere nuklearmedizinische Verfahren An weiteren Verfahren, mit denen Metastasen von Schilddrüsenkarzinomen gefunden werden können, stehen die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (SRS) mit OctreoScan (111In-DTPADPhe1-Octreotide), 99mTc-MIBI (Cardiolite) und für medulläre Schilddrüsenkarzinome als neues, noch nicht zugelassenes Medikament 111In-DTPA-DGlu1-Minigastrin zur Verfügung. Der Einsatz der SRS kann in Einzelfällen indiziert sein, jedoch ist davon auszugehen, dass andere Verfahren wie die PET oder CT letztlich sinnvoller sind (Gotthardt et al. 2004b). Gleiches gilt für MIBI, das zwar in der Lage ist, in Einzelfällen einen Tumornachweis zu erbringen (z. B. bei negativem Ergebnis anderer Untersuchungsverfahren), in der Sensitivität der PET jedoch sicher unterlegen ist. Die Szintigraphie mit 111In-DTPA-DGlu1-Minigastrin ermöglicht die hochsensitive Detektion von Metastasen von medullären Schilddrüsenkarzinomen, wobei das Verfahren besser als PET und CT abschneidet. Jedoch befindet sich das Verfahren noch in der präklinischen Evaluation, sodass es nicht ubiquitär verfügbar ist (Gotthardt et al. 2003).

2

Grünwald F, Menzel C, Bender H et al. (1997) Comparison of 18FDG-PET with 131 Iodine and 99mTc-Sestamibi scintigraphy in differentiated thyroid cancer. Thyroid 7:327–335 Jeevanram RK, Shah DH, Sharma SM (1986) Influence of initial large dose on subsequent uptake of therapeutic radioiodine in thyroid cancer patients. Nucl Med Biol 13:277–279 Joseph K (1995) Quantifizierte Schilddrüsenszintigraphie. Der Nuklearmediziner 18:228–236 Ladenson PW, Braverman LE, Mazzaferri EL et al. (1997) Comparison of administration of recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid carcinoma. N Engl J Med 46:259 Mahlstedt J, Schmidt H, Joseph K (1979) Untersuchungen zur Verlässlichkeit der 99mTc-Speichertests als Schätzer der thyreoidalen Stimulation. Fortsch Röntgenstr 131:536 Maxon RH, Smith HS (1990) Radioiodine-131 in the diagnosis and treatment of metastatic well differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 19:685–718

2.5.2.3 Feinnadelpunktionszytologie

J. Rüschoff, M. Hofmann ) )

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Im Unterschied zu den USA, wo die Untersuchung der Schilddrüse mittels Feinnadelpunktionszytologie (FNPZ) als »First-lineTest« eingesetzt wird, ist in Deutschland die FNPZ aufgrund der hohen Prävalenz der Knotenstruma von bis zu 50% in Endemiegebieten Teil eines kombinierten Vorgehens aus Ultraschall und Szintigraphie. Ziel der punktionszytologischen Schilddrüsenuntersuchung ist die Selektion malignitätsverdächtiger Läsionen zur Vermeidung unnötiger diagnostischer Operationen. Die diagnostische Treffsicherheit ist dabei von der Erfahrung der Untersucher (Kliniker und Zytopathologe) und deren Kooperation abhängig (Danese et al. 1998). Unabhängig von der Morphologie einer Läsion in der Bildgebung liefert die FNPZ eine unmittelbare und spezifische Information über deren Natur (Bennedbaek et al.1999). Sie ist preisgünstig, einfach durchführbar und nebenwirkungsarm. In erfahrenen Zentren kann dadurch die Zahl der Thyreoidektomien um ca. 50% reduziert und die Bestätigungsrate durch Resektion nahezu verdoppelt werden (Mazzaferri 1993). Ein gewisser Prozentsatz der Fälle bleibt jedoch in der Routinemorphologie diagnostisch unklar. Durch Zusatzuntersuchungsmethoden gelingt es, diese Zahl zu minimieren. Dazu zählen unter anderem Immunzytochemie, DNA -Zytometrie und Morphometrie (Harms et al. 2002). Mit Aufklärung der molekularen Ursachen maligner Schilddrüsenerkrankungen (Karges 2005) und Einführung von PCR gestützten Untersuchungsverfahren an Wenigzellproben (Dietmaier et al. 1999) dürfte künftig auch eine Verbesserung der punktionszytologischen Diagnostik durch Einsatz molekularbiologischer Analyseverfahren zu erwarten sein.

2.5.2.3.1 Indikationen Hauptindikation zur FNPZ ist der tastbare, szinitgraphisch meist hypofunktionelle (»kalte«) Schilddrüsenknoten, der solitär in einer sonst unauffälligen Schilddrüse oder als dominanter Knoten in einer Knotenstruma imponiert. Nichttastbare Knoten (1 cm) 5 Knotige oder diffuse Struma mit Thyreoiditisverdacht 5 Spezielle Indikationen – Nachsorge bei bekanntem Schilddrüsenkarzinom – Positive Strahlenexpositionsanamnese – Drainage von Zysten u. a.

Schilddrüsenknoten sind in Nichtendemiegebieten wie den USA mit 4–7% unter der erwachsenen Bevölkerung relativ selten. In Jodmangelgebieten ist dagegen die Knotenstruma endemisch mit einer Prävalenz von bis zu 50% (Gharib u. Goellner 1993). Im Gegensatz dazu ist das klinisch manifeste Schilddrüsenkarzinom mit einer Inzidenz von 0,004% (4/100.000 Einwohner) relativ selten (Gharib 1994). Bezogen auf die Häufigkeit von Schilddrüsenknoten wird die Rate maligner Knoten in Nichtendemiegebieten mit bis zu 25%, in Endemiegebieten jedoch nur mit 5%, bei kalten Knoten mit ca. 15% angegeben (Langsteger et al. 1993). Die Wertigkeit der FNPZ ist demnach daran zu messen, inwieweit diese Technik zur Selektion von Patienten mit tatsächlich malignen Schilddrüsenknoten und damit zur Erhöhung der Rate von Malignomen im Operationsgut beiträgt.

2.5.2.3.2 Prinzip der Feinnadelpunktion Die FNPZ wird mit Einmalkanülen (Nr. 17 oder Nr. 16 bzw. gg. 25–23, äußerer Durchmesser 0,6–0,8 mm) durchgeführt. Dieses mit einer Venenpunktion vergleichbare Verfahren ist weitgehend frei von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Kontraindikation ist nur die hämorrhagische Diathese. Lokale Entzündungen treten etwa bei 1/4000 Punktionen auf. Eine Tumorzellverschleppung im Stichkanal ist bislang nur für einen Fall gesichert (Droese 1995). Aussagekraft und Stellenwert der FNPZ werden im Wesentlichen von der Erfahrung des punktierenden Arztes und des Zytopathologen bestimmt. Empfohlen wird ein intensives Einstiegstraining mit mindestens 100 Biopsien und Befundungen und anschließend mindestens 30–40 FNPZ pro Jahr. Jede Läsion wird ggf. unter Ultraschallkontrolle fächerförmig in 3–5 Ebenen punktiert. Das Punktat wird auf Objektträger übertragen (1 Tropfen/ Objektträger), ausgestrichen und in der Regel nach Lufttrocknung mit May-Giemsa-Grünwald (MGG) gefärbt (Droese 1995). 2.5.2.3.3 Punktionszytologischer Befund Die zytologische Diagnose sollte nur an ausreichendem Untersuchungsmaterial erfolgen. Adäquate Ausstrichpräparate enthalten 5–6 Gruppen von je etwa 10 gut erhaltenen Follikelzellen. Die Befundung erfolgt in Anlehnung an die Empfehlungen der amerikanischen »Papanicolaou-Gesellschaft für Zytopathologie« (Suen 1996) in benigne (gutartige nichtneoplastische Läsion, »negativ«), verdächtig (zellreiche follikuläre oder onkozytäre Läsion) und maligne (»positiv«) (. Tab. 2.2).

. Tab. 2.2. Zytopathologischer Befund, histologische Korrelation und klinische Relevanz. (Nach Dröse 1995; McHenry et al. 1993)

Zytologischer Bef und

Histologische Korrelation

Malignitätsrate (%)

Therapieempfehlung

Negativ (nichtneoplastische Läsion)

Kolloidknoten Zystische Strumaknoten Thyreoiditis Solitäre Zyste

97

Operation

Bis 10d

Wiederholung

Zellen oder Kolloid fehlend oder sehr wenig Nach McHenry et al. 1993

57 2.5 · Diagnostik der Schilddrüsenerkrankungen

2

b

a

c

d . Abb. 2.24. a Knotenstruma mit dominantem, 3,5 cm großem, regressiv veränderten Adenom (rechts); angrenzend Zufallsbefund einer 0,5 cm großen, intensiv gelben Metastase eines bei Operation unbekannten (okkulten) Nierenzellkarzinoms. b Zellreiche follikuläre Neoplasie mit mikrofollikulären Formationen. Eine sichere Unterscheidung zwischen einem Adenom und einem (hochdifferenzierten, mikroinvasivem) folli-

kulären Karzinom ist nicht möglich (zytologischer Befund: »verdächtig«). c Umschriebener 1 cm im Durchmesser großer subkapsulärer weißlicher Schilddrüsenknoten, szintigraphisch kalt. d Punktionszytologischer Befund »positiv«: Papillärer Zellkomplex mit vergrößerten teilweise eingekerbten Kernen und vereinzelt intranukleären Zytoplasmaeinschlüssen (Inset). Diagnose: papilläres Schilddrüsenkarzinom

Bezogen auf die Kategorien »negativ« und »positiv« liegt die diagnostische Verlässlichkeit bei über 90% (Gharib u. Goellner 1993; Mazzaferri 1993). Ein zentrales Dilemma der Schilddrüsenzytologie liegt jedoch in der Kategorie »verdächtig« bzw. »zellreiche follikuläre Läsion«. Dies beruht auf der Tatsache, dass die Unterscheidung zwischen einem Adenom und einem minimalinvasiven follikulären Karzinom nur am Gewebeschnitt durch Nachweis einer Kapselpenetration getroffen werden kann. Das zytologische Bild beider Neoplasien ist weitgehend identisch (. Abb. 2.24b,d). Ähnliche zytologische Befunde können bei adenomatösen nodulären Hyperplasien, bei der seltenen follikulären Variante des papillären Karzinoms und bei Punktion von Nebenschilddrüsentumoren vorkommen. Aufgrund dieser diagnostischen Unsicherheit wurde die Befundkategorie »follikuläre Neoplasie« oder »zellreiche follikuläre Läsion« eingeführt. Die Wahrscheinlichkeit, mit der ein invasives Karzinom vorliegt, wird mit 15–30% angegeben. Bei »positivem« Befund und Vorliegen einer »zellreichen follikulären Läsion« besteht somit grundsätzlich Operationsindikation.

2.5.2.3.4 Diagnostische Treffsicherheit Die Rate falsch-positiver Diagnosen sollte unter 3%, die der falsch-negativen Diagnosen nicht über 2% liegen (Suen 1996). Zur Vermeidung einer verzögerten Malignomdiagnose gilt es vor allem falsch-negative Befunde zu vermeiden. Hauptursache ist in etwa 2/3 der Fälle die Fehlpunktion, insbesondere bei Knotenstrumen und kleinen Knoten. Als untere Grenze der Treffsicherheit werden für die ultraschallgesteuerte Punktion 8 mm angegeben. Falsch-negativen Diagnosen liegen in etwa 1/3 der Fälle Fehlinterpretationen des Zytopathologen zugrunde. Problematisch ist die Interpretation der zystischen Degeneration mit zahlreichen Makrophagen (»Schaumzellen«) und nur wenig beurteilbaren Follikelzellen (. Abb. 2.24b). Da papilläre Karzinome und Metastasen (insbesondere Bronchial- und Nierenzellkarzinom, . Abb. 2.24a) zystisch degenerieren können, wird bei großen Zysten (>3–4 cm), Rezidivzysten und Zysten bei jungen Männern mit negativem zytologischem Befund die Operation empfohlen. Schwierig ist auch die Einordnung onkozytärer (Hürthle-)Zellen im Punktat. Diese mitochondrienreichen Zellen kommen sowohl bei Knotenstrumen und Thyreoiditis als auch bei onkozytären Adenomen und Karzinomen vor. Schließlich können Thyreo-

58

Kapitel 2 · Schilddrüse

. Tab. 2.3. Prädiktoren der Malignität von Schilddrüsenknoten

2

Untersuchungsmethode

Knoten-/Patientenbefund

Malignitätsrate (%)

Klinische Untersuchung: geringes Risiko

Asymptomatisch, Alter: 30–60 Jahre, solitär oder dominant, Endemiegebiet

5–10

Frauen (20–60 Jahre) in Endemiegebieten

1,5

Klinische Untersuchung: mittleres Risiko

Alter: 60 Jahre, Männer; Nichtendemiegebiet, Bestrahlung im Halsbereich, Knoten/Zysten >4 cm, Rezidivzysten, Knoten in Basedow-Strumen

10–20

Klinische Untersuchung: hohes Risiko

>70 Jahre, Nichtendemiegebiet, schnelles Wachstum, derbe Konsistenz

>50

Fixierung, Stimmbandlähmung, Lymphknotenvergrößerung am Hals, positive Familienanamnese (C-Zellkarzinom)

>70

Echoarm

3–5

Unscharfer Rand

10–20

Kalt

15

Warm

10

Heiß

2–4

Negativ

90

Ultraschall

Szintigraphie

Feinnadelpunktionszytologie

statikatherapie (Carbimazol, Thiamazol) oder Radiojodtherapie atypische Zellen suggerieren und bei fehlenden klinischen Angaben zu falsch-positiven Diagnosen führen. Schließt man okkulte Karzinome von der Statistik aus und wertet den zytologischen Befund »verdächtig« als positiv, so liegt die Gesamttreffsicherheit der FNPZ in großen kontrollierten Studien bei 90% (Sensitivität 80–90%, Spezifität 90–99%) (Hofstädter et al. 1979; Mandreker et al. 1995). Dabei sind die Zahlen grundsätzlich in Endemiegebieten eher ungünstiger als in Nichtendemiegebieten. Letztere weisen nicht nur eine geringere Prävalenz von Schilddrüsenknoten auf, hier überwiegen auch mit 50–70% der Malignome papilläre Karzinome, die sich im Unterschied zu follikulären Neoplasien zytologisch zuverlässiger erfassen lassen. 2.5.2.3.5 Diagnostische Strategie Aufgrund erheblicher geographischer Unterschiede in der Prävalenz von Schilddrüsenknoten ergibt sich die Notwendigkeit einer differenzierten diagnostischen Strategie bei der Selektion malignitätsverdächtiger Schilddrüsenläsionen. Grundsätzlich besteht bei tastbar oder sichtbar vergrößerter Schilddrüse mit und ohne Knoten Anlass zur morphologischen und funktionellen Befundabklärung. In den USA (Nichtendemiegebiet) wird noch vor Ultraschall und Szintigraphie die FNPZ als erstes diagnostisches Verfahren zusammen mit einer Bestimmung des TSH-Spiegels durchgeführt (Hermus u. Huysmans 1998).

In Deutschland stellt die FNPZ eine Zusatzmethode dar, die in der Regel als Teil einer Mehrstufendiagnostik eingesetzt wird: Klinik o Ultraschall o Szintigraphie o FNPZ o Operation.

In den letzten Jahren setzt sich zunehmend ein am klinisch-anamnestischen Befund (»Risikoprofil«) orientiertes differenziertes Vorgehen durch. So kann bei jungen Patienten mit isoliertem tastbarem Knoten die FNPZ auch ohne Ultraschall und Szintigraphie durchgeführt werden. Dagegen sollten Knoten bei Patienten mit hohem Malignitätsrisiko (z. B. >70 Jahre mit schnellwachsender Läsion) auch bei negativer FNPZ operiert werden. Bei geringem oder mittelgradigem klinischem Malignitätsverdacht ist die FNPZ grundsätzlich erforderlich. Operationsindikation besteht bei positiver oder zweifelhafter Zytologie (. Tab. 2.3). Literatur Bennebaek FN, Perrild H, Hegedüs L (1999) Diagnosis and treatment of the solitary thyroid nodule: results of a European survey. Clin Endocrinol (Oxf ) 50:357–363 Danese D, Sciacchitano S, Farsetti A, Andreoli M, Pontecorvi A (1998) Diagnostic accuracy of conventional versus sonography-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid 8:15–21 Dietmaier W, Hartmann A, Wallinger S et al. (1999) Multiple mutation analyses in single tumor cells enabled by improved whole genome amplification. Am J Pathol 154:83–95 Droese M (1995) Punktionszytologie der Schilddrüse, 2. Aufl. Schattauer, Stuttgart New York

59 2.6 · Euthyreote Knotenstruma

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Euthyreote Knotenstruma

2.6

K.-M. Derwahl ) ) Aufgrund neuerer zell- und molekularbiologischer Forschungsergebnisse hat sich unser Verständnis über die Pathogenese der Knotenstruma ganz wesentlich gewandelt. Während der vergangenen Jahrzehnte wurde die Umwandlung einer normalen Schilddrüse in eine Knotenstruma ausschließlich auf adaptive 6

. Abb. 2.25. Die 3 wesentlichen Bestandteile der Knotenstruma: klonale Schilddrüsenadenome, klonale und polyklonale Schilddrüsenknoten und hyperplastisch-mikronoduläres Schilddrüsengewebe, das

2

hyperplastische Prozesse zurückgeführt, die durch einen Jodmangel bedingt bzw. unterhalten werden. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass die Knotenstruma bzw. ihre einzelnen Elemente aufgrund ihres Wachstumsverhaltens Eigenschaften echter Tumoren aufweisen (Studer u. Derwahl 1995; Derwahl u. Studer 1998). Da diese neuen Erkenntnisse die Frage einer rationalen medikamentösen oder operativen Therapie entscheidend beeinflussen, sollen sie zu Beginn dieses Abschnitts kurz dargestellt und erörtert werden. Die pathophysiologischen Grundlagen für die im Folgenden dargelegten Konzepte finden sich in den Übersichten von Derwahl u. Studer 1998, 2001 und 2002.

Die Knotenstruma lässt sich als eine Vergrößerung der Schilddrüse definieren, die auf multifokale, klonale oder polyklonale Proliferation von Thyreozyten zurückzuführen ist und zu einer erheblichen funktionellen und morphologischen Heterogenität neu entstandener Follikel oder follikelähnlicher Strukturen führt (Derwahl u. Studer 1998). Das so entstandene Gewebe besteht entweder aus von der Umgebung abgegrenzten Adenomen oder Schilddrüsenknoten oder, sehr häufig, aus neu entstandenen Follikeln, die ohne nachweisbare Grenzen in das umliegende normale Gewebe eingebettet sind und Pseudoknoten bilden können (. Abb. 2.25). Nach Definition der WHO wird das Schilddrüsenadenom als ein histologisch homogener Knoten mit eigener Struktur definiert, der durch eine Kapsel von der Umgebung abgegrenzt ist (Hedinger et al. 1988). Seit der Prägung dieser rein morphologischen Definition hat die Molekularbiologie dem Begriff Adenom die Eigenschaften der Monoklonalität hinzugefügt. Schilddrüsenadenome sind klonale Tumoren, d. h., sie entstehen aus einer einzelnen Zelle, die durch eine Abfolge genetischer Aberrationen verändert wurde (7 Übersicht bei Derwahl 1996). Die Diagnose Adenom im engeren Sinne verlangt also heute die Kombination von morphologischen und molekularbiologischen Untersuchungsmethoden. Klinisch handelt es sich bei diesen benignen Tumoren häufig um szintigraphisch vermindert speichernde (»kalte«) oder vermehrt speichernde (»warme« oder »heiße«) Schilddrüsenadenome. Der Begriff Schilddrüsenknoten bezieht sich dagegen auf von der Umgebung klar abgegrenzte, klonale oder polyklonale Knoten mit einer heterogenen Struktur und Funktion (Derwahl u. Studer 1998, 2000). Während das Adenom eine eigene, von der Umgebung deutlich unterschiedliche Struktur aufweist, besteht der Schilddrüsenknoten aus demselben Gewebe wie das lang-

aufgrund von Gewebsnekrosen und Bindegewebsvermehrung sog. Pseudoknoten hervorrufen kann, die nur partiell vom umliegenden Gewebe abgegrenzt sind. (Modifiziert nach Derwahl u. Studer 1998)

60

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

samer proliferierende paranoduläre Gewebe. Durch Kompression der umgebenden paranodulären Follikel entsteht eine partiell oder vollständig den Knoten umgebende Kapsel. Weil neue Erkenntnisse gezeigt haben, dass auch echte monoklonale Adenome sekundär heterogene Strukturen und Funktionen erwerben können (Studer u. Derwahl 1995; Derwahl u. Studer 1998), kann die Abgrenzung derartiger Tumoren gegenüber den viel häufigeren Schilddrüsenknoten klonalen Ursprungs schwierig sein. Der Begriff Pseudoknoten beschreibt einen makroskopisch nicht sicher oder nur bedingt abgrenzbaren Schilddrüsenknoten (Studer u. Ramelli 1982). Pseudoknoten entstehen durch die Proliferation morphologisch und funktionell heterogener Follikel, die netzartig in Stränge von Bindegewebe eingewachsen sind. Das Bindegewebe entsteht durch Nekrosen bei Wachstum und Größenzunahme der Knotenstruma. Abzugrenzen vom histologisch definierten Begriff des Schilddrüsenadenoms ist der klinische Arbeitsbegriff »Adenom«, meist im Sinne eines »toxischen oder autonomen Adenoms« (7 Kap. 2.7.1). Der Terminus »autonomes Adenom« im klinischen Sinne bezeichnet eine umschriebene vermehrte Speicherung der Schilddrüse im Technetium- oder Radiojodszintigramm. Histologisch kann es sich dabei sowohl um ein Schilddrüsenadenom als auch um einen klonalen oder polyklonalen Schilddrüsenknoten handeln. 2.6.1 Rationelle Diagnostik

K.-M. Derwahl ) ) Die rationelle Diagnostik besteht aus den 3 Bausteinen Labordiagnostik, Sonographie und Szintigraphie. Das Fundament einer rationellen Diagnostik bilden jedoch die Anamnese und der Befund der körperlichen Untersuchung als Voraussetzung für eine dem Krankheitsbild und dem Patienten angemessene Diagnostik.

2.6.1.1 Klinische Untersuchung Die Angaben des Patienten zur Anamnese und die Befunde der körperlichen Untersuchung können wichtige Hinweise zur Funktionslage (Eu- oder Hyperthyreose) und zum Wachstumsverhalten der Struma (z. B. schnell wachsender und daher malignomverdächtiger Knoten) geben. Aufgrund der nicht linearen Beziehung zwischen Tumormasse und Zellzahl kann allerdings auch jeder durchaus benigne Knoten den klinischen Verdacht des raschen Wachstums hervorrufen, ohne dass sich die Wachstumskinetik der Zellen dabei beschleunigt. Gesteigerter Appetit, Gewichtsabnahme, vermehrter Stuhlgang, Wärmeintoleranz, Nervosität, Unruhe und Herzklopfen sind zwar typische Symptome für eine hyperthyreote Stoffwechsellage, sie sind aber bei den überwiegend älteren Patienten mit einer Knotenstruma nicht immer nachweisbar. Gerade bei älteren Patienten überwiegen häufig monosymptomatische Verlaufsformen, bei denen kardiale Symptome wie Tachykardie, besonders in Form der Tachyarrhythmia absoluta, Leitsymptome sein können. In . Tab. 2.4 sind die häufigsten Symptome bei jungen und bei älteren Patienten mit Hyperthyreose einander gegenübergestellt.

. Tab. 2.4. Vergleich der Symptome einer Hyperthyreose bei jüngeren (70 Jahre). (Modifiziert nach Trivalle et al. 1996)

Symptome

Ältere Patienten (%) n=34

Jüngere Patienten (%) n=50

Tachykardie

71

96

Rasche Ermüdung

56

84

Gewichtsverlust

50

51

Tremor

44

84

Dyspnoe

41

56

Apathie

41

25

Anorexie

32

4

Nervosität

31

84

Hyperreflexie

28

96

Schwäche

27

61

Depressionen

24

22

Schwitzen

24

95

Polydipsie

21

67

Diarrhöe

18

43

Verwirrtheit

16

0

Muskelatrophie

16

10

Hitzeintoleranz

15

92

Obstipation

15

0

0

57

Appetitsteigerung

2.6.1.2 Sonographie Die Sonographie stellt die Basis zur Untersuchung der Knotenstruma dar. Sie dient der präoperativen Lokalisation und dem Nachweis echoarmer, echonormaler und echoreicher Schilddrüsenknoten oder echofreier zystischer Strukturen der Schilddrüse und der Volumenbestimmung der Struma.

Bei der körperlichen Untersuchung lässt die Palpation der Schilddrüse zwar Rückschlüsse auf die Größe der Schilddrüse und oberflächlich tastbare Knoten zu, sie kann jedoch die sonographische Untersuchung der Echogenität der Schilddrüse und die Volumenbestimmung der Struma und ihrer Knoten nicht ersetzen. Relativ häufig in einer Knotenstruma nachweisbare Kolloidzysten und seröse Zysten weisen meist ein echofreies Muster auf, während mikrofollikuläre, kolloidarme Adenome und Knoten sowie Karzinome überwiegend echoarm sind. Relativ spezifisch (aber nicht so sensitiv) für Karzinome sind Mikroverkalkungen, ein unscharfer Rand und eine vermehrte Vaskularisierung des Knoten (Papini et al. 2002). Die Zusammen-

61 2.6 · Euthyreote Knotenstruma

stellung wesentlicher Befunde in einer Knotenstruma findet sich in der folgenden 7 Übersicht. Echogenität umschriebener Schilddrüsenerkrankungen (modifiziert nach Olbricht 1995) 5 Echonormal – echoreich – Klonale und polyklonale Schilddrüsenknoten, Adenome mit makrofollikulärer Struktur 5 Echoarm – Sog. autonome Adenome – Mikrofollikuläre Adenome und Karzinome – Knoten nach Radiojodtherapie – Nebenschilddrüsenadenome 5 Echofrei – Kolloidzysten – Seröse Zysten 5 Mit geringen Binnenmustern – Blutungszysten – Eingeschmolzene Karzinome

2.6.1.3 Farbkodierte Dopplersonographie Die farbkodierte Dopplersonographie ermöglicht eine Beurteilung der Vaskularisation und Perfusion der Struma, ihrer Knoten und Tumoren. Zwar finden sich bei der Farbduplexuntersuchung der Knotenstruma keine so charakteristischen Perfusionsbilder wie beim M. Basedow, bei dem es im floriden Stadium typischerweise zu einer diffusen Hypervaskularisierung kommt (»vaskuläres Inferno«), es gibt aber einige relativ charakteristische Befunde. Typisch für Schilddrüsenadenome, sog. autonome Adenome (der Begriff wird hier, wie unter »Terminologie« beschrieben, im rein klinischen Sinne verwendet und unterscheidet daher nicht zwischen echten Adenomen und Knoten), ist eine Hypervaskularisierung im Randbereich der Knoten (»farbiger Randsaum«). Im normalen sonographischen Bild entspricht dies dem echoarmen Randsaum. Zwar ist diese vermehrte Vaskularisierung relativ typisch für vermehrt speichernde »warme« oder »heiße« Schilddrüsenknoten, sie ist aber auch bei einigen vermindert speichernden (»kalten«) Knoten nachweisbar, sodass die dopplersonographische Untersuchung ein Szintigramm nicht ersetzen kann. Auch in der Differenzierung benigner und maligner Schilddrüsenknoten ist die Sensitivität und Spezifität der farbkodierten Dopplersonographie differenzialdiagnostisch nicht ausreichend. Zwar weisen etwa 2/3 aller malignen Schilddrüsentumoren eine vermehrte zentrale Vaskularisation auf, ein ähnliches Bild findet sich aber auch bei etwa 1/3 benigner Schilddrüsentumoren (Papini et al. 2002).

Die farbkodierte Dopplersonographie der Knotenstruma kann zwar diagnostische Hinweise geben, ersetzt aber die szintigraphische Analyse des Schilddrüsenknotens nicht.

2.6.1.4 Szintigraphie Die Szintigraphie als ergänzendes Verfahren zur sonographischen Untersuchung der Schilddrüse ermöglicht es, morphologische Veränderungen, z. B. Knoten, hinsichtlich ihres Funktionszu-

2

standes zu charakterisieren. Insofern sollte die Interpretation des szintigraphischen Befundes nur im Zusammenhang mit dem sonographischen Bild und unter Berücksichtigung der klinischen und laborchemischen Befunde erfolgen. Eine szintigraphische Untersuchung der Schilddrüse wird grundsätzlich nur als quantitative Szintigraphie durchgeführt, die eine Messung der unterschiedlichen Stoffwechselaktivitäten in verschiedenen Regionen der Schilddrüse ermöglicht. Da im Vergleich zur Sonographie die Auflösung geringer ist, ist die Durchführung einer Szintigraphie in der Diagnostik der Knotenstruma erst ab einem Knotendurchmesser >1 cm sinnvoll. In der Diagnostik der euthyreoten Knotenstruma ist eine Szintigraphie immer dann indiziert, wenn im Rahmen der Sonographie Knoten nachweisbar sind. Die 99mTc-Pertechnetatszintigraphie der Schilddrüse, die aufgrund der geringeren Strahlenbelastung in der Routinediagnostik der Radiojodszintigraphie vorgezogen wird, ermöglicht eine Beurteilung der Aktivitätsverteilung und somit den Nachweis einer vermehrten fokalen Speicherung bei unifokaler oder multifokaler Autonomie oder einer fokalen Minderspeicherung bei sog. kalten Knoten. Die Durchführung einer Schilddrüsenszintigraphie mit 123I kann bei der Knotenstruma indiziert sein, wenn retrosternale Anteile vermutet werden. Gegenüber anderen bildgebenden Verfahren, z. B. der Computertomographie, hat die Jodszintigraphie den Vorteil, dass sie eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber anderen retrosternalen Raumforderungen ermöglicht. 2.6.1.5 Suppressionsszintigraphie Eine Suppressionsszintigraphie mit 99mTc-Pertechnetat ermöglicht eine Aussage über die globale und regionale Regulierbarkeit der TSH-abhängigen thyreoidalen Jodidaufnahme und in der Diagnostik der euthyreoten Knotenstruma den Nachweis fokaler oder multifokaler Schilddrüsenautonomien. Um die endogene TSH-Freisetzung effektiv zu supprimieren, sollte vor Durchführung dieser Szintigraphie eine Vorbehandlung erfolgen, entweder mit 4 100–200 µg Levothyroxin für 14 Tage 4 oder 60–80 µg Trijodthyronin für eine Woche 4 oder mit einer einmaligen Gabe von 3 mg Levothyroxin. In jedem Fall sollte vor Durchführung der Suppressionsszintigraphie der basale TSH-Spiegel bestimmt werden, um eine ausreichende Suppression nachzuweisen. Bei Patienten mit kardialen Vorerkrankungen ist alternativ auch eine einschleichende Behandlung mit 100–150 µg Levothyroxin für etwa 4 Wochen möglich; häufig ist bei diesen Patienten aber eine Suppression kontraindiziert. Wenn bereits initial der TSH-Basalwert supprimiert ist, sollen Schilddrüsenhormone nicht verabreicht werden.

Die sonographische Untersuchung der Knotenstruma wird durch eine quantitative Szintigraphie mit 99mTc-Pertechnetat zur Beurteilung der globalen und der fokalen Aktivität der Schilddrüse ergänzt. Bei normalem TSH-Spiegel muss zusätzlich eine Suppressionsszintigraphie durchgeführt werden, die Aussagen über die globale und regionale Regulierbarkeit der Jodidaufnahme ermöglicht und damit Hinweise auf eine unifokale oder multifokale Autonomie gibt.

62

2

Kapitel 2 · Schilddrüse

2.6.1.6 Feinnadelpunktion Die Feinnadelpunktion eines Knotens einer Struma dient der Differenzierung zwischen einem benignen und malignen Knoten. Da sich Schilddrüsenkarzinome in weit mehr als 90% aller Fälle sonographisch echoarm und szintigraphisch »kalt« darstellen und da, wenn man von den primären Untersuchungsbefunden ausgeht, sonographisch echoarme und szintigraphisch kalte Knoten in etwa 5–15% der Fälle maligne sind, ist bei diesen Knoten eine Feinnadelpunktion indiziert. Dies trifft gleichermaßen auf den solitären Knoten wie auf den Knoten einer Knotenstruma zu, da in einem Jodmangelgebiet Schilddrüsenkarzinome etwa zu gleichen Anteilen als solitäre Knoten und als Knoten in einer Struma imponieren (Reinwein et al. 1989). Die wesentlichen Indikationen für eine Feinnadelpunktion sind in der folgenden 7 Übersicht zusammengefasst. Indikation zur Feinnadelpunktion bei der euthyreoten Knotenstruma 5 Echoarme und szintigraphisch kalte Knoten >1 cm 5 Knoten mit rascher Wachstumstendenz 5 Knoten bei Patienten 70 Jahre; besonders bei Männern 5 Solitäre Knoten in einer Struma (besonders harte, verwachsene) 5 Unscharf begrenzte große Schilddrüsenknoten (besonders bei Mikroverkalkung) 5 Zustand nach externer Hochvoltbestrahlung der Halsregion 5 Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom oder multiple endokrine Neoplasie 5 Knoten bei vergrößerten regionären Lymphknoten, Fernmetastasen 5 Rezidivknoten nach ablativer Therapie wegen eines Karzinoms 5 Karzinophobie bei anderen Tumorerkrankungen in der Familie

2.6.1.7 Weitere Untersuchungen Bei großen Strumen, insbesondere bei retrosternalen Strumen, sind zusätzlich Röntgenaufnahmen der Trachea (Tracheazielaufnahmen) und ggf. Ösophagusbreischluckaufnahmen indiziert. Auf die Vorteile einer Schilddrüsenszintigraphie gegenüber einer computertomographischen Aufnahme zum Nachweis einer retrosternalen Struma wurde bereits hingewiesen. Zum Nachweis inspiratorischer Einschränkung der Lungenfunktion kann die Durchführung einer Lungenfunktionsanalyse notwendig werden. Tracheasaug- und -pressversuche können Hinweise auf eine Tracheomalazie geben. 2.6.1.8 Labordiagnostik Durch die Entwicklung hochsensitiver Assays für die Bestimmung des basalen TSH und der freien Schilddrüsenhormone, des freien Trijodthyronins (fT3) und des freien Thyroxins (fT4), wurde es möglich, die Labordiagnostik von Schilddrüsenfunktionsstörungen auf wenige notwendige Parameter zu beschränken (Derwahl 1995). Bei jeder Knotenstruma sollte zum Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung neben der Anamnese und der körperlichen Untersuchung die Messung des basalen TSH in einem sensitiven Assay (untere Nachweisgrenze 50% unter Therapie

3

100 µg T4

37

6–12

100–200 µg T4

56

6

3 µg T4/kg KG

14

Placebo

20

2 µg T4/kg KG

20

12

Placebo Cheung et al. 1989

Celani et al. 1993

a

La Rosa et al. 1995

Lima et al. 1997

74

104

48

54

47b

Wemeau et al. 2002

a b

123

18

6

12

12

12

18

2

6

TSH-supprimierende T4-Dosis

16

Kontrollen

14

2,2 µg T4/kg KG

27

Kontrollen

10

TSH-supprimierende T4-Dosis

39

2 mg KI/2 Wochen

20

200 µg T4

37

Kontrollen

5

200 µg T4

30

Kontrollen

0

T4: mit Ziel TSH 10 ml sind in ihrer Größe offensichtlich nicht zu beeinflussen, während Knoten mit einem Volumen