Praxis der Viszeralchirurgie: Onkologische Chirurgie [3. Aufl.] 3642038077, 9783642038075 [PDF]

Zitiervorschau

J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick Praxis der Viszeralchirurgie Onkologische Chirurgie

J. R. Siewert M. Rothmund V. Schumpelick (Herausgeber)

Praxis der Viszeralchirurgie

Onkologische Chirurgie J. R. Siewert (Bandherausgeber) 3. Auflage

Mit 586 zum Teil farbigen Abbildungen und 218 Tabellen

123

Professor Dr. med. Dr. h.c. J. R. Siewert Leitender Ärztlicher Direktor und Vorstandsvorsitzender Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 672 69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Matthias Rothmund Zentrum für Operative Medizin I Klinikum der Philipps-Universität Baldinger Straße 35043 Marburg

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Schumpelick Universitätsklinik und Poliklinik Medizinische Fakultät der RWTH Pauwelsstraße 30 52057 Aachen

ISBN 978-3-642-03807-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Springer-Verlag GmbH Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Fritz Kraemer, Heidelberg Projektmanagement: Willi Bischoff, Heidelberg Lektorat: Ursula Illig, Redaktionsservice, Gauting Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz und Digitalisierung der Abbildungen: Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg SPIN 12602773 Gedruckt auf säurefreiem Papier

WB/2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Alle guten Dinge sind drei! – Sollte man denken – dann müsste diese dritte Auflage »Praxis der Viszeralchirurgie« besonders gelungen sein. Rechnet man allerdings die ersten beiden Auflagen der »Chirurgischen Gastroenterologie« hinzu, ist dieses Werk sogar schon in der fünften Runde oder anders ausgedrückt – dreißig Jahre auf dem Markt. Damit ist dieses Werk wirklich Standard; ganze Generationen junger Ärzte sind durch diese Buchreihe über den stets aktuellen Stand des Wissens informiert worden. Sie sind zum interdisziplinären Denken angeregt worden. Traditionelle Fächergrenzen sind überwunden worden. Der Weg zu den interdisziplinären Tumorboards in der Onkologie ist entwickelt und geebnet worden. Was vor 20–30 Jahren noch unvorstellbar und revolutionär erschien, ist nun Routine. Alle an der Therapie krebskranker Patienten beteiligten Disziplinen haben sich schon lange in diesem Buch zusammengefunden und praktizieren heute die Interdisziplinarität längst im Alltag. Damit hat dieses Werk eigentlich sein Ziel erreicht. Das Werk ist aber auch Begleiter und Zeitzeuge der strukturellen Entwicklung in der Viszeralchirurgie geworden. Ausgehend von der gastroenterologischen Chirurgie als mehr und mehr eigenständigem Gebiet der Chirurgie und der Erkenntnis, dass ein Schulterschluss mit der Gastroenterologie notwendig war, sind die ersten Überlegungen zur interdisziplinären »Gastroenterologie« und zur Entstehung dieser Buchreihe entstanden. Das Werk hat die Entwicklung zur Viszeralchirurgie angeregt und mitgestaltet. Diese Entwicklung hat konsequenterweise zur Änderung des Titels in »Praxis der Viszeralchirurgie« Anlass gegeben. Es hat ferner den Wechsel in den Schwerpunkten der gastroenterologischen Chirurgie und später der Viszeralchirurgie begleitet, d.h. den Verlust an gutartigen Diagnosen und die daraus resultierende Fokussierung auf Notfalleingriffe. Im Rahmen dieser Entwicklung wurde die Onkologie für die Viszeralchirurgie immer bedeutsamer. Onkologie ist ebenso wie Gastroenterologie interdisziplinär, aber sie benötigt mehr Partner. Auch dem wurde Rechnung getragen. Die Einbindung nahezu aller an der onkologischen Therapie beteiligten Partner ist in den Inhaltsverzeichnissen dieser Buchreihe nachvollziehbar. Das Werk hat mitgeholfen, die Entwicklung zum Tumorboard und zu dem Comprehensive-Cancer-Center zu bahnen. So hat die Buchreihe über insgesamt 30 Jahre die Entwicklung der Viszeralchirurgie begleitet, aber auch mitgestaltet und zum Teil geprägt. Nicht zuletzt waren auch die Herausgeber immer in Schlüsselpositionen an dieser Entwicklung beteiligt. Dieses Werk spiegelt wie kein anderes die moderne Entwicklung in der Viszeral-Chirurgie wieder. Wenn man es weiterführen will, kann dies nur mit der nächsten Generation erfolgen. Ohnehin sind die Herausgeber in die Jahre gekommen und haben bereits ihre praktische Tätigkeit in die Hände der nächsten Generation gelegt. Glücklicherweise ist dieser Generationswechsel unter den Autoren dieses Buches längst schrittweise erfolgt, sodass der Inhalt immer aktuell und auf dem neuesten Stand geblieben ist. Unser besonderer Dank gilt deshalb mehr als zuvor den Autoren, die das Werk jung und aktuell gehalten haben. Hier muss ich ganz besonders Herrn Professor Florian Lordick danken, der diesen Generationswechsel und die onkologische Kompetenz in besonderer Form verkörpert. Unser Dank gilt jedoch auch dem Springer-Verlag, der die Herausgeber zu dieser nochmaligen Neuauflage ermuntert hat und immer wieder den notwendigen Druck zur rechtzeitigen Fertigstellung aufgebaut hat. Hier sind besonders die Herren Dr. Fritz Kraemer und Willi Bischoff zu nennen, sowie Frau Ursula Illig, die das Lektorat des Buches durchgeführt hat. Die Herausgeber wünschen sich sehr, dass diese Neuauflage beim geneigten Leser eine ebenso wohlwollende Aufnahme findet, wie die vorausgegangenen Ausgaben. Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Rüdiger Siewert

VII

Inhaltsverzeichnis 6

I

Allgemeine Onkologie: Grundlagen

6.1 6.2 6.3

1

Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

M. Werner Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . Nomenklatur und Tumorklassifikation Tumorentstehung . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . Tumorgenetik . . . . . . . . . . . . . .

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4 4 8 9 10

2

Präkanzerosen und molekulare Marker . . . . .

13

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7

7.1 7.2 7.3

Genetische Aberration, Genexpressionprofile und Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

R. Kemper, B. M. Ghadimi Genetische Aberrationen . . . . . . . . . . . . . . . Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genexpressionsprofile . . . . . . . . . . . . . . . . .

68 71 73

Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

H. Nieß, C. Conrad, H. Seeliger, M. K. Angele, M. Eichhorn, K.-W. Jauch, C. J. Bruns Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Tumor dormancy« und »angiogenic switch« . . . . Proangiogene und antiangiogene Signaltransduktionskaskaden . . . . . . . . . . . . . Physiologische Angiogenese versus Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die Rolle von Knochenmarkszellen in der Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiangiogene Therapiestrategien . . . . . . . . . . Antiangiogene Therapie und chirurgische Eingriffe

78 78 79

. . . . . .

14 14

7.5

2.4

A. Tannapfel Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation der intraepithelialen Neoplasien Präkanzeröse Bedingungen und Läsionen im Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . Maligne Transformation . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

15 16

7.6 7.7

3

Tumorklassifikationen . . . . . . . . . . . . . . . .

19

8

Wachstumssignale und Apoptose . . . . . . . .

87

8.1 8.2

H. Schulze-Bergkamen Wachstumssignale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

88 91

Immunkontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

97

2.1 2.2 2.3

3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8

C. Wittekind Tumorlokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Typisierung (Typing) maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading maligner Tumoren . . . . . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikationen nach vorausgegangener (neoadjuvanter) Therapie . . . . . . . . . . . Residualtumor(R)-Klassifikation . . . . . . . . Prädiktive Pathologie (»Theranostik«) . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . .

7.4

. . . .

20

. . . . . . . . . . . .

20 24 24

. . . .

27 27 28 28

. . . .

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. . . .

4

Epidemiologie bösartiger Neubildungen . . .

31

4.1 4.2 4.3 4.4

N. Becker Einführung . . . . . . . . . . . . . . . Datenquellen und Methoden . . . . Ergebnisse der Krebsepidemiologie Krebsprävention . . . . . . . . . . .

. . . .

32 32 35 44

Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . .

49

5

5.1 5.2

. . . .

. . . .

. . . .

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. . . .

. . . .

. . . .

M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz, J. Gebert Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6

II

10

50 51

D. Jäger, S. Meuer Einführung . . . . . . . . . . . . . . . Aktive Immuntherapie . . . . . . . . Passive Immuntherapie . . . . . . . T-Lymphozyten und T-Zell-basierte Immuntherapien . . . . . . . . . . . Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . .

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

81 81 82 85

98 98 99

. . . . . . . . . 100 . . . . . . . . . 100 . . . . . . . . . 100

Allgemeine Onkologie: Onkologische Diagnostik

Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 M. Ebert Ösophaguskarzinom . . . . Magenkarzinom . . . . . . Kolorektales Karzinom . . . Pankreaskarzinom . . . . . Hepatozelluläres Karzinom

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106 107 108 109 109

VIII

Inhaltsverzeichnis

11

Diagnostische Endoskopie . . . . . . . . . . . . . 111

11.1 11.2 11.3 11.4

M. Burian, N. Yahagi, P. Sauer Grundlagen . . . . . . . . . . Ösophaguskarzinom . . . . . Magenkarzinom . . . . . . . . Kolon- und Rektumkarzinom

112 115 117 119

17.4

12

Radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . 123

17.7

12.1 12.2

13

. . . .

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17.3

17.5 17.6

L. Grenacher, C. Rehnitz, H.-U. Kauczor Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren . . . . . . . 124 Bildgebende Diagnostik wichtiger onkologischer Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

. 191 . 192 . 193 . 194 . 195

III Allgemeine Onkologie: Allgemeine Prinzipien in der onkologischen Therapie

Nuklearmedizinische Diagnostik . . . . . . . . . 143 B.J. Krause, K. Herrmann, K. Ott, C. Meyer zum Büschenfelde, M. Schwaiger Technische Grundlagen der nuklearmedizinischen Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 Nuklearmedizinische Verfahren zur Charakterisierung und Diagnostik von Tumoren . . 147 FDG-PET und PET/CT zum Therapiemonitoring . . 151

Platinkomplexe: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion . . . . . . . . . . . . . . . Topoisomease-Inhibitoren: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Marker in der »targeted therapy« . . . Molekularbiologische Techniken zur Bestimmung der Response-Prädiktion . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18

Multidisziplinarität im Cancer Center . . . . . . 201

Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat . . . . . . 157

18.5

F. Lordick, A. Beiglböck, D. Jäger, J.R. Siewert Historische Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . Definition eines Cancer Centers . . . . . . . . . . . . Etablierung onkologischer Zentren in Deutschland Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19

Prinzipien der onkologischen Chirurgie . . . . 213

14.4 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9

H. Bläker, H. Höfler, P. Schirmacher Biopsie, Probeexzision . . . . . . . . . . . . . . . . Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Befunderstellung und Interpretation bei Biopsie und Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schnellschnittuntersuchung . . . . . . . . . . . . Operationspräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . Befunddokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . Spezialtechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interdisziplinäre Konferenzen . . . . . . . . . . . . Gewebebank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7

J. Weitz, H.E. Vogelsang, J.R. Siewert Rahmenbedingungen der chirurgischen Therapie Präoperatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . Operatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologisch-anatomische Präparatebefundung . Postoperative Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung von Rezidiven und Metastasen . . . Onkologische Chirurgie: Stellenwert und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

Wächterlymphknotendetektion . . . . . . . . . 167

15.1 15.2 15.3 15.4 15.5

A. Sendler Grundlagen . . . . . . Technik . . . . . . . . . Ösophaguskarzinom . Magenkarzinom . . . . Kolorektale Karzinome

16

Diagnostische Laparoskopie . . . . . . . . . . . . 175

16.1 16.2 16.3 16.4

H. Feussner Definition . . . . . . . . . . . . . . . . Technische Durchführung . . . . . . . Diagnostisches Spektrum . . . . . . . Komplikationen, Fehler und Gefahren

13.1 13.2 13.3

14

14.1 14.2 14.3

. 158 . 159 . . . . . . .

160 162 163 164 164 165 165

18.1 18.2 18.3 18.4

20

17

17.1 17.2

. . . . .

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168 168 170 170 171

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176 176 178 183

204 210

214 215 217 220 220 222

. 222

Laparoskopische und roboterassistierte Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

20.2 20.3

F. Köckerling, C. Schug-Paß Limitierungen der laparoskopischen Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 Präparatebergung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Laparoskopische Tumoroperationen . . . . . . . . . 227

21

Transplantation und Onkologie . . . . . . . . . . 233

20.1

21.1

. . . .

. . . . . .

202 202 203

21.2 21.3

Molekulare Diagnostik und ResponsePrädiktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

21.4

T. Winder , H.-J. Lenz Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Fluoropyrimidine: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion . . . . . . . . . . . . . . . . 188

21.5 21.6

W. O. Bechstein, C. Mönch Inzidenz von Krebserkrankungen bei Organtransplantierten . . . . . . . . . . . . . . . . Übertragung von Krebs durch das transplantierte Organ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronische Immunsuppression und De-novo-Malignomentwicklung . . . . . . . . . . Risikogruppen für die Malignomentwicklung nach Organtransplantation . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung primärer Malignome nach Organtransplantation . . . . . . Behandlung von De-novo-Malignomen nach Organtransplantation . . . . . . . . . . . . .

. 234 . 234 . 235 . 235 . 236 . 237

IX Inhaltsverzeichnis

21.7

Organtransplantation nach anamnestisch bekannter Krebserkrankung . . . . . . . . . . . . . . 237

22

Präoperative Risikoabschätzung . . . . . . . . . 241

22.5 22.6 22.7

H. Bartels Methoden der präoperativen Risikoabschätzung Operationsbezogenes Risiko . . . . . . . . . . . Patientenbezogenes Risiko . . . . . . . . . . . . Umfang und Spektrum obligater Voruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Vorbehandlung . . . . . . . . . . . Risikoanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

22.1 22.2 22.3 22.4

. . 242 . . 242 . . 243 . . . .

. . . .

S. Fruehauf, A. Radujkovic, J. Topaly, W.J. Zeller Historische Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie und Apoptose . . . . . . . . . . . . Wachstumskinetik von Tumoren . . . . . . . . . . . Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kombinationschemotherapie, Interaktionen in der Chemotherapie, chemotherapeutische Begriffe . . 23.6 Nebenwirkungen der Chemotherapie . . . . . . . . 23.7 Grundlagen der Hormontherapie maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23.8 Neue Therapiestrategien . . . . . . . . . . . . . . . . 23.9 Praktische Durchführung der Chemotherapie . . . 23.10 Aktuelle Chemotherapie- und Hormontherapiestrategien viszeraler Tumoren . . . . . . . . . . . . 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5

24

244 246 247 247

250 251 252 253 255 255 257 258 258 260

24.1 24.2 24.3 24.4

F. Lordick Wachstumsfaktor-Rezeptoren . . . . . . . . . . . Tumorangiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezifische biologisch zielgerichtete Wirkstoffe Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

25.1 25.2 25.3 25.4

C. Peschel Prinzipien der Tumorimmunlogie . Immuntherapie von Tumoren . . . Monoklonale Antikörper . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . .

26

26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7

. . . .

27

Partikeltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

27.1 27.2

A. Jensen, M. Münter, J. Debus Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 Klinische Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . 307

28

28.1 28.2 28.3 28.4

29

29.1

Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 . . . .

26.8 Akute Nebenwirkungen und Spätreaktionen . . . . 297 26.9 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 26.10 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

266 268 271 273

29.2

. . . .

. . . .

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278 280 282 282

Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie . . . . . . . 285 H. Geinitz, B. Röper, M. Molls Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physikalische, technische und biologische Grundlagen der Strahlentherapie . . . . . . . . . . Grundlagen der Kombination von Strahlen- und Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie und biologisch zielgerichtete Therapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ablauf der Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie in kurativer Intention . . . . . . . . . . Strahlentherapie in palliativer Intention . . . . . . .

286 287 289 290 291 294 296

P. Wust, B. Rau, P. M. Schlag Grundlagen . . . . . . . . . . . . . Methoden der Hyperthermie . . . Klinische Ergebnisse . . . . . . . . Indikationsspektrum und Ausblick

. . . .

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320 322 327 330

Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren . . . . . . . . . . . . . . 333 U. Haberkorn Unspezifische Therapie – selektive interne Radiotherapie (SIRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Spezifische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

30

Interventionelle Radiologie . . . . . . . . . . . . 341

30.1 30.2 30.3 30.4

G. M. Richter Leber . . . . . . . . . Lunge . . . . . . . . . Niere . . . . . . . . . Spezialindikationen .

31

31.1 31.2 31.3 31.4 31.5

. . . .

Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie . . 319

32

32.1 32.2 32.3 32.4 32.5 32.6 32.7

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. . . .

342 349 350 351

Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 S. Groth, T. Rösch Dilatation und Bougierung . . . . . . . . . Endoskopische Hämostase . . . . . . . . . Kurative endoskopische Tumortherapie . . Endoskopische Tumorpalliation im oberen Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . Verschiedene Verfahren . . . . . . . . . . .

. . . . . 354 . . . . . 355 . . . . . 357 . . . . . 362 . . . . . 363

Enterale und parenterale Ernährung in der Viszeralchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . 371 U. Zech, P.P. Nawroth, T. Schilling Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genese der Mangelernährung bei Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erfassung des Ernährungszustandes . . . . . . . Postaggressionssyndrom/Postaggressionsstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunonutrition . . . . . . . . . . . . . . . . . . Praxis der perioperativen Ernährung . . . . . . Klinische und laborchemische Überwachung der künstlichen Ernährung . . . . . . . . . . . .

. . 372 . . 372 . . 373 . . 375 . . 376 . . 378 . . 383

X

Inhaltsverzeichnis

33 33.1 33.2 33.3 33.4

34

Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

38

P. Herschbach, P. Henningsen Das Fach Psychoonkologie und seine Anwendung Belastung und psychische Komorbidität von Krebspatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation für Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . Psychoonkologische Behandlung . . . . . . . . . .

38.1 38.2 38.3 38.4 38.5

388 388 390 392

Erfassung der Lebensqualität in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397

34.3 34.4

M. Bullinger, A. Mehnert, C. Bergelt Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kriterien zur Beurteilung von Lebensqualitätsinstrumenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verfügbare Messinstrumente . . . . . . . . . . Schlussbetrachtung . . . . . . . . . . . . . . .

35

Prinzipien der Statistik und Studienbiometrie

35.1 35.2 35.3

L. Edler, I. Burkholder Prinzipien der Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 Studienplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 Studienauswertung und Bericht . . . . . . . . . . . 420

34.1 34.2

. . . 398 . . . 399 . . . 400 . . . 404

36

Maligne Lungentumoren . . . . . . . . . . . . . . 425

36.8 36.9

L. Sunder-Plassmann, C. Schumann Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Strategie . . . . . . . . . . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative chirurgische Komplikationen . Ergebnisse der chirurgischen Therapie und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation und Operabilität beim kleinzelligen Bronchialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . Mediastinaltumoren . . . . . . . . . . . . . . .

37

Lungenmetastasen

36.1 36.2 36.3 36.4 36.5 36.6 36.7

37.1 37.2 37.3 37.4 37.5 37.6 37.7 37.8 37.9

. . . . .

. . . . .

. . . . .

426 428 430 432 446

. . . 448 . . . 449 . . . 450 . . . 450

. . . . . . . . . . . . . . . . . 457

H. Dienemann, J. Pfannschmidt Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . Notwendige Diagnostik und Staging . . . . . . . Operative Therapie, Strategie . . . . . . . . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative KompIikationsmöglichkeiten . . . Neoadjuvante, additive bzw. adjuvante Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. R. Siewert, H. J. Stein, F. Lordick Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre . . . . Adenokarzinom der Speiseröhre (»Barrett-Karzinom«) . . . . . . . . . . . . . . . . 38.6 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . 38.7 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . 38.8 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . 38.9 Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie 38.10 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . .

39

409

IV Spezieller Teil: Therapieentscheidungen und therapeutisches Vorgehen

. . . . . .

458 459 459 464 465 468

. 470 . 471 . 471

Ösophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 473 . . . .

. . . .

474 480 481 484

. . . . . . .

. . . . . . .

491 497 497 499 502 504 505

Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AEG-Karzinom), sog. Kardiakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509

39.1 39.2 39.3 39.4 39.5 39.6

J.R. Siewert, H. J. Stein Definitionen . . . . . . . . . . . . . Klassifikation . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie und Tumorbiologie UICC-Klassifikation . . . . . . . . . Therapeutische Konsequenzen . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . .

40

Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

K. Ott, A. Sendler, A. Tannapfel, F. Lordick, J. R. Siewert Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morbidität und Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante Therapie bzw. adjuvante und palliative Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . 40.10 Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 40.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40.1 40.2 40.3 40.4 40.5 40.6 40.7 40.8 40.9

41

522 534 534 537 538 542 550 551 551 555 556 557

Pankreaskarzinom und periampulläre Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

J. Werner, M.W. Büchler Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinisches Symptomatologie . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Komplikationen . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie und neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . 41.9 Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.10 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.11 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.1 41.2 41.3 41.4 41.5 41.6 41.7 41.8

510 510 511 513 514 516

. . . . . . .

. . . . . . .

564 569 569 572 573 573 582

. . . .

. . . .

583 584 584 585

XI Inhaltsverzeichnis

42

Neuroendokrines Pankreaskarzinom . . . . . . 587

42.1 42.2 42.3 42.4 42.5

V. Fendrich, D. Bartsch Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne funktionelle NPT . . . . . . . . . . . . . . Nichtfunktionelle maligne NPT . . . . . . . . . . . Behandlungsalternativen bei metastasierten NPT Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43

. 588 . 589 . 590 592 . 593

Chirurgische Therapie primärer maligner Lebertumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

43.1 43.2 43.3 43.4 43.5 43.6 43.7 43.8 43.9 43.10

A. Thelen, C. Benckert, S. Jonas Grundlagenwissen . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele und Indikations-stellung . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . Neoadjuvante und adjuvante Therapierinzipien Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639

. . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

596 607 607 612 622 626 631 633 634 635

45.17 45.18 45.19 45.20

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stellenwert der systemischen Chemotherapie . Stellenwert der Strahlentherapie . . . . . . . . . Stellenwert der photodynamischen Therapie . .

46

Maligne Dünndarmtumoren . . . . . . . . . . . . 681

B.L.D.M. Brücher 46.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . 46.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . 46.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . 46.5 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . 46.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . 46.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . 46.8 Intra- und postoperative Komplikationen . . . . 46.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . 46.10 Neoadjuvante, additive und adjuvante Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . 46.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . 46.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47

44.1 44.2 44.3 44.4 44.5 44.6 44.7 44.8 44.9

45

C.T. Germer, U. Steger Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik, Diagnostik und Staging Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . Chirurgische Strategie, Verfahrenswahl und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operationstechnik, Komplikationen und postoperative Behandlung . . . . . . . . . . Neoadjuvante und adjuvante Therapie . . . . . Alternative Behandlungsverfahren . . . . . . . . Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlung zur Nachsorge . . . . . . . . . . . .

. . 640 . . 642 . . 644 . . 644 . . . . .

. . . . .

Chirurgische Therapie von Karzinomen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655

R.S. Croner, T. Meyer, W. Hohenberger Histologische Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Anatomie der Gallenwege . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation der Tumorlokalisation . . . . . . . . . Pathologisches Staging und Grading . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopie und Exploration . . . . . . . . . . . . Präoperative Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie des Gallenblasenkarzinoms Chirurgische Therapie des extrahepatischen Gallenwegskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . 45.15 Operationstechnische Aspekte der Chirurgie extrahepatischer Gallenwegskarzinome . . . . . . . 45.16 Palliative Verfahren zur Gallenwegsdrainage . . . . 45.1 45.2 45.3 45.4 45.5 45.6 45.7 45.8 45.9 45.10 45.11 45.12 45.13 45.14

649 650 650 651 651

657 657 658 660 660 662 662 662 664 664 668 668 669 670 673 674

. . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

675 676 676 677

682 685 686 687 687 688 688 688 688

. . 689 . . 690 . . 690

Kolonkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693

J.-P. Ritz, H.J. Buhr 47.1 Grundlagenwissen . . . . . . . . . . . . . . 47.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . 47.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47.4 Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl 47.5 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . 47.6 Postoperativer Verlauf . . . . . . . . . . . . 47.7 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47.8 Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . 47.9 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47.10 Kolonkarzinomrezidiv . . . . . . . . . . . .

48

. . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

. . . . . . . . . .

694 698 699 701 702 708 710 710 710 711

Rektumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713

S. Willis, V. Schumpelick 48.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . 48.2 Klinische Symptomatologie . . . . . . . . 48.3 Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . 48.4 Therapieziele und Indikationsstellung . . 48.5 Resektionsstrategien . . . . . . . . . . . . 48.6 Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . 48.7 Postoperative Behandlung . . . . . . . . 48.8 Intra- und postoperative Komplikationen 48.9 Ergebnisse der chirurgischen Therapie und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . 48.10 Adjuvante und neoadjuvante Therapie . 48.11 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

714 716 716 717 719 725 728 728

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

729 730 731 732

49

Analkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735

49.1 49.2 49.3 49.4 49.5 49.6

F. Zimmermann, Ch. Tympner Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . Therapiestrategie . . . . . . . . . . . . . . . Radio- und Radiochemotherapie . . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

736 739 739 741 742 745

XII Inhaltsverzeichnis

756 757

55.1 55.2 55.3 55.4 55.5 55.6 55.7 55.8 55.9 55.10 55.11 55.12

A. Kühnl, H.-H. Eckstein Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . Intra- und postoperative Komplikationen . . . . Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . .

763

56

Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887

766

56.1 56.2 56.3 56.4 56.5 56.6 56.7 56.8 56.9 56.10

50

Malignes Melanom des Viszerum (Primärtumor und Metastasen) . . . . . . . . . . 753

50.3 50.4 50.5

. . . . . .

Gefäßchirurgie im Rahmen der Onkologie . . . 863

Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . Intra- und postoperative Komplikationen . . . . Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . . Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . .

50.1 50.2

. . . . . .

55

49.7 49.8 49.9 49.10 49.11 49.12

C. Garbe, J. Göhl Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung von primären Melanomen in extrakutanen und viszeralen Lokalisationen . . . Behandlung lokoregionärer Metastasierung . . . . Indikationsstellungen in der Behandlung des viszeral metastasierten Melanoms (Stadium IV) Behandlung von Patienten mit verschiedenen Metastasenlokalisationen . . . . . . . . . . . . . . .

745 745 746 746 747 748

754

51

Weichgewebssarkome . . . . . . . . . . . . . . . . 773

51.1 51.2 51.3 51.4 51.5 51.6 51.7 51.8 51.9

C. Kettelhack, S. Burock, P. M. Schlag Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der chirurgischen Therapie . . . . . . Komponenten multimodaler Therapien . . . . . Lokalisationsadaptierte Therapieentscheidung Metastasierte Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . .

52

Maligne Lymphome des Gastrointestinaltrakts 799

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

774 778 779 780 783 785 788 793 794

52.6 52.7

C. Peschel Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . Therapie gastrointestinaler Lymphome . . . . Therapie von gastrointestinalen Lymphomen im Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

Maligne viszerale Tumoren des Kindes . . . . . 813

53.1 53.2 53.3 53.4 53.5

D. von Schweinitz, H. Till Grundlagen . . . . . . . Neuroblastom . . . . . . Nierentumoren . . . . . Hepatoblastom . . . . . Pankreatoblastom . . .

54

Urogenitale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 841

54.1 54.2 54.3 54.4

M. Wirth, M. Fröhner Prostatatumoren . . Hodentumoren . . . Harnblasentumoren Nierentumoren . . .

52.1 52.2 52.3 52.4 52.5

. . . .

. . . .

. . . . .

. . . .

. . . . .

. . . .

. . . . .

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. . . .

. . . .

800 804 805 806

. . . 809 . . . 810 . . . 810

. . . . .

. . . .

. . . . .

. . . .

. . . . .

. . . .

815 816 824 833 836

843 848 852 857

. . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . .

M. Pölcher, B. Schmalfeldt, G. Florack, J. Kalff, W. Kuhn Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . . . Chirurgische Strategie und Verfahrenswahl . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Komplikationen . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der Chirurgie und adjuvanten Therapie Neoadjuvante, adjuvante und palliative Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56.11 Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . . . 56.12 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

865 866 867 869 870 873 877 877 879 882 883 883

888 890 890 892 893 894 898 898 898 899 900 901

57

Peritonealkarzinose . . . . . . . . . . . . . . . . . 903

57.1 57.2 57.3 57.4 57.5 57.6 57.7 57.8 57.9 57.10 57.11 57.12 57.13

G. Glockzin, H.J. Schlitt, P. Piso Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatologie . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele und Indikationsstellung . . . . . . Chirurgische Strategie . . . . . . . . . . . . . . . Operationstechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative Behandlung . . . . . . . . . . . . Intra- und postoperative Komplikationen . . . . Ergebnisse der chirurgischen Therapie . . . . . Neoadjuvante, adjuvante und additive Therapie Palliation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Empfehlungen zur Nachsorge . . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

904 904 904 905 906 907 908 909 909 910 911 911 911

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913

XIII

Autorenverzeichnis Angele, Martin K., Priv.-Doz. Dr. med.

Bruns, Christiane, Prof. Dr. med.

Debus, Jürgen, Univ.-Prof. Dr. med.

Chirurgische Klinik und Poliklinik H6 Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Radiologische Universitätsklinik Radioonkologie Universität Heidelberg In Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg

Bartels, Holger, Prof. Dr. med.

Büchler, Markus W., Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult.

Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Bartsch, Detlef, Univ.-Prof. Dr. med. Zentrum für Operative Medizin Universitätsklinikum Marburg Baldinger Straße 35043 Marburg

Bechstein, Wolf, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik für Allgemein- u. Gefäßchirurgie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt/M.

Becker, Nikolaus, Univ.-Prof. Dr. med. DKFZ, Abteilung Epidemiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Beiglböck, Astrid, Dr. med. Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 350 69120 Heidelberg

Bergelt, Corinna, Dr. phil. UKE Hamburg, Zentrum für Psychosoziale Medizin Institut und Poliklinik für Medizinische Psychologie Martinistraße 52 20246 Hamburg

Bläker, H., Priv.-Doz. Dr. med. Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220 69120 Heidelberg

Brücher, Björn, F.A.C.S., Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen

Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Buhr, Heinz, Univ.-Prof. Dr. med.

Dienemann, Hendrik, Univ.- Prof. Dr. med. Thorax Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg Amalienstraße 5 69126 Heidelberg

Chirurgische Klinik und Poliklinik Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Bullinger, Monika, Dipl. Psych. Prof. Dr. phil.

Eckstein, Hans-Henning, Univ.-Prof. med.

Ebert, Matthias, Prof. Dr. med.

UKE Hamburg, Zentrum für Psychosoziale Medizin Institut und Poliklinik für Medizinische Psychologie Martinistraße 52 20246 Hamburg

Klinik für Gefäßchirurgie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Burian, Maria, Dr. med.

Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ Abteilung Biostatistk - C060 Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Medizinische Klinik/Interdiszipl. Endoskopiezentrum Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Burkholder, Iris, Dr. rer. nat. StaBiL Statistische und Biometrische Lösungen Pistorstraße 7 66482 Zweibrücken

Edler, Lutz, Dr. rer nat.

Eichhorn, Martin, Dr. med. Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München Marchioninistraße 15 81337 München

Fendrich, Volker, Dr. med.

Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Klinik für Viszeral-Thorax-und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Marburg Baldinger Straße 35033 Marburg

Croner, Roland, Dr. rer. nat.

Feussner, Hubertus, Prof. Dr. med.

Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg Krankenhausstraße 12 91054 Erlangen

Chirurgische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Conrad, Claudius, Dr. med.

Florack, Gerd, Prof. Dr. med. Fuchsbichl 5 82057 Icking

XIV

Autorenverzeichnis

Fruehauf, Stefan, Prof. Dr. med.

Henningsen, Peter, Univ.-Prof. Dr. med.

Kalff, Jörg, Prof. Dr. med.

Zentrum für Tumordiagnostik und -therapie Paracelsus-Klinik Am Natruper Holz 69 49076 Osnabrück

Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin Klinikum rechts der Isar der TU München Langerstraße 3 81675 München

Chirurgische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn

Garbe, Claus, Univ.-Prof. Dr. med. Sektionsleitung Dermatologische Onkologie Unversitätsklinikum Tübingen Liebermeisterstraße 25 72076 Tübingen

Gebert, J., Dr. rer. nat. Pathologisches Institut, Abt. für angewandte Tumorbiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg

Geinitz, Hans, Dr. med. Klinik für Strahlentherapie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Germer, Christoph, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie Universitätsklinikum Würzburg Oberdürrbacher Straße 6 97080 Würzburg

Ghadimi, Michael B., Prof. Dr. med. Klinik u. Poliklinik für Allgemeinchirurgie Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37099 Göttingen

Glockzin, Gabriel, Dr. med. Klinik und Poliklinik für Chirurgie Klinikum der Universität Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11 93053 Regensburg

Grenacher, Lars, Prof. Dr. med. Radiologische Klinik, Abt. Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Haberkorn, Uwe, Univ.-Prof. Dr. med. Radiologische Universitätsklinik Abt. Nuklearmedizin Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg

Kauczor, Hans-Ullrich, Prof. Dr. med. Herrmann, Ken, Dr. med. Klinik für Nuklearmedizin Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Radiologische Klinik, Abt. Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Herschbach, Prof. Dr. med.

Kemper, Robert, Dr. med.

Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin Klinikum rechts der Isar der TU München Langerstraße 3 81675 München

Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Straße 40 37099 Göttingen

Hohenberger, Werner, Prof. Dr. med. Dr. h.c.

Pathologisches Institut, Abt. für angewandte Tumorbiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg

Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg Krankenhausstraße 12 91054 Erlangen

Jäger, Dirk, Prof. Dr. med. Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 350 69120 Heidelberg

Jauch, K.-W., Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik und Poliklinik H6 Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Jensen, Alexandra, Dr. med. Radiologische Universitätsklinik Radioonkologie Universität Heidelberg In Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg

Jonas, Stefan, Dr. med. Chirurgische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum In der Schornau 23–25 44892 Bochum

Kloor, Mathias, Dr. med.

Köckerling, Ferdinand, Prof. Dr. med. Allgemein- Viszeral- undGefäßchirurgie Vivantes Klinikum Spandau Neue Bergstraße 6 13585 Berlin

Krause, Bernd, Prof. Dr. med. Klinik für Nuklearmedizin Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Kuhn, Walther, Univ.-Prof. Dr. med. Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn

Kühnl, Andreas, Dr. med. Klinik für Gefäßchirurgie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Lenz, Heinz-Josef, M.D., Prof. USC/ Norris Colorectal Center 1441 Eastlake Avenue 90033-1048 Los Angeles, CA USA

Jonas, Sven, Univ.-Prof. Dr. med.

Lordick, Florian, Prof. Dr. med.

Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstraße 20 04103 Leipzig

Medizinische Klinik III, Hämatologie und Onkologie Klinikum Braunschweig Celler Straße 38 38114 Braunschweig

XV Autorenverzeichnis

Mehnert, Anja, Dr. phil.

Pfisterer, Achim, Dr. med.

Schirmacher, Peter, Univ.-Prof. Dr. med.

UKE Hamburg, Zentrum für Psychosoziale Medizin Institut und Poliklinik für Medizinische Psychologie Martinistraße 52 20246 Hamburg

Medizinische Onkologie HELIOS Schloßbergklinik Oberstaufen GmbH Schloßstraße 27–29 87534 Oberstaufen

Pathologisches Institut Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220 69120 Heidelberg

Meyer, Thomas, Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik I Klinikum Ansbach Escherichstraße 1 91522 Ansbach

Meyer zum Büschenfelde, C., Priv.-Doz. Dr. med. III. Medizinische Klink Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Molls, Michael, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Nawroth, Peter P., Univ.-Prof. Dr. med. I. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Niess, Hanno, Dr. med. Chirurgische Klinik und Poliklinik G5 Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Ott, Katja, Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Peschel, Christian, Univ.-Prof. Dr. med. III. Medizinische Klink Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Pfannschmidt, Joachim, Priv.-Doz. Dr. med. Thorax Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg Amalienstraße 5 69126 Heidelberg

Piso, Pompiliu, Prof. Dr. med.

Schlag, Peter M., Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c.

Klinik und Poliklinik für Chirurgie Klinikum der Universität Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11 93053 Regensburg

Forschungszentrum der Charité CCCC Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin

Pölcher, Martin, Dr. med.

Schlitt, Hans J., Prof. Dr.med.

Zentrum für Geburtshilfe und Frauenheilkunde Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonn

Klinik und Poliklinik für Chirurgie Klinikum der Universität Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11 93053 Regensburg

Schmalfeldt, Barbara, Prof. Dr. med. Radujkovic, Aleksandar, Dr. med. V. Medizinische Klinik, Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Rau, Beate, Prof. Dr. med. Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Charité Campus Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin

Richter, Götz, Prof. Dr. med. Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Katharinenhospital Kriegsbergstraße 60 70174 Stuttgart

Frauenklinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Schug-Paß, C., Dr. med. Allgemein- Viszeral- und Gefäßchirurgie Vivantes Klinikum Spandau Neue Bergstraße 6 13585 Berlin

Schulze-Bergkamen, Henning, Priv.-Doz. Dr. med. Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Abteilung für medizinische Onkologie Im Neuenheimer Feld 450 69120 Heidelberg

Schumann, Christian, OA Dr. med. Röper, Barbara, Priv.-Doz. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

Rösch, Thomas, Univ.-Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Interdisziplinäre Endoskopie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm

Schumpelick, Volker, Univ.-Prof. Dr. med. Chirurgische Klinik und Poliklinik Medizinische Fakultät der RWTH Pauwelstraße 30 52057 Aachen

Schilling, Tobias, Priv.-Doz. Dr. med.

Schwaiger, Markus, Univ.-Prof. Dr. med.

I. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Klinik für Nuklearmedizin Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Straße 22 81675 München

XVI

Autorenverzeichnis

Seeliger, Hendrik, Dr. med.

Tympner, Ch., Dr. med.

Wirth, Manfred, Prof. Dr. med. Dr. h.c.

Chirurgische Klinik und Poliklinik H 21 Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Institut für Pathologie Klinikum Großhadern der LMU München Marchioninistraße 15 81337 München

Urologische Klinik Technische Universität Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Sendler, Andreas, Univ.-Prof. Dr. med.

Vogelsang, Holger E., Priv.-Doz. Dr. med.

Wittekind, Christian, Univ.-Prof. Dr. med.

CA der Chirurgischen Klinik Klinikum Garmisch-Partenkirchen GmbH Auenstraße 82467 Garmisch-Partenkirchen

Institut für Pathologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstraße 26 04103 Leipzig

Siewert, Jörg Rüdiger, Prof. Dr. med. Dr. h.c.

von Knebel-Doeberitz, Magnus, Prof. Dr. med.

Wust, P., Prof. Dr. med

Leitender Ärztlicher Direktor und Vorstandsvorsitzender Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 672 69120 Heidelberg

Pathologisches Institut, Abt. für angewandte Tumorbiologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 220/221 69120 Heidelberg

Steger, Ulrich, Priv.-Doz. Dr. med.

von Schweinitz, Dietrich, Univ.-Prof. Dr. med.

Direktor der Chirurgischen Klinik Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Hölkeskampring 40 44625 Herne

Klinik für Strahlenheilkunde Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow Klinikum, Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Yahagi, Naohisa, M.D., Ph.D. Oberarzt der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie Universitätsklinikum Würzburg Oberdürrbacherstraße 6 97080 Würzburg

Haunersches Kinderspital der Ludwig-Maximilians Universität München Lindwurmstraße 4 80337 München

Stein, Hubert, Univ.-Prof. Dr. med.

Weitz, Jürgen, MSc, Prof. Dr. med.

Chirurgische Klinik Klinikum Nürnberg-Nord Ernst-Nathan-Straße 1/Haus 20 90419 Nürnberg

Chirurgische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Sunder-Plassmann, Ludger, Univ.-Prof. em. Dr. med.

Werner, Martin, Univ.-Prof. Dr. med.

Chirurgische Klinik, Klinikum Bogenhausen Städtisches Klinikum München GmbH Englschalkinger Straße 77 81925 München

Abt. Allg. Pathologie und Pathologische Anatomie Universitätsklinikumsklinikum Freiburg Hugstetter Straße 75 79106 Freiburg

Tannapfel, Andrea, Prof. Dr. med.

Werner, Jens, MBA, Prof. Dr. med.

Institut für Pathologie Ruhr-Universität Bochum am BG-Universitätsklinikum Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp Platz 1 44789 Bochum

Klinik für Allgemeine, Viszeral- und Transplantationschirurgie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Till, Holger, Prof. Dr. med.

Willis, Stefan, Prof. Dr. med.

Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Universität Leipzig Oststraße 21/25 04317 Leipzig

Chirurgische Klinik A, Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Unfallchirurgie Klinikum der Stadt Ludwigshafen Bremserstraße 79 67063 Ludwigshafen

Topaly, Julian, Dr. med. Zentrum für Tumordiagnostik und -therapie Paracelsus-Klinik Am Natruper Holz 69 49076 Osnabrück

Winder, Thomas, Dr. med. USC/ Norris Colorectal Center Keck School of Medicine 1441 Eastlake Avenue Los Angeles, CA 90033-1048 USA

Director, Department of Gastroenterology and Endoscopy Unit Toranomon Hospital, Federation of National Public Service Personell Mutual Aid Associations 2-2-2 Toranomon, Minato-ku Tokyo, 105-8470 Japan

Zech, Ulrike, Dr. med. I. Medizinische Klinik, Endokrinologie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

Zeller, W. J., Prof. Dr. med. Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Zimmermann, Frank, Prof. Dr. med. Institut für Radioonkologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 04031 Basel Schweiz

I Allgemeine Onkologie: Grundlagen 1

Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

–3

M. Werner

2

Präkanzerosen und molekulare Marker

– 13

A. Tannapfel

3

Tumorklassifikationen

– 19

C. Wittekind

4

Epidemiologie bösartiger Neubildungen

– 31

N. Becker

5

Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts – 49 M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz, J. Gebert

6

Genetische Aberration, Genexpressionprofile und Epigenetik – 67 R. Kemper, B.M. Ghadimi

7

Tumorangiogenese

– 77

H. Nieß, C. Conrad, H. Seeliger, M.K. Angele, M.E. Eichhorn, K.-W. Jauch, C.J. Bruns

8

Wachstumssignale und Apoptose H. Schulze-Bergkamen

9

Immunkontrolle D. Jäger, S. Meuer

– 97

– 87

1 1 Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie M. Werner

1.1

Einleitung

–4

1.2

Nomenklatur und Tumorklassifikation

1.2.1 Gutartige (benigne) Tumoren – 4 1.2.2 Bösartige (maligne) Tumoren – 5

1.3

Tumorentstehung

1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4

Mehrschritttheorie der Karzinogenese – 8 Chemische Karzinogenese – 8 Virale und bakterielle Tumorgenese – 8 Strahlenbedingte Tumorgenese – 8

1.4

Tumorausbreitung

1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4

Klonale Zellvermehrung – 9 Proliferation – Zelltod – 9 Invasives Wachstum – 9 Metastasierung – 10

1.5

Tumorgenetik

– 10

1.5.1 Aneuploidie – 10 1.5.2 Tumorgene – 10 Literatur

– 12

–8

–9

–4

4

1

Kapitel 1 · Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

> Ein Tumor ist eine abnorm vergrößerte Gewebemasse, in der sich die Zellen unkontrolliert vermehren. Diese Gewebsneubildung unterscheidet sich durch die autonome und irreversibel gestörte Proliferation bzw. verlängerte Lebensdauer der Tumorzellen (Neoplasie) von der physiologischen Geweberegeneration und der pathologischen Gewebereparation. Eine Neoplasie kann sich in allen Organen oder Geweben entwickeln, wobei die Ursache in Abhängigkeit von der Lokalisation und dem Ursprungsgewebe vielfältig und zum Teil unklar sind. Auch die Eigenschaften der Tumoren (z. B. Metastasierungspotenz) können sehr unterschiedlich sein.

1.1

1.2

Nomenklatur und Tumorklassifikation

Die meisten Tumoren im Magen-Darm-Trakt sind epithelialen Ursprungs. Weichgewebstumoren und Lymphome kommen weniger häufig vor, Melanome sind eine Rarität. Nach ihrem klinischen Verhalten (Dignität) werden Tumoren in gutartige (benigne) und bösartige (maligne) Neoplasien eingeteilt. Im klinischen Alltag erfolgt die Dignitätsbestimmung mit Hilfe einer histologischen Begutachtung gefärbter Gewebeschnitte von Tumorproben durch einen entsprechend ausgebildeten Arzt (Facharzt für Pathologie).

Einleitung

Alle Neoplasien zeigen einen komplexen Aufbau aus zwei miteinander durchmischten Komponenten: 4 Tumorzellen 4 Begleitendes Bindegewebe Das Bindegewebe umgibt die Tumorzellen und enthält Gefäße zu ihrer Ernährung, aber auch Fibroblasten, Makrophagen und weitere Entzündungszellen. Die Interaktion zwischen der Tumorzelle und dem direkt umgebenden Bindegewebe ist für das Überleben der Tumorzellen entscheidend. Einige moderne Tumortherapien zielen auf die bindegewebige Komponente (z. B. Angiogenese-Hemmer). Cave Tumoren zeigen einen heterogenen Aufbau und sind in verschiedenen Arealen phänotypisch und genotypisch uneinheitlich. Dieses Phänomen muss bei der präoperativen Diagnostik an kleinen Biopsien berücksichtigt werden (. Abb. 1.1).

. Abb. 1.1. Tumorheterogenität in endoskopischen Biopsien aus einem ulzerierten Tumor im Magen. Acht Biopsiestückchen wurden zur histologischen Untersuchung eingesandt und routinemäßig in

1.2.1 Gutartige (benigne) Tumoren In der Regel wachsen gutartige Tumoren langsam (Monate, Jahre). Gegen das umliegende Gewebe sind sie zumeist gut abgrenzbar. Ihre Ausbreitung erfolgt lokal verdrängend mit Kompression und Druckatrophie des umgebenden Normalgewebes. In den Hohlorganen des Magen-Darm-Traktes wachsen die benignen Tumoren meistens in das Lumen hinein (exophytisches Wachstum). Derart wachsende Tumoren werden in der Endoskopie oft als »Polypen« bezeichnet (7 Kap. 11), wobei auch rein entzündliche Veränderungen ein ähnliches Bild zeigen können und erst eine histologische Gewebeuntersuchung klärt, ob tatsächlich ein Tumor vorliegt. Um benigne Tumoren solider Organe ist häufig eine fibröse Kapsel ausgebildet, wodurch ihre chirurgische Ausschälung erleichtert wird. Definitionsgemäß metastasieren gutartige Tumoren nicht. Histologisch bestehen sie aus zumeist hochdifferenzierten, gleichartigen Zellen und ähneln dem Ursprungsgewebe. Chromosomale Aberrationen sind selten, Mutationen betreffen eher einzelne Gene.

HE-gefärbten Serienschnitten aufgearbeitet (links). Nur eines dieser Stückchen zeigt fokal (Kreis, rechts) ein Tumorinfiltrat. Die anderen Biopsate enthalten reaktive, nicht-neoplastische Magenmukosa

1

5 1.2 · Nomenklatur und Tumorklassifikation

1.2.2 Bösartige (maligne) Tumoren Wichtigstes Kennzeichen der malignen Tumoren ist ihr invasives Wachstum, wodurch umgebendes Normalgewebe zerstört wird. Diese Tumoren wachsen häufig rasch (Wochen, wenige Monate). Sie durchbrechen anatomische Grenzen und infiltrieren benachbarte Organe. Ungünstig ist eine Penetration des viszeralen Peritoneums, da hierdurch die Gefahr einer peritonealen Aussaat (Pleurakarzinose) ansteigt. In Lymphspalten oder Venen eingebrochene Tumorzellen können entlang der Gefäßverläufe verschleppt werden und sich in Lymphknoten und fernen Organen absiedeln (Metastasierung). Histologisch finden sich abnorme, deutlich veränderte Zellen, die wenige Ähnlichkeiten mit dem Ausgangsgewebe zeigen. Neben dem invasiven, das normale Gewebe destruierenden Wachstum sind diagnostisch wichtige Eigenschaften der einzelnen Tumorzelle ihre Zell- und Kernpleomorphie, die Kernhyperchromasie, vergrößerte Zellkerne oder (aty-

pische) Mitosen. Grobe Veränderungen des Karyotyps und Genmutationen sind häufig.

Grad der Tumordifferenzierung Die Graduierung maligner Tumoren ist prognostisch relevant, da sie mit der Wachstumsgeschwindigkeit und Metastasierungspotenz einer Neoplasie korreliert.

Die Tumoren werden in vier verschiedene Grade eingeteilt (. Abb. 1.2). Dabei wird beurteilt, inwieweit eine Ähnlichkeit mit dem Ursprungsgewebe erkennbar ist. Das Ausmaß der Zellatypie sowie die Anzahl von Mitosen gehen auch in die Beurteilung ein: 4 Hochdifferenzierte Tumoren (G1) ähneln stark dem Ausgangsgewebe, und die Tumorzellen weisen geringe Atypien und wenig Mitosen auf.

a

b

c

d . Abb. 1.2a–d. Verschiedene histologische Tumortypen und Differenzierungsgrade. a Mäßig differenziertes (G2) verhornendes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. b hochdifferenziertes (G1) Adeno-

karzinom des Kolons. c Undifferenziertes (G4) Karzinom des Pankreas. d Gastrointestinaler Stromatumor

6

1

Kapitel 1 · Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

4 Mäßig differenzierte Tumoren (G2) liegen in ihren Eigenschaften zwischen G1 und G3. 4 Schlecht differenzierte Tumoren (G3) haben kaum noch Ähnlichkeiten zum Ursprungsgewebe, die Tumorzellen sind stark atypisch, und es finden sich reichliche Mitosen. 4 Undifferenzierte Tumoren (G4) weisen keine Differenzierung auf (. Abb. 1.2c). Für die klinische Praxis erweist es sich als sinnvoll, die malignen Tumoren in gut (G1 und G2) und schlecht (G3 und G4) differenzierte zu unterteilen. Gut differenzierte Tumoren haben prinzipiell eine bessere Prognose als schlecht differenzierte.

Tumorvorläuferläsionen Die häufigen Karzinome des Magen-Darm-Traktes entwickeln sich aus intraepithelialen Neoplasien. Vorläuferläsionen von Lymphomen oder Weichgewebstumoren sind nicht bekannt. Eine intraepitheliale Neoplasie (alter Begriff: Dysplasie) ist durch eine gestörte Architektur der Mukosa und Atypien der Epithelzellen gekennzeichnet. Sie kann endoskopisch als unauffällige, flache Mukosa imponieren oder einen polypösen Schleimhautknoten (Adenom) ausbilden. Zur besseren Abschätzung des Karzinomrisikos (7 Kap. 2) werden die intraepithelialen Neoplasien in zwei Grade unterteilt: 4 Niedriggradige intraepitheliale Neoplasie 4 Hochgradige intraepitheliale Neoplasie

adenom). Papillome wachsen als exophytische Tumoren in einer plattenepithelialen Mukosa (z. B. Ösophagus, Anus). Sie zeigen ein papillär aufgefaltetes Epithel über einem gefäßführenden Stroma, was dem Tumor eine zottige Oberfläche gibt. Maligne Epitheltumoren. Karzinome sind die häufigsten

malignen Tumoren des Magen-Darm-Traktes. Sie entstehen im Schleimhautepithel sowie in exokrinen und endokrinen Drüsen (7 Kap. 3). In Hohlorganen wachsen Karzinome exophytisch und zum Teil gut begrenzt oder eher diffus die Wand infiltrierend. Die Oberfläche ist häufig ulzeriert und mit Blut und Fibrin belegt (. Abb. 1.3a,b). In parenchymatösen Organen (Pankreas, Leber) bilden sich knotige, das umgebende Normalgewebe zerstörende Tumoren mit zentralen Nekrosen. Plattenepithelkarzinome. Diese Tumoren entstehen haupt-

sächlich in der plattenepithelialen Mukosa von Ösophagus oder Anus und zeigen histologisch noch eine plattenepitheliale Differenzierung, zum Teil mit Verhornung (. Abb. 1.2a). Es werden prognostisch günstigere gut differenzierte Plattenepithelkarzinome (G1, G2) u. a. durch eine deutlich erkennbare Verhornung von den schlechter differenzierten, häufig nicht verhornenden (G3 – G4) unterschieden. Adenokarzinome. Der im Magen-Darm-Trakt am häufigs-

Ein Carcinoma in situ ist eine fortgeschrittene intraepitheliale Neoplasie, die häufig von der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie nur schwer oder gar nicht abgrenzbar ist, so dass beide Begriffe auch synonym verwendet werden. Auch das Carcinoma in situ wächst wie die intraepitheliale Neoplasie an der Oberfläche von Schleimhäuten bzw. innerhalb präexistierender Drüsen auf einer intakten Basalmembran. Ein invasives Wachstum mit der Gefahr einer Metastasierung liegt demnach noch nicht vor.

Aus einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie entwickeln sich signifikant häufiger Karzinome (ca. 40–60% der Fälle) als aus einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie (ca. 5–20% der Fälle). Somit kann das Karzinomrisiko einer Tumorvorläuferläsion durch eine histologische Untersuchung abgeschätzt werden.

Epitheltumoren Benigne Epitheltumoren. Die häufigsten gutartigen Tumo-

ren im Magen-Darm-Trakt sind Adenome. Diese Tumoren gehen von der Mukosa überwiegend größerer Hohlorgane aus und imponieren endoskopisch als Polypen. Adenome bestehen histologisch aus verlängerten Drüsen mit unterschiedlichen Graden der intraepithelialen Neoplasie sowie einem begleitenden fibrovaskulären Stroma. Ein Zystadenom ist ein mit Flüssigkeit gefüllter Hohlraum, der von Drüsenepithel mit intraepithelialer Neoplasie ausgekleidet wird (z. B. Pankreas). Ein Adenom kann auch als solider Tumor in einem parenchymatösen Organ entstehen (z. B. Leberzell-

ten vorkommende maligne Karzinomsubtyp ist das drüsenbzw. schleimbildende Adenokarzinom. Es entsteht insbesondere im Kolorektum (. Abb. 1.2b) und Pankreas, gefolgt vom distalen Ösophagus, dem Magen, den ableitenden Gallenwege, der Papille und dem Dünndarm. Gut differenzierte (G1, G2) Tumoren bilden deutlich erkennbare tubuläre, papilläre oder azinäre Strukturen aus. Schlecht differenzierte (G3, G4) wachsen eher kribriform, solide oder auch einzelzellig (diffus). Muzinöse Karzinome bilden reichlich Schleim, den sie sezernieren. Bei den diffus wachsenden, im Magen häufigen Siegelringzellkarzinomen sammelt sich der Schleim im Zytoplasma an, wodurch der Zellkern flach an die Zellmembran gedrückt wird. Karzinosarkome als Mischtumoren mit einer epithelialen und mesenchymalen Komponente sind sehr selten. Cave Adenokarzinome sind häufig und entwickeln sich über eine intraepitheliale Neoplasie, die insbesondere im Kolorektum unter dem Bild eines Polypen als benignes Adenom vorliegt. Eine regelmäßige Tumorvorsorge mit endoskopisch-bioptischer Kontrolle und rechtzeitige Entfernung solcher Vorläuferläsionen verhindert die Karzinomentstehung.

Neuroendokrine Tumoren. Am häufigsten entstehen neuro-

endokrine Tumoren im Magen, Duodenum, Ileum und Pankreas. Das prognostisch günstigere Karzinoid wird von den sehr aggressiven klein- und großzelligen neuroendokrinen Karzinomen unterschieden.

1

7 1.2 · Nomenklatur und Tumorklassifikation

a

b

c

d . Abb. 1.3a–d. Makroskopische Aufnahmen (b,d) und histologische Wandquerschnitte (a,c) von Operationspräparaten zweier Rektumkarzinome. Ulzerierter Tumor (Pfeil) mit histologisch nach-

weisbarer Infiltration bis in das perimuskuläre Weichgewebe (a). Komplette Tumorregression nach neoadjuvanter Therapie (c,d)

Weichgewebstumoren

und potenziell maligne Varianten unterschieden. Zu den Weichgewebstumoren zählt auch das von der Serosa ausgehende Mesotheliom.

Benigne Weichgewebstumoren. Im Magen-Darm-Trakt

kommen eine Reihe gutartiger Weichgewebstumoren vor, insbesondere gastrointestinale Stromatumoren (aus Kajal-Zellen; . Abb. 1.2c), Leiomyome (aus glatten Muskelfasern), Lipome (aus Fettzellen), Angiome (aus Blut- oder Lymphgefäßen) oder Schwannome (aus schwannschen Zellen). Die Tumorzellen sind ausdifferenziert und ähneln dem Ursprungsgewebe. Maligne Weichgewebstumoren. Die seltenen Sarkome wer-

den wie die gutartigen Weichgewebstumoren nach der histogenetischen Herkunft benannt und in weitere Subtypen eingeteilt (z. B. Leiomyosarkom, Liposarkom, Angiosarkom, malignes Schwannom). Bei den am häufigsten im Magen entstehenden gastrointestinalen Stromatumoren werden maligne

Lymphome Der Magen-Darm-Trakt, insbesondere der Magen, ist der häufigste Sitz eines extranodalen, d. h. nicht primär im Lymphknoten entstandenen Non-Hodgkin-Lymphoms. Diese Tumoren entstehen aus Mukosa-assoziiertem lymphatischen Gewebe (MALT), das sich in der Folge chronischer Reizzustände oder Infektionen (z. B. Helicobacter pylori) in den Schleimhäuten der Hohlorgane ausbilden kann. Es kommen verschiedene Subtypen niedrigmaligner Lymphome aus reifen Lymphozyten und hochmaligner, blastärer Lymphome vor.

8

Kapitel 1 · Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

Cave

1

Ein Tumor muss bioptisch abgeklärt werden, da eine histopathologische Untersuchung die zuverlässigste Methode für die Unterscheidung benigner und maligner Tumoren ist. Die Klassifikation und Graduierung maligner Tumoren ist entscheidend für die Prognose und Therapie einer Tumorerkrankung.

1.3

Tumorentstehung

1.3.1 Mehrschritttheorie der Karzinogenese Den meisten Tumoren liegen Defekte in Schlüsselgenen zugrunde, die für die Funktion der normalen Abläufe in der Zelle wichtig sind. Ein Ausfall (»loss of function«) oder eine Steigerung (»gain of function«) der Funktion dieser Gene stört die komplexen Vorgänge soweit, dass sich die betroffene Zelle unkontrolliert vermehrt.

Die Schädigung von Schlüsselgenen des Zellstoffwechsels erfolgt in den ersten Schritten der Tumorentstehung (Initiierung) durch eine Einwirkung von Noxen. Initiierende Faktoren können chemische, physikalische oder belebte Noxen wie Viren und Bakterien sein. Auf die Initiation folgt die Tumorpromotion, während der sich zusätzliche genetische Veränderungen etablieren.

Chronisch-entzündliche Reize durch über die Nahrung aufgenommene Noxen oder Infektionen spielen gerade im Magen-Darm-Trakt eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung: durch den gesteigerten regenerativen oder reparativen Zellersatz wächst das Risiko einer DNA-Schädigung, und damit erhöht sich das Entartungsrisiko (7 Kap. 4). Wahrscheinlich benötigt der gesamte Prozess von der Initiierung, Transformation und Progression bis hin zum klinisch diagnostizierbaren Tumor Jahre oder Jahrzehnte.

1.3.2 Chemische Karzinogenese Über die Nahrung aufgenommene karzinogene Substanzen werden im Gastrointestinaltrakt nach metabolischer Aktivierung eines sog. Prokarzinogens, seltener auch direkt. Das von der Umwelt aufgenommene, zunächst biologisch inaktive Prokarzinogen wird durch körpereigene, aber auch bakterielle Enzyme in seine reaktive Form (Karzinogen) überführt. Aktivierte Karzinogene schädigen die DNA durch Alkylierung oder Änderung der Basenfolge. Dies führt zu einer fehlerhaften Transkription und in der Folge zu einer veränderten Funktion von Schlüsselgenen des Zellstoffwechsels, sodass die betroffenen Zellen zu Tumorzellen transformieren. Bereits im Magen werden über die Nahrung aufgenommene Prokarzinogene wie Nitrate und Nitride (z. B. Konser-

vierungsstoffe) von Bakterien zu karzinogenen Nitrosaminen konvertiert. Letztere fördern die Entstehung von Karzinomen, insbesondere im Magen und in der Leber. Gallenbestandteile fördern die Wirkung von Karzinogenen. Ein potentes Karzinogen für Leberzellen ist das Aflatoxin, ein Metabolit des Aspergillus flavus. Auch primär nichtkarzinogene Stoffe beeinflussen die biologische Potenz von Karzinogenen. So können durch eine veränderte Fettzufuhr die Darmflora in ihrer Zusammensetzung gestört und vermehrt Prokarzinogene konvertiert werden. Andererseits können Expositionszeiten verkürzt werden, in dem durch reichlich pflanzliche Nahrung Darmentleerungen gesteigert und Stuhlvolumina erhöht werden.

1.3.3 Virale und bakterielle Tumorgenese Für eine Reihe von DNA-Viren ist eine karzinogene Wirkung bekannt. Die virale DNA wird dabei in das Genom der befallenen Zelle integriert. In der Folge kommt es unter dem Einfluss der integrierten viralen DNA zu einer veränderten Expression wichtiger zellulärer Gene, wodurch das Zellwachstum stimuliert und die Funktion wichtiger Tumorsuppressorgene geschwächt wird. Zu den onkogenen Viren zählen humane Papillomviren (HPV), die mit Plattenepithelpapillomen und -karzinomen insbesondere des Anogenitalbereiches, aber auch des Ösophagus assoziiert sind. Ein kleiner Teil von Magenkarzinomen ist mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert. Eine bekannte Spätfolge einer Hepatitis-B-Virus-Infektion sind Leberzellkarzinome. Helicobacter pylori, der häufige Auslöser einer chronischen Gastritis, ist das erste von der WHO als Karzinogen eingestufte Bakterium. Die peroral aufgenommenen Erreger zeigen eine hohe Durchseuchung der Bevölkerung. Im Magen destruiert Helicobacter pylori durch eine direkte toxische Wirkung das Oberflächenepithel und indirekt als Effekt einer Immunreaktion die tieferen Drüsen der Mukosa, so dass eine Schleimhautatrophie entsteht. Cave Helicobacter pylori kann zu einer Atrophie der Magenschleimhaut führen. Über eine intraepitheliale Neoplasie ist die weitere Entwicklung eines Karzinoms möglich. Auch niedrigmalige (sog. MALT-)Lymphome können Folge einer Helicobacter-pylori-Gastritis sein.

1.3.4 Strahlenbedingte Tumorgenese Die strahlensensiblen Zellen des Gastrointestinaltraktes sind die Epithelien der Schleimhäute. Eine direkte Schädigung durch ionisierende Strahlen führt zu einer Strahlenkolitis. Im Gegensatz zu anderen Organen entstehen Tumoren jedoch selten. Neben gelegentlichen Magen- und Kolonkarzinomen treten lediglich Sarkome des Mesenteriums oder der Bauchwand mit einer Latenzzeit von 5–10 Jahren nach Bestrahlung auf.

9 1.4 · Tumorausbreitung

1.4

Tumorausbreitung

1.4.1 Klonale Zellvermehrung Ein Tumor entsteht aus einer, möglicherweise auch mehreren transformierten Zellen eines Gewebes. Diese Zellen haben einen Wachstumsvorteil gegenüber dem benachbarten Normalgewebe erlangt, der sie vermehrt proliferieren bzw. länger leben lässt. Klonales Zellwachstum beginnt bereits früh in der Karzinogenese. Schon die nichtinvasiven Tumorvorstufen von Karzinomen (intraepitheliale Neoplasie/Carcinoma in situ) weisen eine Vielzahl klonaler genetischer Aberrationen auf. Aufgrund der genomischen Instabilität von Tumorzellen können während der Zellteilung Subklone entstehen (Tumorheterogenität), die gegenüber dem ursprünglichen Tumorklon einen noch größeren Wachstumsvorteil haben. Andere Fähigkeiten der neoplastischen Zellen können auch gesteigert werden: Das invasive Wachstum, die Stimulation einer Gefäßbildung (Angiogenese) oder die Möglichkeit, in entfernte Organe abzusiedeln (Metastasierung).

1.4.2 Proliferation – Zelltod Die Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors korreliert mit der Anzahl sich teilender Zellen (Zellteilungsrate) und der Rate des Zellverlustes. Die Zellteilungsrate liegt bei besser differenzierten Tumoren zwischen 2 und 10%, in schlecht differenzierten Tumoren bei bis zu 30% der Zellen und mehr. Die Wachstumsfraktion eines Tumors (Anzahl der sich teilenden Zellen) kann durch Zählung der Mitosen oder immunhistochemisch, z. B. mit Hilfe von Antikörpern gegen das Ki67-Antigen bestimmt werden. Der Zellverlust in einem Tumor wird durch Apoptose, ischämische oder eventuell auch therapeutisch induzierte Zelluntergänge bzw. Nekrosen verursacht. Eine Tumorregression mit spontanen Nekrosen entwickelt sich bei einem Missverhältnis zwischen Tumormasse und Gefäßversorgung.

Durch eine Therapie (z. B. Chemo- oder Radiotherapie) werden Tumorzelluntergänge verursacht (. Abb. 1.3c,d). Eine direkte therapeutische Beeinflussung der ApoptoseSignalwege in Tumorzellen stellt eine neue Behandlungsoption dar.

1.4.3 Invasives Wachstum Lockerung der Zell-zu-Zell-Kontakte. Adhäsionsmoleküle

verbinden Zellen miteinander. Dabei handelt es sich um transmembrane Glykoproteine wie Integrine, Cadherine oder Catenine. Über Integrine haften Zellen auch an extrazellulären Matrixbestandteilen wie Laminin oder Fibrin. Die Invasion von Tumorzellen setzt zunächst eine gewisse Dissoziation, d. h. ein Herauslösen einzelner Zellen aus dem Verband he-

raus. Bei einer Vielzahl von Tumoren, auch des Magen-DarmTraktes führt eine verminderte Expression von Adhäsionsmolekülen zu einer Lockerung der Zell-zu-Zell-Kontakte. Die dadurch bedingte Zunahme der Zellbeweglichkeit (Motilität) ist die Voraussetzung für ein infiltratives Wachstum und die Metastasierung. Eine komplette Lösung der Zell-zu-Zell-Kontakte liegt beim diffusen Magenkarzinom (Siegelringzellkarzinom) vor. Zelladhäsionsmoleküle rücken zunehmend in den Fokus einer gezielten Tumortherapie. Proteolytische Aufspaltung der extrazellulären Matrix. So-

bald Tumorzellen die Zell-zu-Zell-Kontakte gelöst haben, müssen sie die Bestandteile des sie umgebenden Bindegewebes (extrazelluläre Matrix) auflockern bzw. durchbrechen, um in das umgebende Gewebe zu infiltrierten. Die Degradation der extrazellulären Matrix erfolgt durch eine Reihe von Enzymen, die von den Tumorzellen selbst sezerniert oder von Stromazellen produziert werden. Einige der wichtigsten Vertreter sind Kollagenasen, Stromelysine, Cathepsin D und Metalloproteinasen. Deren Gegenspieler sind Inhibitoren, die auch therapeutisch zur Modulation der proteolytischen Funktion von Tumoren eingesetzt werden können. Bildung tumoreigener Gefäße. Proliferierende Tumorzellen

bilden zunächst einen kleinen Knoten im Gewebe. Zur Versorgung der Tumorzellen reicht bis zu einer Größe von maximal 0,1 cm die Diffusion der benötigten Stoffe aus der Umgebung aus. Mit dem weiteren Anwachsen vergrößert sich jedoch die Diffusionsstrecke zu den zentral gelegenen Tumorabschnitten. Eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen kann dann nur mit neugebildeten, in den Tumor einwachsenden Gefäßen gewährleistet werden.

Die als Angiogenese bezeichnete Gefäßbildung ist entscheidend für das Überleben der Tumorzellen, insbesondere wenn sie rasch proliferieren. Die Angiogenese kann durch eine gezielte Therapie gehemmt werden (Angiogenesehemmer).

Spezifische Wachstumsfaktoren, die zum Teil auch von Tumorzellen sezerniert werden und auf Endothel mitogen wirken, stimulieren die Angiogenese. Zu den bekannten Angiogenese-fördernden Proteinen zählen der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (VEGF) und der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-α). Unter dem Einfluss dieser Faktoren können stimmulierte Endothelzellen mit Hilfe von Proteasen durch die Basalmembran der Gefäße in das benachbarte Gewebe aussprossen und kleine röhrenartige Strukturen bilden, die zu einem Kapillarnetz reifen. Daran beteiligte Prozess sind Proliferation, Zellmotilität und Proteolyse (7 Kap. 7). Tumorimmunologie. Die vielfältig genetisch abnormen ma-

lignen Tumorzellen exprimieren ein von Normalzellen deutlich abweichendes Proteinmuster, das zu einer geänderten Zusammensetzung der Oberflächenantigene führt. Dadurch kann das Immunsystem zu einer Antwort stimuliert und auf

1

10 Kapitel 1 · Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1

Tumor-assoziierte Antigene ausgerichtete zytotoxische T-Zellen Zellen aktiviert werden. Auch werden über die Bindung spezifischer Antikörper natürliche Killerzellen stimuliert (7 Kap. 9). Eine adäquate immunologische Antwort auf die Tumorzellen bleibt jedoch in der Regel aus. Neuere immunologische Therapiekonzepte versuchen, die daran beteiligten Prozesse zu verstärken.

(Lungenvenentyp) wird bei Tumoren des Magen-DarmTraktes eher in fortgeschrittenen Stadien einer Generalisierung beobachtet. Äußerst selten erfolgt die iatrogene Implantation von Tumorzellen, etwa in der Folge einer Punktion zur bioptischen Abklärung im sog. Stichkanal, durch den die Punktionsnadel eingeführt wurde.

1.4.4 Metastasierung

1.5

Die Absiedlung von Tumorzellen an vom Primärtumor entfernten anatomischen Lokalisationen wird als Metastasierung bezeichnet. Die meisten malignen Tumoren besitzen ein hohen Metastasierungspotenzial. Tumorzellen können über Lymphgefäße (lymphogen) und auf dem Blutweg (hämatogen) verschleppt werden. Nach Einbruch des Tumors in eine Körperhöhle besteht die Gefahr einer kavitären Aussaat (Peritoneal-, Pleura-, Perikardkarzinose). Nur ein kleiner Bruchteil der zerstreuten Tumorzellen wird letztendlich Metastasen bilden, da dieser komplexe Vorgang bestimmte Fähigkeiten voraussetzt. Die malignen Zellen müssen zunächst in Gefäße oder eine Körperhöhle einbrechen und dann auf ihrer Wanderung den Angriffen des Immunsystems trotzen. Aus den Gefäßen oder einer serösen Höhle müssen sie am Zielort wieder in das Gewebe einwandern und dort die für ein weiteres Wachstum notwendige Angiogenese induzieren. Lymphogen metastasierende Tumorzellen werden zunächst zu den (regionären) Lymphknoten des Abflussgebietes verschleppt. Dort können sie hängen bleiben und zu einer Lymphknotenmetastase auswachsen. Tatsächliche, prognostisch ungünstige Lymphknotenlymphknotenmetastasen, bei der es zu einer Induktion eines tumoreigenen Bindegewebes kommt, müssen von einer Einzelzelldissemination (Sinuskarzinose) unterschieden werden. Die biologische Signifikanz der Einzelzelldissemination ist noch nicht endgültig geklärt. Tumorzellen können auch strangförmig innerhalb von Lymphgefäßen wachsen (Lymphangiosis carcinomatosa). Schlussendlich ist über den Ductus thoracicus eine Einschwemmung in das Blut möglich.

1.5.1 Aneuploidie

Tumorgenetik

Während der Karzinogenese ereignen sich eine Reihe genetischer Veränderungen in den Tumorzellen. Der Begriff Ploidie definiert die Menge der DNA im Zellkern. Diploide Zellen haben einen normalen, aneuploide Zellen einen veränderten, entweder vermehrten oder verminderten DNA-Gehalt. Die meisten Zellen maligner Tumoren, aber auch bereits viele Vorläuferläsionen (intraepitheliale Neoplasie) im Magen-Darm-Trakt sind aneuploid. Eine Aneuploidie ist generell Ausdruck einer genomischen (chromosomalen) Instabilität.

1.5.2 Tumorgene In einem einzelnen malignen Tumor ist eine Vielzahl von Genen defekt (. Tab. 1.1). Diese veränderten Gene bzw. deren entsprechende Genprodukte stören die wichtigen Prozesse des Zellstoffwechsels. Das veränderte Expressionsmuster der Gene ist für die morphologischen und funktionellen Eigenschaften der Tumorzellen wie z. B. fehlende/verminderte Differenzierung, gelockerte Zell-zu-Zell-Kontakte, gesteigerte Motilität oder Sekretion von Proteasen und Wachstumsfaktoren verantwortlich (7 Kap. 6). Bei den tumorassoziierten Genen werden generell Onkogene von Tumorsuppressorgenen unterschieden. Onkogene können Zellen über eine gesteigerte Funktion transformieren (Aktivierung; »gain of function«). Tumorsuppressorgenen weisen dagegen eine verminderte oder fehlende Funktion auf (Inaktivierung; »loss of function«).

Cave Tumorzellen können im Abflussgebiet eines Tumors hintereinander geschaltete Lymphknotenstationen überspringen. Dies kommt in ca. 2–5% der Fälle vor und muss bei der Untersuchung des am nächsten gelegenen Lymphknotens (Wächter- oder Sentinel-Lymphknoten) berücksichtigt werden.

Je nach ihrer Lokalisation entstehen hämatogene Fernmetastasen eines Primärtumors bevorzugt in bestimmten Organen. Die im Abflussgebiet der Pfortader liegenden Tumoren des Magen-Darm-Traktes neigen zu einer Metastasierung in die Leber (Pfortadertyp). Andere Tumoren (z. B. aus dem Rektum) erreichen über die Vena cava inferior zunächst die Lunge (Kavatyp). Eine Verschleppung in den großen Kreislunge

In einem Tumor sind gleichzeitig sowohl Onkogene aktiviert als auch Tumorsuppressorgene inaktiviert. Einheitliche Muster genetischer Alterationen für bestimmte Tumortypen existieren nicht (genotypische Heterogenität).

Onkogene Diese in einer normalen Zelle als Protoonkogene bezeichneten Gene werden in Tumoren durch eine vermehrte Expression des normalen oder eine gesteigerte Funktion eines mutierten Gens aktiviert. Sie regeln über Signalerkennung und -transduktion die Proliferation oder Differenzierung der Zellen. Viele Protoonkogene kodieren Proteine, die als Rezeptoren für Wachstumsfaktoren eine Tyrosinkinase-Funktion ausüben. Deren Wirkung wird durch die Onkogenaktivierung

1

11 1.5 · Tumorgenetik

a

b . Abb. 1.4a,b. Aktivierung des Onkogens c-erbB2 durch eine Genamplifikation. a Das mit einem roten Fluorochrom markierte cerbB2-Gen ist in vielen Kopien in den Tumorzellkernen (blau) nachweisbar, erkennbar an den vergrößerten Signalen in der In-situ-Hybridisierung. Die grüne Kontrollsequenz ergibt dagegen nur kleinere

Signale. b In Folge der Onkogenamplifikation wird das c-erbB2Wachstumsfaktorrezeptorprotein auch verstärkt in der Zellmembran exprimiert, was durch eine immunhistochemische Färbung (grünes Fluorochrom) nachweisbar ist

im Tumor verstärkt. Therapeutisch und prognostisch bedeutsame Wachstumsfakorrezeptoren sind c-erbB-2 und der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor EGF-R. Andere Onkogenprodukte sind Wachstumsfaktoren (z. B. EGF), GTPbindende Proteine in der Zellmembran (z. B. K-RAS) oder DNA-bindende Proteine zur nukleären Expressionskontrolle (z. B. N-MYC, FOS). Die Aktivierung der Onkogene erfolgt über verschiedene Mechanismen. Häufig sind Genamplifikationen (. Abb. 1.4) mit Auftreten multipler Kopien des in normalen Zellen in zwei Ausführungen (Allelen) vorhandenen Gens (z. B. c-erbB-2, N-MYC), Punktmutationen (z. B. K-RAS) oder die für hämatologische Neoplasien charakteristischen chromosomalen Translokationen (z. B. bcl-2). Einige Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes zeigen eine Genamplifikation des Wachstumsfaktorrezeptors c-erbB-2, so dass diese Tumoren prinzipiell mit dem Medikament Herceptin behandelt werden können.

tumsfaktor FGF. Auch Mitglieder der Myc-Onkogenfamilie werden hier häufig vermehrt exprimiert, wobei diesem Gen eine Schlüsselrolle bei wichtigen zellulären Funktionen wie Proliferation, Differenzierung, Transkription und Apoptose zukommt (7 Kap. 8).

Eine therapeutisch entscheidende Genmutation betrifft K-RAS, das in etwa der Hälfte der kolorektalen Karzinome Punktmutationen aufweist. Nur Patienten mit einem normalen K-RAS-Gen sprechen auf eine Therapie gegen EGFR an. K-RAS-mutierte Tumoren umgehen die Blockade dadurch, dass die dem EGF-Rezeptor nachgeschaltete Signaltransduktion durch die Mutation unhemmbar aktiviert ist (7 Kap. 17).

Weitere, häufig aktivierte Onkogene in Tumoren des Gastrointestinaltraktes sind der EGF, TGF-α und Fibroblastenwachs-

Tumorsuppressor-Gene Diese Gengruppe bildet die Gegenspieler der Onkogene. Von Tumorsuppressor-Genen kodierte Proteine sollen einen malignen Phänotyp und eine klonale Expansion verhindern. Bei erhaltener Funktion sichern sie somit die Zelle gegen eine maligne Transformation ab. Ein mutationsbedingter Funktionsverlust dieser Gene schwächt diese Schutzfunktion ab, was eine Transformation begünstigt. Es werden zwei Arten von Tumorsuppressor-Genen unterschieden: 4 »Gate keeper« als klassische Tumorsuppressor-Gene (z. B. p53, APC) 4 »Care taker« als mittelbare Tumorgene (z. B. DNA-Reparaturgene) Tumorsuppressor-Gene sind häufig in Tumoren des MagenDarm-Traktes inaktiviert. Diese Inaktivierung verläuft immer in zwei Schritten. Im ersten Schritt geht zunächst eines der beiden Allele verloren (Deletion; »loss of heterozygosity«). Während bei sporadischen Tumoren der Allel-Verlust im Laufe des Lebens erworben wird, ist er bei den erblichen Tumorsyndromen bereits angeboren. Erst mit der anschließenden Mutation des verbliebenen zweiten Allels wird in beiden Situationen das Tumorsuppressor-Gen inaktiviert. Auch epigenetische Ereignisse können zu einem Funktionsverlust führen (7 Kap. 6).

12 Kapitel 1 · Allgemeine Onkogenese und Tumorpathologie

1

. Tab. 1.1. Auswahl an Genen, die bei verschiedenen Tumoren des Magen-Darm-Traktes häufiger verändert sind

Onkogene

TumorsuppressorGene

Ösophagus

Magen

Kolon, Rektum

Pankreas

Ableitende Gallenwege

Leberzellkarzinom

c-erbB2

+

+

+

c-MYC

+

+

+

+

+

+

EGF-R

+

+

+

K-RAS

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

hMSH2

+

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hMLH1

+

+

APC DCC

+

DPC4 p53 DNA-Reparaturgene

+

Ein in Tumoren des Magen-Darm-Traktes häufig mutiertes Tumorsuppressor-Gen ist p53 auf Chromosom 17p. In normalen Zellen verhindert p53, dass sich im Genom nicht reparierte Mutationen fixieren. Diese Funktion ist in Tumorzellen gestört. Hat sich in einer Zelle zufällig eine DNA-Mutation irgendeines Genes ereignet, wird sie unter Vermittlung von p53 so lange von der nächsten Zellteilung zurückgehalten, bis der Defekt durch entsprechende Reparaturgene behoben ist. Falls der Schaden so groß ist, dass er nicht repariert werden kann, wird die Zelle in die Apoptose getrieben. Bei einer p53Mutation kommt es zu einem Funktionsverlust von p53, dass diese Kontrollfunktion nicht mehr ausüben kann. In der Folge können sich weitere Mutationen in vielfältigen Genen anhäufen, was eine maligne Transformation stark begünstigt. Mutationen von p53 kommen in etwa der Hälfte aller malignen Tumoren vor. Das APC-Gen (adenomatöse Polyposis coli) auf dem langen Arm von Chromosom 5 ist an Zell-zu-Zell- und Zell-zuMatrix-Kontakten sowie der Regulation der Proliferation beteiligt. Ein mutationbedingter Funktionsverlust von APC führt zu Störungen dieser Funktionen. Die Inaktivierung von APC ist bei der Entstehung vieler kolorektaler Karzinome über Adenome ein wichtiges initiales Ereignis. Keimbahnmutationen von APC (7 Kap. 5) führen zu einer familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP). Erworbene Störungen in der Abfolge der Basenpaare der DNA können durch Karzinogene hervorgerufen werden oder sich zufällig während der DNA-Replikation ereignen. Bestimmte Reparaturgene (sog. DNA-Mismatch-Repair-Gene) können diese Fehler korrigieren. Zu den bekannten DNAReparaturgenen zählen hMLH1, hMSH2.

+

+

Keimbahnmutationen von DNA-Reparaturgenen kommen bei Patienten mit hereditärem Non-polyposis kolorektalem Karzinom-Syndrom (»hereditary non polyposis colorectal cancer«, HNPCC) vor und führen zu Fehlern während der DNA-Replikation. Patienten mit HNPCC können außer kolorektalen Karzinomen auch Karzinome anderer Lokalisation (z. B. Magen, Harnblase, Niere, Ovar) entwickeln.

In Zellen mit einem defekten DNA-Reparaturgen können sich im Laufe der Zellteilungen Mutationen in verschiedensten Genen fixieren. Falls hierbei wichtige zelluläre Gene betroffen sind, kann schließlich ein Tumor entstehen.

Literatur Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN, Lantz PE, Isaacson PG (Hrsg) (2007) Gastrointestinal Pathology. Lippincott Williams & Wilkins, New York Hamilton SR, Aalton LA (Hrsg) (2000) World Health Organisation. Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. IARC, Lyon Riede UU, Werner M, Freudenberg U (Hrsg) (2009) Basiswissen Allgemeine und Spezielle Pathologie, Springer, Berlin Heidelberg New York

2 2 Präkanzerosen und molekulare Marker A. Tannapfel

2.1

Grundlagen

2.2

Klassifikation der intraepithelialen Neoplasien

2.3

Präkanzeröse Bedingungen und Läsionen im Gastrointestinaltrakt – 15

2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5

Ösophagus – 15 Magen – 15 Duodenum, Jejunum, Ileum – 15 Pankreas, Gallengänge, Leber – 16 Kolon – 16

2.4

Maligne Transformation

2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4

Genetische Alterationen – 16 Tumorsuppressor-Gene und Onkogene Wachstumsfaktoren/Rezeptoren – 16 Genetische Instabilität – 17 Literatur – 17

– 14

– 16 – 16

– 14

14 Kapitel 2 · Präkanzerosen und molekulare Marker

2

> Maligne Tumoren des Gastrointestinaltrakts entstehen aus histopathologisch definierten Vorläuferläsionen, als Konsequenz einer Akkumulation genetischer und epigenetischer Alterationen.

2.1

Grundlagen

Maligne Tumoren entstehen aus Vorstufen in einem mehrschrittigen Prozess durch die Akkumulation genetischer Veränderungen. Sie stellen damit ein morphologisch fassbares Ergebnis einer sequenziellen Entwicklung dar, die auch auf genetischer bzw. auf molekularer Ebene nachweisbar ist. Diese stufenweise Entwicklung verläuft zunächst über nichtinvasive, später invasive und schließlich auch metastasierte Stadien – wobei sich hier, entsprechend dem Fortschreiten der Erkrankung, differente Genalterationen identifizieren lassen. Statistische Untersuchungen zeigen, dass für bestimmte klinisch oder auch histopathologisch zu definierende Veränderungen oder Zustände ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von malignen Tumoren besteht. In diesem Zusammenhang wurde der Begriff der »Präkanzerose« zunächst 1896 vom Dermatologen Dubreuilh definiert. Im weiteren Verlauf erfolgte eine Unterteilung in obligate und fakultative Präkanzerosen, also in Veränderungen die immer, falls nicht behandelt, in einen invasiven Tumor übergehen (obligate Präkanzerose) oder in Veränderungen, die ein gewisses Risiko aufweisen sich zu einer malignen Erkrankung zu entwickeln. Heute empfiehlt die WHO eine Unterteilung in präkanzeröse Konditionen (Bedingungen) und Läsionen. Eine präkanzeröse Bedingung (Kondition) ist ein klinisch-anamnestisch definierter Zustand, bei dessen Vorhandensein das Risiko für maligne Tumoren gegenüber dem Fehlen dieses Zustandes erhöht ist. Eine präkanzeröse Läsion ist histopathologisch definiert als Veränderung, bei deren Vorliegen ein maligner Tumor häufiger auftritt als im normalen Gewebe. Zu den präkanzerösen Konditionen wird beispielsweise das HNPCC-Syndrom mit einem familiären Auftreten von Karzinomen aufgrund von genetischen Alterationen gezählt oder erworbene Immundefektsyndrome mit konsekutiv höherem Tumorrisiko. Cave Liegt eine präkanzeröse Kondition vor, so ist die regelmäßige Überwachung der Patienten im Sinne von Vorsorgeuntersuchungen auch im Hinblick auf die Entwicklung der nächsthöheren Stufe, einer präkanzerösen Läsion, notwendig.

Zu den präkanzerösen Läsionen, als histologisch definierte Veränderungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von malignen Tumoren einhergehen, werden im Gastrointestinaltrakt heute die intraepithelialen Neoplasien (früherer Begriff Dysplasie) gezählt. Dabei definiert die WHO die intraepitheliale Neoplasie als eindeutig neoplastische Epithelproliferation ohne Zeichen der Invasion. Die intraepitheliale Neoplasie kann sich weiter zu invasiven Karzinomen entwickeln, wenn

sie nicht entfernt wird. Im Gegenzug kann durch die Entfernung dieser Vorläuferläsionen das Entstehen eines malignen Tumors verhindert werden. Dies wird als sekundäre Prävention bezeichnet. Die Wahrscheinlichkeit der Progression einer intraepithelialen Neoplasie zu einem Karzinom steigt mit dem Grad der Ausdehnung der Veränderung. Darüber hinaus nimmt man heute an, dass das Progressionsrisiko auch von therapeutischen Interventionen beeinflusst werden kann.

Präkanzeröse Bedingung (»Kondition«): Klinisch(-anamnestisch) oder epidemiologisch-statistisch definierter Zustand, bei dessen Vorhandensein das Risiko für maligne Tumoren im Vergleich zum Fehlen dieses Zustandes erhöht ist. Indikation zur (regelmäßigen) Überwachung. Beispiele: angeborene oder erworbene Immundefektsyndrome, genetisch determinierte Krebsrisikoerkrankungen (wie HNPCC) Präkanzeröse Läsion: Histopathologisch definierte Veränderung, bei der ein maligner Tumor häufiger auftritt als im normalen Gewebe. Im Gastrointestinaltrakt werden präkanzeröse Läsionen im Allgemeinen als »intraepitheliale Neoplasien« (frühere Bezeichnung: Dysplasie) bezeichnet.

2.2

Klassifikation der intraepithelialen Neoplasien

Die intraepitheliale Neoplasie wird nach ihrem makroskopischen Erscheinungsbild, ihrer Ausbreitung, ihrer Histomorphologie sowie der Biologie und dem klinischen Erscheinungsbild klassifiziert. Besonders wichtig zur Prognoseabschätzung ist die histologische Beurteilung der intraepithelialen Neoplasie. Mitunter können diagnostische Schwierigkeiten bei der histologischen Festlegung des Grades der intraepithelialen Neoplasie auftreten, da es sich um einen graduellen, nicht analogen Prozess handelt. Die Diagnose einer intraepithelialen Neoplasie setzt sich aus histologischen und zytologischen Kriterien zusammen. Beurteilt werden neben der Epithelarchitektur auch die Ausreifung und das zelluläre Erscheinungsbild (zelluläre Atypien), wobei niedriggradige und hochgradige intraepitheliale Neoplasien unterschieden werden. Dabei ist insbesondere die histologische Abgrenzung niedriggradiger intraepithelialer Neoplasien von reaktiven, d. h. entzündlich-reparativen Veränderungen bzw. Metaplasien schwierig. Goldstandard in der Diagnostik der intraepithelialen Neoplasien im Gastrointestinaltrakt ist nach wie vor die konventionelle lichtmikroskopische Untersuchung am mit Hämatoxyllin-Eosin-gefärbten Schnittpräparat. Immunhistochemische, histochemische oder molekularbiologische Analysen, z. B. auch die DNA-Photometrie oder Zytometrie können hier keine wesentliche Unterstützung bieten. Generell werden drei unterschiedliche Kategorien der intraepithelialen Neoplasie unterschieden:

15 2.3 · Präkanzeröse Bedingungen und Läsionen im Gastrointestinaltrakt

4 Keine intraepitheliale Neoplasie 4 Fragliche intraepitheliale Neoplasie 4 Intraepitheliale Neoplasie Ist eine intraepitheliale Neoplasie nachzuweisen, so wird diese entsprechend ihrer Ausprägung in zwei Stufen – niedriggradige oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie – unterteilt. Eine »fragliche intraepitheliale Neoplasie« sollte äußerst selten diagnostiziert werden, wenn, dann sollte die Endoskopie bzw. das diagnostisch/therapeutische Verfahren wiederholt werden, um eine definitive Diagnose anzustreben.

se der intraepithelialen Neoplasie auf einer Reihe von Kriterien. Epithelarchitektur, -ausreifung und das zytologische Erscheinungsbild müssen, wie oben beschrieben, hinsichtlich der Ausprägung von Veränderungen gesondert gewertet und dann zusammenfassend in die Diagnostik eingebracht werden. Als präkanzeröse Läsion für das Entstehen eines Adenokarzinom gilt die Barrett-Schleimhaut mit dem Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie. Das Risiko der Entwicklung eines Adenokarzinoms hängt zudem vom Grading (»low« und »high grade«) der intraepithelialen Neoplasie ab.

2.3.2 Magen Die klinischen Konsequenzen der Diagnose einer intraepithelialen Neoplasie sind vom Organ abhängig (. Tab. 2.1). Die wichtigste Konsequenz sollte eine weitere Diagnostik sein, da je nach betroffenem Organ bereits ein manifestes invasives Karzinom in unmittelbarer Nachbarschaft einer intraepithelialen Neoplasie existent sein kann. Darüber hinaus sollte es ein therapeutisches Ziel sein, zunächst die Ausdehnung der intraepithelialen Neoplasie ggf. durch multiple Biopsien einzugrenzen.

2.3

Präkanzeröse Bedingungen und Läsionen im Gastrointestinaltrakt

2.3.1 Ösophagus Der Ösophagus nimmt bezüglich der präkanzerösen Läsionen eine besondere Stellung ein, da hier einerseits Vorstufen von Plattenepithelkarzinomen, andererseits aber auch von Adenokarzinome auftreten können, die sich in ihrer Morphologie und ihrem biologischen Verhalten unterscheiden.

Präkanzeröse Bedingungen des Ösophagus sind z. B. Divertikel, benigne Strukturen, Laugenverätzungen, Rauchen und Alkoholabusus sowie das Plummer-VinsonSyndrom (chronischer Eisenmangel).

Als präkanzeröse Läsionen des Ösophagus gelten intraepitheliale Neoplasien des Plattenepithels. Auch hier beruht die Diagno-

Die präkanzerösen Bedingungen des Magens sind die chronische atrophische Gastritis, die Typ-B-Gastritis, hyperplastische Polypen und z. B. der Morbus Mènètrier.

Als präkanzeröse Läsionen gelten auch hier intraepitheliale Neoplasien der Magenschleimhaut und die zumindest in unseren Breiten seltenen diagnostizierten Adenome. Gastrointestinale Stromatumoren und MALT-Lymphome des Magens stellen als nicht epitheliale Tumoren besondere Krankheitsentitäten dar. Die Frage, ob im Magen – vergleichbar der Adenom-Karzinom-Sequenz im Kolon – eine Gastritis – Atrophie – intestinale Metaplasie – intraepitheliale Neoplasie/Karzinomsequenz besteht, wird in der Literatur unterschiedlich beurteilt. Die intestinale Metaplasie der Magenschleimhaut gilt jedoch als Indikatorläsion für bestehende chronisch-entzündliche, regenerative Veränderungen und sollte unabhängig von ihrer biologischen Bedeutung überwacht werden, insbesondere wenn isoliert der Magenkorpus befallen ist.

2.3.3 Duodenum, Jejunum, Ileum Präkanzeröse Bedingungen der Duodenalschleimhaut sind bisher nicht eindeutig etabliert. Ein erhöhtes Risiko für Karzinome des Dünndarms auf dem Boden eines Peutz-JeghersSyndroms wird diskutiert. Als präkanzeröse Läsionen gelten auch hier hoch- und niedriggradige intraepitheliale Neoplasien, entsprechend einem Adenom.

. Tab. 2.1. Diagnose und klinische Konsequenz

Biopsiediagnose

Klinische Konsequenz

Keine intraepitheliale Neoplasie

Keine Maßnahmen notwendig

Fragliche intraepitheliale Neoplasie

Weitere Abklärung (z. B. Wiederholung der Endoskopie)

Intraepitheliale Neoplasie 4 Niedriggradig (»low grade«) 4 Hochgradig (»high grade«)

Weitere Diagnostik (Ausdehnung, Abtragung im Gesunden)

2

16 Kapitel 2 · Präkanzerosen und molekulare Marker

2

2.3.4 Pankreas, Gallengänge, Leber

2.4.1 Genetische Alterationen

Vergleichbar dem Ösophagus können sich im Pankreas verschiedene Karzinomentitäten manifestieren. Für das duktale Adenokarzinom des Pankreas gelten die pankreatischen intraepithelialen Neoplasien als präkanzeröse Läsionen und werden je nach zytologischem und histologischem Ausbreitungsmuster in vier unterschiedliche Kategorien eingeteilt. Ein gleichartiges Konzept existiert für die Schleimhaut des extrahepatischen Gallengangs. Für die Leber gelten die dysplastischen Knoten in der Zirrhoseleber (frühere Bezeichnung: adenomatöse Hyperplasie) als präkanzeröse Läsionen.

Durch die Anwendung neuer molekularbiologischer Techniken konnte in den letzten Jahren eine Vielzahl von genetischen Veränderungen identifiziert werden, die ein verbessertes Verständnis des sequentiellen Mehrschrittprozesses der Tumorentstehung im Gastrointestinaltrakt ermöglicht. Es existieren allerdings bisher keine spezifischen, für die eine oder andere Tumorentität pathognomonischen, genetischen Alterationen (. Tab. 2.2). Während die molekularpathologischen Befunde zwar unser Verständnis der Tumorbiologie wesentlich erweitert haben, besitzen sie keine oder nur eine sehr geringe Bedeutung in der pathohistologischen Diagnostik oder der klinischen Prognoseabschätzung, von wenigen »Biomarkern« wie EGFR, K-ras oder BRAF abgesehen. Die genetischen und epigenetischen Alterationen der Tumoren des Gastrointestinaltraktes umfassen Tumorsuppressor- und Onkogene, wie Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, die während der Karzinogenese vermehrt oder vermindert exprimiert werden. Die genetische Diversivität wird durch die in den Tumorzellen vorliegende genetische Instabilität und durch epigenetische Alterationen vergrößert.

2.3.5 Kolon Im Kolorektum gelten die Adenome mit entsprechend zu klassifizierenden niedrig- und hochgradigen intraepithelialen Neoplasien als präkanzeröse Läsionen. Dabei machen polypös wachsende Adenome den überwiegenden Anteil (mehr als 85%) aller Läsion aus, flache Adenome stellen etwa 10% aller präkanzerösen Läsionen des Kolorektums dar. Auch im Kolorektum ist eine Risikoabschätzung, wann und in welchem Umfang mit einer malignen Entartung zu rechnen ist, schwierig. Als etablierte Kriterien gelten Adenomgröße, Adenomtyp, Wachstumsform und natürlich der Grad der intraepithelialen Neoplasie.

2.4

Maligne Transformation

Während früher davon ausgegangen wurde, dass lediglich wenige, allerdings entscheidende Genveränderungen notwendig sind, um eine maligne Transformation auszulösen, wird der Vorgang heute von Tumorbiologen differenzierter betrachtet. Im Rahmen der Karzinogenese laufen die genetischen Veränderungen nicht geordnet oder sequenziell-algorithmisch ab, sondern relativ chaotisch, im Sinne einer stochastischen Prozesses. Die 700–1000 Genalterationen, die innerhalb eines manifesten Karzinoms identifiziert werden können, bilden die »Grundausstattung« für neue Genkombinationen. Diese werden dann durch epigenetische Veränderungen nochmals hinsichtlich der »Kombinatorik« modifiziert. Das »Mikroenvironment« beeinflusst die Entwicklung der Zellen zusätzlich, ebenso die »Wirtsfaktoren« und das Immunsystem. Der Tumor ist als autonomer »Mikrokosmos« zu verstehen, der eine eigene Evolution durchmacht, die letztendlich seine Biologie und damit das Schicksal des Patienten bestimmt. Neben der den Gesetzen der Evolution gehorchenden Tumorprogression kommt es auch zu zielgerichteten Veränderungen innerhalb des Zellpools. Zellen mit z. B. hochproliferativer, invasiver Kapazität entwickeln sich neben sog. Tumorstammzellen, die dem »Regenerationspool« organisierter Zellkompartimente oder Organe vergleichbar sind.

2.4.2 Tumorsuppressor-Gene und Onkogene In Tumoren des Gastrointestinaltrakts wurden zahlreiche Veränderungen von Tumorsuppressor-Genen gefunden. Allerdings existieren auch hier keine spezifischen Alterationen, die diagnostisch verwendbar wären. Im Einzelnen handelt es sich um Mutationen und Gen- bzw. Allelverluste verschiedener Gene, deren reduzierte oder fehlerhafte Expression die Tumorprogression fördert. Bei der gut untersuchten Entstehung kolorektaler Karzinome, wie auch bei der Entstehung anderer GIT-Tumoren sind unter anderem p53, APC und DCC beteiligt. Neben Mutationen von z. B. p53 ist ein »loss of heterozygosity« (LOH) auf Chromosom 17p (Genort von p53) mit unterschiedlichen Prävalenzen innerhalb der Tumoren beschrieben worden. LOH und Mutationen von p53 scheinen bereits in Vorläuferläsionen aufzutreten. Das Mutationsmuster von p53 kann auf eine gewisse »Karzinogenspezifität« hinweisen. Die Prävalenzen der Alteration verschiedener Tumorsuppressor-Gene oder Onkogene sind in den verschiedenen Organtumoren des Gastrointestinaltrakts sehr unterschiedlich. Während Mutationen des Ki-ras-Onkogens in etwa 40% aller kolorektalen Karzinome auftreten, und mit einem schlechten Therapieansprechen auf EGFR-basierter Tumortherapie assoziiert sind, weisen Pankreaskarzinome diese Mutation deutlich häufiger auf (bis zu 90%).

2.4.3 Wachstumsfaktoren/Rezeptoren Eine ganze Reihe von Rezeptor-Tyrosinkinasen, die mitogene Stimuli von an die Zelle koppelnden Wachstumsfaktoren in das Zellinnere vermitteln, kann in GIT-Tumoren alteriert

17 2.4 · Maligne Transformation

. Tab. 2.2. Übersicht wichtiger, an der Entstehung gastrointestinaler Tumoren beteiligter Gene

Name

Lokalisation

Funktion

Organ

APC

5q21

Tumorsuppressor

Kolon, Pankreas

BRCA2

13q12

Zellzykluskontrolle, Reparatur

Pankreas (Mamma, Ovar)

Cadherin1

16q22

Zelladhäsion

Magen (Mamma)

Cyclin-dependent-kinase 4

12q14

Zellzyklus

u. a. GIT, Mamma, Ovar

EGFR

7p12

Rezeptortyrosin-Kinase

u. a. GIT (Kolon)

KIT

4q12

Rezeptortyrosin-Kinase

GIST

PDGFRA

4q11

Wachstumsfaktorrezeptor

GIST

K-RAS

12p12

Onkogen, Signaltransduktion

u. a. Kolon, Pankreas

MLH1

3p21

Mismatch Repair

Kolon (HNPCC)

MSH2

2p22

Mismatch Repair

Kolon (HNPCC)

MSH6

2p16

Mismatch Repair

Kolon (HNPCC)

PMS1

2q31

Mismatch Repair

Kolon (HNPCC)

PMS2

7p22

Mismatch Repair

Kolon (HNPCC)

Myc

8q24

Transkriptionsfaktor

u. a. Magen, Kolon

pTEN

10q23

Phosphatase, Akt-Pathway

u. a. Kolon

p53

17p13

Zellzyklus, Tumorsuppressor

u. a. Kolon

RB1

13q14

Zellzyklus

u. a. Magen, Kolon

STK11

19p13

Kinase

Magen, Pankreas, Kolon (Peutz-Jeghers-Syndrom)

sein. Mutationen und Amplifikationen von bestimmten Rezeptoren auf der Zelloberfläche (c-met, k-sam und c-erbB2) sind beschrieben worden. Gastrointestinale Tumorzellen sezernieren, wie die übrigen Organtumoren ebenfalls, eine große Anzahl von Wachstumsfaktoren und Zytokine, die teilweise eine autokrine, überwiegend jedoch eine parakrine Wirkung besitzen. Dabei werden sowohl mitogene, proliferativ wirksame Wachstumsfaktoren (EGF, TGF-α, HGF/SF) als auch wachstumsinhibierende Faktoren sezerniert. Desweiteren kann es auch zu Alterationen der intrazellulären Signalkaskade kommen und so ein wachstumsinhibierender Stimulus zu einem proliferationsfördernden Signal werden (TGF-β).

2.4.4 Genetische Instabilität Kolorektalen Karzinome besitzen in etwa 15% der Fälle eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Eine verminderte Funktion von Mismatch-Repairgenen wird auch in anderen GITTumoren beobachtet, z. B. bei sporadischen Magenkarzinomen in 1074%. MSI-positive Karzinome scheinen in der Regel ein intaktes p53-Gen und K-ras-Proto-Onkogen zu besitzen, darüber hinaus zeigen sie ein dichteres lymphoides entzündliches Infiltrat. MSI-positive Tumoren wurden insbesondere

bei älteren Patienten mit frühen Tumorstadien und damit einer besseren Prognose gefunden. Ein neuer, mit einer MSI assoziierter Mechanismus, die (epigenetische) Inaktivierung des MLH1-Promotors durch Methylierung, scheint bei nahezu allen gastrointestinalen Tumoren eine Rolle zu spielen.

Literatur Hamilton SR, Aaltonen LA; for the WHO (2000) Pathology and genetics. IARC Press, Lyon, pp 173–200 Junginger T, Hermanek P, Klimpfinger M (2002) Klassifikation maligner Tumoren des Gastrointestinaltrakts I. Springer, Berlin Heidelberg New York Klimpfinger M, Hermanek P, Büchler MW (2007) Klassifikation maligner Tumoren des Gastrointestinaltrakts II. Springer, Berlin Heidelberg New York

2

3 3 Tumorklassifikationen C. Wittekind

3.1

Tumorlokalisation

3.2

Histologische Typisierung (Typing) maligner Tumoren

3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6

Grundlagen der histologischen Klassifikation – 21 Vorgehensweise bei histologischen Klassifikationen – 22 Verschlüsselung nach Tumorhistologieschlüssel – 22 Andere zusätzliche histologische Klassifikationen – 22 Prä- und postoperatives Typing – 23 Reproduzierbarkeit von Klassifikationen – 23

3.3

Grading maligner Tumoren

3.4

Staging

3.5

Klassifikationen nach vorausgegangener (neoadjuvanter) Therapie – 27

3.6

Residualtumor(R)-Klassifikation

3.7

Prädiktive Pathologie (»Theranostik«)

3.8

Zusammenfassung Literatur

– 20 – 20

– 24

– 24

– 29

– 28

– 27 – 28

20 Kapitel 3 · Tumorklassifikationen

3

> Ziele der Tumorklassifikationen sind, die Individualität eines bestimmten Tumors möglichst genau zu beschreiben und damit die individuelle Situation eines bestimmten Patienten zu berücksichtigen. Als Idealvorstellung kristallisierte sich in den letzten Jahren heraus, eine individuelle molekulare Signatur eines jeweiligen Tumors zu erstellen. Mit solchen Analysen, die nicht nur Veränderungen des Genoms zu beschreiben in der Lage sind, sondern die die therapeutische Beeinflussbarkeit und den Verlauf von Tumoren anzeigen können, ergibt sich die Hoffnung auf eine individualisierte Tumortherapie (personalisierte Medizin). Erste Ansätze in diese Richtung ergaben sich aus der Bestimmung der Rezeptoren beim Mammakarzinom und wurden ergänzt durch die ErbB2-Diagnostik (Rüschoff 2009). Ein weiterer Meilenstein war die Bestimmung von kras-Mutationen im Gewebe von kolorektalen Karzinomen, um die Ansprechbarkeit auf eine bestimmte Chemotherapie besser vorher zu sagen (Amado et al. 2007; Schmidt 2009; Van Krieken et al. 2008). Bezogen auf die Pathologie wurden die Begriffe »prädiktive Pathologie« oder Theranostik geprägt. Solange allerdings eine solche individualisierte Tumorund ggf. Patientencharakterisierung mangels Wissen und Techniken nicht möglich ist, muss mit bisher bekannten Klassifikationen versucht werden, die jeweiligen individuellen Eigenschaften eines Tumors exakt zu beschreiben. Die so erhobenen Daten stellen die Basis für die Auswertung weiterer Diagnoseverfahren dar und können diese fallweise sinnvoll ergänzen. Die Anwender (Kliniker, Pathologen, Grundlagenforscher) müssen sich aber über die Grenzen der heute zur Verfügung stehenden Klassifikationssysteme im Klaren sein. Diese liegen u. a. in der Schwierigkeit begründet, einzelne Tumorentitäten richtig einzuordnen. Dies gilt für histologische Klassifikationen, aber auch für die Festlegung der Malignitätsgrade (Grading). Als Folge kann eine schlechte Reproduzierbarkeit (hohe Interoberserver-Variabilität) resultieren, die der Feind jeder Klassifikation ist. Die Klassifikationen sind keine theoretische Angelegenheit, sondern sie haben vor allem auch klinische Aufgaben zu erfüllen. Dazu gehören: 4 International vergleichbare Grundlagen für die Planung und Durchführung von Therapie zu schaffen, besonders mit dem Ziel einer histologie- und stadiengerechten Behandlung, 4 wichtige Daten für die Schätzung der individuellen Prognose zu liefern, 4 Voraussetzungen für eine aussagekräftige Beurteilung von Behandlungsergebnissen zu schaffen und 4 Den Vergleich diagnostischer und therapeutischer Leistungen unterschiedlicher Behandlungszentren zu ermöglichen.

3.1

Tumorlokalisation

Für die Einordnung der Tumorlokalisation ist der Topographieteil der ICD-O-3 (International Classification of Diseases for Oncology, 3. Auflage, 2000) maßgebend. Er beschreibt die anatomischen Bezirke und Unterbezirke mit einem 3-, teil-

weise auch 4-stelligem Schlüssel. Als Beispiel sei die DrittelUnterteilung des Rektums angegeben. Die Abgrenzung erfolgt nach der mit dem starren Rektosigmoidoskop gemessenen Entfernung des unteren Tumorrandes von der Anokutanlinie (UICC 2003): 4 C20.93: oberes Rektumdrittel (12–16 cm) 4 C20.92: mittleres Rektumdrittel (6 bis Im ersten Teil des Beitrages werden Datenquellen (Todesursachenstatistik, Krebsregister), grundlegende Maßgrößen (Inzidenz- und Mortalitätsrate, relatives und attributables Risiko) und Studientypen (Follow-up-Studie, Fall-Kontrollstudie, Interventionsstudie) eingeführt. Im zweiten Teil wird ein Überblick über Ergebnisse der Krebsepidemiologie gegeben: die Entwicklung der Krebssterblichkeit sowie – soweit verfügbar – Zahlen zur Krebsinzidenz in Deutschland; die maßgeblichen Ursachen der Krebskrankheiten; Möglichkeiten zur primären und sekundären Prävention von Krebs.

4.1

Einführung

Lange Latenzzeiten, eine multifaktorielle Verursachung und eine bei den meisten Agenzien vergleichsweise geringe Risikoerhöhung machen es bis auf wenige Ausnahmen unmöglich, auf individueller Ebene die Ursachen von Krebserkrankungen zu identifizieren. Aus diesem Grund ist man darauf angewiesen, gruppentypische Unterschiede in gegenüber bestimmten Agenzien verschieden stark exponierten Bevölkerungsgruppen aufzuspüren und zu quantifizieren. Dies ist die Aufgabe der Epidemiologie, die definiert werden kann als die Wissenschaft vom Auftreten von Krankheiten in menschlichen Bevölkerungen bzw. Bevölkerungsgruppen und seinen Ursachen. Aufgrund der bevölkerungsbezogenen Betrachtungsweise wird also der Blick gewissermaßen aus der Vogelperspektive auf das Krankheitsgeschehen geworfen. Man erhält damit kaum Einblick in die biologischen Abläufe der Karzinogenese. Das Ziel der Epidemiologie ist dementsprechend auch weniger, zu dem mechanistischen Verständnis der Krebsentstehung beizutragen, als vielmehr die Wissensgrundlagen dafür zu schaffen, Prävention zu betreiben und Strategien hierfür zu entwickeln. Die Erfahrung lehrt, dass eine wirksame Prävention häufig bereits eingeleitet werden kann, bevor die Entstehungsmechanismen einer Krankheit biologisch genau verstanden sind. Beispiele hierfür sind bereits aus der Epidemiologie der Infektionskrankheiten bekannt, bei denen es vielfach genügte, die Ausbreitungswege zu erkennen und zu unterbrechen, z. T. lange bevor die bakteriellen oder viralen Erreger identifiziert und bekämpft werden konnten. Beispiele aus der Krebsforschung sind der Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs oder beruflichen Expositionen und verschiedenen Krebsarten, bei denen nach Entdeckung jeweils unmittelbar Präventionsmaßnahmen angegeben bzw. durchgeführt werden konnten, ohne zuvor die Pathogenese im einzelnen aufgeklärt zu haben. Die wesentlichen Ziele der Krebsepidemiologie lassen sich somit folgendermaßen zusammenfassen: 4 Quantifizierung von Inzidenz und Sterblichkeit an den verschiedenen Krebskrankheiten sowie Beobachtung regionaler Unterschiede und zeitlicher Veränderungen in Inzidenz und Mortalität 4 Erforschung der Ätiologie der Krebskrankheiten: Identifizierung krebserregender Agenzien und Quantifizierung des Erkrankungsrisikos bei Exposition gegenüber diesen Agenzien

4 Entwicklung von Strategien zur primären Prävention bösartiger Neubildungen sowie zur Früherkennung und Frühbehandlung bereits erkrankter Personen (sekundäre Prävention) und Prüfung deren Wirksamkeit 4 Nachverfolgung des Verlaufsschicksals an Krebs erkrankter Personen bzw. von unter einem erhöhten Krebsrisiko stehenden Personen

4.2

Datenquellen und Methoden

Die Berichterstattung über die Häufigkeit von Krankheiten in menschlichen Bevölkerungen wird als deskriptive Epidemiologie bezeichnet. Sie gibt Auskunft über das Krankheitsgeschehen in verschiedenen Ländern bzw. in verschiedenen Regionen eines Landes hinsichtlich des säkularen zeitlichen Verlaufes sowie in Abhängigkeit vom Lebensalter. Krebsatlanten sind typische Beispiele für Veröffentlichungen aus diesem Bereich (s. unten). Die ätiologische Epidemiologie hat demgegenüber die Erforschung der Ursachen der Krankheiten zum Ziel. Sie bedient sich gänzlich anderer Methoden und unterscheidet sich insbesondere auch darin, welche Daten sie verwendet: ein wesentlicher Unterschied zwischen deskriptiver und ätiologischer Epidemiologie besteht nämlich darin, dass erstere sich zumeist auf aggregierte Daten routinemäßig erhobener Sammelstatistiken (amtliche Todesursachenstatistik, Daten von Krebsregistern) mit wenig bzw. keinen Angaben zu individuellen Merkmalen stützt. Die ätiologische Epidemiologie erhebt demgegenüber ihre Daten stets gezielt fragestellungsbezogen auf individueller Ebene.

4.2.1 Datenquellen

Amtliche Todesursachenstatistik Für die Beantwortung der Frage, wie häufig bestimmte Krankheiten in einem Land zur Todesursache werden, bzw. an welchen Todesursachen die Menschen in einem Land versterben, ist die amtliche Todesursachenstatistik die grundlegende Datenquelle. Da es ohne besonderes Zutun keinerlei Instanz gibt, die einen Überblick darüber gewinnen könnte, wieviele Menschen in einem Land an bestimmten Krankheiten jeweils neu erkranken, ist die Todesursachenstatistik darüber hinaus häufig auch der einzige Anhaltspunkt, um wenigstens bei den Krankheiten mit hoher Letalität einen Ausgangspunkt für Schätzungen auch hinsichtlich der Erkrankungshäufigkeit zu gewinnen. Die amtliche Todesursachenstatistik ist damit historisch gesehen und bis zum heutigen Tag die bedeutendste Datenquelle der Epidemiologie. Diese Schlüsselrolle ist ein Grund dafür, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) weltweit große Anstrengungen unternimmt, die Registrierung der Todesfälle nach einheitlichen und vergleichbaren Grundsätzen herbeizuführen bzw. sicherzustellen. Immer wieder wird die Qualität der diagnostischen Angaben auf Totenscheinen in Zweifel gezogen. Hierbei muss man jedoch zwischen den verschiedenen Todesursachen unter-

33 4.2 · Datenquellen und Methoden

scheiden. So verstirbt man an Krebskrankheiten nicht plötzlich. Dem Tod gehen sorgfältige Diagnostik und häufig jahrelange Therapie unter Einbindung etlicher Krankenhäuser und Ärzte einschließlich des Hausarztes voraus, die dadurch über die Art der Krankheit genau Bescheid wissen. Selbst die Angehörigen sind in aller Regel noch recht genau informiert. Wie durch vielfältige Untersuchungen bestätigt, gehören Krebskrankheiten als Todesursachen daher zu den genaueren Angaben auf Totenscheinen (z. B. Müller u. Bocter 1990; Riboli u. Delendi 1991).

Krebsregistrierung in Deutschland Es ist nicht möglich, aus den routinemäßig anfallenden Daten irgendeiner im Gesundheitssystem tätigen Einrichtung (z. B. Krankenhäuser oder Krankenkassen) zuverlässig die Krebsneuerkrankungszahlen, d. h. die Krebsinzidenz, zu ermitteln. Will man sich trotzdem einen regelmäßigen Überblick über das Neuerkrankungsgeschehen bei einer Krankheit verschaffen, muss ein spezielles Krankheitenregister eingerichtet werden. In Westdeutschland existierten zunächst lediglich in Hamburg und im Saarland regionale Register. Die ehemalige DDR führte ebenfalls seit 1961 ein flächendeckendes Register, das sogar weltweit dasjenige mit der größten zugrunde liegenden Population darstellte und die Erstellung eines Krebsatlas auf Inzidenzbasis erlaubte (Möhner et al. 1994). Aufgrund eines Anfang 1995 verabschiedeten Bundeskrebsregistergesetzes wurden mittlerweile in allen Bundesländern Krebsregister eingerichtet, die inzwischen auch in allen Ländern flächendeckend konzipiert sind. Eine Vollzähligkeit der Registrierung (>90% der Neuerkrankungsfälle werden gemeldet) wurde über das Register des Saarlandes hinaus, das schon seit den 1970er-Jahren arbeitet und vollzählig ist, bereits von einigen weiteren Registern erreicht (Katalinic 2004). Ein epidemiologisches Krebsregister hat im Wesentlichen folgende Aufgaben: 4 Es beschreibt durch alljährliche Berichtserstattung 5 die Häufigkeit der verschiedenen Krebskrankheiten, 5 die säkulare Entwicklung, 5 die altersabhängige Verteilung der Inzidenz und 5 eventuell die regionalen Unterschiede innerhalb seines Einzugsbereiches. 4 Es dient als grundlegende Datenquelle für ätiologische epidemiologische Studien mit Krankheitsendpunkt »Erkrankung an einer Krebskrankheit«. Für die Nutzung der deutschen Krebsregister für die Krebsursachenforschung gibt es mittlerweile bereits etliche interessante Beispiele. 4 Als neue Aufgabe hinzugekommen ist außerdem die Unterstützung der Qualitätssicherung bei Screeningprogrammen (Becker 2004). Die Qualität der Registerdaten ist insofern höher als diejenige der Todesursachenstatistik, als für die registrierten Krebsfälle stets angestrebt wird, die genaue histologische Diagnose zu erhalten. Man sollte sich indessen vor dem falschen Eindruck hüten, Krebsregisterdaten seien grundsätzlich »harte« und Daten der Todesursachenstatistik »weiche« Daten. Die Neuerkrankungsdaten der Krebsregister können dann noch viel

»weicher« sein als Daten über den Tod an einer Krebskrankheit, wenn man keine Kriterien zur eindeutigen Beurteilung der Malignität einer Neubildung hat. Mithilfe des Biomarkers PSA (»prostataspezifisches Antigen«) gefundene Prostatakrebsfälle sind ein Beispiel dafür, dass ein Krebs zwar diagnostiziert und an das Register gemeldet werden kann, man aber heute noch keine Möglichkeit hat zu beurteilen, ob der Tumor ohne diese gezielte Suche jemals klinisch manifest, d. h. »inzident« geworden wäre. Der Tod an einer Krebserkrankung ist demgegenüber ein »hartes« Faktum. Ferner sind die Daten der Krebsregister nicht »automatisch« vollzählig. Häufig müssen die Register um die Vollzähligkeit ihrer Datensammlung erst einen manchmal mühseligen Kampf führen. Vollzähligkeit ist aber oberstes Gebot, um die an Register gestellten Erwartungen auch wirklich erfüllen zu können.

4.2.2 Methoden

Deskriptive Epidemiologie Die deskriptive Epidemiologie beschreibt Krankheitshäufigkeiten in der menschlichen Bevölkerung, ihren zeitlichen Verlauf, regionale Unterschiede sowie Unterschiede zwischen durch Alter, Geschlecht, Beruf usw. definierten Bevölkerungsgruppen. Die wesentlichen Größen zu deren Beschreibung sind Inzidenz, Prävalenz und Mortalität. Die Inzidenz ist definiert als die Anzahl der Neuerkrankungsfälle, die in einer bestimmten Population während eines festgelegten Zeitraumes auftreten. Formal identisch ist auch die Mortalität definiert als die Anzahl der Sterbefälle, die in einer bestimmten Bevölkerung während eines festgelegten Zeitraumes auftreten. Üblicherweise wird bei nicht-infektiösen Krankheiten als Beobachtungszeitraum ein Jahr gewählt. Beispiele für derartige Mortalitätsdaten sind . Abb. 4.1 und . Abb. 4.2 sowie für Inzidenzdaten . Tab. 4.1. Im Unterschied zu Inzidenz und Mortalität ist die Prävalenz definiert als die Anzahl der in einer bestimmten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt an der betreffenden Krankheit erkrankten Personen. Zu beachten ist, dass diese drei Begriffe mitunter jeweils synonym gebraucht werden mit den Größen Inzidenzrate, Mortalitätsrate und Prävalenzrate. Als Inzidenzrate bezeichnet man die Anzahl der neu aufgetretenen Erkrankungsfälle dividiert durch das Produkt aus Beobachtungszeit und Größe der Population, aus der die Erkrankungsfälle stammen. Entsprechend ist die Mortalitätsrate definiert als der Quotient aus der Anzahl der Todesfälle und dem Produkt aus Beobachtungszeit und Größe der zugrunde liegenden Bevölkerung. Um allzu kleine Zahlen zu vermeiden, werden Inzidenz- und Mortalitätsraten häufig je 100.000 Einwohner angegeben. (Für die genauen Berechnungsverfahren für diese und die folgenden Größen s. z. B. Becker 1999 oder Breslow u. Day 1987.) Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten, die die Gesamtzahl von Erkrankungs- bzw. Sterbefällen auf die gesamte zugrunde liegende Population beziehen, werden häufig als rohe Inzidenzbzw. Mortalitätsraten bezeichnet. Wegen der starken Abhängigkeit vom Altersaufbau der zugrunde liegenden Bevölke-

4

34 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

4

rung wird diese Größe allerdings selten verwendet. Gebräuchlicher sind Inzidenz- und Mortalitätsraten, die entweder alterspezifisch definiert oder »altersstandardisiert« sind. Für die Berechnung altersspezifischer Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten wird der Altersbereich in kleine Intervalle aufgeteilt, zumeist 5-Jahres-Altersgruppen 0–4, 5–9,……, 80–84 und 85+. Die während des jeweiligen Kalenderjahres beobachteten inzidenten bzw. verstorbenen Fälle werden der dem Alter bei Diagnose bzw. bei Tod entsprechenden Altersgruppe zugeordnet und auf die Größe der in dieser Altersgruppe zur Jahresmitte des betreffenden Kalenderjahres lebenden Wohnbevölkerung bezogen. Für Vergleiche zwischen verschiedenen Kalenderjahren oder Regionen bzw. Ländern sind eine Vielzahl altersspezifischer Raten zu unhandlich. Hierfür bevorzugt man summarische Größen, die jedoch auf eine Weise konstruiert sein müssen, dass die starke Altersabhängigkeit der Krebsinzidenz bzw. -Sterblichkeit eliminiert ist. Die am häufigsten verwendete Größe ist die altersstandardisierte Inzidenz- bzw. Mortalitätsrate (ASI bzw. ASM), die aus den altersspezifischen Raten dadurch hervorgeht, dass ein gewichteter Mittelwert gebildet wird. Wird für die verschiedenen Zeiträume oder Regionen, für die solche altersbereinigten Raten berechnet werden, stets derselbe Satz von Gewichten verwendet, sind diese gewichteten Mittelwerte direkt miteinander vergleichbar. Auch die ASM werden im Allgemeinen bezogen auf eine zugrunde liegende Bevölkerung von 100.000 Personen und haben die folgende Interpretation: die altersstandardisierte Inzidenz- bzw. Mortalitätsrate gibt diejenige Anzahl von Neuerkrankungs- bzw. Todesfällen an, die in dem betreffenden Zeitraum bzw. in der betreffenden Region auftreten würde, wenn die dort jeweils lebende Bevölkerung den Altersaufbau der gewählten Standardbevölkerung hätte. Beispiele für auf diese Weise bearbeitete Mortalitätsdaten sind . Abb. 4.3 bis . Abb. 4.4b. Häufig möchte man die Mortalität in einer Region gezielt unter dem Gesichtspunkt betrachten, ob diese von »normalen« Werten abweicht. Hierfür wird im allgemeinen das sog. standardisierte Mortalitätsverhältnis (SMR) verwendet. Dabei wird berechnet, wie viele Todesfälle an einer Todesursache oder Todesursachengruppe aufgrund der Größe und der Altersstruktur der Bevölkerung der betrachteten Region unter »normalen« Bedingungen zu erwarten wären. Das SMR setzt dann die beobachtete Zahl der an der Zielkrankheit erkrankten bzw. verstorbenen Personen in Beziehung zu dieser Zahl von Fällen, die in der betreffenden Population zu erwarten wäre, wenn dort die Inzidenz bzw. Mortalität der Referenzpopulation herrschen würde. Stimmt die Sterblichkeit in der jeweils betrachteten Bevölkerungsgruppe mit derjenigen in der Referenzpopulation überein, liegt das SMR bei 100, ist sie höher, liegt das SMR über 100 und umgekehrt. Zur statistischen Beurteilung werden für das SMR häufig Konfidenzintervalle angegeben. Statistisch gesichert ist eine Abweichung eines SMR von dem Wert 100 dann, wenn das gesamte Konfidenzintervall oberhalb oder unterhalb von 100 liegt, d. h. den Wert 100 nicht einschließt.

Ätiologische Epidemiologie Das wissenschaftliche Ziel ätiologischer Studien ist die Identifizierung und Quantifizierung von Risikofaktoren für die jeweils untersuchten Krankheiten. Das letztendliche präventivmedizinische Ziel ist darüber hinaus die Eliminierung dieser Faktoren, soweit dies möglich ist, und damit die Verminderung der Krankheitshäufigkeiten. Das Paradigma für den hierfür erforderlichen Kausalnachweis ist eigentlich das Experiment. Das Charakteristische z. B. eines Tierexperimentes besteht darin, dass dem Tier unter kontrollierten Laborbedingungen eine genau definierte Dosis eines Karzinogens verabreicht, der Verlauf vollständig überwacht, die Langzeitwirkung beobachtet und mit dem entsprechenden Ablauf in einer gegenüber dem Karzinogen nicht exponierten Kontrollgruppe verglichen wird. Die Epidemiologie, die am Menschen natürlich keine Experimente vornehmen kann, hat Beobachtungsverfahren entwickelt, die man als Simulation einer experimentellen Situation auffassen kann. Aus der Vielzahl von Expositionen gegenüber Schadstoffen, denen der Mensch im täglichen Leben ausgesetzt ist, und über deren mögliche Schädlichkeit zum Zeitpunkt der Exposition oft keine hinreichende Kenntnisse vorliegen, werden durch eine geeignete Definition der Studienteilnehmer diejenigen Beobachtungssituationen herauspräpariert, die formal gesehen der kontrollierten Applikation eines möglichen Karzinogens und der Langzeitbeobachtung der eventuell daraus entstehenden Folgewirkungen entsprechen. Diesen Studientyp nennt man Follow-up-Studie. Wenn auch unmittelbar nicht so einsichtig, kann man dennoch mathematisch nachweisen, dass bei Einhaltung bestimmter Regeln auch die umgekehrte Blickrichtung ähnlich strenge Kriterien erfüllt: ausgehend von bereits eingetretenen Krebsfällen und geeignet ausgewählten Kontrollpersonen wird retrospektiv die Expositionsvorgeschichte erhoben und hinsichtlich der zu untersuchenden Risikofaktoren ausgewertet. Dieser Studientyp heißt Fall-Kontrollstudie. In beiden Fällen geht es darum, die mit einer Exposition gegenüber einem bestimmten Agens verbundene Risikoerhöhung relativ zu einem stets vorhandenen »Hintergrundrisiko« zu identifizieren und zu quantifizieren. Der Begriff relatives Risiko nimmt daher einen zentralen Platz in der Epidemiologie ein. Weil in Beobachtungsstudien eine experimentelle Situation eben doch nicht in so idealer Weise nachgebildet werden kann, wie das wünschenswert wäre, muss man in der Praxis Kofaktoren berücksichtigen, die die zu betrachtenden Zusammenhänge verzerren (»Bias«) oder als Störfaktoren (»Confounder«) wirken können. Ihre adäquate Kontrolle im Studiendesign und/oder bei der statistischen Auswertung hat daher in der Epidemiologie einen zentralen Stellenwert. Follow-up-Studien. Als Follow-up-Studie bezeichnet man

eine epidemiologische Studie, in der eine Gruppe von Personen bzw. eine Bevölkerungsgruppe, die über eine Exposition gegenüber einem Risikofaktor oder eine Interventionsmaßnahme (Prävention, Früherkennung, Therapie) definiert sind, langzeit-beobachtet werden, um das Spektrum der auftretenden Krankheiten oder Todesursachen zu ermit-

35 4.3 · Ergebnisse der Krebsepidemiologie

teln. Als Synonym wird der Begriff der Kohortenstudie verwendet. Gelingt es, im Nachhinein die Exposition ausreichend gut zu charakterisieren, kann man eine Follow-up-Studie mit zurückverlegtem Anfangspunkt (Synonym: historische Followup-Studie) durchführen und muss dann nicht Jahre oder Jahrzehnte auf ein Ergebnis warten. Mögliche Risikofaktoren, die erst neu in unsere Umwelt gelangt sind, können allerdings nicht auf diese Weise untersucht werden. Hier muss die Follow-up-Studie zwangläufig prospektiv sein mit Expositionsbeschreibung heute und Beobachtung aufgetretener Krankheits- bzw. Todesfälle in der Zukunft (Beispiele: Mobiltelefone oder neu entwickelte Chemikalien). Die während der Beobachtungszeit der Studiengruppe sowie der Kontrollgruppe identifizierten Krebsfälle bzw. Todesfälle können auf die Anzahl der Studienteilnehmer und die Beobachtungszeit bezogen und damit direkt Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten berechnet werden. Aus ihnen lässt sich die oben erwähnte Größe, das relative Risiko bzw. die »Rate Ratio« berechnen. Ein prominentes Beispiel dieser Art ist die derzeit weltweit größte epidemiologische Studie zur Ernährungs- bzw. Lebensstilfaktoren und Krebs European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) mit über 500.000 Studienteilnehmern und zwei Standorten mit jeweils etwa 25.000 Teilnehmern in Deutschland (Heidelberg und Potsdam; Boeing et al. 1999), aus der mittlerweile eine große Zahl vielbeachteter Resultate hervorgegangen ist (Bingham und Riboli 2004). Fall-Kontroll-Studien. Als Fall-Kontroll-Studie bezeichnet

man eine epidemiologische Studie, deren Ausgangspunkt Erkrankungsfälle an der zu untersuchenden Krankheit sowie geeignet auszuwählende, nicht an dieser Krankheit erkrankte Vergleichspersonen (»Kontrollen«) sind. Ziel ist die Identifizierung von Expositionen in deren Vorgeschichte, die möglicherweise mit dem Erkrankungsrisiko für die betreffende Krankheit assoziiert sind. Eine solche Studie erlaubt dementsprechend lediglich die Schätzung von Unterschieden in den Expositionswahrscheinlichkeiten zwischen Fällen und Vergleichspersonen. Das daraus berechenbare, in Anlehnung an den englischen Begriff »odds ratio« (OR) mit Quotenverhältnis bezeichnete Quotient liefert einen approximativen Schätzer des relativen Risikos, wenn bestimmte Bedingungen an die Studienanlage eingehalten und die Erkrankungswahrscheinlichkeit an der untersuchten Krankheit niedrig ist. Aus der Kontrollgruppe einer Fall-Kontroll-Studie erhält man einen Schätzwert über die Prävalenz der betreffenden Exposition in der Allgemeinbevölkerung. Zusammen mit dem für die betreffende Exposition errechneten relativen Risiko kann das sog. populationsbezogene attributable Risiko bestimmt werden, das den Anteil der an der betreffenden Krebskrankheit erkrankten Personen beschreibt, der der betreffenden Exposition zuzuschreiben ist. Beispiel für diese Größen sind die in . Tab. 4.2 wiedergegebenen anteiligen Zuordnungen der Krebstodesfälle zu bestimmten Risikofaktoren bzw. Risikofaktorgruppen. Diese Größe ist von hoher präventivmedizinischer Bedeutung, weil sie gestattet, prozentual oder in absoluten Zahlen

anzugeben, wie viele Todesfälle pro Jahr durch eine bestimmte Präventionsmaßnahme vermeidbar wären. Eine spezielle Form von Follow-up-Studien sind die sog. »Interventionsstudien«. Sie werden beispielsweise durchgeführt, wenn man sich aufgrund ätiologischer Studien weitgehend sicher ist, dass ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem Agens und einem nachfolgend auftretenden erhöhten Krebsrisiko kausaler Natur ist, und man den präventiven Effekt einer Unterbindung der Exposition empirisch nachprüfen möchte. Weitere wichtige Beispiele sind randomisierte klinisch-epidemiologische Studien zur Effektivität von Screeningmaßnahmen (s. unten).

4.3

Ergebnisse der Krebsepidemiologie

4.3.1 Mortalität und Inzidenz in Deutschland

Mortalität Säkulare Entwicklung. Von den im Jahr 2007 in Deutschland

verstorbenen 385.940 Männern und 435.687 Frauen starben 113.405 Männer und 98.360 Frauen an Krebs. Hierzulande ist also ungefähr jeder vierte Sterbefall ein Krebstodesfall. Damit sind bösartige Neubildungen nach den Herz-Kreislaufkrankheiten die zweithäufigste Todesursachengruppe (. Abb. 4.1). Während aufgrund einer Zunahme der Bevölkerung, einer steigenden Lebenserwartung und z. T. zunehmender Erkrankungsrisiken die Anzahl der Krebstodesfälle über Jahrzehnte bei beiden Geschlechtern gleichermaßen zunahm, ist in den letzten Jahren eine Auseinanderentwicklung zu beobachten: für Männer steigen die Todesfallzahlen weiter an, für Frauen gehen sie dagegen deutlich zurück (. Abb. 4.2). Betrachtet man dagegen altersstandardisierte Mortalitätsraten, bei denen Veränderungen in der Bevölkerungszahl durch die Ratenbildung und steigende Lebenserwartung durch die Altersstandardisierung herausgerechnet sind, erkennt man nach einem anfänglichen Anstieg bis etwa 1970 und einer stagnierenden Entwicklung der Krebssterblichkeit unter Männern in den 1970er- und 1980er-Jahren seit etwa 1990 einen deutlichen Rückgang. Bei Frauen ist dagegen ein stetiger Rückgang über den gesamten beobachteten Zeitraum zu beobachten (. Abb. 4.3). . Abb. 4.4 zeigt, dass die bei weitem häufigste Krebstodesursache der Lungenkrebs bei Männern ist, gefolgt von Brustkrebs bei Frauen. Während die Lungenkrebsmortalität unter Männern seit den 1990er-Jahren einen deutlichen Rückgang erkennen lässt (nicht bei Frauen), stagniert die Brustkrebssterblichkeit unter Frauen nach einem langjährigen Anstieg, oder lässt sogar einen einsetzenden Rückgang erkennen. Die Magenkrebssterblichkeit zeigt für beide Geschlechter einen deutlichen Rückgang, der weltweit zu beobachten ist und nicht medizinisch herbeigeführt ist. Bei den anderen Krebsarten trat in den letzten Jahren eine Stabilisierung auf hohem Niveau ein, oder es deutet sich ebenfalls ein Rückgang an (z. B. Prostatakrebs). Einen Überblick über die Rangordnung der 20 häufigsten Krebslokalisationen in Deutschland im Jahr 2000 gibt . Abb. 4.5.

4

36 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

4

. Abb. 4.1. Die häufigsten Todesursachengruppen in Deutschland im Jahr 2007 (altersstandardisierte Mortalitätsraten pro 100.000, absolute Fallzahlen und prozentualer Anteil an allen Todesfällen)

. Abb. 4.2. Säkulare Entwicklung der Anzahl der Krebstodesfälle in West- und Ostdeutschland von 1952 bzw. 1968–1990 (untere Kurven: Ostdeutschland) sowie seit 1991 in Deutschland insgesamt

. Abb. 4.3. Säkulare Entwicklung der altersstandardisierten Mortalitätsraten (pro 100 000; Standard Weltbevölkerung) für Krebs Deutschland (1952–1990 nur Westdeutschland)

37 4.3 · Ergebnisse der Krebsepidemiologie

. Abb. 4.4a,b. Säkulare Entwicklung der altersstandardisierten Mortalitätsraten (pro 100.000; Standard Weltbevölkerung) für die

fünf bzw. sechs häufigsten Krebsarten bei Männern (a) und Frauen (b) in Deutschland (1952–1990 nur Westdeutschland)

Der nun bei beiden Geschlechtern zu beobachtende Rückgang der Krebssterblichkeit gibt nicht Anlass dazu, gewissermaßen »Entwarnung« zu geben. Ein Vergleich der Entwicklung bei den beiden häufigsten Todesursachengruppen in Deutschland, Krankheiten des Kreislaufsystems und bösartige Neubildungen, offenbart, dass die Sterblichkeit an der häufigsten Todesursachengruppe, den Krankheiten des Kreislaufsystems, stark, die Sterblichkeit an der zweithäufigsten Todesursachengruppe, den bösartigen Neubildungen, dagegen weniger stark zurückgeht (. Abb. 4.6). Allerdings ist selbst bei einer Fortdauer dieser Trends über die nächsten Jahre nicht damit zu rechnen, dass Krebs innerhalb der nächsten 10–15 Jahren die häufigste Todesursache in Deutschland sein wird (Becker et al. 2007). Eine detaillierte Wiedergabe der Sterblichkeit an den häufigeren Krebsarten hinsichtlich ihres zeitlichen Verlaufes, der Altersabhängigkeit, der regionalen Verteilung sowie der Unterschiede zwischen West- und Ostdeutschland finden sich im Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland (Becker u. Wahrendorf 1997) und dessen Fortschreibung im Internet (www. dkfz.de, »Krebsatlas«).

Inzidenz Die einzige valide Datenquelle für Neuerkrankungszahlen sind epidemiologische Krebsregister. Auf diesem Gebiet hat sich hierzulande in den letzten Jahren ein bemerkenswerter Wandel vollzogen. Mittlerweile haben alle Bundesländer epidemiologische Krebsregister, die nach gesetzlichen Neuregelungen in Baden-Württemberg im Jahr 2006 und Hessen im Jahr 2007 nun auch alle flächendeckend konzipiert sind. Auf dieser Grundlage ist es im Prinzip möglich, künftig ein zuverlässiges Bild der Krebslandschaft in Deutschland zu erhalten. Gegenwärtig haben allerdings noch nicht alle Krebsregister einen vollzähligen Erfassungsgrad, oder der Erfassungsgrad ist nur für ausgewählte Krebsarten hoch. Insbesondere Länder wie z. B. Baden-Württemberg, die ihr Register gerade erst neu aufbauen, werden einen hohen Erfassungsgrad erst in den Jahren 2010–2011 erreichen. Auch stehen dann noch lange nicht vieljährige Zeitreihen zur Verfügung, anhand derer verlässliche Trendaussagen getroffen werden könnten. Die bei weitem längste Zeitreihe kann das Krebsregister Saarland bieten, das auf 40 Jahre vollzählige Erfassung zurückblicken kann und die Daten auch im Internet zur Verfügung stellt (www. krebsregister.saarland.de) sowie z. T. auch das Krebsregister der ehemaligen DDR (Registrierung seit 1961) mit seiner

4

38 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

4

. Abb. 4.5. Die 20 häufigsten Krebsarten bei Männern (a) und Frauen (b) in Deutschland im Jahr 2007 (altersstandardisierte Mortalitätsraten pro 100.000 und prozentualer Anteil an allen Krebstodesfällen)

Fortführung als gemeinsames Krebsregister der fünf neuen Bundesländer mit einem Erfassungsdefizit in den Jahren nach der Wiedervereinigung. Epidemiologische Krebsregister erfassen Neuerkrankungsdaten wohnortbezogen, d. h. für die in dem betreffenden Bundesland wohnhafte Bevölkerung, unabhängig davon, wo die Diagnose gestellt wurde. Das bedeutet, dass trotz des föderalen Aufbaus der Krebsregistrierung in Deutschland hinreichend viel Abstimmung zwischen den Registern bestehen muss, dass eine in Bayern dokumentierte Krebsdiagnose einer Person mit erstem Wohnsitz in Hamburg vom epidemiologischen Krebsregister Bayern an das epidemiologische Krebsregister in Hamburg weitergereicht und bei späterer Behandlung in Hamburg konsistent mit den dort direkt einlaufenden Behandlungsdaten zusammengeführt werden kann. Die Herausforderung an derartige Zusammenführungen ist, dass die Daten zu Neuerkrankungsfällen zwar grundsätzlich immer personenbezogen gemeldet, an der Eingangspforte des Registers (häufig als »Vertrauensstelle« bezeichnet und organisatorisch von der die medizinischen Daten haltenden »Registerstelle« getrennt) aber sofort verschlüsselt und nur mit den aus Namen und anderen personentypischen Informationen gebildeten »Kontrollnummern« an die Register-

stelle weitergeleitet werden. Zusammenführungen von Informationsbruchstücken über die Diagnose von dem einen Melder, Behandlung von einem zweiten Melder – evtl. aus einem anderen Bundesland – und Verlauf von einem dritten setzt also eine konsistente Bildung der Kontrollnummern voraus, die die einzige Möglichkeit einer Verknüpfung der Datenfragmente darstellen. In der Praxis geschieht dies inzwischen mit hoher Zuverlässigkeit und einer sehr geringen Fehlerquote. Für die Bundesstatistik werden die Daten regelmäßig an die »Dachdokumentation Krebs« im Robert-Koch-Institut weitergeleitet, das zusammen mit der »Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland« (GEKID) den Bericht »Krebs in Deutschland« herausgibt (neueste Auflage: GEKID 2008, s. auch www.rki.de). . Tab. 4.1 gibt die Schätzung der Neuerkrankungszahlen für das Jahr 2004 wieder. Eine Schätzung bzw. Hochrechnung ist erforderlich, weil, wie oben ausgeführt, noch nicht alle Krebsregister vollzählig sind. Demnach stehen den ungefähr 210.000 Todesfällen etwa 436.000 Neuerkrankungsfälle pro Jahr gegenüber. Man muss davon ausgehen, dass ungefähr jeder dritte Deutsche im Laufe seines Lebens an einer Krebskrankheit erkrankt.

39 4.3 · Ergebnisse der Krebsepidemiologie

. Abb. 4.6a,b. Säkulare Entwicklung der altersstandardisierten Mortalitätsraten (pro 100.000; Standard Weltbevölkerung) für die

fünf häufigsten Todesursachengruppen bei Männern (a) und Frauen (b) in Deutschland (1952–1990 nur Westdeutschland)

Bezüglich der Entwicklung der Neuerkrankungsraten wurde kürzlich insofern ein neuer Weg beschritten, als zur Bewertung der Trends statistische Verfahren mit Signifikanztests eingesetzt wurden, was angesichts der Unsicherheit aufgrund der noch begrenzten Datenbasis dringend erforderlich erschien. Demnach steigen auch die Inzidenzraten für Krebs insgesamt nicht weiter an, wobei bei einigen Krebsarten durchaus noch Anstiege zu beobachten sind (z. B. kolorektale Tumoren, Lungenkrebs bei Frauen, Prostatakrebs oder Lymphome), bei anderen dagegen rückläufigen Raten (z. B. bösartige Neubildungen des Magens, der Gallenblase bei Frauen, des Kehlkopfes und der Lunge bei Männern, Becker et al. 2007, 2008) auftreten.

dabei entstehenden Prozentangaben entsprechen den oben eingeführten »populationsbezogenen attributablen Risiken« und sind jeweils so zu verstehen, dass diese Anteile an Krebstodesfällen jeweils durch Eliminierung bzw. Modifikation der betreffenden Faktoren vermieden bzw. verringert werden könnten. Da zumeist Ursachenketten – und nicht Einzelfaktoren – für das Auftreten einer Krebskrankheit verantwortlich sind, kann die Prävention häufig auf verschiedenen Wegen erfolgen. Das bedeutet, dass in derartigen Schätzungen die Summe der vermeidbaren Anteile nicht 100% betragen muss. Den jeweiligen Werten auch der im Jahr 1996 erschienenen Arbeit sind durchaus noch beträchtliche Unsicherheitsbereiche zuzuordnen, und die Prozentangaben sind nicht auf den Punkt genau auf andere Länder übertragbar. Doch kann man sich aufgrund des heute vorliegenden Wissensstandes weitgehend sicher sein, dass die angegebenen Größenordnungen ein zutreffendes Bild des Anteiles der jeweiligen Risikofaktoren am gesamten Krebsgeschehen liefern.

4.3.2 Ursachen der Krebskrankheiten Bereits Ende der 1970er-Jahre wurden die ersten Versuche unternommen, eine summarische Beurteilung der für die Krebssterblichkeit insgesamt maßgeblichen Risikofaktoren vorzunehmen (Wynder u. Gori 1977). Diesen schlossen sich weitere Abschätzungen an (. Tab. 4.2). Die neueste Arbeit dieser Art wurde im Jahr 1996 veröffentlicht (Harvard Report on Cancer Prevention 1996). Die

Rauchen Wie man in . Tab. 4.2 erkennen kann, arbeiteten bereits die ersten Berechnungen klar heraus, dass Rauchen den bei wei-

4

40 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

. Tab. 4.1. Geschätzte Zahl der Krebserkrankungen und Zahl der Todesfälle in Deutschland im Jahr 2004

Lokalisation

4

ICD-10

Männer

Frauen

Inzidenz

Mortalität

Inzidenz

Mortalität

Mundhöhle und Rachen

C00–C14

7620

3.50

2780

994

Speiseröhre

C15

3880

3476

1050

1071

Magen

C16

11.000

6276

7780

5197

Darm

C18–C21

37.250

13.748

36.000

14.034

Bauchspeicheldrüse

C25

6320

6412

6620

6596

Kehlkopf

C32

2990

1327

390

169

Lunge

C33, C34

32.850

28.820

13.190

11.026

Malignes Melanom der Haut

C43

6520

1256

8380

1037

Brustdrüse

C50

–

–

57.230

17592

Gebärmutterhals

C53

–

–

6190

1660

Gebärmutterkörper

C54, C55

–

–

11.700

2553

Eierstöcke

C56

–

–

9660

5479

Prostata

C61

58.570

11.135

–

–

Hoden

C62

4750

190

–

–

Niere

C64–C66, C68

10.750

4140

6500

1987

Harnblase

C67, D09.0, D41.4

21.410

3565

7340

2629

Nervensystem

191-192

3186

2705

3075

2516

Schilddrüse

C73

1520

231

3540

445

Hodgkin-Lymphome

C81

1040

201

940

158

Non-Hodgkin-Lymphome

C82–C85

6780

2658

6070

2697

Leukämien

C91–C95

4810

3738

4300

3327

Bösartige Neubildungen insgesamt ohne nicht-melanotischen Hautkrebs

C00–C97 ohne C44

230.500

110.745

206.000

98.079

tem bedeutendsten Einzelrisikofaktor darstellt. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Krebskrankheiten vielfältiger Lokalisationen ist durch eine über Jahrzehnte hinweg angesammelte Fülle epidemiologischen Studienmaterials fest etabliert und als kausal nachgewiesen (IARC 1986). Erwiesenermaßen betroffene Krebslokalisationen sind Mundhöhle und Rachen (ungefähr 65% sind rauchbedingt), Speiseröhre (30–50%), Bauchspeicheldrüse (30–50% bei Männern, 15– 20% bei Frauen), Kehlkopf (80%), Lunge (75–90% bei Männern, 30–60% bei Frauen), Harnblase (50% bei Männern, 25% bei Frauen) und Nierenbecken (30%). In einer neuerlichen Sichtung des Datenmaterials fügte das IARC im Jahr 2004 noch hinzu: Nase und Nasennebenhöhlen, Magen, Leber, Niere (Nierenzellkarzinome), Gebärmutterhals und myeloische Leukämien (IARC 2004).

Für Lungenkrebs wies bereits im Jahr 1939 der deutsche Arzt Müller auf eine mögliche Verursachung durch Zigarettenrauchen hin (Müller 1939). Nach dem zweiten Weltkrieg belegten Wynder u. Graham (1950) in den USA und Doll u. Hill (1950) in Großbritannien diesen Zusammenhang durch epidemiologische Untersuchungen. 1951 wurde als erste einer Reihe groß angelegter epidemiologischer Studien die mittlerweile zum Klassiker epidemiologischer Forschung gewordene Langzeitbeobachtungsstudie unter britischen Ärzten begonnen, die auch heute noch fortgeführt wird (Doll et al. 2004). Die in den 1990er-Jahren veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass das Ausmaß der Schädigung der Bevölkerung durch das Rauchen in den vorangegangenen Auswertungen noch unterschätzt wurde (Doll et al. 1994). Die Daten deuten darauf

41 4.3 · Ergebnisse der Krebsepidemiologie

. Tab. 4.2. Geschätzte anteilige Zuordnung der Krebstodesfälle zu den verschiedenen Risikofaktoren bzw. Risikofaktorbereichen in Prozent

Risikofaktor

Wynder u. Gori 1977

Higginson u. Muir 1979

Doll u. Peto 1981*

Harvard Report 1996

Rauchen

20

19

30 (25–40)

30

Ernährung/Übergewicht

50

46**

35 (10–70)

30

Sitzender Lebensstil Berufliche Faktoren

5 3–4

Familiäre Vorgeschichte

4

4 (2–8)

2

5 5

Viren und andere biologische Agenzien

5

Perinatale Faktoren

5

Reproduktionsvorgeschichte Alkohol

3

4

7 (1–13)

3

3 (2–4)

3

Sozioökonomischer Status

3

Schadstoffbelastung der Umwelt Ionisierende/ultraviolette Strahlung

2 (1–5) 9

Medikamente/medizinische Behandlung

11 1

Salz/Nahrungsmittelzusatzstoffe/-verunreinigungen

2 2

1 (2–4) 1 (–5–2)

1

* in Klammern: von den Autoren angenommener Unsicherheitsbereich der Schätzung ** definiert als »Lebensstil«

hin, dass wahrscheinlich jeder zweite Raucher an den Folgen seines Zigarettenkonsums vorzeitig stirbt (an Krebs und anderen Krankheiten). Weltweit sterben jährlich drei Millionen Menschen an den Folgen des Rauchens mit steigender Tendenz. Neuere Arbeiten liefern schließlich eine Bestätigung für die schon seit langem bestehende Vermutung, dass auch die Exposition von Nichtrauchern gegenüber Tabakrauch (»Passivrauchen«) mit einer Risikoerhöhung verbunden ist. Die Daten belegen ein auf das 1,2- bis 1,4-fache erhöhtes Risiko für Lungenkrebs (Jöckel 2000; IARC 2004).

Die logische Konsequenz aus der wissenschaftlichen Beweislage über den Zusammenhang zwischen Tabakkonsum und Krebs ist das Verbot der Herstellung und des Vertriebs von Tabak bzw. Tabakprodukten. Weniger weit reichende Forderungen können nur als Kompromisse aufgrund sozialpsychologischer Überlegungen oder Aspekten der Verbrechensbekämpfung (Zigarettenschmuggel, organisierte Kriminalität) verstanden werden.

Die in den Ländern mit den damals höchsten Lungenkrebsraten bzw. Raucheranteilen in der Bevölkerung (Finnland, Großbritannien) bereits in den 1960er- bzw. frühen 1970erJahren begonnenen Kampagnen haben dazu geführt, dass der Pro-Kopf-Verbrauch an Zigaretten mittlerweile unter bzw. auf das deutsche Niveau gefallen ist und auch die Lungenkrebssterblichkeit bereits niedriger liegt als in Deutschland (Finnland) bzw. vergleichbar ist (Großbritannien). Diese Entwicklung beweist, dass wirksame Maßnahmen gegen das Rauchen durchgeführt werden können, und dass solche Länder, die in diesem Sinne tätig wurden, eine Senkung der rauchbedingten Krebssterblichkeit erreichen konnten. Demgegenüber nimmt hierzulande aufgrund einer zögerlichen Gesundheitspolitik die Zahl der rauchbedingten Krebstodesfälle auch heute noch Jahr für Jahr zu (Heuer u. Becker 1999, Deutsches Krebsforschungszentrum 2002).

Ernährung Es wird heute davon ausgegangen, dass Ernährungsfaktoren einen ähnlich hohen Anteil an der Krebssterblichkeit haben wie der Zigarettenkonsum. Allerdings bestehen beträchtliche Unsicherheiten über die Rolle und den quantitativen Anteil

4

42 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

4

bestimmter Einzelfaktoren bzw. Nahrungsinhaltsstoffe. Als wesentliche Risikofaktoren gelten ein hoher Fett- bzw. Fleischkonsum und als protektiver Faktor ein hoher Konsum von Obst und Gemüse. Allerdings erwiesen sich die einschlägigen Ergebnisse der Forschung der letzten Jahre als eher ernüchternd. Während man in den 1990er-Jahren und Anfang dieses Jahrzehnts noch von einer nachgewiesen protektiven Rolle eines reichlichen Obst- und Gemüseverzehrs für viele Krebsarten ausging und dies aufgrund des Vorliegens zahlreicher epidemiologischer Studien als gesichert ansah (z. B. Tomatis 1990; WCRF 1997; IARC 2002), ist nach einigen großen Studien mit einem Nullergebnis die Interpretation vorsichtiger. Die neue Bilanz des WCRF aus dem Jahr 2007 stuft Zusammenhänge zwischen einem reichlichen Obst- und Gemüsekonsum und zahlreichen Krebsarten als »wahrscheinlich« gegeben ein. Genannt werden Mundhöhle und Rachen, Speiseröhre, Magen, Darm, Pankreas, Kehlkopf, Lunge und Prostata, z. T. mit Assoziationen mit nur bestimmten Untergruppen dieser Nahrungsmittel (WCRF 2007). Die in den USA im Jahr 1992 und in anderen Ländern – darunter auch in Deutschland – in den Folgejahren begonnenen »Five-a-day-Programme« (»5-am-Tag« in Deutschland) empfahlen mindestens 5 über den Tag verteilte Portionen bzw. einen täglichen Verzehr von 400–800 g Obst und Gemüse. Sofern sie noch weitergeführt werden, werden sie mit einer starken Betonung des Nutzens auch hinsichtlich anderer Krankheiten versehen. Ungeklärt ist außerdem weiterhin die Rolle einzelner Nahrungsinhaltsstoffe. Einzelne Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente wurden bei den verschiedenen Krebsarten in unterschiedlicher Stärke als protektiv gefunden (z. B. Vitamin C bei Magenkrebs, β-Karotin bei Lungenkrebs). Der Versuch, sie und andere Stoffe gezielt zu supplementieren im Hinblick auf eine Verstärkung des protektiven Effektes der entsprechenden Nahrungsmittel wurde wichtiger Teil eines eigenständigen Forschungsgebietes »Chemoprävention« (Zänker 1999). Erste Interventionsstudien, die untersuchen, ob bzw. in welchem Umfang sich damit tatsächlich die Krebsinzidenz senken lässt, wurden bereits durchgeführt bzw. laufen derzeit. Nur in einer Studie zu Magenkrebs in einer Region Chinas mit hoher Speiseröhren- und Magenkrebsinzidenz sowie einer Unterversorgung der Bevölkerung mit Vitaminen und Spurenelementen wurde eine leichte Senkung des Magenkrebsrisikos beobachtet. In den anderen Studien trat entweder kein Effekt oder sogar eine Risikoerhöhung auf (Einzelheiten s. World Cancer Research Fund 1997 und 2007). Cave Es ist im Augenblick auf jeden Fall davon abzuraten, die Wirkung eines regelmäßigen Obst- und Gemüseverzehrs z. B. durch Vitamin- oder Mineralstoffsupplementierung ersetzen zu wollen.

Dagegen gilt ein Zusammenhang zwischen einem hohen Konsum an »rotem« Fleisch (Rind, Schwein, Lamm) sowie »pro-

zessiertem« Fleischprodukten (geräuchert, gesalzen, gepökelt) und kolorekatalen Tumoren inzwischen als gesichert (WCRF 2007). Einen wesentlichen Beitrag zur Sicherung dieses Befundes hat übrigens die europäische Kohortenstudie EPIC geliefert (Bingham et al. 2006). Eine selbstständige Rolle eines hohen Fettkonsums als Risikofaktor für verschiedenen Krebsarten (Kolon, Rektum, Brust, Prostata) erscheint weiterhin eher fraglich. Faserreiche Kost scheint (»wahrscheinlich«) das Risiko für kolorektale Tumoren zu senken (WCRF 2007; Bingham et al. 2003).

Alkohol Für Deutschland angestellte Rechnungen für den Anteil der dem Alkoholkonsum zuzuschreibenden Krebstodesfälle ergeben mit etwa 3% einen mit den amerikanischen Zahlen vergleichbaren Wert. Betroffene Organe sind Mundhöhle und Rachen (ungefähr 50% der Tumorfälle sind bei Männern und 40% bei Frauen alkoholbedingt), Speiseröhre (etwa 75%), Kehlkopf (50% bei Männern, 40% bei Frauen) und Leber (30%). Dass übermäßiger Alkoholgenuss zu einem erhöhten Krebsrisiko führt, ist in der deutschen Bevölkerung bisher nicht hinreichend bekannt. Insofern wird dieser Bereich zumindest in der Praxis auch heute noch unterschätzt. Untersuchungen aus der Epidemiologie der Herz-Kreislauf-Krankheiten haben zu dem vielfach zitierten Ergebnis geführt, dass die Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Krankheiten sowie, damit verbunden, die Gesamtsterblichkeit durch einen mäßigen Alkoholkonsum verringert werden kann. Ein solcher Zusammenhang trifft für Krebskrankheiten eindeutig nicht zu. Das auch bei mäßigem Alkoholkonsum zweifelsfrei erhöhte Krebsrisiko wird lediglich wettgemacht durch ein im Vergleich hierzu stärker erniedrigtes Risiko, an Herz-Kreislauf-Krankheiten zu erkranken, so dass die Bilanz insgesamt günstig erscheint. Personen, die auf jeden Fall nicht an Krebs erkranken oder sterben wollen, haben davon jedoch nichts.

Die derzeitigen Präventionsempfehlungen besagen, dass Männer täglich nicht mehr als zwei alkoholische Getränke (Gläser Bier oder Wein) und Frauen höchstens ein alkoholisches Getränk zu sich nehmen sollten.

Übergewicht, körperliche Aktivität Die Bedeutung dieser beiden Faktoren wurde möglicherweise in der Vergangenheit erheblich unterschätzt. Hinsichtlich des Risikofaktors Übergewicht ergab eine jüngst für Europa durchgeführte Abschätzung ein Präventionspotenzial von ungefähr 5% (Bergström et al. 2001). Krebsarten, bei denen Übergewicht nachgewiesenermaßen zu einer Risikoerhöhung führt, sind (IARC 2002): Kolon, Brust (postmenopausal), Endometrium, Niere (Nierenzellkarzinome) und Speiseröhre. Bei anderen Krebsarten wird die Evidenz derzeit als nicht schlüssig angesehen. Empfohlen wird die Bewahrung eines Körpergewichtes mit einem Body-Mass-Index (BMI = Gewicht in kg/[Körpergröße in m]2) von 18,5–25 kg/m2. Bei dem Faktor »körperliche Bewegung« geht man derzeit von einem nachgewiesenen protektiven Effekt aus für bösar-

43 4.3 · Ergebnisse der Krebsepidemiologie

tige Tumoren des Kolon und der Brust. Bei Krebs der Prostata und des Endometriums besteht möglicherweise ein protektiver Zusammenhang (IARC 2002). Empfohlen wird mindestens eine Stunde körperliche Bewegung möglichst täglich. Unter körperliche Bewegung ist z. B. Spazierengehen oder Fahrrad fahren oder vergleichbare körperliche Aktivitäten des täglichen Lebens zu verstehen. Natürlich schließt dies auch sportliche Betätigung mit ein, doch ist wichtig festzuhalten, dass Prävention durch Bewegung auch dann möglich ist, wenn man keinen Sport treiben kann oder will. Infektiöse Agenzien

Die Rolle infektiöser Erreger bei der Krebsentstehung wurde in der Vergangenheit ebenfalls unterschätzt. Heute geht man in den Ländern Westeuropas und Nordamerikas von einem Anteil von etwa 5% aus, doch wird weltweit vermutet, dass in der Größenordnung von 15% aller Krebskrankheiten durch infektiöse Agenzien (Bakterien, Viren sowie Parasiten in den Tropen) hervorgerufen und durch Prävention möglicherweise vermeidbar sind. Mit deutschen Daten durchgeführte Berechnungen ergeben einen Wert ähnlicher Größenordnung wie in den USA oder etwas darüber (6–8%; Becker 2001). Erwiesenermaßen betroffene Krebsarten sind Magen (Helicobacter pylori: 35–55%), Leber (HBV, HCV: 50–80%), Gebärmutterhals (HPV: 90–100%), Lymphome (EBV: 15%) und anogenitale Tumoren (HPV: 90%). Neue Arbeiten zeigen auch einen Zusammenhang zwischen Lymphomen und HCV (Nieters et al. 2006) und möglicherweise auch HBV (Becker et al. 2009). Gegen einige der identifizierten Viren wurden bereits Impfstoffe entwickelt und eingesetzt (HBV und HPV). Die seit 1986 von der WHO in verschiedenen Ländern (z. B. Gambia und Taiwan) laufenden Impfprogramme unter Neugeborenen gegen Infektionen mit Hepatitis-B-Viren zeigen mittlerweile erste Erfolge, wie die aus diesen Ländern berichteten Zahlen über eine verminderte Leberkrebsinzidenz belegen.

Genetische Faktoren Auch den Anteil genetischer (erblicher) Faktoren hatte man in der Vergangenheit unterschätzt. Er wird heute mit etwa 5% angegeben (. Tab. 4.2) und könnte eher noch höher liegen. Eine Beteiligung erblicher Faktoren fand man bisher zweifelsfrei bei bösartigen Neubildungen des Darms (FAP, HNPCC), der Brust und der Eierstöcke sowie der Haut (malignes Melanom) und wird vermutet bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse, Prostata, des Hodens und der Schilddrüse. Bei FAP und HNPCC ist es durch »chirurgische Prävention« möglich, im Sinne einer rechtzeitigen Entfernung der mit den präneoplastischen Polypen befallenen Darmsegmente, die Inzidenz der zu befürchtenden Darmkrebserkrankung zu senken.

Berufliche Faktoren Der auf berufliche Expositionen gegenüber krebserregenden Stoffen zurückzuführende und durch entsprechende Schutzmaßnahmen vermeidbare Anteil der Gesamtkrebssterblichkeit wurde in der Vergangenheit auf etwa 4–5% geschätzt. Zielorgan ist in erster Linie die Lunge, doch können stoffspe-

zifisch auch eine ganze Reihe anderer Organe, wie z. B. Mundhöhle und Rachen, Kehlkopf, Magen, Darm, Pankreas, Leber, Haut, Prostata, Niere, Blase, Gehirn und das hämatopoetische System betroffen sein. Unter den Lungentumoren wurde der beruflich verursachte Anteil auf 4–8% geschätzt. Eine für Deutschland durchgeführte Schätzung ergab einen Anteil von 7–12% aller Lungenkrebserkrankungen. Zu berücksichtigen ist, dass es sich bei den genannten Werten um landesweite Durchschnitte handelt. In stark industrialisierten Gebieten mit einem hohen Bevölkerungsanteil der an industriellen Arbeitsplätzen Beschäftigten kann der beruflich bedingte Anteil der Krebserkrankungen durchaus höher liegen. Außerdem ist die berufsbedingte individuelle Risikoerhöhung stark exponierter Personen mitunter beträchtlich. Für die epidemiologische Gesamtbeurteilung muss allerdings beachtet werden, dass die heute ermittelten Risikoerhöhungen aufgrund der langen Latenzzeiten bei den Krebskrankheiten Ergebnis von Expositionen sind, die z. T. mehrere Jahrzehnte zurückliegen. Da bereits in den 1960er-, vor allem aber in den 1970er- und 1980er-Jahren im industriellen Bereich viele Maßnahmen zum Arbeitsschutz ergriffen wurden, sollte sich bereits ein Rückgang der beruflich bedingten Krebserkrankungen eingestellt haben. Für einzelne Expositionen bzw. dadurch verursachte Risikoerhöhungen lassen sich tatsächlich derartige rückläufige Tendenzen erkennen.

Schadstoffbelastung der Umwelt Trotz der Tatsache, dass sich bei einer toxikologischen Analyse der Schadstofffracht der Außenluft Dutzende (bis zu 100) anthropogener Stoffe finden, die als erwiesenermaßen oder wahrscheinlich karzinogen bekannt sind, wird der Anteil der umweltbelastungsbedingten Krebssterblichkeit auf kaum höher als etwa 2% geschätzt. Entscheidend für die Relevanz von in der Umwelt nachgewiesenen Karzinogenen ist nämlich deren Quantität: zwar können mit hochentwickelten Nachweisverfahren eine Vielzahl krebserregender Stoffe in der Umwelt gefunden werden, doch verbleiben sie in der Regel bei Konzentrationen, die (auch in ihrer Summe) nicht zu einem nachweisbar erhöhten Krebsrisiko führen. Die einzige Lokalisation, bei der Zusammenhänge mit der Schadstoffbelastung der Außenluft zweifelsfrei gezeigt und quantifiziert werden konnten, ist der Lungenkrebs. Beispielsweise ergab eine in Krakau durchgeführte Untersuchung nach rechnerischer Eliminierung der Effekte von Rauchen und beruflichen Expositionen eine Risikoerhöhung durch Luftschadstoffbelastung auf das 1,5-fache bei Männern und auf das 1,2-fache bei Frauen. Die Größenordnung einer 50%-igen Risikoerhöhung durch Luftschadstoffbelastung in hochbelasteten Gebieten ergibt sich auch aus ähnlichen anderen Untersuchungen. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass das Risiko insbesondere Raucher betrifft: bei der Kombination von Schadstoffbelastung der Außenluft und Tabakkonsum ist von einer multiplikativen Wirkung auszugehen. Für erhöhte Krebsrisiken durch elektromagnetische Wellen (elektrische Haushaltsgeräte oder Mobiltelefone) gibt es auch weiterhin keine epidemiologischen Belege. Lediglich eine Studie zu kindlichen Leukämien konnte für eine hohe

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44 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

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Belastung, wie sie bei nur einigen wenigen Prozent der Kinder aufgetreten war, einen Effekt erkennen. Der anteilige Wert an der gesamten Krebssterblichkeit von 2% für die Schadstoffbelastung der Umwelt mag geringfügig erscheinen. Man muss sich jedoch vergegenwärtigen, dass dies bei jährlich etwa 210.000 Krebstodesfällen in Deutschland mehrere Tausend Todesfälle im Jahr sind, die durch geeignete Präventionsmaßnahmen vermieden werden könnten. Dieser Anteil besagt allerdings auch, dass selbst mit größten Anstrengungen im Umweltbereich eben »nur« einige Tausend Krebstodesfälle vermieden werden können und damit keine substanzielle Verringerung der Gesamtzahl von 210.000 Todesfällen erreicht werden kann.

UV-Strahlung Exzessives Sonnenbaden ist zusammen mit konstitutionellen Faktoren ein Hauptrisikofaktor für Hautkrebs sowie das bösartige Melanom der Haut. Sonnenbrände und wiederholt auftretende starke Rötungen der Haut im frühen kindlichen Alter erhöhen das Risiko erheblich. Ihre Vermeidung durch Kleidung oder Sonnenschutz ist eine wirksame Prävention, die bereits im Kindesalter einzusetzen hat. Besonders prädisponiert sind Personen, die eine hellhäutige Konstitution haben. Die Nutzung von Sonnenbänken bzw. Solarien führt zu den entsprechenden Expositionen und damit verbundenen Krebsrisiken (Einzelheiten s. IARC 2001). Allerdings zeigen neueste Studien konsistent für verschiedene Länder, dass Sonnenexposition protektiv bezüglich des Risikos für eine Lymphomerkrankung wirkt (Kricker et al. 2008). Mögliche biologische Mechanismen werden derzeit im Rahmen großer internationaler Konsortien untersucht. Diese Ergebnisse haben in Australien bereits zu moderateren Empfehlungen hinsichtlich der Vermeidung von Sonnenexposition geführt (Armstrong, persönliche Mitteilung).

4.4

Krebsprävention

Im Allgemeinen versteht man unter »Prävention« die Vorbeugung von Krankheiten, d. h. Maßnahmen, die das Auftreten der betreffenden Krankheiten a priori verhindern. Die Krebsentstehung und -entwicklung muss jedoch als progredienter Prozess mit dem Tod als möglichem Endpunkt aufgefasst werden. Unter dieser Sichtweise ergeben sich drei Ebenen, auf denen Prävention ansetzen kann. Sie können folgendermaßen definiert werden: 4 Primäre Prävention verfolgt das Ziel, das Auftreten der betreffenden Krankheit zu vermeiden, d.h. die Inzidenz zu senken. 4 Sekundäre Prävention hat zum Ziel, die betreffende Krankheit in einer Vorstufe oder einem frühen Stadium zu erkennen und zu behandeln, um die Mortalität (bei der Detektion und Elimination von Vorstufen auch die Inzidenz) zu verringern. 4 Tertiäre Prävention verfolgt das Ziel, bei bereits aufgetretener und therapierter Krankheit deren Wiederkehr oder das Auftreten von Zweittumoren und den dadurch bedingten Tod zu vermeiden.

4.4.1 Primäre Prävention Die in . Tab. 4.2 und im Text zu einzelnen Krebsarten z. T. wiedergegebenen Schätzungen können als die im Prinzip durch entsprechende primäre Präventionsmaßnahmen vermeidbaren Krebstodesfälle (in Prozent) interpretiert werden. Diese theoretisch errechenbaren Werte dürften jedoch wohl kaum auch praktisch realisierbar sein. Der Tabakkonsum wird nicht vollständig vermeidbar sein, und das Ernährungsverhalten der gesamten Bevölkerung wird sich nicht auf den in Studien beobachtbaren günstigsten Wert einstellen lassen. Moderate Annahmen über das praktisch realisierbare Potenzial hinsichtlich der Vermeidung von Risikofaktoren oder -Verhaltensweisen ergeben aber für einen mittelfristigen Zeitraum (10–25 Jahren) immerhin ein Präventionspotenzial von 18– 31% (Becker 2001). Diese Größenordnung stimmt mit den Ergebnissen vergleichbarer Untersuchungen z. B. in den USA überein (z. B. Willett et al. 1996). Dies sind bei hierzulande etwa 210.000 Krebstodesfällen jährlich etwa 38.000–65.000 Krebstote, die allein durch nicht allzu aufwändige Präventionsmaßnahmen vermeidbar sind.

4.4.2 Sekundäre Prävention Früherkennung, die zur sekundären Prävention gerechnet wird, gilt als »zweite Auffanglinie«, wenn Ansatzpunkte für primäre Prävention nicht zur Verfügung stehen oder nicht erfolgreich waren. Definition von Früherkennung. Das Ziel von Früherkennung

ist es, Krankheit in einem frühen, noch vorklinischen Stadium zu erfassen, um sie besser behandeln und dadurch die krankheitsbedingte Mortalität senken zu können (z. B. Morrison 1992). Es geht bei Screening, das das systematische Verfahren ist, um noch unentdeckte Krankheit in einer asymptomatischen Bevölkerung zu detektieren, also um längeres Überleben bei bereits eingetretener Krankheit. Dass aufgrund einer Vorverlagerung des Diagnosezeitpunktes erfolgreicher behandelt und dadurch der Tod durch die Krankheit hinausgezögert oder vermieden werden kann, muss nachgewiesen werden. Früheres Erkennen von Krankheit kann sich auch als immer noch nicht früh genug zur Erreichung des genannten Zieles erweisen (z. B. »Früherkennung« von Brustkrebs durch die Tastuntersuchung). Aus der Definition ergibt sich, dass die Adressaten des Screening nicht Kranke beim ersten Auftreten von Beschwerden sind, sondern beschwerdefreie Personen, von denen die meisten nicht an der betreffenden Krankheit erkrankt sind und darüber hinaus auch nie erkranken werden. Das impliziert, dass, in Screening-Runden gedacht, der Anteil der in einer Runde nicht an der betreffenden Krankheit erkrankten, selbst bei einer so vergleichsweise häufigen Krankheit wie Brustkrebs, bei etwa 99% liegt, und mehr als 90% aller Frauen niemals an der betreffenden Krankheit erkranken.

45 4.4 · Krebsprävention

Spezifität des Screeningverfahrens und falsch-positive Befunde Der screenende Arzt tritt damit aus dem Bereich der Krankenversorgung heraus und hat bei der Anwendung eines diagnostischen Tests auf ein mehrheitlich gesundes Klientel mit qualitativ anderen Problemen zu tun als in der Krankenbehandlung. So spielt im Interesse der überwältigenden Mehrheit der Nicht-Erkrankten die Spezifität des Tests, also die Wahrscheinlichkeit, dass Nicht-Erkrankte zuverlässig als solche identifiziert werden, eine herausragende Rolle. Hierbei auftretende Testfehler bezeichnet man als »falsch-positive« Befunde, die die Betroffenen in unnötige Ängste versetzen und Folgeuntersuchungen nach sich ziehen. Falsch-positive Befunde gehören daher zu den nachteiligen Effekten von Screening. Sie sind aber, da Screeningtests nie perfekt sind, unvermeidbar und können allenfalls, z. B. durch eine hohe Qualität des Programms, quantitativ begrenzt werden.

Sensitivität des Screeningverfahrens und falsch-negative Befunde Umgekehrt ist es im Interesse der Erkrankten, dass die Zielkrankheit des Screening zuverlässig entdeckt wird, d. h. die Sensitivität des Tests (die Wahrscheinlichkeit, die Zielkrankheit zuverlässig zu identifizieren) hoch ist. Bei der Detektion der Zielkrankheit auftretende Fehler bezeichnet man als »falsch-negative« Befunde. Auch sie sind aufgrund der niemals hundertprozentigen Genauigkeit eines diagnostischen Tests unvermeidbar und können ebenfalls nur durch hohe Qualität des Programms quantitativ limitiert werden.

Prädiktiver Wert und empirische Daten Der prädiktive Wert gibt schließlich den Anteil der tatsächlich an der betreffenden Krankheit erkrankten Personen unter den Testpositiven an. Er hängt außer von Sensitivität und Spezifität des Tests auch von der Prävalenz des durch den Test detektierbaren präklinischen Stadiums der betreffenden Krankheit in der Bevölkerung ab. Ist die Krankheit selten oder die detektierbare Phase kurz, ist der prädiktive Wert auch bei hoher Spezifität niedrig. Im Screening – sei es Zervix-, Mammographie- oder kolorektales Screening mit FOBT – liegen die prädiktiven Werte bei unter 20%, d. h. mehr als 80% aller positiven Screeningtests sind falsch-positive Befunde.

Weitere nachteilige Effekte des Screening Strahlenrisiken und Komplikationen. Unglücklicherweise ist

bei den meisten Screeningverfahren ein möglicher Nutzen nicht ohne das Risiko noch weiterer nachteiliger Effekte zu haben. Beim Mammographie-Screening sind es die Risiken der eingesetzten ionisierenden Strahlen. Im Einzelfall der diagnostischen Situation ist es zutreffend, auf die niedrige Strahlendosis und die damit verbundenen geringen Gesundheitsgefahren hinzuweisen. In der Screeningsituation bedeutet aber ein geringes individuelles Risiko von kleinen Promillebruchteilen, angewandt auf eine Zielbevölkerung von 10 Millionen 50- bis 69-jährigen Frauen, mehrere strahlungsbedingte Erkrankungsfälle pro Jahr. Im Koloskopie-Screening bzw. auch bei Screening mit dem Haemoccult-Test, bei dem unklare Befunde ebenfalls eine Ko-

loskopie nach sich ziehen, ist die Situation ähnlich: auch hier ist das Risiko einer Komplikation mit letalem Verlauf im Einzelfall äußerst gering, resultiert jedoch in der Multiplikation mit einer in vielen Millionen zählenden Zielbevölkerung eines Screeningprogramms in einer Anzahl von mehreren zu erwartenden Todesfällen pro Jahr. Im Unterschied zum Mammographie-Screening, bei dem strahlungsbedingte Erkrankungsfälle eine rechnerisch gegebene Größe darstellen und nicht individuell identifizierbar sind, ist beim kolorektalen Screening der Screening-bedingte letale Verlauf ein individuelles Schicksal einzelner Screening-Teilnehmer, die vielleicht niemals an einem kolorektalen Tumor erkrankt oder gestorben wären.

Screening ist ethisch nur vertretbar, wenn den beschriebenen unvermeidlichen Risiken ein Nutzen gegenübersteht, der um Größenordnungen höher ist und die Inkaufnahme nachteiliger Effekte rechtfertigt. Aus ethischen Gründen ist es unabdingbar, dass eine Nutzen-SchadensBilanz vor Einführung eines Screening-Programms ermittelt und die Effektivität des Verfahrens zweifelsfrei belegt wird. Ein laufendes Screening-Programm ist ethisch nur vertretbar, wenn eine kontinuierliche Nutzen-Risiko-Bilanz geführt wird, die zu jedem Zeitpunkt belegt, dass sich diese Bilanz in einem vertretbaren Bereich bewegt.

Überdiagnose und Übertherapie. Der Begriff der Überdiag-

nose beschreibt die Identifizierung von Erkrankungsfällen im Rahmen des Screening, die nur durch das Screening bekannt werden und ansonsten niemals in Erscheinung getreten wären (Morrison 1992). Dabei kann es sich um Erkrankungsfälle handeln, die (a) sich nie bis zu einem symptomatischen Stadium entwickelt bzw. sogar zurückgebildet hätten, oder (b) zwar progedient sind, aber zu Lebzeiten des betreffenden Patienten klinisch nicht in Erscheinung getreten wären. Die Identifizierung der letzteren durch Screening ist bis zu einem gewissen Grad unvermeidlich. Die Identifizierung der ersteren muss hingegen als eine ernste, die Teilnehmer dauerhaft belastende Nebenwirkung von Screening angesehen werden, da sie die betreffende Person mit einer Krankheitsdiagnose und den damit verbundenen weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen belastet, ohne ihr wirklich zu helfen. Man betreibt in diesen Fällen Übertherapie. Überdiagnose lässt die klinischen Parameter eines Screeningprogrammes (Detektionsrate, Stadienverteilung, Überlebenszeit) in einem günstigen Licht erscheinen, trägt jedoch zur Senkung der Mortalität nicht bei. Auch dieser Gesichtspunkt unterstreicht die Notwendigkeit, die Senkung der Mortalität als das entscheidende Zielkriterium zur Evaluation von Screeningprogrammen anzusehen (Black 2000; s. unten). Beispiele für das Auftreten von Überdiagnose durch Screening finden sich bei Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs. Es handelt sich keineswegs um ein marginales Problem. Auch dieses Problem legt eine kontinuierliche Evaluation laufender Screeningprogramme nahe.

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46 Kapitel 4 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

Effektivitätsnachweis

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Leider sind die im Screening eindrucksvoll veränderten und vergleichsweise einfach zu erhebenden klinischen Parameter Überlebenszeit und Stadienverteilung für einen Effektivitätsnachweis unbrauchbar. Die Überlebenszeit ist zwangsläufig immer verlängert, weil der Diagnosezeitpunkt nach vorne verlagert und auch bei unverändertem Krankheitsverlauf die als Überlebenszeit wahrgenommene Beobachtungszeit im Vergleich zur Situation ohne Screening verlängert ist. Daher kann der Nachweis einer »echten« Lebenszeitverlängerung nur durch die Betrachtung der Mortalität an der jeweiligen Krankheit erfolgen. Die Stadienverteilung ist zwangsläufig verzerrt, weil langsam wachsende, eventuell weniger letale Tumoren eher im Screening entdeckt werden als rasch wachsende, aggressive Tumoren mit hoher Letalität, die mit höherer Wahrscheinlichkeit zwischen zwei Screeninguntersuchungen symptomatisch werden und dann das schlechtere Stadium und die ungünstigere Prognose aufweisen.

Es ist daher anerkannte Lehrmeinung, dass die Effektivität von Screeningmaßnahmen nur durch randomisierte klinisch-epidemiologische Studien mit Zielereignis Tod nachgewiesen werden kann. Andere epidemiologische Herangehensweisen sind allenfalls in gut begründeten Ausnahmefällen zulässig.

Screeningverfahren mit nachgewiesener Effektivität Einen wissenschaftlichen Effektivitätsnachweis gibt es für Screeningverfahren bezüglich dreier Krebsarten: das Zervixkarzinom, das Mammakarzinom und kolorektale Tumoren. Zervixkarzinom. Beim Zervixkarzinom wird durch die Ab-

strichuntersuchung nach Papanicolao alle 3–5 Jahre im Altersbereich zwischen 25 und 64 Jahren bei hoher Qualität des Programms eine 80- bis 90%-ige Reduktion der Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms erzielt (IARC 1986, 2005). Häufigeres Screening wird international und zunehmend auch in Deutschland, wo jährliche Früherkennungsuntersuchungen empfohlen werden, zunehmend kritisch bewertet. Eine alleinige Verlängerung des Intervalls ohne Einführung der in den Ländern mit längeren Screeningintervallen implementierten Qualitätssicherungsmaßnahmen analog zum Mammographie-Screening ist allerdings eindeutig abzulehnen. Mammakarzinom. Für das Mammographie-Screening wurde

bei einer Reevaluation durch das Internationale Krebsforschungszentrum (IARC) in Lyon im Jahr 2002 eine »hinreichende Evidenz« für eine Wirksamkeit im Altersbereich 50– 69 Jahren bestätigt (IARC 2002). Die durch ein Screeningprogramm erzielte Mortalitätsreduktion liegt durchschnittlich bei 25%, unter den Screeningteilnehmerinnen bei 35%. Kolorektale Karzinome. Für kolorektales Screening wurde

anhand dreier randomisierter Studien der Effektivitätsnach-

weis des Tests auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) erbracht (Mandel et al. 1993; Hardcastle et al. 1996; Kronborg et al. 1996). Die Zahl der über einen bestimmten Zeitraum zu untersuchenden Personen, um einen Todesfall an der betreffenden Krebskrankheit zu vermeiden (»number needed to screen«, NNS), wird bei Gebärmutterhalskrebs mit etwa 2560 Frauen angegeben, für Brustkrebs (Mammographie-Screening, 50–69 Jahre) mit etwa 1000 Frauen und bei kolorektalen Tumoren (Okkultbluttest) mit etwa 1250 Personen. Für alle drei Krebsarten wird in Leitlinien der Europäischen Gemeinschaft ein organisiertes, qualitätsgesichertes Screening empfohlen (Perry et al. 2006; Arbyn et al. 2008; für kolorektales Screening in Arbeit).

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4

5 5 Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts M. Kloor, M. von Knebel Doeberitz, J. Gebert

5.1

Einführung

– 50

5.2

Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes

5.2.1 Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) – 51 5.2.2 Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) – 57 5.2.3 Neue Möglichkeiten für Diagnostik und Therapie von MSI-Tumoren Literatur

– 64

– 51

– 63

50 Kapitel 5 · Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts

5

Einführung

> Die Aufklärung der molekulargenetischen Grundlagen der Krebsentstehung hat in den letzten Jahren wesentliche neue Erkenntnisse erbracht, durch die es möglich geworden ist, Patienten mit einem erblich bedingten erhöhten Krebsrisiko durch genetische Untersuchungsmethoden zu identifizieren. Insbesondere bei den erblichen gastrointestinalen Tumorprädispositionssyndromen, allen voran der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und dem hereditären nichtpolypösen kolorektalen Karzinom (HNPCC) konnten so neue interdisziplinäre klinische Konzepte entwickelt werden, die zu einer wesentlichen Verbesserung der Krebsvorsorge und -früherkennung beitragen. Durch genetische Untersuchungen können betroffene Risikopersonen eindeutig erkannt werden, invasive klinische Maßnahmen auf diese Personen beschränkt und gegebenenfalls operative Maßnahmen prophylaktisch durchgeführt werden, noch bevor eine Tumorerkrankung sich manifestiert hat. Andererseits können die oft belastenden invasiven Vorsorgemaßnahmen den nicht betroffenen Personen in den belasteten Familien aufgrund der molekulargenetischen Diagnosemöglichkeiten erspart werden. So kann für diese Patienten ein höheres Maß an Sicherheit geschaffen und die klinische Versorgung der Betroffenen kann deutlich verbessert werden.

5.1

. Abb. 5.1. Autosomal-dominanter Erbgang der Tumorprädisposition. Die betroffene Mutter hat zwei normale Allele (nn), während der betroffene Vater ein normales (n) und ein mutiertes (D) Allel des entsprechenden Tumorprädispositionsgens trägt. Vater und Mutter vererben jeweils eines Ihrer Allele auf die Kinder. So ergibt sich eine 50%-ige Wahrscheinlichkeit, dass die Kinder das mutierte Allel (D)

vom Vater erben. Da das Allel dominant ist, werden diese Kinder mit hoher Wahrscheinlichkeit erkranken. Durch einen Gentest könnten die betroffenen Anlageträger (nD) identifiziert und rechtzeitig behandelt werden, während Nichtbetroffene (nn) von weiteren intensivierten Vorsorgeuntersuchungen ausgenommen werden können

Eine rechtzeitige Diagnose und möglichst frühe operative Entfernung eines Tumors sind die effektivsten Maßnahmen zur Senkung der Mortalität der Krebserkrankungen. Dies gilt insbesondere auch für die Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Wirklich effektive Früherkennungsmaßnahmen sind bisher aus technischen Gründen nicht hinreichend realisiert worden. Zwar können durch endoskopische Untersuchungen Tumoren oft schon früh erkannt werden, dennoch können nicht ausreichend viele Personen mit diesen aufwändigen und die Patienten belastenden Verfahren regelmäßig untersucht werden. Ferner wäre ein bevölkerungsweites regelmäßiges Screening durch Endoskopie nicht finanzierbar. Daher besteht ein großer Bedarf an Verfahren, diejenigen Personen, die ein besonders erhöhtes Tumorrisiko haben, zu identifizieren. Gelingt dies, können die aufwändigen klinischen Vorsorgemaßnahmen auf den besonders gefährdeten Personenkreis reduziert werden. Durch detaillierte Familienuntersuchungen ist es in den vergangenen 10 Jahren gelungen, bestimmte Gene zu identifizieren, die für die familiäre Häufung von Krebserkrankungen verantwortlich sind. Es wird geschätzt, dass bis zu 15% aller kolorektalen Karzinome als Folge einer erblichen Veränderung familiär gehäuft auftreten (. Abb. 5.1). Die Penetranz

51 5.2 · Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes

. Abb. 5.2. FAP. a Kolon eines Patienten mit attenuierter FAP. b Kolon eines Patienten mit typischer schwerer FAP

dieser erblichen Formen des Kolonkarzinoms ist sehr unterschiedlich und es ist durchaus möglich, dass ein noch höherer Anteil der Kolonkarzinome, die heute noch als sporadische Erkrankung angesehen werden, auf nachweisbare erbliche Faktoren zurückgeführt werden kann. Hieraus ergeben sich erhebliche Konsequenzen für Diagnostik, Vorsorge und Therapieplanung in der viszeralen Chirurgie. Bei den zwei klinisch am besten charakterisierten Formen hereditärer kolorektaler Karzinome, der familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) und dem hereditären nichtpolypösen Kolonkarzinom (HNPCC) oder Lynch-Syndrom, können heute durch molekularbiologische Verfahren eine der Krankheit zugrunde liegende Veränderung bestimmter Gene diagnostiziert werden (de la Chapelle 2004). Genträger können in den Familien eindeutig identifiziert werden, intensivierte klinische Vorsorgemaßnahmen sind dann für die nichtbelasteten Personen (nn, . Abb. 5.1) nicht mehr erforderlich, da diese als Anlageträger mit Sicherheit ausgeschlossen werden können und kein höheres Krebsrisiko aufweisen als der Bevölkerungsdurchschnitt. Dies führt zu einer erheblichen Reduktion von Aufwand auch für die Kostenträger im Gesundheitssystem (Bapat et al. 1999). Den Anlageträgern (nD) hingegen kann ein spezielles Vorsorgeprogramm (z. B. Koloskopie in bestimmten Abständen) empfohlen werden, mit dem das Auftreten der Krebsvorstufen sicher erfasst werden kann. Durch frühzeitige operative Entfernung prämaligner Veränderungen bzw. in einigen Fällen des ganzen Organs (Kolon) kann der Ausbruch der Tumorerkrankung vermieden werden.

5.2

in ihrer typischen Manifestationsform durch die Entwicklung einer ausgeprägten Polyposis (>100 Polypen) gekennzeichnet, die sich über die gesamte Kolonmukosa erstrecken kann und häufig in der Adoleszenz zu ersten Symptomen führt (Petersen 1994; . Abb. 5.2). Neben dieser klassischen Ausprägung gibt es abgeschwächte (attenuierte) Formen, bei denen eine untypische Adenomverteilung, weniger Adenome oder gar endoskopisch nur schwer erkennbare, im Niveau der Kolonmukosa gelegene dysplastische Epithelveränderungen (»flat adenomas«) auftreten (Lynch et al. 1995). Häufig ist die FAP durch extrakolonische Manifestationen gekennzeichnet. Insbesondere Augenhintergrundveränderungen (kongenitale Hypertrophie des Retinapigmentepithels, CHRPE; . Abb. 5.3) sowie Duodenaladenome, Osteome und Desmoide werden bei FAP-Patienten häufig beobachtet. Durch Koloskopie können Patienten mit klassischer Ausprägung einer Polyposis eindeutig diagnostiziert werden. Da die zahlreichen Adenome zur malignen Entartung neigen, ist die Therapie der Wahl bei diesen Patienten die rechtzeitige restaurative Proktokolektomie mit Entfernung der gesamten Kolonund Rektummukosa. Diese Operation sollte in jedem Fall als

Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes

5.2.1 Familiäre adenomatöse Polyposis coli

(FAP) Hintergrund Weniger als 1% der kolorektalen Karzinome entstehen im Rahmen einer klassischen FAP. In den westlichen Industrieländern ist einer von 7–10.000 Einwohnern betroffen. In etwa 20–30% der Fälle ist keine eindeutige familiäre Belastung nachzuweisen, dabei ist die FAP in der Regel auf Neumutationen während der Ontogenese zurückzuführen. Die FAP ist

. Abb. 5.3. Kongenitale Hypertrophie des Retinapigmentepithels (CHRPE)

5

52 Kapitel 5 · Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts

5

. Abb. 5.4. Struktur des APC-Gens, Mutationsverteilung, APC-Proteindomänen und Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Somatische wie Keimbahnmutationen sind nahezu über das gesamte Gen verteilt, allerdings gibt es einige Mutations-Hotspots (z. B. 1061, 1309). Die Frequenz der Mutationen wird durch die Höhe der vertikalen Linien angezeigt und basiert auf etwa 2000 beschriebenen Mutationen. Speziell bei den somatischen Mutationen findet man eine starke Häufung im Bereich zwischen Kodon 1286 bis 1513 (»mutation cluster region«, MCR). Mutationen, die mit der klassischen Form der adenomatösen Polyposis assoziiert sind, findet man meist in der zentralen Region, wobei Mutationen zwischen Kodons 1250 und 1464 im Rahmen einer besonders schweren Ausprägung der Polyposis auftreten. Mutationen im 5‘-oder 3‘-Bereich sowie in dem alternativ gespleißten Exon 9 des APC-Gens sind mit deutlich abgeschwächten Verlaufsformen (attenuierte FAP) verbunden. Schwere Desmoide tre-

ten vor allem bei Patienten auf, die Mutationen zwischen Kodons 1444 und 1578 tragen, während das CHRPE-Phänomen vor allem bei Patienten mit Mutationen zwischen dem Exon 9 und dem 5‘ gelegenen Exon 15 aufweisen. Wichtige funktionelle Domänen des APCProteins sind die Dimerisierungsdomäne am N-Terminus sowie drei 15-Aminosäuren-Repeats und sieben 20-Aminosäuren-Repeats, die für die Regulation und Degradation von β-Catenin notwendig sind. Eine weitere wichtige regulatorische Funktion üben die drei SAMPRepeats aus, die für die Axin/Conduktin-Bindung verantwortlich sind. Offenbar besteht in den meisten humanen kolorektalen Adenomen eine Selektion für solche APC-Mutationen, deren trunkierte Proteine nur noch ein oder zwei 20-Aminosäure-Repeats enthalten, aber alle Axin-Bindedomänen (SAMP-Repeats) verloren haben (Albuquerque et al. 2002)

präventive Maßnahme noch vor dem Auftreten des ersten kolorektalen Karzinoms bei FAP-Patienten angestrebt werden (Church et al. 1996).

se Proteinkinasen. Die wichtigste Interaktion des APC-Proteins besteht wohl in seiner Funktion als Regulator der intrazellulären Konzentration an β-Catenin (. Abb. 5.5): Hohe intrazelluläre Konzentrationen führen zu einer sehr raschen Degradation von β-Catenin, sodass die β-Catenin-Konzentrationen im Zytoplasma und im Zellkern betroffener Zellen sinken (Polakis 1999). Eine geringe APC-Aktivität führt zu erhöhten β-Catenin-Konzentrationen. β-Catenin reguliert als Transkriptionsfaktor seinerseits zahlreiche weitere Gene, wie beispielsweise das Protoonkogen c-myc, das cyclin-d1-, das tcf-1-, das lef-1- und das c-jun-Gen (He et al. 1998; Tetsu u. McCormick 1999; Roose et al. 1999; Hovanes et al. 2001; Mann et al. 1999). Diese Gene sind in die Regulation des Zellzyklus und der Zellproliferation eingebun-

Molekulare Pathogenese Ursache der FAP sind Mutationen im Gen APC (adenomatöse Polyposis coli) (. Abb. 5.4) auf Chromosom 5q21 (Petersen 1994). Es besteht aus 15 Exons und wird in eine etwa 8500 Basenpaare lange mRNA überschrieben. Das APC-Genprodukt ist ein multifunktionelles Protein, das nicht nur mit sich selbst (Dimerisierung), sondern auch mit verschiedenen anderen zellulären Proteinen in Wechselwirkung treten kann. Hierzu zählen Strukturproteine der Zelle, Regulatoren der Genexpression und modifizierende Enzyme wie beispielswei-

53 5.2 · Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes

a

b

c

. Abb. 5.5a–c. Schematische Darstellung der Funktionsweise des normalen und mutierten APC-Proteins im Wnt-Signaltransduktionsweg (nach Nathke 2004). a In Abwesenheit eines Wnt-Signals phosphoryliert ein Multi-Proteinkomplex, bestehend aus APC, Axin, GSK3ß etc., das β-Catenin-Protein und bewirkt nach Ubiquitinierung dessen Abbau durch das Proteasom. b In Gegenwart eines Wnt-Signals zerfällt dieser Multi-Proteinkomplex in seine einzelnen Komponenten und ist inaktiv. Dadurch akkumuliert β-Catenin im Zytoplasma, wandert schließlich in den Zellkern und reguliert dort zu-

sammen mit anderen Transkriptionsfaktoren die Expression von Zielgenen. c In Tumorzellen verhindert mutiertes APC die Entstehung eines aktives Multi-Proteinkomplexes und somit den Abbau von β-Catenin, wodurch die Transkription von Zielgenen initiert wird. Alternativ zu Mutationen im APC-Gen treten in manchen Tumorzellen Mutationen in β-Catenin auf, die ebenfalls dessen Abbau verhindern und die gleichen Auswirkungen auf die Transkription von Zielgenen haben

den, so dass als Effekt verminderter APC-Wirkung eine erhöhte β-Catenin-Konzentration resultiert, die ihrerseits die Zellzyklusprogression fördert. Bei etwa 15% der Kolonkarzinome finden sich keine Mutationen im APC-Gen, bei etwa der Hälfte dieser Fälle liegen jedoch Mutationen im β-Catenin-Gen vor (Sparks et al. 1998), die zu einer deutlich verstärkten Aktivität des β-Catenins im Zellkern führen und so die nicht vorhandene Mutation im APC-Gen funktionell kompensieren. Hinweise auf weitere Gene, die eine Polyposis auslösen können, beruhen auf neueren Untersuchungen an Patienten mit multiplen kolorektalen Adenomen: Identifiziert wurden biallelische Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen (Cheadle u. Sampson 2003; . Tab. 5.1), das an der Reparatur von oxidierten Desoxyguanin-Nukleotiden beteiligt ist. Klinisch betrachtet entspricht der kolorektale Phänotyp einer MYH-Polyposis daher eher einer attenuierten FAP. Allerdings liegt bei der MUTYH-assoziierten Polyposis ein autosomal-rezessives Erbmuster vor. Dies spielt in der humangenetischen Differenzialdiagnostik eine große Rolle. Das Auftreten einer attenuierten Polyposis bei mehreren Geschwistern einer ansonsten nicht betroffenen Familie legt die Verdachtsdiagnose einer MUTYH-assoziierten Polyposis nahe. Weitere Untersuchungen an diesen Patienten sind erforderlich, um das komplette klinische Spektrum dieser Erkrankungsform zu erfas-

sen und um die Frage zu beantworten, ob heterozygote Träger einer MUTYH-Mutation ebenfalls ein erhöhtes Tumorrisiko haben. Immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass unter physiologischen Bedingungen Kolonepithelzellen im Verlauf ihrer Differenzierung bei der Wanderung von der Basis der Krypten in Richtung Lumen des Darms zunehmende Mengen des APC-Proteins akkumulieren (Smith et al. 1993). Offenbar sind höhere Konzentrationen dieses Proteins an der Spitze der Krypten erforderlich, um den programmierten Zelltod (Apoptose) der ausdifferenzierten Zellen einzuleiten und so Platz für nachrückende Epithelien zu schaffen. Wird die Funktion des APC-Genproduktes gestört, scheinen die Kolonepithelien eine geringere Neigung zur Apoptose aufzuweisen und ermöglichen so die Ausbildung eines hyperplastischen Epithels, das bald Falten aufwirft und zu einem Adenom auswachsen kann. Störungen der Funktion des APC-Gens können auftreten, wenn beide Allele des Gens in einer Zelle durch Mutation (Missense-Mutation, Nonsense-Mutation, Insertion, Deletion) inaktiviert worden sind. Die meisten der bis heute bekannten APC-Mutationen führen zur Synthese verkürzter APC-Genprodukte (trunkierende Mutationen), während Mutationen, die zu veränderten Aminosäuresequenzen führen

5

54 Kapitel 5 · Molekulare Pathogenese, Diagnostik und Therapie hereditärer Tumoren des Gastrointestinaltrakts

. Tab. 5.1. Tumorprädispostionssyndrome, die mit Tumoren des Gastrointestinaltrakts einhergehen

5

Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP), autosomal-dominant

Kolorektale Karzinome

Gastrointestinale Adenome, CHRPE, Osteome, Desmoide, Medulloblastome (Turcot-Syndrom)

5q21

APC

Regulation der β-Catenin-Microtubulin-Bindung, Signaltransduktion

Multiple Adenome/ FAP-ähnlicher Phänotyp, autosomal-rezessiv

Kolorektale Karzinome

Gastrointestinale Adenome, Duodenaladenome, CHRPE?

1p32.1– 1p34.3

MYH

Adeninspezifische DNA Glykosylase/BaseExcision-Reparatur

Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC), LynchSyndrom

Gastrointestinale Karzinome, Endometriumkarzinome, Ovarialkarzinome

Karzinome der ableitenden Harnwege, Glioblastom (TurcotSyndrom)

2p16

MSH2

DNA-MMR

3p21

MLH1

2p16

MSH6

7p22

PMS2

Hereditäres PeutzJeghers-Syndrom etc.

Hamartome im Gastrointestinaltrakt, Melanin-Spots in mukokutanen Bereichen (Lippen etc.)

Karzinome des Pankreas, Dünndarms, Kolons, Brustdrüse, Testes, Ovarien und Magens gehäuft

19p13

STK 11/LKB-1

Serin/ThreoninProteinkinase

Familiäre juvenile Polyposis

Hamartome im Gastrointestinaltrakt

Karzinome des Kolons, Magens, Pankreas

10q22–23

PTEN

Protein/Tyrosin-Phosphatase

18q21

MADH4

TGF-β Signaltransduktion

10.q22.3

BMPR1A

Serin/ThreoninProteinkinase

Cowden’s disease

Hamartome im Gastrointestinaltrakt, Tricholemmome, Papillome an Lippen, Zahnfleisch, Mundschleimhaut, keratotische Papeln (Hände, Füße)

Hamartomatöse Karzinome (Schilddrüse, Mammagewebe, Magen-Darm-Trakt)

10q22–23

PTEN

Protein/TyrosinPhosphatase

Hereditäres Magenkarzinom

Magenkarzinom

Diffuses Magenkarzinom

16q22.1

CDH1

E-Cadherin, Mediator epithelialer Cell-ZellZell Adhäsion

würden (Missense-Mutation) nur sehr selten im APC-Gen nachweisbar sind (. Tab. 5.2). Dies ist ein Hinweis darauf, dass Mutationen, die zur funktionellen Inaktivierung von APC führen, während der Tumorentstehung selektioniert werden. FAP-Patienten haben ein mutiertes Allel des APC-Gens über die Keimbahn von Vater oder Mutter ererbt (. Abb. 5.1). Somit tragen alle Zellen nur eine intakte Kopie des APC-Gens. Kommt es nun in einzelnen Zellen zu Störungen des verbleibenden intakten Allels, können diese zur Adenombildung führen. Durch experimentelle Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bestimmte verkürzte Formen des APC-Genprodukts die Wirkung des verbleibenden Wildtyp-APC-Proteins

bezüglich der Degradation des β-Catenin deutlich hemmen können (Friedl et al. 1996; Dihlmann et al. 1999). Diese verkürzten APC-Genprodukte werden durch mutierte APC-Allele kodiert, die mit der typischen klinischen Ausprägung der FAP assoziiert sind (. Abb. 5.2) und im Bereich von Kodon 1309 des APC-Gens liegen. Während die meisten Keimbahnmutationen über das gesamte APC-Gen verteilt vorkommen, findet man bei den sporadischen Kolonadenomen bzw. -karzinomen eine Häufung somatischer Mutationen in der sog. »mutation cluster region« (MCR). So ist zu erklären, dass durch diese Mutationen ein besonders starker onkogener Effekt eintritt und das mutierte Allel also selber als Onkogen wirken kann. Zellen, in denen eine solche Mutation aufgetre-

55 5.2 · Spezielle hereditäre Tumoren des Gastrointestinaltraktes

. Tab. 5.2. APC-Mutationen in kolorektalen Tumoren: Mutationsart und -verteilung im APC-Gen bei FAP-Patienten (Keimbahn-DNA) und bei Patienten mit sporadischen Adenomen und Karzinomen des Kolons (nach Kinzler u. Vogelstein 1996)

FAP

Sporadisches Adenom

Sporadisches Karzinom

Inzidenz

1/7000

1/2

1/20

Häufigkeit der APC-Mutation (%)

>85

>80

>80

Art der Mutation

Keimbahn

Somatisch

Somatisch

Trunkierend (%)

>96

89

>90

Missense (%)

Ungehemmte Teilung von Zellen ist die Grundlage für die Entstehung und das Wachstum von Tumoren. Tumorwachstum ist nur möglich, wenn das Gleichgewicht zwischen Proliferation, Differenzierung und Apoptose in den Zellen dauerhaft aufgehoben ist. Zur Stimulation von Tumorwachstum kommt es durch die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Aktivierte Onkogene können z. B. zu einer Stimulation von Wachstumsfaktorrezeptoren führen. Bei Wachstumsfaktorrezeptoren handelt es sich häufig um Rezeptortyrosinkinasen. Sie sind ein wichtiger Angriffspunkt für zielgerichtete Therapieansätze in der Onkologie, wie beispielsweise die Familie der EGF-Rezeptoren. Gegenspieler der Zellproliferation ist die Apoptose, die die physiologisch bedeutsame Form des programmierten Zelltodes darstellt. Apoptose kann entweder intrinsisch (über eine Aktivierung von Mitochondrien) oder extrinsisch (über eine Aktivierung von Todesrezeptoren) ausgelöst werden. In Tumorzellen finden sich vielfältige Mechanismen für eine Apoptosehemmung. Neuartige onkologische Therapieansätze zielen deshalb auf eine Aktivierung des Apoptoseprogramms in Tumorzellen.

8.1

Wachstumssignale

8.1.1 Zellwachstum und Tumorentstehung Das wichtigste Charakteristikum einer Tumorerkrankung ist die ungehemmte Teilung von Zellen. Unter physiologischen Bedingungen besteht im Gewebe ein Gleichgewicht zwischen Wachstum (Zellproliferation), Zelldifferenzierung und Zelltod. Bei Tumorzellen ist dieses Gleichgewicht aufgehoben, indem bei zu starkem Wachstum Zelldifferenzierung und Zelltod (insbesondere Apoptose) gehemmt sind. Grundlage für verstärkte Zellteilung bzw. das Tumorwachstum ist ein fehlregulierter Zellzyklus (Weinberg 1996). Der Zellzyklus wird durch genetische Programme gesteuert, die durch Wachstumssignale beeinflusst werden. Durch Mutationen

können solche Gene, die den Zellzyklus protrahieren, aktiviert und solche Gene, die den Zellzyklus blockieren, inaktiviert werden. Durch veränderte Genaktivitäten bzw. vermehrte Wachstumssignale können Zellen, die normalerweise im Ruhezustand verharren, wieder zur Teilung angeregt werden, indem sie in den proliferativen Zustand des Zellzyklus überführt werden.

Zur ungehemmten Teilung von Tumorzellen kann es nur kommen, wenn das Zellzyklusprogramm aktiviert ist und wichtige Kontrollmechanismen, wie Apoptose und Differenzierung, außer Kraft gesetzt werden.

In diesem Zusammenhang spielen (Proto-)Onkogene und Tumorsuppressorgene eine wichtige Rolle. Protoonkogene induzieren physiologischerweise Zellzyklus und Zellteilung, indem sie aktivierend auf Wachstumsfaktor-abhängige Signalwege und hemmend auf Apoptosesignalwege wirken. Tumorsuppressorgene wiederum wirken hemmend auf die Zellzyklusprogression und aktivieren Apoptosesignalwege. Durch Mutationen in Protoonkogenen oder Tumorsuppressorgenen können Wachstumssignale in Tumorzellen induziert werden. Zum einen können Mutationen in Protoonkogenen diese verstärkt aktivieren und somit Wachstum fördern, zum anderen können Mutationen von Tumorsuppressorgenen diese inaktivieren, so dass die hemmenden Effekte auf das Tumorwachstum wegfallen (. Tab. 8.1). Bei Tumorzellen ist die Proliferationskontrolle nicht mehr gegeben und wird nicht durch die Induktion von Apoptose ausgeglichen.

Onkogene sind Gene, die Wachstumsprozesse in der Tumorzelle stimulieren. Tumorsuppressorgene sind Gene, die Wachstumsprozesse der Zelle hemmen, deren Inaktivierung also das Tumorwachstum fördert.

. Tab. 8.1. Protoonkogene und Tumorsuppressorgene bei der Wachstumsregulation. Inzwischen ist eine große Zahl von Protoonkogenen und Tumorsupressorgenen bekannt, die das Wachstum von Zellen beeinflussen. Aus Protoonkogenen entstehen durch Mutationen korrespondierende Onkogene, was zur Synthese eines aktivierten Onkoproteins führt. Aktivierte Onkoproteine können die zelluläre Proliferation fördern, indem sie den Zellzyklus aktivieren, die Zelldifferenzierung hemmen und/oder Apoptosesignalwege inhibieren. In einer Tumorzelle lassen sich typischerweise eine oder mehrere aktivierte Onkogene nachweisen. Außerdem finden sich in Tumorzellen durch Mutation inaktivierte Tumorsuppressorgene (Hanahan u. Weinberg 2000)

Onkoproteine (Beispiele)

Tumorsuppressorgene (Beispiele)

Wachstumsfaktoren, z. B. PDGF Wachstumsfaktorrezeptoren, z. B. Her2/Neu Tyrosinkinasen, z. B. Bcr-Abl Phosphatasen, z. B. PTEN Membranassoziierte G-Proteine, z. B. Ras Phospholipidderivate, z. B. PI3K Transkriptionsaktivatoren, z. B. Myc, Jun Zellzyklusaktivatoren, z. B. Cyclin D Anti-Apoptotische Moleküle, z. B. Bcl-2

Transkriptionsfaktoren, z. B. p53, p73 Transkriptionsfaktor-regulierende Gene, z. B. Rb (Retinoblastomprotein) Cyclin- oder CDK-inhibitorische Kinasen, z. B. chk2 Gene mit Hemmung G-Protein-vermittelter Signale, z. B. NF-1 β-Catenin-Regulatoren, z. B. APC Membranadhäsionsproteine, z. B. DCC

89 8.1 · Wachstumssignale

. Abb. 8.1. Wachstumsfaktorrezeptoren. Eine Reihe verschiedener Rezeptortypen wird aufgrund ihrer proliferationsfördernden Effekte als Wachstumsfaktorrezeptoren bezeichnet. Diese Rezeptoren zeigen häufig in Tumoren eine verstärkte Aktivität. EGF Epidermaler Wachstumsfaktor; FGF »fibroblast growth factor«; HER humane epitheliale Wachstumsfaktor-Rezeptoren; IGF »insulin growth factor«; PDGF »platelet derived growth factor«; TGF »transforming growth factor«; VEGF vaskuloendothelialer Wachstumsfaktor (»vascular endothelial growth factor«)

Für den Eintritt in den Zellzyklus sind Zellen von Wachstumssignalen abhängig. Wachstumssignale zur Zellzyklusprogression können extrazellulär an Rezeptoren bindende Wachstumsfaktoren bzw. Liganden oder auch intrazelluläre Signale wie z. B. aktivierte Proteinkinasen sein. Diese Wachstumssignale führen letztendlich zu einer Aktivierung von Genen, die für Zellwachstum und -teilung wichtig sind (z. B. Zellzyklusgene). Unter physiologischen Bedingungen besteht im Gewebe ein Gleichgewicht zwischen wachstumsfördernden und wachstumshemmenden Signalen. Diese physiologische Wachstumskontrolle kann in Tumorzellen u. a. durch folgende Mechanismen gestört sein: 4 Vermehrte Ausschüttung von Wachstumsfaktoren durch Tumorzellen selbst (autokriner Wachstumseffekt) 4 Vermehrte Expression von Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche 4 Mutationen in Wachstums-relevanten Genen mit der Folge einer verstärkten Aktivität, z. B. bei Rezeptortyrosinkinasen (RTK) 4 Vermehrung (Amplifikation) wachstumsrelevanter Gene 4 Chromosomentranslokationen mit Bildung von neuen Fusionsgenen, die ein verstärktes Zellwachstum bedingen Für die Zellteilung im Rahmen der Geweberegeneration und für das Überleben von nicht-transformierten Zellen sind Wachstumsfaktoren physiologischerweise notwendig. Tumorzellen dagegen können häufig nicht nur selbst Wachstumsfaktoren (wie z. B. »platelet derived growth factor«, PDGF, oder »epidermal growth factor, EGF«), produzieren und sezernieren (autokrine Effekte), sondern durch Aktivierung von Onkogenen sowie durch Ausschaltung von Tumor-

suppressorgenen auch weitgehend unabhängig von Wachstumsfaktoren proliferieren. Darüber hinaus finden sich bei vielen Tumorerkrankungen auch eine vermehrte Wachstumsfaktorrezeptorexpression auf der Zelloberfläche . Abb. 8.1). Über Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren werden in Tumorzellen nicht nur das Zellwachstum, sondern gleichzeitig auch die Zelldifferenzierung und Apoptose gehemmt, sowie die Zellmigration, Metastasierung und Angiogenese gefördert. Einer der ersten beschriebenen Wachstumsfaktoren ist der epidermale Wachstumsfaktor (EGF). Andere für Tumorerkrankungen wichtige Wachstumsfaktoren sind u. a. der vaskuloendotheliale Wachstumsfaktor (»vascular endothelial growth factor«, VEGF), der Fibroblasten- (»fibroblast growth factor«, FGF), der Insulin- (»insulin growth factor«, IGF), oder der Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF).

8.1.2 Wachstumsfördernde Rezeptoren Als wachstumsfördernde Rezeptoren fungieren eine Reihe verschiedener Rezeptortypen. In Tumoren findet sich häufig eine verstärkte Aktivität dieser Rezeptoren. 4 Wachstumsfaktorrezeptoren (insbesondere membranständige Rezeptortyrosinkinasen), z. B. EGF-Rezeptoren 4 Nicht-Tyrosinkinaserezeptoren, z. B. die Notch-RezeptorFamilie 4 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, z. B. Angiotensinrezeptoren 4 Nukleäre Rezeptoren, z. B. Steroidrezeptoren 4 Rezeptoren für Zell-Zell-Interaktionen, wie z. B. E-Cadherin-Rezeptoren

8

90 Kapitel 8 · Wachstumssignale und Apoptose

. Abb. 8.2. EGF-R-abhängige Signalwege. Durch den EGF-Rezeptor wird eine Reihe von Signalwegen aktiviert, die schließlich das Zellwachstum, das Überleben, die Angiogenese und die Metastasierung fördern. Wie auch bei anderen Rezeptortyrosinkinasen (RTK) kommt es nach Bindung spezifischer Liganden zu einer Dimerisierung und anschließend zu einer Autophosphorylierung des Rezeptors. Auf diese Weise entstehen phosphorylierte Tyrosinreste am Rezeptor, an die Signalproteine über ihre sog. SH2-Domäne binden und somit das Signal in das Zellinnere weitergeben können. Zahlreiche moderne Therapieansätze in der Onkologie inhibieren gezielt die Tyrosinkinasefunktion von RTK, z. B. die von EGF-Rezeptoren

8

4 Rezeptoren für die Interaktion von Zellen und extrazellulärer Matrix (z. B. Integrinrezeptoren) 4 Zytokinrezeptoren, wie z. B. hämatopoetische Wachstumsfaktorrezeptoren Bei vielen membranständigen Wachstumsfaktorrezeptoren handelt es sich um Rezeptortyrosinkinasen (RTK; Ulrich u. Schlessinger 1990). RTK zeigen einen ähnlichen Aufbau mit einer extrazellulären, einer transmembranösen und einer intrazellulären Domäne. Nach extrazellulärer Aktivierung (Bindung spezifischer Liganden bzw. Wachstumsfaktoren) geben sie Wachstumsfördernde Signale nach intrazellulär weiter, indem sie mithilfe ihrer Kinasefunktion verschiedene Substrate, wie z. B. andere Kinasen, an Tyrosinresten phosphorylieren . Abb. 8.2). Die dafür verwendeten Phosphatreste stammen aus der Spaltung von Adenosintriphosphat (ATP).

Membranständige Wachstumsfaktorrezeptoren verfügen oft über eine Tyrosinkinaseaktivität im intrazellulären Rezeptorabschnitt, über die das Wachstumssignal in die Zelle weitergeleitet wird. Zahlreiche Tumortherapeutika zielen auf die Tyrosinkinaseaktivität von Wachstumsfaktorrezeptoren.

Bei Tumoren findet sich häufig eine vermehrte Expression von RTK und/oder eine verstärkte Kinaseaktivität. Durch verschiedene Mutationen können RTK derart verändert sein, dass sie auch ohne Bindung eines Liganden kontinuierlich proliferationsfördernde Signalwege im Zellinneren stimulieren. Folgende Klassen von Wachstumsfaktor-RTK werden unterschieden:

4 ERBB-Familie, z. B. EGF-Rezeptor (einkettige Rezeptoren mit cysteinreicher extrazellulärer Domäne) 4 Dimerische Rezeptoren, z. B. Insulinrezeptoren und der HGF-Rezeptor MET (extrazelluläre Rezeptoranteile durch Disulfidbrücken verknüpft) 4 Rezeptoren mit extrazellulär gelegenen, Immunoglobulin (Ig)-ähnlichen Domänen, z. B. KIT- (5 Ig-ähnliche Domänen) und FGF-Rezeptoren (3 Ig-ähnliche Domänen) ERBB-Familie. Die ERBB-Familie ist eine Gruppe eng ver-

wandter Rezeptoren, die auch als Familie der »humanen epithelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren«, HER1-4 zusammengefasst werden. Bei dem Rezeptor HER1 handelt es sich um den EGF-Rezeptor (EGF-R), einem für das Wachstum von Tumorzellen bedeutsamer Rezeptor, gegen den zahlreiche moderne Therapien in der Onkologie gerichtet sind. So sind beispielsweise Antikörper gegen den EGF-Rezeptor (HER1) wie z. B. Cetuximab (Erbitux) und Panitumumab (Vectibix) in der onkologischen Therapie zugelassen. Trastuzumab (Herceptin) wiederum ist ein Antikörper, der spezifisch an den Rezeptor HER2 bindet. Physiologischerweise binden mehrere Liganden an den EGF-R (HER1), einschließlich EGF und TGF-alpha. Nach Ligandenbindung kommt es zu einer Dimerisierung und schließlich zu einer Aktivierung der Tyrosinkinasedomäne intrazellulär. Wie bei vielen anderen Wachstumsfaktorrezeptoren auch, ist der nächste Aktivierungsschritt eine Autophosphorylierung des Rezeptors, durch die eine Signalkaskade in Gang gesetzt wird . Abb. 8.2). EGF-RTyrosinkinaseinhibitoren, wie z. B. Erlotinib (Tarceva) verhindern die Aktivierung der Signalkaskade. In malignen Tumoren ist der EGF-R häufig stark exprimiert (z. B. in über 80% von Kolonkarzinomen oder in KopfHals-Tumoren; Ciardiello u. Tortora 2002). Eine starke EGF-R Expression korreliert mit einer fortgeschritten Erkrankung,

91 8.2 · Apoptose

einer vermehrten Metastasenbildung und einer ungünstigen Prognose. Tumoren mit hoher EGF-R-Expression erweisen sich darüber hinaus nicht selten als resistent gegenüber einer Chemotherapie. Neben einer verstärkten Expression kommt es zudem in Tumoren häufig zu Mutationen im EGF-R, die zu einer stärkeren Aktivierung des Rezeptors führen. So sind z. B. eine Reihe von genetischen Veränderungen in der TK-Domäne des EGF-R identifiziert worden, die eine stärkere TK-Aktivität bedingen. Durch die verstärkte Expression bzw. Aktivität des EGF-R in Tumorzellen werden zahlreiche Signalwege aktiviert . Abb. 8.2). Dazu gehört z. B. der sog. Ras-Signalweg, ein wichtiger Überlebenssignalweg für Tumorzellen. Unter anderem wird durch den Ras-Signalweg die Apoptose von Tumorzellen gehemmt. Weitere wichtige vom EGF-R aktivierte Signalwege sind der PI3K/Akt- und der STAT-Signalweg. Die Stimulation der verschiedenen Signalwege durch eine Aktivierung des EGF-R führt neben einer Apoptosehemmung auch zu einer Stimulation der Zellproliferation, zur Dedifferenzierung, zur Angiogenese sowie zur Förderung der Metastasenbildung. Die genannten Signalwege können von verschiedenen Rezeptoren auch unabhängig von der ERBB-Familie stimuliert werden, so dass ein komplexes Geflecht von Signalwegen in Tumorzellen entsteht. Zu den Wachstumsfaktor-RTK gehören auch dimerische Rezeptoren wie z. B. der Rezeptor für HGF (»hepatocyte growth factor«), der in vielen Tumoren eine starke Aktivität aufweist. Zu den Rezeptoren mit extrazellulär gelegenen, Immunoglobulin (Ig)-ähnlichen Domänen zählt der Rezeptor c-KIT, der z. B. bei gastrointestinalen Stromatumoren eine Schlüsselrolle einnimmt. Neben den RTK gibt es zusätzlich verschiedene Nicht-Tyrosinkinaserezeptoren (wie z. B. die Notch-Rezeptor-Familie), die nach Aktivierung gespalten und über ihre Spaltprodukte Wachstums-beeinflussende Gene aktivieren können. Steroidrezeptoren sind in der Regel nukleäre Rezeptoren, die nach Aktivierung durch Steroide Wachstumssignale induzieren können. Wachstumssignale in Tumorzellen können aber auch von Rezeptoren stammen, die Zell-Zell-Wechselwirkungen (z. B. E-Cadherin) oder die Interaktion mit der extrazellulären Matrix (z. B. Integrine) vermitteln.

8.2

Apoptose

8.2.1 (Patho-)Physiologische Bedeutung

der Apoptose Apoptose ist die häufigste Form von Zelltod im menschlichen Organismus. Unter Apoptose versteht man den energieabhängigen, aktiven Prozess des zellulären Selbstmordes. Dieser Selbstmord wird auch als programmierter Zelltod bezeichnet, da charakteristische, nach einem definierten Programm ablaufende Signalschritte zu beobachten sind. Prinzipiell ist das Apoptoseprogramm in jeder Körperzelle, auch in Tumorzellen, angelegt. Apoptose ist ein wichtiger physiologischer Vorgang im Organismus. Bereits in der Embryonalentwicklung werden

überflüssige Zellen durch Apoptose entsorgt. Auch im adulten Organismus ist die Apoptose ein wichtiger Vorgang: Nutzlose, alte und gefährliche (z. B. Virus-infizierte) Zellen werden auf diese Weise effektiv eliminiert. Unter physiologischen Bedingungen ist die Apoptose charakteristischerweise nicht von entzündlichen Umgebungsreaktionen begleitet. Im Gegensatz dazu ist die Nekrose eine nicht-energieabhängige Form des Zelltodes, die in der Regel mit entzündlichen Reaktionen verbunden ist. In Tumorzellen findet sich eine Blockade des Apoptoseprogramms, die verschiedene Signalschritte betreffen kann. Diese Blockade ist eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung von Tumoren sowie für die Resistenz gegenüber onkologischen Therapieansätzen.

Apoptose ist ein fundamentaler Vorgang in der Embryonalentwicklung. Im adulten Organismus ist Apoptose wichtig für die Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase.

8.2.2 Morphologische Charakteristika

der Apoptose Die Apoptose zeichnet sich durch charakteristische morphologische Veränderungen der betroffenen Zellen aus (Danial u. Korsmeyer 2004). Diese Veränderungen umfassen eine Schrumpfung der Zelle und die Kondensation von Chromatin im Zellkern (Kerr 1972). Die Apoptose ist ein energieabhängiger Prozess, der zu einem Verbrauch von ATP-Molekülen führt. Die DNA der Zelle wird durch Endonukleasen in DNAStücke mit einer Länge von 200 Basenpaaren und ganzzahligen Vielfachen davon gespalten. Die Zellmembranasymmetrie geht verloren, so dass es u. a. zu einer Exposition von Phosphatidylserin an der Zelloberfläche kommt. Der Phosphatidylserinnachweis gilt als frühes morphologisches Zeichen und kann für Forschungswecke zum Apoptosenachweis verwendet werden. Schließlich kommt es zu einem vollständigen Verlust der Zellmembranstabilität. Es bilden sich Ausstülpungen der Membran, und es folgt die Abschnürung Membran-umschlossener Partikel (»blebbing«), der sog. apoptotischen Körperchen. Diese apoptotischen Körperchen werden von Phagozyten aufgenommen und damit beseitigt. Demgegenüber kommt es bei der Nekrose zu einem Anschwellen der Zelle sowie zu Rissen in der Zellmembran, durch die der Inhalt des Zytoplasmas austritt. In den letzten Jahren wurden weitere Formen von Zelltod (wie z. B. Autophagie und mitotische Katastrophe) beschrieben. Zudem gibt es Beobachtungen für Überschneidungen bei den Zelltodprogrammen, z. B. zwischen Apoptose und Nekrose (SchulzeBergkamen et al. 2006).

8.2.3 Induktion und Exekution von Apoptose Die Induktion der Apoptose führt in der Zelle zu einer Aktivierung einer Klasse von Proteasen, den sog. Caspasen

8

92 Kapitel 8 · Wachstumssignale und Apoptose

8 . Abb. 8.3. Bcl-2 Proteine. Proteine der Bcl-2-Familie besitzen sog. Bcl-2-Homologie-Domänen (BH1 bis 4). Anti-apoptotische Bcl-2-Proteine (wie z. B. Bcl-2 und Mcl-1) besitzen alle 4 Homologie-Domänen. Pro-apoptotische Bcl-2 Proteine weisen entweder nur die Domänen BH1 bis 3 oder ausschließlich die BH3-Domäne auf (»BH3-only«-Proteine). Anti-apoptotische Bcl-2-Proteine sind in der Lage, durch In-

teraktion mit den pro-apoptotischen Bcl-2-Proteinen Bax und Bak eine Aktivierung von Mitochondrien zu verhindern. Aktivierte »BH3only«-Proteine führen zu einer Aufhebung dieser Interaktion, so dass Bax und Bak eine Mitochondrienaktivierung induzieren können. TM transmembranöse Domäne

(Cysteinyl-Aspartasen), die eine zentrale Rolle bei der Apoptose spielen (Hengartner 2000). Diese Enzyme liegen in einer inaktiven Form im Zytoplasma vor und werden im Rahmen der Apoptose in ihre aktive Form überführt. Sog. InitiatorCaspasen (wie z. B. Caspase-8 und -9) werden in großen Proteinkomplexen (z. B. dem Tod-induzierenden Signalkomplex, siehe unten) gespalten und dadurch aktiviert. Diese Caspasen setzen dann durch Spaltung weiterer Caspasen und Substrate das Apoptoseprogramm in Gang. Im Verlauf werden dann die sog. Exekutions-Caspasen (wie z. B. Caspase-3) aktiviert, die letztlich zu den charakteristischen morphologischen Veränderungen führen (z. B. durch Aktivierung von Endonukleasen). Da die Effektormoleküle der Apoptose (wie Caspasen und Endonukleasen) in latenter Form in allen Zellen vorhanden sind, finden sich in Zellen effiziente Kontrollmechanismen, um eine spontane Apoptoseinduktion zu verhindern. Dazu gehört u. a. die Expression von anti-apoptotischen Proteinen der sog. Bcl-2-Familie (. Abb. 8.3). Ein zentraler Schritt im Apoptoseprogramm ist die Aktivierung von Mitochondrien. Bei verschiedenen Apoptosestimuli kann es nur zur Apoptoseinduktion kommen, wenn Mitochondrien aktiviert werden. Typischerweise geht der Mitochondrienstimulation eine Aktivierung von pro-apoptotischen Proteinen der Bcl-2-Familie, den sog. »BH3-only«Proteinen, voraus. Diese Proteine weisen nur eine von 4 bekannten Bcl-2-Homologie-Domänen auf (und zwar die BH3Domäne). Werden diese Proteine aktiv, so lösen sie anti-apoptotische Proteine der Bcl-2-Familie (wie z. B. Bcl-2 und Mcl-1) aus der Bindung mit den Proteinen Bax und Bak, die ebenfalls zur Bcl-2-Familie gehören. Bax und Bad sind

dann in der Lage, die Konformation der mitochondrialen Membran derart zu verändern, dass es zu einem Abfall des mitochondrialen Transmembranpotenzials kommt und die Mitochondrienmembran durchlässig für pro-apoptotische Moleküle wie Cytochrom c, Smac/DIABLO (»second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP-binding protein with low pI«) und den Apoptose-induzierenden Faktor (AIF) wird. Freigesetztes Cytrochrom c lagert sich mit der Caspase-9 und einem weiteren Protein (Apaf-1, »apoptotic protease-activating factor-1«) zu einem Proteinkomplex zusammen, der als Apoptosom bezeichnet. In diesem Komplex wird Caspase-9 aktiviert. Smac/DIABLO führt zu einer Inaktiverung von Proteinen der sog. IAP-Familie (»inhibitor of apoptosis proteins«) (Du et al. 2000). IAP-Proteine (wie z. B. Survivin) sind in vielen Tumoren stark exprimiert und hemmen u. a. die Aktivierung von Caspasen. Das Apoptoseprogramm kann durch unterschiedliche Stimuli aktiviert werden. Sowohl intrazelluläre Signale (intrinsischer Weg) als auch extrazelluläre Signale (extrinsischer Weg) können Apoptose auslösen (. Abb. 8.4). Intrazelluläre Signale können z. B. Bestrahlung, Chemotherapie, Wachstumsfaktormangel oder andere Arten von zellulärem Stress sein. Beim intrinsischen Weg kommt es zunächst zu einer Aktivierung von »BH3-only«-Proteinen und dadurch von Mitochondrien. Mitochondrien fungieren auf diese Weise als Sensoren für zellulären Stress und setzen die Apoptose in Gang (Huang u. Strasser 2000). Beim extrinsischen Apoptosesignalweg induzieren extrazelluläre Signale das Apoptoseprogramm. Dabei spielen sog. Todesrezeptoren, wie z. B. CD95 (APO-1/Fas) oder

93 8.2 · Apoptose

. Abb. 8.4. Intrinsischer und extrinsischer Apoptosesignalweg. Apoptose kann über zwei alternative Signalwege ausgelöst werden. Der extrinische Signalweg wird durch die Bindung spezifischer Liganden oder agonistischer Antikörper an sog. Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche ausgelöst. Der intrinsische Signalweg wird durch

verschiedene Formen von zellulärem Stress (z. B. durch Chemotherapie) an Mitochondrien ausgelöst. Die Signalwege zeigen eine Verbindung: Aktivierte Caspase-8 ist über eine Spaltung des Bcl-2-Proteins Bid in der Lage, ebenfalls Mitochondrien zu aktivieren. (Nach Schulze-Bergkamen et al. 2009)

die »TNF-related apoptosis-inducing ligand« (TRAIL)Rezeptoren eine zentrale Rolle (. Abb. 8.5). Werden diese Rezeptoren an der Zelloberfläche durch spezifische Liganden (oder durch Antikörper im Rahmen einer onkologischen Therapie) aktiviert, so kann in der Zelle Apoptose ausgelöst werden. Todesrezeptoren gehören zur sog. TNF-Rezeptor-Superfamilie (Peter et al. 1999). Charakteristisch für diese Familie sind cysteinreiche extrazelluläre Domänen. Strukturell wichtig für die Aktivierung des Apoptoseprogramms ist eine intrazelluläre Domäne der Todesrezeptoren, die sog. Todesdomäne. Diese Domäne weist eine hohe Homologie bei allen Todesrezeptoren auf. Zur Todesrezeptorfamilie gehören u. a. die TNF-Rezeptoren TNF-R1 und -R2, der CD95-Rezeptor (APO-1/Fas) und die TRAIL-Rezeptoren TRAIL-R1 und -R2. TNF-R1 ist nicht nur ein Todesrezeptor, sondern fördert durch die gleichzeitige Aktivierung anti-apoptotischer Signale (v. a. des Transkriptionsfaktors »nuclear factor-κB«, NF-κB) auch das Überleben von Zellen. CD95 ist auf vielen Geweben, u. a. auch der Leber, exprimiert. Der spezifische Ligand, CD95L, ist allerdings nur in wenigen Körpergeweben exprimiert, so dass es physiologischerweise nicht zu einer Aktivierung CD95-vermittelter Apoptose, z. B. in der Leber, kommt (Schulze-Bergkamen et al. 2006). TRAIL-Rezeptoren

stehen im Fokus neuartiger onkologischer Therapieansätze, da Tumorzellen häufig wesentlich sensitiver gegenüber einer TRAIL-Rezeptorstimulation sind als normale Zellen (s. unten). Nach Aktivierung der Todesrezeptoren durch ihre Liganden kommt es zur Bildung von Rezeptormultimeren, was zur Weiterleitung des Todessignals in das Zellinnere führt (Trauth et al. 1989). Es bildet sich intrazellulär ein sog. Tod-induzierender Signalkomplex (DISC, »death inducing signaling complex«), der beim CD95-Rezeptor und bei den TRAIL-Rezeptoren aus dem Adaptorprotein FADD (»Fas-associated death domain«) und den Caspasen-8 und -10 besteht (Walczak et al. 2001). Durch die Aktivierung der Caspasen kommt es dann zur Auslösung der Apoptose-induzierenden Signalkaskade, die in den meisten Zellen auch eine Aktivierung von Mitochondrien einschließt. Eine Caspasenaktivierung ist nicht per se mit apoptotischem Zelltod gleichzusetzen. Wird die Caspasenkaskade »unterschwellig« aktiviert, so nehmen aktivierte Caspasen vermutlich auch andere Funktionen wahr (z. B. Förderung der Zellproliferation, Lamkanfi et al. 2007).

8

94 Kapitel 8 · Wachstumssignale und Apoptose

8

. Abb. 8.5. Todesrezeptoren und ihre Liganden. Todesrezeptoren gehören zur sog. TNF-Rezeptor-Superfamilie und sind nach Bindung spezifischer Liganden oder agonistischer Antikörper in der Lage, über intrazelluläre Todesdomänen den extrinsischen Apoptosesignalweg zu aktivieren. Einige Rezeptoren besitzen keine Todesdomäne und werden als Decoy-Rezeptoren bezeichnet. APO-2L, APO-2 Ligand; CD95L, CD95 Ligand; DcR1-3, Decoy-Rezeptor 1-3; DR3-5,

»death receptor« 3-5; LARD, »lymphocyte-associated receptor of death«; LT, Lymphotoxin; TNF, Tumornekrosefaktor; TLIA, »endothelial cell-derived TNF-like factor«; TNF-R1/2, TNF-Rezeptor 1/2, TRAIL, »TNF-related apoptosis inducing ligand«; TRAIL-R1-4, TRAIL-Rezeptor 1-4; TRICK2, »TRAIL receptor inducer of cell killing«; TRID, »TRAIL receptor without an intracellular domain«; TRUNDD, »TRAIL receptor with a truncated death domain«

8.2.4 Apoptose und Tumorerkrankungen

Ein Beispiel für eine häufig nachweisbare genetische Veränderung mit Apoptose-hemmenden Effekten in Tumorzellen, sind Mutationen oder Deletionen im p53-Gen (Harris 1993). p53 ist in der Lage, DNA-Schäden zu erkennen und Apoptose über eine Aktivierung Apoptose-relevanter Gene zu induzieren. Ist p53 mutiert, fehlt ein wichtiger Kontrollmechanismus der Zelle und es wird eine klonale Erhaltung Genom-geschädigter (Tumor-)Zellen möglich. Aber auch viele andere genetische Veränderungen, die die Apoptoseinduktion inhibieren, wurden in Tumoren gefunden. So führen beispielsweise Mutationen im Ras/Raf- oder PI3K/Akt-Signalweg zu einer verstärkten Expression anti-apoptotischer Signalmoleküle, wie z. B. Bcl-2-Proteinen.

Auch in Tumorzellen liegen die entsprechenden Rezeptoren und Signalmoleküle vor, um das Apoptoseprogramm in Gang zu setzen. Allerdings sind Tumorzellen in der Lage, dieses Programm zu unterdrücken. In Tumoren lassen sich zahlreiche Mutationen nachweisen, die zu einer Veränderung von Apoptose-kontrollierenden Genen führen (Johnstone et al. 2002). In normalen Zellen führt die Aktivierung von Onkogenen zur Apoptoseinduktion, so dass Tumorzellen mit aktivierten Onkogenen das Apoptoseprogramm entsprechend blockieren müssen, um überlebensfähig zu sein. Die Ursache von Krebserkrankungen ist somit nicht nur die ungezügelte Vermehrung entarteter Zellen, sondern auch eine beeinträchtigte Apoptose (Schulze-Bergkamen u. Krammer 2004; . Abb. 8.6). Beispiele für Apoptose-unterdrückende Mechanismen in Tumorzellen sind die Herunterregulation von Todesrezeptoren, die Hemmung von Caspasen oder eine verminderte Stimulierbarkeit von Mitochondrien. Grundlage für die Apoptoseinhibition sind sowohl Mutationen in Genen, die relevant für Apoptosesignalwege sind, als auch posttranslationale Mechanismen, die zur Unterdrückung pro-apoptotischer oder Aktivierung antiapoptotischer Signalmoleküle führen.

Defekte in Apoptosesignalwegen sind nicht nur eine Voraussetzung für die Entstehung und das Wachstum von Tumoren, sondern auch eine Ursache für die Resistenz gegenüber verschiedenen onkologischen Therapieansätzen. Therapeutisches Ziel muss es deshalb sein, das in jeder Tumorzelle vorhandene Apoptoseprogramm zu aktivieren.

95 8.2 · Apoptose

. Abb. 8.6. Gestörtes Apoptosegleichgewicht in Tumorzellen. Defekte in Apoptosesignalwegen sind eine Grundlage für die Entstehung und das Wachstum von Tumoren. In Tumorzellen findet sich

einerseits eine Verstärkung anti-apoptotischer (rechte Seite) und andererseits eine Verminderung pro-apoptotischer Signale (linke Seite), so dass im Saldo die Apoptoseinduktion gehemmt ist

8.2.5 Überwindung der Apoptoseresistenz

in der Tumortherapie Die Aktivierung von Apoptosesignalwegen spielt bei praktisch allen Tumortherapien eine Rolle. So wirken herkömmliche Therapieansätze wie Chemo- oder Strahlentherapie wesentlich über die Induktion von Apoptose, da sie sowohl Mitochondrien aktivieren als auch die Expression von Todesrezeptoren auf Tumorzellen triggern (Johnstone et al. 2002). Die Induktion von Apoptose ist somit ein allgemeines onkologisches Therapieprinzip. Einige moderne Therapieansätze greifen spezifisch in das Apoptoseprogramm ein. Dazu gehört die direkte Aktivierung von Todesrezeptoren (Ashkenazi 2008). Eine interessante Entdeckung war, dass Tumorzellen häufig empfindlicher gegenüber einer Aktivierung der Todesrezeptoren TRAIL-R1 und -R2 als normale Körperzellen sind. Aus diesem Grunde werden zahlreiche agonistische Antikörper oder auch Liganden gegen diese Rezeptoren entwickelt (Johnstone 2008). Viele in Entwicklung befindliche onkologische Therapeutika greifen unmittelbar an der Mitochondrienaktivierung an, um Apoptose in Tumorzellen zu induzieren. Dazu zählen Substanzen, die »BH3-only«-Proteinen ähneln (sog. »BH3-only mimetics«) sowie Substanzen, die die Expression anti-apoptotischer Bcl-2-Proteine hemmen (z. B. Anti-sense-Moleküle für Bcl-2) (Vogler et al. 2009). Andere Apoptose-induzierende Therapieansätze sind z. B. die Blockade von IAP-Proteinen (u. a. durch den Einsatz von »Smac-mimetics«), oder auch die Hemmung der Methylierung oder Histondeacetylierung von Apoptose-relevanten Genen (Schulze-Bergkamen 2009). Der erhebliche Wissenszuwachs auf dem Gebiet der Apoptose hat in den letzten Jahren eine Reihe von neuen Möglichkeiten zur Entwicklung therapeutischer Strategien in der Onkologie eröffnet.

Die Entwicklung von Substanzen, die spezifisch das Apoptoseprogramm aktivieren können, wird in Zukunft die therapeutischen Möglichkeiten bei Krebserkrankungen erweitern.

Literatur Ashkenazi A (2008) Directing cancer cells to self-destruct with proapoptotic receptor agonists. Nature Review of Drug Discovery 7(12):110–12 Ciardiello F, Tortora G (2002) Anti-epidermal growth factor receptor drugs in cancer therapy. Expert Opinion in Investig Drugs 11(6):755–68 Danial NN, Korsmeyer SJ (2004) Cell death: critical control points. Cell 116(2):205–19 Du C, Fang M, Li Y, Ki L, Wang X (2000) Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. Cell 102(1):33–42 Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70 Harris CC (1993) p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and risk assessment. Science 262(5142):1980–1 Hengartner MO (2000) The biochemistry of apoptosis. Nature 407(6805):685–7 Huang DC, Strasser A (2000) BH3-only proteins – essential initiators of apoptotic cell death. Cell 103(6):839–42 Johnstone RW, Ruefli AA, Lowe SW (2002) Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy. Cell 108(2):153–64 Johnstone RW, Frew AJ, Smyth MJ (2008) The TRAIL apoptotic pathway in cancer onset, progression and therapy. Nature Reviews 8:782– 98 Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (1972) Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. British Journal of Cancer 26: 239–57

8

96 Kapitel 8 · Wachstumssignale und Apoptose

8

Lamkanfi M, Festjens N, Declercq W, Vanden Berghe T, Vandenabeele P (2007) Caspases in cell survival, proliferation and differentiation. Cell Death and Differentiation 14(1)4–-55 Peter ME, Scaffidi C, Medema JP, Kischkel F, Krammer PH (1999) The death receptors. Results Probl Cell Differ 23:25–63 Schulze-Bergkamen H, Krammer PH (2004) Apoptosis in cancer – implications for therapy. Seminars in Oncology 31(1):90–119 Schulze-Bergkamen H, Schuchmann M, Fleischer B, Galle PR (2006) The role of apoptosis versus oncotic necrosis in liver injury: facts or faith? Journal of Hepatology 44(5):984–93 Schulze-Bergkamen H, Weinmann A, Moehler M, Siebler J, Galle PR (2009) Novel ways to sensitize gastrointestinal cancer to apoptosis. Gut 58(7):1010–24 Trauth BC, Klas C, Peters AM, Matzku S, Möller P, Falk W, Debatin KM, Krammer PH (1989) Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science 245(4915):301–5 Ulrich A, Schlessinger J (1990) Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell 61(2):203–12 Vogler M, Dinsdale D, Dyer MJ, Cohen GM (2009) Bcl-2 inhibitors: small molecules with a big impact on cancer therapy. Cell Death and Differentiation 16(3):360–7 Walczak H, Sprick MR (2001) Biochemistry and function of the DISC. Trends Biochem Sci 26:452–3 Weinberg RA (1996) The molecular basis of carcinogenesis: understanding the cell cycle clock. Cytokines Molecular Therapies 2(2):105–110

9 9 Immunkontrolle D. Jäger, S. Meuer

9.1

Einführung

9.2

Aktive Immuntherapie

9.3

Passive Immuntherapie

9.4

T-Lymphozyten und T-Zell-basierte Immuntherapien

9.5

Zytokine

9.6

Zusammenfassung Literatur

– 98 – 98 – 99

– 100

– 101

– 100

– 100

98 Kapitel 9 · Immunkontrolle

> Prognose und klinischer Verlauf einer malignen Erkrankung werden definitiv auch vom körpereigenen Immunsystem beeinflusst. Aus dem wachsenden Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Tumorgeweben und Immunsystem wurden diagnostische und therapeutische Ansätze entwickelt, die mittlerweile integrale Bestandteile der modernen Onkologie sind. Da die Regulation von Immunantworten komplex ist, existiert auch eine Vielzahl von Ansatzpunkten für therapeutische Interventionen. In diesem Kapitel werden aktuelle tumorimmunologische Konzepte wie Antikörpertherapie, Immunmodulation und zellbasierte Behandlungsansätze dargestellt und diskutiert.

9.1

9

Einführung

Dass das Immunsystem nicht nur zwischen »Selbst«und »Fremd/Nicht-Selbst« unterscheidet – in der Regel ersteres toleriert, letzteres abstößt –, sondern auch »verändertes/transformiertes »Selbst« erkennen und abstoßen kann, ist mittlerweile unbestritten. Das heißt jedoch nicht, dass »fremde« und/oder »transformierte« Gewebe auch immer abgestoßen werden. Während einer Schwangerschaft z. B. tolerieren sich zwei genetisch unterschiedliche, also sich fremde Organismen gegenseitig (Mutter/Fötus). Und das größte immunologische Kompartiment, der Darm, »akzeptiert« multiple fremde Antigene von Mikroflora und Nahrung, weil sie für den Organismus nützlich sind. Die Entscheidung, ob ein gesundes Immunsystem Antigene toleriert oder abstößt, resultiert weitgehend aus dem Zusammenspiel mehrerer spezialisierter Typen immunkompetenter Zellen, deren prominenteste Vertreter T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen sind. Werden deren zelluläre Wechselwirkungen gestört, so kann es zum immunologischen Angriff gegen körpereigene Gewebe kommen, andererseits aber auch zur Ineffizienz bei der Abstoßung transformierter Gewebe. Vor etwa 50 Jahren haben Burnet und Thomas die »Cancer-immunosurveillance«-Hypothese postuliert, die sich mit dem Einfluss des Immunsystems auf Entstehung und Progression maligner Erkrankungen beschäftigt. Eine Weiterentwicklung dieses Konzeptes ist die tumorimmunologische Arbeitshypothese des »immunoeditings« (Bui u. Schnreiber 2007; Dunn et al. 2002, 2004; Koebel et al. 2007). Sie besagt, dass sich Genotyp und Phänotyp von Tumoren bereits während ihrer Entstehung und Progression durch den »Druck« der körpereigenen Abwehr permanent verändern. Er führt zur Selektion solcher Tumorzellen, die sich der Immunkontrolle durch sog. »Escape-Mechanismen« entziehen können, also nicht mehr erkannt und angegriffen werden. Wird andererseits die Immunkontrolle per se ineffizient, etwa durch immunsuppressive Therapien z. B. nach Organtransplantationen oder virale Infektionen wie mit HIV, steigt die Tumorinzidenz signifikant an.

Aus diesen Feststellungen entsteht die Rationale, die Immunkontrolle als eine wesentliche Determinante einer malignen Erkrankung zu berücksichtigen, die man heute diagnostisch beurteilen und therapeutisch beeinflussen kann.

Immuntherapie verfolgt grundsätzlich zwei unterschiedliche Ansätze: 4 »Aktive Immuntherapie« richtet sich darauf, existierende körpereigene Abwehrmechanismen zu nutzen, um therapeutische Effekte zu erzielen (z. B. Impfung). 4 »Passive Immuntherapie« hat das Ziel, dem erkrankten Organismus Abwehrprinzipien zuzuführen, die man außerhalb des Körpers generiert hat (Antikörper, ex vivo generierte Effektorzellen/adoptiver Zelltransfer).

9.2

Aktive Immuntherapie

Durch Impfung versucht man, antigenspezifische zelluläre und humorale Immunantworten auszulösen bzw. zu verstärken. Für die Impfung gegen Tumoren ist die sorgfältige Auswahl geeigneter Zielantigene für die gewählte Strategie essentiell: Zielantigene sollten möglichst tumorspezifisch vorhanden sein, idealerweise von vielen Tumoren exprimiert werden und eine hohe Immunogenität aufweisen. Eine Vielzahl sog. »tumorassoziierter Antigene« sind identifiziert – einige davon werden mittlerweile in klinischen Impfstudien erprobt (Chen et al. 1998; Jäger et al. 2000, 2001, 2003; Disis u. Schiffman 2001). Tumorassoziierte Antigene 4 Cancer/Testis-Antigene, die in einer Vielzahl von Tumoren nachweisbar sind, jedoch in keinem Normalgewebe (mit Ausnahme von Keimzellgewebe) existieren. 4 Differenzierungsantigene, die sowohl im normalen differenzierten Gewebe als auch dem davon abgeleiteten malignen Gewebe nachweisbar sind (z. B. Melanozyten und Melanom; Brustdrüse und Mammakarzinom). 4 Überexprimierte Antigene (z. B. HER2/neu) 4 Mutierte Antigene (z. B. p53, K-ras) 4 Virale Antigene (z. B. HPV, HCV, HBV, EBV)

Zur Impfung eigenen sind entweder synthetisch hergestellte immunogene Peptide eines Antigens, das gesamte Protein selbst oder die dieses Protein kodierende DNA oder RNA. Durch den zusätzlichen Einsatz von »Immunadjuvanzien« kann die antigenspezifische T-Zell-Antwort verstärkt werden. Bei weit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen sind aktive Immuntherapien/Impfungen nach bisherigen Erfahrungen selten erfolgreich (Ausnahme: Melanom). In der adjuvanten Situation oder bei minimaler Erkrankung sind die Aussichten

99 9.3 · Passive Immuntherapie

aber deutlich besser. Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom hat die Impfung mit dem Cancer/Testis-Antigen MAGEA3 in einer randomisierten Studie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens geführt (Vansteenkiste et al. 2007). Studien mit dem Cancer/Testis-Antigen NY-ESO-1 beim lokal fortgeschrittenen Melanom sehen ebenfalls vielversprechend aus. Weitere Tumorantigene wie etwa NY-BR-1 beim Mammakarzinom oder RAB38 beim Melanom werden in Phase-I-Studien untersucht. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind bei Tumorimpfungen mit Peptiden oder Proteinen kaum zu erwarten. Man beobachtet gelegentlich Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ an der Injektionsstelle und autoimmune Phänomene, beispielsweise Vitiligo nach Impfung mit Melanozyten-Differenzierungsantigenen. In den meisten Studien konnten durch wiederholte Impfungen anhaltende antigenspezifische T-Zell-Antworten induziert werden. Die Impfung mit »nackter DNA«, die intramuskulär appliziert wird, mit dem Ziel einer »Transfektion in vivo«, leidet derzeit noch unter einer zu geringen transkriptionellen Effizienz. Für die Stärke einer durch Impfung generierten Immunantwort hat die Wahl des verwendeten Zusatzstoffes (Adjuvans) hohe Bedeutung. Auch durch Kombination mit Therapiemodalitäten wie Chemotherapie oder Strahlentherapie kann die Wirksamkeit einer Impfung erhöht werden. Dafür sind wahrscheinlich die durch solche Maßnahmen ausgelösten entzündlichen, immunologische Reaktionen aktivierenden Prozesse verantwortlich (Stewart u. Rosenberg 2000).

Eine detaillierte Analyse des individuellen Status des Immunsystems eines Patienten ist für die Auswahl des für ihn geeigneten Vakzineverfahrens entscheidend. Denn erst ein effizientes Zusammenspiel verschiedener Komponenten der Impfstrategie, wie gezielte Auswahl eines oder mehrerer Antigene, des Adjuvans bzw. weiterer Therapiemodalitäten (s. o.) kann zu immunologischen Effekten führen können, die auch einen klinischen Nutzen haben.

Neben der Induktion zellulärer Immunantworten kann man im Rahmen einer Impfung auch humorale Immunantworten, d. h. die Bildung spezifischer Antikörper hervorrufen. Ob die Existenz tumorspezifischer Antikörper ein günstiges prognostisches Zeichen darstellt, ist noch nicht abschließend zu bewerten. Allerdings hat man in einer großen Studie bei Melanompatienten zeigen können, dass tumorspezifische Autoantikörper mit einer besseren Prognose assoziiert sind (Gogas et al. 2006).

9.3

Passive Immuntherapie

Antikörper, heute fast ausschließlich monoklonale Antikörper oder Antikörperfragmente, die mittlerweile in der Regel gentechnisch hergestellt werden, nutzt man für passive Immuntherapien. Antikörper binden an zelluläre Oberflächenrezeptoren und entfalten ihre funktionellen Wirkungen ent-

weder antagonistisch (Blockade der Bindung natürlicher Liganden wie etwa Wachstumsfaktoren) oder aber agonistisch (z. B. Antikörperkonstrukte, die programmierten Zelltod – Apoptose – auslösen). In der modernen Onkologie sind mittlerweile eine Reihe verschiedener monoklonaler Antikörper fest etabliert (Adams u. Weiner 2005), meist in Kombination mit Chemotherapeutika. Das metastasierende Kolonkarzinom z. B. wird standardmäßig mit monoklonalen Antikörpern gegen EGFR (Cetuximab, Panitumumab) und gegen VEGF (Bevacizumab) in Kombination mit Chemotherapie behandelt (Ciardielle u. Tortora 2001; Cunningham et al. 2004; Giantonio et al. 2007). Cetuximab ist auch für die Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren zugelassen. Bevacicumab führt beim Mammakarzinom in der Erstlinienbehandlung zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Miller et a. 2007). Monoklonale Antikörper gegen HER2/neu (Trastuzumab) sind in der Therapie des HER2/neu-hochexprimierenden Mammakarzinoms in der metastasierten Situation schon lange etabliert, kürzlich auch in der adjuvanten Situation als wirksam erkannt worden. Waren die ersten monoklonalen Antikörper noch Mausproteine, ist es mittlerweile gelungen, durch moderne gentechnische Verfahren komplett humane Antikörper herzustellen. Letztere haben ein deutlich geringeres Risiko, allergische Reaktionen auszulösen, sind weniger immunogen und tragen somit zu höherer Patientensicherheit und Effizienz bei der Daueranwendung bei. Es gibt aber auch noch »Mischproteine«, die sowohl Maus- als auch Humansequenzen enthalten. Der Grad der Mischung drückt sich in der Endung des Eigennamens der einzelnen Antikörper aus: 4 »-ximab« bedeutet einen Anteil von ca. 35% Mausprotein, 4 »-zumab« enthält 10% Maussequenzen, 4 »-umab« bezeichnet komplett humanisierte Antikörper. Weitere Namensbestandteile betreffen Eigenschaften der Zielantigene: 4 »-ci« ist gegen ein zirkulierendes Zielantigen gerichtet; 4 »-xi« richtet sich gegen an ein in der (Tumor-)Zelloberfläche verankertes Antigen. Die Zahl der in klinischen Studien derzeit evaluierten Antikörper hat sich angesichts der großen Erfolge der passiven Immuntherapie in der Behandlung maligner Tumoren, massiv vergrößert. Beispiele für aussichtsreiche neue Antikörper sind der sich in klinischen Studien befindliche MORAb-003 gegen den Folatrezeptor-α, der beim Ovarialkarzinom überexprimiert ist, Oregoromab gegen das Oberflächenantigen CA125, und MORAb-009 (Hassan et al. 2007), gegen das beim Pankreaskarzinom, Mesotheliom und beim Ovarialkarzinom überexprimierte Oberflächenantigen »Mesothelin«. Rituximab (Zielstruktur CD20) wird mit großem Erfolg bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Krankheitsbildern, aber auch bei Autoimmunerkrankungen und mittlerweile in der Transplantationsmedizin, eingesetzt. Zu ersteren gehören B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und die chronischlymphatische B-Zell-Leukämie (B-CLL). Die Überlebensrate

9

100

9

Kapitel 9 · Immunkontrolle

von Patienten mit follikulären Lymphomen oder aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen wurde durch Rituximab signifikant verbessert (Habermann et al. 2006). Alemtuzumab (Zielantigen CD52) wurde initial für die Behandlung der Fludarabin-refraktären chronisch-lymphatischen Leukämie zugelassen. Da CD52 auch auf nicht-transformierten Lymphozyten und einer Reihe weiterer T- und BZell-Neoplasien vorhanden ist, findet Alemtuzumab nicht nur Anwendung in der Behandlung hämatologischer Neoplasien, sondern auch im Rahmen der Knochenmarktransplantation als Immunsuppressivum. Bei der Erstlinientherapie der CLL zeigt Alemtuzumab bessere Ansprechraten gegenüber den bisherigen Therapien mit Alkylanzien (Hillmen et al. 2007), insbesondere bei Patienten mit einer Deletion des p53-Tumorsuppressorgens. (Diese Patientenuntergruppe hatte bisher nur selten von den bis dato verfügbaren Therapeutika profitiert.) Eine ganz andere Strategie ist die Anwendung von Antikörperkonstrukten, die sich nicht direkt gegen den Tumor richten, sondern mit immunkompetenten Zellen reagieren und dadurch immunmaktivierende Wirkungen entfalten. Ipilimumab und Tremelimumab, gerichtet gegen das zytotoxische T-Lymphozytenantigen 4 (CTLA4), zeigte bereits in ersten klinischen Studien Wirksamkeit (Weber et al. 2008). CTLA4 ist ein negativerer Regulator der T-Zell-Aktivierung. Dessen Blockade durch Antikörper-Konstrukte führt durch Aufhebung von Immuntoleranz und Immunsuppression zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort. Derartig vielversprechende Ansätze werden nun bei einer Reihe von Tumorentitäten in klinischen Studien evaluiert. Am Rande erwähnt sei hier noch, dass die Anti-Tumorwirkung synthetischer Inhibitoren wachstums- und differenzierungssteuernder Enzyme (z. B. Tyrosinkinasen) auch auf einer Beeinflussung von Signalübertragungsvorgängen immunkompetenter Zellen zu beruhen scheint.

9.4

T-Lymphozyten und T-Zell-basierte Immuntherapien

Den CD8+- und CD4+-T-Effektorzellen kommt eine zentrale Bedeutung für die Tumorabwehr zu (Koebel et al. 2007). Die Anwesenheit dieser zellulären Subpopulationen im Tumorgewebe hat beim Kolonkarzinom prognostische Bedeutung (Galon et al. 2006; Pages et al. 2005). Menge und jeweilige Lokalisation dieser Immunzellen im Tumorgewebe haben eine höhere prognostische Aussagekraft als die klassischen UICC-Kritierien (Stadien I–IV). Ähnliche Befunde hat man beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (DieuNosjean et al. 2008) erhoben. Daraus wird geschlossen, dass die lokale Immmunantwort einen wichtigen Einfluss auf den klinischen Verlauf und die Prognose maligner Erkrankungen hat. Tumoren wehren sich gegen immunologische Angriffe durch eine Vielzahl von Escape-Mechanismen (Reduktion der Oberflächenexpression von Zielantigenen für einen immunologischen Angriff; Bildung immunsuppressiver Moleküle wie z. B. TGF-β, IL10 usw.), die die Aktivität immunologischer

Effektorzellen blockieren (Bai et al. 2008). Da es bisher nicht möglich ist, diese Situation lokal und gezielt therapeutisch zu beeinflussen, verfolgt man Strategien, tumorreaktive T-Effektorzellen von Patienten ex vivo zu aktivieren, in vitro zu vermehren und anschließend dem Patienten zurückzugeben (adoptive T-Zelltherapie). Objektive Ansprechraten bei diesem Verfahren waren im Falle des malignen Melanoms ca. 50% nach Vorbehandlung mittels lymphozytendepletierender Chemotherapie. In jüngster Zeit wird diskutiert, ob eine neu entdeckte, suppressive Subpopulation, »regulatorische T-Zellen (Treg)«, vom Tumorgewebe aktiviert wird und dadurch die Abwehr gegen Tumoren schwächt. Um den möglichen Verlust hocheffizienter tumorspezifischer T-Zellen zu kompensieren, eine mögliche Konsequenz der biologischen, gegen das Immunsystem gerichteten Escape-Mechanismen von Tumorzellen, hat man Strategien entwickelt, hochaffine tumorspezifische T-Zell-Rezeptoren in Effektorzellen zur Expression zu bringen (retroviraler Transfer). Hierbei gilt es allerdings noch erhebliche technische Probleme zu lösen. Dieses attraktive Konzept, muss seine Umsetzbarkeit in die klinische Realität noch unter Beweis stellen.

9.5

Zytokine

Bis auf wenige Ausnahmen haben sich die großen Hoffnungen, die man in die Anwendung immunstimulierender Zytokine (z. B. Interleukin-2, Tumornekrosefaktor-α) bisher nicht erfüllt. Da aber immer wieder neue Botenstoffe des Immunsystems entdeckt werden, kann man zum jetzigen Zeitpunkt das mögliche Potenzial einzelner – oder Kombinationen von – »Botenstoffe(n)« nicht abschließend beurteilen. Schließlich wird seit vielen Jahren Interferon-α, hochdosiert, als Standardtherapie bei Melanomen im Stadium III verwendet (Gogas et al. 2006). Dies gilt auch für andere solide Tumoren: Die Virginia-Mason-Klinik hat 1995 eine Studie beim Pankreaskarzinom begonnen. Sie konnte zeigen, dass die adjuvante Verwendung von Cisplatin plus Interferon-α2b, zusätzlich zur Standardtherapie mit 5FU, die Überlebensraten der so behandelten Patienten deutlich verbessert. Nach 5 Jahren (nach Operation) waren dort noch 55% der Patienten am Leben (Picozzi et al. 2003). Bemerkenswert war, dass es sich um Patienten mit bereits lokal fortgeschrittenen Tumoren incl. Lymphknotenbefall handelte. Diese Phase-II-Daten werden gegenwärtig in einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Therapie beim resezierten Pankreaskarzinom auf ihren Stellenwert überprüft. Bisher zeigen die Begleituntersuchungen einen Interferon-assoziierten immunologischen Effekt (Hoffmann et al. 2008; Schmidt et al. 2007).

9.6

Zusammenfassung

Zu den ständigen Anforderungen an das körpereigene Abwehrsystem gehört es, Tumorentstehung und -wachstum zu kontrollieren. Diese zentrale Aufgabe erfüllt es in den meis-

101 9.6 ·Zusammenfassung

ten Fällen effizient und unbemerkt. Tumorentstehung erklärt sich einerseits durch Schwächung des Immunsystems, andererseits aus der Entwicklung von Immun-Escape-Strategien maligner Gewebe, die das Ziel verfolgen, dem »evolutionären Druck« von Abwehrvorgängen zu entweichen. Diese Aussage misst sich auch an den bahnbrechenden Erfolgen passiver Immuntherapien mit monoklonalen Antikörpern. Mit dem ständig und rasch wachsenden Verständnis der Wechselwirkungen verschiedener Typen immunkompetenter Zellen untereinander sowie ihrer Interaktionen mit normalen und veränderten, malignen körpereigenen Geweben, entsteht eine Fülle zukunftsträchtiger diagnostischer und tumortherapeutischer Ansätze. Insgesamt ist festzustellen, dass die Tumorimmunologie eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung gezielterer, nebenwirkungsärmerer, effizienterer und rationalerer onkologischer Therapieansätze einnimmt. Die hohen Investitionen, die sowohl die akademische Forschung als auch die forschende pharmazeutische Industrie in diesem Gebiet tätigt, führen zu tiefen Einblicken und damit zum profunden Verständnis molekularer Vorgänge zwischen Immunsystem und Tumoren – Grundlagen zur Entwicklung rationalerer Strategien für bessere Therapien maligner Erkrankungen. Literatur Adams GP, Weiner LM (2005) Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat Biotechnol 23(9):1147–1157 Bai A, Higham E, Eisen HN, Wittrup KD, Chen J (2008) Rapid tolerization of virus-activated tumor-specific CD8+ T cells in prostate tumors of TRAMP mice. Proc Natl Acad Sci USA 105(35):13003– 13008 Bui JD, Schreiber RD (2007) Cancer immunosurveillance, immunoediting and inflammation: independent or interdependent processes? Curr Opin Immunol 19(2):203–208 Chen YT, Gure AO, Tsang S, Stockert E, Jager E, Knuth A, Old LJ (1998) Identification of multiple cancer/testis antigens by allogeneic antibody screening of a melanoma cell line library. Proc Natl Acad Sci USA 95(12):6919–6923 Ciardiello F, Tortora G (2001) A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 7(10):2958–2970 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van Cutsem E (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351(4):337–345 Dieu-Nosjean MC, Antoine M, Danel C, Heudes D, Wislez M, Poulot V, Rabbe N, Laurans L, Tartour E, de Chaisemartin L, Lebecque S, Fridman WH, Cadranel J (2008) Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol 26(27):4410–4417 Disis ML, Schiffman K (2001) Cancer vaccines targeting the HER2/neu oncogenic protein. Semin Oncol 28(6 Suppl 18):12–20 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (2002) Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 3(11):991–998 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD (2004) The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity 21(2):137– 148

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9

102

Kapitel 9 · Immunkontrolle

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9

II Allgemeine Onkologie: Onkologische Diagnostik 10

Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren

– 105

M. Ebert

11

Diagnostische Endoskopie

– 111

M. Burian, N. Yahagi, P. Sauer

12

Radiologische Diagnostik

– 123

L. Grenacher, C. Rehnitz, H.-U. Kauczor

13

Nuklearmedizinische Diagnostik

– 143

B.J. Krause, K. Herrmann, K. Ott, C. Meyer zum Büschenfelde, M. Schwaiger

14

Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat – 157 H. Bläker, H. Höfler, P. Schirmacher

15

Wächterlymphknotendetektion

– 167

A. Sendler

16

Diagnostische Laparoskopie

– 175

H. Feussner

17

Molekulare Diagnostik und Response-Prädiktion T. Winder , H.-J. Lenz

– 187

10 10 Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren M. Ebert

10.1 Ösophaguskarzinom 10.2 Magenkarzinom

– 106

– 107

10.3 Kolorektales Karzinom 10.4 Pankreaskarzinom

– 108

– 109

10.5 Hepatozelluläres Karzinom Literatur

– 110

– 109

106

10

Kapitel 10 · Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren

> In den vergangenen Jahren konnten erhebliche Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung gastrointestinaler Tumoren erzielt werden. Viele dieser Innovationen beruhen auf der Kenntnis von der Pathogenese und Progression dieser Tumorerkrankungen. Diese Grundlagen haben zur Entwicklung zielgerichteter Therapien in der gastrointestinalen Onkologie geführt. Dennoch sind die Ergebnisse der neuen Therapieschemata hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens noch verbesserungswürdig und bleiben weitgehend hinter den großen Erwartungen zurück (. Abb. 10.1). Eine deutliche Verbesserung der Prognose gastrointestinaler Tumoren ist daher am ehesten durch die Prävention dieser Erkrankungen zu erzielen. Die Primärprävention basiert dabei auf der Vermeidung der Kanzerogene, der Änderung von Lebens- und Diätgewohnheiten und dem rechtzeitigen Nachweis und der Entfernung präneoplastischer Veränderungen. Die Vermeidung entsprechender Risikofaktoren und das Screening von asymptomatischen Individuen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Tumorerkrankungen sind am ehesten geeignet die insgesamt schlechte Prognose dieser Erkrankungen zu verbessern. Auch im Bereich der Prävention haben sich durch die Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten neue Optionen ergeben, deren Wertigkeit in der Prävention der Tumorerkrankungen im klinischen Alltag nun überprüft werden muss.

10.1

Ösophaguskarzinom

Bei den Tumoren des Ösophagus sind das Adeno- und das Plattenepithelkarzinom zu unterscheiden. Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms (3–4 pro 100 000 männlicher Einwohner) ist weitgehend konstant, während die Inzidenz des Adenokarzinoms sich in den vergangenen Jahren mehr als

. Abb. 10.1. Veränderungen in der krankheitsbedingten Letalität in den USA von 1950–2004. Während bei den kardialen, neurologischen und Infektionskrankheiten bedeutende Fortschritte erzielt werden konnten, bleibt die krebsbedingte Letalität weitgehend konstant (nach American Cancer Society 2006)

vervierfacht hat. Wesentliche Risikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom sind Alkohol- und Nikotinabusus. Dabei zeigt sich ein erhöhtes Risiko ab etwa 2 alkoholischen Getränken pro Tag, während das Rauchen mit einem ca. 1,6fachen relativen Risiko einhergeht. Weitere wesentliche Risikofaktoren sind das Plummer-Vinson-Syndrom sowie der Genuss heißer Getränke und die Infektion mit PapillomaViren (HPV 16) (. Tab. 10.1). Die pathogenetische Grundlage des Adenokarzinoms ist die Entwicklung einer Barrett-Metaplasie, die Folge der gas-

. Tab. 10.1. Infektionskrankheiten und andere entzündliche Erkrankungen als Risikofaktoren für gastrointestinale Tumorerkrankungen (nach Schottenfeld u. Beebe-Dimmer 2006)

Erkrankung/Erreger

Neoplasie

Intervention/Prävention

Helicobacter pylori und chronische Gastritis

Magenkarzinom, MALT-Lymphom

Antibiotika

Epstein-Barr-Virus

Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, HNO-Tumoren

Keine

Humanes Papillomavirus

Urogenitale, oropharyngeale und Ösophaguskarzinome

Vakzine

Hepatitis-B- oder –C-Virus

Hepatozelluläres Karzinom

Vakzine und antivirale Therapie

HIV/AIDS

Non-Hodgkin-Lymphom, Kaposi-Sarkom

Antivirale Therapie

Clonorchis sinensis

Cholangiokarzinom

Antibiotika

Gastroösophagealer Reflux

Adenokarzinom des Ösophagus

Protonenpumpinhibitoren

Colitis ulcerosa

Kolorektales Karzinom

Immunsuppression

10

107 10.2 · Magenkarzinom

. Tab. 10.2. Übersicht über potenzielle Biomarker in verschiedenen Tumoren (nach Kelloff et al. 2006)

Entität

Normal

Risiko

↑RAS, ↑COX-2

Kolon

↓APC ↑BCL-2 ↑c-MYC Hypomethylierung

Moderate IEN

Fortgeschrittene IEN

Karzinom – frühes Stadium

Karzinom – fortgeschritten

↑SMAD 2 ↑SMAD 4 ↑DCC ↑STAT3

↓p53 ↓p16,7q ↑VEGF ↑Cyclin D1

↑SMAD 2 ↑SMAD 4 ↑DCC ↑STAT3

p15, Bub1, 22q, CD44

↓p53 ↓p16,7q ↑VEGF ↑Cyclin

↓p16, ↓p53, ↑DNA-Gehalt ↑EGFR, ↑VEGFR, ↑Cyclin D1, ↓APC, ↑TGFα, ↑VEGF, ↑Cadherin, ↑COX-2

Ösophagus Leber

Frühe IEN

HBV, HCV, Karzinogene/DNA-Addukte

↑TGF, ↑IGF-2, ↑TNF-2, IL6, Genomische Instabilität

Telomerase, c-MYC, ↓p53, ↓Rb, ↑IGF2-R, ↓PTEN, ↑DLCI, ↓p73, ↓E-Cadherin, Cyclin D, Cyclin E, p16, p21, p27, aberrante Methylierung

IEN intraepitheliale Neoplasie

troösophagealen Refluxerkrankung ist und mit einem ca.

30- bis 60-fachen Risiko für das Adenokarzinom einhergeht. Das Risiko eines Adenokarzinoms bei Vorliegen eines BarrettÖsophagus beträgt etwa 0,5% pro Jahr und das Risiko einer intraepitelialen Neoplasie beträgt ca. 1,0% pro Jahr. Des Weiteren ist die Adipositas ein etablierter Risikofaktor für das Adenokarzinom des Ösophagus. Dabei wird von einem erhöhten intraabdominellen Druck mit vermehrtem gastroösophagealen Reflux als wesentlichem Pathomechanismus ausgegangen. Hinsichtlich der Ernährungsfaktoren scheint eine Risikoerhöhung mit dem Totalfettgehalt, dem Anteil an Cholesterin und gesättigten Fettsäuren in der Ernährung einherzugehen. Präventiv werden Obst und Gemüse, sowie Antioxidanzien diskutiert. Eine weitergehende Validierung dieser Nahrungsmittel bzw. von Vitaminen oder Mineralien ist bis jetzt jedoch nicht erfolgt. Aufgrund der Überexpression von Cyclooxygenasen bei diesen Tumoren wird die Chemoprophylaxe mit Azetylsalizylsäure oder Cyclooxygenase-Inhibitoren diskutiert, jedoch auch diese Hypothese ist bis lang nicht bewiesen (. Tab. 10.2). Einzelne Studien befassen sich mit der Frage, ob die effektive Säuresuppression im Rahmen des Barrett-Ösophagus eine chemopräventive Wirkung haben könnte. Dazu ist die bisherige Datenlage jedoch nicht ausreichend, um generell eine Säuresuppression als Chemoprävention für das Adenokarzinom des Ösophagus zu empfehlen. Weitergehende Überlegungen zum Einfluss der chirurgischen Antirefluxoperation hinsichtlich der Prävention des Adenokarzinoms können ebenfalls nicht durch eine ausreichende Datenlage untermauert werden. Somit bleibt die Frage der Chemoprävention des Plattenepithelkarzinoms und des Adenokarzinoms des Ösophagus bei der derzeitigen Datenlage spekulativ und kann nicht generell empfohlen werden. Die Frage der endoskopischen Überwachung bei Patienten mit Barrett-Ösophagus wird ebenfalls kritisch diskutiert, wenngleich im klinischen Alltag die meisten Patienten regelmäßig endoskopiert und biopsiert werden.

Generell kann empfohlen werden, dass bei Nachweis einer geringgradigen bzw. hochgradigen intraepithelialen Neoplasie eine Zweitbeurteilung durch einen Referenzpathologen erfolgen sollte. Bei fehlender intraepithelialer Neoplasie werden endoskopische Kontrollen in 3- bzw. 4-jährlichem Abstand empfohlen.

Bei Nachweis einer geringgradigen intraepithelialen Neoplasie, die durch einen Referenzpathologen bestätigt wird, kann in einem Abstand von 6 Monaten eine erneute Biopsie erfolgen und dann das Intervall auf jährliche Kontrollen ausgedehnt werden, sofern keine höhergradigen intraepithelialen Neoplasien nachgewiesen werden. Prinzipiell würde man in diesem Stadium eine endoskopische Mukosaresektion anstreben. Bei Nachweis einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie ist die endoskopische oder chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Als Alternativen können, in Abhängigkeit von der funktionellen Situation des Patienten, auch die photodynamische Therapie bzw. andere ablative Verfahren zur Anwendung kommen.

10.2

Magenkarzinom

Aus tumorbiologischer und auch klinischer Sicht ist es sinnvoll, beim Magenkarzinom Tumoren des proximalen Magens, d. h. der Kardia, und des distalen Magens von einander zu unterscheiden. Ähnlich wie bei dem Adenokarzinom des Ösophagus zeigt sich nämlich eine stetige Zunahme der Inzidenz der Magenkarzinome des proximalen Magens, während das distale Magenkarzinom eine abnehmende Inzidenz aufweist. Insgesamt werden weltweit ca. 900.000 Magenkarzinome jedes Jahr diagnostiziert und das Magenkarzinom belegt weiterhin den zweiten Platz bei den häufigsten krebsbedingten Todesursachen. In Westeuropa beträgt die altersstan-

108

10

Kapitel 10 · Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren

dardisierte Inzidenz etwa 12,8 (Männer) und 6,6 (Frauen) pro 100.000 Einwohner. Der wichtigste pathogenetische Risikofaktor ist die Helicobacter-pylori-Infektion, die das Risiko für das Magenkarzinom um den Faktor 6 erhöhen kann. Zusätzlich können genetische Polymorphismen in verschiedenen Zytokin-assoziierten Genen bestehen, die die Immunreaktion auf den Helicobacter pylori modulieren und die ihrerseits zu einer weiteren Erhöhung des relativen Risikos für die Entwicklung eines Magenkarzinoms führen können (. Tab. 10.2). Die Helicobacter-pylori-Eradikation im Sinne einer Prävention des Magenkarzinoms ist daher schon frühzeitig als mögliche präventive Maßnahmen diskutiert worden, bislang ist der Wert der Prävention des Magenkarzinoms durch die Eradikation jedoch nicht hinreichend gesichert (. Tab. 10.1). Weitere präkanzeröse Konditionen, die zu einem Magenkarzinom prädisponieren, sind die atrophische Gastritis, die intestinale Metaplasie und die Risikogastritis, d. h. die korpusprädominante Gastritis und der Morbus Ménétrier. Magenkarzinome treten auch häufig bei Patienten nach partieller Resektion des Magens auf. Ein Zusammenhang zwischen Nikotin- und Alkoholabusus wird aus epidemiologischen Untersuchungen abgeleitet, es besteht jedoch nur eine mäßiggradige Korrelation. Von besonderer Bedeutung ist die Aufnahme von gesalzenen Speisen, da man vermutet, dass Nitrosamine das Risiko des Magenkarzinoms deutlich erhöhen können. Unabhängig von der Zubereitung des Fleisches ist die absolute Fleischaufnahme und insbesondere die Aufnahme vom roten Fleisch mit einem erhöhten Risiko für das Magenkarzinom verbunden. Hier gelten aber auch die allgemeinen präventiven Grundsätze, dass Obst, Gemüse, Vitamine und bestimmte Mineralien möglicherweise präventiv wirksam sein könnten. Prospektive Daten zum Wert der Chemoprävention insbesondere durch NSAR oder andere COX-Inhibitoren sind nicht ausreichend verfügbar und nicht validiert und sind daher nicht geeignet im klinischen Alltag als präventive Maßnahme eingesetzt zu werden (. Tab. 10.2).

Auf Grund des engen und eindeutigen Zusammenhanges der Helicobacter-pylori-Infektion und dem erhöhten Risiko für das Magenkarzinom besteht jedoch weitgehend Konsens, dass Patienten nach Magenkarzinomresektion sowie bei Patienten mit positiver Familienanamnese eine Eradikation im Sinne eines präventiven Maßname durchgeführt werden kann.

Unabhängig davon sollten Patienten mit einem hohen Risiko regelmäßig endoskopisch untersucht werden. Dennoch fehlen auch hier evidenzbasierte Daten zum Intervall und auch zur Wertigkeit des endoskopischen Screenings bei Patienten mit hohem Risiko.

10.3

Kolorektales Karzinom

Pro Jahr erkranken etwa 80.000 Personen an einem kolorektalen Karzinom in Deutschland. Somit ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache für beide Geschlechter in Deutschland. Epidemiologische Untersuchungen zeigen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Übergewicht und der körperlichen (In-) Aktivität und dem erhöhten Risiko für das Auftreten des kolorektalen Karzinoms. Patienten mit einem BMI über 30 weisen demnach ein etwa verdoppeltes Risiko auf, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Im Gegensatz dazu zeigen weiterführende Untersuchungen, dass erhöhte körperliche Aktivität mit einer Reduktion des Risikos für das kolorektale Karzinom und dessen Vorstufen einhergehen kann. Ernährungsgewohnheiten zeigen ebenfalls einen direkten Einfluss auf das Risiko für das kolorektale Karzinom. Insbesondere die Aufnahme ballaststoff- und faserreicher Nahrung scheint einen protektiven Effekt auf die Karzinogenese des Kolons aufzuweisen, während entsprechende weiterführende epidemiologischen Studien zeigen, dass die Aufnahme ballaststoff- bzw. faserarmer Kost oder ein erhöhter Fleischkonsum mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Adenome und Karzinome einhergehen kann. Aktuelle Leitlinien weisen daher auf die Aufnahme einer ballaststoffreichen und faserreichen Kost mit ausreichenden Obst- und Gemüseanteilen als mögliche präventive Intervention hin. Dagegen ist die protektive Wirkung von Mineralien und anderen Mikronährstoffen wie Selen, Vitamin A und Vitamin C bislang nicht hinreichend belegt. Eine Ausnahme scheint für das Kalzium zu gelten. Hier zeigen prospektive Untersuchungen, dass eine hohe Kalziumaufnahme mit einer verminderten Rate an kolorektalen Karzinomen assoziiert sein könnte. Regelmäßiger Alkoholkonsum mit einer Dosis von 30 g oder mehr pro Tag ist dagegen mit einer deutlichen Erhöhung des Risikos für das kolorektale Karzinom verbunden. Entsprechend wird auch bei Nikotinabusus eine erhöhte Inzidenz von kolorektalen Adenomen und Karzinomen beobachtet. Interventionsstudien zur Wertigkeit der Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms deuten auf eine mögliche Risikoreduktion für Adenome in Hochrisikogruppen bei Aufnahme von COX-Inhibitoren hin. Die Aufnahme von COX2-Inhibitoren wird jedoch durch das Risiko der Erhöhung kardiovaskulärer Ereignisse kritisch bewertet, so dass generell eine Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms bislang nicht erfolgen sollte. Für die Pathogenese des kolorektalen Karzinoms wird unter anderem die Adenom-Karzinom-Sequenz herangezogen, die auch hinsichtlich des Screenings und der Prävention von klinischer Bedeutung ist. Durch eine frühzeitige Entfernung von Adenomen kann eine sinnvolle und effektive Krebsprävention durchgeführt werden. Derzeit werden zum Screening invasive Verfahren wie Koloskopie und die Sigmoidoskopie empfohlen. Des Weiteren ist der Test auf fäkales okkultes Blut (FOBT) als nichtinvasives Verfahren mit jedoch eingeschränkter Sensitivität und Spezifität hinsichtlich seiner Wertigkeit zur Prävention des kolorektalen Karzinoms bei frühzeitiger Detektion ausreichend gesichert. Die einmal jährliche

109 10.5 · Hepatozelluläres Karzinom

Durchführung des FOBT führt zu einer Reduktion der Letalität des kolorektalen Karzinoms um 23%. Die Sigmoidoskopie als Vorsorgemaßnahme führt zur Reduktion der Letalität und Inzidenz vorwiegend distal gelegener kolorektaler Karzinome. Diese Untersuchung sollte alle 5 Jahre durchgeführt werden und kann in Kombination mit einem jährlichen FOBT als adäquate Vorsorgemaßnahme empfohlen werden.

Der Goldstandard für die Frühdiagnostik des kolorektalen Karzinoms ist die jedoch die vollständige Koloskopie, die aufgrund prospektiver Untersuchungen zu einer deutlichen Reduktion der Inzidenz des kolorektalen Karzinoms führen kann.

Der protektive Effekt bei einem unauffälligen Befund in der Koloskopie reicht für 10 Jahre an, so dass eine Kontrollkoloskopie bei unauffälligem Befund im Intervall von 10 Jahren erfolgen sollte. Aufgrund der Zunahme der Häufigkeit kolorektaler Neoplasie nach dem 50. Lebensjahr wird die Screeningkoloskopie daher alle 10 Jahre nach dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Seit Oktober 2002 wird dementsprechend in Deutschland die Vorsorgekoloskopie ab dem 56. Lebensjahr von den Krankenkassen erstattet. Radiologische Methoden wie die CT- und MR-Kolonographie sind bislang nicht in die Leitlinien hinsichtlich der Prävention des kolorektalen Karzinoms integriert, werden allerdings derzeit hinsichtlich ihrer Eignung als Screeningverfahren prospektiv evaluiert. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für das kolorektale Karzinom sollten die Intervalle und der Zeitpunkt der Vorsorgeuntersuchungen modifiziert werden. Als Risikogruppen gelten Patienten mit Colitis ulcerosa, Patienten mit Neoplasien des Kolons und Rektums, erstgradige Verwandte von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom oder Adenom, Patienten mit uretrokolischen Anastomosen und Angehörige von Patienten mit hereditären kolorektalen Karzinomen (. Tab. 10.1). Bei Patienten mit Colitis ulcerosa sollte nach einem Krankheitsverlauf von 8 Jahren bzw. bei linksseitiger Kolitis nach 15 Jahren jährlich eine Koloskopie zur Frühdiagnostik und Prävention mit Stufenbiopsien erfolgen. Erstgradige Angehörige von Patienten mit kolorektalen Karzinomen zeigen ebenfalls ein erhöhtes Risiko und sollten 10 Jahre vor dem Zeitpunkt der Erkrankung des Indexpatienten erstmals koloskopiert werden. Bei Nachweis von Adenomen sollte eine Kontrolle nach 3 Jahren erfolgen. Patienten mit Genmutationen, die zum hereditären nonpolypösen kolorektalen Karzinom prädisponieren, sollten ab dem 25. Lebensjahr jährlich koloskopiert werden. Zusätzlich sollte bei diesen Patienten eine Gastroskopie, eine Sonographie des Abdomens und ggf. eine gynäkologische Vorsorgeuntersuchung durchgeführt werden. Patienten mit einer familiären adenomatösen Polyposis sollten frühzeitig eine prophylaktische Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage erhalten.

10.4

Pankreaskarzinom

Das Pankreaskarzinom ist der dritthäufigste Tumor des Verdauungstraktes, die Inzidenz liegt bei etwa 9 pro 100.000. Trotz erheblicher Fortschritte in dem Verständnis der Biologie und der Progression der Erkrankung einerseits und der Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten andererseits ist die Prognose dennoch weiterhin sehr schlecht. Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Pankreaskarzinom beträgt weniger als 1%. Die Früherkennung ist zudem bei dieser Tumorerkrankung im Wesentlichen auf allgemein präventive Maßnahmen beschränkt. Eine spezifische Intervention im Sinne der Prävention des Pankreaskarzinoms ist nicht möglich. Hinsichtlich der Risikofaktoren, die zu einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom führen, sind einige seltene genetisch determinierte Erkrankungen anzuführen. Dabei zeigt sich, dass die hereditäre chronische Pankreatitis, die Ataxia teleangiectatica und das Peutz-Jeghers-Syndrom mit einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom einhergehen können. Das familiäre Pankreaskarzinom, das bislang hauptsächlich klinisch definiert wird mit dem Auftreten von Pankreaskarzinomen bei mindestens 2 erstgradigen Angehörigen ist aktuell Gegenstand intensiver Forschung. Die genetische Grundlage des familiären Pankreaskarzinoms ist jedoch derzeit nicht weiter geklärt. Ein weiterer Risikofaktor für das Pankreaskarzinom ist der Nikotinabusus. In zahlreichen Kohorten- und Fallkontrollstudien konnte belegt werden, dass aktive Raucher gegenüber Nichtrauchern ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko für das Pankreaskarzinom aufweisen. In Analogie zum kolorektalen Karzinom ist auch Übergewicht und der Diabetes mellitus mit einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom assoziiert. Der Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Pankreaskarzinom ist dagegen nicht hinreichend belegt. Dennoch kann erhöhter Alkoholkonsum zur chronischen Pankreatitis führen und die chronische Entzündung des Pankreas ist wiederum ein wissenschaftlich belegter Risikofaktor für das Pankreaskarzinom. Potenzielle Interventionsmöglichkeiten wie Chemoprävention, Ernährungsumstellung oder Screening-Untersuchungen sind hinsichtlich der Prävention des Pankreaskarzinoms wissenschaftlich nicht ausreichend belegt und können daher nicht allgemein empfohlen werden.

10.5

Hepatozelluläres Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom zeigt eine zunehmende Inzidenz und die Letalitätsrate hat sich in Deutschland in den letzten Jahrzehnten mehr als verdreifacht. Inzwischen zählt damit diese Tumorentität zu den 10 häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Das hepatozelluläre Karzinom ist eine Komplikation der Leberzirrhose, die unterschiedliche Ursachen haben kann. Neben dem erhöhten Alkoholkonsum und der viralen Genese tritt eine Leberzirrhose auch auf der Basis metabolischer und genetisch determinierter Erkrankungen (Hämochromatose, Morbus Wilson) auf.

10

110

10

Kapitel 10 · Präventionsstrategien bei gastrointestinalen Tumoren

Entsprechend der unterschiedlichen Ätiologien für die Leberzirrhose und dem damit verbundenen erhöhten Risiko für das hepatozelluläre Karzinom bieten sich auch hier unterschiedliche präventive Maßnahmen an. So zeigen Patienten mit unbehandelter hereditärer Hämochromatose ein ca. 20bis 100-fach erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom. Der Einfluss der Aderlasstherapie auf die Prävention des hepatozellulären Karzinoms ist jedoch nicht ausreichend belegt. In Deutschland beträgt der Anteil der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom auf der Basis einer chronischen Hepatitis-B- und/oder -C-Virusinfektion ca. 50% (. Tab. 10.2). Entsprechend ist die wirksamste Prophylaxe die Schutzimpfung vor Hepatitis B. In Taiwan wurde die Hepatitis-BImpfung 1984 im Rahmen eines nationalen Impfprogramms eingeführt und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen konnte in der Folgezeit halbiert werden. Bei Nachweis einer Infektion stellt die antivirale Therapie ebenfalls eine wirksame Maßnahme zur Primärprävention des hepatozellulären Karzinoms dar. Bei chronisch Hepatitis-C-Virus-infizierten Patienten mit Leberzirrhose vermindert die Therapie mit Interferon α das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom um etwa 10% (. Tab. 10.1). Weitere Risikofaktoren für das hepatozelluläre Karzinom sind Nikotinabusus und erhöhter Alkoholkonsum, der über die Triggerung der Leberzirrhose indirekt zu einem erhöhten Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom führen kann. Verschiedene Fall-Kontroll-Studien haben sich mit dem Einfluss bestimmter Nahrungsfaktoren auf das Risiko des hepatozellulären Karzinoms befasst. Dabei zeigt sich eine inverse Assoziation für die orale Linolsäure und in geringerem Maße auch für β-Karotin. Dagegen führt eine erhöhte Eisenaufnahme zu einem 3-fach erhöhten Risiko für das hepatozelluläre Karzinom. Interessanterweise weisen aktuelle Untersuchungen darauf hin, dass die Aufnahme von Koffein einen protektiven Effekt auf die Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms haben könnte.

Literatur Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. (2007) Cancer Statistics, 2007. CA Cancer J Clin 57:43–66 Kelloff GJ, Lippman SM, Dannenberg AJ, et al. (2006) Progress in chemoprevention drug development : The promise of molecular biomarkers for prevention of intraepithelial neoplasia and cancer – a plan to move forward. Clin Cancer Res 12:3661–3697 Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J (2006) Chronic inflammation: A common and important factor in the pathogenesis of neoplasia. CA Cancer J Clin 56:69–83

11 11

Diagnostische Endoskopie1 M. Burian, N. Yahagi, P. Sauer

11.1

Grundlagen

11.1.1 11.1.2 11.1.3

Makroskopische Klassifikation Endosonographie – 112 Chromoendoskopie – 113

11.2

Ösophaguskarzinom

11.3

Magenkarzinom

11.4

Kolon- und Rektumkarzinom Literatur

1

– 112 – 112

– 115

– 117

– 121

Dr. Dittler†, dem Autor der Vorauflage, gewidmet.

– 119

112

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

> Die flexible endoskopische Untersuchung ist heute über 50 Jahre alt und nimmt einen zentralen Stellenwert bei der Diagnostik des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts ein. Sie steht oft am Anfang einer Untersuchungsreihe gastrointestinaler Tumoren und ist häufig die entscheidende Untersuchung, da sie zur histologischen Sicherung der Diagnose führt. In den letzten Jahren hat sich durch hochauflösende optische Verfahren die Möglichkeit eröffnet, feingewebliche Veränderungen der Schleimhaut zu erkennen, die bislang nur dem Pathologen vorbehalten war. Die verfeinerte CCD-ChipTechnologie und neue Techniken der Chromo- und Zoomendoskopie erlauben somit eine neue Dimension zuverlässiger und komplikationsarmer Diagnostik. Der stetige Fortschritt von endoskopischen Verfahren erweitert die therapeutische Intervention vor allem im Bereich maligner Erkrankungen. Der therapeutisch interventionellen Endoskopie als Grenzgebiet zwischen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen wird ein weiteres Kapitel gewidmet. Hier wird zunächst nur auf die rein diagnostischen Möglichkeiten der Endoskopie als endoluminales lokales Staging eingegangen.

11.1

11

Grundlagen

Im Hinblick auf eine therapeutische Entscheidung vor allem der chirurgischen Therapie sind die topographische Zuordnung eines Tumors, seine exakte Lokalisation, die Richtung seiner Wandüberschreitung und die Abstände von Nachbarorganen Kriterien, die der Chirurg selbst beurteilen will. Die Videoendoskopie – heute mit digitaler Datenverarbeitung – lässt die Demonstration des Befundes und eine damit verbundene größere Objektivität zu. Die endoskopische Diagnostik dient der histologischen Sicherung und der anatomischen Lokalisation von Tumoren und sollte als Grundlage für Therapieentscheidungen Angaben zur Größe des Tumors, zur zirkumferenziellen Ausdehnung, zum Abstand zu bekannten anatomischen Strukturen und zu einer möglichen Komplikation wie Blutungen oder Stenose enthalten.

11.1.1 Makroskopische Klassifikation Die makroskopische Beurteilung des Wachstumstyps eines Tumors kann bereits Hinweise auf die T-Kategorie geben. Die japanischen Kollegen haben hier schon früh (1962) eine eigene Klassifikation, insbesondere zur Beurteilung des Ösophagus- und Magenkarzinoms, etabliert. Die Kriterien wurden international im Jahr 2002 akzeptiert und in der Paris-Klassifikation für alle gastrointestinalen Tumoren modifiziert (. Abb. 11.1).

11.1.2 Endosonographie Zusätzlich zur makroskopischen Beurteilung von Tumoren hat der endoskopische Ultraschall im prätherapeutischen lokalen Staging (T-Stadium und N-Stadium), insbesondere

. Abb. 11.1. Paris-Klassifikation

vom Ösophagus-, Magen- und Rektumkarzinom, einen festen Stellenwert erlangt. Aufgrund der hohen Ortsauflösung ist die Endosonographie anderen Bildgebenden Verfahren wie dem CT oder MRT bei Festlegung der Tumorinfiltrationstiefe (T-Kategorie) überlegen. Neben endoluminalen und transmuralen Aspekten können die umgebenden Organe sowie die Lymphknoten zur Beurteilung des Lymphknotenstatus mitbeurteilt werden. Die blinde radiale starre Endosonographiesonde hat sich schon früh entwickelt und ist bis heute in der transvaginalen und transrektalen Endosonographie beibehalten und verfeinert worden. Die flexiblen Echoendoskope haben sich zunächst von mechanischen Radialköpfen über den elektronisch longitudinal angeordneten Konvexschallkopf bis zur Minisonden-Sonographie weiterentwickelt. Meist werden Sonden mit Ultraschallfrequenzen zwischen 5 und 20 MHz verwendet. Die Wand des Gastrointestinaltrakts lässt sich in der Regel in 5 Schichten aufteilen. Auch wenn die Impedanzsprünge der akustischen Signale in der Sonographie nicht mit dem

113 11.1 · Grundlagen

. Abb. 11.2. Sonographische Schichten der normalen Ösophagus-, Magen- und Duodenalwand

histologischen Aufbau der Wandschichten gleichgesetzt werden können, lässt das Schichtenbild eine orientierende Zuordnung zu, die Grundlage der diagnostischen T-Klassifikation ist (. Abb. 11.2). Tumoren stellen sich meist als irreguläre Wandverdickungen dar, die je nach Kategorie nur die oberflächlichen Schichten uT1, die Schichtstruktur der gesamten Wand mit glatter uT2 oder bei irregulärer Begrenzung uT3 betreffen. Bei Infiltration von benachbarten Strukturen oder Organen liegt ein uT4 Karzinom vor. Die Sensitivität der Endosonographie in der Bestimmung der T-Kategorie wird meist zwischen 80 und 95% angegeben. Es gibt jedoch Unterschiede in der Genauigkeit in Abhängigkeit vom T-Stadium. So ist die T3-Kategorie meist am sichersten zu klassifizieren, während die T2-Kategorie häufig am schwierigsten zu beurteilen ist. Das liegt daran, dass einerseits die Mikroinfiltration in der Endosonographie nicht sichtbar ist, so dass eine zu niedrige Eindringtiefe angenommen wird, andererseits die Endosonographie nicht zwischen entzündlicher Begleitreaktion und echter Tumorinfiltration unterscheiden kann und in einem solchen Fall zum Overstaging neigt. Die Darstellung der Lymphknoten gelingt mittels Endosonographie meist problemlos, allerdings ist die zu beurteilende Morphologie von Lymphknoten wie die Größe, Form, das Echomuster nicht ausreichend sensitiv, um eine maligne Infiltration sicher zu identifizieren. Wie auch beim Tumorstaging kann endosonographisch zwischen maligner Infiltration und entzündlich reaktiv veränderten Lymphknoten nicht sicher unterschieden werden. Die Sensitivität der Endosonographie beim Lymphknotenstaging wird in früheren Studien mit 70–80% angegeben. Ob die Elastizität des Lymphknotens mittels der Endosonoelastographie genauere Aussagen zur Malignität machen kann, werden die derzeit durchgeführten Studien zeigen müssen. Die Elastographie ermöglicht eine selektive Feinnadelpunktion von malignitätsverdächtigen Lymphknoten und könnte damit zu einer höheren Treffsicherheit bei der Entdeckung von Lymphknotenmetastasen führen. Ein neuerer Aspekt der Endosonographie findet sich im Restaging nach neoadjuvanter Therapie. Endoluminal lassen

sich meist die deutlichsten Veränderungen nach dem ersten Zyklus neoadjuvanter Radio- bzw. Radiochemotherapie nachweisen. Dabei reicht das Ergebnis bis hin zu einem blanden Tumorbettulkus ehemals makroskopisch exophytischer Tumoranteile. Am schwierigsten ist die Beurteilung des Behandlungserfolgs der intramuralen Tumorausbreitung. In der Endoskopie stellt sie sich nicht dar, und endosonographisch kann man nicht zwischen therapiebedingter Fibrose und vitalem Tumorgewebe oder -residuen unterscheiden. Eine Ausmessung der Tumorausdehnung mittels zweidimensionaler Volumenmessung lässt nur eine Aussage über das Tumorvolumen zu. Häufig bleibt das prätherapeutische Infiltrationsausmaß endosonographisch unverändert. In der Beurteilung eines lokalen Rezidivs bleibt die Unterscheidung zwischen entzündlich bindegewebiger Genese oder maligner Infiltration problematisch. Die endosonographische Feinnadelpunktion kann hier Hilfestellung zur Sicherung der Diagnose sein.

11.1.3 Chromoendoskopie Ein neueres Verfahren zur Erkennung von Frühkarzinomen stellt die Chromoendoskopie in Kombination mit der Zoomendoskopie dar. Intraepitheliale Neoplasien und Frühkarzinome sind in der konventionellen Endoskopie schwierig für das bloße Auge zu erkennen. Die Chromoendoskopie ermöglicht eine bessere Diagnostik von Schleimhautläsionen durch den Einsatz von Farbstoffen (. Abb. 11.3). Die Anfärbung der Schleimhaut beruht dabei entweder auf einer Absorption von Farbstoffen oder einer Kontrastverstärkung des Oberflächenreliefs. Zoomendoskopie findet in Kombination mit Färbetechniken Anwendung und ermöglicht eine detaillierte Analyse der Schleimhautoberflächenstruktur. Neue Zoomendoskope beinhalten die Vergrößerung eines Bildausschnitts um das 1,5- bis 150-fache, so dass eine nahezu mikroskopische Betrachtung der Schleimhautoberfläche möglich wird. Sie ist allerdings für den Einsatz permanenter Endoskopie ungeeignet. Sie findet lokal Anwendung nach Detektion von diskreten Läsionen in der konventionellen Endoskopie. Die Oberflächenstruktur wird mittels der Chromo-Zoom-Endoskopie vergrößert und differenziert. Kudo und Mitarbeiter aus Japan haben in einer Klassifikation verschiedene Oberflächenmuster dem Risiko maligner Entartung zugeordnet. Die Pit-pattern-Klassifikation von Kudo dient dabei der Einteilung der Schleimhautbefunde (. Abb. 11.4). Das Risiko maligner Entartung steigt von Typ 1–Typ 5 an. Parallel entwickelte sich zur Verbesserung der optischen Bildqualität das Narrow-Band-Imaging (NBI). Dabei handelt es sich um eine Technik, die bestimmte Farbspektren aus dem endoskopischen Bild herausfiltern kann. Es entsteht ein plastisches Bild der Schleimhautoberfläche bis hin zu den kapillaren Blutgefäßen. Dies liegt in den unterschiedlichen biologischen Eigenschaften verschiedener Gewebe, die Licht bestimmter Wellenlängen unterschiedlich stark absorbieren und damit Kontraste verstärken. Die optische Qualität wird dadurch entscheidend verbessert. Der Vorteil gegenüber der

11

114

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

a

b

11

c

d . Abb. 11.3a–d. Chromoendoskopie von Frühkarzinomen. a Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (links konventionell, Mitte NBI, rechts Lugol-Lösung). b Adenokarzinom des Ösophagus (links konventionell, Mitte Essigsäure, rechts Essigsäure und NBI). c Magen-

karzinom (links konventionell, Mitte NBI, rechts Indigocarminblau). d Kolonkarzinom (links Indigocarminblau, Mitte NBI, rechts Cresylviolett)

115 11.2 · Ösophaguskarzinom

und dysplastischen Gewebe zu Nutze. Die Bedeutung der neuen Verfahren für die Diagnose von Präneoplasien und Karzinomen wird derzeit in klinischen Studien evaluiert. Cave Allen neuen optischen Verfahren, Färbetechniken und Vergrößerungstechniken gemein ist der Nachweis lediglich suspekter Areale, die keinesfalls beweisend für das Vorliegen eines Karzinoms sind.

11.2

Ösophaguskarzinom

Ösophaguskarzinome sind überwiegend epithelialer Herkunft; es werden im Wesentlichen zwei Hauptentitäten, das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom, unterschieden. Andere Entitäten wie zum Beispiel Melanome, Sarkome oder Lymphome sind sehr selten. Screeninguntersuchungen des Plattenepithelkarzinoms in Japan haben den Anteil der Frühbefunde signifikant auf über 50% der diagnostizierten Ösophaguskarzinome erhöht. Dies erklärt sich unter anderem durch die unterschiedliche Zuordnung des pathologischen Befundes. Auch wenn sich die international akzeptierten Kriterien für die Differenzierung zwischen hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und dem Frühkarzinom annähern, ist der Unterschied in der Beurteilung des pathologischen Befundes noch deutlich. Während japanische Pathologen die hochgradige intraepitheliale Neoplasie dem Karzinom zuordnen, tendieren die meisten europäischen Pathologen dazu, in der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie noch kein Karzinom zu diagnostizieren, wenn Zeichen einer Invasivität fehlen. Risikofaktoren. Als Risikopatienten für ein Plattenepithelkar-

zinom des Ösophagus zählen Patienten mit einem Karzinom im Mund-Kiefer-Gesichts- bzw. Hals-Nasen-Ohren-Bereich, Alkoholkranke, Raucher, Patienten mit einer Achalasie oder mit Verätzungsstrikturen. Der Barrett-Ösophagus prädisponiert für das Adenokarzinom. Eine regelmäßige Überwachung, verbunden mit Chromoendoskopieverfahren, erhöht die Erkennungsrate von Frühkarzinomen. Symptomatik. Leitsymptom für das Ösophaguskarzinom ist . Abb. 11.4. Pit-pattern-Klassifikation nach Kudo

Chromoendoskopie besteht in der einfachen Anwendung. Während der Untersuchung kann das NBI zugeschaltet und zwischen konventionellem Endoskopiebild und NBI-Modus beliebig gewechselt werden. Autofluoreszenzendoskopie, photodynamische Diagnostik (PDD), Endomikroskopie, konfokale Lasermikroskopie und Zystoskopie sind neue optische Diagnoseverfahren, deren Zielsetzung es ist, eine optische Charakterisierung von Geweben zur Verbesserung der In-vivo-Diagnose von Frühkarzinomen vorzunehmen. Diese innovativen Techniken machen sich die Unterschiede der optischen Eigenschaften von normalen

die progrediente Dysphagie. Diese führt als klinisches Beschwerdebild häufig zu einer endoskopischen Diagnostik, ist jedoch meist Zeichen eines fortgeschrittenen Tumors, da die relevante Dysphagie ein Spätsymptom darstellt. Weitere Symptome für ein Ösophaguskarzinom sind ein Gewichtsverlust oder eine Tumorblutung. Frühbefunde sind häufig Zufallsbefunde im Rahmen von Screeninguntersuchungen, können aber in seltenen Fällen auch als Frühbefund symptomatisch sein. Als Besonderheit fallen Achalasiekarzinome oft nicht auf, da die Patienten aufgrund des ektatischen Ösophagus sehr spät Symptome entwickeln.

Plattenepithelkarzinom Die histologische Sicherung mit Lokalisation der Schleimhautveränderung ist für das therapeutische Vorgehen beim

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11

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

Ösophaguskarzinom entscheidend. Bezüglich der Höhenlokalisation des Ösophaguskarzinoms werden beim Plattenepithelkarzinom suprabifurkale Karzinome und infrabifurkale Karzinome unterschieden. Als ein wichtiges Kriterium zur Resektabilität wurde früher der topographische Bezug zur Trachea die Längenausdehnung des Tumors sowie der Stenosegrad im Rahmen eines Ösophagusbreischlucks herangezogen. Heute ersetzt die CT-Untersuchung mit 3D-Rekonstruktion den Ösophagusbreischluck mit dem zusätzlichen Vorteil, gleichzeitig die Staginguntersuchung zur Beurteilung von Fernmetastasen durchführen zu können. Der endoskopische Befund sollte Angaben über die Tumorlokalisation, die Längenausdehnung, den Stenosegrad, die Abstände zum oberen Ösophagussphinkter und zur Kardia enthalten. Ein Hauptproblem für die Gesamtbeurteilung des Ösophaguskarzinoms stellen endoskopisch nicht passierbare Tumorstenosen dar. Nicht passierbare Stenosen können unter Röntgenkontrolle so weit aufbougiert werden, dass die Passage für ein Stenosegerät möglich ist. Zusätzlich zum Ausschluss von weiteren Erkrankungen des Magens und Duodenums besteht die Option eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) anzulegen, die die enterale Ernährung für die weitere Therapie ermöglicht. Im Rahmen der fortschreitenden endoskopischen Resektionstechniken hat der makroskopische Wachstumstyp eines Tumors auch außerhalb Japans zunehmend an Bedeutung erlangt. Nach Einteilung der Japanischen Gesellschaft für Ösophaguserkrankungen bezieht sich der makroskopische Wachstumstyp auf das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und gilt sowohl für Frühkarzinome als auch für lokal fortgeschrittene Karzinome. Anhand der makroskopischen Erscheinungsform kann der erfahrene Endoskopiker sowohl beim Frühkarzinom als auch beim fortgeschrittenen Karzinom in ca. 80% der Fälle die Eindringtiefe zutreffend voraussagen. Wie auch schon bei der Endosonographie bleiben die mittleren Stadien, der Übergang zwischen Früh- und lokal fortgeschrittenem Stadium, die am schwierigsten einzuschätzenden Karzinome. In der Paris-Klassifikation 2002 haben sie eine weltweite Anerkennung und Anwendung gefunden. Um kleine Befunde makroskopisch besser zuordnen zu können, kann die Chromoendoskopie zu Hilfe genommen werden. Im Ösophagus wird für das Plattenepithelkarzinom meist mit Lugol-Lösung, die als Negativfärbung dysplastische oder entzündliche Schleimhautareale nicht anfärbt, verwendet. Beim Barrett-Ösophagus wird heutzutage meist mit Essigsäure in Kombination mit NBI gearbeitet, die den großen Vorteil des Zu- und Abschaltens vom NBI-Modus hat, so dass bei mehreren suspekten Arealen zwischen konventioneller Endoskopie und NBI-Modus frei hin und her geschaltet werden kann. Früher wurden meist Methylenblau oder Toluidinblau verwendet.

eines Barrett-Ösophagus mit intestinaler Metaplasie. In Analogie zum Kolonkarzinom wurde auch für den Barrett-Ösophagus ein Progressionsmodell Adenom-Karzinom-Sequenz vorgeschlagen, welches mittlerweile von vielen Autoren anerkannt ist. Nach langjähriger Refluxerkrankung entsteht nach diesem Modell eine intestinale Metaplasie, die BarrettSchleimhaut, die von niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien in eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie bis in ein invasives Adenokarzinom übergehen kann. Das relative Risiko scheint mit jeder erreichten Progressionsstufe zu wachsen; offen sind noch allgemeingültige Standards zu daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen. Bei Dysplasien und Frühkarzinomen ist die Diagnose mittels konventioneller Endoskopie schwierig. Im Rahmen von Screeninguntersuchungen sollten anstelle einer ungezielten Stufenbiopsie die Areale, die nach Färbung, Zoomendoskopie oder NBI möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine maligne Entartung aufweisen, gezielt biopsiert werden. Auch hier ist mittels NBI-Technik in Kombination mit Vergrößerungsendoskopie ein »pit-pattern« durch Ridge/Villus erstellt worden (. Tab. 11.1). Inwieweit diese richtungsweisend für frühzeitige Therapien beim Barrett-Ösophagus sein können, bleibt abzuwarten. Gegenstand kontroverser Diskussionen ist derzeit die Nomenklatur und Länge des Barrett-Ösophagus. Während die Japaner und Engländer sich darauf geeinigt haben, makroskopisch erkennbares Zylindereptihel als Barrett-Schleimhaut ohne histologischen Nachweis einer intestinalen Metaplasie zu bezeichnen, wird in anderen europäischen Ländern noch der histologische Nachweis einer intestinalen Metaplasie zur Diagnosestellung des Barrett-Ösophagus gefordert. Auch die Länge des Barrett-Ösophagus, 3 cm als Long-segment-Barrett-Ösophagus, korreliert nicht sicher mit dem Karzinomrisiko. Der Übergang von der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie zum Karzinom scheint fließend zu sein. In bis zu 40% der operierten Patienten mit einem Long-segment-Barrett-Ösophagus finden sich im Resektat Karzinome. Eine Standardtherapie für Patienten mit langstreckigem BarrettÖsophagus und hochgradiger intraepithelialer Neoplasie gibt es bislang nicht. Derzeit reicht die Bandbreite von onkologischer Resektion bis hin zur ablativen Therapie. Eine endoskopische Kontrolle im Rahmen einer Surveillance erscheint nach der jetzigen Datenlage nicht mehr ausreichend.

. Tab. 11.1. Ridge/Villus-Pit-pattern-Klassifikation für BarrettMukosa

Typ

Beschreibung

Histopathologie

1

Runde Grübchen (Punkförmig)

Zylinderepithel ohne intestinale Metaplasie

2

Schmal netzförmig (gradlinig)

Zylinderepithel mit wenig intestinaler Metaplasie

3

Gyrierte, verzweigttubuläre Grübchen

Intestinale Metaplasie (IM) (Barrett-Ösophagus)

Adenokarzinom Das Barrett-Karzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs ist in der Inzidenz weiter steigend und hat im Vergleich zum Plattenepithelkarzinom deutlich zugenommen. Das Adenokarzinom wird mit einer langjährigen Refluxerkrankung korreliert und entsteht meist auf dem Boden

117 11.3 · Magenkarzinom

Endosonographie Das intra- und transmurale Wachstum von Ösophaguskarzinomen kann endosonographisch in der Regel gut beurteilt werden. Problematisch in der Beurteilung ist die tumorbedingte Stenose, die die Passage des Echoendoskops verhindert. In einem solchen Fall kann es sowohl zu einer Unterschätzung des Tumors kommen, da man nur die oralen Anteile beurteilen kann, als auch zu einer Überschätzung bei schräger Schallkopfführung, die eine Tumorausdehnung größer erscheinen lässt. Bei höhergradigen malignen Ösophagusstenosen, die mittels eines konventionellen Endosonographiegerätes nicht passiert werden können, kann in der Regel von einer Wanddicke >2 cm ausgegangen werden, und damit liegt meist ein T3- oder T4-Stadium vor. Dünnkalibrige Geräte (über Draht geführt) können eine Kategorisierung ermöglichen, stehen aber oft nur in speziellen Zentren zur Verfügung. Vielfach können mittels konventioneller Endosonographie die T1-Tumoren nicht eindeutig der Mukosa oder Submukosa zugeordnet werden; erste Erfahrungen mit der hochfrequenten Minisondentechnik ergeben eine bessere Auflösung. Hinsichtlich der Erfahrung im Vergleich zur endoskopisch makroskopischen Klassifikation zeigen sich sehr unterschiedliche Ergebnisse. Die makroskopische Einschätzung der Frühkarzinome im oberen Gastrotintestinaltrakt ist in Japan der hochfrequenten Endosonographie (noch) überlegen (Arima et al. 2007), während Hurlstone eine 93%-ige Genauigkeitsrate im Vergleich zur endoskopisch makroskopischen Einschätzung im unteren Gastrointestinaltrakt aufzeigen kann.

Prognostisch ist die Unterscheidung von Mukosa- zu Submukosakarzinomen relevant, da die Frequenz von Lymphknotenmetastasen beim Submukosakarzinom deutlich höher liegt (25%) als bei der Mukosainfiltration (2%).

Eine weitere wichtige Abgrenzung unter prognostischen als auch operativen Gesichtspunkten ist die Abgrenzung des T2vom T3-Stadium. Wie schon öfters beschrieben ist auch hier die Unterscheidung von peritumoralen Ödemen oder entzündlicher Zellinfiltration zur Tumorabgrenzung, die endosonographisch beide echoarm imponieren, schwierig. Für die Therapie entscheidend ist bei der Beurteilung von Ösophaguskarzinomen die Operabilität. Die Sensitivität für die Bestimmung der T-Kategorie liegt bei 80–95%, die der N-Kategorie bei 70–80%. Die in der Literatur angegebene hohe Trefferquote beim Lymphknotenstaging des Ösophaguskarzinoms resultiert aus dem großen Anteil an fortgeschrittenen Karzinomen mit hoher Inzidenz an Lymphknotenmetastasen. Die Wertigkeit des Restagings nach neoadjuvanter Therapie wird kontrovers diskutiert, da zwischen therapiebedingter Narbe und vitalem Tumorgewebe nicht unterschieden werden kann. Häufig lässt sich eine zweidimensionale Volumenreduktion feststellen; die T-Kategorie ändert sich bei gutem Ansprechen nur selten. Die beim Staging nachgewie-

senen Lymphknotenmetastasen bleiben ebenfalls häufig darstellbar. Eine Endosonographie nach Radiotherapie wird heutzutage meist abgelehnt. Nach alleiniger Chemotherapie wird in einigen Zentren ein Ansprechen beurteilt. Goldstandard zur Beurteilung des Ansprechens ist aber noch immer die pathologische Aufarbeitung des Präparates nach Resektion.

Lokalrezidiv Lokalrezidive nach Ösophagektomie sind endosonographisch schwierig nachzuweisen. Entzündliche postoperative Veränderungen können einem Rezidiv täuschend ähnlich sehen. Asymmetrien, isolierte Magenwand oder Ösophaguswandverdickungen können indirekte Hinweise darstellen.

11.3

Magenkarzinom

Magenkarzinome sind maligne Neubildungen der Magenschleimhaut, und in mehr als 90% der Fälle handelt es sich um Adenokarzinome. Non-Hodgkin-Lymphome treten in 2–4% der malignen Magentumoren auf. Eine Besonderheit stellen die gastrointestinalen Stromatumoren dar, die seit 1998 als eigene Entität klassifiziert werden, ca. 3% der gastrointestinalen Tumoren ausmachen und zu 60% im Magen lokalisiert sind. Risikofaktoren. Die Karzinogenese im Magen von der chro-

nischen Helicobacter-pylori-assoziierten Gastritis, Entwicklung einer intestinalen Metaplasie zum Karzinom ist derzeit die am häufigsten akzeptierte Theorie. Weitere Risikofaktoren zur Entwicklung eines Magenkarzinoms sind Magenulzera. Cave Magenulzera sind im Gegensatz zu Duodenalulzera bis zum Beweis des Gegenteils immer malignitätsverdächtig und sollten histologisch kontrolliert werden.

Ist in Biopsien aus Polypen oder Ulzera eine Neoplasie nachgewiesen worden, besteht ein erhöhtes Karzinomrisiko. Auch maligne Ulzera können unter Ulkustherapie reepitheliasieren. Nach Billroth-Operationen, insbesondere der Billroth-IIOperation besteht nach 5–10 Jahren ein 4-fach erhöhtes Risiko für ein Karzinom im Restmagen, hauptsächlich im Bereich der Anastomose. Während Magenschleimhautadenome maligne entarten können, sind hyperplastische Polypen und Drüsenkörperzysten meist gutartig. Bei der Riesenfaltengastritis und bei chronischer Gastritis Typ A assoziiert mit einer perniziösen Anämie besteht ein 10%-iges Karzinomrisiko. Symptomatik. Die meisten Symptome des Magenkarzinoms

sind unspezifisch. Symptome lokaler Tumorkomplikationen wie Blutungen, Anämie, Erbrechen, Dysphagie sind häufig Zeichen der fortgeschrittenen Tumorerkrankung. Endoskopie. Zu 98% elektiv operierte Magenkarzinome wer-

den präoperativ endoskopiert und in ca. 96% der Fälle gelingt die histologische Sicherung der Diagnose. Histologisch wer-

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118

11

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

den die Magenkarzinome zwischen dem intestinalen und diffusen Typ nach Lauren klassifiziert. In Zusammenhang mit dem Grading trägt die Klassifikation zur prognostischen Abschätzung bei. Endoskopisch können alle Teile des Magens gut eingesehen werden und sollten gezielt biopsiert werden. In den Leitlinien wurde eine Mehrfachbiopsie (mindestens 5) festgelegt; bei makroskopisch fraglichem Befund oder einer Wiederholungsuntersuchung müssen mindestens 10 Biopsien erfolgen. Das szirrhös wachsende Magenkarzinom wirft endoskopisch diagnostische Schwierigkeiten auf, insbesondere wenn es keinen sichtbaren Epitheldefekt aufweist und sich zirkulär über mehrere Magenabschnitte oder den gesamten Magen (auch als Linitis plastica bezeichnet) erstreckt. Indirekte Hinweise wie ein grobes Faltenrelief, ödematöse Felderung, starre Magenwand – insbesondere bei stärkerer Luftinsufflation – muss beim Magen besonders geachtet werden. Die Magenkarzinome werden weiterhin nach ihrer Lokalisation aufgeteilt. Die Lokalisation bezieht sich auf die Dreiteilung des Magens: proximal, mittleres und distales Drittel, sowie kleine oder große Kurvatur, Vorder- oder Hinterwand. Eine Sonderstellung nimmt die Kardia ein. Hier lokalisierte Karzinome werden als Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (AEG) klassifiziert und je nach topographischer Lage als Typ I, II oder III klassifiziert. Die Differenzierung erfolgt anhand des Tumorzentrums, bei fortgeschrittenen Tumoren anhand der Haupttumormasse. Die exakte endoskopische Zuordnung ist manchmal schwierig, insbesondere wenn der Tumor sowohl auf den Magen als auch auf den distalen Ösophagus übergreift und sein Zentrum nicht erkennbar ist. Da es sich meist um fortgeschrittene Karzinome handelt, kann im Restaging nach neoadjuvanter Chemotherapie das ursprüngliche Tumorzentrum zur Darstellung kommen und dann einer Lokalisation zugeordnet werden. Makroskopisch wurde beim Magenkarzinom schon sehr früh eine Korrelation zwischen Erscheinungsbild und Infiltrationstiefe und der damit verbundenen Prognose gefunden. Borrmann hat bereits 1926 den Wachstumstyp fortgeschrittener Karzinome mit der 5-Jahres-Überlebensrate korreliert. Heute von zunehmender Bedeutung ist die Klassifikation der Frühbefunde, die wie auch schon beim Ösophaguskarzinom zunächst durch die Japanische Gesellschaft für Gastroenterologie seit 1962 eingeführt wurde, 1985 als Klassifikation der JRSGC erweitert wurde und in der modifizierten Paris-Klassifikation von 2005 heute weltweit angewendet wird. Standard für die Darstellung für Frühbefunde ist eine zusätzliche Färbung der Magentumoren meist mit Indigokarmin, das durch Kontrastfärbung die intestinale Mukosa plastisch hervorhebt. Die Abgrenzung des Tumors von seiner Umgebung tritt damit meist sehr deutlich hervor. Die für die Mukosaresektion oder endoskopische Submukosadissektion erforderliche Markierung kann hiermit leichter angebracht werden.

dings Bereiche im Magen, die im Gegensatz zum Ösophagus oder Rektum mit der Endosonographiesonde aufgrund ihrer anatomischen Lage bzw. der Luftgehaltes oft schwierig zu beurteilen sind. Dazu gehören die Kardia, Fundus, Anteile der Vorderwand und des Antrums (Angulus und Pylorus). Heute erfährt sie mit der neuen Minisondentechnik eine Bedeutung in der Beurteilung des Frühkarzinoms zur Unterscheidung einer Mukosa- oder Submukosainfiltration. Mit zunehmender endoskopischer Resektion von Frühbefunden ist die Differenzierung von großer Bedeutung, da beim Mukosakarzinom in 5% und beim Submukosakarzinom bereits in 30% der Fälle mit einer Lymphknotenmetastasierung zu rechnen ist. Die Treffsicherheit in der Differenzierung der Mukosaund Submukosakarzinome wird in der Literatur mit 95% angegeben. Kritisches Tumorstadium bleibt wie auch beim Ösophaguskarzinom die T2-Kategorie. Eine anatomische Besonderheit ist hier die subkardiale Hinterwand. Tumoren, die in dieser Region lokalisiert sind und endosonographisch die gesamte Wand erfassen, werden vom Pathologen als pT2-Karzinome klassifiziert, da definitionsgemäß die Serosa nicht nachgewiesen werden kann. Endosonographisch, im Wachstumsverhalten mit frühzeitiger Metastasierung nach retroperitoneal in Richtung Nierenhilus verhalten sie sich prognostisch wie T3-Karzinome. Die Genauigkeit der Tumorbeurteilung im Magen liegt mit 80% etwas niedriger als im Ösophagus, Ausnahmen bilden die Frühkarzinome (. Abb. 11.5). Eine Beurteilung des Lymphknotenstatus ist ebenfalls mög-

. Tab. 11.2. Stadieneinteilung primär gastrointestinaler Lymphome

AnnArborSystem

TNM-System

Ausbreitung des Lymphoms

E I1

T1 N0 M0

Mukosa, Submukosa

E I2

T2 N0 M0

Muscularis propria, Subserosa

E I2

T3 N0 M0

Serosapenetration

E I2

T4 N0 M0

Kontinuierliche Infiltration benachbarter Organe oder Gewebe

E II1

T1–4 N1 M0

Infiltration regionaler Lymphknoten I + II

E II2

T1–4 N2 M0

Infiltration von Lymphknoten jenseits der regionalen Stationen (Kompartiment III), inklusive retroperitonealer, mesenterialer, para-aortaler Lymphknoten

III

T1–4 N3 M0

Infiltration von Lymphknoten an beiden Seiten des Zwerchfells

IV

T1–4 N0–3 M1

Generalisation des Lymphoms

Endosonographie. Die Endosonographie für das Magenkar-

zinom ist aufgrund der hohen Auflösung weiterhin anderen bildgebenden Verfahren im Staging überlegen. Es gibt aller-

119 11.4 · Kolon- und Rektumkarzinom

. Abb. 11.6. Lokal fortgeschrittenes Magenkarzinom

(1977) und dient neben der Histologie und der Immuntypisierung als Grundlage der modernen Therapie. Somit ist die Endosonographie eine wichtige Untersuchung im Staging des Magenlymphoms. . Abb. 11.5. Magenfrühkarzinom

11.4 lich. Das N-Stadium wird als N0 klassifiziert ohne Nachweis von Lymphknoten, als N1-Stadium mit Nachweis von perigastrischen Lymphknoten bis zu 3 cm vom Tumor entfernt, als N2 mit einem Abstand >3 cm zum Tumor. Sie spielt ebenfalls eine Rolle zur Abschätzung für eine mögliche endoskopische Resektion. Magenlymphome. Eine Besonderheit stellen die Magenlym-

phome dar. Der Magen stellt die häufigste extranodale Manifestation maligner Lymphome dar. Dominant sind die B-ZellLymphome (70–90%). Unterschieden werden die niedrigmalignen NHL vom MALT-Typ (»mucosa-associated lymphatic tissue«) von den hochmalignen diffusen, großzelligen NHL. Die Stadieneinteilung (. Tab. 11.2) erfolgt häufig nach der Ann-Arbor-Klassifikation in der Modifikation nach Mushoff

Kolon- und Rektumkarzinom

Die meisten kolorektalen Karzinome entwickeln sich aus kolorektalen Adenomen im Sinne der Adenom-KarzinomSequenz. Nicht-epitheliale Malignome oder Kolonmetastasen eines anderen Tumors machen weniger als 2% der Malignome aus. Das Erlanger Register kolorektaler Polypen konnte die Adenomgröße sowie die Histologie des Polypen als unabhängige Risikofaktoren identifizieren. Die Malignitätsrate steigt mit zunehmender Größe. Ab 2 cm weisen 12% der Adenome hochgradige Dysplasien und 33% der Adenome ein Karzinom auf. Histologisch unterscheidet man zwei Hauptformen des Adenoms – tubulär, villös – sowie die Mischform tubulovillös. Prozentual verteilt sich die Histologie zu 75% auf tubuläre, 15% auf tubulovillöse und zu 10% auf villöse Adenome. Das

11

120

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

Lokalisation. Von der Lokalisation verteilen sich die Kolon-

karzinome zu 60% im Kolon und zu 40% im Rektum. Bei den Kolonkarzinomen ist das Sigma in 60% der Fälle betroffen. Zweithäufigste Lokalisation ist das Colon ascendens. Analkanalkarzinom. Tumoren im Analkanal entstehen im

Bereich des Anoderms sowie der Transitionalzone. Analkanalkarzinome reichen somit von der Linea anocutanea nach proximal bis zum anorektalen Übergang. Das Analkanalkarzinom macht insgesamt nur 1% der gastrointestinalen Tumoren aus. Frauen sind auffällig häufiger betroffen. Es handelt sich meist um Plattenepithelkarzinome, seltener um Basalzellkarzinome, infiltrierende Adenokarzinome oder Melanome. Symptomatik. Als Leitsymptom für kolorektale Karzinome

gelten Blut und Schleimauflagerungen, die in der Regel aber erst spät im Verlauf der Erkrankung auftreten. Veränderte Stuhlgewohnheiten, Tenesmen, Wechsel zwischen Diarrhö und Obstipation, Bleistiftstühle können richtungsweisend sein. 10% der Karzinome fallen durch Ileus oder Perforation auf und werden im Rahmen von Notfalloperationen behandelt. Diagnostik. Die komplette Koloskopie ist die zentrale diag-

11

. Abb. 11.7. Yamada-Klassifikation

Entartungsrisiko bei Diagnose steigt von 4,8% bei tubulären Adenomen, 19,0% bei der Mischform auf 38,4% bei villösen Adenomen. Risikofaktoren. Beim Kolonkarzinom sind aus epidemiolo-

gischen Studien die Zusammenhänge zwischen Ernährung und der Tumorhäufigkeit gut untersucht. Eine an tierischen Fetten reiche, schlackenarme Ernährung begünstigt die Entstehung kolorektaler Karzinome. Als weitere Risikofaktoren zählen die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere die Colitis ulcerosa meist nach einer Latenz von 15–25 Jahren, eine positive Familienanamnese (20%), sowie genetische Veränderungen (10%), die sich in den bekannten Syndromen der HNPCC und FAP manifestieren.

nostische Maßnahme. Mit zunehmender Verbesserung der Bildauflösung sowie der Chromoendoskopie können bereits sehr flache Adenome, sog. Depressed-type-Läsionen und auch Oberflächen von bereits karzinomatös entarteten Polypen diagnostiziert werden. Zu den charakteristischen Merkmalen gehören Veränderung der Oberfläche im Sinne von Deformierungen, Ulzerationen, granulärer und brüchiger Oberfläche sowie Blutungen. Damit ist die Koloskopie die derzeit die aussagekräftigste Methode in Bezug auf kolorektale Polypen und kann nach Abtragung und Vorliegen des histologischen Ergebnisses die endgültige Therapie darstellen. Die bereits in frühen Stadien erkannten Polypen können meist in toto entfernt werden und dadurch eine Reduktion der Karzinominzidenz erreichen. Beim Karzinom dient die Koloskopie der histologischen Sicherung des Befundes und dem Ausschluss eines synchronen Zweitkarzinoms. Beim Nachweis eines Karzinoms im linken Hemikolon ist in 4–6% der Fälle ein synchrones Karzinom zu erwarten. Durch die häufiger eingesetzte laparoskopische Resektion wird präoperativ häufig die Tuschemarkierung zur Visualisierung des Tumors oder aboralen Tumorrandes eingesetzt.

Beim Rektumkarzinom ist die exakte Lokalisation für die chirurgische Resektion von entscheidender Bedeutung.

Die Höhe des aboralen Tumorrandes wird mit dem starren Rektoskop gemessen und auf die Linea dentata oder die Linea anocutanea bezogen. Die exakte Höhenangabe des Rektumkarzinoms im distalen Rektumdrittels und seine Lage (Vorder- oder Hinterwand) sind besonders wichtig zur Einschätzung einer möglichen kontinenzerhaltenden Operation. Bei

121 11.4 · Kolon- und Rektumkarzinom

dieser Lokalisation ist die digitale Untersuchung durch den Operateur unerlässlich. Neben der Erhebung des Tumortastbefundes kann gleichzeitig die Sphinkterfunktion mit beurteilt werden. Im aboralen Drittel hat Mason eine Korrelation zwischen klinischen Tastbefund, das heißt Verschieblichkeit des Tumors, und der Tiefe der Wandinfiltration in einer Klassifikation festgelegt, die relativ genau mit dem pathologisch-anatomischem Staging übereinstimmt. Die transrektale Endosonographie hat insbesondere für das Frühkarzinom einen hohen Stellenwert. Die Beurteilung der Tiefenausdehnung eines Rektumkarzinoms, also die Lagebeziehung zum Schließmuskel erfolgt sehr zuverlässig durch die Endosonographie. Die rektale Endosonographie wird gemäß der Leitlinie 2000 als obligat angesehen, wenn bei vermuteten T1-Tumoren eine lokale Exzision geplant ist. Die Sensitivität bezüglich des T-Stadiums wird für das Rektumkarzinom mit 80–90% angegeben. Für die Tumornachsorge beim Rektumkarzinom besteht der Vorteil, dass mittels Endosonographie submuköse pararektale Veränderungen detektiert werden können, die aufgrund ihrer extraluminalen Lokalisation der rektal-digitalen Untersuchung und Endoskopie unzulänglich bleiben. Ein weiterer Vorteil besteht darin, gezielt transmural Biopsien entnehmen zu können.

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11

122

11

Kapitel 11 · Diagnostische Endoskopie

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12 12

Radiologische Diagnostik L. Grenacher, C. Rehnitz, H.-U. Kauczor

12.1

Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren – 124

12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.1.4

Sonographie – 124 Projektionsradiographie inklusive Kontrastuntersuchungen Computertomographie – 128 MRT – 128

12.2

Bildgebende Diagnostik wichtiger onkologischer Erkrankungen – 132

12.2.1 12.2.2 12.2.3 12.2.4

Leber und hepatobiliäres System – 132 Pankreas – 135 Gastrointestinale Tumoren – 137 Rektum – 140 Literatur

– 142

– 125

124

Kapitel 12 · Radiologische Diagnostik

> Die moderne radiologische Diagnostik hat in den letzten Jahren eine enorme Weiterentwicklung erfahren. Mit Verbesserung der Gerätetechnologie in der Computertomographie (Multidetektor-Computertomographie (MDCT), aktuell bis 320 Detektorzeilen; Dual-Source-CT) und der Magnetresonanztomographie (höhere Feldstärken bis 3 Tesla sowie optimierte bzw. neuartige Spulen und Sequenzen) werden neue Möglichkeiten in der radiologischen Diagnostik geschaffen. Einerseits dienen diese zur immer genaueren Darstellung auch kleinster fokaler Läsionen, andererseits ist nun die hochauflösende Darstellung auch großer Untersuchungsvolumina möglich, sodass ein komplettes Staging innerhalb einer Untersuchung für bestimmte Erkrankungen realisiert ist (z. B. Ganzkörper-MRT beim multiplen Myelom, Ganzkörper-Diffusions-MRT etc.). Neue Techniken in CT (CT-Perfusion, DualSource und Dual-Energy), MRT (Diffusionswichtung, neue hepatobiliäre Kontrastmittel) und auch Ultraschall (Kontrastmittel-Sonographie) helfen zudem einzelne fokale Läsionen differenzialdiagnostisch immer genauer einzuordnen. Unverzichtbarer Bestandteil der radiologischen Diagnostik sind die »einfachen« radiologischen Basis-Untersuchungsmethoden wie konventionelle Röntgenuntersuchungen des Thorax und Abdomens sowie die breit verfügbare Sonographie. In den folgenden beiden Kapiteln werden daher die Grundlagen der radiologischen Diagnostik beschrieben und der Stellenwert der einzelnen Verfahren diskutiert.

12.1

12

Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren

12.1.1 Sonographie Die Sonographie bildet weiterhin die Basis der radiologischen Diagnostik der Abdominalorgane. Unbestrittene Vorteile sind die breite Verfügbarkeit, das günstige Kosten-NutzenVerhältnis und die in der Regel kurze Untersuchungszeit. Sie bietet einen raschen Überblick über relevante Pathologien der Abdominalorgane und bietet sich als erste Untersuchung z. B. bei unklaren abdominellen Beschwerden und zur Suche eines entzündlichen Fokus an. Die Sonographie führt zudem zu keinerlei Belastung mit ionisierender Strahlung. Durch die mobile Einsatzmöglichkeit ist eine Untersuchung auch am Krankenbett (z. B. Intensivstation) möglich. Sie bietet zudem die Möglichkeit, dynamische Prozesse darzustellen (z. B. Darmwandbewegungen, Flussquantifizierungen abdomineller Gefäße). Einer der größten Nachteile der Sonographie ist die Untersucherabhängigkeit. Die Treffsicherheit in der Erfassung von Pathologien hängt in hohem Maße von der Erfahrung und dem Können des Untersuchers ab. Zudem sind in der Praxis die Untersuchungsbedingungen, u. a. durch Meteorismus oder Adipositas, häufig eingeschränkt. Die Dokumentation sollte nach standardisierten Schnittebenen erfolgen, die Darstellung eines pathologischen Befunds in zwei Ebenen. In der Praxis ist die Reproduzierbarkeit und die Beurteilung, z. B. des Größenverlaufs fokaler Läsionen, vor allem durch

. Abb. 12.1. Duplexsonographie mit korrigierter Flussrichtung in der Transplantatarterie im Leberhilus. Flussgeschwindigkeit bei 50 cm/sec., zusätzlich portalvenöses Signal im B-Bild

häufigen Wechsel der Untersucher weiterhin als problematisch anzusehen. In der Abdominalsonographie werden in der Regel Konvexschallköpfe mit einer Sendefrequenz von 3,5–5 Megahertz verwendet. Zur Beurteilung oberflächlicher Strukturen eignen sich Scanner mit höheren Sendefrequenzen zwischen 7 und 12 Megahertz. In der klinischen Praxis nehmen die Doppler- und farbkodierten Duplexverfahren einen hohen Stellenwert ein. Mit ihnen ist die dynamische Darstellung und Quantifizierung von Flussverhältnissen in abdominellen Gefäßen möglich. Beispielhaft ist in . Abb. 12.1 die Darstellung der Flussverhältnisse im Leberhilus nach Lebertransplantation gezeigt. Mit der Endosonographie ist eine hervorragende Detaildarstellung möglich, die bei bestimmten Fragestellungen, z. B. Läsionen des Pankreaskopfs und lokales Staging beim Rektumkarzinom, einen hohen Stellenwert einnimmt. Mit Einführung der Kontrastmittelsonographie der zweiten Generation mit transpulmonal passierbaren Ultraschallkontrastmitteln und reproduzierbarer signalverstärkender Wirkung lassen sich bedeutende Verbesserungen der Sensitivität und diagnostischen Treffsicherheit bezüglich Charakterisierung und Detektion vor allem fokaler Leberläsionen erreichen. Insbesondere in der differenzialdiagnostischen Einschätzung unklarer Leberläsionen erweist sich der kontrastunterstützte Ultraschall als wertvolle ergänzende Möglichkeit. In . Abb. 12.2 ist die Charakterisierung einer fokalen Leberläsion mittels Kontrastmittelsonographie gezeigt.

Die Sonographie ist weiterhin die Basis der abdominellen radiologischen Untersuchung. Neue Möglichkeiten, wie die kontrastverstärkte Sonographie, tragen zur Verbesserung der diagnostischen Treffsicherheit, insbesondere von fokalen Leberläsionen bei. Zum Primärstaging und zur Verlaufsbeurteilung, ist die Sonographie jedoch der CT und MRT, insbesondere wegen der Untersucherabhängigkeit, unterlegen.

125 12.1 · Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren

a

12

b . Abb. 12.2. Hepatozelluläres Karzinom im kontrastverstärkten Ultraschall. a Vor Kontrastmittelgabe: Die Pfeile markieren eine echoarme Raumforderung mit angedeutetem Halo. b Nach Kontrastmit-

telgabe: Die Pfeile markieren in der arteriellen Phase eine echoreiche Läsion (= hepatozelluläres Karzinom)

12.1.2 Projektionsradiographie inklusive

domenaufnahme wird oft bezüglich ihrer Aussagekraft unterschätzt. Bei subtiler Befundung sind freie Luftmengen von 1–2 ml bereits abgrenzbar.

Kontrastuntersuchungen Thoraxaufnahme Die Thoraxaufnahme wird in der Regel p.a. im Stehen und im seitlichen Strahlengang durchgeführt. Beim nicht stehfähigen Patienten erfolgt sie im Liegen a.p. Bei bestimmten Fragestellungen (Pneumothorax) erfolgt sie in Exspiration. Sie dient als radiologische Basisuntersuchung zur orientierenden Erfassung des kardiopulmonalen Status, insbesondere in der präoperativen Risikoeinschätzung und in der postoperativen Erfassung von Komplikationen (z. B. Pneumonie). Pulmonale Rundherde werden in der Regel ab einer Ausdehnung von etwa 1 cm erfasst, zum Staging und zur Erfassung eines Therapieansprechens ist die Thoraxaufnahme jedoch der Computertomographie deutlich unterlegen.

Die Abdomenübersicht ist neben der abdominellen Sonographie die Basisuntersuchung beim subakuten und akuten Abdomen. Aufnahmen a.p. im Liegen haben hinsichtlich freier Luft und Ileusdiagnostik nur eine sehr eingeschränkte Aussagemöglichkeit, auf sie sollte zugunsten der Links-Seitenlage verzichtet werden. Sie kann allerdings im Rahmen einer Magen-Darm-Passage zur Darstellung eines Passagehindernisses indiziert sein. In Abhängigkeit von der klinischen Präsentation sollte jedoch in allen unklaren Fällen im Zweifel eine Computertomographie durchgeführt werden.

Abdomenaufnahme Die Standard-Röntgenaufnahme des Abdomens erfolgt im Stehen, wobei auf die vollständige Darstellung beider Zwerchfellkuppen und kaudal bis zur Symphyse zu beachten ist. Sie dient im Wesentlichen zum Nachweis bzw. zum Ausschluss freier abdomineller Luft als Anhalt für eine Hohlorganperforation, oder Pfortaderluft als Folge einer Ischämie oder Luft in den Gallenwegen. Außerdem dient sie der Ileusdiagnostik mit Nachweis bzw. Verteilungsmuster von Luft-Flüssigkeitsspiegeln. Des Weiteren können Konkremente (z. B. ableitende Harnwege) und inkorporierte Fremdkörper erkannt werden. Beim nicht stehfähigen Patienten werden Aufnahmen in Links-Seitenlage (lateraler Dekubitus) angefertigt, wobei zum Nachweis kleinerer Mengen freier Luft eine mindestens 10minütige Links-Seitenlage erforderlich ist. Die Röntgen-Ab-

Die Analyse der Darmgasverteilung kann zwar Hinweise auf die zugrunde liegende Pathologie liefern, ist jedoch meist unspezifisch. Die Computertomographie kann in diesen Fällen häufig die zugrunde liegende Pathologie nachweisen bzw. klären (. Abb. 12.3).

Kontrastuntersuchung Magen und Duodenum. In der Ära der Endoskopie ist die

Doppelkontrastuntersuchung von Duodenum und Magen weitgehend obsolet. Bei spezifischen Fragestellungen (z. B. Magenlymphom) kann die Doppelkontrastuntersuchung noch indiziert sein. In den meisten Zentren ist sie jedoch durch spezifische Schnittbildverfahren ersetzt (Hydro-CTMagen). . Abb. 12.4 zeigt ein Leiomyom des Magens in der

126

Kapitel 12 · Radiologische Diagnostik

a

b

d

12 c . Abb. 12.3a–d. Zökalpolkarzinom. a Röntgenübersichtsaufnahme des Abdomens in Links-Seitenlage bei einem Patienten mit akutem Abdomen: mechanischer Ileus mit bis ins terminale Ileum geblähten Dünndarmschlingen mit multiplen Spiegelbildungen. Der

a

übrige Kolonrahmen ist luftleer (»Hungerdarm«). b Sonographie: unklare Raumforderung am Zökum. c, d Die Computertomographie zeigt die genaue Lokalisation und Ausdehnung des Karzinoms

b . Abb. 12.4a,b. Leiomyom. a Magen-Darm-Passage. b CT

127 12.1 · Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren

a

b

c

. Abb. 12.5a–c. Morbus Crohn. a Konventionelle Dünndarmdoppelkontrastuntersuchung nach Sellink mit Ileitis terminalis. b Hydro-

MRT bei Ileitis terminalis. c Hydro-CT bei Rezidiv-Crohn nach ileozökaler Resektion

Magen-Darm-Passage und vergleichend die Darstellung in einer Hydro-CT des Magens.

. Abb. 12.5 ist eine konventionelle Dünndarmdarstellung nach

Dünndarm. Der Dünndarm entgeht weitgehend der endoskopischen Diagnostik. Hier spielen Kontrastuntersuchungen noch eine bedeutendere Rolle. Mit der Magen-Darm-Passage nach Verabreichung von Bariumsulfat (oral oder via Magensonde), können Stenosen bzw. Passagehindernisse identifiziert werden. Cave Bei Perforationsverdacht oder vor geplanten Operationen ist die Gabe von Barium kontraindiziert (Barium führt zu einer granulomatösen Peritonitis). Hier sollte dann Gastrografin als Kontrastmittel gewählt werden.

Die Gastrografinpassage hat neben der Diagnostik auch einen therapeutischen Stellenwert. Bei verzögerter Darmpassage (klinisches Bild eines »Subileus«), kann eine Passageverbesserung durch den hygroskopischen Effekt des Gastrografins erzielt werden. Bei einem manifesten Ileus besteht allerdings die Gefahr einer Perforation, sodass die Gastrografinpassage hier nur in Operationsbereitschaft erfolgen kann. Als Doppelkontrastuntersuchung war lange Zeit die Untersuchung nach Sellink weit verbreitet, wobei hier die Kontrastmittelapplikation über eine Duodenalsonde erfolgt. Auch dieses Verfahren ist weitgehend durch Schnittbildverfahren abgelöst, die neben der Lokalisation der Passageproblematik und der Wandveränderungen auch extraluminale Pathologien (Abszesse, Lymphknoten, Beziehung zu anderen Organen) aufzeigt. Als herausragende Untersuchungsmodalität hat sich hier die »Hydro«-Sellink-MRT (MR-Enteroklyse) herausgestellt, wobei der Dünndarm üblicherweise nur mit oraler Wasserfüllung dilatiert wird und auf eine transnasale Platzierung einer Sonde jenseits des Treitz-Bandes verzichtet werden kann. Alternativ kann auch eine Hydro-CT durchgeführt werden. In

Sellink im Vergleich mit einer »Hydro-MRT« des Dünndarms und einer Hydro-CT jeweils bei M. Crohn gezeigt. Kolon. Zählte die Kolon-Doppelkontrastuntersuchung bis vor

einigen Jahren zu den radiologischen Standardverfahren, ist sie in der Ära der Endoskopie selten geworden. Bei endoskopisch nicht passierbarer Stenose bietet die Doppelkontrastuntersuchung jedoch weiterhin eine gute Möglichkeit das Ausmaß der Stenose zu visualisieren und Zweittumoren im Kolon auszuschließen. Ähnlich der Diagnostik tumoröser Magenund Dünndarmveränderungen spielen heutzutage Schnittbildverfahren neben der Endoskopie die herausragende Rolle. In der Tumordiagnostik des Kolons ist hierbei die Computertomographie (als sog. Hydro-Kolon-CT) der MRT (mit Ausnahme des Staging des Rektumkarzinoms (7 Kap. 12.1.3) überlegen. Mit der modernen Computertomographie sind hochauflösende Darstellungen des Kolons mit sekundärer multiplanarer Rekonstruktion sowie MIP-Darstellungen der Gefäße und ggf. ergänzender virtueller Kolonoskopie möglich (. Abb. 12.6). Gut geeignet sind Kontrastdarstellungen mit wasserlöslichem Kontrastmittel auch weiterhin für postoperative Kontrollen (z. B. Anastomoseninsuffizienz).

Doppelkontrastuntersuchungen haben ihre vormals herausragende Stellung in der Diagnostik gastrointestinaler Tumoren mit Einführung der Endoskopie sowie der Weiterentwicklung spezialisierter Schnittbildverfahren wie Hydro-CT und Hydro-MRT weitgehend eingebüßt. Bei speziellen Fragestellungen haben sie jedoch weiterhin ihren Stellenwert. Weiterhin Anwendung finden Kontrastuntersuchungen noch bei klinischer Passageverzögerung (Subileus) im Rahmen einer diagnostischen und therapeutischen Gastrografinpassage sowie zur postoperativen Darstellung von Komplikationen (z. B. Anastomoseninsuffizienz).

12

128

Kapitel 12 · Radiologische Diagnostik

a b

12

c

. Abb. 12.6a–c. Multiplanare Rekonstruktion bei Kolonkarzinom (Flexurenkarzinom). a Axial mit Ileussymptomatik). b Koronar mit

Infiltration in benachbarte Darmschlingen. c Sagittal mit Gefäßinfiltration

12.1.3 Computertomographie

komplexe 3-D-Darstellungen z. B. zur Operationsplanung zu realisieren (. Abb. 12.7). Bis auf wenige Ausnahmen wird die Computertomographie des Abdomens und für onkologische Fragestellungen auch des Thorax nach intravenöser Applikation von jodhaltigem Kontrastmittel durchgeführt. Als Kontraindikation gelten die schwere Kontrastmittelallergie, die Niereninsuffizienz und eine manifeste Hyperthyreose. Für onkologische Fragestellungen im Bereich des Thorax reicht in der Regel eine monophasische venöse Kontrastierung, zum Größenverlauf pulmonaler Metastasen und zur Erfassung entzündlicher Veränderungen in der Regel auch eine Nativuntersuchung. Abdominell sind jedoch meist spezifische Untersuchungsprotokolle, die auf die klinische Fragestellung und die jeweilige Tumorentität abgestimmt sind, notwendig. Hier ist die enge Kooperation mit den zuweisenden Kollegen zwingend erforderlich. Je genauer hier die klinische Angabe und Fragestellung, desto besser lässt sich die Untersuchung optimieren. . Tab. 12.1 zeigt die typischen Untersuchungsparameter am Beispiel des 64-Zeilen-Dual-Source-CT für eine Pankreas CT.

Die Computertomographie ist das »Arbeitspferd« der modernen onkologisch-radiologischen Diagnostik. Es ist gleichermaßen Standardmethode zum lokalen Staging vieler Tumorerkrankungen als auch zur Erfassung von Metastasen (Lymphknoten, Leber, Lunge). Die Technik der Computertomographie erfuhr in den letzten Jahren einen rasanten Wandel. Während zunächst Einzeilen-Computertomographen zur Verfügung standen, wobei hier die Abtastung Schicht für Schicht erfolgte (Inkremental-CT), sind diese heute vollständig durch moderne Multidetektor-CT mit aktuell bis zu 320 Detektorzeilen abgelöst, welche den Untersuchungsbereich spiralförmig abtasten (MDCT). Der technologische Fortschritt ermöglicht einerseits die hochauflösende Darstellung der Organsysteme mit Schichtdicken im Submillimeterbereich mit isotropen Voxeln. Dadurch wird eine sekundäre Bildrekonstruktion in beliebigen Schnittebenen (koronar, sagittal) sowie eine dreidimensionale Darstellung in hoher Qualität ermöglicht. Zudem kann eine sehr kurze Untersuchungszeit realisiert werden. Die Darstellung auch größerer Untersuchungsvolumina (z. B. Thorax und Abdomen) erfolgt innerhalb weniger Sekunden, sodass diagnostische Untersuchungen auch beim nicht kooperationsfähigen Patienten ermöglicht werden. Computertomographen mit mehr als 64 Detektorzeilen bieten derzeit vor allem Vorteile in der Diagnostik des Herzens (Stenosequantifizierung der Koronararterien). Der Wert neuer Möglichkeiten wie z. B. CT-Perfusion, DualSource/Dual-Energy-CT (Messung mit zwei Röntgenröhren unterschiedlicher Spannung) für die Tumordiagnostik ist vielversprechend, aktuell jedoch noch Gegenstand der Forschung und kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Durch diese technischen Verbesserungen mit Auflösungen im Submillimeterbereich ist es nun auch möglich,

12.1.4 MRT Die klinische MR-Bildgebung ist eine der am schnellsten voranschreitenden Bereiche innerhalb der radiologischen Bildgebung der letzten Jahre. Die ersten klinischen MRT-Systeme wurden im Jahre 1983 mit relativ geringen Feldstärken um 0,3 Tesla (T) eingesetzt. Ihnen folgten 1,0-T- und 1,5-T-Scanner, die auch heute noch den Hauptteil der klinisch eingesetzten Systeme ausmachen. In den letzten Jahren haben Scanner mit höheren Feldstärken (vor allem 3,0 Tesla) Einzug insbesondere in die neuroradiologische und muskuloskelettale Bildgebung gefunden. Treibende Kraft hin zur Entwicklung höherer

129 12.1 · Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren

a

12

b

. Abb. 12.7a–c. Pankreaskopfkarzinom. a Konventionelles CT. b In der dreidimensionalen Darstellung ist das Pankreaskopfkarzinom grün abgebildet. c Infiltration in die A. und V. mesenterica superior (Pfeil)

Feldstärken ist die Beobachtung, dass sich das Signal-zuRausch-Verhältnis (SNR) ungefähr linear zur Magnetfeldstärke verbessert und sich somit theoretisch eine Verdopplung der Signalausbeute bei 3,0 versus 1,5 Tesla erzielen lässt. Experimentell sind inzwischen Feldstärken von 7–9 Tesla realisiert. Problematisch ist bei diesen Systemen höherer Feldstärke z. B. die Zunahme von Artefakten (Suszeptibilität, »chemical shift«), die derzeit noch den Routineeinsatz etwa in der abdominellen Bildgebung begrenzen. Systeme mit hohen Feldstärken (>3 Tesla) sind daher derzeit auf die Forschung begrenzt,

c

werden jedoch möglicherweise in den nächsten Jahren auch zunehmend klinisch eingesetzt. Der prinzipielle Unterschied zur Röntgentechnik besteht darin, dass keine von der Absorption abhängigen Dichteunterschiede ermittelt werden, sondern die Signalintensitäten, die auf dem Protonengehalt eines Gewebes basieren, gemessen werden. Je nach eingestellten Untersuchungsparametern lassen sich daher verschiedene »Wichtungen« wählen. Die prinzipiellen Wichtungen umfassen T1-, T2- und Protonenwichtung (T1w, T2w, PDw), die dann einen für das jeweilige

. Tab. 12.1. Untersuchungsprotokoll: 64-Zeilen-CT des Pankreas (64-Zeilen-MDCT, Siemens Definition, Erlangen, Germany)

Nativ-CT

KM-CT arterielle Phase

KM-CT portalvenöse Phase

Röhrenspannung

120 kV

120 kV

120 kV

Röhrenstrom

140 mAs

170 mAs Dosismodulation

185 mAs Dosismodulation

Detektorkollimation

3×24×1,2

3×64×0,6

3×64×0,6

Tischvorschub

24 mm

24 mm

24 mm

Rek. Schichtdicke

3/2 mm

3/2 mm

3/2 mm

130

Kapitel 12 · Radiologische Diagnostik

. Tab. 12.2. Typisches Untersuchungsprotokoll am MRT, hier am Beispiel des Pankreasprotokolls (»All-in-one-Pankreasuntersuchung inklusive Leber und MRCP)

T2w haste tra

T2 tse tra bh

T1-Flash 2d tra bh

T2 RARE cor bh

T2 haste cor bh

T1 Fl3d tra fs T1 fl3d tra fs bh nativ bh (arteriell, venös, spät)

T1 fl3d cor fs

FOV (mm)

380

400

380

350

350

390

390

460

TR (ms)

801

4050

168

4500

1530

3,68

3,68

3,18

TE (ms)

68

112

4,76

754

119

1,5

1,5

1,15

Schichtdicke (mm)

6

6

6

Cor, RAO, LAO

4

3

3

3

Voxel (mm)

1,3×1×6

2×1,6×6

1,9×1,5×6

1,1×0,9×4

1,1×0,9×4 1,5×1×3

1,5×1×3

1,8×1,2×3

An-merkungen

Nativ

Nativ

Nativ

MRCP

MRCP

KM

KM

Nativ

FOV »field of view«, bh »breathhold«, fs »fat saturated« (fettunterdrückt), cor koronal, tra transversal, RAO »right anterior oblique«, LAO »left anterior oblique«, KM Kontrastmittel

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Gewebe typischen Bildeindruck erzeugen. Vereinfacht lässt sich sagen, dass in T2-gewichteten Bildern Flüssigkeiten hell (hyperintens) und in T1-Wichtungen dunkel, (hypointens) dargestellt werden. Luft und Metall erscheinen in beiden Wichtungen dunkel, während Fett in beiden Wichtungen hell erscheint. Zur besseren Sichtbarkeit wird gerade nach Kontrastmittelgabe eine ergänzende Fettsättigung (fs) durchgeführt, sodass Fett in diesen T1-gewichteten Sequenzen dunkel erscheint und nur noch Kontrastmittel-aufnehmende Strukturen hell (hyperintens) aufleuchten. Auch die parenchymatösen Organe zeigen Unterschiede in T1- und T2-Wichtung, diese sind jedoch geringer ausgeprägt. Bei der sog. Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie (MRCP), dem MRT-Analogon zur ERCP, wird in typischer T2-Wichtung, d. h. ohne Kontrastmittel die Flüssigkeit in den Gallenwegen hell dargestellt, was eine »ERCP-artige« Darstellung ergibt. In neueren Studien wird der morphologische Bildeindruck bei der MRCP noch verstärkt durch die zusätzliche funktionelle Beurteilung mit der medikamentösen i.v. Gabe von Sekretin (ein Hormon aus der Schleimhaut von Duodenum und Jejunum, welches den Sphinktertonus erhöht bei gleichzeitiger Stimulation der exokrinen Pankreasfunktion). Mit einer zusätzlichen Gabe von Sekretin wird bei Untersuchungen der Bauchspeicheldrüse im MRT eine kurzfristige, reversible Dilatation der Pankreasgänge um bis zu 100% erreicht. Dies führt zu einer verbesserten Sichtbarkeit des Pankreasganges. Auch ist durch die Sekretingabe eine funktionelle Darstellung im zeitlichen Verlauf möglich (sog. »duodenal filling« nach 10 min). Die meisten MR-Sequenzen werden heutzutage zur Unterdrückung von Bewegungsunschärfen in Atemanhaltetechnik durchgeführt (sog. »breathhold« = bh). Bei dieser Vielzahl an Möglichkeiten in der MRT ist daher noch stärker als bei der Computertomographie ein auf die Fragestellung zentriertes und abgestimmtes Untersuchungsprotokoll erforderlich. Eine gründliche Indikationsstellung und Abstimmung der Untersuchung auf die jeweilige kli-

nische Fragestellung ist somit Basis einer guten MRT-Untersuchung. In . Tab. 12.2 ist exemplarisch ein typisches Untersuchungsprotokoll am Beispiel eines 1,5-Tesla-MRT (Siemens Avanto) für die Pankreas- und Gallenwegsdiagnostik mit MRCP gezeigt. Neben den gezeigten Vorteilen sind allerdings Einschränkungen bzw. Kontraindikationen zu beachten. Als absolute Kontraindikation gelten ein implantierter Herzschrittmacher und bestimmte Nervenstimulationsgeräte. Die meisten der heute implantierten mechanischen Herzklappen sind dagegen für den Einsatz an 1,5-Tesla-Scannern geprüft und zugelassen, hier müssen jedoch die Angaben der jeweiligen Hersteller beachtet werden. Prinzipiell kann es bei Metallteilen aus magnetisierbarem Material zum einen zu einer Erwärmung und zum Funktionsverlust kommen, zum anderen auch zu einer Lageänderung, was z. B. bei Granatsplittern in kritischer Lokalisation zu beachten ist. Cave Ein Herzschrittmacher gilt weiterhin als absolute Kontraindikation für die MRT. Andere elektronische Implantate sind teilweise MR-gängig, hier sind die Herstellerangaben entscheidend. In jedem Fall ist eine genaue Befragung über inkorporierte Metallteile sowie deren Risikoabwägung erforderlich.

Die meisten gängigen Prothesen (z. B. Hüft-TEP) sind bei den üblichen Feldstärken nicht kontraindiziert, führen aber lokal zu teils deutlichen Artefakten. Als weitere relative Kontraindikation wird die Schwangerschaft im ersten Trimenon angesehen. In den letzten Jahren wurden erhebliche Verbesserungen auch bezüglich der Untersuchungszeit erzielt. Da die Messzeit jedoch verglichen mit der Computertomographie noch relativ lang ist, führen auch physiologische Bewegungen, z. B. durch Atmung oder durch die Darmmotilität, zu Arte-

131 12.1 · Technische Grundlagen und Stellenwert der einzelnen radiologischen Verfahren

fakten. Obwohl diese durch neue Techniken mit schnellen und ultraschnellen Sequenzen vermindert werden können, ist bei sehr unruhigen, nicht kooperationsfähigen Patienten teilweise eine diagnostische Untersuchung nicht sinnvoll möglich. Trotz des bereits nativ guten Gewebekontrasts ist für viele Untersuchungen eine zusätzliche intravenöse Kontrastverstärkung unerlässlich. Hier kommen gadoliniumhaltige Kontrastmittel zur Anwendung, am weitesten verbreitet sind GdDTPA-Verbindungen. Sie zeichnen sich insgesamt durch eine gute Verträglichkeit aus, allergische Reaktionen sind extrem selten. Relativ neu ist die Erkenntnis, dass diese Kontrastmittel bei eingeschränkter Nierenfunktion zur Ablagerung von Gadolinium in Haut und Organen führen können, die dann zu einer irreversiblen Fibrosierung und in seltenen Fällen auch zum Tod führt. Diese neue Krankheitsentität wird als nephrogene systemische Fibrose (NSF) bezeichnet. Bisher sind weltweit nur wenige hundert Fälle einer mit der Applikation von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln assoziierten NSF dokumentiert. Der Umstand, dass die Fälle ausschließlich bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und der Verwendung bestimmter Kontrastmittel beobachtet wurde, hat dazu geführt, dass zumindest eine relative Kontraindikation für die Kontrastmittelgabe bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion besteht. Obwohl eine abschließende Bewertung noch nicht möglich ist, sollten gadoliniumhaltige Kontrastmittel bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR

Nuklearmedizinische Verfahren erlauben es, bei Patienten physiologische und biochemische Prozesse zu messen. Dazu werden verschiedene Testsubstanzen (Marker, Tracer) eingesetzt, deren Verteilung im Organismus durch die Markierung mit einem radioaktiven Nuklid mit Hilfe eines externen Detektorsystems bestimmt wird. Da aufgrund der hohen Empfindlichkeit nur sehr geringe Mengen dieser Marker (Spürdosis) eingesetzt werden, wird der zu untersuchende Prozess nicht beeinflusst und es können keine pharmakologischen oder toxischen Wirkungen auftreten. Nuklearmedizinische Verfahren ermöglichen es, Tumorgewebe spezifisch z. B. durch den Nachweis von Stoffwechselprozessen, Rezeptoren oder Antigenen bildlich darzustellen und zu quantifizieren (molekulare Bildgebung). Bei der molekularen Bildgebung liegt dem gemessenen Bildsignal eine spezifische biologische Eigenschaft des Tumors zugrunde – im Gegensatz zu morphologisch bildgebenden Verfahren, die die Dichte des Gewebes und seine Gefäßpermeabilität darstellen. Die spezifische Anreicherung eines Markers im Tumorgewebe erlaubt es, auch primäre Tumoren oder Metastasen nachzuweisen, die noch keine Änderung der Morphologie oder der Dichte aufweisen und noch nicht zu einer Verdrängung von normalen anatomischen Strukturen geführt haben. Nuklearmedizinische Untersuchungen können zur Charakterisierung unklarer Läsionen sowie zum Staging und Re-Staging von Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Zunehmend findet dabei die Positronenemissionstomographie (PET) oder die PET in der Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) als Hybridbildgebungsverfahren Anwendung. Der am meisten eingesetzte Marker ist die Fluordeoxyglukose (FDG). Biologisch interessante Verbindungen zur Darstellung von Tumoren können jedoch auch relativ einfach mit positronenemittierenden Nukliden wie Fluor-18, Kohlenstoff-11 und Stickstoff-13 markiert werden. Im Folgenden werden zunächst kurz die technischen Grundlagen von nuklearmedizinischen Untersuchungen dargestellt. Im Anschluss daran wird eine Übersicht über die gegenwärtig zur Tumordiagnostik zur Verfügung stehenden Marker und ihre klinischen Indikationen im Bereich der Viszeralchirurgie gegeben.

13.1

Technische Grundlagen der nuklearmedizinischen Diagnostik

13.1.1 γ-Kamera Die nuklearmedizinische Bildgebung basiert auf dem Nachweis von γ-Strahlung, Röntgenstrahlen oder Vernichtungsquanten. Im Prinzip bestehen fast alle für die Bildgebung in der Nuklearmedizin verwendeten Geräte aus den folgenden Komponenten: Szintillationskristall (in dem die vom γ-Quant deponierte Energie in sichtbares Licht umgewandelt wird), angepasste Lichtsensoren, Auslese-, Elektronik- und Bildverarbeitungsrechner. Szintillatoren sind Kristalle, die Licht emittieren, wenn ein γ-Quant seine gesamte oder einen Teil seiner Energie durch Photoabsorption oder streuendes Material deponiert hat. Die klinisch eingesetzten γ-Kameras oder

Tomographen sind mit anorganischen Szintillatoren ausgestattet; am weitesten verbreitet ist der mit Thallium dotierte Natriumjodid-Kristall für den Einzelphotonennachweis im Energiebereich bis ca. 360 Kiloelektronenvolt (keV). Das vom Szintillationskristall emittierte Licht wird von Photosensoren registriert, die direkt an den Kristall gekoppelt sind. Als Photosensoren werden nach wie vor Photomultiplier am häufigsten eingesetzt und an deren lichtempfindlicher Kathode das auftreffende Licht in Elektronen konvertiert, deren Anzahl vervielfacht wird. Die räumliche Zuordnung von Zerfallsereignissen im Körper des Patienten erfolgt durch ein vor dem Kristall angebrachtes Rastersystem (Kollimator), das nur die nahezu senkrecht auf die Kristalloberfläche treffenden γ-Quanten durchdringen lässt. Eine γ-Kamera nimmt ein Projektionsbild der Aktivitätsverteilung eines radioaktiven Markers im Körper des Patienten auf.

13.1.2 Emissionstomographie Die Szintillationskamera ist das klassische bildgebende System in der nuklearmedizinischen Diagnostik. Neben den Projektionsbildern können mit Hilfe von γ-Kamerasystemen auch Schnittbilder angefertigt werden. Um zu Schnittbildern zu kommen, muss die γ-Kamera um den Patienten rotieren, wobei aus jeder Position Projektionen aufgenommen werden (»single photon emission computed tomographie«, SPECT). Mittels mathematischer Rekonstruktionsverfahren werden aus diesen Projektionen dann Schnittbilder der Aktivitätsverteilung errechnet. Die Vorteile der Emissionstomographie sind ein deutlich höherer Bildkontrast für tiefer liegende Strukturen sowie eine bessere räumliche Zuordnung von Herdbefunden. Die Auflösung moderner SPECT-Tomographen für Untersuchungen des Körperstamms liegt bei etwa 1 cm. Das bedeutet allerdings nicht, dass Läsionen mit einer geringeren Größe nicht dargestellt werden können. Auch Herde, die unter dieser Auflösungsgrenze liegen, können nachgewiesen werden, wenn durch den verwendeten Tracer ein entsprechend hoher Kontrast zum Untergrund erzielt wird.

13.1.3 Positronenemissionstomographie Grundlage der Positronenemissionstomographie (PET) ist die Emission von positiv geladenen Anti-Teilchen des Elektrons (Positronen) beim radioaktiven Zerfall von Atomkernen, die einen Überschuss an positiven Kernbausteinen tragen. Häufig verwendete Positronenstrahler sind 11C, 13N, 15O und insbesondere 18F, deren nicht-radioaktive Isotope im natürlichen Stoffwechsel vorkommen. Die aus den Kernen emittierten Positronen kollidieren nach Applikation innerhalb weniger Millimeter mit einem Elektron des umliegenden Körpergewebes und beide Teilchen zerstrahlen in einer Materie-AntimaterieReaktion (Annihilation). Bei diesem Vorgang wird die Masse der Teilchen in Energie (Gammastrahlung = Photonen) umgewandelt. Unabhängig davon, welcher Positronenstrahler verwendet wird, entsteht ein Photonenpaar mit einer Energie

145 13.1 · Technische Grundlagen der nuklearmedizinischen Diagnostik

. Abb. 13.1. Schematische Darstellung des Positronenzerfalls und der Positronenvernichtung. Das Positron wird vom Kern mit einer bestimmten kinetischen Energie emittiert. Im Gewebe werden ein Elektron und das Positron in zwei unter 180° emittierte Gammaquanten mit jeweils 511 keV Energie umgewandelt

von je 511 keV, die sich in einem Winkel von 180° voneinander entfernen. Bei den meisten PET-Tomographen wird die aus dem Patienten heraustretende Gammastrahlung mittels eines/mehrerer Ringdetektorsysteme(s) aufgezeichnet, in welchem der Patient positioniert wird (. Abb. 13.1). Die Messköpfe enthalten (zumeist) einen Natriumjodid-Kristall, der beim Auftreffen eines Photons über Radiolumineszenz/Szintillation einen Lichtblitz erzeugt und dessen nachgeschaltete elektronische Verstärkung und Messung die Detektion einfallender Gammastrahlung ermöglicht. Dabei wird bei der Registrierung das immer paarweise Auftreffen der Photonen auf der Detektoranordnung genutzt (sog. Koinzidenzmessung). Nach intravenöser Injektion der Positronenstrahler-markierten Substanz (z. B. 18F-Fluordeoxyglukose) werden von jedem Detektor im Ringsystem Photonen aus unterschiedlichen Richtungen registriert. Den so gewonnenen Rohdaten ist der Ursprungsort dieser Photonen im Gewebe noch nicht zu entnehmen. Um eine möglichst hohe Auflösung und räumliche Abtastung zu gewährleisten, wurden Blockdetektoren, die mit einer größeren Anzahl von kleinen Kristallen ausgestattet sind, eingeführt. Die Empfindlichkeit der Kristalle und die Signalabfallzeit ist vom Material abhängig. Häufig in PET-Tomographen eingesetzte Kristalle sind BGO- und in jüngerer Zeit LSO-Kristalle. Die Identifikation der kleinen Kristalle erfolgt über die Verteilung des Szintillationslichts auf mehrere Photomultiplier und eine Schwerpunktsbestimmung der Signale. Die vielen von einem bestimmten Ort im Gewebe in entgegengesetzte Richtungen abgestrahlten Photonen werden von jeweils 2 gegenüberliegenden Detektoren (s. o.) registriert. Verbindet man diese Detektoren jeweils mit einer Geraden, so kreuzen sich die Verbindungslinien mehrerer Detektorenpaare im Ursprungsort der Photonenquelle (Koinzidenzlinie). Die Abschwächung im Gewebe führt zu einer Reduktion der Zählrate entlang der Koinzidenzlinie und zu Artefakten im Bild, die in Form von Verzerrungen und Inhomogenitäten auftreten. Hardware- und Software-Methoden wurde für die PET für die Korrektur der Schwächung entwickelt. Die Schwächungskorrektur ist die wichtigste Korrek-

tur, wenn quantitative Daten gewonnen werden sollen. Im Gegensatz zur SPECT ist für die Schwächung bei PET die gesamte Schwächung entlang der Koinzidenzlinie durch den Körper ausschlaggebend. Deshalb kann die Schwächung individuell kompensiert werden, wenn die Schwächungsfaktoren mit einer Transmissionsmessung bestimmt werden. Dies wird bei der PET mit rotierenden Stab- oder Punktquellen aus 68Ge/68Ga oder 137Cs erreicht. Seit der Verfügbarkeit von kombinierten PET/CT- und SPECT/CT-Tomographen wird die Schwächungskorrektur routinemäßig unter Verwendung von CT-Daten vorgenommen (s. u.). Traditionell wurden PET-Daten in transaxialen Schichten aufgenommen, mit dünnen Lamellen (Septen) zwischen den einzelnen Detektorebenen, um den Anteil von Streustrahlung in den gemessenen Daten zu reduzieren (2D-Modus). In fast allen derzeit eingesetzten Tomographen können die Septen herausgefahren werden oder der Tomograph verfügt über keine Septen mehr. In diesem 3D-Modus werden auch Koinzidenzen mit großem axialem Öffnungswinkel zugelassen, was die Empfindlichkeit steigert, aber auch mit einer Erhöhung der gestreuten und zufälligen Koinzidenzen einhergeht. Die computergestützte Methode zur Bildgewinnung aus den PET-Daten wird als Rekonstruktion der Bilddaten bezeichnet. Häufig eingesetzte Methoden sind iterative Rekonstruktionsverfahren und die gefilterte Rückprojektion. Für jede Detektorringzeile kann so ein Schichtbild (tomographisches Bild) erzeugt werden. Die räumliche Auflösung der PET hängt vom verwendeten Positronenstrahler ab und bewegt sich für PET-Tomographen für Patientenuntersuchungen zwischen 4–8 mm. Für eine quantitative Auswertung der PET-Daten sind zusätzlich noch verschiedene Korrekturen der Daten notwendig (z. B. für Photonen-Schwächung im Gewebe, Totzeit der Detektoren, zufällige oder gestreute Koinzidenzen).

13.1.4 PET/CT und SPECT/PET PET und SPECT liefern funktionelle Informationen in Form der Tracer-Aufnahme, allerdings mit einer im Vergleich zur Computertomographie und Kernspintomographie geringeren räumlichen Auflösung. Aus diesem Grund wurden zunächst Software-basierte Koregistrierungsverfahren etabliert, um molekulare und morphologische Informationen zusammen zu führen. Die PET/CT repräsentiert das erste Hybridbildgebungsverfahren, bei dem anatomische und metabolische Informationen durch eine fast gleichzeitige Datenakquisition erreicht werden können. Der erste kombinierte PET/CT-Tomograph wurde 1998 eingeführt (Beyer et al. 2000; . Abb. 13.2). Neben einer besseren Koregistrierung und der kürzeren Messdauer liegt ein wichtiger Vorteil der Hybridbildgebung in der deutlich vereinfachten Logistik und einem verbesserten Patientenkomfort. Neben dem logistischen Vorteil ermöglicht die Ganzkörper PET/CT eine verbesserte Lokalisierung und Charakterisierung von Befunden. Inzwischen ist die PET/CT klinisch etabliert und kann in der Onkologie als Standardverfahren bei zahlreichen Fragestellungen gelten. Klinische PET/ CT-Tomographen bestehen aus einem CT und einem PETTomographen, der axial versetzt ist.

13

146

Kapitel 13 · Nuklearmedizinische Diagnostik

. Abb. 13.2. Schematische Darstellung eines PET/CT-Tomographen. Der Patient wird zwischen CT- und PET-Aufnahme axial verschoben

13

. Abb. 13.3. Wächterlymphknotendarstellung: Freehand-SPECTAufnahme (Linien, oben links) und 3D-Bilder projiziert auf einem Videobild einer Brustkrebspatientin (oben rechts) oder auf einen CT

Datensatz. Das untere radioaktive Gebiet ist die Injektionsstelle. Die Anreicherungen in der Achselhöhle zeigen in diesem Fall 2 Wächterlymphknoten

Da in den meisten PET/CT-Tomographen mit 3D-PET gearbeitet wird, können keine Transmissionsquellen verwendet werden. Deswegen wurden Methoden zur Nutzung des CT-Datensatzes für die PET-Schwächungs-Korrektur entwickelt. Dabei werden die bei niedrigerer Energie gemessenen CT-Daten skaliert, um die Schwächungsfaktoren für GammaQuanten bei 511 keV abzuleiten.

Ganz ähnlich wird diese Methode in den ebenfalls seit kürzerer Zeit verfügbaren SPECT/CT-Tomographen eingesetzt. Zusätzlich kann die CT-Information dabei verwendet werden um die bei der SPECT vom Abstand abhängige Ortsauflösung in den Rekonstruktionsvorgang einzubeziehen. Sowohl bei der PET/CT als auch bei der SPECT/CT können unterschiedliche Atemlagen bei Emissions- und Röntgento-

147 13.2 · Nuklearmedizinische Verfahren zur Charakterisierung und Diagnostik von Tumoren

mographie Artefakte im Bild erzeugen. Da die CT-Aufnahme der Körperregion des Interesses im Vergleich zur PET- oder SPECT-Aufnahme nur eine kurze Messzeit benötigt, kann zur verfeinerten Diagnostik mit definierten Atemprotokollen oder atembewegungskorrelierten Aufnahmetechniken gearbeitet werden, um eine möglichst optimale Übereinstimmung zwischen PET-, SPECT-, und CT-Datensätzen zu erreichen. Der klinische Erfolg der multimodalen Bildgebung mit der PET/CT lässt erwarten, dass er die Kombination von PET und MR in naher Zukunft voranbringen wird.

13.1.5 Intraoperative Sonden Radioaktiv markierte Strukturen lassen sich im Operationssaal mittels nuklearmedizinischer Sonden auffinden. Diese bestehen aus kleinen Detektoren, die unter einer sterilen Folie direkt am Operationssitus eingesetzt werden können. Umschriebene Aktivitätsanreicherungen können durch systematisches Durchmustern des Operationsgebietes anhand vom akustischem Feedback nachgewiesen werden. Intraoperative Sonden lassen sich in Gamma-Sonden und BetaSonden aufteilen, abhängig davon, welche Partikel nachzuweisen sind. 4 Gamma-Sonden erlauben die Detektion von PET- (z. B. 68Ga-, 18F-markiert) und SPECT- (z. B. 131I-markiert) Markern tief im Gewebe. 4 Beta-Sonden detektieren ausschließlich Positronen (PETMarker) auf maximal 2 mm Tiefe mit großer Ortsauflösung und Sensitivität. Bildgebende Sonden in 2D (z. B. »Mini«-Gamma-Kameras) und 3D (z. B. »Freehand-SPECT«-Systeme) sind momentan in Entwicklung für Anwendungen z. B. bei der Wächterlymphknotenbiopsie (. Abb. 13.3).

13.2

Nuklearmedizinische Verfahren zur Charakterisierung und Diagnostik von Tumoren

13.2.1 Fluordeoxyglukose Die PET mit tumorspezifischen Radiopharmazeutika spielt eine zunehmend bedeutende Rolle für das Staging und ReStaging von Tumoren. Die breiteste Erfahrung existiert für das Glukoseanalogon [18F]Fluorodeoxyglukose (FDG). FDG wird für die PET-Bildgebung mit dem Positronenstrahler 18Fluor markiert. Diese Substanz wird mit großem Erfolg in der Diagnostik von malignen Tumoren eingesetzt (Fletcher et al. 2008). Bereits vor Jahrzehnten wurde der erhöhte Glukosemetabolismus maligner Zellen beschrieben (Warburg et al. 1924). FDG wird mit ähnlicher Affinität wie Glukose durch spezifische Glukosetransporter über die Zellmembran transportiert und intrazellulär zu Glukose-6-Phosphat phosphoryliert. Im Gegensatz zu Glukose kann FDG-6-Phosphat jedoch im Rahmen der Glykolyse und Glykogensynthese nicht weiter verstoffwechselt werden.

Als polare Substanz kann FDG-6-Phosphat die Zellmembran nicht mehr penetrieren. Bei den meisten Geweben, außer der Leber, ist zudem die Aktivität der Glukose-6- Phosphatase nur gering ausgeprägt. Das bedeutet, dass im Rahmen klinischer Untersuchungen ein Rücktransport von FDG in das Plasma vernachlässigt werden kann. In diesem Zeitraum kommt es somit zu einer kontinuierlichen Anreicherung von FDG im Tumorgewebe. Die Konzentration von FDG zu einem bestimmten Zeitpunkt kann somit relativ einfach mit der Aktivität des Glukosestoffwechsels korreliert werden. Da FDG und Glukose um die begrenzte Anzahl von Glukosetransportern der Tumorzelle konkurrieren, wird die PET- oder PET/ CT-Untersuchung im nüchternen Zustand durchgeführt, um einen niedrigen Blutglukosespiegel zu gewährleisten. Da FDG nicht spezifisch für Tumorgewebe ist, kann es bei physiologischen Prozessen wie Entzündungen, braunem Fettgewebe, Darmaktivität und Zyklus bedingter FDG-Anreicherung im Ovar zu falsch-positiven Befunden kommen. Die Durchführung von FDG-PET und PET/CT-Untersuchungen erfordert eine Standardisierung der Bildgebung (Krause et al. 2007). Als Marker des Glukosestoffwechsels erscheint FDG zunächst ein recht unspezifischer Ansatz zum Nachweis von Tumorgewebe zu sein. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die meisten malignen Tumoren einen gegenüber den Normalgeweben quantitativ so stark gesteigerten Glukoseumsatz aufweisen, dass sie mit relativ hoher Spezifität nachgewiesen werden können. Entzündliche Veränderungen wie Granulome oder Abszesse haben sich als relevante Differenzialdiagnosen erwiesen. Häufig können diese Erkrankungen durch Anamnese oder klinische Befunde ausgeschlossen werden und führen dann nicht zu einer Beeinträchtigung der diagnostischen Genauigkeit.

Klinische Untersuchungen mit der FDG-PET und PET/CT sind für eine Vielzahl von malignen Tumoren von Bedeutung. Die Mehrzahl der malignen Tumoren zeigt eine intensive FDG-Aufnahme und lässt sich mit hohem Kontrast nachweisen.

Empfehlungen für den Einsatz der FDG-PET und PET/CT für Diagnose, Staging und Re-Staging bei Mammakarzinom, kolorektalem Karzinom, Ösophaguskarzinom, Kopf/Hals-Tumoren, Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Lymphom, Melanom, Sarkom und unbekanntem Primärtumor sind publiziert worden (Fletcher et al. 2008). Andere Karzinome, die in wesentlichen Anteilen nicht FDGspeichernd sind, wie Nierenzell-, Prostata- und hepatozelluläres Karzinom, werden in diesen Empfehlungen nicht berücksichtigt. Ebenso ist z. B. in den USA ein nationales onkologisches PET-Register initiiert worden, in dem Versicherungsträger die Kosten für PET übernehmen, wenn Patienten in eine prospektive Studie eingeschlossen oder im National Oncologic PET Registry (NOPR) aufgenommen werden (Hillner et al. 2007). Hintergrund solch eines Registers ist der Versuch, eine Evidenzerbringung für eine bildgebende Technologie – von Versicherungsträgern finanziert – in der

13

148

13

Kapitel 13 · Nuklearmedizinische Diagnostik

klinischen Routine unter o. g. Rahmenbedingungen zu realisieren. Für das Ösophaguskarzinom ergibt sich eine Verbesserung des Tumorstagings durch den Einsatz der FDG-PET und PET/CT (Van Westreenen et al. 2004). In der FDG-PET und PET/CT lassen sich allerdings direkt dem Tumor benachbarte Lymphknotenmetastasen häufig nicht vom Primärtumor abgrenzen. Der Wert der FDG-PET und PET/CT beim Ösophaguskarzinom liegt vielmehr im Nachweis oder Ausschluss von Organ- und nichtregionalen Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumorstadien (T3, T4, N+). In mehreren Studien wurde der Einsatz der FDG-PET zur Differenzierung eines Pankreaskarzinoms von einer chronischen Pankreatitis untersucht (Übersicht: Pakzad et al. 2006). Dabei konnte gezeigt werden, dass Pankreaskarzinome in der Regel einen sehr hohen Glukosestoffwechsel aufweisen. Allerdings ist eine chronische Pankreatitis, die auch mit einem erhöhten Glukosestoffwechsel einhergehen kann, nicht immer sicher vom Pankreaskarzinom zu unterscheiden. Zu dem bedingt die bei Patienten mit chronischer Pankreatitis häufig bestehende Hyperglykämie eine Einschränkung der Sensitivität für Pankreaskarzinome. Andererseits können floride entzündliche Veränderungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis zu falsch-positiven Ergebnissen führen. FDGPET wird beim Pankreaskarzinom empfohlen für Fälle, bei denen die Computertomographie unklare Ergebnisse zeigt. In neueren Studien wird die Wertigkeit der FLT-PET und PET/ CT für die Differenzierung zwischen Pankreaskarzinom und Pankreatitis untersucht und zeigt vielversprechende Ergebnisse, die eine vor allem höhere Spezifität für FLT erwarten lassen (Herrmann et al. 2008; 7 Kap. 13.2.3). Bei kolorektalen Karzinomen wird die FDG-PET und PET/CT zum Nachweis und Staging von Tumorrezidiven eingesetzt (Übersicht: de Geus-Oei et al. 2006). Bei der Differenzierung eines präsakralen Rektumkarzinomrezidivs von postoperativem Narbengewebe erzielt die FDG-PET eine hohe Sensitivität und Spezifität. Ein frühzeitiger Einsatz der FDGPET und PET/CT bei einer postoperativen präsakralen Gewebsvermehrung kann zu einer rascheren Diagnostik eines Tumorrezidivs führen und bessere therapeutische Optionen z. B. eine Resektion, Bestrahlung oder systemische Therapie ermöglichen. Die FDG-PET und PET/CT kann auch in der Primärsituation für das Lebermetastasenstaging eingesetzt werden. Neben der Differenzierung von lokalem Rezidiv- und Narbengewebe wird die FDG-PET auch zum Re-Staging bei Verdacht auf Lebermetastasen eingesetzt. Sowohl Fernmetastasen in Leber und Lunge als auch Lymphknotenmetastasen können dabei mit hoher Empfindlichkeit nachgewiesen werden. Nach den Ergebnissen bisher publizierter Studien lassen sich vor geplanter Resektion von Lebermetastasen mit der FDG-PET oder PET/CT bei bis zu einem Drittel der Patienten zusätzliche extrahepatische Metastasen nachweisen. Beim Magenkarzinom kann die FDG-PET oder PET/CT hilfreich sein. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass sich ca. 1/3 der Magenkarzinome, insbesondere siegelringzellhaltige Magenkarzinome, in der FDG-PET und PET/CT nicht darstellen lassen. Ebenfalls lassen sich peritumorale Lymph-

knotenmetastasen häufig nicht vom Primärtumor abgrenzen. Ein gewisser Wert der FDG-PET und PET/CT beim Magenkarzinom liegt wiederum im Nachweis oder Ausschluss von Organ- oder nichtregionalen Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumorstadien, die kurativ behandelt werden sollen. Auch beim Magenkarzinom gelingt mit der FLT-Proliferationsbildgebung mit höherer Sensitivität der Nachweis von Primärtumoren; insbesondere die siegelringzellhaltigen Tumoren ließen sich mit der FLT-PET im Gegensatz zu FDG-PET besser darstellen (Herrmann et al. 2007; 7 Kap. 13.2.3). Neuere zunehmend in der klinischen Diagnostik mit der PET und PET/CT Einsatz findende onkologische Tracer bilden spezifischere Zielstrukturen ab, wie z. B. überexprimierte Rezeptoren für regulatorische Peptide (z. B. Somatostatin-basierte Tracer) und die proliferative Aktivität von Tumoren (18F-3’-fluoro-3’-deoxy-L-Thymidin [FLT]).

13.2.2 Somatostatinrezeptorliganden Regulatorische Peptide repräsentieren eine Klasse von Mole-

külen, die in einer Anzahl von humanen Tumoren überexprimiert werden. In den letzten zwei Dekaden wurden regulatorische Peptide für die spezifische Darstellung von Tumoren entwickelt (Übersicht: Reubi 2009). Peptide haben als radioaktiv markierte Tracer mehrere Vorteile, u. a. eine geringe Größe und geringes Molekulargewicht, die zu einer guten Verteilung im Gewebe und einer guten Erreichbarkeit der Zielstruktur führen, sowie eine relativ einfache Synthese und Markierbarkeit. Chemisch ist ein Peptid eine Kombination von Aminosäuren, die über Peptidbindungen verbunden sind. Unter der großen Anzahl von potenziell interessanten Molekülen haben die regulatorischen Peptide ein besonderes Interesse für die Tumorbildgebung gefunden. Diese Peptide binden an hochaffine spezifische Rezeptoren. Viele dieser Peptidrezeptoren sind in unterschiedlichen Tumorentitäten überexprimiert. Das erste und zugleich am besten untersuchte Beispiel für solch einen Peptidrezeptor wird durch die Somatostatinrezeptoren repräsentiert, die bei einer Anzahl von neuroendokrinen Tumoren überexprimiert gefunden werden, so bei gastrointestnalen und bronchialen neuroendokrinen Tumoren, Hypophysenadenomen, Paragangliomen, Phäochromozytomen und Neuroblastomen. Bei der Somatostatin-basierten PET/CT-Bildgebung von Tumoren wird ein stabiles Somatostatinanalogon mit einem Chelator verbunden, der radioaktive Metalle wie zum Beispiel das Generatornuklid 68Ga bindet. Das am häufigsten in der klinischen Diagnostik eingesetzte, DOTA-gekoppelte, somatostatin-basierte Radiopeptid ist [DOTA0, Tyr3]-octreotide (DOTATOC), das mit 68Ga markiert werden kann. DOTATOC gehört zu einer Gruppe von Analoga, die am stärksten an den Somatostatinrezeptor Typ 2 (sst2) binden, in geringerem Maße auch an sst5. Es werden weitere Somatostatin-basierte Radioliganden mit einem breiteren Rezeptorsubtyp-Affinitätsprofil entwickelt. Diese neuen Peptidtracer zeigen eine hohe Affinität zu sst2, sst3 und sst5.

149 13.2 · Nuklearmedizinische Verfahren zur Charakterisierung und Diagnostik von Tumoren

13.2.3 Fluorthymidin Eine gesteigerte Proliferationsrate ist ein wesentliches Charakteristikum maligne transformierter Zellen und daher für eine spezifische Darstellung bösartiger Tumore potenziell besser geeignet als der Glukosestoffwechsel. Da therapeutische Ansätze in der Onkologie überwiegend auf eine gesteigerte Proliferation zielen, ist die nichtinvasive Bestimmung der proliferativen Aktivität auch zur Beurteilung des Therapieansprechens und frühzeitigen Erkennung einer Therapieresistenz von besonderem Interesse. In klinischen Studien zeigte sich eine spezifische Anreicherung des Radionukleosids 3’-Desoxy-3’-[18F]Fluorthymidin (FLT) in malignen Tumoren (Übersicht: Buck et al. 2009). Es konnte für eine Vielzahl solider Malignome (Lymphome, Lungen-, Ösophagus- und Magenkarzinom) gezeigt werden, dass mit FLT-PET eine nicht-invasive Beurteilung der proliferativen Aktivität möglich ist. Die lineare Regressionsanalyse der tumoralen FLT-Anreicherung und der immunhistochemisch ermittelten Proliferationsfraktion (z. B. MIB- und Ki-67-Index) ergab eine signifikante Korrelation (z. B. Lungenkarzinom, r=0,87, p38

18

0,011

Medianes Überleben in Monaten

–35%

2 Wochen >42

18

0,01

Medianes Überleben in Monaten

110

–35%

2 Wochen >36

26

0,015

Medianes Überleben in Monaten

2003

35

–35%

2 Wochen >48

17

0,001

Medianes Überleben in Monaten

Ott

2008

71

–35%

2 Wochen >35

24

0,037

Medianes Überleben in Monaten

Cascini

2006

33

–52%

12 Tage

100%

n.a.

Sensitivität und Spezifität für die Prädiktion der histopathologischen Antwort

Rosenberg

2009

29

–35%

2 Wochen 74%

70%

n.a.

Sensitivität und Spezifität für die Prädiktion der histopathologischen Antwort

Stroobants

2003

17

–25%

8 Tage

92%

12%

0,001

Prozentsatz von Patienten, die ein 1-Jahrprogressionsfreies Überleben zeigen

Goerres

2005

28

Visuell

19 Tage

>48

22

0,001

Medianes Überleben in Monaten

Holdsworth

2007

63

–40%

1 Monat

26

3

0,002

Medianes Überleben in Monaten

Choi

2007

40

–70%

2 Monate

70%

30%

0,01

Prozentsatz von Patienten, die ein 2-Jahre-progressionsfreies Überleben zeigen

therapie) ermittelt werden. Die erste FDG-PET oder PET/CTMessung findet vor der Therapie statt, die zweite Untersuchung erfolgt zwei bis vier Wochen nach der Initiierung des ersten Therapiezyklus (häufig innerhalb des ersten Therapiezyklus). Änderungen der FDG-Aufnahme zwischen der prätherapeutischen Akquisition und der frühen zweiten Messung werden verwendet, um das histopathologische Ansprechen und Patientenüberleben oder beides vorherzusagen. Der standardisierte Aufnahmewert (SUV) ist der am weitesten verbreitete PET-Parameter, der zur Ermittlung des Therapieansprechens verwendet wird. In den meisten Studien werden relative

Responder Nonresponder

100%

Änderungen (%) berechnet, um das metabolische Ansprechen zu quantifizieren. Früh im Verlauf der Therapie wird die metabolische Aktivität im Tumorgewebe bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, absinken, aber zum Zeitpunkt der zweiten FDG-PET oder PET/CT-Untersuchung wird weiterhin eine signifikante Anzahl von vitalen Tumorzellen verbleiben, die zu einer noch relevanten FDG-Aufnahme führen. Studien sind z. B. zur Rolle der FDG-PET und PET/CT zur Ermittlung des Therapieansprechens nach Beendigung der Therapie bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (Herrmann et al. 2009) durchgeführt worden (. Abb. 13.5).

13

154

Kapitel 13 · Nuklearmedizinische Diagnostik

CT

PET

PET/CT

vor RCTx

Nach 14 Tagen Δ SUV = –44%

vor Operation Δ SUV = –62%

13

. Abb. 13.6. Ermittlung des Therapieansprechens mit FDG-PET/CT beim Ösophaguskarzinom: FDG-PET/CT eines Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus vor Beginn einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (vor RCTx). Zwei Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie wurde die FDG-PET/CT wiederholt: Quantitativ ergab sich eine Abnahme des SUV um 44%. Nach Ende der Ra-

diochemotherapie und vor der Operation ergab sich eine SUV-Abnahme von insgesamt 62% im Vergleich zur initialen Untersuchung. Der Patient war ein metabolischer Responder. Histopathologisch zeigte sich ein Regressionsgrad von I, einer histopathologischen Response entsprechend

Allerdings ist die Zusatzinformation bei der späten Ermittlung des Therapieansprechens begrenzt, da sie nicht die Möglichkeit einer frühen Änderung des Therapiekonzepts erlaubt. Deshalb wird zunehmend das Konzept verfolgt, früh das Therapieansprechen mit der FDG-PET zu ermitteln und damit potenziell eine Änderung im frühen Verlauf der Therapie zu erlauben. FDG-PET-Studien zur Ermittlung des Therapieansprechens früh im Verlauf der Therapie sind bei Adeno- und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Magenkarzinom, kolorektalen Karzinomen und GIST-Tumoren durchgeführt worden (Weber et al. 2001; Wieder et al. 2004; Ott et al. 2006; Lordick et al. 2007; Ott et al. 2003; Ott et al. 2008; Cascini et al. 2006; Rosenberg et al. 2009; Stroobants et al. 2003; Goerres et al. 2005; Holdsworth et al. 2007; Choi et al. 2007; . Tab. 13.1). Die Ergebnisse dieser Unicenterstudien mit FDG-PET sind z. B. vielversprechend bei lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (Übersicht bei Krause et al. 2009; . Abb. 13.6).

In der Zukunft müssen randomisierte prospektive Multicenter-Studien durchgeführt werden, um die klinische Wertigkeit der FDG-PET und PET/CT für die Ermittlung des frühen Therapieansprechens zu evaluieren. Zurzeit existiert allerdings nur eine begrenzte Erfahrung mit PET-basierten Therapie-Algorithmen (Lordick et al. 2007). PET-basierte Behandlungsalgorithmen sollten aktuell für die Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren nicht außerhalb klinischer Studien eingesetzt werden. Die Standardisierung der Patientenvorbereitung, der Datenakquisition und -verarbeitung sowie der Dateninterpretation sind wesentliche Voraussetzungen, insbesondere für randomisierte prospektive Multicenter-Studien (Shankar et al. 2006).

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13

156

Kapitel 13 · Nuklearmedizinische Diagnostik

Vermeeren L, Valdés Olmos RA, Meinhardt W, Bex A, van der Poel HG, Vogel WV, Sivro F, Hoefnagel CA, Horenblas S (2009) Intraoperative radioguidance with a portable gamma camera: a novel technique for laparoscopic sentinel node localisation in urological malignancies. Eur J Nucl Med Mol Imaging [Epub ahead of print] Warburg OH, Posener K, Negelein E (1924) Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochemische Zeitschrift 152: 319–344 Weber WA, Ott K, Becker K, Dittler HJ, Helmberger H, Avril NE, et al. (2001) Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol 19(12):3058–65 Wieder HA, Brucher BL, Zimmermann F, Becker K, Lordick F, Beer A, et al. (2004) Time course of tumor metabolic activity during chemoradiotherapy of esophageal squamous cell carcinoma and response to treatment. J Clin Oncol 22(5):900–8

13

14 14

Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat H. Bläker, H. Höfler, P. Schirmacher

14.1

Biopsie, Probeexzision

14.1.1 14.1.2 14.1.3

Entnahmetechniken – 158 Probenversand – 158 Aufarbeitung – 159

14.2

Zytologie

14.2.1 14.2.2 14.2.3

Entnahmetechniken – 159 Versand – 160 Aufarbeitung – 160

14.3

Befunderstellung und Interpretation bei Biopsie und Zytologie – 160

14.3.1 14.3.2 14.3.3

Befunderstellung – 160 Befundinterpretation – 161 Sensitivität und Spezifität von Biopsie und Zytologie

14.4

Schnellschnittuntersuchung

14.4.1 14.4.2

Aufarbeitung – 162 Befundübermittlung – 163

14.5

Operationspräparate

14.5.1 14.5.2

Aufarbeitung – 163 Befundung von Operationspräparaten

14.6

Befunddokumentation

14.7

Spezialtechniken

14.7.1 14.7.2 14.7.3

Immunhistologie – 164 Molekularpathologie – 165 Elektronenmikroskopie – 165

14.8

Interdisziplinäre Konferenzen

14.9

Gewebebank Literatur

– 158

– 159

– 166

– 162

– 163 – 163

– 164

– 164

– 165

– 165

– 162

158

Kapitel 14 · Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat

> Die pathologische Untersuchung ist eine wesentliche Grundlage der Beurteilung von Organerkrankungen. Sie erfolgt durch Biopsie, Zytologie oder Untersuchung eines Resektionspräparates. Während bei der Biopsie ein Gewebe pathologisch untersucht wird, werden bei der Zytologie aspirierte oder von einer Oberfläche abgelöste Zellen begutachtet. Zur Abklärung endoskopisch oder transkutan gut erreichbarer Tumoren ist die histologische Untersuchung von Biopsien die Regel. Die Zytologie wird grundsätzlich bei der Untersuchung von Körperflüssigkeiten (Pleuragerguss, Aszites) angewendet. Vorrangiges Ziel beider Verfahren ist die Diagnose einer Tumorerkrankung vor Beginn einer weitergehenden Behandlung. Eine besondere Bedeutung hat die pathohistologische Beurteilung von Operationspräparaten. Hier erfolgt nicht nur die letztendliche Sicherung von Art und Ausmaß der Erkrankung sondern auch die Beurteilung der Vollständigkeit der Resektion, möglicher Therapieerfolge (Regression) oder auch von möglichen therapeutischen Zielstrukturen. Mit Hilfe der Schnellschnittuntersuchung können unter gezielter Indikationsstellung intraoperativ ausgewählte Gewebeproben in kurzer Zeit histologisch begutachtet werden. Dieser Technik ist bei der Abklärung präoperativ nicht zu klärender Herdbefunde sowie bei der Beurteilung der Radikalität einer Operation von Bedeutung. Über die konventionelle Histologie hinaus stehen für die Charakterisierung eines Tumors Spezialfärbungen und molekulare Zusatzuntersuchungen zur Verfügung. Die Bedeutung molekularpathologischer Untersuchungen nimmt aufgrund spezialisierter systemischer Therapien bei Tumorleiden erheblich zu. Die Interpretation der molekularen Befunde erfordert die genaue Kenntnis des Gewebebefundes und erfolgt deshalb im Kontext mit der Histomorphologie.

14

14.1

Biopsie, Probeexzision

Biopsie und Probeexzision dienen in der Regel der Primärbefundung einer Organerkrankung. Bei Tumorerkrankungen ist die Typisierung der Neoplasie und eine Aussage zu Dignität eine wesentliche Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie. Die Art des Tumors (z. B. Lymphom oder Karzinom) entscheidet maßgebend über das weitere therapeutische Vorgehen.

14.1.1 Entnahmetechniken

Bei Tumorverdacht sollten die Biopsien nicht zentral aus einem Tumor(ulkus) entnommen werden, da dieses oft nekrotisch ist. Erfolgversprechender für eine Tumordiagnose sind Biopsien aus dem vitalen Randbereich eines Tumors mit Entnahme von mehreren Partikeln z. B. aus dem Randwall einer Neoplasie. Einige Tumorerkrankungen, wie zum Beispiel das Siegelringzellkarzinom des Magens, können primär diffus wachsen und aufgrund einer Induktion eines narbigen Begleitstromas einen großen Tumorbefund bei nur geringer Tumorzellzahl ausbilden. Aufgrund der disseminierten und bisweilen spärlichen Tumorzellverbände ist z. B. bei Verdacht auf ein diffuses Magenkarzinom eine wesentlich umfangreichere Probenentnahme (8–10) sinnvoll, als bei einem umschriebenen, z. B. exophytisch wachsenden Tumor (. Abb. 14.1).

Endoskopische Schlingenexzision Endoskopisch resezierbare, größere, gestielte Polypen des Gastrointestinaltrakts können mit einer Diathermieschlinge umfasst und durch Hitzeapplikation entfernt werden. Die Verkochung des Gewebes durch die Diathermieschlinge führt zu einer artifiziellen Gewebeschädigung im Abtragungsbereich. Abgetragene Polypen sollten möglichst in einem Stück geborgen werden, um neben histologischer Befundung des Tumortyps und dessen Dignität auch eine Beurteilbarkeit des Abtragungsrandes zu ermöglichen.

Stanzbiopsie Eine Möglichkeit zur Abklärung transkutan erreichbarer Tumorbefunde besteht in der perkutanen Gewebeentnahme eines Stanzzylinders meist unter Kontrolle bildgebender Verfahren (CT, Sonographie). Ein für die histologische Diagnose geeigneter Stanzzylinder sollte eine Länge von mindestens 1 cm, besser 2 cm haben. Durch mehrfache Stanzen aus verschiedenen Tumorbereichen erhöht sich die Chance, neben diagnostisch nicht verwertbarem Gewebe (z. B. Nekrosen oder Narben) auch diagnostisch relevante Tumoranteile zu erfassen. Dies muss unter Abwägung des stanzbioptischen Risikos (z. B. Blutungen, seltene Verschleppung von Tumorzellen) entschieden werden.

14.1.2 Probenversand Zangen-, schlingen- oder stanzbioptisch gewonnene Materialien müssen direkt nach der Entnahme fixiert werden, wobei gepuffertes Formalin als Standardfixans verwendet wird.

Endoskopische Zangenbiopsie Über ein in ein Hohlorgan eingeführtes Endoskop können mit Zangen unter direkter optischer Kontrolle Gewebepartikel aus einem Organ gewonnen werden.

Entnahmeort und Umfang sind maßgebend für die Repräsentativität der Biopsie und damit für die Aussagekraft der histopathologischen Diagnose.

Die unmittelbare Fixierung ist notwendig, um die rasch einsetzende Autolyse aufzuhalten, das Material vor Austrocknung zu schützen und es für die weitere Bearbeitung dauerhaft zu konservieren.

Das Gewebe sollte möglichst wenig gequetscht werden, da dies die histopathologische Beurteilung stark einschränkt oder unmöglich machen kann. Quetschartefakte können be-

159 14.2 · Zytologie

. Abb. 14.1. Typisches bioptisches Bild einer Linitis plastica. Zumeist nur in der Tiefe erfasste minimale Tumorinfiltrate eines Siegelringzellkarzinoms oben links (unten links: Ausschnittvergrößerung)

reits durch die Biopsiezange oder aufnehmende Pinzette, Kauterisationsartefakte bei der Abtragung von Gewebe mit Diathermieschlingen entstehen. Die Kauterisation betrifft eine Zone von etwa 1 mm, die dann histologisch nur sehr eingeschränkt beurteilbar ist; sie bietet allerdings bei der Schlingenabtragung den Vorteil, dass Kauterisationsartefakte die Identifikation des Abtragungsrands erleichtern und kleinste randinfiltrierende Tumorverbände durch sie vernichtet werden können.

Kernveränderungen, weshalb diese Methode in der Tumordiagnostik eingesetzt werden kann. Ein Nachteil der Zytologie ist, dass sich die für Beurteilung des Wachstumsverhaltens wichtigen Kriterien einer Umgebungsreaktion und die Beziehung zwischen Tumorzellen und Stroma nicht darstellen und das Material nur eingeschränkt für weitere Untersuchungen verfügbar ist.

14.2.1 Entnahmetechniken 14.1.3 Aufarbeitung Bioptisch entnommenes Gewebe wird primär mit histologischen Routinefärbungen untersucht, wobei mehrere Anschnitte des Materials begutachtet werden, um das Erfassen auch kleinster Herdbefunde zu gewährleisten. Je nach Fragestellung (z. B. spezifische Tumoreigenschaften, Erreger, Amyloid) können zusätzliche histochemische Färbungen notwendig sein und durchgeführt werden. Die Dauer der Aufarbeitung beträgt unter Routinebedingungen (ohne Sonderfärbungen) 12–24 h. Bei Schnelleinbettungen, die einer aufwendigeren Bearbeitung bedürfen und dringenden klinischen Fragestellungen vorbehalten sind, ist eine Aufarbeitung innerhalb von 4 h möglich.

14.2

Zytologie

Während bei der Biopsie ein Gewebe untersucht wird, werden bei der Zytologie aspirierte oder von einer Oberfläche abgelöste Zellen begutachtet. Die Zellen werden durch Abklatschen, Ausstreichen oder Zentrifugieren auf Objektträger aufgetragen, gefärbt und mikroskopisch begutachtet. Vorteil der Zytologie ist die gute Beurteilbarkeit von Zytoplasma- und

Grundsätzlich wird zwischen Aspirations- und Exfoliativzytologie unterschieden. Bei der Aspiration wird das Material mit einer Feinnadelpunktion gewonnen, bei der Exfoliativzytologie werden abgelöste Zellen eines Hohlorgans, einer Körperhöhle oder der Schleimhaut untersucht.

Aspiration Feinnadeln unterschiedlicher Dicke und Größe können je nach Lokalisation des zu punktierenden Befundes und ja nach Ort der Ein- bzw. Durchstichstelle gewählt werden. Die Punktion bietet sich als schonender Eingriff der Materialentnahme bei zangenbioptisch oder stanzbioptisch nicht erreichbaren Läsionen an. Die Aspirationszytologie kommt hauptsächlich bei der Diagnostik von Raumforderungen z. B. der Schilddrüse, der Lunge, der Leber, des Pankreas und des Retroperitoneums zum Einsatz; des weiteren findet sie Verwendung bei der Abklärung von pathologisch veränderter Lymphknoten unterhalb der tiefen Wandschichten eines endoskopisch erreichbaren Hohlorgans, wie dem Intestinaltrakt und der Lunge (. Abb. 14.2).

Exfoliativzytologie Bei der Exfoliativzytologie werden von der Oberfläche abgelöste Zellen untersucht. Diese Zellen können durch Abstreichen

14

160

Kapitel 14 · Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat

. Abb. 14.2. Aspirationszytologien mit typischen Befunden eines gering differenzierten endokrinen Karzinoms (A) und eines Adenokarzinoms (B)

14

des zu untersuchenden Gewebes mit Hilfe eines Wattestäbchens (Zervixabstriche) oder einer kleinen, endoskopisch eingeführten Bürste gewonnen werden. Die quantitativ größte Bedeutung der Exfoliativzytologie liegt in der Abklärung von Tumorerkrankungen der Portio. Die Exfoliativzytologie kommt darüber hinaus bei der Diagnostik von Lungen- und Harnwegstumoren sowie von Tumoren des Gastrointestinaltrakts zum Einsatz wobei sie im letzteren Fall vorwiegend bei der Untersuchung des Gallenwegssystems angewendet wird. Sofern die Entnahme durch direktes Abstreichen mit Hilfe einer Bürste nicht unter endoskopischer Sicht möglich ist, kommt eine Spülzytologie in Betracht. Nach einer Spülung wird aus der abgesaugten Flüssigkeit eine Zellprobe für die Diagnostik hergestellt. Durch Katheterisierung des tumorverdächtigen Areals kann hierbei eine gewisse Selektivität erzielt werden. Bei der Gewinnung von Ergussflüssigkeit aus der Peritoneal- und der Pleurahöhle wird zusätzlich zu Ausstrichpräparaten ein sogenannter Zytospin angefertigt, der durch Konzentrierung der Zellen die zytologischen Begutachtung erleichtert.

14.2.2 Versand Nach einer Punktion wird das Material auf einen oder mehrere Objektträger aufgetragen und mit einem zweiten flach aufgelegten Objektträger ausgestrichen. Bei der Bürstenzytologie wird die Bürste direkt auf einem Objektträger ausgestrichen. Das Zellmaterial kann dann an der Luft trocknen und ist damit ohne weitere Schritte versandfertig. Um Verwechslungen auszuschließen, sind die Objektträger vorher unbedingt im Mattrandbereich korrekt mit Bleistift zu beschriften. Flüssigmaterialien können nativ oder mit Fixans versetzt verschickt werden. Um Gerinnungsprozesse zu vermeiden, können blutige Materialien mit EDTA versetzt werden. Ist mit längerer Versanddauer zu rechnen, ist ein Versand in einer alkoholischen Lösung angezeigt, z. B. mit einer gleichen Menge eines 50%-igen Alkohols, z. B. Isopropanol.

14.2.3 Aufarbeitung Bereits ausgestrichene Objektträger können direkt gefärbt werden. Bei Eingang von Flüssigkeiten werden Ausstriche angefertigt und zusätzlich durch Zentrifugation der Flüssigkeit sog. Zytospins angefertigt, die sich durch einen höheren Gehalt an Zellen auszeichnen. Zytologische Präparate werden in der Regel standardmäßig nach Papanicolaou und Pappenheim gefärbt, sind grundsätzlich aber auch für andere Sonderfärbungen geeignet. Die Dauer der färberischen Aufarbeitung beträgt bei Ausstrichpräparaten ca. 1 h. Müssen vorab von Flüssigkeiten Zytospins angefertigt werden, so beträgt die Dauer insgesamt ca. 2 h.

14.3

Befunderstellung und Interpretation bei Biopsie und Zytologie

14.3.1 Befunderstellung Klinische Information. Auf dem Untersuchungsantrag müssen von Seiten des Einsenders genaue Angaben über Materialart und Lokalisation der Probenentnahme erfolgen. Zusätzlich sollte eine Fragestellung ebenso wie Angaben zum klinischen, bildgebenden oder endoskopischen Aspekt (Nor-

mal- bzw. Entzündungsbefund; Tumorverdacht) gemacht werden. Relevante Vorerkrankungen, insbesondere anamnestisch bekannte Tumorleiden und Vorbehandlungen müssen vorliegen, um bei Tumornachweis zielgerichtet auf die Fragestellungen eingehen zu können und Fehlinterpretationen zu vermeiden. Die Angabe eines konkreten Ansprechpartners, ist für Rückfragen notwendig. Befundung. Der Pathologe äußert sich in seinem Befund zu

Art, Umfang und Beurteilbarkeit des eingesandten Materials. Bei Tumornachweis erfolgt eine Aussage zum Tumortyp, zur Dignität und bei malignen Tumoren zum Grading für den

161 14.3 · Befunderstellung und Interpretation bei Biopsie und Zytologie

. Tab. 14.1. Wien-Klassifikation (Schlemper et al. 2000) Kategorie 1

Keine Neoplasie

Kategorie 2

Indefinite für Neoplasie

Kategorie 3

Nicht-invasive geringgradige Neoplasie (Low-grade-Adenom, Dysplasie)

Kategorie 4

Nicht-invasive hochgradige Neoplasie

5 4.1

High-grade-Adenom/Dysplasie

5 4.2

Carcinoma in situ

5 4.3

Verdacht auf invasives Karzinom

Kategorie 5

Invasives Karzinom

5 5.1

Intramukosales Karzinom

5 5.2

Submukosales Karzinom

14

. Tab. 14.2. Low-risk/High-risk-Kriterien bei endoskopisch resezierten T1-Kolonkarzinomen (Deinlein et al. 2003)

Low risk (Lymphknoten metastasierung 2%)

High risk (Lymphknotenmetastasierung ca. 15%)

Grading

G1/G2

G3/G4

Lymphgefäßinvasion

Nicht vorhanden

Vorhanden

Resektionsgrenze

Tumorfrei

Tumorinfiltriert

14.3.2 Befundinterpretation untersuchten Anteil des Tumors. Biopsien aus dem Gastrointestinaltrakt einschließlich des Barrett-Ösophagus werden bei Dysplasie/Tumor Fragestellungen gemäß Wien Klassifikation (. Tab. 14.1) Kategorien zugeordnet. Die 5 Kategorien dieser Klassifikation unterscheiden zwischen eindeutig nicht neoplastischen Läsionen, bezüglich Neoplasie nicht interpretierbaren Läsionen, low- und high-grade intraepithelialen Neoplasien und invasiven Karzinomen. Bei endoskopischen Abtragungen von polypösen Neoplasien erfolgt – soweit möglich – eine Aussage zur Radikalität der Tumorentfernung. Bei Nachweis eines submukosal invasiven Karzinoms (pT1) im Kolon erfolgt vom Pathologen darüber hinaus eine Einteilung in Low-risk- und High-risk-Karzinome, die Aufschluss über die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung gibt (. Tab. 14.2). Vor diesem Hintergrund kann je nach Allgemeinzustand und Operationsrisiko des Patienten über das weitere Vorgehen entschieden werden.

Die histo- oder zytopathologische Diagnose sollte vom behandelnden Arzt mit den Ergebnissen anderer Untersuchungen wie Laborbefunden, bildgebender Diagnostik und endoskopischem Befund abgeglichen werden.

Eine Diskrepanz zwischen klinischer Verdachtsdiagnose und pathologischem Befund sollte immer Anlass zu einer weiteren Klärung in enger Kooperation mit dem Pathologen sein. Die histo- und zytopathologischen Befunde spiegeln die Veränderungen des entnommenen Gewebes bzw. der entnommenen Zellen wider, sind in Ausnahmefällen jedoch möglicherweise nicht repräsentativ für die zu Grunde liegende Erkrankung. Bei oberflächlich nekrotischen Tumoren oder von außen sekundär die Oberfläche infiltrierenden Tumoren können die Biopsien z. B. nur Nekrose, Entzündung, bzw. sogar nicht betroffenes Gewebe zeigen (. Abb. 14.3).

a

b . Abb. 14.3a,b. Unterminierung des Rektums durch ein Prostatakarzinom. Oberflächlich entnommene Biosate des Rektums sind tumorfrei (a) mit ischämisch alterierter Rektumschleimhaut. Im Opera-

tionspräparat Nachweis einer Unterminierung des Rektums durch ein Prostatakarzinom (b, Pfeile)

162

Kapitel 14 · Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat

Ähnliches gilt bei der Aspirationszytologie, wenn der fragliche Tumorbefund aufgrund einer peritumorösen Entzündungsreaktion größer erscheint und lediglich die Umgebungsreaktion mit der Feinnadel getroffen wird. Besonders bei Zustand nach Radio- oder Chemotherapie können sekundäre Effekte wie Narbenbildung und Nekroseassoziierte Entzündung auftreten und das histologische bzw. zytologische Bild eines Punktionsmaterials dominieren. In allen Fällen mit diskrepanten Befunden sollte ggf. nach Befunddiskussion zwischen Klinikern und Pathologen die bioptische bzw. zytologische Untersuchung wiederholt und ein umfangreiches Probensampling durchgeführt werden.

14.3.3 Sensitivität und Spezifität von Biopsie

und Zytologie Die Spezifität beider Methoden bezüglich der Diagnose eines malignen Tumors ist grundsätzlich für beide Methoden vergleichbar hoch, wobei das bioptische Material in der Regel detailliertere Aussagen, z. B. durch zusätzliche immunhistologische Analysen ermöglicht. Falsch-positive Tumorbefunde sind selten und im Wesentlichen auf entzündlich reaktive, oder z. B. therapieinduzierte Veränderungen der Zellmorphologie bis hin zu reaktiven Kernatypien zurückzuführen. Die Sensitivitäten von Biopsie und Zytologie sind nur bedingt vergleichbar, da beiden Untersuchungsmethoden in der Regel unterschiedliche Indikationsstellungen und Zugangsmodalitäten zu Grunde liegen. Bei der Untersuchung des Gallenwegssystems, bei der sowohl die Biopsie als auch die Bürstenzytologie zum Einsatz kommen besitzen beide Methoden bei der Abklärung von Gallenwegskarzinomen in vergleichenden Studien eine ähnliche Sensitivität von 40% (Zytologie) bzw. 50% (Biopsie), die Kombination beider Methoden erreicht eine verbesserte Sensitivität von 60% (Weber et al. 2008).

14

14.4

Schnellschnittuntersuchung

Die Schnellschnittdiagnostik hat intraoperativ wegweisende Bedeutung für das weitere chirurgische Vorgehen. Sie erlaubt aufgrund der technischen und zeitlichen Limitationen nur repräsentative Untersuchungen, zum Beispiel eines Tumoranteils oder der Schnittränder. Die Aussagekraft der Schnellschnittuntersuchung ist im Vergleich zur konventionellen Histologie eingeschränkt.

Dies ist zum Einen technisch bedingt und resultiert aus einer größeren Dicke von Gefrierschnitten im Vergleich zu Paraffinschnitten und der Tatsache, dass im Gefrierschnitt grundsätzlich höhere Kernvolumina dargestellt werden, die zu einer Fehleinschätzung von Kernatypien führen können (. Abb. 14.4) sowie der Tatsache, dass in aller Regel nur eine StandardHE-Färbung eingesetzt werden kann. Insbesondere nach präoperativer Radio-Chemotherapie können radiogen induzierte Atypien nicht neoplastischer Zellen (vor allem Endothelien) auftreten. Daher ist die Angabe einer präoperativen Therapie immer erforderlich, um falsch tumor-positive Befunde zu vermeiden. Die Schnellschnittuntersuchung ist stets nur repräsentativ, da aus Zeitgründen nur eine begrenzte Zahl an Stufenschnitten histologisch begutachtet werden kann. In der Hand eines erfahrenen Pathologen ist bei Beachtung der Indikation die Sensitivität und Spezifität der Schnellschnittuntersuchung sehr hoch.

14.4.1 Aufarbeitung Für die Schnellschnittuntersuchung vorgesehenes Material muss nativ geschickt werden, es darf kein Fixans hinzugefügt werden. Schnellschnitte werden mittels Gefrierschnitttechnik untersucht. Die Bearbeitung und histologischen Begutach-

a

b . Abb. 14.4a,b. Typischer Effekt der Schnellschnitttechnik. Die Karzinomverbände zeigen im Schnellschnitt (a) deutliche Kernvolumenschwankungen und suggerieren einen niedrigen Differenzierungs-

grad, nach Paraffineinbettung (b) stellen sich die Tumorzellkerne wesentlich isomorpher und kleiner dar (hoch differenziertes endokrines Pankreaskarzinom)

163 14.5 · Operationspräparate

tung erfordert in der Regel und je nach Aufwand einen Zeitraum von ca. 10–20 min. Nach Durchführung eines Schnellschnitts wird das Restmaterial mittels Paraffinhistologie aufgearbeitet. Dies ermöglicht die Validierung und Präzisierung des Befundes durch die verbesserte Beurteilbarkeit der Paraffinschnitte und die Anwendung von Spezialtechniken.

14.4.2 Befundübermittlung Das Ergebnis der Schnellschnittuntersuchung wird umgehend telefonisch übermittelt. Aufgrund der oben erwähnten methodischen Einschränkungen dieser Untersuchungen kann es in Grenzfällen zu Befundmehrdeutigkeiten kommen. In solchen Fällen wird der Pathologe zurückhaltend diagnostizieren und die Problematik mit dem Operateur gemeinsam besprechen, um ggf. nach Lösungsmöglichkeiten (z. B. erneute Materialeinsendung) zu suchen. Grundsätzlich ist die Interpretation eines Schnellschnitts restriktiv und an der intraoperativen Konsequenz orientiert. Die Primärdiagnose eines Tumors im Schnellschnitt bedarf einer erhöhten Sicherheit. Bei vorab gesichertem Tumorleiden steht die Beurteilung der Absetzungsränder oder fraglicher Absiedlungen im Vordergrund.

14.5

Operationspräparate

Während es bei der Biopsie und Zytologie in erster Linie um die Erstellung einer Art- bzw. Dignitätsdiagnose geht, kommt es bei der Untersuchung von Operationspräparaten von Tumoren vor allem auf die abschließende Tumortypisierung, das Grading, und das Staging eines Tumorleidens, sowie die Beurteilung der Operationsradikalität an.

14.5.1 Aufarbeitung Die ausführliche Untersuchung eines Operationspräparates erfolgt zur Erfassung prognostisch und differenzialtherapeutisch wichtiger Parameter wie Radikalität des Eingriffs, Tumorausbreitung (pTNM-Klassifikation) und ggf. Ausmaß einer Regression nach neoadjuvanter Therapie (Chemotherapie, Radiotherapie). Darüber hinaus dient die postoperative histopathologische Untersuchung der Ergänzung und ggf. Präzisierung der präoperativen Diagnostik. In einer Reihe von Fällen kann die genaue Artdiagnose eines Tumors erst am Resektionspräparat gestellt werden (z. B. bei Mischdifferenzierung oder diagnostisch nicht ausreichender Biopsie). Die Aufarbeitung von Operationspräparaten bedarf daher einer umfangreichen und detaillierten Untersuchung des Tumors, der Lymphknoten und der Resektionsrändern. Das aufwendige und gezielte Zuschneiden des Präparates bedingt neben der Tatsache einer längeren Fixationszeit von Operationspräparaten im Vergleich zu Biopsien eine verlängerte Befundlaufzeit. Die makroskopische Begutachtung und die Interpretation diagnostisch entscheidender und histologisch aufzuarbeitender Präparateanteile sowie die Wahl geeigneter Spezialtech-

niken ist Voraussetzung für eine optimale Befundung. Voraussetzung hierfür ist, dass vor dem Zuschnitt die Topographie des Präparates geklärt ist. Bei der Formalinfixierung kommt es zu einer Schrumpfung, Verfärbung und teilweise auch Verziehung von Organstrukturen. Dies erschwert die anatomische Orientierung insbesondere bei komplexeren Operationspräparaten, bei Zustand nach Voroperation und bei Resektion von nicht zwangsläufig anatomisch orientierbaren Segmentresektaten. Daher sollten in diesen Fällen am frisch gewonnenen Operationspräparat orientierende Markierungen angebracht werden und ein Begleitschein mit den entsprechenden Lokalisationsangaben versehen sein. Bei eingerissenen oder gar fragmentierten Präparaten ist die Beurteilung der Resektionsränder nicht möglich, dies kann vermieden werden, wenn durch entsprechende Markierungen die »wahren« Resektionsränder gekennzeichnet sind. Bezüglich der Anzahl, Orientierung und Entnahmelokalisation der Präparate für die Histologie existieren Empfehlungen für die einzelnen Organsystem (Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology 1996, 1998, 2000; Ibrahim 2000), die sich in der Praxis bewährt haben. Im Einzelfall erfordern jedoch die Besonderheiten eines Präparates eventuell ein von der Norm abweichendes Vorgehen. In der Regel gilt für Tumoren die Entnahme eines Schnittes pro 1 cm Tumordurchmesser, für Lymphknoten sieht die TNM-Klassifikation Mindestzahlen von untersuchten Lymphknoten vor. Da alle makroskopisch fassbaren Lymphknoten präpariert werden, wird diese Mindestzahl in der Regel überschritten. Wird sie unterschritten, so liegt das in erster Linie an den naturgegebenen Variationen der Lymphknotenzahl und der im Alter und insbesondere nach präoperativer Therapie auf minimale Größe atrophierten Lymphknoten.

Beim Zuschnitt großer und komplexer Resektate ist es grundsätzlich wichtig, die Darstellung weiterer pathologischer Befunde, wie z. B. Zweittumoren und kleine Metastasen durch sorgsame Präparation zu gewährleisten.

14.5.2 Befundung von Operationspräparaten Makroskopie. Während bei Biopsie und Zytologie die makro-

skopische Befundung sich in der Regel auf Zahl und Größe der Partikel bzw. Volumen der Flüssigkeit (Zytologie) beschränkt, enthält die makroskopische Beschreibung eines Operationspräparates im Befundbericht die wesentlichen anatomischen und pathologischen Details. Neben der Aussage zur Art des Präparates, gehören hierzu die Längen- und Größenangaben der resezierten Organe oder Organteile. Ein Tumor wird in seiner Form, Größe, Farbe, Konsistenz und Infiltrationstiefe beschrieben, ein Befall von Nachbarorganen dokumentiert. Darüber hinaus erfolgen Angaben zum Abstand des Tumors von den Präparaterändern. Dies gilt zum einen für die chirurgischen Schnittränder in allen Orientierungen, zum anderen für die vorgegebenen Präparateränder, die bei viszeralen Organen dem Peritoneum bzw. der Pleura entsprechen. Da in der

14

164

Kapitel 14 · Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat

Regel auch die regionären Lymphknoten bei einer Operation entfernt werden, muss darüber hinaus auf die Breite des anhängenden Fettgewebes eingegangen werden. Mikroskopie. In der mikroskopischen Beschreibung werden

zunächst Angaben zum Tumortyp und Tumorgrading gemacht. Falls eine Heterogenität des Tumors besteht, sollte auf die Einzelkomponenten eingegangen werden, um bei Metastasen der Minorkomponente nicht von einem zweiten Tumorleiden ausgehen zu müssen. Auch charakteristische oder besondere Befundbilder werden festgehalten; so wird z. B. bei Kolonkarzinomen das klassische Wuchsmuster eines mikrosatelliten-instabilen Tumors beschrieben, da gerade bei jungen Patienten mit diesen Tumoren der Verdacht auf ein hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC) besteht. Im Weiteren überprüft die Histologie die makroskopisch angegebene Ausbreitung des Tumors und dessen Beziehung zu den Absetzungsrändern und Nachbarorganen. Histologisch sichtbare Lymph- oder Blutgefäßinvasionen werden beschrieben, da sie unter anderem für bestimmte Tumortypen (z. B. hepatozelluläres Karzinom) relevant für das pathologische Staging sind. Wichtig ist die exakte Angabe von Lymphknotenmetastasen bezogen auf die Gesamtzahl der Lymphknoten. Bei Zustand nach präoperativer Therapie ist die Beschreibung des Anteils vitaler Tumorzellen vorzunehmen. So ist z. B. für das Magenkarzinom eine Regressionsgraduierung etabliert (Becker et al. 2003), die in Analogie auch für des Barrett-Karzinom angegeben werden kann. Bei tiefen, neoadjuvant therapierten Rektumkarzinomen und Analkarzinomen sowie bei hepatozellulären Karzinomen sollten die entsprechenden Angaben zum prozentualen Verhältnis vitaler Tumorformation bezogen auf den Gesamttumor erfolgen.

14

Befundbericht. Der Befundbericht enthält sowohl die kli-

nischen Angaben, als auch die makroskopische und mikroskopische Beschreibung, und eine Diagnose, die die relevanten Daten zu Tumortyp, Grading, Staging und Resektionsstatus zusammenfasst und ggf. eine kritische Bewertung der Befundkonstellation enthält. Befundinterpretation. Der Chirurg vergleicht die Beschrei-

bung des Operationspräparates mit seinen prä- und intraoperativ gewonnenen Daten. Wenn signifikante Diskrepanzen zwischen klinischen und pathologischen Befundkonstellationen auftreten, sollten diese z. B. in Tumorboards oder klinisch-pathologischen Konferenzen besprochen werden. Hierbei werden die Ergebnisse der präoperativen Diagnostik mit dem pathomorphologischen Befund mit dem Ziel der weiteren Therapieplanung abgeglichen.

14.6

Befunddokumentation

Gemäß geltender Regularien unterliegen die pathologischen Befundberichte einer Aufbewahrungspflicht von 30 Jahren, die histologischen Schnittpräparate von 10 Jahren. Für Blockpräparate wird eine Aufbewahrung von 2 Jahren empfohlen.

So die Archivkapazitäten es zulassen, ist jedoch eine Archivierung von Block- und Schnittmaterial für einen längeren Zeitraum zu empfehlen. Auch nach über 10 Jahren kann ein Abgleich eines Primärtumors mit einer Spätmetastase notwendig sein und Einfluss auf die Beurteilung bzw. Therapie eines Tumorleidens haben. Darüber hinaus sind mit den rasch zunehmenden Optionen der zielgerichteten, medikamentösen Therapie chirurgisch nicht sanierbarer Tumorleiden die Anforderung an die Bestimmung molekularer Charakteristika auch an alten Tumorproben eines Patienten gewachsen. So kann es aus therapeutischen Zwecken durchaus notwendig sein, an einem zeitlich viele Jahre zurückliegendem Tumorpräparat molekularpathologische Befunde, die nur am Blockmaterial erstellbar sind, zu erheben.

14.7

Spezialtechniken

Das auf konventionellen Färbetechniken beruhende histopathologische Befundbild kann mit Hilfe von Zusatzuntersuchungen sinnvoll ergänzt bzw. weiter abgeklärt werden. Zu den hierfür verwendeten Spezialtechniken zählen vor allem die Immunhistologie und die Molekularpathologie.

14.7.1 Immunhistologie Die Immunhistologie beruht auf dem Prinzip der Bindung von Antikörpern an Proteinepitope, die in der Regel durch die Formalinfixierung und Paraffineinbettung nicht zerstört werden. An die Antikörper ist eine Chromogenreaktion gekoppelt, so dass nach Bindung des Antikörpers an das gesuchte Protein eine positive Färbereaktion im Schnittpräparat entsteht. Die Immunhistologie dauert inklusive Vorbereitungsschritte 1-2 Arbeitstage und wird zum einen differenzialdiagnostisch eingesetzt, zum anderen dient sie der Abklärung der Prognose und weiterer Therapieoptionen. Diagnostisch wird die Immunhistologie dann verwendet, wenn das konventionelle histomorphologische Bild eines Tumors nicht eindeutig ist oder (z. B. bei sehr seltenen Tumoren) einer zusätzlichen Bestätigung bedarf. Eine gezielte Bestimmung der vom Tumor exprimierten Proteine durch die Immunhistologie gibt in der Regel Aufschluss über den Tumortyp. Da aber nur die wenigsten Proteine tumorspezifisch sind und z. B. auch von nichttumorösen Zellen in der Umgebung produziert werden können, ist stets die morphologische Zuordnung von Proteinexpression und Tumorzellen notwendig. Bei mittlerweile weit über 100 in der diagnostischen Praxis eingesetzten Antikörpern ist in der überwiegenden Zahl eine weitere diagnostische Eingrenzung oder auch präzise Tumordiagnose möglich. Der Aufwand der Technik und die rasche, rationelle Diagnosefindung erfordern den gezielten Einsatz der Immunhistologie entlang klarer Algorithmen. Besonders deutlich wird dies anhand des CUP (»carcinoma of unknown primary«)-Problematik. Hier bestimmt die klinische Realität, d. h. die zur Verfügung stehenden Therapie-Optionen und relevanten Differenzialdiagnosen, den Umfang der immunhistologischen Bemühungen.

165 14.9 · Gewebebank

Bei histologisch eindeutiger Diagnose der Tumorentität wird die Immunhistologie zur Prognoseabschätzung und Erarbeitung von Therapieoptionen eingesetzt. Dies gilt beispielsweise für die Bestimmung der Proliferationsrate bei gut differenzierten endokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts und die Bestimmung zellmembranständiger Rezeptoren bei geplanter Gabe therapeutischer Antikörper.

und Virusinfektionen. Für tumorbezogene Fragestellungen (z. B. endokrine Differenzierung bei undifferenzierten Tumoren) wird sie nur noch selten eingesetzt. Für die optimale Auswertung elektronenmikroskopischer Analysen ist nach Probenentnahme eine rasche Fixierung in Glutaraldehyd Voraussetzung. Die Aussagekraft einer Untersuchung an formalinfixiertem Material ist eingeschränkt.

14.7.2 Molekularpathologie

14.8

Der Einsatz molekularer Analyseverfahren zur Bestimmung von Nukleinsäureveränderungen auf DNA- und RNA-Ebene hat in den letzten Jahren exponentiell zugenommen. Grundsätzlich unterscheidet man bei den molekularen Analyseverfahren In-situ-Techniken, bei denen Nukleinsäuren am Paraffinschnitt bei erhaltener Morphologie (meist fluoreszenzmikrokopisch) untersucht werden, von Polymerase-Ketten-Reaktionen (PCR), die eine Isolierung von DNA oder RNA nach Homogenisierung des Gewebes voraussetzen. Beide Verfahren bedürfen der vorherigen und abschließenden Beurteilung durch einen Pathologen. Bei den PCR-basierenden Verfahren ist die Auswahl eines Schnittpräparates oder eines Schnittpräparatbereichs mit möglichst hohem Tumorgewebsgehalt notwendig, um falsch negative Befunde, erhoben an nicht tumorösen Zellen oder weitgehend nekrotischem Tumormaterial, zu vermeiden. Wie die Immunhistologie kommt die Molekularpathologie zum einen differenzialdiagnostisch zum Einsatz, zum anderen dient sie der Bestimmung gezielter Therapieoptionen. Einige Sarkome besitzen eine für diese Tumoren charakteristische Veränderung der Erbinformation, die in der Regel durch eine chromosomale Translokation, seltener durch Punktmutationen hervorgerufen wird. So ist die histologische oder immunhistologische Unterscheidung eines synovialen Sarkoms von einem malignen peripheren Nervenscheidentumor in Einzelfällen schwierig bis unmöglich. Hier kann die Untersuchung auf eine für synoviale Sarkome pathognomonische Translokation entscheidender Hinweis für die korrekte Diagnose sein. Deutlich zunehmend sind mit Einführung therapeutisch anwendbarer, spezifischer Antikörper-Therapien die molekularen Analysen tumorassoziierter Mutationen. Dies gilt im viszeralen Bereich insbesondere für den Mutationsstatus des k-ras-Onkogens bei Kolonkarzinomen, der über die Anwendung einer Antikörper-gestützten Blockade des EGF-Rezeptors entscheidet, oder die Resistenzprüfung von gastrointestinalen Stromatumoren durch Sequenzanalyse des kit-Gens.

Der pathomorphologische Befund bildet zusammen mit anderen diagnostischen Untersuchungen eine wesentliche Grundlage der rationalen Therapieplanung sowie der Qualitätssicherung. Das geeignete Instrument zur Synthese der Befunde, zur Abklärung schwieriger oder kontroverser Konstellationen oder auch Diskussion neuer Therapieoptionen sind interdisziplinäre Konferenzen, d. h. klinisch-pathologische Konferenzen oder Tumorboards. Wesentlich für den Erfolg dieser Konferenzen sind neben der kompetenten Beteiligung aller Fachrichtungen und einer rechtzeitigen Planung und Information der Beteiligten, eine gezielte Vorbereitung sowie standardisierte Modalitäten der Entscheidungsfindung. Zudem sind interdisziplinäre Konferenzen ein wichtiges Instrument der Aus- und Weiterbildung.

14.7.3 Elektronenmikroskopie Die Elektronenmikroskopie ist speziellen diagnostischen Fragestellungen vorbehalten. Ihr Einsatz ist dann sinnvoll, wenn sich pathologisch relevante Befunde aufgrund ihrer Größe und subzellulären Lokalisation der optischen Auflösung der Lichtmikroskopie entziehen. Dies gilt zum einen für Erkrankungen der Niere, zum anderen für Stoffwechselkrankheiten

14.9

Interdisziplinäre Konferenzen

Gewebebank

In Gewebebanken wird ein für die Diagnostik primär nicht relevanter Anteil eines Tumors oder von Normalgewebe asserviert und steht als qualitativ hochwertiges Gewebematerial für zukünftige Analysen zur Verfügung. Der Pathologe nimmt bei der Asservierung des Gewebes eine wichtige Rolle ein, da er die für das Tumorstaging und die Beurteilung der Resektionsränder entscheidenden Stellen eines Präparates kennt und somit sicherstellt, dass die klinische Diagnostik nicht beeinträchtigt wird. Die Gewebeentnahme ohne Beteiligung eines befassten Pathologen kann daher negative Auswirkungen auf die diagnostische Beurteilbarkeit des Resektates haben und sollte daher vermieden werden.

Gewebebanken stellen heutzutage die wichtigsten Ressourcen- und Technologieplattformen für die biomedizinische Forschung dar.

Die Pathologie spielt hierbei die zentrale Rolle, da sie nicht nur die Koordinierung mit den diagnostischen Abläufen gewährleistet, sondern durch ihre Erfahrung im Umgang mit Geweben (Asservierung, Aufarbeitung) und im gewebebezogenen Qualitätsmanagement [(»standard operating procedures«; SOP), Exit-Kontrolle der Gewebe vor Ausgabe, neuerdings auch Akkreditierung] die Umsetzung der »good scientific practice« gewährleistet. Ein funktionierendes Gewebebanking zählt zu den zentralen Anliegen eines forschungsaktiven

14

166

Kapitel 14 · Grundlagen der diagnostischen Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Resektat

Standortes und erfordert eine Vernetzung mit weiteren Plattformstrukturen, wie klinische Dokumentation, Datenmanagement, Studienzentralen, Bildanalytik und Bioinformatik (Herpel et al. 2008).

Literatur

14

Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (1996) Recommendations for the reporting of resected large intestinal carcinomas. Am J Clin Path 106: 12–15 Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (1998) Recommendations for the reporting of pancreatic specimens containing malignant tumors. Hum Path 29: 893–895 Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology (2000) Recommendations for the reporting of resected esophageal carcinomas. Virchows Arch 437: 348–350 Becker K, Mueller JD, Schulmacher C et al. (2003) Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer 98: 1521–1530 Deinlein P, Reulbach U, Stolte M, Vieth M (2003) Risk factors for lymphatic metastasis from pT1 colorectal adenocarcinoma. Pathologe 24:387–393 Herpel E, Koleganova N, Schirmacher P (2008) Tissue bank of the National Centre for Tumour Disease. An innovative platform for translational tumour research. Pathologe 29 Suppl 2:204–9 Ibrahim NBN (2000) Guidelines for handling oesophageal biopsies and resection specimens and their reporting. J Clin Path 53: 89–94 Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, Borchard F, Cooper HS, Dawsey SM, Dixon MF, Fenoglio-Preiser CM, Fléjou JF, Geboes K, Hattori T, Hirota T, Itabashi M, Iwafuchi M, Iwashita A, Kim YI, Kirchner T, Klimpfinger M, Koike M, Lauwers GY, Lewin KJ, Oberhuber G, Offner F, Price AB, Rubio CA, Shimizu M, Shimoda T, Sipponen P, Solcia E, Stolte M, Watanabe H, Yamabe H (2000) The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 47: 251–255 Weber A, von Weyhern C, Fend F, Schneider J, Neu B, Meining A, Weidenbach H, Schmid RM, Prinz C (2008) Endoscopic transpapillary brush cytology and forceps biopsy in patients with hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol 14:1097–1101

15 15

Wächterlymphknotendetektion A. Sendler

15.1

Grundlagen

15.2

Technik

15.2.1 15.2.2 15.2.3

Farbstoffmarkierung – 168 Radiokolloidmarkierung – 168 Histopathologie – 169

15.3

Ösophaguskarzinom

15.4

Magenkarzinom

15.5

Kolorektale Karzinome Literatur

– 168

– 168

– 172

– 170

– 170 – 171

168

Kapitel 15 · Wächterlymphknotendetektion

> Die klinische Einführung des Sentinel-Lymphknotenkonzepts erfolgte 1992 durch Morton et al. mit der Detektion von Lymphknotenmetastasen beim malignen Melanom. Giuliano et al. wandten das Verfahren ab 1994 auch beim Mammakarzinom an. Mittlerweile wurde die Validität des SentinelLymphknotenkonzepts für das maligne Melanom und das Mammakarzinom in zahlreichen groß angelegten Studien belegt (Morton et al. 2005; Veronesi et al. 2003). Bei diesen Tumoren der Hautoberfläche ist inzwischen das Sentinelnode-Konzept fest in der klinischen Routine etabliert. Bei beiden Tumorentitäten wird bei negativem Sentinel-Lymphknoten eine systematische Lymphadenektomie nicht mehr durchgeführt. Die fokussierte Entnahme des/der Sentinel-Lymphknoten – ggf. auch auf minimal-invasivem Wege – ermöglicht eine exakte Diagnostik der lymphatischen Metastasierung mit deutlich herabgesetzter Morbidität für den Patienten (Schrenk et al. 2000). Eine sichere Aussage über den tatsächlichen Lymphknotenstatus bei gastrointestinalen Tumoren bietet bisher nur die postoperative pathohistologische Aufarbeitung des Präparats. Die systematische Lymphadenektomie geht dabei mit einer Erhöhung der postoperativen Morbidität einher. Auch bei gastrointestinalen Tumoren wird nun versucht, durch sichere Detektion des Sentinel-Lymphknotens die radikale Lymphadenektomie zu vermeiden. Dazu könnte ebenfalls durch genaue Analyse des »lymph node at risk« die Indikation zu adjuvanten Therapie durch ein Up-Staging (z. B. Kolonkarzinom) erweitert werden. Beim Mammakarzinom kam es nach Einführung der Sentinel-Lymphknotenbiopsie zu einem vermehrten Nachweis von Tumoren eines nodalpositiven Stadiums II, welche zuvor dem nodal-negativen Stadium I zugeordnet worden wären (Weaver 2003).

15.1

15

Grundlagen

Wächterlymphknoten oder »Sentinel«-Lymphknoten sind definiert als der erste bzw. die ersten Drainagelymphknoten eines Tumors. Der oder die Sentinel-Lymphknoten sind gleichsam Filterstationen von freigesetzten Tumorzellen zu Beginn der lymphatischen Metastasierung. Damit besitzen sie die höchste Wahrscheinlichkeit, im Rahmen der frühen lymphogenen Metastasierung Mikrometastasen zu beherbergen. Das Sentinel-Lymphknotenkonzept postuliert ein – zumindest bei der beginnenden Metastasierung – sukzessiv geordnetes und gerichtetes Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Es setzt voraus, dass diejenigen Lymphknoten, die über afferente Lymphbahnen unmittelbar mit dem Primärtumor verbunden sind, auch diejenigen Lymphknoten sind, die im Rahmen des Metastasierungsprozesses zuerst befallen werden. Die sog. Skip-Metastasierung (Überspringen von Lymphknotenstationen, d. h. primäres Auftreten im Kompartiment II ohne Metastasen im Kompartiment I) tritt demnach kaum oder nicht auf. Im zeitlichen Ablauf der lymphogenen Metastasierung muss es somit einen Zeitpunkt geben, zu welchem die Sentinel-Lymphknoten die einzigen befallenen Lymph-

knoten sind. Ebenso ist zu diesem Zeitpunkt die Tumorlast in diesen Sentinel-Lymphknoten noch geringer als zu einem späteren Zeitpunkt mit klinischem Nachweis einer Metastase. Sentinel-Lymphknoten können somit ein Indikator des Tumorbefalls der nachgeschalteten Lymphknoten sein.

15.2

Technik

Generell werden die Farbstoffmarkierung und die Radiokolloidmarkierung zum Nachweis von Sentinel-Lymphknoten eingesetzt (Kitagawa et al. 2005). Beide Verfahren werden oft kombiniert, um eine höhere Sensitivität der Methodik zu erreichen (Albertini et al. 1996).

15.2.1 Farbstoffmarkierung Bei der Farbstoffmarkierung werden einige Milliliter eines lymphgängigen Blaufarbstoffs (Patentblau V, Lymphazurin) intraoperativ peritumoral injiziert. Nach einem Intervall von 5–10 min lassen sich die angefärbten Lymphbahnen identifizieren. Die markierten Lymphknoten werden entnommen und der histopathologischen Aufarbeitung zugeführt. Es steht hierzu nur ein kurzes Zeitfenster zur Verfügung, da sich die markierten Lymphknoten bald wieder entfärben. Die Applikation des Farbstoffes kann sowohl in situ subserös als auch endoskopisch submukös erfolgen. Bei der subserösen Applikation besteht die Gefahr der Kontamination des Operationsfeldes mit der Blaulösung, wodurch eine sichere Identifikation der Lymphbahnen erheblich erschwert wird. Die endoskopisch submuköse Injektion macht nur am oberen Gastrointestinaltrakt sowie am Rektum Sinn, am Kolon würde es durch den prozeduralen Zeitaufwand zu einem zu schnellen Auswaschen des Farbstoffs kommen. Am thorakalen Ösophagus sind die regionalen Lymphknoten häufig anthrakotisch verändert und erschweren so den Nachweis der Farbstoffmarkierung. Beim Ösophagus- und Rektumkarzinom ist außerdem die intraoperative Beobachtung der drainierenden Lymphbahnen nicht ohne vorangehende operative Mobilisation des befallenen Organabschnitts möglich, eben diese Mobilisation führt jedoch zu einer Zerstörung der Lymphbahnen. Allergische Reaktionen treten in bis zu 1% der Fälle auf (Leong et al. 2000) auf und finden sich häufiger als bei den Radiokolloidtracern. Vorteilhaft ist der geringe logistische und finanzielle Aufwand. Zur Sentinel-Lymphknotendetektion beim Magenkarzinom wird seit kurzem IndozyaninGrün als Tracer eingesetzt. Hiermit ist intraoperativ ein sog. »fluorescence imaging« möglich (Tajima et al. 2009)

15.2.2 Radiokolloidmarkierung Die Radiokolloidmarkierung erfolgt präoperativ durch endoskopisch submuköse Injektion weniger Milliliter eines Radiokolloids peritumoral. Üblich ist die Verwendung einer Tc99mKolloid-Suspension, die Kolloidpartikel wandern innerhalb weniger Stunden nach Applikation in die Sentinel-Lymph-

169 15.2 · Technik

knoten und verbleiben dort für mehr als 20 h. Intraoperativ erfolgt dann die Detektion der markierten Lymphknoten durch eine handgeführte Gammasonde. Durch die im Vergleich zur Farbstoffmarkierung deutlich längere Speicherung des Radiokolloids in den Sentinel-Lymphknoten kann diese ohne Zeitdruck erfolgen und ist auch noch ex vivo am Präparat möglich. Nach der Resektion kann der Operationssitus auf verbliebene Restaktivität als Hinweis auf eine aberrante lymphatische Drainage abgesucht werden, ebenso kann eine präoperative Lymphknotenszintigraphie sich als nützlich für den Nachweis von Sentinel-Lymphknoten außerhalb des definierten Lymphabflusses erweisen. Im Gegensatz zur Farbstoffmarkierung muss nicht wie oben beschrieben vor der Markierung eine weitgehende Mobilisation des betreffenden Organabschnitts erfolgen, die Detektion gelingt auch durch dickere Gewebsschichten und verringert so das operative Zugangstrauma. Die Radiokolloidmarkierung ist kostenintensiver und erfordert einen erheblich höheren logistischen Aufwand als die Farbstoffmarkierung. Zwingend ist hier die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Nuklearmediziner, ferner muss meistens für die Operationsräume eine eigene Umgangsgenehmigung mit radioaktiven Stoffen behördlich eingeholt werden. Radioaktiv markierte Lymphknoten bedürfen keiner besonderen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Strahlenexposition von Chirurgen und Pathologen, vollständige Tumorpräparate, z. B. nach Lumpektomie, führen jedoch zu einer höheren Strahlenexposition und sollten erst nach abklingen der Dosisrate weiter bearbeitet werden (Stratmann et al. 1999). Die organspezifischen Vor- und Nachteile beider Verfahren werden in den jeweiligen Organkapiteln näher beleuchtet, insgesamt hat sich in einigen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts die Dual-Tracer-Methode mit Minimierung der technischen Fehler einer einzelnen Methode als Standard für die Sentinel-Lymphknotendetektion etabliert (Kitagawa et al. 2002).

15

15.2.3 Histopathologie Um eine hinreichend genaue Aussage über den Lymphknotenstatus eines Tumors machen zu können ist neben der Anzahl der resezierten Lymphknoten auch die Güte und die Genauigkeit der histopathologischen Aufarbeitung des einzelnen Lymphknotens entscheidend. Die standardmäßige histopathologische Aufarbeitung von Lymphknoten beinhaltet die Zweiteilung der Lymphknoten mit anschließender Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung. Die Anfertigung von Serienschnitten erlaubt im Gegensatz hierzu eine Untersuchung multipler Level eines einzelnen Lymphknotens und ermöglicht somit die Detektion wesentlich kleinerer Tumordeposits (. Abb. 15.1a). Ebenso erweisen sich immunhistochemische Färbetechniken als wesentlich sensitiver im Nachweis von Tumorzellen als die HE-Färbung. Eine intensivierte histopathologische Aufarbeitung, ein sog. »Ultrastaging«, aller bei einer Lymphadenektomie entnommenen Lymphknoten durch die genannten Verfahren ist aufgrund des erheblichen logistischen und finanziellen Aufwands nicht praktikabel. Die Sentinel-Lymphknotendetektion ermöglicht hier die fokussierte intensivierte Aufarbeitung lediglich einzelner Lymphknoten. Durch verfeinerte Färbetechniken, immunhistochemische und molekularpathologische Verfahren kann so der Nachweis von Mikrometastasen oder isolierten Tumorzellverbänden erbracht werden (. Abb. 15.1b). Die Etablierung standardisierter Aufarbeitungsverfahren für die einzelnen Tumorentitäten wäre hier wünschenswert, ebenso eine genauere Definition der Begriffe Mikrometatasen, isolierte Tumorzellverbände und Microinvolvement. Auch die prognostische Bedeutung dieser Art des metastatischen Lymphknotenbefalls im Vergleich zu makroskopisch nachgewiesenen Metastasen muss noch definiert werden. Im StagingSystem der UICC (2002) werden positive SLND in der N-Kategorie als Metastasen aufgeführt, jedoch mit dem Suffix (sn). Im AJCC-Staging-System werden Mikrometastasen, welche

a

b . Abb. 15.1a,b. Serienschnittaufarbeitung. a Histopathologische Aufarbeitung des Sentinel-Lymphknotens mittels Serienschnitten. b SLND mit einer Mikrometastase

170

Kapitel 15 · Wächterlymphknotendetektion

nur durch immunhistochemische oder molekularbiologische Verfahren nachweisbar sind, weiterhin dem Stadium N0 zugeordnet, ihr Vorhandensein findet jedoch in den Unterklassifikationen pN0(i+/-) oder pN0(mol-/-) Berücksichtigung (Green et al. 2002).

15.3

Fasst man diese Daten zusammen, ist die Detektion von Sentinel-Lymphknoten beim Ösophaguskarzinom derzeit ein experimentelles Verfahren, das nur im Rahmen von klinischen Studien angewendet werden sollte.

Ösophaguskarzinom 15.4

15

Die Sentinel-Lymphknotendetektion gestaltet sich für das Ösophaguskarzinom schwieriger als für andere Tumorlokalisationen. Dies liegt zum einen an den komplexen lymphatischen Drainagewegen des Ösophagus, die ausführlich von Liebermann-Meffert u. Stein 2007 beschrieben wurden. Sentinel-Lymphknoten sind beim Ösophaguskarzinom multipel und weit verstreut vom zervikalen bis zum abdominellen Echelon (Takeuchi et al. 2009). In mehr als 80% der Fälle ist zumindest ein Sentinel-Lymphknoten im zweiten oder dritten Kompartiment der regionalen Lymphknoten lokalisiert (Kitagawa et al. 2000). Beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus findet sich zudem häufig bereits in frühen Tumorstadien eine Lymphangiosis carcinomatosa, wodurch sich der Lymphabfluss nicht mehr sicher durch die Sentinel-Lymphknotentechnik darstellen lässt (Burian et al. 2004). Die Farbstoffmarkierung erscheint beim Ösophaguskarzinom aufgrund des zur Verfügung stehenden kurzen Zeitfensters und der erforderlichen ausgedehnten Mobilisation vor Farbstoffapplikation mit Zerstörung der drainierenden Lymphbahnen nicht geeignet (Kitagawa et al. 2004). Bevorzugt wird hier die Radiokolloidmarkierung, die zudem eine präoperative Lymphknotenszintigraphie ermöglicht. Hierdurch können eventuell tumorferne Lymphknotenmetastasen an unerwarteten Lokalisationen detektiert werden. Dies könnte wiederum nicht nur das chirurgische Resektionsausmaß, sondern auch die Ausdehnung des Bestrahlungsfeldes im Rahmen einer Radiochemotherapie beeinflussen. Die Interpretation der Befunde der Radiokolloidmarkierung wird allerdings durch Überstrahlungseffekte, bedingt durch die enge räumliche Beziehung des Primärtumors zu den SentinelLymphknoten, oft erschwert (Udagawa et al. 2005). Die Inzidenz von Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs einschließlich des Barrett-Karzinoms ist in den westlichen Ländern ansteigend (Vizcaino et al. 2002). Untersuchungen von Feith et al. 2003 haben gezeigt, dass bei dieser Tumorentität die Lymphknotenmetastasierung zu einem späteren Zeitpunkt beginnt und somit bei Frühkarzinomen Lymphknotenmetastasen weit seltener vorliegen und meist lokoregional begrenzt sind. Die individualisierte Ausdehnung von Resektion und Lymphadenektomie basierend auf dem Sentinel-Lymphknoten-Mapping könnte hier ein entscheidender Faktor in der Indikationsstellung zur radikalen Lymphadenektomie werden (Stein et al. 2002). Erste Studienergebnisse an einem kleinen Kollektiv (n=20) zeigten eine Detektionsrate von 85% bei Einbeziehung von AEG-I–III-Tumoren, wobei durch Einschluss lokal fortgeschrittener Tumorstadien mit ausgeprägter Lymphangiosis carcinomatosa in 25% falsch-negative Ergebnisse auftraten (Burian et al. 2004).

Magenkarzinom

Bedingt durch die Rotation während der Embryogenese ist die lymphatische Drainage des Magens komplex. Ebenso sind unerwartete Lokalisationen von Metastasen nicht selten und lassen sich durch aberrante Drainagerouten des Primärtumors erklären. Bei bis zu 38% der Magenkarzinome finden sich die ersten Lymphknotenmetastasen außerhalb der perigastralen Lymphknoten (Sano et al. 2000) Bereits bei Frühkarzinomen mit Infiltration der Submukosa liegen in bis zu 23% der Fälle Lymphknotenmetastasen vor. Zurzeit stellt daher die D2-Lymphadenektomie gemäß der Klassifikation der Japanese Gastric Cancer Association 1998, auch bei klinisch nodal-negativen Tumoren, den chirurgischen Standard beim Magenkarzinom dar. Allerdings führt diese erweiterte Lymphadenektomie zu einer nicht unerheblichen Steigerung von Morbidität und Mortalität. Sie ist Gegenstand fortgesetzter Diskussionen, insbesondere da nur Subgruppen von der D2-Lymphadenektomie mit einem signifikanten Überlebensvorteil profitieren (Siewert et al. 1996; Hartgrink et al. 2004). Limitierte Resektionsverfahren ohne formelle Lymphadenektomie wie partielle, auch laparoskopische Magenresektionen oder auch die endoskopische Mukosektomie sind jedoch mit dem Risiko des Vorhandenseins von Lymphknotenmetastasen behaftet. Das Sentinel-Lymphknotenkonzept bietet hier durch Darstellung des funktionellen Lymphabflusses des Primärtumors die Möglichkeit der Identifizierung des individuellen Verteilungsmusters von Lymphknotenmetastasen auch an anatomisch unerwarteten Lokalisationen. Die größten Erfahrungen hierzu wurden bislang in Japan gesammelt, bedingt durch die hohe Detektionsrate von Frühkarzinomen in dieser Region. Bewährt hat sich hier vor allem die Dual-TracerMethode mit endoskopisch submuköser Tracerapplikation, da der Tumor von der Serosaseite nicht sicher palpabel ist. Die laparoskopische Anwendung des Sentinel-Lymphknoten-Mappings steht aufgrund technischer Beschränkungen noch nicht für die routinemäßige klinische Anwendung zur Verfügung. Die intraoperative Gewinnung der SentinelLymphknoten kann auf zwei Arten erfolgen: 4 Die klassische »Pick-up-Methode« hat sich bereits beim Mammakarzinom und dem malignen Melanom bewährt (Hirotsuka et al. 2001). 4 Die von Miwa et al. 2003 propagierte »sentinel-lymphatic basin dissection« beinhaltet die fokussierte Dissektion aller durch Farbstoff- oder Radiokolloidmarkierung erfasster Lymphknoten, inkl. eines sog. »Bassins«, in das der weitere Lymphabstrom erfolgt. Erste Studien zeigen, das damit bei Frühkarzinomen eine limitierte Chirurgie sicher sein könnte (Ichikura et al. 2009). Hierdurch wurden positive Lymphknoten auch bei falsch-negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie gefunden.

171 15.5 · Kolorektale Karzinome

. Tab. 15.2. Ergebnisse der SLND Darstellung bei T2/T3-Magenkarzinomen (n=85), Studie der TU München (Sendler et al. 2006)

. Abb. 15.2. Intraoperative Sicherung des Sentinel-Lymphknotens bei einem pT2-Magenkarzinom an der Angelusfalte

Zahlreiche Studien (. Tab. 15.1) belegen mittlerweile die Sensitivität des Sentinel-Lymphknoten-Mappings beim Magenkarzinom. Hierauf basierend könnte ein individualisiertes, limitiertes funktionserhaltendes chirurgisches Vorgehen beim Magenkarzinom im Stadium T1N0 realisierbar sein (Kitagawa u. Kitajima 2006). Eine im Jahre 2009 publizierte prospektive Multicenterstudie von Kitagawa et al. zeigt die sichere Durchführbarkeit der SLND bei Frühkarzinomen. Bei 397 Patienten wurden 97.5 % der Sentinel-Lymphknoten detektiert, allerdings wurden durchschnittlich auch 5,5 Lymphknoten pro Patient entfernt. Die Genauigkeit (»accuracy«) war bei dieser Studie bei 99,0% die Sensitivität betrug 83% bei einer falsch-negativen Rate von 7,0%.

Das Konzept des Sentinel-Lymphknotens auch beim Magenkarzinom nur bei Frühkarzinomen und mit hoher Expertise des Zentrums anzuwenden ist. Ab der T2-Kategorie sinkt die Sensitivität des Verfahrens deutlich (. Tab. 15.2; Sendler et al. 2006).

15.5

Kolorektale Karzinome

Das Sentinel-Lymphknoten-Mapping hat aufgrund anatomischer und funktioneller Aspekte des Kolons einen relativ

Sensitivität:

81%

Negativer prädiktiver Wert

64%

Genauigkeit

86%

geringen Einfluss auf das operative Vorgehen beim Kolonkarzinom. Allenfalls die intraoperative Detektion aberranter Metastasierungswege, die nicht in das Resektionsausmaß standardisierter Lymphadenektomien fallen, könnte eine erweiterte Resektion denkbar machen. Obwohl einzelne Berichte (Bilchik et al. 2001) einen signifikanten Prozentsatz solcher aberranter Metastasierungswege aufzeigten, konnte dies in der großen deutschen Multicenter Studie von Schlag et al. 2007 nicht bestätigt werden. Die Qualität des Lymphknoten-Stagings ist beim Kolonkarzinom verbunden mit der Anzahl der untersuchten Lymphknoten. Eine gesteigerte Anzahl untersuchter Lymphknoten ist mit einer verbesserten Überlebensrate und Reduktion der Rezidivrate korreliert (LeVoyer et al. 2003). Nodal-positive Patienten werden dadurch einem fortgeschrittenen Tumorstadium zugeordnet (»stage migration«) und profitieren durch dieses Up-Staging somit von einer adjuvanten Systemtherapie, die nodal-negativen Patienten bisher verwehrt bleibt (Benson et al. 2004; Grothey u. Sargent 2005) (. Tab. 15.3). Da das Ausmaß der Lymphadektomie integraler Bestandteil der standardisierten formellen Resektionsverfahren beim Kolonkarzinom ist und zu keiner Steigerung der Morbidität des Eingriffs führt, liegt der Stellenwert des Sentinel-Lymphknoten-Mappings in der Identifikation der Lymphknoten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Metastasen, die dann einer intensivierten histopathologischen Aufarbeitung zugeführt werden könnten. Aufgrund des erheblichen Resourcenaufwandes ist es nämlich nicht möglich, sämtliche resezierten Lymphknoten einer Aufarbeitung durch Serienschnitte und Immunhistochemie zum Nachweis von Mikrometastasen oder isolierten Tumorzellverbänden zu unterziehen. Nach endoskopischer Abtragung früher Karzinomstufen könnte durch das Sentinel-Lymph-

. Tab. 15.1. Ergebnisse des Sentinel-Lymphknoten-Mapping beim Magenkarzinom

Autor

Anzahl Patienten (n)

Tracer

Lymphknotenpositiv (%)

Detektionsrate (%)

Sensitivität (%)

Kitagawa et al. 2002

145

Radiokolloid

95

17

100

Ichikura et al. 2002

62

Farbstoff

99

24

97

Hundley et al. 2002

14

Farbstoff

100

71

79

Gretschel et al. 2003

15

Radiokolloid

93

58

86

15

172

Kapitel 15 · Wächterlymphknotendetektion

. Tab. 15.3. Ergebnisse des Sentinel-Lymphknoten-Mapping beim Kolonkarzinom

15

Autor

Anzahl Patienten (n)

Tracer

Lymphknotenpositiv (%)

Detektionsrate (%)

Sensitivität (%)

Up-Staging (%)

Fitzgerald et al. 2002

26

Farbstoff

19

88

60

13

Paramo et al. 2002

55

Farbstoff

33

82

91

17

Kitagawa et al. 2002

56

Radiokolloid

39

91

81

Keine Angabe

Schlag et al. 2007

315

Farbstoff

31

85

54

21

knoten-Mapping mit Nachweis einer fehlenden Lymphknotenbeteiligung ein weiterer chirurgischer Eingriff vermieden werden. Die bevorzugte Markierungsweise beim Kolonkarzinom ist aufgrund der einfachen intraoperativen Zugänglichkeit die Farbstoffmarkierung (. Abb. 15.3). Die Radiokolloidmarkierung hat bedingt durch die enge räumliche Beziehung des Primärtumors zu den regionären Lymphknoten durch Überstrahlungseffekte eine geringe Sensitivität. Die aktuelle deutsche Multicenterstudie von Schlag et al. 2007 konnte lediglich eine Sensitivität von 54% unter Verwendung der Farbstoffmarkierung nachweisen, unter Berücksichtigung dieser Studienergebnisse hat das Sentinel-Lymphknoten-Mapping unter den bisherigen technischen Voraussetzungen keinen Einfluss auf das operationstechnische Vorgehen. Beim Rektumkarzinom wird in verschiedene Studien eine hohe Inzidenz lateraler Lymphknotenmetastasen entlang der Iliakalgefäße beschrieben, in einer Serie von Kitagawa 2002 bei bis zu 10% der tief sitzenden Rektumkarzinome (Moriya et al. 1997; Kitagawa et al. 2002). Ein systematischer Vorteil der erweiterten pelvinen Lymphadenektomie lässt sich nicht konstant nachweisen, wohl aber eine gesteigerte Morbidität mit Beeinflussung der postoperativen Lebensqualität durch Zerstörung autonomen Nervengewebes. Eine selektive und partielle laterale Lymphknotendissektion auf der Basis des Senti-

. Abb. 15.3. Sentinel-Lymphknoten bei einem Colon-transversumKarzinom (Pfeile)

nel-Lymphknoten-Mappings könnte hier also vorteilhaft für ein akkurates Staging sowie eine effektive Lymphadenektomie sein. Unklar ist bisher der Einfluss einer präoperativen neoadjuvanten Radiochemotherapie auf die Sentinel-Lymphknotendetektion. Während in einzelnen Studien eine Sensitivität bis zu 91% beschrieben wird (Saha et al. 2006), fanden Braat et al. 2005 nach neoadjuvanter Therapie lediglich eine Sensitivität von 40%. Technisch erweist sich das Sentinel-LymphknotenMapping am Rektum als schwierig. Die Farbstoffmethode würde zur Applikation des Tracers bereits eine ausgiebige Mobilisation des Rektums mit hierdurch bedingter Zerstörung der Lymphbahnen erfordern. Ebenso verbietet sich intraoperativ eine Dissektion des Mesorektums zum Aufsuchen der Sentinel-Lymphknoten. Die Radiokolloidmarkierung hat den Nachteil einer intraoperativ geringen Sensitivität aufgrund von Überstrahlungseffekten durch die enge räumliche Nähe von Primärtumor und Lymphknoten. Nach Entfernung des Resektates allerdings können dann ohne das Risiko von Überstrahlungsartefakten die lateralen Lymphknoten beurteilt werden. Die Sentinel-Lymphknotendetektion am Präparat kann nach Separierung des Mesorektums vom Präparat erfolgen.

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173 Literatur

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15

16 16

Diagnostische Laparoskopie H. Feussner

16.1

Definition

– 176

16.1.1

Grundlagen

– 176

16.2

Technische Durchführung

– 176

16.3

Diagnostisches Spektrum

– 178

16.3.1 16.3.2

Staging – 178 Weitere Indikationen

16.4

Komplikationen, Fehler und Gefahren Literatur

– 183

– 182

– 183

176

Kapitel 16 · Diagnostische Laparoskopie

> Die diagnostische Laparoskopie ist heute eine wichtige Ergänzung des prätherapeutischen Stagings vor multimodalen Therapiekonzepten bei gastrointestinalen Tumoren. In der sog. erweiterten diagnostischen (chirurgischen) Laparoskopie (EDL) können alle anatomischen Regionen inspiziert werden. Mit der laparoskopischen Ultraschalldiagnostik, die heute unverzichtbarer Bestandteil der EDL ist, kann auch die dritte Dimension (parenchymatöse Organe, Lymphknoten, Retroperitoneum etc.) eingesehen werden. Der Wert der EDL als komplementäre Maßnahme zur modernen bildgebenden Diagnostik konnte für das Adenokarzinom der Speiseröhre und des Magens nachgewiesen werden. In besonderen Fällen ist auch der Einsatz beim Pankreaskarzinom und bei primären oder sekundären Läsionen der Leber sinnvoll. Die Untersuchung ist aufwändig und invasiv, sodass sie nur bei fortgeschrittenen Tumorstadien, bei denen eine multimodale Therapie in Frage kommt, indiziert ist.

Die EDL sollte stets neben der gezielten chirurgischen Exploration primär nicht einsehbarer Regionen auch die diagnostische Lavage und die Durchführung einer laparoskopischen Ultraschalluntersuchung beinhalten.

16.1.1 Grundlagen Die erweiterte diagnostische Laparoskopie (EDL) ist ein eigenständiger minimal-invasiver chirurgischer Eingriff, der (noch) in Vollnarkose durchgeführt werden muss. Neben dem üblichen laparoskopischen Instrumentarium sowie dem Videoturm (Monitor, Gasinsufflator, Kamerakontrolleinheit, SaugSpül-Gerät, Videorekorder) ist ein laparoskopisches Ultraschallgerät mit der Möglichkeit des Bildsplittings (Darstellen von laparoskopischem und sonographischem Bild auf einem Monitor) erforderlich. Cave

16.1

16

Definition

Unter Laparoskopie in traditionellem (internistischen) Sinn versteht man die endoskopische Inspektion der Bauchhöhle. In der ursprünglichen Durchführungsweise konnten Teile der Oberfläche von Leber, Milz, Gallenblase, Magen, Dünnund Dickdarm sowie das Peritoneum parietale eingesehen werden. Die Methode wurde erstmals 1902 von Kelling erwähnt und der erste klinische Einsatz 1911 von Jacobaeus beschrieben (Jacobaeus 1911). Umfangreiche Untersuchungen u. a. von Kalk (1929) und Wildhirt popularisierten die Methode in der inneren Medizin zu Beginn der 30er-Jahre, bis sie dann infolge der rapiden Fortschritte moderner bildgebender Verfahren (CT, Sonographie) in den 70er-Jahren rasch an Bedeutung verlor. Mit Beginn der laparoskopischen Chirurgie wurde auch die diagnostische Laparoskopie »wiederentdeckt«, wozu nicht nur eine inzwischen nüchternere Beurteilung der Leistungsfähigkeit moderner bildgebender Verfahren beitrug, sondern auch die erhebliche Erweiterung des Untersuchungsverfahrens durch die Verbesserung der Untersuchungstechnik (laparoskopisch-chirurgische Exploration primär nicht einsehbarer Bereiche), sowie die Einbeziehung wertvoller Zusatzuntersuchungen (laparoskopischer Ultraschall, Peritoneallavage). Mit der erweiterten (chirurgischen) diagnostischen Laparoskopie (EDL) können heute pathologische Prozesse im Abdominalraum und das Ausmaß ihrer Ausdehnung mit großer Sicherheit und Zuverlässigkeit diagnostiziert werden. Die Indikation zu diesem invasiven und vergleichsweise aufwändigen diagnostischen Vorgehen hängt von der nötigen Präzision der prätherapeutischen Diagnostik ab. In erster Linie kommt die EDL daher vor geplanten neoadjuvanten Therapiekonzepten oder zur eindeutigen Sicherung einer schon vorab anzunehmenden Irresektabilität (z. B. Pankreaskarzinom) in Frage. Besonders attraktiv ist in letzteren Fällen dann auch die Möglichkeit einer minimal-invasiven Palliation.

Allfällige Komplikationen, die eine rasche Konversion zum offenen Weiterführen der Operation notwendig machen können, lassen das Vorhalten von konventionellem Operationsinstrumentarium ratsam erscheinen.

16.2

Technische Durchführung

Die Positionierung von Operationsteam und Ausrüstung richtet sich nach dem zu erwartenden Hauptbefund. Für die EDL bei Karzinomen im Oberbauch steht der Operateur auf der rechten Seite des Patienten. Der Videoturm ist in Höhe der linken Schulter des Patienten positioniert, damit für die wesentlichen Teile des Eingriffes die korrekte optische Ausrichtung (Operateur-Befund-Monitor) gegeben ist. Es werden mindestens 3 Trokare benötigt, die ggf. durch 2 weitere Trokare ergänzt werden (. Abb. 16.1). Die technische Durchführung sollte stets standardisiert erfolgen (7 Übersicht), um zuverlässige Informationen zu erhalten (Greene 1999; Hülscher et al. 2000). Ablauf der erweiterten diagnostischen Laparoskopie 4 Inspektion des Oberbauchs (Anti-TrendelenburgPosition) 4 Inspektion des Unterbauchs (Trendelenburg Lagerung) 4 Gezielte chirurgische Exploration (u. a. Bursa omentalis, ggf. Hiatus, Kolonflexur etc.) 4 Lavage (Gewinnung von Spülflüssigkeit für die zytologische Diagnostik) 4 Laparoskopische Ultraschalldiagnostik 4 Biopsieentnahme

Zu Beginn der Untersuchung wird der Patient in die sog. AntiTrendelenburg-Lage gebracht. Nach Anlage des Pneumoperitoneums in typischer Weise und unter Berücksichtigung der

177 16.2 · Technische Durchführung

. Abb. 16.1. Trokarinsertionsstellen für die EDL

üblichen Sicherheitskautelen wird der erste 12-mm-Trokar im Bereich des Nabels eingebracht. Bei etwaigen technischen Schwierigkeiten sollte das halboffene Einführen des Trokars (Hasson-Technik) erfolgen. Nach Einführung der 30°-Optik wird zunächst eine orientierende Inspektion des Abdomens (Verwachsungen, eventuelle Läsionen des Intestinums durch die vorausgegangene Punktion) durchgeführt. Danach wird der erste 5-mm-Trokar an der Punktionsstelle T2 eingeführt. Die eigentliche Inspektion beginnt im linken Oberbauch. Dabei wird immer erst das Peritoneum parietale mit nach ventral gerichteter 30°-Optik sorgfältig inspiziert, wobei das Teleskop relativ nahe herangeführt wird, um frühe Manifestationen einer parietalen Peritonealkarzinose nicht zu übersehen. Für die Inspektion des viszeralen Peritoneums sowie des linken Leberlappens, der Magenvorderwand, des Netzes und der Milz wird das Teleskop gedreht. Nach ebenfalls schrittweiser und sorgfältiger Inspektion der genannten Organe wird über den Trokar T2 ein Elevatorium eingeführt, mit dem der linke Leberlappen hochgehoben wird, sodass jetzt die Unterfläche des linken Leberlappens, die Kardia und kleine Kurvatur des Magens einschließlich des Omentum minus für die Betrachtung zugänglich sind. Die Kamera wird nun unter dem Lig. falciforme hindurch nach rechts geschwenkt. Die Untersuchung des rechten Oberbauchs beginnt ebenfalls zunächst mit der Inspektion des parietalen Peritoneums; es folgt die schrittweise Musterung des rechten Leberlappens einschließlich des Lig. falciforme

und der Margo inferior. Mit über dem T2 eingeführten Elevatorium wird der rechte Leberlappen angehoben, sodass auch Leberpforte und Gallenblase eingesehen werden können. Nach Inspektion des Oberbauchs wird der Patient in die Trendelenburg-Position umgelagert. Die Kamera wird über den rechten Mittelbauch in den Unterbauch geschwenkt, wobei Colon ascendens, Zökum, die rechten Iliakalgefäße und das kleine Becken inspiziert werden. Am tiefsten Punkt übernimmt der Operateur die Kamera und schwenkt sie über den Mittelbauch zurück. Über die Inspektion des linken Mittelbauchs erfolgt dann die weitere Inspektion des Unterbauchs und des Douglas-Raums. Beim weiblichen Patienten muss der Uterus mit einer über T2 eingebrachten Fasszange angehoben werden. Die visuelle Exploration des Bauchraums wird bei Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts immer durch die Inspektion des retrogastralen Raums einschließlich des Pankreas ergänzt. Dazu werden im Bereich des linken Mittelbauchs die Trokare T3 (12 mm) und T4 (5 mm) eingesetzt. Die große Kurvatur wird mit einer über T2 eingebrachten Fasszange angehoben, sodass sich das Lig. gastrocolicum anspannt. Mittels einer über T4 und T5 eingebrachten Fasszange und Schere kann ein Fenster im weitgehend avaskulären oder nur von kleineren Gefäßen durchzogenen Areal unterhalb der A. gastroepiploica dextra eröffnet werden (. Abb. 16.2). Die Öffnung muss soweit erweitert werden, dass das Teleskop sowohl von Inzision T1 wie auch T3 aus eingeführt werden kann.

16

178

Kapitel 16 · Diagnostische Laparoskopie

. Abb. 16.2. Exploration der Bursa omentalis

Die dorsale Magenwand im Fundusbereich und das Pankreaskorpus werden über Inzision T1 gespiegelt. Im zwei-

16

ten Schritt wird das Teleskop in den Trokar T3 umgesetzt und befindet sich damit im richtigen Winkel, um auch die dorsale Antrumwand und den Pankreaskopf ausspiegeln zu können. Über T4 kann ein Elevatorium eingesetzt werden, um die Magenhinterwand für eine bessere Übersicht anzuheben. Beim laparoskopischen Staging von distalen Ösophagusbzw. Kardiakarzinomen ist die Inspektion der Zwerchfellschenkel indiziert. Dazu wird zunächst die peritoneale Umschlagsfalte über dem ösophagokardialen Übergang gespalten. Beide Zwerchfellschenkel können dann stumpf/scharf präpariert werden. Danach wird der Ösophagus von rechtslateral angehoben, sodass auch die hintere Kommissur der Crura inspiziert werden kann. Im nächsten Schritt erfolgt die Peritoneallavage zur Gewinnung einer Spülzytologie. Etwa 500 ml physiologischer Kochsalzlösung werden in die Peritonealhöhle instilliert und anschließend mit einem Schlürfsauger wieder aspiriert. Für die nachfolgende Ultraschalldiagnostik (Feussner et al. 1994) verbleibt das Teleskop vorläufig in T3. Die Ultraschallsonde wird über T1 eingeführt (. Abb. 16.3a), sodass der linke Oberbauch untersucht werden kann. Dazu wird der linke Leberlappen in parallelen Segmenten geschnitten, wobei gleichzeitig die dorsal gelegene kleine Kurvatur des Magens eingesehen wird. Nach vollständiger Ultraschalluntersuchung des linken Leberlappens wird der Magen über die liegende Magensonde luftblasenfrei mit etwa 100–200 ml Wasser angefüllt, die Ultraschallsonde wird direkt auf den Magen aufgelegt. Die Untersuchung des Magens sowie gleichzeitig des gut sichtbaren Pankreas erfolgt in mehreren transversalen, paral-

lelen Schnitten. Anschließend erfolgt die Untersuchung des rechten Leberlappens. Nach der Untersuchung in transversalen Schnitten wird die zweite Schnittebene im rechten Winkel (axial zur Körperachse) vorgenommen. Dazu wird das Teleskop wieder auf T1 umgesetzt, die Ultraschallsonde wird von links her eingeführt (. Abb. 16.3b). Damit kann meist auch der rechte Leberlappen geschallt werden, wenn man das Lig. falciforme fenstert. Technisch ist es jedoch einfacher, im rechten Oberbauch einen 12-mm-Trokar (T5) einzubringen und die Ultraschallsonde in diesen Trokar umzusetzen. Damit kann die Optik wieder in T1 gewechselt werden, wodurch eine bessere visuelle Kontrolle der Ultraschallsondenposition im Bereich des rechten Leberlappens möglich ist. Im letzten Schritt der diagnostischen Laparoskopie werden von allen suspekten Arealen ausgiebige Biopsien entnommen. Dazu eignen sich besonders die Punktionsschallköpfe der laparoskopischen Ultraschallsonden (Hassan 2009; Mortensen 2009), die die treffsichere Materialgewinnung sehr erleichtern. Prinzipiell kommt aber auch die transkutane Punktion unter laparoskopischer Sicht in Betracht. Für parenchymatöse Organe eignet sich dazu am besten die Punktionskanüle (Tru-Cut), während Material aus oberflächlichen Läsionen mit der Probeexzisionszange gewonnen wird. Lymphknoten müssen zur Dignitätsbeurteilung entnommen und pathohistologisch untersucht werden. Nach exakter Lokalisation (Ultraschall) wird das bedeckende Peritoneum inzidiert und der Lymphknoten stumpf präpariert. Dazu wird er mit einer weich fassenden Klemme zart gegriffen und angehoben. Die in den Lymphknoten einstrahlenden zarten Gefäßstrukturen werden koaguliert, in Einzelfällen mit Clips versorgt und mit der Schere durchtrennt. Durch Hineinziehen in die Reduktionshülse kann der Lymphknoten dann geborgen werden. Anschließend lohnt es sich, die erhobenen Befunde auf einer Skizze einzutragen und in einem Kurzprotokoll stichwortartig festzuhalten.

16.3

Diagnostisches Spektrum

Prinzipiell können mit der EDL alle Abdominalorgane und -regionen dargestellt und exploriert werden. Der dafür jeweils erforderliche Aufwand muss jedoch in einem vernünftigem Verhältnis zum zu erwartenden Ergebnis und dem für den Patienten letztlich erzielbaren Nutzen stehen. In der chirurgischen Onkologie wird die Laparoskopie eingesetzt zum Staging und zum Ausschluss bzw. zum Nachweis von prognostisch bedeutsamen Zusatzerkrankungen, ggf. auch zur direkten Überprüfung der Dignität unklarer Primärbefunde.

16.3.1 Staging Die Bedeutung des prätherapeutischen Stagings hat mit der Einführung neuerer und effektiverer Formen der neoadjuvanten Behandlung erheblich zugenommen. Das prätherapeutische Staging ist eine Voraussetzung für eine stadiengerechte Therapie und für die Vergleichbarkeit unterschiedlicher Therapieregimes. Wird das Tumorstadium im Staging über-

179 16.3 · Diagnostisches Spektrum

. Abb. 16.3a, b. Laparoskopische Ultraschalldiagnostik: Es sollte stets angestrebt werden, alle anatomischen Strukturen in mindestens zwei zueinander senkrecht stehenden Ebenen zu schneiden.

a Axialschnitt über die Nabelinzision, b Horizontalschnitt über den (links)lateralen Zugang

schätzt, führt dies entweder zu einer unangemessen aggressiven Behandlung oder, im schlimmeren Fall, sogar zur therapeutischen Resignation. Wird die Tumorausdehnung dagegen unterschätzt, können an sich sinnvolle neoadjuvante Maßnahmen nicht angewendet werden, und es muss eine höhere Rate an frustranen operativen Ansätzen in Kauf genommen werden, da ein eigentlich geplanter kurativer Eingriff im Sinn einer diagnostischen Laparotomie oder palliativen Maßnahme beendet werden muss. Trotz erheblicher Fortschritte in der modernen bildgebenden Diagnostik ist die Präzision in der Erfassung der TNM-Kategorien bei gastrointestinalen Tumoren noch nicht befriedigend. Am günstigsten ist die Situation bei der Erfassung der T-Kategorie, da hier mit der endoluminalen Sonographie eine verhältnismäßig verlässliche Einschätzung der Tumoreindringtiefe möglich ist. Die Erfassung des Lymphknotenstatus ist auch mit der Endosonographie bereits wesentlich problematischer, sodass zu dieser Frage die perkutane Sonographie und die Computertomographie (CT) komplementär eingesetzt werden müssen. Diese Untersuchungstechniken werden auch zum Nachweis bzw. zum Ausschluss von

Fernmetastasen eingesetzt. In einer Reihe von Studien wurde jedoch aufgezeigt, dass auch moderne bildgebende Verfahren in ihrer Treffsicherheit noch eingeschränkt sind (Hünerbein et al. 2003; Wakelin et al. 2002); insbesondere gilt dies für: 4 Kleine Lebermetastasen (=1 cm) 4 Lymphknotenbefall 4 Frühe Peritonealkarzinose 4 Infiltration von Nachbarorganen Die EDL kann bei sachgerechter Durchführung diese diagnostischen Lücken schließen, wobei jedoch Unterschiede bzgl. der einzelnen Organsysteme erkennbar sind.

Magenkarzinom Bezüglich einer eventuellen neoadjuvanten Therapie muss das Staging beim Magenkarzinom folgende Fragen beantworten: 4 Ist eine primäre Operation unter kurativem Ansatz möglich? 4 Sollte in Anbetracht eines bereits fortgeschritteneren Tumorstadiums besser eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt werden?

16

180

Kapitel 16 · Diagnostische Laparoskopie

4 Ist aufgrund eines zu weit fortgeschrittenen Befundes jede radikale operative Therapie sinnlos?

16

Die Treffsicherheit der bildgebenden Verfahren wie CT, Sonographie und Endosonographie ist bezüglich dieser Fragen nur begrenzt. Bezogen auf alle T-Stadien beträgt die Genauigkeit der Endosonographie beim Magenkarzinom etwa 85% (Habermann et al. 2004; Rösch u. Classen 1992), die der CT liegt noch niedriger. Bezüglich des Lymphknotenstatus wird für die Endosonographie eine Treffsicherheit von 79--90% angegeben (Habermann et al. 2004; Rösch u. Classen 1992); für die CT beträgt sie bei Wertung aller Studien nur etwa 70%. Fernmetastasen können nur mit der transkutanen Sonographie und der CT erfasst werden. Die Sensitivität bei Lebermetastasen liegt jedoch auch nur bei etwa 66%. Die Laparoskopie als komplementäres Verfahren bietet hier entscheidende Vorteile. Da Fragen wie das Vorhandensein einer Peritonealkarzinose und die Infiltration von Nachbarorganen in der Regel bereits allein durch die visuelle Inspektion geklärt werden können, wurden auch in früheren Studien zur Laparoskopie bei Magenkarzinomen, in denen die gezielte Präparation und der laparoskopische Ultraschall noch nicht durchgeführt werden konnten, Treffsicherheiten in der Größenordnung von etwa 90% erzielt (. Tab. 16.1). Unnötige Laparotomien wurden in bis zu 40% der Fälle vermieden. In einer großen Studie (Pearlstone 1999) wurden Sensitivität, Spezifität, sowie der positive und negative prädiktive Wert der Laparoskopie bei 360 Patienten mit Magenkarzinom im Vergleich zu Ultraschall, laborchemischen Befunden und der Leberszintigraphie untersucht. Die Laparoskopie war den anderen Methoden in allen untersuchten Parametern überlegen. Enttäuschend gering war der negative prädiktive Wert jedoch für die Kriterien »Serosainfiltration« und »Lymphknotenbefall«. Von der heutigen »erweiterten« diagnostischen Laparoskopie, die immer auch die laparoskopische Sonographie umfasst, kann auch bezüglich dieser Parameter eine wesentlich höhere Treffsicherheit erwartet werden (. Tab. 16.1). Im eigenen Krankengut wurden 111 Patienten (81 Männer, 72%, und 30 Frauen, 28%)mit fortgeschrittenem Magenkarzinom T3–T4 nach vorheriger endosonographischer, sonographischer und computertomographischer Untersuchung diagnostisch laparoskopiert. Die Tumoren waren zu 42,3% im oberen, zu 46% im mittleren und zu 11% im unteren Magendrittel gelegen. Nach der Laurén-Klassifikation handelte es sich bei 51 Patienten (46%) um intestinale und bei 60 Patienten (54%) um nicht-intestinale Tumoren. Eine Änderung des Tumorstadiums ergab sich in 45 Fällen (40,5%). Bei 28 Patienten wurde ein Up-Staging vorgenommen (26 Fälle von vorher nicht erkannter Peritonealkarzinose, 3 Infiltrationen von Leber bzw. Pankreas, 4 Fälle von Fernmetastasierung). 17 Patienten wiesen ein niedrigeres Tumorstadium auf als die bildgebenden Verfahren annehmen ließen. Eine Lebermetastasierung konnte in 10 Fällen ausgeschlossen werden, ebenso die Infiltration von Nachbarorganen in 8, und eine Peritonealkarzinose in 4 Fällen. Diese verhältnismäßig hohe Anzahl diagnostischer Korrekturen bedeutet, dass die Entscheidung für multimodale

Therapiekonzepte, z. B. im Rahmen therapeutischer Studien, bei Verzicht auf eine Staging-Laparoskopie unter inadäquaten Voraussetzungen gefällt wird. Daher erscheint heute die EDL vor der multimodalen Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms aus unserer Sicht unverzichtbar.

Ösophaguskarzinom Obwohl sich das Ösophaguskarzinom in der Regel im Mediastinum manifestiert und somit laparoskopisch nicht erreichbar ist, weisen dennoch zahlreiche Autoren auf den Wert des laparoskopischen Stagings auch bei diesem Tumor hin.

Die Indikation zur Ösophagektomie muss stets kritisch gestellt werden, da die kurative Resektion mit einer ernstzunehmenden Mortalität und Morbidität einhergeht.

Für die rein palliative Therapie stehen zudem sinnvolle nichtchirurgische Ansätze, wie die Lasertherapie oder Stenteinlage zur Verfügung. Intraabdominale Tumormanifestationen bedeuten Inoperabilität. Sie können laparoskopisch gut erfasst werden, ebenso wie die nicht selten vorkommende Leberzirrhose mit oder ohne portale Hypertension. Diese stellt bei schwerer Ausprägung auch bei günstigem Tumorstadium eine Kontraindikation zur Operation dar. Dagnini et al. untersuchten die Bedeutung der Staging-Laparoskopie beim Ösophagus- und Kardiakarzinom an 369 Patienten (Dagnini et al. 1986): Laparoskopisch konnten intraabdominale Tumormanifestationen bei 52 Patienten (14%) gefunden werden, eine lokale Tumormanifestation (Kardiakarzinom) bei 36 (9,7%). Falsch-negativ war die Laparoskopie bei 11 von 369 Patienten (3%). Bemerkenswert bei dieser Untersuchung ist die hohe Inzidenz von Leberparenchymschäden mit portaler Hypertension (6,7% aller Patienten). Watt et al. (1989) verglichen Sensitivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit von Laparoskopie, perkutanem Ultraschall und CT in einer Gruppe von 90 Patienten mit Ösophaguskarzinom: Bei insgesamt relativ hohen Spezifitäten der bildgebenden Verfahren (Ultraschall und CT) übertraf die diagnostische Laparoskopie die diagnostische Genauigkeit beider genannter Verfahren bezüglich des Nachweises von Lebermetastasen, Peritonealkarzinose und Lymphknotenbefall. Diese positive Einschätzung der Laparoskopie für das Staging des Ösophagus-/Kardiakarzinoms bestätigte sich in einer Arbeit von Molloy et al. (1995): 244 Patienten wurden nach vorheriger Sonographie und CT laparoskopiert. Bei 62% der Patienten ergab sich keine Änderung des prälaparoskopischen Stagings, bei 24% fanden sich isolierte Lebermetastasen und bei 14% Infiltrationen intraabdominaler Organe, Lymphknotenmetastasen oder Peritonealkarzinome. In einem Fall wurde ein therapeutisch wichtiger Zusatzbefund (Zökumkarzinom) erhoben. Die Autoren errechneten für die Erfassung intraabdominaler Tumormanifestationen eine Sensitivität der Laparoskopie von 96%, eine Spezifität von 100% und eine diagnostische Genauigkeit von 98%. Bei 103 Patienten (42%) konnte eine nicht indizierte Laparotomie vermieden werden.

181 16.3 · Diagnostisches Spektrum

. Tab. 16.1. Ergebnisse der diagnostischen Laparoskopie im Staging des Magenkarzinoms mit und ohne LUS

Autoren

Jahr

Patienten (n)

Präoperative Bildgebung

Nachweis von M1 (%)

Genauigkeit (%)

Zusatzinformation durch LUS (%)

Possik et al.

1986

360

US/Szinti

34

89 peritoneal 96 hepatisch

–

Kriplani et al.

1991

40

US/CT

13

92

–

Lowy et al.

1996

71

CT

28

94 peritoneal 98 hepatisch

–

Asencio et al.

1997

71

US/CT

40

98,6

–

McCulloch et al.

1998

49

CT

22

?

–

Onate-Ocana et al.

2001

15

CT/EUS

40

Sensitivität 98,5% Spezifität 97,6%

–

Lehnert et al.

2002

15

CT/EUS/MR

40

70

Ozmen et al.

2003

48

US/CT/EUS

37,5

PPV 0,77 NPV 0,85

–

Clements et al.

2004

68

CT/US/EUS

30,4

Sensitivität 84% Spezifität 100%

–

Sotiropoulos et al.

2005

45

CT/EUS

31

–

–

Nakagawa et al.

2007

100

CT/EUS

22,6

84

–

Burke et al.

1996

111

CT

37

94

n.r.

Finch et al.

1997

26

CT

35

89

16

Feussner et al.

1999

111

CT/EUS

25

–

10

Hülscher et al.

2000

48

CT/EUS

23

–

8,3

Hünerbein

2001

227

CT/EUS

25

92

16

Flett et al.

2001

44

CT/EUS

16

–

13,6

Lavonius et al.

2002

37

CT/EUS

16

92

30

Wakelin et al.

2002

36

CT/EUS

–

100 (für M1)

24

Sarela et al.

2006

657

CT/EUS

32

–

?

Muntean et al.

2009

45

CT/EUS

38

95

?

Staging ohne LUS

Staging mit LUS

n.r. nicht referiert. PPV »positive predictive value«, positiver Vorhersagewert; NPV »negative predictive value«, negativer Vorhersagewert EUS Endosonographie; LUS laparoskopischer Ultraschall

Diese positive Bewertung der EDL ist bei kritischer Überprüfung dieser Studien nicht unwesentlich bedingt durch den Nachweis von (bei Plattenepithelkarzinomen naturgemäß häufigen) Leberparenchymschädigungen und durch die Einbeziehung von Adenokarzinomen des ösophagokardialen Übergangs. In einer eigenen Studie (Stein et al. 1997) wird der Wert der EDL beim Plattenepithelkarzinom relativiert. Unter-

sucht wurden 57 Patienten (32 Fälle von Plattenepithelkarzinom, 23 mit Adenokarzinom des distalen Ösophagus und 2 undifferenzierte Karzinome). Bei den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wurde in einem Fall eine vorher nicht bekannte Lebermetastase gefunden (3%), 5 der 32 Patienten wiesen eine Leberzirrhose auf (15%). Dagegen konnte bei keinem dieser Patienten eine Peri-

16

182

Kapitel 16 · Diagnostische Laparoskopie

tonealkarzinose oder freie intraabdominale Tumorzellen nachgewiesen werden. Insgesamt ergaben sich also in 6 von 32 Fällen (18%) Mehrinformationen durch die EDL. Dagegen wurden bis dahin nicht bekannte Lebermetastasen bei immerhin 4 der 25 Patienten (16%) mit Adeno- bzw. undifferenzierten Karzinomen der Speiseröhre gefunden. 3 Patienten hatten bereits eine Peritonealkarzinose, 2 weitere freie intraabdominale Tumorzellen. Fälle von Leberzirrhose gab es in dieser Patientengruppe nicht. Insgesamt wurden 9 Zusatzbefunde bei 5 von 25 Patienten (25%) erhoben. Wenn man von der Diagnostik der Leberzirrhose absieht (die problemlos und wesentlich weniger invasiv durch die Feinnadelpunktion durchgeführt werden kann), lohnt nach unserer Erfahrung die EDL beim Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre im Allgemeinen nicht (Stein et al. 2001). Aufgrund der erheblichen Mehrinformation ist die EDL beim Adenokarzinom der Speiseröhre bei fortgeschrittenen Befunden jedoch zweifellos sinnvoll.

Pankreaskarzinom

16

Das exakte Staging beim Pankreaskarzinom stellt auch heute noch eine Crux in der Diagnostik dar. Die Situation ist gekennzeichnet durch eine relativ hohe Rate an frustranen diagnostischen Laparotomien, während andererseits nichtinvasive Palliativverfahren zur Verfügung stehen. Die laparoskopische Untersuchung kann hier bereits durch den Nachweis bzw. den Ausschluss von sekundären Tumorveränderungen hilfreich sein. Auch wenn die EDL nur eingesetzt wird, um Lebermetastasen oder eine Peritonealkarzinose nachzuweisen, ohne speziell das T-Stadium zu überprüfen, ist die diagnostische Ausbeute außerordentlich hoch. Bei 88 Patienten wurden von Warshaw et al. (1991) die Laparoskopie nach CT, Angiographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall durchgeführt. Die Laparoskopie steigerte die Treffsicherheit erheblich und war allen anderen Untersuchungsverfahren überlegen. Durch den Einsatz des laparoskopischen Ultraschalls kann sie auch hier verbessert werden, wie in neuen Studien gezeigt wurde (Conlon et al. 1996; Cuesta et al. 1993): In den Untersuchungen von Minnard et al. (1998) erbrachte der laparoskopische Ulltraschall Mehrinformationen in 25 bzw. 14% der Fälle. Insgesamt konnte die Aussagefähigkeit der diagnostischen Laparoskopie zur Beurteilung der Resektabilität beim Pankreaskarzinom so weit verbessert werden, dass sie für einige Arbeitsgruppen heute integraler Bestandteil der präoperativen Diagnostik sind (Karl et al. 1993; Morak et al. 2009;

Shah et al. 2008). Allerdings mehren sich die Hinweise, dass die EDL nur bei deutlich fortgeschrittenem Stadium in Anbetracht des doch nicht unbeträchtlichen Aufwandes gerechtfertigt ist und in Anbetracht der erheblichen Verbesserung der bildgebenden Diagnostik zurückhaltender als früher eingesetzt wird (Warner 2009).

Maligne Erkrankungen der Leber Ursprünglich war die Laparoskopie das klassische Untersuchungsverfahren bei Erkrankungen der Leber. Mit dem Aufkommen der bildgebenden Verfahren ging ihre Bedeutung verloren. Erst in den letzten Jahren wurde nach einer Phase der Überschätzung der Möglichkeiten von CT und Sonographie deutlich, dass Leberläsionen mit einem Durchmesser Individuell auftretende genetische Veränderungen in Schlüsselgenen des Metabolismus eines Chemotherapeutikums oder einer zielgerichteten Therapie nehmen immer bedeutenderen Einfluss auf das klinische Ansprechen und die Ausprägungen von toxischen Nebenwirkungen. Durch genetische Veränderungen können Proteine, des jeweiligen Medikamentenmetabolismus, an Menge und Funktion beeinträchtigt werden. Daher variiert die Wirksamkeit jedes einzelnen Medikamentes. Aufgrund dessen benötigen wir verlässliche genetische Marker, mit deren Hilfe es möglich wird, die Wirksamkeit vorhandener Therapiemöglichkeiten vorherzusagen. Das Resultat wäre, eine individuelle Therapiestrategie mit dem Ziel des maximalen therapeutischen Erfolges unter minimalen Nebenwirkungen.

17.1

17

Einführung

Für den Kliniker ist es unerlässlich zwischen prognostischen und therapeutischen Markern zu unterscheiden. Prognostische Marker beschreiben den natürlichen Krankheitsverlauf unabhängig von einer spezifischen Therapie. Im Gegensatz dazu geben prädiktive Marker die Wahrscheinlichkeit, auf eine spezifische Therapie anzusprechen und Nebenwirkungen zu erfahren, an. DNA- oder RNA-Analysen fördern nicht nur das Identifizieren von prädiktiven und prognostischen Markern, sondern können sowohl Resistenzmechanismen als auch neue Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie eröffnen. Verbesserte Methoden und weiterentwickelte Protokolle in der PCR ermöglichen eine weitere Unterscheidung der DNA in Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP), chromosomale Aberrationen, Mikrosatelliteninstabilität und in einen unterschiedlichen Methylierungsstatus der DNA-Promotorregion. Um neue molekulare Marker für die klinische Routine empfehlen zu können, wird zumindest ein Evidenzlevel II (prospektive klinische Studien) gefordert. Die derzeit vorhandenen Daten stammen aus teilweise großen retrospektiven Arbeiten und entsprechen damit lediglich einem Evidenzlevel III. Somit sind große, prospektive, klinische Studien notwendig um die Einführung dieser molekularen Marker in die klinische Praxis empfehlen zu können. K-Ras ist der bislang einzige Marker, der retrospektiv an mehreren großen, klinischen Phase-III-Studien getestet wurde. Aufgrund der eindeutigen Ergebnisse wurde die K-Ras-Testung, vor Beginn einer Behandlung mit Anti-EGFR-Antikörpern, bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) von der amerikanischen und europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie empfohlen. Der rasche Fortschritte der molekularen Diagnostik erfordert neue Studiendesigns, um vielversprechende Marker sicher und rasch in die Klinik einzuführen (Sargent et al. 2005). Ziel dieses Kapitels ist klinisch tätigen Ärzten einen Überblick über molekulare Marker und deren Zusammenhang mit Therapieansprechen und Toxizitäten zu bieten. Diese Marker können möglicherweise in Zukunft dazu beitragen eine spezifische Behandlungsstrategie für den individuellen Patienten zu wählen. Die Entwicklung einer individuellen Therapie er-

fordert jedoch ein breites Verständnis um molekulare Vorgänge und um die Wirkmechanismen von Chemotherapeutika und zielgerichteten Therapien.

17.2

Fluoropyrimidine: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion

Das Fluoropyrimidin 5-Fluouracil (5-FU) ist seit der Einführung vor über 50 Jahren (Chaudhuri et al. 1958) eine der wichtigsten Komponenten bei vielen Standarttherapien zur Behandlung gastrointestinaler Tumoren, Brustkrebs und anderer Malignome. Darüber hinaus stellt es die Grundlage zur Kombination mit anderen Chemotherapeutika oder für experimentelle Behandlungskonzepte mit neuen Wirkstoffen dar. 5-FU, ein Analog von Uracil, ist ein Prodrug, das nach der Einnahme intrazellulär in drei Metaboliten umgewandelt wird: 5-Fluoro-2-Deoxyuridin Monophosphat (FdUMP), Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (FdUTP) und Fluoridin-Triphosphat (FUTP). Die Wirksamkeit einer 5-FU-basierten Chemotherapie ist von der Expression einiger Schlüsselgene, wie der Thymidylat-Synthase (TS), Thymidin-Phosphorylase (TP) und der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), abhängig (. Abb. 17.1). Diese Enzyme spielen eine entscheidende Rolle im 5-FU-Metabolismus und als solche dienen sie als ein potenzieller Angriffspunkt für 5-FU. Die Genexpression, Polymorphismen und die Proteinexpression wird anhand von Tumorgewebe oder Blutproben mittels PCR und Immunhistochemie (IHC) nachgewiesen (Pohl et al. 2008).

17.2.1 Thymidylat-Synthase (TS) Die Thymidylat-Synthase (TS) ist das primäre Zielenzym des aktivierten 5-FU Metaboliten, Fluorodeoxyuridin-Monophosphat (FdUMP). TS katalysiert die Methylierung von Deoxyuridin-Monophosphat (dUMP), um Deoxythymidin-Monophosphat zu erhalten (dTMP). dTMP ist ein wichtiger Vorläufer von Deoxythymidin-Triphosphat (dTTP), das für die DNA-Synthese und Reparatur benötigt wird. Die TS-Reaktion ist somit die einzige intrazelluläre Quelle für die De-novoSynthese von Thymidin (Lurje et al. 2008). Nach Zelleintritt des aktiven Metaboliten von 5-FU, FdUMP, bildet dieser einen stabilen Komplex mit der TS und 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat (CH2THF). Dieser Komplex blockiert die Produktion von dTMP und hemmt dadurch die DNA Synthese und Reparatur was zu einem verminderten Zellwachstum bis hin zur Apoptose führen kann. Die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber 5-FU beruht auf einer erfolgreichen Hemmung der TS (Spears al. 1988). Mehrere unabhängig voneinander durchgeführte klinische Studien bestätigten, dass eine niedrige intratumorale TS-Genexpression ein starker prognostischer Marker für das Ansprechen einer 5-FU basierten Chemotherapie ist und mit einer längeren mittleren Überlebenszeit einhergeht (Leichman et al. 1997; Zheng et al. 2008). Patienten mit einer hohen intratumorale TS-Genexpression weisen hingegen eine Resistenz gegenüber einer 5-FU-basierten Therapie auf.

189 17.2 · Fluoropyrimidine: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion

. Abb. 17.1. Metabolismus von 5-Fluorouracil. H2FU 5-Fluoro-Dihydrouracil, DPD Dihydropyrimidindehydrogenase, 5-FU 5-Fluorouracil, TP ThymidinPhosphorylase, FUdR 5-Fluoro-2‘-Deoxyuridin, FdUMP 5-Fluoro-2‘-Deoxyuridin5‘-Monophosphat, FUMP 5-Fluorouridin 5‘-Monophosphat, 5-FUR 5-Fluorouridin

Die TS-Genexpression wird durch das Real-time-PCR-Verfahren mittels Bestimmung des tumoralen mRNA-Gehaltes nachgewiesen. Darüber hinaus kann die TS-Proteinexpression mittels IHC nachgewiesen werden und zeigt mit der TS Genexpression, insbesondere bei niedrigen TS Werten, eine gute Korrelation (Salonga et al. 2000). Die mittels IHC erhobene TS-Proteinexpression ist jedoch sehr stark vom Untersucher und den verwendeten Antikörpern abhängig, weshalb die TSGenexpression als Maßstab herangezogen werden sollte. Die TS-Genexpression wird zumindest teilweise durch die TS-»promoter enhancer region« (TSER) bestimmt (Bandres et al. 2007). Zwei genetische Varianten (Polymorphismen) wurden innerhalb der 5′-untranslated region (5UTR) der TSER beschrieben. Der erste und häufigste Polymorphismus besteht aus einer zwei- (2R) oder dreifachen (3R) Wiederholung eines 28 Basenpaar (bp) langen DNA-Abschnittes. Die Frequenz der Polymorphismen variiert stark zwischen unterschiedlichen ethnischen Gruppen. Polymorphismen innerhalb dieser Wiederholungen beeinflussen die Tanskriptionsund/oder Translationsfähigkeit des TS-Gens. Pullarkat et al. (Pullarkat et al. 2001) konnten bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zeigen, dass Patienten mit homozygoter 3R (3R/3R)-Variante, 3,6-fach höhere Werte an TSmRNA hatten als jene mit der homozygoten 2R (2R/2R)-Variante. Darüber hinaus hatten Patienten mit der 3R/3R-Variante ein schlechteres Ansprechen auf eine 5-FU-basierte Chemotherapie im Vergleich zu 2R/2R-homozygoten oder 2R/3R-heterozygoten Patienten. Zusätzlich konnte eine prospektive Studie bei Patienten mit metastasiertem kolorekalem Karzinom, die mit 5-FU-basierter Chemotherapie behandelt wurden, nachweisen, dass der 2R/2R-TS-Genotyp im Vergleich zum 2R/3R- und 3R/3RTS-Genotyp mit einem günstigen medianen Überleben ein-

her geht (19 Monate versus 10,3 Monate versus 14 Monate) (Etienne et al. 2002). Patienten mit 3R/3R-TS-Genotyp haben hingegen im Vergleich zu den 2R/3R- und 2R/2R-Genotypen weniger toxische Nebenwirkungen einer 5-FU-basierten Chemotherapie. Der dargestellte Zusammenhang zwischen TS-Genexpression und verschiedenen TS-Gen-Polymorphismen trifft auf die Mehrheit der Patienten zu. Ungefähr 25% der Patienten zeigen jedoch mit dem 3R/3R-TS-Genotyp niedrige TSExpressionswerte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass ein zweiter Polymorphismus innerhalb der TSER-5UTR die TS-Expression beeinflusst. Besonders der G>C-Einzelnukleotid-Polymorphismus innerhalb der 3R-Variante des TS-Gens (3RCPolymorphismus) scheint im Vergleich zur 3RG-Variante zu einer signifikant verminderten TS-Expression zu führen (Mandola et al. 2003). Dadurch kann zumindest teilweise geklärt werden, weshalb Patienten mit einem 3R/3R-Polymorphismus niedrige TS-Genexpressionswerte besitzen und deshalb von einer 5-FU-basierten Chemotherapie profitieren würden. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die TSGenotypen-Analyse stark vom Material für die DNA-Isolation (Blut oder Tumorgewebe) abhängig ist. Im Tumorgewebe ist der TS-Lokus am kurzen Arm des Chromosoms 18 meist beschädigt. Durch diese »loss of heterozygosity« (LOH) kann es zu unterschiedlichen Genotypen zwischen Tumorgewebe und Blut kommen. Um das Ansprechen einer 5-FU-haltigen Chemotherapie vorherzusagen, sollte die Beurteilung von TS-Polymorphismen auch immer die Suche nach LOH am kurzen Arm des Chromosoms 18 beinhalten.

17

190

Kapitel 17 · Molekulare Diagnostik und Response-Prädiktion

17.2.2 Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

17.2.3 Thymidin-Phosphorylase (TP)

(DPD) Die Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) ist ein Schlüsselenzym des 5-FU-Metabolismus. Dieses Enzym inaktiviert in der Leber über 80% des verabreichten 5-FU in 2-Fluoro-βAlanin und vermindert so die Bioverfügbarkeit deutlich. Hingegen speichern Patienten mit einer defizienten DPD-5-FU über eine sehr viel längere Halbwertszeit und scheiden anschließend das meist unveränderte 5-FU über den Urin aus. DPD wird in Tumoren variabel exprimiert und kann somit die Bioverfügbarkeit von 5-FU beeinflussen. Dadurch könnte das unterschiedliche Ansprechen, verschieden ausgeprägte Toxizitäten und eine veränderte Pharmakokinetik teilweise erklärt werden (Salonga et al. 2000). Die DPD-Expression wird durch eine RT-PCR anhand von Biopsieproben bestimmt. Klinische Studien konnten bereits zeigen, dass Patienten mit niedriger intratumoraler DPD-Expression ein signifikant besseres Ansprechen auf eine 5-FU-basierte Therapie haben (Isshi et al. 2002). Die DPD-Expressionswerte bei denen ein Tumor auf eine Behandlung mit 5-FU anspricht liegen in einem engen Rahmen (0,60×10–3 bis 2,5×10–3, 4,2-fach) verglichen mit jenen die nicht ansprechen (0,2×10–3 bis 16×10–3, 80-fach). Eine DPD-Expression A-Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP). Dieser führt zu einer verminderten Translation von DPD-mRNA und reduziert damit die DPD-Aktivität. Das Fehlen der DPDAktivität durch ein oder zwei nicht-funktionelle DPD-Allele, kann von einer schweren 5-FU bedingten Toxizität, bis hin zum Tode reichen (van Kuilenburg et al. 2001).

Thymidin-Phosphorylase, auch als »platelet derived endothelial growth factor« (PDGF) bekannt, katalysiert die Umwandlung von 5-FU zu Fluorodeoxyuridin (FUDR), das dann zu den aktiven Metaboliten 5-Fluorodeoxyuridin-Monophosphat (FdUMP) und 5-Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (FdUTP) überführt wird. In-vitro-Studien zeigten, dass eine erhöhte TP-Expression mit einer gesteigerten Sensitivität von Tumorzellen auf 5-FU korrelieren (Schwartz et al. 1995). Im Gegensatz dazu zeigen In-vivo-Studien bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, dass Tumoren mit hoher TP-mRNA-Expression schlecht auf eine intravenöse 5FU-basierte Chemotherapie ansprechen (Metzger et al. 1998). Diese unterschiedlichen Beobachtungen könnten als Konsequenz der Funktion von TP als angiogenetischer Faktor, der in vivo ein aggressiveres Tumorwachstum ermöglicht, zurückgeführt werden. Die TP-Genexpression ist auch ein Schlüsselenzym für die Umwandlung des oralen Fluoropyrimidins Capecitabine in seine aktive Form 5-FU (Abb. 2). Deshalb können erhöhte TP-Expressionswerte im Tumor eine gesteigerte Wirksamkeit der Therapie vorhersagen. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom konnte gezeigt werden, dass die TPExpression (immunhistochemisch) mit dem Ansprechen auf Capecitabine mit der Zeit bis zur Progression und mit dem Gesamtüberleben signifikant assoziiert ist (Meropol et al. 2006). Die Beurteilung der TP-Expression kann somit zu einer besseren Patientenselektion für eine Therapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabine beitragen. Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom, die mit einem 5-FU-haltigen Regime behandelt wurden, zeigte eine kombinierte Analyse der Genexpression von TS, DPD und TP eine gute Ansprechrate bei Tumoren mit Expressionswerten aller drei Gene unter dem Non-Responder-Schwellenwert. Eine

Aufgrund des therapeutischen Ansprechens und der Toxizitäten kann ein Screening auf Polymorphismen innerhalb des DPD-Gens maßgeblichen Einfluss auf die Patientenselektion für eine 5-FU-basierte Therapie nehmen.

17

Da jedoch 40–50% der Patienten mit normaler DPD-Enzymaktivität unter schwerwiegenden 5-FU-Toxizitäten leiden, ist davon auszugehen, dass DPD nicht ausschließlich für einen eingeschränkten 5-FU-Metabolismus verantwortlich ist. Bei dieser Patientengruppe wird ein möglicher Mangel zweier, der DPD nachgeordneten Enzyme, vermutet. Bei fehlen eines dieser beiden 5-FU abbauenden Enzyme, Dihydropyrimidinase (DHP) und ß-Ureidopropionase (BUP-1), kann es trotz normaler DPD-Emzymaktivität zu einer schwerwiegenden 5-FU Toxizität kommen (Thomas et al. 2008). Diese Ergebnisse wie auch mögliche andere Einflussfaktoren (z. B. Hypermethylierung) müssen jedoch zuerst an großen Patientenkohorten validiert werden.

. Abb. 17.2. Metabolismus von Capecitabin

191 17.3 · Platinkomplexe: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion

gesamt Ansprechrate von 92% konnte in dieser Gruppe beobachtet werden. Jene Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, hatten in einem der drei Marker hohe Expressionswerte.

Dies verdeutlicht die Notwendigkeit der Testung auf verschiedene genetische Marker, um eine eindeutige therapeutische Entscheidung für den individuellen Patienten treffen zu können (Salonga et al. 2000). Zusammenfassend ermöglichen molekularen Marker TS, DPD und TP die Vorhersage, welches Fluoropyrimidin – 5-FU oder Capecitabine – für den jeweiligen Patienten wirkungsvoller und weniger toxisch ist.

17.2.4 Methylentetrahydrofolat-Reduktase

. Abb. 17.3. Metabolismus von Platinkomplexen

(MTHFR) Methylentetrahydrofolat Reduktase (MTHFR) wandelt innerhalb des 5-FU Metabolismus 5,10-MTHF in 5-Methyltetrahydrofolat um. Eine reduzierte Enzymaktivität soll mit gesteigerten 5,10-MTHF-Werten zusammenhängen und über die Hemmung der TS in einer gesteigerten 5-FU-Wirkung resultieren. Zwei Einzelnukleotidpolymorphismen (C677T und A1298C) innerhalb des MTHFR-Gens scheinen mit einer veränderten TS-Enzymaktivität in Verbindung zu stehen. Insbesondere der Aminosäureaustausch von Alanin zu Valin (C677T) soll über eine reduzierte Enzymaktivität des T-Allels mit einer erhöhten Ansprechrate gegenüber einer 5-FU-basierten Therapie einhergehen (Jakobsen et al. 2005). Die Studienergebnisse sind jedoch widersprüchlich und müssen an großen, prospektiven Kohorten validiert werden.

17.3

Platinkomplexe: molekulare Faktoren zur Response-Prädiktion

Oxaliplatin ist eines der wichtigsten Platine zur Behandlung des mCRC und hat die Zulassung in Kombination mit 5-FU und Leukovorin 1999 in Europa und 2002 in den USA erhalten. Platinkomplexe entwickeln ihre Zytotoxizität intrazellulär durch die Vernetzung von DNA-Strängen, die die Zellteilung hemmen. Diese vernetzten DNA-Stränge (»crosslinks«) werden hauptsächlich vom Nukleotid-Reparatur-System »nucleotide excision repair« (NER) erkannt, entfernt und durch neue Nukleotide ersetzt (Culy et al. 2000) (Abb. 3). Oxaliplatin ist ein Platinkomplex der zur Behandlung einer Vielzahl solider Tumoren zugelassen ist. Resistenzen gegenüber Oxaliplatin werden verschiedensten Mechanismen zugeordnet. Darunter zählen herabgesetzte Medikamentenkonzentrationen, gesteigerte Medikamenteninaktivierung und ganz besonderes, eine gesteigerte DNA-Reparaturfähigkeit. Eine verminderte DNA-Reparaturfähigkeit führt in malignen Zellen zum gewünschten Ziel einer verbesserten Wirkung von Oxaliplatin gegen Krebs. Die häufigste dosislimitie-

rende Nebenwirkung von Oxaliplatin ist die periphere Neuropathie. Dies betrifft ungefähr 85–95% aller behandelten Patienten und ist jedoch in den meisten Fällen nach Beendigung der Therapie reversibel (Levi et al. 2000).

17.3.1 DNA-Reparaturgene DNA-Reparaturgene sind an der Reparatur geschädigter Nukleotide (durch beispielsweise Platine verursacht) beteiligt und bestehen aus Genen des NER (z. B. ERCC1, XPD und XPA) und des Basen-Reparatur-Systems »base-excision repair« (z. B. XRCC1 und XRCC2). Das NER ist hauptsächlich an der Reparatur von Oxaliplatin-induzierten Schäden beteiligt. Shirota et al. (Shirota et al. 2001) untersuchte erstmal die Genexpression von ERCC1 an einer Patientenkohorte mit mCRC die eine Kombinationstherapie mit 5-FU/Oxaliplatin erhielten. Patienten mit niedriger ERCC1-Genexpression zeigten dabei ein signifikant längeres medianes Überleben (10,2 Monate) als Patienten mit hoher Genexpression (1,9 Monate). In einer Langzeitstudie von Metzger et al. (Metzger et al. 1998) konnte erstmal bei Patienten mit Magenkarzinom der Zusammenhang zwischen niedriger ERCC1-Genexpression und sowohl besserem Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie als auch Überleben dargestellt werden. Eine erniedrigte ERCC1-Genexpression scheint somit mit einer längeren Überlebensrate einher zu gehen. Die Genexpression und die Enzymaktivität von ERCC1 wird von Einzelnukleotid-Polymorphismen im Kodon 118 (C>T) des ERCC1-Gens beeinflusst. Diese Punktmutation führt in einer Arbeit von Park et al. (Park et al. 2003), an 106 Patienten mit fortgeschrittenem CRC, zu einer erhöhten ERCC1-Genexpression und zu einem verminderten mittleren Überleben. Eine erhöhte Anzahl von T-Allelen soll zudem mit einer erhöhten ERCC1-Expression als auch mit einer ver-

17

192

Kapitel 17 · Molekulare Diagnostik und Response-Prädiktion

minderten Expression assoziiert sein. In einem aktuellen Review weist Funke et al. (Funke et al. 2008) auf die strittige Datenlage dieses Polymorphismus hin. Das T-Allel soll mit einer signifikant erhöhten Sterberate und Risiko zur Progression der Erkrankung, jedoch mit einer signifikant erhöhten Ansprechrate zusammenhängen. Da die Rolle des T-Allels noch unklar ist, sollten weitere In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen durchgeführt werden, um den Zusammenhang zwischen T-Allel und ERCC1-Expression zu klären (Funke et al. 2008). Drei Polymorphismen im XPD-Gen (auch ERCC2 genannt) wurden mit einer unterschiedlichen DNA-Reparaturfähigkeit in Verbindung gebracht. Der Lys751Gln-Polymorphismus (Gln/Gln) im XPD-Gen besitz in mehreren Studien übereinstimmend ein erhöhtes Risiko hinsichtlich Gesamtsterblichkeit und Progression (Park et al. 2001). Dennoch ist nicht bekannt wie die Mutation im XPD-751-Gen die Wirkung einer platinhaltigen Therapie beeinflusst und bedarf deshalb weiterer Studien.

17.3.2 Glutation-S-Transferase (GST)

17

Die Glutatihion-S-Transferase (GST) ist ein metabolisierendes Enzym, das in den zellulären Abbau von Platinen eingebunden ist. GST fördert dadurch die Inaktivierung und Ausscheidung von Platinkomplexen und schützt so die Zellen vor DNA-Schäden. Dies führt jedoch auch zu einer verminderten Wirkung von platinhaltigen Therapien. Verschiedene Polymorphismen in Subklassen der GST (GSTP1, GSTT1 und GSTM1) beeinträchtigen die GSTAktivität und wurden im Zusammenhang mit einer oxaliplatinhaltigen Chemotheapie untersucht. Die durch Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) bedingt verminderte oder aufgehobene Enzymaktivität scheint durch einen verminderten Medikamenten Abbau zu einer gesteigerten Wirkung der Platinkomplexe zu führen. In einer retrospektiven Arbeit von Stoehlmacher et al. (Stoehlmacher et al. 2002) wird bei Patienten mit CRC, die eine Behandlung mit 5-FU und Oxaliplatin erhielten und Träger einer homozygoten GSTP1-105 (Val/Val)-Variante waren, ein verbessertes Überleben beobachtet. Zudem scheint dieser Effekt mit der Anzahl der GSTP1-105-Valin-Allele zusammen zu hängen. Der Überlebensvorteil steigt mit der Anzahl der GSTP1-105Valin-Allele. GSTP1-114-, GSTT1- und GSTM1-Genotypen scheinen jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Prognose zu besitzen (Funke et al. 2008).

17.4

Topoisomease-Inhibitoren: molekulare Faktoren zur ResponsePrädiktion

17.4.1 Topoisomerasen und Immun-

histochemie Toposiomerase I (TOP1) ist ein entscheidendes Enzym in zellulären Prozessen wie DNA-Replikation, Transkription, Translation, Rekombination und Reparatur. Die TOP1 wickelt die DNA-Doppelhelix durch eine vorübergehende Spaltung auseinander und ermöglicht dadurch ihre Rotation. Anschließend werden die Stränge durch die TOP1 wieder verschlossen. Die Topoisomerase II (TOP2) wirkt in ähnlicher Art mit dem Unterschied, dass sie beide DNA Stränge spaltet. In verschiedenen Studien wurde bereits gezeigt, dass TOP2A-Genveränderungen, die dem HER2-Onkogen benachbart liegen, Auswirkungen auf das Ansprechen einer antrazyklinbasierten Chemotherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs haben. TOP2A wird zudem bei Tumoren als verlässlicher Proliferationsmarker verwendet. Die klinische Relevanz von TOP2A hinsichtlich Fortschreiten und Ansprechen des CRC auf verschiedene Behandlungen wurde in aktuellen Arbeiten untersucht. Hierbei zeigte sich ein Zusammenhang zwischen immunhistochemisch untersuchter TOP2A-Proteinexpression, fortgeschrittenem Tumorstadium sowie schlechter Tumordifferenzierung. Dies deutet darauf hin, dass die Proteinexpression beim Fortschreiten des CRC eine wichtige Funktion zur Beurteilung eines aggressiven Tumorverhaltens besitzt (Coss et al. 2008; Tsavaris et al. 2008). Darüber hinaus wurde die Rolle von TOP2A als potenzielles chemotherapeutisches Ziel untersucht. Eine kürzlich erschienene Arbeit von Bartlett et al. wies jedoch keine Beziehung zwischen TOP2A-Genamplifikation oder Proteinexpression mit dem Ansprechen auf eine Epirubicin-basierte Therapie bei Patientinnen mit Brustkrebs aus (Bartlett et al. 2008). In-vitro-Daten zeigen jedoch eine Korrelation zwischen einer TOP2A-Proteinüberexpression und Resistenz gegenüber einer Behandlung mit Etoposid und Irinotecan (Coss et al. 2008). Diese Daten müssen jedoch erst durch große klinische Studien untersucht werden um einen eindeutigen Zusammenhang darzulegen. Im Vergleich zu TOP2 ist die TOP1 nicht Zellzyklus-spezifisch und bleibt somit während des Zyklus stabil. Deshalb kann TOP1 nicht als Proliferationsmarker verwendet werden. Es gibt jedoch einen direkten Zusammenhang zwischen der Thymidylat-Synthase (TS) und der TOP1-Proteinexpression. Eine hohe Proteinexpression geht somit, ähnlich wie die TS, mit einem biologisch aggressiveren Tumor einher (Tsavaris et al. 2008). Im Rahmen der großen, randomisierten, prospektiven FOCUS-Studie wurden, je nach TOP1-Proteinexpression, Patientensubpopulationen identifiziert, die entweder von einer sequenziellen Therapie (beginnend mit 5-FU allein) oder einer kombinierten Therapie (5-FU plus Irinotecan oder 5-FU plus Oxaliplatin) profitieren. Eine hohe TOP1-Proteinexpression zeigte in dieser Studie mit 1313 CRC-Patienten bei kombinierter Erstlinientherapie mit 5-FU und Irinotecan einen deutlichen Vorteil sowohl im Gesamtüberleben als auch im

193 17.5 · Molekulare Marker in der »targeted therapy«

progressionsfreien Überleben, im Vergleich zur sequenziellen Therapie. Nach Bestätigung dieser Daten durch weitere Studien könnte dies ein weiterer Schritt in Richtung individueller Therapie beim CRC sein (Braun et al. 2008).

17.5

Molekulare Marker in der »targeted therapy«

17.5.1 Blockade des »epidermal growth factor

receptor« 17.4.2 Uridindiphosphat-Glucosyltransferase

1A1 (UGT1A1) Irinotecan (CPT-11) ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor und

somit ein essenzielles Enzym der DNA-Replikation. Dieses Chemotherapeutikum wird bei Patienten mit CRC in Kombination mit 5-FU/Leukovorin oder als Monosubstanz eingesetzt. Massive Durchfälle und Neutropenie zählen zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten. Aufgrund dessen wurde 2005 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) ein pharmakogenetischer Test zugelassen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für neutropenisches Fieber zu ermitteln. Dieser Test wird von klinisch tätigen Ärzten jedoch nur eingeschränkt benutzt, da er nicht spezifisch genug ist. Selbst Patienten mit Wildtyp-Status können eine Grad-4-Neutropenie erleiden. Irinotecan ist ein inaktives Prodrug und wird in der Leber durch die Carboxylesterasen in die aktive Form SN-38 überführt. Die UDP-Glukosyltransferase (UGT) 1A1 konjugiert und entgiftet anschließend SN-38 durch Glukuronidierung in das inaktive SN-38 (Abb. 4). Eine hohe Glukuronidierungsrate, die aus einer hohen UDP-Enzymaktivität resultiert, sollte daher mit einer verminderten Toxizität während einer Irinotecan-basierter Therapie einhergehen. Klinische Studien konnten einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem UGT1A1*28-TA-Insertionspolymorphismus, einer eingeschränkten Enzymaktivität und folglich einer gesteigerten Irinotecan-Toxizität zeigen (Toffoli et al. 2006). Bis dato konnte hingegen kein signifikanter Einfluss zwischen dem UGT1A1*28-Polymophismus und Überleben oder Response gezeigt werden. Nichtsdestotrotz sollten die Ergebnisse dazu Anlass geben, vor Therapiebeginn mit Irinotecan ein Screeningverfahren zur Detektion des UGT1A1*28 Polymorphismus zu etablieren.

. Abb. 17.4. Metabolismus von Irinotecan

Beim fortgeschrittenen CRC verfügen die monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab über ein bedeutendes therapeutisches Ansprechen und wurden 2004 bzw. 2006 in der Zweit- und Drittlinientherapie zugelassen. Es konnte jedoch nur bei 10–20% der Patienten mit mCRC ein klinisches Ansprechen beobachtet werden. Aufgrund dessen wurde nach verlässlichen molekularen Markern gesucht, die in der Lage sind vorherzusagen, welche Patienten von einer Anti-EGFR-Therapie profitieren.

Klinische Marker Das Auftreten einer Akne-ähnlichen Hautrötung während einer Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern wurde als erster klinischer Marker für ein Therapieansprechen gewertet. Patienten mit mCRC und ausgeprägter Hauttoxizität hatten die höchsten Ansprechraten auf die Behandlung mit dem AntiEGFR-Antikörper Cetuximab (55% bei Cetuximab plus Irinotecan und 33% bei Cetuximab als Monotherapie) (Cunningham et al. 2004). Diese Reaktion ist auf das Vorhandensein einer hohen Expression von EGFR in den Keratinozyten der Haut zurückzuführen.

K-Ras-Mutationen Das Auftreten von Mutationen innerhalb der drei ras-Isoformen (K-Ras, N-Ras und H-Ras) ist einer der ersten Schritte in der Karzinogenese des CRC. Aktivierende Mutationen im kurzen Arm des Chromosoms 12 (Kodons 12, 13 und 61) treten bei menschlichen Tumoren sehr häufig auf und sind mit Aggressivität und raschem Fortschreiten der Erkrankung verbunden. K-Ras-Mutationen treten in ca. 30–40% der Adenome und Adenokarzinome des Dick- und Dünndarmes auf. Im gastrointestinalen Bereich erreicht das Pankreaskarzinom mit 75–90% die höchste Prävalenz von K-Ras-Mutationen. Aufgrund der Bedeutung von K-Ras innerhalb der EGFR-Signaltransduktionskaskade und der Karzinogenese wurden die K-Ras-Mutationen als potenziell prädiktiver Marker für eine Anti-EGFR-Therapie untersucht. Die ersten Ergebnisse der Untersuchungen waren nicht eindeutig und wurden erst nach der Durchführung von retrospektiven klinischen Studien deutlich. Lievre et al. konnte erstmal bei Patienten mit mCRC einen eindeutigen Zusammenhang zwischen K-Ras-Mutationen und einer Resistenz auf Cetuximab nachweisen. Das Gesamtüberleben war bei Patienten ohne K-Ras-Mutationen deutlich höher als bei Patienten mit Mutationen und es zeigten nur Patienten ohne K-Ras-Mutationen ein Ansprechen (Lievre et al. 2006). Der Zusammenhang mit dem Vorliegen einer K-Ras-Mutation und einer Resistenz gegen Cetuximab oder Panitumumab konnten an mehreren großen Patientenkohorten bestätigt werden (Amado et al. 2008; Karapetis et al. 2008). Zusammengefasst zeigen diese Studien einen starken, prädiktiven Wert von K-Ras-Mutationen und einer Anti-EGFR-

17

194

Kapitel 17 · Molekulare Diagnostik und Response-Prädiktion

Therapie bei Patienten mit mCRC. Die große Mehrheit von Patienten mit K-Ras-Mutation sprechen nicht auf eine AntiEGFR-Therapie an, jedoch sollten Patienten mit bekannter Mutation nicht völlig von der zielgerichteten Therapie ausgeschlossen werden. Eine Subgruppe von Patienten mit K-RasMutation könnte ein Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Therapie zeigen. Große prospektive klinische Studien werden zur Klärung dieser Frage erwartet. Gemäß einer vorläufigen Stellungnahme der amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie sollen Patienten mit mCRC und Vorliegen einer KRas-Mutationen in den Kodons 12 oder 13 keine Anti-EGFRAntikörper als Teil ihrer Behandlung erhalten (Allegra et al. 2009). Hingegen scheint der K-Ras-Mutationsstatus beim Ösophaguskarzinom keine große Bedeutung hinsichtlich Resistenz auf eine Anti-EGFR-Therapie zu besitzen. In einer Arbeit von Gold et al. (2008) lag die K-Ras-Mutationsfrequenz bei Patienten mit metastasiertem Ösophaguskarzinom lediglich bei 2%.

Polymorphismen innerhalb des EGFR-Signalweges

17

Der Zusammenhang zwischen Hauttoxizität und besserem therapeutischen Ansprechen auf eine Anti-EGFR-Therapie förderte die Suche nach Polymorphismen, die einen möglichen Einfluss auf den EGFR Signalweg nehmen. Die Cyclooxygenase 2 (COX-2) ist bei verschiedenen Tumorentitäten überexprimiert und scheint an Tumorwachstum, Metastasierung, Angiogenese und Chemotherapie-Resistenz beteiligt zu sein. Mittels COX-2-mRNA-Expression kann beispielsweise beim Ösophagus zwischen maligner- und nicht-maligner Barrett-Erkrankung unterschieden werden (Brabender et al. 2004). Aufgrund dieser Forschungsergebnisse wurde eine sekundäre Chemoprävention des Barrett-Ösphagus mit Celecoxib untersucht. In dieser plazebokontrollierten, multizentrischen, randomisierten Phase-IIb-Studie konnte jedoch unter der Einnahme von 200 mg Celecoxib zweimal täglich das Fortschreiten einer Barrett-Dysplasie zum Ösphaguskarzinom nicht verhindert werden (Heath et al. 2007). Die Rolle von COX-2 in der Regulation des EGFR-Signalweges bleibt jedoch noch unklar. Der häufig auftretende G-765C-Polymorphismus im COX-2-Gen führt in vitro zu einer ungefähr 30%igen Reduktion der Promoteraktivität. Lurje et al. (Lurje et al. 2008) konnte anhand einer retrospektiv aufgearbeiteten Phase-II-Studie erstmal den G-765C-Polymorphismus in der COX-2 als nützlichen unabhängigen molekularen Marker für den klinischen Verlauf von Patienten mit mCRC unter Monotherapie mit Cetuximab nachweisen. Patienten mit homozygotem COX-2765 C/C-Genotyp besitzen in dieser Kohorte ein verbessertes progressionsfreies Überleben (5,9 Monate) im Vergleich zu Patienten mit homozygotem G-Allel (1,3 Monate). Bis heute wurden mehrere vielversprechende Polymorphismen (beispielsweise Cyclin D1, FCGR2A/3A) innerhalb von Genen des EGFR-Signalweges als prädiktive Marker für eine AntiEGFR-Therapie ermittelt. Diese Daten sollten jedoch aufgrund der geringen Patientenanzahl und fehlender prospektiver Studien als vorläufige Daten angesehen und durch große prospektive Studien bestätigt werden.

17.5.2 Blockade des »vascular endothelial

growth factor receptor« Bevacizumab wurde 2004 von der FDA zugelassen und wird

in der Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinomes (mCRC) eingesetzt. Der primäre Angriffspunkt der antiangiogenetischen Therapie ist die Mikrozirkulation des Tumors. Es gibt nur wenige Studien die einen Einfluss von potenziell prädiktiven molekularen Markern für eine Bevacizumab basierte Therapie untersucht haben. Schultheis et al. (Schultheis et al. 2008) konnten einen Zusammenhang zwischen Polymorphismen von Interleukin 8 (IL-8) und dessen Rezeptor (CXCR-1) mit dem Ansprechen und dem progressionsfreien Überleben auf eine Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit niedrig dosiertem Cyclophosphamid bei Patienten mit refraktärem Ovarialkarzinom nachweisen. Darüber hinaus zeigen erste klinische Studien einen prognostischen Wert von Polymorphismen im Interleukin-1(IL-1) und Interleukin-8 (IL-8)-Rezeptor. Lurje et al. (Lurje et al. 2009) konnten in einer aktuellen Arbeit einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Rezidivs beim Kolonkarzinom im Stadium II und Polymorphismen im IL-1-Rezeptor zeigen. Weiters scheinen hohe Expressionswerte von IL-8 bei Patienten mit Kolon- und Rektumkarzinom mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher zu gehen (Lurje et al. 2008). Somit könnten diese molekulare Marker dazu beitragen Patientensubgruppen mit hohem Risiko für ein Rezidiv zu identifizieren. Um den Einfluss der p53, K-Ras- und b-Raf-Mutation auf das therapeutische Ansprechen und das Überleben bei Patienten mit mCRC zu untersuchen, wurde Tumor- und Metastasengewebe analysiert. In dieser retrospektiven Arbeit konnte kein Zusammenhang zwischen dem Mutationsstatus und dem therapeutischen Ansprechen auf Bevacizumab gefunden werden (Ince et al. 2005). Diese Ergebnisse erfordern jedoch weitere Bestätigung durch große prospektive klinische Studien.

17.6

Molekularbiologische Techniken zur Bestimmung der Response-Prädiktion

Eine Vielzahl molekularbiologischer Techniken stehen zur Identifizierung prädiktiver Faktoren in der Behandlung gastrointestinaler Tumoren zur Verfügung. Die Immunhistochemie wird häufig als einfache und breit zugängliche Methode zur Bestimmung des Proteingehaltes in Tumor- und Normalgewebe verwendet. Diese Methodik ist allerdings nur begrenzt nutzbar. Einerseits ist die Verfügbarkeit spezifischer Antikörper eingeschränkt, andererseits wird der Proteingehalt durch subjektive und semiquantitative Messverfahren analysiert. Darüber hinaus scheint die Behandlung des Gewebes (Fixierung, Lagerung, Art und Konzentration der verwendeten Chemikalien) großen Einfluss auf die Beurteilbarkeit zu nehmen. Objektive quantitative Genexpressionswerte können durch das Real-time-PCR-Verfahren (TaqMan) mittels Quantifizierung des mRNA-Gehaltes eines Gens im Tumor be-

195 17.7 · Zusammenfassung

. Tab. 17.1. Parameter zum Nachweis prädiktiver Faktoren; Vorkommen und molekularbiologische Nachweisverfahren

Nachzuweisen anhand

Art der Veränderung

Nachweisverfahren

DNA

Mutationen Polymorphismen Methylierungsstatus Loss of heterocygosity (LOH)

PCR DNA-Sequenzierung

mRNA

Genexpression

qRT-PCR Microarrays

Protein

Proteinexpression Proteinfunktion

Enzym-Assays IHC HPLC

LOH loss of heterocygosity; PCR Polymerase-Kettenreaktion; qRT-PCR quantitative Real-time-PCR; IHC Immunhistochemie; HPLC »high performance liquid chromatography«

stimmt werden. Polymorphismen sind Sequenzvariationen, die am häufigsten als Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) auftreten. Liegt der SNP im kodierenden Bereich einer Gensequenz, kann dies zu einem Aminosäureaustausch im resultierenden Protein führen. Da aber viele Aminosäuren von mehreren Basentripletts kodiert werden, hat nicht jeder Basenaustausch in der DNA zwingend einen Aminosäureaustausch im Protein zur Folge. Polymorphismen determinieren nicht nur das Aussehen und die Persönlichkeit eines Menschen, sondern können auch zur Variabilität der Toxizität und Wirksamkeit einer Chemooder Antikörpertherapie führen. Polymorphismen stehen für genetische Eigenschaften eines Patienten und man kann sie daher sowohl im Tumor als auch im Normalgewebe nachweisen. Da diese Veränderungen jedoch vererbt sind, können sie nicht durch eine Therapie beeinflusst werden. Im Gegensatz dazu sind Protein- und Genexpression tumorspezifisch und können sich durch therapeutische Einflüsse oder Tumorprogress verändern. Früher waren diese Methoden durch den Bedarf an frischem Gewebe in ihrer Anwendbarkeit limitiert. Mittlerweile kann jedoch auch in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe mit dieser Methodik untersucht werden. Darüber hinaus ermöglichen Mikrodissektionsverfahren wie die »laser capture microdissection« eine spezifische Isolierung von Zellgruppen und Einzelzellen bis hin zu Chromosomenbruchstücken (. Tab. 17.1).

17.7

Zusammenfassung

Technologische Fortschritte und ein besseres Verständnis der Tumorbiologie haben uns neue Einblicke in die Rolle von molekularen Markern und deren Einfluss auf die Krebsentwick-

lung, Metastasierung und Resistenzen von Tumorzellen auf Chemo- oder Strahlentherapie ermöglicht. Pharmakogenetische Studien zielen darauf ab, einen Zusammenhang zwischen individuellen genetischen Veränderungen mit dem Ansprechen und Überleben nach einer bestimmten Therapie zu untersuchen. Mit dem steigenden Verständnis für die molekularen Signalwege wird zunehmend klar, dass das Tumorwachstum von komplexen molekularen Interaktionen und nicht von einzelnen Markern angetrieben wird. Die genetischen Veränderungen sind meist funktionell relevante Polymorphismen, die den Signalweg oder den Metabolismus eines Medikaments beeinflussen. Durch spezifische molekulare Marker, die in der Lage sind, das Ansprechen und/ oder die Toxizitäten einer Behandlung vorherzusagen, wird das Ziel einer individuellen Therapie für Krebspatienten gefördert. Im Rahmen von retrospektiven Arbeiten wurden vielversprechende molekulare Marker die in den Metabolismus von täglich verwendeten Chemotherapeutika (5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) eingreifen untersucht. Polymorphismen und die Genexpression der Thymidylat-Synthase (TS), Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) und Thymidylat-Phosphorylase (TP) wurden weitestgehend untersucht und zeigen einen erheblichen Zusammenhang mit dem Ansprechen auf eine 5-FU basierte Chemotherapie. ERCC1, ein wichtiges Mitglied des Nukleotid-Reparatur-Systems (NER), beeinträchtigt durch eine veränderte DNA-Reparaturfähigkeit die Wirkung von Oxaliplatin. Zuletzt konnte ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem UGT1A1*28-Polymorphismus, einem verminderten Abbau von Irinotecan und folglich einem erhöhten Risiko von schweren Neutropenien gezeigt werden. Mit der Einführung der neuen zielgerichteten Therapien »molecular target therapy« haben sich die therapeutischen Möglichkeiten für Krebspatienten weiter verbessert. Bis jetzt gibt es keine molekularen Marker die das Ansprechen einer VEGF gezielten Therapie mit Bevacizumab eindeutig vorhersagen können. Dagegen gibt es eine Vielzahl von Polymorphismen und Mutationen in Onkogenen die die Wirkung einer gezielten EGFR-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab) bei Patienten mit mCRC beeinträchtigen. Das vorliegen eines K-Ras-Wildtyp-Status ist der stärkste Prädiktor für ein Ansprechen einer Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab). Hingegen bleibt bei Patienten mit mutiertem KRas-Onkogen therapeutisches Ansprechen auf eine AntiEGFR-Therapie aus. Zwischenzeitlich wurden mehrere molekulare Marker im EGFR-Signalweg identifiziert und werden in klinischen Studien geprüft. Diese Beispiele zeigen eindrucksvoll die Möglichkeiten der Pharmakogenetik zur Verbesserung der Wirkung von Medikamenten durch eine individualisierte Therapie (. Tab. 17.2). Trotz großer wissenschaftlicher Bemühungen hat nur ein Bruchteil dieser vielversprechenden Marker Einzug in die klinische Praxis gehalten (z. B. K-Ras). Aufgrund des meist retrospektiven Studiendesigns können auch keine Empfehlungen für die klinische Anwendung dieser Marker gemacht werden. Deshalb sind dringend große, prospektive Studien notwendig um einen eindeutigen Zusammenhang zu beurteilen.

17

196

Kapitel 17 · Molekulare Diagnostik und Response-Prädiktion

. Tab. 17.2. Genetische Polymorphismen und ihre Signifikanz mit klinischen Parametern unter Chemo- und Antikörpertherapie bei gastrointestinalen Tumoren

Gene

Polymorphismus

Funktion

Klinische Konsequenz

Thymidylat-Synthase (TS)

TSER-28-bp-Wiederholungssequenz (2R)/(3R) TSER 3R G>C SNP

TS-Aktivität ↑ TS-Aktivität ↓

5-FU-Ansprechen ↓ 5-FU-Ansprechen ↑

DihydropyrimidinDehydrogenase (DPD)

G>A-SNP im Exon 14

DPD-Aktivität ↓

5-FU-Toxizität ↑↑ 5-FU-Ansprechen ↑

MethylentetrahydrofolatReduktase (MTHFR)

SNP (C677T und A1298C)

TS-Aktivität ↓

5-FU-Ansprechen ↑

UGT1A1*28 (TA)-Insertionspolymorphismus

Glukuronidierung SN-38 ↓

Irinotecan-Toxizität ↑

ERCC1

SNP-Kodon 118 (C>T)

ERCC1-Genexpression ↓

Oxaliplatin-Ansprechen ↑ Oxaliplatin-Überleben ↑

XPD (ERCC2)

SNP-Lys751Gln (Gln/Gln)

DNA-Reparatur ↓

Mortalität und Progression ↑↑

COX2-Gen

G-765C-Polymorphismus

Promotoraktivität ↓

Cetuximab-PFS ↑

IL-8 VEGF

IL-8 T-251A (A/A) VEGF C+936T (C/C)

VEGF-Expression ↑

Rezidiv ↑

5-FU-Chemotherapie

Irinotecan-Chemotherapie UGT1A1 Oxaliplatin-Chemotherapie

»Targeted therapy«

TSER TS-»enhancer promoter region«; SNP Einzelnukleotidpolymorphismus; PFS progressionsfreies Überleben

Literatur

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17

III Allgemeine Onkologie: Allgemeine Prinzipien in der onkologischen Therapie 18

Multidisziplinarität im Cancer Center

– 201

F. Lordick, A. Beiglböck, D. Jäger, J.R. Siewert

19

Prinzipien der onkologischen Chirurgie

– 213

J. Weitz, H.E. Vogelsang, J.R. Siewert

20

Laparoskopische und roboterassistierte Tumorchirurgie – 225 F. Köckerling, C. Schug-Paß

21

Transplantation und Onkologie

– 233

W. O. Bechstein, C. Mönch

22

Präoperative Risikoabschätzung

– 241

H. Bartel

23

Chemotherapie

– 249

S. Fruehauf, A. Radujkovic, J. Topaly, W.J. Zeller

24

Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie

– 265

F. Lordick

25

Immuntherapie

– 277

C. Peschel

26

Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie – 285 H. Geinitz, B. Röper, M. Molls

27

Partikeltherapie

– 301

A. Jensen, M. Münter, J. Debus

28

Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie – 319 P. Wust, B. Rau, P.M. Schlag

29

Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren – 333 U. Haberkorn

30

Interventionelle Radiologie

– 341

G. M. Richter

31

Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt – 353 S. Groth, T. Rösch

32

Enterale und parenterale Ernährung in der Viszeralchirurgie – 371 U. Zech, P.P. Nawroth, T. Schilling

33

Psychoonkologie

– 387

P. Herschbach, P. Henningsen

34

Erfassung der Lebensqualität in der Onkologie

– 397

M. Bullinger, A. Mehnert, C. Bergelt

35

Prinzipien der Statistik und Studienbiometrie L. Edler, I. Burkholder

– 409

18 18

Multidisziplinarität im Cancer Center F. Lordick, A. Beiglböck, D. Jäger, J.R. Siewert

18.1

Historische Entwicklung

18.2

Definition eines Cancer Centers

18.3

Etablierung onkologischer Zentren in Deutschland

18.3.1 18.3.2 18.3.3

Onkologische Spitzenzentren – 203 Onkologische Zentren – 203 Organkrebszentren – 204

18.4

Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland – 204

18.4.1 18.4.2

Entwicklung von Cancer-Center-Strukturen – 204 Nationales Centrum für Tumorerkrankungen – 207

18.5

Ausblick

– 202 – 203

– 210

Internetadressen Literatur

– 202

– 210

– 210

Appendix: Adressliste der von der Deutschen Krebshilfe e.V. geförderten zehn sog. Onkologischen Spitzenzentren in Deutschland – 211

202

Kapitel 18 · Multidisziplinarität im Cancer Center

> Ein nachhaltiger Fortschritt in der chirurgischen Onkologie, die geprägt ist von multimodalen Therapiekonzepten und interdisziplinärer Forschung, ist ohne die Existenz spezialisierter multidisziplinärer Behandlungs- und Forschungszentren heutzutage nicht mehr denkbar.

18.1

18

Historische Entwicklung

Die Gründung der sog. Tumorzentren in Deutschland hatte zum Ziel, die Betreuung von Krebspatienten in einer Region zu koordinieren und dabei für eine dem Stand des medizinischen Wissens entsprechende Diagnostik und Therapie zu sorgen und die wesentlichen Krankheitsdaten zu dokumentieren. Eine Zusammenarbeit zwischen den unterschiedlichen an der Behandlung beteiligten Fachdisziplinen erfolgt eher informell zum Beispiel in Form regelmäßiger Fallbesprechungen. Einige Tumorzentren bieten auch Beratungsstellen für Patienten und Angehörige an. Des Weiteren soll über Fortbildungen für eine schnelle Verbreitung neuer Erkenntnisse bei den Mitarbeitern gesorgt werden. Ein typisches Merkmal eines durch die »Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Tumorzentren e.V. (ADT)« anerkannten Tumorzentrums gehört es außerdem, ein klinisches Krebsregister zu führen. Dieses enthält als Minimalanforderung die im Datensatz der ADT zusammengestellten Parameter (ADT 2008). Im klinischen Krebsregister werden Daten von Krebspatienten der entsprechenden Region gesammelt, ausgewertet und Ärzten und Institutionen, sowie ggf. auch der Öffentlichkeit vorgestellt. Dadurch können zum Beispiel besondere Risikofaktoren oder Defizite in Diagnostik, Betreuung und Therapie aufgedeckt und Maßnahmen zur Verbesserung der Situation eingeleitet werden. Diese Art der flächendeckenden Krebsregistrierung war bis vor kurzem in der Bundesrepublik Deutschland noch nicht gewährleistet; das 1995 in Kraft getretene Bundeskrebsregistergesetz führte zu keiner flächendeckenden Umsetzung und galt dann ab 2000 als Landesrecht. Eine neue Gesetzesinitiative soll jetzt zu einer flächendeckenden Umsetzung der klinischen-epidemiologischen Krebserkrankungsdaten beitragen. Neben dem Begriff des Tumorzentrums ist seit etwa 2004 nach US-amerikanischem Vorbild der Begriff des Comprehensive Cancer Centers in Deutschland neu eingeführt worden. Die Definition der Aufgaben ist nicht scharf abgegrenzt zu der des Tumorzentrums. Der Schwerpunkt liegt aber bei einer stärker institutionalisierten Zusammenarbeit in gemeinsamen Einrichtungen (z. B. Ambulanzen) unterschiedlicher medizinischer Fachrichtungen. Außerdem soll verstärkt klinische und sog. translationale Forschung gefördert werden. Damit sollen Ergebnisse aus der Grundlagenforschung und andernorts erarbeitete neue Methoden den Krebspatienten schneller zugute kommen. Im weiteren Sinn gehört auch die Vorbeugung zu den Aufgabengebieten (präventive Onkologie). Wesentlicher Teil jeglicher Prävention ist die Forschung über die Krebsentstehung.

18.2

Definition eines Cancer Centers

Die Definition eines sog. Comprehensive Cancer Centers (CCC) durch das U.S. National Cancer Institute (NCI) stellt die folgenden Aspekte in den Vordergrund (NCI 2009): »NCI-unterstützte Cancer Centers sind durch ihre wissenschaftlichen Spitzenleistungen ausgewiesen und durch ihre Eignung, unterschiedliche Forschungsansätze auf das Problem von Krebserkrankungen zu fokussieren. Sie spielen eine entscheidende Rolle im Bemühen, die krebsbedingte Morbidität und Mortalität zu senken.«

Neben einer typischen klinischen Infrastruktur, die eine Maximalversorgung tumorkranker Patienten ermöglicht, zeichnen Comprehensive Cancer Centers vor allem zwei elementare Strukturmerkmale aus: 4 Forschungsprogramme 4 Gemeinsam genutzte Ressourcen für Tumorforschung Wesentliche Merkmale von CCC-Forschungsprogrammen sind nach NCI-Definition wie folgt: »Ein CCC-Forschungsprogramm umfasst die Aktivitäten einer Gruppe von Forschern mit gemeinsamen wissenschaftlichen Interessen und Zielen, die sich in kompetitiv geförderten Forschungsprojekten zusammenfinden. Die Programme sollten in hohem Maße interaktiv aufgebaut sein und zum Austausch von Information, experimentellen Techniken und Ideen führen und zu gemeinsamer interdisziplinärer Forschungstätigkeit und Publikationen führen.«

Beispiele für interdisziplinär genutzte Ressourcen in der Tumorforschung sind mannigfach und werden an verschiedenen Orten in ganz unterschiedlicher Weise vorgehalten. Hierzu können u. a. zählen: 4 Studienzentrale zur logistischen Unterstützung klinischer Forschung 4 Phase-I-Einheit 4 Bio-Imaging-Abteilung 4 Biostatistik Abteilung und Datenmanagement 4 Medizinische Informatik-Abteilung 4 Epidemiologie- und Krebsregisterabteilung 4 Serum- und Gewebebank 4 Spezifische Laboreinheiten, wie z. B.: 5 Genomics/Proteomics-Einheit 5 Durchflusszytometrie-Einheit 5 Tier-Tumormodell-Einheit Eine scharfe Unterscheidung der Definitionen eines »Comprehensive Cancer Centers« und eines »Cancer Centers« findet sich im amerikanischen Schrifttum nicht. Bei Sicht auf die geförderten Zentren wird allerdings klar, dass die Auszeichnung zum »Comprehensive Cancer Center« bislang vor allem Einrichtungen mit einer profilierten und durchaus auch grundlagenorientierten Forschungsstruktur zuerkannt wurde, während der Status des »Cancer Centers« Einrichtungen mit klinischer Exzellenz

203 18.3 · Etablierung onkologischer Zentren in Deutschland

aber weniger stark betonter Forschungsinfrastruktur zugewiesen wurde. Die aktuelle Zahl der US Cancer Centers beträgt derzeit 63, davon 40 »Comprehensive Cancer Centers« und 23 »Cancer Centers«.

18.3

Etablierung onkologischer Zentren in Deutschland

In Deutschland wird derzeit ein dreistufiges Konzept ausgebaut, das die qualitativ hochwertige Versorgung von Tumorpatienten sicherstellen soll. Zum Teil bestehen allerdings erhebliche regionale Planungsunterschiede beim Ausbau von 4 Onkologischen Spitzenzentren 4 Onkologischen Zentren 4 Organkrebszentren 18.3.1 Onkologische Spitzenzentren Onkologische Spitzenzentren siedeln sich derzeit im Umfeld von Universitätskliniken an. Der von der Deutschen Krebshilfe angestoßene Prozess der Bildung onkologischer Spitzenzentren kann unter den gegebenen Bedingungen des Gesundheitssystems auch nur dort in vollem Umfang umgesetzt werden. Dies ergibt sich bereits alleine aus dem intensiv verankerten Forschungsgedanken. Akademisch positionierte reine Krebsbehandlungszentren ohne die Umgebung einer traditionellen Universitätsklinik existieren in Deutschland, anders als in USA oder auch einigen europäischen Ländern, z. B. Frankreich, nicht. Die in Deutschland aktuell wirksame Initiative zur Förderung onkologischer Spitzenzentren, initiiert durch die Deutsche Krebshilfe, sieht vor allem die folgenden Strukturmerkmale als wesentliche Voraussetzungen an (Deutsche Krebshilfe 2009): 4 Fachübergreifende interdisziplinäre Onkologie für alle Tumorerkrankungen mit zentraler Anlaufstelle für KrebsPatienten 4 Einrichtung von interdisziplinären Konferenzen (»Tumor-Boards«) 4 Entwicklung und/oder Umsetzung von Behandlungspfaden im Sinne von Leitlinien 4 Einbringung von Patienten in klinische Studien 4 Enge Verzahnung von Forschung und Klinik (translationale Forschung) 4 Psychoonkologische und palliative Betreuung 4 Einbindung von Krebs-Selbsthilfeorganisationen 4 Interaktion mit niedergelassenen Ärzten und Krankenhäusern der Umgebung 4 Vorhaltung von spezifisch onkologischen Ausbildungsprogrammen für Ärzte, Wissenschaftler und Pflegepersonal 4 Nachweis eines Qualitätssicherungssystems 4 Dokumentation in klinische Krebsregister 4 Entwicklung von Programmen zur Krebsfrüherkennung und -prävention

Im Jahre 2007 gingen vier deutsche Tumorzentren (Dresden, Freiburg, Köln/Bonn, Tübingen) und im Jahr 2009 6 weitere Zentren (Berlin, Erlangen, Essen, Frankfurt, Hamburg, Ulm) aus einem international besetzten Begutachtungsprozess als Sieger aus dem bundesweiten Wettbewerb »Onkologische Spitzenzentren« der deutschen Krebshilfe hervor und werden in Analogie zum U.S. amerikanischen Comprehensive Cancer Center Gedanken von der Deutschen Krebshilfe finanziell gefördert (Adressen 7 Appendix).

18.3.2 Onkologische Zentren Jetzt und auch in der Zukunft wird allerdings ein großer Anteil tumorkranker Patienten in Deutschland außerhalb akademischer Zentrums behandelt werden. Große Krankenhäuser der Maximalversorgung, an denen alle für die Tumorbehandlung wesentlichen Disziplinen tätig sind (Hämatologie/Internistische Onkologie, Radioonkologie, Chirurgische Onkologie, Radiologie/Nuklearmedizin, Pathologie und die entsprechenden Organdisziplinen) können ein onkologisches Zentrum gründen. Ein wesentlicher Bestandteil des onkologischen Zentrums ist neben den unten stehenden Merkmalen die Verzahnung unterschiedlicher Versorgungssektoren (d. h. stationäre und ambulante Versorgung) und ggf. auch unterschiedlicher Standorte (z. B. Maximalversorgungsklinik und umliegende Fachpraxen). Onkologische Zentren werden derzeit sowohl von der Deutschen Krebsgesellschaft DKG (DKG 2009) als auch von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) begutachtet und zertifiziert. Wesentliche Merkmale des onkologischen Zentrums nach DKG 4 Struktur eines Netzwerkes – ambulanter und stationärer Sektor – Kooperationskliniken, Facharztpraxen, Medizinische Versorgungszentren etc. 4 Definierte Strukturen für eine interdisziplinäre Zusammenarbeit – Tumorboards / Tumorkonferenzen – fachübergreifende Leitlinien etc. 4 Vereinbarungen für gegenseitige Zuweisung und Verzahnung in der Tumornachsorge 4 Integration von Psychoonkologie 4 Integration von Rehabilitation und Nachsorge 4 Integration von Patientenselbsthilfegruppen 4 Vorhalten klinischer Studien – Anspruch: mindestens 5% der Therapien in klinischen Studien – Studienorganigramm – Studienliste 4 Onkologisches Pflegekonzept 4 Apothekenkonzept, insbesondere zentrale Zytostatikazubereitung

6

18

204

Kapitel 18 · Multidisziplinarität im Cancer Center

18.4 4 Qualitätsmanagement für die organspezifische Diagnostik und Therapie – Radiologie – Nuklearmedizin – Operative Onkologie – Radioonkologie – Internistische Onkologie – Medikamentöse onkologische Therapie 4 Integration von Palliativmedizin und Hospizversorgung 4 Etablierte Tumordokumentation und Darstellung der Ergebnisqualität

Zur Gründung eines onkologischen Zentrums ist das Vorhandensein von mindestens 2 zertifizierten Organkrebszentren erforderlich, ein drittes Organkrebszentrum muss im weiteren Verlauf integriert werden. Der für eine Übergangszeit getrennt gelaufene Prozess der Begutachtung onkologischer Zentren durch die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) wird nun erfreulicherweise gemeinsam mit der DKG weiterentwickelt. Die entsprechenden Kernpunkte sind vergleichbar mit denen der DKG (DGHO 2009). Verständlicherweise betont die DGHO stärker die Position der Hämatologie und Internistischen Onkologie im Gesamtkonzept und fordert zusätzlich zu den Anforderungen der DKG eine formalisierte Anbindung an ein Zentrum mit den Möglichkeiten der Grundlagenforschung.

Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland

Verallgemeinert lässt sich sagen, dass eine einheitliche Organisationsstruktur für ein Comprehensive Cancer Center in Deutschland genauso wenig existiert wie z. B. in den USA. Überall sind die Träger und Vorstände entsprechender Einrichtung aufgefordert, den lokalen Verhältnissen angepasste Modelle zu entwickeln. Diese berücksichtigen die Grundelemente, die sich in erfolgreichen Tumorzentren im Ausland, vor allem USA aber auch in entsprechenden Modellprojekten in Deutschland bewährt haben. Genauso muss man feststellen, dass der »Erfolg« eines Cancer Centers im Vergleich und in Abgrenzung zu traditionell etablierten Strukturen nicht leicht messbar ist. Weder die patientenbezogene Versorgungs- noch die Ergebnisqualität wurde bislang vergleichend zur traditionellen Patientenversorgung ohne Cancer Center Struktur ausgewertet oder dargestellt. Am ehesten lassen sich Elemente der Prozessqualität wie Einschlussrate in Studien, Rate an Fall- und Patientenbesprechungen im Tumorboard oder Einhaltung institutioneller Leitlinien abfragen und darstellen. Ebenfalls werden die Comprehensive Cancer Centers ihre wissenschaftliche Effizienz auf Dauer anhand ihrer Drittmitteleinwerbungen und ihres publikatorischen Outputs messen lassen müssen. Darüber hinaus besteht natürlich ein gewisser Eindruck bei Patienten, Angehörigen, zuweisenden Ärzten etc., dass die Konzentration einer Institution auf das Thema Krebsbehandlung und Tumorforschung sehr wohl zu einer Verbesserung der Versorgungsqualität in vielen Belangen führt. Dieser Eindruck mag richtig sein, ist aber bislang kaum in Zahlen zu fassen und objektiv darzustellen.

18.3.3 Organkrebszentren

18

Neben den in Onkologischen Zentren integrierten Organkrebszentren gibt es auch eigenständige Organkrebszentren. Organkrebszentren können sich mit ihren organbezogenen Schwerpunkten auch an Einrichtungen und in Netzwerken der Regelversorgung ansiedeln. Die entsprechend notwendigen Fallzahlen werden in der Regel über Kooperationsmodelle mit Praxen sowie eine gemeinsame Tumordokumentation, Besprechung aller Einzelfälle in Tumorkonferenzen, gemeinsame Nachsorge und gemeinsame Studien erreicht. Es gibt aktuell Zertifizierungsprozesse für die Diagnosen: 4 Mammakarzinom 4 Gynäkologische Tumoren 4 Darmkrebs 4 Prostatakarzinom 4 Hauttumoren 4 Lungentumoren Die Zertifizierung wird im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Senologie und weiteren Fachgesellschaften durchgeführt durch das unabhängige Institut OnkoZert (OnkoZert 2009). Über die OnkoZert-Homepage können die entsprechenden detaillierten Kriterien abgefragt werden.

18.4.1 Entwicklung von Cancer-Center-

Strukturen Bereits 1999 wurde am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München ein interdisziplinäres »Clinical Cancer Center« für die Behandlung viszeraler Tumoren gegründet (Lordick 2004). Aus dem von der Deutschen Krebshilfe geförderten Modellprojekt heraus wurden die Zentrumsstrukturen entwickelt, die im weiteren Verlauf zum Vorbild für die Gründung des »Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen« in Heidelberg und weiterer Comprehensive Cancer Centers in Deutschland wurden. Die Schwerpunkte der Entwicklung waren:

Institutionalisiertes interdisziplinäres Tumorboard Das Tumorboard tritt täglich zusammen. Ziel ist es, jeden Patient mit neu diagnostiziertem viszeralem Tumor nach Abschluss der Diagnostik und des Stagings zur definitiven Entscheidung über das weitere Therapiekonzept dem Tumorboard vorzustellen und keine Therapie ohne eine Stellungnahme des Tumorboards einzuleiten. Via Telekonsultation erhalten umliegenden Kliniken und Praxen die Möglichkeit, Patienten vorzustellen.

205 18.4 · Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland

. Abb. 18.1. Fälle des viszeralen Tumorboards der Technischen Universität München 1999–2005

Von 1999–2005 wurden 7974 Fälle diskutiert. Details dieser Fälle werden mittels einer Intranet-basierten Dokumentationsplattform dokumentiert. . Abb. 18.1 illustriert die Verteilung der an der TU München besprochenen Diagnosen. Die komplette Anamnese jedes Patienten einschließlich der histopathologischen Befunde und des psychosozialen Belastungsprofils wird im Tumorboard durch den betreuenden Arzt vorgestellt. Diese Informationen werden in der Tumordatenbank abgespeichert. Alle technischen Untersuchungen (Röntgen, PET, Endoskopie, Operationsbefunde) sind über entsprechend verlinkte Server und Systeme abrufbar und präsentierbar. Die Befunde werden während der Tumorboardsitzung vorgestellt. Die im Tumorboard getroffene Entscheidung wird online dokumentiert und ist dann von jedem Arbeitsplatz des Klinikums über Intranet abrufbar. Eine Querschnittuntersuchung erbrachte, dass 30% der vom vorstellenden Behandlungsteam vorgeschlagenen Behandlungsempfehlungen abgewiesen wurden (12%), relevant verändert (11%) oder infolge unzureichender diagnostischer Aufarbeitung zum Zeitpunkt der Tumorboardpräsentation aufgeschoben wurden (7%). Drei oder mehr Klinikdirektoren waren bei 60% der Tumorboardkonferenzen anwesend. Die Einhaltung der Tumorboardempfehlung durch die weiterbehandelnde Abteilung wurde in 98% der Fälle bei einer Stichprobe von 800 Patienten ermittelt (Lordick 2004). Eine einmal wöchentlich stattfindende interdisziplinäre Tumorkonferenz widmete sich besonders komplexen onkologischen Fällen und weiteren Themen, wie z.B. der Aktualisierung der Behandlungspfade, Besprechung interdisziplinärer Studien oder qualitätssichernder Maßnahmen.

Planungszentrum Ursprünglich war die Schaffung eines sog. Planungszentrums vorgesehen, das die Infrastruktur für das interdisziplinäre

Tumorboard pflegt. Zu den Aufgaben des Planungszentrums sollten gehören: 4 Vorbereitung der Tumorboardsitzungen 4 Koordination oder Durchführung der Anmeldung und Vorstellung der Patienten bzw. Kasuistiken 4 Ausführliche Dokumentation der Tumorboardentscheidungen (incl. Begründung der Entscheidung) 4 EDV-gestützte Zusammenführung aller diagnostischer und therapierelevanter Informationen an einem Ort 4 Bereitstellung gemeinsamer Leitlinien und Studienprotokolle im Intranet 4 Ggf. Organisation der Anfragen nach einer »second opinion« 4 Führen des Sekretariats des Cancer Centers (Bumm 2002) Durch die rasche Entwicklung servergestützter Intranetplattformen konnte die Einrichtung eines realen Planungszentrums mit Sekretariat deutlich vereinfacht werden. Vor allem wurde ein Intranet-Server-basiertes virtuelles Planungszentrum (Oncofile) vorangetrieben, über das von jedem Arbeitsplatz der Klinik aus Patientenanmeldungen in allen Teilaspekten (klinische Befunde, Histopathologie, psychoonkologisches Profil etc.) für das tägliche Tumorboard vorgenommen werden können. Das System erlaubt auch die systematische Abfrage der Patientenhistorie und früherer Tumorboardbeschlüsse. Darüber hinaus können über dieses System Abfragen und Statistiken zu besprochenen Erkrankungsentitäten und -merkmalen getätigt werden. Das System Oncofile wurde von mehreren Universitätskliniken und Comprehensive Cancer Centers übernommen und findet sich in Weiterentwicklung.

18

206

Kapitel 18 · Multidisziplinarität im Cancer Center

Interdisziplinäres klinisches Koordinierungszentrums Mit Inbetriebnahme 2001 wurde eine gemeinsame interdisziplinäre Anlaufstelle, das sog. Tumortherapiezentrum (TTZ) eröffnet. In dieser Anlaufstelle sind die onkologischen Ambulanzen der Kliniken für Chirurgie, Strahlentherapie und Hämatologie-Onkologie untergebracht. In das Tumortherapiezentrum integriert wurden ab 2001 Spezialsprechstunden für Psychoonkologie und ab 2004 für Ernährungsberatung und andere komplementäre Therapieansätze. Ab 2005 wurde eine gemeinsame Sprechstunde Chirurgische Onkologie und Gastroenterologie eingerichtet. Ab 2001 wurde im Tumortherapiezentrum zudem eine komplett in alle Klinik- und Studienabläufe integrierte hämatologisch-onkologische Facharztpraxis integriert. Das Tumortherapiezentrum dient somit als erste ambulante Anlaufstelle und Portal für alle von auswärts zugewiesenen Patienten mit soliden viszeralen Tumorerkrankungen und als Ambulanz für die Tumornachsorge.

Das Tumortherapiezentrum nimmt auch die Rolle der Koordinierungsstelle für die Vorbereitung von multimodalen Therapiekonzepten und für die Durchführung des Stagings wahr. Nach Tumorboardbeschluss gehen die Patienten in der Regel in die entsprechenden Spezialkliniken zur Durchführung der jeweiligen Therapie.

Disease Management Teams und Behandlungsleitlinien

18

Die sog. »Disease Management Teams« sind kleine interdisziplinär zusammengesetzte Arbeitsgruppen bestehend aus Fachund Oberärzten aus den verschiedenen Kliniken. Ihre Aufgabe ist die inhaltliche Ausgestaltung der interdisziplinären Studienangebote, die Erarbeitung gemeinsamer Leitlinien für diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen, die Festlegung des Follow-up und die Erarbeitung qualitätssichernder Maßnahmen im Bereich definierter Krankheitsentitäten. Ziel der Erstellung gemeinsamer Leitlinien ist es, die klinische Entscheidungsfindung in Diagnostik und Therapie zu unterstützen, die angemessenen diagnostischen und therapeutischen Behandlungspfade darzustellen, nicht begründete Abweichungen von einer »Standardtherapie« und unangemessene diagnostische und therapeutische Eingriffe zu vermindern, ein anwendbares Evaluationswerkzeug zur Verfügung zu haben und hiermit letztlich zu einer Verbesserung der Behandlungsergebnisse beizutragen. Die Erstellung der Leitlinien erfolgte krankheitsspezifisch durch die Disease Management Teams. Nach Auswahl der Guideline Methodologie wurde anhand vorbereiteter Flow Sheets und kurz gefasster Texte ein erster Entwurf einer Leitlinie erstellt. Im anschließenden Review der Disease Management Teams wurden Revisionen und Modifikationen vorgenommen und damit eine Feedback Schleife eingeleitet bis in der Gruppe Konsens über die Leitlinie erzielt wurde. Die Leitlinie wurde anschließend dem Tumorboard vorgelegt. Nach Annahme der Leitlinie wurde sie im Intranet online zur Verfügung gestellt.

Die Arbeitsweise der Disease Management Teams findet sich in entsprechenden Publikationen (Siess 2002; Bumm 2007).

Fachübergreifende Qualitätssicherung und Dokumentation Ein zentraler Bestandteil des Clinical Cancer Centers ist die fachübergreifende Dokumentation und die Möglichkeit, auf gemeinsame Patientendaten zugreifen zu können. Dies wird durch eine Online-Bereitstellung von Bildern und Befunden der Patienten (»elektronische Patientenakte«) über das Planungszentrum des Tumorboards ermöglicht aber auch durch die klinikweit installierten Klinikinformationssysteme wie ISH-Med und PACS ermöglicht. Die zum Teil bereits vor 1999 vorhandenen fachspezifischen Datenbanken zu bestimmten Tumorentitäten (z. B. chirurgische Therapie kolorektaler Tumoren, chirurgische Therapie Ösophaguskarzinom, chirurgische Therapie Magenkarzinom) wurden interdisziplinär zugänglich gemacht. Daten werden über eine Schnittstelle an das Tumorregister gemeldet und stehen dort zu Zwecken des Benchmarkings zum Vergleich mit anderen Kliniken der Region und überregional zur Verfügung (Engel 2005a, Engel 2005b)]. Mannigfach werden die interdisziplinären klinischen Datenbanken außerdem genutzt für korrelative Untersuchungen im Bereich translationaler wissenschaftlicher Projekte. Dies erfolgt vor allem in Kooperation mit der Tumorbank und den Labors für molekulare Tumordiagnostik sowie in Kooperation mit den Instituten für bildgebende Diagnostik. Die Pflege der Datenbanken trägt damit wesentlich zum wissenschaftlichen Erfolg des Clinical Cancer Centers bei.

Organisatorische Integration von Schmerztherapie, Psychoonkologie und palliativmedizinischen Einrichtungen Die Zusammenarbeit mit Schmerztherapeuten und Psychoonkologen wurde im Konzept des Clinical Cancer Centers weiter ausgebaut und institutionalisiert. Ansatzpunkte hierfür waren u. a. die Integration beider Fächer in das Qualitätsmanagement, vor allem durch die kontinuierliche Erhebung und Auswertung der Lebensqualität und Zufriedenheit der Patienten mit validierten Messinstrumenten. In der späteren Phase des geförderten Cancer Center Projektes gelang eine Intensivierung der Zusammenarbeit mit externen palliativmedizinischen Einrichtungen in umliegenden Kliniken, die vertraglich festgeschrieben wurde. An Ergebnissen aus diesen Maßnahmen sind vorzuweisen: 4 Die systematische Erfassung der psychoonkologischen Basisbelastung bei jedem neu diagnostizierten oder neu vorgestellten Patienten mit viszeraler Tumorerkrankung. Das Basis-Screening erfolgt nach entsprechender Schulung durch jeden betreuenden Stations- oder Ambulanzarzt und wird im Tumorboard-Dokument erfasst und archiviert. Beim Vorliegen psychoonkologischer Belastungen erfolgt die Kontaktaufnahme durch das Psychoonkologie-Team entweder im Rahmen des stationären Aufenthaltes der Patienten in Form täglicher Konsiliarbe-

207 18.4 · Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland

suche auf den Stationen oder ambulant im Rahmen der Psychoonkologie-Sprechstunde im Tumortherapiezentrum. Daraus ergeben sich im Bedarfsfall weitere Gesprächstermine und/oder spezifische psychoonkologische Interventionen (Herrschbach 2004, 2008; Knight 2008). 4 Die Einführung einer psychoedukativen Schulungsmaßnahme für Krebspatienten in offenen Gruppen. 4 Kurse/Jahr mit einer Dauer von jeweils 6–8 Wochen (Lordick 2002; Gündel 2003, 2007).

Kooperationen mit anderen onkologischen Zentren und Behandlern (»second opinion«, Telekonsultation) Die Expertise des Clinical Cancer Centers und seines Tumorboards wurde nicht nur den im Zentrum behandelten Patienten geöffnet, sondern auch ärztlichen Kollegen, Kliniken und extern therapierten Patienten zugänglich gemacht. Dies wurde erstens durch den Einsatz der Telemedizin während der Tumorboards, der Möglichkeit der Telekonsultation und der Einholung einer Second Opinion auf herkömmlichem Wege realisiert. Im Gegenzug konnte das Tumorboard externes Wissen für besondere Probleme von anderen Krebszentren im Rahmen von Telekonferenzen heranziehen. Über die Homepage des Cancer Centers erhielten Patienten und Ärzte therapierelevante Informationen im Internet. Die Erfahrungen zeigen jedoch, dass nur 4,5% der in den Konferenzen des viszeralen Tumorboards vorgestellten Patienten eine echte Zweitmeinung suchten, während der Großteil der besprochenen Patienten eine Behandlung am Cancer Center selbst anstrebte. Die technischen Voraussetzungen zur Implementierung der Telekonsultation und die Erfolge und Problemen der »second opinion« werden in Publikationen dargestellt (Feussner 2000, Schuhmacher 2007).

Klinische Studien Mit der Errichtung eines interdisziplinär ausgerichteten onkologischen Studienzentrums wurde eine Koordinierungs- und Betreuungsstruktur für klinische und translationale Forschung am Clinical Cancer Center geschaffen. Die Durchführung monozentrischer, oligozentrischer und multizentrischer klinischer Studien sowie korrelativer Untersuchungen aus Gewebeproben und Blut-/Plasmaproben unter Berücksichtigung von GCP Richtlinien ist angesichts des steigenden administrativen Aufwandes im Bereich klinischer Forschung ohne ein professionell geführtes Studienzentrum nicht mehr denkbar. In der Folge wurde ein zunehmender Anteil der im Tumortherapiezentrum und Tumorboard vorgestellten Patienten im Rahmen klinischer Studien therapiert. Der Anteil der in Interventionsstudien behandelten Patienten lag bei deutlich >10%, in einzelnen Entitäten (z. B. Ösophaguskarzinom und Magenkarzinom) bei >50%. Der beträchtliche Beitrag der Gründung des Münchner Studienzentrums zum Erfolg des interdisziplinären Zentrums für viszerale Tumoren zeigt sich u. a. in der Zahl der auf den Förderzeitraum des Cancer Centers bezogenen Investigator-initiierten interdisziplinären klinischen Studien mit entsprechendem publikatorischen Abschluss.

18.4.2 Nationales Centrum für Tumor-

erkrankungen Die die in München entwickelten Strukturen haben weiterhin Gültigkeit und beeinflussen weitere Comprehensive Cancer Centers in Deutschland wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg. Aus den Erfahrungen der Technischen Universität München mit seinem vergleichsweise kleinen biomedizinischen Forschungscampus wurde jedoch auch klar, dass für eine weitere Entwicklung zum Comprehensive Cancer Center, vor allem mit Blick auf die Stärkung der translationalen Tumorforschung, große biomedizinische Forschungseinrichtungen in räumlicher Nähe von Vorteil sind. Für den Standort Heidelberg sprechen die dort bereits ansässigen Großforschungseinrichtungen, insbesondere das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), das gemeinsam mit der Universitätsklinik Heidelberg und der Deutschen Krebshilfe Gründer und Träger des NCT ist. Weitere Standortvorteile sind die vorhandenen Forschungs- und Behandlungsstrukturen, insbesondere hinsichtlich Pankreaskarzinom (Europäisches Pankreaszentrum), multiples Myelom (größte europäische Studienkohorte), Schwerionentherapie (weltweit innovativste Bestrahlungseinheit), Mammakarzinom, Lungenkarzinom und Stammzelltransplantation (größtes deutsches Zentrum). In Erweiterung zu den in München geschaffenen Strukturen will das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen vor allem 4 die translationale Forschung in den Vordergrund aller Anstrengungen stellen und 4 die präventive Tumorforschung und Krebspräventionsprogramme stärken. Für diese Zwecke werden in Heidelberg folgende bauliche und strukturelle Maßnahmen eingeleitet: 4 Errichtung eines Neubau, in welchem Laborgruppen, die Krankheitsmechanismen erforschen und neue Tumormedikamente entwickeln gemeinsam unter einem Dach mit der Patientenberatung und ambulanten Infusionstherapie beheimatet sind 4 Gründung von Abteilungen für Medizinische Onkologie, Translationale Onkologie und Präventive Onkologie mit jeweils eigenständigen Direktoren und spezialisierten Teams (. Abb. 18.2) 4 Etablierung einer kooperativen Direktion bestehend aus den Leitern der genannten Bereiche. 4 Etablierung interdisziplinärer Therapiebereiche (. Abb. 18.3) 4 Etablierung vernetzender Serviceplattformen (. Abb. 18.4) 4 Kooperationsvertrag mit 15 onkologischen Praxen der Rhein-Neckar-Region sowie mit umliegenden Kliniken und Einrichtungen für Palliativmedizin Die bisherige Leistungsbilanz des NCT zeichnet sich aus durch Forschungsdrittmittel von mehr als 4 Mio. €, Studiendrittmittel von mehr als 6 Mio. €, 53 aktive Therapiestudien und einer ansteigenden Zahl an Besuchen (. Abb. 18.5).

18

208

Kapitel 18 · Multidisziplinarität im Cancer Center

. Abb. 18.2. Struktur und Ziele am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg

18

. Abb. 18.3. Geplante interdisziplinäre Bereiche für die Patientenversorgung am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

in Heidelberg. CTX Chemotherapie; NCT Nationales Centrum für Tumorerkrankungen; OMZ Otto-Meyerhof-Zentrum

209 18.4 · Erfahrungen mit Comprehensive Cancer Centers in Deutschland

. Abb. 18.4. Unterstützungsplattformen für eine integrierte patientenbezogene Forschung am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

. Abb. 18.5. Entwicklung der Beratungszahlen am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg

18

210

Kapitel 18 · Multidisziplinarität im Cancer Center

18.5

Ausblick

Mit der Entwicklung interdisziplinärer Comprehensive Cancer Centers in Deutschland wurde eine Entwicklung angestoßen, die langfristig zu einer Verbesserung der Krebsprävention, der Erforschung von Erkrankungsmechanismen, zur schnelleren Umsetzung von Forschungsergebnissen in die angewandte Therapie und letztlich auch zur Verbesserung der Versorgungsqualität führen kann. Kritisch zu sehen sind aktuell vor allem die folgenden Punkte: 4 Auch wenn eine allgemeine Überzeugung besteht, dass die Strukturen des Comprehensive Cancer Centers zu einer Verbesserung der Ergebnisse beitragen, sind mit den verfügbaren Instrumenten Erfolge nur schwer zu messen und in Zahlen darzustellen. 4 Die Strukturen des Comprehensive Cancer Centers werden in Deutschland aktuell mehr oder weniger den bestehenden und universitären Klinikstrukturen oben aufgesetzt. Dies ruft mancherorts Widerstände hervor und schafft eine gewisse Abhängigkeit von traditionellen Strukturen, die im positiven Fall zu einer Stärkung, im negativen Fall zu einer Lähmung der Cancer Center Entwicklung führt, wie an einigen Standorten erlebt. 4 Die Abteilungen der Comprehensive Cancer Centers sind für jüngere Mitarbeiter und heranwachsende klinische Forscher schwer einschätzbar in ihrem Karrierewert. Insbesondere Kernbereiche wie »Medizinische Onkologie« und »Translationale Onkologie« stehen für unzureichend definierte und abgegrenzte Tätigkeitsfelder ohne anerkannten Ausbildungsweg oder gar -abschluss. Sie haben damit eine unbestimmte Attraktivität für die weitere Laufbahn. Dies macht die Akquise hochwertiger Mitarbeiter schwierig. 4 Karrierepositionen für ambitionierte klinische Wissenschaftler sind derzeit an den Comprehensive Cancer Centers rar. Eine langfristige Anbindung klinischer Forschergruppen wird aber für das Erreichung der höchsten Versorgungsqualität und für den Erfolg translationaler Forschung unabdingbar sein. Dies gilt auch für den Bereich der chirurgischen Onkologie. Der Typus des forschenden akademischen Chirurgen mit Schwerpunkt Tumorchirurgie findet sich derzeit als integraler Bestandteil eines deutschen Comprehensive Cancer Centers noch selten.

18

Bei aller möglichen Kritik darf nicht vergessen werden, dass die Entwicklung von Comprehensive Cancer Centers in Deutschland eine Entwicklung der jüngsten Zeit ist, die maximal 10 Jahre zurückreicht. Der Prozess ist als nicht abgeschlossen aufzufassen. Abgesehen von gewissen Modellen, die aus Nachbarländern und Nordamerika übernommen werden können, müssen die Strukturen unter den spezifischen Bedingungen des deutschen Gesundheitssystems erst etabliert werden. Es ist zu wünschen, dass in der Zukunft genügend Raum und finanzielle Mittel für echte Innovation und exzellente klinische Forscher zur Verfügung stehen wird. Außerdem bedarf es einer wachsenden Überzeugung, dass eine gelebte Multidisziplinarität zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse führen kann.

Internetadressen Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Tumorzentren e.V., Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe (2008) Gemeinsamer Onkologischer Basisdatensatz zur Tumordokumentation; http:// www.tumorzentren.de/pdf/adt_basis.pdf National Cancer Institute, National Institutes of Health (2009) Cancer Centers Program; http://cancercenters.cancer.gov/cancer_centers/index.html Deutsche Krebshilfe (2009) Förderprogramm zur Verbesserung der Versorgung krebskranker Menschen; http://www.krebshilfe.de/ aktuelle-themen.html?&tx_ttnews[tt_news]=2699&tx_ttnews[b ackPid]=158&cHash=4490058dec Deutsche Krebsgesellschaft (2009) Zertifizierte Zentren. http://www. k rebsgesellschaft.de/wub_zer tifizier te_zentren_uebersicht,77511.html Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Internistische Onkologie (2009) Onkologische Zentren – eine Initiative der DGHO, BNHO und ADHOK http://www.onkologische-zentren.de/ OnkoZert (2009) www.onkozert.de

Literatur Lordick F, Siess M, Molls M, Peschel C, Siewert JR (2004) Comprehensive Cancer Center. The Munich Concept. J Canc Res Clin Oncol 130 (Suppl 1): S22 (abstract IS107) Bumm R, Siess M, Lange M, Siewert JR (2002) Necessary prerequisites for the function of an oncological competence center. Information technology, documentation of findings and telecommunication. Dtsch Med Wochenschr 127: 907–912 Bumm R, Feith M, Lordick F, et al. (2007) Impact of multidisciplinary tumor boards on diagnosis and treatment of esophageal cancer. Eur Surg 39/3: 136–140 Siess M, Bumm R, Molls M, et al. (2002) Quality management and experiences with the »cancer center«. Dtsch Med Wochenschr. 127: 896–900 Engel J, Kerr J, Eckel R, et al. (2005) Influence of hospital volume on local recurrence and survival in a population sample of rectal cancer patients. Eur J Surg Oncol 31: 512–520 Engel J, Kerr J, Eckel R, et al. (2005) Quality of treatment in routine care in a population sample of rectal cancer patient. Acta Oncol 44: 65–74 Herschbach P, Keller M, Knight L, et al. (2004) Psychological problems of cancer patients – a cancer distress screening with a cancerspecific questionnaire. British Journal of Cancer 91: 504–511 Herschbach P, Book K, Brandl T, et al. (2008) Psychological distress in cancer patients assessed with an expert rating scale. Br J Cancer 99: 37–43 Knight L, Mussell M, Brandl T, et al. (2008) Development and psychometric evaluation of the Basic Documentation for Psycho-Oncology, a tool for standardized assessment of cancer patients. J Psychosom Res 64: 373–381 Lordick F, Gündel H, von Schilling C, et al. (2002) Structured patient education in oncology. A prospective study for implementing and effectiveness of interdisciplinary psycho-educational group intervention at a German university clinic. Med Klin (Munich) 97: 449–54 Gündel H, Lordick F, Brandl T, et al. (2003) [Interdisciplinary psychoeducational intervention by oncologists proved helpful for cancer patients] Z Psychosom Med Psychother 49: 246–261 Gündel H, Hümmeler V, Lordick F. (2007) Which tumor patients profit from interdisciplinary psychoeducation in the framework of a tumor therapy? Z Psychosom Med Psychother 53: 324–338

211 Appendix

Feussner H, Wilhelm D, Etter M, Siewert JR. (2000) Second opinion in tumor surgery. Valuable but needing improvement. MMW Fortschr Med 142: 22–25

Schuhmacher C, Lordick F, Bumm R, et al. (2007) »Good advice is precious.« The second opinion from the point of view of an interdisciplinary cancer therapy center. Dtsch Med Wochenschr 132: 921–926

Appendix: Adressliste der von der Deutschen Krebshilfe e.V. geförderten elf sog. Onkologischen Spitzenzentren in Deutschland

Berlin

Charité Comprehensive Cancer Center, Campus Charité Mitte, Charité Universitätsmedizin Berlin; Tel: 030/45 05 64 622

Dresden

Universitäts KrebsCentrum Dresden (UCC), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus; Tel: 0351/458-18370

Erlangen

Universitäts-Krebszentrum (UCC), Universitätsklinikum Erlangen; Tel: 091 31/85 34 085

Essen

Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ), Universitätsklinikum Essen; Tel: 0201/72 31 614

Frankfurt am Main

Universitäres Zentrum für Tumorerkrankungen (UCT), Universitätsklinikum Frankfurt; Tel: 069/63 01 87 333

Freiburg

Tumorzentrum Ludwig Heilmeyer, Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF), Universitätsklinikum Freiburg

Hamburg

Universitäres Cancer Center Hamburg (UCCH), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf; Tel: 040/74 10 55 692

Heidelberg

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Im Neuenheimer Feld 350, 69120 Heidelberg; Tel 06221/56-6990

Köln/Bonn

Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) der Universitätskliniken Köln/Bonn; Tel: 0221/4784820

Tübingen

Südwestdeutsches Tumorzentrum Comprehensive Cancer Center (CCC), Universitätsklinikum Tübingen; Tel: 07071/2984018

Ulm

Integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikums und der Medizinischen Fakultät/Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU); Tel: 0731/50 04 55 00

18

19 19

Prinzipien der onkologischen Chirurgie J. Weitz, H.E. Vogelsang, J.R. Siewert

19.1

Rahmenbedingungen der chirurgischen Therapie

19.2

Präoperatives Vorgehen

19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.2.4

Staging – 215 Risikoabschätzung – 216 Planung – 216 Chirurgie vorbehandelter Patienten

19.3

Operatives Vorgehen

19.3.1 19.3.2 19.3.3 19.3.4 19.3.5 19.3.6 19.3.7

Operation in diagnostischer Intention – 217 Operation in potenziell kurativer Intention – 217 Operation in palliativer Intention – 218 Operation in prophylaktischer Intention – 219 Stellenwert der minimal-invasiven Chirurgie – 219 Perioperatives Management – 219 Operationsbericht – 219

19.4

Pathologisch-anatomische Präparatebefundung

19.5

Postoperative Phase

19.5.1 19.5.2 19.5.3 19.5.4 19.5.5

Beurteilung des postoperativen Verlaufes – 220 Erweiterte postoperative Diagnostik – 221 Adjuvante Therapiemaßnahmen – 221 Postoperative Aufklärung – 221 Tumornachsorge – Tumorvorsorge – Tumorfrüherkennung

19.6

Behandlung von Rezidiven und Metastasen

19.7

Onkologische Chirurgie: Stellenwert und Ausblick Literatur

– 223

– 214

– 215

– 216

– 217

– 220

– 220

– 222

– 222 – 222

214

Kapitel 19 · Prinzipien der onkologischen Chirurgie

> Grundlage einer potentiell kurativen Therapie von soliden malignen Erkrankungen ist die chirurgische Resektion im Kontext einer multimodalen Therapie. Zusammen mit anderen diagnostischen und therapeutischen Fachdisziplinen wird im interdisziplinären Tumorboard über die individualisierte Tumortherapie entschieden. Alle therapierelevanten Prognosefaktoren unter Berücksichtigung der Risikoanalyse des Patienten und der verfügbaren Behandlungskompetenz müssen in die Therapieentscheidung einbezogen werden. Oberste chirurgische Zielsetzung ist das Erreichen einer kompletten Tumorresektion durch En-bloc-Resektion des Tumors mit regionärer Lymphadenektomie. Dabei gilt es einen adäquaten Sicherheitsabstand in allen Ebenen und eine hinsichtlich Lokalisation und Anzahl adäquate Lymphknotendissektion zu erreichen. Eine standardisierte histopathologische Aufarbeitung ermöglicht die Bestimmung relevanter Prognoseparameter und dient der Qualitätssicherung. Die chirurgische Rekonstruktion nach Tumorresektion muss in erster Linie komplikationsarm und an der Lebensqualität orientiert sein. Um das multimodale Konzept der Tumortherapie durchführen zu können, sollte jede Therapiephase – insbesondere die perioperative Phase – möglichst komplikationsarm ablaufen. Möglicherweise kann durch die zunehmende Anwendung molekularer Verfahren eine Individualisierung der Therapie onkologischer Erkrankungen erreicht werden.

19.1

19

. Abb. 19.1. Rahmenbedingungen der onkologischen Chirurgie

Rahmenbedingungen der chirurgischen Therapie

Die chirurgische Therapie bewegt sich im Spannungsfeld zwischen den Gegebenheiten der Tumorerkrankung, der notwendigen Radikalität ihrer Behandlung und dem individuellen Risiko des Patienten. Die Tumorerkrankung ist gekennzeichnet durch den Tumortyp, das Tumorstadium, die biologische Wachstumspotenz sowie das Risiko einer metachronen Zweittumorerkrankung. Das perioperative Risiko ist von patienten- und operationsspezifischen Faktoren abhängig. Letztere werden durch das betroffene Organ und das Ausmaß der notwendigen oder gewählten Radikalität bestimmt, die wiederum durch die Tumorerkrankung selbst beeinflusst wird. Das patientenspezifische Risiko ist von den Organfunktionen und von vorexistierenden Begleiterkrankungen geprägt (. Abb. 19.1). Vor der Durchführung einer chirurgischen Maßnahme muss das Therapieziel klar definiert und mit dem Patienten besprochen worden sein. Bei allen Maßnahmen gilt es eine bestmögliche Lebensqualität zu erreichen. Diese gewinnt eine umso größere Bedeutung, je geringer der Einfluss der onkologischen Chirurgie auf die Prognoseverbesserung des Patienten ist. Die Chirurgie lebt im Umfeld der anderen onkologischen Disziplinen (. Abb. 19.2), das interdisziplinäre Tumorboard ist ein unverzichtbarer Bestandteil der multimodalen Therapieplanung. Während allgemeine Therapieleitlinien von Fachgesellschaften oder Tumorzentren die Rahmenbedingungen der Therapie einer bestimmten Tumorentität darstellen, wird

. Abb. 19.2. Interdisziplinäres Tumorboard

im Tumorboard anhand konkreter Befunde eines Patienten eine individualisierte Tumortherapie festgelegt. Im Konzert der onkologischen Disziplinen spielt die Chirurgie unverändert die wichtigste Rolle. Sie beinhaltet zwei verschiedene Aspekte, die onkologische Chirurgie und die chirurgische Onkologie (s. unten, Konsens der onkologischen Gesellschaften und Arbeitsgemeinschaften, DGVC 2000). Aufgaben der chirurgischen Onkologie 4 Kontinuierliche Beteiligung an interdisziplinären onkologischen Arbeitskreisen 4 Teilnahme an prä-, intra- und postoperativen interdisziplinären Therapiekonzepten und deren Weiterentwicklung

6

215 19.2 · Präoperatives Vorgehen

4 Kooperativer Einsatz medikamentöser und lokaler Behandlungsverfahren im Rahmen multimodaler perioperativer Therapieprotokolle in Zusammenarbeit mit den anderen onkologischen Fachvertretern 4 Kooperativer Einsatz von Hyperthermie, Kryotherapie, und intraoperativer Strahlentherapie sowie regionalen Organ- bzw. Extremitätenperfusionen als spezielle chirurgisch-onkologische Techniken in Zusammenarbeit mit den Fachvertretern der verschiedenen Fachrichtungen 4 Tumordiagnostik mit operativen Verfahren, insbesondere die operative Laparoskopie sowie die Weiterentwicklung von Strategien und Techniken für ein verbessertes Staging von Tumorerkrankungen 4 Fachgebietsbezogene palliative Maßnahmen, z. B. zur Symptomkontrolle einschließlich der Schmerztherapie und dem palliativ endoskopischen Eingriff 4 Organisation und Durchführung von Tumornachsorge und wissenschaftlicher Auswertung und Dokumentation chirurgisch-onkologischer Konzepte 4 Mitwirkung bei der Rehabilitation und der psychosozialen Betreuung von Tumorpatienten sowie Unterstützung von Selbsthilfegruppen und Onkologieleitstellen 4 Beteiligung an der Erarbeitung von epidemiologischen und klinischen Krebsregistern und von Tumorpräventionsprogrammen 4 Mitwirkung bei der Identifikation und Beratung von Patienten mit hereditären Tumorerkrankungen und deren Angehörigen einschließlich der Erarbeitung tragfähiger Vorsorge- und Behandlungskonzepte 4 Initiierung oder Mitarbeit in interdisziplinären Forschungsschwerpunkten 4 Initiierung, Durchführung und Beteiligung an Konzepten und klinischen Studien und anwendungsbezogener grundlagenorientierter Forschungsprojekte 4 Organisation onkologiebezogener Fort- und Weiterbildung sowie wissenschaftlicher Kongresse

Die onkologische Chirurgie stützt sich in ihren Prinzipien auf belegte Fakten und ist rational begründet. Sie ist dank der wesentlich verbesserten präoperativen Diagnostik planbar geworden und an den individuellen Patienten adaptierbar. Ihre Grundprinzipien sind in den letzten Jahren entwickelt, überprüft und festgeschrieben worden. Onkologische Chirurgie – chirurgische Technik 4 »No-touch-isolation-Technik«, En-bloc-Resektion, R0-Resektion 4 Lymphadenektomie 4 Bergung des Tumorpräparats ohne Traumatisierung und ohne Kontamination des Operationsfeldes bzw. der Bauchdecken

6

4 Additive Therapie des Tumorbettes, z. B. durch intraoperative Bestrahlung oder lokoregionäre Chemotherapie 4 Vermeiden postoperativer Komplikationen 4 Rekonstruktion

Um erfolgreich zu sein, bedarf die onkologische Chirurgie heute der Vernetzung mit anderen onkologischen Fächern. Diese enge Kooperation findet ihren Ausdruck in multimodalen Therapieprinzipien. Der Bereich der Onkologie, der sich in erster Linie diesen perioperativen onkologischen Therapieprinzipien widmet, wird als chirurgische Onkologie bezeichnet. Aus dem Gesagten ergeben sich zwei Definitionen: 4 Onkologische Chirurgie: Hierunter versteht man den Teil der Chirurgie, der sich mit der Indikation, Verfahrenswahl und Technik der operativen Behandlung von Tumoren befasst. 4 Chirurgische Onkologie: Hierunter versteht man den Teil der Onkologie, der sich mit Indikation und Art multimodaler Therapieprinzipien am chirurgischen Patienten befasst. Im Zentrum dieser Therapieprotokolle steht ebenfalls die Operation. Eine genaue Kenntnis der Tumorerkrankung, der Optionen der multimodalen Therapie und ein breites chirurgisches Wissen sind dabei für den chirurgischen Onkologen erforderlich (Pollock 2007).

19.2

Präoperatives Vorgehen

19.2.1 Staging Die moderne onkologische Chirurgie strebt ein individuelles Therapiekonzept für den einzelnen Patienten an und benötigt daher präoperativ möglichst viele Informationen über die Tumorsituation und den Patienten. Entscheidendes Operationsziel in der onkologischen Chirurgie ist die lokale Tumorentfernung im Gesunden. Umfang und Qualität des präoperativen Stagings sind darauf ausgerichtet, folgende Fragen beantworten zu können: 4 Ist eine R0-Resektion möglich? 4 Liegen Fernmetastasen vor? 4 Wie groß ist das Risiko der Resektion unter Berücksichtigung des Risikoprofils des Patienten und der anatomischen Lokalisation des Tumors? 4 Müssen prä-, intra- oder postoperative nichtchirurgische Behandlungsmaßnahmen im Gesamttherapiekonzept berücksichtigt werden? 4 Zusätzlich ist es gerade bei onkologisch komplexen Situationen (z. B. Lokalrezidiven, Metastasen) sinnvoll einen Eindruck über die Biologie bzw. die Dynamik der Tumorerkrankung zu gewinnen. Auch im Hinblick auf die steigende Bedeutung neoadjuvanter Therapieprinzipien wird ein exaktes präoperatives Tumorstaging immer wichtiger. Während die T-Kategorie von luminal

19

216

Kapitel 19 · Prinzipien der onkologischen Chirurgie

her relativ zuverlässig bestimmbar ist (endoluminale Ultraschalluntersuchung, soweit das Organ endoskopisch erreichbar ist), ist die Diagnostik der N-Kategorie nach wie vor unzuverlässig. Die Einschätzung der M-Kategorie ist Domäne der Diagnostik mit CT, MRT und ggf. PET. Die diagnostische Laparoskopie ist Goldstandard für die Diagnostik einer Peritonealkarzinose.

Grundsätzlich gilt, dass eine präoperative Diagnostik nur in dem Maße durchgeführt werden soll, in dem aus den Ergebnissen auch therapeutische Konsequenzen gezogen werden.

19.2.2 Risikoabschätzung Die Risikoabschätzung dient der präoperativen Identifizierung gestörter Organfunktionen, die ggf. durch gezielte Maßnahmen verbessert werden können, nimmt Einfluss auf die Verfahrenswahl (z. B. limitierte Chirurgie beim Hochrisikopatienten) und ermöglicht eine problemorientierte postoperative Therapie (z. B. Nachbeatmung, Therapie einer Gerinnungsstörung). Als notwendige Voraussetzung dafür müssen Vorerkrankungen identifiziert, relevante Organfunktionen mit möglichem Einfluss auf den postoperativen Verlauf erfasst und diese Funktionen in Korrelation zum geplanten Eingriff bewertet werden. Hierzu zählen auch der Allgemeinzustand und die Kooperationsfähigkeit des Patienten. Der Umfang der Risikoanalyse orientiert sich an der objektiven Beeinträchtigung von Organfunktionen, der Dringlichkeit einer Operation sowie der Größe des geplanten Eingriffs. Eine enge Kooperation insbesondere mit den Kollegen der Anästhesie ist hierbei von großer Bedeutung.

19.2.3 Planung

19

Die Abschätzung des Umfanges der Operation ist wesentlich für die Planung des Operationszeitpunktes. Ein für diesen Eingriff erfahrener Operateur muss verfügbar sein. Die voraussichtliche Operationsdauer muss realistisch geplant sein und darf keinen Zeitdruck aufkommen lassen. Mögliche Operationserweiterungen sind präoperativ funktionell abzuklären und bei der Patientenaufklärung zu berücksichtigen (z. B. seitengetrennte Clearance bei möglicher Nephrektomie). Vorbereitende Maßnahmen wie eine orthograde Darmspülung oder die Platzierung von Ureterschienen bei Rezidiveingriffen müssen berücksichtigt werden. Der mögliche Operationsumfang sollte mit dem Operationspersonal und auch dem Anästhesisten abgesprochen sein. Die richtige Lagerung des Patienten ist von der Wahl des Zuganges abhängig. Bestimmte Eingriffe machen die Anwesenheit von Operateuren anderer Fachdisziplinen erforderlich. Additive intraoperative Therapiemaßnahmen wie eine intraoperative Radiatio oder Chemotherapie (Hyperthermie) bedürfen der Vorbereitung. Die sorgfältige Planung eines

onkologischen Eingriffs trägt wesentlich zu seinem Gelingen bei. Checkliste zur Planung eines onkologischchirurgischen Eingriffs 4 Patientenbezogen – Präoperative Darmspülung erforderlich? – Schienung der Harnleiter sinnvoll? – Frühzeitige präoperative Vorstellung in der Anästhesie notwendig? – Zugangswahl zum Operationsgebiet – Mögliche Operationserweiterungen einplanen 4 Operationsbezogen – Lagerung des Patienten – Voraussichtliche Operationsdauer – Erfahrener Operateur evtl. auch anderer Fachdisziplinen anwesend? – Technische Zusatzgeräte erforderlich? – Spezielle intraoperative Medikamente notwendig? 4 Tumorbezogen – Schnellschnittuntersuchung in der Pathologie notwendig? – Intraoperative Strahlen- oder Chemotherapie angezeigt? – Implantation von Spezialkathetern (intravenöser/ intraperitonealer Port) notwendig? – Gefäßrekonstruktionen zu erwarten?

Von besonderer Bedeutung ist die präoperative Aufklärung des Patienten. Diese sollte schrittweise erfolgen und nicht erst kurz vor dem Operationstag den vollen Umfang der Operation darlegen. Bei vielen Primärtumoroperationen, zu denen keine therapeutischen Alternativen bestehen, zeigt der Patient selten eine kritische Distanz zur Operation. Der Wunsch einer raschen Tumorentfernung ist beim Patienten häufig übermächtig und verschließt den Blick auf die Zeit danach. Die Aufgabe des Chirurgen ist auch die Darstellung möglicher funktioneller postoperativer Einschränkungen sowie evtl. notwendiger adjuvanter bzw. additiver Therapiemaßnahmen. Ganz individuell müssen dabei auch Aspekte der möglichen Prognose besprochen werden. Hierzu ist die Einbeziehung naher Angehöriger oder Vertrauenspersonen unbedingt erforderlich. Entsprechende Aufklärungsbögen erleichtern die Arbeit sehr. »Nur ein aufgeklärter Patient ist ein kooperativer Patient!«

19.2.4 Chirurgie vorbehandelter Patienten Eine neoadjuvante (präoperative) Therapie wird aus verschiedenen Gründen zunehmend in das multimodale Therapiekonzept integriert. Einerseits wird sie mit dem Ziel eines Downstagings bzw. Downsizings bei nicht oder nicht optimal resektablen Tumoren eingesetzt, andererseits auch als Alternative oder Ergänzung zu einer adjuvanten Therapie. Für einige Tumoren (z. B. Rektumkarzinom) konnte eine ver-

217 19.3 · Operatives Vorgehen

besserte Wirksamkeit gegenüber einer adjuvanten Therapie nachgewiesen werden, zudem erhalten durchschnittlich ein höherer Prozentsatz der Patienten eine geplante neoadjuvante als eine adjuvante Therapie. Ist eine Radiatio geplant, lässt sich das Zielvolumen präoperativ oft besser definieren (z. B. retroperitoneales Sarkom). Von großer Bedeutung ist, dass das Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie besser bestimmt werden und möglicherweise die Therapie entsprechend adaptiert werden kann. Die Überprüfung eines Ansprechens auf eine Vorbehandlung durch konventionelle bildgebende Diagnostik ist dabei eher unzuverlässig. Einen neuen Ansatz stellt die PET dar, ein Ansprechen des Tumors ist durch einen reduzierten Glukosestoffwechsel darstellbar. Die Möglichkeit einer solchen Evaluation könnte therapeutische Konsequenzen mit Verlängerung, Umstellung oder Abbruch der neoadjuvanten Therapie haben (Lordick et al. 2007). Insgesamt ist aber das Ansprechen auf eine Vorbehandlung derzeit nur bedingt überprüfbar, deshalb ist bei fehlender Progression nach Vorbehandlung in primär neoadjuvanter Intention im Allgemeinen großzügig eine Operationsindikation zu stellen. Das Therapieansprechen kann dann am Operationspräparat zuverlässiger erfasst werden. Grundsätzlich ist nach Vorbehandlung ein geeignetes Zeitintervall abzuwarten, um ein Re-Staging durchzuführen. Hierbei ist im Wesentlichen eine Progression der Tumorerkrankung und insbesondere eine neu aufgetretene Fernmetastasierung auszuschließen. Wenn ein adäquates Zeitintervall von 3–4 Wochen nach Polychemotherapie eingehalten wird, zeigen bisherige Erfahrungen kein erhöhtes postoperatives Risiko (Siewert et al. 2007). Im Gegensatz dazu wird nach kombinierter Radiochemotherapie bei bestimmten Tumorentitäten ein deutlich erhöhtes postoperatives Risiko mit auch erhöhter Letalität beobachtet, auch wenn dies nicht für alle Tumorentitäten gezeigt werden konnte (Heidecke et al. 2002; Ulrich et al. 2009). Die Chirurgie neoadjuvant vortherapierter Patienten muss sich diesen Gegebenheiten anpassen.

19.3

Operatives Vorgehen

Das operative Vorgehen ist entscheidend von dem Operationsziel abhängig, wobei ein Eingriff in diagnostischer, in potenziell kurativer, in palliativer oder in prophylaktischer Intention durchgeführt werden kann.

19.3.1 Operation in diagnostischer Intention Ziel der Operation in diagnostischer Intention ist typischerweise die histologische Sicherung eines malignen Geschehens, das nicht perkutan oder endoskopisch möglich ist. Auf den Stellenwert der Staginglaparoskopie wurde bereits eingegangen (7 Kap. 16) Grundsätzlich darf durch eine Biopsie nicht der spätere Eingriff in potentiell kurativer Intention erschwert werden.

19.3.2 Operation in potenziell kurativer

Intention Ziel der potenziell kurativen Operation ist die Entfernung des Tumors im Gesunden in allen Ebenen. Hierunter ist bei Hohlorganabschnitten nicht nur die luminale Resektionsfläche sondern auch das Tumorbett selbst zu verstehen. Der zu fordernde Sicherheitsabstand vom Primärtumor ist vom Wachstumstyp und anatomischen Gegebenheiten abhängig, er beträgt bei Hohlorganen in der Regel zwischen 2 und 10 cm. Bei Einbeziehung von Nachbarorganen durch die Infiltration des Primärtumors sollte in Abhängigkeit von der zu erwartenden Prognose, von der Lebensnotwendigkeit beteiligter Organe und von der zu erwartenden Einschränkung der Lebensqualität eine multiviszerale En-bloc-Resektion durchgeführt werden.

Lymphadenektomie Die Lymphadenektomie hat einen diagnostischen und einen therapeutischen Aspekt: Nur eine ausreichende Lymphadenektomie gewährleistet die korrekte Zuordnung zu einem Tumorstadium. Die N-Kategorie ist ein wichtiger Prognosefaktor und entscheidet bei einzelnen Tumorentitäten über die Indikation zu einer adjuvanten Nachbehandlung. Nur eine exakte Stadienzuordnung erlaubt eine Vergleichbarkeit von Behandlungsergebnissen. Der therapeutische Aspekt der Lymphadenektomie beinhaltet eine mögliche Prognoseverbesserung: Dabei muss der an der Embryogenese orientierte, dem erkrankten Organ zugehörige lokoregionäre Lymphabfluss möglichst en bloc mit dem Primärtumor entfernt werden (qualitativer Aspekt). Die jeweilig vom Primärtumor am weitesten distanziert gelegenen Lymphknoten, die sich überwiegend an großen Gefäßverläufen orientieren, werden dabei als Grenzlymphknoten bezeichnet und für den Pathologen ggf. gesondert markiert. Eine wirkliche Prognoseverbesserung durch die Lymphadenektomie erscheint nur dann möglich, wenn die Anzahl der zu entfernenden Lymphknoten deutlich die Anzahl befallener Lymphknoten übersteigt (quantitativer Aspekt). Hierzu ist eine subtile Aufarbeitung der Lymphknoten mit entsprechender Zählung durch den Pathologen erforderlich. Dabei wird der Quotient aus der Anzahl befallener Lymphknoten zur Anzahl entfernter Lymphknoten als Lymphknotenquotient (LK-Ratio) bezeichnet, mit einem Wert Ziel der onkologischen Chirurgie in kurativer Intention ist die Heilung bzw. Prognoseverbesserung des Patienten. Dies gelingt nur durch einen radikalen chirurgischen Eingriff, dessen Ausmaß lediglich in ausgewählten frühen Tumorstadien eingeschränkt werden darf. Oberste chirurgische Zielsetzung ist eine postoperative Residualtumorfreiheit (R0-Resektion) durch En-bloc-Resektion, das heißt Tumorresektion in allen drei Dimensionen des Tumorwachstums und der Lymphabflusswege (vierte Dimension) im Zusammenhang, bei adäquatem Sicherheitsabstand auch im Tumorbett und durch eine hinsichtlich Lokalisation und Anzahl adäquate Lymphknotendissektion (Siewert et al. 2006). Die Wertigkeit tumorchirurgischer Operationen zur Erreichung dieser Zielsetzung ist für viele gastrointestinale Malignome auf dem höchsten Evidenzgrad belegt und stellt somit den Standard dar. Die spezifischen Vorteile der minimalinvasiven Chirurgie, wie geringerer postoperativer Schmerz, verbesserter Patientenkomfort, kürzere Krankenhausverweildauer, frühere Rückkehr zur Arbeit und zur normalen Aktivität, bessere Kosmetik, sind inzwischen bei gutartigen Erkrankungen in der Hand des erfahrenen laparoskopischen Chirurgen belegt und haben zu entsprechender Verbreitung der minimalinvasiven Chirurgie geführt. Obwohl bereits sehr früh nach der Einführung der laparoskopischen Chirurgie auch die ersten minimalinvasiven Eingriffe in kurativer Intention bei Tumoren des Gastrointestinaltraktes durchgeführt wurden, konnte sich die laparoskopische onkologische Chirurgie bis heute nicht durchsetzen und wird lediglich in wenigen Zentren, und auch dort nur in selektionierten Fällen vorgenommen. Gründe dafür liegen in dem Konflikt zwischen dem Primärziel eines maximal radikalen tumorchirurgischen Eingriffes und dem möglichst schonenden Vorgehen mit geringstmöglicher Belastung des Patienten (Feussner et al. 1998). Bei minimalinvasiven Eingriffen zur Behandlung von gastrointestinalen Malignomen bestehen Limitierungen in der Technik, die die Ergebnisqualität eines radikalen chirurgischen Eingriffes verschlechtern können.

20.1

20

Das Port-site-Rezidiv wird als lokales, umschriebenes Tumorwachstum an der Stelle einer oder mehrerer Trokareinstichstellen oder in der Bergeinzision nach laparoskopischer oder thorakoskopischer Operation definiert. Port-site-Rezidive sind lokalisiert im Narbengewebe der Abdominal- oder Thoraxwand, betreffen zunächst die Dermis und die Subkutis, in der Regel jedoch nicht die Muskulatur. Die Entwicklung von Port-site-Rezidiven ist nicht stadienabhängig, tritt aber dennoch häufiger bei fortgeschrittenen Tumoren auf. Jedes Port-site-Rezidiv stellt eine deutliche Prognoseverschlechterung für den Patienten dar. In den ersten Publikationen zur laparoskopischen kolorektalen Chirurgie beim Karzinom wurden Raten von 4–20% Portsite-Rezidiven angegeben. Dagegen liegen die Raten von Rezidiven in der Laparotomienarbe nach konventioneller kolorektaler Chirurgie beim Karzinom bei unter 1%. Mit zunehmender Erfahrung in der laparoskopischen kolorektalen Chirurgie näherten sich die Raten dann zunehmend an und stellen für den erfahrenen laparoskopischen Chirurgen heute kein Problem mehr dar, wenn die nachfolgend dargestellten Vorsichtsmaßnahmen und Operationsstrategien eingehalten werden. Das ist deshalb so wichtig, da sich gezeigt hat, dass die Port-site-Rezidive in der Regel nach 3–6 Monaten auftreten, was sich nur dadurch erklären lässt, dass massive Tumorzellverbände während der Operation in die Trokareinstichstellen bzw. in die Bergeinzision eingebracht worden sind.

20.1.2 Tumorgröße Große Tumoren lassen sich laparoskopisch in der Bauchhöhle nur schwer manipulieren. Deshalb ist das Risiko einer iatrogenen Traumatisierung des Tumors durch die laparoskopischen Instrumente deutlich erhöht. Das gilt natürlich auch für Tumoren, die die Organgrenzen überschritten und Nachbarorgane infiltriert haben. In diesen Fällen ist das Risiko eines Tumoreinrisses gegeben.

Limitierungen der laparoskopischen Tumorchirurgie

Limitierungen in der laparoskopischen Tumorchirurgie 4 4 4 4

20.1.1 Port-site-Rezidive

Gefahr von Port-site-Rezidiven Tumorgröße Präparatebergung Fehlende manuelle Kontrolle der Tumorausdehnung (Sicherheitsabstände) 4 Ungünstige Tumorlokalisation 4 Technisch aufwendige Rekonstruktion 4 Gefahr von Tumoreinrissen

Ergibt die präoperative Diagnostik das Vorliegen eines fortgeschrittenen, großen, organüberschreitenden Tumors, sollte auf die Durchführung eines laparoskopischen Eingriffes verzichtet werden.

Zeigt die explorative Laparoskopie bei einer geplanten minimalinvasiven Tumoroperation ein fortgeschritteneres Stadium als in der präoperativen Diagnostik, sollte ebenfalls ohne weitere Manipulation an dem Tumor auf ein offenes Vorgehen umgestiegen werden. Dieser Hinweis ist besonders wichtig, da in zahlreichen Studien gezeigt werden konnte, dass die Umsteiger eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen, was zeigt, dass der Umstieg offensichtlich zu spät erfolgte. Im Einzelnen wird darauf auch in den einzelnen Organkapiteln eingegangen.

227 20.3 · Laparoskopische Tumoroperationen

20.1.3 Fehlende manuelle Kontrolle

und Tumorhandling Kleinere Karzinome und Karzinome mit ungünstiger Lokalisation lassen sich mit den laparoskopischen Instrumenten nicht immer sicher ertasten. Dann droht das Risiko einer inkorrekten Tumorlokalisierung bzw. des Fehlens von ausreichenden Sicherheitsabständen. Dies lässt sich durch eine präoperative Markierung mit Farbstoff bzw. Clips bzw. durch eine intraoperative Endoskopie in der Regel lösen. Dennoch fehlt in den kritischen Bereichen, z. B. beim sehr tiefsitzenden Rektumkarzinom bei der kontinenzerhaltenden Resektion, die manuelle Kontrolle, um die dann sehr knappen Sicherheitsabstände auch adäquat beurteilen zu können. Je näher die chirurgische Resektionsebene an die Tumorgrenzen heranreicht, um so weniger ist die minimalinvasive Chirurgie zur kurativen Tumorentfernung geeignet, da die bereits durch die Tumorgröße und die anatomische Lokalisation sich ergebenden knappen Sicherheitsabstände sich unter Umständen weiter verringern, oder es zu einem Schnitt durch den Tumor kommt. Beides führt zu einer Verschlechterung der Prognose.

20.2

Präparatebergung

Mit der Ausnahme der abdominoperinealen Rektumexstirpation muss für alle kurativen laparoskopischen Tumoroperationen zur Bergung des mehr oder weniger großen Tumorpräparates eine Minilaparotomie angelegt werden. Die Minilaparotomie sollte so lang sein, dass das Tumorpräparat ohne übermäßige mechanische Manipulation geborgen werden kann. Wird das Tumorpräparat mit Gewalt durch die Minilaparotomie gezogen, drohen Tumorzellverbände in die Wunde abgeschert zu werden und ein Rezidiv auszulösen. Neben einer nicht zu kleinen Bergeinzision sollte zusätzlich immer eine Schutzfolie verwendet werden oder das Präparat in einen Bergebeutel eingebracht werden. Dabei sollten nur Bergebeutel mit einer hohen Reißfestigkeit eingesetzt werden. Durch eine inadäquate Bergung kann der Erfolg einer kurativen laparoskopischen Tumoroperation in Frage gestellt und ein Rezidiv in der Bergeinzision ausgelöst werden.

20.3

Laparoskopische Tumoroperationen

Beurteilung von Studien zur laparoskopischen Tumorchirurgie. Die rasante Entwicklung der minimalinvasiven Chirur-

gie, auch in der Behandlung von gastrointestinalen Malignomen, hat zu einer Flut von Veröffentlichungen geführt. Um den Nutzen und die Risiken von kurativen laparoskopischen Tumoroperationen richtig einschätzen zu können, müssen die veröffentlichten Daten natürlich auch unter dem Aspekt des Evidenzgrades betrachtet werden (. Tab. 20.1). Deshalb werden aus den vorliegenden Studien nur dann Empfehlungen für die Praxis abgeleitet, wenn Aussagen auf dem Empfehlungsgrad A der EbM-Kriterien möglich sind. In allen anderen Fällen sind die in den Studien gewonnenen Erkenntnisse mit

. Tab. 20.1. EbM-Kriterien von Studien/Veröffentlichungen. Sie ermöglichen Aussagen über die Evaluierung und den Evidenzgrad (Gibis et al. 2001)

Empfehlungsgrad

Evidenzstufe

Evidenzgewinn bei Therapie oder Intervention

A

Ia

Systematische Übersicht von RCT mit Homogenität der Ergebnisse

Ib

Einzelner RCT mit engem Konfidenzintervall

IIa

Systematische Übersicht von Kohortenstudien mit Homogenität der Ergebnisse

IIb

Einzelne Kohortenstudie oder RCT mit deutlichen Qualitätsmängeln (z. B. Die Inzidenz von Krebserkrankung bei Organtransplantierten ist erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung (Vajdic et al. 2009). Ursächlich hierfür sind eine Reihe von Faktoren. Die Übertragung einer Krebserkrankungen durch die Organtransplantation ist selten. Chronische Immunsuppression kann zur De-novo-Malignomentwicklung führen. Bestimmte Risikogruppen für eine Malignomentwicklung nach Organtransplantation können identifiziert werden je nach Grunderkrankung, Indikation und transplantiertem Organ. Screeningprogramme nach Organtransplantation ermöglichen eine effektive Früherkennung. Eine häufige klinische Frage betrifft die Möglichkeit einer Organtransplantation nach potenziell kurativ behandelter Krebserkrankung und das damit einhergehende Risiko für ein Tumorrezidiv unter Immunsuppression. Bezüglich des weiten Feldes der allogenen und autologen Knochenmarkstransplantation im Zusammenhang mit der Behandlung von Krebserkrankungen wird auf die entsprechenden Lehrbücher der Inneren Medizin und speziell Hämato-Onkologie verwiesen.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Krebs nach Organtransplantation 4 4 4 4

Tumorübertragung durch das Transplantat Virusübertragung durch das Transplantat Chronisch medikamentöse Immunsuppression Präkanzerosen und präexistente, okkulte Tumor im Organempfänger 4 Gesteigerte Suszeptibilität für exogene Noxen (UV-Licht)

21.1

21

Inzidenz von Krebserkrankungen bei Organtransplantierten

In einer großen Kohorten-Studie von 2008 bei 890 Patienten nach Nierentransplantation aus Finnland konnte nachgewiesen werden, dass der Standardized Incidence Ratio (SIR) für die Entwicklung eines malignen Tumors im Vergleich zur Normalbevölkerung 3,33 betrug. An erster Stelle standen bösartige Tumoren der Haut (SIR 39,22), der Lippen (SIR 22,98) und des Dünndarms (SIR 11,78). Mit 3- bis 8-fach erhöhter Inzidenz folgten dann Malignome der Pleura, der Schilddrüse, der Niere, des Lymphsystems, des Colons sowie des Urogenitalsystems (Kylönnen et al. 2000). Daten aus einer wesentlich größeren Population von 11.155 Patienten nach Nierentransplantation in Kanada bestätigen diese Beobachtungen. Das Gesamtrisiko für Malignomentwicklung nach Nierentransplantation war 2½-fach erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung (SIR 2,5). Besonders hohe Risiken lagen vor für die Entwicklung von Krebserkrankungen der Lippe (SIR 31,3), Non-Hodgkin-Lymphom (SIR 8,8) und Nierenkrebs (SIR 7,3) (Villeneuve et al. 2007). Auch bei Patienten nach Lebertransplantation konnte in einer epidemiologischen Studie aus den Niederlanden nachgewiesen werden, dass die Inzidenz von De-novo-Malignomen 21 von 174 Patienten (12%) nach Lebertransplantationen

betraf. Mehr als die Hälfte aller Malignome waren hierbei Malignome der Haut und der Lippen. Das relative Risiko für eine Malignomentwicklung im Vergleich zur Normalbevölkerung war besonders erhöht für Hauttumoren (»risk ration« [RR] 70) sowie für Nierenzellkarzinome (RR 30). Es folgten das kolorektale Karzinom (RR 12,5) sowie andere solide Tumoren (RR 2,7). Wesentliche Risikofaktoren in der multivariaten Analyse waren ein Alter über 40 Jahre und eine bereits vor der Lebertransplantation erhaltene immunsuppressive Medikation (Haagsma et al. 2001). In einer Analyse von Langzeitkomplikationen mehr als 5 Jahre nach Lebertransplantation in den USA konnte gezeigt werden, das die häufigsten Langzeitkomplikationen bestanden aus Entwicklung eines Non-HodgkinLymphoms (SIR 28,56) De-novo-Malignoms (SIR 3,94) oder Hauttumoren (ohne Melanom) (SIR 3,16) Diese Komplikationen wurden in jenem Kollektiv häufiger beobachtet als die Entwicklung einer arteriellen Hypertension oder die Entwicklung von Frakturen (Sheiner et al. 2000).

Die Entstehung von De-novo-Malignomen ist eine der häufigsten Todesursachen im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation (Fung et al. 2001).

Selbst bei Kindern konnte gezeigt werden, dass nach Nierenersatztherapie inklusive Nierentransplantation ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Malignoms besteht. 25 Jahre nach Beginn der Nierenersatztherapie betrug die Wahrscheinlichkeit einer Malignomentwicklung 17% (Coutinho et al. 2001). In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werde, dass das Risiko einer Malignomentstehung nach nicht-renaler Organtransplantation (also z. B. Leber-, Herz, oder Lungentransplantation) erhöht ist im Vergleich zum Risiko nach alleiniger Nierentransplantation. Stellvertretend sei hier die Untersuchung von 5931 Patienten nach Organtransplantation in Schweden von Adami und Mitarbeitern genannt (Adami et al. 2003). Die Ätiologie primärer Malignome nach Organtransplantationen hängt ab von: 4 Art, Intensität und Dauer der Immunsuppression 4 Präoperativ okkulte Malignome oder Präkanzerosen im Empfänger 4 Übertragung des Tumors direkt/indirekt durch das transplantierte Organ und 4 Umweltfaktoren

21.2

Übertragung von Krebs durch das transplantierte Organ

Die Übertragung eines Tumors durch das transplantierte Organ kann direkt oder indirekt erfolgen. Vor mehr als 10 Jahren beschrieben wir erstmals die Transplantation von Lebermetastasen eines Glioblastoma multiforme, die zum Zeitpunkt der Organentnahme „okkult« vorhanden waren. Innerhalb kurzer Zeit nach erfolgter Organtransplantation und Immunsuppression wurden diese dann jedoch klinisch apparent und

235 21.4 · Risikogruppen für die Malignomentwicklung nach Organtransplantation

führten rasch progredient schließlich zum Tod der Empfängerin (Jonas et al. 1996). Die direkte Übertragung eines (okkulten) Nierenzellkarzinoms in einer transplantierten Niere (Carver et al. 1999) oder die Transmission eines malignen Tumors durch Entwicklung von Metastasen eines malignen Melanoms im Empfänger ist beschrieben (Kim et al. 2009). Auch indirekt ist die Übertragung eines Tumors durch Transmission einer spenderassoziierten Virusinfektion, die dann eine virale Onkogenese unter Immunsuppression begünstigt. Beispiele hiervon sind der Zusammenhang zwischen Epstein-Barr-Virus-Infektionen, die mit dem Spenderorgan übertragen werden, und der Entwicklung einer posttransplantationslymphoproliferativen Erkrankung (PTLD) vornehmlich, jedoch nicht ausschließlich bei Kindern (Swinnen et al. 2000). Auch kann sich unter Immunsuppression eine PTLD im lymphatischen Gewebe des transplantierten Spenderorgans entwickeln (Cheung et al. 1998; Ng et al. 2000), dies ist heute mit modernen molekularbiologischen Methoden zweifelsfrei nachweisbar. Die Übertragung von HHV-8 schließlich kann unter dann folgender Immunsuppression die Entwicklung eines Kaposi-Sarkoms im Empfänger begünstigen (Luppi et al. 2000).

21.3

Chronische Immunsuppression und De-novo-Malignomentwicklung

Chronische Immunsuppression begünstigt die Entwicklung von Malignomen nach Organtransplantation. Hier spielt vermutlich mehr die Gesamtintensität und Dauer der Immunsuppression eine Rolle, als die jeweilig verwendete immunsuppressive Substanz. Daneben spielen Risikofaktoren des Organempfängers (Alter, Grundkrankheit, vorbestehende Virusinfektionen) eine nicht zu vernachlässigende Rolle (s. u.). Dantal et al. konnten in einer prospektiv-randomisierten Studie zweifelsfrei nachweisen, dass das Risiko einer Malignomentwicklung nach Nierentransplantation von der Intensität der Immunsuppression abhängt. 231 nierentransplantierte Patienten mit bis zu einer Abstoßungsepisode im ersten Jahr nach Nierentransplantation wurden 1/1 randomisiert in eine Gruppe mit niedrigem Ciclosporin-Spiegel (angestrebter Spiegel 75–125 ng/ml) gegenüber einer Gruppe mit »normalem« Ciclosporin-Talspiegel (150–250 ng/ml). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 66 Monate. In der »Normaldosisgruppe« zeigte sich eine signifikant häufigere Tumorentstehung (37 von 115 Patienten) im Vergleich zu der Gruppe mit niedrigerer Immunsuppression (23 von 116 Patienten, p Die präoperative Risikoabschätzung gewinnt heute bei immer umfangreicheren Operationen in der Onkologischen Chirurgie zunehmend an Bedeutung. Ihre Zielsetzung dabei ist, die Patienten zu selektionieren, bei denen große und größte Eingriffe noch mit vertretbarem Risiko durchgeführt werden können, und einen Operationszeitpunkt mit dem geringsten Risiko für den Patienten und der niedrigsten Komplikationswahrscheinlichkeit zu wählen (Grube 2002). Damit dient die präoperative Risikoabschätzung als Entscheidungshilfe bei der Therapieplanung (z. B. Vorbehandlung), nimmt Einfluss auf die Verfahrenswahl (z. B. Sicherheitschirurgie) und ermöglicht ein problemorientiertes postoperatives Management (z. B. Antikoagulation). Bei Notfalleingriffen müssen die Rahmenbedingungen, die der Patient mitbringt, akzeptiert werden. Diktiert durch den Zeitdruck ist eine sorgfältige Evaluation der Risikosituation in der Regel nicht möglich. Es gelingt bestenfalls, grob orientierend Organfunktionsstörungen abzuklären und nur in Ausnahmefällen, sie auch zu beeinflussen (Bartels et al. 2000). Unter Elektivbedingungen muss aber die Chance einer gezielten Operationsvorbereitung genutzt werden. Notwendige Voraussetzung aber dafür ist, relevante Begleiterkrankungen mit möglichem Einfluss auf den postoperativen Verlauf zu identifizieren und ggf. durch funktionelle Vorbehandlung zu bessern oder sogar auszuschalten (Rolf u. van Aken 2001).

Ziele der präoperativen Risikoabschätzung 4 Patientenselektion (Eingriff noch mit vertretbarem Risiko durchführbar?) 4 Therapieplanung (Vorbehandlung bei funktionellen Störungen) 4 Einfluss auf die Verfahrenswahl (limitierte Chirurgie, Sicherheitschirurgie) 4 Problemorientiertes postoperatives Management (z. B. Nachbeatmung, Antikoagulation)

. Tab. 22.1. Risikoklassifikation nach ASA

Klasse

Zustand des Patienten

I

Normaler, gesunder Patient

II

Patient mit leichter Allgemeinerkrankung

III

Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung und Leistungsminderung

IV

Patient mit inaktivierender Allgemeinerkrankung, die eine ständige Lebensbedrohung darstellt

V

Moribunder Patient, von dem nicht erwartet wird, dass er die nächsten 24 h überlebt

gruppen zuordnet. Die ASA-Klassifikation fasst den objektiven Befund, den subjektiven Eindruck und das abschließende klinische Urteil zusammen. Ihre Zielsetzung ist die Anwendbarkeit unter anästhesiologischen Gesichtspunkten für ein großes Eingriffsspektrum. Bezogen auf das individuelle Risiko z. B. eines Patienten mit Ösophaguskarzinom ist die ASA-Klassifikation aber wenig hilfreich, zumal Art und Größe des geplanten Eingriffes als wesentliches Kriterium keine Berücksichtigung finden. Andere Versuche, z. B. anhand des Patientenalters, des Ernährungszustandes (anthropometrische Messung), des Alkoholkonsums oder eines aus mehreren dieser Faktoren zusammengesetzten Klassifikationssystems Risikogruppen zu definieren, haben sich im klinischen Alltag nicht durchgesetzt (Bartels et al. 1997). Es bleibt somit festzuhalten, dass derzeit das präoperative Risiko für ein breites Spektrum chirurgischer Eingriffe nicht allgemein verbindlich erfasst werden kann. Daher sind bei der Risikoevaluation und zur Erstellung effektiver Präventionsstrategien in gleichem Maße das operationsbezogene Risiko und das patientenbezogene Risiko zu berücksichtigen (Prasad u. Smith 2001).

22.2 22.1

22

Methoden der präoperativen Risikoabschätzung

Der traditionelle Weg einer präoperativen Risikoabschätzung ist die subjektive Beurteilung des Patientenzustandes durch den Operateur, ggf. unterstützt durch konsiliarärztliche Stellungnahmen von Spezialisten für die einzelnen Organfunktionen. Dieser »klinische Eindruck« des Operateurs, der in jedem Fall eine große Erfahrung voraussetzt, kann aber in der Regel eine objektive Evaluation nicht ersetzen. So hat sich in der Vergangenheit gezeigt, dass Chirurgen präoperativ den Zustand ihrer Patienten zu positiv beurteilen. Dies gilt in besonderem Maße für die Einschätzung von Risikopatienten (Troidl 2000). Am weitesten verbreitet ist heute eine präoperative Risikoabschätzung anhand der ASA-Klassifikation (. Tab. 22.1), die Patienten entsprechend ihres klinischen Status 5 Risiko-

Operationsbezogenes Risiko

Richtlinien zur perioperativen Evaluation von Patienten für kardiochirurgische Eingriffe sind heute klar definiert (Eagle et al. 2002). Ein operationsbezogenes hohes Risiko (perioperative Mortalität >5%) liegt vor bei Notfalloperationen v. a. bei älteren Menschen, bei chirurgischen Eingriffen an der Aorta und den großen Gefäßen und bei allen ausgedehnten und lang andauernden Operationen mit hohen Flüssigkeitsverschiebungen, Blutverlust und damit verbundener systemischer Entzündungsreaktion. Zu dieser Kategorie gehören zweifelsfrei auch alle großen Eingriffe am oberen und unteren Gastrointestinaltrakt. In der Ösophaguschirurgie kommt es darüber hinaus – bedingt durch die Obstruktion des rechten Ventrikels durch das Interpositionsorgan – postoperativ zum Abfall des Cardiac-Output und in ca. 90% der Fälle zu hartnäckigen supraventrikulären Rhythmusstörungen (Bartels et al. 2000). Damit

243 22.3 · Patientenbezogenes Risiko

sind v. a. Patienten mit eingeschränkten kardialen und koronaren Reserven besonders gefährdet. Um aber auch diesen Patienten einen potenziell kurativen Eingriff mit vertretbarem Risiko zu ermöglichen, bieten sich die Konzepte der limitierten Chirurgie und Sicherheitschirurgie an.

22.2.1 Limitierte Chirurgie Limitierte Chirurgie bedeutet – wenn onkologisch vertretbar – bei Risikopatienten mit Adenokarzinom des Ösophagus eine transhiatale Resektion anstelle der transthorakalen Ösophagektomie (Hulscher 2004) oder bei Patienten mit frühem Adenokarzinom im Barrett-Ösophagus eine Resektion des distalen Ösophagus mit Jejunuminterposition anstelle der radikalen Ösophagektomie (Stein et al. 2000). Mit diesen attraktiven chirurgischen Alternativen konnte bei spezieller Indikationsstellung die postoperative Morbidität deutlich gesenkt werden.

22.2.2 Sicherheitschirurgie Sicherheitschirurgie trägt v. a. der besonderen Gefährdung von Patienten nach neoadjuvanter Radio-/Chemotherapie Rechnung (Lordick et al. 2004). Immunologische Daten zeigen, dass die T-Lymphozyten – von entscheidender Bedeutung für die körpereigene Infektabwehr – durch die Vorbehandlung supprimiert werden (Heidecke et al. 2002). Diese exogene Immunsuppression bietet eine hinreichende Erklärung für den schlechter Verlauf und die hohe Mortalität bei Eintreten von postoperativen septischen Komplikationen. Vergleichbares gilt für Patienten mit bereits präoperativ reduzierter IL-12 Synthese-Kapazität der mononuklearen Phagozyten (Bartels 2006). Etabliert ist Sicherheitschirurgie heute beim tief sitzenden Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Radio-/Chemotherapie. Das Vorschalten eines protektiven Ileostomas minimiert die negativen Folgen einer potentiellen Anastomosenkomplikation. In der Ösophaguschirurgie bietet sich als Sicherheitskonzept das zweitzeitige Vorgehen mit »Splitting« der Resektionsphase von der Rekonstruktionsphase an (Stein et al. 2001). Nach Resektion des Ösophagus und Anlage einer endständigen zervikalen Speichelfistel ist das Risiko einer Kontamination des Mediastinums durch Speichel und Gastrointestinalinhalt ausgeschaltet. Das Ösophagusbett im hinteren Mediastinum kann innerhalb der nächsten Tage verkleben, so dass bei Durchführung einer retrosternalen Rekonstruktion zum späteren Zeitpunkt selbst bei Auftreten einer zervikalen Anastomoseninsuffizienz eine Mediastinitis unwahrscheinlich wird (Siewert et al. 2004). Damit können die häufig delitären Folgen einer Anastomoseninsuffizienz gerade beim Hochrisikopatienten verhindert werden.

22.3

Patientenbezogenes Risiko

Das patientenbezogene Risiko erwächst aus der allgemeinen Leistungsfähigkeit sowie Anzahl und Schwere vorhandener Begleiterkrankungen (Linguan u. Strohmeyer 2002). Bei der Abklärung dieser Risikofaktoren ist die quantitative Erfassung der Organfunktionen, die unmittelbar Einfluss auf den postoperativen Verlauf nehmen, von vorrangiger Bedeutung.

22.3.1 Pulmonale Funktion Chirurgischer Eingriff und Allgemeinanästhesie führen zu charakteristischen Veränderungen der respiratorischen Funktion. Ursache dafür sind Störungen des Atemantriebs, der Lungenmechanik, des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses und des pulmonalen Gasaustausches. Oberbauch- und Zweihöhleneingriffe bedeuten darüber hinaus ein zusätzliches Risiko. Es kommt zu einer drastischen Reduktion sämtlicher Lungenvolumina und zur Abnahme der pulmonalen Compliance. Vitalkapazität und funktionelle Residualkapazität (FRC) sind um bis zu 70% reduziert und erreichen erst nach 10–12 Tagen ihr Ausgangsniveau (Linguan u. Strohmeyer 2002). Diese auch beim Lungengesunden zwangsläufig auftretenden Veränderungen sind aber bei Patienten mit pulmonaler Vorerkrankung umso stärker ausgeprägt und von ungleich höherer klinischer Bedeutung. Der pulmonale Risikopatient ist postoperativ sehr viel schlechter in der Lage, ausreichend tief einzuatmen und damit auch effektiv abzuhusten. Folge dieser Veränderungen können dann Hypoxämie, Sekretretention und Pneumonie sein. Damit ergeben sich bei der präoperativen Abklärung durch Anamnese (Nikotinabusus, COPD, Asthma bronchiale) körperliche Untersuchung (Adipositas, Kyphoskoliose, Muskelerkrankungen), dem Auskultationsbefund der Lunge und Ruhe- oder Belastungsdyspnoe jeweils Indikationen für eine schrittweise Evaluation der Lungenfunktion (Rolf u. van Aken 2001).

22.3.2 Kardiovaskuläre Funktion Perioperativ treten eine Reihe von Veränderungen mit negativer Rückwirkung auf die kardiovaskuläre Funktion auf. Kältezittern (Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs), Restwirkung von Anästhetika (negativ inotrope Wirkung), Angst, Schmerz, Hypoxämie, erhöhte Atemarbeit und Blutdruckabfall sind Faktoren, die eine kardiale Dekompensation auslösen können (Bartels et al. 1997). Dabei stellt die kardiale Komplikation eine der schwersten Belastungen des postoperativen Verlaufs dar. Die Gefährdung ist aber ungleich größer bei Patienten mit spezifischen Vorerkrankungen und eingeschränkter kardialer und koronarer Leistungsreserve. Hauptprädikatoren für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko sind entsprechend heute gültigen Richtlinien der American Heart Association (Eagle et al. 2002) instabile Koronar-

22

244

Kapitel 22 · Präoperative Risikoabschätzung

syndrome, dekompensierte Herzinsuffizienz, signifikante Rhythmusstörungen und schwere Herzklappenfehler. Diese Patienten und auch Patienten mit stabiler Angina pectoris, stattgehabtem Herzinfarkt und Diabetes mellitus benötigen präoperativ Spezialuntersuchungen und daraus resultierend eine Optimierung ihrer funktionellen Leistungsfähigkeit bis hin zur koronaren Revaskularisation.

Ein erfolgreiches perioperatives Management des kardialen Risikopatienten erfordert schon im Vorfeld eine sorgfältige Kommunikation zwischen Chirurgen, Anästhesisten und Kardiologen hinsichtlich eingriffsspezifischer Besonderheiten (z. B. Ösophaguschirurgie), Dringlichkeit des geplanten Eingriffes und Notwendigkeit einer spezifischen Vorbehandlung.

22.3.3 Hepatorenale Funktion

22

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist im Vergleich zu »lebergesunden« Kontrollkollektiven die postoperative Morbidität und Mortalität deutlich erhöht. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen sind neben einer Prädisposition für septische Komplikationen durch Immunsuppression und verminderter Infektabwehr kardiale Probleme (Rhythmusstörungen, toxische Kardiomyopathie), zirrhosebedingte Störungen (Aszites, Enzephalopathie) und erhöhte Blutungsneigung auf dem Boden eingeschränkter Thrombozyten- und Gerinnungsfunktion (Olmo et al. 2003). Als häufigste Ursache für eine Leberschädigung muss heute der Alkoholabusus gelten. Dabei ist der postoperative Verlauf auch dahingehend beeinflusst, dass bei Entzugssymptomatik und zwangsläufig eingeschränkter Kooperation (Abhusten) die Inzidenz postoperativer Pneumonien steigt (Schröder et al. 1998). Präexistente Leberfunktionsstörungen können sich einer laborchemischen Routinediagnostik entziehen. Der hepatische Metabolismus ist charakterisiert durch seine hohe Funktionsreserve. Erst durch Vorliegen einer Zirrhose werden spezifische Muster einer fortgeschrittenen Insuffizienz apparent. Die Leberzirrhose reflektiert damit das Endstadium einer hepatischen Funktionsstörung und gilt heute allgemein als Kontraindikation für große elektive Eingriffe (Ziser et al. 1999). Im Vergleich dazu ist der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf den postoperativen Verlauf eher gering. Unter der Voraussetzung, dass prärenale Störungen (z. B. Hypovolämie, Nachblutung) adäquat behoben werden, gelingt es in der Regel, eine präexistente Niereninsuffizienz im Stadium der Kompensation zu halten. Ein isoliertes akutes Nierenversagen tritt postoperativ heute nur noch in Ausnahmefällen auf und ist therapeutisch sehr viel besser beeinflussbar als die akute kardiale oder hepatische Dekompensation (Bartels et al. 1997).

Cave Beim dialysepflichtigen Patienten muss der Zeitpunkt eines elektiven Eingriffes die gegeben Dialyseintervalle berücksichtigen, um eine Überwässerung des Patienten am Operationstag oder postoperative Blutungen auf dem Boden einer dialyseinduzierten Koagulopathie zu verhindern.

22.3.4 Allgemeinzustand und Kooperation Nach großen chirurgischen Eingriffen wird den Patienten ein Höchstmaß an Disziplin und Mitarbeit abverlangt. Zur Prophylaxe von pulmonalen und thromboembolischen Komplikationen müssen Therapiemaßnahmen mit Atemtraining, Abhusten, Frühmobilisation u.a. immer wieder durchgeführt werden. Grundvoraussetzung dafür sind somatische Belastbarkeit und mentale Kooperationsfähigkeit des Patienten. Derzeit stehen noch keine Methoden zur Verfügung, die präoperativ die Mitarbeit des Patienten nach dem Eingriff vorhersagen lassen. Ganz sicher ist diese Kooperation aber eingeschränkt beim alten Patienten, bei Demenz/Alzheimer, bei Vorerkrankungen aus dem psychiatrischen Formenkreis (z. B. Depression) und Medikamenten-, Drogen- und Alkoholabusus (Prasad u. Smith 2001). Damit bleibt die Bemessungsgrundlage für die Einschätzung des Allgemeinzustandes des Patienten und seiner Kooperationsfähigkeit weiterhin der »klinische Eindruck« des erfahrenen Operateurs, der entscheiden muss, ob dem Patienten der entsprechende Eingriff zugemutet werden kann.

22.4

Umfang und Spektrum obligater Voruntersuchungen

Grundvoraussetzung für jede präoperative Risikoabschätzung ist die ausführliche Anamnese und gewissenhafte körperliche Untersuchung. Nur durch die genaue Erhebung der Anamnese lassen sich bisherige Medikation, Unverträglichkeiten, Allergien und Konsumgewohnheiten (z. B. Nikotin, Alkohol, Drogen) erfassen. Diese Informationen liefern auch entsprechende Hinweise für ein problemorientiertes postoperatives Management. Die körperliche Untersuchung kann bisher nicht bekannte Störungen aufdecken, aus denen sich durchaus Konsequenzen für den geplanten Eingriff ergeben mögen. So ist eine periphere arterielle Verschlusskrankheit nicht nur ein lokales, auf die Extremitäten beschränktes Problem, sondern signalisiert auch erhöhtes kardiales Risiko. Viele Risikofaktoren der arteriellen Verschlusskrankheit (z. B. Nikotin, Diabetes, Hyperlipidämie) sind auch Risikofaktoren für die koronare Herzerkrankung. Die Angina pectoris als Leitsymptom für koronare Herzerkrankung kann nur deswegen klinisch verschleiert sein, weil der Patient z. B. wegen hohen Lebensalters oder intermittierender Claudicatio bisher nicht grenzwertig belastbar war (Mosher et al. 2002).

245 22.4 · Umfang und Spektrum obligater Voruntersuchungen

Somit kann streng genommen erst nach Vorlegen der aus Anamnese und körperlichen Untersuchung erhobenen Befunde Umfang und Spektrum obligater Voruntersuchungen bestimmt werden. Aus organisatorischen Gründen empfiehlt es sich aber, routinemäßig eine Basisdiagnostik durchzuführen, die heute ohnehin vor chirurgischen Eingriffen gefordert wird und deren Ergebnisse dann in Ergänzung zur Anamnese und Untersuchungsbefund zur Verfügung stehen.

22.4.1 Basisuntersuchungen Ziel der Basisuntersuchungen ist es Erkrankungen aufzudecken, die dem Patienten über das eingriffsspezifische Risiko hinaus gefährden können. Dies gilt in gleichem Maße für kardiopulmonale Störungen, Leberschädigung, Niereninsuffizienz, Diabetes, Elektrolyt-Imbalancen oder latente Infektionen. Nur wenn sich aus Anamnese, Untersuchungsbefunden und der Basislabordiagnostik Hinweise auf spezifische Organerkrankungen ergeben, werden nach Rücksprache mit den Spezialisten der entsprechenden Fachgebiete Zusatzuntersuchungen erforderlich. Basisuntersuchungen 4 Anamnese, körperliche Untersuchung 4 EKG, Röntgen-Thorax 4 Blutbild (Hämoglobin, Hämatokrit, Blutzucker, Leukozyten, Thrombozyten) 4 Gerinnung (Quick, PTT, Fibrinogen) 4 Serumelektrolyte (Natrium, Kalium) 4 Bilirubin, GPT, alkalische Phosphatase 4 Harnstoff, Kreatinin

. Tab. 22.2. Erweiterte Diagnostik

Bereich

Untersuchung (Beispiele)

Lungenfunktion

BGA, Spirometrie, Volumen, Diffusion, Atemmuskelkraft

Kardiale Funktion

Langzeit-EKG, Herzechographie, Spiroergometrie, Herzszintigraphie, Koronarangiographie, BNP

Hepatische Funktion

Aminopyrin-Atemtest (APT), Leberstanzbiopsie

Allgemeinzustand

Karnofsky-Index, Carbohydrat-DeficientTransferase (CDT)

steigt, wenn 4 MET unter Belastung nicht mehr möglich sind. In grober Annäherung bedeuten 4 MET eine symptomfreie Leistungsfähigkeit von mind. 2 Stockwerken Treppensteigen oder zügigem Gehen in der Ebene (Eagle et al. 2002). Ist diese funktionelle Mindestkapazität nicht gegeben, sind BNP (»brain natriuretic peptide«) als neue kardiale Marker zur Risikostratifizierung bei der Herzinsuffizienz erhöht (Maisel et al. 2002), oder finden sich andere Hinweise auf ein erhöhtes kardiales Risiko, muss ein Kardiologe konsiliarisch hinzugezogen werden. Seine Aufgabe ist es dann, Spezialuntersuchungen zu veranlassen und Therapieempfehlungen auszusprechen bis hin zur koronaren Revaskularisation, auch wenn dies den Zeitpunkt der geplanten Operation hinausschiebt (European Society of Cardiology 2001). Und er muss aus seiner Sicht das kardiale Gesamtrisiko des Patienten beurteilen, jeweils in Kenntnis über Art des Eingriffes, voraussichtliche Eingriffsdauer und eingriffsspezifische Besonderheiten (z. B. Ösophaguschirurgie).

22.4.2 Erweiterte Diagnostik Leberfunktion. Ein hepatisches Äquivalent zum Harnstoff-

Die Maßnahmen der erweiterten Diagnostik richten sich nach den Erfordernissen des Einzelfalles, insbesondere in Abhängigkeit vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten und Art und Größe des geplanten Eingriffes (. Tab. 22.2). Aber auch hier gilt es, unnötige Zusatzuntersuchungen möglichst zu vermeiden. Lungenfunktion. So ist die Spirometrie als Routinemaßnah-

me zur präoperativen Abklärung der Lungenfunktion nicht erforderlich. Nur bei begründetem Verdacht auf Vorliegen einer pulmonalen Störung und vor thoraxchirurgischen Eingriffen werden spezifische Lungenfunktionstest benötigt. Dann muss der Pulmonologe auch Stellung nehmen, ob ggf. eine funktionelle Vorbehandlung präoperativ die pulmonale Leistungsfähigkeit steigern kann (Linguan u. Strohmeyer 2002).

und Kreatininanstieg bei Nierenerkrankungen ist laborchemisch leider nicht verfügbar. Die konventionelle Leberdiagnostik ist nur aussagekräftig bei bereits fortgeschrittenen Störungen. Die Child-Pugh-Klassifikation mit zusätzlichen Parametern (z. B. CHE, NH3, Albumin) ist ein speziell auf Lebertransplantationen zugeschnittener Score (Ziser et al. 1999). Zur quantitativen Erfassung der Leistungsreserve bietet sich der Aminopyrin-Atemtest (APT) an, mit dem die hepatische Zytochrom-p450-Funktion gemessen wird (Bartels et al. 1998). Dieser Test erlaubt es in der Regel, präoperative Risikopatienten zu identifizieren. Als ultima ratio bleibt bei begründetem Verdacht auf Leberzirrhose, die anders diagnostisch nicht verifiziert oder ausgeschlossen werden kann, die histologische Sicherung durch Leberstanzbiopsie. Allgemeinzustand. Die Beurteilung des Allgemeinzustandes

Herzfunktion. Die kardiale Leistungsfähigkeit wird heute in

metabolischen Äquivalenzstufen (MET) angegeben. Das perioperative Risiko, eine kardiale Komplikation zu erleiden,

des Patienten, seiner Kooperation und Leistungsfähigkeit ist weiterhin der schwierigste Teilaspekt der präoperativen Risikoabschätzung, da objektive Parameter nicht verfügbar sind.

22

246

Kapitel 22 · Präoperative Risikoabschätzung

Hilfestellung bei der Beurteilung bietet der Karnofsky-Index (Karnofsky 1984), der bereits in früheren Untersuchungen der relevante Faktor für die Abschätzung des postoperativen Verlaufes war (Böttcher et al. 1994). Entscheidende Bedeutung kommt auch der Beurteilung des Alkoholabusus zu. Anamnestische Angaben von Patienten hinsichtlich ihrer Trinkgewohnheiten sind z. T. unzuverlässig, Bestimmungen der Blutbzw. Urin-Alkoholkonzentrationen als Screeningmethode wertlos. Alternativ bietet sich die Bestimmung des Carbohydrat-Deficient-Transferrins (CDT) an, die bisher v. a. bei forensischen Fragestellungen zur Anwendung gekommen ist (Schröder et al. 1998).

Verbesserung erzielt werden. Ziel einer antiobstruktiven, mukolytischen und antiinflammatorischen Therapie ist es, Sekrete zu lösen, Superinfektionen zu beherrschen und Atemwiderstand, Lungenvolumina sowie Gasaustausch zu bessern. Die Therapiedauer beträgt in der Regel 1–2 Wochen. Anhand der Lungenfunktionskontrolle entscheidet dann der Pulmonologe, ob der Patient ausreichend rekompensiert ist oder ob eine weitere Vorbehandlung angezeigt erscheint.

22.5.2 Vorbehandlung bei kardiovaskulären

Erkrankungen Cave

22.5

Funktionelle Vorbehandlung

Ein wichtiger Teilaspekt der Risikoabschätzung ist die sich daraus ergebende Möglichkeit, durch funktionelle Vorbehandlung präexistente Erkrankungen in ihrem Schweregrad zu beeinflussen oder sogar auszuschalten (. Abb. 22.1). Das gilt in besonderem Maße für pulmonale und kardiale Störungen.

22.5.1 Vorbehandlung bei pulmonalen

Erkrankungen Die Möglichkeiten, Patienten mit restriktiven Ventilationsstörungen (z. B. Lungenfibrose) durch Vorbehandlung funktionell zu bessern, sind gering. Eine medikamentöse Therapie ist in der Regel nicht wirksam, nur in Ausnahmefällen profitieren diese Patienten von Steroiden. Durch gezielte Atemgymnastik kann aber die Kooperation des Patienten verbessert, die Muskelfunktion gestärkt und seine »emotionale« Dyspnoe gesenkt werden (Linguan u. Strohmeyer 2002). Damit erlernt der Patient bereits präoperativ Techniken, die postoperativ zur Prophylaxe pulmonaler Komplikationen notwendig werden. Dies erhöht auch seine Bereitschaft, postoperativ Atemtraining selbstständig durchzuführen, unabhängig von der Anwesenheit eines Physiotherapeuten. Im Gegensatz dazu kann bei obstruktiven Lungenerkrankungen (z. B. Asthma, COPD) häufig eine funktionelle . Abb. 22.1. Risikomanagement in der onkologischen Chirurgie

22

Ein elektiver, nicht-kardiochirurgischer Eingriff kann bei Vorliegen von instabiler Angina, dekompensierter Herzinsuffizienz, symptomatischen Rhythmusstörungen und schweren Herzklappenfehlern so lange nicht durchgeführt werden, bis eine klinische Besserung – ggf. erst nach herzchirurgischer Intervention – herbeigeführt ist (Eagle et al. 2002).

Eine präoperative koronare Revaskularisation ist grundsätzlich bei allen Patienten mit koronarer Ischämie angezeigt. Die zur Anwendung kommenden Verfahren (z. B. PTCA, koronare Stents oder primäre Bypass-Chirurgie) richten sich nach angiographisch gesicherten anatomischen und funktionellen Kritieren (Grube et al. 2002). Es kann heute davon ausgegangen werden, dass nach erfolgreicher koronarer Revaskularisation das kardiale Risiko nicht mehr höher ist als bei Patienten ohne koronare Herzerkrankung. Allerdings müssen eine Zeitverzögerung für den geplanten Elektiveingriff bis zu 6 Wochen und dann spezielle Probleme durch konventionelle Antikoagulation bzw. Thrombozytenaggregation in Kauf genommen werden. Tachykarde Rhythmusstörungen erfordern präoperativ eine elektrische oder pharmakologische Kardioversion. Die Indikation für eine Schrittmacherimplantation ist gegeben bei hochgradigen AV-Blockierungen und symptomatischen Arrhythmien (Synkopen). Bei korrekturbedürftigen Karotisste-

247 22.6 · Risikoanalyse

nosen beträgt das erforderliche Zeitintervall zwischen Karotischirurgie und geplantem viszeralchirurgischen Eingriff heute nur noch einige Tage (Bartels et al. 1997). Bei Patienten mit korrekturbedürftigen Klappenvitien sollte der kardiochirurgische Eingriff – wenn immer vertretbar – vor der Elektivoperation erfolgen. Postoperativ sind dann allerdings Endokarditisprophylaxe und ggf. eine dauerhafte Antikoagulation zu berücksichtigen. Bezüglich der medikamentösen Therapie bei koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Rhythmusstörungen und arterieller Hypertonie sei auf spezielle Lehrbücher der Kardiologie und Pharmakologie verwiesen. Grundsätzlich muss aber gelten, dass eine spezifische Medikation konsequent bis zum Zeitpunkt der Operation weitergeführt und auch postoperativ fortgesetzt werden muss. Das gilt heute in besonderem Maße für die Medikation mit ß-Blockern als »Koronarprophylaxe« (European Society of Cardiology 2001).

22.6

Risikoanalyse

Auf dem Boden der dargestellten Basisuntersuchung und erweiterten Diagnostik wird eine präoperative Risikoerfassung möglich. Durch die Messung einzelner Parameter, orientiert an »cut-off-points«, die normale und eingeschränkte Organfunktionen differenzieren und unterstützt durch Stellungnahmen der jeweiligen Fachspezialisten können einzelne Organfunktionen beurteilt werden. Eine quantitative Aussage über die präoperative Risikosituation des Patienten gelingt dann, wenn die Einzelorganfunktionen ihrer klinischen Bedeutung entsprechend in Regressionsanalysen bewertet werden. Damit sind die Voraussetzungen für einen organbezogenen Risiko-Score erfüllt. Am Modell der Ösophaguskarzinomchirurgie wurde gezeigt, dass das Risiko anhand präoperativ verfügbarer Daten objektiviert und mit einem Summations-Score auch quantifiziert werden kann. Dieses Scoring-System ermöglicht die Klassifikation von Patienten mit Ösophaguskarzinom in verschiedene Risikogruppen und erlaubt eine Vorhersage der postoperativen Mortalität. Das Einbeziehen dieses Risiko-Scores in Entscheidungsprozesse bei der Indikationsstellung zur Resektion und auch zur Verfahrenswahl hat an der eigenen Klinik zu einer Senkung der postoperativen Mortalität von Patienten mit Ösophaguskarzinom auf Werte unter 2% geführt (Bartels et al. 1998).

22.7

Zusammenfassung

Bei der präoperativen Risikoabschätzung muss heute in gleichem Maße das operationsbezogene Risiko und das patientenbezogene Risiko, dass aus dem Allgemeinzustand des Patienten und der Anzahl und Schwere vorhandener Begleiterkrankungen erwächst, berücksichtigt werden. Grundlage dafür ist eine sorgfältige Evaluation des Patienten durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Basisdiagnostik, ggf. ergänzt durch weitere Spezialuntersuchungen. Das sind

die Voraussetzungen dafür, dass die präoperative Risikoabschätzung Einfluss nehmen kann auf die Patientenselektion, Argumente liefert für eine funktionelle Vorbehandlung, als Entscheidungshilfe dient bei der Verfahrenswahl und überhaupt ein problemorientiertes postoperatives Management ermöglicht. Literatur American Society of Anesthesiology (2002) Task force on preanesthesia evaluation. Anesthsiology 96: 485–496 American Society of Anesthesiology (1963) New classification on physical status. Anesthesiology 24: 111–118 Bartels H., Stein HJ, Siewert JR (1998) Preoperative risk-analysis and postoperative mortality of oesophagectomy for respectable oesophageal cancer. Br J Surg 85: 840–847 Bartels H., Stein HJ, Siewert JR (1997) Risikoerfassung. Chirurg 68: 654–661 Bartels H., Stein HJ, Siewert JR (2000) Risk analysis in esophageal surgery. Cancer Res 155: 89–96 Bartels H., (2006) Identifizierung von Hochrisiko-Patienten mit abdomineller Sepsis. Viszeralchirurgie 41: 18–23 Böttcher K., Siewert JR, Roder JR (1994) Risiko der chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms in Deutschland. Chirurg 65: 298–308 Eagle KA, Berger PB, Calkins HH et al. (2002) American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) Guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for non cardiac surgery – executive summary. Circulation 105: 1257–1267 European Society of Cardiology (2001) Task force for the diagnosis and therapy of chronic heart failure. Eur Heart J 22: 1527–1560 Grube C, Schaper N, Grad BM (2002) Man at risk. Anaesthesist 51: 234–247 Heidecke CD, Weighardt H, Feith M et al. (2002) Neoadjuvant treatment of esophaegal cancer, immunsuppression following combined radiochemotherapy. Surgery 132 (3): 495–501 Hulscher JBF, von Sandick JW, Angela GEM et al. (2004) Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcima of the esophagus. N. Engl J Med 347 (21): 1662– 1664 Karnofsky D (1984) Reporting results of cancer treatment. Cancer 1: 634–639 Linguan W, Strohmeyer HU (2002) Die Verantwortung des Anästhesisten in der präoperativen Risikoabklärung. Anaesthesist 51: 704–715 Lordick F, Stein HJ, Peschel C et al. (2004) Neoadjuvant therapy for oesophagogastric cancer Br J Surg 91: 540–541 Maisel A, Krishnaswami P, Nowak R et al. (2002) Rapid measurement of B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure N Engl J Med 347: 161–167 Mosher RE, Showen AM, Longnecker DE (2002) Anesthesiologist board certification and patient outcomes. Anesthesiology 96: 1044– 1052 Olmo del JA, Flor-Lovente B, Flor-Civera B et al. (2003) Risk factors for non-hepatic surgery in patient with cirrhosis. World J Surg 27: 647–652 Prasad V, Smith A (2001) Preoperative assessment: from tribalism to cooperation. Lancet 358: 1747–1748 Rolf N, van Aken H (2001) Präoperative Evaluierung und Risikoabschätzung Intensiv 9: 213–217 Schröder W, Vogelsang H, Bartels H (1998) Carbohydrate-DeficienteTransferrin (CDT) als präoperativer Risiko-Marker bei chirurgischem Risikopatienten. Chirurg 69: 72–76

22

248

Kapitel 22 · Präoperative Risikoabschätzung

Siewert JR, Stein HJ, Bartels H (2004) Insuffizienzen nach Anastomosen im Bereich des oberen Gastro-Intestinaltraktes. Chirurg 75: 1063– 1070 Stein HJ, Bartels H, Siewert JR (2001) Oesophaguscarcinom: Zweizeitiges Operieren als Mediastinitisprophylaxe bei Risikopatienten. Chirurg 72: 881–886 Stein HJ, Feith M, Siewert JR et al. (2000) Limited resection for early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus. Ann Surg 232 (6): 733– 742 Troidl H (2000) Risikoanalyse in der Chirurgie. Eine Methode zur Steigerung von Effektivität und Effizienz – eine vernachlässigte Methode. Chirurg 71: 771–779 Ziser A, Plerak DJ, Wiesner RH et al. (1999) Morbidity and mortality in cirrhotic patients undergoing anaesthesia and surgery. Anesthesiology 90: 42–53

22

23 23

Chemotherapie S. Fruehauf, A. Radujkovic, J. Topaly, W.J. Zeller

23.1

Historische Entwicklung

23.2

Chemotherapie und Apoptose

23.3

Wachstumskinetik von Tumoren

23.3.1 23.3.2 23.3.3 23.3.4

Wachstumsfraktion und Gompertz-Kinetik »Log-cell-kill-Hypothese« – 252 Goldie-Coldman-Hypothese – 253 Norton-Simon-Hypothese – 253

23.4

Resistenz

23.5

Kombinationschemotherapie, Interaktionen in der Chemotherapie, chemotherapeutische Begriffe – 255

23.6

Nebenwirkungen der Chemotherapie

23.7

Grundlagen der Hormontherapie maligner Tumoren

23.8

Neue Therapiestrategien

23.8.1 23.8.2

Tyrosinkinase-Inhibitoren – 258 Beeinflussung der Tumorzell-Stroma-Adhäsion; PARP-Inhibitoren

23.9

Praktische Durchführung der Chemotherapie

23.9.1 23.9.2

Voraussetzungen für die Durchführung einer Chemotherapie Dokumentation der systemischen Tumortherapie – 259

23.10

Aktuelle Chemotherapie- und Hormontherapiestrategien viszeraler Tumoren – 260 Literatur

– 250 – 251 – 252 – 252

– 253

– 263

– 255 – 257

– 258 – 258

– 258 – 258

250

23

Kapitel 23 · Chemotherapie

> Neben ausgewählten Grundlagen über die Chemotherapie und Hormontherapie maligner Tumoren werden neue Therapiestrategien dargestellt. Darüber hinaus werden praxisorientierte Themen und aktuelle Therapieschemata behandelt.

23.1

Historische Entwicklung

Die Krebschemotherapie nahm ihren Anfang mit der Beobachtung, dass das im Ersten Weltkrieg eingesetzte Kampfgas Schwefellost zu Leukopenie, Knochenmarkaplasie und Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt führte, Symptome, die auf einen antiproliferativen Effekt auf die sog. Wechselgewebe hindeuteten. Schwefellost erwies sich beim Einsatz am Patienten als hochtoxisch und seine therapeutische Verwendung wurde nach ersten Versuchen eingestellt. In der Folgezeit wurden weitere Lostderivate synthetisiert, von denen StickstoffLost, das ebenfalls zur Gruppe der Alkylanzien gehört, im Jahre 1942 erfolgreich bei einem Patienten mit Lymphosarkom eingesetzt wurde. Die erste Substanz aus der Gruppe der Antimetabolite, die klinisch zum Einsatz kam, war der Folsäureantagonist Aminopterin, der erfolgreich zur Behandlung akuter Leukämien eingesetzt wurde (Farber et al. 1948). Kurz darauf wurde Methotrexat (Amethopterin) entwickelt, das bis heute klinisch erfolgreich eingesetzt wird. Purinanaloga, die ebenfalls in die Gruppe der Antimetabolite gehören, gehen auf die Pionierarbeit von George Hitchings und Gertrude Elion zurück. Aus einer größeren Zahl zunächst an Bakterienkulturen und später an experimentellen Tumoren getesteten Analoga hoben sich 6-Mecaptopurin und 6-Thioguanin in ihrer Aktivität hervor. Im Jahr 1953 wurde 6-Mercaptopurin erfolgreich bei menschlichen Leukämien eingesetzt. Die Pyrimidinanaloga basieren auf der Pionierarbeit von Heidelberger et al., die die erste klinisch wirksame Substanz aus dieser Klasse, das 5-Fluorouracil (5-FU), entwickelten. In der Folge wurden weitere Pyrimidinanaloga synthetisiert, von denen das in den 1960er-Jahren entwickelte Cytosin-Arabinosid als ebenfalls bis heute erfolgreiches Zytostatikum zu nennen ist. Während die Alkylanzien ihren Ausgang aus der genauen Beobachtung toxischer Nebenwirkungen von Kampfstoffen nahmen und die Antimetabolite vornehmlich ein Ergebnis rationaler Planung waren, gibt es Beispiele für Substanzentwicklungen, die eher dem Zufall zu verdanken waren. So untersuchten Rosenberg et al. den Einfluss von elektrischem Strom auf die Zellteilung von Escherichia coli und beobachteten eine Proliferationshemmung der Mikroorganismen, die auftrat, wenn Platinelektroden verwendet wurden. Sie folgerten, dass eine Interaktion von im Medium enthaltenem Chlor mit Elektrolyseprodukten aus den Platinelektroden stattgefunden haben musste. Schließlich wurden Platinkomplexe als wirksame Verbindungen identifiziert; nach Prüfung verschiedener Komplexe wurde cis-Diamminedichloroplatinum(II), Cisplatin, als hochwirksame Verbindung identifiziert. Seit der klinischen Einführung des ersten alkylierend wirkenden Zytostatikums vor ca. 65 Jahren hat sich in der Chemo-

therapie von Krebserkrankungen eine erfreuliche Entwicklung zugetragen. Trotz dieser relativ kurzen Zeitspanne sind bei etwa einem Dutzend Krebserkrankungen selbst im fortgeschrittenen Stadium durch die Chemotherapie Heilungen zu erzielen. Bei der Beschreibung des Wirkungsmechanismus von Zytostatika wurden bisher vornehmlich die primären »Angriffspunkte« (z. B. DNA, RNA, Tubulin, DNA-Topoisomerasen, Enzyme der Purin- und Pyrimidin-Biosynthese) aufgeführt (Zeller 1995; 7 Übersicht). Diese stellen aber nur die erste Phase der Zytostatikawirkung dar (. Abb. 23.1). Nach dem primären Angriffspunkt läuft ein komplexer Mechanismus ab, der schließlich zur Apoptose (programmierter Zelltod) führt. Der zunehmende Einblick in Stoffwechselwege und Signalkaskaden von Tumorzellen führte zur Entwicklung einer zielgerichteten Therapie (targeted therapy), die im wesentlichen auf monoklonalen Antikörpern und kleinmolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren beruht. Jüngste Erkenntnisse auf dem Gebiet der Tumorzell-Stroma-Adhäsion und Entwicklungen auf dem Gebiet der Stammzellmobilisierung (sowohl von normalen hämatopoetischen Stammzellen als auch von Tumorstammzellen) eröffnen schließlich ein weiteres spannendes Kapitel in der Therapie von Tumorerkrankungen. Hauptwirkungsmechanismen »klassischer« Zytostatika * 4 Alkylanzien: Alkylierung der DNA; monofunktionell, bifunktionell (DNA-Quervernetzung) – Stickstoff-Lost-Derivate: Mechlorethamin, Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Bendamustin – Nitrosoharnstoffe: Carmustin, Lomustin, Nimustin – Procarbazin – Dacarbazin,Temozolomid – Busulfan, Treosulfan – Thiotepa – Mitomycin C 4 Platinkomplexe: DNA-Addukte, DNA-Quervernetzung – Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin 4 Antimetabolite: wirken hemmend bzw. als falsche Bausteine bei der DNA- und RNA- Synthese – Folsäureantagonisten: Methotrexat, Pemetrexed – Pyrimidinanaloga: 5-Fluorouracil, Capecitabin, Cytosinarabinosid, Gemcitabin – Purinanaloga: 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Pentostatin, Fludarabin, Cladribin 4 Mitosehemmstoffe: hemmen die Zellteilung, indem sie den Aufbau des Spindelapparats oder seinen Abbau blockieren (Interaktion mit Tubulin) – Vinca-Alkaloide: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin (Hemmung der Mikrotubulusbildung) – Taxane: Paclitaxel, Docetaxel (Stabilisierung der Mikrotubuli gegenüber Depolymerisation) – Estramustin (Hemmung der Mikrotubulusfunktion) 6

251 23.2 · Chemotherapie und Apoptose

4 Topoisomerase-Inhibitoren: hemmen die DNATopoisomerasen I (Top I) und II (Top II), so dass diese die von ihnen selbst gespaltenen DNA-Einzelbzw. -Doppelstränge nicht wiedervereinigen können und DNA-Strangbrüche persistieren – Topoisomerase-I-Inhibitoren: Topotecan, Irinotecan – Topoisomerase-II-Inhibitoren: – Epipodophyllotoxine: Etoposid, Teniposid – Mehrzahl der Interkalantien 4 Interkalantien: Interkalation in die DNA – Anthrazykline: Top II-Hemmung, Bildung freier Sauerstoffradikale – Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin – Anthracendionderivat: Mitoxantron (Top II-Hemmung) – Acridinderivat: Amsacrin (Top II-Hemmung) – Weitere Antibiotika: – Dactinomycin (Actinomycin D) (Hemmung der RNA- und Proteinsynthese, Top II-Hemmung) – Bleomycin (Bildung freier Radikale, DNA- Einzelund -Doppelstrangbrüche) * Tyrosinkinase-Inhibitoren siehe Kap. 24.

23.2

Chemotherapie und Apoptose

In den letzten Jahren ist eine Reihe von Tumorerkrankungen durch Chemotherapie heilbar geworden. Insbesondere Leukämien und Lymphome, aber auch einige solide – insbesondere schnell proliferierende – Tumoren wie z. B. Hodentumoren sprechen so gut auf eine Chemotherapie an, dass bei einzelnen Tumorentitäten auch im fortgeschrittenen Stadium Heilungen in bis zu 90% der Fälle möglich geworden sind. Bei der Behandlung der großen Mehrzahl fortgeschrittener solider Tumoren, z. B. gastrointestinale Tumoren, Bronchialkarzinome oder Mammakarzinome, um nur einige der langsamer proliferierenden »Problemtumoren« zu nennen, ist die klassische Chemotherapie – nicht zuletzt aus wachstumskinetischen Gründen – bisher an Grenzen gestoßen. Ein weiteres Hindernis für die vollständige Eradikation des gesamten Tumorklons stellen die ruhenden Tumorstammzellen dar, die aufgrund diverser Resistenzmechanismen einer Chemotherapie nicht zugänglich sind. Verschiedene Resistenzmechanismen wurden identifiziert, denen gemeinsam ist, dass sie die Wirkung des Zytostatikums entweder vor dem primären Target oder auf der Ebene des primären Targets beeinflussen (z. B. erhöhter Efflux aus der Zelle oder DNA-Reparatur). Klinische Ansätze, durch Modulation dieser Resistenzmechanismen (z. B. Hemmung des P-Glykoproteins, Beeinflussung der Reparatur) kurative Therapieprotokolle zu entwickeln, haben bislang nicht die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllt. Die Krebschemotherapie hat erkennen müssen, dass bei der Modulation dieser Resistenzmechanismen das therapeutische Fenster so zu öffnen ist, dass gezielt die Tumorzellen und nicht im gleichen Maße auch die gesunden Zellen von der durch die Modulation erhöhten Zytostatikatoxizität betroffen werden.

. Abb. 23.1. Schematische Darstellung der einzelnen Phasen von der primären Zellschädigung durch Zytostatika oder Bestrahlung bis zum Eintritt der Apoptose. Akkumulation von Wild-Typ-p53 wird bewirkt durch: DNA-schädigende Agenzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Nitrosoharnstoffe, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Daunorubicin, Actinomycin D, Mitomycin C, Bleomycin, Etoposid, Topotecan), γ-Strahlung und UV-Licht, Antimetaboliten (5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Hydroxyharnstoff ), Substanzen, die mit Mikrotubuli interagieren (Vinca-Alkaloide, Taxane) sowie durch Proteasominhibitoren. (Nach Blagosklonny 2002, aus Zeller 2005)

Die Entwicklung einer zielgerichteten Therapie (»targeted therapy«), die in Stoffwechselwege/Signalkaskaden von Tumorzellen eingreift, ist ein neuer Ansatz, um bisher weniger chemosensible bzw. chemoresistente Tumoren zu behandeln. Letztendlich läuft das Absterben von Krebszellen nach erfolgreicher Chemotherapie über zwei unterschiedliche Mechanismen ab: 4 Entweder über eine Nekrose, bei der es sich nicht um einen aktiven metabolischen Prozess handelt, sondern die durch einen Verlust der osmotischen Regulation charakterisiert ist, was zur Schwellung und Lyse der Zelle führt und in der Regel von einer entzündlichen Reaktion durch Freisetzung von Zellinhaltsstoffen im Extrazellulärraum gefolgt ist. 4 Oder das Absterben der Zelle kann über den programmierten Zelltod, die sog. Apoptose erfolgen.

23

252

Kapitel 23 · Chemotherapie

therapie zu identifizieren (Los u. Gibson 2005; Sluyser 2005). In vitro konnte gezeigt werden, dass nahezu alle Zytostatika in der Lage sind, unter bestimmten Bedingungen Apoptose zu induzieren. In vivo wurde nach Tumortherapie neben Zelltod durch Apoptose auch Zelltod durch Nekrose beobachtet. Möglicherweise ist das Verhältnis Apoptose/Nekrose auch abhängig vom Zytostatikatyp sowie von der Höhe der Dosierung. Neben Zytostatika sind auch bestimmte endokrine Therapeutika (Steroidhormone), ionisierende Strahlen, Hyperthermie und zahlreiche weitere Einflüsse, die zellulären Stress auslösen in der Lage, Apoptose zu induzieren. In . Abb. 23.1 ist schematisch der Ablauf der zur Apoptose führenden Phasen nach Einwirkung einer Chemotherapie oder Strahlentherapie dargestellt. In der ersten Phase reagiert jedes Zytostatikum mit einem spezifischen Target (z. B. DNA, RNA, Mikrotubuli usw.). In der zweiten Phase analysiert die Zelle die Schädigung und die hierdurch entstandenen Funktionsstörungen durch molekulare Sensoren (Signaltransduktion, »signaling«). In der dritten Phase schließlich entscheidet sich die Zelle in Abhängigkeit von der Schwere der Schädigung dafür, ob über eine Aktivierung von Caspasen die Apoptose eingeleitet wird oder ob sie z. B. in die G0-Phase eintritt, in der der Schaden repariert werden kann.

23

23.3

Wachstumskinetik von Tumoren

23.3.1 Wachstumsfraktion und

Gompertz-Kinetik . Abb. 23.2. Schematische Darstellung (vereinfacht) von zur Apoptose führenden Mechanismen nach einer Therapie. Die durch Zytostatika und Bestrahlung induzierte Apoptose läuft im Wesentlichen über den mitochondrialen Signalweg, wobei Komponenten des Todesrezeptor-Signalweges amplifizierend einbezogen werden. (Nach Wesselborg u. Lauber 2005). CD95, cluster of differention antigen 95; TNF-R1, tumor necrosis factor-rezeptor 1; TRAIL-R1, -R2, TNF related apoptosis inducing ligand-receptor 1 bzw. 2; FADD, fas receptor associated death domain; Apaf-1, apoptotic protease activating factor-1

Bei der Apoptose werden – im wesentlichen über den mitochondrialen Signalweg, aber auch über den TodesrezeptorSignalweg – Caspasen aktiviert, die intrazelluläre Proteine einschließlich der Strukturelemente des Zytoskeletts und des Nukleus sowie der Proteine, die bei der DNA-Replikation und -Reparatur involviert sind, spalten, was letztlich zum Tod der Zelle führt (. Abb. 23.2; Zeller 2005; weiterführende Literatur: Wesselborg u. Lauber 2005; Fulda u. Debatin 2005). Die Zelle zerfällt in mehrere von einer Membran umschlossene »Apoptosekörper«, die häufig Kernfragmente enthalten und durch benachbarte Zellen phagozytiert werden, wodurch in der Regel eine entzündliche Reaktion unterbleibt. Mit der Erkenntnis, dass es sich bei der Apoptose um einen physiologischen, biochemisch regulierten Prozess handelt, ergeben sich Möglichkeiten, »jenseits« der primären Schädigung durch das Zytostatikum (Phase I in . Abb. 23.1) neue Resistenzmechanismen aufzudecken und neue Targets für eine Chemo-

Der Begriff der Wachstumsfraktion eines Tumors (»growth fraction«) charakterisiert das Verhältnis der proliferierenden Zellen zur Gesamtzahl der Zellen.

Wenn alle Zellen eines Tumors in Teilung sind, so ist die Wachstumsfraktion = 1. Bei gleichbleibender Wachstumsfraktion während des Tumorwachstums kann dieses in einem semilogarithmischen Koordinatensystem durch eine Gerade dargestellt werden (exponentielles Wachstum), wie es beispielsweise bei schnell proliferierenden (experimentellen) Impftumoren beobachtet wird. Humane Tumoren zeigen in der Regel kein exponentielles Wachstum, ihr Wachstum kann am besten mit einer sog. Gompertz-Kurve beschrieben werden. Beim »Gompertz-Wachstum« ist die Wachstumsfraktion nicht konstant, sondern nimmt mit zunehmender Tumorgröße ab. Beide Wachstumstypen weisen Gemeinsamkeiten auf. Sowohl beim exponentiellen Wachstum als auch beim Gompertz-Wachstum nimmt die absolute Zellzahl zu Beginn des Tumorwachstums nur langsam zu (Zeller 2005).

23.3.2 »Log-cell-kill-Hypothese« Mithilfe von schnell wachsenden experimentellen (in vivo) Tumormodellen wurde die »Log-cell-kill-Hypothese« entwickelt. Sie besagt, dass in einem solchen Tumor – relativ unab-

253 23.4 · Resistenz

hängig von der absoluten Zellzahl – durch eine gegebene Zytostatikadosis der gleiche Prozentsatz, nicht aber die gleiche absolute Zellzahl, abgetötet wird. Wenn beispielsweise eine Zytostatikadosis eine Reduktion der Tumorzellzahl von 109 auf 107 bewirkt, so bewirkt die gleiche Therapie eine Reduktion der Tumorzellzahl von 107 auf 105 Zellen, also in beiden Fällen 2 Log-Schritte bzw. 99%. Im ersten Fall ist die abgetötete Zellzahl jedoch 100-mal größer als im letzteren. Mit fortschreitender Therapie der gleichen Intensität ist der Prozentsatz der abgetöteten Tumorzellen konstant, d. h. die Zellabtötung erfolgt nach einer Kinetik erster Ordnung, während die abgetötete (absolute) Zellzahl immer kleiner wird.

Es hat sich gezeigt, dass die Log-cell-kill-Hypothese partiell insbesondere auf schnell proliferierende humane Tumoren übertragen werden kann, was zum Erfolg bei der Therapie dieser Tumoren beigetragen hat.

Die Log-cell-kill-Hypothese lieferte die theoretische Grundlage dafür, warum nach Erreichen einer kompletten Remission intensiv weiterbehandelt werden muss, um z. B. 109 Zellen auf 106 Zellen usw. zu reduzieren.

23.3.3 Goldie-Coldman-Hypothese Das Auftreten mutierter Zellklone während des Tumorwachstums wurde von Goldie u. Coldman mit einem mathematischen Modell beschrieben und hieraus Rückschlüsse für die Therapiestrategie gezogen. Die Goldie-Coldman-Hypothese besagt, dass in einem wachsenden Tumor eine ständige Zunahme der Zahl genetisch resistenter Tumorzellklone erfolgt. Die Schlussfolgerung aus der Goldie-Coldman-Hypothese ist, die chemotherapeutische Behandlung so früh wie möglich und mit so viel wie möglich wirksamen Zytostatika im Rahmen einer Kombinationschemotherapie durchzuführen, denn sowohl in noch nicht mutierten als auch in bereits resistenten Klonen können weitere Resistenzmechanismen auftreten (Doppel- oder Mehrfachresistenz; Zeller 2005).

23.3.4 Norton-Simon-Hypothese Für das in der Regel schlechte chemotherapeutische Ansprechen residualer Tumoren wurde von Norton und Simon ebenfalls der Begriff »kinetische Resistenz« geprägt, wobei sie folgende Überlegungen zugrunde legten: Fast spiegelbildlich zum langsamen Anstieg der absoluten Wachstumsrate bei kleinen Tumoren flacht auch die Kurve der absoluten Größenabnahme eines Tumors unter der Chemotherapie zunehmend ab. Auch bei gleichbleibendem »log cell kill« wird die abgetötete (absolute) Zellzahl zunehmend geringer. Dies wird bei linearer Darstellung besonders deutlich (Norton 1987). Norton u. Simon haben hieraus die Hypothese entwickelt, dass kleine Tumoren aufgrund dieser sich zunehmend verlangsamenden Größenabnahme während der Chemotherapie

eine Art »kinetische Resistenz« aufweisen (Zeller 2005; Übersicht: Gilewski u. Norton 2001).

Insgesamt kann man davon ausgehen, dass die spontane Entstehung resistenter Tumorzellen sowie ihre Selektion und eine zusätzliche Resistenzinduktion durch eine Chemotherapie dazu beitragen, dass es so schwierig ist, nach massiver Reduktion eines Tumors durch eine Chemotherapie auch die verbleibenden (residualen) Tumorzellen zu eliminieren.

23.4

Resistenz

Die Bestimmung der Expression von Chemotherapieresistenzgenen in Tumoren gewinnt für die Therapiesteuerung in den letzten Jahren an Bedeutung. Das Multidrug-Resistenzgen (MDR1) bewirkt eine Resistenz gegenüber Vinca-Alkaloiden Anthrazyklinen, Taxanen, Epipodophyllotoxinen und einer Reihe weiterer Substanzen. Es ist in seiner Bedeutung für die Therapieresistenz von Leukämien vielfach in die klinische Routinediagnostik eingegangen. Ebenso Teil der Routinediagnostik ist die Bestimmung der O6-Alkylguanin-DNAAlkyltransferase (O6-AGT, MGMT) beim Glioblastom, die eine Resistenz gegenüber Alkylanzien wie Nitrosoharnstoffen oder Temozolomid bewirkt. Beim Bronchialkarzinom von Bedeutung ist die Expression des humanen ERCC1-Gens im Tumorgewebe, das die DNA-Exzisionsreparatur und eine Resistenz gegenüber Cisplatin vermittelt. Teilweise wird die Therapieentscheidung für oder gegen eine adjuvante Therapie bereits von der ERCC1Expression abhängig gemacht. Beim Bronchialkarzinom korreliert eine hohe Expression des RibonukleotidreduktaseM1-Gens (RRM1) mit einer Gemcitabin-Resistenz. Die hohe Thymidylatsynthase-Aktivität in PlattenepithelkarzinomZellen der Lunge führt zur Resistenz gegenüber Pemetrexed. Beim Mammakarzinom wurden die Überexpression des antiapoptotischen Gens YWHAZ und des lysosomalen Gens LAPTM4B als verantwortlich für eine primäre Anthrazyklinresistenz charakterisiert (Li et al. 2010). Ein Polymorphismus der Cytochrom-P450-Reduktase CYP2D6*4 führt bei homozytogen Trägerinnen zu einer ungenügenden Aktivierung von Tamoxifen und damit zu einer ungenügenden Hormonblockade. Eine erhöhte Rezidivrate ist die Folge und eine Umstellung auf Aromatasehemmer die therapeutische Konsequenz. Diese Resistenzfaktoren werden derzeit noch in klinischen Studien bestimmt. Die routinemäßige Erfassung wird helfen, Patienten unwirksame und dabei toxische Therapien zu ersparen bzw. die Forschung nach Resistenzmodulatoren befördern. Das Tumorsuppressor-Protein p53 spielt eine wesentliche Rolle bei der Resistenz von Zellen und Tumorzellen gegenüber Zytostatika und Bestrahlung. Es kann den Zellzyklus in G1 und G2 arretieren, wenn Zellen DNA-schädigenden Agenzien oder Bestrahlung ausgesetzt werden. Andererseits induziert p53 die Apoptose, wenn eine entsprechende DNA-Schä-

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Kapitel 23 · Chemotherapie

digung eingetreten ist. Bei mindestens 50% aller humanen Tumoren – so die Schätzung – liegen Mutationen im p53-Gen vor. Verlust der p53-Funktion ist bei Knock-out-Mäusen mit Chemoradioresistenz assoziiert. Bei malignen Tumoren mit mutiertem oder deletiertem p53 wurde Chemoresistenz gefunden; allerdings kann eine beeinträchtigte p53-Funktion auch mit einer Sensibilisierung der Zellen gegenüber Zytostatika assoziiert sein, was die Abhängigkeit der p53-Funktion von weiteren Faktoren unterstreicht (Übersicht bei Chu u. DeVita 2001; Korsmeyer u. Zinkel 2001). Weiterhin spielen die Proteine der Bcl-2-Familie eine wichtige Rolle für die Chemo- oder Radioresistenz von Tumoren. Bcl-2 wirkt antiapoptotisch. Behandlung von Tumorzellen mit einer gegen Bcl-2 gerichteten Antisense-Strategie führte zur Abnahme der Chemoresistenz. Ein weiterer Faktor, der eine Rolle für die Chemo- oder Radioresistenz von Tumorzellen spielt, ist der Transkriptionsfaktor NF-κB, der durch eine Vielzahl von Stimuli – darunter TNF, Zytostatika, Bestrahlung – aktiviert wird. Seine Aktivierung führt zur Herabsetzung des Apoptose-induzierenden Potenzials dieser Stimuli und induziert Chemoresistenz und Radioresistenz. Eine Hemmung von NF-κB führt zu gesteigerter Apoptose nach unterschiedlichen Stimuli und damit zu einer Chemosensibilisierung. Die Aktivierung der NF-κB-Expression nach einer Chemotherapie ist ein wichtiger Mechanismus für eine induzierte Chemoresistenz von Tumoren. Die Entwicklung spezifischer Inhibitoren der NF-κB-Aktivierung könnte die Krebstherapie wesentlich verbessern (Chu u. DeVita 2001; Garg u. Aggarwal 2005). Die Übersicht fasst ausgewählte Resistenzmechanismen zusammen: Einteilung der Resistenzen 4 Kinetische Resistenz – G0-Zellen im nichtproliferierenden Kompartiment solider Tumoren (Plateauphase der GompertzWachstumskurve) – Ruhende Tumorzellen (»dormant cancer cells«) – Tumorstammzellen – Beschränkung der Wirkung zellzyklusphasenspezifischer Zytostatika auf eine bestimmte Phase des Zellzyklus (z. B. Methotrexat → S-Phase), – »Kinetische« Resistenz kleiner Tumoren im Sinne der Norton-Simon-Hypothese 4 Genetische/biochemische Resistenz verursacht durch Mutationen (spontan, während des Tumorwachstums; induziert, während einer Chemotherapie) – Beispiele für involvierte Gene: MDR1, O6-AGT, ERCC1, RRM1, YWHAZ, LAPTM4B, CYP2D6*4 – Veränderung der zur Apoptose führenden Signaltransduktion: – Inaktivierung proapoptotischer Faktoren wie p53, Bax, Apaf-1, Caspasen oder XAF1 durch Mutation oder Hypermethylierung entsprechender regulatorischer Gensequenzen 6

– Überexpression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2, Bcl-XL, IAPs – Aktivierung einer NF-kB-Expression – Resistenz von Tumorstammzellen (Expression von Resistenzgenen, Resistenzsignale durch umliegendes Stroma) – Verminderter Zytostatikatransport in die Zelle: Stickstofflost, Melphalan, Methotrexat, Cytosinarabinosid – Erhöhter Zytostatikatransport aus der Zelle vermittelt durch das P-170-Glykoprotein (s. o. MDR1): Antitumorantibiotika, Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine (Etoposid, Teniposid) – Erhöhte Inaktivierung des Zytostatikums oder aktiver Metaboliten: Alkylanzien, Cisplatin (Glutathion, Metallothionein); Cytosinarabinosid (Cytidindesaminase); 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin – Erhöhte DNA-Reparatur: Alkylanzien (s. o. O6-AGT), Cisplatin, Antitumorantibiotika, Topoisomerase-IIInhibitoren – Eröffnung alternativer Stoffwechselwege zur Bereitstellung von Metaboliten: Methotrexat, 5-Fluorouracil (Thymidinbereitstellung) über »salvage (reutilization) pathway« – Erhöhte Targetproduktion infolge Genamplifikation: Methotrexat (Dihydrofolatreduktase), 5-Fluorouracil (Thymidylatsynthase), Hydroxyharnstoff (Ribonukleotidreduktase) – Veränderung des Targets führt zu reduzierter Zytostatikabindung: Methotrexat (Dihydrofolatreduktase); 5-Fluorouracil (Thymidylatsynthase); Anthrazykline, Epipodophyllotoxine (Topoisomerase II); Vinca-Alkaloide (Tubulin) 4 Pharmakologische Resistenz – Tumorzellen in Gehirn, Liquor (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke) – Tumorzellen im Hoden

Unter kinetischer Resistenz im engeren Sinne ist zu verstehen, dass eine Zelle dann nicht mehr auf Zytostatika anspricht, wenn sie das proliferierende P-Kompartiment (d. h. den Zellzyklus) verlassen hat und sich als G0-Zelle im nichtproliferierenden Q-Kompartiment befindet.

255 23.6 · Nebenwirkungen der Chemotherapie

23.5

Kombinationschemotherapie, Interaktionen in der Chemotherapie, chemotherapeutische Begriffe

Kriterien für ein Kombinationschemotherapieschema: 4 Nachgewiesene Antitumorwirksamkeit der Einzelkomponenten 4 Unterschiedlicher biochemischer Wirkungsmechanismus der Einzelkomponenten 4 Angriff der einzelnen Zytostatika in unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus 4 Unterschiedliche Toxizität der Einzelkomponenten auf gesunde Organsysteme (»non-overlapping toxicity«) 4 Berücksichtigung möglicher Kreuzresistenzen

Beispiele für Interaktionen in der Chemotherapie 4 Steigerung der Zytostatikaaktivität – Kalziumkanalblocker hemmen den Efflux von Antitumorantibiotika aus der Zelle. – Vorbehandlung mit MTX erhöht 5-FU-Aktivierung. – Vorbehandlung mit MTX erhöht Ara-C-Aktivierung. – Leucovorin (Folinsäure) verstärkt 5-FU-Wirkung. 4 Hemmung der Zytostatikaaktivität: – Vorbehandlung mit 5-FU hemmt MTX-Wirkung. – Vorbehandlung mit L-Asparaginase hemmt MTXWirkung. 4 Aufhebung der Zytostatikatoxizität (»rescue«) – Leucovorin (Folinsäure) hebt MTX-Toxizität auf.

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Terminologie in der Chemotherapie 4 Induktionstherapie (»induction«): Intensive Chemotherapie, in der Regel als Kombination gegeben, mit der Zielsetzung, eine komplette Remission zu erzielen 4 Konsolidierungstherapie (»consolidation«): Wiederholung des Induktionstherapieschemas oder Durchführung eines von der Induktionstherapie abweichenden Chemotherapieschemas nach Erreichen einer kompletten Remission. Zielsetzung: Verlängerung der Remissionsdauer oder eine Erhöhung der Heilungsrate 4 Intensivierungstherapie (»intensification«): Nach Erreichen einer kompletten Remission Erhöhung der Dosis der Induktionstherapie oder hochdosierte Kombinationschemotherapie mit anderen Substanzen mit der Zielsetzung, die Remissionsdauer zu verlängern oder die Heilungsrate zu erhöhen 4 Erhaltungstherapie (»maintenance«): Nach Erreichen einer kompletten Remission Langzeittherapie mit 6

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niedrigdosierter Mono- oder Kombinationschemotherapie (in der Regel mit Antimetaboliten). Zielsetzung: Verhinderung der erneuten Vermehrung residualer Tumorzellen und damit Vermeidung eines Rezidivs Adjunktive Chemotherapie: von einigen Autoren verwendeter Begriff für eine perioperative Chemotherapie (entweder neoadjuvante, adjuvante oder additive Therapie) Adjuvante Chemotherapie: Chemotherapie, in der Regel als Kombination gegeben, nach vollständiger (R0-)Tumorresektion. Zielsetzung: Abtötung weniger noch im Körper verbliebener, mit konventionellen bildgebenden Verfahren nicht identifizierbarer, residualer Tumorzellen Neoadjuvante (oder primäre, »primary«) Chemotherapie: Chemotherapie vor Operation und/oder Bestrahlung Additive Chemotherapie: Chemotherapie nach einer unvollständigen Tumorresektion, bei R1 oder R2-Resektion Palliative Chemotherapie: Symptomatische Chemotherapie; Zielsetzung: Behandlung von Tumorsymptomen oder Lebensverlängerung ohne signifikante Chance der Heilung. Ziel der palliativen Chemotherapie ist der Zugewinn an lebenswerter Zeit mit Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität. Durch den gleichzeitigen Einsatz von Supportivmaßnahmen wie Analgetika, Antiemetika, Sedativa, eine Ernährungstherapie sowie die Vorbeugung von Knochenfrakturen durch die Gabe von Bisphosphonaten lässt sich der Krankheitszustand oft über lange Zeit stabilisieren. Die Psychoonkologie, die onkologische Rehabilitation, die Verfügbarkeit ambulanter Pflegedienste sowie von Hospizdiensten leisten hier einen wesentlichen Beitrag für die Patientenbetreuung. Salvage-Chemotherapie: Hochdosierte Chemotherapie, in der Regel als Kombination gegeben, die mit kurativer Absicht bei solchen Patienten eingesetzt wird, die schon auf ein anderes in kurativer Absicht eingesetztes Therapieschema entweder nicht angesprochen haben oder danach einen Rückfall erlitten haben. Dosisintensität: Menge eines Zytostatikums, die pro Zeiteinheit (in der Regel pro Woche) gegeben wird (Dosis in mg/m2 pro Woche).

Nebenwirkungen der Chemotherapie

Da eine systemische Tumortherapie nicht selektiv auf maligne Zellen wirkt, hat nahezu jede effektive Chemotherapie Nebenwirkungen auf das Normalgewebe. Dabei hängen die Nebenwirkungen einer Chemotherapie von den eingesetzten Zytostatika, ihrer Dosis sowie der zeitlichen Abfolge ab. Außerdem spielen Patientenparameter (Allgemeinzustand, Be-

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Kapitel 23 · Chemotherapie

gleiterkrankungen, vorausgegangene Tumortherapien) eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung von Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen der Chemotherapie betreffen praktisch alle Organsysteme. 4 Übelkeit und Erbrechen: Diese Nebenwirkungen beeinträchtigen Patienten subjektiv mit am meisten. Zu den klinischen Folgen gehören akut das Risiko eines MalloryWeiss-Syndroms, bei längerem Fortbestehen das der Exsikkose und Elektrolytimbalance und des Gewichtsverlustes; außerdem kann sich ein schwer therapierbares antizipatorisches Erbrechen entwickeln. Übelkeit und Erbrechen stellen die häufigste Ursache für einen Therapieabbruch durch den Patienten dar. Übelkeit und Erbrechen werden durch Antiemetika gemildert, die adaptiert an das emetogene Potenzial der Chemotherapie eingesetzt werden, z. B. Metoclopramid bei wenig emetogenen, 5-HT3-Antagonisten und Steroide bei mäßig und Ergänzung mit Neurokinin1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant) bei hoch emetogenen Chemotherapien. 4 Myelosuppression: Viele Zytostatika wirken myelosuppressiv. Im Gegensatz zu malignen Zellen entwickeln hämatopoetische Stammzellen jedoch offenbar keine Resistenz gegen die myelosuppressiven Effekte der Chemotherapie; vielmehr kommt es in vielen Fällen zu einer kumulativen Knochenmarkschädigung nach wiederholter Chemotherapie. Die akute Myelosuppression kann durch die Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren verkürzt und gemildert werden. 4 Immunsuppression: Die meisten Zytostatika wirken auf das Immunsystem, und zwar sowohl auf das zelluläre (spezifische und unspezifische) als auch auf das humorale Immunsystem. Allerdings dauert der über die quantitativen Wirkungen (Myelosuppression) hinausgehende immunsuppressive Effekt einer Chemotherapie nur wenige Tage an; die klinische Auswirkung der Immunsuppression wird also weitgehend von der Myelosuppression bestimmt, auch wenn In-vitro-Parameter (Lymphozytensubpopulationen, Mitogenstimulation von Lymphozyten) oft noch lange nach Absetzen der Chemotherapie keine Normalwerte erreichen. 4 Alopezie: Sie ist für viele Patienten ein großes emotionales Problem. Prophylaktische Maßnahmen wie Kühlhauben haben sich nicht bewährt. Bei Anthrazyklinen bewirkt eine liposomale Verkapselung eine Verringerung der Alopezierate. Bei der Wahl des Zytostatikums sollte bei gleicher Effektivität die Substanz mit der geringeren Alopezierate gewählt werden, z. B. Bendamustin im Vergleich zu Anthrazyklin-haltigen Regimen für die Behandlung niedrig-maligner Lymphome. 4 Paravasate: Zu unterscheiden sind Vesikanzien (Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Actinomycin D), die zu Nekrosen führen, und Irritanzien, die lediglich Phlebitiden und Entzündungen der Weichteilgewebe hervorrufen. 4 Photosensibilisierung und Hautexantheme: Eine Photosensibilisierung wird insbesondere bei Dacarbazin beobachtet, seltener bei 5-Fluorouracil, Methotrexat, Procarbazin und Vinblastin. Multikinaseinhibitoren wie Sunitib und Sorafenib bewirken ebenfalls eine Photosensibilisie-

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rung. Hautexantheme finden sich als häufige Nebenwirkungen bei kleinmolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren wie z. B. den EGFR-Inhibitoren Erlotinib und Gefitinib sowie den EGFR-Antikörpern Cetuximab und Vectibix. Die Entwicklung eines Exanthems korreliert oft mit dem therapeutischen Ansprechen (z. B. bei Erlotinib). Überempfindlichkeitsreaktionen: Sie kommen am häufigsten bei Asparaginase, Procarbazin und Etoposid sowie bei Paclitaxel vor und können bis zum anaphylaktischen Schock führen. Medikamentenfieber: Bleomycin ist der häufigste Auslöser, seltener Cytarabin. Hepatotoxizität: Passagere Erhöhungen der Transaminasen können durch Cytarabin und Nitrosoharnstoffe verursacht werden; zur Entwicklung einer Zirrhose kann es nach langdauernder Methotrexatgabe kommen, während Cholestase und hepatische Nekrosen am ehesten nach 6-Mercaptopurin und Mithramycin, Cholezystitis und Cholangitis insbesondere nach intraarterieller Infusion von 5-Fluorouracil und FUDR beobachtet werden. Die venöse Verschlußkrankheit der Leber (VOD; »venoocclusive disease«) ist eine gefürchtete Komplikation nach hochdosierter Gabe von Busulfan, Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C. Fast alle Zytostatika können zum sonographischen Bild einer Fettleber führen. Pulmonale Toxizität: Ein Risiko für eine Zytostatikapneumonitis mit nachfolgendem Übergang in eine Fibrose besteht v.a. nach Bleomycingesamtdosen >400 mg. Daneben werden pulmonale Toxizitäten insbesondere nach vorausgehender Bestrahlung und Gemcitabin sowie nach Methotrexat, Cytarabin, Mitomycin, Procarbazin und alkylierenden Substanzen (Chlorambucil) beobachtet. Pankreatikotoxizität: Sie ist beschrieben für Asparaginase, Kortikosteroide und Cytosin-Arabinosid. Kardiotoxizität: Eine Kardiomyopathie wird v.a. nach Überschreitung kumulativer Gesamtdosen von Anthrazyklinen (Doxorubicin 450 mg/m2 KOF, Daunorubicin 450–550 mg/m2 KOF) beobachtet. Diese Dosen gelten für Erwachsene, für Kinder sind die kumulativen Gesamtdosen niedriger. (Auch Chemotherapeutika anderer Substanzklassen, z. B. Mitoxantron, können kardiotoxisch sein!) Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung und/oder Verabreichung anderer potenziell kardiotoxischer Arzneimittel müssen die kumulativen Gesamtdosen reduziert werden. Die Gabe von Herceptin in Kombination mit Anthrazyklinen erhöht die Kardiotoxizität und ist zu vermeiden. Die kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen kann durch liposomale Verkapselung und/oder den gleichzeitigen Einsatz von kardioprotektiven Medikamenten (Dexrazoxan) reduziert werden. Nephrotoxizität: Sie ist dosislimitierend für Cisplatin und Streptozotocin, ist aber auch bei Mithramycin, Mitomycin C und L-Asparaginase zu beachten. Nach hochdosiertem Methotrexat kann es zur Ausfällung von Methotrexatkristallen mit Verstopfung der Nierentubuli und zu einer im Mechanismus der Uratschädigung ähnlichen Nephropathie kommen.

257 23.7 · Grundlagen der Hormontherapie maligner Tumoren

4 Blasentoxizität: Die Metaboliten von Cyclophosphamid

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und Ifosfamid können eine hämorrhagische Zystitis induzieren, die ihrerseits zu sekundären Blasenkarzinomen führen kann. Mit Mesna steht ein wirksames Prophylaktikum zur Verfügung. Neurotoxizität: Periphere Polyneuropathien werden besonders durch Vincristin, weniger durch andere Vincaalkaloide verursacht, ebenso Paresen einzelner Hirnnerven. Auch bei der Therapie mit Oxaliplatin können Polyneuropathien dosislimitierend sein. Dies spielt insbesondere für die adjuvante und palliative Chemotherapie kolorektaler Tumoren eine wichtige Rolle. Eine periphere Neuropathie wird ebenfalls bei der immunmodulatorischen Substanz Thalidomid sowie bei dem Proteasominhibitor Bortezomib beobachtet, die in der Therapie des multiplen Myeloms eingesetzt werden. Die intrathekale Applikation von Methotrexat und Cytarabin kann zu einer Enzephalomyelopathie führen, ebenso die systemische Gabe von hochdosiertem Methotrexat, Ifosfamid und Cytarabin. Gonadotoxizität: Vor allem die Alkylanzien und Procarbazin führen zu einer Azoospermie und Ovarialinsuffizienz. Junge Patienten mit Kinderwunsch sollten daher auf die Möglichkeit einer prätherapeutischen Kryopräservation von Sperma aufmerksam gemacht werden. Teratogenität: Diese besteht vor allem, wenn Zytostatika im 1. Trimenon einer Schwangerschaft gegeben werden, während eine Chemotherapie im 2. und 3. Trimenon nicht mit einer erhöhten Fehlbildungsrate assoziiert ist. Zweitneoplasien: Häufigste Zweitneoplasie ist eine sekundäre akute myeloische Leukämie. Durch Alkylanzien und Strahlentherapien induzierte akute myeloische Leukämien haben eine Latenzzeit von ca. 3–7 Jahren und weisen häufig eine prodromale zytopene Phase mit myelodysplastischen Veränderungen im Knochenmark auf. Leukämogen sind außerdem Topoisomerase-Inhibitoren wie Etoposid und Anthrazykline, in diesem Fall ist die Latenzzeit in der Regel mit ca. 1–3 Jahren kürzer und es werden keine vorausgehenden myelodysplastischen Knochenmarkveränderungen beobachtet. Diese Leukämien weisen häufig zytogenetische Veränderungen des Chromosoms 11 auf und können in einigen Fällen lymphatisch sein. Auffallend ist, dass Zweitneoplasien bei bestimmten Primärdiagnosen gehäuft auftreten; hierzu zählen insbesondere der M. Hodgkin und das multiple Myelom, was allerdings mit der Art und der Intensität der für diese Erkrankungen typischen Therapien assoziiert sein kann.

Modulation von Nebenwirkungen. Durch eine effiziente

Prophylaxe von Nebenwirkungen können die Toxizität von Polychemotherapieschemata verringert und ihre Dosierungen erhöht werden. Die ultimative Rescuemaßnahme stellt der Ersatz hämatopoetischer Stammzellen im Rahmen einer autologen Knochenmark- oder peripheren Blutstammzelltransplantation dar. Auch die biochemische Rescue durch Gabe von Folinsäure nach hochdosierter Methotrexatgabe ist ein

Beispiel für eine Rescuemaßnahme, mit der die Dosisintensität erhöht werden kann. Ähnliches gilt für die Prophylaxe der

hämorrhagischen Zystitis nach Cyclophosphamid und Ifosfamid durch die Gabe von Mesna. Andere medikamentöse Modulationen von Nebenwirkungen, die derzeit in Studien geprüft werden, sind die tageszeitspezifische Applikation von Zytostatika (Chronotherapie), die Reduktion der Nephrotoxizität von Cisplatin durch Thiosulfate u. v. m.

23.7

Grundlagen der Hormontherapie maligner Tumoren

Da Östrogene, Gestagene und Androgene das Wachstum hormonsensitiver Tumoren stimulieren, ist ihre möglichst weitgehende Ausschaltung das Ziel einer hormonalen Therapie. Durch den im Hypothalamus produzierten Releasing-Faktor LHRH wird in der Hypophyse die Sekretion von LH und FSH stimuliert. Durch LH wird im Hoden die Produktion von Androgenen und in den Ovarien die Produktion von Östrogenen und Gestagenen angeregt. Ein geringer Teil der Sexualhormone (Östrogene, Gestagene, Androgene) wird in den Nebennieren, vermittelt durch ACTH, produziert. Bei der postmenopausalen Frau sinkt die ovarielle Östrogenproduktion, während die Sexualhormonproduktion in den Nebennieren leicht ansteigt. Es besteht eine Rückkopplung (»feedback«) zwischen der Sexualhormonkonzentration im Serum und der durch den Hypothalamus initiierten LH- und FSH-Sekretion.

Voraussetzung für eine hormonale Therapie ist die Anwesenheit funktionsfähiger Steroidhormonrezeptoren im Tumorgewebe.

Zwei der häufigsten Tumorarten, nämlich das Prostatakarzinom und das Mammakarzinom, erfüllen in einem hohen Prozentsatz diese Voraussetzungen. Die Mehrzahl der Prostatakarzinome verfügt über Androgenrezeptoren und ist in ihrem Wachstum von der Anwesenheit von Androgenen abhängig. Beim Mammakarzinom sind ca. 60% der prämenopausalen und ca. 75% der postmenopausalen Fälle östrogenrezeptorpositiv. Beim Mammakarzinom spielen neben Östrogen- auch Progesteronrezeptoren eine wesentliche Rolle für die hormonale Sensitivität. Neben dem Mamma- und dem Prostatakarzinom wurden bei weiteren Tumoren Hormonrezeptoren nachgewiesen. Abschließend kann gesagt werden, dass beim Mammakarzinom und beim Prostatakarzinom eine endokrine Behandlung erheblich weniger Nebenwirkungen hat als eine Zytostatikabehandlung und erstere bei Hormonsensitivität in der Regel vorzuziehen ist (Übersicht und weiterführende Literatur: Hoffmann et al. 2004).

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Kapitel 23 · Chemotherapie

23.8

Neue Therapiestrategien

23.8.2 Beeinflussung der Tumorzell-Stroma-

Adhäsion; PARP-Inhibitoren 23.8.1 Tyrosinkinase-Inhibitoren (Umfangreiche Darstellung in Kap. 24 sowie in Radujkovic u. Topaly 2008)

Oben wurde die jahrzehntelange Entwicklung der »klassischen« Chemotherapie mit ihren primären Zielstrukturen (DNA, RNA, Mikrotubuli usw.) dargestellt. Einblicke in Stoffwechselwege, die entscheidend dafür sind, ob die Tumorzelle als Folge der Chemotherapie – in der Regel über eine Apoptose – abstirbt oder ob die Zelle den primären Schaden überlebt (Resistenz), führten zu einem wachsenden Verständnis der molekularen Mechanismen, die Proliferation, Wachstum oder Absterben steuern. So konnte die Kinase-vermittelte Phosphorylierung von Proteinen als einer der entscheidenden Faktoren bei der Steuerung dieser Prozesse charakterisiert werden. Die direkte Hemmung der Kinaseaktivität und nachgeschalteter Signalkaskaden rückte somit in den Fokus bei der Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien von hämatologischen und onkologischen Erkrankungen. Eine Hemmung der Signalübertragung ist entweder durch spezifische Antikörper möglich, welche an die Ligandenbindungsstelle der extrazellulären Domäne von Rezeptortyrosinkinasen binden und somit eine Rezeptoraktivierung verhindern, indem sie die nachfolgende Autophosphorylierung unterbinden (z. B. Cetuximab im Falle von EGFR) oder durch spezifische Inhibitoren, die die Kinasedomäne unmittelbar blockieren. Aufgrund des im Vergleich zu den Antikörpern geringen Molekulargewichts werden die kleinmolekularen synthetischen Inhibitoren auch als »small molecules« bezeichnet. Im Gegensatz zu den Antikörpern sind Letztere in der Lage, die Zellmembran zu passieren und somit die Aktivität unterschiedlicher sowohl RTKs als auch NRTKs durch kompetitive Bindung an die ATP-Bindungsstelle der Kinasedomäne zu hemmen (Arora u. Scholar 2005). Die »small molecules« arbeiten im nanobis pikomolaren Bereich, werden nach oraler Einnahme überwiegend sehr gut resorbiert und blockieren meist hoch selektiv ihre entsprechenden molekularen Ziele. Nach langer und erfolgreicher präklinischer Prüfung konnten einige Substanzen inzwischen bei einer Vielzahl unterschiedlicher sowohl hämatologischer als auch solider Neoplasien effektiv eingesetzt werden. Kombinationstherapiekonzepte der CML mit Tyrosinkinase-Inhibitoren und anderen Therapiemodalitäten (klassische Chemotherapie, Bestrahlung) stellen einen Weg dar, die Ansprechraten zu erhöhen und bei bereits vorhandener Imatinibresistenz diese zu überwinden. Dabei können auch Substanzen, die nicht Teil der klassischen CML-Chemotherapie sind, als Kombinationspartner in Frage kommen (z. B. Farnesyltransferaseinhibitoren, 17-AAG u. a.) und zu einer verbesserten antileukämischen Effizienz führen (Topaly et al. 2001, 2002a, 2002b, Radujkovic et al. 2005, 2006, Fruehauf et al. 2007). Auch bei der Behandlung solider Tumoren werden synergistische Effekte durch Kombination von targeted therapy mit anderen Therapiemodalitäten erreicht (7 Kap. 24).

In Ergänzung zur klassischen Chemotherapie und zur molekularen Blockade pathogenetisch bedeutsamer Kinasen werden die Beeinflussung des Tumormicroenvironments sowie die therapeutische Nutzung spezifischer Tumoreigenschaften in Zukunft an Bedeutung gewinnen. Tumoren werden in Analogie zum Normalgewebe zunehmend als heterogene Zellpopulationen angesehen, die ein Tumorstammzellkompartment enthalten, aus dem sich die reiferen Tumorzellen regenerieren. Diese Tumorstammzellen gelten als weitgehend resistent gegenüber der klassischen Chemotherapie. Sie schützen sich durch die verstärkte Expression von Resistenzgenen und bekommen durch das umliegende Stroma Resistenzsignale vermittelt. Die Tumorzell-StromaAdhäsion wird unter anderem durch den Chemokinrezeptor CXCR4 vermittelt. Eine stärkere Expression von CXCR4 im Tumorgewebe geht beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Wang et al. 2009), beim Kolonkarzinom (Ingold et al. 2009), beim Pankreaskarzinom (Maréchal et al. 2009) und beim Mammakarzinom (Mizell et al. 2009) mit einer schlechteren Prognose einher. Ein für die Stammzellmobilisierung in der Hämatologie bereits zugelassener CXCR4-Antagonist (Fruehauf et al. 2010) wird derzeit in klinischen Studien bei soliden Tumoren eingesetzt. Besonders interessant ist die Frage einer Chemosensibilisierung der Tumorzellen durch die Unterbrechung des CXCR4-vermittelten Stromakontaktes, wie es experimentell bereits für akute Leukämien gezeigt wurde (Dillmann et al. 2009; Zeng et al. 2009). Weiterhin werden für die Tumorpathogenese bedeutsame Genmutationen, wie die gestörte DNA-Doppelstrangreparatur bei Patientinnen mit Mammakarzinom und BRCA-1/2Mutation therapeutisch nutzbar gemacht. So werden in klinischen Studien bei diesem prognostisch ungünstigen Mammakarzinom erfolgreich PARP-Inhibitoren eingesetzt. PARP steht für Poly(ADP-Ribose)Polymerase. Das ist ein Enzym in der Zelle zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen, die z. B. durch eine Chemotherapie ausgelöst werden. Bei Inhibition von PARP werden diese Einzelstrangbrüche nicht repariert, sodass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen, die bei gestörter DNA-Doppelstrangreparatur zum Zelltod führen. Eine gute Wirksamkeit von PARPInhibitoren wird experimentell auch bei Lymphomen mit einer Mutation des ATM-Gens, sowie beim hepatozellulären Karzinom (Quiles-Perez et al. 2010) beobachtet.

23.9

Praktische Durchführung der Chemotherapie

23.9.1 Voraussetzungen für die Durchführung

einer Chemotherapie Eine systemische Tumortherapie sollte nur von einem in der Onkologie speziell ausgebildeten Arzt durchgeführt werden. Eine weitere Voraussetzung ist, dass die Institution (Klinik, Praxis) über die für die Durchführung der jeweiligen Chemo-

259 23.9 · Aktuelle Chemotherapie- und Hormontherapiestrategien viszeraler Tumoren

therapie notwendige Infrastruktur verfügt. In einer niedergelassenen Praxis gehört hierzu entsprechendes Fachpersonal, das ausreichende Erfahrungen mit der systemischen Therapie maligner Erkrankungen besitzt. Je nach Intensität der Chemotherapie, der dazu notwendigen supportiven Maßnahmen und der zu erwartenden Komplikationen, die das gesamte Spektrum der Medizin betreffen können, sollten bestimmte Formen der intensiven Chemotherapie (vor allem unter Einbeziehung der Stammzelltransplantationsverfahren) nur in großen Zentren durchgeführt werden, die über sämtliche medizinischen Fachabteilungen verfügen. Neben diesen logistischen Voraussetzungen sollte der Beginn einer Chemotherapie von der Erfüllung folgender Bedingungen abhängig gemacht werden: 4 Eine Chemotherapie solider Tumoren darf erst nach histologischer Sicherung der Diagnose und der genauen Kenntnis des differenzialtherapeutisch wichtigen Ausbreitungsstadiums der Erkrankung begonnen werden. 4 Eine Chemotherapie darf erst nach einer ausführlichen Aufklärung des Patienten über die Natur seiner Erkrankung, über Ziele, Wirkungen und Nebenwirkungen der Therapie durchgeführt werden. Die Aufklärung und die Zustimmung des Patienten sollten schriftlich dokumentiert werden. Von einer Therapie ist aber auch abzusehen, wenn der Patient trotz seiner schriftlichen Zustimmung nicht kooperativ ist. 4 Eine Chemotherapie sollte nur dann durchgeführt werden, wenn ein Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie erwartet werden kann und unter kritischer Abwägung aller Faktoren zu erwarten ist, dass der Patient auch in Anbetracht zu erwartender Nebenwirkungen von der Therapie profitiert. 4 Das Ansprechen der malignen Erkrankung auf die Chemotherapie ist regelmäßig anhand messbarer Parameter zu kontrollieren und zu dokumentieren. Kommt es zu weiterem Tumorwachstum unter Chemotherapie, ist die Chemotherapie abzubrechen.

23.9.2 Dokumentation der systemischen

Tumortherapie Sowohl für die Beurteilung des individuellen Therapieerfolges als auch zur Bewertung eines Therapieschemas ist eine Basisdokumentation der wichtigsten Daten nötig. Hierzu gehören die genaue Tumorausbreitung vor und nach Abschluss der Therapie sowie die Dokumentation von Zeitpunkt, Art und Dosierung der Therapie sowie der Nebenwirkungen.

Dokumentation vor Therapiebeginn

4 Messbarer Tumor: Die Tumorausdehnung wird in mm angegeben. Die Tumorläsion muss in mindestens einer Dimension akkurat gemessen werden – hierzu ist der größte Längsdurchmesser zu verwenden. Dieser soll eine minimale Größe von 10 mm im CT oder MRT, von 10 mm in der klinischen Untersuchung oder von 20 mm in der Röntgen-Thorax-Untersuchung betragen. Osteolysen mit einer Weichteilkomponente, die im CT oder MRT bestimmt werden kann, sind ebenfalls messbare Läsionen, osteoplastische Metastasen dagegen nicht. Es sollen maximal 5 Zielläsionen identifiziert werden (maximal 2 pro Organ) die für die Verlaufskontrolle dienen. 4 Nicht messbarer evaluierbarer Tumor: Hierzu gehören z. B. leptomeningealer Befall, Aszites, Pleura- oder Perikarderguss, inflammatorisches Mammakarzinom, Lymphangiosis der Haut oder Lunge 4 Nicht messbare und nicht evaluierbare Tumorzeichen z. B. Schmerzen, Lebensqualität Labordiagnostik: großes Blutbild, Leberwerte, Retentionswerte, evtl. Tumormarker Spezialuntersuchungen: Röntgen, Sonogramm, CT, Szintigramm

Dokumentation der Chemotherapie Beschreibung des Chemotherapieprotokolls einschließlich Beschreibung der Zytostatika (Name, Dosis, Applikationsart, Zeitplan und Dauer), Zahl der geplanten Kurse, Gründe für Verzögerung oder Dosismodifizierung; Komplikationen.

Dokumentation der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sollten entsprechend den Empfehlungen der WHO graduiert dokumentiert werden. Ihre Skala reicht von 0 für keine bis 5 für letale Toxizität (Grad 0: keine Nebenwirkungen; Grad 1: geringe Nebenwirkungen; Grad 2: Allgemeinbefinden verschlechtert, Chemotherapeutika müssen vermindert werden; Grad 3: Unterbrechung der Chemotherapie notwendig; Grad 4: stationäre Krankenhausbehandlung erforderlich; Grad 5: Tod durch Chemotherapie). Vor allem im Rahmen klinischer Studien kommen des Öfteren die ausführlich definierten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) und Common Toxicity Criteria (CTC) des US-Amerikanischen National Cancer Institute zur Anwendung, die inzwischen in der Version 4.0 vom 01.10.2009 vorliegen. Im Bezug auf die Konsistenz dokumentierter Nebenwirkungen ist auf die genauen Definitionen der für die jeweiligen Studien gültigen CTCAE- und CTC-Versionen zu achten.

Patient. Name, Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, Anamnese

Beurteilung des Therapieerfolgs

(insbes. Tumoranamnese und Therapie), Allgemeinzustand (Karnofsky-Index, ECOG-Status).

Zur Beurteilung des Therapieerfolgs erfolgt nach Abschluss einer Therapie eine Kontrolle der Tumorausdehnung mit allen Untersuchungsmethoden, mit denen vor der Therapie eine Tumorausdehnung nachweisbar war. Der erste Versuch, diese zu standardisieren, wurde im Jahre 1979 von der WHO unternommen. Im Jahre 2000 wurden die WHO-Kriterien durch RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid

Tumor. Lokalisation, Tumorausdehnung (eindimensional

messbar/nicht messbar; Angabe in mm); Histologie/Stadium. Von besonderer Bedeutung ist eine möglichst objektive Beschreibung der Tumorgröße. Hierbei unterscheidet man:

23

260

23

Kapitel 23 · Chemotherapie

Tumors) abgelöst (Therasse et al. 2000), die inzwischen in der Version 1.1 vorliegen (Eisenhauer et al. 2009): Bei messbaren Tumoren unterscheidet man: 4 Komplette Remission (CR): komplettes Verschwinden aller Läsionen, bei vergrößerten Lymphknoten Reduktion des kleinsten Durchmessers auf eine Größe unter 10 mm sowie Normalisierung der Tumormarker. Eine sog. NonCR/Non-PD bei nicht messbarem Tumor ist definiert als Persistenz von einer oder mehr Läsionen und/oder anhaltend über den Normbereich erhöhtem Tumormarkerspiegel. 4 Partielle Remission (PR): RECIST-Kriterien fordern eine 30% Verminderung der Summe der größten Durchmesser aller Zielläsionen (bis zu 5 insgesamt und bis zu 2 Läsionen pro Organ). 4 Progress (»progressive disease« = PD): Erscheinen neuer Tumormanifestationen oder Zunahme der Summe bestehender Zielläsionen relativ um mehr als 20% und absolut um >5 mm. 4 »Stable disease« (SD), »no change« (NC): weder PR noch PD Es kann sinnvoll sein eine FDG-PET-Untersuchung zusätzlich zur Beurteilung eines Progress heranzuziehen, wenn die PET zu Therapiebeginn negativ war und im Verlauf eine positive Läsion zeigt oder wenn zu Therapiebeginn keine PET durchgeführt wurde und in der Verlaufskontrolle eine neue Läsion auffällt, die PET-positiv ist.

Dauer des Therapieerfolges 4 Remissionsdauer, rezidivfreies Überleben: Die Dauer

4 4

4

4

einer Remission wird vom Tag des Nachweises der kompletten Remission (CR) bis zum Nachweis eines Rezidivs angegeben. Die mittlere Remissionsdauer einer Patientenpopulation wird als rezidivfreies Überleben bezeichnet. Berücksichtigt werden dabei nur solche Patienten, die eine Remission erreicht haben. Patienten, die aus anderen Ursachen in Remission versterben, werden meist zum Zeitpunkt des nicht tumorbedingten Todes zensiert. Krankheitsfreies Überleben: Es wird meist ähnlich definiert wie das rezidivfreie Überleben. Progressionsfreies Überleben: Hiermit wird das Zeitintervall von Therapiebeginn bis zum Auftreten eines Progresses bzw. eines Rezidivs nach zwischenzeitlich eingetretener Remission bezeichnet. Ereignisfreies Überleben: Intervall vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten eines definierten Ereignisses bzw. definierter Arten von Therapieversagen (z. B. Auftreten einer neuen Tumormanifestation). Gesamtüberleben: Intervall von Beginn der Therapie bis zum Eintritt des Todes, unabhängig von dessen Ursache.

Bewertung des subjektiven Therapieerfolges Die Bewertung des subjektiven Therapieerfolges ist schwierig. Hierfür sollten der Allgemeinzustand (Karnofsky-Index, ECOG-Status) und das Gewicht des Patienten dokumentiert werden. Daneben können Angaben über die tägliche Arbeitsfähigkeit in Stunden, die Zeit ohne Therapie und Symptome

(TWIST) sowie vom Patienten selbst zu führende Analogskalen hilfreich bei der Beurteilung des subjektiven Therapieerfolges sein. Zur Beurteilung des Allgemeinzustandes werden häufig Skalen eingesetzt; der Karnofsky-Index unterscheidet einen Leistungszustand von 0–100%, während nach der ECOGSkala die Leistungszustände von 0–5 unterschieden werden.

Nachweis eines Rezidivs Zum Nachweis eines Rezidivs müssen eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sein: 4 Histologischer und zytologischer Nachweis 4 Auftreten alter und neuer Läsionen 4 Autoptischer Nachweis eines Tumorrezidivs

23.10

Aktuelle Chemotherapieund Hormontherapiestrategien viszeraler Tumoren

Die dargestellten Therapieschemata sind eine zusammenfassende Ergänzung zu den entsprechenden Kapiteln im speziellen Teil dieses Buches. Die Indikationsstellung für eine Chemotherapie/Hormontherapie soll interdisziplinär unter Beteiligung eines Onkologen erfolgen. Anmerkungen: Die angegebenen Dosierungen in mg/m2 beziehen sich auf die Körperoberfläche (KOF). Dosierungen mit Angaben wie Tag 1–5 geben die Dosis pro Tag von Tag 1–5 an.

Analkarzinom 4 Radiochemotherapie: 5-Fluorouracil + Mitomycin + Radiotherapie

Cholangiozelluläres Karzinom und Gallenblasenkarzinom 4 Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15, Wiederholung Tag 29 4 Capecitabin 2000 mg/m2 Tag 1–14, Wiederholung Tag 22 4 Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1, Oxaliplatin 130 mg/m2 Tag 2, Wiederholung Tag 15 4 Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1, Tag 8, Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 22

CUP-Syndrom (Adenokarzinom oder undifferenziertes Karzinom) 4 6× Carboplatin AUC5 Tag 1, Paclitaxel 175 mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 22

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) 4 Imatinib 400 mg pro Tag 4 Bei KIT-Exon-9-Mutation und Progression 800 mg pro Tag 4 Bei Progression unter Imatinib 800 mg pro Tag oder bei Imatinibunverträglichkeit Sunitinib

261 23.10 · Aktuelle Chemotherapie- und Hormontherapiestrategien viszeraler Tumoren

Harnblasentumoren

Magenkarzinom

4 Oberflächliches Urothelkarzinom 5 TUR-Blase + intravesikale Mitomycin-Frühinstillation (40 mg in 50 ml); Re-TUR-Blase (2–6 Wochen) + intravesikale Mitomycin-Frühinstillation bei Tumor (40 mg in 50 ml) 5 pTa/pT1 G2 und pTa G3 unilokulär: intravesikale Induktionstherapie mit Mitomycin C 8× wöchentlich, dann Erhaltungstherapie Mitomycin C 1× monatlich (bis 3 Jahre) 5 pCis, pT1 G3 unilokulär, pTa G3 multilokulär: intravesikale Induktionstherapie mit BCG 6× wöchentlich, dann Erhaltungstherapie mit BCG 3× wöchentlich (3., 6., 12., 18., 24., 30. und 36. Monat) 4 Blasenkarzinom (≥T2, M-) 5 First-line: Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15,Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1 oder 2, Wiederholung Tag 29 oder MVAC (Methotrexat 30 mg/m2 Tag 1, 15, 22, Vinblastin 3 mg/m2 Tag 2, 15, 22, Doxorubicin 30 mg/m2 Tag 2, Cisplatin 70 mg/m2 Tag 2, Wiederholung Tag 29) 5 Second-line: Vinflunin 320 mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 22 oder MVAC; bei MVAC in der Erstlinientherapie Paclitaxel 200 mg/m2 Tag 1, Gemcitabine 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15, Wiederholung Tag 29

4 Perioperative Chemotherapie: je 3 Zyklen (9 Wochen) neoadjuvant und 3 Zyklen adjuvant EOX (Epirubicin 50 mg/m2 Tag 1, Oxaliplatin 130 mg/m2 Tag 1, Xeloda 1250 mg/m2 Tag 1–21, Wiederholung Tag 22) 4 Postoperative Radiochemotherapie 5 3 Zyklen (6 Wochen) FLO (5-FU 2600 mg/m2 24 h Tag 1, Leucovorin 200 mg/m2 Tag 1, Oxaliplatin 85 mg/m2 Tag 1, Wiederholung Tag 15 5 Gefolgt von kombinierter Radiochemotherapie, Radiotherapie konventionell fraktioniert (1,8 Gy/Tag) bis 45 Gy, 5-Fluorouracil 225 mg/m2 kontinuierlich i.v. 5 Gefolgt von 3 Zyklen (6 Wochen) FLO 4 Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung 5 Reduzierter Allgemeinzustand und/oder Alter >65 Jahre: FLO (s. oben) 5 Guter Allgemeinzustand und/oder Alter Neben den klassischen Zytostatika haben sich sog. biologisch zielgerichtete Wirkstoffe in der Systemtherapie viszeraler Tumorerkrankungen etabliert. Entsprechend des typischen Entwicklungszyklus pharmazeutischer Produkte ist deren Wirksamkeit bislang vor allem für die Therapie fortgeschrittener Tumorstadien belegt. Der Stellenwert biologisch zielgerichteter Therapien in der adjuvanten Indikation ist noch ganz überwiegend in klinischer Überprüfung. Die beiden wichtigsten Wirkprinzipien, die in der Behandlung viszeraler Tumorerkrankungen aktuell eine Rolle spielen sind: 4 Hemmung von Wachstumsfaktor-Rezeptoren 4 Antiangiogene Therapie, vor allem die Blockade von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) Hinsichtlich beider Wirkprinzipien stehen derzeit zwei Wirkstoffgruppen zur Verfügung: 4 Monoklonale Antikörper 4 Kleinmolekulare Kinase-Inhibitoren Im Folgenden wird eine Einführung in die genannten Wirkprinzipien gegeben werden. Es folgt eine Übersicht über den aktuellen Kenntnisstand zu den wichtigsten biologisch zielgerichteten Wirkstoffen.

24.1

Wachstumsfaktor-Rezeptoren

24.1.1 Tumorbiologische Bedeutung Krebszellen erwerben die Fähigkeit zur autonomen und dysregulierten Proliferation zumindest teilweise durch die unkontrollierte Produktion spezifischer Signalstoffe (der Wachstumsfaktoren) und durch abnorme Expression spezifischer Proteine (Wachstumsfaktor-Rezeptoren) auf der Zellmembran. Die Bindung von Wachstumsfaktoren an die entsprechenden Rezeptoren setzen eine Reihe intrazellulärer Signale in Gang, die letztendlich zur Proliferation von Tumorzellen, Induktion von Angiogenese und Metastasierung führen (Ciardiello 2008). Bei der Mehrheit epithelialer Tumorerkrankungen finden sich Faktoren und Rezeptoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor(EGFR)-Familie hochreguliert und aktiviert. Die epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren Her-1 und Her-2 sind transmembranäre Rezeptoren, die zur EGFRFamilie gehören (. Abb. 24.1). Unterschiedliche Liganden können selektiv an EGFR binden. Nachdem ein Ligand an EGFR bindet, formt der Rezeptor ein Dimer mit einem weiteren Protein innerhalb der EGFR-Familie. Dieses Dimer durchläuft eine Autophosphorylierung an der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinase-Domäne und löst damit Aktivierungs-Signale innerhalb der Zelle über unterschiedliche Signalwege und -kaskaden aus. Dies kann letztendlich die Proliferation der Tumorzelle fördern, Apoptose-Signale blockieren, Invasion und Metastasierung sowie die Tumor-abhängige Neovaskularisation stimulieren.

In den verschiedensten Tumorentitäten konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von WachstumsfaktorRezeptoren der EGFR-Familie, aber auch anderer Wachstumsfaktor-Rezeptor-Familien in lokalisierten Tumorstadien mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit nach kompletter Tumorresektion und in den fortgeschrittenen Stadien mit einer erhöhten Chemotherapie- und Strahlenresistenz assoziiert sind (Salomon et al. 1995).

24.1.2 EGFR als therapeutische Zielstruktur Die EGFR-Familie wurde frühzeitig als potenzielle therapeutische Zielstruktur erkannt. Dementsprechend sind mittlerweile drei monoklonale Antikörper (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab) und drei Tyrosinkinase-Inhibitoren (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib) zur Behandlung epithelialer Tumorerkrankungen verfügbar. Anti-EGFR-gerichtete monoklonale Antikörper binden an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors, wenn er in seiner inaktiven Konfiguration ist, belegen die Liganden-Bindungsregion und blockieren damit die Liganden-induzierte Aktivierung des Rezeptors und seiner Tyrosinkinase-Aktivität. Die Bindung der Antikörper an EGFR führt außerdem zur Internalisierung und damit zum Abbau des entsprechenden Rezeptors. Zudem können antitumorale Effekte durch Induktion antikörperabhängige Zytotoxizität (ADCC) ausgelöst werden (Kang et al. 2007). Zumindest für das kolorektale Karzinom gilt heutzutage als gesichert, dass bei Vorliegen aktivierender Mutationen stromabwärts (»downstream«) des EGF-Rezeptors eine weitgehende Resistenz gegen eine Therapie mit EGFR-Antikörpern vorliegt. Dies wurde vor allem für aktivierende Mutationen des k-Ras-Gens sichergestellt; eine ähnliche Bedeutung haben nach aktuellem und sich sehr dynamisch entwickelndem Kenntnisstand auch Mutationen des b-Raf-Gens und möglicherweise weiterer Kinasen (Amado et al. 2008; Karapetis et al. 2008; Linardou et al. 2008; Lievre et al. 2008; Di Nicolantonio et al. 2008). Während für Trastuzumab belegt ist, dass nur bei immunhistochemisch und oder auf Zellkernebene mittels Fluororeszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachweisbarer Überexpression von Her-2 ein Ansprechen auf eine Anti-Her-2-Therapie erwartet werden kann (Baselga 1996), ist für die AntiEGFR (Her-1)-Antikörper Cetuximab und Panitumumab mittlerweile klar, dass die Immunhistochemie für die Selektion responsiver Tumoren ungeeignet ist (Manegold et al. 2008); der Stellenwert der EGFR-FISH-Analyse ist noch strittig (Moroni et al. 2008). Kleinmolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib und Lapatinib, verdrängen ATP reversibel aus der katalytischen Domäne der EGF-Rezeptoren und verhindern damit die EGFR Autophosphorylierung und die Aktivierung EGFR-abhängiger Signalkaskaden (. Abb. 24.2). Mutationen des k-Ras-Gens bedingen eine Resistenz der Tumorzellen gegen anti-EGFR-gerichtete Tyrosinkinasen. Dies wurde

267 24.1 · Wachstumsfaktor-Rezeptoren

. Abb. 24.1. Die epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-Familie und ihre abhängigen Signalwege. (Nach Ciardiello et al. 2008)

zumindest für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom belegt (Linardou et al. 2008). Hingegen wurden aktivierende Mutationen der Exone 19 und 21 des EGFR-Gens als positiver Prädiktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit Gefitinib oder Erlotinib identifiziert (Han et al. 2005; Riely et al. 2006). Die Hauptnebenwirkung der gegen EGFR gerichteten Wirkstoffe sind diverse Hauterscheinungen, insbesondere ein oftmals 1–3 Wochen nach Therapiebeginn auftretendes akneartig imponierendes follikulitisches Exanthem. Neben den oben genannten molekularen Biomarkern, denen eine Bedeutung für die Therapieselektion zukommt, ist das Auftreten eines follikulitischen Exanthems ein starker Hinweis für einen möglichen klinischen Benefit einer anti-EGFR-gerichteten Therapie (Lacouture 2006; Manegold et al. 2008).

24.1.3 Weitere Wachstumsfaktor-Rezeptoren EGFR ist nicht die einzige Wachstumsfaktor-Rezeptor-Familie mit Eignung als therapeutische Zielstruktur. Weitere Wachstumsfaktoren und deren Signalwege sind in Ihrer biologischen Bedeutung gut untersucht und therapeutische Moleküle zu deren Hemmung in klinischer Entwicklung. Dazu zählen unter anderem der »insulin-like growth factor receptor« (IGFR), der »hepatocyte growth factor receptor« (HGF-R oder c-Met-Rezeptor) und die »vascular endothelial growth factor receptors« (VEGFR), die in 7 Kap. 24.2 angesprochen werden. Bereits jetzt nimmt der sog. »stem cell factor« (SCF)-Rezeptor c-KIT eine zentrale Bedeutung in der Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) ein. c-KIT findet sich bei GIST exprimiert und vor allem durch entsprechende Mutationen konstitutionell aktiviert. Imatinib und Sunitinib sind Inhibitoren der Autophosphorylierung an der TyrosinkinaseDomäne des c-KIT-Rezeptors und können damit das Wachstum von GIST in signifikanter Weise unterdrücken (Sleijfer et al. 2008).

24

268

Kapitel 24 · Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie

. Abb. 24.2. Wirkmechanismus anti-EGFRgerichteter Wirkstoffe. (Nach Ciardiello et al. 2008)

24

24.2

Tumorangiogenese

24.2.1 Tumorbiologische Bedeutung Die Bildung neuer Blutgefäße ist ein grundlegendes Ereignis im Prozess des Tumorwachstums und der Metastasierung (Folkman 1971, 1990). Der vaskuläre endotheliale Wachs-

. Abb. 24.3. Die Rolle von vaskulären Wachstumsfaktoren (VEGF) und VEGF-Rezeptoren (VEGFR) in der Tumorangiogenese. VEGF-Liganden werden von Tumorzellen oder Stromazellen freigesetzt und stimulieren VEGFR-1, -2 oder -3, die auf endothelialen oder hämatopoetischen Zellen exprimiert werden. VEGF stimuliert VEGFR-1- und -2-positive Endothelien und aktiviert deren Proliferation, Migration,

tumsfaktor (VEGF)-Signalweg ist einer der Hauptregulatoren in diesem Prozess. Die VEGF/VEGF-Rezeptor-Achse ist aus verschiedenen Liganden und Rezeptoren zusammengesetzt. Die Aktivierung des VEGF-Rezeptor-Signalwegs führt zu einer Stimulation des endothelialen Zellwachstums, der Zellmigration und des Überlebens vorbestehender Gefäße. Zudem vermittelt VEGF eine erhöhte Gefäßpermeabilität; es

Überleben, und vaskuläre Permeabilität. VEGF könnte darüber hinaus die Mobilisierung endothelialer Progenitorzellen (EPC) and VEGFR-1-positiver myeloischer Zellen an Orte der Neovaskularisation stimulieren. VEGF-C and VEGF-D aktivieren VEGFR-3-positive lymphatische Endothelzellen. (Nach Hicklin et al. 2005)

269 24.2 · Tumorangiogenese

. Abb. 24.4. Die VEGF-Familie besteht aus sieben Liganden (vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren VEGF-A, -B, -C, -D und -E, und plazentare Wachstumsfaktoren [PlGF]-1 und -2). Einige Liganden, wie VEGF-A, liegen in unterschiedlichen Isoformen vor. Es bestehen spezifische Bindungsaffinitäten zu den unterschiedlichen VEGF-

Rezeptoren VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Neuropilin (NRP)-1 und NRP-2 sind Korezeptoren für bestimmte VEGF-Isoformen. Sie erhöhen die Bindungsaffinität der Liganden zu ihren entsprechenden Rezeptoren. (Nach Hicklin et al. 2005)

ändert damit das homöostatische Milieu in Tumoren und wurde mit der Entstehung maligner Ergüsse in Zusammenhang gebracht. Neuere Untersuchungen sprechen darüber hinaus VEGF eine Bedeutung in der Mobilisierung endothelialer Progenitorzellen aus dem Knochenmark zu (. Abb. 24.3 und . Abb. 24.4; Duda et al. 2006; Hicklin et al. 2005).

nalweg spezifisch hemmen. Unterschiedliche Inhibitoren von VEGF und VEGF-Rezeptoren zeigten in präklinischen Modellen eine starke Verminderung von Tumorangiogenese und Tumorwachstum. Der gegen VEGF-A gerichtete monoklonale Antikörper Bevacizumab zeigte in Kombination mit Chemobzw. Zytokintherapie eine Verbesserung des Tumoransprechens und der Gesamt- bzw. progressionsfreien Überlebensrate bei verschiedenen Tumorentitäten; aktuelle Ergebnisse beziehen sich auf die Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms, Lungenkarzinoms, Mammakarzinoms und Nierenzellkarzinoms. Adjuvante Therapieansätze und weitere Tumorentitäten befinden sich in klinischer Untersuchung.

24.2.2 VEGF als therapeutische Zielstruktur Die gut beschriebene Rolle von VEGF in der Tumorangiogenese führte zur Entwicklung von Substanzen, die diesen Sig-

24

270

24

Kapitel 24 · Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie

In einer pathophysiologisch ausgerichteten klinischen Studie konnte dargestellt werden, welchen Effekt die Hemmung von VEGF auf Tumoren in vivo hat. Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen erhielten eine einmalige Bevacizumab-Infusion vor Einleitung einer konventionellen Radiochemotherapie. Die Infusion von Bevacizumab führte zu einem raschen Absinken der Tumorperfusion, der Mikrogefäßdichte, des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks und der Anzahl zirkulierender endothelialer Progenitorzellen (Willett et al. 2004). Die genannten klinischen sowie präklinische Untersuchungen werfen ein neues Licht auf das Therapiekonzept der Antiangiogenese. Demnach führt eine antiVEGF-gerichtete Therapie zu einer »Normalisierung« der pathologisch veränderten Tumorgefäßarchitektur (Jain et al. 2005). Dies impliziert einen effektiveren Transport von Chemotherapeutika über die Blutbahn in den Tumor und ein günstigeres Wirkmilieu für die zytotoxische Wirkung von Chemo- und Strahlentherapie.

24.2.3 Anti-VEGF-gerichtete Therapie

und Chirurgie Neben den typischen internistischen Nebenwirkungen einer antiangiogenen Therapie, vor allem der Auslösung arterieller Hypertonie, thromboembolischer Ereignisse, Blutungen und einer Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom kann eine gegen VEGF gerichtete Therapie signifikante Auswirkungen auf chirurgische Maßnahmen haben und spezifische chirurgische Komplikationen hervorrufen (Lordick et al. 2008).

Wundheilungsstörungen Präklinische Studien zeigten, dass antiangiogen wirksame Substanzen wie Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen (Howdieshell et al. 2001; Roman et al. 2002). Ein wichtiger Faktor ist die relativ lange Halbwertszeit von Bevacizumab, die zwischen 11 und 50 Tagen, im Mittel bei 20 Tagen liegt. Da selbst sehr niedrige Dosen von Bevacizumab (0,3 mg/kg) alles detektierbare VEGF-A binden und neutralisieren können und die zugelassene Dosierung bei 5–10 mg/kg alle 2 Wochen liegt, geht man derzeit von einer physiologischen Aktivität von Bevacizumab über eine Zeitdauer von mehr als vier Halbwertszeiten aus, also ungefähr für die Dauer von 12 Wochen (Gordon et al. 2001). In einer Analyse gepoolter Daten ging man der Frage nach, ob Patienten, die 28–60 Tage vor Beginn einer Therapie mit Bevacizumab operiert worden waren oder Patienten, die während einer Therapie mit Bevacizumab operiert werden, ein erhöhtes Risiko für Wundheilungsstörungen aufweisen. Die Gabe von Bevacizumab später als 28 Tage nach primärer Tumorchirurgie schien sicher durchführbar. Von 75 Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen während einer Behandlung mit Bevacizumab unterzogen, erlitten hingegen zehn (13%) Wundheilungskomplikationen verglichen mit einem von 29 Kontrollpatienten (Scappatici et al. 2005). Es scheint ein eindeutig und klinisch relevant erhöhtes Risiko für Wundheilungsstörungen vorzuliegen, wenn während einer Therapie mit Bevacizumab ein chirurgischer Eingriff notwendig wird.

Cave Eine besondere Situation besteht bei Gabe von Bevacizumab vor geplanter Leberresektion, da VEGF bei der Leberregeneration eine Schlüsselrolle zukommt. Aufgrund der aktuellen Erfahrungen wird empirisch derzeit ein Zeitintervall von mindestens 6–8 Wochen zwischen der letzten Gabe von Bevacizumab und Leberresektion empfohlen (Ellis et al. 2005).

Gastrointestinale Perforationen Gastrointestinale Perforationen stellen eine relativ seltene aber oft schwerwiegende Komplikation einer Therapie mit Bevacizumab dar. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom liegt die Häufigkeit bei 1,5–1,7% (Hurwitz et al. 2004; Sugrue et al. 2006). Das Ereignis einer gastrointestinalen Perforation nimmt bei jedem 5. bis 6. Patienten einen letalen Verlauf. Laut univariaten Analysen liegt bei den meisten Patienten mit gastrointestinaler Perforationen mindestens einer der folgenden Begleitumstände vor: akute Divertikulitis, intrabdomineller Abszess, gastrointestinale Obstruktion, in situ belassener Primärtumor, Peritonealkarzinomatose, vorherige abdominelle oder pelvine Radiatio oder Chemotherapie-induzierte Kolitis (Sugrue 2006). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war in einer vorzeitig beendeten Studie die Rate an gastrointestinalen Perforationen außergewöhnlich hoch (11,4%; Cannistra et al. 2006) Viele vorausgegangene Chemotherapien sowie multiple und ausgedehnte Voroperationen begünstigten das Auftreten von gastrointestinalen Perforationen unter Bevacizumab. Gastrointestinale Perforationen können nach eigenen Beobachtungen im Bereich von Anastomosen oder anderweitig veränderten Darmabschnitten entstehen (Abbrederis 2008). Eine Rolle kann dabei im Einzelfall auch eine Vorbestrahlung im Bereich des Abdomens oder Beckens spielen (Lordick et al. 2006). Bei den von uns kürzlich publizierten Fällen betrafen die intestinalen Perforationen strukturell nicht mehr intakte Darmabschnitte. Histologisch war eine ischämische Genese der Darmperforationen zu diskutieren. Man kann spekulieren, dass VEGF, das Zielmolekül des monoklonalen Antikörpers Bevacizumab, im Rahmen der Regeneration bzw. des strukturellen Erhalts eines vorgeschädigten Darmabschnittes eine wichtige Rolle spielt und damit die Neutralisierung von VEGF zum segmentalen Gewebeuntergang führen kann. Alternativ ließe sich die Vermutung anstellen, dass die Mikrostrombahn in voroperierten oder vorbestrahlten und entzündeten Darmabschnitten besonders vulnerabel für die thrombogene Wirkung des Antikörpers Bevacizumab ist, der damit zu einer ischämisch bedingten Nekrose der Darmwand führen kann.

In der chirurgischen Praxis ist eine Darmperforationen unter einer Therapie mit Bevacizumab differenzialdiagnostisch immer in Erwägung zu ziehen, wenn anderweitig nicht eindeutig zu klärende abdominelle Beschwerden vorliegen.

271 24.3 · Spezifische biologisch zielgerichtete Wirkstoffe

Die Indikation zur entsprechenden Diagnostik (Abdomenübersichtsaufnahme zum Nachweis freier Luft, Kontrastmittelverstärkte Computertomographie zum Nachweis einer gedeckten Perforation oder eines Entzündungskonglomerats, im Einzelfall endoskopische Diagnostik) ist großzügig zu stellen. Im Falle einer Bevacizumab-induzierten gastrointestinalen Perforation ist nach entsprechender Resektion des geschädigten Darmabschnittes zu berücksichtigen, dass eine primäre Wiederherstellung der normalen Darmpassage mittels intestinaler Anastomose selbst bei augenscheinlich guten Durchblutungsverhältnissen wegen eines areaktiven Heilungsprozesses mit einem hohen Risiko der Anastomoseninsuffizienz verbunden ist. Bei Perforationen im Bereich des Kolons oder distalen Dünndarms ist daher zunächst der Anlage eines proximal gelegenen Stomas der Vorzug zu geben. Eine Stomarückverlagerung und Wiederherstellung der intestinalen Passage sollte dann erst mit einem ausreichenden zeitlichen Abstand zur letzten Gabe von Bevacizumab von mindestens 12 Wochen (4 Halbwertszeiten) vorgenommen werden (Lordick et al. 2008). Wertung. Trotz der nachweislich schwerwiegenden chirur-

gischen Komplikationen, die mit einer anti-VEGF-gerichteten Therapie einhergehen können, ist mit einer zunehmenden Verschreibung entsprechender Wirkstoffe zu rechnen, da in vielen Fällen die individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung zugunsten des in Studien belegten klinischen Benefits ausfällt.

24.2.4 Weitere antiangiogene Wirkprinzipien Neben dem gegen VEGF gerichteten und bereits klinischer verfügbaren monoklonalen Antikörper Bevacizumab sind weitere VEGF-Ligandenhemmstoffe in klinischer Erprobung (z. B. VEGF-trap, sanofi-aventis, Frankreich) die zum Teil eine höhere Ligandenbindungs-Affinität und eine breitere Spezifität (gegen VEGF-A, VEGF-B, plazentarer Wachstumsfaktor) aufweisen. Neben der Bindung des Liganden VEGF spielt auch eine Hemmung der entsprechenden Rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren eine zunehmende Rolle. In klinischer Anwendung befinden sich Sorafenib und Sunitinib. Beide Moleküle sind nicht allein gegen VEGFR sondern mit unterschiedlicher Bindungsaffinität gegen weitere membranständige bzw. intrazellulär gelegene Kinasen gerichtet. Neben den VEGF/VEGFR-vermittelten Signalwegen spielen weitere Mechanismen eine wichtige Rolle in der Tumorangiogenese. Dazu zählen u. a. der Angiopoetin-Tie-2-Signalweg (Oliner et al. 2004; Bach et al. 2007; Makinde et al. 2008), die Protein-C-Kinase-vermittelten Signalwege (Graff et al. 2005; Teicher 2006) und vaskuläre αvβ3-Integrin-vermittelte Prozesse (Brooks et al. 1994; Beekmann et al. 2006). Entsprechende Inhibitoren der jeweiligen Zielstrukturen befinden sich in klinischer Entwicklung.

24.3

Spezifische biologisch zielgerichtete Wirkstoffe

Die Liste verfügbarer biologisch zielgerichteter Krebsmedikamente ist bereits jetzt lang und wird durch Ergebnisse aktueller Zulassungsstudien jährlich länger. Ohne Anspruch auf Vollständigkeit wird in den folgenden Abschnitten eine sehr knapp gehaltene Übersicht der Medikamente mit der größten Relevanz für den Bereich des onkologisch tätigen Viszeralchirurgen gegeben.

24.3.1 Cetuximab (Erbitux) Cetuximab ist ein gegen die extrazelluläre Domäne von EGFR (Her-1) gerichteter chimärer monoklonaler Antikörper der Immunglobulinklasse IgG-1. Cetuximab erwies sich als wirksam in der Therapie chemotherapierefraktärer kolorektaler Karzinome, entweder in Kombination mit dem Zytostatikum Irinotecan oder auch als Monotherapie (Cunningham et al. 2004; Jonker et al. 2007). Jüngere Untersuchungen belegen, dass Cetuximab auch in früheren Therapiephasen die Ansprechraten und Wirksamkeit von Chemotherapie verstärken kann. Die Vorteile sind jeweils auf nicht k-Ras-mutierte Tumoren beschränkt. Die Tumoransprechraten in der k-RasWildtyp-Population beträgt für Chemotherapie plus Cetuximab bis zu 60% (Bokemeyer et al. 2009; Van Cutsem et al. 2009). Diese hohe Wirksamkeitsrate könnte bei hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen relevante Vorteile für die Induktion von Tumorremissionen zur Vorbereitung sekundärer Leberresektionen aufweisen. Ob Cetuximab zu einem Überlebensvorteil in der adjuvanten Therapie k-Ras unmutierter Kolonkarzinome im Stadium III führt, ist Gegenstand klinischer Studien. Cetuximab erwies sich außer in der Therapie fortgeschrittener Kolonkarzinome auch in der Therapie fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region in Kombination mit Chemotherapie beziehungsweise Strahlentherapie als effektiv (Bonner et al. 2006; Vermorken et al. 2008). Der Stellenwert für die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ist noch nicht endgültig geklärt (Bunn et al. 2008).

24.3.2 Panitumumab (Vectibix) Panitumumab ist wie Cetuximab ein gegen EGFR gerichteter monoklonaler Antikörper. Unterschiede zu Cetuximab sind seine voll humane Proteinstruktur, seine Zugehörigkeit zur Immunglobulinklasse IgG-2 und seine stärkere Bindungsaffinität zum EGF-Rezeptor (Yang et al. 2001). Panitumumab löst im Vergleich zu Cetuximab seltener infusionsassoziierte Hypersensitivitäsreaktionen aus (Kang et al. 2007). Panitumumab ist klinisch weniger weit entwickelt als Cetuximab; für die Therapie fortgeschrittener chemotherapierefraktärer Kolorektalkarzinome ohne k-Ras-Mutation ist aber ebenfalls eine Wirksamkeit in der Monotherapie sichergestellt (Van Cutsem et al. 2007; Amado et al. 2008). Erste Ergebnisse zur Kombination mit Chemotherapie bei kolorek-

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272

Kapitel 24 · Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie

talen Karzinomen und anderen Tumoren werden in Kürze erwartet.

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24.3.3 Trastuzumab (Herceptin) Trastuzumab ist ein gegen die extrazelluläre Domäne von Her2 gerichteter humanisierter monoklonaler Antikörper. Trastuzumab erwies sich als effektiv in der systemischen Therapie metastasierter Her-2 überexprimierender Mammakarzinome (Slamon 2001). Jüngere Ergebnisse belegen auch einen Effekt in der adjuvanten Therapie früher Mammakarzinome (Romond 2005; Piccart-Gebhardt et al. 2005). Magenkarzinome, insbesondere solche vom intestinalen Typ nach Lauren, weisen in >20% eine Überexpression von Her-2 auf (Lordick et al. 2007). Jüngste Ergebnisse belegen eine Wirksamkeit von Trastuzumab in der Therapie Her-2überexprimierender fortgeschrittener Magenkarzinome (Van Cutsem 2009).

24.3.4 Erlotinib (Tarceva) Erlotinib ist ein oral verfügbarer kleinmolekularer Inhibitor der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinasedomäne des EGFRezeptors. Erlotinib mono erwies sich als effektiv in der Zweit- und Drittlinientherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (Shepherd 2005). Patienten mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 und 21) haben eine bessere Chance, von einer Therapie mit Erlotinib zu profitieren. Klinische Prädiktoren des Ansprechens sind eine negative Nicotinanamnese, weibliches Geschlecht, asiatische Herkunft und das Vorliegen eines Adenokarzinoms (Han et al. 2005; Riely et al. 2006; Bunn et al. 2008; Perez-Soler et al. 2004). Ein mutierter k-Ras-Status zeigt Resistenz gegen Erlotinib an (Linardou et al. 2008). In der Therapie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Pankreas erwies sich eine Kombinationstherapie bestehend aus Erlotinib und Gemcitabin einer Therapie mit Gemcitabin mono als überlegen in der Tumoransprechrate und dem Gesamtüberleben (Moore et al. 2007). Die Unterschiede sind nicht sehr groß und die klinische Relevanz wird mancherorts angezweifelt. Dennoch wurde Erlotinib für die Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms zugelassen und ist in den deutschsprachigen Ländern Europas verfügbar. Der gezeigte Vorteil überrascht angesichts der bei Pankreaskarzinom nachgewiesenen hohen Mutationsrate von k-Ras (Maitra et al. 2008), die bei anderen Tumorentitäten ein Resistenzmerkmal darstellt. Molekulare Prädiktoren eines Ansprechens auf Erlotinib sind aktuell für das Pankreaskarzinom nicht definiert. Das Auftreten von Haustausschlägen unter Therapie ist ein klinisch fassbarer positiver Prädiktor für ein Therapieansprechen (Moore et al. 2007). Studien zur adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms mit Erlotinib sind derzeit in Vorbereitung.

24.3.5 Lapatinib (Tyverb) Lapatinib ist ein oral verfügbarer dualer Inhibitor der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinasedomänen von Her-1 und Her-2. Lapatinib erwies sich als effektiv in der Therapie des Trastuzumab-vorbehandelten, Her-2 überexprimierenden fortgeschrittenen Mammakarzinoms (Geyer et al. 2006) und ist für diese Indikation in Kombination mit Chemotherapie (Capecitabin) zugelassen. Studien zu weiteren viszeralen Tumoren, insbesondere zum Magenkarzinom, laufen bzw. sind in Vorbereitung.

24.3.6 Imatinib (Glivec) Imatinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinasedomänen von c-Kit und bcr/abl. Imatinib hat eine hohe Wirksamkeit in der Behandlung fortgeschrittener GIST. Eine komplette Tumoreradikation ist in fortgeschrittenen Stadien allerdings trotz der hohen Wirksamkeit nicht möglich. Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression beträgt 2 Jahre (Sleijfer et al. 2008). Ob Imatinib als adjuvante Therapie die Prognose resezierter GIST verbessert, ist Gegenstand laufender Studien (Heger et al. 2008).

24.3.7 Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab ist ein gegen VEGF-A gerichteter rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper und der klinisch am weitesten entwickelte antiangiogene Wirkstoff. Bevacizumab erwies sich als effektiv in der Erst- und Zweitlinientherapie fortgeschrittener kolorektaler Karzinome (Hurwitz et al. 2004; Giantonio et al. 2007). Der Nachweis einer Verbesserung des Gesamtüberlebens in der adjuvanten Therapie von Kolonkarzinomen der Stadien 2 und 3 steht noch aus. Bevacizumab erhöht in Kombination mit Chemotherapie die Rate an histologischen Komplettremissionen kolorektaler Lebermetastasen (Blazer 2008) und könnte so zur Verbesserung der Prognose in der perioperativen Therapie beitragen. Entsprechende Studien sind in Vorbereitung. Weitere Indikationen für den Einsatz von Bevacizumab sind das fortgeschrittene nicht-kleinzellige, nicht-plattenepitheliale Lungenkarzinom in Kombination mit Chemotherapie (Sandler et al. 2006), das fortgeschrittene klarzellige Nierenzellkarzinom in Kombination mit Interferon-α (Escudier et al. 2007) und das fortgeschrittene Mammakarzinom in Kombination mit Chemotherapie (Miller et al. 2005). Die Nebenwirkungen von Bevacizumab und deren Implikationen für die chirurgische Therapie sind in 7 Kap. 24.2.3 dargestellt.

24.3.8 Sorafenib (Nexavar) Sorafenib ist ein oral verfügbarer Multikinaseinhibitor mit antiproliferativem und antiangiogenem Wirkprofil, der gegen die Serin-Threonin-Kinasen Raf-1 und b-Raf und gegen die

273 24.4 · Zusammenfassung

Rezeptor-Tyrosinkinaseaktivität der VEGF-Rezeptoren 1, 2, und 3 und »Platelet-derived-growth-factor«-Rezeptor β (PDGFR-β) gerichtet ist. Sorafenib ist das erste Medikament mit nachgewiesener Wirksamkeit gegen das fortgeschrittene hepatozelluläre Karzinom (Llovet et al. 2008). Sorafenib erwies sich außerdem als wirksam in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (Escudier et al. 2007). Die Wirksamkeit von Sorafenib bei zahlreichen weiteren Tumorentitäten ist in klinischer Prüfung.

24.3.9 Sunitinib (Sutent) Sunitinib ist ein weiterer oral verfügbarer Multikinaseinhibitor mit antiproliferativem und antiangiogenem Wirkprofil, der gegen die Rezeptor-Tyrosinkinaseaktivität der VEGF Rezeptoren 1, 2, und 3, PDGFR-β und c-Kit gerichtet ist. Sunitinib erwies sich als wirksam in der Therapie fortgeschrittener Nierenzellkarzinome (Motzer et al. 2006, 2007). Sunitinib zeigt außerdem Wirksamkeit bei Imatinib-vorbehandelten GIST (Demetri et al. 2006). Die Wirksamkeit von Sunitinib bei zahlreichen weiteren Tumorentitäten ist in klinischer Prüfung.

24.4

Zusammenfassung

Die dargestellten Ergebnisse zeigen, dass biologisch zielgerichtete Therapien heutzutage aus der Behandlung viszeraler Tumoren nicht mehr wegzudenken sind. Dabei sind die Wege in verschiedenste Indikationsgebiete noch lange nicht alle beschritten. Neue und hier noch nicht genannte Wirkstoffe befinden sich zum Teil in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Entwicklung. Kombinationen von biologisch zielgerichteten Wirkstoffen und klassischen Zytostatika aber auch unterschiedlichen biologisch zielgerichteten Wirkstoffen haben zum Teil eine gut begründete präklinische Rationale und werden ebenfalls klinischen Untersuchungen unterzogen. Dies wird eine weitere Fülle neuer Therapieoptionen nach sich ziehen. Dabei wird man nicht aus dem Auge verlieren dürfen, dass alle neuen Wirkstoffe und Kombinationen neben möglicherweise beeindruckenden Verbesserungen der therapeutischen Effizienz auch eine Fülle neuer Nebenwirkungen und damit verbundenen Belastungen für die Patienten nach sich ziehen können. Auch eröffnet der Einsatz der meist sehr teuren Wirkstoffe eine neue Dimension ökonomischer Belastungen im onkologischen Versorgungssektor. Dem müssen sich verantwortungsvoll handelnde onkologisch tätige Ärzte stellen. In jeder Hinsicht wünschenswert und bereits jetzt Gegenstand zahlreicher Studien ist die Etablierung klinischer, molekularer und bildmorphologischer Faktoren, die den Benefit spezifischer medikamentöser Interventionen so frühzeitig wie möglich abschätzen lassen. Nur unter Einbeziehung validierter prädiktiver und prognostischer Faktoren wird man auch in Zukunft der wachsenden Zahl an medikamentösen Behandlungsoptionen gerecht werden können und optimale individuell maßgeschneiderte Therapien sinnvoll anbieten können.

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Kapitel 24 · Biologisch zielgerichtete medikamentöse Therapie

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24

25 25

Immuntherapie C. Peschel

25.1

Prinzipien der Tumorimmunlogie

25.1.1 25.1.2 25.1.3

Zielstrukturen einer Immuntherapie – 278 Tumorantigene – 278 Beeinflussung einer Immunantwort durch Tumore

25.2

Immuntherapie von Tumoren

25.2.1 25.2.2 25.2.3

Antigenunabhängige Therapie mit Zytokinen – 280 Strategien zur Überwindung von tumorinduzierter Immunsuppression – 280 Antigenspezifische Immuntherapie – 280

25.3

Monoklonale Antikörper

25.4

Ausblick Literatur

– 282 – 283

– 278

– 279

– 280

– 282

278

25

Kapitel 25 · Immuntherapie

> Es bestehen zahlreiche klinische Hinweise, dass die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren durch das adaptive Immunsystem beeinflusst werden kann (Finn 2008). Das vereinzelte Auftreten einer spontanen Regression, insbesondere bei Patienten mit malignem Melanom und Nierenkarzinom, wird durch die Induktion einer Immunantwort gegen Tumorzellen erklärt. Bei Patienten mit dauerhafter iatrogener oder krankheitsbedingter Suppression von T-Lymphozyten besteht eine erhöhte Inzidenz von Tumorerkrankungen. Die Heterogenität im klinischen Verlauf bei Patienten mit vergleichbarer Tumorhistologie wird nicht nur den variablen molekularen Eigenschaften der Tumorzellen, sondern auch einer unterschiedlichen Immunreaktion gegen tumorassoziierte Antigene zugeschrieben. Das Potenzial einer gegen Tumore gerichteten Immuntherapie wurde erstmals durch William Coley am Ende des 19. Jahrhunderts gezeigt, der mit bakteriellen Produkten in einzelnen Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren eine deutliche Tumorregression erzielen konnte. Deshalb stellt die Immuntherapie von Tumorerkrankungen seit vielen Jahren ein interessantes und für den Patienten hoch attraktives Behandlungskonzept dar und repräsentiert das Idealbild einer individualisierten Tumortherapie. Trotz überzeugender präklinischer Tiermodelle, objektiver Erfolge bei einzelnen Patienten und dem Nachweis einer tumorspezifischen Immunreaktion bei Studienpatienten blieb den meisten tumorimmunologischen Konzepten ein Durchbruch bisher versagt. Fortschritte im Verständnis aktivierender und inhibitorischer Komponenten der Immunregulation und innovative technologische Entwicklungen ermöglichen nun differenziertere Therapieansätze, sodass zumindest in bestimmten Indikationen eine erfolgreiche Translation von rationalen präklinischen Modellen in die klinische Anwendung zu erwarten ist.

25.1

Prinzipien der Tumorimmunlogie

25.1.1 Zielstrukturen einer Immuntherapie Voraussetzung für die Erkennung eines Antigens durch T-Lymphozyten ist dessen Präsentation durch ein HLA-Molekül durch Antigen-präsentierende Zellen (APC) wie dendritische Zellen, Monozyten oder B-Lymphozyten. Proteine werden durch das Proteasom in Fragmente von 7–15 Aminosäuren zerstückelt, über einen Peptidtransporter (TAP1, TAP2) ins endoplasmatische Retikulum gebracht, intrazellulär an das HLA-Molekül gebunden und schließlich an der Zelloberfläche der APC präsentiert. Ein T-Lymphozyt mit einem zu diesem spezifischen Antigen »passenden« T-Zellrezeptor bindet an das HLA-Molekül und wird in Gegenwart von kostimulatorischen Signalen (CD80, CD86) aktiviert. Endogene zytoplasmatische Proteine werden über HLA-I-Moleküle den CD8positiven zytotoxischen T-Lymphozyten präsentiert, während CD4-positive T-Helferzellen überwiegend exogene Antigene über HLA-II-Moleküle erkennen. Für eine optimale Stimulation einer zytotoxischen T-Zellantwort ist die Präsentation eines möglichst hochaffinen Antigens, eine Kostimulation durch akzessorische Moleküle an

APC und eine Unterstützung durch T-Helferzellen vom TH1-Typ erforderlich. Damit kann ein T-Lymphozyt prinzipiell sämtliche, auch intrazelluläre Antigene von Tumorzellen erkennen, die vom Immunsystem als fremd eingestuft werden. Eine durch professionelle APC bereits aktivierte T-Zelle kann entsprechende Antigene auch an HLA-Molekülen von Tumorzellen erkennen und diese im direkten Kontakt durch zytotoxische Mechanismen (Granzym B) töten. Zum Schutz von körpereigenem Gewebe vor einer Autoaggression durch zytotoxische T-Zellen wird das Immunsystem zentral im Thymus »geschult« (zentrale Toleranz), indem T-Zellen mit Spezifität gegen Selbst eliminiert werden. Auch nach Verlassen des Thymus werden reife T-Zellen durch antigenspezifische Hemmmechanismen (periphere Toleranz), Antagonisten von kostimulatorischen Molekülen (CTLA4) und inhibitorische Zytokine an der Zerstörung von eigenem Gewebe gehindert. Diese zur Verhinderung von Autoimmunität sinnvollen Mechanismen sind eine wesentliche Ursache für eine geringe Effektivität einer gegen Tumorzellen gerichteten zytotoxischen T-Zellanwort bei vielen spontan entstandenen Tumorerkrankungen. Eine tumorspezifische Immuntherapie kann nur gegen Tumorzellen erfolgversprechend sein, die ein neu erworbenes oder mutiertes Antigen präsentieren, gegen das keine immunologische Toleranz besteht.

25.1.2 Tumorantigene Antigene an Tumorzellen, die als Zielstrukturen für eine spezifische Immuntherapie in Frage kommen, können 4 spezifisch für Tumorzellen sein (tumorspezifische Antigene, TSA) 4 überwiegend an Tumorzellen exprimiert sein (tumorassoziierte Antigene, TAA) oder 4 ubiquitär vorhanden, aber an Tumorzellen überexprimiert sein. Cancer/Testis-Antigene. Cancer/Testis (CT)-Antigene stellen

eine große Familie von TAA dar, die normal nur im Hoden und der Plazenta bzw. in embryonalen Zellen exprimiert werden. Diese Gewebe exprimieren keine HLA-Moleküle und können deshalb nicht mit T-Zellen reagieren. Als erstes Gen dieser Familie wurde an einer Melanomzelllinie MAGE-1 identifiziert. Antigene der MAGE-Genfamilie können in Melanomen, Mamma-, Prostata- und Ösophaguskarzinomen nachgewiesen werden. Durch demethylierende Substanzen, wie 5-Azacytidine, kann die Expression dieser TAA hochreguliert werden. NY-ESO-1 stellt ein weiteres, breit exprimiertes CT-Antigen dar, das in etwa einem Drittel der Mammakarzinome, Prostatakarzinome und malignen Melanome, aber auch beim mulitplen Myelom gefunden wird (Jäger et al. 1998). Aufgrund der geringen Toleranzentwicklung gegen CT-Antigene und der breiten Expression an großen Tumorentitäten stellen diese Moleküle ein attraktives Ziel für eine T-Zell-vermittelte Immuntherapie dar. Melanozytendifferenzierungsantigene. Melanozytendiffe-

renzierungsantigene (MDA) sind an Melanomzellen und an

279 25.1 · Prinzipien der Tumorimmunlogie

normalen Melanozyten der Haut und der Retina exprimiert. Auch an Gliazellen und an normalem Hirngewebe können MDA auf einem niedrigen Niveau nachgewiesen werden. Gegen die Vertreter dieser Gruppe MART-1/Melan-A, Tyrosinase und gp100 können bei Melanompatienten vermehrt reaktive T-Zellen gefunden werden. Antigene, die in Tumorzellen überexprimiert werden. Auch

Genprodukte, die in Normalgewebe nur in geringem Maße, aber in Tumorzellen überexprimiert werden, können Epitope für zytotoxische T-Zellen mit relativer Tumorspezifität bilden. FGF-5 wurde zunächst an Nierenkarzinomzellen, PRAME an Melanomzellen nachgewiesen. Beide Proteine werden aber auch im Mammakarzinom und Prostatakarzinom exprimiert. Auch gegen den EGF-Rezeptor HER2, der an Subpopulationen von Mammakarzinomen, aber auch von Magen- und Bronchialkarzinomen detektierbar ist, können reaktive zytotoxische T-Zellen generiert werden (Conrad et al. 2008). Mutierte Genprodukte von Tumorzellen. Häufig sind er-

worbene genetische Veränderungen für maligne biologische Eigenschaften von Tumorzellen verantwortlich. Durch Mutationen oder Translokationen veränderte Genprodukte stellen deshalb auch potenzielle TSA als Zielstruktur für eine Immuntherapie dar, sofern die entsprechenden Peptide über HLA präsentiert werden können. Als in der Tumorentstehung neu formierte Proteine besteht gegen mutierte Genprodukte keine immunologische Toleranz, sodass effektive zytotoxische T-Zellen generiert werden können. Dabei kann es sich um seltene individuelle Mutationen handeln, wie für eine Mutation von CDK4 bei einem Melanompatienten beschrieben. Prinzipiell können aber auch rekurrente, tumorspezifische Genveränderungen, wie das CML-spezifische Fusionsgenprodukt bcr-abl, als Ziel einer Immuntherapie dienen. Virale Antigene. Die Integration von viralen Onkogenen

spielt als direkter oder indirekter kanzerogener Faktor nur in wenigen Tumorerkrankungen eine Rolle. Beispiele für eine virusinduzierte Onkogenese sind das Epstein-Barr-Virus bei Hodgkin-Lymphomen und nasopharyngealen Karzinomen, Human-Papilloma-Virus (HPV 16 und 18) bei genitalen Karzinomen und Hepatitis-Virus B und C beim hepatozellulären Karzinom. Da das menschliche Immunsystem gegen Virusinfektionen eine effektive und robuste Immunantwort zu induzieren vermag, sind virale Antigene in diesen Tumorerkrankungen attraktive Zielstrukturen für eine tumorspezifische Immuntherapie.

25.1.3 Beeinflussung einer Immunantwort

durch Tumore Immunogenität und Immunüberwachung Zahlreiche Argumente sprechen für eine Rolle des Immunsystems in der natürlichen Kontrolle von Tumorerkrankungen. Mikrobielle Pathogene lösen zunächst eine durch das angeborene Immunsystem vermittelte inflammatorische Reaktion

aus, die eine unspezifische T-Zellaktivierung zur Folge hat. Dieses »Gefahrensignal« ist von essenzieller Bedeutung, um eine effektive antigenspezifische Immunantwort zu induzieren. Es wurde zunächst argumentiert, dass diese inflammatorische Komponente bei einer Immunantwort gegen Tumorzellen fehlt und dadurch anstatt einer Aktivierung eine Anergie gegenüber dem Tumorantigen ausgelöst werden kann. Tatsächlich scheinen aber vor allem sterbende Tumorzellen proinflammatorische Signale wie Hitzschockproteine freizusetzen oder, wie für die Tumorantigene CEA, MUC1 und NY-ESO-1 gezeigt, das angeborene Immunsystem zu stimulieren und damit ein immunaktivierendes Gefahrensignal auszulösen (Russell et al. 2004). Eine wichtige Erklärung für eine wenig effiziente Immunantwort gegen Tumorzellen ist das Tumorantigen-Epitop selbst. Es handelt sich häufig um Selbstantigene, die an HLAMoleküle mit geringer Affinität binden und deshalb periphere T-Lymphozyten ungenügend aktivieren. Tumorzellen können dem Immunsystem auch durch einen Defekt in der Präsentation des entsprechenden Antigens verborgen bleiben oder entkommen (»Tumor-escape«-Mechanismen). Mutationen von HLA-I-Genen, der invariablen Kette von HLA-I-β2-Mikroglobulin oder der Transportermoleküle TAP2/LMP7 wurden in primären und metastasierten Tumorzellen nachgewiesen, was zu einem Verlust einer adäquaten Antigenpräsentation führte (Garrido u. Algarra 2001). Auch der Verlust eines Tumorantigens in Subklonen des Tumors stellt einen relativ häufigen Mechanismus eines Tumor-Escape dar. Andererseits findet sich sowohl in Tiermodellen als auch aus klinischen Beobachtungen überzeugende Evidenz für eine wirksame Kontrolle von Tumorwachstum durch das Immunsystem (Immunosurveillance). In einer retrospektiven Analyse einer großen Kohorte von Patienten nach Herz- und/oder Lungentransplantation fand man unter dem Einfluss der Immunsuppression eine 7,1-fach erhöhte Inzidenz von Tumorerkrankungen. Am häufigsten traten Leukämien und Lymphome (gegenüber Normalbevölkerung 26,2-fach erhöht), Kopf-Hals-Tumoren (21-fach erhöht) und Lungenkrebs (9,3-fach erhöht) auf (Roithmaier et al. 2007). Bei nichtimmunsupprimierten Patienten wurde in mehreren Tumorentitäten eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der lymphatischen Infiltration im primären Tumorgewebe und einem günstigen klinischen Verlauf gezeigt (Galon et al. 2006; Sharma et al. 2007; Zhang et al. 2003).

Mechanismen der Immunsuppression durch Tumoren Tumoren können durch systemische Wirkung oder durch Beeinflussung des Mikromilieus eine Immunantwort unterdrücken. Immunsupprimierende Faktoren, die von Tumorzellen produziert werden, umfassen »transforming growth factor β« (TGF-β), Interleukin 10 (IL-10), solublen Fas-Ligand und das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) (Houston et al. 2003; Uyttenhove et al. 2003). Im Tumormikromilieu spielt die Infiltration von inhibitorischen regulatorischen T-Zellen (Treg) mit dem Phänotyp CD4+, CD25+, Fox-P3+ eine wichtige Rolle für eine Modulation der T-Zellantwort (Zou 2006). Treg unterdrücken die natürliche T-Zellimmunität und be-

25

280

Kapitel 25 · Immuntherapie

hindern eine T-Zell-vermittelte Immuntherapie durch Vakzinierung oder adoptiven T-Zelltransfer.

25.2

25

Immuntherapie von Tumoren

25.2.1 Antigenunabhängige Therapie

mit Zytokinen Unter zahlreichen immunstimulierenden Zytokinen erreichten nur Interferon-α (IFN-α) und Interleukin 2 (IL-2) die Zulassung für die Behandlung von Tumorerkrankungen.

Das äußerst pleiotrope IFN-α besitzt immunmodulatorische, antiproliferative, apoptotische, antiangiogenetische und differenzierende Eigenschaften in unterschiedlichen Tumoren. Beim metastasierten malignen Melanom wurden in kleineren Studien Ansprechraten um 20% beschrieben. Im klinischen Alltag liegen die Erfolgsraten in unselektionierten Patienten jedoch wohl deutlich niedriger. Eine Kombination mit IL-2 führte in manchen Studien zu einer höheren Remissionsrate, allerdings ohne signifikante Auswirkung auf die Überlebenszeit der Patienten. Hochdosiertes IFN-α wird bei Patienten mit Melanom mit hohem Rezidivrisiko in der adjuvanten Therapie eingesetzt. Beim Nierenzellkarzinom verlor nach Einführung der Kinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib die IFN-Monotherapie ihren Stellenwert. Bevacizumab ist in Kombination mit Interferon für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. IL-2 spielt eine zentrale Rolle in der T-Zellproliferation. Eine durch ausgeprägte systemische Nebenwirkungen belastete Therapie mit hochdosiertem IL-2 führt bei metastasiertem Melanom und Nierenzellkarzinom bei einer Subpopulation von Patienten zu objektiver Tumorrückbildung. In einer retrospektiven Analyse lag die objektive Remissionsrate bei metastasierten Melanompatienten bei 16%. Interessanterweise waren 59% der Patienten, die eine komplette Remission erreichten, nach 7 Jahren noch progressionsfrei (Atkins et al. 1999). Auch bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wird vereinzelt Langzeitüberleben nach Erreichen einer kompletten Remission beschrieben. Diese Beobachtungen werden als Argumente für das therapeutische Potenzial einer Immuntherapie angeführt, das bis zur Heilung von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen reichen kann.

25.2.2 Strategien zur Überwindung von

tumorinduzierter Immunsuppression Die Induktion von Autoimmunphänomenen, wie Vitiligo oder die Entwicklung von antithyreoidalen Autoantikörpern stellen bekannte günstige Prognosefaktoren bei Melanompatienten unter Zytokintherapie dar (Boasberg et al. 2006; Gogas et al. 2006). Deshalb erscheinen Strategien zur Überwindung von immunologischer Toleranz für die Entwicklung einer effek-

tiven Immuntherapie gegen Tumoren von Bedeutung. Eine verbesserte Präsentation von TAA und die Induktion von kostimulatorischen Molekülen können durch Aktivierung von dendritischen Zellen über Agonisten von CD40 oder des Tolllike-Rezeptor 9 (TLR9) erreicht werden (Krieg 2006). Eine andere vielversprechende Möglichkeit ist die Antagonisierung des immunsuppressiven Moleküls »cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4« (CTLA-4) durch monoklonale Antikörper. Mit den Anti-CTLA-4-Antikörpern Tremelimumab und Ipilimumab wurden bereits in frühen klinischen Studien klinisch relevante Effekte bei Patienten mit malignem Melanom und Nierenzellkarzinom beobachtet, die mit der Induktion von Autoimmunphänomenen, wie Enterokolitis, Hypophysitis und Dermatitis assoziiert waren (Ribas et al. 2005). Unter einer Monotherapie mit Ipilimumab wurden bei Melanom- und Nierenzellkarzinompatienten objektive Ansprechraten von 14% berichtet, Patienten mit Enterokolitis sprachen signifikant häufiger an als Patienten ohne diese Nebenwirkung (36% versus 11%; Beck et al. 2006). Die Substanzen werden derzeit in Phase-III-Studien in Kombination mit Peptidvakzinen oder Zytostatika in unterschiedlichen Tumoren, wie Melanom, Nierenzellkarzinom und Bronchialkarzinom geprüft.

25.2.3 Antigenspezifische Immuntherapie

Vakzinierung gegen Tumorantigene Ziel einer aktiven Immuntherapie ist die Generierung von tumorspezifischen, zytotoxischen T-Zellen im Patienten. Voraussetzung ist eine Präsentation von TAA durch professionelle APC über HLA-Moleküle, wodurch eine effektive und nachhaltige T-Zellantwort hervorgerufen und eine dauerhafte Tumorkontrolle erreicht werden soll. Unterschiedliche Vorgehensweisen wurden aufgrund von immunologischen Erkenntnissen entwickelt und in klinischen Studien geprüft: Peptid- oder proteinbasierte Vakzinen. Peptidsequenzen

von Tumorantigenen mit Spezifität für bestimmte HLA-Subtypen werden gemeinsam mit einem Adjuvans meist intrakutan injiziert. Aufgrund der Häufigkeit von HLA-A2 in der Bevölkerung von ca. 50% werden Peptide präferenziell mit Spezifität für diesen HLA-Typ ausgewählt. Die Peptide sollen in vivo durch dendritische Zellen aufgenommen und in Lymphknoten transportiert werden, wo dann eine T-Zellantwort ausgelöst werden soll. Peptide gegen verschiedene Epitope eines Antigens oder gegen mehrere Antigene können gemeinsam verabreicht werden, um eine breitere Immunreaktion auszulösen und Tumor-Escape zu verhindern. Vorteil dieser Methode ist eine relativ breite Anwendbarkeit ohne individuelle Aufbereitung von Tumorgewebe. Die Effektivität einer durch Tumorvakzinen ausgelösten Immunantwort kann durch den Nachweis einer Expansion von peptidspezifischen T-Lymphozyten mittels ELISPOT oder Tetramer-Technologie im peripheren Blut geprüft werden. Der Vorteil von peptidbasierten Vakzinen liegt in der klaren Definition eines oder mehrerer Zielantigene. Nachteile sind die Restriktion auf bestimmte HLA-Typen des Patienten und die Beschränkung auf

281 25.2 · Immuntherapie von Tumoren

relativ wenige immunogene Zielstrukturen. Eine Alternative zur Peptidvakzine ist die Vakzinierung mit cDNA, die für die gesamte Länge des Tumorantigens kodiert. Das aus der cDNA umgeschriebene Protein kann in Antigen-präsentierenden Zellen des Patienten geschnitten und ohne HLA-Restriktion individuell präsentiert werden. Tumorzellvakzinen. Die Verwendung von Tumorzelllysaten

als Vakzine bietet potenzielle Vorteile gegenüber Peptiden. Das Immunsystem kann gegen multiple, auch nicht näher definierte Antigene aktiviert werden. Die Impfung mit lysierten allogene Tumorzelllinien als Zelltherapeutikum erlaubt eine breitere und unkomplizierte Anwendung in unselektionierten Patienten. Autologe Tumorzellpräparationen bieten den zumindest theoretischen Vorteil einer hoch individualisierten Immuntherapie, die die Aktivierung des Immunsystems gegen seltene, patientenspezifische immunogene Mutationen ermöglicht. Dendritische Zellvakzinen. Ziel einer Vakzinierung mit den-

dritischen Zellen (DZ) ist eine bessere Standardisierung einer tumorspezifischen Immunantwort. Aus peripheren mononukleären Zellen können in vitro durch Inkubation mit Zytokinen zunächst unreife DZ in großer Zahl gewonnen werden, die dann in funktionelle DZ ausgereift werden. Nach Beladung der reifen DZ mit HLA- I und II restringierten tumorspezifischen Peptiden oder auch Zelllysaten in vitro erfolgt die subkutane Applikation der dendritischen Zellvakzine in definierter Dosierung. Der höhere technische und regulatorische Aufwand für die Herstellung von dendritischen Zellvakzinen wird durch die erhoffte höhere Effektivität und Reproduzierbarkeit einer spezifischen Immunantwort gerechtfertigt. Rekombinante Vakzinen. Mittels viraler Genvektoren kön-

nen Gene, die für ein gesamtes Tumorantigen oder immunologisch relevante T-Zellepitope kodieren, in Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden. Diese Methode bietet den Vorteil fehlender HLA-Restriktion. Allerdings kompetiert das durch Gentransfer exprimierte Tumorantigen mit den deutlich stärker immunogenen viralen Epitopen des Vektors, was offenbar zu einer Dominanz der Immunantwort gegen den Genvektor führt. Durch Transfer von Tumorzell-RNA kann wie bei Tumorzelllysaten eine Patienten-individuelle Expression von Antigenen erreicht werden, gegen die potenziell keine immunologische Toleranz besteht. Die Gentechnologie kann auch dazu verwendet werden, die Immunantwort gegen Tumorantigene durch den Gentransfer von kostimulatorischen Molekülen oder von proinflammatorischen Zytokinen in Tumorzellen zu verstärken (Kaufman et al. 2006). Klinische Wirksamkeit von Tumorvakzinen. Die bisherigen

Ergebnisse von therapeutischer Immunisierung waren enttäuschend. In den meisten klinischen Studien konnte eine Expansion von T-Lymphozyten mit Reaktivität gegen das entsprechende Tumorpeptid nachgewiesen werden, was als Hinweis für eine erfolgreiche Immuntherapie gewertet wurde. Allerdings war dieser immunologische Biomarker nicht prädiktiv für ein objektives klinisches Ansprechen. Es konnte bei

vereinzelten Patienten die Regression von individuellen Metastasen beobachtet werden, während Tumorherde an anderen Lokalisationen progredient waren. Initiale Erfolge konnten in größeren randomisierten Studien nicht bestätigt werden. In einer am amerikanischen National Cancer Institute (NCI) durchgeführten Zusammenfassung der Ergebnisse von 1306 Vakzinetherapien wurde eine objektive Ansprechrate von nur 3,3% beobachtet (Rosenberg et al. 2004), die von der Art der Vakzinetherapie unabhängig war. Weder Kombinationen von über 20 Tumorantigenen noch die Verwendung von allogenen Tumorlysaten zeigten in randomisierten Studien eine Verbesserung der Ansprechraten oder des Überlebens gegenüber einer Kontrollgruppe (Kirkwood et al. 2008; Mitchell 1998; Smith et al. 2008). Auch die Therapie von metastasierten Melanompatienten mit peptidbeladenen DZ zeigte im randomisierten Vergleich keinen Vorteil gegenüber einer DTIC-behandelten Kontrollgruppe, mit Remissionsraten von jeweils 3,8% und 5,5% (Schadendorf et al. 2006). Die meisten Studien wurden in Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, sodass eine tumor- oder therapiebedingte Immunsuppression als Argument für diese Misserfolge diskutiert wurde. Aber auch bei adjuvant behandelten, immunkompetenten Patienten brachte die Vakzinierung gegenüber dem Kontrollarm keine Verbesserung, im Gegenteil wurde in manchen Studien sogar eine Verschlechterung der Überlebensraten berichtet (Eggermont 2009; Sosman et al. 2008). Interessanterweise wurde in einer Zusammenfassung von zwei identischen Immuntherapiestudien bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom eine um 33% reduzierte Todesrate für Patienten berichtet, die mit Sipuleucel-T behandelt wurden. In diesem Produkt werden autologe APC mit einem Fusionsprotein, bestehend aus Prostata-spezifischer saurer Phosphatase und Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierendem Faktor (GM-CSF) beladen (Higano et al. 2009).

Adoptiver Transfer von tumorspezifischen T-Zellen Bei einer zellbasierten Immuntherapie werden zunächst Immunzellen in vitro stimuliert und expandiert. Anschließend werden große Mengen von autologen, tumorreaktiven T-Lymphozyten meist in Kombination mit Zytokinen zurück in den Patienten transferiert. Tumorreaktive T-Zellen aus dem peripheren Blut müssen aufgrund ihrer geringen Frequenz mit Tumorantigen in vitro stimuliert werden (Meyer zum Buschenfelde et al. 2000). In tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), gewonnen aus autologem Tumormaterial, findet in vivo eine Anreicherung von tumorreaktiven T-Zellen statt, sodass bei Verwendung von TIL eine unspezifische T-Zellstimulation eine effektive und raschere Expansion des Zelltherapeutikums ermöglicht. Frühe klinische Studien zeigten eine gewisse klinische Effektivität, allerdings war die Persistenz der transferierten T-Zellen limitiert (Rosenberg et al. 1994). Die Effizienz einer Therapie mit autologen tumorspezifischen T-Lymphozyten kann durch eine vorangehende Lymphozyten-depletierende, nicht myeloablative Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid dramatisch verbessert werden. Durch diese Konditionierung können offenbar inhi-

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282

25

Kapitel 25 · Immuntherapie

bitorische Zellpopulationen wie regulatorische T-Zellen eliminiert werden und »Raum« für die transferierten TIL geschaffen werden. Unter diesem proliferativen Selektionsdruck können bis zu 80% der zirkulierenden Lymphozyten durch TIL gebildet werden. Die klinische Wirksamkeit wurde mit einer eindrucksvollen objektiven Remissionsrate von 51% (3/35 CR, 15/35 PR) dokumentiert (Dudley et al. 2005).

25.3

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper (mAK) als Wirkstoff in der Tumortherapie müssen dem humanen Immunglobulinmolekül weitestgehend entsprechen, um die Bildung von neutralisierenden Anti-Maus-Antikörpern bei mehrmaligen Therapiezyklen zu verhindern. Dies kann durch »Humanisierung« eines in der Maus generierten Antikörpers erfolgen, d. h. bei humanisierten Antikörpern werden außer der das spezifische Epitop bindenden Region in der variablen Kette alle murinen Bestandteile durch ein humanes Immunglobulingerüst ersetzt. Humane Antikörper werden durch rekombinante Technologien vollständig synthetisch hergestellt. Zur Verbesserung von Funktion und Pharmakokinetik werden derzeit diverse Varianten von Antikörpermolekülen konstruiert und in klinischen Studien geprüft. Durch Reduktion auf die spezifische, variable Region (z. B. Fab-Fragment) des Antikörpermoleküls kann durch die geringere Molekülgröße eine verbesserte Penetranz in das Gewebe erreicht werden. Bispezifische Antikörper kombinieren die (Tumor-)Antigen-bindende Kette mit einer ein T-Zellepitop bindenden Kette der variablen Region. Dadurch kann nach spezifischer Bindung des Antikörpers an die Tumorzelle in deren direktem Umfeld eine unspezifische T-Zellaktivierung induziert werden, die eine zytotoxische Immunantwort verstärken soll (Baeuerle u.Reinhardt 2009). Antikörper können als molekular spezifisches Therapeutikum direkt durch Bindung an ein pathophysiologisch relevantes Molekül dessen Aktivität neutralisieren. Beispiele für in der Klinik etablierte funktionell inhibitorische Antikörper sind Bevacizumab (Anti-VEGF), Trastuzumab (Anti-HER2) sowie Cetuximab und Panitumumab (Anti-EGFR). Als Immuntherapeutikum im engeren Sinne kann ein mAK durch Bindung an ein Epitop an Tumorzellen durch Auslösung einer immunologischen Reaktion zum Zelltod führen.

Monoklonale Antikörper als Immuntherapeutikum Mehrere monoklonale Antikörper sind in der Onkologie im Sinne einer passiven Immuntherapie etabliert (Weiner et al. 2009). Im Gegensatz zur zellulären Immuntherapie ist eine Massenproduktion von mAK und somit eine Anwendung an großen Patientenpopulationen möglich. Voraussetzung ist lediglich die Expression des Antigens an der Zelloberfläche der Tumorzellen. Idealerweise sollte das Antigen auf die Tumorpopulation beschränkt sein, um eine Schädigung von normalem Gewebe durch den mAK zu vermeiden. Meist ist das Zielantigen von therapeutisch genutzten Antikörpern jedoch an Tumorzellen lediglich überexprimiert oder es ist ein Marker einer Zelllinie, der auch die Tumorzellpopulation

angehört, sodass lediglich eine relative Tumorselektivität besteht. EPCAM (»epithelial cell adhesion molecule«, CD 326) ist an normalem Epithelzellen der unterschiedlichsten Gewebstypen nachweisbar, wird jedoch in zahlreichen Tumoren überexprimiert. Während der mAK Edrecolomab in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms keine reproduzierbare Effektivität zeigte (Fields et al. 2009), wurde der bispezifische Antikörper Catumaxomab (Anti-EPCAM + Anti-CD3) vor kurzem für die intraperitoneale Therapie von malignem Aszites zugelassen(Strohlein et al. 2009). Der gegen das pan-B-Zell-Antigen CD20 gerichtete mAK Rituximab stellt, obwohl nicht Lymphom-spezifisch, in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie mittlerweile den modernen Standard in der Therapie sämtlicher reifzelliger B-Zelllymphome dar (Winter u.Hancock 2009). Während normale B-Lymphozyten nach Therapie mit Rituximab aus der CD20-negativen Prä-B-Zellpopulation regenerieren, haben aus reifen B Zellen transformierte Lymphome diese Möglichkeit der Repopulation nicht, sodass eine relative Tumorspezifität gegen B-Zelllymphome besteht. Der zytotoxische Wirkmechanismus einer Antikörpertherapie ist heterogen: 4 Durch Bindung des mAK an das Antigen kann in der Zielzelle direkt Apoptose induziert werden. 4 Der Fc-Anteil der konstanten Region des Antikörpermoleküls kann über Aktivierung des Komplement-Systems (»complement-dependent cytotoxicity«, CDC) Zelltod induzieren. 4 Ein wesentlicher zytotoxischer Mechanismus erfolgt durch Aktivierung von Immunzellen, wie Monozyten, Granulozyten und natürliche Killerzellen, deren Fc-Rezeptor an die FC-Region des mAK bindet (»antibodydependent cellular cytotoxicity«, ADCC). Durch Konjugation des mAK mit einem Radionuklid oder einem Toxin kann die zytotoxische Wirkung des Antikörpers weiter verstärkt werden. Ob die hier geschilderten Immunmechanismen die Wirksamkeit von inhibitorischen mAK verstärken können, ist unklar. So kann beispielsweise nach Versagen eines EGFR-Kinase-Inhibitors (Gefitinib, Erlotinib) mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab vereinzelt eine therapeutische Wirkung erzielt werden, was für EGFR-unabhängige Mechanismen sprechen kann. Andererseits ist Cetuximab bei K-RAS mutiertem Kolonkarzinom völlig unwirksam, obwohl der Antikörper an die Tumorzellen gebunden wird. Dies wiederum spricht gegen eine wesentliche immuntherapeutische Wirkung von Cetuximab bzw. Panitumumab (Capdevila et al. 2009).

25.4

Ausblick

Die geringe Effektivität von Tumorvakzinen dürfte nicht wesentlich durch weitere Modifikationen der immunogenen Zielstrukturen verbessert werden können. Die größten Hoffnungen liegen in der Antagonisierung von inhibitorischen Molekülen (CTLA-4) sowie in der Kombination mit unspezifischen Immunstimulatoren (TLR-Agonisten) zur Durchbre-

283 25.4 · Ausblick

chung er Immuntoleranz. Der adoptive Transfer von tumorspezifischen T-Zellen (TIL) kann durch die Expression eines rekombinanten T-Zellrezeptors und durch ein effektives und sicheres immunablatives Regime signifikant verbessert werden. Für eine breite therapeutische Nutzung werden Optimierungsprozesse im Herstellungsprozess von Zelltherapeutika unabdingbar sein. Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern hat sich in den letzten Jahren auf breiter Ebene in der Tumortherapie etabliert. Modifikationen des Antikörpermoleküls zur Verbesserung pharmakologischer und immunologischer Eigenschaften, bispezifische Antikörper und Konjugation mit zytotoxischen Substanzen wie Radionukliden oder Toxinen werden das therapeutische Spektrum weiter optimieren. Literatur Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, Abrams J, Sznol M, Parkinson D, Hawkins M, Paradise C, Kunkel L, Rosenberg SA (1999) High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17: 2105–2116 Baeuerle PA, Reinhardt C (2009) Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy. Cancer Res 69: 4941–4944 Beck KE, Blansfield JA, Tran KQ, Feldman AL, Hughes MS, Royal RE, Kammula US, Topalian SL, Sherry RM, Kleiner D, Quezado M, Lowy I, Yellin M, Rosenberg SA, Yang JC (2006) Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4. J Clin Oncol 24: 2283–2289 Boasberg PD, Hoon DS, Piro LD, Martin MA, Fujimoto A, Kristedja TS, Bhachu S, Ye X, Deck RR, O‘Day SJ (2006) Enhanced survival associated with vitiligo expression during maintenance biotherapy for metastatic melanoma. J Invest Dermatol 126: 2658–2663 Capdevila J, Elez E, Macarulla T, Ramos FJ, Ruiz-Echarri M, Tabernero J (2009) Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in cancer treatment. Cancer Treat Rev 35: 354–363 Conrad H, Gebhard K, Kronig H, Neudorfer J, Busch DH, Peschel C, Bernhard H (2008) CTLs directed against HER2 specifically crossreact with HER3 and HER4. J Immunol 180: 8135–8145 Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo NP, Royal RE, Kammula U, White DE, Mavroukakis SA, Rogers LJ, Gracia GJ, Jones SA, Mangiameli DP, Pelletier MM, Gea-Banacloche J, Robinson MR, Berman DM, Filie AC, Abati A, Rosenberg SA (2005) Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol 23: 2346–2357 Eggermont AM (2009) Immunotherapy: Vaccine trials in melanoma – time for reflection. Nat Rev Clin Oncol 6: 256–258 Fields AL, Keller A, Schwartzberg L, Bernard S, Kardinal C, Cohen A, Schulz J, Eisenberg P, Forster J, Wissel P (2009) Adjuvant therapy with the monoclonal antibody Edrecolomab plus fluorouracilbased therapy does not improve overall survival of patients with stage III colon cancer. J Clin Oncol 27: 1941–1947 Finn OJ (2008) Cancer immunology. N Engl J Med 358: 2704–2715 Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, LagorcePages C, Tosolini M, Camus M, Berger A, Wind P, Zinzindohoue F, Bruneval P, Cugnenc PH, Trajanoski Z, Fridman WH, Pages F (2006) Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313: 1960–1964 Garrido F, Algarra I (2001) MHC antigens and tumor escape from immune surveillance. Adv Cancer Res 83: 117–158

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25

284

25

Kapitel 25 · Immuntherapie

noma: a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG. Ann Oncol 17: 563–570 Sharma P, Shen Y, Wen S, Yamada S, Jungbluth AA, Gnjatic S, Bajorin DF, Reuter VE, Herr H, Old LJ, Sato E (2007) CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 104: 3967–3972 Smith FO, Downey SG, Klapper JA, Yang JC, Sherry RM, Royal RE, Kammula US, Hughes MS, Restifo NP, Levy CL, White DE, Steinberg SM, Rosenberg SA (2008) Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 14: 5610–5618 Sosman JA, Carrillo C, Urba WJ, Flaherty L, Atkins MB, Clark JI, Dutcher J, Margolin KA, Mier J, Gollob,J, Kirkwood JM, Panka DJ, Crosby NA, O’Boyle K, LaFleur B, Ernstoff MS (2008) Three phase II cytokine working group trials of gp100 (210M) peptide plus highdose interleukin-2 in patients with HLA-A2-positive advanced melanoma. J Clin Oncol 26: 2292–2298 Strohlein MA, Siegel R, Jager M, Lindhofer H, Jauch KW, Heiss MM (2009) Induction of anti-tumor immunity by trifunctional antibodies in patients with peritoneal carcinomatosis. J Exp Clin Cancer Res 28: 18 Uyttenhove C, Pilotte L, Theate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, Boon T, Van den Eynde BJ (2003) Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat Med 9: 1269–1274 Weiner LM, Dhodapkar MV, Ferrone S (2009) Monoclonal antibodies for cancer immunotherapy. Lancet 373: 1033–1040 Winter MC, Hancock BW (2009) Ten years of rituximab in NHL. Expert Opin Drug Saf 8: 223–235 Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, Makrigiannakis A, Gray H, Schlienger K, Liebman MN, Rubin SC, Coukos G (2003) Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 348: 203–213 Zou W (2006) Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol 6: 295–307

26 26

Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie H. Geinitz, B. Röper, M. Molls

26.1

Einführung

– 286

26.2

Physikalische, technische und biologische Grundlagen der Strahlentherapie – 287

26.2.1 26.2.2 26.2.3

Strahlenarten – 287 Tele- und Brachytherapie – 288 Biologische Wirkung und Einfluss-größen

26.3

Grundlagen der Kombination von Strahlenund Chemotherapie – 289

26.3.1

Interaktion von Strahlen- und Chemotherapie

26.4

Strahlentherapie und biologisch zielgerichtete Therapeutika

26.5

Ablauf der Strahlentherapie

26.5.1 26.5.2 26.5.3

Indikationsstellung – 291 Zielvolumendefinition und Bestrahlungsplanung – 291 Durchführung einer fraktionierten Strahlentherapie – 293

– 288

– 289

– 291

26.6

Strahlentherapie in kurativer Intention – 294

26.6.1 26.6.2 26.6.3 26.6.4

Primäre Strahlentherapie – 294 Primäre Radio-/Chemotherapie – 294 Neoadjuvante und adjuvante Strahlen- oder Radio-/Chemotherapie Intraoperative Strahlentherapie – 296

26.7

Strahlentherapie in palliativer Intention

26.7.1 26.7.2 26.7.3

Hirnmetastasen – 296 Leber- und Lungenmetastasen Knochenmetastasen – 297

26.8

Akute Nebenwirkungen und Spätreaktionen

26.8.1 26.8.2

Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie Spätfolgen der Strahlentherapie – 297

26.9

Nachsorge

26.10

Ausblick Literatur

– 298 – 298

– 298

– 290

– 296

– 297

– 297

– 297

– 294

286

26

Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

> Eine kurative oder palliative Strahlenbehandlung erhalten 60–70% aller Krebskranken. In der Abtötung von Tumorzellen ist die Strahlentherapie hoch effizient (. Abb. 26.1 und . Abb. 26.2). Sie kann als alleinige Therapieform oder in Kombination mit der Chemotherapie, solide Tumoren definitiv vernichten und damit heilen. Bei den gastrointestinalen Tumoren sind hier insbesondere das Ösophaguskarzinom und das Analkarzinom zu nennen. Der wesentliche Beitrag der Strahlentherapie im Rahmen kurativer und multimodaler Behandlungskonzepte besteht in der Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Mehrere hochrangige Publikationen zeigen, dass höhere lokoregionale Kontrollen zu einer Steigerung der Überlebensraten führen (Ragaz et al. 1997; Overgaard et al. 1997; Pahlman et al. 1997; Baumann et al. 2009). Unter Anwendung moderner hochkonformaler Strahlentherapietechniken ist die Radiotherapie bzw. Radio-/Chemotherapie gut tolerabel. Neueste Techniken im Bereich der Hochpräzisionsstrahlentherapie (intensitätsmodulierte Strahlentherapie, stereotaktische Strahlentherapie, bildgeführte Strahlentherapie) haben zu einer Ausweitung der Indikation für die Strahlentherapie geführt, insbesondere bei der Behandlung inoperabler nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome im Stadium I + II sowie einzelner Lungen- und Lebermetastasen. Hier kann nach Anwendung der stereotaktischen hochdosierten Strahlentherapie eine lange lokale Kontrollrate und – insbesondere beim Bronchialkarzinom – eine Heilung des Patienten erreicht werden.

26.1

Einführung

Die Strahlentherapie findet Anwendung bei so gut wie allen malignen Erkrankungen des Erwachsenen und Kindesalters. Dieses gilt vor allen Dingen für die häufigen soliden Tumoren, aber auch für die selteneren Systemerkrankungen der lympha. Abb. 26.2. Die Abbildung erklärt den Unterschied in der Wirksamkeit der Zellvernichtung zwischen Strahlen- und Chemotherapie (. Abb. 26.1). Dargestellt ist ein histologischer Schnitt durch ein Plattenepithelkarzinom (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. W. Müller-Klieser, Mainz). Die unterschiedlichen Färbungen repräsentieren die biologische Heterogenität des soliden Tumors

. Abb. 26.1. Der Unterschied in der quantitativen Zellabtötung zwischen Strahlentherapie und Chemotherapie. Verglichen mit der Operation oder einer fraktionierten Strahlenbehandlung bewirken 6 Zyklen einer Chemotherapie (Pfeile) eine deutlich geringere Zellvernichtung. Während ein mikroskopischer Tumor durch Chemotherapie (ChT) erfolgreich behandelt werden kann (untere Chemotherapiekurve), zeigt die klinische Beobachtung, dass die makroskopischen soliden Tumoren (Ausnahme: Hodentumoren) bei Medikamententherapie nur vorübergehend auf mikroskopische Größe verkleinert werden. Die gestrichelte Linie unterscheidet zwischen makroskopischen Tumoren (mehr als ca. 5–10 mm Durchmesser: ≥1–10 Millionen Zellen) und mikroskopischen Tumoren. Wie im Insert schematisch dargestellt, liegt der Vorteil der Chemotherapie in simultaner Kombination mit der Radiotherapie (RT) in der Verstärkung der Zellvernichtung im Vergleich zur Strahlentherapie allein

tischen und blutbildenden Gewebe. Gemessen an den Heilungsziffern rangiert die Strahlentherapie hinter der Chirurgie, aber deutlich vor der Chemotherapie. Etwa 50% aller Krebspatienten werden geheilt, nahezu die Hälfte davon durch Strahlentherapie alleine oder in Kombinationsbehandlungen, an denen die Strahlentherapie beteiligt ist (NIH 1992; SBU 1996; Tannock 1998).

287 26.2 · Physikalische, technische und biologische Grundlagen der Strahlentherapie

Die radioonkologische Behandlung erfolgt überwiegend ambulant. Die stationären Behandlungsplätze radioonkologischer Kliniken dienen der Vorbereitung und Einleitung aufwändiger und komplexer Therapieformen, der Begleitbehandlung von polymorbiden Patienten, der gezielten supportiven Behandlung bei intensiven strahlentherapeutischen oder multimodalen Therapiekonzepten, der Durchführung der Radio-/Chemotherapie, der Strahlenbehandlung mit unkonventionellen Fraktionierungsschemata und der Anwendung spezieller Therapietechniken wie der Brachytherapie. Eine fraktionierte Standard-Strahlenbehandlung mit ihren täglichen Applikationen erstreckt sich im Allgemeinen über mehrere Wochen.

26.2

Physikalische, technische und biologische Grundlagen der Strahlentherapie

26.2.1 Strahlenarten In der onkologisch ausgerichteten Strahlentherapie werden am häufigsten Linearbeschleuniger mit Photonenstrahlen hoher Energien (hochenergetische Röntgenstrahlen, 4–20 MeV) verwendet (. Abb. 26.3). Diese Strahlung vermag in den Körper einzudringen. Durch Wechselwirkung mit dem Gewebe schwächt sie sich zur Tiefe hin ab, nur der absorbierte Anteil trägt zur biologischen Wirkung der Strahlentherapie bei und wird als Dosis in Gray (1 Gy=1 J/kg) angegeben. Im Gegensatz zu den genannten locker ionisierenden Photonenstrahlen weisen Neutronen oder Schwerionen viele, dicht benachbarte Wechselwirkungen mit den molekularen Strukturen des Gewebes auf. Sie werden wegen dieses hohen linearen Energietransfers (LET, ein Maß für die Energieabgabe an das Gewebe pro zurückgelegter Wegstrecke) als dicht ionisierende Strahlen bezeichnet. Ihre Erzeugung ist sehr aufwändig und deshalb weltweit nur an wenigen Zentren verfügbar. Der Vorteil am Tumor im Vergleich zu Photonenstrahlen besteht darin, dass Schwerionen und Neutronen bezogen . Abb. 26.3. Moderner Linearbeschleuniger mit Conebeam-CT zur Durchführung der bildgestützten Strahlentherapie (IGRT)

auf die gleiche Dosis bei der Zellabtötung um ein Mehrfaches effizienter sind. Eine physikalische Besonderheit bezüglich ihrer Tiefendosisverteilung zeigen Protonen und Schwerionen. Sie geben auf ihrem Weg durch das Gewebe zunächst nur wenig Energie ab und deponieren dann die gesamte Restenergie in einer bestimmten Tiefe, wodurch – wenn aus einer Richtung bestrahlt wird – das dahinter gelegene Gewebe komplett geschont werden kann. Dieses kann bei enger Lagebeziehung von Tumor und schützenswerten Normalgewebsstrukturen (d. h. NichtTumorgewebe) vorteilhaft sein, z. B. in der Behandlung von Augentumoren. Zu beachten ist, dass dieser Vorteil der Protonen und Schwerionen bei sehr komplexen Lagebeziehungen zwischen zu bestrahlendem Zielvolumen (Tumorgewebe) und gesunden Strukturen nicht immer nutzbar ist. Beispielsweise wird in der Behandlung des Prostatakarzinoms die Pars prostatica der Harnröhre notwendigerweise auch von Protonen oder Schwerionen getroffen. Ähnliches kann für manche Hirntumore – unter anderem Meningeome – gelten, wenn sie gesunde nervale Strukturen umwachsen. Gemessen an der Effizienz der Zellabtötung besteht zwischen Protonen und Photonen kein wesentlicher Unterschied. Die definierte Reichweite der Protonen bzw. Schwerinonen birgt jedoch auch Risiken: so ist die Präzision der Applikation dieser Strahlen im Vergleich zu Photonen sehr viel anfälliger für Lagerungsungenauigkeiten des Patienten und für Dichteunterschiede im bestrahlten Gewebe. Nur geringe Abweichungen in der täglichen Patientenlagerung bzw. in der Lage des zu bestrahlenden Volumens können dazu führen, dass der zu bestrahlende Bereich unzureichend oder gar nicht behandelt wird. Verändert sich während der Behandlung die Dichte des durchstrahlten Gewebes im Vergleich zur Planungssituation (z. B. durch Darmgas, das anstelle des Weichteilgewebes tritt) so kann dieses ebenfalls dazu führen, dass ein großer Teil der Dosis vor dem Tumor (Gewebe mit höherer Dichte als geplant) oder dahinter (Gewebe mit niedrigerer Dichte als geplant) deponiert wird.

26

288

Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

26.2.2 Tele- und Brachytherapie

26

Die perkutane Strahlentherapie eines Patienten am Linearbeschleuniger wird aufgrund der Entfernung zwischen Strahlenquelle und Gewebe als Teletherapie bezeichnet. Im Gegensatz dazu wird unter Brachytherapie eine Behandlung verstanden, bei der die Strahlenquelle dem zu behandelnden Gewebe unmittelbar anliegt. Verwendet werden radioaktive Quellen bzw. γ-Strahler mit vergleichsweise geringer Energie. So werden hohe Kontaktdosen erzielt mit steilem Dosisabfall in den gesunden Strukturen außerhalb des zu behandelnden Volumens (Zamboglu et al. 2009). Die Brachytherapie wird zumeist unter Anwendung der Afterloading-Technik durchgeführt. Hierzu wird zunächst ein Applikator in das zu behandelnde Hohlraumorgan (Vagina, Uterus, Bronchus, Ösophagus) gebracht und erst dann im »Nachladeverfahren« mit einer radioaktiven Quelle bestückt. Die Bewegung der Quelle aus einem Tresor über Verbindungsstücke in den Applikator und die dortige Verweildauer an bestimmten Haltepositionen wird im Hinblick auf die gewünschte räumliche Dosisverteilung vorausgeplant und vom Computer gesteuert. Analog ist eine interstitielle Tumortherapie durch Spickung mit Hohlnadeln möglich. Bei der Seed-Behandlung mit radioaktiven Isotopen verbleibt die Strahlenquelle dauerhaft im Patienten, die zeitliche Abschwächung der Strahlung erfolgt entsprechend dem Zerfall des verwendeten Isotops (Halbwertszeit).

26.2.3 Biologische Wirkung und Einfluss-

größen Die biologische Wirkung der Strahlung auf das Gewebe wird über Ionisationsvorgänge vermittelt. Freigesetzte Elektronen oder Radikale induzieren Läsionen an molekularen Strukturen. Im Hinblick auf das Zellüberleben sind v. a. DNA-Schäden von entscheidender Bedeutung. Den Zellen stehen jedoch auch effektive Reparaturmechanismen zur Verfügung. Von den 4–5.000 DNA-Schäden pro Zelle, die 1 Gy Photonenstrahlung verursacht, werden mehr als 99% repariert. Grundsätzlich kann sich zwischen den Fraktionen (Strahlen; Medikament) die Zahl der Zellen durch Zellteilung wieder vermehren. Im Tumor ist dieses von Nachteil, im gesunden Gewebe ist es vorteilhaft. Bezogen auf den Tumor muss die zeitliche Abfolge der Strahlenfraktionen so erfolgen, dass die intrafraktionäre Zellvermehrung bzw. Repopulierung den Behandlungserfolg (Vernichtung aller Tumorzellen oder Vernichtung möglichst vieler Tumorzellen) nicht gefährdet. Der Umfang der Zelltötung nach Bestrahlung, im Übrigen auch bei Anwendung zytotoxischer Medikamente, gehorcht mathematischen Regeln (McBride u. Withers 2004). So wird mit jeder Dosisapplikation jeweils ein gleich großer Prozentsatz der bis dahin noch lebenden Zellen vernichtet. Beispielsweise reduziert sich die Zellzahl von 100 Mio. Zellen auf 10 Mio. (1. Dosis), von 10 Mio. auf 1 Mio. (2. Dosis), von 1 Mio. auf 100.000 (3. Dosis), usw. Mit jeweils gleich großer

Fraktionsdosis nimmt die Zahl lebender Zellen auf jeweils 10% ab. Ziel ist eine vollständige Vernichtung aller Tumorzellen. Grundsätzlich kann sich zwischen den Fraktionen (Strahlen; Medikament) die Zahl der Zellen durch Zellteilung wieder vermehren. Im Tumor ist dieses von Nachteil, im gesunden Gewebe ist es vorteilhaft.

Bezogen auf den Tumor muss die zeitliche Abfolge der Strahlenfraktionen so erfolgen, dass die interfraktionäre Zellvermehrung bzw. Repopulierung den Behandlungserfolg (Vernichtung aller Tumorzellen oder Vernichtung möglichst vieler Tumorzellen) nicht gefährdet.

Mit konventioneller Fraktionierung, d. h. 1,8-2 Gy an 5 Tagen pro Woche, können solide makroskopische Tumoren von Gehirn, Kopf-Hals-Bereich, Ösophagus, Lunge, Prostata, Cervix uteri, Anus, Haut etc. mit 60–70 Gy Gesamtdosis bei akzeptablen Nebenwirkungen des Normalgewebes allein durch Strahlentherapie in kurativer Intention behandelt werden. Bei Lymphomen und Seminomen lassen sich Heilungen bereits mit niedrigeren Dosen erreichen. Die Erhöhung der Einzeldosis (>2,0 Gy, Hypofraktionierung) kann das Risiko insbesondere für Spätkomplikationen erhöhen, sodass im Allgemeinen die Gesamtdosis entsprechend reduziert wird. Hypofraktionierte Therapieschemata wurden in der Vergangenheit v. a. zur palliativen Therapie von Metastasen oder als Brachytherapie eingesetzt. Mit der Einführung von Hochpräzisionstechniken in der Strahlentherapie (stereotaktische Strahlentherapie, intensitätsmodulierte Strahlentherapie, Tomotherapie, bildgeführte Strahlentherapie) werden hypofraktionierte Bestrahlungsschemata zunehmend auch in der kurativen Strahlentherapie eingesetzt. Das umgekehrte Prinzip einer Hyperfraktionierung (Einzeldosis 6 h) eignet sich zur Behandlung besonders rasch proliferierender Tumoren (Baumann u. Krause 2009). Eine Akzelerierung der Strahlentherapie kann auch durch eine hypofraktionierte Strahlentherapie erreicht werden, dieses ist insbesondere bei der stereotaktischen Strahlentherapie im Kopf oder Körperstammbereich der Fall, bei der u. a. Schemata von 1×20 Gy, 3×12,5 oder 5×7 Gy pro Woche verwandt werden. Zunehmend wird die Hypofraktionierung mit gleichzeitiger Akzelerierung im Rahmen des sog. simultanen integrierten Boostschemas (SIB) angewendet (. Abb. 26.4). Hierbei wird ein größeres Körpervolumen, die Region mit makroskopischer und mikroskopischer Tumorausbreitung, mit einer konventionellen Einzeldosis von 1,8–2 Gy pro Tag bestrahlt. Ein kleineres Volumen, das im Allgemeinen nur den makroskopischen Tumor umfasst, erhält zeitgleich eine Einzeldosis von mehr als 2 Gy pro Tag (simultaner Boost).

289 26.3 · Grundlagen der Kombination von Strahlen- und Chemotherapie

. Abb. 26.4. Bestrahlungspan: CT mit Isodosen bei intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) des Beckens mit simultanem integrierten boost (SIB) auf den befallenen Lymphknoten. Dargestellt sind 4 übereinander angeordnete Planungs-CT-Schnitte des Beckens in einem Abstand von 5 mm. Der größere Anteil der Lymphbahnen (iliakal interne und externe sowie obturatorische Lymphbahnen: Planungsvolumen 1 mit mikroskopischem Tumorbefall) wird mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy à 1,8 Gy Einzeldosis bestrahlt, der rechts im

26.3

Grundlagen der Kombination von Strahlen- und Chemotherapie

Grundsätzlich werden Kombinationen von Strahlen- und Chemotherapie eingesetzt, um die Wahrscheinlichkeit einer Tumorheilung zu erhöhen. Entscheidende Unterschiede im Zeitablauf und im Potenzial der verschiedenen Therapiemodalitäten zur Behandlung eines soliden Tumors makroskopischer Größenordnung (>1 g Tumorgewebe; mehr als ca. 10 Mio. Tumorzellen) sind in . Abb. 26.1 dargestellt (Molls et al. 2009a). In der Kombination von Radio- und Chemotherapie erhöht die zusätzliche medikamentöse Behandlung die Wahrscheinlichkeit, alle Zellen des Tumors zu vernichten. Die Chance der lokalen Tumorkontrolle und damit der Heilung verbessert sich. Dabei wird in Bezug auf den zeitlichen Ablauf zwischen einer simultanen (. Abb. 26.1, Insert) und einer sequenziellen Therapie unterschieden.

26.3.1 Interaktion von Strahlen- und Chemo-

therapie Die kombinierte Radiochemotherapie hat in der Erwachsenund Kinderonkologie große Bedeutung erlangt. Bei hoher Zytotoxizität bietet die Radiochemotherapie als primäre, d. h.

Iliaca-externa-Stromgebiet gelegene in der Bildgebung auffällige Lymphknoten (Planungsvolumen 2 mit makroskopischem Tumorbefall) erhält zeitgleich eine Gesamtdosis von 58,8 Gy in 2,1 Gy Einzeldosis. Die Isodosen (farbige Linien und korrespondierend eingefärbte Flächen) geben die Linien gleicher Dosis an. Das Gewebe innerhalb der gelben Isodose (gelbe Fläche) erhält mindestens 50,4 Gy, das innerhalb der roten Isodose (rote Fläche) mindestens 58,8 Gy. Der ventral gelegene Dünndarm wird mit weniger als 50 Gy belastet

alleinige Therapiemodalität die Chance der Heilung und Bewahrung der jeweiligen Körperfunktion (z. B. Sprechfähigkeit beim Larynxkarzinom, Schluckakt beim Ösophaguskarzinom, Sphinktertätigkeit beim Analkarzinom etc.). Beim Rektumkarzinom eröffnet die präoperative Radiochemotherapie die Option weniger radikal unter Erhalt der Kontinenz zu operieren.

Bei kombinierter Therapie ist eine Verstärkung der akuten Nebenwirkungen aufgrund einer Interaktion beider Therapiemodalitäten möglich. Während der Radio-/Chemotherapie ist somit der Frage der Supportivbehandlung besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Das Risiko von akuten, aber auch dauerhaften (chronischen) Nebenwirkungen darf insgesamt ein akzeptables Maß nicht überschreiten.

Die alleinige Strahlenbehandlung ist als lokale Behandlung aufzufassen, die ausschließlich in dem von Strahlung durchdrungenen Gewebe ihre Wirkung entfaltet. Eine zusätzliche Chemotherapie bietet die Möglichkeit, einerseits den tumorzellvernichtenden Effekt im Zielvolumen der Strahlentherapie zu verstärken, andererseits aber auch über eine systemische Wirkung Mikrometastasen außerhalb des strahlentherapeu-

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Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

tischen Zielvolumens zu erreichen (Molls u. Andratschke 2009). Beispiele für die Interaktion von Strahlen- und Chemotherapie in einem gemeinsamen Zielvolumen sind primäre simultane Behandlungskonzepte bei soliden Tumoren wie Kopf-Hals-Tumoren, Ösophaguskarzinom, NSCLC, Zervixkarzinom oder Analkarzinom. Diesen Tumorentitäten ist gemeinsam, dass die frühere konservative Standardbehandlung (bestehend aus einer alleinigen Strahlentherapie des Primärtumors und der regionären Lymphabflusswege) heutzutage abgelöst ist von einer kombinierten Radio-/Chemotherapie, da die Hinzunahme simultaner Chemotherapie nachweislich eine Verstärkung des tumorzellvernichtenden Effekts mit Verbesserung der dauerhaften Heilungsraten erbringt (Budach 2001; Green et al. 2001; Bamberg et al. 2009). Als Beispiel für eine Interaktion an unterschiedlichen Zielorten sei die postoperative Behandlung der Mammakarzinome genannt: Die Strahlentherapie richtet sich auf den Operationssitus und die Umgebung zur Vernichtung mikroskopischer verbliebener Tumorreste, die Chemotherapie soll mit ihrer systemischen Wirkung evtl. vorhandene Mikrometastasen inaktivieren. Die Verstärkung des Strahleneffektes durch zytostatische Substanzen ergibt sich zum einen durch direkte chemotherapeutische Vernichtung von Tumorzellen. Aber auch indirekte Mechanismen sind im Spiel (Fu 1992; Molls u. Andratschke 2009, Molls et al. 2009a). Bestimmte Zytostatika inhibieren die Erholung vom subletalen und/oder potenziell letalen Strahlenschaden, d. h. die für die Zelle lebenswichtige Reparatur von DNA-Schäden wird verhindert. Eine Zunahme nicht reparierter DNA-Läsionen bedeutet letztlich eine Zunahme an getöteten Tumorzellen. Bestimmte Zytostatika (z. B. Mitomycin C) und neue bioreduktive Substanzen (z. B. Tirapazamin) wirken v. a. unter Hypoxie bzw. bei Sauerstoffmangel des Tumors. Strahlenbiologisch bedeutet die Hypoxie eine ausgeprägte Minderung der Empfindlichkeit von Zellen gegenüber ionisierenden Strahlen (Molls u. Vaupel 1998). An Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region wurde gezeigt, dass die Hypoxie bei radioonkologisch behandelten Patienten mit einem schlechten Überleben korreliert (Stadler et al. 1999; Vaupel 2009). Die zusätzliche Vernichtung der hypoxischen und strahlenunempfindlichen Zellen durch eine entsprechend wirkende Substanz führt in der Bilanz zu einer Vermehrung getöteter Tumorzellen und damit zu einer verbesserten Chance der Tumorkontrolle (Molls u. Vaupel 1998). Die klinische Kombination von Strahlenbehandlung und Chemotherapie erfordert detailliertes Grundlagenwissen und umfangreiche Erfahrung. Die Durchführung einer simultanen Radiochemotherapie inkl. der Verantwortlichkeit für die Gesamtbehandlung gehört in die Hand des Radioonkologen. Es kommt bei dieser Behandlung darauf an, zwischen Tumorkontrolle bzw. Tumorheilung einerseits und dem Risiko von akuten und Spätnebenwirkungen andererseits eine ausgewogene Balance zu halten. Ziel ist es, eine möglichst hohe komplikationsfreie Heilungsrate zu erreichen.

26.4

Strahlentherapie und biologisch zielgerichtete Therapeutika

Mit Hilfe biologisch zielgerichteter Substanzen (»targeted therapy«) wird gezielt in pathologisch veränderte Regulationswege der Proliferation von Tumorzellen, in die Neoangiogenese und in das Mikromilieu von Tumorzellen eingegriffen. Die Effekte dieser Substanzen werden durch eine Modifikation der Abläufe der Signaltransduktion in Tumorzellen erreicht. Das Ziel in Kombination mit der Strahlentherapie ist es, eine selektive Strahlensensibilisierung der Tumorzellen zu erreichen. Dabei können verschiedene grundlegende Therapiestrategien zur Anwendung kommen: vor allen Dingen monoklonale Antikörper, Protein-/Enzym-Inhibitoren, Antisense-Oligonukleotide oder auch Immuntoxine (Übersicht bei Molls et al. 2009b). Als »Proof-of-Principle-Studie«, dass die Kombination einer Strahlentherapie mit einer simultanen biologisch zielgerichteten Therapie auch klinisch zu besseren Ergebnissen führt, fanden Bonner et al. ein besseres Gesamtüberleben und eine bessere lokale Kontrolle bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, die eine Strahlentherapie zusammen mit einem Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsrezeptor (EGFR, Cetuximab) erhielten (Bonner et al. 2006). Als Vergleichsarm wurde allerdings die alleinige Strahlentherapie gewählt, die heutzutage für diese Patienten kein Standard mehr ist. Eine Nachfolgestudie, die die Kombination Radiochemotherapie plus Cetuximab versus alleinige Radiochemotherapie untersucht rekrutiert derzeit Patienten. In mehreren Phase-I- bis -II-Studien wurde die Kombination von Cetuximab mit einer Radiochemotherapie im Rahmen der neoadjuvanten Behandlung lokal fortgeschrittener Rektumkarzinome untersucht. Die kombinierte Therapie war gut verträglich, allerdings zeigten sich enttäuschend niedrige Raten in der pathologisch kompletten Remission von 5–17% (Übersicht bei Marquardt et al. 2009). Als mögliche Mechanismen, die zu dieser offensichtlich subadditiven Interaktion zwischen Radiochemotherapie und Cetuximab hinsichtlich der pathologischen Tumorregression führen, werden diskutiert: die Hochregulation von p27- und G1-Zellzyklusarrest, die Redundanz des EGFR-Signaltransduktionswegs, der Kras-Mutationsstatus und Abhängigkeiten von der Sequenz der verabreichten Medikamente im Verhältnis zur Radiochemotherapie. Eine weitere Möglichkeit der biologisch zielgerichteten Therapie ist der Einsatz antiangiogen wirkender Substanzen, die u. a. gegen proangiogenene Wachstumsfaktoren wie »vascular endothelial growth factor« (VEGF), »fibroblast growth factor« (FGF) oder »platelet derived growth factor« (PDGF) wirken (Chau et al. 2008). In Xenograft-Tumormodellen konnte sowohl ein strahlenverstärkender Effekt für die Kombination mit einem VEGF-Antikörper gefunden werden (Kozin et al. 2001) als auch ein negativer Effekt bei der Kombination von Strahlentherapie mit einem VEGF-Tyrosinkinaseinhibitor (Zips et al. 2005). Da auch die Strahlentherapie langfristig zu Veränderungen im Gefäßsystem führen kann, muss hier eine Interaktion mit dem Einsatz von antiangiogenen Substanzen im Hinblick auf Normalgewebsschäden beachtet

291 26.5 · Ablauf der Strahlentherapie

werden: Lordick und Kollegen berichten über 3 Rektumkarzinompatienten mit vorausgegangener Beckenbestrahlung, die nach Gabe eines VFGF-Antikörpers (Bevacizumab) ischämische Darmkomplikationen entwickelten (Lordick et al. 2006). 30 weiteren Patienten, die keine entsprechende Strahlentherapie erhalten hatten, konnte Bevacizumab ohne Komplikation verabreicht werden. Insgesamt kann die Addition von biologisch zielgerichteten Substanzen zur Strahlen- oder Strahlenchemotherapie derzeit nicht als Standard angesehen werden. Weitere klinische Studien erscheinen notwendig, um u. a. auch die optimale Sequenz der verschiedenen Therapiemodalitäten zu untersuchen und die langfristige Sicherheit hinsichtlich der Normalgewebsreaktion zu analysieren. Eine unkritische Übertragung der Ergebnisse der biologisch zielgerichteten Therapie in Kombination mit der alleinigen Chemotherapie auf die Situation Strahlentherapie plus biologisch zielgerichtete Therapie ± Chemotherapie ist sicherlich nicht möglich. Bei einer Kombinationstherapie sollte vor allen Dingen sichergestellt sein, dass das Ausmaß der Dosierung der Strahlentherapie nicht kompromittiert wird, da diese im Hinblick auf den Umfang der Zellabtötung bzw. der Zellinaktivierung sowohl der Chemotherapie als auch den biologischen Substanzen deutlich überlegen ist.

26.5

Ablauf der Strahlentherapie

des Therapiekonzeptes kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Bei der Absprache des Therapiekonzeptes sind grundsätzliche Fragen zu klären. Zu entscheiden ist, ob kurativ oder palliativ, ob primär operativ oder konservativ, ob ausschließlich strahlentherapeutisch oder kombiniert behandelt wird, ob die Strahlenbehandlung vor oder nach Operation erfolgt, ob zusätzlich zur Strahlentherapie eine Chemotherapie zu geben ist und in welcher zeitlichen Abfolge etc. Cave Vor Beginn der Therapie ist zu analysieren, ob der Patient ein erhöhtes Risiko an Nebenwirkungen trägt.

Beispielsweise kann beim insulinpflichtigen Diabetiker aufgrund von Gefäßschäden ein erhöhtes Risiko von radiogenen Spätveränderungen gegeben sein. Bei Strahlenbehandlungen des Beckens und Abdomens ist nach Voroperationen und eventuellen konsekutiven Adhäsionen mit vermehrten Komplikationen am Darm (z. B. Ileus) zu rechnen. Für ältere Patienten ist das Risiko von Nebenwirkungen der Strahlentherapie nicht grundsätzlich erhöht. Bestehen ein guter Allgemeinzustand, keine komplizierenden weiteren Erkrankungen und eine Lebenserwartung von mehreren Jahren, sollten an einer kurativen radioonkologischen Therapie keine wesentlichen »Abstriche« vorgenommen werden (Geinitz et al. 1999, 2005).

26.5.1 Indikationsstellung Wie die Chirurgie stellt die Strahlentherapie eine lokale oder lokoregionale Behandlung dar. Sie zielt darauf, die Tumorzellen im Primärtumor und ggf. in den zugehörigen Lymphbahnen zu vernichten.

Für eine Heilung ist die Kontrolle des lokalen bzw. lokoregionalen Tumors, d. h. die Verhinderung des Lokalrezidivs die entscheidende Voraussetzung.

In diesem Zusammenhang sei daran erinnert, dass ca. ein Drittel aller nicht geheilten Tumorpatienten in Folge der lokoregionalen Progression des Tumors verstirbt (Bamberg et al. 2009). Eine Tumorbehandlung sollte heutzutage grundsätzlich interdisziplinär abgestimmt werden. Dazu wird im Rahmen eines interdisziplinären »Tumorboard«, ausgehend von der individuellen Krankheitssituation des Patienten und vom TNM-Stadium sowie auf der Basis von Studienprotokollen, klinikeigenen Therapiekonzepten, Leitlinien etc., die beste Behandlungsstrategie abgesprochen und festgelegt. Ein schlecht konzipiertes und durchgeführtes Therapiekonzept bedeutet ein erhöhtes Rezidivrisiko. Im Rezidivfall reduziert sich die Heilungschance erheblich, d. h. die Qualität der primären onkologischen Therapie ist für das Schicksal des Patienten entscheidend. Der Vorteil der täglichen Kooperation in hochspezialisierten interdisziplinären Zentren und ihr Einfluss auf die Qualität bei der Definition und Umsetzung

26.5.2 Zielvolumendefinition und

Bestrahlungsplanung Nach interdisziplinärer Absprache des Behandlungskonzeptes und ausführlichem Aufklärungs- und Beratungsgespräch mit dem Patienten erfolgt die Bestrahlungsplanung. In diesem häufig sehr langen Arbeitsprozess, an dem neben dem Arzt und den MTRA auch Physiker beteiligt sind, wird die für den Patienten individuell beste Bestrahlungstechnik erarbeitet. Vor Beginn der Bestrahlungsplanung ist eine Information über die exakte Tumorausdehnung für den Radioonkologen unerlässlich. Das heißt vor Einleitung der Therapie sollte eine Bildgebung vorliegen, die den Tumor in seiner ganzen Ausdehnung darstellt (CT, MR, Ultraschall, Endoskopie und Endosonographie, Positronenemissionstomographie), zudem sollten alle Regionen abgebildet sein, die ein erhöhtes Risiko für Lymphknoten und/oder Fernmetastasen haben. Bei einer postoperativen Bestrahlung ist die enge Kooperation mit dem Operateur sinnvoll, um an den Bildern der postoperativen Computertomographie die Regionen zu definieren, die ein erhöhtes Risiko für ein Lokalrezidiv tragen. Heutzutage steht dem Radioonkologen eine Reihe von Techniken zur Verfügung, die unter dem Aspekt der optimalen Erfassung des Zielvolumens und gleichzeitig bestmöglichen Schonung von gesunden Strukturen für jeden Patienten individuell eingesetzt werden können. In den meisten Fällen einer kurativen Therapie wird eine Mehrfeldertechnik verwendet (Kneschaurek u. Nüsslin

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Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

2009). Durch diese wird auf der Basis von Computertomographie und geeigneter Planungssoftware und durch freie Wahl der Felder und des Einstrahlwinkels ein irregulär geformtes Planungsvolumen dreidimensional konformal erfasst. In der Vorbereitung wird der Patient in der späteren Behandlungsposition gelagert und ein Planungs-Computertomogramm durchgeführt, das die relevante Region einschließlich benachbarter Organe großzügig erfasst. Der CT-Datensatz wird auf den Planungsrechner überspielt. Hier führt der Radioonkologe die Zielvolumendefinition durch, indem er in jeder einzelnen CT-Schicht die behandlungsbedürftige Region, die neben dem makroskopischen Tumor auch Regionen potentieller mikroskopischer Aussaat sowie einen Sicherheitssaum für Lagerungsungenauigkeiten und interner Organbeweglichkeit umfasst, konturiert. Hier sei erwähnt, dass diese fundamentalen Prinzipien bei der Strahlentherapieplanung für alle physikalischen Arten der Strahlentherapie (Photonen, Protonen, Schwerionen etc.) gelten. Auch bei der Therapie mit Protonen muss ggf. unter dem Aspekt der Mitbehandlung von mikroskopischem Tumor und unter Einbeziehung von Sicherheitsrändern wegen Lagerungsungenauigkeiten, Beweglichkeit des Zielvolumens etc. ein kleineres Volumen eines nahe gelegenen gesunden Organs hoch dosiert mitbestrahlt werden (z. B. vorderes Rektumdrittel bei der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms).

In der postoperativen Situation sind im Rahmen der Strahlentherapieplanung der histopathologische Befund und der detaillierte Operationsbericht unverzichtbar.

Eine Clip-Markierung des Tumorbettes, vom Operateur gefertigte Skizzen etc. sind im Hinblick auf eine schonende, adjuvante Strahlentherapie vorteilhaft. Die enge Kooperation zwischen Strahlentherapeut und Chirurg, einschließlich mündlicher Rücksprache zu Details über Operationssitus und möglicherweise problematische Resektionsränder, sichert die bestmögliche lokale bzw. lokoregionäre Tumorkontrolle unter Minimierung des Risikos von unerwünschten Effekten. Anhand dreidimensionaler Rekonstruktionen kann der Radioonkologe die Lage der Bestrahlungsfelder und die resultierende Dosisverteilung in Bezug zu den anatomischen Strukturen (Tumor, gesunde Organe) aus allen Raumrichtungen betrachten und entscheiden, welcher Plan für den individuellen Patienten der geeignetste ist. Die Information über die Dosisverteilung wird auch für jedes konturierte Normalgewebe getrennt graphisch aufgearbeitet. Aus den »Dosisvolumenhistogrammen« lässt sich ablesen, wie viele Volumenprozente des jeweiligen Organs mit wie viel Prozent der Dosis belastet werden. Moderne Bestrahlungsprogramme ermöglichen es, für jedes Voxel der Planungscomputertomographie die dazugehörige absorbierte Dosis anzugeben. Der ausgewählte Behandlungsplan wird im Rahmen der »Simulation«, d. h. Projektion der Felder unter Durchleuchtungsbedingungen, auf den Patienten übertragen. Die Be-

strahlungsplanung kann auch komplett virtuell erfolgen, wenn entsprechende Voraussetzungen bei der Durchführung des Planungs-CT erfüllt werden (Zimmermann u. Molls 1998; Kneschaurek u. Nüsslin 2009). Insgesamt ist die Bestrahlungsplanung in den letzten Jahren zunehmend komplexer und qualitativ hochwertiger geworden. Je nach Anforderung an die Patientenlagerung, Größe und Komplexität des zu bestrahlenden Zielvolumen und Ausmaß der für die exakte Festlegung des Zielvolumens durchzuführenden bildgebenden Untersuchungen kann sich die Dauer der Bestrahlungsplanung über mehrere Tage bis zu 2 Wochen erstrecken. Bei extrem rasch wachsenden makroskopischen Tumoren wird man jedoch bestrebt sein, die zeitliche Dauer dieses Arbeitsprozesses auf ein Minimum zu beschränken. Intensitätsmodulierte Strahlentherapie. Technische Weiter-

entwicklungen haben zur intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) geführt, bei der die Dosisintensität innerhalb der einzelnen Bestrahlungsfelder variiert werden kann (. Abb. 26.4). Hierdurch können komplex geformte Zielvolumina besser erfasst werden. Mit zunehmender Fortentwicklung der biologischen Bildgebung und Individualisierung der Therapie wird auch eine der Tumorzelllast und heterogenen Tumorbiologie angepasste räumliche Dosisverteilung innerhalb des Zielvolumens (»dose painting«) wünschenswert. Die technische Umsetzung ist mit der invers geplanten IMRT möglich geworden (Kneschaurek u. Nüsslin 2009; Alber et al. 2009). Tomotherapie. Ein Strahlentherapie Gesamtsystem (Be-

schleuniger, Planungssoftware etc.), das speziell für die Applikation der IMRT entwickelt wurde, ist die sog. Tomotherapie (. Abb. 26.5). Während der Behandlung kreist ein hochkompakter Linearbeschleuniger um den Patienten. Gleichzeitig wird der Patient auf der Couch kontinuierlich kranialwärts verschoben, sodass das Zielvolumen spiralförmig bestrahlt wird. Während der Bestrahlung werden 64 Bleilamellen mit Druckluft innerhalb von Millisekunden in oder aus dem Strahlengang bewegt. Auf diese Weise lassen sich mehrere 1000 Teilstrahlen erzeugen, die in ihrer Kombination dazu führen, dass die räumliche Dosisverteilung optimal auch an sehr komplex geformte Zielvolumina angepasst werden kann. Ein weiterer Vorteil der Tomotherapie ist, dass in einer Sitzung sehr große Regionen bis zu 1,60 m Länge bestrahlt werden können (Kneschaurek et al. 2009). Stereotaktische Strahlentherapie. Die stereotaktische Strah-

lentherapie zeichnet sich durch ein Höchstmaß an geometrischer Genauigkeit aus, die seitens der Lagerung durch eine aufwändige Patientenfixation und seitens der Bestrahlung durch eine Vielzahl von Feldern und Einstrahlwinkeln gewährleistet ist. Für die Stereotaxie im Bereich des Gehirns gelingt eine millimetergenaue Präzision. Die Behandlung erfolgt mit dem »γ-Knife« (201Cobaltstrahler aus allen Raumrichtungen, angeordnet auf einer Kugelschale) oder mit speziell ausgestatteten Linearbeschleunigern inklusive dem sog. »Cyberknife« (Schlegel u. Grosu 2009). Auch im Bereich des

293 26.5 · Ablauf der Strahlentherapie

. Abb. 26.5. Tomotherapie-Beschleuniger. Durch kontinuierliche Rotation eines hochkompakten Linearbeschleunigers wird bei gleichzeitigem Tischvorschub eine spiralförmige Bestrahlung des Zielvolumens erreicht

Körperstammes hat sich die stereotaktische Strahlentherapie zur Behandlung inoperabler Leber- und Lungentumoren fest etabliert. Sie zeichnet sich durch eine sehr gute Verträglichkeit und hohe lokale Kontrollrate aus (Zimmermann et al. 2005, 2006). Atemverschieblichkeiten stellen bei der stereotaktischen Bestrahlung im Körperstammbereich eine besonders hohe Anforderung an die Patientenfixation und Bestrahlungsplanung. Betont sei hier, dass auch im Bereich der Hochpräzisionsstrahlentherapie bzw. Körperstereotaxie die Ergebnis-Qualität der Behandlung nicht nur von moderner Technologie abhängig ist sondern in besonderem Maße auch vom »Knowhow« und der Erfahrung des behandelnden Arztes. Dieses inkludiert das Wissen des Facharztes für Strahlentherapie zur allgemeinen und speziellen Onkologie, zu Technologie und Strahlenphysik wie auch zur Strahlenbiologie bösartiger und gesunder Gewebe. Nur unter Beherrschung dieser Fähigkeiten und dieses Wissens ist es möglich für den individuellen Patienten das beste Fraktionierungsschema (Gesamtdosis, Einzeldosis, Wochendosis), die richtige Kombination mit systemisch wirksamen Substanzen sowie die optimale Festlegung der Zielvolumina und der Risikogewebe zu gewährleisten.

26.5.3 Durchführung einer fraktionierten

Strahlentherapie Eine Strahlentherapie wird in der Regel als fraktionierte Behandlung durchgeführt. Sie erstreckt sich im Allgemeinen über einen Zeitraum von mehreren Wochen mit Bestrahlungen an jedem Werktag (konventionelle Fraktionierung: 5×1,8–2,0 Gy pro Woche). Vor allem die Bestrahlungspause am Wochenende erlaubt dem gesunden, mitbestrahlten Gewebe eine gewisse Erholung durch Regeneration bzw. Zellvermehrung und andere Mechanismen. Vorteilhaft ist auch die Gelegenheit zur Reoxygenierung hypoxischer Tumorareale. Die heute üblichen Dosiskonzepte beruhen auf langjährigen

Erfahrungen mit dem konventionellen Fraktionierungsschema von 5×2 Gy pro Woche. Cave Eine Änderung dieses etablierten Fraktionierungsrhythmus kann die Raten der unerwünschten Wirkungen und der lokalen Tumorkontrollen deutlich beeinflussen und damit den therapeutischen Quotienten (Verhältnis von Tumorkontrolle zu Komplikationen) verschieben.

Bei der Durchführung der Strahlentherapie wird bei jeder einzelnen Fraktion die ursprüngliche Lagerung des Patienten genau reproduziert. Neben Hautmarkierungen, die mit einem Laserlichtsystem im Bestrahlungsraum zur Deckung zu bringen sind, werden auch Hilfsmittel wie Maskensysteme eingesetzt. Die anatomisch korrekte Projektion der Bestrahlungsfelder lässt sich durch Bildgebung am Beschleuniger »verifizieren«. Die Anpassung des Strahlenbündels an die erforderliche irreguläre Feldkontur erfolgt von gerätetechnischer Seite mit individuell angepassten Abschirmungen. Diese bestehen heutzutage im Allgemeinen aus einem sog. Multileaf-Kollimator, der in den Strahlerkopf integriert ist und aus vielen schmalen aneinander grenzenden Schwermetalllamellen besteht, die individuell computergesteuert millimetergenau positionierbar sind. Diese Lamellen werden entsprechend den Vorgaben der Bestrahlungsplanung für jeden Patienten und für jedes Bestrahlungsfeld im Strahlengang positioniert und ermöglichen so die Bestrahlung der irregulären Feldkonturen. Moderne Bestrahlungsgeräte verfügen über mehrfache interne Sicherungs- und Kontrollsysteme, die das geringe Risiko einer technisch falschen Bestrahlung zusätzlich minimieren. Vor Beginn einer Strahlenbehandlung werden im Rechner des Linearbeschleunigers wesentliche individuelle Daten des Patienten, der geplante Zeitablauf der Bestrahlungsserie

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Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

und alle erforderlichen Parameter der Bestrahlungstechnik wie Feldgrößen, Einstellwinkel etc. gespeichert. Bildgeführte Strahlentherapie (»image guided radiotherapy«, IGRT). Um die Reproduzierbarkeit der täglichen Lage-

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rung des Patienten und damit die Präzision der Strahlenbehandlung weiter zu erhöhen, besteht die Möglichkeit, den Tumor oder das tumortragende Gewebe (Zielvolumen) vor jeder Bestrahlungsfraktion am Beschleuniger zu visualisieren. Dieses erscheint insbesondere in solchen Fällen sinnvoll, in denen eine sehr hohe Gesamtdosis und/oder eine stark erhöhte Einzeldosis gegeben werden. Die Position des Patienten kann – auf Basis der Bildgebung – entsprechend der aktuellen Konfiguration und Lage des Tumors vor jeder Bestrahlungsfraktion neu angepasst werden. Neben stereotaktischen Röntgenanlagen, die jedoch den Nachteil haben, dass zur direkten Lagebestimmung des Tumors röntgendichte Marker in diesen eingebracht werden müssen, werden heutzutage computertomographische Techniken bevorzugt, die direkt in den Beschleuniger integriert sind (»Cone-Beam CT«, »MV-CT«).

Rückbildung eines makroskopischen Tumors führen. In kurativer Intention wird die primäre Strahlentherapie u. a. bei Basaliomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, bei KopfHals-Tumoren, beim frühen Analkarzinom, beim Prostatakarzinom und in Frühstadien anderer Malignomerkrankungen wie Zervixkarzinom., Ösophaguskarzinom und Bronchialkarzinom erfolgreich als Therapiealternative zur Operation eingesetzt. Ferner ist in Frühstadien bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome die kurative Strahlentherapie der Chemotherapie überlegen (Bamberg et al. 2009; siehe auch Textbücher der Onkologie z. B. DeVita et al. 2008). Beim inoperablen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom wird die stereotaktische Strahlentherapie mit einigen wenigen hochdosierten Einzeldosen in kurativer Intention angewandt und führt zu einer hohen lokalen Kontrollrate vergleichbar den operativen Verfahren (Zimmermann et al. 2006). Bei inoperablen Oligometastasen in der Leber kann die stereotaktische Strahlentherapie zu lang anhaltenden lokalen Kontrollraten und, bei fehlender weiterer Absiedlung, u. U. zur Heilung des Patienten führen (Herfarth et al. 2001; Wulf et al. 2006; Rusthofen et al. 2009)

Betreuung des Patienten. Während der mehrwöchigen

Strahlenbehandlung wird der Patient kontinuierlich vom Strahlentherapeuten ambulant oder stationär betreut. Es ist Aufgabe des Strahlentherapeuten, bei nicht resezierten Tumoren (z. B. Analkarzinom, Rektumkarzinom, Ösophaguskarzinom, Tumoren des HNO-Bereiches etc.) deren Reaktion, ggf. in Kooperation mit den entsprechenden Fachdisziplinen, zu überprüfen. Ebenso muss sich der Strahlentherapeut durch regelmäßige Untersuchungen vergewissern, dass die akuten Nebenwirkungen unter der Behandlung einen bestimmten Schweregrad nicht überschreiten. Er steht dem Patienten zur Seite bezüglich Prophylaxe bzw. Therapie von Nebenwirkungen und leitet bei deren Manifestation die adäquaten Behandlungsmaßnahmen ein.

Vor allem bei stationären Patienten ist die Mitbehandlung internistischer Erkrankungen (z. B. Diabetes, Hypertonus, Herzinsuffizienz, Thrombosen, chronische Atemwegserkrankungen etc.) Teil der strahlentherapeutischen Betreuung.

26.6.2 Primäre Radio-/Chemotherapie Wird die primäre Strahlentherapie mit einer simultanen Zytostatikabehandlung kombiniert, spricht man von primärer Radio-/Chemotherapie. Auch hier handelt es sich um eine rein konservative Therapie, eine Operation ist nicht vorgesehen. Die heute üblichen Indikationen sind zumeist Karzinomerkrankungen, bei denen die Wirksamkeit alleiniger Strahlentherapie seit Jahren bekannt ist und deren Behandlungsergebnisse durch die Hinzunahme der Chemotherapie noch verbessert werden konnten. So wird diese organerhaltende Therapie eingesetzt bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches inklusive Larynxkarzinom (Erhalt der Stimmfunktion!), Bronchialkarzinom, Zervixkarzinom, Analkarzinom (Erhalt der Sphinkterfunktion!), und anderen Entitäten insbesondere auch bei Plattenepithel- und Adenokarzinomen des Ösophagus (Stahl et al. 2005; Chiu et al. 2005; Bedenne et al. 2007, zur Übersicht: Bamberg et al. 2009).

26.6.3 Neoadjuvante und adjuvante StrahlenGanz wesentlich ist, dass den Tumorpatienten die ärztlichsolidarische Haltung des Strahlentherapeuten kontinuierlich begleitet. Die längere, über Wochen dauernde Betreuung führt normalerweise zu einem engen und vertrauensvollen Kontakt zwischen Patient und Strahlentherapeut.

26.6

Strahlentherapie in kurativer Intention

26.6.1 Primäre Strahlentherapie Unter primärer Strahlentherapie versteht man die ausschließliche Strahlenbehandlung mit kurativer oder palliativer Zielsetzung. Hier soll die alleinige Anwendung von Strahlen zur

oder Radio-/Chemotherapie Wird im Rahmen eines kurativen Therapiekonzeptes die Strahlenbehandlung zusätzlich zur Operation nach makroskopisch kompletter Tumorresektion (R0-Resektion) eingesetzt, spricht man von adjuvanter Strahlentherapie. Wird die Behandlung vor der Operation durchgeführt, spricht man von neoadjuvanter Strahlentherapie. Am Beispiel gastrointestinaler Tumoren sollen im Folgenden grundsätzliche aktuelle Fragestellungen zur adjuvanten Therapie erörtert werden: 4 Ist die neoadjuvante der adjuvanten Therapie überlegen? 4 Hypofraktionierte Kurzzeit- oder konventionell fraktionierte neoadjuvante Strahlentherapie?

295 26.6 · Strahlentherapie in kurativer Intention

4 Zeitpunkt der Operation nach neoadjuvanter Therapie? 4 Verzicht auf adjuvante Strahlentherapie bei verbesserter Operationstechnik oder radikalerer Operation? 4 Verzicht auf Operation bei gutem Ansprechen auf neoadjuvante Radio-/Chemotherapie?

Ist die neoadjuvante der adjuvanten Therapie überlegen? Vorteile der präoperativen Strahlentherapie. Folgende Vor-

teile einer der Operation vorausgehenden neoadjuvanten Strahlen- oder Strahlenchemotherapie gegenüber einer postoperativen Behandlung werden derzeit gesehen: 4 Durch die neoadjuvante Strahlentherapie kann eine Tumorverkleinerung resultieren und damit eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine R0-Resektion und u. U. auch eine verbesserte Chance für eine funktionserhaltende Operation (z. B. bei tiefliegenden Rektumkarzinomen). 4 Das Risiko einer intraoperativen Tumorzellaussaat kann durch eine präoperative Inaktivierung der Tumorzellen vermindert werden. 4 Die Durchblutung und Oxygenierung der Tumorregion ist noch nicht durch Vernarbungsprozesse beeinträchtigt, damit können sowohl die Chemotherapie als auch die Strahlentherapie (Sauerstoffverstärkungsfaktor) besser ihre Wirkung entfalten. 4 Darmschlingen sind noch nicht durch postoperative Adhäsionsbildung fixiert und liegen mit einer größeren Wahrscheinlichkeit bei der Behandlung von Rektumkarzinomen nicht im Zielvolumen. Hieraus resultiert eine Minimierung des Risikos von Spätkomplikationen (Molls u. Fink 1994). 4 Bei Ösophagus- oder Rektumkarzinomen wird ein Großteil des strahlenbehandelten Abschnitts der Speiseröhre bzw. den Enddarms reseziert und kann damit keine Spätreaktionen ausbilden. 4 Aufgrund postoperativer Komplikationen erhält ein Teil der Patienten nicht die für notwendige adjuvante Strahlen- oder Strahlenchemotherapie (Sauer et al 2004). Nachteile der präoperativen Strahlentherapie. Ein mög-

licher Nachteil ist die höhere Rate an komplizierteren postoperativen Verläufen mit Wundheilungsstörung, Blutung oder Anastomoseninsuffizienz, auf die von Chirurgen hingewiesen wird. In Studien mit großen Patientenkollektiven und direktem Vergleich prä- und postoperativer adjuvanter Therapie des Rektumkarzinoms wurden diese Aussagen jedoch nicht bestätigt (Sauer et al. 2004). Ein weiterer potenzieller Nachteil der neoadjuvanten Therapie ist darin zu sehen, dass das Tumorstadium in der bildgebenden Diagnostik überschätzt wurde oder eine bereits bestehende, ausgedehnte Fernmetastasierung nicht erkannt wurde. Diese Patienten hätten nach gängigen Kriterien weder einer adjuvanten noch einer neoadjuvante Therapie bedurft (Übertherapie). Die Überlegenheit der neoadjuvanten Radiochemotherapie gegenüber der adjuvanten Radio-/Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom konnte in einer randomisierten deutschen Studie bestätigt werden: Patienten im

neoadjuvanten Behandlungsarm wiesen eine verbesserte lokale Kontrollrate auf als diejenigen im adjuvanten Arm. Die Rate an Nebenwirkungen und Komplikationen war in beiden Behandlungsarmen gleich (Sauer et al. 2004). Denkbar ist, dass das Konzept der präoperativen adjuvanten Strahlenbehandlung oder Radio-/Chemotherapie auch bei anderen Tumoren des Gastrointestinaltraktes (Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, primäre und sekundäre Tumoren der Leber) eine größere Bedeutung erlangen kann. Beim Magenkarzinom scheint die postoperative Radio-/Chemotherapie die lokale Kontrolle und das Überleben zu verbessern (Smalley et al. 2002).

Hypofraktionierte Kurzzeit- oder konventionell fraktionierte neoadjuvante Strahlentherapie? Im Gegensatz zur konventionell fraktionierten, 5-wöchigen Therapie bis zu einer Gesamtdosis von 45–50,4 Gy liegen für das Rektumkarzinom auch Erfahrungen aus Skandinavien und den Niederlanden mit 5×5 Gy innerhalb einer Woche vor Operation vor (Pahlman et al. 1997; Kapiteijn et al. 2001). Mit dieser, auf den ersten Blick bestechend zeit- und kostensparenden Behandlungsvariante konnte im Vergleich zur alleinigen Operation ebenfalls eine signifikante Reduktion der Lokalrezidivrate und ein verbessertes Gesamtüberleben nach 5 Jahren erzielt werden (Pahlman et al. 1997). Hauptkritikpunkt an der Kurzzeit-Strahlentherapie ist die Limitierung von Gesamtdosis und Zeit bis zur Operation, sodass ein relevanter Tumorregress nicht stattfinden kann und damit die Chance einer verbesserten Rate an Sphinktererhalt ungenutzt bleibt. Auch der verstärkende Effekt einer zusätzlichen Chemotherapie kann nicht eingesetzt werden. Zudem muss aus strahlenbiologischer Sicht die Verbesserung des therapeutischen Quotienten bezweifelt werden, da hohe Einzeldosen theoretisch mit einer erhöhten Toxizität verknüpft sind.

Zeitpunkt der Operation nach neoadjuvanter Therapie? Nach konventionell fraktionierter neoadjuvanter Behandlungsserie über 5 Wochen erfolgt die Operation im Allgemeinen ca. 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie. Für das Rektumkarzinom war im randomisierten Vergleich ein therapiefreies Intervall von 6 Wochen günstiger in Bezug auf Tumorregression und Sphinktererhalt als eine Frühoperation innerhalb von 2 Wochen (Francois et al. 1999). Theoretisch ist der beste Zeitpunkt dann gegeben, wenn im Tumor nur noch ein Minimum an teilungsfähigen Tumorzellen vorhanden ist, eine stärkere Repopulierung noch nicht eingesetzt hat und sich die akuten radiogenen Entzündungsreaktionen der Normalgewebe im Abklingen befinden. Da die Zellkinetik von Tumoren individuell variiert (Begg et al. 1990), dürfte – in Grenzen – der optimale Zeitpunkt der Operation von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Bislang fehlen praktikable, am Patienten einsetzbare Methoden, die die Tumorzell-Kinetik (Zellneubildung, Zellvernichtung) mit ausreichender Präzision erfassen.

26

296

Kapitel 26 · Prinzipien der Strahlentherapie und der kombinierten Radio-/Chemotherapie

Verzicht auf adjuvante Strahlentherapie bei verbesserter Operationstechnik oder radikalerer Operation?

26

Speziell beim Rektumkarzinom ist der Operateur und die von ihm verwendete Technik als wichtiger Prognosefaktor für den weiteren Krankheitsverlauf bekannt. Studien zur adjuvanten Therapie zeigen jedoch, dass mit zusätzlicher Strahlenbehandlung auf jedem Niveau chirurgischer Qualität ein bestimmter Anteil an Lokalrezidiven verhindert werden kann. Dieses gilt auch für chirurgische Weiterentwicklungen wie die totale mesorektale Exzision (Kapiteijn et al. 2001). Grundsätzlich entwickelt sich die interdisziplinäre onkologische Therapie eher in Richtung Organ- und Extremitätenerhalt, sodass statt radikalen operativen Verfahren zunehmend schonendere Eingriffe in Verbindung mit adjuvanter konservativer Therapie eingesetzt werden.

Verzicht auf Operation bei gutem Ansprechen auf neoadjuvante Radio-/Chemotherapie? Die im Allgemeinen niedrig bis moderat dosierte präoperative Strahlentherapie oder Radio-/Chemotherapie führt beim Ösophagus- und Rektumkarzinom bei einen beträchtlichen Teil der Patienten zur makroskopisch sichtbaren Tumorrückbildung (Siewert et al. 2002). Auf die Operation darf dennoch nicht verzichtet werden, da die Wahrscheinlichkeit des Rezidivs ohne Operation als hoch eingestuft werden muss. Bei der Kombination einer präoperativen adjuvanten Therapie mit nachfolgender Operation muss das gesamte Therapiekonzept vor Beginn der Behandlung eindeutig festgelegt werden. Unbedingt zu vermeiden ist eine Situation, beispielsweise bei Ösophagus- oder Bronchialkarzinom, in der eine Radio-/Chemotherapie in neoadjuvanter Intention mit entsprechend moderater Dosis durchgeführt wurde und dann nach behandlungsfreiem Zeitintervall die initial abgesprochene Operation doch nicht erfolgt. Wird nach neoadjuvanter Therapie und behandlungsfreiem Intervall die Operation nicht durchgeführt, ist u. U. die kurative Chance verspielt, die eine alleinige höherdosierte Strahlentherapie oder Radio/Chemotherapie geboten hätte.

26.6.4 Intraoperative Strahlentherapie In der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren wird die intraoperative Strahlentherapie (IORT) bei Magenkarzinomen, Pankreaskarzinomen und Rektumkarzinomen bevorzugt unter kurativer Zielsetzung eingesetzt. Sie erfolgt mit Elektronen am Linearbeschleuniger oder im Rahmen eines Afterloading-Verfahrens, seltener mit niederenergetischen Röntgenstrahlen am Röntgenbestrahlungsgerät (Kneschaurek et al. 1995). Der Vorteil der intraoperativen Strahlentherapie besteht darin, dass in der Operation gesunde Strukturen aus dem Bestrahlungsfeld heraus gehalten werden können und damit ohne größeres Risiko mit einer einmaligen Bestrahlung eine hohe Dosis (einzeitige Dosis von 12–18 Gy) appliziert werden darf. Im kurativen Konzept wird in dieser Weise unmittelbar nach Resektion des Tumors die Region des vermuteten mikroskopischen Tumorrestes bestrahlt. Die

hohe Strahlendosis hat das Potenzial, relativ viele Tumorzellen zu vernichten. Zumeist wird die intraoperative Strahlentherapie durch eine prä- oder postoperative Strahlentherapie ergänzt. Dieses gilt speziell für lokal fortgeschrittene (T4-Kategorie) oder rezidivierte Rektumkarzinome (Nuyttens et al. 2004). Nach intraoperativen Dosen von ca. 20 Gy und mehr scheint das Risiko von Anastomosenkomplikationen, Blutungen, Nervenläsionen etc. zuzunehmen (Perez et al. 2004). Bei intraoperativen Dosen von nicht mehr als 15 Gy, kombiniert mit einer moderat dosierten prä- oder postoperativen Strahlenbehandlung, scheint die Rate an gravierenden unerwünschten Therapiefolgen gering zu sein. Die intraoperative Strahlentherapie ist eine interessante Ergänzung im Spektrum der onkologischen Therapien. Ihr Stellenwert lässt sich derzeit jedoch nicht präzise definieren. Es fehlen Daten, die eindeutig belegen, dass eine intraoperative Strahlentherapie einen zusätzlichen Gewinn an Überleben erzielt. Entsprechende Studien sind erforderlich. Als Vorteil ist zu werten, dass gute lokale Tumorkontrollen beobachtet wurden (Huber et al. 1996; Feldmann et al. 1998; Nuyttens et al. 2004).

26.7

Strahlentherapie in palliativer Intention

Auch die palliative Strahlentherapie führt zu einer Vernichtung von Tumorzellen im Rezidivtumor oder in der Metastase. Die Reduktion der Zahl vitaler und teilungsfähiger Tumorzellen soll das Volumen des Tumors verkleinern und sein neuerliches Wachsen möglichst lange verzögern. Aus der reduzierten Zellzahl und der Stagnation des Tumorwachstums ergibt sich der palliative Effekt im Sinne der Minderung von Beschwerden (vor allem Rückbildung von Schmerzen) und/ oder der geringeren Bedrohung durch absehbare Ereignisse wie Stenosen (von Bronchien, Trachea, Ösophagus), Blutungen, obere Einflussstauung, neurologische Ausfälle etc. Die Gesamtdosis bei palliativer Therapie ist in der Regel deutlich geringer als in kurativen Behandlungsstrategien, um Nebenwirkungen zu minimieren. Häufig wird mit erhöhten Einzeldosen (>2,0 Gy) behandelt, so dass der Behandlungszeitraum sich nur über einige Tage bis wenige Wochen erstreckt.

26.7.1 Hirnmetastasen Bei multiplen Hirnmetastasen ist die Strahlentherapie des gesamten Neurokraniums Therapie der Wahl. Wenn die Hirnmetastasen in Anzahl und Größe begrenzt und extrazerebrale Tumormanifestationen kontrolliert sind, führt eine stereotaktische Strahlenbehandlung oder Radiochirurgie mit einer einmaligen, sehr hohen Einzeldosis (z. B. 20 Gy) zu außerordentlich guten Erfolgen (Grosu et al. 2001; Schlegel u. Grosu 2009). Die verwendeten Technologien bei der Fokussierung auf den Krankheitsherd sind von millimetergenauer Präzision (7 Kap. 26.5.2).

297 26.8 · Akute Nebenwirkungen und Spätreaktionen

26.7.2 Leber- und Lungenmetastasen Das Prinzip der stereotaktisch geführten Strahlenbehandlung wird zunehmend auch an der Leber und der Lunge eingesetzt (Herfarth et al. 2001; Wulf et al. 2001, 2006; Zimmermann 2005, 2006; Rusthofen et al. 2009). Bei nicht resektablen Metastasen oder funktioneller Inoperabilität besteht somit durch gezielte Applikation einer hohen Dosis (z. B. 3×12,5 Gy innerhalb einer Woche) eine interessante und effiziente Behandlungsmöglichkeit. Dieses Verfahren, evtl. kombiniert mit Chemotherapie, wird die Palliativtherapie von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren weiter verbessern.

26.7.3 Knochenmetastasen Ziel der palliativen Strahlentherapie von Knochenmetastasen ist die Schmerzlinderung und Stabilisierung. Etabliert haben sich hypofraktionierte Behandlungskonzepte. Im Zusammenhang mit der analgetischen Wirkung bei der Strahlenbehandlung von Knochenmetastasen kommen neben der Verminderung der Zahl der Tumorzellen, der Metastasenverkleinerung und der Druckentlastung weitere Effekte wie die radiogene Inhibition der Freisetzung von Schmerzmediatoren ins Spiel (Kretzler u. Molls 1997). Die im Regelfall 1–2 Wochen andauernde Strahlenbehandlung ossärer Metastasen hat so gut wie kein Risiko stärkerer Nebenwirkungen und ist meistens ambulant durchführbar.

26.8

Akute Nebenwirkungen und Spätreaktionen

Die Radioonkologie unterscheidet zwischen akuten, während der Behandlung auftretenden Nebenwirkungen einerseits und dauerhaften Veränderungen bzw. Spätschäden nach Monaten oder Jahren andererseits. Formal werden alle Nebenwirkungen innerhalb der ersten 90 Tage nach Strahlentherapiebeginn als akute Nebenwirkungen, alle später auftretenden als Spätfolgen bezeichnet. Die Strahlenbehandlung ist eine lokale Therapie. Nebenwirkungen treten so gut wie ausschließlich in der behandelten Region und organbezogen auf. Durch die Weiterentwicklung der Bestrahlungstechniken mit maximaler Normalgewebsschonung sind einige hochdosierte Therapiekonzepte erst ermöglicht worden. Schwere Spätfolgen sind heutzutage selten.

26.8.1 Akute Nebenwirkungen der Strahlen-

therapie Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie bilden sich vorwiegend an schnell proliferierenden Geweben wie Haut, Mukosa und Knochenmark aus und sind im Wesentlichen zurückführen auf Entzündungseffekte und strahleninduzierte Störungen der Zellneubildung bzw. Repopulierung. Für die Haut bedeutet dieses dosisabhängig die Entwicklung eines Erythems und ggf. von Epitheliolysen. Wegen gestörter Proli-

feration der Haarwurzelzellen kommt es lokal zum Haarausfall, der nur bei hohen kumulativen Hautdosen nicht reversibel ist. Bei der strahleninduzierten Mukositis ähnelt die Symptomatik einer abakteriellen Entzündung der betroffenen Organe (Pharyngitis, Ösophagitis, Enteritis, Zystitis etc.). Die proliferationshemmende Wirkung auf das von der Strahlentherapie erfasste Knochenmark wird in der Regel komplett durch das übrige Knochenmark kompensiert, so dass stärkere akute Blutbildveränderungen die Ausnahme sind. Unter Strahlentherapie und eine gewisse Zeit darüber hinaus wird bei relativ vielen Patienten eine körperliche Abgeschlagenheit und Müdigkeit beobachtet. Möglicherweise spielt hierbei die Freisetzung von Mediatoren bzw. Zytokinen aus dem radiogen entzündeten Areal eine Rolle (Geinitz et al. 2001).

26.8.2 Spätfolgen der Strahlentherapie Als »spät reagierend« werden die Gewebe bezeichnet, an denen die Folgen einer Strahlenbehandlung erst nach Monaten oder Jahren manifest werden. Dies sind Strukturen mit langsamer Zellneubildung. Speziell das Gehirn und Rückenmark zählen hierzu, aber auch die parenchymatösen Organe wie Lunge, Niere und Leber. Letztlich kann jedoch jedes Gewebe bei Überschreiten der organspezifischen Toleranzdosis späte Reaktionen auf eine Strahlentherapie ausbilden. Die Ursachen liegen u. a. in einer irreversiblen Schädigung der Mikrovaskulatur mit chronischer Hypoxämie des Gewebes und einer vorzeitigen Ausreifung von Fibroblasten mit verstärkter Bildung von Kollagen. Durch die resultierende Fibrose wird das Organ funktionell eingeschränkt. Für die Ausbildung von Spätfolgen nach Strahlentherapie ist neben der Gesamtdosis die Höhe der Einzeldosis pro Fraktion entscheidend: Bei gleicher nomineller Gesamtdosis ist eine Behandlung mit höherer Dosis als 2 Gy pro Fraktion mit einem höheren Risiko für das Auftreten von Spätfolgen verbunden.

Die Verringerung der täglichen Einzeldosis auf Die Strahlentherapie mit Protonen und Schwerionen bietet sicher viele Vorteile hinsichtlich der physikalischen Dosisverteilung und, im Falle der Schwerionen auch hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit. Mittlerweile wurde eine Vielzahl von Studien darunter einige prospektive Studien zur Partikeltherapie publiziert. Diese Therapieform konnte aufgrund der oben dargestellten Datenlage für die Behandlung von Uveamelanomen, Chordomen/Chondrosarkomen, adenoidzystischen Karzinomen, Lungentumoren, HCC und Prostatakarzinomen etabliert werden. Allerdings fehlen oft größere vergleichende Studien diesen Therapiemodalitäten. Zum einen waren und sind diese Therapien komplex und kostenintensiv und somit nicht einfach verfügbar. Zum anderen sind die behandelten Tumoren, wie z. B. Sarkome und maligne Speicheldrüsentumoren vergleichsweise selten, so dass schon aus diesem Grund ein systematischer, randomisierter Vergleich aufgrund der niedrigen Inzidenz schwer fällt. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit der Partikeltherapie – allein in der Bundesrepublik werden 2012 voraussichtlich 6 Partikeltherapiezentren in klinischem Betrieb sein – wird sich diese Situation auf lange Sicht höchstwahrscheinlich ändern. Zum einem gibt es durchaus häufigere Tumoren, die eine Indikation zur Partikeltherapie darstellen könnten und mit der zunehmenden Kapazität auch Zugang zu dieser Therapieform erhalten, zum anderen sollten systematische, randomisierte Studien zur Protonen- versus Schwerionentherapie zeigen, welcher Modalität in welcher Situation der Vorzug zu geben ist.

27.1

eine durch ihre kinetische Energie definierte Reichweite im Gewebe. Sie werden durch Interaktionen mit Atomen oder Atomkernen im Gewebe abgebremst. Am Ende ihrer Reichweite geben sie ihre Energie vollständig ab (sog. Bragg-Peak) und kommen zum Stillstand, damit ist der Punkt der maximalen Energiedeposition (Dosismaximum) durch die ursprüngliche, kinetische Energie des geladenen Teilchens bestimmt und anhand dieser entsprechend wählbar (. Abb. 27.1), residuale Dosis hinter dem Bragg-Peak bei Bestrahlung mit Schwerionen wie z. B. Kohlenstoffionen wird als »fragmentation tail« bezeichnet. Dieser entsteht durch Kernreaktionen mit 12C und Produktion von Kernfragmenten höherer Reichweite. Normalerweise beträgt dieser Anteil im klinischen Fall weniger als 10%, so dass dadurch keine wesentliche Einschränkung des Bestrahlungsplans entsteht. Durch geschickte Bestrahlungsplanung ist damit eine optimale Schonung umliegender Normalgewebe möglich.

Grundlagen

Bereits 1946, also knapp 27 Jahre nach Entdeckung der Protonen durch Ernest Rutherford, schlug der Physiker Robert Wilson als erster den Einsatz von Protonen und Schwerionen zur Tumorbehandlung in der Medizin vor. 1954 wurden erstmals Patienten mit Protonen am Berkeley Radiation Laboratory behandelt. Mehr als 2500 Patienten haben bis zum Abschluss des klinischen Projektes 1992 dort eine Behandlung mit Protonen und schwereren Ionen erhalten. Mittlerweile befinden sich 29 Zentren weltweit und 2 Anlagen in Deutschland in klinischem Betrieb, die Zentren in Heidelberg und Essen werden im Lauf des Jahres 2009 in Betrieb gehen. 20 weitere Anlagen sind weltweit geplant, davon 3 in Deutschland. Die Partikelbestrahlung wurde zunächst aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften für die Behandlung tief im Körper des Patienten gelegener Tumoren für die Radioonkologie interessant. Unter dem Überbegriff Partikeltherapie wird die Behandlung mit Neutronen, Protonen und schwereren Teilchen wie z. B. Heliumkernen, Kohlenstoff- oder Neonionen zusammengefasst.

. Abb. 27.1. Tiefendosisverteilung verschiedener Strahlqualitäten in Wasser. Blau: 21 MeV Photonen; grün: 148-MeV-Protonen; rot: 270MeV-12C

27.1.1 Schwerionen und Protonen Anders als die in der klassischen Strahlentherapie verwendeten ultraharten Röntgenstrahlen besitzen geladene Teilchen

. Abb. 27.2. Schematischer Tiefendosisverlauf verschiedener Strahlqualitäten. Rot: Photonen, gelb: SOBP-Protonen, grün: SOBP-12C

303 27.1 · Grundlagen

Da sich die Breite eines Bragg-Peaks im Millimeter-Bereich bewegt und daher ein klinisches Zielvolumen nicht abzudecken vermag, werden mehrere Bragg-Peaks zu einem sog. SOBP (Spread-out-Bragg-Peak) überlagert (. Abb. 27.2). So wird die adäquate Dosierung des zu behandelnden Tumors ermöglicht.

Die Bestrahlung mit schweren Ionen hat damit den Vorteil einer, im Vergleich zur Photonen und Protonenbestrahlung erhöhten Konformität auf das Zielvolumen.

27.1.2 Linearer Energietransfer und relative

biologische Wirksamkeit Die Zahl der Ionisationen stellte ein Maß für die zu erwartende biologische Wirksamkeit der eingesetzten Strahlung dar. Charakterisiert wird diese Eigenschaft durch die sog. Ionisationsdichte, also die Anzahl an Ionisationsereignissen entlang des Weges der Strahlung. Leider lässt sich diese Größe schwer messen, in der Praxis wird daher die Strahlung durch den LET (linearen Energietransfer), d. h. durch den mittleren Energieverlust entlang eines Weges charakterisiert. Man unterscheidet locker ionisierender Strahlung (Low-LET; 60 Gy empfohlen (Chen et al. 2006; Garden et al. 1994), wobei alle Tumorstadien in Bezug auf die lokale Kontrolle, jedoch insbesondere T3/T4-Tumoren von einer postoperativen Strahlentherapie profitieren (Bittner et al. 2008; Chen et al. 2007; Terhaard et al. 2004). Hinsichtlich der Strahlentherapie konnte eine Verbesserung der lokalen Kontrolle durch Einsatz von Präzisionsstrahlentherapietechniken, Dosiseskalation und die Verwendung von Hoch-LET-Strahlung gezeigt werden (Bittner et al. 2008; Douglas et al. 2003; Huber et al. 2001; Mizoe et al. 2004; Schulz-Ertner et al. 2005). Der Einsatz der intensitätsmodulierten Bestrahlungstechnik (IMRT) sowie weiterer Hochpräzisionsstrahlentherapietechniken konnte bereits eine Verbesserung der lokalen Kontrolle im Vergleich zur konventionellen RT mit einem 3-Jahres-PFS von 38% erzielen (Münter et al. 2006). Die Verwendung von Neutronen zur strahlentherapeutischen Behandlung der adenoidzystischen Karziinome zeigte allerdings bisher die höchste lokale Kontrollrate mit 75–100% bei 5 Jahren, war jedoch teilweise mit beträchtlicher

Spättoxizität verbunden (Douglas et al. 2003; Huber et al. 2001). Mit der Neutronenbehandlung vergleichbare Ergebnisse ohne höhergradige Nebenwirkungen lassen sich derzeit durch die Kombination von IMRT mit Schwerionenboost erzielen. Untersuchungen zur Dosiseskalation der Schwerionenbestrahlung von Mizoe et al. (2004), obwohl in einem kleinen Patientenkollektiv, propagieren eine reine Schwerionentherapie und Gesamtdosen von 70,2 Gy E in Einzeldosen von 3×3,9 Gy/ Woche bzw. 64 Gy E in Einzeldosen von 4×4 Gy E/Woche. Trotz der hohen Einzeldosen wurden keine CTC-Grad-3Spätreaktionen und nur wenige Grad-3-Akutreaktionen beobachtet. Die lokale Kontrolle nach 5 Jahren lag bei 100%, wobei verschiedene histologische Subtypen der Speicheldrüsentumoren in die Studie eingeschlossen wurden. Pommier et al. (2006) untersuchten 23 Patienten mit adenoidzystischem Karzinom. Diese erhielten eine Strahlentherapie mit Protonen bis zu einer Gesamtdosis von 75,9 Gy E (median) allerdings in unterschiedlichen Fraktionierungsschemata. Hier konnte eine lokale Kontrolle von 93% nach 5 Jahren erreicht werden, wobei nicht unwesentliche Grad-3-Spättoxizitäten bzw. eine °5 Toxizität (Temporallappennekrose) auftrat. Douglas et al. (2000) publizierten ebenfalls eine retrospektive Evaluation von 159 mit Neutronen behandelten Patienten mit adenoidzystischem Karzinom (Gesamtdosis 19,2 Gy) und konnten eine lokale Kontrolle von 57% nach 5 Jahren nachweisen. Allerdings berichteten auch diese Autoren über eine Spättoxizität > Grad 3 von etwa 14%. Jüngste Kontrollraten von Schulz-Ertner et al. (2005) bei adenoidzystischen Karziinomen zeigen eine lokale Kontrolle von fast 78% innerhalb von 4 Jahren; hierbei wurden 54 Gy über die Photonen-IMRT und 18 Gy mittels Schwerionentherapie mit Kohlenstoff-Ionen appliziert. Das beobachtete Toxizitätsprofil war dabei im Gegensatz zu den oben genannten Serien sehr milde (Spättoxizität Grad 3 bei nur einem Patienten). Eine tabellarische Zusammenfassung der einzelnen Studienergebnisse findet sich in . Tab. 27.6.

In Anbetracht der Kontrollrate bzw. der niedrigen Toxizität ist die Kombination aus Photonen-IMRT und Schwerionenboost mittlerweile als Standardtherapie in Deutschland zugelassen und stellt die Therapie der Wahl bei adenoidzystischen Karzinomen nach Operation dar.

27.2.4 NSCLC Bei der Strahlentherapie im Bereich des Thorax müssen Lunge, Ösophagus, Rückenmark und ggf. Herz als sensibelste Strukturen betrachtet werden. Die Dosisabhängigkeit der lokalen Kontrolle bei Lungentumoren ist seit langem bekannt, daher ist gerade bei diesen Tumoren eine Dosiseskalation notwendig und aufgrund der bereits beschriebenen physikalischen Eigenschaften der Partikelbestrahlung gerade in diesem Zusammenhang sinnvoll.

27

310

Kapitel 27 · Partikeltherapie

. Tab. 27.6. Zusammenstellung der größeren Behandlungsserien zu adenoidzystischen Karzinomen

27

Autor/Jahr

Patientenzahl

Art der Strahlentherapie

Lokoregionäre Kontrolle (5 Jahre)

Chen et al. 2007

207

Keine RT

86%

Chen et al. 2006

140

Keine RT vs.

80%

0%

Photonen, 64 Gy

92%

37%

Douglas et al. 2000

159

Mendenhall et al. 2004

101

Garden et al. 1994

160

Gurney et al. 2005

T4 (10 Jahre)

5-JahresGesamtüberleben

Grad-3/4Spättoxizität

83%

(Keine RT)

85%

Keine Angabe

n, 19,2 Gy

9,40%

R2

57%

R1–2

100%

RT (50–72,4 Gy) vs.

56%

30%

75%

RT + Sx

94%

62%

90%

Photonen, 60 Gy

96%

Photonen, 60 Gy

94%

81%

12,9%

33% Keine Angabe

Münter et al. 2006

25 (große Tumoren)

IMRT, 66 Gy

38%

Huber et al. 2001

75

n, 16 Gy

75%

19%

Photonen, 64 Gy

32%

4%

Gemischt (n: 8 Gy, Photonen 32 Gy)

32%

10%

12C

50%

0%

Mizoe et al. 2004

36

72% (3 Jahre)

0%

48,6 Gy 52,8 Gy Schulz-Ertner et al. 2005

Pommier et al. 2006

29

Photonen + 12C, 72 Gy E

77,5%/4a

75,8% (4 Jahre)

3,40%

34

Photonen, 66 Gy

24,6%/4a

77,9% (4 Jahre)

5,90%

23

Protonen; 75,9 Gy

93%

In der konventionellen, fraktionierten Strahlentherapie werden in den internationalen Leitlinien Dosen von 60–70 Gy mit klinisch vertretbarem Nebenwirkungsspektrum empfohlen. In der täglichen klinischen Routine sind jedoch die o. g. Dosen in der fraktionierten Strahlentherapie häufig aufgrund der bereits schon stark eingeschränkten Lungenfunktion der Patienten oder der notwendigen, ausgedehnten Zielvolumina selten erreichbar. Eine Dosisapplikation über diese biologisch effektive Dosis hinaus ist mit Photonen derzeit nur als Einzeittherapie bei kleinen Tumoren möglich, maximal werden

17%

37 Gy pro Fraktion verabreicht, klinische Ergebnisse erreichen bei kleinen Tumoren (T1/T2) in etwa vergleichbare Ergebnisse wie die chirurgische Resektion. Verbesserungen in Bezug auf die lokale Kontrolle bei Lungentumoren konnten in den 1990er-Jahren durch konformalere Bestrahlungstechniken und den Einsatz der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) erreicht werden, die eine Dosissteigerung im Vergleich zur konventionellen Technik zuließen. Die physikalischen Eigenschaften der Protonenund Schwerionenstrahlen (SOBP) erlauben jedoch sehr

311 27.2 · Klinische Anwendungen

scharfe Gradienten und damit eine weitere Dosiseskalation. Zusätzlich verspricht die höhere RBE der Kohlenstoffionen eine erhöhte Wirksamkeit gerade in nekrotischen und hypoxischen Tumorarealen. Die größte Erfahrung bei der Ionenstrahltherapie von Lungentumoren besteht in der Behandlung der Anfangsstadien (T1/T2) sowohl mit Protonen (Bush et al. 1994, 2004; Nihei et al. 2006) als auch mit Kohlenstoffionen (Miyamoto et al. 2003; Koto 2004; Miyamoto et al. 2007; Nishimura et al. 2003). Hinsichtlich der Behandlung wurden verschiedene Therapieregime unterschiedlicher Fraktionierungen getestet. Ergebnisse aus Chiba zur Bestrahlung von T1/T2-Tumoren mit Dosen zwischen 79,2 Gy E (8,8 Gy/Fx) und 95,4 Gy E (5,3 Gy E/Fx) hinsichtlich der Kontrollraten, Toxizität und Einfluss auf die Lungenfunktion wurden in verschiedenen Arbeiten publiziert (Koto et al. 2004; Nishimura et al. 2003; Kadono et al. 2002; Miyamoto et al. 2003). Die lokale Kontrolle nach 5 Jahren (»in field«) im eingeschlossenen Patientenkollektiv lag damit bei 79%, wobei sich die applizierte Gesamtdosis als einziger signifikanter Faktor bezüglich der lokalen Kontrolle in der Multivarianzanalyse erkennen ließ. Es kam insgesamt zu 19 Lokalrezidiven (23,3%), 13 davon lagen direkt im Zentrum des ehemaligen Zielvolumens, so dass davon auszugehen ist, dass eine weitere Dosissteigerung zur zusätzlichen Verbesserung der Lokalkontrolle notwendig ist. Trotzdem liegt die lokale Kontrolle nach Ionenstrahltherapie in dieser Serie deutlich über den derzeit durch konventionelle fraktionierte Bestrahlung erreichbaren Ergebnissen so dass die Ergebnisse der Ionenstrahltherapie als überlegen anzusehen sind. Bei Bestrahlungsdosen von über 86,4 Gy E (18 Fx) oder 72 Gy E in 9 Fraktionen konnte eine lokale Kontrolle mittels Partikelbestrahlung von über 90% in 5 Jahren mit sehr niedriger Toxizität erreicht werden und bewegt sich damit im Bereich der chirurgischen Ergebnisse (Miyamoto et al. 2003). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben sind die Ergebnisse der Ionenstrahltherapie erfreulich. Zwar zeigten alle Patienten pulmonale Veränderungen im Kontroll-CT nach erfolgter Kohlenstoffionentherapie, nur die wenigsten waren jedoch symptomatisch oder gar behandlungsbedürftig. Bei 9,8% der Patienten (8/81) kam es zu akuten pulmonalen Reaktionen (RTOG) von Grad 2 oder 3, die sich laut Autoren vollständig erholten. Im Vergleich zur derzeit üblichen perkutanen Photonenbestrahlung ist die Pneumonitis-Rate in der hier untersuchten Patientengruppe deutlich niedriger. In konventionellen Serien werden ≥Grad-2-Nebenwirkungen mindestens in 15% der Fälle und nach 12 bzw. 24 Monaten mindestens in 17–20% der Fälle berichtet. Eine Phase-I-Studie, durchgeführt im Zeitraum zwischen 1999 und 2003, untersuchte Protonenbestrahlung bei Patienten mit NSCLC im Stadium I in 20 Einzeldosen über 4–5 Wochen mit Dosissteigerung beginnend mit 70 Gy E bis zu 98 Gy E (Nihei et al. 2006). Das Auftreten eines Falles einer symptomatischen Strahlenpneumonitis (CTC Grad 3) führte zu einer vorzeitigen Beendigung der Dosiseskalation und damit des Studienprotokolls bei 94 Gy E bei ansonsten mildem Nebenwirkungsspektrum. Lokoregionär kam es zu 2 Rezidiven, was sich in einem 2-Jahres-progressionsfreien Überleben von 80% und einem 2-Jahres-Gesamtüberleben von 82% widerspiegelt.

Aufgrund der aufwändigen Lagerung der Patienten inkl. Applikation moderner Gating-Techniken werden zunehmend Hypofraktionierungsschemata untersucht. Eine weitere Arbeit aus Chiba zeigte weiterhin vielversprechende Ergebnisse nach Kohlenstoffionentherapie (Gesamtdosis 72 Gy E à 8 Gy E). Hier konnte eine lokale Kontrolle von 94,7% in 5 Jahren erzielt werden, das krankheitsspezifische Überleben lag bei 50% (T1: 55,2% und T2: 42,9%). Nur 2 von 20 Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv (Miyamoto et al. 2007). Die Einzeldosen wurden im Folgenden weiter gesteigert (Miyamoto et al. 2007; 52,8 Gy E in 4 Fx bzw. 60 Gy E in 4Fx), wobei die ausgezeichnete Lokalkontrolle ohne Steigerung der Toxizität erhalten werden konnte. Die Reduktion der Lungenfunktionsparameter war nur minimal (Veränderung der FeV1 –8%, Veränderung der FVC –7%). Dies ist ein substanzieller Vorteil gegenüber den operativen Verfahren, bei denen es typischerweise zu Reduktionen von 20% bis über 50% dieser Werte kommen kann. Die Ergebnisse der Hypofraktionierung konnten von Hata et al. (2007) für Protonen bestätigt werden. Eine weitere Arbeit aus Tsukuba, Japan, beschäftigte sich mit der Protonenbestrahlung bei 51 Patienten mit NSCLC aller Stadien (1983–2000), wobei die Patienten im Stadium II/ III sowohl eine Photonenbehandlung der regionären Lymphknotenstationen als auch eine Dosisaufsättigung im Primärtumorbereich/der befallenen Lymphknoten bis zu einer letztendlichen Gesamtdosis von 76 Gy E (ED 3 Gy E) erhielten. Im Stadium I/II konnten Überlebensraten bei 2 und 5 Jahren von 55% respektive 23% erreicht werden, erwartungsgemäß schneiden Patienten im Stadium III/IV mit einem Gesamtüberleben von 62% und 0% schlechter ab. Es traten keine RTOG/EORTC-Grad-2- oder –Grad-3-Spättoxizitäten auf, wie in den vorherigen Serien konnten bei fast allen Patienten (92%) akute, radiogene Veränderungen der Lunge nachgewiesen werden (RTOG Grad 1), diese waren jedoch nur bei 3 Patienten symptomatisch (Grad 2) und bei einem von insgesamt 51 Patienten behandlungsbedürftig (Grad 3; Shioyama et al. 2003). Die Behandlungsergebnisse von Bush et al. (2004) aus Loma Linda lieferten bei 68 Patienten (n=22 Patienten mit 51 Gy E und 46 Patienten mit 60 Gy E, jeweils in 10 Fraktionen, mit 87% (T1) und 49% (T2) nach 3 Jahren relativ hohe lokale Kontrollraten. Darüber hinaus zeigt sich eine signifikante Dosisabhängigkeit des Gesamtüberlebens (51 Gy E: 27%; 60 Gy E: 55%). Längeres Überleben war außerdem korreliert mit dem initialen Allgemeinzustand und der Tumorgröße. . Tab. 27.7 fasst die Details der o. g. Studien zusammen.

27.2.5 Ösophaguskarzinom Bei der strahlentherapeutischen Behandlung des Ösophaguskarzinoms muss, ähnlich wie bei der Strahlentherapie des NSCLC, auf eine adäquate Schonung der Lungen geachtet werden. Die kombinierte Radiochemotherapie wird derzeit meist bei nicht-resektablen oder aus internistischen Gründen nicht operablen Patienten mit Ösophaguskarzinom eingesetzt. Standardtherapie ist dabei die Kombination aus Strahlentherapie und platinhaltiger Chemotherapie.

27

312

Kapitel 27 · Partikeltherapie

. Tab. 27.7. Zusammenfassung der verfügbaren Studien zur Partikeltherapie bei NSCLC

Autor/Jahr

27

Patientenzahl

Stadium

Art der Strahlentherapie

Koto et al. 2004

T1

12C

T1: 64,4% (5 Jahre)

Nishimura et al. 2003

T2

95,4 GyE à 5,3 GyE

T2: 22% (5 Jahre)

Grad 3: 14,8%, Grad 4/5: keine

Kadono et al. 2002

81

Nihei et al. 2006

37

T1/T2

Lokale Kontrolle

Gesamtüberleben

Grad-3/4-Spättoxizität

79,2 GyE à 8,8 GyE

79% (5 Jahre)

Protonen

80% (2 Jahre)

82% (2 Jahre)

>Grad 2: 16,2%

94,7% (5 Jahre)

T1: 89,4% (5 Jahre)

Grad 3: 2%

70 GyE à 3,5 GyE bis 98 GyE à 4,9 GyE Miyamoto et al. 2007

50

T1/T2

12C

72 GyE à 8 GyE

Miyamoto et al.2007

Hata et al. 2007

80

21

T1/T2

T1/T2

T2: 55,1% (5 Jahre)

T1: 52,8 GyE à 13,2 GyE

97% (5 Jahre)

62% (5 Jahre)

T2: 60 GyE à 15 GyE

80% (5 Jahre)

25% (5 Jahre)

Protonen

T1: 100% (5 Jahre) T1: 100% (2 Jahre)

50–60 GyE in 10 Fx

T2: 90% (2 Jahre)

T2: 47% (2 Jahre)

Protonen bzw. Protonen + Photonen (III/IV)

I/II: 55% (2 Jahre), 23% (5 Jahre) III/IV: 62% (2 Jahre), 0% (5 Jahre)

Shioyama et al. 2003

51

I–IV

70–78GyE

Bush et al. 2004

68

T1/T2

51–60 GyE in 10 Fx

Vor dem Hintergrund der Normalgewebsschonung wurde in Tsukuba ein Protokoll zur Behandlung von Patienten mit Ösophaguskarzinom etabliert (Sugahara et al. 2005). Dabei sieht die Strahlentherapie eine Kombination aus Photonen (48 Gy) mit Protonenboost (median: 31,7 Gy E) vor. 40 Patienten erhielten eine mediane Dosis von 76 Gy, 6 Patienten erhielten eine alleinige Protonenbehandlung. Eingeschlossen wurden alle Tumorstadien, allerdings sind unter den behandelten Patienten 50% T1-Tumoren und 85% der Patienten im Staging nodal negativ. In diesem Kollektiv konnte bei den T1-Tumo-

T1: 87% (3 Jahre)

60GyE: 55% (3 Jahre)

T2: 49% (3 Jahre)

51 GyE: 27% (3 Jahre) Gesamt: 74% (3 Jahre)

Grad 3 oder höher: keine

Grad 3 oder höher: keine

Grad 2/3 oder höher: keine

Grad 2/3 oder höher: keine

ren eine lokale Kontrolle nach von 83% nach 5 Jahren, bei den T2- bis T4-Tumoren von 29% erreicht werden. Dieser Unterschied war signifikant und bestätigt damit die Ergebnisse der Photonentherapie. Außerdem zeigte sich zumindest im Unterschied zum Intergroup-Trial INT 0123 (Minsky et al. 2002) eine klare Dosisabhängigkeit der lokalen Kontrolle. Patienten, die eine höhere biologisch äquivalente Dosis erhalten hatten, zeigten höhere lokale Kontrollraten. Die beobachteten Lokalrezidive traten vorwiegend am kraniokaudalen Feldrand oder außer-

313 27.2 · Klinische Anwendungen

halb des ehemaligen Zielvolumens auf. Bei fast 48% der behandelten Patienten traten auch therapieassoziierte Ulzerationen des Ösophagus auf, wobei diese in 33% folgenlos abheilten. Ansonsten wird über keine schwerwiegenden therapieassoziierten Nebenwirkungen berichtet. Die Rate an radiogenen Ulzerationen des Ösophagus wird auf die doch hohe Einzeldosis von 3 Gy E im Median (2,5–3,7 Gy E( zurückgeführt (Sugahara et al. 2005). Im Vergleich hierzu werden in der Photonentherapie Fraktionierungen von 1,8–2,0 Gy appliziert. Mittlerweile wurde sowohl das Zielvolumenkonzept als auch die Dosierung entsprechend der Studienergebnisse angepasst und sind in dieser Form durchaus eine Option für das o. g. Patientenkollektiv.

27.2.6 Hepatozelluläres Karzinom Eine sehr häufig mit der Teilchentherapie behandelte Tumorform stellt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) da. Das HCC ist ein strahlenresistenter Tumor, zugleich ist das umgebende, gesunde Lebergewebe relativ strahlensensibel, so dass mit konventioneller Radiotherapie nur bei relativ kleinen Tumoren eine für die Tumorkontrolle ausreichend hohe Dosis erzielt werden kann. In der Studie von Bush et al. (2004) wurden 34 Patienten mit Protonen bis zu einer Gesamtdosis von 63 Gy E in 15 Fraktionen behandelt. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug in dieser Studie 5,7 cm. Im Rahmen der Therapie wurden nur 3 Darmblutungen als höhergradige Nebenwirkungen beschrieben. Bei allen Komplikationen lag der Darm dabei direkt dem Tumor an. Die aktuarische lokale Kontrolle nach 2 Jahren betrug 75%, das Gesamtüberleben im selben Zeitraum wurde mit 55% angegeben. In der japanischen Phase-II-Studie wurden die Patienten mit 76 Gy E in 20 Fraktionen über 5 Wochen mittels Protonen behandelt. Bei allen Patienten war eine Leberzirrhose Child A (20 Patienten) und Child B (10 Patienten) bekannt. Der maximale Tumordurchmesser variierte zwischen 25 und 82 mm (Median: 45 mm). Auch diese Studie konnte exzellente Ergebnisse erzielen. So betrug das aktuarische 2-Jahres progressionsfreie Überleben in den von Kawashima et al. (2005) publizierten Daten 96%. Das aktuarische Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 66%. Lediglich 1 Patient entwickelte ein lokales Rezidiv. In einer prospektiven Phase-I/II-Studie wurde der Stellenwert der Kohlenstoffionentherapie insbesondere bei Patienten mit einer Leberzirrhose (> Grad II) untersucht. Erfreulicherweise führte die Kohlenstoffionentherapie nur zu einer sehr geringen Verschlechterung der prätherapeutischen Einteilung gemäß der Child-Plugh-Kriterien. Eine Verschlechterung um >2 Punkte in der Child-Pugh-Einteilung wurde weder als akute Nebenwirkung noch als Spätnebenwirkung gesehen. Nach 5 Jahren betrug die lokale Kontrolle 81% und das Gesamtüberleben 25% (Kato et al. 2004). Eine retrospektive Studie befasste sich mit der Toleranzdosis nach Protonentherapie bei Patienten mit Leberzirrhose und HCC in Relation und Abhängigkeit zu der erhaltenen Leberfunktion. Ähnlich wie bei einem chirurgischen Ansatz

konnte posttherapeutisch eine deutliche Hypertrophie des gesunden Lebergewebes nachgewiesen werden. Das Ausmaß der Hypertrophie variierte zwischen 19% und 51%. Es bestand eine signifikante Korrelation bezüglich der Organhyperthropie, dem behandelten Lebervolumen und dem Lebervolumen mit Funktion (Ohara 1997). Zwei weitere Studien widmen sich thematisch weiteren Aspekten der Nebenwirkungen nach Teilchentherapie. Mizumoto et al. (2007) untersuchte mögliche Nebenwirkungen von bestrahlten hepatozellulären Karzinomen im Bereich der Leberpforte mittels Protonen. Erfreulicherweise konnte bei einer applizierten Gesamtdosis von 72,6 Gy E in 22 Fraktionen keine Spättoxizität größer Grad II festgestellt werden. Die klinischen Ergebnisse mit einem aktuarischen 3-Jahres-Gesamtüberleben von 45,1% und einer lokalen Kontrolle von 86,0% konnten klar die guten Ergebnisse der Teilchentherapie in dieser komplexen anatomischen Region unterstreichen, ohne eine erhöhte Toxizität zu verursachen. Hata et al. (2007) evaluierten der Stellenwert der Protonentherapie insbesondere bei älteren Patienten (insgesamt 21 Patienten im Alter über 80 Jahren). Die bestätigen die bereits o.g. guten klinische Ergebnissen der Teilchentherapie und zeigen, dass die Teilchentherapie damit die Therapie der Wahl beim HCC des älteren Patienten ist. Dies wird zudem durch das sehr gute Nebenwirkungsprofil untermauert. Ebenso liegt bereits eine Studie mit der Frage nach ReBestrahlung mit Teilchentherapie nach bereits erfolgter Protonentherapie vor. Nach einer bereits erfolgten Protonentherapie mit einer medianen Dosis von 72 Gy E erfolgte bei 27 Patienten eine Re-Bestrahlung mit einer medianen Dosis von 66 Gy E im Rezidivfall. Das mediane Intervall zwischen den beiden Therapien betrug 24,5 Monate. Die Autoren dieser Studie schlussfolgern entsprechend der präsentierten Ergebnisse, dass eine erneute Teilchentherapie bei HCC mit guten Ergebnissen durchführbar ist und die Leberzirrhose bei einer Rebestrahlung das Stadium Child-Pugh A nicht übersteigen sollte (Hashimoto et al. 2006). In der von Chiba et al. (2005) vorgestellten retrospektiven Analyse der Protonendaten aus Tsukuba wurde der klinische Verlauf von 162 Patienten präsentiert. Auch hier muß die Teilchentherapie, soweit verfügbar, als radioonkologische Standardbehandlung angesehen werden. Die 5-Jahres-Kontrollrate lag bei knapp 90%, das Gesamtüberleben bei 23,5%. Sowohl die akuten Nebenwirkungen als auch die Spättoxizität war vernachlässigbar und hatte keinen Einfluss auf die Prognose des Patienten.

Im Vergleich mit der Photonentherapie zeigt die Teilchentherapie damit bessere therapeutische Resultate und nur modernste Photonentechniken, wie stereotaktische Verfahren, erzielen vergleichbar gute Ergebnisse (Robertson et al. 1993; Blomgren et al. 1995). Ingesamt ist die Datenlage bezüglich der Teilchentherapie das HCC betreffend wesentlich umfassender als bezüglich der Photonentherapie.

27

314

Kapitel 27 · Partikeltherapie

27.2.7 Pankreaskarzinom

27

Das Pankreaskarzinom zählt wie das HCC zu den eher strahlenresistenten Tumoren. Aktuell befinden sich einige Studien aus Japan in Auswertung, deren Daten bisher noch nicht komplett publiziert vorliegen. Aktuell gibt es mittlerweile Daten zur Kohlenstoffionentherapie aus Chiba zum Pankreaskarzinom. Ingesamt sind dort bisher drei Phase-I/II-Studien geplant und begonnen worden. In dieser ersten Studie kam die Kohlenstoffionentherapie bei operablen Karzinomen als neoadjuvante Therapie zum Einsatz. Es wurde eine vorsichtige Dosiseskalation beginnend mit einer Gesamtdosis von 44,8 Gy E bis zu einer Gesamtdosis von 48,0 Gy E durchgeführt. Die Radiotherapie erfolgte in 16 Fraktionen (4×/Woche). Die beobachteten Nebenwirkungen waren moderat, es traten keine höhergradigen (>3) Akuttoxizitäten auf. Unter den Patienten, die mit 48,0 Gy E behandelt wurden, konnten lediglich zwei Grad 3 Spätnebenwirkungen festgestellt werden. Dabei handelte es sich um 2 Fälle postoperativ aufgetretener Pfortaderstenose, daher können diese Nebenwirkungen der Strahlentherapie nicht eindeutig zugeordnet werden. Die lokalen Kontrollraten nach ein und zwei Jahren lagen bei jeweils 100%, das Gesamtüberleben betrug nach 1 Jahr 62%. Nach Schwerionentherapie konnten 68% der Patienten reseziert werden, das aktuarische Gesamtüberleben dieser Untergruppe betrug 90,1% (Yamada et al. 2005). Nachfolgend wurde eine weitere Phase-I/II-Studie von den japanischen Kollegen zum gleichen Patientenkollektiv definiert. Dabei wurde die präoperative Radiotherapie auf 8 Fraktionen in 2 Wochen reduziert. Da diese Studie momentan noch Patienten rekrutiert, liegen aktuell noch keine Daten zum Nebenwirkungsprofil sowie zu den klinischen Ergebnissen vor. Ein weiteres Protokoll der Gruppe aus Chiba untersuchte den Stellenwert der Kohlenstoffionentherapie in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinoms. Anfang 2007 konnte diese Phase-I/II-Studie mit 47 Patienten abgeschlossen werden und befindet sich momentan in der Auswertung. Die Dosis wurde von 38,4 Gy E bis zu einer Dosis von 52,8 Gy E eskaliert. Es erfolgten 12 Fraktionen in 3 Wochen. Die höchste Zahl an Grad-3-Akuttoxizitäten konnte bei 2/3 der Patienten, die mit 52,8 Gy E behandelt wurden, gesehen werden. Ingesamt wurden 7 Grad-3-Akutnebenwirkungen und eine Grad-3-Spättoxizität in diesem Kollektiv festgestellt. Sechs der sieben Grad-3-Akutnebenwirkungen bestand in einer Anorexie des Patienten und 1 Patient mit Cholangitis wurde als Grad-3-Toxizität eingestuft. Da diese Studie erst abgeschlossen wurde, liegen die klinischen Ergebnisse nur mit einer relativ kurzen Nachbeobachtungszeit vor. Aktuell beträgt das Gesamtüberleben nach einem Jahr 43%. Die lokale Kontrolle der Patienten, die mit einer Dosis von mehr als 45,6 Gy E behandelt wurden, wurde nach einem Jahr mit 95% angegeben (Yamada et al. 2008). Daten zur Heliumbestrahlung bei primär inoperablem Pankreaskarzinom aus Berkeley konnte bei 49 Patienten eine etwas höhere lokale Kontrolle als bei der Photonenbestrahlung nachweisen, dies hatte jedoch keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten (Linstadt et al. 1988). Dabei

sei jedoch angemerkt, dass das damals eingesetzte Behandlungsprotokoll zwar als kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt wurde, jedoch als Split-Course-Strahlentherapie nicht mehr dem heutigen Standard entspricht, so dass diese Daten zur Bewertung der Partikeltherapie bei der Behandlung des Pankreaskarzinom letztendlich nicht anwendbar sind. Eine abschließende Bewertung über den Stellenwert der Teilchentherapie des Pankreaskarzinoms ist aufgrund der vorliegenden Datenlage daher noch nicht möglich. Dennoch konnte mittels der sehr systematisch durchgeführten japanischen Studien die Machbarkeit der Teilchentherapie beim Pankreaskarzinom klar dargelegt werden. Die klinischen Ergebnisse der hier präsentierten Studien zur Kohlenstoffionentherapie zeigen bessere Ergebnisse als vergleichbare Photonen-Studien. Zudem erscheint sich auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil der Teilchentherapie im Vergleich zu einer Photonentherapie zu ergeben.

27.2.8 Zervixkarzinom Die Strahlentherapie, meist in Kombination mit Chemotherapie gehört seit langem zur etablierten Therapie des Zervixkarzinoms. Durch eine weitere Dosiseskalation mit Hilfe der Teilchentherapie sollte deren Einfluss auf die lokale Kontrolle untersucht werden. Kato und seine Gruppe (Kato et al. 2006; Matsushita et al. 2006; Kagei et al. 2003) publizierten 2 Phase-I/II-Studien mit insgesamt 44 Patientinnen, die mit Kohlenstoffionen behandelt wurden. Bei allen Patienten wurde ein lokal fortgeschrittenes Zervixkarzinom mit einer medianen Tumorgröße von 6,5 cm diagnostiziert. Die Behandlung bestand jeweils aus 16 Fraktionen einer Ionentherapie auf das gesamte Becken und einem Boost bestehend aus 8 Fraktionen auf die Primärtumorregion. In der ersten Studie variierte die Gesamtdosis zwischen 52,0 Gy E und 72,0 Gy E. In der zweiten Studie wurde die Dosis der Beckenbestrahlung auf 44,8 Gy E festgelegt und mittels Boostbestrahlung auf 24,0 Gy E oder 28,0 Gy E eskaliert. Nach 5 Jahren betrug die lokale Kontrollrate in der ersten Studie 45% und in der weiten Studie 79%. Patientinnen, auch mit einer Stadium-IVA-Erkrankung, zeigten bei Dosen über 62,4 Gy E eine hervorragende lokale Kontrollrate nach 5 Jahren von 69%. Schwere Akutnebenwirkungen größer Grad 2 konnten von den Autoren nicht beobachtet werden. Bei 8 Patientinnen traten allerdings gastrointestinale Komplikationen auf, die operativ behandelt werden mussten. Diese Spätnebenwirkung wurde bei denjenigen Patientinnen beobachtet, die eine Dosis von mehr als 60 Gy E im Bereich des Darmes erhielten.

Um schwere Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte daher die Dosis im Bereich des Darmes auf weniger als 60 Gy E limitiert werden.

Das Überleben nach 10 Jahren wurde im Stadium IIB mit 89% und im Stadium IIIB/IVA mit 40% angegeben. Die lokale Kon-

315 27.2 · Klinische Anwendungen

trolle nach 5 Jahren betrug im Stadium IIB 100% und im Stadium IIIB/IVA 61%. Die Frage, inwieweit der therapeutische Erfolg der Strahlentherapie bei Zervixkarzinomen von einer ausreichenden Oxygenierung des Tumors abhängig ist, konnte in der konventionellen Therapie deutlich mit ja beantwortet werden (Dunst et al. 2003). Eine Vielzahl präklinischer Untersuchungen konnte jedoch bereits nachweisen, dass bei einer Hoch-LET-Bestrahlung die Tumorhypoxie keine therapierelevante Bedeutung besitzt. Diese Hypothese konnte nun eindrücklich in der Publikation von Kato et al. (2006) beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom bestätigt werden. Mittels einer Messsonde wurde in dieser Untersuchung der Sauerstoffpartialdruck während Therapie gemessen. Dabei zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass es keinen Unterschied zwischen hypoxischen und gut oxygenierten Tumoren bezüglich der klinischen Ergebnisse nach einer Therapie mit Kohlenstoffionen gibt. Auch für diese Indikation fehlen größere Studien, um die Partikeltherapie fest in der Behandlung zu etablieren, erste Ergebnisse sind jedoch vielversprechend.

27.2.9 Sarkome/Chondrosarkome Sarkome und Chordome sind eine weitere wichtige Indikation der Teilchentherapie im Beckenbereich. Diese sehr seltene und inhomogene Tumorgruppe zeichnet sich durch eine geringe Strahlensensibilität aus, die den Einsatz der Teilchentherapie notwendig und sinnvoll macht. Bei der vergleichsweise geringen Inzidenz dieser Tumoren, liegen prospektive Untersuchungen zur Teilchentherapie nicht vor. In einer retrospektiven Analyse, in der die Patienten mit einer Kombination von Photonen und Protonen behandelt wurden, konnte hohe Kontrollraten insbesondere in der Primärtherapie erzielt werden. Von diesem Therapieansatz profitierten vorwiegend Patienten, die mit einer Kombination aus Operation und Bestrahlung behandelt wurden. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,8 Jahren waren 12 der 14 kombiniert behandelten Patienten kontrolliert. Bei 3 von 4 Patienten, die mit einer Dosis von 73 Gy E und mehr behandelt wurden, bestand eine lokale Kontrolle bei Veröffentlichung der Ergebnisse. Patienten, die wegen eines Rezidivs behandelt wurden, hatten eine wesentlich schlechtere Prognose. Lediglich 1 von 7, mit der Kombination aus Operation und Bestrahlung, behandelten Patienten war zum Zeitpunkt der Auswertung lokal kontrolliert (Park et al. 2006). Weitere Ergebnisse zu extrakraniellen Chordomen liegen zur Protonentherapie mittels aktiver Strahlführung vor (Rutz et al. 2007). Von den 26 untersuchten Patienten war bei 15 Patienten der Tumor im Beckenbereich lokalisiert. Die mediane Gesamtdosis betrug in dieser Studie 72,0 Gy E. Bei allen Patienten wurde die Teilchentherapie postoperativ durchgeführt. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten betrug das aktuarische Gesamtüberleben nach 3 Jahren 84%, das progressionsfreie Überleben im selben Zeitraum wird mit 77% angegeben. Die begleitenden Spätnebenwirkungen waren minimal.

Weitere 30 Patienten mit nicht resektablen, sakralen Chordomen wurde von der japanischen Arbeitsgruppe aus Chiba veröffentlicht (Imai et al. 2004). Diese mit Kohlenstoffionen behandelten Patienten erhielten Dosen zwischen 52,8 Gy E und 73,6 Gy E (Median: 70,4 Gy E). Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren betrug 52% und die lokale Kontrolle nach 5 Jahren lag bei 96%. Zwei Patienten entwickelten Hautnekrosen, die mittels einer Hauttransplantation behandelt werden mussten. Über weitere höhergradige Nebenwirkungen wurde nicht berichtet.

27.2.10

Prostatakarzinom

Zum Prostatakarzinom liegt eine Vielzahl klinischer Studien vor. Dabei soll insbesondere auf die randomisierten Phase-IIIStudie der Arbeitsgruppe aus Boston eingegangen werden. In der Studie von Zietman et al. (2005 bzw. 2008) wurden 393 Patienten mit einem Prostatakarzinom und einem PSAWert kleiner 5 ng/ml in die Studie eingeschlossen. Nachfolgend erfolgte die Randomisierung in zwei Therapiearme. In einem Arm erhielten die Patienten eine Dosis von 70,2 Gy und im höher dosierten Arm eine Dosis von 79,2 Gy. Der Hochdosisarm bestand aus der Kombination eines konformalen Photonenplans (50,4 Gy) und einem Protonenboost (28,8 Gy E). Dabei konnte die Studie einen statistisch signifikanten Unterschied für das rezidivfreie biochemische Überleben für den Hochdosisarm im Vergleich zu einer konventionellen Radiotherapie mit Photonen aufzeigen. Dieser signifikante Unterschied bestand auch noch nach Aufteilung der Patienten in Subgruppen mit einem hohen und niedrigen Risiko. Einen statisch signifikanten Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen den beiden Armen gab es nicht. Auch die Akuttoxizität war in beiden Armen sehr gering und statistisch ebenfalls nicht signifikant; die Spättoxizität größer Grad 3 betrug im intensivierten Arm lediglich 1%, im konventionellen 2%. Eine weitere Phase-III-Studie zum Prostatakarzinom aus Boston (Shipley et al. 1995) untersuchte den Stellenwert einer Photonentherapie mit Protonenboost bei Patienten mit fortgeschrittenen Prostatakarzinomen (T3–T4; N0–2). Ähnlich wie in der von Zietman et al. präsentierten Studie erhielten die Patienten eine konventionelle Radiotherapie bis 50,4 Gy und wurden dann in den Protonenarm (Boost mit 25,2 Gy E) oder in den Photonenarm (Boost 16,8 Gy) randomisiert. Ingesamt wurden 202 Patienten eingeschlossen. Lediglich bei dem Subkollektiv der Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren konnte hier ein signifikanter Unterschied bezüglich der lokalen Kontrolle gefunden werden. Diese betrug nach 8 Jahren 84% im Arm mit Protonenboost und nur 19% in dem Therapiearm mit der konventionellen Therapie. Bezüglich der akuten Nebenwirkungen konnten signifikant mehr rektale Blutungen nach der Protonentherapie festgestellt werden. Ebenfalls war die Anzahl der urethralen Verengungen höher bei der Protonentherapie, dieser Unterschied war aber statistisch nicht signifikant. In einer weiteren japanischen Studie (Mayahara et al. 2007) wurden speziell die Nebenwirkungen nach Protonen-

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316

27

Kapitel 27 · Partikeltherapie

therapie analysiert. Es wurden 287 Patienten bis zu einer Gesamtdosis von 74 Gy E behandelt. Erfreulicherweise konnte keine Akutnebenwirkung größer Grad 1 am Darm festgestellt werden. Bezüglich der Akutnebenwirkungen an den ableitenden Harnwegen wurde in 39% der Fälle eine Grad-2-Toxizität und in 4% eine Grad-3-Toxizität beschrieben. Im Rahmen der multivariaten Analyse zeigte sich, sowohl die Größe des Bestrahlungsfeldes als auch die Verwendung einer antihormonellen Therapie als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten von Nebenwirkungen der ableitenden Harnwege. Ähnliche Ergebnisse wurden von Ishikawa et al. (2008) für die Therapie mit Kohlenstoffionen beschrieben. Die Ergebnisse dieser Studie lassen die Schlussfolgerung zu, dass eine antihormonelle Therapie über 24 Monaten zu signifikant mehr Spätnebenwirkungen der ableitenden Harnwege führt, als eine antihormonelle Therapie für weniger als 24 Monate. Vergleicht man die Rate der Spätnebenwirkungen zwischen einer antihormonellen Therapie für weniger als 24 Monate und einer nicht durchgeführten antihormonellen Therapie bei Schwerionenbestrahlung, so gibt es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. In einer weiteren japanischen Phase-II-Studie (Nihei et al. 2005) wurde ein ähnliches Therapiekonzept, wie in der PhaseIII-Studie von Zietman et al. durchgeführt. Dabei unterstützen diese Phase-II-Daten die Resultate aus Boston bezüglich des Nebenwirkungsprofils und der klinischen Ergebnisse. Des Weiteren werden in mehreren Publikationen die Ergebnisse aus Loma Linda vorgestellt (Yonemoto et al. 1997; Rossi et al. 2004; Slater et al. 2004). Yonemoto et al. stellt in einer prospektiven Studie eine sehr attraktives Konzept für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mit einem hohen Rezidivrisiko vor. Dabei erhielten die Patienten eine Photonendosis von 45 Gy auf den Primärtumor und die Lymphabflusswege des Beckens gefolgt von einem Protonenboost mit 30 Gy E. Die mediane Nachbeobachtung betrug 20,2 Monate bei 106 eingeschlossenen Patienten. Die Spättoxizität betrug 12% (Grad 1 und 2). Grad-3- und -4-Spättoxizitäten wurden nicht berichtet. Ingesamt ist es nach 2 Jahren durch dieses Therapiekonzept nur bei drei Patienten zu einem lokalen Rezidiv gekommen. Bei zwei weiteren Patienten stieg der PSA-Wert, ohne Nachweis eines Rezidivs. Zusätzlich wurden 2004 die Daten von 1255 in Loma Linda behandelte Patienten publiziert (Slater et al. 2004). Das Behandlungskonzept dieser retrospektiven Studie, ist entsprechend der Studie von Yonemoto et al. In der aktuarischen Auswertung nach 5 und 10 Jahren konnte nur in jeweils 1% der Patienten eine Grad-3- und -4-Toxizität der ableitenden Harnwege sowie des Darms berichtet werden. Das biochemische krankheitsfreie Überleben für das Gesamtkollektiv lag bei 73%. Bei Patienten, deren PSA-Wert sich vor Therapie unter 4 ng/dl befand, lag es bei 90%. Die Gruppe um Rossi et al. (2004) konnte darstellen, dass Patienten, die jünger als 60 Jahre waren, die gleiche Prognose haben wie Patienten, die älter als 60 Jahre sind. Eine Therapieempfehlung beim Prostatakarzinom sollte entsprechend nicht in Abhängigkeit des Alters des Patienten erfolgen. Eine Phase-I/II-Studie von Akakura et al. (2004) etablierte die Kohlenstoffionentherapie beim Prostatakarzinom. Ingesamt wurden 96 Patienten mit einem lokal fortgeschrittene

Prostatakarzinom mit Dosen von 54–72 Gy E behandelt. Die lokale Kontrolle konnte nach Aussage der Publikation lediglich bei einem Patienten, der mit 54 Gy E behandelt wurde, nicht erreicht werden. Eine Grad-3-Toxizität ist bei einem Patienten, der mit 66 Gy E und bei fünf Patienten, die mit 72 Gy E behandelt wurden, aufgetreten. Nach diesem Anstieg der Toxizität wurde dis Gesamtdosis auf 66 Gy E begrenzt. Die Arbeit von Shimazaki et al. (2006) stellt nochmals ein Subkollektiv der in Chiba behandelten Patienten vor. Hier wurden Patienten (n=37), die eine Gesamtdosis von 60–66 Gy E erhielten, ausgewertet. Patienten mit einem Karzinom der Prostata mit niedrigem Risiko, konnten dabei mit hervorragenden Ergebnissen behandelt werden (PSA-rezidivfreies Überleben 96% nach 5-Jahren). Die Arbeit von Tsuji et al. (2005) untermauert nochmals die sehr guten Ergebnisse aus Chiba durch Betrachtung eines größeren Patientenkollektives (201 Patienten). Die Studie bestätigt die bereits veröffentlichen geringen Raten für die Toxizität und unterstreicht durch die guten klinischen Daten den Stellenwert der Teilchentherapie für das Prostatakarzinom.

Vergleicht man die Ergebnisse zur Teilchentherapie mit Ergebnissen aus der Strahlentherapie mit Photonen, so sind diese gleichwertig und unter Berücksichtigung der vorliegenden Phase-III-Studien teilweise besser als die alleinige Photonentherapie. Auch das Nebenwirkungsprofil erscheint günstiger als das der Photonentherapie. Es liegt somit ein Evidenzlevel 1b für die Teilchentherapie des Prostatakarzinoms vor.

Die Strahlentherapie mit Protonen und Schwerionen bietet sicher viele Vorteile hinsichtlich der physikalischen Dosisverteilung und, im Falle der Schwerionen auch hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit. Mittlerweile wurde eine Vielzahl von Studien darunter einige prospektive Studien zur Partikeltherapie publiziert. Diese Therapieform konnte aufgrund der oben dargestellten Datenlage für die Behandlung von Uveamelanomen, Chordomen/Chondrosarkomen, adenoidzystischen Karzinomen, Lungentumoren, HCC und Prostatakarzinomen etabliert werden. Allerdings fehlen oft größere vergleichende Studien diesen Therapiemodalitäten. Zum einen waren und sind diese Therapien komplex und kostenintensiv und somit nicht einfach verfügbar. Zum anderen sind die behandelten Tumore, wie z. B. Sarkome und maligne Speicheldrüsentumore vergleichsweise selten, so dass schon aus diesem Grund ein systematischer, randomisierter Vergleich aufgrund der niedrigen Inzidenz schwer fällt. Mit der zunehmenden Verfügbarkeit der Partikeltherapie – allein in der Bundesrepublik werden 2012 voraussichtlich 6 Partikeltherapiezentren in klinischem Betrieb sein – wird sich diese Situation auf lange Sicht höchstwahrscheinlich ändern. Zum einem gibt es durchaus häufigere Tumoren, die eine Indikation zur Partikeltherapie darstellen könnten und mit der zunehmenden Kapazität auch Zugang zu dieser Therapieform erhalten, zum anderen sollten systematische, randomisierte Studien zur Protonen- versus Schwerionentherapie zeigen, welcher Modalität in welcher Situation der Vorzug zu geben ist.

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Kapitel 27 · Partikeltherapie

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28 28

Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie P. Wust, B. Rau, P. M. Schlag

28.1

Grundlagen

28.1.1 28.1.2 28.1.3

Konzept der präoperativen Therapie – 320 Wirkungen von Temperaturerhöhungen (Hyperthermie) Nebenwirkungen – 322

28.2

Methoden der Hyperthermie

28.2.1 28.2.2 28.2.3 28.2.4 28.2.5 28.2.6 28.2.7 28.2.8

Ganzkörperhyperthermie – 322 Regionale Hyperthermie – 322 Teilkörperhyperthermie – 324 MR-Überwachung im Hybridsystem – 324 Lokale Hyperthermie – 325 Interstitielle Hyperthermie – 326 Magnetflüssigkeitshyperthermie – 326 Thermometrie und technologischer Ausblick

28.3

Klinische Ergebnisse

28.3.1 28.3.2 28.3.3 28.3.4

Phase-III-Studien zur Radiotherapie (± Hyperthermie) – 328 Präoperative Therapiekonzepte unter Einbindung der Hyperthermie Klinische Ergebnisse der Ganzkörperhyperthermie – 329 Neue Phase-I/II-Studien – 329

28.4

Indikationsspektrum und Ausblick Literatur

– 320

– 331

– 321

– 322

– 326

– 327

– 330

– 329

320

28

Kapitel 28 · Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie

> Überwärmungstherapie (Hyperthermie) von Tumoren auf 40–44°C kann nicht nur die Wirksamkeit von Radiotherapie und/oder Chemotherapie verstärken, sondern hat noch weitere physiologische, immunstimulierende und molekularbiologische Effekte. Es wurden kommerzielle Therapiesysteme für die lokale, interstitielle, regionale und systemische (Ganzkörper-)Hyperthermie entwickelt und klinisch eingesetzt. In Phase-III-Studien konnte eine Erhöhung der lokalen Kontrolle bei malignen Melanomen (Rezidiven), Mammakarzinomen (Rezidiven) und Kopf-Hals-Karzinomen (Lymphknotenmetastasen) gezeigt werden, bei Glioblastomen und Zervixkarzinomen sogar ein verbessertes Überleben. In präoperativen Konzepten ist die Hyperthermie interessant, da sie weder die akute noch die perioperative Toxizität erhöht. Für eine routinemäßige Anwendung muss die Gerätetechnik weiterentwickelt werden, um Dosierbarkeit, Effektivität, Praktikabilität und Kosten/Nutzen-Relation zu verbessern und den Indikationsbereich zu erweitern.

28.1

Grundlagen

28.1.1 Konzept der präoperativen Therapie Der Vorteil einer präoperativen Radio-/Chemotherapie könnte für den Chirurgen in einer besseren Resektabilität (durch Tumorverkleinerung) und/oder in einer höheren lokalen Kontrolle liegen. Im Idealfall könnte der Chirurg durch eine Tumorverkleinerung und Tumorzellsterilisation im Randbereich die Sicherheitsabstände verringern. Mindestvoraussetzung dafür ist eine vollständige Vernichtung subklinischer Tumorzellnester in der Umgebung des makroskopischen Tumors, welche theoretisch einen Absetzrand innerhalb des sanierten (aber ehemals von Tumorzellen infiltrierten) Gebietes zulassen würde (. Abb. 28.1). Dies könnte erlauben, Abstriche am Sicherheitsabstand vorzunehmen und damit eine funktions- oder organerhaltende Operation ermöglichen. Vergleiche von prä- und postoperativen Regimes zeigen (Erlanger Studie, Sauer et al. 2003), dass z. B. die Rate an sphinktererhaltenden Rektumresektionen erhöht werden kann. Dabei muss jedoch sichergestellt sein, dass die vorangegangene präoperative Therapie gegenüber subklinischen Manifestationen ausreichend effektiv ist. Eine alleinige Chemotherapie ist dafür nicht ausreichend, sodass (selbst wenn eine deutliche Tumorverkleinerung besteht) Abstriche beim Sicherheitsabstand nicht zulässig sind. Strahlendosen von 45–50 Gy (appliziert in konventioneller Fraktionierung von 5-mal 2 Gy pro Woche) sind hingegen grundsätzlich geeignet für eine Sterilisation subklinischer Tumorzellnester, da sie zu einer Zellzahlreduktion um den Faktor 105–107 führen (je nach individueller Empfindlichkeit). Die Chemotherapie und/oder Hyperthermie könnte dabei als wirkungsverstärkende ergänzende Therapie eingesetzt werden, um eine vollständige Zurückdrängung der subklinischen mikroskopischen Invasion auf die ursprünglichen Organgrenzen zu erreichen (Down-Staging) bis hin zu einer kompletten Remission.

. Abb. 28.1. Schematische Darstellung des Konzentrationsgefälles der Tumorzellen in der Umgebung des makroskopischen Tumors. Die Grenze für eine In-sano-Resektion verschiebt sich, wenn eine zuverlässige Sterilisation bis zu einer Grenzkonzentration durch eine Vortherapie gelingt. Eine Strahlendosis von 40–50 Gy ist typischerweise für Zellzahlen von 104–106/cm3 ausreichend

. Abb. 28.2 zeigt an Beispielen des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (uT3/4, d. h. prätherapeutisch endosonographisch gesichert) bzw. Weichteilsarkoms, dass eine Remission nach präoperativer Therapie ein günstiger prognostischer Faktor ist. Die Überlebenskurven im Rahmen von Phase-IIStudien weisen aus, dass die Patienten nach erfolgreicher Vorbehandlung mit einem Down-Staging bzw. einer Zurückdrängung der Tumorerkrankung auf die Organgrenzen (ypT0–2) quoad vitam eine ähnliche Prognose haben als ob sie initial ein so niedriges Tumorstadium gehabt hätten. Die Radiotherapie kann über die oben angegebenen Dosierungen hinaus nicht weiter gesteigert werden und hat bereits bei 45–50 Gy unerwünschte Nebeneffekte. So löst die Strahlung Entzündungsvorgänge aus, die zwar ca. 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung abgeklungen sind, deren Residuen jedoch weiterhin (zumindest für den Ungeübten) die Abgrenzbarkeit von Schichten und Strukturen erschweren können. Mindestens hemmt jedoch eine Radiotherapie in dieser Dosis auch noch nach 4 Wochen die Regeneration, sodass mit einer verzögerten Wundheilung und daraus resultierenden Störungen gerechnet werden muss. Radioinduzierte Fibrosierungsvorgänge treten erst später (frühestens nach 6 Wochen) auf. Daher ist die Hyperthermie zur Wirkungsverstärkung von Interesse.

321 28.1 · Grundlagen

Sensibilisierender Effekt. Die Hyperthermie hat auch schon

in den unteren Temperaturbereichen um 40–42°C einen sensibilisierenden Effekt im Hinblick auf zeitnah applizierte Radiotherapie und/oder bestimmte Zytostatika. Auch dieser Effekt ist in Laborexperimenten belegt, welche Rolle er jedoch tatsächlich in der klinischen Praxis spielen kann, ist unklar, da zu viele Variable auftreten. Die meisten Anwender sind bemüht, diesen sensibilisierenden Effekt durch entsprechende logistische Maßnahmen (z. B. die zeitliche Abfolge der Therapie) so hoch wie möglich zu halten. Experimentell ist der sensibilisierende Effekt etwas länger andauernd, wenn zuerst die Hyperthermie und dann erst die Radiotherapie durchgeführt werden. Neue Verfahren wie die Magnetflüssigkeitshyperthermie nutzen gezielt beide Effekte (ablativ, sensibilisierend) aus, sodass man den gesamten Temperaturbereich betrachten muss (40–80°C).

a

Weitere temperaturabhängige Effekte. In den letzten Jahren

b . Abb. 28.2a,b. Abhängigkeit des Gesamtüberlebens vom Ansprechen auf eine präoperative Therapie. a Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom, b Weichteilsarkom

28.1.2 Wirkungen von Temperaturerhöhungen

(Hyperthermie) Die Hyperthermie hat, wie aus umfangreichen präklinischen Studien an Zellkulturen und Experimentaltumoren bekannt ist, mehrere Wirkungsweisen: Zytotoxischer Effekt. Hyperthermie hat einen eigenständi-

gen zytotoxischen Effekt, der möglicherweise bei Tumorzellen etwas höher ist als am Normalgewebe (jedoch nicht durchgehend). In den Laborexperimenten sind außerdem Zellen bei niedrigem pH-Wert und anderen Milieufaktoren, durch die gerade Tumoren charakterisiert sind, gegenüber Temperaturerhöhung empfindlicher. Andererseits werden zur Ausnutzung dieses (zytotoxischen) Effektes in der Regel Temperaturen von 43°C und höher für Zeiträume von 30 min und länger benötigt. Diese Werte werden in der Hyperthermie im engeren Sinne oft nicht erreicht. Bei der Thermoablation werden diese Wirkungen gezielt eingesetzt (ab 45°C).

wurden zahlreiche weitere Temperatureffekte gefunden, die in einer längerfristigen Perspektive in der onkologischen Therapie Bedeutung erlangen könnten. Dazu gehören spezifische Stimulationen von Immunvorgängen wie Aktivierung von NK-Zellen (Multhoff 2002) oder Verstärkungen der Antigenpräsentation, die von HSP (Hitzeschockproteinen) abhängt (Milani et al. 2002). Es gibt auch unspezifische Wirkungen wie die verstärkte Bildung oder Ausschüttung bestimmter Zytokine (Shah et al. 2002). Die Vielfalt der Effekte ist einem Sonderheft des International Journal of Hyperthermia zu entnehmen (Repasky u. Issels 2002). Es wird diskutiert, dass die Antigenität eines Tumors durch Hyperthermie verstärkt werden könnte. Das physikalisch gesteuerte »Drug-Targeting« ist ein weiteres zukünftiges Anwendungsgebiet. Dafür sind erstens thermosensitive Liposome geeignet (Lindner et al. 2003), deren Membran aus der üblichen Doppelschicht von Lipiden besteht, deren Fluidität durch geeignete Beimischungen temperaturabhängig ist und die durch einen Phasenübergang oberhalb einer definierten Temperatur (z. B. 40°C) die eingeschlossenen Substanzen (z. B. Doxorubicin oder ein MR-Kontrastmittel) freisetzt. Auch Nanoteilchen können durch geeignete Überschichtung (»zweite Hülle«) als sog. Nano-Carrier eingesetzt werden, die in einem äußeren Magnetfeld durch Leistungsaufnahme von Eisenoxidkristallen (Jordan et al. 2001) die Wirkstoffe freisetzen. Die auf dem Einsatz von Nanoteilchen basierende Hyperthermie wird in Abschn. 28.12 dargestellt. Die temperaturabhängige Regulation der Stressproteine (HSP) liefert die Grundlage für eine temperaturgesteuerte Genexpression, wenn das zu verstärkende Gen mit einem HSP-Promotor gekoppelt wird. Auf diese Weise sind mehrtausendfache Verstärkungen möglich geworden (Li u. Dewhirst 2002). Es gibt weitere Temperaturabhängigkeiten im Zellstoffwechsel, so z. B. die Hochregelung apoptosefördernder Gene, deren Untersuchung in der Molekularbiologie sinnvoll wäre. Die Temperatur verändert auch das Tumormilieu in komplexer Weise. Während die physiologischen Veränderungen in den Normalgeweben (z. B. Muskel) unter Hyperthermie in

28

322

28

Kapitel 28 · Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie

weiten Temperaturbereichen durch eine Perfusionserhöhung charakterisiert sind, werden die Tumorperfusion und -oxygenierung in Abhängigkeit von Höhe der Temperatur und Zeitdauer der Einwirkung unterschiedlich verändert. Tendenziell kommt es bei moderaten Temperaturen (≤42°C) eher zu einem Perfusionsanstieg, bei Temperatur- und/oder Zeitüberschreitungen allerdings leichter zu einem Zusammenbruch der Perfusion. Diese Reaktionen sind stark tumorabhängig und könnten (prognostisch relevante) Informationen über die Biologie (Prognose) des Tumors liefern. Das inzwischen weiter entwickelte (nichtinvasive) MRMonitoring (s. unten) und insbesondere die MR-Spektroskopie könnten hier die Verlaufskontrolle bzw. die Beurteilung des Ansprechens verbessern helfen. Grundsätzlich sind temperaturabhängige Effekte nicht auszuschließen, die einen Negativeffekt bei einer onkologischen Therapie haben, z. B. durch die Induktion von Resistenzgenen wie beim mdr(»multiple drug resistance«)-Gen. Klinische Tests konnten dies jedoch nicht bestätigen (Stein et al. 1999). Nachteilige Effekte werden am ehesten bei schlechter Qualität der Hyperthermie befürchtet, d. h. bei zu geringer minimaler oder mittlerer thermischer Dosis (also in unterdosierten Bereichen).

28.1.3 Nebenwirkungen Bisher sind keine Gewebealterationen durch Hyperthermie bekannt geworden sind, die über die radiogenen Veränderungen hinaus eine Operation beeinträchtigen könnten. Im Gegenteil – kasuistische Beobachtungen legen nahe, dass die Hyperthermie bestimmte (unerwünschte) radiogene Veränderungen, die im Zusammenhang mit bindegewebigen Reaktionen stehen (induziert durch Wachstumsfaktoren), eher vermindert. Die bisherigen Studien zeigen, dass weder die perioperative Morbidität noch die für die Radio- und/oder Chemotherapie spezifische Toxizität durch Hyperthermie erhöht wird. Insofern scheint die Hyperthermie eine interessante Modalität für präoperative Behandlungsschemata zu sein.

28.2

Methoden der Hyperthermie

Die eingesetzten Techniken für die Temperaturerhöhung im Gewebe, die angestrebten und erreichten Temperaturen stehen in einem engen Zusammenhang zu Volumen und Topographie der zu behandelnden Region. Eine Übersicht über die eingesetzten Techniken der Hyperthermie gibt . Abb. 28.3 (s. auch Wust et al. 2002).

28.2.1 Ganzkörperhyperthermie Der Organismus toleriert eine (systemische) Temperatur von ca. 42°C, die in der Ganzkörperhyperthermie erreicht wird, über einen Zeitraum von einer Stunde. Der Energieeintrag erfolgt bei Systemen zur Ganzkörperhyperthermie über die Körperoberfläche her. Beim IRATHERM-2000 (entwickelt am

Von-Ardenne-Institut für Angewandte Medizinische Forschung, Dresden) werden Infrarotstrahler im lichtnahen Bereich 800–1000 nm eingesetzt (. Abb. 28.3a). Die eingestrahlte Leistung ist relativ hoch (über >1 kW), da gleichzeitig eine nicht vernachlässigbare Energieabgabe über Evaporation erfolgen kann, welche den Nettoenergieeintrag drastisch reduziert. Durch die hohe Leistungsdichte an der Körperoberfläche kann es beim IRATHERM zu thermischen Nebenwirkungen kommen. Beim AQUATHERM (. Abb. 28.3b) wird die Ganzkörperhyperthermie bei 60°C Wandtemperatur (wasserdurchströmte Röhren) mit einem deutlich geringeren Leistungseintrag durchgeführt, da die Energieabgabe über Evaporation oder Schweißbildung wegen einer Wasserdampfübersättigung der Therapiekammer nahezu vollständig gehemmt wird. Dieses Therapiesystem wurde von einer US-amerikanischen Arbeitsgruppe (Robins et al. 1985) entwickelt und wird unter der oben genannten Bezeichnung kommerziell angeboten (Enthermics Medical Systems, Menomonee Falls, USA).

28.2.2 Regionale Hyperthermie Mit der regionalen Hyperthermie werden größere Körperregionen, wie das Becken oder ein Teil der Extremitäten, auf höhere Temperaturen gebracht. Die hier vom Normalgewebe tolerierten Temperaturen sind höher als bei der Ganzkörperhyperthermie mit einer Toleranzgrenze über 43 C, punktuell auch 44°C und im Fettgewebe sogar darüber. Damit werden mit der regionalen Hyperthermie im Prinzip auch höhere Temperaturen im Tumor erreicht (idealerweise 43°C), was entscheidend die Wirksamkeit steigert. Technisch realisiert wird die regionale Hyperthermie mit sog. »Annular-phased-array«-Applikatoren. Dabei handelt es sich um gruppierte (in der Regel ringförmig angeordnete) Antennen im Radiowellenbereich (abgestimmt auf ca. 100 MHz), die unter Ausnutzung aller Richtungen ein phasengesteuertes elektromagnetisches Feld erzeugen. Durch gezielte Phasenund Leistungswahl der einzelnen Antennen versuchte man mit der ersten Generation (. Abb. 28.3c), die Leistungsverteilung im Patienten zu steuern. Die Steuerbarkeit des elektrischen Feldes erwies sich aufgrund der elektrischen Inhomogenitäten speziell im Becken als deutlich geringer als von einem homogenen Phantom her erwartet. Dennoch wurde der erste kommerzielle Applikator dieser Art, SIGMA-60 (BSD-2000, BSD Medical Corporation, Salt Lake City, USA) nach 1986 klinisch recht erfolgreich eingesetzt. In einem hohen Prozentsatz wurden brauchbare Temperaturen in den (pelvinen) Tumoren erreicht (60–80%), in einigen Fällen müssen jedoch Abstriche vorgenommen werden. Häufig waren leistungsabhängige Missempfindungen limitierend, sodass die Gesamtleistung begrenzt war und dadurch die angestrebte Temperatur im Tumor nicht erreicht wurde. Das zugrunde liegende Problem wurde mit numerischen Verfahren analysiert. Die Modellrechnungen zeigten, dass durch eine Erhöhung und dreidimensionale Anordnung der Antennenzahl die Steuerbarkeit der Leistungsverteilung spürbar verbessert werden kann. So ermöglicht die Anordnung

323 28.2 · Methoden der Hyperthermie

. Abb. 28.3a–j. Schematische Darstellung der gebräuchlichsten Therapiesysteme für die Ganzkörperhyperthermie (a,b), regionale (c–e) und lokale Hyperthermie (f–j). a IRATHERM-2000, b AQUATHERM, c BSD-2000 mit SIGMA-60-Applikator, d Hybridsystem mit offenem MR-Tomographen (0,2 T Open MR, Siemens), e Hybridsystem im Mittelfeld-MR (1,5 T MR Symphony, Siemens), f Kapazitives System

(Bruker) von extern, g kapazitives System mit Endoelektrode (Endoradiotherm 100, Olympus), h Lokalapplikatoren (von links nach rechts: Wellenleiter-, Strombelegungs-, Spiralapplikator). i Interstitielle Hyperthermie (Dual Electrode Applicator, Odelft). j Magnetflüssigkeitshyperthermie

von drei longitudinal (in Richtung der Patientenachse) angeordneten Antennenringen (. Abb. 28.3d,e) eine Einflussnahme auf die Phasen in Richtung der Längsachse der Patienten, um ungünstige Feldmaxima an elektrischen Grenzflächen (Knochen-Muskel-Grenzen) zu reduzieren. Klinisch sollte eine solche E-Feld-Verteilung verträglicher sein und somit eine Erhöhung der Gesamtleistung zulassen, um auf diese Weise höhere Temperaturen im Tumor zu erreichen. Ein solcher Applikator wurde unter der Bezeichnung SIGMA-Eye-Applikator in den letzten Jahren entwickelt. Vorteile gegenüber dem Vorgängermodell SIGMA-60 weist ein solcher Applikator nur auf, wenn er in subtiler Weise ange-

steuert wird. Die Ermittlung solcher (geeigneter) Steuergrößen erfolgt in einem Hyperthermieplanungssystem, in dem Rechenmodule für E-Feld-Berechnung, Temperaturberechnung und Optimierung implementiert sind (Sreenivasa et al. 2003). Die Umsetzung der theoretisch postulierten Vorteile des SIGMA-Eye-Applikators setzt ein spezielles Design voraus, an dem immer noch gearbeitet wird. Der SIGMA-EyeApplikator wird inzwischen an einigen Zentren routinemäßig bei Patienten eingesetzt (München, Berlin, Erlangen, Rotterdam, Bergen, Durham). Fortschritte in numerischen Verfahren, Messtechniken und der Entwicklung von Netzwerken lassen eine erfolgreiche Anwendungsoptimierung erhoffen.

28

324

28

Kapitel 28 · Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie

Es sind noch einige andere APA-Applikatoren in Gebrauch, die dem SIGMA-60-Applikator ähneln. Dazu gehören Prototypen, die in Utrecht (TEM-Applikator; DeLeeuw u. Lagendijk 1987) und Amsterdam (4-Wellen-Leiter-Applikator) entwickelt wurden. Grundsätzlich kann eine regionale Hyperthermie auch mit einem kapazitiven System durchgeführt werden (. Abb. 28.3f). Bei einem solchen System wird das elektrische Wechselfeld zwischen 2 Elektroden aufgebaut. Die Eindringtiefe ist höher, da bei niedrigeren Frequenzen gearbeitet wird (typischerweise 13,6 MHz). Die Homogenität des Feldes hängt von der Größe der Plattenelektroden ab. Richtung und Dichte des elektrischen Feldes sind jedoch kaum beeinflussbar (es läuft senkrecht zu den Plattenelektroden), sodass die typischen Überhitzungen im Fettgewebe und an knöchernen Strukturen kaum beeinflussbar sind. Klinische Phase-I/II-Studien mit kapazitiven Therapiesystemen deuteten auf eine Unterlegenheit gegenüber dem »Annular-phased-array«-Prinzip hin. Dies wird durch theoretische Überlegungen und Modellrechnungen bestätigt (Kroeze et al. 2003). Lediglich in Japan findet dieses Therapieprinzip eine gewisse Verbreitung. Auf dem Prinzip der kapazitiven Methode basiert auch eine endoskopische Hyperthermie, die mit dem System Endoradiotherm (Olympus Optical, Japan) bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen eingesetzt wird. Hier wird eine endokavitäre Elektrode im/am Tumor platziert, die Gegenelektrode auf der Brustwand des Patienten. Die elektrischen Feldlinien sind zwangsläufig in der Umgebung der Endoelektrode konzentriert, d. h. im Tumor und peritumoral (. Abb. 28.3g). Im Thorax ist eine Erwärmung sonst sehr schwierig.

28.2.3 Teilkörperhyperthermie Klinisch wurde die Methode aus der Ganzkörperhyperthermie entwickelt, die aufgrund der systemischen Temperaturverteilung (≤42°C) mit hohem Aufwand (u. a. Notwendigkeit einer tiefen Analgosedation mit intensivmedizinischer Versorgung) und entsprechender Belastung und Komplikationsmöglichkeit einhergeht. Physikalisch und medizintechnisch soll dabei ein Teilbereich des Körpers wie das Abdomen (einschließlich der Leber) auf Temperaturen >42°C gebracht werden, ohne dass dabei die systemische Temperatur wesentlich ansteigt. Das Abdomen hat eine moderate Perfusion von 10 ml/ 100 g/min, welche unter sympathikotonen Bedingungen eher noch abnimmt. Die Leber wird durch den Portalkreislauf zu zwei Dritteln mit vorgewärmtem Blut aus dem Abdomen versorgt. Auf diese Weise sollen Abdomen und Leber gleichzeitig auf >42°C erwärmt werden. Die Applikatoren, die eine geeignete Leistungsdichtverteilung im Abdomen erzeugen können, sind die gleichen wie für die regionale Hyperthermie. Die Anforderungen an die Steuerbarkeit sind dabei mindestens genauso hoch, da es um die möglichst homogene Ausleuchtung eines größeren Volumens von 10–20 l geht. Dafür sind Multiantennen-Applikatoren wie der SIGMA-Eye-Applikator geeignet, aber eine allgemeine Lösung des Problems und die

Suche nach einem verbesserten Applikatordesign ist Gegenstand der Forschung (z. B. Nadobny et al. 2004).

Entscheidende Kenngrößen eines Applikators sind Steuerbarkeit (d. h. Konformalität, Formung der Feldbelegung) und Wirkungsgrad (d. h. ausreichend hohe Leistungsdichte), wobei diese Qualitätsmerkmale invers miteinander korreliert sind.

28.2.4 MR-Überwachung im Hybridsystem Die hohen eingestrahlten Leistungen von 500–1000 W erfordern ein engmaschiges Basismonitoring der Vitalparameter (SiO2, Pulsrate, Blutdruck, evtl. EKG) und möglichst eine (nichtinvasive) Darstellung der Temperaturverteilung, zumindest zur Detektion von Überdosierungen (sog. »hot spots«). Im sog. Hybridsystem wird ein Radiowellen-Applikator mechanisch und hochfrequenztechnisch in einen MR-Tomographen integriert, sodass simultan zur Hyperthermie MRDatensätze akquiriert werden können. Unter experimentellen Bedingungen gelang dies erstmals für einen (kleineren) Extremitäten-Applikator in einer Arbeitsgruppe an der Duke University (Durham; Carter et al. 1998). Unter klinischen Bedingungen wurden zwei Systeme für den Körperstamm in Deutschland entwickelt: In der Münchner Arbeitsgruppe (Klinikum Großhadern) wurde ein elliptischer Applikator vom Typ SIGMA-Eye in einen offenen MR-Tomographen 0,2 Tesla (Open Viva, Siemens, Erlangen; . Abb. 28.3d) integriert (Peller et al. 1999). In der Berliner Arbeitsgruppe (Charité) wurde ein ähnlicher Applikator in ein Tunnelsystem mit 1,5 Tesla integriert (Symphony, Siemens, Erlangen; . Abb. 28.3e). Dafür müssen das mit hohen Leistungen Radiowellen (von z. B. 100 MHz) abstrahlende Therapiesystem und der bei der MR-Resonanzfrequenz von 64 MHz empfindliche MR-Empfänger (er verarbeitet Nutzsignale im μW-Bereich) durch geeignete Filter voneinander getrennt werden (Wust et al. 2004). Die MR-Überwachung von Hochtemperaturanwendungen (hochfokussierter Ultraschall, Laser, Radiofrequenz) gelingt aufgrund der hohen Temperaturdifferenz von >40°C (von 37,5 bis >80°C). Viele MR-Sequenzen erfahren bei einem solchen Temperatursprung eine in der Bildgebung sichtbare Signaländerung, die mit der Temperatur korreliert ist. Ungleich schwieriger ist die Darstellung der Temperaturverteilung in einem Bereich von 5–10°C (37,5–45 C) mit der gewünschten Genauigkeit von deutlich unter 1°C (besser 0,5°C). Mit modernen MR-Scannern (wie z. B. dem Symphony) ist ein technologisches Niveau erreicht (Stabilität, Empfindlichkeit, Homogenität, Signalverarbeitung), welches am anthropomorphen Phantom unter sonst klinischen Bedingungen eine dreidimensionale MR-Thermographie über eine Therapiezeit von >1 h mit Genauigkeiten 4–5 MR-Grade ausweist, eine wichtige Voraussetzung für die höhere Wirksamkeit zu sein.

28.3.4 Neue Phase-I/II-Studien . Tab. 28.2 zeigt eine Auflistung von jüngsten Phase-I/II-Stu-

dien, aus denen möglicherweise neue Therapiekonzepte entwickelt werden, die in Phase-III-Studien geprüft werden sollten. Eine trimodale Therapie beim Zervixkarzinom IIb/III ergab gute Verträglichkeit, sodass eine randomisierte Studie eingeleitet wurde, die Radio-/Chemotherapie mit/ohne regionale Hyperthermie vergleicht (Jones et al. 2003). Die regionale Hyperthermie zusätzlich zu einer StandardRadiotherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom

28

330

28

Kapitel 28 · Prinzipien der Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie und Chemotherapie

ergibt ermutigende Langzeitergebnisse, sodass eine weitere Evaluation wünschenswert ist (Tilly et al. 2004). Beim vorbestrahlten Rektumkarzinomrezidiv konnten exzellente palliative Resultate mit einer hyperthermen Chemotherapie (Oxaliplatin, Capecitabin) erzielt werden (Hildebrandt et al. 2004), sodass eine Phase-III-Studie begonnen wurde. Die Magnetflüssigkeitshyperthermie wird z. Z. bei vorbestrahlten Rezidivtumoren verschiedener Histologie und Lokalisation eingesetzt. Ein Vorteil der Methode (wie oben beschrieben) ist ihre vielseitige Einsetzbarkeit. Eine spezifische Indikation sind Glioblastomrezidive. Die Teilkörperhyperthermie ist eine neue von der Berliner und Münchner Arbeitsgruppe entwickelte Anwendungsform einer MR-überwachten Hyperthermie (s. oben), die in Studien bei abdominell disseminierten gastrointestinalen Karzinomen Anwendung findet. Speziell beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom sollte sie mit einer Zweitlinien-Chemotherapie eingesetzt werden.

Aufgrund ihrer deutlich besseren Verträglichkeit sollte die Teilkörperhyperthermie bei den abdominellen onkologischen Erkrankungen die Ganzkörperhyperthermie ablösen. Trotzdem soll eine höhere Effektivität von >42°C im Zielgebiet erreicht werden.

28.4

Indikationsspektrum und Ausblick

Die vorliegenden klinischen Daten belegen, dass eine lokale Wirkungsverstärkung einer Radiotherapie durch Hyperthermie schon jetzt unter den praktischen Gegebenheiten bei humanen Tumoren am Patienten erreicht wird. Durch technische Weiterentwicklung soll die Effektivität erhöht und das Indikationsspektrum vergrößert werden. Bei pelvinen Tumoren und Extremitätentumoren (Zervix, Prostata, Rektum, Blase, Sarkome) gibt es schon umfangreiche klinische Erfahrungen mit der regionalen Hyperthermie (. Tab. 28.1 und . Tab. 28.2). Diese Tumoren sind einem

nichtinvasiven MR-Monitoring zugänglich. Mit geeigneten Multiantennen-Applikatoren soll unter MR-Überwachung die Temperaturverteilung online optimiert werden. Inwieweit mit dieser Strategie die Standardverteilungen tatsächlich in relevanter Weise verbessert werden können, muss noch evaluiert werden. Der Einsatz der Teilkörperhyperthermie im Abdomen hat bei Peritonealkarzinose und/oder Lebermetastasen gerade erst begonnen. Im Vergleich zur Ganzkörperhyperthermie ist sie deutlich verträglicher und könnte dennoch im Abdomen eine höhere Effektivität (>42°C) erreichen. Damit werden metastasierende Erkrankungen von gastrointestinalen/urogenitalen Tumoren, die sich auf den Bauchraum (einschließlich Leber) beschränken, einer regionalen, die Chemotherapie verstärkenden Therapieoption zugänglich. Dafür gibt es kaum konkurrierende Verfahren. Als geeignete Zytostatika werden platinhaltige Substanzen, Alkylanzien (Ifosfamid) und Doxorubicin (evtl. liposomal verkapselt) eingesetzt. Für die Teilkörperhyperthermie werden Verfahren für eine MR-Überwachung entwickelt (Navigatoren, Perfusionsbestimmung). Ziel muss die Konzeption einer randomisierten Studie nach Abschluss der derzeitigen Phase-II-Studien sein. Die Ganzkörperhyperthermie konnte hingegen in den zurückliegenden Jahren die Erwartungen nicht erfüllen, sodass sich die zukünftige Entwicklung auf die lokoregionalen Hyperthermieverfahren konzentrieren wird. Bei Wertung der bisherigen Studienergebnisse und Erfahrungen liegt ein präoperatives Einsatzgebiet der lokoregionalen Hyperthermie v. a. in der Kombination mit einer (neoadjuvanten) Chemotherapie. Hier ist das Ergebnis der EORTC-Studie zu den Weichteilsarkomen abzuwarten. Weitere Konzepte für gastrointestinale Tumoren (auch solitäre Lebermetastasen) sind dazu denkbar. Die Magnetflüssigkeitshyperthermie ist ein neu eingeführtes lokales Thermotherapieverfahren, das für räumlich begrenzte Zielvolumina ( Unter Endoradiotherapie von Tumoren versteht man eine lokalisierte Einbringung radioaktiv markierter Teilchen oder Moleküle mit therapeutisch nutzbarer Strahlung. Dies kann entweder durch invasive Verfahren geschehen, bei denen radioaktiv markierte nicht tumoraffine Partikel direkt an das zu behandelnde Gewebe gebracht werden (unspezifische Verfahren) oder aber durch die Gabe von tumoraffinen Molekülen, die sich nach intravenöser Applikation im Tumor selektiv anreichern (spezifische Verfahren).

29.1

29

Unspezifische Therapie – selektive interne Radiotherapie (SIRT)

Bei der SIRT werden Radionuklide nach Kopplung an Glasoder Kunstharz-Kügelchen (Mikrosphären) über die arteriellen Gefäße in den Tumor oder die Metastasen eingebracht. Die bei der SIRT eingesetzten Isotope sind 90Y, 131I und 188Re, wobei derzeit der Schwerpunkt auf den kommerziell erhältlichen 90Y-Mikrosphären liegt. Theraspheres sind nicht abbaubare Glas-Mikrosphären, in die 89Y eingearbeitet ist, das durch Neutronenbeschuss in einem Reaktor zu 90Y umgewandelt wird. Die SIR-Spheres sind Kunstharzpartikel, an deren Oberfläche das Radionuklid gebunden wird. Therasphere weist eine wesentlich höhere Aktivität pro Partikel als die SIRSpheres auf. Daher werden mit SIR-Spheres deutlich mehr Partikel benötigt als mit Theraspheres. Die höhere Anzahl der Partikel sowie der größere Durchmesser der SIR-Spheres führen gewöhnlich zu einer Embolisation des Tumors und seiner zuführenden Gefäße. 90Y emittiert β-Partikel mit einer Energie von 2,24 MeV und weist eine Halbwertszeit von 64 h auf. Die β-Teilchen haben im Gewebe eine mittlere Reichweite von 2,5–3,5 mm.

Die SIRT-Therapie wird entweder zur Therapie von Lebermetastasen oder des hepatozellulären Karzinoms (HCC) eingesetzt.

Die Therapie des HCC mit 90Y-Mikrosphären basiert auf der starken arteriellen Hypervaskularisation dieser Tumoren. Da die arteriell injizierten Mikrosphären proportional zur Perfusion deponiert werden, ergibt sich im stark durchbluteten Tumor eine höhere Anreicherung als in der Leber und damit eine höhere Strahlendosis. Wichtige Vorraussetzungen neben dem Nachweis der Hypervaskularisierung sind verifizierte Tumordiagnose, adäquate Leberfunktion, fehlende extrahepatische Metastasen, kein oder ein korrigierbarer viszeraler Shunt, eine Shunt-bedingte Lungendosis unter 30 Gy, keine sonstigen gefäßanatomischen Kontraindikationen und eine fehlende Pfortaderthrombose (gilt nur SIR-Spheres; Hilgard et al. 2009).

Kontraindikationen für die SIRT (Hilgard 2009) 4 Absolute Kontraindikationen – Nicht korrigierbarer gastrointestinaler Shunt – Lungendosis >30 Gy – Kontraindikationen gegen Angiographie der Leberarterie – Schwere Leber- oder Lungenfunktionsstörung 4 Relative Kontraindikationen – Pfortaderthrombose (nur SIR-Spheres) – Bilirubin >2 mg/dl – Infiltratives Tumorwachstum – Tumorvolumen >70% des Zielvolumens – Transaminasen >5 ULN (»upper limit of normal«) – Extrahepatische Metastasen – Zustand nach Papillotomie der Papilla vateri und/ oder biliäre Stenteinlage

Bisher liegen für das HCC und bei Lebermetastasen lediglich nicht-randomisierte Studien vor. Dennoch belegen viele offene Phase-2-Studien trotz deren Heterogenität bezüglich der Patientenpopulationen sowie des Tumorstadiums einen positiven Effekt auf Überleben und Lebensqualität. Ebenso belegen diese Studien, dass die Toxizität der Therapie bei optimaler Vorbereitung des Patienten auf ein geringes Maß reduziert werden kann (Dancey et al. 2000; Goin et al. 2005; Salem et al. 2002). Eine multivariate Analyse der Prognosefaktoren ergab, dass eine Dosis von >104 Gy, ein Tumor im Okuda-Stadium I und, im Hinblick auf die Verteilung der Mikrosphären, eine Tumor-zu-Leber-Ratio von >2 signifikant mit einem verbesserten Überleben korrelierten (Dancey et al. 2000). Die mediane Überlebenszeit wird in verschiedenen größeren Studien für Okuda-I-Patienten mit 628–649 Tagen und Okuda-II-Patienten mit 302–324 Tagen angegeben, und ist damit gegenüber der historischen Kontrolle mit 244 und 64 Tagen deutlich besser. Ein Vergleich mit der Chemoembolisation bezüglich des Postembolisationssysndroms (PES) mit Fieber, Übelkeit und abdominellen Schmerzen zeigte bei besserem radiologischen Tumoransprechen, dass das PES nach Therapie mit 90Y-Mikrosphären ca. 4-mal seltener auftrat als nach Chemoembolisation (Carr 2004; Geschwind et al. 2004]. Mehrere Studien beschäftigten sich mit der Therapie von Lebermetastasen mit ebenfalls positiven Ergebnissen (Herba et al. 2002; Lewandowski et al. 2005). In einer großen aktuellen Studie führten Sato et al. 225 therapeutische Gaben bei 137 Patienten durch. Die Primärtumoren bei diesen Patienten waren im Kolon, Brust, neuroendokrine Tumoren, Pankreas, Lunge, Cholangiokarzinom, Melanom, Niere, Ösophagus, Ovar, Adenokarzinom unbekannten Ursprungs, Lymphom, Magen, Duodenum, Blase, Angiosarkom, Schilddrüse, Nebenniere und Parotis. Die mittlere Anzahl der Therapien betrug 1,6, die mittlere Aktivität und die Dosis lagen bei 1,83 GBq und 112,8 Gy. An Nebenwirkungen traten Müdigkeit (56%), abdominelle Schmerzen (26%) und Übelkeit (23%) auf. Die weitere Verlaufsbeobachtung zeigte ein Ansprechen bei 42,8% (2,1% komplett, 40,7% partiell). Das mediane Über-

335 29.2 · Spezifische Verfahren

leben bei allen Patienten lag bei 300 Tagen (1-Jahres-Überleben 47,8%, 2-Jahres-Überleben 30,9%). Bei Patienten mit kolorektalen Tumoren lag das mediane Überleben bei 457 Tagen, bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren sogar bei 776 Tagen (Sato et al. 2008).

29.2

Spezifische Verfahren

Spezifische Verfahren nutzen Transportmoleküle, die spezifisch an Zielstrukturen binden. Diese Transportmoleküle können dann mit Chemotherapeutika oder radioaktiven Isotopen gekoppelt werden. In den meisten Fällen werden dafür Antikörper gegen Tumorantigene oder Peptide, die an überexprimierte Rezeptoren binden, eingesetzt. Dieser Abschnitt wird sich auf die Verwendung von tumoraffinen Peptide bzw. deren Modifikationen konzentrieren.

29.2.1 Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie

(PRRT) Peptide sind nützliche Moleküle für den zielgerichteten Transport von Radionukliden an den gewünschten Ort in einem Organismus. Wenn der entsprechende Rezeptor in einem Tumor überexprimiert ist, können dort therapeutisch relevante Dosen bei reduzierten Nebenwirkungen erreicht werden. Abhängig von den verwendeten Isotopen erlauben radioaktiv markierte Peptide zusätzlich noch eine Bildgebung. Das attraktive Merkmal besteht hier darin, dass zunächst das Peptid mit einem γ- oder Positronenemitter markiert und dieses dann dazu eingesetzt werden kann, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer PRRT profitieren können. Kriterium ist hier eine hohe Anreicherung im Tumor. Dann kann dasselbe Molekül mit einem α- oder β-Emitter markiert und zur Therapie eingesetzt werden. . Abb. 29.1 zeigt dies beispielhaft an Tumoren mit Somatostatinrezeptorexpression. Die

a

b

. Abb. 29.1a,b. (koronare Schnitte) eines Patienten mit metastasiertem Karzinoid vor (a) und nach (b) dem ersten Zyklus einer 90Y-DOTATOC-Therapie (4 GBq) 68Ga-DOTATOC-PET

Intensität der Metastasen nimmt ab und zentrale Nekrosen sind bei einigen der Leberläsionen zu sehen. Ein weiterer Vorteil der Endoradiotherapie gegenüber traditionellen Therapien oder Immuntherapie liegt im Kreuzfeuereffekt, der durch die β-Partikel induziert wird, die von der Bindungsstelle ausgehen. Diese Partikel führen zu einer Zerstörung multipler Zellen in der näheren Umgebung der rezeptorpositiven Zelle und können daher eine heretogene Expression der Zielstruktur im Tumor teilweise kompensieren. Dies kann mit nicht-radioaktiven Verfahren nicht erreicht werden, da hier gewöhnlich nur die Zellen zerstört werden, die das therapeutisch eingesetzte Molekül binden. Eine weitere Steigerung des Therapieeffekts erfolgt durch den »radiation-induced bystander effect« (RIBE). RIBE beschreibt die Situation bei der Zellen, die nicht direkt ionisierender Strahlung ausgesetzt sind, sich so verhalten wie exponierte Zellen: diese Zellen sterben ab oder zeigen chromosomale Instabilitäten. Obwohl der genaue Mechanismus der RIBE derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt ist, gibt es Evidenz dafür, dass chemische Signalwege deletäre Informationen von strahlenexponierten Zellen an benachbarte Zellen weiter leiten.

29.2.2 Somatostatinrezeptoren Die Bildgebung und Therapie mit Somatostatinrezeptorliganden kann als Paradigma für eine ganze Reihe von möglichen Verfahren angesehen werden, die auf der Verwendung von Peptiden beruhen. Die hohe Affinität der Peptide für den Rezeptor sowie die Internalisierung des Rezeptor-Peptid-Komplexes erleichtert die Retention der Strahlenquelle in rezeptorpositiven Tumoren, während die relativ geringe Größe eine schnelle Clearance aus dem Blut ermöglicht. Somatostatinrezeptoren werden von einer Vielzahl von Tumoren exprimiert wie neuroendokrine Tumoren von Pankreas und Intestinum, Hypophysenadenom, Phäochromozytom, Paragangliom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Neuroblastom, medullärem Schilddrüsenkarzinom und Meningeom (. Tab. 29.1). Aufgrund ihrer hohen Rezeptordichte stellen gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren, Phäochromozytome, Paragangliome und bronchiale Karzinoide vielversprechende Kandidaten für die PRRT dar. In einzelnen Fällen können auch kleinzellige Lungenkarzinome und medulläre Schilddrüsenkarzinome oder eine geringer Anteil von nicht-operablen Meningeomen, Neuroblastomen, Schilddrüsenkarzinomen, Nierenzellkarzinomen oder Mammakarzinome behandelt werden. Verschiedene Peptide wurden bereits für therapeutische Zwecke markiert mit folgenden Radionukliden: 111In, 90Y und 177Lu. Die physikalischen Eigenschaften von Isotopen, die möglicherweise für eine Endoradiotherapie eingesetzt werden können, sind in . Tab. 29.2 dargestellt. Aufgrund seiner hohen Partikelenergie und relativ kurzen Halbwertszeit (HWZ) führen 90Y-markierte Moleküle zu einer höheren Tumorzelldosis pro Peptid und zu einem besseren Kreuzfeuereffekt. Dieses Merkmal wird besonders bei der Behandlung größerer Tumoren und bei Tumoren mit heterogener Rezeptorexpression benötigt. Im Gegensatz dazu führen

29

336

Kapitel 29 · Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren

. Tab. 29.1. Peptidrezeptor-Expression in verschiedenen Tumoren. (Nach Haberkorn et al. 2008)

29

Tumor

Rezeptoren

Karzinoid (Darm)

SSTR2>SSTR1, SSTR5, VIP, GRP/Bombesin (NMB-R), CCK (CCK1)

Gastrinom

SSTR2, VIP, GRP-R

Insulinom

SSTR, VIP, CCK (CCK2)

Paragangliom

. Tab.29.2. Physikalische Eigenschaften von Isotopen mit möglicher Anwendung für die Radionuklidtherapie (modifiziert nach Haberkorn et al. 2008)

Isotop

Emission

HWZ

Maximale β-Energie (keV)

90Y

β–

2,7 Tage

2270

12

SSTR2, VIP (PAC1), CRF1

177Lu

γ, β–

6,7 Tage

497

2,1

Phäochromozytom

SSTR2, VIP(PAC1)

131I

γ, β–

8 Tage

606

2,4

C-Zellkarzinom

SSTR, NTR1, CCK (CCK2), NK1

64Cu

β-, β+

0,5 Tage

570

2,5

SCLC

SSTR2, VIP, GRP/Bombesin (BB3), CCK (CCK2), NK1

67Cu

γ, β–

2,5 Tage

40; 480; 580

0,4

NSCLC

VIP (VPAC1)

166Ho

β–

1,1 Tage

711; 1850

8,7

Meningeom

SSTR2, VIP, NTR1, CCK (CCK1)

188Re

β–

0,7 Tage

1960; 2120

11

Neuroblastom

SSTR2, VIP (PAC1), CCK (CCK1)

211At

α

7,2 h

5867; 7450

85% internalisierter Aktivität nach einer Stunde. Das Tumor-Uptake in vivo lag zwischen 5,5% und 11% ID/g (abhängig von der injizierten Peptidmenge) 1 h nach Tracergabe mit einer biologischen Halbwertszeit von 15 h. Szintigraphische Bilder nach 1 h p.i. zeigten eine hohe spezifische Anreicherung im Tumor, in Nieren, Darm und Pankreas (Schuhmacher et al. 2005), was mittels Bioverteilungs- und Kompetitionsstudien bestätigt werden konnte. Da für die DTPA-gekoppelten BN-Agonisten eine Internalisierung beschrieben wurde, sind diese Moleküle nicht nur für diagnostische, sondern auch für PRRT von Interesse, da

der DTPA- oder DOTA-Chelator auch die Markierung mit 90Y oder 177Lu erlaubt. Dennoch könnte die pharmakologische Aktivität der BN-Derivate eine therapeutische Anwendung dieser Peptide limitieren. Der »Gastrin-releasing-peptide«(GRP)-Rezeptor wird in einer Vielzahl von Tumoren, wie Tumoren der Lunge, Brust, Prostata und Pankreas, überexprimiert. GRP-Rezeptorheterogenität wird oft bei Mammakarzinomen beobachtet und könnte hier ein Problem für eine GRP-Rezeptorradiotherapie darstellen. GIST erscheinen dagegen aufgrund ihrer extrem hohen GRP-Rezeptordichte für eine PRRT außerordentlich gut geeignet (Reubi et al. 2004). Prostatakarzinome stellen ein weiteres interessantes Anwendungsgebiet dar, es da vor allem bei invasiven oder fortgeschrittenen Tumoren zu einer Überexpression der GRP-Rezeptoren kommt. Obwohl das 14-Aminosäure-Neuropeptid Bombesin (BN) eine hohe Bindungsaffinität für GRP-Rezeptoren aufweist, zeigten verschiedene Derivate dieses Moleküls eine suboptimale hepatobiliäre Clearance mit einer entsprechend schwierigen Interpretation des Abdomens aufgrund hoher Hintergrundaktivität. Kürzlich wurde jedoch ein BNDerivat mit geringem Leber- und Darm-Uptake synthetisiert (Lin et al. 2005).

29.2.6 Glucagon-like-leptide-1(GLP1)-

Rezeptoren Eine hohe Dichte an GLP1-Rezeptoren wurde bei Insulinomen und Gastrinomen berichtet, was einen Einsatz von GLP1Analogen für die PRRT dieser Tumoren nahe legt (Haberkorn et al. 2008). Kürzlich wurde ein neues GLP1-Analogon, [Lys40(Ahx-DTPA-111In)NH2]exendin-4, vorgestellt (Wild et al. 2006). Das Molekül weist eine hohe Bindungsaffinität (IC50 = 2,1 nM) und ein spezifisches Tumortargeting in Bioverteilungsexperimenten auf (bis zu 290% ID/g). Weiterhin wurden eine ausschließlich renale Verstoffwechselung und eine kurze Plasmahalbwertszeit beobachtet, bei einer gleichzeitig langen Retention in transgenen Rip1Tag2-Mäusen, die von pankreatischen β-Zellen ausgehende Tumoren entwickeln. Das hohe Uptake und die lange Tumorretention stellen hier gute Voraussetzungen für eine PRRT dar.

29.2.7 Neurotensin(NT)-Rezeptoren Eine Untergruppe der duktalen Pankreastumoren wird als ein guter Kandidat für eine PRRT angesehen, da diese eine hohe Dichte an NT-Rezeptoren aufweisen. Verschiedene 99mTcund 111In-DTPA/DOTA-markierte Neurotensinderivate wurden daher in präklinischen und klinischen Studien evaluiert, leider mit dem Ergebnis eines schnellen Abbaus in vivo (Haberkorn et al. 2008). Dennoch konnten einige 111In-markierte NT-Analoge mit besserer Serumstabilität und schneller Internalisierung nach Bindung an den NT-Rezeptor gefunden werden. Bioverteilungsexperimente ergaben Evidenz für ein hohes Potenzial bezüglich eines effizienten Tumortargetings (de Visser et al. 2003). Andere Tumoren mit NT-Rezeptorexpression sind Meningiome und Ewing-Sarkome.

339 29.2 · Spezifische Verfahren

Weitere mögliche Zielstrukturen sind an den Membranen endothelialer Zellen lokalisiert wie z. B. αv-Integrine (αvβ3, αvβ5), »Vascular-endothelial-growth-factor«(VEGF)-Rezeptoren und »Fibroblast-growth-factor«(FGF)-Rezeptoren. 123Imarkiertes VEGF165 und VEGF121 wurden bisher in Tierexperimenten sowie in ersten klinischen Studien eingesetzt und zeigten Bindung an eine Vielzahl von humanen Tumorzellen oder Geweben sowie eine 58% Detektionsrate in einer Studie mit 40 Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (Li et al. 2003). Weiterhin kommen einige andere Peptide in Frage wie z. B. CXCR4, Endoglin (CD105), »epidermal growth factor« (EGF), oder αvβ6-Liganden (Nothelfer et al. 2009). Zukünftige Entwicklungen der PRRT sind der Transfer dieses therapeutischen Ansatzes von den Somatostatinrezeptoren auf andere Zielstrukturen, da viele Tumoren, einschließlich Mamma-, Prostata-, Darm-, Pankreas- und Hirntumoren, verschiedene andere Peptidrezeptoren überexprimieren (s. oben und . Tab. 29.2). Da Tumoren gleichzeitig mehrere Peptidrezeptoren exprimieren können, stellen Kombinationen aus zwei oder mehr Peptiden eine erfolgversprechende Weiterentwicklung dar. Dieses Vorgehen sollte in einer höheren Tumordosis resultieren sowie die heterogene Verteilung verschiedener Rezeptoren in den Tumoren ausgleichen. Tumoren, die gute Ziele für ein Multirezeptortargeting darstellen sind Mammakarzinome (GRP- und NPY-Rezeptoren) und GIST (GRP-, CCK2- und VPAC2-Rezeptoren; Reubi et al. 2002, 2004). Weitere Fortschritte sind von der Anwendung biotechnologischer Methoden für die Entwicklung neuer tumorspezifischer Moleküle zu erwarten (Haberkorn et al. 2008). Literatur Baidoo KE, Lin KS, Zhan Y, Finley P, Sheffel U, Wagner HN Jr. (1998) Design, synthesis, and initial evaluation of high-affinity technetium bombesin analogues. Bioconjug Chem 9: 218–225 Behr TM, Béhé M (2002) Cholecystokinin-B/Gastrin receptor-targeting peptides for staging and therapy of medullary thyroid cancer and other cholecystokinin-B receptor-expressing malignancies. Semin Nucl Med 32: 97–107 Bodei L, Cremonesi M, Zoboli S, Grana C, Mazzetta C, Rocca P, Caracciolo M, Mäcke HR, Chinol M, Paganelli G (2003) Receptor-mediated radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 30: 207–216 Breeman WA, de Jong M, Erion JL, Bugaj JE, Srinivasan A, Bernard BF, Kwekkeboom DJ, Visser TJ, Krenning E (2002) Preclinical comparison of (111)In-labeled DTPA- or DOTA-bombesin analogs for receptor-targeted scintigraphy and radionuclide therapy. J Nucl Med 43: 1650–1656 Carr BI (2004) Hepatic arterial 90Yttrium glass microspheres (Therasphere) for unresectable hepatocellular carcinoma: interim safety and survival data on 65 patients. Liver Transpl 10:S107–S110 Chinol M, Bodei L, Cremonesi M, Paganelli G (2002) Receptor-mediated radiotherapy with Y-DOTA-DPhe-Tyr-octreotide: the experience of the European Institute of Oncology Group- Semin Nucl Med 32: 141–147 Dancey JE, Shepherd FA, Paul K, Sniderman KW, Houle S, Gabrys J, et al (2000) Treatment of nonresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic 90Y-microspheres. J Nucl Med 41:1673–1681

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29

340

29

Kapitel 29 · Endoradiotherapie mit spezifischen und unspezifischen Verfahren

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30 30

Interventionelle Radiologie G. M. Richter

30.1

Leber – 342

30.1.1 30.1.2 30.1.3 30.1.4 30.1.5

Primäre Lebertumoren und lokal ablative Verfahren – 342 Primäre Lebertumoren und Embolisationsverfahren – 342 Sekundäre Lebertumoren und lokal ablative Verfahren – 347 Sekundäre Lebertumoren und präoperative Pfortaderembolisation Sekundäre Lebertumoren und Embolisationsverfahren – 348

30.2

Lunge

30.2.1 30.2.2

Lokal ablative Verfahren – 349 Embolisationsverfahren – 350

30.3

Niere

30.3.1 30.3.2

Lokal ablative Verfahren – 350 Embolisationsverfahren – 351

30.4

Spezialindikationen

30.4.1 30.4.2

Knochentumoren Tumorblutungen Literatur

– 349

– 350

– 352

– 351 – 351

– 351

– 348

342

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

> Die interventionelle Radiologie hat von den vielfältigen Innovationen in der Medizintechnologie und den minimal-invasiven Techniken im Schwerpunkt Katheter- und Sondentechnologie vor allem im letzten Jahrzehnt entscheidende Impulse erhalten und sich dadurch als integraler Bestandteil in der onkologischen Therapie fest etabliert. Dazu hat vor allem die Entwicklung lokal ablativer und transvaskulär tumordestruktiver Verfahren beigetragen. Im Folgenden werden diese geordnet nach Organen dargestellt.

30.1

Leber

30.1.1 Primäre Lebertumoren

und lokal ablative Verfahren

30

Auf der Basis der in den letzten Jahren immer wieder fortgeschriebenen Empfehlungen der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) nehmen die lokal ablativen Verfahren – die Radiofrequenzablation (RFA) oder Mikrowellenablation (MWA) – in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei einer Tumorgröße bis zu 3 cm und damit für Stadium A (Frühstadium) einen kurativen Stellenwert ein (Bruix u. Sherman 2005). Unter dem Blickwinkel jeweils gleicher Raten an »disease free survival«, »local tumor control« und »time to progression« sind diese als echte Alternative zur chirurgischen Resektion zu sehen. In der Praxis kommen lokal ablative Verfahren dann zur Anwendung, wenn Kontraindikationen zur chirurgischen Resektion bestehen. Diese ergeben sich allerdings bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten (Sherman 2005). Da die Tumorzerstörung auf fokussierter lokaler Hitzeapplikation beruht, leiten sich Limitationen und Kontraindikationen aus dem Wirkungsprinzip und der dreidimensionalen Treffsicherheit ab. Tumoren, die eine direkte Lagebeziehung zu größeren Blutgefäßen (Lebervenen, Pfortader, C. cava) haben, können dadurch während der Hitzeapplikation eine lokale »Kühlung« und ungenügende Zerstörung erfahren. Sehr peripher bzw. subkapsulär gelegene Herde können andererseits durch ihre Hitzeentwicklung oder Anteile des eingebrachten Sondenmaterials (z. B. beim »Schirmchentyp«) Umgebungsstrukturen schädigen. Dies gilt beispielsweise für alle zwerchfellnahen Herde, vor allem in S2, wo die Nähe zum Herz eine große Bedeutung hat. Auch im eigenen Krankengut sind hierbei Todesfälle aufgetreten. Bei exzentrischen Herden in S3 (Magen) oder S5 (rechte Flexur) sind durch lokale Flüssigkeitsinstillation zumeist befriedigende Sicherheitsabstände zu den kritischen Nachbarorganen zu erzielen. Aus diesen Gegebenheiten ist ersichtlich, dass es zur erfolgreichen und sicheren Anwendung dieser Technik einer ausgefeilten bildgebenden Steuerung bedarf. Hier haben sich vor allem die neuen CT-Techniken der dreidimensionalen Steuerung bzw. der direkten CT-Durchleuchtung nutzbringend anwenden lassen. Neue Entwicklungen in der Sonden- und Generatortechnologie sowohl für die RFA als auch die MWA erlauben mittlerweile meistens auch die effektive Behandlung von Tumoren bis zu einem Durchmesser von 5 cm. Dafür kommen dann

zumeist Kombinationen aus mehreren Sonden bzw. Sondentypen zur Anwendung, die zur schnelleren Durchführung an mehrere Generatoren angeschlossen werden können. Durch Gewebekoagulation unter Sondenrückzug lässt sich sowohl das Blutungsrisiko durch die Punktion mit den etwa 2,5–3 mm dicken Sonden (Goto et al. 2009) als auch das Risiko einer Tumorzellverschleppung mit der Folge einer Implantationsmetastase reduzieren (Llovet et al. 2001; Snoeren et al. 2009). Das Mortalitätsrisiko der RFA bzw. MWA wird in der Literatur zwischen 0 und 2% angegeben und wird dabei von septischen und hämorrhagischen Komplikationen determiniert (Cha et al. 2009). Damit gelten als Kontraindikationen eine septische Konstellation, unentlasteter Gallestau, signifikante Störungen der Homöostase (Thrombopenie, -pathie, reduzierte Gerinnungsfaktoren im Serum), Tumorlage in Herznähe oder in direkter Lagebeziehung zur Gallengangsbifurkation. Bei direkter Lagebeziehung von Tumorknoten zu größeren Gefäßen kann versucht werden, durch interventionelle Blockaden der Durchblutung dieser Gefäßstrukturen eine Verbesserung der lokalen Ablationseffizienz zu erzielen (. Abb. 30.1). In jüngster Zeit wird die lokale Ablation auch deshalb zunehmend mit transvaskulärer Destruktion (s. unten) kombiniert. Dies betrifft vor allem Patienten mit multiplen HCC-Herden und solche mit einer Kombination aus großen und kleinen Herden. In Prinzip gelten die gleichen Fakten auch für das cholangiozelluläre Karzinom (CCC), das auf Grund seiner viel geringeren Inzidenz allerdings in der Literatur kaum in Erscheinung tritt. In unserem eigenen Krankengut der letzten 10 Jahre betrug der Anteil nur 7% in der lokalen Ablation von primären Lebertumoren. Die lokale Effizienz war dabei weitgehend identisch im Vergleich zum HCC.

30.1.2 Primäre Lebertumoren

und Embolisationsverfahren Bereits in den 1970er Jahren konnte bewiesen werden, dass Lebertumoren nahezu ausschließlich arterielle und nahezu keine portale Blutversorgung entwickeln (6). Darauf basiert das Konzept der transvaskulär-transarteriellen Destruktion.

Grundlagen der transarteriellen Chemoembolisation Nach den Empfehlungen der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) wird die TACE (transarterielle Chemoembolisation) in der HCC-Therapie für das Stadium B (Intermediärstadium) bei einer Tumorgröße über 5 cm und bei multiplen Herden mit mindestens 3 cm Größe empfohlen und gilt dabei einerseits als lebensverlängernd, andererseits aber bislang als palliativ (Bruix u. Sherman 2005). Seit einer Metaanalyse der TACE-Literaturergebnisse von Llovet im Jahr 2003 (Llovet u. Bruix 2003) mit der Darstellung eines positiven Effektes auf das Überleben von Patienten mit HCC im Stadium B und C hat das Verfahren eine sehr rasche Verbreitung in der interventionellen Radiologie erfahren. Die transvaskuläre Destruktion wird allerdings viel weniger einheitlich

30

343 30.1 · Leber

a

b

d

c . Abb. 30.1. Rezidiv einer hepatischen Metastase eines kolorektalen Karzinoms am Absetzungsrand 2 Jahre nach Resektion mit enger Lagebeziehung zur rechten Lebervene. Transjuguläre Ballonblockade der Lebervene zur Reduktion des Kühlungseffektes während Mikrowellenablation. a CT-Darstellung einer hypodensen Läsion von etwa 2 cm Durchmesser nahe der rechten Lebervene (PET-positiv).

b CT-Darstellung ca. 1 cm kaudaler mit Darstellung der rechten Lebervene in unmittelbarer Nachbarschaft. c CT-Darstellung nach transjugulärer Einbringung eines Ballonkatheters in die rechte Lebervene und perkutane Punktion mit Vorschieben einer Mikrowellenablationssonde in den Herd

durchgeführt als die viel besser standardisierte RFA oder MWA.

nen oder auch die Verwendung von sequenziellen Instillationstechniken. Letztere hat zumindest den Vorteil einer Standardisierbarkeit von Menge und Dosis. In den letzten Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass die einmalige Anwendung einer TACE nicht ausreichend ist für eine adäquate lokale Kontrolle. Ebenso hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass die transvaskuläre Tumorzerstörung so selektiv wie möglich, d. h. mit direkter Sondierung der tumortragenden Gefäße durchzuführen ist. Hierzu hat die Entwicklung von Mikrokathetern beigetragen, mit denen praktisch alle intrahepatischen Gefäße bis hinunter zu einem Minimaldurchmesser von 1 mm erreichbar sind. Bei bilobärer Tumorverteilung können dann bis zu 6 Einzelsitzungen erforderlich werden. Es sind große technische und konzeptionelle Anstrengungen unternommen worden, die lokale Tumorkontrolle durch

Als wesentliches Prinzip gilt bei der TACE die Kombination von jodiertem Mohnöl (= Lipiodol) mit einem Chemotherapeutikum, das zelltötend wirkt und keine vorherige Aktivierung im Zellstoffwechsel benötigt.

Die für die TACE gebräuchlichsten Chemotherapeutika sind Carboplatin und Doxorubicin. Deren Dosierung wird aber sehr uneinheitlich angewandt. Auch das Mischen der wässrigen Zytostatikalösung mit dem öligen Kontrastmittel wird sehr variabel umgesetzt: Es gibt Empfehlungen zum Herstellen von Emulsionen unter Verwendung von Drei-Wege-Häh-

344

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

eine TACE zu verbessern. Da die transvaskuläre Tumorzerstörung die Tatsache der hauptsächlichen HCC-Blutversorgung aus dem arteriellen System sich zu Nutzen macht, wurden technische Bedingungen für die erfolgreiche Tumorzerstörung formuliert. Dazu gehört vor allem die adäquate Auffüllung des Tumorgefäßsystems mit Embolisat. Unsere Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass nach arterieller Embolisation mit verschiedenen mikropartikulären Embolisaten an gesunden Schweinelebern keinerlei Gewebeuntergang im normalen Lebergewebe resultiert (Stampfl et al. 2007, 2009). Damit ergibt sich eine relative therapeutische Breite des Verfahrens auch bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose.

SE-TACE-Konzept

30

Aus diesen konzeptionellen Überlegungen und experimentellen Erkenntnissen haben wir im interdisziplinären Behandlungskonzept des HCC an der Universitätsklinik Heidelberg das sog. »Sandwich«-Konzept bzw. das SE-TACE-Konzept (»sphere enhanced«) entwickelt und in den letzten 7 Jahren klinisch eingesetzt. In diesem interdisziplinären Kontext folgt die Indikationsstellung zu einer TACE im Grundsatz den bereits mehrfach geschilderten »practice guidelines« der AASLD: 4 Ergänzend wird das SE-TACE-Verfahren indiziert bei allen Patienten mit Aufnahme auf die Warteliste auf eine Lebertransplantation bei Leberzirrhose und HCC (entsprechend den Milano-Kriterien; Mazzaferro et al. 1996) zur Vermeidung eines tumorassoziierten Versterbens während der Wartephase 4 Weiterhin wird es indiziert im Sinne eines DownstagingKonzeptes für Patienten mit Leberzirrhose und mehreren HCC-Knoten und Tumorbefall außerhalb der MilanoKriterien. 4 Unter kurativer Zielsetzung erfolgt eine SE-TACE bei allen Patienten mit einer lokal kurativen Situation, aber Kontraindikationen gegen eine chirurgische Resektion (schlechte Leberfunktion oder sonstige klinische prohibitive Kriterien). 4 Bei Patienten mit bereits metastasiertem HCC wird die Indikation zu einer SE-TACE dann gestellt, wenn durch tumorassoziierte arterioportale Fisteln eine portale Hypertension resultiert oder wenn beispielsweise bei isolierten Knochenmetastasen eine Kontrolle durch Strahlentherapie gegeben ist und die Embolisation dann zu einer tatsächlichen Lebensverlängerung eingesetzt werden kann. Aus diesen Indikationen leiten sich dann im Umkehrschluss die Kontraindikationen ab: 4 T4-Stadien mit iuxtaregionärer Infiltration (Zwerchfell, rechte Kolonflexur, V. cava) 4 Zentrale Pfortaderthrombose 4 Tumorlast >50% des Lebervolumens 4 Child-Pugh-Stadium >9 Punkten 4 Klinisch instabile Patienten (kardiale Dekompensation, Cor pulmonale) Die interventionell radiologische Technik (. Abb. 30.2) beinhaltet folgende Elemente:

4 Präinterventionelle Charakterisierung der Tumormorphologie 4 Durchführung des Eingriffs in Analgosedierung 4 Viszerale Angiographie zur Charakterisierung der Leberund Tumorgefäßversorgung mit Zöliako- und Mesenterikographie einschließlich indirekter Portographie mit für die Lebergefäßanatomie adäquaten F4 (1 F=0,33 mm) Selektivkathetern 4 Dann die selektive Sondierung der jeweils betroffenen Leber mittels Mikrokatheter und Positionierung dieses Mikrokatheters so selektiv wie möglich, d. h. maximales Erfassen der zuführenden segmentalen Tumorarterien und minimales Erreichen von nicht betroffenem Lebergewebe Das Sandwich-Prinzip der SE-TACE wird dann folgendermaßen umgesetzt: Injektion von Lipiodol bis zu einer gerade erkennbaren Flussreduktion zur Identifikation des Tumorgefäßbettes und gleichzeitigem Ausschluss von Shunts zur Pfortader oder Lebervene. Dann erfolgt die Instillation von 40 μm oder 100 μm großen Mikroembolisationspartikel (Embozene) bis zu einer signifikanten Flussreduktion, die gerade noch einen Kontrastmitteltransport erkennen lässt (»Leerlaufen« der segmentalen Versorgung über 5 s). Danach wird die Perfusor-gesteuerte Chemoperfusion mit Carboplatin entsprechend 50% der maximalen i.v. Einzeldosis (ca. 300–500 mg) über 10–20 min durchgeführt. Da dies meist zu einer intraarteriellen und intratumoralen Kompaktierung von Öl und Mikropartikel führt, erfolgt solange eine fraktionierte Nachinjektion der Mikropartikel bis wieder die Flusssituation wie vor der Chemoperfusion hergestellt ist. Mit einer geringen Menge an Lipiodol wird abschließend langsam und vorsichtig ein Perfusionsstop im behandelten Segment erzeugt (. Abb. 30.2). Damit soll ein potenzieller Reflux der Mikropartikel so gut wie möglich verhindert werden.

Auf Grund der hohen Variabilität der arteriellen Leberversorgung sind häufig komplexe Sondierungsmanöver erforderlich, um eine adäquate Embolisationsbehandlung nach den geschilderten Prinzipien durchführen zu können. Größtes Augenmerk gilt dabei kollateralen Versorgungen zum Pankreas, zum Magen und zur Gallenblase, da diese durch jedes der drei zur SE-TACE gehörenden Elemente geschädigt werden können. Gelegentlich können präemptiv-protektive Embolisationen von solcher Kollateralversorgung erforderlich werden. Dies wird am häufigsten bei der A. gastrica dextra und A. gastroduodenalis durchgeführt, wenn diese durch ungünstige gefäßanatomische Lagebeziehungen gefährdet erscheinen. In den 7 Jahren unserer klinischen Anwendung des Konzeptes (Stand 4/2009) betrug die Mortalität 4/281 Patienten. Bei 2 waren nekrotisierende Pankreatitiden ursächlich. Ein Patient

30

345 30.1 · Leber

a

b

d c

e

. Abb. 30.2. SE-TACE mit vollständiger lokaler Tumorkontrolle bei HCC im Stadium 3. a CT eines ca. 8 cm großen histologisch gesicherten HCC in S5/6 bei einem 73-jährigen Patient mit alkoholischer Leberzirrhose in arterieller Phase. b Angiographische Darstellung über Mikrokatheter (2,7 F) mit peripherer Position im Ramus dexter. Neben der hyperarterialisierten Tumordarstellung auch Nachweis einer wahrscheinlich durch Punktion bedingten peripheren portalen Fistel. c Angiographische Abschlusskontrolle mit Perfusionsstop im embolisierten Segment. d MRT 3 Wochen später mit noch randförmiger Kontrastmittelaufnahme. e MRT 9 Monate nach Abschluss des TACEZyklus mit insgesamt 3 Einzelsitzungen. Nachweis einer kompletten Devaskularisation und Schrumpfung auf etwa 50% des Ausgangsvolumens

346

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

verstarb an einem Cholesterinembolie-Syndrom bei verkalkter Aorta und der Vierte an einem Leberversagen nach Embolisation. Die unmittelbare postinterventionelle Nachsorge muss das nahezu obligate Postembolisationssyndrom berücksichtigen, das charakterisiert ist durch Übelkeit bis zum Erbrechen, diffuse oder stechende abdominelle Schmerzzustände, Fieber und Müdigkeit. Nahezu immer sind für mehrere Tage eine deutliche Erhöhung der Transaminasen, des CRP und eine Leukozytose feststellbar. Bei unilobärem Befallsmuster ist es nach unserem Konzept erforderlich, 3 Sitzungen und bei bilobärem Befall dann 6 Sitzungen in einem Abstand von 4–5 Wochen durchzuführen. Diese Intervalle sind rein empirisch festgelegt und folgen der Vorstellung, dass die negativen klinischen Sequelae dann abgeklungen sind, aber gleichzeitig noch keine heftige Hypoxie-induzierte Neoangiogenese eingesetzt hat, die den Embolisationserfolg wieder zunichte machen kann.

30

Ergebnisse. Morphologisch wird jeweils der Therapieerfolg

mittels MRT kontrolliert (. Abb. 30.2), da damit sowohl potenzielle lokale Komplikationen als auch inadäquate Tumorausschaltung detektiert werden kann. Wenn bei bilobärem Befall aber Tumorknoten ≤3 cm in einem der Leberlappen vorliegen, wird eine SE-TACE mit einer lokalen Ablationstherapie kombiniert. Die lokale 1-Jahres-Tumorkontrolle beträgt in unserem Krankengut derzeit 81%. Die globale 1-JahresÜberlebensrate liegt bei 79%. Bei Patienten im Stadium B liegt sie bei 85%, bei Patienten im Stadium C bei 52% und bei Patienten im Stadium D 41%. Bei 21% unserer Patienten erfolgte eine Lebertransplantation durchschnittlich ca. 6 Monate nach Beginn der Embolisationsbehandlung. Bei diesen 57 Patienten fand sich dann in der pathologisch-anatomischen Aufarbeitung der explantierten Leber nur noch bei 9 vitales Tumorgewebe. Für den Langzeiterfolg der SE-TACE gelten allerdings die gleichen Limitationen wie für die chirurgische Resektion. Bei bis zu 80% der Patienten muss trotz kompletter lokaler Tumorkontrolle auf Grund der unveränderten Tumorrisikofaktoren innerhalb eines 5-Jahres-Intervall mit neuen Tumoren gerechnet werden (Bruix u. Sherman 2005). Alternativ und auch ergänzend zum TACE-Konzept werden in jüngster Zeit im wesentlichen drei verschiedene Verfahren angeboten, die teilweise in größeren Studien bereits klare Trends der Effektivität und Indikationsstellung erkennen lassen: 4 Selektive interne (interstitielle) Radiotherapie (SIRT) 4 Alleinige Partikelembolisation (HAE; »hepatic artery embolization«) 4 Embolisation mit Chemotherapeutika freisetzenden Mikropartikel (vermarktet unter dem Kunstnamen »Precision-TACE«)

Selektive interne Radiotherapie Die SIRT basiert auf einer mikropartikulären Leberembolisation mit Yttrium90 beladenen Harz- (SIR-Microspheres, SIRTEX, Australien) oder Glaspartikel (Terasphere, MDS Nordion Canada) (Kennedy et al. 2007). Yttrium90 ist ein reines Beta-Strahlen emittierendes Isotop und entsteht durch

Neutronenbeschuss von Yttrium89 und hat damit bei hoher lokaler Aktivität bzw. Energie (durchschnittlich 0,89 MeV) eine sehr kurze Reichweite (durchschnittlich 2,5 mm und maximal 11 mm). Es zerfällt rasch zur inaktivem Zirkonium90 (Halbwertszeit 64 h). Die mit Yttrium90 beladenen Harzpartikel haben eine Größe zwischen 20 und 60 μm und die Glaspartikel von 10–30 μm. Bei den Harzpartikel beträgt die Dosis pro Mikropartikel 50 Bq und bei den Glaspartikel 2500 Bq. Die Partikelanzahl pro 3 GBq Aktivität ist ebenfalls sehr unterschiedlich: 40–80×106 bei den Harz- versus 1,2×106 bei den Glaspartikel. Kurz gefasst ist der Embolisationseffekt bei den Harzpartikel größer, während bei den Glaspartikeln die Energiedosis höher liegt. Entsprechend einer multidiszipliniären Konsensuskonferenz (Kennedy et al. 2007) werden für eine SIRT beim HCC folgende Empfehlungen gemacht: 4 Hauptsächlich auf die Leber beschränkte Tumorlast 4 Lebenserwartung >3 Monate 4 Ausschluss eines hepatopulmonalen Shuntvolumens mit >30 Gy Lungendosis 4 Irreversibel signifikant erhöhte Bilirubin-Serumwerte (>3 mg%) 4 Erhaltener prograder portaler Fluss (Ausschluss einer zentralen Pfortaderthrombose) 4 Adäquate Dosimetrie abhängig vom verwandten Embolisationsmaterial (differierend für Glas- versus Harzpartikel) 4 Interdisziplinäre Indikationsstellung und technische Durchführung 4 Komplette hepatische und hepatisch-vaskuläre Bildgebung In der Praxis wird die SIRT beim HCC eher bei diffusem und sehr multifokal betontem Befall und gleichzeitig noch guter Leberfunktion im Vergleich zur TACE indiziert. Dies ist auch gängige Praxis in vielen deutschen Zentren. Die technische Durchführung beinhaltet folgende Elemente Zuerst wird eine präinterventionelle Charakterisierung der Tumormorphologie (MRT) durchgeführt. Beim Ersteingriff wird zweizeitig jeweils in Analgosedierung eine viszerale Angiographie zur Charakterisierung der Leber- und Tumorgefäßversorgung mit Zöliako- und Mesenterikographie einschließlich indirekter Portographie und subtiler Identifikation von hepatisch-arteriell entspringenden Gefäßen mit Versorgung von Magen, Pankreas, Duodenum und Gallenblase durchgeführt. Alle diese Kollateralen werden embolisch verschlossen. Abschließend erfolgt beim Ersteingriff dann die arterielle Instillation von makroaggregiertem Albumin (Technetium99-MAA) zur perfusionsszintigraphischen Bestimmung des hepatopulmonalen Shuntvolumens. Beim Zweiteingriff ca. 3–4 Wochen zeitversetzt wird dann eine nochmalige subtile angiographische Darstellung der hepatisch-gastrointestinalen Gefäßversorgung durchgeführt. Eventuelle intestinale Kollateralen müssen ausgeschlossen bzw. embolisiert werden.

6

347 30.1 · Leber

Dann werden bei lappengetrennt erfolgter Dosimetrie jeweils rechts- und linkshepatisch getrennt Mikrokatheter zur Partikelinstillation platziert, angeschlossen an die jeweils von den Herstellern strahlensicher vorgehaltenen Injektionssysteme unter adäquater Kontrolle eventuellen Partikelrefluxes. Abschließend erfolgt ein Bremsstrahlenscan zur Darstellung der Aktivitätsverteilung.

Ergebnisse. Aus diesen technischen Bedingungen wird klar,

dass Planung, Durchführung und klinische Betreuung nur in engster Kooperation von (umgangsberechtigten!) Nuklearmedizinern, adäquat in der Lebergefäßanatomie und transarterieller Embolisation versierten interventionellen Radiologen und chirurgischen oder internistischen Onkologen stattfinden kann. Unter den geschilderten Selektionskriterien lassen sich lokale Tumorkontrollraten nach RECIST-Kriterien von bis über 90% erzielen (Sangro et al. 2006). Bei Beachtung dieser Selektionskriterien und Einhaltung der vorgebenen Dosimetrieschemata tritt in den Anfängen beschriebene RILD (»radiation induced liver disease«) auch nicht auf (Sangro et al. 2008). Diese ist vor allem bei Patienten mit vorangegangener Mehrlinien-Chemotherapie zu erwarten (s. unten). Trotz der relativ hohen lokalen Tumorkontrollrate ist allerdings – und anders als bei der SE-TACE – mit einer höheren Rezidivrate zu rechnen, da in vielen Publikationen das krankheitsfreie Intervall meistens nicht länger als für 3–6 Monate beschrieben ist. Einer der Hauptgründe liegt dafür sicher in den differenten Selektionskriterien.

Alleinige Partikelembolisation Die HAE oder alleinige Mikropartikelembolisation beim HCC, im amerikanischen Sprachgebrauch auch als »blunt embolization« bezeichnet, basiert auf der Vorstellung, durch maximale Anoxie in den von alleiniger arterieller Versorgung abhängigen Tumoren, zudem charakterisiert durch eine um Vielfaches höhere Gefäßdichte (3- bis 200-fach), ohne komplexe Sandwich-Techniken eine adäquate lokale Tumorkontrolle zu erreichen (Miller 2007; Brown et al. 1998). In verschiedenen kontrollierten Studien konnten mit dieser Technik den der bereits mehrfach dargestellten Metaanalyse von Bruix vergleichbare Ergebnisse erzielt werden. Das große Manko allerdings ist das Fehlen von randomisierten Studien und die noch schlechter standardisierte Technik im Vergleich zum TACEKonzept. Während die oben beschriebene SE-TACE-Technik darauf beruht, durch die Kombination aus Öl und kleinstmöglichen Mikropartikel eine maximale Anoxie zu erzielen, die dann unterstützt durch hohe lokale Chemotherapiedosis eine bestmögliche Tumorkontrolle erreicht, herrscht bei den verschiedenen Protagonisten des HAE-Verfahrens keine Einigkeit über Größe der Mikropartikel und Zahl der notwendigen Behandlungssitzungen.

Precision-TACE Die als Precision-TACE von der Fa. Biocompatibles (England) eingeführte Kombination aus Partikelembolisation mit Doxorubicin-Freisetzung versucht gewissermaßen einen Mittel-

weg zwischen klassischer TACE – allerding ohne Lipiodol – und lokaler Chemotherapie. Die 300–500 μm großen Mikropartikel aus sphärischem PVA (Polyvinylalkohol) werden dafür für 24 h mit bis 50 mg Doxorubicin inkubiert und beim HCC dann in gleicher technischer Durchführung wie bei der klassischen TACE und auch mit nahezu gleichen Selektionskriterien durchgeführt. Bislang liegen 5 multiinstitutionale Vergleichsstudien Precision-TACE versus alleinige HAE mit den PVA-Mikropartikel vor, die in Abstractform bei mehreren Kongressen vorgestellt und vor kurzem als »Single-CenterStudie« auch publiziert wurden (Malagari et al. 2009). Danach ergaben sich Vorteile der Medikamentenfreisetzung im »disease-free survival« gegenüber der alleinigen Mikropartikelembolisation . Bei allen drei geschilderten potenziellen Alternativen zur TACE bzw. SE-TACE bleibt abzuwarten, wie größere kontrollierte Vergleichsstudien einen tatsächlichen oder auch fehlenden klinischen Erfolg dokumentieren können.

30.1.3 Sekundäre Lebertumoren

und lokal ablative Verfahren Das Prinzip der lokalen Tumorablation durch Hitze (oder Kälte) kann unmittelbar auch auf die Therapie von Lebermetastasen übertragen werden. Dies gilt für die Anwendung bei nicht-resektablen Patienten ebenso wie für die Äquivalenz zur chirurgischen Resektion bei Läsionen ≤3 cm im Durchmesser und für Prinzipien der bildgebenden Steuerung und Art der Hitzeapplikation. Die Gewebedestruktionsgrundlagen sowohl der RFA, der MWA oder auch der laserassistierten Technik wirken auf metastatisches Gewebe vergleichbar. Indikationsstellung. Die Interventionstechnik und ihre bild-

gebende Steuerung ist analog zu den vorher für die primären Lebertumoren geschilderten Fakten, nicht aber die Grundlagen der Patientenselektion. Patienten mit Lebermetastasen haben in der Regel keine zugrunde liegende Lebererkrankung, die grundsätzlich eine Einschränkung der Resektabilität beinhaltet. Dies wurde kürzlich in einem »clinical evidence review« der ASCO (American Society of Clinical Oncology) folgendermaßen zusammengefasst (Wong et al. 2009): Durch das Fehlen von randomisierten Vergleichsstudien zwischen Resektion und Ablation bei primär resektablen Patienten ist der primär kurative Ansatz einer lokalen Ablation nicht von einem maximalen Evidenzlevel abgesichert, wenngleich in vielen Single-Arm-Studien mit adäquater klinischer Kontrolle der Leberresektion vergleichbare Resultate im Sinne eines krankheitsfreien Überlebens dokumentiert wurden. Weiterhin ist in der Indikationsstellung zu einem lokalen Ablationsverfahren die deutlich verbesserte Überlebenschance von Patienten mit hepatischen Metastasen kolorektaler Karzinome durch moderne Chemotherapiekombinationen (systemische und biologische Chemotherapie) zu beachten. In der Praxis ist ein patientenadaptierter Algorithmus der Therapieentscheidung sinnvoll, der auch die erweiterten Möglichkeiten der Leberchirurgie unter Integration der präoperativen Pfortaderembolisation (s. unten), des »Down-

30

348

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

stagings« bei sehr großen Tumoren durch systemische Chemotherapie und Erweiterung einer lokalen Kurabilität durch prä-, intra- oder postoperative Kombinationen aus Resektion und lokaler Ablation berücksichtigt und dies durchaus auch in mehrzeitigen Ansätzen. Ergebnisse. Nach der geschilderten Literaturanalyse des

30

ASCO-Panels wird die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit hepatischen Metastasen kolorektaler Karzinome nach lokaler Ablation mit einer Schwankungsbreite von 14–55% und die der lokalen Rezidivrate von 3,6–60% angegeben. Damit wird deutlich, welche Unterschiede in der Qualität der Interventionstechnik und in der Sorgfalt der Indikationsstellung bestehen müssen. Unklar ist bislang auch die Kombinierbarkeit der lokalen Ablation an verschiedenen Organen (Leber und Lunge, s. unten), da bei diesen Patienten eine vielfache schlechtere Gesamtprognose besteht. Zahlreiche Studien mit kleinen Fallzahlen oder Kasuistiken belegen jedoch im Einzelfall im wieder die Möglichkeiten eines kurativen Ansatzes wenn beispielsweise eine an Zahl und Ausdehnung begrenzte Leber- und Lungenmetastasierung vorliegt.

30.1.4 Sekundäre Lebertumoren

und präoperative Pfortaderembolisation Die vollständige Resektion von primären und sekundären Lebertumoren (>3 cm) gilt unverändert und wie oben geschildert als das einzige potenziell kurative Therapieverfahren. Obwohl die Inzidenz von primären Lebertumoren weltweit zunimmt, ist die Hauptindikation zur Leberresektion weiterhin die synoder metachrone hepatische Metastasierung, meist kolorektalen Ursprungs. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind nur 15– 30% dieser Patienten primär durch eine Leberresektion kurativ behandelbar. Im Gegensatz zu den guten 5-Jahres-Überlebensraten bei resektablen Lebermetastasen nach primärer, aber auch bei wiederholter Metastasenresektion von jeweils 25–40%, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Resektion bei unter 5% (Wong et al. 2009). Fortschritte in der hepatobiliären Chirurgie und intensivmedizinischer Betreuung haben zu einer Reduktion der Mortalitätsraten auf 3–7% nach erweiterten Leberresektionen geführt, obwohl bei bis zu 45% der Patienten ausgedehnte hepatische Resektionen notwendig sind, um tumorfreie Absetzungsränder zu erreichen. Ein Grund für die initiale Nichtresektabilität ist oftmals ein funktionell potenziell nicht ausreichendes Restlebervolumen postoperativ. Patienten mit gesundem Leberparenchym haben bei einem Resektionsvolumen von mehr als 75% und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bei einem Resektionsvolumen von mehr als 60% ein deutlich erhöhtes Risiko für postoperative Komplikationen bis hin zum Leberversagen (Abdalla et al. 2002). Die interventionell radiologische Pfortaderembolisation wird durchgeführt, um die Sicherheit erweiterter hepatischer Resektionen bei Patienten mit voraussichtlich zu kleinem Restlebervolumen zu erhöhen. Hierbei wird, wie erstmals von Makuuchi et al. 1990 beschrieben (Makuuchi et al. 1990), durch eine perkutan transhepatische Embolisation des porta-

len Stromgebietes des Leberanteils mit der höchsten Tumorlast und geplanten Resektion eine Hypertrophie des potenziellen Restlebervolumens induziert und somit das Risiko eines postoperativen Organversagens durch eine dann gesteigerte metabolische Reserve reduziert. Das Verfahren ist seit gut 15 Jahren weitgehend standardisiert und erreicht in der großen Mehrzahl der Patienten die gewünschte Hypertrophie des ursprünglich als zu klein eingeschätzten Leberrestes im Rahmen einer erweiterten Hemihepatektomie (de Baere et al. 1996). Bei der Materialwahl für die Embolisation existieren verschiedene Konzepte von diversen partikulären zu flüssigen Embolisationsmaterialen. Moderne kathetertechnische Entwicklungen erlauben heute die Verwendung von sehr kleinvolumigen Zugängen, z. B. F4-Schleusen (1 F=0,33 mm). Unter Verwendung adäquater bildgebender Steuerung, geeigneter Mikro- und Selektivkatheter und Gewebekleberembolisation kann mit geringem zeitlichem Aufwand eine komplette Blockade der portalen Strombettes erreicht werden (. Abb. 30.3). Dies wurde vor kurzem von unserer Arbeitsgruppe zusammengefasst dargestellt (Radeleff et al. 2008). Innerhalb von 3–4 Wochen ergibt sich danach bei rechthepatischer Pfortaderembolisation eine linkhepatischer Hypertrophie um etwa 25% (. Abb. 30.3c). Ein längeres Intervall bis zur Resektion erscheint dabei nicht sinnvoll. Wesentliches Weiterwachsen des zu erhaltenden Lebergewebes tritt dann nicht mehr auf. Andererseits verhindert eine portale Embolisation auf der »Tumorseite« nicht das Weiterwachsen.

30.1.5 Sekundäre Lebertumoren

und Embolisationsverfahren Hier »konkurrieren« neuerdings die bereits im 7 Abschn. 30.1.2 geschilderten Verfahren SIRT, Partikel- und Embolisation mit medikamenten freisetzenden Partikel. Die Verfahren werden in Einzelstudien nach neuerer Literatur vor allem bei hypervaskulären bzw. stark arterialisierten metastatischen Läsionen eingesetzt (Murthy et al. 2008). Es existieren keine kontrollierten Vergleichsstudien, sodass eine Therapieempfehlung derzeit auf individuellen und patientenbezogenen Entscheidungskriterien bezogen sein muss. Verfahrensabhängige Morbidität und Komplexität sind in Bezug zu Lebenserwartung und -qualität zu setzen. Alle drei Verfahren werden dann im interdisziplinären Kontext als Palliativmaßnahme empfohlen, wenn chirurgische oder chemotherapeutische Behandlungen entweder nicht mehr in Frage kommen oder mit einer Tumorprogression verbunden waren. In folgenden Szenarien ist mit einer hohen lokalen therapeutischen Effizienz zu rechnen: hyperarterialisierte Metastasen (neuroendokrine Tumoren, Mammakarzinom, Melanom), die nicht als mikronoduläre diffuse Muster auftreten, sondern so mit lokal begrenzter Ausbreitung, dass auf Grund der Selektivität der Tumorarterialisation ein wesentlicher präferentieller Transportmechanismus zur Tumorgewebe im Vergleich zum normalen Lebergewebe erwartet werden kann. Bei allen drei Verfahren bleibt abzuwarten, wie größere kontrollierte Vergleichsstudien einen tatsächlichen klinischen

349 30.2 · Lunge

30

b a

. Abb. 30.3. Präoperative Pfortaderembolisation bei sehr kleinem S3 und geplanter erweiterter Hemihepatektomie rechts. a CT-Darstellung des sehr kleinen S3-Segmentes auf Höhe der Pfortader. b Angiographisches Bild nach selektiver Embolisation der rechten Pfortader über einen perkutanen Zugang zur linken Pfortader. Embolisat: 3 ml Gemisch aus Histoacryl und Lipiodol im Verhältnis 1:3. c CT-Darstellung 3 Wochen später mit deutlicher Hypertrophie des sehr kleinen S3-Segmentes auf gleicher Höhe wie bei a

c

Erfolg bezüglich lokal tumorfreiem Überleben und Gesamtüberleben erzielen können. Beispielsweise konnte sogar in einer größeren prospektiven Studie zur Irinotecan-Freisetzung aus Embolisationspartikel bei hepatischen Metastasen von kolorektalen Karzinomen nach Scheitern auch einer Second-line-Chemotherapie ein tumorfreies Überleben im Durchschnitt von 250 Tagen erreicht werden (Martin et al. 2009).

30.2

Lunge

30.2.1 Lokal ablative Verfahren Vergleichbar den allgemeinen onkologischen Therapieprinzipien an der Leber gelten chirurgische Resektionsverfahren bei primären und sekundären Lungentumoren unverändert als die einzige kurative Therapieoption. Allerdings ist die Patientenzahl, die vor allem in der Metastasenchirurgie mit kurativem Ansatz behandelt werden können, im Vergleich zur Leber nochmals deutlich geringer, da bei vielen Tumorentitäten pulmonaler Befalls mit systemischem Befall gleichzusetzen ist (Steinke 2008).

Indikationsstellung. Die klinischen und morphologischen

Grundprinzipien der Patientenselektion für ablative Verfahren an der Lunge sind im Prinzip ähnlich im Vergleich zu den Lebertumoren. Sowohl für primäre Lungentumoren (vor allem NSCLC) als auch für Metastasen gilt in der Indikationsstellung zu einer lokalen Ablation die Kombination aus nichtoperationswürdigem klinischem Zustand und Begrenzung der lokalen Tumorausbreitung. Grundsätzlich bedarf es dabei einer interdisziplinären Betrachtung und Festlegung des Procedere unter subtiler Analyse von Remission und Progression des jeweiligen Patienten unter tumorgerechter systemischer Chemotherapie und gleichzeitig adäquater Verlaufsbildgebung, zumeist mittels CT. Bei Metastasen gelten allgemein als Zahlengrenze pro Hemithorax 5 Läsionen bei einer maximalen Einzelgröße von 3,5 cm. Bei Größen über 2,5–3 cm werden unabhängig vom gewählten Ablationsverfahren überlappende Sitzungen praktiziert. Eine bilaterale Intervention wird in der Regel nicht durchgeführt. Ergebnisse. Relativ neue experimentelle Daten deuten darauf

hin, dass anders als an der Leber die Art des Ablationsverfahrens eine größere Bedeutung erlangt. An der Lunge spielen Kühlungseffekte im Gegensatz zur Leber praktisch keine Rol-

350

30

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

le, wohl aber die Thermoisolation des umgebenden lufthaltigen Gewebe, sodass die Impedanz-kontrollierte RFA im Vergleich zur reinen Steuerung über Energie und Zeit bei der MWA möglicherweise geringere lokale Effektivität erzeugen kann (Brace et al. 2009). Seit 2 Jahren führen wir deshalb pulmonale Ablationen nur noch mit diesem Verfahren durch, zumal der Zeitaufwand im Vergleich zur RFA geringer ist und auch gleichzeitig überlappende Behandlungen durch die Kombinationen mehrerer Nadeln mit mehreren Generatoren realisiert werden können. Neuere Studien belegen, dass der therapeutische Effekt hinsichtlich Überleben bei Metastasen im Vergleich zu den mit Ablation behandelten inoperablen Tumoren im allgemeinen deutlich höher liegt (24). In einem hochselektioniertem Krankengut mit klinisch inoperablen Patienten aber einem Stadium I NSCLC konnte Simon kürzlich zeigen, dass die Ablation der Strahlentherapie auch in Kombination mit Chemotherapie hinsichtlich Überleben überlegen ist mit 1-JahresÜberlebensraten von 78% und 5-Jahres-Überlebensraten von 27% (Simon et al. 2007). Nach einer Metaanalyse von Zhu et al. beträgt die Mortalität 0–5,6%, die Pneumothoraxrate 4,5– 61% (Drainagerate durchschnittlich 11%) und die Rate inkompletter Ablation mit Re-Progress durchschnittlich 11,2% (3–38%). Unabhängig vom potenziell lokal kurativen Effekt kann bei Patienten mit pleuralen Schmerzsyndromen durch Tumorinfiltation eine Ablation auch zur Schmerzlinderung mit gutem Erfolg durchgeführt werden. Der Effekt tritt relativ rasch im Gefolge nach pleuropulmonaler bzw. mediastinaler Ablation ein.

30.2.2 Embolisationsverfahren Im Unterschied zur Leber haben transvaskuläre bzw. transarterielle Behandlungsverfahren bei primären oder sekundären Lungentumoren keine wesentliche Bedeutung bislang erlangen können. Eine gewisse Rolle spielt die Embolisation bei tumorassoziierter Hämoptyse im Sinne einer Notfallbehandlung und Palliation (Park et al. 2007). In unserer Arbeitsgruppe an der Uniklinik Heidelberg ergab sich eine solche Indikation in den letzten 10 Jahren bei insgesamt 81 Bronchialarterienembolisationen bei 14 Patienten. Technisch betrachtet ist das Verfahren sehr anspruchsvoll, da genaue Kenntnisse der häufigen und komplexen Variationen der Bronchialarterien im Zusammenspiel mit den Interkostalarterien und insbesondere der spinalen Versorgung erforderlich sind. Oft sind endobronchial lebensbedrohlich blutende Tumoren sowohl von den Bronchialarterien als auch den Interkostalarterien versorgt. Ein rein proximaler Verschluss der Bronchial- oder Interkostalarterien oder auch eines nicht selten vorkommenden gemeinsamen Trunkus z. B. mit Embolisationsspiralen genügt zur definitiven Therapie einer tumorassoziierten Hämoptyse nicht. Deshalb sind auch subtile Sondiertechniken mit modernen Mikrokathetern erforderlich, mit denen die Komplexität der jeweils zugrunde liegenden Gefäßversorgung identifiziert werden muss. Wenn nur Bronchialarterien in der Versorgung beteiligt sind, kann mit flüssigen Embolisaten ein schnelles und zuver-

lässiges Ergebnis erzielt werden. Alternativ können auch Mikropartikel in Größe um 250–500 μm eingesetzt werden. Deren potenziell gefährlicher Reflux ist jedoch schwerer kontrollierbar. Bei Beteiligung von Interkostalarterien ist es dagegen meist erforderlich, zuerst deren Peripherie zu sondieren und mittels Mikrospiralen diese im Sinne einer »Hintertür«-Embolisation zu verschließen. Damit wird eine spätere retrograde Rekanalisation und eine Rezidivblutung verhindert und außerdem eine prograde Embolisatverschleppunng in Richtung Interkostalmuskulatur. Bei den 14 genannten Patienten konnte bei 9 mit einer einmaligen und bei den anderen 5 mit einer doppelten Behandlung ein definitiver Stop der Hämoptyse erzielt werden.

30.3

Niere

30.3.1 Lokal ablative Verfahren Auch für die interventionelle Ablation von Nierentumoren gilt, dass die chirurgische Resektion (radikale Nephrektomie oder »Nephron-sparing«-Enukleation) den primären kurativen Ansatz darstellt (Frank et al. 2005).

Nur bei primärer Inoperabilität wird die Ablation zur Alternative.

Perkutane Ablationsverfahren an der Niere werden seit etwa 10 Jahren zunehmend angewandt. Vier verschiedene Verfahren sind bislang beschrieben worden: 4 Kryoverfahren 4 Laserablation 4 Radiofrequenzablation 4 Mikrowellenablation Derzeit ist die RFA das am meisten eingesetzte Verfahren (Mahnken et al. 2004). Die technischen Grundlagen der zugrunde liegenden Sondentechnik erlauben bei Radiofrequenz und Mikrowelle deutlich kaliberschwächere Zugänge und sind daher erheblich einfacher in der Anwendung. In der Praxis kommt eine Ablation bei Rezidivtumoren nach Enukleation und bevorzugt bei Einzelnieren zur Anwendung. In einer kürzlich publizierten Vergleichsstudie an über 1000 Patienten mit minimal-invasiver Nierentumorbehandlung (laparoskopische Teilnephrektomie, Kryo- und RFA) wurden nahezu identische Ergebnisse vorgelegt mit einer 1-Jahres-Tumorfreiheitsrate von nahe 100% (Turna et al. 2009). Damit besteht einerseits ein potenziell lokaler kurativer Ansatz, solange die zu behandelnden Tumoren eine Grenzgröße von 5 cm nicht überschreiten, andererseits aber eine im Vergleich zum operativen Kollektiv sehr negative Selektionsbasis (Turna et al. 2009). Obwohl Bildsteuerung und Sondentechnik im Vergleich zur Ablation von Lebertumoren prinzipiell gleichartig angewandt werden können, sind bei Nierentumoren folgende Besonderheiten zu beachten. Die Parenchymabdeckung ist deutlich geringer, die Atemverschieblichkeit deutlich größer, es

351 30.4 · Spezialindikationen

besteht ein signifikantes Schädigungsrisiko des Hohlsystems, der Kühlungseffekt durch die starke Nierendurchblutung ist deutlich unberechenbarer. Daher werden bei Tumoren mit einer Größe von über 2 cm superselektive präoperative Embolisationen empfohlen, um den lokalen Ablationseffekt später zu verbessern. Im eigenen Krankengut von 12 Patienten in den letzten 4 Jahren betrug die durchschnittlich Tumorgröße 3,5 cm. Bei 9 Patienten wurden deshalb präoperative superselektive Tumorembolisationen mit Mikropartikel (250– 500 μm) durchgeführt.

eine adäquate Tumorkontrolle auf. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem eine passagäre Größenreduktion von Lungenmetastasen zu beobachten gewesen war, bestand jedoch bei den anderen eine Progression der Fernmetastasen. Diese Progression erfasste Organ- und Lymphknotenmetastasen in gleicher Weise. Ein echter lebensverlängernder Effekt ist demnach nur bei metastasenfreien Patienten zu beobachten.

30.4

Spezialindikationen

30.4.1 Knochentumoren 30.3.2 Embolisationsverfahren In einer kürzlich erschienen Arbeit hat Rassweiler das Potenzial der Nierentumorembolisaton von den experimentellen Grundlagen bis zur klinischen Einbettung im Rahmen der Nierentumorchirurgie umfassend dargestellt (Rassweiler et al. 2008). Nierentumoren können bei präoperativer und palliativer Indikation embolisiert werden. Die präoperative Embolisation beschränkt sich im Wesentlichen auf große Tumoren mit großflächigem Einbruch in das peritoneale Fettgewebe oder die Nierenvene. Bei Patienten mit Tumorzapfen in der Nierenvene bis zum Vorhof, bei denen Kavotomie mit HerzLungen-Maschine erforderlich ist, wird in Heidelberg als Standard eine präoperative Embolisation durchgeführt, um bei der Präparation der venösen Kollateralen in der Umgebung des Tumors den Blutverlust gering zu halten und so das Prinzip der No-touch-Chirurgie zu verfolgen. In unserem eigenen Kollektiv konnten wir zeigen, dass der durchschnittliche Blutverlust der präoperativ embolisierten Patienten (n=33) bei 1400 ml lag, wobei der Blutverlust bei Tumoren mit Cavazapfen bei 5400 ml dann lag. Die palliative Tumorembolisation ist bei blutenden Nierenzellkarzinomen, tumorbedingten starken Flankenschmerzen, intermittierend inoperablen Patienten oder paraneoplastischer Hyperkalzämie (Stauffer-Syndrom) indiziert. Die Embolisation unter dieser Prämisse hat den größten lokalen und klinischen Erfolg, wenn sie nach dem Prinzip der kapillären Embolisation mit totaler Blockade des arteriellen Tumorkompartiments mittels flüssigen Embolisation und Verwendung eines Ballonkatheters im Hauptstamm der Nierenarterie durchgeführt wird. Damit wird einerseits zuverlässig Embolisatreflux vermieden und anderseits genügend Druck aufgebaut, dass flüssige Embolisat (Ethibloc, Gewebekleber) tief ins arterielle System des Tumor vordringen können. Damit ist eine komplette transarterielle intrakorporale Nephrektomie realisierbar (31). Ähnlich wie beim bereits im . Abschn. 30.1.2 geschildert, ist bei therapeutisch effektiver Nierentumorembolisation auch mit einem ausgeprägten Postembolisationssyndrom zu rechnen, was eine mehrtägige klinische Betreuung erforderlich macht. Bei 9 Patienten, die in den zwischen 1995 und 2005 Jahren palliativ embolisiert wurden, konnten wir zeigen, dass bei 6 Patienten, die zum Zeitpunkt der Embolisation metastasenfrei waren, die Effektivität der kapillären Embolisation gleichbedeutend mit einer Nephrektomie war. Drei Patienten, die mit Fernmetastasen embolisiert wurden, wiesen zwar ebenfalls

In ähnlicher Weise wie bei der Nierentumorembolisation, wenngleich zahlenmäßig in viel geringerem Umfang, kommen Embolisationsverfahren bei primären und sekundären Knochentumoren zum Einsatz. Dies betrifft in überwiegender Mehrzahl hyperarterialisierte Läsionen, die präoperativ zur Reduktion von Blutverlust vor allem im Becken- und Wirbelsäulenbereich und sehr selten an den großen Röhrenknochen embolisiert werden (Radeleff et al. 2006). Damit überwiegen zahlenmäßig Nierenzellkarzinome. In sehr seltenen Fällen kommt eine Embolisation zur palliativen Tumorvolumenreduktion bei schweren infiltrationsbedingten Schmerzen zum Einsatz. Die Wahl der Embolisate und der Interventionstechnik hängt entscheidend von Lokalisation und Vaskularisation ab und umfasst sowohl flüssige als auch partikuläre Embolisate in ganz unterschiedlicher Größe. Insbesondere bei Wirbelkörpermetastasen von Nierenzellkarzinome gelten wieder die bereits für die Bronchialarterienembolisation ausführlich beschriebenen komplexen Probleme in der Erfassung der gesamten Tumorversorgung unter Berücksichtigung der spinalen Durchblutung. Auch hier sind fast immer periphere Verschlüsse der Intervertebral- oder Interkostalarterien erforderlich um eine Rückblutung von peripher nach zentral zu vermeiden.

30.4.2 Tumorblutungen Interventionelle Verfahren kommen hier außer bei den bereits geschilderten tumorassoziierten Hämoptysen vor allem bei rupturierten Lebertumoren oder transvaginal nach extern blutende Tumoren bzw. Rezidivtumoren des weiblichen inneren Genitale zum Einsatz und sind in aller Regel höchst palliative Einzelindikationen. In der Leber genügen meist superselektive Mikrospiralembolisationen der betroffenen Segmentgefäße. Im Becken ist die Situation ungleich komplexer und auch davon abhängig ob es sich um Rezidivtumoren oder primäre Tumoren, z. B. auch nach Strahlentherapie handelt. Cave Besonderes Augenmerk ist hier auf Vermeidung von Embolisatverschleppung in die Harnblase oder das Rektum zu achten. Deshalb wird bei Tumorblutungen im Becken auch zunächst nur eine unilaterale Embolisation durchgeführt und abgewartet, ob damit bereits ein ausreichender Effekt in der Blutstillung resultiert.

30

352

Kapitel 30 · Interventionelle Radiologie

Literatur

30

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31 31

Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt S. Groth, T. Rösch

31.1

Dilatation und Bougierung

– 354

31.2

Endoskopische Hämostase

– 355

31.2.1 31.2.2

Varizenblutung – 355 Ulkusblutung – 356

31.3

Kurative endoskopische Tumortherapie

31.3.1 31.3.2 31.3.3 31.3.4 31.3.5 31.3.6

Allgemeine Betrachtungen – 357 Prinzipien und Techniken der Mukosektomie im Gastrointestinaltrakt Erfolgsraten und Definitionsprobleme – 359 Endoskopische Resektion von submukösen Tumoren – 359 Endoskopische Papillektomie – 360 Lokale thermische Ablationsmethoden – 361

31.4

Endoskopische Tumorpalliation im oberen Gastrointestinaltrakt – 362

31.5

Verschiedene Verfahren

31.5.1 31.5.2 31.5.3

Perkutane endoskopische Gastrostomie – 363 Endotherapie von Zenker-Divertikeln – 364 Endoskopische Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit Literatur

– 365

– 357 – 358

– 363

– 365

354

Kapitel 31 · Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt

> Das Spektrum der endoskopischen Diagnostik und Therapie im oberen Gastrointestinaltrakt hat sich in den letzten Jahren stark erweitert. Es beinhaltet nicht nur das Screening nach Läsionen mit immer hochwertigerer und besser auflösender Bildgebung und die Bestätigung durch die Biopsie, sondern auch zahlreiche minimal-invasive Therapiemodalitäten, die die Behandlung einzelner Erkrankungen revolutioniert haben. Bei einigen Erkrankungen haben endoskopische Methoden schon vor längerer Zeit chirurgische Verfahren ersetzt, andere sind als Alternative zur minimal-invasiven Chirurgie entwickelt worden, andere scheinen weniger erfolgreich zu sein. Dieses Kapitel stellt den derzeitigen Wissensstand und relevante Aspekte der endoskopischen Verfahren und deren klinische Anwendungen vor.

31.1

31

Dilatation und Bougierung

Gutartige Ösophagusstrikturen, die auf eine schwere Refluxerkrankung, Folgezustände nach Verätzungen, postoperative Anastomosenstenosen, radiogene Stenosen und andere gutartige Erkrankungen zurückgehen, können zumindest kurzfristig endoskopisch erfolgreich behandelt werden. Zunächst muss allerdings ein Tumor mittels genauer endoskopischer Inspektion und multipler Biopsien ausgeschlossen werden. Wenn möglich wird die Stenose mit dem Endoskop primär passiert, wobei oft dünne (pädiatrische) Endoskope nötig sind. Ist die Passage einer Stenose mit dem Endoskop nicht möglich, so kann diese radiologisch mit einem Führungsdraht passiert werden. Anschließend wird die Striktur graduell über den endoskopisch oder radiologisch gelegten Führungsdraht aufgedehnt und, wenn nicht zuvor erfolgt, im Anschluss endoskopisch passiert. Dies ist nötig, um sich einen Überblick über den Status der Entzündung zu verschaffen, da akut-entzündliche Strikturen zusätzlich medikamentös behandelt werden müssen. In Einzelfällen, z. B. bei komplexen Strikturen und/oder Verdacht auf assoziierte Fisteln ist eine vorherige radiologische Kontrastmitteldarstellung anzuraten.

Auch bei den – seltener werdenden – Strikturen von Magen und Duodenum, bei denen es sich meist um Magenausgangsstrikturen aufgrund von Ulzera (Pylorusund Bulbusstrikturen) handelt, sind Endoskopie, Biopsie und nötigenfalls Radiologie obligate Bestandteile der Diagnostik, da Karzinome (Antrumkarzinome oder infiltrierende Pankreaskopfkarzinome) gutartige Stenosen vortäuschen können.

Nach etablierter Diagnose einer benignen Striktur haben sich zwei verschiedene Techniken der Lumenerweiterung etabliert: Die Bougierung (. Abb. 31.1) mit Bougies zunehmenden Durchmessers über einen Führungsdraht (nur für den Ösophagus) und die Ballondilatation (Ösophagus und Magen) (Siersema 2008). In jüngster Zeit wurden Ballons entwickelt, die abhängig vom Druck einen zunehmenden Ballondurchmesser über drei Stufen generieren (Chiu et al. 2004).

. Abb. 31.1. Oberflächlicher Schleimhauteinriss nach Bougierung einer peptischen Ösophagusstenose

Cave In schwierigen Fällen, bei Nicht-Passierbarkeit und/oder bei Erstanwendung sollten Bougierungs- und Dilatationstechniken unter radiologischer Kontrolle durchgeführt werden.

Generell, insbesondere bei wiederholter Bougierung, bei der die Stenose primär mit dem Endoskop passierbar ist und hierüber ein Führungsdraht gelegt werden kann, ist eine radiologische Kontrolle der Bougierung nicht zwingend vonnöten. Auch die meisten Dilatationen können sicher ohne radiologisches Monitoring durchgeführt werden (Wang et al. 2002; Kozarek et al. 1995), so z. B. die Ballondilatation im Ösophagus, bei der allerdings zusätzlich ein radiologisches Monitoring empfehlenswert ist. Bei der Ballondilatation von Magenausgangsstenosen sollte dagegen grundsätzlich ein radiologisches Monitoring durchgeführt werden. In randomisierten Studien, die die Bougierung und die Ballondilatation in der Behandlung von Ösophagusstrikturen verglichen, stellten sich beide Verfahren in Bezug auf Effektivität und Komplikationen als gleichwertig heraus (Scolapio et al. 1999; Saeed et al. 1995). Da die Bougierung aufgrund der Wiederaufbereitbarkeit der Bougies kostengünstiger ist, wird sie in vielen Zentren primär angewandt, während die Ballondilatation nur als Reserveverfahren zum Einsatz kommt. Zwecks Symptomkontrolle müssen bei den meisten Patienten Dilatation oder Bougierung wiederholt und regelmäßig zur Anwendung kommen. Die Definition einer »refraktären Striktur« ist deshalb nicht einheitlich und hängt von der Patientenakzeptanz wie auch der Bereitschaft des Endoskopikers ab, Behandlungen wiederholt durchzuführen. Im Ösophagus ist zudem der klinische Erfolg besser zu quantifizieren (Dysphagie) als im Falle einer Magenausgangsobstruktion. Ein Wechsel von der Bougierung zur Ballondilatation und umgekehrt kann im Ösophagus in Einzelfällen hilfreich sein. Ob eine lokale Kortisoninjektion in schwierigen Fällen zielführend ist oder generell die Ergebnisse der Dilata-

355 31.2 · Endoskopische Hämostase

klinischen Blutungssymptome leichtgradig ausgeprägt sind, muss – abhängig vom klinischen Zustand – eine Notfallendoskopie nicht sofort durchgeführt werden. In verschiedenen Studien wurde eine Triage durch Aspiration mittels nasogastrischer Sonde vorgeschlagen (Aljebreen et al. 2004; Witting et al. 2004). Patienten mit frischem oder gestocktem Blut werden sofort endoskopiert, während solche mit kaffeesatzartigem Mageninhalt elektiv endoskopiert werden können. Klinische Einteilungen des Schweregrades gibt es einige (Das u. Wong 2004), der unmittelbare klinische Nutzen im Einzelfall ist jedoch nicht immer evident.

31.2.1 Varizenblutung

. Abb. 31.2. Resorbierbarer selbstexpandierbarer Stent bei benigner Ösophagusstenose nach Einlage

tion verbessert – das mag in einzelnen Fällen so sein –, muss durch randomisierte Studien noch überprüft werden (Altintas et al. 2004; Kochhar u. Makharia 2002). Ein temporäres Stenting wird in Einzelfällen bei refraktären Ösophagusstrikturen eingesetzt (Petruzziello u. Costamagna 2002); in solchen Fällen muss jedoch immer bedacht werden, dass die langfristige Effizienz dieses Verfahrens nicht geklärt ist, seine Komplikationsrate möglicherweise erhöht ist und es eventuell zu Schwierigkeiten bei der Stent-Entfernung kommen kann (Low et al. 2003). Das letztgenannte Problem scheint durch neue, voll ummantelte und offenbar einfacher zu entfernende StentTypen zumindest teilweise gelöst zu sein (Siersema 2009). Über selbstexpandierende und sich innerhalb von 6–8 Wochen selbstauflösende Stents (. Abb. 31.2) gibt es noch zu wenige Erfahrungen (Saito et al. 2008).

31.2

Die akute Varizenblutung wird heutzutage entweder mittels Sklerotherapie (bei aktiv anhaltender Blutung und schnellem Blutstillungsbedarf) oder durch die akute Ligatur behandelt (im Falle einer ausreichenden Übersicht). In Studien wurde herausgefunden, dass beide Vorgehensweisen in der Notfallsituation gleich effizient sind (Ferguson et al. 2003; Banares et al. 2002; Gross et al. 2001). Bei der Fundusvarizenblutung hat sich die Injektion von Histoacryl als Standardverfahren durchgesetzt (Dhiman et al. 2002; Sarin et al. 2002; Lo et al. 2001). Sollte die endoskopische Therapie versagen, bleibt noch die Platzierung einer Sengstaken- oder Linton-Sonde, im Ösophagus die Injektion von Histoacryl oder der transjuguläre Shunt (TIPS). In jüngster Zeit wurde als Alternative zur Sondenkompression ein selbstexpandierender Kompressions-Stent mit guten Ergebnissen vorgestellt (Hubmann et al. 2006). Nach der initialen Blutstillung ist das Standardverfahren zur sekundären Prävention die Fortsetzung der Varizeneradi-

Endoskopische Hämostase

Bei der oberen gastrointestinalen Blutung wird die variköse von der nichtvarikösen Blutung unterschieden, wobei letztere u. a. aus Ulzera, Reflux, Magenerosionen, Mallory-Weiss-Läsionen resultiert. In beiden Fällen kann der klinische Schweregrad hoch sein, die variköse Blutung tendiert jedoch zu einem dramatischeren Verlauf mit schwerwiegenderen Komplikationen. Deswegen ist – wenn möglich – vor der Durchführung einer Notfallendoskopie die klinische Beurteilung des Patienten und die Erhebung der Anamnese von entscheidender Bedeutung.

Eine Notfallendoskopie sollte nur nach Erreichen eines klinisch stabilen Zustands durchgeführt werden.

Im Zweifelsfall ist eine Schutzintubation zu erwägen. Wenn Varizen als Ursache der Blutung unwahrscheinlich und die

. Abb. 31.3. Ligierte Ösophagusvarize

31

356

Kapitel 31 · Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt

kation. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die wiederholte Ligatur (. Abb. 31.3) der Sklerotherapie überlegen ist, vorwiegend aufgrund der geringeren Komplikationsrate (Laine u. Cook 1995); die Kombination beider Verfahren bringt langfristig keinen Vorteil gegenüber einer alleinigen Ligatur zur Sekundärprävention (Karsan et al. 2005). Der zusätzliche Einsatz der Sklerotherapie zum Banding-Verfahren bringt keine weiteren Vorteile (Singh et al. 2002). Für die primäre Varizenprophylaxe wird die Ligatur für Risikovarizen (>5 mm, »red signs«) oder die β-Blocker-Therapie empfohlen. Randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Ligaturtherapie der Observation überlegen, den β-Blockern in der Reduktion der Mortalität gleichwertig und in der Vermeidung der Erstblutung überlegen ist (Imperiale u. Chalasani 2001; Thuluvath u. Krishnan 2003). Im Einzelfall wird sicherlich bei der Entscheidung zwischen beiden Therapieformen auch die individuelle Compliance des Patienten eine Rolle spielen.

31.2.2 Ulkusblutung

31

Die endoskopische Therapie der akuten Ulkusblutung wurde in den letzten Dekaden in zahlreichen Studien untersucht. Vorrangig wird zur Stratifizierung des Rezidivblutungsrisikos die Forrest-Klassifikation verwendet. Sie unterscheidet zwischen aktiver Blutung (IA spritzend, IB sickernd), Zeichen der stattgehabten Blutung (IIA sichtbarer Gefäßstumpf, IIB anhaftendes Koagel, IIC schwarzer flacher Fleck) und der Abwesenheit solcher Blutungszeichen (III klarer Ulkusgrund; . Abb. 31.4). Diese Klassifikation korreliert mit dem Risiko der Rezidivblutung und bestimmt daher die Notwendigkeit der endoskopischen Therapie; Studien haben allerdings gezeigt, dass die Interobserver-Variabilität der Klassifikation gering ist. Zusätzlich zur Endotherapie ist bei der Ulkusblutung die Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) indiziert (Leontiadis et al. 2004). Was die einzelnen endoskopischen Therapieverfahren betrifft, so sind Injektionsmethoden (vorwiegend verdünntes

. Abb. 31.4. Spritzende Blutung aus einem Ulcus ventriculi (Forrest IA)

Adrenalin und Kleber, Sklerosierungssubstanzen werden heutzutage weniger verwendet), thermische Methoden (Laser, Heater-Probe, Argon-Beamer) und mechanische Techniken wie Clipping (oder gelegentlich Banding bei der Nicht-UlkusBlutung) extensiv in Studien behandelt worden, mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen. Jüngere Übersichtsarbeiten und Metaanalysen (Cook et al. 1992; Rollhauser u. Fleischer 2000; Rollhauser u. Fleischer 2004; Pais u. Yang 2003) kommen zu folgenden Resultaten: 4 Im Vergleich von Einzelmethoden scheinen Injektionsverfahren und thermische Methoden gleich effizient. 4 Eine Kombinationsbehandlung (z. B. Injektion und HeaterProbe) scheint Einzelverfahren überlegen zu sein (Calvet et al. 2004). 4 Mechanische Verfahren wie der Einsatz von Clips (. Abb. 31.5) können nicht generell als überlegene Blutstillungsmethoden betrachtet werden, haben aber ihre Rolle bei zugänglichen Läsionen mit akuter (Forrest IA) und lokalisierter Blutungsquelle (Forrest IIA). In einer kürzlich erschienenen Metaanlyse waren sie generell Injektions-, nicht aber thermischen Verfahren überlegen (Sung 2007) 4 Kleber (Fibrin) sind nicht generell effizienter, auch nicht in großen Studien, und sollten Sonderfällen vorbehalten bleiben (Lin et al. 2002; Pescatore et al. 2002; Rutgeerts et al. 1997). 4 Die Argon-Beamer-Behandlung wird hauptsächlich bei diffuser Blutung multipler Läsionen, wie z. B. bei Angiodysplasien und dem sog. Wassermelonen-Magen angewandt (Canard u. Vedrenne 2001; Grund et al. 1999); eine generelle Überlegenheit gegenüber anderen Techniken existiert nicht (Havanond 2005). Wie eine randomisierte Studie (Lau et al. 1999) zeigte, kann es nach primär erfolgreicher Endotherapie in 5–20% der Fälle zu Rezidivblutungen kommen, die meist durch erneute endoskopische Therapie zum Stehen gebracht werden können. Sollte die primäre oder sekundäre Hämostase versagen, werden andere Verfahren angewandt, wie z. B. die Angiographie mit

. Abb. 31.5. Blutstillung mit Clip bei präpylorischem Ulkus mit Gefäßstumpf

357 31.3 · Kurative endoskopische Tumortherapie

Coiling (Ripoll et al. 2004) oder die Operation (Paimela et al. 2004; Lundell 2003). Über den Wert einer Second-look-Endoskopie nach primär erfolgreicher endoskopischer Hämostase ohne klinische Zeichen einer Rezidivblutung wird kontrovers diskutiert, eine größere Studie aus 2003 zeigte jedoch einen Vorteil (Chiu et al. 2003). Bereits ohne diese Studie konnte eine gleichzeitig erschienene Metaanalysen einen leichten Vorteil dieses Vorgehens zeigen (Marmo et al. 2003). Bevor aber eine individuelle Risikostratifikation durchgeführt werden kann, ist eine bessere Patientenselektion und eine genauere Definition des klinischen Verdachts auf Rezidivblutung nötig. Andere seltene Blutungsquellen wie z. B. Mallory-WeissRisse (in der Regel gutartig, kein Therapiebedarf) oder das Dieulafoy-Ulkus sind individuell zu handhaben. Beim Dieulafoy-Ulkus wurden mechanische Methoden wie z. B. Clipping oder Banding vorgeschlagen, die fast alle Patienten vor einer Operation bewahrten (Schmulewitz u. Baillie 2001; Park et al. 2003; Nikolaidis et al. 2001).

31.3

Kurative endoskopische Tumortherapie

31.3.1 Allgemeine Betrachtungen Einer lokalen endoskopischen Resektion im Sinne einer Kuration zugänglich sind Adenome und andere gutartige Polypen, eventuelle submuköse Tumoren und – unter bestimmten Bedingungen – Mukosakarzinome. Bei diesen Tumoren sind resezierende Techniken wie Polypektomie und Mukosektomie lokal ablativen thermischen Verfahren (Laser, Beamer u. a.) generell vorzuziehen, da sie ein histopathologisches Präparat liefern. Für Magenadenome gilt die Adenom-Karzinom-Sequenz wie im Kolon; Ösophagusadenome im distalen Teil sind extrem selten. Methode der Wahl für die Therapie von Adenomen ist die Polypektomie, allerdings sind bei flachen Läsionen Mukosektomietechniken (s. unten) vorzuziehen. Was Magenpolypen insgesamt betrifft, so haben jüngere Daten gezeigt, dass auch bei primär benignen Läsionen wie z. B. hyperplastischen Polypen eine Entfernung angestrebt werden sollte, v. a. wenn sie einzeln auftreten und größer sind, da hier selten (3–5%) fokale Karzinome auftreten können (Muehldorfer et al. 2002). Die Kriterien für eine lokale endoskopische Therapie von Frühkarzinomen kommen hauptsächlich aus operativen und endoskopischen Studien zu Magenfrühkarzinomen aus Japan (Gotoda 2007; Gotoda et al. 2000); erst langsam wächst die westliche Literatur zum frühen Neoplasien. Zwar ist es wahrscheinlich, dass japanische Erfahrungen auf westliche Länder übertragbar sind, hier fehlen aber auch weiterhin große Serien mit Langzeit-Follow-up (z. B. 5 Jahre). Erfahrungen mit fokalen neoplastischen Läsionen (hochgradige intraepitheliale Neoplasie, Mukosakarzinom) beim Barrett-Ösophagus (Ell et al. 2000; May et al. 2002a; Seewald et al. 2008; Pouw u. Bergman 2008) legen nahe, dass die genannten Kriterien auch hierfür zutreffen. Bei Plattenepithelkarzinomen im Ösophagus

gibt es einige Studien aus Japan wie auch westlichen Ländern. Sie zeigen allerdings eine hohe Rate von Submukosainfiltrationen bereits bei Frühkarzinomen mit assoziiertem hohem Risiko für Lymphknotenmetastasierung bereits ab tiefem Mukosabefall (Vieth u. Rösch 2006). Das Hauptziel der endoskopischen Resektion ist die lokale Kuration. Der Primärtumor selbst kann zwar in den meisten Fällen vertikal reseziert werden (R0 basal), auch wenn er bis in die Submukosa reicht, eventuelle Lymphknotenmetastasen können aber auf endoskopischem Weg natürlich nicht angegangen werden. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen beträgt im Allgemeinen deutlich weniger als 5% bei Mukosaläsionen, steigt aber deutlich an, wenn der Tumor die Submukosa infiltriert, am meisten bei Plattenepithelkarzinomen (bis zu 30–40%; Ishikawa et al. 2007; Conio et al. 2005). Da endoskopisch keine Lymphadenektomie durchgeführt wird, kann eine endoskopische Resektion daher nur dann kurativ sein, wenn das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung sehr gering ist. Diese rein auf die Tumoronkologie bezogene Betrachtungsweise muss in Korrelation zur Patientenbelastung durch eine große Operation gesetzt werden. Indikationsparameter für eine kurative endoskopische Resektion 4 Mukosakarzinome (d. h. keine Submukosainfiltration) 4 Erhabene, flache und leicht eingesenkte TumorWuchsformen, aber kein Tumorulkus 4 Tumorgröße bis 2 cm 4 Histologisch gut (G1) oder mäßig differenzierte (G2) Karzinome 4 Keine Invasion vaskulärer Strukturen (Lymphgefäße L0, Venen V0)

Unter diesen Voraussetzungen liegt das Risiko von Lymphknotenmetastasen unter 3–5% (Tani et al. 2003; Adachi et al. 2002; Pech et al. 2003; Gotoda 2007). Selbstverständlich ist eine Voraussetzung für eine endoskopisch-kurative Therapie die vollständige Resektion (R0-Resektion) des Tumors, und zwar sowohl in der Tiefe wie auch an den seitlichen Resektionsrändern. Über diese klassischen Kriterien hinaus gibt es Versuche, die genannten Parameter weiter zu spezifizieren, z. B. Tumoren >2 cm oder eine minimale Submukosainfiltration (sm1) (Vieth u. Rösch 2006). Es gibt auch größere Daten aus operativen Serien, v. a. von japanischen Magenfrühkarzinomen, die eine solche Vorgehensweise gerechtfertigt erscheinen lassen, doch sind Langzeiterfahrungen insgesamt begrenzt. Beim BarrettÖsophagus ist die niedrige Lymphknoten-Rate bei sm1 umstritten (Manner et al 2008; Ancona et al. 2008; Bollschweiler et al. 2006; Eguchi et al. 2006). Deswegen müssen diese Grenzindikationen wie auch die klassischen oben genannten Indikationen bei jüngeren und gut operablen Patienten interdisziplinär und mit dem Patienten diskutiert werden. Dies ist umso wichtiger, als für Frühkarzinome bestimmter Lokalisationen inzwischen auch limitierte Resektionsverfahren zur Verfügung stehen (Furukawa et al. 2002; Stein et al. 2001).

31

358

Kapitel 31 · Endoskopische Therapieverfahren im oberen Gastrointestinaltrakt

31.3.2 Prinzipien und Techniken der Muko-

sektomie im Gastrointestinaltrakt

31

Für die Mukosektomie existieren mehrere Varianten: 4 Die einfache Schlingenpolypektomie unter Zuhilfenahme der endoskopischen Saugung (um das Lumen zu deflatieren und die Läsion besser in die Schlinge zu bekommen) wird im Kolon angewandt, im oberen Gastrointestinaltrakt wird sie generell als nicht adäquat empfunden. Sie sollte eher Polypektomie als Mukosektomie genannt werden. 4 Die Schlingenresektion nach Submukosainjektion (NaCl-Lösung o. a.) wird hauptsächlich bei der Mukosektomie im suprarektalen Kolon angewandt, weniger im oberen Gastrointestinaltrakt. Sie wird oft Mukosektomie genannt, besser ist allerdings die englische Bezeichnung »saline-assisted polypectomy«. 4 Die Kappenmethode nach Inoue (Tani et al. 2003) ist derzeit die bevorzugte und am weitesten verbreitete Methode (. Abb. 31.6). Hierbei wird nach submuköser Injektion die Läsion in eine durchsichtige Kappe eingesaugt, die sich an der Spitze des Endoskops befindet. In einer Rille an der Spitze dieser Kappe befindet sich eine vorher eingelegte Schlinge, die dann um die eingesaugte Läsion zugezogen wird. So wird ein künstlicher Polyp geschaffen, der mit Diathermiestrom abgetragen wird. 4 Ein ähnlicher Effekt kann mittels Ligatur wie bei der Varizenbehandlung erzielt werden, wobei der durch den Gummiring erzeugte Polyp anschließend mit der Schlinge abgetragen wird. Diese Technik ist weniger weit verbreitet, wurde aber in Studien als eine der Kappenmethode gleichwertige befunden (May et al. 2002b; Abrams et al. 2008). Andere Lösungen zur submukösen Injektion, wie Methylzellulose (Feitoza et al. 2003), Hyaluronsäure (Yamamoto et al. 2002, 2003) oder gelartige Substanzen (Ishizuka et al. 2009), führen zu länger dauernden Flüssigkeitskissen (Fujishiro et al. 2004a, 2004b), sind aber nicht generell im Einsatz, teilweise aus Kostengründen, teilweise wegen Sicherheitsbefürchtungen (Matsui et al. 2004). Mit den oben beschriebenen Methoden können zuverlässig kleinere Läsionen (θB + Δ gewählt werden, Δ>0. Eine einseitige Fragestellung ist zu wählen, wenn nur die Überlegenheit interessiert. Welche der beiden Therapien A oder B ist die bessere? Will

man wissen, ob A oder der Standard B besser ist oder will man zwei neue Therapien miteinander vergleichen, so testet man die Nullhypothese der Gleichheit H0:θA=θB gegen die Alternative der Ungleichheit H1:θA≠θB.

Mehrfache Endpunkte. Ein Therapieerfolg kann durch meh-

Ist die neue Therapie A äquivalent der Standardtherapie B?

rere verschiedene Zielgrößen beschrieben werden. Zunächst sind für jede Zielgröße die adäquate Null- und Alternativhypothese zu formulieren. Es ist zu beachten, dass sich wegen Multiplizität (7 Kap. 35.3.1) der statistische Gesamtfehler für ein falsch positives Ergebnis erhöht, da man nicht mit zwei Tests gleichzeitig das Signifikanzniveau einhalten kann. Es gibt jedoch Möglichkeiten biometrisch valider Aussagen. Dazu werden z. B. die Zielgrößen in primäre und sekundäre (Hierarchisierung) untergliedert. Im einfachsten Fall kann man für die primäre Zielgröße konfirmativ (d. h. mit dem Ziel eines statistischen Kausalschlusses) und für die sekundären Zielgrößen explorativ Testen ohne das statistische Signifikanzniveau zu adjustieren. Man kann aber auch beide Zielgrö-

Oft plant man eine Studie für eine neue Substanz A in einer Situation, in der es bereits eine wirksame Standardtherapie B gibt, aber A Vorteile hat, z. B. in der Applikationsweise (oral statt i.v.) oder im Nebenwirkungsprofil. Ein Test auf Äquivalenz soll dann zeigen, dass A »genauso gut« wie B ist. Da ein Nachweis einer exakten Übereinstimmung der Wirksamkeit zweier Therapien mit einer begrenzten Zahl von Patienten unmöglich ist, muss man einen relevante Unterschied Δ als Äquivalenzschranke vorgeben. Geprüft wird die Nullhypothese der Unterschiedlichkeit/Nicht-Äquivalenz H0: |θA–θB| >Δ (d. h. entweder ist Therapie A deutlich (um Δ!) besser als Therapie B: θA>θB + Δ oder sie ist deutlich schlechter θA2 cm aber ≤3 cm

Stadium IB

T2a

N0

M0

T2

Tumor >3 cm aber 3 cm aber ≤5 cm

T2b

Tumor >5 cm aber ≤7 cm

T3

Tumor >7 cm oder Tumor infiltriert: Thoraxwand (einschließlich Sulcus superior), Zwerchfell, N. phrenicus, Pleura mediastinalis, Perikard oder Tumor infiltriert Hauptbronchus und reicht bis 1 cm) ist die Mediastinoskopie zur Abklärung der präparatrachealen bzw. tracheobronchialer Lymphknoten erforderlich, insbesondere der Ausschluss kontralateraler Lymphknoteninfiltration (N3). Eine Infiltration der kranialen mediastinalen Lymphknoten ist im Allgemeinen Indikation für neoadjuvante interdisziplinäre Therapieprotokolle. Der Stellenwert der Mediastinoskopie als Goldstandard zur Beurteilung mediastinaler Lymphknoten hat sich in letzter Zeit relativiert: Naturgemäß ist die Spezifität 100%, weil falsch-positive Befunde histologisch ausgeschlossen sind. Die Sensitivität der Mediastinoskopie jedoch, gemessen am Goldstandard der chirurgisch intraoperativen mediastinalen Lymphknotenausräumung, ist extrem untersucherabhängig und erreicht selbst in »centers of excellence« nicht mehr als 80%. Die aus chirurgischer Sicht relevante negative Vorhersagewahrscheinlichkeit (»Mediastinum frei von Lymphknoteninfiltration«) liegt bei der PET untersucherunabhängig mit 96–98% deutlich höher als bei der invasiven Mediastinoskopie. Daraus folgt: Infiltrierte Lymphknoten werden bei der PET seltener übersehen als bei der invasiven Mediastinoskopie. Eine Mediastinoskopie ist lediglich dann noch erforderlich, wenn schwache Aktivitätsanreicherung im PET keine ausreichende Differenzierung zwischen entzündlicher und maligner Genese ergibt, wobei in diesem Fall gezielt die Aktivität speichernden Lymphknoten biopsiert werden können (. Abb. 36.2).

a

b . Abb. 36.2a,b. PET/CT-Fusionsbild. a Primäres Bronchialkarzinom im rechten Unterlappen. Die nach Intensität malignomtypische Tracer-Anreicherung findet sich exakt im Mittelpunkt der im CT dargestellten Raumforderung. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, bei Operation bestätigt. b Isolierter Lymphknotenbefall des Mediastinums (N2). Die nach Intensität malignomtypische Tracer-Anreicherung findet sich im Zentrum einer Lymphknoten-typischen Raumforderung im CT bei peripherem Bronchialkarzinom. Malignität durch Mediastinoskopie bestätigt, weiteres Mediastinum tumorfrei

36.3

Chirurgische Strategie

Grundlage für die Formulierung einer Behandlungsstrategie ist nach Abschluss der erforderlichen Staginguntersuchungen das sich ergebende Tumorstadium. Festlegungen auf ein bestimmtes Therapiekonzept sollten im Rahmen interdisziplinärer Tumorboards oder Tumorkonferenzen getroffen wer-

431 36.3 · Chirurgische Strategie

den. Dabei fließen neben der exakten Festlegung auf die vorliegende Histologie und des Tumorstadiums auch funktionelle Kriterien des Patienten sowie individuelle Aspekte in die Therapieentscheidung mit ein.

36.3.1 Nicht-operative Therapiestrategie

Im primär metastasierten Tumorstadien (Stadium IV) wird eine primäre systemische Chemotherapie im Rahmen eines palliativen Therapiekonzeptes angestrebt. Je nach Allgemeinzustand und bestehenden Komorbiditäten und teils nach histologischen Kriterien wird eine entsprechende Medikamentenauswahl getroffen.

Standardtherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium IV ist die platinhaltige 2-fach (doublet) Chemotherapie im 3-wöchentlichen Zyklusintervall. Eine Reevaluierung zum Ansprechen der Therapie wird alle üblicherweise 6 Wochen mittels Bildgebung durchgeführt. Als Kombinationspartner zum Cisplatin oder Carboplatin kommen vorzugsweise Zytostatika der dritten Generation zum Einsatz. Damit werden mediane Überlebenszeiten von 8–10 Monaten erreicht (Le Chevalier et al. 2005). Nach der Histologie sind im Falle von überwiegend (>50%) nicht-plattenepitelialer Differenzierung des Tumors weitere Medikamente zugelassen. Darunter das multitarget Antifolat Pemetrexed oder auch Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF (»vascular endothelial growth factor«) sowie Cetuximab, ein monoklonaler Antikörper gegen EGFR (»epithelial growth factor receptor«), dessen Zulassung für Ende 2009 erwartet wird. Diese neueren Substanzen ermöglichen in entsprechenden Kombination (z. B. Cisplatin und Pemtetrexed oder platinhaltiges doublet plus Bevacizumab oder Cetuximab) ein medianes Überleben teils von >12 Monaten zu erreichen (Lilenbaum 2008).

36.3.2 Multimodale Therapiestrategie

Beim lokal fortgeschrittenen Tumor (Stadium III) wird, je nach Allgemeinzustand und Komorbiditäten ein multimodales Behandlungskonzept (Strahlentherapie und zytostatische Systemtherapie) favorisiert. Dabei sind zwischen potenziell operablen (N1) und nicht-operablen (multi-level N2, N3) Situationen zu differenzieren. Zur Erreichung einer bestmöglichen Prognose ist die Radiochemotherapie hier Standard.

Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium III. Bei Patienten mit N1-Situation sollte nach Möglichkeit ein primär operatives Vorgehen immer abgeklärt werden. Bei lokal weit fortgeschrittenem Tumor (T4) oder bei multiplen

Lymphknotenbefall sowohl ipsilateral, als auch von mehreren Lymphknotenstationen (multilevel N2) oder bei N3-Situation wird ein primär operatives Vorgehen nicht favorisiert. Standard in diesen Situationen ist die simultane Radiochemotherapie. Das gilt auch für funktionell inoperable Patienten. Die Radiochemotherapie wird auf Basis einer Cisplatinhaltigen Systemtherapie in Kombination entweder mit Etoposid oder Vinorelbine oder auch Taxanen wie Paclitaxel durchgeführt. Neben einer Induktionschemotherapie gefolgt von der simultanen Radiochemotherapie wird vorwiegend das Konzept der initialen Radiochemotherapie verfolgt. Derzeit wird in Studien der Stellenwert einer konsolidierenden Chemotherapie geprüft. Bei der Strahlentherapie wird eine Gesamtdosis von mindestens 66 Gy angestrebt, in Einzelfällen bis maximal 74 Gy. Mit dieser definitiven Radiochemotherapie können 5-Jahres Überlebensraten von ca. 15% erreicht werden (Auperin et al. 2006).

36.3.3 Operative Therapiestrategien

Onkologische Operabilität Ziel der sog. radikalen Operation ist die vollständige Entfernung des tumortragenden Gewebes mit Sicherheitsabstand sowie der abführenden Lymphbahnen und Lymphknoten inklusive der Station N2 (ipsilaterale mediastinale Lymphknoten). Dies entspricht in der Regel der Resektion einer anatomischen Lungeneinheit nicht kleiner als ein Lungenlappen (s. unten) mit En-bloc-Exstirpation, evtl. per continuitatem infiltrierter Strukturen wie Thoraxwand und Perikard (T3-Kategorie). Direkte Infiltrationen des Mediastinums, des Herzvorhofs, der V. cava, der Aorta, der Wirbelkörper oder des Ösophagus und der Trachealbifurkation (T4-Kategorie) sind zwar technisch durchaus operabel, onkologisch aber nur in Einzelfällen plausibel und im Sinne eines realistischen Radikalitätsanspruchs gerechtfertigt. Nur additive adjuvante oder neoadjuvante interdisziplinäre Therapiekonzepte können hier im Studienprotokoll Operationen noch sinnvoll machen. Definitiv vom Krebsleiden geheilt werden durch die Operation ohnehin nur ca. 15%.

Sogar die sog. Frühstadien Ia, Ib zeigen spätere Fernmetastasierungen und Lokalrezidive, ohne dass bisher eine sichere Identifizierung einer Risikosubgruppe möglich wäre.

Neben den schon diskutierten Onko- und Suppressorgenen spielt möglicherweise die frühe Einzelzelldisseminierung im Knochenmark und Lymphknoten sowie der Pleuralavage eine Rolle (Müller u. Fesseler-Eckhoff 1997). Es sind Studien in Vorbereitung, Onko- bzw. Supressorgene selektiv mit entsprechendem monoklonalen Antikörpern zu beeinflussen und durch Einzelzellmetastasierung identifizierte Patienten entweder neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie zuzuführen, wobei der Nachweis bisher fehlt, dass derartig ver-

36

432

Kapitel 36 · Maligne Lungentumoren

sprengte Tumoreinzelzellen (»dormant cells«) einer Chemotherapie überhaupt zugänglich sind. Anders liegen die Verhältnisse in fortgeschrittenen Stadien der N2-Infiltration: Hier kann als bewiesen gelten, dass neoadjuvante Chemotherapie bei den Respondern die Überlebenszeit nach Operation verbessert (Schalhorn u. SunderPlassmann 2000). Bei Responderraten von 50–70% bleibt der Überlebensgewinn jedoch nur für entsprechend selektierte Patienten relevant. Fest steht allerdings, dass möglichst alle Patienten im Stadium N2 einer neoadjuvanten Chemotherapie im Studienprotokoll zugeführt werden sollten; die alleinige Operation im Stadium N2 entspricht nicht mehr dem Behandlungsstandard.

Funktionelle Operabilität Da jede Lungenresektion neben dem Tumor selbst auch funktionsfähiges Lungenparenchym entfernt, ist die Funktion der Lunge postoperativ in der Regel schlechter als zuvor, mit Ausnahme der Resektionen bei sog. »destroyed lung« (s. unten). Ein gewisses Minimum an pulmonaler Leistungsfähigkeit muss daher präoperativ, und zwar in Abhängigkeit von der geplanten Größe des Eingriffs, dokumentiert sein. Hilfreich dabei ist der in . Abb. 36.3 angegebene Algorithmus des funktionellen Untersuchungsganges. Eine FEV1 10% bei FEV1 zwischen 0,8 und 1 l/s gerechnet werden muss. Im Einzelfall kann in diesem Grenzbereich eine Keil- bzw. Segmentresektion vertretbar sein

433 36.4 · Operationstechnik

. Tab. 36.7. Maligner nichtkleinzelliger Lungentumor: Verfahrenswahl bei der chirurgischen Therapie

Klinische Situation

Empfohlenes Vorgehen

Stadium IA (T1 N0 M0) und IB (T2 N0 M0)

Bei funktioneller Operabilität: 4 Auf einen Lungenlappen beschränkt: Lobektomie mit Sicherheitsabstand, mind. 10 mm (Schnellschnittkontrolle der Absetzungsränder!) 4 Obere bzw. untere Bilobektomie bei lappenübergreifenden Tumoren und bei Ostiumtumoren mit Annäherung/Übergreifen auf den distalen Bronchus intermedius 4 Manschettenresektion bei Ostiumtumoren (OL, Segment 6) 4 Segmentresektion, nur im Ausnahmefall bei stark eingeschränkter Lungenfunktion und peripherer Tumorlage 4 Bei kurativer Intention möglichst vollständige Dissektion der regionären LK (Station 2 beidseits, 3, 4 beidseits, 5 links, 6 links, 7, 8 beidseits, 9, 10 beidseits, 11 und 12) 4 Im Stadium Ib evtl. adjuvante Chemotherapie im Studiendesign.

Stadium IIA (T1 N1 MO) und IIB (T2 N1 M0, T3 N0 M0)

4 Bei Hinweis auf Infiltration der Pleura parietalis und angrenzender Strukturen der Brustwand: En-bloc-Resektion, Sicherheitsabstand zur vermuteten Invasionszone 2--3 cm 4 Bei T3 durch Hauptbronchusbefall mehr als 2 cm an der Karina: entweder Manschettenresektion des rechten OL, Pneumonektomie mit plastischem Stumpfverschluss oder Manschettenpneumonektomie unter Resektion der Bifurkation 4 Im Studiendesign adjuvante CT empfohlen

Stadium IIIA (T3 N1 M0, T3 N2 M0)

4 Operation im onkologisch/interdisziplinären Konzept entweder nach neoadjuvanter CT/RT oder mit adjuvanter CT/RT. Restriktive Operationsindikation bei eingeschränkter Lungenfunktion (O2-Aufnahme 3,0

≤3.0

Bilirubin (mg/dl)

20 ng/ml gelten als erhöht und Konzentrationen von >500 ng/ml als diagnostisch. Niedrigere Serumspiegel als 500 ng/ml können auch durch eine Reihe benigner Lebererkrankungen hervorgerufen werden wie z. B. einer akuten oder chronischen Hepatitis sowie einer Leberzirrhose.

43

Falsch-positive Ergebnisse in Hinsicht auf die Diagnose eines HCC können bei Patienten mit Tumoren endodermalen Ursprungs, undifferenzierten Teratokarzinomen oder embryonalzelligen Hoden- bzw. Ovarialkarzinomen auftreten. Zudem muss bedacht werden, dass erhöhte AFP-Werte auch in der Schwangerschaft auftreten können. Insgesamt wird die Spezifität des AFP als Serummarker mit 90% angegeben, wenn gleichzeitig der Grenzwert für eine Erhöhung bei 20 ng/ml festgesetzt wird (Trojan et al. 1998). Die Spezifität kann durch Anheben dieses Grenzwertes auf Kosten der Sensitivität beliebig gesteigert werden. Eine Steigerung der Spezifität ohne gleichzeitige Absenkung der Sensitivität wird durch die Identifizierung und den Nachweis unterschiedlicher AFP-Isoformen angestrebt (Johnson et al. 20