Curs Antibiotice [PDF]

Zitiervorschau

ANTIBIOTICE ŞI CHIMIOTERAPICE Antibioticele sunt substanţe organice solubile, produse de unele microorganisme, care au capacitatea de a distruge anumite bacterii sau de a le opri dezvoltarea, fapt pentru care se utilizează în tratamentul bolilor infecţioase. Chimioterapicele (CH) : substanţe chimice cu efect antibacterian. Au acţiune selectivă şi specifică. În doze terapeutice ele nu lezează celulele organismului uman. Antibioticele sunt substanţe antimicrobiene naturale. Penicilinele şi cefalosporinele sunt extrase din fungi din genul Penicillium ( şi alte ascomicete); aminoglicozidele, macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, lincomicina sunt extrase din actinomicete, în special fungi din genul Streptomyces; polimixinele şi bacitracina sunt produse de bacterii din genul Bacillus . Chimioterapicele sunt substanţe antibacteriene obţinute prin sinteză chimică. În prezent, o delimitare strictă între cele două categorii nu este justificată deoarece au fost produse numeroase antibiotice de semi-sinteză. Din acest motiv, există tendinţa ca toate substanţele antimicrobiene să fie denumite antibiotice, iar folosirea lor în tratamentul antiinfecţios să fie numită antibioterapie. Fiecare antibiotic are o denumire comună internaţională ( D.C.I), aceeaşi pentru toate preparatele comercializate, fie româneşti, fie străine. Denumirea comercială diferă în funcţie de firma producătoare.

Spectrul antimicrobian Spectrul antimicrobian cuprinde totalitatea bacteriilor asupra cărora antibioticul este activ. Este nesesară cunoaşterea spectrului antibacterian iniţial, precum şi modificările ulterioare, apărute prin emergenţa unor tulpini rezistente. Spectrul antibacterian iniţial este stabilit pentru fiecare antibiotic în parte, prin testări pe tulpini bacteriene de colecţie, fiind precizate categoriile de bacterii sensibile, intermediar sensibile, precum şi bacteriile rezistente în mod natural la antibioticul respectiv. În funcţe de spectru antimicrobian iniţial, antibioticele au fost clasificate în : antibiotice cu spectru îngust şi antibiotice cu spectru larg. Antibioticele cu spectru îngust au fost împărţite la rândul lor în doup grupuri, după acţiunea în mod predilect asupra bacteriilor Gram pozitive şi Gram negative: - antibiotice cu spectru de tip penicilinic ( penicilinele, eritromicina, lincomicina), active pe coci şi bacili gram-pozitivi şi pe coci Gram-negativi - antibiotice cu spectru de tip streptomicinic ( aminoglicozide: streptomicina, neomicina, gentamicina, kanamicina; polipeptide : colimicina, polimixina), active pe bacili şi coci Gram-negativi, coci Gram-pozitivi. Antibioticele cu spectru larg ( ex. tetraciclinele, cloramfenicolul), sunt active pe coci şi bacili Gram-negativi şi Gram-pozitivi, treponeme, leptospire, ricketsii, chlamydii şi micoplasme. ( Schema IV.I.) Schema IV.I.Tipuri de spectru antibacterian „ clasic”

Bacili GramCoci gram-pozitivi Bacili Gram-negativi pozitivi Coci Gram-negativi Spectru de tip penicilinic Spectru de tip streptomicinic Spectru larg, de tip tetraciclina sau cloramfenicol

Spectrul antimicrobian iniţial al antibioticelor şi chimioterapicelor s-a îngustat în timp prin dezvoltarea rezistenţei diferitelor bacterii.Astfel în prezent 80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la bezilpenicilină, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ şi unele tulpini de bacil tuberculos sunt rezistenţi la streptomicină. În prezent au fost descoperite noi antibiotice cu spectru larg şi ultralarg, unele dintre ele fiind folosite ca antibiotice de rezervă, în infecţii severe cu tulpini rezistente. Acţiunea antibacteriană; efectul bactericid, efectul bacteriostatic Antibioticele au fie - efect bactericid, adică de distrugere ireversibilă a bacteriilor, fie - efect bacteriostatic, de inhibare a multiplicării bacteriene. Obţinerea unui efect bactericid sau bacteriostatic depinde de mai mulţi factori: - natura antibioticului şi mecanismul său de acţiune. Un antibiotic bactericid poate avea şi o acţiune bacteriostatică în concentraţii mai mici, în timp ce un antibiotic bacteriostatic nu poate avea niciodată un efect bactericid. - Concentraţia efectivă de antibiotic realizată la locul conflictului microorganism-gazdă - Stadiul de dezvoltare al bacteriei ( faza de latenţă sau de multiplicare, forme L-fără perete, spori) Folosirea unui antibiotic bacteriostatic poate fi suficientă pentru a obţine vindecarea în cazul unor infecţii uşoare sau ce severitate medie, la pacienţi cu un sistem imun integru. Antibioticele bactericide sunt necesare în - infecţiile severe, sau/şi generalizate ( bronhopneumonii, meningite, peritonite, septicemii), - în infecţiile bacteriene cronice sau cu tendinţă la cronicizare ( pielonefrite, metroanexite, etc.) - infecţii bacteriene în focare greu sterilizabile ( endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculoza) Antibioticele bactericide nu se asociază cu cele bacteriostatice, ci se asociază două sau trei bactericide cu mecanisme diferite de acţiune, de ex. o penicilină cu un aminoglicozid, cu efect bactericid sinergic.

Reguli generale de alegere a antibioticului în terapie -

antibioticul ales trebuie să fie activ pe tulpina bacteriană (izolată şi identificată), conform antibiogramei. Antibioticul ales trebuie să difuzeze bine şi să realizeze o concentraţie activă în focarele în care este localizată infecţia. Antibioticul trebuie să fie cât mai puţin toxic, şi să nu existe contraindicaţii ale pacientului la substanşa respectivă ( alergie, sarcină, insuficienţă renală, hepatică, et.) Calea de administrare ( oral, I.M., I.V., ) să corespundă localizării infecţiei, dozei care urmează să se administreze, şi urgenţei obţinerii unei concentraţii active .

Mecanismele de acţiune ale antibioticelor 1. 2. 3. 4. 5.

Inhibiţia sintezei peretelui celular Inhibiţia sintezei proteinelor Alterarea structurii membranei celulare bacteriene inhibiţia sintezei sau funcţiei acizilor nucleici Inhibiţia metabolismului bacterian

1. Inhibiţia sintezei peretelui celular – Prin inhibarea polimerizării peptidoglicanului din structura paretelui celular al bacteriilor. Rezultă liza bacteriei. Bacteriile Grampozitive sunt mai sensibile decât cele Gram-negative. Antibioticele din această categorie nu sunt toxice pentru celulele umane ( eucariote, lipsite de perete celular). Exemple: penicilinele, cefalosporinele, Vancomicina, Bacitracina [bactericide]

2. Inhibiţia sintezei proteinelor, prin ataşarea la subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni (30 S  ARN-m): aminoglicozidele ( Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina). [bactericide] Prin ataşarea la subunitatea 50 S ( 50S  ARN-t) : Cloramfenicol, Eritromicina, Lincomicina. [bacteriostatice]. 3. Alterarea structurii membranei celulare bacteriene - unele antibiotice, in special polipeptidice. Polimixine, colistin, precum şi antifungice: amfotericina B, nistatin – induc modificări ale permeabilităţii membranei celulare, cu pierderea unor metaboliţi importanţi din celulă. [ bactericide] 4. inhibiţia sintezei sau funcţiei acizilor nucleici - Rifampicina, Fluorochinolonele – inhibă replicarea ADN–ului bacterian prin inhibiţia unei enzime – ADN giraza, de care se leagă. [ bactericide] 5. Inhibiţia metabolismului – prin inhibiţia competitivă a unei substanţe: sulfamidele inhibă competitiv acidul para-aminobenzoic ( PABA), precursor al acidului folic. În prezenţa sulfamidei ( antimetabolit), enzima care se leagă în mod normal de PABA, se leagă de antimetabolit, rezultând un produs inactiv metabolic. Trimetoprimul inhibă transformarea acidului folic în acid folinic, următoarea etapă metabolică.

REACTII ADVERSE Reacţiile adverse produse de AB şi CT se pot clasifica după mecanismul de producere în reacţii adverse toxice, alergice şi bacteriologice. Reacţiile adverse toxice sunt datorate substanţei active ca atare sau produşilor rezultaţi prin biotransformare şi apar mai ales în condiţii de supradozare absolută sau relativă. În această categorie de reacţii adverse se încadrează: 1. efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice şi vancomicină: 2. leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicină, polimixine, cefaloridină; 3. efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzilpenicilină; 4. icter produs de sulfamide, rifampicină, eritromicină estolat; toxicitate hepatică dată de tetracicline. 5. Reacţiile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine, clindamicină şi sulfamide antibacteriene şi sunt favorizate de aplicarea locală pe piele şi mucoase şi de terenul individual atopic. Alergia se poate manifesta prin erupţii cutanate, inflamaţii ale mucoaselor, febră, eozinofilie, şoc anafilactic. 6. Reacţiile adverse bacteriologice apar datorită perturbării echilibrului florei bacteriene normale de către AB şi CT, şi constau în: dismicrobism intestinal, care apare după administrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) şi constă în distrugerea florei saprofite intestinale şi selecţionarea de germeni rezistenţi.Se manifestă prin enterită stafilococică, candidoze; colita pseudomembranoasă cauzată de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile şi care apare după tratamentul cu clindamicină, lincomicină, aminopeniciline, cefalosporine; în aceste situaţii apare şi hipovitaminoză B şi K. 7. Bacterioliza masivă care apare în cazul utilizării dozelor mari de AB la începutul unui tratament şi poate duce la şoc, colaps. De exemplu, în tratamentul sifilisului cu doze mari de peniciline apare reacţia Herxheimer, datorită endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor.

CLASIFICARE Clasificarea antibioticelor şi chimioterapicelor antimicrobiene, funcţie de structura chimică Antibiotice 1. Antibiotice betalactamine a. Penami (peniciline) - Peniciline naturale - Peniciline antistafilococice - Aminopeniciline - Carboxipeniciline - Ureidopeniciline - Amidinopeniciline b. Penemi – Carbapenemi c. Cefeme (cefalosporine) Carbacefeme d. Monobactami, c. Tribactami

2. Aminoglicozide – streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina. 3. Macrolide - eritromicina,oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina, sinergistine. 4. Lincomicine (lincosamide) – lincomicina, clindamicina 5. Glicopeptidice – vancomicina, teicoplanina, daptomicina 6. Tetracicline, 7. Amfenicoli 8.Grupul rifampicinei 9. Polipeptide – polimixine şi bacitracina. 1. 2. 3. 4. 5.

Chimioterapice Quinolone şi fluorochinolone, Sulfamide antibacteriene, Derivaţi de nitrofuran Derivaţi de imidazol linezolid, spectinomicină, fosfomicină, acid fusidic.

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE Familie de antibiotice care au în structura chimică inelul beta-lactamic. Mecanismul lor de actiune este inhibitia sintezei peptidoglicanului, in etapa de polimerizare, prin legarea de transpeptidazele PBPs ( penicillin binding proteins).

1.PENICILINELE Penicilinele pot fi împărţite în 4 mari grupuri: - peniciline naturale - peniciline rezistante la penicilinază - aminopeniciline - peniciline cu spectru larg Penicilinele naturale, primele descoperite şi introduse în terapie în urmă cu şase decenii, îşi păstrează şi astăzi eficienţa. Spectrul lor de acţiune acoperă coci Gram-pozitivi şi Gramnegativi (streptococi, pneumococi, enterococi, meningococi), bacili Gram-pozitivi (corynebacterii, L. Monocytogenes), spirochete (Leptospira, Treponeme) şi majoritatea bacteriilor anaerobe. Penicilina G cristalină, de uz parenteral ( IM sau IV deoarece este modificată de sucul gastric), prototipul penicilinelor naturale. Se găseşte sub formă de sare de Na sau de K, se administreaza doar parenteral, difuzeaza bine in tesuturi. Este activă, fiind considerată antibiotic de elecţie , asupra: - Streptococului beta-hemolitic de grup A, pneumococi, streptococi viridans, stafilococi albi şi aurii nesecretori de penicilinază, - Coci Gram-pozitivi anaerobi, - Neisserii ( coci Gram-negativi), - Bacil antrax ( baciliGram-pozitivi), - Clostridii (bacili Gram-pozitivi anerobi), - Treponeme, leptospire, fusobacterii. Antibiotic bactericid, se foloseşte atât în monoterapie, cât şi în asociaţii de antibiotice. Toxicitatea este redusă. Principalele reacţii adverse sunt de tip alergic, (până la 10% din cazuri).

Penicilina V (Fenoximetilpenicilina, Ospen) – penicilina de uz oral. Administrată strict pe stomacul gol, cu o oră înainte de masă şi cu respectarea intervalelor dintre doze, are efecte similare cu ale penicilinei G, dar actiune mult mai slaba. Benzatin-penicilina G – Moldamin, penicilină depozit (realizează un nivel stabil, scăzut de antibiotic pe o perioadă de 2-4 săptămâni, utilă în profilaxia reinfecţiilor cu streptococ) şi Procain-penicilina G – ( Efitard ), Clemizol-penicilina G ( Megacilline), peniciline semi-depozit, cu administrare I.M. într-o singură doză zilnică, au indicaţii în tratamentul şi profilaxia bolilor post-streptococice, sifilis. Peniciline rezistente la penicilinază ( peniciline anti-stafilococice) OXACILINA - indicată în infecţii stafilococice. Se poate administra oral, parenteral şi topic. Asocierea Oxacilină-gentamicină este sinergică. METICILINA – de uz strict parenteral, nu mai este folosită datorită emergenţei de tulpini stafilococice rezistente şi nefrotoxicităţii. Tulpinile de stafilococi rezistente la meticilină şi-au modificat receptorul pentru peniciline şi de accea sunt rezistente la toate beta-lactaminele (MRSA-stafilococi meticilino-rezistenti). Totodata sunt rezistente la macrolide şi lincosamide. În această situaţie, medicamentul de elecţie este Vancomicina. Aminopeniciline AMPICILINA este o penicilină semi-sintetică, cu spectru lărgit faţă de Penicilina G. În plus fată de spectrul acesteia, Ampicilina este activă şi pe enterococi, Haemophillus, Shigelle, unele salmonelle. Se administrează oral şi parenteral. Ampicilina realizează o bună concentraţie biliară şi în LCR. Este bine tolerată de gravide, sugari şi copii mici. Efectele adverse sunt alergice şi de dismicrobism intestinal. AMOXICILINA - are o biodisponibilitate superioară ampicilinei, se absoarbe aproape complet din intestin, are o eficienţă crescută în infecţii pulmonare, boli diareice, febra tifoidă. Peniciline cu spectru larg Asocieri aminopeniciline cu inhibitorii de beta-lactemaze Inhibitorii de beta lactamaze: Acidul clavulanic şi Sulbactamul, în asociere cu beta lactaminele, au un efect sinergic, cu condiţia ca producerea de beta-latamază să fie mecanismul principal al rezistenţei. AMOXICILINA CU AC. CLAVULANIC – AUGMENTIN, AMOXICLAV AMPICILINA CU SULBACTAM – UNASYN Sunt active pe bacteriile sensibile la Ampicilină şi amoxicilină, dar şi pe stafilococii aurii şi unii bacili gram-negativi rezistenţi la acestea datorită producerii de beta-lactamaze. Aceste cmbinaţii sunt larg folosite în practica medicală în sinuzite bacteriene, otite medii, infecţii ale tractului respirator infecrior, infecţii urinare şi hepatobiliare, infecţii ginecologice. Carboxipeniciline: Carbenicilina (PYOPEN), carindacilina, etc, au un spectru asemănător Ampicilinei, dar sunt active şi pe bacilul piocianic. Sunt folosite în secţiile de terapie intensivă. Ureidopeniciline, Piperacilina- sunt folosite in infectii severe. Monobactame ( Aztreonam) – active şi pe bacili Gram- negativi, aerobi şi anaerobi Carbapeneme – Tienamicina (Tienam, Imipenem) antibiotic de rezervă, cu spectru ultra-larg, activ şi pe stafilococii meticilino-rezistenţi, anaerobi, bacili Gram-negativi.

CEFALOSPORINELE Antibiotice beta – lactamice, cu acelaşi mecanism de acţiune ca penicilinele- inhiba sinteza peptidoglicanului. Au efect bactericid. Sunt clasificate in generatii, pe măsura lansarii lor pe piata si in functie de activitate antimicrobiana. Se administrează oral şi/sau parenteral. Au spectru larg, în special cele de generaţia a II-a şi a III-a şi ultralarg, cele de generatia a IV-a. Prezinta toxicitate scăzută. Efecte secundare: hipersensibilizare, selectarea unor tulpini de enterococ, anemie hemolitică, granulocitopenie. Generaţia I: Cefalexin, Cefazolin, Cefalotin. Sunt active pe cocii Gram-pozitivi: streptococi, pneumococi, stafilococi, cu exceptia enterococilor si a unor tulpini de stafilococ, totusi au actiune pe Haemophylus, Branhamella, Salmonella, Shigella. Bacteriile din genurile Enterobacter, Serratia, Morganella prezinta rezitenta naturala fata de acest grup de antibiotice. Difuzeaza bine in tesuturi, in special pulmonar. Nu patrund in LCR. Se elimina urinar. Generaţia a II-a: Cefuroxim, Cefamandol. Au un spectru mai larg fata de generatia I, fiind mai rezistente la beta-lactamaze. Sunt mai active pe stafilococi, Proteus, Enterobacter. Formele orale sunt indicate in infectii respiratorii, ORL, dar si in infectii urinare simple. Formele injectabile sunt folosite in profilaxilaxia infectiilor chirurgicale si vasculare. Generaţia a III-a : injectabile: Cefotaxim (Claforan), Ceftriaxona (Rocephine), Ceftazidim (Fortum), Cefoperazona ( Cefobid). Orale: Cefixim, Cefpodoxim ( Orelox), Cefotiam. Aceste antibiotice sunt mai putin active pe bacteriile Gram-pozitive decat cele de generatia I si II, dar mult mai eficiente pe bacilii Gram-negativi: enterobacterii si Pseudomonas aeruginosa. Sunt mult mai rezistente la beta-lactamaze. Sunt rezervate in general infectiilor severe produe de Gram-negativi si infectiilor nosocomiale, in asociere cu aminoglicozidele. Generatia a IV-a : Cefepim, Cefpirom. Sunt rezistente la unele beta-lactamaze deosebit de active. Se utilizează in infecţii nosocomiale sau în septicemii cu origine necunoscută, în care este necesară acoperirea unui spectru foarte larg de bacterii. GLICOPEPTIDE: Vancomicina (Vancocin), Teicoplanina ( Targocid) Antibiotice cu efect bactericid Mecanism de actiune: alterarea sintezei si permebilitatii peretelui celular si a sintezei de ARN bacterian Active pe : coci Gram pozitivi Stafilococi, inclusiv meticilino-rezistenţi (antistafilococic de rezervă), streptococi, enterococi, bacili anaerobi: Bacillus, Actinomyces, Clostridium Inactiv pe bacilii Gram-negativi deoarece molecula mare de antibiotic nu traversează spaţiul periplasmatic. Este indicat in infectii severe produse de bacterii le sensibile la antibiotic. Administrarea: intravenos in perfuzie (P.E.V.). Antibioticul circula legat de proteinele plasmatice, patrunde in lichidul pleural, peericardic, sinovial, trece in lichidul de dializa peritoneala, strabate meningele numai daca acesta este inflamat. Se elimină aproape exclusiv prin filtrare glomerulară. Efecte adverse: reactii alergice, hipotensiune sau hipertensiune în timpul PEV, ototoxicitate.

Inhibitori ai sintezei proteinelor MACROLIDE: Eritromicina, Claritromicina ( Clacid), Roxitromicina (Rulid) Efect bacteriostatic Se leagă de subunitatea 50S a ribozomilor Spectru de tip Penicilină, la care se adaugă Haemophyllus, Bordetella, Chlamydia, Mycoplasma, Bacteroides ( anaerob). Indicate la pacienţii alergici la penicilina Efecte secundare gastro-intestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale. AMINOGLICOZIDE: Streptomicină, Kanamicină, Gentamicină, Tobramicină, Amicacină, Neomicină, Netromicină, Se leagă de subunitatea 30 S Bactericide. Aminoglicozidele semisintetice (amkacina, netromicina – sunt cu spectru larg). Spectru: active pe bacterii Gram pozitive şi gram negative, în special pe bacili gram-negativi. Nu au efect pe anaerobi. Se absorb slab gastro-intestinal (se admin. Numai injectabil) Nu pătrund bine în LCR. Efecte adverse de tip toxic: ototoxic, nefrotoxic. OXAZOLIDINONE. Linezolidul este primul dintr-o clasă nouă de antibiotice: Oxazolidinone, foarte active asupra bacteriilor Gram-pozitive, în special enterococi şi stafilococi, atât S.aureus meticilino-rezistent (spectrul cuprinde şi tulpini multirezistente) cât şi S.aureus meticilino-sensibil. Mecanismul de acţiune este blocarea sintezei proteinelor bacteriene, prin ataşarea la complexul de iniţiere 70 S. A fost introdus în terapie din anul 2000, fiind utilizat în tratamentul infecţiilor severe ale pielii şi ţesuturilor moi. TETRACICLINE : Tetraciclina, Doxiciclina, Oxitetraciclina, Minocilina, Doxiciclina (Vibramycin). Bacteriostatice cu spectru larg de acţiune. Inhibă sinteza proteică prin legarea de subunitatea 30S. Acţionează pe - bacterii gram pozitive şi Gram negative, - Vibrio, Shigella, Treponema pallidum - Mycoplasme, Ricketsii, Chlamydii. Administrare orală Pătrund bine în ţesuturi, greu în LCR. Efecte secundare: digestive. Greaţă, vărsături. Perturba flora normala a intestinului. Sunt contraindicate la gravide şi copiii, deoarece se depun în dentină şi determină o culoare galben- brună a dinţilor. CLORAMFENICOLUL Bacteriostatic cu spectru larg : Gram + şi GramSe leagă de subunitatea 50S Administrat oral, se absoarbe bine. Pătrunde bine în ţesuturi, inclusiv LCR. Efecte secundare: - supresia M.O. hematopoietice, la doze mari, administrare timp îndelungat, efectele fiind reversibile după oprirea administrării,

-

anemie aplastică, tulburări gastro-intestinale.

Antibiotice care inhibă sinteza ac. Nucleici RIFAMICINE ( RIFAMPICINA) Antibiotic bactericid, cu spectru larg. Pătrunde în fagocite, distrugând microorganismele cu multiplicare intracelulară. Dezvolta relativ repede rezistenta secundara. Este activ pe bacterii Mycobacterium tuberculosis, bacterii Gram + şi unele bacterii Gram(Neisseria gonorrhoeae). Indicată în tratamentul tuberculozei pulmonare si extrapulmonare, infectii severe cu bacterii sensibile, intotdeauna in asociere cu alte antibiotice, pentru a preveni aparitia rezistentei. Administrare orla si locala (colir) Efecte secundare: rash cutanat, trombocitopenie, alterarea funcţiei hepatice. Se evita in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la nou-nascut. CHINOLONE si FLUOROCHINOLONE Antibiotice de sinteza ce cuprind acidul nalidixic si derivatii sai. Mecanism de actiune : inhibarea ADN-girazei si topoizomerazei IV, impiedicand replicarea ADN bacterian. Primul antibiotic din ac. Clasa: Acidul nalidixic, descoperit in 1962 Atasarea unui atom la derivatii sai, a dus in anii 1970 la obtinerea fluorochinolonelor, cu o penetrabilitate intracelulara crescuta de pana la 200x Bactericide cu spectru larg, eficiente în special pe bacterii Gram-negative, inclusiv piocianic, germeni de spital Clasificare: Generatia I : acid nalidixic ( Negram) Generatia a II-a : Ciprofloxacin ( Ciprinol, Ciprobay), Norfloxacin (Norfloxacin, Nolicin), Ofloxacin ( Ofloxacin, Tarivid), Pefloxacin (Peflacine). Generatia a III-a : Levofloxacin ( Tavanic) Generatia a IV-a : Trovafloxacin (Trovan) Indicaţii: infecţii urinare, genitale, pulmonare, biliare, osteite, osteo-mielite, meningite, septicemii. Administrare orală, IM, IV. Efecte secundare Efecte secundare grave la nivelul cartilajelor si tendoanelor ( tendinite, rupturi de tendoane), artralgii, artirite Manifestari cutanate: fotosenibilizare, dermatite exfoliative Digestive: greata, varsaturi, gastralgii Neurologice: cefalee, fotofobie, insomnie, vertij, acufene. Hematologice: Trombocitoza/trombocitopenie, leucopenie Contraindicatii: - Copii si adolescenti: risc de afectare grava a cartilajelor. Prudenta la batrani. - Gravide sau femei care alapteaza Metronidazolul este primul derivat de nitroimidazoli, introdus în terapie în anul 1959 ca antiparazitar, ulterior descoperindu-se că este cel mai bun bactericid pentru bacteriile anaerobe datorită penetranţei tisulare excelente. Efectul bactericid se extinde şi asupra unor bacterii aerobe. Poate produce manifestări alergice cutanate, dar se discută şi despre un eventual efect carcinogen.

SULFAMIDELE ( SULFONAMIDE) Bacteriostatice Mec. inhibiţia competitivă a PABA Spectru larg bacterii Gram + şi Gram - , protozare. Sulfamide cu acţiune generală: sulfadiazina, - sulfametoxazol + trimetoprim: au actiune sinergica (biseptol, septrin) indicat în infecţii respiratorii, urinare, boli diareice - Sulfamide cu acţiune urinară: Sulfizoxazol ( neoxazol) - Sulfamide cu acţiune intestinală - Sulfamide cu acţiune pe Mycobact. Leprae: Dapsone. Ef. Adverse . de tip toxic, interactiuni cu alte medicamente.

Antibiotice ce afecteză membrana celulară POLIMIXINE ( antibiotice polipeptidice) COLISTINUL, POLIMIXINA B - Active pe bacili Gram-negativi, inclusiv bacil Piocianic - Efecte adverse: nefrotoxice, neurotoxice, actiunea cea mai putin selective, sunt celel mai toxice. -

Rezistenţa la antibiotice Rezistenţa bacteriilor la antibiotice poate fi naturală sau dobândită. Rezistenţa naturală este un caracter de specie şi este totală, fiind genetic determinată. De ex., B. Koch este rezistent la peniciline, bacteriile strict anaerobe sunt rezistente la aminoglicozide. Rezistenţa dobândită se datorează apariţiei şi selectării unor mutante rezistente, prin transfer cromozomial ( rar) sau extracromozomial ( des) de la o bacterie rezistentă la una sensibilă. Mecanismele biochimice ale rezistenţei sunt: 1. producerea de enzime inactivatoare ( penicilinaza, cefalosporinaze) 2. scăderea permeabilităţii bacteriei pentru antibiotic (forme L, protoplaşti, sferoplaşti). 3. elaborarea în exces sau modificare enzimelor care reprezintă ţinta de acţiune a antibioticului. 4. creşterea sintezei de PABA. Rezistenţa dobândită poate fi faţă de un singur antibiotic ( monorezistenţa) sau poate fi multirezistenţă. Faţă de antibioticele înrudite poate fi o rezistenţă încrucişată. Dobândirea rezistenței la antibiotice se poate produce prin patru mecanisme generale: 1. Inactivarea sau modificarea antibioticului (enzimatic: beta-actamaze) 2. Modificarea țintei antibioticului reduce capacitatea sa de legare 3. Modificarea căilor metabolice ale bacteriei pentru a se sustrage efectului antibioticului ;

4. scăderea permeabilității (pierderea unor porine) și/sau creșterea efluxului activ al antibioticului din cel bacteriană.

Mecanismele biochimice ale rezistenţei

Creșterea nivelului de rezistență la tulpinile ”de spital” 1. spitalizarea prelungită , numărul mare de zile de spitalizare în Terapia Intensivă, 2. multiple comorbidități la pacienții spitalizați, 3. utilizarea crescută a dispozitivelor invazive și a cateterelor, 4. nerespectarea practicilor de control ale infecției, transferul pacienților colonizați de la un spital la altul.

Problemele terapeutice cele mai frecvente la pacientii spitalizati sunt, în principal, datorate bacteriilor Gram-negative, Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) , enterococi vancomicina rezistenţi (VRE) . Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente va selecta tulpinile rezistente. Administrarea antibioticelor fără reţetă si tratament subdozat, pe perioada prea scurta, indicaţiile greşite sunt cauze ale castigarii rezistentei la antibiotice, ale esecului tratamentului etiologic. Cauza rezistenţei este utilizarea incorectă antibioticelor şi utilizarea lor ca promotori de creştere a animalelor. Rezistența încrucișată apare între antibiotice cu structură chimică asemănătoare (de obicei din aceeași clasă de antibiotice) sau care se leagă de aceiași receptori de la nivelul celulei bacteriene ( ex. Macrolide-lincosamine). Bacterii cu multiplă rezistență la antibiotice: (MDR) și cu rezistență extinsă (XDR) • Enterobacteriaceae producatoare de beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) (în special Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae) • Enterobacteriacee producătoare de carbapenemază (de exemplu, Klebsiella pneumonie) • Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile multirezistente • Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) • enterococi rezistenți la vancomicină (VRE) și la gentamicină (GRE) • Neisseria gonorrhoeae MDR • Mycobacterium tuberculosis MDR și XDR. ESBL sunt enzime care hidrolizează cele mai multe peniciline și cefalosporine, inclusiv compușii oxyimino-beta-lactamice (cefuroximă, al treilea-și-a patra generație de cefalosporine și aztreonam), dar nu cefamycinele sau carbapenemele. Cele mai multe ESBL apartin clasei A de beta-lactamaze. Marea majoritate a ESBL sunt enzime codificate de plasmide și diferă în mod semnificativ în caracterele biochimice și activitatea specifică împotriva unor antibiotice beta-lactamice (de exemplu: cefotaxim,ceftazidim, aztreonam). Nivelul de expresie și caracterele fiecărei enzime, precum și prezența altor mecanisme de rezistență (modificarea permeabilității pentru antibiotic, mecanisme de eflux), determină o mare varietate de fenotipuri de rezistență observate în rândul izolatelelor ESBL-pozitive. Reducerea emergenței de tulpini bacteriene antibiorezistente: 1. Terapia țintită, foarte specifică, cu folosirea pe cât posibil a antibioticelor cu spectru îngust și folosirea antibioticelor cu spectru larg numai în situații justificate. 2. Administrarea unor doze suficient de mari, care să realizeze în țesuturi concentrații capabile să oprească multiplicarea atât a tulpinii inițiale cât și a mutantelor de primă generație. 3. Administrarea simultană de antibiotice care nu prezintă rezistență încrucișată și fiecare previne apariția de mutante rezistente la celălalt antibiotic (ex. HIN si RIF la Mycobacterium tuberculosis) 4. Limitarea expunerii microorganismelor la antibioticele cu valoare deosebită, în special în spitale. 5. Datorită legăturii dintre utilizarea antibioticelor la animalele de consum și apariția infecțiilor rezistente la antibiotice la om, antibioticele importante punct de vedere

medical ar trebui să fie utilizat la animale numai sub supraveghere veterinară și numai pentru tratarea bolilor infecțioase, nu pentru a promova creșterea.