Cours Pharmaco DCEM 3 [PDF]

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Chapitre 1:

INTRODUCTION AUX PSYCHOTROPES

Objectifs: Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes

Plan 1. DEFINITION 2. CLASSIFICATION 3. LISTE DES SUBTANCES CLASSEES COMME PSYCHOTROPES

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Introduction aux psychotropes » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

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1.

Définition

Un psychotrope est un médicament ou une substance qui agit sur l’activité psychique.

2.

Classification

Les Psychotropes regroupent: • Les Neuroleptiques • Les Anxiolytiques • Les Hypnotiques • Les Antidépresseurs • Les Thymorégulateurs • Les Psychostimulants Amphétamine ; Adrafinil / Olmifon®; pémoline ; caféine (non traité dans ce polycopié) • Les Psychodysleptiques : LSD, Hashish, Cocaïne (non traités dans ce polycopié)

3.

Liste des substances classées comme psychotropes AFSSaPS Pharmacodépendance : Liste des substances classées comme psychotropes Mise à jour : septembre 2002

Arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances psychotropes Le ministre de la solidarité, de la santé et de la protection sociale ; Vu le code de la santé, notamment les articles L. 5132-1, L. 5132-7, L. 5132-8, L. 5432-1 et R. 5183 ; Vu le décret n°77-41 du 11 janvier 1977 approuvant la convention de l’ONU de 1971 sur les substances psychotropes ; Arrête : Art. 1er - Sont classés comme substances psychotropes les produits dont la liste figure en annexe ainsi que leurs sels si l’existence de tels sels est possible. Art. 2 - Le directeur de la pharmacie et du médicament est chargé de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française. Liste des substances et préparations psychotropes Première partie Cette partie comprend les substances ci-après énumérées ainsi que leurs sels et les préparations renfermant lesdites substances ou leurs sels. Tableau III de la convention de Vienne Amobarbital Buprénorphine Butalbital Cathine Cyclobarbital

Flunitrazépam Glutéthimide Pentobarbital

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Tableau IV de la convention de Vienne Allobarbital Alprazolam Amfépramone Aminorex Barbital Bromazépam Brotizolam Butobarbital Camazépam Chlordiazépoxide Clobazam Clonazépam Clorazépate Clotiazépam Cloxazolam Délorazépam Diazépam Estazolam Ethchlorvynol Ethinamate Fencamfamine Fenproporex Fludiazépam Flurazépam Halazépam Haloxazolam Kétazolam

Léfetamine Loflazépate d’éthyle Loprazolam Lorazépam Lormétazépam Mazindol Médazépam Méprobamate Méthylphénobarbital Méthyprylone Mésocarbe Midazolam Nimétazépam Nitrazépam Nordazépam Oxazépam Oxazolam Pémoline Phénobarbital Pinazépam Pipradrol Prazépam Secbutabarbital Témazépam Tétrazépam Triazolam Vinylbital Zolpidem

Seconde partie Cette seconde partie comprend les préparations ci-après mentionnées : préparations autres qu’injectables renfermant de la benzphétamine ou ses sels ; préparations autres qu’injectables renfermant du méfénorex ou ses sels ; préparations autres qu’injectables renfermant de la phentermine ou ses sels ; préparations injectables renfermant de l'acide gamma-hydroxybutyrique ou ses sels. Troisième partie Cette partie comprend les substances ci-après énumérées ainsi que leurs sels et les préparations renfermant lesdites substances ou leurs sels : zaléplone zopiclone

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LES NEUROLEPTIQUES

Chapitre 2:

Item 63 : Confusion, dépression, démences chez le sujet âgé Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes Item 278: Psychose et délire chronique

Objectifs: -

Connaître les mécanismes d’action des neuroleptiques

-

Connaître les effets pharmacologiques, les effets thérapeutiques et les indications

-

Connaître la classification clinique des neuroleptiques

-

Connaître les effets indésirables graves et leur mécanisme d’action s’il est connu

-

Connaître et savoir expliquer les contres-indications

-

Savoir expliquer les règles du bon maniement des neuroleptiques

-

Savoir distinguer les effets de classe des neuroleptiques et les effets spécifiques à un médicament

Plan Introduction 1. Définition 2. Classification chimique 3. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques 4. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications 5. Effets indésirables 6. Interactions médicamenteuses 7. Les médicaments : classification clinique, éléments de pharmacocinétique 8. Maniement– Contre-indications

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante •

Information très importante

•

Information importante

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1

Introduction Cette classe médicamenteuse comporte plus d’une trentaine de molécules différentes. Ce chapitre présente les propriétés communes à la classe ainsi que quelques points spécifiques à certains neuroleptiques.

1.

Définition

La définition classique des neuroleptiques est celle donnée par Delay et Deniker. Elle associe différents critères présentés ci-dessous : Les cinq critères de Delay et Deniker (1957) -

Création d’un état d’indifférence psychomotrice

-

Diminution de l’agressivité et de l’agitation

-

Réduction des psychoses

-

Production d’effets neurologiques et végétatifs

-

Action sous corticale dominante

(in: Méthodes chimiothérapiques en psychiatrie. Les nouveaux médicaments psychotropes. J. Delay et P. Deniker, Masson Ed, Paris 1961) Ces critères correspondent surtout aux premiers neuroleptiques ou « neuroleptiques typiques ». Les neuroleptiques plus récents (ou « neuroleptiques atypiques ») sont caractérisés par des effets extrapyramidaux moindres aux posologies thérapeutiques (Cf. § 7 Les médicaments).

2.

Classification chimique

Dans la classe des neuroleptiques, la classification chimique a un intérêt car certains effets indésirables sont liés à une classe chimique. Toutefois pour un bon maniement des neuroleptiques, la classification clinique est plus utile (Cf. § 7 Les médicaments). Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées

Spécialités

Chlorpromazine

Largactil ®

Lévomépromazine

Nozinan ®

Cyaménazine

Tercian ®

Thioridazine

Melleril ® retiré du marché le 10 janvier 2005

Propériciazine

Neuleptil ®

Phénothiazines pipérazinées Thiopropérazine

Majeptil ®

Fluphénazine

Moditen ®

Pipotiazine

Piportil ®

Trifluopérazine

Terfluzine ®

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Butyrophénones Halopéridol

Haldol ®

Penfluridol

Semap ®

Pipampérone

Dipipéron ®

Dropéridol

Droleptan ®

Thioxanthènes Flupenthixol

Fluanxol ®

Clopenthixol

Clopixol ®

Neuroleptiques atypiques Proche des butyrophénones Pimozide

Orap ®

Benzamides substitués Sulpiride

Dogmatil ®, Synédil ®, Aiglonyl ®

Amisulpiride

Solian ®

Tiapride

Tiapridal ®, Tiapride ®, Equilium ®

Sultopride

Barnétil ®, Sultopride ®

Benzisoxazoles Rispéridone

Rispéridal ®

Dibenzo-oxazépines Laxapine 0

Loxapac ®

Dibenzodiazépines

3.

Olanzapine

Zypreca ®

Clozapine

Leponex ®, Clozapine ®

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

Mécanisme d’action Le mécanisme de l’action antipsychotique des neuroleptiques est très imparfaitement connu dans la mesure où la physiopathologie de la schizophrénie reste elle-même du domaine des hypothèses. Selon les hypothèses les plus généralement acceptées figurent celles de dysfonctionnements monoaminergiques correspondant aux trois grandes catégories de symptômes observés dans la maladie schizophrénique :

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Symptômes de la schizophrénie

Hypothèse de dysfonctionnement

- Les symptômes « productifs »ou « positifs » : - Hyperactivité hallucination, délire neurotransmission mésolimbique

des mécanismes de dopaminergiques du système

- Les symptômes « déficitaires »ou « négatifs » : - Insuffisance fonctionnelle des synapses apragmatisme, autisme dopaminergiques de la région dorso latérale du cortex préfrontal, hyperactivité cholinergique centrale et déséquilibre entre les mécanismes dopaminergiques et sérotoninergiques dans le cortex frontal -

Les symptômes « de désorganisation » : - Altération du fonctionnement du sytème fragmentation de la pensée et dépersonnalisation dopaminergique de la substance noire et du striatum

Les neuroleptiques modifieraient, par leurs actions sur différents récepteurs monoaminergiques, les équilibres perturbés au cours de la pathologie schizophrénique. Le tableau ci-dessous illustre les effets de quelques neuroleptiques au niveau des récepteurs :

Classe chimique

DCI

Récepteurs bloqués D1

D2

Alpha

Hist

Musc

5-HT

Chlorpromazine

++

+++

+++

++

++

+

Fluphénazine

+

+++

++

++

++

+

Trifluperazine

+

+++

++

++

++

+

Thrioridazine

+

++

+++

-

++

++

Haloperidol

+

+++

±

+

±

+

Droperidol

+

+++

±

+

±

+

Flupenthixol

++

+++

++

-

-

++

Clopenthixol

+

+++

++

-

-

++

Benzamines

Sulpiride

-

+++

-

-

-

+

Diphenylbutyl piperazines

Pimozide

-

+++

-

-

-

+

Diben zodiazepines

Clozapine

+

++

+++

++

++

+++

Phénothiazines

Butyrophénones

Thioxanthènes

+,++,+++ = affinité faible, moyenne, forte , ± = effet variable selon le modèle expérimental ,- = pas d’effet Ce tableau montre que le principal mécanisme d’action des neuroleptiques est l’inhibition des récepteurs dopaminergiques D1 et/ou D2 , en fait il semble que les effets antipsychotiques des neuroleptiques typiques soient considérés comme relevant d’un blocage préférentiel du récepteur D2. Pour les neuroleptiques atypiques, d’autres récepteurs dopaminergiques sont également concernés : D3 par exemple pour le sulpiride, D2 du système mésolimbique pour la clozapine. Il existe d’ailleurs une bonne corrélation entre l’affinité des neuroleptiques pour le récepteur D2 (exprimé par l’IC50) et la posologie quotidienne moyenne utilisée. Toutefois d’autres effets non liés directement à l’inhibition des récepteurs ont été décrits : -

augmentation des métabolites de la dopamine dans le cerveau

-

augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les neuroleptiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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L’implication respective de ces différents mécanismes dans les effets précoces et tardifs des neuroleptiques n’est pas clairement définie. L’inhibition de ces récepteurs est également à l’origine d’un certain nombre d’effets indésirables (Cf. § 5. effets indésirables) : -

l’inhibition des récepteurs D2 au niveau nigrostriatal est responsable du syndrome parkinsonien des neuroleptiques

-

l’inhibition des récepteurs Alpha est impliquée dans l’hypotension

-

l’inhibition des récepteurs muscariniques est responsable d’effets indésirables « atropine-like » comme la sécheresse buccale

-

l’inhibition des récepteurs 5HT et histaminiques est responsable de l’effet sédatif des neuroleptiques

NB : Les neuroleptiques atypiques (clozapine, rispéridone) associent l’effet antagoniste des récepteurs D2 à l’inhibition d’autres récepteurs comme les récepteurs alpha, 5 HT2. Effets pharmacologiques Avec les différents modèles expérimentaux permettant de tester les psychotropes, il a été montré que les neuroleptiques sont particulièrement actifs pour supprimer les réponses conditionnées et les comportements moteurs (jusqu’à la catalepsie – l’animal est inactif mais répond aux stimulis), de même les neuroleptiques réduisent les comportements sociaux.

4.

Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications

Les principaux effets des neuroleptiques sur le comportement sont : -

Effet sédatif : diminution de l’agitation et de l’agressivité avec création d’un état apathique ; les patients sont lents à répondre à des stimulations mais les neuroleptiques n’induisent pas de confusion mentale ni de perte des fonctions intellectuelles (ce qui permet de distinguer l’effet des anxiolytiques et des hypnotiques de celui des neuroleptiques).

-

Effet réducteur : avec diminution de la tension psychique et des productions psychotiques (hallucinations et délires), apparition d’un état d’indifférence affective

-

Effet désinhibiteur

L’effet sédatif se manifeste dès le début du traitement, les autres effets se développent plus lentement. Ces trois effets ne se manifestent pas avec la même intensité selon les principes actifs et de plus ils varient selon la posologie utilisée. Le choix d’un principe actif et de sa posologie doivent donc se faire en fonction de la symptomatologie prédominante chez le patient.

Autres effets : certains sont utiles, d’autres se rapprochent plutôt d’effets indésirables -

Renforcement de toutes les influences hypnotiques et modification de la qualité du sommeil

-

Effet anti-émétique : elle est efficace sur les vomissements induits par l’irradiation, les opiacés ou par certains anticancéreux mais pas sur le mal des transports. Il est attribué à l’inhibition des récepteurs D2 mais aussi au blocage des récepteurs 5-HT3

-

Dépression du fonctionnement des centres thermorégulateurs

-

Dépression des centres modérateurs de l’appétit avec tendance boulimique

-

Action favorisante sur la survenue de crise convulsivante

Indications En Psychiatrie -

Agitation psychotique; état d’agitation majeure Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les neuroleptiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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-

Psychoses aiguës, accès maniaque (isolé), bouffées délirantes

-

Délires chroniques, schizophrénies paranoïdes, états délirants avec ou sans hallucinations

-

Syndrome psychotique de type déficitaire

-

Traitement symptomatique de l’anxiété, des troubles du sommeil, des troubles du comportement dans les états névrotiques sévères (en l’absence d’efficacité d’autres traitements)

En médecine générale -

Manifestations psychotiques de la sénilité ( neuroleptiques à faibles doses)

-

Vomissements

-

Algies intenses ( Névralgie du trijumeau, algies des cancéreux, du zona)

-

Prémédication à l’acte chirurgical (en dose unique)

Pour plus de précision, il est nécessaire de se reporter aux indications spécifiques de chaque médicament.

5.

Effets indésirables

Avec des médicaments possédant des effets aussi divers que les neuroleptiques, les effets indésirables sont nombreux. Il est nécessaire de connaître les effets indésirables les plus fréquents (les effets neurologiques) et de distinguer les effets indésirables selon leur degré de gravité. Effets indésirables neurologiques Il faut distinguer : -

Le Syndrome extrapyramidal (=syndrome neuroleptique, = syndrome parkinsonien) immédiat, survenant au début du traitement. Il survient de préférence avec les neuroleptiques incisifs (Cf. § 7 les médicaments), il est généralement dose dépendant et peut être antagonisé par des antiparkinsoniens anticholinergiques. Leur usage systématique est toutefois contesté. Les principales manifestations cliniques de ce syndrome extrapyramidal sont : hypertonie, rigidité, tremblement, salivation, diction monotone. Elles peuvent être associées à un syndrome akinéto-hypertonique (akathisie ou impossibilité de rester assis, tasikinésie ou impossibilité de rester immobile) : Ces dyskinésies précoces peuvent être transitoires et régressives. Les bêta bloquants et les benzodiazépines permettent de corriger certains effets dyskinétiques.

-

Les dyskinésies tardives (ex : mouvements anormaux de la face) qui apparaissent (mais pas toujours) après un traitement prolongé. Ces effets sont souvent invalidants et définitifs. Ils ne sont pas corrigés par les antiparkinsoniens anticholinergiques.

NB : les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone, sulpiride, amisulpiride, clozapine) ont l’avantage d’induire moins de symptômes parkinsoniens aux posologies utilisées Autres effets indésirables neurologiques -

Sédation, somnolence : elle est plus fréquente avec les neuroleptiques sédatifs (Cf. § 7 les médicaments)

-

Abaissement du seuil épileptogène Effets indésirables végétatifs

-

Syndrome malin : accident rare mais grave car il peut entraîner le décès, il est marqué par une hyperthermie progressive, dépassant rapidement 40°C, avec pâleur, sueurs, déshydratation, polypnée, instabilité de la tension artérielle, état de choc.

-

Hypotension orthostatique Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les neuroleptiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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-

Dysrégulation thermique avec sensibilité au coup de chaleur Effets indésirables digestifs

-

Sécheresse buccale

-

Constipation Effets indésirables endocriniens

-

Prise de poids, Dépression de l’activité sexuelle, Amenorrhée, Gynécomastie et galactorrhée Autres effets indésirables

L’agranulocytose observée avec la clozapine a entraîné la suspension de son autorisation de mise sur le marché pendant plusieurs années. Après réévaluation de cet effet indésirable grave ( 0,46 % des patients traités), l’indication de la clozapine est limitée aux schizophrénies chroniques sévères avec résistance majeure aux neuroleptiques classiques.

6.

Interactions médicamenteuses Communes à toute la classe

Contre-indication (sauf clozapine)

+ Agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, cabergoline, lévodopa, lisuride, pergolide, piribédil, quinagolide, ropirinole) = antagonisme réciproque des effets sur les récepteurs dopaminergiques

Association déconseillée

+ Alcool = majoration par l’alcool des effets sédatifs

A prendre en compte

+ Antihypertenseurs = risque d’hypotension orthostatique majoré + Autres dépresseurs du SNC ( dérivés morphiniques, barbituriques, benzodiazépines, carbamates, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1, sédatifs antihypertenseurs centraux…) = majoration de la dépression centrale

Communes aux neuroleptiques phénothiaziniques

Association déconseillée

+ Lithium =syndrome confusionnel, hypertonie, hyperflexivité avec parfois augmentation rapide de la lithémie

Précaution d’emploi

+ Topiques gastro-intestinaux : diminution de l’absorption digestive des neuroleptiques phénothiaziniques Chlorpromazine à fortes posologies + Antidiabétiques = élévation de la glycémie

Spécifiques de chaque médicament

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Halopéridol Association déconseillée

+ Lithium = syndrome confusionnel, hypertonie, hyperflexivité avec parfois augmentation rapide de la lithémie

Précaution d’emploi

+ Carbamazépine = diminution des concentrations plasmatiques de l’halopéridol et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique (induction par la carbamazépine)

Sultopride Contre-indication

+ Antiarythmiques de classe I, Antidépresseurs imipraminiques, bradycardisants, médicaments donnant des torsades de pointe ( amiodarone, bépridil, disopyramide, erythromycine IV, halofantrine, pentmidine, quinidiniques, sotalol, sparfloxacine, vincamine) =: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

Association déconseillée

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B, corticoïdes..) = risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

Clozapine Association déconseillée

+ Carbamazépine = augmentation des effets hématologiques graves

Précaution d’emploi

+ Fluvoxamine = augmentation des concentrations plasmatiques de clozapine avec signe de surdosage + Lithium = risque de troubles neurologiques : myoclonie, désorientation, tremblements + Phénytoïne = risque d’inefficacité du traitement antipsychotique, diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme

Pimozide Contre-indication

7.

Les

+ antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole) , antiprotéases, delavirdine, fluoxétine, macrolides (érythromycine, clarithromycine, josamycine), quinidine, hydroquinidine =: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

médicaments :

classification

clinique,

éléments

de

pharmacocinétique De manière générale, le choix d’un neuroleptique se fait selon les symptômes visés. Pour cela il peut être utile de se reporter à une classification clinique des neuroleptiques qui distingue les médicaments selon les effets thérapeutiques prévalents de chaque molécule.

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Classification clinique Plusieurs classifications sont disponibles, elles reposent toutes sur le même principe : les neuroleptiques peuvent être rangés selon leur action sédative ou incisive (anti-productif et desinhibiteur). En voici deux à titre d’exemples Classification de Lambert et Revol : SEDATIFS

Lévomépromazine

INCISIFS

Chlorpromazine Trifluopérazine

Halopéridol

Thioridazine Classification donnée par la fiche de transparence de l’Agence Française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé (AFSsaPS : les neuroleptiques http://afssaps.sante.fr/htm/5/indftr.htm) qui intègre les molécules plus récentes. A. Neuroleptiques sédatifs Surtout efficaces sur l'angoisse et l'agitation : lévomépromazine, cyamémazine, fluanisone, thioridazine, propériciazine ; ils induisent des effets secondaires surtout neurovégétatifs (hypotension, tachycardie). B. Neuroleptiques antihallucinatoires et antidélirants halopéridol, pipotiazine, fluphénazine, trifluopérazine, tripéridol ; ils induisent des effets secondaires surtout neurologiques (dystonie aiguë, parkinsonisme). C. Neuroleptiques dits désinhibiteurs: Capables d'agir davantage sur les symptômes psychotiques déficitaires. Ceci est le cas de divers neuroleptiques à petites doses, en particulier du sulpiride, de l'amisulpride, de la pipotiazine. Les neuroleptiques atypiques (thioridazine, rispéridone, sulpiride, amisulpride, clozapine) ont l'avantage d'induire moins de symptômes parkinsoniens aux posologies thérapeutiques. Ils peuvent être particulièrement indiqués en cas d'intolérance du fait des effets extrapyramidaux des neuroleptiques classiques. La clozapine occupe une place à part : en raison du risque d'agranulocytose (environ 1% des traitements), elle est strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins 2 ans, résistantes (non modifiées malgré la prescription d'au moins deux neuroleptiques différents prescrits à posologie élevée) ou aux cas d'intolérances neurologiques sévères et invalidantes aux neuroleptiques, impossibles à corriger par un meilleur ajustement posologique ou à l'aide des médications correctives habituelles. Certaines molécules sont disponibles sous une forme estérifiée : il s'agit des neuroleptiques d'action prolongée (NAP) injectables permettant de prendre le relais du traitement per os lorsque la posologie individuelle est établie, l'effet thérapeutique constaté, ce qui nécessite plusieurs semaines ou mois. Le choix du neuroleptique peut donc se faire dans cette perspective de mise en place d'un traitement au long cours avec un neuroleptique retard dont les avantages sont : réduction de la quantité totale de

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neuroleptique administré pour un bénéfice thérapeutique identique, meilleur confort et meilleure compliance. Eléments de pharmacocinétique Pratiquement tous les neuroleptiques sont administrables per os ; quelques-uns le sont par voie parentérale IM ou IV. Les formes retard sont administrables par voie IM à des intervalles de plusieurs jours ou plusieurs semaines. La résorption digestive des neuroleptiques (forme per os) ainsi que leur diffusion dans tout l’organisme y compris le système nerveux central sont rapides (résorption : 2 - 4 h en moyenne), mais leur biodisponibilité est faible et variable, il existe un effet de premier passage important expliquant la grande variabilité des taux sanguins. Certains neuroleptiques ont une fixation tissulaire importante (chlorpromazine). Le métabolisme est hépatique avec une grande variabilité selon les médicaments et les patients. L’élimination des nombreux métabolites est urinaire. Les demi-vies d’élimination sont très variables : -

Phénothiazines : 10 à 75 heures

-

Halopéridol : 16 - 35 heures

-

Penfluridol : 100 - 200 heures

-

Benzamide : 3 – 10 heures

8.

Maniement– Contre-indications

En pratique, pour le bon maniement des neuroleptiques, il faut : -

savoir que l’on prescrit un « Neuroleptique caché »: certaines spécialités dont les indications sont très différentes de celles des neuroleptiques contiennent des neuroleptiques : Noctran ® (hypnotique), Primpéran ® (antiémétique) qui a fortes doses peuvent induire des syndromes extrapyramidaux et des dyskinésies tardives lors de traitement prolongé.

-

Adapter la posologie chez la personne âgée pour limiter les effets indésirables « neuro-végétatifs »

Grossesse Certains neuroleptiques sont contre-indiqués au cours de la grossesse : les phénothiazines sauf la chlorpromazine, les butyrophénones. De manière plus générale, chez l’animal, les études expérimentales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Dans l’espèce humaine, aucune augmentation du risque malformatif n’a été observée sur un petit effectif de femme traitées à faible posologie. On ne dispose d’aucun renseignement pour les traitements à plus fortes posologies. Il n’existe aucune donnée sur le retentissement cérébral fœtal des traitements neuroleptiques prescrits tout au long de la grossesse. Chez les nouveau-nés de mères traitées au long cours par de fortes posologies de neuroleptiques, des syndromes extrapyramidaux et des signes digestifs ont été décrits. En conséquence, les durées de prescription pendant la grossesse seront limitées et les posologies seront diminuées en fin de grossesse. Allaitement Déconseillé Contre-indications Il n’y a pas de contre-indication commune à la classe, mais des contre-indications spécifiques à chaque médicament.

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Chapitre 3

LES ANXIOLYTIQUES

Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes Objectifs: -

Savoir distinguer les différents types d’anxiolytiques

-

Connaître les mécanismes d’action des benzodiazépines

-

Connaître les effets pharmacologiques, les effets thérapeutiques et les indications des anxiolytiques

-

Savoir distinguer les benzodiazépines anxiolytiques et les benzodiazépines hypnotiques

-

Connaître les effets indésirables

-

Savoir expliquer les règles du bon maniement des benzodiazépines

Plan Introduction 1. Classification 2. Les benzodiazépines 2.1. Les médicaments 2.2. Effets pharmacologiques - Mécanismes d’action 2.3. Effets cliniques - indications 2.4. Pharmacocinétique 2.5. Effets indésirables 2.6. Interactions médicamenteuses 2.7. Maniement –contre-indications 3.

Les Carbamates

4.

Autres anxiolytiques : Buspirone, Hydroxyzine

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante •

Information très importante

•

Information importante

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1

Introduction La prescription des anxiolytiques pose un réel problème de santé publique en France en raison de son ampleur : -

20-25 % de la population française utilisent des anxiolytiques (79 millions de boites en France en 1995) cette surconsommation est spécifique à la France comme le montrent les chiffres ci-dessous : Consommation en nombre de doses / 1000 personnes/jour France Italie Allemagne Royaume Uni

69,2 28,9 12,6 7,1

Une bonne connaissance de cette classe est nécessaire même pour les généralistes car ils prescrivent 85 % des anxiolytiques (10 % par psychiatres). La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation clinique (30 % des patients sont traités par des anxiolytiques pour une action autre que «tranquillisante») et doit être régulièrement réévaluée. La prescription de ces médicaments fait l’objet d’une RMO (voir en annexe : la fiche de transparence : les anxiolytiques).

1. Classification Les anxiolytiques sont des médicaments de structure chimique assez variable qui ont tous en commun de réduire ou de supprimer l’angoisse et de provoquer une sédation. Ils n’ont pas d’effet psychotique et n’ont pas d’action antidépressive. La classification des anxiolytiques est chimique. On distingue clairement les benzodiazépines d’une part, ils dominent la classe par leur nombre, et les « autres » : carbamates , hydroxyzine, buspirone.

2. Les Benzodiazépines Seules les propriétés communes à cette classe seront exposées ici. 2.1. Les médicaments Clotiazépam Oxazépam Alprazolam Lorazépam Bromazépam Diazépam Clorazépate Clobazam Prazépam Nordazépam Loflazépate

Vératran ® Séresta® Xanax®, Alprazolam® Témasta®, Lorazépam®, Equitam® Lexomil®, Anyrex®, Bromazépam® Valium®, forme orale et injectable Tranxène ® forme orale et injectable Urbanyl ® Lysanxia® Nordaz® Victan®

2.2. Effets pharmacologiques - Mécanismes d’action De manière simplifiée, on peut caractériser les benzodiazépines anxiolytiques par les propriétés pharmacologiques suivantes :

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-

anxiolytique : chez l’animal, les anxiolytiques entraînent des modifications des comportements conditionnés (soit liés à des conflits, soit de situations nouvelles)

-

sédative : cet effet est particulièrement utilisé dans l’indication d’hypnotique, elle donne lieu à une réaction de rebond marquée lors du sevrage. L’effet anxiolytique et l’effet sédatif sont obtenus avec les mêmes doses de benzodiazépines

-

myorelaxante : relève d’une diminution des réflexes spinaux au niveau du cervelet. On observe une diminution du tonus musculaire et de la coordination. Cet effet s’observe avec toutes les benzodiazépines mais à une dose supérieure à celle nécessaire pour induire l’anxiolyse et la sédation.

-

anticonvulsivante : chez l’animal, l’effet anticonvulsivant est plus marqué dans des modèles à épilepsie pharmacologique (bicuculline, leptazole) que dans les modèles de convulsion par choc électrique. Cet effet est obtenu pour des concentrations élevées.

Mécanismes d’action En 1977, l’existence de récepteurs cérébraux spécifiques aux benzodiazépines était démontrée simultanément par deux groupes. On observe une fixation spécifique et de forte affinité des benzodiazépines pour ce récepteur. Il existe une bonne corrélation entre l’affinité des benzodiazépines pour le récepteur et leurs effets pharmacologiques. La répartititon des récepteurs dans d’autres tissus est très faible ou inexistante et au niveau du cerveau on observe une distribution particulière de ces récepteurs : ils sont très nombreux dans le cortex cérébral et plus rares dans le système limbique. Sur le plan moléculaire, le récepteur des benzodiazépines est associé à la sous-unité alpha du complexe formé par le récepteur GABA- A /canal chlore. (Voir représentation schématique ci-dessous). Rappel : Ce complexe est aussi le site de fixation des barbituriques. Ce complexe est formé de plusieurs sous-unités qui fixent soit le GABA et les barbituriques, soit les benzodiazépines. Le GABA en se fixant à son récepteur, induit une modification conformationelle du domaine moléculaire formant le canal chlore. Par ce mécanisme, il permet l’entrée du chlore dans la cellule.

Selon leur structure, les benzodiazépines auront soit un effet agoniste, agoniste inverse ou antagoniste sur le complexe. Benzodiazépine agoniste (et/ ou agoniste partiel) Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 «Les anxiolytiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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Majore l’entrée du chlore déclenchée par le GABA, toutes les benzodiazépines anxiolytiques appartiennent à cette catégorie. Benzodiazépine agoniste inverse Diminue l’entrée du chlore déclenchée par le GABA, ex: stimulants de la vigilance Benzodiazépine antagoniste Pas d’effet électrophysiologique, déplace les benzodiazépines de leur site de fixation de la sous-unité alpha, ex: Flumazépil (Anexate®), benzodiazépine antagoniste des anxiolytiques 2.3. Effets cliniques - indications Les effets cliniques sont parallèles aux effets pharmacologiques. S’y ajoute un effet amnésiant antérograde. - anxiolyse - sédation - effet myorelaxant - anticonvulsivant - amnésiant Les effets anxiolytique, sédatif et amnésiant sont mesurés par des échelles d’évaluation. et des tests d’attention, de mémorisation ou de vigilance. L’effet myorelaxant est testé par l’enregistrement du tonus musculaire. Il n’y a pas ou peu d’effets périphériques. Indications (prescription légalement limitée à 12 semaines au maximum) Elles sont en rapport direct avec les effets pharmacologiques et cliniques : - Formes orales : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, états névrotiques, manifestations psychosomatiques, anxiété des psychotiques, tremblements essentiels, désintoxication alcoolique (en cure courte), symptômes extrapyramidaux précoces de type akathisie et akinésie dus aux neuroleptiques. - Formes injectables : crise d’angoisse aiguë, états d’agitation et d’agressivité, delirium tremens, prémédication, tétanos (clorazépate) 2.4. Pharmacocinétique Certaines propriétés sont communes aux benzodiazépines comme la résorption et la distribution, par contre chaque molécule a un métabolisme spécifique dont pour certaines la formation de métabolites actifs et une durée d’élimination propre. - Résorption : elle est rapide et importante (70-90%) avec toutefois une variabilité interindividuelle, en moyenne, le Tmax est obtenu en 1 heure (sauf pour oxazépam, lorazépam qui sont résorbés plus lentement). On peut retenir que l’effet sédatif est souvent majoré en cas de résorption très rapide. - Distribution : la fixation aux protéines plasmatiques est généralement élevée, le volume de distribution moyen est de 1 L/kg de poids corporel suggérant une accumulation tissulaire. - Métabolisme : variable et complexe, dépendant des molécules. Il conduit pour certaines benzodiazépines à la formation de métabolites actifs. Selon le nombre d’étapes du métabolisme (glucuroconjugaison directe ou non) qui détermine leur durée d’action, on distingue deux types de composés : les benzodiazépines à action brève et celles à action prolongée. De plus il faut retenir la présence de métabolite actif à longue durée d’action ( la demi-vie du nordiazépam : métabolite actif du diazépam, du prazépam et du clorazepate est de 60 heures). Le tableau ci-dessous illustre la grande variabilité des demi-vies d’élimination des benzodiazépines.

Clotiazépam Oxazépam Alprazolam Lorazépam Bromazépam Diazépam Clorazépate

Demi-vie (moyenne) 5 heures 10 heures 12 heures 12 heures 20 heures 32 heures 40 heures

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Clobazam Prazépam Nordazépam Loflazépate -

20-50 heures 65 heures 65 heures 77 heures

Elimination : les métabolites sont éliminés par les urines Toutes les benzodiazépines passent dans le placenta et dans le lait

Il est nécessaire de souligner qu’en raison de son métabolisme hépatique, on observe une variation importante des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge comme l’illustre le tableau suivant : Demi-vie plasmatique (heures) du diazépam en fonction de l’âge (données issues d’une étude comparative) Prématuré 75 ± 37 Nouveau-né à terme 31 ± 2 Enfant 20 ± 3 Adulte 18 ± 60 Vieillard 100 2.5. Effets indésirables Ils sont généralement peu fréquents (< 4-5 %). Ils sont en rapport avec la dose et /ou la sensibilité individuelle - Troubles de la vigilance : somnolence, - Altération des performances psychomotrices : difficultés de concentration, hypotonie - troubles de la mémoire (amnésie antérograde) - perte de l’équilibre, sensations ébrieuses - en cas de traitement prolongé : développement d’une tolérance et risque de dépendance physique et psychique pouvant entraîner à l’arrêt un syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, irritabilité, céphalées, myalgies, épisodes confusionnels, hallucinations convulsions). Ces effets apparaissent chez 15-30 % des patients traités depuis plusieurs semaines. En cas de surdosage : les benzodiazépines sont nettement moins dangereuses que les antidépresseurs. Ils induisent un sommeil prolongé mais sans dépression respiratoire, ni cardio-vasculaire sévère (sauf en cas d’administration IV ). Par ailleurs il est possible d’utiliser le flumazénil comme antagoniste. 2.6 Interactions médicamenteuses Elles sont peu nombreuses et relèvent des associations déconseillées et des précautions d’emploi. Association déconseillée

+ alcool = majoration des troubles de la vigilance

2.7. Maniement – contre-indications Maniement - débuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et ne les augmenter que progressivement - prévenir le patient des risques potentiels d’interaction avec l’alcool et les autres substances sédatives - prescrire pour une durée de temps la plus courte possible (RMO de 12 semaines) - avant de renouveler la prescription, prendre en considération les autres moyens thérapeutiques existant et prévenir le patient du risque de dépendance lié à la prolongation du traitement. - Arrêt progressif du traitement en prévenant le patient du risque de réapparition transitoire de ses symptômes initiaux. - Eviter ou limiter autant que possible la prescription chez les patients alcooliques ou toxicomanes, Pour plus de détails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques Contre-indications -

Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil Myasthénie Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 «Les anxiolytiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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-

Insuffisance hépatique sévère

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3. Les Carbamates Historiquement, ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés (en 1950) mais ils ont été supplantés par les benzodiazépines qui présentent moins d’effets indésirables et n’ont pas de toxicité majeure. Méprobamate

Equanil® forme orale et injectable, Novalm ®, Méprobamate ®

Fébarbamate + difébarbamate + phénobarbital

Atrium®

3.1. Effets pharmacologiques Surtout myorelaxant et sédatif avec peu de diminution de l’activité locomotrice. Le mécanisme d’action des carbamates reste mal connu : il passerait également par le complexe récepteur GABA/canal chlore. 3.2. Effets cliniques – Indications -

Anxiolytique sédatif et myorelaxant effet hypnotique à fortes doses effet inducteur enzymatique modéré dépression des systèmes respiratoires et cardio-vasculaires aux doses élevées.

Comparés aux benzodiazépines, on peut considérer que les carbamates ont plutôt une efficacité pharmacologique et clinique inférieure et une toxicité supérieure. Indications Méprobamate par voie orale : anxiété excessive, insomnies d’endormissement, contractures musculaires douloureuses. Méprobamate par voie IV : états d’agitation, delirium tremens, crises d’angoisse aiguës, prémédication avant certains examens. Atrium® : en raison de sa toxicité importante en cas de surdosage (en raison de l’association avec le phénobarbital) les indications de ce médicament ont été limitées au seul sevrage alcoolique avec une durée de traitement ne devant pas dépasser 4 semaines y compris la période de diminution de la posologie. 3.3. Pharmacocinétique La résorption est rapide avec un Tmax moyen de 1-2 heures, la demi-vie varie de 6 à 16 heures. Métabolisme hépatique important avec élimination des dérivés inactifs (80 %) par voie urinaire. Passage transplacentaire et passage important dans le lait (avec taux > taux plasmatiques). 3.4. Effets indésirables Ils sont beaucoup plus nombreux et fréquents que pour les benzodiazépines. - Somnolence diurne (surtout en début de traitement) - Tolérance lors d’un traitement prolongé avec dépendance et syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal du traitement - Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie, troubles de l’accommodation - Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)

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Pour l’Atrium : ajouter tous les effets indésirables des barbituriques En cas de surdosage : somnolence, état ébrieux, hypotonie musculaire puis coma, dépression respiratoire, et risque de défaillance cardio circulatoire. 3.5. Interactions médicamenteuses Association déconseillée :

+ alcool = majoration des troubles de la vigilance

3.6. Maniement – Contre-indications Savoir que de nombreuses spécialités comportent des carbamates dans des indications sans rapport avec l’anxiété : exemple : excitabilité cardiaque (Palpipax ®), syndrome prémenstruel (Précyclan Léo ®). Pour plus de détails sur le maniement des carbamates dans l’indication de l’anxiété, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques Contre-indications insuffisance respiratoire, porphyries, grossesse au premier trimestre et allaitement.

4.Autres anxiolytiques : Hydroxyzine, Buspirone Hydroxyzine Hydroxyzine

Atarax ® (forme orale et injectable)

L’Hydroxyzine est un anxiolytique peu utilisé sauf en cas de manifestations mineures de l’anxiété. C’est un antihistaminique de type H1 qui a également des effets cholinergiques. L’Hydroxyzine est sédative et anxiolytique mais son efficacité est peu documentée. Elle n’induit pas de dépendance mais on observe un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Elle est indiquée dans le traitement des anxiétés excessives mais aussi comme les antihistaminiques H1 dans les réactions allergiques avec prurit, éruptions cutanées et urticaires cholinergiques. Sa pharmacocinétique est caractérisée par une résorption digestive rapide avec un Tmax en 15 –30 min., un métabolisme complet, une demi-vie de 6 - 8 heures. Ses effets indésirables sont : somnolence diurne, effets atropiniques surtout à fortes doses, troubles oculaires avec augmentation de la pression intra-oculaire et risque de poussées aiguë de glaucome. Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier trimestre et allaitement Buspirone Buspirone

Buspar ®

Il s’agit d’un composé sans relation chimique avec les benzodiazépines. 4.1. Effets pharmacologiques - Mécanisme d’action C’est un anxiolytique agoniste 5HT1 mimant les effets inhibiteurs de la sérotonine avec diminution des récepteurs 5HT2 dans le cortex cérébral. Il a aussi des effets sur les récepteurs de la dopamine, mais les effets anxiolytiques sont liés au récepteur 5HT1. Chez l’animal, il n’a pas d’effet sédatif, ni myorelaxant, ni anticonvulsivant. 4.2. Effets cliniques – Indications En clinique, l’effet anxiolytique est comparable à celui des benzodiazépines mais avec un délai d’action de 1 à 3 semaines. Il n’y a pas d’effet sédatif, ni myorelaxant, ni anticonvulsivant. Il n’entraîne aucune dépendance, ni réaction de sevrage à l’arrêt du traitement. Indications : anxiété excessive (traitement d’une durée maximale de 12 semaines) 4.3. Pharmacocinétique

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Très bien résorbé mais subit ensuite un premier passage hépatique qui réduit sa biodisponibilité à 4%. Fixation aux protéines plasmatiques. Métabolisme hépatique avec élimination rénale des métabolites. Demivie plasmatique : 4 – 8 heures. 4.4. Effets indésirables Ils sont plutôt rares et généralement transitoires : nausées, vomissements, gastralgie , céphalées, vertiges, sensations ébrieuses 4.5. Interactions médicamenteuses Association déconseillée

+ alcool = majoration des troubles de la vigilance

4.6. Maniement – Contre-indications Pour plus de détails, voir en annexe la fiche de transparence 1999 : les anxiolytiques 4.7. Contre-indications -

insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement (à éviter en l’absence de données).

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Chapitre 4:

LES HYPNOTIQUES

Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes

Objectifs: -

Savoir distinguer les différents types d’hypnotiques

-

Connaître les effets des hypnotiques sur le sommeil

-

Savoir distinguer les benzodiazépines hypnotiques et les benzodiazépines anxiolytiques

-

Connaître les effets indésirables

-

Savoir expliquer les règles du maniement des hypnotiques

Plan Introduction 1. Définition 2. Les benzodiazépines 3. Les apparentés aux benzodiazépines 4. Les antihistaminiques H1 5. Maniement général des hypnotiques

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante •

Information très importante

•

Information importante

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1

Introduction Ce chapitre illustre les difficultés de la classification des médicaments du système nerveux central car il y a de nombreux recouvrements entre différentes classes (chimiques ou pharmacologiques) de médicaments qui sont utilisés dans des indications différentes.

0.

Définition

Médicaments qui permettent aux insomniaques de dormir Les troubles du sommeil sont un motif fréquent de plainte : difficulté d’endormissement (délai de plus de 30 min.), sommeil entrecoupé de réveils, sommeil non réparateur… La prescription de médicaments hypnotiques doit être évaluée et ne doit pas être la réponse médicale systématique à une plainte d’insomnie. Quelques rappels sur le sommeil et l’insomnie sont utiles à une bonne compréhension de la pharmacologie des hypnotiques : Rappel : Caractéristiques des différentes phases du sommeil Les phases

Durée

Endormissement

10 min.

Sommeil léger

30 min.

EEG Stade I ondes lentes Stade II Stade III puis IV

Particularités cliniques

- Pauses respiratoires - Relaxation musculaire importante Sommeil profond 10 à 30 min. - Chute de la PA, ralentissement du rythme cardiaque - Atonie musculaire Sommeil paradoxal 15 à 20 min. Rythmes rapides - Mouvements oculaires horizontaux et rapides - Irrégularité du pouls et de la PA - Rêves L’insomnie n’est pas une maladie mais un symptôme aux contours très variables dans ses formes et dans le temps ; elle peut être : occasionnelle, transitoire ou chronique. De nombreux facteurs peuvent occasionner une insomnie : -

facteurs psychophysiologiques : anxiété, comportement négatif vis-à-vis du sommeil ; facteurs psychiatriques : dépression, schizophrénie ; facteurs organiques : la douleur est le plus fréquent ; médicaments et alcool : hypnotiques, alcool ; environnement : facteurs climatiques, bruit, lumière, altitude ; perturbation du rythme circadien : horaires irréguliers du sommeil.

Il faut souligner la difficulté de définir la qualité du sommeil par le patient lui-même car l’avis est très subjectif comme illustré ci-dessous. Les données d’une étude clinique sur la qualité du sommeil montrent les différences entre « bons » et « mauvais » dormeurs. Comparaison du temps et de la structure du sommeil chez des «mauvais» et des «bons» dormeurs

Période totale de sommeil (min) Sommeil réel (min) Latence d’apparition du sommeil (min) Veille intercurrente (%) Nbre d’éveils par 100 min de sommeil Sommeil lent profond -stade II et IV (min)

Mauvais dormeurs (n =46) 386 362 36 6,4 5,1 92

Bons dormeurs (n = 56) 420 408 16 2,88 2,8 118

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Δ 34 46 20 3,5 2,3 26 2

données enregistrées sur 3 à 4 nuits consécutives, sujets de même âge

1.

Les benzodiazépines 1-4 benzodiazépine Flunitrazépam

Noriel®, Rohypnol®

Nitrazépam

Mogadon®

Lormétazépam

Noctamide®

Témazépam

Normison®

Triazolo-benzodiazépine Estazolam

Nuctalon®

Triazolam

Halcion®

Imidazolo-benzodiazépine Loprazolam

Havlane®

Chimiquement, ces médicaments appartiennent aux mêmes familles que les benzodiazépines prescrites comme anxiolytiques . Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action Mêmes propriétés pharmacologiques et même mécanisme d’action que les benzodiazépines anxiolytiques. Se reporter au chapitre "les Anxiolytiques". Pharmacologie clinique Mêmes propriétés pharmacologiques que les benzodiazépines anxiolytiques. Se reporter au chapitre "les Anxiolytiques". Effets propres sur le sommeil -

diminution de la latence du sommeil, diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du sommeil (surtout si le sommeil habituel est court).

Ces effets sont susceptibles de s’estomper avec la durée du traitement et correspondent à un effet de tolérance. - Modification de l’organisation du sommeil lent : stade I : augmentation ou diminution ; stade II : augmentation aux dépends du stade III et stade IV surtout qui peut être absent. sommeil paradoxal : augmentation de la latence d’apparition et diminution de la durée totale. En cas d’arrêt brutal des benzodiazépines : on observe une augmentation du sommeil paradoxal ce qui correspond à un phénomène de rebond. Pharmacocinétique Elle est caractérisée par plusieurs points importants qui permettent de distinguer les benzodiazépines anxiolytiques des benzodiazépines hypnotiques : - vitesse de résorption rapide avec pic plasmatique atteint en 30 à 120 min. - action relativement courte pour diminuer l’effet résiduel, cette action courte est la résultante d’une demi-vie relativement courte.

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Comparaison des demi-vies : Benzodiazépines d’action prolongée Nitrazépam 23 heures Flunitrazépam 19 heures Estazolam 17 heures Benzodiazépines d’action intermédiaire Loprazolam 8 heures Lormétazépam 10 heures Témazépam 8 - 10 heures Benzodiazépines d’action courte Triazolam 3 heures Ces valeurs sont à comparer avec les demi-vies des benzodiazépines anxiolytiques qui sont en moyenne de 50 heures : - Elimination urinaire sous forme de métabolites glycuroconjugués inactifs -

Passage transplacentaire et dans le lait maternel

Effets indésirables Mêmes effets indésirables que les benzodiazépines anxiolytiques. Se reporter au chapitre "les Anxiolytiques". Il faut rappeler que ces effets sont en rapport avec la posologie et/ou la sensibilité individuelle. Certains doivent plus particulièrement être pris en compte dans cette indication : - amnésie rétrograde - réactions paradoxales (plus particulièrement avec le triazolam mais aussi avec le Flunitrazépam) - dépendance physique et psychique en cas de traitement prolongé (facteur important de surconsommation, 40 millions de boites/an en France) pouvant entraîner à l’arrêt un syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, irritabilité, céphalées, myalgies) - tolérance Interactions médicamenteuses De manière générale, il faut considérer que tous les hypnotiques sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent, en association avec un autre dépresseur du système nerveux central (notamment un dérivé morphinique) ou de l’alcool, entraîner une majoration de l’effet sédatif. Triazolam Contre-indication

+ itraconazole, kétoconazole = augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam avec majoration importante de la sédation

Association déconseillée

+ antiprotéases, diltiazem, vérapamil, macrolides = augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam avec majoration de la sédation

Maniement- Contre-indications Voir les recommandations de la fiche de transparence 1999 de l’AFSsaPS (en annexe). NB : cas particulier du triazolam (Halcion ®) : -

Des troubles du comportement ont été décrits : ils sont importants s’il y a augmentation des doses ou lors d’un réveil inopiné, le risque de syndrome de sevrage est très important. rapport bénéfice/risque moindre qu’avec les autres benzodiazépines. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les Hypnotiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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-

Durée maximale de prescription: 2 semaines (RMO).

Contre indications

2.

Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil, myasthénie, insuffisance hépatique sévère

Les apparentés aux benzodiazépines

Ils en diffèrent chimiquement, mais leur pharmacologie est assez proche de celle des benzodiazépines. Cyclopyrrolones (sans relation avec un groupe chimique connu.) Zopiclone

Imovane®

Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action -

Myorelaxant ; Hypnosédatif ; Anticonvulsivant chez l’animal.

Mécanisme d’action La zopiclone facilite la transmission gabaergique. Les techniques de liaison au récepteur ont montré que la zopiclone déplace les benzodiazépines fixées sur le complexe GABAA-canal Cl. En fait, des études plus poussées ont permis de définir que cette molécule se fixe soit sur un site distinct de celui des benzodiazépines, soit induit des modifications conformationelles du complexe qui sont différentes de celles des benzodiazépines. Pharmacologie clinique -

-

Hypnotique sans effet myorelaxant, ni anticonvulsivant Effets dose-dépendants chez les volontaires sains. Peu de perturbations de la physiologie du sommeil Diminution de la latence du sommeil, diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée et de la qualité du sommeil avec une efficacité comparable à celle des benzodiazépines. Diminution latence stade I, pas d’effet sur stade II, stades III et IV : tendance à l’augmentation. Pas d’effet sur le sommeil paradoxal. Tolérance et rebond : la tolérance ne semble pas apparaître mais il existe une possibilité de rebond (rare) Dépendance ( dépend de la durée du traitement et de la dose).

Pharmacocinétique Résorption supérieure à 95%, demi-vie plasmatique de 3,5 à 6 heures, volume de distribution de 100 l/kg, biodisponibilité de 80%, pratiquement complètement métabolisé par le foie (d’où la possibilité d’un allongement de la demi-vie en cas d’insuffisance hépatocellulaire). Passe le placenta et dans le lait maternel. Effets indésirables -

Dépendance Goût métallique dans la bouche, amertume Amnésie rétrograde

Plus rarement : Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les Hypnotiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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-

Somnolence, cauchemars, céphalées, asthénie, Nausées, vomissements, Réactions paradoxales : irritabilité, agressivité, agitation, Rebond. Imidazopyridine (sans relation avec un groupe chimique connu.) Zolpidem Stilnox ®, Ivadal ®

Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action Comparable à celui de la zopiclone - Myorelaxant ; - Hypnosédatif ; - Anticonvulsivant chez l’animal. Mécanisme d’action Le zolpidem agit également au niveau de la transmission gabaergique mais à un site différent de celui des benzodiazépines et de la zopiclone. Pharmacologie clinique -

hypnotique sans effet myorelaxant, ni anticonvulsivant (aux doses utilisées chez l’homme) peu de perturbations de la physiologie du sommeil : diminution de la latence du sommeil, diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée et de la qualité du sommeil avec une efficacité comparable à celle des benzodiazépines. Diminution latence stade I, pas d’effet sur stade II, stades III et IV : tendance à l’augmentation. Pas d’effet sur le sommeil paradoxal.

-

Tolérance et rebond : la tolérance ne semble pas apparaître mais il existe une possibilité de rebond (rare) Dépendance (dépend de la durée du traitement et de la dose).

-

Pharmacocinétique Résorption rapide : 0,5 et 3 h .Entièrement métabolisé par le foie . Passe le placenta et dans le lait maternel. Effets indésirables Bien toléré en général, mais certains effets persistent avec une faible fréquence (< 5%) - Dépendance - Amnésie rétrograde, - Dépendent de la sensibilité du patient, - Episodes confusionnels, troubles de la perception visuelle, céphalées, cauchemars, - Rarement : rebond, insomnie. Interactions médicamenteuses Précaution d’emploi

+ rifampicine = diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité du zolpidem.

Maniement de ces apparentés - Utiliser la plus faible dose efficace, - Adaptation posologique nécessaire pour le sujet âgé et l’insuffisant hépatique, - Arrêt progressif, - Proposé dans le sevrage des benzodiazépines. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les Hypnotiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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3.

Les antihistaminiques H1

Il s’agit d’une grande famille de composés dont certains ont comme indication les troubles du sommeil (Cf. Chapitre "Les Antihistaminiques H1"). Leur utilisation est discutée dans cette indication car la connaissance des doses minimales efficaces est mauvaise.

Phénothiazines (seules) Doxylamine Aliménazine Niaprazine

Donormyl ® Théralène® Nopron®

Phénothiazines (en association) Acéprométazine / méprobamate Acéprométazine / Acépromazine

Mépronizine® Noctran ®

Pharmacologie expérimentale -

Effet sédatif au niveau du système nerveux central Nombreux autres effets qui n’interviennent pas dans cette indication (voir chapitre Les antihistaminiques H1)

Mécanisme d’action Inhibiteur compétitif de l’histamine au niveau des récepteurs H1 mais aussi activité anticholinergique (effet antiémétique), anesthésique locale et faible antagoniste des récepteurs alpha. Pharmacologie clinique -

Sédation, Effet sur le sommeil : diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du réveil, surtout aux stades III et IV, sommeil paradoxal plus ou moins modifié. Antitussif (H1), Antiémétique (péristaltisme H1), Pas de dépendance, pas d’amnésie rétrograde,

Pharmacocinétique Résorption supérieure à 80%, rapide mais biodisponibilité réduite (25%) par un premier passage hépatique important, Demi-vies plasmatiques longues entraînant un effet résiduel important : Doxylamine et Niaprazine :

24 heures

Effets indésirables -

Effets résiduels, entraînant une somnolence diurne, effet atropinique : sécheresse buccale, constipation. Excitation chez le nouveau-né et l’enfant si surdosage Risque de photo-sensibilisation

Maniement – Contre-indications -

Difficile à manier, en particulier chez la personne âgée ; Posologie difficile à définir en premier lieu Rebond Attention à l’association avec les neuroleptiques

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7

Contre-indications -

4.

risque de glaucome par fermeture de l’angle insuffisance respiratoire, apnées du sommel porphyries (pour Mépronizine ®) nourrisson à risque d’apnée âgé de moins d’un an

Maniement général des hypnotiques

Deux contre-indications absolues : -

Allergie aux benzodiazépines Insuffisance respiratoire sévère

Pour les règles de maniement voir la Fiche de transparence Prescription des hypnotiques et anxiolytiques: dans le chapitre précédant.

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Chapitre 5 :

LES ANTIDEPRESSEURS

Item 63 : Confusion, dépression, démences chez le sujet âgé Item 176. Prescription et surveillance des psychotropes Objectifs: -

Connaître les concepts biologiques qui sont à la base des traitements antidépresseurs

-

Savoir distinguer les différents types d’antidépresseurs

-

Connaître les mécanismes d’action des différentes classes d’antidépresseurs

-

Pour chaque classe d’antidépresseur (ou le cas échéant pour un médicament donné) connaître la propriété pharmacocinétique utile en prescription

-

Connaître les effets indésirables graves

-

Connaître les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)

Plan Introduction 1. Modèles pharmacologiques – evaluation clinique 2. Classification – Les médicaments 3. les antidépresseurs imipraminiques 4. les IMAO 5. Les Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine 6. les antagonistes de la recapture de la NA et 5Ht 7. les autres antidépresseurs

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante • Information très importante • Information importante

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1

Introduction Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de quelques semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l’indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d’indication qui concernent maintenant d’autres entités psychiatriques comme les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des conduites alimentaires mais également d’autres contextes nosographiques tels la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs. La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits d’une même famille reste toujours difficile. Le rapport efficacité /tolérance reste l’élément principal dans le choix d’un antidépresseur. Les propriétés pharmacologiques des premiers antidépresseurs ont contribué à la mis en place d’une théorie biochimique de la dépression. La dépression serait la conséquence d’un déficit fonctionnel des neurotransmetteurs noradrénaline et sérotonine. Le site précis de ce déficit n’est pas clairement défini. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression. Cependant d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs Nméthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés. Toutefois ces hypothèses ont permis de proposer différentes possibilités d’augmenter les taux de neurotransmetteurs, par une intervention pharmacologique comme : - inhibition de la dégradation des neurotransmetteurs - inhibition de la recapture des neurotransmetteurs Les voies aminergiques –rappels (voir figures 1 et 2) La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine ; l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calciumdépendante) dans l’espace synaptique. Des mécanismes d’élimination surviennent immédiatement après cette libération : la recapture et le catabolisme enzymatique. La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques (TCA) ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT). La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs. En post-synaptique, l’action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s’expliquer par la down régulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5 HT2 et par la désensibilisation de l’adénylate cyclase à la stimulation par NA. Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux récepteurs, pourraient représenter un lieu d’action essentiel des antidépresseurs. Notons que c’est le site d’action supposé du lithium. Les nouvelles théories Les interactions entre la régulation des amines biogènes et certains neuropeptides, les interleukines (notamment la 2 et la 6), les prostaglandines (notamment la PGE2 ) ont été mises en évidence expérimentalement sur la base d’un traitement au long cours par antidépresseurs, entraînent une diminution des taux cérébraux d’interleukines et de prostaglandines. L’hypothèse que les antidépresseurs puissent normaliser la neurotransmission centrale en réduisant les taux de PGE2 et d’interleukine est avancée.

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Figures1 et 2 :Les voies aminergiques –rappels 1. La neurotransmission noradrénergique

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2. La neurotransmission sérotoninergique

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4

1.

Modèles pharmacologiques – évaluation clinique

1.1 Modèles pharmacologiques Il n’y a pas de modèle animal qui reproduise spontanément l’état ou les états dépressifs chez l’homme. Plusieurs situations expérimentales ont permis de mettre en évidence des effets avec les antidépresseurs et sont aujourd’hui acceptées comme modèles expérimentaux de la dépression. Les modèles animaux sensibles aux antidépresseurs se divisent en tests de comportement et en tests d’antagonisme d’effets de certaines substances injectées aux rongeurs. Clairement les informations permettant d’assimiler ces modèles expérimentaux à la dépression ou à une des formes de dépression humaine restent insuffisantes mais les outils pharmacologiques utilisés dans la dépression ayant montré leur efficacité ces modèles sont acceptés. 1.2 Evaluation clinique L’évaluation de l’efficacité clinique des antidépresseurs est essentielle au lit du malade, comme dans les essais de phase III. Si " l’impression clinique " du médecin face à son malade reste irremplaçable, il est nécessaire de quantifier au mieux la pathologie présentée à des fins d’évaluation. Quantifier un état dépressif constitué de signes souvent subjectifs est un réel problème métrologique. Cette quantification doit être reproductible dans le temps et dans l’espace, stable selon les opérateurs qui pratiquent cette évaluation. A cette fin de nombreuses échelles se sont développées, fondées sur des concepts différents mais finalement peu discriminantes entre elles.

2.

Classification – Les médicaments

Classification Bon nombre de molécules ont des profils pharmacologiques différents mais sont d’efficacité quasi similaire pour ce qui est des dépressions sévères. Les antidépresseurs imipraminiques (ou tricycliques, TCA) avec l’amitriptyline et l’imipramine ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine et la pargyline. Les effets indésirables, en particulier la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité.

Clomipramine Imipramine Amoxapine Amitriptyline Opipramol Maprotiline Desipramine Dosulepine Doxepine Trimipramine

Iproniazide

Antidépresseurs imipraminiques Anafranil® Tofranil® Défanyl® Elavil® ,Laroxyl® Insidon® Ludiomil® Pertofran® Prothiaden® Quitaxon®, Sinéquan® Surmontil® IMAO* non sélectif Marsilid®

La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A. On distingue ainsi, le moclobemide et la toloxatone. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens IMAO.

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5

moclobemide toloxatone

IMAO* sélectif A Moclamine ® Humoryl®

La notion de sélectivité d’effet sur un neurotransmetteur est apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine ( 5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure sécurité, notamment en cas de surdosage. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Citalopram Séronam ® Fluoxetine Prozac ® Fluvoxamine Floxyfral ® Paroxétine Deroxat ® Sertaline Zoloft® Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique résulte d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la mirtazapine, le milnacipran et la venlafaxine agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Minalcipran Ixel ® venlafaxine Effexor ® Autres antidépresseurs (apparentés aux tricycliques) Mianserine Athymil ® Mirtazapine Norset ® Tianeptine Stablon ® Viloxazine Vivalan ®

3.

Antidépresseurs imipraminiques 3.1.

Mécanismes d’action

Les effets immédiats de ces molécules seraient dus au blocage de la recapture de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5HT) sans effet sur les autres étapes du devenir des amines (synthèse, stockage et libération). Toutefois d’autres effets ont été décrits : inhibition de la recapture de la Dopamine, effet sur les récepteurs histaminergique et muscarinique. L’utilité de la sélectivité NA/5HT a été longtemps discutée pour le choix des molécules en clinique mais elle reste à valider bien qu’il y ait une relation entre l’amélioration de l’humeur et 5HT et que l’activité psychomotrice soit liée à la noradrénaline. Par ailleurs comme le montre le tableau ci-dessous, la discussion sur la relation entre le mécanisme d’action et les effets cliniques est compliquée par l’existence de métabolites actifs dont les profils pharmacologiques sont souvent différents de ceux de la molécule mère. Molécule mère /métabolite Imipramine Desmethylimipramine Hydroxy-desmethylimipramine Clomipramine Desmethylclomipramine Amitriptyline Nortriptyline Hydroxynortriptyline

Inhibition recapture NA +++ ++++ +++ ++ +++ ++ +++ ++

Inhibition recapture 5 HT ++ + +++ + ++ ++ ++

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Les effets plus lents à se mettre en place résulteraient d’une désensibilisation des récepteurs (5HT1a en particulier).

3.2.

Effets thérapeutiques- Pharmacologie clinique -Indications

Ils sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, notamment dans les dépressions endogènes. Si la dose est bien adaptée, ils sont efficaces chez 70% des patients. Les antidépresseurs tricycliques sont en règle considérés comme les traitements de référence dans les essais de phase III. Il est important de savoir que leur effet antidépresseur est long à se mettre en place (15-20 jours). Dans les premiers jours du traitement apparaissent : - sédation - confusion - diminution de la coordination motrice Selon les molécules l’effet antidépresseur est dominé soit par l’effet sédatif, soit par un effet psychotonique. Le choix se faisant en fonction de la symptomatologie du patient. Indications Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au traitement. Aujourd'hui, les imipraminiques restent la référence dans la prise en charge des dépressions sévères.

3.3.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique des imipraminiques est complexe et très variable d’un molécule à l’autre. De manière générale, on peut tout de même retenir les points suivants : - bonne résorption - très forte fixation aux protéines plasmatiques (80-95%) - volume de distribution élevé (10-50 L/kg de poids corporel) - métabolisme par N-deméthylation avec formation de métabolites actifs - demi-vies prolongées (voir quelques exemples ci-dessous) permettant souvent une seule prise quotidienne. - Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel. IMIPRAMINIQUES Clomipramine Imipramine Amoxapine Amitriptyline Opipramol Maprotiline Desipramine Dosulepine Trimipramine

3.4.

T ½ Substance-mère ? 9 – 20 h 7,7 h 24 23 h 27 – 58 h 22 h 30 h 24 h

Effets Indésirables

C’est souvent sur le profil des effets indésirables que va se faire le choix d’un antidépresseur. Pour les imipraminiques, les effets indésirables sont fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue : -

Les effets neuropsychiques : Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque. Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les antidépresseurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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(benzodiazépine ou neuroleptique). Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits, souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et s’amendant généralement avec la réduction de la posologie. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements. Le seuil épileptogène est abaissé. -

Les effets atropiniques : C’est le pendant des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques. La sécheresse buccale est fréquente (le sulfarlem est parfois nécessaire) ainsi que la constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de l’accommodation sont décrits. La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être observée.

-

Les effets cardio-vasculaires : L’hypotension ou la prescription de produits vaso-actifs comme l’heptaminol peut être utile. Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages et représentent le risque majeur des antidépresseurs imipraminiques, notamment sur terrains prédisposés.

-

Les effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrits. Des dysménorrhées, une hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.

-

Les troubles hématologiques sont exceptionnels. Des rashs cutanés allergiques, des réactions anaphylactiques aux sulfites contenus dans certaines formes injectables, des hépatites choléstatiques sont possibles.

3.5.

Interactions médicamenteuses

Elles sont nombreuses et relèvent généralement des associations déconseillées et des précautions d’emploi mais certaines sont des Contre- indications (celles ci - doivent être connues en raison du risque de syndrome sérotoninergique): Contre- indications

3.6.

+ IMAO non sélectifs = syndrome sérotoninergique qui se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale) d’un ensemble de symptômes pouvant entraîner le décès : agitation, confusion, hypomanie, hypo ou hypertension, tachycardie, myoclonies, tremblements, rigidité, hyperactivité) + sultopride = risque majoré de troubles du rythme

Maniement– Contre-indications

Posologie suffisante et nécessité d’attendre 15 à 21 jours avant de juger de l’efficacité thérapeutique - Indications complémentaires: Algies rebelles : amitriptyline, imipramine Enurésie : amitryptyline, imipramine, clomipramine Prévention des accès de panique : clomipramine Pédiatrie : dysthiurie et troubles du comportement : maprotiline, imipramine Précaution d’emploi: grossesse . Pas de risque chez l’animal ; pas de mise en évidence chez la femme mais phénomène d’imprégnation atropénique avec hyperexcitabilité chez le nouveau-né. Contre-indications : Les plus absolues sont représentées par les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO).

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L’intoxication aux tricycliques : C’est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes. La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de cette intoxication et nécessite une surveillance attentive en milieu spécialisé. Un lavage gastrique évacuateur est à pratiquer ainsi que les mesures de réanimation de base. La conduite du traitement : Que ce soit à l’hôpital par voie intraveineuse ou en ambulatoire, l'augmentation progressive des posologies est une règle a respecter. Il faut atteindre de façon progressive la posologie recommandée par le dictionnaire Vidal®. En raison du délai d'action des antidépresseurs, il est prudent d'attendre trois semaines de traitement avant de décréter l'échec thérapeutique et de changer de molécule.

4.

Les IMAO (inhibiteurs de la monamine oxydase)

La mono amine oxydase (MAO) est un enzyme intratracellulaire, fixé sur la membrane des mitochondries; dans le système nerveux mais aussi dans le foie et l’épithélium intestinal. On distingue deux formes de MAO : la AO-A et la MAO-B : la MAO A a comme substrat préférentiel la NA et la 5 HT. La MAO-B a comme substrat préférentiel la Phénylethylamine. Les MAO convertissent les catécholamines en aldéhyde correspondant, activité métabolisante qui a un rôle important dans le SNC. La plupart des IMAO sont non ou peu spécifiques et inhibent les 2 MAO mais on sait que l’effet antidépresseur est lié à une inhibition de la MAO-A. Pour les pharmacologues, l’enjeu a été de mettre au point de nouvelles molécules différant des anciens IMAO au moins sur deux points fondamentaux : la sélectivité (soit pour la MAO-A, soit pour la MAO-B) et la réversibilité de la liaison qui conduit à l’inhibition enzymatique. NB : Les IMAO-B sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type B. Pour l’instant, une seule molécule est disponible : la sélégiline ou Déprenyl®. La sélégiline est principalement indiquée dans la maladie de Parkinson où elle permet de retarder l’introduction de la L-DOPA. Aucun de ces IMAO-B n’a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication de l’épisode dépressif majeur. On distingue ainsi 2 types d’IMAO utilisés comme antidépresseurs: les IMAO non sélectifs et les IMAO-A

4.1. Les IMAO non sélectifs Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par la nialamide et l’iproniazide. Ces inhibiteurs de la MAO possèdent un groupement réactif sur la structure phénylethylamine : hydrazine, proparglylamines, cyclopropylamines.

4.1.1 Mécanisme d’action Ces groupements se fixent de manière covalente sur l’enzyme, il en résulte une inhibition non compétitive, irréversible et de longue durée (environ plusieurs semaines). Les IMAO ne sont pas particulièrement spécifiques de cette enzyme et inhibent plusieurs enzymes du métabolisme d’où la possibilité d’interactions médicamenteuses. Les inhibiteurs de la MAO produisent une augmentation rapide et prolongée de la 5 HT (+++), de la NA (++) et de DA ( +) dans le cerveau. Cette augmentation existe aussi dans d’autres tissus comme le cœur, le foie et l’intestin ainsi que dans le plasma. En fait cette augmentation est largement liée à l’accumulation dans les neurones, il n’y a pas de réglage de neurotransmetteurs en réponse à l’augmentation de l’activité nerveuse, pas non plus d’effets au niveau des vésicules de stockage. L’augmentation de ce pôle cytoplasmique induit indirectement une augmentation du relargage d’amines sympathomimétiques comme la tyramine (ex : chez les animaux traités par IMAO, la tyramine provoque une augmentation importante de la pression artérielle – voir effet « cheese reaction ».§ maniement).

4.1.2 Effets thérapeutiques - indications -

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- excitation - majoration de l’activité motrice Leur efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs imipraminiques; en fait ils ne sont presque plus prescrits.

4.1.3 Pharmacocinétique Mal connue.

4.1.4 Effets indésirables -

-

Effets atropiniques : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, tachycardies, sueurs, bouffées de chaleur, constipation, rétention d’urines Hypotension orthostatique Insomnie Accès brutal d’hypertension Céphalées sévères Hépatites cytolytiques (rares) Tentative de suicide, inversion de l’humeur, délire

Les effets indésirables sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine. Des troubles neurologiques comme des polynévrites, des convulsions, sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. Les aliments riche en tyramine sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.

4.1.5 Interactions médicamenteuses Les Contre- indications sont nombreuses et compliquent le maniement de cette classe (celles ci doivent être connues, risque de syndrome sérotoninergique):

Contre-indications

+ antidépresseurs imipraminiques , IRRS, et inhibiteurs de la recapture NA et 5HT, pethidine, tramadol, dextrométhorphane = syndrome sérotoninergique + l-DOPA = potentialisation des effets pharmacologiques + réserpine = agitation psychomotrice + sympathomimétiques alpha, sympathomimétiques indirects = crises hypertensives

4.1.6 Maniement– Contre-indications -

Ne pas associer aux aliments riches en tyramine et tryptophane. (fromage « cheese effect », choux,), ni caféine (risque crise hypertensive) Effets inhibiteurs prolongés même après arrêt du traitement. Interactions médicamenteuses Mise en garde du malade contre automédication en raison des interactions Contrôles réguliers pression artérielle, fonction rénale, fonction hépatique.

Contre-indications insuffisance hépatique, phéochromocytome, grossesse, insuffisance cardiaque décompensée

4.2. Les IMAO-A

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Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type A. Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO. La pharmacovigilance de ces produits confirme leur bonne acceptabilité aux doses thérapeutiques.

4.2.1 Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications Effet antidépresseur psychotonique sans effets sédatif, ni anxiolytique, d’efficacité comparable à celles des imipraminiques.

4.2.2 Pharmacocinétique Toloxatone (Humoryl ®) Moclobémide (Moclamide ®)

Tmax 0,5 -1 h 1h

T1/2 1 -1 h30 1-2 heures

métabolisme 80 % > 80%

élimination Rénale Rénale

4.2.3 Effets Indésirables -

Troubles digestifs Vertiges, céphalées Hépatites sévères (exceptionnelles) Levée de l’inhibition psychomotrice

4.2.4 Interactions médicamenteuses

Contre indications :

+ IMAO non sélectifs + dextrométorphane, péthidine, tramadol = syndrome sérotoninergique + sumatriptan = hypertension

4.2.5 Maniement– Contre-indications Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO. En cas d’insuffisance hépatique sévère réduire la posologie du moclobémide de 30 à 50 %.

5.

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

En développant ces nouveaux antidépresseurs, on a surtout cherché à diminuer les effets indésirables mais ces antidépresseurs n’apportent rien sur le plan des mécanismes de la dépression ou des spécificités de telles ou telles formes de dépressions et ils ne sont pas plus efficaces en terme pharmacologique.

5.1.

Effets pharmacologiques – mécanisme d’action

Effet principal : Inhibition de la recapture de 5 HT. La puissance respective des différents IRSS sur cette recapture est variable, la fluoxétine étant le moins puissant. Ils sont sélectifs de la recapture de la sérotonine ceci ne signifie pas qu’ils n’ont aucun effet sur la recapture d’autres neurotransmetteurs mais que l’effet sur la sérotonine apparaît pour des concentrations plus faibles que l’effet sur les autres neurotransmetteurs. Ainsi la fluoxétine est, selon les études, 10 à 192 fois plus puissante sur la sérotonine par rapport à la noradrénaline. Enfin les IRSS ont également des effets sur les récepteurs monoaminergiques, 5HT1A, 2A, 2C, alpha, D1 et l’indice de sélectivité n’est pas toujours très élevé par rapport aux autres antidépresseurs, ainsi comme exemple, le rapport de sélectivité de la fluoxétine vis à vis de la désipramine à propos des récepteurs histaminergiques H1 n’est que de 10.

5.2.

Effets thérapeutiques- Pharmacologie clinique – Indications

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-

Profil clinique intermédiaire entre effet sédatif et psychotonique. peu d’effet immédiat Délais d’action plus court Efficace chez patients non répondeurs aux IMAO et imipramique Moindre toxicité en cas de surdosage Fluoxétine et paroxétine sont de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 CYP2D6

Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. Leurs indications se sont étendues à des entités autres que la dépression. Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques. Indications Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescrits, du moins en ville. Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaires et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage.

5.3.

Pharmacocinétique

Citalopram Fluoxetine

Fluvoxamine

Paroxétine Sertaline

5.4.

Sa biodisponibilité voisine de 100 %. Sa demie vie est de 33 heures. Le principal métabolite du citalopram est le norcitalopram. la biodisponibilité varie de 70% à 85%, non modifiée par les aliments. Sa demivie varie de 1 à 4 jours et celle de son métabolite, la norfluoxétine, est d’environ 7 jours. Sa demi- vie est relativement brève par rapport aux autres IRSS : de 15 à 22 heures. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 77 %., la biodisponibilité est bonne, non modifiée par les aliments. Il n’y a pas de métabolites Sa demie vie d’élimination est de 24 heures en moyenne, la fixation aux protéines plasmatiques est forte (95 %). Sa demie vie d’élimination est de 26 heures. La biodisponibilité est de 88 %. La fixation aux protéines plasmatiques est forte (99 %). Le métabolisme de la sertraline fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450.

Effets Indésirables

Effets indésirables très divers et propres à chaque molécule : en résumé on peut retenir : -

-

Pas de troubles atropiniques: Autres effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement. Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).

5.5.

Interactions médicamenteuse

Elles sont à connaître, les IRSS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants :

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12

Contre-indications

Association déconseillée ou précaution d’emploi

5.6.

+ Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone résultant de l’inhibition enzymatique hépatique : risque d’interaction avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les benzodiazépines

Maniement– Contre-indications

Lors d’un changement de classe respecter un intervalle sans traitement suffisant pour limiter les interactions médicamenteuses : - passage d’un IMAO non sélectifs (ou de type B) vers les IRSS : 15 jours - passage d’un IRSS vers un IMAO non sélectifs (ou de type B) : 7 jours ( 5 semaines pour la fluoxétine) Contre-indications - Associations médicamenteuses - Grossesse et allaitement : innocuité non établie

6.

Les antagonistes de la recapture de la NA et 5HT

Le milnacipran : C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA. Indiqué dans les états dépressifs majeurs de l’adulte La demie vie d’élimination est courte :8 heures. L’élimination est urinaire avec sécrétion tubulaire du produit inchangé. Les effets indésirables apparus au cours des études n’ont que rarement entraîné l’arrêt du traitement. On a décrit des vertiges, des accès de chaleur et d’hypersudation., des signes digestifs à type de vomissements et de nausées. Moins fréquemment ont été rapporté des sécheresses buccales, constipations. De façon exceptionnelle, un syndrome sérotoninergique peut survenir, risque majoré par l’association aux IMAO contre-indications

association aux IMAO

Les surdosages observés n’ont jamais entraîné de décès. Aucune cardiotoxicité n’a été observée. Il est recommandé de réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale. La venlafaxine : Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA, mais ses effets sérotoninergiques sont moins importants que ceux des IRSS. Demi-vie d’élimination de 11 heures. Le métabolisme de la venlafaxine donne naissance à un métabolite actif (le O-demethyl-venlafaxine. Les effets indésirables principaux sont : nausées, somnolence, insomnie. contre-indications

7.

association aux IMAO non sélectifs ou IMAO-B respecter un intervalle de 15 jours lors du passage d’un traitement par les IMAO et la venlafaxine et 7 jours en cas de passage inverse

Les autres antidépresseurs

Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. Ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques). On distingue ainsi la miansérine, la mirtazapine, la viloxazine (byciclique) et la tianeptine. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « Les antidépresseurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

13

7.1.

Mécanisme d’action,

Mianserine Mirtazapine

antagoniste récepteurs 5 HT2, 5HT1, alpha Antagoniste alpha 2 présynaptique, augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique via les récepteurs 5HT1, antagoniste des récepteurs 5HT2 et 5HT3 voie sérotoninergique Voie noradrénergique

Tianeptine Viloxazine

7.2.

Effets thérapeutiques

Antidépresseurs généralement d’activité comparable à spécifiquement, les différents médicaments se distinguent par : Mianserine Mirtazapine

Tianeptine Viloxazine

7.3.

celles

des

imipraminiques.

Plus

Sédatif et anxiolytique, pas d’effet cholinergique, ni de toxicité cardiaque Effet sédatif Pas d’effet cholinergique. L'efficacité clinique de la mirtazapine a été documentée par de nombreux essais cliniques de phase III, notamment versus antidépresseurs tricycliques. Le critère principal de mesure de l'état dépressif dans ces études était l'échelle de dépression de Hamilton à 17 items. La mirtazapine a montré son efficacité, que ce soit dans les dépressions modérées ou sévères. Son efficacité a été jugée équivalente à celle de la clomipramine dans les dépressions majeures chez les déprimés sévères hospitalisés. Effet antidépresseur intermédiaire Pas d’effet sédatif

Pharmacocinétique :

Très variable et spécifique à chaque molécule

Mianserine Mirtazapine Tianeptine Viloxazine 7.4.

Résorption digestive Rapide mais biodisponibilité de 30 % Rapide Tmax 2 heures Assez rapide et complète Tmax 5,5 heures Rapide et presque complète

T1/2 17 heures

métabolisme 70 %

élimination Rénale et fécale

20-40 heures 2,5 heures

> 80% 90 %

Rénale Rénale

5,5 heures

80 %

Rénale

Effets indésirables

Rares ou assez rares, ils sont de type gastriques ( gastralgies, nausées, sécheresses buccale) ou neuropsychiques. Certains effets spécifiques mais graves doivent être connus : - miansérine : agranulocytose (impose l’arrêt immédiat et définitif du traitement) - tianeptine : hépatite (impose l’arrêt immédiat du traitement) Interactions médicamenteuses Contre indications : Tianéptine, Miansérine 7.5. -

+ IMAO non sélectifs = risque de syndrome sérotoninergique

Maniement – Contre-indications

miansérine : Réduction de la posologie chez le sujet âgé, viloxamine : éviter la prise après 17 heures tianeptine : Réduction de la posologie chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique

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Contre-indications En plus des contre-indications liées aux associations médicamenteuses : - grossesse et allaitement (innocuité non démontrée) - tianeptine : antécédents d’hépatotoxicité liés au produit - miansérine : antécédents d’agranulocytose liés au produit --------------------------------------------------------------

Pour en savoir plus : - Voir §"Sérotonine et médicaments" de ce polycopié, - Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm - Le dictionnaire Vidal pour les propriétés spécifiques à chaque molécule - JL Montastruc et coll., A propos des antidépresseurs récents : quelques réflexions pharmacologiques. Thérapie 1997 : 52 :143-149

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15

Chapitre 6:

LES THYMOREGULATEURS (OU NORMOTHYMIQUES)

Item 286 : Troubles de la personnalité : argumenter l’attitude thérapeutique et le suivi des patients. Objectifs: Pour le lithium -

Connaître les effets cliniques et les indications

-

Connaître la pharmacocinétique du lithium et savoir en expliquer les conséquences

-

Connaître les effets indésirables

-

Connaître les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)

-

Connaître les règles de maniement du lithium et en particulier le suivi thérapeutique

Pour la carbamazépine -

Connaître les effets cliniques et les indications

-

Connaître l’effet inducteur et savoir en expliquer les conséquences

-

Connaître les effets indésirables

-

Connaître les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)

-

Connaître les règles de maniement et en particulier le suivi thérapeutique

Plan Introduction 1. Le lithium 1.1 Les sels de lithium 1.2 Effets pharmacologiques – mécanisme d’action 1.3 Pharmacocinétique 1.4 Effets thérapeutiques – indications 1.5 Effets indésirables – contre-indications 1.6 Interactions médicamenteuses 1.7 Maniement 2

La carbamazépine 2.1 Effets pharmacologiques – mécanisme d’action 2.2 Pharmacocinétique 2.3 Effets thérapeutiques - indications 2.4 Effets indésirables – contre-indications 2.5 Interactions médicamenteuses 2.6 Maniement

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante • Information très importante • Information importante

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1

Introduction Les Thymorégulateurs (ou normothymiques) sont des médicaments qui ne modifient pas directement le comportement psychique de base, ils en « écrêtent » simplement les variations. Le lithium et la carbamazépine sont utilisés comme thymorégulateurs.

1.

Le lithium

C’est en 1954, que Schou, un psychiatre danois montre que les patients sous lithium ont moins de rechute de leur maladie maniaco dépressive. Dans cette indication, le lithium est le médicament le plus actif dont on dispose, il est capable de corriger une maladie mentale bien décrite et de permettre une activité professionnelle ou familiale normale. Cette pathologie n’est pas exceptionnelle : le traitement par le lithium est généralement démarré en milieu spécialisé, mais le suivi au long cours peut-être du domaine du généraliste qui doit connaître les règles du maniement de ce médicament. 1.1.

Les sels de lithium

Deux sels de lithium sont utilisés en France. La quantité de lithium varie selon le sel utilisé et la forme galénique comme l’illustre le tableau suivant : Sel Carbonate Carbonate Gluconate

1.2.

Spécialité Téralithe® Téralithe® LP Neurolithium®

Galénique comprimé 250 mg comprimé 400 mg ampoule buvable 5 ml 10 ml

mEq ou mmol Environ 7 10 Environ 5 Environ 10

Effets pharmacologiques – Mécanismes d’action

Il n’y a pas vraiment de modèle animal reproduisant la maladie maniaco-dépressive. Par ailleurs à doses « normales », il n’y a pas d’effet pharmacologique chez l’animal. A doses plus élevées on observe un effet sédatif chez le cobaye. Sur les modèles expérimentaux d’agressivité ou d’hyper excitabilité, le lithium a un effet tranquillisant. Le mécanisme d’action du lithium reste un sujet de recherche. Il a été montré que le lithium prend la place du Na+ dans plusieurs mécanismes de transport du Na+ au niveau des membranes cellulaires. Toutefois au niveau de la pompe Na+ K+ ATPase, on observe un effet inhibiteur du à la lente dissociation du lithium. Différents effets ont été décrits au niveau du SNC aussi bien au niveau des neurotransmetteurs que des récepteurs : Turn over de la noradrénaline et de la sérotonine Récepteurs 5 HT Récepteurs Ach Récepteurs GABA Récepteurs Dopamine Récepteurs alpha Récepteurs bêta

Ê 0 ou Ì 0 0 ou Ì 0 ou Ì 0 ou Ê 0 ou Ì

Une inhibition de la voie des inositols phosphates a également été démontrée. Elle empêche la reconstitution du stock membranaire d’IP3 avec comme conséquence des modifications du comportement électrophysiologique des membranes cellulaires.

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2

1.3.

Pharmacocinétique

Il est important de connaître la pharmacocinétique du lithium pour comprendre les principes de maniement de ce médicament. Elle est généralement en cause dans les interactions et certains effets indésirables. Absorption La résorption digestive est rapide et excellente, proche de 100%. Avec Téralithe 250 mg, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 4 heures après l’administration orale. Avec Téralithe LP 400 mg, un écrêtement du pic de concentration plasmatique maximal est observé. Une concentration plasmatique d’environ 0,35 mmol/l est atteinte entre 2,5 et 6 heures après administration orale. En prise unique, la biodisponibilité de la forme à libération immédiate est plus élevée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libération prolongée. En prises réitérées à l’état d’équilibre, la biodisponibilité des 2 formes est équivalente. Distribution : Il n’y a pas de liaison aux protéines plasmatiques. Le lithium présente un volume de distribution peu élevé (0,8 l/kg en moyenne). Les concentrations dans le SNC restent inférieures à celle mesurée dans le plasma car le lithium passe assez mal la barrière hémoencéphalique et l’on observe un décalage du Tmax. Le lithium passe dans le placenta et dans le lait maternel. Métabolisme et excrétion : Il n’y a pas de métabolisme. La voie prédominante d’excrétion est le rein (95 %) avec une réabsorption tubulaire de 75% qui suit celle du Na+. Par contre dans la partie distale du tubule, le lithium semble exercer un effet inhibiteur de la réabsorption du Na+.. Le schéma ci-dessous replace les différents sites de réabsorption et d’élimination du sodium aux quels peuvent être superposés ceux du lithium :

Li + Li +

Li +

Li +

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3

Demi-vie plasmatique : La demi-vie plasmatique est d’environ 24 heures. L’équilibre est atteint entre le 5e et le 8e jour. La clairance totale représente environ 20 % du débit de filtration glomérulaire. Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d’affirmer qu’il n’y a pas d’accumulation du produit. La compétition entre les ions lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal explique que de grandes variations dans l’élimination du sodium perturbent la lithiémie : toute déplétion hydrosodée peut entraîner une intoxication en lithium par augmentation de sa réabsorption. (cf. Contre-indications). Le lithium est hémodialysable. 1.4. -

-

Effets thérapeutiques – Indications

Pas d’effet chez le sujet normal Prévention des rechutes de psychoses maniacodépressives et des états schizo-affectifs intermittents : c’est l’indication principale du lithium. Il s’agit bien d’un traitement préventif qui, s’il est bien conduit, est efficace dans 70-80 % des cas. Traitement curatif des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque : toutefois l’effet curatif n’est observé qu’après un délai d’environ 10 jours pendant lequel un neuroleptique est généralement utilisé et souvent préféré. 1.5.

Effets indésirables – contre-indications

Effets indésirables : ils sont nombreux Effets indésirables, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement : - digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; - psychiques : sédation, léthargie, obnubilation ; - neurologiques : tremblements des mains, états convulsifs, vertiges, rarement syndrome sérotoninergique ; - musculaires : hypotonie musculaire ; - prise de poids ; - goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfois hyperthyroïdie) ; - accidents cardiaques : une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltrat interstitiel lymphocytaire a été décrite ; - accidents sanguins : hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie ; - soif et polyurie : possibilité de diabète insipide néphrogénique t de syndrome néphrotique ; - manifestations cutanées : acnés ou éruptions acnéiformes, aggravation ou déclenchement de psoriasis et d’éruptions psoriasiformes. Contre-indications Absolues : - Comprimé à 250 mg : Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten) - Femme qui allaite (Cf. § maniement : Grossesse et Allaitement) Relatives : - Insuffisance rénale, à moins de pouvoir exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie. - Au cours du traitement par les diurétiques, au cours des régimes désodés et, de façon générale, lors de toute déplétion hydrosodée, il est déconseillé de prescrire des sels de lithium en raison du risque de réabsorption tubulaire accrue, sauf cas particulier. - AINS, carbamazépine, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II et neuroleptiques : cf. Interactions. 1.6. Interactions médicamenteuses Elles sont nombreuses Associations déconseillées :

-

AINS (diclofénac, kétoprofène, indométacine, phénylburazone, piroxicam, et par extrapolation tous les AINS

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4

sauf les salicylés) ; voie générale : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium) avec signes de surdosage en lithium. Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’anti-inflammatoire nonstéroïdien. - Carbamazépine : risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement par le lithium. - Diurétiques : augmentation de la lithiémie avec signes d’un surdosage en lithium comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium. - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et Inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium. - Neuroleptiques à fortes doses (halopéridol, chlorpromazine, fluphénazine, thioridazine) : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité avec parfois augmentation de la lithiémie. Pour l’halopéridol, ce risque n’est pas corrélé avec une augmentation de la lithiémie, contrairement aux autres neuroleptiques. Associations nécessitant précautions d’emploi

des -

-

Antidépresseurs sérotoninergiques purs : citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline (par extrapolation à partir de la fluoxétine et la fluvoxamine) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique*. Surveillance clinique régulière. * Syndrome sérotoninergique : certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement. Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle, d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d’ordre : psychiques (agitation, confusion, hypomanie) moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma) ; digestifs (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome. - Clozapine : risque de troubles neuropsychiques (myoclonies, désorientation, tremblements). Surveillance clinique régulière. - Méthyldopa : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques avec signes de surdosage et lithium. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les thymorégulateurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

5

1.7.

Maniement

L’index thérapeutique du lithium est très étroit : 0,5 mmol/l à 0,80 mmol/l La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines (Cf. suivi thérapeutique) et la réponse clinique. Les doses nécessaires pour maintenir la lithiémie active varient selon les individus. Il faut la stabiliser au plus faible taux efficace. Surdosage Les signes les plus fréquents d’un surdosage sont les nausées, le tremblements, la soif et les troubles de l’équilibre. En cas d’apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d’adapter le traitement. En cas d’intoxication grave, les principaux signes sont cardiovasculaires, avec perturbation de l’ECG et neurologiques : vertiges, troubles de la vigilance, hyperréflexie puis coma vigile. L’apparition de ces symptômes nécessite : - l’arrêt immédiat du traitement, - le contrôle en urgence de la lithiémie, - L’augmentation de l’excrétion du lithium par alcalinisation des urines, diurèse osmotique (mannitol) et adjonction de chlorure de sodium.

Suivi thérapeutique L’adaptation posologique se fait sur la base d’un suivi thérapeutique répondant à différentes règles : La concentration minimale efficace doit être mesurée à un horaire qui diffère selon la forme pharmaceutique administrée : - avec Téralithe 250 mg comprimé (forme à libération immédiate), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le matin, c’est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la veille au soir, et juste avant la première prise du jour; - avec Téralithe LP 400 mg comprimé (forme à libération prolongée), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le soir, c’est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avant la prise unique du soir. En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier. Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois. Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d’entretien doivent être plus basses et augmentées plus progressivement. Examens à pratiquer avant le traitement : - Examens de la fonction rénale et recherche d’une protéinurie. Il est recommandé de mesurer la clairance rénale de la créatinine. - Test de grossesse : on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception avant la mise sous traitement (Cf. Grossesse et Allaitement). - Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine - Examen cardiaque : le lithium entraîne des modifications de repolarisation, surtout aux fortes doses ou en cas de surdosage. Il doit être utilisé avec prudence et après avis spécialisé chez les sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou permanents chroniques. A éviter en cas d’altération de la fonction ventriculaire. - Thyroïde : dosage des hormones thyroïdiennes T3, T4, de la TSH plasmatique, de l’iodémie protéique (PBI) et/ou de l’index de thyroxine libre (en cas d’hypothyroïdie, elle devra être corrigée avant le début du traitement). - Vérification de la glycémie à jeun : en cas de prise de poids, un autre contrôle devra être effectué en cours de traitement. - -EEG : risque de perturbation en cas d’atteinte du seuil épileptique ou d’antécédents comitiaux.

Au cours du traitement : Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les thymorégulateurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

6

-

Assurer le maintien du taux sérique de lithium comme indiqué pour chacune des 2 formes pharmaceutiques Ne pas modifier les apports sodés Il est indispensable d’expliquer le principe du traitement au malade car l’équilibration de la lithiémie est impossible sans la régularité des prises et la rigueur des contrôles Eviter les boissons alcoolisées.

Grossesse et allaitement: - Chez l’animal le lithium possède un potentiel tératogène (malformations cardio-vasculaires). - Sa prescription chez la femme en âge de procréer doit obéir à des règles de sécurité : Plusieurs études confirment la possibilité d’un effet malformatif, réel mais faible, du lithium, touchant essentiellement le cœur et les gros vaisseaux. - Il existe un risque de déséquilibre du traitement au 3e trimestre et après l’accouchement. - Chez le nouveau-né de mère traitée, on rapporte des cas d’hypotonie, de difficulté de succion et d’hypothermie on .s’assurera, par un test de grossesse que la femme en âge de procréer n’est pas enceinte. Par conséquent, chez une femme en âge de procréer des moyens efficaces de contraception seront instaurés. Cependant, chez une femme souhaitant un enfant et par ailleurs, bien équilibrée par le lithium, une conception n’est pas formellement à proscrire dans la mesure où un diagnostic anténatal par échographie cardiaque fœtale est possible. Il est souhaitable de contrôler plus fréquemment la lithiémie maternelle tout au long de la grossesse et en particulier au 3e trimestre de gestation. D’autre part, il est indispensable de ne pas modifier les apports sodés au cours de cette période et d’éviter tout traitement diurétique associé. Dans la mesure du possible, il est souhaitable de diminuer les posologies, voire d’arrêter momentanément le traitement dans la semaine qui précède l’accouchement pour éviter l’imprégnation du nouveau-né. - Chez ce dernier, il est justifié de pratiquer une lithiémie à la naissance et une surveillance de la fonction cardiaque. Allaitement : Contre-indiqué en raison d’un passage variable du lithium dans le lait maternel et d’effets rapportés chez le nouveau-né (hypotonie, hypothermie, cyanoses).

2.

La carbamazépine

La carbamazépine est anticonvulsivants »).

également

utilisée

comme

anticonvulsivant

(Cf.

Chapitre

« Les

Tégrétol® comp. à 200 mg Tégrétol® LP à 200 et 400 mg 2.1.

Effet pharmacologique

Le mécanisme d’action de ses effets thérapeutiques reste mal connu ; in vitro, la carbamazépine bloque l’influx de Ca2+ induit par l’AMPc ; c’est aussi un antagoniste des récepteurs à l’adénosine. En pharmacologie expérimentale, les effets observés sont : - sédation - effet anticonvulsivant dans les modèles de convulsion par choc électrique; moindre efficacité dans les modèles de convulsion chronique. 2.2.

Pharmacocinétique

La carbamazépine est un inducteur enzymatique faible (auto et co-inducteur). Sa pharmacocinétique est dominée par l’absence totale de relation entre la posologie et les concentrations plasmatiques avec une variabilité individuelle due à l’auto-induction. - Résorption orale : 72 à 96%. - Tmax atteint en 4-24 heures après administration unique sous forme de comprimés. - Liaison aux protéines plasmatiques : 70-80 % - Volume de distribution : 0,8 à 2 l/kg. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les thymorégulateurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

7

-

½ vie plasmatique : 30 – 40 h en dose unique, 10 h en administration réitérée en raison de l’effet inducteur. Métabolisme essentiellement hépatique (97-98 %) avec élimination urinaire des métabolites (un métabolite actif). La carbamazépine passe dans le lait 2.3.

-

Effets thérapeutiques – indications

Prévention des rechutes de psychose maniaco-dépressive, notamment dans les cas rebelles ou lorsque l’utilisation des sels de lithium est contre-indiquée. Effet anticonvulsivant (efficacité comparable à celle de la phénytoïne, Cf. Chapitre des anticonvulsivants). Sédatif. Effet antinévralgique. ( traitement des névralgies faciales) Effet antidiurétique.

2.4. Effets indésirables – contre-indications Effets indésirables fréquents Au début du traitement : somnolence, vertiges, troubles digestifs, sécheresse de la bouche, troubles de l’accommodation, diplopie. Ces troubles disparaissent soit spontanément, soit après réduction de la dose. Effets indésirables rares : - Rash cutané, chute de cheveux (alopécie), leucopénies, thrombocytopénies, agranulocytose ; - Hépatite ; - Accidents sanguins : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose et rarement anémie aplastique (parfois mortelle) qui justifient un suivi hématologique au cours du traitement - Syndrome de Stevens-Johnson ; - Troubles de la conduction cardiaque ; - Protéinurie. -

Contre-indications :

2.5.

bloc auriculo-ventriculaire hypersensibilité à la carbamazépine antécédents d’hypoplasie médullaire

Interactions médicamenteuses

Contre-indication

+ inhibiteurs de la monoamino oxydase (IMAO). Il est nécessaire de laisser un intervalle de deux semaines entre une cure par un IMAO et un traitement par la carbamazépine.

Associations déconseillées

Erythromycine : augmentation des taux de carbamazépine Alcool : majoration des effets sédatifs Oestroprogestatifs : diminution de l’efficacité des oestroprogestatifs Lithium : augmentation de la lithémie Valpromide : augmentation des taux du métabolite actif de la carbamazépine avec signe de surdosage -

2.6.

Maniement

Suivi thérapeutique L’adaptation posologique se fait sur la base d’un suivi thérapeutique (concentration minimale efficace mesurée juste avant la prise). Fourchette thérapeutique : l’activité thérapeutique est généralement observée pour des concentrations plasmatiques de 4 à 10mg/l. Les réactions toxiques sont observées au dessus de 15 mg/l. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les thymorégulateurs » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

8

Surdosage Les premiers signes se manifestent généralement 1 à 3 heures après la prise du médicament par des symptômes neuromusculaires, modifications de l’électroencéphalogramme, troubles de la conscience, troubles cardio-vasculaires. Précautions d’emploi Elles sont nécessaires dans certains terrains particuliers : - Affections hépatiques : bilan hépatique préalable puis surveillance hépatique - Insuffisance cardiaque - Personne âgée Un bilan hématologique préalable doit être fait puis une surveillance régulière est poursuivie. Grossesse et allaitement (Cf § 6 Les anticonvulsivants) La tératogénicité observée chez l’animal n’a pas été confirmée chez la femme, d’où la nécessité de peser le bénéfice/risque. La survenue d’un syndrome hémorragique est possible dans les 24 premières heures de la vie. Ce syndrome pouvant être prévenu par un apport de vitamine K1 chez la mère puis chez le nouveau-né. L’allaitement est contre-indiqué. ------------------------------------------------Pour en savoir plus : - Voir § « Les Anticonvulsivants » de ce polycopié,

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Chapitre 7:

LES ANTICONVULSIVANTS (Les antilépileptiques)

Item 235 : Epilepsie de l'enfant et de l'adulte : argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient Objectifs: -

Connaître les mécanismes d’action des anticonvulsivants

-

Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le maniement des anticonvulsivants

-

Comprendre le rôle de la relation entre concentration plasmatique et les effets cliniques et les indications

-

Connaître les principaux effets indésirables

-

Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)

-

Connaître les règles de maniement des anticonvulsivants au cours de la grossesse

PLAN Introduction 1. Les modèles expérimentaux 2. Les médicaments 3. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques 4. Pharmacocinétique 5. Pharmacologie clinique -Effets thérapeutiques- Indications 6. Effets indésirables 7. Interactions médicamenteuses 8. Maniement – Contre-indications

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante • Information importante (à connaître) • Information complémentaire

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1

Introduction Les anticonvulsivants sont les médicaments indiqués principalement dans le traitement pharmacologique de l'épilepsie. Ces médicaments sont considérés comme efficaces chez 70 % des malades épileptiques traités. L’introduction, en 1950, de la relation existant entre la concentration plasmatique de ces médicaments et leur efficacité thérapeutique a permis de mettre en place des traitements rationnels. Ce concept doit être mémorisé afin de comprendre le maniement de cette classe de médicaments.

1

Les modèles expérimentaux

Le développement des anticonvulsivants se fait à l’aide de différents modèles expérimentaux (électriques, pharmacologiques et génétiques) dont voici quelques exemples : Modèles de crises convulsives généralisées - Test de l'électrochoc maximal chez la souris et le rat (MES pour maximal electroshock seizure). - Test au pentylénetétrazol (PTZ). - Autres modèles chimiques : bicucculine et picrotoxine (antagonistes GABA), strychnine (antagoniste glycine), NMDA et kaïnate (agonistes des récepteurs aux acides aminés excitateurs), 4 aminopyridine (blocage des canaux potassiques). Modèles de crises partielles (focales) secondairement généralisées - Modèle du Kindling : la stimulation électrique périodique par un courant subconvulsivant du système limbique conduit à terme à des crises focales et au développement (mise en mémoire) d'une sensibilité exagérée à la stimulation électrique. - Administration centrale et locale de substances convulsivantes : pénicilline, kaïnate, PTZ, métaux (aluminium, cobalt, fer). - Modèle de la pilocarpine (agent cholinergique). Modèles génétiques - Animaux à crises récurrentes spontanées : rats présentant des absences. - Rats résistants à la phénytoïne (modèle de pharmaco-résistance). - Animaux sensibles à des stimulations sensorielles : crises audiogènes chez la souris DBA/2. - Animaux modifiés génétiquement : souris mutantes ("tottering" ; "weaver" ; "stargazer") ; souris léthargique (lh/lh) vrai modèle de crises non convulsives.

2

Les médicaments

Anticonvulsivants de première génération Anticonvulsivants barbituriques Spécialités Phénobarbital Aparoxal®, Gardenal®, Alepsal®), Kaneurone® (+ caféine) Orténal® (+ amphétamine) Primidone Mysoline® (un de ses principaux métabolites est le phénobarbital) Anticonvulsivants non barbituriques Phénytoïne Di-Hydan® (est considéré comme le médicament de référence de cette classe) Fosphénytoïne Prodilantin ® Valproate de sodium Dépakine® (issue de la recherche, est devenu un produit majeur) Carbamazépine Tégrétol ® Ethosuximide Zarontin® Benzodiazépines Clonazepam Diazépam

Rivotril® Valium®

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2

Anticonvulsivants de 2ème génération Valpromide Dépamide® Felbamate Taloxa ® Progamide Gabrène® Vigabatrin Sabril® Lamotrigine Lamictal ® Gabapentine Neurotin ® Tiagabine Gabitril ® Topiramate Epitomax ®

3

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

Les hypothèses physiopathologiques de l’épilepsie reposent sur une hypersensibilité des récepteurs de type NMDA aux acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) dans l'hippocampe. La transmission glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA est exagérée alors que la transmission GABAergique est diminuée, notamment celle se projetant sur les neurones pyramidaux de l'hippocampe. L'exagération de la neurotransmision glutamatergique apparaît comme un marqueur de l'épileptogénèse, et expliquerait la perte cellulaire survenant dans l'épilepsie chronique ainsi que la morphologie dendritique anormale observée dans le lobe temporal épileptique. Une élévation marquée des concentrations de glutamate, d'aspartate et de glycine est associée à la crise focale. Quatre mécanismes d'action principaux sous-tendent l'effet pharmacologique bénéfique des anticonvulsivants : - Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants ; - L'augmentation de la neurotransmission GABA ergique, inhibitrice ; - Le blocage de la transmission glutamatergique ; - Le blocage des canaux calciques de type-T. Le site d'action de quelques produits peut être illustré au niveau de la neurotransmission GABAergique ou glutamatergique ou encore au niveau d'un courant sodique voltage dépendant comme l’illustre le schéma en annexe de ce chapitre. Le tableau ci-dessous donne quelques indications sur les effets pharmacologiques et les mécanismes d’action cellulaire de quelques anticonvulsivants :

Médicaments

modèles expérimentaux choc électrique

Effet sur la décharge neuronale

Mécanisme cellulaire

leptazol

Phénobarbital

Ì

Ì

Ì

Primidone Phénytoïne

Ì Ì

Ì

Ì Ì automatisme

-

Valproate de Na

Ì ou Ø

Ì

Carbamazépine

Ì

Ì

Benzodiazépines Ethosuximide

-

Ì Ì

Progabide

Ì

Ì

Ê effet GABA + inhibition des réponses synaptiques excitatrices Ì glutamate Idem Blocage canal Na+ voltage-dépendant

sans modification de la vitesse de conduction ? Blocage canal Na+ voltage-dépendant inhibiteur GABA transaminase Ì Ì Na+,Ì Ca2+ inhibiteur adénosine Ì Ê effet GABA Ì Ca 2+par blocage des canaux de ? type T ? Agoniste GABA

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Tableau (suite)

Médicaments

modèles expérimentaux choc électrique

Effet sur la décharge neuronale

leptazol

Vigabatrin Lamotrigine

Ì

Ì

/

/

? /

Topiramate

/

/

/

Felbamate

/

/

/

Tiagabine Gabapentine

4

Mécanisme cellulaire

Inhibe GABA- transaminase Blocage des canaux sodiques +/- blocage du glutamate Blocage des canaux sodiques Potentialisation du GABA Blocage du glutamate Blocage des canaux sodiques Potentialisation du GABA Blocage du glutamate (++) Potentialisation du GABA Blocage des canaux sodiques (+/-) Potentialisation du GABA (+) Blocage du glutamate (+/-)

Pharmacocinétique

Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques particulières : 1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ; 2) forte liaison protéique ; 3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ; 4) présence de métabolites actifs ; 5) interactions pharmacocinétiques nombreuses ; 6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé). Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au suivi thérapeutique avec monitoring plasmatique, à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette de concentration), variables selon les médicaments. A ce titre, les anticonvulsivants de deuxième génération représentent un progrès (le monitoring plasmatique est inutile). (Cf. §8 Maniement). Voir page suivante le tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de première génération. Ci dessous quelques éléments illustrant la pharmacocinétique des anticonvulsivants plus récents. Absorption Tous les anticonvulsivants de seconde génération sont bien absorbés, leur forte liphophilicité favorisant la pénétration dans le SNC. Seule, l'absorption de la gabapentine dépend de la saturation d'un transporteur ; la biodisponibilité de l'oxcarbazépine est augmentée de 17 % par la prise concomitante d'aliment. Volume de distribution Tous les anticonvulsivants de seconde génération se distribuent au niveau de l'eau totale (environ 0,6 L/kg). Le topiramate et le zonisamide se concentrent dans les érythrocytes. Liaison aux protéines plasmatiques A l'exception de la Tiagabine (liaison à 96 %) tous les nouveaux produits sont peu liés aux protéines plasmatiques et ainsi n'exposent pas au risque d'interaction (notamment avec les AINS et les anticoagulants oraux).

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Tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de première génération

Médicaments

Résorption

Tmax

Métabolisme

Elimination

T1/2

80 %

8h

Hépatique

rénale

ad: 50-140 h enf: 40-70 h

Primidone

60-80%

4h

Phénytoïne

20 - 90% dose-dépendante

3 -12 h

Hépatique et saturable

rénale

15- 60 h Ê avec la dose

100 %

4-8h

Hépatique

rénale

10 - 20 h

Clomazépam Diazépam

80 % 75 - 100 %

1-4 0,5 - 2

rénale rénale

19 -60 h 20 - 95 h

Carbamazépine

75 - 85 %

6 -12 h

rénale

15 - 20 h

Phénobarbital

Valproate de Na

rénale dont en hépatique dont 15 % partie sous forme en phénobarbital active

Hépatique hépatique avec métabolite actif Hépatique

Point particulier Inducteur pas de relation entre posologie et efficacité, état d’équilibre: 15-20j

4 - 14 h

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métabolisme saturable pas de “plateau” proportionnel à la dose état d’équilibre: 8 - 20 j forte fixation aux protéines plasmatiques. > 90% dosedépendante et saturable

Inducteur

5

Demi-vie d'élimination De grandes différences sont à noter d'un produit à un autre et surtout des modifications apparaissent lors des associations thérapeutiques (voir interactions). La Gabapentine et la Tiagabine impliquent de fréquentes administrations quotidiennes ; l'activité du Vigabatrin dépend de la vitesse de renouvellement de la GABA-transaminase (aucun lien avec la te1/2 plasmatique). Des formes à libération prolongée (LP) pallient les inconvénients d'une te1/2 brève (ex : Dépakine chrono) ; de même la fosphenytoïne (Pro-Dilantin IV) est la prodrogue de la phénytoïne, existant sous-forme injectable et donc indiquée en cas d'urgence ou en post-opératoire. Métabolisme Le Felbamate subit un métabolisme hépatique, inductible, la Lamotrigine est éliminée sous forme de métabolites glucuronides, la Tiagabine a un métabolisme qui passe par le cytochrome P450, le topiramate voit son métabolisme accéléré par les inducteurs enzymatiques. Elimination La Gabapentine et le Vigabatrin sont excrétés inchangés dans les urines. Le Vigabatrin a une élimination biexponentielle.

5

Pharmacologie clinique - Effets thérapeutiques – Indications

Pharmacologie clinique La pharmacologie clinique des anticonvulsivants fait l’objet d’une réflexion spécifique sur les méthodes de développement des produits, les plans expérimentaux (exemple de l'ajout d'un deuxième produit ou d'un placebo à un traitement de base) la bioéthique (le recours au placebo seul n'est plus possible), les cas rebelles ou considérés comme pharmacorésistants, les études de recherche de doses (définition du meilleur ratio bénéfice/risque), les études consacrées à l'épilepsie de l'enfant. Conformément à l'evidence-based-medicine les indications précises et les posologies "optimales" seront issues des essais cliniques publiés. Effets thérapeutiques - Indications Médicaments Phénobarbital Primidone Phénytoïne

Valproate de Na

Carbamazépine

Benzodiazépines

Ethosuximide Progamide

Effets cliniques sédatif anticonvulsivant inducteur des enzymes hépatiques anticonvulsivant antiarythmique inducteur des enzymes hépatiques anticonvulsivant sans effet hypnotique sans effets périphériques (respiration, pression, fonction rénale) sédatif anticonvulsivant anti diurétique inducteur des enzymes hépatiques anticonvulsivants anxiolytiques sédatifs hypnotiques myorelaxants amnésiants anticonvulsivant sédatif anticonvulsivant sans effet sur la mémoire et les fonctions psychomotrices

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

Indications Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal névralgies faciales Toutes formes d’épilepsies Convulsions hyperthermiques de l’enfant

Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal Rappel autre indication : psychose maniaco dépressive en cas de contreindication du lithium Forme i.v. pour état de mal convulsif forme per os: traitement de fond des épilepsies

Petit mal 2ème intention épilepsies rebelles à d’autres épileptiques

6

Vigabatrin

anticonvulsivant sédatif majoration de la [GABA] dans le liquide céphalo-rachidien

Valpromide

anticonvulsivant inducteur modéré des enzymes hépatiques

Felbamate

Topiramate

Lamotrigine

Gabapentine

Tiagabine

Epilepsie partielle en complément d’un autre traitement épilepsie rebelle à d’autres traitements

Traitement adjuvant dans les épilepsies avec manifestations psychiatriques Autre indication : Proposé dans la psychose maniaco dépressive en cas de contre-indication du lithium: Traitement chez l’adulte et l’enfant (à partir de 4 ans) du syndrome de Lennox – anticonvulsivant Gastaut non contôlé par d’autres anticonvulsivants et en complément du traitement antérieur e Epilepsie partielle en complément d’un anticonvulsivant autre traitement Traitement des épilepsies réfractaires (crises partielles et généralisées) en anticonvulsivant complément d’un traitement antérieur ou en monothérapie en cas d’échec d’un traitement antérieur Epilepsie partielle en première intention ou en complément d’un autre traitement anticonvulsivant quand il est suffisamment efficace (réduction d’au moins 50% des crises) Anticonvulsivant Epilepsie partielle en complément d’un Inhibiteur de l’anhydrase carbonique autre traitement

Globalement les anticonvulsivants de seconde génération ont tous pour indication les épilepsies partielles. Ils sont le plus souvent indiqués en bithérapie, sauf, pour l'instant la gabapentine et la lamotrigine. Ce dernier médicament est également indiqué dans les épilepsies généralisées. Le felbamate est strictement réservé au syndrome de LENNOX-GASTAUT et délivré par des centres de prescription réservés. Rappel : certains anticonvulsivants ont d’autres indications : douleur (carbamazépine), troubles bipolaires (carbamazépine, acide valproïque).

6

Effets indésirables

Ils sont nombreux et fréquents. Ils conditionnent la compliance, les arrêts de traitement et les modifications de posologies. Ils peuvent être précoces ou d’apparition plus tardives et concernent aussi bien le système nerveux central que le système gastro-intestinal, cutané ou d’autres. Il est impossible d’en faire ici une liste exhaustive. Le tableau ci –dessous résume les effets graves et les plus fréquents. -

Phénobarbital, Primidone Phénytoïne

-

Valproate de Na

somnolence diurne anémie mégaloblastique, digestifs (nausées, vomissements) hypertrophie gingivale vertiges, troubles visuels rash cutané rares mais parfois fatals : thrombocytopénie, granulocytopénie, pancytopénie hépatites cytolytiques états confusionnels troubles digestifs chutes de cheveux tremblement leucopénie, thrombopénie, anémie

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

7

-

Benzodiazépines

Amnésie asthénie somnolence dépendance

-

Carbamazépine

-

Ethosuximide

-

Progamide

-

Vigabatrin

Neutropénie, thrombopénie, agranulocytose rares mais imposant l’arrêt immédiat du traitement Somnolence Bouche sèche, nausées, vomissement Somnolence céphalées, vertiges, exacerbation possible de l’épilepsie urticaire Stevens-Johnson lupus érythémateux disséminé hépatite cytolytique somnolence troubles gastro-intest. vertiges, asthénie Toxicité oculaire parfois irréversible Somnolence céphalées, vertiges,

-

Felbamate

-

Topiramate

-

Lamotrigine

-

Gabapentine

-

Tiagabine

7

Hématologiques avec risque d’aplasie médullaire (mortelle dans 30% des cas) Hépatiques avec risque d’insuffisance hépatique aiguë (mortelle dans 30% des cas) Nausée, vomissements Confusion, difficultés de concentration, somnolence, agitation, hallucinations, dépression Lithiase urinaire, asthénie, perte de poids, Eruptions cutanées (éruptions maculo-papuleuses, Lyell ou Stevens-Johnson) imposant l’arrêt immédiat du traitement Diplopie, vertiges, somnolence, céphalées Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence Céphalées et tremblements Sensations vertigineuses, asthénie et somnolence Céphalées et tremblements

Interactions médicamenteuses

Interactions entre anticonvulsivants Les interactions médicamenteuses essentielles à connaître sont d'ordre pharmacocinétique. Les interactions pharmacodynamiques sont mal explorées chez l'homme (interactions au niveau des récepteurs ; potentialisation d'effet par action sur des cibles différentes...). Le tableau ci-dessous donne un aperçu des interactions pharmacodynamiques connues.

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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Interactions pharmacodynamiques entre anticonvulsivants de première génération (d’après H. Alain les Anticonvulsivants , www.med.univ-rennes1.fr) Association médicamenteuse

Effet anticonvulsivant

Neurotoxicité

PHT + PB PHT + CBZ CBZ + PB VPA + ESM VPA + PB VPA + CBZ VPA + PHT PRM + PB

A A A A A A A ++ A ++

AA A AA AA A-

CBZ : carbamazépine ; ESM : ethosuximide ; PB : phénobarbital ; PHT : phénytoïne ; PRM : primidone A = effet additif ; A++ = forte potentialisation ; A - = très discrète potentialisation Les interactions pharmacocinétiques les plus classiques ont lieu au niveau des systèmes enzymatiques du métabolisme. Ainsi par exemple : Le Felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque, de carbamazépine, de lamotrigine. La clairance du tiagabine, topiramate et zonisamide est augmentée en présence d'inducteur enzymatique. Le vigabatrin diminue les concentrations de phénytoïne après 4 à 5 semaines de cothérapie (mécanisme inconnu). La te1/2 de la tiagabine peut être diminuée de 2 à 3 heures en présence d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques. La lamotrigine a une élimination ralentie par l'acide valproïque. Le topiramate diminue l'élimination de la phénytoïne. Evolution des concentrations plasmatiques des anciens produits lorsque l'on rajoute un médicament de seconde génération(d’après H. Alain les Anticonvulsivants , www.med.univrennes1.fr) Produit nouveau ajouté FELBAMATE

Carbamazépine

Phénobarbital Phénytoine

Acide valproique

- (epoxide +)

+

+

+

GABAPENTINE

0

0

0

0

LAMOTRIGINE

0 (epoxide +)

0

0

0

0

0

0

0

0 ou -

0 ou -

0 ou -

0 ou -

TOPIRAMATE

0

0

+

0 ou -

VIGABATRIN

0

0

-

0

ZONISAMIDE

+ ou - (!)

0

0 ou +

0

OXCARBAZEPINE TIAGABINE

Interactions avec les oestroprogestatifs Très schématiquement tous les anticonvulsivants de première génération, inducteurs enzymatiques, interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive macrodosée.

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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En dehors du topiramate (qui réclame également une pilule macrodosée), les anticonvulsivants de seconde génération sont considérés comme n'interférant pas avec les oestroprogestatifs. Notons toutefois qu'aujourd'hui, le recul est insuffisant et que les doses utilisées lors des études d'interactions étaient en général inférieures aux posologies recommandées en thérapeutique. Nouveaux anticonvulsivants et autres médicaments A l'inverse des anticonvulsivants de première génération qui présentent d'innombrables interactions PK (métabolisme, liaison au protéines) et PD (sédation, troubles cognitifs) , les nouveaux médicaments ne présentent pas ce genre d'inconvénients. Nous citerons simplement : 1) l'élévation des taux plasmatiques de la Gabapentine par la cimétidine et ceux de la Tiagabine par l'érythromycine ; 2) la diminution des taux de la digoxine par le Topiramate ; 3) l'accélération du métabolisme de la lamotrigine par le paracétamol. En conclusion, les interactions avec les anticonvulsivants sont nombreuses. Leurs conséquences cliniques relèvent généralement d’un niveau de gravité moyen de type « précaution d’emploi ». Les interactions relevant des contre-indications figurent ci-dessous : Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone)

+ Saquinavir (antiprotéases) = risque de baisse de l’efficacité de l’antiprotéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur Phénobarbital + Ifosfamide = risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital. Phénytoine (à visée prophylactique de l’effet convulsivant du cytotoxique) + cytotoxiques

Anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques : Acide valproique

+ Méfloquine = risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine

Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm

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Maniement – Contre-indications

Suivi Thérapeutique Le dosage plasmatique des médicaments de première génération s'impose, de manière régulière (prise de sang le matin à jeun avant la première prise de médicament, lorsque la cinétique est considérée à l'équilibre [steady-state]). Ce dosage est en particulier à pratiquer chaque fois qu'il y a modification posologique, coprescription ou échappement thérapeutique. L'intérêt de ce monitoring est quadruple : ajustement posologique; compréhension des interactions; limitation des effets indésirables; vérification de la compliance. Pharmacocinétique chez l’enfant et le sujet âgé En raison de modifications pharmacocinétiques en rapport avec l'âge, les posologies quotidiennes recommandées sont différentes et variables selon l'âge pour un même produit. Anticonvulsivant, grossesse et allaitement Tous anticonvulsivants confondus, il a été montré que, dans la descendance de femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est deux à trois fois supérieur à celui de la population générale (2 à 3 % environ). Bien que l’on ait observé une augmentation du risque malformatif en cas DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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de polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie. Les malformations les plus souvent rencontrées sont les fentes labiales et les malformations cardiovasculaires. Compte tenu de ces données, si une grossesse est envisagée chez une épileptique traitée, il n’est pas légitime de la lui déconseiller : c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication des traitements anticonvulsivants. L’allégement d’un traitement est toujours souhaitable à condition de respecter son efficacité. Si une grossesse a déjà démarré sous traitement, l’arrêt brutal sans avis spécialisé peut être préjudiciable à la mère et au fœtus, de même qu’un changement intempestif d’une thérapeutique jusqu’alors efficace. L’attitude globale sera modulée en fonction des anticonvulsivants administrés. Risque tératogène - Carbamazépine : des données récentes laissent supposer la possibilité dans environ 1% des cas d’anomalies de la fermeture du tube neural (spina bifida, myéloméningocèle). - Phénytoïne : on a évoqué la possibilité de survenue d’un syndrome particulier associant dysmorphie faciale, hypoplasie des phalanges distales, retard de croissance intra-utérin, retard mental. Ni sa fréquence, ni la relation de causalité avec la phénytoïne ne sont clairement établies . - Phénobarbital : les résultats de différentes études sont contradictoires. Le risque tératogène pour une exposition au premier trimestre, s’il existe, paraît faible. - Acide valproïque : le valproate de sodium semble induire des anomalies de fermeture du tube neural dans environ 1% des cas. Par ailleurs, quelques cas de polymalformations et de dysmorphie faciale ont été rapportés. Ceci justifie une surveillance anténatale spécifique. En fin de grossesse, un syndrome hémorragique est possible, selon un mécanisme probablement différent de celui des inducteurs enzymatiques. Il est souhaitable de rechercher des troubles hématologiques ( numération, plaquettes, fibrinogène, temps de coagulation ) à la naissance. - Ethosuximide : En l’absence d’information des effets malformatifs chez l’animal et chez l’homme, il est souhaitable de s’abstenir de prescrire ce médicament. - Lamotrigine : pas d’effet tératogène chez l’animal, en clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet éventuel malformatif ou foetotoxique de la lamotrigine pendant la grossesse. - Progamide, vigabatrin : données limitées, innocuité non établie Risque néonatal Chez le nouveau-né de mère traitée, les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ont parfois provoqué un syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie (prévention par un apport de vitamine K). Plus rarement un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace) ou des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse ont été observés. Allaitement Déconseillé en général. (Cf. ci dessous) Contre-indications En dehors de l’hypersensibilité au produit, elles sont spécifiques à chaque médicament. - Phénobarbital, Insuffisance respiratoire sévère, porphyries, Primidone - Phénytoïne Allaitement - Valproate de Na Hépatite aiguë ou chronique, antécédents familiaux d’hépatite sévère notamment médicamenteuse, - Benzodiazépines Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil, myasthénie - Carbamazépine Bloc auriculo-ventriculaire, antécédents d’hypoplasie médullaire, porphyrie aiguë intermittente - Vigabatrin Toxicité oculaire connue due au vigabatrin - Felbamate Antécédents de troubles hématologiques ou hépatiques - Topiramate Insuffisance hépatique sévère, épilepsies généralisées et syndrome de Lennox-Gastaut - Lamotrigine Altérations graves des fonctions hépatiques

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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--------------------------------------------Pour en savoir plus : - Voir la fiche de transparence 1999 : les Epilepsies - Voir les autres interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm - Le dictionnaire Vidal pour les propriétés spécifiques à chaque molécule - A. Spriet et Coll. Aspects méthodologiques des essais d’antiépileptiques. La Lettre du Pharmacologue 1997 ; Volume 11, 12-17.

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 7-Les Anticonvulsivants 2008.doc

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Chapitre 8

Les ANTIPARKINSONIENS

Item 261: Maladie de Parkinson

Objectifs: -

Connaître la physiopathologie de la maladie de Parkinson

-

Connaître les bases pharmacologiques des traitements de la maladie de Parkinson

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Savoir distinguer les différentes classes d’antiparkinsoniens sur le plan de leurs indications

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Connaître les mécanismes d’action des différentes classes d’antiparkinsoniens

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Connaître les effets indésirables

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Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par interactions médicamenteuses ou de prescription)

Plan Introduction 1. La maladie de Parkinson 2. Les bases pharmacologiques 3. Les principaux médicaments 3.1. Les anticholinergiques 3.2. La L-DOPA 3.3. Les agonistes dopaminergiques 3.4. Les inhibiteurs enzymatiques (IMAO de type B et ICOMP) 3.5. Les autres médicaments symptomatiques

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Introduction La maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes dégénératives du système nerveux central accessibles à la thérapeutique médicamenteuse. Aujourd'hui encore, la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie, presque 30 ans après sa commercialisation. Cependant, la nécessité d'une transformation intraneuronale en dopamine en constitue le point faible puisque, au cours de la maladie, la perte cellulaire altère les possibilités de synthèse et de stockage de ce neuromédiateur à partir du précurseur que constitue la L-DOPA. Ce phénomène contribue vraisemblablement à l'émergence des fluctuations motrices DOPA-induites observées chez certains patients après quelques années de traitement. La synthèse, dans les années 70, d'agonistes dopaminergiques actifs directement sur les récepteurs post-synaptiques et possédant une durée d'action plus importante que la L-DOPA a contribué à combler cet inconvénient de la dopathérapie. La mise au point d'inhibiteurs de la monoamine - oxydase - B (IMAO-B) et plus récemment d'inhibiteurs de la catéchol - O - méthyl - transférase (ICOMT) prolongeant la demi-vie de la L-DOPA a constitué un autre progrès.

1. La maladie de Parkinson La pathologie est caractérisée par une triade sémiologique : Tremblements, akinésie, rigidité. Les tremblements s’observent surtout au repos et démarrent généralement aux mains. L’akinésie correspond à une diminution de la fréquence des mouvements volontaires et résulte d’une inertie du système moteur. Les altérations de la voie dopaminergique - Altérations anatomiques La maladie de Parkinson atteint essentiellement les neurones des formations pigmentées du tronc cérébral, et tout particulièrement les neurones dopaminergiques à l'origine de la voie nigro-striée, situés dans la pars compacta du locus niger. La raréfaction neuronale atteint cependant d'autres noyaux du tronc cérébral non dopaminergiques, comme le locus coeruleus, le noyau dorsal du vague, la formation réticulée mésencéphalique, le noyau basal de Meynert, rendant compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA. De façon très grossière, on peut considérer que l'activité motrice est régulée physiologiquement au sein d'un ensemble complexe de boucles intra-cérébrales incluant la substance noire, le striatum et le thalamus. Le thalamus sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le striatum. Au cours de la maladie de Parkinson, c'est l'inhibition dopaminergique provenant des neurones de la pars compacta du locus niger qui apparaît déficitaire. Certains interneurones striataux deviennent en conséquence hyperactifs, libérant le tonus glutamatergique sous-cortical Le résultat final de ces modifications est un freinage accru du thalamus moteur et la supression de l’influence exercée normalement par le locus niger sur les cellules du striatum d’où une hyperactivité cholinergique secondaire (voir figure 1). - Altérations biochimiques Elles concernent essentiellement la dopamine : une lésion du locus niger abaisse le taux de dopamine dans le striatum. Les symptômes cliniques apparaissent lorsque le taux de dopamine devient inférieur à 40% du taux normal. Toutefois d’autres neurotransmetteurs sont affectés : GABA, 5HT, Noradrénaline, glutamate, substance P. on considère que l’hypokynésie proviendrait essentiellement des altérations dopaminergiques alors que la noradrénaline, le GABA et la sérotonine joueraient un rôle dans les tremblements et la rigidité.

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Figure 1 : Les principales anomalies fonctionnelles au cours de la maladie de Parkinson.. GPi et GPe : pallidum interne et externe ; SNr et SNc : Substance noire ; NST : noyau sous thalamique (P. Le Cavorzin et al, 1999) Figure 2 . Les sites d’action des principaux médicaments antiparkinsoniens (P. Le Cavorzin et al, 1999)

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2. Les bases pharmacologiques Métabolisme dopaminergique La voie naturelle de biosynthèse de la DOPA (dihydroxyphénylalanine) utilise la tyrosine. L'hydroxylation en méta du noyau benzènique de la tyrosine par la tyroxine hydroxylase produit le noyau pyrocatéchol (dihydroxy-1,2 benzène), commun aux catécholamines. La décarboxylation en dopamine est ensuite réalisée par la DOPA-décarboxylase. La dopamine est inactivée dans l'espace synaptique par deux enzymes s'attaquant aux radicaux impliqués dans son activité pharmacologique. La catéchol - O - méthyl - transférase (COMT) catalyse la méthylation du groupement hydroxyle situé en méta, tandis que la mono-amine-oxydase (MAO) réalise l'hydrolyse du radical amine primaire. Ces deux enzymes sont actives à l'égard de l'ensemble des catécholamines. La MAO participe également au catabolisme de la sérotonine. Il en existe deux formes (A et B). Le type B prédomine dans le cerveau. La COMT est très répandue dans l'organisme, (foie, rein, tube digestif et cerveau). La forme périphérique est soluble, tandis que la forme cérébrale est liée à la membrane cellulaire. Récepteurs dopaminergiques On dénombre actuellement 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques, regroupés en deux formes structurelles du récepteur D1 (D1A et D5 : collectif D1) et trois formes du récepteur D2 (D2, D3, D4 : collectif D2). Il semble exister des interactions entre les sous-types de récepteurs au niveau synaptique. Par exemple, la stimulation des récepteurs D1 réduirait l'affinité des récepteurs D2 pour la dopamine, permettant un effet neuromodulateur . En pratique, la stimulation simultanée des D1 et D2 semble synergique, comme le suggère la plus grande efficacité chez l'homme des agonistes dopaminergiques associant une activité D1 et D2 (apomorphine > pergolide > bromocriptine). Ainsi, l'agoniste dopaminergique le plus puissant parmi les dérivés de l'ergot de seigle est le pergolide, et c'est aussi celui possédant la plus forte affinité pour les récepteurs D1. L’ensemble de ces connaissances suggèrent clairement les différents approches pharmacologiques possibles dans la maladie de Parkinson : (figure 2) -

Réduire l’hyperactivité cholinergique avec des médicaments anticholinergiques Compenser le déficit dopaminergique • Par l’apport de dopamine • par la stimulation des récepteurs dopaminergiques • en empêchant le catabolisme de la dopamine par l’inhibition de la Monoamine oxydase B (MAO-B) et la Catéchol – O - transférase (COMT) • par l’augmentation de la libération de dopamine à partir des terminaisons nerveuses • en empêchant la recapture de la dopamine

3. Les principaux médicaments 1.0. Les anticholinergiques Ils réduisent l'hyperactivité cholinergique striatale résultant de la réduction du tonus inhibiteur dopaminergique. Classiquement, ils sont sensés agir préférentiellement sur la rigidité et le tremblement.. Actuellement, ils ne sont plus guère utilisés. Trihexyphénydile Bipéridène Scopolamine Tropatépine

Artane ® Akineton ® Génoscopolamine® Lepticur ®

Pharmacologie expérimentale et clinique Ils ont tous les mêmes propriétés pharmacologiques aussi bien chez l’animal qu’en clinique où ils sont surtout actifs sur les tremblements et la rigidité et peu actifs sur l’akinésie. Ce sont des antagonistes muscariniques au niveau central et périphérique : Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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effet central : l’inhibition au niveau du striatum explique l’efficacité antiparkinsonienne, l’effet au niveau cortico hypocampique pourrait expliquer les troubles de la mémoire et les syndromes confusionnels observés avec ces médicaments. Effets périphériques : diminution des sécrétions salivaires, lacrymales, digestives, diminution du péristaltisme digestif, diminution des capacités d’accommodation.

Pharmacocinétique Elle est mal connue. On peut retenir que ces médicaments ont une résorption digestive rapide et complète avec un Tmax d’une heure. La demi vie d’élimination est d’environ 3 heures. Le métabolisme hépatique est partiel. Les médicaments ont passent le placenta et dans le lait maternel. Effets indésirables Ils sont fréquents, souvent sévères et dose-dépendants. Des effets indésirables périphériques muscariniques subsistent (sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, rétention urinaire, constipation), mais sont moins marqués qu'avec l'atropine. Interactions médicamenteuses Tous les psychotropes qui majorent les effets confusionnels (précaution d’emploi). Maniement- contre-indications Ne jamais commencer un traitement avec une forme LP. Ne jamais interrompre un traitement de manière brutale. Les contre-indications actuelles des anticholinergiques sont l'adénome prostatique et le glaucome à angle fermé. Généralement, on évite ces produits chez des patients âgés. En effet, les effets indésirables centraux (confusion, troubles mnésiques) sont directement liés à l'activité muscarinique, et sont favorisés par une détérioration intellectuelle ou un âge avancé. Dans ce cas, le recours à des médicaments antihistaminiques non sélectifs ou à l'amitriptyline (Laroxyl*), possédant des propriétés anticholinergiques moindres peut être proposé.

3.2. La L-DOPA L-DOPA (lévodopa) seule associée avec un inhibiteur de dopadécarboxylase benzéramide carbidopa

Larodopa® Modopar® Sinemet®

Introduction C'est le médicament le plus utilisé car le plus actif. Il s'agit d'un précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Elle y est décarboxylée en dopamine et stockée à l'intérieur des neurones. La décarboxylation périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la source d'effets indésirables (hypotension artérielle, nausées et vomissements), l'association de la L-DOPA à des inhibiteurs de la décarboxylase périphérique (AADC ou aromatic L-amino acid decarboxylase) a été généralisée dans les années 70. Ces inhibiteurs (le bensérazide ou la carbidopa) ne passent pas la barrière hémoencéphalique. Ils ont permis de réduire considérablement les effets indésirables liés à la formation périphérique de dopamine, et de multiplier la biodisponibilité de la dopa dans le cerveau par 10-20. La dopamine stimule tous les récepteurs dopaminergiques et l'on pourrait penser que la L-DOPA constitue le médicament idéal. Ce n'est pas tout à fait le cas en termes pharmacocinétiques. En effet, la demi-vie plasmatique de la L-DOPA est courte, de l'ordre de 1,5 à 3 heures (en présence d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase). Ce sont les neurones dopaminergiques survivants qui assurent l'amortissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage et de sécrétion endogène de dopamine. Lorsque la perte neuronale devient critique, la seule dopathérapie ne permet plus d'assurer une stimulation dopaminergique stable. L'état moteur du patient tend alors à suivre précisément Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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l'évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA, et des troubles moteurs nouveaux apparaissent (fluctuations motrices, dyskinésies). Pharmacologie expérimentale - Mécanisme d’action L-DOPA Le mécanisme d’action et les propriétés pharmacologiques de la L-DOPA sont en fait ceux de la dopamine dont elle est un précurseur. La dopamine agit via les récepteurs dopaminergiques DA1 et DA2 pré et post synaptiques. Elle a aussi des effets sur d’autres récepteurs mais à des doses supérieures : récepteur bêta adrénergique (doses élevées), récepteur alpha adrénergiques (doses très élevées). La dopamine a des effets périphériques liés aux récepteurs dopaminergiques ou aux autres récepteurs : ainsi en pharmacologie expérimentale on observe : - Des effets cardio-vasculaires via les récepteurs DA : vasodilatation spécifique des artères rénales, mésentériques, cérébrales et coronaires sans baisse de la pression artérielle systémique. - Une action rénale spécifique (via récepteur DA): augmentation du débit sanguin rénal, augmentation de la filtration glomérulaire, majoration de l’élimination de l’eau et du sodium. - Des effets via d’autres récepteurs : effet inotrope, chronotrope et bathmotrope positifs (récepteur bêta), vasoconstriction généralisée (récepteur alpha), en plus au niveau gastro-intestinal, la dopamine diminue le tonus du sphincter inférieur de l’œsophage, diminue la motricité et la pression intragastrique Pharmacologie clinique L-DOPA – indications Au niveau du SNC - les effets de la dopamine au niveau de la voie nigrostriée expliqueraient la régulation des mouvements automatiques - le contrôle des comportements affectifs passerait par la voie mésolimbique - au niveau de la voie tubéroinfandibulaire, la dopamine entraînerait la libération d’hormones mélanotropes (LHRH, GH). - En dehors de la barrière hémo encéphalique, la dopamine aurait également des effets sur le bulbe dans la zone de contrôle des vomissements ce qui expliquerait ses effets émétiques. Effets périphériques - Chez l’homme, les effets cardio-vasculaires sont variables (fonction de la dose), ces effets sont absents en cas d’utilisation d’un inhibiteur de la décarboxylase. Indications Maladie de Parkinson, notamment dans les formes akinéto-hypertoniques, et chez les sujets âgés ou dont l’activité nécessite une correction maximale de leur troubles Pharmacocinétique L-DOPA La pharmacocinétique de la L-DOPA (seule) est complexe et peu favorable, elle est dominée par une biodisponibilité très mauvaise, - Résorption : complète avec 50-75% de la dose décarboxylés dès le passage dans la paroi de l’estomac, par ailleurs au niveau de l’intestin, il existe une compétition avec d’autres acides aminés pour un mécanisme de transport actif qui est aussi saturable expliquant une part de la variation intra-individuelle d'activité du médicament. - Biodisponibilité : 15 % et très sensible à tout ce qui modifie la vidange gastrique, le Tmax est atteint en 1-2 heures en moyenne avec une variabilité de 1-10 h selon les individus. On observe plusieurs pics plasmatiques - Distribution : le passage de la barrière hémo-encéphalique se fait pas un mécanisme de transport actif d’acides aminés qui est compétitif et saturable, le taux intracérébral est mal connu, mais il existe une relation entre l’effet thérapeutique et les concentrations plasmatiques pour un malade donné

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Métabolisme : 30 métabolites connus, parmi ceux ci, la 3-O methyldopa a une demi-vie de 15-17 heures et s’accumule au cours de traitement prolongé, elle pourrait entrer en compétition avec la L-DOPA au niveau du mécanisme de transport Elimination : demi-vie d’élimination : environ 1,5 heures. Pour diminuer les fluctuations importantes qui résultent de cette courte demi-vie, des formes LP ont été développées, Il faut souligner que leur biodisponibilité n’en est pas améliorée, au contraire, et que leur maniement est délicat.

Pharmacocinétique L-DOPA + inhibiteur de dopadécarboxylase L’addition d’un inhibiteur de décarboxylase n’a pas comme seule conséquence de diminuer les effets indésirables périphériques de la L-DOPA mais aussi de modifier sa biodisponibilité globale qui est multipliée par deux. Au niveau central, les taux sont multipliés par 10-20. La concentration périphérique est diminuée ce qui contribue à la diminution des effets indésirables périphériques. Effets indésirables -

Centraux : psychoses avec délires et hallucinations, extrapyramidaux (apparaissent lors de traitement à moyen terme et constitue une des difficultés majeures de la prise en charge à long terme car 50% des patients en souffrent) - Périphériques (réduits si L-DOPA + inhibiteur de dopadécarboxylase) : apparaissent surtout lors de la mise en route du traitement et de l’ajustement posologique nausées, vomissements, anorexie, hypotension orthostatique, hypertension (si doses élevées), troubles du rythme - Perte d’efficacité thérapeutique : apparaît après plusieurs années de traitement, elle nécessite l’augmentation des doses ou l’adjonction d’un traitement complémentaire - Fluctuations de la performance : l’effet thérapeutique est plus long à se mettre en place et disparaît plus rapidement (« épuisement de fin de dose »). Dans certains cas on voit également le patient passer brutalement d’un effet de déblocage (phase ON) à un effet de blocage (OFF), cet effet indésirable est encore appelé effet ON-OFF. Il semble être corrélé avec les prises de L-DOPA mais on considère surtout que l’évolution de la maladie entraîne une diminution de la capacité de stockage de la dopamine au niveau du striatium et que les effets thérapeutiques deviennent très dépendants des concentrations plasmatiques. Pour faire face à cet effet, il est possible d’utiliser une forme LP ou d’adjoindre de la sélégiline ou un agoniste dopaminergique. Ces deux derniers effets concernent 80% des patients traités après 10 ans. - Mouvements anormaux associés soit au « milieu de dose » (mouvement pseudochoréiques des extrémités) : ils résultent d’une hypersensibilité des terminaisons dopaminergiques (avec augmentation du nombre de récepteurs), soit liés au début et à la fin de doses, ces derniers restent mal expliqués. Interactions médicamenteuses contre-indications

+ Neuroleptiques (sauf clozapine) = antagonisme réciproque de l’effet pharmacologique + Pyridoxine (vit B6) (si L-DOPA utilisée seule) = inhibition de l’activité de la L-DOPA + réserpine = inhibition des effets de la L-DOPA

Maniement La L-DOPA est le traitement le plus efficace dans la maladie de Parkinson . Toutefois, il existe une discussion non clairement tranchée pour le moment entre les partisans d’une mise en route immédiate de la dopathérapie et ceux, qui en raison d’une éventuelle neurotoxicité de la L-DOPA, préfèrent une mise en route différée.

3.3. Les agonistes dopaminergiques Introduction Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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Tous les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs D2, initialement considérés comme étant seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine. On distingue deux classes parmi ces produits. Les plus anciens sont dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou "ergopeptines". Ils possèdent, outre des propriétés agonistes dopaminergiques, des propriétés alpha - adrénergiques ou sérotoninergiques, responsables d'effets indésirables (vasospasme, œdème des membres inférieurs, fibrose pulmonaire ou rétropéritonéale). Les agonistes plus récents sont des composés synthétiques plus spécifiques des récepteurs D2, présentant moins d'effets indésirables. Certains effets adverses restent cependant communs aux agonistes dopaminergiques et à la L-DOPA, en particulier les effets psychiatriques (confusion, hallucinations).

Les médicaments Apomorphine Bromocriptine Péribédil Lisuride Ropinirol

Apokinon ® Pardorel ®, Bromo-kin ® Trivastal ® Dopergine®, Arolac ® Requip ®

Mécanisme d’action Apomorphine

Il stimule intensément les récepteurs D1 et D2 comme la dopamine et possède de nombreuses activités accessoires envers d'autres neuromédiateurs cérébraux. Agoniste DA1 + DA2

Bromocriptine

C'est un agoniste D2 et un antagoniste D1. Il possède également des propriétés alphaadrénolytique et agoniste sérotoninergique.

Péribédil

c'est un agoniste D2 et D3. Il est de plus faiblement agoniste D1 par l'un de ses métabolites, le S-584, possédant une analogie de structure avec la dopamine.Agoniste DA1 + DA2

Lisuride

C'est un puissant agoniste D2 et 5HT2, un antagoniste D1 partiel.

Ropinirol

C'est un agoniste D2, mais aussi D3 et D4. Il serait plus efficace que la bromocriptine

Pharmacologie clinique – indications Apomorphine

Traitement d’appoint des fluctuations sévères de l’activité de la dopathérapie au cours de la maladie de Parkinson

Bromocriptine

Maladie de Parkinson traitement de première intention seul traitement de première intention associé à la lévodopa association en cours d’évolution de la maladie en cas de : - diminution de l’effet de la L-dopa - fluctuations de l’effet de la L-dopa - apparition de dyskinésies, dystonies

Péribédil

Maladie de Parkinson: formes tremblantes

Lisuride

Maladie de Parkinson - association précoce à la dopathérapie - association en cours d’évolution de la maladie

Ropinirole

Maladie de Parkinson en monothérapie en 1ère intention (pour différer la mise sous dopathérapie) ou en association à la lévodopa (en cas de diminution ou Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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fluctuations des effets de la L-DOPA Pharmacocinétique DA agoniste Apomorphine Bromocriptine

Péribédil

Lisuride

Ropinirol

Résorption / (uniquement forme IV) intestin grèle, 30100%, Tmax=1-3h

Biodisponibilté /

6% premier passage hépatique+ forte liaison aux protéines plasmatiques bonne ,Tmax 3h très faible, premier passage hépatique rapide et complète 10-20 % tmax=80 min premier passage hépatique Rapide 50 %faible fixation Tmax = 90 min aux protéines plasmatiques

Métabolisme hépatique

Elimination rénale

Demi-vie 35 min

hépatique

rénale

3 heures

hépatique

rénale

1-6 heures

hépatique

rénale

2-3 heures

hépatique

rénale

6 heures

Effets indésirables Apomorphine

locaux: prurit au point d’injection, nodules sous-cutanés inflammatoires nausées, vomissement, hypotension orthostatique troubles psychiques

Bromocriptine

en début de traitement: troubles digestifs, hypotension orthostatique hypertension, infarctus du myocarde, AVC à fortes posologies: troubles psychiques (confusion, hallucinations)

Péribédil

Nausées, vomissements, flatulence

Lisuride

Troubles digestifs (au début du traitement) hypotension orthostatique troubles psychiques (fortes posologies) baisse de la vigilance sécheresse de la bouche constipation œdème des membres inférieurs

Ropinirol

En monothérapie : nausées, vomissements, somnolence, œdèmes des membres inférieurs, douleurs abdominales, En association avec la L-DOPA : dyskinésies, nausées, hallucinations, confusion mentale, hypotension orthostatique

Interactions médicamenteuses Elles relèvent des associations déconseillées ; et sont souvent liées à des antagonismes de type pharmacodynamique (interactions sur les mêmes récepteurs) ou pharmacocinétiques (inducteur, inhibiteur, compétition au niveau des cytochromes P450) -

Voir les interactions médicamenteuses sur le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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3.4. Les inhibiteurs enzymatiques (IMAO de type B, ICOMT) 3.4.1. Inhibiteur de la MAO-B Le concept sous-jacent au développement de ces médicaments était de prolonger l'effet thérapeutique de la L-DOPA en inhibant les enzymes participant à sa dégradation. La MAO a été la première cible pharmacologique dans ce domaine, aboutissant à la commercialisation en Europe dans les années 70 de la sélégiline,un inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B. Sélégiline

Deprenyl ® Inhibiteur sélectif et irréversible

Pharmacologie clinique - Indications Ce produit possède un léger effet symptomatique propre et prolonge effectivement la durée d'action de la L-DOPA. L'effet thérapeutique est prolongé, puisque lié au turn-over de la MAO, voisin de 10 jours. Indications - traitement de la maladie de Parkinson en monothérapie au début de l’affection (où la sélégiline permet de retarder de quelques mois le recours à la L-DOPA) - traitement de la maladie de Parkinson en association à la L-DOPA afin de renforcer son action et diminuer sa posologie - traitement de la maladie de Parkinson en association avec la L-DOPA au stade des fluctuations de fin de dose afin de prolonger son action Pharmacocinétique Sa demi-vie plasmatique est longue, de l'ordre de 40 heures. Son métabolisme est hépatique avec des métabolites apparentés aux amphétamines. Effets indésirables Ceux sont les mêmes que ceux de la L-DOPA qu’ils renforcent et prolongent. De plus : élévation modérée des transaminases, troubles du rythme supra-ventriculaire. Interactions médicamenteuses Contre-indications

+ péthidine, tramadol = syndrome sérotoninergique, pouvant aller jusqu’au coma + sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan = hypertension artérielle, vasoconstriction coronaire

3.4.2. Inhibiteurs de la COMT Entacapone

Comtan ® Inhibiteur sélectif et réversible de la COMT

Pharmacologie – mécanisme d’action Tous les médicaments de cette classe pharmacologique sont des inhibiteurs compétitifs sélectifs de la COMT. L’Entacapone agit essentiellement au niveau périphérique (tube digestif, foie et plasma), en inhibant la transformation par la COMT de la L-DOPA en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite inactif présumé antagoniser la pénétration de la L-DOPA dans le cerveau. Pharmacologie clinique –indications Les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la L-DOPA (au minimum doublement de l'aire sous la courbe) et sa demi-vie plasmatique. L'effet thérapeutique peut être considéré comme un lissage des Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2004/2005 « les antiparkinsoniens» - M. Grima - Mise à jour : janvier 2008

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concentrations plasmatiques en L-DOPA. Ces molécules ont montré une activité dans le traitement des fluctuations d'effet d'intensité modérée (augmentation de la durée des périodes "on"). Indications Adjuvant aux traitement standard par L-DOPA/inhibiteur de décarboxylase chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés avec cette association. Effets indésirables Ils sont tout d’abord liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique, ceux ci se produisent le plus souvent en début de traitement. Plus spécifiquement pour l’entacapone : - symptômes gastro-duodénaux : diarrhée - De rares augmentations cliniquement significatives des enzymes hépatiques ont été rapportées. Interactions médicamenteuses

Contre-indications

+ inhibiteurs MAO A et B

3.5. Autres médicaments symptomatiques L’amantadine (Mantadix®) Son usage reste marginal. C’est un agent antiviral dont les propriétés antiparkinsoniennes ont été découvertes fortuitement en phase IV. Le mécanisme d'action est mal connu (inhibition de la recapture de la dopamine et effet dopamimétique direct post-synaptique, antagoniste des récepteurs NMDA, effet antimuscarinique). L’effet antiparkinsonien qui s’exerce surtout sur l’akinésie et l’hypertonie, est modéré et s’épuise en quelques mois. Le délai d’action est d’environ deux semaines et l’efficacité est inconstante. Indications Maladie de Parkinson (formes débutantes akinéto-hypertoniques ne justifiant pas encore la L-DOPA), association avec L-DOPA Pharmacocinétique La résorption digestive est rapide, pas de métabolisme, élimination urinaire augmentée par l’acidification des urines. Demi-vie de 20 heures doublée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) Effets indésirables Ils sont dose-dépendants : - troubles neuro psychiques, insomnie (30% des cas, éviter la prise d’amantadine après 17 heures), difficultés de concentration, - troubles digestifs : anaorexie, nausées, douleurs abdominales, vomissement - œdèmes des membres, dyspnées, toux, hypotension orthostatique Maniement - en raison des propriétés antivirales : ne pas prescrire chez un sujet déjà grippé (risque d’émergence de virus résistants. - Diminution de la posologie si la clairance de la créatinine est inférieure à 50ml/min.

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Chapitre 9

SEROTONINE ET MEDICAMENTS

Item 176 : Prescription et surveillance des Psychotropes Item 262 : Migraine et algies de la face

La sérotonine et les médicaments interférant avec les systèmes sérotoninergiques

1. La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT).

CH2 CH NH2 COOH

CH2 CH2 NH2

N H

Tryptophane

N H

Sérotonine

Elle est synthétisée à partir du L-tryptophane en deux étapes. La première conduit au 5hydroxytryptophane et la seconde à la sérotonine. Celle-ci peut elle-même être transformée en mélatonine ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine. La première étape met en jeu la tryptophane hydroxylase, la seconde une décarboxylase. Le tryptophane provient de l’alimentation et sa forme non liée est capable de franchir la barrière hémato-encéphalique. La transformation de sérotonine en mélatonine a lieu surtout dans la glande pinéale ou épiphyse. La concentration de cette substance dans la glande pinéale augmente la nuit; elle subit donc des variations circadiennes et est impliquée dans la régulation veille-sommeil. La sérotonine se distribue principalement dans les cellules entérochromaffines du tube digestif (95%) et dans le système nerveux central, en particulier dans le tronc cérébral et dans le cortex. Elle joue là le rôle d’un neuromédiateur. La sérotonine est stockée dans les plaquettes sanguines qui n’en synthétisent pas. Les plaquettes peuvent libérer leur contenu en sérotonine dans certaines circonstances ; un tel phénomène semble contribuer la physiopathologie de la migraine. La sérotonine est transformée en métabolites inactifs par désamination oxydative en faisant intervenir une mono-amine oxydase et par glucuro-conjugaison ou sulfo-conjugaison. Trois grands types de récepteurs à la sérotonine ont été décrits : 5-HT1, 5-HT2 et 5-HT3. Dans la dernière période, les récepteurs 5HT-1 ont été subdivisés en 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1D et les récepteurs 5-HT4 , 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 ont été isolés. Ils sont tous associés à des protéines G sauf le récepteur 5-HT3 qui est canalaire.

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2. Les effets de la sérotonine Les actions cardiovasculaires sont dépendantes de nombreux facteurs (dose, espèce, voie d’administration…). La sérotonine contracte les artères rénales saines, en revanche elle dilate les artères coronaires normales mais contracte les artères coronaires athéromateuses. Parce-qu’elle contracte les veines et qu’elle est proagrégante plaquettaire, elle favorise la survenue de thromboses veineuses. Elle augmente aussi la perméabilité capillaire. Les récepteurs vasculaires de la sérotonine semblent être essentiellement du type 5-HT2. Elle a des effets chronotropes et inotropes positifs qui semblent impliquer des récepteurs 5-HT4 cardiaques. En conséquence de ces effets cardiaques et vasculaires complexes, la sérotonine a des effets tensionnels qu’il n’est pas possible de systématise ou de prévoir. Elle contracte les muscles lisses intestinaux, utérins, bronchiques et urétéraux. Elle augmente donc la motilité intestinale et provoque des diarrhées que l’on observe en particulier au cours du syndrome

carcinoï-dien.

Les

récepteurs

intestinaux

semblent

être

aussi

de

type

5-HT4.

La sérotonine a des effets émétisants d’origine centrale et périphérique. Des récepteurs 5-HT3 se trouvent sur les terminaisons vagales du tube digestif et dans l'area postrema qui est une zone du cerveau non protégée par la barrière hémato-encéphalique jouant le rôle d’un centre du vomissement. Elle est par ailleurs ulcérigène à fortes doses. Elle est broncho-constrictrice et utéro-tonique. La sérotonine plaquettaire est libérée lors des manifestations allergiques et inflammatoires ; la sérotonine joue un rôle critique dans la migraine et semble aggraver l’ischémie myocardique lorsqu’elle est libérée à partir des plaquettes. Les tumeurs des cellules entérochromaffines secrètent diverses substances dont la sérotonine. Dans la symptomatologie du syndrome cacinoïdien, on trouve une diarrhée, des flushes , une dyspnée et parfois des atteintes cardiaques. Au sein du système nerveux central, la sérotonine intervient dans le contrôle du sommeil, de l’humeur, de la température et de l’appétit. Elle est antidépressive et anorexigène. Le rôle qu'elle joue dans la genèse de certains symptômes de la schizophrénie par l'intermédiaire d’une stimulation excessive de récepteurs 5-HT2 est encore discuté. 3. Les médicaments agonistes directs des récepteurs de la sérotonine Parmi ces médicaments, on trouve la famille des triptans dont le chef de file est le sumatriptan (Imigrane*, Imiject*). Ce sont des agonistes des récepteurs 5-HT1A et B. Ils contractent les vaisseaux cérébraux, en particulier les anastomoses artério-veineuses carotidiennes. Cette action n’est cependant pas spécifique des vaisseaux cérébraux et peut se produire dans d’autres territoires vasculaires, en particulier les artères coronaires. Les triptans sont utilisés dans le traitement des crises

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migraineuses et des crises d’algies vasculaires de la face. Ils ne constituent en aucun cas des traitements préventifs ou étiologiques de la migraine. Les maladies coronariennes, l’infarctus du myocarde, sont des contre-indications à l’emploi des triptans. Ceux-ci peuvent en outre provoquer des convulsions. Ils ne doivent pas être associés à d’autres médicaments vasoconstricteurs utilisés dans le traitement de la migraine comme les dérivés de l’ergotamine. Le naratriptan (Naramig*) et le zolmitriptan (Zomig*) seraient plus sélectifs des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents des triptans sont : nausées, vertiges, somnolence, sensations de chaleur, asthénie et sécheresse de la bouche. Des myalgies, des paresthésies et des dysesthésies ont également été décrites. Des tachycardies et des augmentations de la pression artérielle sont également possibles. 4. Les médicaments agonistes indirects des récepteurs de la sérotonine. Ils peuvent augmenter la synthèse de la sérotonine, inhiber sa recapture ou son catabolisme. Le tryptophane lui-même et le 5-hydroxytryptophane augmentent la synthèse de sérotonine, ils ne sont plus utilisés en thérapeutique en raison d'effets indésirables sévères et parfois inexpliqués. Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont des anti-dépresseurs. Il existe un délai pour l’instant inexpliqué entre leur effet pharmacologique qui est d'installation très rapide et leur effet thérapeutique qui met plusieurs semaines à débuter. Ils sont en outre indiqués dans les troubles obsessionnels et les crises de panique. Certains ont des propriétés anorexigènes. Lorsque la recapture de la sérotonine est inhibée au sein du système nerveux central par des terminaisons nerveuses, non seulement une quantité plus grande de médiateur est disponible dans la synapse pour activer les récepteurs spécifiques postsynaptiques mais il y a aussi une activation accrue de récepteurs présynaptiques, en particulier du type 5-HT1A ; cette action présynaptique vise à inhiber la libération de sérotonine et limite donc les conséquences de l’inhibition de la recapture. Le chef de file des inhibiteurs de la recapture de sérotonine est la fluoxétine (Prozac*). Ce produit métabolisé en norfluoxétine également active. La demi-vie plasmatique de la fluoxétine est de quelques jours et celle de son métabolite d’une dizaine de jours. Ces demi-vies sont susceptibles de grandes variations interindividuelles. La fluoxétine est aussi anorexigène. Elle peut provoquer des nausées, des insomnies, de l’excitation. Des analogues de la fluoxétine sont désormais disponibles : la fluvoxamine (Floxyfral*), la paroxétine (Déroxat*), le citalopram (Séropram*) et la sertraline (Zoloft*). Il existe également des inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Tous ces médicaments seront étudiés en détail dans la pharmacologie du système nerveux central. 5. Les inhibiteurs de la mono-amine oxydase (MAO) La mise en œuvre de la MAO-A permet le catabolisme de la sérotonine par des aminations oxydatives. Il existe des inhibiteurs non spécifiques de la MAO-A et de la MAO-B, le chef de file en est Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Sérotonine et médicaments » - P Bousquet - Mise à jour : 2001

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l’antidépresseur, iproniazide (Marsilid*). Ce type de produits a perdu une grande partie de son intérêt en raison des très nombreux effets indésirables qu'ils provoquent. Parmi les inhibiteurs spécifiques de la MAO-A, on dispose de la toloxatone (Humoryl*) et le moclobémide (Moclamine*). Ce sont aussi des antidépresseurs; ils ne sont utilisés que comme tels. Ils ont une efficacité analogue à ceux des inhibiteurs de la recapture de sérotonine mais ont des effets indésirables nombreux que l’on réunit sous la terminologie syndrome sérotoninergique. Ce syndrome sérotoninergique est observé en particulier lorsqu’on utilise de doses fortes des substances sérotoninomimétiques ou lorsqu’on les associe à d’autres inhibiteurs d’amine oxydases ou au lithium. Il comprend les manifestations suivantes : confusions ou épisodes maniaques, contractures musculaires, hypertonie musculaire, hyper-réflectivité, tremblements, incoordinations, hyperthermie. 6. Les antagonistes de la sérotonine. a) Les antagonistes 5-HT2. Les substances antagonistes sélectives des récepteurs 5-HT2A sont utilisées dans le traitement des symptômes productifs et déficitaires de la psychose. Leur chef de file est la clozapine (Clozapine*, Léponex*). Elle n’est cependant pas très sélective des récepteurs à la sérotonine car elle est également antagoniste des récepteurs D4 de la dopamine. Ces effets indésirables sont nombreux et en limitent l’usage, le plus grave étant la survenue de neutropénies ou d'agranulocytoses. Par ailleurs, ce produit peut provoquer des thrombopénies, des thrombocytoses, de la somnolence, de la fatigue, des crises épileptiques, des hypertensions artérielles, des tachycardies, dépressions respiratoires et des troubles digestifs à type de nausées, vomissements ou constipation. La rispéridone (Risperdal*) est un antagoniste des récepteurs 5-HT2, mais aussi de récepteurs à la dopamine, elle présente même des activités

1-

bloquantes. Elle n’est donc pas sélective. Elle

n’expose pas au risque d'agranulocytose. En dehors de cet aspect, ses effets indésirables sont similaires à ceux de la clozapine. Ses indications sont les mêmes. L’olanzapine (Zyprexa*) est un médicament anti-psychotique non spécifique, mais qui exerce son effet antagoniste, entre autres, sur les récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 et 5-HT6. Il est analogue au précédent sur le plan des indications et des effets indésirables auxquels il faut ajouter l’aggravation des glaucomes à angle fermé en raison de ses activités muscariniques. b) Les antagonistes 5-HT3 Les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 ont la capacité de prévenir les vomissements induits par les médicaments anti-cancéreux comme le cisplatine ou la doxorubicine et d’une façon générale de tous les médicaments cyto-toxiques. Ceux-ci libèrent de la sérotonine à partir du tractus digestif. Comme on l’a déjà vu, cette sérotonine induit des nausées et des vomissements par l’activation des récepteurs 5-HT3 situés sur les terminaisons vagales et dans le "centre du Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Sérotonine et médicaments » - P Bousquet - Mise à jour : 2001

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vomissement » (area postréma). Le chef de file de ces médicaments est l’ondansétron (Zophren*). Ils sont d’une efficacité remarquable et ont modifié considérablement le confort des malades cancéreux traités médicalement. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, de l’asthénie, des somnolences, des variations de pression artérielle. Il existe des formes orales et injectables de ce produit. Le granisétron (Kytril*) et le Tropisétron (Navoban*) et le dolasétron (Anzemet*) sont des médicaments analogues. c) Les antagonistes non spécifiques Des substances qui certes antagonisent les récepteurs sérotonénergiques, en particulier les récepteurs 5-HT2, mais sont également anti-histaminiques voire sédatifs sont utilisés depuis des décennies dans le traitement de la migraine. Les produits de ce type disponibles sont les suivants : le pizotifène (Sanmigram*), la cyproheptadine

(Périactine*),

l’oxétorone

(Nocertone*)

et

le

méthysergide

(Desernil*).

La

cyproheptadine est par ailleurs orexigène et le méthysergide qui présente des effets indésirables sévères de type vasoconstrictions, fibroses rétropéritonéales, doit être réservé au traitement des migraines qui ne répondent pas aux autres médicaments disponibles. Hormis ces effets indésirables particuliers, on peut observer une somnolence et des états de fatigue, une prise de poids et des nausées, des vertiges et douleurs musculaires.

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Chapitre 10

LES ANTIHISTAMINIQUES H1

Item 114 : Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte. Urticaire, dermatites atopiques et de contact : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient

LES ANTIHISTAMINIQUES Les antagonistes des récepteurs H1 et les antihistaminolibérateurs.

Définition de l’allergie L’allergie est une pathologie relevant d’une séquence d’évènements de nature immunologique, caractérisée par une libération de médiateurs due à une stimulation antigénique. Ces médiateurs sont principalement : l’histamine, la sérotonine et les divers produits de la voie de l’acide arachidonique (prostaglandines, leukotriènes, PAF …). La réaction anaphylactique est à différencier de la « simple » histaminolibération qui peut être due à de nombreux medicaments : opiacés, curares, produits radiologiques de contraste, atropine, dextran … Ce dernier phénomène survient en l’absence de sensibilisation préalable et n’a pas pour origine la production d’immunoglubulines spécifiques (IgE). L’histaminolibération non allergique peut aussi être déclenchée par des agents physiques (urticaire au froid ou au soleil par exemple). La symptomatologie pourra néanmoins être prévenue ou traitée par des antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine.

Allergie de type I : rappels physiopathologiques et rôle(s) de l’histamine A. Agents responsables On trouve, en plus des allergènes classiques (pollens, aliments …), des médicaments comme les pénicillines, les anesthésiques locaux, les antiinflammatoires non stéroïdiens et les produits de contraste iodés.

B. Séquence d’évènements 1. Première exposition : sensibilisation Lors de cette phase, les lymphocytes B sont activés suite à l’exposition à un antigène seul ou à un antigène fixé sur une protéine porteuse ou à un polysaccharide (haptène). Ces lymphocytes vont produire des immunoglobulines E (Ig E) qui vont se fixer sur des récepteurs spécifiques localisés sur la membrane plasmique des leucocytes basophiles et des mastocytes.

2. Deuxième exposition : sécrétion La deuxième pénétration de l’antigène entraine la stimulation des leucocytes basophiles et des mastocytes qui libèrent les médiateurs de la réponse allergique cités plus haut. Ce sont ces médiateurs qui sont responsables des manifestations cliniques. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie clinique DCEM3 2005/2006 « les antihistaminiques H1» - L. Monassier - Mise à jour : 2001

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Effets biologiques de l’histamine Les effets de l’histamine impliquent 3 types de récepteurs (H1, H2 et H3). Nous ne décrirons ici que les effets impliquant les récepteurs H1 et H2, en sachant que la majorité des effets biologiques survenant au décours d’un processus allergique impliquent les récepteurs H1.

Tissu

Récepteur impliqué

Effets biologiques

Poumon

H1

Bronchoconstriction, oedème

Estomac

H2

Hyperacidité, ulcères

Intestin

H1

Contraction

Cœur

H1

Inotrope +

Artère

H1 et H2

Vasodilatation, oedèmes

Système nerveux central

H1

Migraines, stim. éveil

Muqueuse nasale

H1

Vasodilatation, sécrétion

Peau

H1 + H2

Vasodilatation (érythème), Oedèmes Douleur

Les antiallergiques (en dehors des antiinflammatoires stéroïdiens) A. Antihistaminiques compétitifs (antagonistes des récepteurs H1) 1. Propriétés pharmacologiques Les anti H1 sont des antagonistes compétitifs réversibles, pour la plupart, et très sélectifs des récepteurs H1. Ils vont donc s’opposer aux effets de l’histamine, qu’elle soit libérée suite à une réaction allergique ou suite à une histaminolibération non allergique. Certains anti H1 sont aussi des antagonistes compétitifs des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine et présentent donc des effets anticholinergiques. Cette action pourra être considérée comme un authentique effet indésirable en thérapeutique courante mais pourra, au contraire, être exploité lors de l’utilisation d’un anti H1 en prémédication pré-opératoire.

2. Effets biologiques ¾ En périphérie : les anti H1 s’opposent à tous les effets locaux et systémiques de l’histamine en particulier dans le lit vasculaire, la peau et les bronches. Les anti H1 n’ont aucun effet sur la sécrétion acide gastrique du fait de leur forte sélectivité pour ce sous-type de récepteurs. On peut y ajouter les effets particuliers de certains produits : effet antitussif pour l’alimémazine (Théralène*) et anxiolytique pour l’hydroxyzine (Atarax*). ¾ Système nerveux central : pour les antihistaminiques qui franchissent la barrière hématoencéphalique, on peut observer à la fois sédation et stimulation en fonction Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie clinique DCEM3 2005/2006 « les antihistaminiques H1» - L. Monassier - Mise à jour : 2001

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des sujets et de la dose employée. Néanmoins, l’effet sédatif est le plus fréquent et peut être observé aux doses usuelles.

3. Indications thérapeutiques ¾ Prévention des manifestations allergiques (rhume des foins, rhinites allergiques, conjonctivites allergiques) ¾ Prévention et traitement des manifestations prurigineuses cutanées ¾ Prémédication avant une anesthésie générale ¾ Intolérance au froid ¾ Prévention des vomissements du mal des transports (Dramamine* Nautamine*) ¾ Antitussif (Théralène*)

4. Effets indésirables ¾ Effet sédatif et hypnotique ¾ Effets résultants de l’activité anticholinergique (bouche sèche, tachycardie, troubles de l’accomodation, rétention urinaire) ¾ Troubles digestifs divers ¾ Réaction allergique qui peut paraître paradoxale mais qui peut survenir en particulier pour les formes topiques ¾ Troubles du rythme cardiaque. Certains antihistaminiques (astémizole, cétirizine, loratidine et anciennement la terfénadine) peuvent bloquer des canaux potassiques cardiaques (HERG) et provoquer des troubles de repolarisation. Ces troubles se traduisent sur le plan électrocardiographique par un allongement de l’intervalle QT et par la possibilité se survenue de torsades de pointe. Ces effets sont favorisés par la prise simultanée de médicaments modifiant la kaliémie (diurétiques) et par l’association à des substances diminuant le métabolisme hépatique des antihistaminiques

(macrolides

et

en

particulier

l’érythromycine

et

la

clarythromycine, cimétidine, miconazole, isoconazole etc…). En ce qui concerne la terfénadine (Teldane*) qui a été retirée du marché en 1997,

son

métabolite

hépatique,

la

féxofénadine

(Telfast*),

reste

antihistaminique mais n’est plus torsadogène et a donc remplacé la terfénadine. ¾ Grossesse :

en

raison

d’effets

thératogènes

chez

l’animal,

les

antihistaminiques sont contre-indiqués chez la femme enceinte.

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3

5. Produits ¾ ANTIHISTAMINIQUES NON ANTICHOLINERGIQUES •

Non sédatifs

Cétirizine

VIRLIX®

Loratadine

CLARITYNE®

Féxofénadine

TELFAST®

Astémizole

HISMANAL®

•

ZYRTEC®

Sédatifs TINSET®

Oxatomide

¾ ANTIHISTAMINIQUES ANTICHOLINERGIQUES •

Non sédatifs PRIMALAN® QUITADRILL®

Méquitazine •

Sédatifs ATARAX®

Hydroxyzine

PERIACTINE®

Cyproheptadine Diphénylhydramine

ALLERGA® NAUTAMINE®

Prométhazine

PHENERGAN®

Alimémazine

THERALENE®

Buclizine

APHILAN RETARD®

Bromphéniramine

DIMEGAN LP®

Dexchlorphéniramine

POLARAMINE REPETABS®

B. Antiallergiques et antiasthmatiques ciblant les cellules sécrétrices d’histamine 1. Hypohistaminémiant : la tritoqualine Hypostamine* •

Mode d’action : ce produit inhibe la synthèse d’histamine à partir de l’histidine en bloquant l’histidine décarboxylase. Il n’est ni anticholinergique, ni sédatif.

•

Indications : traitement symptomatique des manifestations allergiques (rhinites, conjonctivites) et prurigineuses (urticaires, eczema, prurigo).

2. Antihistaminolibérateurs : •

cromoglycate disodique Nalcron* Intercron* Lomudal* et nédocromil Tilade*

•

Mode d’action : antiallergiques de la famille des cromones réduisant la dégranulation des mastocytes

•

Indications : allergies alimentaires (cromoglycate disodique oral) et asthme (Lomudal* en aérosol et Tilade*)

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Chapitre 11

MEDICAMENTS DES PATHOLOGIES DIGESTIVES : LES ANTIHISTAMINIQUES H2

Item 290 : Ulcère gastrique et duodénal : Gastrite : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient Les antihistaminiques Les antagonistes des récepteurs H2 ou anti H2 Introduction L'ulcère gastrique est une pathologie qui résulte d'un déséquilibre entre la production d'acide par la paroi de l'estomac et le synthèse des facteurs protecteurs (mucus, bicarbonates …). Le traitement médical de l'ulcère gastrique (sans parler du problème d'Helicobacter Pilori) comporte donc deux volets: 1. Renforcer les barrières de protection: pansements gastriques, stimulants de la production de mucus (prostaglandines). 2. Diminuer la production d'acidité: antagonistes muscariniques de l'Ach, antagonistes de la gastrine, antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine et inhibiteurs de la "pompe à protons". L'histamine, les récepteurs H2 et la sécrétion acide gastrique Il existe trois voies principales de régulation de la sécrétion acide de l'estomac: 1. la voie de l'acétylcholine libérée par le nerf vague 2. la stimulation endocrine réalisée par la gastrine (libérée par les cellules G antrales) 3. la stimulation paracrine exercée par la libération locale d'histamine par les cellules entérochromaffines. Figure 1 Ce schéma explique la puissance relative des différentes classes d'anti-ulcéreux: "plus on se rapproche de la voie finale commune plus on est efficace". Les anti-H2 1. Les produits Cimétidine Tagamet* Stomédine* Famotidine Pepdine* Pepcidac* Nizatidine Nizaxid* Ranitidine Raniplex* Ulcirex* Azantac* Dérivés de l'histamine qui possèdent une longue chaine en lieu et place du radical éthyl-amine et: Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antihistaminiques H2 » - M. Monassier - Mise à jour : 2001

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En gardant le cycle imidazole: cimétidine Avec un noyau furane: ranitidine Avec un noyau thiazole: famotidine, nizatidine. 2. Pharmacologie a. Propriétés pharmacologiques Les anti-H2 sont des antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2. Ces drogues ont peu d'effets dans d'autres tissus que la paroi gastrique. b. Effets tissulaires •

Estomac: ces substances réduisent la sécrétion acide gastrique basale et stimulée de manière dépendante de la dose. Ce blocage s'exerce le jour (y compris lors de stimulations par: les repas, la distention gastrique ou par des agents pharmacologiques comme l'acétylcholine ou la gastrine) mais aussi la nuit (cet élément pouvant expliquer la grande efficacité de ces produits. Ils diminuent le volume des sécrétions et augmentent leur pH.

•

Flore bactérienne intestinale: par l'augmentation du pH gastrique, ces composés peuvent augmenter la production de nitrosamines, sans répercussions cliniques.

•

Facteur intrinsèque: les anti-H2 réduisent sa production mais cet effet est trop faible pour pouvoir modifier l'absorption de la vitamine B12.

•

Motricité gastro-oesophagienne: les anti-H2 réduisent le tonus du sphincter du bas œsophage, sans modification de la fonction gastrique.

•

SNC: très peu d'effets car trop peu de passage de la BHE (composés très hydrophiles).

3. Pharmacocinétique Ces produits sont très bien absorbés par voie orale mais un effet de premier passage hépatique important en limite la biodisponibilité aux alentours de 50% sauf pour la nizatidine (environ 90%). Demi-vies: aux alentours de 2 à 3 heures. Liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 30%. Elimination: urinaire +++ sans métabolisme. Il est donc important d'adapter les posologies au niveau de la fonction rénale. 4. Effets indésirables Ils sont faibles et ne sortent dans les statistiques que parcequ'un très grand nombre de patients ont été traités. On peut ainsi considérer qu'aux posologies usuelles, les anti-H2 autres que la cimétidine n'induisent aucun effet indésirable. Avec la cimétidine et chez moins de 1% des patients, on peut observer: céphalées, nausées, fatigue, myalgies et "rash" cutanés. A dose forte et chez les sujets insuffisants

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rénaux, on peut observer des troubles de la lactation (augentation de la sécrétion de prolactine) et une gynécomastie (antagonisme sur les récepteurs des androgènes). 5. Interactions médicamenteuses La cimétidine (mais pas les autres anti-H2) est un inhibiteur du cytochrome P450 hépatique et modifie donc le catabolisme de tous les médicaments dégradés par cette voie oxydative. Elle va donc prolonger la demi-vie de: la phénytoïne, la théophylline, le phénobarbital, la ciclosporine, la carbamazépine, le propranolol, les anti-calciques, la quinidine, la méxilétine … 6. Utilisations thérapeutiques •

Ulcère duodénal: efficaces sur la symptomatologie et la cicatrisation des lésions. Deux à trois administrations quotidiennes. On peut facilement augmenter la posologie. Importance de la dose du soir.

•

Ulcère gastrique: efficace, 2 mois de traitement suffisent chez 50 à 75% des patients.

•

Syndrome de Zollinger-Ellison (tumeur pancréatique productrice de gastrine): les inhibiteurs de la pompe à protons sont plus efficaces.

•

Reflux gastro-oesophagien: les produits sont efficaces.

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GASTRINE Récepteur dela

+

gastrine

AC Histamine

AC

+

+

AMP

+ H2

K

+ H+,K+ ATPas

Mu

H

Cellule Entérochromaffine Figure 1

+

Cellule Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antihistaminiques H2 » - M. Monassier - Mise à jour : 2001

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Chapitre 12:

LES MEDICAMENTS DES PATHOLOGIES DIGESTIVES : LES INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

Item 290 : Ulcère gastrique et duodénal : Gastrite : argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient

Objectifs: -

Connaître le mécanisme d’action des inhibiteurs de la pompe à protons

-

Connaître les indications des inhibiteurs de la pompe à protons

-

Connaître les effets indésirables, les interactions et les règles de maniement des inhibiteurs de la pompe à protons

Plan Introduction Les médicaments 1. Effets pharmacologiques - mécanismes d’action 2. Effets cliniques - indications 3. Pharmacocinétique 4. Effets indésirables 5. Interactions médicamenteuses 6. Maniement Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante •

Information très importante

•

Information importante

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les inhibiteurs de la pompe à protons » -M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

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INTRODUCTION La pompe H+/K+-ATPase ou pompe à protons est une enzyme magnésium-dépendante qui assure l’échange d’un proton contre un ion potassium à travers une membrane. Elle est présente au niveau du colon, du rein, mais surtout de l’estomac où elle est particulièrement active. Au niveau de l’estomac, cette pompe assure la sécrétion de protons responsables de l’acidité du liquide gastrique. Elle génère un gradient de pH de plus de 6 unités : alors que le pH du sang est de 7,3, celui du liquide gastrique est voisin de 1. La pompe à protons est située au pôle apical, c’est-à-dire luminal, des cellules pariétales de la muqueuse gastrique. Elle présente beaucoup d’analogie avec la pompe Na+/K+-ATPase. Elle échange un ion potassium contre un proton d’une manière électroneutre, c’est-à-dire sans modification de la polarisation cellulaire. L’énergie requise pour assurer cet échange est fournie par l’hydrolyse de l’ATP synthétisée par les mitochondries. La sécrétion de Cl- est probablement couplée à celle du K+ qui est recyclé. Le principal stimulant de la pompe H+/K+-ATPase est la prise d’aliments qui agit par libération d’histamine, de gastrine et d’acétylcholine, lesquelles activent, par l’intermédiaire de l’AMP cyclique ou du calcium, les protéines kinases qui, elles-mêmes, activent la H+/K+-ATPase.

LES MEDICAMENTS L’oméprazole a été le premier inhibiteur de la pompe à protons, suivi du lanzoprazole et du pantoprazole.

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Oméprazole

Mopral ®, forme orale et IV, Zoltum ®

Lanzoprazole

Lanzor ®, Ogast ®

Pantoprazole

Eupantol ®, Inipomp ® forme orale et IV

Effets pharmacologiques - mécanismes d’action

L’oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole, inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons, n’agissent pas directement par contact avec la muqueuse gastrique mais après absorption intestinale puis distribution dans l’organisme sous forme non ionisée et sécrétion dans la zone canaliculaire des cellules pariétales gastriques. Dans le micro-canal où le pH est bas, voisin de 2, ces inhibiteurs sont ionisés et transformés en molécules actives qui établissent des liaisons covalentes avec le groupe SH de la cystéine de la sousunité α de la pompe. La pompe est ainsi inhibée d’une manière irréversible. La reprise d’activité de pompage nécessite la synthèse de nouvelles pompes. Comme la demi-vie de renouvellement des pompes est de l’ordre de 18 à 24 heures, une prise unique permet une inhibition de près de 24 heures. Le fait que les inhibiteurs ne soient actifs qu’en milieu acide, après protonation, explique qu’ils ont peu d’effets sur la H+/K+-ATPase extra-gastrique située au niveau du rein et du colon. Si ces inhibiteurs étaient administrés sous forme non gastro-résistante, ils se transformeraient en métabolite actif dans l’estomac, mais sans pour autant atteindre au niveau du micro-canal une concentration suffisante pour inhiber la pompe à protons. La sécrétion de Cl- qui est parallèle à celle de H+ pour donner HCl, n’est pas directement modifiée par les inhibiteurs de la H+/K+-ATPase. Le mécanisme de la sécrétion de Cl- reste mal connu. Elle paraît couplée à celle du potassium, ce qui permet le recyclage de ce dernier. Une conséquence de l’inhibition de H+/K+-ATPase gastrique est l’élévation réactionnelle de la gastrinémie, très importante chez le rat, mais faible chez l’homme. L’hypergastrinémie pourrait entraîner une hyperplasie des cellules entérochromaffines. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les inhibiteurs de la pompe à protons » -M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

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Effets cliniques – indications

Ils réduisent de façon très importante (95 %) la sécrétion acide gastrique sans modification du volume de sécrétion, ni de la motricité gastrique. Leur durée d’action est prolongée (>24 heures). Leur efficacité est supérieure à celles des autres anti-ulcéreux. Ils peuvent même abolir complètement la sécrétion gastrique à fortes doses ce qui les rend irremplaçables dans les syndromes de ZollingerEllison. Remarque L’ulcère gastroduodénal n’apparaît et ne se maintient que s’il y a sécrétion acide de l’estomac, sans pour autant que l’acidité gastrique soit la cause directe de la maladie. Celle-ci est liée à la présence au niveau de la muqueuse gastrique de helicobacter pylori. L’inhibition de la sécrétion gastrique acide permet d’obtenir une guérison de l’ulcère gastrique ou duo-dénal. Mais en absence d’éradication de Helicobacter pylori la maladie risque de reprendre à l’arrêt du traitement antisécrétoire. L’éradication de Helicobacter pylori par un traitement associant deux antibiotiques (ou un antibiotique et un sel de bismuth) pendant environ deux semaines constitue le traitement étiologique. Indications -

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Ulcère duodénal évolutif :cicatrisation endoscopique dans 75 à 90 % des cas après 4 semaines de traitement, plus de 90 % des cas après 6-8 semaines, plus de 80 % des cas après 8 semaines dans les cas rebelles aux antihistaminiques H2. Oesophagite par reflux gastro-oesophagien résistant aux autres traitements, notamment les oesophagites érosives Syndromes de Zollinger-Ellison pour lequel ils forment le traitement de référence

Pharmacocinétique

L’oméprazole, la lansoprazole et le pantoprazole sont administrés par voie buccale sous une forme gastrorésistante, à délitement intestinal. Administrés par voie buccale, ils sont absorbés par l’intestin en 3 à 6 heures et se distribuent dans l’ensemble de l’organisme malgré une fixation à 95 % aux protéines plasmatiques. Leur demi-vie plasmatique est d’environ une heure mais, comme ils inhibent l’enzyme H+/K+-ATPase d’une manière irréversible, leur action dure le temps du renouvellement de l’enzyme, c’est-à-dire près de 24 heures.

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Effets indésirables

Ils ont en commun avec les autres antisécrétoires de favoriser le développement de bactéries intragastriques par diminution du volume et de l’acidité du suc gastrique. Plus spécifiquement les effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons sont généralement très rares (< 4 %) et transitoires en début de traitement : - nausées, vomissements, flatulence - céphalées et vertiges - réactions cutanées allergiques (très rares)

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Interactions médicamenteuses

L’oméprazole et le lanzoprazole sont métabolisés par le cytochrome P-450 et les interactions métaboliques avec d’autres médicaments sont possibles mais pas clairement démontrées.

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En l’état actuel des données, les interactions ne concernent que les topiques gastriques en raison de la diminution de la résorption des inhibiteurs de la pompe à protons : ceci nécessite d’espacer les prises d’au moins 2 heures.

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Maniement

Bien qu’ils n’aient pas montré d’effet tératogène lors des expérimentations animales, leur prescription, comme celle de beaucoup de médicaments récents, est déconseillée pendant la grossesse, notamment durant le premier trimestre. ________________

Pour en savoir plus : - Voir en annexe la fiche de transparence 1999: Traitement médicamenteux de l’ulcère gastrique

Annexe : AFSSaPS Fiche de transparence http://afssaps-prd.afssaps.fr/html/has/sgt/htm/fiches99/infdich.htm Appareil digestif et métabolisme Traitement médicamenteux de l’ulcère gastrique Prescription des anti-ulcéreux (*) •

Il n'y a pas lieu d'associer simultanément deux anti-ulcéreux.

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Il n'y a pas lieu, dans l'ulcère duodénal, de prolonger le traitement anti-ulcéreux à doses d'attaque [prescrit ou non après un traitement d'éradication d'H. pylori] (**), sauf en cas de persistance des symptômes et après réévaluation clinique.

•

Il n'y a pas lieu, dans l'ulcère duodénal, en cas d'éradication d'Helicobacter pylori, de prescrire un traitement anti-ulcéreux d'entretien.

•

Il n'y a pas lieu de prescrire des formes injectables d'anti-ulcéreux quand la voie orale est possible.

(*) Anti-ulcéreux : ce vocable recouvre les différentes classes d'anti-ulcéreux tels qu'ils sont définis dans la fiche de transparence. Sont donc inclus : les inhibiteurs des récepteurs H2 à l'histamine, les inhibiteurs de la pompe à protons, les analogues des prostaglandines, le sucralfate, les anti-acides ayant l'indication de l'Autorisation de Mise sur le Marché dans l'ulcère. (**) La dose d'attaque est prescrite, selon les médicaments concernés, pendant 4 à 8 semaines. RMO parues au JO du 14 novembre 1998 PHYSIOPATHOLOGIE L’ulcère duodénal et gastrique est en général la conséquence d’une infection de la muqueuse par Helicobacter pylori (HP), d’une toxicité médicamenteuse (AINS, aspirine) et/ou d’une hypersécrétion acide. Il existe deux grandes classes de traitement anti-ulcéreux : les anti-ulcéreux "classiques" (anti-sécrétoires, sucralfate, antiacides, analogue des prostaglandines) et les antibiotiques efficaces sur HP en association avec des antiulcéreux. Quand les biopsies de l’antre gastrique montrent la présence d’HP, l’éradication de ce germe par l’association de deux traitements antibiotiques à un traitement antisécrétoire permet de diminuer très significativement le pourcentage de rechute de l’ulcère. CLASSIFICATION • Antiulcéreux Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les inhibiteurs de la pompe à protons » -M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

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Les antisécrétoires •

Les inhibiteurs des récepteurs H2 à l’histamine (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) inhibent fortement la sécrétion gastrique acide, basale et stimulée par un repas ou par différents stimulants pharmacologiques.

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Les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole et pantoprazole) sont des antisécrétoires gastriques qui agissent en inhibant l’activité enzymatique de l’ATPase H + K + au niveau de la cellule pariétale gastrique. Leur activité antisécrétoire est puissante et prolongée.

Le sucralfate, sel d’aluminium de sucrose octo-sulfate, agit localement sur l’ulcération par un effet protecteur et topique. Il stimule la synthèse des prostaglandines endogènes gastriques. Les antiacides ayant l’indication de l’AMM dans l’ulcère agissent en neutralisant la sécrétion acide dans l’estomac. L’analogue des prostaglandines (misoprostol) a un effet antisécrétoire et un effet cytoprotecteur sur les cellules de la muqueuse gastro-duodénale. • Antibiotiques efficaces sur Helicobacter pylori L’éradication d’HP est obtenue avec plus de succès par l’association de certains antisécrétoires à certains antibiotiques : •

clarithromycine et amoxicilline ou clarithromycine et imidazolés dans le cas du lansoprazole, de l’oméprazole et du pantoprazole.

•

amoxicilline et imidazolés dans le cas du pantoprazole.

•

clarithromycine et métronidazole (ou tinidazole) ou clarithromycine et tétracycline dans le cas de la ranitidine.

QUAND PRESCRIRE ? L’ulcère gastrique ou duodénal évolutif endoscopiquement prouvé, est l’indication essentielle de l’éradication d’HP après mise en évidence de ce germe. Le principe de l’éradication repose sur l’association d’un antisécrétoire et de deux antibiotiques. Après cette trithérapie, il convient de poursuivre le traitement antisécrétoire seul afin d’obtenir la cicatrisation de l’ulcère. La durée globale du traitement est de 4 semaines en cas d’ulcère duodénal et de 4 à 6 semaines en cas d’ulcère gastrique. L’éradication d’HP permet de diminuer très significativement le pourcentage de rechute de l’ulcère au cours de l’année suivante. Chez les patients où HP n’est pas retrouvé, le traitement de cicatrisation fait appel aux anti-sécrétoires. En l’absence d’éradication d’HP, les inhibiteurs H2, le lansoprazole, l’oméprazole, le sucralfate ont fait la preuve de leur efficacité dans la prévention des rechutes de la maladie ulcéreuse. Un traitement d’entretien par l’oméprazole et le lansoprazole peut être indiqué en cas de rechute d’ulcère duodénal malgré un premier traitement d’entretien par inhibiteur H2. Les inhibiteurs H2, l’oméprazole, le lansoprazole ont également comme indication le rare syndrome de Zollinger-Ellison. En cas d’ulcérations gastro-duodénales induites par les AINS, le traitement curatif peut utiliser le misoprostol ou l’oméprazole, en se limitant aux patients chez qui la poursuite des AINS est indispensable. Le misoprostol et l’oméprazole peuvent être prescrits à visée préventive en association avec les AINS chez les patients à risque (notamment âge supérieur à 65 ans, antécédents d’ulcère gastro-duodénal ou d’intolérance aux AINS) pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est jugé indispensable. Aucun de ces traitements médicamenteux n’a de justification dans le traitement symptomatique des épigastralgies non liées à un ulcère ou à un reflux gastro-œsophagien. QUEL ANTI-ULCEREUX PRESCRIRE ? Les médicaments anti-ulcéreux ont tous fait la preuve de leur efficacité contre placebo dans le traitement de la maladie ulcéreuse évolutive.

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Lorsque HP a été éradiqué par le traitement associant 2 antibiotiques et un antisécrétoire, le traitement d’entretien est inutile. Pour l’ulcère duodénal évolutif, en terme de cicatrisation endoscopique et en se limitant à l’appréciation de l’efficacité sans faire intervenir des considérations économiques, l’oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole sont les plus efficaces, puis vient un groupe de produits d’efficacité comparable comprenant ranitidine, nizatidine, famotidine et sucralfate, puis cimétidine, antiacides à forte dose et misoprostol. Ces données sur la cicatrisation avec les anti-ulcéreux sont secondaires par rapport à l’éradication d’HP qui est le but principal à atteindre pour éviter les récidives. Cette éradication semble être obtenue avec succès en utilisant pendant 7 jours un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole, pantoprazole) à double dose, associé à deux antibiotiques : clarithromycine et amoxicilline ou clarithromycine et imidazolés ou encore amoxicilline et imidazolés dans le cas du pantoprazole. La ranitidine peut être aussi utilisée pendant 14 jours associée à deux antibiotiques : clarithromycine et métronidazole (ou tinidazole) ou clarithromycine et tétracycline. COMMENT PRESCRIRE ? Quelle que soit la cause de l’ulcère, l’association de deux anti-ulcéreux "classiques" est illogique et n’apporte aucun gain d’efficacité. Le malade doit être averti que le fait de fumer retarde la cicatrisation de l’ulcère évolutif et favorise les récidives. Le contrôle endoscopique à la fin du traitement n’est nécessaire que pour l’ulcère gastrique. • Ulcères associés à HP En cas de présence d’HP, le traitement comporte une phase d’éradication du germe et une phase de finalisation de la cicatrisation de l’ulcère. L’efficacité du traitement dépend du respect du schéma posologique, du strict respect des durées de traitement et en particulier les antibiotiques ne doivent pas être pris pour des durées plus courtes que celles préconisées. Quatre anti-ulcéreux "classiques" ont prouvé leur efficacité associés aux antibiotiques actifs sur HP : oméprazole, lansoprazole, pantoprazole et ranitidine : • l’oméprazole s’utilise à double dose (20 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux antibiotiques (phase d’éradication) puis : •

pendant 3 semaines supplémentaires à 20 mg/jour dans l’ulcère duodénal,

•

pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 20 mg/jour dans l’ulcère gastrique.

• le lansoprazole s’utilise à double dose (30 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux antibiotiques (phase d’éradication) puis : •

pendant 3 semaines supplémentaires à 30 mg/jour dans l’ulcère duodénal,

•

pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 30 mg/jour dans l’ulcère gastrique.

Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 7 jours avec oméprazole ou lansoprazole sont clarithromycine (500 mg matin et soir) et amoxicilline (1 g matin et soir) ou clarithromycine (500 mg matin et soir) et métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir). • le pantoprazole s’utilise à double dose (40 mg matin et soir) pendant 7 jours en association aux deux antibiotiques (phase d’éradication) puis : •

pendant 3 semaines supplémentaires à 40 mg/j dans l’ulcère duodénal,

•

pendant 3 à 5 semaines supplémentaires à 40 mg/j dans l’ulcère gastrique.

Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 7 jours avec le pantoprazole sont clarithromycine (500 mg matin et soir) et amoxicilline 1 g (matin et soir) ou clarithromycine (500mg matin et soir) et métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir) ou encore amoxicilline (1 g matin et soir) et métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir). • la ranitidine s’utilise à double dose (300 mg matin et soir) pendant 14 jours en association à deux antibiotiques (phase d’éradication) puis : •

pendant 2 semaines supplémentaires à 300 mg en cas d’ulcère duodénal,

•

pendant 2 à 4 semaines supplémentaires en cas d’ulcère gastrique. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les inhibiteurs de la pompe à protons » -M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

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Les deux antibiotiques devant être prescrits pendant 14 jours sont clarithromycine (500 mg matin et soir) et métronidazole ou tinidazole (500 mg matin et soir) ou clarithromycine (500 mg matin et soir) et tétracycline (1000 mg matin et soir). • Ulcères sans HP Le choix doit porter sur un seul anti-ulcéreux. Inhibiteurs H2 En cas d’ulcère évolutif sans HP, la dose quotidienne est de 800 mg pour la cimétidine, de 300 mg pour la ranitidine, de 40 mg pour la famotidine et de 300 mg pour la nizatidine. Cette dose peut être administrée en une seule prise le soir au coucher ou au dîner ou répartie en 2 prises égales, matin et soir. La durée du traitement est en général de 4 à 6 semaines. Si un traitement préventif des rechutes apparaît nécessaire, la dose est la moitié de celle utilisée pour l’ulcère évolutif sans HP, le soir au coucher ou au dîner. La tolérance des inhibiteurs H2 est excellente bien que des effets indésirables soient possibles. La prescription à long terme des antisécrétoires semble sans inconvénient sur la physiologie gastrique. Oméprazole En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 20 mg par jour pendant 4 semaines. En cas d’ulcère gastrique sans HP, la posologie est de 1 gélule à 20 mg le matin pendant 4 à 6 semaines. Dans le cas d’ulcère duodénal sans HP ayant résisté à un traitement d’entretien par les inhibiteurs H2, un traitement d’entretien par l’oméprazole peut être prescrit à la posologie de 1 gélule à 20 mg par jour. Lansoprazole En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 30 mg par jour pendant 4 semaines. En cas d’ulcère gastrique évolutif sans HP, la posologie est de 1 gélule à 30 mg le matin pendant 4 à 6 semaines. En cas d’ulcère duodénal sans HP, un traitement d’entretien par le lansoprazole peut être prescrit à la posologie de 1 gélule à 15 mg par jour. Pantoprazole En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 1 comprimé à 40 mg par jour pendant 4 semaines. En cas d’ulcère gastrique évolutif sans HP, la posologie est de 1 comprimé à 40 mg/jour pendant 4 à 8 semaines. Sucralfate En cas d’ulcère évolutif sans HP, la posologie est de 4 g par jour en 2 ou 4 prises pendant 4 à 6 semaines. En prévention des rechutes, elle est de 2 g par jour en 1 ou 2 prises. Antiacides En cas d’ulcère duodénal évolutif sans HP, la posologie du produit ayant l’AMM est de 10 ml 4 fois par jour pendant 4 à 6 semaines. Analogue des prostaglandines En cas d’ulcère gastrique et duodénal évolutif sans HP, la posologie est de 200 µg 4 fois par jour pour le misoprostol. En cas d’ulcère duodénal sans HP, cette dose peut être répartie en 2 prises égales, matin et soir pour le misoprostol. La durée du traitement est de 4 à 8 semaines. En cas de traitement préventif des ulcères induits par les AINS chez les sujets à risque, quand un traitement anti-inflammatoire est jugé indispensable, la posologie est de 1/2 comprimé à 200 µg 4 fois par jour ou 1 comprimé à 200 µg 2 fois par jour, soit 400 µg par jour pendant 10 jours, puis si cette dose est bien tolérée, 1 comprimé à 200 µg 4 fois par jour, soit 800 µg par jour [en cas d’intolérance (diarrhée) à la dose élevée, la dose de 400 µg par jour doit être poursuivie]. La diarrhée est un effet indésirable possible. Les interactions médicamenteuses de ces produits sont nombreuses. Elles peuvent avoir des conséquences cliniques : se reporter au cahier des interactions médicamenteuses (Dictionnaire Vidal). Se reporter au Dictionnaire Vidal pour les effets indésirables des antibiotiques.

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Chapitre 13:

LES IMMUNOSUPPRESSEURS

Item 127 : transplantation d'organes: aspects épidémiologiques et immunologiques, principes de traitement et surveillance, complications et pronostic, aspects éthiques et légaux. Argumenter l'attitude thérapeutique et les modalités de surveillance d'un sujet transplanté Objectifs: -

Connaître les mécanismes d’action des immunosuppresseurs

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Savoir distinguer les différentes molécules

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Connaître les propriétés pharmacocinétiques utiles pour le suivi des patients traités

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Connaître les effets indésirables

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Connaître les règles de maniement des imunosuppresseurs et les modalités de surveillance

Plan Introduction 1.

Ciclosporine et Tacrolimus

2. Mycophenolate mofétil 3. Azathioprine

Pour vous aider à mémoriser les informations, elles sont présentées avec la mise en forme suivante •

Information très importante

•

Information importante

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

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Introduction Pour parvenir à une immunosuppression cliniquement significative, il est nécessaire de tenir compte des principes suivants : - il est plus facile d’inhiber la réponse immune primaire (le processus antigénique, la prolifération cellulaire, la synthèse des lymphokines) que les réponses secondaires - les agents immunosuppresseurs ne doivent pas systématiquement produire le même effet sur toutes les cibles potentielles - la réponse immunosuppressive est plus efficace en cas de traitement précoce et même si possible anticipé. Les cibles potentielles de la pharmacologie de l’immunosuppression sont : - inhibition de la transcription de cytokines - inhibition de l’action des cytokines - inhibition de la division et de la prolifération cellulaire Quatre classes d’agents immunosuppresseurs sont généralement utilisés en clinique : - la ciclosporine et le tacrolimus - les agents cytotoxiques (azathioprine et mycophénolate) - les glucocorticoïdes - les anticorps ( anticorps monoclonal murin –CD3, immunoglobulines) Seules les deux premières catégories seront abordées ici.

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Ciclosporine et Tacrolimus Ciclosporine

Tacrolimus

Sandimmun ® formes orales et injectable Néoral ® microémulsion à résorption orale amméliorée Prograf ® forme orale et injectable

Bien que ces deux médicaments n’aient aucun point commun au niveau de leurs structures, ils ont la même cible : l’inhibition de la transcription de cytokines. La ciclosporine appartient à la famille des polypeptides cycliques dérivés du champignon Tolypocladium inflatum gans. La ciclosporine est lipophile et très hydrophobe ce qui implique sa solubilisation pour un usage clinique. Le tacrolimus est un antiobiotique de la famille des macrolides extrait de Streptomyces tsukubaensis.

1.1

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

La ciclosporine est un médicament majeur, découvert et utilisé en thérapeutique avant que l’on ne connaisse son mécanisme d’action au niveau moléculaire. Elle a été sélectionnée parce qu’elle inhibait le rejet de greffes chez l’animal. Par la suite elle s’est montrée efficace en thérapeutique dans la même indication. Le mécanisme d’action de la ciclosporine est le suivant : elle inhibe la synthèse de certaines cytokines, en particulier celle de l’IL2 par les lymphocytes T Helper. Son effet sur les lymphocytes T est sélectif et réversible. Cette inhibition s’opère selon les mécanismes suivants : a) La ciclosporine pénètre dans le cytoplasme des lymphocytes T Helper où elle se lie à une immunophiline, la cyclophiline, qui est une enzyme, la peptidyl-prolyl-cis-trans-isoménase ou rotamase. b) Le complexe cyclophiline-ciclosporine se lie à la calcineurine et inhibe son activité phosphatasique, ce qui conduit à l’accumulation de phosphoprotéines parmi lesquelles le NF-AT, « Nuclear factor of activated T cell ». Sous forme phosphorylée, le NF-At ne pénètre pas dans le noyau et n’induit pas la synthèse d’IL 2.

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

127

La cislosporine inhibe, outre la synthèse d’IL2, celle d’IL3 et d’IL4, du GMCSF et du TNF, cytokines intervenant notamment dans le rejet de greffes. Le tacrolimus a une action similaire à celle de la ciclosporine dont il ne partage toutefois pas le site de fixation moléculaire qui est la protéine FKBP12. Le complexe tacrolimus/ FKBP12 bloque l’activité phophatasique de la calcineurine avec inhibition de la synthèse d’IL2.

1.2

Effets thérapeutiques - Indications

La ciclosporine a permis d’améliorer considérablement les résultats des allogreffes d’organes et de moelle osseuse (inhibition des réactions immunitaires allogéniques, rejet de la greffe, réaction du greffon contre l’hôte) et également certaines pathologies auto-immunes. Indications Ciclosporine - Transplantations d’organes (rein, cœur, poumon, foie, pancréas) en monothérapie ou avec de faibles doses de corticoïdes et/ou éventuellement d’azathioprine - Greffes de moelle osseuse : prévention du rejet en association au méthotrexate, traitement du rejet, prévention et traitement de la réaction du greffon contre l’hôte - Traitement de 2ème intention des formes étendues et sévères de psoriasis en cas d’échec ou d’intolérance ou de contre-indications des traitements classiques (puvathérapie, rétinoïdes..) - Traitement de 2ème intention des dermites atopiques sévères de l’adulte - Traitement de 2ème intention des syndromes néphrotiques avec lésions glomérulaires minimes - Traitement de 2ème intention des formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde - Traitement des aplasies médullaires acquises sévères et ne pouvant bénéficier d’une greffe de moelle allogénique Tacrolimus - Prévention du rejet de greffe au décours de transplantations rénales et hépatiques - Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes

1.3

Pharmacocinétique

Ciclosporine Résorption lente (Tmax : 1 – 4 heures) et variable, avec une biodisponibilité de 30-50 % pour la ciclosporine sous forme Sandimmun®. La mise au point de la forme microémulsionnée (Néoral ®) a permis d’améliorer la biodisponibilité et de réduire la variabilité inter et intra individuelle. Le volume de distribution de la ciclosporine est important : 13 l/kg de poids corporel indiquant une accumulation tissulaire de ce composé. En fait on retrouve la ciclosporine dans les érythrocytes et les leucocytes (liaison à la cyclophiline). Dans le plasma, la ciclosporine est fixée sur les lipoprotéines. La ciclosporine est largement métabolisée au niveau hépatique avec plus de 30 métabolites formés. Ce sont les chaînes latérales du cycle qui sont métabolisées par les cytochromes P450 (essentiellement 3A4). Son métabolisme peut être modifié, soit accéléré, soit ralenti, par d’autres médicaments : - accéléré par les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, qui diminuent sa concentration plasmatique. - ralenti par les inhibiteurs du cytochrome P-450 comme l’érythromycine et le kétoconazole qui entraînent une élévation de sa concentration plasmatique. L’élimination de la ciclosporine et de ses métabolites se fait essentiellement par la bile avec 6 % seulement au niveau urinaire. La demi-vie d’élimination est approximativement de 6 heures.

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128

Tacrolimus La résorption digestive est faible avec une biodisponibilité < 20 %. Comme pour la ciclosporine, cette biodisponibilité est réduite par un repas riche en graisses.. La fixation aux protéines est importante (99 %). Le métabolisme est hépatique par le cytochrome P4503A4. L’élimination du tacrolimus et de ses métabolites hydroxylés se fait essentiellement par la bile. La demi-vie d’élimination est approximativement de 18 heures.

1.4

Effets indésirables

Ils sont dose-dépendants et nombreux : Communs aux deux médicaments : - Néphrotoxicité : insuffisance rénale aiguë précoce et réversible ou insuffisance rénale chronique progressive (essentiellement après transplantation rénale Ciclosporine - Hépatotoxicité : hépatites cholestatiques (rares et réversibles à l’arrêt du traitement) - Troubles électrolytiques : hyperuricémie (45 à 80 % ) avec possibilités de crises de goutte, hyperkaliémie - hiperhirsutisme (30 %), HTA, hypertophie gingivale, vomissements, oedèmes du visage, Tacrolimus - neurotoxicité sévère (3-8%) avec tremblements, céphalées, paresthésies, agitation, anxiété, insomnie - hyperglycémie (40 %) voir diabète induit , - effets cardio-vasculaires : HTA (40 %), tachycardie, oedèmes, cas isolées d’insuffisance cardiaque - Troubles électrolytiques : hyperuricémie, hyperkaliémie

1.5 -

Interactions médicamenteuses Elles sont nombreuses et essentiellement liées au métabolisme par le CYP4503A4 ; sont rappelées ici les interactions de type contre-indications et associations déconseillées. Pour les autres consulter la description détaillée dans les monographies du Vidal ou le site de l’AFSSaPS : Sécurité sanitaire et vigilances les interactions médicamenteuses mise à jour décembre 2004 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/iam/indiam.htm

Contre-indications Ciclosporine, tacrolimus

+ kétoconazole = augmentation importante des concentrations de ciclosporine ou tacrolimus en raison de l’inhibition de leur métabolisme au niveau intestinal + hyperkaliémiants , sels de potassium = hyperkaliémie potentiellement létale surtout en cas d’insuffisance rénale

Associations déconseillées communes aux deux médicaments Associations déconseillées + macrolides = augmentation des concentrations de ciclosporine en avec la ciclosporine et le raison de l’inhibition de son métabolisme au niveau hépatique tacrolimus Associations déconseillées + nifédipine = augmentation des risques de gingivopathies avec la ciclosporine

1.6

Maniement– Contre-indications

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

129

Les deux médicaments font l’objet d’un suivi thérapeutique et d’une surveillance biologique et clinique réguliers surtout en cas d’adaptation de la posologie. Taux sanguins efficace (concentration résiduelle) : Ciclosporine : 100 – 300 ng/ml Tacrolimus :5 – 15 ng/ml Contre-indications Grossesse (les données expérimentales ont montré une tératogénicité chez l’animal pour le tacrolimus).

2

Mycophenolate mofétil Mycophénolate mofétil

Cellcept ® forme orale et injectable

L’acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil.

2.1

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

Il s’agit d’un inhibiteur puissant , sélectif et réversible de l’inosine monophosphate déhydrogénase bloquant la synthèse de novo des nucleotides guanosine. Comme les lymphocytes n’ont pas de mécanisme parallèle permettant de contourner cette inhibition, ils sont particulièrement sensibles à cet effet. L’effet immunosuppresseur de l’acide mycophénolique conduit à une inhibition de la prolifération des lymphocytes B et T.

2.2

Effets thérapeutiques -- Indications

Prévention des rejets aigus d’organe chez les patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale ou cardiaque, en association avec la ciclosporine et aux corticoïdes (alternative à l’association ciclosporine + corticoïdes + azathioprine)

2.3

Pharmacocinétique

Le mycophénolate mofétil est bien résorbé (biodisponibilité de 94 %), il est immédiatement métabolisé en MPA qui est soumis à un cycle entéro-hépatique. Son volume de distribution est de 4 l/kg. Le métabolite glucuronoconjugué du MPA est éliminé dans les urines.

2.4

Effets indésirables

Ils sont dominés par des troubles hématologiques nombreux (51,5%) et sévères dans certains cas : neutropénies, anémie, thrombopénie et les troubles gastriques (32 %) avec nausées et vomissements, constipation. Les autres effets indésirables sont plus rares : - survenue d’infection, syndrome pseudo-grippal, - douleurs, céphalées ,vertiges, insomnie, somnolence - élévation de la créatinémie, - troubles rénaux : hématurie, protéinurie, nécrose tubulaire

2.5

Interactions médicamenteuses

Non documentées

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

130

2.6

Maniement– Contre-indications

Pas de suivi thérapeutique mais une surveillance spécialisée clinique et biologique.

3

Azathioprine Azathioprine

Imurel ® forme orale et injectable

L’Azathioprine est une prodrug de la 6-mercaptopurine contenant un cycle imidazolé fixé sur le groupement sulfure d’un noyau purine.

3.1

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques

Il s’agit d’un inhibiteur de la synthèse des purines . Son effet s’exerce aussi bien au niveau des lymphocytes T que de l’ensemble des cellules hématopoiétiques . Toutefois son effet antiprolifératif est moindre que celui d’autres cytotoxiques comme le cyclophosphamide et l’azathioprine a donc une toxicité moindre.

3.2

Effets thérapeutiques - Indications

L’azathioprine n’a pas d’effet néphrotoxique. Indications - Transplantation d’organes en association avec des corticoïdes ou d’autres immunosuppresseurs Maladies auto-immunes (surtout en cas de cortico-résistance ou cortico-dépendance, afin de réduire les posologies de corticoïdes) : lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde sévère, myasthénie, hépatite chronique active, purpura thrombopénique idiopathique…

3.3

Pharmacocinétique

Résorption digestive rapide et complète avec transformation en 6-mercaptopurine. Métabolisme par la xanthine oxydase. Elimination urinaire sous forme d’acide thio-urique qui n’a pas d’activité pharmacologique mais une toxicité hématopoïétique.

3.4

Effets indésirables

L’Azathioprine est relativement bien toléré toutefois il faut se souvenir de sa toxicité hématologique : - leucopénie (réversible), thrombopénie, anémie - autres effets (rares) : fièvres, éruptions cutanées, nausées, vomissements, diarrhée, myalgies, alopécie, hépatite (exceptionnelle), fréquence accrue des tumeurs malignes lymphoréticulaires et épithéliales

3.5

Interactions médicamenteuses

Association déconseillée

+ allopurinol = risque d’aplasie médullaire

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

131

3.6

Maniement– Contre-indications

Surveillance hématologique, examen régulier de la peau en évitant toute exposition au soleil en raison de la fréquence accrue de cancers de la peau. La prise du médicament pendant les repas améliore la tolérance gastrique. Contre-indications Grossesse en raison du risque hématologique chez le nouveau né exposé in-utéro.

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 13- Les immunosuppresseurs 2005.doc

132

Chapitre 14

Traitements Hypolipémiants

Item 132 : Angine de poitrine et infarctus du myocarde

Plan ____________________________________________________________ Introduction 1. les statines 2. les fibrates Introduction_____________________________________________________ Traiter une dyslipidémie revient le plus souvent à tenter de réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Deux étapes sont à respecter : établir le diagnostic précis de l’hyperlipidémie et évaluer le risque cardiovasculaire global du patient, en tenant compte de l’existence d’autres facteurs de risque. De ces éléments dépendra la stratégie thérapeutique (abstention, diététique, traitement pharmacologique) et l’objectif à atteindre en terme de réduction de l’hyperlipidémie.

1. Les statines____________________________________________________ Mécanisme d’action Ce sont des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (3-hydroxy 3-méthyl-glutaryl coenzyme A réductase), enzyme clé de la synthèse endogène du cholestérol au niveau cellulaire. L’action prédomine au niveau des hépatocytes. La diminution de la synthèse de cholestérol stimule l’expression du gène des récepteurs au LDL par la levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cholestérol intracellulaire. L’augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL entraîne une augmentation de la captation des LDL plasmatiques et de leur catabolisme par les cellules, et donc une diminution du taux de LDL circulantes.

Effets sur le bilan lipidique Un traitement par statine entraîne une nette diminution du cholestérol total portant sur le LDLcholestérol (cholestérol contenu dans les LDL, athérogène), une augmentation modérée de la concentration de HDL-cholestérol (protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose), et une diminution du taux de triglycérides. Ces effets sont dépendants de la dose. Le LDL-cholestérol est abaissé de 30 à 50%, Le HDL-cholestérol augmente d’environ 5 à 10%, les triglycérides diminuent de 15 à 35%, selon la molécule et surtout la dose employée.

Efficacité clinique DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

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Le lien entre risque coronaire, et plus largement vasculaire, et hypercholestérolémie par élévation du LDL-cholestérol est largement démontré. Il est également acquis qu’une diminution de la concentration de LDL-cholestérol s’accompagne d’une réduction du risque d’événements cardiovasculaires. Plusieurs grandes études ont mis en évidence l’efficacité des statines en terme de réduction des événements coronaires et de la mortalité globale, tant en prévention primaire (absence de maladie coronaire) que secondaire (maladie coronaire avérée). La réduction de la morbi-mortalité obtenue, de l’ordre de 30% par rapport au placebo, apparaît précocement, et est intimement corrélée à l’abaissement du taux de LDL-cholestérol. Enfin, il faut noter que dans une étude de prévention secondaire portant sur des patients peu hypercholestérolémiques (étude CARE, cholestérol total < 6,15mmol/L (< 2,4 g/l), le bénéfice du traitement n’apparaît que pour un LDL-cholestérol supérieur à 3,20 mmol/L (1,25 g/l). L’efficacité des statines est bien sûr en rapport avec leur action sur le LDL-cholestérol entraînant une stabilisation de la plaque d’athérome, mais également avec des effets pléiotropes (mécanismes d’actions différents, indépendants de l’effet hypocholestérolémiant : amélioration de la fonction endothéliale, effet anti-inflammatoire, anti-agrégant plaquettaire et anti-oxydant), dont l’importance clinique reste difficile à déterminer.

Indications - Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complément du régime. - Chez le coronarien avéré hyper- ou normocholestérolémique (LDL-cholestérol > 3,20 mmol/L) pour la pravastatine. - En prévention primaire (absence de coronaropathie avérée) si le cholestérol total est supérieur à 7,7mmol/L (3 g/l) après régime, ou supérieur à 6,4mmol/L (2,5 g/l) après régime et en présence d’un risque cardiovasculaire élevé pour la pravastatine. En fait, on se base actuellement sur le taux de LDL-cholestérol et sur le risque cardiovasculaire pour décider de l’indication d’un traitement pharmacologique (cf. tableau 1). - Chez le transplanté cardiaque quel que soit le taux de cholestérol pour la pravastatine. - Hypercholestérolémie familiale homozygote en addition à d’autres thérapeutiques hypolipémiantes (LDL-aphérèses) pour l’atorvastatine et la rosuvastatine.

Contre-indications - Absolues : insuffisance hépatique, affection hépatique évolutive, élévation prolongées des transaminases, myopathie, femme en âge de procréer sans contraception, hypersensibilité à l’un des constituants, traitement par la ciclosporine. Une attention particulière doit être portée aux patients qui présentent une insuffisance rénale modérée DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

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(cl créat < 60 mL/min), une hypothyroïdie, des antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaires génétiques, aux patients d’origine asiatique (augmentation de l’exposition systémique) et lorsque les traitements sont associés aux fibrates. - Relatives : insuffisance rénale sévère, selon les molécules. Myopathie. Femme enceinte ou qui allaite (en pratique, pas de traitement hypolipidémiant durant la grossesse, sauf en cas d’hypertriglycéridémie majeure). - Association avec un fibrate, qui majore de façon importante le risque de rhabdomyolyse. Cette association, très efficace dans les dyslipidémies graves, doit être réservée au spécialiste et donner lieu à une surveillance stricte.

Effets indésirables Ils sont le plus souvent modérés et transitoires. La tolérance est habituellement excellente. La fréquence des atteintes musculaires et hépatiques est dose dépendante. - Cliniques : atteinte musculaire (1% des patients) : myalgies, crampes, rhabdomyolyse. L’atteinte musculaire est favorisée par l’hypothyroïdie et l’existence d’une myopathie. Troubles digestifs, insomnies, céphalées, asthénie. Plus rarement : manifestation d’hypersensibilité (angio-oœdème, urticaire). Paresthésies, neuropathie périphérique. Pancréatite, ictère cholestatique, hépatite, anorexie, vomissements. Réactions cutanées, prurit, rash, photosensibilisation, alopécies. Impuissance. - Biologiques : élévation des transaminases (1% des patients), des enzymes musculaires. Plus rarement : hyper- ou hypoglycémie, thrombopénie.

Surveillance biologique du traitement Dosage des transaminases avant et un mois après l’instauration du traitement, puis tous les 3 mois durant la première année. Arrêt du traitement devant une augmentation persistante à plus de 3 fois la normale. Concernant le risque d’atteinte musculaire, le dosage régulier des enzymes musculaires n’apparaît pas explicitement dans les mentions légales des différentes statines, néanmoins il doit être réalisé en cas de symptomatologie musculaire, et peut être systématiquement chez les patients fragiles ou recevant plusieurs traitements. Le traitement doit être interrompu en cas d’élévation des CPK à plus de 5 fois la normale.

Interactions médicamenteuses - fibrates : majoration du risque de rhabdomyolyse à forte dose. - AVK : augmentation de l’effet des anticoagulants par déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques. - Certaines statines (simvastatine, atorvastatine) sont métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Par conséquent, l’association de ces statines avec des médicaments susceptibles DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

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d’inhiber cet isoforme du cytochrome P450 est contre-indiquée ou déconseillée : ciclosporine, itraconazol, kétoconazol, antiprotéases, diltiazem, vérapamil, érythromycine, clarithromycine, et jus de pamplemousse en grande quantité. La pravastatine et la fluvastatine, n’étant pas métabolisées par le CYP 3A4, ne présentent pas ce risque d’interaction. De même, la rosuvastatine, peu métabolisée par le CYP 3A4, présente un risque moindre d’intéraction. Remarque concernant la rosuvastatine : - le gemfibrozil inhibe les enzymes impliquées dans le métabolisme de la rosuvastatine. Une augmentation de la concentration maximale et de l’aire sous la courbe (AUC) (X 2) peut se produire. -associée à une contraception orale ou à un traitement hormonal substitutif, la rosuvastatine augmente l’AUC de ces médicaments. - associée à l’érythromycine, une diminution de 20 % de l’AUC et de 30 % de concentration plasmatique maximale de la rosuvastatine est observée (augmentation de la motilité intestinale)

Pharmacocinétique Absorption rapide, faible biodisponibilité, importante liaison aux protéines plasmatiques, métabolisme essentiellement hépatique et élimination par voie biliaire principalement. Conduite du traitement Le traitement par statine est débuté chez un patient hypercholestérolémique lorsque la réduction du LDL-cholestérol obtenu par le régime seul est insuffisante, en fonction du risque cardiovasculaire. Il est utile de disposer d’un bilan biologique hépatique de référence avant la prescription. On débute habituellement par une faible dose, qui sera progressivement majorée (sans dépasser la posologie maximale conseillée) jusqu’à obtention de l’objectif en terme de LDL-cholestérol. Le contrôle du bilan lipidique est effectué tous les 2 mois, puis, une fois l’objectif atteint, tous les 6 à 12 mois. L’indication d’un traitement par statine dépend non seulement du taux de LDL-cholestérol, mais également du risque cardiovasculaire du patient. Le seuil d’intervention (valeur du LDL-cholestérol pour laquelle un traitement est indiqué) sera d’autant plus bas que le risque cardiovasculaire est élevé, et l’objectif thérapeutique (valeur cible) également (cf. tableau 1). Le rythme de la surveillance des transaminases n’est pas codifié, mais il semble souhaitable de pratiquer un premier contrôle à un mois, puis tous les trois mois durant la première année, et plus fréquemment en cas d’élévation de celles-ci. Une augmentation persistante supérieure à 3 fois la normale nécessite un arrêt du traitement. Les CPK seront dosées en cas d’apparition de symptômes musculaires, et éventuellement systématiquement chez les patients à risque (insuffisants rénaux ou hépatiques, associations médicamenteuses...).

Statines disponibles DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

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Simvastatine (Zocor®, Lodales®), pravastatine (Elisor®, Vasten®), atorvastatine (Tahor®), fluvastatine (Lescol®, Fractal®), rosuvastatine (Crestor®), (lovastatine non commercialisée en France).

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Tableau 1 : prise en charge thérapeutique des hypercholestérolémies en fonction du risque cardiovasculaire.

Catégorie de patients ayant une élévation du LDL-cholestérol

Prévention primaire, hommes < 45 ans ou femmes < 55 ans (ou

Valeur d’instauration du traitement

Valeur d’instauration du traitement

diététique (g/L)

médicamenteux (g/L)

Valeurs cibles (g/L)

≥ 1,60 (4,1mmol/L)

≥ 2,20 (5,7mmol/L)

Prévention primaire, 1 autre FDR

≥ 1,60 (4,1mmol/L)

≥ 1,90 (4,9mmol/L)

Prévention primaire, 2 autres FDR

≥ 1,60 (4,1mmol/L)

≥ 1,60 (4,1mmol/L)

Prévention primaire, plus de 2 autres FDR

≥ 1,30 (3,4mmol/L)

≥ 1,30 (3,4mmol/L)

< 1,30 (3,4mmol/L)

≥ 1,30 (3,4mmol/L)

≥ 1,30 (3,4mmol/L)

< 1,30 (3,4mmol/L)

non ménopausées) n’ayant aucun autre FDR (facteur de risque)

Prévention secondaire : maladie coronaire patente

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

< 1,60 (4,1mmol/L)

< 1,60 (4,1mmol/L)

< 1,60 (4,1mmol/L)

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2. Les fibrates____________________________________________________ Mode d’action : Les fibrates diminuent principalement les triglycérides par l’activation de protéines nucléaires les PPAR alpha (peroxysome mroliferator activated receptor alpha) qui stimulent le gène de la lipoprotéine lipase. Il y a alors diminution de la concentration des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et augmention du transport inverse du cholestérol. Les fibrates stimulent également via les PPAR alpha l’expression des gènes des Apo A1 et A2, constituants essentiels des lipoprotéines HDL dont la synthèse est alors favorisée. L’expression des gènes des récepteurs aux Apo A1 et A2 est également augmentée. Ces médicaments corrigent la structure des LDL, qui sont anormales chez les patients dyslipidémiques (plus denses et plus athérogènes).

Effet sur le bilan lipidique : Les fibrates entraînent une diminution du taux de triglycérides de 30 à 50% et une augmentation de la concentration de HDL-cholestérol de 10 à 15%, soit supérieure à celle obtenue avec les statines. Ils entraînent également une baisse modérée du cholestérol total (- 20%) et du LDL-cholestérol (15-25%).

Efficacité clinique : Elle est moins bien établie que pour les statines, bien que plusieurs essais cliniques récents aient démontré un effet favorable chez le coronarien en prévention secondaire, en particulier lorsque le LDL-cholestérol est normal et le HDL-cholestérol bas (études VA-HIT et DAIS).

Indications : - - hypercholestérolémies pures (type IIa) : bien que les statines soient plus efficaces, les fibrates restent indiqués, surtout en cas d’intolérance aux statines. - - dyslipidémies mixtes (type IIb et III) : en particulier lorsque l’anomalie prédominante est une hypertriglycéridémie ou une hypoHDLémie. - - Hypertriglycéridémies endogènes (type IV) : associant souvent un HDL-cholestérol bas à l’hypertriglycéridémie. C’est l’indication préférentielle des fibrates. Contre-indications : Insuffisance rénale, insuffisance hépatique. Fénofibrate : antécédent de phototoxicité avec le fénofibrate ou le kétoprofène. Les fibrates ne sont pas indiqués durant la grossesse, en dehors des hypertriglycéridémies majeures > à 11,3mmol/L ( soit > 10 g/l).

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Effets indésirables : - Atteintes musculaires : myalgies, faiblesse musculaire, élévation des enzymes musculaires, rhabdomyolyse. Ce risque est majoré en cas d’association avec une statine. - Elévation des transaminases, le plus souvent transitoires, nécessitant l’arrêt du traitement si les TGO ou TGP sont supérieures à 3 fois la normale. Il est nécessaire de surveiller le taux de transaminases tous les 3 mois pendant la première année de traitement. - Troubles digestifs, allergies cutanées, photosensibilisation (fénofibrate).

Interactions médicamenteuses : - - Statines : risque accru de rhabdomyolyse. Association actuellement déconseillée (malgré un gain d’efficacité), et même contre indiquée pour le gemfibrozil (Lipur®). - - AVK : augmentation de l’effet anticoagulant par déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques.

Fibrates disponibles : Ciprofibrate (Lipanor®), fénofibrate (Lipanthyl®, Sécalip®), gemfibrozil (Lipur®), bézafibrate (Béfizal®).

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 14-Traitements hypolipémiants 2008

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CHAPITRE 15

Bases pharmacologiques du maniement des contraceptifs et des antagonistes des oestrogènes et de la progestérone.

Items ENC Item 27 : Contraception Item 28 : Interruption volontaire de grossesse Item 55 : Ménopause et andropause Item 56 : Ostéoporose Item 159 : Tumeurs du sein

Objectifs: -

Connaître les effets biologiques des oestrogènes et de la progestérone

-

Connaître les effets pharmacologiques de l’éthinylestradiol

-

Connaître la classification des contraceptifs oraux

-

Connaître les effets indésirables des oestro-progestatifs

-

Connaître et savoir expliquer les bases pharmacologiques qui permettent de bien choisir une contraception pharmacologique

-

Connaître les antagonistes des récepteurs des oestrogènes et de la progestérone ainsi que leurs indications

Plan Les stéroïdes sexuels, leurs antagonistes et la contraception hormonale. A. Les oestrogènes et leurs antagonistes : 1. Classification des oestrogènes 2. Mode d’action des oestrogènes : cas du 17 ß-oestradiol 3. Classification pharmacologique des ligands des récepteurs des oestrogènes 4. Tissus cibles des oestrogènes – Effets physiologiques 5. Utilisations thérapeutiques des oestrogènes 6. Interactions médicamenteuses de l’éthinylestradiol 7. Effets secondaires et complications de l’éthinylestradiol 8. Les anti-oestrogènes B. Les progestatifs et leurs antagonistes 1. Effets pharmacologiques des progestatifs 2. Effets tissulaires 3. Pharmacocinétique 4. Les progestatifs en thérapeutique 5. Indications 6. Produits 7. La mifépristone Mifégyne* C. La contraception hormonale 1. Historique et considérations générales 2. Les oestroprogestatifs 3. Contraception progestative

Les stéroïdes sexuels, leurs antagonistes et la contraception hormonale. A. Les oestrogènes et leurs antagonistes : 1. Classification des oestrogènes : 3 classes. a. Oestrogènes naturels : Les oestrogènes naturels sont composés de 3 hormones principales : le 17 ß-oestradiol qui constitue l’oestrogène de référence, l’estrone et l’oestriol. Le principal œstrogène naturel utilisé en thérapeutique est le 17 β-oestradiol comme traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS).

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17 β-oestradiol b. Oestrogènes de synthèse : On trouve des oestrogènes synthétiques stéroïdiens ou non-stéroïdiens. Les dérivés stéroïdiens : Ces substances sont des dérivés alkylés en position 17 de l’oestradiol. Les deux produits de référence sont : l’éthinylestradiol et le mestranol. Le principal produit à connaître est l’éthinylestradiol qui entre dans la composition des contraceptifs oraux. Les dérivés non stéroïdiens : Ces produits font partie de la famille des stilbènes avec pour prototype le diétylstilboestrol Distilbène*. Ce composé est formellement contre-indiqué chez la femme et a pour seule indication le cancer de la prostate. Il a été rendu responsable d’infertilités et de cancer du vagin à petites cellules chez des filles de femmes l’ayant pris pendant leur grossesse. 2. Mode d’action des oestrogènes : cas du 17 ß-oestradiol Le 17β-oestradiol circule dans le plasma sous forme très liée (99%) à un transporteur : la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin). Seule la forme libre est active. L’hormone rejoint son récepteur, localisé dans le noyau, par simple diffusion passive au travers des membranes. En absence d’agoniste, ce récepteur est constitutivement bloqué par une protéine faisant partie de la famille des protéines induites par le stress thermique : les « Heat Shock Protéins » ou HSP, en particulier ici la HSP 90. Lors de la fixation du 17β-oestradiol, l’HSP 90 va être chassée, permettant l’interaction du complexe hormone/récepteur sur l’ADN, au niveau de structures promotrices dites en doigts de gants ou en doigts de zinc. Cette fixation va conduire à l’expression de gènes par activation de l’ARN polymérase et de nombreuses protéines vont ainsi se retrouver exprimées. Parmi ces protéines, peu sont spécifiques des effets de l’oestradiol mais, au contraire, certaines ne sont induites que par lui : le récepteur de l’oestradiol lui-même ainsi que le récepteur de la progestérone. L’induction oestrogénique de la synthèse de ce dernier est tout à fait fondamentale puisque l’effet de la progestérone ne pourra se manifester que suite à une imprégnation oestrogénique préalable permettant l’expression du récepteur de la progestérone. Cette notion est importante lorsqu’en thérapeutique on introduit une thérapeutique progestative chez une femme ménopausée. Celle-ci ne pourra être active que si on y associe un œstrogène (en préalable ou de manière simultanée). De manière générale, on considère le 17β-oestradiol comme une hormone de croissance et de multiplication cellulaire.

3. Classification pharmacologique des ligands des récepteurs des oestrogènes : Les agonistes : l’effet d’un oestrogène dépend de paramètres pharmacocinétiques (mode d’administration, diffusion tissulaire, métabolisme etc…) ainsi que de données pharmacodynamiques. Ces dernières dépendent étroitement de l’affinité de l’œstrogène pour son récepteur. Plus l’affinité est forte, plus le temps de dissociation est long et donc plus le récepteur interagit avec l’ADN, induisant donc un effet plus prolongé. Ainsi plus l’affinité de l’agoniste est forte pour le récepteur plus le temps de rétention nucléaire et donc le temps de l’effet biologique va être prolongé. On peut donc ainsi distinguer en fonction du temps de rétention nucléaire : ¾ des oestrogènes forts dont le temps de rétention nucléaire est spécialement prolongé, le prototype en étant l’éthinylestradiol. ¾ les oestrogènes faibles dont le temps de rétention nucléaire est trop faible pour pouvoir induire une synthèse protéique significative. Mais, ils occupent néanmoins le récepteur et empêchent l’action du 17β-oestradiol lui-même. Ceci explique des effets parfois paradoxaux obtenus en oestrogénothérapie : ƒ administration à forte dose et répétée d’un oestrogène faible : induction d’un effet oestrogénique. ƒ administration à dose plus faible et moins répétée d’un oestrogène faible : obtention d’un effet antagoniste par blocage des effets du 17β-oestradiol. Ceci représente en particulier le cas du tamoxifène qui se comporte comme un oestrogène faible dans le tractus génital et comme un antagoniste dans d’autres tissus (sein), on considère qu’il s’agit d’un agoniste partiel. ‰ les antagonistes : Les antagonistes sont des bloqueurs compétitifs de la liaison du 17 ß-oestradiol sur son récepteur : c’est en particulier le cas du clomifène (Cf plus loin). ‰

4. Tissus cibles des oestrogènes - Effets physiologiques a. Effets périphériques génitaux : ‰ muqueuse vaginale : augmentation de la prolifération de la muqueuse avec amélioration de la trophicité. ‰ muqueuse utérine : effet prolifératif ‰ muqueuse vésicale : importance d’une oestrogénothérapie de l’incontinence urinaire par action sur le trigone vésical du 17β-oestradiol. ‰ col utérin : ouverture de l’exocol. Augmentation de sécrétion de la glaire qui cristallise d’une façon particulière appelée la cristallisation en feuille de fougère caractéristique de la glaire cervicale pré-ovulatoire. ‰ glande mammaire : le 17β-oestradiol induit le développement des seins à la puberté et la prolifération des canaux galactophoriques avec développement du tissu glandulaire. ‰ rôle trophique sur l’ensemble du tractus génital : effets sur les petites lèvres, l’urètre, les glandes de Bartholin, les ovaires et le myomètre. ‰ diminution de la sécrétion des glandes sébacées en opposition des effets induits par les androgènes. b. Effets périphériques extra-génitaux : ‰ effets sur le métabolisme osseux : le 17β-oestradiol favorise deux types d’actions : ƒ il favorise l’action de la calcitonine et de la parathormone (effet indirect)

ƒ il présente un effet direct en stimulant les ostéoblastes. ‰ Métabolisme lipidique : le 17β-oestradiol modifie de manière importante le profil lipidique vers un profil anti-athéromateux. En particulier, il diminue le cholestérol total en augmentant le rapport HDL/LDL. Le 17 ß-oestradiol diminue aussi les concentrations plasmatiques des triglycérides, de même qu’il augmente la résistance des LDL à l’oxydation. Au contraire l’éthinylestradiol présente des effets opposés et pro-athérogènes. ‰ 17β-oestradiol et protection cardiovasculaire : le risque d’accident cardiovasculaire est plus faible chez la femme que chez l’homme avant la ménopause alors que l’on assiste à une augmentation de ce risque après. Cette observation a constitué une des bases pour proposer l’introduction d’une hormonothérapie de substitution de la ménopause (THS). Il existe de nombreux débats mais le THS n’apparait pas justifié comme traitement de prévention primaire et encore moins secondaire des accidents coronariens. Il semblerait même que si l’oestrogénothérapie est débutée plus de 10 ans après le début de la ménopause, elle pourrait provoquer une augmentation du risque coronarien. De plus, le THS expose à une majoration du risque d’accident vasculaire cérébral et veineux thrombo-embolique. Pour pouvoir bénéficier des effets sur les symptômes associés à la ménopause et réduire le risque d’ostéoporose, il semblerait que les voies transcutanées soient aussi efficaces et moins dangereuses que la voie orale. 5. Utilisations thérapeutiques des oestrogènes : ‰ Le 17β-oestradiol. Par voie orale (Estrofem*, Progynova*, Estreva*) le 17 ß-oestradiol subit un effet de premier passage hépatique extrêmement important, il est de plus métabolisé directement dans la lumière intestinale. Il est donc difficile de contrôler sa pharmacocinétique et donc le degré d’imprégnation de la patiente. Pour résoudre ce problème, des voies parentérales ont été développées. On peut utiliser le 17 ß-oestradiol par voie percutanée (patch : Climara*, Estraderm*, Oesclim* ; gel ou crème: Délidose*, Estreva, Oestrogel* ; locale vaginale contenant un analogue du 17 ß-oestradiol, le promestriène Colpotrophine* ou, plus récemment, par voie nasale : Aérodiol*). ‰ L’éthinylestradiol: l’éthinylestradiol a une activité oestrogénique 50x supérieure à celle du 17-ß oestradiol après administration orale. Ce produit a une très forte affinité pour l’albumine, ce qui explique que son catabolisme soit relativement lent. Il n’existe pas pour l’éthinylestradiol de métabolisme intestinal. Sa durée d’action dépasse 24 h permettant une monoprise quotidienne. L’éthinylestradiol est très fortement fixé dans les microsomes hépatiques, sa présence est donc prolongée dans le foie où il pourra induire l’activation de nombreux systèmes enzymatiques. Cette action est responsable des principaux effets indésirables de l’éthinylestradiol. 6. Interactions médicamenteuses de l’éthinylestradiol : ‰ Modification de sa biodisponibilité. Les interactions qui réduisent la biodisponibilité de cette substance peuvent en réduire l’efficacité contraceptive. Cette notion est particulièrement importante pour les pilules faiblement dosées en éthinylestradiol. L’éthinylestradiol est un puissant inducteur enzymatique qui accélère son catabolisme ainsi que le catabolisme d’autres substances comme la rifampicine, les antiépileptiques et les barbituriques. Ces mêmes produits peuvent induire le catabolisme de l’éthinylestradiol. Certains médicaments peuvent perturber son cycle entérohépatique: pénicillines A, tétracyclines, chloramphénicol.

Certains médicaments peuvent diminuer sa résorption, à noter le cas de la cholestéramine Questran*. ‰ Certains produits majorent la toxicité hépatique de l’éthinylestradiol. Il s’agit des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de monoamines oxydases et de l’α-méthyl dopa. 7. Effets secondaires et complications avec l’éthinyoestradiol: ‰ Effets métaboliques: l’éthinylestradiol présente de nombreux effets métaboliques dont nous avons vu qu’ils étaient dus à sa fixation intense dans les microsomes hépatiques. Ces effets hépatiques constituent en l’augmentation de la synthèse de protéines impliquées dans le métabolisme lipidique (induction d’une évolution de ce profil vers un profil athérogène), augmentation de la synthèse d’angiotensinogène (risque d’HTA), augmentation de la synthèse de facteurs de coagulation (I, II VII IX X) (risque de thrombose veineuse), diminution de la tolérance glucidique avec les oestrogènes artificiels (inverse avec le 17βoestradiol). ‰ Effets vasculaires : risque thromboembolique, épaississement de l’intima et prolifération de l’endothélium (surtout avec l’éthinylestradiol). On peut retrouver des anticorps anti-éthinylestradiol chez 30% des utilisatrices de contraceptifs oraux contenant cette substance et, chez 90% des utilisatrices ayant présenté une thrombose vasculaire en l’absence de tout autre facteur de risque. ‰ Complications hépato-biliaires : augmentation de l’incidence des lithiases biliaires et risque accru, après plus de 60 mois d’utilisation d’éthinylestradiol, des adénomes hépatiques. ‰ Effets carcinogènes : les oestrogènes ont des effets prolifératifs endométriaux qui sont limités par une association avec un progestatif. Il est donc nécessaire d’associer ces deux substances dans tous les cas. Il n’est pas à l’heure actuelle démontré un risque d’induction de néoplasme mammaire mais par contre l’utilisation d’oestrogènes va stimuler la croissance d’un néoplasme préexistant. ‰ Syndrome lupique : peut être déclenché ou révélé par l’éthinylestradiol. ‰ Chloasma (masque de grossesse) peut être observé avec tous les oestrogènes. 8. Les antioestrogènes : a. Modes d’action des anti-oestrogènes: Ces produits sont des antagonistes non-stéroïdiens des récepteurs des oestrogènes. Le mode d’action de ces produits est complexe dépendant largement du tissu considéré. On peut ainsi observer des : ¾ Effets-antioestrogènes : diminution de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires, « flush » vasomoteur (bouffées de chaleur), diminution de la densité osseuse. Ces effets sont classiquement qualifiés d’antagonistes. ¾ effets oestrogéniques : induction de la prolifération des cellules endométriales avec apparition d’hyperplasie ou de polypes de l’endomètre. Ici, le produit reproduit un effet de type oestrogénique et donc constituerait un agoniste. ¾ ni l’un, ni l’autre : en particulier, les antioestrogènes n’ont pas d’effet sur le métabolisme lipidique. Ainsi, en fonction du tissu considéré, ces produits peuvent se comporter comme des agonistes, des agonistes partiels ou des antagonistes (pas d’activité intrinsèque). L’origine de ces effets provient de la fixation possible sur différents sites du récepteur du 17-ß oestradiol. Lorsque le

produit se fixe sur le site de liaison « physiologique » de cette hormone, il se comporte comme un antagoniste compétitif, limitant la fixation du médiateur endogène. Le produit peut aussi se lier sur un site différent du « site agoniste physiologique » et y induire une activation faible du récepteur ; c’est l’effet agoniste partiel, visible en particulier pour le tamoxifène dans l’endomètre. b. Indications thérapeutiques et produits: Il existe actuellement 5 antagonistes des oestrogènes sur le marché dont les AMM ont restreint les indications. Il faudra donc bien respecter ces AMM lors du choix des produits. ‰ Le clomifène Clomid*. Stimulation de l’ovulation dans le traitement de certaines infertilités féminines (exploitation de l’effet antagoniste). Cet effet est obtenu par blocage du rétrocontrôle négatif exercé par les oestrogènes sur la libération de FSH et de LH. Ce rétrocontrôle est surtout bloqué dans l’hypophyse et à un degré moindre dans l’hypothalamus. On observe une augmentation de l’amplitude des pics de LH et de FSH sans répercussion sur leur fréquence. ‰ Le tamoxifène Nolvadex*, le torémifène Farestan* et le fulvestrant Fasladex*. Traitement des cancers du sein, métastasés ou non (exploitation de l’effet antagoniste). L’efficacité est maximale en présence de récepteurs du 17-β oestradiol dans la tumeur mais on a aussi pu mettre des activités antitumorales en l’absence de récepteurs laissant présager des effets antitumoraux complexes. Ils sont néanmoins préconisés uniquement en cas de tumeur exprimant des récepteurs oestrogéniques. ‰ Le raloxifène Evista* Optruma*. Hormonothérapie substitutive de la ménopause (exploitation de l’effet agoniste partiel dans l’os). Le raloxifène est utilisé dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée. Il a démontré son efficacité sur la prévention des fractures vertébrales mais pas du col du fémur. B. Les progestatifs et leurs antagonistes : Une substance progestative est, par définition, un composé capable de maintenir la gestation. Cette propriété est d’ailleurs évaluée chez l’animal par le test du maintien de la gestation chez la femelle gestante et castrée (implantation embryonnaire suivie d’un maintien hormonal). Néanmoins, la plupart des progestatifs synthétiques utilisés en thérapeutique ont perdu cette propriété.

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Progestérone

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Gestodène (analogue synthétique)

1. Effets pharmacologiques des progestatifs ‰ Stimulation de récepteurs : récepteur de la progestérone, de la testostérone et du récepteur GABAA dans le système nerveux central. ‰ Blocage compétitif du récepteur de l’aldostérone. Cet effet aboutit à une augmentation de la diurèse. ‰ Inhibition de la 5α-réductase qui convertit la testostérone en sa forme biologiquement active, la dihydrotestostérone (DHT). Cette action explique les effets

antiandrogéniques de produits dérivés de la progestérone comme l’acétate de cyprotérone Androcur*. ‰ Inhibition de la libération de LH 2. Effets tissulaires a. Périphériques : Un préalable capital à l’action périphérique des progestatifs est l’existence d’une imprégnation oestrogénique, l’inverse n’étant pas vrai. En effet, seuls les oestrogènes sont capables d’induire la synthèse et l’expression des récepteurs de la progestérone. Dans ces conditions, la progestérone va pouvoir exercer ses effets « anti-oestrogènes » ainsi que ses activités propres : ‰ effets antioestrogènes : effets antiprolifératifs et constitution d’un endomètre sécrétoire avant d’induire la desquamation de la muqueuse utérine ‰ diminution de la production de la glaire cervicale qui devient épaisse et «hostile » au passage des spermatozoides ‰ relaxation du corps utérin avec contraction de l’isthme ‰ induction d’une prolifération alvéolo-acineuse mammaire pour la progestérone naturelle. Les dérivés synthétiques ont plutôt l’effet inverse. b. Centraux : ‰ réajustement du thermostat interne hypothalamique avec augmentation de la température centrale de l’ordre de 3 à 5 dixièmes de degrés ‰ effet sédatif voire anesthésique (progestatifs anesthésiques). c. Métaboliques: La progestérone a très peu d’effets métaboliques qui sont essentiellement dus au blocage compétitif du récepteur des minéralocorticoïdes. 3. Pharmacocinétique Trois facteurs doivent être pris en compte pour pouvoir envisager la pharmacocinétique des progestatifs : la nature de la molécule, la voie d’administration et les traitements associés a. Nature de la molécule ¾ Transformation hépatique : elle est très forte pour la progestérone. Certains dérivés de la progestérone constituent des prodrogues qui requièrent un métabolisme hépatique pour devenir actives : lynestrénol, éthynodiol, noréthistérone. ¾ Transport sanguin : la progestérone circule dans le plasma sous forme liée à l’albumine et à la transcortine. b. Voie d’administration ¾ voie orale : la progestérone peut être administrée par cette voie sous forme de capsules micronisées La biodisponibilité est faible et la demi-vie d’élimination brève. ¾ Voie intramusculaire : certains progestatifs peuvent être mis en suspension dans des supports microcristallins ou huileux qui en augmentent la durée de libération et donc d’action jusqu’à quelques mois (Cf contraception progestative à effet retard). ¾ Voie sous cutanée : il existe des implants utilisés comme contraceptifs et dont la durée d’action peut être de plusieurs années. ¾ Voie percutanée pour l’obtention d’effets locaux dans le traitement de certaines mastoses (Progestogel*).

c. Interactions médicamenteuses Les progestatifs sont inactivés par de nombreux inducteurs enzymatiques hépatiques au rang desquels il faut citer les barbituriques, les hydantoïnes et la rifampicine. 4. Les progestatifs en thérapeutique Les objectifs qui ont conduit à l’élaboration des progestatifs synthétiques étaient initialement d’augmenter leur durée d’action ainsi que d’obtenir des substances plus actives après administration orale. Mais, en réalisant ces modifications structurales, la plupart des progestatifs de synthèse ont perdu ce qui fait la définition des progestatifs : le maintien de la gestation. Par contre, ils gardent les effets inhibiteurs de l’ovulation ainsi que leurs actions endométriales. Certains progestatifs présentent des propriétés anti-androgéniques (acétate de cyprotérone Androcur*). Les produits les plus puissants sur l’endomètre ainsi que pour inhiber l’ovulation sont utilisés comme contraceptifs oraux. 5. Indications a. Carences progestéroniques ‰ troubles menstruels et syndrome prémenstruel ‰ troubles périménopausiques : méno-métrorrhagies, mastopathies bénignes ‰ traitement substitutif de la ménopause en association avec un œstrogène ‰ grossesse : la progestérone micronisée orale est préconisée dans le maintien des grossesses chez des patientes à risque de fausse couche spontanée. Sa biodisponibilité est médiocre et, compte tenu des concentrations plasmatiques élevées de cette hormone en début de grossesse, son efficacité réelle (en dehors d’un effet placebo) est probablement très faible. b. Contraception (Cf plus loin) c. Endométriose d. Acné et hirsutisme : pour les composés à effets antiandrogéniques e. Puberté précoce f. Cancérologie : cancer de l’endomètre, cancer du sein métastasé, cancer de la prostate 7. Produits dydrogestérone Duphaston*, progestérone Utrogestan*, lynestrénol Orgamétril*, chlormadinone Lutéran*, nomegestrol Lutényl*, promegestone Surgestone* etc … 7. La mifépristone (RU486) Mifégyne* a. Propriétés pharmacologiques et effets obtenus La mifépristone est un antagoniste du récepteur de la progestérone qui agit en stabilisant le complexe récepteur/HSP90. Cette substance est aussi antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes. Lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse, elle décolle le blastocyste. Cet effet va conduire à la production de prostaglandines qui contractent le myomètre et permettent l’expulsion de l’embryon. Cette action est potentialisée par l’adjonction d’une prostaglandine exogène, le misoprostol (PGE1) Gymiso* (noter que le misoprostol est aussi utilisé en prévention de la toxicité gastrique des anti-inflammatoires non stéroïdiens, seul sous le nom de Cytotec* et en association avec le diclofénac Artotec*). L’effet antagoniste de la mifépristone sur le récepteur des glucocorticoïdes conduit à une inhibition du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol se traduisant par une augmentation des concentrations plasmatiques d’ACTH et de cortisol. b. Indication Interruption de grossesse (IVG ou ITG). Celle-ci survient dans les 24 à 48 heures qui suivent la prise.

c. Risques Principal : accident cardiaque ischémique qui a été attribué à l’association à une prostaglandine. La prévention de ce risque passe par l’arrêt obligatoire d’une consommation tabagique avant et pendant la procédure. ‰ Métrorragies associées à des douleurs abdominales ‰ Persistance de restes ovulaires : à vérifier dans les 8 à 12 jours qui suivent l’interruption. ‰

C. La contraception hormonale: 1. Historique et considérations générales: Au début du 20ème siècle, Béard, Prenant et Loeb décrivent pour la première fois que la grossesse aboutit à une suppression complète de l’ovulation. Ils émettent l’hypothèse selon laquelle le corps jaune fabriquerait une substance bloquant la maturation folliculaire. Ce concept est repris en 1927 par le physiologiste autrichien Haberlandt qui réalise des expériences de stérilisation temporaire chez des lapines nourries avec des extraits ovariens et placentaires. La progestérone est ensuite purifiée. 1937 : la progestérone bloque l’ovulation chez la lapine (Makepeace et coll.) 1939 : la progestérone bloque l’ovulation chez le rat (Astwood et Fevold) 1957 : première étude clinique. Pincus, Garcia et Rock montrent qu’un traitement par la progestérone ou par un 19 norpregnane bloque l’ovulation chez la femme. Il montrent aussi que son association à un oestrogène (le mestranol) réduit le volume des menstruations lors de ce traitement. 1959 : Pincus, Garcia, Rock et coll. réalisent un vaste « essai clinique » à Haiti et à Puerto Rico et démontrent l’efficacité contraceptive de l’association mestranol + noréthinodrel. Cette association est mise sur le marché dans la même année sous le nom d’ENOVID*. Elle est suivie en 1962 par l’association mestranol + noréthindrone ORTHO-NOVUM*. 1966 : on démontre l’efficacité contraceptive prolongée des implants de progestatifs. 1980-82 : apparition des oestroprogestatifs mini dosés, bi et triphasiques. La contraception : considérations générales 1. Les produits sont extrêmement actifs 2. Il existe un large choix : composés, mode d’administration, doses … 3. Ces médicaments sont utilisés chez des femmes jeunes et en bonne santé. Les effets secondaires sont donc très mal acceptés et un choix raisonné doit permettre de les réduire au maximum. 4. Ces produits sont utilisés de manière prolongée, un effet bénéfique pour la santé serait donc un plus. 5. Compte tenu des différences de doses, de produits, de voies d’administration, il n’est pas possible d’extrapoler les effets obtenus lors d’un traitement contraceptif à ce qui peut être observé pour une hormonothérapie de substitution de la ménopause (et réciproquement). 2. Les oestroprogestatifs: a. Mode d’action ‰ Effet principal : inhibition centrale de l’ovulation ¾ Progestatif : il exerce un effet hypothalamique (diminution de la fréquence des pics de LHRH) et un effet hypophysaire (inhibition du pic de LH préovulatoire induit par les oestrogènes). ¾ Oestrogène : il bloque la libération de FSH conduisant à une inhibition de la croissance folliculaire.

‰ Effets additionnels apportés par le progestatif: diminution de la vitesse de transfert tubaire et modification de la qualité de la glaire cervicale qui devient défavorable au passage des spermatozoïdes.

b. Caractéristiques qui définissent un oestroprogestatif L’utilisation d’une oestroprogestatif repose sur une double nécessité : ¾ Bloquer l’ovulation ¾ Contrôler l’endomètre pour éviter les troubles des menstruations que toute perturbation de l’ovulation induit. Il n’existe plus à l’heure actuelle de méthode séquentielle (oestrogène seul pendant 7 jours ou 15 jours suivie d’une association oestroprogestative pendant 7 ou 15 jours) et toute les pilules utilisent maintenant le principe de la méthode combinée qui consiste en l’utilisation simultanée de l’oestrogène et du progestatif. ¾ Avantages : l’association des deux composés permet d’obtenir un effet synergique et donc d’en réduire les doses. De plus, le progestatif réalise le «verrou de sécurité » périphérique. ¾ Inconvénient : la stimulation oestroprogestative permanente de l’endomètre conduit à un mauvais contrôle endométrial suceptible d’induire des accidents tels que « spotting », aménorrhée, métrorragies. On va essayer de compenser ce problème en faisant varier le rapport oestrogène/progestatif au cours du cycle. On a donc trois types de pilules combinées : ‰ Méthode combinée monophasique : association oestroprogestative à posologie fixe. Ex : Diane 35* : éthinylestradiol (EE) (35μg/j) + acétate de cyprotérone (2mg/j) pendant 21j ‰ Méthode combinée biphasique : on fait varier le rapport oestrogène / progestatif en deux phases. Ex : Adépal* : Phase 1 : J1 à J7 : EE (30μg/j) + lévonorgestrel (0,15mg/j) Phase 2 : J8 à J21 : EE (40μg/j) + lévonorgestrel (0,20mg/j) La tolérance clinique est voisine de celle obtenue avec une pilule monophasique mais le contrôle endométrial est meilleur. ‰ Méthode combinée triphasique : on fait varier le rapport oestrogène /progestatif en trois phases. Ex : Triella*: Phase 1 : J1 à J7 : EE (35μg/j) + noréthistérone (0,5mg/j) Phase 2 : J8 à J14 : EE (35μg/j) + noréthistérone (0,75mg/j) Phase 3 : J15 à J21 : EE (35μg/j) + noréthistérone (1mg/j) Dans ce cas, on voit le climat progestatif augmenter tout au long du cycle comme lors d’un cycle normal. Ces pilules sont dosées entre 30 et 35 μg/j d’EE. On en trouve actuellement de nombreuses : Daily*, Perleane*, Tri Minulet*, Triafemi*, Tricilest*, Triella*, Trinordiol*. La discussion sur la notion de phase des contraceptifs oraux a été récemment balayée par l’apparition des contraceptifs contenant un progestatif de troisième génération (désogestrel, gestodène, norgestimate) où ce dernier exerce un effet antigonadotrope tellement puissant qu’il permet de réduire la dose d’EE. On a ainsi assisté au retour des pilules combinées monophasiques où la posologie quotidienne d’EE a été réduite à moins de 30 μg/j. Ex : Cycléane* 20*: EE (20 μg/j) + désogestrel (0.15mg/j) de J1 à J21.

Méliane*: EE (20 μg/j) + gestodène (75g/j) de J1 à J21. Mélodia* : EE (15 μg/j) + gestodène (60g/j) de J1 à J21. Exemples de contraceptifs oraux contenant un progestatif de troisième génération et classés en fonction de la dose quotidienne d’EE : EE 15 μg/j : Minesse*, Mélodia* EE 20 μg/j : Cycléane 20*, Mercillon*, Harmonet*, Méliane* EE 30 μg/j : Moneva*, Minulet*, Cycléane 30* Contraceptifs oestroprogestatifs particuliers : ‰ Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrogénique : o Belara* qui contient de la chlormadinone (progestatif antagoniste du récepteur de la testostérone) o Evepar*, Holgyène*, Lumalia*, Minerva*, Climène*, Diane 35* contenant de l’acétate de cyprotérone ‰ Oestroprogestatifs contenant un progestatif antiandrogénique et minéralocortocoïde : o Jasmine*, Jasminelle* qui contiennent de la drospirénone. ‰ Oestroprogestatifs en dispositif transdermique (patch) : Evra* (1 patch/semaine pendant 3 semaines et pour chaque cycle). Il est à noter que le patch peut être collé sur n’importe quelle partie du corps à l’exception des seins. ‰ Oestroprogestatifs en dispositif intravaginal : Nuvaring*. Ce dispositif est placé pendant 3 semaines par cycle et délivre 15μg d’EE par jour. En dépit de ce placement « local », les effets contraceptifs résultent d’une action systémique comme pour tous les oestroprogestatifs. La zone de positionnement du dispositif n’a donc aucune importance à la condition que sa présence soit régulièrement vérifiée. Comme vous avez pu le voir, la dose d’EE change d’un contraceptif à l’autre et le choix d’une pilule plutôt que d’une autre va devoir reposer sur la sélection d’un climat hormonal adapté à chaque patiente. Le climat d’un oestroprogestatif Le climat des oestroprogestatifs a été défini avec des pilules contenant 50μg/j d’éthinylestradiol comme la Stédiril*. Il est donc difficile d’extrapoler complètement ces données aux pilules plus faiblement dosées. On peut néanmoins retenir les signes cliniques associés aux climats suivants : ‰ Climat oestrogénique : mastodynies, irritabilité, troubles digestifs, règles abondantes. ‰ Climat progestatif : tendance dépressive, hypoménorrhée, prise de poids. Pour les pilules faiblement dosées, le climat hormonal général va dépendre de la pilule mais aussi de la patiente elle-même car : ‰ La baisse des posologies aboutit à de fortes répercussions en cas de petites variations de la biodisponibilité. ‰ Les posologies faibles laissent persister une activité ovarienne résiduelle qui va interférer avec les hormones délivrées par la pilule. Dans ce cas, on peut observer des problèmes de petits saignement inter-menstruels (« spotting ») qui peuvent nécessiter de passer à un contraceptif plus fortement dosé en EE. c. Effets secondaires et leurs conséquences pratiques ‰ Troubles digestifs (nausées) : leur incidence est de 10 à 20% lors du premier cycle puis passe aux alentours de 1 à 6%. La persistance de cet effet peut laisser

augurer d’un climat oestrogénique prédominant et doit inciter à proposer une pilule moins dosée en éthinylestradiol. ‰ Mastodynies : 1 à 15% lors du premier cycle puis diminution ‰ Prise de poids : les mécanismes qui conduisent à la prise de poids sont complexes. Elle peut provenir de l’hyperinsulinisme lié à l’oestrogène ou à l’effet anabolisant du progestatif. On doit changer de composé en fonction du mécanisme supposé. Si la prise de poids excède 4 à 5 kg, la réalisation d’une hyperglycémie provoquée doit être proposée. ‰ Céphalées : leur survenue peut attester d’un climat oestrogénique prédominant. En cas d’apparition des vraies migraines, il faut stopper les oestroprogestatifs. ‰ Saignements intermenstruels (« spotting ») : indique un mauvais contrôle endométrial. On peut changer de composé en augmentant le climat progestatif. ‰ Modifications de la durée et de l’abondance de l’hémorragie de privation : diminution des règles (augmenter le climat oestrogénique), augmentation des règles (augmenter le climat progestatif). ‰ Mucorrhées : liées aux pilules à climat trop oestrogénique. Il faut donc évoluer vers un climat progestatif ou mixte. ‰ Hypertension artérielle : ce phénomène est, au moins en partie, lié à l’induction de la synthèse hépatique d’angiotensinogène par l’oestrogène. Il faut suspendre le traitement. ‰ Ictère : rare et impose l’arrêt du traitement. ‰ Problèmes cutanéo-phanériens ‰ Acné : ce problème devrait être amélioré par l’éthinylestradiol en évitant de l’associer à un progestatif à effet androgénique. Un progestatif antiandrogénique peut être proposé. ‰ Hypertrichose : rare avec les produits actuels ‰ Chloasma (masque de grossesse) : possible avec les progestatifs macrodosés. ‰ Syndrome prémenstruel : modifier le climat. ‰ Troubles de la libido (diminution): ils peuvent être liés à un climat trop peu oestrogénique. Il faut néanmoins savoir que ce symptôme révélé à l’occasion de la prescription d’un contraceptif oral peut indiquer un problème d’inadaptation sexuelle ou un conflit conjugal latent. 3. Contraception progestative: a. Progestatifs macrodosés en discontinu (J5 à J25) ‰ Mode d’action : Les progestatifs macrodosés en discontinu bloquent l’ovulation dans 70 à 80% des cycles en réduisant la fréquence et l’amplitude des pics de LHRH. Cet effet est principalement hypothalamique. L’efficacité contraceptive est heureusement supérieure (96 à 98%) grâce aux verrous périphériques mis en place (Cf plus haut). Produits utilisés : Lynestrénol Orgamétril*, Promégestone Surgestone* ‰ Intérêts (2) On les utilise quand l’oestroprogestatif est contre-indiqué ou quand il y a une nécessité thérapeutique : mastodynies avec ou sans mastose, fibromes, endométriose … ‰ Inconvénients (2) ¾ Métaboliques : prise de poids, sensation de gonflement ¾ Endométriaux : cette méthode nécessite une imprégnation oestrogénique endogène suffisante. Sans cette imprégnation on s’expose à des risque de saignements intercycliques et à une aménorrhée par atrophie endométriale progressive.

b. Progestatifs microdosés en continu ‰ Mode d’action : il est complexe, résultant d’une modification sans blocage complet de l’ovulation associée à une altération de la glaire cervicale et à des effets endométriaux très variables. A noter que la Cérazette* contient un progestatif de troisième génération (désogestrel) dont on peut attendre un meilleur effet antigonadotrope central. ‰ Intérêts : on peut avoir recours à cette méthode en cas d’intolérance ou de contre-indication à l’utilisation d’un oestroprogestatif, d’autant plus que la tolérance clinique et biologique est excellente. On peut conseiller ce type de contraception aux femmes en post-partum et qui allaitent. ‰ Inconvénients : cette méthode est moins efficace que la méthode oestroprogestative et peut induire un spotting mais surtout un allongement de la durée des cycles. Ce dernier point peut poser des problèmes psychologiques compte tenu de la moindre sécurité de la méthode. ‰ Produits : désogestrel Cérazette*, lévonorgestrel Microval*, noréthistérone Milligynon*, norgestriénone Ogyline* c. Progestatifs à effets prolongés Il existe maintenant deux systèmes de contraception progestative de longue durée : les progestatifs injectables et les implants sous-cutanés. Mode d’action : il associe les effets centraux aux effets périphériques. ‰ Médroxyprogestérone Dépo-Provéra*. Ce progestatif est utilisé chez des femmes ou la prise d’une contraception « classique » n’est pas possible. Il est injecté par voie intramusculaire profonde d’où il va être progressivement libéré. Suite à son administration un effet contraceptif de 3 mois est obtenu et la restauration d’une fertilité normale pourra prendre 3 à 12 mois. Du fait du risque d’ostéoporose, ce moyen contraceptif devrait rester une exception. ‰ Etonogestrel Implanon*. Cette méthode contraceptive de longue durée (3 ans de durée de vie de l’implant) est une méthode rapidement réversible. L’implant est placé usuellement 6 à 8 cm au dessus du pli du coude dans le sillon entre le biceps et le triceps à la face interne du bras non dominant. Cette localisation doit bien être repérée car il doit pouvoir être retiré à la demande de la patiente. Il laisse des menstruations régulières du fait d’un maintien de la sécrétion physiologique d’oestradiol.

Chapitre 16

LES ANTIPALUDEENS

Item 99 : Paludisme , argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient _______________________________________________________________________ Plan INTRODUCTION A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTIMALARIQUES) B. LES MEDICAMENTS I. CHLOROQUINE (NIVAQUINE*) II. QUININE III.

MEFLOQUINE (LARIAM*)

IV.

HALOFANTRINE (HALFAN*)

C. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES LE POINT SUR… RECOMMANDATIONS SANITAIRES POUR LES VOYAGEURS (BEH 2000, 25: 105-108). PRISE EN CHARGE ET PREVENTION DU PALUDISME D'IMPORTATION A PLASMODIUM FALCIPARUM (Méd. Mal. Infect. 1999, 29(suppl. 2) : 104-108). ___________________________________________________________________________ INTRODUCTION Le paludisme (ou malaria) est la maladie tropicale la plus répandue dans le monde. Il tue actuellement près de 2 millions de personnes chaque année. Dans les années cinquante, l’espoir de l’éradiquer était réel, fondé sur le DDT (susceptible de supprimer l’anophèle, moustique vecteur) et sur la chloroquine, médicament actif et bon marché. Cinquante ans après, la perspective de l’éradication est abandonnée par l’Organisation Mondiale de la Santé, tant le niveau de transmission en Afrique est intense, alors que les moustiques ont développé des résistances au DDT (posant par ailleurs des problèmes de pollution pour l’agriculture) et que les Plasmadium sont devenus résistants à la chloroquine (notamment en Afrique) et/ou à l’association sulfadoxine-pyriméthamine (surtout en Asie du Sud-Est). En l’an 2000, 40% de la population mondiale vit dans des zones impaludées (voir les sites de l’OMS : www.who.int ou de l’association « Roll Back Malaria : www.rbm.who.int). Trois mille enfants meurent chaque jour de paludisme (et 1300 de moins de quinze ans par jour pour le SIDA en 1999). Pourtant, la recherche de nouvelles approches thérapeutiques, la vaccination par exemple, ne progresse pas. Une ouverture intéressante pourrait être la modification du génome des anophèles pour les rendre incapables de transmettre le Plasmodium. Ce cours envisage les bases pharmacologiques des principaux médicaments antipaludéens pour la prise en charge et la chimioprophylaxie du paludisme d’importation à Plasmodium falciparum. Il est Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antipaludéens » - JL Imbs - Mise à jour : 2002

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important de l’insérer dans les consensus actuels sur cette thérapeutique : vous les lirez en dernière partie de ce cours (Méd. Mal. Infect. 1999, 29 (suppl. 2) : 104-8 ; BEH 2000, n° 25 : 105-108). A. CLASSIFICATION DES ANTIPALUDEENS (OU ANTIMALARIQUES) Selon le mode d’action et la structure chimique, la classification suivante est classique :

•

Schizonticides érythrocytaires : ¾ Amino-4-quinoléine : chloroquine, amodiaquine ¾ Arylamino-alcools : - Quinoléines méthanols : quinine, méfloquine - Phénanthrène méthanol : halofantrine - Qinghaosu et dérivés : artémisinine, arthéméther

•

Schizonticides érythrocytaires et tissulaires : ¾ Antifoliques : sulfamides (sulfadoxine) ¾ Antifoliniques : pyriméthamine : proguanil ¾ Antibiotiques : cyclines

•

Schizonticides

tissulaires

hépatiques

et

gamétocytocides

:

amino-8-quinoléines

(primaquine) B. LES MEDICAMENTS I. CHLOROQUINE (NIVAQUINE*) 1. Mécanisme d’action La chloroquine est capable de traverser la membrane de l’érythrocyte parasité et de se concentrer très fortement dans la vacuole digestive du parasite. Le médicament mène ainsi à une accumulation toxique pour le Plasmodium de molécules d’hèmes (produit de dégradation de l’hémoglobine) polymérisées entraînant la lyse du parasite. Une inhibition de la synthèse d’ADN et/ou d’ARN par fixation de la chloroquine sur l’ADN du parasite pourrait aussi intervenir. L’apparition de la résistance est liée à une incapacité à accumuler le médicament dans la vacuole digestive du parasite, sans doute à la suite d’une mutation (selon un mécanisme comparable à celui décrit pour les cellules cancéreuses humaines dans le phénotype "multidrug-resistance »). 2. Pharmacocinétique La biodisponibilité est satisfaisante mais variable, améliorée par la prise concomitante d’aliments. La chloroquine diffuse facilement dans l’organisme, et se fixe dans les érythrocytes et les tissus riches en mélanine (choroïdes et corps ciliaires). Cette fixation explique une demi-vie d’élimination longue (phase terminale de 20 à 60 jours). Le médicament est en partie métabolisé en métabolites actifs (dont la déséthyl-chloroquine), essentiellement par les CYP 3A4 et 2D6. l’élimination est rénale. Chez les insuffisants rénaux, une baisse de posologie est logique. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antipaludéens » - JL Imbs - Mise à jour : 2002

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3. Effets indésirables La chloroquine peut provoquer une crise chez les patients atteints de porphyrie intermittente1. Les effets indésirables sont rares dans le cadre d’une chimioprophylaxie (moins de 1 effet grave sur 100.000 traitements). Les signes d’une toxicité potentiellement grave surviennent en cas de surdosage, d’intoxication aiguë, ou de traitements très prolongés (par ex. en rhumatologie). C’est alors que risquent de survenir des troubles ophtalmologiques (troubles de l’accommodation, rétinopathies, opacités cornéennes), cardiovasculaires (allongement de l’espace QTc, troubles majeurs de la conduction, choc cardiogénique), cutanés (prurit, photosensibilisation, éruption), hématologiques (effet

myélo-suppresseur

dose-dépendant)

ou

neurologiques

(exceptionnels

troubles

du

comportement ou convulsions). 4. Grossesse La chloroquine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. La grossesse majore le risque d'impaludation et de survenue de formes sévères de paludisme. En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesse exposées lors de traitements antipaludiques n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de la chloroquine. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. En conséquence, la chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse dans la prévention ou le traitement du paludisme. Dans les autres indications, les données cliniques sont insuffisantes. En conséquence, dans les autres indications où des posologies plus élevées peuvent être nécessaires et compte tenu du risque théorique de survenue d'effets indésirables oculaires ou auditifs pour l'enfant, il est souhaitable de recourir aux posologies les plus faibles possibles. 5. Interactions médicamenteuses Les pansements gastro-intestinaux peuvent réduire la résorption de la chloroquine. La cimétidine et le vérapamil permettent in vitro d'augmenter la sensibilité de Plasmodium falciparum à la nivaquine : cette observation n'a pas encore trouvé d'application clinique. II. QUININE C'est toujours sous la forme de l'alcaloïde extrait de l'écorce d'un arbre tropical, le quinquina, que la quinine est utilisée. Sous forme injectable ou orale, elle est présentée sous forme de plusieurs spécialités mentionnées sur le tableau 1 page suivante. Il est important d'y reconnaître les concentrations en quinine-base pour les choix de posologie. 1

Une liste des médicaments susceptibles de provoquer une telle crise, constamment tenue à jour, est disponible sur Minitel (36.17 code AFARP) ou sur Internet: www.porphyries.com.fr Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antipaludéens » - JL Imbs - Mise à jour : 2002

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Le QUINIMAX*, constitué d'un mélange archaïque associant trois alcaloïdes de l'écorce de quinquina à la quinine, impose la prise de produits a priori non utiles et aux effets indésirables peu explorés. Attention, certaines de ces spécialités (QUINOFORME*) contiennent des SULFITES2 comme excipients pouvant entraîner ou aggraver des réactions anaphylactiques. Tableau I. Présentations commerciales de la quinine Spécialité

Produit actif

Présentation-composition

Equivalence en quinine-base et proportion

Quinoforme* Synthélabo

Formiate de quinine

Solution injectable Ampoules de 2 ml contenant 500 mg de sel

219 mg/ml 87,6%

Quinimax*

Gluconate de quinine et de quinidine Chlorhydrate de cinchonine et de cinchonidine

Solution injectable Ampoules de 1, 2, 4 ml contenant par ml : gluconate de quinine : 192,56 mg gluconate de quinidine : 5,29 mg chlorhydrate de cinchonine : 1,06 mg chlorhydrate de cinchonidine : 1 mg

120 mg/ml 62,3% (125 mg d'alcaloïdesbase/ml)

Dichlorhydra PCH te de quinine

Dichlorhydrate de quinine

Solution injectable Solution à 1% : 8,17 Ampoules de 10 ml contenant mg/ml 100 mg ou 300 mg de sel Solution à 3% : 24,5 mg/ml 81,7%

Quinimax*

Chlorhydrate de quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine

Comprimés : chlorhydrate de 587,25 mg chlorhydrate de 15,42 mg chlorhydrate de 4,24 mg chlorhydrate de 4,03 mg

Quinine*

Laboratoire

Sanofi Winthrop

Sanofi Winthrop

Lafran

Chlorhydrate de quinine

quinine : quinidine :

480 mg/comprimé 81,7% (500 mg d'alcaloïdesbase par comprimé)

cinchonine : cinchonidine :

Comprimés à 250 mg et 500 mg de sel

204 mg/comprimé 409 mg/comprimé 81,7%

1. Mécanisme d'action La quinine se concentre dans la vacuole digestive du Plasmodium mais à des concentrations moindres que la chloroquine. Comme pour la méfloquine, une fixation sur des sites protéiques du parasite pourrait être favorisée par la lipophilie du médicament. 2. Pharmacocinétique

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La quinine est bien résorbée par voie digestive, inactivée par un métabolisme hépatique puis éliminée dans les urines. Les paramètres pharmacocinétiques ne varient pas de façon significative avec la nature du sel de quinine administré per os. La biodisponibilité intramusculaire est également très bonne. L'accès palustre modifie significativement la pharmacocinétique de la quinine, marquée d'une augmentation parfois notable des concentrations plasmatiques à la suite des diminutions du volume apparent de distribution et de la clairance totale (hépatique et rénale) du médicament. Il existe une grande variabilité interindividuelle de l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques. Ceci explique qua la détermination des concentrations plasmatiques nécessaires pour obtenir un contrôle de l'infection tout en évitant les effets indésirables dose-dépendants reste empirique. 3. Effets indésirables Ils sont dose-dépendants, en dehors de réactions immuno-allergiques qui contre-indiquent l'utilisation ultérieure de quinine. L'apparition de "cinchonisme", série d'effets indésirables peu graves (troubles digestifs et visuels, céphalées, nausées) est relativement fréquente. Les signes de toxicité surviennent pour des concentrations plasmatiques élevées, utilisées lors d'accès palustres graves. Ce sont principalement : •

toxicité cardio-vasculaire (troubles de la conduction et troubles du rythme) ;

•

toxicité oculaire amaurose par atteinte des cellules rétiniennes) ;

•

toxicité auditive (altération de l'audition pour les fréquences élevées) ;

•

toxicité neurologique (acouphènes, vertiges) ou cutanée (photo-sensibilisation) ou hématologique.

La quinine induit une augmentation de la sécrétion d'insuline par le pancréas : elle peut entraîner une hypoglycémie, de diagnostic parfois difficile au cours d'un accès palustre. 4. Grossesse La quinine traverse la barrière foeto-placentaire et passe dans le lait maternel. Aux posologies usuelles, elle peut être utilisée chez la femme enceinte. Jadis, la quinine était utilisée à doses toxiques dans un but abortif : des cas d'anomalies oculaires et d'atteintes auditives ont été rapportés chez l'enfant dans ces conditions. 5. Interactions médicamenteuses Elles sont peu documentées et ne semblent pas représenter de problème préoccupant au cours du traitement de l'accès palustre. 2

Une liste actualisée des médicaments contenant des sulfites, formellement contre-indiqués chez des personnes allergiques à ce conservateur, peut vous être adressée sur demande au Centre Régional de Pharmacovigilance Alsace. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les antipaludéens » - JL Imbs - Mise à jour : 2002

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Il est classique de rappeler que la quinine (base) voit son excrétion urinaire diminuée par les alcalinisants urinaires (tel l'acétazolamide). III.

MEFLOQUINE (LARIAM*)

Sa structure chimique est proche de celle de la quinine. La méfloquine n'est disponible que sous forme orale et possède une activité schizonticide sur le Plasmodium falciparum chloroquino-résistant. 1. Mécanisme d'action Il est commun avec celui de la quinine. Le mécanisme d'apparition des résistances fait sans doute intervenir une mutation conduisant à l'expulsion du médicament par le parasite. 2. Pharmacocinétique E l'absence de forme injectable disponible, la biodisponibilité absolue n'a pu être mesurée. Les améliorations des formes galéniques orales disponibles assurent une biodisponibilité satisfaisante, majorée par la présence d'aliments. La méfloquine se fixe pour 98% de son taux plasmatique aux protéines. Elle a une excellente diffusion tissulaire. Les voies métaboliques chez l'Homme sont peu connues. La demi-vie d'élimination est longue, de 10 à 28 jours. L'élimination est principalement digestive. 3. Effets indésirables Ils sont relativement fréquents, le plus souvent neuropsychiatriques mais bénins. En raison de la longue demi-vie d'élimination de la méfloquine, les effets indésirables peuvent survenir ou persister plusieurs semaines après la dernière prise. Les effets indésirables neuropsychiatriques vont d'une insomnie, cauchemars, vertiges jusqu'à des convulsions, diplopie, troubles de la conscience. Ils sont vraisemblablement dose-dépendants et sans doute favorisés par la prise d'alcool. Les effets digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) sont fréquents. La méfloquine peut entraîner des troubles du rythme cardiaque, le plus souvent une bradycardie sinusale. 4. Grossesse Jusqu'à une révision récente par l'Afssaps des données récentes concernant la grossesse, la méfloquine était contre-indiquée en raison de l'observation, ancienne, d'une tératogénicité chez l'animal.

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Voici le point actuel tenant compte de l'expérience acquise avec l'usage de la méfloquine : les études anciennes effectuées chez l'animal avaient mis en évidence un effet tératogène de la méfloquine mais elles n'ont pas été actualisées. En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier de la méfloquine administrée à titre prophylactique. Les données en traitement curatif sont moins nombreuses mais font craindre un risque accru de mort-nés. Des études complémentaires sont nécessaires pour établir l'absence de risque. En conséquence, la méfloquine ne sera utilisée en prophylaxie qu'à partir du deuxième trimestre de la grossesse et lorsque les alternatives préventives ne peuvent être envisagées. Chez la femme en âge de procréer, voyageant en pays d'endémie palustre à Plasmodium falciparum résistant, l'emploi de la méfloquine doit faire envisager l'utilisation d'une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et dans les trois mois qui suivent la prise de méfloquine. La méfloquine ne sera utilisée pour le traitement curatif chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue : soit en cas de contre-indication à la quinine, soit en cas de résistance avérée du Plasmodium à la quinine. Compte tenu des données cliniques actuellement disponibles, la découverte d'une grossesse sous méfloquine dans les trois mois qui suivent l'arrêt du traitement ne constitue pas un argument pour en conseiller l'interruption systématique mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale. 5. Interactions médicamenteuses Voir le tableau commun en fin de chapitre. IV.

HALOFANTRINE (HALFAN*)

Cette molécule, très hydrosoluble, proche de la quinine et de la méfloquine, est active sur les Plasmodium falciparum résistants à la chloroquine. Son mécanisme d'action est inconnu. 1. Pharmacocinétique Les paramètres pharmacocinétiques présentent une très grande variabilité individuelle, liée à une résorption digestive très irrégulière mais majorée en présence du bol alimentaire riche en lipides. Le médicament est largement métabolisé par les CYP 3A4 et 2D6. Il inhibe l'activité de l'isoforme 2D6 du cytochrome P450. La demi-vie d'élimination, en moyenne de 24 à 48 heures, varie de 10 à 160 heures. 2. Effets indésirables Au début des années 90, alors que le médicament a été mis sur le marché en France en 1988, des observations

de

troubles du rythme cardiaque

graves

ont

justifié

une

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enquête

de 7

pharmacovigilance. Celle-ci a établi que l'halofantrine provoquait un allongement de l'espace QTc sur l'ECG, cette anomalie de la conduction pouvant se compliquer de torsades de pointe, trouble du rythme ventriculaire mettant le pronostic vital en jeu. Ce risque apparaît dose-dépendant et peut donc être favorisé par l'augmentation de la biodisponibilité (multiplié par 6) du médicament lorsqu'il est absorbé avec un repas. Il a donc été décidé de : •

contre-indiquer

l'halofantrine

chez

des

patients

présentant

des

antécédents

familiaux

d'allongement de QTc congénital, ou en association avec des médicament (voir interactions médicamenteuses en fin de chapitre), ou une situation clinique (en particulier comportant une bradycardie ou une hypokaliémie) favorisant l'allongement de l'espace QT corrigé ; •

recommander la prise du médicament à jeun et de ne pas dépasser la posologie totale quotidienne de 24 mg/kg, à répartir en trois prises espacées de 6 heures.

C. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (cahier des interactions du Dictionnaire Vidal pour les antimalariques)

Pour en savoir plus : -

12e Conférence de consensus en thérapeutique anti-infectieuse de la Société de pathologies infectieuses de langue française, sur le paludisme. In : Médecine et Maladies infectieuses, 1999 (novembre et décembre) 29(suppl. 2 et 3): pp. 101s-252s et 253s-436s.

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Chapitre 18

Antidiabétiques Oraux (ADO)

Item 233 : Diabète sucré de type 1 et 2 de l’enfant et de l’adulte. complications

Objectifs pédagogiques____________________________________________ o Connaître les mécanismes d’action des différents ADO ; o Connaître les effets indésirables et l’impact clinique qui leurs sont associés (Fréquence et intensité des effets indésirables, contre-indications qui en découlent) ; o Connaître les intéractions médicamenteuses associées à leurs emplois ; o Connaître les précautions d’emploi ; o Connaître les principes d’observance .

Plan___________________________________________________________

Introduction 1. Les biguanides 2. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases 3. Les sulfamides hypoglycémiants 4. Les métaglinides 5. Les glitazones 6. Les associations d’ADO commercialisées 7. Le futur des ADO 7.1. Les Gliptines 7.2. L’exénatide 7.3. Les agonistes pan-PPAR mixtes, α, β, γ.

Introduction____________________________________________________ Le diabète de type 2 résulte à la fois d’anomalie de secrétion de l’insuline par les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas et de résistance périphérique des tissus à l’action de l’insuline. L’approche thérapeutique consiste à : o Stimuler la secrétion d’insuline ; o Favoriser l’utilisation périphérique du glucose et diminuer sa production hépatique ; o Réduire la résorption intestinale des hydrates de carbones. L’objectif d’un traitement par les ADO est d’obtenir un taux d’HbA1c inférieur à 6,5 %. DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 18-Traitements Antidiabétiques oraux 2008

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Pour répondre à ces besoins, l’arsenal thérapeutique se compose de 5 grandes classes thérapeutiques : les biguanides, les inhibiteurs d’alpha-glucosidase, les sulfamides hypoglycémiants, les métaglinides, les glitazones.

Les cibles des ADO utilisés en thérapeutique________________________ L’action anti-hyperglycémiante des ADO peut être obtenue par :

Diminution de la production hépatique du glucose : biguanides

Augmentation de l’utilisation périphérique du glucose : biguanides, glitazones

Stimulation de la secrétion d’insuline par les cellules β du pancréas : glinides et sulfamides hypoglycémiants

Réduction de l’absorption intestinale du glucose: inhibiteurs des alpha-glucosidases

DCEM3 - Pharmacologie Chapitre 18-Traitements Antidiabétiques oraux 2008

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1. Les biguanides : metformine______________________________________ Depuis l’arrêt de commercialisation de la phenformine responsable d’acidoses lactiques, il ne reste plus qu’un représentant de la classe : la metformine. Elle est indiquée en première intention dans le traitement du diabète de type 2 en particulier en cas de surcharge pondérale alors que le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique. Mécanismes d’action La metformine est antihyperglycémiante. Elle réduit la glycémie basale et postprandiale en : o Diminuant la production hépatique du glucose (inhibition de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse) ; o Favorisant la capture et l’utilisation périphérique du glucose principalement au niveau musculaire (augmente la sensibilité à l’insuline) ; o Retardant l’absorption intestinale du glucose. Sur le plan moléculaire, elle stimule la glycogène synthétase et augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT). Eléments de pharmacocinétique La biodisponibilité orale de la metformine est de 50 à 60% chez le sujet sain. Aux posologies usuelles, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes en 24-48h. La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine n’est pas métabolisée et est éliminée sous forme active par la voie rénale (50 à 85% en 24 h). Son élimination est réduite en cas d’insuffisance rénale. La posologie doit être réajustée au besoin en fonction des résultats de la glycémie 10-15 jours après le début du traitement puis en fonction du taux d’HbA1c en cours de traitement. Effets indésirables et évènements cliniques associés o Troubles du métabolisme (très rares 1/10) essentiellement à l’instauration du traitement : nausées, vomissements, diahrrées, douleurs abdominales, perte d’appétit. o Troubles autres : o Réactions cutanées (très rares) : érythème, prurit, urticaire ; o Perturbations du goût (fréquentes).

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Les contre-indications qui en découlent : o o o o

Affection entraînant une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque, respiratoire…) ; Insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme ; Diabète acido-cétosique, précoma diabétique (arrêt immédiat du traitement) ; Allaitement, grossesse.

Interactions médicamenteuses o o o o o o

Produits de contraste iodés : risque d’insuffisance rénale ; Alcool : risque d’insuffisance hépatique ; Danazol et progestatifs macrodosés pour leurs effets diabétogènes ; Chlorpromazine à forte posologie (augmente la glycémie) ; IEC (baisse de la glycémie). β2 sympathomimétiques, diurétiques et glucocorticoïdes en raison de leurs effets hyperglycémiants ;

Précautions d’emploi et principes d’observance La tolérance gastrointestinale est améliorée par la prise au cours ou à la fin des repas. La mise en œuvre d’un traitement par la metformine n’exclut pas, bien au contraire un régime alimentaire adapté. Il est nécessaire d’évaluer au préalable puis régulièrement la fonction rénale. La metformine administrée en monothérapie ne provoque pas d’hypoglycémie. En association aux sulfamides hypolycémiants ou à l’insuline, le risque d’hypoglycémie est par contre augmenté. D’autre part la survenue d’une insuffisance rénale nécessite une adaptation posologique voir impose l’arrêt du traitement lorsque la clairance à la créatinine est < à 60mL/min.

Dénomination des produits commercialisés La metformine est commercialisée sous les dénominations commerciales suivantes :

o o o o o o

Glucophage® 1000mg, 850mg, 500mg (metformine chlorhydrate) ; Stagid® 700 mg (metformine embonate) soit 280 mg de metformine; Glucinan® (metformine chlorophenoxyacétate) soit 205 mg de metformine; Metformine générique (metformine chlorhydrate); Avandamet® (metformine chlorhydrate + rosiglitazone) ; Glucovance® (metformine chlorhydrate+glibenclamide).

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2. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose ; miglitol)____________ Ils ont pour indication le traitement des DNID en complément du régime alimentaire, en monothérapie ou en association avec d’autres ADO. Mécanismes d’action L’acarbose est un tétrasaccharide d’origine bactérienne qui agit par inhibition compétitive et réversible des alpha-glucosidases intestinales (enzyme de la bordure en brosse des entérocytes qui hydrolyse les poly-, oligo-, et disaccharides en monosaccharides absorbables tels le glucose et le fructose) et diminue ainsi la dégradation des carbohydrates en monosaccharides absorbables. L’acarbose agit donc en diminuant l’hyperglycémie postprandiale et n’entraîne pas d’hyperinsulinisme. Le miglitol présente le même mécanisme d’action et réduit également la glycémie à jeun. Eléments de pharmacocinétique L’acarbose est dégradé au niveau intestinal par les enzymes bactériennes et les enzymes de la muqueuse digestive en un métabolite pharmacologiquement actif. L’acarbose et son métabolite sont très peu absorbés (biodisponibilité de 1%). L’acarbose est peu fixé aux protéines plasmatiques. La demi-vie d’élimination est de 6-8 h. Les métabolites intestinaux inactifs sont excrétés par voie urinaire (35% de la dose administrée) et dans les féces (51% de la dose administrée). En raison de sa faible absorption et de son métabolisme digestive, les paramètres pharmacocinétiques de l’acarbose ne sont pas modifiés chez l’insuffisant rénal modéré et chez l’insuffisant hépatique. Contrairement à l’acarbose, le miglitol est complètement absorbé et se fixe très peu sur les protéines plasmatiques (>> refus de vente ou modification de l’ordonnance après accord du médecin prescripteur o

qui peut exercer son droit de substitution

¾ Le pharmacien est le seul professionnel qui peut refuser de vendre un produit . Le refus de vente qui le différencie d’un commerçant peut être motivé par : • ordonnance non réglementaire • produits incompatibles sur ordonnances différentes • et en général, dans l’intérêt de la santé du patient ¾ En dehors de toutes ces situations : obligation d’honorer la prescription

III - Cadres juridiques de la prescription en DCI et des médicaments génériques III – 1 Contenu d’une ordonnance en dénomination commune internationale Le médecin doit expliciter certaines mentions qui étaient implicites dans une prescription contenant un nom de marque. Il devra préciser : 1) le principe actif du médicament désigné par sa DCI en précisant, si nécessaire, la forme moléculaire qui peut être soit la fraction thérapeutique (acide ou base), soit un dérivé (sel ou ester notamment). 2) Le dosage en principe actif dans la forme moléculaire choisie, ou, si la forme choisie est un dérivé pour lequel le dosage n’est pas connu, le dosage équivalent en fraction thérapeutique 3) La voie d’administration et la forme pharmaceutique 4) La posologie et, si nécessaire, le mode d’emploi du médicament. Si le médicament prescrit comporte plusieurs principes actifs, la prescription indique la DCI et le dosage de chaque principe actif dans les conditions prévues aux points 1 et 2 ci-dessus.

III- 2 Prescription d’un médicament générique 1 Origine et définition - Ordonnances de 24 avril 1996 : existence légale. - Journal Officiel du 12 juin 1999 :modalités l’article L. 601-6 du code de la santé publique : Définition Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Cadre réglementaire de la prescription» - J Kopferschmitt – A Muller - Mise à jour : janvier 2005

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Est générique d’une spécialité une autre spécialité ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence à l’autre spécialité a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. -

Spécialité pharmaceutique de plein droit Autorisation de mise sur le marché ( AMM partie II du dossier) Le principe actif est rigoureusement identique, qualitativement et quantitativement, les excipients et adjuvants peuvent être différents. - Au regard de ce fameux art. L. 601-6, toutes les formes orales à libération immédiate pouvaient être considérées comme un même forme pharmaceutique : un comprimé dragéifié peut ainsi être « génériqué » sous forme de gélule, de capsule, voire de granulés ou de suspension buvable. Notion d’équivalent thérapeutique qui est différent du sens strict de générique L'essentiel est que le générique soit rigoureusement bio-équivalent, ce qui signifie qu'il doit se distribuer dans l'organisme exactement comme le produit de référence : même cinétique, mêmes taux, etc. D'où naturellement mêmes effets attendus, tant positif qu'indésirables ! 2 Prescription • Aucune ASMR attendue • Répertoire officiel des groupes génériques = base à la substitution. • Encourager la prescription : • Incitation économique et civique • La substitution est un droit accordé au pharmacien de choisir la marque du produit avec lequel il entend honorer une prescription. • Le prescripteur conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut s’opposer à ce que le pharmacien fasse usage de son droit de substitution. ( art. R. 5143 - 11 du code de la santé publique ) : « non substituable », et non « NS » • Encourager la prescription : prescription en DCI • Lutter contre les réticences : • Un générique n’est donc pas un sous-produit • Un générique n’est pas une copie absolue (excipient) • Les éventuels « excipients à effets notoires ». la substitution ne doit pas introduire une modification dans le régime thérapeutique du malade • malade chronique, polymédiqué, âgé, le changement de forme, de couleur ou de marque des médicaments d’un mois sur l’autre au gré des renouvellements risquerait fort d’entraîner des confusions ou des défauts d’observance, générateurs de défauts d’efficacité ou d’incidents voire d’accidents thérapeutiques.: la substitution graduelle

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ANNEXE ƒ

Définition du médicament (Art. L 5111-1 CSP) « On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

ƒ

Définition des dispositifs médicaux (Art. L 5211-1 CSP) « On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l’exception des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. »

ƒ

Recommandations professionnelles, rédigées par ANAES (agence nationale d’accréditation et d’évaluation de santé) devenue HAS (Haute autorité de santé) ou AFSSAPS (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) : définissent la meilleure démarche pour un patient en fonction des niveaux de preuve

ƒ

Références médicales opposables (RMO) rédigées par ANAES ou AFSSAPS : définissent les erreurs à éviter

ƒ

Conférences de consensus rédigées par des experts (selon une procédure définie), selon niveau de preuve, consensus professionnel, et concernent les démarches proposées dans une pathologie donnée

ƒ

Autorisation de mise sur le marché (AMM) : agrément d’un produit délivré de manière nationale par l’AFSSAPS, ou européenne par la commission de Bruxelles. Accompagnée d’un résumé des caractéristiques du produit (RCP) qui définit indications, contreindications, posologies,…et qui figure dans le Vidal.

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Listes Stupéfiants

Prescription par le praticien Ordonnance Durée de la prescription Ordo. sécurisée

(ex. Tableau B) (arr.10/09/92)

délivrance par la pharmacie Quantité délivrée Renouvellement

Limitée à 28 jours, sauf 7 ou pour 28 jours maximum 14 pas de chevauchement Dans les 24 heures de la date d'ordonnances entre 2 De prescription et seulement prescriptions sauf mention pour la durée restant à courir expresse au moment de la présentation de l'ordonnance limitée à 28 jours : sulfate de de morphine (per os)

non renouvelable

Stupéfiants (1995)

Ordo. sécurisée

non renouvelable

Liste I

Ordo. sécurisée

limitée à 12 mois

pour 30 jours maximum sur présentation ,la première fois ,d'une ordonnance datant de moins de 3 mois

non renouvelable sauf mention précise sur l'ordonnance

Ordo. sécurisée

limitée à 12 mois

pour 30 jours maximum sur présentation ,la première fois ,d'une ordonnance datant de moins de 3 mois

renouvelable sauf mention de de non renouvellement

(Ex. Tab. A) Liste II

(Ex. Tab. C)

DCEM3-Pharmaco_Chap19-Prescription_2005.doc

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Chapitre 20:

LES ANALGESIQUES CENTRAUX OPIACES

PLAN I. Quelques mots de définition. II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires, distribution et fonctions régulées. III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et dégradation. IV. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique. V. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l’activité analgésique de la morphine. VI. Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdergiques. VII. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine). VIII. L’intoxication aiguë. IX. L’intoxication chronique.

I. Quelques mots de définition. De manière générale, les opiacés sont des substances dérivées de l’opium (fleur du pavot). Ces produits sont donc d’origine naturelle et on préfère le terme d’opioïde pour définir toute substance se liant à un récepteur des opiacés. Un opioïde pourra donc être un agoniste entier, partiel ou un antagoniste des récepteurs des opiacés, naturel ou de synthèse. Un narcotique est par définition une drogue qui, comme la morphine (vient de Morphée, Dieu grec du sommeil), induit le sommeil. Les analgésiques opioïdes sont tous des analgésiques d’action centrale. Il est cependant important de noter qu’il existe d’autres analgésiques d’action centrale qui n’ont aucun effet direct sur les récepteurs des opiacés. Le néfopam Acupan* est un des prototypes de ces analgésiques centraux non opioïdes.

II. Les récepteurs des opiacés : définitions, types de couplage, effets cellulaires, distribution et fonctions régulées. Les récepteurs des opiacés sont des récepteurs métabotropes à 7 hélices transmembranaires et couplés aux protéines G (Figure 1). Leur activation conduit habituellement à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent. On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs µ (mu), κ (kappa) et δ (delta).

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Figure 1 : Aspects généraux des voies de couplage des récepteurs des opiacés.

Ils sont localisés dans diverses zones du système nerveux central : µ (contrôle de la douleur : substance grise périacqueducale, noyaux cunéiformes et graciles, thalamus ; contrôle de la respiration : noyau du tractus solitaire, noyau ambigu, noyau parabrachial), κ (effets neuroendocriniens et analgésie : hypothalamus ; analgésie spinale : corne postérieure de la moelle) et δ (analgésie spinale : moelle épinière). Ces récepteurs sont subdivisés en sous-types qui proviennent de l’épissage alternatif des trois gènes codant pour les récepteurs µ, κ et δ. Consécutivement à l’activation des récepteurs opioïdergiques, les effets suivants seront observés : Récepteurs µ : analgésie (µ1), dépression respiratoire (µ2), myosis, constipation, euphorie. Récepteurs δ : analgésie spinale. Récepteurs κ : analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets psychodysleptiques.

III. Les ligands endogènes : localisations, types de neurones, structure, synthèse et dégradation. Les ligands endogènes des récepteurs opioïdergiques sont des peptides qui dérivent de peptides précurseurs plus gros par clivage enzymatique (Figure 2). La proenképhaline et la prodynorphine sont spécifiques des opiacés alors que la pro-opiomélanocortine (POMC) est aussi le précurseur de la MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), de la lipotropine (LPH) et de la corticotrophine (ACTH). En cas d’insuffisance surrénalienne périphérique et donc de levée du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol, l’augmentation de la production d’ACTH a pour origine une majoration de la production de POMC conduisant simultanément à l’activation de la synthèse de la β-endorphine ainsi que des trois formes de la MSH.

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Figure 2 : Peptides précurseurs des opioïdes endogènes.

Les opiacés endogènes sont subdivisés en trois groupes : les enképhalines, les endorphines et les dynorphines (Figure 3). Tous ces peptides possèdent 4 acides aminés communs au niveau de l’extrémité N terminale (Tyr-Gly-Gly-Phe).

Figure 3 : les opioïdes endogènes.

Les différences structurales entre tous ces peptides confèrent à ces molécules des affinités différentes pour les trois sous-types de récepteurs opioïdergiques (Figure 4). Ils sont dégradés par l’action de peptidases appelées les aminopeptidases et enképhalinases (Figure 5).

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Figure 4 : Les peptides endogènes et leurs récepteurs préférentiels.

Figure 5 : Métabolisme des opioïdes endogènes (Y : Tyr ; YGG : Tyr-Gly-Gly ; YGGFM : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)

IV. La morphine : sélectivité réceptorielle, effets biologiques, pharmacocinétique. La morphine (Skénan*, Kapanol*, Moscontin*) est le principe actif majoritairement extrait de l’opium (Figure 6). La codéine est elle aussi une substance extraite du pavot alors que l’héroïne constitue l’analogue de synthèse di-acétylé de la morphine. La sélectivité de la morphine est largement en faveur des récepteurs µ (x1000 : µ > κ et δ). De plus, l’invalidation constitutionnelle des récepteurs µ chez la souris conduit à la suppression de la majeure partie des effets de la morphine (Figure 7). Ainsi, les effets de la morphine sont donc dus principalement à l’activation des récepteurs µ.

Figure 7 : Effets de la Figure 6 : Structure de la morphine, de la

morphine qui disparaissent chez la souris

codéine et de l’héroïne.

invalidée pour les récepteurs µ.

Les effets de cet agoniste des récepteurs µ sont nombreux et traduisent la répartition extrêmement vaste de ses cibles. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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Effets biologiques de la morphine : Hypothalamus : baisse de la température corporelle. Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH, d’ACTH, de testostérone, de 17β-oestradiol ; augmentation de la production de prolactine. Œil : myosis (stimulation parasympathique) puis mydriase (due à l’asphyxie). Cortex : convulsions (dues à l’effet inhibiteur sur la libération d’acide γ-aminobutyrique ou GABA). Centres respiratoires bulbaires : réduction d’activité. Area postrema : nausées et vomissements. Cardiovasculaire : vasodilatation due à un effet histaminolibérateur (hypotension orthostatique, syncope). Estomac : réduction de la vidange gastrique avec risque de reflux gastro-oesophagien. Intestin grêle : réduction des sécrétions, spasmes périodiques associés à une réduction du transfert longitudinal (effets sur les plexus sous-muqueux). Colon : spasmes. Voies biliaires : contraction du sphincter d’Oddi (augmentation des taux sanguins d’amylases, majoration des douleurs de colique hépatique). Rein : réduction de la diurèse. Système immunitaire : inhibition.

La morphine est bien résorbée après administration orale mais subit un métabolisme hépatique important, majoritairement par glucuronoconjugaison en positions 3 et 6. Le métabolite glucuronoconjugué en position 6 est environ 100x plus actif que la morphine sur ses récepteurs mais passe mal la barrière hématoencéphalique. Au total, sa biodisponibilité orale n’est que d’environ 25%. La morphine est ensuite éliminée par voie urinaire.

V. Bases neurophysiologiques et pharmacologiques de l’activité analgésique de la morphine. Comme nous l’avons indiqué plus haut la morphine est un analgésique d’action centrale qui empêche la remontée de l’influx généré aux extrémités périphériques des fibres C et Aδ par une action sur les voies ascendantes de la douleur (VAD) (Figure 8).

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Figure 8 : Les voies ascendantes de la douleur. GSP : ganglions spinaux postérieurs, ME : moelle épinière, NCL : noyau cervical latéral, FR : formation réticulée, B : bulbe, HT : hypothalamus, TH : thalamus, SL : système limbique.

Ce blocage du passage de l’influx permet de limiter les réactions neuro-végétatives dues à l’activation nociceptive (intérêt des morphiniques en anesthésie) mais aussi de réduire l’ampleur des signaux arrivant jusqu’au cortex cérébral. Ainsi, les morphiniques agissent aussi bien sur l’intensité de la douleur que sur son vécu psychologique. Cet effet sur les VAD provient en particulier du renforcement des voies descendantes bulbospinales inhibitrices sérotoninergiques (Figure 9).

Figure 9 : Régulation des voies ascendantes de la douleur par les morphiniques. 5-HT : sérotonine, GABA : acide γ-aminobutyrique, NA : noradrénaline.

Ce mode de fonctionnement des morphiniques permet de comprendre l’intérêt des associations thérapeutiques entre : ¾ Un morphinique et un antalgique périphérique : leurs actions se font en chaîne. Cette association permet de réduire la sensibilité des fibres périphériques (effet de l’anti-inflammatoire, de l’aspirine et du paracétamol) ainsi que de limiter l’activation des voies centrales (morphinique). Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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¾ Un morphinique et un antidépresseur, qui active la voie descendante sérotoninergique (néfopam ou autre).

VI. Les différentes classes de ligands des récepteurs opioïdergiques. Les ligands des récepteurs opioïdergiques font partie de différentes catégories qu’il est important de bien connaître pour comprendre leurs propriétés pharmacologiques et donc thérapeutiques. On peut schématiquement les diviser en trois groupes : ‰

Les agonistes dont font partie la morphine, la codéine, la péthidine, le fentanyl, la

méthadone et le propoxyphène. Chaque produit possède sa sélectivité propre vis à vis des trois récepteurs des opiacés. ‰

Les agonistes / antagonistes sont des produits qui peuvent être agoniste d’un type

de récepteur et antagoniste sur un autre. Ainsi, la nalbuphine et la nalorphine sont antagonistes des récepteurs µ (réversent les effets de la morphine ou de l’héroïne) et agonistes des récepteurs κ (analgésiques). La buprénorphine possède une pharmacologie très particulière puisqu’elle est agoniste partielle des récepteurs µ et antagoniste des récepteurs κ. La buprénorphine possède une très forte affinité pour les récepteurs µ mais a une activité stimulante intrinsèque plus faible que celle de la morphine et son efficacité maximale est donc moindre. En fait, cette substance se comporte sur les récepteurs µ comme un « agoniste partiel à haute affinité » (Figure 10).

Figure 10 : La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs µ (plateau maximal inférieur) mais possède une affinité supérieure pour ces mêmes récepteurs par rapport à la morphine (courbe effet/dose qui débute pour des doses plus faibles.

‰

Les antagonistes sont non sélectifs des récepteurs opioïdergiques. Ainsi la

naloxone et la naltrexone bloquent tous ces récepteurs de manière équipotente.

VII. Principaux analgésiques opiacés (en dehors de la morphine). Principaux médicaments : A. La codéine Codéine* (Cf Figure 6 pour la structure) est un analogue méthylé de la morphine. 10% de la dose administrée est déméthylée pour donner de la morphine Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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qui est responsable de son activité analgésique car la codéine possède une très faible affinité pour les récepteurs opioïdergiques. Elle possède une meilleure biodisponibilité orale que la morphine (environ 60%). En plus de son effet analgésique, la codéine peut être utilisée comme antitussif. B. Le fentanyl Durogésic* est un agoniste très puissant des récepteurs opioïdergiques (80x > morphine). Il est très liposoluble et on l’associe fréquemment aux neuroleptiques pour réaliser une neurolept-analgésie. C. La mépéridine (= péthidine) Dolosal* est un agoniste µ qui possède une bonne biodisponibilité orale (40 à 60%). Ses effets sont très voisins de ceux de la morphine. A noter qu’à dose toxique elle peut provoquer des convulsions. D. Le propoxyfène Antalvic* est un agoniste µ très voisin de la morphine. C’est aussi un analogue structural de la méthadone (Figure 11).

Figure 11. A dose équianalgésique avec la morphine, il en reproduit tous les effets y compris la dépendance qui peut être obtenue avec 800 mg/j en environ 2 mois. Sa demi-vie est de 6 à 12 heures et son métabolisme hépatique fournit le norpropoxyphène dont la demivie d’élimination est d’environ 30 heures. E. La pentazocine (= butorphanol) Fortal* est un agoniste µ partiel / agoniste κ. Son effet analgésique est lié à la stimulation des récepteurs κ. Elle est bien résorbée après administration orale mais l’importance de son métabolisme hépatique ne lui confère qu’une biodisponibilité d’environ 20%. Sa demi-vie d’élimination est courte (4 à 5 heures). A forte dose, elle peut provoquer une tachycardie et une hypertension en raison d’un effet stimulant de la libération des catécholamines. Elle peut aussi provoquer des effets psychodysleptiques. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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F. La nalbuphine Nubain* et la nalorphine Nalorphine* sont des analgésiques centraux qui empêchent les effets de la morphine. Pour cette dernière propriété (Cf plus haut), on peut les utiliser pour le traitement d’urgence de l’intoxication à la morphine ou à l’héroïne. Ces substances sont faiblement dépressives respiratoires et présentent peu d’effets secondaires. G. La buprénorphine Temgésic* (Subutex* pour le traitement de substitution) (Figure 12) est très liposoluble et donc plus puissante que la morphine à doses faibles.

Figure 12 : la buprénorphine.

En dépit d’une demi-vie d’élimination courte (3 heures), ses effets sont prolongés du fait d’une vitesse de dissociation lente des récepteurs µ provenant de sa forte affinité. Toujours à cause de cette forte affinité, la dépression respiratoire qu’elle induit peut être prévenue par un antagoniste mais ne pourra être réversée que difficilement. Comme elle est un agoniste partiel, elle peut précipiter un sevrage chez l’héroïnomane et son effet maximal sera toujours moindre que celui de la morphine. En cas de réponse thérapeutique à la buprénorphine insuffisante, il faudra la remplacer par de la morphine (agoniste entier) mais la majoration de l’effet thérapeutique nécessitera d’attendre que la morphine déplace la buprénorphine de ses sites de liaison sur les récepteurs µ.

VIII. L’intoxication aiguë. Les morphiniques exposent (surtout quand ils sont agonistes entiers des récepteurs µ) à une toxicité majoritairement respiratoire. Ils provoquent un ralentissement profond de la ventilation qui peut chuter vers 2 à 4 cycles/minute voir cesser totalement en provoquant le décès. C’est cette hypoventilation qui est à l’origine de la cyanose et de l’hypoxie cérébrale détectée par la présence d’une mydriase (à l’opposé de l’effet pharmacologique de la morphine). Tout ce tableau est observé en présence d’une Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les analgésiques centraux » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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stupeur voir d’un coma. Ainsi la triade constitutive de l’intoxication aiguë par les agonistes morphiniques associe : coma, dépression respiratoire et myosis (pouvant évoluer en mydriase). La flacidité associée au coma peut être responsable d’une obstruction des voies aériennes supérieures par la langue qui précipite alors le décès. Il est à noter que tous les opiacés peuvent induire un œdème aigu du poumon de manière indépendante à des contaminations présentes avec l’héroïne.

Figure 13 : naloxone et naltrexone, deux antagonistes non sélectifs des récepteurs des opiacés.

Le traitement de cette intoxication repose sur la mise en place d’une ventilation assistée et d’un antagoniste injectable (naloxone Narcan*). Il ne faut jamais mettre en route une oxygénothérapie sans ventilation assistée car les opiacés induisent une perte de la sensibilité des centres respiratoires bulbaires à l’hypercapnie et font que la ventilation n’est maintenue que grâce à l’hypoxie. Une oxygénothérapie instaurée sans ventilation assistée provoquerait un arrêt respiratoire rapide. La naloxone Narcan* est un antagoniste non sélectif qui ne présente aucun effet biologique en absence d’opiacés exogènes. Elle réverse rapidement la dépression respiratoire et provoque un syndrome de sevrage chez le sujet dépendant. Son effet est bref durant de 1 à 4 heures. Elle est bien résorbée dans le tube digestif mais subit un effet de premier passage hépatique complet. Sa biodisponibilité orale est donc nulle et il faut l’administrer par voie parentérale. Cette propriété peut être exploitée pour éviter que les toxicomanes ne s’injectent les produits de substitution par voie intraveineuse. En effet, l’association de naloxone à de la méthadone conduit au blocage immédiat des effets de la méthadone si les deux sont injectés par voie veineuse. Au contraire, leur administration orale ne « laisse pas passer » la naloxone au travers du filtre hépatique mais seulement la méthadone qui peut donc alors avoir son effet thérapeutique. La

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naloxone peut aussi être utilisée dans certains états de choc (allergique, endotoxinique, hypovolémique) où elle peut corriger ou limiter l’hypotension artérielle.

IX. L’intoxication chronique. Les opiacés exposent aux risques de tolérance pharmacologique (nécessité de progressivement augmenter les doses) et de dépendance (apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt des administrations d’un agoniste opiacé). La vitesse d’apparition et l’intensité des symptômes associés au sevrage dépendent des propriétés pharmacocinétiques de l’opiacé. Ainsi les signes cliniques associés au sevrage à l’héroïne débutent dans les 4 à 6 heures qui suivent la dernière prise, piquent vers 12 à 48 heures et cessent habituellement en environ 5 jours. Au contraire, en cas d’arrêt de la méthadone, ces signes apparaissent en 24 à 36 heures, piquent vers 5 à 7 jours et peuvent durer plusieurs semaines. Un sevrage ordinaire se manifeste par : ¾ Des symptômes comme un besoin impérieux d’opiacés, une agitation, une irritabilité, une sensibilité croissante à la douleur, des nausées, des crampes, des douleurs musculaires, des troubles de l’humeur, une insomnie et des signes d’anxiété. ¾ Des signes cliniques tels que des sueurs, une mydriase, une piloérection, une tachycardie, une hypertension artérielle, des baillements et de la fièvre. En cas de sevrage prolongé, le patient pourra présenter une persistance de l’angoisse, de l’insomnie, des modifications cycliques du poids, de la taille des pupilles et de la respiration. Le traitement repose sur l’utilisation de psychotropes et éventuellement de clonidine Catapressan* (antihypertenseur d’action centrale qui réduit les variations importantes de l’activité du système nerveux sympathique et qui stimule la libération d’opiacés endogènes). Il repose aussi sur l’utilisation d’opiacés à demi-vie longue, administrables par voie orale (méthadone), qui suppriment les signes du sevrage sans résoudre le problème de la dépendance. Certains toxicomanes peuvent bénéficier, lorsqu’ils sont totalement sevrés, d’un traitement préventif des rechutes par la naltrexone Nalorex* Révia*. Cette substance, antagoniste non sélective, est administrable par voie orale et possède une demi-vie d’élimination longue (4 h pour elle même mais 12 heures pour son métaboliste actif). Son effet dure au moins 24 heures après la prise d’un comprimé à 50 mg. Elle est aussi préconisée dans le sevrage alcoolique. Un toxicomane qui s’injecterait de l’héroïne alors qu’il prend de la naltrexone n’en aurait aucun effet. Il est cependant nécessaire de noter que la prise chronique de naltrexone conduit à une surexpression des récepteurs µ. En cas d’arrêt de la naltrexone et administration d’un agoniste morphinique les effets, en particulier toxiques risquent dont d’être majorés.

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Chapitre 21a :

LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON-STEROIDIENS

Plan Introduction 1. Les prostanoïdes : synthèse, récepteurs, implications pathologiques 1.1 Rappels succincts sur la physiologie de la fièvre, de la douleur et l’inflammation 1.2. Biosynthèse des prostanoïdes et substances apparentées, dérivés de l’acide arachidonique 1.3 Effets biologiques des principaux prostanoïdes et substances apparentés 1.4. Mode d’action des prostanoïdes de nombreux récepteurs

2. L’aspirine et ses dérivés 2.1. Quelques mots d’histoire 2.2. Mode d’action de l’acide acétylsalicylique ou aspirine 2.3. Effets pharmacologiques de l’aspirine 2.4. Quelques données de pharmacocinétique 2.5. Associations médicamenteuses contre-indiquées 2.6. Formes commerciales

3. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), non salicylés 3.1. Mode d’action pharmacologique 3.2. Familles chimiques et leurs principaux représentants 3.3. Indications thérapeutiques des AINS 3.4. Quelques données de pharmacocinétique 3.5. Effets indésirables et associations médicamenteuses contre-indiquées

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Introduction Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques forment une vaste famille de composés apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux structures chimiques très diverses. Néanmoins, ces produits présentent des propriétés communes tant au point de vue de leurs actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables. Le prototype de ces drogues, que nous prendrons comme substance de référence, est l’aspirine, qui avec les autres médicaments constitue la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS. La pharmacologie des AINS a beaucoup évolué au cours de la dernière période tant sur le plan de la synthèse de nouveaux médicaments que sur celui de la découverte de leur mode d’action. En effet, la découverte de leur action inhibitrice de la synthèse des prostaglandines, et de quelques autres autacoïdes, a permis de préciser le mécanisme d’action de ces substances et de stimuler les recherches visant à élaborer des produits nouveaux, possédant moins d’effets indésirables, en particulier gastriques. De nouvelles indications de l’aspirine (prévention secondaire de l’infarctus du myocarde) ont été validées et la découverte de l’isoforme 2 de la cyclo-oxygénase a ouverte de nouvelles perspectives pour la mise au point d’AINS mieux tolérés.

1. Les prostanoïdes : synthèse, récepteurs, implications pathologiques 1.1.

Rappels succincts sur la physiopathologie de la fièvre, de la douleur et l’inflammation : rôle(s) des prostaglandines

La fièvre, la douleur et l’inflammation sont des phénomènes pathologiques extrêmement complexes, mettant en jeu le système immunitaire, des processus neurobiologiques et des systèmes humoraux locaux et régionaux. Les prostaglandines, comme nous allons le voir dans ce qui suit, participent à la genèse et au maintien de ces trois anomalies mais leur place exacte, tant sur le plan qualitatif que quantitatif, dépendra étroitement de l’étiologie de la maladie et devra, si possible, être évalué dans chaque cas. Néanmoins, nous allons nous concentrer sur ces composés puisque les AINS interfèrent avec leur métabolisme. 1.1.1. Physiopathologie de la fièvre La fièvre est le mécanisme de défense physiologique résultant d’une modification pathologique de la thermorégulation. Elle est à distinguer de l’hyperthermie qui consiste en une augmentation de la température centrale liée à un facteur exogène (insolation, fièvre atropinique, hyperthermie maligne due à l’halothane, etc…). Dans le cas de la fièvre, on assiste à un dérèglement de l’équilibre entre la production et la perte de chaleur. Ces phénomènes sont contrôlés par un thermostat interne constitué par les cellules « thermosensibles » de l’aire pré-optique de l’hypothalamus antérieur. Ce thermostat est physiologiquement programmé aux alentours de 37° C chez l’Homme et va se voir réajusté 2 à 3 degrés au-dessus en cas de fièvre. Cette modification va conduire à la mise en route de tous les systèmes producteurs de chaleur (en particulier la réduction du rendement énergétique cellulaire) et à la diminution de son élimination. La nature des facteurs et des mécanismes qui conduisent à ce dérèglement est encore partiellement connue. Les phénomènes pathologiques à l’origine de la fièvre (agents pathogènes, processus tumoral, rejet de greffe, allergène…) ont tous en commun d’activer le système immunitaire et d’induire la production et la libération dans le sang d’une série de protéines de petits poids moléculaires (8 à 25 kDa) appelées « facteurs pyrogènes ». Ces facteurs font partie de la grande famille des cytokines ; parmi celles-ci l’interleukine 1 et le Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) sont considérés comme des pyrogènes. Ils vont dérégler le thermostat interne par induction de la synthèse de prostaglandine E2 (PG2) dans la région hypothalamique périventriculaire. Cette PGE2 est à l’origine d’une augmentation des taux Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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d’AMPc dans les cellules hypothalamiques de l’aire pré-optique conduisant à leur réajustement 2 à 3 degrés au-dessus de leur réglage habituel. Il est à noter que les facteurs pyrogènes induisent aussi une stimulation de voies mono-aminergiques (sérotonine et noradrénaline) activant les mêmes cellules hypothalamiques en induisant la formation du même second messager. Le scénario décrit ci-dessus a été confirmé par de nombreuses approches expérimentales au rang desquelles on peut noter les éléments suivants : • • •

l’injection de PGE2 dans un ventricule cérébral latéral ou directement dans l’hypothalamus induit une fièvre les AINS n’ont aucun effet sur la fièvre provoquée par l’injection intracérébrale de PGE2 les AINS diminuent la fièvre induite par l’IL-1.

Il semble donc exister un lien entre l’IL-1, la PGE2 et l’effet anti-pyrétique des AINS. Ces relations seront évoquées plus loin. Résumé : la production de prostaglandines centrales (PG2) est à l’origine du dérèglement du thermostat interne hypothalamique de l’ordre de 2 à 3° C. 1.1.2. Physiopathologie de la douleur Les AINS sont des antalgiques parfois indûment appelés analgésiques « mineurs » alors que les opiacés seraient les analgésiques « forts ». Il est important de caractériser la douleur en fonction de son intensité mais aussi par son origine et sa nature. Les AINS sont efficaces contre des douleurs impliquant un processus inflammatoire ou contre des hyperalgies telles que celles observées en postopératoire ou lors des dysménorrhées, où ces produits peuvent être autant voire plus efficaces que des opiacés. La douleur est la perception consciente d’un stimulus nociceptif. Elle met en jeu plusieurs partenaires constituant une chaîne reliant le site de « l’agression » au cortex cérébral. Le stimulus va activer ces voies que l’on peut séparer en deux parties : les voies centrales (localisées dans le système nerveux central) et les voies périphériques de la douleur. C’est sur ces dernières qu’agissent les antalgiques périphériques dont font partie les AINS. Les « capteurs » périphériques des stimuli nociceptifs ne sont pas des structures précisément identifiées sur le plan histologique. Ils sont constitués par les arborescences terminales des fibres C et Aδ localisées dans la peau, les muscles striés squelettiques ainsi que dans la paroi des viscères. Ces neurones, dont les corps cellulaires sont localisés dans les ganglions spinaux, véhiculent les messages nociceptifs vers les premiers relais centraux localisés dans la corne postérieure de la moelle épinière. L’initiation d’un message nociceptif provient de la stimulation des terminaisons des fibres C et Aδ par des médiateurs endogènes comme la bradykinine, l’Il-1, l’IL-6 ou le TNF-α libérés au voisinage des tissus agressés ou lésés. Dans ce contexte, des doses élevées de prostaglandines telles que la PGE2 et la PGF2α peuvent aussi déclencher un influx douloureux. Cependant, le rôle principal des prostaglandines dans la douleur n’est pas celui-là. En effet, des doses plus faibles ne suffisent pas à déclencher une douleur mais sensibilisent les nocicepteurs en abaissant leur seuil de réponse. Ainsi, pour une même stimulation périphérique, qu’elle soit mécanique ou chimique, la présence de prostaglandines favorise puis augmente l’intensité du message nociceptif. Résumé : les prostaglandines abaissent le seuil de réponse des nocicepteurs périphériques (terminaisons des fibres C et Aδ). 1.1.3. Physiopathologie de l’inflammation L’inflammation est un processus complexe faisant intervenir de multiples partenaires cellulaires qui ne seront pas détaillés ici. Cette réaction est physiologique et paraît essentielle dans l’élaboration des défenses immunitaires. Cependant, dans certains cas, elle se développe de manière exagérée, dure trop longtemps et devient délétère, sans raison apparente. Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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a) L’inflammation : définition et éléments clés Le processus inflammatoire implique une série d’événements immunologiques déclenchée par des stimuli tels que des agents infectieux, l’ischémie, la chaleur, des réactions antigéniques… Chaque type de stimulus est à l’origine d’une réaction particulière mais toutes ces variantes ne constituent que des petites variations autour d’un même thème. En effet, la réaction inflammatoire se caractérise par un trépied classique association douleur, chaleur et œdème, évoluant en trois phases principales : a. une phase initiale association vasodilatation locale et augmentation de la perméabilité capillaire b. une phase subaiguë caractérisée essentiellement par une infiltration de leucocytes et de cellules phagocytaires c. une phase tardive, chronique, où dominent la dégénérescence tissulaire et la fibrose. b) Les prostaglandines et l’inflammation Les effets produits par l’injection intradermique de doses faibles de prostaglandines ressemblent beaucoup à une réaction inflammatoire caractéristique. Ainsi la prostaglandine E2 (PGE2) et la prostacycline (PG12) induisent un érythème et une augmentation du débit sanguin local. Ces effets locaux, s’exerçant sur les vaisseaux cutanés et les veines superficielles, vont durer plusieurs heures et vont être de nature à contrecarrer les actions vasoconstrictrices de substances comme les catécholamines et l’angiotensine II. La PGE1 et la PGE2 sont aussi capables d’induire un œdème après administration locale. Les prostaglandines semblent donc bien participer au phénomène inflammatoire. Mais les actions induites par des « doses dites pharmacologiques », c’est-à-dire élevées ne sont généralement pas celles induites par des « doses dites physiologiques ». On décrit même des effets anti-inflammatoires de cette prostaglandine dans des pathologies comme la polyarthrite rhumatoïde où elle supprime la fonction des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B, tout en diminuant la production d’IL-1. Au contraire, dans d’autres situations et phases de l’inflammation, les prostaglandines stimulent la libération de médiateurs responsables d’une partie des symptômes cliniques. Résumé : les prostaglandines participent à certaines phases du processus inflammatoire.

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1.2.

Synthèse des prostanoïdes et substances apparentées, dérivées de l’acide arachidonique Phospholipides membranaires Phospholipase A2

ACIDE ARACHIDONIQUE

Cyclo-oxygénases

Lipoxygénases

Epoxygénases

Ac. Hydroperoxyeicosatetraenoïques

Prostaglandine endoperoxyde H2

(HPETE) Ac. Epoxyeicosatriènoïques

PROSTANOIDES

Prostaglandines (PGl2, PGE2, PGF2α) Thromboxane A2

Leukotriènes Lipoxines Hépoxilines Trioxilines Ac. Dihydroeicosatriènoïques

Thromboxane B2

Les prostanoïdes sont des produits de la voie de l’acide arachidonique (AA), mise en route lors de l’activation de la phospholipase A2 qui transforme certains phospholipides membranaires en AA. Ce dernier est le substrat de la cyclo-oxygénase pour former les prostanoïdes qui serviront de base à la synthèse des prostaglandines et du thromboxane A2. L’acide arachidonique peut aussi (en fonction du type cellulaire considéré) être métabolisé par les lipoxygénases et les époxygénases. Il existe deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX) : la cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la cyclo-oxygénase 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires.

1.3.

Effets biologiques des principaux prostanoïdes et substances apparentées

Les actions cardiovasculaires des prostanoïdes sont diverses. Seuls leurs principaux effets utiles pour la compréhension de leurs activités pharmacologiques seront présentées ici. a) Les prostaglandines De manière générale, on peut considérer que les prostaglandines sont vasodilatatrices et induisent donc une diminution de la pression artérielle. Cette dilatation concerne les artérioles, les sphincters pré-capillaires et les veinules post-capillaires. Certaines prostaglandines sont vasoconstrictrices. En fait, l’effet cardiovasculaire d’une prostaglandine dépend d’au moins trois éléments : sa nature, la dose utilisée et le lit circulatoire considéré. La PGD2 est vasodilatatrice à doses faibles dans tous les lits vasculaires, y compris les lits mésentérique, coronaire et rénal. A dose plus forte, elle devient vasoconstrictrice. Quant au lit circulatoire pulmonaire, il constitue une exception puisque la PGD2 y est toujours vasoconstrictrice.

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La PGF2α induit des augmentations de la pression artérielle dans de nombreux modèles expérimentaux. Chez l’Homme, elle est veinoconstrictrice et augmente la pression artérielle pulmonaire. En revanche, elle augmente peu la pression artérielle systémique. Les prostaglandines des séries E et F sont vasodilatatrices, tachycardisantes et inotropes positives. Ces deux derniers effets sont largement dus à une activation baroréflexe consécutive à la réduction des résistances vasculaires périphériques. L’injection intraveineuse de PGl2 (prostacycline) induit une hypotension majeure qui est environ 5 fois plus importante que celle induite par la PGE2. Cette hypotension est accompagnée d’une tachycardie réflexe. b) Le thromboxane A2 (TXA2) Ce composé est un puissant vasoconstricteur dans tous les lits circulatoires. c) Les leukotriènes Des produits issus de la voie de la lipoxygénase comme le leukotriène C4 (LTC4) ou le leukotriène D4 (LTD4) induisent une diminution de la pression artérielle dont la cause principale est une réduction du volume sanguin par exsudation plasmatique. Ils sont de plus capables de provoquer une réduction de l’inotropisme cardiaque par un mécanisme indirect, de l’ischémie myocardique induite par leur puissant effet vasoconstricteur artériel coronaire. 1.3.2. Effets hématologiques Plusieurs prostanoïdes exercent des effets hématologiques. Seuls ceux de la prostacycline et du thromboxane seront analysés ici. a) La prostacycline (PGl2) La prostacycline est produite par les cellules de l’endothélium vasculaire et contribue à l’effet antithrombotique de l’endothélium intact par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Cette production serait dépendante de la COX 2. b) Le thromboxane A2 (TXA2) Le TXA2 est le principal produit dérivé de la voie de l’acide arachidonique dans les plaquettes. Il induit de manière très puissante leur agrégation. Dès lors, l’inhibition de sa production constitue une manière efficace d’inhiber l’agrégation plaquettaire. Ce produit est très instable ; sa demi-vie « in vivo » ne dépasse pas 30 secondes. Il se trouve donc essentiellement sous sa forme hydrolysée, stable mais inactive : le thromboxane B2.

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1.3.3. Muscle lisse non vasculaire Les effets musculaires lisses (exploités en thérapeutique) des principaux prostanoïdes sont résumés dans le tableau suivant :

Prostanoïde

Bronche

PGFs PGD2 PGE1 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2 - : relaxation + : contraction 0 : pas d’effet à retenir

+ +

Utérus NON Gravide + 0 0 +

Gravide + 0 0 + + +

1.3.4. Appareil digestif a) Transit Les effets des prostanoïdes sont complexes puisque leurs actions peuvent être opposées en fonction de la couche musculaire considérée. Ainsi, la PGE2 relâche la couche musculaire circulaire alors qu’elle contracte la couche longitudinale. Il est donc important de connaître l’effet fonctionnel résultant. On retiendra que les prostaglandines sont à l’origine d’une réduction globale du transit intestinal et peuvent donc provoquer des douleurs abdominales à type de crampes associées à des nausées et à des vomissements. b) Sécrétions digestives Les PGE et la prostacycline (PGI2) inhibent la sécrétion acide gastrique en agissant à la fois sur le volume et l’acidité. Au contraire, elles augmentent la production de mucus tout au long du tractus digestif. On considère donc que ces actions sont à l’origine d’un effet protecteur de la muqueuse gastro-intestinale. 1.3.5. Rein et voies urinaires Les prostaglandines modifient l’excrétion hydro-sodée en modifiant le flux sanguin rénal mais aussi par des actions directement tubulaires. Ainsi, la prostacycline et la PGE2 majorent le flux sanguin rénal et augmentent la diurèse, la natriurèse et la kaliurèse. Ces effets sont de nature à limiter les effets antidiurétiques de l’ADH.

1.4.

Mode d’action des prostanoïdes : de nombreux récepteurs

1.4.1. Les récepteurs de prostaglandines et leurs antagonistes physiologiques Il existe des familles de récepteurs pour chaque groupe de prostanoïdes (prostaglandines, leukotriènes). Seuls les récepteurs des prostanoïdes seront décrits ici. La grande diversité des effets biologiques des prostaglandines découle en grande partie de la grande hétérogénéité des récepteurs qui constituent cette famille de récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à des protéines G. Ils ont tout d’abord été analysés par des études de Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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liaison spécifique avant d’être clonés. Chaque récepteur est dénommé en fonction de la prostaglandine qui présente le plus d’affinité pour lui. Ainsi, il existe 5 groupes de récepteurs : DP (pour les PGDs), FP (pour les PGFs), IP (pour la PGI2), TP (pour le TXA2) et EP (pour les PGEs). Quelques récepteurs avec leurs seconds messagers cellulaires impliqués dans la régulation du tonus des muscles lisses et l’agrégation plaquettaire sont regroupés dans le tableau suivant :

Récepteur

Agrégation plaquettaire

DP

-

Tonus musculaire lisse

Agoniste de référence

Second messager

PGD2

↑ AMPc

EP

-

PGE2

↑ AMPc

FP

+

PGF2α

IP3/DAG/Ca++

-

PGl2

↑ AMPc

TXA2

IP3/DAG/Ca++

IP

-

TP (plaquette)

+

AMPc : AMP cyclique IP3 : inositol triphosphate DAG : diacyl-glycérol Ca++ : calcium Il est à noter que : ¾ L’augmentation de la production d’AMPc intracellulaire relâche le muscle lisse vasculaire et inhibe l’agrégation plaquettaire, ¾ L’augmentation des taux de calcium intracellulaire aboutit à contracter le muscle lisse vasculaire et induit l’agrégation des plaquettes. 1.4.2. Les antagonistes des récepteurs des prostaglandines Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’antagoniste des récepteurs des prostaglandines et dérivés utilisés en clinique. Néanmoins, de nombreux produits sont à l’étude. Ainsi des produits comme le sulotroban et le vapiprost sont des antagonistes des récepteurs TP et bloquent, in vitro et in vivo, les effets proagrégants plaquettaires, vaso- et bronchoconstricteurs du TXA2. L’utilisation clinique de ces composés nécessite encore des précisions mais ils se sont déjà avérés intéressants dans des indications telles que la prévention de l’occlusion des pontages coronaires ou la réduction de la protéinurie du syndrome néphrotique. De même, des antagonistes des récepteurs des prostaglandines sont à l’essai mais leur état de développement est encore trop précoce pour que l’on puisse clairement définir des indications thérapeutiques. Sont-ils les antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques de demain ?

2. L’aspirine et ses derivés 2.1.

Quelques mots d’histoire

Les effets curatifs d’extraits d’écorce de saule sont connus depuis longtemps puisque l’utilisation de décoctions réalisées à partir de cet arbre est décrite dans le traitement des fièvres infectieuses depuis l’Antiquité. C’est en Angleterre, vers le milieu du 18ème siècle, que le révérend Edmund Stone rapportait des effets antipyrétiques des extraits d’écorce de saule. La substance active a été isolée par Leroux en 1829 et est constituée par un glycoside appelé salicine (substance provenant du saule, salix en latin). Cette substance s’hydrolyse en libérant du glucose et de l’alcool salicylique. Cet alcool peut

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être transformé en acide (l’acide salicylique) puis acétylé pour former l’acide acétylsalicylique. En 1893, cette synthèse a conduit vers les sommets de la gloire, Hofmann, un chimiste employé par ce qui n’était alors qu’un petit laboratoire allemand, le laboratoire BAYER. Après avoir démontré ses effets anti-inflammatoires, l’acide acétylsalicylique est entré dans la pharmacopée sous le nom commercial d’Aspirin® (Aspirine en français) en 1899. Ce nom dérive d’une plante qui contient aussi de la salicine : la Spirea ou Reine des Prés. Cette commercialisation est un des grands succès économiques de l’industrie pharmaceutique puisque l’on en produit actuellement 100.000 tonnes par an (de quoi traiter environ 100 milliards de céphalées et autres accès fébriles). Quelques structures chimiques :

Acide salicylique

Acide acétylsalicylique (Aspirine)

L’aspirine fait donc partie de la famille des salicylés où on trouve la salicine et l’acide salicylique. 2.2.

Mode d’action de l’acide acétylsalicylique ou aspirine

Les effets thérapeutiques de l’aspirine proviennent de sa capacité à inhiber la synthèse des prostaglandines et de leurs dérivés. Cette inhibition a pour origine le blocage des diverses isoformes de cyclooxygénases (COX 1 et 2). Mais, ce blocage n’est pas effectué de la même manière par l’aspirine et par ses dérivés. En effet, l’acide acétylsalicylique produit un blocage irréversible de ces enzymes par acétylation de résidus sérine en position 530 pour la COX 1 et 516 pour la COX 2. Au contraire, l’acide salicylique, produit de la désacétylation hépatique de l’aspirine, est un inhibiteur réversible de ces enzymes. Ces mécanismes permettent de comprendre pourquoi les effets thérapeutiques varient en fonction des doses employées. L’acide acétylsalicylique est résorbé et se retrouve tel quel dans la circulation portale. A ce niveau, il va acétyler la COX 1 des plaquettes sanguines et empêcher ainsi toute production de thromboxane A2. Cette inhibition est irréversible et ne peut pas être contrecarrée par une nouvelle synthèse de cyclooxygénases par la plaquette puisque celle-ci est quasiment complètement dépourvue de capacité de synthèse protéique. Une dose unique d’aspirine va donc bloquer définitivement la production de TXA2 pour toute la vie de la plaquette soit 8 à 10 jours. Cette action explique la persistance d’un effet anti-agrégant de l’aspirine à distance de la dernière prise médicamenteuse et nécessite donc l’arrêt d’une thérapeutique par ce médicament 4 à 8 jours avant tout acte potentiellement hémorragique (intervention chirurgicale, extraction dentaire…). Cet effet est obtenu pour des doses faibles d’environ 40 mg par jour. Néanmoins, à l’heure actuelle, en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde, on recommande l’utilisation de doses quotidiennes allant de 160 à 325 mg, doses qui ont fait la preuve de leur efficacité. En ce qui concerne les activités antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques de l’aspirine, il faut utiliser des doses quotidiennes supérieures aux doses anti-agrégantes puisque l’inhibition des cyclo-oxgénases sera réalisée par l’acide salicylique (AS), inhibiteur réversible de ces enzymes. L’inhibition sera donc dépendante des concentrations plasmatiques d’AS, l’effet disparaissant parallèlement à la décroissance de ces concentrations. Ainsi, les doses efficaces s’étendront de 1 à 3 grammes par jour.

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2.3.

Effets pharmacologiques de l’aspirine

2.3.1. Effet anti-inflammatoire Les effets anti-inflammatoires de l’aspirine sont connus depuis longtemps et impliquent de multiples processus : inhibition de la production de prostaglandines, réduction de la production d’anticorps ainsi que de la formation des complexes antigènes/anticorps et blocage de la libération d’histamine stimulée par les antigènes. Les salicylés ont aussi la propriété de réduire l’augmentation de la perméabilité capillaire et donc de l’œdème observé lors de tout processus inflammatoire. Mais, certains de ces effets ne sont observés que pour des doses fortes d’aspirine et la part respective de ces différents phénomènes dans les actions thérapeutiques de ce médicament constitue encore un sujet de recherche. 2.3.1. Action antalgique L’aspirine est un antalgique périphérique dont l’utilisation chronique ne provoque ni tolérance, ni dépendance contrairement aux analgésiques centraux opiacés. Cette action est d’autant plus importante qu’il existe un phénomène inflammatoire à l’origine du phénomène douloureux. L’aspirine est du coup moins efficace en l’absence d’inflammation. 2.3.2. Effet antipyrétique Cet effet est observé à dose thérapeutique. A dose forte, en cas d’intoxication, l’aspirine augmente la température centrale en accroissant la production de chaleur par les cellules. Cette action provient d’une réduction du rendement énergétique de ces cellules et peut conduire une déshydratation du fait de l’importante sudation ainsi produite. 2.3.3. Effet hématologique Du fait de l’acétylation irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire, inhibant ainsi la production de TXA2, l’ingestion d’une dose standard d’aspirine de 650 mg par un sujet sain, produit un doublement du temps de saignement pour une période de 4 à 7 jours. 2.3.5. Effet gastro-intestinaux Ces effets sont directement liés à l’inhibition de la cyclo-oxygénase et constituent donc des effets indésirables vrais de l’aspirine. En effet, ils sont complètement indissociables des activités thérapeutiques. L’ingestion d’aspirine peut provoquer des douleurs épigastriques, des nausées et des vomissements. Elle est à l’origine de micro-ulcérations de la muqueuse gastrique mais peut aussi majorer un ulcère préexistant. Ces actions, associées aux effets anti-agrégants plaquettaires, expliquent l’incidence élevée des saignements digestifs chez les patients traités de manière chronique par l’aspirine. 2.3.6. Effets gynéco-obstétricaux Comme dans le cas des effets gastro-intestinaux, les actions gynéco-obstétricales de l’aspirine peuvent être considérées comme d’authentiques effets indésirables. L’aspirine peut augmenter le volume et la durée des menstruations. Elle réduit de manière très importante, comme les autres anti-inflammatoires, l’efficacité contraceptive des dispositifs intrautérins. L’aspirine est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse en raison d’effets foetotoxiques (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale). De plus, on a noté des allongements de la durée de la grossesse ainsi que des hémorragies lors de l’accouchement. En revanche, et bien que des effets tératogènes aient été Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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observés chez l’animal, l’utilisation d’aspirine à doses faibles et pour des périodes courtes ne pose pas de problème en début de grossesse. 2.3.7. Effets observés lors d’une intoxication L’intoxication, à craindre chez des sujets âgés ou chez les jeunes enfants peut être dramatique voire mortelle. Chez l’adulte, la dose toxique est de plus de 12 g par jour alors qu’il faut dépasser 150 à 200 mg/kg chez l’enfant, la létalité étant observée pour plus de 500 mg/kg et par jour. On pourra observer l’association de troubles métaboliques et respiratoires (fièvre, hyperventilation, cétose, alcalose respiratoire ou acidose métabolique) pouvant aboutir à un collapsus cardiovasculaire. Chez l’enfant, l’ingestion de doses massives peut être à l’origine d’une encéphalopathie associée à une cholestase anictérique (syndrome de Reye). Le traitement conduit en réanimation nécessite : • • •

l’évacuation du contenu gastrique, si possible, le contrôle de l’équilibre acido-basique, une diurèse alcaline forcée associée à une hémodialyse ou à une dialyse péritonéale si nécessaire. 2.3.8. Le syndrome de Fernand WIDAL

Ce syndrome est une triade associant : • • •

une allergie à l’aspirine un asthme habituellement grave une polypose nasale 2.4.

Quelques données de pharmacocinétique

L’aspirine est rapidement absorbée après administration orale. Elle est désacétylée par le foie et se trouve, sous forme d’acide salicylique, hautement liée aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie est de 3 à 9 heures, variant en fonction de la dose administrée. Elle est éliminée par voie urinaire. 2.5. • •

• •

Associations médicamenteuses contre-indiquées

Les anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique Le méthotrexate : l’aspirine augmente sa toxicité hématologique en augmentant les taux de sa forme libre plasmatique, par deux mécanismes : - déplacement par l’aspirine de sa liaison aux protéines plasmatiques - réduction de sa clairance rénale. Les antihypertenseurs : l’aspirine peut réduire leur efficacité en réduisant la production vasculaire de prostaglandines vasodilatatrices. Le probénécide (uricosurique) : l’aspirine peut réduire son activité thérapeutique. 2.6.

Formes commerciales

2.6.1. Aspirine seule Aspégic®, Catalgine®, Sargepirine®, Solupsan®, Juvepirine®…

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5.6.2. Aspirine associée à d’autres composés L’aspirine se trouve en association dans de très nombreux médicaments, souvent avec du paracétamol ou des antispasmodiques. Algopriv®, Anafebryl®, Antigrippine®, Chymogrip®, Gripposan®, Migralgine®, Occigrip®, Propofan®, Rumicine®, Veganine®…

3. les anti-inflammatoires non steroïdiens (AINS), non salicylés 3.1.

Mode d’action pharmacologique

Les AINS sont tous des inhibiteurs de cyclo-oxygénases. Sur le plan du mode d’action, il existe 3 familles de produits : •

Les inhibiteurs compétitifs réversibles se fixent dans le site catalytique de l’enzyme en empêchant ainsi la liaison de son substrat naturel : l’acide arachidonique. La majorité des AINS entrent dans cette catégorie.

•

Les inhibiteurs irréversibles tels que l’indométacine, le flurbiprofène ou l’acide méclofénamique produisent une inhibition enzymatique définitive. Une nouvelle synthèse de protéines est nécessaire pour que réapparaisse l’activité enzymatique.

•

Les inhibiteurs compétitifs réversibles dont l’action est liée à la capture des radicaux libres. En effet, la cyclo-oxygénase est couplée à une peroxydase pour former un complexe enzymatique : la prostaglandine endoperoxyde synthétase. Ce complexe forme la PGH2, plaque tournante de la synthèse des prostaglandines, du thromboxane et de la prostacycline. Cette réaction nécessite la présence de radicaux libres. Si ces derniers sont fixés par des capteurs de radicaux libres (AINS dérivés phénoliques), la réaction enzymatique est bloquée.

L’ensemble des effets pharmacologiques des AINS sont donc la conséquence de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines et vont donc à l’inverse des actions de ces substances. En dépit d’un mode d’action commun, certains AINS ont moins d’effets indésirables que d’autres. Ces différences pourraient s’expliquer par des différences d’affinité pour les deux principales isoformes de cyclo-oxygénases: la COX 1 et la COX 2. La COX 1 est constitutive et participe à la formation physiologique des prostaglandines et de leurs dérivés. Au contraire, la COX 2 est essentiellement une enzyme inductible, en dehors de rares tissus comme l’ovaire et certaines zones cérébrales où elle est constitutive, apparaissant en particulier lors de processus inflammatoires. Il serait donc théoriquement idéal, pour traiter un phénomène inflammatoire, de bloquer sélectivement la COX 2, en évitant le blocage de la COX 1 responsable en particulier de la gastrotoxicité des AINS. C’est sur cette hypothèse que se sont développés et ont été commercialisés les inhibiteurs dits «sélectifs de la COX 2 ou « coxibs ». Les deux représentants de cette classe étaient le rofécoxib VIOXX® et le célécoxib CELEBREX®. Le rofécoxib a été retiré du marché en septembre 2004 pour une augmentation du risque d’accidents cardiovasculaires chez les malades à risque prenant ce traitement. La première question qui se pose face à cette description pharmacologique est celle de l’existence d’une réelle sélectivité vis-à-vis de ces deux isoformes enzymatiques. Celle-ci a été étudiée dans un travail portant sur le ratio du blocage COX 2/COX 1 dans des cellules transfectées par ces deux isoformes (Warner TD et coll. Proc Natl Acad Sci 1999, 96 : 7563-7568). Le résultat en est représenté sur la figure suivante :

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Sur ce graphique, on peut observer que le rofécoxib est un produit très sélectif vis à vis de la COX 2 au contraire du célécoxib qui présente un profil de sélectivité très voisin à celui de produits plus anciens comme l’étodolac LODINE®, le nimésulide NEXEN® ou le méloxicam MOBIC®. Il est d’ailleurs aussi intéressant de constater que l’ibuprofène (produit réputé très bien toléré) présenterait un profil de sélectivité voisin à celui de l’aspirine (produit réputé mal toléré sur le plan digestif). Cette différence pourrait résulter de l’utilisation de l’ibuprofène à des doses relativement basses (2 à 3 x inférieures à la dose anti-inflammatoire quand on l’utilise comme antalgique ou comme antipyrétique).

3.2.

Familles chimiques et leurs principaux représentants

3.2.1. Les fénamates (dérivés de l’acide anthranilique)

Prototype de cette famille : acide niflumique NIFLURIL® 3.2.2. Les arylcarboxyliques

Ibuprofène ADVIL®

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3.2.3. Acides énoliques a) Les oxicams

Méloxicam MOBIC® b) Les pyrazolés

3.2.4. Les « coxibs »

Rofécoxib VIOXX® (retiré du marché) Autre représentant : célécoxib CELEBREX® 3.3.

Indications thérapeutiques des AINS

Tous les AINS sont antalgiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques mais avec des profils pharmacologiques parfois différents. Les raisons de ces différences au sein d’une même classe de médicaments ne sont pas bien connues mais pourraient découler de variations d’affinité de l’enzyme en fonction de son environnement tissulaire. Un exemple qui illustre cet aspect est celui du paracétamol. Ce produit est, comme les AINS, un inhibiteur des cyclo-oxygénases. Il est d’ailleurs antalgique et très antipyrétique. Cependant, il n’est pas anti-inflammatoire. La raison de cette absence d’effet sur l’inflammation résulte de son incapacité à bloquer l’enzyme en présence d’un environnement très riche en peroxydes, ce qui est le cas dans un foyer inflammatoire. Comme antalgiques, les AINS sont utiles pour traiter les douleurs de moyenne importance. Leur effet maximal est toujours plus faible que celui des opiacés mais sans effets psychotropes. Ils s’avèrent particulièrement efficaces pour traiter les douleurs post-opératoires. Un cas particulier est celui des

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douleurs de règles où la libération endométriale de prostaglandines semble jouer un rôle majeur. Ainsi, dans cette dernière indication, des AINS, comme le flurbiprofène, s’avèrent particulièrement utiles. Tous les AINS sont antipyrétiques. Mais, par rapport au paracétamol, il faudra cependant bien peser l’intérêt de leur prescription vis-à-vis du risque de survenue d’effets indésirables. C’est dans les processus inflammatoires aigus ou chroniques que les AINS trouvent leurs indications de choix : les douleurs de la petite traumatologie, la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. Dans les processus chroniques, les AINS réduisent la douleur et l’inflammation mais sont incapables de freiner l’aggravation de la pathologie lors des poussées évolutives. Une dernière indication est tout particulièrement à retenir pour l’indométacine (Indocid®). Les prostaglandines ont en effet été impliquées dans le maintien de l’ouverture du canal artériel. L’indométacine est donc utilisée chez le nouveau-né pour fermer ce canal lorsqu’il est anormalement resté perméable. 3.4.

Quelques données de pharmacocinétique

3.4.1. Diffusion, métabolisme et élimination Après administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilité (de l’ordre de 70 à 80 %). Ils vont diffuser dans la plupart des tissus et fluides de l’organisme. De même, ils diffusent dans le lait maternel mais à des concentrations trop faibles pour qu’elles soient cliniquement significatives lors de traitements à court terme. Par ailleurs, la diffusion de ces substances est facilitée dans les tissus inflammatoires. Les AINS sont transportés essentiellement (de 60 à 100 %) sous forme liée aux protéines plasmatiques. Ces médicaments subissent un métabolisme hépatique avant d’être éliminés pour 1/3 dans les selles et pour 2/3 dans les urines sous forme inactive. 3.4.2. Classification pharmacocinétique des AINS La classification chimique des AINS s’avère peu utile sur le plan de la prescription pratique courante. Il est en effet plus important de connaître leur demi-vie d’élimination qui conditionne directement leur rythme d’administration. Ainsi on trouve : AINS à demi-vie courte (< 6 heures) Profénid®, Brufen®, Advil®, Voltarène®, Surgam®, Antadys®, Cébutid®, Nifluril® AINS à demi-vie intermédiaire (6 à 24 heures) Naprosyne®, Apranax®, Mobic® AINS à demi-vie longue (plus de 24 heures) Feldène®, Brexin®, Tilcotil®, Butazoline® AINS à libération prolongée Profénid LP®, Voltarène LP® A noter qu’il existe de nombreuses formes topiques : •

Crème :

Acide niflumique Nifluril® pommade

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•

Gel :

•

Collyre :

Acice niflumique Niflugel®, Nifluril®gel gingival Kétoprofène Kétum®, Topféna®, Profénid® Fenbufène Cinopal® Diclofénac Voltarène Emugel® Diclofénac Voltarène®

Quelques AINS sont disponibles pour un usage pédiatrique puisque l’on trouve sur le marché : le Nifluril® suppo. pour enfants (à partir de 6 mois), l’Advil® suspension buvable (à partir de 6 mois), le Voltarène® suppo. pour enfants (enfant de plus d’un an) et l’Apranax® suspension buvable (enfant de plus de 5 ans). 3.5.

Effets indésirables et associations médicamenteuses contre-indiquées

3.5.1. Effets indésirables communs à tous les AINS Intolérance digestive, ulcérations gastriques, effets anti-agrégants plaquettaires, réduction de la tonicité utérine (prolongation de la durée du travail), réduction de la fonction rénale (rétention hydrosodée), réactions d’hypersensibilité (systémiques ou localisées dans le cas des formes topiques) et induction possible d’un bronchospasme. 3.5.2. Effets indésirables particuliers La phénylbutazone est un AINS mal toléré pouvant induire, en plus des effets indésirables classiques, des effets hématologiques (granulopénie, thrombopénie, anémie) et une toxicité hépatique se manifestant par une altération des tests hépatiques (augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines et des gamma GT). Il est à noter que ces répercussions peuvent aussi être observées avec d’autres AINS mais à des fréquences nettement moindres. L’indométacine est aussi mal tolérée pouvant être responsable, en plus des effets classiques, de céphalées frontales ou de vertiges. Il a même été décrit des effets psychodysleptiques à type de dépression, hallucination ou des psychoses ayant pu conduire au suicide. Certains AINS comme le kétoprofène (Profénid®) peuvent être responsables de dermatoses bulleuses (syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson). Mais, ces effets sont extrêmement rares. Les AINS qui ont la réputation d’être les mieux tolérés font partie de deux familles : les oxicams et les arylcarboxyliques. Ce point reste néanmoins discuté. Les coxibs, bien que très bien tolérés sur le plan digestif, posent un problème particulier qui avait déjà été suspecté dans l’étude analysant l’incidence des effets secondaires sous traitement par rofécoxib (étude VIGOR : Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research). Ce travail portait sur 8076 malades présentant une polyarthrite rhumatoïde et avait révélé une augmentation de la mortalité ainsi que des accidents cardiovasculaires cérébraux et coronariens chez les malades prenant ce produit. Au contraire, l’étude CLASS (CeLecoxib Arthritis Study) n’avait pas trouvé le même résultat alors qu’elle portait sur les mêmes malades. Je n’analyserai pas ici ces deux travaux mais il est important de noter que l’AMM de ces deux produits porte exclusivement sur la polyarthrite rhumatoïde et les douleurs chroniques de l’arthrose. L’utilisation de ces deux substances pour d’autres indications n’a pas été validée et surtout le risque correspondant à d’autres malades et pour des utilisations sporadiques n’a pas été étudié. Cependant, le VIOXX® a été retiré du marché à cause de ce risque. L’emploi du CELEBREX® doit impérativement respecter l’AMM et la nécessité de son emploi chez un malade à risque d’accident cardiovasculaire, mais présentant aussi des troubles digestifs sous AINS, imposera l’association à des doses faibles d’aspirine (80 à 150 mg/jour). 3.5.3.

Associations médicamenteuses contre-indiquées

a) Autre AINS Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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Il s’agit d’une Référence Médicale Opposable. L’association de deux AINS n’a pas de justification thérapeutique et ne contribue qu’à augmenter la gastrotoxicité et le risque d’hémorragie digestive. b) Anticoagulants Les AINS sont contre-indiqués avec tous les anticoagulants (héparines et anticoagulants oraux) du fait de l’augmentation du risque hémorragique. De plus, un grand nombre d’AINS peuvent potentialiser les effets des anticoagulants oraux en les déplaçant de leurs sites de liaison sur les protéines plasmatiques. Ceci a pour effet d’en augmenter la fraction libre et donc active. c) Lithium L’AINS principalement responsable de cette interaction est l’indométacine mais cet effet a aussi été décrit avec d’autres produits (diclofénac, ibuprofène, phénylbutazone et quelques oxicams). Il s’agit d’une augmentation de la lithiémie par diminution de son excrétion rénale. Il est à noter que cette interaction n’existe pas pour les salicylés. d) Méthotrexate Les AINS peuvent augmenter la toxicité hématologique du méthotrexate en déplaçant ce dernier de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques. e) Sulfamides hypoglycémiants Toujours en déplaçant les produits de leurs sites de liaison plasmatique, l’association d’un AINS et d’un sulfamide hypoglycémiant peut induire des accidents hypoglycémiques. Pour en savoir plus : - Pharmacologie, des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques de M. Schorderet et collaborateurs. Ed. FRISON-ROCHE - Goodman and Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics de JG Hardman, LE Limbird, PB Molinoff, RW Ruddon et A Goodman Gilman. Ed. Mc Graw-Hill. - Pharmacologie Moléculaire de Y Landry et JP Gies. Ed. Medsi Mc Graw-Hill. - Dictionnaire Vidal. Ed. du Vidal-Paris.

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Chapitre 21b

LES ANTI-INFLAMMATOIRES STEROIDIENS

Plan Introduction 1. Les glucocorticoïdes 1.1 Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques 1.2. Propriétés pharmacocinétiques 1.3. Quelques interactions médicamenteuses 1.4. Effets secondaires 1.5. Les anticortisoliques

2. L’ACTH et le tétracosactide (Synactène®) 2.1. L’ACTH : origine, régulation de sa sécrétion, mode d’action et effets biologiques 2.2. Le tétracosactide Synactène

®

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1

INTRODUCTION Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) constituent une vaste famille de médicaments dérivés du cortisol, principal glucocorticoïde surrénalien. On peut y associer un produit dérivé de l’ACTH (corticotrophine) tel que le tétracosactide (Synactène®) qui en stimulant la synthèse et la sécrétion surrénalienne de cortisol, va lui aussi induire des effets anti-inflammatoires.

1. LES GLUCOCORTICOÏDES 1.1. Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques 1.1.1. Synthèse, mode d’action cellulaire et effets biologiques Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées du cholestérol, dont la production est stimulée par l’ACTH libérée selon un cycle nycthéméral par le lobe antérieur de l’hypophyse. Le cortisol, glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculaire de la corticosurrénale. Sa synthèse est résumée dans le schéma suivant : Cholestérol

Prégnénolone

17-hydroxyprégnénolone

Progestérone

17-hydroxyprogestérone

11-désoxycortisol

CORTISOL

1.1.2. Mode d’action cellulaire du cortisol Dans leurs tissus cibles, les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs intracellulaires dont l’activation aboutit à la régulation de gènes spécifiques. La réponse physiologique dans une cellule sensible passe donc par l’induction ou la répression d’une synthèse protéique. On considère qu’environ 600 protéines cellulaires (dont une vingtaine est identifiée) seraient ainsi sous le contrôle des corticoïdes surrénaliens. Le récepteur du cortisol est sous forme inactive dans le cytoplasme cellulaire. Lorsqu’il fixe un glucocorticoïde, il s’active et migre dans le noyau. La forme inactive du récepteur est en fait un complexe formé de plusieurs protéines : le récepteur, des « heat shock protein » (l’HSP 90 et l’HSP 70) et une immunophiline (protéine de 56 kDa qui fixe la ciclosporine). Cette association est nécessaire puisqu’elle met le site de liaison du ligand dans un état de haute affinité pour l’agoniste et favorise donc ainsi sa liaison. La fixation de l’agoniste va conduire à la dissociation du complexe permettant son transfert nucléaire. C’est au sein de ce noyau que le complexe hormone/récepteur va se fixer, au moyen de deux structures dites en « doigts de zinc » (portions très conservées entre tous les récepteurs des hormones stéroïdes), sur les éléments accepteurs du génome. Le récepteur du cortisol présente une très haute affinité pour des substances comme la dexaméthasone ou la progestérone mais n’a aucune affinité pour la testostérone ou le 17-βFaculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006 « Les anti-inflammatoires stéroïdiens » - L. Monassier - Mise à jour : janvier 2005

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oestradiol. Cependant, la progestérone n’a aucun effet glucocorticoïde. Au contraire, elle se comporte comme un antagoniste compétitif du cortisol. Certains antagonistes de la progestérone se comportent eux aussi comme de puissants antagonistes du récepteur du cortisol. On se trouve donc dans un cas où un agoniste du récepteur de la progestérone (la progestérone elle-même) ou des antagonistes de ce même récepteur, bloquent tous les effets du cortisol sur son récepteur. C’est probablement ainsi que l’on peut expliquer certains des effets indésirables d’un antagoniste de référence de la progestérone, la mifépristone (Mifégyne® plus connue sous le nom de RU486). L’activation du récepteur du cortisol peut donc induire une synthèse de protéines comme c’est le cas pour la licoportine, protéine qui inhibe la phospholipase A2. Mais, elle induit aussi la répression de gènes tels ceux qui codent pour l’ACTH (phénomène à l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de nombreuses cytokines (molécules impliquées dans divers processus immunologiques) ou de collagénases et de la stromélysine (enzymes en particulier impliquées dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires). Ces effets peuvent être directs ou passer aussi, au moins en partie, par la répression de l’expression des protéines codées par les proto-oncogènes c-fos et c-jun qui, tous deux, activent la production des cytokines et des collagénases. Le cortisol possède des affinités voisines pour son récepteur et pour celui de l’aldostérone. Ce glucocorticoïde devrait donc être à l’origine d’une rétention hydrosodée. En fait, à concentration plasmatique physiologique, ceci ne se produit pas car le cortisol est transformé en périphérie (dans les organes cibles des minéralocorticoïdes) par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase, en cortisone qui ne présente aucune affinité pour le récepteur de l’aldostérone. Le déficit congénital en cette enzyme est appelé le « Syndrome du pseudo-hyperminéralocorticisme » qui associe les habituels signes cliniques du syndrome de Cohn. Ce tableau peut être reproduit avec des bloqueurs pharmacologiques de cette enzyme comme la carbénoxolone, dérivé synthétique de l’acide glycirrhyzique qui se trouve en grande quantité dans la réglisse. 1.1.3. Effets des glucocorticoïdes a) Effets métaboliques Les effets métaboliques du cortisol s’exercent dans différents organes : •

Foie : induction d’une série d’enzymes impliquées dans la néogluco- et la néo-glycogénèse (glucose-6-phosphatase, tyrosine-aminotransférase, glycogène synthétase…). Ainsi, il se produit dans le foie une synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du glycérol. L’effet résultant est une augmentation de la glycémie avec dérèglement de l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques.

•

Tissu adipeux : les effets des glucocorticoïdes sont doubles : une redistribution des masses grasses et une augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques (catécholamines, glucagon ou hormone de croissance). La nouvelle répartition de la masse grasse proviendrait d’une hétérogénéité de réponse des diverses zones de la masse grasse aux stimuli lipolytiques : -

les adipocytes périphériques sont peu sensibles à l’insuline et « fondraient » du fait de la lipolyse stimulée par les corticoïdes les adipocytes du tronc (visage, face postérieure du cou, régions sus-claviculaires) sont sensibles à la réponse insulinique consécutive à l’hyperglycémie induite par les corticoïdes). Leur lipogénèse est donc stimulée aboutissant à l’hypertrophie de ces zones tissulaires.

•

Muscle strié squelettique : augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation sanguine (à destination du foie) aboutissant à une réduction de la masse musculaire voire à une amyotrophie.

•

Tissu osseux : le cortisol induit un catabolisme osseux global conduisant à l’ostéoporose chez l’adulte et à un arrêt réversible de la croissance chez l’enfant.

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b) Effets anti-inflammatoires Les glucocorticoïdes sont anti-inflammatoires selon plusieurs mécanismes qui impliquent tous une interaction avec leur récepteur : réduction de la perméabilité capillaire, réduction de la production de facteurs chimiotactiques, réduction de la phagocytose, blocage de la libération de sérotonine, d’histamine et de bradykinine… Une partie des effets anti-inflammatoires des corticoïdes passe par l’inhibition de la production des prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. Ce blocage est obtenu par l’induction de la synthèse de la lipocortine (protéine de 40 kKa) qui inhibe directement la PLA2. Ce blocage conjoint de la production des prostaglandines et des leukotriènes pourrait, au moins en partie, expliquer la supériorité des effets anti-inflammatoires des AIS par rapport aux AINS qui ne bloquent que la formation des prostanoïdes. c) Effets immunosuppresseurs Ces effets sont étroitement intriqués avec les actions anti-inflammatoires et ce, d’autant plus, que de nombreux processus inflammatoires résultent de l’activation de phénomènes immuns ou autoimmuns. Ces actions extrêmement importantes, passent par l’inhibition de la production de cytokines (interleukines 1, 2, 3 et 6 ; interféron γ, TNF α) et se répercutent sur l’immunité à médiation aussi bien cellulaire qu’humorale. d) Effets rénaux Le rein se « protège » des effets minéralocorticoïdes du cortisol en le transformant en cortisone. Néanmoins, des doses fortes de cortisol ont des effets mimant les actions de l’aldostérone. Il en est de même des produits synthétiques, non catabolisés par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase qui pourront aussi présenter ces actions, s’ils ont une affinité pour le récepteur des minéralocorticoïdes. De plus, en inhibant la biosynthèse des prostaglandines, les corticoïdes réduisent tout le flux sanguin rénal. Les actions rénales du cortisol et de certains de ses dérivés sont donc les suivantes : rétention hydrosodée avec hypokaliémie et hypertension artérielle. Comparaison des activités anti-inflammatoires et minéralocorticoïdes du cortisol et de quelques-uns de ses analogues synthétiques Agoniste

Anti-inflammatoire

Minéralocorticoïde

Cortisol (hydrocortisone)

1

1

Cortisone

0,8

0,8

Prednisone

3,5