Conspect 1 Totalizare [PDF]

Zitiervorschau

1.Farmacologia, definitia. Farmacologia ca disciplina. Relatiile ei cu alte discipline. Importanta farmacologiei pt medicina practica. Farmacologie” – provine de la grecescul:  „Pharmacon” – medicament sau otravă.  „logos” – ştiinţă, disciplină, discurs.  este ştiinţa despre medicamente;  ştiinţa despre acţiunea lor asupra organismului;  ştiinţa care studiază legităţile interacţiunii substanţelor medicamentoase cu organismele (micro, macro);  studiază remediile medicamentoase, utilizate în tratamentul şi profilaxia diferitor boli şi stări patologice.  Scopul principal al farmacologiei contemporane – cercetarea şi elaborarea medicamentelor cu noi mecanisme de acţiune şi niveluri de aplicare a acestor acţiuni în organism.  Sarcinile principale ale Farmacologiei:  studiul multilateral al medicamentelor;  studiul tuturor modificărilor ce apar în organism la utilizarea medicamentului;  cercetarea şi elaborarea remediilor medicamentoase noi şi aplicarea lor în practica medicală.* Farmacologia fiind o stiinta medico-biologica e strins legata de diferite domenii ale medicinii experementale si practice. Astfel, farmacologia exercita o mare influenta asupra dezvoltarii altor discipline medico-biologice, indeosebi fiziologie si biochimie. De exemplu, cu ajutorul subst. vegetotrope a devenit posibila elucidarea mecanismelor fine ale transmisiei sinaptice prin intermediul mediatorilor. Obtinerea compusilor, care permit blocarea selective a anumitor enzyme sau accelerarea sintezei lor, a contribuit la dezvoltarea enzimologiei. Multe functii complexe ale SNC au devenit accesibile pt studio datorita preparatelor psihotrope. Valoarea incontestabila a substantelor farmacologice pt experimentatori consta in faptul ca ele dau posibilitati vaste de a modifica multe procese fiziologice si biochimice. Farmacologia are o importanta deosebita pt medicina practica. Datorita crearii unui asortiment larg de preparate eficiente, farmacoterapia devine o metoda universala de tratament a majoritatii maladiilor. O raspindire larga in medicina au capatat preparatele ce inhiba sau excita SNC si periferic, maresc sau micsoreaza presiunea arteriala, stimuleaza activitatea cardiaca, respiratia, regleaza hematopoieza, coagubilitatea

singelui, procese metabolice, etc. Un rol important il joaca remediile antimicrobiene si antiparazitare, utilizate in tratamentul si profilazia bolilor contagioase. 2.Notiune de medicament, pro-medicament, remediu, placebo, drog. Medicamente alopate si homeopate, originale si generice, orfane, esentiale, medicamente OTC(fara prescriptive medicala).Notiune de principiu activ (substanta medicamentoasa). Clasificarea lor dupa origine si principiul systemic. Sursele de obtinere a medicamentelor. Nomenclatura medicamentelor. Medicament (substanţă sau remediu sau preparat medicamentos) defineste: 1. în sens larg – orice substanţă care poate influenţa natura vie; 2. în sens restrâns – o substanţă sau preparat destinat sau utilizat pentru diagnosticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferinţe, unei boli, a unei stări fizice anormale sau a simptomelor lor, la om sau animale. Pro-medicament-este un medicament care este metabolizat la o formă farmacologic activă doar după ce este administrat în organism. Aceste tipuri de medicamente sunt de obicei utilizate datorită modului superior de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție. Promedicamentele sunt concepute astfel încât să aibă o biodisponibilitate superioară comparativ cu formele farmacologic active, fiind, de exemplu, mai bine absorbite la nivel intestinal decât aceastea Remediu-Substanță care previne, ameliorează sau tratează o boală; leac; medicament. Placebo-sunt forme medicamentoase asemănătoare, după aspectul exterior, miros, gust şi alte proprietăţi cu medicamentul administrat, însă nu conţine substanţă medicamentoasă. „Placebo” constă din substanţe nemedicamentoase (indiferente pentru organism). Efectul placebo este mai mult decât o gândire pozitivă - a crede că un tratament sau o procedură va funcționa. Este vorba despre crearea unei legături mai puternice între creier și corp și modul în care lucrează împreună,acționează asupra simptomelor modulate de creier, precum percepția durerii. S-a dovedit a fi cele mai eficiente pentru afecțiuni precum managementul durerii, insomnie legată de stres și efecte precum oboseala și greața. Drog-prin drog se înţeleg două lucruri diferite: 1. materia primă din care se extrage un medicament. Astfel rădăcina de Ipeca este drogul din care se obţine emetina; 2. un compus folosit de toxicomani (eufomani) – pentru drogare. Medicamente Originale (inovative) - preparat medicamentos sau medicamentul în baza substanţei medicamentoase elaborate si sintetizate în premieră de către un anumit

producător (companie-producătoare, companie-originară), care a trecut ciclul deplin a cercetărilor preclinice şi clinice, protejate prin patent cu termen de 20 ani Preparat generic (medicament reprodus) - medicament cu componentă analogică, posesor de substituire terapeutică reciprocă dovedită cu preparatul original, livrat de producătorul care nu este elaboratorul preparatului original. După ambalajul medicamentului, instrucţiunea administrării medicale a lui este greu de determinat - estepreparat original sau generic. Medicamentul orfan (MO)medicament destinat pentru diagnosticarea, prevenirea sau tratamentul unei afecţiuni rar întâlnite ce pune în pericol viaţa ori produce o invaliditate cronică afectând nu mai mult de 5 din 10 mii de persoane. Medicamente esentiale- medicamentele considerate a fi cele mai eficiente și sigure într-un sistem de sănătate. Medicament OTC (Over the Counter) este un produs medicamentos care se poate elibera fără prescripţie medicală. Aceste preparate presupun automedicaţia unor afecţiuni minore, fără implicarea medicului şi cuprind analgezice antipiretice şi antiinflamatoare, vitamine, minerale, antitusive, remedii gastrointestinale etc. Substanța care este responsabilă de efectul terapeutic este denumită substanță medicamentoasă sau principiu activ. Clasificarea medicamentelor. a) Dupa origine medicamentele pot di minerale, animale, vegetale, etmologice si sintetice. Din regnul mineral- preparate cu fier, calciu, sodiu, potasiu, Mg, iod… Preparate de provenienta animala- hormoni(insulina); enzyme(pepsina, tripsina); anticoagulante(heparina,hirudina); acizi biliary(care servesc la sinteza hormonilor steroizi); untura de peste ca sursa de vitamin A si D… Plantele medicinale- se folosesc ca si med. Sunt accesibile si ieftine. Se folosesc sub forma de ceaiuri(infuzii, decocturi) sau forme galenice(tincture si extracte), foarte commode si adesea mai eficiente decit substanta pura. Remediile utilizate în practica medicală sunt grupate, în deosebi după principiul de sistem (sistemic). Deosebim următoarele grupe: – remediile, care reglementează funcţiile SN (periferic, central); – remediile, care reglementează funcţiile organelor efectoare şi sistemelor lor (respirator, cardio-vascular, digestiv);

– remediile, ce influenţează metabolismul; – remediile, cu influenţă asupra stărilor patologice (ateroscleroză, inflamaţie, alergia şi blastomogeneza); – remediile antimicrobiene şi antiparazitare. Sursele şi căile de obţinere a medicamentelor A. Din materia primă medicamentoasă şi separarea substanţelor active: 1. de origine animală – organele şi ţesuturile – organopreparate sau separarea hormonilor, enzimelor, polipeptidelor; 2. de origine vegetală – preparate galenice, mai purificate – neogalenice şi compuşi chimici separaţi (alcaloizi, glicozide). a) Alcaloizi – compuşi azotaţi şi se conţin în deosebi în plante. Alcaloizii liberi prezintă bază, posedă activitate biologică înaltă. Ex.: din opiu – morfina, codeină, papaverină din rauwolfia – rezerpină din măsălăriţă – atropină din tutun – nicotină etc b) Glicozizii – compuşi organici ce nu conţin N, de provenienţă vegetală, care se descompun sub acţiunea enzimelor sau acizilor în partea zaharoasă sau glicon (de la grecesc glykys dulce), şi partea nezaharoasă sau aglicon (glicozidele din degeţel – digoxină, digitoxină; din Strofant – strofantină). 3. de origine minerală – nitrat de argint, NaCl, Al, Mg, Fe. 4. de origine entomologică – din ţesuturile insectelor.

*Nomenclatura medicamentelor În literatura de specialitate se folosesc următoarele denumiri: – denumirea chimică – este cea mai corectă, din punct de vedere ştiinţific, însă de obicei este prea complicată pentru a fi folosită (greu de reţinut şi se utilizează foarte rar) – îndrumare, îndreptare; – denumirea comună internaţională (DCI) – stabilită de OMS, facilitează mult schimbul de informaţii, fiind cea mai utilizată în literatura de specialitate (este o prescurtare a denumirii chimice);

-denumirea oficinală – este cea prevăzută pentru medicament în farmacopeea în vigoare în fiecare ţară; – denumirea comercială (de firmă) – este cea dată de firma care produce medicamentul respectiv pentru al deosebi de produsul similar al altor firme. Denumirea comercială este indicată prin simbolul „R” plasat sus. 3.Etapele principale de elaborare a medicamentelor noi, evaluarea eficacifitatii si inofensivitatii lor. Crearea (elaborarea) de medicamente sau remedii noi Una din sarcinile principale ale Farmacologiei – cercetarea şi elaborarea medicamentelor noi. Calea lor de la sinteză până la remediu medicamentos este: I. Laboratorul chimic – obţinerea substanţelor medicamentoase; II. Laboratorul farmacologic – dosar farmacologic, dosar farmacocinetic, dosar toxicologic (Volumul cercetărilor farmacologice include – studierea acţiunii substanţelor asupra sistemelor biologice de diferită complexitate: „de la organismul integru până la celulele izolate, formaţiuni subcelulare, receptori şi enzime”. În cercetările farmacologice se studiază detailat: a) Farmacodinamia substanţelor: activitatea specifică, durata efectelor, mecanismul şi locul de acţiune; b) Farmacocinetica – absorbţia, distribuţia, transportarea, eliminarea; c) Efectele adverse, toxicitatea, acţiunea teratogenă, cancerigenă şi mutagenă; d) Se compară substanţa nouă cu preparate cunoscute. Se folosesc metode: fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice, farmacologice. O importanţa are studierea eficacităţii substanţelor în stările patologice corespunzătoare – farmaco-terapia experimentală sau farmacologia patologică).

III. Laboratorul formelor medicamentase noi – dosar farmaceutic(Prepararea formei medicamentoase respective). IV. Comitetul Farmacologic – Comisia Medicamentului(Prezentarea materialelor experimentalepentru autorizarea evaluărilor clinice) V. Explorări clinice(dacă materialele experimentale se consideră ca complete – se predau în clinicile respective unde medicii şi farmacologii clinicieni studiază în condiţiile

clinice pe voluntari şi pacienţi farmacocinetica şi farmacodinamia , elaborează metode de aplicare eficace şi inofensivă) VI. Comitetul Farmacologic – Comisia Medicamentului; Rezultatele cercetărilor clinice, prelucrate statistic, din nou la Comitetul Farmacologic, care în baza lor – preparatul are avantaje vădite, prezintă o grupă nouă, sau efecte specifice – se recomandă pentru înregistrare şi fabricare, aplicarea practică cu supraveghere. VII. Industria chimico-farmaceutică; VIII. Aplicarea practică (terapeutică). Este un proces complicat, îndelungat, costisitor şi responsabil. Pentru a demonstra efortul depus pentru obţinerea unui nou medicament este suficient să menţionăm că: • din 5000 de substanţe noi sintetizate, doar una are şanse de a deveni medicament; • din 100 de compuşi presupuşi activi, experimentaţi pe animale, doar unul ajunge în stadiu clinic; • iar din 45 de compuşi, cercetaţi în clinică, doar unul devine medicament de largă utilizare. 4.Subdiviziunile farmacologiei(generala si speciala).Ramurile fundamentale si applicative ale farmacologiei. – Farmacologia generală – studiază legităţile generale ce stau la baza interacţiunii tuturor substanţelor medicamentoase cu organismele vii; – Farmacologia specială – examinează grupele farmacologice concrete şi fiecare preparat în parte sub aspectul celor 4 componente: Farmacocinetic, Farmacodinamic, Farmacotoxicologic şi Farmacografic, cât şi pe scurt utilizările terapeutice. RAMURI FUNDAMENTALE 1. Farmacocineticastudiază evoluţia, soarta Medicamentelor în organism - studiul absorbţiei, transportării, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei M-lor, adică cum influenţează organismul asupra medicamentului. 2. Farmacodinamia - acţiunile M-lor asupra organismului – cuprinde ansamblul fenomenelor care se produc în urma interacţiunii dintre medicament şi organism. Se subdivide: – Farmacodinamia generală- se ocupă cu legile generale de acţiune a medicamentelor, cu relaţiile doză-efect şi structură-acţiune – Farmacodinamia specială - are rolul de a explica acţiunea M-lor asupra diferitelor sisteme şi organe. 3. Farmacotoxicologia– studiază manifestările nedorite produse de administrarea medicamentelor ca atare (efectele adverse) sau în intoxicaţii acute sau cronice cu M-te şi combaterea acestor efecte. RAMURI APLICATIVE

1. Farmacografia - stabileşte relaţiile de prescriere a medicamentelor, plecând de la formele farmaceutice disponibile şi modul lor de administrare (căile, dozarea) 2. Farmacoterapia - are ca obiect stabilirea condiţiilor în care un anumit medicament poate fi folosit în scopul prevenirii, vindecării, ameliorării sau stabilirii diagnosticului unei stări patologice. 3. Farmacoepidemiologiastudiază contraindicaţiile şi precauţiile precum şi bolile de etiologie medicamentoasă cu mare răspândire - se referă la: a) situaţiile restrictive în care anumite medicamente nu pot fi administrate la indivizii cu unele particularităţi de ordin fiziologic sau patologic deoarece le-ar putea fi dăunătoare (contraindicaţiile). b) Măsurile de precauţie menite sa minimizeze posibilele efecte nedorite ale M-lor (precauţii) c) Profilaxia efectelor nocive ale M-lor (farmacovigilenţa) 5.Farmacocinetica. Parametrii farmacocinetici: biodisponibilitatea, concentratia plasmatica, volumul aparent de distributie, timpul de injumatatire biologica, clearance-ul, constanta vitezei de eliminare. Importanta lor. FARMACOCINETICA(PHARMACON – medicament, KINEO – a mişca) este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu studiul proceselor ce asigură mişcarea şi transformarea medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu şi anume, ea caracterizează mecanismele de absorbţie, distribuţie şi depozitare, biotransformare şi eliminare a medicametelor din organism, studiind dependenţa de aceste procese a eficacităţii şi gradului de tolerare a lor. Parametrii farmacocinetici Informaţia despre durata de absorbţie, distribuţie şi eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanţelor medicamentoase poate fi exprimată matematic. Acest lucru ese important pentru planificarea regimului de utilizare clinică a substanţelor medicamentoase. În baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare raţională a dozării medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule este necesar un control clinic permanent asupra acţiunii preparatelor, deoarece cercetările farmacocinetice numai complectează acest control şi permit de a face concluziile mai obiective. 1. Biodisponibilitatea – reflecă cantitatea de substanţă activă nemodificată ajunsă în circuitul sanguin din doza iniţială de medicament, administrat pe o anumită cale de administrare şi viteza acestui proces. Biodisponibilitatea de 100% este definită în cazul administrării intravenoase a substanţelor medicamentoase. În cazul administrării substanţelor medicamentoase pe alte căi de administrare, biodisponibilitatea este redusă din cauza absorbţiei incomplete, metabolizării primare, prezenţei barierelor histohematice. B= Cpo/Civ× 100%

2. Concentraţia plasmatică – reflectă fracţia liberă de medicament ajunsă la locul de acţiune capabilă să provoace efectele farmacologice. Ea ne oferă informaţia despre fracţia liberă (activă) ajunsă la locul de acţiune a substanţei medicamentose în raport cu cea legată şi depozitată în diferite ţesuuri. 3. Volumul aparent de disribuţie – este un volum ipotetic (imaginar) de lichid în care substanţa medicamentoasă este distribuită uniform având concentraţie egală cu cea plasmatică. Ne oferă informaţia despre capacitatea de distribuţie a substanţelor medicamentoase în lichidele biologice (plasmă, lichidul interstiţial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de distribuţie poate fi calculat după formula respectivă: Vd = D/Cp unde D – este doza medicamentului, Cp – concentraţia plasmatică a medicamentului. 4. Timpul de înjumătăţire – este timpul în care concentraţia plasmatică a substanţei medicamentoase se micşorează la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se subînţelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar şi biotransformarea lui. Practic este important de menţinut că, la o perioadă de semiveaţă a medicametului se elimină 50% din substanţa medicamentoasă, în două perioade – 75%, în trei perioade – 90%, în patru – 95%. Deoarece pentru o eliminare totală a medicamentului este necesar un timp mai lung decât 4 perioade, administrarea substanţelor medicamentoase în termini mai scurţi va provoca cumularea medicamentelor în organism. A fost calculat, că pentru a obţine un platou al concentraţiei plasmatice (o concentraţie permanentă a medicamentului în plasma sanguină) sunt necesare intervale de 4 perioade de semiveaţă biologică a preparatelor. Timpul de înjumătăţire este în corelaţie cu concentraţia plasmatică a medicamentului şi volumul de distribuţie T1/2 = 0,693×Vd/Clp 5. Clearance-ul – exprimă rata de excreţie a substanţelor medicamentoase din plasma sanguină pe o anumită cale de eliminare întru-un anumit interval de timp. Se evidenţiază clearance-ul renal, plasmatic, total. clearance-ul renal: Clr = CuVu/Cp clearance-ul total: Clt = Clmet+Clexcr sau(suma tuturor clearance-lor) Clt = Сlr+Clh+Clnr unde Clmet –clearance-ul metabolizări; Clexcr – clearance-ul excretor Temenul de eliminare a substanţelor medicamentoase include ambele procese de biotransformare şi excreţie. Pentru o mulţime de substanţe medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraţia plasmatică a lor (cu cât concentraţia plasmatică este mai mică cu atât viteza de eliminare este mai mică). Un aşa tip de eliminare a medicamentelor

corespunde unei cinetici de ordinul I (într-o unitate de timp se elimină o anumită cantitate de medicament). Un număr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimină după o cinetică de ordinul 0. Viteza eliminării după o aşa cinetică nu depinde de concentraţia plasmatică a substanţelor medicamentose, într-o unitate de timp se elimină o cantitate stabilă de medicament (de exemplu timp de 1 oră se elimină 10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturării organismului cu fermenţii ce metabolizează aceste substanţe. 6.Clasificarea cailor de administrare a medicamentelor. Particularitatile cailor de administrare enterale(sublingvala, per os(intern), rectala). Particularitatile cailor topice(cutanata, auriculara, electroforeza) si intracavitare de adm a med. Particularitatile cailor parenterale de administrare(subcutanata, i/m, i/v,etc). Notiune de sisteme terapeutice transdermice.Particularitatile cailor de adm. la copii. Fără afectarea cutanată:

A. prin tubul digestiv (enterale) - orală (per os) - sublinguală - rectală - intrabucală B. topică - cutanată - oculară - în ductul auditiv extern C. intracavitare - inhalatorie - intranazală - intrauretrală - intravaginală

Cu afectarea cutanată:

A. intravasculare - intravenosă - intraarterială - intracardiacă B. extravasculare - intramusculară - subcutnată C. intracavitare - intraperitoneală - intrapleurală - intrapericardiacă - intraarticulară - intraventriculară - subarahnoidiană

Administrarea medicamentelor pe cale orală Particularităţi: Medicamentele administrate oral până la ajungerea în circulaţia sangvină traversează două bariere active în sens biochimic – intestinul şi ficatul, unde asupra lor vor acţiona acidul clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) şi hepatice (microsomale). Medicamentele administrate după mese, pot interacţiona cu componenţii alimentari. De exemplu Clorura de calciu, administrată după alimentare, poate forma cu acizii graşi săruri de calciu insolubile care limitează absorbţia calciului. Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic, antibioticele – complicaţii din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.). Uneori această cale de administrare este imposibilă din cauza unor stări patologice ale pacientului (afecţiunile tractului digestiv, starea comatoasă, dereglarea actului de deglutiţie etc.).

Soluţiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite numai după emulgarea lor, care necesită prezenţa acizilor graşi şi biliari. Deaceia în cazul afecţiunilor hepatice şi biliare utilizarea lor pe cale orală este ineficace. Avantajele: – este cea mai comodă şi fiziologică cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al autoadministrarii). – este utilă pentru asigurarea unui tratament de durată. – pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri, soluţii, emulsii, tincturi etc.). – pot fi administrate medicamente cu acţiune iritantă. Dezavantaje: - nu este calea cea mai avantajoasă in cazul stărilor de urgenţă (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoasă). - biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabilă (fiind influenţată de aciditatea gastrică, enzimele digestive şi hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv şi activitatea peristaltismului etc). - Nu este posiilă la pacieţi aflaţi în stări comatoase, cu vomă, cu crize convulsive şi la sugari. Adnimistrarea sublinguală asigură o absorbţie rapida a medicamentelor datorită vascularizării bogate a mucoase din această regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic direct în vena cavă superioara) evitând acţiunile enzimelor digestive şi hepatice, acidităţii gastrice şi componentelor alimentare. Efectul apare rapid (peste 2-3 minute). Ca rezultat este posibilă administrarea medicamentelor în unele stări de urgenţă (nitroglicerinei – în accesele de stenocardie, clonidinei – în crize hipertensive ş.a.). Pe această cale este limitată adminisrarea medicamentelor cu acţiune iritantă şi gust neplăcut. Secreţia salivară permanentă provoacă îngiţirea unei parţi din substanţele active ceia ce diminuiază neesenţial biodsponibilitatea lor. Administrarea pe cale rectală se utilizează mai rar: în afecţiunile tractului digestiv, intoleranţă gastrică, vomă, în stari de inconştienţă a bolnavilor. Absorbţia la nivelul rectului are loc mai repede de cât pe cale orală. Aproximativ 1/3 din substanţele administrate rectal nimeresc direct in circuitul sistemic, evitând pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidală inferioară se revarsă în vena cavă inferioară şi nu vena portă. Viteza apariţiei şi intensitatea efectului pe această cale este mai mare comparativ cu administrarea perorală. Exemplu...... Injectabil sunt administrate substanţele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun în tubul digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile în stările excepţionale pentru acordarea unui ajutor de urgenţă. Toate soluţiile preconizate administrării prin injecţie trebuie sa corespundă următoarelor cerinţe: - să fie sterile; - să fie cât mai apropiate de izotonice; - să fie apirogene;

- să posede un grad înal de stabilitate. Subcutanat substanţele medicamentoase sunt absorbite prin capilare şi nimeres în circuitul sistemic. Efectul apare peste 10-15 minute, volumul efectului este mai mare iar durata este mai mcă comparativ cu administrarea perorală. Administrarea inrtamusculară este mai puţin doloră comparativ cu cea subcutanată. Absorbţia substanţelor medicamentose are lor mai rapid şi respectiv şi apariţia efectelor are lor mai repede. Administrate intravenos substanţele medicamentoase nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbţia ca component al farmacocineticii lipseşte). Endoteliul vascular contactează cu mari concentraţii de subsanţe deaceia penru evitarea manifestărilor toxice substanţele cu activitate mare sunt dizolvate cu soluţii izotonice sau soluţii de glucoză şi sunt administrate lent. Nu se administrează pe cale intravenoasă soluţii uleioase, suspensiile şi emulsiile, substanţe ce produc hemoliză, substanţele ce vor precipita proteinele plasmaice, Avantaje – dozele medicamentelor pot fi controlate exact, este posibila o administrare constantă a medicamentelor şi de lungă durată, pot fi administrate în volume mari (în perfuzii). Dezavantaje – mai des este posibil apariţia reacţiilor adverse grave (reacţii anafilactice, declanşarea insuficienţe cardiace, embolii, creşterea marcată a presiunii arteriale). Necesită asistenţa personalului medical specializat. Unele preparate(in special cele liposolubile) se absorb si exercita actiune resorbtiva dupa aplicarea lor pe piele(de ex. Metilsalicitatul, nitroglicerina). Formele transdermale capata o utilizare tot mai larga, deoarece cu ajutorul lor se poate mentine timp mai indelungat concentratia stationara a preparatelor in plasma. Uneori se recurge la adm subst ionizate prin ionoforeza(prin piele sau mucoase). Absorbtia lor este propulsata de cimpul electric slab. Calea transdermică poate fi un sistem alternativ de administrare deoarece substanţa activă intră direct în circulaţia sanguină, depăşind dificultăţile de administrare amedicamentelor pe căi obişnuite: orală (inactivare la pH acid sau în prezenţa enzimelor digestive, interacţiune cu alimente sau alte medicamente), intravenoasă (administrare traumatizantă), sau în cazul pacienţilor ce nu pot coopera la tratamentul obişnuit/ clasic. Plasturii transdermici, forme farmaceutice bioadezive preso-sensibile destinate administrării percutanate, au o importantă contribuţie în practica medicală pentru care au fost concepuţi, şi anume de a elibera substanţele medicamentoase în piele, în principal prin difuzie cu o viteză şi mărime controlată spre a fi preluate în circulaţia sistemică. Succesul administrării transdermice se bazează pe realizarea unui echilibru adecvat între cedarea efi cace şi siguranţa pentru piele.

7.Absorbtia medicamentelor.Mecanismele de absorbtie. Factorii ce influenteaza absorbtia med. Importanta ph-ului si constantei fde ionizare pt abs. med. Ecuatia Henderson_Hasslbach pt absorbtia med cu character acid sau basic. Influenta alimentelor asupra abs. si efectului med. Interactiunea med. cu componentele produselor alimentare. P-glicoproteina si alte sisteme implicate in absorbtia med. Particularitatile abs. medicamentelor la adm lor asociata. Particularitatile abs med la copii. Pentru a influenţa asupra organismului medicamentele, ca regulă, trebuie să treacă printr-un şir de membrane biologice: pielea, mucoasele (administrare externă), pereţii capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenţial după structură şi funcţii, posedă diverse caracteristici fizico-chimice iar ca bază, toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare. Membrana celulară conţine proteine - transportoare, care asigură transferul ionilor şi metaboliţilor în interiorul celulei, menţinând transportul direcţionat al lor. Suprafeţele membranelor celulare şi intrările în pori sunt dotate cu sarcină şi preântâmpină trecerea prin ele a ionilor şi moleculelor ionizate. Deaceia transportul medicamentelor prin membrane depinde de natura substanţelor medicamentoase şi proprietăţile lor fizico-chimice. În limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numeşte absorbţie de la ABSORBEO – a absorbi. La moment sunt cunoscute câteva mecanisme prin care medicamentele traversează membranele biologice însă toate aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari: 1. Transportul simplu (pasiv) – are loc făra utilizarea mecanismelor de transport şi fără consum de energie. 2. Transportul specializat (activ) – care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport şi uneori cu consum de energie. La rândul sau transportul simplu este divizat în: filtrare, difuziune simplă iar transportul specializat în: difuziune facilitată, difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza. Filtrarea

trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu masă moleculară mică), prin porii membranari, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie. Difuziunea simplă trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic membranar, în direcţia gardientului de concentraţie, fără utilizarea mecanismelor de transport şi fără consumul de energie. Difuziunea trecerea moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, în facilitată direcţia gardientului de concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fără consumul de energie. Difuziunea de transportul în celulă a unei substanţe, iar din celulă a altei, folosind acelaş schimb sistem transportor. Transportul activ trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, în sens opus direcţiei gardientului de concentraţie, cu utilizarea mecanismelor de transport, şi cu consum de energie. Pinocitoza Înglobarea (endocitoza) de catre vezicolele membranare a (picaturilor mari) de substanţe medcamenoase cu transportarea lor catre partea opusă a membranei şi eliminarea (exocitoza) în spaţiul citoplasmatic al

Factori

celulei

i ce influenţează absorbţia medicamentelor: A fost stabilit că, dacă substanţa medicamentoasă cu un indice al pH-ului corespunzător mediilor organismului, se află în stare neionizată (lipofilă), ea mai bine se dizolvă în lipide decât în apă şi bine penetrează prin memebranele biologice. Şi invers, dacă substanţa este ionizată, ea slab penetrează prin membrane în diferite organe şi ţesuturi, dar posedă o hidrosolubilitate mai mare. În asa fel, viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor, de exemplu în tubul digestiv ca сel mai des loc de absorbţie a lor, depinde de este oare medicamentul preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta în marea masură determină, este medcamentul un acid slab sau o bază slabă. Aceste proprietăţi ale medicamentelor vor determina constanta de ionizare a lor (pKa). Constanta pKa – determină gradul de disociere al xenobioticlui, care pătrunde în mediile interne ale organismului, în dependenţă de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest parametru are importanţă nu numai pentru absorbţia medicamentelor în sânge din tubul digestiv, dar şi pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din organism şi la reabsorbţia lor din urina primară în tubii renali. Prin cercetări speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizării) substanţelor se poate determina cu ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah: lg

forma  neionizata  pKa  pH forma  ionizata

b. pentru baze slabe: lg

forma  ionizata  pKa  pH forma  neionizata

a. pentru acizi slabi:

Stiind pH-ul mediului şi pKa substanţelor (sunt tabele speciale) putem după logaritmul calculat să determinăm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta înseamnă, gradul lui de absorbţie din tubul digestiv şi eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei. Viteza şi gradul de absorbţie a medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizării alementelor, componenţa şi cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai mică şi aceasta ameliorează absorbţia alcaloizilor şi bazelor slabe, pe când acizii slabi mai bine sunt absorbiţi după alimentare. Asupra absorbţiei acţionează şi volumul şi componenţă alimentelor, intervalul dintre alimentare şi utilizarea medicamentului. Este necesar de luat în evidenţă şi acţiunea stimulatoare a alientelor asupra secreţiei sucului gastric şi acidului clorhidric. Laptele, sărurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), conţinutul ridicat de glucide, proteine, lipide în alimente diminuiază absorbţia tetraciclinelor, ampicilinei şi amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbţia grizeofulvinei. Folosirea de către bolnavi a diferitor sucuri provoacă o deviere a pH-ului în partea acidităţii, ce produce o disociere a medicamentelor acidolabili (eriromicina). Utilizarea lichidelor în asociere cu medicamentele poate produce o mărire a absorbţiei sau o diminuare a ei.

Dependenţi de subsanţa medicamentoasă • structura chimică • masa moleculară • constanta pKa şi gradul de ionizare • gradul de liposolubilitate • doză • proprietăţile fizico-chimice. Dependenţi de pacient -pH mediului - timpul utilizării alementelor,componenţa şi cantitatea şicalitatea lor - starea fiziologică a tubului digestiv (starea secretelor şi fermenţilor digestivi) - starea peristaltismului intestinal - prezenţa patologiilor tubului digestiv şi organismului - starea vascularizării tubului digestiv -utilizarea asciată a medicamentelor cu influenţă asupra funcţiilor tubului digestiv - vârstă. Absorbtia subs este reglata de asemenea de P-glicoproteina- un transportor membranar specific. Ea contribuie la eliminarea substantelor in lumenul intestinal si preintimpina absorbtia lor. Sunt cunoscuti inhibitori ai P-glicoproteinei-ciclosporina A,chinidina, verapamilul, intraconazolul. Exista date ca rimfampicina este inductor al acestui transportor. Functia de baza a R-transportorului glicoproteinic- expilzarea din cellule a medicamentelor si a altor xenobiotice. El se formeaza in intestinal subtire, ficat, rinichi, in bariera hematoencefalica, placenta, testicule, in celulele tumorale. In functie de localizare, acest transportor limiteaza absorbtia substantelor din intestinul subtire, contribuie la eliminarea substantelor in bila si urina, protejeaza celulele creierului, testiculelor, fatului de influenta nociva a xenobioticelor. Trebuie de avut in vedere ca expresia R-glicoproteinei de catre tesuturi se regleaza de o gena speciala si la diferiti indivizi variaza, fapt ce se reflecta asupra distribuirii substantelor. Particularitatile abs med la copii. La copii pH-ul sucului gastric are mărimi slabacide, ceea ce duce la evacuarea mai lentă din stomac. În acelaşi timp la copil, spre exemplu, este crescută activitatea glucuronidazei în intestin, iar funcţia de eliminare a bilei este scăzută relativ. Din această

cauză la copiii mici este necesar de a forma unele forme medicamentoase speciale, care ar asigura absorbţia adecvată a preparatelor. La cei senili deasemeni este micşorat pH-ul sucului gastric, diminuată motilitatea intestinală şi scăzută vascularizarea lui, ceea ce duce la micşorarea absorbţiei a majorităţii medicamentelor. Absorbţia preparatelor în tractul gastrointestinal este dereglată deasemenea în diverse maladii (de exemplu, patologia stomacului şi intestinului, sindrom alergic, hipotensiune arterială).

8. Penetrarea medicamentelor prin membranele si barierele biologice. Factorii ce influenteaza permiabilitatea membranelor pt medicamente. Caracteristica barierelor biologice. Particularitatile penetrarii medicamentelor prin bariera hemato-encefalica si placentara. Cumularea medicamentelor in tesuturi. Caracteristicile de permeabilitate

Membranele biologice

Membrana lipidica usor permeabila pt medicamentele lipofile si neionizate

-pielea -mucoasa bucala -bariera singe/lichid cerebrospinal(+transport activ) -bariera singe/creier(+transport activ) -epoteliu tubular renal(+transport activ) -muc.intest.subtire(+transport activ) -muc.colonului si rectului -muc.oculara -muc.nazala -muc.vezicii urinare -bariera singe/lapte -alveolele pulmonare -capilarele din piele si muschi -placenta(+transport active) -bariera singe/ficat si ficat/bila(+transport activ) -bariera creier/singe(+transport activ) -glomerulii renali

Membrana lipidica cu pori, bine permeabila pt med lipofile si neionizate si limitat pt med hidrofile cu masa moleculara relativ mare.

Membrana lipidica cu pori mari, permeabila pt med. lipofile, hidrofile si cele cu masa moleculara mare

Membrana poroasa permeabila pt med. cu masa moleculara pina la 50 000

Factorii ce influenteaza transportul prin membranele biologice Dependenti de substanta medicamentoasa

Dependenti de membrana

-structura chimica -masa moleculara -constanta(pKa) si gradul de ionizare -liposolubilitatea -doza si concentratia

-tipul membrane -lipidele -porii -sistemele active de transport -polarizarea -starea fiziologica sau patologica

Dependenti de mediul de pe cele 2 suprafete ale membranei -pH-ul mediului -proteinele -vascularizarea si debitul sanguine -alte substante

Liposolubilitatea substanţelor medicamentoase determină capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Acestea mai întâi de toate sunt, pereţii capilarelor şi membranele biologice, care sunt structurile de bază a diferitor bariere histohematice, în special, ca barierele hematoencefalică şi placentară. Substanţele neionizate liposolubile uşor penetrează prin membranele biologice şi sunt distribuite în toate mediile lichide ale organismului. Penetrarea multor substanţe prin bariera hematoencefalică este destul de dificilă, din cauza particularităţilor de structură a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai întâi de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezenţa elementelor gliale de pe suprafaţa externă a endoteliului joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare. Permiabilitatea barierei hematoencefalice creşte în uneile stări patologice (creşterea presiunii osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel). Membrana Bariera Parametri Epiteliul Placenta Pielea capilara Hematoglandelor encefalica

mamare

Mecanisme de difuzie

-filtraremolec cu masa moleculara pina la 60000 -difuziune simpla -transport specializat

Difuzie pasiva Transport specializat

Difuzie pasiva Transport specializat

a)de la mama la fat -difuzie pasiva -transoprt specializat(active prin pinocitoza) b)de la fat la mama -difuziune pasiva

Difuzie pasiva Transport specializat

Substantele ce difuzeaza

Gazoase O2,CO2 Energeticeglucoza,AG,Vit Plasticeaa,AG,Ca

Liposolubile Subst.neionizate Medicamente polare care au struct. asemanatoare cu cele fiziolog.

Lipofile Neionizate hidrosolubile Cu masa moleculara relative mica

a)de la mama la fat -hidrosolubile (vit,hormoni) -acizi/baze slabe -ioni,medicamente polare cu sisteme speciale -glucoza,aa Imunoglobuline prin pinocitoza B)de la fat la mama nedisociate,liposolubile si hidrosolubile

Gaze Subsatnte volatile Substante liposolubile cu masa moleculara mica

Cumularea (din lat. Cumulatio – majorare, acumulare) – este acumularea în organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei. Respectiv cumularea poate fi materială sau funcţională. Cumularea materială – este cumularea cantitativă a medicamentului în organism care apare la administrarea repetată a medicamentelor din cauza dereglării proceselor de biotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism, sau legării intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depozitării intensive în unele ţesuturi. Aceste dereglări mai des sunt provocate de patologiile ficatului (ciroză, hepatite) sau rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite). Dacă la administrarea repetată a medicamentului se observă cumularea efectului fără majorarea concentraţiei plasmatice a lui, acest fenomen se numeşte cumulare funcţională. Acest tip de cumulare are loc la administrarea repetată a alcoolului. Psihoza alcoolică se

menţine şi în lipsa alcolului în organism. Cumularea funcţională este caracterisitică şi pentru inhibitorii MAO. 9.Distributia medicamentelor in organism(transportul,distributia si depozitarea).Fractia libera si legata a medicamentelor din singe si tesuturi.Particularitatile distributiei medicamentoase la copii. • După absorbţie substanţele medicamentoase nimeresc, de regulă, în circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite în organe şi ţesuturi. • Caracterul distribuţiei substanţelor medicamentase este determinat de o mulţime de factori, în dependenţă de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform. În sistemul sanguin majoritatea subst.medicamenoase formează complexe „medicament+proteină” de diferită duritate. Mai impportante sunt legăturile cu albuminele plasmatice şi în măsură mai mică cu alfa-glicoproteine. În rezultatul acestor legături substanţele medicamentoase vor circula cu sângele sub două fracţii: 1. legate cu proteinele plasmatice şi 2.fracţia liberă Fracţia legată a substanţelor medicamentoase formează un depou temporar (rezervor) aşa numit „extracelular”. Substanţele legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice. Numai sub formă liberă substanţele medicamentoase vor ajunge la locul de acţiune a lor şi vordeclanşa efectele specifice. Deaceea viteza apariţiei şi amplituda efectului depind de gradul de legare dintre medicamente şi proteine, şi duritatea acestor legături.

10.Biotransformarea(metabolismul) medicamentelor in organism. Fazele biotransformarii si importanta lor. Notiune de metabolizare presistemica(efectul primului pasaj). Insemnatatea metabolizarii presistemice. Particularitatile biotransformarii la copii. Biotransformare(sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificări fizico-chimice şi biochimice ale substanţelor medicamentoase, care asigură transformarea lor în compuşi mai simpli, ionizaţi, mai polari şi respectiv hidrosolubili, care mai uşor sunt eliminaţi din organism. Majoritatea substanţelor medicamentoase, indiferent de ce structură nu ar poseda, întâlnindu-se cu enzimele specifice, sunt transformate în stări mai comode pentru eliminare. Unele substanţe metabolizându-se se transformă în compuşi mai activi comparativ cu cei administraţi sau în compuşi uilizaţi în calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu). Procesele de biotransformare au loc preponderent în ficat şi neînsemnat pot fi în rinichi, pereţii intestinelor, plămâni, muşchi şi alte organe. Biotransformarea substanţelor

medicamentoase este un proces complicat şi deobicei parcurge prin câteva stadii consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenţii specifici. Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de biotransformare a substanţelor medicamentoase în organism: - nesintetică (transformarea metabolică) – asigurată de reacţiile de oxidare, reducere, hidroliză. - Sintetică – asigurată de reacţiile de conjugare, acetilare şi metilare. În dependenţă de localizarea lor, reacţiile transformării metabolice pot fi divizate în 2 grupe: a) grupa reacţiilor de bază, cu ajutorul cărora se metabolizează majoritatea substanţelor medicamentoase, sunt reacţiile catalizate de către enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor (recţiile microsomale). Reacţiile, catalizate de enzimele de alte localizări, nemicrosomale. Reacţiile transformării metabolice microsomale a substanţelor medicamentoase se realizeară cu ajutorul sistemelor monooxigenazice cu pariciparea în majoritate a citocromului P-450, oxigenului molecular şi NADP. Reacţiile de reducere se realizează cu ajutorul nitro- şi azoreductazelor, procesele de hidroliză- cu ajutorul eterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc. Procese de oxidare a substanţelor medicamentoase sunt catalizate de către enzimele microsomale, iar reacţiile de reducere şi hidroliză sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar şi nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomală a substanţelor medicamentoase are loc şi în ficat şi în alte regiuni (plasma sanguină, stomac, intestine, plamîni). Reacţiile transformării metabolice sunt prezentate ca I fază a biotransformării a substanţele medicamentoase după care ele î-şi pierd radicalii activi şi devin inactive. În stare inactivă ele trec în a II-a fază a biotransformării- conjugarea. În unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de biotransformare a substanţelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic, însoţit de cuplarea la substanţele medicamentoase a unui şir de radicali chimici polari. În procesul de conjugare participă o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigură reacţiile de metilare, acetilare, sulfatare etc. Prin conjugare substanţele medicamentoase se transformă în metaboliţi şi conjugaţi polari şi hidrosolubili. În urma transforării metabolice şi conjugării, substanţele medicamentoase, de regulă, î-şi pierd activitatea biologică, devin polare şi hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice şi ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse căi de eliminare. Astfel acese procese limitează în timp acţiunea medicamentelor.

Efectul primului pasaj Intestinal

Hepatic

Pulmonar

Consecintele Pozitive -biotransformarea medicamentelor inactive sau promedicamentelor in metaboliti activi

Negative -se reduce concentratia plasmatica a medicamementului netransformat, cu micsorarea sau absenta efectului therapeutic. -biodisponibilitatea redusa la adm per os(B 10 atunci substanţa medicamentoasă poate fi folosită în practica medicală. În condiţii clinice IT= - Factorul de securitate FS = DL1/DE99. - Limita de securitate standard DL1-DE99/DE99× 100 În condiţii experimentale dependenţa gradului de exprimare a efectuluii de doza medicamentului (relaţi doză-efect) este exprimată grafic. -

Matematic dependenţa doză-efect reprezintă o funcţie liniară. efectul Cu cât creşte doza creşte şi efectul

doza

Relaţia exprimată printr-o funcţie exponenţială reprezintă o hiperbolă efectul Emax

1/2Emax

DE50

doza

Logaritmic acest grafic este reprezentat printr-o sigmoidă. efectul Emax

1/2Emax

DE50

doza

Cu ajutorul acestor grafice în dependenţă de nivelul dozei se apreciază activitatea substanţei medicamentoase. Cu acest scop se determină doza care indică efectul mediu a substanţei medicamentase DE50.Aceste doze se utilizează pentru a compara activităţile substanţelor. Cu cât ED50 este mai mic, cu atât este mai mare activitatea substanţei. De exemplu: ED50 a substanţei A este de 10 ori mai mic decât ED 50 a substanţei B, de aici rezultă ca substanţe A este de 10 ori mai activă. Cu ajutorul acestor grafice se compară şi eficacitatea substanţelor. În condiţiile clinice dozele medicamentelor se calculează individual pentru fiecare pacient în parte. În dependenţă de greutatea pacientului se utilzează formula: DI = Dtm/70×m unde DI – doza individuală Dtm – doza terapeutică medie m - greutatea pacientului 70 – greutatea medie a unui adult Calcularea dozelor la copii se face în dependenţă de doza terapeutică medie pentru un adult şi relaţia (dozis-factor) – raportul dintre suprafaţa corpului şi greutatea lui: 6 luni-1an – 1,8 1-6 ani - 1,6 6-10 ani – 1,4 11-14 ani – 1,2 Adulţi – 1,0 Doza pentru adulţi se împarte la 70kg, apoi se îmulţeşte cu dozis-factor şi greutatea corpului.

Penru persoanele vârstnice calcularea dozelor se va face conform tabelelor în dependenţă de nivelul plasmatic al creatininei, deaorece procesul de filtrare renală la vârstnici va fi diminuat şi în dependenţă de gradul de diminuare a lui va fi şi viteza de eliminare a substanţelor medicamentoase.

15. Medicamentele şi factorii ce influenţează acţiunea lor: sexul, vârsta, starea organismului, ereditatea, bioritmurile. Acţiunea medicamentului în timpul sarcinii (embriotoxică, teratogenă, fetotoxică).

Vârsta: influenţează sensibil efectul. În afară influenţei greutăţii corporale (în special e vorba de copii) apar influenţe cauzate de deficitul procesului de absorbţie şi epurare (metabolizare, excreţie renală, insuficienta multor enzyme, a functiei rinichilor, permeabilitate marita a barierei hematoencefalice, dezvoltarea incompleta a SNC(morfina),sensibilitate diferită a receptorilor fata e substantele medicamentoase) de la nou-născuti până la copii. La batrâni absorbtia substantelor e diminuată, metabolism mai lent, scazuta viteza de excretie a preparatelor prin rinichi, sensibilitatea este mai mare, rezulta ca doza trebuie sa fie micsorata. Sexul: pot fi deosebiri în metabolizarea medicamentelor si in sensibilitate.Barbatii sunt mai putin sensibili la nicotina si stricnina, iar pentru inlaturarea durerii au nevoie de o doza mai mare de morfina. Diazepamul este oxidat mai intens la femei. Rol important joaca si starile fiziologice ale femeii:sarcina, menopauza. Ereditar: sensibilitatea subst. med. e coditionata ereditar, cu manifest atât calitativ cât și cantitativ(insufienta congenitală a colinesterazei plasmatice creste durata actiunii subst. curarizante, de la minute la ore). Enzimopatia genetica, in urma metabolizarii unui medicament, subst. intermediare nu sunt neutralizate și pot crea reactii adverse., Ritmurile diurne – alternate vegherii si somnului se răsfrânge asupra activitatilor SN, glande endocrine si asupra altor organe și siteme (intrebarea16). Stările patologice pot de asemenea condiţiona efectul medicamentelor. Exemplu: a) stimularea miocardului cu glicozide are consecinţe hemodinamice favorabile numai la bolnavii cu insuficienţă cardiacă; b) diureticele sînt eficace numai în condiţii de retenţie hidrosalină; c) hipertiroidienii sînt foarte sensibili la catecolamine, dar relativ slab răspund la digoxină; d) insuficienţa hepatică şi insuficienţa renală limitează metabolizarea şi eliminarea medicamentelor crescând riscul intoxicaţiilor. După riscul efectului teratogen şi embriotoxic I. Embriotoxică (actiune asupra zigotului si blastomerilor până la implantare, 1-3 sptămâni) – estrogeni, progestative, deoxicorticosteronul, antimetabolitii (mercaptopurina, fluoruracil), saliciati, barbituricele, sulfamide; II. Teratogenă(in perioada embriogenezei,4-10 săptămâni) a)foarte periculoase(contraindicate)- talidomidul, metotrexatul trimetoprimul, androgeni, anticonceptionale; b)periculoase- antiepileptice, dopanul, sarcolizina, antidiabeticile, alcool etilic, progesteronul; c)mai putin persiculoase- saliciatii, antituberculoasele, tetraciclinele, neurolepticele, propanol III. Fetotoxică (asupra fătului): *indometacina - inchiderea ductului arterial inainte de nastere *aminoglicozidele - efect ototoxic *b-adrenomimetice - dereglarea metabolismului glucidic 16. Noţiune despre cronofarmacologie. Cronofarmacocinetica. Cronofarmacodinamia. Principiile

administrării medicamentelor în funcţie de ritmurile biologice.

Cronofarmacologia – este o ramură a farmacologie care studiază modificările periodice a activităţii medicamentelor în dependenţă de timpul administrării lor şi influenţa substanţelor medicamentoase asupra ritmurilor biologice. Cronofarmacocinetica include dereglările ritmice ale absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi eliminării substanţelor medicamentoase. Cronofarmacodinamia - Efectul farmacologic cel mai pronuntat al medicamentului manifestat in perioada de maxima activitate a organismului. In cursul zilei se schimba metabolismul substantelor. Substantele pot influenta asupra fazelor și amplitudinea ritmurilor diurne. Sinteza peptidelor endogene cu activitate analgezica in dependenta de oscilatii diurne (enkefaline și endorfine) Functia rinichilor și capacitatea lor de a elimina remediile farmacologice se pot modifica in 24h. – preparatele din Li, enteral administrate, noaptea se elimina in cantitati mai mici. Remediul analgezic al morfinei este cel mai activ in prima jumatate a zilei. Toxicitatea substantelor se schimba in dependenta de periodismul diurn.

17. Fenomenele declanşate la administrarea asociată a medicamentelor: sinergism (direct, indirect, infraaditiv, sumar şi potenţat) şi antagonismul (direct, indirect, unilateral şi bilateral, fiziologic, chimic, competitiv). Indiferenţa. Sinergismul– (din grecă syn – împreună, erg – lucru) – este acţiunea unidirecţională a două sau mai multe medicamente, la care se determină o exprimare mai evidentă a afectului decât la administrarea fiecărui medicament aparte. Sumar apare la administrarea substanţelor medicamentoase cu acţiune pe aceleaşi substraturi şi este egal cu suma efectelor substanţelor administrate aparte. De exemplu: se sumează efectul vasoconstrictor şi hipertensiv al norepinefrinei şi mezatonului. Aditiv sau potenţat - Atunci când în urma administrării a două substanţe efectul final este cu mult mai mare decât cel sumar se vorbeşte despre sinergismul aditiv sau potenţat. Este caracteristic pentru clorpromazina care vădit mareşte efectul remediilor anestezice. direct - substanţele medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând pe acelaşi substraturi biologice (receptori, fermenţi, sisteme de transport). Antagonişti funcţionali direcţi sunt betaadrenomimeticele şi beta-adrenoblocantele. Indirect - iar atunci când ele acţionează pe substraturi diferite- sinergismul se numeşte indirect. Fenomenul de sinergism se utilizează în practica medicală pentru administrarea medicamentelor în doze mai mici pentru diminuarea apariţiei efectelor adverse a medicamentelor.

Antagonismul (din greacă anti – contra, agon – luptă) este micşorarea sau înlăturarea completă a efectului farmacologic unei substanţe medicamentoase de către alta la administrarea lor concomitentă. Fenomenele de antagonism sunt utilizate în practca medicală pentru tratamentul inoxicaţiilor sau pentru înlăturarea efectelor adverse a medicamentelor.

direct acţionând pe acelaşi substraturi biologice (receptori, fermenţi, sisteme de transport). (betaadrenomimeticele şi beta-adrenoblocantele). Indirect substanţele medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând asupra unui organ dar acţiunea lor se realizează prin diferiti receptori. De exemplu: aceclidina (măreşte tonusul musculaturii netede stimulând M-colinoreceptorii) şi papaverina (mişorează tonusul musculaturii netede prin acţiunea directă asupra lor). Fiziologic– acţiunea asupra acelorași sau diferiti receptori cu efecte opuse; Chimic – apare în rezultatul reacţiilor chimice dintre medicamente, ca rezultat se formează compuşi inactivi. Antagoniştii care acţionează în aşa fel se numesc antidoţi. De exemplu în intoxicaţia cu compuşi de seleniu, mercur şi plumb se utilizează tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al reacţiilor chimice se formează sulfiţi ne toxici. În intoxicaţia cu heparină sa uilizează protamina sulfat. Unilateral – când un preparat concomitent inlătură efectul altuia, iar cel din urmă nu inlătură efectul primului; Bilateral – când preparatele concomitent inlătură efectul unul altuia la mărirea dozei concentraiei. Competitiv – antagoniștii ocupă aceeași receptori cu care interactionează și agoniștii. Indiferenta – când efectele preparatelor nu se modifică

18. Fenomenele declanşate la administrarea repetată a medicamentelor: sensibilizarea, toleranţa, sindromul de retragere, efectul Rebound, insuficienţa funcţională, dependenţa medicamentoasă, tahifilaxia, cumulaţia şi varietăţile ei.

Cumulatia a)Materială – diminuarea metabolismului și eliminării preparatului in rezultatul patologiei ficatului și rinichiului sau supradozării in raport cu viteza epurării lui din organism (barbitureticile, anticoagulantele indirecte); b)Functională – când majoritatea efectului curativ și aparitia efectelor toxice precedă acumularea materială a preparatului. Toleranta – micșorarea treptată sau disparitia completă a efectului substantei datorită: micșorării reactivitătii receptorilor, sporirii metabolizării, declansării mecanismelor reglatoare homeostatice ce compensează efectele provocate de preparat. Dependenta medicamentoasă- psihică si/sau fizică, caracterizată prin manifestări de comportament si alte reactii, care necesită nevoia de a utiliza substanta continuu sau periodic, pentru a căpăta efecte psihice benefice sau a evita suferinele privatiunii. Efectul rebound – se declanșează la intreruperea unui tratament de lungă durată cu antagoniști farmacologici: H2-antihistaminici, beta-adrenoblocante, colinoblocante centrale. La blocarea receptorilor, sistemul se adaptează brusc compensator prin creșterea numărului de receptori. La intreruperea bruscă, agonistul fiziologic va influenta asupra sistemului receptor sensibilizant cu dezvoltarea efectelor exagerate. Revenirea bolii tratate cu manifestarea exagerată a simptomelor. Sindromul de retragere – se declanșează la intreruperea bruscă a unui tratament cu agoniști farmacologici dintr-un sistem modulator sau inhibitor: opioide de tip morfină, barbiturice, benzodiazepine. Mecanism hetero „up-regulation” caracterizat prin deprimarea eliberării mediatorul chimic la nivelul heterosinapsinei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic cu cel opioid). Compensator, crește numărul de receptori, iar la suspendarea agonistului farmacologic – mediatorul sistemului sistemului activator (Noradr.) va fi eliberat normal și va excita receptorii sensibilizanti cu efecte majore. Simptome

psihice și somatice opuse sau complementare aciunilor farmacodinamice ale medicamentului. Ele reprezintă o manifestare a hiperfuncției unui sistem activator modulat de sistemul in care activator modulat de sistemul in care a activat preparatul supendat. Sindromul poate varia după simptomatologie, intensitate și durată in functie de grupă. Tahifilaxia – toleranta dobândită acută. -Se instalează repede; - este reversibilă; - poate merge până la disparitia efectului - de scurtă durată dupa suspendarea medicamentului; - mecanismul de instalare se datorează: desensibilizării receptorilor, saturării sau epuizării unor receptori sau factori intermediari. Sensibilizarea – multe medicamente formează complexe cu poteinele plasmatice, care in anumite condiţii se reorganizează şi îşi asumă proprietăţi antigenice. Acest mecansm include formarea anticorpilor cu sensibilizarea organismului. Ca rezultat la administrarea repetată a medicamentelor apar reacţii alergice uneori desul de periculoase. Reacţii alergice mai des apar la administrarea repetată a penicilnelor, procainei, sulfanilamidelor, vitaminelor hidrosolubile.