Terapia Durerii - Curs [PDF]

Zitiervorschau

DATE GENERALE DESPRE DURERE Se poate spune că durerea a apărut odată cu apariţia vieţii pe pământ. Durerea însoţeşte viaţa de la naştere şi până la moarte. Există numeroase dovezi arheologice care atestă prezenţa fenomenului dureros. La foarte multe fosile s-au găsit leziuni traumatice (fracturi), leziuni articulare (artroze), trepanaţii craniene chirurgicale, leziuni inflamatorii (abcese osoase sau dentare ) şi chiar tumorale. De-a lungul vremii, mulţi artişti, impresionaţi de suferinţa proprie sau a semenilor lor au arătat, fie că e vorba de pictură sau sculptură, expresia chipului unui om în suferinţă. Expresia feţei poate fi diferită, deseori sugestivă, în funcţie de tipul de durere. În durerile violente, acute, toată musculatura prezintă un tonus crescut, fiind intens contractată, ceea ce face să apară o grimasă caracteristică a feţei, cu ochii larg deschişi, cu gura încleştată şi musculatura gâtului contractată. Aceasta trădează groaza, teroarea, disperarea. Nu aceeaşi expresie o găsim în durerea cronică unde musculatura este relaxată, cu ochii semiînchişi sau închişi, comisurile bucale lăsate în jos, capul plecat. Este figura de angoasă, de moarte. Considerând că durerea apare datorită unui păcat săvârşit de bolnav, primele tratamente împotriva durerii au fost constituite din descântece, invocarea divinităţilor, amestecuri de plante. Preocuparea omului pentru durere a existat dintotdeauna, încă din antichitate, dar o abordare ştiinţifică se semnalează odată cu emiterea teoriilor lui Darwin la sfârşitul secolului al XVIII-lea. În unele din teorii se elaborează conceptul conform căruia orice cale de transmitere senzitivo-senzorială existentă în organism poate deveni o cale pentru durere, în condiţiile unui stimulul este suficient de intens. În 1839 Bell şi Magendie descoperă căile nervoase dorsale si imediat după aceasta încep primele cercetări pentru elucidarea bazelor neuro-anatomo-fiziologice ale percepţiei durerii. Prima anestezie reuşită la om, numită „eterizare” a fost realizată cu eter după un studiu prealabil efectuat pe animale de către Morton în 1846 în America. Descoperirea acului şi a seringii au permis dezvoltarea unor noi metode mult mai sofisticate, ţintite şi eficiente de analgezie care constau în infiltrarea filetelor nervoase cu substanţe care blochează transmisia nervoasă. Presupunând existenţa unor receptori şi căilor nervoase specifice pentru sensibilitatea dureroasă, Frey a emis în 1890 teoria specificităţii acestora. La rândul său, Goldsheider (1895), punând accent pe importanţa intensităţii stimulilor în modul de răspuns la durere, a elaborat teoria sumaţiei excitaţiilor nociceptive. După 1930 se diversifică medicaţia folosită pentru realizarea anesteziei generale, anestezie în care bolnavul adoarme, nu are dureri şi când este cazul, se pot asocia şi relaxante musculare, cum ar fi cele din grupul curarelor. Lipsa durerii şi buna relaxare a bolnavului cu menţinerea funcţiilor principale ale organismului în condiţii fiziologice, permit chirurgului realizarea unor intervenţii laborioase, de lungă durată, în deplină siguranţă. Adevărata revoluţie se produce însă în 1965, odată cu emiterea de către Melzack şi Wall în revista Science a teoriei controlului inhibitor de poartă asupra sensibilităţii dureroase („Gate control theory”). Aceasta teorie, care stă la baza concepţiilor actuale asupra mecanismelor transmiterii, modulării şi controlului durerii, consideră percepţia dureroasă ca fiind datorată deficitului de inhibiţie şi nu excitaţiei excesive. Transmierea nocicepţiei la nivel spinal este supusă unui control local segmentar chiar la locul de intrare a durerii în măduva spinală, cornul posterior al măduvei, straturile I şi II Rexed. ‘’Teoria porţii’’ postulează faptul că durerea este rezultatul echilibrului între informaţiile care circulă prin

măduva spinării prin intermediul fibrelor nervoase groase (Aβ) şi prin cele subţiri (Aδ, C). Dacă activitatea este relativ intensă la nivelul fibrelor nervoase groase, durerea va fi de intensitate redusă sau chiar absentă. Bazele neuroanatomice ale reacţiilor nociceptive psiho-emoţionale, somato-vegetative şi endocrino-metabolice sunt reprezentate de formaţiuni nervoase de la nivelul segmentelor periferic, medular şi cerebral ale căilor spino-talamo-corticale specifice sensibilităţii dureroase. În 1999, Melzack a propus teoria matricei neuronale (“neuromatrix theory”) care oferă o viziune complexă, complet nouă asupra componentei centrale a percepţiei dureroase, care sugerează faptul că percepţia dureroasă s-ar realiza prin intermediul unui mecanism propriu ţesutului nervos cerebral, fără participarea aferenţelor senzoriale extranevraxiale. În plus date numeroase din literatură demonstrează faptul că în percepţia, transmiterea şi controlul nocicepţiei intervin numeroase substanţe endogene capabile să stimuleze algoreceptorii periferici, să realizeze transmiterea senzaţiilor la nivelul căilor durerii, şi totodată modularea acestei transmiteri mai ales în sens inhibitor. Un medic anestezist american V.V. Bonica şi un neurochirurg I. White realizeză primul grup de tratament al durerii într-un centru organizat. Ulterior au fost infiinţate în multe ţări din lume, în cadrul spitalelor sau independent astfel de nuclee de studiu şi terapie ale durerii. Odată cu apariţia acestor centre a apărut şi o nouă specializare, aceea de algeziolog, specializare care presupune cunoştinţe complexe de fiziologie, fiziopatologie, farmacologie, neurologie, anestezie. Algeziologia este o ştiinţă cu caracter interdisciplinar având ca preocupări centrale studiul durerii şi al posibilităţilor de prevenire şi combatere a acesteia. Patologia umană cunoaşte peste 10.000 de boli care se însoţesc de durere. De remarcat că la specia umană durerea se însoţeşte de fenomene psihice deosebit de manifeste, care în ansamblul lor traduc suferinţa, adică atitudinea bolnavului faţă de durerea sa. Este cunoscut faptul că uneori suferinţa este disproporţionat manifestată în comparaţie cu amplitudinea leziunii generatoare de durere, de aceea definirea durerii implică luarea în calcul a unor parametri, care, la om, să includă, pe lângă dimensiunea somatică, şi dimensiunea vegetativă, şi pe cea psihică. Definiţia IASP (International Association for the Study of Pain): Durerea este o experienţă senzorială şi emoţională dezagreabilă, dată de o leziune tisulară veritabilă sau potenţială sau de o descriere cu termeni ce se referă la o asemenea leziune. Fără a fi o definiţie perfectă, ea cuprinde parametrii esenţiali pentru ilustrarea tuturor laturilor acestui fenomen. Recent a fost elaborată (Alan Busbaum) o definiţie care implică şi atitudinea terapeutică: “Durerea este o afecţiune a sistemului nervos central care trebuie tratată agresiv, indiferent de evoluţia bolii care a provocat-o” Clasificarea durerii Elementele care ilustrează fenomenul dureros şi care concură la un diagnostic precis al acestuia sunt: calitatea (senzaţie de constricţie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere, etc.); severitatea (uşoară, sâcâitoare, intensă, insuportabilă etc.); durata (acută sau cronică, intermitentă, cu variaţii circadiene sau sezoniere); localizarea (precisă, vagă, circumscrisă sau generalizată etc.).

 

Durerea acută este asociată de cele mai multe ori cu o leziune evidentă şi frecvent răspunde la opţiunile terapeutice în mai puţin de 1-3 luni. Durerea cronică, în schimb, este mult mai complexă, deoarece are o fiziopatologie neclară, la care este dificil de prezis care va fi evoluţia spre ameliorare. La astfel de pacienţi, suferinzi de o durere cronică, care se află deja sub un puternic stres psihic şi desigur şi financiar, datorat evoluţiei îndelungate, un astfel de prognostic, destul de ambiguu, este uneori devastator. Alte criterii care pot fi luate în seamă în clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt: 1. Criteriul teritorial: - teritoriul somatic; - teritoriul visceral; - teritoriul nervos-central. 2. Criteriul fiziopatologic: - durere fiziologică; - durere patologică. 3. Criteriul etiologic: - durere prin exces de nocicepţie; - durere prin dezaferentare; - durere psihogenă. 4. Criteriul propagării: - durere primară; - durere secundară: - iradiată (de-a lungul unui nerv); - referită (proiecţia cutanată a durerii viscerale); - punctiformă; - perifocală.

Recent, Woolf şi colab. au prezentat o clasificare bazată pe mecanisme posibile de acţiune şi nivele de producere. Autorii introduc şi conceptul de „durere pasageră”, considerată ca fiind răspunsul la un stimul nociv ce nu produce o senzaţie prelungită (de exemplu, înţeparea cu un bold). Această clasificare ar permite, în concepţia autorilor, un ajutor pentru realizarea unor antalgice selective, ca şi pentru diagnosticarea şi tratarea corectă a durerii. Tip de durere Durerea pasageră Durerea prin leziuni tisulare

Mecanisme implicate Specificitatea nociceptorilor I. la aferenţele primare: - sensibilizare; - fenomen de recrutare a nociceptorilor ’’tăcuţi’’; - alterări ale fenotipului; - hiperinervaţie.

II. mediată prin SNC: - fenomene de recrutare prin sensibilizare centrală, prin sumare sau amplificare.

Durerea prin leziuni în sistemul nervos

I. la aferenţe primare: - activitate sumată a stimulilor spontani sau evocaţi la nivel axonal sau de corp neuronal, cu excepţia terminaţiilor periferice; - modificări ale fenotipului. II. mediate prin SNC: - sensibilizare centrală; - deaferentarea neuronilor de ordinul II; - dezinhibare; - reorganizare structurală.

Durerea în general este o senzaţie neplăcută, de intensitate variabilă, rezultată prin excitarea receptorilor de către o serie de stimuli care ameninţă ţesuturile cu distrugerea, sau care chiar le lezează. Ca simptom, durerea are rolul unui sistem de alarmă al organismului, permiţând acestuia să ia cele mai adecvate măsuri de protecţie şi pentru îndepărtare a stimulului care a declanşat-o. Durerea poate deveni un factor important de solicitare nervoasă, endocrină şi metabolică, ducând la epuizare şi generând tulburări umorale şi leziuni tisulare. Asupra organismului durerea are următoarele efecte: protejează ţesuturile, (dispariţia ei ducând la distrugerea lor), intensifică activitatea sistemului nervos vegetativ; creşte tonusul muscular prin mecanism reflex, perturbă somnul, modifică activitatea nervoasă superioară, producând anxietate şi iritabilitate. Senzaţia dureroasă dă naştere unui şir de manifestări, care în funcţie de intensitatea şi durata stimulului algogen, se constituie într-un act comportamental complex, favorabil sau defavorabil asupra stării de sănătate a organismului. Revenirea la starea normală, a pacientului care a suferit de durere, este lentă şi destul de dificilă, de cele mai multe ori producând modificări dramatice ale calităţii vieţii sale. Toate aceste situaţii au ca repercusiune afectarea costurilor sociale. Foarte numeroase ipoteze pun în discuţie faptul că aceste deosebiri reprezintă elemente cheie ce conferă anumite particularităţi nocicepţiei viscerale faţă de cea somatică. Se evidenţiază 5 caracteristici principale ale durerii viscerale, care o diferenţiază de cea somatică: 1.nu se manifestă la toate viscerele; 2.nu este corelată în mod direct cu leziunea viscerală; 3.poate prezenta şi alte localizări (este proiectată în alte zone ale corpului); 4.este localizată vag şi iradiază; 5.este însoţită de reflexe motorii şi vegetative. Definită ca o senzaţie dezagreabilă, durerea este rezultatul unui complex de mecanisme care implică în mod obligatoriu sistemul nervos cu componentele sale centrală, periferică şi vegetativă. Suportul anatomic al durerii are trei segmente şi anume: segmentul de recepţie, segmentul de conducere, segmentul de percepţie. Obiectivele medicului sunt acelea de a găsi cele mai eficiente scheme terapeutice, individualizate pentru fiecare pacient, care să aibă ca rezultat, îmbunătăţirea calităţii vieţii, pentru o bună integrare în familie şi societate. Managementul durerii trebuie să fie focalizat pe aspectele multiple ale durerii, să fie comprehensiv şi multidisciplinar.

DREAM - gena durerii

La începutul anului 2002, în revista Cell, cercetători de la Universitatea din Toronto au făcut publică descoperirea unui mecanism genetic implicat în modularea durerii, mecanism care ar putea conduce la un nou mod de abordare a managementului durerii. Grupul condus de Joseph M. Penninger a demonstrat că o proteină calciu sensibilă, numită DREAM (downstream regulatory element antagonistic modulator - modulator antagonist al elementului reglator situat în aval de genă) determină sinteza unei proteine care deprimă aparatul genetic capabil să citească codul ADN pentru dinorfină. Ca urmare, se constată o scădere a producerii acestei endorfine, moleculă care se eliberează ca răspuns la durere sau stres. Au fost identificate două variante ale genei DREAM la şobolan: ORF1 şi ORF 2. Studii imunohistochimice au pus în evidenţă cea mai intensă imunoreactivitate pentru DREAM în cortexul granular cerebelar. Alte zone care exprimă DREAM sunt: - hipocampusul; - cortexul granular retrosplenic; - tractul optic; - coliculul superior; - bulbul olfactiv; - centri talamici de releu. Date din literatură evidenţiază faptul că DREAM controlează expresia genelor opioizilor endogeni (ex. prodinorfina), în culturi de celule şi în neuronii medulari, determinând supresia acesteia. De asemenea este implicată în adaptarea de lungă durată a activităţii neuronale. Figură. Participarea DREAM la reglarea mesajelor nociceptive

Cercetătorii au realizat animale „knock-out”, lipsite de gena DREAM şi au constatat o creştere a producerii de dinorfină în zonele din măduva spinală implicate în modularea transmiterii durerii. Spre surprinderea cercetătorilor, animalele au prezentat o sensibilitate scăzută la toate tipurile de durere (acută, inflamatorie şi neuropată). Această descoperire face necesară o schimbare a concepţiilor referitoare la mecanismul producerii diferitelor tipuri de durere şi oferă o nouă ţintă pentru obţinerea de analgezice eficiente pentru durerea neuropată.

Un alt fapt interesant observat de către autori a fost acela că lipsa genei DREAM nu a afectat funcţiile motorii şi capacitatea de învăţare şi memorizare. În plus, realizarea unei astfel de analgezii este lipsită de pericolul addicţiei, aşa cum se observă la derivaţii opioizi. Date din literatură arată faptul că şoarecii knockout cu lipsă a genei DREAM prezintă: - niveluri crescute ale ARNm pentru prodinorfină la nivel spinal, niveluri normale ale ARNm pentru proopioimelanocortină şi proenkefalină; - activarea receptorilor k opioizi; - diminuarea sensibilităţii acute pe modele de durere inflamatorie şi neuropatică (de lezare a nervilor periferici); - reducerea răspunsului la durere acută la toate tipurile de stimuli (termici, mecanici, chimici), atât pe modele de durere cutanată cât şi viscerală. - mai mult chiar se pare că aceste efecte sunt mediate prin receptorii k opioizi; Participarea genei DREAM la aspecte legate de proliferarea celulară, diferenţierea şi moartea celulară, în durere, în tulburările degenerative, cele autoimune şi de învăţare, poate constitui un punct de plecare pentru terapia genică a acestor procese patologice. Urmează ca cercetătorii să-şi concentreze eforturile pentru obţinerea unor agenţi farmacologici care ar putea stopa capacitatea genei DREAM de legare la ADN sau ar putea preveni producerea acestei gene. Gena DREAM a fost clonată în 1998 şi s-a investigat rolul său în mecanismul de producere al bolii Alzheimer (procesarea proteolitică a presenilinelor) în modularea canalelor de potasiu şi a unor funcţii imune. Cercetările prezentate mai sus nu sunt deocamdată acceptate de către toţi cercetătorii, unii dintre ei recomandând prudenţă în extrapolarea la om a datelor obţinute pe şoarecii „knock-out”. Ca orice metodologie nouă, şi studiile transgenice prezintă avantaje dar şi limite care fac interpretarea datelor uneori foarte dificilă. Indubitabil, selectivitatea oferită de către animalele KO va face posibilă găsirea unor agenţi farmacologici cu specificitate înaltă. Pe de altă parte, complexitatea aparatului genetic, pleiotropia genelor (proprietatea de a influenţa funcţii multiple), capacitatea de compensare a fenomenului studiat fac dificilă interpretarea datelor. Rezultatele contradictorii ale diverselor laboratoare ne sugerează că deocamdată nu există o standardizare metodologică în stare să permită obţinerea de rezultate reproductibile. Se impune deci o justificată prudenţă în interpretarea rezultatelor existente până acum, dar şi o abordare optimistă cu privire la posibilele realizări în acest domeniu de vârf al cercetării ştiinţifice dintre care una a prins deja contur: terapia genică. Strategii farmacoanalgezice pentru mileniul al treilea Efervescenţa cercetărilor cu privire la fiziologia şi fiziopatologia senzaţiei dureroase s-a soldat nu numai cu îmbogăţirea cunoştinţelor în aceste discipline, ci şi cu identificarea unor căi noi de abordare a obţinerii de noi agenţi farmacologici cu acţiune analgetică. Insuficienţa şi mai ales imperfecţiunilor analgezicelor existente îi determină pe cercetători şi, de regulă, în spatele acestora, marile companii farmaceutice, să investigheze noi căi şi posibilităţi de obţinere a unor analgezice cât mai eficiente şi, în măsura posibilului, cu un minim de efecte adverse. Cercetarea modernă a medicamentului analgezic a căutat în primul rând molecula care este răspunzătoare de efectul analgezic, apoi mecanismul prin care se realizează efectul şi ulterior perfecţionări ale moleculelor şi ale formelor de condiţionare a acestora astfel încât să se obţină efecte cât mai bune, mai selective şi mai lipsite de reacţii adverse. Interesul deosebit asupra dezvoltării de noi medicamente cu acţiune analgezică rezultă din valoarea comercială mare a acestui sector.

Dacă în anul 2003 se estima că piaţa anageticelor valora 42,1 miliarde dolari în 2010 se estimează că această cifră va creşte la 75 miliarde dolari. Din acest motiv tot mai multe companii farmaceutice învestesc foarte mult în acest domeniu de cercetare. Principalele direcţii strategice de cercetări farmacologice ce au ca obiectiv furnizarea în noul mileniu de noi analgezice pe pieţele farmaceutice sunt: 1. analgezice cu potenţial farmacologic la nivelul receptorilor 2. analgezice cu potenţial farmacologic la nivel enzimatic 3. analgezice cu potenţial farmacologic la nivelul canalelor ionice 4. analgezice cu potenţial farmacologic la nivelul genelor.

ANATOMIA ŞI FIZIOLOGIA DURERII Durerea este simptomul cel mai frecvent pentru care pacientul solicită asistenţă medicală. Atât durerea acută cât şi cea cronică exercită influenţe negative asupra stării generale a pacientului, asupra stării psihice, a vieţii de familie, a activităţilor sociale şi profesionale. Ea este constatată şi tratată de către diverşi specialişti, care însă frecvent prezintă abordări diferite în ceea ce priveşte managementul său. Acest fapt are ca rezultat adesea un tratament nesatisfăcător. Reperele anatomice ale durerii Pentru producerea durerii fizice şi realizarea percepţiei acesteia se parcurg o serie de etape, şi anume: a) etapa periferică („sensibilizarea periferică”) tisulară; b) etapa de transmisie prin structuri specializate; c) etapa de integrare şi organizare a durerii în plan temporo-spaţial cu sau fără conştientizare şi cu participarea funcţiei de atenţie, concentrare, memorie şi afectivemoţională. Suportul anatomic al durerii are trei segmente şi anume:  segmentul de recepţie;  segmentul de conducere;  segmentul de percepţie. 1. Segmentul de recepţie Cuprinde receptori pentru durere atât la nivel somatic, cât şi la nivel visceral. Aceşti receptori, denumiţi nociceptori sau receptori noxici, sunt consideraţi specifici (deşi unii autori contestă aceasta) (Wall, 1984), în timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formaţi din terminaţiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subţiri mielinizate, fie cele nemielinizate (Aδ, respectiv C). Stimulii nocivi sunt definiţi ca fiind acei stimuli a căror intensitate este dăunătoare sau potenţial dăunătoare asupra integrităţii ţesuturilor. Se recunoaşte existenţa unei legături între leziune şi durere, dar percepţia finală a senzaţiei dureroase este rezultatul unui mecanism complex în care un rol determinant îl deţine procesarea la nivel central a informaţiei legate de leziune. Există şi cazuri în care unii stimuli pot produce frecvent o leziune, dar nu evocă niciodată durere. De asemenea, este binecunoscut faptul că starea emoţională a subiectului sau prezenţa unor circumstanţe stresante, influenţează momentul în care pacientul resimte durerea după producerea leziunii. Stimulii algogeni care pot produce durerea sunt: - excitanţii mecanici; - excitanţii termici; - excitanţii chimici; Excitanţii mecanici, sunt de natură variată şi pot influenţa suprafaţa receptoare prin presiune, vibraţie, înţepătură, distensie, tracţiune sau secţionare. (Stamatoiu I.C. et al., 1997) Stimulii termici acţionează prin valoarea temperaturii.

Stimulii chimici sunt reprezentaţi de: histamină, serotonină, acetilcolină, bradichinină, substanţa P, prostaglandine, ionii de hidrogen, potasiu, unii ioni metalici, hipoxie. Asociaţia Internaţională pentru Studiul Durerii (I.A.S.P.) consideră că definiţia de stimuli nocivi, care pot fi potenţiali dăunători asupra integrităţii ţesuturilor, nu poate fi aplicată la toate formele de durere, în special la cea viscerală. În cazul sensibilităţii viscerale, stimulii nocivi sunt câţiva şi ei se referă strict la câteva organe interne. Unele viscere precum ficatul şi rinichii, sunt insensibile la toate formele de stimulare, astfel încât nici o senzaţie nu poate fi evocată chiar şi de cei mai puternici stimuli algogeni. Alte organe precum: vezica urinară, ureterul, colonul, sunt foarte sensibile la distensia lumenului sau la inflamaţia mucoasei, dar sunt insensibile complet la stimuli sub formă de tăietură sau arsură. Tăierea peretelui intestinului subţire este un stimul nociv, dar nu şi nociceptiv, în timp ce supradistensia vezicii urinare, este atât nocivă cât şi nociceptivă. (Jänig W., et al., 1986) În cazul durerii viscerale propriu-zise stimulii algogeni viscerali sunt reprezentaţi de: - distensia şi contracţiile rapide şi intense ale organelor cavitare (tract digestiv, vezicula biliară, vezica urinară, uretere, uter) De exemplu: la pacienţii cu sindrom al colonului iritabil (IBS), pragul de percepţie şi pragul dureros sunt mult mai coborâte, cu cât rata de distensie este mai rapidă şi cu cât lungimea de distensie este mai mare. Din punct de vedere fiziopatologic, se discută activarea unor receptori senzoriali polimodali, în condiţiile distensiei prin coborârea pragului de percepţie şi a celui dureros şi/sau activarea specifică,în acelaşi mod, a unor “receptori silenţioşi” nociceptivi. - distensia capsulelor organelor parenchimatoase (ficat, pancreas, splină, rinichi, ovare sau a fasciilor lor de acoperire (rinichi). - tracţiunea mecanică a mijloacelor de fixare ale organelor viscerale: mezenter ( pentru intestin), ligamente (pentru uter). - inflamaţiile seroaselor (pleură, pericard, peritoneu), acestea având o dublă inervaţie (foiţa viscerală, cu inervaţie simpatică şi foiţa parietală, cu inervaţie somatică) - ischemia (în special pentru miocard şi musculatura netedă a organelor cavitare) (Stamatoiu I.C. et al., 1997) În afară de durerea localizată strict la nivel visceral, pot exista: - durere parietală provenită prin stimularea de obicei inflamatorie a foiţei parietale a seroaselor adiacente viscerelor(cu inervaţie somatică) şi având caracteristicile durerii proiectate. - dureri pseudoviscerale determinate de procese neoplazice viscerale, proliferative, cu invazia plexurilor sau a nervilor somatici şi care favorizează apariţia de dureri cu caracter somatic, în teritoriul de distribuţie a acestei inervaţii. (Neamţu C., et al., 2001b) Clasificarea nociceptorilor Se admite că nociceptorii sunt răspândiţi la nivelul tuturor ţesuturilor, excepţie făcând ţesuturile hepatic, splenic, renal, osos, iar din SNC, cortexul (Cristea, 1996). Clase distincte de receptori senzoriali nociceptivi inervează organele interne: a. receptorii senzoriali cu prag înalt de răspuns la stimuli - întreg domeniul conţine grupuri de receptori senzoriali cu prag înalt de răspuns la stimuli naturali (în speciali mecanici) şi cu funcţie de decodificare a informaţiei. - în particular aceşti receptori au fost identificaţi în: cord, vene, plămâni şi în căile aeriene, esofag, sistemul biliar, intestinul subţire, colon, uter, vezica urinară, uretere. (Cervero F., 1994) (Leek B.F., 1977) b. receptori care decodifică intensitatea stimulilor

- acest domeniu cuprinde receptori senzoriali cu prag scăzut de răspuns la stimuli naturali (în special mecanici) şi cu funcţie de decodificare a informaţiilor cuprinse în intervalul dintre intensitatea inofensivă şi cea nocivă. - se consideră că aceşti stimuli constituie o categorie unică şi omogenă de receptori senzoriali care decodifică intensitatea stimulilor sub formă de amplitudine a descărcărilor lor (decodificarea intensităţii). - aceşti receptori au fost descrişi la nivelul cordului, esofagului, colonului, vezicii urinare şi testiculelor. (Cervero F., 1996) c. nociceptori “silenţioşi” - au fost identificaţi pentru prima oară în 1988 de către Schaible şi Schmidt şi denumiţi “silenţioşi” sau „tăcuţi”. Impulsuri persistente, provenite de la nivelul ţesuturilor inflamate sau iritate, pot implica, atât fibre aferente cu prag înalt, cât şi cu prag scăzut, care, selectează concomitent impulsuri de la aşa numitele ”fibre silenţioase ” producând durere viscerală cronică. (Cervero F. et al., 1986) 2. Segmentul de conducere a. Transmisia nocicepţiei somatice Aceasta se realizează prin fibre mielinice subţiri (Aδ) în proporţie de aproximativ 30%, iar restul prin fibrele de tip C - fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie mică (14-30 microni diametru), situate în ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin şi neuronii purtători de fibre C. Un rol în integrarea nocicepţiei îl au şi fibrele Aγ şi Aβ (ce transmit sensibilitatea la presiune şi cea kinestezică) (Hăulică, 1996). Atât nocicepţia superficială, cât şi cea profundă se transmit asemănător. Suprafaţa corpului uman este împărţită în dermatoame (pentru nocicepţia superficială) şi sclerotoame (pentru nocicepţia profundă), care proiectează anumite segmente medulare, delimitate prin metode electrofiziologice şi clinice. b. Transmisia nocicepţiei viscerale Se efectuează pe căi vegetative aferente care acoperă suprafeţe mari, ceea ce explică imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicată şi prin întrepătrunderea diverselor segmente care formează un viscerotom). Caracteristică pentru acest tip de durere este durerea secundară somatică, fiecărui organ corespunzându-i o proiecţie somatică. Dacă durerea somatică este un element obişnuit, repetitiv, uşor de recunoscut şi localizat, aceea viscerală este episodică, imprecis localizată şi difuză. Durerea viscerală poate fi însoţită de fenomene vegetative având componenta afectivă şi emoţională. (Mungiu O.C., 2002) Transmiterea nocicepţiei viscerale se realizează pe căi vegetative aferente periferice sau extranevraxiale şi căi centrale sau intranevraxiale. Transmisia la nivelul sistemului nervos central Nivelul medulobulbar Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal pătrund în măduvă pe calea rădăcinilor posterioare şi ajung fie la nivelul cornului posterior de aceeaşi parte (unde fac sinapsă), fie trec în cordonul posterior şi urcă până la nivelul bulbului, unde fac sinapsă cu deutoneuronul. În cornul posterior există şase straturi de neuroni (lamine), dar pentru nocicepţie se consideră a fi importante straturile I, II şi V. Celulele din stratul I primesc impulsuri de la fibrele Aδ şi C, fiind conectate atât cu celulele din straturile învecinate, cât şi cu fibre descendente din etajele supraspinale. La nivelul celulelor din stratul V are loc convergenţa fibrelor somatice şi vegetative, fiind locul de plecare a căilor oligo şi polisinaptice.

Conexiunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluzând atât neuroni intercalari (la aceleaşi niveluri sau pe verticală), cât şi neuroni vegetativi, situaţi în cornul lateral. De la nivelul cornului posterior al măduvei, se pot urma două căi:  o cale oligosinaptică (sinapse puţine, spaţiate), ce conduce informaţii precise, clar localizate (fascicolul spino-talamic sau neospinotalamic);  o cale polisinaptică (sinapse multiple, apropiate), cu viteză lentă de conducere, ce transportă informaţii difuze cu localizare vagă (calea spinoreticulată sau paleospinotalamică). Trebuie menţionat că din calea spinotalamică se realizează conexiuni (colaterale) cu căile spino-reticulată, spino-mezencefalică, spinocerebeloasă, spino-olivară. Această cale, după ce realizează o încrucişare la nivel medular, trece în cordonul antero-lateral şi urcă până în nucleii talamici. O parte din tractul spino-reticulat o reprezintă calea spinotectală, cu importanţă mare în transmiterea durerii, deoarece se termină în zona substanţei cenuşii periapeductale şi la nivelul nucleilor coliculului şi intercolicular. Studii recente evidenţiază o cale spinohipotalamică (Giesler, 1994) şi una spinoparabrahială (Saper, 1995). Această multiplicitate de căi reflectă probabil complexitatea experienţelor dureroase la om, rolul fiecărei căi constituind un obiect de studiu pentru multe grupe de cercetători (Villanueva, 1996). Se consideră că un rol în transmiterea nocicepţiei l-ar juca şi sistemul de transmitere multisinaptic al căii proprioceptive. Sunt menţionate şi calea spino-cervicală şi calea dorsală medulară de ordinul II, dar la om despre aceste căi cu multe colaterale şi cu posibil rol modulator al nocicepţiei se ştie deocamdată destul de puţin. Un rol deosebit se atribuie subnucleului bulbar numit subnucleus reticularis dorsalis (SRD), care este locul unde se prelucrează impulsurile nociceptive cutanate şi viscerale. Aceste date au fost obţinute prin studii anatomice şi electrofiziologice la şobolan (Newman, 1985) şi maimuţă (Villanueva, 1990). Astfel, se poate presupune că, la diferite specii, neuronii reticulari bulbari se constituie într-o entitate morfofuncţională care prelucrează impulsurile nociceptive (Villanueva, 1996). Rezumând, amintim că fibrele de conducere rapidă sunt fibrele Aα şi Aβ (40-100 m/s), acestea conducând sensibilitatea tactilă. Fibrele Aδ au o viteză medie de 5-40 m/s şi conduc durerea acută („rapidă”) precis localizată. Fibrele de tip C nemielinizate au viteza de conducere lentă (1-2 m/s) şi sunt activate de stimularea receptorilor polimodali. Excitarea lor determină senzaţia de durere difuză (de ’’arsură’’), numită şi durere ’’tardivă’’. III. Segmentul de percepţie Centrii supraspinali cuprind: trunchiul cerebral, diencefalul şi cortexul. La nivelul trunchiului cerebral, fascicolele ascendente realizează conexiuni cu substanţa reticulată bulbară (nucleul magnocelular), pontină şi mezencefalică, ceea ce explică modificările cardiorespiratorii, precum şi reacţia de surescitare şi reacţiile motorii la durere. De la aceste niveluri, pornesc eferenţe spre nucleii talamici. Se menţionează aferenţe de la nucleii amigdalieni dorsali ai rafeului şi pontini (Sandu, 1996). Talamusul constituie punctul terminus al căii spinotalamice, sinapsele realizându-se atât la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, cât şi în nucleii central lateral, parafascicular şi magnocelular al corpului geniculat medial. Tot la acest nivel se termină şi tractul spino-cervico-talamic care îşi are originea în unii neuroni din stratul V medular. S-a pus recent în evidenţă o arie bine delimitată la nivelul nucleilor talamici mediali (nucleul parafascicular), în care sosesc numeroase aferenţe de la SRD, care este, după cum am arătat anterior, o staţie importantă de releu pe calea spino-reticulo-talamică (Bushnell, 1989). Craig (1994) a arătat că aproape toţi neuronii conţinuţi în partea posterioară a nucleului ventromedial sunt specifici pentru excitaţiile termice şi dureroase.

La nivelul nucleilor bazali (globus pallidus, caudat putamen, substanţa neagră) sosesc aferenţe de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului şi pontini, precum şi de la cortex. Neuronii din aceşti nuclei au rol modulator în proiecţia durerii la nivel cortical (afectiv, cognitiv, senzorial). Cortexul somato-senzorial. Informaţiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate în ariile somato-senzitive principală şi secundară. Au fost identificate grupurile neuronale care răspund exclusiv sau diferenţiat la stimularea nociceptivă din diverse zone ale corpului, aici realizându-se conştientizarea şi localizarea durerii. Căile descendente cu originea la nivel cortical (fascicolul cortico-spinal) şi subcortical (fascicolul reticulo-spinal) cuprind şi fibre cu rol în modularea şi inhibarea nocicepţiei în special la nivel medular. Astfel, tractul cortico-spinal blochează transmiterea impulsurilor nociceptive spre calea spinotalamică. Ambelor căi li se atribuie un rol modulator tonic, iar lezarea lor duce la pierderea capacităţii de control a nocicepţiei. Durerea nu trebuie confundată cu nocicepţia, deoarece durerea poate fi experimentată în absenţa nocicepţiei şi invers. Deci termenii durere non-nociceptivă (de exemplu, durerea psihogenă sau neurogenă) şi durere nociceptivă (de exemplu, durerea din inflamaţie) exprimă noţiuni diferite. Actualmente se apreciază activitatea creierului ca un sistem de realitate virtuală care poate acţiona atât independent, cât şi în relaţie cu mediul extern sau intern (Jones, 1997). Pentru demonstrarea acestei ipoteze s-au imaginat tehnici sofisticate, neinvazive, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau imagistica prin rezonanţă magnetică funcţională (fMRI), determinări ce pot urmări modificările corticale ce se petrec în secunde sau minute. Astfel, s-au putut delimita diferitele componente ale senzaţiei dureroase în diverse zone ale cortexului. În urma acestor cercetări, s-a sugerat că sistemul de durere medială procesează durerea cronică, iar cel lateral, durerea acută, între aceste sisteme existând numeroase interferenţe la nivel subcortical (Jones, 1997). Nu s-a putut pune în evidenţă cu nici una dintre metodele utilizate vreun „centru al durerii”, ceea ce constituie un argument în favoarea teoriei lui Melzack privitoare la existenţa unei reţele (neuromatrix) corticale şi subcorticale implicate în realizarea senzaţiei de durere. Argumente în favoarea acestei ipotezei au fost aduse şi prin metoda „grilajului termal”, grilaj în care barele reci şi calde alternează dând iluzia de durere chiar dacă temperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv. În acest tip de durere indusă sunt implicate formaţiuni anatomice ca sistemul limbic, insula şi cortexul somatosenzorial (Craig, 1996). Participarea diferitelor structuri la mecanismele de producere, transmitere şi evocare a durerii viscerale, este complexă, fiecare structură asigurând un alt aspect al durerii, în acest sens diferenţiindu-se: - senzaţia de durere şi percepţia acesteia; - răspunsurile vegetative, endocrine, respiratorii şi imune din partea organismului; - răspunsurile afective de suferinţă şi nefericire; - referitor la senzaţia dureroasă existenţa unui anumit comportament particular, al învăţării şi memorizării. (Silverman D.H. et al., 1997) Organismul uman are multiple mecanisme, care determină reacţia sau experienţa la durere, precum şi răspunsurile reflexe la durere, în condiţiile creşterii sau scăderii impulsurilor nociceptive. Aceste mecanisme, implică modificări funcţionale pasagere în activitatea neuronală periferică şi centrală, precum şi modificări permanente (ce presupun intervenţia plasticităţii neuronale). (Casey K.L., 1991) Căile descendente cu origine în cortex sau în centrii subcorticali, exercită un control asupra aferenţei, care poate fi modificată la fiecare nivel sinaptic, efectul final fiind fie facilitarea, fie inhibarea durerii.

Informaţia nociceptivă este supusă unei analize complexe în care se disting trei activităţi importante: 1. discriminativă care se referă la capacitatea neocortexului de a analiza natura stimulului nociceptiv (mecanic, termic, chimic), localizarea spaţială a zonei de agresiune, aprecierea actului agresiv şi durata lui de acţiune; 2. motivaţională ce conferă durerii caracterul dezagreabil şi este răspunzătoare de apariţia reacţiilor afectiv-emoţionale. 3. cognitiv-evaluativă, implicată în transformarea informaţiei nocicepţive în senzaţie, în fenomenul memorizare a durerii şi declanşarea măsurilor de protecţie a organismului. Aceste aspecte prezintă mecanisme diferite şi separate de producere, dar care sunt integrate la nivelul creierului în cadrul unui proces unitar. Cercetările numeroase nu au demonstrat încă existenţa receptorilor şi fibrelor specifice pentru durere şi nici un centru specific al durerii.

EVALUAREA DURERII I. EVALUAREA DURERII LA ANIMALUL DE EXPERIENŢĂ Durerea este un fenomen comun la toate animalele, mai ales la vertebrate - fiind asemănătoare cu cea simţită de oameni. Efectele analgezice la animale sunt comparabile cu efectele terapeutice la oameni, ceea ce permite exploatarea rezultatelor experimentale pentru uzul clinic. Stimulii dureroşi la animale trebuie limitaţi cât mai mult posibil. În cazul modelelor experimentale efectuate pe animale, nu există posibilitatea de evaluare a caracteristicilor durerii (ex: înţepătură, lovitură de pumnal) sau de măsurare a intensităţii sale. Cu excepţia comportamentului aversiv faţă de stimuli potenţiali nociceptivi (reacţia sonoră, vocalizare, muşcătură, tremurătură, linsul labei), toate modelele experimentale şi interpretările lor, se bazează pe cronometrarea reflexului “nocifensiv”. Acest reflex, reprezintă perioada de reacţie defensivă, la un anumit stimul nociceptiv, având manifestări diferite în funcţie de specia de animal folosită în experiment. Recunoaşterea prezenţei durerii este subiectivă, iar măsurarea sa se face, de cele mai multe ori în mod indirect. Rezultatele obţinute în studiul durerii viscerale pe animale de laborator sunt limitate pe de o parte, de principiile etice ale cercetării experimentale, iar pe de altă parte, de dificultatea cuantificării durerii resimţite de animal, dar şi de diferenţele mari, existente în modul de percepţie nociceptivă la diverse specii. Cu toate acestea, efectele analgezice obţinute la animalele de experienţă, prin administrarea diferitelor substanţe, pot fi comparabile cu efectele terapeutice la pacienţi, ceea ce poate constitui un punct de plecare pentru cercetarea clinică a unor noi agenţi, care şi-au dovedit acţiunea antinociceptivă în cursul experimentelor de laborator. În studiile experimentale pe animale de laborator, stimulii viscerali nociceptivi aplicaţi, pot fi bine controlaţi, foarte important în alegere fiind tipul stimulului şi locul de aplicare. Modelele experimentale utilizate, folosesc 4 categorii de stimuli viscerali: chimici, mecanici, electrici, ischemici, care induc diferite manifestări, ca urmare a reacţiei la durere. 1.1. Principii etice privind investigarea durerii experimentale la animale neanesteziate În experimentele efectuate pe animale de laborator trebuie să fie îndeplinite o serie de criterii etice de studiu, mai ales dacă este vorba de explorarea durerii la animale neanesteziate. (Ciudin E., 1997) În acest sens, în cadrul Asociţiei Internaţionale pentru Studiul Durerii (IASP), există un Comitet pentru Cercetare şi Probleme Etice, care elaborează regulile privind etica studiilor experimentale, ce trebuie respectate pe parcursul desfăsurării fiecărui studiu. Aceste principii urmăresc să evite sau cel puţin să elimine durerea la animalele supuse experimentării. Se admite că cercetătorii ar trebui să accepte o atitudine în care animalul nu este privit doar ca un obiect folositor, ci ca o fiinţă vie. În practică, cercetătorii trebuie să ţină seama de principiile de mai jos şi să menţioneze acest lucru în manuscrisele trimise spre publicare. Principii etice: 1. Este esenţial ca protocoalele experimentale care implică durerea la animalele neanesteziate să fie examinate înainte de începerea cercetării de către specialiştii în domeniu şi jurişti. Trebuie arătat clar care este beneficiul acestor experimente: pentru înţelegerea mecanismelor procesului algezic sau pentru terapia durerii. Investigatorul trebuie să fie conştient că trebuie să respecte continuu în cercetările sale principiile etice.

2. Ori de câte ori este posibil, investigatorul trebuie să încerce stimulul dureros pe propria persoană; acest principiu se aplică pentru cea mai mare parte dintre stimulii non-invazivi care determină durerea acută. 3. Pentru a face posibilă evaluarea nivelului de durere, cercetătorul trebuie să investigheze cu atenţie devierile animalului de la comportamentul normal. Pentru aceasta se impune evaluarea parametrilor fiziologici şi comportamentali, fapt ce poate fi menţionat în manuscrisul lucrării. 4. În studiile de durere acută sau cronică efectuate pe animale trebuie luate măsurile menite să asigure numai durerea minimă necesară pentru obiectivele experimentului. 5. La animalele la care se realizează modele de durere cronică, atunci când nu se interferează cu obiectivele experimentului, trebuie să se efectueze un tratament analgezic sau animalul poate fi condiţionat pentru administrarea de analgezic. 6. Studiile efectuate asupra animalelor paralizate cu agenţi curarizanţi sunt permise numai sub anestezie generală sau după o intervenţie chirurgicală care elimină transmiterea senzorială. 7. Durata experimentului trebuie să fie redusă la minimum posibil şi trebuie folosit cel mai mic număr de animale care pot oferi rezultate semnificative. Deşi în ţara noastră nu sunt decât încercări sporadice de a se constitui comitete de etică pentru supravegherea cercetărilor efectuate pe animale, considerăm necesară cunoaşterea acestor principii şi aplicarea lor în condiţiile alinierii la standardele şi normele europene (Covino et al. 1980; Hoff 1980) (Mungiu O.C., 2002) I.2. Teste de algeziologie a. Testul de contorsionare Durerea este provocată prin injectare de agenţi iritanţi (acid acetic) în cavitatea peritoneală la şoarece. Animalele reacţionează printr-un comportament caracteristic de întindere numit contorsionare. Testul este potrivit pentru a verifica activitatea analgezică, deşi există agenţi psihoactivi care dau aproximativ acelaşi efect. Se injectează i.p. la şoarece un agent iritant ca fenilquinona sau acid acetic şi se evaluează reacţia de torsiune. Se pun şoarecii câte unul în pahare de sticlă şi se aşteaptă 5 minute. Se observă apoi şoarecii pe o perioadă de 10 minute şi se înregistrează pentru fiecare numărul de contorsionări. Se consideră contorsionare încordarea simultană a abdomenului şi a cel puţin unui membru posterior. b. Model experimental de cistită indusă de ciclofosfamidă. A fost iniţial descris la şobolani (Lanteri-Minet M. et al., 1995) şi adaptat ulterior şi pentru şoareci. (Olivar T. et al., 1999) Acest test constă în administrarea intraperitoneală de ciclofosfamidă (300mg/kg corp), cu apariţia unor modificări comportamentale de durere vezicală, generate de cistita inflamatorie produsă de acroleină, un metabolit al ciclofosfamidei care se formează la nivel renal. (Cox P.J. et al., 1979) (Fraiser L.H. et al., 1991) Modificările comportamentale ca reacţie la durere, apar după aproximativ 1 oră de la administrarea substanţei şi durează aproximativ 4 ore. (Boucher M. et al., 2000) După injectarea ciclofosfamidei se lasă un interval liber de 2 ore, pentru a elimina influenţele nociceptive multifactoriale (durere generată de injectarea intraperitoneală, efecte posibile determinate de prezenţa în sânge a metaboliţilor hepatici ai ciclofosfamidei, debutul cistitei). Modificările comportamentale manifestate în următoarele 2 ore, se consideră a fi specifice şi semnificative pentru cistită (modificările de frecvenţă a respiraţiei, închiderea ochilor, modificări de postură), în absenţa inflamaţiei la nivelul celorlalte organe abdominale. (Olivar T. et al., 1999) (Westropp J.L., 2002) Cuantificarea răspunsului se face prin aprecierea duratei manifestărilor, pe intervale de timp de 20 minute, timp de 2 ore, folosind o scală de reactivitate şi calcularea unui scor (prin înmulţirea duratei manifestărilor în secunde cu gradul din scală unde acestea sunt încadrate). (Meen M. et al., 2001) Efectele diferitelor substanţe asupra modificărilor comportamentale de durere sunt comparate cu cele produse la lotul martor cât şi cu efectele determinate de indometacin sau morfină, considerate

a reduce puternic durerea în cadrul acestui model experimental. (Fraiser L.H. et al., 1993) (Tarţău L. et al., 2004)

c. Teste mecanoalgezice c.1. Testul pensării cozii Se aplică o pensă arterială la rădăcina cozii unui şoarece şi se notează timpul de reacţie al acestuia. Se folosesc şoareci masculi cu o greutate de 20±2 g. Substanţele de cercetat sunt administrate s.c. şoarecilor care au primit hrană sau p.o. celor nehrăniţi. Loturile pretratate şi cel de control (martor) cuprind câte 7-10 şoareci. Medicamentul se administrează la 15, 30 sau 60 min înaintea testării. Se aplică o pensă arterială la rădăcina cozii (cam 1 cm distanţă de corp), pentru a produce durere. Animalul răspunde imediat la acest stimul dureros prin muşcarea pensei sau a cozii în apropierea pensei. Se măsoară timpul dintre stimulare şi obţinerea răspunsului folosind un cronometru cu diviziuni de zecimi de secundă. Media valorilor obţinute la substanţele de cercetat se compară cu media valorilor de control şi se prelucrează statistic. c.2. Testul compresiei labei cu analgezimetru Acest test de mecanoalgezie utilizează un dispozitiv ce exercită o forţă care creşte constant cu un număr de grame pe secundă, forţă care se aplică pe laba animalului. Se folosesc şobolani sau şoareci albi. Animalul pentru testare este manipulat cu blândeţe, fiind ţinut vertical, astfel încât laba posterioară dreaptă să fie aşezată pe suportul special de teflon al aparatului, care se calibrează anterior. Deasupra labei se plasează tija de formă conică cu vârful rotunjit a dispozitivului. Operatorul acţionează o pedală pentru pornirea mecanismului care va exercita compresia pe labă, iar când animalul reacţionează, se citeşte valoarea de pe cursor, valoare care reprezintă pragul durerii. Determinările pot fi făcute înainte de injectarea produsului de testat sau a produsului de referinţă şi la intervale de 15, 30, 60, 90 min. Valorile obţinute sunt prelucrate statistic. d. Teste termoalgezice d.1. Testul retragerii cozii (tail flick) Metoda evaluează activitatea analgezică în experimentele pe animale, prin măsurarea modificărilor de sensibilitate induse de medicament la aplicarea stimulilor termici pe coada şoarecilor sau a şobolanilor. Testul este foarte util în diferenţierea analgezicelor de tipul morfinei cu acţiune la nivel central de analgezicele nonopioide. Prin acest test se urmăreşte timpul de reacţie a şobolanilor cărora li se proiectează pe coadă o sursă infraroşie de energie radiantă, concentrată de o oglindă parabolică, sursă care determină reacţia de retragere a cozii. Se lucrează cu aparatul Tail Flick Unit al firmei Ugo Basile. Şobolanul este plasat de către operator pe platoul aparatului în aşa fel încât coada să se găsească deasupra orificiului prin care se transmite energia infraroşie obţinută de la o sursă de 50 W. Operatorul apasă o pedală care acţionează sursa de energie şi declanşează un cronometru inclus în structura aparatului. Când şobolanul simte durerea îşi retrage coada, fapt ce închide un circuit electronic ce stopează numărătoarea şi opreşte transmiterea energiei radiante. d.2. Testul plăcii încălzite (hot plate) Placa aparatului este încălzită electric cu ajutorul unui ultratermostat tip Höpller. Temperatura este reglată la 55-56 °C. Se aşază animalele pe placa fierbinte şi se cronometrează timpul până când încep să-şi lingă laba posterioară. Se măsoară timpul de latenţă înainte şi după 20, 60 sau 90 min de la administrarea orală sau subcutanată a medicamentului de testat sau a martorului. Prelungirea timpului de reacţie comparativ cu valorile obţinute înainte şi după administrarea compuşilor de testat sau cu valorile grupului de control faţă de loturile experimentale se poate face prin metode statistice. e. Teste chimice

e.1. Testul cu formalină Se utilizează şobolani Wistar având o greutate cuprinsă între 175 şi 275 g, cărora li se injectează 0,05 ml formalină 10% în porţiunea dorsală a labei posterioare. Substanţa de cercetat se aplică imediat după administrare p.o. prin gavaj sau s.c. Fiecare animal este plasat într-o cuşcă de plastic şi observat. Se urmăresc răspunsurile la durere după 30 şi 60 min, parametrii înregistraţi (direct sau pe videocameră) fiind ridicarea labei injectate, lingerea labei sau muşcarea acesteia. Se consideră un efect analgezic dacă ambele labe rămân pe podeaua cuştii şi animalul nu acordă o atenţie deosebită labei injectate.

II. EVALUAREA DURERII LA OM Evaluarea durerii Evaluarea clinică a durerii se poate efectua atât pe voluntari sănătoşi, cât şi pe pacienţi cu diverse afecţiuni însoţite de durere, în scopul stabilirii originii durerii, iar în unele cazuri chiar pentru diagnostic pozitiv sau diferenţial. În astfel de studii clinice, există un control precis al stimulului nociceptiv aplicat, precum şi tehnici sofisticate de măsurare a efectelor produse de acesta. Studierea clinică a durerii trebuie să se bazeze pe utilizarea unor metode de investigare cât mai complexe, să asocieze modalităţi diferite de stimulare, să urmărească evaluarea mecanismelor centrale şi modul de acţiune a diverşilor agenţi farmacologici activi. Experimentarea clinică a durerii are în vedere următoarele aspecte: - utilizarea metodelor experimentale ca adjuvant la evaluarea durerii în clinică; - standardizarea evaluării nocicepţiei; - raportarea durerii şi evaluarea caracteristicilor sale; - evaluarea mecanismelor de bază ale durerii, precum şi a mecanismelor de control; - validarea metodelor de măsurare ale durerii; - determinarea eficienţei analgezice. Există o serie de diferenţe între durerea de la pacient şi durerea provocată în cursul unui studiu experimental: - stimularea nociceptivă produsă experimental diferă în ceea ce priveşte intensitatea, tipul şi durata, cu cea existentă la pacientul suferind de durere; - componenta psihologică a durerii, are pondere foarte redusă la voluntarii sănătoşi, comparativ cu pacienţii cu diverse afecţiuni însoţite de durere; - relevanţa clinică a impactului farmacologic la pacienţii sănătoşi prezintă posibilităţi limitate. Scopul final al cercetării clinice a durerii este acela de a elucida mecanismele implicate în producerea, transmiterea, percepţia şi controlul durerii, atât în condiţii fiziologice cât şi patologice, stabilirea modalităţilor de îndepărtare a sa, cu metode farmacologice şi nefarmacologice, precum şi identificarea unor noi agenţi cu posibilităţi terapeutice. Metodele de evaluare sunt bazate pe tehnici psihofiziologice, electrofiziologice şi de imagistică (Tabel). De fapt, aceste tehnici se aplică şi pentru durerea musculară şi viscerală. Tabel. Tehnici utilizate pentru evaluarea durerii experimentale cutanate Reacţii vegetative Tensiunea arterială Frecvenţa cardiacă Temperatură/flux sangvin-laser doppler Rezistenţa tegumentară Testare psihologică Scara vizuală a durerii Detectarea durerii şi a pragului de toleranţă Chestionarul durerii McGill

Electrofiziologice EKG Potenţiale evocate Reflex mandibular Microneurografia Imagistică Tomografia prin emisie de pozitroni (TEP) Imagini de rezonanţă magnetică funcţională Tomografia comouterizată a emisiei unice de foton

Evaluarea senzaţiei dureroase Cuprinde metode considerate a fi dependente de răspuns şi în cadrul lor se eliberează o serie de stimuli variabili, discreţi, de intensitate fixă, randomizaţi, variabila fiind răspunsul subiectiv. Metodele utilizate presupun că subiecţii cuantifică senzaţia evocată pe o scală psihologică a mărimii dureroase. Metodele variază prin tipul de răspuns, dar şi prin analiza răspunsurilor. Răspunsurile sunt evaluate cu: scale numerice (1-10), verbale (uşoară, moderată, severă), scala vizuală analoagă (VAS), dar şi prin tehnici psihofiziologice de estimare a mărimii şi modalităţi de compatibilitate. Scalele simple, cum este cea în patru puncte (absenţa durerii, uşoară, moderată şi severă) sau scala numerică comună (1-10), pot fi utilizate în mai multe feluri. The Visual Analogue Scale (VAS) apare ca o linie de 10 cm având la 0 - „fără durere”, iar la capătul opus, 10 - „cea mai intensă durere imaginabilă”. Subiecţii indică mărimea durerii resimţite, arătând locul evaluării lor, pe linie. Simplitatea înţelegerii, a utilizării şi a obţinerii scorului a contribuit la popularitatea metodei, care este utilizată în majoritatea evaluărilor. Descrierile verbale permit alegerea răspunsului, ceea ce presupune o oarecare capacitate cognitivă a subiectului. Poate fi dificil pentru subiect, dar minimalizează posibila influenţare a sa (încercarea de a răspândi răspunsurile de-a lungul unei scale, aşa cum se întâmplă cu scalele spaţiale). A. Imagine faţă

B. Imagine verso (răsturnată)

D U R E R E I N T E N S Ă

F Ă R Ă D U R E R E

A. Imagine faţă (scară de evaluare a durerii la copil)

S c o r p e n t r u c u a n t i f i c a r e a d u r e r i i

B. Imagine verso (răsturnată)

TERAPIA DURERII Obiectivele medicului sunt acelea de a găsi cele mai eficiente scheme terapeutice, individualizate pentru fiecare pacient, care să aibă ca rezultat, îmbunătăţirea calităţii vieţii, pentru o bună integrare în familie şi societate. Managementul durerii trebuie să fie focalizat pe toate aceste multiple aspecte, să fie comprehensiv şi multidisciplinar. O terapie optimă a durerii trebuie să includă: - terapia anestezică şi/sau farmacologică; - consilierea psihosocială individuală a pacientului, dar şi în relaţie cu familia sa; - proceduri neinvazive sau cât mai puţin invazive, terapie manuală, psihoterapie sau acupunctură; - dacă este necesar, intervenţia chirurgicală; - metode alternative de reabilitare, care urmăresc îmbunătăţirea statusului funcţional al pacientului. Managementul corespunzător al durerii presupune de cele mai multe ori asocierea acestor metode. Planul farmacoterapeutic trebuie să înceapă întotdeauna cu cercetarea profundă a tipului şi caracterului durerii respective, precum şi a istoricului medicaţiei analgezice aplicată pacientului. Anamneza durerii şi interviul la care este supus pacientul va fi centrat pe următoarele aspecte: - evaluarea durerii; - farmacoterapia curentă; - antecedentele pacientului (pentru evidenţierea stărilor patologice, reacţiilor alergice, efectelor adverse ale medicaţiei primite). În stabilirea complexităţii terapiei, medicul va ţine seama şi de vârsta pacientului, complianţa la tratament, profesia şi integrarea în societate. În general în terapia durerii se folosesc: - analgezice: - neopioide: analgezice antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene - opioide: slabe şi majore - coanalgezice - paraanalgezice Farmacoterapia durerii trebuie aplicată respectând următoarele reguli:  ca primă intenţie, se va utiliza o schemă simplă de dozare a medicaţiei analgezice şi metode invazive minime de terapie;  este de preferat prevenirea apariţiei durerii prin folosirea formelor medicamentoase cu acţiune de lungă durată;  pentru controlul durerii în perioada intervalelor libere se vor administra forme medicamentoase cu acţiune scurtă;  se va prefera administrarea orală a tratamentului, cu prescrierea medicaţiei cu preţul de cost cel mai redus;  în cazul durerii moderate sau severe, în funcţie de răspuns se va recurge la o terapie combinată care va include opioide, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice antipiretice, coanalgezice (în special medicaţie antidepresivă), care va asigura pe de o parte un efect sinergic, iar pe de altă parte va reduce efectele adverse. Scara analgezică a durerii Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a elaborat în 1986 un plan detaliat şi precis de management al durerii, intitulat “scara analgezică a durerii”, utilizat în special pentru

durerea neoplazică, dar care este perfect valabil şi pentru alte tipuri de durere. Acestă “scară analgezică“ indică asociaţiile medicamentoase care trebuie realizate corespunzător variatelor niveluri de durere, precum şi situaţiile în care pot fi indicate în terapie analgezicele opioide. În conformitate cu specificaţiile OMS, prevenirea apariţiei, precum şi tratamentul agresiv al durerii va avea beneficii semnificative pentru pacient, contribuind la revenirea rapidă şi scurtarea perioadei de spitalizare. “Scară analgezică“ are trei trepte: 1. Treapta corespunzătoare unei dureri de intensitate joasă - constă în folosirea analgezicelor neopioide (analgezice antipiretice sau a antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) asociate cu unul sau mai multe coanalgezice, în funcţie de tipul durerii, de caracterul său şi de răspunsul la terapie. - în condiţiile în care sub terapie analgezică sau coanalgezică, durerea persistă sau chiar creşte în intensitate, se va recurge la medicaţia sau la asocierea medicamentoasă corespunzătoare treptei următoare. 2. Treapta corespunzătoare unei dureri de intensitate moderată spre severă - constă în folosirea analgezice opioide slabe sau a unor asociaţii analgezice: între diverse analgezice- antipiretice, între acestea şi AINS sau cu opioide slabe. - de asemenea, alături de aceste analgezice folosite singure sau în diverse asocieri, în treapta II de terapie a durerii se pot folosi şi coanalgezice sau paraanalgezice, precum şi alte metode nefarmacologice - dacă durerea persistă sau devine mai puternică, se va trece la ultima treaptă de terapie a durerii. 3. Treapta corespunzătoare unei dureri de intensitate severă - constă în utilizarea analgezicelor opioide majore eventual asociate cu analgezice neopioide şi/ sau coanalgezice. Opioizii reprezintă medicaţia simptomatică indicată în orice tip de durere severă, cu eficacitate deosebită în durerea viscerală: ischemică, în durerea abdominală şi pelvină, în durerea postoperatorie şi în durerea neoplazică. Scara analgezică a durerii

Această scală a analgeziei trebuie corelată obligator cu intensitatea durerii care poate fi foarte variată de la persoană la persoană în funcţie de sensibilitatea de percepţie, de sex şi de ce nu şi de nivelul intelectual al pacientului. Specificaţiile recente ale OMS sunt acelea că nu este obligator ca terapia durerii să înceapă cu treapta I a “scării analgezice“, ci în situaţia unei dureri severe, spre exemplu, medicul care a evaluat prin multiple metode această durere, poate să apeleze ca primă intenţie utilizarea analgezicelor opioide, asociate sau nu cu analgezice neopioide şi/sau coanalgezice, corespunzătoare treptei de terapie pentru această intensitate a durerii. Managementul durerii acute presupune în cele mai multe cazuri utilizarea analgezicelor şi coanalgezicelor eficace pentru o perioadă scurtă de timp, în asocieri corespunzătoare treptei de terapie. Administrarea analgezicelor în durerea acută se va face cu mare precauţie, deoarece există riscul mascării simptomelor şi/sau semnelor utile pentru stabilirea diagnosticului în unele urgenţe medico-chirurgicale. Tratamentul durerii cronice este întotdeauna un tratament complex incluzând: -terapie medicamentoasă; -terapie nefarmacologică; -metode invazive temporare sau permanente (ex. blocajul nervos, intervenţii chirurgicale); -terapii cognitiv- comportamentale; Managementul durerii cronice nu va avea ca rezultat vindecarea, ci mai degrabă reabilitarea stării generale a pacientului prin: -creşterea capacităţilor sale fizice şi psihice; -minimalizarea experienţelor dureroase; -tehnici de învăţare a pacientului, de a diminua sau înlătura durerea restantă şi de a micşora intensitatea episoadelor de acutizare; Analgezice şi antiinflamatoare nesteroidiene Tratamentul farmacologic al durerii acute şi cronice a evoluat într-un mod semnificativ pe parcursul ultimelor câteva decenii. În consecinţă, a apărut şi o diversitate de tentative notabile de clasificare a medicamentelor nou apărute. 1. Analgezice-antipiretice, fără o activitate antiinflamatorie semnificativă  Derivaţi de paraaminofenol: acetaminofen, fenacetina  Derivaţi de pirazolone: metamizol  Derivaţi de fenazonă (pirazolinone): fenazona (antipyrine), propifenazona. Sunt medicamente lipsite de activitate antiinflamatorie sau cu activitate antiinflamatorie foarte slabă. Comparativ cu analgezicele opioide prezintă avantajul că nu induc addicţie sau toleranţă. 2. Antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) – acidul acetilsalicilic şi alţi salicilaţi, fenilbutazona, indometacin, ibuprofen, piroxicam. Sunt medicamente cu structură chimică diferită care au ca şi acţiune principală inhibiţia sintezei de prostaglandine. Cele mai multe prezintă trei efecte majore: antipiretic, analgezic şi antiinflamator. Majoritatea AINS dezvoltate până de curând acţionau ca inhibitori neselectivi ai celor două izoforme ale ciclooxigenazei (COX). Necesitatea separării efectului antiinflamator de potenţialul ulcerogenic a condus la generarea unor compuşi cu selectivitate mai mare pentru COX2 decât pentru COX1– rofecoxib, celecoxib. Tabel. Clasificarea AINS în funcţie de mecanismul de acţiune (Warner T., 1999) Mecanism de acţiune

Medicamente

inhibarea COX1 şi COX2 acid acetilsalicilic, diclofenac, fenoprofen, cu selectivitate scăzută flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, naproxen, ketoprofen, piroxicam, sulindac, acid mefenamic, inhibarea cu selectivitate celecoxib, meloxicam Antiinflamatoare moderată a COX2 etodolac, nesteroidiene inhibarea cu selectivitate rofecoxib puternică a COX2 inhibarea slabă a acid 5-aminosalicilic, diflunisal, ambelor izoforme nabumetona, salicilat de sodiu, sulfasalazina Ulterior s-a constatat că două dintre AINS aflate deja în uzul clinic şi care prezentau toxicitate gastrică redusă aveau de asemenea şi o selectivitate înaltă pentru COX2: etodolac şi nimesulid. A apărut astfel un nou criteriu de clasificare – selectivitatea pentru COX2:  AINS inhibitori COX neselectivi  AINS inhibitori selectivi COX2. Clasificarea din punct de vedere chimic rămâne cea mai frecvent utilizată în prezent. Clasificările realizate pe baza structurii chimice au doar meritul de a arăta varietatea structurilor care pot determina efecte analgezice. O serie de autori tind să combine clasificarea chimică cu criteriul acţiunii asupra COX. Clasificarea analgezicelor neopioide este dificilă, cuprinzând numeroase grupe chimice şi mai puţine criterii practice. De aceea, unii autori vorbesc doar de substanţe predominant analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii nesteroidale (AINS), ultimele având calităţi antireumatice mai nete. Tabel. Clasificarea AINS în funcţie de structura chimică Clasa chimică Reprezentanţi Inhibitori neselectivi COX Acizi organici Salicilaţi acid acetic, salicilat de sodiu, diflunisal, (se suprapun în sulfasalazina, olsalazina mare parte Derivaţi de indometacin, sulindac grupei de AINS) indol/ acid acetic Derivaţi de heteroaril acid tolmetin, diclofenac, ketorolac acetic Derivaţi de acid ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, arilpropionic ketoprofen, fenoprofen, oxaprozin Derivaţi de acid antranilic acid mefenamic, acid meclofenamic (fenamaţi) Derivaţi de acid enolic piroxicam, meloxicam (oxicami) Derivaţi de acid naftilacetic nabumetona (alkalone) Compuşi non- Derivaţi de pirazolone metamizol (dipyrone) acidici Derivaţi de para-amino- acetaminofen, fenacetina fenol Derivaţi de fenazonă fenazona (antipyrine), propifenazona (pirazolinone) Inhibitori selectivi COX 2 Furanone diaril-substituite rofecoxib Pirazolone diaril-substituite celecoxib

Acizi indol-acetici Sulfonanilide

etodolac nimesulid

Farmacocinetica antiinflamatoarelor nesteroidiene Datorită diversităţii chimice, AINS au o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Posedă in principal următoarele proprietăţi comune:  majoritatea sunt acizi organici slabi;  sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele le influenţează puţin biodisponibilitatea;  majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic în proporţie ridicată;  se elimină în principal pe cale renală, însă cele mai multe dintre ele intră şi in circuitul enterohepatic;  marea parte a AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastrică fiind proporţional cu cantitatea de medicament administrată. AINS sunt agenţi antipiretici, antiinflamatori şi analgezici, care scad producţia de prostaglandine prin inhibarea în grade variabile a COX-1 şi COX-2, (posibil şi a COX-3). Efectele analgezice şi antiinflamatorii se datorează inhibării biosintezei şi eliberării prostaglandinelor, care sensibilizează fibrele C nociceptive la acţiunea diverşilor stimuli, realizând blocarea transmiterii senzaţiei dureroase induse de bradikinină, TNF, interleukine şi alte substanţe algogene. Acţiunea lor antipiretică este determinată de inhibarea eliberării de prostaglandine la nivelul sistemului nervos central (inclusiv în hipotalamus), dar posibil şi datorită vasodilataţiei periferice, mediate de la nivel central. Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt prescrise pe scară largă, dar în multe situaţii utilizarea lor este este limitată de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de stările patologice asociate, şi de medicaţia pe care pacientul o primeşte concomitent. AINS sunt utile într-o varietate de dureri inflamatorii de intensitate slabă până la moderată şi, de asemenea, în dureri severe cum ar fi colica renală sau biliară sau dismenoreea severă (administrate pe cale injectabilă sau rectală, făcând astfel posibilă administrarea de doze ridicate) Când au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficace în prevenirea durerii postoperatorii. Din cele mai recente cercetări de farmacologie clinică a reieşit faptul că antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenază 2 (COX-2) au manifestat cu deosebire o acţiune analgezică şi de ameliorare a simptomelor de artroză. Astfel, se pare că în viitor inhibitoarele de COX-2 ar fi indicate în artroză (osteoartrită), în timp ce inhibitoarele clasice cu acţiune duală pe cele două izoforme de ciclooxigenază (COX-1 şi COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflamaţiei cronice decât cea din poliartrita reumatoidă (Pavelescu M., 2002). Actualmente se află în faza de introducere în farmacoterapie inhibitori specifici de COX-2, medicamente noi cum ar fi celecoxib şi rofecoxib, care nu inhibă COX-1 şi nu manifestă efecte adverse gastrointestinale, având eficacitate comparabilă cu a AINS clasice. Puterea analgezică a majorităţii AINS se consideră a fi plafonată, deoarece, creşterea excesivă a dozelor are ca rezultat creşterea toxicităţii lor, fără a îmbunătăţi însă analgezia produsă. Asocierea cu analgezicele opioide, cu medicaţia antidepresivă, precum şi cu terapia nefarmacologică (ex. stimulare nervoasă electrică transcutanată-TENS), pemite potenţarea analgeziei. Cea mai mare putere analgezică, dintre AINS o au derivaţii de acid propionic, care pe lângă blocarea ambelor ciclooxigenaze, blochează şi lipooxigenaza, astfel încât se inhibă sinteza de leucotriene (în special LTB4), mediatori importanţi ai durerii. Studiile clinice efectuate, au arătat faptul că 400 mg pirprofen administrat intramuscular, produce o analgezie similară cu cea determinată de o doză de 60 mg pentazocină, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de addicţie.

Putere analgezică şi totodată şi antiinflamatoare bună, o au derivaţii indolici şi cei pirazolonici. Cu toate acestea, utilizarea lor este destul de limitată, datorită numeroaselor şi importantelor efecte adverse: puternică iritaţie gastrointestinală, toxicitate medulară crescută (agranulocitoză), hepatotoxicitate, neurotoxicitate, mai ales în cazul tratamentului de lungă durată (în special pentru derivaţii pirazolonici). De cele mai multe ori AINS se administrează cu durată de maxim 2 săptămâni, iar în lipsa obţinerii răspunsului favorabil, se trece la următoarea treaptă de terapie a durerii pelvine (treapta II). Un alt avantaj al folosirii medicamentelor aparţinând acestei clase de AINS este acela că, ele pot fi administraţi şi la pacientul cu astm bronşic, la care toate celelalte AINS sunt contraindicate. De asemenea pot fi asociate cu digitalice sau cu anticoagulantele cumarinice.

cardio-vasculare pulmonare nervoase gastrointestinale genitourinare dermatologice hematologice

diverse

Efecte adverse ale AINS vasodilataţie, paloare, angină, dispnee, bronhospasm, cefalee, ameţeli, depresie, euforie, ulceraţii, sângerări, dispepsie, epigastralgii, pirozis, greţuri, vărsături, diaree, disfuncţii hepatice, disurie, nefrită interstiţială, necroză papilară renală, prurit, urticarie, prelungirea timpului de sângerare, leucopenie, trombocitopenie, purpură, reducerea concentraţiei plasmatice a fierului, scurtarea duratei de viaţă a eritrocitelor, tinitusuri, tulburări de vedere, tulburări de auz, neuropatie optică, edem laringian, şoc anafilactic,

Interacţiuni medicamentoase: - administrarea concomitentă a două AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante, sau cu alcool etilic, creşte incidenţa efectelor iritative gastrointestinale şi riscul de producere a sângerărilor; - cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic şi metotrexatului; - scad efectele antihipertensive ale betablocantelor şi inhibitorilor enzimei de conversie; - antagonizează efectele natriuretice ale diureticelor de ansă şi ale spironolactonei; - absorbţia gastrointestinală a AINS e diminuată de prezenţa alimentelor în stomac (în special a laptelui); Precauţii în utilizare a AINS se recomandă în caz de : - gastrite şi ulcer gastroduodenal; - afecţiuni hepatice; -afecţiuni hematologice (în special tulburări de coagulare), hipoprotrombinemie sau deficienţă de vitamină K; - astm bronşic, polipoză nazală, angioedeme; - insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială (HTA) severă, sau alte situaţii care se însoţesc de retenţie hidrică (mai ales în condiţiile utilizării pe termen lung în tratamentul durerii cronice); - diabet zaharat; - afecţiuni renale (datorită nefrotoxicităţii lor şi a riscului de apariţie a hiperpotasemiei, în special la vârstnici şi mai ales în condiţiile asocierii cu alte medicamente ce pot produce hiperpotasemie). - în sarcină (deoarece pot prelungi travaliul, pot determina hemoragii postpartum, pot avea efect teratogen) şi în perioada de alăptare; - administrarea de AINS, poate masca semnele şi simptomele de infecţie;

- pentru reducerea riscului efectelor iritative gastrice, mai ales la pacienţii predispuşi, se asociază frecvent cu antiacide, sucralfat (1 g de 4 ori pe zi, oral) sau misoprostol (100-200 g de 4 ori pe zi, oral); Treapta a II-a de terapie a durerii - se aplică în cazul durerii de intensitate moderată sau medie sau în situaţiile de lipsă de răspuns la medicaţia analgezică utilizată în treapta I - constă în folosirea analgezice opioide slabe (naturale, de semisinteză sau de sinteză; ex. Tramadol) sau a unor asociaţii analgezice: între diverse analgezice- antipiretice, între acestea şi AINS sau cu opioide slabe. - de asemenea, alături de aceste analgezice folosite singure sau în diverse asocieri, în treapta II de terapie a durerii se pot folosi şi coanalgezice şi alte metode nefarmacologice. Treapta a III-a de terapie a durerii - se foloseşte în cazul durerilor neoplazice dar şi în durerile moderate şi severe, în special cele care nu răspund la medicaţia analgezică din treptele I şi II şi la asocierea sa cu spasmolitice şi/sau cu medicaţie psihotropă. - se foloseşte în şi în durerile din colicile renale, în cele obstetricale, precum şi în durerile intense postoperatorii; - constă în folosirea opioidelor majore (naturale, de sinteză şi semisinteză) - utilizarea opioidelor în durerea pelvină va fi limitată, în doze mici, de preferat fiind asocierea lor cu spasmolitice (efecte favorabile şi totodată pemit reducerea dozelor de opioide folosite în condiţiile unei bune analgezii obţinute). Reprezintă clasa de substanţe cu efectele cele mai evidente şi rapide în tratamentul durerii neoplazice şi a durerii viscerale . Marele dezavantaj al utilizării de lungă durată, în tratamentul durerii cronice a acestora, este riscul instalării dependenţei şi addicţiei, ca urmare, există o adevărată “opiofobie” manifestată: atât la pacient, căruia îi este frică de folosirea lor; cât şi la medic, care este îngrijorat de posibilitatea apariţiei addicţiei şi chiar la farmacist, în legătură cu eliberarea reţetei care necesită un regim special. Acest fenomen, căruia i se adaugă şi reglementările legislative din ţara noastră, conduce la utilizarea limitată a opiaceelor în managementul durerii. Efectul analgezic al substanţelor din această clasă este variabil, fiind influenţat de factori multipli, ce includ afinitatea pentru situsul de legare a receptorilor specifici; activitatea intrinsecă a receptorilor, farmacocinetica şi farmacodinamia agenţilor farmacologici. Legarea de receptorii  (1 şi 2) produce euforie şi totodată şi efectul analgezic, dar şi depresie respiratorie, mioză şi reducerea motilităţii gastrointestinale. Reprezintă medicaţia simptomatică indicată în orice tip de durere severă, cu eficacitate deosebită în durerea viscerală: ischemică, în durerea abdominală şi pelvină, în durerea postoperatorie şi în durerea neoplazică. Utilizarea analgezicelor opioide, este limitată în cea mai mare parte doar pentru tratamentul durerii la pacienţii neoplazici. Administrarea opiaceelor la pacienţii cu durere cronică nu produce dependenţă psihică, atât timp cât se are în vedere administrarea dozelor cu care se calmeză durerea. Folosirea prelungită la pacienţii cu durere viscerală necanceroasă rămâne încă controversată. Se menţionează însă, numeroase situaţii şi experimente clinice, în care sub supraveghere strictă, la cazuri selecţionate, folosirea terapiei opioide de lungă durată, poate aduce importante beneficii terapeutice. Astfel de pacienţi, sunt cei care nu dezvoltă o toleranţă semnificativă şi rămân la o doză constantă de opiaceu, o lungă perioadă de timp, cu efecte adverse minime în aceste condiţii. Ţinând cont de toate aceste probleme, informând şi atenţionând pacienţii despre riscul apariţiei addicţiei, având acordul lor şi după o supraveghere de probă, folosirea opioidelor poate constitui, o parte importantă din programul de management al diferitelor tipuri de durere viscerală.

Clasificarea analgezicelor opioide Tip acţiune Clasă chimică Agonişti puternici fenantrene fenilheptilamine fenilpiperidine morfinani Agonişti slabi fenantrene fenilheptilamine fenilpiperidine Parţial agonişti fenantrene (agoniştimorfinani antagonişti) benzomorfani Antagonişti

Opioizi morfina, hidromorfon, oximorfon metadona meperidina, fentanil levorfanol codeina, oxicodon, dihidrocodeina, hidrocodon propoxifen, difenoxilat, loperamid buprenorfina, nalbufina butorfanol pentazocina, dezocina naloxon, naltrexon, nalmefen

Contraindicaţii de utilizare ale substanţelor din grupul opioidelor: - insuficienţă hepatică sau renală; - situaţii asociate cu insuficienţă respiratorie (bronşită cronică, bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC), emfizem pulmonar, astm bronşic) când există riscul agravării depresiei respiratorii, prin pierderea sensibilităţii centrului respirator bulbar, la variaţiile concentraţiei sangvine a dioxidului de carbon. - hipertensiune intracraniană, traumatisme craniocerebrale, stări convulsive; - abdomen acut înainte de precizarea etiologiei, - diaree infecţioasă înainte de stabilirea etiologiei, afecţiuni inflamatorii ale intestinului, pancreatită acută, hipertrofie de prostată, afecţiuni ale căilor biliare, - în cursul travaliului în naşterea prematură, Precauţii de administrare: - vârstnici, copii sub 6 ani, în sarcină datorită riscului mare de depresie respiratorie la nounăscut; - afecţiuni pulmonare care se însoţesc de insuficienţă respiratorie, cord pulmonar cronic, aritmii, hipovolemie, psihoze, obezitate, cifoscolioză; - la conducătorii auto, la persoanele care lucreză cu aparatură de înaltă precizie; - traversează bariera placentară, putând produce depresie respiratorie la nou-născut; transferul placentar maxim se produce la 2-3 ore de la administrarea parenterală a substanţei; - la femeile care alăpteză, deoarece se elimină prin lapte; - dozele administrate vor fi reduse corespunzător la cei care urmează tratament concomitent cu sedative sau alte substanţe deprimante centrale; Efecte adverse ale opioidelor cardiovasculare

hipotensiune, bradicardie, aritmii, palpitaţii, sincope, congestia părţii superioare a corpului,

pulmonare

depresie respiratorie, bronhospasm, laringospasm,

nervoase

addicţie, euforie, disforie, dezorientare temporospaţială, senzaţie de plutire,

gastrointestinale

greţuri, vărsături, constipaţie, anorexie, durerii epigastrice, întârzierea evacuării gastrice, spasmul căilor biliare, creşterea transaminazelor hepatice,

genitourinare

retenţie urinară, disurie, efect antidiuretic, spasm ureteral, reducerea libidoului, prelungirea travaliului,

dermatologice

prurit, urticarie, rash, edem, şoc anafilactic,

oculare

mioză, diminuarea secreţiei lacrimale, tulburări de vedere,

musculoscheletice

rigiditatea peretelui toracic

COANALGEZICE ŞI PARAANALGEZICE ÎN TERAPIA DURERII 1. Introducere În general în terapia durerii se folosesc: - analgezice: - neopioide: analgezice antipiretice, antiinflamatoare nesteroidiene - opioide: slabe şi majore - coanalgezice - paraanalgezice Tabel. Clasificare în funcţie de utilizarea / tipul acţiunii analgezice Clasa generale: locale: opioide: neopioide:

Reprezentanţi Anestezice inhalatorii; intravenoase; intrarectale; epidurale. prin infiltraţii sau blocuri; intravenoase; epidurale; intrarahidiene. Analgezice propriu-zise naturale; semisintetice; sintetice analgezice antipiretice antiinflamatoare nesteroidiene Coanalgezice

antidepresive neuroleptice; anticonvulsivante; miorelaxante; Paraanalgezice nitriţi (în durerile anginoase); antacide (în durerea ulceroasă); corticoizi (în durerile inflamatorii); Sub denumirea de coanalgezice sunt descrise uneori substanţe care, fără a avea ca primă indicaţie efectul analgezic, în asociaţie sau singure, pot combate anumite tipuri de durere (de ex. antidepresivele în tratamentul durerilor neuropatice). Denumirea de paraanalgezice va fi atribuită agenţilor farmacologici activi care prezintă o altă acţiune farmacologică principală decât analgezia. Administrate singure, para-analgezicele, pe lângă (“para”) efectul lor de bază, determină îndepărtarea sau atenuarea durerii (nitroglicerina în durerea anginoasă, timololul în glaucom, etc). Termenul coanalgezic este atribuit numai acelor substanţe care în asociere cu analgezicele sau cu anestezicele locale determină o potenţare a analgeziei. Astfel, papaverina asociată morfinei pentru tratarea unei colici renale este un coanalgezic, în timp ce nitroglicerina care combate durerea ischemică în timpul unei crize de angină pectorală acţionează ca un paraanalgezic (analgezic secundar sau indirect, după alţi autori). Conceptul terapeutic folosit în prezent este acela al asociaţiilor analgezice, deoarece prin asocierea mai multor mecanisme de acţiune se pot obţine efecte aditive sau de potenţare cu reducerea efectelor adverse.

I. Coanalgezice 1. Antidepresivele s-au dovedit a fi utile în tratamentul durerii, în special în cea cronică, efectul analgezic dovedit, avându-l antidepresivele triciclice. Rolul acestei medicaţii este de coanalgezic, ele intervenind în combaterea anxietăţii şi depresiei reactive, ce însoţeşte durerea cronică şi care uneori contribuie la menţinerea sau chiar intensificarea sa. Efectul analgezic se manifestă însă şi în cazul pacienţilor cu durere cronică şi care nu prezintă depresie. Mecanismele prin care antidepresivele manifestă efectul antinociceptiv sunt mult discutate. Este cert faptul că aceste substanţe inhibă recaptarea serotoninei şi noradrenalinei la nivelul neuronilor presinaptici, reglarea descendentă a sensibilităţii receptorilor beta adrenergici, precum şi facilitarea căilor nociceptive descendente inhibitorii. Activarea acestor căi diminuă transmisia impulsurilor nociceptive de la nivelul neuronilor aferenţi primari spre cornul dorsal medular. O serie de antidepresive triciclice (ex. amitriptilina), antagonizează receptorii NMDA, inhibând plasticitatea neuronală indusă prin activarea acestora. Alte mecanisme posibile ar fi cele indirecte şi anume modificarea concentraţiei de peptide opioide de la nivel central şi/sau modificarea densităţii sau sensibilităţii receptorilor opioizi. Există cercetări experimentale care au pus în evidenţă faptul că după administrare de antidepresive triciclice se produce creşterea nivelului de enkefaline în măduvă, la nivelul hipotalamusului şi în cortex, precum şi o exprimare crescută a receptorilor opioizi  şi . Alte cercetări arată că după administrare cronică de antidepresive triciclice se produce o creştere atât a nivelului de beta-endorfină şi de dinorfină în hipotalamus cât şi a sensibilităţii receptorilor opioizi. Numeroasele cercetări experimentale şi clinice au demonstrat faptul că efectul analgezic al antidepresivelor apare la doze mult mai mici decât cele folosite pentru combaterea depresiei şi mai mult chiar, acest efect apare mai rapid (sub 5 zile) decât cel antidepresiv (1-2 săptămâni). Administrarea acestora se va face după o schemă precisă şi nu în funcţie de nevoi. După ameliorarea simptomatologiei dureroase, dozele se vor reduce gradat până la valorile minime care asigură controlul durerii. Efectul analgezic poate fi potenţat prin asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene, cu opioide (facilitând legarea acestora pe receptori), sau cu o serie de alte metode precum stimularea electrică nervoasă transcutanată (TENS). Administrarea cronică a antidepresivelor prezintă risc de producere a addicţiei. Întreruperea administrării lor se va face lent, reducând treptat doza, pe parcursul a câtorva săptămâni, pentru a se evita producerea sindromului de abstinenţă. 2. Anxiolitice- benzodiazepine - nu au acţiune analgezică directă, dar potenţează antinocicepţia produsă de analgezicele opioide sau neopioide prin acţiunea lor anxiolitică, sedativă, hipnotică, miorelaxantă. Se pare că efectul lor coanalgezic s-ar datora creşterii pragului dureros, în special în cazul durerii cronice, precum şi a reducerii spasticităţii musculare; - ele acţionează pe situsul benzodiazepinic al receptorului GABAA de la nivel central.

- studii recente au pus în evidenţă conexiunile sistemului GABA-ergic cu sistemul opioid, benzodiazepinele intervenind în modularea depresiei respiratorii şi atoniei gastrointestinale produse de opioide. - sunt utilizate destul de restrâns ca medicaţie coanalgezică în durerea viscerală, cele cu efect miorelaxant putând fi indicate în durerea însoţită de contractură musculară. Pot fi deosebit de utile în reducerea anxietăţii, tensiunii musculare şi insomniei ce acompaniază durerea cronică; - unele benzodiazepine sunt deosebit de utile drept coanalgezice preoperator, datorită proprietăţilor lor sedativ- hipnotice şi anamnestice; - efecte avantajoase în reducerea durerii se obţin prin administrare concomitentă cu antiinflamatoare nesteroidiene, opioide sau antidepresive; - se asociază medicaţiei analgezice în durerea viscerală din colicile renale sau biliare, care frecvent se însoţeşte de contractură musculară şi în tulburările funcţionale gastrointestinale asociate deseori cu anxietate. - alprazolamul este unul din cele mai frecvente anxiolitice folosite drept coanalgezic în durerea viscerală, în special în dismenoree şi în tulburările funcţionale gastrointestinale. - benzodiazepinele precum lorazepam, temazepam şi oxazepam, sunt utile în special la pacienţi cu afecţiuni hepatice, deoarece nu prezintă metaboliţi activi, iar cele din grupa triazolobenzodiazepinelor, la pacienţii cu suferinţă cardiacă. - utilizarea terapeutică în special în durerile cronice este limitată şi de riscul apariţiei addicţiei, în cazul tratamentului de lungă durată. II. Paraanalgezice A. Durerea gastrointestinală II.1. Antiacide OXIDUL DE MAGNEZIU Indicaţii: -gastrită hiperacidă, ulcer gastric şi duodenal, esofagită de reflux. Contraindicaţii: -gastrită hipoacidă, boli inflamatorii ale colonului, boli diareice -insuficienţă renală Efecte adverse: -diaree la doze mari Observaţii de folosire: -se administrează oral sub forma comprimatelor care se sug, la 1 oră şi la trei ore după mese şi în funcţie de necesităţi. -nu se asociază cu comprimate enterosolubile. -a se evita administrarea odată cu tetraciclina sau cu digoxin, cărora le scade absorbţia intestinală. Administrarea acestora se poate face cu o oră sau cu trei ore după medicaţia antiacidă. HIDROXIDUL ŞI FOSFATUL DE ALUMINIU Indicaţii: -gastrită hiperacidă, boli inflamatorii ale colonului Efecte adverse: -diminuarea tranzitului intestinal Observaţii de folosire:

-se administrează între mese şi seara la culcare. -nu se asociază cu comprimate sau drajeuri enterosolubile -impiedică absorbţia fosforului, diminuă absorbţia fierului. CARBONATUL DE CALCIU Indicaţii: -hiperaciditate gastrică, ulcer gastric -diaree de fermentaţie Contraindicaţii: -gastrită hipoacidă, boli inflamatorii ale colonului Observaţii de folosire: -se păstrează în recipiente bine închise la loc uscat -nu se asociază cu comprimate sau drajeuri enterosolubile. Efecte adverse: -la doze mari determină creşterea secundară a acidului clorhidric gastric (rebound acid) -hipercalcemie, alcaloză -constipaţie. II.2. Antispastice (spasmolitice) Spasmoliticele reprezintă medicaţia clasică şi cea mai la îndemână în tratamentul durerii din sindromul de colon iritabil (IBS). Ea are eficacitate în special profilactic şi mai puţin după ce durerea s-a instalat. Există numeroase preparate care combină între ele diverse substanţe cu efect spasmolitic, precum şi acestea cu medicaţie sedativă sau analgezică. Spasmoliticele cu durată lungă de acţiune prezintă avantajul unui număr redus de administrări în cursul unei zile. a. anticolinergice neselective Atropina are următoarele indicaţii: - colici abdominale, biliare, urinare; - dureri ulceroase; - frecvent se asociază cu medicamente antisecretorii, în boala ulceroasă fiind avantajoasă pentru terapie, în cazurile rezistente la alte antisecretorii; Contraindicaţii: - glaucom, hipertrofie benignă de prostată, scleroze coronariene; - ulcer peptic, reflux gastroesofagian, stenoză pilorică; tahiaritmii; - copii sub 12 ani. Propantelina este indicată în afecţiuni gastrointestinale, cu durere şi tulburări de tranzit. Butilscopolamina (Scobutil) se utilizează ca spasmolitic în colici biliare, intestinale şi urinare, ulcer gastroduodenal, colită, dismenoree. Are contraindicaţii numeroase, corespunzătoare tuturor anticolinergicelor. b. anticolinergice selective (pe receptorii M1) (pirenzepina, telenzepina) Avantajul anticolinergicelor selective este reprezentat de eficacitate şi toleranţă mai bune, mai puţine administrări într-o zi şi de numărul mai redus de efecte adverse.

Cert este însă faptul că, indiferent de selectivitatea lor, anticolinergicele prezintă numeroase efecte adverse şi contraindicaţii, ceea ce impune mari precauţii de administrare. Telenzepina este un analog de pirenzepină cu eficacitate anticolinergică superioară şi cu efecte adverse mai reduse, prezentând în plus avantajul unei administrări într-o singură priză zilnică. În terapia durerilor gastrointestinale se pot folosi cu bune rezultate atât spasmolitice neselective sau selective, administrate singure, sau în asociere (sub forma unor diferite combinaţii în medicamente tipizate) cu analgezice antipiretice (metamizol, pitofenonă, aminofenazonă) sau chiar cu analgezice opioide (morfină, hidromorfon). c. spasmolitice cu acţiune directă pe musculatura netedă O serie de anticolinergice pe lângă acţiunea de blocare a diferitelor subtipuri de receptori muscarinici, prezintă simultan şi acţiune de blocare a canalelor de calciu, de la nivelul tractului gastrointestinal, cu efecte benefice în ameliorarea simptomatologiei în IBS, în special în sensul reducerii contraţiilor dureroase la nivelul colonului. - bromura de otilonium (din categoria aminelor cuaternare) - pinaverium; - propiverina, rociverina (cu acţiune miolitică directă) - temiverina (cu mare specificitate pentru tractul digestiv) - alverina, mebeverina (Colospasmin), drotaverina (No-Spa). Au următoarele efecte farmacodinamice: - relaxează direct musculatura netedă, cu mare specificitate pentru tractul digestiv şi efecte puternice mai ales la nivelul colonului; - inhibă motilitatea postprandială, reduc amplitudinea şi frecvenţa contracţiilor la nivelul tractului gastrointestinal, diminuând semnificativ durerea şi discomfortul abdominal; - reglează tranzitul intestinal la pacienţi cu IBS; Sunt indicate ca spasmolitice în IBS, ulcer gastric şi duodenal, colici biliare. Se administrează de asemenea pentru diminuarea contracţiilor spastice în cadrul unor afecţiuni ale tubului digestiv, şi diminuarea durerii în algii abdominale ce însoţesc afecţiunile inflamatorii intestinale. Papaverina est un derivat izochinoleinic din opiu, care relaxează neselectiv musculatura netedă, fiind indicată în: colici biliare, renale, gastrice, intestinale, dismenoree. Mebeverina este spasmolitic miotropic, cu acţiune selectivă şi foarte puternică asupra musculaturii netede a tractului gastrointestinal, în particular asupra colonului. B. Durerea cardiacă II.3. Nitriţi / nitraţi Nitriţii şi nitraţii reprezintă cea mai veche şi totodată cea mai folosită medicaţie în terapia durerii cardiace din angina pectorală (nitroglicerina, nitriţii retard: eritritil tetranitrat, isosorbid dinitrat, pentaeritritol tetranitrat, nitroglicerină retard). au acţiune vasodilatatoare, prin intermediul oxidului nitric (NO), cu efect pronunţat asupra venelor decât asupra arterelor. Nitraţii dilată atat arterele coronare sănătoase, cât şi

stenozele coronariene excentrice, favorizând totodată redistribuţia sângelui prin colaterale de la ariile miocardice bine perfuzate la ariile ischemice. Nitroglicerina Indicaţii : -tratamentul crizei de angină; -tratamentul formelor severe de angină (instabilă, angină vasospastică). -profilaxie imediată şi de durată a crizelor de angină, profilaxie înainte de efort. -infarct miocardic, insuficienţă cardiacă stîngă cu E.P. acut. -HTA gravă. -în cursul intervenţiilor coronariene sau în neurochirurgie. Nitritul de amil şi isobutil nitritul fac parte din aceeaşi categorie a nitrovasodilatatorilor. Conţin grupări nitrit funcţionale (NO2), şi acţionează prin eliberare de oxid nitric, cu efect vasodilatator. Nicorandil are ca mecanism de acţiune pe lângă blocarea canalelor de calciu şi activarea canalelor de potasiu dependente de oxidul nitric (NO), pe care le găseşte în poziţie deschis, fapt care împiedică apariţia fenomenului de tahifilaxie. Are efecte antiischemice şi antiaritmice. Este indicat în tratamentul profilactic şi curativ de lungă durată al anginei pectorale şi la pacienţii care au dezvoltat tahifilaxie după administrare cronică de nitraţi. Molsidomin este un vasodilatator din grupa sydnonimine, cu structură diferită de aceea a nitraţilor, dar cu un mecanism de acţiune (eliberare de NO) şi efecte farmacologice asemănătoare nitraţilor. Are şi efecte antiagregante plachetare. Este indicat în insuficienţă coronariană, profilaxia şi terapia anginei pectorale, terapia consecutivă infarctului de miocard, la pacienţi la care administrarea de nitraţi retard produce cefalee severă. C. Durerea pelvină Medicaţia spasmolitică se foloseşte ca medicaţie coanalgezică putându-se asocia la analgezicele administrate în toate treptele de terapie a durerii pelvine. (obţinându-se un beneficiu terapeutic datorită diminuării spasmelor musculaturii netede) Se pot utiliza fie spasmolitice din grupul anticolinergicelor, spasmolitice cu acţiune directă la nivelul musculaturii netede, sau asocieri ale acestora cu analgezice (analgezice-antipiretice, opioide slabe sau majore). Medicaţia hormonală este indicată în dismenoree, mai ales în cazurile cu lipsă de răspuns la terapia cu AINS. Diferite preparate hormonale, în special doze mici de contraceptive orale se folosesc în asociere cu AINS şi/sau cu analgezice antipiretice/analgezice opioide (slabe sau majore). Rolul medicaţiei hormonale este de a reabilita disfuncţia endocrină, indirect producând ameliorarea suferinţei şi implicit a durerii pelvine. Medicaţia hormonală utilizată în tratamentul dismenoreei:  contraceptive orale  progestative  derivaţi androgenici

analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofine.

FARMACOTERAPIA DURERII VISCERALE  ca primă intenţie se va utiliza o schemă simplă de dozare a medicaţiei analgezice şi metode invazive minime de terapie;  este de preferat prevenirea apariţiei durerii prin folosirea formelor medicamentoase cu acţiune de lungă durată;  pentru controlul durerii în perioada intervalelor libere se vor administra forme medicamentoase cu acţiune scurtă;  se va prefera administrarea orală a tratamentului, cu prescrierea medicaţiei cu preţul de cost cel mai redus;  în cazul durerii moderate sau severe, în funcţie de răspuns se va recurge la o terapie combinată care va include opioide, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice antipiretice, coanalgezice (în special medicaţie antidepresivă), care va asigura pe de o parte un efect sinergic, iar pe de altă parte va reduce efectele adverse. 1.- terapie medicamentoasă; 2.- terapie nefarmacologică 3.- metode invazive temporare sau permanente (ex. blocajul nervos, intervenţii chirurgicale); 4.- terapii cognitiv- comportamentale; I. DUREREA GASTROINTESTINALĂ Managementul durerii gastrointestinale Simptomatologia dureroasă abdominală, reprezintă una din cele mai frecvente cauze pentru care pacienţii solicită asistenţă medicală, începând încă de la vârste foarte mici, până la bătrâneţe. În aceste situaţii, examenul clinic şi investigaţiile paraclinice pot evidenţia o cauză organică răspunzătoare de producerea durerii dar, există şi situaţii, când nu se depistează o modificare structurală evidentă, fiind vorba de durere abdominală funcţională sau de origine psihogenică. Se admite faptul că, este posibil ca în multe situaţii, cauza durerii să fie atât organică, cât şi neorganică, cu predominanţa uneia sau alteia. Este evident că procesele patologice cauzatoare de durere, depind de factori psihologici şi totodată există situaţii în care durerea neorganică are un evident mecanism psihic de producere. La pacienţii psihiatrici, abdomenul reprezintă a treia zonă, în care aceştia acuză frecvent localizarea durerii acute, iar în cazul durerii cronice, localizarea abdominală este pe locul al doilea. La majoritatea copiilor de vârstă mare şi a adolescenţilor, durerea cronică abdominală este funcţională. Cercetări recente în legătură cu relaţia între creier şi intestin, încearcă să explice mecanismele de producere ale durerii psihogene. Sindroamele dureroase abdominale funcţionale precum: durerea precordială noncardiacă, dispepsia neulceroasă şi sindromul colonului iritabil (IBS) se caracterizează prin durere abdominală cronică sau disconfort, fără modificări structurale sau biochimice evidente. În contrast cu situaţiile de durere acută, în cazul sindroamelor cronice, nu se constată întotdeauna durere, ci mai frecvent senzaţiile viscerale sunt percepute ca disconfort abdominal. În cazul afecţiunilor inflamatorii cronice, la mulţi dintre pacienţi, durerea dispare în cursul remisiunii proceselor inflamatorii. Managementul durerii din sindromul colonului iritabil (IBS) este complex, el incluzînd:  dieta alimentară,  reglementarea regimului de viaţă,  tratamentul farmacologic,  psihoterapia,

 metodele complementare. Durerea abdominală este simptomul dominant în IBS (indiferent de tipul afecţiunii: cu predominenţă a constipaţiei, sau cu predominenţă a diareei), pentru care frecvent pacientul solicită asistenţă medicală. De obicei durerea nu este de lungă durată, are caracter intermitent, fiind produsă de o spasmul intestinal sau de o activitate motorie similară, în condiţiile unei sensibilităţi crescute la distensie viscerală. Deşi apare mai frecvent la pacienţi cu un anumit status psihic particular sau în diferite situaţii stresante, producerea ei nu poate fi pusă doar pe seama factorilor psihici, care au indiscutabil un rol determinant. Practica clinică a demonstrat că încercările de a îmbunătăţi tranzitul gastrointestinal, de a reduce balonările şi flatulenţa, duc implicit la ameliorarea durerii abdominale. Astfel, atât substanţele care intervin în reglarea motilităţii digestive, cele cu acţiune centrală, cât şi agenţii farmacologici care efect predominant la nivelul tractului gastrointestinal, pot fi deosebit de utile în terapia IBS. Abordarea modernă a mangementului IBS presupune o îmbinare a terapiei clasice cu terapia extrem de actuală, bazată pe noi agenţi farmacologici, care influenţează neuromediatori şi receptori ce intervin în căile fiziopatologice ale tulburărilor funcţionale gastrointestinale. MANAGEMENTUL SINDROMULUI COLONULUI IRITABIL Agenţi farmacologici Agenţi farmacologici ce Agenţi farmacologici ce influenţează influenţează nocicepţia cu acţiune motilitatea viscerală centrală  Anticolinergice  Blocante ale canalelor de calciu  Agenţi serotoninergici  Antagonişti ai receptorilor pentru colecistokinine  Analogi ai somatostatinului  Agonişti α adrenergici

 Agonişti k opioizi  Agenţi serotoninergici  Analogi ai somatostatinului  Antagonişti de neurokinine  Antagonişti ai CGRP

 Antidepresive  Analogi de enkefaline / endorfine

Farmacoterapia se poate asocia de la caz la caz cu tratamentul nefarmacologic care include:  acupunctura;  tratament cognitiv- comportamental (care presupune efectuarea unor exerciţii de adaptare, de intensificare a controlului asupra simptomelor;  psihoterapie interpersonală, în cadrul căreia se identifică şi se remediază dificultăţile în relaţiile interpersonale, în special în cadrul familiei sau a persoanelor cu aceleaşi suferinţe;  hipnoza, cu utilizarea metodelor hipnotice de sugestie, în scopul diminuării percepţiei senzaţiilor gastrointestinale;  terapii de relaxare, care presupun utilizarea imaginilor sugestive şi a diferitelor tehnici de relaxare, în scopul reducerii reactivităţii neurovegetative şi stimulării relaxării musculare agstrointestinale;  metode de biofeedback; Regimul dietetic şi terapia farmacologică trebuie adaptate în funcţie de tipul şi de severitatea IBS.

 IBS cu predominenţă a durerii abdominale, şi alternanţă diaree-constipaţie sunt indicate: - antispastice - antidepresive (triciclice, inhibitori selective ai recaptării serotoninei) - opioide  IBS cu predominenţă a constipaţiei se indică: - dietă alimentară bogată in fibre - laxative osmotice - agonişti ai receptorilor serotoninergici 5HT4 (Cisaprid, Prucaloprid)  IBS cu predominenţă a diareei se va încerca normalizarea prin: - regim alimentar - loperamid, - antagonişti ai receptorilor serotoninergici 5HT3 (Granisetron, Ondansetron) În cele mai multe situaţii terapia durerii abdominale din sindromul colonului iritabil este complexă, cu alternanţa utilizării acestor medicamente şi în funcţie de caz asocierea lor. 1. analgezice Medicaţia opioidă este deosebit de eficace în toate tipurile de durere viscerală. Descoperirea opioidelor cu acţiune predominant periferică reduce mult efectele adverse, în special cele legate de posibilitatea apariţiei addicţiei. Din această categorie, de foarte mult timp se folosesc: LOPERAMIDUL (Imodium®, Dissenten®, Lopamide®, Loperasid®, Neo-enteroseptol®) şi TRIMEBUTINA (Debridat®). 2. coanalgezice şi paraanalgezice În durerea abdominală, care însoţeşte gastritele sau ulcerul gastroduodenal, deosebit de eficace s-a dovedit a fi medicaţia antiacidă. Este considerată medicaţie paraanalgezică, care se foloseşte în crizele dureroase producând rapid ameliorarea manifestărilor clinice. -

antiacide antispastice medicaţia serotoninergică antidepresive

II. DUREREA CARDIACĂ Managementul durerii cardiace Terapia durerii cardiace, pune probleme deosebite deoarece, în cele mai multe cazuri, angina pectorală constituie un semnal de alarmă, a unei afecţiuni cardiace severe, cu risc vital. Tratamentul durerii cardiace este structurat pe aceeşi schemă:  analgezice  coanalgezice  paraanalgezice 1. analgezice - în cazul durerii cardiace, mai ales a celei din infarct de miocard, se recurge la administrarea analgezicelor opioide majore. (morfină şi derivaţi)

2. coanalgezice - anxioliticele şi antidepresivele se dovedeşte a fi deosebit de eficace, drept coanalgezice în durerea din angina pectorală - precauţii în utilizarea în special pe lungă durată, trebuie avute în vedere în cazul utilizării acestora, deoarece marea lor majoritate interferează activitatea cordului, existând riscul producerii de aritmii, care pot pune în pericol viaţa pacientului cu angină pectorală - dozele folosite sunt mult mai mici decât dozele utilizate în mod obişnuit pentru efecte antidepresive. 3. paraanalgezice - terapia antianginoasă, utilizată în tratamentul durerii cardiace constă în folosirea:  nitriţilor-nitraţilor  betablocantelor  blocantelor de canale de calciu 1. nitriţi-nitraţi (ex. nitroglicerina) - reprezintă cea mai veche şi totodată cea mai folosită medicaţie în terapia durerii cardiace din angina pectorală; 2. betablocante adrenergice (ex. propranolol) - datele din literatură arată faptul că betablocantele nu opresc atacul de angină pectorală, dar amelioreză semnificativ durerea, fiind capabile să reducă numărul episoadelor dureroase la peste 75% din bolnavii trataţi; - reduc mortalitatea prin afecţiuni cardiace; - diminuă stimularea simpatică a cordului, reducând frecvenţa cardiacă, şi contractilitatea miocardului, reduc consumul de oxigen miocardic şi ameliorează fluxul sanguin coronarian; 3. blocantele de canale de calciu (ex. nifedipina) - se pot administra singure sau în asociere cu beta blocante sau cu nitraţi retard, ceea ce permite reducerea dozelor individuale, menţinerea efectelor terapeutice, diminuarea efectelor adverse.  asocierea betablocantelor cu nitraţi favorizează întreruperea reflexelor simpatice şi a presiunii arteriale;  asocierea betablocantelor cu blocante de canale de calciu se face în special în terapia de fond a anginei pectorale: - betablocantele inhibă tahicardia reflexă şi efectele inotrop pozitive care ar putea fi produse de nitraţi; - nitraţii atenuează creşterea eventuală a volumului diastolic şi la nivelul ventricolului stâng apărută consecutiv creşterii capacitanţei venoase sub acţiunea betablocantelor;  asocierea nitraţi cu blocante de canale de calciu se indică în special în angina vasospastică severă: - această asociere are ca rezultat potenţarea efectului de reducere a necesarului miocardic de oxigen ca urmare a reducerii presarcinii de către nitraţi şi a postsarcinii de către blocanele de canale de calciu, - nu este recomandată această asociere atunci când angina pectorală se asociază cu insuficienţă cardiacă.  tripla asociere este indicată în cazul lipsei de răspuns terapeutic la dubla asociere: - efectele sunt favorabile datorită acţiunilor diferite ale celor trei clase de substanţe: reducerea presarcinii de către nitraţi, a postsarcinii de către blocanele de canale de calciu şi scăderii frecvenţei cardiace cu betablocante.

III. DUREREA PELVINĂ Managementul durerii pelvine, de cauză ginecologică Ca primă intenţie se va avea în vedere ameliorarea sau înlăturarea durerii pelvine, concomitent cu stabilirea unui diagnostic corect al afecţiunii, după care se va recurge la aplicarea terapiei etiologice. O problemă deosebit de interesantă este cea a durerii din dismenoreea primară, afecţiune foarte frecventă mai ales la adolescente, şi care în multe cazuri nu este tratată corespunzător. Terapia durerii pelvine va fi complexă ea incluzând administrarea de:  analgezice - neopioide (analgezice-antipiretice, AINS) - opioide  coanalgezice  paraanalgezice 1. analgezice (neopioide sau opioide) Terapia farmacologică se realizează în trepte şi constă în administrarea de analgezice, singure sau în asociere cu spasmolitice şi/ sau cu medicaţie psihotropă, în raport de intensitatea simptomatologiei dureroase dar şi în funcţie de răspunsul obţinut la administrarea diverşilor agenţi farmacologici activi. Ca primă intenţie terapeutică, în durerea pelvină de cauză ginecologică, se administrează analgezice neopioide: analgezice- antipiretice sau de AINS. AINS reprezintă analgezicele de elecţie în durerea pelvină, în special în afecţiunile inflamatorii pelvine. Există o gamă foarte largă de AINS care şi-au dovedit eficacitatea în ameliorarea durerii din dismenoree (în mod special naproxen şi ibuprofen). Acidul acetilsalicilic nu se utilizează în mod obişnuit în dismenoree, deoarece la dozele uzuale nu reduc durerea pelvină. În mod obişnuit răspunsul după administrarea AINS apare după 3060 minute, dar acest interval de timp este foarte variabil în funcţie de persoană, şi este de preferat înlocuirea medicamentului sau asocierea sa cu un alt analgezic, dacă nu se constată efecte evidente după primele două cicluri menstruale. În cele mai multe situaţii terapia cu AINS este eficientă şi suficientă, dar administrarea unor astfel de substanţe trebuie făcută cu precauţie din cauza riscului de apariţie a efectelor adverse, în special a celor legate de fenomenele iritative gastrice. În funcţe de pacient, se pot utiliza atât inhibitori neselectivi cât şi inhibitori selectivi COX-2. Este demonstrat că inhibitorii selectivi de COX-2 (rofecoxib, parecoxib, lumiracoxib) au avantajul unei maxime supresii a durerii şi inflamaţiei, cu efecte minime gastrointestinale. Se consideră faptul că inhibitori neselectivi COX-2 sunt de preferat, deoarece pacientele urmează un tratament de scurtă durată, care are foarte rar repercusiuni la nivel gastrointestinal, iar raportul cost / beneficiu este net favorabil terapiei clasice. La aceasta se adaugă riscul apariţiei edemelor, consecutive retenţiei hidrosaline, efect advers al inhibitorilor selectivi de COX-2, care pentru perioada de timp cât durează terapia, este mult mai important decât eventualele efectele iritative gastrointestinale, ce ar putea fi produse de AINS neselective. Studiile clinice efectuate la paciente cu durere pelvină, au evidenţiat faptul că, cele mai eficiente dintre antiinflamatoarele nesteroidiene sunt naproxenul, ibuprofenul şi acidul mefenamic. Pentru a obţine o mai bună ameliorare a durerii, acestea se pot administra alternativ, sau pot fi asociate în funcţie de necesităţi cu spasmolitice şi/sau anxiolitice sau antidepresive. În cazul durerii pelvine de intensitate moderată sau medie, sau în situaţiile de lipsă de răspuns la medicaţia analgezică neopioidă se recurge la administrarea analgezicelor opioide în mod gradat începând cu analgezicele opioide slabe, care pot fi asociate cu analgezice-antipiretice sau cu AINS, cu medicaţie spasmolitică şi/sau cu antidepresivă. Ultima treaptă de terapie este rezervată cazurilor cu durere pelvină severă sau rezistentă la

medicaţia din treptele anterioare şi constă în administrare de analgezice opioide majore, asociate la nevoie cu analgezice neopioide şi/sau cu medicaţie coanalgezică sau paraanalgezică. 2. Coanalgezice - antispastice - antidepresive - anxiolitice 3. Paraanalgezice - medicaţia hormonală (anticoncepţionale) - progestative Contraceptivele orale reprezintă a doua linie de terapie pentru dismenoreea primară. Contraceptivele orale acţionează în două moduri: reduc volumul fluidului menstrual şi suprimă ovulaţia. Oricare dintre contraceptivele orale folosite au efect pozitiv în ameliorarea durerii pelvine (reducând intensitatea durerii din disemnoreea primară, în aproximativ 90% din cazuri). Inhibarea ovulaţiei produsă de acestea are ca rezultat reducerea importantă a concentraţiei de prostaglandine cu diminuarea contracţiei musculaturii netede uterine. - această medicaţie are dezavantajul faptului că necesită o administrare zilnice, pentru a preveni simptomele apărute doar în 2-3 zile pe lună. În cazul în care pacienta urmăreşte şi un control al sarcinii, terapia cu contraceptive orale devine însă de preferat; - în general, însă există o perioadă terapeutică neacoperită, cu o durată de aproximativ două-trei luni de administrare, până când contraceptivele orale încep să îşi manifeste efectul. De aceea, pacientele ar trebui să urmeze în paralel o terapie cu AINS, chiar şi discontinuă, pentru a elimina durerile în acest interval liber. METODE ALTERNATIVE DE TERAPIE A DURERII DIN DISMENOREE Efecte exerciţiile fizice moderate, practicate cu stimulează eliberarea de endorfine, regularitate diminuă concentraţia de prostaglandine, reduc congestia şi durerea pelvină, precum şi crampele abdominale vitamina B1, oral în doză de 100 mg/ zi timp de 3 la 87% dintre paciente s-a produs reducerea luni (Gokhale L.B., 1996) semnificativă a durerii, iar la 8% chiar dispariţia acesteia, după 1 ÷2 luni de tratament (studiul efectuat în India – apare posibilitatea existenţei unor deficienţe nutriţionale) suplimente de magneziu, asociat frecvant cu reduc crampele, iritabilitatea, depresia şi retenţia hidrică preparate de calciu şi vitamina B6 (Benassi L. et în situaţiile cu dureri pelvine intense administrarea al., 1992) intravenoasă de magneziu şi vitamina B6 duce la ameliorarea simptomatologiei 84% dintre paciente au relatat îmbunătăţirea simptomelor, mai ales in primele 2-3 zile) acizi graşi omega 3 esenţiali sau ulei de peşte (6 produc o scădere a intensităţii durerii pelvine g/ zi) sau 1000 mg/ zi acid eicosapentanoic, 700 mg/ zi acid docosahexaenoic se pot administra zilnic pe durata a pentru 2-3 cicluri, sau doar o perioadă de 14 zile, cu 10 zile înainte de începerea ciclului menstrual (Gokhale L.B., 1996) (Harel Z. et al., 1996) vitamina E 500 mg/zi cu 2 zile înainte de reduce durerea şi crampele, semnificativ comparativ cu începerea sângerăriii şi până în a 3-a zi a ciclului, placebo pentru 2 cicluri consecutive (Gokhale L.B., 1996) acupunctura şi presopunctura (Beal M.W., 1999) stimulează sistemele reglatorii integrative ale (Helms J.M., 1987) organismului activează variate mecanisme endocrine şi neurologice care reglează diferite funcţii fiziologice 91% din femeile cu dismenoree au declarat o îmbunătăţire a simptomelor după acupunctură, 41% au scăzut doza de analgezice utilizate psihoterapie combinată cu terapia farmacologică, în special la paciente cu un anumit status psihic particular

ANALGEZIA LA NAŞTERE 1. Metode nonfarmacologice de analgezie la naştere În decursul timpului au fost folosite diverse tehnici de anestezie nonfarmacologică, cu succes variabil, tehnici dintre care literatura de specialitatea citează: hipnoza, acupunctura, stimularea electrica transcutanata, psihoprofilaxia. Aceste metode nu au avut pera mare succes în anestezia la naştere, hipnoza având chiar şi potenţiale riscuri pentru gravidă, riscuri ce variază de la anxietate extremă până la psihoză francă. Psihoprofilaxia durerii la naştere- metoda Lamaze- este în prezent cea mai folosită tehnică de anestezie psihologică. Gravidele pregătite prin metode psihoprofilactice necesită mai puţină analgezie. Un anume grad de pregătire psihologică pentru naştere poate fi folositor, la majoritatea gravidelor, indiferent de tipul de analgezie folosit ulterior. 2. Metode farmacologice de analgezie la naştere Analgezia la naştere constă în administrarea de analgezice sistemice şi/sau local. 2.1. Anestezia inhalatorie Anestezia inhalatorie reprezintă administrarea de anestezice inhalatorii, în concentraţii subanestezice, fie singure, fie în asociere cu anestezia locală sau regională, pentru a obţine îndepărtarea durerii în I şi a II-a perioadă a naşterii. Astfel gravida rămâne conştientă, cooperantă şi capabilă să utilizeze reflexul laringean de protecţie, beneficiind totodată de efectele analgezice. Anestezicul este administrat obişnuit pe mască sau pe piesă bucală, fie de către anestezist, fie de către pacienta insăşi. Această metodă de îndepărtare a durerii nu trebuie confundată cu anestezia inhalatorie, care este administrată cu intenţia de a aboli starea de constienţă. Analgezia inhalatorie determină un grad satisfăcător de îndepărtare a durerii la un număr semnificativ de paciente, deşi nu este comparabil cu cel obţinut prin anestezie regională. Multe femei nu preferă anestezia regională, deoarece le este teamă de manevra injectabilă şi de cefaleea post anestezie spinală, sau deoarece cred că anestezia regională le face incapabile să participe la expulzie. În aceste cazuri, anestezicele inhalatorii pot fi utilizate pentru a obţine îndepărtarea durerii în prima perioadă a naşterii sau atunci când este necesară o perioadă scurtă de analgezie în etapa a doua a naşterii. Anestezicele inhalatorii pot fi administrate fie printr-un sistem anestezic standard, fie prin vaporizator. Când este utilizat protoxidul de azot pentru analgezia autoadministrată, acesta este uzual combinat cu oxigen în concentraţii variabile, în funcţie de necesarul pacientei. Anestezicele inhalatorii sunt administrate intermitent (doar în timpul contracţiilor) sau continuu (şi în timpul contracţiilor). Doza nu trebuie să aibă concentraţie fixă, ci cantitatea de anestezic trebuie reglată în funcţie de răspunsul pacientei. Dacă pacienta devine confuză, somnolentă, agitată sau necooperantă, concentraţia anestezicului inspirat trebuie scăzută imediat. Anestezistul trebuie sa fie în contact verbal permanent cu gravida. Riscul major al anesteziei inhalatorii este supradoza accidentală de anestezic cu pierderea reflexelor protectoare. Vărsătura sau regurgitaţiile inaparente pot să apară, determinând pneumonie de aspiraţie, obstrucţie şi asfixie. Concentraţiile uzuale ale anestezicelor administrate împreună cu oxigen sunt:- 40-50% pentru protoxid de azot;- 0,25-0,35% pentru metoxifluran;- 0,2-0,7% pentru isofluran. Aceste concentraţii nu se asociază cu modificări ale contracţiilor uterine, tonusului uterin, răspunsului la oxitocină, nu determină afectarea echilibrului acido-bazic neonatal, a oxigenării şi a stării clinice a nou-născutului (evaluată prin scorul APGAR şi examenul neurocomportamental).

Administrarea metoxifluranului este limitată la o doză relativ mică de aproximativ 15ml, pentru travaliu şi expulzie. Metoxifluranul nu trebuie utilizat la pacientele cu afectare renală preexistentă şi nici la cele cu toxeme gravidică. 2.2. Anestezia regională Reprezintă cea mai folosită formă de analgezie în cursul travaliului. Realizarea unei analgezii eficiente presupune ca gravida să fie trează şi să participe la travaliu şi la expulzie. Are un risc mai mic de a produce depresie respiratorie la nou-născut sau pneumonie de aspiraţie la mamă. Cele mai folosite tehnici sunt: anestezia rahidiană sau blocul spinal, anestezia peridurală lombară sau blocul peridural, anestezia caudală, tehnici, care sunt efectuate de către anestezist. Blocul paracervical, pudendal şi infiltraţia locală perineală sunt efectuate de către medicul obstetrician. 

Anestezia prin bloc paracervical Este o formă de anestezie prin inflitraţie, substanţa anestezică fiind injectată în vecinatatea colului uterin, pentru a intercepta impulsurile nervoase de la corpul uterin şi cervix. Blocul paracervical este folosit pentru analgezie în primul stadiu al travaliului. Dacă se foloseşte după o dilataţie de 8 cm a colului, realizarea tehnicii este mai dificilă, blocajul nervos este mai puţin eficient, iar efectele negative asupra fătului sunt mai importante. Blocul paracervical prezintă avantajele unei realizări tehnice uşoare şi a instalării rapide a analgeziei. Dozele uzuale de anestezic local sunt: 25 mg bupivacaină (10 ml soluţie de 0,25%); 100 mg pentru celelalte amide (10 ml soluţie 1%). Durata analgeziei este în funcţie de substanţa anestezică folosită. Cea mai gravă complicaţie ce poate apare este bradicardia fetală, care este semnalată în literatură într-un procent de 2-7%. Bradicardia apare după 2-10 minute şi durează aproximativ 20 de minute. Cauza producerii bradicardiei fetale este încă necunoscută. 

Anestezia prin bloc pudendal Este o anestezie prin infiltraţie, care constă în injectarea soluţiei de anestezic local în jurul nervului ruşinos intern şi are ca efect analgezia porţiunii inferioare a vaginului, a vulvei şi a perineului. Blocul este eficient în faza a II-a a travaliului (în expulzie). Frecvent se realizează cu xilină 1%, dar se poate folosi şi mepivacaină sau bupivacaină. Tehnica este simplă, iar efectele secundare asupra mamei, fătului sau travaliului sunt minime. Anestezia prin infiltraţie perineală locală Infiltraţia locală are valore doar: înainte de practicarea epiziotomiei şi după expulzia fătului pentru sutura dilaceraţiilor perineale. Se practică la nivelul tegumentului, ţesutului subcutanat şi muşchilor, fiind interceptaţi nervii perineali superficiali şi nervii hemoroidiali. 

Anestezia spinală Anestezia spinală la naştere este administrată imediat înaintea expulziei. Se foloseşte o doză mică de anestezic local, de exemplu xilină (15-20mg) sau tetracaină (3mg). 

Anestezia peridurală lombară Se efectuează în cursul travaliului la o dilataţie cervicală de 4-5 cm, la primipare şi de 3 cm la multipare, în condiţiile unor contracţii puternice (durată de 1 minut la intervale de 3 minute). Anestezicele cele mai folosite sunt xilina 1-1,5%, clorprocaina 2-3%, bupivacaina 0,250,5% şi ropivacaina 2mg/ml. Avantajele anesteziei peridurale la naştere: ● determină o anestezie foarte bună; 

● creşte saturaţia maternă de oxigen, eliminând secvenţa de hiperventilatie cu alcaloză, urmată de hipoventilaţie cu hipoxemie, intermitentă, dintre contracţiile dureroase; ● creşte fluxul sangvin utero-palacentar la gravida normală şi preeclamptică prin scăderea nivelului catecolaminelor. Înlăturarea durerii şi/sau a anxietăţii, cu scăderea catecolaminelor din plasmă, restabileşte fluxul sangvin uterin; ● ameliorează travaliul disfuncţional; anestezia peridurală, administrată după ce travaliul este deja stabilit, poate accelera travaliul la paciente care aveau un tip disfuncţional de travaliu; ● permite o naştere controlată, deşi sunt multe variabile care influenţează evoluţia travaliului, de exemplu: mărimea şi poziţia fetusului, hipotensiunea de decubit dorsal, durerea mamei, folosirea oxitocinei, concentraţia şi volumul anestezicelor locale folosite în anestezia peridurală etc; ● poate fi modificată pentru operaţie cezariană, dacă este necesar; ● ameliorează nivelul acido-bazic al nou născutului, mai ales la primipare; ● nu deprimă fătul sau nou născutul; ● gravida rămâne trează şi participă activ la travaliu şi expulzie. ● scade riscul de aspiraţie pulmonară. Dezavantajele anesteziei peridurale la naştere: ● prelungeşte faza a II-a a travaliului, când durerea este efectiv înlăturată. Anestezia peridurală nu afectează sensibil activitatea uterină în faza I. Poate fi o scădere tranzitorie, în activitatea uterină, din cauza hipotensiunii materne, a compresiei aortocave, a absorbţiei unor doze crescute de anestezice locale, a inhibiţiei de oxitocină prin lichidele intravenoase, sau a absorbţiei de adrenalină din soluţia de anestezic local. Creşterea duratei fazei a II-a nu reprezintă un pericol atâta timp cât fătul este monitorizat continuu, iar bătăile inimii fetale şi nivelul acido-bazic sunt normale. ● determină o frecvenţa crescută a naşterii instrumentale (forceps şi vidextractor). Folosirea forcepsului asociată cu anestezia peridurală poate fi redusă prin administrarea de oxitocină. Concentraţia şi volumul anestezicului local trebuie ajustat pentru a mări la maximum forţa musculară a gravidei. ● tehnica este relativ dificilă; ● risc de hipotensiune arterială şi de rahianestezie totală; Anestezia peridurală lombară continuă Injectarea continuă de concentraţii mici de anestezic local în spaţiul epidural produce o anestezie continuă stabilă, prevenind fluctuaţiile observate când se injectează intermitent anestezic în spaţiul peridural, în timpul travaliului. Datorită concentraţiei mici de anestezic local folosit, blocul motor este redus, permiţând gravidei o mai mare mobilitate. Tonusul musculaturii pelvine este menţinut, scăzând incidenţa malpoziţiilor şi parturienta este capabilă de eforturi expulzive în a II-a perioadă a travaliului. Episoadele hipotensive apar mai rar, posibil datorită fluctuaţiilor mai reduse ale blocadei simpatice. În analgezia continuă nu este nevoie de doze test repetate, consumatoare de timp, sau de monitorizare strictă a pacientei în primele 20 minute după o reinjectare. Posibilele complicaţii ale acestei tehnici sunt migrarea intravasculară sau subarahnoidiană a cateterului în timpul perfuziei şi rata prea mare a infuziei peridurale. Toxicitatea sistemică semnificativă este evitată datorită ratei foarte scăzute a infuziei de anestezic local. Puncţionarea accidentală a durei mater poate determina instalarea lentă a blocului motor, uşor de diagnosticat. 

Anestezia peridurală prin injectare intermitentă de anestezic Această tehnică constă în injectarea intermitentă de anestezic, ce trebuie să constiuie 75-100% din doza de inducţie, la care se adaugă fentanil 1-2 μg/ml. 

Dezavantajul tehnicii este faptul că există posibilitatea apariţiei durerii între doze, inconvenient ce poate fi prevenit prin reinjectări efectuate în strictă concordanţă cu durata de acţiune a substanţelor folosite, de obicei la fiecare 1,5-2 ore. Monitorizarea atentă a răspunsului cardiovascular şi a statusului neurologic trebuie să însoţească fiecare administrare pentru că injectarea subarahnoidiană prin această metodă, poate avea consecinţe mai grave decât cu metoda infuziei continue. Analgezia epidurală controlată de gravidă (PCEA) Prin această metodă, pacienta îşi poate administra singură agentul analgezic pe cateterul epidural pentru controlul durerii. Tehnica poate oferi o serie de avantaje comparativ cu celelalte administrări, oferind posibilitatea limitării administrării de substanţă chiar de către pacientă, atâta timp cât aceasta remarcă o analgezie excelentă, concomitent cu dezvoltarea unui grad de bloc motor necorelat cu doza de bupivacaină administrată. 

2.3. Analgezia cu opioide la naştere Analgezia intraspinală cu opioizi în travaliu Injectarea intraspinal, epidural sau subdural de doze foarte mici de opioizi, produce o analgezie relativ de lungă durată. Administrarea intratecală sau epidurală a opioizilor oferă avantajul producerii unei analgezii sigure şi eficiente în travaliu fără bloc motor, fără simpatectomie, fără hipotensiune, fără efecte adverse asupra contracţiei uterine şi în doze mici fără efecte adverse fetale şi neonatale. 

Administrarea subarahnoidiană a opioizilor Diferite studii arată că morfina administrată subarahnoidian în doze mici (0,25mg) poate produce o analgezie bună şi sigură pentru primele două perioade ale naşterii. Când morfina este utilizată singură, instalarea analgeziei se face lent. Adăugarea de 25µg de fentanil produce analgezie în aproximativ 5 minute. Creşterea dozei de morfină de la 0,25mg la 1mg nu prelungeşte însă analgezia. Efectele secundare ale morfinei administrată intratecal sunt frecvente, incluzând: prurit, greţuri, vărsături, retenţie urinară, somnolenţă, vertij, cefalee postpuncţională şi posibil depresie respiratorie. Fentanilul administrat subarahnoidian, în doză de 25µg determină o analgezie ce durează până la o oră. Meperidina (10-20mg) administrată subarahnoidian produce o analgezie excelentă cu durată de aproximativ 2 ore. Deoarece poate să apară hipotensiune arterială, monitorizarea intermitentă este necesară. Administrarea intratecală de opioizi nu produce analgezie adecvată pentru epiziotomie sau pentru folosirea forcepsului, de aceea este uneori necesară o anestezie suplimentară. Tehnicile ce utilizează doar opioizi în timpul travaliului trebuie indicate în special la gravidele cu boli cardiace, ce necesită analgezice adecvate pentru a preveni potenţielele creşteri periculoase ale frecvenţei şi debitului cardiac în timpul travaliului. 

Administrarea peridurală a opioizilor în travaliu Administrarea peridurală continuă de opioizi este adaptabilă la diferite situaţii clinice (de exemplu necesitatea de a efectua intervenţia cezariană sau epiziotomia, aplicarea forcepsului, folosirea de anestezice locale). Morfina administrată epidural în doză de sub 7,5mg, produce o analgezie mediocră în timpul travaliului şi expulziei. Nici doza de 10mg nu produce o analgezie certă şi totodată este însoţită de efecte adverse severe. Meperidina (100mg) administrată epidural, determină o analgezie bună, dar relativ scurtă (de aproximativ 160 minute), iar dozele mai mici sunt ineficiente. Fentanil 100-200µg, administrat epidural, determină analgezie instată rapid (în 5-10 minute), dar de scurtă durată şi cu efecte adverse reduse. 

Asocierea opioizilor cu anestezice locale în administrare epidurală Analgezia epidurală numai cu opioizi, de cele mai multe ori, nu furnizează o analgezie complet satisfacătoare. Asocierea anestezicelor locale în concentraţii mici cu doze mici de opioizi este tot mai folosită, datorită unui bun efect obţinut în urma potenţării analgeziei. Utilizarea anestezicelor locale în concentraţii mici nu determină obişnuit bloc motor, ceea ce este apreciat de parturiente. Combinarea de fentanilul (50µg) sau sufentanilul (10µg) cu bupivacaină (0,125%) este preferată obişnuit în travaliul cu sau fără perfuzie continuă. Se obţine o anestezie mai bună şi mai rapidă decât în cazul administrării doar a bupivacainei. Adăugarea de adrenalină în concentraţie 1:800000 prelungeşte analgezia, cu mai puţine doze adiţionale pentru a o susţine. Când perfuzia continuă se administrează după bolusul iniţial, iar bupivacaina în doze subanestezice (1/16-1/20%) se combină cu fentanil 12µg/ml sau sufentanil 0,1-0,2µg/ml, la o ritm de 10/ml pe minut, se obţine o anestezie excelentă pentru prima şi adesea pentru a II-a perioadă a naşterii. Avantajul semnificativ al tehnicii combinate este absenţa totală a blocului motor, lipsa durerii şi fără afectarea expulziei. Este discutabil dacă parcursul celei de-a doua perioadă a naşterii este mult modificat, dar se pare că un există efecte adverse neonatale importante. 2.4. Anestezia spinală – epidurală combinată Există tendinţa de utilizare atât a anesteziei spinale cât şi a celei epidurale la aceeaşi gravidă. Avantajele pretinse ale acestei duble analgezii sunt: instalarea rapidă şi siguranţa blocului spinal, împreună cu flexibilitatea de a întări sau creşte nivelul anesteziei epidurale continue, fără riscurile posible ale cateterului spinal. 3. Alegerea anestezicelor locale pentru anestezia epidurală Anestezicul local ales pentru blocurile regionale în obstetrică ar trebui să fie sigur pentru mamă, făt şi nou-născut şi să asigure o analgezie eficientă. Ar trebui să producă o relaxare musculară minimă în naşterea naturală, astfel încât să permită flexia normală şi rotaţia internă a capului fetal şi eforturile expulzive ale mamei. Medicamentele cele mai frecvent folosite pentru blocurile regionale în obstetrică sunt lidocaina, bupivacaina şi 2clorprocaina. Lidocaina şi comportamentul neurologic neonatal Lidocaina este un anestezic local frecvent folosit în sălile de operaţie, este foarte popular în obstetrică. Totuşi în 1974, Scanlon şi colab. au constatat că folosită în analgezia epidurală în travaliu, lidocaina poate compromite funcţia neurocomportamentală a nounăscutului. 

Numeroase studii care au urmat nu au confirmat aceste concluzii, sau au găsit modificări minime, nesemnificative clinic. Bupivacaina şi cardiotoxicitatea S-a afirmat că bupivacaina, anestezic local cu acţiune de lungă durată, ar fi mai cardiotoxică decât anestezicele locale cu durată scurtă de acţiune precum lidocaina. Convulsiile induse de bupivacaină, probabil în urma injectării accidentale intravasculare, s-au asociat cu opriri cardiace greu de resuscitat sau mortale. Studiile pe animale au confirmat că bupivacaina pare să fie mai cardiotoxică decât lidocaina. Mecanismul cardiotoxicităţii bupivacainei ar fi acţiunea asupra canalelor de sodiu cardiace. Atât lidocaina cât şi bupivacaina blochează canalele de sodiu din nervi şi cord, ceea ce duce la încetinirea sau oprirea conducerii atrioventriculare. Blocarea canalelor de sodiu cardiace de către lidocaină pare să fie bine tolerată de inimă; substanţa fiind folosită şi ca antiaritmic. Studiile electrofiziologice au demonstrat că lidocaina pătrunde şi iese rapid din canalele de sodiu; în timp ce bupivacaina pătrunde rapid şi iese lent din canalele de sodiu. În plus, bupivacaina diminuă contracţiile musculare izometrice, de 16 ori mai puternic decât lidocaina. 

Contrar potenţialului său cardiotoxic, bupivacaina este încă un medicament foarte utilizat în anestezia din obstetrică. În anestezia epidurală din timpul travaliului produce o analgezie de bună calitate, cu un bloc motor minim şi o durată relativ lungă de acţiune. Este eficientă în diluţii de până la 0,125% sau chiar 0,0625, în special în asociere cu opioizi. Cele mai multe stopuri cardiace au apărut după administrarea bupivacainei 0,75%, de aceea, această concentraţie nu este recomandată pentru anestezia epidurală obstetricală. Concentraţia 0,5% este adecvată intervenţiei cezariene. Însă, indiferent de concentraţie, injectarea intravasculară a bupivacainei trebuie făcută cu multă precauţie. Cloroprocaina şi neurotoxicitatea Clorprocaina este un anestezic local cu acţiune rapidă şi de scurtă durată, cu un timp de injumătăţire de 21 secunde în sângele matern (fiind hidrolizată rapid de către colinesteraza plasmatică). În trecut clorprocaina era considerată ca fiind neurotoxică, datorită cazurilor de arahnoidită ce au urmat utilizării ei în analgezia epidurală. Investigaţiile ulterioare au identificat drept cauză a arahnoiditei, bisulfitul de sodiu care era adăugat ca antioxidant pentru a stabiliza formula. (22) Înlocuirea metabisulfitului cu sarea de sodiu a acidului etilen-diamino tetraacetic (EDTA), a îndepărtat pericolul arahnoiditei; dar la doze mari apar dureri de spate, uneori severe şi cu durată de câteva ore. Dozele mici nu se însoţesc de dureri de spate. 

4. Contraindicaţii ale anesteziei epidurale şi spinale Există o serie contraindicaţii absolute pentru anestezia de conducere. Acestea includ: refuzul pacientei; infecţia la nivelul de inserţie a acului; prezenţa şocului hipovolemic; coagulopatii. Folosirea anesteziei epidurale la pacienţi ce primesc doze mici de heparină şi au un timp de tromboplastină normal este controversată. Deşi afecţiunile neurologice preexistente ale măduvei spinării şi nervilor periferici sunt contraindicaţii relative, anestezia regională poate fi mai importantă pentru mamă şi nounăscut. Aşadar, fiecare caz trebuie evaluat separat. 5. Complicaţiile anesteziei regionale Cele mai importante complicaţii ale anesteziei regionale sunt reprezentate de:  hipotensiune severă;  convulsii induse de anestezicele locale;  anestezie spinală totală soldată cu stop respirator;  hipertensiune indusă de vasopresoare;  lezarea nervilor;  cefalee secundară puncţionării durei mater.