Reumatologie 2017 PDF [PDF]

Zitiervorschau

Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol Davila” Facultatea de Medicină Departamentul V- Medicină Internă și Reumatologie

Coordonator Ruxandra Ionescu

REUMATOLOGIE -CURS UNIVERSITAR-

Editura Universitară “Carol Davila” București, 2017

ISBN: 978-973-708-955-7

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României Reumatologie : curs universitar / coord.: Ruxandra Ionescu. Bucureşti : Editura Universitară "Carol Davila", 2017 Conţine bibliografie ISBN 978-973-708-955-7 I. Ionescu, Ruxandra (coord.) 616

Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este acreditată de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior (CNCSIS), cu avizul nr. 11/23.06.2004 În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional din România – privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală continuă, pe baza căruia se evaluează activitatea de perfecționare profesională a medicilor, a criteriilor şi normelor de acreditare a educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi normelor de acreditare a furnizorilor de educaţie medicală continuă- Colegiul Medicilor din România acreditează (recunoaşte) EDITURA UNIVERSITARĂ CAROL DAVILA, BUCUREŞTI CA FURNIZOR EMC

Colectivul de autori Ion Ancuța Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Camelia Georgeta Badea Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă Spitalul Colentina Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Andra Bălănescu Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Florian Berghea Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Mihai Bojincă Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spital clinic "Dr. I. Cantacuzino" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Violeta Bojincă Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfânta Maria" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Simona Caraiola Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Medicină Internă, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă Spitalul Colentina Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Cătălin Codreanu Conferențiar universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină Centrul Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Răzvan Adrian Ionescu Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă, Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic Colentina Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București

Ruxandra Ionescu Profesor universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul “Sfânta Maria” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Carina Mihai Șef de lucrări, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Mihaela Milicescu Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Valer Mihai Pompilian Șef de lucrări, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă Spitalul Colentina Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Daniela Opriș-Belinski Conferențiar universitar, Medic Primar Medicină Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Denisa Predețeanu Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica Medicină Internă și Reumatologie Spitalul „Sfânta Maria” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Ioana Săulescu Asistent universitar, Medic Primar Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicina Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic "Sfanta Maria" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Teodora Șerban Asistent universitar, Medic specialist Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino” Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București Gabriela Udrea Conferențiar universitar, Medic Primar Medicina Internă și Reumatologie, Doctor în Medicină Clinica de Medicină Internă și Reumatologie, Spitalul Clinic " Dr. I. Cantacuzino" Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila” București

Cuprins CUPRINS

Capitolul I

Capitolul II

Capitolul III

Capitolul IV

Capitolul V

Capitolul VI

Capitolul VII

Noțiuni de imunologie generală și inflamația ........................................... 11 1. Noțiuni de imunologie ........................................................................... 11 Autor: Andra Bălănescu 2. Inflamația ............................................................................................. 33 Autor: Violeta Claudia Bojincă Abordarea pacientului cu boli reumatice ................................................... 39 3. Examenul clinic al pacientului reumatic ............................................... 39 Autor: Camelia Georgeta Badea 4. Explorări paraclinice în reumatologie ................................................... 48 Autori: Mihai Bojincă, Carina Mihai, Teodora Șerban Soluții terapeutice in bolile inflamatoare reumatice.................................. 72 5. Antiinflamatoarele nonsteroidiene ........................................................ 72 Autor: Ruxandra Ionescu 6. Antiinflamatoarele steroidiene .............................................................. 81 Autor: Răzvan Adrian Ionescu 7. Medicația modificatoare a evoluției bolilor reumatismale .................... 95 Autor: Valer Mihai Pompilian 8. Tratamentul biologic în bolile reumatice inflamatoare ....................... 104 Autor: Andra Bălănescu Artroza..................................................................................................... 121 9. Artroza ................................................................................................ 121 Autori: Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Mihaela Milicescu Artrita reumatoidă și alte boli înrudite .................................................... 136 10. Artrita reumatoidă ............................................................................. 136 Autor: Cătălin Codreanu 11. Boala Still a adultului ........................................................................ 172 Autor: Cătălin Codreanu Spondiloartritele ....................................................................................... 179 12. Conceptul de spondiloartrite .............................................................. 179 Autor: Daniela Opriș-Belinski 13. Spondilita anchilozanta ...................................................................... 182 Autor: Daniela Opriș-Belinski 14. Artrita reactivă.................................................................................... 193 Autor: Gabriela Udrea 15. Artropatia psoriazică .......................................................................... 201 Autor: Gabriela Udrea Lupusul eritematos sistemic .................................................................... 213 16. Lupusul eritematos sistemic ............................................................... 213 Autori: Ruxandra Ionescu, Ioana Săulescu

Capitolul VIII

Sindromul Sjögren ..................................................................................... 234 17. Sindromul Sjögren................................................................................ 234 Autor: Daniela Opriș-Belinski Capitolul IX Sclerodemia sistemică ............................................................................... 242 18. Sclerodermia sistemică ......................................................................... 242 Autori: Carina Mihai, Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă Capitolul X Boala mixtă țesut conjunctiv ..................................................................... 254 19. Boala mixtă țesut conjunctiv ................................................................ 254 Autor: Ioan Ancuța Capitolul XI Miopatii inflamatoare idiopatice ............................................................... 263 20. Miopatii inflamatoare idiopatice .......................................................... 263 Autor: Denisa Predețeanu Capitolul XII Sindromul antifosfolipidic ......................................................................... 286 21. Sindromul antifosfolipidic.................................................................... 286 Autor: Simona Caraiola Capitolul XIII Vasculitele sistemice ................................................................................. 300 22. Vasculitele sistemice ............................................................................ 300 Autor: Daniela Opriș-Belinski Capitolul XIV Artrite induse de microcristale ................................................................... 316 23. Guta ...................................................................................................... 316 Autor: Cătălin Codreanu 24. Boala prin depuneri de cristale de hidroxiapatită ................................. 353 Autor: Răzvan Adrian Ionescu 25. Boala prin depuneri de pirofosfat de calciu ......................................... 355 Autor: Răzvan Adrian Ionescu 26. Boala prin depuneri de cristale de oxalat de calciu .............................. 362 Autor: Răzvan Adrian Ionescu Capitolul XV Artrite infecțioase și amiloidozele .............................................................. 371 27. Artrite infecțioase ................................................................................. 371 Autor: Florian Berghea 28. Amiloidozele ........................................................................................ 381 Autor: Florian Berghea Capitolul XVI Boli osoase metabolice ............................................................................... 388 29. Osteoporoza .......................................................................................... 388 Autori: Mihaela Milicescu, Mihai Bojincă, Carina Mihai 30. Boala Paget a osului ............................................................................. 396 Autor: Denisa Predețeanu 31. Osteonecroza aseptică .......................................................................... 404 Autor: Simona Caraiola Capitolul XVII Afectări reumatismale loco-regionale și sindroame dureroase cronice ..... 412 32. Lombosciatica ...................................................................................... 412 Autor: Camelia Georgeta Badea 33. Fibromialgia ......................................................................................... 418 Autor: Valer Mihai Pompilian

34. Reumatismul abarticular ...................................................................... 422 Autori: Violeta Claudia Bojincă, Mihai Bojincă Capitolul XVIII Manifestări reumatice în alte boli ............................................................... 441 35. Manifestări reumatice în boli inflamatoare intestinale ......................... 441 Autor: Violeta Claudia Bojincă 36. Manifestări reumatice în boli endocrine............................................... 442 Autor: Violeta Claudia Bojincă 37. Manifestări reumatice în boli metabolice și de stocare ........................ 446 Autor: Violeta Claudia Bojincă 38. Manifestări reumatice în boli hematologice ......................................... 448 Autor: Violeta Claudia Bojincă 39. Bolile reumatice și neoplaziile ............................................................. 451 Autor: Violeta Claudia Bojincă Capitolul XIX Diagnosticul diferențial și topografic în reumatologie .............................. 456 40. Diagnosticul diferențial și topografic în reumatologie ......................... 456 Autori: Mihai Bojincă, Violeta Claudia Bojincă, Carina Mihai

Prefață Prin apariția acestei cărți de reumatologie dedicată studenților am satisfacția în a vedea împlinită misiunea noastră de dascăli la UMF ”Carol Davila” Bucuresti, toți autorii capitolelor cărții fiind cadre didactice ale acestei Universități. Sensibilizarea studenților cu patologia reumatică încă de pe băncile facultății va avea impact în momentul în care vor ajunge medici. Ei trebuie sa rămână cu noțiuni de bază, actuale și concis prezentate pentru a întelege complexitatea etiopatogenică, manifestările clinice, criteriile folosite pentru clasificare și diagnostic cât și modalitățile de tratament ale principalelor boli reumatice. Redactarea clară și concisă a unei reumatologii, reprezintă o misiune dificilă ținând cont atât de dinamismul specialității în care s-au înregistrat progrese remarcabile, cât și de colectivul extins de autori aparținând clinicilor din București, unde se predă reumatologie în cadrul UMF “Carol Davila”. În acest sens doresc să aduc mulțumirile mele colectivului de autori din Clinicile Spitalului Colentina, Spitalului „Dr I.Cantacuzino”, Spitalului „Dr Ion Stoia” și Spitalului „Sfânta Maria” pentru efortul depus în realizarea unor prezentări clare, concise, dar în același timp actuale și extrem de utile studenților, dar și tinerilor medici rezidenți. Ruxandra Ionescu

CAPITOLUL I. NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE GENERALĂ ȘI INFLAMAȚIA

1.

NOȚIUNI DE IMUNOLOGIE FUNDAMENTALĂ Andra Bălănescu



Generalităţi Imunitatea reprezintă capacitatea organismului de a se apăra în faţa agresiunii agenţilor externi (reprezentați în principal de agenți infecțiosi, celule tumorale sau țesuturi transplantate) [1]. Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în mecanismele imunităţii alcătuiesc sistemul imun. Pentru aş putea îndeplini rolul în apărarea organismului, sistemul imun trebuie să beneficieze de proprietăţi deosebite [2]:  să aibă capacitatea de a recunoaşte structurile proprii, considerate "self" pentru a nu declanşa mecanisme de apărare împotriva acestora;  să le deosebească de cele străine, denumite "nonself", reprezentate iniţial de microorganismele implicate in infecţii, dar şi de macromolecule (proteine, polizaharide) şi ulterior de celule tumorale sau ţesuturi transplantate;  să nu atace flora saprofită care se găseşte pe tegument, în tractul digestiv şi în multe alte ţesuturi, unde are un rol fiziologic;  să nu respingă ţesuturi străine ca fetusul. Mecanismele de apărare ale organismului pot fi împărţite în două mari categorii: înnăscute şi dobândite, care interacţionează strȃns între ele. Imunitatea înnăscută (nespecifică) este prezentă la toţi indivizii normali, structurile sale fiind mature și funcționale la naștere fără a necesita în prealabil contactul cu agentul agresor. Imunitatea înnăscută este prima barieră în calea agresiunilor externe. Modul său de acţiune este nespecific, acelaşi indiferent de natura agentului străin. Mecanismele imunităţii înnăscute se comportă identic şi în cazul unei reexpuneri, nefiind dotate cu memorie imunologică. În această categorie sunt incluse [2, 3]: barierele mecanice (reprezentate de tegumente şi mucoase - gastrointestinală, a tractului respirator şi a celui urogenital); produşii de secreţie (mucusul, secreţia gastrică acidă, enzimele digestive, lizozimul din lacrimi şi mucusul respirator, secreţia glandelor sebacee, secreţia acidă vaginală, ph-ul urinar, etc.); proteine din sânge (sistemul complementului, reactanţii de fază acută, citokinele); 11

-

sistemul mononuclear fagocitic (care include neutrofilele şi monocitele din sânge şi macrofagele din ţesuturi), limfocitele natural killer (NK), celulele dendritice. La acestea se adaugă alte mecanisme care contribuie la epurarea agenţilor exogeni, cum ar fi: clearence-ul muco-ciliar, tusea, strănutul, vărsăturile, peristaltica intestinală. Inflamaţia reprezintă, de asemenea, un mijloc important de apărare nespecifică, macrofagele şi limfocitele polimorfonucleare (PMN) fiind atrase la locul infecţiei de produşii eliberaţi de organismele infectante şi ţesuturile necrozante [1]. Pe lângă aceste componentele ale imunității înnăscute, ultimii ani au adus noi elemente privind rolul senzorilor de semnalizare (receptori Toll-like) sau de internalizare (lectina). Aceşti senzori pot recunoaşte diferite structuri moleculare din antigene (numite "pathogen-associated molecular patterns" sau PAMPs și "microorganism-associated molecular patterns" sau MAMPs) sau molecule endogene derivate de la gazdă ("danger/damage-associated molecular patterns" -DAMPs) şi pot declanşa un răspuns inflamator sau un răspuns imun, intervenind astfel în patogenia multor boli, dintre care şi unele boli reumatice [4, 5]. Când mijloacele de apărare nespecifice sunt depăşite, agentul pătrunde şi se dezvoltă în ţesuturile gazdei, producând intrarea în acţiune a unui sistem de apărare specific, mult mai eficace. Imunitatea dobândită (specifică) se dezvoltă pe măsură ce organismul interacţionează cu diferiţi agenţi externi, interacţiune ce poartă numele de eveniment imunizant. La o nouă expunere la agentul respectiv, organismul va reacţiona cu mai multă promptitudine, celulele implicate în acest proces fiind dotate cu memorie imunologică [2, 3]. Caracteristicile fundamentale ale imunităţii dobândite sunt: specificitatea, diversitatea, memoria, specializarea, autolimitarea şi non-reactivitatea la self [2]. Imunitatea dobândită poate fi naturală (câştigată în mod pasiv prin transfer transplacentar, sau în mod activ prin contactul cu antigenul) şi artificială (care la rândul ei poate fi obţinută pasiv prin seroterapie sau activ prin vaccinare). Autoimunitatea Sistemului imun poate recunoaşte structurile proprii, faţă de care dezvoltă o stare de toleranţă imună. Pierderea acestei proprietăţi constituie substratul afecţiunilor autoimune. Bolile autoimune reprezintă un grup heterogen de entităţi în care sistemul imun dezvoltă un răspuns imun patologic împotriva stucturilor considerate self. Există situaţii în care răspunsul imun este iniţial declanşat de un agent infecţios, dar ulterior, datorită reacţiilor inclucişate cu structurile proprii, acestea pot suferi leziuni, aşa cum se întȃmplă în reumatismul articular acut. Bolile autoimune pot fi împărţite în: specifice de organ, sistemice sau mixte [6]. În bolile autoimune specifice de organ, mecanismele imune sunt îndreptate împotriva unui tip particular de celule, cum ar fi celulele tiroidiene în tiroidita Hashimoto, celulele βpancreatice în diabetul de tip I, mielina în scleroza multiplă, celulele parietale gastrice în anemia Biermer, etc. În bolile autoimune sistemice, mecanismele sunt mult mai complexe, mai multe organe putȃnd constitui ţinta proceselor autoimune. Mai mult, mecanismele imune sunt activate cronic. Lupusul eritematos sistemic este considerat prototipul bolilor autoimune sistemice, în timp ce în poliartrita reumatoidă sunt întȃlnite aspecte mixte.

12



Sistemul imun Totalitatea organelor, celulelor şi moleculelor implicate în apariţia imunităţii dobândite alcătuiesc sistemul imun. A. Organele limfatice sunt clasificate în organe limfatice primare si organe limfatice secundare. a. Organele limfatice primare sunt organele în care are loc diferenţierea şi maturarea limfocitelor. Sunt considerate organe limfatice primare măduva osoasă şi ficatul fetal, responsabile de diferenţierea limfocitelor B şi timusul, sediul de diferenţiere al limfocitelor T. 1. Măduva osoasă şi ficatul fetal: Măduva osoasă conţine ţesutul hematopoetic şi reprezintă locul de origine al tuturor celulelor sanguine la adult. Ele descind din celula stem, o celulă pluripotentă care apare prima în viaţa embrionară, se înmulţeşte în absenţa stimulilor exogeni, generând progenitori din care derivă toate celulele aflate în circulaţie. Linia limfatică reprezintă aproximativ 15% din totalul celulelor hematice, iar diferenţierea celulei stem în elemente limfoide se face în trepte succesive, fenomenul fiind independent de existenţa stimulării antigenice (măduva osoasă nu are căi aferente şi modalităţi de captare şi prelucrare a antigenului) [7]. Proliferarea şi maturarea precursorilor celulari din măduva osoasă se face sub influenţa unor citokine numite factori de stimulare ai coloniilor (CSF - colony-stimulating factors). Din progenitorii limfatici se vor dezvolta limfocitele T, B si celulele NK (natural killer) [5]. Măduva osoasă reprezintă locul unde se desfăşoară post-natal diferenţierea limfocitelor numite B. Ficatul reprezintă doar sediul primar, precoce de hematopoeză, fiind locul prenatal de diferenţiere şi maturare a limfocitelor B. La adult, doar în unele circumstanţe patologice (cum ar fi policitemia vera), ficatul îşi reia funcţia hematoformatoare. 2. Timusul: Timusul este un organ limfoepitelial care apare devreme în embriogeneză, creşte în perioada intrauterină şi atinge o dezvoltare completă la naştere, pentru ca după pubertate să sufere un proces de involuţie, probabil indus hormonal [1]. Participare timusului la menţinerea homeostaziei imune priveşte două aspecte fundamentale [8]: a. realizează maturaţia precursorilor limfocitari T. Formarea limfocitelor T mature este rezultatul unui şir complex de etape de proliferare, diferenţiere şi maturare, care implică exprimarea la suprafaţa celulelor a unor receptori esenţiali în recunoaşterea antigenelor (TCR, CD4, CD8), în activarea limfocitară (CD28, CD45) sau în adeziunea intercelulară (CD2, LFA1 etc.). Proliferarea este controlată de citokinele eliberate local, iar diferenţierea apare în urma contactului limfocitelor cu celulele stromei timusului, contact ce asigură generarea unor celule imunocompetente şi departajarea funcţională pe liniile Thelper sau Tcitotoxice (selecție pozitivă). b. asigură distribuţia limfocitelor T către anumite arii ale organelor limfatice periferice, numite zone timodependente. Aceste zone sunt: zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici şi zonele periarteriolare din pulpa albă a splinei. Acest lucru este realizat graţie unor receptori de tip "homing" pe care limfocitele T îi achiziţionează pe tot parcursul lor intratimic. 13

După ce limfocitele T exprimă pe suprafaţa lor receptorii, marea majoritate mor in situ prin apoptoză, distrugerea lui împiedicând apariţia procesului de autoimunitate (selecție negativă). Puţinele limfocite rămase viabile, trec în circulaţie după un pasaj prin medulară. Distrucţia celulară prin apoptoză şi nu prin necroză nu lasă să pătrundă în mediul extracelular diversele resturi celulare care ar putea declanşa un răspuns local inflamator, protejând astfel structura şi funcţia acestui organ. În plus, celulele apoptotice exprimă pe suprafaţa lor receptori care permit recunoaşterea şi ingestia lor de către macrofage şi epurarea lor rapidă [1]. b. Organele limfatice periferice sunt situate strategic pentru a putea intercepta agresorii care penetrează în organism. Celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T si B se întalnesc la aceste nivel, unde se iniţiază şi se desfăşoară răspunsul imun. În această categorie sunt incluse atât organe capsulate ca splina şi ganglionii limfatici, cât şi ţesutul limfoid difuz asociat mucoaselor, numit MALT (Mucosal-Associated-Lymphoid-Tissue) [6, 9]. 1. Splina este cel mai mare organ limfatic (cântăreşte aproximativ 150 g). Este delimitată la exterior de o capsulă ce conţine fibre musculare netede, din care se desprind trabecule ce pătrund în parenchim şi compartimentează organul. În parenchimul splenic se disting două sectoare, diferite atât ca structură cât şi ca funcţie [7]: -pulpa roşie situată la periferia lobulilor, alcătuită predominent din macrofage cu rol în fagocitarea hematiilor senescente şi care aparţine sistemului mononuclear-fagocitic; -pulpa albă situată în jurul arteriolei centrale care conţine ţesut limfoid numit PALS Peiarteriolar Lymphoid Sheath); acesta la rândul ei are 2 zone, una strict periarteriolară, ce conţine în special limfocite T şi formează zona timodependentă a splinei şi alta la periferia PALS ce conţine aproape exclusiv limfocite B, organizate sub formă de foliculi - zona timoindependentă. Aceşti foliculi pot fi primari sau secundari, formaţi din celule B activate antigenic, caz în care poartă denumirea de centri germinativi [9]. Între pulpa roşie şi cea albă, la periferia foliculilor limfatici, se găsesc sinusurile marginale, unde există atât limfocite T cât şi B, precum şi magrofage şi celule dendritice, absolut necesare pentru cooperarea celulară din cadrul răspunsului imun. Funcţia imunologică a splinei se exprimă în special în generarea unor răspunsuri imune faţă de Ag aflate în circulaţia sistemică. Rolul important pe care îl joacă splina în apărarea antiinfecţioasă este demonstrat de faptul că la bolnavii splenectomizaţi apar infecţii severe, mai ales cu germeni incapsulaţi (ca pneumococii şi meningococci). 2. Ganglionul limfatic constituie un adevărat filtru situat pe traiectul căilor limfatice. El este de asemenea delimitat de o capsulă fibroasă ce trimite spre interior septuri fibroase incomplete. Histologic, la nivelul ganglionului limfatic se disting trei zone: - zona corticală - situată la periferie, alcătuită din limfocite B aranjate sub formă de foliculi primari sau secundari (centrii germinativi), cu o structură asemănătoare omonimilor lor din PALS. Foliculii constituie zona timoindependentă sau bursodependentă. - zona paracorticală - situată sub cea corticală conţine predominant limfocite T (din acest motiv purtând denumirea de zonă timodependentă), precum şi un mare număr de macrofage. - zona medulară - situată parahilar şi alcătuită din vase sanguine, sinusuri limfatice, limfocite B, T, plasmocite macrofage şi celule dendritice. 14

După stimularea antigenică, limfocitele T şi B migrează unele spre altele, pierzându-şi această repartiţie anatomică. Limfocitele T activate părăsesc ganglionul limfatic şi pătrund în circulaţia sistemică, iar limfocitele B activate migrează spre centrii germinativi unde sintetizează anticorpi [5]. O atenţie specială este acordată segmentului vascular denumit venulă postcapilară situată paracortical, ale cărei celule endoteliale sunt cilindrice şi înalte şi poartă denumirea de High Endothelial Venules – HEV [7]. Această zonă cu celule cilindrice este locul de trecere al limfocitelor din circulaţia sanguină în ganglion si se apreciază că într-o secundă trec aproximativ 10000 limfocite prin acest tip de endoteliu [6]. Ele au pe suprafaţa lor molecule de adeziune numai pentru limfocite, fiind neutre faţă de alte celule circulante. 3. Alte ţesuturi limfatice MALT reprezintă zone de ţesut limfatic care există în submucoasa unor porţiuni din tractul digestiv, respirator, precum şi din tegument. În unele teritorii aceste colecţii sunt suficient de mari pentru a fi individualizate. Astfel, la nivelul tubului digestiv există în jurul faringelui inelul limfatic al lui Waldayer, compus din amigdalele faringiene, palatine, linguale, iar la nivelul ileonului se găsesc plăcile Peyer. Acestor structuri li se asociază apendicele. Colecţii similare de ţesut limfatic se găsesc şi la nivelul arborelui bronşic (mai ales la bifurcaţia bronhiilor mijloci sau la joncţiunea bronho-alveolară) şi în tegument [10]. Importanţa acestui sistem imun rezidă nu numai din faptul că el reprezintă un mijloc eficient de apărare la nivelul principalelor porţi de intrare ale organismului, controlând contactul cu o multitudine de Ag cu poartă de intrare digestivă, respiratorie şi cutanată, ci şi din faptul că ele sunt organe limfopoetice importante şi pot fi, la adult, surse de limfocite B sau T. B. Celulele sistemului imun a. Limfocitele Limfocitele reprezintă componentul celular major al sistemului imun. Ele constituie o categorie de celule ce grupează mai multe populaţii celulare similare morfologic, dar diferite din punct de vedere funcţional. Limfocitele provin din organele limfatice primare, o parte din aceste celule trec în circulaţia periferică şi migrează către organele limfatice periferice. Restul rămân pentru o perioadă în circulaţia generală ca limfocite circulante unde totalizează aproximativ 25% din elementele figurate albe. Între cele două sectoare există o recirculaţie permanetă, asigurând o supraveghere imună competentă şi continuă folosind un număr relativ mic de celule. Din punct de vedere morfologic, limfocitele naive, care nu au fost stimulate antigenic, au un diametru cuprins între 8 şi 10 m, un nucleu mare, cu heterocromatină densă şi citoplasmă puţină, ce conţine un număr redus de mitocondrii, lizozomi şi ribozomi, aflate în stare de repaus sau în faza G0 a ciclului celular. După contactul cu Ag, celulele intră în faza G1 a ciclului celular şi îşi schimbă caracteristicile morfologice (cresc în dimensiune, ajungând la un diametru de 10 -12 m, citoplasma e mai bine reprezentată şi conţine mai multe organite celulare). Marea heterogenitate funcţională a limfocitelor este legată de expresia anumitor receptori de suprafaţă. Unii dintre aceşti receptori sunt exprimaţi numai în anumite stadii de diferenţiere sau activare, pe perioade scurte de timp, pe când alţii sunt permanenţi şi caracteristici diverselor linii celulare limfocitare [9]. 15

1. Limfocitele T (LT) reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor. Ele au pe suprafaţa receptori caracteristici, care le conferă numeroase si variate valențe funcționale, cei mai importanți fiind: -TCR (T cell receptor) - cu proprietatea fundamentală de a recunoaşte şi a lega Ag (asociat cu antigenele de histocompatibilitate). Acești receptori sunt transmembranari şi au o structură asemănătoare porţiunii Fab a moleculei de Ig. Sunt legaţi de membrana limfocitelor T prin intermediul unui alt grup de 5 lanţuri polipeptidice notate CD3 şi care au rolul de a transmite semnalul activator în interiorul celulei. -CD4 - glicoproteină situată pe suprafaţa celulelor T helper (definitorie pentru această clasă de celule), se leagă de moleculele MHC de tip II. -CD8- glicoproteină distribuit pe membrana limfocitelor T supresoare, contrasupresoare şi citotoxice. CD8 interacţionează cu moleculele MHC I. -MHC I şi II -Receptori limfocitari T cu funcţie de molecule de adeziune - cu au rol în [11]:  neutralizarea forţelor electrostatice de respingere dintre două celule;  realizarea unui contact prelungit între celulele care urmează să coopereze;  favorizarea recunoaşterii Ag;  rol accesor în activarea celulară. Clasificarea limfocitelor T se face după funcţia pe care o îndeplinesc, precum şi după tipul markerilor de suprafaţă, cele mai importante tipuri de LT fiind: a. Limfocitele T helper (ajutătoare) - LTh - sunt CD4+ şi recunosc Ag specifice asociate cu molecule HLA II. - LTh colaborează cu limfocitele B şi macrofagele în inducerea răspunsului imun umoral, dar si cu limfocitelor Tc, intervenind în răspunsul imun celular. Îşi exercită acţiune prin sinteza de citokine. Există mai multe subtipuri de LTh, cele mai importante fiind: Th1, Th2, Th17. Diferențierea lor este determinată de: tipul de antigen cu care internacționează, producția de citokine stimulată de interacțiunea cu antigenul respectiv si factorii transcripționali declansați de citokine [5]. b. Limfocite T supresoare - sunt limfocite reglatoare care diminuă atât răspunsul imun umoral, cât şi pe cel celular; - majoritatea sunt celule CD8+; - formarea lor din precursori este urmarea contactului cu Ag, fără implicarea MHC; - prin stimulare Ts de către Ag proprii (self) este prevenit procesul de autoimunitate. c. Limfocitele T citotoxice (LTc) - sunt responsabile de citotoxicitatea mediată celular, implicată în apărarea antivirală, antitumorală şi respingerea grefelor; - provoacă liza celulelor care poartă pe suprafaţa lor Ag; - au determinanţi antigenici de tip CD8+ și se leagă de molecule MHC I. d. Limfocitele T cu memorie - sunt formate în timpul răspunsului imun primar, sunt CD4+; - au o viaţă lungă, de peste 40 ani, dar perioada lor activă este de numai 10-15 ani [7]. 16

Se poate astfel observa că limfocitele T joacă un rol esenţial în reglarea răspunsului imun, justificând afirmaţia potrivit căreia "Limfocitul T este dirijorul orchestrei imune". 2. Limfocitele B Limfocitele B reprezintă 5-15% din totalul limfocitelor circulante; au o durată de viaţă scurtă (câteva zile). În diferenţierea lor se disting 2 etape: - etapa independentă de Ag, care se desfăşoară prenatal în ficat şi apoi în MO; - etapă dependentă de Ag, când în urma întâlnirii cu acesta suferă un proces de transformare şi proliferare, îsi schimbă tipul receptorilor şi devin plasmocite, celule capabile să sintetizeze Ac. Cei mai importanți receptori ai LB sunt:  receptori specifici pentru antigen – BCR (B cell receptor), cu structură imunoglobulinică, fixaţi de membrana limfocitului prin fragmentul Fc;  receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor (FcR);  molecule de adeziune;  HLA II. 3. Celule natural killer (NK) [12]. Celulele NK aparțin imunității înăscute, fiind prezente de la naştere si nefiind induse de agresiuni imune. Se formează din precursori medulari diferiți de LT si LB. Se găsesc în sângele periferic, splină, iar într-un număr mic, în interstiţiul pulmonar, mucoasa intestinală şi ficat. Ganglionul limfatic, plăcile Peyer, amigdalele şi timusul nu au astfel de celule. Termenul de natural killer provine de la faptul că aceste celule îşi exercită funcţia citotoxică fără a necesita o activarea prealabilă. Spre deosebire de limfocitele Tc, celulele NK nu îşi recunosc specific ţinta, similitudinea între moleculele MHC de pe cele 2 tipuri de celule nefiind necesară (nu există fenomenul de restricţie HLA). Morfologic, aceste celule aparţin unei clase de limfocite numite limfocite mari granulare (LGL), deoarece au numeroase granule citoplasmatice. Ele sunt limfocite care nu prezintă markeri celulari caracteristici limfocitelor T sau B, au însă markeri de suprafaţă care le conturează identitatea. Legarea de alte celule se realizează prin intermediul NK-R (receptorul celulei NK), care are două componente: un receptor activator, care se leagă de un ligand (NK-L) prezent pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate din organism şi un receptor inhibitor care se leagă de moleculele MHC I, care sunt de asemenea exprimate pe majoritatea celulelor normale ale organismului. Când ambele tipuri de receptori sunt angajaţi, influenţa receptorilor inhibitori este dominantă şi celulele NK nu sunt activate, fiind impiedicată astfel distrugerea celulelor normale. În condiţii patologice are loc o scădere a expresiei moleculelor MHC I de pe membrană (în neoplazii, în cazul celulelor infectate viral), astfel încât receptorul inhibitor nu mai este angajat. Astfel, celulele NK trec din starea normală de inhibiţie într-o stare activată şi omoară celulele ţintă. Efectul lor citolitic este determinat de un bogat arsenal litic conţinut în granulele lor citoplasmatice, ca şi în cazul limfocitelor T citotoxice. O astfel se moleculă este perforina, care este eliberată de celulele NK după contactul cu celula ţintă. Ea se ataşează de membrana celulară şi formează canale transmembranare prin care pătrund enzime numite granzime care induc apoptoza celulei ţintă. Complementul nu intervine în liza celulară determinată de acest 17

tip de celule. Merită însă menţionată similitudinea structurală şi funcţională care există între perforină şi componentul 9 al sistemului complementului. Celulele NK au pe suprafaţa lor şi receptori pentru porţiunea Fc a IgG (FcRIIICD16). Acest lucru explică proprietatea lor fundamentală de citotoxicitate faţă de celule care au fixat pe suprafaţa lor Ac specifici şi de care se leagă prin intermediul acestor receptori. Acest fenomen poartă denumirea de citotoxicitate mediată de Ac, la realizarea lui nefiind necesară participarea complementului. Nu au specificitate antigenică şi nu dezvoltă memorie imunologică. b. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) CPA sunt celule specializate în capturarea Ag, prezentarea lui limfocitelor şi declanşarea unor semnale care favorizează activarea limfocitelor. Există 2 categorii de CPA [13]: a. "profesionale": macrofagele, celulele dendritice şi LB; b. "ocazionale": PMN (mai ales neutrofilele), celulele endoteliale, fibroblaştii, celulele foliculare tiroidiene, astrocitele [14]. 1. Macrofagele (Mf) Sistemul mononuclear fagocitic sau sistemul monocit/Mf reuneşte celule (monocitul şi Mf) care au origine medulară comună, caractere histologice (sunt celule mononucleare) și propritați funcţionale similare (capacitate de fagocitoză). Rolul lor fundamental este apărarea împotriva bacteriilor intracelulare şi a fungilor. Au origine în seria monocitară a sistemului hematopoetic, precursorii lor fiind monoblastul-promonocitul-monocitul. Monocitele reprezintă 1-8% din leucocite, au un T1/2 de 8-72 ore, după care părăsesc torentul circulator şi migrează tisular, diferenţiindu-se în Mf. Ele au un diametru de 10 – 15 m, un nucleu mare şi o citoplasmă bogată în lizozomi, vacuole şi filamente de citoschelet. Procesul de diferenţiere presupune: creşterea dimensiunilor celulare, amplificarea aparatului mitocondrial şi lizozomal, dezvoltarea proprietăţilor de fagocitoză şi sinteză, apariţia unor receptori pe suprafaţa celulei. Mf tisulare sunt heterogene, având morfologie, funcţii şi capacităţi metabolice diferite, în funcţie de ţesutul căruia îi aparţin. Mf este o celulă cu diametru de 10-25, cu nucleu mare, cu multe granule lizozomale şi vacuole în citoplasmă. Ele au căpătat denumiri specifice, în funcţie de locul de rezidenţă: Mf din ţesutul conjunctiv se numesc histiocite, cele din ficat celule Kupffer, cele din ţesutul nervos - celule microgliale, cele din plămân - Mf alveolare, cele din os - osteoclaste, cele din articulaţii - sinoviocite A, etc [15]. Durata de viaţă a Mf este de câteva luni. Celulele sistemului monocit-macrofagic sunt implicate atât în apărarea nespecifică cât şi în cea specifică. În imunitatea nespecifică aceste celule fagocitează unele Ag şi sintetizează citokine care stimulează alte celule. În răspunsul imun, Mf au un rol deosebit de important şi complex, atât în etapa iniţială a răspunsului imun când au funcţia de CPA, cât şi etapa finală, ca celule efectorii [13, 15]. Marea varietate funcțională a Mf este determinată de prezența pe suprafața lor a unui număr mare de receptori imuni (pentru fragmentul Fc al Ig, pentru complement, molecule de adeziune, s.a.) și neimuni (cu rol în recunoaşterea celulelor senescente, eritrocitelor heterologe, bacteriilor, fungilor, paraziţilor), precum si de marea capacitate secretorie a 18

acestora [16]. Mf poate sintetiza peste 100 de produşi, dintre care menţionăm: enzime litice (elastaze, colagenaze, etc.), componente ale complementului (C1-C5, properdina), pirogeni endogeni, factori care influenţează diferenţierea celulară (de ex. colony-stimulating factor, factori de angiogeneză), factori citotoxici, citokine (IFN, IL, TNF-), unii factori de coagulare (V,VII, IX, X, protrombina, tromboplastina), radicali activi ai oxigenuluiv [16]. 2. Celulele dendritice reprezintă o populaţie leucocitară particulară, caracterizată morfologic de prezenţa unor prelungiri citoplasmatice, iar funcţional prin capacitatea de a prezenta antigenul şi prin cel mai puternic efect de activare a LT şi de declansare a răspunsului imun [13]. Astfel, celulele dendritice sunt CPA profesioniste, datorită prezenţei pe suprafaţă a moleculelor MHC II şi a receptorilor pentru Ag. Ele au capacitatea de a capta Ag şi de a-l transporta la nivelul organelor limfatice periferice. 

Imunoglobulinele (anticorpii) Imunoglobulinele (Ig) reprezintă o familie de glicoproteine care au proprietatea de a reacţiona în mod specific cu Ag a cărui recunoaştere de către sistemul imun a condus la sinteza lor, motiv pentru care li s-a conferit denumirea de Ac. Ele sunt sintetizate de limfocitele B transformate în plasmocite, fie asociate membranei celulare unde joacă rolul de receptori, fie sub formă serică. Ig reprezintă aproximativ 20% din proteinele plasmatice şi migrează în cea mai mare parte în zona electroforetică gamma. O cantitate variabilă de Ig se găsesc în lichidele extravasculare, secreţiile exocrine şi ţesutul limfatic, dar nu depăşesc bariera hemato-encefalică [1]. Structura generală a unei Ig În alcătuirea Ig, proporţia glucidică reprezintă doar 4-18%, restul fiind polipeptide. Fiecare moleculă de Ig este alcătuită din cel puţin o unitate monomerică de bază. O asemenea unitate monomerică conţine 4 lanţuri polipeptidice, a căror coeziune este realizată prin punţi disulfidice. Aceste punţi sunt dispuse atât între lanţuri (intercatenare) cât şi în interiorul aceluiaşi lanţ polipeptidic (intracatenare) şi sunt esenţiale pentru configuraţia tridimensională a moleculei [17]. Forma este cea a unui Y. Cele 4 lanţuri sunt reprezentate de 2 lanţuri grele notate cu H (de la heavy=greu) cu o greutate moleculară de 55 – 75 kD şi 2 lanţuri uşoare notate L (de la light=uşor) a căror greutate moleculară este de aproximativ 24 kD. Aşezarea lor este simetrică, fiecare lanţ polipeptidic are o extremitate aminoterminală, denumită porţiune variabilă (V) şi un capăt carboxi-terminal denumit porţiune constatntă (C). Prin apropierea regiunilor variabile se realizează o structură tridimensională numită situs combinativ sau paratop, care interacţionează cu epitopul antigenului specific [5, 18]. Atât lanţurile H cât şi cele L nu sunt liniare, ci au o dispoziţie buclată, ca urmare a legăturilor disulfidice intracatenare. Regiunile buclate astfel create poartă denumirea de domenii. Lanţurile L au 2 domenii (unul în zona variabilă şi unul în cea constantă). Lanţurile H au un domeniu în zona variabilă şi 4-5 în cea constantă. Porţiunea dintre primele 2 domenii ale regiunii constante ale lanţurilor H poartă denumirea de zona balamalei (hinge region) datorită frexibilităţii moleculei la acest nivel, ceea ce îi conferă un rol important în angajarea legăturii dintre Ag şi Ac. 19

Molecula de Ig se poate cliva sub acţiunea unor enzime proteolitice în mai multe fragmente. Astfel, papaina clivează monomerul în 3 porţiuni aproximativ egale: - 2 fragmente identice Fab (de la "Ag binding") care conţine lanţul L în întregime şi jumătatea amino-terminală a lanţului H. Domeniul variabil al lanţului H şi primul său domeniu constant formează fragmentul Fd. - 1 fragment Fc (de la c = cristalizabil) care este alcătuit în exclusivitate din jumătatea carboxi-terminală a lanţului greu. Acest fragment are câteva roluri importante: se leagă de componentul C1q al sistemului complementului şi declanşează calea clasică de activare a acestuia şi interacţionează cu receptorul Fc de pe suprafaţa mai multor celule (PMN, macrofage, limfocite), influenţându-le funcția. Pepsina descompune molecula de Ig într-un fragment mare denumit F(ab)2 care conţine cele 2 fragmente Fab şi câteva peptide scurte. Spre deosebire de Fab, acesta conţine 2 situsuri de legare cu Ag şi poate produce aglutinarea Ag. Lanţurile grele sunt de 5 tipuri, notate cu , , ,  şi , în funcţie de compoziţia amino-acizilor din porţiunea carboxi-terminală, tipul de lanţ greu stând la baza clasificării celor 5 tipuri de Ig. Lanţurile uşoare se clasifică în două tipuri notate cu  şi , diferite între ele prin structura porţiunii carboxi-terminale. O moleculă de Ig nu poate conţine decât un singur tip de lanţ uşor. În afara lanţurilor H şi L se mai descriu şi lanţurile J, care sunt glicoproteine scurte ce leagă între ele mai multe unităţi monomerice, formând astfel structuri polimerice de Ig (cum sunt IgA sau IgM). Ele se leagă de porţiunea carboxi-terminală a lanţurilor H, care reprezintă si locul de legare a componentei glucidice. Tipurile de Ig După tipul de lanţ H, Ig se clasifică în 5 tipuri, cu structuri şi proprietăţi diferite:

  

   



1. IgG reprezintă clasa dominantă din serul uman, adică 75% din totalul Ig; au cea mai mare durată de viaţă (3 săptămâni); structural IgG este un monomer, alcătuit din 2 lanţuri H de tip  şi 2 lanţuri uşoare care pot fi de tip  sau . Lanţurile H sunt împărţite în 4 subtipuri notate 1, 2 , 3 şi 4, care definesc cele 4 subtipuri de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4; Ac răspunsului imun secundar aparţin în cea mai mare parte acestei clase; IgG este singura Ig care poate traversa placenta, asigurând protecţia în primele luni după naştere; IgG1 şi IgG3 se pot lega de componentul C1q al sistemului complementului, determinând iniţierea activării acestuia pe calea clasică; IgG au de asemenea funcţii antitoxice şi de opsonizare. 2. IgA structural se aseamănă cu molecula de IgG, conţinând 2 lanţuri grele, dar de tip , şi 2 lanţuri L  sau ; 20



   

  

    

se descriu: IgA serică cu o structură monomerică şi IgA secretorie cu rol în apărarea locală.Acest tip de IgA se găseşte în secreţiile digestive, salivă, secreţiile lacrimale, bronşice, colostru, laptele matern. IgA secretor se prezintă sub forma unui dimer, reunit cu ajutorul unui lanţ polipeptidic J şi un nou polipeptid, numit componentă secretorie, ce se ataşează de lanţul H de tip . Componenta secretorie este sintetizată de celulele epiteliale. Rolul său este acela de a conferi IgA rezistenţă faţă de acţiunea enzimelor proteolitice din secreţii. 3. IgM este cea mai mare Ig, fiind alcătuită din 5 monomeri identici uniţi între ei prin lanţuri J şi legături disulfidice la nivelul fragmentelor Fc; lanţul H este de tip , iar cele L sunt fie  fie ; este principala Ig a răspunsului imun primar; are cea mai puternică acţiune de activare a căii clasice a complementului. 4. IgD reprezintă < de 1% din Ig serice; este un monomer, în care lanţul H este de tip ; semnificaţia lor fiziologică nu este deplin elucidată, dar s-a dovedit că IgD, ca şi IgM au rolul de receptor pentru Ag la suprafaţa membranei limfocitului B. 4. IgE se mai numesc şi reagine; au cel mai scrut timp de îmjumătăţire (2-3 zile); sunt monomeri, lanţul H este de tip ; se fixează prin fragmentul lor Fc de receptorii specifici de pe membrana bazofilelor circulante şi mastocitelor tisulare, putând declanşa astfel un răspuns de tip anafilactic; concentraţia lor plasmatică creşte în caz de infecţii parazitare, fungice, virale. Sistemul complementului

Sistemul complementului este reprezentat de un complex de proteine serice aflate normal în stare inactivă, sintetizate de ficat, macrofage şi fibroblaşti. Activarea lor se face “în cascadă” pe 3 căi: clasică, alternă şi a lectinelor [16]. Principalele funcţii ale complementului sunt: inflamatoare (activare PMN, Mf, marginația și diapedeza PMN, chemotaxie, degranularea mastocitelor, creșterea permeabilității vasculare, contracția muschilor netezi), eliminarea complexelor imune, funcţia citotoxică (în stadiile finale ale activării sale celulele ţintă sunt lizate), neutralizare virală, opsonizarea. Acest sistem participă atât în apărarea specifică cât şi în cea nespecifică, rolul lui fundamental fiind acela de a corobora cele două tipuri de mecanisme, crescând eficienţa intrinsecă a fiecăruia dintre ele.

21

Calea clasică de activare a complementului (numită astfel pentru că a fost descrisă prima) se derulează după modelul enzimă - substrat. Activarea se face prin complexe imune (cu IgG1, IgG3, IgM), endotoxine bacteriene, etc. Calea alternă (cea mai veche filogenetic) poate fi declanşată imunologic (IgA agregate, IgG4) şi neimunologic (componente bacteriene – pneumococi, bacterii gramnegative, parazitare, enzime). Rezultatul activării complementului este formarea complexului de atac al membranei (Membrane Attack Complex - MAC), care perforează membrana celulei țintă, formează canale transmembranare care permit trecerea electroliţilor şi a apei, determinând liză osmotică a celulei ţintă. De menționat că pe parcursul procesului de activare a complementului se mai sintetizează unele componente, care au roluri biologice foarte importante: C3b, C4b (rol în opsonizare), C3a, 4a, 5a (anafilatoxine), Ba, C5a (chemotactice pentru PMN), C4 (previne ataşarea virală). 

Antigenele Antigenul (Ag) este o substanţă, cel mai adesea străină organismului, capabilă ca în momentul pătrunderii sale în organism, să declanşeze un răspuns imun (umoral sau celular) şi să reacţioneze specific cu produşii acestui răspuns imun (limfocite T sensibilizate sau Ig) [11]. Porţiunea din Ag care interacţionează cu Ac (mai exact cu paratopul acestora) sau cu receptorii limfocitelor T poartă denumirea de determinant antigenic sau epitop. Epitopul poate fi situat la suprafaţa moleculei de Ag sau se poate găsi în interiorul acesteia, mai ales în structurile moleculare complexe, caz în care se poate exprima numai după degradarea parţială şi deplisarea restului moleculei de Ag. O moleculă de Ag poate avea mai mulţi determinanţi antigenici, fiecare dintre aceştia putând induce sinteza unui Ac, proprietate numită plurivalenţă. Caracteristicile fundamentale ale Ag sunt imunogenicitatea, specificitatea şi adjuvanticitatea. A. Imunogenicitatea - pentru ca o substanţă să fie imunogenă ea trebuie să îndeplinească următoarele condiţii [11]: 1. să fie străină organismului - cu cât între organismul gazdă şi cel cu ale cărui molecule înteracţionează sunt mai diferite filogenetic, cu atât acestea din urmă sunt mai imunogene. Există însăşi excepţii în care substanţe străine organismului nu sunt antigenice, iar altele proprii pot deveni antigenice în anumite condiţii (această situaţie este substratul bolilor autoimune). 2. să aibă o greutate moleculară mare - în general molecule < de 5-10 kdaltoni nu sunt imunogene, dar şi în această privinţă există excepţii. 3. să aibă o structură chimică complexă - o moleculă complexă, cu un număr mare de determinanţi antigenici, este mai imunogenă. 4. să fie digerabile - pentru a induce un răspuns imun, Ag trebuie să fie prelucrate de unele celule (mai ales macrofagele). Cele care nu pot fi digerate de echipamentul enzimatic al acestora nu sunt imunogene. 5. să fie accesibilă spaţial - pentru a putea permite contactul cu paratopul. 22

6. să aibă o remanenţă mare în organul gazdă - remanenţă este legată de starea de solubilitate și cu cât o substanţă este mai insolubilă, cu atât este mai antigenică. B. Specificitatea este calitatea de a induce un răspuns imun strict specific faţă de stimulul declanşator. C. Adjuvanticitatea este capacitatea de alipire a moleculelor de Ag de celulele prelucrante. Clasificarea Ag Ag pot fi clasificate în funcţie de criterii structurale, chimice sau de relaţia gazdă-Ag. A. Ag complete şi incomplete Pentru ca un Ag să fie considerat complet el trebuie să îndeplineasă întocmai cerinţele impuse de definiţie (să inducă un răspuns imun şi să reacţioneze cu produşii acestuia) [1]. Există însă molecule care, datorită dimensiunilor mici, nu pot induce un răspuns imun decât dacă se asociază cu un suport constituit din structuri proteice sau tisulare ce poartă denimirea de carrier, dar pot interacţiona cu produşii răspunsului imun. Asemenea molecule se numesc haptene sau Ag incomplete. Ele nu au imunogenicitate (nu pot declanşa singure un răspuns imun), dar au specificitate (reacţionează cu Ac specifici). Carrier-ul este responsabil de imunogenicitate, haptena este responsabilă de specificitate. B. Complexitatea chimică Cu cât este mai variată structura epitopilor unui antigen, cu atât mai frecvent se va declanşa un RI. Astfel, proteinele sunt cele mai puternice imunogene (mai ales cel care conțin aminoacizi aromatici, polizaharidele în general, nu sunt imunogenice pentru că nu au diversitate chimică suficientă şi sunt rapid degradate (pot fi puternic imunogene polizaharidele capsulare ale pneumococului şi endotoxinele bacteriilor Gram negative), lipidele sunt slab imunogene. C. Relaţia gazdă-antigen Din acest punct de vedere, Ag pot si astfel clasificate [7]: 1. Antigene heretogene, heterologe sau xenoantigene sunt Ag care se găsesc la specii diferite. 2. Antigene heterogenetice sau heterofile sunt Ag prezente la specii diferite filogenetic, dar care au analogie structurală (au în comun unul sau mai mulţi epitopi). Din această cauză pot reacţiona cu acelaşi Ac specific (corespunzător epitopului comun) dând reacţii încrucişate (de exemplu, detectarea Ac anticardiolipină stă la baza reacţiei numite VDRL de diagnosticare a infecţiei cu treponema pallidum; în unele boli autoimune (ca LES sau sindromul antifosfolipidic) pot apărea Ac anticardiolipină, ceea ce determină apariţia unor reacţii VDRL fals pozitive la acești pacienți). 3. Antigene alogeneice sau aloantigene sunt Ag caracteristice unei specii, dar care diferă între indivizii din interiorul speciei respective. Ele conferă specificitate de specie. dar atribuie fiecărui individ identitate genetică. 23

4. Antigene singeneice sunt Ag ce aparţin indivizilor identici din punct de vedere genetic (gemeni monozigoţi). 5. Autoantigenele sunt Ag găsite la acelaşi individ, considerate self, care în condiţii normale nu determină un răspuns imun. Ag de histocompatibilitate fac parte din categoria Ag alogenice sau aloantigene. Importanţa antigenelor de histocompatibilitate a crescut foarte mult odată cu dezvoltarea transplantului de organe, cȃnd s-a văzut că între organismul gazdă şi donor trebuie să existe compatibilitate în privinţa acestor antigene pentru a nu împiedica rejetul. Valoarea cunoaşterii acestora este dată şi de observaţia legată de faptul că unele antigene de histocompatibilitatese se asociază cu susceptibilitate pentru a dezvolta o anumită boală, de unde s-a născut ideea unei predispoziţii genetice asociate cu acest tip de antigene. Sinteza HLA este codificată de gene cuprinse într-o regiune genomică largă, care a fost numită complex major de histocompatibilitate (MHC) [19]. Această zonă poligenică este situată pe braţul scurt al cromozomului 6, jumătate dintre gene fiind implicate în funcţia imună. Genele MHC se caracterizează printr-un mare polimorfism (cel mai mare polimorfism din genom), unele dintre ele având peste 250 de variante structurale sau alele [19]. Zona este alcătuită din mai multe locusuri, notate dinspre periferie spre centromer cu: A, C, B, D. Fiecare locus, şi implicit fiecare proteină sintetizată, se găseşte în numeroase alele care au fost marcate cu cifre. Proteinele a căror sinteză o determină au fost denumite la om HLA (de la Human Lymphocyte Antigens, deoarece primele celule pe care au fost descrise au fost leucocitele). În timp s-a convenit ca gena şi proteina a cărei sinteză o determină să poarte aceeaşi notaţie. Regiunea MHC este împărţită în trei subgrupe [5]: MHC clasa I: genele sunt situate în partea telomerică şi cuprind locusurile A, C, B. Astfel, genele HLA-A, HLA-B şi HLA-C sunt numite gene de clasa Ia. MHC clasa II: genele din această clasa sunt situate mai aproape de centromer şi sunt împărţite în alte trei subregiuni, DP, DQ şi DR. MHC clasa III: în această categorie intră gene localizate între MHC I şi MHC II. Ele sunt foarte diverse: gene care asigură sinteza unor componente ale complementului (C4, C2, factorul B), unele citokine (cum ar fi TNF-α), enzime, proteine de şoc termic şi altele [20]. Fiecare individ prezintă o jumătate din HLA moştenite de la tată şi o jumătate de la mamă, expresia genelor MHC făcȃndu-se codominant [19]. Între cele două clase de molecule MHC există similitudini structurale, ambele fiind glicoproteine. Moleculele MHC de clasa I se găsesc pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate din organism, dar densitatea lor diferă în funcţie de tipul de celulă. Sunt molecule foarte antigenice. În structura lor intră:  un lanţ greu  extracelular, transmembranar cu 3 domenii (1,2 cu structură extrem de variabilă, domenii polimorfe şi 3 alcătuit dintr-o secvenţă identică pentru toate celulele din organismul respectiv, domeniu monomorf). Lanţul α mai conţine o regiune transmembranară şi un fragment intracelular. Un "șanț" format între primele 2 domenii extracelulare ale lanțului  reprezintă locul de legare al peptidelor antigenice.  unlanţ uşor numit 2 microglobulină (identic la indivizii aceleiaşi specii). 24

Aceste molecule au rol în:  prezentarea Ag endogene (Ag sintetizate de celule infectate viral sau cu germeni cu habitat intracelular, Ag tumorale, autoAg);  rejetul de grefă;  cooperarea cu limfocitele Tc în răspunsul imun celular (se leagă de CD8 de pe limfocitele T). Sinteza şi expresia lor pe membrană sunt stimulate de INF- şi . Moleculele MHC de clasa II sunt exprimate numai pe celulele care participă la răspunsul imun (limfocite B şi T, monocite/macrofage, celule dendritice, unele celule endoteliale, enterocite vilozitare, celule epiteliale ale căilor respiratorii, etc.). Sunt formate din:  2 lanţuri polipeptidice transmembranare, cu structură imunoglobulinică, legate necovalent, numite , si . Cele 2 lanţuri au o structură asemănătoare, fiind la rândul lor alcătuite din 2 domenii: 1 şi 1 (extracelulare, NH2-terminale,cu structură variabilă) si domeniile 2 şi 2 (tot extramembranare, dar au o structură constantă) [21]. Domeniul β2 conţine locul de legare pentru CD4 de pe suprafaţa LT.  O secvenţă scurtă transmembranară, alcătuită din aproximativ 30 de aminoacizi.  Un domeniu intracitoplasmatic alcătuit din 10-15 aminoacizi. Au rol în: o prezentarea pe membrana CAP a Ag exogene, provenite din proteine care au fost internalizate de către celule şi apoi degradate, cum ar fi cele rezultate din fagocitarea bacteriilor. o cooperează cu limfocitele Th, leagându-se de moleculele CD4. o rol minor în rejetul de grefă. Sinteza şi expresia lor membranară este stimulată de INF-, IL-4, IL-13, TNF- şi . 

Răspunsul imun

Răspunsul imun reprezintă totalitatea fenomenelor prin care organismul recunoaşte şi neutralizează structurile agresoare. Contactul dintre Ag şi celula care-l recunoaşte este urmat de un proces de multiplicare şi diferenţiere a acesteia, ce are drept rezultat sinteza de Ac specifici (răspuns imun umoral) sau apariţia limfocitelot T sensibilizate (răspuns imuncelular). Efectele acestui prim contact poartă numele de răspuns imun primar [2]. Răspunsul imun primar are următoarele proprietăţi fundamentale [1, 11]: 1. xenofobie - capacitatea de a diferenţia constituenţii proprii de molecule sau celule străine organismului respectiv. Această proprietate, denumită şi toleranţă faţă de self, împiedică dezvoltarea răspunsului imun faţă de Ag proprii. 2. specializare – mecanismele răspunsului imun sunt distincte şi diferite în funcţie de natura agentului agresor, maximizându-şi astfel eficacitatea. 3. specificitate - fiecărui tip de deteminant antigenic îi corespunde o singură celulă de recunoaştere.

25

4. memorie - capacitatea de a declanşa un răspuns imun rapid, mai intens şi mai eficace în cazul reîntâlnirii cu un Ag cu care organismul a fost în prealabil imunizat. Acesta poartă numele de răspuns imun secundar. 5. auto-limitare – orice răspuns imun normal se desfăşoară pe o anumită perioadă de timp după stimularea antigenică, după eliminarea Ag, sistemul imun revenind la starea iniţială. Acest proces poartă numele de homeostazie imună. În desfăşurarea răspunsului imun (indiferent că este umoral sau celular) există mai multe etape:  preluarea, prelucrarea şi prezentarea Ag;  recunoaşterea Ag;  recunoaşterea moleculelor costimulatoare;  activarea limfocitelor;  faza efectoare şi eliminarea Ag;  declinul răspunsului imun (restabilirea homeostaziei);  menţinerea memoriei Ag. A. Preluarea, prelucrarea şi prezentarea ag În acest proces, rolul principal revine CPA, care au rol în declanşarea, întreţinerea şi controlul răspunsului imun [8, 13, 14]. 1. CPA captează şi fagocitează nespecific Ag nativ, indiferent sub ce formă s-ar afla acesta - proteină izolată, virus, bacterie, etc. 2. În urma degradărilor proteolitice ce au loc în CPA sub acţiunea enzimelor lizozomale, Ag este transformat în fragmente mai mici, polipeptide cu 20-30 de aminoacizi, cu eliberarea epitopului, care devine astfel foarte uşor accesibil. 3. Tot în CPA, Ag este asociat cu molecule MHC, pentru a putea fi exprimat pe suprafaţa celulei. Asocierea Ag-MHC este un proces complex. Tipul de molecule MHC cu care Ag va fi cuplat depinde de natura şi originea Ag. Astfel, Ag exogene, care sunt captate de CPA prin endocitoză, se asociază cu molecule MHC II, proces ce are loc la nivelul endozomilor. Ag endogene, cum ar fi proteinele virale sintetizate chiar de celula infectată, se asociază cu molecule MHC I, asamblarea având loc la nivelul reticului endoplasmatic rugos. Astfel cuplat, Ag este expus la suprafaţa CPA în vederea recunoaşterii sale de către LT. B. Recunoaşterea antigenului Complexul Ag-MHC este prezentat limfocitului T, la nivelul TCR. Limfocitele T recunosc epitopul doar asociat cu molecule MHC pe suprafaţa CPA. Limfocitele Th CD4+ recunosc Ag asociat cu molecule MHC II, iar limfocitele Tc CD8+ recunosc Ag asociat cu molecule MHC I. Acest fenomen poartă numele de recunoaştere MHC-restrictivă.

26

C. Activarea limfocitară Activarea limfocitelor este ea un proces extrem de complex, care se realizează prin mai multe căi ce acţionează simultan [8]:  recunoaşterea Ag-specifică, între epitopul Ag şi paratopul TCR (Ag-TCR), în a cărui structură este inclus şi CD3. Această legătură are o afinitate destul de mică. Ea trebuie amplificată de alte legături.  recunoaşterea tipului de MHC prin receptorii CD4/CD8. Pentru ca această recunoaştere să se producă este necesar ca ambele tipuri de celule să aibă acelaşi fel de molecule MHC.  activarea unor receptori limfocitari cu rol de molecule de adeziune care facilitează interacţiunea fizică între CPA şi limfocitul T.  prezenţa unui semnal de costimulare. Pe suprafaţa CPA există moleculele costimulatoare care interacţionează cu contra receptorii lor de pe suprafaţa limfocitului T. Exemple de astfel de perechi de molecule costimulatoare sunt: CD80/86 (de pe CPA) si CD28/CTLA4 (de pe LT), CD40 care interacţionează cu CD40L, etc. De altfel, perechea de molecule costimulatore CD80/96 - CD28/CTLA-4 constituie o țintă terapeutică în poliartrita reumatoidă, blocarea costimulării la acest nivel inhibând activarea LT, ceea ce produce beneficii terapeutice în această boală.  prin eliberare de citokine. Citokinele sunt proteine sau fragmente peptidice, fără activitate enzimatică, ce asigură transmiterea de informaţii între diferite celule [22]. Principalele citokine implicate în această etapă a răspunsului imun sunt: IL-1, IL-2, TNF-, IFN-, sintetizate de macrofagele stimulate antigenic și care stimulează proliferarea limfocitelor Th care au recunoscut deja complexul Ag-MHC, stimulează producţia de citokine de către limfocitele Th, proliferarea limfocitelor B, T și macrofagelor [23]. Activarea limfocitară are două consecinţe importante: - stimularea proliferării celulare, -expansiune clonală- cu formarea unei clone celulare cu reactivitate Ag-specifică; - declanşarea mecanismelor efectorii: producţie de limfokine, eliberarea mediatorilor citotoxici, etc. 

Răspunsul imun umoral Răspunsul imun de tip umoral este caracterizat prin secreţia de Ig (Ac) specifici ca urmare a stimulării antigenice a liniei limfocitare B [24]. Limfocitul Th odată activat are funcţie de celulă inductoare a răspunsului imun celular, iar limfocitul B pe acela de celulă efectoare.  LTh prezintă fragmentul antigenic limfocitului B. La stabilirea acestei legături intercelulare contribuie şi moleculele costimulatoare şi de adeziune dintre cele două celule, precum și intervenţia citokinelor, ca IL-2, IL-4, IL-5 și IL-6 care activează LB și stimulează producția de Ac [22, 24-26].  Ag se fixează de receptorii specifici membranari, care au o structură aproximativ identică cu cea a Ig care vor fi sintetizate. Receptorii limfocitelor B sunt Ig, cel mai frecvent IgM şi IgD. Astfel, concomitent cu activarea prin intermediul limfocitelor Th, are loc şi o fixare directă a Ag pe suprafaţa limfocitelor B. Această fixare este urmată de endocitoza complexului Ag-receptor. Fragmentele peptidice obţinute din degradarea intracelulară a 27

Ag sunt cuplate cu MHC II şi expuse pe suprafaţa limfocitului B. Acest complex (MHCIIAg) expus pe suprafaţa limfocitului B serveşte drept semnal de recunoaştere pentru limfocitul Th specific, care a fost deja activat de CPA. Astfel, se stabileşte o relaţie funcţională complexă între aceste 3 celule: APC, LTh şi LB: macrofagul şi LB captează şi prelucrează Ag, ambele celule activează Th, care la rândul său activează limfocitul B, determinându-i transformarea în plasmocit. Plasmocitele capătă caracteristici structurale care le fac capabile să-şi îndeplinească rolul, acela de a secreta Ac (de exemplu reticul endoplasmatic rugos foarte bine reprezentat). - Răspunsul imun care apare după o primă expunere a unui organism la Ag se numeşte răspuns imun primar. El are mai multe faze [7]: - faza latentă, 1-2 săptămâni de la expunere; - faza exponenţială în care concentraţia serică de Ac creşte; - faza de echilibru (steady state) în care producţia şi dispariţia Ac sunt echilibrate; - faza de declin în care răspunsul imun se stinge şi producţia de Ac încetează în câteva săptămâni. - Ac sunt iniţial de tip IgM, iar apoi nivelul acestora scade şi apar Ac din clasa IgG. Răspunsul imun secundar se produce când acelaşi Ag se administrează după un interval de timp. Această proprietate este posibilă datorită faptului că în timpul desfăşurării procesului de diferenţiere, se desprinde un grup de celule care nu continuă maturarea şi multiplicarea spre celule efectoare, ci rămân într-o etapă timpurie de evoluţie (în faza G1 a ciclului mitotic). Rolul lor este acela de a păstra amintirea Ag, chiar după totala sa eliminare, de aceea poartă numele de celule cu memorie. O nouă stimulare antigenică produce proliferarea şi diferenţierea în plasmocite a unora dintre LB cu memorie. Ac specifici sunt de tip IgG, apar mai precoce, au o mai mare afinitate pentru Ag, nivelul lor seric creşte mai rapid, iar secreţia este mai prelungită. Majoritatea Ag, în special proteinele, necesită intervenţia limfocitelor T pentru a determina un răspuns imun umoral, de aceea se numesc Ag timodependente. Există şi Ag timoindependente, Ag care nu necesită intervenţia limfocitelor Th pentru a activa LB. În această categorie se înscriu Ag care posedă epitopi repetitivi şi se fixează direct pe receptorii celulari, cum ar fi lipidele, lipozaharide sau polizaharide bacteriene, dextranul, aminoacizi levogiri. În acest tip de proces nu se selectează celule cu memorie, nu există răspuns imun secundar, secreţia este exclusiv de tip IgM, şi durează luni de zile. Există o categorie particulară de Ag, numite superantigene. Ele sunt proteine virale sau bacteriene (cum ar fi endotoxina stafilococică, exotoxina pirogenă streptococică) care activează LT într-o manieră diferită, legându-se direct de moleculele MHC şi apoi de porțiuni din TCR diferite de "şanțul" obişnuit de legare, producând astfel o activare policlonală foarte intensă a LT, ceea ce conduce la eliberarea masivă de citokine, dintre care cea mai importană este INF- [5]. Acesta activează macrofagele, ceea ce duce la elibererea unei mari cantități de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-) şi generează inflamație sistemică. După sinteza Ig, acestea se cuplează cu Ag formând complexele imune (CI). În cazul în care Ag este solubil, molecular, se formează complexe imune circulante care sunt epurate de sistemul mononuclear fagocitic. 28

În cazul în care Ag face parte dintr-o membrană celulară, Ac se fixeaxă pe celulă. Cuplarea ulterioară a complementului duce la liza celulei sau la eliminarea celulei prin fagocitoză de către sistemul mononuclear-fagocitic. Epurarea CI este influenţată de mai mulţi factori [1]: 1. dimensiunea complexului - cele mari sunt rapid epurate de sistemul mononuclearfagocitic, cele mici precipită puţin şi nu produc leziuni tisulare. Cele de dimensiuni medii care scapă epurării persistă în circulaţie şi pot produce leziuni tisulare; 2. raportul Ag/Ac; 3. prezenţa pe suprafaţa PMN şi macrofagelor a receptorilor Fc - cu ajutorul acestora, CI sunt recunoscute şi fagocitate rapid. Cuplarea complementului pe receptorii săi specifici de pe aceste celule este o modalitate suplimentară de fixare; 4. funcţia sistemului mononuclear fagocitic- pe celulele acestui sistem există receptori pentru Fc. Defecte calitative sau cantitative ale acestor receptori duc la persistenţa circulatorie a CI; 5. receptori pentru complement de pe hematii- dacă numărul acestor receptori scade, capacitatea de transport şi implicit de eliminare scade; 6. factori reologici - CI persistente în circulaţie se pot depune în peretele vascular în zonele de turbulenţă (bifurcaţii arteriale, angulaţii), în locurile unde permeabilitatea vasculară este crescută (datorită eliberării de amine vasoactive), sau dacă Ag este cationic, în membrane bazale anionice, cum este membrana bazală glomerulară. Tot în acest loc se depun şi CI mari, dacă persistă în circulaţie. 

Răspunsul imun celular Răspunsul imun celular este implicat în: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat intracelular (viruşi, micobacterii, etc.), apărarea antitumorală si rejecţia grefelor [11]. În funcţie de natura receptorului implicat în recunoaşterea Ag expus pe suprafaţa celulei ţintă, se pot distinge 2 categorii mari de celule implicate în acest tip de răspuns imun: LTc şi NK. Ag care declanşează acest răspuns imun sunt timodependente [6]. Desfăşurarea răspunsului imun celular este complexă şi poate fi în sens dublu, celulele participante influenţându-se reciproc şi realizând o bună cooperare celulară.  Ag sunt expuse pe suprafaţa celulelor ţintă. Ele pot fi recunoscute de limfocitele Tc CD8+, dar acest lucru nu este suficient pentru a determina activarea acestora. Pentru a putea induce activarea limfocitelor TcCD8+, Ag trebuie să fie prezentat în asociere cu molecule MHC I. La acest proces contribuie şi moleculele de adeziune, la care se vor adăuga si citokinele produse de LTh.  O parte din Ag este preluat CPA. Ag este apoi prezentat limfocitelor Th, după ce este asociat moleculelor MHC II. Observăm că în acest caz fenomenul restricției MHC apare la 2 nivele, fiind numit fenomenul dublei recunoaşteri.  Limfocitele Th eliberează IL-2 si INF- care activează intens limfocitele Tc.  Limfocitele Tc activate recunosc epitopul legat de MHC I de pe suprafaţa celulelor ţintă, eliberează citotoxine care în final conduc la distrugerea celulei. Apoi limfocitul Tc se 29

desprinde de pe celula ţintă şi trece la o nouă celulă. Se consideră că un limfocit poate produce liza unui număr de circa 20 de celule ţintă. După aproximativ 5 zile de la primul contact cu Ag apar în sânge celulele T cu memorie care sunt supuse unui proces de recirculaţie continuă. Ele însămânţează continuu ţesutul limfatic, conferindu-i memorie imună specifică. Un nou contact cu Ag induce proliferarea şi diferenţierea celulelor cu memorie spre celule efectoare, producând un răspuns imun în câteva ore. 

Reacţiile imune În unele situaţii însă, răspunsul imun este inadecvat, exagerat, pierzându-şi rolul protectiv şi devenind nociv pentru organismul gazdă. Ansamblul fenomenolor rezultate din perturbarea proceselor imune, cu apariţia unui răspuns imun capabil să producă leziuni organismului gazdă, poartă denumirea de reacţie imună [1]. Reacţiile imune, prin caracterul lor sistemic, pot determina leziuni la nivelul tuturor aparatelor şi sistemelor organismului, iar când reacţia este foarte intensă poate produce chiar moartea individului. În funcţie de mecanismul lor de producere, reacţiile imune au fost împărţite de Gell şi Coombs în patru tipuri principale: - tipul I sau reacţia anafilactică - tipul II sau reacţia citotoxică - tipul III sau reacţia prin complexe imune - tipul IV sau hipersensibilitatea tardivă Roitt descrie şi tipul V de reacţie imună, asemănător cu tipul II, dar în care Ac fixaţi pe celulă nu o distrug ci îi modifică numai funcţia. Reacţia anafilactică (tipul I) Reacţia imună de tipul I este numită reacţie anafilactică sau de hipersensibilitate imediată. Ag care induc această reacţie se numesc alergene şi pot fi: proteine heterologe (hormoni, enzime, veninul unor insecte), polen, produse de la animale (pene, peri, descuamări tegumentare, praful de casă, alergene alimentare, agenţi terapeutici, etc [7]. Marea majoritate a indivizilor nu reacţionează la aceste Ag. Această reacţie imună este determinată de o hiperproducţie de IgE condiţionată genetic [1]. Există o predispoziţie genetică la dezvoltarea unei astfel de reacţii, care a fost numită atopie. Ig implicate în acest tip de reacţie sunt în principal de tip IgE şi se numesc reagine. Ele sunt secretate de plasmocitele situate îndeosebi la nivelul mucoasei tractului respirator şi digestiv. Odată formate şi secretate, IgE se fixează numai pe membrana mastocitelor şi bazofilelor (Ac citofili). Spre deosebire de situaţiile obişnuite când Ac se fixează prin extremitatea lor Fab, în cazul IgE, moleculele se ataşează de membrana mastocitului şi bazofilului prin capătul Fc, lăsând liberă extremitatea Fab pentru a se putea cupla cu Ag specific. O nouă expunere la Ag va determina unirea acestuia cu Ac săi specifici existenţi pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, cu formarea de complexe imune. Formarea CI pe suprafaţa mastocitelor sau bazofilelor declanşează 2 procese paralele: 30

-

degranularea celulară cu eliberarea mediatorilor preformaţi (histamina, serotonina, factori chemotactici pentru neutrofile şi eozinofile, proteaze) - sinteza de novo a unor mediatori, în membrana celulară pornind de la acidul arahidonic, care determină agregare trombocitară, eliberare de amine vasoactive, creşterea permeabilităţii vasculare, contracţia fibrei musculaare netede, bronhoconstricţie, chemotaxie pentru PMN. Teritoriile ţintă în reacţia anafilactică sunt ţesuturile care conţin cea mai mare cantitate de mastocite: pulmonul, endoteliul vascular, tractul gastro-intestinal. Manifestările clinice variază în funcţie de localizare, circumstanţele de apariţie, intensitate şi constau în: contracţia musculaturii netede (bronhospasm), creşterea permeabilităţii capilare, creşterea secreţiei nazale, etc. Reacţia citotoxică (tipul II) Substratul acestui tip de reacţie este reprezentat de citotoxicitatea produsă prin Ac. Acest tip de reacţie poate fi iniţiat printr-unul dintre următoarele mecanisme [6]: - fixarea Ac se face pe un determinant antigenic încorporat în structura membranei; - Ag sau o haptenă se leagă de membrana celulară, iar Ac specific se leagă ulterior de acesta. Indiferent de modalitatea de iniţiere, liza tisulară se realizează apoi printr-una din următoarele căi: activarea sistemului C, fagocitarea celulelor ţintă cu sau fără activarea C, liza celulelor prin fenomenul de citotoxicitate mediată celular anticorp-dependentă. Ac implicaţi în sunt de tip IgG sau IgM. Celulele ţintă cel mai frecvent interesate sunt elementele figurate ale sângelui, celulele endoteliului vascular, iar dintre organe, rinichiul. În funcţie de celula ţintă, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte clinice: hematologice (accidente hemolitice posttransfuzionale, incompatibilitate materno-fetală, anemii hemolitice induse de medicamente sau apărute în cadrul unor boli ca LLC, LES), granulocitopenia din LES, purpura trombopenică idiopatică (când apar Ac antitrombocitari), sindromul Goodpasture, miastenia gravis etc. Reacţia prin complexe imune (tipul III) Acest tip de reacţie imună este determinat de prezenţa CI la nivelul ţesuturilor. CI se pot forma local sau pot fi depuse în ţesuturi din torentul sanguin, ca urmare a lipsei lor de eliminare din circulaţie de către sistemul monocit-macrofag. În ambele cazuri (de formare locală sau de depunere tisulară) prezenţa lor declanşează evenimente inflamatorii a căror succesiune este identică [1]. Ag implicate în acest proces pot fi extrem de variate: endogene (structuri proprii devenite non-self: Ag nucleare, Ag tubulare renale) sau endogene (reprezentate de un număr mare de structuri microbiene sau virale). Ac implicaţi trebuie să aibă proprietatea de a activa complementul şi vor aparţine deci claselor IgG şi IgM. CI penetrează endoteliul vascular şi se depun la nivelul membranei bazale endoteliale. Din activarea C (produsă în urma formării CI), rezultă fragmentele C3a, C4a şi C5a, care sunt anafilatoxine. Ele au capacitatea de a creşte permebilitatea endoteliului vascular. C5a este de asemenea un factor chemotactic pentru neutrofile, favorizând migrarea acestora la locul unde 31

s-au depus CI. Neutrofilele infiltrează zona şi eliberează enzimele lizozomale pe care le conţin ducând astfel la distrugerea structurii şi compromiterea funcţiei ţesutului respectiv. La proces mai contribuie şi trombocitele care interacţionează cu CI prin receptorul Fc de pe membrana lor. În urma acestei interacţiuni, trombocitele suferă un proces de agregare, cu formarea de microtrombi, ceea ce compromite suplimentar irigaţia ţesutului respectiv. Clinic, acest tip de reacţie poate îmbrăca multe aspecte: fenomenul Arthus, boala serului, vasculite, glomerulonefrita acută poststreptococică şi mai ales LES, PR. Reacţia mediată celular (tipul IV) Rolul central în acest tip de reacţie este indeplinit de LT citotoxice şi de citokinele elaborate de acesta în urma interacţiunii cu Ag, fără implicarea vreunui Ac sau a complementului. Reacţia mediată celular cuprinde 2 aspecte: hipersensibilitatea tardivă şi răspunsul celular citotoxic, fiecare realizat de un alt tip de limfocite T sensibilizate. Amândouă sunt reacţii tardive, manifestările clinice apărând la câteva zile de la expunerea la Ag. a. Hipersensibilitatea tardivă Limfocitele efectoare responsabile de acest proces sunt notate Tdth (delayed-type hypersensitivity) şi acţionează prin intermediul altor celule (de ex. macrofage) pe care le stimulează şi care sunt cele care produc direct leziunile tisulare. Tdth au pe suprafaţă determinanţi antigenici de tip CD4+ [6]. Procesul presupune preluarea şi prelucrarea Ag şi apoi prezentarea acestuia limfocitelor Tdth, care fiind CD4+ interacţionează doar cu celule ce au pe suprafaţa lor molecule MHC II. Celulele care prezintă Ag în acest caz limfocitelor Tdth sunt celulele dendritice, care au pe suprafaţă molecule MHC II. După această interacţiune, limfocitele Tdth CD4+ secretă limfokine: IFN-, MIF (Macrophage-Inhibiting Factor, care inhibă migrarea Mf), MAF (Macrophage-Activating Factor, care amplifică activitatea antibacteriană şi citolitică a Mf), MCF (Macrophage Chemotactic Factor, care stimulează infiltrarea cu macrofage), IL-2, TNF- (limfotoxina). Macrofagele activate secretă la rândul lor, o multitudine de produşi biologic activi: citokine (IL-1, IL-6, TNF-), proteaze, enzime lizozomale. IL-1 şi IL6 activează şi stimulează alte limfocite şi macrofage, induc febră, cresc concentraţia serică a reactanţilor de fază acută şi a unor fracţiuni de complement, contribuind la inflamaţia acută. În macrofagele activate creşte producţia de metaboliţi activi ai oxigenului şi de enzime lizozomale, fapt care sporeşte capacitatea antibacteriană a celulei, dar contribuie la inflamaţie şi la leziunile tisulare. Astfel, în acest tip de reacție imună intervin atât mecanisme specifice (intervenția LTh, după ce au recunoscut peptidele antigenice), cât şi mecanisme nespecifice (implicarea neutrofilelor şi a macrofagelor, precum şi citokinele secretate în urma activării acestor celule). Exemple clinice clasice ale hipersensibilităţii tardive sunt: dermatita de contact, reacţia la tuberculină, reacţia granulomatoasă.

32

b. Citotoxicitatea mediată celular (reacţia citolitică) Este realizată prin intermediul limfocitelor Tc, reprezentând o exacerbare a răspunsului imun celular. Reacţia imună de tip IV are multe corespondente clinice: citoliza din hepatita epidemică, expulzia de grefă.

2.

INFLAMAȚIA

Violeta Claudia Bojincă

Reprezintă o reacție de protecție a țesuturilor vascularizate împotriva agresiunilor de diferite tipuri: agenți infecțioși, neoplazii, agresiune chimică, fizică, imunologică. Rezultatul poate fi neutralizarea completă a agentului agresor sau apariția leziunilor tisulare. La persoanele sănătoase este un proces autolimitat [27]. Expresia clinică este a celor 4 cunoscute semne cardinale celsiene: tumefacție („tumor”), eritem („rubor”), căldură („calor”), durere („dolor”), la care Virchow a adaugat afectarea funcțională („functiolaesa”) [27]. Efectele sistemice ale inflamației sunt reprezentate de febră, anemie, scădere ponderală, fatigabilitate (mediate mai ales de acțiunea unor citokine proinflamatorii). Inflamația poate fi acută (răspuns imediat, predomină modificările microvasculare și infiltrarea cu polimorfonucleare neutrofile) sau cronică. Procesul infamator cronic este asociat cu infecții persistente sau expunere prelungită la agenți toxici exogeni/endogeni, cu boli autoimune, are caracter autoîntreținut, durată mai lungă, predominanța infiltrării cu mononucleare, angiogeneza, fibroza). În bolile inflamatorii articulare are caracter cronic autoîntreținut (PR, LES) [27]. În procesul inflamator sunt implicate celule și mediatori, care participă în două etape: etapa vasomotorie și etapa celulară. 

Celulele implicate în procesul inflamator Celulele implicate sunt celulele endoteliale, granulocitele, macrofagele, limfocitele, trombocitele, miocitul precapilar. În etapa vasculară, datorită injuriei ințiale, se produce vasodilatație arterială cu stază circulatorie și marginație leucocitară (localizarea lor în zona endoluminală). Etapa celulară presupune trecerea leucocitelor circulante în zona extravasculară [28]. Această etapă se produce prin activarea celulei endoteliale datorită citokinelor secretate de celulele imune tisulare (Il-1β, TNF-α). Se produce contracția celulei endoteliale, care expune membrana bazală [27]. Leucocitele își cresc contacul cu endoteliul prin intermediul unor molecule de adeziune (selectine și integrine, de exemplu E-selectina pe celula endotelială și L-selectina pe leucocite) – procesul de „rolling” - și traversează vasul (diapedeză). La migrarea limfocitelor contribuie o multitudine de factori chemotactici: fragmente ale sistemului complementului (C5a), chemokine (IL-8), leukotriene (LT-B4) [27, 28]. 33

Celulă fagocitară

VENULĂ

Endoteliu Membrana bazală mediatori-activare endotelială

acati

zona inflamației chemotaxie

Fig. 1. (adaptat după 31)

Polimorfonuclearele neutrofile reprezintă prima linie de apărare antibacteriană și generează infiltratul inflamator la câteva ore după injuria celulară. Ele conțin granule lizozomale primare (azurofile) și secundare (specifice). Granulele azurofile conțin proteaze cu puternic rol distructiv asupra microorganismelor (de ex. matrix metalproteinaze – MMP-3, MMP-8, MMP-9, catepsine, lizozim, elastaze, mieloperoxidază). Granulele secundare conțin colagenază (MMP-1), activatorul plasminogenului, lactoferină, β2-microglobulină [27]. Eozinofilele, bazofilele și mastocitele sunt întalnite mai ales în zona extra vasculară și conțin o varietate de mediatori. Eozinofilele sunt implicate în apărarea antiparazitara și în reacțiile de hipersensibilitate imediată. Bazofilele și mastocitele conțin granule cu meditori implicați în reacții alergice. Histamina, LT-B4 și factorul activator plachetar (PAF) eliberate de mastocite contribuie la creșterea permeabilitații vasculare și a aderării trombocitelor, iar TGF-β (transforming growth factor-β) și FGF (fibroblast growth factor) au rol în activarea fibroblastului în etapa de vindecare [27]. Fibroblastul sintetizează citokine proinflmatorii în faza inițiala a inflamației, dar intervine și în procesul de vindecare (sinteza de colagenși MMP). 34

Monocitele aderă la endoteliu la 24-48 ore după agresiunea inițială și se transformă în macrofage. Macrofagele sunt implicate atât ca celule prezentatoare de antigen, cât și ca celule inflamatorii primare în boli cronice (PR, ateroscleroza). Trombocitele răspund la injuria vasculară prin aderare la matricea subendotelială, urmată de agregare și tromboză. Evenimentele trombotice se desfăsoară rapid datorită eliberării de către trombocite a mediatorilor preformați (factori procoagulanți: factor von Willebrand, fibrinogen, și factori proinflamatori: chemochine, factori de creștere – PDGF, TGF-β, histamină, serotonină [27]. 

Mediatorii chimici implicați în procesul inflamator Aceștia pot fi plasmatici (sistemul complementului, sistemul coagulării/fibrinolizei, sistemul kininelor) sau celulari (histamina, serotonina, enzimelizozomale, citokine). a) Mediatorii plasmatici sunt formați din precursori care necesită activare enzimatică. Sistemul complementului intervine în inflamație prin: - fragmentele C3a și C5a (anafilatoxine), implicate în vasodilatație, hiperpermeabilizare vasculară, chemotaxie pentru neutrofile și degranularea acestora. Anafilatoxinele se leagă de receptorii de pe bazofile și mastocite și determină eliberare de mediatori vasoactivi (histamină, LTC4, LTD4). - fragmentele C3b (opsonina) - complexul de atac al membranei (C5-9) Sistemul coagulării are stânse interrelații cu procesul inflamator. Inflamația se asociază cu inhibarea căilor anticoagulante reprezentate de proteina C și antitrombină. Este inhibată și fibrinoliza prin formarea de PAI-I (plasminogen activator inhibitor type I), cu favorizarea microtrombozelor [27]. Sistemul kininelor este interconectat cu sistemul complementului și sistemul coagularii. Factorul XII activat determină formarea kalicreinei, cu rol chemotactic pentru polimorfonucleare și monocite. Bradikinina, produs final al acestei căi, determină vasodilatație, crește permeabilitatea vasculară, determină contacția mușchiului neted [27]. b) Mediatori chimici de origine celulară Lipidele din membranele celulare pot reprezenta substratul formării unor produși implicați în procesul inflamator. Acidul arachidonic este un acid gras polinesaturat asociat fosfolipidelor de membrane, eliberat sub acțiunea fosfolipazei A2. Prin metabolizarea acidului arachidonic se formează prostaglandine, leucotriene și lipoxine [27]. Prostaglandinele se formează sub acțiunea ciclooxigenazelor 1 și 2, generându-se în succesiune PGG2, PGH2 și ulterior prostanoizii bioactivi: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 și TXA2. PGE2 este asociată procesului inflamator, determinând contracția mușchiului neted, migrarea limfocitelor T, febra [29]. PGI2 (prostaciclina) determină vasodilatație și inhibă agregarea plachetară [27]. Tromboxanul A2 determină vasoconstricție și activare plachetară. Leucotrienele sunt mediatori proinflamatori; LTB4 activează leucocitele, este chemotactică pentru neutrofile și macrofage și crește adeziunea neutrofilelor la endoteliu [27]. LTC4, LTD4, LTE4 (Cys-leucotrienele, SRS-A – Slow reactive substance of anaphylaxis) sunt asociate cu vasodilatația, creșterea permeabilitații microvasculare, bronhoconstricție (prelungirea crizelor de astm bronșic), hipersecreție de mucus. Sunt produse 35

de eozinofile, bazofile, mastocite, macrofage [27]. Lipidele antiinflamatorii (LXs) sunt formate în timpul inflamației prin interacțiunile celulă-celulă. Inhibă expresia citokinelor, chemotaxianeutrofilelor, interacțiunea cu celulele endoteliale, activarea monocitelor [27, 30]. (Fig. 2) FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

fosfolipaza a2 5-lipooxigenaza 5-HPTE

LTA4

15-lipooxigenaza

ACID ARAHIDONIC

PGG2

15-S-HETE

COX 1 și 2

PGH2

LTB4

LTC4

TXA2 PGF2α PGE2 PGD2 PGI2

LXA4

LXB4

LTD4 LTE4 Fig. 2. (adaptat după 27) LTA4, B4, C4, D4, E4 - leukotrienele A4, B4, C4, D4, E4 PGD2, E2, F2α, G2, H2, I2 – prostaglandinele D2, E2, F2α, G2, H2, I2 COX 1,2 – ciclooxigenazele 1 și 2 HETE – acid hidroxieicosapentaenoic LXA4, B4 – lipoxinele A4, B4

Citokinele moduleaza activitatea celulară prin efect autocrin, paracrin sau endocrin. În procesul inflamator sunt implicate major IL-1, TNF-α și β, IFN-γ. Ele determină și efectele sistemice asociate procesului inflamator. Aminele vasoactive de tipul serotoninei și histaminei sunt mediatori în procesul inflamator. Mastocitele și bazofilele stimulate eliberează histamina, cu apariția vasodilatației și creșterea permeabilității venulei postcapilare. Serotonina are efect vasodilatator și de creștere a permeabilitații microvasculare [27]. Radicalii liberi de oxigen și oxidul nitric superoxidul, peroxidul de hidrogen și radicalii hidroxil sunt radicalii liberi eliberați prin activarea macrofagelor și neutrofilelor în procesul inflamator. Au acțiune bactericidă și citotoxică [27]. Oxidul nitric (NO) se formează 36

din arginină prin oxidare pe calea NO-sintetazei. Există o sintetază constitutivă și una inductibilă. NO produs constitutiv de endoteliu are rol protector microvascular. Efectul proinflamator al NO este reprezentat de citotoxicitate și vasodilatație [27]. 

Granulomul Reprezintă un tip particular de inflamație cronică indusă de agenți infectioși (Mycobacterium tuberculosis) sau fizici (siliciu, material de sutură). Structura este reprezentată de un miez (macrofage și celule epitelioide), o coroană de limfocite și prezența eventuală a fibroblaștilor și ţesutului conjunctiv în granuloamele vechi. 

Mesaje de reținut: Inflamația reprezintă reacția țesuturilor vascularizate la variate agresiuni locale. Este esențială pentru supraviețuire, menținerea homeostaziei organismului și apararea împotriva patogenilor. Poate fi un proces acut sau cronic, în care sunt implicate multiple celule și mediatori plasmatici sau celulari. BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Bălănescu A, Bojincă V., Notiuni de imunologie fundamentală, in Esenţialul în Reumatologie, R. Ionescu, Editor. 2006, Ed. Medicală Almatea. p. 9-52. Abbas, A. and A. Lichtman, General Properties of Immune Response, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 3-15. Male, D., Introduction to the immune system, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 1-13. Kaisho T and A. S., Principles of innate immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 127-33. Kaplan-Medical., Immunology and Microbiology, ed. Alley TL and M. K. Vol. 1. 2016: Kaplan Medical 510. Sompayrac, L., How The Immune System Works. Vol. 1. 2016: Wilwy Blackwell. 151. Popescu, E. and R. Ionescu, Notiuni de imunologie fundamentală, in Compendiu de reumatologie. 1998, Editura Tehnică: Bucuresti. p. 11-78. Atamas, S., Principles of adaptive immunity, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 119-26. Abbas, A. and A. Lichtman, Lymphocyte Maturation and Expression of Antigen Receptor Genes, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 129-62. Lydyard, P. and C. Grossi, Cells, tissues and organs of the immune system, in Immunhology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 15-45. Bâră, C., Imunologie fundamentală. 1 ed. Vol. 1. 1996, Bucuresti: Editura Medicală. Male, D., Cell-mediated cytotoxicity, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 164-71. Abbas, A. and A. Lichtman, Antigen Processing and Presentation to T Lymphocytes, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 81-104. Trowsdale, J., Antigen presentation, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 105-18. Gordon, S., Mononuclear phagocytes in immune defence, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 148-60. Abeles AM, Pillinger MH, and A. SB., Inflammation and its mediators, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 169-82. Turner, M., Antibodies, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 65-85.

37

18. Abbas, A. and A. Lichtman, Antibodies and Antigens, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 43-64. 19. Abbas, A. and A. Lichtman, The Major Histocompatibility Complex, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders Elsevier Science: Philadelphia. p. 65-80. 20. Male, D., J. Brostoff, and I. Roitt, eds. Immunology. 2006, Elsevier. 21. Male, D., T-cell receptors and major histocompatibility complex molecules, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 87-102. 22. Balkwill, F., Cytokines and cytokine receptors, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 119-29. 23. O’Shea JJ, et al., Cytokines, in Rheumatology, M. Hochberg, et al., Editors. 2015, Elsevier Mosby. p. 99-111. 24. Abbas, A. and A. Lichtman, B, Cell Activation and Antibody Production, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 189-214. 25. Abbas, A. and A. Lichtman, Cytokines, in Cellular and Molecular Immunology. 2003, Saunders, Elsevier Science: Philadelphia. p. 243-73. 26. Feldman, M. and J. Marini, Cell cooperation in the antibody response, in Immunology, I. Roitt, J. Brostoff, and D. Male, Editors. 2001, Mosby. p. 131-45. 27. Abeles A.M., Pillinger M.H., Abramson S.B. Inflammation and its mediators in Rheumatology, editors Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, 2015, 6thed, Mosby Elsevier, 169-179 28. Liu Y., Shaw S.K., Ma S., et al. Regulation of leucocyte transmigration: cell surface interactions and signaling events. J Immunol 2004: 172:7-13 29. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes. J Clin Invest 2001; 108:15-23 30. McMahon B., Godson C. Lipoxin: endogenous regulators of inflammation. Am J Renal Physiol 2004; 286; F189-201 31. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology 6thed, Mosby, 2001

38

CAPITOLUL II. ABORDAREA PACIENTULUI CU BOLI REUMATICE

3. EXAMENUL PACIENTULUI CU BOLI REUMATICE Camelia Georgeta Badea

Pornind de la afirmaţia lui Heberden potrivit căreia „reumatismul este denumirea comună pentru foarte multe tipuri de dureri articulare, generate de multiple cauze”, realizăm cât de importante sunt examenul clinic și anamneza pacientului reumatic. Examenul pacientului reumatic respectă metodologia comună altor specialitaţi, cu accentul asupra patologiei articulare care domină simptomatologia [1]. Anamneza devine extrem de importantă, având ca scop identificarea simptomelor majore articulare si nonarticulare. Principalele simptome sunt: 1. Articulare: durere, tumefiere, redoare matinala, reducerea mobilitaţii si funcţionalitaţii, deformare, instabilitate 2. Sistemice: febra, sindrom Raynaud, scadere ponderală, astenie fizică, diaree, ulceraţii bucale Anamneza pacientului reumatic trebuie să stabilească dacă durerea este articulară sau nonarticulară, acută sau cronică, persistentă sau migratorie, să identifice modalitatea de iradiere si tipul de durere: mecanică sau inflamatorie. Durerea de tip mecanic este asociată cu patologia de tip degenerativ şi se caracterizează prin faptul că se amelioreză la repaus, se însoţeşte de redoare matinală sub 30 minute şi nu se însoțește de manifestări inflamatorii locale. Durerea de tip inflamator se accentuează în repaus fiind ameliorată la efort şi se însoţeşte de redoare matinală, lungă, de peste 30 minute. Durerea periarticulară poate apărea la nivelul inserţiilor pe suprafeţe şi proeminenţe osoase fiind sediul unor tendinite sau tendinopatii. Mişcarile de flexie sau extensie pot evoca aceste dureri stabilind localizarea şi intensitatea acesteia. Durerile musculare pot fi însoţite de contractură sau scăderea forţei musculare. Simptomatologia articulară poate apărea în contextul unei boli sistemice motiv pentru care anamneza trebuie să conţină elemente despre starea generală (febră, scădere în greutate, astenie fizică) şi simptome caracteristice altor boli: xerostomia, xeroftalmia, sindrom Raynaud, modificari tegumentare tipice, etc. Medicaţia utilizată este foarte importantă ca factor agravant în unele situaţii. Utilizarea prelungită a medicaţiei cortizonice duce la instalarea osteoporozei, miopatiei secundare, etc. Anumite medicamente cum ar fi diureticele tiazidice, tuberculostaticele , citostaticele cresc nivelul acidului uric determinând gută [1, 2]. 39

Antecedentele personale patologice sunt importante, mai ales istoricul de infecţii (asocierea prezenţei VHB cu poliarterita nodoasă, VHC cu vasculita crioglobulinemică, infectiile digestive si uretrale recente cu artrita reactiva), precum şi alte manifestări de tipul sindrom Raynaud ca formă de debut în sclerodermie, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjőgren. In ceea ce priveşte antecedentele personale patologice o importanţa deosebita o are prezenţa HLA B27 la pacienţii cu spondilita anchilozanta, precum şi bolile genetice acondroplazia, homocistinuria, etc. 

Examenul fizic

Examenul fizic trebuie sa cuprindă o examinare completă a tuturor aparatelor şi sistemelor. Semnele generale cum ar fi febra, scăderea ponderală, astenia fizică trebuie înregistrate, fiind prezente la debutul multor boli inflamatoare reumatice. Manifestarile cutanate pot fi semne clinice sugestive pentru anumite boli. Astfel, fotosensibilitatea şi rush-ul malar sunt prezente în lupus eritematos sistemic, eritemul heliotrop si semnul Gottron (erupţie eritemato – maculo – papuloasă la nivelul feţei dorsale a articulţiilor interfalangiene proximale) sunt sugestive pentru dermatopolimiozită. Sindromul Raynaud, edemațierea și indurarea tegumentelor la nivelul degetelor, teleangectaziile sunt întâlnite în sclerodermie. Modificările de tip livedo reticularis (cianoză marmorată care nu dispare la vitropresiune) sunt prezente în sindromul antifosfolipidic și lupus eritematos sistemic (LES). Nodulii subcutanaţi pot fi întâlniţi în poliartrită reumatoidă pe suprafeţele de extensie, tofii gutoşi sunt întâlniţi în gută, preponderent la nivelul pavilionului urechii și la nivelul degetelor, calcificările subcutane în sindrom CREST şi dermatopolimiozită, eritemul nodos în vasculite, boala Behçet, sarcoidoză. Patergia reprezentand hiperreactivitatea cutanată (leziune eritematopapuloasă) declanşată de înţepături minime, este specifică bolii Behçet. Modificarile la nivelul mucoaselor sunt dominate de ulceraţiile bucale în LES, afte bucale şi genitale în boala Behçet, uscăciunea ochilor şi a gurii în sindromul Sjogren [1]. Inspecţia ochilor poate releva modificări specifice unei uveite acute anterioara (iridociclită) evoluând cu congestia corneei, iris edemaţiat, mioză, hiperlacrimaţie şi fotofobie. Conjunctivita si iridociclita apar, frecvent, în spondilita anchilozanta ca manifestări extraarticulare. Asocierea conjunctivită, uretrită, artrită se întâlneşte in sindromul Reiter. Nodulii reumatoizi în poliartrita reumatoida se pot localiza la nivelul corneei şi determina scleromalacia perforans [3]. Examenul aparatului respirator poate decela modificari sugestive de fibroză pulmonară - murmur vezicular diminuat, raluri crepitante predominant în bazele pulmonare ce pot fi prezente în boli ca poliartrita reumatoida, sclerodermia, dermatopolimiozita, etc. Modificări bronhoobstructive dominate de wheezing, raluri bronşice, sibilante şi ronflante apar în vasculita Churg-Strauss. Prezenţa unui sindrom lichidian (murmur vezicular si sonoritate abolite) este mai des întâlnită în LES, poliartrita reumatoida. Examenul cardiovascular decelează frecătură pericardică sugestivă pentru pericardită (LES, PR), sufluri în focarul mitral (endocardită Libman Sacks în LES), în focarul aortic (insuficienţă aortică în spondilita anchilozantă).

40



Examinarea și evaluarea funcţională a articulaţiilor

Examenul osteoarticular complet cuprinde examinarea fiecarei articulaţii în parte prin inspecţie, palpare, mobilizare activă şi pasivă, având rolul de a cuantifica implicarea articulară în forme monoarticulare (boli ce afectează predominant o singură articulaţie – artrită septică, gută, pseudogută), forme oligoarticulare (boli ce afectează 2-3 articulaţii – spondilartitele, artropatia psoriazică, etc.) şi forme poliarticulare (boli ce afectează mai mult de 4 articulaţii – poliartrita reumatoidă, boala artrozică, etc) Examinarea articulaţiilor mici ale mâinilor începe cu inspecţia ce urmareşte prezenţa unor cicatrici, erupţii tegumentare, tumefacţii vizibile sau eritem local. Ulterior palparea decelează semnele clinice ale inflamaţiei cu creşterea temperaturii locale şi prezenţa tumefierilor locale (fluctuenţă lichidiană la palpare ca semn al sinovitei proliferative sau acumularii de lichid sinovial). Prin palpare se pot diferenţia artritele de tumefierea asociată unei tenosinovite sau de producțiile osoase din artroza. Examenul mobilităţii articulare cuprinde mişcări de flexie, extensie, abducţie si adducţie urmărind atât limitarea mişcărilor, cât şi accentuarea durerii şi a modificărilor neurologice asociate – deficit motor şi parestezii [4]. Pe baza datelor clinice şi în special a examinării atente putem decela anumite modificari tipice unor boli reumatismale. Prezenţa nodulilor Bouchard la nivelul IFP şi Heberden la nivelul IFD sunt sugestive pentru boala artrozică [6] (Fig. 1).

Fig. 1. Noduli Heberden si Bouchard Observarea si palparea unor tumefacţii la nivelul articulațiilor radiocarpiene (RC), interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF) sunt sugestive pentru tabloul semiologic al poliartritei reumatoide. Tumefierea articulaţiilor RC şi MCF asociate cu atrofia muşchilor interosoși duce la modificări importante sugerând mâna în cocoaşă de cămilă. Secundar afectării carpului şi a muşchiului extensor al carpului se produce deviaţia ulnară a degetelor. (Fig. 2) La nivelul degetelor se produc flexia IFD, hiperextensia IFP determinând „mâna în gât de lebadă” (Fig. 3).

Fig. 2. Deviație ulnară a degetelor 41

Fig. 3. Mâna în găt de lebădă

Prin palpare atentă se poate diferenţia de tumefacţia unei tenosinovite. Diagnosticul se face prin palparea şi identificarea zonelor sensibile şi tumefiate de-a lungul tecilor tendinoase, precum identificarea unor noduli fibroşi pe faţa volară a mâinii. Pentru tenosinovita muşchiului scurt extensor al policelui se face testul Finckelstein care constă în declanşarea durerii când policele este flectat în palmă cu celelalte degete deasupra lui și se efectuează o deviere ulnară a pumnului. Examinarea mobilităţii articulare la nivelul RC urmăreşte flexia palmară (normal 85°), extensia (85°), înclinaţia radială (15° - 20°) şi cubitală (normal 45 - 55°) (Fig. 4).

Fig. 4. Examinarea articulatiei RC Tumefierea însoţită de deformarea articulaţiei RC se poate asocia cu apartiţia sindromului de tunel carpian (Fig. 5). La percuţia ligamentului transvers al carpului cu mâna în hiperextensie (semnul Tinel) apar parestezii digitale pe traiectul nervului median (Fig. 4). Evaluarea afectării nervului ulnar se poate face prin efectuarea testului Phalen (poziţionarea încheieturilor în hiperflexie pentru 1 minut urmat de parestezii) [5].

Fig. 5. Teritoriul n median

Fig. 6. Semnul Tinel

Aspecte clinice specifice putem întâlni şi în artropatia psoriazică: oligoartrite ce afectează predominent IFD, urmate de distrucţie articulară, uneori însoţite de dactilită, leziuni unghiale şi erupţii eritemato-papulo-scuamoase. De asemenea, în sclerodermie apare „mâna de grifon” caracterizată prin degete cu tegumente îngroşate, dure, fixate în flexie şi acroosteoliza falangelor distale. Îngroşarea şi retracţia aponevrozei palmare mijlocii, cu prezenţa de noduli fibroşi şi corzi tendinoase dure (aderențe la pielea palmară), cu retracţia degetelor în flexie caracterizează boala Dupuytren. Asocierea degetelor hipocratice (încurbarea unghiilor cu hipertrofia falangelor distale) cu artrite cronice ale IFP şi RC şi tulburari vasomotorii se întâlneşte în osteoartropatia hipertrofică pneumică. Examinarea cotului începe cu inspecţia şi palparea urmărindu-se identificarea unor anomalii morfologice la nivelul epicondililor medial şi lateral, olecraniului, care în flexie

42

formează un triunghi isoscel. Mobilitatea articulaţiei cotului se analizează măsurând flexia (140°), extensia (în prelungirea braţului), supinaţia şi pronaţia.

Principalele tablouri semiologice ale cotului sunt dominate de bursitele olecraniene, epicondilitele laterale (cotul jucătorului de tenis), modificările artrozice (acestea sunt în general posttraumatice) (Fig. 7).

Fig. 7. Epicondilita laterală Examinarea umărului este mult mai complexă datorită gradului mare de mişcari sinergice ale articulaţiilor scapulohumerală, acromioclaviculară şi sternocostoclaviculară. Examenul mobilităţii evaluează flexia, extensia, abducţia, adducţia şi rotaţia externă şi internă a braţului. Principalele modificări articulare apar în artroza glenohumerală şi determină limitarea mobilităţii, asociate cu dureri cronice şi modificări radiologice, precum şi în osteonecroza capului humeral, manifestată prin dureri vii determinată de tasarea epifizei necrozate [7]. Modificările capsulare sunt dominate de scleroza retractilă a capsulei glenohumerale şi determină un „umăr blocat”, limitând în special rotaţia externă a braţului (pacientul cu braţul lipit de trunchi şi cotul flectat la 90° nu poate efectua rotaţia externa – normal 45°) şi abducția (Fig. 8).

Fig. 8. Umar blocat (dupa T. Weston) Tabloul clasic de umăr dureros are la bază modificarile tendinoase (tendinită supraspinosului, subspinosului, subcapsularului, tendinita lungului biceps si de inserție a coracobrahialului. Tendinita coafei rotatorilor este caracterizată de semnul arcului dureros pozitiv: pacientul este rugat să ridice lateral braţul de la 0° la 180°, durerea apărând la mobilizarea la 45° format deasupra și dedesubtul planului orizontal al umerilor, dar şi la rotaţie internă şi 43

abducţie [8]. Tendinita bicipitală poate fi evidenţiată efectuând testul Speed: flexia umărului împotriva rezistenţei cu cotul extins declanşează durere. Tendinta calcară a supraspinosului şi a subspinosului determina dureri vii în umăr cu limitarea antalgică a mobilităţii. Acestea se pot evidenţia uşor prin efectuarea unei radiografii cu braţul în rotaţie internă. Durerea în umeri bilateral la persoanele vârstnice însoţite de redoare matinală se poate întâlni în polimialgie reumatică, vasculita caracterizată prin afectarea arterelor mari şi mijlocii care irigă musculatura centurilor membrelor superioare şi cefei, fiind asociate cu bursita deltoidiană [9]. Examenul coloanei vertebrale începe cu inspecţia generală în ortostatism urmarind menţinerea celor 3 curburi fiziologice (lordoza cervicală, cifoza toracală şi lordoza lombară). Palparea sistematică permite localizarea zonelor şi traiectelor dureroase. Mobilitatea coloanei se monitorizează prin efectuarea manevrelor de flexie, extensie şi înclinare laterală pentru fiecare teritoriu. Pentru coloana cervicală se verifică dacă bărbia ia contact cu sternul. În cazul limitării flexiei se masoară indicele menton - stern (distanţa între barbie şi stern). Extensia coloanei cervicale se urmareşte prin lipirea capului de un plan vertical formând astfel indicele occiput – perete (distanţa între perete şi occiput). La înclinarea laterală a capului se măsoară unghiul format de orizontala biclaviculară şi linia mediană craniocervicală (45°). Principalele sindroame semiologice sunt dominate de cervicalgii persistente însoţite de limitarea mobilităţii, uneori asociate cu vertij, cefalee sau tulburari vizuale datorate compresiilor arteriale sau iritării terminaţiilor nervoase. Aceste simptome sunt frecvent întâlnite în patologia degenerativă – spondiloza cervicală (Fig. 9). O durere bruscă însoţită de contractură paroxistică a musculaturii ce impune o poziţie antalgică se întâlneşte în torticolis.

Fig. 9. Limitarea accentuată a mobilitaţii coloanei cervicale prin calcificarea ligamentelor anterioare si posterioare este un semn important in cadrul spondilitei anchilozante, ajungând în fazele tardive la fixarea capului în flexie cu privirea îndreptată spre pamânt. Afectarea primelor vertebre cervicale în cadrul poliartritei reumatoide este dominată de luxaţia atlanto-axoidiană, care are ca principal efect compresia medulară cu manifestări importante neurologice senzitivo-motorii [10]. Afectarea

44

rădăcinilor nervoase la nivel cervical are la bază modificări cervicoartrozice şi determină sindroame radiculare tipice:  Rădăcina C1 - C2 determină dureri retroauriculare, cervico-occipitale  Rădăcina C3 determină dureri laterocervical superior  Rădăcina C4 determină durere în umăr, supraclavicular, subscapular, uneori fiind însoţite de dificultaţi în respiraţie.  Rădăcina C5 determină durere şi parestezii la nivel deltoidian si lateral al braţului, limitând mişcarea de abducţie în umăr şi flexie în cot.  Rădăcina C6 determină durere şi parestezii la nivelul anterior al braţului, anteroextern antebraţ şi degete 1, 2, limitând mişcarea de flexie a cotului și extensie a pumnului.  Rădăcina C7 determină durere şi parestezii la nivelul feţei posterioare a braţului antebraţului şi deget 3, limitând mişcarea de extensie a cotului.  Rădăcina C8 determină durere şi parestezii la nivel degetelor 4 şi 5, limitând mişcarea de flexie a degetelor [11]. La nivelul coloanei toracale se poate evalua gradul de expansiune a cutiei toracice in timpul mişcărilor respiratorii. Diferenţa între inspirul profund şi expirul profund trebuie să fie de minim 5 cm. O valoare scăzută se întâlneşte în spondilita anchilozantă datorită afectării articulaţiilor costo-vertebrale. Evaluarea coloanei lombare poate evidenţia elementul clinic principal – durerea. Este important de diferenţiat durerea de tip inflamator, caracteristică spondilartitelor, de durerea de tip mecanic, caracteristică leziunilor degenerative [12]. În spondilartrite întalnim ştergerea lordozei lombare cu rectitudinea coloanei şi modificari importante de mobilitate. Flexia anterioară se măsoara folosind testul Schober: se marchează pe linia mediană a trunchiului un punct inferior pe linia orizontala tangentă la spinele iliace postero-superioare, iar cel de-al doilea la 10 cm mai sus (Fig. 10). Pacientul cu calcâiele lipite şi fără a îndoi genunchii va face flexie anterioara maximă. In mod normal distanţa dintre cele două puncte trebuie să crească cu cel puţin 5 cm. De asemenea, măsurarea distanţei degete sol este utilizată ca scor în spondilartrite.

Fig. 10. Test Schober În cazul bolilor degenerative durerea are caracter mecanic şi poate genera un sindrom radicular cu iradiere în anumite teritorii [13]. 45

Durerea iradiază astfel:  Afectarea rădăcinii L2 iradiază pe porţiunea superioară a coapsei anterior, medial, lateral  Afectarea rădăcinii L3 iradiază pe porţiunea antero-externă a şoldului, pe faţa anterioara a coapsei si genunchiului  Afectarea rădăcinii L4 iradiaza pe faţa externă a şoldului, faţa antero-externă a coapsei, faţa antero-internă a gambei.  Afectarea rădăcinii L5 iradiază pe faţa postero-externă a coapsei, faţa antero-externă a gambei, dorsul piciorului, haluce.  Afectarea rădăcinii S1 iradiază pe faţa posterioară a coapsei, faţa posterioară a gambei, tendonul lui Achile, calcâi, marginea externă a piciorului pâna la degetul 5. Examenul fizic al pacientului cu lombosciatică se efectuează în clinostatism și ortostatism urmărind identificarea şi obiectivarea durerii lombare ca şi tulburările de sensibilitate şi motorii. Din punct de vedere al manifestărilor clinice se deosebesc două sindroame - unul vertebral şi unul radicular. În ortostatism urmărim caracteristicile sindromului vertebral prin: rectitudinea coloanei vertebrale, contractura musculară paravertebrală, scolioza lombară şi cifoza compensatorie şi dificultatea de a efectua mişcări de flexie anterioară, laterală, posterioară de partea opusă celei dureroase. În clinostatism se efectuează manevrele de elongaţie a nervului sciatic. Acestea sunt: manevra Lasegue – se ridică membrul inferior în extensie până la ununghi de 90°. Durerea apare la unghi< 30°. Manevra Bragard (Lasegue sensibilizat) – ridică membrul inferior extins până la apariţia durerii, completată cu flexia dorsală a piciorului, care declanşează durere; manevra Bechterew – efectuarea manevrei Lasegue pe partea sănătoasă declanşează durere în regiunea fesieră şi membrul inferior opus. Examinarea articulaţiei sacroiliace se face prin palpare pe linia articulară sau manevre indirecte: semnul trepiedului și manevra Eriksen (apăsare puternică pe spinele iliace anterosuperioare cu bolnavul în decubit dorsal) [14]. Examinarea articulaţiei coxofemurale este importantă datorită rolului important la mers. Examinarea mobilităţii, pe lângă inspecţie şi palpare, se realizează prin efectuarea mişcării de flexie activă cu genunchiul întins la 90°, iar cu genunchiul flectat la 120°, extensie activă la 20°, abducţie activă la 45° - 60°, adducţie activă la 30°.

Fig. 11. 46

Durerea în articulaţia coxofemurală poate fi confundată cu iradierea durerii din alte sedii – coloana lombară, pelvis, hernia inghinală [15]. Coxalgia poate fi resimţită la nivel inghinal, fesier, pe faţa antero-laterală a coapsei şi, uneori, în genunchi. Cea mai frecventă cauză de durere coxofemurală este coxartroza şi determină limitarea precoce a mişcărilor de extensie, flexie, adducţie şi rotaţie internă. Coxalgia poate fi determinată şi de prezenţa unei bursite trohanteriene care poate fi evidenţiată la palparea tuberozităţii ischiale sau când pacientul este aşezat pe o suprafaţă tare [16]. Examinarea genunchiului se efectuează mai întâi în ortostatism şi apoi în poziţia culcat. În ortostatism la inspecţia de faţă se pot decela deformări – genu varum (picioare în „paranteze” ) şi genu valgum (picioare în „X”), modificări ce pot fi constituţionale sau dobândite. La inspecţia de profil se poate evidenţia genu flexum (genunchi cu deficit de extensie) sau genu recurvatum (dezaxare prin hiperextensia genunchiului). Palparea genunchiului poate evidenţia o creştere a temperaturii locale, prezenţa şocului rotulian (se comprimă simultan fundurile de sac prin apăsarea palmelor în zona proximală şi distală a genunchiului, se verifică dacă rotula pluteşte). Tumefiere cu acumulare de lichid anterior de rotulă asociată cu durere la flexie este sugestivă pentru bursită suprapatelară, iar localizarea inferioară pentru bursită infrapatelară [17]. Examinarea mobilităţii genunchiului cuprinde flexia activă de 120°, iar pasivă de 160°; extensia activă se realizează pănă se obţine rectitudine; o hiperextensie de 5 -10° este considerată patologică, iar un deficit de extensie sugerează o leziune de menisc sau de ligament încrucişat anterior. Rotaţia internă şi externă variază între 30 -40° fiind mult modificată în sindroamele de compartiment [18]. Semiologia genunchiului este dominată de durere, tumefiere, ulterior deformare şi anchiloză, modificări întâlnite în bolile inflamatorii (poliartrita reumatoidă, spondilartrite, condrocalcinoză, etc). Pentru femeile peste 45 ani cu obezitate, boala varicoasă, cea mai probabilă cauză a gonalgiei este gonartroza, iar investigaţiile imagistice sunt cele care susţin diagnosticul [20]. În cazul persoanelor tinere cu gonalgii şi sindroame de instabilitate articulară trebuie luate în considerare sechele de fracturi, luxaţii, entorse, leziuni de menisc, leziuni ligamentare, sindroame ale aparatului rotulian. Durerea localizată la interlinia femuro-tibială însoţită de blocarea mobilităţii şi episoade de hidrartroză este sugestivă pentru o leziune de menisc. O serie de manevre sunt utile pentru diagnostic. Apariţia durerii la manevra de extensie a genunchiului asociată cu presiunea pe zona anterointerna a interliniei femuro-tibiale se numește „strigătul meniscului”. Manevra McMurray (extensia genunchiului asociată cu rotaţia axială a gambei) are o sensibilitate de 56% și o specificitate de 100% [19]. Examinarea articulaţiilor piciorului cuprinde articulaţiile tibiotarsiană, metatarsofalangiene, interfalangiene. Principalele sindroame clinice sunt dominate de durere şi tumefiere a acestora în cadrul bolilor inflamatorii articulare: poliartrită reumatoidă, artropatie psoriazica, spondilartrite [20]. O menţiune specială pentru MTF I, ca sediu de elecţie pentru atacul acut de gută, dar şi în cadrul bolii artrozice. Subluxatia primei falange şi dezvoltarea osteofitelor determina evoluţia spre „halux valgus” (mont). Sindromul de tunel tarsian se datorează compresiei nervului tibial posterior la nivelul retinaculului flexorilor, posterior de maleola medială. Semnul Tinel (percuţia posterior de maleola medială) determină durere [8]. 47

4. EXPLORĂRI PARACLINICE ÎN REUMATOLOGIE Mihai Bojincă, Carina Mihai, Teodora Șerban

Explorarea paraclinică din Reumatologie cuprinde o mare varietate de teste de laborator, metode imagistice și alte categorii de explorări. În funcție de patologia reumatică suspectată, clinicianul trebuie să selecteze testele adecvate, evitând excesele de explorare. Este important pentru medic să încadreze rezultatele testelor într-un scenariu clinic, să anticipeze rezultatele și să aibă variante pregătite în cadrul unui algoritm de lucru, să cunoască sensibilitatea și specificitatea testelor pentru diferitele patologii. În cadrul acestui capitol vor fi prezentate sintetic explorările utile în Reumatologie, grupate ca explorări de laborator, explorări imagistice și alte explorări. A. EXPLORĂRI DE LABORATOR 

TESTE UZUALE

Hemoleucograma. Poate fi afectată în multiple boli reumatice. Anemia normocromă, normocitară poate apărea în inflamația cronică din PR, LES. Anemia hipocromă microcitară poate apărea prin deficit de aport sau prin hemoragii de exemplu hemoragii digestive superioare după antiinflamatoare. Anemia macrocitară poate fi o consecință a tratamentului cu Metotrexat sau Sulfasalazină. Anemia hemolitică autoimună poate fi intâlnită în LES. Leucocitoza este frecventă în infecții. Leucopenia cu limfopenie este o manifestare frecventă în LES activ. Leucopenia poate fi și o consecință a terapiei imunosupresoare cu Metotrexat, Ciclofosfamidă și altele [21]. Eozinofilia poate apărea în parazitoze, reacții alergice dar și în granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și în fasciita eozinofilică (Shulman). Trombocitopenia autoimună sau purpura trombotică trombocitopenică (cu apariție de schizocite) pot fi întâlnite mai ales în LES. Trombocitoza poate fi întâlnită în fazele active ale bolilor inflamatorii cum ar fi PR [21]. Transaminazele (TGP / ALAT, TGO / ASAT) pot fi crescute de imuosupresoare cum ar fi Metotrexatul, Sulfasalazina, Leflunomid, sau de AINS [21, 48]. Pot fi întâlnite mai rar sindroame colestatice post medicamentoase cu creștere de bilirubină, GGT, Fosfataza Alcalina. Prezența infecției cu virusuri hepatitice B și / sau C trebuie verificată la pacienții cu boli inflamatorii reumatice atât în vederea tratamentelor imunosupresoare și mai ales a celor biologice cât și pentru că infecțiile cu VHB sau VHC pot mima sau agrava bolile reumatice inflamatorii. Hepatitele autoimune și ciroza biliară primitivă pot apărea alături de alte boli autoimune inclusiv reumatologice [21, 48]. Teste renale. Proteinuria poate apărea în mai multe boli majore reumatologice în special LES și alte suferințe conjunctivo - vasculare, vasculite și altele. Poate fi ușoară (asimptomatică sau sechelară), poate fi de tip tubular (maxim 1 - 2 g/zi) sau de tip nefrotic (peste 3,5 g/zi) situația când se poate asocia cu hipoproteinemie și hipercolesterolemie. Evaluarea proteinuriei din urina pe 24 de ore tinde să fie înlocuită în prezent cu raportul proteină / creatinină urinară 48

din examenul de urină uzual. Creșterea creatininei serice și scăderea clearance-ului la creatinină se întâlnesc în glomerulonefrite acute și cronice și în suferințele tubulointerstițiale avansate [21, 22]. Hematuria microscopică sau macroscopică poate fi produsă de numeroase suferințe de tip inflamator, infecțios, litiazic, proliferativ. Prezența cilindrilor hematici urinari este produsă de afectarea glomerulară [21, 22]. Cistita hemoragică poate apărea ca o complicație a tratamentului cu Ciclofosfamidă. Cilindrii leucocitari apar în pielonefrite și sufeințe tubulointerstițiale. Scăderea densității urinare apare în suferințele tubulointerstițiale cronice. Acidul uric seric și uricozuria trebuie evaluate la pacienții cu suspiciune de gută și ulterior la pacienții cu gută pentru evaluarea răspunsului la diferite tipuri de tratament hipouricemiant. Afectarea renală de diferite tipuri: glomerulonefrite, sindrom nefrotic, insuficiență renală, poate fi intâlnită și reprezintă un element de gravitate în LES, vasculite, sclerodermie. În PR și spondilita anchilozantă, afectarea renală poate fi de tip tubulointerstițial ca urmare a tratamentului analgetic și AINS sau, mai rar, este expresia amiloidozei secundareinflamației de lungă durată [21, 22]. Explorarea metabolismului fosfocalcic este importantă pentru pacienții cu osteoporoză sau alte suferințe metabolice osoase. Se recomandă determinarea calciului seric, calciuriei, nivelului seric al 25 - hidroxivitaminei D, fosfatazei alcaline și la nevoie a parathormonului [21]. Glicemia, colesterolul și fracțiunile sale, trigliceridele, lipide totale sunt utile în cadrul evaluării generale a pacientului inclusiv pentru aprecierea riscului cardiovascular. Diabetul zaharat și dislipidemia pot fi complicații ale corticoterapiei [21]. 

TESTE NESPECIFICE DE INFLAMAȚIE

VSH și CRP sunt cele mai utilizate teste nespecifice de inflamație în Reumatologie, fiind utile atât în diagnostic cât și în monitorizarea pacienților. De remarcat că dintre cele două teste VSH se modifică mai lent iar CRP se modifică rapid în diferitele situații clinice și de asemenea că există pacienți cu boli inflamatorii active clinic și imagistic dar fără creșteri semnificative de VSH și CRP. În absența unei boli inflamatorii, VSH crește frecvent în sarcină și odată cu înaintarea în vârstă iar CRP crește la obezi și dislipidemici [21]. Există și alți reactanți de fază acută care pot fi utili în diferite situații clinice cum ar fi fibrinogenul, feritina, haptoglobina, amiloidul seric A și altele. Fibrinogenul crește în stările inflamatorii ca și VSH și CRP. Scăderea fibrinogenului sub valorile normale se poate întâlni în tulburările de coagulare cu fibrinoliză semnificativă cum ar fi coagularea intravasculară diseminată și se însoțește de creșterea D-dimerilor rezultați din degradarea fibrinogenului. Feritina este crescută în hemocromatoză și în bolile inflamatorii, creșterea cea mai semnificativă fiind întâlnită (pentru bolile reumatologice) în boala Still [21]. 

EVALUAREA LICHIDULUI SINOVIAL

Lichidul sinovial normal este serocitrin, vâscos cu număr redus de leucocite. Evaluarea lichidului sinovial se face în primul rând macroscopic chiar de către medicul care face aspirația lichidului. Este evaluată claritatea, prezența resturilor de cartilaj, aspectul sanghinolent sau hemoragic, aspectul purulent din artritele septice sau culoarea alb - gălbuie din artritele induse 49

de cristale. Examinarea de laborator a lichidului articular poate indica prezența unor cristale de urat sau de pirofosfat de calciu indicând o artrită indusă de cristale sau prezența unor bacterii care indică o artrită septică. Celularitatea lichidului articular poate indica o etiologie neinflamatorie (artroză) când leucocitele sunt sub 500/mmc, inflamatorie (poliartrită reumatoidă, spondilartrită) leucocite intre 1000 și 30.000 / mmc sau infecțioasă peste 30.000/mmc. Dacă monocitele - macrofagele depășesc 80% din totalul celulelor este probabilă o artrită virală sau una indusă de cristale. Dacă limfocitele depășesc 70% trebuie luate în discuție LES sau infectiile cu Mycobacterii. În perspectivă se încearcă identificarea în lichidul sinovial a unor biomarkeri utili în diagnosticul și monitorizarea diferitelor boli reumatice [23]. 

TESTE IMUNOLOGICE

Complementul În practică se dozează cel mai frecvent componentele C3 și C4 ale complementului. În diferite boli inflamatorii fără activare de complement, nivelul acestor componente este normal sau crescut (complementul acționează ca un reactant de fază acută) și informația obținută este limitată. În bolile inflamatorii cu consum de complement prin activarea lui de către complexele imune, cum ar fi LES, nivelul componentelor C3 și C4 este important în monitorizarea pacienților. Scăderea nivelului apare în puseele de boală (nefrită etc), menținerea unui nivel scăzut arată un control incomplet al bolii, normalizarea C3 și C4 este un element de prognostic favorabil [21]. Anticorpii antinucleari Anticorpii antinucleari (AAN) sunt un important marker al bolilor de țesut conjunctiv. Determinarea lor s-a efectuat pentru prima dată în 1950, prin tehnica imunofluorescenței indirecte (IFI), folosindu-se un substrat celular (celule HEp-2). Principiul IFI este următorul: într-o primă etapă, serul pacientului este pus în contact cu substratul celular. Astfel, AAN din serul pacientului se leagă de antigenele specifice din nucleele celulelor HEp-2 (care pot fi însă înlocuite și cu alte linii celulare de cultură, sau cu cupe histologice de ficat sau rinichi, provenind de la animale de laborator). După spălarea acestui preparat, el este pus în contact cu anticorpi anti-imunoglobulină umană, marcați cu fluoresceină, care se vor lega de AAN fixați pe substratul celular. După o nouă spălare și uscare a preparatului, acesta este vizualizat la microscopul optic, în câmp întunecat, cu lumină ultravioletă. Prezența AAN determină fluorescența nucleelor celulare, cu un aspect care poate fi omogen, pătat (granular), inelar (la periferia nucleilor) sau nucleolar (Fig. 12). Tehnica IIF este laborioasă, necesită realizarea de diluții succesive (întrucât pentru un rezultat pozitiv va fi declarată diluția maximă la care se mai vizualizează încă fluorescența), și este dependentă de observatorul uman – specialistul care examinează probele la microscop. Totuși, IIF rămâne și în prezent singura metodă de screening pentru AAN, existând peste 30 de antigene nucleare – țintă a diferitelor subspecii de AAN (ex. anticorpi anti-ADN dublu catenar, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-U1RNP, anti Scl70, anti-centromer, etc).

50

Fig. 12. Aspectul anticorpilor antinucleari în imunofluorescență indirectă: a) aspect omogen; b) aspect granular; c) aspect nucleolar; d) aspect inelar. Sursă: https://www.studyblue.com/notes/note/n/antinuclear-antibody/deck/17767410

Deși în prezent există mai multe tipuri de teste imuno-enzimatice pentru AAN, fiecare având ca substrat 10-15 antigene-țintă, utilizarea ca test screening a acestor teste nu este recomandată. Motivul este riscul considerabil de a obține un rezultat fals negativ, la pacienți care au AAN îndreptați împotriva unei ținte antigenice absente din testul respectiv. Colegiul American de Reumatologie recomandă, la pacienții suspectați de boală de țesut conjunctiv, testarea într-o primă etapă a AAN prin metoda IIF și abia într-o a 2-a etapă, în cazul unui rezultat pozitiv, testarea pentru autoanticorpi specifici, ca anti-ADNdc, anti-Sm etc. [21, 24, 25]. În tabelul 1 sunt prezentați cei mai importanți auto-anticorpi din categoria AAN.

51

Tabel 1. Principalii autoanticorpi din familia AAN Adaptat după Peng SL, Craft J. Antinuclear antibodies. In Kelley and Firestein (editori): Textbook of Reumatology. Elsevier, editia a 10-a 2017, p 819-820. Anticorp din familia AAN Ac anti-ADN catenar Ac anti-Sm

dublu ADN dublu catenar

Ac anti-histone Anti-SS-A (anti-Ro) Anti-SS-B (anti-La) Anti-U1RNP Anti-Scl 70

Anti-centromer Anti-ARN-polimeraza III Anti-Jo1 Anti-SRP

Antigen-țintă

Ribonucleoproteine nucleare mici (snRNP) Histone (H1-H4)

Specific pentru:

Risc de afectare de organ/sistem: Lupus eritematos Nefrită sistemic (LES) LES LES, LES indus de medicamente Sdr. Sjögren -

Ribonucleoproteine 52kDal +60 kDal Ribonucleoproteină Sdr. Sjögren Ribonucleoproteina U1 Boala mixtă de (din grupul snRNP) țesut conjunctiv Topoizomeraza 1 Sclerodermie Afectare sistemică interstițială pulmonară Proteine centromerice Sclerodermie Afectare CENP-A și CENP-B sistemică cutanată limitată ARN-polimeraza III Sclerodermie Criza renală sistemică sclerodermică ARNt sintetaza Jo1 Miozite Afectare pulmonară Ribonucleoproteina SRP Miozite Forme severe (signal recognition particle)

Anticorpii antifosfolipidici Anticorpii antifosfolipidici (APL) sunt direcționați contra unor proteine legate de molecule fosfolipidice. APL pot determina tromboze venoase sau arteriale și patologie de sarcină.APL apar în cadrul sindroamelor antifosfolipidice primare sau secundare altor boli cum ar fi LES. APL pot determina reacții fals pozitive pentru sifilis la testul Wassermann, precumși falsa prelungire a timpului de tromboplastină parțial activată (APTT), ceea ce a dus la denumirea de anticoagulant lupic. Această denumire este corectă doar pentru efectul in vitro (de modificare a testului de laborator), nu și pentru efectul in vivo, care este de tip procoagulant. Prezența APL este confirmată prin mai multe tipuri de teste, cum suntcele de tip ELISA - pentru anticorpii anticardiolipinici și anti - 2 - glicoproteină I, și respectiv teste de coagulare (timp de tromboplastină parțial activată - APTT) - pentru anticoagulant lupic. Evaluarea diferitelor tipuri de APL și a relației cu aspectele clinice relevante a arătat că cele mai importantă ținte ale acestor 52

anticorpi sunt 2 - glicoproteina I (singură sau în complex cu cardiolipina), pentru anticorpii antiocardiolipinici, și respectiv 2 - glicoproteina I și protrombina, pentru anticoagulantul lupic. În funcție de clasele de imunoglobuline, cei mai importanți APL sunt de tip Ig G. În general, pentru evaluarea riscului trombotic sau a complicațiilor de sarcină se recomandă determinarea anticoagulantui lupic, a anticorpilor anticardiolinici și anti - 2 - glicoproteina I, probabil cei mai relevanți anticorpi pentru riscul trombotic și pentru prezența anticoagulantului lupic fiind anticorpii anti - 2 - glicoproteină I de tip Ig G [21]. Factorul reumatoid Factorul reumatoid (FR) este un anticorp anti-imunoglobulină umană, care poate fi găsit, în titruri mici, în plasma a până la 5% din populația generală. Ținta lui antigenică este fragmentul Fc al moleculelor de imunoglobulină G (IgG). FR este prezent la cca. 60-75% din pacienții cu poliartită reumatoidă (PR), fără însă a fi specific acestei afecțiuni. De asemenea este detectabil în bolile de țesut conjunctiv (lupus eritematos sistemic, sclerodermie etc.), la sub 50% din pacienți, cu excepția sindromului Sjögren primar, în care FR este întâlnit mai frecvent și la titruri mai înalte. În sfârșit, 30-40% din pacienții cu hepatite cronice cu virus C sau B prezintă FR. La pacienții cu PR, cel mai frecvent tip de FR este de tip IgM, care poate fi detectat prin reacții de aglutinare, deoarece moleculele de IgM, având 10 situri de legare a antigenului, pot lega concomitent mai multe particule pe suprafața cărora se găsește antigenul respectiv, determinând astfel aglutinarea particulelor. Acestea pot fi eritrocite de oaie acoperite cu imunoglobuline de iepure, ca în testul Waaler-Rose - istoric primul test de detectare a FR (Fig. 13), sau particule de latex “îmbrăcate” cu imunoglobuline umane, în testul de latex-aglutinare. În prezent, pentru detectarea și cuantificarea FR se folosesc teste imunoenzimatice de tip ELISA, care permit identificarea atât a FR de tip IgM, dar și a varietăților de tip IgG sau IgA.

Fig. 13. Reprezentare schematică a testului de aglutinare Waaler-Rose, prin care este detectat factorul reumatoid de tip IgM. [21, 26] Anticorpii antiproteine citrulinate Anticorpii antiproteine citrulinate (ACPA) sunt direcționați contra proteinelor citrulinate rezultate în procesele inflamatorii prin deiminarea argininei de către o enzimă numită 53

peptidilarginin deiminaza (PADI). Această enzimă este activată de apoptoza inflamatorie. Citrulinarea proteinelor este un element care apare în multe procese inflamatorii (poliartrită reumatoidă, psoriazis, boli inflamatorii intestinale etc), inclusiv la nivel pulmonar unde citrulinarea proteinelor sub acțiunea fumatului ar putea reprezenta o primă etapă în dezvoltarea poliartritei reumatoide și ar explica frecvența mai mare a PR la fumători. ACPA apar cu precădere în PR, deoarece prezentarea proteinelor citrulinate limfocitelor T este favorizată de prezența epitopului comun reumatoid la nivelul moleculelor HLA-DR. Din această cauză prezența ACPA în titru mare la pacienții cu PR este un bun marker surogat pentru prezența epitopului comun. Cu toate acestea, ACPA pot apărea uneori și în alte boli inflamatorii, ca artrita psoriazică. Pentru detectarea ACPA se utilizează teste de tip ELISA și immunoblotting care folosesc proteine sau peptide citrulinate, cel mai adesea fiind folosite peptide ciclice citrulinate (CCP), astfel încât anticorpii anti-CCP sunt cel mai folosit marker surogat pentru ACPA, chiar dacă nu sunt complet superpozabile. ACPA pot apărea în ser cu până la 10 ani înaintea dezvoltării PR. Prezența ACPA la pacienții cu artrită precoce nediferențiată anunță dezvoltarea PR. ACPA au o sensibilitate între 50 - 85% pentru PR. Prezența simultană în titru mare a FR și ACPA la pacienți cu simptome articulare orientează cu foarte mare probabilitate către diagnosticul de PR [21, 26, 27]. Anticorpii anticitoplasma neutrofilelor Anticorpii anticitoplasma neutrofilelor (ANCA) sunt anticorpii caracteristici grupului de vasculite de vase mici asociate ANCA din care fac parte granulomatoza cu poliangiită (Wegener), granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și poliangiita microscopică. Țintele acestor anticorpi sunt proteinaza 3 și mieloperoxidaza din granulațiile neutrofilelor. Detectarea acestor anticorpi se face prin reacția de imunofluorescență care arată în cazul anticorpilor anti proteinaza - 3 un aspect fluorescent citoplasmatic (c-ANCA) iar în cazul anticorpilor anti mieloperoxidază un aspect fluorescent perinuclear (p-ANCA). Rezultatele de c-ANCA sau de tip p-ANCA ale testului de imunofluorescență trebuie verificate prin teste de tip ELISA care vor avea ca substrat proteinaza 3 și mieloperoxidaza. ANCA cu aspect de tip citoplasmatic și cu țintă proteinaza 3 sunt întâlniți de regulă în granulomatoza cu poliangiită (Wegener) iar ANCA cu aspect de tip perinuclear și cu țintă mieloperoxidaza sunt întâlniți de regulă în granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (Churg - Strauss) și poliangiita microscopică. De menționat că există numeroși ANCA atipici care pot avea alte ținte antigenice și pot apărea în diferite boli inflamatorii reumatologice și non - reumatologice (colită ulceroasă), în vasculita indusă de cocaină și alte situații [21]. B. EXPLORĂRI IMAGISTICE 

Explorarea radiologică

Radiografia convențională a fost pentru mult timp principala explorare imagistică din Reumatologie. Deși în acest moment rolul radiografiei este mult diminuat de utilizarea pe scară largă a ecografiei musculoscheletale, rezonanței magnetice, tomografiei computerizate etc, totuși radiografia continuă sa fie foarte utilizată deoarece este accesibilă, ieftină, relativ sigură și ușor de interpretat de clinician. Dezavantajele metodei constau în vizualizarea bună doar a 54

oaselor și nu a cartilajului articular, tendoanelor, ligamentelor și mușchilor (structuri de interes maxim în practica reumatologică) și în evidențierea unor leziuni tardive, avansate, ceea ce este în contradicție cu ideea actuală de diagnostic și tratament precoce din Reumatologie. În momentul când solicită o investigație radiografică, medicul trebuie să precizeze zona și incidența care îi vor permite să obțină maximul de informație și să colaboreze cu radiologul penru interpretarea imaginilor obținute. Trebuie să cunoască limitele metodei, să știe când trebuie să solicite o altă explorare imagistică și sa fie apt să combine informațiile relevante din mai multe tipuri de explorări imagistice. În artroză (Fig. 14 și Fig. 15), radiografia evidențiază modificările caracteristice: scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular (echivalentă cu degradarea cartilajului articular), condensarea subcondrală (îngroșarea osului subcondral), osteofite, chiste osoase subcondrale. Există mai multe sisteme de scorificare care iau în calcul scăderea înălțimii spațiului articular și osteofitele cum ar fi scala Kellgren - Lawrence. Radiografia poate preciza anumite stări care au condus la apariția artrozei cum ar fi displaziile, osteonecroza aseptică, sechele unor traumatisme sau infecții (Fig. 16).

Fig. 14. Gonartroza

Fig. 15. Artroza mâinilor 55

Fig. 16. Poliartrită reumatoidă În poliartrita reumatoidă pot fi vizualizate radiologic, în funcție de faza bolii, osteopenie juxtaarticulară, scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular, eroziuni, geode, dezaliniere articulară, subluxații / luxații, anchiloză. Aceste modificări apar în articulațiile afectate caracteristic de PR în special în RUC, MCF, IFP și MTF unde apar de obicei și leziunile precoce. Un pacient cu cel puțin o articulație tumefiată și cu 3 eroziuni tipice în RUC, MCF, IFP și MTF poate fi clasificat ca având PR conform criteriilor ACR / EULAR 2010. Pentru a aprecia evoluția PR se recomandă efectuarea unor radiografii de mâini și de picioare la 6 - 12 luni în PR precoce și la 1 - 2 ani ulterior. În funcție de aspectul radiografic se poate face o stadializare a PR de interes mai mult istoric în care stadiul 0 este aspectul normal iar stadiul 4 forma severă, avansată a PR cu toate leziunile caracteristice. Există mai multe sisteme de scorificare radiologica în PR, cel mai frecvent fiind folosit scorul Sharp modificat de van der Heijde care punctează eroziunile și scăderea înălțimii (îngustarea) spațiului articular la nivelul mâinilor și picioarelor. În spondilita anchilozantă (Fig. 17) se evaluează radiografic articulațiile sacroiliace, coloana vertebrală și după caz, articulațiile periferice și entezele. Pentru clasificarea / diagnosticul de spondilită anchilozantă este necesară prezența unei sacroiliite radiografice (criteriile de clasificare New York) de minim grad 2 bilateral sau grad 3 sau 4 unilateral. Conform acestei clasificări gradul 1 semnifică modificări incipiente, gradul 2 sacroiliită minimă cu pierderea definiției marginilor articulare, eroziuni, osteoscleroza minimă, gradul 3 sacroileită medie cu osteoscleroză definită pe ambii versanți articulari, eroziuni, scăderea spațiului articular, gradul 4 anchiloză completă a articulatiei. La nivelul coloanei vertebrale se evaluează prezența vertebrelor cu aspect pătrat, a condensărilor colțurilor vertebrelor urmate de apariția sindesmofitelor inițial incomplete apoi complete. Sindesmofitele sunt punți osoase intervertebrale verticale relativ subțiri diferite de osteofitele care apar în artroză și sunt orizontale și groase. Există mai multe scoruri pentru sindesmofite cum ar fi mSASS (scorul Stokes pentru spondilită anchilozantă modificat). La nivelul articulațiilor periferice pot apărea îngustarea spațiului articular, eroziuni și alte modificări. La nivelul entezelor pot fi vizualizate entezopatii, 56

pinteni osoși mai frecvent întâlniți la nivelul inserțiilor calcaneene ale tendonului ahilean și fasciei plantare.

Fig. 17. Spondilită anchilozantă

57

În artrita psoriazică (Fig. 18) putem întâlni la nivelul articulațiilor periferice eroziuni asociate cu proliferare osoasă, îngustarea spațiului articular, anchiloză, periostită, leziuni distructive mutilante la nivelul articulațiilor IFD, leziune cu aspect de toc în călimară la nivelul IFP sau IFD. La nivelul diferitelor enteze (calcaneu, cot, genunchi) pot fi vizualizate entezopatii. La nivelul coloanei vertebrale și articulațiilor sacroiliace, în funcție de tipul de artrită psorizică pot fi evidențiate modificări de sacroileită mai frecvent asimetrice și respectiv sindesmofite atipice [28, 39, 41].

Fig. 18. Artrită psoriazică 

Ecografia musculoscheletală în practica reumatologică

Ecografia musculoscheletală a câştigat din ce în ce mai mult teren în evaluarea pacienţilor cu afecţiuni reumatologice (poliartrită reumatoida, spondilartrite seronegative, boli cu depunere de microcristale, artroză, lupus eritematos sistemic, polimialgie reumatică, vasculite, etc). Acest tip de explorare are multiple avantaje (ieftină, rapidă, uşor acceptabilă de către pacient, permite examinarea mai multor arii articulare în cadrul aceleaşi vizite, permite evaluarea dinamică, ajută la ghidarea procedurilor invazive) şi puţine dezavantaje, reprezentate de necesitatea existenţei „ferestrei acustice” şi de faptul că este o metoda operator-dependentă. Cunoaşterea noţiunilor de anatomie este esenţială pentru efectuarea examenului ecografic. Pentru examinarea ecografică a aparatului musculoscheletal sunt utilizate sonde liniare cu frecvenţe între 7.5 şi 20 MHz. Frecvenţele joase sunt utilizate pentru examinarea structurilor profunde, în timp ce frecvenţele înalte sunt utilizate pentru evaluarea structurilor superficiale. Uneori, pentru examinarea structurilor profunde (ex. şold), sunt necesare sonde convexe cu frecvenţe joase. Evaluarea ecografică se face în mod B (scară gri), în care se evidenţiază atât modificările cronice, cât şi cele acute, fără a se putea face o distincţie între acestea, şi în mod Power Doppler 58

(PD), în care se evidenţiază modificările vascularizaţiei locale, aceste modificări fiind sugestive pentru un proces acut. Semiologia ecografică: Sinovita Definiţia OMERACT a sinovitei este: structură intraarticulară anormală hipoecoică (în raport cu grăsimea subdermală, dar poate fi uneori izoecoică sau hiperecoică) care nu este deplasabilă, este puţin compresibilă şi poate prezenta semnal Doppler. Diferenţierea trebuie făcută cu fluidul intraarticular care este de asemenea hipoecoic (în raport cu grăsimea subdermală, dar poate fi şi izoecoic sau hiperecoic), deplasabil, complet compresibil şi nu prezintă semnal Doppler [29]. Semnalul Doppler nu este, însă, întotdeauna suficient pentru a face diferenţa între cele două entităţi, mai ales în condiţiile în care echipamentul nu este mereu suficient de sensibil pentru a percepe activitatea Doppler [29]. Hipertrofia sinovială reprezintă îngroşarea sinovialei, în timp ce sinovita presupune în plus şi prezenţa hiperemiei [29]. În mod normal, sinoviala urmează forma articulaţiei, însă, în situaţii patologice, poate să protruzioneze şi chiar să își schimbe forma, din concavă devenind convexă, putând prezenta vili, detritusuri şi lichid [29].

Fig. 19. Sinovită la nivelul aticulaţiilor radiocarpiană şi intercarpiană în mod B (1) şi în mod PD (2) (colecţie proprie) Tenosinovita Tenosinovita este definită ca o zonă hipoecogenă sau anecogenă cu sau fără lichid în interiorul tecii tendonului şi cu posibilitatea evidenţierii prezenţei semnalului Doppler vizualizat în două planuri perpendiculare [30].

59

Fig. 20. Tenosinovită extensor ulnar al carpului în mod B şi eroziuni de stiloidă ulnară (colecţie proprie) Paratenonita Paratenonita este inflamaţia paratenonului şi este reprezentată de o zonă anormală, hipoecogenă sau anecogenă, cu posibil semnal Doppler de-a lungul sau încojurând tendonul hiperecogen [30]. Eroziunile Eroziunea este definită din punct de vedere ecografic ca o întrerupere în corticala osoasă, evidenţiabilă în două planuri perpendiculare [31]. Eroziunile osoase reprezintă unul dintre elementele caracteristice, dar nu specifice, pentru PR, putând fi întâlnite şi în alte patologii [32]. Se consideră că o eroziune este activă, în momentul în care la nivelul eroziunii este prezent semnal Doppler. Entezita şi entezopatia Entezopatia este definită de către OMERACT ca o zonă hipoecoica anormală cu pierderea arhitecturii fibrilare normale şi/sau îngroşarea tendonului sau ligamentului la nivelul zonei de ataşare de os, vizualizată în două planuri perpendiculare, care poate prezenta semnal Doppler şi/sau modificări osoase reprezentate de entezofite, eroziuni sau neregularităţi [33]. Deşi mult timp, s-a considerat că afectarea entezelor este apanajul spondilartritelor, în momentul de faţă, acest concept este reevaluat, observându-se că aceasta poate apărea şi în alte condiţii patologice (ex. poliartrita reumatoidă). Osteofitul Osteofitele sunt vizualizate ecografic sub forma unor neregularităţi cu aspect de proeminenţe osoase „în treaptă” la capătul conturului osos normal sau la marginea articulaţiei, sunt evidenţiate în două planuri perpendiculare şi, de obicei, prezintă con de umbră posterior [34]. Osteofitele sunt modificări caracteristice pentru artroză, afecţiune în care acestea se asociază cu scăderea în înălţime a cartilajului articular.

60

Dublu contur Semnul de dublu contur este reprezentat de o bandă hiperecoică anormală, regulată sau neregulată, situată la nivelul marginii superficiale a cartilajului hialin articular, vizualizat indiferent de unghiul la care este poziţionat transductorul. Identificarea semnului de dublu contur este patognomonică pentru gută [35]. Spre deosebire de gută, în care cristalele se depun pe suprafaţa cartilajului articular, în condrocalcinoză depozitele de cristale sunt localizate în grosimea cartilajului, aspect care ajută la diagnosticul diferenţial între cele două afecţiuni. Nodulii reumatoizi Pot fi identificaţi în vecinătatea sau în interiorul unui tendon, având un aspect nodular, ovalar sau rotund, frecvent hipoecogen, cu margini bine definite, fără semnal Doppler prezent şi cu dimensiuni, de obicei, sub 1 cm [36]. Tofii gutoşi Tofii gutoşi sunt formaţiuni hiperecogene cu aspect heterogen cu calcificări şi delimitare imprecisă faţă de ţesutruile din jur, fiind înconjuraţi de halou hipoecogen. Tofii gutoşi pot prezenta con de umbră posterior [37]. În timp ce nodulii reumatoizi nu determină eroziuni la nivelul corticalei osoase subiacente, prezenţa tofilor gutoşi poate duce la apariţia eroziunilor [38].

Fig. 21. Aspect ecografic al unui nodul reumatoid (1) şi al unui tof gutos (2) (colecţie proprie) Bursita Bursita este definită ca o arie anecoică sau hipoecoica, compresibilă, bine delimitată, localizată la nivelul ariei anatomice a unei burse. Cu ajutorul ecografiei pot fi evaluate, atât bursele superficiale, cât şi cele profunde, cel mai frecvent afectate burse fiind: bursa subacromio-subdeltoidiană, bursa olecraniană, bursa trohanteriană, bursa ileo-psoasului şi bursa gastrocnemianului medial [36]. Evaluarea ecografică este extrem de utilă în evaluarea pacienţilor cu afecţiuni reumatologice, ajutând la stabilirea diagnosticului, efectuarea diagnosticului diferenţial, 61

evaluarea evoluţiei în timp a modificărilor şi la ghidarea procedurilor invazive, fiind o investigaţie indispensabilă practicii reumatologice moderne. C. IMAGISTICĂ PRIN REZONANȚĂ MAGNETICĂ Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este o metodă imagistică modernă bazată pe expunerea la un câmp magnetic intens și obținerea unor secțiuni ale zonei investigate pe baza alinierii moleculelor la câmpul magnetic și pe baza schimbării acestei orientări la oprirea expunerii la câmpul magnetic. RM este extrem de utilă în Reumatologie având o sensibilitate și o specificitate pentru diferitele leziuni mult mai mare decât a examenului fizic, radiografiei și tomografiei computerizate. Dezavantajele metodei sunt costurile mari, timpul lung de examinare, dificultatea examinării dinamice și a manevrelor invazive ghidate. Metoda este foarte sigură fiind utilizată inclusiv la gravide pentru detectarea patologiei fetale dar nu poate fi utilizată la pacienții cu stimulatoare cardiace, la pacienții cu proteze, implanturi sau alte dispozitive medicale cu părți feromagnetice, la persoanele cu claustrofobie. La pacienții cu spondilartrite evaluarea RM este principala metodă de evidențiere a modificărilor preradiografice. La nivelul articulațiilor sacroiliace se urmăresc două tipuri de leziuni acute și cronice. Leziunile acute se vizualizează utilizând secvența STIR (și foarte rar secvența T1 cu substanță de contrast). Aceste leziuni sunt edemul osos (hipersemnal STIR), capsulita, sinovita, entezita. Leziunea esențială pentru diagnosticul de sacroiliită este edemul osos. Leziunile cronice se vizualizează utilizând secvența T1 și sunt infiltrarea grăsoasă (hipersemnal T1), eroziunile, osteoscleroza, punțile osoase sau anchiloza. La nivelul coloanei vertebrale pot fi vizualizate de asemenea leziuni acute de edem osos și leziuni cronice de infiltrare grăsoasa. Aceste leziuni acute și cronice pot anunța formarea sindesmofitelor atunci când sunt situate la colțurile vertebrelor. Pe baza leziunilor RM de articulații sacroiliace (în special edemul osos) se poate stabili diagnosticul de spondilartrită dar pe baza leziunilor vertebrale nu se poate stabili acest diagnostic. Examenul RM este util și pentru monitorizarea evoluției la nivelul articulațiilor sacroiliace și coloanei vertebrale și pentru diagnosticul diferențial dintre spondilartrite și alte suferințe ca infecții, metastaze, fracturi etc. Evaluarea RM periferică a spondilartritelor și artritei psorizice poate evidenția entezite, edem osos, eroziuni, sinovită, tenosinovită [28, 40, 41, 42]. Evaluarea RM a pacienților cu poliartrită reumatoidă permite vizualizarea edemului osos și a eroziunilor preradiografice care pot prezice apariția leziunilor radiologice ca și a sinovitei. Există un scor RM propus pentru poliartrită reumatoidă – RAMRIS [28, 40]. Evaluarea RM este deosebit de utilă pentru diagnosticul ostenecrozelor aseptice în faza preradiografică. De asemenea poate vizualiza leziunile de ligamente, tendoane, mușchi, cartilajceea ce este foarte important pentru zonele în care examinarea ecografică nu este posibilă sau este neconcludentă. Examenul RM este cea mai bună metodă de evaluare neinvazivă a leziunilor discovertebrale inclusiv pentru aprecierea indicației neurochirurgicale. Formațiunile tumorale musculoscheletale ca și colecțiile profunde pot fi indicații pentru examenul RM [28, 40].

62

Fig. 22. IRM articulații sacroiliace, T1. Infiltrare grăsoasă a ambelor articulații sacroiliace. Imagine din colecția autorilor.

Fig. 23. IRM articulații sacroiliace, STIR. Edem osos al ambelor articulații sacroiliace. Imagine din colecția autorilor. Tomografia computerizată (CT) Poate fi utlizată pentru detectarea leziunilor osoase de tip eroziuni, anchiloze la pacienții care nu pot efectua RM. CT dual este singura metodă neinvazivă care permite vizualizarea depozitelor de urați și diagnosticul de gută [28, 39]. Scintigrafia Are indicații limitate în Reumatologie putând evidenția leziuni inflamatorii sau secundare la nivel musculoscheletal [28]. 63

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) Poate fi utilizată pentru detectarea inflamației articulare la pacienții cu boli inflamatorii articulare și a inflamației vasculare la pacienții cu vasculite de vase mari [28]. Osteodensitometria DXA (absorbțiometria duală cu raze X) Este metoda standard pentru stabilirea diagnosticului de osteoporoză - vezi capitolul de osteoporoză. Principiul metodei constă în emiterea de către un tub de raze Xa două vârfuri energetice de fotoni care sunt atenuate prin trecerea prin țesuturile moi și prin oase. Măsurarea atenuării fotonilor cu energii diferite permite atât diferențierea între țesuturile moi și oase cât și stabilirea densității minerale osoase a persoanei evaluate. Valoarea obținută se compară cu o bază de date de referință și rezultatul este raportat sub forma numărului de deviații standard (DS) față de media populației tinere (24 de ani) aflată la vârful masei osoase - scor T și respectiv față de media populației de aceeași vârstă cu persoana evaluată - scor Z [43, 44]. Conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății valorile normale ale densității minerale osoase se situează între +1 și -1 DS față de valorile medii ale populației tinere (24 de ani) la vârful masei osoase, valorile între -1 și -2,5 DS reprezintă osteopenia iar valorile sub -2,5 DS definesc osteoporoza [43, 44]. Examenul DXA se face cel mai adesea la nivelul coloanei lombare (vertebrele L1 - L4) și colului lombar dar în funcție de situația clinică și de dotările densitometrului se pot face măsuratori la nivelul antebrațelor (utile în special în hiperparatiroidism), la nivelul altor oase sau la nivelul întregului schelet. Examenul DXA permite urmărirea în dinamică a densități minerale osoase fiind util nun nunai în diagnosticul de osteoporoză ci și în evaluarea eficienței terapeutice. Osteofitele mari, deformarea coloanei, calcificările vasculare, calculii renali și biliari, formațiunile calcificate pot determina erori de evaluare a densități minerale osoase. Perfecționarea aparaturii a permis ca tehnica DXA să se extindă la evaluarea fracturilor vertebrale (VFA), la evaluarea calcificărilor aortice sau la analiza compoziției corporale [43, 44]. D. CAPILAROSCOPIA PERIUNGHIALĂ Capilaroscopia este o metodă non-invazivă de evaluare a anomaliilor microvasculare de la nivelul pielii, prin vizualizarea capilarelor cu ajutorul unui dispozitiv optic (microscop, videocapilaroscop, dermatoscop). Evaluarea morfologică in vivo a capilarelor cutanate se realizează preferenţial la nivel periunghial, deoarece această zonă este uşor accesibilă examinării şi aici majoritatea anselor capilare sunt dispuse paralel. La nivelul cuticulei se aplică ulei de imersie (în cazul capilaroscopiei cu stereomicroscop) sau gel (în videocapilaroscopie) pentru a elimina reflexia luminii la suprafaţa pielii, permiţând astfel vizualizarea microvascularizaţiei dermice. Pentru o bună vizibilitate şi evitarea artefactelor este necesar ca unghiile să nu fie colorate cu ojă şi cuticulele să nu fi fost tăiate de cel puţin 7 zile. Principala aplicaţie a capilaroscopiei este în prezent deosebirea fenomenului Raynaud asociat bolilor din spectrul sclerodermiei sistemice (ScS) de fenomenul Raynaud primar. La pacienţii cu fenomen Raynaud primar, aspectul capilaroscopic este normal şi arată o dispoziţie regulată a anselor capilare de-a lungul patului unghial, cu uniformitate a dimensiunilor, formei şi distribuţiei capilarelor (Fig. 23). Dimpotrivă, la pacienţii cu fenomen Raynaud secundar ScS 64

sau altor boli de colagen înrudite (boala mixtă de ţesut conjunctiv, dermatomiozita şi unele sindroame overlap) apar modificări capilaroscopice specifice, dintre care cele mai importante sunt scăderea densităţii anselor capilare şi prezenţa megacapilarelor, a microhemoragiilor sau a capilarelor ramificate. Megacapilarul, sau capilarul gigant (Fig. 24), este o ansă capilară dilatată al cărei diametru transvers măsoară peste 100 μm - faţă de 20-35 μm cât este normal. Ansele cu diametru între 35-100 μm sunt considerate dilatate, fără a avea o semnificaţie diagnostică sau prognostică definită. Megacapilarul este relativ caracteristic pentru afecţiunile din spectrul ScS, iar apariţia lui are loc foarte precoce în evoluţia bolii, ceea ce îi conferă şi o valoare prognostică atunci cînd este detectat la pacienţi care prezintă numai fenomen Raynaud. Observarea la capilaroscopie a fie şi numai 1-2 megacapilare este patologică şi ridică suspiciunea de ScS sau boală de colagen înrudită cu ScS. Microhemoragiile (Fig. 25) sunt alt semn precoce de ScS şi sunt consecinţa fragilizării capilarelor; ele sunt frecvente în afecţiunile din spectrul sclerodermic, dar au o specificitate mult mai mică decât megacapilarele, putând fi şi posttraumatice. Scăderea densităţii reţelei de anse capilare (Fig. 26) se întâlneşte frecvent în bolile din spectrul ScS, ca o consecinţă a distrucției microvasculare. Densitatea normală a anselor este de 9-12/mm şi valori sub 9 anse/mm sunt considerate patologice. Dispariţia anselor dă naştere ariilor avasculare, care în stadiile evoluate ale ScS cresc în suprafaţă şi conferă patului unghial aspectul de “deşert”. Pierderea de anse capilare se asociază cu formele active de boală şi cu un prognostic rezervat; concomitent se produce și dezorganizarea reţelei capilare (Fig. 26), consecinţă a scăderii densităţii anselor capilare şi a neoangiogenezei ineficiente, cu apariţia de capilare ramificate. Acestea (Fig. 27) sunt anse cu ramificaţii multiple, cu un aspect de arbore sau buchet. În sfârşit, scăderea transparenţei cutanate scade vizibilitatea reţelei capilare şi se datorează în stadiile iniţiale de ScS edemului interstiţial, iar în stadiile evoluate - excesului de matrice extracelulară. Dintre toate bolile de ţesut conjunctiv, ScS are cel mai specific aspect capilaroscopic, caracterizat prin apariţia megacapilarelor şi a ariilor avasculare la nivelul patului unghial, prezent la peste 80% dintre pacienţi. Foarte important, prezența megacapilarelor și scăderea densității capilare au fost introduce în criteriile de clasificare a ScS, ceea ce permite o sensibilitate mai mare a acestora. Un pattern capilaroscopic bine definit a fost descris și la pacienţii cu dermatomiozită. Acesta include dezorganizarea marcată a arhitecturii reţelei capilare, cu frevente capilare ramificate, megacapilare și microhemoragii (Fig. 27). Modificări capilaroscopice cu specificitate redusă au fost observate şi în lupusul eritematos sistemic, sindromul antifosfolipidic, sindromul Sjögren, artropatia psoriazică şi artrita reumatoidă, dar nu a fost găsit un pattern capilaroscopic specific în niciuna dintre aceste afecţiuni [45].

65

Fig. 24. Aspect capilaroscopic normal. Se remarcă densitatea normală şi aspectul regulat al anselor capilare.

Fig. 25. Aspect capilaroscopic sclerodermic. Se poate observa un megacapilar (indicat de săgeată), capilare dilatate şi microhemoragii, pe fondul unei densităţi normale a anselor capilare.

66

Fig. 26. Aspect capilaroscopic sclerodermic tardiv. Se remarcă scăderea marcată a densităţii anselor capilare (săgeţile indică arii avasculare) şi anse capilare dismorfice.

Fig. 27. Aspect capilaroscopic în dermatomiozită. Ansele capilare sunt distorsionate, dilatate (unele devenind megacapilare) şi intens ramificate.

67

E. EXPLORAREA PULMONARĂ Radiografia pulmonară este utilă pentru diagnosticarea pleureziilor și pneumoniilor care pot apărea din cauza bolii reumatice inflamatorii (PR, LES) sau din alte cauze ca infecțiile. Pe baza radiografiei pulmonare se poate suspecta o pneumopatie interstițială fibrozantă. Pentru această suspiciune se recomandă efectuarea probelor ventilatorii pulmonare, testul de difuziune a CO, tomografia computerizată pulmonară de înaltă rezoluție și bronhoscopie cu lavaj bronhoalveolar. Evaluarea tuberculozei latente se face utilizând testul Quantiferon [46]. F. EXPLORAREA CARDIACĂ Electrocardiograma este utilă în evaluarea de rutină a pacienților cu boli reumatice inflamatorii, aceștia având un risc cardiovascular crescut în raport cu populația generală. La acești pacienți este necesară evaluarea factorilor clasici de risc cardiovascular (fumat, dislipidemie etc). Ecocardiografia este utilă pentru: depistarea pericarditelor care apar în cadrul bolii inflamatorii sau din altă cauză (infecție, hipotiroidie); pentru depistarea suferinței miocardice de tip miocarditic sau ischemic; pentru depistarea afectării endocardice; pentru depistarea valvulopatiilor; pentru depistarea hipertensiunii pulmonare primare sau secundare. Ecografia vasculară este utilă pentru depistarea elementelor de vasculită de vase mari și pentru evaluarea trombozelor. Arteriografia, angio RM sau PET - CT sunt utile pentru depistarea elementelor vasculitice de vase mari sau medii [47]. G. ENDOSCOPIA DIGESTIVĂ Endoscopia digestivă superioară este indicată în special atunci când există suspiciunea unei complicații digestive superioare a tratamentului antiinflamator nesteroidian și / sau steroidian. Colonoscopia este indicată atunci când se suspectează o afectare intestinală primară sau secundară în relație cu patologia reumatică a pacientului [48]. H. EXPLORAREA SECREȚIEI SALIVARE ȘI LACRIMALE Se face la pacienții cu suspiciune de sindrom Sjogren și constă în examen oftalomologic și evaluarea secreției lacrimale prin test Schirmer și examen bucomaxilofacial cu evaluarea secreției salivare și biopsie de glandă salivară minoră [48]. I. ELECTROMIOGRAFIA (EMG) ȘI MĂSURAREA VITEZEI DE CONDUCERE NERVOASĂ Reprezintă metode de electrodiagnostic prin care sunt evaluate potențialele musculare și viteza și amplitudinea conducerii nervoase în diferite teritorii. Pe baza acestor date se pot obține date utile în diagnosticul și monitorizare unor suferințe de tipul miozitelor, miopatiilor, radiculopatiilor și neuropatiilor [46]. Astfel, în cazul unei polimiozite se pot evidenția potențiale miopatice asociate cu descărcari spontane și fibrilații. Se pot diferenția suferințele pur musculare de cele pur neurologice evitând biopsiile musculare inutile și se evidențiază neuropatiile asociate miozitelor. În cazul unor unor leziuni nervoase periferice se poate stabili 68

sediul leziunii ceea ce este deosebit pentru tratament în neuropatiile de compresie (ca sindromul de canal carpian) [49, 50]. 

Mesaje de reţinut Explorarea modernă este unul dintre elementele care au condus la succesele Reumatologiei actuale. Explorarea paraclinică este deosebit de complexă, clinicianul trebuind să selecteze cea mai eficientă combinație de teste paraclinice și explorări care să îi permită un diagnostic și o atitudine terapeutică adecvată. Rezultatele testelor trebuie integrate într-un scenariu clinic coerent şi flexibil. BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Opris D Examenul pacientului reumatologic. în Esențialul în Reumatologie, 89, 2006 I Stroescu Semiologie Reumatologică, în Tratat de Medicină Internă, 247, 1999 Talley NJ, O Connor S Clinical examination. A systematic guide of physical examination. 2014 Swigart CR. Hand and wrist pain. In: Kelley's textbook of rheumatology, 9th, Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, et al. (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2013. Vol I, p.718 Bland JD. Carpal tunnel syndrome. BMJ 2007; 335:343. Altman R, Alarcón G, Appelrouth D, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990; 33:1601. Hoppenfeld S. Physical examination of the shoulder. In: Physical Examination of the Spine and Extremities, Prentice Hall, Upper Saddle River 1976. Hegedus EJ, Goode A, Campbell S, et al. Physical examination tests of the shoulder: a systematic review with meta-analysis of individual tests. Br J Sports Med 2008; 42:80. Moen MH, de Vos RJ, Ellenbecker TS, Weir A. Clinical tests in shoulder examination: how to perform them. Br J Sports Med 2010; 44:370. Viikari-Juntura E, Porras M, Laasonen EM. Validity of clinical tests in the diagnosis of root compression in cervical disc disease. Spine (Phila Pa 1976) 1989; 14:253. Rubinstein SM, Pool JJ, van Tulder MW, et al. A systematic review of the diagnostic accuracy of provocative tests of the neck for diagnosing cervical radiculopathy. Eur Spine J 2007; 16:307. Deyo RA, Rainville J, Kent DL. What can the history and physical examination tell us about low back pain? JAMA 1992; 268:760. Hoy D, Bain C, Williams G, et al. A systematic review of the global prevalence of low back pain. Arthritis Rheum 2012; 64:2028. Deyo RA, Mirza SK, Martin BI. Back pain prevalence and visit rates: estimates from U.S. national surveys, 2002. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31:2724. Christmas C, Crespo CJ, Franckowiak SC, et al. How common is hip pain among older adults? Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Fam Pract 2002; 51:345. Steinberg GG, Seybold EA. Hip and pelvis. In: Orthopaedics in Primary Care, 3rded, Steinberg GG, Akins CM, Baran DT. (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore 1999. Moder KG, Hunder GG. Examination. In: Textbook of Rheumatology, 5th, Kelly WN, Harris ED, Ruddy S, et al. (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1997. p.364 Hoppenfield S. Physicalexamination of the knee. In: Physical Examination of the Spine and Extremities, PrenticeHall, UpperSaddle River 1976. Hing W, White S, Reid D, Marshall R. Validity of the McMurray's Test and Modified Versions of the Test: A Systematic Literature Review. J Man Manip Ther 2009; 17:22. Schumacher HR, Gordon G, Paul H, et al. Osteoarthritis, crystal deposition, and inflammation. Semin Arthritis Rheum 1971; 1:116.

69

21. Feist E, Burmester GE. Role of laboratory tests in rheumatic disorders. Rheumatology ediţia 6, pag.231 236, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 22. Salzberg DJ, Weir MR. The kidney and rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag. 286 - 297, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 23. Freemont AJ, Abdellatif E. Synovial fluid analysis. Rheumatology ediţia 6, pag. 237 - 241, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 24. Agmon-Levin N, Damoiseaux J, Kallenberg C, et al. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 17-23. 25. Yazdany J, Schmajuck G, Robbins M et al. Choosing Wisely: The American College of Rheumatology's Top 5 List of Things Physicians and Patients Should Question. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 329-339. 26. Saraux A, Berthelot JM, Chalès G, et al. Value of laboratory tests in early prediction of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum. 2002; 47:155-65. 27. Klareskog L et al. Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Ann Rev Immunol 2008. 26:651- 675. 28. Iagnocco A, Scire CA, Ostergaard M. Approaches to imaging of rheumatic diseases. EULAR Textbook of Rheumatic Diseases 2015 pag. 121- 156. 29. Terslev L. Synovitis. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;6:67-77 30. Backhaus M. Tendons. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;8:91-102. 31. Wakefield RJ. Detection of bone erosions. Essential application of musculoskeletal ultrasound in rheumatology. 2010;7:79-89. 32. Zayat AS, Ellegaard K, Conaghan PG, et al. The specificity of ultrasound-detected bone erosions for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:897-903. 33. Wakefield RJ, Balint PV, Szkudlarek M, et al. Musculoskeletal ultrasound including definitions for ultrasonographic patology. J Rheumatol. 2005; 32: 2485-2487. 34. Moller I, Bong D, Naredo E, et al. Ultrasound in the study and monitoring of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16 (Suppl 3):S4-S7. 35. Gutierrez M, Schmidt WA, Thiele RG, et al. International Consensus for ultrasound lesions in gout: results of Delphi process and web-reliability exercise. Rheumatology (Oxford) 2015;54: 1797-1805. 36. Fodor D. Modificări ecografice in bolile reumatologice – Poliartrită reumatoidă. 2013;4.1:37-53. 37. Scirocco C, Rutigliano IM, Finucci A, Iagnocco A. Musculoskeletal ultrasonography in gout. Med Ultrason 2015;17:535-540. 38. Backhaus M, Schmidt WA, Jousse-Joulin S. Differential diagnosis between rheumatoid arthritis and gout. EULAR on-line course on Ultrasound. 39. Smith SE. Conventional radiography and computed tomography. Rheumatology ediţia 6, pag 307 - 321, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 40. Shapiro LM, Matzat SJ, Gold GE. Functional magnetic resonance imaging. Rheumatology ediţia 6, pag 322 - 330, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 41. Mandl P et al. EULAR recommendations for the use of imaging in the diagnosis and management of spondyloarthritis in clinical practice. Ann Rheum Dis 2015. 0:1 - 13. 42. Sieper J et al. The Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii44. 43. Bonnick SL. Dual X-ray absorptiometry and measurement of the bone. Rheumatology ediţia 6, pag 349 357, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 44. Briot K, Roux C, Cooper C. Osteoporosis: pathogenesis and clinical features. EULAR Textbook of Rheumatic Diseases 2015 pag. 870 - 890. 45. Cutolo M, Pizzorni C, Secchi ME, Sulli A. Capillaroscopy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008, 22: 10931108. 46. Dellaripa PF, Rosas IO. The lung in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 274 - 275, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 47. Coghlan GJ, Schreiber B, D Cruz DP. The heart in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 267 273, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 48. Hagan M, Cross R. Gastrointestinal tract and rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag 279 - 285, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.

70

49. Iaccarino L, Cooper RG, Doria A. Polymyositis and Dermatomyositis. EULAR Textbook of Rheumatic Diseases 2015 pag. 636 - 666. 50. Birnbaum J. The nervous system in rheumatic disease. Rheumatology ediţia 6, pag.298 - 305, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby

71

CAPITOLUL III. SOLUȚII TERAPEUTICE ÎN BOLILE INFLAMATOARE REUMATICE

5. ANTIINFLAMATOARELE NONSTEROIDIENE Ruxandra Ionescu



Introducere Antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt printre cele mai prescrise clase de medicamente pentru tratamentul diverselor algii, stări febrile, boli inflamatoare. Denumirea de AINS a fost folosită prima dată in 1949, odată cu introducerea în practică a fenilbutazonei şi după descoperirea proprietăţilor antiinflamatoare ale glucocorticoizilor în scopul diferenţierii celor două grupe de substanţe antiinflamatoare cu nucleu sterolic (antiinflamatoare steroidiene) sau nonsterolic (antiinflamDtoare nonsteroidiene) [1]. După 1960 s-a înregistrat o creştere impresionantă a numărului de AINS, existand aproape 300 de substanţe înregistrate (DCI) și în jur de 2000 denumiri comerciale. 

Mecanism de acţiune şi selectivitatea COX Descoperirea rolului jucat de prostaglandine în inflamație și a mecanismului de acțiune al AINS de John Vane în 1971 marchează o etapă importantă reprezentand primii pași spre o terapie bazată pe dovezi. Sursa prostaglandinelor este reprezentată de acidul arahidonic eliberat din fosfolipidele membranare sub influența fosfolipazei A2. Acesta poate fi oxidat pe doua căi, cea a lipooxigenazei cu producerea de leucotriene și cea a ciclooxigenazei. Ciclooxigenaza fixată pe membrana celulară are forma unui canal îngust și permite accesul acidului arahidonic eliberat din membrana celulară cu producerea de prostaglandine (Fig. 1). AINS inhibă acțiunea ciclooxigenazei (COX) și producerea de prostaglandine (PG) competiționand cu acidul arahidonic pentru situsurile ciclooxigenazei (COX).

Membrană celulară

Acid arahidonic

Fig. 1. Ciclooxigenaza și sinteza de prostaglandine 72

Cele 2 izoforme ale COX (COX-1, COX-2) descoperite în 1991, indispensabile producerii de prostaglandine (PG) sunt produse de gene diferite, au structuri asemănătoare, dar neidentice (aproximativ 60% din aminoacizi sunt identici) şi au o distribuţie celulară diferită. COX-1 este constitutivă fiind prezentă în celule şi este responsabilă de producerea PG fiziologice cu efecte homeostazice şi citoprotectoare. Funcţiile diverselor PG produse via COX-1 depind de celula care le produce. De exemplu, tromboxanul (TxA2) produs de trombocite este un puternic vasoconstrictor şi induce agregarea plachetară, în timp ce prostaciclina (PGI2) produsă de celula endotelială este o substanţă vasodilatatoare cu efecte antiagregante plachetare. PGE2 produsă la nivelul mucoasei gastrice are efect citoprotector favorizând creşterea sintezei de mucus, bicarbonat şi scăderea secreţiei acide, iar PG produse la nivelul rinichiului intervin în menţinerea unei perfuzii normale a parenchimului renal şi în transportul ionic având efect natriuretic şi kaliuric. În comparaţie cu COX-1, COX-2 este în special inductibilă, exprimându-se în celulă doar după stimularea acesteia de stimuli inflamatori (citokine, endotoxine, mitogeni, oncogene) dar poate fi şi constitutivă la nivelul celulelor renale, în special la nivelul maculei densa, la nivelul neuronilor din cortex, celulelor pancreatice, mucoasei nazale. COX-2 inductibilă se exprimă într-un număr redus de celule, de regulă în cele cu rol în procesul inflamator ca monocitele/macrofage, celule endoteliale, sinoviocite, condrocite, osteoblaşti. Oxidarea acidului arahidonic de către COX-2 va da naştere PG cu rol în procesul inflamator. Cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei PGI1 şi PGE2 induc vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare, febră şi durere prin creşterea sensibilizării periferice cât şi a sensibilizării centrale prin selectarea de noi fibre nociceptive [6]. În afara proceselor inflamatorii, creşterea expresiei COX-2 a fost demonstrată în unele neoplazii (cancerul de colon) şi în boala Alzheimer [6]. PGE2 produsa via COX2 stimulează angiogeneză cu rol în creşterea şi viabilitatea tumorii. Rolul COX2 în angiogeneză a fost demonstrat pentru cancerul colonic, gastric, de sân şi pulmonar. COX2 creşte rezistenţa la apoptoza a celulelor tumorale şi creşte capacitata de adeziune la matrice [2]. COX2 constitutivă de la nivel cerebral joacă un rol important în stres şi în procesele inflamatoare cerebrale. Nivele crescute ale ARNm COX2 au fost corelate cu dezvoltarea bolii Alzheimer [3]. Blocarea COX-1 este responsabila prin anularea efectelor PG fiziologice de o serie de efecte adverse, iar blocarea COX-2 are efect antiinflamator, antialgic, antipiretic, antineoplazic şi încetineşte progresia bolii Alzheimer. Din punct de vedere structural, principalele clase de AINS sunt: - Derivaţi din acidul carboxilic: o Derivaţi de ac. salicilic: acidul acetil salicilic, diflunisal, benorilat o Derivaţi de ac. acetic:  derivați de acid fenilacetic : diclofenac, alclofenac  derivați de acizicarbociclici si heterociclici acetici: indometacin, sulindac, ketorolac, lonaolac o Derivaţi de ac. propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen o Derivaţi de ac. fenamic: acidul flufenamic, acidul niflumic - Derivaţii din acidul enolic: o Derivaţi de pirazolonă: fenilbutazona, oxifenbutazona o Oxicami: piroxicam, meloxicam, tenoxicam 73

-

Derivații nonacizi o Coxibii: celecoxib, etoricoxib o Nabumetona

A fost elaborată o clasificare a AINS în funcţie de capacitatea acestora de a inhiba preferenţial fie COX-1, fie COX-2, (vezi tabelul 1). Tabel 1. Clasificarea AINS în funcție de capacitatea acestora de a inhiba COX-1 sau COX-2 COX-1 specifici COX nespecifici

Acidul acetil salicilic 80 mg AINS clasice: Ibuprofen, Naproxen, Indometacin Edotolac, Diclofenac, Meloxicam, Nimesulide Celecoxib, Etoricoxib

COX-2 selective COX-2 specifice 

Farmacocinetica şi eficienţa clinică Majoritatea AINS sunt acizi organici, cu absorbţie rapidă orală la nivelul tractului gastro-intestinal. Dupa absorbție se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 95-99%, sunt metabolizaţi hepatic şi excretaţi prin filtrare glomerulară sau secreţie tubulară [3]. Unele AINS cum ar fi nabumetona si sulindacul sunt prodroguri inactive și necesită conversie la nivel hepatic, renal sau intestin in metaboliți activi responsabili de inhibitia COX. Alte AINS intra in ciclul enterohepatic (indometacin), aceasta contribuind atat la prelungirea timpului de injumătățire cât și la creșterea toxicității digestive. Farmacocinetica AINS poate fi afectată de boli hepatice, renale sau de vârsta înaintată a pacientului. AINS se acumulează la locul inflamației datorită naturii lor liposolubile ce le permite traversarea membranelor celulare și competiția cu acidul arahidonic, iar pH acid al zonei inflamate le menține activitatea. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în timp de 1 oră pentru aspirină, acetaminofen, ketorolac, şi în 2-3 ore pentru celecoxib şi etoricoxib. În funcţie de timpul de înjumătăţire (T1/2), AINS pot fi administrate o dată pe zi, posologie valabilă pentru etoricoxib (T1/2 – 15-22 ore), piroxicam (T1/2 - 45-50 ore) şi meloxicam (T1/2 - 12-20 ore) sau în mai multe prize [4]. Cele 3 principale efecte terapeutice ale AINS sunt cel anti-inflamator, analgezic şi antipiretic. Nu există diferenţe semnificative legate de eficienţa comparativă a AINS, dar există un răspuns variabil individual [5]. Dacă cu un anumit AINS nu a fost obţinut efectul terapeutic în 2 săptămâni de administrare continuă, se recomandă schimbarea acestuia. Combinarea a două AINS nu este raţională, iar riscul efectelor adverse este crescut [4]. 

Efectele adverse ale AINS Efecte adverse comune ale AINS sunt enumerate în tabelul 2.

74

Tabel 2. Efectele adverse ale AINS Gastrointestinale 50-60% Hepatice Renale Ale sistemului nervos central Trombocite Uterine Hipersensibilitate Cardiovasculare Cutanate

Durere abdominală, greaţă, anorexie, eroziuni şi ulceraţii la nivelul intestinului subţire şi colonului, anemie, hemoragie digestivă, perforaţie, diaree Citoliză hepatică tranzitorie, colestază, insuficienţă heaptică acută Retenţie hidrosalină, edem, insuficienţă renală acută, hiperpotasemie Cefalee, vertij, confuzie, depresie Inhibă activarea trombocitelor, creşte riscul de sângerare Prelungeşte gestaţia, inhibă contracţiile uterine Rinită vasomotorie, edem angioneurotic, astm, hipotensiune, şoc Închiderea prematură a ductului arteriolar, agravarea insuficienţei cardiace, infarctul miocardic, accident vascular hemoragic Fotosensibilitate, eritem multiform, urticarie, necroliză toxică epidermică

În afara efectelor adverse comune AINS, sunt unele mai rare dar specifice anumitor produşi. De exemplu, paradoxal ibuprofenul poate da reacţii febrile şi trebuie evitat la pacienţii cu lupus eritematos sistemic datorită riscului de meningită aseptică. Fenilbutazona a fost retrasă în unele țări datorită efectelor adverse hematologice reprezentate de anemie aplastică si agranulocitoza. Majoritatea AINS pot da stomatită, piroxicamul poate induce efecte adverse cutanate precum fotosensibilitate, urticarie, angioedem, eritem multiform. Sulindacul este asociat cu dezvoltarea litiazei renale. Administrarea unui AINS la un pacient se face ținand cont de interacţiunea cu alte medicamente, dar și de efectele adverse ale acestuia, de patologia pacientului ți factorii de risc pentru efecte adverse. În acest sens AINS scad efectul diureticelor, reduc efectele hipotensoarelor, cresc nivelul seric al digoxinului şi al aminoglicozidelor. a) Efectele adverse gastrointestinale PG sunt sintetizate pe toată lungimea tractului gastrointestinal şi au un rol esenţial protector. PGE2 şi PGI2 scad secreţia gastrică de acid, stimulează sinteza de mucus vâscos care funcţionează ca o barieră protectoare împotriva acidului gastric, şi secreţia de bicarbonat pentru neutralizarea acidului gastric. Efectele adverse (EA) gastrointestinale sunt printre cele mai frecvente EA întâlnite la consumatorii de AINS, şi se manifestă cel mai frecvent prin greaţă, durerea abdominală şi diareea. Ulcere gastrointestinale asimptomatice au fost diagnosticate endoscopic la 30-50% dintre pacienţii aflaţi în tratament cu AINS şi apariţia acestora este dependentă de doză şi durata administrării [4]. Doar 10% dintre pacienţii cu ulcer sunt simptomatici. Ulcere gastroduodenale secundare utilizării AINS pot fi unice, sau multiple, pot fi cauza anemiei secundare sau a unei hemoragii digestive superioare ameninţătoare de moarte.

75

Mortalitatea datorată complicaţiilor gastrointetinale ale AINS se apropie de cea a leucemiei şi a sindromului imunodeficienţei dobândite. Conform ghidului de prevenție a ulcerelor gastrointestinale ale Societăţii Americane de Gastroenterologie, factorii de risc pentru evenimente gastrointestinale la pacienţii în tratament cu AINS sunt antecedentele de ulcer, vârsta, asocierea acidului acetilsalicilic, a corticoterapiei sau a anticoagulantelor orale și sunt stratificati în risc crescut, moderat si scăzut (Tabel 3) [6]. Tabel 3. Factorii de risc pentru evenimente adverse gastrointestinale Risc crescut

1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este recent 2. Factor de risc multipli (>2) Risc moderat (1-2 factori de 1. Vârsta > 65 ani risc) 2. Doză crescută de AINS 3. Antecedente de ulcer necomplicat 4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic (inclusiv în doză mică), corticosteroizi sau anticoagulante Risc scăzut 1. Fără factori de risc H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat separat. Eradicarea H. Pylori scade riscul de ulcer gastrointestinal. Siguranţa gastrointestinală a AINS a fost evaluată în 4 mari studii randomizate: CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study – celecoxib versus ipubrofen şi diclofenac), VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research – rofecoxib verus naproxen), TARGET (Therapeutic Arthritis Research Gastrointestinal Event Trial – lumiracoxib versus ipubrofen şi naproxen) şi studiul MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long Term Program – etoricoxib versus diclofenac). Aceste studii au demonstrat că rata de complicaţii ale ulcerului asociat utilizării AINS nonselectiveeste de 5-15 per 1000 persoane, valori comparabile cu cele ale populaţiei cu risc scăzut (de exemplu: femei în vârstă de 60 ani fără istoric de boli gastrointestinale). Pe de altă parte, administrarea de AINS COX-2 selective asociază un risc mai scăzut în comparaţie cu naproxenul şi ibuprofenul [3], asigurând protecție pe tot tractul gastrointestinal. Profilaxia cu inhibitori de pompă de protoni precum omeprazol sau cu analogi de prostaglandină, misoprostol, poate reduce riscul de ulcer gastroduodenal [4], dar nu previne apariția leziunilor pe tractul gastrointestinal inferior. b) Efectele adverse cardiovasculare şi renale Se ştie că inhibiţia COX-1 de la nivelul trombocitar scade cu 20-30% riscul evenimentelor vasculare majore precum infarctul miocardic nonfatal, accidentul vascular nonfatal şi moarte de cauză vasculară. Majoritatea AINS neselective inhibă tranzitor şi incomplet activarea trombocitară dependentă de TxA2, singura excepţie fiind naproxenul care are timp de ½ mai lung si administrat regulat, 500 mg x 2/zi inhibă TxA2 similar aspirinei. Este cunoscut că sub acţiunea COX-2 de la nivel endotelial, este sintetizată prostaciclina (PGI2) care legându-se de receptorii de prostaciclină de la nivelul musculaturii netede 76

vasculare, blochează vasoconstricţia. În acelaşi timp PGI2 împiedică agregarea plachetară, astfel încât PGI2 joacă un rol important în reglarea mecanismului antitrombotic [7]. Blocarea sintezei de prostaciclin (modulator important al presiunii arteriale și rezistenței la tromboză) la nivelul endoteliului vascular de catre AINS va crește riscul de evenimente cardiovasculare reprezentate prin hipertensiune arterială și accidente aterotrombotice de tipul infarctului miocardic. Riscul CV al AINS este legat si de retenţie hidrosalină care amplifică cresterea valorilor presiunii arteriale. Riscul este mai mare la pacienţii cu patologie cardiacă preexistentă, unde decompensarea cardiaca poate surveni frecvent. Acest risc este dependent de doză şi mai mare în prima lună de tratament [4]. Trei studii placebo controlate în care au fost incluşi 6000 de pacienţi au evidenţiat un risc de două – trei ori mai mare pentru evenimente vasculare la pacienţii trataţi pentru o perioadă scurtă de timp (10 zile) cu valdecoxib [8] sau tratament de lungă durată (până la 3 ani) cu celecoxib [9] sau rofecoxib [10]. Rofecoxib (Vioxx) a fost primul AINS COX-2 selectiv retras de pe piaţă în 2004 şi care a adus primul semnal de alarmă pentru toxicitatea cardiovasculară a întregei clase de AINS COX-2 selective. Evenimentele cardiovasculare survenite la pacienţii aflaţi în studiul APPROVe (The Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) au fost infarcte miocardice, accidente vasculare cerebrale, insuficienţe cardiace congestive, revascularizări coronariene, trombembolisme şi decese de cauză cardiacă [10,11]. Cât despre Celecoxib, studiul CLASS a demonstrat că nu sunt diferenţe între acesta şi AINS nonselective în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare. Deşi au fost raportate numeroase evenimente tromboembolice în lotul de pacienţi cu celecoxib, datele nu au atins pragul de semnificaţie statistică [12]. Alte efecte adverse cardiovasculare raportate au fost creşterea presiunii arteriale în clinostatism şi edeme periferice date de AINS. Singurul AINS ce reprezintă o excepție este aspirina ce acetilează ireversibil COX-1 trombocitar inhiband producerea de tromboxan A2 pe toata durata de viata a trombocitelor , explicand efectul antiagregant de durata al acesteia. AINS nonselective inhibă sinteza COX-1 trombocitară în grade diferite, dar în comparaţie cu aspirina, inhibiţia este reversibilă şi nu există date suficiente legat de scăderea efectelor adverse cardiovasculare la această categorie de AINS [6]. Trebuie reținut că doar Aspirina în doză mică (75-100mg) acționează selectiv pe COX-1 trombocitar și poate afecta agregarea plachetară timp de 4-6 zile fiind recomandată ca prevenţie secundară pentru bolile cardiovasculare. În 2006 a apărut atenţionarea legat de asocierea dintre ibuprofen şi aspirină. În cazul pacienţilor care folosesc aspirină de lungă durată, asocierea ibuprofenului scade efectul antiagregant al aspirinei. De aceea aspirina trebuie administrata inaintea ibuprofenului cu cel puțin 2 ore, sau ibuprofenul trebuie administrat cu minim 8 ore anterior administrării aspirinei.Aspirină in doza cardiologică poate fi asociata concomitent cu AINS COX-2 selective, aceasta asociere scazand efectele adverse cardiovasculare, dar crescand riscul efectelor adverse gastrointestinale de două până la cinci ori [13]. Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS este sumarizat în tabelul 4 [6].

77

Tabel 4. Stratificarea riscului gastrointestinal şi cardiovascular al AINS Risc GI scăzut Risc GI moderat Risc GI Crescut Risc CV scăzut Doar AINS (AINS AINS + Terapie alternativă cel mai puţin IPP/misoprostol dacă este posibil, ulcerogen în cea mai sau inhibitor COX-2 mică doză eficientă) + IPP/misoprostol Risc CV crescut Naproxen + Naproxen + De evitat AINS sau (doză mică de acid IPP/misoprostol IPP/misoprostol inhibitorii COX-2. acetilsalicilic Terapia alternativă. necesară) Riscul gastrointestinal (GI)este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (cu unul sau doi factori de risc) şi crescut (factori de risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în antcedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau anticoagulante). Riscul cardiovascular (CV) crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenţia evenimentelor CV. Toţi pacienţii cu antecedente de ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H. Pylori, iar dacă este prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare. Cât despre efectele adverse renale, trebuie tinut cont ca COX-1 de la nivelul renal este importantă pentru sinteza vasodilatatorilor fiziologici şi a prostanoizilor natriuretici, iar COX2 poate fi constitutivă la nivel renal. Inhibitorii COX-2 nu afectează funcţia renală şi presiunea arterială la persoanele sănătoase, însă o atenţie deosebită necesită pacienţii cunoscuţi cu boală renală cronică, ciroză hepatică, insuficienţă cardiacă congestivă, hipovolemie şi cei care utilizează alte medicamente nefrotoxice. Riscul de insuficienţă renală acută este dependent de doză şi apare de obicei în prima lună de administrare [3]. Factorii de risc cunoscuți pentru insuficiența renală sunt reprezentați de comorbiditățile cardiovasculare, hipovolemia, bolile renale și folosirea unor agenți nefrotoxici. AINS induc vasoconstricţie, scad perfuzia renală, scad rata de filtrare glomerulară, induc retenţia hidrosalină cu următoarele consecinţe: edeme, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală acută [4]. PG stimulează eliberarea de renină, care creşte secreţia de aldosteron, ducând în final la retenţie de sodiu şi excreţia de potasiu la nivel distal. Astfel, pacienţii în tratament cu AINS pot dezvolta hipoaldosteronism hiporeninemic care se manifestă ca acidoză renală tubulară tip IV şi uşoară hiperpotasemie. Riscul de hiperpotasemie este crescut la pacienţii cu inhibitori de enzimă de conversie şi diuretice antialdosteronice [7]. Folosirea pe termen lung a unor doze crescute de AINS poate fi responsabilă și de aparitia nefropatiei interstitiale. c) Alte efecte adverse Hepatotoxicitatea AINS se manifestă fie ca un sindrom de citoliză hepatică uşoară asimptomatică sau chiar ca insuficienţă hepatică acută, colestază sau sindrom hepato-renal. Cel mai mare risc de efecte adverse hepatice a fost raportat pentru nimesulid, sulindac şi diclofenac, fenilbutazonă. Acest risc este crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente hepatotoxice [14]. Nimesulid a fost retras de pe piaţă în Finlanda şi Spania datorită 78

hepatotoxicităţii, şi este prescris cu anumite restricţii emise de FDA si EMA doar în durerea acută și pe o perioadă limitată la maxim 15 zile. Efectele adverse respiratorii sunt binecunoscute la AINS. Ele pot precipita sau exacerba o criză astmatică prin favorizarea oxidarii acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei cu producerea de leucotriene. În caz de astm indus de AINS se recomandă utilizarea de inhibitori de receptori de leucotriene de tipul montelucast. Alte efecte adverse respiratorii posibile sunt rinita şi polipoza și uneori chiar alveolite pulmonare. Dintre efectele adverse cutanate, cel mai frecvent sunt intâlnite eritemul multiform, urticaria şi dermatita exfoliativă [4]. AINS pot influenţa fertilitatea datorită importanţei COX-1 şi COX-2 în ovulaţie şi implantare. De aceea, se recomandă întreruperea AINS în perioada concepţiei. Datorită riscului de închidere prematură a ductului arterios, este necesară întreruperea AINS după săptămâna 27 [5]. 

AINS în practica clinică Efectul terapeutic al Aspirinei (acidul acetilsalicilic) este obţinut prin acetilarea ireversibilă a COX fiind singurul AINS ce blochează ireversibil COX. Are o absorbţie rapidă, tipul de înjumătăţire fiind dependent de doză: pentru doze mici este de 2-4 ore, pentru doze mari depăşeşte 15 ore. Aspirina este indicată ca antiagregant plachetar în doză de 75-100mg, antiinflamator în doza de 3-8g, antialgic/atipiretic în doză de 2-3g/zi şi uricozuric în doză de 4g/zi. La ora actuală utilizarea cea mai frecvent a aspirinei este în doză cardiologică (75-100mg) pentru prevenția accidentelor aterotrombotice. Principalele efecte adverse sunt cele digestive, hepatice, renale şi alergice. O atenţie deosebită necesită asocierea cu produsele alcaline care pot scădea concentraţia serică a Aspirinei în timp ce asocierea cu substanțele acide de tipul acidul ascorbic (vitamina C) creşte concentraţia serică a Aspirinei. Derivaţii acidului acetic sunt frecvent utilizaţi în practica zilnică. Indometacinul este indicat în spondiloartrite, poliartrita reumatoidă, gută. Doza uzuală este de 75-150mg/zi. Efectele adverse specifice acestui AINS sunt cefalee, ameţeli, stări confuzionale. Un alt derivat al acidului acetic este Diclofenacul. Are timpul de înjumătăţire scurt, dozele uzuale fiind de 100-150mg/zi. Unul dintre cele mai frecvente efecte adverse după administrarea de diclofenac este citotoxicitatea hepatică, fiind recomandată determinarea periodică a transaminazelor hepatice. Este de asemenea contraindicat la pacientii cu boli cardiace sau factori de risc aterotrombotic în urma atenționarii EMA din 2013. Dintre derivaţii acidului propionic, Ibuprofenul este un foarte bun analgezic. Dozele recomandate sunt de 600-1200mg/zi. Este de evitat la pacienţii cu lupus eritematos sitemic datorită posibilităţii dezvoltării meningitei aseptice limfocitare. Naproxenul are un efect foarte bun antiinflamator. Are timpul de înjumătăţire mai mare de 12ore, doza uzuală fiind de 1g/zi. Riscul cardiovascular al Naproxenului conform metaanalizelor este mai mic decat al altor AINS clasice sau selective. Ketoprofenul este un bun analgezic, doza în durerea acută fiind de 300mg/zi, iar cea de întreţinere – de 150mg/zi. Fenilbutazona face parte din derivaţii enolici. Este cel mai bun antiinflamator, dar şi cel mai toxic. Timpul de înjumătăţire al acestuia depăşeşte 60 ore. Efectele adverse cele mai frecvente sunt retenţia hidrosalină, agranulocitoza, anemia aplstică, dermatita exfoliativă şi hepatita granulomatoasă. Meloxicamul, din clasa oxicam are timpul de înjumătăţire lung, doza 79

uzuală de 15mg/zi pentru bolile inflamatorii și 7,5 mg pentru durerea din artroză şi o toleranţă digestivă bună. Celecoxibul este un AINS COX-2 specific cu o toleranţă digestivă bună, dar contraindicat la pacienţii cu factori de risc aterotrombotic, accident vascular cerebral şi boală cardiacă ischemică. Etoricoxibul, un alt AINS COX-2 selectiv poate fi administrat în doza de 30 si 60mg în artroză, 90mg in bolile inflamatoare reumatice și 120mg/zi în atacul acut de gută. Are aceleași contraindicații ca și celecoxibul.  -

-

Mesaje de reținut: AINS sunt o clasă de medicamente utile în tratamentul simptomatic al inflamaţiei şi durerii, răspunsul terapeutic fiind obţinut în aproximativ două săptamani. Nu se recomandă combinarea AINS datorită creşterii riscului efectelor adverse și chiar al scăderii efectului antiinflamator al unuia dintre AINS. AINS COX-2 specifice au o toleranţă digestivă bună, dar sunt contraindicate la pacienţii cu factori de risc aterotrombotic şi la cei cu boală cardiacă ischemică şi accidente vasculare cerebrale. In acelasi timp si AINS clasice au risc CV crescut, dovadă contraindicația emisă de EMA pentru Diclofenac de a fi administrat pacienților cu risc crescut CV. Pacienții ce urmează tratament cu AINS trebuie sa fie informați asupra beneficiilor și riscurilor AINS.

80

6. ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE Răzvan Adrian Ionescu



Introducere În anul 1949, Philip Hench a raportat efectul benefic remarcabil al unui compus denumit de el “compusul E”, asupra artritei reumatoide [15]. Pentru această descoperire, el avea să ia, alături de Kendall si Reichstein, premiul Nobel pentru medicină, în anul 1950. Astăzi, antiinflamatoriile steroidiene, cunoscute si sub numele de glucocorticoizi (GC) reprezintă cea mai frecvent utilizată clasă de antiinflamatorii, fiind utilizate de 0,5% din populația generală, 1,4% din femeile de peste 45 de ani și 14,6-90% din pacienții cu artrită reumatoidă. [16, 17]. Motivele acestei largi utilizări sunt reprezentate de eficacitatea mare și prețul mic. Pe de altă parte, utilizarea lor incorectă, poate determina efecte adverse serioase. Glucocorticoizii sunt secretați in mod fiziologic de zona fasciculată a suprarenalelor, fiind hormoni esențiali pentru homeostazia bazală, dar și de stress, ale organismului. 

Structura glucocorticoizilor Structura diverșilor GC se bazează pe nucleul pregnan, nucleu steroid, alcătuit din 21 de atomi de carbon. (Fig. 2). Diversele catene laterale ale acestui nucleu sterolic, realizează diverșii compusi de GC și influențează activitatea substanței respective. Clasificarea hormonilor sintetizați de suprarenale în mineralocorticoizi și glucocorticoizi nu este total corectă, deoarece cele două grupuri se suprapun parțial (de exemplu, GC naturali au și oarecare activitate mineralocorticoidă). Medicamentele glucocorticoide sintetice au, însă, activitate glucocorticoidă mai specifică [18].

Fig. 2. Structura glucocorticoizilor 81



Sinteza glucocorticoizilor Sinteza GC pleacă de la colesterol, care, de altfel, este precursorul tuturor hormonilor steroizi. Din el se produce pregnenolon care, prin alfa-hidroxilare în poziția 17 se transformă în 17-hidroxipregnenolon. Acesta este, apoi, modificat în 17-hidroxiprogesteron, ulterior în deoxycortizol și în cele din urmă, în cortizol. (Fig. 3). În mod normal, sinteza zilnică de cortizol, în condiții bazale, este de 10-20mg, corespunzând unui nivel seric de circa 5-25 micrograme pe mililitru. Acest proces de sinteză are un ritm circadian ce determină maximul de producție între orele 4 si 6 dimineața și este controlat prin mecanisme de feedback negativ, de la nivel hipofizar (prin intermediul ACTH - adrenocorticotrope hormone) și de la nivel hipotalamic (prin intermediul CRH - corticotrope releasing hormone) (Fig. 4). Acestea realizează două bucle de control: una ”scurtă”, determinată de ACTH și una ”lungă”, mai importantă, determinată de cortizolul însuși. Merită menționat aici faptul că administrarea zilnică, timp de doua săptămâni, a unei doze egale cu sinteza fiziologică de cortizol, inhibă axul hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian; dacă administrarea se oprește dupa două săptămâni, recuperarea axului se face in 9-12 luni. Secreția de cortizol este stimulată de orice situație care reprezintă stress pentru organism (frig, efort fizic, infecții, intervenții chirurgicale, etc), precum și de unele citokine (interleukinele (IL) 1 și 6 sau factorul de necroză tumorală (TNF) alfa). 

Mecanismul de acțiune a glucocorticoizilor Se consideră că efectele GC se realizează prin două tipuri de mecanisme de acțiune: mecanisme genomice și mecanisme non-genomice (Fig. 5) [25]. a) Mecanisme genomice Se estimează că GC influențează transcripția a circa 1% din întregul genom [18]; în acest fel, se modifică expresia diverselor gene [18, 19]. Efectele anti-inflamatorii și imunomodulatoare ale GC sunt exercitate predominant pe această cale [20, 21]. Datorită structurii lipofile și greutății moleculare mici, GC liberi din plasmă trec prin membrana celulară și se leagă de forma inactivă a receptorului citoplasmatic de cortizol (glucocorticoid cytosolic receptor – GCR), formând complexul activ GC-GCR. Acesta este apoi translocat rapid în nucleul celulei, unde influențează expresia genică. Atunci când complexul GC-GCR se leagă, sub formă de dimer, de zonele promotoare ale genelor reglate de glucocorticoizi, are loc stimularea sintezei diverselor proteine, proces care se numește transactivare. Atunci când complexul GC-GCR interacționează, ca monomer, cu unii factori transcripționali (care au acțiune pro-inflamatorie), cum ar fi factorul nuclear kappa B (NF-kB), determină scăderea sintezei acestora și, deci, diminuarea inflamației [18, 21, 22]. Acest proces se numește transrepresie. Dar GC acționează și prin mecanisme genomice post-transcripționale și posttranslaționale, cum ar fi diminuarea stabilității ARN-mesager, prin stimularea ribonucleazelor; acest mecanism ar putea explica inhibiția sintezei de IL-1, factorului de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (granulocite-macrofage colonystimulating factor – GCSF) și a ciclooxigenazei (COX) 2.

82

Colesterol

Pregnenolona

17-alfa-hidroxipregnenolona

Progesteron

17-alfa-hidroxiprogesteron

Deoxicorticosteron

Deoxicortizol

Corticosteron

Cortizol

Aldosteron

CALEA MINERALOCORTICOIZILOR

CALEA GLUCOCORTICOIZILOR

Fig. 3. Sinteza glucocorticoizilor

83

Hipotalamus

CRH +

-

Bucla scurtă de feed-back negativ

Hipofiza anterioară Bucla lungă de feed-back negativ

ACTH + Corticala suprarenaliană

Glcucocorticoizi

Mineralocorticoizi

+

+

Acțiuni periferice

Acțiuni periferice

Fig. 4. Reglarea sintezei glucocorticoizilor

84

Fig. 5. Mecanismul de acțiune a glucocorticoizilor [25] Mecanismele genomice de acțiune ale glucocorticoizilor apar la orice doză, dar sunt foarte importante pentru utilizarea GC în doze mici [19]. Interferența cu procesele genomice necesită minimum 30 de minute pentru a i se putea evidenția efectele asupra sintezei diverselor proteine reglatoare, însă vor trece ore sau chiar zile pentru a observa apariția efectelor la nivel celular, tisular sau de organ [20, 22]. Până de curând s-a crezut ca efectele imunomodulatoare si anti-inflamatorii ale GC se exercită pe calea transrepresiei [21], in timp ce efectele adverse și cele metabolice se bazează pe procesul de transactivare. Dacă lucrurile stau așa, atunci agoniștii selectivi ai GCR (SEGRAs – ”selective glucocorticoid receptor agonists”), care au aproape exclusiv acțiune de transrepresie și aproape deloc acțiune de transactivare, ar trebui să aibă efectele terapeutice ale GC, dar cu mai puține efecte adverse [18]. Rezultatele unei cercetări efectuate pe o sușă de șoareci cu deficiență de transactivare, care au arătat faptul că și aceste animale dezvoltă efectele adverse cunoscute ale GC (osteoporoză) [33], au modificat concepția de mai sus, sugerând faptul că unele dintre efectele importante anti-inflamatorii ale GC sunt produse prin activare si nu represie, genică [21, 24]. b) Mecanisme non-genomice Efectele non-genomice ale GC nu pot fi diferențiate clinic de cele genomice. Se consideră că ele apar în special la doze mari și foarte mari și sunt evidente clinic în minute [19]. Aceste efecte sunt mediate de interacțiunea GC cu receptorul membranar sau cu cel citosolic sau prin interacțiune nespecifică (fără legarea de receptor) cu membranele unor celule sau organite celulare [25]. Oricum, majoritatea efectelor non-genomice rămân a fi relevate și vor fi probabil, ținta unor noi abordări terapeutice. 

Farmacocinetica și farmacodinamia glucocorticoizilor În formă liberă, GC nu sunt hidrosolubili si deci pot fi utilizați sub formă de tablete. Absorbția apare în circa 30 de minute de la administrare și biodisponibilitatea prednisonului 85

este mare [18]. Esterii glucocorticoizilor sunt liposolubili și, deci, pot fi utilizați pentru administrare intra-articulară și intra-musculară. Cu cât liposolubilitatea este mai mare, cu atât durata efectului este mai mare. Sărurile de GC sunt hidrosolubile, deci se pot administra intravenos [18]. Doar 5-10% din GC naturali circulă liberi în plasmă și, deci, sunt activi. Restul se leagă de proteine plasmatice de transport, în principal transcortina (cunoscută și sub denumirea de corticosteroid-binding globulin) și albumină. Din aceste motive, pacienții cu hipoproteinemie, indiferent de cauza acesteia, sunt mai susceptibili la efectele (benefice și adverse) ale GC [18]. Cortizonul și prednisonul sunt pro-hormoni inactivi, ei trebuie transformați, prin proces de reducere, ce are loc în ficat, în formele active cortizol și prednisolon. Acestea au afinitate înaltă pentru GCR. Timpul de înjumătățire a GC depinde de volumul de distribuție, afinitatea de legare de transcortină, afinitatea de legare a fracțiunii libere de GCR și de rata de metabolizare. Metabolizarea GC activi se efectuează în ficat, prin intermediul citocromului P450 (CYP), iar metaboliții inactivi se excretă prin urină. Acest tip de metabolizare are două consecințe: pe de o parte, pacienții cu insuficiență hepatică sau renală au timpi de înjumătățire mai lungi (chiar dacă, în practică, nu este necesară ajustarea dozelor la aceși pacienți) și pe de altă parte eventualele interacțiuni medicamentoase au loc cu acele substanțe care induc sau inhibă CYP. Printre inductorii de CYP3A4 care, în raportări de cazuri, au influențat nivelul seric al GC se numără rifampicina. Chiar dacă diltiazemul, ketoconazolul si sucul de grapefruit inhibă CYP3A4, acest lucru nu pare să aibă relevanță clinică [18]. 

Efectele terapeutice ale glucocorticoizilor în reumatologie Administrarea GC are variate efecte imunomodulatoare: scade numărul eozinofilelor sanghine și eliberarea citokinelor din bazofile, scade numărul și migrarea limfocitului T și întrerupe colaborarea acestuia cu celulele prezentatoare de antigen, diminuează numărul, traficul și capacitatea de fagocitoză a macrofagelor, detrminând și inhibiția mecanismului de prezentare a antigenelor către limfocite. Deși numărul absolut al celulelor implicate în răspunsul inflamator al organismului scade odată cu administrarea GC, numărul total de leucocite crește, pe seama neutrofilelor. Acest efect se explică, pe de o parte, prin diminuarea sintezei moleculelor de adeziune, ceea ce împiedică migrarea neutrofilelor din circulație si, pe de altă parte, prin creșterea eliberării neutrofilelor din măduva osoasă (creșterea diapedezei) [18]. Utilizarea GC nu influențează producția de anticorpi de către limfocitele B. Aceste efecte la nivel celular și molecular se traduc în clinică prin diminuarea simptomelor legate de inflamația imună: durere, redoare, funcționalitate. În plus, în artrita reumatoidă precoce, utilizarea lor alături de medicamentele modificatoare ale evoluției bolii (DMARD), reduce rata progresiei eroziunilor articulare caracteristice acestei boli. De altfel, utilizarea GC în doză mică în artrita reumatoidă este statuată și de Ghidul EULAR de management al artitei reumatoide. De asemena, utilizarea GC în alte circumstanțe reumatologice, se bazează pe calitatea lor de imunosupresor puternic, așa cum se întâmplă în lupusul eritematos sistemic sau în vasculite.

86



Modalități de tratament glucocorticoid în reumatologie Datorită variabilității mari a dozelor utilizate în diverse afecțiuni și în diverse zone geografice, s-a simțit nevoia standardizării acestora. Au apărut, astfel, 5 tipuri de doze utilizate în reumatologie: doze mici, medii, înalte, foarte înalte și puls-terapia [19] (vezi tabel 5). De asemenea, datorită numeroaselor tipuri de glucocorticoizi existente pe piață, a fost necesară clasificarea lor, atât în funcție de durata de acțiune (scurtă, intermediară, lungă), cât și în funcție de potența activității glucoccorticoide [18] (vezi tabel 6). Suferințele reumatologice în care se pot utiliza GC sunt numeroase [25] (vezi tabel 7), iar dozele sunt variate. În continuare vom prezenta câteva considerații mai importante referitoare la aceasta chestiune. Tabel 5. Definițiile convenționale ale dozelor de glucocorticoizi [19]. Doză mică Doză medie Doză mare Doză foarte mare Puls-terapie

≤7.5 mg echivalent de Prednison pe zi între 7.5 și 30 mg echivalent de Prednison pe zi între 30 și 100 mg echivalent de Prednison pe zi >100 mg echivalent de Prednison pe zi ≥250 mg echivalent de Prednison pe zi, pentru una sau mai multe zile

Tabel 6. Durata de acțiune și potența diverșilor glucocorticoizi (-:absent, ++:înaltă, +++:înaltă spre foarte înaltă, ++++foarte înaltă) [18] Durata de acțiune Echivalența dozei a glucocorticoidului Cu acțiune scurtă Cortizon 25 Cortizol 20 Cu acțiune intermediară Metilprednisolon 4 Prednisolon 5 Prednison 5 Triamcinolon 4 Cu acțiune lungă Dexametazonă 0.75 Betametazonă 0.60

Activitatea mineralocorticoidă relativă

Legarea de proteine

0.8 1

0.8 1

++++

8-12 8-12

5 4 4 5

0.5 0.6 0.6 0

++ +++ ++

18-36 18-36 18-36 18-36

20-30 20-30

0 0

++ ++

36-54 36-54

Activitatea glucocorticoidă relativă

T1/2 biologic

Există 3 modalități de utilizare a GC în reumatologie [25]: a) ca terapie imunosupresoare unică; b) ca adjuvant în terapii combinate; c) ca terapie locală (intralezională). a) Utilizarea GC ca terapie imunosupresoare unică Glucocorticoizii sunt medicamente de bază în tratamentul polimialgiei reumatice, al vasculitelor sistemice și al polimiozitei. În polimialgia reumatica, se aplică monoterapia cu GC și obținerea remisiunii este frecvent realizată cu doze de 15mg zilnic de prednison [26]. În arterita cu celule gigante, GC sunt, de asemenea, cea mai importantă clasă terapeutică, adesea unica necesară. De obicei, în acest scenariu clinic, se utilizează doze mai mari: 40-60mg zilnic de prednison. Mai mult, atunci când situația o impune (cecitate tranzitorie), în arterita 87

cu celule gigante se utilizează puls-terapia cu GC, în monoterapie. Câteodată, în aceste două boli, se utilizează și alte terapii cu scopul de a scădea necesarul zilnic de GC, (așa numitele ”corticoid-sparing therapies”), însă niciuna din acestea – metotrexat, azatioprină, infliximab, etanercept, ciclosporină – nu a demonstrat utilitatea din această perspectivă [27-31]. Tabel 7. Utilizarea generală a glucocorticoizilor în reumatologie [25] Artrite Atacul acut de gută Artrita idiopatică juvenilă Osteoartrita (boala artrozică) Pseudoguta (boala prin depuneri de pirofosfat de calciu) Artrita psoriazică Artrita reumatoidă Reumatismul articular acut Boli de colagen Dermatomiozita și polimiozita Boala mixtă de țesut conjunctiv Polimialgia reumatica Sindromul Sjogren primar Lupusul eritematos sistemic Sclerodermia sistemică Vasculitele sistemice b) Utilizarea GC în terapii combinate Există mai multe modalități de a utiliza corticoterapia, în asociere cu alte tipuri de tratamente, în reumatologie: puls-terapie, la care, în scurt timp, se adaugă tratament cu alte substanțe imunosupresoare, corticoterapia în doze medii-mari, asociată cu variate medicamente ce influențează răspunsul imun și utilizarea de doze mici, administrate pe perioade lungi de timp, concomitent cu alte tipuri de medicație cu efect de supresie a sistemului imun. b.1) Puls-terapia cu GC Episoadele de acutizare severă a bolilor reumatologice, precum și eventualele complicații specifice cu caracter autoimun ale acestora, indică utilizarea GC în puls-terapie. De asemena, în unele situații particulare, ce trebuie judecate de la caz la caz, inducerea stării de remisiune în diverse boli colagen-vasculare, se efectuează prin administrarea GC ”în puls”. Acesta este, de exemplu, cazul cu unii pacienți cu artrită reumatoidă, la care se inițiază corticoterapia în puls și se începe concomitent tratamentul de fond cu medicamente modificatoare ale evoluției bolii (DMARD), cu scopul de a stabiliza rezultatele obținute cu puls-terapia [32]. Puls-terapia cu GC utilizează aproape întotdeauna metilprednisolon, în doze variabile, între 125 și 1000 mg zilnic, administrate intravenos, pentru o perioadă de 3-5 zile. În studii clinice, schemele ce utilizează 1000mg pe zi de metilprednisolon s-au dovedit cele mai eficace [25], iar efectele benefice durează, în general, 6 săptămâni [32].

88

b.2) Corticoterapia în doze medii-mari Terapia cu GC în doze mari este terapia de bază în managementul inițial al vasculitelor sistemice, precum și în cel al acutizărilor, cel mai adesea, alături de alte imunosupresoare [25]. Această formă de terapie începe de obicei cu doze de 1mg/kg de greutate corporală de prednison (sau echivalentul acestei doze din alte preparate), care se scad, ulterior, progresiv, în interval de săptămâni sau luni de zile. O altă aplicație, e drept, mai puțin utilizată, a dozelor mari de GC este tratamentul atacului de gută. Utlizarea de 35mg prednison zilnic, pentru 5 zile, a ameliorat atacul de gută la fel de bine ca utilizarea Naproxen [33]. După rezolvarea atacului, corticoterapia se întrerupe. Merită menționat aici, faptul că este posibilă oprirea bruscă a corticoterapiei în doză mare la maximum 7-10 zile de la inceputul acesteia, fără a risca apariția fenomenelor de insuficiență corticosuprarenaliană. b.3) Corticoterapia în doze mici Utilizarea de doze mici de GC este posibilă în multe scenarii clinice reumatologice. Spre exemplu, este frecvent folosită pentru ameliorarea simptomelor (durere, redoare matinală, oboseală) și inflamației (tumefacția articulară, nivelurile de VSH și proetină C reactivă), în artrita reumatoidă, alături de DMARD [34, 35]. Mai mult, folosirea de preparate cu eliberare întârziată, administrate seara, astfel încât GC să fie eliberat dimineața devreme, respectând astfel ritmul circadian al secreției cortizolului endogen, ameliorează și mai bine parametrii menționați [36]. În plus, doze mai mici de 5mg/zi de prednison (sau echivalenți ai săi), pot fi suficiente pentru a menține pacientul în starea de remisiune, fără a provoca efecte adverse [37]. De altfel, există studii care au confirmat efectul potențial modificator al evoluției bolii al dozelor mici de GC, administrate în primii doi ani de evoluție a acesteia [38-40]. De asemenea, aceste efecte, pot fi identificate și la 4-5 ani distanță. c) Utilizarea GC ca terapie locală Corticoterapia poate fi folosită și în administrare locală, intralezional. Efectele unei astfel de utilizări se referă la diminuarea inflamației și a durerii locale, precum și la ameliorarea mobilității, deci a calității vieții pacientului. Astfel, orice artrită (de preferat mono- sau oligoartrită) persistentă și care nu are etiologie bacteriană, poate fi tratată prin injectarea intraarticulară de GC. Eficacitatea acestora, în această formă de utilizare, este dependentă de mai mulți factori : *tipul de articulație afectată (de sprijin sau nu); *activitatea bolii subiacente, de bază; *volumul lichidului articular; *evacuarea/non-evacuarea prealabilă a lichidului din articulație; *preparatul și doza de GC folosit; *efectuarea corectă a tehnicii de injectare; *menținerea repausului post-procedural [41]. Dintre glucocorticoizii injectabili, cel mai puțin hidrosolubil, deci cel mai pesistent în articulație, este triamcinolonul hexacetonid [42]. Cât privește repausul post-procedural, este dovedit faptul că menținerea sa pentru minimum 24 ore după artrocenteza terapeutică a genunchiului artritic, prelungește durata răspunsului terapeutic eficace [43]. Efecte asemănătoare au fost descrise și pentru articulațiile membrului superior [44]. Atunci când decidem utilizarea sub această formă de administrare a GC, o facem pentru a trata o suferință articulară, ori pentru a favoriza reabilitarea unei articulații afectate sau pentru a ameliora simptomele reumatologice. În scop terapeutic, exemplul cel mai bun, este tratamentul tenosinovitei de Quervain, în care injectarea de GC în teaca tendoanelor afectate este mai eficace decât utilizarea AINS, a unei atele sau a repausului [45]. Controlul durerii în timpul reabilitării suferinței articulare, se referă, spre exemplu, la utilizarea administrării locale 89

a GC în sindromul de ”calotă a rotatorilor”, atunci când, administrarea corectă, este superioară folosirii AINS, fizioterapiei, acupuncturii ori aplicării de gheață [46, 47]. Probabil că cel mai bun exemplu de utilizare a administrării locale a GC pentru ameliorarea simptomelor, este sindromul de canal carpian, în care, eficacitatea la un an este similară intervenției chirurgicale [48]. Trebuie menționat aici faptul că, ori de câte ori injectam GC local, putem adăuga și un anestezic, fapt ce va ameliora suplimentar durerea resimțită de pacient ca urmare a afecțiunii reumatologice. De asemenea, subliniem și faptul că utilizarea în administrare injectabilă locală nu se însoțește de efectele adverse ”clasice” ale GC [49]. Prin urmare, administrarea intralezională de GC este eficientă, sigură, ușor de efectuat, repetabilă și ieftină. 

Reacții adverse Este cert faptul că utilizarea GC se asociază cu apariția de efecte adverse, dar, în ciuda a peste 60 de ani de utilizare, nu există date solide despre ele [50], din mai multe motive: majoritatea studiilor referitoare la reacțiile adverse sunt retrospective și observaționale; imposibilitatea diferențierii efectelor neplăcute ale GC de manifestările/complicațiile bolii tratate; așa numita ”eroare de selecție” (tendința medicilor de a trata cu GC acei pacienți cu forme mai severe ale bolii); studiile clinice randomizate sunt, de obicei, concepute în principal pentru evaluarea eficacității și mai puțin a efectelor adverse [51]. Prin comparație cu alte medicamente utilizate în reumatologie, utilizarea GC se asociază cu o incidență scăzută a reacțiilor adverse simptomatice ce apar în utilizarea pe termen scurt. Acestea sunt cu atât mai frecvente și mai severe cu cât corticoterapia este mai lungă si utilizează doze mai mari [52, 53]. În tabelul 8 sunt sumarizate efectele adverse așa cum apar ele în Recomandările EULAR privind terapia cu GC în bolile reumatice [54]. Tabel 8. Tipuri de efecte adverse, summate din 18 studii clinice privind 963 pacienți (54, modificat) Tipul de efect advers Cardiovascular (HTA, dislipidemie, edeme) Infecțios (infecții virale, bacteriene, cutanate) Gastrointestinal (ulcer peptic) Psihiatrice (tulburări de dispoziție) Endocrine și metabolice (diabet, obezitate) Dermatologice (infecții, atrofie, hirsutism, alopecie) Musculoscheletice (osteoporoză, miopatie, osteonecroză) Oftalmologice (glaucom, cataractă) a) Efectele adverse musculo-scheletale a.1) Osteoporoza Osteoporoza este complicația cea mai devastatoare a corticoterapiei. Tratamentul oral cronic cu mai mult de 5mg de Prednison zilnic, poate produce scăderea rapidă și importantă a densității minerale osoase, în special în primele 6-12 luni de tratament [18]. Cel mai important predictor al scăderii densității minerale osoase pare a fi doza totală de GC. Riscul de fractură este însă influențat și de alți factori (modificarea turn-over-ului și microarhitecturii osoase, sau 90

perturbarea conținutului de colagen al matricei osoase) [55]. Osteoporoza indusă de GC afectează inițial osul trabecular, pentru ca, în timp, să fie afectat și osul cortical. Glucocorticoizii cresc durata de viață și funția osteoclastelor, deci și resorbția osoasă, prin variate mecanisme: scăderea absorbției intestinale a calciului și creșterea excreției sale renale, scăderea producției de hormoni de creștere și sexuali, modularea semnalizării celulare prin intermediul ligandului receptorului activatorului factorului nuclear kappa B (RANKL). Dar GC inhibă direct funcția osteoblastelor, stimulând apoptoza acestora și pe cea a osteocitelor. Toate aceste acțiuni au ca efect final scăderea formarii și stimularea rezorbției osoase, deci osteoporoză [18]. Pe de altă parte, osteoporoza este un proces care se produce și în absența corticoterapiei, datorită bolii inflamtorii înseși. Spre exemplu, în primele luni de artrită reumatoidă activă (”active early rheumatoid arthritis”) are loc o scădere a densității minerale osoase [56, 57], ce pare a fi corelată pozitiv cu markerii biologici de inflamație [58, 59]. În această situație, utilizarea GC are efecte pozitive asupra osului și nu produce osteoporoză [38, 39]. Există, însă, posibilitatea prevenirii și tratării osteoporozei induse de GC, prin utilizarea suplimentării de calciu și/sau vitamină D3, a bisfosfonaților, parathormonului sau anticorpilor monoclonali (denosumab). Prin urmare, trebuie să reținem faptul că, în administrare cronică și în doză de peste 5mg zilnic, GC produc osteoporoză, dar întotdeauna trebuie să cântărim riscurile și beneficiile utilizării corticoterapiei. a.2) Osteonecroza Osteonecroza (necroza osoasă aseptică) este un efect advers, în general, rar întâlnit [18]. Frecvența apariției ei este dependentă de doza medie (nu cea cumulativă) de GC utilizată dar și de boala care se tratează cu corticoterapie. Ea pare a fi mai frecventă la pacienți cu lupus eritematos sistemic tratați cu puls-terapie sau doze mari de GC [60]. a.3) Miopatia Miopatia indusă de GC apare rar atunci când sunt folosite doze mici. Ea se întâlnește mai frecvent în cazul utilizării de doze mari pe termen lung și în special legată de folosirea preparatelor fluorinate (triamcinolon) [18]. Poate îmbrăca două forme: acută sau cronică și adesea pune probleme de diagnostic diferențial si tratament (cu miozita necontroloată, care se tratează cu GC). b) Efectele adverse cardiovasculare Boala cardiovasculară aterosclerotică este mai prevalentă la pacienții cu boli reumatice decât în populația generală [61], datorită nivelurilor serice crescute ale diverselor citokine proinflamatorii, ce conduc la apariția profilului lipidic pro-aterogenic: dislipidemie, stress oxidativ endotelial, perturbarea mecanismelor de reparare endotelială, rigiditate arterială crescută, hiperhomocisteinemie, rezistență la insulină și disfuncție endotelială [62]. În acest context, se pare că utilizarea dozelor mici de GC ar putea să îmbunătățească profilul lipidic nefavorabil determinat de inflamația cronică caracteristică acestor boli. Pe de altă parte, acest efect benefic al GC este mai mic decât al altor medicamente modificatoare ale cursului bolii (DMARD) [63]. Glucocorticoizii au și minime efecte mineralocorticoide, ceea ce sugerează faptul că utilizarea de doze mari s-ar putea asocia cu retenție hidrică. Intr-adevăr, la 20% din pacienții 91

aflați pe corticoterapie în doză mare, s-a înregistrat hipertensiune arterială [18]. Un rol important în această situație îl au nivelul tensiunii arteriale dinainte de începerea corticoterapiei, nerespectarea dietei hiposodate, funcția renală, co-morbiditățile și, nu în ultimul rând, susceptibilitatea individuală. Pacienții cu hipertensiune arterială primară, care primesc doze medii sau mari de GC, trebuie monitorizați atent cu privire la nivelul tensiunii arteriale și eventual ajustarea tratamentului antihipertensiv. La pacienții cu doze mai mici de 40mg zilnic de Prednison sau echivalente, eventuala creștere tensională va fi explicată mai degrabă de alte cauze decât GC [18]. c) Riscul infecțios Administrarea GC în artrita reumatoidă crește riscul infecțios al pacientului respectiv [64, 65]. Mai mult, folosirea de doze madii sau mari, pe perioade de timp lungi, precum și asocierea cu alte terapii imunosupresoare, ridică și mai mult riscul de apariție al unei infecții [66]. Infecțiile din timpul corticoterapiei pot fi produse atât de germeni tipici, cât și de germeni atipici și pot avea tablouri clinice incomplete, întârziind astfel diagnosticul corect și terapia adecvată. O atenție specială trebuie acordată, din acest punct de vedere, infecției cu Pneumocystis jiroveci, care pot apărea chiar la doze de 16mg Prednison zilnic, timp de 8 săptămâni [67]. Pentru a complica și mai mult lucrurile, utilizarea GC scade și performanța testelor diagnostice (IDR la PPD sau Quantiferon) [68]. d) Efectele adverse digestive Glucocorticoizii sunt considerabil mai puțin toxici decât antiinflamtoriile nonsteroidiene (AINS). Riscul de sângerare digestivă superioară crește de 2 ori la utilizatorii de de GC și de 4 ori de cei ce folosesc AINS [69]. De aceea, este obligatoriu să se evite utilizarea concomitentă a celor două tipuri de medicație antiinflamatorie (steroidiană și non-steroidiană). Utilizarea GC trebuie asociată cu utilizarea unei medicații gastro-protectoare, de tip inhibitori de pompă de protoni, în special la persoanele cu risc gastrointestinal crescut [70]. Există raportări de cazuri de perforație intestinală și pancreatită acută, apărute în contextul utilizării GC, fără însă a putea stabili o relație cauzală între medicație și apariția acestor efecte adverse [18]. e) Efectele adverse endocrinologice e.1) Perturbarea metabolismului glucidic Apariția diabetului zaharat (DZ) de novo este rară la pacienții tratați cu GC, chair și în doză medie sau mare [71]. Însă pacienții cu DZ preexistent vor avea niveluri glicemice crescute pe parcursul terapiei cu GC și aceasta cu atât mai mult cu cât doza va fi mai mare; de aceea acești pacienți trebuie instruiți să își monitorizez cu atenție glicemia [72]. Cu cât durata terapiei cu GC va fi mai mare, cu atât nevoia de terapie antidiabetică va fi mai mică. Acești pacienți nu fac aproape niciodată cetoacidoză, datorită efectelor gluconeogenetice și glicogenice ale GC [18]. De menționat faptul că, în artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic, markerii biologici de inflamație se corelează cu perturbarea funcției celulelor insulare pancreatice beta și cu rezistența la insulină [73, 74]. e.2) Creșterea în greutate și faciesul cushingoid Utilizarea GC determină creșterea apetitului, ceea ce duce la câștig ponderal, cu depunere de țesut adipos în exces pe trunchi și apariție de aspect cushingoid [75]. Apariția 92

faciesului tipic este adesea foarte supărătoare pentru pacient dar sindromul Cushing iatrogen nu este deloc frecvent la doze zilnice mai mici de 7,5mg Prednison sau echivalente, administrate mai puțin de o lună de zile [18]. e.3) Supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian După cum s-a menționat deja, administrarea de GC poate determina, prin mecanism de feed-back negativ, inhibiția funcționalității axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Acest efect nedorit este dependent de doza și de dutata tratamentului. În practica clinică este rezonabil să ne așteptăm ca acest lucru să se întâmple chiar și dacă pacientul a primit doză zilnică de 7,5mg Prednison sau echivalente, pentru minimum 3 săptămâni. Atunci când pacientul a devenit dependent de administrarea exogenă de GC (”corticodependent”) trebuie avută în vedere ajustarea dozelor ori de câte ori este necesar (de exemplu cu ocazia unei intervenții chirurgicale) [18]. f) Efectele adverse dermatologice Printre cele mai frecvente efecte nedorite ale terapiei cu GC se numără și cele cutanate; ele sunt raportate la peste 5% din pacienții expuși la doze zilnice de minim 5mg Prednison sau echivalente pentru minimum 1 an. Acestea constau în: ușurință în apariția de echimoze, acnee, atrofie cutanată, hirsutism, vergeturi [76]. Manifestările enumerate sunt adesea considerate neimportante de către medic, dar pot fi foarte supărătoare pentru pacient. g) Efectele adverse oftalmologice Utilizarea GC produce cataractă subcapsulară posterioară [77]. S-a descris și apariția cataractei corticale, dar mai rar. Pacienții tratați cronic cu GC pot dezvolta și creștei ușoare de presiune intraoculară, care pot determina tulburări minore de vedere. Apariția glaucomului, însă, este rară la doze mici și pare a fi determinată de anumiți factori de risc: antecedentele heredo-colaterale de glaucom, miopia forte și DZ [72]. h) Efectele adverse neuropsihice Mulți pacienți tratați cu GC raportează ameliorări de dispoziție și, ocazional, agitație, insomnie, tulburări de memorie (mai ales la vârstinic) și depresie. Administrarea dozei zilnice în mod fracționat, în două prize, dimineața și seara, perturbă variația diurnă a secreției endogene de GC și predispune la insomnie. Psihoza cortizonică este foarte rară și apare mai ales în contextul puls-terapiei efectuată pacienților cu lupus eritematos sistemic și mai puțin celor cu artrită reumatoidă [60]. 

Mesaje de reținut: - Utilizarea GC trebuie să țină seama de câteva aspecte particulare. - Pacientul care primește GC trebuie informat corect în legătură cu efectele favorabile si cele adverse așteptate de la tratament. Aceste informații ar trebui furnizate folosind un limbaj adecvat nivelului de instrucție și întelegere ale pacientului și în formă orală dar și scrisă. Decizia utilizării GC trebuie sa fie împărtășită între pacient și medicul său curant. - Sunt utile măsuri preventive pentru a influența unele efecte adverse. Din această categorie fac parte, osteoporoza (utilizare de calciu, vitamină D și/sau bisfosfonați) [78] și efectele legate de tubul digestiv superior (utilizare de inhibitori ai pompei de protoni) 93

- Este utilă optimizarea terapiei: doza utilizată inițial, durata terapiei și modul de a o reduce, depind de boala tratată, activitatea acesteia, prezența factorilor de risc pentru apariția de efecte adverse si responsivitatea individuală [79]. - Dozele trebuie reevaluate periodic și necesitatea menținerii sau scăderii lor apreciată cât mai obiectiv, în funcție de răspuns, riscul sub-tratării afecțiunii și apariția efectelor adverse [80]. Este recomandată aprecierea periodică a balanței risc vs beneficiu. - Folosirea în timpul sarcinii: fătul este protejat de GC din sângele matern, deoarece GC legați de proteinele plasmatice nu pot trece bariera placentară; astfel, raportul concentrațiilor GC din sângele matern și cel fetal este de 10 la 1. Riscul apariției efectelor adverse ale expunerii antenatale la GC pare a fi dependent de preparat, doză, durata expunerii și trimestrul de sarcină [81]. Se recomandă evitarea dozelor foarte mari (1-2mg/kg Prednison sau schivalente) în primul trimestru al sarcinii.

94

7. MEDICAȚIA MODIFICATOARE A EVOLUȚIEI BOLILOR REUMATISMALE (DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS (DMARDs)) Valer Mihai Pompilian



DMARDs CONVENȚIONALE Medicația modificatoare a evoluției bolilor reumatismale (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) se împarte în două categorii: convenționale (chimice) și biologice. Actualul capitol trece succint în revistă DMARDs convenționale. Reprezentanți: hidroxiclorochin, metotrexat, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, micofenolat mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina, sărurile de aur. O categorie aparte o reprezintă inhibitorii JAK (Janus kinases). 

HIDROXICLOROCHINUL (HQ) Mecanism de acțiune: HQ are multiple efecte imunomodulatorii [83]. Unul dintre cele mai importante este blocarea unor proteine implicate în răspunsul imun înnăscut, denumite toll– like receptori (TLR); prin aceasta este împiedicată co-stimularea receptorilor pentru antigeni ai celulelor B [83, 84]. De notat este faptul că blocarea TLR-7 și TLR-9 este legată de creșterea pH-ului intracelular (vezi mai jos). HQ are și un efect lizozomotropic, explicabil prin capacitatea de a pătrunde în diferite structuri celulare cu pH acid (inclusiv în lizozomi). Aici HQ produce creșterea pH și inactivarea unor reacții biochimice dependente de pH-ul acid. În plus, antimalaricele stabilizează membrana lizozomală. Alte efecte imunomodulatorii includ: scăderea producției de TNF alpha de către monocitul activat, scăderea producției de prostaglandine, inhibarea fosfolipazelor, scăderea producției de fibronectina de către macrofag, reducerea eliberării de SOD și metaloproteinaze, etc. HQ are totodată și efecte nonimunomodulatorii, precum: efect hipolipemiant, antiagregant, protector endotelial (reface “scutul” anexinei A5), scade sinteza de anticorpi antifosfolipidici, are efect de creștere a fluxului salivar-mediată de un slab efect anti acetilcolinesterază. Farmacologie: HQ se absoarbe bine din tubul digestiv (70%). Distribuția tisulară este largă. Timpul de înjumătățire este de cca 1-2 luni. Este parțial metabolizată hepatic și eliminată preponderent renal, ca atare sau sub forma metabolizată; dozele trebuie reduse în insuficiența renală cronică. Doze: 4-5 mg/kg/zi, adică în mod obișnuit 200-400 mg/zi. Debutul acțiunii: după 4-6 săptămâni. Reacții adverse: cea mai redutabilă este retinopatia (din acest motiv se impune consult oftalmologic înainte de inițiere și periodic la 6 luni). Cauza este legată de tropismul HQ pentru pigmentul retinian. Retinopatia este mult mai rară la HQ decât la clorochina și nu pune probleme deosebite - cu condiția respectării dozelor și a monitorizării sus-amintite [83]. Mai rar se poate produce mielosupresie. La unii pacienți se pot semnala dispepsii sau erupții cutanate. 95

Contraindicații: degenerescența maculară sau tulburările de acuitate vizuală dezvoltate sub HQ în antecedente; psoriazis (poate accentua leziunile cutanate); deficit G6PD. Risc gravidic FDA: categoria C (studiile pe animale au evidențiat efecte adverse pe fat; nu există studii adecvate și bine controlate la om, dar beneficiul potențial poate permite utilizarea la gravida în ciuda riscului potențial). În ciuda acestor reticente există un consens în a administra HQ în timpul sarcinii. În cazul particular al unei gravide cu LES, este de temut mai degrabă riscul agravării LES în condițiile opririi HQ. Interferențe medicamentoase: scade biodisponibilitatea metotrexatului. Monitorizare: examen oftalmologic la inițiere și la fiecare 6 luni (unii specialiști recomandă acest control mult mai rar). Locul în strategia terapeutică: HQ este larg utilizat practic în toate formele de lupus, atât cutanat cât și sistemic. Este util în sindromul antifosfolipidic din cauza efectelor antiagregant și de scădere a sintezei anticorpilor antifosfolipidici. În artrita reumatoidă rolul este cel mult minor și periferic. 

METOTREXAT (MTX) Mecanism: MTX este un antimetabolit al acidului folic, prin inhibarea dihidrofolatreductazei; prin aceasta inhibă sinteza ADN (atât a nucleotidelor purinice, cât și pirimidinice); sub influența MTX se produce de asemenea creșterea concentrației tisulare de adenozină [85, 86], un autacoid cu proprietăți antiinflamatorii importante. Farmacocinetica: biodisponibilitatea orală este de circa 60%. Aceasta face ca eficiența terapeutică a căii injectabile să fie mai mare decât a celei orale, la doze egale. Distribuția tisulară este largă. Metabolizarea este hepatică, dar și intracelulară, rezultând poliglutamați. Eliminarea este predominant renală. Doze: inițial 10-15 mg/săptămână (p.o., SC sau IM), apoi se crește treptat până la un maxim de 20-25 mg/săptămână (dozele se pot crește cu 5 mg la 2-4 săptămâni). În cazul administrării parenterale aceasta se face într-o singură doză săptămânală. În cazul administrării per os, doza poate fi unică sau fracționată în 2-3 prize la câte 12 ore interval. Administrarea fracționată poate avea avantajul unei mai bune absorbții și al unei mai bune tolerante. Debutul acțiunii: 3-6 săptămâni. Efecte adverse: creșterea transaminazelor, citopenii, stomatita, diaree, greața, fibroză pulmonară. Multe dintre reacțiile adverse ale MTX pot fi atenuate prin utilizarea concomitentă de acid folic 1 mg/zi. Contraindicații și precauții [82]: FDA avertizează (boxed warning) asupra riscurilor de: insuficiență renală acută, aplazie medulara, reacții adverse dermatologice–inclusiv necroza epidermică toxică, diaree, stomatită, hepatotoxicitate, limfoame, infecții, pneumonie, serozite. MTX este contraindicat în insuficiența renală cronică (interzis la creatinină>2 mg/dl) și la pacienții cu etilism cronic. Risc gravidic FDA: categoria D (dovezi certe de risc fetal uman bazate pe date de investigație, studii de marketing sau studii clinice, dar beneficiile potențiale pot permite utilizarea la gravide în ciuda riscurilor potențiale). Alaptarea este contraindicată. Interferențe medicamentoase: AINS pot produce scăderea filtrării glomerulare renale și prin aceasta creșterea nivelului seric de MTX; cotrimoxazolul și probenecidul, antagoniști ai acidului folic, pot crește toxicitatea MTX. 96

Monitorizare: evaluarea inițială implică biochimie serică, hemograma și radiografie pulmonară. Transaminazele și hemograma trebuie repetate la 2-4 săptămâni în primele 3 luni, apoi la 8-12 săptămâni în următoarele 3-6 luni, apoi la 12 săptămâni tot restul tratamentului. În cazul unor anomalii persistente ale funcțiilor hepatică sau respiratorie pot fi recomandate puncție-biopsie hepatică, respectiv probe funcționale respiratorii. Terapia cu MTX trebuie întreruptă pe perioada unor eventuale infecții intercurente sau cand valorile transaminazelor serice GPT>3xN. 

LEFLUNOMIDA (LEF) Mecanism de acțiune [82]: inhiba sinteza de novo a pirimidinelor prin inhibarea dihidroorotatdehidrogenazei. Metabolitul activ este teriflunomida (în mod interesant, aceasta este utilizată și în terapia sclerozei multiple). LEF are o multitudine de efecte asupra sistemului imun, precum: reducerea adeziunii leucocitare; inhibarea celulelor T cu memorie, a celulelor dendritice și a sinoviocitelor tip I; diminua activitatea: NFKB, tirozinkinaze, diverse interleukine, TGF beta. Farmacocinetica: leflunomida se absoarbe bine digestiv. Timpul de înjumătățire al teriflunomidei este de 15 zile. Se adaugă o circulație enterohepatică extensivă a medicamentului. Acestea duc la un clearance lent. De exemplu metabolitul poate fi detectat în ser și după 2 ani de la oprirea tratamentului, ceea ce poate avea, de pildă, implicații obstetricale. Eliminarea este în egală măsură digestivă și renală. Accelerarea clearance-ului leflunomidei poate fi realizată prin utilizarea colestiraminei, tocmai deoarece aceasta are circuit enterohepatic. Doze: 10-20 mg pe zi. Unii experți recomandă o doză de încărcare de 100 mg/zi 3 zile urmată de doza de întreținere mentionată. Utilizarea dozei de încărcare se corelează însă cu o mai mare rată a reacțiilor adverse digestive; de aceea mulți autori recomandă începerea tratamentului direct cu doza de întreținere [87, 88]. Debutul acțiunii: circa 4 săptămâni. Reacții adverse: sunt de ordin digestiv (în primul rând diaree, dar și hepatocitolizaaceasta din urma mai ales când se utilizează asocierea: leflunomida-metotrexat), hematologic (citopenii), alopecie, rash cutanat, infecții intercurente, polineuropatie axonală, hipertensiune arterială. Aceasta din urmă se semnalează îndeosebi la pacienții tratați concomitent cu AINS și poate fi explicată prin deplasarea AINS de pe albumină. Contraindicații și precauții: FDA avertizează (boxed warning) în legatură cu o posibilă afectare hepatică severă. Contraindicații pentru tratamentul cu leflunomidă sunt de asemenea: insuficiența hepatică sau renală, citopeniile, alcoolismul. Ciroza hepatică de orice etiologie și hepatitele virale B sau C, tratate sau nu, reprezintă contraindicații. Medicamentul este un puternic teratogen: risc gravidic FDA: categoria X (studii la animale sau oameni au demonstrat anomalii fetale și/sau există dovezi clare de risc fetal uman bazate pe reacțiile adverse din experiența investigațională sau de marketing, iar riscul la gravide depășește clar beneficiul potențial). Este de asemenea contraindicată în timpul lactației. Interferențe medicamentoase: sunt multiple și legate probabil de competiția pe citocromi: warfarina, sulfamide antidiabetice, celecoxib, fluvastatina, etc. Monitorizare: toxicitățile potențiale ale medicamentului impun screening-ul pentru sarcina și pentru tuberculoza la inițiere. Biochimia serică și hemograma trebuie de asemenea efectuate la inițiere și apoi monitorizate lunar în primele 6 luni, iar apoi la interval de 3 luni 97

[82]. Hepatocitoliza cu valori GPT>2xN impune oprirea leflunomidei și inițierea tratamentului cu colestiramina. Locul în strategia terapeutică: leflunomida se prescrie de regulă atunci când nu există răspuns la metotrexat iar pacientul este neeligibil pentru alte terapii. Asocierea: leflunomidametotrexat (LEF-MTX) se utilizează dacă pacientul nu poate fi tratat nici cu medicație biologică, nici cu tripla schema: metotrexat+salazopirin+hidroxiclorochin [89, 90]. Asocierea LEFMTX impune control atent al funcției hepatice (monitorizarea transaminazelor cel puțin lunar). 

SULFASALAZINA (SSZ) Mecanism de acțiune: în PAR elementul activ pare a fi sulfapiridina (SP) sau chiar SSZ ca atare. Este puțin probabil ca mecanismul să aibă legătura cu efectul antibacterian al SP (întrucât alte sulfamide precum cotrimoxazolul nu au efect favorabil asupra PAR). SP reduce producția unor citokine proinflamatoare precum: IL8 si MCPI (monocyte chemoattractant protein I). Este de asemenea posibil ca unele efecte să aparțină SSZ ca atare; acestea pot fi mediate de creșterea adenozinei tisulare (similar cu MTX), de inhibarea NFKB, de un efect anti TNF alfa generat de inducerea apoptozei macrofagelor, de reducerea activității celulelor B. Farmacocinetica: SSZ se absoarbe în intestinul subțire; efectuează circuit enterohepatic și este excretată biliar; în colon flora locală reduce SSZ la sulfapiridina (SP) și acid 5 aminosalicilic (5ASA). SP este probabil agentul activ în PAR iar 5ASA-în bolile inflamatorii intestinale. SP este metabolizată hepatic prin hidroxilare și acetilare; timpul de înjumătățire este crescut la acetilatorii lenți. Doze: doza inițială este de 500-1000 mg/zi, cu creștere săptămânală până la doza de 23 g/zi divizată în două doze [82]. Debutul acțiunii: 8-12 săptămâni. Reacții adverse: dispepsie, hepatocitoliza, rash cutanat, cefalee, vetrige, oligospermie, citopenii. Contraindicații și precauții: alergia la componente (sulfamide sau aspirina), insuficiența hepatică sau renală, deficitul de G6PD. Risc gravidic FDA: categoria B (studiile pe animale nu au demonstrat risc fetal și nu există studii adecvate și bine controlate pe femei gravide sau studiile pe animale au arătat un efect advers, dar studii adecvate și bine controlate pe femei gravide nu au evidențiat risc fetal în niciun trimestru). Interferențe medicamentoase notabile nu sunt cunoscute. Monitorizare: biochimia serică și hemograma trebuie efectuate la inițiere si repetate la 2 săptămâni în primele 3 luni, apoi la 4 săptămâni în următoarele 3 luni, ulterior la 12 săptămâni. Loc în strategia terapeutică: în formele moderate sau severe de PAR în general MTX este preferat față de SSZ ca terapie inițială. Este discutabil dacă SSZ își găsește locul ca agent inițial în formele ușoare de boala. Un avantaj față de MTX este acela ca exacerbarea nodulilor reumatoizi, observată sub MTX, nu se petrece la utilizarea SSZ. SSZ poate fi folosită și în combinații precum: SSZ-MTX, SSZ-MTX-HQ. Eficiența terapeutică a SSZ poate fi prezisă de polimorfismul genic pentru: MTR, SLC19A1 și TYMS–gene ce sunt implicate în metabolismul acidului folic. 98



AZATIOPRINA (AZA) Mecanism de acțiune: antagonizează nucleotidele purinice. Metabolitul active este 6MP. Cea mai mare parte a efectelor AZA sunt mediate de nucleotidele conținând 6-tioguanină [82]. Efectele imunologice sunt complexe, și anume: scăderea numărului de limfocite B și T; reducerea producției de imunoglobuline și interleukina 2; inhibarea costimulării celulelor CD4+; efect proapoptotic pentru celulele CD4+. Farmacocinetica: AZA este bine absorbit digestiv. Timpul de înjumătățire biologic este de circa 24 ore. AZA este un prodrog care este transformat în hematii, sub acțiunea glutationului în 6 mercaptopurina (6MP), care este metabolitul activ. 6MP este ulterior, fie eliminată renal ca atare, fie metabolizată pe două căi competitive: a) oxidare catabolică la acid 6 tiouric, via xantinoxidaza b) transformare anabolică - în metilmercaptopurine și 6 tioguanină (6TG). Două enzime sunt responsabile: tiopurinmetiltransferaza (TPMT) și hipoxantin fosforibozil transferaza. Deficitul de TPMT se corelează cu toxicitatea AZA, prin deturnarea metabolizării sale către 6TG, responsabilă de unele efecte toxice. Doze: se începe cu 1 mg/kg/zi p.o.; după 6-8 săptămâni se crește doza cu 0,5 mg/kg la fiecare 4 săptămâni până se atinge efectul scontat sau până la limita dozei de 2,5 mg/kg/zi [82]. Debutul acțiunii: 6-8 săptămâni. Reactii adverse: citopenii (îndeosebi leucopenie), creșterea transaminazelor, greața, voma, diaree, vertije, infecții intercurente, infertilitate. Majoritatea acestor reacții adverse sunt dependente de doză. Contraindicații și precauții: Avertizările FDA (boxed warning) sunt în legătură cu creșterea riscului de neoplazii și cu folosirea doar de către medici experimentați. Precauții la folosirea în antecedente a agenților alchilanți. Risc gravidic FDA: catergoria D. Interferențe medicamentoase: doi inhibitori de xantinoxidaza, alopurinol și febuxostat întârzie eliminarea AZA. Asocierea trebuie evitată. Monitorizare: În mod ideal, înainte de inițierea tratamentului cu AZA trebuie efectuată genotiparea sau fenotiparea pentru TPMT (tiopurinmetiltransferaza). Unii autori consideră că dozarea TPMT este prea scumpă și poate fi înlocuită cu administrarea inițială a unei doze mici de AZA, crescută cu atenție și sub control hematologic strict. De asemenea, la inițiere trebuie efectuate hemograma și biochimia serică. Hemograma trebuie repetată săptămânal în prima lună, la 2 săptămâni în următoarele 2 luni și apoi lunar; la 3 luni interval se recomandă monitorizarea testelor de biochimie serică. Locul în strategia terapeutică: în artrita reumatoidă AZA este mai eficientă decât placebo, este similară cu sarurile de aur injectabile dar mai puțin eficientă decât MTX. AZA este utilă și în alte boli inflamatoare de țesut conjunctiv, în general ca agent de întreținere: poliarterita nodoasă, vasculite ANCA pozitive, artropatie psoriazică, boala Behcet, lupus eritematos sistemic, etc. 

MICOFENOLAT MOFETIL (MMF): Mecanism de acțiune [91, 92]: MMF inhibă sinteza nucleotidelor cu conținut de guanozină, prin inhibarea inosine monofosfat dehidrogenazei; prin aceste efecte se reduce proliferarea limfocitelor, atât B cât și T. Alte mecanisme imunomodulatorii includ: inducerea apoptozei limfocitelor T activate; scăderea expresiei ICAM și a recrutării limfocitelor. 99

Farmacocinetica: absorbție foarte bună (94%). Hidrolizat în acid micofenolic (AMF) care este metabolitul activ. Realizează circuit enterohepatic. Timpul de înjumătățire este de 11 ore [93]. AMF circulă legat masiv de albuminele serice (așadar nivelul seric crește în cazul unor boli hepatice severe sau în alte cazuri de hipoalbuminemie). Metabolizat prin glucuronidare. Eliminarea este atât urinară cât și fecală. Dozele trebuie ajustate în insuficiența renală severă. Doze: inițial 500 mg de două ori pe zi; se crește cu 1 gram la 3-4 săptămâni până la doza maximă de 3 g/zi (repartizată în două prize). Debutul actiunii: necunoscut Reacții adverse: în principal digestive (greață, diaree sau constipație). Sunt însă citate multe alte reacții adverse, precum: tahicardie, dureri precordiale, modificări (în ambele sensuri) ale tensiunii arteriale, infecții intercurente, tulburări metabolice (hipercolesterolemie, hipomagnezemie, hipokalemie), anxietate, insomnii, citopenii, insuficiență renală acută, serozite. Contraindicații și precauții: MMF trebuie folosit doar de către medici experimentați. Este asociat cu proliferări maligne (îndeosebi limfoame și tumori cutanate), ca și cu o incidență crescută a infecțiilor. Risc gravidic FDA: categoria D. Prudență la pacienții cu insuficiență renală (maxim 2 g/zi dacă cl cr< 25 ml/min) sau ulcer gastroduodenal. Interacțiuni medicamentoase: absorbția MMF poate fi scăzută de: antiacide, suplimente minerale, colestiramina, inhibitori de pompă de protoni. Acyclovirul și probenecidul cresc nivelul seric al MMF. Monitorizare: hemograma trebuie efectuată inițial și apoi săptămânal în prima lună, la 2 săptămâni în lunile 2 și 3, apoi lunar. Biochimia serică se efectuează la inițiere și apoi la intervale de 3 luni. 

CICLOFOSFAMIDA (CYC) Mecanism: agent alkilant, care interferează cu sinteza ADN. Farmacocinetica: CYC se absoarbe rapid per os, aproape complet. Este metabolizată hepatic, la 4 hidroxiciclofosfamida și aldofosfamida; aceasta din urmă este transformată ulterior în acroleina - iritant și carcinogen vezical. Distribuția tisulară este largă. Eliminarea se face pe cale urinară. Doze: per os 1-2 mg/kg/zi; sau iv 0,5-1 g/mp/lună (subliniem că administrarea p.o. este continuă, în vreme ce cea iv este intermitentă). Dozele și calea de administrare depind de severitatea bolii și de experiența medicului [82]. În general se recomandă ca prima doză sa fie de 0,50,75g/mp, iar dozele ulterioare se ajustează în funcție de numărul de leucocite la 14 zile după cură (atunci numărul de leucocite postcură atinge nadirul). Dacă numărul de PMN 50 ani. Poate avea pusee inflamatorii asemănătoare cu poliartrita reumatoidă dar cu tablou biologic normal. Radiologic articulațiile afectate au eroziuni cu aspect de “aripă de pescăruş”. - Artroza rapid progresivă. Afectează în general femei vârstnice. Se caracterizează prin distrucţii articulare rapide în special la nivel articulațiilor coxofemurale. Unele cazuri sunt artrite induse cristale de pirofosfat de calciu sau de hidroxiapatita [1, 2, 3, 9]. 

Explorări paraclinice o Examene de laborator Examene de rutină sunt normale și nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul diferențial. Lichidul articular, dacă poate fi extras, este clar sau uşor opalescent, vâscozitate normală, pot apărea resturi cartilaj, numărul de leucocite este mic < 2000 / mmc; iar polimorfonuclearele neutrofile sunt < 25% din totalul leucocitelor. Au fost identificați o serie de markeri de degradare a cartilajului articular: COMP (proteina oligomerică a matricei cartilajului), CS seric, CTX I şi CTX II (peptide carboxiterminale rezultate din degradarea colagenului tip II din cartilaj şi tip I din os), MMP - 1, MMP – 3, sRAGE (receptorul solubil pentru produsele finale ale glicării avansate) care sunt utilizați în studii sau sunt în curs de evaluare [1, 9]. o Alte explorări Radiografia clasică (Fig. 1) este explorarea de bază în artroză şi arată modificările tipice: scăderea înălțimii spaţiului articular, condensarea osului subcondral, apariția osteofitelor, chistele osoase. Poate evidenția stări predispozante ale artrozelor (stări displazice, osteonecroză, modificări de artrită) şi alte elemente patologice. Există mai multe scale radiografice utilizate pentru stadializarea artrozei cum ar fi scala Kellgren – Lawrence care ia în calcul scăderea înălţimii (îngustarea) spaţiului articular, condensarea (scleroza) subcondrală şi prezenţa osteofitelor. Ecografia musculoscheletală este foarte utilă în evaluarea pacienţilor artrozici. În fazele incipiente permite detectarea subţierii cartilajului articular şi osteofitelor mici înaintea apariţiei modificărilor radiografice. În cazul pacienţilor cu artroză constituită, ecografia evidenţiază modificările cartilajului articular, prezenţa osteofitelor şi poate detecta colecţiile articulare chiar mici şi patologia periarticulară care poate însoţi frecvent artroza: tenosinovite, bursite, entezopatii, chist Baker. Ecografia musculoscheletală creşte semnificativ acurateţea manevrelor locale de aspiraţie şi / sau injectare. 125

Rezonanţa magnetică nu este utilizată de rutină în artroze dar tinde să devină una dintre explorările principale deoarece evidenţiază precoce modificări cum ar fi subţierea cartilajului articular, edemul osos şi remodelarea subcondrală, eroziunile osoase, leziunile de părţi moi. Tomografia computerizată, tomografia cu emisie de pozitroni şi scintigrafia osoasă au indicaţii limitate în artroză [1, 10]. Artroscopia este foarte utilă în special în cazul afectării articulaţiilor mari atât pentru diagnostic pozitiv şi diferenţial cât şi pentru tratament local [1]. 

Diagnosticul pozitiv și diferențial Diagnosticul pozitiv se bazează pe elementele clinice descrise respectiv simptome (durere mecanică, redoare relativ scurtă + “îngheţare”, instabilitate, impotenţă funţională, scăderea calităţii vieţii), semne (deformare articulară, dureri la palpare, tumefacţie, limitarea mobilităţii, cracmente, atrofii muscular) asociate cu aspect imagistice (radiologice – scaderea înalţimii spaţiului articular, condensare subcondrală, osteofite, chiste osoase – eventual ecografie sau mai rar RM) şi examenul lichidului articular dacă este posibil. Diagnosticul diferenţial se poate face cu: Poliartrita reumatoidă. Apar artrite, afectarea articulară este simetrică, modificările radiologice şi ecografice sunt diferite, există modificări ale testelor de laborator atât probe inflamatorii nespecifice (VSH, CRP crescute) cât şi prezenţa unor modificări imunologice ca FR şi anticorpi anti CCP. Spondilartrite. Apar artrite, entesite, sacroileită. Există modificări imagistice (radiografie, rezonanţă magnetică, ecografie) specifice. Apar creșteri de VSH, CRP. Există un marker genetic - HLA- B27. Artrite induse de cristale. Apar artrite şi suferinţe periarticulare. Aspectele imagistice (radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică) sunt diferite de artroză. Examenul lichidului articular evidenţiază cristale. Pot apărea modificări ale testelor de laborator ca modificări inflamatorii nespecifice (creşteri VSH, CRP), crestere de acid uric seric. Suferințe periarticulare. Diagnosticul diferenţial se face pe baza examenului clinic şi aspectelor imagistice (radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică). În funcţie de situaţia clinică pot intra în diagnosticul diferenţial al artrozelor şi alte suferinţe cum ar fi osteoporoza, boala Paget a osului, osteonecroza aseptică, artrita septica, sinovita vilonodulară, metastazele osoase, osteoartropatie hipertrofiantă. Diagnosticul diferenţial se bazează pe aspectele clinice, imagistice (radiografie, ecografie, rezonanţă magnetică, tomografie computerizată) şi de laborator [1, 9, 10, 20, 21, 22].

126

A

B

C

D

E

F

Fig. 1. A- Coxartroza; B- Gonartroza; C- Artroză mâini; D- Artroza MTF 1; E- Spondiloza cervicală; F- Spondiloza lombară 127



Evoluţie şi complicaţii Evoluţia artrozelor este în general lent progresivă (decenii) cu acutizări şi stabilizări [1, 9]. Pot apărea mai multe tipuri de complicaţii: o Reactivarea artrozei cu accentuarea durerilor, tumefacţie, impotenţă funcţională. o Suferinţe periarticulare: chiste sinoviale (chistul Baker), bursite, tenosinovite. o Corpi intraarticulari – fragmente de cartilaj sau de osteofite care plutesc liber în articulaţie. o Probleme profesionale – nevoia unui program redus de muncă, şomaj, pensionare anticipată. o Accidente casnice sau de muncă. o Probleme familiale. o Invaliditatea de diferite grade poate fi o consecinţă a artrozei şi este mai frecventă în coxartroză şi gonartroză. Este necesară uneori protezarea articulară sau un alt tip de intervenţie ortopedică. o Scăderea calităţii vieţii. o Depresie. o Complicaţii ale tratamentului.  o o o o o o

Tratamentul artrozei [11, 12, 13, 14, 15, 16] Prevenirea artrozelor Depistarea precoce a factorilor de risc. Se face încă de la naştere la consultul iniţial al neonatologului dar este importantă continuarea acestei activităţi în perioada şcolară. Orientarea profesională corectă. Medicina muncii şi medicina sportivă au un rol important în prevenirea diferitelor patologii inclusiv în prevenţia artrozei. Este foarte importantă respectarea regulilor de protecţia muncii de la fiecare loc de muncă. În general evitarea sau limitarea ca şi tratarea traumatismelor semnificative accidentale, profesionale sau sportive poate diminua riscul de artroză. Normalizarea greutăţii la supraponderali.

Exerciţiul fizic constant moderat constituie o modalitate de prevenţie a mai multor categorii de boli inclusive artroza [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Principii de tratament în artroză. o Calmarea durerilor. o Intârzierea evoluţiei. o Prevenirea deficitului funcţional. o Menţinerea calităţii vieţii. În tratamentul artrozelor pot apărea probleme atât din partea medicului cât şi din partea pacientului deoarece există o neîncredere în tratament, boala fiind considerată o consecinţă inevitabilă a îmbătrânirii şi uzurii, o tendinţă la adaptarea limitativă în special la vârstnici ca şi patologii asociate care limitează resursele terapeutice.

128

Tratamentele utilizate în artroze pot fi grupate în tratamente nefarmacologice, farmacologice şi ortopedico – chirurgicale.

o o o o o o o

o

Tratamentul nefarmacologic presupune: Educarea pacientului şi familiei pacientului în privinţa artrozei. Încurajarea participării pacientului la programe de automanagement. Dezvoltarea şi personalizarea asistenţei sociale pentru persoanele cu artroză. Incurajarea atingerii greutăţii adecvate în cazul pacienţilor obezi sau supraponderali. Participarea la exerciţii fizice aerobice pentru creşterea mobilităţii şi forţei. Tratament de recuperare. Utilizarea constantă acasă şi la locul de muncă a diferitelor dispositive medicale, orteze, tipuri de încălţăminte concepute pentru a reduce şocurile şi încărcarea articulară şi pentru a creşte confortul pacientului. Adaptarea şi utilizarea unor dispozitive pentru uşurarea activităţilor casnice şi profesionale – scaune de birou mobile, scară rulantă, rafturi, mânere şi închizători adaptate, instrumente de scris adecvate, adaptări diverse pentru autovehicule personale. [11, 12, 13, 14, 15, 16].

Tratamentul farmacologic Tratament topic. Se pot utiliza unguente cu Capsaicina (substanţă extrasă din ardei iute) care determină analgezie prin depleţie locală de substanţa P din terminaţiile nervoase. Se aplică local de 3 - 5 ori/zi. Poate provoca reacţii locale de tip eritem, prurit. Se pot utiliza de asemenea local antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sub forma de unguent, gel, spumă. Absorbţia sistemică este limitată iar structurile articulare profunde nu pot fi adecvat tratate prin această metodă. La nevoie pot fi utilizate şi anestezice locale [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Tratament sistemic În tratamentul sistemic al artrozelor se utilizează analgetice, AINS şi diferite tipuri de suplimente alimentare. Ca analgetice se utilizează în special Paracetamolul în doze de 2 - 4 g /zi. La nevoie Paracetamolul poate fi completat sau înlocuit cu analgetice opioide minore cum ar fi Tramadol 100 - 300 mg/zi sau Codeina 20 - 80 mg/zi. Opioidele majore nu sunt recomandate de rutină în artroze şi sunt eventual rezervate unor cazuri special în funcţie de raportul risc - beneficiu. AINS clasice şi de tip COX - 2 specifice se utilizează frecvent în artroze. Alegerea preparatului se bazează pe eficienţă, toleranţă, experienţa medicului şi pacientului cu un anumit preparat. Se recomandă utilizarea unor doze şi durate minim necesare în funcţie de situaţia clinică. Tratamentul cu AINS (în special de lungă durată) are riscuri semnificative de apariţie a unor reacţii adverse digestive (ulcer, gastrită, hemoragie digestivă superioară, perforaţie, enteropatie), cardiovasculare şi renale. Aceste reacţii adverse sunt favorizate de dozele mari de AINS, antecedentele patologice de acelasi tip, medicaţii concomitente cum ar fi antiagregante, anticoagulante, glucocorticoizi, boli cronice severe (ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă, boală renală cronică). Se recomandă utilizare concomitentă de inhibitori de pompă protonică la pacienţii cu risc de reacţii adverse digestive sau tratament cronic cu Aspirina în doze antiagregante [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple AINS. 129

Ca suplimente alimentare se utilizează o mare varietate de produse care conţin diferite combinaţii de glicosaminoglicani, condroitin, derivaţi de soia şi avocado, vitamine, oligominerale, extracte vegetale şi altele. Aceste produse au fost considerate inţial ca fiind apte să producă o regenerare a cartilajului articular artozic sau măcar o diminuare a ratei de degradare a cartilajului articular, efecte care nu au putut fi demonstrate în studii mari. Utilizarea acestor suplimente pe termen lung (luni – ani) poate produce ameliorări simptomatice astfel încât ele au fost grupate în categoria medicaţiei cu acţiune lentă simptomatică pentruartroză (SYSADOA = symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis) [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Vezi exemple. Pentru artroză pot fi folosite şi mai multe categorii de tratament local intraarticular. Dintre acestea există date în special pentru tratamentul cu glucocorticoizi şi pentru derivaţii de acid hialuronic. Tratamentul intraarticular cu glucocorticoizi se utilizează în special când se doreşte un efect simptomatic şi antiinflamator rapid (de exemplu pentru reactivarea unei gonartroze). Doza de preparat este adaptată articulaţiei (mică – IFP / medie - cot / mare - genunchi) şi se recomandă în general un maxim de 3-4 infiltraţii/an. După infiltraţie este utilă o perioadă de 1-7 zile de repaus articular. Principalele preparate utilizate în ţara noastră sunt Betametazona (Diprophos) şi Metilprednisolonul (Depo-Medrol). Principalele reacţii adverse sunt atrofia cutanată şi de părţi moi, infecţiile [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Derivaţii de acid hialuronic (exemple de denumiri comerciale Hylan, Synvisc, Hyalgan, Sinovial, Ostenil, Crespine, Arthromac etc) se utilizează atunci când se doreşte un efect terapeutic lent şi stabil în cazul unor pacienţi artrozici cu dureri cronice şi limitarea activităţilor. Există studii care susţin că administrarea repetată la pacienţii cu gonartroză sau coxartroză oferă beneficii simptomatice şi întârzie protezarea. Există date şi pentru utilizarea în artrozele de articulaţii mici şi umeri. În funcţie de preparat se face o cură de 1 injecţie intraarticulară sau de 3 - 5 injecţii intraarticulare (1 injecţie pe săptămână) la 6 – 12 luni [11, 12, 13, 14, 15, 16]. Plasma bogată în plachete este o modalitate de tratament în care se administrează intraarticular plasma proprie a pacientului obţinută prin centrifugarea şi procesarea sângelui recoltat de la pacient. Există date încurajatoare privind această metodă terapeutică în artroză şi suferinţe periarticulare [16]. Tratamentul ortopedico-chirurgical Este indicat la pacienţii cu artroze semnificative şi afectare funcţională marcată, cu răspuns insuficient la tratamentul conservator. Se utilizează în special: o Artroscopia. Este utilă atât în diagnostic cât şi în tratament. Prin lavajul articular, înlăturarea corpilor intraarticulari, corectarea leziunilor cartilaginoase, ligamentare sau meniscale şi eventual prin abraziunea cartilaj poate duce la beneficii semnificative pentru pacienţi. o Protezarea articulară. Este principala tehnică recomandată la ora actuală în artrozele avansate. Indicaţiile principale sunt în gonartroză şi coxartroză atunci când un pacient diagnosticat cu acest tip de artroză prezintă: dureri intense inclusiv nocturne, pierdere de funcţie articulară cu dificultăţi la mers pe distanţe scurte sau la statul în picioare peste 20 - 30 minute. o Forarea osului subcondral (ca şi abraziunea cartilajului) constituie o metodă prin care se încearcă refacerea cartilajului articular cu efecte limitate. 130

o Grefa de cartilaj (+/- factori de creştere) este o metodă de perspectivă în special în formele incipiente de artroză unde defecte focale de cartilaj pot fi corectate prin această tehnică [11, 12, 13, 14, 15]. 

Forme particulare de artroză

 Coxartroza (artroza coxo – femurală) Poate fi primară sau secundară. Afectarea pe sexe este egală. Există mai multe tipuri de situaţii care pot determina coxartroza: stări displazice coxofemurale (acoperire insuficientă de cap femoral, insuficienţă de cotil, unghi cervicodiafizar deschis), artrite, boli metabolice, traumatisme, necroză aseptică de cap femural, boala Paget a osului şi altele. Pacienţii acuză dureri la nivelul feţei anterioare a coapsei uneori cu iradiere până la genunchi şi / sau la nivel trohanterian cu iradiere pe faţa lateral a coapsei şi / sau pe fesă cu iradiere pe faţa posterioară a coapsei. Pacienţii relatează de asemenea dificultăţi la mers, urcatul scărilor, intratul in cada de baie, poziţia picior peste picior. Examenul fizic evidenţiază mers şchiopătat cu evitarea sprijinului pe şoldul afectat, atrofie musculară la nivelul coapsei şi fesei, dureri la mobilizarea coxofemurală activă şi pasivă şi limitarea mobilităţii coxofemurale iniţial la rotaţie internă si extensie apoi şi la alte mişcări. Examenul radiografic arată diferite combinaţii de modificări caracteristice: îngustarea spaţiului articular, condensare subcondrală, osteofite, chiste şi de asemenea pot fi evidenţiate elemente etiologice cu ar fi stări displazice, necroza aseptic de cap femoral, artrite, leziuni traumatice [1, 9]. Criterii ACR de clasificare a coxartrozei sunt: o Dureri de şold + 2 din următoarele 3 o VSH < 20 mm/h o Radiologic - osteofite la nivelul femurului şi / sau acetabulului. o Radiologic - îngustarea spaţiului articular [20].  Gonartroza (artroza femurotibială). Artroza femuropatelară. Gonartroza este favorizată de obezitate, sex feminin, vârsta > 50 ani, genunchi var / valg, traumatisme, leziuni ligamente / menisc, artrite, tulburări de circulatie venoasă la nivelul membrelor inferioare, artroze IFD. Pacienţii acuză dureri la nivelul genunchilor anterior, medial, lateral sau profund şi la mobilizarea patelei în cazul artrozei femuropatelare. Frecvent pacienţii raportează că durerea iniţială apare la urcatul scărilor. Examenul fizic evidenţiază deformare articulară, uneori tumefacţie, cracmente, limitarea mobilitătii, dureri la palpare şi / sau mobilizare, atrofie muscular la nivelul cvadricepsului, uneori tumefacţie poplitee prin apariţia unui chist Baker. Examenul radiologic al genunchiului în incidenţă anteroposterioară poate evidenţia modificările caracteristice de artroză iar pentru artroza femuropatelara se recomandă examen radiologic de profil [1, 9].  Criterii ACR de clasificare a gonartrozei sunt de mai multe tipuri. o Criterii clinice Dureri genunchi + 3 din următoarele 6: 1.Vârsta > 50 ani. 131

2.Redoare < 30 min. 3.Cracmente. 4.Dureri osoase local. 5.Deformări osoase. 6.Temperatura locală normală. o Criterii clinice şi de laborator: Dureri genunchi + 5 din următoarele 9: 1.Vârsta > 50 ani. 2.Redoare < 30 min. 3.Cracmente. 4.Dureri osoase local. 5.Deformări osoase. 6.Temperatura locală normală. 7.VSH < 30 mm/h. 8.Factor reumatoid negativ. 9. Lichid articular de tip artrozic [21]. Este important ca în cazul pacienţilor cu eritem, inflamaţie locală şi durere accentuată la nivelul genunchiului să avem în vedere un diagnostic diferenţial amănunţit.  Artroza mâinilor Artroza mâinilor este frecventă la femei. În unele cazuri există elemente de risc ereditare transmise autosomal dominant pe linie maternă. Principalele afectări artrozice sunt artrozele IFD - nodulii Heberden, artrozele IFP – nodulii Bouchard si artroza CMC 1 – rizartroza. Pacienţii acuză dureri şi impotenţa funcţională la nivelul mâinilor iar examenul fizic evidenţiază noduli duri cu sau fără eritem pe faţa posterioară sau posterolaterală / posteromedială a falange cu tendinţa ulterioară de deviere a falangei. Sunt afectate în general degetele 2,3 (policele este mai rar afectat de artroza interfalangiană). Artroza CMC1 se caracterizează prin dureri şi limitarea mobilitaţii la acest nivel şi prin apariţia unei deformări şi angulări la acest nivel, aspect de “mână pătrată”. Artroza mâinilor se asociază cu obezitatea, ateroscleroza, iar pacienţii cu artroza mâinilor au densitatea minerală osoasă (BMD) mai mare decât a martorilor sănatoşi [1, 9]. Criteriile ACR de clasificare a artrozei mâinilor utilizează 10 articulaţii respectiv articulaţiile IFD 2 şi 3 bilateral, articulaţiile IFP 2 şi 3 bilateral şi articulaţiile CMC1 bilateral. Dureri şi redoare mâini + 3 din următoarele 4: Mărire a mai mult de 2 din 10 articulaţii. Mărire a mai mult de 2 articulaţii IFD. Tumefacţie a mai puţin de 3 articulaţii MCF. Deformare a mai mult de 1 din 10 articulaţii [22].  Artroza picioarelor Principala artroza primară a piciorului este artroza MTF 1. Pacientul acuză dureri, limitarea mobilităţii MTF 1 si devierea în valg la acest nivel. Există mai multe forme clinice: haluce valg, haluce rigid. Diagnosticul se bazează pe examenul fizic şi aspect radiografic [1, 9]. 132

 Artroza coloanei vertebrale Modificările artrozice de la nivelul coloanei vertebrale sunt frecvente şi complexe. Ca şi în cazul altor artroze nu există o suprapunere perfectă între modificările imagistice şi cele clinice. Aspectele radiografice frecvent întâlnite sunt osteofitele vertebrale, scăderea înălţimii spaţiului intervertebral, condensare subcondrală la nivelul platourilor vertebrale, artrozele interapofizare la nivelul proceselor articulare vertebrale, spondilolistezis – “alunecarea” unei vertebre faţă de alta, spondiloza hiperostozantă – calcificări masive la nivelul ligamentelor intervertebrale anterioare care formeaza punţi grosolane intervertebrale. Hernierea discurilor intervertebrale poate conduce la compresie radiculară sau medulară cu diferite tablouri clinice în funcţie de zona afectată. Diagnosticul pozitiv se bazează pe modificările clinice şi pe aspectele imagistice (radiografie şi rezonanţă magnetică). Diagnosticul diferenţial se face pe baza aspectelor clinice dar mai ales pe baza explorărilor imagistice (în special rezonanţă magnetică) cu o multitudine de entităţi patologice: spondilartrite, osteoporoză, metastaze vertebrale, spondilodiscite, boala Scheuermann, dureri viscerale iradiate si altele [1, 9].

o o o o o

Spondiloza cervicală Pacienţii acuză frecvent simptome ca: Dureri cervicale, occipitale, cefalee. Nevralgie cervicobrahială – dureri iradiate din zona cervicală pe un membru superior. Dureri toracice superioare sau chiar precordiale. Dispnee, disfagie. Vertij, tulburari auditive, vizuale, vegetative.

o o o o o o

Examenul obiectiv poate evidenţia diferite semne: Contractură musculară paravertebrală. Torticolis. Tulburări de sensibilitate la nivelul membrelor superioare. Reflexe osteotendinoase modificate la nivelul membrelor superioare. Scădere forţă şi sau atrofie musculară la nivelul membrelor superioare. Tulburări sfincteriene.

O afectare radiculară specifică poate fi sugerată de combinaţie de modificări sensitive şi motorii: o Rădacina C5 - teritoriu senzitiv – braţ lateral, teritoriu motor – deltoid şi biceps, reflex osteotendinos – reflex bicipital. o Rădacina C6 - teritoriu senzitiv – antebraţ lateral, teritoriu motor – bicepsul şi extensorii carpului, reflex osteotendinos – reflex stiloradial. o Rădacina C7 - teritoriu senzitiv – deget 3, teritoriu motor – triceps şi flexorii carpului, reflex osteotendinos – reflex tricipital. o Rădacina C8 - teritoriu senzitiv – braţ medial, teritoriu motor – abductorii degetelor, reflex osteotendinos – reflex stiloulnar (cubitopronator) [23]. Dacă afectarea radiculară este semnificativă se recomandă consult neurochirugical şi examen de rezonanţă magnetică.

133

Riscul de compresie medulară la nivel cervical este mai mare în raport cu alte zone ale coloanei vertebrale. Constituie semne de alarmă pentru compresia medulară apariţia unor modificări precum:  Parestezii “ciorap” + “manuşă”.  Deficit motor - parapareză, tetrapareză.  ROT diminuate.  Apariţia unor reflexe patologice cum ar fi semnul Babinski.  Tulburări sfincteriene [23] Se recomandă trimiterea urgentă a pacientului la consult neurochirurgical şi examen de rezonanţă magnetică la nivel cervical! Spondiloza toracală Pacienţii pot acuza dureri toracale posterioare şi sau anterioare sau nevralgie intercostală. Durerile pot fi accentuate de mişcările respiratorii, tuse, strănut. Spondiloza lombară Pacienţii pot acuza dureri lombare uneori cu iradiere la nivelul membrelor inferioare, limitarea mobilităţii lombare, contractură musculară paravertebrală. Examenul fizic poate evidenţia: tulburări de sensibilitate, scăderea forţei la nivelul membrelor inferioare, modificări de reflexe osteotendinoase la nivelul membrelor inferioare, tulburări sfincteriene, semne de “elongaţie” pozitive. Aspectul clinic poate fi de tip lombalgie cronică cu sau fără acutizări, criză de lumbago, lombosciatică sau nevralgie crurală, sindrom de canal lombar îngust şi altele. Dacă afectarea radiculară este semnificativă se recomandă consult neurochirugical şi examen de rezonanţă magnetică [23].  Mesaje de reținut - Artroza este cea mai frecventă suferinţă articulară. - Artroza are o patogenie complexă, nu este doar “frecare şi uzură”. - Aspectul imagistic al artrozei nu este egal cu durerea. - Examenele de laborator nu sunt necesare în artroză decât pentru diagnosticul diferenţial. - Este necesar un tratament individualizat în artroză: educare, management termen lung, kinetoterapie, paracetamol, AINS individualizat în funcţie de pacient, tratament intraarticular şi la nevoie tratament chirurgical [24].

134

BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3.

4.

5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Lories R et al. Osteoarthritis: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Editia 2, 2015. Nelson A, Jordan JM. Osteoarthritis: epidemiology and classification. Rheumatology ediţia 6, pag.1433 – 1440, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Felson DT, Zhang Y. Local and systemic risk factors for incidence and progression of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1441 – 1446, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Aigner T, Schmitz N, Salter DM. Pathogenesis and pathology of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1462 – 1476, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Martin JA, Buckwalter JA. Human chondrocyte senescence and osteoarthritis. Mechanobiology: Cartilage and Chondrocyte. Editor Stoltz JP. IOS Press 2002. Valdes AM, Spector TD. Genetics of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1477 – 1482, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Attur M et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin-1 receptor antagonist gene variations. - Ann Rheum Dis published 23 November 2009, 10.1136/ard.2009. Byers Kraus V. Rare osteoarthritis – ochronosis and Kashin – Beck disease. Rheumatology ediţia 6, pag.1536 – 1547, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Altmann RD. Clinical features of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1447 – 1453, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Wenham CYJ, et al. Imaging of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1483 – 1491, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Paskins Z et al. Osteoarthritis: Treatment. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Editia 2, 2015. Fernandes L et al. EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:1125-1135. Altmann RD, Hochberg MC. Management of osteoarthritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1508 – 1514, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. Hochberg M et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 4, April 2012, pp 465–474. McAlindon TE et al. For Knee Osteoarthritis Pain: Injected Steroids Effective Early, Hyaluronic Acid Better Later. Arthritis Rheum 2009;61:1704-1711. Fox BA, Stephens MM. Treatment of knee osteoarthritis with Orthokine-derived autologous conditioned serum. Expert Rev Clin Immunol. 2010 May;6(3):335-45. Yusuf E, et al. Association between weight or Body Mass Index and hand osteoarthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2009. Haugen IK et al. Bone mineral density in patients with hand osteoarthritis compared to population controls and patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007. 12. Jonsson H. Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the AGES Reykjavik study. Ann Rheum Dis. 2009. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1991, 34: 505-14. Altman R et al. Classification of the osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1986, 29: 1039-49. Altman R et al. The ACR criteria for classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990, 33: 1601-10. Meehan RT. Approach to the patient with neck and low back pain. Rheumatology Secrets ediţia 2, pag. 421428, ed West S. Hanley & Belfus 2002. Shakoor N, Loeser RF. Osteoarthritis – 20 clinical pearls. J Musculoskel Med. 2008;25: 476-480.

135

CAPITOLUL V. ARTRITA REUMATOIDĂ ȘI ALTE BOLI ÎNRUDITE CU BOLI REUMATICE

10. ARTRITA REUMATOIDĂ Cătălin Codreanu



Definiție Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune inflamatoare sistemică, care se manifestă predominant la nivelul articulațiilor sinoviale (diartrodiale), unde determină un proces inflamator cronic care conduce la distrucții osteo-articulare ce apar precoce, sunt progresive și ireversibile, generând un deficit funcțional semnificativ. Se însoțește frecvent de manifestări sistemice semnificative și variate, determinând din cauza complicațiilor o reducere a speranței de viață cu 5 până la 10 ani [1, 2]. Deși există rapoarte privind existența unor eroziuni caracteristice AR la schelete de amerindieni ce datează din epoca precolumbiană, prima descriere a bolii este de dată recentă, fiind făcută de francezul Augustin Landré-Beauvais, în 1800. Denumirea de AR a fost utilizată prima dată de britanicul Alfred Garrod, în 1859. Școala medicală franceză, și după ea cea română, au folosit multă vreme predilect termenul echivalent de poliartrită reumatoidă, mai rar poliartrită cronică evolutivă. AR prezintă o eterogenitate considerabilă, atât în ce privește tabloul clinic, cât și evoluția bolii, care poate fi extrem de variabilă: de la forme ușoare, non-erozive, uneori spontan remisive, până la forme severe, rapid progresive, cu distrucții osteo-articulare importante și ireversibile. Analiza recentă a factorilor de risc genetic, profilului de auto-anticorpi și a evoluției în timp a arătat că boala nu este o entitate nosologică unitară, ci este de fapt constituită din mai multe subgrupuri distincte patogenic, cu manifestări diferite și care necesită strategii terapeutice diferențiate. AR este cea mai frecventă boală reumatică de tip inflamator, iar prin consecințele sale articulare și sistemice generează un impact semnificativ nu numai la nivelul indivizilor afectați, dar și asupra sistemelor de sănătate și societății în ansamblul ei [3]. 

Epidemiologie În medie incidența anuală a AR este de 40 cazuri noi la femei și 20 cazuri noi la bărbați la 100.000 de locuitori. Prevalența AR în populația generală este de 0,5-1% (valabilă pentru rasa albă), cu variații mari în unele grupuri etnice (între 0,1% în Africa rurală și 5% la unii amerindieni). Majoritatea studiilor raportează o prevalență mai mare în zona nord-europeană și în America de Nord, comparativ cu zona sud-europeană, Asia și Africa [2]. 136

AR este de 2-3 ori mai frecventă la femei față de bărbați. Poate apărea la orice vârstă, dar cel mai frecvent debutul se produce între 50 și 75 ani. Din cauza frecvenței mai mari a bolii la sexul feminin, prevalența AR la femei după vârsta de 65 ani crește la 5%. Într-o cohortă nord americană (Rochester, Minnesota), riscul pentru AR de-a lungul vieții (înțeles ca procentul de indivizi care dezvoltă boală pe parcursul întregii vieți) este de 3,6% (1 caz din 28) la femei și 1,7% (1 caz din 59) la bărbați [2, 4, 5]. 

Etiopatogenie În ciuda progreselor majore din ultimele decenii, cauza exactă a bolii nu este cunoscută. AR este considerată o boală cu determinism complex multifactorial. Apariția afecțiunii se corelează cu acțiunea a multipli factori de risc, unii aparținând organismului gazdă (de exemplu factori genetici, hormonali), la nivelul căruia crează un teren predispozant pe fondul căruia intervin factori de mediu (de exemplu fumat, infecții), implicați în declanșarea bolii [6]. Prezența în serul pacienților cu AR a auto-anticorpilor asociați bolii (anticorpi antipeptide ciclice citrulinate - ACPA, și factori reumatoizi - FR) a fost descrisă cu mulți ani înainte de debutul simptomatic. Acesta sugerează că procesul imuno-inflamator începe cu mult timp înainte de manifestarea clinică a bolii, determinând pierderea toleranței imuno-logice față de „self” și apariția de fenomene autoimune, care prin depășirea în timp a unui prag critic vor duce la apariția simptomelor și semnelor clinice, precum și a leziunilor tisulare caracteristice bolii [1]. 

Factori de risc intrinseci (non-modificabili, ce țin de organismul gazdă)

Factori genetici Se consideră ca factorii genetici [7] contribuie cu până la 60% din predispoziția față de boală. Primele date privind predispoziția genetică provin din studiile familiale, care au demonstrat o creștere a riscului de apariție a bolii la rudele celor afectați de AR: riscul relativ (RR) de boală este de 3% la cei cu un părinte cu AR, 5% pentru cei care au un frate/soră cu boala și 15% pentru gemenul monozigot al unui pacient cu AR. Contribuția cea mai importantă din această predispoziție genetică (aproximativ 30-40%) revine genelor complexului major de histocompatibilitate (MHC), dispuse pe brațul scurt al cromozomului 6, cu rol important în sistemul imunitar și apariția fenomenelor de autoimunitate [8]. Asocierea genetică cea mai puternică în AR a fost descrisă cu alele care codifică o secvență comună de aminoacizi în pozițiile 70-74 a celei de-a treia regiuni hipervariabile a lanțului HLA-DRB1, numită epitop comun („shared epitope”). La rasa albă cel mai frecvent subtip este *0401 (numit conform unei nomenclaturi vechi: DR4 sau Dw4) [9]. Această secvență comună de aminoacizi este situată în zona fixatoare de antigen a moleculei HLA, fiind posibil implicată în recunoașterea unui antigen putativ artritogenic, sau în facilitarea apariției de clone celulare T autoreactive, teorie formulată de Gregersen și colab. în 1987 sub numele de „shared epitope hypothesis” [10]. Recent, aplicând tehnici moderne de biologie moleculară, această ipoteză a fost rafinată în ceea ce este cunoscut ca „binding groove hypothesis”, care identifică un număr de 5 aminoacizi dispuși în locusul de legare peptidic și care fiind codificați atât de alele HLA de clasa I cât și II, explică implicarea atât a celulelor T CD8+ citotoxice, cât și CD4+ helper în patogenia AR [7, 11]. 137

Prezența epitopului comun se asociază numai cu formele de AR ACPA pozitivă, iar posesorii de epitop comun prezintă o boală mai severă și mai erozivă, cu manifestări sistemice importante. Nu este clar dacă factorii genetici determină susceptibilitatea individuală față de boală sau condiționează severitatea acesteia, prin asocierea cu factori de prognostic nefavorabil, cum sunt prezența de autoanticorpi (ACPA și FR) sau a eroziunilor articulare. Studiile recente au identificat un număr mare de gene non-HLA care se asociază cu apariția AR, în general cu o creștere modestă a riscului relativ de dezvoltare a bolii [7, 12]. Mai frecvent citate sunt: - polimorfismul nucleotidic al genei pentru PTPN22 (protein tyrosine phosphatase N22), o enzimă implicată în funcția celulelor T și B; - gena care codifică STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4), un factor de transcripție implicat în răspunsul celular Th1 și Th17; - gena care codifică PADI4 (peptidylarginine deiminase 4), enzima responsabilă pentru o modificare post-translațională a proteinelor numita citrulinare, ce constă în înlocui-rea unui reziduu de arginină cu unul de citrulină; - gena care codifică CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),un inhibitor al activării limfocitelor T. Modificările epigenetice, precum metilarea ADN-ului, modificarea histonelor sau a micro-ARN-ului (reglatori post-transcripționali ai expresiei genice) sunt implicate în creșterea riscului de apariție a AR [13]. 

Factori de risc legați de sex, hormonali și de reproducere Factorii legați de sex afectează apariția bolii într-un mod care nu este deplin înțeles. Preponderența sexului feminin la cei afectați de AR poate fi cel puțin parțial explicată prin efectul stimulator al hormonilor estrogeni asupra sistemului imun: ei cresc funcțiile celulelor T helper și inhiba funcțiile celulelor T supresoare. A fost de asemenea descrisă prezența de receptori estrogenici la nivelul sinoviocitelor și celulelor T de memorie. A fost descrisă (fără a fi confirmată de toate studiile) asocierea nuliparității cu creșterea riscului de AR și reducerea acestuia în cazul alăptării cu durată mai mare de un an. Riscul de debut al AR este scăzut în timpul sarcinii, dar crește post-partum. Evoluția unei AR constituite se ameliorează de obicei în timpul sarcinii, dar majoritatea cazurilor prezintă pusee de recădere după naștere. Studiile care au căutat o posibilă asociere a terapiilor hormonale, inclusiv contraceptivele orale, cu creșterea riscului de AR au evidențiat rezultate neconcludente [2]. Greutatea mare la naștere (peste 4-4,5 kg) se asociază cu o creștere de 2-3 ori a riscului de apariție al AR, probabil prin disfuncția axului hipotalamo-hipofizar. 

Factori de risc extrinseci (modificabili, ce țin de mediu) Factori ce țin de stilul de viață Dintre factorii de risc de mediu, cea mai puternică asociere cu AR a fost descrisă pentru fumat, însă numai pentru formele de boală ACPA pozitive și FR pozitive. Riscul de AR crește cu intensitatea și durata expunerii la fumat. Deși scade în timp, riscul de favorizare a bolii rămâne prezent până la 20 de ani după oprirea fumatului. Pe lângă creșterea riscului de boală, fumatul se asociază cu forme mai severe de AR. Există date care arată că nu expunerea la nicotină, ci la alte componente din fumul de țigară este responsabilă de creșterea acestui risc. 138

Creșterea riscului de AR pentru fumători se exprimă mai ales la persoanele purtătoare de alele pentru epitopul comun, cu o creștere de 21 de ori a riscului de AR ACPA pozitivă la fumătorii cu 2 alele pentru epitopul comun, comparativ cu nefumătorii fără epitop comun. Aceasta interacțiune între factorii genetici (alele pentru epitopul comun) și de mediu (fumat) și apariția AR ACPA pozitivă constituie suportul unui model etiopatogenic care să explice inițierea bolii: fumatul crește proporția de celule conținând citrulină în plămâni, iar indivizii posesori de epitop comun sunt genetic predispuși să formeze ACPA, ceea ce le crește riscul apariției AR. Lipsa asocierii între fumat și formele ACPA negative de AR sugerează că cele două variante de AR (ACPA pozitivă și ACPA negativă) constituie forme patogenic diferite ale bolii [14-16]. A fost descrisă asocierea unei reduceri a riscului de AR la persoanele care consumă alcool (în cantități reduse sau medii); posibila legătură cu obezitatea este însă controversată, fiind raportată creșterea riscului de AR la femeile obeze ACPA negative. A fost evidențiată o creștere a riscului de AR după expunerea prelungită (ocupațională) la dioxid de siliciu [2]. Factori infecțioși Prezența bolii parodontale a fost asociată cu apariția AR. Un germen Gram negativ, anaerob, Porphyromonas gingivalis, care se găsește în cavitatea bucală și care este implicat în patogenia bolii parodontale, posedă PADI și este capabil să inducă citrulinarea in vivo a peptidelor, putând fi astfel implicat în apariția unui răspuns autoimun de tip ACPA la persoane predispuse genetic (purtătoare de alele pentru epitopul comun) [17]. Studiile privind implicarea microbiomului intestinal au raportat posibila asociere a colonizării intestinale cu Prevotella copri și apariția AR, dar semnificația clinică a acestei asocieri este incertă [18]. Titruri crescute de anticorpi îndreptați împotriva virusului Epstein-Barr și parvovirusului B19 au fost descrise la pacienții cu AR, dar implicarea acestora în apariția bolii nu a putut fi dovedită; de asemenea posibila implicare cauzală în patogenia AR a retrovirusurilor (HTLV I: human T-lymphotropic virus type I), nu a putut fi demonstrată [2]. Factori legați de statusul socio-economic A fost frecvent raportată o asociere inversă între statusul socio-economic (măsurat prin nivelul de educație și tipul de ocupație) și riscul de AR, cu o creștere de 2 ori a riscului de boală pentru categoriile cu cel mai redus nivel de pregătire [2]. 

Mecanisme patogenice în AR Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți (genetici) și evenimente declanșatoare din mediu, care determină o modificare a toleranței imunologice a organismului și instalarea progresivă a unei inflamații sinoviale care va determina tabloul clinic tipic al bolii. În mecanismul de producere a AR intervin o multitudine de căi patogenice diferite, dar interconectate, interesând: procesele autoimune de inițiere și perpetuare a bolii, de inflamație cronică tisulară și distrucție osteo-cartilaginoasă, precum și manifestările sistemice. Procesul de inițiere al AR survine la indivizi predispuși genetic, prin acțiunea accidentală a unor elemente declanșatoare de mediu, care determină cel mai probabil activarea 139

repetată a imunității înnăscute, în special la nivelul mucoaselor. De exemplu elemente din fumul de țigară induc expresia de PADI în macrofagele alveolare, enzima fiind responsabilă de formarea citrulinei, un aminoacid care în mod normal nu există la om. Înlocuirea unui reziduu de arginină cu unul de citrulină modifică structura tridimensională a proteinei citrulinate și o face mai sensibilă la degradare. Se creează în acest fel neo-antigene, care vor genera un răspuns din partea sistemul imun adaptativ. Un fenomen similar se poate produce la nivelul mucoasei bucale, sub acțiunea P. gingivalis. Citrulinarea nu este un proces caracteristic AR, ci apare cu regularitate în organism ca urmare a acțiunii diverșilor factori de mediu în cursul procesului de apoptoză, ea este stimulată de procesele inflamatoare din diverse țesuturi, de exemplu plămâni și musculatura striată. Specific AR este capacitatea sistemului imun de a reacționa la neoantigenele create prin citrulinare cu formarea de ACPA (care depinde de predispoziția genetică, prin asocierea cu epitopul comun), care vor lega reziduuri citrulinate pe un număr important de proteine proprii, precum: vimentina, enolaza, fibrinogenul, fibrina, fibronectina, histone, colagen tip II. Alături de citrulinare, proteinele pot suferi și ale modificări post-translaționale, de exemplu înlocuirea lizinei cu homocitrulină, numită carbamilare, cu consecințe imunologice similare, în sensul formării de neo-antigene ce vor putea favoriza apariția bolii. Anticorpii antiproteine carbamilate se regăsesc la jumătate dintre pacienții cu AR ACPA negativi [1]. Prezența de ACPA sau alți auto-anticorpi precum FR poate să preceadă manifestările clinice ale bolii cu mai mult de 10 ani, constituind așa-zisa fază de pre-AR sau AR preclinică, în care fenomenele de autoimunitate sistemică caracteristice AR pot fi depistate în absența oricărui semn clinic sugestiv pentru acesta. Pe parcursul acestei faze asimptomatice se produce în timp o creștere a concentrației de auto-anticorpi (ACPA și FR), precum și o diversificare a epitopilor recunoscuți de către aceștia, în paralel cu o creștere a concentrației serice de citokine pro-inflamatoare [1, 19]. Tranziția către stadiul următor al bolii, de inflamație sinovială clinic evidentă, necesită intervenția unui al doilea stimul (denumit în literatura de specialitate „second hit”), nespecific (posibil reprezentat de o infecție sau un traumatism) și care să determine citrulinarea în articulație, inițiind procese autoimune locale față de proteinele citrulinate. Se produce activarea sistemului imun înnăscut la nivel sinovial prin complexele imune formate, urmată de creșterea permeabilității vasculare, cu fixarea de complement, recrutarea de celule imune și activarea mecanismelor inflamației (Fig. 1). Odată ce procesul inflamator sinovial este constituit, sinoviala reumatoidă se organizează într-un țesut inflamator cu proprietăți invazive, numit pannus, al cărei comportament local are caracteristicile unei tumori maligne: sinoviocitele tip B (fibroblastlike) din sinoviala reumatoidă își modifică fenotipul, devenind invazive local, au capacitatea să migreze de la o articulație la alta, putând explica caracterul difuz și simetric al bolii [1, 6]. Una dintre primele modificări histopatologice din AR este procesul de formare de vase sanguine noi (neo-angiogeneză) în sinovială, asociat cu transudarea de lichid și migrarea de limfocite în sinovială și de polimorfonucleare în lichidul sinovial. Procesul este stimulat de factori angiogenici, precum vascular endothelial growth factor (VEGF), factorul de transcripție hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) și interleukina 8 (IL-8). Una dintre principalele citokine pro-inflamatoare, tumor necrosis factor (TNF), va stimula sinoviocitele să producă citokine care activează celulele endoteliale să producă molecule de adeziune: intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), selectine, care 140

determină aderarea leucocitelor la peretele vascular, facilitând diapedeza și extravazarea acestora în sinovială. Procesul de transmigrare leucocitară și acumularea de mononucleare în sinovială și măduva osoasă juxta-articulară este facilitat de acțiunea unor chemokine, precum CXCL 5, 8,10, 16 [20].

Fig. 1. Fazele evolutive în instalarea AR Tumefacția articulară caracteristică AR este rezultatul inflamației sinoviale secundare activării proceselor imune. Infiltratul din sinoviala inflamată conține o populație eterogenă de celule ce aparțin atât imunității înnăscute (macrofage, celule dendritice, mastocite), cât și celei adaptative (celule T, B, plasmocite), precum și fibroblaste sinoviale modificate, cu potențial agresiv, inflamator și invaziv-distructiv. Sinoviala inflamată se îngroașă, dezvoltă proliferări viloase, este edemațiată și foarte bogată în celule. Celulele T reprezintă principala populație celulară din sinoviala reumatoidă (minim 50% din total), majoritatea fiind celule CD4+ cu memorie. Predomină subtipul Th1 și Th17, cu un deficit de Th2 și T reglatoare (Treg). Moleculele co-stimulatoare CD28 și CD40 sunt bogat reprezentate și contribuie la dezvoltarea unui răspuns celular T important [21]. Celulele B și plasmocitele constituie sub 5% din celularitatea sinovialei reumatoide, ele fiind responsabile de sinteza auto-anticorpilor ACPA și FR, proces favorizat de IL-10, IL-6, BLyS (B lymphocyte stimulator, cunoscut și sub denumirea de BAFF, B cell activating factor), și APRIL (a proliferation-inducing ligand), prezenți în sinoviala reumatoidă și care stimulează diferențierea și activarea celulelor B. Sinoviala reumatoidă exprimă nivele ridicate de PADI, un substrat major pentru procesul articular de citrulinare fiind reprezentat de fibrină (fibrina citrulinată determină formarea locală de ACPA). Formele de AR ACPA pozitive și FR pozitive au evoluție clinică mai severă, cu dezvoltarea rapidă de eroziuni articulare și importante manifestări extra-articulare, probabil prin formarea de complexe imune între ACPA și peptidele citrulinate, cu fixarea ulterioară a FR, care determină activarea cascadei complementului și potențează răspunsul pro-inflamator și distructiv. ACPA pot fi patogenici per se, fie prin activarea macrofagelor, fie prin stimularea osteoclastelor și producerea leziunilor osoase erozive.

141

FR sunt un grup de anticorpi îndreptați împotriva fragmentului Fc al IgG, porțiune a moleculei de imunoglobulină esențială pentru activarea complementului și fixarea complexelor imune. În procesul lor de formare intervine un fenomen de maturare a afinității, care face ca FR să devină monoreactivi și să lege cu mare afinitate IgG. FR au două proprietăți importante pentru patogenia bolii, care explică rolul lor pro-inflamator: complexele FR-IgG activează complementul, iar FR de tip IgG au capacitatea de a se auto-asocia pentru a forma complexe mari, asemănătoare unei rețele. Astfel de complexe se regăsesc în toate structurile articulațiilor afectate și permit concentrarea unor elemente cu rol degradativ tisular, de exemplu componente activate ale complementului, enzime proteolitice sau anticorpi anticolagen [22]. Sinoviocitele tip B (fibroblast-like) au o contribuție importantă în modificările patologice din sinoviala reumatoidă: posedă o proteină membranară numită cadherina-1, care determină migrarea și organizarea lor în sinovie, iar acțiunea unor factori de transcripție precum nuclear factor kappa B (NF-kB) și mitogen-activated protein kinase (MAPK) imprimă acestor celule un fenotip agresiv, care le conferă proprietatea de a migra, invadând structurile cartilaginoase și tendinoase, pe care le distrug prin intermediul activării matrix metaloproteinazelor (MMP), în special MMP-3 sau stromelizina, enzimă secretată de fibroblastele sinoviale aflate în contact cu cartilajul. Atunci când sinoviala reumatoidă de la nivelul unei articulații atinge o masă critică, ea invadează cartilajul, de obicei la joncțiunea cu capsula articulară. Concomitent cu degradarea cartilajului se produce și o distrucție celulară a osului subcondral, prin activarea osteoclastelor, cu apariția eroziunilor osoase [23]. Compoziția celulară a lichidului sinovial din AR este diferită de cea din sinoviala reumatoidă (pannus): neutrofilele, slab reprezentate în sinovială, sunt abundente în lichidul sinovial, unde își eliberează produșii de sinteză granulocitară: mieloperoxidaza, elastaza, lizozim, colagenaze, MMP, prostaglandine (PG), leukotriene (LB4), platelet activating factor (PAF), radicali liberi de oxigen, cu rol lezional tisular major și de amplificare a inflamației sinoviale; dintre sub-populațiile celulare T aici predomina cea CD8+. Inițierea și perpetuarea procesului inflamator sinovial în AR este controlată de o rețea complexă de citokine; deși a fost descris un număr foarte mare de citokine implicate, intervenția TNF, IL-6 și a granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF) pare să fie esențială. Citokinele și chemokinele activează celulele endoteliale și contribuie la acumularea de celule imune, inflamatoare și fibroblaste sinoviale formând panusul, a cărui proliferare va genera leziunile osoase și de cartilaj [23]. TNF este o citokină cheie la un număr însemnat de pacienți cu AR. Este produsă în principal de macrofagele activate din sinoviala reumatoidă și are funcții multiple: induce producția de GM-CSF de către celulele prezentatoare de antigen (APC), crește proliferarea celulelor T și B, induce expresia de molecule de adeziune în endoteliu, crește sinteza de PG și enzime proteolitice în celulele sinoviale, activează osteoclastele prin intermediul sistemului receptor activator of nuclear factor κ B ligand (RANKL)/osteoprotegerin (OPG). Induce sinteza de IL-1. Prin toate aceste mecanisme intervine în majoritatea proceselor implicate în patogenia AR: dezvoltarea răspunsului imun, inflamație, distrucție osteo-cartilaginoasă. IL-6 este o citokină pro-inflamatoare descrisă inițial ca factor de diferențiere a celulelor B, este bogat reprezentată în sinoviala reumatoidă și este implicată în creșterea expresiei moleculelor de adeziune în endoteliu, activarea celulelor T și B, maturarea osteoclastelor. Induce febră și este determinantul primar al sintezei de reactanți de fază acută (proteină C 142

reactivă) în ficat. IL-6 determină producția de hepcidină, fiind implicată în apariția anemiei de tip inflamator din AR. IL-17 este o citokină produsă de celulele Th17 și mastocite, a cărei expresie este crescută în sinoviala reumatoidă. Exercită efecte pro-inflamatoare și stimulează pierderea osoasă prin activarea osteoclastelor. GM-CSF, produs constitutiv de macrofagele sinoviale, este implicat în inițierea răspunsului imun prin activarea celulelor T de către APC. Majoritatea citokinelor implicate în patogenia AR își exercita efectele de activare celulară prin intermediul sistemului Janus kinazelor (reprezentat de Jak1, 2, 3 și Tyk1): protein-tirozin-kinaze citoplasmatice care transmit semnalul cuplării receptorului membranar către nucleu, prin fosforilarea STAT (signal transducers of activators of transcription). Alți mediatori solubili ai inflamației [23] intervin complementar în patogenia AR: - activarea sistemului complementului precum și interacțiunea sa cu complexele imune este importantă pentru activarea procesului inflamator și atragerea celulelor sinoviale în interiorul cartilajului afectat; - metaboliții acidului arahidonic (PG, leukotriene) sunt abundent reprezentați în sinoviala reumatoidă, fiind responsabili nu numai de semnele clasice ale inflamației, dar și de stimularea resorbției osoase peri-articulare în stadiile timpurii ale bolii; - oxidul nitric și radicalii liberi de oxigen; - neuropeptide (nivele crescute de substanță P au fost identificate în sângele și lichidul sinovial al pacienților cu AR); - sistemele coagulării și fibrinolizei pot contribui la patogenia bolii. În concluzie, datele disponibile sugerează că instalarea AR este un proces gradual, care se produce ca urmare a intervenției repetitive, întâmplătoare, a mai multor elemente declanșatoare, ce țin frecvent de stilul de viață (fumat), mediu (infecții), la indivizi predispuși genetic, sensibilizați epigenetic, la care determină o alterare a toleranței imunologice. Ulterior, un factor declanșator adițional, posibil infecțios sau traumatic, determină expansiunea proceselor autoimune T-dependente, cu localizarea articulară a procesului patologic și tranziția către sinovită cronică, leziuni distructive osteo-cartilaginoase și manifestări sistemice [1, 23]. 

Tablou clinic AR este o boală inflamatoare cronică ce afectează în principal articulațiile sinoviale. Artrita este de obicei simetrică și determină, dacă nu este eficient tratată, distrugerea progresivă a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Boala asociază frecvent manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen [24]. Artrita precoce În mod tradițional debutul unei afecțiuni reumatice este considerat a fi momentul în care apar primele manifestări clinice ale bolii, de exemplu durere sau tumefacție articulară. Odată cu aprofundarea cunoștințelor privind modul de instalare a AR a fost identificată o fază preclinică (asimptomatică) în dezvoltarea bolii, numită artrită precoce (pre-AR sau AR preclinică) caracterizată prin apariția auto-anticorpilor (ACPA și FR), precum și prin nivele crescute de citokine pro-inflamatoare. Ulterior se instalează o sinovită, inițial subclinică (dar 143

posibil de evidențiat cu ajutorul unor metode imagistice performante) și simptome musculoscheletale sau generale nespecifice, care nu se încadrează într-un diagnostic clar de boală și ca atare sunt neclasificabile, evoluând în cele din urmă către un tablou clinic care prezintă caracteristici suficient de specifice pentru a permite diagnosticul de AR [1, 19]. 

Tabloul clinic al AR în perioada de debut [24-26] Debutul clinic al AR este de obicei insidios, cu manifestări articulare: durere și tumefacție cu caracter poliarticular și instalare progresivă. Cel mai frecvent sunt afectate articulațiile metacarpo-falangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) și metatarsofalangiene (MTF). Durerea este de tip inflamator (persistă în repaus, nu este accentuată de solicitările articulare) și se însoțește de redoare matinală (descrisă ca o senzație de „înțepenire” a articulațiilor dimineața sau după perioade de inactivitate) frecvent cu durată mai mare de o oră. Tumefacția articulațiilor afectate este produsă de proliferarea sinovialei, tumefacția părților moi sau acumularea de lichid sinovial în exces, însă în acest stadiu poate fi discretă. Simptomele articulare pot afecta capacitatea funcțională a pacientului de a îndeplini diverse activități, inclusiv profesionale. Mai rar debutul este lent monoarticular (interesând mai ales umerii și genunchii) sau brusc poliarticular sau intermitent migrator. Formele cu debut mono- și oligo-articular pot evolua în timp către forme poliarticulare. A fost descrisă o formă particulară numită reumatism palindromic, caracterizată prin episoade de poliartrită cu debut brusc, afectând una sau mai multe articulații mari sau mici, cu durata de ore sau zile, spontan rezolutive, intercalate de perioade libere asimptomatice de zile sau luni; între o treime până la două treimi din cazuri evoluează către AR tipică. Se pot asocia manifestări extra-articulare: tendinite, tenosinovite, bursite, manifestări ale sindromului de tunel carpian. Se întâlnesc frecvent simptome generale, nespecifice: astenie, mialgii, subfebrilitate, inapetență și scădere ponderală, depresie, care pot să preceadă simptomele articulare cu mai multe luni. Indiferent de modul de debut, evoluția ulterioară a bolii poate fi variată: o cel mai frecvent este progresivă, cu episoade de acutizare posibil întrerupte de perioade de acalmie, cu agravarea treptată a manifestărilor clinice și interesarea de noi grupe articulare; o mai rar evoluția bolii este autolimitativă sau episodică (tip palindromic). 

Tabloul clinic al AR constituite [24-26] În acest stadiu tabloul clinic al bolii este alcătuit dintr-o combinație de manifestări articulare, extra-articulare și sistemice. Manifestările articulare Manifestările articulare sunt reprezentate de durere și tumefacție articulară, la care se asociază în stadiile avansate deformări articulare cauzate de leziunile ireversibile osteocartilaginoase și tendinoase. 144

Durerea se manifestă în repaus, la presiune pe articulație sau la mobilizarea acesteia, și este însoțită de redoare matinală importantă, cu durata de până la câteva ore. Tumefacția este cauzată de inflamația părților moi (și nu excrescențelor osoase, de care trebuie diferențiată), în special prin proliferarea sinovialei (sinovită proliferativă), dar și prin acumularea de lichid sinovial în exces (sinovită exudativă). La palpare, articulațiile tumefiate dau o senzație de împăstare elastică, iar în prezența colecțiilor sinoviale, de fluctuență. La o examinare atentă articulațiile afectate sunt de obicei mai calde, însă roșeața tegumentelor supraiacente, ca semn de inflamație, este rară. La majoritatea pacienților cu AR sunt afectate articulațiile periferice, mai ales cele mici de la mâini și picioare (Tabel 1). Testul de compresie la nivelul mâinii sau antepiciorului („squeeze-test”) este de obicei pozitiv. Articulațiile mari (genunchi, șolduri, umeri) sunt afectate în medie la 20-50% din pacienți. Afectarea este de obicei simetrică, deși în stadiile inițiale poate fi mai puțin evidentă, iar în cele tardive se poate manifesta cu grade variate de severitate de la o articulație la alta. Afectarea membrului superior Artrita mâinilor interesează de obicei simetric articulațiile MCF și IFP, determină o reducere a mobilității acestora, cu scăderea semnificativă a forței de prehensiune (Fig. 2). Se asociază frecvent cu tenosinovita flexorilor palmari (inflamația tecii sinoviale a tendoanelor), uneori cu formarea de noduli sau rupturi tendinoase. Până la 5% din pacienți prezintă semne de sindrom de tunel carpian: disestezii și scăderea forței musculare la primele trei degete și partea radială a degetului IV, cu pozitivarea semnului Tinnel sau Phalen. AR nu afectează articulațiile interfalangiene distale (IFD). În stadiile avansate ale bolii apar deformări articulare, care la acest nivel îmbracă aspectul de deviație ulnară (Fig. 3), deformarea degetelor în „gât de lebădă” (flexia MCF, hiperextensia IFP și flexia IFP) sau în butonieră (flexia articulației IFP asociată cu hiperextensia interfalangienei distale), iar prin atrofia interosoșilor apare proeminența tendoanelor aparatului extensor al mâinii. Se pot produce rupturi tendinoase ale extensorilor și se pot observa semne de infarcte digitale la pacienții care asociază vasculită reumatoidă. După articulațiile mici ale mâinii, cea radio-cubito-carpiană (RCC) este cel mai des afectată în AR. Sinovita carpului se poate manifesta inițial prin limitarea extensiei (flexiei dorsale); proliferarea în jurul stiloidei ulnare antrenează laxitatea ligamentului radio-ulnar și apariția semnului „clapei de pian”: stiloida ulnară se deplasează în jos și în sus ca urmare a presiunii exercitate de degetul examinator. Ulterior, prin apariția de leziuni erozive se produce o subluxație volară (palmară) și alunecarea radială a carpului, cu subluxația lui laterală (Fig. 4). Afectarea cotului este frecventă; sinovita poate fi palpată în șanțul între epicondilul lateral și olecran, poate determina fixarea cotului în flexie. Pot apărea bursita de olecran (frecvent bilaterală) și o neuropatie compresivă a nervului ulnar, exprimată prin disestezii ale degetelor IV și V. Fața de extensie a cotului este localizarea cea mai frecventă pentru nodulii reumatoizi. Umerii sunt de obicei afectați mai târziu în cursul AR, leziunea cea mai frecventă fiind o afectare erozivă în articulația gleno-humerală, care determină o limitare dureroasă a mobilității umărului asemănătoare unei capsulite, cu aspect de umăr „înghețat” și durere nocturnă; se poate produce și ruptura coafei rotatorilor. 145

Tabel 1. Frecvența manifestărilor articulare, extra-articulare și sistemice în AR Manifestări articulare Manifestări extra-articulare articulație frecvență tip manifestare frecvență afectată MCF 90-95% simptome constituționale* 80-90% IFP 75-90% anemie 30-70% RCC 75-80% noduli reumatoizi 20-35% genunchi 60-80% osteoporoză sistemică 20% umeri 50-70% keratoconjunctivită sicca 10-20% MTF 50-60% pleurezie/pericardită 10% gleznă 50-60% boală pulmonară interstițială 8-10% coloană cervicală 40-50% sindrom de canal carpian 1-5% coate 40-50% episclerită, sclerită 1% Șold 20-40% vasculită reumatoidă < 1% Note: * astenie, subfebrilitate, scădere ponderală etc. Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; IFP – interfalangiană proximală; MCF – metacarpofalangiană; MTF – metatarsofalangiană; RCC – radiocubitocarpian.

Fig. 2. AR la 6 luni de la debutul clinic (imagine clinică, ecografie și radiografie): tumefacție de părți moi, eroziune marginală pe epifiza distală la nivelul articulației IFP4 vizualizabilă prin ecografie musculoscheletală și examen radiografic standard - stadiul II structural (colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)

146

Fig. 3. AR cu aspect de mână „en coup de vent” (imagine clinică și radiografie): deviere ulnară a falangelor, demineralizare juxta-articulară MCF2-5, subluxație MCF2, luxație anteroposterioară MCF3, pensare omogenă severă MCF4, pensare simetrică ușoară MCF5; eroziuni marginale ale epifizei distale MCF2 și MCF3 (săgeți) stadiul III structural (colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)

Fig. 4. AR avansată (imagine clinică și radiografie): demineralizare difuză; tumefacții de părți moi; subluxație MCF1 bilateral; luxație anteroposterioară MCF2 bilateral, MCF3 dreaptă, MCF4 și MCF5 stângi; pensare omogenă severă MCF5 dreaptă și MCF3 stângă; pensare focală MCF4 dreaptă; pensare IFP2 bilateral; carpită distructivă cu colaps osos de carpiene și anchiloză intercarpiană (săgeta albă); eroziune marginală IFP5 stângă și eroziuni extinse pe epifiza distală a radiusului si ulnei bilateral (săgeata neagră) - stadiul IV structural (colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București) Afectarea membrului inferior Articulațiile antepiciorului, în special MTF sunt frecvent afectate în AR. Leziunile erozive determină deviația laterală a degetelor și subluxația plantară a capetelor metatarsienelor (Fig. 5). Antepiciorul își mărește diametrul transversal, dispare bolta anterioară a piciorului, iar ca urmare a solicitării tendoanelor flexorilor apare aspectul de degete în ciocan. Afectarea tarsului generează durere la mișcările de eversie/inversie ale piciorului și se însoțește de edem 147

și eritem pe fața dorsală a piciorului. Durerea la nivelul călcâiului poate fi cauzată de bursita retrocalcaneană sau de sindromul de tunel tarsian, prin compresia nervului tibial posterior. Artrita gleznei determină apariția unui edem difuz în jurul articulației tibio-talare. Afectarea genunchiului în AR este frecventă, îngroșarea sinovialei fiind ușor de evidențiat în localizarea sa perirotuliană, iar prezența exudatului prin șoc rotulian sau semnul valului. Limitarea mobilității, în special a flexiei, este des întâlnită. Mai pot apărea laxitate ligamentară, atrofie de cvadriceps, modificări de ax: genu varum sau genu valgum. O complicație frecventă este chistul popliteal (Baker), evidențiat prin palparea spațiului popliteu sau metode imagistice: ultrasonografie și rezonanță magnetică (RM). Chistul Baker poate migra gambier și se poate rupe; necesită diagnostic diferențial cu tromboza venoasă profundă sau cu tromboflebita. Afectarea șoldului se întâlnește de regulă numai în formele avansate de boală, poate determina limitarea mobilității coxo-femurale, se manifestă prin durere inghinală sau în zona medială a coapsei, posibil iradiată în genunchi la ortostatism sau mobilizare. Este evidențiată de manevra Patrick (numită și testul FABER, după acronimul mișcărilor imprimate pasiv șoldului: Flexion, Abduction, External Rotation). Durerea localizată în zona laterală a coapsei, frecvent relatată de pacienți, este cel mai adesea legată de bursita trohanteriană.

Fig. 5. Afectarea antepiciorului în AR: demineralizare difuză; subluxație MTF1 (săgeata albă); pensare omogenă severă MTF2 și MTF3; pensare simetrică ușoară MTF5; eroziuni marginale extinse la nivelul MTF1-5 (săgeata neagră); chiste osoase epifizare MTF1-5 - stadiul III structural (colecția Centrului Clinic de Boli Reumatismale „Dr. Ion Stoia” București)

Afectarea scheletului axial Cu excepția segmentului cervical, scheletul axial nu este de obicei interesat de AR. Afectarea coloanei cervicale se întâlnește mai ales în formele de boală cu evoluție îndelungată; se manifestă prin durere și redoare cervicală, cu limitarea mobilității în toate planurile. Este cauzată de sinovita articulației atlanto-axială, care împreună cu laxitatea ligamentului transvers al axisului și apariția de eroziuni pe odontoidă generează îngustarea diametrului canalului medular, în special la mișcările de flexie anterioară ale craniului. Afectarea este importantă pentru că poate determina subluxație atlanto-axială, cu posibilă instabilitate cervicală și compresie medulară, exprimată prin hiper-reflectivitate, semn Babinski pozitiv, deficite sfincteriene. 148

o Manifestările extra-articulare și sistemice [25-27] Afectarea altor structuri, non-articulare, ce aparțin aparatului locomotor, de exemplu oase și mușchi, precum și a altor organe și sisteme (fără a lua în calcul anomaliile de laborator) se întâlnesc la aproximativ 40% din pacienții cu AR, în special la cei cu forme severe de boală, cu prezența de ACPA și FR în titru mare, precum și epitop comun, fumători (Tabel 1). Afectarea extra-articulară din AR apare ca urmare a procesului inflamator sistemic, fiind mediată patogenic de acțiunea aceleiași rețele de citokine care condiționează manifestările articulare și este un marker de severitate a bolii, se însoțește de o creștere a morbidității și a mortalității premature. o Manifestările constituționale precum astenie, scădere ponderală, subfebrilitate, depresie sunt frecvente și pot apărea încă de la debutul bolii, perioadă în care pot prevala asupra manifestărilor articulare, încă discrete sau nespecifice.

o Manifestări musculare Slăbiciunea musculară este frecvent întâlnită în AR și recunoaște mai multe cauze, frecvent aditive. Inflamația sinovială este asociată cu reducerea mobilității articulare, care determină atrofia musculaturii adiacente și reducerea forței musculare. Mai rar apar fenomene de miozită francă sau vasculită cu localizare musculară. O serie de medicamente utilizate pentru tratamentul AR (glucocorticoizi, antimalarice de sinteză) sau pentru tratamentul dislipidemiilor la pacienții cu AR (statine) pot genera o miopatie indusă medicamentos. o Manifestări osoase Pierderea osoasă din AR este frecventă, semnificativă clinic și se poate întâlni sub trei forme: - peri-articulară, ca urmare a inhibiției formării osoase cauzată de acțiunea citokinelor secretate de celulele imune din vecinătate, măduva osoasă fiind înlocuită de agregate de celule limfatice; - focală, caracteristică AR prin apariția eroziunilor osoase, cauzate de activarea osteoclastelor și de acțiunea invazivă a panusului. - sistemică, generată de inflamația sistemică (fiind mediată în principal de TNF), de reducerea gradului de mobilitate, precum și de terapia cu glucocorticoizi. Sexul feminin, statusul postmenopauzal și vârsta înaintată sunt elemente contribuitoare importante la creșterea riscului de osteoporoză. Pacienții cu AR prezintă o creștere de 30-40% a riscului de fracturi osteoporotice majore, inclusiv de șold, evaluarea osteodensitometrică fiind de regulă indicată. o Manifestări cutanate Nodulii reumatoizi reprezintă cea mai frecventă manifestare cutanată a AR, fiind întâlniți la aproximativ o treime din pacienți, aproape întotdeauna la cei cu FR pozitivi. Clinic se prezintă ca noduli cu diametru de 2-5 mm, fermi, nedureroși, mobilizabili în țesutul subcutanat, dar atașați de planul periostal. Localizarea cea mai frecventă este subcutanată, pe suprafețele de presiune (de exemplu olecran). Se pot dezvolta în organele interne, cel mai frecvent pulmonar. A fost descrisă o formă particulară numită noduloza reumatoidă, 149

caracterizată prin multipli noduli dispuși în special pe suprafața de extensie a degetelor, asociați cu chiste osoase subcondrale numite geode. La unii pacienți cu AR, tratamentul cu metotrexat (MTX) induce o creștere a numărului și dimensiunii nodulilor reumatoizi. Prezența nodulilor reumatoizi se asociază cu o creștere a riscului cardio-vascular la bolnavii cu AR, precum și cu o creștere a riscului de mortalitate prematură. Histologic sunt constituiți dintr-o zonă centrală de necroză fibrinoidă, înconjurată de macrofage dispuse în palisadă și la periferie de limfocite. Alte manifestări cutanate ale AR sunt reprezentate de sindromul Raynaud, vasculite cutanate, ulcerații și dermatoze neutrofilice (precum sindromul Sweet sau pyoderma gangrenosum), caracterizate prin infiltrarea sterilă a tegumentelor cu neutrofile. La pacienții cu istoric de tratament îndelungat cu glucocorticoizi se pot observa modificări tegumentare determinate de acesta: tegumente subțiri, atrofice asociate cu echimoze, ca urmare a fragilității vasculare crescute. o Manifestări oculare Cea mai frecventă manifestare oculară a AR este keratoconjunctivita sicca (sau sindromul de ochi uscat), care se întâlnește la 10-20% din pacienți. Atunci când manifestările sindromului Sjögren (uscăciune oculară/orală) însoțesc AR, acesta este definit ca fiind secundar. Mai rar pot apărea: episclerită (inflamația episclerei, un țesut conjunctiv dispus între scleră și conjunctivă, care se manifestă prin roșeață oculară și durere, fără secreție); sclerită (inflamația sclerei, semnificativ mai severă, exprimată prin durere oculară intensă și roșeață importantă), care poate evolua la sleromalacie perforans (sclerită necrotizantă, fără inflamație locală); keratită ulcerativă periferică - ultimele trei forme cu consecințe funcționale grave asupra ochiului. o Manifestări pulmonare Afectarea pulmonară în AR este frecventă, deși nu întotdeauna recunoscută clinic [28]. Pot apărea: pleurită și pleurezie, boală pulmonară interstițială (cu un aspect radiologic de infiltrate difuze, reticulo-nodulare bazale, bilateral; necesită tomografie computerizată cu rezoluție înaltă și biopsie pulmonară pentru diagnostic; se întâlnește mai frecvent la bărbați, fumători, cu boală nodulară și AR seropozitivă; are prognostic rezervat; necesită diferențierea de fibroza pulmonară indusă de MTX). Nodulii reumatoizi pulmonari sunt în general asimptomatici și se întâlnesc mai des în formele seropozitive, cu nodului cutanați, sunt de obicei dispuși periferic și au un diametru între 1-8 cm. Pot cavita și pot determina efuzii pleurale și fistule bronho-pleurale. Necesită diagnosticul diferențial cu neoplaziile pulmonare (primitive sau secundare), tuberculoza (TB) și micozele pulmonare. Asocierea nodulozei pulmonare cu pneumoconioza la un pacient cu AR poartă numele de sindrom Caplan. Se întâlnește la persoanele cu expunere prelungită la praful de cărbune. Obstrucția cailor respiratorii superioare a fost descrisă în caz de afectare a articulațiilor crico-aritenoide, cu răgușeala și stridor inspirator. Este frecventă asocierea de complicații infecțioase (pneumonii) ca urmare a imunosupresiei induse de boală sau de terapiile utilizate, fiind responsabile în parte de excesul de mortalitate prematură din AR. 150

o Manifestări cardio-vasculare Pericardita este rară, la fel ca și miocardita, mai des de tip granulomatos, posibil determinând manifestări de insuficiență cardiacă (IC), situație în care trebuie făcut diagnosticul diferențial cu alte cauze ce pot afecta funcția miocardului: cardiomiopatie ischemică sau indusă de amiloid, decompensarea IC ca urmare a utilizării de anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS; prin creșterea tensiunii arteriale și afectarea renală). Afectarea valvulară și tulburările de ritm pot fi expresia localizării nodulozei reumatoide la cord. AR este un factor de risc independent pentru evoluția bolii ischemice cardiace, iar persistența inflamației este un factor major de favorizare al producerii de evenimente cardiovasculare și evoluție accelerată a aterosclerozei [29]. Pacienții cu AR și manifestări extraarticulare severe au o creștere semnificativă a riscului de deces de cauză cardio-vasculară, în special prin moarte subită și infarct miocardic. Afectarea cardio-vasculară este un contribuitor major la excesul de mortalitate prematură din AR. Se înregistrează o creștere a riscului de IC, fibrilație atrială, accident vascular ischemic, trombembolism venos, arteriopatie obliterantă ateromatoasă. Vasculita reumatoidă se întâlnește mai ales la formele avansate de AR, cu FR și ACPA pozitivi, interesează vasele de tip mic și mediu și are manifestări extrem de variate, de la infarctizări în patul unghial (frecvent întâlnite), până la ulcerații cutanate și gangrena extremităților digitale (rară). Se poate manifesta ca arterită viscerală, interesând intestinul, plămânii, cordul, splina, cu expresii clinice variate, potențial severe; afectarea vaselor sanguine care hrănesc nervii (vasa nervorum) poate determina mononevrită multiplex sau neuropatie senzorială distală. o Manifestări neurologice Afectarea sistemului nervos descrisă în AR poate interesa nervii periferici sau sistemul nervos central, afectarea fiind de tip sistemic sau cauzată de factori locali (cel mai frecvent anatomici, compresivi). Sindromul de tunel carpian este cea mai frecventă manifestare neurologică. Instabilitatea vertebrelor C1-C2 poate determina mielopatie compresivă, iar afectarea vasculitică explică afectarea senzitivă sau motorie a nervilor periferici. o Manifestări renale Afectarea renală directă în AR este rară și se poate produce prin glomerulonefrită membranoasă sau vasculită renală. Mai frecvent întâlnită este afectarea renală secundară amiloidozei (manifestată de obicei prin sindrom nefrotic) sau cea toxică ca urmare a utilizării prelungite de AINS. o Manifestări hematologice Anemia este frecvent întâlnită la pacienții cu AR, cauza fiind multifactorială. Cel mai frecvent tip întâlnit este anemia cronică din bolile inflamatoare, de obicei ușoară (cu o reducere a nivelului de hemoglobină până la 10 g/dL), normocitară, normocromă. Anemia cronică se corelează cu gradul de inflamație și este mediată de creșterea sintezei de hepcidină și de blocarea fierului în depozitele medulare. 151

Tabloul hematologic poate fi complicat de suprapunerea altor mecanisme de anemie de exemplu: - anemia prin deficit de fier cauzată de pierderile digestive determinate frecvent de tratamentul cu AINS sau glucocorticoizi; - anemia macrocitară prin deficit de folat sau vitamina B12, posibil corelat cu tratamentul cu MTX, - anemia hemolitică (rară în AR), - anemie prin hipoplazie medulară indusă de unele terapii remisive folosite în AR. În formele active de AR se întâlnesc frecvent trombocitoză reactivă și limfadenopatie. Sindromul Felty constă în asocierea unei AR vechi, seropozitive cu neutropenie, splenomegalie, posibil hepatomegalie, uneori anemie și trombocitopenie, mai rar ulcere cutanate pe membrele inferioare. Riscul de complicații bacteriene este crescut, corelat cu scăderea numărului de neutrofile sub 1000/mm3, fiind responsabil de creșterea riscului de deces. O variantă a acestuia, numit sindrom pseudo-Felty, se caracterizează prin asocierea la neutropenie a unui număr crescut de limfocite mari granulare, care reprezintă celule T citotoxice activate. AR se asociază cu o creștere a riscului de afecțiuni limfoproliferative, în special limfoame non-hodgkin. 

Explorări paraclinice Diagnosticul pozitiv și diferențial al AR, evidențierea gradului de activitate și a stadiului leziunilor structurale, precum și a complicațiilor bolii sunt facilitate de explorări paraclinice: de laborator și imagistice.  Explorări de laborator [22, 25, 26, 30, 31] O serie de anomalii de laborator sunt prezente în sângele și lichidul sinovial al pacienților cu AR. Acestea evidențiază prezența inflamației sistemice și articulare, modificările de tip autoimun caracteristice bolii, precum și consecințele afectării diverselor aparate și sisteme de către mecanismul patogenic al bolii. Reactanții de faza acută: PCR și VSH prezintă în general valori ridicate, creșterea fiind de obicei corelată cu gradul de activitate a bolii și având valoare predictivă pentru apariția leziunilor structurale. În aproximativ 25% din cazuri modificările celor doi parametri sunt discordante între ele, după cum există și cazuri de AR activă cu teste de inflamație cvasinormale. Determinantul major al VSH este concentrația serică de fibrinogen, evaluarea depinde însă în mare măsură de numărul, dimensiunea și forma hematiilor, ceea ce face metoda de evaluare imprecisă. Determinarea nivelului PCR nu depinde de nivelul hemoglobinei, trebuie făcută exclusiv cantitativ, poate fi automatizată, ceea ce-i conferă un grad mai mare de fidelitate și reproductibilitate, fiind de preferat. Hemograma evidențiază frecvent anemie și trombocitoză, uneori însoțite de o leucocitoză ușoară. Prezența de auto-anticorpi este o trăsătură distinctivă a AR. Prezența FR și/sau ACPA se întâlnește la aproximativ 80% din pacienții cu AR, la care definește varianta seropozitivă de boală și are semnificație diagnostică și prognostică. 152

FR, cel mai frecvent de izotip IgM, mai rar IgG sau IgA se asociază, în special atunci când este în titru mare, cu forme mai severe de boală, cu potențial eroziv mai important și o frecvență mare de manifestări extra-articulare. Poate fi evidențiat prin variate tehnici de laborator: - tehnici clasice de aglutinare (de exemplu testul Waaler-Rose, utilizând hematii de oaie, sau testul latex, cu particule de cauciuc natural); - tehnici turbidimetrice (de exemplu nefelometria laser); - tehnici tip ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Sensibilitatea tehnicilor de evidențiere este în medie de 70%, cu specificitate moderată pentru AR (mai mare pentru titrurile mari), în medie de 85%. Poate fi depistat la aproximativ 5% din populația generală și se întâlnește cu frecvență mare în diverse boli, de exemplu sindromul Sjögren (75-90% din cazuri), boala mixtă de țesut conjunctiv (50-60%), lupusul eritematos sistemic (LES, 15-35%), criglobulinemia mixtă (40-100% din cazuri), dar și în boli infecțioase (hepatite virale C și B, endocardite, tuberculoză), sarcoidoză, ciroză biliară primitivă, neoplazii (în special limfoame cu celule B). Citrulina este un component important al epitopilor recunoscuți de auto-anticorpii care se întâlnesc la pacienții cu AR. Metodele actuale de laborator care depistează prezența anticorpilor indreptati impotriva peptidelor citrulinate, numiți ACPA sunt teste ELISA de generația a doua sau a treia (anti-CCP-2, antiCCP-3), care pentru a crește sensibilitatea testului folosesc peptide citrulinate ciclice sintetice. Cu o sensibilitate de 60-70% și o specificitate foarte mare, de 95%, acestea reprezintă standardul de aur pentru depistarea de laborator a AR. Se consideră că țintele tisulare identificate de ACPA sunt reprezentate de epitopi citrulinați ce aparțin fibrinogenului/fibrinei, vimentinei, colagenului tip II și α-enolazei. Au fost realizate teste ELISA pentru depistarea anticorpilor antivimentină (o proteină citoscheletică ubicuitară, care poate suferi un proces de citrulinare), considerați a avea o specificitate pentru AR similară cu ACPA. Rar, prezența ACPA poate fi evidențiată și în alte boli, de exemplu: LES, sindrom Sjögren, artrită psoriazică, tuberculoză activă, boală cronică pulmonară. Prezența ACPA în AR are valoare prognostică, asociindu-se cu forme mai severe și mai erozive de boală. Se întâlnesc mai frecvent la pacienții care posedă epitop comun, acesta părând să fie mai curând un factor de risc pentru formarea de ACPA și nu pentru AR per se. Fumatul este asociat cu apariția formelor de AR ACPA pozitive, riscul fiind dependent de prezența alelelor pentru epitopul comun. Anticorpii antinucleari pot fi prezenți la aproximativ o treime din pacienții cu AR și se asociază cu forme mai severe de boală și un prognostic nefavorabil. Anticorpii de tip ANCA (anticitoplasmă neutrofile) sunt de obicei negativi, iar nivelele de complement (C3, C4, CH50) sunt de obicei normale sau crescute. Analiza lichidului sinovial evidențiază un aspect inflamator, cu o celularitate cuprinsă între 2.500 și 25.000 elemente/mm3, cu predominanță de polimorfonucleare (˃ 50%), nivele crescute de proteine, dar scăzute de glucoză, fără prezența de cristale și culturi negative. Prezența artritei septice trebuie atent evaluată în diagnosticul diferențial.

153

 Explorări imagistice [25, 32] Evaluarea imagistică articulară aduce informații utile clinicianului atât pentru argumentarea diagnosticului pozitiv și diferențial, cât și pentru evaluarea în dinamică a evoluției leziunilor structurale și monitorizarea eficacității terapiilor utilizate. Radiologia convențională rămâne metoda imagistică de referință pentru evidențierea leziunilor caracteristice AR și permite definirea severității și extensiei afectării articulare, fiind în majoritatea cazurilor singura investigație imagistică necesară. Repetarea radiografiilor în timp permite aprecierea gradului de progresie a bolii. Leziunile caracteristice se evidențiază cel mai bine pe radiografiile antero-posterioare de mâini (ce trebuie să includă și articulațiile RCC) și antepicioare, fiind reprezentate de trei tipuri de modificări: osteoporoză peri-articulară, îngustarea spațiului articular și eroziuni osoase. În stadiile avansate de boală, la acestea se adăugă devierile de ax articular (inclusiv subluxații), anchiloza și modificări degenerative secundare (Fig. 4). Primele modificări evidențiabile radiologic sunt tumefacțiile de părți moi, la nivelul articulațiilor IFP și MCF precum și la stiloida ulnară, ulterior instalându-se osteoporoza regională, zisa „în bandă”, dispusă de obicei în jurul articulațiilor IFP sau MCF/MTF. Apariția celor mai caracteristice leziuni radiologice pentru AR, eroziunile corticale (Fig. 2, 3, 5), presupune întreruperea continuității corticalei (intracapsular, cel mai frecvent la marginea cartilajului articular/inserția sinovialei) și se vizualizează inițial ca o neclaritate a conturului osos, cu progresia ulterioară către un defect osos evident. Primele modificări radiologice se pot observa la nivelul antepiciorului, cu apariția de eroziuni în partea laterală a capului metatarsianului V. La mâini eroziunile pot fi observate inițial în carp, stiloida ulnară și MCF II. Instalarea eroziunilor osoase este precoce și frecventă: până la 30% din pacienții cu AR dezvoltă eroziuni la nivelul MCF și IFP în primul an de evoluție a bolii, proporția crescând la 90% după 2 ani de evoluție, în absența tratamentului. În funcție de localizare și de proiecția imaginii radiologice, eroziunile precum și pierderile intra-osoase de os se pot vizualiza pe radiografii sub formă de geode osoase. Distrugerea cartilajului articular determină îngustarea uniformă a spațiului articular, putând fi urmată de anchiloza articulației, în special la carp. Tracțiunea exercitată de tendoane asupra articulațiilor afectate de procesul inflamator/distructiv conduce în timp la instalarea deformărilor articulare, vizualizate pe radiografii ca modificări de ax, inclusiv subluxații (Fig. 3, 4, 5). În formele vechi de boală, modificarea congruenței anatomice a componentelor articulare determină o uzură prematură a acestora și apariția unor leziuni degenerative secundare, exprimate prin osteocondensare și pensare focală de spațiu articular. Evaluarea semicantitativă a leziunilor radiologice a fost făcută inițial prin definirea stadiului evolutiv al AR pe baza celor mai severe modificări observate, conform stadializării descrise de Steinbrocker (Tabel 2). Ulterior a fost utilizat scorul Sharp - o metodă mult mai precisă de evaluare a gradului de afectare structurală articulară, prin analiza separată a eroziunilor și a îngustării de spațiu articular. Acesta este utilizat în studiile clinice pentru obiectivarea progresiei radiologice și aprecierea eficacității terapiilor utilizate în AR. Diagnosticul afectării coloanei cervicale în AR, important din cauza severității complicațiilor potențiale, este facilitat de examinarea radiologică a segmentului cervical în 154

incidență laterală, cu coloana în flexie. Identificarea unui spațiu de peste 3 mm între vertebra C1 și marginea anterioară a vertebrei C2, precum si decalajul conturului posterior al apofizelor spinoase la acest nivel, definesc prezenta subluxației atlanto-axiale, care la o dimensiune de peste 8 mm are indicație chirurgicală. Tehnologii moderne precum ultrasonografia și rezonanța magnetică (RM) sunt metode valoroase și mai sensibile decât radiologia clasică pentru evidențierea modificărilor articulare precoce din AR. Tabel 2. Stadializarea Steinbrocker a AR [33] stadiu I II

III IV

semne radiografice osteoporoză; fără modificări distructive osteoporoză; pot fi prezente ușoare distrucții de cartilaj sau de os subcondral osteoporoză; distrucții de cartilaj și de os subcondral criteriile stadiului III alături de anchiloză

deformare articulară -

anchiloză -

-

-

subluxație, deviere ulnară și/sau hiperextensie subluxație, deviere ulnară anchiloză și/sau hiperextensie fibroasă sau osoasă

Ultrasonografia (în scara gri și power Doppler) permite identificarea tumefacției de părți moi și a prezenței de eroziuni osoase mai devreme decât prin radiologie convențională, precum și măsurarea intensității procesului inflamator articular. Poate vizualiza cu ușurință leziunile de părți moi (tendoane, mușchi), chiste, colecții lichidiene și poate fi utilizată pentru ghidarea puncțiilor evacuatoare sau pentru administrarea de produse terapeutice. Utilitatea metodei, care s-a dezvoltat substanțial în ultima perioadă, este subliniată de costurile scăzute și posibilitatea de repetare frecventă a examinării. RM este o metodă mai sensibilă decât radiologia pentru identificarea leziunilor articulare, osoase și de părți moi. Datorită rezoluției superioare a tehnicii imagistice, RM permite vizualizarea detaliată a modificărilor patologice și evidențiază apariția eroziunilor osoase precoce comparativ cu alte metode. Identificarea prezenței edemului osos are valoare predictivă pentru instalarea eroziunilor. RM este o metodă non-iradiantă, însă utilizarea clinică este limitată de costurile investigației.  Diagnostic pozitiv [2, 34, 35] Recunoașterea AR încă din stadiile sale precoce de instalare este esențială pentru inițierea la timp a terapiei remisive și obținerea unui control cât mai complet al procesului evolutiv al bolii, inclusiv prevenirea sau oprirea progresiei leziunilor structurale. Diagnosticul de AR poate fi confirmat cu relativă ușurință atunci când sunt prezente afectarea inflamatoare poliarticulară, în special a articulațiilor mici de la mâini și picioare, creșterea nivelului reactanților de faza acută, prezenta autoanticorpilor specifici bolii, de exemplu ACPA, precum și a leziunilor radiologice caracteristice, eroziv-distructive. Tabloul 155

clinic al bolii nu este întotdeauna tipic, în special în stadiile inițiale, pretând la confuzii cu un număr însemnat de alte afecțiuni. Procesul diagnostic se bazează pe realizarea unei anamneze cuprinzătoare și a unui examen fizic amănunțit, atât articular, cât și general; vor fi efectuate teste de laborator, precum și investigații imagistice. Demersul diagnostic va urmări în permanență identificarea elementelor caracteristice bolii, pentru fundamentarea diagnosticului pozitiv, dar și evidențierea modificărilor tipice altor boli, care să permită realizarea diagnosticului diferențial. Pentru a facilita recunoașterea AR, ACR (American College of Rheumatology) și EULAR (European League Against Rheumatism) au elaborat în 2010 criterii de clasificare a bolii destinate delimitării unor grupuri omogene de pacienți cu AR pentru a fi utilizate în studiile clinice. Deși nu au fost validate pentru diagnosticul cazurilor individuale, în condițiile în care nu există criterii de diagnostic pentru AR, acestea reprezintă un sprijin valoros pentru clinician în vederea identificării corecte a bolii. Un avantaj suplimentar este acela că au fost concepute pentru a recunoaște boala într-un stadiu precoce, comparativ cu criteriile din 1987, care permiteau diferențierea cazurilor de AR constituită. Criteriile se aplică la pacienții care prezintă cel puțin o articulație tumefiată și la care sinovita nu este explicată de o altă boală. Sunt evaluate patru domenii (Tabel 3), iar scorul rezultă din adunarea punctelor acordate pentru fiecare domeniu; pentru a clasifica un caz ca fiind AR este necesar un scor de cel puțin 6 puncte din 10.  Diagnostic diferențial [24, 25, 36] Un număr important de boli prezintă unele trăsături asemănătoare AR și trebuiesc diferențiate de aceasta. Elemente utile de luat în calcul sunt reprezentate de: tipul și localizarea afectării articulare, prezența manifestărilor sistemice, modificări caracteristice ale investigațiilor de laborator sau imagistice, evoluția în timp a bolii, precum și probabilitatea de apariție a bolilor incluse în diagnosticul diferențial. Boli frecvente Boala artrozică poate fi confundată cu AR la pacientul de vârstă înaintată sau medie, în special în cazul afectării articulațiilor mici ale mâinilor și mai ales în formele de artroză erozivă. Artroza de mâini interesează frecvent articulațiile IFD (unde se asociază cu noduli Heberden) și MCF I (rizartroza policelui). Tumefacția articulară din artroză este dură, osoasă și nu moale, caldă ca în AR; redoarea matinală este de durată mai scurtă. Testele de inflamație și autoanticorpii sunt de obicei absenți. Aspectul radiologic din artroze prezintă osteofite și îngustări ale spațiului articular. Manifestările sistemice sunt absente. Diagnosticul diferențial cu boala artrozică este important din cauza frecvenței mari a acestei boli și afectării uzuale a articulațiilor mâinilor la femei. Artritele microcristaline: guta și pseudoguta (condrocalcinoza) pot avea distribuție poliarticulară în formele cronice, cu interesarea frecventă a articulațiilor interfalangiene, în special la femei. Afectează însă adesea IFD (care nu sunt implicate în AR), iar prezența tofilor, a hiperuricemiei, identificarea cristalelor de urat monosodic în lichidul sinovial sau în tofi și a modificărilor caracteristice imagistice permite diagnosticul diferențial.

156

Tabel 3. Criteriile de clasificare ale AR conform ACR/EULAR 2010 [34] A. Afectarea articulară [1] 1 articulație mare [2] 2-10 articulații mari 1-3 articulații mici (cu sau fără afectare de articulații mari) [3] 4-10 articulații mici (cu sau fără afectare de articulații mari) > 10 articulații (incluzând cel puțin o articulație mică) B. Serologie (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) [4] FR și anticorpi anti-CCP negativi FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare C. Reactanți de fază acută (cel puțin un test necesar pentru diagnostic) PCR și VSH normale PCR sau VSH crescute D. Durata simptomelor < 6 săptămâni > 6 săptămâni

puncte 0 1 2 3 5 0 2 3

0 1 0 1

Note: 1. Primele articulații carpo-metacarpiene, primele articulații metatarsofalangiene și articulațiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2. articulații mari sunt: umerii, coatele, șoldurile, genunchii, articulațiile tibiotarsiene. 3. articulații mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4. titrul mic se referă la valori mai mari decât valoarea superioară a normalului (VSN) dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. Abrevieri: FR – factor reumatoid, CCP – cyclic citrullinated peptides, AR – poliartrită reumatoidă, PCR – proteina C reactivă, VSH – viteza de sedimentare a hematiilor. Poliartrite virale pot fi asociate infecției cu diverse virusuri, cele mai frecvent descrise fiind: parvovirus B19, virus hepatitic B și C, rubeola, alfavirusuri, HTLV-1. Acestea pot să mimeze tabloul clinic al AR în faza de debut: determină de obicei poliartralgii, mai rar poliartrite, aproape întotdeauna acute și tranzitorii (care nu depășesc pragul de 6 săptămâni caracteristic AR). În unele cazuri FR pot fi prezenți (frecvent asociați infecției cu VHC), de obicei însă în titru mic; ACPA sunt însă întotdeauna absenți, la fel și modificările articulare eroziv-distructive.

157

Boli mai puțin frecvente Artrita psoriazică (APs), în special formele poliarticulare, cu afectare simetrică de IFP, MCF și RCC poate fi dificil de diferențiat de AR. În favoarea diagnosticului de APs pledează prezența psoriazisului cutanat sau unghial (cu mențiunea că există forme clinice în care artrita precede manifestările cutanate), caracterul mai puțin simetric al artritei, afectarea IFD, prezența asociată a dactilitei și entezitei. Serologia relevă de obicei absența FR și ACPA (unii pacienți pot avea titruri mici de FR), iar aspectul radiologic asociază la leziunile eroziv-distructive (de obicei mai grosolane decât în AR), modificări productive cu neoformare osoasă juxta-articulară. Polimialgia reumatică poate asocia artralgii/artrite la articulațiile mâinilor. Tabloul clinic este dominat de prezența mialgiilor proximale, afectând umerii și șoldurile. FR și ACPA sunt de obicei absenți. Lipsesc leziunile imagistice caracteristice AR, în schimb ultrasonografia depistează modificări de bursită și tenosinovită la nivelul centurilor. Bolile reumatice sistemice inflamatorii, precum: lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjögren, scleroza sistemică, poli/dermatomiozita, boala mixtă/nediferențiată de țesut conjunctiv, vasculitele sistemice pot prezenta artralgii sau artrite, în cadrul unui tablou clinic complex. Fiecare dintre aceste boli prezintă trăsături clinice sau de laborator caracteristice, care nu se întâlnesc în AR. Afectarea articulară din aceste boli este mai puțin simetrică și nu se însoțește de deformările articulare tipice AR. Atunci când apar deformări articulare, de exemplu în artropatia Jaccoud (întâlnită în LES și sindromul Sjögren), acestea nu se produc ca urmare a distrucției articulare, ci ca urmare a creșterii laxității structurilor capsulare și tendinoase peri-articulare, fiind ușor reductibile. Eroziunile articulare și îngustarea de spațiu articular sunt absente. Deși FR poate fi prezent (de obicei în titru mic), ACPA este de regulă absent. Artritele periferice asociate spondilartritelor, artritelor reactive și artritelor enteropatice prezintă manifestări articulare ce pot mima forme particulare de AR. Se caracterizează prin oligo-artrită sau mono-artrită de articulații mari, cu caracter asimetric, iar în cazul afectării degetelor asociază dactilita. Sunt frecvent prezente alte semne: entezopatii, durere lombo-sacrată, uveită, uretrită, manifestări de boală inflamatoare intestinală, sacroiliită, HLA-B27. FR și ACPA sunt absente. Artrita din boala Lyme se manifestă prin artralgii migratorii și artrite intermitente sau persistente, ce interesează cel mai frecvent genunchii, umerii, gleznele, RCC. Majoritatea pacienților provin din zone endemice și prezintă eritem migrator sau alte manifestări ale bolii. Diagnosticul este în principal serologic. Artritele infecțioase sunt de obicei mono-articulare, iar diagnosticul este confirmat prin identificarea germenului patogen în lichidul sinovial. Artropatia paraneoplazică: pacienții cu diverse neoplazii pot prezenta artralgii sau poliartrite, în cadrul unui sindrom paraneoplazic. Artritele sunt non-erozive, seronegative și au o evoluție clinică dependentă de cea a neoplasmului asociat. O formă particulară este osteoartropatia hipertrofică, care asociază hipocratism digital, dureri articulare și leziuni periosteale, fiind cel mai frecvent asociată cancerului pulmonar. Pacienții cu sindroame mielodisplazice asociază frecvent manifestări articulare ce seamănă cu AR și la jumătate din cazuri preced modificările hematologice.

158

Boli rare Sarcoidoza poate prezenta artrită cronică oligo- sau poliarticulară, asemănătoare AR, putând interesa gleznele, genunchii, dar și articulațiile mici ale mâinilor. Radiografia toracică și creșterea concentrațiilor serice de angiotensin-convertază tranșează diagnosticul. Sindromul Löfgren este o formă acută de sarcoidoză, care asociază artralgii/artrite, de obicei cu tendință la remisiune. Sindromul RS3PE (Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema) se întâlnește la vârstnici, mai ales la bărbați, asociind o poliartrită acută a mâinilor cu edem important ce lasă godeu, care este seronegativă și non-erozivă. Boala răspunde de obicei foarte bine la tratamentul cu doze mici de glucocorticoizi. Reticulohistiocitoza multicentrică este o boală rară de etiologie necunoscută, ce prezintă noduli eritematoși moi dispuși periunghial și o formă rapid distructivă de artrită, asemănătoare artritei mutilante ce poate fi întâlnită și în AR.  Evoluția clinică a bolii. Complicații. Prognostic [25, 37] Debutul clinic al AR este de obicei insidios, cu instalarea progresivă a simptomatologiei articulare pe parcursul a săptămâni sau luni. Tabloul clinic al afecțiunii constituite este extrem de variabil, de la forme blânde, interesând câteva articulații, până la forme poliarticulare, sever evolutive, interesând aproape toate articulațiile periferice. Variabil este și gradul de afectare articulară, cu diferențe mari în ce privește caracterul eroziv-distructiv al bolii de la un pacient la altul. Prezentarea clinică a AR este polimorfă, fiind alcătuită dintr-o combinație variabilă de manifestări articulare și musculoscheletale cu simptome și semne constituționale și de afectare sistemică, viscerală. Evoluția AR în timp este variabilă, majoritatea pacienților prezentând o fluctuație periodică a intensității simptomelor și semnelor bolii, cu perioade de acutizare (pusee), ce alternează cu perioade de acalmie, dar care de obicei are o evoluție lent progresivă, pe parcursul a ani sau zeci de ani. De-a lungul progresiei bolii aceasta poate evolua la aceleași articulații, sau poate interesa noi grupe articulare, după cum în timp pot apare și noi afectări extra-articulare. La unii pacienți cu forme foarte agresive de boală, evoluția acesteia poate fi mult accelerată. Oprirea completă, spontană, a evoluției bolii este posibilă, dar foarte rară în absența tratamentului. Pentru a înțelege evoluția în timp a bolii trebuie făcută distincție între două aspecte: gradul de activitate a bolii și evoluția leziunilor structurale. Conceptul de activitate a bolii se bazează pe nivelul procesului inflamator (articular și sistemic), acesta fiind determinantul major al evoluției bolii în timp și al fluctuației, spontane sau sub tratament, a semnelor și simptomelor sale. Leziunile structurale sunt ireversibile și cumulative, fiind consecința procesului distructiv ce caracterizează boala. În perioada timpurie de evoluție a AR primează procesul inflamator, iar deficitul funcțional determinat de acesta este potențial reversibil sub acțiunea tratamentului administrat. Pe măsură ce boala evoluează, se produce o acumulare a leziunilor structurale, iar deficitul funcțional produs de acestea este ireversibil, nemaiputând fi influențat de terapiile utilizate. În stadiile tardive de boală, evaluarea variațiilor în gradul de activitate a bolii devine tot mai dificilă, durerea și impotența funcțională putând fi expresia nu numai a procesului evolutiv inflamator, dar și consecința leziunilor mecanice, degenerative asociate. 159

AR este o boală gravă, care netratată conduce la distrugerea progresiva a articulațiilor afectate. Alături de simptomele generate de inflamația articulară, instalarea leziunilor structurale are drept consecință limitarea capacității funcționale articulare, care determină la 50% din pacienți încetarea activității profesionale în primii 5 ani de evoluție a bolii, și o invaliditate gravă în primii 2 ani de la debut la 10% din cazuri. În formele severe de AR, activități de bază precum hrănirea, igiena personală, deplasarea devin aproape imposibile, generând un handicap locomotor major. Pentru a permite evaluarea globală a gradului de deficit funcțional generat de boală s-a descris clasificarea funcțională Steinbrocker (Tabel 4). Prezența seropozitivității pentru ACPA și FR, precum și un status funcțional scăzut (cu scor HAQ sub 1) sunt principalii factori predictivi pentru o evoluție severă a bolii. Factori suplimentari de prognostic negativ sunt reprezentați de: numărul mare de articulații interesate, creșterea importantă a reactanților de faza acută (PCR, VSH), prezența afectării extra-articulare și a leziunilor radiologice erozive în primii 2 ani de boală. Prognosticul formelor active de AR este rezervat, la aceasta contribuind nu numai leziunile articulare și instalarea deficitului funcțional, dar și complicațiile sistemice și viscerale ale bolii, care determină o scurtare a duratei de viață cu 5-10 ani și o rată a mortalității de 22,5:1 comparativ cu persoane de aceeași vârstă și sex fără AR. Tabel 4. Clasificarea funcțională Steinbrocker [33] clasa I

clasa II clasa III clasa IV

capacitate funcțională completă, cu posibilitatea exercitării normale a profesiei și a activităților cotidiene, fără limitare. activitatea zilnică poate fi efectuată, dar cu durere și cu scăderea mobilității articulare. capacitatea funcțională este limitată la o mică parte din activitățile casnice și de autoîngrijire. infirmitate importantă; pacientul este imobilizat la pat sau în scaun cu rotile și nu se poate autoîngriji.

Principalele cauze de mortalitate prematură la bolnavii cu AR sunt reprezentate de patologia cardio-vasculară (42%), cu o creștere de 2 ori față de populația generală; cancere, incluzând boli limfoproliferative și neoplasme pulmonare (14%); infecții, în special pneumonii (9%) cu o creștere de 5 ori a riscului comparativ cu populația generală; hemoragii digestive secundare utilizării AINS (4%). Aplicarea terapiilor moderne disponibile a ameliorat prognosticul bolii și a scăzut semnificativ riscul de deces asociat unor complicații precum vasculita reumatoidă sau afectarea severă de organ.  Consecințele AR și evaluarea acestora [1, 37-40] AR este o boală sistemică, consecințele sale având trei domenii majore de expresie: activitatea bolii, leziunile structurale și deficitul funcțional. Acestea sunt interdependente: activitatea bolii este generată de procesul inflamator, care determină și progresia leziunilor structurale; nivelul inflamației și gradul de distrucție articulară generează la rândul lor deficitul funcțional și scăderea calității vieții (Tabel 5). Pentru fiecare dintre aceste domenii au fost 160

descrise modalități specifice de evaluare, al căror obiectiv este precizarea nivelului de activitate și a stadiului evolutiv al bolii, a prognosticului, precum și stabilirea unor obiective terapeutice adecvate. Tratamentul AR are ca obiectiv imediat controlul procesului inflamator și al simptomatologiei bolii, iar ca obiectiv pe termen lung oprirea sau reducerea progresiei structurale, obiectivul final fiind acela al păstrării funcției articulare și implicit a calității vieții. Pacienții cu AR necesită evaluări periodice clinice, de laborator și imagistice care să cuantifice gradul de activitate a bolii și evoluția în timp a leziunilor articulare, apariția manifestărilor sistemice/viscerale, dar și eventualele reacții adverse induse de tratamentul administrat. Dacă la începutul bolii sau în perioadele cu activitate ridicată, evaluările se recomandă a fi făcute la fiecare 4 săptămâni, ulterior, la formele de boală bine controlate terapeutic acestea sunt necesare mai rar, la fiecare 2-6 luni. Având în vedere manifestările polimorfe ale AR și faptul că parametrii clinici, de laborator și imagistici la un pacient nu au o evoluție liniară sau întotdeauna corelată între ei, s-a demonstrat că evoluția AR poate fi urmărită cu mai mare acuratețe nu prin compararea unor parametri individuali, ci prin utilizarea de indici compoziți, care prezintă avantajul unei valori unice, cantitative, ușor de urmărit în timp și care rezultă din combinația mai multor indici individuali (Tabel 6). Tabel 5. Consecințele AR Manifestări Mecanism Modalități de evaluare - clinic: NAD, NAT, ACTIVITATEA proces inflamator BOLII → (durere, tumefacție, → PGA redoare) - laborator: CRP, VSH - indici compoziți ↓ ↓ - imagistică: radiologie, LEZIUNI leziuni structurale IRM, ARTICULARE → (eroziuni, îngustare → ultrasonografie, spațiu articular, scoruri articulare subluxații, anchiloze) ↓ ↓ DEFICIT afectarea funcției PRO: FUNCȚIONAL → fizice și a calității → - generice: HAQ-DI, SF-36 vieții - specifice: RAPID3, RAID Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; CRP – C-reactive protein; HAQ-DI – Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index; IRM – imagistică prin rezonanță magnetică;NAD/T – numărul articulațiilor dureroase/tumefiate; PRO – patient reported outcomes; RAID – Rheumatoid Arthritis Impact of Disease; RAPID – Routine Assessment of Patient Index Data; SF-36 – Short Form 36 Health Survey; VSH – viteza de sedimentare a hematiilor. 161

Examenul fizic articular trebuie să evalueze prezența a patru elemente: durere și tumefacție articulară (acestea intră în alcătuirea indicilor compoziți), limitarea mobilității și prezența deformărilor articulare. În vederea calculării DAS28, cel mai frecvent utilizat indice compozit, se evaluează de obicei 28 articulații: IFP, MCF, RCC, coate, umeri, genunchi (toate bilateral). La acestea se adăugă evaluarea oricărei alte articulații, dacă este afectată de boală: antepicioare, tibiotalară, temporomandibulară, coloană cervicală. Asociat examenului articular este obligatorie evaluarea funcțională articulară. Examenul fizic general trebuie să caute în mod activ prezența de manifestări extraarticulare, viscerale sau sistemice. Examenele de laborator urmăresc evoluția în dinamică a parametrilor inflamației, dar și apariția unor semne de afectare viscerală sau toxicitate medicamentoasă. Evaluarea imagistică în dinamică, de obicei radiologică, permite aprecierea gradului de control al bolii sub tratament remisiv și eventuala ajustare a acestuia. Cel puțin o radiografie de mâini, incluzând carpul, și de antepicioare, incluzând MTF, sunt necesare la începutul bolii, constituind imaginea de referință cu care se vor compara cele ulterioare, efectuate la interval de 1-2 ani. Examinarea DXA poate fi necesară pentru a evidenția apariția osteoporozei secundare bolii sau induse de glucocorticoizi. 

Tratament [1, 41, 42] Având în vedete potențialul rapid evolutiv al AR către instalarea precoce a leziunilor structurale ireversibile, este extrem de important ca tratamentul bolii să înceapă cât mai devreme de la debutul bolii. În același timp trebuie stabilite ținte terapeutice precise (principiul „treat to target”) [43], a căror alegere este condiționată de stadiul evolutiv al AR. Atunci când boala este la început, obiectivul terapiei trebuie să fie reprezentat de obținerea remisiunii; iar atunci când afecțiunea se găsește deja într-un stadiu evolutiv avansat obiectivul tratamentului devine obținerea unei activități joase a bolii. Ulterior schema terapeutică trebuie adaptată la răspunsul obținut, ceea ce presupune o monitorizare continuă, prin repetarea periodică a procesului de evaluare și ajustarea tratamentului pentru atingerea și apoi menținerea țintei (principiul „tight control”) [44]. Trebuie precizat că în alegerea țintei terapeutice este mai importantă atingerea unui nivel redus de activitate, de exemplu a remisiunii, decât obținerea unei ameliorări față de nivelul de pornire.

162

Tabel 6. Indici compoziți de evaluare a activității bolii

1.

2.

3.

4.

activitatea bolii Scor componente remisiune joasă moderată înaltă NAD/28; NAT/28, < 2,6 2,6-3,2 >3,2>5,1 DAS28VSH (mm/h) sau ≤5,1 VSH/CRP (disease CRP (mg/dL); PGA activity score) (mm) criterii de răspuns EULAR folosind DAS28: scăderea DAS28 0,6-1,2 < 0,6 nivel DAS atins > 1,2 DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns fără moderat răspuns 3,2 ≤ DAS28 ≤ răspuns răspuns fără 5,1 moderat moderat răspuns DAS28 > 5,1 răspuns fără răspuns fără moderat răspuns - formule: 𝐷𝐴𝑆28𝑉𝑆𝐻 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇/28 + 0,7 ln(𝑉𝑆𝐻) + 0,014 𝑃𝐺𝐴 𝐷𝐴𝑆28𝐶𝑅𝑃 = 0,56 √𝑁𝐴𝐷/28 + 0.28 √𝑁𝐴𝑇28 + 0,7 ln(𝑃𝐶𝑅 + 1) + 0,014 𝑃𝐺𝐴 + 0,96 NAD/28; NAT/28, ≤3,3 >3,3-11 >11-≤26 >26 SDAI (simplified CRP (mg/dL); PGA disease (cm); EGA (cm) activity index) - formulă: SDAI = NAD/28 + NAT/28 + PCR + PGA + EGA NAD/28; NAT/28; ≤2,8 >2,8-10 >10-≤22 >22 CDAI (clinical PGA (cm); EGA disease (cm) activity index) - formulă: CDAI = NAD/28 + NAT/28 + PGA + EGA - SDAI ≤ 3,3; remisiunea - CDAI ≤ 2,8; (ACR- boolean*: NAD/28 ≤ 1, NAT/28 ≤ 1, PGA ≤ 1 cm, CRP ≤ 1 EULAR, # mg/dL, toate elementele fiind prezente concomitent 2011)

Abrevieri: EGA – evaluator global assessment (evaluarea stării generale de sănătate a pacientului de către medic pe o scară analogă vizuală; în cm); NAT/D/28 - numărul de articulații tumefiate/dureroase din 28 de articulații; PCR - proteină C reactivă (mg/dL); PGA - patient global assessment (evaluarea stării generale de sănătate de către pacient pe o scară analogă vizuală; în mm sau cm); VSH = viteza de sedimentare a hematiilor (mm/h). Note:# definiția remisiunii conform ACR-EULAR 2011 nu acceptă utilizarea DAS28, considerată prea laxă; * boolean: modalitate particulară de analiză statistică

163

Principiile generale de management în AR sunt reprezentate de: - diagnosticul precoce al bolii; - aplicarea terapiei sub îndrumarea unui medic reumatolog; - utilizarea metodelor cantitative, de preferință a indicilor compoziți pentru evaluarea periodică a activității bolii și monitorizarea răspunsului la tratament; - elaborarea unei strategii terapeutice pe termen lung, de tip „treat to target”, având ca obiectiv terapeutic obținerea remisiunii sau cel puțin a unei activități joase a bolii, urmărind un control strict al acesteia („tight control”); - alegerea schemei terapeutice în funcție de severitatea și activitatea bolii, prezența comorbidităților (care pot contraindica unele terapii), răspunsul la tratamentele utilizate anterior; - utilizarea precoce a terapiilor remisive la toți pacienții cu AR activă; - utilizarea de agenți antiinflamatori (glucocorticoizi și AINS) numai ca soluții terapeutice adjuvante, asociate celor remisive; - monitorizarea riscului de reacții adverse post-medicamentoase; - instituirea unei scheme terapeutice complexe, incluzând alături de tratamentul farmacologic și terapiile non-farmacologice: recuperare medicală, terapie ocupațională, chirurgie; - asocierea unor acțiuni profilactice, pentru reducerea riscului cardio-vascular, infecțios (incluzând un program activ de vaccinare), oprirea fumatului; - educația pacientului și implicarea acestuia în elaborarea și aplicarea schemei terapeutice, în vederea asigurării unei complianțe cât mai bune pe termen lung. Având în vedere rolul fundamental al inflamației atât în determinismul semnelor și simptomelor bolii, cât și în progresia leziunilor structurale, instalarea deficitului funcțional și a manifestărilor sistemice, obiectivul principal al terapiei AR este reprezentat de controlul eficient al procesului inflamator. Tratamentul farmacologic al AR se bazează pe utilizarea sistematică și obligatorie a unor medicamente care determină nu numai ameliorarea simptomatologiei bolii, dar au și o influență pe termen lung asupra evoluției acesteia, în sensul că pot preveni apariția leziunilor structurale sau pot încetini ritmul de progresie al acestora și instalarea deficitului funcțional, motiv pentru care sunt numite medicații remisive (zise și „de fond”) sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs). În funcție de tipul moleculei și de modalitatea de producere, acestea se clasifica în: - DMARD sintetice (Tabel 7), care sunt molecule de dimensiuni mici, produse prin procedee de sinteză chimică, la rândul lor de două subtipuri: DMARD sintetice convenționale (utilizate de mai multă vreme, cu un mecanism de acțiune imprecis definit, ce interferă mai multe căi patogenice ale bolii) și DMARD sintetice țintite (recent introduse în terapie, cu acțiune specifică asupra unei ținte moleculare precis definită); - DMARD biologice (Tabel 8), care sunt molecule de dimensiuni mari (de obicei glicoproteine), produse prin procedee de inginerie genetică, în culturi de celule vii, la rândul lor acestea pot fi originale sau biosimilare [45].

164

Tabel 7. Preparate DMARD sintetice utilizate în tratamentul AR numele doza uzuală doză de preparatului de întreținere încărcare DMARD sintetice convenționale metotrexat 20-25 nu mg/săpt. po/sc, im leflunomid

20 mg/zi po

opțional

sulfasalazină

2-3 g/zi po

nu

hidroxiclorochină 400 mg/zi po

nu

DMARD sintetice țintite tofacitinib 10 mg/zi po

nu

DMARD sintetice convenționale de rezervă ciclosporina A 3-5 mg/kg/zi nu po azatioprină 1-3 mg/kg/zi nu po ciclofosfamidă 0,5-1 nu g/m2/lună iv săruri de aur 50 mg/săpt. da pentru im forma im 3-6 mg/zi po

comentarii

se începe cu o doză de 10 mg/săpt.; creștere graduală până la 20-25 mg/săpt. în 4-8 săpt.; comedicație cu acid folic (10 mg/săpt.) doză de încărcare asociată mai des cu reacții adverse gastrointestinale se începe cu o doză de 0,5-1 g/zi; creștere graduală până la 2-3 g/zi în 4-8 săpt. administrat singur numai în formele de AR ușoară sau în combinație cu alte DMARD baricitinib și alți inhibitori de JAK kinaze în dezvoltare preparate rezervate pentru cazurile de AR activă și severă, cu afectare sistemică semnificativă (d. ex. afectări viscerale sau vasculită) sau care nu au indicație/neresponsive la celelalte DMARD, inclusiv biologice indisponibile în multe țări; rată mare de reacții adverse (> 10%)

Abrevieri: AR – artrită reumatoidă; DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs; iv - intravenos; po - per os; sc – subcutanat; im - intramuscular .

O expunere detaliată a preparatelor farmacologice utilizate în AR se regăsește în alte capitole ale acestei lucrări, în cele ce urmează fiind prezentată strategia generală a tratamentului bolii (Tabel 9). Recomandările EULAR privind managementul AR [46, 47] reprezintă un consens european asupra utilizării terapiilor remisive și glucocorticoizilor, precum și a strategiilor indicate pentru obținerea de rezultate optime, care se bazează pe datele disponibile în literatura de specialitate și pe opinia experților. Publicate în 2010, recomandările au fost actualizate în 2013 și 2016 și includ 4 principii generale și 12 recomandări privind diverse aspecte ale tratamentului bolii.

165

Tabel 8. Preparate DMARD biologice utilizate în tratamentul AR

numele preparatului

tipul de moleculă

țintă moleculară/ celulară

blocanți de TNFα infliximab ac. monoclonal TNFα himeric

da

biosimilare aprobate

nu

biosimilare aprobate

40 mg/2 nu săpt. sc 200 mg/2 da săpt. sc

biosimilare dezvoltare -

50 mg/lună nu sc

-

receptorul CD20 (celula B) proteină de inhibiția fuziune IgG-Fc costimulării receptor cel. T, macrofage ac. monoclonal IL-6R uman

1000 mg/6 nu luni iv

biosimilare dezvoltare

125 mg/săpt. sc

nu

există și formă cu administrare iv

162 mg/săpt. sc/iv

nu

proteină recombinantă umană

100 mg/zi nu sc

sarilumab (antiIL6R) sirukumab (antiIL6) în dezvoltare utilizare limitată, din cauza raportului risc/beneficiu nefavorabil comparativ cu alte terapii biologice

proteină de fuziune IgG-Fc receptor adalimumab ac. monoclonal uman certolizumab fragment Fab de ac. monoclonal uman golimumab ac. monoclonal uman alte mecanisme de acțiune rituximab ac. monoclonal himeric etanercept

abatacept

tocilizumab

anakinra

doza doză de comentarii uzuală de încărcare întreținere 3-7,5 mg/kg/4-8 săpt. iv 50 mg/săpt. sc

TNFα

TNFα TNFα

TNFα

IL-1

în

în

Abrevieri: ac – anticorp; DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs; IL - interleukină; IL-R – receptorul pentru interleukină; iv - intravenos; po - per os; sc – subcutanat; TNF – tumor necrosis factor.

166

Tabel 9. Strategia terapeutică în AR  precizarea obiectivelor terapeutice:  remisiune/activitate joasă a bolii  păstrarea structurii și funcției articulare, a calității vieții  modalități terapeutice:  tratament remisiv*  precoce  agresiv  dinamic, adaptat funcție de răspunsul obținut ± ± gluco-corticoizi, AINS, analgezice *precauții:  raport favorabil risc/beneficiu  prevenirea reacțiilor adverse medicamentoase  atenție la comorbidități  terapii non-farmacologice: reeducare funcțională, chirurgie  profilaxie: reducerea riscului cardio-vascular, infecțios, orirea fumatului  implicarea pacientului în alegerea și implementarea schemei terapeutice Astfel, terapia remisivă trebuie începută de îndată ce diagnosticul de AR a fost confirmat, în condițiile în care acesta trebuie precizat cât mai devreme de la debutul bolii, inclusiv prin referire la criteriile de clasificare 2010 ACR/EULAR, care favorizează recunoașterea timpurie a bolii. Obiectivul terapeutic urmărit este obținerea:  remisiunii susținute a bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu inițierea precoce a tratamentului) și care să fie menținută ulterior în timp;  activității joase a bolii (low disease activity - LDA), la cazurile la care nu se poate obține remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală, în care există leziuni structurale importante). Tratamentul remisiv se începe cu utilizarea unui DMARD sintetic convențional, între acestea, în absența contraindicațiilor, metotrexatul este întotdeauna prima alegere și trebuie să facă parte din prima strategie terapeutică în orice caz de AR activă. Metotrexatul este remisivul sintetic convențional cel mai eficient și cel mai bine tolerat; este ieftin și are reguli clare de prescriere și monitorizare. Este importantă optimizarea dozei în caz de răspuns insuficient, până la 20-25 mg/săptămână și eventual trecerea de la forma orală la cea injectabilă (biodisponibilitatea orală fiind variabilă). La pacienții la care metotrexatul este contraindicat sau care au dezvoltat intoleranță la acesta, se pot folosi remisive sintetice convenționale alternative: leflunomid sau sulfasalazina. Hidroxiclorochina are o eficacitate clinică și de inhibiție a progresiei radiologice mai redusă comparativ cu alte terapii de fond, motiv pentru care se utilizează numai în asociere cu alte remisive sintetice convenționale sau singură în formele foarte ușoare de AR. La pacienții naivi la remisive sintetice convenționale, acestea se pot folosi singure sau în combinație (de exemplu MTX + SSZ, MTX + SSZ + HCQ, LEF + SSZ, LEF + HCQ, SSZ 167

+ HCQ etc.) [48] în funcție de agresivitatea bolii și de toleranța pacientului, dar aceste asocieri nu sunt în mod deosebit recomandate. De menționat ca monoterapia cu metotrexat și glucocorticoizi are o eficacitate similară asocierii de DMARDs sintetice convenționale, dar o toleranță mai bună. Tratamentul de scurtă durată cu glucocorticoizi trebuie indicat la inițierea sau modificarea terapiei cu remisive sintetice convenționale, în asociere cu acestea, în diverse doze și scheme de administrare (inclusiv în puls – terapie intravenoasă). Este demonstrată capacitatea glucocorticoizilor de a potența efectului remisivelor sintetice convenționale, inclusiv proprietatea lor de a reduce progresia leziunilor structurale [49]. În cazul administrării orale se recomandă utilizarea de doze mici (până la 7,5 mg echivalent prednison zilnic), precum și limitarea duratei terapiei la minimum posibil (dar nu mai mult de 6 luni). În cazul afectării predominante a unei articulații se poate folosi administrarea intra-articulară de glucocorticoizi. Sunt necesare precauții speciale legate de comorbidități și de riscul mare de reacții adverse, în special în cazul utilizării de doze mari sau pe termen lung. În formele active de AR monitorizarea evoluției bolii sub tratament trebuie să fie frecventă (la fiecare 1-3 luni), utilizând indici compoziți și definiția ACR/EULAR 2011 pentru remisiune. Ulterior, după atingerea țintei terapeutice, evaluarea se poate face mai rar, de exemplu la 6 luni. În cazul în care nu se obține o ameliorare după 3 luni de la inițierea terapiei remisive (conform definiției răspunsului terapeutic după EULAR, Tabel 8) sau ținta terapeutică nu a fost atinsă după 6 luni, se impune ajustarea schemei de tratament. Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă cu prima strategie remisivă utilizată, în absența unor factori de prognostic negativ, se recomandă administrarea unui alt preparat remisiv sintetic convențional (de exemplu leflunomidă sau sulfasalazină), fie în asociere cu primul utilizat, fie în locul acestuia. În cazul în care sunt prezenți factori de prognostic negativ (de exemplu un nivel ridicat al activității bolii, seropozitivitate pentru ACPA și FR, apariția precoce de leziuni structurale articulare) în cazul lipsei de răspuns la primul tratament remisiv sintetic convențional se recomandă asocierea la acesta fie a unui remisiv biologic, fie a unui remisiv sintetic țintit (de exemplu tofacitinib). Atitudinea uzuală este de a utiliza un preparat biologic, medicul curant putând alege ca primă soluție terapeutică biologică oricare dintre următoarele (nu există date științifice care să justifice acordarea unei preferințe sau priorități unei clase terapeutice):  inhibitori ai TNF: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, originale sau biosimilare (atunci când acestea sunt disponibile);  inhibitori ai co-stimulării celulelor T: abatacept;  inhibitori ai receptorului pentru IL6: tocilizumab;  în anumite circumstanțe (de exemplu istoric de limfom sau boli demielinizante, antecedente recente de neoplazie sau tuberculoză latentă cu contraindicație pentru chimioprofilaxie) inhibitori ai receptorului CD20 al celulelor B: rituximab. Orice terapie biologică se administrează asociat cu un remisiv sintetic convențional (de regulă unul, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexatul, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menținut și după inițierea biologicului. În cazul în care nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convențional, inhibitorii IL-6 și remisivele sintetice țintite pot prezenta unele avantaje comparativ cu alte biologice. 168

Tratamentul biologic inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face periodic (de obicei la fiecare 6 luni sau mai des, la nevoie). Dacă ținta terapeutică nu a fost atinsă după 6 luni cu primul tratament biologic administrat sau dacă bolnavul a dezvoltat o reacție adversă ce impune oprirea respectivului tratament, se recomandă utilizarea altei terapii biologice sau a unui remisiv sintetic țintit. Dintre terapiile biologice se poate alege oricare dintre următoarele opțiuni:  un alt inhibitor TNF (pe care pacientul nu l-a mai încercat);  abatacept;  tocilizumab;  rituximab (cu excepția situațiilor menționate anterior, acest preparat biologic este prin definiție de linia a doua, fiind indicat numai la pacienții care nu au răspuns la un inhibitor TNF). Aceeași modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv dacă pacientul nu răspunde la terapie, pierde în timp răspunsul inițial sau dezvoltă o reacție adversă care să impună oprirea terapiei. Din cauza numărului mare de terapii remisive sintetice și biologice disponibile, precum și riscului important de reacții adverse, câteva preparate remisive sintetice convenționale (ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida, sărurile de aur) au în prezent o indicație foarte limitată în PR, rezervată doar formelor refractare sau cu manifestări extra-articulare grave, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică, sau care au dezvoltat reacții adverse la alte remisive sintetice sau biologice. Având în vedere dezideratul reducerii riscurilor expunerii pe termen lung la terapii biologice, se recomandă ca la pacienții aflați în remisiune stringentă (definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011), persistentă pentru o perioadă mai lungă (de regulă peste 12 luni), medicul curant să ia în calcul, de comun acord cu pacientul, o reducere treptată („tapering”) a tratamentului biologic administrat, în sensul scăderii progresive a dozelor sau creșterii intervalului între administrări, dar cu menținerea neschimbată a terapiei remisive sintetice convenționale asociate. Aceasta reducere se face în trepte, monitorizând evoluția pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele sau intervalele inițiale în cazul unui puseu evolutiv de boală. Doar după o perioadă lungă de remisiune stringentă persistentă, menținută după eventuala oprire a terapiei biologice, medicul curant, de comun acord cu pacientul, ar putea lua în calcul și reducerea treptată a terapiei remisive sintetice. Înainte de inițierea sau modificarea terapiei remisive se impune efectuarea unor explorări paraclinice prealabile, care să evidențieze prezența unor eventuale contraindicații și să reducă riscul reacțiilor adverse; ulterior acestea trebuie repetate periodic pe parcursul terapiei, făcând parte din procesul de monitorizare al pacientului cu AR, alături de evaluarea periodică a activității bolii. Testele de laborator trebuie să includă cel puțin hemograma, reactanții de faza acută (CRP, VSH), aminotransferazele, creatinina și ureea; screeningul pentru prezența infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C este obligatoriu la toți pacienții (la unii dintre aceștia putând fi necesar un tratament antiviral prealabil inițierii tratamentului remisiv). Bolnavii care au indicație de hidroxiclorochină vor necesita o examinare oftalmologică, iar cei cu indicație de tratament biologic trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei latente, de obicei prin evaluarea prezenței factorilor de risc, examen clinic, radiografie toracică și teste de 169

tip IGRA (interferon-gamma release assays - QuantiFERON TB Gold) sau testul cutanat la tuberculină (așa-zisa intradermoreacție la PPD: extract proteic purificat, numit și test Mantoux). Pacienții cu risc crescut de tuberculoză necesită un tratament preventiv al infecției tuberculoase latente cu izoniazidă 5 mg/kg/zi, maxim 300 mg/zi, timp de 9 luni; terapia biologică poate fi inițiată după minim o lună de chimioprofilaxie. După începerea tratamentului se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON), de obicei la 6-12 luni. Administrarea de agenți antiinflamatori: AINS și glucocorticoizi în AR, este în general utilizată pentru efectul său simptomatic, doar ca terapie asociată celei remisive, pentru perioade scurte de timp, în special în perioada de inițiere a tratamentului de fond (până la instalarea efectului acestuia) sau în cursul puseelor evolutive ale bolii. Ocazional se pot folosi analgezice, precum paracetamol sau tramadol. Nevoia utilizării de preparate analgezice la un pacient cu AR la care procesul inflamator este bine controlat, atrage atenția asupra posibilității asocierii altor boli care să explice simptomatologia dureroasă, cum ar fi fibromialgia. Evoluția naturală a AR este marcată de perioade de exacerbare, cunoscute ca pusee, ce pot necesita administrarea temporară de glucocorticoizi (oral sau sub formă de puls intravenos), AINS și analgezice, precum și optimizarea terapiei remisive deja administrate (de exemplu creșterea dozei de metotrexat sau sulfasalazină). Persistența în timp a procesului inflamator sau severitatea puseului atrag atenția asupra necesității schimbării terapiei remisive. 

Terapii non-farmacologice și măsuri profilactice Un număr de intervenții non-farmacologice destinate reducerii riscului de complicații și comorbidități sau de reacții adverse induse de terapie sunt componente importante ale strategiei terapeutice complexe în AR. Dintre acestea trebuie amintite: - educația pacientului în legătură cu fundamentele bolii, inclusiv opțiunile terapeutice disponibile, cu o prezentare echilibrată a beneficiilor previzibile și potențialelor riscuri; pacientul trebuie să fie un partener activ în definirea și aplicarea strategiei terapeutice utilizate; - intervenții psiho-sociale, programe de self-management (de ex Arthritis SelfManagement Program dezvoltat de universitatea Stanford); - un program echilibrat de repaus și activitate articulară, terapie fizică și ocupațională (electro- și hidroterapia au rol foarte limitat, numai în perioadele de acalmie a bolii, fiind interzise în timpul puseelor); - utilizarea de orteze pentru a preveni instalarea deformărilor articulare; - metode chirurgicale, ce pot merge de la sinovectomii (clasice sau artroscopice) în formele cu afectare preponderentă a unei articulații mari, tendinoplastii, extirparea chistului Baker, până la intervenții de protezare articulară, în formele cu distrucții osteo-articulare importante - consiliere nutrițională, inclusiv pentru evitarea riscului de diabet în cazul utilizării de glucocorticoizi; - acțiuni preventive pentru reducerea riscului cardio-vascular (controlul nivelului de lipide, tensiunii arteriale, renunțarea la fumat); - reducerea riscului de infecții, inclusiv prin aplicarea unui program activ de vaccinare (anti-gripală, anti-pneumococică, anti-zosteriană), oprirea temporară a terapiei remisive în caz de infecție severă; 170

- reducerea riscului de osteoporoză (aport adecvat de vitamină D și calciu, expunere solară, evitarea medicațiilor predispozante, depistare prin DXA); - metode contraceptive la persoanele cu potențial fertil, pentru ambele sexe, în special în timpul terapiilor remisive. 

Tratamentul AR în stadii avansate de boală La pacienții cu AR la care boala evoluează către stadii avansate, cu leziuni articulare semnificative, simptomatologia poate fi prezentă în absența procesului inflamator, fiind determinată de modificările secundare, de tip degenerativ. În aceste cazuri este importantă evaluarea atentă a pacientului, pentru a identifica originea manifestărilor articulare: mecanică sau cauzată de un puseu inflamator (asociat frecvent cu creșteri de CRP și VSH, anemie, subfebrilitate și inflamație locală articulară), abordarea terapeutică fiind complet diferită. Dacă prezența inflamației va fi gestionată ca orice puseu evolutiv de boală (remisive, glucocorticoizi, AINS), în absența acesteia terapia se bazează mai mult pe analgezice și metode non-farmacologice, incluzând terapia fizică și ocupațională, utilizarea de orteze și chirurgia articulară. Obiectivele terapiei în formele avansate de AR sunt reprezentate de reducerea durerii, slăbiciunii musculare și asteniei, protecția structurilor articulare afectate și menținerea funcției articulare restante.  Mesaje de reținut: - AR este cea mai frecventă boala inflamatoare articulară. - Instalarea AR este rezultatul unei interacțiuni complexe între factori predispozanți (sex feminin, genetici) și evenimente declanșatoare din mediu (fumat, infecții), care determină o modificare a toleranței imunologice a organismului și instalarea progresivă a unei inflamații sinoviale și sistemice care va determina tabloul clinic tipic al bolii. - AR afectează articulațiile sinoviale, artrita fiind de obicei poliarticulară și simetrică (tipic: IFP, MCF, RCC, MTF). Dacă nu este eficient tratată, determină distrugerea progresivă a articulațiilor afectate și instalarea unui deficit locomotor semnificativ. Asociază frecvent manifestări extra-articulare și sistemice și poate îmbrăca un tablou clinic eterogen. - AR se asociază frecvent cu prezența ACPA și FR, precum și creșterea CRP și VSH (în perioadele de activitate a bolii); leziunea imagistică cea mai caracteristică este eroziunea articulară. - AR necesită metode cantitative de evaluare (de preferință indici compoziți) a gradului de activitate a bolii și a stadiului evolutiv. - AR este o boală severă, cu prognostic rezervat, iar instalarea timpurie a leziunilor distructive ireversibile impune inițierea precoce a terapiei. - Fundamentul terapiei AR este reprezentat de medicația remisivă, sintetică și biologică; ea trebuie inițiată de îndată ce a fost confirmat diagnosticul, cât mai devreme față de debutul bolii; dintre remisive, metotrexatul este prima opțiune. - Strategia terapeutică în AR presupune alegerea unui obiectiv terapeutic (ideal: remisiunea) și adaptarea schemei de tratament printr-un control strict al bolii, pentru atingerea obiectivului stabilit. - În timpul managementului AR, este importantă asigurarea unui raport beneficiu/risc favorabil, evitarea complicațiilor și a reacțiilor adverse medicamentoase.

171

11.

BOALA STILL A ADULTULUI Cătălin Codreanu



Definiție Boala Still a adultului este o afecțiune inflamatoare rară ce apare de obicei la adultul tânăr, asociind manifestări articulare și sistemice și care nu îndeplinește criteriile pentru artrită reumatoidă (AR). La sfârșitul secolului al XIX-lea, George Still a descris o serie de cazuri de poliartrită cronică la copii care prezentau febră și limfadenopatie. În prezent această boală este cunoscută ca fiind subtipul sistemic al artritei idiopatice juvenile (AIJ). O afecțiune asemănătoare, dar cu debut la vârsta adultă a fost descrisa de Bywaters, aprope un secol mai târziu, fiind numită boala Still a adultului (BSA) [50]. 

Epidemiologie BSA este o boală rară, incidența anuală fiind între 0,1-0,4 cazuri noi la 100.000 de locuitori [51]. BSA se întâlnește cu frecvență relativ egală la cele două sexe. Poate apărea la orice vârstă, dar cel mai frecvent debutul se produce între 16 și 35 de ani. 

Etiopatogenie Cauza exactă a bolii nu este cunoscută. BSA este considerată o boală cu determinism complex multifactorial: se crede că factori de risc genetici constituie terenul predispozant pe care intervin agenți infecțioși care ar putea să declanșeze boala [52]. Dintre factorii de risc genetici a fost descrisă asocierea cu antigenele HLA-B17, B18, B35 și DR2, neconfirmată însă de toate studiile; iar dintre factorii infecțioși este citată posibila intervenție a unor virusuri (de exemplu parvovirusul B19, virusul rubeolos, virusul urlian, virusul Epstein-Barr), sau bacterii (de exemplu Mycoplasma pneumoniae, Yersinia enterocolitica), fără a se putea demonstra însă o etiologie infecțioasă certă. Este acceptată intervenția unei anomalii imunitare în patogenia bolii [53, 54]: implicarea imunității înnăscute este demonstrată de activarea macrofagelor și neutrofilelor, posibil prin intermediul interleukinei (IL) 18, iar imunitatea adaptativă intervine printr-un răspuns celular helper de tip Th1, cu sinteză de interferon-γ, factor de necroză tumorală α (TNFα), și IL-2. Este implicat și răspunsul de tip Th17, cu creșterea sintezei de citokine dependente de acesta: IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 și IL-23. 

Tablou clinic [50, 54] BSA se caracterizează prin asocierea unei triade ce include manifestări sistemice: febră, rash cutanat și afectare articulară (artralgii sau artrite). Nu toate aceste manifestări sunt prezente de la debut. Se mai pot asocia: mialgii, faringită, limfadenopatie, splenomegalie.

172

Debutul este de obicei acut, febra fiind cel mai frecvent prima manifestare a bolii: se întâlnește la aproape toți pacienții cu BSA, care în mod tipic prezintă una sau două ascensiuni febrile zilnice, de obicei în a doua parte a zilei, cu valori ce depășesc 39ºC și o variație rapidă a curbei termice, cu peste 4ºC în decurs de numai câteva ore și rezoluție spontană între croșetele febrile. Se poate asocia cu alte manifestări constituționale precum anorexie, scădere ponderală, astenie. Rash-ul cutanat este evanescent, se exprimă sub forma unei erupții maculo-papulare de culoare roz somonată, non-pruriginoasă, dispusă de obicei pe trunchi și membre, care însoțește febra și care dispare între episoadele febrile. Fenomenul Koebner, ce constă în reproducerea erupției în zonele de solicitare mecanică, poate fi prezent. Manifestări articulare sub forma artritei sau artralgiilor se întâlnesc practic la toți pacienții cu BSA. Inițial artrita este oligo-articulară, dar poate evolua la forme poliarticulare, ce pot deveni în timp eroziv-distructive. Cele mai frecvent afectate articulații sunt: genunchii, articulațiile radiocubitocarpiene (apariția blocului carpian este considerată caracteristică, dar rară), tibiotalare, coatele, interfalangiene proximale, umerii. Mialgiile sunt frecvente și însoțesc episoadele febrile, însă miopatia inflamatoare este rareori întâlnită. Alte manifestări clinice, ce apar relativ frecvent sunt reprezentate de: - faringită/faringodinie: este frecvent întâlnită la debutul bolii sau în perioadele de puseu, când examenul clinic evidențiază o faringită severă, non-supurativă, cu culturi bacteriene negative; - limfadenopatie, prin hiperplazie policlonală benignă de celule B, localizată frecvent simetric paracervical și însoțită uneori de splenomegalie; - afectare hepatică: hepatomegalie și creșterea enzimelor hepatice. Au fost descrise cazuri rare de insuficiență hepatică fulminantă, frecvent letală, dar numai la pacienți care au fost tratați cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Au mai fost descrise manifestări clinice rare: - pericardită, miocardită; - pleurezie, infiltrate pulmonare tranzitorii; - meningită aseptică, encefalită, convulsii; - nefrită interstițială, amiloidoză renală. Se poate complica prin sindrom de activare macrofagică, situație în care apar leucopenie și/sau trombocitopenie, precum și o creștere foarte importantă a trigliceridelor serice. Deși nivelul feritinei și proteinei C reactive (CRP) sunt crescute, concentrațiile de haptoglobină și fibrinogen pot fi normale, iar valoarea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) neașteptat de scăzută. Diagnosticul este pus de biopsia medulară, care evidențiază prezența de macrofage diferențiate (histiocite) care fagocitează celulele hematopoetice [55]. Au fost descrise trei modalități de evoluție în timp a BSA: - monofazică: boala prezintă un singur episod evolutiv, cu durată de săptămâni sau luni și rezoluție completă în cel mult un an; manifestările sistemice (febră, rash, hepato-splenomegalie) predomină în tabloul clinic; - intermitentă: pacienții prezintă mai multe episoade evolutive, cu rezoluție completă între ele; de obicei episoadele ulterioare au severitate și durată mai mici decât cel inițial;

173

- cronică: manifestările bolii sunt persistente, predomină manifestările articulare și pot apărea fenomene de artrită distructivă; forma monofazică și cea intermitentă pot evolua către forma cronică [56]. 

Explorări paraclinice Reactanții de fază acută (VSH și CRP) prezintă în mod constant valori mult crescute, de obicei însoțite de leucocitoză cu neutrofilie, trombocitoză și anemie normocromă. Modificările hemogramei pot îmbrăca aspecte extreme, care să mimeze boli hematologice. Concentrația serică a enzimelor hepatice este frecvent crescută. Nivele mari de feritină serică se întâlnesc la peste două treimi din pacienți și se corelează cu gradul de activitate a bolii. Creșterea concentrației serice de feritină (de peste 5 ori limita superioară a normalului), cu o proporție scăzută a feritinei glicozilate (sub 20%) se asociază cu o specificitate de peste 90% cu prezența BSA. Factorii reumatoizi, precum și alte tipuri de autoanticorpi sunt absenți. Explorarea radiografică a articulațiilor afectate evidențiază osteopenie peri-articulară; la carp se observă îngustarea non-erozivă a spațiilor carpo-metacarpiene și intercarpiene, care poate evolua către anchiloză osoasă. A fost descrisă afectarea rapid distructivă a șoldului, posibil bilaterală, necesitând protezare. 

Diagnostic pozitiv Diagnosticul BSA se bazează pe identificarea prezenței manifestărilor clinice și paraclinice caracteristice afecțiunii. De-a lungul timpului au fost descrise mai multe seturi de criterii de clasificare, cele mai cunoscute sunt cele publicate de Yamaguchi (Tabel 10). Aplicarea lor necesită însă excluderea prezenței unui număr mare de afecțiuni. Criteriile propuse mai recent de Fautrel și colaboratorii au specificitate mai bună, însă sunt dependente de dozarea feritinei glicozilate, nu întotdeauna disponibilă pentru practician [58]. 

Diagnostic diferențial [50] Diagnosticul diferențial al BSA necesită excluderea unui număr mare de afecțiuni, din cauza caracterului nespecific al multora dintre manifestările BSA: febra, erupțiile cutanate, creșterea reactanților de fază acută sau artralgiile. Cele mai importante categorii de boli ce trebuie luate în considerare sunt: - boli infecțioase, în special infecții virale acute (de exemplu cu virusuri hepatitice, parvovirus B19, HIV); - boli maligne, în special limfoproliferative; - boli reumatice autoimune, de exemplu AR, lupus eritematos sistemic, dermato-polimiozita, artrite reactive; - vasculite, de exemplu poliarterita nodoasă; - sarcoidoza; - boli auto-inflamatoare (de exemplu sindromul de hiper-IgD sau sindromul periodic asociat receptorului TNF: TRAPS); - dermatoze neutrofilice (de exemplu sindromul Sweet); - boli rare: sindromul Schnitzler sau boala Kikuchi; 174

- reacții medicamentoase, în special DRESS (syndrome of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Tabel 10. Criteriile Yamaguchi pentru clasificarea bolii Still a adultului [57] necesită prezența a ≥ 5 criterii, din care obligatoriu ≥ 2 criterii majore. Criterii majore:  febră ≥ 39ºC care durează ≥ 1 săptămână;  artralgii sau artrită care durează ≥ 2 săptămâni;  rash cutanat nonpruriginos macular sau maculopapular, de culoare roz-somon, dispus de obicei pe trunchi sau extremități în timpul episoadelor febrile;  leucocitoză (≥ 10000/μL) cu cel puțin 80% granulocite. Criterii minore:  faringită / faringodinie;  limfadenopatie;  hepatomegalie sau splenomegalie;  teste hepatice anormale, în special creșteri ale TGO, TGP;  anticorpi antinucleari și factor reumatoid negativi. 

Tratament [50] Alegerea schemei de tratament depinde de forma de manifestare, severitatea afectărilor de organ sau articulare, gradul de activitate a bolii și include în general utilizarea succesivă sau în combinație a mai multor linii de tratament: - AINS și glucocorticoizi; - terapii remisive sintetice convenționale și imunosupresoare; - terapii biologice. La pacienții cu forme medii de boală se încearcă timp de 2 săptămâni un tratament inițial cu AINS, care însă nu sunt eficienți decât la o minoritate de pacienți, astfel încât majoritatea vor necesita utilizarea de glucocorticoizi, în doze zilnice de 0,5-1 mg/kg echivalent prednison. La cazurile severe de boală terapia cu glucocorticoizi va fi inițiată imediat după diagnostic. După obținerea răspunsului terapeutic, corticoterapia este redusă progresiv, până la o doză de întreținere cât mai mică, ideal sub 10 mg echivalent prednison pe zi, și ulterior oprită. Administrarea de glucocorticoizi în puls intravenos este de obicei rezervată formelor cu manifestări foarte severe, cu afectare viscerală gravă. În cazul în care după 2 luni de tratament cu glucocorticoizi nu se înregistrează un control terapeutic corespunzător, se recomandă utilizarea unui remisiv sintetic, cel mai frecvent metotrexat, într-o schemă similară cu cea din AR. Acesta poate fi indicat concomitent cu inițierea corticoterapiei, în special la pacienții cu manifestări articulare semnificative sau pentru a reduce doza de glucocorticoizi necesară pentru a controla boala. Dacă după 2-3 luni de tratament cu doze maximale de metotrexat (până la 25 mg/săptămână) nu se obține controlul bolii, se recomandă asocierea unei terapii biologice, opțiunile fiind: 175

- anakinra (un blocant al receptorului pentru IL-1); - tocilizumab (un blocant al receptorului pentru IL-6); - blocanți ai TNF. În formele refractare de boală, care nu răspund la niciuna dintre soluțiile terapeutice enumerate, se mai pot încerca tratamentul cu: canakinumab (anticorp monoclonal îndreptat împotriva IL-1β), rilonacept (un blocant al IL-1), rituximab (anticorp monoclonal îndreptat împotriva receptorului CD20 de pe celulele B), ciclofosfamida, ciclosporina [59]. 

Mesaje de reținut: - Termenul de boală Still a adultului este utilizat pentru a descrie a afecțiune inflamatoare ce apare de obicei la adultul tânăr, care seamănă cu formele sistemice de artrită idiopatică juvenilă (descrise de Still la copil) și care nu îndeplinește criteriile pentru AR. - BSA este o boală rară, cu etiopatogenie incomplet cunoscută. - Debutul bolii este acut, cu febra ≥ 39ºC (cu 1-2 croșete febrile zilnice). - BSA se caracterizează clinic prin triada: febră, rash cutanat evanescent și manifestări articulare: artralgii/artrite. - BSA are o componentă sistemică și viscerală importantă, care conferă gravitate bolii. - Tratamentul BSA trebuie adaptat formei de boală și poate include: AINS, glucocorticoizi, remisive sintetice, biologice. BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13.

Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023-38. Liao KP, Karlson EW. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 691-7. Cross M, Smith E, Hoy D et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(7):1316-22. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis and rheumatism. 2011;63(3):633-9. Spector TD. Rheumatoid arthritis. Rheumatic diseases clinics of North America. 1990;16(3):513-37. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19. Plenge RM. The contribution of genetic factors to rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 735-42. Holoshitz J. The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope. Current opinion in rheumatology. 2010;22(3):293-8. de Vries N, Tijssen H, van Riel PL et al. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67-74 of the HLA-DRB1 molecule. Arthritis and rheumatism. 2002; 46(4):921-8. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1987;30(11):1205-13. Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis. Nature genetics. 2012;44(3):291-6. Jawaheer D, Gregersen PK. The search for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a call for global collaboration. Arthritis and rheumatism. 2002;46(3):582-4. Klein K, Gay S. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Current opinion in rheumatology. 2015;27(1):76-82.

176

14. Kallberg H, Ding B, Padyukov L et al. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis: estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Annals of the rheumatic diseases. 2011;70(3):508-11. 15. Klareskog L, Malmstrom V, Lundberg K et al. L. Smoking, citrullination and genetic variability in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Seminars in immunology. 2011;23(2):92-8. 16. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis and rheumatism. 2006;54(1):38-46. 17. Wegner N, Wait R, Sroka A et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and alpha-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2010;62(9):2662-72. 18. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife. 2013;2:e01202. 19. Arend WP, Firestein GS. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical synovitis. Nature reviews Rheumatology. 2012;8(10):573-86. 20. Szekanecz Z, Besenyei T, Szentpetery A et al. Angiogenesis and vasculogenesis in rheumatoid arthritis. Current opinion in rheumatology. 2010;22(3):299-306. 21. Hill Gaston JS. Cellular immunity in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 758-62. 22. Hoffmann M, Lundberg K, Steiner G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 750-7. 23. Gravallese EM, Monach PA. The rheumatoid joint: synovitis and tissue destruction. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 768-82. 24. Brasington Jr. RD. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 704-11. 25. Bolosiu HD. Poliartrita reumatoidă. În: Păun R, editor. Tratat de medicină internă - Reumatologie. 1: Editura Medicală; 1999. p. 688-722. 26. Turesson C, Matteson EL. Extraarticular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 712-9. 27. Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Annals of the rheumatic diseases. 2003;62(8):722-7. 28. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010; 62:1583-91. 29. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002; 46:862-873. 30. Listing J, Rau R, Muller B et al. HLA-DRB1 genes, rheumatoid factor, and elevated C-reactive protein: independent risk factors of radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Berlin Collaborating Rheumatological Study Group. The Journal of rheumatology. 2000;27(9):2100-9. 31. Whiting PF, Smidt N, Sterne JA et al. Systematic review: accuracy of anti-citrullinated Peptide antibodies for diagnosing rheumatoid arthritis. Annals of internal medicine. 2010;152(7):456-64; W155-66. 32. Learch TJ. Imaging of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 727-34. 33. Steinbrocker O, Traeger CH, Batterman RC. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. Journal of the American Medical Association. 1949;140(8):659-62. 34. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(9):1580-8. 35. van der Linden MP, Knevel R, Huizinga TW et al. Classification of rheumatoid arthritis: comparison of the 1987 American College of Rheumatology criteria and the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria. Arthritis and rheumatism. 2011;63(1):37-42.

177

36. Lipsky PE. Algorithms for the diagnosis and management of musculoskeletal complaints. Introduction. The American journal of medicine. 1997;103(6A):1S-2S. 37. Aletaha D, Smolen JS. Evaluation and outcomes of patients with rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 790-800. 38. Felson DT, Smolen JS, Wells G et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis and rheumatism. 2011;63(3):573-86. 39. Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 1995;38(1):44-8. 40. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology. 2003;42(2):244-57. 41. Geraldino-Paradilla L, Bathon JM. Management of rheumatoid arthritis: synovitis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 802-8. 42. Kjeken I, Dagfinrud H, Heiberg T et al. Multidisciplinary approach to rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 809-14. 43. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75(1):3-15. 44. Grigor C, Capell H, Stirling A et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9430):263-9. 45. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic diseases. 2014;73(1):3-5. 46. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Annals of the rheumatic diseases. 2010;69(6):964-75. 47. Smolen JS, Landewe R, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs 2016 update. http://www.eular.org/ 48. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. The N. England journal of medicine. 1996;334(20):1287-91. 49. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The New England journal of medicine. 1995;333(3):142-6. 50. Alonso ER, Olive A. Adult-onset Still disease. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinbaltt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 1: Elsevier Mosby; 2015. p. 720-6. 51. Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH et al. Epidemiology of adult Still's disease: estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995; 54:587. 52. Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, et al. Risk factors for adult Still’s disease. J Rheumatol. 23:2049-2054 1996. 53. Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-onset Still’s disease: from pathophysiology to targeted therapies. Int J Inflam. 2012:879020 2012. 54. Gerfaud-Valentin M, Jamilloux Y, Iwaz J, Sève P. Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev 2014; 13:708. 55. Bae CB, Jung JY, Kim HA, Suh CH. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset Still disease: clinical features, predictive factors, and prognosis in 21 patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e451. 56. Gerfaud-Valentin M, Maucort-Boulch D, Hot A, et al. Adult-onset still disease: manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore) 2014; 93:91. 57. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. The Journal of rheumatology. 1992;19(3):424-30. 58. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still disease. Medicine (Baltimore) 2002; 81:194. 59. Pouchot J, Arlet JB. Biological treatment in adult-onset Still's disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012; 26:477.

178

CAPITOLUL VI. SPONDILOARTRITELE

12. CONCEPTUL DE SPONDILOARTRITE Daniela Opriș-Belinski



Generalități Termenul de spondiloartrită (SpA) se referă la un grup heterogen de afecţiuni cu caractere etiopatogenice, clinice şi terapeutice asemănatoare. Cele mai importante trăsaturi sunt reprezentate de inflamația structurilor axiale (ȋn special articulația sacroiliacă), oligoartrita asimetrică (ȋn special la nivelul extremităților membrelor inferioare), dactilită (deget “ȋn carnat”), entesită (inflamția ȋn zona de insertie a tendoanelor, ligamentelor şi fasciilor) [1,2]. Alte trăsături caracteristice sunt: leziuni cutanate şi genitale, inflamație intestinală și oculară, infecţii intestinale și genitale în antecedentele recente, antecedente familiale de spondilartrită, valori crescute ale reactanților de fază acută, asocierea cu antigenul HLA-B27. 

Clasificarea spondiloartritelor Spondilartritele grupează mai multe suferințe care de multe ori ȋşi suprapun manifestările clinice şi paraclinice fiind uneori destul de greu de separat. Este vorba de: o Spondilita anchilozantă (SA) o Spondilartrita axială nonradiografică o Artrita reactivă (cunoscută anterior sub denumirea de sindromul Reiter) o SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică o SpA asociata cu boala Crohn şi colita ulcerativă o Spondilartrita juvenilă În scopul inițierii unui tratament precoce și adecvat Grupul Internațional de Studiu al Spondiloartritelor ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society) a stabilit o subclasificare a suferințelor încadrate în grupul SpA în funcție de tipul de afectare articulară în: SpA predominant axiale şi SpA predominant periferice, validand totodată criteriile de încadrare în cele două entități [1]. Tot cu această ocazie s-a schimbat şi terminologia anterior folosită de „spondilartropatii seronegative” ȋn cea de „spondilartrite”, termen care sugerează mai bine patogenia inflamatorie a suferinţelor incluse ȋn acest grup. În grupul SpA predominant axiale sunt incluse:  SpA axială nonradiografică (nr-axSpA)  Spondilita anchilozantă.

179

În grupul SpA predominant periferice sunt incluse:  Artrita reactivă  SpA asociată cu psoriasis sau artrita psoriazică  SpA asociată cu boala Crohn sau colită ulcerativă  Spondilartrita juvenilă. Criteriile de clasificare a spondiloartritelor predominant axiale se aplică pacienților cu durere lombară joasă cu caracter inflamator debutată înaintea varstei de 45 ani, cu durată de cel puțin 3 luni. Sensibilitatea acestor criterii este de 83% şi specificitatea de 84%, vezi Tabelul 1 [1]. Aceşti pacienţi sunt evaluați folosind un braț imagistic ce urmărește identificarea sacroiliitei și un braț clinic bazat pe prezența antigenului HLA-B27.  Brațul imagistic urmareste identificarea sacroiliitei pe radiografia convenţională sau prin IRM (imagistica prin rezonanţă magnetică). Pentru diagnostic pacienții trebuie sa aiba cel puțin încă un criteriu aditional din cele menționate mai jos.  Pacienții din brațul clinic cu HLA-B27 prezent au nevoie de cel puțin 2 din criteriile clinice SpA expuse mai jos pentru a putea fi clasificați ca având SpA predominant axială.

o

o o o o o o o o

o

Criterii utile pentru SpA predominant axială: Durere lombară cu caracter inflamator în momentul examinării (varsta debut 3 luni şi cu vârstă de debut < 45 ani va fi clasificat cu SpA axială dacă prezintă: Sacroiliită imagistic* şi cel puţin o caracteristică clinică de SpA** Sau HLA B27 prezent şi cel puţin două dintre criteriile aditionale utile pentru SpA Sacroiliita imagistic* Criterii utile pentru SpA predominant - prezenţa inflamaţiei active pe IRM, înalt axială** sugestivă pentru sacroiliita asociată SpA - durere lombară de tip inflamator - artrită periferică - sacroiliită dovedită radiografic conform - entezită calcaneană criteriilor New York modificate - uveită - dactilită - psoriazis - boală inflamatoare intestinală - răspuns bun la AINS - antecedente familiale de SpA - HLA-B27 prezent - proteina C reactivă crescută Tabel 2. Criteriile de clasificare ASAS pentru Spondiloartrita de tip periferic Artrită sau entezită sau dactilită plus ≥ 1 manifestările ≥2 din trăsăturile SAU SpA grup A: SpA grup B: Uveită Artrită Psoriazis Entezită Boală Crohn / colita ulcerativă Dactilită Istoric de infecţie cu germeni Durere cu caracter inflamator a trigger coloanei (în trecut) HLA-B27 + Antecedente familiale de SpA Sacroiliită dovedită imagistic

Este important de menţionat faptul că simptomele identificate la momentul prezentării sunt cele care decid diagnosticul pozitiv [2]:  dacă pacientul prezintă simptome axiale +/- manifestări periferice la momentul adresării la medic, se aplică criteriile ASAS pentru SpA axială;  dacă pacientul prezintă simptome periferice la momentul adresării la medic, se aplică criteriile ASAS pentru SpA de tip periferic (chiar dacă pacientul a prezentat în trecut durere cu caracter inflamator la nivelul coloanei vertebrale) 181

13.

SPONDILITA ANCHILOZANTĂ Daniela Opriş-Belinski

Spondilita anchilozantă (SA) face parte din grupul SpA predominant axiale. Este o boală inflamatoare cronică care afectează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice. O caracteristică importantă este afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Boala evoluează spre anchiloza coloanei vertebrale, proces reflectat în cuvintele de origine greacă “spondilos” = vertebră şi “anchilos” = aplecat care ȋmpreună sugerează fuziunea corpilor vertebrali [2,3]. 

Etiopatogenie [2, 5] În apariţia bolii factorii genetici joacă un rol important, tiparul HLA B27 fiind întâlnit la 90-95% dintre pacienţi, în timp ce incidenţa HLA în populaţia generală este de aproximativ 8%. Rudele de gradul întâi HLA B27 pozitive ale bolnavilor cu spondilită anchilozantă au întrun procent de 10-20% simptome clinice şi radiologice de boală, sau numai modificări radiologice. Studiile pe gemenii monozigoţi arată o concordanţă a bolii de 60% ȋn timp ce, pentru cei dizigoţi aceasta este de 20-25%. Distribuţia geografică a SA urmează distribuţia HLA B27 în populaţie. Astfel, boala este mai frecventă în tările nordice unde tiparul HLA B27 este întâlnit la aproximativ 15% din populaţie şi este mai rară la populaţiile din zona ecuatorului unde prevalenţa HLA B27 variază între 1-4%. Studiilor epidemiologice care atestă implicarea HLA B27 în etiopatogenia bolii li se alătură şi cercetările pe modele experimentale. Animale transgenice HLA B27 dezvoltă spontan o boală inflamatoare cu artrite periferice şi axiale similară spondilartritei. Însă, dacă acestea au fost ţinute într-un mediu steril, fără germeni, nu au prezentat modificările menţionate sugerând contribuţia importantă a factorilor de mediu alături de cei genetici [4]. Dintre factorii de mediu, infecţia enterală cu Klebsiella pneumonie pare a contribui la dezvoltarea bolii. La pacienţii cu SA au fost observate nivele crescute ale anticorpilor anti Klebsiella de tip IgG şi IgA comparativ cu grupul de control format din subiecţi sănătoşi [4]. La nivelul antigenului HLA B27 şi agentului infecţios s-a identificat un peptid identic de 6 aminoacizi. Această similitudine antigenică permite dezvoltarea unui raspuns imun cu producerea de anticorpi ce reacţionează încrucişat cu celulele HLA B27 pozitive. 

Morfopatologie [2, 5] Procesul inflamator cronic din SA este localizat atat scheletal cat şi extrascheletal și este responsabil de apariția eroziunilor și ulterior a proliferărilor osoase [5, 6]. Examenul histologic evidențiază o infiltrare cu celule T (CD4+ and CD8+) și macrofage CD68+, proliferarea fibroblastilor, neovascularizație și expresie crescută a factorului de necroză tumorală alfa (TNFα) și transforming growth factor β mRNA. La nivelul scheletului sunt afectate cu precădere articulațiile sacroiliace și entesele (zonele de inserţie pe os a ligamentelor, tendoanelor sau capsulei). Inflamația enteselor 182

cunoscută sub numele de entesită este caracteristică tuturor spondilartritelor. Entesitele se produc atat la nivel vertebral cât şi extravertebral (pelvis, calcaneu, etc). Fibrocartilajul de la nivelul enteselor este sediul important al modificărilor imunopatogenice. La nivelul coloanei procesul inflamator este localizat în zona de inserţie a inelului fibros (situat ȋn partea externă a discului intervertebral) pe marginea vertebrei şi este urmat de erodare marginală. Erodarea marginii antero-superioare şi respectiv antero-inferioare a corpului verebral va duce la pierderea concavităţii acestuia cu apariţia vertebrelor “pătrate”. Ulterior urmează procesul de osteoproliferare, inelul fibros inflamat se va osifica şi astfel vor lua naştere punti osoase intervertebrale cunoscute sub numele de sindesmofite. Leziunile inflamatoare erozive de la nivelul tuturor enteselor sunt urmate de osificare cu apariţia spiculior osoşi observaţi frecvent la nivelul calcaneului, crestei iliace, marelui trohanter sau tubeozităţii ischiatice. Articulaţia sacroiliacă este afectată precoce de procesul inflamator, iar infiltrarea ţesutului subcondral cu macrofage, limfocite, plasmocite va contribui la erodarea cartilajului iniţial ȋn zona osului iliac, mai subţire şi apoi a celui sacrat, mai gros. Procesul este urmat de osteoscleroză subcondrală şi în final anchiloză articulară. Sunt afectate și articulaţiile coloanei vertebrale, atât cele sinoviale diartrodiale (interapofizare şi costovertebrale), cât şi cele cartilaginoase nesinoviale (intervertebrale, manubriosternală, simfiza pubiană). Articulaţiile periferice (şold, umăr, genunchi) sunt interesate mai rar decât vertebrale. Sinovita articulaţiilor periferice şi a celor diartrodiale vertebrale, deşi are asemănări cu cea din poliartrita reumatoidă, se deosebeşte de aceasta prin faptul că, formarea foliculilor limfatici este mai rară. În plus se observă eroziuni cartilaginoase centrale datorate proliferării ţesutului de granulaţie subcondral. Extrascheletal procesul inflamator poate afecta frecvent tractul uveal anterior. Uveita acută anterioară apare la aproximativ 25-30% din pacienţii cu SA. Se produce un infiltrat inflamator în camera anterioară a ochiului şi după atacuri repetate irisul poate prezenta modificări inflamatorii nespecifice, cu creşterea vascularizaţiei şi prezenţa unor macrofage încărcate cu pigment. Celulele inflamatorii aderente la celulele endoteliale corneene formează agregate denumite “precipitate keratitice”. Rădacina aortei, valvele aortice şi septul membranos pot fi şi ele lezate de procesul inflamator. Se produce îngroşarea acestora şi fibroză în interiorul ţesutului de conducere. Leziuni microscopice inflamatorii se evidenţiază la nivelul colonului şi al valvei ileocecalele la majoritatea pacienţilor cu SA chiar în absenţa manifestărilor clinice. Inflamaţia urmată de fibroză este prezentă şi la nivelul lobului superior pulmonar. La nivelul sistemului nervos se pot produce arahnoidite iar renal nefropatie cu IgA [5]. 

Manifestări clinice Durerea lombară sau fesieră, expresie a afectării articulaţiei sacroiliace, domină tabloul clinic la debutul bolii, în special la adulţii tineri sub 40 ani. Este întâlnită în aproximativ 80% din cazuri [7] şi prezintă caracterele durerii tipice de cauză inflamatoare (Tabel 3). Durerea debutează insidios, este persistentă pe o durată de cel puţin 3 luni şi recidivantă. Apare în repaus, de regulă în partea a doua a nopţii, trezeşte bolnavul din somn şi se însoţeşte de redoare matinală prelungită peste 60 de minute. Durerea se ameliorează după exerciţiu fizic şi se agravează după repaus prelungit. Mulţi pacienţi nu se pot odihni în timpul nopţii simţind nevoia să facă câteva exerciţii înainte de a reveni în pat [6]. Uneori 183

durerii lombare i se asociază o radiculalgie sciatică cu iradiere până în spaţiul popliteu, recidivantă, cu caracter alternan (sciatică în basculă). Durerea toracică accentuată de tuse sau de inspirul profund sugerează afectarea articulaţiilor costovertebrale şi entesita costosternală sau manubriosternală. Mulţi pacienţi relatează o limitare a mişcărilor respiratorii. Durerea cervicală şi redoarea indică afectarea segmentului cervical şi survine de regulă tardiv în evoluţia bolii, dar sunt ȋnsă şi situaţii mai rare când poate fi întâlnită la debut. La 10% din pacienţi pot fi afectate şi articulaţiile temporomandibulare. Tabel 3. Criteriile experților pentru caracterizarea durerii cu caracter inflamator (Adaptat după Sieper et al, Ann Rheum Dis 2009b;68:784–8.)     

Ameliorarea cu exercițiul Durere nocturnă Debut insidios Varsta de debut < 40 de ani, Lipsa ameliorării cu repausul fizic

Afectarea articulaţiilor centurilor (şold, umeri bilateral) caracterizează debutul precoce al bolii fiind caracteristic formelor juvenile [8]. De asemenea, hidartroza intermitentă a genunchiului poate reprezenta manifestarea debutului juvenil al spondilitei anchilozante. Entesitele sunt responsabile de apariţia sensibilităţii dureroase la nivelul joncţiuniii costosternale, proceslor spinoase, crestei iliace, marelui trohanter, tuberculilor tibiali sau călcâiului. Astfel talalgiile acuzate frecvent de pacienţi la începutul bolii sugerează prezenţa entesitei şi sunt urmarea fasciitei plantare sau tendinitei achilliene. Semnele generale ca anorexia, febra, pierderea ponderală, transpiraţiile nocturne sunt prezente în special în formele cu debut timpuriu, în adolescenţă [5].  Examenul fizic [2,5] Urmăreşte aprecierea mobilităţii coloanei şi a articulaţiilor periferice, observarea deformărilor şi provocarea durerii în segmentele afectate de procesul inflamator. Examenul fizic începe cu cercetarea sensibilităţii articulaţiei sacroiliace prin exercitarea unei presiuni directe sau efectuarea unor manevre care solicită articulaţia. Acestea sunt reprezentate de compresia directă a articulaţiilor sacroiliace, compresia pelvisului cu pacientul în decubit lateral, sau compresia sacrului cu pacientul în decubit ventral. Durerea sacroiliacă poate fi provocată şi prin flexia maximă, abducţia şi rotaţia externă a coapsei. Uneori examenul fizic al articulaţiei sacroiliace este negativ chiar la debutul bolii în special când manevrele menţionate nu se exercită cu forţă suficientă deoarece articulaţia este înconjurată de ligamente puternice care permit doar o mică mobilitate a acesteia. Examenul fizic poate fi negativ şi tardiv, în stadii avansate de boală când inflamaţia articulară a fost înlocuită cu fibroză şi formare de os. Diminuarea mobilităţii coloanei lombare este determinată la debutul bolii de contractura paravertebrală, secundară procesului inflamator, iar tardiv de fuziunea corpilor vertebrali şi calcificările ligamentare. Limitarea anteflexiei coloanei lombare este evaluată prin 184

măsurarea indicelui deget-sol şi prin manevra Schober (Fig. 1). Într-una din variantele acestei metode se marchează două repere osoase (unul, apofiza spinoasă L5 şi altul 10 cm mai sus). La omul sănătos această distanţă creşte cu minim 5 cm în timpul flexiei maximale a coloanei vertebrale şi este sub 5 cm la bolnavul cu spondilită anchilozantă netratată. Flexia laterală este de asemenea mult limitată şi dureroasă. Odată cu progresia bolii, coloana se rigidizează iar lordoza lombară se şterge. Deoarece pacientul tinde să-şi amelioreze durerile adoptând o poziţie antalgică în anteflexie si totodată uneori datorită tasarilor vertebrale legate de osteoporoza secundară segmentul toracic capătă o poziţie cifotică. Afectarea articulaţiilor costovertebrale determină atât dureri toracice cât şi diminuarea expansiunii cutiei toracice. În mod normal între expirul şi inspirul forţat se produce o expansiune a cutiei toracice de peste 5 cm. În spondilita anchilozantă această valoare, scade sub 5 cm. Pacienţii au o respiraţie de tip abdominal (abdomenul este protuberant cu miscări inspir-expir bine vizibile). Afectarea coloanei cervicale va face ca în final capul să capete o poziţie flectată, cu privirea îndreptată spre pamânt. Pentru evidenţierea limitării mobilităţii acestei zone se efectuează manevrele bărbie-stern, tragus-perete (se măsoară cu un centimetru distanţa dintre reperele menţionate), înclinări laterale şi mişcări de rotaţie ale capului. Când prinderea articulaţiilor coxofemurale este severă, se poate ajunge la anchiloza articulară şi invaliditate.

Fig. 1. Testul Schober 

Manifestările extraarticulare Afectarea oculară este cea mai frecventă. Este ȋntâlnită la 25-30% din pacienţi. Episoadele de uveită acută anterioară cunoscute sub denumirea de irită sau iridociclită pot precede sau pot fi prezente ȋn timpul sau după apariţia manifestărilor articulare inflamatoare. Sunt mult mai frecvente la pacienţii cu antigenul HLA B27 pozitiv decat la cei HLA B27 negativ. Sunt frecvent unilaterale, cu tendinţă la recurenţe, pot regresa spontan sau pot duce la orbire. Debutează de regulă acut cu dureri oculare, fotofobie, hiperlacrimaţie. Se produce congestia corneei, irisul este edemaţiat şi apare decolorat comparativ cu cel contralateral. Pupila este mică şi poate avea uneori aspect neregulat mai ales dacă apar sinechii. Afectarea cardiovasculară este relativ rară. Aortita ca urmare a inflamaţiei valvei şi rădăcinii aortei poate induce insuficienţă aortică. Aceasta este întâlnită la 3,5% din pacienţii cu spondilită anchilozantă după o evoluţie a bolii de cel puţin 15 ani. Fibroza în interiorul ţesutului de conducere este urmată de instalarea tulburărilor de conducere uneori cu crize Adam-Stokes. Afectarea pulmonară se exprimă prin fibroză pulmonară localizată mai ales la nivelul lobului superior. Poate fi silenţioasă clinic sau se poate manifesta prin dispnee şi tuse productivă. Formarea de chiste şi infecţiile cu Aspergillus pot determina hemoptizii. 185

Afectările renale sunt rare şi sunt urmarea amiloidozei sau a unei glomerulonefrite mezangiale cu depunere de IgA. Manifestările neurologice sunt urmarea fracturilor pe o coloană rigidă, a subluxaţiilor atlantoaxiale sau sindromului de coadă de cal. Fracturile apar de regulă la nivelul coloanei cervicale cu producerea unei paraplegii, complicaţie extrem de gravă cu mortalitate crescută. Sindromul de "coada de cal" poate fi şi rezultatul unei arahnoidite cronice. 

Explorări paraclinice Explorările paraclinice confirmă sindromul inflamator prin evidenţierea creşterii VSH şi pozitivitatea proteinei C reactive. Creşterea IgA şi a complexelor imune sugerează o imunitate aberantă. Anemia normocromă normocitară, datorată inflamaţiei cronice, este prezentă la 15% dintre pacienţi. Antigenul HLA B27 este pozitiv dar această determinare nu se face de rutină, ea fiind utilă la începutul bolii în cazurile de diagnostic incert. Examenul radiologic reflectă modificările anatomopatologice. Sunt precoce la nivelul articulaţiilor sacroiliace şi joncţiunea dorsolombară (Fig. 2). Modificările sacroiliace pot fi prezente chiar la bolnavii fără durere, sau la cei cu manifestări articulare periferice. Sacroiliita bilaterală este principalul criteriu de diagnostic radiologic. În funcţie de stadiul de evoluţie al bolii se descriu 4 grade de sacroiliită astfel:  gradul 0 - articulaţiile sacroiliace sunt normale;  gradul I - suspiciunea de sacroiliită cu aspectul mai înceţoşat al articulaţiei;  gradul II - sacroiliită minimă caracterizată prin pseudolărgirea spaţiului articular datorită eroziunilor subcondrale pe ambele versante;  gradul III - sacroiliită moderată caracterizată prin scleroză periarticulară (osteocondensare) cu diminuarea interliniului articular;  gradul IV- anchiloza articulaţiilor sacroiliace (punţi osoase între osul sacru şi osul iliac cu fuziunea completă şi dispariţia spaţiului articular.

Fig. 2. Modificări radiografice tipice în SA Sacroiliita gr 3

186

Dintre modificările vertebrale sunt de menţionat: - prezenţa sindesmofitului indus de calcificarea inelului fibros (Fig. 3); - aspectul pătrat al vertebrelor vizibil pe radiografia lombară de profil şi datorat pierderii concavităţilor prin eroziunea marginior anterioară, superioară şi inferioară ale corpilor vertebrali; - rectitudinea coloanei lombare. Imaginea de coloană "de bambus" (Fig. 3) apare tardiv şi este datorată prezenţei sindesmofitelor, anchilozei osoase a articulaţiilor interapofizare şi calcificării ligamentelor interspinoase. Entesita se exprimă radiologic prin spiculi osoşi la nivelul calcaneului, crestei iliace, ramurii ischiopubiene, marelui trohanter. Afectarea articulaţiilor periferice implică îngustarea concentrică a spaţiului articular, neregularităţi ale osului subcondral cu scleroză subcondrală şi formarea de osteofite marginale şi în final anchiloză osoasă.

Fig. 3. Sindesmofite 

Diagnosticul pozitiv Pentru diagnosticul pozitiv se folosesc Criteriile New York din 1984 adaptate. Ele includ atât modificări clinice sugestive cât şi radiologice (Tabel 3). Prezenţa modificărilor radiologice vizibile la nivel sacroiliac este obligatorie pentru diagnosticul de spondilită anchilozantă [2]. Vizualizarea radiografică a sacroiliitei este tardivă, multe studii demonstrând că între momentul aparției primului simptom clinic şi ȋntrunirea criteriilor New York de diagnostic pot trece în jur de 8-10 ani [14]. Diagnosticarea precoce a sacroiliitei se poate face prin IRM, iar pacientii cu modificări pe IRM dar fără modificări radiografice sunt incluși în grupul SpA axiale nonradiografice.

187

Tabel 3. Criteriile New York modificate pentru diagnosticul spondilită anchilozantă A. Criterii: 1. Clinice a. Durere lombară joasă şi redoare matinală cu durată mai mare de 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus b. Limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal c. Limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate 2. Radiologice Sacroiliită > gradul 2 bilateral sau sacroiliită unilaterală gradul 3-4 B. Diagnostic: Spondilita anchilozantă este definită dacă ȋndeplinirea criteriului radiologic se asociază cu cel puţin un criteriu clinic. 

Diagnostic difernțial [2,5] Cea mai frecventă confuzie se poate face cu hernia de disc. Caracterele durerii manifestate prin debut brutal, agravată de efort şi calmată de repaus orientează diagnosticul care va fi confirmat de radiografie, computer tomograf sau rezonanţă magnetică nucleară. Hiperostoza scheletală difuză sau spondiloza hiperostozantă (boala Forestier) este o suferinţă neinflamatoare care apare frecvent după 50 ani. Calcificările ligamentului longitudinal anterior la nivelul a cel puţin patru vertebre și hiperostoză vertebrală cu punţi osoase determină o limitare marcată a mişcărilor în segmentele afectate similară cu cea întâlnită în spondilita anchilozantă. Expansiunea cutiei toracice este însă normală, articulaţiile costovertebrale nu sunt lezate. De asemenea, absenţa afectărilor articulaţiilor sacroiliace, interapofizare şi absenţa antigenului HLA B27 va permite diferenţierea între spondilita anchilozantă si hiperostoza scheletală. Durerile lombare nocturne şi persistente impun excluderea neoplaziilor, discitelor şi sacroiliitei infecţioase, a bolii Paget. Modificările radiologice de la nivelul articulaţiei sacroiliace trebuie diferenţiate de cele din iliita condensantă. Boala este mai frecventă la femeile tinere, osteoscleroza fiind limitată la aripa iliacă. Diagnosticul diferenţial al spondilitei anchilozante ȋl include şi pe cel al celorlalte spondilartrite. 

Evoluţie Boala are o evoluţie îndelungată cu exacerbări şi remisiuni spontane sau terapeutice. Rar evoluţia este gravă şi progresivă spre anchiloză. Cu cât debutul bolii este mai precoce cu atât evoluţia este mai severă, debuturile în adolescenţă fiind marcate de afectarea articulaţiilor periferice. Astfel 15% dintre bolnavii cu spondilită debutată la vârsta de 15-16 ani vor necesita în următorii 15 ani proteză de şold. Prezenţa manifestărilor extraarticulare ca irita acută, amiloidoza secundară, sau o evoluţie rezistentă la tratament întunecă prognosticul bolii. Factorii de prognostic negativ sunt reprezentați de afectarea coxofemurală, irita, cresterea VSH, raspunsul slab la AINS, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii. 

Monitorizarea şi evaluarea bolii Pentru a evalua activitatea bolii la pacienții cu SA nu există un indice standard ci instrumente care se adresează exclusiv pacientului (PtGA, patient global assessment) sau 188

medicului (PGA, physician global assessment), markerilor de inflamație (VSH sau CRP) și indicilor compoziți. Aceștia din urmă sunt BASDAI (Bath Ankylosing Disease Severity Index) și ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score).  Scorul BASDAI cuantifică activitatea bolii. Este un chestionar standard ce cuprinde 6 întrebări care evaluează 5 elemente clinice din ultima săptamană şi însumează rezultatele apreciate utilizând o scală analogă vizuală (de la 0 la 10). Elementele clinice evaluate pe parcursul ultimei săptămâni sunt: 1. Fatigabilitatea; 2. Durerea la nivelul coloanei vertebrale şi şoldului; 3. Durerea şi tumefacţia altor articulaţii în afara coloanei vertebrale; 4. Nivelul de disconfort la atingerea zonelor dureroase; 5. Redoarea matinală – evaluarea intensităţii. 6. Redoarea matinală – evaluarea duratei. Calcularea scorului BASDAI reprezintă suma primelor 4 întrebări plus media întrebărilor 5 şi 6, totul împărţit la 5. Un scor BASDAI peste 4 presupune boală activă.  ASDAS este primul scor care include atât evaluarea realizată de către pacient, pe baza întrebărilor din BASDAI, cât și reactanții de fază acută. În funcție de rezultatul obținut, pacienții sunt clasificați pe grupe de activitate: boală inactivă, boală moderat, înalt sau foarte înalt activă. Conform recomandărilor grupului ASAS, un scor ASDAS mai mic de 1.3 corespunde unei boli inactive, un scor cuprins între 1.3 și 2.1 definește o boală cu activitate moderată. Valoarea ASDAS între 2.1 și 3.5 indică o activitate înaltă a bolii, iar un scor de peste 3.5 reflectă o activitate foarte înaltă de boală.  Tratament Terapia vizează calmarea durerii, reducerea inflamaţiei, menţinerea mobilităţii coloanei vertebrale şi prevenirea anchilozei. Pentru menţinerea mobilităţii coloanei se recomandă gimnastică medicală, hidroterapie şi practicarea unor sporturi cum ar fi înotul. Pacientul trebuie sfătuit să doarmă pe pat tare, fără pernă pentru a evita anchiloza coloanei vertebrale în anteflexie. Medicamentele antiinflamatoare nonsteroidiene utilizate zilnic la dozele maxime recomandate permit efectuarea exerciţiilor fizice, diminuând inflamaţia şi implicit durerea şi contractura paravertebrală [2, 5, 10]. O caracteristică importantă a durerii axiale din spondilită este raspunsul foarte bun la antiinflamatoarele nonsteroidiene (75% din pacienţi răspund ȋn primele 48 de ore), ȋn contrast cu suferinţele degenerative lombare (ȋn spondiloza lombară aproximativ 15% din pacienţi răspund ȋn acelaşi interval de timp). AINS sunt considerate astfel „standardul de aur” în tratamentul spondilitei anchilozante. Pentru efectul optim trebuie folosite dozele maxime recomandate (de exemplu Indometacin 150 mg/zi, Diclofenac 150 mg/zi, Aceclofenac 200 mg/zi, Naproxen 1000 mg/zi, Piroxicam 20 mg/zi, Etoricoxib 90 mg/zi, Celecoxib 400 mg/zi etc). În mod normal, efectul maxim se instalează după aproximativ 2 săptămâni de administrare continuă. Se recomandă ca la produsele cu administrare unică, doza să fie administrată seara, cât mai târziu ȋnainte de culcare. Recomandarea numărul 5 ASAS/EULAR [11] pentru managementul SA atrage atenţia asupra faptului că AINS-urile, inclusiv coxibii reprezintă prima linie de tratament la pacienţii cu SA cu durere şi redoare. De asemenea, tratamentul continuu cu antiinflamatoare este 189

recomandat ca prim pas pentru boala simptomatică, persistent activă. Totuşi, riscurile cardiovascular, gastrointestinal şi renal trebuie luate ȋn calcul atunci când se prescrie un AINS. Se pot folosi atât antiinflamatoare clasice cat si coxibi. Există studii clinice randomizate care au arătat faptul că utilizarea continuă a AINS-urilor la doze maxime pe o durată lungă (minim doi ani) are efect benefic asupra progresiei radiografice [12]. Eficacitatea şi siguranţa coxibilor, atât etoricoxib [13] cât şi celecoxib [12] au fost probate ȋn studii clinice randomizate fapt ce a dus la ȋnregistrarea acestei indicatii pentru ambele produse. Spre deosebire de alte suferinţe inflamatorii articulare, glucocorticoizii per os au o eficacitate scăzută. Cortizonicele pot fi utilizate în administrare locală intraarticular în artritele periferice, intralezional în entesite sau în caz de irită acută. În cazurile severe de spondilită cu manifestări periferice se poate recurge la terapia de linia II a cu sulfasalazină 2-3 g/zi sau metotrexat 7,5-15 mg/săptămână. Aceasta nu are ȋnsă efect asupra afectării axiale. Terapia biologică anti TNF a schimbat prognosticul pacienților cu spondilită anchilozantă. Există indicații precise ale grupului de experți ASAS privind utilizarea terapiei biologice în SA si SpA axiale (Tabel 5). Agenții anti-TNF- sunt: anticorpi monoclonali antiTNF- (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab) şi receptorul solubil de TNF- (Etanercept) [14].  Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric (o moleculă combinată în care există o porțiune de origine murinică şi o porțiune de origine umană) de tip IgG1, care se leagă de TNF- şi îi blochează activitatea. Doza uzuală este de 5 mg/kgc administrată în perfuzii intravenoase în săptămâna 1,2,6 şi ulterior la 8 săptămâni.  Adalimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α complet uman care se administrează subcutanat, în doza de 40 mg la 2 săptămâni.  Certolizumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α umanizat, format doar din fragmentul Fab al moleculei de Ig, care este pegilat (invelit în polietilenglicol) şi se administrează subcutanat în doză de încărcare de 400 mg (se administrează 2 injecții subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 și 4; doza de întreținere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat;  Golimumabul este un Ac monoclonal anti-TNF-α de origine umană care se administrează subcutanat, în doză de 50 mg o dată pe lună.  Etanerceptul este o proteină de fuziune formată prin combinarea a două lanţuri identice de receptori recombinaţi de TNF- (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgG1 umană, care se administrează subcutanat în doză de 50 mg pe săptămână. În SA agenții anti TNF se folosesc în monoterapie (spre deosebire de poliartrita reumatoidă unde pentru eficacitate maximă este obligatorie asocierea cu un medicament de fond) și au efect asupra procesului inflamator, neinfluențand ȋnsă progresia radiografică [15]. Factorii predictivi ai raspunsului clinic la tratamentul cu blocante ale TNF sunt reprezentați de durata scurtă a bolii, afectarea functională medie, vârsta tânără, valorile crescute ale CRP şi VSH la iniţierea tratamentului, valorile crescute ale BASDAI, HLA-B27+, prezenţa inflamaţiei spinale identificată la efectuarea IRM [16].

190

Folosirea precoce a acestora în formele de SpA axială nonradiografică, ȋnaintea apariției eroziunilor osoase poate preveni apariția sindesmofitelor și a altor osteoproliferări. Recent a fost aprobat un nou agent biologic anti IL-17, Secukinumab. Agenții biologici trebuiesc ȋnsă atent monitorizați pentru prevenirea principalelor efecte adverse. Acestea sunt reprezentate de:  Risc de infecții; înaintea inițierii tratamentului este obligatoriu un screening riguros al infecției tuberculoase active sau latente  Risc de a dezvolta neoplazii, TNF având rol în apărarea anti neoplazică.  Risc de agravare a insuficienței cardiace (controversat ȋn stadiile neavansate); tratamentul este contraindicat pacienților cu insuficiență cardiacă stadiile III sau IV  Risc de boală demielinizantă  Risc de aparitie a anticorpilor anti-ADNds şi chiar sindrom lupus-like  Risc reacții alergice  Risc imunogenicitate, cu apariția de anticorpi ȋndreptaţi împotriva agentului biologic. În formele invalidante se recomandă efectuarea de proceduri ortopedice (osteotomii, artroplastii).  -

-

Mesaje de reținut: Spondiloartritele (SpA) se referă la un grup de boli cu caractere etiopatogenice, clinice şi terapeutice asemănatoare. Grupul ASAS a stabilit o clasificare a suferințelor încadrate în SpA, în forme predominant axiale şi predominant periferice, validând totodată criteriile de încadrare în cele două entităţi. SA face parte din grupul spondiloartritelor axiale alături de SpA axială nonradiografică. Diagnosticul de SA este tardiv deoarece necesită prezența criteriului radiografic, sacroiliita fiind vizibilă tardiv pe radiografia convenţională. Tratamentul se bazează pe utilizarea AINS, a sulfasalazinei (doar în formele cu afectare periferică) și a agenţilor biologici. Există criterii bine stabilite de includere a pacienților pe terpie biologică.

191

Tabel 4. Recomandările ASAS de folosire a agenților anti TNF la pacienţii cu SpA Selectia pacienților Diagnostic

Boală activă Răspuns inadecvat la tratament

Evaluarea bolii Evaluare răspuns Criterii răspuns

Momentul evaluării

Recomandări Pacienţii care ȋntrunesc criteriile New York modificate pentru diagnostic cert de SA sau pacienţi cu forme axiale de SpA ● Boală activă ≥ 4 săptămâni ● BASDAI ≥4 (0–10) și opinia pozitivă a experţilor ● Toţi pacienții trebuie să aibă răspuns inadecvat la cel puțin două AINS. Un răspuns inadecvat este definit dacă pacientul n-a răspuns la cel puțin două AINS folosite la doza maximă recomandată sau tolerată pentru cel puțin 4 săptămâni fiecare. ● Pacienții cu manifestări predominant axiale nu trebuie să folosească DMARDs înaintea terapiei biologice. ● Pacienții cu artrite periferice simptomatice trebuie să aiba un răspuns inadecvat la cel puțin un corticosteroid injectat local şi un răspuns inadecvat la un DMARD, preferabil sulfasalazină. ● Pacienţii cu entesite simptomatice trebuie să fi avut un tratament local fără a exista răspuns la acesta. Scoruri ASAS și BASDAI BASDAI: ameliorare cu 50% sau modificare cu 2 unitați (pe scala 0–10) și opinia expertului în favoarea continuării. După cel puțin 12 săptămâni

192

14.

ARTRITA REACTIVĂ Gabriela Udrea



Definție Artrita reactivă (ReA) este o artrită sterilă care se dezvoltă după o infecție genitourinară sau enterică. Termenul de artrită reactivă a fost propus de Ahvonen [17]. În trecut era utilizată terminologia de boala Reiter, după numele celui care a descris triada: oligoartrită, uretrită și conjunctivită [18]. 

Epidemiologie Factori genetici. Prevalența ReA o urmează pe cea a antigenului HLA B-27 din acea populație și este în relație directă cu frecvența uretritei/cervicitei sau a diareei din populația respectivă. ReA este mai frecventă în populația albă decât în cea neagră. La persoanele de culoare neagră, ReA apare la cei cu HLA B27 negativ. 1-3% din pacienții cu uretrită nespecifică și 1-4% din cei cu infecție enterică dezvoltă ulterior un episod de artrită. Procentul crește la 2025% după o infecție enterică in prezența lui B-27 [19]. Sexul. După o infecție enterică, femeile au aceeași probabilitate ca bărbații să dezvolte o ReA postenterică. În cazul infecției cu transmitere sexuală, probabilitatea de a dezvolta o ReA postvenerică este mai mare în cazul bărbaților (raport B/F 5/1 până la 10/1), posibil datorită prostatei. Vârsta. ReA este foarte frecventă la bărbații tineri, vârsta de debut fiind în decada a 2a, a 3-a de viață. Pacienții pediatrici cu ReA postenterică prezintă simptome după vârsta de 9 ani [20]. 

Etiopatogenie Factorii trigger infecțioși. O serie de bacterii Gram negative precum: Salmonella, Shigella, Yersinia și Campylobacter sunt capabile să declanșeze ReA postenterice. Acestea prezintă în membrana externă un lipopolizaharid (LPZ), sunt facultativ sau obligatoriu intracelulare, aerobe și microaerofilice - caracteristici probabil responsabile pentru asocierea cu ReA [21]. Chlamydia trachomatis este cel mai frecvent patogen urogenital asociat cu ReA [22]. Deși infecțiile enterice cu simptome severe asociază un risc crescut pentru ReA, infecțiile venerice asimptomatice declanșează mult mai frecvent apariția artritei. Aproximativ 10% dintre pacienții cu artrită reactivă nu prezintă semnele specifice unei infecții trigger [23, 24]. Printre germenii trigger mai puțin implicați în apariția ReA sunt: Clostridium difficile [25], unele specii de Escherichia coli [26], Chlamydia pneumoniae [27], Ureaplasma urealyticum [28] și Helicobacter pylori [29]. Predispoziția genetică. ReA este asociată cu HLA-B27, moleculă de clasa I a CMH (complexului major de histocompatibilitate) implicată în prezentarea antigenului către LT CD8+. Prevalența antigenului HLA-B27 la pacienții cu ReA este de 65-96%. Pacienții cu HLAB27 prezent au boală mai severă, afectare axială, manifestări constituționale mai pronunțate și tendință la cronicizare [30]. 193

Mecanismele prin care microorganismele trigger interacționează cu gazda (frecvent HLA-B27 pozitivă) sunt puțin clarificate. Rolul antigenului HLA B27 în patogenia ReA a fost subliniat de o serie de teorii: Mimetismul molecular. Ipoteza sugerează că anticorpii direcționați împotriva antigenelor bacteriene trigger reacționează încrucișat cu HLA-B27 și permit declanșarea unui răspuns imun și apariția bolii clinice [31]. Teoria peptidului artritogen. Ipoteza sugerează că există diferite nonapeptide antigenice (cu un reziduu ancoră de arginină în poziția a doua) care se regăsesc la toți patogenii inductori de artrită reactivă. Aceste nonapeptide antigenice reacționează încrucișat cu peptidele self. Când o persoană HLA B27+ este infectată cu un astfel de patogen se declanșează în articulație un răspuns imun mediat de LT CD8+ [32]. Răspunsul celular mediat de antigenul de clasa I disfuncțional. Ipoteza sugerează că molecula HLA -B27 poate suferi modificări aberante în procesul de prelucrare și plicaturare a lanțului său greu și acest lucru determină un raspuns LT citotoxic aberant. Relevant pentru rolul infecției în apariția ReA este modelul șoarecilor transgenici B27. Șoarecii transgenici crescuți într-un mediu steril nu dezvoltă modificări inflamatorii la nivelul intestinului și al articulațiilor spre deosebire de cei menținuți in mediu poluat bacterian care dezvoltă boala. Termenul de artrită reactivă implică originea imunologică a artritei în care germenele trigger viabil nu există în articulație, ci mai degrabă fragmente de ADN bacterian (evidențiate prin tehnica PCR – polimerazei lanțului) sau produși de degradare bacteriană în stare activă metabolic [34]. Severitatea ReA corelează cu încărcătura bacteriană și cu o rată redusă a clearance-ului bacterian.Pacienții cu ReA au monocite cu activitate bactericidă redusă în cazul expunerii la bacteriile Gram negative trigger [35] (Fig. 4).

Fig. 4. Patogenia artritei reactive Modificat după Sibilia, J., and F. X. Limbach. 2002. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann. Rheum. Dis. 61:580-587 194



Manifestări clinice Scenariul clasic constă în evenimentul trigger: infecție enterică sau venerică urmată la 1-4 săptămâni de triada: uretrită neinfecțioasă, artrită și conjunctivită, la care se pot asocia o serie de manifestări extra-articulare (Fig. 5). Debutul este adesea acut, cu simptome constituționale precum: febra, starea generală alterată. Artrita și manifestările musculoscheletale asociate. Oligoartrita asimetrică, fixă, predominant a membrelor inferioare, tumefacția difuză a degetului (dactilită sau deget „în cârnat”), entesopatii sau sacroiliită. Manifestările oculare. Conjunctivita sterilă (60% din cazuri) este regula pentru ReA, manifestată prin senzație de corp străin, prurit, lăcrimare, ochi roșu, secreție alb-gălbuie în sacul conjunctival și la nivelul carunculei care determină lipirea genelor. Conjunctivita se poate complica cu uveită anterioară (20% din cazuri, frecvent unilaterală, HLA B27+), keratită, sclerită, episclerită, cataractă, hipopion, glaucom, ulcer cornean, edem retinian. Manifestările genitourinare: Uretrita se manifestă prin polakiurie, disurie, secreție uretrală clară, mucoidă. Alte manifestări genito-urinare sunt: prostatita (80% din cazuri), balanita circinata, vulvo-vaginita, bartolinita, cervicita, cistita. Manifestările gastrointestinale: diaree, dureri abdominale, leziuni similare bolii inflamatorii intestinale la ileocolonoscopie (60% din cazuri).

Fig. 5. Manifestările clinice ale artritei reactive 195

Manifestările cutaneomucoase: ulcerații bucale nedureroase (25%), eritem nodos (artrita reactivă post-Yersinia enterocolitică), keratoderma blenoragicum (leziuni hiperkeratozice palmoplantare caracteristice artritei reactive forma cronică, 15% din cazuri), balanita circinată (30%), onicodistrofia (unghii opace cu pat unghial hiperkeratozic, 10%) (Fig. 6). Manifestările cardiace. În formele acute: tulburări tranzitorii de conducere atrioventriculare (1%), pericardită, miocardită, iar în formele cronice: aortita și insuficiența aortică (1%). Manifestările renale: nefropatia cu Ig A, proteinuria, microhematuria și uneori, în formele cronice, depozitele amiloidice.

Ochi cu conjunctivită

Dactilită degetele 3,4 picior stâng, deget 4 picior drept

Balanită circinată

Keratoderma blenoragica

Fig. 6. Manifestări clinice ale artritei reactive 

Explorări paraclinice  Testele de laborator: - Hemoleucograma: anemie (boala cronică), neutrofilie (boala acută) - Reactanții de fază acută: VSH, CRP crescute - Anticorpii de tip IgA la antigenele bacteriene specifice - Serologie și culturi (urină, colul uterin, uretră) pentru Chamydia 196

- Antigenul de histocompatibilitate HLA-B27 - Sumar de urină: piuria aseptică. 

Teste imagistice: - Radiografia. Precoce în evoluția artritei reactive, radiografia este normală sau arată tumefacție de părți moi. Modificările radiologice specifice artritelor (osteoporoza juxta-articulară, pensarea simetrică a spațiului articular, eroziuni) apar la articulațiile mici ale picioarelor, mâinilor, pumnilor, genunchilor, gleznelor sau articulațiilor sacroiliace. Caracteristică spondilartritelor este apariția eroziunilor urmată de proliferarea osoasă. Periostita liniară este pusă in evidență la nivelul calcaneului, metatarsienelor, metacarpienelor, diafiza falangelor, genunchilor și la nivelul enteselor. Sacroiliita unilaterală este prezentă la 5-10% din pacienții cu ReA acută, iar sacroiliita bilaterală asimetrică la 40-60% din pacienții cu ReA cronică. La nivelul coloanei vertebrale pot apărea sindesmofite nonmarginale, asimetrice la nivelul corpilor vertebrali T10-L3. - Ultrasonografia. folositoare în identificarea entesitelor, sinovitelor, tenosinovitelor. - Imagistica prin rezonanța magnetică. utilă pentru identificarea sacroiliitei, a sinovitei, tenosinovitelor, entesitelor. - Tomografia computerizată identifică eroziunile, neregularitățile suprafețelor articulare sacroiliace, in general, leziunile cronice. Puțin utilă pentru diagnostic datorită gradului mare de iradiere pe zona pelvisului. Este de ajutor pentru injectarea CT ghidată a articulațiilor sacroiliace.  Alte teste: - Artrocenteza cu analiza lichidului sinovial și biopsie sinovială: lichid de tip inflamator, fără cristale, culturi sterile. - Electrocardiogramă (ECG) : bloc atrioventricular gradul I.



Diagnostic pozitiv și diferențial Diagnosticul de artrită reactivă este un diagnostic clinic, aplicabil pacienților cu manifestări musculoscheletale de tipul: oligoartritei asimetrice a membrelor inferioare, entesită, dactilită, durere lombară tip inflamator, care fac dovada infecției trigger- documentată clinic sau prin culturi bacteriene și în absența dovezilor pentru alte cauze de oligoartrită, entesită sau monoartrită. Imposibilitatea de a indentifica un agent cauzator trigger nu exclude diagnosticul de artrită reactivă. o Diagnostic diferențial: 1. Artrita gonococică se caracterizează prin: - Poliartrită migratorie acută cu tenosinovită a mâinilor asociată cu leziuni, veziculare, pustulare, maculopapuloase nedureroase la nivelul extremităților; - Nu există entesită, dactilită, spondilită, uveită, ulcerații orale; - Culturile izolează Neisseria gonorhheae (DM), boală interstiţială pulmonară (40-60%), artrită (deformantă, neerozivă), “mâna mecanicului”, fenomen Raynaud şi febră, având un răspuns favorabil la terapia cortizonică. De menționat că autoanticorpii anti- aminoaciltARN sintetaze pot fi prezenți la pacienții cu MII chiar înainte de apariția simptomelor musculare. Asocierea miozitei cu autoanticorpi anti-signal recognition particle (SRP) îndreptați față de o proteină citoplasmatică cu rol în recunoașterea și translocarea proteinelor nou sintetizate de-a lungul reticulului endoplasmic defineşte PM severă, extensivă cu afectare cardiacă, rată de mortalitate crescută şi răspuns slab la terapia imunomodulatoare standard. Prezenţa autoanticorpilor anti-Mi2 îndreptați față de o helicază nucleară defineşte DM clasică cu rash cutanat, eritem periunghial şi răspuns bun la terapia cortizonică. Autoanticorpii anti-clinical amiopatic dermatomyositis-140 (CADM-140) care recunosc drept autoantigen melanoma differentiation-associated gene5 (MDA5) se întâlnește la populatia asiatică caracterizînd DM amiopatică cu 264

manifestări cutanate fără sindrom miopatic in asociere cu pneumopatia interstitială severă. Anticorpii anti-p155/140 sunt îndreptați față de transcriptional intermediary factor 1 (TIFI-γ) și sunt asociati frecvent cu malignitatea avînd o sensibilitate de 70% și o specificitate de 89%. Anticorpii anti-200/100 îndreptați față de 3hidroxi-3metilglutaril CoA reductaza (HMG/CoA-reductaza) caracterizează MNMI indusă de statine (Tabel 1) [2]. De menţionat că nu este încă stabilit actualmente dacă autoanticorpii specifici miozitei au rol în mecanismul imunopatogenic al bolii sau ei sunt numai un epifenomen. Tabel 1. Autoanticorpi specifici miozitei, asocieri clinice, frecvență [2] Autoanticorpi Anti-sintetază

Autoantigen țintă Aminoacil-tARN sintetaza

Aspect clinic “Mâna mecanicului”, artrită, fenomen Raynaud, pneumopatie interstițială, miozită, febră

Jo-1

Histidil-tARN sintetaza

20

PL-7 PL-12 OJ

Treonil-tARN sintetaza Alanil-tARN sintetaza Izoleucil-tARN sintetaza

60 minute Nocturnă Artrite

o Afectare articulară. Este importantă în primul rând diferenţierea între patologia articulară propriu – zisă şi alte patologii. Ulterior este importantă diferenţierea între patologia articulară de tip mecanic şi cea de tip inflamator, între suferinţele articulare acute (ore, zile), subacute (până la 6 săptămâni) şi cronice (peste 6 săptămâni), între suferinţele monoarticulare, oligoarticulare (2 – 4 articulaţii afectate) şi poliarticulare (peste 4 articulaţii afectate) ca şi între afectarea axială şi cea periferică. Afectarea articulară poate fi simetrică sau asimetrică, aditivă sau migratorie, distală, proximală sau mixtă. Este de asemenea importantă stabilirea prezenţei unor manifestări extraarticulare sau sistemice. Monoartrita acută recurentă poate sugera o artrită indusă de cristale. Monoartrita acută sau cronică poate fi produsă de infecţii, spondilartrite, sinovita vilonodulară, leziuni traumatice, osteonecroză, cristale şi altele. Se recomandă examenul lichidului articular, evaluare imagistică şi la nevoie artroscopie cu biopsie. Oligo- sau poliartrita cronică asimetrică în special asociată cu entezite, dactilită, afectare oculară, durere lombară inflamatorie apare în spondilartrite. Se recomandă efectuarea HLA-B27, evaluare imagistică axială şi periferică (radiografie, ecografie, RM). Poliartrita distală simetrică aditivă cronică este determinată cel mai adesea de poliartrita reumatoidă. Se recomandă evaluarea FR, Ac anti CCP, modificărilor biologice de inflamaţie şi evaluare imagistică (radiografie, ecografie). Oligo- sau poliartrita asociată cu febra poate fi produsă de artrite reactive, spondilartrite, artrite infecţioase. Artrita periodică asociată cu febră poate fi produsă de boli autoinflamatorii (febra mediteraneeană periodică). Poliartrita asociată cu manifestări sistemice este produsă 457

frecvent de lupusul eritematos sistemic. În cazul unei patologii de tip artrozic este importantă precizarea aspectelor tipice sau atipice de artroză. Apariţia unor modificări artrozice la tineri sau în zone afectate mai rar de artroza primară (ca umăr, cot, RUC, MCF, glezne) sugerează o artroză atipică, secundară unei alte suferinţe articulare (artrită indusă de cristale, spondilartrită) sau extraarticulare (hemocromatoză, neuropatie) care trebuie căutată [1, 2, 16]. o Dureri osoase. Sunt produse de tumori osoase primare sau metastatice, boli metabolice osoase ca osteoporoza primară sau secundară, osteomalacia, boala Paget a osului sau de leziuni periostale. Se recomandă evaluare imagistică (radiografie, RM, CT, scintigrafie) şi explorarea metabolismului fosfocalcic [1]. o Simptome musculare. Pot apărea mialgii, scăderea forţei musculare proximale sau distale, alte manifestări asociate: febră, artrite, erupţii cutanate. Miopatiile primare determină în special afectare proximală. Miozitele inflamatorii (polimiozita, dermatomiozita) determină afectare proximală cu impotenţă funcţională marcată, au creşteri de enzime musculare, biopsie şi aspect electromiografic caracteristice. Polimialgia reumatică afectează în general persoane vârstnice, afectarea este proximală cu dureri musculare marcate dar fără enzime musculare crescute şi fără aspect electromiografic caracteristic. Pot exista suferinţe musculare induse de medicaţii cum ar fi glucocorticoizii, colchicina, statinele şi suferinţe neuromusculare [1]. o Manifestări sistemice cum ar fi febră, scădere în greutate, adenopatii, erupţii cutanate, tromboze, manifestări neurologice, serozite, afectare renală, afectare ORL, afectare pulmonară pot apărea în lupusul eritematos sistemic, alte colagenoze, vasculite [1]. 

Afectarea piciorului şi gleznei La nivelul acestei zone pot apărea numeroase suferinţe mecanice şi inflamatorii, uneori fiind intricate. Ca suferinţe mecanice sunt frecvente artroza MTF I cu aspect de haluce valg sau rigid, degetele “în ciocan”, piciorul plat sau scobit, piciorul equin sau piciorul calcaneu, piciorul valg sau var. Aceste patologii se evidenţiază la examenul fizic static şi dinamic. Examinarea poate fi completată cu podogramă electronică şi cu radiografii de picior şi gleznă în diferite incidenţe. Compresia nervului digital între capetele metatarsienelor III şi IV cel mai frecvent, favorizată de încăţămintea prea strânsă sau de tocuri înalte, duce la o îngroşare a perineuriumului la acest nivel cu apariţia aşa – numitului neurom Morton. Pacientul acuză dureri şi parestezii la nivelul spaţiului interdigital în special pe faţa plantar. Afectarea mecanică a tendonului ahilean (inclusiv a inserţiei calcaneene) şi a fasciei plantare poate fi întâlnită la cei care merg distanţe lungi sau fac sport cu încălţăminte inadecvată. Artroza tibiotarsiană poate apărea mai frecvent la dansatorii profesionişti sau post traumatic. Retracţia aponevrozei plantare este mai rară decât cea a aponevrozei palmare. Osteoartropatia hipertrofiantă la picioare are un aspect asemănător cu cel de la mâini. Artropatia neuropatică Charcot care apare la diabetic afectează cel mai frecvent glezna şi piciorul producând leziuni complexe. La acest nivel se pot manifesta mai multe boli inflamatorii. Spondilartritele determină oligoartrite asimetrice asociate cu dactilită, entezite (manifestate frecvent prin talalgii) şi reprezintă una dinte cele mai frecvente artrite la tineri. Guta este o suferinţă frecventă la bărbaţii de vârstă medie sau înaintată. Poliartrita reumatoida poate determina artrite simetrice la glezne şi picioare 458

în general asociate cu artrite la mâini, genunchi şi altele. Sarcoidoza poate determina artrite de glezne asociate cu eritem nodos pe gambe [1, 6, 12]. 

Gambe La nivelul gambelor pot apărea o serie de leziuni cutanate sugestive pentru anumite patologii inflamatorii sau infecţioase cum ar fi: o Eritemul nodos (noduli roşii – violacei nedureroşi pe faţă anterioară a gambelor) apare în sarcoidoza, colită ulceroasă, infecţie streptococică, TBC. o Pyoderma gangrenosum (leziuni ulcerative profunde cu margini precise, care apar pe gambe şi în general sunt suprainfectate) apar în poliartrită reumatoidă şi în boli inflamatorii intestinale. o Leziunile purpurice care pot apărea pe gambe sau pe alte zone pot fi întâlnite în diferite tipuri de vasculite primare sau secundare. 

Genunchi La adultul tânăr pot fi întâlnite leziuni mecanice de menisc, ligamente, tendoane (în special tendonul patelar) şi burse (prepatelară, infrapatelară, anserină). Gonartroza este o suferinţă frecventă la varste medii şi înaintate. Boala Paget a osului afectează frecvent femurul şi sau tibia şi poate fi o descoperire întâmplătoare atunci când se face o radiografie de genunchi pentru o altă indicaţie. Artropatia neuropatică Charcot poate afecta genunchiul la pacineţi cu diabet, sifilis, etilism cronic. Sinovita vilonodulară este o proliferare sinovială benignă sau malignă caracterizată de tumefacţie recidivantă a genunchiului, uneori cu lichid sanghinolent. Diagnosticul se face prin biopsie sinovială. Dintre bolile inflamatorii care afectează genunchiul sunt frecvente spondilartritele, poliartrita reumatoidă, artropatia cu pirofosfat de calciu (genunchiul este principal articulaţie afectată, aspect radiografic şi ecografic caracteristic, cristale în lichid), guta, artrita septică (diagnostic pe baza lichidului articular şi culturilor). În toate cazurile de inflamaţie articulară este importantă evaluarea lichidului articular dacă etiologia artritei nu este precizată. Chistul sinovial popliteu (chistul Baker) poate fi detectat prin examen fizic sau ecografic, poate fi consecinţa unei patologii inflamatorii sau mecanice. Prin fuzarea la nivelul gambei poate determina un sindrom pseudoflebitic care trebuie diferenţiat de tromboflebită, ruptură musculară, celulită prin examen fizic şi ecografic [1, 7]. 

Articulaţia coxofemurală Articulaţia coxofemurală poate fi afectată de coxartroză caracterizată de dureri, limitarea mobilităţii şi aspecte radiografice caracteristice. Necroza aseptică de cap femoral poate apărea la orice grupă de vârstă, este favorizată de tratamentul cu glucocorticoizi, colagenoze, dislipidemii, obezite, consum cronic de alcool. Modificările iniţiale sunt la nivelul capului femural şi ulterior apare artroza secundară. Radiografia poate evidenţia modificări de formă şi de contur ale capului femural, aspect de “coajă de ou” şi altele dar diagnosticul precoce se face pe baza examenului RM. Artritele coxofemurale pot apărea în poliartrita reumatoidă şi în spondilartrite dar în general nu sunt prima manifestare a acestor boli. Sunt suspectate pe baza simptomelor şi semnelor şi confirmate imagistic (radiografie, RM, ecografie). Artritele coxofemurale septice sunt suspectate pe baza simptomelor şi semnelor inclusiv starea septică, pe baza aspectului imagistic şi sunt confirmate prin examen bacteriologic. Există numeroase 459

suferinţe periarticulare coxofemurale bursite (iliopectinee, ischiatică, trohanteriană) tendinite, entezite care sunt diagnosticate pe baza examenului fizic şi examenelor imagistice (radiografie, ecografie, RM). Lombosciatica sau nevralgia crurală pot simula o suferinţă coxofemurală dar diagnosticul diferenţial se poate face pe baza examenului fizic şi a examenelor imagistice. Metastazele la nivelul bazinului pot mima suferinţe coxofemurale sau discovertebrale cu aspect clinic atipic şi diagnosticul se stabileşte imagistic şi eventual prin biopsie [1, 8]. 

Umăr Cele mai frecvente suferinţe ale umărului sunt în general periarticulare (tendinite, rupturi tendinoase, bursite). Prezenţa acestor suferinţe este sugerată de examenul fizic care arată afectarea grupului de mişcări corespunzătoare structurii implicate şi se confirmă prin examene imagistice (ecografie, radiografie, RM). Artroza de umăr este în general secundară unor traumatisme sau artrite. Pot apărea dureri neurogenice de tip nevralgie cervicobrahială sau dureri irradiate de la nivel visceral (neoplasm pulmonar, pancreatită, colecistită, ulcer). Artritele scapulohumerale apar frecvent în poliartrita reumatoidă, spondilita achilozantă, artritele induse de cristale de hidroxiapatită (principala zonă afectată). În polimiozită şi dermatomiozită afectarea umerilor cu impotenţa functională marcată este caracteristică şi diagnosticul se confirmă prin enzime musculare crescute, modificări electromiografice şi histologice. Polimialgia reumatică se caracterizează prin dureri intense la nivelul centurilor în special centura scapulară associate cu sindrom inflamator marcat şi imagistic tendinte şi bursite la umeri şi şolduri [1, 9]. 

Cot Artroza de cot este de obicei secundară traumatismelor sau artritelor. Sunt frecvente suferinţele periarticulare de tip epicondilită (“cotul jucătorului de tenis”) şi epitrohleită (“cotul jucătorului de golf”) care se diagnotichează pe baza examenului clinic şi evaluării ecografice. Bursita olecraniană este frecventă putând fi posttraumatică sau în cadrul unor boli inflamatorii (gută, poliartrită reumatoidă). Este evidenţiată la examenul fizic şi confirmă prin ecografie. Indiferent de cauza iniţială se poate suprainfecta. Artritele de cot pot apărea în poliartrita reumatoidă, gută, spondilartrite, posttraumatic. Sunt suspectate clinic şi sunt confirmate ecografic. La nivelul cotului posterior pot apărea tofi gutoşi sau noduli reumatoizi [10]. 

Mâini La nivelul mâinilor sunt frecvente modificările artrozice (în special la femei) la nivelul articulaţiilor CMC1, IFP şi IFD. Tenosinovita De Quervain afectează tendonul comun al muşchilor lung abductor şi scurt extensor ai policelui, se manifestă prin durere şi tumefacţie la nivelul stiloidei radialeşi se confirmă prin examen ecografic. Sindromul de canal carpian constă în compresia nervului median de către ligamentul transvers al carpului care determină dureri, parestezii, scăderea forţei şi atrofii musculare pe faţa palmară a degetelor I – III şi jumătate din IV (teritoriul nervului median). Cauze: mecanice, poliartrită reumatoidă, hipotiroidie, amiloidoză, acromegalie, diabet zaharat, sarcină şi altele. Diagnosticul se suspectează clinic şi ecografic şi se confirmă prin electromiografie.Artritele RUC apar mai frecvent în poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, artrită indusă de pirofosfat de calciu. Afectarea articulaţiilor MCF apare posttraumatic (box, arte marţiale), în poliartrită reumatoidă, lupus 460

eritematos sistemic, gută, hemocromatoză, artrită psoriazică. Scurtarea congenitală a metacarpienelor IV şi V poate apărea în pseudohipoparatiroidism. Retracţia aponevrozei palmare (boala Dupuytren) apare la pacienţii cu consum cronic de alcool, diabet zaharat. Afectarea articulaţiilor IFP apare în artroze, poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic,artrită psoriazică, gută. Afectarea articulaţiilor IFD apare în artroză şi artrita psoriazică. La nivelul mâinilor pot fi evidenţiate modificări unghiale în artrita psoriazică (asociate de obicei cu artrita IFD), mărirea globală a mâinilor în acromegalie, tumefacţia întregii mâini în sindromul de durere complexă regională (distrofia simpatică reflexă), erupţii vasculitice în lupus eritematos sistemic, vasculite, sindrom Raynaud sau ulceraţii în sclerodermie [1, 11, 12]. 

Sindroamele de apertură toracică Aceste sindroame apar în cazul compresiei unor elemente vasculonervoase la nivelul aperturii toracice. Această compresie poate produce dureri, parestezii, sindrom Raynaud, atrofie musculară la nivelul memebrelor superioare. Principalele cause de compresie sunt coasta cervicală, sindromul de muşchi scaleni (compresia se realizează între muşchii scaleni anterior şi mediu), compresia costoclaviculară şi sindromul de hiperabducţie. Examenul fizic poate evidenţia tulburări de sensibilitate şi atrofii muscular la nivelul membrelor superioare şi scăderea intensităţii pulsului radial în cursul unor manevre specific (testul Adson, testul de compresie costoclavicular, testul de hiperabducţie). Se recomandă radiografie de coloană cervicală în incidenţă anteroposterioară pentru suspiciunea de coastă cervicală si examen RM penru evaluareacompresiei vasculonervoase [12]. 

Articulaţie temporomandibulară Afectarea articulaţiei temporomandibulare poate fi de cauză mecanică (traumatisme, probleme dentare, acromegalie) sau inflamatorie ca în poliartrita reumatoidă şi artrita idiopatică juvenilă. În arterita temporală pacienţii pot raporta claudicaţia muşchilor masticatori şi linguali [13]. 

Glande lacrimale şi salivare Sunt afectate în sindromul Sjogren primar sau secundar.Cel mai adesea sindromul Sjogren primar afectează mai ales glandele salivare (parotide, submandibulare) iar cel secundar (poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic) afectează mai ales glandele lacrimale. De remarcat că multiple medicaţii au ca reacţie adversă scaderea secreţiei salivare cu senzaţie de “gură uscată” iar la vârstnici poate fi întâlnită fibroza neinflamatorie a glandelor salivare şi / sau lacrimale cu scăderea debitului secretor [14]. 

ORL şi căi aeriene superioare Poliartrita reumatoidă poate determina afectarea urechii medii cu hipoacuzie şi afectarea cricoaritenoidiană cu disfonie şi dispnee. Lupusul eritematos sistemic poate determina ulceraţii orale şi perforaţii nazale în general nedureroase. Ulceraţiile orale asociate cu cele genitale sunt caracteristice bolii Behcet. În vasculitele asociate ANCA există frecvent afectare nasului (cu “nas în şa”) sinusurilor şi căilor aeriene superioare. Policondrita recidivantă poate produce, prin afectarea cartilajelor, “nas in sa”, condrită auriculară – urechi de boxer, obstrucţie traheală [15].

461



Afectare oculară Este frecventă şi caracteristică în spondilartrite în special uveita anterioară. În poliartrita reumatoidă pot apărea modificări de sclerită şi episclerită. La pacienţii imunodeprimaţi (inclusiv cu boli reumatologice inflamatorii sub tratament biologic) pot apărea uveite infecţioase (virale, Toxoplasma) care pot conduce la complicaţii severe. Arterita temporală poate conduce la cecitate unilaterală sau bilaterală brusc instalată şi ireversibilă prin ischemia nervului optic. Uneori pot exista modificări de tip diplopie prin claudicaţia muşchilor oculomotori sau scăderea acuităţii vizuale prin afectarea arterei oftalmice [16]. 

Cefaleea Cefaleea prelungită poate fi singurul simptom al unor complicaţii severe în cazul unor boli reumatologice severe deja cunoscute la pacient cum ar fi cazul subluxaţiei atlantoaxoidiene la pacienţii cu PR, al herniilor de disc cervicale complicate cu risc vital, al afectării neurologice din LES, vasculite, sindrom antifosfolipidic.  -

Mesaje de reţinut Diagnosticul diferenţial topografic se bazează pe examinarea fizică, cunoaşterea principalelor patologii locale (în funcţie de vârstă, sex etc) şi alegerea investigaţiilor. Rezultatele testelor de laborator trebuie integrate şi interpretate în funcţie de limitele metodei şi de aspectele clinice. În suferinţele articulare atipice, prelungite este necesară o evaluare activă şi la nevoie invazivă. La pacienţii cu boli inflamatorii majore şi tratamente imunosupresoare care au agravări, trebuie intotdeauna exclusă o suferinţă infecţioasă [17].

BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3.

Elkayam O et al. Diagnostic strategies. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. Ediţia 2, 2015. da Silva JAP, Woolf AD. Rheumatology in practice. Springer Verlag 2010. Grahame R. Hakim AJ. Hypermobility syndrome. Rheumatology ediţia 6, pag.1724 - 1727, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 4. Isaac Z, Katz JN. Lumbar spine disorders. Rheumatology ediţia 6, pag.578 - 594, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 5. Barnsley L. Neck pain. Rheumatology ediţia 6, pag.567 - 577, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 6. Redmond AC. The ankle and foot. Rheumatology ediţia 6, pag.647 - 655, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 7. Mayahi R, et al. The knee. Rheumatology ediţia 6, pag.633 - 646, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 8. Gortz S, Fricka KB, Bugbee WD. The hip. Rheumatology ediţia 6, pag.626 - 632, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 9. Dalton S. The shoulder. Rheumatology ediţia 6, pag.595 - 610, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 10. Chard MD, Walker – Bone K. The elbow. Rheumatology ediţia 6, pag.611 - 618, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 11. Dyer GSM, Simmons BP. The wrist and hand. Rheumatology ediţia 6, pag.619 - 625, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013.

462

12. Gujar B, Flores SH. Entrapment neuropathies and compartment syndromes. Rheumatology ediţia 6, pag.671 - 682, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 13. Gordon SM, Frangos J, Warburton G. The temporomandibular joint. Rheumatology ediţia 6, pag.656 - 658, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 14. Baer AN, Hall JC. Sjogren syndrome. Rheumatology ediţia 6, pag.1131 - 1143, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 15. Ritter SY, Aliprantis AO. Relapsing polychondritis. Rheumatology ediţia 6, pag.1401 - 1405, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 16. Thorne JE, Jabs DA. The eye in rheumatic diseases. Rheumatology ediţia 6, pag.260 - 267, editori Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby 2013. 17. West S. Rheumatology’s Ten Golden Rules. Rheumatology Secretsediţia 2, pag. 4, ed. West S. Hanley & Belfus 2002.

463

Director: Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea Secretar Ştiinţific: Conf. Dr. Bogdan Voiculescu Redactare: Autorii Tehnoredactare: Consuela Mădălina Gheorghe, Raluca-Iuliana Gheorghe Copertă: Elena Celărel Pozele de pe copertă aparțin Colecției Spitalului “Sf. Maria”

Format: A4 Bun de tipar: mai 2017 Apărut: mai 2017

© Copyright 2017 Toate drepturile aparţin Editurii Universitare “Carol Davila” Editura Universitară „Carol Davila” B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti

Tel: 021.318.08.62 int. 199