Prezentare Inductie Si Inhibitie Enzimatica [PDF]

Zitiervorschau

Metabolizarea xenobioticelor

Inducție / inhibiție enzimatică

Metabolizarea biotransformarea  Reacții

catalizate enzimatic  Capacitate limitată  Viteză de metabolizare  Cinetică Michaelis – Menten 2 stadii în transformare Stadiu I Stadiu II

Inducția enzimatică  Stimularea

sintezei de enzime, ca o consecință a creșterii cantității de substrat=medicament  Apare în aproximativ 1-3 zile, intensitate maximă la cateva zile până la o săptămână și durată variabilă după încetarea administrării medicament

Inductia enzimatică  Xenobioticele

pot influența viteza de metabolizare prin activarea transcripției și inducerea expresiei unor gene responsabile de producerea enzimelor  Consecință - ↓conc. Plasmatică medicament (dacă metabolismul autoindus depășește viteza cu care medicamentul ajunge în corp) => ↓eficiență

Inducția metabolismului prin transducția semnalului mediată de receptori nucleari

Receptorul AHR factor care induce expresia genelor ce codifică CYP1A1 și CYP1A2 acestea activează de exemplu substanțele cu potențial carcinogen, multe din acestea fiind inerte înainte de metabolizare. (ex. omeprazol)  PXR este activat de antibiotice ca rifampicină, blocanți ai canalelor de Ca (nifedipină), medicația antidiabetică, inhibitori de proteaze HIV și medicația anticancer (paclitaxel) și hipericina . Hipericina induce gena codificatoare de CYP3A4 resposabil de metabolizarea contraceptivelor orale. PXR induce si sinteza unor transportori și enzime de fază 2.  CAR are capacitatea de activa genele în absența unui ligand. Steroizii, clortrimazolul și antiemeticul meclozin sunt agoniști inverși care inhibă activarea genelor de către CAR. Genele induse de CAR sunt resposabile de codificarea CYP2B6, CYP2C9 și CYP3A4. CAR este implicat și în degradarea bilirubinei.  PPAR are 3 membri ɑ, β, γ. Activarea PPARalfa induce codificarea enzimelor resposabile de metabolizarea acizilor grași și a enzimelor CYP4 care oxidează acizii gra și și medicamente care con țin AG. 

Exemple

Inhibiția enzimatică  Pentru

medicamente a caror clereance depinde de biotransformare, inhibiția enzimelor metabolizatoare duce la  Clearence redus  Creșterea timp înjumătățire  Acumulare medicament cu efecte adverse

Inhibitia CYP3A Izoenzimele CYP3A catalizează metabolizarea majoritatea medicamentelor (imunosupresoare, inhibitori de HMG-CoA reductază, inhibitori de proteaze HIV, antagoniști ai canalelor ce Ca, glucocorticoizi, benzodiazepine și lidocaină.  Inhibararea izoformelor CYP3A variază cu structura chimică a clasei de medicamente (ex. Itraconazole/fluconazol; eritromicină/ azitromicină.)  Aspecte pozitive : în cazul inhibitorilor de proteaze HIV => scade frecvență administrări  Negative: reacții toxice severe : nefrotoxicitate indusă de cefalosporine 

Inhibitia enzimatică Formarea complecsi sau legături covalente cu enzima sau gruparea heminică  Reversibila prin legarea cu legături slabe, rapidă  Competitivă substrat/inhibitor la situsul activ  Necompetitivă prin legarea la complexul enzimăsubstrat 