Oncologia medica pratica 9788887753943 [PDF]

Zitiervorschau

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'ENOMICAÒLOSTUDIODELGENOMA CIOÒDELLASEQUENZACOMPLETADEL$.!DIUNACELLULA COMPRENDENTELINTERAINFORMAZIONEGENETICADIUNORGANISMO4RASCRITTOMICAÒLOSTUDIO DELTRASCRITTOMA COSTITUITODALLINSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENI SOPRATTUTTODELLEMOLECOLE DI 2.! MESSAGGERO M2.!  0ROTEOMICA Ò LO STUDIO DEL PROTEOMA RAPPRESENTATO DALLINSIEMEDELLEPROTEINESPECIlCATEDAIGENI &INOAPOCHIANNIFA ERAPOSSIBILESTUDIARECONTEMPORANEAMENTESOLOPOCHEVARIABILI CORRELATEALCANCRO SENONUNASOLTANTO CERCANDODIRICOSTRUIREILQUADROGENERALEDAUN INSIEMEDIOSSERVAZIONILIMITATEOTTENUTEDARICERCATORIVARI SPESSOINCONDIZIONISPERI MENTALIDIVERSE#IÛCHEMANCAVAERALAPOSSIBILITËDIAVERELAVISIONEGLOBALEhTHEBIG PICTUREv DEIPROCESSIINATTONELLACELLULA CIOÒDIESAMINAREILFUNZIONAMENTOTOTALEDEL GENOMA ATTRAVERSOLESPRESSIONEGLOBALEDEIGENIEDELLEPROTEINENELLECELLULENORMALI EDINQUELLENEOPLASTICHE CORRELANDOSPECIlCIQUADRIESPRESSIVIALCOMPORTAMENTOBIO LOGICODEITUMORI'LIAVANZAMENTITECNOLOGICIDEGLIULTIMIANNI HANNORESODISPONIBILI METODIANALITICIAUTOMATIZZATIEADALTARESACONSENTENDOLOSTUDIODICOMPLESSEMODALITË DIESPRESSIONEDEIGENIEDELLEPROTEINE DESTINATEACAMBIARESIGNIlCATIVAMENTELINTER PRETAZIONE LACLASSIlCAZIONEELATERAPIADEITUMORI ,AGENOMICA LATRASCRITTOMICAELAPROTEOMICASONOALCUNEhOMICHEvCHEINONCOLOGIA POTRANNOOFFRIRE SIAALRICERCATOREDIBASECHEAQUELLOCLINICO OPPORTUNITËINIMMAGINABILI lNOAPOCOTEMPOFA PARAGONABILIAQUELLEFORNITEINALTROCAMPO DAISATELLITIEDALTRIVEI COLISPAZIALI,ARICOSTRUZIONEDELLECARATTERISTICHEDELNOSTROPIANETAÒSTATAINIZIALMENTE OTTENUTAMETTENDOINSIEMEUNAMIRIADEDISINGOLEOSSERVAZIONIFATTEDAESPLORATORISULLA SUPERlCIETERRESTRE.EGLIULTIMIANNICONLUSODITECNOLOGIEMOLTOAVANZATE ÒPOSSIBILE OSSERVARELA4ERRADAUNPUNTODIVISTAMOLTOPIáFAVOREVOLECHECONSENTEDISTUDIARE VARIFENOMENI QUALIILCLIMA SUSCALAGLOBALE3IMILMENTE LEMOLTEPLICIATTIVITËDELLA CELLULANEOPLASTICAPOTRANNOESSEREOSSERVATENELLALOROGLOBALITËGRAZIEAGLIAVANZAMENTI INCAMPOBIOTECNOLOGICO 'ENOMICAETRASCRITTOMICA ) )LGENOMAUMANO ! /RGANIZZAZIONEEDIMENSIONIDELGENOMA)LGENOMAUMANOAPLOIDEN Ò SUDDIVISOINCROMOSOMIDIVERSI CHECOMPRENDONOAUTOSOMINUMERATI DAA EICROMOSOMISESSUALI8E9,ECELLULEADULTESONODIPLOIDI CIOÒCONTENGONOCOPPIEOMOLOGHEDIAUTOSOMIOGNICOPPIACONTIENELA STESSAINFORMAZIONEGENETICA EDUNACOPPIADICROMOSOMISESSUALIFEM MINE88MASCHI89 ,INFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.!VIENE TRASMESSAALLECELLULElGLIEINDUEDIVERSECIRCOSTANZEUNAÒALLORCHÏUNA CELLULASOMATICACIOÒ NONGERMINALE SIDIVIDEMITOSI ETRASMETTECOPIE IDENTICHEDELLOSTESSOGENEADOGNUNADELLEDUECELLULElGLIE#ONQUESTO 



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MECCANISMOVIENEMANTENUTALUNIFORMITËGENETICAINTUTTELECELLULEDIUN SINGOLOINDIVIDUO,ALTRACIRCOSTANZASIVERIlCAALLORCHÏLINFORMAZIONE GENETICADEVEESSERETRASMESSADAUNINDIVIDUOAISUOIDISCENDENTI)NTAL CASOILPROCESSOÒCHIAMATOMEIOSIEPRODUCECELLULEGERMINALICIOÒ OVULI ESPERMATOZOI CHECONTENGONOSOLOUNACOPIADIOGNICROMOSOMAPARENTALE CIOÒ CROMOSOMICOMPLESSIVI CONTENUTOAPLOIDE INMODOCHEILNUMERO NORMALEPOSSARICOSTITUIRSIALLORCHÏ INOCCASIONEDELLAFECONDAZIONE UOVO ESPERMATOZOOSIFONDONO )LNUMERODEIGENIDELGENOMAUMANOÒDICIRCA DISTRIBUITINEI CROMOSOMI.ELPASSATOSIRITENEVACHEFOSSEROOLTRE CONSIDERATO ILNUMERODELLEPROTEINEEDILFATTOCHESIRITENEVACHEOGNIGENECODIlCASSE UNASINGOLAPROTEINA/GGILESTIMEVANNODAUNMINIMODIADUNA MASSIMODI 5NGENEÒUNSEGMENTODI$.!CHECONTIENELINFORMAZIONEPERLASINTESI DIMOLECOLEPROTEICHE4UTTAVIA NONÒUNUNITËINSENSOSTRETTOPOICHÏÒ COSTITUITODAUNINSIEMEDIELEMENTICONFUNZIONIDIVERSE )LGENOMAUMANOAPLOIDECONTIENECIRCAMILIARDIDICOPPIEDIBASIBASE PAIRS BP UNNUMEROEQUIVALENTEAQUELLODELLEPERSONEPRESENTIIN ELENCHITELEFONICIDICITTËGRANDIQUANTO.EW9ORK,ALUNGHEZZADEL$.! ÒMISURATAINUNITËDIBPKILOBASI KB ODIBPMEGABASI -" 0ERTANTOILGENOMAÒCOSTITUITODAMILIONIDIKBE-B )NOGNICROMOSOMAÒCONTENUTAUNASINGOLAMOLECOLALINEAREDI$.!ADOPPIA ELICA DIDIMENSIONEDIVERSANEIVARICROMOSOMI)LCROMOSOMACONTIENE LAPIáLUNGAMOLECOLADI$.!§BP MENTRELAPIáPICCOLASITROVA NELCROMOSOMA§BP  )CROMOSOMISONOVISIBILIDURANTELAMETAFASEDELCICLOCELLULARE&IG  .ELLECELLULEQUIESCENTIINTERFASE ILCROMOSOMASITROVADISTRIBUITOSOTTO FORMADICROMATINAINTUTTOILNUCLEO,ACROMATINAÒCOSTITUITADA$.!  2.! EPROTEINE $IFATTO IL$.!CELLULARENONÒPRESENTE INFORMALIBERA MACOMPLESSATOCONSPECIlCHEPROTEINEBASICHEISTONI CHE FORMANOAGGREGATIDITIPOELLISSOIDALENUCLEOISTONICO INTORNOAIQUALIIL $.!SISUPERAVVOLGEPERFORMAREINUCLEOSOMI3EVENISSEDISTESO IL$.! DIUNASINGOLACELLULASAREBBELUNGOCIRCAMETRI)NUCLEOSOMI&IG SIRISCONTRANOCIRCAOGNIBP DELLEQUALICIRCASONOAVVOLTEATTORNO ADMOLECOLEDISPECIlCITIPIDIISTONIDUEMOLECOLEPEROGNITIPODIISTO NE(! (" (E( )LSEGMENTODI$.!CHETIENETRADILOROLEGATII NUCLEOSOMIÒASSOCIATOADUNAMOLECOLADIISTONE(&IG ,AlBRADI NUCLEOSOMICHESIFORMACONFERISCEALLACROMATINAUNASPETTOSIMILEAPERLE LEGATESUUNlLOhBEADS ON A STRINGv )NUCLEOSOMIFORMANOlLAMENTIDI NM DETTISOLENOIDI CONTENENTINUCLEOSOMIPERGIRO)SOLENOIDI ALORO VOLTA FORMANOANSERADIALICONTENENTICIRCABPDI$.!5NULTERIORE CONDENSAZIONEDEL$.!SIOTTIENEMEDIANTELACONVERGENZADIPIáANSEATTORNO ADUNCENTRO " 3TRUTTURADEL$.!4UTTELEINFORMAZIONIEREDITARIESONOTRASMESSEDALLA CELLULAMADREALLECELLULElGLIEATTRAVERSOIL$.!ACIDODEOSSIRIBONUCLEICO  )L$.!ÒUNPOLIMEROLINEARECOSTITUITODADIFFERENTIUNITËMONOMERICHE DETTEDEOSSIRIBONUCLEOTIDIOSEMPLICEMENTENUCLEOTIDI,ASTRUTTURAMOLE COLAREÒADOPPIAELICA&IG )SINGOLIlLAMENTIDELLELICASONOORIENTATI INDIREZIONIOPPOSTE CIOÒSONOANTIPARALLELI,OSCHELETRO&IG DIUN

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&IG3TRUTTURADEICROMOSOMIE DELLACROMATINA)CROMOSOMIASSU MONOILLOROASPETTOCARATTERISTICO CON I BRACCI CORTI P E I BRACCI LUNGHI G DURANTE LA METAFASE DEL CICLO CELLULARE ,A CROMATINA ÒCOSTITUITADA$.!ADOPPIAELICA AVVOLTOATTORNOADUNNUCLEOISTONI COPERFORMAREILNUCLEOSOMA

&IG#OMPATTAMENTODEL$.!!3TRUTTURADELNUCLEOSOMA)NUCLEOSOMISONOCOSTITUITIDASEGMENTI DI $.! SUPERAVVOLTI NEGATIVAMENTE IN FORMA SINISTRORSA PER DUE VOLTE INTORNO A UN NUCLEO ISTONICO OTTAMERICO",OTTAMEROISTONICODELNUCLEOSOMAÒFORMATODADUEMOLECOLEDIOGNUNODEGLIISTONI(! (" (E(#,IVELLIPROGRESSIVIDICOMPATTAMENTODEL$.!



&IG3TRUTTURADEL$.!ADOPPIAELICA

&IG3TRUTTURADIUNlLAMENTODI$.!

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lLAMENTOÒCOSTITUITODAUNASEQUENZAZUCCHERO FOSTATO ZUCCHERO FOSFATO DOVELOZUCCHEROÒRAPPRESENTATODALDEOSSIRIBOSIOLEGATOAIFOSFATICONLEGAMI FOSFODIESTERICIINCORRISPONDENZADEIGRUPPIOSSIDRILICIE,ASTRUTTURA ZUCCHERO FOSFATOIDROlLA SITROVAALLESTERNODELLELICA)NPOSIZIONEDELLO ZUCCHEROÒLEGATAUNABASE$UEDIQUESTE ADENINA! EGUANINA' SONO PURINE MENTRELEALTREDUE CITOSINA# ETIMINA4 SONOPIRIMIDINE,A SEQUENZALINEAREDELLEBASILUNGOLIMPALCATURAZUCCHERO FOSFATORAPPRESENTA LASTRUTTURAPRIMARIADEL$.!,EBASI IDROFOBICHE SITROVANOALLINTERNO DELLELICAINPOSIZIONEPIATTA RACCOLTECOMEUNAPILADIMONETE,ADOPPIA ELICAÒMANTENUTADALEGAMIIDROGENO&IG CHESIFORMANOTRA!E4 ETRA'E# OGNUNADELLEQUALIÒDETTAhCOPPIADIBASIvBP 0ERTANTO I DUElLAMENTIDI$.!SONOhCOMPLEMENTARIvPERES  !4'##!' E  4!#''4#  )DUElLAMENTISONOSEPARATIDADISTANZEVARIABILIDETER MINANDO COSÖ UNSOLCOMAGGIOREEDUNSOLCOMINORENELLACONFORMAZIONE SPAZIALEDEL$.!&IG )LSOLCOMINORESITROVATRALECOPPIEDIBASI COMPLEMENTARI MENTREILSOLCOMAGGIOREGIACETRALECOPPIEDIBASINON COMPLEMENTARI)DUESOLCHISONOIMPORTANTIPERQUANTORIGUARDAILLEGAME DIMOLECOLEAL$.!0ERESEMPIO LESEQUENZERICCHEDI!4FAVORISCONOIL LEGAMEALSOLCOMINOREDEIFATTORIDITRASCRIZIONENELLAREGIONEDEIGENI EDALCUNIFARMACIANTITUMORALIALCHILANTIDELSOLCOMINORE TRABECTEDINA SI LEGANOSPECIlCAMENTEPROPRIOALSOLCOMINORE /LTREALLASTRUTTURAPRIMARIA NEL$.!SIPUÛRICONOSCEREUNASTRUTTURA SECONDARIA RAPPRESENTATADALDOPPIOlLAMENTOAVVOLTOUNASTRUTTURATER ZIARIA COSTITUITADALLACONFORMAZIONESPAZIALEASSUNTADALLADOPPIAELICAIN

&IG#OMPLEMENTARIETËDELLEBASISECONDOILMODELLODI7ATSON #RICK



ASSENZADILEGAMEALLEPROTEINEE DAUNASTRUTTURAQUATERNARIACHE RAPPRESENTA LA CONFORMAZIONE DELLA DOPPIA ELICA ATTORNO ALLE PROTEINEISTONICHEPERFORMAREI NUCLEOSOMI&IG  -EDIANTECRISTALLOGRAlAARAGGI8 SONOSTATEIDENTIlCATETREFORMEDI $.!&IG A " $.! ÒLA FORMAPIáIMPORTANTENELLECELLU LEEDÒCOSTITUITADAUNADOPPIA ELICA DESTRORSA 7ATSON #RICK CONTENENTEBPPEROGNIGIRO DELLELICAB ! $.! ÒLAFORMA DISIDRATATADELLADOPPIAELICADE STRORSA SIPRODUCEINLABORATORIO INCONDIZIONIDIBASSAUMIDITËE RISPETTOALLAPRECEDENTE HACIRCA  BP PER GIRO : $.! Ò UNA DOPPIAELICASINISTRORSA CHEPUÛ RISCONTRARSIINSEGMENTIDI$.! CHECONTENGONOPURINEALTERNATE APIRIMIDINE'#'#x EDEVE IL SUO NOME AL FATTO CHE IL SUO SCHELETRO ZUCCHERO FOSFATO HA UNASTRUTTURAAZIG ZAG#ONTIENE BPPERGIRO ,ASTRUTTURADEL$.!CONFERISCE VARIEPREROGATIVEALLAMOLECOLAA FORNISCEUNMEZZOPERDEPOSITARE ECODIlCAREUNENORMEQUANTITËDI

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&IG  3TRUTTURA DEL $.! ! 0RIMARIA " 3ECONDARIA#4ERZIARIA$1UATERNARIA

INFORMAZIONIBASATESULLASEQUENZADEL LABASIPRESENTINELlLAMENTODEL$.! 3EUNAMOLECOLAHA.BASI LEPOSSIBILI SEQUENZESONO.B OGNIlLAMENTOCON TIENETUTTELEINFORMAZIONIDELLAMOLECOLA DI$.!EPUÛSERVIRECOMESTAMPOPER LASINTESIDIUNNUOVOlLAMENTOCOMPLE MENTARE DI $.! 1UESTA MODALITË DI REPLICAZIONEÒDETTAhSEMICONSERVATIVAv POICHÏOGNIMOLECOLANUOVADI$.!CON TIENEUNlLAMENTOhVECCHIOvEDUNODI

&IG3TRUTTURACRISTALLOGRAlCADELLETREFORME DI $.! ! DISIDRATATA " DESTRORSA : SINI STRORSA

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NUOVASINTESIC LACOMPLEMENTARIETËDELLASTRUTTURACONSENTEAIlLAMENTIDI RITROVARSITRADILOROINUNMISCUGLIOCOMPLESSODIMOLECOLERIALLINEAMENTO OIBRIDIZZAZIONE  # 4RASCRIZIONEDEL$.!!FlNCHÏLINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL$.! SIATRASFERITAINUNAPROTEINA ÒNECESSARIOTRASPORTARLADALNUCLEOALCITOPLA SMA!TALlNEVIENEUTILIZZATOL2.!ACIDORIBONUCLEICO CHEDIFFERISCE DAL$.!SOTTOTREASPETTIA ÒUNAMOLECOLAACATENASINGOLAB CONTIENEIL RIBOSIOALPOSTODELDEOSSIRIBOSIOC LATIMINAÒSOSTITUITADALLURACILE5  ,ACATENASINGOLADI2.!CHEVIENEGENERATA HAUNASEQUENZAIDENTICAA QUELLADIUNADELLECATENEDEL$.!)LlLAMENTODI$.!CHEHALASTESSA SEQUENZACON4ALPOSTODI5 DELL2.!MESSAGGEROM2.! GENERATO RAPPRESENTAILlLAMENTOCODIlCANTEOPOSITIVOILlLAMENTOANTIPARALLELO INVECE ÒILlLAMENTOANTICODIlCANTEONEGATIVO%SISTONOVARITIPIDI2.! CONDIFFERENTIFUNZIONIA R2.!2.!RIBOSOMIALE FAPARTEDEIPOLIRIBOSOMI QUINDI CONTRIBUISCEADECODIlCARELINFORMAZIONECONTENUTANELLM2.! EDÒSINTETIZZATONELNUCLEOLOB T2.!2.!TRANSFER IMPORTANTEPERIL TRASFERIMENTODELLINFORMAZIONEGENETICANELLEPROTEINE POICHÏLEGGELETRI PLETTESULLM2.!ASSICURANDOLACORRISPONDENZACONLAMINOACIDOCORRETTO )LT2.!CONTIENEBASISPECIlCHENONRINVENIBILINEGLIALTRI2.!INOSINA PSEUDOURIDINAEDIIDROURIDINAC M2.! RAPPRESENTALACONNESSIONEESSEN ZIALETRALINFORMAZIONECONTENUTANELGENEEILPRODOTTOlNALE QUALEUNA SPECIlCASEQUENZADIAMINOACIDIDIUNAPROTEINA ,ADIREZIONEATTRAVERSOCUImUISCELINFORMAZIONEGENETICACONTENUTANEL $.! ÒSTATADElNITADOGMACENTRALE

4RASCRIZIONE 4RADUZIONE 2EPLICAZIONE$.!

2.!

0ROTEINE )L$.!FUNGEDASTAMPOPERLAPROPRIASINTESIREPLICAZIONE TUTTELEMOLECOLE DI2.!DELLACELLULASONOPRODOTTEhTRASCRITTEv SUSTAMPIDI$.!TUTTE LEPROTEINESONODETERMINATEhTRADOTTEvOhTRASLATEv DASTAMPIDIM2.! 3EBBENECIÛSIVERIlCHINELLAMAGGIORPARTEDEGLIORGANISMI ESISTONOALCUNI VIRUS QUALIIRETROVIRUSEILVIRUSDELL!)$3 INCUILINFORMAZIONEVIENE TRASMESSADALL2.!AL$.!ATTRAVERSOLAZIONEDIUNENZIMADENOMINATO TRASCRITTASIINVERSA .ELNUCLEO LASINTESIDELLM2.!DAUNlLAMENTOSINGOLODI$.!CHE FUNGEDASTAMPOTRASCRIZIONEDEL$.! AVVIENEINDIREZIONEoCIOÒ NUOVIRIBONUCLEOTIDIVENGONOAGGIUNTIADOPERADELLA2.!POLIMERASI)) ALLESTREMODELlLAMENTOINFORMAZIONEINACCORDOCONLEISTRUZIONIDEL $.!,EPOLIMERASISONOENZIMICHESINTETIZZANOACIDINUCLEICI,A2.! POLIMERASISINTETIZZA2.! MENTRELA$.!POLIMERASISINTETIZZA$.!4UTTE LEPOLIMERASIHANNOBISOGNODIUNOSTAMPOCOSTITUITODAUNlLAMENTODIACIDO NUCLEICOCHEÒCOMPLEMENTAREALlLAMENTOCHEDEVEESSERESINTETIZZATO%SSE NECESSITANO ALTRESÖ DIUNINNESCOPRIMER CHEÒUNABREVESEQUENZAOLIGO NUCLEOTIDE COMPLEMENTAREALLESTREMITËDELLOSTAMPO LAQUALEFORNISCE UNESTREMITËLIBERA/(INCORRISPONDENZADELLAQUALELAPOLIMERASIINIZIA ASINTETIZZARELANUOVACATENA.ELLECELLULEEUCARIOTICHESITROVANOTRETIPI DIGENIDIFFERENZIATITRADILORODALTIPODI2.!POLIMERASICHETRASCRIVEIL GENE2.!POLIMERASI) )) E)))



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!FlNCHÏILPROCESSODITRASCRIZIONEAVVENGACORRETTAMENTE ÒNECESSARIOCHE NEL$.!SIANOPRESENTIALCUNISEGNALIINDICANTIDOVEDEVEINIZIAREEDOVEDEVE lNIRELATRASCRIZIONE/GNIGENE&IG CONTIENEVARIECOMPONENTIFUNZIO NALICOINVOLTEINFASIDIVERSEDELLESPRESSIONEDELGENE3CHEMATICAMENTECI SONODUEIMPORTANTIUNITËFUNZIONALILAREGIONEREGOLATORIAPROMOTER ELA REGIONECODIlCANTE )LPROMOTERÒUNAREGIONEDEL$.!CUISILEGALA2.!POLIMERASIINSIEMEAD ALTRIFATTORI PERINIZIARELATRASCRIZIONE,ESEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHE SITUATENELPROMOTERSONODETTECIS ACTINGSITESPERCHÏSITROVANOSULLASTESSA MOLECOLADEL$.!DOVESITROVAILGENE)PROMOTERDELLA2.!POLIMERASI) E))SONOLOCALIZZATIAMONTE RISPETTOALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE MENTREQUELLIDELLA2.!POLIMERASI)))SITROVANOAVALLE,AREGOLAZIONE DELLESPRESSIONEDELGENEAVVIENEESSENZIALMENTEMEDIANTEIFATTORIDI TRASCRIZIONECHESONOTRANS ACTINGFACTORSPERCHÏSITROVANONELNUCLEO DELLACELLULASEPARATIDAL$.!SULQUALESITROVAILGENE CHERICONOSCONO

&IG 4RASFERIMENTO DELLINFORMAZIONE GENETICA6ARI FATTORI EXTRACELLULARI ATTIVANO NUMEROSE VIE DI TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLESPRESSIONEDEIGENIATTRAVERSOLINTERAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE CONLEREGIONIREGOLATORIEDEIGENI)L$.!ÒTRASCRITTOIN2.!CHEÒhPROCESSATOvINM2.!MEDIANTE ELIMINAZIONEDEGLIINTRONISPLICING ,M2.!ÒTRADOTTOINUNACATENAPOLIPEPTIDICAPERFORMAREUNA PROTEINA MATURA IN SEGUITO A MODIlCAZIONI POST TRASLAZIONALI )N GENERE IL PRODOTTO DI UN GENE Ò UNA PROTEINA 4ALORA PERÛ PUÛ ESSERE UN 2.! CHE NON VIENE TRADOTTO ) NUMERI    INDICANO GLI ESONI SEPARATIDATRATTIBIANCHIRAPPRESENTANTIGLIINTRONI(!4 ISTONE ACETILTRANSFERASI#"0 #2%" BINDING PROTEIN#2%" CYCLIC!-0RESPONSEELEMENTBINDINGPROTEIN#2% CYCLIC!-0RESPONSEELEMENT#O! COATTIVATORE4!& 4"0 ASSOCIATEDFACTOR'&4 GENERALTRANSCRIPTIONFACTORS4"0 4!4! BINDINGPROTEIN 4!4! 4!4!BOX2% RESPONSEELEMENT

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



SPECIlCICIS ACTINGSITESNELPROMOTER,ESPRESSIONEDELGENEÒ TUTTAVIA ANCHEINmUENZATADAEVENTIEPIGENETICI QUALILIMPRINTINGELINATTIVAZIONE DELCROMOSOMA8 PROCESSIINCUILAMETILAZIONEDEL$.!COMPORTALASOP PRESSIONESILENCING DELLESPRESSIONEDELGENE )PROMOTERSONOCARATTERIZZATIDABREVISEQUENZEDENOMINATEBOX)L4!4! BOXÒINGENERELOCALIZZATOCIRCABPAMONTEDELSITODIINIZIODELLATRASCRI ZIONEEDÒCOSTITUITODAUNASEQUENZADICOPPIEDIBASI!4ES 4!4!!!! IMPORTANTEPERILCORRETTOPOSIZIONAMENTODELLA2.!POLIMERASI))INSIEME ADALTRIFATTORI NELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONE)L#!!4BOXPRONUNCIA hCATBOXv CONTIENELASEQUENZA''##!!4#4EDÒSITUATOCIRCABPA MONTEDELPUNTODIINIZIODELLATRASCRIZIONEEDÒIMPORTANTEPERMODULARELA FREQUENZAOLAVELOCITËDELLETRASCRIZIONI)L'#BOXÒCOSTITUITODALLASEQUENZA '''#''ESITROVAINCOPIEMULTIPLEINOGNUNADELLEDUEDIREZIONI ,ESEQUENZENOTECOMEENHANCERFACILITANOLINIZIODELLATRASCRIZIONEMA POSSONOESSERESITUATEANOTEVOLEDISTANZADALPUNTODIINIZIOSIAAMONTECHE AVALLE4ALORASITROVANONEGLIINTRONI!LCUNIFATTORIDITRASCRIZIONEPOSSONO LEGARSISIAAIPROMOTERCHEAGLIENHANCER)COSIDDETTIRESPONSEELEMENTSSONO SEQUENZECHECONSENTONOAFATTORIDITRASCRIZIONESPECIlCIDICOORDINARELA TRASCRIZIONEDIUNINSIEMEDIGENICHEHANNOLESTESSESEQUENZE0ERESEMPIO ILTUMORPROMOTINGELEMENT42% ÒUNELEMENTODIRISPOSTAAL40! AGENTE CHEPROMUOVELACARCINOGENESI)NRISPOSTAAL40! IFATTORIDITRASCRIZIONE !0  UNAFAMIGLIACOMPRENDENTE*UNE&OS SILEGANOA42% ,AMAGGIORPARTEDEIGENICONTIENEALMENO ELEMENTIREGOLATORI NELLAM BITODIBPDALSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONE CHERAPPRESENTANOLESEDI DILEGAMEPERMOLTEPLICIFATTORIDITRASCRIZIONE1UESTIFATTORIDITRASCRIZIONE INGENERENONAGISCONODASOLIPOICHÏALTREPROTEINE DENOMINATECOATTIVATORI ECOREPRESSORI INTERAGISCONOCONESSIPERFORMAREGRANDICOMPLESSIREGOLA TORI1UESTICOMPLESSISONOCONTROLLATIDANUMEROSEVIEDITRASDUZIONEDEI SEGNALICHEUTILIZZANOPROCESSIDIFOSFORILAZIONEEDIACETILAZIONE)NlNE I FATTORIDITRASCRIZIONEINTERAGISCONOCOLCOMPLESSODITRASCRIZIONECHESIFORMA INCORRISPONDENZADEL4!4!BOXEDELLAREGIONEDIINIZIO COSTITUITODAPIá DIPROTEINEDIVERSE,ATRASCRIZIONEDELGENESIVERIlCAALLORCHÏLA2.! POLIMERASICOMINCIAASINTETIZZARE2.!DAUNOSTAMPODI$.!)SEGNALI CHEINDICANOILTERMINEDELLATRASCRIZIONESITROVANOAVALLE DELGENE ,ATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONEPUÛAVVENIRESECONDOTREMODALITËPRINCIPALI A MODIlCAZIONEDELLASTRUTTURADELLACROMATINAFACILITANTELACCESSODEIFATTORI DICRESCITAAL$.!PERES LACETILAZIONEDEGLIISTONIAPRELACROMATINAE FACILITALATTIVAZIONEDELLATRASCRIZIONE B MODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALE DEIFATTORIDITRASCRIZIONEPERES FOSFORILAZIONE CONFORMAZIONEDICOMPLESSI TRASCRIZIONALIC ATTIVATORIDELLATRASCRIZIONECHESISOSTITUISCONOAPROTEINE CONFUNZIONEDIREPRESSORI ,AREPRESSIONEDELLATRASCRIZIONENONÒSTATASTUDIATACOMELATTIVAZIONE MAALCUNIMECCANISMISONOISEGUENTIA DEACETILAZIONEDEGLIISTONIB DEFOSFORILAZIONEDELLEPROTEINEC ALTERATAESPRESSIONEDIREPRESSORIPERES TRASLOCAZIONET NELLALEUCEMIAPROMIELOCITICA D METILAZIONEDEL GENE ,EREGIONICODIlCANTIESONI SONOSEPARATEDAREGIONINONCODIlCANTIIN TRONIOINTERVENINGSEQUENCES ,EREGIONICODIlCANTICONTENGONOLEBASI CHESPECIlCANOLASEQUENZADEGLIAMINOACIDIDIUNACATENAPOLIPEPTIDICA



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'LIINTRONISONOCOSTITUITIDABASICHEFUNGONODASPAZIATORITRALEREGIONI CODIlCANTIESSINONSONOTRASLATINELLEPROTEINE)LPRIMOTRASCRITTOM2.! PRECURSORE CONTIENELINTERASEQUENZADELGENEESONIEINTRONI 0RIMADI LASCIAREILNUCLEO ESSOVIENEMODIlCATOUNENDOINSIEMEGLIESONIE QUINDI ELIMINANDOGLIINTRONISPLICING )NOLTRE ALLESTREMITËVIENEAGGIUNTAUNA CODAPOLIADENILATASEQUENZADI MOLECOLEDIADENOSINA CHESERVE PERCONSENTIREILTRASPORTODELLM2.!FUORIDALNUCLEOEADISTINGUERLO DALL2.!RIBOSOMIALER2.! !LLESTREMITË INVECE ÒAGGIUNTAUNA GUANOSINAMETILATACAP CHESERVEPERDETERMINARECORRETTAMENTELINIZIO DELLASINTESIPROTEICAEDÒ QUINDI ESSENZIALEPERLATRADUZIONE/LTREALTIPO DISPLICINGDESCRITTORIMOZIONEDEGLIINTRONIDALL2.!PRECURSOREPERFOR MARE2.!MATURO ESISTEANCHEUNOSPLICINGALTERNATIVORAPPRESENTATODALLA POSSIBILITËDIVARIAREILMODOINCUIGLIESONIVENGONORIUNITIPERPRODURRE UNASEQUENZALINEARECONTINUACHEPOSSASERVIREDASTAMPOPERFORMAREUNA CATENAPOLIPEPTIDICA#OSÖ UNGENEDIGRANDIDIMENSIONICONMOLTIESONIED INTRONIPUÛRICORREREALLOSPLICINGALTERNATIVOPERCODIlCAREPROTEINEDIVERSE PRODOTTEDAVARIECOMBINAZIONIDIESONI0ERESEMPIO NELCASODISINTESI DIPROTEINESTRUTTURALI QUALICOLLAGENOElBRONECTINE UNSINGOLOGENEPUÛ PRODURREVARIEISOFORMEUSANDOSEQUENZEDIVERSECOMPRESETRAGLIESTREMI STARTESTOP $ 4RADUZIONEDELLM2.!5NAVOLTAGIUNTONELCITOPLASMA LM2.!SIAS SOCIAAIRIBOSOMICOMPLESSICOSTITUITIDADUESUBUNITËDI2.!RIBOSOMIALE EALTREPROTEINE LACUIFUNZIONEÒQUELLADISERVIRECOMESEDIDIANCORAGGIO PERMOLECOLEADATTATRICI QUALIILT2.! DOVESERVECOMESTAMPOPERLASIN TESIDELLEPROTEINETRADUZIONEDELL2.! ,M2.!VIENEhLETTOvINCODONI COSTITUITIDAUNASEQUENZADITREBASITRIPLETTE CHECORRISPONDONOAICODONI DEL$.!/GNICODONECODIlCAUNSINGOLOAMINOACIDO0OICHÏILNUMERO DITRIPLETTECHEPUÛESSEREFORMATODABASIÒ MENTREILNUMERODI AMINOACIDIÒ ILCODICEGENETICOCIOÒ LINSIEMEDELLETRIPLETTEDI$.!E 2.!EGLIAMINOACIDIDAESSESPECIlCATI ÒhDEGENERATOvNELSENSOCHEALCUNI AMINOACIDISONOCODIlCATIDAPIáTRIPLETTE4ABELLA 4RECODONI5!! 5!' 5'! NONCODIlCANOAMINOACIDI MASERVONOPERPORRETERMINEAL PROCESSODITRADUZIONESTOPCODONSONONSENSECODONSOTERMINATIONCODONS  0OICHÏILCODONEÒCOSTITUITODATREBASI OGNISTRISCIADIM2.!CONTIENETRE SEQUENZEPOTENZIALIDALEGGERECIOÒ TRECORNICIDILETTURAOREADINGFRAMES  .ELLECELLULEUMANE SOLOUNADIQUESTECORNICIHASENSOGLISTOPCODONS RENDONONONTRASCRIVIBILILEALTRESEQUENZE CIOÒLEOUT OF FRAMESEQUENCES &IG  5NAOPENREADINGFRAME/2& CORNICEDILETTURAAPERTA DIUNGENEÒCOSTITUITA DAUNASEQUENZADICODONICONALLESTREMITËUNCODONEDIINIZIOEDALLESTRE MITËUNCODONEDIlNE&IG 3CHEMATICAMENTE INUNGENECHESTA PERESSERETRASCRITTODAUNCOMPLESSODITRASCRIZIONEMULTIPROTEICOSIPOSSONO DISTINGUEREA ILSITODIINIZIODELLATRASCRIZIONEDELGENETRANSCRIPTIONSTART SITE B ILSITODIINIZIODELLATRASLAZIONEDELLM2.!TRANSLATIONSTARTSITE CHEÒCONTRASSEGNATODA!4'SULlLAMENTOSENSODI$.! ECORRISPONDEA UNCODONE!5'DELLM2.!CHEINDICALAMETIONINA,ATRIPLETTA!4'CON TRASSEGNALINIZIODELLAREGIONECHECODIlCAGLIAMINOACIDI CIOÒDELLA/2& DELGENEC ILSEGNALEDITERMINAZIONEDELLATRASCRIZIONECOSTITUITODAUNA SEQUENZARICCADI!4D LESEQUENZENONTRASLATEUNTRANSLATEDSEQUENCES

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



4ABELLA)LCODICEGENETICO

&IG2EADINGFRAMESDIUNASEQUENZANUCLEOTIDICA$ELLETREREADINGFRAMES DUENONSONOTRASCRIVIBILI PERLAPRESENZADISTOPCODONS

&IG-APPASCHEMATICADIUNGENECHESTAPERESSERETRASCRITTO542 REGIONENONTRASLATA



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542 CIOÒREGIONIDI$.!DILUNGHEZZAVARIABILE SUENTRAMBIILATIDELLA /2& CHESONOTRASCRITTEMANONTRADOTTE ,ASEQUENZADILETTURAPUÛESSERECAMBIATASPOSTANDOILPUNTODIINIZIODI  BASIADESTRAOASINISTRA,EMUTAZIONICHECOMPORTANOLADELEZIONEO LINSERZIONEDIUNABASEINUNESONE SONODENOMINATEFRAMESHIFTMUTATIONS POICHÏSPOSTANOLASEQUENZADILETTURADEINUCLEOTIDI1UESTEMUTAZIONI POSSONOCOMPORTAREGRAVICONSEGUENZEDAUNPUNTODIVISTATRASCRIZIONALE POICHÏDANNOORIGINEASTOPCODONSNONPREVISTI ,ATRADUZIONECOMINCIACOLRICONOSCIMENTODELCODONEDIINIZIO!5'START CODON ALSITODIINIZIO!4'$IFATTO LAMINOACIDOMETIONINA!5' INIZIA TUTTELECATENEPOLIPEPTIDICHE/GNUNODEIAMINOACIDIÒLEGATONELCITOPLA SMAADUNAMOLECOLADIT2.!/GNIMOLECOLADIT2.!CONTIENEUNATRIPLETTA ANTICODONE CHEÒCOMPLEMENTAREADUNCODONESPECIlCODELLM2.!,E MOLECOLEDIT2.!CONILOROAMINOACIDIVENGONOALLINEATENELLORDINEPRECISO DETTATODALLASEQUENZANELLM2.!3OTTOLAZIONEDIENZIMICITOPLASMATICI INITIATIONFACTORS ELONGATIONFACTORS TERMINATIONFACTORS SIFORMANOLEGAMI PEPTIDICITRAGLIAMINOACIDIADIACENTIGLIAMINOACIDIVENGONOPOIRILASCIATI DALT2.!3IVIENECOSÖAFORMAREUNACATENAPOLIPEPTIDICACHECORRISPONDE ADUNASPECIlCASEQUENZANUCLEOTIDICACONTENUTANEL$.!!LLM2.!SI POSSONOLEGAREMOLTIRIBOSOMIEDAUNAMOLECOLADIM2.!POSSONOPRENDERE LAVVIOMOLTECATENEPEPTIDICHE,ATRADUZIONEPROCEDElNOACHENONSIIN CONTRAUNODEITREhSTOPCODONSvATALPUNTOILCOMPLESSORIBOSOMAM2.! SIDISASSEMBLA5LTERIORIMODIlCAZIONIDELLECATENEPOLIPEPTIDICHERIPIEGA MENTO FORMAZIONEDILEGAMIDISOLFURO GLICOSILAZIONE NELCITOPLASMAONEL RETICOLOENDOPLASMATICODETERMINERANNOLASTRUTTURAlNALEDELLAPROTEINAE QUINDILASUAFUNZIONE&IG  % -UTAZIONI)LMATERIALEGENETICONORMALEÒDENOMINATONATIVOSELVATICO WILD TIPE WT EPUÛANDAREINCONTROAVARIAZIONIDELLASEQUENZA DETTEMUTA ZIONI.ELLAFORMAPIáSEMPLICE PUÛESSERECAMBIATAUNASOLAhLETTERAvDEL CODICEGENETICO DANDOORIGINEAVARIANTINOTECOMEMUTAZIONIPUNTIFORMI 1UESTEPOSSONOAVVENIRETRADUEPURINE!l' ODUEPIRIMIDINE#l 4 EDALLORASONODETTETRANSIZIONI-ENOFREQUENTI MAFUNZIONALMENTEPIá GRAVI SONOLETRASVERSIONICHEIMPLICANOILCAMBIAMENTOPURINA PIRIMIDINA

&IG4RASFERIMENTODELLINFORMAZIONECONTENUTANEL$.!INUNAMOLECOLAPROTEICA

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



0ERDITEDIMATERIALEGENETICODIDIMENSIONIPIáOMENOGRANDICORRISPONDONO ADELEZIONI MENTRELAGGIUNTADINUOVOINAPPROPRIATO MATERIALEGENETICODË ORIGINEADINSERZIONI5NAMUTAZIONENONSENSEDETERMINALARRESTOPREMATURO DELLATRASCRIZIONEDANDOORIGINEADUNAPROTEINATRONCATA5NAMUTAZIONE MISSENSE INVECE CODIlCAUNAMINOACIDOABNORMECONEVENTUALICONSEGUENZE FENOTIPICHE5NAMUTAZIONECONPERDITADIFUNZIONELOSS OF FUNCTIONMUTA TION RIDUCELEFFETTONORMALEDELGENEE SECIÛAVVIENEINFORMAGRAVE Ò DENOMINATANULLMUTATION3E INVECE UNAMUTAZIONEATTIVACOSTITUTIVAMENTE UNGENEOCOMUNQUENEAUMENTALAFUNZIONENORMALE ÒDETTAMUTAZIONECON GUADAGNODIFUNZIONEGAIN OF FUNCTIONMUTATION ,EMUTAZIONIDELLALINEA GERMINALEGERMILINEMUTATIONS RESPONSABILIDEITUMORIEREDITARI VANNO DISTINTEDALLEMUTAZIONISOMATICHESOMATICMUTATIONS CHESTANNOALLABASE DEITUMORIACQUISITIDURANTELAVITA CIOÒSPORADICI !LCUNEVARIAZIONIDELLASEQUENZADEL$.! DENOMINATEPOLIMORlSMIGENETI CI SONOINGENERECOSTITUITIDACAMBIAMENTIDISINGOLEBASICHESIDIFFERENZIANO DALLEMUTAZIONIPERCHÏ APPARENTEMENTE SONOPRIVEDIEFFETTO )) 0ROGETTO'ENOMA5MANO,APRIMAIDEADISEQUENZIARELINTEROGENOMAUMANO FULANCIATADA2ENATO$ULBECCONELEDACCOLTACONGRANDESCETTICISMO#IÛ NONOSTANTE NELLOSTESSO$ULBECCOPUBBLICÛUNARTICOLOSU3CIENCECHE RICHIAMÛLATTENZIONEDEL$IPARTIMENTODELL%NERGIADEGLI3TATI5NITI DAANNI INTERESSATOASTUDIAREIDANNICAUSATIALLORGANISMODALLERADIAZIONINUCLEARI)L PRIMOPROGETTODESTINATOALGENOMAUMANOINIZIÛAL$IPARTIMENTODELL%NERGIA NELCONLOBIETTIVOINIZIALEDIMIGLIORARELATECNOLOGIAPERLARICERCADEI GENIFORMANDOMAPPEDELGENOMAATTRAVERSOLINDIVIDUAZIONEDIPUNTIDElNITI DENOMINATIMARCATORI-ARCATORIIMPORTANTISONORAPPRESENTATIDAIMICROSATELLITI CIOÒDABREVISEQUENZERIPETUTE INGENEREDISOLEDUEBASIPERES #!#!#! DI LUNGHEZZAMOLTOVARIABILEININDIVIDUIDIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO ,ALOROSEDEPUÛESSEREINDIVIDUATANEL$.!RICERCANDOLESEQUENZECIRCOSTANTI AMONTEEAVALLE CHESONOCOSTANTI ! &RAMMENTAZIONEDEL$.!0ERESAMINAREIL$.! ESSENDOLAMOLECOLA MOLTOLUNGA BISOGNAFRAMMENTARLA!TALlNE GENERALMENTESIÒFATTORI CORSOADENZIMIDENOMINATINUCLEASI CHETAGLIANOILEGAMIFOSFODIESTERICI DELLECATENEPOLINUCLEOTIDICHE,EENDONUCLEASISONOENZIMICHEROMPONO PREFERENZIALMENTEILEGAMIINTERNI MENTREQUELLICHERIMUOVONONUCLEOTIDI TERMINALISONODETTIESONUCLEASI.ELLECELLULEPROCARIOTICHE MANONIN QUELLEEUCARIOTICHE SONOPRESENTIENDONUCLEASICHETAGLIANOSOLAMENTE SEQUENZENUCLEOTIDICHESPECIlCHEDENOMINATEPALINDROMI5NPALINDROMO ÒUNAPAROLA UNAFRASEOUNNUMEROCHEPOSSONOESSERELETTICONLOSTESSO SIGNIlCATOSIADASINISTRACHEDADESTRAPERES OTTO RADAR  .EL$.! SIRISCONTRAUNPALINDROMOALLORCHÏLASEQUENZASUUNlLAMENTODAA Ò IDENTICAAQUELLADELSUOlLAMENTOCOMPLEMENTAREDAA PERESEMPIO ''## ##''1UESTENUCLEASISPECIlCHESONOCHIAMATEENZIMI DIRESTRIZIONEPERLALOROCAPACITËDIROMPEREhRESTRINGEREv IL$.!ESTRANEO SENZATOCCAREQUELLONATIVO#IÛPERCHÏ VEROSIMILMENTE HANNOLAFUNZIONE DIDISTRUGGERESEGMENTIDI$.!ESTRANEOPRIMACHEQUESTIPOSSANORICOM BINARSICOL$.!DELLACELLULAOSPITE1UESTULTIMOÒPROTETTODALLAZIONE DEGLIENZIMIDIRESTRIZIONEADOPERADIALTRIENZIMI DENOMINATIMETILASI CHE AGGIUNGONOGRUPPIMETILICI DONATIDALLA3 ADENOSIL METIONINA ASPECIlCI RESIDUIDIADENINAOCITOSINAALLINTERNODEILOROSITIDIRICONOSCIMENTO0ER



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPROTEZIONEDALTAGLIO ÒSUFlCIENTEMETILARESOLOUNOEMIMETILAZIONE DEI DUElLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.! " #LONAGGIODEL$.!0ERPOTERSTUDIAREIL$.!ÒANCHENECESSARIOILCLONAG GIODUPLICAZIONE DELLAMOLECOLAALlNEDIPOTERDISPORREDIGRANDIQUANTITË DIMOLECOLEIDENTICHECLONI COSAOTTENIBILEINTRODUCENDOIFRAMMENTIDI RESTRIZIONEINCELLULE GENERALMENTEBATTERI INGRADODIMOLTIPLICARSIINDElNI TAMENTE0ERINTRODURREIFRAMMENTIDEL$.!NELLECELLULEDEVONOESSEREUSATI DEIVETTORICHESONOMOLECOLEDI$.!PERES PLASMIDIOVIRUS INGRADODI REPLICARSIINDIPENDENTEMENTEDAL$.!CROMOSOMICODELLOSPITEEPOSSONO VEICOLARESEGMENTIDI$.!NELLECELLULEOSPITE3PESSOSONOUSATIIPLASMI DI)PLASMIDISONOPICCOLEMOLECOLEDI$.!CIRCOLAREEXTRACROMOSOMICO POSSEDUTEDAALCUNIBATTERI INGRADODIAUTOREPLICARSI%SSINONCODIlCANO FUNZIONIESSENZIALI COMEILCROMOSOMACIRCOLAREPRINCIPALE PERCUIIBATTERI CHENESONOPROVVISTISIMOLTIPLICANONORMALMENTE$IFATTO COSTITUISCONO FONTIACCESSORIEDI$.!CHEFORNISCONOAIBATTERIFUNZIONISPECIlCHE3EDUE $.!DIVERSIPERES QUELLOUMANOEQUELLODIUNPLASMIDEBATTERICO SONO TRATTATICONLOSTESSOENZIMADIRESTRIZIONEINGRADODIPRODURRETAGLICHEDANNO ORIGINEADESTREMITËCOMPLEMENTARI COESIVE LEESTREMITËDEL$.!UMANO POSSONOCOMBINARSICONLEESTREMITËCOMPLEMENTARIDEL$.!PLASMIDICO 6ENGONO COSÖ FORMATEMOLECOLEDI$.!RICOMBINANTE)NQUESTOMODO PUÛESSERECOSTITUITAUNALIBRERIADI$.! FORMATADAFRAMMENTIDISCRETI DI$.!GENERATIDAENZIMIDIRESTRIZIONE INSERITIINMIGLIAIADIVETTORIPLA SMIDICI0ERESEMPIO TUTTIIFRAMMENTIDIRESTRIZIONEDERIVATIDALGENOMA DELLIEVITO COSTITUITODACIRCAMILIONIDICOPPIEDIBASI POSSONOESSERE INSERITIINDIFFERENTIPLASMIDIDI%COLI,ASUCCESSIVAMOLTIPLICAZIONE DIQUESTISINGOLIVETTORICOSTITUIRËUNALIBRERIAGENICAOGENOTECAINGRADODI FORNIRETUTTII$.!PURIlCATINECESSARIPERUNACARATTERIZZAZIONEMOLECOLARE ,IDENTIlCAZIONEDIUNDETERMINATOGENECONTENUTOINUNALIBRERIADI$.! PUÛAVVENIRERICORRENDOALLAIBRIDAZIONECONSPECIlCHEMOLECOLEDIM2.! DICUISICONOSCEILPRODOTTOPROTEICO0ERES UNASONDARADIOATTIVAPRODOTTA CONLM2.!DIUNISTONEVIENEMESSAACONTATTOCONLECOLONIEBATTERICHE CONTENENTISEGMENTIDIVERSIDI$.!,ASONDAIBRIDIZZERËCONLACOLONIACHE PORTAIL$.!DELLISTONE LAQUALESARËINDIVIDUATAMEDIANTEAUTORADIOGRAlA VEDICAP  /LTREADUNAGENOTECADI$.! PUÛESSERECOSTITUITAANCHEUNALIBRERIADI C$.! CIOÒDIlLAMENTIDI$.!COMPLEMENTARE)NQUESTOCASO VENGONO ESTRATTELEMOLECOLEDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIUNDETERMINATOTESSUTO 0ERESEMPIO QUELLEPRESENTINELTESSUTOCEREBRALERAPPRESENTANOLESPRESSIONE DELLATTIVITËDIUNGRANDENUMERODIGENIATTIVIINUNDETERMINATOMOMENTO INQUELTESSUTO)LTESSUTODIORIGINEDEGLIM2.!ÒUTILEPERPOTERRISALIRE ADETERMINATIGENI#OSÖ SEINTERESSAILGENEDELLINSULINA SIRICORRERËAGLI M2.!ESTRATTIDALPANCREAS ,INFORMAZIONECONTENUTANELLM2.!VIENECOPIATA USANDOLATRASCRITTASIIN VERSA PERLASINTESIDIUNACATENADI$.!ASINGOLOlLAMENTOCOMPLEMENTARE C$.! COMPLETATAINC$.!ADOPPIOlLAMENTODALLA$.!POLIMERASI))L C$.!ADOPPIOlLAMENTOVIENEINSERITOINUNPLASMIDE)PLASMIDICONTENENTI IC$.!SIINTRODUCONOIN%COLIE CONLAMOLTIPLICAZIONEDELBATTERIO SONO AMPLIlCATI6IENE COSÖ COSTITUITAUNALIBRERIAGENICA NELCASOUNALIBRERIADI C$.!OGENOTECADIC$.!,ACARATTERISTICADIQUESTELIBRERIEÒCHECONSENTO

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



NODIRISALIREAISEGMENTIGENICICODIlCANTIESONI POICHÏGLIINTRONISEGMENTI NONCODIlCANTIDELGENE SONOSTATIELIMINATINELPROCESSODISPLICING%SSE INOLTRE CONTENGONOINMAGGIORNUMEROIGENICHERAPPRESENTANOLECLASSI PIáABBONDANTIDIM2.!PRESENTINELLECELLULEDIDERIVAZIONE)SEGMENTIDI $.!CHESICOMBINANOCONIVETTORISONODENOMINATIINSERTI !LLINIZIODEL0ROGETTO'ENOMA SIDISPONEVADIVETTORICAPACIDITRASPORTARE SOLOPICCOLIFRAMMENTIDI$.! INGENERElNOAPOCHEDECINEDIMIGLIAIADI BASI)NQUALCHEANNOFURONO POI SVILUPPATIVETTORICHEPOTEVANOTRASPOR TARESEGMENTICONTENENTIlNOAUNMILIONEDIBASIECOMINCIARONOADESSERE STUDIATIGENOMIDIVARIESPECIE)NOLTRE IDUELABORATORISTATALIAMERICANIPIá IMPORTANTI QUELLODEL$IPARTIMENTODELL%NERGIAEQUELLODEGLI.)(.ATIONAL )NSTITUTESOF(EALTH UNIRONOILOROSFORZI 5NASPINTADECISIVAAL0ROGETTO'ENOMADERIVÛ PERÛ DALLATTIVAZIONEDI UNPROGETTOPRIVATODAPARTEDELLA#ELERA'ENOMICSCHERIUSCÖADISPORREDI INGENTICAPITALICOSTRUENDOENORMILABORATORICONATTREZZATUREAUTOMATIZZATE MOLTOPOTENTIESOlSTICATE6ARILABORATORI PERTANTO FORMARONOUNCONSORZIO INTERNAZIONALE)NTERNATIONAL(UMAN'ENOME3EQUENCING#ONSORTIUM PER POTERCOMPETERECONLA#ELERA,OBIETTIVOERAQUELLODIOTTENERELASEQUENZA COMPLETADIVARIGENOMI SOPRATTUTTODIQUELLOUMANO5FlCIALMENTEQUESTO PROGETTODENOMINATO0ROGETTO'ENOMA5MANO INIZIÛNEL # 3EQUENZIAMENTODEL$.!VEDICAP )LSEQUENZIAMENTOÒILPROCESSO ATTRAVERSOCUISIDETERMINALORDINEESATTODELLEQUATTROBASILUNGOUNDATO FRAMMENTODI$.!%SSO PERTANTO CONSENTEDILEGGEREILMESSAGGIOCONTE NUTONEL$.!)LMETODODISEQUENZIAMENTODI-AXAME'ILBERTMETODO DELLADEGRADAZIONECHIMICA PREVEDELAMARCATURADEIlLAMENTIDI$.!CON MATERIALERADIOATTIVOADUNAESTREMITËDISOLITO ELASEPARAZIONEDEIDUE lLAMENTIPOICHÏSOLOUNOSARËSEQUENZIATO)LMETODODI3ANGERMETODO DEIDIDEOSSI PIáUSATO ÒUNMETODOENZIMATICOCHEUTILIZZA$.!ASINGOLO lLAMENTOCOMESTAMPOPERLASINTESIDI$.!COMPLETAMENTEADOPERADELLA $.!POLIMERASI) ,ACCELERAZIONENOTEVOLEDEITEMPIDIATTUAZIONEDEL0ROGETTO'ENOMA 5MANOSIOTTENNEALLORCHÏLA#ELERA'ENOMICSCOMINCIÛADUTILIZZAREUN NUOVOMETODODIFRAMMENTAZIONEDEL$.! DENOMINATOSHOTGUNSEQUENCING SEQUENZIAMENTOACOLPIDIFUCILE  $ 3EQUENZERIPETITIVEDI$.!,ESAMEDELLORGANIZZAZIONEDELLESEQUENZEDEL GENOMAUMANOHAEVIDENZIATOCHESOLOCIRCAILDIESSERAPPRESENTAGENI CHECODIlCANOPROTEINE4UTTOILRESTODEL$.!VAINCONTROAREPLICAZIONEMA NONVIENETRASCRITTO$.!NONCODIlCANTE )NSENSOSTRETTO GLIINTRONIELE SEQUENZEREGOLATORIEDELGENEFANNOPARTEDEL$.!NONCODIlCANTE4UTTAVIA LAMAGGIORPARTEDIQUESTOTIPODI$.!ÒRAPPRESENTATODASEQUENZERIPETUTE PIáDIVOLTENELGENOMA DENOMINATEh$.!SPAZZATURAvJUNK$.! PERCHÏ INIZIALMENTERITENUTENONAVEREALCUNRUOLO MENTREOGGISIRICONOSCECHEAD ESSESONOCORRELATEALCUNEFUNZIONICOMELAPOSSIBILITËDIDUPLICAREIL$.! ALIVELLODEITELOMERI,ESEQUENZERIPETITIVEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUE GRUPPI  2IPETIZIONITANDEMOSATELLITI3ITRATTADIBREVISEQUENZERIPETUTEUNA DIETROLALTRAUNNUMEROELEVATODIVOLTE&ANNOPARTEDIQUESTOGRUPPOA LESEQUENZE!#!!!#4 NCHECOSTITUISCONOIL DELGENOMAUMANO B IMICROSATELLITI BP COSTITUITIDARIPETIZIONISPESSODIDUESOLEBASI



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PERES #! #' '4 !4 RISCONTRABILIINNUMERODIVERSOININDIVIDUI DIVERSI MACOSTANTINELSINGOLOINDIVIDUO PERCUISONOUSATICOMEMAR CATORIGENETICIC IMINISATELLITI BP O6.42VARIABLENUMBER OFTANDEMREPEATS 4RAIVARIINDIVIDUIESISTEUNASOSTANZIALEVARIAZIONE RISPETTOALNUMERODIVOLTEINCUIUNASEQUENZA6.42ÒRIPETUTA#IÛ FORMALABASEDELTESTDEL$.!$.!lNGERPRINTTEST   2IPETIZIONISPARSEINTERSPERSEDREPEATS TRANSPOSABLEELEMENTS 3ONO RIPETIZIONISPARSENELGENOMA MODERATAMENTERIPETITIVE COSTITUENTICIRCA ILDELGENOMAUMANO$IESSEFANNOPARTEA 3).%SHORTINTERSPER SEDELEMENTS COSTITUITEDA BP COMELESEQUENZE!LUB ,).% LONGINTERSPERSEDELEMENTS FORMATEDA KB QUALIGLIELEMENTI,E LESEQUENZE+PN ))) /LTREILGENOMA)LTRASCRITTOMA#OMEHAAFFERMATO*#RAIG6ENTER DIRETTORE DELPROGETTODELLA#ELERA'ENOMICS hLASEQUENZANONÒCHELINIZIOv)NREALTË LACONOSCENZADELLASEQUENZADELGENOMANONÒCHEILPRIMOPASSOÒCOMESE NOI AVESSIMO STAMPATO LINFORMAZIONE CONTENUTA NEI GENI CHE ORA DOBBIAMO LEGGEREEDINTERPRETARE 0OICHÏUNGENEPUÛDETERMINARELAFORMAZIONEDIPIáDIUNAPROTEINAEDIGENI SONOCIRCA POSSONOOTTENERSIPIáDIPROTEINEDIFFERENTI COSACHE PUÛSPIEGARELENORMENUMERODIATTIVITËDIVERSECHELORGANISMOPUÛESPLETARE ,INSIEMEDEITRASCRITTIDEIGENITRASCRITTOMA PERTANTO RAPPRESENTAUNNUMERO ELEVATO)NIZIALMENTE SIPENSAVACHEOGNIGENELAVORASSEINMANIERAINDIPENDENTE CIASCUNOSVOLGENDOLASUAFUNZIONEINACCORDOCONUNPIANOCHELICOMPRENDEVA TUTTI)L0ROGETTO'ENOMA INREALTË HAEVIDENZIATOCHEIGENIFUNZIONANOINGRUP PI SPESSOMOLTONUMEROSI0ERTANTO SONOCENTINAIAOMIGLIAIADIGENIADESSERE TRASCRITTIINSIEMEINUNACELLULAEIMESSAGGICHENEDERIVANOFORMANOANCHESSI UNINSIEMEAGENDOSIMULTANEAMENTE ,OSTUDIODELTRASCRITTOMAMIRAADEVIDENZIARELEMODALITËELElNALITËDELLACOO PERAZIONETRATRASCRITTI INMODODAAVEREUNAVISIONEGLOBALEENONINDIVIDUALE DELLATTIVITË DEI GENI 5NA VISIONE GLOBALE DELLATTIVITË DEI GENI Ò ATTUALMENTE OTTENIBILEMEDIANTEIMICROARRAYSCHEUTILIZZANOGLIM2.!ESTRATTIDALTESSUTO INESAME ! $.!MICROARRAYSVEDICAP )MICROARRAYSSONOCENTINAIA MIGLIAIAO DECINEDIMIGLIAIADISAGGIMINIATURIZZATIPERESAMINAREBIOMOLECOLEQUALI $.! 2.!EPROTEINE%SISTONODUEVARIETËDI$.!MICROARRAYSSPOTTED ORC$.!MICROARRAYSEOLIGINUCLEOTIDEMICROARRAYS .ELPRIMOIC$.!DIINTERESSEINGENEREUNPOPIáLUNGHIDIBP SONO PRESIDAUNALIBRERIADIC$.! PURIlCATIEAMPLIlCATICON0#23IUSA QUINDI UNAPROCEDURADERIVATADAIMETODIUTILIZZATIPERLACOSTRUZIONEDEICOMPUTER 3UUNVETRINO CM DETTOCHIPDIVETROOBIOCHIP VENGONOPOSTIIC$.! LUNGOLINEEECOLONNEREGOLARIINMODOCHEOGNIC$.!VIENEESATTAMENTE INDIVIDUATONELLASUAPOSIZIONE$ACIÛILNOMEDIARRAYS CIOÒLINEEORDINATE )NIZIALMENTE VENIVANODEPOSITATEGOCCECONTENENTIIC$.!DIDIMENSIONI PIUTTOSTOGRANDI PERCUISUUNCHIPSIPOTEVANOPOSARESOLOPOCHEGOCCE 0OI CONLUSODIROBOTAUTOMATIZZATI ÒSTATOPOSSIBILEDEPOSITARESUUNCHIP ANCHEVARIEMIGLIAIADIGOCCECORRISPONDENTIADALTRETTANTIC$.!DIVERSI'LI ARRAYSSONO COSÖ DIVENTATIMICROARRAYS !LPOSTODEIC$.!SIPOSSONOMETTEREOLIGONUCLEOTIDIDI BPMEDIANTE SISTEMIMINIATURIZZATISIMILIALLESTAMPANTIAGETTODIINCHIOSTROOMEDIANTE

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



FOTOLITOGRAlA CHEÒILSISTEMAUSATOPERFAREICHIPDEICOMPUTER)NQUESTO CASOSIPOSSONOMETTEREANCHESEQUENZEPERCHIP OGNUNACOSTITUITA DA BP 6IENEESTRATTOLM2.!DALTESSUTOINESAMEPERES TUMORE EDAQUELLODI RIFERIMENTOPERES TESSUTOSANO PERESSERECONVERTITOINC$.!MEDIANTE TRASCRITTASIINVERSA#IÛÒUTILEPERCHÏILC$.!ÒMENOSUSCETTIBILE DIVERSA MENTEDALL2.! ALLADEGRADAZIONEE INOLTRE PUÛESSEREAMPLIlCATOMEDIANTE 0#2NELCASODICAMPIONIMOLTOPICCOLI.ELLOSTESSOTEMPOSIPROCEDEALLA MARCATURACONUNASOSTANZAmUORESCENTE INGENEREImUOROFORI#YE#Y ,EDUESOSTANZEMARCATEVENGONOMISCELATEINSIEMEEDEPOSITATESULVETRINOIN MODODAPOTERIBRIDIZZARECONICLONIDEPOSITATIPRECEDENTEMENTE3IPROCEDE QUINDI ADECCITARELESOSTANZEmUORESCENTICONLUCELASERAPPROPRIATAINMODO DAPOTERESSEREVISUALIZZATECOMECOLORROSSO#Y OVERDE#Y  ,INTENSITËDELSEGNALERISULTANTEÒPROPORZIONALEALLAQUANTITËDIM2.! ORIGINARIOCHEHAIBRIDIZZATOINDICANDOCHE NELMOMENTOINCUIÒSTATO ESTRATTO ILCORRISPONDENTEGENEERAATTIVO)NQUESTOMODOSIPUÛCONOSCERE SEEQUANTIGENISPECIlCIERANOTRASCRITTIINUNDETERMINATOTESSUTO)LLIVELLO DIESPRESSIONEDIUNGRANNUMERODIGENIÒOPERATIVAMENTEDENOMINATOhEX PRESSIONSIGNATUREv1UESTAPUÛESSEREDElNITAINBASEALTIPOCELLULAREIN CUIIGENICHELACOMPONGONOSONOESPRESSIPERES 4 CELLSIGNATURE OIN BASEALPROCESSOBIOLOGICOINCUIIGENIESPRESSISVOLGONOLALOROFUNZIONE PERES PROLIFERATIONSIGNATURE  " $.!MICROARRAYSINONCOLOGIA)MICROARRAYSHANNOEVIDENZIATOCHE MOLTIGENISONOATTIVICONTEMPORANEAMENTEECORRELATITRADILORO.ESSUN GENEAGISCEINDIVIDUALMENTE#ONILMETODODEICLUSTERS CIOÒDEIGRUPPI PROGRAMMIINFORMATICISPECIALIZZATICONSENTONODIIDENTIlCAREGRUPPIDIGENI CHELAVORANOINSIEMEPERPRODURREUNARISPOSTACOMUNE,OBIETTIVOFUTUROÒ QUELLODIPREPARARECHIPCONTUTTIIGENIDELGENOMAUMANO 3ESIANALIZZAILPROlLODELLESPRESSIONEGENICADEISINGOLITUMORIUMANI SI PUÛFARELADIAGNOSISPECIlCADINEOPLASIA0ERESEMPIO SONOSTATIESAMINATI IPROlLIDELLESPRESSIONEGENICADELLEPITELIONORMALEDELCOLON DEGLIADE NOMIDELCOLONEDELCARCINOMADELCOLON1UESTIPROlLIHANNOCONSENTITODI CLASSIlCAREICAMPIONICOMENORMALI ADENOMATOSIENEOPLASTICIINACCORDO CONLADIAGNOSIISTOLOGICA )MICROARRAYSCICONSENTONOANCHEDIIDENTIlCARESOTTOGRUPPICONCARATTE RISTICHECLINICHEDIVERSENELLAMBITODIPAZIENTICONTUMORIINDISTINGUIBILI ISTOLOGICAMENTEIDENTIlCAZIONEDIBIOMARCATORIPREDITTIVIOPROGNOSTICI  ,EDIVERSITËPOSSONOESSERERELATIVEALLAPROGNOSI ALLADIFFERENTERISPOSTA ALLACHEMIOTERAPIA ALPRESUMIBILEINTERESSAMENTOLINFONODALE0ERES NEI TUMORIDELLAMAMMELLA INBASEALPROlLODELLESPRESSIONEGENICA SIPOSSONO SEPARARE%2DA%2 VARITIPICELLULARIEDECORSICLINICIDIVERSI 5NULTERIOREUSODEIMICROARRAYSÒNELLATERAPIADEITUMORI)GENIESPRESSI INUNDETERMINATOTUMOREPOSSONOCOSTITUIREUNBERSAGLIOTERAPEUTICO COME ANCHEILOROPRODOTTI0ERES LARISPOSTAAGLIORMONIÒCORRELATAALLAESPRES SIONEDEIRECETTORIORMONALI,OSTATORECETTORIALEÒDOVUTOALLATTIVAZIONEO INATTIVAZIONEDIVARIGENI,USODELC$.!CONSENTELIDENTIlCAZIONEDIGENI SPECIlCICHESONOTRASCRITTIINMANIERADIVERSAASECONDADELLOSTATORECET TORIALEEILOROPRODOTTIPROTEICIPOSSONORAPPRESENTAREBERSAGLITERAPEUTICI AGGIUNTIVIOALTERNATIVI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)NlNE PUÛESSERESTUDIATALASEQUENZADEL$.!GENOMICORICORRENDOALLUSO DIOLIGONUCLEOTIDI6ARIAZIONINELLASEQUENZADEINUCLEOTIDIPOSSONOMODIl CARELAFUNZIONEDIUNAPROTEINA4ALORAQUESTEVARIAZIONIINTERESSANOSINGOLI NUCLEOTIDIESONODETTESINGLENUCLEOTIDEPOLYMORPHISMS3.0S PRONUNCIATO hSNIPSv !LCUNI3.0SCOMPORTANOUNAMODIlCAZIONEDELLEPROTEINEALTRI INVECE NONALTERANODIRETTAMENTELAPROTEINA MASONOCORRELATIADUNALTRA VARIAZIONEDISEQUENZACHEÒRILEVANTEDAUNPUNTODIVISTAFUNZIONALE)NTAL CASOGLI3.0SSERVONOCOMEMARCATORIDIQUESTASEQUENZAALTERATA )MICROARRAYSCONOLIGONUCLEOTIDIDISEGNATIPERRICONOSCERE3.0SDIVARI GENISONODETTIhSNIPCHIPSv1UELLI INVECE DISEGNATIPEREVIDENZIARELA MAGGIORPARTEOTUTTELEPOSSIBILIVARIAZIONIDISEQUENZADIUNGENESONO DENOMINATISEQUENCINGORRESEQUENCINGMICROARRAYS0IáAPPROPRIATOÒIL SECONDOTERMINEPOICHÏIMICROARRAYSPOSSONOESSEREDISEGNATISOLODOPO CHELASEQUENZADELGENEÒSTATAGIËDETERMINATACOIMETODICONVENZIONALI %SEMPIPOSSONOESSEREIDENTIlCAZIONEDIMUTAZIONIACARICODELLESONE DELGENE+)4PERPREDIRELARISPOSTAALLIMATINIBNEI')34IDENTIlCAZIONE DIMUTAZIONIACARICODELGENE!4-CHEAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPARE UNTUMORE SPECIALMENTEDELLAMAMMELLAIDENTIlCAZIONEDIEVENTIGENETICI DETERMINANTINELLEFASIPRECOCIDELLACANCEROGENESIINIZIAZIONE PROMOZIONE PROGRESSIONE CONSVILUPPODIAGENTICHEMIOPREVENTIVIUNIVERSALIOSPECIlCI PERSINGOLENEOPLASIE )6/LTREILGENOMA)LPROTEOMA)L$.!CONTIENESOLOINFORMAZIONE1UESTAVIENE TRASFERITAALLM2.! MALOSTUDIODEITRASCRITTINONCONSENTEDIPREVEDERECONESAT TEZZAQUALIPROTEINE EINCHEQUANTITËEFORMA SONOESPRESSE1UESTOPERCHÏESISTONO MECCANISMIDISPLICINGALTERNATIVIODIFFERENZIALI EMODIlCAZIONIPOST TRASLAZIONALI DELLEPROTEINENESONONOTEPIáDI COMEFOSFORILAZIONEOGLICOSILAZIONE IM PORTANTIPERDETERMINARELAFUNZIONEDELLEPROTEINE0OICHÏOGNIMALATTIANONÒALTRO CHELESPRESSIONEDELFUNZIONAMENTOANOMALODIPROTEINE LAPROTEOMICASTUDIO DELLE PROTEINE ESPRESSE Ò DI IMPORTANZA FONDAMENTALE NELLA RICERCA BIOMEDICA VEDICAP ,USODIAPPROPRIATATECNOLOGIACONSENTEDIIDENTIlCAREILPROlLO DELLESPRESSIONEPROTEICAEXPRESSIONPROTEOMICS CIOÒLANALISIQUANTITATIVADEI LIVELLIDIPROTEINENELLECELLULEENEITESSUTI LAVALUTAZIONEDELLEMODIlCAZIONIPOST TRASLAZIONALIDELLEPROTEINEELADETERMINAZIONEDELLADISTRIBUZIONEDELLEPROTEINEA LIVELLOSUBCELLULAREPERES INSINGOLICOMPARTIMENTISUBCELLULARI QUALILASUPERlCIE DELLACELLULA 3EBBENEILPROlLODELLESPRESSIONEPROTEICAABBIARILEVANZAFUNZIONALE PERCHÏEVIDENZIAALTERAZIONIDELLACONCENTRAZIONEODELLEMODIlCAZIONIPOST TRA SLAZIONALI ALTRATECNOLOGIAÒNECESSARIAPERLANALISIFUNZIONALEDIRETTAFUNCTIONAL PROTEOMICS COMPRENDENTELOSTUDIODELLEINTERAZIONIPROTEINA PROTEINAPERES LANALISIDICOMPLESSIPROTEICIELALOROALTERAZIONENELLEMALATTIE LAVALUTAZIONE DELLATTIVITËDELLEPROTEINECHEPUÛESSEREALTERATAINUNADETERMINATANEOPLASIAELE MODIlCAZIONIDELLACONCENTRAZIONEEDELLATTIVITËDISINGOLEPROTEINEPERDETERMINARE LAFUNZIONEE QUINDI ILRUOLOINPROCESSIBIOLOGICIDIVERSIEINVARIEMALATTIE ! 3INTESIDELLEPROTEINE,APPARATODEPUTATOALLASINTESIDELLEPROTEINEÒRAP PRESENTATODAIRIBOSOMI ORGANULICELLULARICOSTITUITIDAUNASUBUNITËPICCOLA 3 EDUNAGRANDE3 CONTENENTI RISPETTIVAMENTE R2.!LEGGERI 3 EPESANTI3 OLTREADALMENOPROTEINEDIVERSE 0RIMADELLASINTESIPROTEICA GLIAMINOACIDISONOATTIVATIATTRAVERSOLA FORMAZIONEDIUNLEGAMECOVALENTERICCODIENERGIACONLACORRISPONDENTE MOLECOLADIT2.!1UESTAMOLECOLA&IG HAUNASTRUTTURAATRIFOGLIO

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



&IG3TRUTTURADIUNAMOLECOLADIT2.! µRAPPRESENTATALAMOLECOLADIT2.!PERLA METIONINAT2.!-ET RESPONSABILEDELLINIZIO DELLAFORMAZIONEDELLACATENAPOLIPEPTIDICA

ECONTIENETREANSE$ LOOPPERDIIDROURIDINA ANTICODONLOOP4 LOOPPER RIBOTIMIDINA 6ISONOANCHESTRUTTUREAFORMADISTELO CHESONOPORZIONI DELLAMOLECOLALEGATEMEDIANTEIDROGENO 'LIENZIMICHECATALIZZANOLATTIVAZIONEDEGLIAMINOACIDISONOLEAMINO ACIL T2.!SINTETASI%SISTEUNENZIMAPEROGNUNODEIAMINOACIDI CHEPROVVEDE ALEGARELAMINOACIDOAQUELPARTICOLARET2.!CHEPOSSIEDELANTICODONECORRI SPONDENTEALCODONEDELLM2.!CHEIDENTIlCAQUELLOSPECIlCOAMINOACIDO $URANTELASINTESIPROTEICA IRIBOSOMISIALLINEANOLUNGOUNTRASCRITTODI M2.!PERFORMAREUNPOLIRIBOSOMAOPOLISOMA&IG ,ATRADUZIONE

&IG4RADUZIONEDELLM2.!)LT2.!-ETDËLAVVIOALLATRADUZIONEDELLM2.!5NASERIEDIRIBOSOMI SIALLINEALUNGOUNSINGOLOlLAMENTODIM2.!NELLORDINEDETTATODALLASEQUENZADEICODONI)NTALMODO SINGOLIAMINOACIDIVENGONOAGGIUNTIINMANIERAORDINATAALLACATENAPOLIPEPTIDICAINFORMAZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELLM2.!RICHIEDELINTERVENTODIUNABATTERIADIMOLECOLEPERINIZIARE SINTETIZZAREETERMINARELACATENAPOLIPEPTIDICAVIAVIACHESCORRELUNGOIL POLIRIBOSOMA,APROTEINASISTACCADALRIBOSOMASOLOQUANDOÒAGGIUNTA UNESTREMITËCARBOSSI TERMINALE)FATTORIIMPLICATINELLASINTESIPROTEICASONO TREA INITIATIONFACTORSE)& RAPPRESENTATIDAUNAFAMIGLIADIFATTORICHE DANNOLAVVIOALLASINTESIPROTEICAB ELONGATIONFACTORS%& COSTITUITIDAUNA FAMIGLIADIMOLECOLECHERALLENTANOATEMPOLASINTESIINMODODAFAVORIRE CONDELLEPAUSE ILRICONOSCIMENTODEICODONIDAPARTEDEGLIANTICODONIC TERMINATIONFACTORSLAlNEDELLATRADUZIONEÒSEGNALATADAUNMOTIVOPOLI ! SUL$.! TRASCRITTOINPOLI 5 CHEDËORIGINEALLAFORMAZIONEDIM2.!A FORCINAM2.!HAIRPIN CHEÒUNSEGNALEMECCANICODISTOPMEDIATODALLE INTERAZIONI2.! PROTEINE1UESTEINTERAZIONISONOSPESSOMEDIATEDA2.! ELICASIDETTE$%!$ BOXPROTEINSCARATTERIZZATEDALMOTIVO$%!$!SP 'LU !LA !SP  " 3TRUTTURADELLEPROTEINE,EPROTEINESONOCOSTITUITEDAPOLIMERIDIAMINO ACIDI INIZIALMENTEASTRUTTURALINEARE SINTETIZZATIDAIRIBOSOMI)NUNACATENA POLIPEPTIDICAINCRESCITA POSSONOESSEREINCORPORATIlNOAAMINOACIDIAL SECONDO PERCUIUNAPROTEINADIMEDIEDIMENSIONICIRCAAMINOACIDI ÒSINTETIZZATAINMENODIUNMINUTO)NGENERE LEPROTEINECONMENODI AMINOACIDISONODETTEPEPTIDI LEALTREPOLIPEPTIDI5NAPROTEINACONTIENE VARITIPIDIAMINOACIDI LECUICATENELATERALIPOSSONOESSEREIDROFOBICHE PERES VALINA LEUCINA TRIPTOFANO OIDROlLEPERES LISINA ARGININA ACIDO GLUTAMICO )RESIDUIIDROFOBICISIPOSIZIONANOALLINTERNODELLAMOLECOLA PROTEICANELLACONFORMAZIONETRIDIMENSIONALE)RESIDUIIDROlLISITROVANO INVECE ALLESTERNODOVEFORNISCONOSITIDIINTERAZIONECONALTREMOLECOLE ,ASEQUENZALINEAREDEGLIAMINOACIDIRAPPRESENTALASTRUTTURAPRIMARIADELLA PROTEINA,ASTRUTTURASECONDARIARIPIEGAMENTODIBREVITRATTIPOLIPEPTIDICI INUNITËGEOMETRICAMENTEORDINATE ÒDETERMINATADALLASEQUENZAPOICHÏ LE ESTREMITË POLARI  #// E n.( DEGLI AMINO ACIDI ALLORCHÏSIRIPIEGANONELCORE CENTRALEIDROFOBICODELLAPROTEI NA DEVONOESSERENEUTRALIZZATE CONLEGAMIIDROGENO CHEPROV VEDONOADAPPAIARLEINSTRUTTURE RIPETITIVE)DUETIPIPIáCOMUNI DISTRUTTURASECONDARIASONOD ELICAEE SHEET&IG ,A PRIMAÒPRESENTEPIáFREQUENTE MENTEALLESTERNODELLEPROTEINE )NQUESTEELICHE IRESIDUIIDRO FOBICITENDONOAPOSIZIONARSINEL

&IG  3TRUTTURE SECONDARIE DELLE PROTEINE

*(120,&$75$6&5,7720,&$3527(20,&$



&IG0ROGRESSIVORIPIEGAMENTODIUNPOLIPEPTIDE DALLASTRUTTURALINEAREINIZIALEALLASTRUTTURATERZIARIA DELLAPROTEINAMATURA

COREPROTEICO DANDOORIGINEADUNACONFOR MAZIONEINTERDIGITATA,ASECONDAPERCIÛÒ DETTAhBETAv ÒCOSTITUITADAlLAMENTIELEGATI ORIZZONTALMENTECONASPETTOPIEGHETTATO ,ASTRUTTURATERZIARIADELLEPROTEINEÒCO STITUITADALLASSEMBLAGGIOTRIDIMENSIONALE DIUNITËDISTRUTTURASECONDARIAPERFORMARE UNITË FUNZIONALI DI DIMENSIONI MAGGIORI CIOÒILPOLIPEPTIDEMATUROCONISUOIDOMINI &IG )NlNE LASTRUTTURAQUATERNARIAÒ RAPPRESENTATADALNUMEROEDAITIPIDIUNITË POLIPEPTIDICHEDIPROTEINEOLIGOMERICHEEDAL LOROARRANGIAMENTOSPAZIALE ,ANATURANONÒAMBIDESTRA0ERTANTO COME AVVIENEPERLADOPPIAELICADELLAFORMA"DEL $.! LED ELICHESONOSEMPREDESTRORSE IN CIÛRImETTENDOLASTRUTTURASINISTRORSADEGLIAMINOACIDICHELECOSTITUISCONO # &UNZIONEDELLEPROTEINE,ASOMIGLIANZASTRUTTURALETRAMOLECOLEÒDENOMI NATAOMOLOGIA5NGRADOELEVATODIOMOLOGIAINDICAUNORIGINECOMUNENEL CORSODELLEVOLUZIONE,OMOLOGIAÒQUANTIlCATACONFRONTANDOLESEQUENZEE VARIADAUNMINIMODELUNVALOREARBITRARIOPERDISTINGUERELOMOLOGIA DALLASOMIGLIANZACASUALE ALCIOÒ IDENTITË !LLORCHÏLOMOLOGIAPER ES NELLASEQUENZADIREGIONIDIGENI SUPERAINGENEREIL SIDICECHE LEMOLECOLEAPPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA0OSSONOANCHERISCONTRARSI GRUPPIDIGENICHEPRESENTANOLIVELLIMENOELEVATIDIOMOLOGIAESONOALLORA ACCOMUNATIINUNASUPERFAMIGLIA UNUNIONEMENOSTRETTA$AUNPUNTO DIVISTAEVOLUZIONISTICO IMECCANISMIINCAUSASONOLADUPLICAZIONEDEI GENIELEVARIAZIONIDISINGOLINUCLEOTIDIMUTAZIONIEPOLIMORlSMI ,A DUPLICAZIONEDEIGENICONSISTENELFATTOCHEUNGENEÒRIPORTATOPIáVOLTE IN PARTEOPERINTERO NELGENOMA3IRITIENECHE NORMALMENTE LADUPLICAZIONE DIUNDETERMINATOGENEAVVENGAUNAVOLTAOGNIMILIONIDIANNIEDÒ BILANCIATADALLAREPRESSIONEDEIGENIRIDONDANTI,ESUPERFAMIGLIEDIGENI EPROTEINESIFORMANOVIAVIACHEILPROCESSODIDUPLICAZIONECONTINUANEL TEMPO&IG  ,AFUNZIONEDELLEPROTEINEPUÛESSEREMODIlCATADAVARIEVENTI)NALCUNI CASI LEMOLECOLEPOSSONOALTERNARSITRADUECONFORMAZIONISTABILI DENO MINATEALLOSTERICHE CIOÒORGANIZZAZIONISPAZIALIQUATERNARIE STERICHE ALTERNATIVE ALLO )NALTRICASI PRECURSORIPROTEICISONOATTIVATIDAENZIMI PROTEOLITICI DENOMINATIPROTEASIOPROTEINASI MEDIANTECLIVAGGIODIUNAPARTE DELLAMOLECOLA,EMODIlCAZIONIPROTEICHEPOST TRASLAZIONALI TUTTAVIA SONO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 -ATERIALE GENETICO 0ROTEINA

!

$UPLICAZIONE DELGENE

"

3UPERFAMIGLIA DELLAPROTEINA8

&IG3VILUPPOGENETICODISUPERFAMIGLIEMOLECOLARI)LGENE8 INIZIALMENTEPRESENTEINUNICACOPIA ! VAINCONTROADUPLICAZIONEINPIáPARTIDELGENOMALEGANDOSIADALTRIGENI9 : D PERFORMAREUNA FAMIGLIADIGENICONTENENTI8

NUMEROSEPOICHÏNESONOSTATEDESCRITTEPIáDI4RALEPIáIMPORTANTI SONOA FOSFORILAZIONEAGGIUNTADIUNGRUPPOFOSFATOADUNAMINOACIDO IDROSSILATO B GLICOSILAZIONEAGGIUNTADIUNOZUCCHEROADUNAPROTEINAPER FORMAREGLICOPROTEINE C PRENILAZIONEAGGIUNTADIRESIDUIGRASSIADUNA REGIONEPROTEICA D UBIQUITINAZIONEAGGIUNTADIUBIQUITINACHEPROMUOVE LADEGRADAZIONEDELLAPROTEINA 

"IBLIOGRAlA )NTERNATIONAL (UMAN 'ENOME 3EQUENCING #ONSORTIUM )NITIAL SEQUENCING AND ANALYSIS OF THE HUMAN GENOME.ATURE   -ACOSKA*!4HEPROGRESSINGCLINICALUTILITYOF$.!MICROARRAYS#!#ANCER*#LIN   -OHR3 ,EIKAUF'$ +EITH' ETAL-ICROARRAYSASCANCERKEYS!NARRAYOFPOSSIBILITIES*#LIN/NCOL    -URRAY2+ 'RANNER$+ -AYES0! 2ODWELL67(ARPERS)LLUSTRATED"IOCHEMISTRY.EW9ORK -C 'RAW (ILL  0USZTAI, (ESS+2$ESIGNANDINTEGRATIONOFTRANSCRIPTIONALPROlLINGSTUDIESINTOCLINICALTRIALS!3#/ %DUCATIONAL"OOK   3IMON2 2ADMACHER-$ $OBBIN+ ETAL0ITFALLSINTHEUSEOF$.!MICROARRAYSDATAFORDIAGNOSTIC ANDPROGNOSTICCLASSIlCATION*.ATL#ANCER)NST   7ATSON*$ (OPKINS.( 2OBERTS*7 !RGETSINGER3TEITZ* 7EINER!-"IOLOGIAMOLECOLARE "OLOGNA :ANICHELLI 

&,72*(1(7,&$

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,ACITOGENETICAUMANAÒSOLITAMENTECONSIDERATANASCERENEL ANNOINCUIFUDE lNITOLESATTONUMERODEICROMOSOMIUMANI)NREALTËQUESTASCOPERTAFUPRECEDUTADA QUASIUNSECOLODIRICERCHEEDISALTUARIEACQUISIZIONICHESOLOPROGRESSIVISVILUPPIDI TECNICHEDILABORATORIO DIMICROSCOPIAEDIBIOLOGIARICONDUSSEROGRADUALMENTEADUNA VISIONEDASSIEME )MECCANISMIDIBASEDELLAMITOSIFURONOSTUDIATIDAUNBIOLOGOVEGETALE3TRASBURGER  MALADENOMINAZIONEhMITOSIvÒPOSTERIORE&LEMMING  .ELLOSTESSOANNO NACQUEROITERMINIhCROMATINAvEhCROMOSOMAv7ALDEYER -AGIËNEL!RNOLD AVEVAPUBBLICATOLAPRIMAIMMAGINEDIMITOSIUMANE EDÒINTERESSANTENOTARECHEISUOI STUDIERANOCONDOTTISUCELLULETUMORALI !CAUSADELLEDIFlCOLTËDIOSSERVAZIONEDIMITOSIINCELLULEUMANENORMALIEDELCONSE GUENTEUTILIZZOPREFERENZIALEDICELLULETUMORALIOSPERMATICHE EDINOLTREDELLADIFlCOLTËA CONTAREICROMOSOMINEIPREPARATICITOLOGICI ALLEPOCAOTTENUTISOLOPERSCHIACCIAMENTODA TESSUTISOLIDI ILNUMERODEICROMOSOMIFULUNGAMENTEDIBATTUTO APARTIREDAUNLAVORODI &LEMMING CHENECONTÛDAAINCELLULEDICORNEA,ADISPUTATROVÛLESTREMO INFERIORENELNUMERODI"ARDELEBEN   EDILSUPERIOREIN%VANS  0AINTER $ARLINGTON   .ELFRATTEMPOERANOSTATEPROPOSTELATEORIACROMOSOMICADELLEREDITË3UTTONE"OVERI  REINTERPRETANDOINCHIAVEMITOTICALERICERCHEDI-ENDEL ELATEORIACROMOSOMICA DELLADETERMINAZIONESESSUALE3TEVENSE7ILSON  ANCHESELAIDENTIlCAZIONEDEI CROMOSOMISESSUALIUMANIRIMASEALUNGOCONTROVERSA APARTIREDALPRIMOLAVORODI 'UYER  %RANOANCHESTATIINTRODOTTIITERMINIFONDAMENTALIDELLAGENETICA DAhGENETICAv"ATESON  AhGENOTIPOvEhFENOTIPOv*OHANSEN   2ITORNANDO ALLA STORIA DELLA CITOGENETICA UMANA ED IN PARTICOLARE DELLA CITOGENETICA ONCOLOGICA ÒPOSSIBILERINTRACCIAREANCHEINLAVORIMOLTOANTICHIILCONVINCIMENTODEGLI !UTORICHEILNUMERODEICROMOSOMIFOSSESOSTANZIALMENTEALTERATONELLECELLULETUMORALI RISPETTOAQUELLENORMALIVON(ANSEMANN  ,ATEORIACHEANOMALIECROMOSOMI CHEFOSSEROCOINVOLTENELCANCRO CHEQUINDIMUTAZIONISOMATICHEGIOCASSEROUNRUOLO ESSENZIALENELLONCOGENESI FUFORMULATAPERPRIMODA"OVERI CHEBASÛLASUA IPOTESISUOSSERVAZIONIFATTESUIRICCIDIMARE INCUIANOMALIEMITOTICHE CHEPORTAVANO ADUNAINEGUALEDISTRIBUZIONEDEICROMOSOMINELLECELLULElGLIE RISULTAVANOINGROSSOLANE ANOMALIEDISVILUPPO !PARTIREDAL!NDRESEÇIVAGO CITOLOGIRUSSI PUBBLICARONOINTERESSANTISTUDISUI CROMOSOMI IN TUMORI PRIMARI E METASTATICI  IN CELLULE LEUCEMICHE  IN CARCINOMIGASTRICI  1UESTASCUOLAERADAVVEROPROMETTENTE AVENDOPUBBLICATOANCHEILPRIMOORIGINALEME TODODICOLTURADEILEUCOCITIUMANI#HRUSTSCHOFF  LAPRIMAORIGINALEOSSERVAZIONE 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUGLIEFFETTIDISOLUZIONIIPOTONICHESUCELLULEMITOTICHEÇIVAGO  EDILPRIMOSTUDIO MORFOLOGICODICROMOSOMIUMANI!NDRES  MAOGNIPRODUZIONESCIENTIlCADI QUESTASCUOLACESSÛNEL PERIBENNOTIMOTIVISTORICO POLITICI !NCHEFRALEPOCHEPUBBLICAZIONIEDITEDURANTELASECONDAGUERRAMONDIALESENETROVANO ALCUNECHEHANNOADOGGETTOLACITOGENETICAONCOLOGICAUMANAPERES ,UDFORD  MENTREDELLAlNEDEGLIANNISONONUOVEIMPORTANTIACQUISIZIONI COMELUSODELLAl TOEMOAGGLUTININA,I  ELAIDENTIlCAZIONEDELLACROMATINASESSUALE"ARR   ,OSVILUPPODIMETODIDICOLTURADEILINFOCITI LUTILIZZODICOLCHICINAEDIALTRIINIBITORI MITOTICIPERAUMENTAREILNUMERODICELLULEINMETAFASE%IGSTI  ESOPRATTUTTOLAP PLICAZIONEDELTRATTAMENTOIPOTONICOAIPREPARATICITOGENETICI(SU  PERFACILITARE LA SEPARAZIONE DEI CROMOSOMI CONDUSSERO RAPIDAMENTE ALLA CORRETTA DElNIZIONE DEL NUMERODIPLOIDEDEICROMOSOMIUMANIIN4IJOE,EVAN  1UESTAPUBBLICAZIO NECOSTITUISCEUNAPIETRAMILIARENELLOSVILUPPONONSOLODELLACITOGENETICAUMANA MA DELLAGENETICAMEDICASTESSA INQUANTOSEGUIRONORAPIDAMENTESTUDICHEDElNIRONOLE BASICROMOSOMICHEDIALCUNEPATOLOGIEUMANECONGENITE PRIMAFRATUTTELASINDROMEDI $OWN,EJEUNE  LACUIORIGINECROMOSOMICAERASTATACOMUNQUEIPOTIZZATAlN DALDA7AARDENBERG ,APRIMAOSSERVAZIONEDIUNAABERRAZIONECROMOSOMICASIGNIlCATIVAMENTEASSOCIATAAD UNASPECIlCANEOPLASIA ILCROMOSOMA0HILADELPHIAPRESENTENELLALEUCEMIAMIELOIDE CRONICA.OWELL  COSTITUÖLINIZIODIUNlLONEDIRICERCACHEAVREBBECONDOTTO ALLADElNIZIONEDELSIGNIlCATODIAGNOSTICOEPROGNOSTICODINUMEROSEABERRAZIONICRO MOSOMICHENONCASUALIINSPECIlCHENEOPLASIE $OPOALCUNIANNIDIRELATIVASTASI UNNUOVOAVANZAMENTODELLETECNICHEDICITOGENETICA COSTITUITODALLAVVENTODELLETECNICHEDIBANDEGGIO#ASPERSSON  PERMISEDIIDEN TIlCARENUOVEPATOLOGIEUMANEEDIDElNIREMEGLIOALCUNEGIËNOTE )NCAMPOONCOLOGICO ILCROMOSOMA0HILADELPHIA INIZIALMENTECONSIDERATOUNADELEZIONE DIUNCROMOSOMADELGRUPPO' VENNEPRIMAIDENTIlCATOQUALECROMOSOMA EPOI RIVELÛESSEREILDERIVATODIUNATRASLOCAZIONETRAUNCROMOSOMAEDUNCROMOSOMA 2OWLEY  #OSÖILCROMOSOMA MARCATOREDELLINFOMADI"URKITTINQUANTOPIá GROSSODELSUOOMOLOGO SIRIVELÛQUALEDERIVATODATRASLOCAZIONE $EGLIANNI@ÒPOILAVVENTODITECNICHEBIOCHIMICHEAPPLICATEALLOSTUDIODEGLIACIDI NUCLEICI DENOMINATE INIZIALMENTE DI hINGEGNERIA GENETICA hE POI DI hBIOLOGIA MOLE COLAREv #IÛ RESE POSSIBILE DARE UN SIGNIlCATO FUNZIONALE IN SENSO PATOGENETICO ALLE EVIDENZE CITOGENETICHE IDENTIlCANDO IL RUOLO DI ONCOGENI E DI GENI ONCOSOPPRESSORI NELLAPATOGENESIDELCANCRO #OSÖ LA TRASLOCAZIONE CHE DË ORIGINE AL CROMOSOMA 0HILADELPHIA FU RIVISTA IN CHIAVE MOLECOLARE DIATTIVAZIONEDIUNONCOGENE DE+LEIN  EPOI FRALEPRIME FURONO REINTERPRETATELETRASLOCAZIONICROMOSOMICHEASSOCIATEALLINFOMADI"URKITT%RIKSON   .ELCAMPODEITUMORISOLIDI IPRIMIADESSERESTUDIATIFURONOALCUNITUMORIEREDITARI ILTUMOREDI7ILMS NEFROBLASTOMAASSOCIATOADANIRIDIAEADANOMALIECROMOSOMICHE COINVOLGENTIILCROMOSOMA EDILRETINOBLASTOMA INCUIANOMALIEDELCROMOSOMA 3TRONG  ESTUDIDILINKAGEAGENIGIËNOTI3PARKES  CONDUSSEROALLIDENTI lCAZIONEDIUNGENEONCOSOPPRESSORE-URPHREE  OGGINOTOCOMECOINVOLTOIN MOLTICANCRIUMANI !CHIDOVESSEOGGIRITENERELINTERESSEPERLACITOGENETICAONCOLOGICACONlNATOAILABORA TORIOMAGARISUPERATODALLAFACILITËDIAPPLICAZIONEDELLEMETODICHEMOLECOLARI OCCORRE RICORDARECHELACITOGENETICAHACONSENTITONELLELEUCEMIEENEILINFOMInECONTINUERËA CONSENTIREINQUESTIESOPRATTUTTONEITUMORISOLIDI NONANCORASUFlCIENTEMENTESTUDIATI

&,72*(1(7,&$



n DI FOCALIZZARE LATTENZIONE SUI GENI PRESENTI SU DETERMINATI SEGMENTI CROMOSOMICI PIUTTOSTOCHESULLINTEROGENOMA FACILITANDOLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMIBIOLOGICIE PATOGENETICIDELCANCRO lNOAGLIINTERESSANTIRISVOLTITERAPEUTICI QUALILUSODELLIMATINIB NELLALEUCEMIAMIELOIDECRONICAEDELTRASTUZUMABNELCARCINOMADELLAMAMMELLA ELE POSSIBILITËDITERAPIAGENICA ADESEMPIONEITUMORICEREBRALI !NALISICITOGENETICA ,INDAGINECITOGENETICAÒlNALIZZATAALLOSTUDIODELLASSETTOCROMOSOMICOCARIOTIPO DI UNESSEREVIVENTE CHEÒCARATTERISTICODELLASPECIECUILINDIVIDUOAPPARTIENE PERNUMERO MORFOLOGIAESTRUTTURADEICROMOSOMI)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEPUÛSUBIREMODIl CAZIONINELNUMEROEONELLASTRUTTURADEICROMOSOMIADOPERADIAGENTICHIMICIOlSICI MUTAGENIAMBIENTALI DANDOLUOGOADANOMALIECROMOSOMICHEACQUISITECHE SELEGATE ALLACANCEROGENESI COSTITUISCONOOGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICAONCOLOGICA ,ANALISICITOGENETICACONSISTENELLAVALUTAZIONEDELNUMERODICROMOSOMIPERMETA FASEENELLANALISIMORFOLOGICADEISINGOLICROMOSOMIALMICROSCOPIOOSUIMMAGINI ACQUISITECONSISTEMAFOTOGRAlCOOCOMPUTERIZZATO PERRAFFRONTOFRAGLIOMOLOGHIECON UNOSTANDARDINTERNAZIONALEµUNADIAGNOSTICACHERICHIEDEESPERIENZAECOMPETENZA SPECIlCHE NON RAPIDAMENTE OTTENIBILI E CONTINUO AGGIORNAMENTO Ò ANCOR OGGI SOLO PARZIALMENTEAUTOMATIZZABILE ) 4ECNICHEDICOLTURA0ERLANALISICITOGENETICAÒNECESSARIODISPORREDICELLULE VIVENTIEBLOCCARNELADIVISIONENELLAFASEINCUIICROMOSOMISONOINDIVIDUABILIAL MICROSCOPIO#AMPIONICONGELATIOlSSATINONSONOPERTANTOUTILIZZABILI3ANGUE PERIFERICOEMIDOLLAREVANNOANTICOAGULATI ESCLUSIVAMENTECONEPARINAINQUANTITË MINIMASUFlCIENTE3TERILITËEASSENZADIEMOLISISONOINDISPENSABILIPERLARIUSCITA DELLACOLTURACELLULARE-IDOLLOOSSEOECELLULETUMORALISONOSPONTANEAMENTEIN ATTIVAPROLIFERAZIONE ÒQUINDIPOSSIBILEANALIZZAREQUESTITESSUTIDIRETTAMENTEO DOPOUNBREVEPERIODODICOLTURA)LCARIOTIPOCOSTITUZIONALEÒINVECEINGENERE STUDIATOSULINFOCITIDASANGUEPERIFERICO CHE ESSENDOCELLULEQUIESCENTI VANNO STIMOLATIALLADIVISIONECELLULAREMEDIANTELUSODISOSTANZEBLASTIZZANTIMITO GENI QUALELAlTOEMOAGGLUTININA0(! !LTRIMITOGENITROVANOAPPLICAZIONE NELLABLASTIZZAZIONEDEILINFOCITIPERLOSTUDIODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE QUALI ILLIPOPOLISACCARIDE,03 LACONCANAVALINA!#ON! EILPOKEWEED07-  ,ECOLTUREVANNOALLESTITEINCAMERASTERILESOTTOUNACAPPAAmUSSOLAMINARE PERGARANTIRELASTERILITËEPOSTEINTERMOSTATOA #INTERRENIDICOLTURACON TENENTI ELEMENTI NUTRITIVI FATTORI DI CRESCITA E SISTEMI TAMPONE 3I UTILIZZANO CONTENITORISTERILICHEGARANTISCANOUNAMPIASUPERlCIEDISCAMBIOGASSOSO,A CRESCITADELLECELLULEINCOLTURAPUÛAVVENIREINSOSPENSIONENELLIQUIDODICOLTURA LINFOCITIECELLULEMIDOLLARI OINMONOSTRATOCELLULEDERIVATEDATESSUTISOLIDI  )TESSUTISOLIDINECESSITANODITRATTAMENTIPRELIMINARI MECCANICIOENZIMATICI ATTIALIBERARELECELLULEDALLOSTROMA EDIINCUBATORIINATMOSFERAALDI#/ .ELCORSODELLACOLTURAITERRENIVANNOSOSTITUITIOGNI GIORNIEVENTUALMENTE VENGONOALLESTITESUBCULTURESTACCANDOLECELLULEDALLASUPERlCIEDELCONTENITORE CUISONOADESE MEDIANTEUSODELLENZIMAPROTEOLITICOTRIPSINATRIPSINIZZAZIONE ESUDDIVIDENDOLEINNUOVICONTENITORI 1UALUNQUESIAILTESSUTODESTINATOALLANALISI ALTERMINEDELLACOLTURASIPROCEDE ALLARACCOLTADELLECELLULEPERLANALISICITOGENETICA UTILIZZANDOUNASOLUZIONEDI COLCHICINA CHEINIBISCELAFORMAZIONEDELLElBREDELFUSOMITOTICOEPERTANTO CONSENTEDIBLOCCARELECELLULEINDIVISIONEALLOSTADIODIMETAFASE INCUIICRO MOSOMIPRESENTANOILGRADODICONDENSAZIONEOTTIMALEPERLOSTUDIO,USODI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SOLUZIONEIPOTONICA+#L- CONSENTEILRIGONlAMENTODELLECELLULEELA CONSEGUENTEDISPERSIONECONTROLLATADEICROMOSOMICIMETAFASICI CHENEMIGLIO RALAVISIBILITË)LSUCCESSIVOTRATTAMENTOCONlSSATIVOMETANOLOACIDOACETICO GLACIALE BLOCCAIPROCESSIDEGENERATIVIERIMUOVEDETRITIDALPREPARATOEDALCUNE PROTEINEDAICROMOSOMI MIGLIORANDONELEPOSSIBILITËDIBANDEGGIO #ONLASOSPENSIONECELLULARECOSÖOTTENUTASIPREPARANOVETRINI CHEPOSSONOESSERE ESAMINATIALMICROSCOPIOINCONTRASTODIFASEPERVALUTARELAQUALITËDELPREPARA TO EPOISOTTOPOSTIAMETODIDIBANDEGGIOEIDONEECOLORAZIONICHERENDERANNO POSSIBILELOSTUDIODELCARIOTIPO )) -ETODIDIIDENTIlCAZIONEDEICROMOSOMI ! 4ECNICHEDIBANDEGGIO6ARIETECNICHEDIBANDEGGIOSONOSTATEINTRODOTTEA PARTIREDAL CONSENTENDOILRICONOSCIMENTONONSOLODEISINGOLICROMO SOMIALTRIMENTIPOSSIBILECONCERTEZZASOLOPERICROMOSOMI  E MA ANCHEDILOROANOMALIESTRUTTURALI NEILIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO OTTICO3ITRATTADITECNICHECHEUSANDOAGENTIlSICIEOCHIMICIPRODUCONO LUNGOCIASCUNCROMOSOMAUNASERIEDIBANDETRASVERSALIDISTINGUIBILIPER COLORAZIONEEDIMENSIONISECONDOUNMODELLORIPRODUCIBILEECOSTANTE IN ANALOGIAALCODICEABARREADUSODEILETTORIOTTICI DICUIABBIAMOESPERIENZA NELLAVITADITUTTIIGIORNI)LPATTERNDIBANDERISPECCHIALORGANIZZAZIONEDEL $.! INCUISISUSSEGUONOZONERICCHEINCOPPIE#'CITOSINA GUANINA EZONE INCUILECOPPIE!4ADENINA TIMINA SONOPIáFREQUENTIBANDESTRUTTURALI SEGMENTIAREPLICAZIONEPRECOCEESEGMENTIAREPLICAZIONETARDIVABANDEDI REPLICAZIONE  "ANDE1OTTENUTEMEDIANTECOLORAZIONECON1UINACRINAmUORESCENTE E BANDE'OTTENIBILIMEDIANTETRATTAMENTODEICROMOSOMICONUNENZIMA PROTEOLITICO LATRIPSINA CHEDIGERISCELEPROTEINEISTONICHE ESUCCESSIVA COLORAZIONECON'IEMSA PRESENTANOUNPATTERNSOVRAPPONIBILE&IGA  !LTRIMETODIDIBANDEGGIOPRODUCONOUNPATTERNDIBANDECHEÒLOPPOSTO 2EVERSE EVENGONOPERTANTODENOMINATEBANDE2,EBANDE1E'CORRI SPONDONOAZONEETEROCROMATICHEERICCHEINSEQUENZE!4 MENTRELEBANDE 2CORRISPONDONOAZONEATTIVEDALPUNTODIVISTATRASCRIZIONALEEAREPLICA ZIONEPRECOCE,EBANDE2HANNOILVANTAGGIO NELLEINDAGINIDIROUTINE DI EVIDENZIARELEESTREMITËDEICROMOSOMIPOSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTE DENATURAZIONEALCALOREBANDEGGIO2(' OPPUREMEDIANTEINCORPORAZIONE DI"RD5 BROMO  DEOSSIURIDINA NEL$.!BANDEGGIO2"! ,A"RD5 INFATTIÒUNANALOGODELLATIMINA PERTANTOCOMPETECONQUESTABASEAZOTATA DURANTELAREPLICAZIONEDEL$.! 1UESTIBANDEGGIPRENDONOILNOMEDIBANDEGGIhADALTARISOLUZIONEvSE APPLICATIACROMOSOMIPIáDESPIRALIZZATI PROMETAFASICI NEIQUALIÒPOSSIBILE INDIVIDUAREUNMAGGIORNUMERODIBANDE#ROMOSOMIPROMETAFASICISONO PRESENTIINNORMALICOLTUREINNUMEROTROPPOSCARSOPERCONSENTIRNELOSTU DIO PERTANTOSONOSTATEMESSEAPUNTOTECNICHEDICOLTURACELLULAREVOLTEAD OTTENEREBANDEGGIADALTARISOLUZIONEMEDIANTESINCRONIZZAZIONEDELCICLO CELLULARE /LTREAQUESTIBANDEGGI CHECONSENTONOLIDENTIlCAZIONECONTEMPORANEADI OGNICROMOSOMAOPARTIDIESSI ESISTONOTECNICHEPARTICOLARI VOLTEADEVIDEN ZIAREPARTICOLARITRATTICOMUNIADALCUNICROMOSOMI MACHENONCONSENTONO LACOMPOSIZIONEDELLINTEROCARIOTIPO QUALIA ILBANDEGGIO# USATOPERLE ZONEETEROCROMATICHE COSTITUITEDASEQUENZERIPETUTEDI$.! INPARTICOLARE

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&IG4RASLOCAZIONE IN,-#!METAFASEINBANDEGGIO'4'"STESSAMETAFASEIN3+9# CARIOTIPOIN3+9!3)n)SRAELE $DIAGRAMMADELLATRASLOCAZIONE

LETEROCROMATINAPERICENTROMERICADEICROMOSOMI E NONCHÏLAZONA ETEROCROMATICASULBRACCIOLUNGODELCROMOSOMA9QUESTEAREEPOSSONO PRESENTARELUNGHEZZAVARIABILENELCARIOTIPONORMALEEPRENDONOPERTANTO ILNOMEDIhVARIANTINORMALIvOhVARIANTIETEROCROMATICHE B ILBANDEGGIO ./2 VOLTOADEVIDENZIAREPARTICOLARISTRUTTURE ISATELLITI COMUNIAICRO MOSOMIDEIGRUPPI$E'C ILBANDEGGIO4 USATOPEREVIDENZIARELEZONE TERMINALIDEICROMOSOMITELOMERI D ILBANDEGGIO$! $!0) VOLTOAD EVIDENZIAREINPARTICOLAREILCROMOSOMA )NOLTREVAMENZIONATOILBANDEGGIO3#%3ISTER#HROMATIDE%XCHANGES VOLTOADEVIDENZIARELAFREQUENZADISCAMBICROMATIDICISIOTTIENEMEDIANTE INCORPORAZIONECONTROLLATADI"RD5 CHECAUSAUNADIFFERENTECOLORAZIONEDEI DUECROMATIDIFRATELLI ECONSENTEQUINDIDIRICONOSCEREECONTAREGLIEVENTUALI SCAMBI " 4ECNICHEDICITOGENETICAMOLECOLARE)LIMITIDIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIO OTTICOPOSSONOOGGIESSERESUPERATIUTILIZZANDOTECNICHEDIGENETICAMOLE COLARE GRAZIEALLACAPACITËDISEQUENZENUCLEOTIDICHEDILEGARSIASEQUENZE COMPLEMENTARIIBRIDAZIONE )NDIAGNOSTICAONCOLOGICALETECNICHEDI CITOGENETICAMOLECOLAREHANNOAPPLICAZIONINELLANALISIDITUMORISOLIDIE DINEOPLASIEEMATOLOGICHE PERLADElNIZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSI



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OCRIPTICI PERLADETERMINAZIONEDELLORIGINEDICROMOSOMIMARKERENEL FOLLOW UPDELTRAPIANTODIMIDOLLO CONSENTENDOALTRESÖCARATTERIZZAZIONIDI AMPLIlCAZIONIGENICHE DIPERDITEGENICHEEDINUOVIGENIDIFUSIONE)N GENEREVAPRIMAVALUTATOILCARIOTIPOSTANDARDDELCAMPIONEEPOISCELTALA METODICADAAPPLICAREPERLASOLUZIONEDELLOSPECIlCOPROBLEMA  &)3(&LUORESCENTIN3ITU(YBRIDIZATION )NPREPARATIlSSATISUVETRINO IBRIDAZIONEINSITU SIASUCROMOSOMIMETAFASICICHESULLACROMATINA DISPERSAININTERFASE ÒPOSSIBILELOCALIZZARESPECIlCHESEQUENZEDI$.! OVERIlCARNELASSENZA CONSENTENDOALTRESÖDIDISTINGUERE INBASEALCON TENUTONUCLEOTIDICOSPECIlCO QUEISEGMENTICROMOSOMICICHEPRESENTINO UNPATTERNDIBANDEGGIOMOLTOSIMILE,APOSSIBILITËDIUTILIZZARELATECNICA SUNUCLEIININTERFASENEAMPLIAILCAMPODIAPPLICAZIONE RENDENDOPOS SIBILIANALISIMIRATEANCHEINCASIINCUINONSIANODISPONIBILIMETAFASIDI IDONEAQUALITËEQUANTITË EPERlNOSUSEZIONIDITESSUTIGIËlSSATI1UINDI LA&)3(ÒUTILEPERINTEGRARELEMETODICHESTANDARDOPERUNAVALUTAZIONE RAPIDANEINUCLEIININTERFASE#ONSENTEDIDISCERNERETRAARTEFATTICOLTURALI EDABERRAZIONIREALMENTEPRESENTIÒMOLTOUTILEPERLAVALUTAZIONEDELLA MALATTIAMINIMARESIDUA !FlNCHÏSIPOSSAEVIDENZIARELAVVENUTAIBRIDAZIONE LASEQUENZANU CLEOTIDICAUSATACOMESONDAPROBE ÒMARCATACONmUOROCROMI QUALELA mUORESCEINA OCONAPTENI COMELABIOTINAELADIGOSSIGENINA EVIDENZIABILI MEDIANTESUCCESSIVOLEGAMECONMOLECOLEmUORESCENTI )L$.!BERSAGLIOELASONDA OPPORTUNAMENTESELEZIONATA SONODENATURATI ADALTATEMPERATURA INMODODASEPARAREIDUElLAMENTIDELLADOPPIAELICA DEL$.!ECONSENTIREILRICONOSCIMENTODELLESEQUENZECOMPLEMENTARITRA SONDAESEQUENZABERSAGLIO)LPRETRATTAMENTODELVETRINO CON2.!ASIE PEPSINAOPROTEINASI+ PERMETTEDIELIMINARE2.!EPROTEINE3IAPPLICA LASONDASULVETRINO SIALLONTANALECCESSODISONDANONLEGATAESISTABI LIZZANOGLIIBRIDINEOFORMATI0EREVIDENZIARESEQUENZEBREVIILSEGNALE ALSITODIIBRIDAZIONEPUÛESSEREAMPLIlCATO -OLTESONDESONOATTUALMENTEDISPONIBILIINCOMMERCIOPERESEGUIRELA &)3(SUCELLULETUMORALISONDEPERLEREGIONICENTROMERICHESONDEALFOI DI PERLEREGIONITELOMERICHE PERUNINTEROCROMOSOMASONDEMOLECOLARI PAINTING PERILSOLOBRACCIOCORTOOLUNGO SONDELOCUS SPECIlCHEESONDE PERSINGOLIGENINOTI,ESONDEPOSSONOESSERECLONATEINVETTORICOMEI COSMIDI CROMOSOMIARTIlCIALIDERIVATIDA00!# BATTERICI"!# ODI LIEVITO9!# DIVERSIASECONDADELLEDIMENSIONIDELLASEQUENZADI$.! DACLONARE -ULTICOLOR&)3(ACOLORIE3+93PECTRAL+ARYOTYPING 4ECNICHE DICARIOTIPIZZAZIONEBASATESULLACONTEMPORANEACOLORAZIONEDIFFERENZIALE DICIASCUNACOPPIADICROMOSOMIOMOLOGHIEDEICROMOSOMISESSUALI CON PSEUDO COLORIGENERATIDALCOMPUTER&IGB C #ONSENTONOCONUN UNICOTESTDIRISOLVERELAMAGGIORPARTEDEIPROBLEMIDICITOGENETICA COME LIDENTIlCAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSIOCRIPTICIEDICROMOSOMI MARCATORI"ASANDOSISUTECNICHEDIPAINTING NONCONSENTONOPERÛDIEVI DENZIARETALUNEANOMALIESTRUTTURALIDELEZIONI DUPLICAZIONI INVERSIONI )L LOROIMPIEGOÒRITENUTOILPIáADATTOPERLACITOGENETICADEITUMORISOLIDI  -ICRO &)3(,AMICRO &)3( O&)3(DOPOMICRODISSEZIONEDEICRO MOSOMI ÒUNTIPODI&)3(ADIBRIDAZIONEINVERSA INCUICIOÒIL$.!DA

&,72*(1(7,&$



STUDIAREÒUSATOCOMESONDA,AMICRODISSEZIONEDIUNCROMOSOMAODI UNSEGMENTOCROMOSOMICODALPREPARATOCITOGENETICOINESAME MEDIANTE MICROMANIPOLATORE CONSENTEDIAMPLIlCAREEMARCAREIL$.!PRELEVATO EDUSARLOCOMESONDASUUNPREPARATONORMALE3EIL$.!DERIVADAUNA REGIONESCONOSCIUTA(32 DOUBLEMINUTES MARKER LEGANDOSICOMESONDA ALLAREGIONECOMPLEMENTAREDELPREPARATONORMALE RIVELERËLAPROPRIA IDENTITË  02).30RIMEDINSITULABELLING 4ECNICAINCUILESEQUENZECROMOSOMI CHEINSTUDIOSONOAMPLIlCATEMEDIANTE0#2SUUNVETRINO OTTENENDONE POILAVISUALIZZAZIONEALMICROSCOPIOCONLINCORPORAZIONEDINUCLEOTIDI MARCATICONmUOROCROMI#ONLA02).3ÒPOSSIBILEADESEMPIODISTINGUERE LESEQUENZED SATELLITIDEICROMOSOMIEPERLASPECIlCITËDELPRIMER USATONELLAREAZIONEDI0#2 MENTREUNA&)3(STANDARDNONDISTINGUE QUESTEDUEREGIONI  &)#4)/.&LUORESCENCE)MMUNOPHENOTYPINGANDINTERPHASE#YTOGE NETICSASA4OOLFOR)NVESTIGATION/F.EOPLASMS 4ECNICACHEAPPLICA IMMUNOFENOTIPIZZAZIONEIDENTIlCAZIONEDICELLULECONLIMPIEGODIAN TICORPIDIRETTICONTROMARCATORIDISUPERlCIE E&)3(SUUNASTESSACELLULA SUSEZIONIDITESSUTOINCLUSEINPARAFlNAOCONGELATEÒPARTICOLARMENTE UTILEINPATOLOGIE QUALEILLINFOMADI(ODGKIN INCUILECELLULENEOPLA STICHECELLULEDI2EED3TERNBERG SONORARE)NQUESTOMODOÒPOSSIBILE ASSEGNAREUNAANOMALIACROMOSOMICAADUNASPECIlCALINEACELLULARE  2X&)3(#ROSS 3PECIES#OLOR"ANDING µUNAPPLICAZIONEDELLA&)3( PERLACARATTERIZZAZIONEDIRIARRANGIAMENTICOMPLESSICONUNUNICOTEST DIIBRIDAZIONE0ERMETTEDIOTTENEREUNPATTERNDIBANDEGGIOCOLORATO DEICROMOSOMIUMANIINMETAFASE MEDIANTELUSODISONDEOTTENUTEDAI CROMOSOMIDIGIBBONE)NFATTIILGENOMADELGIBBONEÒMOLTOSIMILEA QUELLODELLUOMO MAÒDISTRIBUITODIVERSAMENTENEICROMOSOMIPERCHÏ NELLEVOLUZIONETRALEDUESPECIESONOAVVENUTINUMEROSIRIARRANGIAMENTI ADESEMPIOILCROMOSOMADELGIBBONEIBRIDIZZAREGIONIDICINQUEDIVERSI CROMOSOMIUMANI0ERTANTO USANDOCOMESONDAICROMOSOMIDELGIBBONE COLORATICIASCUNOINMODODIVERSO SIOTTIENECONUNASINGOLAIBRIDAZIONE ILBANDEGGIOMULTICOLOREDITUTTIICROMOSOMIUMANI SECONDOUNPATTERN CARATTERISTICO  #'(#OMPARATIVE'ENOMIC(YBRIDIZATION !NCHEQUESTATECNICA USALIBRIDAZIONEINVERSAESIUSAPREVALENTEMENTEPERLANALISIDITESSUTI TUMORALI)L$.!DELTESSUTOINSTUDIOVIENEMARCATOCONUNmUOROCROMO EDUNAUGUALEQUANTITËDI$.!NORMALE DELLOSTESSOSESSO VIENEMARCATO CONUNmUOROCROMODIDIVERSOCOLORE,EDUESONDEVENGONOIBRIDIZZATE CONTEMPORANEAMENTESUUNPREPARATONORMALE DELLOSTESSOSESSO 3EIL$.!TUMORALEHAUNCARIOTIPONORMALE LAmUORESCENZAEMESSA DALLEDUESONDEÒDELLASTESSAINTENSITËEDIDUECOLORISICOMBINERANNOA FORMAREUNCOLOREINTERMEDIO OILCOMPUTERCHERILEVAILRAPPORTORECI PROCOLIANNULLERË3EINVECEILTESSUTONEOPLASTICOCONTIENEUNECCESSOO UNDIFETTODIMATERIALECROMOSOMICO PREVARRËUNODEIDUECOLORINELLO SPECIlCOSEGMENTOCROMOSOMICO )LRAPPORTODELLINTENSITËDICIASCUNmUOROCROMOVIENEPERTANTOMISURATO LUNGOCIASCUNCROMOSOMACONOPPORTUNISISTEMIDIANALISIDIIMMAGINE &IG 

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



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# %SSENDOUNMETODOQUANTITATIVO NONEVIDENZIATRASLOCAZIONIBILANCIATE EDINVERSIONI # 3TRATEGIEDIANALISIINCITOGENETICAONCOLOGICA,ANALISICITOGENETICAIN ONCOLOGIAVAIMPOSTATAECONDOTTAINFUNZIONEDEITESSUTIDISPONIBILIETENENDO INATTENTACONSIDERAZIONELADIAGNOSIPRESUNTAOACCERTATA,ANALISIVASVOLTA SEPOSSIBILE SUALMENOMITOSI DIDIVERSAQUALITË INQUANTOMITOSIDICLONI NEOPLASTICI CHEPRESENTANOABERRAZIONICROMOSOMICHE MOSTRANOTALVOLTAUNA QUALITËMORFOLOGICASCADENTE ADIFFERENZADIQUELLEACARIOTIPONORMALE3I DElNISCELESISTENZADIUNCLONESESONOPRESENTIALMENODUECELLULECONLA STESSAABERRAZIONESTRUTTURALEOLASTESSAANEUPLOIDIA SEINECCESSOTRISOMIE POLISOMIE OCCORREINVECEREPERTAREALMENOTRECELLULEPERPOTERDElNIREUN CLONEANEUPLOIDEINDIFETTOMONOSOMIE  µOPPORTUNOSEGNALAREANCHEANOMALIENONDElNIBILICOMECLONALIPERCHÏ NONRISPONDENTIAIREQUISITIENUNCIATI SEDIPROBABILESIGNIlCATODIAGNOSTICO OPROGNOSTICO OCOMUNQUETENERNECONTOINSUCCESSIVEANALISI)NFATTISPESSO ILDECORSODIUNANEOPLASIASIACCOMPAGNAAMODIlCHEDELCARIOTIPO PRE SENTANDOLEVOLUZIONEDICLONIDERIVATIINSUCCESSIONEOPPUREINDIPENDENTI CARATTERIZZATIDAANOMALIECROMOSOMICHEDIVERSE  .EOPLASIEEMATOLOGICHE0REPARATIDIRETTIDAMIDOLLOOSSEOECOLTUREA EOREVANNOALLESTITIINTUTTELENEOPLASIEEMATOLOGICHEADESSISI AGGIUNGONOPERTALUNEPATOLOGIECOLTUREDISANGUEPERIFERICO DASTIMOLARE

&,72*(1(7,&$



CONSPECIlCIMITOGENISOLOINCASIPARTICOLARI,ADDOVESIRISCONTRINOANO MALIEPOSSIBILMENTECOSTITUZIONALI VASTUDIATOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALE SULINFOCITIDASANGUEPERIFERICOSTIMOLATICONMITOGENO  4UMORISOLIDI,ANALISIVACONDOTTASULMAGGIORNUMEROPOSSIBILEDI METAFASI PROVENIENTIDALTESSUTOCANCEROSOENONDALTESSUTOSANOCIR COSTANTEDAQUESTULTIMOPOSSONOESSEREALLESTITECOLTUREDICONTROLLOµ INDISPENSABILEPOTERDISPORREDELLANALISIISTOLOGICA EUTILEDISPORREDI CARATTERIZZAZIONIIMMUNOISTOCHIMICHEDELTESSUTOCRESCIUTOINCOLTURA ,EABERRAZIONIRISCONTRATEVANNOCONSIDERATECLONALISEPRESENTIINDUE DIVERSECOLTUREPRIMARIE SESITRATTADICOLTUREINSOSPENSIONE OINDUE DIVERSECOLONIE SESITRATTADICOLTUREhINSITUv 6ASEMPRESTUDIATOINPARALLELOILCARIOTIPOCOSTITUZIONALESULINFOCITIDA SANGUEPERIFERICO )LCARIOTIPOUMANO ) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEICROMOSOMI ! ,AMITOSI)LCICLOVITALEDIUNACELLULACONSTADELLALTERNANZATRAINTERFASE EDIVISIONECELLULAREMITOSI µUNPROCESSOLACUIDURATADIPENDEDALTIPO CELLULAREEDALLEESIGENZEDELLORGANISMOCUILACELLULASTESSAAPPARTIENE ,INTERFASEHALOSCOPODIPREPARARELACELLULAALLAMITOSIÒNECESSARIAQUIN DILADUPLICAZIONEDITUTTIICOMPONENTICELLULARIELASINTESIDELLESTRUTTURE NECESSARIEALLAREALIZZAZIONEDELLAMITOSI,INTERFASEINIZIACONLAFASE' INCUISIREALIZZANOUNATTIVASINTESIPROTEICAELAFORMAZIONEDEGLIORGANULI CITOPLASMATICI3EGUELAFASE3 INCUIAVVIENELASINTESIPERDUPLICAZIONEDEL $.! PERTANTOILCORREDOCROMOSOMICOSIRADDOPPIAECIASCUNCROMOSOMA RISULTACOSTITUITODADUECROMATIDIIDENTICI3EGUELAFASE'INCUIVENGONO SINTETIZZATETUTTELESTRUTTURENECESSARIEALLAMITOSI)NTERFASEEMITOSISONO SEPARATEDAUNPERIODODIQUIESCENZADELLACELLULA LAFASE' ,AMITOSIÒUNPROCESSOCONTINUOINCUICONVENZIONALMENTESIIDENTIlCANO DELLEFASISUCCESSIVE,APRIMAFASE PROFASE SIRIVELACOLPRIMOAPPARIREDEI CROMOSOMICOMElLAMENTIDISTINGUIBILI ASEGUITODIUNAINIZIALECONDENSA ZIONEDELLACROMATINA CHEPROSEGUEDURANTETUTTALAPROFASE#ONTEMPORA NEAMENTEIMICROTUBULIDELCITOSCHELETROSIDISAGGREGANOPERRIAGGREGARSIA FORMAREILFUSOMITOTICO UNASTRUTTURAlBRILLARECHESTABILISCEUNAPOLARITË NELLACELLULAEPERMETTERËSUCCESSIVAMENTEAICROMATIDIFRATELLILAMIGRAZIO NEVERSODUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA INDIVIDUATIDAICENTRIOLI)LNUCLEOLO SCOMPAREECONLADISSOLUZIONEDELLAMEMBRANANUCLEARESIRITIENECONCLUSA LAPROFASE!TTRAVERSOLAPROMETAFASE SIGIUNGENELLAMETAFASEALLASPIRA LIZZAZIONEMASSIMADEICROMOSOMIEALLALOROMIGLIOREEVIDENZIAZIONEQUALI ELEMENTISEPARATILUNODALLALTRO ANCORACOSTITUITIDADUECROMATIDIhFRATELLIv CONGIUNTIINUNPUNTO ILCENTROMEROMENTRELAMEMBRANANUCLEARESIDISSOL VE ICROMOSOMISIDISPONGONOAMETËSTRADATRAIDUEPOLIDELLACELLULAESI CONNETTONOCONLElBREDELFUSO1UESTOFENOMENOIDENTIlCALAMETAFASE ,ANAFASEINIZIACONLADIVISIONEDEICENTROMERIELAMIGRAZIONEDEICROMATIDI DICIASCUNCROMOSOMAVERSOIDUEPOLIOPPOSTIDELLACELLULA1UANDOHANNO RAGGIUNTOIPOLI ICROMATIDISONOORMAIICROMOSOMIDELLEFUTURECELLULEl GLIE,ElBREDELFUSOSVANISCONOESIPASSAQUINDIALLATELOFASE)CROMOSOMI COMINCIANOADESPIRALIZZARSIINTORNOACIASCUNODEIGRUPPIDICROMOSOMI SIRIFORMALAMEMBRANANUCLEAREEDIVENTANONUOVAMENTEVISIBILIINUCLEOLI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



-ENTREÒANCORAINCORSOLATELOFASE COMINCIALADIVISIONEDELCITOPLASMA CITODIERESI PERINVAGINAZIONEDELLAMEMBRANAPLASMATICAlNOALLACOMPLETA SEPARAZIONEDELLEDUECELLULElGLIE " )CROMOSOMIMITOTICI)CROMOSOMISONOCOSTITUITIDACROMATINA$.! EPROTEINE ESONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEDELLAMAGGIORPARTEDEI CARATTERIEREDITARI,ACROMATINASIPRESENTAINDUEFORME MORFOLOGICAMENTE EFUNZIONALMENTEDISTINTELEUCROMATINA PIáDISPERSAECOSTITUITADAGENI CHE ASECONDADELTIPOCELLULAREEDELMOMENTO POSSONOESSEREESPRESSIO MENOLETEROCROMATINA PIáCOMPATTA EDINATTIVADALPUNTODIVISTATRASCRI ZIONALE 1UANDOICROMOSOMIRISULTANOVISIBILIALMICROSCOPIOOTTICO ILGENOMAÒ INUNAFASEPRESSOCHÏINATTIVAEICROMOSOMISONOCONDENSATI PRONTIPERIL COMPLETAMENTODELLADIVISIONECELLULARE.ELLINTERFASEINVECEILCROMOSOMA ÒATTIVOEDHAUNASTRUTTURALASSA DAICONTORNINONBENDElNITI ,ASTRUTTURADINAMICADEICROMOSOMIÒFUNZIONALEALLOROCOMPITOCHEÒ DUPLICE)NNANZITUTTO PORTANDOLINFORMAZIONEGENETICA CHEDIRIGETUTTE LEFUNZIONIDELLACELLULAEQUINDIDELLINTEROORGANISMO DEVONORENDERE DISPONIBILEQUESTOMESSAGGIOALLATRASCRIZIONEIN2.!EALLATRADUZIONEIN PROTEINE)NOLTREICROMOSOMISONORESPONSABILIDELLATRASMISSIONEFEDELE DELLINFORMAZIONEGENETICAALLECELLULElGLIEEDALLAPROGENIEDELLINDIVIDUO TEORIACROMOSOMICADELLEREDITARIETË  )CROMOSOMISONOQUINDIDEPOSITARIEVETTORIDELMATERIALEGENETICOSONO ALTRESÖILLUOGODELLASUAESPRESSIONEPRIMARIA3EBBENEPOSSANOPRESENTARE FORMEMOLTODIVERSENELLAMBITODELLASTESSASPECIEEFRASPECIEDIVERSE I CROMOSOMIMANTENGONOUNUNITËDIORGANIZZAZIONEEFUNZIONECOMUNEA TUTTIGLIORGANISMIPLURICELLULARI SIAANIMALICHEVEGETALIEUCARIOTI  # 3TRUTTURADELCROMOSOMA,ADOPPIAELICADI$.!HAUNOSPESSOREDI NMEDÒSOGGETTAADIVERSILIVELLIDIAVVOLGIMENTO&IG )LPRIMOLIVELLO ÒILNUCLEOSOMA COSTITUITODAUNCOMPLESSOPROTEICOCENTRALEDIOTTOISTONI PICCOLEPROTEINEBASICHEDI AA ATTORNOAIQUALISIAVVOLGONO NUCLEOTIDIDI$.!COMPIENDOGIRI/GNINUCLEOSOMAÒCOSTITUITODA DUEMOLECOLEDICIASCUNODEGLIISTONI(! (" (E()NUCLEOSOMI ADIACENTISONOCONNESSIDAUNPICCOLOTRATTODI$.!SPAZIATORE CHEALMI CROSCOPIOELETTRONICOCONFERISCEALLASTRUTTURAUNASPETTOAhlLODIPERLEv CONUNDIAMETRODINM1UESTOhlLODIPERLEvSIAVVOLGEAFORMAREUN lBRACROMATINICACHEHAUNDIAMETRODINM)LCROMOSOMAINTERFASICOÒ COSTITUITODAQUESTElBRECROMATINICHEORGANIZZATEINANSE NM NM

NM NM NM

$OPPIAELICA

.UCLEOSOMI

&IBRADI CROMATINA

&IG6ARILIVELLISTRUTTURALIDELCROMOSOMAEUCARIOTICO

!NSEDICROMATINAE IMPALCATURE

#ROMOSOMA MITOTICO

&,72*(1(7,&$



,EANSEDELLAlBRACROMATINICA COSTITUITEDA KBDI$.!PERANSA SONO ATTACCATEAUNIMPALCATURACENTRALEDIPROTEINEACIDE FRACUILATOPOISOMERASI )) ENZIMACHEPERMETTELOSROTOLAMENTODEIDUElLAMENTIDICIASCUNADOPPIA ELICADI$.!,ACONlGURAZIONERICORDAUNAPANNOCCHIADIMAIS INCUII GRANISONOCOSTITUITIDALLEANSE,ATOPOISOMERASI))ELEALTREPROTEINEDELLA CROMATINASILEGANOATRATTIDEL$.!PARTICOLARMENTERICCHIIN!4  PERTANTOATTRAVERSOQUESTEREGIONIDIATTACCOALLIMPALCATURA3!2 SCAFFOLD ATTACHMENTREGIONS LEANSEVENGONOMANTENUTEINSIEME,IMPALCATURAE LEANSEVENGONOULTERIORMENTECOMPATTATEADETERMINARELASTRUTTURADELCRO MOSOMAMETAFASICO)LPIáGRANDECROMOSOMAUMANOHACIRCAQUATTROMILA ANSESUCIASCUNCROMATIDIO 1UESTOTIPODISTRUTTURACONSENTECHELORDINELINEAREDEICOSTITUENTIDICIA SCUNCROMOSOMASIABENCONSERVATOSIANELLOSTATODISPERSOCHEINQUELLO CONDENSATO INCUILAGIGANTESCAMOLECOLADI$.!ÒRIDOTTANELVOLUMEDI CROMOSOMIDILUNGHEZZAMIGLIAIADIVOLTEINFERIORE /LTREIL$.! COSTITUENTEPRIMARIOEFONDAMENTALE ELEPROTEINEISTONICHE IL CUIRUOLOÒARCHITETTONICOEPLASTICO ALTREMOLECOLECONTRIBUISCONOASTRUTTU RAREICROMOSOMIINMODOTRANSITORIOEREVERSIBILE QUALIITRASCRITTIDI2.! DURANTELALOROGENESIELEVARIEPROTEINEAVENTIRUOLONELLAREPLICAZIONE NELLA TRASCRIZIONE EANCORANEIPROCESSIDICONDENSAZIONEEDECONDENSAZIONEDELLA CROMATINA)CROMOSOMIRISULTANOPERTANTOESSEREELEMENTICELLULARIACARATTERE DINAMICO )CROMOSOMIEUCARIOTICIPRESENTANOTREELEMENTIESSENZIALIDALPUNTODIVISTA FUNZIONALELEORIGINIDIREPLICAZIONE ITELOMERIEICENTROMERI .ELLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEDIPLOIDIIL$.!SIREPLICAUNASOLAVOLTA PEROGNICICLOCELLULARE,INIZIODELLAREPLICAZIONEÒCONTROLLATODASEQUENZE ORIGINIDIREPLICAZIONE LOCALIZZATENELLEIMMEDIATEVICINANZEDEIPUNTIDA CUIPRENDEILVIALASINTESIDEL$.!3ITRATTAPROBABILMENTEDISITIACUISI LEGANOPROTEINE,AREPLICAZIONEINIZIAINPIáSITICONTEMPORANEAMENTE )TELOMERISONOSTRUTTURESPECIALIZZATEPOSTEALLESTREMITËDEICROMOSOMI CONTENENTISEQUENZEDI$.!RIPETITIVO44!''',AFUNZIONEPRINCIPALEÒ ILMANTENIMENTODELLINTEGRITËDEICROMOSOMI INFATTI SEVIENEPERSOUNTELO MERO LESTREMITËDELCROMOSOMARISULTAINSTABILEEPROPENSAARIARRANGIARSI )TELOMERI INOLTRE HANNOLIMPORTANTEFUNZIONEDIASSICURARELAREPLICAZIONE COMPLETADELLEESTREMITËDEICROMOSOMI )LCENTROMEROAPPAREALMICROSCOPIOOTTICOCOMEUNACOSTRIZIONEDELCROMO SOMACHETIENEINSIEMEIDUECROMATIDIFRATELLIµUNASTRUTTURAFONDAMENTALE PERLASEGREGAZIONEDEICROMOSOMIINFATTIIFRAMMENTICROMOSOMICIPRIVIDI CENTROMEROACENTRICI VENGONOPERSIDURANTELADIVISIONECELLULAREPERCHÏ NONPOSSONOAGGANCIARSIALLElBREDELFUSO !LLAPROFASEMITOTICAALIVELLODELCENTROMEROSIFORMANODUECINETOCORI CENTRIDIORGANIZZAZIONEDEIMICROTUBULI UNOPERCIASCUNCROMATIDIO CHE COLLEGANOOGNICROMOSOMAAIDUEPOLIDELFUSOMITOTICO.EIMAMMIFERII CENTROMERISONOCOSTITUITIDAALCUNECENTINAIADIKBDI$.!RIPETITIVOCON SOLOALCUNEZONECROMOSOMA SPECIlCHE )LCENTROMERODIVIDEILCROMOSOMAINBRACCIPIáCORTIDENOMINATIhPvDAL FRANCESEPETIT DISPOSTICONVENZIONALMENTEVERSOLALTO EBRACCILUNGHI hQv ,APOSIZIONEDELCENTROMEROIDENTIlCATRETIPIDICROMOSOMIUMANI METACENTRICI INCUIILCENTROMEROSITROVAQUASIAMETËDELLALUNGHEZZA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCROMOSOMASUB METACENTRICIQUANDOSONOCHIARAMENTEDISTINGUIBILI BRACCICORTIELUNGHIACROCENTRICIQUANDOILCENTROMEROÒSPOSTATOVERSO UNAESTREMITËEIBRACCICORTISONOESTREMAMENTERIDOTTI&IG  )) )LCARIOTIPOUMANONORMALE)CROMOSOMIUMANISONOPRESENTIINNUMERODI NUMERODIPLOIDE NELLECELLULESOMATICHENUCLEATEEDINUMEROAPLOIDE NELLECELLULEGERMINALIMATURE)LCORREDODIPLOIDEÒCOSTITUITODACOPPIE AUTOSOMI CHEVENGONODESIGNATECONLANUMERAZIONEPROGRESSIVADAALA ACOPPIAÒCOSTITUITADAICROMOSOMISESSUALI INDICATICONLELETTERE8E988 NELLAFEMMINA 89NELMASCHIO &IG ,ECOPPIEDIAUTOSOMIVENGONO RAGGRUPPATEINGRUPPI DESIGNATICONLELETTEREDELLALFABETODA!A' .ELCARIOTIPOICROMOSOMIVENGONOORDINATIINBASEAIDUESEGUENTICRITERIA LUNGHEZZADELCROMOSOMA CHEDECRESCEGRADUALMENTEDALLACOPPIAALLACOP PIA,ECOPPIEDELGRUPPO'SEGUONOINVECEUNORDINECRESCENTE INQUANTOI CROMOSOMISONOPIáPICCOLIDEI PERUNINIZIALEERRORE CHESIÒPREFERITO NONCORREGGEREB POSIZIONEDELCENTROMERO INQUANTONELLAMBITODICIASCUN GRUPPOICROMOSOMIMETACENTRICIHANNOLAPRECEDENZA SEGUITIDAISUBMETACEN

&IG4IPOLOGIADEICROMOSOMIUMANI/GNICROMOSOMA INBANDEGGIO2"!SULLASINISTRA ÒAFlANCATO ALRISPETTIVOIDEOGRAMMAADESTRA

&IG#ARIOTIPOMASCHILENORMALE"ANDEGGIO2"!

&,72*(1(7,&$



TRICI ALOROVOLTASEGUITIDAGLIACROCENTRICI,INDICECENTROMERICORAPPORTO TRA LUNGHEZZA DEL BRACCIO CORTO E LUNGHEZZA TOTALE DEL CROMOSOMA Ò QUINDI DECRESCENTEALLINTERNODICIASCUNGRUPPO )LGRUPPO!PERTANTOCOMPRENDEICROMOSOMIILPIáGRANDEMETACENTRICO ILPIáGRANDESUBMETACENTRICO EMETACENTRICO ILGRUPPO"COMPRENDE ICROMOSOMIESUBMETACENTRICI ILGRUPPO#COMPRENDEICROMOSOMIDA ASUBMETACENTRICI ILGRUPPO$COMPRENDEGLIACROCENTRICIDAAIL GRUPPO%COMPRENDEICROMOSOMIDAAILGRUPPO&COMPRENDEICROMO SOMIEILGRUPPO'COMPRENDEGLIACROCENTRICIE $EICROMOSOMISESSUALI ILCROMOSOMA8ÒSIMILEAUNCROMOSOMAILCRO MOSOMA9ÒSIMILEAQUELLIDELGRUPPO' CONTIENEPOCHIGENIATTIVIEPRESENTA GRANDEVARIABILITËINTERINDIVIDUALENELLALUNGHEZZADEIBRACCILUNGHIPOLIMORl SMO )LTRATTODISTALEDELBRACCIOLUNGOÒCOSTITUITODAETEROCROMATINACOSTITUTIVA GENETICAMENTEINATTIVA RICONOSCIBILENEINUCLEIININTERFASEh9 BODYv ,APARTE DISTALEDEIBRACCICORTIP TER OSPITASEQUENZEGENICHEOMOLOGHEASEQUENZEDEL CROMOSOMA8 ,ETECNICHEDIBANDEGGIOCONSENTONODIIDENTIlCARECIASCUNCROMOSOMAINMODO UNIVOCOINBASEADUNASUCCESSIONEDIBANDETRASVERSALICHIARAMENTEDISTINGUI BILILUNADALLALTRAPERLADIVERSACOLORAZIONEEPERLEDIMENSIONI SECONDOUNO STANDARDINTERNAZIONALE )CROMOSOMIUMANIPOSSONOPRESENTAREVARIAZIONINELLAMORFOLOGIAVARIANTIETE ROMORlCHE DOVUTEAVARIAZIONIQUANTITATIVEDELLETEROCROMATINACENTROMERICA PERICENTROMERICAEDEIBRACCICORTIDEICROMOSOMIACROCENTRICI CHEPRESENTANO STRUTTUREDISTALInISATELLITInVARIABILIPERGRANDEZZAENUMERO#ONBANDEGGIIN mUORESCENZA INOLTRE ICROMOSOMIPOSSONOPRESENTAREVARIANTIDOVUTEADIVERSA INTENSITËDImUORESCENZADITALUNEBANDE ) SITI FRAGILI CHE SI EREDITANO COME CARATTERI MENDELIANI SEMPLICI SONO ZONE DEL CROMOSOMA CHE PRESENTANO ROTTURE NELLE COLTURE STANDARD O IN PARTICOLARI CONDIZIONICOLTURALI ))) !BERRAZIONICROMOSOMICHE)LCARIOTIPOUMANOPUÛPRESENTAREANOMALIEDIVARIO TIPO,EANOMALIEPRESENTINELCARIOTIPOCOSTITUZIONALEANOMALIECOSTITUZIONALI POSSONOESSEREASSOCIATEAPATOLOGIE MAINALCUNICASISONOCOMPATIBILICONUN FENOTIPONORMALE0OSSONOESSEREPRESENTISOLOINALCUNITESSUTIMOSAICISMO  INTALCASOLANOMALIAÒORIGINATANELLOZIGOTE ,EANOMALIEACQUISITEASEGUITODIEVENTIMUTAGENICHECOLPISCONOCELLULESO MATICHE SONOINGENERECONlNATEADUNTESSUTO#OSTITUISCONOOGGETTODISTUDI DIMUTAGENESIE SELEGATEALLACANCEROGENESI OGGETTODISTUDIODELLACITOGENETICA ONCOLOGICA ,EANOMALIECROMOSOMICHE SIACOSTITUZIONALICHEACQUISITE POSSONORIGUARDARE ILNUMERODEICROMOSOMIABERRAZIONINUMERICHE OLASTRUTTURADIUNOOPIá CROMOSOMIABERRAZIONISTRUTTURALI  ! !BERRAZIONINUMERICHE!NEUPLOIDIEVARIAZIONINELNUMERODEICROMO SOMI SIAPERDIFETTOCHEPERECCESSO HANNOEFFETTIPATOLOGICISULFENOTIPO ,ASSENZADIUNODEGLIOMOLOGHIDIUNACOPPIASIDElNISCEMONOSOMIA LASSENZADIENTRAMBIGLIOMOLOGHI NULLISOMIA,APRESENZADIUNO DUEOPIá CROMOSOMISOVRANNUMERARIÒDElNITARISPETTIVAMENTETRISOMIA TETRASOMIA POLISOMIA,APRESENZADIUNINTEROCORREDOAPLOIDECROMOSOMI INPIá ODISUOIMULTIPLI ÒDElNITARISPETTIVAMENTETRIPLOIDIACROMOSOMI E POLIPLOIDIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,EANOMALIENUMERICHECOSTITUZIONALINONSONOVITALI CONPOCHEECCEZIONI MONOSOMIADELCROMOSOMA8SINDROMEDI4URNER POLISOMIEDEICROMO SOMISESSUALI TRISOMIADELCROMOSOMASINDROMEDI$OWN TRISOMIADEL CROMOSOMA " !BERRAZIONISTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALIDERIVANO DAROTTUREDEICROMOSOMI CHEPOSSONOESSERECAUSATEDAAGENTICHIMICIO lSICI SEGUITEDARIARRANGIAMENTIERRATIOPERATIDAISISTEMICELLULARIDIRIPARO &IG  5NASINGOLAROTTURANELBRACCIOCORTOOLUNGODIUNCROMOSOMAPUÛDAR LUOGOADELEZIONETERMINALEPERDITADELSEGMENTOPRIVODELCENTROMERO  ,AROTTURADIUNCROMOSOMAINDUEPUNTIPUÛDARLUOGOADUNAINVERSIONE SEILFRAMMENTOSIRICONGIUNGENEIPUNTIDIROTTURADOPOUNAROTAZIONEDI  RISPETTOALLASSEDELCROMOSOMA,INVERSIONESIDElNISCEPERICENTRI CA SEILFRAMMENTORUOTATOINCLUDEILCENTROMERO ALTRIMENTIPARACENTRICA 3IDElNISCETRASLOCAZIONERECIPROCALOSCAMBIODISEGMENTIFRADUEOPIá CROMOSOMILATRASLOCAZIONEÒBILANCIATASENELLOSCAMBIONONSIÒAVUTA PERDITADIMATERIALE,INSERZIONEPRESUPPONE COMELATRASLOCAZIONE ROTTURA DIDUECROMOSOMI MAINQUESTOCASOILFRAMMENTOGENERATODALLAROTTURADIUN CROMOSOMASIINTERPORRËFRALALTROCROMOSOMAEILFRAMMENTODIQUESTULTIMO )LCROMOSOMAADANELLORING DERIVADACONGIUNZIONEDELLEDUEESTREMITË DIUNCROMOSOMA CONPERDITAVARIABILEDIMATERIALEÒUNASTRUTTURASPESSO INSTABILE!LTRAORIGINEHANNOLADELEZIONEINTERSTIZIALEELADUPLICAZIONEDI UNAOPIáBANDECROMOSOMICHE DOVUTEADERRORINELLAPPAIAMENTODEGLIOMO LOGHIDURANTELAMEIOSIENELLASUCCESSIVARICOMBINAZIONE,ISOCROMOSOMA INlNE DERIVADAERRATADIVISIONEDELCENTROMEROSEQUESTA INFATTI AVVIENEIN SENSOTRASVERSALEINVECECHELONGITUDINALE COMEDINORMA NEDERIVERANNO ISOCROMOSOMIRISPETTIVAMENTEDEIBRACCICORTIODEIBRACCILUNGHI ,EABERRAZIONISTRUTTURALICOSTITUZIONALISIACCOMPAGNANOAVARIAPATOLOGIA SOLOLEINVERSIONIELETRASLOCAZIONIBILANCIATENONHANNOINGENEREEFFETTI

&IG!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI

&,72*(1(7,&$



PATOLOGICISULFENOTIPODELPORTATORE MAPOSSONOAVERNESUISUOICONCEPI MENTI # )NSTABILITËCROMOSOMICA)NCOLTURESTANDARDOINPARTICOLARICONDIZIONICOL TURALIPUÛESSEREEVIDENZIATOUNOSTATODIINSTABILITËCROMOSOMICACONSISTENTE INABNORMEFREQUENZADIROTTURECROMOSOMICHEASPECIlCHEEDIRIARRANGIA MENTIVARIABILI NONUTILIADIDENTIlCARESPECIlCICLONICELLULARI EOINUNALTA FREQUENZADISCAMBIFRACROMATIDIFRATELLIDISEGMENTIIDENTIlCABILIALLIVELLO DIRISOLUZIONEDELMICROSCOPIOOTTICO5NREPERTODIINSTABILITËCROMOSOMICA PUÛRISCONTRARSIININDIVIDUIPORTATORIDITALUNESINDROMIGENETICHEVEDI OLTRE INSOGGETTIESPOSTIAFORTIAGENTIMUTAGENIlSICIOCHIMICIRADIAZIONI CANCEROGENICHIMICI CHEMIOTERAPICI INTESSUTINEOPLASTICI )6 3ISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALE0OCODOPOLADElNIZIONEDELLESATTO NUMERODEICROMOSOMIUMANI SIAVVERTÖLANECESSITËDIUNSISTEMADINOMEN CLATURAUNIVERSALEEDUNICO CHEEVITASSECONFUSIONIEDOTTIMIZZASSEGLISCAMBI DICONOSCENZEEDIACQUISIZIONIINCITOGENETICAUMANA #OSÖNELSIRIUNIRONOA$ENVER#OLORADO IRAPPRESENTANTIDEILABORATORI CHElNOAQUELMOMENTOAVEVANOPUBBLICATOCARIOTIPIUMANI ECONCORDARONO UNSISTEMADINOMENCLATURA)3#. )NTERNATIONAL3YSTEMFOR#YTOGENETIC.O MENCLATURE POIRIVISTOEAGGIORNATORIPETUTAMENTEINSUCCESSIVIMEETING lNCHÏ ASEGUITODELLAPUBBLICAZIONEDELLETECNICHEDIBANDEGGIOEDELLACONSEGUENTE POSSIBILITËDIIDENTIlCARELEDIVERSEREGIONIDICIASCUNCROMOSOMA FUPROPOSTA LACOSTITUZIONEDIUNGRUPPODILAVOROPERMANENTECHEDElNISSEUNSISTEMADI DESCRIZIONEDEICROMOSOMIEDELLELOROANOMALIE AGGIORNANDOLOPERIODICAMENTE INRELAZIONEALLEVOLUZIONEDELLETECNICHECITOGENETICHE)NPARTICOLARENELA "ERLINO INOCCASIONEDEL #ONGRESSODI'ENETICA5MANA SIRAVVISÛLANECESSITË DIADEGUARELATERMINOLOGIADESCRITTIVAALLEPECULIARITËPRESENTATEDALLACITOGENE TICAONCOLOGICA ACAUSADELLACOMPLESSITËEVARIETËDEIDATIGIËDISPONIBILI PER IQUALILANOMENCLATURAINUSOSIRIVELAVAINSUFlCIENTE ! #ROMOSOMI REGIONI BANDE.ELSISTEMADINOMENCLATURAINTERNAZIONALEGLI AUTOSOMISONOIDENTIlCATICONUNNUMERODAA)CROMOSOMISESSUALI SONOIDENTIlCATIDALLELETTERE8O9 /GNICROMOSOMAÒSUDDIVISOINREGIONI DELIMITATEDASTRUTTUREIMPORTANTI DELCROMOSOMALANDMARKS QUALIILCENTROMEROEITELOMERI ,EBANDESONOPARTIDELCROMOSOMACHIARAMENTEDISTINGUIBILIDALLEADIACENTI INBASEALLACOLORAZIONE2EGIONIEBANDESONONUMERATECONSECUTIVAMENTE APARTIREDALCENTROMEROCEN INSENSOCENTRIFUGOSUCIASCUNBRACCIOCORTO P OLUNGOQ PERCONVENZIONEALCENTRODICIASCUNABANDAOREGIONE ENON SUIMARGINI#IASCUNABANDAÒPERTANTODElNITADALNUMERODELCROMOSOMA SEGUITO SENZAPUNTEGGIATURA DALLALETTERAPOQE NELLORDINE DALNUMERO DELLAREGIONEDIAPPARTENENZAEDALNUMERODELLABANDASTESSA0ERESEMPIO QINDICALABANDADISTALE DELLAREGIONEDELBRACCIOLUNGOQ DEL CROMOSOMA ,EBANDEPOSSONOESSERESUDDIVISEINSOTTOBANDEBANDEGGIOADALTARISOLU ZIONE )NTALCASO ILNUMEROASSEGNATOALLASOTTOBANDASEGUEILNUMERODELLA BANDA DACUIÒDIVISADAUNPUNTO5LTERIORISUDDIVISIONIDELLASOTTOBANDA SEGUONOSENZAPUNTEGGIATURAPERES Q  0ERDESCRIVERELETECNICHEDIBANDEGGIOSIUSANOLETTEREMAIUSCOLELAPRIMA DELLEQUALIINDICAILTIPODIBANDEGGIO LASECONDALATECNICAUTILIZZATAELA TERZAILCOLORANTEUSATO0ERESEMPIO '4'BANDEGGIO'OTTENUTOMEDIANTE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4RIPSINAECOLORAZIONECON'IEMSABANDESTRUTTURALI 2('BANDEGGIO2 OTTENUTOMEDIANTEDENATURAZIONEALCALORE(EAT ECOLORAZIONECON'IEMSA BANDESTRUTTURALI 2"!BANDEGGIO2OTTENUTOMEDIANTEINCORPORAZIONE DI"RD5ECOLORAZIONECONARANCIODI!CRIDINABANDEDIREPLICAZIONE  " !BERRAZIONICROMOSOMICHE  !BERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE)SEGNInE PRIMADELNUMERO DIUNCROMOSOMA INDICANORISPETTIVAMENTELAPERDITADELCROMOSOMA OLAPRESENZADIUNCROMOSOMASOVRANNUMERARIOPERES  88  TRISOMIADELCROMOSOMA &ANNOECCEZIONELEABERRAZIONINUMERICHE COSTITUZIONALIDEICROMOSOMISESSUALI PERIQUALILALETTERACHELISIMBO LEGGIAÒRIPETUTATANTEVOLTEQUANTESONOLECOPIEDELCROMOSOMAPRESENTI NELCARIOTIPOPERES  8MONOSOMIADELCROMOSOMA8 888 TRISOMIADELCROMOSOMA8 ,EANOMALIENUMERICHEDEICROMOSOMI SESSUALI SEACQUISITEnNELCARIOTIPOTUMORALE QUINDInSEGUONOINVECE LAREGOLAGENERALEPERES  8 8MONOSOMIADELCROMOSOMA8  8 9ASSENZADELCROMOSOMA9   !BERRAZIONICROMOSOMICHESTRUTTURALI,EABERRAZIONICROMOSOMICHE STRUTTURALIVENGONODESCRITTEUTILIZZANDOSIMBOLIEDABBREVIAZIONI4ABELLA  )CROMOSOMIIMPLICATIINABERRAZIONISTRUTTURALIVENGONORACCHIUSI INPARENTESITONDASEPIáDIUNCROMOSOMAÒCOINVOLTONELLASTESSAABER RAZIONESTRUTTURALE ESSIVENGONOELENCATIINORDINENUMERICOCRESCENTEE SEPARATIDAUNPUNTOEVIRGOLAINTUTTIICASISEGUIRËUNAPARENTESITONDA INCUISONODESCRITTIIPUNTIDIROTTURA CONGLISTESSICRITERI0ERESEMPIO T QQ TRASLOCAZIONEAPPARENTEMENTEBILANCIATAINCUIICRO MOSOMIESISONOSCAMBIATIISEGMENTICOSTITUITIRISPETTIVAMENTEDALLE BANDEDAQALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMAEDAQ ALTERMINEDELBRACCIOLUNGODIUNCROMOSOMA 5NECCEZIONEÒRAPPRESENTATADALLINSERZIONE INCUIILCROMOSOMARI CEVENTEÒINDICATOPERPRIMO0ERESEMPIOINS INSERZIONEDIUN SEGMENTODELCROMOSOMANELCROMOSOMA # #ARIOTIPO,ADESCRIZIONEDELCARIOTIPOINCLUDENELLORDINEILNUMEROTOTALE DEICROMOSOMI COMPRESIICROMOSOMISESSUALI SEGUITODAUNAVIRGOLA POIIL COMPLEMENTOSESSUALEPERES  88CARIOTIPOFEMMINILENORMALE 89 CARIOTIPOMASCHILENORMALE SEGUITOEVENTUALMENTEDAUNAVIRGOLAEDALLA DESCRIZIONEDELLEANOMALIECROMOSOMICHE3EPRESENTI VENGONODESCRITTE PRIMALEANOMALIEDEICROMOSOMISESSUALI POIQUELLEDEGLIAUTOSOMI IN ORDINENUMERICOCRESCENTE3ESONOCOINVOLTIENTRAMBIGLIOMOLOGHIDIUNA COPPIA VENGONODISTINTISOTTOLINEANDONEUNO&IG  3EUNOSTESSOCROMOSOMAPRESENTAPIáANOMALIE VENGONOELENCATEPRIMALE NUMERICHE POILESTRUTTURALIINORDINEALFABETICO0ERESEMPIOINV T UNCROMOSOMAPRESENTAUNINVERSIONE MENTRELALTROÒIMPLICATOINUNA TRASLOCAZIONE ,EFORMULERELATIVEADIVERSICLONICELLULARIVENGONOSEPARATEDALSIMBOLO CIASCUNAFORMULAÒSEGUITADAUNAPARENTESIQUADRAINCUIÒSPECIlCATALA SUAENTITËNUMERICA ESPRESSACOMENUMEROASSOLUTODICELLULEENONCOME PERCENTUALE%SSIVENGONOELENCATIINORDINEDECRESCENTEDIDIMENSIONE.EL CASODICLONINEOPLASTICICORRELATI LADDOVESIAPOSSIBILEIPOTIZZAREUNAPRO GRESSIONETUMORALE ESSIVERRANNOELENCATIPERPRIMI INORDINECRESCENTEDI

&,72*(1(7,&$



4ABELLA!BBREVIAZIONIESIMBOLIPIáFREQUENTIPERLADESCRIZIONEDELLEABERRAZIONICROMOSOMICHE STRUTTURALI)3#. ADD C CEN CP DEL DENOVO DER DIC DMIN DUP H HSR I INC INS INV MAR MAT MOS OR P PAT 0H Q R S T TER

MATERIALEAGGIUNTIVO DIPROVENIENZANONCHIARITA ALLESTREMITËDIUNCROMOSOMA COSTITUZIONALERIFERITOADANOMALIAOACARIOTIPO CENTROMERO CARIOTIPOCOMPOSITO DELEZIONE ANOMALIANUMERICAOSTRUTTURALENONRISCONTRATANEIGENITORI DERIVATIVECROMOSOMASTRUTTURALMENTERIARRANGIATO CROMOSOMADICENTRICO DOUBLEMINUTES FRAMMENTIACENTRICI CHENONRIENTRANONELNUMERODEICROMOSOMI DUPLICAZIONE ETEROCROMATINACOSTITUTIVA REGIONEETEROMORlCA HOMOGENEOUSLYSTAININGREGION REGIONEDIUNCROMOSOMAOMOGENEAMENTECOLORATA ISOCROMOSOMA CARIOTIPOINCOMPLETOCONTENENTEANOMALIENONIDENTIlCATE INSERZIONE INVERSIONE MARCATORI CROMOSOMAANOMALO NONIDENTIlCABILE ORIGINEMATERNA MOSAICO SEPARAINTERPRETAZIONIALTERNATIVEDIUNOSTESSOCARIOTIPO BRACCIOCORTO ORIGINEPATERNA 0HILADELPHIACROMOSOMADERIVANTEDAT QQ BRACCIOLUNGO CROMOSOMAADANELLO SATELLITE TRASLOCAZIONE TERMINALE

&IG!BERRAZIONINUMERICHEESTRUTTURALIINUNCASODIMENINGIOMAlBROBLASTICO #ARIOTIPO 89 T PQ "ANDEGGIO2('



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

COMPLESSITË INDIPENDENTEMENTEDALLENTITËNUMERICADEICLONI)LCARIOTIPO NORMALE SEPRESENTE CHIUDELELENCAZIONE 1UANDOLETEROGENEITËDELCARIOTIPOÒELEVATAALPUNTODANONPOTERIDENTIl CAREDEICLONI MATALUNEANOMALIESONOCONDIVISEDAPIáCELLULE PUÛESSERE DElNITOUNCARIOTIPOCOMPOSITO FORMULAZIONEARTIlCIOSACHERIPORTAILRANGE DINUMERODICROMOSOMINELLECELLULEPRESEINCONSIDERAZIONEELEANOMALIELA CUIFREQUENZARISPETTILADElNIZIONEDICLONALITËCITOGENETICA,ANOMENCLATURA CITOGENETICAÒVERAMENTECOMPLESSA TENENDOCONTODITUTTELEPOSSIBILISITUA ZIONICHESIPOSSONORISCONTRARE CHENONSAREBBEUTILEDETTAGLIAREINQUESTO CONTESTO0ERTANTOÒBUONANORMACHEILCITOGENETISTANELREFERTOESPRIMAIL CARIOTIPOSECONDOL)3#. MAINCLUDAUNESPLICAZIONESINTETICACHETRADUCA LEFORMULEINLINGUAGGIOCORRENTE $ )BRIDAZIONEINSITU'LIAVANZAMENTINELLARISOLUZIONECITOGENETICA DO VUTIALLETECNICHEDIIBRIDAZIONEINSITU CHEHANNORIDOTTOLADISTANZAFRA MICROSCOPIOEGENE HANNORICHIESTOUNASPECIlCANOMENCLATURAINUSO NONSENZADIFlCOLTËAPPLICATIVEECONSEGUENTICRITICHE DAL4ABELLA   )RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUNUCLEIININTERFASESIESPRIMERANNOCONNUCISH SEGUITODALLADElNIZIONEDELLABANDACROMOSOMICAINCUIILSEGNALEÒALLO CATO EPOInINPARENTESInLADESIGNAZIONEDELLOCUSEDILNUMERODISEGNALI OSSERVATIPRECEDUTODALSEGNOX )RISULTATIDELLIBRIDAZIONESUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICISEGUO NONELLAFORMULAIRISULTATICITOGENETICI DACUISONOSEPARATIDAUNPUNTO 3EGUELABBREVIAZIONEISH POICOMESOPRA0ERESEMPIOUNCARIOTIPO MASCHILECONTRASLOCAZIONE INCUIMEDIANTEIBRIDAZIONEINSITUSUI CROMOSOMIMETAFASICISIÒCONSTATATALASSENZADI!",SULCROMOSOMA TRASLOCATOELASUAPRESENZASULCROMOSOMADERIVATO DISTALMENTEALLOCUS "#2 SIESPRIMERËCOMESEGUE 89 T QQ ISHT !", "#2 !", 

4ABELLA)BRIDAZIONEINSITU3IMBOLIEDABBREVIAZIONI)3#.

  X   AMP DIM ENH lBISH lSH ISH NUCISH PCP REVISH SEP SP WCP

ASSENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA PRESENZADISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA DUPLICAZIONEDISEGNALESUUNOSPECIlCOCROMOSOMA PRECEDEILNUMERODISEGNALIOSSERVATI SEPARALEOSSERVAZIONICITOGENETICHEDAIRISULTATIDELLIBRIDAZIONEINSITU SEPARALESONDESUDIFFERENTICROMOSOMI AMPLIlCAZIONEDELSEGNALE DIMINUZIONEDIINTENSITËDELSEGNALE AUMENTODIINTENSITËDELSEGNALE IBRIDAZIONEINSITUSUCROMATINALASSA$.!lBERS DANUCLEIININTERFASE IBRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE IBRIDAZIONEINSITUSUCROMOSOMIMETAFASICIOPROMETAFASICI IBRIDAZIONEINSITUSUNUCLEIININTERFASE COLORAZIONEPARZIALEDELCROMOSOMA REVERSEINSITUHYBRIDIZATION SEGNALISEPARATI SPLITSIGNAL UNPROBEMAPPASUPIáLOCI WHOLECHROMOSOMEPAINT COLORAZIONEDIUNINTEROCROMOSOMA

&,72*(1(7,&$



!LTERAZIONICROMOSOMICHENEITUMORI !BERRAZIONICROMOSOMICHESONOSTATERISCONTRATEINTUTTIITIPIDICANCRO RISULTANDOTALORA RICORRENTIPERUNDETERMINATOTIPODINEOPLASIA EASSUMENDOUNVALOREPREDITTIVOSECORRE LABILIASPECIlCHEOSSERVAZIONICLINICHE)NMOLTICASISIÒPOTUTOINTERPRETAREILLORORUOLO NELLACANCEROGENESI COSTITUENDOESSEGLIAGENTICAUSALIDELLATTIVAZIONEDIPROTOONCOGENI O DELLINATTIVAZIONE DI GENI ONCOSOPPRESSORI )NOLTRE PROVA INDIRETTA DELLESSENZIALITË DELLORORUOLODERIVADALLACONOSCENZACHEMOLTEPATOLOGIEGENETICHECHEPRESENTANO SIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONEALCANCROSONOCARATTERIZZATEDAINSTABILITËCROMOSOMICA 1UESTULTIMAÒALTRESÖCONSIDERATAUNFATTOREPROGNOSTICODIPREDISPOSIZIONEALCANCRO NEGLIINDIVIDUIESPOSTIADAGENTIMUTAGENICHIMICIOlSICIESPOSIZIONEPROFESSIONALEA CANCEROGENICHIMICI ESPOSIZIONEACCIDENTALEARADIAZIONI  ,EABERRAZIONICROMOSOMICHECONSENTONODIMONITORARELEVOLUZIONECLONALEDELLENEO PLASIE MARCANDONETALORAILPASSAGGIODAPROLIFERAZIONEATRASFORMAZIONENEOPLASTICA AD INVASIVITËMETASTATICACONSENTONOALTRESÖLAVALUTAZIONEDELLAMALATTIAMINIMARESIDUA )NlNE NONSOLOITUMORIMALIGNI MAANCHETALUNIBENIGNISONOCARATTERIZZATIDASPECIlCHE ANOMALIECITOGENETICHE EQUESTEPOSSONOASSUMEREVALOREDIAGNOSTICODIFFERENZIALE ,OSTUDIODELLEABERRAZIONICROMOSOMICHERICORRENTIHACONSENTITOINMOLTICASILIDEN TIlCAZIONEDIGENICOINVOLTINELLACANCEROGENESI SEBBENELEALTERAZIONICITOGENETICHE NON SIANO SEMPRE UNO SPECCHIO UNIVOCO DELLE ALTERAZIONI A LIVELLO MOLECOLARE COME PROVALESISTENZADINEOPLASIEINCUIILCARIOTIPOAPPARENORMALE)NGENERE ALTERAZIONI QUANTITATIVEDELCARIOTIPOINECCESSOOINDIFETTOABERRAZIONINUMERICHEEABERRAZIONI STRUTTURALIDELTIPODUPLICAZIONEDELEZIONE PORTANORISPETTIVAMENTEADAMPLIlCAZIONEDEL MESSAGGIOGENETICOOAPERDITADIETEROZIGOSI!BERRAZIONISTRUTTURALI DICUIILTIPODIPIá FREQUENTERISCONTROÒLATRASLOCAZIONE GIUSTAPPONENDOSEQUENZEGENICHECHENORMAL MENTENONSONOGIUSTAPPOSTE&IGD HANNOCOMECONSEGUENZALATRASCRIZIONEDIUN PRODOTTOGENICODIFUSIONEOPROTEINACHIMERICA OPPUREALTERAZIONINELLAREGOLAZIONE TRASCRIZIONALE.ELPRIMOCASOLESPRESSIONEGENICARISULTERËALTERATAINSENSOQUALITATIVO PERES LAPROTEINACHIMERICARISULTANTEDALLATRASLOCAZIONENELLA,-# NELSECONDO CASOINSENSOQUANTITATIVOTRASLOCAZIONICONBREAKPOINTINQ LOCUSDELGENEPERLE CATENEPESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE NELLEMALATTIE"LINFOPROLIFERATIVE  ,EMAGGIORIACQUISIZIONIINQUESTOCAMPOSISONOREALIZZATENELLOSTUDIODELLELEUCEMIE DEILINFOMIEDEISARCOMI4ABELLA #IÛÒINMASSIMAPARTEDOVUTOALLAMAGGIOREFACI LITËDIOTTENIMENTODICAMPIONISANGUEMIDOLLARENELCASODELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE EDIMITOSISTUDIABILISUPREPARATIDIRETTIODACOLTURECELLULARIABREVETERMINE .ELCASODEITUMORISOLIDI LARICERCAELECONSEGUENTIACQUISIZIONIHANNOSUBITOIRITARDI DOVUTIALLAPOSSIBILITËDILAVORARESOLOSUCAMPIONIBIOPTICIOPIUTTOSTOSUPEZZICHIRUR GICI OTTENENDOMITOSISOLOINUNAPERCENTUALEDICASICIÛ SOMMANDOSIALLACONSUETA INDAGINOSITËDELLANALISICITOGENETICA HASCORAGGIATOLINTERESSEDELLAMAGGIORPARTEDEI GENETISTI3ISPIEGACOSÖPERCHÏSIAPOSSIBILEINCONTRAREEMATOLOGI CITOGENETISTI MENTRELO STUDIOCITOGENETICODEITUMORISOLIDIÒCONlNATONEILABORATORIDIPOCHIGENETISTI%PPURE ITUMORISOLIDIPRESENTANONONPOCHIMOTIVIDIINTERESSEEPECULIARITË QUALIADESEMPIO LAPRESENZADIDOUBLEMINUTESEDIHOMOGENEOUSLYSTAININGREGIONS(32S ALTRIMENTIDI 4ABELLA.UMERODITRASLOCAZIONIBILANCIATERICORRENTICATALOGATENEL#ANCER#HROMOSOME!BERRATION 0ROJECT.#)n53! .EOPLASIEEMATOLOGICHE 4UMORIMESENCHIMALI 4UMORIEPITELIALI

  



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RARISSIMORISCONTRO MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDELLAMPLIlCAZIONEDIGENICHECONFE RISCONOCHEMIORESISTENZAODIONCOGENICHEDANNOUNVANTAGGIOSELETTIVODICRESCITA .EISUCCESSIVIPARAGRAlNONSIPROCEDERËALLELENCAZIONEDITUTTELEABERRAZIONIRISCON TRATElNOADOGGINEITUMORIPERQUESTOESISTONOSPECIlCICATALOGHIEDATABASE NÏDI TUTTEQUELLEACARATTEREDIAGNOSTICOOPROGNOSTICOUNASIMILEELENCAZIONERISULTEREBBE COMUNQUENONESAUSTIVAINBREVETEMPO 3IPRIVILEGERËPERTANTOLADESCRIZIONEDELLE ABERRAZIONIPIáFREQUENTI CORRELABILIACARATTERISTICHECLINICHE OCHESERVANOACHIARIRE CONCETTI E PRINCIPI GENERALI RINVIANDO AI RISPETTIVI CAPITOLI PER ULTERIORI NOTIZIE SULLA CITOGENETICADICIASCUNAPATOLOGIANEOPLASTICA ) .EOPLASIEEMATOLOGICHE ! 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVECRONICHE$ALPUNTODIVISTACITOGENETICO LA LEUCEMIAMIELOIDECRONICAÒCARATTERIZZATADALLAPRESENZADELCROMOSOMA0H DERIVATODAT QQ DALPUNTODIVISTAMOLECOLARE DALLAFUSIONEDEL PROTO ONCOGENE!",LOCUSINQ COLGENE"#2BREAKPOINTCLUSTERREGION LOCUSINQ EDALLAPRODUZIONEDIPROTEINECHIMERICHEDIVERSE CORRELABILI AFORMECLINICHEDIFFERENTI)LCROMOSOMA0HPUÛRISULTAREMASCHERATODA TRASLOCAZIONIVARIANTI CHECOINVOLGONOUNOOPIáCROMOSOMIOLTREILEIL INTALCASOLAPRESENZADELGENEDIFUSIONEBCRABLODELSUOPRODOTTOPUÛ ESSEREEVIDENZIATAMEDIANTEMETODICHEMOLECOLARI !BERRAZIONICROMOSOMICHEULTERIORIPERES  IQ   8 9 0H ACCOMPAGNANOLACRISIBLASTICAEDHANNOVALOREPROGNOSTICONEGATIVO POTENDOPRECEDEREANCHEDIMESILAPROGRESSIONENEOPLASTICADIESSE IL0HSO PRANNUMERARIOÒCARATTERISTICODELLACRISIBLASTICALINFOIDE,ACCORCIAMENTODEI TELOMERI EVIDENZIABILEMEDIANTE&)3( ÒASSOCIATOAPROGRESSIONENEOPLASTICA COMEANCHEDELEZIONINEIBREAKPOINTSDELLAT CHE SEAMPIE SIASSOCIANO ALUNGHEZZAMINOREDELLAFASECRONICAEDELLASOPRAVVIVENZACOMPLESSIVA .ELLAPOLICITEMIAVERALEABERRAZIONICROMOSOMICHEQ Q ANOMALIE STRUTTURALIDELCROMOSOMA PRECEDONOSPESSOLEVOLUZIONEINMIELOlBROSI OINLEUCEMIAACUTA4RISOMIEDEICROMOSOMIEPOSSONOCOESISTERECON UNOSTATOSTAZIONARIODELLAMALATTIAANCHElNOAANNI-ONOSOMIEDEL CROMOSOMAEDELQ INSIEMEADALTREANOMALIE SONOINVECEFATTORIPRO GNOSTICINEGATIVI ,AMIELOlBROSICONMETAPLASIAMIELOIDEÒCARATTERIZZATANELDEIPAZIENTI DAMONOSOMIADELCROMOSOMA TRISOMIADELCROMOSOMA ABERRAZIONI STRUTTURALIDELCROMOSOMAEDALTRE QUALIQ Q Q  ,EABERRAZIONICROMOSOMICHENELMIDOLLOOSSEOCOSTITUISCONOALTRESÖUNIM PORTANTEFATTOREDIVALUTAZIONEDELLAPROGNOSINELLESINDROMIMIELODISPLA STICHE-$3 PERLALOROEVOLUZIONEINLEUCEMIAACUTA,!- &REQUENTI SONOABERRAZIONIQUALIn Q  Q LADEL Q  EDINGENERE LINSORGENZADIABERRAZIONIINUNPAZIENTEACARIOTIPONORMALEINPRECEDENZA OLINSTAURARSIDIUNNUOVOCLONE HANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOLE DELEZIONIINTERSTIZIALIQDASOLECORRELANOINGENERECONLUNGASOPRAVVIVENZA -$3E,!- SEIATROGENE CIOÒINDOTTEDARADIOTERAPIAEOCHEMIOTERAPIA SONOCARATTERIZZATENELLDEICASIDAABERRAZIONICROMOSOMICHEDIVERSEDA QUELLETIPICHE OLEPOSSEGGONOINPERCENTUALISIGNIlCATIVAMENTEDIVERSE,E ALTERAZIONIDELCARIOTIPOSONOINGENERECORRELATEAPIáBREVESOPRAVVIVENZA " 0ATOLOGIEMIELOPROLIFERATIVEACUTE,OSTUDIODELCARIOTIPONELLALEUCE MIAACUTAMIELOIDEÒDINOTEVOLEINTERESSE,APRESENZADIUNANOMALIA CROMOSOMICACONSENTESPESSOUNPIáPRECISOINQUADRAMENTODIAGNOSTICO

&,72*(1(7,&$



)NFATTI VARIEFORMESONOCARATTERIZZATEDASPECIFICHEABERRAZIONI QUALI T QQ CHECARATTERIZZALA-&IG T QQ NELLA - INV PQ OT PQ NELLA-ADEOSINOlLI1UESTE ABERRAZIONIHANNOSIGNIlCATOPROGNOSTICOFAVOREVOLE MENTREINGENERALELE ANOMALIEDELCARIOTIPOSONOUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO ELANEGATIVITË DELLAPROGNOSICORRELACONLALOROCOMPLESSITË # 0ATOLOGIELINFOPROLIFERATIVE.ELLALEUCEMIALINFATICACRONICANONÒANCORA STATODESCRITTOALCUNDIFETTOMOLECOLARECIÛNONOSTANTESIAPOSSIBILEDElNIRE VARIECATEGORIEPROGNOSTICHESULLABASEDELLACITOGENETICAMIDOLLAREP SI ASSOCIAADUNAMEDIANADISOPRAVVIVENZADIMESI Q AMESI UN CARIOTIPONORMALEAMESI LATRISOMIAQAMESI Q AMESI ,ATRISOMIAÒDACONSIDERAREUNEVENTOTARDIVO RISULTANDOCONlNATAA PARTEDELLECELLULEPRODUTTRICIDICATENELEGGEREDELLEIMMUNOGLOBULINE .ELLALEUCEMIALINFATICAACUTACOSTITUISCONOINGENEREFATTOREPROGNOSTICO NEGATIVOLEANOMALIEDELCARIOTIPO QUALILAT QQ PRESENTEIN, O, LAT QQ IN, LAT QP NELLE,!,PRE " IL CROMOSOMA0H&ANNOECCEZIONELAIPERDIPLOIDIAPRESENZADI CRO MOSOMI SIANELLADULTOCHENELBAMBINO ELAT PQ NELLE,!, PRE "DELLINFANZIA1UESTULTIMATRASLOCAZIONENONÒVISIBILECONLENORMALI TECNICHEDIBANDEGGIO PERLECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLEBANDECOIN VOLTEÒPERTANTOEVIDENZIABILESOLOCONLA&)3( )LLINFOMADI"URKITTÒCARATTERIZZATODATRASLOCAZIONICOINVOLGENTILA BANDAQ LOCUSDELLONCOGENEMYC EGENIDELLEIMMUNOGLOBULINE T QQ NELLDEICASI T QQ NEL T PQ NELCIRCA

&IG4RASLOCAZIONEIN,!-- #ARIOTIPO 89 T QQ "ANDEGGIO2(



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4ECNICHESOlSTICATEHANNODIMOSTRATOCHENELLINFOMADI(ODGKINLECELLULE DI(ODGKIN 2EED 3TERNBERG SEBBENERARE COSTITUISCONOILCLONEMALIGNO CARATTERIZZATODACARIOTIPOIPERPLOIDE .EILINFOMINON (ODGKINSIPOSSONOTROVAREANOMALIESTRUTTURALIDIDIVERSO TIPOILLOROREPERTODIFREQUENTECORRELACOLFENOTIPOISTOLOGICOEDIMMUNO LOGICO!BERRAZIONISTRUTTURALIDEICROMOSOMI E ELAT QQ COMPORTANOPROGNOSINEGATIVA)NALTRILINFOMIACELLULE"UNATRASLOCAZIONE PUÛPORTAREUNONCOGENEACONTATTOCOLPROMOTOREDELGENEPERLECATENE PESANTIDELLEIMMUNOGLOBULINE CHEQUINDILOATTIVERËSITRATTADIBCLNEI LINFOMIFOLLICOLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DIBCLNEILINFOMI MANTELLARI CARATTERIZZATIDAT QQ DI"#,NEILINFOMIDIFFUSI AGRANDICELLULE CARATTERIZZATIDAT QQ  )NlNE ILMIELOMAMULTIPLOMOSTRAUNANOTEVOLEETEROGENEITËDELCARIOTIPO !DOGGIÒPOSSIBILEATTRIBUIRESIGNIlCATOPROGNOSTICONEGATIVOALLEDELEZIONI QEQEAIRIARRANGIAMENTICOINVOLGENTIQEP )) 4UMORISOLIDI ! 3ARCOMI.ELLAMBITODEITUMORISOLIDIISARCOMICOSTITUISCONOUNOASI PRIVILEGIATADALPUNTODIVISTACITOGENETICO PERLARESARELATIVAMENTEBUONA DELLECOLTURECELLULARIEPERLAPRESENZANELLOROCARIOTIPODIPOCHEANOMALIE INGENEREUNATRASLOCAZIONECUIATTRIBUIREUNRUOLOCAUSALEDELLANEOPLASIA 3EPRESENTAULTERIORIABERRAZIONI ILTUMOREÒDISOLITOPIáAGGRESSIVO3ONO STATIINDIVIDUATIMOLTIGENICOINVOLTINEIBREAKPOINT RENDENDOCOSÖPOSSIBILE LINDAGINEMOLECOLAREQUANDONONÒPOSSIBILELACOLTURATISSUTALE,OSTUDIODEI PRODOTTIDIFUSIONENEHARIVELATOLAVARIABILITË DOVUTAALLADIVERSAPOSIZIONE DELBREAKPOINTNELLAMBITODELGENE .ELCASODELSARCOMADI%WING ILCROMOSOMAÒCOINVOLTOINVARIE TRASLOCAZIONI)NPARTICOLARE LATRASLOCAZIONEPRODUCEVARIEPROTEINE CHIMERICHE%73 &,) INFUNZIONEDEIDIVERSIPUNTIDIROTTURARISCONTRATIIN ENTRAMBIIGENICOINVOLTI%73SULCROMOSOMA0,)SULCROMOSOMA  ,ADIVERSITËDEIPRODOTTIDIFUSIONECORRELACONLETEROGENEITËCLINICADELLA MALATTIA ASSUMENDOSIGNIlCATOPROGNOSTICO !LCUNISARCOMIHANNOPOIRIVELATOUNACOMUNEORIGINEGENETICACONTUMORI ALOCALIZZAZIONEANATOMICADIVERSA MOSTRANDOUNACOMUNEABERRAZIONE CROMOSOMICA)NFATTILATRASLOCAZIONE PQ ACCOMUNAILlBRO SARCOMAINFANTILEEILNEFROMAMESOBLASTICOCONGENITO,ATRASLOCAZIONE 8 PQ PRODUCEUNIDENTICOGENEDIFUSIONENELSARCOMAALVEOLARE DEITESSUTIMOLLIEDINALCUNICARCINOMIRENALIPAPILLARI )NTERESSANTEÒILCASOINCUILANALISICITOGENETICAIN3+9HACONSENTITODI DIAGNOSTICARECOMESARCOMASINOVIALE GRAZIEALLAPRESENZADELLATRASLOCA ZIONE8 PQ UNCASOPRECEDENTEMENTECLASSIlCATOQUALEVARIANTE NEUROECTODERMICADELSARCOMADI%WINGSULLABASEDEGLISTUDIISTOPATOLOGICI EDIMMUNOISTOCHIMICI 'LIOSTEOSARCOMIPRESENTANOINGENERECARIOTIPICOMPLESSI VARIAMENTE ANEUPLOIDI CROMOSOMIRING DOUBLEMINUTESE(32S " 4UMORIDELLAMAMMELLA,EALTERAZIONICROMOSOMICHENONCASUALINEL CANCRODELLAMAMMELLASONOMOLTEPLICIEASIGNIlCATOANCORAINCERTO#IÛ NONDIMENOCITOGENETICAEGENETICAHANNOGIËFORNITONUOVEARMITERAPEU TICHEINFATTIDALRISCONTRODIANOMALIEINQSIÒPERVENUTIALLUSODELLER CEPTINA

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!DENOCARCINOMIETUMORIBENIGNIDELLAMAMMELLAHANNOINCOMUNEABER RAZIONIDIQ P Q TRISOMIEE$IESSE RIARRANGIAMENTICOINVOLGENTI PSONOFREQUENTINEITESSUTIDAMASTECTOMIEPROlLATTICHEPERFAMILIARITËA QUESTAPATOLOGIAERIGUARDANO&()4 GENEONCOSOPPRESSORECOINVOLTOINVARI TIPIDITUMORISOLIDI $ELEZIONIQEPEDINVERSIONIQPROBABILMENTESONOEVENTIPRECOCINELLA TRASFORMAZIONENEOPLASTICA2IARRANGIAMENTIEDANEUPLOIDIEINECCESSODI Q RESPONSABILIDIAMPLIlCAZIONIDELGENEMYC SONORICORRENTIINTUMORISIA BENIGNICHEMALIGNI2IARRANGIAMENTIPSONOFREQUENTIINCANCRIFAMILIARI CONMUTAZIONIDELGENE"2#! .ELCOMPLESSO ILNUMERODIABERRAZIONICORRELACONILGRADODIINVASIVITË RISULTANDOSIGNIlCATIVAMENTEMAGGIOREINPAZIENTICONLINFONODINEGATIVI ERECIDIVA RISPETTOAPAZIENTICONCINQUEANNIDISOPRAVVIVENZALIBERADA RICADUTE !MPLIlCAZIONIDELLAREGIONEQ DIQEDIQ EPERDITEDELLAREGIONE Q IDENTIlCABILIMEDIANTE#'( CORRELANOCONMAGGIOREAGGRESSIVITËDEL TUMOREEMINORESOPRAVVIVENZA 0ERDITEINQCORRELANOCONMETASTATIZZAZIONELINFONODALE0ERDITEINQ CORRELANOINVECECONMINOREINVASIVITËECOSTITUISCONOQUINDIUNMARCATORE PROGNOSTICOPOSITIVO )LPROlLOIN#'(DELCROMOSOMA INlNE RIVELASPESSOPERDITEQUELLEIN Q LOCUSDELGENE!4- SIASSOCIANOADUNAUMENTODICINQUEVOLTEDEL RISCHIODICANCROALSENO # 4UMORIDELLOVAIO)LDEICANCRIOVARICIINVASIVIMOSTRAABERRAZIONI CROMOSOMICHECLONALI CONTROILDEICANCRIABASSOGRADODIMALIGNITË $ELEZIONIINQSONOCOMUNIADENTRAMBIITIPIEPERTANTOSONOCONSIDERATE EVENTIPRECOCINELLAPROGRESSIONEDIQUESTOTIPODITUMOREILGENE2.!3%0, IVILOCALIZZATO ÒCONSIDERATOUNGENEONCOSOPPRESSOREEDINDUTTOREDISENE SCENZACELLULARE%VENTIPRECOCISONOCONSIDERATIANCHEIBREAKPOINTINP EP CHECOMUNQUESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA $ELLEMOLTEPLICIABERRAZIONICROMOSOMICHENONCASUALIRIFERITE ALCUNEASSU MONOUNRUOLOMAGGIORMENTESIGNIlCATIVO!NALISIDIREGRESSIONEHANNOIN PARTICOLARECORRELATOBREAKPOINTINPEPAPROGNOSINEGATIVAEMETASTA TIZZAZIONEFATTORIPROGNOSTICINEGATIVISONOALTRESÖDACONSIDERAREBREAKPOINT INALTREREGIONICROMOSOMICHEP Q P P Q Q P SEASSOCIATIADUNBREAKPOINTINUNADIALTREBANDEIDENTIlCATECOMENON RANDOM !NCHELIPERESPRESSIONEDI(%2 LOCALIZZATOINQ ODI+,+ LOCALIZ ZATOINQ COSTITUISCEFATTOREPROGNOSTICONEGATIVO $ELEZIONIINQEPERDITEDELCROMOSOMACARATTERIZZANOTUMORIAD ALTAMALIGNITË MENTREAMPLIlCAZIONIDIQ QTER Q QTER Q QTERSI ASSOCIANOABASSOGRADODIMALIGNITË )CANCRIOVARICISONOEREDITARINEL DEICASI0AZIENTICHEPRESENTANO MUTAZIONIDI"2#!MOSTRANOPREFERENZIALMENTEABERRAZIONIDEICROMOSOMI E-OLTITUMORIOVARICIFAMILIARIINOLTREPRESENTANOABERRAZIONIPECULIARI FRACUILEDELEZIONIQINDICANOILPOSSIBILECOINVOLGIMENTODI2!$ODI ALTRIGENIONCOSOPPRESSORI ,E(32S MANIFESTAZIONICITOGENETICHEDIAMPLIlCAZIONEGENICA SIRILEVANO NELCIRCADEICANCRIOVARICIESONOCORRELABILIACHEMIORESISTENZA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

$ 4UMORIDELPOLMONE4UTTIITIPIISTOLOGICIMOSTRANONUMEROSEABERRAZIONI CROMOSOMICHENUMERICHEESTRUTTURALI INDICATIVEDELLACCUMULARSIDIMOL TEPLICIEVENTIGENETICIEDEPIGENETICIFAVORENTILINSTAURARSIDELLANEOPLASIA $OUBLEMINUTESE(32SMOSTRANOSPESSOAMPLIlCAZIONIDIONCOGENIDELLA FAMIGLIAMYCESONOMARCATORIDIPROGNOSINEGATIVA !NALISIIN#'(HANNORIVELATOCHE TRALEMOLTEABERRAZIONIDIPIáFREQUENTE RISCONTRO AMPLIlCAZIONIDIQEPERDITEDIQSIASSOCIANOAGLIADENOCAR CINOMI MENTREPERDITEDIQEAMPLIlCAZIONIDIQSONOCARATTERISTICHEDELLA DIFFERENZIAZIONESQUAMOSA!MPLIlCAZIONIDIQEQSONOALTRESÖMARCATORI DISTADIPIáAVANZATIEQUINDIDIMAGGIOREMALIGNITË,AFREQUENZADIPERDITE CITOGENETICHEEMOLECOLARIINPFAIPOTIZZAREFORTEMENTELESISTENZADIGENI ONCOSOPPRESSORISPECIlCIDELCANCROALPOLMONE % 4UMORIDELLAPPARATOURO GENITALE)DIVERSITIPIISTOLOGICIDITUMOREDEL RENEMOSTRANOANOMALIECITOGENETICHEEMOLECOLARIDIFFERENTI SEBBENENON CARATTERIZZANTIINMODOUNIVOCO0IUTTOSTOCOMUNISONOTRASLOCAZIONICOINVOL GENTIILCROMOSOMA8 LAPIáFREQUENTEDELLEQUALIÒLAT8 PQ PRESENTEINPARTICOLARENEITIPIPAPILLAREETUBULOPAPILLARE MARIFERITAANCHE INALCUNICASIDITUMORENONPAPILLARE,ATRASLOCAZIONEDËLUOGOALLAFORMA ZIONEDIUNGENECHIMERICO COMUNEANCHEASARCOMIELEUCEMIE,OSTESSO BREAKPOINTSULCROMOSOMA8ÒCOINVOLTONELLAT8 PQ COMUNE ATUMORIRENALIETUMORIALVEOLARIDEITESSUTIMOLLI )TUMORIRENALINONPAPILLARISIDIFFERENZIANODAIPAPILLARIINQUANTOPRESENTANO SPESSOPERDITENELLAREGIONEP PTER SUGGERENDOLESISTENZADIUNOOPIá GENIONCOSOPPRESSORI EDINOLTREDELEZIONEPEDELEZIONEP QUALEEVENTO TARDOEDINDIPENDENTE)PAPILLARI COMEGLIADENOMI PRESENTANOSPESSO TRISOMIADEICROMOSOMIE EDASSENZADELCROMOSOMA9NEIMASCHI )LTUMOREDI7ILMSÒCARATTERIZZATODADELEZIONEDELLAREGIONEP LOCUSDEL GENE74ALTRIDUEGENI74E74 SONOSTATIMAPPATIRISPETTIVAMENTEIN PEQ)LTUMORERABDOIDE ALTROTUMORERENALEDELLINFANZIA PRESENTA DELEZIONIQCOMELANALOGOTUMORECEREBRALE QUALECARATTEREDISTINTIVO /NCOCITOMIPRESENTANORIARRANGIAMENTIDELLAREGIONEQOPERDITEDEL CROMOSOMAEDIUNCROMOSOMASESSUALE )NlNE ILTESSUTORENALENORMALEINPAZIENTIAFFETTIDATUMORERENALEPUÛ PRESENTARETRISOMIADEICROMOSOMI  EEASSENZADELCROMOSOMA 9)LSIGNIlCATODITALIANEUPLOIDIENELTESSUTOSANOÒCONTROVERSO POTENDO RAPPRESENTAREUNOSTATODIPRECANCEROSI 3ULLABASEDELLEOSSERVAZIONICITOGENETICHEEMOLECOLARI SONOSTATIPROPOSTI DIVERSISCHEMIDIPROGRESSIONEDELCANCRODELLAVESCICA NESSUNODEIQUALI CONFERMATOADOGGI)NGENERE NELCANCRODELLAVESCICASONORIPORTATEPERDITE DIP QEPEDANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMAINOLTRE QUALI EVENTICONSECUTIVIAQUESTULTIMOEAVALOREPROGNOSTICONEGATIVO ANEUPLOI DIEINECCESSODIPEQ EINDIFETTODIP)TUMORI4SONOPRECOCEMENTE CARATTERIZZATIDADELEZIONIDIP QEP MENTREDUPLICAZIONIDIP P 8Q EDELEZIONIDIQ Q QSONOPIáFREQUENTINEITUMORI4 -EDIANTE&)3( ÒPOSSIBILEEVIDENZIAREANOMALIECROMOSOMICHEANCHESUCELLULEOTTENUTEDA URINEODALAVAGGIVESCICALI PERLADETERMINAZIONEPRECOCEDITUMORIODI RICADUTE .ELCANCRODELLAPROSTATASONORIPORTATEABERRAZIONIDINUMEROSICROMOSO MI CHENELLASSIEMESEMBRANODEPORREPERUNPATHWAYONCOGENETICOCOM

&,72*(1(7,&$



PLESSO COINVOLGENTEPREFERENZIALMENTEGENIONCOSOPPRESSORI&RALETANTE SONOASSOCIATEALLAPROGRESSIONENEOPLASTICADUPLICAZIONIDEICROMOSOMI EDELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIQDELEZIONIP PEAMPLIlCAZIONI Q$ELEZIONIPEDAMPLIlCAZIONI8QSONOINVECEASSOCIATEALLA METASTATIZZAZIONE & 4UMORIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE,ADISPONIBILITËDITESSUTONEOPLASTICO ÒILMAGGIORFATTORELIMITANTEINQUESTOTIPODITUMORE .EGLIASTROCITOMISONOFREQUENTILEABERRAZIONICROMOSOMICHENUMERICHE INPARTICOLAREANEUPLOIDIEINECCESSODELCROMOSOMA SUCUIÒILLOCUSDEL FATTOREDICRESCITA0$'&!CHEINFATTIRISULTAAMPLIlCATOINQUESTITUMORI&IG  EINDIFETTODEICROMOSOMISESSUALISONORIPORTATEINOLTREAMPLIlCAZIO NIDIQEPERDITEDIQ!BERRAZIONISTRUTTURALISONORAREPOSSONOESSERE CONSIDERATENON RANDOMQUELLECOINVOLGENTIPEP 0ERDITEALLELICHEINP COINVOLGENTIILGENE40 SONODACONSIDERAREEVENTI PRECOCINELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA INTERESSANDOILALMENODEGLI ASTROCITOMI 'LIASTROCITOMIANAPLASTICIMOSTRANO QUALIANOMALIEULTERIORI ANEUPLOIDIE INECCESSODEICROMOSOMIE EDINDIFETTODEICROMOSOMIELE ABERRAZIONISTRUTTURALISONOPIáFREQUENTI CONBREAKPOINTSINP P Q Q P 3ONOSTATETENTATECORRELAZIONICONLETËELASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTI 0ERDITEALLELICHEINP P QEQSONOCONSIDERATEMARCATORIDITRAN SIZIONEADASTROCITOMAANAPLASTICOÒDANOTARECHEINTERESSANOLOCIDIGENI COINVOLTINELCONTROLLODELCICLOCELLULARE

&IG4ETRASOMIADELCROMOSOMAINASTROCITOMA #ARIOTIPO 88 X "ANDEGGIO2"!



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)LPIáMALIGNODEITUMORIASTROCITARI ILGLIOBLASTOMAMULTIFORME MOSTRALE STESSEANEUPLOIDIEDEGLIASTROCITOMIANAPLASTICIEDINOLTREPERDITEDEICROMO SOMIQ P E OLTREANUMEROSEABERRAZIONINON RANDOMESOTTOPOPO LAZIONICLONALI LACUICOMPLESSITËCORRELACONLAPROGRESSIONETUMORALE .EL DEGLIOLIGODENDROGLIOMIÒRILEVABILELACONTEMPORANEAPERDITA ALLELICADIPEQPRESENTESOLONELLDEGLIASTROCITOMI CHECORRELA CONUNAMIGLIORERISPOSTAALLACHEMIOTERAPIA$ELEZIONIPSEMBRANOCORRE LARE INQUESTOTIPODITUMORI AMAGGIORESOPRAVVIVENZASENZARICADUTEDOPO CHEMIO ORADIOTERAPIA#ORRELANOINVECEAPIáBREVESOPRAVVIVENZAEPEGGIORE RISPOSTAALLACHEMIOTERAPIAPERDITEDIQEDAMPLIlCAZIONIDI%'&2 )MENINGIOMISONOCARATTERIZZATIDAMONOSOMIADELCROMOSOMAODELE ZIONEQ CUISIAGGIUNGONOALTREABERRAZIONINUMERICHEESTRUTTURALINELLE FORMETRANSIZIONALI&IGG   ' 4UMORIGASTRO INTESTINALI3EBBENEISTOLOGICAMENTEETEROGENEI ITUMORI GASTRO INTESTINALI SIABENIGNICHEMALIGNI HANNOINCOMUNEMONOSOMIEO DELEZIONIQDEICROMOSOMIE CONSIDERATEPERTANTOEVENTIPRECOCINEL PATHWAYDITRASFORMAZIONENEOPLASTICA CUIPOSSONOASSOCIARSI NEGLISTADI SUCCESSIVIDELLAPROGRESSIONENEOPLASTICA ALTREABERRAZIONI QUALIDELEZIONI DEICROMOSOMIE MONOSOMIADELCROMOSOMAEDUPLICAZIONIOTRA SLOCAZIONIDELCROMOSOMA&)3(E#'(HANNOCONFERMATOLEEVIDENZE CITOGENETICHE DIMOSTRANDOILCOINVOLGIMENTODELCROMOSOMA EPIá PRECISAMENTEDELLAREGIONEQ  NELCIRCADEITUMORIESAMINATI CONSENTENDOCOSÖDIIPOTIZZARELESISTENZADIGENIONCOSOPPRESSORIINTALE REGIONEENELLAREGIONEQ  ALTRESÖCONSIDERATACRITICAPERLOSVILUPPO DITUMORIGASTRO INTESTINALI!BERRAZIONIDEICROMOSOMIESONOESCLUSIVE DEITUMORIMALIGNI COMEANCHETRISOMIADELCROMOSOMAEMONOSOMIADEL

&IG!BERRAZIONINUMERICHEINUNCASODIMENINGIOMATRANSIZIONALEATIPICO #ARIOTIPO 89  "ANDEGGIO2('

&,72*(1(7,&$



&IG4RASLOCAZIONIAPPARENTEMENTEBILANCIATEINMENINGIOMAATIPICO #ARIOTIPO 88 T QQ T QQ "ANDEGGIO2('

EDEL$UPLICAZIONIEAMPLIlCAZIONIQ QEQ EDELEZIONIPEQ SONOASSOCIATEAMETASTATIZZAZIONE ))) 3INDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICA,ESINDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICA SONOMALATTIEGENETICHERARE AEREDITARIETËAUTOSOMICARECESSIVA CARATTERIZZATE DAUNAUMENTO SPONTANEOOINDOTTODASPECIlCIAGENTICHIMICIOlSICI DIROTTURE ERIARRANGIAMENTICROMOSOMICI EDINOLTREDAUNASIGNIlCATIVAPREDISPOSIZIONE ALCANCRO 0ERLALORORARITËELEPECULIARITËDEITESTCITOGENETICIINDISPENSABILIALLADIAGNOSI ESSESONOTALVOLTAMISDIAGNOSTICATE ENONSONORARIICASIDIPAZIENTICORRETTAMENTE DIAGNOSTICATISOLODOPOLINSORGENZADIUNOOPIáTUMORI0ERISUDDETTIMOTIVI ÒALTRESÖCONSIGLIABILECHEITESTDIAGNOSTICIVENGANOCONCENTRATIINLABORATORIDI COMPROVATAESPERIENZASPECIlCA )NTUTTIICASIITESTSONOCONDOTTISUSANGUEPERIFERICOPUÛESSERENECESSARIO RICORREREALLOSTUDIODEIlBROBLASTICUTANEIODILINEELINFOBLASTOIDIOTTENUTEPER IMMORTALIZZAZIONEDEILINFOCITIPERIFERICI ONDEOVVIAREALLAFREQUENTESCARSEZZA DIMATERIALE,INSTABILITËCROMOSOMICAVACOMUNQUESTUDIATASUPREPARATIBAN DEGGIATI INMODODAVALUTAREANCHERIARRANGIAMENTISTRUTTURALI CHEALTRIMENTI POTREBBERONONVENIREINDIVIDUATI ,ESINDROMIDAINSTABILITËCROMOSOMICACOSTITUISCONOUNUTILEMODELLODISTUDIO EDUNINSOSTITUIBILESTRUMENTODIRICERCANELCAMPODEIMECCANISMIDIGENESIE PROGRESSIONENEOPLASTICAEDELLEINTERAZIONIGENOTIPO AMBIENTE ! 3INDROMEDI"LOOM3ULPIANOCLINICOÒCARATTERIZZATADARITARDODIACCRESCI MENTOPREEPOST NATALE ERITEMATELEANGECTASICODELVOLTOhERITEMAAFARFALLAv SUGUANCEEPONTENASALE CHEINGENEREINSORGEDOPOLEPRIMEESPOSIZIONI ALLALUCESOLARE,INCIDENZADICANCROÒALTISSIMA COMEATTESTATODAIDATIDEL 2EGISTRO)NTERNAZIONALE,APATOLOGIAÒDOVUTAAMUTAZIONIDELGENE",- CHECODIlCALELICASI2EC1,EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA ,ADIAGNOSICITOGENETICACONSTADIDUEFASIA STUDIODELLAINSTABILITËCROMOSO MICASPONTANEA CARATTERIZZATADALLAPRESENZADIRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



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&IG3INDROMEDI"LOOM!-ETAFASEINBANDEGGIO2"!"-ETAFASEINBANDEGGIO3#% ,EFRECCEINDICANOQUADRIRADISIMMETRICI

CARATTERISTICI lGUREQUADRIRADIALISIMMETRICHE CIOÒGENERATEDACROMOSOMI OMOLOGHI lGURETRIRADIALI EDINOLTRECROMOSOMIDICENTRICIEFRAMMENTI ACENTRICI&IGA B STUDIODEGLI3#%SCAMBIINTERCROMATIDICI CHE MOSTRANOUNAFREQUENZASIGNIlCATIVAMENTEELEVATANELLECELLULEDEIPAZIENTI AFFETTIDAQUESTAPATOLOGIA&IGB  " !NEMIADI&ANCONI$ANONCONFONDERECONLASINDROMEDI&ANCONIPA TOLOGIARENOTUBULARE ÒCARATTERIZZATADAPANCITOPENIAPROGRESSIVA PUÛ ASSOCIARSIARITARDODIACCRESCIMENTO MALFORMAZIONISCHELETRICHEERENALI DISCROMIECUTANEE EPRESENTARENELTEMPOLEUCEMIAMIELOIDEETUMORISOLIDI ,INSTABILITËCROMOSOMICAÒCARATTERIZZATADALLAPRESENZADIQUADRIRADI ASIMMETRICIlGUREDIRIARRANGIAMENTOCOSTITUITEDACROMOSOMINONOMO LOGHI DITRIRADI DIFRAMMENTIACENTRICI CROMOSOMIDICENTRICIERING&IG  3ENONPRESENTESPONTANEAMENTE VIENEEVIDENZIATADALLUSODIAGENTI CLASTOGENI ILPIáSPECIlCODEIQUALIÒIL$%"DIEPOSSIBUTANO CHEPERTANTO ÒUSATONELTESTDIRIFERIMENTOINTERNAZIONALEPERLADIAGNOSTICA.ELLANALISI DEIRISULTATISICONFRONTANOLINSTABILITËSPONTANEAEQUELLAINDOTTAINTERMINI DIPERCENTUALEDICELLULECONROTTURE ROTTUREPERCELLULA ROTTUREPERCELLULA CONALTERAZIONI PERCENTUALEDICELLULECONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICI,E DIFlCOLTËTECNICHEEDINTERPRETATIVEDELTESTAL$%" INSIEMEALLAVARIABILITË DIPRESENTAZIONEEDIEVOLUZIONECLINICADELLAMALATTIA RENDONOLADIAGNOSI DIFlCILE ,ETEROGENEITËGENETICAÒELEVATA ESSENDOADOGGINOTIALMENOOTTOGENIDIVERSI CHECOOPERANOLUNGOUNPATHWAYMETABOLICOPRIMAIGNOTO.ELPATHWAYLE hPROTEINE&ANCONIvSONOFUNZIONALMENTECORRELATEALLEPROTEINE!4-ED INOLTREAIGENIDELCANCRODELLAMAMMELLAEDELLOVAIO"2#!E"2#! &IG  ,ATTUALECONOSCENZADIALCUNEDELLEhPROTEINE&ANCONIvHAPERMESSOLO SVILUPPODIUNTESTMOLECOLAREBASATOSULLANALISIDELLAPROTEINA&ANCONI$ CHE SEPRESENTENELLASUAFORMAMONOUBIQUITINATA ASSICURALAPRESENZAEDIL CORRETTOFUNZIONAMENTODIALTRESEIhPROTEINE&ANCONIvCHEAGISCONOAMONTE &!.#! &!.## &!.#% &!.#& &!.#' &!.#, 

&,72*(1(7,&$



&IG  )NSTABILITË CROMOSOMICANELLANE MIADI&ANCONI

&IG0ATHWAYDELLEPROTEINEh&ANCONIv 0 FOSFORILAZIONE5B UBIQUITINIZZAZIONE2AD PROTEINAIMPLICATANELREPAIRDEL$.!

# !TASSIA TELEANGIECTASIA0RESENTAATASSIACEREBELLAREPROGRESSIVA TELEAN GIECTASIECUTANEEEDOCULARI APRASSIAOCULOMOTORIA GRAVEDElCITIMMUNITARIO )LCANCRONEOPLASIELINFORETICOLARIETUMORISOLIDI ÒLASECONDACAUSADIMORTE



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EPRESENTAINCIDENZASIGNIlCATIVAMENTEAUMENTATAANCHEFRAGLIETEROZIGOTI PARENTIDIPRIMOGRADO PORTATORISANIDELGENE!4-MUTATO  ,ECELLULEDEIPAZIENTIMOSTRANONOTEVOLESENSIBILITËARADIAZIONIIONIZZANTI ERADIOMIMETICICHIMICI CHEINDUCONOINCOLTURAROTTURECROMOSOMICHEE PRODUZIONEDICLONICARATTERIZZATIDATRASLOCAZIONICOINVOLGENTIILCROMOSOMA 3UCIÛSIBASAILTESTCITOGENETICODIAGNOSTICOTESTALLABLEOMICINA ED INOLTRESULLARESISTENZAALLINIBIZIONEDELLASINTESIDI$.!DOPOESPOSIZIONE ARADIAZIONIIONIZZANTI $ 3INDROMEDI.IJMEGEN0RESENTAFENOTIPOCELLULARESOVRAPPONIBILEAQUELLO DELLAATASSIA TELEANGIECTASIA MAFENOTIPOCLINICOASSOLUTAMENTEDIFFERENTE )NFATTIMANCANOLEMANIFESTAZIONINEUROLOGICHE CUTANEEEDOCULARITIPICHE DELLATASSIA TELEANGIECTASIAIPAZIENTISONOCARATTERIZZATIDAMICROCEFALIA FACIESTRIANGOLAREEPECULIARE RITARDOMENTALEEDIACCRESCIMENTO DElCIT IMMUNITARIO,INDAGINECITOGENETICAÒRESADIFlCILEDALLASCARSARISPOSTADEI LINFOCITIAIMITOGENIQUANDOSTUDIABILI ICROMOSOMIPRESENTANOUNQUADRO SOVRAPPONIBILEAQUELLODELLATASSIA TELEANGIECTASIA ,INCIDENZADINEOPLASIE INPARTICOLARELINFOMI ÒNOTEVOLEELETËDIIN SORGENZAÒSIGNIlCATIVAMENTEANTICIPATA)LGENE ."3 ÒLOCALIZZATOSUL CROMOSOMA % 8ERODERMAPIGMENTOSUM)NQUESTASINDROME GENETICAMENTEETEROGENEA DElCITNEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDELDANNOAL$.!INDOTTODAIRAGGI 56 PRECISAMENTENEIMECCANISMIDIESCISSIONEDEINUCLEOTIDIDANNEGGIATI CAUSANOALTAINCIDENZADIMELANOMIECARCINOMICUTANEI OLTREASINTOMATO LOGIANEUROLOGICA,ECELLULEDEIPAZIENTIOMOZIGOTIRECESSIVI E INMINOR MISURA DEGLIETEROZIGOTIMOSTRANOINSTABILITËCROMOSOMICADOPOESPOSIZIONE ARAGGI56 & 3INDROMEDI7ERNER2ARAPROGERIADELLADULTO ÒCARATTERIZZATADAINSTABILITË CROMOSOMICAEVIDENZIABILECOMEANOMALIENUMERICHEESTRUTTURALIMULTIPLEE NONSPECIlCHE TALVOLTACLONALIhMOSAICISMOVARIEGATOv INCOLTUREDILINFOCITI ODIlBROBLASTI&IG ÒDOVUTAAMUTAZIONIDELGENE72. CHECODIlCA LELICASI2EC1,EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA #ITOGENETICAMOLECOLARE ,ACITOGENETICAÒBENLUNGIDALLAVERESAURITOILSUOCOMPITOINONCOLOGIA,ACITOGENE TICAMOLECOLARE SUPERANDOILIMITIDIRISOLUZIONEDELLACITOGENETICACLASSICA HAAPERTO NUOVIORIZZONTI PRESSOCHÏINlNITIGRAZIEALPROLIFERAREDINUOVETECNICHE CHECONSENTONO DI ADDENTRARSI SEMPRE PIá INTIMAMENTE NELLA CONOSCENZA ANATOMICA E FUNZIONALE DEL GENOMAUMANO 0ROMETTENTEÒLATECNOLOGIADEIMICROARRAYSINTUTTELESUEVARIANTI CHEALLALTOPOTERE RISOLUTIVOASSOCIAILVANTAGGIODELLAUTOMAZIONENELLANALISIDISBILANCIAMENTIDIGENIO DILOROPRODOTTI1UESTETECNICHENONUTILIZZANOCROMOSOMI MAFRAMMENTITESSUTALIO DI$.!CLONATIINVETTORIVARIEPOSIZIONATISUUNSUPPORTOlSSOINUNASEQUENZANOTA ERIPRODUCIBILEARRAY CHECONSENTONO MEDIANTESIMULTANEAIBRIDIZZAZIONE LANALISI CONTEMPORANEA DEL PROlLO DI ESPRESSIONE DI MIGLIAIA DI GENI E QUINDI DI EVIDENZIARE MICRODELEZIONIEDAMPLIlCAZIONIALTRIMENTINONIDENTIlCABILI,ATECNOLOGIAPOTRËRIVE LARSIUTILENELCOLMAREILGAPDICONOSCENZEFRANEOPLASIEEMATOLOGICHEETUMORISOLIDI ELIMINANDOLEDIFlCOLTËINERENTILECOLTUREDIQUESTIULTIMI CHECOSTITUISCONOUNDETERRENTE ALLAVANZAMENTODELSAPEREINQUESTOCAMPO

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&IG)NSTABILITËCROMOSOMICANELLASINDROMEDI7ERNER 4RASLOCAZIONEPQ CLONALEEFRATTURAINQ"ANDEGGIO2"!

.UOVIGENIVERRANNOINDIVIDUATIEILLOROSTUDIOMIGLIORERËLECONOSCENZENONSOLODELLA BIOLOGIA DEL CANCRO E DELLE SINGOLE PATOLOGIE NEOPLASTICHE MA ANCHE DELLE PATOLOGIE GENETICHEEDELLAlSIOLOGIAGENOMICAUMANA CHEPRESENTAANCORATANTODASCOPRIRE IN PARTICOLARENEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEGENICA NELLEINTERRELAZIONITRAGENIETRAILORO PRODOTTI CHECOSTITUISCONONELLOROASSIEMEUNCOMPLESSONETWORK ,EBANCHEDATIINRETETELEMATICAGIËCONTRIBUISCONONOTEVOLMENTEAQUESTOSCOPO CONSEN TENDOSCAMBIDICONOSCENZADIMOLEERAPIDITËINIMMAGINABILIlNOAPOCHIANNIORSONO #OMPRENDERE LE MODIlCHE FUNZIONALI INDOTTE DA MUTAZIONI GENETICHE POTRË CONDURRE NONSOLOAPOSSIBILITËDIAGNOSTICHEPIáPRECISEEPRECOCI MAALLELABORAZIONEDINUOVI FARMACIMIRATIASPECIlCHETIPOLOGIENEOPLASTICHE EDISTRATEGIETERAPEUTICHEINDIVIDUA LIZZATE RIDUCENDOLATOSSICITËEDAUMENTANDOLEFlCACIAATTRAVERSOLAPERSONALIZZAZIONE EPERlNOAMISUREDICHEMIOPREVENZIONEINPOPOLAZIONIARISCHIOINDIVIDUATEDASPECIlCI DIFETTIMOLECOLARI

"IBLIOGRAlA ,IMA DE &ARIA!/NEHUNDREDYEARSOFCHROMOSOMERESEARCHANDWHATREMAINSTOBELEARNED $ORDRECHT +LUWER  ,IONIELLO! #ALZONE2 :ATTERALE! ETAL!NALISICITOGENETICADEITUMORIDEL3.#IGLIOMI2IV.EU ROBIOLOGIA   -ASERATI% :ATTERALE! 0ASQUALI& ETAL4RISOMYOFMYELODYSPLASIAANDACUTELEUKAEMIAISCONSTITU TIONALIN OFTHECASES'ENES#HROM#ANCER    -ITELMAN&'UIDELINESFORCANCERCYTOGENETICSn)3#. "ASEL +ARGER  2OWLEY*$#YTOGENETICANALYSISINLEUKEMIAANDLYMPHOMAANINTRODUCTION3EMIN(EMATOL  



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3OBTI2# /BE'3OMEASPECTSOFCHROMOSOMESTRUCTUREANDFUNCTION $ORDRECHT +LUWER  :ATTERALE! +ELLY&* +ORKINA,' ETAL/XIDATIVESTRESSINCANCERPRONEGENETICDISEASESAREVIEW!NN )ST3UPER3ANITË   

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,ASCOPERTADEGLIONCOGENI 3EBBENE IL CONCETTO CHE IL CANCRO FOSSE UNA MALATTIA GENETICA CAUSATA DA ALTERAZIONI INGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITAEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREFOSSEQUELLO PREDOMINANTENELLARICERCAONCOLOGICA NEGLIANNINONERANODISPONIBILIMEZZIAP PROPRIATIPERANDAREARICERCARESINGOLIGENIALTERATINELLECELLULENEOPLASTICHE0ERTANTO LADIMOSTRAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIPOTEVAESSEREOTTENUTASOLOINVIAINDIRETTA 3TUDIINIZIALISULVIRUSDELSARCOMADI2OUS236 UNRETROVIRUS AVEVANOEVIDENZIATOCHE LINFORMAZIONERELATIVAALLEPROPRIETËONCOGENEDELVIRUSNEIPOLLIERANOCONTENUTEINUN SINGOLOGENE DENOMINATOSRC2OUSSARCOMAVIRUSPRONUNCIASARK DELGENOMAVIRALE .EGLIANNI 6ARMUSE"ISHOPINIZIARONOUNPROGRAMMADIRICERCAPERINDIVIDUARELE ORIGINIDELGENESRC'ENERALMENTESIRITENEVACHEIVIRUS EQUINDIILOROGENI FOSSERO ORIGINATICENTINAIADIMILIONIDIANNIFA DAMATERIALEGENETICOPROVENIENTEDALLECELLULE DICUIDIVENNEROPOIPARASSITI.ELCASODELGENESRCSEMBRAVACHELECOSENONSTESSERO COSÖECHE INVECE LACQUISIZIONEDIQUESTOGENEDAPARTEDELVIRUSFOSSEUNEVENTOPIá RECENTE)NFATTI MOLTIRETROVIRUSSIMILIA236ERANOINGRADODIMOLTIPLICARSINEIPOLLI MANONDITRASFORMARNELECELLULENORMALIINTUMORALI )LGRUPPODI6ARMUSE"ISHOPRIUSCÖADEVIDENZIARENELGENOMADELLECELLULENORMALI DEIPOLLI EQUINDIDEIVERTEBRATIINGENERE UNGENESTRETTAMENTECORRELATOASRCCHEDE NOMINÛC SRCSRCCELLULARE PERDISTINGUERLODAQUELLOVIRALE DETTOV SRCSRCVIRALE 3I PENSÛ PERTANTO CHEILPROGENITOREDI236NONCONTENESSEV SRCEDERAINGRADO COME GLIALTRIVIRUSSIMILI SOLODIPROLIFERARENELLECELLULEDEIPOLLISENZATRASFORMARLE.EL CORSODIUNADELLESUEINCURSIONIINQUESTECELLULE ESSOHAPERÛCATTURATOUNACOPIADEL GENEC SRCINCORPORANDOLALEGGERMENTEMODIlCATANELPROPRIOGENOMA1UESTONUOVO GENEVIRALE DIVENUTOV SRC HACONSENTITOA236DITRASFORMARELECELLULEPARASSITATEIN SUCCESSIVEINCURSIONI ,IMPORTANZADIQUESTOSEMPLICEMODELLOTEORICOÒENORMEEDINTUITIVALACELLULANORMALE CONTIENEUNGENEC SRC CHEHALACAPACITËLATENTEDIINDURREILCANCRO)LGENENORMALE C SRCFUDENOMINATOPROTO ONCOGENEPERINDICAREILFATTOCHEAVEVALACAPACITËPOTENZIALE DIESSEREATTIVATOINONCOGÏNEINGRADODITRASFORMAREUNACELLULANORMALEINUNACELLULA NEOPLASTICATUTTIGLIONCOGENISONOIDENTIlCATICONTRELETTEREPRECEDUTE EVENTUALMENTE DAIPRElSSIC EV PERINDICARNELORIGINE RISPETTIVAMENTE CELLULAREEVIRALE  .ELCORSODEGLIANNISUCCESSIVI ONCOGENISONOSTATIDIMOSTRATIINVARIALTRIRETROVIRUS EVIDENZIANDOCHE CONSEGUENTEMENTE NELGENOMANORMALEDEIVERTEBRATISONOPRESENTI NUMEROSI PROTO ONCOGENI .EI TUMORI UMANI TUTTAVIA I RETROVIRUS SONO RISULTATI VIR TUALMENTESEMPREASSENTI PERCUIERANECESSARIOVERIlCARESEUNGENENORMALECAPACE DIDIVENTAREONCOGENOALLORCHÏRIMOSSODALGENOMADIAPPARTENENZAPERANDAREAFAR PARTEDELGENOMADIUNVIRUS POTEVAACQUISIRELAPROPRIETËDIINDURREUNTUMORESENZA LINTERVENTODIUNRETROVIRUS RESTANDONELLAPROPRIASEDE 



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/VVIAMENTE POTENDOUNAMUTAZIONEALTERARELAFUNZIONEDIUNGENESENZAVARIARNELA POSIZIONENELCROMOSOMA SIPENSÛCHEERANOPROPRIOEVENTIMUTAZIONALI QUALIQUELLI INDOTTIDACARCINOGENICHIMICIOlSICI AMODIlCARELAFUNZIONEDEIPROTO ONCOGENI2E STAVA COMUNQUE ANCHEDADIMOSTRARESEQUESTEMUTAZIONISIVERIlCAVANOACARICODEGLI STESSIPROTO ONCOGENICHEERANOSTATINELPASSATOCATTURATIDAIRETROVIRUS 0ERCHIARIREQUESTIPUNTI NELENELSIFECERICORSOALTRASFERIMENTODIGENI PROCEDIMENTONOTOCOMETRANSFEZIONE DACELLULETUMORALIACELLULENORMALIPERVEDERE SEILMATERIALEGENETICOTUMORALETRASFERITOERAINGRADODIDETERMINARELATRASFORMAZIONE NEOPLASTICADELLACELLULANORMALETRANSFETTATA)NCASODISUCCESSO CIÛAVREBBEDIMO STRATOCHEILGENEOIGENITRASFERITIERANOQUELLICHEORIGINARIAMENTEAVEVANOINDOTTO LATRASFORMAZIONEDELLACELLULATUMORALEDACUIPROVENIVANO$IFATTO IL$.!ESTRATTO DAlBROBLASTIMURINITRASFORMATIDACANCEROGENICHIMICIRISULTÛINGRADODITRASFORMARE lBROBLASTI MURINI NORMALI CHIARAMENTE IN ASSENZA DI RETROVIRUS ) GENI TRASFERITI CHE AGIVANO COME ONCOGENI SI DIMOSTRARONO APPARTENERE ALLA FAMIGLIA RAS CIOÒ AD UN GRUPPODIONCOGENIINIZIALMENTERISULTATIASSOCIATIAIVIRUSDELSARCOMADEIRODITORIRAT SARCOMAS 1UESTIRETROVIRUS PERTANTO AVEVANORUBATOIPROTO ONCOGENIRASALLECELLULE NORMALIDIRODITORICOSÖCOME236SIERAIMPOSSESSATODELPROTO ONCOGENESRCPRESENTE NELLECELLULENORMALIDEIPOLLI"ENPRESTOFUDIMOSTRATOCHELONCOGENERASERAMOLTO SIMILEEVIRTUALMENTEINDISTINGUIBILEDAUNPROTO ONCOGENERASNORMALEPRESENTEINTUTTI IVERTEBRATI#IÛNONOSTANTE AVENDOPOTEREONCOGENO ESSOTRASPORTAVAUNINFORMAZIONE DIVERSADALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENECHE INVECE NONAVEVATALEPOTERE 4UTTODIVENNECHIARONEL ALLORCHÏFUEVIDENZIATOCHEUNONCOGENE( RAS CLONATODA UNCARCINOMAVESCICALEUMANO PRESENTAVAUNAMUTAZIONEPUNTIFORMECHELODISTINGUEVA DALCORRISPONDENTEPROTO ONCOGENEELOATTIVAVACONFERENDOGLIPROPRIETËTRASFORMANTI .ELLARCODIPOCOTEMPO FURONODIMOSTRATIVARIALTRIONCOGENIATTIVATIINTUMORIUMANI USANDOSONDEDI$.!PREPARATEDAVARIONCOGENIASSOCIATIARETROVIRUS.ELCASODELLON COGENEMYC ASSOCIATOALVIRUSDELLAMIELOCITOMATOSIAVIARIA FUPOSSIBILEDIMOSTRARECHE TALORAERAPRESENTEINUNMAGGIORNUMERODICOPIECIOÒAMPLIlCATO TALORAERAATTIVATO ATTRAVERSOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACHELOPONEVASOTTOILCONTROLLODIELEMENTI DIVERSIDAQUELLISUOIPROPRI /NCOGENINELLENEOPLASIEUMANE 6IRTUALMENTE TUTTIGLIONCOGÏNIRETROVIRALIHANNOICORRISPETTIVIUMANINORMALI IPROTO ONCOGENI IQUALIlSIOLOGICAMENTESONOIMPORTANTIREGOLATORIDIVARIASPETTIDELLACRESCITA CELLULARE-OLTIPROTO ONCOGENI INFATTI CODIlCANOPROTEINECHEFANNOPARTEDELLEVIEDI TRASDUZIONEDEISEGNALICHEREGOLANOLARISPOSTACELLULAREASTIMOLIMITOGENI3ITRATTADI FATTORIDICRESCITAES 4'&D DIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITAES %'&2 DIMOLECOLE IMPLICATENELLATRASDUZIONEDEISEGNALIASSOCIATEAIRECETTORIES PROTEINECHELEGANO '40 QUALILEPROTEINE2AS CHINASINONRECETTORIALIES !BL 2AF 3RC SUBUNITËCHE REGOLANOLECHINASIDELCICLOCELLULAREES ##.$ FOSFATASI MOLECOLEANTIAPOPTOTICHE ES BCL  FATTORIDITRASCRIZIONEMYC FOS JUN )NORMALIPROTO ONCOGENIPOSSONOESSERE ATTIVATI DIVENTANDOOPERATIVAMENTEONCOGÏNI DARETROVIRUSINGENERENEGLIANIMALI O DA MUTAZIONI SOMATICHE ,E MUTAZIONI SONO MODIlCAZIONI DELLA SEQUENZA DELLE BASI DEL$.!DERIVANTIDAERRORICASUALIDURANTELAREPLICAZIONEDEL$.! DAESPOSIZIONEA SOSTANZECANCEROGENEES AGENTIALCHILANTI CANCEROGENIlSICI ODAPROCESSIDIFETTOSI DIRIPARAZIONEDEL$.!0UÛANCHEESSEREPRESENTEUNAMPLIlCAZIONEDELNUMERODELLE COPIEDELGENEOUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICACONRIARRANGIAMENTICROMOSOMICIDI VARIOTIPO !LCUNIONCOGENIRISCONTRABILIINNEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA

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4ABELLA/NCOGÏNINELLENEOPLASIEUMANE /NCOGÏNE

&UNZIONE

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.EOPLASIEUMANE

&ATTORIDICRESCITA ).4  ).4 

0ROTEINEDELLAMATRICE &IBROBLASTGROWTHFACTOR RELATEDPROTEIN

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#ARCINOMASQUAMOSO MAMMARIO VESCICALE

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#ARCINOMASQUAMOSO GLIOBLASTOMA

2ECETTORIDIFATTORIDICRESCITA TIROSIN CHINASI %'&2 +)4 -%4 (%2 

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'LIALCELL DERIVEDNEUROTROPHICFACTOR RECEPTOR .ERVEGROWTHFACTORRECEPTOR

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4

,EUCEMIAMIELOIDECRONICA

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,INFOMAACELLULE"

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,EUCEMIAMIELOIDEACUTA LINFOMA

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#ARCINOMA DEL COLON LEUCEMIA MIELOIDEACUTA #ARCINOMA POLMONARE A PICCOLE CELLULE #ARCINOMA DEL COLON MAMMELLA STOMACO LEUCEMIA .EUROBLASTOMA CARCINOMAPOLMONA REAPICCOLECELLULE RETINOBLASTOMA ,EUCEMIA 3ARCOMI

0ROTEINECITOPLASMATICHE "#2 !", 4IROSIN CHINASI 9%3 4IROSIN CHINASI 2!& 3ERIN TREONINCHINASI -/& 3ERIN TREONINCHINASI "#,  !NTIAPOPTOSI

! ! 0 4 4

#ARCINOMADELLAMAMMELLA PROSTATA VESCICA STOMACO #ARCINOMA TIROIDEO MIDOLLARE E PAPILLARE -%. #ARCINOMATIROIDEOPAPILLARE

0ROTEINENUCLEARI %2" ! %43 &/3 -9"

4HYROIDHORMONERECEPTOR &ATTOREDITRASCRIZIONE &ATTOREDITRASCRIZIONE &ATTOREDITRASCRIZIONE

*5. , -9#

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4 !

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+IRSTEN CHECONTENEVANO RISPETTIVAMENTE GLIONCOGENI( RASE+ RASCATTURATI DALLACELLULAOSPITE3UCCESSIVAMENTE ALLORCHÏIL$.!DITUMORIUMANIFUUSATO PERTRASFORMARECELLULEMURINECIOÒ PERCONFERIREADESSEALCUNEPROPRIETËDELLE CELLULENEOPLASTICHE FORMEMUTATEDEIGENIRASFURONORIPETUTAMENTEISOLATEDA VARITUMORIUMANI ,APROTEINA2ASÒUNAPROTEINA'CIOÒ UNAPROTEINACAPACEDILEGAREIGUANIN NUCLEOTIDI '$0E'40 CHEAGISCECOMEhINTERRUTTOREMOLECOLAREvMOLECULAR SWITCH TRASFERENDOISEGNALIPROVENIENTIDALLATTIVAZIONEDITIROSINCHINASIRECET TORIALIENONRECETTORIALIALNUCLEO1UESTISEGNALICHIMICISTIMOLANOLASINTESIDI PROTEINEEREGOLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELACRESCITACELLULARE ! 0RENILAZIONE5NIMPORTANTEMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDELLEPROTEINE ÒCOSTITUITADALLAGGIUNTADIUNGRUPPOFARNESILICOATOMIDI# ODIUN GRUPPOGERANILGERANILICOATOMIDI# ACERTEPROTEINE,AGGIUNTADIUNO DIQUESTICOMPOSTIISOPRENOIDIÒDETTAPRENILAZIONE&IG EDÒRICHIESTAPER CONSENTIRELINTERAZIONECONLAMEMBRANADIVARIEPICCOLEMOLECOLEPROTEICHE IDROlLE TRACUILAPROTEINA2AS COINVOLTENELLATRADUZIONEDEISEGNALI )GRUPPIISOPRENOIDISONOLEGATIARESIDUICISTEINICIMEDIANTEUNLEGAMECO VALENTETIOTERE# 3 # INREAZIONICATALIZZATEDADUEENZIMIDIVERSIFARNESIL PROTEINTRANSFERASI&4 EGERANILGERANIL PROTEINTRANSFERASI''4 )LRESIDUO CISTEINICOINTERESSATOÒPOSTOESATTAMENTEINQUARTAPOSIZIONEDALLESTREMITË CARBOSSI TERMINALE,ASEQUENZATERMINALEDIUNAPROTEINACHEÒOPUÛESSERE PRENILATAÒNOTACOME#!!8#!!8BOX #SIRIFERISCEACISTEINA !ADUN AMINOACIDOALIFATICOLEUCINA ISOLEUCINAOVALINA E8AQUALSIASIRESIDUO TERMINALE,ASPECIlCITËDEIDUEENZIMIDIPENDEDALRESIDUO8NEL#!!8BOX

&IG0RENILAZIONEDELLEPROTEINE,AMODIlCAZIONEPOST TRASLAZIONALEDEL#!!8BOXALLESTREMITË CARBOSSI TERMINALE DEI POLIPETIDI COMPRENDE  FARNESILAZIONE  PROTEOLISI  METILAZIONE ,A MODIlCAZIONEDELLEPROTEINEDAPARTEDELGERANILGERANILPIROFOSFATOSEGUELESTESSETAPPE

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,EPROTEINECHETERMINANOCONLEUCINASONOBUONISUBSTRATIPER''4 MENTRE QUELLECHETERMINANOCONMETIONINAOSERINASONOBUONISUBSTRATIPER&4 $OPOLAPRENILAZIONE ITREAMINOACIDIDISTALI!!8 SONOELIMINATIAD OPERADIUNENDOPROTEASISPECIlCA1UINDI ILGRUPPOCARBOSSILICODELLA CISTEINAÒMETILATOPERFORMAREUNESTERE)LDONATOREDELGRUPPOMETILICOÒ LA3 ADENOSILMETIONINA!LCUNIRESIDUICISTEINICIVICINIPOSSONOFORMAREUN LEGAMECOVALENTECOLPALMITATO FORNITODALPALMITIL #O!,APALMITILAZIONE DEIRESIDUICISTEINICI# TERMINALIAVVIENEPRIMADELLALOCALIZZAZIONEDELLA PROTEINASULLAMEMBRANA)PROCESSIDIPRENILAZIONE METILAZIONEEPALMITI LAZIONERENDONOLAPROTEINAPIáIDROFOBICAFAVORENDONELINTERAZIONECONLA MEMBRANACELLULARE,APRENILAZIONEDELLEPROTEINEÒIMPORTANTEPERCHÏÒUN PREREQUISITOPERLASSOCIAZIONEALLAMEMBRANAINDISPENSABILEPERCHÏPOSSA ESSEREESPLETATALASPECIlCAFUNZIONE3OTTOQUESTOASPETTO LAPROTEINA2AS DEVEANDAREINCONTROADUNPROCESSODIFARNESILAZIONE&IG  " !TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS3IMILMENTEADALTREPROTEINE' LAPROTEINA 2ASESISTEINUNAFORMAINATTIVAINCUIÒLEGATAA'$02AS '$0 )NSEGUITO ALLINTERAZIONEDIUNFATTOREDICRESCITACONILPROPRIORECETTORE&IG IL RECETTOREVAINCONTROADIMERIZZAZIONECONATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI RECETTORIALEINTRINSECA!CIÛFASEGUITOLAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICI SPECIlCISULLAPORZIONEINTRACELLULAREDELRECETTORE1UESTIRESIDUITIROSINICI SPECIlCIFOSFORILATISILEGANO QUINDI AMOTIVISPECIlCIDIUNAPROTEINAADATTA TRICE QUALE'RBGROWTHFACTORRECEPTOR BINDINGPROTEIN LAQUALECONTIENE ANCHEDOMINISPECIlCICHELEGANOMOTIVIRICCHIDIPROLINADIALTREPROTEINE QUALI3/3SONOFSEVENLESS CHEÒUNOSTIMOLATOREDELLADISSOCIAZIONEDELLA GUANINA'$3 GUANINEDISSOCIATIONSTIMULATOR )LLEGAMEDI3/3A2ASDE TERMINAUNMUTAMENTOCONFORMAZIONALEDI2ASCONCONSEGUENTEDISSOCIAZIONE

&IG&ARNESILAZIONEDELLAPROTEINA2AS



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&IG!TTIVAZIONEDELLAPROTEINA2AS6EDITESTO

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&IG-!0+PATHWAY)FATTORIDICRESCITASILEGANOAIPROPRIRECETTORIDIMEMBRANACONCONSEGUENTE FOSFORILAZIONEDEIRESIDUITIROSINICIDEIRECETTORI,APROTEINA'RBSILEGA QUINDI ALRECETTOREEFORMA POI UNCOMPLESSOCONLAPROTEINAADATTATRICE3/3INCORRISPONDENZADELLAMEMBRANACELLULARE.ELLASUA FORMAATTIVATA 3/3ATTIVA2AS UNAPROTEINA'MONOMERICA2ASESPLICAISUOIEFFETTIMEDIANTENUMEROSE VIEEFFETTRICI,AVIAMEGLIOSTUDIATACOMPORTALATTIVAZIONESEQUENZIALEDITRESERIN TREONINCHINASI DI CUILAPRIMAÒLAPROTEINA2AF5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUÛFOSFORILARE-%+MITOGENEXTRACELLULAR SIGNAL REGULATEDKINASEKINASE NOTAANCHECOME-!0KINASEKINASE-!0++O-++ LAQUALEASUAVOLTA ATTIVALA-!0 CHINASI-!0+ OEXTRACELLULARSIGNALREGULATEDKINASE%2+ 1UESTULTIMOENZIMAÒIN GRADODIFOSFORILAREEDATTIVAREVARIFATTORIDITRASCRIZIONE4& CHEINDUCONOLATRASCRIZIONEDELGENE

LAFREQUENZADIPENDEDALTIPODITUMORE4ABELLA #OMPLESSIVAMENTE MUTAZIONISONOPRESENTIINCIRCAILDEITUMORIUMANI0IáFREQUENTEMENTE ÒINTERESSATOILGENE+ RAS SOPRATTUTTONELLADENOCARCINOMADELPANCREAS  DELCOLON RETTO ENEITUMORIDELLATIROIDE .ELLAMAGGIOR PARTEDEICASIPERES CARCINOMADELPANCREAS LEMUTAZIONIMODIlCANO ILCODONESOSTITUENDOLAGLICINACONASPARTATOOVALINA.EITUMORIDEL COLON RETTO INVECE ÒSTATORIPORTATOUNPIáLARGOSPETTRODIMUTAZIONI )) 'ENE-9#)LGENEMYCÒSTATOINIZIALMENTEIDENTIlCATONELGENOMADIUNRE TROVIRUSAVIARIOCAPACEDIINDURREUNALEUCEMIAPROMIELOCITICAPROMYELOCYTIC LEUKEMIA %SSORISULTAIPERESPRESSONELLINFOMADI"URKITTENELPLASMOCITOMA INSEGUITOADUNATRASLOCAZIONECROMOSOMICA T INCUISEQUENZEDELGENE PER LE CATENE PESANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE SUL CROMOSOMA  SONO UNITE A SEQUENZEDIMYCSULCROMOSOMA-YCCODIlCAUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE ÒRAPIDAMENTEATTIVATOINSEGUITOASTIMOLIMITOGENIEDÒRICHIESTOPERINDURRELA CELLULAADENTRARENELCICLO-YC INOLTRE PUÛTRANSATTIVAREVARIALTRIGENICELLULARI DETERMINANDOUNVASTOSPETTRODIEFFETTIMOLECOLARI MOTIVOPERCUIRISULTAATTIVATO INNUMEROSITIPIDITUMORE ))) 'ENE(%2.ELCASODELLONCOGENE(%2NOTOANCHECOMEGENE(ER NEUO C ERB"  LATTIVAZIONEÒSPESSOINRAPPORTOADAMPLIlCAZIONEDELGENENORMALE ESIRISCONTRAINCIRCAILDEITUMORIDELLAMAMMELLA

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&REQUENZADELLA MUTAZIONE

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+ . . ( . ( . + .

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,APROTEINACODIlCATAÒUNATIROSINCHINASIRECETTORIALECUISILEGAILFATTOREDICRESCITA ,ASUAIPERESPRESSIONEDETERMINAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVADELLATTIVITËTIROSINCHI NASICACHESITRADUCEINUNAUMENTODELLAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEMAMMARIE )6 'ENE"#, )LGENEBCL ATTIVATOIN"CELLLYMPHOMAS VAINCONTROADAT TIVAZIONEINSEGUITOADUNATRASLOCAZIONEINCUISEQUENZEDELGENESONOPOSTE VICINOAPOTENTIELEMENTIREGOLATORIPRESENTINELLOCUSDELLECATENEPESANTIDELLE IMMUNOGLOBULINE,APROTEINACODIlCATACONSENTEUNPROLUNGAMENTODELLAVITA DELLACELLULAPREVENENDOLINIZIODELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAFUNZIONEANTI APOPTOTICA %SSA INFATTI REGOLALAPERMEABILITËDELLAMEMBRANADEIMITOCONDRI )LDANNOMITOCONDRIALEELAFUORIUSCITANELCITOPLASMADEICOMPONENTIDEIMITO CONDRICOSTITUISCONOUNIMPORTANTESEGNALECHEINDUCELACELLULAVERSOLAPOPTOSI -ANTENENDOCHIUSIIPORIDIMEMBRANA LAPROTEINABCL PREVIENELADISPERSIONE DELCONTENUTOMITOCONDRIALEECONSENTEDISOPRAVVIVEREADUNACELLULAALTRIMENTI DESTINATAADESSEREELIMINATAATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIUNPROCESSOlSIOLOGICO

"IBLIOGRAlA !DJEI!!"LOCKINGONCOGENIC2!3SIGNALINGFORCANCERTHERAPY*.ATL#ANCER)NST   !OKI- 6OGT0+2ETROVIRALONCOGENESAND4/2#URR4OP-ICROBIOL)MMUNOL   "ISHOP*-(OWTOWINTHE.OBEL0RIZEANUNEXPECTEDLIFEINSCIENCE(ARVARD5NIVERSITY0RESS ,ONDON  0ARK-/NCOGENES)N6OGELSTEIN" +INZLER+7EDS 4HE'ENETIC"ASISOF(UMAN#ANCERED .EW9ORK -C'RAW (ILL  PP  2OSKOSKI2*R"IOCHEMISTRY0HILADELPHIA 7"3AUNDERS  2OWINSKY%+ 7INDLE** 6ON(OFF$$2ASPROTEINFARNESYLTRANSFERASE!STRATEGICTARGETFORANTICANCER THERAPEUTICDEVELOPMENT*#LIN/NCOL   6ARMUS(%6IRUSES 'ENESAND#ANCER)4HEDISCOVERYOFCELLULARONCOGENESANDTHEIRROLEINNEOPLASIA #ANCER  

*(1,21&262335(6625,

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,ASCOPERTADEIGENIONCOSOPPRESSORI )NSEGUITOALLASCOPERTADEGLIONCOGENIEDINCONSIDERAZIONEDELFATTOCHELACANCEROGENESI ÒUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE SIIPOTIZZÛCHEOGNICELLULATUMORALECONTENESSEDUEO PIáONCOGENIATTIVATIDAMUTAZIONISOMATICHEVERIlCATESINELCORSODELLOSVILUPPODEL TUMORE4UTTAVIA NELGENOMADICELLULETUMORALIUMANEDIFlCILMENTESIRISCONTRAVANODUE ONCOGENIMUTATI#IÛPOTEVASIGNIlCARECHE INREALTË ERANOMUTATIALTRITIPIDIGENI %RANONOTIALCUNIGENICHESVOLGEVANOUNAFUNZIONEDELTUTTOOPPOSTAAQUELLADEGLIONCO GENI INQUANTOSEMBRAVANOPREVENIREPIUTTOSTOCHEFAVORIRELINSORGENZADELCANCRO,A PRIMAINDICAZIONEDELLESISTENZADIQUESTIGENIRISALEAL ALLORCHÏ(ENRY(ARRIS IN ESPERIMENTIDIIBRIDIZZAZIONECELLULAREFUSIONElSICADIDUEDISTINTITIPICELLULARI PROVÛA FONDEREUNACELLULATUMORALECONUNANORMALEPERVEDEREQUALEDEIDUEGENOMIPRENDESSE ILSOPRAVVENTO#ONTROOGNIASPETTATIVA LECELLULEIBRIDENONASSUMEVANOUNFENOTIPONEO PLASTICO INDICANDOCHEADOMINAREERASTATOILGENOMADELLACELLULANORMALECIOÒ GLIALLELI NORMALIERANODOMINANTIEQUELLIDELLACELLULATUMORALERECESSIVI #IÛPOTEVASIGNIlCARE CHELECELLULENORMALICONTENEVANOGENIDEPUTATIALCONTROLLODELLACRESCITALACUIFUNZIONE ERAANDATAPERDUTANELLACELLULANEOPLASTICA PROBABILMENTEINSEGUITOADUNAMUTAZIONE !LLORCHÏQUESTIGENINORMALIVENIVANOINTRODOTTI MEDIANTEFUSIONECELLULARE NELLACELLULA CANCEROSA ESPLICAVANOLALOROFUNZIONERIPRISTINANDOILCOMPORTAMENTONORMALEDELLACELLULA E DIFATTO SOPPRIMEVANOILFENOTIPOTUMORALE&URONO PERTANTO CHIAMATIGENIONCOSOPPRES SORITUMORSUPPRESSORGENES !LLELIINATTIVIONULLIDIGENIONCOSOPPRESSORIFURONO POI RISCONTRATINEIGENOMIDIVARIECELLULENEOPLASTICHE ALCONTRARIODIQUANTOSIERAVERIlCATO PERIPROTO ONCOGENIDEIQUALIERANORINVENIBILIALLELIIPERATTIVICIOÒ ONCOGÏNI  ,IPOTESIDI(ARRISSULLESISTENZADIGENISOPPRESSORIDELLACRESCITATUMORALEFUCONFERMATA DAGLISTUDIDI!LFRED+NUDSONCHE ALLINIZIODEGLIANNI ERAINTERESSATOALLOSTUDIO DELLEGENETICADELRETINOBLASTOMAECONFRONTÛILCOMPORTAMENTODELLEDUEFORMEDIQUE STORAROTUMORE UNASPORADICACHESEMBRAVAESSEREDOVUTAADUEMUTAZIONISOMATICHE ACARICODELLECELLULERETINICHEEDUNAFAMILIARECORRELATAALLATRASMISSIONEDIUNGENE MUTATONELLALINEAGERMINALEEDALLACOMPARSASUCCESSIVADIUNASECONDAMUTAZIONE QUESTAVOLTADINATURASOMATICA )LPUNTOFONDAMENTALEDELLIPOTESIDI+NUDSONERACOSTITUITODALFATTOCHENELLACELLULA RETINICADOVEVANOESSEREPRESENTIDUEGENIMUTATITWOHITHYPOTHESIS PERCHÏPOTESSE AVVENIRELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA.ONSISAPEVA PERÛ QUALIQUESTIGENIFOSSERO EDINCONTROAQUALETIPODIALTERAZIONEANDASSEROINCONTRO.EL FUEVIDENZIATANEL CARIOTIPODIUNRETINOBLASTOMAUNADELEZIONEINQCHESIRIVELÛ POI COMPORTARELA PERDITADIUNGENE DENOMINATO2"0ERTANTO UNODEIDUEEVENTIRICHIESTIPERLINSORGEN ZADIUNRETINOBLASTOMAERACOSTITUITODALLINATTIVAZIONEDIUNACOPIADELGENE2".EL  FUEVIDENZIATOCHEILSECONDOEVENTOCOMPORTAVALAPERDITADELLASECONDACOPIA DELGENE2" EREDITATAINTATTA 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ARICOSTRUZIONECONCETTUALEDEGLIEVENTIFUCHELAPRIMAMUTAZIONEAVEVALASCIATOUNA COPIAINTATTADELGENEINGRADODIMANTENEREILCONTROLLODELLACRESCITACELLULARE3OLO INSEGUITOALLAPERDITADELSECONDOGENE POTEVAINIZIAREUNAPROLIFERAZIONECELLULAREIN CONTROLLATA0ERTANTO LEMUTAZIONICHEINATTIVANOILGENE2"DANNOORIGINEADALLELICHE AGISCONOINMANIERARECESSIVAEDÒNECESSARIOCHEVADAPERDUTALAFUNZIONEDIENTRAMBI GLIALLELIDOMINANTISELVATICIPERCHÏSIINSTAURIUNAPROLIFERAZIONECELLULAREABNORME ,ARICERCADIGENIONCOSOPPRESSORINONÒSTATAFACILEPOICHÏESSIMANIFESTANOLALOROESISTENZA ALLORCHÏSONOASSENTI4UTTAVIA ESSAÒSTATAFAVORITADALMECCANISMOGENETICOIMPLICATONELLA PERDITADELLASECONDACOPIADELGENE!LLORCHÏÒEREDITATAUNACOPIAMUTATADELGENE LA PROBABILITËCHEINSORGAUNTUMOREINSEGUITOADUNAMUTAZIONESOMATICAÒMOLTOMAGGIORE RISPETTOACIÛCHESIVERIlCAALLORCHÏSONONECESSARIEDUEMUTAZIONISOMATICHESUCCESSIVE 0ERESEMPIO NELCASODITRASMISSIONEDIUNGENE2"MUTATO VIÒUNAPROBABILITËSUPERIORE ALCHECOMPAIAUNRETINOBLASTOMAPRECOCEMENTENELCORSODELLAVITA,EMUTAZIONI SOMATICHESIVERIlCANOCONUNAPROBABILITËBASSA STIMATAINTORNOA PEROGNIDIVISIONE CELLULARE,APROBABILITËDIDUEMUTAZIONIÒ PERTANTO DICIRCA PEROGNIDIVISIONECELLU LAREECIÛPRECLUDE DIFATTO LAPOSSIBILITËCHELEVENTODOPPIOPOSSAVERIlCARSINELCORSODEL PROCESSODISVILUPPODELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI4UTTAVIA LECELLULEINEVOLUZIONEVERSO LATRASFORMAZIONENEOPLASTICAPOSSONOMETTEREINOPERAUNALTROMECCANISMOGENETICOPER ELIMINARELASECONDACOPIANORMALEDELGENEONCOSOPPRESSORE!TTRAVERSOUNOSCAMBIODI MATERIALEGENETICOTRACROMOSOMIOMOLOGHI ELIMINANOLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTE LALLELENORMALESOSTITUENDOLACONUNACOPIADELLAREGIONECROMOSOMICACONTENENTELALLELE MUTATO CIOÒLACOPIAINATTIVADELGENEONCOSOPPRESSORE0ERTANTO ILGENEONCOSOPPRESSORE PASSADAUNOSTATODIETEROZIGOSIUNALLELEMUTATOEDUNONATIVODELGENE ADUNOSTATODI OMOZIGOSIDUECOPIEDELGENEMUTATO 1UESTOPROCESSOÒCHIAMATOPERDITADIETEROZIGOSI LOSSOFHETEROZYGOSITY ,/( EDHAINDOTTOMOLTIRICERCATORIADANALIZZAREILGENOMADELLE CELLULETUMORALIPERCERCAREDIEVIDENZIARLA%SSA INFATTI INDICALAPRESENZADIUNGENE ONCOSOPPRESSORELACUISECONDACOPIAÒINVIADIELIMINAZIONEATTRAVERSO,/(5NAVOLTA INDIVIDUATALAREGIONECROMOSOMICACHELACONTIENE CONAPPROPRIATETECNICHEDIGENETICA MOLECOLAREÒPOSSIBILEINDIVIDUAREEDISOLAREILGENE !GIUDICAREDALLAFREQUENZACONCUIUNA,/(ÒSTATARISCONTRATANELLECELLULETUMORALI ESISTONOVARIEDECINEDIGENIONCOSOPPRESSORICHEASPETTANODIESSEREIDENTIlCATI MAGIË UNCERTONUMEROÒSTATOISOLATO 'ENIONCOSOPPRESSORINELLENEOPLASIEUMANE )LMODELLODI+NUDSONHACONDOTTOADUNACONCLUSIONEPARADOSSALEMENTREILRETINOBLASTOMA ÒEREDITATOCOMETRATTODOMINANTE ILMECCANISMOGENETICOALIVELLOCELLULAREÒRECESSIVO POICHÏILTUMORESISVILUPPASOLOQUANDOENTRAMBELECOPIEDELGENE2"SONOINATTIVATE 0ERTALEMOTIVO IGENIONCOSOPPRESSORISONOSTATIANCHEDENOMINATIONCOGÏNIRECESSIVI ,INATTIVAZIONEDEIGENIONCOSOPPRESSORIPUÛAVVENIREINVARIOMODOA PERDITADEGLI ALLELI SPESSOATTRAVERSOLAPERDITADIINTERISEGMENTIDICROMOSOMICOMPRENDENTIDECINE DIALTRIGENIB PICCOLEDELEZIONIOINSERZIONICHEALTERANOLALETTURADELGENEC ASSENZA DI TRASCRIZIONE TRANSCRIPTIONAL SILENCING PER ALTERAZIONE DEL PROMOTER D MUTAZIONI PUNTIFORMIINTERESSANTIBASIINDISPENSABILIPERLATTIVITËDELLAPROTEINACODIlCATA ) GENI ONCOSOPPRESSORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN DUE GRUPPI PRINCIPALI )L PRIMO Ò COSTITUITODAIGENIhGATEKEEPERSv COSÖDENOMINATIPERCHÏILOROPRODOTTICONTROLLANOLE PORTEDINGRESSOGATES DELLEVIECHECONDUCONOALLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTIGENI SONO TIPICAMENTE REGOLATORINEGATIVIDELCICLOCELLULAREPOICHÏAGISCONOCOMEhFRENIv NELCONTROLLODELLADIVISIONECELLULARE)GENIDELSECONDOGRUPPOSONODETTIhCARETAKERSv POICHÏLALOROFUNZIONEPRINCIPALENONÒQUELLADICONTROLLARELAVELOCITËOITEMPIDEL

*(1,21&262335(6625,



CICLOCELLULAREMAPIUTTOSTOLASUAACCURATEZZA)NGENERE QUESTIGENISONODEPUTATIALLA RIPARAZIONEDELDANNOAL$.!EDALCONTROLLODELLASTABILITËDELGENOMA,ALOROINATTIVA ZIONENONHARIPERCUSSIONIDIRETTESULLAPROLIFERAZIONECELLULARE MACONSENTEALLACELLULADI ACQUISIRERAPIDAMENTEULTERIORIMUTAZIONI!LCUNITRAIPIáIMPORTANTIGENIONCOSOPPRESSORI COINVOLTINELLAGENESIDINEOPLASIEUMANESONORIPORTATINELLA4ABELLA 4ABELLA'ENIONCOSOPPRESSORI 'ENE

&UNZIONEDELLAPROTEINA

3INDROMENEOPLASTICA EREDITARIA

4UMORICONMUTAZIONI SOMATICHE

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2EGOLAZIONEDELCICLOCEL 2ETINOBLASTOMAFAMILIARE LULAREEDELLATRASCRIZIONE

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2EGOLAZIONE DEI LIVELLI 0OLIPOSIADENOMATOSAFA #OLON RETTO TUMORI DE DIE CATENINALEGAMEAI MILIAREDELCOLON&!0 S SMOIDI MICROTUBULI DI'ARDNER SDI4URCOT

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&ATTORE DI TRASCRIZIONE 3DI,I &RAUMENI REGOLAILCICLOCELLULAREE LAPOPTOSI

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&ATTOREDITRASCRIZIONE

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2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA /VAIO MAMMELLA AL$.! MAMMELLAEDELLOVAIO

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2IPARAZIONE DEL DANNO #ARCINOMAEREDITARIODELLA -AMMELLAEPANCREAS AL$.! MAMMELLA FEMMINILE E MASCHILE EDELPANCREAS

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$.!MISMATCHREPAIR

#ARCINOMACOLORETTALEERE #OLON RETTO STOMACO ENDO DITARIO NON POLIPOSICO METRIO OVAIO TUMORIUROGE (.0## NITALIEEPATOBILIARI

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&ATTOREDITRASCRIZIONE

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!TTIVAZIONE2!3'04ASI

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/RGANIZZAZIONEDELLACTINA .EUROlBROMATOSIDITIPO)) 3CHWANNOMA MENINGIOMA EDELCITOSCHELETRO EPENDIMOMA

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2EGOLAZIONETRASCRIZIONE 3DIVON(IPPEL ,INDAU ADOPERADELLA2.!PO LIMERASI))

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3ERIN TREONINPROTEIN CHINASI

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&ATTOREDITRASCRIZIONE

0OLIPOSI FAMILIARE GIO 0ANCREAS COLON RETTO VANILE

2ETINOBLASTOMA OSTEOSAR COMA MAMMELLA PROSTATA VESCICA PANCREAS ESOFAGO 3#,# ALTRI

3ARCOMI MAMMELLA CERVEL LO LEUCEMIA ALTRI

.EOPLASIAENDOCRINAMUL !DENOMADELLEPARATIROIDIE TIPLATIPO) DELLIPOlSI TUMORIENDOCRI NIDELPANCREAS

-ELANOMA NEUROBLASTOMA

2ENECELLULECHIARE EMAN GIOBLASTOMA

#OLON RETTO

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2AGGI56 2AGGI8 2AGGIJ )POSSIA

$EPLEZIONEDIRIBONUCLEOTIDI $EPLEZIONEDIMICROTUBULI $EPLEZIONEDI FATTORIDICRESCITA

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3ENESCENZA

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)NDUZIONEDIGENIBERSAGLIODIP

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&IG6ARITIPIDISTRESSBIOLOGICIINGRADODIINDURREUNARISPOSTAMEDIATADAP

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*(1,21&262335(6625,



&IG6ARIETËDIRISPOSTEINDOTTEDALLACCUMULODIPNELNUCLEO

CERVICEUTERINA LEMUTAZIONIDIPSONOINFREQUENTIELAPROTEINAÒINATTIVATA DALLEGAMECONLAPROTEINA%PRODOTTADALPAPILLOMAVIRUSUMANOCHEPORTAALLA RAPIDADEGRADAZIONEDIP.ELLECELLULENORMALI INVECE LADEGRADAZIONEDI PÒREGOLATADALLAPROTEINA-DMMURINEDOUBLEMINUTEGENE IDENTIlCATA ORIGINARIAMENTE NEL TOPOQUALEPRODOTTODIUNGENEAMPLIlCATOINFRAMMENTI ABERRANTIDICROMOSOMADENOMINATIhDOUBLEMINUTECHROMOSOMESv5NAMPLI

&IG-ODELLOMOLECOLAREDELDOMINIOLEGANTEIL$.!DELLAPROTEINAPEVIDENZIANTELASUAINTERA ZIONECOL$.!'LIAMINOACIDIINDICATISONOIMPORTANTIPERILMANTENIMENTODELLATTIVITËBIOLOGICAESONO PARTICOLARMENTESUSCETTIBILIADANDAREINCONTROAMUTAZIONI,ATOMODIZINCOÒNECESSARIOPERSTABILIZZARE LASTRUTTURATRIDIMENSIONALEDIP



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE-DMSIOSSERVANEGLIOSTEOSARCOMIETALORAINCARCINOMIE TUMORICEREBRALI )) 'ENE).+!)LGENE).+!INHIBITOROFKINASE! ÒDETTOANCHE#$+.! CYCLINDEPENDENTKINASEINHIBITOR O-43MULTIPLETUMORSUPPRESSOR EDÒLOCALIZZATOALLESTREMITËDELBRACCIOCORTODELCROMOSOMALALETTERAh!v SERVEPERDISTINGUERLODALGENE#$+."CHEÒLOCALIZZATOSOLOKBOLTRE  3ITRATTADIUNGENECHEHALACARATTERISTICADIPOTERESSERELETTOINDUEMODIDI VERSICONDUEPROMOTERDISTINTI COSICCHÒLOSTESSO$.!ÒUSATOPERSINTETIZZARE DUEPROTEINECOMPLETAMENTEDIVERSETRADILORO5NTIPODILETTURACODIlCALA PROTEINAP UNINIBITOREDI#$+E#$+)LSECONDOTIPODENOMINATOP!2& ALTERNATIVEREADINGFRAME OP!2& COMELOMOLOGOMURINO DËORIGINEADUNA PROTEINADIVERSACHECONTROLLA-DM CHEASUAVOLTAREGOLALASTABILITËDELLA PROTEINAP0ERTANTO LATTIVAZIONEDIP!2&BLOCCA-DMEQUINDIDETERMINA LACCUMULOELATTIVAZIONEDIP)LLOCUS).+!ÒSPESSOALTERATOPERPERDITADI ALLELICHERIMUOVONOSIAPCHEP!2& PERMUTAZIONIEPERIPERMETILAZIONE ,APERDITADIESPRESSIONEDOVUTAAIPERMETILAZIONEPUÛESSEREILMECCANISMOPIá FREQUENTEMENTEINCAUSAPERALTERAREILLOCUS).+!SOPRATTUTTONEICARCINOMI

"IBLIOGRAlA &EARON%24UMORSUPPRESSORGENES)N6OGELSTEIN" +INTZLER+EDS 4HEGENETICBASISOFHUMAN CANCER "ALTIMORE -C'RAW (ILL  PP  'ALLAGHER7- "ROWN2P /RIENTEDCANCERTHERAPIES#URRENTPROGRESS!NN/NCOL   -URPHY- ,EVINE!*4UMORSUPPRESSORGENES)N-ENDELSHON* (OWLEY0- )SRAEL-! ,IOTTA,!EDS  4HEMOLECULARBASESOFCANCERED 0HILADELPHIA 7"3AUNDERS#OMPANY  PP  0ARK"( 6OGELSTEIN"4UMOR 3UPPRESSOR'ENES)N+UFE$7 0OLLOCK2% 7EICHSELBAUM22 "AST 2#*R 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI)))%EDS #ANCER-EDICINEED (AMILTON "#$ECKER  PP 

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)FATTORIDICRESCITASONOPOLIPEPTIDICHEREGOLANOLACRESCITAELADIFFERENZIAZIONEDELLE CELLULEINTERAGENDOCONRECETTORISPECIlCISITUATISULLAMEMBRANACELLULARE!LTERAZIONI DELLA PRODUZIONE DEI FATTORI DICRESCITA DELLESPRESSIONEDEILORORECETTORIODELLEVIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI INTRACELLULARI DA LORO ATTIVATE SONO RITENUTE DI IMPORTANZA FONDAMENTALENELPROCESSODICANCEROGENESI6ARIONCOGENICODIlCANOFORMEMUTATEDI FATTORIDICRESCITA RECETTORIOMOLECOLEPROTEICHECOINVOLTENELLEVIEDITRASMISSIONEDEI SEGNALIATTIVATEDAIFATTORIDICRESCITA ,ATRASDUZIONEDEISEGNALIÒRAPPRESENTATADAUNASERIEDIEVENTIBIOCHIMICIATTRAVERSO IQUALIUNACELLULACOMUNICACOLSUOAMBIENTEEXTRACELLULARE,ECELLULERICEVONOSEGNALI DALMICROAMBIENTECHELECIRCONDAMEDIANTEPROTEINEEXTRACELLULARICHESILEGANOARECET TORISPECIlCIDIMEMBRANA!LTERNATIVAMENTE UNACELLULAPUÛCOMUNICARECONUNALTRA MEDIANTECONTATTODIRETTOATTRAVERSOLINTERAZIONETRADUEPROTEINECOMPLEMENTARISITUATE SULLEMEMBRANEPLASMATICHEDIENTRAMBELECELLULE1UALUNQUESIAILMODOATTRAVERSO CUILACELLULARICEVEILSEGNALEMEDIANTEUNAPROTEINASOLUBILEOPERINTERAZIONEDIRETTA TRACELLULAECELLULA ILRISULTATOÒLATTIVAZIONEDELPROCESSODITRASDUZIONEDEISEGNALI SIGNALTRANSDUCTIONPATHWAY #IÛCOMPORTALATTIVAZIONEDIVARIEPROTEINEE INlNE DI FATTORIDITRASCRIZIONEIMPLICATINELLATRANSATTIVAZIONEDEGLIELEMENTIREGOLATORIDIGENI BERSAGLIO LACUITRASCRIZIONEPUÛCOSÖESSEREMODULATA,ACONSEGUENZAÒUNAUMENTOO UNADIMINUZIONEDELLASINTESIDIPROTEINESPECIlCHECONMODIlCAZIONEDELCOMPORTAMENTO CELLULAREPERES PROLIFERAZIONE  ,EVIEDITRASMISSIONEDEISEGNALIATTIVATENELLECELLULEUMANEDALLINTERAZIONEDIUNA MOLECOLAEXTRACELLULARECOLSUORECETTORE SONOFONDAMENTALMENTEQUATTRO&IG A ATTIVAZIONEDELLADENILATOCICLASI UNENZIMALEGATOALLAMEMBRANACELLULARECHEDETERMINA LAFORMAZIONEDIADENOSIN MONOFOSFATOCICLICOB ATTIVAZIONEDELLAGUANILATOCICLASICHE CATALIZZALAFORMAZIONEDIGUANOSIN MONOFOSFATOCICLICOC ATTIVAZIONEDIFOSFOLIPASICHE GENERANOINOSITOLO   TRIFOSFATOCHEDETERMINAUNAUMENTOINTRACELLULAREDI#AD ATTIVAZIONEDIPROTEINCHINASI ,EPROTEINCHINASISONOENZIMICHECATALIZZANOLAFOSFORILAZIONEDIALTREPROTEINE SECONDO LASEGUENTEREAZIONEGENERALE !40PROTEINAlFOSFOPROTEINA!$0 3IRITIENECHEL DELGENOMAUMANOSIACOSTITUITODAGENICHECODIlCANOLEPRO TEINCHINASI ,A FOSFORILAZIONE RAPPRESENTA UN MECCANISMO MOLECOLARE FONDAMENTALE ATTRAVERSO IL QUALE VIENE MODIlCATA LATTIVITË DELLA PROTEINA SUBSTRATO ACQUISIZIONE O PERDITADIATTIVITËENZIMATICA SUSCETTIBILITËALLADEGRADAZIONE CAPACITËDILEGARSIADALTRE MACROMOLECOLE CONSENTENDOTRALALTROLATRASMISSIONEELAMODULAZIONEDEISEGNALI ,ASEDEDELLAPROTEINACHEVIENEFOSFORILATAÒ INGENERE COSTITUITADAUNAMINOACIDO 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALI

0IáFREQUENTEMENTESITRATTADELLASERINAODELLATREONINACIOÒ SERIN TREONINCHINASI ,A TIROSINAÒMENOFREQUENTEMENTEFOSFORILATA MALASUAIMPORTANZAÒNOTEVOLEPOICHÏIRE CETTORIDEIFATTORIDICRESCITAEDELLECITOCHINEHANNOUSUALMENTEUNATTIVITËTIROSINCHINASICA INTRINSECARECEPTORTYROSINEKINASES 24+ CONLECCEZIONEDEL4'& ETRANSFORMING GROWTHFACTORE CHEÒUNASERIN TREONINCHINASI ,ATTIVITËDELLAPROTEINAFOSFORILATAPUÛESSEREINTERROTTAMEDIANTELAZIONEDIFOSFATASI SPECIlCHECAPACIDIRIMUOVEREGRUPPIFOSFATO1UESTEFOSFATASISONOSPESSOSITUATEIN TUTTAPROSSIMITËDELLEPROTEINCHINASIDICUIMODULANOLAZIONE ) 3TRUTTURAEFUNZIONEDEIFATTORIDICRESCITAEDEIRECETTORI !2ECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,AMAGGIORPARTEDEIFATTORIDICRESCITA AGISCELEGANDOSIARECETTORIDOTATIDIATTIVITËTIROSINCHINASICAINTRINSECATI ROSINCHINASIRECETTORIALI 1UESTIRECETTORISONOCOSTITUITIDAGLICOPROTEINE TRANS MEMBRANARIEAVENTITREDOMINIUNOEXTRACELLULARECHELEGAILLIGANDO UNOTRANS MEMBRANARIOEDUNOINTRACELLULARECONTENENTELATTIVITËTIROSINCHI NASICADENOMINATOANCHEDOMINIO3(;3RC HOMOLOGY = INCORRISPONDENZA DELLESTREMITË# TERMINALE.ELLA&IGSONOSCHEMATICAMENTERIPORTATE CLASSIDIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA,APORZIONEEXTRACELLULAREPUÛESSERE COSTITUITADADOMINIIMMUNOGLOBULINO)G SIMILI NEIQUALIUNASERIEDIANSEÒ FORMATAMEDIANTEPONTIDISOLFUROTRACISTEINE ODADOMINIRICCHIDICISTEINA IN CUIUNASTRUTTURATERZIARIACOMPLESSAÒFORMATADAPONTIDISOLFURORAVVICINATI)N OGNICASO VENGONOCREATEDELLETASCHENELLEQUALIIFATTORIDICRESCITAPOSSONO LEGARSICONELEVATAAFlNITË)LRECETTOREPERL)'&INSULIN LIKEGROWTHFACTOR ÒSTRUTTURALMENTEUNOMODIMERO'LIALTRIRECETTORIVANNOINCONTROADIMERIZ ZAZIONEINSEGUITOALLINTERAZIONECOLFATTOREDICRESCITA,ADIMERIZZAZIONE IN PRESENZADELFATTOREDICRESCITA DETERMINALATTIVAZIONEDELRECETTOREOTTENUTA MEDIANTEAUTOFOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICISPECIlCISITUATISULLAPORZIONE CITOPLASMATICA)SITITIROSINICIFOSFORILATIHANNOCOMEFUNZIONEPIáIMPORTANTE QUELLADIREGOLARELACCESSOALDOMINIOCATALITICO MASERVONOANCHECOMESITI DIANCORAGGIODIMOLECOLECOINVOLTENELLATRASDUZIONEDEISEGNALI "3UBSTRATIDELLETIROSINCHINASIRECETTORIALI)SUBSTRATI&IG SILEGANOAIRE CETTORIATTIVATIMEDIANTEILORODOMINI3(CHERICONOSCONOISITIDIANCORAGGIO

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLEVARIECLASSIDITIROSINCHINASIRECETTORIALI/GNIFAMIGLIADI RECETTORIÒDENOMINATAINBASEALPROTOTIPODELLIGANDO,EANSERAPPRESENTANOIDOMINI)G SIMILI IRETTANGOLI TRATTEGGIATIIDOMINIRICCHIDICISTEINA QUELLICHIARIIDOMINITIROSINCHINASICICITOPLASMATICI

COSTITUITIDAUNRESIDUOTIROSINICOFOSFORILATOPIáPARTICOLARISEQUENZEDIAMINO ACIDIPOSTENELLEIMMEDIATEVICINANZEDELRESIDUOSULRECETTORE!CIÛSEGUELA FOSFORILAZIONEDIRESIDUITIROSINICIDELSUBSTRATOOUNASERIEDIINTERAZIONITRA PROTEINEVARIEATTRAVERSOIDOMINI3(E3(DELSUBSTRATO#IÛCOMPORTALA TRASMISSIONEDELSEGNALEDALRECETTOREALLEMOLECOLECITOPLASMATICHE )DOMINI3(SONOCOSTITUITIDACIRCAAMINOACIDICONTENENTITASCHE PERILLEGAMEDISEGMENTIDIAMINOACIDIAVENTIUNATIROSINAFOSFORILATA,E PROTEINEDOTATEDIDOMINI3(COMPRENDONO0) + 0,#J SRC SHC 'RB 'RB 2AS

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADIUNAPROTEINASUBSTRATOCOINVOLTANELLATRASDUZIONEDEISEGNALI )LDOMINIO3(RICONOSCERESIDUITIROSINICI ILDOMINIO3(RESIDUIRICCHIDIPROLINA MENTREILDOMINIO 0(INTERAGISCECOILIPIDIDELLAMEMBRANA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)DOMINI3(COMPRENDONO AMINOACIDICOINVOLTINELLEINTERAZIONI PROTEINA PROTEINA)SITIDILEGAMEPERTALIDOMINISONOCOSTITUITIDASEGMENTI RICCHIDIPROLINADICIRCAAMINOACIDI)DOMINI3(PRESENTISUPROTEINE ADATTATRICICONTENENTIANCHEIDOMINI3( CONSENTONODILEGAREIRECETTORI ATTIVATIADEFFETTORIAVALLECOINVOLTINELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALI )DOMINI0(PLECKSTRINHOMOLOGY DELLEPROTEINEPOSSONOATTIVAREALTRE PROTEINESULLAMEMBRANACELLULAREFACILITANDOLEINTERAZIONIPROTEINA LIPIDI # #OMPLESSIFATTOREDICRESCITA RECETTORE)NSEGUITOALLINTERAZIONEDEL FATTOREDICRESCITACOLPROPRIORECETTORE LATTIVAZIONEDIMOLECOLECOINVOLTE NELLATRASDUZIONEDEISEGNALIAVVIENEINPOCHISECONDI)LCOMPLESSOFATTORE DICRESCITA RECETTORE INGENERE VIENEINTERNALIZZATOINMENODIHINENDO SOMIDOVEVIENELIBERATOILLIGANDO)LRECETTORELIBEROPUÛESSERETRASPORTATO SULLASUPERlCIECELLULAREEDESSERERIUTILIZZATO!LTERNATIVAMENTE RECETTORE ELIGANDOPOSSONOESSERETRASPORTATINEILISOSOMIPERESSERECATABOLIZZATI)N GENERE LADEGRADAZIONEDELRECETTOREAVVIENEINMENODIH0ERTANTO PER MANTENEREATTIVAPERPIáDIQUALCHEORAUNAVIADITRASDUZIONEDEISEGNALI Ò NECESSARIOSINTETIZZARENUOVIRECETTORI TRASPORTARLISULLAMEMBRANACELLULARE EDAVERENUOVEMOLECOLEDIFATTORIDICRESCITAPERATTIVARLI $ &ATTORIDICRESCITA  0RODUZIONE)FATTORIDICRESCITASONOPRODOTTIDACELLULEDITUTTIITESSUTI DELLORGANISMO3PESSO SONOSINTETIZZATICOMEPRECURSORI CIOÒSOTTO FORMADIMOLECOLEPIáGRANDICHEHANNOSEQUENZEIDROFOBICHEINGRADODI LEGARLIALLAMEMBRANAPLASMATICA1UESTEMOLECOLE DOPOLASINTESI SONO TRASPORTATENELRETICOLOENDOPLASMATICOENELLAPPARATODI'OLGIE QUINDI ESPRESSESULLASUPERlCIECELLULAREDOVEILFATTOREDICRESCITASOLUBILE ME DIANTECLIVAGGIOPROTEOLITICO ÒRILASCIATONELLAMBIENTEEXTRACELLULARE !LLORCHÏILFATTOREDICRESCITAÒPRODOTTODAUNACELLULASITUATANELLE IMMEDIATEVICINANZEDELLACELLULASUCUIAGISCE LINTERAZIONEÒDETTA PARACRINA&IG 3EADAGIRE INVECEDELLAFORMASOLUBILE ÒLAFORMA

&IG4IPIDIINTERAZIONETRACELLULECHEPRODUCONOFATTORIDICRESCITAERECETTORI DICRESCITASOLUBILE PRECURSOREDELFATTOREDICRESCITA

RECETTORE FATTORE

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



NONCLIVATALEGATAALLAMEMBRANA COMEAVVIENENELCASODI4'&DTRAN SFORMINGGROWTHFACTOR D LINTERAZIONEÒDENOMINATAIUXTACRINA.EL CASODIUNAPRODUZIONEDELFATTOREDICRESCITADAPARTEDELLASTESSACELLULA SUCUIAGISCEAUTOREGOLAZIONE LINTERAZIONEÒDETTAAUTOCRINA0OICHÏ LASTESSACELLULAPUÛPRODURREILFATTOREDICRESCITAEILRELATIVORECETTORE NONÒDAESCLUDERSICHELINTERAZIONETRAIDUEAVVENGAALLINTERNODELLA CELLULA PRIMADELLESPRESSIONEDELLEMOLECOLESULLASUPERlCIECELLULARE INTERAZIONEINTRACRINA ANCHESECIÛNONRAPPRESENTAILMECCANISMOPIá IMPORTANTEUTILIZZATODALLACELLULA  &ATTORIDICRESCITAECICLOCELLULARE)FATTORIDICRESCITARAPPRESENTANOUNO STIMOLOMITOGENOCHEINDUCELECELLULEQUIESCENTIADENTRARENELCICLOCELLU LAREPERDIVIDERSI,ECELLULEENTRANOPRIMAINFASE'ADOPERADICOSIDDETTI FATTORIDICOMPETENZA%'& &'& 0$'& E DOPOAVERNEATTRAVERSATOUNA PORZIONE SONOCOMMISSIONATEASINTETIZZARE$.!PERMEZZODEIFATTORIDI PROGRESSIONEINSULINA )'& )LPASSAGGIOATTRAVERSOLINTERAFASE'RICHIEDE UNOSTIMOLOPROTRATTOPERVARIEORE3EILSEGNALEÒINTERROTTODOPOUNBREVE PERIODO LACELLULARITORNAIN'3E INVECE ÒRAGGIUNTONELCICLOCELLULARE UNPUNTOCRITICO DENOMINATORESTRICTIONPOINT LACELLULAÒCOMMISSIONATA ADENTRAREINFASE31UESTOPUNTODIRESTRIZIONECOINCIDECOL'CHECKPOINT CHEÒCONTROLLATODALLIVELLODIFOSFORILAZIONEDELLAPROTEINA2"  &ATTORIDICRESCITAESOPRAVVIVENZACELLULARE!LCUNIFATTORIDICRESCITA )'&  %'& 0$'& ),  PROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLACELLULA ATTRAVERSOLATTIVAZIONEDI0) + DICUIÒBERSAGLIOLAPROTEINA!KTCHE AGISCESU"ADE QUINDI CORRELAGLIEFFETTIDEIFATTORIDICRESCITASULLA SOPRAVVIVENZACELLULAREALLAFAMIGLIABCL  )) &ATTORIDICRESCITAERECETTORIIMPORTANTINELLENEOPLASIE ! &AMIGLIADELL%PIDERMAL'ROWTH&ACTOR  )LRECETTORE%'&%'&2 ,%'&2UMANOÒILCAPOSTIPITEDIUNAFAMIGLIA DIRECETTORISTRUTTURALMENTECORRELATI NOTICOMEFAMIGLIAERB "1UESTO NOMEDERIVADALLAPRESENZADIOMOLOGIATRALASEQUENZADELGENECHECO DIlCAL%'&2EQUELLADELLONCOGENEV ERB "DELVIRUSDELLERITROBLASTOSI AVIARIA)RECETTORIDIQUESTAFAMIGLIASONOSPESSOANCHEINDICATICOME (%2PERLALOROOMOLOGIACONLHUMAN%'&RECEPTORECOMPRENDONO %'&2(%2C ERB " (%2C ERB " (%2C ERB " E(%2 C ERB " ,AFAMIGLIAERB "ÒSPESSOANCHEINDICATACOMEFAMIGLIADEI RECETTORIDEIFATTORIDICRESCITATIPO)OCLASSE)&IG  1UESTIRECETTORI ESPRESSICOMEMONOMERI ESPLICANOLALOROFUNZIONECOME OMODIMERIO PREFERENZIALMENTE COMEETERODIMERIQUANDOSULLACELLULA SONOPRESENTIPIáMEMBRIDELLASTESSAFAMIGLIA,AETERODIMERIZZAZIONE FREQUENTEMENTECOINVOLGEILRECETTORE(%2 DICUIlNORANONSICONO SCONOLIGANDISPECIlCI#OSÖ ILRECETTORE(%2ÒSPESSOTRANSATTIVATO CONFORMAZIONEDIETERODIMERI(%2(%2 DAILIGANDIDI%'&2 CHE COSTITUISCONOLAFAMIGLIADELLEPIDERMALGROWTHFACTOR RAPPRESENTATISO PRATTUTTODA%'& 4'&D !2AMPHIREGULIN "4#BETACELLULIN %02 EPIREGULIN (" %'&HEPARINBINDING%'& 66'&VACCINIAVIRUS GROWTHFACTOR !NCHENELCASODELLIGANDOPER(%2E(%2 DENOMINATO NEUDIFFERENTIATIONFACTOR.$& OHEREGULIN(2' ONEUREGULIN.2' ILLEGAMEAVVIENECONMAGGIOREAFlNITËCONLETERODIMERO(%2(%2 CHECONLOMODIMERO(%2(%2

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



)RECETTORI%'&SONOESPRESSISULLAMAGGIORPARTEDELLECELLULEEPITELIALI EMESENCHIMALI MANONSULLECELLULEEMOPOIETICHEMATURE)LIGANDIPER L%'&2PIáCOMUNISONO%'&E4'&D )RECETTORIDELL%'&HANNOLACAPACITËDIDIVERSIlCAREENORMEMENTELA TRASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSOINTERAZIONICHESIVERIlCANOALMENOA LIVELLIDIVERSISELEZIONEDELLIGANDOOMO EETERO DIMERIZZAZIONEDEL RECETTORESEQUENZEDIFFERENTIDEGLIAMINOACIDI# TERMINALICONCONSE GUENTISITIDILEGAMEDIVERSIPERIDOMINI3(SPECIlCITËDELSITOCATALITICO DELLECHINASIPERILSUBSTRATO ,EVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPIáFREQUENTEMENTEATTIVATEDALLAFAMI GLIAERB "SONO2AS-!0CHINASIE0) +!KT ENTRAMBECOINVOLTENELLA PROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZADELLECELLULE 5NELEVATAESPRESSIONEDI%'&2SIRISCONTRAINVARITUMORIEPITELIALI4ABEL LA 3PESSOSIOSSERVAUNAUMENTATAPRODUZIONEDI4'&DDAPARTEDELLE STESSECELLULETUMORALI SUGGERENDOCHELATTIVAZIONEDELRECETTOREAVVIENE CONMECCANISMODITIPOAUTOCRINO)NGENERE UNELEVATAESPRESSIONEDI %'&2COSTITUISCEUNFATTOREPROGNOSTICONEGATIVOPOICHÏSIASSOCIAAD UNAMALATTIAINFASEAVANZATACONTENDENZAALLINVASIONEEALLEMETASTASI DIMINUZIONEDELLASOPRAVVIVENZAERESISTENZAALLACHEMIOTERAPIAEDALLA TERAPIAORMONALE  )LRECETTORE(%2µUNAGLICOPROTEINATRANS MEMBRANARIADIK$ P(%2 CODIlCATADALPROTO ONCOGENE(%2C ERB " A )LGENE(%2)LGENE(%2 DETTOANCHE(%2NEUILGENENEUÒ LEQUIVALENTEDELGENE(%2NEIRODITORI ÒSTATOINIZIALMENTEIDENTIl CATOCONSONDEPERLONCOGENEV ERB "EDÒLOCALIZZATOSULCROMOSOMA Q ,ECELLULEEPITELIALINORMALICONTENGONOCOPIEDELGENE(%2 ILQUALE ÒESPRESSOINUNGRANNUMERODITESSUTINORMALI5NIPERESPRESSIONE DI(%2ÒSTATAEVIDENZIATAINVARIENEOPLASIEUMANE5SUALMENTE LIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2ÒLEGATAADUNINIZIALEAMPLIl CAZIONEGENICA0ERMOTIVINONANCORACOMPLETAMENTENOTI SIHAUNA REPLICAZIONEABERRANTEDEL$.!CHEGENERAUNNUMEROMAGGIOREDELLE NORMALIDUECOPIEDELGENE$AUNPUNTODIVISTAPRATICO LAMPLIlCA ZIONEGENICAVIENEDElNITACOMEUNNUMEROtCOPIEDELGENE MA USUALMENTE SONOPRESENTICOPIEDELGENE,AMPLIlCAZIONEGENICA COMPORTAUNAUMENTODELLATRASCRIZIONEDELGENECONAUMENTATILIVELLI DIM2.! (%2EDINCREMENTODELLASINTESIDELLAPROTEINA(%21UE 4ABELLA4UMORICONELEVATAESPRESSIONEDI%'&2 .3#,# 0ROSTATA 4ESTA COLLO 3TOMACO -AMMELLA #OLON RETTO 0ANCREAS /VAIO 6ESCICA 'LIOBLASTOMA .3#,#TUMOREPOLMONARENONAPICCOLECELLULE

                   

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



STA PERTANTO ÒIPERESPRESSASULLASUPERlCIEDELLACELLULANEOPLASTICA ,IPERESPRESSIONEPROBABILMENTECOMPORTAUNATTIVAZIONECOSTITUTIVA DEIRECETTORI(%2SENZALANECESSITËDELLEGAMECOLLIGANDOSPECIlCO ,ACONSEGUENZAÒUNASTIMOLAZIONECONTINUACONDISREGOLAZIONEDELLA CRESCITACELLULARECHEPUÛCONDURREALLOSVILUPPOCANCEROGENESI O ALLAPROGRESSIONEDIUNTUMORE,APROTEINA(%2IPERESPRESSAHAUNA STRUTTURANORMALE UGUALEAQUELLAEVIDENZIABILENELLECELLULENORMALI POICHÏRAPPRESENTAILPRODOTTONORMALEDIUNGENEAMPLIlCATO )NUNAPICCOLAPERCENTUALEDITUMORI TUTTAVIA CHEIPERESPRIMONO LM2.! (%2OLAPROTEINA(%2 ILGENE(%2NONÒAMPLIlCATO )NQUESTICASI SIRITIENECHELAIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2 SIAILRISULTATODIDISREGOLAZIONEALIVELLOTRASCRIZIONALEOPOST TRASCRI ZIONALE B 6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2)METODIUSATIPERVALUTARELOSTATO (%2SONONUMEROSIEMISURANOLAMPLIlCAZIONEDELGENE(%2 &)3( 3OUTHERNBLOT SLOTBLOT 0#2 LM2.!.ORTHERNBLOT DOT BLOT 24 0#2 LAPROTEINAESPRESSASULLASUPERlCIECELLULARE)(# 7ESTERNBLOT ELAPROTEINARECETTORIALECIRCOLANTE%,)3! %)! $I VERSOÒANCHEILMATERIALECHEPUÛESSEREUSATOPERLADETERMINAZIONE TESSUTOTUMORALEFRESCOCONGELATO)(# 0#2 %,)3! %)! 3OUTHERN .ORTHERNE7ESTERNBLOT TESSUTOTUMORALEPARAFlNATO)(# &)3( 0#2 SIERO%,)3! %)! 'ENERALMENTEIMETODIPIáUSATISONO)(# E&)3(  )(#.ELLAMAMMELLA ILRECETTOREÒPRESENTEINTUTTELECELLULE EPITELIALINORMALIEMOLTITUMORIDELLAMAMMELLAESPRIMONOLA PROTEINAALIVELLINORMALI.EICARCINOMIMAMMARIINCUIILGENE (%2ÒAMPLIlCATO LESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2ÒNOTE VOLMENTEAUMENTATA )LMETODOIMMUNOISTOCHIMICO)(# RIVELALAPROTEINA(%2 USANDOANTICORPIMONOCLONALIOPOLICLONALIANTI (%23USEZIONI PARAFlNATE LACOLORAZIONEDELLAMEMBRANACELLULAREÒMOLTOPIá INTENSASENELLECELLULENEOPLASTICHEÒPRESENTEUNAMPLIlCAZIONE GENICARISPETTOALLACONDIZIONEINCUIESISTEUNNUMERONORMALE DICOPIEDELGENE1UESTOMETODO PERTANTO ÒINGRADODIDIFFE RENZIARELIVELLIELEVATIDIESPRESSIONEDELLAPROTEINACORRELATIAD AMPLIlCAZIONEGENICADALIVELLINORMALIDELLAPROTEINA(%2 )NOLTRE ESSENDOCONSERVATALARCHITETTURADELTESSUTO ÒPOSSIBILE LOCALIZZARELIPERESPRESSIONEDELRECETTORE(%2 DISTINGUENDOIL TESSUTONORMALEDAQUELLONEOPLASTICO 3EBBENEPOSSAESSERCIUNACERTAVARIABILITËDEIRISULTATIINRAPPORTO ALTIPODIPREPARATOANTICORPALEEALSISTEMADIVALUTAZIONEDEL GRADODIPOSITIVITËUSATI ILMETODO)(#ÒQUELLODIUSOPIáDIFFU SONELLAPRATICACLINICA3PESSOSIFARIFERIMENTOALL(ERCEP4EST USANDOILQUALESIASSEGNAUNOSCORECHERImETTELINTENSITËDELLA COLORAZIONEPRESENTEINDELLECELLULETUMORALINORMA LE NEGATIVO NORMALE NEGATIVO ANORMALE DEBOLMENTE POSITIVO ANORMALE FORTEMENTEPOSITIVO   &)3()LMETODO&)3(mUORESCENCEINSITUHYBRIDIZATION ÒUNA TECNICAALTAMENTESENSIBILEERIPRODUCIBILECHEMISURALAMPLI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lCAZIONEDELGENE(%2)RISULTATISONORIPORTATICOMENUMERO ASSOLUTOONUMEROMEDIODICOPIEDIGENIOCOMERAPPORTOTRA NUMERODICOPIEDIGENE(%2ENUMERODICOPIEDICROMOSOMA 1UESTULTIMAMETODICA6YSIS0ATH6YSION SEMBRAESSEREDI USOCRESCENTEPERLASUAAFlDABILITËERIPRODUCIBILITËECONSIDERA COMECUT OFFDIPOSITIVITËUNRAPPORTOt#IÛPERCHÏILGENEÒ CONSIDERATOAMPLIlCATOSENEESISTONOtCOPIEPERCELLULA MENTRE UNAUMENTODELNUMERODICOPIEDELGENE(%2DOVUTOADANEU PLOIDIANONPUÛAVERELOSTESSOSIGNIlCATODELLAMPLIlCAZIONE GENICA)LMETODO&)3(COMPORTAUNAPERDITADELLARCHITETTURADEL TESSUTO CONIMPOSSIBILITËDICORRELARELALTERAZIONEALLECELLULE TUMORALI ERICHIEDEUNMAGGIOREIMPIEGODITEMPOEDAPPAREC CHIATURESPECIALIZZATEPERVISUALIZZAREILSEGNALEmUORESCENTE)L SUOUSO TUTTAVIA ÒINPROGRESSIVOAUMENTOSIAPERDETERMINARE LOSTATO(%2CHEPERVALIDAREALTRITEST  %,)3!ENZYME LINKEDIMMUNOSORBENTASSAY #ONQUESTOMETODO SIPOSSONOMISURAREILIVELLISIERICIDELDOMINIOEXTRACELLULARE DELRECETTORE(%2EXTRACELLULARDOMAINOF(%2RECEPTOR %#$(%2 UNAPROTEINADI K$RILASCIATANELPLASMADA ALCUNITUMORICHEIPERESPRIMONO(%2)LCLIVAGGIODI%#$(%2 ÒUNPROCESSOREGOLATODASPECIlCHEMETALLOPROTEINASIE PERTANTO PUÛNONESSERCICORRELAZIONETRAILIVELLIPLASMATICIDI%#$(%2E IPERESPRESSIONEDI(%2NELTUMORE)NOLTRE ILIVELLIDI%#$(%2 RISULTANOESSERECORRELATIALLAMASSATUMORALEPIUTTOSTOCHEAL GRADODIIPERESPRESSIONEDI(%2  0#2POLYMERASECHAINREACTION µUNAMETODICAOGGETTODI ATTIVARICERCAPERPOTERESSEREUSATACONVENIENTEMENTEPERLADE TERMINAZIONEDELLOSTATO(%2EPERSELEZIONARELAPROCEDURAPIá APPROPRIATATRAQUELLEDISPONIBILI0#2DIFFERENZIALE COMPETITIVA REAL TIME   6ALUTAZIONEDELLOSTATO(%2NELLAPRATICACLINICA,AVARIETË DEIMETODIUSATIPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATO(%2PUÛSPIE GAREALCUNEDISCREPANZERIPORTATEINLETTERATURARELATIVEALRUOLODI (%2COMEFATTOREPREDITTIVOOPROGNOSTICO%SISTE PERTANTO LA NECESSITËDIUNASTANDARDIZZAZIONEDEIMETODI,&$!HAAPPRO VATOILMETODO&)3(PERMISURARELAMPLIlCAZIONEGENICAAIlNI PROGNOSTICIINPAZIENTICONCANCRODELLAMAMMELLACONLINFONODI ASCELLARINEGATIVIEILMETODO)(#PERLADETERMINAZIONEROUTINARIA AIlNIDELLASCELTADELTRATTAMENTONELLEPAZIENTI(%2POSITIVE .UMEROSISTUDIHANNOEVIDENZIATOCHELACONCORDANZATRAVARITEST )(#E&)3(VADALLA MAGGIOREQUANTOPIáELEVATOÒIL LIVELLODIIPERESPRESSIONEDELLAPROTEINA(%2#IÛÒINACCORDO COLFATTOCHEITUMORICONIPERESPRESSIONEDI(%2HANNOGENE RALMENTEANCHEUNAMPLIlCAZIONEGENICA$AUNPUNTODIVISTA CLINICO ÒIMPORTANTEDISCRIMINARETRAUNAPOSITIVITË)(#E  ESSENDOLARISPOSTATERAPEUTICAALTRASTUZUMABDIRETTAMENTE CORRELATAALLIVELLODIESPRESSIONEDI(%20ERTANTO MENTRELA TERAPIACONQUESTOANTICORPOMONOCLONALETROVAINDICAZIONENELLE PAZIENTICONTUMORI&)3(O)(# ÒOPPORTUNORI TESTAREICASI

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



)(#COLMETODO&)3( RISERVANDOLATERAPIAAQUELLIRISULTATI POSITIVICONQUESTULTIMAMETODICA CHESEMBRAESSEREPIáAPPRO PRIATANELPREDIRELARISPOSTAALTRASTUZUMAB $IRECENTE L&$!HAANCHEAPPROVATOUNTEST%,)3!PER%#$(%2 (%2NEU%,)3! PERILFOLLOW UPEILMONITORAGGIODIPAZIENTI CONCARCINOMAMAMMARIOMETASTATICOµ TUTTAVIA ESCLUSOLUSODI QUESTOTESTCOMEINDICATOREPROGNOSTICODIRICADUTADELLAMALATTIA EPERSELEZIONARELEPAZIENTIDASOTTOPORREATERAPIABIOLOGICA COMPRESOILTRATTAMENTOCONTRASTUZUMAB C (%2COMEFATTOREPROGNOSTICO6ARISTUDIHANNORIPORTATOCHEUNA POSITIVITËPER(%2ÒINDICATIVADIPROGNOSICATTIVAINNUMEROSITUMORI QUALIQUELLIDIMAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO POLMONENONAPICCOLE CELLULE PANCREAS STOMACO COLON RETTO VESCICA GHIANDOLESALIVARI)L TUMOREMEGLIOSTUDIATOÒ TUTTAVIA ILCARCINOMADELLAMAMMELLA NEL QUALELAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2RAPPRESENTAUNEVENTO MOLECOLAREPRECOCENELLOSVILUPPODELLANEOPLASIA5NAPOSITIVITËPER (%2SIRISCONTRAlNOALDEICASIDICARCINOMADUTTALEINSITU $#)3 ENEL DEICARCINOMIINVASIVI5SUALMENTE LOSTATO (%2DEICARCINOMIMAMMARIPRIMITIVINONÒDIVERSODAQUELLODELLE METASTASIERESTAINVARIATONELCORSODELTEMPO .ELLEPAZIENTICONCARCINOMAMAMMARIO. ÒGENERALMENTEACCET TATALESISTENZADIUNADIRETTACORRELAZIONETRAUNOSTATO(%2EUNA PROGNOSICATTIVA.ELLEPAZIENTI. IRISULTATISONOCONTRASTANTI MA UNAVALUTAZIONECOMPLESSIVADEGLISTUDIINDUCEARITENERECHEESISTE UNASSOCIAZIONETRAAMPLIlCAZIONEIPERESPRESSIONEDI(%2EDUN AUMENTATORISCHIODIRICADUTADELLAMALATTIA 5SANDOILMETODO)(# UNOSTATO(%2ÒRISULTATOSIGNIlCATIVAMENTE CORRELATOCONVARIEALTRECARATTERISTICHEISTOPATOLOGICHESFAVOREVOLIDEL $#)3 QUALIALTOGRADO TIPOCOMEDONICO STATORECETTORIALENEGATIVO ELEVATOINDICEPROLIFERATIVO ANEUPLODIA IPERESPRESSIONEDIPEPRE SENZADICOMPONENTEMICRO INVASIVA,ADETERMINAZIONEDEI(%2 PUÛESSEREUTILE PERTANTO PERVALUTAREILRISCHIODIRECIDIVALOCALEE DIPROGRESSIONEVERSOUNAFORMAINVASIVA CONSENTENDODISCEGLIERE MEGLIOILTRATTAMENTOPIáAPPROPRIATOMASTECTOMIAVSCHIRURGIACON SERVATIVA  D (%2COMEFATTOREPREDITTIVODIRISPOSTAALLATERAPIA.UMEROSI STUDIHANNOVALUTATOLACORRELAZIONETRASTATO(%2ERISPOSTAALLA TERAPIA SOPRATTUTTONELCARCINOMADELLAMAMMELLA  (%2ETERAPIAORMONALE3EBBENEVARISTUDIABBIANOEVIDEN ZIATOCHEITUMORIMAMMARIMETASTATICICHEIPERESPRIMONO(%2 SONORESISTENTIALLATERAPIAORMONALE INPARTICOLAREALTAMOXIFENE NONTUTTIGLISTUDISONOPERVENUTIAGLISTESSIRISULTATI)DATIINFAVORE DIUNAREALECORRELAZIONETRASTATO(%2EDORMONO RESISTENZA SONO TUTTAVIA INAUMENTO COMEEVIDENZIATODAUNARECENTE META ANALISIRELATIVAASTUDIDIORMONOTERAPIAINPAZIENTICON CARCINOMAMAMMARIOMETASTATICOEDALLAOSSERVAZIONECHEINTUTTI GLISTUDIDITERAPIAORMONALEDIPRIMALINEA NELLEPAZIENTI(%2 ÒSTATORIPORTATOUNTEMPOALLAPROGRESSIONEMESI.ELLEPA ZIENTI(%2%2 RAPPRESENTANTICIRCAILDITUTTELEPAZIENTI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

(%2 LARESISTENZAALTAMOXIFENEÒDIFACILESPIEGAZIONE0Iá DIFlCILE INVECE ÒINTERPRETARELARESISTENZAALTAMOXIFENENELLE PAZIENTI(%2%2 LEQUALIPOSSONORISPONDEREADALTREFORME DIMANIPOLAZIONEORMONALE)NUNOSTUDIORECENTE SONOSTATIMESSI ACONFRONTOILTAMOXIFENEEILLETROZOLOCOMEORMONOTERAPIAPRI MARIAINPAZIENTIINPOST MENOPAUSACONTUMORI%2EO0G2 )NTERMINIDIRISPOSTEOGGETTIVE ILLETROZOLOÒRISULTATOSUPERIORE ALTAMOXIFENESOPRATTUTTONELLEPAZIENTI(%2EO(%2 MENTRENESSUNADIFFERENZAÒSTATAEVIDENZIATANELCASODITUMORI (%2 EO(%2 #IÛPOTREBBEESSERESPIEGATODALFATTOCHE ITUMORI(%2%2SONOESTROGENO DIPENDENTIECHE(%2 E(%2POSSONOATTIVARE%2ESTIMOLARELEPROPRIETËAGONISTE DELTAMOXIFENE)LLETROZOLOPUÛSUPERARELARESISTENZAALTAMO XIFENEELIMINANDOGLIESTROGENIE PERTANTO FAVORENDOLAFORMA MONOMERICADI%2CHEÒINCAPACEDILEGARSIAL$.!E QUINDI NONCOSTITUISCEUNUTILEBERSAGLIOPERLATTIVITËPROTEINCHINASICA DI(%2E(%23EQUESTAIPOTESIÒCORRETTA LASSOCIAZIONE DILETROZOLOETRASTUZUMAB ENTRAMBISINGOLARMENTEATTIVINELLE PAZIENTI(%2%2 DOVREBBERISULTAREPIáEFlCACEDIOGNUNO DEIDUEAGENTIUSATIDASOLIINQUESTOSOTTOTIPODICARCINOMADELLA MAMMELLA µDACONSIDERARE TUTTAVIA CHEALLOSTATOATTUALENONESISTEANCORA EVIDENZASUFlCIENTEANONINTRAPRENDEREUNATERAPIACONTAMOXI FENENELLEPAZIENTI(%2  (%2ECHEMIOTERAPIACONANTRACICLINE6ARIPICCOLISTUDI HANNOEVIDENZIATOCHE(%2NONHAALCUNVALORECOMEFATTORE PREDITTIVODIRISPOSTAALLEANTRACICLINE!LTRISTUDI INVECE HANNO MESSOINEVIDENZACHEUNOSTATO(%2SIACCOMPAGNAADUNA MAGGIORECHEMIOSENSIBILITËALLEANTRACICLINEINADIUVANTE 3ONO STUDICHEHANNOMAGGIORNUMERODIPAZIENTI  MANON FORNISCONORISULTATIDElNITIVIPERCHÏDISEGNATICONALTRIOBIETTIVI CHEHANNOIMPLICATOILRICORSOATECNICHESTATISTICHECOMPLICATE )NUNRECENTESTUDIODICHEMIOTERAPIAPRIMARIA DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDEVSDOXORUBICINAPACLITAXEL LOSTATO(%2SI ÒACCOMPAGNATOADUNASIGNIlCATIVAMAGGIOREPERCENTUALEDI RISPOSTE0ERCHÏUNIPERESPRESSIONEDI(%2DEBBACOMPORTARE UNAMAGGIORESENSIBILITËALLEANTRACICLINENONÒCHIARO5NIPOTESI INTERESSANTEÒCHEILGENE(%2SIAALTERATOINMODOCOORDINATO CONINCREMENTODELNUMERODELLECOPIEDELGENEPERLA4/0/)) CHEÒLAPROTEINABERSAGLIODELLEANTRACICLINE ILQUALESITROVA NELLOSTESSOSITOCROMOSOMICODELGENE(%2  (%2ECHEMIOTERAPIANONCONTENENTEANTRACICLINE!LCUNI STUDIHANNOEVIDENZIATOCHELIPERESPRESSIONEDI(%2ÒCOR RELATAAUNRIDOTTOBENElCIODELLATERAPIAADIUVANTECON#-& %VIDENZEPRECLINICHEEQUALCHESTUDIOCLINICOSUGGERISCONOCHE UNOSTATO(%2CONFERISCEUNAMAGGIOREPERCENTUALEDIRISPOSTE INPAZIENTITRATTATECONPACLITAXELOCONPACLITAXELEDOXORUBICINA #OMPLESSIVAMENTE QUESTIRISULTATINONPOSSONOESSERECONSIDERATI DElNITIVI

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



 )RECETTORI(%2E(%2 A (%23INGOLARMENTE HASCARSAATTIVITËTIROSINCHINASICA NONOSTANTE LANALOGIACONGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA ACAUSADELLAPRESENZA DIRESIDUIDI(IS E!SN CHESOSTITUISCONOGLUTAMATOEASPARTATO DIALTRECHINASI4UTTAVIA ÒINGRADODIFORMAREETERODIMERIMOLTOATTIVI CON(%2E(%2EPROBABILMENTECON(%2(%2RISULTAIPERE SPRESSOINTUMORIDELLAMAMMELLA DELLACERVICEUTERINA DELLOVAIO DELPANCREAS DELLOSTOMACO DELCOLON DELLAPROSTATAEDELDISTRETTO CERVICO FACCIALE B (%2µUNAPROTEINATRANSMEMBRANARIADIK$ ATTIVATADA.$& "4#E(" %'&)LSUORUOLONEITUMORIUMANINONÒNOTO  %PIDERMAL'ROWTH&ACTOR,%'&OUROGASTRONEÒUNPEPTIDEDIAMINO ACIDI SINTETIZZATOSOPRATTUTTONELLEGHIANDOLESALIVARISOTTOMASCELLARI NELLE GHIANDOLEDI"RUNNERDELLINTESTINOTENUEENELRENE,AMOLECOLAINIZIALE CONTIENEAMINOACIDIEUNDOMINIOTRANS MEMBRANARIOIDROFOBICO %'&ÒRILASCIATOMEDIANTECLIVAGGIOENDOPROTEOLITICO  4RANSFORMING'ROWTH&ACTORD4'&D µUNPOLIPEPTIDECONTENENTE AMINOACIDISINTETIZZATODAVARITIPIDICELLULECOMEMOLECOLADI AMINOACIDILEGATAALLAMEMBRANAPRO 4'&D CHERILASCIALAFRAZIONE SOLUBILEDELFATTOREDICRESCITAATTRAVERSODUECLIVAGGISEQUENZIALIENDO PROTEOLITICI)L4'&DÒSTATOINIZIALMENTEISOLATODALMEZZODICOLTURADI LINEECELLULARITRASFORMATEEDÒSTATODIRETTAMENTEIMPLICATONELLAGENESI DITUMORIMURINIMAMMARI " &AMIGLIADEL0LATELET $ERIVED'ROWTH&ACTOR0$'& &ANNOPARTEDIQUESTA FAMIGLIAPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR0$'& COLONY STIMULATINGFACTOR #3&  OMACROPHAGECOLONY STIMULATINGFACTOR- #3& STEMCELLFACTOR 3#& OKITLIGAND &,4LIGAND,EMOLECOLEDI0$'&SONODIMERIDI K$COSTITUITIDADUEPOLIPEPTIDILEGATIDAPONTIDISOLFURO DENOMINATI!E" ,ETREISOFORMEESISTENTI!! !" "" SONOTUTTEATTIVEEAGISCONOCOME MITOGENIDELLECELLULEDIDERIVAZIONEMESENCHIMALE 3ONONOTIDUEDISTINTIRECETTORIDI0$'&DEE%SSISONOESPRESSISUCELLULE DITESSUTOCONNETTIVO MUSCOLATURALISCIAEDENDOTELIOVASALE MANONSUCELLULE EPITELIALINORMALI'LIEFFETTIBIOLOGICIDI0$'&SONONUMEROSIECOMPRENDONO VARIEATTIVITËCELLULARI QUALIMIGRAZIONE CONTRAZIONE PROLIFERAZIONE SINTESI DELLAMATRICE PRODUZIONEDICITOCHINE 0$'&ÒUNFATTOREDICOMPETENZAPERCUILECELLULEDAESSOSTIMOLATEHANNO BISOGNODELLAZIONEDIULTERIORIFATTORIDIPROGRESSIONEPERATTRAVERSAREILCICLO CELLULARE 0$'&E0$'&2SONOESPRESSIINVARITUMORIUMANIEPOSSONOSTIMOLARE LAPROLIFERAZIONEDICELLULEENDOTELIALINELTESSUTODELLOSPITEFACILITANDOLA VASCOLARIZZAZIONEDELTUMORE # &AMIGLIADELL)NSULIN LIKE'ROWTH&ACTOR)'& 1UESTAFAMIGLIACOMPRENDE UNORMONE LINSULINA EDUEFATTORIDICRESCITA )'& )E)'& ))1UESTIULTIMI HANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAREGOLAZIONEDELLACRESCITAEDELLADIFFEREN ZIAZIONECELLULAREINQUASITUTTIITESSUTICORPOREIESONOCOSTITUITIDASINGOLE CATENEPOLIPEPTIDICHEDIPICCOLEDIMENSIONI SINTETIZZATECOMEPRO MOLECOLE INMODOSIMILEALLINSULINA )LRECETTOREDELLINSULINAEQUELLODELL)'& ))'& )2 SONOSTRUTTURALMENTE OMOLOGHIEPOSSIEDONOATTIVITËTIROSINCHINASICA)LPRIMO TUTTAVIA ÒESPRESSO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUCELLULEDIFFERENZIATENONPROLIFERANTIPERES EPATOCITIEADIPOCITI MENTRE ILSECONDOÒSOPRATTUTTOATTIVOINCELLULEPROLIFERANTI,)'& ))2ÒSTRUTTURAL MENTEDIVERSODAGLIALTRIRECETTORIDELLAFAMIGLIA ,INSULINASILEGAALPROPRIORECETTOREE CONMINOREAFlNITË ANCHEALL)'& )2)'& )E)'& ))SILEGANOAIPROPRIRECETTORIE DEBOLMENTE ALRECETTORE DELLINSULINA#IÛCOMPORTALATTIVAZIONEDI!KT 0) + -!0+ E CATENINA EDALTREMOLECOLECHESTIMOLANOLAPROLIFERAZIONE LASOPRAVVIVENZAELA MIGRAZIONEDELLECELLULE'LI)'&SONOFATTORIDIPROGRESSIONEE QUINDI RICHIEDONOLAPREVENTIVAAZIONEDIUNOOPIáFATTORIDICOMPETENZA QUALI0$'& O&'& PERCONSENTIREALLACELLULADIENTRAREIN'%SSICIRCOLANOINGRANPARTE LEGATIADUNAFAMIGLIADIALMENOMEMBRIDIPROTEINE DENOMINATE)'&"0 )'&BINDINGPROTEINS LEQUALILIBERANOLENTAMENTEILFATTOREDICRESCITAPER CONSENTIRNEILLEGAMECOLRECETTORESPECIlCO,AIPERESPRESSIONEDI)'& )O )'& ))DETERMINALAFORMAZIONEDITUMORISPONTANEINEITOPITRANSGENICI#EL LULETUMORALICONRIDOTTAESPRESSIONEDI)'& )2 OTTENUTACONOLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO VANNOINCONTROADAPOPTOSIALLORCHÏTRAPIANTATEINRATTI ,AMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANIESPRIME)'& )2ELALOROCRESCITADIPENDE DA)'& )O)'& ))AUTOCRINIOPARACRINI )NSULINA )'& )E)'& ))POSSONOPREVENIRELAPOPTOSIINDOTTADAVARIAGENTI CHEMIOTERAPICIPERES mUOROURACILE METHOTREXATE ETOPOSIDE CAMPTOTECINE TAMOXIFENE ,AUMENTATASOPRAVVIVENZADELLECELLULENONÒINRAPPORTOAD UNAUMENTATAATTIVITËPROLIFERATIVA MAADUNAINIBIZIONEDELLAPOPTOSI)N EFFETTI )'& )2POSSIEDEDOMINIPERLATTIVITËANTI APOPTOTICADISTINTIDAQUELLI PERLEFUNZIONIPROLIFERATIVAETRASFORMANTE0ERTALIMOTIVI )'& )2PUÛESSERE UNIMPORTANTEBERSAGLIOASCOPOTERAPEUTICO5NAPPROCCIOÒSTATOCOSTITUITO DALLUSODI)'&"0 RICOMBINANTEPERRIDURRELATTIVAZIONEDI)'& )2µSTATO ANCHERIPORTATOCHESIPUÛINDURRELAPOPTOSIDELLACELLULAMEDIANTE)'&"0  RICOMBINANTE $&AMIGLIADEL&IBROBLAST'ROWTH&ACTOR,EPROTEINEAPPARTENENTIALLAFAMIGLIA DELlBROBLASTGROWTHFACTOR&'& POSSONOLEGARSIALLEPARINAESONO PERTANTO ANCHEDENOMINATEHEPARINBINDINGGROWTHFACTORS("'& !PPARTENGONO AQUESTAFAMIGLIA&'&ACIDOA&'& &'&  &'&BASICOB&'& &'&  INT &'&  HST+3&'&  &'&  &'&  KERATINOCYTEGROWTHFACTOR &'&  ANDROGEN INDUCEDGROWTHFACTOR!)'& &'&  GLIAACTIVATING FACTOR'!& &'&  .EGLIULTIMITEMPISONOSTATEISOLATEALTREMOLECOLEPER CUILAFAMIGLIADELL&'&COMPRENDEALMENOFATTORIDICRESCITA B&'&EA&'&SONOCOSTITUITIDAUNASINGOLACATENAPOLIPEPTIDICADIK$ CONUNOMOLOGIADELNELLASEQUENZAAMINOACIDICA )LRECETTOREPER&'&&'&2 SOMIGLIAAL0$'&2&IG MACONTIENE UNDOMINIOEXTRACELLULARECOSTITUITODA MOTIVI)G SIMILIINVECEDIE INOLTRE LINSERTOCHINASICONELDOMINIOINTRACELLULAREÒPIáBREVEAMINO ACIDI RISPETTOAQUELLODEIMEMBRIDELLAFAMIGLIA0$'&2 ,EMOLECOLEDI&'&ESERCITANOUNATTIVITËMITOGENASUUNAGRANDEVARIETË DICELLULEMESENCHIMALI EPITELIALIENERVOSE)LPRIMOFATTOREADESSERERICO NOSCIUTOÒSTATOB&'& ISOLATOINPREPARAZIONIDIORMONIPERLASUAATTIVITË MITOGENASUlBROBLASTIECONDROCITI3UCCESSIVAMENTE ÒSTATOISOLATOA&'& DAESTRATTIACIDIDICERVELLOBOVINO%NTRAMBIIFATTORIHANNOINVIVOUNATTIVITË ANGIOGENETICAESIRITIENEAGISCANODURANTELEMBRIOGENESI % &AMIGLIADEL6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH&ACTOR6%'& 6EDICAP

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))) 6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIMEDIATEDATIROSINCHINASIRECETTORIALI,ACONO SCENZADEGLIEVENTIBIOCHIMICICHEFANNOSEGUITOALLATTIVAZIONEDELLETIROSINCHINASI RECETTORIALI24+ ÒNOTEVOLMENTEAUMENTATANEGLIULTIMIANNIEDHASTIMOLATO NUMEROSELINEEDIRICERCAMIRANTIADINTERAGIREAVARILIVELLILUNGOILPERCORSODELLE VIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIPERARRESTARELACRESCITANEOPLASTICA ,ATTIVAZIONEDELLE24+ PRENDENDOCOMEMODELLO%'&2CHEÒQUELLOPIáSTUDIA TO lSIOLOGICAMENTEAVVIENEATTRAVERSOILLEGAMEDELLIGANDOODEILIGANDINATURALI CHEINDUCONOLADIMERIZZAZIONEDELRECETTORE.ELLECELLULETUMORALI TUTTAVIA VI POSSONOESSEREVARIALTRIMECCANISMI QUALILIPERESPRESSIONEOLAMUTAZIONEDEL RECETTORE CHECOMPORTANOLATTIVAZIONECOSTITUTIVADELRECETTOREINDIPENDENTEDAL LIGANDO ELAPRODUZIONEAUTOCRINADELLIGANDO)NSEGUITOALLADIMERIZZAZIONE DELRECETTORE SIOSSERVALATTIVAZIONEDELLATTIVITËTIROSINCHINASICAINTRINSECADELLA PROTEINARECETTORIALECONAUTOFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA#IÛSITRADUCEINUNA SERIEDIEVENTIBIOCHIMICISUCCESSIVICHECOMPORTANOLATTIVAZIONEDINUMEROSI SUBSTRATIINTRACELLULARI OLTREALLEGAMEDIMOLECOLEADATTATRICIEDIANCORAGGIOA SPECIlCISITIFOSFOTIROSINICIRECETTORIALI0ERTANTO ILRUOLODELLAREGIONECONATTIVITË CHINASICAÒQUELLODIMEDIARELINTERAZIONEDELRECETTORECONSECONDIMESSAGGERI UNSECONDOMESSAGGEROÒUNAMOLECOLACITOPLASMATICACHETRASFERISCEILSEGNALE GENERATODALLATTIVAZIONEDELRECETTORE ,EMOLECOLEADATTATRICIHANNOUNRUOLO IMPORTANTENELLATRASMISSIONEDEISEGNALISIAPERCHÏRACCOLGONOVARIEPROTEINEIN SEDICELLULARISPECIlCHEESIAPERCHÏASSEMBLANOINCIRCUITIPARTICOLARILEPROTEINE COINVOLTEINUNACASCATADIEVENTI ,EPROTEINEADATTATRICIADAPTORPROTEINS ATTRAVERSOINTERAZIONIPROTEINA PRO TEINA STABILISCONOUNLEGAMETRALEMOLECOLECHEFANNOPARTEDIUNACASCATAELE 24+0ERESEMPIO LAPROTEINA'RBÒIMPORTANTENELLATTIVAZIONEDI2ASVEDI CAP 1UESTEPROTEINEINGENEREPOSSIEDONOVARIDOMINICHECONSENTONOLE INTERAZIONIPROTEINA PROTEINA#OSÖ NELCASODI'RB CHECONTIENESIALESEQUEN ZE3(CHEQUELLE3( LAPROTEINAADATTATRICEPUÛINTERAGIRECONUNAPROTEINA CITOPLASMATICAATTRAVERSOILDOMINIO3(PERPORTARLAADUNA24+ATTIVATACON LAQUALEINTERAGISCECOLDOMINIO3(CHERICONOSCEIRESIDUITIROSINICIFOSFORI LATI 5NALTRAPROTEINAADATTATRICEDOCKINGPROTEIN ÒMUNITADISITIDILEGAMEMULTIPLI AIQUALIPOSSONOAGGANCIARSIVARIEMOLECOLEEFFETTRICI AMPLIANDOCOSÖLARISPOSTA INIZIATADALLATTIVAZIONEDIUNA24+0ERESEMPIO LAPROTEINA)23  CHEÒUN SUBSTRATODELRECETTOREPERLINSULINA)2 HASITITIROSINICICHEPOSSONOESSERE FOSFORILATI OLTREADUNDOMINIO0(COLQUALESILEGAALLAMEMBRANA EUNDOMINIO 04"PHOSPHOTYROSINE BINDING COLQUALESILEGAADUNAFOSFOTIROSINADI)2 !LTREPROTEINEIMPORTANTINELLATRASMISSIONEDEISEGNALISONOLECOSIDDETTESCAFFOL DINGPROTEINSCHECONSENTONOLAFORMAZIONEDICOMPLESSIMULTIENZIMATICICOINVOLTI IN UN DETERMINATO PATHWAY ,IMPORTANZA RISIEDE NEL FATTO CHE TRATTANDOSI DI REAZIONIMOLTORAPIDE ÒNECESSARIOCHETUTTIGLIELEMENTICOINVOLTINELLAREAZIONE SIANOTRADILOROVICINI)NOLTRE VARIENZIMIDIUNACASCATADISEGNALIPOSSONO ESSERECONDIVISI ANCHESEISUBSTRATISONODIVERSI0ERTANTO LESCAFFOLDINGPROTEINS ASSICURANOILCORRETTOPERCORSODELSEGNALE EVITANDOUNCROSS TALKINAPPROPRIATO TRAIVARIPATHWAYS ! 3EGNALIATTRAVERSOLIPIDI3EBBENEILIPIDISIANOINGENERECONSIDERATI COMPOSTIINERTI SONODIFATTOPOTENTIMEDIATORIDISEGNALIALLINTERNODELLA CELLULA'LIENZIMIPIáIMPORTANTICOINVOLTINELLATRASDUZIONEDEISEGNALISONO LAFOSFOLIPASI#JELAFOSFATIDILINOSITOLO  CHINASI&IG 



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&IG6IEDITRASDUZIONEDEISEGNALIATTIVATEDA%'&2

 &OSFOLIPASI#J,AFOSFOLIPASI#J0,#J UNENZIMAINGRADODICLIVARE ILIPIDI INSEGUITOALLATTIVAZIONEDAPARTEDIUNFATTOREDICRESCITA DË ORIGINEADUESECONDIMESSAGGERI INOSITOLTRIFOSFATO)0 EDIACILGLICEROLO $!' IQUALIDETERMINANOLAMOBILIZZAZIONEDEIDEPOSITIDICALCIONEL RETICOLOENDOPLASMATICOELATTIVAZIONEDELLAPROTEINCHINASI#0+# RISPETTIVAMENTE1UESTULTIMA UNAVOLTAATTIVATASILOCALIZZAALIVELLO DELLAMEMBRANA,ECONSEGUENZEDELLATTIVAZIONEDI0+# CHEÒUNASE RIN TREONINCHINASI SONONUMEROSEEDUNADELLEPIáIMPORTANTICONSISTE NELLATTIVAZIONEDIUNCOMPLESSOCHINASICOIMPLICATONELLAREGOLAZIONE DEIFATTORIDITRASCRIZIONEDELLAFAMIGLIA.&K"1UESTEPROTEINESONO COSTITUITEDAUNCOMPLESSOINIZIALEFORMATODAUNCOMPONENTEDIK$ .&K" EDUNCOMPONENTEDIK$2EL! )MAMMIFERICONTENGONO ANCHEALTRICOMPONENTI2EL" C RELE.&K")MEMBRIDELLAFAMIGLIA .&K"REGOLANOLESPRESSIONEDIVARIGENIGENIDICITOCHINE GENICOINVOLTI NELCONTROLLODELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE GENICHEPROTEGGONO LACELLULADALLAPOPTOSIPERES INATTIVAZIONEDELLAPROTEINAPROAPOPTOTICA "!$ EGENICOINVOLTINEIPROCESSIDIADESIONEEMIGRAZIONECELLULARE%SSI INOLTRE SONOFREQUENTEMENTEAMPLIlCATINEITUMORIELECELLULETRASFORMATE SPESSOCONTENGONOCOMPLESSITRASCRIZIONALI.&K"ATTIVATI  &OSFATIDILINOSITOLO  CHINASI0)+ 1UESTACHINASILIPIDICAÒCOSTI TUITADAUNDOMINIODIK$P CONTENENTEDUEGRUPPI3( EDAUN DOMINIODIK$P CONFUNZIONECATALITICA,ATTIVAZIONEDI0)+ AVVIENEDOPOLEGAMECONIRESIDUITIROSINICIFOSFORILATIDI24+ QUALI %'&2 0$'&2EB&'&2$OPOESSERSILEGATOALLAMEMBRANA DOVESI TROVANOVARILIPIDIPERES 0)0 FOSFATIDILINOSITOLO FOSFATIDILCOLINA DAI QUALISIPOSSONOFORMARESECONDIMESSAGGERI LENZIMACATALIZZALAPRO

)$7725,',&5(6&,7$(75$6'8=,21('(,6(*1$/,



DUZIONEDIFOSFATIDILINOSITOLOTRIFOSFATO0)0 DALPRECURSOREDIFOSFATO 0)0 MEDIANTETRASFERIMENTODELGRUPPOFOSFATOJDELL!400)0ATTIVALA PROTEINCHINASI"0+"O!KT UNENZIMACHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZA DELLACELLULAFOSFORILANDO"!$ UNMEMBRODELLAFAMIGLIAPROAPOPTOTICA "CL !LLORCHÏ"!$NONÒFOSFORILATO FORMAUNETERODIMEROCON"CL 8, UNMEMBRODELLAFAMIGLIAANTI APOPTOTICA"CL)NSEGUITOAFOSFORILAZIONE "!$AUMENTALASUAAFlNITËCONLAPROTEINACITOSOLICA   LIBERANDO "CL 8,CHE PERTANTO PUÛPROTEGGERELACELLULADALLAPOPTOSI!KTFOSFO RILAANCHE&+(2&ORK HEAD RELATEDTRANSCRIPTIONFACTOR INDUCENDOUN SITODILEGAMEPER  CHETRATTIENE&+(2NELCITOPLASMAEDINIBISCE ISUOIGENIBERSAGLIOEQUINDILAFORMAZIONEDIPROTEINEPROAPOPTOTICHE QUALI")-E&ASLIGAND6IÒANCHEEVIDENZACHE!KTESERCITAUNEFFETTO POSITIVOSULLAPROLIFERAZIONECELLULAREINIBENDOLAFOSFORILAZIONEDELLAPRO TEINA'3+ CHE DINORMA INDUCELADEGRADAZIONEDELLACICLINA$,O STESSOEFFETTOSIOTTIENE INOLTRE MEDIANTEATTIVAZIONEDIM4/20ERTANTO LEFUNZIONIDELLACHINASI0)SONOMOLTEPLICIESITRADUCONOINUNEFFETTO ANTI APOPTOTICOCHEFAVORISCELASOPRAVVIVENZADELLACELLULAINDUCENDOLA ANCHEAPROLIFERARE )LPATHWAY0)+!KTÒIMPLICATONELLOSVILUPPODITUMORI)LGENEONCO SOPPRESSORE04%.ÒINATTIVATODAMUTAZIONIINVARIENEOPLASIE,APROTEINA 04%. UNAFOSFATASIDIAMINOACIDI ÒINGRADODIDEFOSFORILARE0)0E QUINDI CONTRASTALATTIVITËDI0)+LACUIAZIONEÒPROPRIOQUELLADIGENERARE 0)0,EMUTAZIONIDI04%.RISCONTRATENEITUMORIUMANIABOLISCONOLA SUAATTIVITËDIFOSFATASILIPIDICADETERMINANOQUINDILATTIVAZIONECOSTITUTIVA DI0)+!KTEASSUMONOPOTEREONCOGENOSTIMOLANDOLASOPRAVVIVENZA DELLACELLULAELASUAPROGRESSIONENELCICLOCELLULARE ,APROTEINA2ACCONTROLLALASINTESIDI0)00ERTANTO ESSAÒATTIVATADA0)+ CONSIDERATOCHEQUESTOENZIMARIDUCEILIVELLIDI0)0TRASFORMANDOLOIN0)0 ,ATTIVAZIONEDI2ACÒSTATACHIAMATAINCAUSANELLADIFFUSIONEDEITUMORI POICHÏCOMPORTAUNALTERAZIONEDELLASTRUTTURADELLACTINA UNINCREMENTO DELLAMOBILITËCELLULAREEDELLINVASIONEDEITESSUTI2ACPUÛESSEREANCHE ATTIVATADA2AS CONSIDERATOCHEQUESTAPROTEINAPUÛLEGARSIA0)+ " 4RASMISSIONEDEISEGNALIATTRAVERSO2!3.UMEROSEPROTEINESONOIN GRADODILEGARSIA2AS QUALI2AF -%++ 0)+ ECC,AVIADITRASDUZIONE DEISEGNALIPIáSTUDIATAÒQUELLARELATIVAALLATTIVAZIONEDI2AF&IG UNA SERIN TREONINCHINASI DICUIESISTONOTREISOFORME! " #O2AF  CHEÒLA PIáRAPPRESENTATANEITESSUTI5NAVOLTAATTIVATA 2AFPUÛFOSFORILARE-%+ NOTAANCHECOME-++-!0+INASE+INASE DICUIESISTONOVARIEISOFORME -%+ ASUAVOLTA ATTIVALA-!0CHINASI DETTAANCHE%2+ DICUIESISTONO DUEISOFORME %2+E%2+,E--+POSSONOESSEREATTIVATEANCHEDA UNASERIEDIPROTEINCHINASIDENOMINATE-%++#OMPLESSIVAMENTE DOPOIL SEGNALEINIZIALE SIOSSERVALATTIVAZIONEDIUNACHINASICHEHALACAPACITËDI ATTIVAREALTRECHINASIDELLASTESSAFAMIGLIA LE-!0+CHINASIO--+CHE A LOROVOLTA ATTIVANOLECHINASI%2+ *.+EP1UESTEULTIME PERVENUTENEL NUCLEO FOSFORILANOFATTORIDITRASCRIZIONEREGOLANDO PERTANTO LESPRESSIONE DEIGENI 4UTTELECHINASICOINVOLTENELLEVIEDITRASDUZIONEDEISEGNALIDESCRITTE SONO RAGGRUPPATECOLTERMINEMITOGEN ACTIVATEDPROTEINKINASES-!0+ ELAVIA DITRASMISSIONEDEISEGNALIÒDETTA-!0+PATHWAYVEDICAP 



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"IBLIOGRAlA "AlCO! !ARONSON3!'ROWTHFACTORSANDSIGNALTRANSDUCTIONINCANCER)N+UFE$7 0OLLOCK2% 7EICHSELBAUM22 "AST2# 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI)))%EDS #ANCER-EDICINEED (AM ILTON "#"ECKER  PP  %PSTEIN2*(UMAN-OLECULAR"IOLOGY!N)NTRODUCTIONTOTHE-OLECULAR"ASISOF(EALTHAND$ISEASE #AMBRIDGE #AMBRIDGE5NIVERSITY0RESS  (ASSAN!" -ACAULAY6-4HEINSULIN LIKEGROWTHFACTORSYSTEMASATHERAPEUTICTARGETINCOLORECTAL CANCER!NN/NCOL   )HLE*.)NTRACELLULARSIGNALLING)N!BELOFF-$ !RMITAGE*/ .IEDERHUBER*% +ASTAN-" -C+ENNA 7'EDS #LINICAL/NCOLOGYED 0HILADELPHIA %LSEVIER#HURCHILL,IVINGSTONE  PP  -ENDELSOHN* "ASELGA*3TATUSOFEPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTORANTAGONISTSINTHEBIOLOGYANDTREAT MENTOFCANCER*#LIN/NCOL   6INANCO ) 3AWYERS #, 4HE PHOSPHATIDYLINOSITOL  +INASE !KT PATHWAY IN HUMAN CANCER .AT 2EV #ANCER  

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5NODEIMECCANISMIATTRAVERSOCUIPIáDIFREQUENTEGLIONCOGENIEIGENIONCO SOPPRESSORI CONTRIBUISCONOALLOSVILUPPODELCANCROÒLADEREGOLAZIONEDELNORMALECICLOCELLULARE)L CICLOCELLULAREDEGLIEUCARIOTIÒDIVISOINQUATTROFASIDISTINTE&IG $OPOLADIVISIONE CELLULARE LECELLULElGLIEVANNOINCONTROALLAFASE'DURANTELAQUALELELORODIMENSIONI AUMENTANO,ASINTESIDEL$.!EDEGLIISTONISIVERIlCADURANTELAFASE3)NCORSODI' LACELLULASIPREPARANUOVAMENTEALLAMITOSIFASE- AUMENTANDOULTERIORMENTEILSUO VOLUME.ONTUTTELECELLULEDELLORGANISMOSONOPERÛINDIVISIONEATTIVAINALCUNICASI SONOTEMPORANEAMENTEARRESTATEINUNOSTATODIQUIESCENZACHIAMATO'3OTTOLAZIONE DISPECIlCIMITOGENIQUESTECELLULEPOSSONORIENTRARENELCICLOIN' 2EGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE ) 2EGOLATORIPOSITIVI$UESONOLEFAMIGLIEDIPROTEINECHESIUNISCONOINUNUNICO COMPLESSOREGOLANDOINSENSOPOSITIVOILCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASI CICLINA DIPENDENTICDK 4ABELLA ,ECICLINESILEGANOSPECIlCAMENTEALLA LOROCDKENEPROMUOVONOLATTIVITËCHINASICA)NREALTË QUESTOTIPODIINTERAZIONE PUÛESSERECONSIDERATAhPROMISCUAvPOICHÏOGNICDKPUÛINTERAGIRECONDIVERSE CICLINE E VICEVERSA ) COMPLESSI CICLINACDK ATTIVATI PROMUOVONO IL PASSAGGIO

&IG  2APPRESENTAZIONE DELLE VARIE FASIDELCICLOCELLULAREEINTERAZIONEDELLE CICLINECONIMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRE TINOBLASTOMAP2B P2BP P



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



4ABELLA2EGOLATORIPOSITIVIDELCICLOCELLULARELECICLINEELECHINASICICLINA DIPENDENTICDK #ICLINA $

CDK ASSOCIATA

&ASEDEL CICLO

CDK 

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,INFOMA MAMMELLA ESOFAGO POLMONI PARATIROIDI RENE LARINGE OVAIO 4ESTICOLO LEUCEMIALINFATICACRONICA COLON 2ETINOBLASTOMA LEUCEMIALINFATICAACUTA LINFOMA

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CDK

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CDC CDK

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0OTENZIALINEOPLASIE

CDC

' INIZIO3 -AMMELLA OVAIO STOMACO LEUCEMIAPROLINFOCITICA RENE COLON PROSTATA 3 ' ' -

&EGATO LINFOMANON (ODGKIN RENE PANCREAS PROSTATA COLON SARCOMA #ARCINOMASQUAMOSODELCAVOORALE

CDC CELLDIVISIONCYCLE

DELLA CELLULA ATTRAVERSO LE DIVERSE FASI DEL CICLO CELLULARE LE FASI PREPARATORIE 'E' LASINTESIDEL$.!3 ELAMITOSI- ,ECDKSONOCOSTITUTIVAMENTE ESPRESSEDURANTELEVARIEFASIDELCICLOCELLULAREADIFFERENZADELLECICLINELACUI ESPRESSIONEOSCILLA1UESTAVARIABILITËNEILIVELLIDELLECICLINEÒPRINCIPALMENTE REGOLATAALIVELLOTRASCRIZIONALE MACOINVOLGEANCHEALTRIMECCANISMICOMEQUELLO DIDEGRADAZIONEPROTEOSOMICA &INOADOGGISONOSTATEIDENTIlCATEALLINCIRCAUNADOZZINADICICLINENELLECELLULE DIMAMMIFERO,EPRIMEDESCRITTEFURONOLECICLINE"E" ISOLATEDAINVERTEBRATI MARINI INIZIALMENTE E DA UOVA DI 8ENOPUS LAEVIS SUCCESSIVAMENTE ,E CICLINE "REGOLANOILPASSAGGIODELLACELLULAINFASE- LACICLINA! ILPASSAGGIODALLA FASE3ALLA',ECICLINECHEREGOLANOILPASSAGGIODALLAFASE'ALLA3SONOLA CICLINA$ $E$ELECICLINE% & ',ECICLINE$HANNOLAPARTICOLARITËDI ESSEREMODULATEDAFATTORIDICRESCITAESOGENI ADESEMPIOLALOROESPRESSIONEÒ INDOTTADALCOLONY STIMULATINGFACTOR#3&  EDIMINUITADALTRANSFORMINGGROWTH FACTOR4'& ª ,ATTIVITËDELLACICLINA%SISOVRAPPONEAQUELLADELLACICLINA$ ESTENDENDOSIPERÛlNOALLAFASE3 SUGGERENDOCOSÖCHELASUAFUNZIONENONSIA ESCLUSIVAMENTEQUELLADISPINGERELACELLULAALLADIVISIONE MAANCHEQUELLADI GUIDARLADURANTETALEPROCESSO ,ECDKlNORAIDENTIlCATESONODIECILECDK SONOINGRADODIINTERAGIRECONLE CICLINESOPRAELENCATE CDK0)4!,2%SILEGAALLACICLINA4MENTREILREGOLATORE POSITIVODICDK0)33!,2%NONÒSTATOANCORAIDENTIlCATO,ECHINASICDK ECDKNONSEMBRANOATTUALMENTEIMPLICATENELLACANCEROGENESI MASOLONEL PROCESSODIDIFFERENZIAZIONECELLULARE )) 2EGOLATORINEGATIVI0ERMANTENERELAPROPRIAOMEOSTASI LECELLULEDEVONOPOS SEDEREMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVAINMODODACONTROLLARELACRESCITA ELAPROLIFERAZIONECELLULARE.EGLIULTIMIANNISONOSTATEIDENTIlCATEUNASERIE DIPROTEINE CODIlCATEDAGENIONCO SOPPRESSORI INGRADODIINIBIRELECHINASI CICLINA DIPENDENTI O I COMPLESSI CICLINA CDK 4ABELLA   'LI INIBITORI SONO FONDAMENTALMENTEDIVISIINDUECATEGORIEPRINCIPALI ).+! ).+" ).+# ).+$ P P EP CHESI ! &AMIGLIA).+#OMPRENDEP LEGANOEINIBISCONOLECDKE IMPEDENDOINTALMODOLINTERAZIONECON ).+! ÒUNINIBITOREDELLATTIVITËDELCOMPLESSO CICLINA LACICLINA$P

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21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CHINASIEBLOCCALAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULARE0ERCONTRO LASSO CIAZIONEDIPCONLECHINASIDETERMINASEMPREUNARIDUZIONEDELLALORO ATTIVITËEQUINDIDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREAPRESCINDEREDALRAPPORTO STECHIOMETRICO.ONOSTANTEPNONSIAUNFATTOREDITRASCRIZIONEVERO EPROPRIO ALCUNESUEFUNZIONIPOSSONOESSEREDOVUTEADEFFETTIINDIRETTI SULLESPRESSIONEGENICA!DESEMPIO LINIBIZIONEDELLECDKDAPARTEDI PDETERMINALADEFOSFORILAZIONEDIP2BELINIBIZIONEDEGLI%&FATTORI DITRASCRIZIONE CHEREGOLANOMOLTIGENICOINVOLTINELLAREPLICAZIONEDEL $.!ENELLAPROGRESSIONEDELCICLOCELLULAREPINTERAGISCEANCHECON UNASERIEDIALTREPROTEINECHEHANNOUNPOTENZIALEEFFETTOSULLESPRESSIO NEGENICACOMEC JUN !3+ APOPTOSIS SIGNAL REGULATINGKINASE E '!$$,ARRESTODELCICLOCELLULARECAUSATODALLESPRESSIONEDIP NONINDUCEAPOPTOSIEDALTRONDELAPOPTOSIP DIPENDENTENONRICHIEDE LARRESTODELLACELLULAIN'INDOTTADAP  PKIP.ONOSTANTELATTIVAZIONEDIPPOSSAESSERECONSIDERATARISPOSTA DELLACELLULAMEDIATADAPALDANNOAL$.!EALLOSTRESSOSSIDATIVO ALTRIINIBITORIDELCICLO COMEPKIP SONOINDOTTIDAFATTORIDIVERSICOME IL4'&EPSEMBRAINOLTRERIVESTIREUNRUOLOIMPORTANTENELLACRESCITA CELLULAREENELLADIFFERENZIAZIONEPERCHÏLASUAIPERESPRESSIONEINDUCEIL DIFFERENZIAMENTOINDIVERSELINEECELLULARIPKIPFUINIZIALMENTEIDENTIl CATOCOMEUNINIBITOREDELCOMPLESSOCICLINA% #$+,IPERESPRESSIONE DIPINCELLULEINCULTURAARRESTAILCICLOCELLULARE)NGENERALELESPRES SIONEDIPÒMAGGIOREINCELLULEQUIESCENTIEDIMINUISCEMANMANO CHELECELLULERIENTRANONELCICLOCELLULARE-OLTISEGNALIANTIPROLIFERATIVI COMELINIBIZIONEDACONTATTOELAZIONEDIAGENTICOMEL!-0CICLICO ELARAPAMICINA DETERMINANOUNINCREMENTODEILIVELLIDIP)LRUOLO CHIAVEDIPNELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULAREÒDIMOSTRATODALSUO TOPOKNOCKOUTP  CHEÒAFFETTODAGIGANTISMO STERILITËEAUMENTATA TUMORIGENESI$IVERSIMECCANISMIPOST TRASCRIZIONALIREGOLANOILIVELLI DIPCHEPUÛESSEREDEGRADATADALSISTEMAUBIQUITINAPROTEASOMAO ATTRAVERSOUNCONTROLLOTRASLAZIONALE!UMENTATILIVELLIDIPSIRITROVANO INCELLULEQUIESCENTI' ECIÛPUÛESSEREILRISULTATODIUNAUMENTATA ASSOCIAZIONETRALM2.!DIPEDIPOLIRIBOSOMI,AFOSFORILAZIONEDI PDAPARTEDELCOMPLESSOCICLINA% CDKPORTAALLASUADEGRADAZIONE )LRELATIVOCONTRIBUTODICIASCUNODIQUESTIFENOMENINELREGOLAREP lSIOLOGICAMENTERIMANESCONOSCIUTO,AFUNZIONEELESPRESSIONEDIP POSSONOANCHEESSEREINmUENZATEDAVARIONCOGENI,AIPERESPRESSIONEDI C MYCÒINGRADODICONTRASTARELARRESTODELCICLOCELLULAREINDOTTODAP !NCHE2AS DASOLOOINSIEMEAC MYC ÒINGRADODIDIMINUIREILIVELLIDI P!NCHELAPROTEINADELLADENOVIRUS%!PUÛINATTIVAREP4UTTAVIA ILMECCANISMOPIáDIRECENTEPROPOSTOSULLAREGOLAZIONEDIPRIGUARDA LASUACOMPARTIMENTALIZZAZIONESUBCELLULAREPINTERAGISCECONISUOI BERSAGLIALLINTERNODELNUCLEOELASUADISLOCAZIONENELCITOPLASMAPO TREBBEINATTIVARLOALLONTANANDOLODABERSAGLICELLULARIDIMAGGIORRILIEVO !CONFERMADICIÛLADISLOCAZIONECITOPLASMATICADIPÒSTATARIPORTATA INTUMORIELINEECELLULARIUMANE  PKIP,APROTEINA PKIP PUÛINIBIRELATTIVITËCHINASICADEICOMPLESSI CICLINA$ CDK $ CDK % CDK % CDKE! CDKINVITROEQUANDO TRANSFETTATANELLALINEADIOSTEOSARCOMA3A/3DIFETTIVAPERPEP2B

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PROVOCALARRESTONELLAFASE'DELCICLO2ISPETTOALLESPRESSIONEDEGLI ALTRIMEMBRIDELLAFAMIGLIA QUELLADIPÒTESSUTOSPECIlCAµINFATTI ALTAMENTEESPRESSADURANTELOSVILUPPOEMBRIONALEMURINOSPECIALMENTE INTESSUTICHENONPROLIFERANOATTIVAMENTEPÒLOCALIZZATAINUNARE GIONECROMOSOMICA P CHEÒSOGGETTAFREQUENTEMENTEADELEZIONI ORIARRANGIAMENTIINMOLTITIPIDITUMORECOMEILTUMOREDI7ILMS0ER TALEMOTIVOPVIENECONSIDERATOUNPOTENZIALEGENEONCOSOPPRESSORE ,ESPRESSIONEDELLECICLINEEDEGLIINIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTI #+) ÒREGOLATAAVARILIVELLI,ADEGRADAZIONEDIALCUNECICLINEE#+) COMEPKIP PWAF PKIPEP).+$AVVIENEPERMEZZODELSISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA CHERAPPRESENTAPERTANTOUNNUOVOMECCANISMO ATTRAVERSOILQUALELACELLULAREGOLAISEGNALIMITOGENIEANTIMITOGENI ))) ,AFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA)TREMEMBRIDELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA P2B P2BPEP RAPPRESENTANOUNODEIPIáCOMUNIBERSAGLIDELLAZIONE DEICOMPLESSICICLINACDK4UTTIETREIMEMBRISONOFOSFOPROTEINENUCLEARICHE REGOLANOLAPROGRESSIONEDURANTELAFASE'DELCICLOCELLULAREESONOIMPLICATEIN VARIPROCESSIDIDIFFERENZIAZIONEOLTREACOSTITUIREUNBERSAGLIOCRITICOPERLATTIVITË TRASFORMANTEDEIVIRUSA$.!,ATTIVITËDICIASCUNADIQUESTETREPROTEINE CHE Ò REGOLATA DALLA FOSFORILAZIONE CONSISTE ESSENZIALMENTE NELLARRESTARE SPECIl CAMENTELACRESCITADIALCUNELINEECELLULARIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLATTIVITË DI DIFFERENTI FATTORI DI TRASCRIZIONE%& LA CUIESPRESSIONEÒNECESSARIAPERLA PROGRESSIONEDELCICLOINFASE3 ! P2B.ELLASUAFORMAIPOFOSFORILATAÒILPRINCIPALERESPONSABILEDELCONTROLLO DELPASSAGGIORESTRICTIONPOINT DALLAFASE'ALLAFASE3DELCICLOCELLULARE EDÒILPROTOTIPODELSOPPRESSORETUMORALE,ASUAPROTEINAÒATTIVANELLAFASE 'DELCICLOCELLULARE QUANDOÒIPOFOSFORILATA EDIVIENEPROGRESSIVAMENTE FOSFORILATADURANTELAPROGRESSIONEINFASE'DELCICLO,IPERFOSFORILAZIONE DETERMINALINATTIVAZIONEDIP2BIMPEDENDOILSUOLEGAMECONIFATTORIDI TRASCRIZIONE%&'LI%&LIBERIPOSSONOCOSÖATTIVARELATRASCRIZIONEDIGENI RICHIESTIPERLAPROGRESSIONEATTRAVERSOLAFASE3DELCICLO)COMPLESSICICLI NA$CDKFOSFORILANO2BESONOALOROVOLTAINIBITIDALLE#+)$IVERSI STUDIHANNODIMOSTRATONEITUMORIUMANILAMPLIlCAZIONEDELLACICLINA$ OMUTAZIONEDELLE#+)5NALTRADELLEFUNZIONIDIP2BÒQUELLADIINIBIRELA SINTESIDEL$.!PÒUNFATTOREDITRASCRIZIONECHE INRISPOSTAALDANNO DEL$.! ATTIVAPWAFCIPPÒNECESSARIOPERLAFORMAZIONEDICOMPLESSI ATTIVICICLINA$CDK)NSUPPORTODELLATEORIADELLESISTENZADIUNINTERAZIONE ACATENAP P P2B %&CISONODIVERSISTUDICHEDIMOSTRANOCHEUNEC CESSODIP2BPUÛARRESTARELAPOPTOSIMEDIATADAPECHEALLARRESTODELLA CRESCITAMEDIATODAPPUÛSEGUIRELAPOPTOSIOVERESPRIMENDO%&  3TUDIRECENTIHANNORIVELATOALTERAZIONIGENETICHENEITUMORIUMANIACARICO DELLEDIVERSECOMPONENTIDELLACATENA2BCICLINA$CDKP CARATTERIZ ZATEDALLOSTESSORISULTATOlNALEINTERMINIDICONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE !DESEMPIO ALLIRREGOLAREATTIVAZIONEDEIFATTORIDICRESCITA%&SIPOSSONO SOSTITUIREALTRIEVENTI COMELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$ODICDKO LINATTIVAZIONEFUNZIONALEDIP2BOP/GNUNADIQUESTEALTERAZIONIPUÛ ESSEREDOVUTAADIFFERENTIMECCANISMI CHEINTERESSANOA DIRETTAMENTEIL GENE COMELADELEZIONEELAMUTAZIONEDIPOP2B OILRIARRANGIAMENTO CROMOSOMICODELLACICLINA$EDICDKB LESPRESSIONEDELGENE COME NELCASODELLAIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$DOVUTAALLASUAATTIVAZIONEDA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PARTEDISPECIlCIFATTORIDICRESCITA$IRECENTE P2BÒSTATOANCHEIMPLICATO NELLINDUZIONEDELLASENESCENZAATTRAVERSOLACCUMULOPOST TRASCRIZIONALEDI PELACONSEGUENTEINIBIZIONEDELCOMPLESSOCICLINA%CDK1UESTACAPACITË DIP2BDIINDURRESENESCENZAEARRESTODELLACRESCITAÒCOMPLETAMENTEABOLITA DALLASSENZADIP SUGGERENDOCHELATTIVITËINIBITORIADIPÒCRITICAPER QUESTESUESPECIlCHEFUNZIONI " P2BPEP)NIBISCONOLATTIVITËDELCOMPLESSOCICLINA%CDKSENZA CAUSARELACCUMULODIPSONOINOLTREINGRADODILEGARESTABILMENTEIL COMPLESSOCICLINA!CDK2BPSIASSOCIAAGLI%&DURANTELAFASE DIQUIESCENZADELCICLO' ECONTRIBUISCEAMANTENERELOSTATODISILENZIO TRASCRIZIONALE)LIVELLIDIP2BPSONOREGOLATIESSENZIALMENTEALIVELLODI DEGRADAZIONEPROTEASOMICA$IRECENTEABBIAMODIMOSTRATOCHELINDUZIONE DELLESPRESSIONEDIP2BPÒINGRADODIINIBIRESPECIlCAMENTELATTIVITË CHINASICAASSOCIATAALLACICLINE!ED%INDUCENDOINTALMODOILIVELLIDIP LACUIDEGRADAZIONEÒASUAVOLTAREGOLATADALLAFOSFORILAZIONEDAPARTEDEI COMPLESSICICLINA%CDK#IÛSUGGERISCECHEP2BPEPPOSSANO COOPERARENELREGOLARELAPROLIFERAZIONECELLULAREEDÒINACCORDOCONUNALTRO STUDIOINCUILARRESTODELLACRESCITADELLECELLULE#!/6INDOTTADALLACIDO RETINICOSIRImETTEINUNAUMENTODIENTRAMBIICOMPLESSIPCICLINA%E P2BP%& -ECCANISMIDITUMORIGENESI ,APRIMADIRETTAEVIDENZADELLEGAMETRACICLOCELLULAREETRASFORMAZIONENEOPLASTICA VENNEDALLOSSERVAZIONECHELEPROTEINEADENOVIRALI%! PRODOTTEDALLACELLULAOSPITE DOPOLINFEZIONEDAADENOVIRUS SILEGAVANOALCOMPLESSOCICLINA!CDK,EONCOPROTEINE %!HANNOLACAPACITËDIIMMORTALIZZARECELLULEPRIMARIEE INCOOPERAZIONECONALTRI ONCOGENIPERES RASO%" DITRASFORMARELECELLULEDICUISONOOSPITI!LTREMOLECOLE COINVOLTENELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE COMEP2B P2BP PEPSONO BERSAGLICELLULARIDELLE%!)MAGGIORIEVENTICHEREGOLANOLAPROLIFERAZIONECELLULAREE LADIFFERENZIAZIONESIVERIlCANODURANTELAFASE'DELCICLOCELLULARE,EPIáIMPORTANTI ALTERAZIONIDURANTELATUMORIGENESISIVERIlCANOACARICODELLEMOLECOLECHEREGOLANO POSITIVAMENTEENEGATIVAMENTEQUESTAFASEDELCICLO ) !LTERATAREGOLAZIONEDELLECICLINEDIFASE',ALTERATAESPRESSIONEDELLECICLINE DURANTELEFASIDELCICLOCELLULAREHAUNRUOLODETERMINANTENELLAPATOGENESIDI VARIENEOPLASIEDIORIGINEEPITELIALEEDEMATICA4ABELLA ,ACICLINA$FU INIZIALMENTE IDENTIlCATA COME ONCOGENE 02!$ CHE Ò RIARRANGIATO E IPERE SPRESSONEGLIADENOMIDELLAPARATIROIDE3UCCESSIVAMENTELATRASLOCAZIONEOIL RIARRANGIAMENTODELGENEDELLACICLINA$CONCONSEGUENTEIPERESPRESSIONEDELLA PROTEINASONOSTATIRISCONTRATINEILINFOMICENTROCITICI MENTRELASUAAMPLIlCAZIONE ÒSTATAIDENTIlCATANEL DEICARCINOMIDELLAMAMMELLAEDELLALARINGEE INCIRCAUNTERZODEICARCINOMIDELLESOFAGO COSÖCOMENELCARCINOMARENALEE INQUELLOPOLMONARENONAPICCOLECELLULE.EITUMORIDELLAMAMMELLA ESOFAGO ELARINGELAMPLIlCAZIONEELIPERESPRESSIONEDELLACICLINA$CORRELACONUNA PROGNOSISFAVOREVOLE)LGENEDELLACICLINA$ÒSITUATOINUNAREGIONEALTERATA NEITUMORIACELLULEGERMINALIEDÒAMPLIlCATONELLELEUCEMIELINFATICHECRONICHE !LTERAZIONIDELLACICLINA$SONOPRESENTINELDEICASIDIRETINOBLASTOMA LINFOMAELEUCEMIALINFATICAACUTA,ALTERATAESPRESSIONEDELLACICLINA%ÒSTATA RISCONTRATANELLAMAGGIORANZADEICARCINOMIDELLAMAMMELLAELASUAAMPLIlCA ZIONEINTUTTELELINEEDICARCINOMAMAMMARIOUMANOTESTATE SUGGERENDOCHELA

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SUADEREGOLAZIONEPOSSAINDURRETRASFORMAZIONETUMORALE,ALTERATAESPRESSIONE DELLACICLINA%CORRELADIRETTAMENTECONLAGGRESSIVITËTUMORALENEICARCINOMI MAMMARIEAPPARECONlNATAALTESSUTOTUMORALENONCOINVOLGENDOILCORRISPON DENTETESSUTONORMALEADIACENTE0ERTANTO LACICLINA%PUÛESSERECONSIDERATAA TUTTIGLIEFFETTIUNFATTOREPROGNOSTICONEITUMORIMAMMARI,ASUAESPRESSIONE POTREBBERAPPRESENTAREUNMARKERPERLIDENTIlCAZIONEDIALTERAZIONIPRECANCEROSE FAVORENDOLASELEZIONEDIUNAPOPOLAZIONEADALTORISCHIODISVILUPPAREUNCARCI NOMADASOTTOPORREEVENTUALMENTEACHEMIOPREVENZIONE!MPLIlCAZIONIDELLA CICLINA%SONOSTATEANCHERISCONTRATEINALCUNEFORMEAGGRESSIVEDILEUCEMIA PROLINFOCITICA COSÖCOMENELCARCINOMADELPOLMONE STOMACO RENE PROSTATAE COLON,AIPERESPRESSIONEDELLECDKSEMBRALEGATAACERTITIPITUMORALI)NFATTI LAUMENTATAESPRESSIONEDICDKECDKÒFREQUENTEMENTEPRESENTENEISARCOMI DEITESSUTIMOLLIENEIGLIOMI,AMPLIlCAZIONEDICDKÒSTATAINVECERIPORTATA NELLENEOPLASIEDELCOLON ,IDENTIlCAZIONE DI ALTERAZIONI A CARICO DELLE CICLINE O DELLE LORO CHINASI PUÛ FORNIREUTILIINFORMAZIONIAIlNIDELLADIAGNOSIEDELLAPROGNOSIDELLENEOPLASIE OLTREARAPPRESENTAREUNBERSAGLIOMOLECOLAREPERLAPREVENZIONEFARMACICHE MIOPREVENTIVI ELATERAPIATERAPIAGENICA  )) !LTERAZIONEDEIMECCANISMIDIREGOLAZIONENEGATIVA0OICHÏGLIINIBITORIDELLE CDKFUNZIONANOFONDALMENTECOMEGENIONCO SOPPRESSORI LALOROPERDITAGIOCA UNRUOLOIMPORTANTENELLINSORGENZADEITUMORIUMANI4ABELLA ,APERDITA DIP PEPDOVUTAAMUTAZIONE DELEZIONEOMETILAZIONEDELGENEÒSTATA OSSERVATAINUNAGRANDEVARIETËDITUMORIPMAPPASULCROMOSOMAP UNA REGIONE CHE VA FREQUENTEMENTE INCONTRO A DELEZIONE GENICA POICHÏ -43 Ò ADIACENTEA-43 LAMAGGIORANZADELLEDELEZIONIOMOZIGOTICHERIMUOVONOP lNISCONOANCHEPERRIMUOVEREPNELLECELLULETUMORALI,ADELEZIONEDIP ÒSTATARIPORTATANELMELANOMAFAMILIARE NELCANCRODELPOLMONE DELLESOFAGO DEL PANCREAS DEL RENE DELLA PROSTATA E DELLOVAIO ,E DELEZIONI OMOZIGOTI DI PRAPPRESENTANOUNFATTOREDIRISCHIOPERLARECIDIVAELASOPRAVVIVENZANELLA LEUCEMIA LINFATICA ACUTA!NCHE LA FREQUENZA DI MUTAZIONI DI P Ò SECONDA PERINCIDENZASOLOAQUELLADIP,APERDITADIFUNZIONEDIPINCREMENTALA FOSFORILAZIONEDIP2B DETERMINANDOLOSTESSOEFFETTOCAUSATODALLAIPERESPRES SIONEDELLACICLINA$ODELLACDK4ALEEVENTOSIVERIlCAANCHEDIFREQUENTEIN ALCUNITUMORIDOVESIRITROVANOALTERNATIVAMENTELAPERDITADIPODIP2B,A IPERESPRESSIONEDIP).+!PREVIENELAPROLIFERAZIONENELLECELLULEP2BPOSITIVE MAÒINEFlCACENELLECELLULEP2BNEGATIVE INCLUSELECELLULEEMBRIOlBROBLASTI 4ABELLA)NIBITORIDELLECHINASICICLINA DIPENDENTICDK )NIBITORE ).+!

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&IG,INDUZIONEDIP2BPINIBISCELACRESCITATUMORALEINVIVO4OPINUDIINCUISONOSTATEINIETTATE LECELLULEDICONTROLLOCONLATETRACICLINA! LECELLULEDICONTROLLOSENZATETRACICLINA" LE(*#IN ASSENZADIINDUZIONEDIP2BP# ELE(*#INCUIP2BPÒINDOTTO

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"IBLIOGRAlA -AC,ACHLAN4+ 3ANG. 'IORDANO!#YCLINS CYCLIN DEPENDENTKINASESANDCDKINHIBITORSIMPLICATIONS INCELLCYCLECONTROLANDCANCER#RIT2EV%UKARYOT'ENE%XPR   -ASCIULLO6 'IORDANO!2OLEOFTHE2ETINOBLASTOMAFAMILYINCELLCYCLEPROGRESSIONANDGROWTHCONTROL)N #ELLCYCLEANDGROWTHCONTROL"IOLOGICALREGULATIONANDCANCERED .EW9ORK 7ILEY ,ISS  -URAKAMI3- 6ANDEN6OUDE'&2EGULATIONOFTHECELLCYCLE)N-ENDELSOHN* (OWLEY0- )SRAEL-! ,IOTTA,EDS 4HEMOLECULARBASISOFCANCERED 0HILADELPHIA 3AUNDERS 

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&IG  2APPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI ASPETTI MORFOLOGICI DELLAPOPTOSI! #ELLULA NORMALE " #ONDENSAZIONEDELLACROMATINAEFRAMMENTAZIONEDELNUCLEO#0LICATUREDELLAMEMBRANACELLULARE$ #ORPIAPOPTOTICI





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&IG6IAESTRINSECADELLAPOPTOSIMEDIATADA4.&2,ECONSEGUENZEDELLINTERAZIONETRA4.&2EDIL SUOLIGANDODIPENDONODALLASITUAZIONESPECIlCAINCUISITROVALACELLULA)LDEATHDOMAINDELRECETTORELEGA LAPROTEINAADATTATRICE42!$$CHEPUÛINTERAGIRECON&!$$ATTIVANDOLACASPASICHEINIZIALACASCATA APOPTOTICA1UESTOPROCESSOÒINIBITODA)!0!LTERNATIVAMENTE 42!$$PUÛRECLUTARE2)0E)++)K" KINASE CONRILASCIODELFATTOREDITRASCRIZIONE.&K"DALSUOINIBITORE)K".&K"ÒTRASLOCATONELNUCLEO EDATTIVALATRASCRIZIONEDEIGENICHECODIlCANOPROTEINEDISOPRAVVIVENZAPERES )!0 ANTAGONIZZANDO INTALMODOLAZIONEDEIFATTORIPROAPOPTOTICI

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&IG6IAINTRINSECADELLAPOPTOSI)NCONDIZIONIDISTRESSCELLULARE LEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE"AXEO "AKINDUCONOILRILASCIODELCONTENUTOINTERMEMBRANARIOMITOCONDRIALEPERES CITOCROMO# $)!",/ !)& (TRA )LCITOCROMO#SILEGAAD!0!& EDINSIEMEAD!40FORMALAPOPTOSOMA1UESTOATTIVALA CASPASICHE ASUAVOLTA DËLAVVIOALLACASCATAAPOPTOTICACHECULMINACONLAMORTECELLULARE,APROTEINA $)!",/PARTECIPAALPROCESSOINIBENDOLEPROTEINEINIBITRICIDELLAPOPTOSI E QUINDI RIMUOVENDOLINI BIZIONEDIQUESTESULLACASPASI)LPROCESSOAPOPTOTICOPUÛESSEREATTIVATOANCHEDALDANNOAL$.!CHE INDUCELATTIVAZIONEDIPCHE TRALALTRO PROMUOVELATRASCRIZIONEDELLEMOLECOLEPROAPOPTOTICHE.OXA E05-!)LPROGRAMMAAPOPTOTICOÒANTAGONIZZANODA"CL CHEPUÛBLOCCAREILRILASCIODICITOCROMO# )FATTORIDICRESCITAPOSSONOANTAGONIZZARELAPOPTOSIINPARTEATTRAVERSOLATTIVAZIONEDIFATTORIDISOPRAV VIVENZA QUALI!KTCHEPUÛFOSFORILAREEDINATTIVAREMOLECOLEPROAPOPTOTICHE QUALI"AD

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CHE ENTRATONELNUCLEO SILEGAAPINDUCENDONELUBIQUITINAZIONEELA DEGRADAZIONEDAPARTEDELPROTEASOMA 5NIPERATTIVITËDI!KTÒOSSERVABILEINVARITUMORI5NMECCANISMOATTRAVERSO CUICIÛSIVERIlCAÒCOSTITUITODADELEZIONIOMUTAZIONIPUNTIFORMICHEINAT TIVANO04%.1UESTAÒUNAFOSFATASILIPIDICACHENORMALMENTEDISTRUGGEI FOSFOLIPIDISECONDIMESSAGGERICHESONOPRODOTTIDA0)+EDATTIVANO!KT5N ALTROMECCANISMOÒCOSTITUITODALLAMPLIlCAZIONEDELGENE!+4 OSSERVATA NEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLOVAIO !KTÒ PERTANTO UNBERSAGLIOIMPORTANTEPERLOSVILUPPODIFARMACICHEPOS SANOOCCUPAREILSITODILEGAMEDELL!40DELLACHINASIINIBENDONELATTIVITË CATALITICA 3ENESCENZACELLULARE $URANTELAREPLICAZIONEDEL$.! OGNIlLAMENTOÒDUPLICATOSEPARATAMENTEINDIREZIONE o&IG 4ALEDIREZIONEÒOBBLIGATAPERCHÏLA$.!POLIMERASICATALIZZAUNA REAZIONECHECONSENTEADUNNUCLEOTIDEDIREAGIRESOLTANTOCONLESTREMITË /(0OICHÏ IlLAMENTIDELLADOPPIAELICASONOORIENTATIINDIREZIONIOPPOSTE LAREPLICAZIONEDEL$.! ÒUNPROCESSOBIDIREZIONALECHEINIZIASUPIáPUNTIINENTRAMBIIlLAMENTIUNlLAMENTO VIENECOPIATOINMANIERACONTINUAlLAMENTOGUIDAOLEADINGSTRAND INDIREZIONEo ELALTROINMANIERADISCONTINUAlLAMENTOCOPIAOLAGGINGSTRAND 0OICHÏLADIREZIONE lNALEDICRESCITADIQUESTUL TIMOÒo LALLUNGAMENTO DIFATTOAVVIENEPERUNIONEDI lLAMENTIPIáCORTI DENOMINA TI FRAMMENTI DI /KAZAKI DAL NOME DEL LORO SCOPRITORE OGNUNODEIQUALICRESCENELLA DIREZIONEABITUALEo,A SINTESI DI QUESTO lLAMENTO INOLTRE PROCEDECONUNCERTO RITARDO RISPETTO A QUELLA DEL FILAMENTO GUIDA DA CIÛ IL NOMEDIhLAGGINGv 

&IG-ECCANICADELLAREPLICA ZIONEBIDIREZIONALEDEL$.!!,A ELICASIENZIMACONATTIVITË!40A SICA CHE APRE LELICA IN CORRISPON DENZADELLAFORCADIREPLICAZIONE SI AGGANCIAAVALLEDELLORIGINEDELLA REPLICAZIONE " ,A BOLLA DI REPLI CAZIONE Ò FORMATA DAL MOVIMENTO IN AVANTI DELLA $.! POLIMERASI #,AREPLICAZIONEDISCONTINUADEL lLAMENTO COPIA Ò EFFETTUATA DALLA $.!POLIMERASIDESISTONOALME NOSOTTOTIPIDI$.!POLIMERASI D E J G H ] K L N



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,AREPLICAZIONEDIOGNIlLAMENTOÒINIZIATADAUNACOMPLESSODIPROTEINEDETTOREPLISOMA CHEDËORIGINEADUNABOLLADIREPLICAZIONECHESPINGEINAVANTILUNGOLELICAUNAFORCA DIREPLICAZIONESIMILEADUNAZIP 0ERINIZIARELASUAFUNZIONEREPLICATIVA LA$.!POLIMERASI DNECESSITADI2.!INNESCO 2.! PRIMER COSTITUITO DA BREVI   BP SEQUENZE DI 2.! CODIlCATO DA UNA 2.! POLIMERASISPECIALIZZATADETTAPRIMASI ,ADEGRADAZIONEDELL2.!PRIMERDOPOLAREPLICAZIONE LASCIAUNhGAPvCHECOMPORTAIL PROBLEMADICOMPLETAREILTRATTOESTREMODEL$.! ALTRIMENTILESTREMITËDELlLAMENTO COPIASAREBBEPIáBREVEDELLESTREMITËDELlLAMENTOGUIDA)NOLTRE CONLAUMENTARE DELNUMERODELLEREPLICAZIONIDEL$.! UNAQUANTITËCRESCENTEDI$.!ANDREBBEPERDUTA CONCONSEGUENTEPOSSIBILEMORTEDELLACELLULA 0ERRISOLVERETALEPROBLEMA NEGLIORGANISMIEUCARIOTICISISONOSVILUPPATIITELOMERICHE SONOCOMPLESSIDI$.! PROTEINECHEAVVOLGONOLEPARTITERMINALIDEICROMOSOMIPER PROTEGGERELEESTREMITËDEL$.!)TELOMERISONOCOSTITUITIDARIPETIZIONIDIUNABREVE SEQUENZACHE NELLUOMO Ò 44!''' !LLEESTREMITËDIOGNICROMOSOMAUMANO CISONOCIRCA DITALIUNITËRIPETITIVE0ROTEINESPECIlCHESILEGANOAQUESTE SEQUENZETELOMERICHEDEL$.!PERMANTENERELASTABILITËDELTELOMEROEREGOLARNELA LUNGHEZZA.ELLUOMO LASEQUENZARIPETITIVA44!'''ÒSPECIlCATAMENTERICONOSCIUTA DADUEPROTEINE42&E42& DICUILAPRIMAREGOLALALUNGHEZZADELTELOMERO MENTRE LASECONDASTABILIZZALEESTREMITËDEICROMOSOMIIMPEDENDONELAFUSIONETRADILORO )L$.!DEITELOMERIÒSINTETIZZATODAUNATRASCRITTASIINVERSA DENOMINATA TELOMERASI TELOMERETERMINALTRANSFERASE 1UESTOENZIMAÒCOMPOSTODAUNASUBUNITËDI2.! CHESERVEDASTAMPO EDAUNASUBUNITËPROTEICACHECATALIZZALAREAZIONEDISINTESIDEL TELOMERO&IG .ELLUOMOQUESTESUBUNITËSONO RISPETTIVAMENTE NOTECOMEH42 HUMAN 4ELOMERASE 2.! E H4%24 HUMAN 4ELOMERASE 2EVERSE 4RANSCRIPTASE  ,A

&IG4ELOMERIETELOMERASI,ATELOMERASISILEGAASEQUENZECOMPLEMENTARIALLESTREMITËDEICROMOSOMI SINTETIZZANDOlLAMENTISINGOLIDIUNITËRIPETITIVE44!'''

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TELOMERASIUMANACATALIZZALASINTESIDIlLAMENTISINGOLIDIUNITËRIPETITIVEALLESTREMITË DELCROMOSOMA UTILIZZANDOLASUBUNITËH42CHECONTIENEUNITËRIPETITIVEDELLO STAMPOCOMPLEMENTAREDELLASEQUENZATELOMERICA !!5### )TELOMERIELATELOMERASISONOSTATICORRELATIALLADURATADELLAVITADELLECELLULE,ECELLULE SOMATICHEUMANENORMALIINCOLTURAHANNOINGENEREUNADURATADIVITALIMITATADOPOUN CERTONUMERODIDIVISIONI LACRESCITASIARRESTA FATTONOTOCOMESENESCENZACELLULARE3IÒ CERCATO PERTANTO DIVEDERESENELLACELLULAESISTEVAUNhOROLOGIOMITOTICOvCHECONTASSE IL NUMERO DELLE DIVISIONI CELLULARI ,ATTENZIONE Ò STATA RIVOLTA ALLACCORCIAMENTO DEI TELOMERIPERVARIMOTIVILECELLULESOMATICHEDIUNINDIVIDUOHANNOTELOMERIPIáCORTI DELLECELLULEGERMINALIDELLOSTESSOINDIVIDUOLALUNGHEZZADEITELOMERIÒMINORENELLE CELLULESOMATICHEDISOGGETTIANZIANIRISPETTOAQUELLIDELLESTESSECELLULEINSOGGETTIPIá GIOVANIITELOMERISIACCORCIANONELPASSAGGIODELLECELLULEINCOLTURA µSTATA COSÖ FORMULATALIPOTESI&IG SECONDOCUILECELLULESOMATICHEMANTENGONO LATELOMERASIINATTIVAEVANNOINCONTROADACCORCIAMENTODEITELOMERICESSANDOLAREPLI CAZIONEALLORCHÏÒRAGGIUNTOUNPUNTODICONTROLLODETTO-STADIO- MORTALITYSTAGE  CHERAPPRESENTALASENESCENZA,ECELLULEANDATEINCONTROATRASFORMAZIONEEPRIVEDI

&IG4ELOMERIEMORTALITËDELLACELLULA!,UNGHEZZARELATIVADEITELOMERINELCORSODELLAVITA" 3ENESCENZACELLULARE SUPERAMENTODELLACRISIESVILUPPODIUNANEOPLASIA



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ATTIVITËTELOMERASICAPOSONOSUPERARELASENESCENZAERAGGIUNGEREUNSECONDOPUNTODI CONTROLLODELLACRESCITA - DOPOCIRCAULTERIORIDIVISIONI2AGGIUNTOQUESTOSECONDO CHECKPOINT VIENEATTIVATALACOSIDDETTACRISIMOLTICLONICELLULARIANDRANNOINCONTROA MORTE MAALCUNICLONIGENETICAMENTEINSTABILIATTIVANOLATELOMERASI SUPERANOLACRISI ALLUNGANOITELOMERIECONTINUANOAPROLIFERARETRASFORMANDOSIINCELLULENEOPLASTICHE IMMORTALI )LMECCANISMODELLATTIVAZIONEDELLATELOMERASIÒSTATOCHIARITODALLACLONAZIONEDELLE DUESUBUNITËDELLENZIMA-ENTRELASUBUNITËCONTENENTE2.!H42 ÒESPRESSASIANEI TESSUTITELOMERASI POSITIVICHETELOMERASI NEGATIVI LESPRESSIONEDELGENEH4%24SUBU NITËCATALITICA ÒLIMITATAALLECELLULEIMMORTALITELOMERASI POSITIVE MANONÒPRESENTEIN QUELLEMORTALITELOMERASI NEGATIVE)NOLTRE LIMMORTALIZZAZIONEDIUNACELLULAAVVIENE PREVIAINDUZIONEDELLESPRESSIONEDIH4%244UTTAVIA LATTIVITËDELLATELOMERASINONÒ SEMPRENECESSARIAPERLIMMORTALIZZAZIONEDELLACELLULA3IANEITUMORIUMANICHEIN LINEECELLULARINONNEOPLASTICHEIMMORTALIZZATESONOSTATEOSSERVATEDUESOTTOPOPOLAZIONI CELLULARIUNACONPRESENZADIATTIVITËTELOMERASICAEDUNATELOMERASInNEGATIVA NELLA QUALEITELOMERISONOMANTENUTIDAUNMECCANISMOINDIPENDENTEDALLETELOMERASI NOTO COMEhALLUNGAMENTOALTERNATIVODEITELOMERIvALTERNATIVELENGTHENINGOFTELOMERS  )NGENERALE UNATTIVITËTELOMERASICAÒPRESENTECONELEVATAFREQUENZANEITUMORIUMANI MAÒANCHERISCONTRABILEINNUMEROSITESSUTINORMALIINRIGENERAZIONE OLTRECHENELLE CELLULEGERMINALI#IÛRAPPRESENTAUNLIMITEALLUSODELLARICERCADELLATTIVITËTELOMERASICA NELLADIAGNOSIDELLENEOPLASIE ANCHESEQUESTAÒUNAREADIATTIVARICERCA,ATELOMERASIÒ STATAANCHECONSIDERATACOMEBERSAGLIOTERAPEUTICONEITUMORIUMANI!LLORCHÏÒINIBITA LASUBUNITË2.!MEDIANTEOLIGONUCLEOTIDIANTISENSO SIOSSERVAUNARRESTODELLAPROLI FERAZIONECONMORTEDELLACELLULA MALATTIVITËTELOMERASICANONÒDELTUTTOSOPPRESSA 3E INVECE SIINATTIVALASUBUNITËCATALITICAMEDIANTEESPRESSIONEDIMUTANTIDOMINANTI NEGATIVI PER H4%24 LATTIVITË TELOMERASICA Ò COMPLETAMENTE INIBITA CON PROGRESSIVO ACCORCIAMENTODEITELOMERIEMORTEDELLACELLULA1UESTOTIPODIAPPROCCIOTERAPEUTICO HADUEIMPORTANTILIMITAZIONI,APRIMAÒCOSTITUITADALFATTOCHEITELOMERIDELLECELLULE NEOPLASTICHEDEVONOACCORCIARSINOTEVOLMENTEPRIMADICONDURREAMORTELACELLULA#IÛ PUÛRICHIEDERENUMEROSEDIVISIONICELLULARI FORSEPIáNUMEROSEDIQUELLENECESSARIEPERCHÏ ILTUMORECONDUCAAMORTELOSPITE,ASECONDALIMITAZIONEÒCHELINIBIZIONEDELLATTIVITË TELOMERASICAÒTOSSICAPERLECELLULENORMALIINPROLIFERAZIONE4UTTAVIAANCHEINQUESTO SETTORELARICERCAÒMOLTOATTIVAEDORIENTATAVERSOLOSVILUPPODIINIBITORIDELLATELOMERASI CONCARATTERISTICHEDIVERSEDAQUELLEDEGLIINIBITORIATTUALMENTEDISPONIBILI

"IBLIOGRAlA (AHN7# 2OLE OF TELOMERES AND TELOMERASE IN THE PATHOGENESIS OF HUMAN CANCER * #LIN /NCOL     -EYERSON-2OLEOFTELOMERASEINNORMALANDCANCERCELLS*#LIN/NCOL   /KADA( -AK470ATHWAYSOFAPOPTOTICANDNON APOPTOTICDEATHINTUMORCELLS.AT2EV#ANCER    2EED*#$YSREGULATIONOFAPOPTOSISINCANCER*#LIN/NCOL   3HARPLESS.% $E0INHO2!4ELOMERES STEMCELLS SENESCENCE ANDCANCER*#LIN)NVEST   3UN39 (AIL.*R ,OTAN2!POPTOSISASANOVELTARGETFORCANCERCHEMOPREVENTION*.ATL#ANCER)NST   

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)LPROCESSOMETASTATICO ,ADIAGNOSIDIUNTUMOREAVVIENESPESSOTROPPOTARDIPERPERMETTEREUNATERAPIAEFlCACE EMOLTIPAZIENTISIPRESENTANOCONMETASTASIGIËALMOMENTODELLADIAGNOSIDICANCRO #IRCADEIPAZIENTISONODIAGNOSTICATICONMETASTASI MENTREUNALTRO SONO APPARENTEMENTELIBERIDAMALATTIA MANASCONDONOMETASTASICHESIMANIFESTERANNOIN SEGUITO ANCHEADISTANZADIMOLTIANNI ,EMETASTASIPOSSONOESSERECLASSIlCATEINRAPPORTOALTEMPODICOMPARSAINSINCRONE QUANDOSONODIAGNOSTICATECONTESTUALMENTEALTUMOREPRIMITIVOEMETACRONE QUANDO VENGONODIAGNOSTICATEADISTANZADITEMPODOPOLASPORTAZIONEDELTUMOREPRIMARIO0UR TROPPO PERUNPAZIENTECONILCANCROLAPRESENZADIMETASTASINERIDUCESIGNIlCATIVAMENTE LAPOSSIBILITËDICURACONLESTRATEGIETERAPEUTICHEATTUALMENTEANOSTRADISPOSIZIONE,A DISSEMINAZIONEMETASTATICAÒILCULMINEDIUNPROCESSOCHEEVOLVEPERUNPERIODOLUNGO 3APPIAMOCHEPERMOLTITIPIDITUMORISOLIDI LESIONITUMORALIMICROSCOPICHEPROGREDISCONO ATTRAVERSOUNASERIEDISTATIIPERPROLIFERATIVIEPREMALIGNI VERSOUNCARCINOMAINSITU DACUI EMERGONOICARCINOMIMICROINVASIVI5NODEIPRINCIPALIOBIETTIVIDELLACHEMIOPREVENZIONE ONCOLOGICAÒPREVENIRELATRANSIZIONEDALLALESIONEPRE MALIGNAALCARCINOMAINVASIVO EMETASTATICO.ELCORSODELLAPROGRESSIONEDELLAMALATTIALAMAGGIORPARTEDEIPAZIENTI SVILUPPAMETASTASIINDIVERSESEDI NONSEMPRESINCRONE)NOLTRELEMETASTASIHANNOLA POTENZIALITËDIMETASTATIZZAREULTERIORMENTEMETASTASIDIMETASTASI SPESSOLAPRESENZA DIUNAMETASTASIGRANDEÏACCOMPAGNATADAUNELEVATONUMERODIPICCOLEMETASTASI ,EMETASTASISISVILUPPANOPREFERIBILMENTEINCERTIORGANIPERESEMPIOITUMORIDELLA MAMMELLAEDELLAPROSTATASPESSOMETASTATIZZANOALLEOSSA EQUESTOANCHEALCUNIDECENNI DOPOUNTRATTAMENTOPRIMARIODISUCCESSO )TUMORIPOSSONODISSEMINAREPERVIAEMATICATIPICODELSARCOMA OPERVIALINFATICATIPICO DELCARCINOMA OPERCONTIGUITËTIPICODELTUMOREESOFAGEO ODISSEMINARENELLECAVITË ESEMPIOILCARCINOMAOVARICO )LSISTEMAVENOSOELINFATICOSONOSPESSOINTERCONNESSI PERMETTENDOALTUMOREMETASTATICODIPASSAREDAUNSISTEMAALLALTRO,ANATOMIAPERÛNON SEMPRESPIEGALADISTRIBUZIONEDELLEMETASTASIINCERTIORGANI SPESSOLACRESCITASEMBRA ESSEREREGOLATADALLACOMPLESSAINTERAZIONETRALEPROPRIETËDICRESCITAINTRINSECHEDELLE CELLULETUMORALIELECARATTERISTICHEDELLORGANOBERSAGLIO 3IDEVEIMPARAREANCORAMOLTOSULLABIOLOGIADELLEMETASTASI'RAZIEALLENUOVETECNOLOGIE DANALISIGENICASONOSTATIIDENTIlCATIMOLTIFATTORIMOLECOLARICHECONTRIBUISCONOALLA FORMAZIONEDELLEMETASTASI EMOLTINUOVIFATTORISARANNORAPIDAMENTEIDENTIlCATI ,AMETASTATIZZAZIONEDIUNTUMOREÒUNPROCESSOCOMPLESSO CHECOINVOLGELADEREGO LAZIONEDIGENIEPROTEINECHEINTERAGENDOTRADILOROSONORESPONSABILIDELLINVASIONE ANGIOGENESI CIRCOLAZIONEDELLECELLULE COLONIZZAZIONEDEGLIORGANISECONDARI ENONDA ULTIMOEVASIONEDALLEDIFESEDELLOSPITE&IG 6ISTALACOMPLESSITËDELLAPROGRESSIONE TUMORALE APPAREEVIDENTECHEMOLTEPLICICAMBIAMENTICONTRIBUISCONOALLASUAMALIGNITË 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG0ROGRESSIONEMETASTATICA,EMETASTASIRAPPRESENTANOLAFORMAZIONEDINUOVITUMORIINALTRE SEDICOMECONSEGUENZADELLADISSEMINAZIONEDIUNCANCRODAUNASEDEPRIMARIA1UESTOPROCESSOINIZIA CONILDISTACCODELLECELLULETUMORALIDALTUMOREPRIMARIOELINVASIONEDELLOSTROMACIRCOSTANTEDAPARTE DICELLULESINGOLEOGRUPPIDICELLULEDOTATEDIAUMENTATAMOTILITËEATTIVITËLITICAENZIMATICAUNAVOLTA PENETRATOILLETTOVASCOLAREOLINFATICOESSESONOTRASPORTATENELSISTEMACIRCOLATORIO1UIGLIEMBOLITUMORALI DEVONOSOPRAVVIVEREALLEDIFESEDELLOSPITEEALLETURBOLENZEDELLACIRCOLAZIONE)LRAGGIUNGIMENTODELLETTO CAPILLAREDELLORGANOSECONDARIO LARRESTO LAFUORIUSCITADALVASONELPARENCHIMAELACRESCITANELLORGANO COLONIZZATOCOMPLETANOILPROCESSO,ACRESCITADIQUESTEPICCOLELESIONIMICRO METASTASI NECESSITADELLO SVILUPPODIUNANEOVASCOLARIZZAZIONEANGIOGENESI  -ODIlCATADA"ANI-2E'IAVAZZI2 0RINCIPLESOF-OLECULAR/NCOLOGY 

$AUNLATOLINSTABILITËGENOMICAGENERAETEREOGENEITËRISULTANDOINPOPOLAZIONICELLULARI CONNUOVIFENOTIPIDALLALTROhPRESSIONIMICRO EVOLUZIONARIESCONOSCIUTEvFAVORISCONOLA PROGRESSIONESELETTIVADIQUELLECELLULECONUNFENOTIPOhMALIGNOvµEVIDENTECHELIN SORGENZADIPOPOLAZIONICELLULARICAPACIDIINVADEREEFORMAREMETASTASISONOLOSTACOLO MAGGIOREALLATERAPIA )LPROCESSOMETASTATICOÒSTATORIPRODOTTOSPERIMENTALMENTEINANIMALIDALABORATORIO INGENERETOPOERATTO )NQUESTIMODELLILECELLULETUMORALISONOINOCULATENELLASEDE DOVEILTUMORENORMALMENTESISVILUPPAMODELLOORTOTOPICO ALLACUICRESCITASEGUE LAFORMAZIONEDIMETASTASIADISTANZAMETASTASISPONTANEE ODIRETTAMENTENELTORRENTE CIRCOLATORIOPERES NELLAVENADELLACODA PERRIPRODURREALCUNEFASIDELPROCESSOME TASTASIARTIlCIALI 1UESTIMODELLIPERMETTONODISTUDIARELAFORMAZIONEDIMETASTASIE SONOUTILIPERSTUDIAREMODALITËTERAPEUTICHE &ENOTIPOMETASTATICO ,APROTEOLISI LAMOTILITËELADESIONECELLULARELOCALESONOCONVENZIONALMENTECONSI DERATELATRIADEDIFUNZIONINECESSARIAALLACELLULATUMORALEPERMETASTATIZZARE1UESTE FUNZIONISONOALLABASEDELTRASPORTODELLACELLULATUMORALEATTRAVERSOITESSUTIELEBARRIERE DELLOSPITE3ONOREGOLATEDALLINTERAZIONEDIUNASERIEDIPROTEINECHEDALLINTERNODELLA

,19$6,21((0(7$67$6,



CELLULA INVIANO SEGNALI ALLA SUPERlCIE E AL COMPARTIMENTO CELLULARE ED EXTRACELLULARE DELLOSPITE5NACASCATADICITOCHINE FATTORIDIMOTILITË RECETTORI ENZIMIEINIBITORIDI ENZIMI MOLECOLEDIADESIONE SIMULTANEAMENTEREGOLANOILCROSS TALKTRAIMECCANISMI DISEGNALEALFRONTEINVASIVO)LRIMODELLAMENTODELLAMATRICECELLULAREÒCOMMENSURATO CONLINVASIONE,ASCOPERTADIMOLECOLECOINVOLTENELCROSS TALKEXTRACELLULARESULFRONTE INVASIVO PUÛRAPPRESENTAREUNASTRATEGIAPERUNNUOVOCONCETTODITERAPIAILCUIBERSAGLIO ÒLINTERFACCIATRAILTUMOREELOSPITE CIOÒLOSTROMA ) !DESIONE,INIZIODELPROCESSOMETASTATICOÒILDISTACCODELLECELLULEDALTUMORE PRIMARIONEITUMORIMALIGNI LAPERDITADICOESIVITËRENDELECELLULEFACILMENTE STACCABILI DAL TUMORE PRIMARIO 0ER ESEMPIO LA CADERINA % Ò UNA MOLECOLA CHE NORMALMENTE MEDIA LADESIONE CELLULA CELLULA NEI TUMORI EPITELIALI 3TUDI DIIMMUNOISTOCHIMICAMOSTRANOCHELAPERDITAEORIDUZIONEDELLACADERINA % ÒASSOCIATAAUNOSTADIOAVANZATODIMALIGNITËINMOLTITIPIDITUMORE,APARTE EXTRACELLULAREDIQUESTAMOLECOLAÒRESPONSABILEDELLINTERAZIONEOMOTIPICACON LECELLULEVICINE MENTRELAPARTECITOPLASMATICASICONNETTECONLAMBIENTEINTRA CELLULAREATTRAVERSOALTREMOLECOLE LECATENINE CHEINTERAGISCONOCONIFATTORIDI TRASCRIZIONEEMEDIANOILSEGNALEALNUCLEO,ADESIONEPERCIÛNONVUOLEDIRESOLO ANCORAGGIOALLAMATRICEEXTRACELLULARE MAÒUNSISTEMADINAMICODITRADUZIONE DELSEGNALE ,ATTACCAMENTOAGLICOPROTEINESPECIlCHEDELLAMATRICEEXTRACELLULARE%#- Ò MEDIATODARECETTORI4RAQUESTILEINTEGRINESONOUNAGRANDEFAMIGLIADIRECETTORI ETERODIMERISENECONOSCONOALMENO FORMATIDASUBUNITËDEECONAMPIO SPETTRODISPECIlCITËEUNAGRANDERILEVANZANELLEINTERAZIONICELLULAnSUBSTRATO ,ASPECIlCITËDELLEGAMEÒDETERMINATADALLACOMPOSIZIONEDELLEUNITËDE ANCHE SEUNACARATTERISTICADIQUESTEMOLECOLEÒCHELOSTESSOLIGANDOPUÛLEGAREPIá DIUNINTEGRINAELOSTESSORECETTOREPUÛLEGAREPIáDIUNLIGANDO3PESSOALCUNE INTEGRINESONOMENOESPRESSENELLOSTADIOAVANZATODEITUMORIPERESEMPIOLA DIMINUITAESPRESSIONEDELLEINTEGRINEDDEEÒCOINVOLTANELLAPERDITADI ADESIONEALLAMATRICE FAVORENDOCOSÖLAMETASTATIZZAZIONEDELMELANOMA DEL CARCINOMADELLAMAMMELLA DELCOLONEDELPOLMONE$ICONTROLESPRESSIONEDI ALCUNEINTEGRINEÒASSOCIATAALFENOTIPOMETASTATICO0ERESEMPIO LESPRESSIONE DELLINTEGRINADEÒUNINDICEPROGNOSTICONEGATIVONELMELANOMACUTANEO E LINTEGRINADVEÒESPRESSANELFRONTEINVASIVODELMELANOMA MANONNELLELESIONI PRENEOPLASTICHE,EINTEGRINEGIOCANOUNRUOLOFONDAMENTALENELLAPROGRESSIONE PERLALOROABILITËDIMEDIARELINTERAZIONElSICACONL%#-EREGOLARELEVIE DISEGNALECHECONTROLLANOLADINAMICADELLACTINAEILMOVIMENTOCELLULARE! LIVELLOMOLECOLARELADESIONEDE ADESIONEEILRIMODELLAMENTODELCITOSCHELETRO ATTRAVERSOLEINTEGRINE SONOLEGATIALLAPROLIFERAZIONEESOPRAVVIVENZACELLULARE 0ERESEMPIO&!+FOCALADHESIONKINASE LACUIFOSFORILAZIONEÒNECESSARIAPERI SEGNALIDIMIGRAZIONEESOPRAVVIVENZA COLLEGAILSEGNALEMEDIATODALLEINTEGRINE CON2AS 2AFE-!0+ %2+3IPARLADICROSS TALKBIDIREZIONALEERIDONDANZATRA LEVIEDISEGNALEMEDIATEDAQUESTEMOLECOLEDIADESIONE CHEPORTANOAPROLIFE RAZIONE SOPRAVVIVENZAEMOTILITËOUTSIDE INSIGNALING EFFETTICHEINRITORNOSI RIPERCUOTONOSULLESPRESSIONEEFUNZIONEDELLEMOLECOLEDISUPERlCIEINSIDE OUT SIGNALING  -OLTEALTREINTERAZIONIETEROTIPICHECELLULAnCELLULASONOIMPLICATENELLADISSEMI NAZIONEMETASTATICA1UESTECOMPRENDONOMOLECOLEDIADESIONE#!- QUALI )#!-INTRACELLULARADHESIONMOLECULES SEGNALATOCOMEUNMARCATOREDIPRO GRESSIONENELMELANOMA ILCUILIGANDOPERECCELLENZAÒLINTEGRINAEESPRESSA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUILEUCOCITICIRCOLANTI6#!-VASCULARCELLADHESIONMOLECULES ILLIGANDOPER CELLULECHEESPRIMONODE ANCHERESPONSABILIDELLINTERAZIONEDELMELANOMA CONLENDOTELIOVASCOLAREE.#!-NEURALCELLADHESIONMOLECULES ,ESELETTINE , % 0INVECELEGANOUNCARBOIDRATOESIALYL ,EWISXESIALYL ,EWISAPRESENTISULLE CELLULEDELCARCINOMACONTRIBUISCONOALLARRESTODELLECELLULETUMORALIINORGANI SECONDARIEQUINDIALLAFORMAZIONEDIMETASTASI )) )NVASIONE ,A MODIlCAZIONE PROTEOLITICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE Ò UNA COMPONENTEESSENZIALEDELLINVASIONENEOPLASTICA)PRINCIPALIENZIMICHEDE GRADANOL%#-NEITUMORISONOA LEMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICE--0  B LE!$!- LISINEC LESERIN PROTEINASIQUALILATTIVATOREDELPLASMINOGENOE LAPLASMINAD LECISTEIN PROTEINASICONLECATEPSINEE LEPARANASE)PRINCIPALI SUBSTRATIDELLA%#-SONOICOLLAGENI TRACUIILCOLLAGENE)E)))PREFERENZIALMENTE LOCALIZZATINELLOSTROMAEICOLLAGENI)6E6PRESENTIPRINCIPALMENTENELLAMEM BRANABASALEALTRISUBSTRATISONOIPROTEOGLICANI LALAMININA LAlBRONETTINAELA VITRONETTINA %SISTE UNAMPIA LETTERATURA CHE CORRELA LATTIVITË ENZIMATICA DEGRADATIVA DELLA %#- CON LINVASIONE E LA METASTATIZZAZIONE DEI TUMORI ,ESPRESSIONE DEGLI ENZIMISOPRACITATIÒSTATACORRELATAALLEPROPRIETËINVASIVEEALLACATTIVAPROGNOSI INDIVERSITIPIDITUMORI ,EMETALLOPROTEINASIDELLAMATRICESONOUNAFAMIGLIADIPROTEASISECRETEEOANCO RATEALLAMEMBRANACELLULARE-4 --0 !SECONDADEISUBSTRATICHEDEGRADANO SIDIVIDONOINTRECLASSIPRINCIPALIQUALICOLLAGENASIINTERSTIZIALE STROMELISINE E GELATINASI ,E --0 SONO SECRETE COME ZIMOGENO NON ATTIVO PRO--0 E RICHIEDONOATTIVAZIONEEXTRACELLULARE)LGRUPPOPIáSTUDIATOINASSOCIAZIONEAL FENOTIPOMETASTATICOÒQUELLODELLEGELATINASI CONLA--0 ELA--0  LACUI ESPRESSIONEÒSTATASPESSOASSOCIATAALFENOTIPOMALIGNO,AMAGGIORPARTEDELLE --0SONOFORNITEDALLECELLULEDELLOSTROMAENONDALLECELLULETUMORALIINVASIVE ,ALOROESPRESSIONEÒREGOLATADALLECELLULETUMORALIATTRAVERSOCITOCHINE FATTORI DICRESCITAEDALLAMATRICESTESSA'LIINIBITORITISSUTALIDELLEMETALLOPROTEINASI 4)-0 SENECONOSCONOQUATTRO FORMANOUNCOMPLESSOCONLE--0INIBI BENDONELATTIVITË)NMODELLISPERIMENTALI LINIBIZIONEDI--0 CON4)-0  DETERMINAUNARIDUZIONEDELLINVASIONEEMETASTATIZZAZIONE)NREALTËESISTEUN EQUILIBRIODELICATOTRA4)-0E--0 CHEPUÛREGOLAREINMODOPOSITIVOONE GATIVOLAMORFOLOGIAVASCOLAREELINVASIONE5NODEIPARADOSSIÒPROPRIOCHE 4)-0 FUNZIONACOMEUNADATTATORERICHIESTOPERLATTIVAZIONEDELLAPRO--0 ALIVELLODELLASUPERlCIECELLULARE DOVESIFORMAUNCOMPLESSOCON-4 --0 UNAMETALLOPROTEINASIANCORATAALLAMEMBRANA1UESTOMECCANISMOSPIEGALA RILEVANZADELCOMPLESSO-4 --04)-0 --0 COMEPOTENZIALEBERSAGLIO DAANTAGONIZZAREPERINIBIRELAPROGRESSIONETUMORALE 0ER IL LETTORE Ò UTILE TENERE PRESENTE CHE LE --0 OLTRE A ESERCITARE IL LORO EFFETTO SULLA %#- AGISCONO SU ALTRI hSUBSTRATIv PER ES FATTORI DI CRESCITA RECETTORI MOLECOLEADESIVE CHEINmUENZANOLACRESCITAESOPRAVVIVENZA OLTRE CHELINVASIONEELANGIOGENESI MAANCHELINlAMMAZIONEELASORVEGLIANZA IMMUNITARIA ,E!$!-SONOMETALLOPROTEINASIDIMEMBRANACHECONTENGONODOMINIDELLE DISINTEGRINEEMETALLOPROTEINASI APROVADELLALOROATTIVITËDIADESIONEEPROTEA SICA3ONOSPESSORESPONSABILIDELTAGLIOENZIMATICOERILASCIOSHED DIPROTEINE DIMEMBRANA)NPARTICOLARE!$!-O4!#% ÒSTATAAMPIAMENTESTUDIATA PER LE PROPRIETË DI CAUSARE IL RILASCIO DI4.&D DALLA MEMBRANA ,E!$!-4

,19$6,21((0(7$67$6,



APPARTENGONOALLASTESSAFAMIGLIA MASONOCARATTERIZZATEDAUNASTRUTTURACHE CONTIENEDOMINIDELLATROMBOSPONDINA ESONOSECRETE1UESTECARATTERISTICHE SONOALLABASEDELLEPROPRIETËANTI ANGIOGENETICHEDELLEDUE!$!-4PIáNOTE -ETHE-ETH ,UROCHINASIU0! LEGANDOSIALSUORECETTOREU0!2 ATTIVAILSISTEMACAPACE DICATALIZZARELACONVERSIONEDELPLASMINOGENOINPLASMINALAPLASMINAPUÛSIA DEGRADAREDIRETTAMENTELEPROTEINEDELLAMATRICEOATTIVARELEPRO--0)LSISTEMA U0!U0!2 PLASMINAÒRESPONSABILEDIDIVERSEFUNZIONILEGATEALLADEGRADAZIONE DELLEPROTEINEDELLAMATRICE,ATTIVITËDIU0!ÒINIBITADAGLIINIBITORIDELLATTIVATORE DELPLASMINOGENO0!) E0!)  ,AUMENTODIESPRESSIONEDEICOMPONENTIDEL SISTEMADIU0!U0!2ÒSTATORISCONTRATOINDIVERSITIPIDITUMOREEPROPOSTOCOME INDICATOREPROGNOSTICODIINVASIVITËEMETASTASI.ELCARCINOMADELLAMAMMELLA U0!ÒESPRESSONEIMIOlBROBLASTIINCORRISPONDENZADELFRONTEINVASIVO)NlNE ILIVELLIDELRECETTOREU0!2 SOLUBILINELSANGUEDEIPAZIENTICONTUMORESONO STATIPROPOSTICOMEINDICEPROGNOSTICONEGATIVO 3UBSTRATIPERLEPARANASESONOIPROTEOGLICANIEPARANSULFATICHESONOTRAIPRINCI PALICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE,AUMENTODELLATTIVITËEPARANASICA ÒSTATAASSOCIATAALLAGGRESSIVITËDEITUMORI)NMODELLISPERIMENTALI LAUMENTATA ESPRESSIONEDIC$.!PERLEPARANASECONFERISCEUNFENOTIPOMETASTATICOATUMORI POCOMETASTATICIEILTRATTAMENTOCONINIBITORIES0) INIBISCELAFORMAZIONE DIMETASTASI ))) -OTILITË,ECELLULETUMORALISONOCAPACIDIMOVIMENTIATTIVIATTRAVERSOITESSUTI DOVESITROVANOCOMECELLULESINGOLEOINPICCOLIAGGREGATI)SEGNALICHEREGOLANO LAMOTILITËDELLACELLULATUMORALESONOMEDIATIDACOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRA CELLULARE TIPICAMENTERICONOSCIUTIDALLEINTEGRINE ODAFATTORISECRETIDALLOSPITE ODALTUMORESTESSOERICONOSCIUTIDAIRECETTORISPECIlCIESPRESSISULLACELLULA TUMORALE4RAQUESTILHEPATOCYTEGROWTHFACTORSCATTERFACTORCHESILEGAALRE CETTORE-ET-ET 3&('& ,ESUEFUNZIONISONOMOLTEPLICINONSOLOSTIMOLA DIRETTAMENTELAMOTILITËCELLULARE MAANCHEALTERALAFOSFORILAZIONEDELLATIROSINA DELLACATENINA EASSOCIATAALLACADERINAEQUINDINEALTERALEFUNZIONIADESIVE INOLTRE('&3&MEDIALAPROTEOLISIAUMENTANDOLESPRESSIONEDIU0!U0!2E DELLE--0 ,EPROTEINEDELLA%#-SONOILPRIMOESEMPIODIFATTORIDIMOTILITËNELLAMBIENTE DELTUMORE3ONOTAGLIATEERESEDISPONIBILIDAGLIENZIMIPROTEOLITICIPRODOTTIDAL TUMORE1UINDILADEGRADAZIONEDELLAMATRICEINCONCERTOCONLAMOTILITËINDOTTA DALLEPROTEINEDELLAMATRICEÏUNACOMPONENTEIMPORTANTEDELPROCESSOMETASTA TICO,EPROTEINEDELLAMATRICENOTEPERINDURREMOTILITËSONOLAVITRONETTINA LA lBRONETTINA LALAMININA ICOLLAGENIDITIPO)E)61UESTESTIMOLANOLACHEMIOTASSI MOTILITËVERSOUNGRADIENTESOLUBILE OLAPOTASSIMOTILITËVERSOUNATTRAENTE IMMOBILIZZATOAUNSUBSTRATO -OLTIFATTORIDICRESCITASECRETIDALLOSPITEPERES )'& SICOMPORTANOCOMEINDUTTORIDIMOTILITË5NESEMPIODIFATTOREDIMOTILITË PRODOTTODALTUMOREÒLAUTOTASSINA!48 CHEÒUNFATTOREISOLATODALMELANOMA CHESTIMOLALAMOTILITËDIDIVERSITIPIDITUMORE 2ECENTEMENTE Ò STATO PROPOSTO CHE RECETTORI PER CHEMIOCHINE ESPRESSI SULLE CELLULETUMORALICONTRIBUISCONOALLALOROMIGRAZIONE0ERESEMPIO INMODELLI SPERIMENTALI ILRECETTORE#82MOLTOESPRESSOSULLECELLULEDELCARCINOMADELLA MAMMELLAPAREESSERERESPONSABILEDELLAMETASTATIZZAZIONEINCERTIORGANIPERES POLMONEELINFONODI CHEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELLIGANDOPERQUELRECETTORE VEDIPOIhHOMINGvDELLEMETASTASI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

!NGIOGENESIELINFOANGIOGENESI 3IRITIENECHELACRESCITADIUNTUMOREOLTRELAMISURADIPOCHIMILLIMETRINECESSITIDELLA FORMAZIONEDINUOVIVASISANGUIGNI DERIVATIDACAPILLARIEVENEPRE ESISTENTIPROCESSO DANGIOGENESIONEOVASCOLARIZZAZIONE NECESSARIPERLAPPORTODINUTRIENTIEOSSIGENO AL TUMORE 5NA SERIE DI EVIDENZE SPERIMENTALI COLLEGANO LA MALIGNITË DEI TUMORI CON LANGIOGENESIA LAPROPENSITËDELLECELLULETUMORALIADENTRAREINCIRCOLOCORRELACONLA VASCOLARIZZAZIONEDELTUMOREB LECELLULETUMORALIENTRANOINCIRCOLOATTRAVERSOPUNTI DIINTERRUZIONEDEIVASIPROLIFERANTICHECONTENGONOFRAMMENTIDIMEMBRANABASALEC LOSVILUPPODIMETASTASIAPPARECONTROLLATODALBILANCIAMENTODIFATTORICHESTIMOLANOE INIBISCONOLANGIOGENESI)NlNE STUDIBASATISULLACONTADEIVASISUSEZIONIISTOLOGICHE DIDIVERSITUMORI MASOPRATTUTTODELLAMAMMELLA HANNOPROVATOCHEILNUMERODEIVASI ÒUNINDICATOREPREDITTIVODIPROBABILITËDIMETASTASIECATTIVAPROGNOSINEIPAZIENTI ,ADISSEMINAZIONEDIMETASTASIAILINFONODIREGIONALIÒUNPROCESSOCRITICONELLAPROGRES SIONETUMORALE%VIDENZECLINICO PATOLOGICHEINDICANOCHEILSISTEMALINFATICOÒLAVIADA CUIINIZIALADISSEMINAZIONEDEITUMORISOLIDIILCOINVOLGIMENTODEILINFONODIREGIONALI ADIACENTIALTUMOREÒCONSIDERATOUNINDICEPRECOCEDITUMOREMETASTATICO)NFATTIPER MOLTITUMORIPERES MAMMELLAEMELANOMA LABIOPSIADILINFONODIhSENTINELLAvÏ USATACOMESTRUMENTODISTADIAZIONEEPROGNOSINELLAPRATICACLINICAECOMEGUIDAALLA SCELTADELLATERAPIA )LMECCANISMOCHEGUIDALADISSEMINAZIONEDELLECELLULETUMORALINEIVASILINFATICIÒ ANCORAINPARTEOSCURO0ERLUNGOTEMPOSIÒPENSATOCHEILINFATICIFOSSEROCOLLASSATIO NONPOTESSEROPENETRARENELTESSUTOTUMORALEACAUSADELLALTAPRESSIONEINTERSTIZIALE 2ECENTEMENTEÒSTATOSCOPERTOCHELAPROLIFERAZIONEDEIVASILINFATICIÒCONTROLLATA AL MENOINPARTE DADUEMEMBRIDELLAFAMIGLIADEL6%'&6ASCULAR%NDOTHELIAL'ROWTH &ACTOR QUALIIL6%'&#E6%'&$1UESTIFATTORIUNAVOLTASECRETISONOATTIVATIDAUN MECCANISMODIPROTEOLISIEFORMANOUNLEGAMEADALTAAFlNITËCONILRECETTOREDITIPO 6%'&2  ESPRESSOSULLENDOTELIOLINFATICO3TUDISPERIMENTALIHANNOCONFERMATO CHE6%'&#E6%'&$PROMUOVONOLALINFOANGIOGENESINEITUMORIEDIRIGONOLECELLULE TUMORALIAIVASILINFATICIEQUINDIAILINFONODI ) h(OMINGvDELLEMETASTASI,EMETASTASIPOSSONODIFFONDERSIACERTESEDIDI RETTAMENTEATTRAVERSOIVASISANGUIGNICHEESCONODAUNDETERMINATOTERRITORIOE VANNOADUNALTROPERES DALLINTESTINOALFEGATOEPOIDALFEGATOAIPOLMONI E INDIRETTAMENTEATTRAVERSOIVASILINFATICIAILINFONODIEDAQUESTIADORGANIDISTANTI PERES DALLAMAMMELLAAILINFONODIDRENANTIEPOIALLEOSSA FEGATO POLMONE  .EL SANGUE O NELLA LINFA LE CELLULE MALIGNE POSSONO DISTRIBUIRSI DAPPERTUTTO SEBBENELUNGOILPERCORSOINCONTRINODEGLIORGANIhOBBLIGATIvCHESONOPUNTODI ARRESTOPIáPROBABILEDIALTRIFEGATO POLMONE OSSA4ABELLA QUESTISONO ANCHEORGANIMOLTOVASCOLARIZZATICHEFUNZIONANODAlLTRO4IPICOESEMPIOSONO LECELLULECHEPROVENGONODALCANCROALCOLON RETTOCHEATTRAVERSOILSISTEMAPOR TALESONOCONVOGLIATEINNANZITUTTOALFEGATOµPERÛNOTOCHECERTITIPIDITUMORE METASTATIZZANOPREFERENZIALMENTEINDETERMINATIORGANIINDIPENDENTEMENTEDALLA DISTRIBUZIONEMECCANICAANATOMICA .EL 3TEPHEN0AGETPUBBLICÛUNARTICOLOSU,ANCETCHEDESCRIVEVALAPROPEN SITËPERCERTITIPIDICANCROAFORMAREMETASTASIINORGANISPECIlCIEPROPOSECHE QUESTODIPENDEVADALLECARATTERISTICHEDELhSEEDvILSEMELACELLULATUMORALE EDELhSOILvILTERRENOLORGANODARRESTO 1UESTAIDEAFUPOICONTRADDETTANEL DA*AMES%WING CHESUGGERIVACHEILTIPODICIRCOLAZIONETRAILTUMOREPRI MARIOELEMETASTASIERASUFlCIENTEADETERMINARNELASPECIlCITËDIORGANO1UESTE DUETEORIENONSIESCLUDONOEAIGIORNINOSTRIÒRIPORTATAUNASERIEDEVIDENZE

,19$6,21((0(7$67$6,



4ABELLA0RINCIPALITUMORIESEDIDIMETASTASI 4UMOREPRIMARIO

&REQUENZADIMETASTASI AILINFONODI

3EDIPRINCIPALIDIMETASTASI ADISTANZA

-AMMELLA

 

/SSO POLMONE FEGATO

0OLMONE

 

%NCEFALO OSSO FEGATO SURRENE

)NTESTINO CARCINOMACOLORETTALE

 

&EGATO POLMONE OSSO

0ROSTATA

 

/SSO POLMONE FEGATO

-ELANOMA

 

#UTE POLMONE FEGATO ENCEFALO OSSO

3TOMACO

 

&EGATO CAVITËADDOMINALE

%NDOMETRIO

 

0OLMONE FEGATO

/VAIO

 

#AVITËADDOMINALE

0ANCREAS

 

&EGATO CAVITËADDOMINALE POLMONE

CLINICHEESPERIMENTALIASOSTEGNODIENTRAMBE3IRITIENECHESOLOINUN  DEICASILAMETASTATIZZAZIONEÒSPIEGATADALTIPODICIRCOLAZIONE ILRESTANTEDA INTERAZIONICONLAMBIENTEDELLORGANOCOLONIZZATO 6IÒUNASERIEDIEVIDENZESPERIMENTALICHEINDICANOCHEFATTORIMOLECOLARIPRE SENTIINCERTIORGANIOPRODOTTIDALLACELLULATUMORALESTESSAINmUENZANOOMENO LACRESCITADELLECELLULETUMORALIINQUELLASEDE0ERESEMPIOIL4'&EPRESENTE ALIVELLODELLOSSOEDELFEGATOÒINDICATOCOMEUNODEIFATTORIRESPONSABILIDELLA CRESCITAINQUESTIORGANI$IGRANDEINTERESSESONOGLISTUDISULCONTRIBUTODEI RECETTORIDELLECHEMIOCHINEALLACRESCITADELLEMETASTASIINORGANISPECIlCI0ER ESEMPIOÒSTATODESCRITTOCHELECELLULEDELCARCINOMAALLAMAMMELLACHEME TASTATIZZANOALPOLMONEESPRIMONOLIVELLIELEVATIDELRECETTORE#8#2 MENTRE CELLULEDIMELANOMACHEESPRIMONO##2METASTATIZZANOALLACUTE1UINDILE CELLULEDELTUMOREDELLAMAMMELLAPORTATEINCIRCOLOSIFERMERANNOALPOLMONE CHEPRODUCELIVELLIELEVATIDI#8#, ILLIGANDOSOLUBILEPER#8#2 MENTRELE CELLULEDIMELANOMACHEDISSEMINANOALLACUTEINCONTRERANNO##,ILLIGANDO SOLUBILEDI##2 ESPRESSOALIVELLODELTESSUTOCUTANEO3IPENSACHELINTE RAZIONETRACITOCHINAERECETTOREGIOCHIUNRUOLOIMPORTANTENONSOLOPERLA MIGRAZIONEARRESTOINCERTIORGANI MAANCHENELLINIZIAREQUEISEGNALICHEPORTANO ADUNASERIEDIFUNZIONIASSOCIATEALFENOTIPOMETASTATICO TRACUIATTIVAZIONEDI 2!3-!0+MITOGEN ACTIVATED PROTEIN KINASE POLIMERIZZAZIONE DELLACTINA INTRACELLULAREECAMBIAMENTIDELCITOSCHELETRO FORMAZIONEDIPSEUDOPODI MI GRAZIONEEINVASIONE ,OSSOÒUNODEISITIPIáCOMUNEDELLEMETASTASI,ECELLULETUMORALICHEMETA STATIZZANOALLOSSO HANNOEFFETTOSUGLIOSTEOBLASTICHESONOSTIMOLATIAFORMARE NUOVOTESSUTOOSSEOOSUGLIOSTEOCLASTICHECAUSANORIASSORBIMENTODELLOSSO.EL TUMOREDELLAMAMMELLA LEMETASTASIALLOSSOSONOPRINCIPALMENTEDELSECONDO TIPO OSTEOLITICHE E IL PRINCIPALE MEDIATORE Ò IL PEPTIDE ASSOCIATO ALLORMONE PARATIROIDEO04(R0 .ELTUMOREDELLAPROSTATALEMETASTASIOSSEESONOFREQUEN TEMENTEDELPRIMOTIPOOSTEOBLASTICHE ICUIMEDIATORICOMPRENDONO4'&E )'& &'& 0$'&



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

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,ATRANSFEZIONEDIONCOGENIPERES RAS SRC CAPACIDIINDURREMETASTASIINMODELLI CELLULARITUMORALI INDICACHELEMETASTASIHANNOUNABASEGENETICAQUESTISTUDIPERÛ HANNOFALLITONELDIMOSTRAREUNGENESPECIlCOPERLEMETASTASI SUGGERENDOANCORAUNA VOLTACHEUNAMOLTITUDINEDISEGNALIMOLECOLARICONTRIBUISCEALFENOTIPOMETASTATICODELLE CELLULETUMORALI.ELLULTIMOVENTENNIO HAPRESOPIEDELIPOTESICHELEMETASTASISIANO LACONSEGUENZADELLAPERDITADIFUNZIONIGENICHE)LPRIMOGENESOPPRESSORECOINVOLTO NELFENOTIPOMETASTATICO .- ÒSTATOIDENTIlCATONELCONFRONTANDOLIBRERIEDI C$.!ORIGINATEDADUECLONI UNOMETASTATICOEUNONO ISOLATIDAUNMELANOMADITOPO .-ERAALTAMENTEESPRESSONELCLONENONMETASTATICO3UCCESSIVAMENTE LARILEVANZA CLINICADIQUESTASCOPERTAÒSTATACONFERMATAINUNACASISTICADICARCINOMADELLAMAMMELLA INCUILABASSAESPRESSIONEDELLAPROTEINA.-CORRELAVACONLARIDOTTASOPRAVVIVENZA DELLEPAZIENTI $AALLORA CONTECNICHESIMILI GENISOPPRESSORIDELLEMETASTASISONOSTATIIDENTIlCATIIN DIVERSIMODELLIMURINI)PRINCIPALISONODESCRITTINELLA4ABELLA)NGENERE LARI ESPRES SIONEDELGENESOPPRESSORENELLECELLULETUMORALINEINIBISCELEPROPRIETËMETASTATICHEIN MODELLISPERIMENTALI INVIVO SENZAINTERFERIRESULLATUMORIGENICITË)GENISOPPRESSORI DELLEMETASTASIAGISCONOALIVELLODELLEVIEDITRASDUZIONEDELSEGNALEINTRACELLULARECHE INmUENZANOLINVASIONE ISEGNALIMEDIATIDAIRECETTORIDEIFATTORIDICRESCITA LEVIEDI ATTIVAZIONIDELLECHINASIASSOCIATEALLARISPOSTAMITOGENA LECOMUNICAZIONICELLULA CELLULA IFATTORITRASCRIZIONALI1UESTOCOMPORTACHELAPERDITADELLASOPPRESSIONENELLELESIONI METASTATICHE Ò INDICE DI COMPROMISSIONE DI MECCANISMI DI SEGNALE IN CONFRONTO ALLE CELLULENONMETASTATICHE)PRODOTTIDEIMECCANISMIDISEGNALECHECONFERISCONOCAPACITË METASTATICASONOASPETTIDELLAPROGRESSIONETUMORALENONANCORASTUDIATIADEGUATAMENTELE DIFFERENZEDISEGNALENELLECELLULETUMORALICHECOLONIZZANOLESEDIMETASTATICHEPOSSONO DIVENTAREUNASPETTOIMPORTANTEPERVALUTARELEFlCACIADIUNATERAPIA 4ABELLA'ENISOPPRESSORIDELLEMETASTASI 'ENE

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,INSTAURARSIDELGENESOPPRESSORENELLECELLULEMETASTATICHEPOTREBBEINTERROM PEREUNOOPIáANELLIDELLACATENANECESSARIAACOMPLETAREILPROCESSOMETASTATICO 5NALTROASPETTODACONSIDERAREÒCHE COMESIÒVISTOPERESEMPIOPERIGENI .-E+!) QUESTISONOSPENTIENONMUTATI#IÛCOMPORTACHEPROBABILMENTE SOLOLARI ESPRESSIONENORMALEDELGENE ENONALTRICAMBIAMENTINELLASTRUTTURA DEL$.!SONORICHIESTIPERINIBIREILPROCESSO,IDENTIlCAZIONEDISTRUMENTIIN GRADODIAUMENTARELESPRESSIONEDELGENESOPPRESSOREINMODOSELETTIVOÒCERTO UNODEGLIOSTACOLIMAGGIORI MARAPPRESENTAPROSPETTIVEINTERESSANTIPROIETTATE ALLAPPLICAZIONECLINICADIQUESTARICERCA )MPLICAZIONITERAPEUTICHE &RPHXWLOL]]DUHOHFRQRVFHQ]HPROHFRODULFKHUHJRODQRODSURJUHVVLRQHPHWDVWDWLFDSHUXQD VWUDWHJLDWHUDSHXWLFDDGHJXDWD"4XDOHIDVHGHOSURFHVVRPHWDVWDWLFRqXQEXRQEHUVDJOLR SHUXQDWHUDSLDDQWLPHWDVWDWLFD",QWHRULDTXDOXQTXHIDVHGHOSURFHVVRGDOULODVFLRGHOOH FHOOXOHWXPRUDOLGDOODVHGHSULPDULD¿QRDOODFUHVFLWDQHOO¶RUJDQRVHFRQGDULRRIIUHXQ EHUVDJOLRWHUDSHXWLFR,QSUDWLFDLOVXFFHVVRGLTXHVWLDSSURFFLqOLPLWDWRGDOO¶DFFHVVLEL OLWjHGDOODERQWjGHOEHUVDJOLRELRORJLFR,QFOLQLFDTXDQGRLOWXPRUHqGLDJQRVWLFDWR VSHVVR KD JLj PHWDVWDWL]]DWR TXLQGL DWWDFFDUH OH SULPH IDVL GHO SURFHVVR PHWDVWDWLFR SRWUHEEHHVVHUHLQXWLOH7HUDSLHFKHSUHYHQJRQRODSURJUHVVLRQHGHOOHPHWDVWDVLYHUVR WXPRULFOLQLFDPHQWHSHULFRORVLVRQRWXWWHSRWHQ]LDOPHQWHXWLOLSHUODFXUDGHOSD]LHQWH /HWHUDSLHDQWLDQJLRJHQHWLFKHDQWLYDVFRODULSHUHVHPSLRVRQRDFFHVVLELOLFOLQLFDPHQWHH ELRORJLFDPHQWHULOHYDQWL4XHVWHGRYUHEEHURHVVHUHLQJUDGRGLSUHYHQLUHODSURJUHVVLRQH GHOOHPLFURPHWDVWDVL³SUHDQJLRJHQLFKH´DGXQRVWDWRYDVFRODUL]]DWRHFRVuLQLELUHOD FUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL4XHVWRVWDWRGLFUHVFLWDqDQFKHLOEHUVDJOLRSHUWHUDSLHDQWLSUR OLIHUDWLYHFRQFKHPLRWHUDSLFLFLWRWRVVLFLHSHUWHUDSLHVHOHWWLYHULYROWHDEHUVDJOLVSHFL¿FL FKHUHJRODQRODFUHVFLWDGHOOHPHWDVWDVL3RFRVLFRQRVFHVXFRPHSUHYHQLUHODFUHVFLWD GHOOHFHOOXOHVROLWDULHRO¶HVSDQVLRQHGHOOHPLFURPHWDVWDVLLQIDVHGRUPLHQWHOHTXDOLVRQR FHUWDPHQWHXQEHUVDJOLRLPSRUWDQWHHTXHVWRULFKLHGHUjXOWHULRULVWXGL,Q¿QHODULFHUFDGL WHUDSLHDQWLPHWDVWDWLFKHGRYUHEEHFRQVLGHUDUHFRPHSRVVLELOHEHUVDJOLRDQFKHO¶RUJDQR GRYHODFHOOXODWXPRUDOHSUHIHUHQ]LDOPHQWHPHWDVWDWL]]D/DFRPSDWLELOLWjGHOODFHOOXOD WXPRUDOHFRQO¶RUJDQRFRORQL]]DWRFKHSURPXRYHODFUHVFLWDPHWDVWDWLFDGLFHUWLWLSLGL FDQFURqGLSHUVpXQEHUVDJOLRWHUDSHXWLFRPDGREELDPRDQFRUDLGHQWL¿FDUHLOPRGRLQ FXLO¶DPELHQWHGLTXHOODVHGHGHWHUPLQDO¶LQWHUD]LRQHFRQODFHOOXODWXPRUDOH  "IBLIOGRAlA "ANI-2 'IAVAZZI2)NVASIONAND-ETASTASIS)N"RONCHUD-( &OOTE-! 'IACCONE' /LOPADE/ 7ORKMAN0EDS 0RINCIPLESOF-OLECULAR/NCOLOGYED (UMANA0RESS)NC 4OTOWA .*  PP  #HAMBERS!& 'ROOM!# -AC$ONALD)#$ISSEMINATIONANDGROWTHOFCANCERCELLSINMETASTATICSITES .AT2EV#ANCER   %GEBLAD- 7ERB:.EWFUNCTIONSFORTHEMATRIXMETALLOPROTEINASESINCANCERPROGRESSION.AT2EV #ANCER   &IDLER)*4HEPATHOGENESISOFCANCERMETASTASISTHEhSEEDANDSOILvHYPOTHESISREVISITED.AT2EV#ANCER    (ARSTRICK! +LAASSEN5 %BERHARDT7ETAL2OLEOFCHEMOTHERAPYAGAINSTMICROMETASTATICCANCER#ANCER -ETASTASIS2EV  

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$1*,2*(1(6,



&IG!NGIOGENESITUMORALE! ,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHE CHEPOSSONOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMARCATORIDISUPERlCIE DELLENDOTELIO TUMORALE IN CRESCITA " ,E CELLULE ENDOTELIALI SECERNONO ANCHE FATTORI DI CRESCITA CHE MANTENGONO IL LORO STATO ATTIVATO E FACILITANO LA LORO CAPACITË DI MIGRAZIONE ED INVASIONE NONCHÏ LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI STESSE # ,A PARETE DI UN CAPILLARE MATURO Ò COMPOSTA DI UN RIVESTIMENTOENDOTELIALE UNAMEMBRANABASALEEDUNOSTRATODICELLULECHIAMATOPERICITICHESIALLINEANO PARZIALMENTE INTORNO ALLENDOTELIO 1UANDO LE CELLULE ENDOTELIALI SONO STIMOLATE A CRESCERE SECERNONO PROTEASI EPARINASIEALTRIENZIMICHEDIGERISCONOLAMEMBRANABASALEINTORNOAIVASI0ROIEZIONIDICELLULE ENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSOLASORGENTEDELLOSTIMOLO$ ,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOAMIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE )NQUESTASEDELENUOVECELLULEENDOTELIALISIORGANIZZERANNOINTUBICREANDONUOVEMEMBRANEBASALIUTILI ALLASTABILITËDELVASONEOFORMATO

PROIEZIONIENDOTELIALIPASSANOFRAGLISPAZICREATIENUOVIGETTONIVASCOLARICRESCONOVERSO LASORGENTEDELLOSTIMOLO,ECELLULEENDOTELIALIINVADONOQUINDILAMATRICEEDINIZIANOA MIGRAREEPROLIFERARENELLAMASSATUMORALE)NQUESTASEDE LENUOVECELLULEENDOTELIALI SIORGANIZZANOINTUBIECREANONUOVEMEMBRANEBASALIUTILIALLASTABILITËDELVASONEOFOR MATO,AFORMAZIONEDELLUMEDURANTEILPROCESSODICANALIZZAZIONEDEIVASINEOFORMATI ÒGUIDATADAIMPORTANTIINTERAZIONIFRALEPROTEINEASSOCIATEALLASUPERlCIEENDOTELIALE EDALLAMATRICEEXTRACELLULARE!LCUNEDELLEPROTEINEDISUPERlCIEIDENTIlCATEINQUESTA INTERAZIONESONOGLIOLIGOSACCARIDIIBRIDI LAGALECTINA  IL0%#!- ELA6% CADERINA $IFFERENTISITUAZIONIPOSSONOPROVOCAREUNOSBILANCIAMENTOAFAVOREDEIFATTORIPROAN GIOGENETICI COMEPERESEMPIOGLISTRESSMECCANICIEMETABOLICI LIPOSSIAELEMUTAZIONI GENETICHE OPPUREUNALTERATAESPRESSIONEDEGLIONCOGENIODEIGENISOPPRESSORIDELLA CRESCITACHEPOSSONORISPETTIVAMENTESTIMOLAREOINIBIRELACRESCITADEIVASISANGUIGNI ANCHESEILCOMPLESSOMECCANISMOANGIOGENETICONONÒANCORANOTO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3TRUTTURADELLAVASCOLATURATUMORALE .EITUMORILANORMALECONlGURAZIONEDEIVASISANGUIGNIÒGENERALMENTESCONVOLTA) VASISANGUIGNIPRESENTIINUNTUMORETENDONOAROMPERETUTTELEREGOLEDELLAMICROVA SCOLATURACONVENZIONALE DIFFONDENDOATTRAVERSOPERCORSITORTUOSIECAMBIANDODIAMETRO SENZANESSUNAORGANIZZAZIONE)VASITUMORALIDIGROSSOCALIBROPOSSONOAVEREPARETI SOTTILITIPICHEDEICAPILLARIOANCHEUNAMEMBRANABASALEINCOMPLETAEUNRIVESTIMENTO DIPERICITIINCOMPLETO,ACAUSAPRINCIPALEDELLASTRUTTURACAOTICADELLETTOVASALETUMO RALERISIEDENELLOSBILANCIAMENTODEIFATTORIANGIOGENETICI QUALIILVASCULARENDOTHELIAL GROWTHFACTOR6%'& ELANGIOPOIETINA)VASIDACUINUOVICAPILLARIORIGINANOSONO CARATTERIZZATIISTOLOGICAMENTEDADEGRADAZIONEDELLAMEMBRANABASALE DIMINUITONUMERO DIPERICITIEDAUNOSTRATOASSOTTIGLIATODICELLULEENDOTELIALI)VASITUMORALIMOSTRANO UNACERTAIPERPERMEABILITËDOVUTAALLAPERDITADELLEADERENZEFRALEGIUNZIONIENDOTELIALI EDALLAPRESENZADIUNAMEMBRANABASALEDISCONTINUA,INDUZIONEDELLAPERMEABILITË VASALEÒMEDIATADAGLIORGANELLIVESCICULO VACUOLARIEDALLARIDISTRIBUZIONEDIMOLECOLE DI ADESIONE QUALI 0%#!-  E6% CADERINA!LCUNI HANNO RECENTEMENTE DESCRITTO IL COINVOLGIMENTODELLACHINASI3RCINQUESTOPROCESSO,APERMEABILITËVASALEPERMETTEIL PASSAGGIODELLEPROTEINEPLASMATICHECHECOSTITUISCONOUNIMPALCATURATEMPORANEAPER LECELLULEENDOTELIALIINMIGRAZIONE5NALTRACARATTERISTICACOMUNEAIVASISANGUIGNI TUMORALIÒLAPRESENZADIEMORRAGIEFOCALICHEAVVENGONOSPONTANEAMENTE SOPRATTUTTO SELECELLULETUMORALIESPRIMONO6%'&OPPURE6%'&,EALTERAZIONISTRUTTURALI DESCRITTElNOADORANEIVASITUMORALITROVANOUNCORRISPETTIVONEIDISORDINIFUNZIONALIE MOLECOLARI QUALILIPERESPRESSIONEDIFATTORIDICRESCITAEDIINTEGRINE &ATTORIPROANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI ,ACONOSCENZADEIMEDIATORIMOLECOLARIDELLANGIOGENESIÒFONDAMENTALEPERCAPIREI MECCANISMICHELACONTROLLANOECHEPOTREBBEROESSEREUTILIPERLOSVILUPPODITERAPIE EFlCACINELCASODIMALATTIEDIPENDENTIDALLANGIOGENESI)MODULATORIDELLANGIOGENESI SONOSECRETIDALLECELLULEENDOTELIALI DAQUELLETUMORALIEDALLOSTROMAINTORNOAQUESTE 5NELENCODELLEMOLECOLECOINVOLTENELLANGIOGENESIÒRIPORTATONELLA4ABELLA %FFETTIOPPOSTISULLEMOLECOLEDIADESIONESONOPRODOTTIDA6%'&E4.&DCHEAUMENTANO LALOROESPRESSIONE MENTREILFATTOREDICRESCITADEIlBROBLASTIB&'& EDILTRANSFORMING GROWTH FACTOR E 4'& E LA DIMINUISCONO 1UESTI FATTORI AGISCONO SIA DA FATTORI DI CRESCITAAUTOCRINICHEPARACRININELLINDURRELANGIOGENESI ) &ATTORIPROANGIOGENETICIµNOTOCHEDIVERSEPROTEINEATTIVANOLACRESCITADELLE CELLULEENDOTELIALIEDILLOROMOVIMENTOQUALIANGIOGENINA FATTOREDICRESCITA EPIDERMICO ESTROGENI INTERLEUCHINA PROSTAGLANDINE%ED% 4.&D 6%'& E' #3&)NOLTRE ANCHEMOLTIALTRIPRODOTTIGENICI FRACUIALCUNIFATTORIDITRASCRI ZIONEEDIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI.OTCH SONOESSENZIALIDURANTELAFORMAZIONE DINUOVIVASI ! 6%'&5NADELLEMOLECOLECHEGIOCANOUNRUOLOESSENZIALENELLAFORMA ZIONEDEIVASIÒIL6%'& TRALEPIáPOTENTICITOCHINEANGIOGENETICHE%SSO ÒSTATOCARATTERIZZATOPERCHÏINGRADODIINDURRELAPERMEABILITËVASALEEDI PROMUOVERELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI$IVERSISTUDINEITOPI HANNOEVIDENZIATOLAGRANDEIMPORTANZABIOLOGICADI6%'&,INATTIVAZIONE DIUNODEISUOIALLELINELTOPOPROVOCAANOMALIEVASCOLARIMORTALI MENTRE LADISTRUZIONEDIENTRAMBIGLIALLELIRISULTANELLAQUASICOMPLETAASSENZADI VASCOLATURAEQUINDIINMORTEEMBRIONALEPRECOCE 3IRITIENECHELIPOSSIASTIMOLILESPRESSIONEDI6%'&SIANELLECELLULENORMALI CHEINQUELLENEOPLASTICHEATTRAVERSOUNAUMENTODELLASUATRASCRIZIONEE

$1*,2*(1(6,



4ABELLA&ATTORIANGIOGENETICICONOSCIUTI !DENOSINA

)NTERLEUCHINA), 

!NGIOGENINA

,AMININA

!NGIOPOIETINA !NG

,EPTINA

 "UTYRYLGLYCEROL

-IDKINA

#OLLAGENE

.ICOTINAMIDE

$EL 

0ERLECAN

%NTACTINA

0LACENTALGROWTHFACTOR

%PIDERMALGROWTHFACTOR%'&

0LATELET DERIVEDENDOTHELIALGROWTHFACTOR0$'&

%FRINE

0LEIOTROPINA

&IBROBLAST GROWTH FACTOR ACID A&'& E 0ROLIFERINA BASICB&'& &IBRONECTINA

0ROSTAGLANDINE%ED%

&OLLISTATINA

3CATTERFACTOR3&

&OSFOLIPIDI300 ,0!

4RANSFORMING GROWTH FACTOR ALPHA 4'&D E BETA 4'&E

'RANULOCYTECOLONY STIMULATINGFACTOR' #3& 4UMORNECROSISFACTOR ALPHA4.&E (EPARINHEPARANSULFATE

6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'&

(EPATOCYTEGROWTHFACTOR('&

DELLASTABILITËDELSUOM2.!)NOLTRE LESPRESSIONEDI6%'&VIENEINDOTTA DAFATTORIDICRESCITAECITOCHINEQUALI0$'& %'& 4.& D 4'& EE),  ,AFUNZIONEDI6%'&ÒFONDAMENTALENELLINIZIODELLAFORMAZIONEDINUOVI VASIATTRAVERSOLAGEMMAZIONEVASCULOGENICA ILPROCESSOSECONDOILQUALE VASIVENGONOFORMATIDENOVOATTRAVERSOLASSEMBLAGGIODIANGIOBLASTIDI ORIGINEMESODERMICA3EIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&SONONOTIlNOAD OGGI6%'& FATTOREDICRESCITAPLACENTARE 6%'& " 6%'& # 6%'& $E 6%'& %4UTTIIMEMBRIDELLAFAMIGLIADI6%'&HANNOCAPACITËINPARTE SOVRAPPOSTEDIINTERAGIRECONDIFFERENTIRECETTORIESPRESSIPRINCIPALMENTESUL LENDOTELIOVASCOLARE1UESTIFATTORIDICRESCITAVENGONOSECRETIINIZIALMENTE COMEGLICOPROTEINEDIMERIZZATECONTENENTIUNMOTIVOCOSTITUITODAUNNODO CISTEINICOCOMPOSTODAOTTORESIDUICISTEINICIREGOLARMENTESPAZIATIFRALORO )RECETTORIPERIL6%'&MEGLIOSTUDIATISONO6%'&2 <  6%'&2  +$2&LK  E6%'&2 <  )LNEUROPILIN LIKE6%'&2 NEUROPILIN  ÒSTATODESCRITTOCOMEUNRECETTOREACCESSORIOCHESEMBRAESSERECOINVOLTONEL MODULAREILLEGAMEALRECETTOREPRINCIPALE)SEGNALIINDOTTIDA6%'&&IG  CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDI%2+ -!0+ P P&!+ENELLIN DUZIONEDELLAPROGRESSIONECELLULARESONOPERLOPIáMEDIATIDA6%'&2  6%'&EB&'&AGISCONOANCHECOMEFATTORIANTIAPOPTOTICIPERINUOVIVASI FORMATI POICHÏINDUCONOLESPRESSIONEDIMOLECOLEANTI APOPTOTICHEQUALI BCL  CHEPROMUOVONOLASOPRAVVIVENZADELLECELLULEENDOTELIALI " !NGIOPOIETINAEDEFRINE,ANGIOPOIETINA !NG  ELANGIOPOIETINA  !NG  SONOSTATESCOPERTENEL,!NG PROMUOVELASOPRAVVIVENZA ATTRAVERSOLAFOSFORILAZIONEDELRECETTOREDI4IE EDILPATHWAYDITRASDU



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG4RASDUZIONEDELSEGNALEATTRAVERSOIRECETTORIDI6%'&3EBBENESTUDIPIONERISTICIEFFETTUATI SUCELLULEENDOTELIALIESPRIMENTIINMANIERACOSTITUTIVACIASCUNODEIDUERECETTORIDI6%'&ABBIANOPORTATO ALLACONCLUSIONECHESOLOILRECETTORE6%'&2 MEDIASSELAPROLIFERAZIONECELLULARE LAMIGRAZIONEELA RIORGANIZZAZIONEDELLACTINA ÒSTATOINVECEENFATIZZATOULTIMAMENTECHELESPRESSIONEDEL6%'&2MEDIA LA MIGRAZIONE CELLULARE %NTRAMBI I RECETTORI DI6%'& SONO FOSFORILATI IN TIROSINA IN VITRO MA SEMBRA CHELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2 NONSIANECESSARIAPERLASUAFUNZIONEINVIVO)NOLTRE LA DELEZIONEDELDOMINIOTIROSIN CHINASICODI6%'&2 NONIMPEDISCELAFORMAZIONEDEIVASISANGUIGNI INTOPIOMOZIGOTI%NTRAMBIIRECETTORIHANNOLACAPACITËDITRASMETTEREILSEGNALEATTRAVERSOLAPROTEINA 0,#JMEDIANTEIRESIDUIDIFOSFOTIROSINASITUATINELLACODACARBOSSILICADELLAPROTEINA#ONLUSODISISTEMI IBRIDICELLULARIÒSTATODIMOSTRATOCHEIL6%'&2 SILEGAALLACHINASI0) ANCHESEQUESTAASSOCIAZIONE NONÒSTATARISCONTRATAINCELLULEENDOTELIALI-OLTEPLICIADATTATORIDELLAFAMIGLIA3RCQUALI&YNE9ESSONO FOSFORILATIINRISPOSTAALLINTERAZIONEFRA6%'&E6%'&2 MANONAQUELLAFRA6%'&E6%'&2 ,A FOSFORILAZIONEDEL6%'&2 ÒDIPERSÏLEGATAA3HC 'RBE.CK MAANCHEALLAFOSFATASI3(0 E3(0  CHERISULTANONELLATTIVAZIONEDELLAFOSFORILAZIONEDELLACASCATADELLE-!0 CHINASI-!0+ ATTRAVERSOLA STIMOLAZIONEDI2AF6%'&INDUCEANCHEILRECLUTAMENTODELLECHINASIDIADESIONEFOCALEEDELLAPAXILLINA 3EBBENEILMECCANISMODELLATRASDUZIONEDELSEGNALEDIALTRILIGANDIDELRECETTOREDI6%'&NONSIAANCORA DELTUTTONOTA SEMBRACHELAPROTEINAVIRALETAT DI()6 SIAINGRADODIMIMARELAZIONEDI6%'& NELLINDURRELAFOSFORILAZIONEDELRECETTORE6%'&2  DELLE-!0+ DELLAPAXILLINAINCELLULEDERIVATEDA UNSARCOMADI+APOSI

ZIONEDELSEGNALEMEDIATODALLA CHINASIDELFOSFATIDILINOSITOLOE!KT,O SVILUPPOCHESEGUEDOPOLAFORMAZIONEDEIVASIIMMATURIÒDOVUTOPERLO PIáAD!NG EDALLAEFRINA",APROTEINA!NG ÒDESTINATASOPRATTUTTOAL MANTENIMENTODEIVASIMATURIEDALTERAZIONIDELLASUAATTIVITËSONOCOINVOLTE SIANELLANEOVASCOLARIZZAZIONElSIOLOGICACHEPATOLOGICA,EEFRINE"E" GIOCANOUNRUOLOIMPORTANTEDURANTELINIZIALEINDIRIZZAMENTODIUNVASO VERSOLACOMPONENTEARTERIOSAOQUELLAVENOSA,EFRINA"ÒDISTRIBUITA NELLENDOTELIODEIVASIARTERIOSIPRIMORDIALI MENTRELEFRINA"SITROVAIN QUELLIPRIMORDIALIDITIPOVENOSO)NTERESSANTISTUDICONDOTTIINTOPIKNOCKOUT

$1*,2*(1(6,



SULLEEFRINE"E"HANNOEVIDENZIATODIFETTIPRECOCIDELRIMODELLAMENTO ANGIOGENETICOSIMILIAQUELLIEVIDENZIATIINTOPIKNOCKOUTPER!NG O4IE  ,ESPRESSIONEDELLEFRINA"CONTINUAADESSERERITROVATANELLEARTERIEANCHE INFASIPIáTARDIVEDELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLADULTO INDICANDOCHEESSA POTREBBEESSERECOINVOLTANELREGOLARELEINTERAZIONIFRALENDOTELIOELECELLULE MUSCOLARILISCEIMPLICATENELLAFORMAZIONEDELLAPARETEVASALEARTERIOSA # "ASIC&'&,AFAMIGLIA&'&CONSISTEINNOVEDISTINTIMEMBRI MENTRELA FAMIGLIADEIRECETTORIDELL&'&ÒCOSTITUITADAQUATTRORECETTORITIRONCHINA SICITRANSMEMBRANARI&'& ACIDO E&'& BASICO SONOSTATIDESCRITTI COMEINDUTTORIDELLANGIOGENESI!LMOMENTONONÒMOLTOCHIAROCOMELA CASCATADEISEGNALIGENERATIDALLINTERAZIONEDI&'&COLRECETTOREPORTIAL DIFFERENZIAMENTODELLECELLULEENDOTELIALI-OLTIMEMBRIDELLAFAMIGLIA&'& CONTENGONOSEGNALIPEPTIDICICHEREGOLANOLALOROSECREZIONENELLAMBIENTE EXTRACELLULARE DOVEESSIPOSSONOLEGARSIAGLIHEPARIN LIKEGLYCOSAMINOGLYCANS (,'!' PRESENTINELLAMATRICEEXTRACELLULARE$AQUESTOSERBATOIO GLI&'& POSSONOAGIREDIRETTAMENTESULLECELLULEBERSAGLIOOPPUREPOSSONOESSERE RILASCIATIATTRAVERSOLADIGESTIONEDELLAMATRICEEXTRACELLULAREOANCHEATTRA VERSOLATTIVITËDIUNAPROTEINACARRIER LEGATAASUAVOLTAALL&'&!LCUNI &'&AGISCONODAPOTENTIFATTORIANGIOGENETICIEMOLTIDIQUESTIGIOCANORUOLI IMPORTANTINELLOSVILUPPOEMBRIONALEENELLACICATRIZZAZIONEDELLEFERITE) SEGNALIDELL&'&POSSONOESSERECOINVOLTIANCHENELLACRESCITATUMORALEE NELLANGIOGENESI COSICOMESEGNALIAUTOCRINIDELL&'&POTREBBERORICOPRIRE UNRUOLOPARTICOLARMENTEIMPORTANTENELLAPROGRESSIONEDEITUMORIDAUNO STATODIORMONODIPENDENZAADUNODIORMONOINDIPENDENZA $ !LTREMOLECOLEPROANGIOGENETICHE!LTREMOLECOLEFONDAMENTALI CONSIDERA TEREGOLATORIPOSITIVIDELLANGIOGENESISONOANGIOSTATINA ENDOSTATINA 0$'& 4'&D 4'&E4ABELLA  $IVERSISTUDIHANNORIPORTATOUNRUOLOCONTROVERSORIGUARDOUNALTRAIMPOR TANTEMOLECOLACOINVOLTANELLANGIOGENESI 430 TROMBOSPONDINA  UNA GLICOPROTEINATRIMERICADIK$CHEPUÛINTERAGIRECONDIVERSECOMPONENTI DELLAMATRICE CONRECETTORICELLULARI ENZIMIPROTEOLITICIEFATTORIDICRESCITA SOLUBILI)LSUOCOINVOLGIMENTOÒSTATOOSSERVATONELLEMBRIOGENESICOSÖ COMENELLANGIOGENESIETUMORIGENESI2IGUARDOLASUAATTIVITË SONOSTATE RIPORTATESIACAPACITËINIBITORIECHEPROMUOVENTILANGIOGENESI INMANIERA DIPENDENTEDALLOSTATOFUNZIONALEDEIDOMINIEFRAMMENTIDI430 $IVERSI ENZIMIPROTEOLITICI QUALIELASTASINEUTROlLA TROMBINA TRIPSINAECATEPSINA ' GENERANODUEFRAMMENTIDALLADIGESTIONEENZIMATICADI430  UNODI K$ELALTRODIK$,AMAGGIORPARTEDELLATTIVITËANTIANGIOGENETICADI 430 ÒSTATAIDENTIlCATANELFRAMMENTO# TERMINALEDIK$5NEFFETTO POSITIVOSULLANGIOGENESIÒSTATORILEVATOANCHEDAPARTEDIUNALTROFRAMMENTO DI430 DIK$RESPONSABILEDELLEGAMECONLEPARINA ,ECELLULETUMORALISECERNONOCITOCHINEEMOLECOLEANGIOGENETICHECHEPOSSO NOALTERARELESPRESSIONESIADELLEMOLECOLEDIADESIONESIADIDIFFERENTIMAR CATORIDISUPERlCIEDELLENDOTELIOTUMORALEINCRESCITA$URANTELANGIOGENESI TUMORALEÒSTATADIMOSTRATALESPRESSIONESELETTIVADELRECETTOREDIADESIONE DELLINTEGRINADVE,ASOPRAVVIVENZADELLENDOTELIONEOFORMATOAUMENTA DOPOILRICONOSCIMENTODIUNOSPECIlCOSEGNALECHESEGUEILRICONOSCIMENTO DELLINTEGRINADVEDAPARTEDELSUORECETTORE,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATE SECERNONOANCHEFATTORIDICRESCITACHEMANTENGONOILLOROSTATOATTIVATOE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FACILITANOLALOROCAPACITËDIMIGRAZIONEEDINVASIONENONCHÏLAPROLIFERAZIONE DELLECELLULETUMORALISTESSE .UOVEEVIDENZEHANNOMOSTRATOCHELOhSWITCHvANGIOGENETICOPUÛESSERE GOVERNATO ALMENOINPARTEDAGLIONCOGENIEDAIGENISOPPRESSORIDELLA CRESCITAµNOTODAANNICHEQUANDOUNONCOGENEÒESPRESSOINMANIERA ANORMALEDALLECELLULETUMORALIQUESTESOPRAVVIVONOPIáALUNGODIVENTANDO REFRATTARIEALLAPOPTOSI SOPRATTUTTOQUELLAMEDIATADACHEMIOTERAPIACITOTOS SICA,ONCOGENEBCL  PERESEMPIO DIMINUISCELAPOPTOSIINVITROEDALLO STESSOMOMENTOSTIMOLAUNPOTENTEFATTOREPROANGIOGENETICO IL6%'&!L CONTRARIO DUEGENISOPPRESSORIDELLACRESCITA ILGUARDIANODELGENOMAP E2"P UNMEMBRODELLAFAMIGLIADELRETINOBLASTOMA DIMINUISCONOLE CAPACITËANGIOGENETICHETUMORALIINVITROEDINVIVOINIBENDODIRETTAMENTE LESPRESSIONEDI6%'& !LCUNIONCOGENIAGISCONODIRETTAMENTECOMESTIMOLIANGIOGENETICI0ERESEM PIO( 2ASEV SRCSTIMOLANOLESPRESSIONEDI6%'&NEIlBROBLASTIENELLE CELLULEEPITELIALI)NMANIERASIMILARE ANCHELESPRESSIONEDELLINSULIN LIKE GROWTHFACTOREDELPLATELET DERIVEDGROWTHFACTOR"ÒINDOTTADAUNAMPIA VARIETËDIONCOGENI)NOLTRE ALCUNIONCOGENIHANNOANCHEUNEFFETTOINIBITORIO SUIFATTORIANTIANGIOGENETICI )) &ATTORIANTIANGIOGENETICI#OMEDETTOINPRECEDENZA LESPRESSIONEDIFATTORI ANGIOGENETICINONÒSUFlCIENTEADINIZIARELACRESCITADINUOVIVASI,INmUENZA DEIFATTORIPROANGIOGENETICIÒCONTROBILANCIATADAVARIAGENTIINIBITORI)LRISUL TATONETTODIQUESTIFATTORIINOPPOSIZIONESULLECELLULEENDOTELIALIDETERMINAIL RISULTATO DELLOMEOSTASI ANGIOGENETICA 5N ELENCO DEI DIVERSI FATTORI INIBITORI DELLANGIOGENESICONOSCIUTIÒRIPORTATONELLA4ABELLA 4UMORIINUNOSTATODICRESCITAINIBITA EQUINDIDORMIENTE SECERNONOFATTORIINI BITORIQUALIENDOSTATINA ANGIOSTATINA TROMBOSPONDINA430 EDINIBITORITISSUTALI DELLEMETALLOPROTEINASICHEIMPEDISCONOAITUMORISTESSIDIAUMENTARELELORO DIMENSIONI-OLTIRICERCATORIHANNOENFATIZZATOILFATTOCHEDIFFERENTIINIBITORI DELLANGIOGENESI COME430  ANGIOSTATINAEENDOSTATINA INDUCONOAPOPTOSI INCELLULEENDOTELIALIINCOLTURA)NOLTRE ÒSTATODIMOSTRATOCHE430 MEDIA LAPOPTOSIDELLECELLULEENDOTELIALIINIBENDOLANGIOGENESICONUNMECCANISMO DIPENDENTEDALLAUMENTATAESPRESSIONEDELFATTOREPROAPOPTOTICOBAX INSIEME ADUNADIMINUITAESPRESSIONEDIBCL EDALLATTIVAZIONEDELLACASPASI 430 RIDUCEECONTRASTAANCHELESPRESSIONEDIBCL MEDIATADA6%'&INVITROE LANGIOGENESIINVIVO ! 430 430  ÒSTATOCONSIDERATODAMOLTIUNFATTOREANTIANGIOGENETICO )LSUOFRAMMENTODIK$HAEFFETTIANTIANGIOGENETICIMEDIATIDALLASUA INTERAZIONECON#$ UNRECETTOREESPRESSOSULLASUPERlCIEDELLECELLULE ENDOTELIALI,INTERAZIONEDI430 CONILSUORECETTOREATTIVAUNACASCATADI EVENTICHEDETERMINALAMORTEDELLECELLULEENDOTELIALIPERAPOPTOSI INIBENDO QUINDILANGIOGENESI&RAITANTIMECCANISMIFUNZIONALIDI430  MOLTIDEI QUALIANCORANONDELTUTTOIDENTIlCATI VIÒLINDUZIONEDELLAPROTEINCHINASI PCHEMEDIAILSUOEFFETTOBIOLOGICOANTIANGIOGENETICO " %NDOSTATINA,ENDOSTATINAVIENEGENERATADALCLIVAGGIODIUNFRAMMEN TODIK$INCORRISPONDENZADEL# TERMINALEDELCOLLAGENO86))) UN PROTEOGLICANOCOLLAGENERISCONTRABILENELLEPARETIDEIVASIENELLAMEMBRANA BASALE,ENDOSTATINACONTIENEUNAREGIONEPARTICOLARMENTERICCAINRESIDUI DIARGININACHEAGISCONODAEPITOPILEGANTILEPARINA%SSAÒUNAPOTENTEMO

$1*,2*(1(6,



4ABELLA&ATTORIANTIANGIOGENETICICONOSCIUTI !$!-43 

-ASPINA

!NGIOPOIETINA 

-%4( 

!NGIOSTATINA

 -ETOSSI ESTRADIOLO

!NTITROMBINA)))ANTIANGIOGENETICA

0%$&

#ALRETICULINA

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#ANSTATINA

0IGMENT EPITHELIUM DERIVEDFACTOR

#ARTILAGE DERIVEDINHIBITOR#$)

0LACENTALRIBONUCLEASEINHIBITOR

$ECORINA

0LASMINOGENFRAGMENT+RINGLE

  $IIDROSSIVITAMINA$

0LATELETFACTOR0&

%NDOSTATINA

0ROLACTINK$FRAGMENT

%PARINASI

0ROLIFERIN RELATEDPROTEIN020

&IBRONECTINFRAGMENT

2ETINOIDI

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4ETRAIDROCORTISOLO 3

'ONADOTROPINACORIONICAUMANA(#'

4ROMBOSPONDINA 430  E 430 

(EPARINHEXASACCHARIDEFRAGMENT

4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 

)NIBITORIDELLEMETALLOPROTEINASI4)-0

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)NTERFERONID E J

4ISSUEINHIBITOROFMETALLOPROTEINASES 4)-0 

)NTERFERON INDUCIBLEPROTEIN)0 

6ASCURALENDOTHELIALGROWTHINHIBITORS6%')

)NTERLEUCHINA ),  ),  ), 

6ASCULOSTATINA

,IGANDIDI00!2J

6ASOSTATINA

LECOLAANTIANGIOGENETICACHEINIBISCELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI INDUCELALOROAPOPTOSIELARRESTODELCICLOCELLULAREINVITRO,ENDOSTATINA DIMINUISCELAQUANTITËDELLAFORMAIPERFOSFORILATAEDINATTIVADELPRODOTTO DELGENEDELRETINOBLASTOMA2"P EDOWNREGOLALACICLINA$ALIVELLO TRASCRIZIONALEETRADUZIONALE$IINTERESSE INFATTI ILDATOSPERIMENTALECHE DIMOSTRACOMELENDOSTATINASIAINCAPACEDIARRESTARELECELLULEENDOTELIALI CHEIPERESPRIMONOLACICLINA$ SUGGERENDOCHEQUESTAÒUNBERSAGLIOCRITICO PERLAZIONEDELLENDOSTATINASTESSA µSTATOANCHERIPORTATOCHELENDOSTATINALEGADIRETTAMENTEILRECETTORE+2$ &LK INTERFERENDOCONISEGNALIDI6%'&4UTTAVIA ILMECCANISMOCONCUI LENDOSTATINAINIBISCELAPROLIFERAZIONEELAMIGRAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALI NONÒNOTO,ASUACAPACITËINIBITORIASUITUMORIÒMEDIATADALLINTERAZIONE CONLATROPOMIOSINACHEDETERMINALADISORGANIZZAZIONEDEIMICROlLAMENTI #IÛPORTAALLINIBIZIONEDELLAMOTILITËCELLULARE ALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI EINlNEALLINIBIZIONEDELLACRESCITATUMORALE,ENDOSTATINARIDUCEINMA NIERASIGNIlCATIVALINVASIONEDELLECELLULETUMORALIEDIQUELLEENDOTELIALI NELLEMEMBRANEBASALIRICOSTITUITEINVITRO)NFATTI ÒSTATODIMOSTRATOCHE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LENDOSTATINAINIBISCELATTIVAZIONEDELLAPROMATRIX METALLOPROTEINASE  PRO--0  1UESTODATOSPERIMENTALEPOTREBBEPARZIALMENTESPIEGAREIL POTENTEMECCANISMOANTIANGIOGENETICOEDANTITUMORALEDELLENDOSTATINA # !NGIOSTATINA,ANGIOSTATINA NOTAPERLESUECAPACITËDIINIBIRELANGIOGE NESI ÒSTATASCOPERTAINSEGUITOALLOSSERVAZIONECLINICAESPERIMENTALECHE ITUMORIPRIMARIINIBISCONOLACRESCITADELLEPROPRIEMETASTASI)NFATTIDOPO RIMOZIONEDELTUMOREPRIMARIO LEMETASTASISUBISCONOUNPROCESSODINEO VASCOLARIZZAZIONEEVENGONOSTIMOLATEACRESCERE,APRESENZADELTUMORE PRIMARIO DIFATTO INIBISCELACRESCITADELLEMETASTASIPEREFFETTODIUNINIBI TOREDELLANGIOGENESISECRETOECIRCOLANTENELLETTOSANGUIGNO CHEÒAPPUNTO LANGIOSTATINA1UESTAÒSTATAPURIlCATADALLEURINEDITOPINEIQUALIERANO STATIIMPIANTATIECRESCIUTITUMORIEDÒUNPOLIPEPTIDEDIK$DERIVATODAL PLASMINOGENO5NFRAMMENTODELPLASMINOGENOÒSTATOIDENTIlCATOANCHE NELLUOMOEDHAATTIVITËANTIANGIOGENETICHESIMILARI,ASOMMINISTRAZIONE SISTEMICADELLANGIOSTATINA MANONDELLINTEROPLASMINOGENO HAMOSTRATO DIBLOCCAREPOTENTEMENTELANEOVASCOLARIZZAZIONEELACRESCITAMETASTATICAIN VIVO,ANGIOSTATINAHALAFUNZIONEDIINIBIRELATTIVAZIONEDELPLASMINOGENO CATALIZZATADAT 0!ESOSTENUTADALLAMATRICEEXTRACELLULARE)LT 0!SEMBRA AVEREUNSITODILEGAMESIAPERLANGIOSTATINACHEPERILSUOSUBSTRATO IL PLASMINOGENO CHEQUANDOVIENEOCCUPATO PREVIENELAFORMAZIONEDELCOM PLESSOTERNARIOFRAT 0! PLASMINOGENOEPROTEINEDELLAMATRICE,INIBIZIONE DELLATTIVAZIONEDELPLASMINOGENOPOTENZIATADALLAMATRICECONDUCEADUNA RIDOTTAINVASIVITË SUGGERENDOUNCOINVOLGIMENTOCRUCIALEDELLANGIOSTATINA NELLAMIGRAZIONECELLULAREENELLINVASIONE!NGIOSTATINAEDENDOSTATINA HANNOUNRUOLOANTITUMORALESINERGICO COMEÒSTATODIMOSTRATOATTRAVERSO LASOMMINISTRAZIONECONTEMPORANEADIQUESTIDUEINIBITORIDELLANGIOGENESI MEDIANTETRASFERIMENTOGENETICORETROVIRALE $ #ALRETICULINA,ACALRETICULINAÒUNAMOLECOLACHAPERONICALEGANTEILCALCIO ESPRESSAPERLOPIáNELLUMEDELRETICOLOENDOPLASMATICO0UÛLOCALIZZARSI ANCHENELCITOPLASMAADIACENTEALLAMEMBRANACELLULARE DOVESILEGAALLE INTEGRINE OPPURENELNUCLEO,ACALRETICULINAÒESSENZIALEPERLOSVILUPPO CARDIACOENERVOSONEITOPI MAILSUOMECCANISMOFUNZIONALENELDIFFEREN ZIAMENTOCELLULARENONÒSTATOANCORABENDETERMINATO,APORZIONE.( TERMINALEDELLACALRETICULINACOSTITUITADAAMINOACIDIÒLAVASOSTATINA CHEINIBISCELAPROLIFERAZIONEDELLECELLULEENDOTELIALIEQUINDILANGIOGENESI ELACRESCITATUMORALE,AVASOSTATINALEGALALAMININAINIBENDOLECAPACITËDI ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIELALOROCRESCITASTIMOLATADAB&'&,ESUE CAPACITËANTIANGIOGENETICHE CHEDERIVANODALLAINTERFERENZADELLACAPACITËDI ADESIONEDELLECELLULEENDOTELIALIAICOMPONENTIDELLAMATRICEEXTRACELLULARE FADIQUESTAMOLECOLARECENTEMENTESCOPERTAUNNUOVOSTRUMENTONELLATERAPIA DELCANCRO % )NTERLEUCHINAEDINTERFERONE0ERPOTERMEGLIOCOMPRENDEREIMECCANISMI DELLANEOVASCOLARIZZAZIONECHEACCOMPAGNANOALCUNEMALATTIEIMMUNITARIEED INlAMMATORIECRONICHE RECENTEMENTESONOSTATISTUDIATIGLIEFFETTIDELLINTER FERONE)&. SULLACRESCITADELLECELLULEENDOTELIALIINVITROESULLANGIOGENESI INVIVO,EMOLECOLEDIINTERFERONEPOSSIEDONOAZIONIANTITUMORALIBENNOTEE ANCHEANTIANGIOGENETICHE MAIMECCANISMIRESPONSABILISONOSPECIE SPECIlCI ENONDELTUTTOCHIARI,INTERFERONEALFA)&. D HALACAPACITËDIDIMINUIRE LESPRESSIONEDELTRASCRITTODI6%'&INVITROATTRAVERSOLINIBIZIONEDIRETTA

$1*,2*(1(6,



DELPROMOTOREDELSUO MEDIATADAISITI3P E3P 3TUDIINVIVOHANNODI MOSTRATOCHELEFFETTOANTITUMORALEDELLINTERFERONE BETA)&. E PUÛESSERE MEDIATO PERLOMENOINPARTE ATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLANGIOGENESIPIá CHEDELLAPROLIFERAZIONECELLULAREECHE)&. DEACIDORETINOICOESERCITANO EFFETTIANTIANGIOGENETICISINERGICICAPACIDIINIBIRESIALACRESCITACHELANEO VASCOLARIZZAZIONEDICARCINOMISQUAMOCELLULARIDELLAREGIONETESTA COLLO INIETTATINELPAVIMENTODELLABOCCADITOPINUDI!LTRISTUDIINVIVOCONDOTTI INMODELLIANIMALIDITOPOHANNOEVIDENZIATOCHEUNANTICORPOPRODOTTONEL RATTOCONTROLINTERFERONEGAMMA)&. J MURINO ÒCAPACEDINEUTRALIZZARE LEFFETTOANTIANGIOGENETICODELL), 1UESTOFENOMENOINDICACHE)&. JÒ UNMEDIATOREDEGLIEFFETTIANTIANGIOGENETICIDELL), ECHEILMECCANISMO ANTITUMORALEDELL), POTREBBEDIPENDERENONSOLODALLATTIVITËIMMUNO STIMOLATORIADIQUESTACITOCHINA MAANCHEDAISUOIEFFETTISULLANGIOGENESI INDOTTADALLECELLULETUMORALI 3IGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESINEOPLASTICA ,ANGIOGENESIGIOCAUNRUOLOCHIAVENELPROCESSODELLAPROGRESSIONETUMORALEEDELLEMETA STASI,ADETERMINAZIONEDELLATTIVITËANGIOGENETICADIUNTUMORESTADIVENTANDOUNIMPOR TANTEMARCATOREPROGNOSTICOINMOLTITIPIDICANCRO,ATTIVITËANGIOGENETICADEITUMORISOLIDI ÒSTATAlNORADETERMINATAATTRAVERSOMETODIIMMUNOISTOCHIMICIUSANDOSPECIlCIANTICORPI CONTROPROTEINEPRESENTIESCLUSIVAMENTEINCELLULEENDOTELIALI3EBBENECONQUESTAMETODICA SIANOSTATIOTTENUTIMOLTIRISULTATIBIOLOGICIECLINICI UNMETODOOTTIMALEPERVALUTARELATTIVITË ANGIOGENETICANELLEPATOLOGIEUMANEDITIPONEOPLASTICO NONÒSTATOANCORADETERMINATO $IVERSISTUDIHANNODIMOSTRATOILSIGNIlCATIVOIMPATTOPROGNOSTICODELLAMISURAZIONEDELLA DENSITËMICROVASCOLARETUMORALEEDELLESPRESSIONETUMORALEDEIFATTORIANGIOGENETICI IN PARTICOLAREDI6%'&INVARITIPIDICANCRO!LCUNISTUDIHANNOANCHESUGGERITOCHEILIVELLI DI6%'&CIRCOLANTEPOTREBBEROSERVIREDAMARCATOREPROGNOSTICO #OMEPRECEDENTEMENTEDETTO LOSVILUPPODINUOVIVASIINUNTUMOREÒUNPROCESSOMUL TIFASICO)NIZIALMENTE LECELLULETUMORALIRILASCIANOFATTORIANGIOGENETICIIQUALILEGANO RECETTORISPECIlCIPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALIDIVASISANGUIGNIPREESISTENTIEDATTIVANO LECELLULEENDOTELIALICHEALOROVOLTASECERNONOENZIMICAPACIDIDEGRADARELAMEMBRANA BASALESOTTOSTANTE!LTREPROTEINASI QUALILEMETALLOPROTEINASIEGLIATTIVATORIDELPLASMI NOGENO SONOSECRETEDALLECELLULETUMORALIPERDISSOLVERELAMATRICEEXTRACELLULARECHE SITROVAINTORNOALVASOINCRESCITA,ECELLULEENDOTELIALIATTIVATEPROLIFERANO MIGRANOE SIASSEMBLANOINNUOVICAPILLARI5NANUOVAMEMBRANABASALEVIENEPOISINTETIZZATAED IVASINEOFORMATIDANNOORIGINEAVASIMATURICONLAFORMAZIONEDIUNLUMEVASCOLARE $URANTEQUESTOPROCESSO LEMOLECOLEDIADESIONEPRESENTISULLECELLULEENDOTELIALI QUALI INTEGRINADVEE% CADERINA SONONECESSARIEPERLACONNESSIONEDEINUOVIVASIAQUELLI PREESISTENTIALlNEDICOSTITUIREUNARETEVASCOLAREINTRATUMORALE.ELÒSTATORIPORTATO PERLAPRIMAVOLTAILSIGNIlCATOPROGNOSTICODELLANGIOGENESITUMORALEINPAZIENTIAFFETTI DACARCINOMIDELLAMAMMELLAQUANTIlCANDOLANEOVASCOLARIZZAZIONETUMORALEPERVIA IMMUNOISTOCHIMICA USANDOMARCATORIENDOTELIALIPERLACOLORAZIONEDEIMICROVASICHE NONPOSSONOESSEREVISTIALMICROSCOPIODURANTEUNCONVENZIONALEESAMEISTOLOGICO)N GENERALE LAMAGGIORPARTEDEGLISTUDICONDOTTIlNOADOGGIHAMOSTRATOCHEILGRADODI NEOVASCOLARIZZAZIONEINVARITIPIDITUMOREÒUNINDICATOREPROGNOSTICO,APROBLEMATICA PIáIMPORTANTEDELSAGGIODELLAMICRODENSITËVASALE ÒLAMANCANZADIUNAMETODICA STANDARDIZZATANELLAQUANTIlCAZIONEDELLETTOVASCOLARETUMORALE,ACONTADEIMICROVASI INPUNTISELEZIONATIDELTUMOREDURANTELESAMEALMICROSCOPIOPOTREBBEESSEREASSOCIATA ADUNBIASSOGGETTIVOEDAVARIAZIONIFRAGLIOSSERVATORIEDÒULTERIORMENTEINlCIATADALLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MANCANZADISTANDARDIZZAZIONENELLASCELTADELCAMPIONAMENTOTUMORALEINSTUDIRETRO SPETTIVI,USODIMARCATORIENDOTELIALIDIVERSINEIVARISTUDIHAANCHECONTRIBUITOALLA POTENZIALEVARIABILITËDEIRISULTATI$IVERSEMODIlCHEDELMETODOORIGINALEDI7EIDNER SONOSTATEPROPOSTEPERMIGLIORARELATECNICA5NVALOREPIáALTODIMICRODENSITËVASALEÒ USUALMENTEOSSERVATOALLAPERIFERIADELTUMORE LAPORZIONEINATTIVACRESCITA PERCUIÒSTATO SUGGERITOCHEILCAMPIONAMENTOPERLAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSITËVASALETUMORALE DEBBAESSEREEFFETTUATOINQUESTAZONA,AVVENTODIANALISIAUTOMATIZZATEASSISTITEDA COMPUTERPERLAQUANTIlCAZIONEDELLAMICRODENSITËVASALEPOTREBBERIDURRELENTITËDEL BIASSOGGETTIVOINTRODOTTODURANTELAPROCEDURADELLACONTAVASALEALMICROSCOPIO ,AVALUTAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICINEICAMPIONITUMORALICOSTI TUISCEUNALTERNATIVAALSAGGIODELLAMICRODENSITËVASALENELDETERMINARELOSTATOANGIOGE NETICODEITUMORI1UESTAMETODICAPOTREBBEPOTENZIALMENTEELIMINAREILBIASASSOCIATO ALLASELEZIONEDIALCUNEZONEENONDIALTREDURANTELAVALUTAZIONEDELLAMICRODENSITË VASALEEPOTREBBEFORNIREINFORMAZIONIFUNZIONALIINPIáSULLATTIVITËANGIOGENETICADIUN DATOTUMORERISPETTOALCAMPIONAMENTODELLAMICRODENSITËVASALE !CAUSADELLAPOTENZAESPECIlCITËDELLEFFETTOANGIOGENETICOESERCITATO 6%'&ÒILFATTORE ANGIOGENETICOPIáSTUDIATODAUNPUNTODIVISTAPROGNOSTICO!LCUNIAUTORIHANNORIPOR TATOUNACORRELAZIONEPOSITIVAFRAESPRESSIONEDI6%'&EINVASIONEVASCOLARE METASTASI LINFONODALIESTADIOTUMORALE!LTRIHANNODIMOSTRATOUNMIGLIORVALOREPROGNOSTICODI 6%'&SECOMBINATOADALTRIMARCATORIMOLECOLARI QUALILESPRESSIONEDIPELAQUAN TIlCAZIONEDELLAFRAZIONEDELLECELLULEINFASE3 /LTREA6%'& ! STUDIRECENTIHANNOVALUTATOILSIGNIlCATOPROGNOSTICODIALTRIMEMBRI DELLAFAMIGLIADI6%'&QUALI6%'& #E6%'& $ ENTRAMBICOINVOLTINELLALINFANGIOGE NESIOLTRECHENELLANGIOGENESI)NPARTICOLARE INUNOSTUDIOEFFETTUATOINCANCRIESOFAGEI LESPRESSIONEDI6%'& #CORRELAVACONLAPROFONDITËDELLINVASIONETUMORALE INVASIONE VENOSA METASTASI LINFONODALI E MICRODENSITË VASALE )N TUMORI GASTRICI PER ESEMPIO LESPRESSIONEDI6%'& #ÒRISULTATACORRELATAALLINVASIONELINFATICAEVENOSACONIMPATTO SIGNIlCATIVOSULLAPROGNOSIDEIPAZIENTIILCUIILTUMOREERARISULTATO INVECE NEGATIVOALLA COLORAZIONEIMMUNOISTOCHIMICA ,IPERESPRESSIONEDIB&'&NELTUMOREPRIMARIOÒSTATACORRELATAAPROGNOSIAVVERSANEI CARCINOMICOLORETTALIEPANCREATICI!LTREEVIDENZEHANNOMOSTRATOUNCOINVOLGIMENTODEL B&'&INSIEMEALLAMICRODENSITËVASALEEDALLINVASIVITËTUMORALENELLEPATOCARCINOMA 2ECENTISTUDIHANNOMOSTRATOCHELESPRESSIONEDI#OX  UNALTROFATTOREPROANGIOGENE TICO ÒASSOCIATASIGNIlCATIVAMENTEALLANGIOGENESINELCARCINOMACOLORETTALE GASTRICO EDEPATICO,ASOPRAVVIVENZADEIPAZIENTICONTALINEOPLASIEAPPARERIDOTTAQUANDOLA PROTEINA#OX ÒESPRESSARISPETTOAICASINEGATIVI%STATAANCHEEVIDENZIATAUNACORRE LAZIONESIGNIlCATIVAFRALESPRESSIONEDI#OX ELAMICRODENSITËVASALEPERLESISTENZA DIUNAUMENTATONUMERODIMICROVASICONCENTRATIINTORNOALLAREADOVE#OX ÒESPRES SA SUGGERENDOCHEILDATOPROGNOSTICONEGATIVODI#OX POSSAESSERECORRELATOALSUO EFFETTOANGIOGENETICO #OMERICORDATO LANGIOGENESITUMORALENONÒSOLOREGOLATADAFATTORIPROANGIOGENETICI MAANCHEDAQUELLIANTIANGIOGENETICI,ESPRESSIONEDELLATROMBOSPONDINA 430  Ò STATACORRELATAINVERSAMENTECONLAVASCOLARIZZAZIONETUMORALEELEMETASTASIINVARITIPI DICANCRO FRACUIANCHEQUELLIDELCOLON RETTO 0URTROPPONELLAMAGGIORANZADEGLISTUDIEFFETTUATILESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICI ÒSTATASTUDIATASOLOCONMETODICHEIMMUNOISTOCHIMICHE5NAVALIDAZIONEDELLASIGNIl CATIVITËCLINICADEIFATTORIANGIOGENETICIRICHIEDEREBBELOSTUDIOPROSPETTICODICAMPIONI FRESCHIMEDIANTELAMISURAZIONEDELLESPRESSIONEDEIFATTORIANGIOGENETICIUSANDOTECNICHE

$1*,2*(1(6,



MOLECOLARIDIVERSE QUALI.ORTHERNBLOT 24 #2QUANTITATIVAE%,)3!)NOLTRE POICHÏ LANGIOGENESIÒILRISULTATONETTODELLAZIONEDIDIVERSIFATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGE NETICI UNOSTUDIOCOMPARATODIQUESTIPOTREBBEAVEREUNSIGNIlCATOPROGNOSTICONOTEVOLE !TTUALMENTE LADISPONIBILITËDINUOVETECNICHEPERES MICROARRAY CHECONSENTONOLO STUDIODELLESPRESSIONEDIMOLTEPLICIGENIINCONTEMPORANEARENDERËPOSSIBILEOTTENERE INFORMAZIONIPROGNOSTICHEMIGLIORIRISPETTOAQUELLEFORNITEDALLAVALUTAZIONEDEISINGOLI FATTORIANGIOGENETICIEDANTIANGIOGENETICI )MPLICAZIONINELLATERAPIADELCANCRO ,ACAPACITËDISVILUPPAREUNARISPOSTAANGIOGENETICAÒDIFATTOUNAPROPRIETËCOMUNEA TUTTIITESSUTI.ELLAVALUTAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALEICAMPIONIBIOPTICIPOTREBBERO ESSEREUNOSTRUMENTOUTILEPERLASELEZIONEDIPAZIENTIDAARRUOLAREINSTUDICLINICIDI TERAPIEADIUVANTIONEOADIUVANTI QUALIQUELLEANTIANGIOGENETICHE $UERECENTISTUDIHANNOSUGGERITOCHEILCOLORDOPPLERPUÛFORNIREUNAFlDABILEQUANTI lCAZIONEDELLANGIOGENESITUMORALE EQUINDIDELLAPROGNOSI INSVARIATITIPIDICANCRO 5NNUOVOMETODONONINVASIVOINVIADISVILUPPO INGRADODIVALUTARELANGIOGENESI TUMORALE PREVEDELUSODITECNICHEDIRISONANZAMAGNETICADOPOINIEZIONEDIANTICORPI BIOTINILATICONTROLINTEGRINADVEOPPURELATOMOGRAlAADEMISSIONEDIPOSITRONICON GLICOPEPTIDISPECIlCIMARCATIPERDETERMINARELOSTATODELLEINTEGRINEDVENEITUMORI ESAMINATI1UESTEMETODICHENONINVASIVEPERLADETERMINAZIONEDELLOSTATOANGIOGENETICO DEITUMORIPOTREBBERONONSOLOFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHE MAANCHERAPPRESENTARE STRUMENTIUTILIPERMONITORARECAMBIAMENTINELLAMICROVASCOLATURATUMORALEINRISPOSTA ALLETERAPIEEFFETTUATE 5NODEIPROBLEMIMAGGIORINELCONFRONTAREIDIVERSISTUDICLINICICHEHANNOUSATOTERAPIE ANTIANGIOGENETICHE ÒLAMANCANZADIMARCATORIAFlDABILIPERLAVALUTAZIONEDELLATTIVITË ANTIANGIOGENETICADEIFARMACIUTILIZZATI,ARISPOSTATUMORALEAQUESTIFARMACISOTTOFOR MADIRIDUZIONEDELLAMASSATUMORALEDASOLAPOTREBBENONESSEREUNINDICEAPPROPRIATO DELLEFlCACIADELTRATTAMENTOPERLANATURACITOSTATICADELTRATTAMENTOSTESSO,ACAPACITË DIUNFARMACOANTIANGIOGENETICODIINDURREUNAPROLUNGATASTABILIZZAZIONEDELLAMALATTIA ED UN INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA DOVREBBERO ESSERE CONSIDERATI PIá SIGNIlCATIVI NELLAVALUTAZIONEDELLARISPOSTAATERAPIEANTIANGIOGENETICHE1UESTESTANNOSUSCITANDO PARTICOLAREINTERESSEPOICHÏPOTREBBEROESSEREUTILIPERINIBIRELACRESCITADEGLIEVENTUALI RESIDUI TUMORALI MICROSCOPICI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 4UTTAVIA ESSENDO LE ATTUALI TERAPIEANTIANGIOGENETICHEPERLOPIáDITIPOCITOSTATICO POTREBBERORISULTAREPIáUTILIIN COMBINAZIONECONALTRIFARMACIANTITUMORALI,ADETERMINAZIONEDELLEDOSIEDEITEMPI OTTIMALIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIANTIANGIOGENETICI LOSVILUPPODISAGGIBIOLO GICIRIPRODUCIBILIEDIMETODICHEDIRAPPRESENTAZIONEATTRAVERSOIMMAGINIDELLATTIVITË ANGIOGENETICA TUMORALE LIDENTIlCAZIONE DI COMBINAZIONI SINERGICHE E LA DElNIZIONE DELLORORUOLONELLAGESTIONEDEIPAZIENTINEOPLASTICI COSTITUISCONOLASlDADAAFFRONTARE NELLAMBITODELLERICERCHECLINICHENELCAMPODELLATERAPIAANTIANGIOGENETICA !DOGNIMODO PERLAPRESENZADIUNINTRICATAMOLTITUDINEDISEGNALIANGIOGENETICICHE ORIGINANODALLECELLULETUMORALI MOLTIDEIQUALIANCORASCONOSCIUTI SEMBRAALLOSTATO ATTUALEANCORAPREMATUROPROPORRELINIBIZIONEDIRETTADELLANGIOGENESIQUALEAPPROCCIO ESCLUSIVOALLATERAPIAANTINEOPLASTICA3EBBENEMOLTISTUDIINMODELLIANIMALI COSÖCOME ALCUNISTUDICLINICI ABBIANODIMOSTRATOCHELINIBIZIONEDIUNSINGOLOFATTORENELLACASCATA ANGIOGENETICAPUÛESSERECAPACEDISOPPRIMEREPARZIALMENTELANGIOGENESI SIAMOANCORA LONTANIDALLACOMPRENSIONEDEIMECCANISMICHEPOTREBBEROPORTAREALLAREALIZZAZIONEDI UNINIBIZIONEDELLANGIOGENESIDIPARTICOLAREUTILITËINCLINICA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

"IBLIOGRAlA &OLKMAN*!NGIOGENESISANDAPOPTOSIS3EMIN#ANCER"IOL   &OLKMAN*!NGIOGENESISANDPROTEINSOFTHEHEMOSTATICSYSTEM*4HROMB(AEMOST   &OLKMAN*!NGIOGENESISINHIBITORSANEWCLASSOFDRUGS#ANCER"IOL4HER   &OLKMAN*&UNDAMENTALCONCEPTSOFTHEANGIOGENICPROCESS#URR-OL-ED   (LATKY, (AHNFELDT0 &OLKMAN*#LINICALAPPLICATIONOFANTIANGIOGENICTHERAPYMICROVESSELDENSITY WHATITDOESANDDOESNTTELLUS*.ATL#ANCER)NST   )ERVOLINO! 4RISCIUOGLIO$ 2IBATTI$ ETAL"CL OVEREXPRESSIONINHUMANMELANOMACELLSINCREASES ANGIOGENESISTHROUGH6%'&M2.!STABILIZATIONAND()&  MEDIATEDTRANSCRIPTIONALACTIVITY&ASEB *   +IERAN-7 &OLKMAN* (EYMACH*!NGIOGENESISINHIBITORSANDHYPOXIA.AT-ED   0OON24 &AN34 7ONG*#LINICALIMPLICATIONSOFCIRCULATINGANGIOGENICFACTORSINCANCERPATIENTS* #LIN/NCOL   0OON24 &AN34 7ONG*#LINICALSIGNIlCANCEOFANGIOGENESISINGASTROINTESTINALCANCERSATARGETFOR NOVELPROGNOSTICANDTHERAPEUTICAPPROACHES!NN3URG   4ONINI 4 2OSSI& #LAUDIO00-OLECULARBASISOFANGIOGENESISANDCANCER/NCOGENE  

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



£ä ÀiÃVˆÌ>ÊiÊÀi}ÀiÃȜ˜iÊ`iˆÊÌՓœÀˆ >ÃȓœÊœ«iâ

)LCANCROÒUNAMALATTIACLONALE5NASINGOLACELLULA ASEGUITODIUNAOPIáMUTAZIONIE DELFALLIMENTODEIMECCANISMIDIREGOLAZIONEATTIAMANTENERELOMEOSTASIDELNUMERO DELLE CELLULE DELLORGANISMO VA INCONTRO A PROLIFERAZIONE INCONTROLLATA ILLIMITATA CHE CONDUCEALLAFORMAZIONEDIUNTUMOREEDALLADISSEMINAZIONEDICELLULENEOPLASTICHE CHE SENONCOMPLETAMENTEELIMINATE PORTANOAMORTELOSPITE,ACELLULANEOPLASTICA TUTTAVIA ÒMOLTOSIMILEDAUNPUNTODIVISTAMETABOLICOAQUELLANORMALEPERCUI NEL TEMPO SIÒDOVUTOFARRICORSOADIFFERENZEMINIMECHECONSENTISSEROAIFARMACIUNAZIONE SELETTIVA,APIáIMPORTANTEDIQUESTEDIFFERENZERIGUARDALACINETICADELLAPROLIFERAZIONE CELLULARECITOCINETICA ,EVARIAZIONINUMERICHENELTEMPODELLECELLULEDIUNTUMORE SONODESCRITTEDAFUNZIONIMATEMATICHEDETTECURVEDICRESCITAµINTUITIVOCHELOBIETTIVO PRINCIPALEDELTRATTAMENTOMEDICODIUNTUMOREÒMODIlCARNELACURVADICRESCITAINMODO DAOTTENERNELAREGRESSIONE,ACONOSCENZADELLEMODALITËDICRESCITAEDIREGRESSIONEDI UNTUMOREÒDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPERINDIVIDUARETRATTAMENTIPIáEFlCACI%SSA DERIVADALLOSTUDIODELLAPROLIFERAZIONECELLULAREINSENSONUMERICOQUANTECELLULESI DIVIDONOECONQUALEVELOCITË EDALLANALISIDELLECURVEDICRESCITAEFFETTUATAATTRAVERSO VARIMODELLICONCETTUALI 0ROLIFERAZIONECELLULARE ) 0ROLIFERAZIONECELLULARENORMALE,ORGANISMOUMANOADULTOÒCOSTITUITODA CIRCA CELLULE-OLTEDIQUESTECELLULENONSONOPROLIFERANTIPERCHÏIRREVER SIBILMENTEDIFFERENZIATEPERES NEURONIElBROCELLULEMUSCOLARI ALTREPOSSONO RIACQUISTARECAPACITËPROLIFERATIVEINSITUAZIONIPARTICOLARIPERES EPATOCITIDOPO EPATECTOMIAPARZIALE ALTRE INlNE SIRINNOVANOCONTINUAMENTEPERES CELLULE EMOPOIETICHE CELLULEEPITELIALIINTESTINALI CELLULEGERMINALI CELLULEDELLACUTEE DEGLIANNESSI 0ERQUESTOMOTIVO SIRITIENECHENELCORSODELLAVITASIANOPRODOTTE CIRCA  CELLULE 5N ESEMPIO DI PROLIFERAZIONE CELLULARE CONTINUA NORMALE Ò RAPPRESENTATODALLAMIELOPOIESI&IG .EL 4ILLE-C#ULLOCHEVI DENZIARONOCHESINGOLECELLULEEMOPOIETICHEERANOINGRADODIFORMARENODULI MACROSCOPICIEMOPOIETICINELLEMILZEDITOPIIRRADIATI&UINTRODOTTO ALLORA IL CONCETTODICOLONY FORMINGUNITS#&5 CHEPORTÛSUCCESSIVAMENTEALLADIMO STRAZIONE DELLESISTENZA DI CELLULE STAMINALI #&5 3 PLURIPOTENTI ,A CELLULA STAMINALEPLURIPOTENTEPUÛESSEREOPERATIVAMENTEDElNITACOMELACELLULACAPACE DIRIPOPOLARETUTTELELINEECELLULARIEMOPOIETICHEALLORCHÏINFUSAINUNSOGGETTO PRIVATODELMIDOLLOOSSEO%SSASITROVANELMIDOLLOOSSEO MACIRCOLAANCHENEL SANGUEPERIFERICO)LCOMPARTIMENTODELLECELLULESTAMINALI&IG ÒCOSTITUITO DA CELLULECHERAPPRESENTANODELLINTERAPOPOLAZIONECELLULARE MIDOLLARE.ORMALMENTE LAMAGGIORPARTEDIQUESTECELLULENONÒPROLIFERANTE ' PERCUISITRATTADIUNCOMPARTIMENTOALENTAPROLIFERAZIONE1UESTOCOM 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG3UDDIVISIONEINCOMPARTIMENTIDELLECELLULEINTERESSATENELLAMIELOPOIESI

PARTIMENTONONVIENERIFORNITODICELLULEDAALTRIDISTRETTIDELLORGANISMO PERCUI UNASUADISTRUZIONECOMPLETA OPERATAPERESEMPIODAUNATERAPIACITOTOSSICA CONDUCE NECESSARIAMENTE ALLA MORTE ,A CELLULA STAMINALE A SECONDA DELLE ESIGENZE PUÛMOLTIPLICARSIPERDAREORIGINEADUECELLULESTAMINALI EVITANDOIL DEPAUPERAMENTODELCOMPARTIMENTO OPERDIFFERENZIARSINELLEVARIELINEECELLULARI MIDOLLARILADECISIONEVERSOLAAUTOMOLTIPLICAZIONEOVERSOLADIFFERENZIAZIONE ÒPROBABILMENTEDINATURASTOCASTICA 1UESTULTIMOPROCESSOÒIRREVERSIBILEELA CELLULAÒDESTINATAhCOMMITTEDv AMOLTIPLICARSIEDIFFERENZIARSIPASSANDOINUN COMPARTIMENTOPROLIFERATIVOPROLIFERAZIONERAPIDAEMATURAZIONE EQUINDIIN UNCOMPARTIMENTOMATURATIVOCHECONDUCEALLAFORMAZIONEDICELLULEMATURE lNALICOMPARTIMENTOFUNZIONALE ,APROLIFERAZIONECELLULARENORMALEEANOR MALE ÒSOTTOILCONTROLLODIFATTORIDICRESCITACHEAGISCONOCOMEMESSAGGERI INTERCELLULARI1UESTIFATTORIDICRESCITA DOPOAVERINTERAGITOCONRECETTORISPECIlCI POSSONOAGIRESECONDOTREMECCANISMIA ALCUNIFATTORIDICRESCITASONORILASCIATI NELCIRCOLOEAGISCONOADISTANZA NELLASTESSAGUISADEGLIORMONI3IPARLADI AZIONEDITIPOENDOCRINOEDUNESEMPIOÒRAPPRESENTATODALLERITROPOIETINAB IL SECONDOMECCANISMOÒDETTOPARACRINOEDÒILPIáCOMUNE)LFATTOREDICRESCITA Ò RILASCIATO NEL PROPRIO MICROAMBIENTE ED AGISCE SULLE CELLULE ADIACENTI C IL TERZOMECCANISMOÒDENOMINATOAUTOCRINOUNACELLULARISPONDEADUNFATTORE CHE ESSA STESSA PRODUCE ,A MOLTIPLICAZIONE LA MATURAZIONE E LATTIVITË DELLE CELLULEEMOPOIETICHEÒCONTROLLATADAUNASERIEDIPROTEINEDENOMINATEFATTORIDI CRESCITAEMOPOIETICI6ARIFATTORISONOINGRADODIAGIRESULLACELLULASTAMINALE ),  ),  ),  INDUCENDOLAAPROLIFERAREEPILOTANDONELADIFFERENZIAZIONE ), E'- #3&STIMOLANOLACELLULASTAMINALEAFORMAREUNASERIEDICELLULECHE PRODUCONOLECOSIDDETTEhBURST FORMINGUNITSv"&5 E#&5PEROGNUNADELLE LINEECELLULARIPIáIMPORTANTI#&5 '%--GRANULOCYTE ERYTHROCYTE MONOCYTE MEGAKARYOCYTE"&5 %ERYTHROID#&5 '-GRANULOCYTE MACROPHAGE $OPO VARIEMOLTIPLICAZIONI LULTERIOREDIFFERENZIAZIONEÒINDOTTADALLEINTERAZIONISI

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



NERGICHECONFATTORIDICRESCITASPECIlCIDELLELINEECELLULARIPIáIMPORTANTI)N CONDIZIONINORMALI OGNIGIORNOVENGONOPRODOTTEPIáDIMILIARDI§ DICELLULEEMOPOIETICHEETALENUMEROPUÛAUMENTARENOTEVOLMENTEINCASODI NECESSITË"&5E#&5 ANCHESENONSONOMORFOLOGICAMENTERICONOSCIBILICOME PRECURSORIDIUNALINEACELLULARESPECIlCA POSSONOPROLIFERAREEDIFFERENZIARSI AUMENTANDOILLORONUMERODICIRCAVOLTE,ECELLULESUCCESSIVE ORMAIBEN DISTINTEMORFOLOGICAMENTE POSSONOULTERIORMENTEESPANDERSIDICIRCAVOLTE !LLAlNEDELPROCESSO PIáDICELLULEMATURESONOPRODOTTEDAOGNICELLULA COMMISSIONATAhCOMMITTEDv  4UTTELECELLULEPROLIFERANTISONOMOLTOSUSCETTIBILIALLAZIONEDEIFARMACIANTITU MORALI5NINTENSOEBREVECICLODICHEMIOTERAPIAUCCIDERËUNGRANNUMERODI CELLULEDELCOMPARTIMENTOMOLTIPLICATIVOCONCONSEGUENTERAPIDADEPLEZIONEDELLE CELLULEFUNZIONALITERMINALI0ERRIPRISTINAREQUESTE ÒNECESSARIOCHESIMOLTI PLICHINOATTIVAMENTELECELLULESTAMINALI CHEDIVERRANNOPERCIÛPIáSUSCETTIBILI ALLAZIONETOSSICADEIFARMACIµIMPORTANTE PERTANTO CONSIDERAREATTENTAMENTE ITEMPIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIPEREVITAREDIUCCIDEREUNGRANNUMERO DICELLULESTAMINALI)LTENTATIVODIUCCIDEREILMAGGIORNUMERODICELLULENEO PLASTICHEEILMINORNUMEROPOSSIBILEDICELLULENORMALIÒDETTOOTTIMIZZAZIONE DELLASOMMINISTRAZIONEDEIFARMACI )) 3TUDIODELLADINAMICADELCICLOCELLULARE)LPROCESSOBIOLOGICODIBASEATTRAVERSO CUISIDETERMINAUNAUMENTONUMERICODELLECELLULESOMATICHEÒCOSTITUITODALCICLO CELLULARE/GNICELLULAPROLIFERANTEVAINCONTROADUNCICLODIEVENTIBIOCHIMICI CHECULMINANONELLAMITOSIVEDICAP ,ACELLULAENTRANELCICLODAUNAFASEDI QUIESCENZA' EATTRAVERSAUNhGAPv' PRIMADIINIZIARELASINTESIDEL$.! NELLAFASE31UESTAÒSEGUITADAUNALTROhGAPv' CHECONDUCEALLAMITOSIOFASE -)LCICLOPUÛRICOMINCIARENELLECELLULElGLIEOLACELLULAPUÛRIENTRARENELLAFASE ' DURANTELAQUALEPUÛSVOLGERESPECIlCHEFUNZIONIDIFFERENZIAZIONE !LCUNE CELLULENORMALIPERES LEUCOCITI SIDIFFERENZIANOIRREVERSIBILMENTEENONSONO PIáCAPACIDIMOLTIPLICARSI!NCHELECELLULENEOPLASTICHEPOSSONOENTRAREINFASE ' DALLAQUALEPERÛPOSSONOUSCIREPERRICOMINCIAREAMOLTIPLICARSI ! )NDICEDIMARCATURACONTIMIDINATHYMIDINELABELINGINDEX 4,) ,E CELLULESONOESPOSTEINVITROPERBREVETEMPOATIMIDINAMARCATAINGENERE CONTRITIO ( CHEVIENE SUCCESSIVAMENTE INCORPORATANEL$.!,APERCEN TUALEDICELLULENEOPLASTICHECHE ALLAUTORADIOGRAlA CONTIENEUNAMARCATURA NUCLEARERAPPRESENTAUNASTIMADELLAFRAZIONEDICELLULEINFASE3DURANTEIL PERIODODIESPOSIZIONEALLATIMIDINA " 0ERCENTUALEDIMITOSIMARCATEPERCENTAGEOFLABELEDMITOSES 0,- µ UNESTENSIONEDEL4,)CHECONSIDERAILNUMERODIMITOSIMARCATEINFUNZIONE DELTEMPODOPOLESPOSIZIONEµ PERTANTO UNAMISURADELLECELLULECHESI TROVANOINFASE-ECHEERANOINFASE3DURANTEILPERIODODIESPOSIZIONE)L METODO0,-CONSENTEDIVALUTAREDIRETTAMENTELADURATADELLEFASIDELCICLO CELLULARE # #ITOMETRIAAmUSSOµILMETODOPIáDIFFUSAMENTEUSATOPERVALUTAZIONI CITOCINETICHE#ONSISTENELPREPARAREUNASOSPENSIONEDICELLULESINGOLE PROVENIENTIDAUNCAMPIONEFRESCOOINCLUSOINPARAFlNA CHESONOESPOSTE ADUNCOLORANTEmUORESCENTEILCUILEGAMECONLACELLULAÒPROPORZIONALEAL CONTENUTODI$.!,ECELLULE QUINDI VENGONOSINGOLARMENTEFATTEPASSARE ATTRAVERSOUNRAGGIOLASERCHEECCITAILCOLORANTELAmUORESCENZAÒRACCOLTA EDËUNAMISURADELLADISTRIBUZIONEDELCONTENUTODI$.!ISTOGRAMMA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELCAMPIONEESAMINATO,ISTOGRAMMAÒUNARAPPRESENTAZIONEGRAlCADELLE PERCENTUALIRELATIVEDICELLULECONCONTENUTODI$.!.CELLULEDIPLOIDIIN ' ' .CELLULETETRAPLOIDIIN' - ETRA.E.FRAZIONEDICELLULE INFASE3 ,ACITOMETRIAAmUSSOCONSENTEANCHEDIEVIDENZIARECELLULECON QUANTITËANORMALEDI$.!INCORRISPONDENZADELPICCO' ' DENOMINATE ANEUPLOIDIQUASIDIPLOIDI .›IPODIPLOIDI .IPERDIPLOIDI TRA .E.TETRAPLOIDI .QUASITETRAPLOIDI .›IPERTETRAPLOIDI . MULTIPLOIDI COMBINAZIONIDEIPRECEDENTI )NGENERE LECELLULENORMALISONO DIPLOIDI MENTRECIRCAILDEITUMORIÒANEUPLOIDE4,) ANEUPLOIDIAE FRAZIONEDICELLULEINFASE3SONOSTATIVALUTATICOMEFATTORIPROGNOSTICI )NGENERE LAPRESENZADIANEUPLOIDIAEDIUNELEVATAFRAZIONEDICELLULEIN FASE3SONOESPRESSIONEDIUNACRESCITANEOPLASTICAPIáRAPIDAEDIUNCOM PORTAMENTOBIOLOGICOPIáAGGRESSIVO4UTTAVIA LACARATTERISTICADELLECELLULE TUMORALINONÒQUELLADIAVERESEMPREUNRITMOPROLIFERATIVOELEVATO MADI TROVARSISEMPREINFASEPROLIFERATIVAALMENOUNAFRAZIONEDIESSE .ELLA 4ABELLAÒRIPORTATOIL4,)DIVARIENEOPLASIEUMANE0ERALCUNITUMORI ESSOÒINFERIOREAQUELLODEITESSUTIARAPIDAPROLIFERAZIONEMIDOLLOOSSEO MUCOSAGASTROINTESTINALE OVAIO TESTICOLO FOLLICOLIPILIFERI NEIQUALIÒ NELTOPO ESIMILEAQUELLODITESSUTIALENTAPROLIFERAZIONEPOLMONE FEGATO RENE GHIANDOLEENDOCRINE ENDOTELIOVASCOLARE NEIQUALIÒ^NEL TOPO  ))) 0ROLIFERAZIONECELLULARENEOPLASTICA,ACINETICAPROLIFERATIVADIUNAPOPOLAZIONE CELLULARENEOPLASTICANONÒDISSIMILE SOTTOVARIASPETTI DAQUELLADIUNAPOPOLA ZIONECELLULARENORMALE)NGENERALE DOPOLAMITOSIUNACELLULAHADIFRONTEASÏ TREPOSSIBILITË&IG A PUÛENTRAREINFASE'PERDIVIDERSIULTERIORMENTE CELLULEPROLIFERANTI B PUÛENTRAREINFASE'CELLULEQUIESCENTI C PUÛANDARE INCONTROAMORTEPERDITACELLULARE ,ACRESCITADIUNTUMOREÒINRAPPORTOAVARI FATTORIINGRANPARTECORRELATIALDESTINODELLECELLULElGLIE ! $URATADELCICLOCELLULARE5NPRIMOPARAMETRODACONSIDERARENELLAPRO LIFERAZIONECELLULAREÒLADURATADELCICLOCELLULARE4C %SSARAPPRESENTA ILTEMPOMEDIORICHIESTOADUNACELLULAPERPASSAREDALLADIVISIONEDELLA CELLULAPROGENITRICEALLAlNEDELLAPROPRIADIVISIONE0IáBREVEÒLADURATA DI4C PIáRAPIDAÒLAPROLIFERAZIONE0OICHÏINNATURAGLIEVENTIBIOCHIMICI SONOSTATISTICAMENTEDISTRIBUITINELTEMPO 4CVARIADATUMOREATUMORE MA PUÛVARIARECONSIDEREVOLMENTEANCHENELLAMBITODICELLULEDIFFERENTIDIUNO STESSOTUMORE DANDOCOSÖORIGINEADUNAETEROGENEITËCINETICA 4ABELLA)NDICEDIMARCATURA4,) DIVARIENEOPLASIEUMANE 4IPODITUMORE ,INFOMADI"URKITT

4,) 

#ARCINOMAPOLMONAREAPICCOLECELLULE

 

#ARCINOMASQUAMOSODELDISTRETTOCERVICO FACCIALE

 

#ARCINOMASQUAMOSODELPOLMONE



!DENOCARCINOMADELPOLMONE



!DENOCARCINOMADELCOLON



!DENOCARCINOMADELLAMAMMELLA



-IELOMA



&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG0OSSIBILEDESTINODIUNACELLULAlGLIA

" &RAZIONEDICRESCITA5NTUMOREÒCOSTITUITODAUNAPOPOLAZIONEETEROGENEADI CELLULE RAPPRESENTATEDALLOSTROMAEDALPARENCHIMA3ULLECELLULEDELLOSTRO MASISAPOCOPOSSONOPROLIFERARESOTTOLADIREZIONEDELLECELLULENEOPLASTICHE E DALTROCANTO POSSONOINmUENZARELACRESCITADELTUMOREVEDICAP  ,ECELLULETUMORALI COMEQUELLE NORMALI POSSONOESSERESUDDIVISE INVARICOMPARTIMENTI&ONDAMEN TALMENTE ESISTEUNCOMPARTIMENTO DICELLULEPROLIFERANTI0 EDUNODI CELLULENONPROLIFERANTIOQUIESCENTI 1 5NSECONDOPARAMETROIMPOR TANTENELLAPROLIFERAZIONECELLULARE DIUNTUMOREÒLAFRAZIONEDICRESCI TA'& CIOÒLAFRAZIONEDICELLULE PROLIFERANTI0 CHEDIRETTAMENTE DETERMINA LAUMENTO DI VOLUME DELTUMORE  #ELLULEPROLIFERANTI)LDE STINODELLECELLULEPROLIFERANTI&IG  ÒVARIOA POSSONODAREORI GINEACELLULEDIFFERENZIATE)NVARI TUMORISONOIDENTIlCABILICELLULE MORFOLOGICAMENTE DIFFERENZIATE CHE NON INCORPORANO LA TIMIDINA TRITIATA,ECELLULEGANGLIARIMATU RENELGANGLIONEUROBLASTOMAELE &IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADEICOMPARTIMENTI CELLULEDICARCINOMASQUAMOSOCHE CELLULARIDIUNANEOPLASIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRODUCONOCHERATINAPOSSONOESSEREUGUALIALLECORRISPETTIVENORMALIED HANNOPERSOLACAPACITËDIPROLIFERAREB POSSONOENTRAREINFASE'C POSSONODAREORIGINEAMETASTASI LEQUALIPOSSONORIPOPOLAREILTUMORE PRIMITIVOD POSSONOANDAREINCONTROADESFOLIAZIONE1UANDOCIÛSI VERIlCAACARICODELLACUTE DELLINTESTINOODELTRATTOGENITOURINARIO LE CELLULESONOPERSEDElNITIVAMENTE3ELESFOLIAZIONEAVVIENE INVECE IN CAVITËSIEROSE SIPUÛAVERELIMPIANTODELLECELLULENEOPLASTICHECHEPOI POSSONOANCHERIPOPOLAREILTUMOREPRIMITIVO  #ELLULENONPROLIFERANTI,AFRAZIONENONPROLIFERANTE&IG ÒCO STITUITA OLTRECHEDALLECELLULEDIFFERENZIATEOIN' DACELLULECHEHANNO UNAPPORTONUTRITIVOLIMITATOOINSTATODIIPOSSIA,ACRESCITADIUNTU MORESOLIDOÒDIPENDENTEDALLACAPACITËDIGENERAREUNADEGUATOAPPORTO EMATICO3ELAPPORTODISOSTANZENUTRITIVEODIOSSIGENOÒLIMITATO LA PROLIFERAZIONESIARRESTAE SELAPRIVAZIONECONTINUANELTEMPO LACELLULA PUÛANDAREINCONTROAMORTE # 0ERDITACELLULARE$AQUANTODETTO SICOMPRENDECOMEUNTUMOREPERDA CONTINUAMENTEUNACERTAQUANTITËDICELLULELISI ESFOLIAZIONE METASTASI  1UESTAPERDITADEVEESSEREPRESAINCONSIDERAZIONEINOGNIVALUTAZIONE DELLACRESCITADIUNTUMORE POTENDOESSEREDIENTITËRILEVANTEOPIá  0URTROPPO NONSONODISPONIBILITECNICHEPERQUANTIlCAREIMOVIMENTIDELLE CELLULENEIDIVERSICOMPARTIMENTI NÏPERDElNIRELACONDIZIONEDIUNACEL LULAQUIESCENTE'DElNITIVO 'PROTRATTO DESTINATAAMORIRE ECC )LTERZO PARAMETROIMPORTANTENELLAPROLIFERAZIONEDIUNTUMORE LAPERDITACELLULARE CELLLOSS Ò PERTANTO DElNITOOPERATIVAMENTECOMEILRAPPORTOTRAILTEMPO DIRADDOPPIAMENTOREALEDELTUMOREACTUALDOUBLINGTIME 4DTEMPODI FATTOIMPIEGATODAUNTUMOREPERRADDOPPIAREILSUONUMERODICELLULE EIL TEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALEVEDIDOPO )NDElNITIVA IFATTORICHE INmUENZANOLACRESCITADIUNTUMORESONOTRELADURATADELCICLOCELLULARE LA FRAZIONEDICRESCITAELAPERDITACELLULARE,ARISULTANTEDIQUESTITREFATTORIÒ ILTEMPODIRADDOPPIAMENTO4D DELTUMORE -ODALITËDICRESCITADIUNTUMORE ,AMODALITËDICRESCITADIUNTUMOREPUÛESSEREFONDAMENTALMENTEDIDUETIPIESPONEN ZIALECRESCITALOGARITMICA OGOMPERTZIANA ) #RESCITAESPONENZIALE,ACRESCITADITIPOESPONENZIALESIVERIlCAALLORCHÏ'& ÒCOSTANTE 4CÒCOSTANTEENONVIÒPERDITACELLULARE#IÛSIGNIlCACHE SEUNA SINGOLACELLULASIDIVIDEINGIORNO4C DARËORIGINEACELLULE0INGIOR NO ACELLULE0INGIORNI ACELLULE0INGIORNI ECOSÖVIA)NQUESTOCASO '&,ECOSENONCAMBIANOSE'& PURCHÏRIMANGACOSTANTEENON VISIAPERDITACELLULARE,ASPETTODIUNACURVADICRESCITADITIPOESPONENZIALE SUSCALASEMILOGARITMICALOGARITMODELNUMERODELLECELLULEESCALAARITMETICA DELTEMPO ÒRIPORTATONELLA&IG.ELCASODIUNACRESCITAESPONENZIALE PERTANTO LA POPOLAZIONE CELLULARE SI RADDOPPIA AD OGNI INTERVALLO COSTANTE DI TEMPO DENOMINATOTEMPODIRADDOPPIAMENTOPOTENZIALE4POT 1UESTOTIPO DICRESCITASIOSSERVAINVARITUMORISPERIMENTALILEUCEMIEMURINE )NCAMPO UMANO PUÛESSEREOSSERVATOINALCUNELEUCEMIEEINUNAPARTEDELLACRESCITADI ALCUNINODULIPOLMONARIODIALTRITUMORISOLIDI )) #RESCITA GOMPERTZIANA .EI TUMORI SOLIDI I TRE PARAMETRI 4C '& E PERDITA CELLULARE CHE DETERMINANO 4D CAMBIANO COL VARIARE DEL NUMERO TOTALE DELLE

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



CELLULE IN UNA NEOPLASIA IN CRESCITA O IN REGRESSIONE 4D PUÛ AUMENTARE PERUNINCREMENTODI4C UNAUMENTO DELLAPERDITACELLULAREOUNADIMINU ZIONE DI '& )N GENERE 4C TENDE AD AUMENTAREVIAVIACHEAUMENTANOLE DIMENSIONI DEL TUMORE ,A CRESCITA DEL TUMORE PERTANTO DIMINUISCE PROGRESSIVAMENTEEVIENEDETTADITIPO GOMPERTZIANO DALMATEMATICOINGLESE "ENJAMIN'OMPERTZCHEPERPRIMOLA DESCRISSENEL4ALECURVAÒCOMU NEAVARIFENOMENIBIOLOGICINORMALI .ELFETO MOLTECELLULESONOINATTIVA PROLIFERAZIONE E SI OSSERVA SU SCALA LOGARITMICA UNA CRESCITA RAPIDA CHE INIZIALMENTEÒCHIARAMENTEESPONEN &IG#URVADICRESCITAESPONENZIALE ZIALE CON UNELEVATA FRAZIONE DI CRE SCITAEUNBREVETEMPODIRADDOPPIAMENTO#OLPASSARDELTEMPO 4DAUMENTAE '&DIMINUISCE SICCHÏNELPERIODOPOST NATALELACRESCITAAVVIENEPIáLENTAMENTE lNCHÏ NON SI RAGGIUNGE NELLADULTO UN PLATEAU A SEGUITO DELLINIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONECELLULAREADOPERADEIMECCANISMIDICONTROLLO#ONSEGUENTEMEN TE LACURVADICRESCITADIVIENEMENORIPIDAESIAPPIATTISCEPROGRESSIVAMENTE3U SCALAARITMETICA&IG! UNACURVADITIPOGOMPERTZIANOHAUNANDAMENTO SIGMOIDECONUNAPARTEINIZIALECHESOMIGLIAADUNACURVAESPONENZIALE UNA

!

" &IG#RESCITADITIPOGOMPERTZIANO!SU SCALAARITMETICA"SUSCALASIMILOGARITMICA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



PARTEINTERMEDIALINEAREEDUNAPARTElNALECHESIAVVICINAADUNPLATEAUCIOÒ ASSENZA DI CRESCITA  ,A CURVA DI TIPO GOMPERTZIANO SU SCALA SEMILOGARITMICA &IG" HAUNAPRIMAPORZIONEDITIPOESPONENZIALEEVASUCCESSIVAMENTE APPIATTENDOSINELTEMPO,ERAGIONIDELRALLENTAMENTODELLACRESCITADELTUMORE NONSONODELTUTTONOTE MAUNFATTOREIMPORTANTEÒDICERTOLAPPORTOEMATICO $ALTRAPARTE UNARIDUZIONEDIVOLUMEDELTUMOREADOPERADICHEMIOTERAPIAO RADIOTERAPIA RIDUCELEAREEANOSSICHEEINDUCEMOLTECELLULEADENTRAREINCICLO AUMENTANDO'&CONRITORNOADUNACRESCITAPIáRAPIDAPROPRIADEGLISTADIINIZIALI INCUILACRESCITASOMIGLIAAQUELLADITIPOESPONENZIALE ))) )MPLICAZIONICLINICHE ! 3TORIANATURALEDELLANEOPLASIA6ALUTANDOLECURVEDICRESCITADIUNTUMORE SIPUÛRISALIREALMOMENTODELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICAEDAVEREUNIDEA DELLADURATADELLACRESCITATUMORALEEDELLUNGOPERIODOSILENTEINTERCORRENTE TRALACANCEROGENESIELAPRIMAEVIDENZADIUNAMASSANEOPLASTICADIAGNOSTI CABILE4ABELLA )NOLTRE SEILTEMPODIRADDOPPIAMENTODELTUMOREÒDI GIORNOLINFOMADI"URKITT DALLADIAGNOSICM ALLAMORTEDELPAZIENTE INTERCORRONOSOLOGIORNI3EILTEMPODIRADDOPPIAMENTOÒDIGIORNI CANCRODELLAMAMMELLA ILPERIODOINTERCORRENTEÒDIGIORNI CIOÒCIRCA ANNI4ALEPERIODOÒMOLTOPIáBREVEDIQUELLOINTERCORRENTETRALAPRIMA DIVISIONECELLULAREELAFORMAZIONEDIUNNODULODICM ASIGNIlCARECHEAL MOMENTODELLADIAGNOSIUNTUMOREHAGIËPERCORSOGRANPARTEDELLASUASTORIA NATURALE)NTERMINIDINUMEROSITËCELLULARE&IG SESIASSUMECHEUNA CELLULAHAUNDIAMETROMEDIODI— SONONECESSARIECELLULEPERFORMARE UNNODULOCHECORRISPONDAALPESODIG3ENONVIÒPERDITACELLULARE SONO NECESSARIEDIVISIONIPERRAGGIUNGERETALENUMERO3ONONECESSARIESOLO ALTREDIVISIONICELLULARIPERGIUNGEREACELLULEKG UNNUMEROIN GRADODIPORTAREAMORTEILPAZIENTE " /BIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA,OSCOPODELLACHEMIOTERAPIAÒQUELLODI PERTURBARELAPROLIFERAZIONENEOPLASTICAAUSPICABILMENTEUCCIDENDOTUTTELE CELLULENEOPLASTICHE REQUISITOINDISPENSABILEPEROTTENERELAGUARIGIONE.EL LAMBITODIQUESTE SONODETTECELLULECLONOGENICHEOSTAMINALIQUELLECHE HANNOUNACAPACITËPROLIFERATIVAILLIMITATAUNASOLADIQUESTECELLULEÒINGRADO DIRICOSTITUIREILTUMORE.ONTUTTELECELLULECLONOGENICHESONOPROLIFERANTI ALCUNESONOTEMPORANEAMENTEQUIESCENTI' EPOSSONORIENTRAREINCICLOIN UNQUALCHETEMPOSUCCESSIVO$ALTRAPARTE NONTUTTELECELLULEPROLIFERANTI 4ABELLA$URATADELLACRESCITATUMORALE 4UMORE

4DGIORNI

4EMPOPERRAGGIUNGERE UNAMASSADICM

,INFOMADI"URKITT

 

#ARCINOMADELTESTICOLO



 GIORNI ANNI

,INFOMADIFFUSO

 

 ANNI

#ARCINOMADELPOLMONE



ANNI

#ARCINOMADELCOLON



ANNI

#ARCINOMADELLAMAMMELLA

 

  ANNI

-ODIlCATADA3TEEL'''ROWTHKINETICSOFTUMORS#ELLPOPULATIONKINETICSINRELATIONTOTHEGROWTH ANDTREATMENTOFCANCER 

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELCICLOVITALEDIUNANEOPLASIAUMANA

SONOCLONOGENICHEALCUNEPOSSONOESSERECAPACISOLODIPOCHEDIVISIONI COMESIVERIlCAPERALCUNECELLULENORMALI,OBIETTIVODELLACHEMIOTERAPIA PERTANTO ÒQUELLODIUCCIDERETUTTELECELLULENEOPLASTICHESTAMINALI PROLIFE RANTIENONPROLIFERANTI0URTROPPO ADIFFERENZADIQUANTOVERIlCATOSICONGLI ANTIBIOTICI NONÒSTATOPOSSIBILESCOPRIREFARMACIVERAMENTESPECIlCIPERLE CELLULETUMORALI4ABELLA ,AZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI SIBASAPIáSUDIFFERENZEQUANTITATIVECHEQUALITATIVETRACELLULENEOPLASTICHEE CELLULENORMALI)NALCUNICASILECELLULETUMORALIPROLIFERANOPIáRAPIDAMENTE DIQUELLENORMALIEQUESTADIFFERENZA ANCORCHÏPICCOLA PUÛESSERESFRUTTATA TERAPEUTICAMENTEPERCHÏIFARMACIANTITUMORALIAGISCONODIPIáSULLECELLULE INATTIVAPROLIFERAZIONE )NALTRICASI IFARMACIANTITUMORALIAGISCONOSUENZIMISPECIlCIDIDETERMINATE VIEMETABOLICHE#OSI NELCOSIDDETTOBLOCCOBIOCHIMICOSEQUENZIALE VIENE INIBITALAZIONEDIDUEENZIMIINSEQUENZAPEROTTENEREUNEFFETTOADDITIVOO SINERGICO3E PERESEMPIO SICONSIDERALABIOSINTESIDELLEPURINE SIPUÛIPO TIZZAREDISOMMINISTRAREIDROSSIUREAECITARABINAOGEMCITABINAPERIMPEDIRE LINCORPORAZIONEDID#40NEL$.!1UESTOTIPODIAPPROCCIO TUTTAVIA NON PUÛCONSIDERARSISPECIlCOPERLACELLULATUMORALE PERCHÏÒINIBITAUNAVIA BIOSINTETICACOMUNEATUTTELECELLULECHE INOLTRE PUÛNONESSEREIMPORTANTE PERLASOPRAVVIVENZADELLACELLULANEOPLASTICA,OSTESSOPUÛDIRSIPERALTRITIPI DIAPPROCCIOSCHEDULEPARTICOLARI USODIPROFARMACI USATIPERCERCAREDISVI LUPPAREALMASSIMOLAPOTENZIALEAZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI !LCUNIFARMACIHANNOUNATOSSICITËSELETTIVAPERLECELLULECHESITROVANOIN UNAFASESPECIlCA INGENERELAFASE3DELCICLOCELLULAREESONODETTIFARMACI 4ABELLA!ZIONESELETTIVADEIFARMACIANTITUMORALI $IFFERENZENELLAVELOCITËDIPROLIFERAZIONETRACELLULETUMORALIECELLULENORMALI !ZIONESUVIEMETABOLICHESELEZIONATE 4OSSICITËSELETTIVAINRAPPORTOALLEVARIEFASIDELCICLOCELLULARE 3CHEDULEDICOMBINAZIONEDEIFARMACIINGRADODIPOTENZIAREALMASSIMOLINTENSITËDELTRATTAMENTO 5SODIPROFARMACINONCITOTOSSICIlNOACHENONSIANOSTATIATTIVATIDAUNENZIMAALLINTERNODELLACELLULA TUMORALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

FASE SPECIlCIPERES METHOTREXATE CITARABINA %SSISONOCARATTERIZZATIDA CURVEDOSE SOPRAVVIVENZAATIPOPLATEAU&IG $OPOUNASINGOLA ESPOSIZIONEADUNFARMACOFASE 3 SPECIlCOSARANNOUCCISESOLOLECELLULEIN FASE30ERRENDEREOTTIMALELEFFETTOTERAPEUTICONONÒTANTONECESSARIOUN INCREMENTODELLADOSEOLTREUNCERTOLIVELLO QUANTOUNAUMENTODELTEMPO DIESPOSIZIONEINMODODACONSENTIREALLECELLULEPROLIFERANTIDIENTRARENELLA FASEDELCICLOCELLULARESENSIBILEALFARMACO#IÛPUÛESSEREOTTENUTOOFRA ZIONANDOLADOSEOSOMMINISTRANDOILFARMACOPERINFUSIONECONTINUA!LTRI FARMACI INVECE SONOCARATTERIZZATIDACURVEDOSE SOPRAVVIVENZADITIPO ESPONENZIALE&IG %SSIAGISCONOSULLECELLULEPROLIFERANTIINTUTTELE FASIDELCICLOCELLULARE MENTRESONORELATIVAMENTEINEFlCACISULLECELLULEAL DIFUORIDELCICLO1UESTIAGENTISONODETTIFARMACICICLO SPECIlCIPERES AGENTIALCHILANTI POICHÏNEGLISTUDIINIZIALIFUNOTATAUNACITOTOSSICITËDIFFERENTE TRACELLULELEUCEMICHEPROLIFERANTIECELLULESTAMINALIEMOPOIETICHENORMALI 1UESTE&IG TROVANDOSIPERLAMAGGIORPARTEINFASE' SONOMOLTOMENO SENSIBILIAQUESTACLASSEDIAGENTIRISPETTOALLECELLULEATTIVAMENTEPROLIFERANTI MA NONAPPENAENTRANONELCICLOCELLULARE ACQUISTANOLASTESSASENSIBILITËAI FARMACIDELLECELLULEPROLIFERANTI0ERTANTO ILMIGLIORUSODEIFARMACICICLO SPECIlCIDOVREBBECONSISTERENELSOMMINISTRAREDOSISINGOLEELEVATE INMODO DASFRUTTAREALMASSIMOLEFFETTODOSE RISPOSTA RIPETENDOLEADINTERVALLICHE CONSENTANOILRECUPERODELLECELLULENORMALIDAGLIEFFETTITOSSICI

)MODELLICONCETTUALI )MODELLIANIMALIFURONOIPRIMIAFORNIRELEBASICONCETTUALIDELLAMODERNACHEMIOTERAPIA DELCANCRO!DESSISEGUIRONOVARIMODELLIMATEMATICIINTESIASPIEGAREPERCHÏALCUNI TUMORIREGREDISCONOINRISPOSTAAIFARMACIEDALTRINOEADINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI INGRADO CONCETTUALMENTE DIUCCIDERELULTIMACELLULANEOPLASTICA

&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACIFASE SPECIlCI3OPRAVVIVENZADICELLULEPROLIFERANTI! DOPO UNASINGOLAESPOSIZIONEALFARMACOE " DOPORIPETUTEESPOSIZIONIPERUNPERIODODITEMPOMAGGIOREDELLA DURATAMEDIADELCICLOCELLULARE)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG#URVADOSE RISPOSTAPERFARMACICICLO SPECIlCIµEVIDENZIATALASENSIBILITËDIFFERENTEDELLECELLULE PROLIFERANTIRISPETTOAQUELLENONPROLIFERANTI)CERCHIPIENIINDICANOLECELLULEUCCISEDALFARMACO

) )L MODELLO DI 3KIPPER 3CHABEL )L PRIMO MODELLO CONCETTUALE RIGUARDANTE LA CRESCITAELAREGRESSIONETERAPEUTICADIUNTUMORERISALEAGLIANNISESSANTAEFU SVILUPPATO DA 3KIPPER E 3CHABEL SULLA LEUCEMIA MURINA , ,E CELLULE DI QUESTALEUCEMIAHANNOUNACRESCITADITIPOESPONENZIALEDALLINOCULOlNOA CELLULE ALLAMORTEDELTOPOACIRCA CELLULE TUTTELECELLULESITROVANO INCICLO'& NONVIÒPERDITACELLULAREEIL4CÒABBASTANZACOSTANTEDA DETERMINAREUNTEMPODIRADDOPPIAMENTOCOSTANTE4DH INDIPENDENTEMENTE DALLEDIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOÒSEPERPASSAREDACELLULEA CELLULESONONECESSARIEH PERPASSAREDACELLULEACELLULESONONECESSARIE HCRESCITAFRAZIONATACOSTANTE 3EUNTUMORECHEHAQUESTACURVADICRESCITA ÒTRATTATOCONFARMACIANTIPROLIFERATIVI LAFRAZIONEDICELLULECHEVIENEUCCISAÒ SEMPRELASTESSADISTRUZIONEFRAZIONATACOSTANTE INDIPENDENTEMENTEDALLE DIMENSIONIINIZIALIDELLANEOPLASIA#IOÒSEUNADATADOSEDIUNCERTOFARMACO RIDUCELECELLULEDAA LOSTESSOTRATTAMENTOAPPLICATOACELLULERIDURRË QUESTEA,ADISTRUZIONEDELLECELLULETUMORALI PERTANTO AVVIENESECONDO UNACINETICADI ORDINEUNADETERMINATADOSEDIUNFARMACOUCCIDERËLASTESSA PERCENTUALE ENONLOSTESSONUMERO DICELLULESENSIBILIINDIPENDENTEMENTEDALLE DIMENSIONIDELLAMASSATUMORBURDEN TOTALEDICELLULENEOPLASTICHE1UESTO CONCETTOÒDERIVATODALLOSSERVAZIONECHE DOPOTRATTAMENTOCONUNADOSEEDUNA SCHEDULAlSSEDICHEMIOTERAPIA SIOTTENEVANELTOPOUNCERTOPROLUNGAMENTOlSSO DELLASOPRAVVIVENZAINDIPENDENTEMENTEDALNUMERODICELLULEESISTENTIALLINIZIO DELTRATTAMENTO#IÛPOTEVASPIEGARSISOLOAMMETTENDOCHELATERAPIAUCCIDEVA UNAPERCENTUALElSSAENONUNNUMEROlSSODICELLULE.ELTOPOUNINCREMENTO DIGIORNIDELLASOPRAVVIVENZA PERES EQUIVALEALLADISTRUZIONEDELDELLE CELLULENEOPLASTICHEOADUNARIDUZIONEDELNUMERODELLECELLULEDA A CIOÒDIUNLOGARITMOLOGKILL DONDEhLOGKILLMODELvCONCUIILMODELLOÒANCHE NOTO 0ERMOLTIFARMACIVIÒUNASTRETTACORRELAZIONETRALADOSESOMMINISTRATAE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LAPERCENTUALEDICELLULELEUCEMICHEUCCISEEFFETTODOSE RISPOSTA E INOLTRE SE ÒUSATAUNASSOCIAZIONEDIPIáFARMACI LEFFETTOÒMOLTIPLICATIVO0ERES SEUNA CERTADOSEDELFARMACO!UCCIDEILDELLECELLULE LOGKILL EDUNACERTADOSE DELFARMACO"UCCIDEANCHEILDIESSE !"UCCIDERANNOILDELO IL LOGKILL DELLECELLULEPERES RIDURRANNOCELLULEA 0ERTANTO UN TRATTAMENTOINGRADODIUCCIDEREIL LOGKILL DELLECELLULENEOPLASTICHE RIDURRËUNAPOPOLAZIONECELLULAREDIACELLULE CIOÒUNACELLULAPERANIMALE CONILDIESSIAVENTICELLULELEGGEDIDISTRIBUZIONEDI0OISSON MARIDURRË UNAPOPOLAZIONEDICELLULEADUNAMEDIADICELLULEPERANIMALESENZAGUA RIRNEALCUNO0OICHÏPERGUARIREUNANEOPLASIABISOGNAUCCIDERETUTTELECELLULE NEOPLASTICHE ÒNECESSARIOOAUMENTARELADOSEDELFARMACOODEIFARMACIlNOAL MASSIMOLIMITEDITOLLERABILITËDELLOSPITESOPRATTUTTOQUANDOLAMASSATUMORALE AUMENTA OINIZIAREILTRATTAMENTOPRECOCEMENTEQUANDOILTUMOREHAUNVOLUME PICCOLO INMODOCHEILNUMEROLIMITATODICELLULEPRESENTIPOSSAESSEREDISTRUTTO DADOSIDIFARMACITOLLERATEDALLORGANISMO%SISTEUNACOSTANTERELAZIONEINVERSA hINVERSERULEv TRANUMERODICELLULENEOPLASTICHEEGUARIBILITËDELLANEOPLASIA )NOLTRE ITUMORIDIPICCOLEDIMENSIONIHANNOUNAPIáELEVATAPERCENTUALEDICELLULE INATTIVAPROLIFERAZIONE RISPETTOAQUELLIDIMAGGIORIDIMENSIONI EDOVREBBERO ESSEREPIáFACILMENTEGUARIBILIANCHEPERCHÏPIáSENSIBILIAIFARMACI0URTROPPO LESPERIENZANONHACONFERMATODELTUTTOQUESTEOTTIMISTICHEPREVISIONI,ACHE MIOTERAPIAADIUVANTE PERES SIÒDIMOSTRATASOLOSCARSAMENTEEFlCACENONOSTANTE VENGAEFFETTUATAALLORCHÏLAMASSANEOPLASTICAÒMOLTOPICCOLA.ELMODELLODI 3KIPPER 3CHABEL CIÛÒSPIEGATOIPOTIZZANDOCHEESISTANOCELLULECONRESISTENZA ASSOLUTAACQUISITAAIFARMACIINGRADODIPRENDEREILSOPRAVVENTOSULLECELLULE CHEMIOSENSIBILI,AGUARIGIONE PERTANTO PUÛOTTENERSISOLOINASSENZADICELLULE RESISTENTI COSAPOSSIBILESOLTANTOSESIINIZIALATERAPIAALLORCHÏILTUMOREÒCOSÖ PICCOLO CHE TUTTE LE CELLULE SONO CHEMIOSENSIBILI FORSE ALLORCHÏ ESSO Ò COSTI TUITODAPOCHISSIMECELLULESUBITODOPOLINIZIALETRASFORMAZIONENEOPLASTICA  )NDElNITIVA SECONDOILMODELLODI3KIPPER 3CHABELLAMANCATAGUARIGIONEDI UNANEOPLASIAÒLACONSEGUENZAODELLAPRESENZADICELLULEDOTATEDIRESISTENZA BIOCHIMICAASSOLUTAODELLUSODIUNINSUFlCIENTEDOSEDIFARMACI )) )LMODELLODI$ELBRUCK ,URIA)LFENOMENODELLAFARMACORESISTENZAFUINIZIAL MENTERICONOSCIUTOINBATTERIOLOGIA.EL $ELBRUCKE,URIAEVIDENZIARONO CHECOLTUREBATTERICHE NELCORSODELLALOROCRESCITA SVILUPPAVANORESISTENZAA CASOTEMPIDIFFERENTI NEICONFRONTIDELBATTERIOFAGO SOVENTEMOLTOTEMPOPRIMA DIESSEREESPOSTIALVIRUS#IÛFUATTRIBUITOAMUTAZIONISOMATICHESPONTANEEIN GRADODIDETERMINAREUNNUMEROTANTOPIáELEVATODIBATTERIRESISTENTIQUANTOPIá PRECOCEERASTATALALOROINSORGENZA#IRCAANNIDOPO LASTESSAINTERPRETAZIONE FUDATAALLEMERGENZADIRESISTENZAALMETHOTREXATENELLECELLULEDELLALEUCEMIA , ))) )LMODELLODI'OLDIE #OLDMAN)LMODELLODI$ELBRUCK ,URIAFUAPPLICATOALLE NEOPLASIEUMANEDA'OLDIEE#OLDMANNEL%SSOPREVEDECHELINSORGENZADI FARMACORESISTENZAASSOLUTASIAINRAPPORTOADUNAMUTAZIONESPONTANEA DOVUTA ADINSTABILITËGENETICADELLANEOPLASIA CHESIVERIlCACONUNAPROBABILITËMEDIA DI CIOÒ ADOGNIDIVISIONELACELLULAHAUNAPROBABILITËDIDI ANDAREINCONTROADUNAMUTAZIONECASUALEDIVENENDORESISTENTEADUNPARTICOLARE FARMACO ,APROBABILITËCHEUNTUMORECONTENGACELLULERESISTENTIÒ PERTANTO FUNZIONEDELLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE ESSENDO LEMUTAZIONICORRELATEALNUMERODELLEDIVISIONICELLULARI)NGENERE LAPROBABILITË

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



DINONAVERECELLULERESISTENTIINUNTUMORECOSTITUITODACELLULEÒRELATIVAMENTE ALTA MENTREINUNTUMOREDICELLULEÒMOLTOBASSA#IÛSIGNIlCACHE NELPRIMOCASO ESISTEUNAPROBABILITËDELDIGUARIRELANEOPLASIA MENTRE NELSECONDOCASO NESSUNAGENTESINGOLOPOTRËGUARIREILTUMORE%PPUREQUE STOÒANCORACOSTITUITODAUNNUMERODICELLULE INFERIOREAQUELLOCHEDË ORIGINEADUNAMASSACLINICAMENTEEVIDENTECELLULECM 5NTUMOREDI QUESTULTIMEDIMENSIONICM PERTANTO CONTIENEDICERTOCELLULERESISTENTI MA ILLORONUMEROASSOLUTOÒRELATIVAMENTEPICCOLOPERCUIESSODOVREBBEINIZIAL MENTERISPONDEREALLACHEMIOTERAPIA MAANDAREINCONTROARICADUTANONAPPENA LECELLULERESISTENTISISIANOSUFlCIENTEMENTEESPANSEDARICOSTITUIREUNAMASSA CLINICAMENTEEVIDENZIABILE1UESTOCOMPORTAMENTOÒDIFREQUENTEOSSERVAZIONE INCLINICA,IPOTESIDI'OLDIE #OLDMANPREVEDECHELAMIGLIORESTRATEGIATERA PEUTICASIATRATTAREUNTUMOREDIDIMENSIONIQUANTOPIáPOSSIBILEPICCOLEIL PIáPRESTOPOSSIBILECIOÒ PERIOPERATORIAMENTEOPREOPERATORIAMENTE INMODO DARIDURREALMINIMOLAPROBABILITËDICOMPARSADIRESISTENZAPRIMADELLINIZIO DEL TRATTAMENTO )NOLTRE BISOGNEREBBE USARE IL MAGGIOR NUMERO DI FARMACI POSSIBILEILPIáPRECOCEMENTEPOSSIBILEPEREVITARECHELECELLULERESISTENTIADUN FARMACOLODIVENTINOANCHEADALTRIFARMACIDURANTEILTRATTAMENTO3EPIáFARMACI NONPOSSONOESSEREUSATICONTEMPORANEAMENTEADOSIAPPROPRIATEPERES PER TOSSICITËSOVRAPPONIBILE INTERFERENZA ECC DOVREBBEROESSERESOMMINISTRATICON SEQUENZAALTERNANTE SCEGLIENDOREGIMINONCROSS RESISTENTI INVECECHESECONDO LABITUALESTRATEGIASEQUENZIALE LAQUALEPREVEDELUSOINIZIALEDELREGIMEPO TENZIALMENTEPIáEFlCACEPERTUTTOILTEMPOINCUICONESSOSIRIESCEACONTROLLARE ILTUMORE RICORRENDOADALTRIREGIMIQUANDOLANEOPLASIAÒSFUGGITAALCONTROLLO 0URTROPPO LESPERIENZACLINICANONHACONFERMATOLATEORIADI'OLDIE #OLDMAN 0ERESEMPIO ÒDISCUTIBILECHEA ILFALLIMENTODELLACHEMIOTERAPIAÒDOVUTOALLA PRESENZA DI FARMACORESISTENZA ASSOLUTA LINFOMI E CARCINOMI DELLA MAMMELLA SPESSO RISPONDONO ALLA STESSA CHEMIOTERAPIA AL MOMENTO DELLA RICADUTA DOPO OTTENIMENTODIRISPOSTACOMPLETAB TUMORIDIDIMENSIONICMNONPOSSONO ESSEREGUARITIDAGLIAGENTISINGOLIILCORIONCARCINOMAEDILLINFOMADI"URKITT SONOGUARITIDALLAMONOCHEMIOTERAPIAANCHEINFASEAVANZATAC LACHEMIOTERA PIADEVEESSEREINIZIATAILPIáPRESTOPOSSIBILEDOPOLADIAGNOSINELCANCRODELLA MAMMELLA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTEHALASTESSAEFlCACIASEINIZIATAHO SETTIMANEDOPOLACHIRURGIAD ITRATTAMENTIALTERNANTISONOPIáEFlCACINESSUNO STUDIOÒSTATOINGRADODIDIMOSTRARLOINEQUIVOCABILMENTE )6 )LMODELLODI.ORTON 3IMON)LMODELLODI'OLDIE #OLDMANÒSTATOSVILUPPATO SULLABASEDIQUELLODI3KIPPER 3CHABEL#IOÒESAMINAREILPROBLEMADELLAFAR MACORESISTENZAASSOLUTACOMEIMPEDIMENTOALLAGUARIGIONEDEITUMORI FACENDO RIFERIMENTOADUNACRESCITAEADUNAREGRESSIONEDEITUMORIDITIPOESPONENZIALE 4UTTAVIA LAMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANI SENONTUTTI NONCRESCEINMANIERA ESPONENZIALECONTEMPIDIRADDOPPIAMENTOCOSTANTI,ALOROCRESCITAÒDITIPO GOMPERTZIANOE PERTANTO ITEMPIDIRADDOPPIAMENTOAUMENTANOPROGRESSIVAMENTE VIAVIACHEILTUMOREAUMENTALESUEDIMENSIONI.ELLACRESCITAESPONENZIALE LA VELOCITËDICRESCITAÒSEMPREPROPORZIONALEALLEDIMENSIONIDELTUMORESEUN TUMOREDICMCRESCEALLAVELOCITËX UNTUMOREDICMCRESCERËALLAVELOCITË X ECOSÖLAVELOCITËDIREGRESSIONESEUNTUMOREDICMDIMEZZALEDUEDI MENSIONIINUNASETTIMANA UNTUMOREDICMTRATTATOCONLASTESSACHEMIOTERAPIA DIMEZZERËANCHESSOLESUEDIMENSIONIINUNASETTIMANA SEBBENELADIMINUZIONE ASSOLUTADIVOLUMESIADIVERSAšCMNELPRIMOCASO CMNELSECONDO .ELLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CRESCITAGOMPERTZIANA INVECE LAVELOCITËDICRESCITACAMBIAINCONTINUAZIONE POICHÏCAMBIAINFUNZIONEDELLEDIMENSIONIDELTUMORE0ERES INUNCARCINO MAMAMMARIOITEMPIMEDINECESSARIPERPASSAREDAA DAA DA AEDAACELLULESONO RISPETTIVAMENTEDI  EMESI !NALOGAMENTE LAVELOCITËDIREGRESSIONEDIUNTUMOREALENTACRESCITAÒMINORE RISPETTOAQUELLADIUNTUMOREARAPIDACRESCITA APARITËDIFARMACORESISTENZAE DICONCENTRAZIONEDIFARMACO UNICAMENTEPERMOTIVIDICINETICACELLULARE.EL  .ORTONE3IMONIPOTIZZARONOCHELAREGRESSIONEDIUNTUMOREACRESCITA GOMPERTZIANA FOSSE DIRETTAMENE CORRELATA ALLA VELOCITË DI CRESCITA DEL TUMORE ALMOMENTODELTRATTAMENTOEDALLADOSEDIFARMACOSOMMINISTRATA0ERTANTO INRISPOSTAALLASTESSACHEMIOTERAPIA UNTUMOREDELLAMAMMELLADICELLULE REGREDIRËPIáLENTAMENTEDIUNTUMOREDICELLULE)NTERMINIDIDISTRUZIONECEL LULAREFRAZIONATA SECICLIDITERAPIAAPPLICATIACELLULEMALATTIAMETASTATICA DETERMINANO LOGKILLCELLULE LASTESSATERAPIAAPPLICATAACELLULEFASE ADIUVANTE DETERMINERËUNAREGRESSIONEDIQUASI LOGCELLULE 4UTTAVIA IL TEMPONECESSARIOPERCHÏINENTRAMBELESITUAZIONI CONLACRESCITADELTUMORE SI GIUNGAALNUMEROLETALEDICELLULE ÒUGUALE)NFASEADIUVANTE LADISTRUZIONE FRAZIONATAÒMAGGIOREPERCHÏILTUMOREÒPIáPICCOLO MAÒCONTROBILANCIATADAUNA CRESCITAFRAZIONATAPIáRAPIDAPERCHÏSIPARTEDAUNMINORNUMERODICELLULE ,ACONSEGUENZAULTIMADIQUESTOFENOMENOÒCHEILVOLUMEDELTUMORE PASSATO LEFFETTODELLACHEMIOTERAPIA PUÛESSERELOSTESSOPRESCINDENDODALFATTOCHEIL TRATTAMENTOSIASTATOAPPLICATOADUNTUMOREDIDIMENSIONIMODERATE PICCOLEO MOLTOPICCOLE0ERTANTO UNATERAPIAINGRADODIPRODURREUNELEVATAPERCENTUALE DIRISPOSTENELLAMALATTIAAVANZATA NONNECESSARIAMENTESARËINGRADODIGUARIRE UNAMALATTIAMICROSCOPICA4UTTAVIA LAREGRESSIONEDELTUMOREÒANCHEINRAPPORTO ALLADOSEDEIFARMACIPERCUISIPUÛIPOTIZZAREDIMIGLIORAREIRISULTATIUSANDO REGIMIPIáINTENSIVINEITUMORIPIáPICCOLI#IÛPUÛESSEREOTTENUTOINDUEMODI )L PRIMO CONSISTE NELLUSARE UN CERTO REGIME COME INDUZIONE AUMENTANDONE SUCCESSIVAMENTE LA DOSE #IÛ Ò DETTO INTENSIlCAZIONE )L SECONDO PREVEDE DI ABBANDONAREILREGIMEINIZIALE UNAVOLTAOTTENUTALARISPOSTA PERPASSAREADUNA NUOVAASSOCIAZIONEAGGRESSIVA#IÛÒDETTOINTENSIlCAZIONECROSS OVER1UESTO APPROCCIOSEQUENZIALEÒCONCETTUALMENTEVALIDOSIAINASSENZACHEINPRESENZADI CELLULERESISTENTI0IUTTOSTOCHEASSOLUTA COMEIPOTIZZATODAIMODELLIDI3KIPPER 3CHABELE'OLDIE #OLDMAN LARESISTENZAFARMACOLOGICAÒPIáFREQUENTEMENTE RELATIVA#IÛÒDIMOSTRATODAVARIDATICLINICIEDILABORATORIO MARISULTACON CETTUALMENTELOGICOSESIPENSACHE ANCHEDOPOUNARISPOSTACOMPLETA SOVENTE LANEOPLASIARICADE!LMOMENTODELLARICADUTA ALCUNITUMORIRISPONDONOALLA STESSACHEMIOTERAPIA ALTRINO3EILTUMORERISPONDE EVIDENTEMENTEERANORESI DUATECELLULESENSIBILIESECELLULESENSIBILISONOSFUGGITEALLAZIONEDEIFARMACI DOVEVANOESSEREPARZIALMENTERESISTENTIALTRATTAMENTO3ELACELLULAÒDOTATADI RESISTENZAASSOLUTAADUNAFARMACONONPOTRËESSEREUCCISADAQUALSIASILIVELLO DIDOSEVENGAUSATO3ELACELLULAÒDOTATADIRESISTENZARELATIVA UNINCREMENTO DIDOSEPUÛRISULTAREEFlCACE $IFATTO IMODELLIESAMINATIPREVEDONOUNINCREMENTODELLOGKILLINRAPPORTO ALLINCREMENTODIDOSE,APPROCCIOSEQUENZIALEÒANCHEVALIDOALLORCHÏLAPOPO LAZIONENEOPLASTICAÒETEROGENEANELLASENSIBILITËAIFARMACI &IG PERCHÏ COSTITUITADACLONICELLULARIARAPIDACRESCITAEALENTACRESCITA QUESTULTIMIPIá RESISTENTIPERMOTIVIDINATURACINETICAE OVVIAMENTE MINORITARI)LMIGLIORMODO DITRATTAREUNASIFFATTAPOPOLAZIONECONSISTENELTRATTAREINIZIALMENTE NELLAMANIERA

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



&IG)LTUMOREÒCOSTITUITODADUESOTTOPOPOLAZIONICELLULARIETEROGENEENELLASENSIBILITËAIFARMACI ,A TERAPIA ALTERNANTE ANCHE SE SOMMINISTRATA CON BREVE INTERVALLO TRA I CICLI DI FATTO SOMMINISTRA DOSI CONVENZIONALIDIFARMACOADOGNISOTTOPOPOLAZIONECELLULARE NONERADICANDONEALCUNA,ATERAPIASEQUENZIALE INVECE EROGALAMASSIMAINTENSITËDIDOSEADOGNUNADELLEDUESOTTOPOPOLAZIONI ERADICANDOLEENTRAMBE

PIáEFlCACEPOSSIBILE ILCLONEDOMINANTEARAPIDACRESCITAE QUINDI INMANIERA ALTRETTANTOEFlCACE ILCLONENUMERICAMENTEMINOREALENTACRESCITA#IÛPUÛESSERE OTTENUTOSOMMINISTRANDOLAMASSIMAINTENSITËDIDOSE COSAFATTIBILEMEGLIOCON LASTRATEGIASEQUENZIALECHECONQUELLAALTERNANTE)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBE ESSERECOSTITUITODALLOSTUDIODI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRO DELLA MAMMELLA DOXORUBICINA ! ALTERNATA A #-& " CONTRO DOXORUBICINA SEGUITADA#-&)LREGIMEALTERNANTE""!""!""!""! ÒRISULTATOINFERIOREA QUELLOSEQUENZIALE!!!!"""""""" VEROSIMILMENTEPERCHÏINQUESTULTIMO LINTENSITËDIDOSEDELLADOXORUBICINAÒSTATASIGNIlCATIVAMENTEMIGLIORATA 64HEWORSTDRUGRULE,ARACCOMANDAZIONEDI'OLDIE #OLDMANDIUSAREREGIMI TERAPEUTICIALTERNANTISIBASASUALCUNEOSSERVAZIONIDERIVANTIDALCONCETTOMATE MATICODISIMMETRIAECHE NELCASOPARTICOLARE SIRIFERISCONOALLASENSIBILITËEALLA RESISTENZAAIFARMACI ALLAFREQUENZADELLEMUTAZIONIEDALLEMODALITËDICRESCITA DELLECELLULENEOPLASTICHE#IOÒNELCASODIDUEPOPOLAZIONICELLULARI LECELLULE SENSIBILIALLATERAPIA!ERESISTENTIALLATERAPIA" SONOCOSÖSENSIBILIAD!QUANTO LECELLULESENSIBILIA"ERESISTENTIAD! SONOSENSIBILIALLATERAPIA"LAFREQUENZA DELLEMUTAZIONIVERSOLARESISTENZAÒCOSTANTEINENTRAMBELELINEECELLULARILE MODALITËDICRESCITADELLEDUEPOPOLAZIONICELLULARISONOEQUIVALENTI.EL 2OGER$AYRIESAMINÛLIPOTESIDI'OLDIE #OLDMANELIMINANDOILREQUISITODELLA SIMMETRIA,OBIETTIVOERAQUELLODITROVARE USANDOSIMULAZIONIMATEMATICHE QUALIFOSSEROILIMITIDELLECONCLUSIONIDI'OLDIE #OLDMANEDIINDIVIDUAREIL MIGLIOR MODO DI SOMMINISTRARE DUE REGIMI TERAPEUTICI O DUE AGENTI SINGOLI ATTIVI MAINMISURADISUGUALE CIOÒOGNUNODOTATODIUNLOGKILLDIVERSO.ELLA PRATICACLINICA INFATTI ÒPIáCOMUNETROVARECONDIZIONIDIASIMMETRIA PERCHÏ NONÒFREQUENTEPOTERDISPORREDITRATTAMENTIPERFETTAMENTENONCROSS RESISTENTI EDOTATIDELLASTESSACAPACITËDISTRUTTIVASULLECELLULETUMORALILASIMMETRIAPRE VISTADA'OLDIE #OLDMAN $AYIPOTIZZÛLASUPERIORITËDELLAhWORSTDRUGRULEv



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INBASEALLAQUALE DISPONENDODIDUETRATTAMENTI LATERAPIACONMINORELOGKILL PERCICLOILFARMACOPEGGIORE vTHEWORSTDRUGv DEVEESSEREUSATAPERPRIMA O SEUSATAPERSECONDA DEVEESSERESOMMINISTRATAPERUNPERIODODITEMPOPIá LUNGO3EBBENECIÛNONSIADELTUTTOINTUITIVO SEMBRANDOPIáRAZIONALEUSAREPER PRIMALATERAPIAPIáEFlCACE LINTRINSECAVALIDITËCONCETTUALEDELLAhWORSTDRUG RULEvNONRAPPRESENTAUNMISTERO3IIPOTIZZACHEILFALLIMENTODELTRATTAMENTO SIADOVUTOALLEMERGENZADICELLULERESISTENTIIPOTESIDI'OLDIE #OLDMAN 3EIL FARMACO"ÒPIáEFlCACEDELFARMACO! LOBIETTIVOPRIMARIODEVEESSEREQUELLO DIELIMINARELECELLULERESISTENTIA"1UESTEPOSSONOESSEREELIMINATESOLODAL FARMACO!CHE NONESSENDOUNFARMACOPARTICOLARMENTEEFlCACE DEVEESSERE USATOALMEGLIO#IOÒCOMEFARMACOINIZIALEPEREVITARECHECOLTEMPOLECELLULE RESISTENTIA"SIESPANDONOALPUNTODANONESSEREPIáELIMINABILICOMEFARMACO SUCCESSIVOPERUNTEMPOPIáLUNGOPERSFRUTTARELEFFETTODELLINCREMENTODELLA DOSECUMULATIVA)NCLINICA UNESEMPIOPOTREBBEESSERECOSTITUITODALLOSTUDIO DI-ILANODICHEMIOTERAPIAADIUVANTEDELCANCRODELLAMAMMELLA,ASUPERIORITË DELREGIMESEQUENZIALERISPETTOAQUELLOALTERNANTEÒINACCORDOCONLIPOTESIDI $AYSESIAMMETTECHELADOXORUBICINAÒMENOEFlCACEDEL#-&INTERMINIDILOG KILLPERSINGOLOCICLO1UESTASPIEGAZIONECONSIDERALAFARMACORESISTENZA MENTRE QUELLADI.ORTONn3IMONFARIFERIMENTOALLACINETICADELLARISPOSTADELTUMORE 6) ,IPOTESIDELLAMITOTOSSICITË3IALAREGRESSIONEESPONENZIALECHEQUELLAGOM PERTZIANAPREVEDONOCHELARISPOSTASIAINRAPPORTOALLAVELOCITËDICRESCITADEL TUMORE 3EMBRA LOGICO IMMAGINARE DI OSSERVARE UNA REGRESSIONE PIá RAPIDA ALLORCHÏMOLTECELLULESONOINMITOSIPERCHÏPIáSENSIBILIALLAZIONECITOTOSSICA DEIFARMACIMITOTOSSICITË 4UTTAVIA ALCUNECONSIDERAZIONISUGGERISCONOCHELA MITOTOSSICITËNONPUÛESSERELUNICASPIEGAZIONE3EINUNTUMOREDELLAMAMMELLA MEDIAMENTESOLOILCIRCADELLECELLULESITROVAINFASE3 UNCICLODITERAPIA RIDURRË LA MASSA NEOPLASTICA DEL   0ER AVERE  LOG KILL REGRESSIONE DEL  BISOGNEREBBESOMMINISTRAREDAACICLIDITERAPIA,EOSSERVAZIONI CLINICHESUGGERISCONOCHECIÛNONÒREALISTICO POICHÏPOSSONOOSSERVARSIREGRES SIONIMAGGIORIDILOGANCHEDOPOUNASINGOLASOMMINISTRAZIONEDIFARMACI 4RALEIPOTESIALTERNATIVEFORMULATE OLTREALLAPOSSIBILITËDIUNDANNOALLECELLULE IN'EDALLALTERAZIONEDIFATTORIDICRESCITAEODEILORORECETTORI LATTENZIONEÒ STATARIVOLTASOPRATTUTTOALLINDUZIONEDELLAPOPTOSI-OLTIFARMACIANTITUMORALI DETERMINANOUNDANNOAL$.!!QUESTOFASEGUITOUNAUMENTODELLAPROTEINA PCHE NELLASUAFUNZIONEDIhGUARDIANODELCICLOCELLULAREv PUÛINDIRIZZARE LACELLULAVERSODUEDIREZIONI,APRIMACONSISTENELLARRESTODELCICLOCELLULARE INCORRISPONDENZADEICHECKPOINTSPASSAGGIO'3E'- PERCONSENTIREALLA CELLULADIRIPARAREILDANNOAL$.!EDEVITARE QUINDI CHEQUESTOVENGAREPLICATO FASE3 ETRASMESSOALLECELLULElGLIEFASE- ,ASECONDAÒCARATTERIZZATADAL LINDUZIONEDICOMPLESSIPROCESSICELLULARICHEPORTANOALLAMORTEPROGRAMMATA DELLACELLULA NELCASOINCUIILDANNOAL$.!NONSIARIPARABILE/GGI SIRITIENE CHEMOLTIFARMACIANTITUMORALIDETERMININOLADISTRUZIONECELLULAREINDUCENDO LAPOPTOSIEDATTIVANDOLECASPASINELLECELLULETUMORALI )LCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULA 3EBBENEIMODELLIMATEMATICIABBIANOFORNITOUNIMPORTANTESUPPORTOPERCONCETTUALIZZARE LEMODALITËDICRESCITAEDIREGRESSIONEDEITUMORIEDINDIVIDUAREAPPROCCITERAPEUTICI TEORICAMENTEINGRADODIDISTRUGGERETUTTELECELLULENEOPLASTICHE LESPERIENZACLINICANON HADIFATTODIMOSTRATOCHETALIMODELLIPOSSONOESSEREAPPLICATIALLAGENERALITËDEITUMORI

&5(6&,7$(5(*5(66,21('(,78025,



!NCHEQUANDOLESPERIMENTAZIONICLINICHESONOSTATECONDOTTECERCANDODIRISPETTAREAL MASSIMOLECONDIZIONIPREVISTEDAISINGOLIMODELLI IRISULTATITERAPEUTICISPESSONONSONO STATIQUELLIATTESI0ERCITAREALCUNIESEMPIA LACHEMIOTERAPIAADIUVANTEÒRISULTATAUTILE SOLOINPOCHITUMORIB LINIZIOPRECOCEDELTRATTAMENTO COMENELCASODELLACHEMIOTERAPIA PRIMARIA NONHAMIGLIORATOLASOPRAVVIVENZAC LACHEMIOTERAPIASPESSOFALLISCEANCHE QUANDOSONOTRATTATEMASSENEOPLASTICHEDIPICCOLEDIMENSIONID LEALTEDOSIDIFARMACI SONORISULTATEINEFlCACIINMOLTITUMORIE LUSODIASSOCIAZIONIDIFARMACIANCHEMOLTO COMPLESSESPESSOHAAUMENTATOSOLOLATOSSICITËSENZAMIGLIORAREIRISULTATIRISPETTOA REGIMICHEMIOTERAPICIPIáSEMPLICIECONMINORNUMERODIFARMACIF LACHEMIOTERAPIA SEQUENZIALENONÒRISULTATASUPERIOREALTRATTAMENTOCONCICLIRIPETUTIDIUNOSTESSOREGIME CHEMIOTERAPICO PERES NELCASODELCARCINOMADELLAMAMMELLAMETASTATICO $ALTRAPARTE ÒANCHEDACONSIDERARECHEVARITUMORIINFASEAVANZATASONOSTATIGUARITIIN ALCUNICASIANCHECONLUSODIAGENTISINGOLISENZARICORREREADALCUNMODELLOCONCETTUALE OPRIMACHEQUALSIASIMODELLOFOSSEDISPONIBILE%SEMPISONOCOSTITUITIDALCORIONCARCI NOMAMETHOTREXATE DALLINFOMADI"URKITTCICLOFOSFAMIDE DALLINFOMADI(ODGKIN -/00 !"6$ DAITUMORIDELTESTICOLO0%" DALLALEUCEMIAACUTA!NCHESEQUESTI SUCCESSIRAPPRESENTANOUNCONTRIBUTONOTEVOLEDELLACHEMIOTERAPIAALTRATTAMENTODELLE NEOPLASIE SOLOUNAPERCENTUALEDIPAZIENTIPORTATORIDIUNPICCOLONUMERODITUMORIPUÛ OGGI ESSERE GUARITO DA QUESTA MODALITË TERAPEUTICA #OMUNI A QUESTI TUMORI SONO IN GENERE ALCUNECARATTERISTICHECRESCITASIMIL ESPONENZIALE RELATIVASEMPLICITËGENETICA BASSAPERCENTUALEDIMUTAZIONI ELEVATASENSIBILITËAIFARMACI SCARSATENDENZAASVILUPPARE FARMACORESISTENZA CHEUSUALMENTENONSIRISCONTRANONELLAMAGGIORPARTEDEITUMORI SOLIDIDELLADULTOEDELBAMBINO )NREALTË LAPPROCCIOTRADIZIONALEMIRANTEESSENZIALMENTEADOTTENERELAMASSIMACITORI DUZIONECERCANDODIRIDURREALMINIMOLOSVILUPPODELLAFARMACORESISTENZA HALIMITAZIONI INTRINSECHECONSISTENTINELFATTOCHENONÒESENTEDAUNCERTOGRADODIEMPIRISMO NONO STANTEGLISFORZIALIVELLOCONCETTUALEPERTROVARELEBASIRAZIONALIDELLACHEMIOTERAPIA) FARMACIANTITUMORALISONOSTATIINGENERESELEZIONATIATTRAVERSOPROGRAMMIDISCREENING EMPIRICI BASATI SULLEFFETTO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SU LINEE CELLULARI DI UNA SERIE DI NEOPLASIEESULLATTIVITËINVIVOINMODELLIANIMALI.ELLAMAGGIORPARTEDEICASI QUELLI ATTIVIAVEVANOCOMEBERSAGLIOGRANDIMOLECOLEPERES $.! MICROTUBULI CHESONO ESPRESSIONE DEI PROCESSI VITALI DELLA CELLULA E QUINDI SONO COMUNI A TUTTE LE CELLULE 1UESTIFARMACI PERTANTO NONOSTANTESISIACERCATOINVARIOMODODIRENDERNESELETTIVA LAZIONE AGISCONOINMANIERAASPECIlCACOLPENDOINDISCRIMINATAMENTETUTTELECELLULE INPROLIFERAZIONE FATTOCHESPIEGADAUNAPARTEILLOROLARGOSPETTRODAZIONEE DALLALTRA LALORORILEVANTETOSSICITË µDACONSIDERARE TUTTAVIA CHEDIFlCILMENTESAREBBESTATOPOSSIBILESVILUPPAREFARMACI ATTIVIINMANIERASPECIlCAESCLUSIVAMENTESULLECELLULETUMORALIPOICHÏLARICERCADIBASE NONERARIUSCITAADINDIVIDUARECARATTERISTICHEPECULIARIDELLACELLULANEOPLASTICACHELA DIFFERENZIASSERODALLACELLULANORMALE ,OSCENARIOSIACCINGEATTUALMENTEACAMBIAREGRAZIEALLENORMEMOLEDIINFORMAZIONI ACQUISITESULLABIOLOGIADELLACELLULANEOPLASTICAESULLELESIONIGENETICHECHE ALTERANDOLA FUNZIONEDIONCOGENIEGENIONCOSOPPRESSORI INDUCONOLATRASFORMAZIONEDELLACELLULA ,ORGANISMOUMANOÒDOTATODIMECCANISMIAPPROPRIATIDEPUTATIAMANTENERNELINTEGRITË IMPEDENDOCHEINESSOALBERGHITUTTOCIÛCHEPUÛESSERECONSIDERATONON SELF3OTTOQUESTO ASPETTO ESISTONONUMEROSEBARRIEREDIFENSIVEMIRANTIADIMPEDIRECHESINGOLECELLULE POSSANOSFUGGIREAICONTROLLIGENERALIPREPOSTIASALVAGUARDARELOMEOSTASIDELLORGA NISMO#IÛSPIEGAPERCHÏILCANCROSIA COMPLESSIVAMENTE UNAMALATTIARELATIVAMENTE RARANELCORSODELLAVITAUMANA0ERCHÏPOSSADIVENTARENEOPLASTICA UNACELLULANORMALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DEVEACQUISIRENUOVECAPACITËRICONDUCIBILIASEIALTERAZIONIESSENZIALIDELLAlSIOLOGIA CELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITAB INSENSIBILITËAISEGNALIINIBITORI DELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAMORTECELLULAREPROGRAMMATAAPOPTOSI D POTENZIALE REPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI ,ATTUAZIONEDITUTTEQUESTECAPACITËACQUISITEDELLACELLULATUMORALEAVVIENEATTRAVERSO MESSAGGIRICEVUTIETRASMESSIDAVARIEMOLECOLELUNGOUNACOMPLESSARETEDITRASMISSIONE CHECOSTITUISCEUNCIRCUITOSIMILEAICIRCUITIELETTRONICIINTEGRATI INCUIITRANSISTORSONO SOSTITUITIDAPROTEINEPERES CHINASIEFOSFATASI EGLIELETTRONIDAFOSFATI LIPIDIOALTRO (ANAHANE7EINBERG NELDESCRIVEREQUESTOCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAVEDICAP  INCUIVIAGGIANOSEGNALIDICRESCITA DISOPRAVVIVENZAEDIMORTE IPOTIZZANOQUALE POTRËESSERELOSCENARIOFUTURODELLONCOLOGIA 3EBBENETUTTIITUMORIVEROSIMILMENTEACQUISISCANOLESTESSESEICAPACITËCONSIDERATE DISTINTIVEDELLACELLULANEOPLASTICA ITEMPIELASEQUENZADIACQUISIZIONEPOSSONOVARIARE NOTEVOLMENTETRATUMORIDITIPODIVERSOEDANCHETRATUMORIDELLOSTESSOTIPO)NOLTRE IN ALCUNITUMORILASTESSAALTERAZIONEGENETICAPUÛCONTRIBUIREALLAACQUISIZIONEDIPIáCA RATTERISTICHEPECULIARIMENTRE INALTRI SONONECESSARIEDUEOPIáALTERAZIONIPERACQUISIRE UNASINGOLACAPACITË AUMENTANDOILNUMEROCOMPLESSIVODIEVENTINECESSARIOPERPOTER PORTAREATERMINEILPROCESSODICANCEROGENESI !TTUALMENTE NONÒANCORAPOSSIBILEDISPORREDELLADESCRIZIONEDIOGNILESIONEGENETICA PRESENTEINUNTUMOREDIAGNOSTICATODIRECENTE MANELFUTUROCIÛDIVENTERË GRAZIEAI PROGRESSITECNOLOGICI UNATTOROUTINARIO COSÖCOMEOGNUNODINOIPOTRËCONOSCEREIL PROPRIO PROlLO GENETICO CON LA STESSA FACILITË CON CUI OGGI PUÛ VENIRE A CONOSCENZA DELLAPROPRIAGLICEMIA.ELLOSTESSOTEMPOSARANNOSTATEACQUISITETUTTELEINFORMAZIONI NECESSARIEPERCOMPLETAREILDIAGRAMMADELLAlTTARETEDISEGNALIUTILIZZATIDALLACELLULA 2ICORRENDOAMODELLIMATEMATICI SARËANCHEPOSSIBILECHIARIREINQUALEMODOALTERAZIONI GENETICHESPECIlCHERIPROGRAMMANOILCIRCUITOINTEGRATODELLACELLULAPERGENERAREUN TUMOREEDINTERVENIREAPPROPRIATAMENTEPERINTERROMPERETEMPESTIVAMENTEILPROCESSO DICANCEROGENESI0OTRANNOESSERESVILUPPATIFARMACICAPACIDIINTERFERIRECONQUALSIASI MECCANISMO MOLECOLARE DETERMINANTE E SCEGLIERE SE USARE UN AGENTE SINGOLO O UNA COMBINAZIONEDIPIáFARMACI 1UESTE CONOSCENZE SONO DESTINATE A CAMBIARE RADICALMENTE A LIVELLO CONCETTUALE IL MODODICONSIDERARELABIOLOGIADELCANCROERIDElNIRELAPROGNOSIELATERAPIADEITUMORI ,ONCOLOGIA ADIFFERENZADICIÛCHEÒATTUALMENTE UNMISTODIBIOLOGIA GENETICA ISTO PATOLOGIA BIOCHIMICA IMMUNOLOGIAEFARMACOLOGIA ÒDESTINATAADIVENIREUNASCIENZA RAZIONALECONUNASTRUTTURACONCETTUALEELOGICACHEPOTRËRIVALEGGIARECONQUELLADELLA CHIMICAEDELLAlSICA

"IBLIOGRAlA (ANAHAN$ 7EINBERG2!4HEHALLMARKSOFCANCER#ELL   .ORTON,-ATHEMATICALINTERPRETATIONOFTUMORGROWTHKINETICS)N'REENSPAN%-#LINICALINTERPRETATION ANDPRACTICEOFCANCERCHEMOTHERAPY.EW 9ORK 2AVEN  PP  3LINGERLAND*- 4ANNOCK)&#ELL0ROLIFERATIONANDCELLDEATH)N4ANNOCK)& (ILL20EDS 4HEBASIC SCIENCEOFONCOLOGYRDED .EW9ORK -C'RAW (ILL  PP  3TEWART"7 +LEIHUES07ORD#ANCER2EPORT ,ION )!2#0RESS  0ERRY-# !NDERSON#- $ONEHOWER2##HEMOTHERAPY)N!BELOFF-$ !RMITAGE*/ .IEDERHUBER*% +A STAN-" -C+ENNA7'EDS #LINICAL/NCOLOGYRDED 0HILADELPHIA %LSEVIER  PP 

(7,2/2*,$'(/&$1&52



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!GENTIINFETTIVI #HEILCANCROPOSSAESSERECAUSATODAAGENTIINFETTIVIÒCOSAORMAINOTADAMOLTOTEMPO POICHÏRISALEAIPRIMIANNIDELSECOLOSCORSOLADIMOSTRAZIONEDAPARTEDI0EYTON2OUS CHEUNAGENTEINFETTIVO SUCCESSIVAMENTEIDENTIlCATOQUALEVIRUS POTESSEDETERMINARE SARCOMINEIPOLLI/GGI LEEVIDENZESPERIMENTALIEDEPIDEMIOLOGICHEINDICANOCHEAI FATTORIINFETTIVIPUÛESSEREATTRIBUITOCIRCAILDITUTTIITUMORICHEANNUALMENTESONO DIAGNOSTICATINELMONDO  , &DQFHURJHQHVLYLUDOH/HSLLPSRUWDQWLDFTXLVL]LRQLVXOODJHQHVLGHLWXPRUL GHULYDQRSUREDELOPHQWHGDOORVWXGLRGHOO¶RQFRJHQHVLYLUDOH3RVVRQRHVVHUHDV VRFLDWLDGDOFXQLWXPRULDQLPDOLHGXPDQLVLDLYLUXVD'1$FKHTXHOOLD51$ ,YLUXVVRQRSDUDVVLWLLQWUDFHOOXODULREEOLJDWLSRLFKpHVVHQGRFRVWLWXLWLGDDFLGR QXFOHLFRFLUFRQGDWRGDXQDRSLSURWHLQHHQRQGLVSRQHQGRGLULERVRPLRHQ]LPL SHUJHQHUDUHHQHUJLDHGHVSOHWDUHLOPHWDEROLVPRLQWHUPHGLRKDQQRODQHFHVVLWj GLLQWHJUDUHLOORURJHQRPDQHO'1$GHOODFHOOXODRVSLWHSHUSRWHUVLUHSOLFDUH .EIVIRUSA2.!LINFORMAZIONEGENETICAÒCONTENUTANELL2.!INVECECHENEL $.!E ADOPERADIUNA$.!POLIMERASI2.! DIPENDENTETRASCRITTASIINVERSA VIENEUTILIZZATAPERLASINTESIDELGENOMAVIRALE INFORMADI$.! DOPOCHEIL VIRUSHAINFETTATOLACELLULAOSPITE1UESTIVIRUSSONODENOMINATIRETROVIRUSPOICHÏ LINFORMAZIONEVIENETRASCRITTADALL2.!AL$.!SEGUENDOLAVIAINVERSARISPETTO AQUELLAPOSTULATADALDOGMACENTRALEDELLABIOLOGIAMOLECOLARE SECONDOCUI LINFORMAZIONEPASSAINMANIERAUNIDIREZIONALEDAL$.!ALL2.!ALLEPROTEINE 'LISTUDIDIONCOGENESIVIRALEHANNOCHIARAMENTEMESSOINEVIDENZACHEIVIRUS POSSONOTRASFORMARELECELLULEINDUCENDOILFENOTIPOMALIGNO ) RETROVIRUS TRASFORMANTI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN TRE GRUPPI FONDAMENTALI 4ABELLA )LPRIMOGRUPPOÒRAPPRESENTATODAIRETROVIRUSATRASFORMAZIONE 4ABELLA#ATEGORIEDIRETROVIRUSTRASFORMANTI 6IRUS

4UMORE



6IRUSCHETRASDUCONOUNPROTO ONCOGENECELLULAREPER 4UMORIMALIGNIADINSORGENZARAPIDA ES VIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI



6IRUSCHEATTIVANOLESPRESSIONEDIUNPROTO ONCOGENE 4UMORIALENTAINSORGENZACONUNLUNGO MEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALEVIRUSDELCARCINOMA PERIODODILATENZA MAMMARIODELTOPO



6IRUSCHEDETERMINANOIMMUNOSOPPRESSIONEETRANSATTIVA 4UMORICONPERIODODILATENZARELATI NOGENICELLULARIMEDIANTELESPRESSIONEDIUNASPECIlCA VAMENTELUNGO MACONPROGRESSIONE PROTEINAVIRALEPERES VIRUSLINFOTROPIUMANI (4,6E RAPIDADOPOLINSORGENZA VIRUSDELL!)$3 ()6E()6





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RAPIDAOACUTAACUTELYTRANSFORMINGRETROVIRUSES ILCUIPROTOTIPOÒCOSTITUITO DALVIRUSDELSARCOMADI2OUSDEIPOLLI%SSICONTENGONOUNGENECHEÒSTATO ACCIDENTALMENTE CATTURATO AD OPERA DEL VIRUS DALLA CELLULA OSPITE MA CHE Ò MUTATORISPETTOALLAFORMAORIGINARIA)NEFFETTI QUESTECOPIEALTERATEDEIGENI ORIGINARIRISCONTRABILINELLOSPITENONCONTENGONOINTRONIEDHANNOMUTAZIONI VERIlCATESIPOICHÏIPROCESSIREPLICATIVIDELGENOMAVIRALEAVVENGONOCONUNA ACCURATEZZARELATIVAMENTEBASSA CHECONFERISCONOUNATTIVITËMAGGIOREACQUISTO DIFUNZIONE RISPETTOALLACONTROPARTENORMALEDELLOSPITE LACUIAZIONEÒQUELLA DIPROMUOVERELAPROLIFERAZIONECELLULARE !LLORCHÏIRETROVIRUSONCØGENIINFETTANOLECELLULE ESPRIMONOINGRADOELEVATOIL GENEMUTATOCONCONSEGUENTESTIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONECELLULARE1UESTI GENIVIRALISONOCHIAMATIONCOGÏNIEDAGISCONOINMANIERAPOSITIVAPROMUOVENDO LATUMORIGENESI)LOROCORRISPONDENTINORMALISONODElNITIPROTO ONCOGÏNI) TUMORIUMANI INGENERE NONSONOCAUSATIDAVIRUSONCØGENI MADAUNAMU TAZIONEDEINORMALIPROTO ONCOGÏNICHEDËORIGINEAVARIANTIONCØGENE1UESTI ALLELIONCØGENIHANNO PERTANTO UNAMUTAZIONECONACQUISTODIFUNZIONE )LSECONDOGRUPPOPIáCOMUNEDIRETROVIRUSTRASFORMANTIÒCOSTITUITODAIRETRO VIRUSATRASFORMAZIONELENTAOCRONICACHRONICTUMORVIRUSES ILCUIPROTOTIPO ÒILVIRUSDELCARCINOMAMAMMARIODELTOPO)LLOROEFFETTOTRASFORMANTEÒPIá DEBOLERISPETTOAIPRECEDENTIPOICHÏ ADIFFERENZADIQUESTI NONCONTENGONONEL LOROGENOMAUNONCOGENE MAAGISCONOMEDIANTEMUTAGENESIINSERZIONALE CIOÒ INSERENDO IL LORO PROVIRUS CIOÒ IL GENOMA RETROVIRALE IN FORMA DI $.! NEL GENOMADELLOSPITECONCONSEGUENTEIPER REGOLAZIONEDIPROTO ONCOGÏNIVICINI )NlNE ALTRIRETROVIRUSHANNOUNMECCANISMOTRASFORMANTEPARTICOLARE ANCHESE NONDELTUTTONOTO)VIRUSLINFOTROPIUMANI(4,6E(4,6 SIRITIENEPOSSANO TRASFORMAREILINFOCITI4MEDIANTEUNGENEVIRALETAXCHECODIlCAUNAPROTEINADI K$CHENONSILEGAAL$.! MAINDUCELAFORMAZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE PER ES .& K" E #2%" CHE ATTIVANO NELLOSPITE LESPRESSIONE DI VARI GENI DIFATTORIDICRESCITAECITOCHINEPERES 0$'& '- #3& C FOS ),  R),   ,INFEZIONEDA(4,6SIVERIlCAESSENZIALMENTEIN'IAPPONE !FRICA #ARAIBI #OLOMBIAE-ELANESIAEDÒCONSIDERATAILFATTOREETIOLOGICOPIáIMPORTANTEDELLA LEUCEMIALINFOMAACELLULE4DELLADULTO MALATTIARISCONTRABILEQUASIESCLUSIVA MENTENELLEAREEGEOGRAlCHEDOVELINFEZIONEDA(4,6ÒENDEMICA)VIRUS DELL!)$3()6E()6 SEMBRANOESPLICARELALOROAZIONEONCOGENASARCOMA DI+APOSI LINFOMINON (ODGKINDITIPO" ATTRAVERSOUNAGRAVESOPPRESSIONE DELLIMMUNITËCELLULO MEDIATA CONRIDOTTASORVEGLIANZASULLOSVILUPPODICELLULE NEOPLASTICHE ELEFFETTODIALCUNIGENIVIRALI QUALIILGENETAT ILCUIPRODOTTOÒ UNPOTENTETRANSATTIVATOREDELPROMOTOREDI()6E()6EPUÛANCHEATTIVARE LESPRESSIONEDIGENICELLULARICODIlCANTICITOCHINEEFATTORIDICRESCITA4UTTII RETROVIRUSUMANIlNORAIDENTIlCATISONOESOGENICIOÒ ACQUISITIINSEGUITOAD INFEZIONECONUNVIRIONEINGRADODIREPLICARSI ENONHANNOCAPACITËTRASFORMANTI RAPIDECIOÒ NONPOSSIEDONOONCOGÏNITRASFORMANTI ,INFEZIONEDA()6AUMENTA ILRISCHIODISARCOMADI+APOSI LINFOMADI(ODGKIN LINFOMINON (ODGKINEDI CARCINOMIDELLANO DELLACERVICEUTERINAEDELLACONGIUNTIVA 6IRTUALMENTE OGNIGRUPPODIVIRUSA$.!ÒSTATOASSOCIATOATUMORIANIMALI ,EFFETTOONCOGENOINGENERESIVERIlCA DOPOINTEGRAZIONEDELVIRUSNELGENOMA DELLOSPITE ATTRAVERSOLAPRODUZIONEDIPROTEINEVIRALICHEINATTIVANOPROTEINE CELLULARICHENORMALMENTEAGISCONOREGOLANDONEGATIVAMENTEILCICLOCELLULARE )LVIRUS36SIMIANVIRUS APPARTENENTEAIPAPOVAVIRUS ÒQUELLOCHEHA

(7,2/2*,$'(/&$1&52



FORNITO LE MAGGIORI INFORMAZIONI SULLONCOGENESI VIRALE 1UESTO VIRUS Ò STATO RISCONTRATOINALCUNITUMORIUMANI QUALIIMESOTELIOMIEGLIOSTEOSARCOMI!L LORCHÏINIETTATONEIRODITORI ESSOCAUSAVARIENEOPLASIETRACUITUMORICEREBRALIE TUMORIENDOCRINIPANCREATICI,ATRASFORMAZIONEDELLACELLULAAVVIENEMEDIANTE LAPRODUZIONEDIUNAPROTEINACHESILEGA INATTIVANDOLE ADUEPROTEINEIMPORTANTI NELLAREGOLAZIONEDELCICLOCELLULARE 2"EP )PAPILLOMAVIRUS(06 EGLIADENOVIRUSUMANISONOANCHEONCØGENIEDAGISCONO INMANIERASIMILEALVIRUS36.ELCASODEGLIADENOVIRUS ALCUNICEPPIDEIQUALI SONOONCØGENINEIRODITORI LECELLULETRASFORMATECONTENGONOILVIRUSINTEGRATO ED ESPRIMONO LE PROTEINE %! ED %" CHE RISPETTIVAMENTE INATTIVANO 2" E P!LCUNICEPPIDI(06SONOONCØGENINELLUOMOICEPPI   ESI RISCONTRANOINCIRCAILDEITUMORIDELLACERVICEUTERINA4UTTAVIA SOLOUNA PICCOLAPERCENTUALEDELLEDONNECONINFEZIONEDA(06SVILUPPAUNCARCINOMA DELLA CERVICE ,AZIONE TRASFORMANTE DEL VIRUS Ò CORRELATA ALLINTEGRAZIONE ED ESPRESSIONEDELLEPROTEINE%E%CHEINATTIVANOPE2" RISPETTIVAMENTE) VIRUS(06SONOANCHERITENUTICAUSADICIRCALDEICARCINOMIDELLANOEDIL DEICARCINOMIDELLAVULVA DELLAVAGINA DELPENEEDELLOROFARINGE )LVIRUSDI%PSTEIN "ARR%"6 ÒSOPRATTUTTOASSOCIATOALCARCINOMANASOFARINGEO EDALLINFOMADI"URKITT MAANCHEADALTRITUMORI QUALIILLINFOMADI(ODGKIN IL LINFOMASENONASALEANGIOCENTRICOACELLULE4EILINFOMINON(ODGKININPAZIENTI CONIMMUNODElCIENZACONGENITAOACQUISITA%SSOINDUCELATRASFORMAZIONEAT TRAVERSOLESPRESSIONEDELLAPROTEINA,-0INGRADODIINDURRELAPROLIFERAZIONE CELLULAREINTERAGENDOCONTIROSINCHINASICITOPLASMATICHE 0ER QUANTO RIGUARDA ALTRI VIRUS SI STIMA CHE AL VIRUS DELLEPATITE " ("6 E DELLEPATITE # (#6 POSSANO ESSERE ATTRIBUITI RISPETTIVAMENTE CIRCA IL  ED IL  DEI TUMORI PRIMITIVI EPATICI ANNUALMENTE DIAGNOSTICATI NEL MONDO ,INFEZIONEDAVIRUSERPETICOUMANO((6  ÒCOMUNEIN!FRICAEDINALCUNI PAESIMEDITERRANEI)L$.!DIQUESTOVIRUSSIRISCONTRAINPIáDELDEIPAZIENTI CONSARCOMADI+APOSI,EVIDENZADIUNASSOCIAZIONETRA((6 ELAMALATTIA DI#ASTLEMANÒ INVECE MOLTOLIMITATA )) !LTRIAGENTIINFETTIVI,INFEZIONEDA(ELICOBACTERPILORIÒMOLTODIFFUSAINTUTTO ILMONDOEDÒLACAUSAPIáIMPORTANTEDIGASTRITIEULCERAPEPTICA)NASSENZADI TRATTAMENTOANTIBIOTICO LINFEZIONEPERMANEPERTUTTALAVITA,AGASTRITEELATROlA DELLAMUCOSA UNITAMENTEALLELEVATOP(GASTRICO MODIlCANOLAmORABATTERICA NELLOSTOMACOCHEVIENECOLONIZZATODABATTERIANAEROBIIQUALIPRODUCONOELEVATE QUANTITËDIRIDUTTASICHETRASFORMANOINITRATIPRESENTINELCIBOINNITRITI1UESTI POSSONOREAGIRECONAMINE AMIDIEDUREAPERGENERARE. NITROSOCOMPOSTICAN CEROGENI,INFEZIONECRONICADA(PILORIÒSTATAASSOCIATAALCANCROEDALLINFOMA GASTRICO $UEPARASSITI /PISTHORCHISVIVERRINIE#LONORCHISSINENSISSONOSTATIASSOCIATI ALCOLANGIOCARCINOMAINALCUNEPARTIDELL!SIA'LISCHISTOSOMISONOVERMITRE MATODI3CHISTOSOMAHAEMATOBIUMPUÛESSERECAUSADICANCRODELLAVESCICAIN !FRICAE-EDIO/RIENTE MENTRE3CHISTOSOMAJAPONICUMÒSTATOASSOCIATO CON SCARSAEVIDENZA ATUMORIDELFEGATO DELLOSTOMACOEDELCOLON RETTOIN'IAPPONE E#INA 1UESTIPARASSITIINGENEREAGISCONODETERMINANDOPROCESSIINlAMMATORICRONICI CHEALTERANOPROGRESSIVAMENTELECELLULElNO TALORA ALLATRASFORMAZIONENEOPLA STICA!LTERNATIVAMENTE POSSONOCAUSAREIMMUNODEPRESSIONECONATTIVAZIONEDI VIRUSLATENTICONCAPACITËONCOGENE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

#ANCEROGENESICHIMICAElSICA ) !TTIVAZIONEDEICARCINOGENI,ESOSTANZECANCEROGENEDINATURACHIMICASONO MOLTONUMEROSEEPOSSONOESSERESUDDIVISEINDUECLASSIGENOTOSSICHEENON GENOTOSSICHE)CARCINOGENIGENOTOSSICIALTERANOLASTRUTTURADEL$.!LEGANDOSI COVALENTEMENTEASITINUCLEOlLI1UESTELESIONICIOÒ LENTITËCHIMICACOSTITUITA DALLASOSTANZACANCEROGENALEGATAAL$.! SONODETTEADDOTTIDEL$.!!LLORCHÏ IL$.!CONTENENTEADDOTTIVAINCONTROAREPLICAZIONE POSSONOVERIlCARSIVARIA ZIONIDISEQUENZAMUTAZIONI NEINUOVIlLAMENTIORIARRANGIAMENTIEVIDENZIATI DAABERRAZIONICROMOSOMICHECONALTERAZIONIOPERDITEDELLINFORMAZIONEGENICA #IÛPUÛRAPPRESENTARELINIZIODELLAALTERAZIONEDELCONTROLLODELLAPROLIFERAZIONE CELLULAREEDÒDENOMINATOINIZIAZIONEDELPROCESSOCANCEROGENETICO 3EBBENETALORASIANOINGRADODIAGIREDIRETTAMENTE GLIAGENTICHIMICIINGENERE SICOMPORTANOCOMEPROCARCINOGENIERICHIEDONOUNATTIVAZIONEMETABOLICAPER POTERDIVENTARECARCINOGENIINSENSOSTRETTO#IÛSIVERIlCANELCORSODELMETABO LISMO&IG CHECONDUCEALLELIMINAZIONEDELLASOSTANZA DURANTEILQUALESI FORMANOPRODOTTIINTERMEDIREATTIVICHEALTERANOLEMACROMOLECOLECELLULARIACIDI

&IG0ROCESSODIINIZIAZIONEADOPERADIAGENTIGENOTOSSICI

(7,2/2*,$'(/&$1&52



NUCLEICIEPROTEINE 4UTTAVIA NONTUTTIGLIAGENTICHIMICINOTICOMECANCEROGENI SILEGANOAL$.!E PERTANTO NONPOSSONOESSERECLASSIlCATICOMEGENOTOSSICI 'LIENZIMIDEPUTATIALLABIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHESONO FONDA MENTALMENTE COSTITUITIDALCITOCROMO0 UNAFAMIGLIADIMONO OSSIGENASI E DAUNASERIEDIALTRIENZIMICOMPRENDENTIEPOSSIDO IDROLASI GLUTATION 3 TRANSFE RASI . ACETILTRANSFERASIESOLFOTRANSFERASI)PRODOTTIDIOSSIDAZIONEDEGLIENZIMI DELCITOCROMO0ENZIMIDIFASE) COSTITUISCONOILSUBSTRATODIALTRIENZIMI TRANSFERASI ENZIMIDIFASE)) CHELEGANOILCARCINOGENOAGLUTATIONE ACETILE GLICURONIDEOSOLFATO FORMANDOCONIUGATIIDROlLIFACILMENTEELIMINABILI)GENI CHECODIlCANOQUESTIENZIMIPOSSONOESSEREPOLIMORlPOLIMORlSMOGENETICO E POSSONOCONTRIBUIREADAUMENTAREILRISCHIODICANCEROGENICITËDIUNASOSTANZA0ER ESEMPIO UNODEIGENI0 DENOMINATO#90! ILCUIPRODOTTOMETABOLIZZAGLI IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI ÒPOLIMORFOINCIRCAILDELLAPOPOLAZIONEE PUÛCODIlCAREENZIMIPIáFACILMENTEINDUCIBILIOCONAUMENTATAATTIVITËCATALITICA #IÛSIASSOCIAADUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONENEIFUMATORI /LTREAFATTORIINTRINSECI VARIFATTORIESTRINSECIPOSSONOINmUENZARELEVIEMETA BOLICHEDIBIOTRASFORMAZIONEDELLESOSTANZECHIMICHE DANDOCOSÖRAGIONEDELLA DIFFERENTESUSCETTIBILITËAICARCINOGENIRISCONTRABILEDAINDIVIDUOADINDIVIDUOE DAORGANOADORGANO )) 2IPARAZIONE DEL $.! )L $.! DI OGNI SINGOLA CELLULA Ò COSTITUITO DA § NUCLEOTIDICHESONOCOSTANTEMENTEESPOSTIALLAZIONEPOTENZIALMENTEDANNOSA DINUMEROSIAGENTIESOGENIPERES FUMODISIGARETTA RAGGI56 EDENDOGENI PER ES RADICALI LIBERI OLTRE AL FATTO CHE ERRORI POSSONO VERIlCARSI NEL CORSO DELLA REPLICAZIONE NORMALE DEL $.! 1UESTO SCENARIO RICHIEDE UNA COSTANTE SORVEGLIANZAINMODODARIPARAREILDANNOEVENTUALMENTEPRESENTESUL$.!! TALlNE LACELLULADISPONEDIVARIMECCANISMI ! %SCISSIONEDIBASIENUCLEOTIDIEXCISIONREPAIR ,ESCISSIONEDIBASI GENERALMENTERIMUOVEALTERAZIONIPROCURATEDAFATTORIENDOGENI MENTRE LESCISSIONEDINUCLEOTIDIELIMINALESIONICAUSATEDAFATTORIAMBIENTALI)L PIáCOMUNEDIQUESTIULTIMIÒPROBABILMENTELARADIAZIONE56 MAESISTONO VARIALTRIAGENTICONPROPRIETËMUTAGENECHESPESSOAGISCONOSULGENEP 4ABELLA .EIPAZIENTIAFFETTIDAXERODERMAPIGMENTOSUM80 MANCA 4ABELLA-UTAZIONIDIPCAUSATEDAFATTORIAMBIENTALIEDENDOGENI !GENTE

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"ENZO;A=PIRENE FUMODITABACCO

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4IPODIMUTAZIONE

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&ATTORIENDOGENI #ODONI  4RANSIZIONI# 4NEIDINU #OLON STOMACO CERVELLO FAVORITIDAOSSIDODIAZOTO   CLEOTIDI#P'



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

UNENZIMADEPUTATOALLAESCISSIONEDEINUCLEOTIDICONCONSEGUENTEINCREMENTO DELLACANCEROGENESIINDOTTADAIRAGGI56)GENICOINVOLTISONOSTATIISOLATI CARATTERIZZATIEDENOMINATI80! 80" ECC " 2IPARAZIONEDIRETTA.ELPROCESSODIRIPARAZIONEDIRETTA LADDOTTOÒRIMOSSO ENZIMATICAMENTEDALNUCLEOTIDERIPORTANDOALLANORMALITËILlLAMENTODI$.! 6ARIAGENTIMETILANTI QUALIIDERIVATIDIDACARBAZINAETEMOZOLOMIDE POSSONO ALCHILAREIL$.!INTERAGENDOSOPRATTUTTOCONLEPOSIZIONI/E.DELLAGUANI NA)LDERIVATOGUANINICO/ METILATOPUÛERRONEAMENTEFORMARECOPPIACON LATIMINAINVECECHECONLACITOSINA DANDOORIGINEADUNALETTURAERRONEADEL CODICEGENETICOMISCODING ,A/ METILGUANINAVIENEDIRETTAMENTERIPARATA DALLA/ ALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4 UNENZIMACHE SEDElCITARIO PUÛANCHEESSERERESPONSABILEDELLARESISTENZAALFARMACO !'!4CATALIZZAILTRASFERIMENTODIUNGRUPPOMETILICODALLAGUANINAAD UNRESIDUOCISTEINICOLOCALIZZATONELSITOATTIVODELLENZIMA&IG ,A REAZIONECOMPORTALINATTIVAZIONEDELLENZIMA0ERTANTO ILPROCESSODIRIPA RAZIONEPUÛESSERESATURATOALLORCHÏLECELLULESONOESPOSTEADALTEDOSIDI AGENTIALCHILANTIPOICHÏÒNECESSARIALASINTESIDINUOVEMOLECOLEENZIMATICHE PRIMACHELARIPARAZIONEDEL$.!POSSACONTINUARE #-ISMATCHREPAIR)SISTEMIDIRIPARAZIONEDENOMINATIMISMATCHREPAIR RIPARANO MISAPPAIAMENTIDISINGOLEBASIOPICCOLEINSERZIONI DELEZIONIORIGINATIDAERRORI NELLAREPLICAZIONEDEL$.!.ELLUOMO TALISISTEMICOINVOLGONOOMOLOGHIDEI GENIBATTERICI-543E-54, QUALIH-3( H-,( H0-3EH0-3&IG  "ASIMISAPPAIATE QUALI' 4INVECEDI' # SONORICONOSCIUTEDAH-UT3D UNETERODIMERODIH-3(EH-3( 0ICCOLEINSERZIONIODELEZIONINEIMI CROSATELLITIPOSSONOESSERERICONOSCIUTEDAH-UT3DOH-UT3EUNETERODIMERO DIH-3(EH-3( )LSUCCESSIVOINTERVENTODIH-UT,DUNETERODIMERODI H-,(EH0-3 PROVVEDEALLARIPARAZIONECHERICHIEDEESCISSIONE RISINTESI ELEGAME1UESTIPROCESSIDIRIPARAZIONESONOINGRADODIDISTINGUERELABASE CORRETTADAQUELLANONCORRETTANELMISAPPAIAMENTO0OICHÏENTRAMBELEBASI SONOCOSTITUENTINORMALIDEL$.! CIÛNONPUÛESSEREOTTENUTODAUNENZIMA CHECONTROLLAIL$.!PERRICONOSCEREALTERAZIONICHENONRAPPRESENTANOCOSTI TUENTINORMALIDEL$.!$ALTRAPARTE ISISTEMIDIMISMATCHREPAIRNONSONO EFlCACINELRIPARAREILDANNODA CARCINOGENIPOICHÏRIMUOVONO LABASEMISAPPAIATAENONLA BASECUIÒLEGATOLADDOTTO !LTERAZIONIINALMENOGENI DELMISMATCHREPAIRH-3( H-,( H0-3 H0-3 SONO ALLA BASE DELL(.0## HEREDITARYNONPOLYPOSISCO LORECTALCANCER ,EPROTEINE ALTERATEPRODOTTEDETERMINANO UNAINSTABILITËINSEQUENZERI PETITIVEDIMONO DI ETRINU CLEOTIDICHESONOCOMUNINEL GENOMA UMANO 1UESTA IN &IG  2IPARAZIONE DELLA /  METILGUANINA AD OPERA DELLA STABILITËGENOMICAÒUNACA /nALCHIL GUANIN ALCHILTRANSFERASI!'!4 RATTERISTICAFONDAMENTALEDELLA

(7,2/2*,$'(/&$1&52



&IG-ISMATCHREPAIR$OPOLASINTESIDEL$.! ERRORINELLAPPAIAMENTODELLEBASISFUGGITIALLAFUNZIONE DIEDITINGDELLA$.!POLIMERASI SONORICONOSCIUTIDALLEPROTEINEDELMISMATCHREPAIRECORRETTI

CELLULANEOPLASTICA5NARAPPRESENTAZIONESINTETICADICOMUNIAGENTIINGRADO DIDANNEGGIAREIL$.!EDEIPIáIMPORTANTIMECCANISMIDIRIPARAZIONEMESSI INOPERADALLACELLULA ÒRIPORTATANELLA&IG

&IG#OMUNIAGENTILESIVIDEL$.! ESEMPIDILESIONIEMECCANISMIDIRIPARAZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) #ANCEROGENESIATAPPEMULTIPLE3TORICAMENTE LASCOPERTANEITUMORIUMANI DIONCOGENIMUTATIINDUSSEAFORMULAREUNMODELLOSEMPLICEDICANCEROGENESI LESOSTANZECANCEROGENE ENTRATENELLACELLULA DETERMINAVANOLAMUTAZIONEDIUN PROTO ONCOGENETRASFORMANDOLOINUNONCOGENECHEINDIRIZZAVALACELLULAVERSO LACRESCITANEOPLASTICA1UESTACONCEZIONE TUTTAVIA ERAINDISACCORDOCONQUANTO IPATOLOGIAVEVANODIMOSTRATONELCORSODEGLIANNIECIOÒCHELATRASFORMAZIONE NEOPLASTICAERAUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE CONSIDERATOCHEMORFOLOGICAMENTE DALLACELLULANORMALESIPASSAVAAQUELLATUMORALEATTRAVERSOUNASERIEDISTADI INTERMEDI CON ACQUISIZIONE DI ULTERIORI ALTERAZIONI AD OGNI STADIO SUCCESSIVO 6EROSIMILMENTE OGNI SUCCESSIVO CAMBIAMENTO FENOTIPICO DELLA CELLULA ERA LESPRESSIONEDIUNCAMBIAMENTOVERIlCATOSIALIVELLOGENETICO 5NAPOSSIBILESOLUZIONEDELPROBLEMADERIVÛDAALCUNIESPERIMENTI ESEGUITINEL  IQUALIDIMOSTRARONOCHEMENTRELINTRODUZIONEDIUNSINGOLOONCOGENEPER ES RAS INCELLULEMURINENORMALINONERASUFlCIENTEATRASFORMARLEINCELLULE NEOPLASTICHE CIÛPOTEVAESSEREOTTENUTOINTRODUCENDODUEOPIáONCOGENIPER ES RASEMYC SUGGERENDOCHEPIáONCOGENIPOTEVANOCOLLABORARETRADILOROPER GENERARECELLULENEOPLASTICHEINVARIEESPRESSIONIFENOTIPICHE3IPENSÛ PERTANTO CHELACANCEROGENESIATAPPEMULTIPLEERAUNPROCESSOINCUIOGNISUCCESSIVAAL TERAZIONEISTOLOGICA DAUNOSTATODIPREMALIGNITËADUNACONDIZIONEFRANCAMENTE MALIGNA ERASOSTENUTADAUNANUOVAMUTAZIONEINTERVENUTANELGENOMADELLA CELLULA)NALTRITERMINI LOSVILUPPODIUNTUMOREPROCEDEVAFORMALMENTEINMODO SIMILEALLEVOLUZIONEDARWINIANAATTRAVERSOUNASERIESUCCESSIVADIMUTAZIONI OGNUNADELLEQUALIERAINGRADODICONFERIREUNVANTAGGIOINTERMINIDIPROLIFE RAZIONElNOATRASFORMARELACELLULANORMALEINCELLULANEOPLASTICA!LLIMITE IL PROCESSODICANCERIZZAZIONEPOTEVAESSEREVISTOCOMEUNATRASFORMAZIONECELLULARE lNALISTICAMENTERIVOLTAVERSOLASOPRAVVIVENZAILLIMITATAOIMMORTALITË 1UESTOMODELLOFUINIZIALMENTECONVALIDATOCREANDOTOPITRANSGENICI CIOÒTOPI INCUICOPIECLONATEDIONCOGENIMUTATIVENIVANOINTRODOTTIINCELLULEDELLALINEA GERMINALE1UESTITRANSGENIERANOSTRUTTURATIINMODOTALEDARISULTAREESPRESSI INUNTESSUTOSPECIlCOOINUNADETERMINATAFASEDELLOSVILUPPO#OSÖ INTOPIIN CUIRASOMYCERANOSTATIPROGRAMMATIPERESPRIMERSINELTESSUTOMAMMARIO SI OSSERVÛUNELEVATAPERCENTUALEDICANCRIDELLAMAMMELLA1UESTITUMORI TUTTAVIA NONCOMPARVEROSUBITO MADOPOVARIMESIDALTRASFERIMENTODELLONCOGENENELLA CELLULA SUGGERENDOCHEINTALEPERIODOSIERANODOVUTEVERIlCAREALTREMUTAZIONI PERGENERAREILFENOTIPOMALIGNO4ABELLA  4ABELLA%VIDENZECHELACANCEROGENESIÒUNPROCESSOATAPPEMULTIPLE )STOLOGICAMENTE POSSONO ESSERE EVIDENZIATE ALTERAZIONI IN VARI ORGANI CHE RAPPRESENTANO TAPPE MORFOLOGICHEINTERMEDIENELPROCESSOCHEPROGRESSIVAMENTECONDUCEALLATRASFORMAZIONEDIUNACELLULA NORMALEINNEOPLASTICA 0ERMOLTITIPIDICANCRO LINCIDENZAAUMENTACONLAUMENTAREDELLETË#IÛSIGNIlCACHESONONECESSARI PIáEVENTIDINATURASTOCASTICAPERGENERAREUNANEOPLASIA .ELGENOMADELLECELLULETUMORALISONORINVENIBILI INGENERE ALTERAZIONIMULTIPLECHEVANNODAMUTAZIONI PUNTIFORMEAGROSSOLANEPERDITECROMOSOMICHE ,ATRASFORMAZIONEDICELLULEDIRODITORIINCOLTURARICHIEDEALMENOLINTRODUZIONEDIDUEMODIlCAZIONI GENETICHEPERACQUISTAREPOTENZIALEMALIGNO )NMODELLITRANSGENICIMURINI ILPROCESSODICANCEROGENESIAPPARECOSTITUITODAEVENTIGENETICI MULTIPLI

(7,2/2*,$'(/&$1&52



,ESOSTANZECHIMICHECHENEGLIANIMALICAUSANOUNCANCRODIRETTAMENTESENZA LANECESSITËDELLINTERVENTODIALTRIFATTORISONOTALORADENOMINATEhCARCINOGENI COMPLETIv ANCHESEILTERMINEhCARCINOGENOvAPPAREESSEREAPPROPRIATO%SSI CAUSANOUNDANNOGENETICOESONO PERTANTO AGENTIGENOTOSSICI.ONTUTTIGLI AGENTIGENOTOSSICISONO TUTTAVIA CARCINOGENICOMPLETIPOICHÏALCUNIPOSSONO AGIRECOMEhAGENTIINIZIANTIvNELSENSOCHE DOPOUNSINGOLOTRATTAMENTOCONUNO DIQUESTIAGENTI LACRESCITANEOPLASTICAPUÛESSEREFACILITATADASOSTANZECHIMICHE O TRATTAMENTI CHE STIMOLANO LA PROLIFERAZIONE CELLULARE TALORA SEMPLICEMENTE INDUCENDOUNLIEVEDANNOTOSSICOAITESSUTI1UESTIAGENTISONODETTIPROMOTORI !LTRIPROMOTORINONSONO INVECE GENOTOSSICIEPOSSONOAGIREINVARIOMODO ALTERAZIONEDEIRECETTORIDISUPERlCIE STIMOLAZIONEDELLAPROLIFERAZIONE INIBIZIONE DELLAPOPTOSI ATTIVAZIONEOINIBIZIONEDIFATTORIDITRASCRIZIONE &REQUENTEMENTE&IG ILPROCESSODICANCEROGENESIÒINIZIATODAUNAMUTA ZIONEINUNASINGOLACELLULAINIZIAZIONE CONMODIlCAZIONEDELSUOPOTENZIALE PROLIFERATIVO1UESTODANNOGENETICOÒ INGENERE CAUSATODASOSTANZECHIMICHE RADIAZIONIOVIRUS4UTTAVIA POSSONOAGIREANCHEPROCESSINATURALIENDOGENI QUALI LAPRODUZIONEDISPECIEREATTIVEDELLOSSIGENOELADEAMINAZIONESPONTANEADELLA  METILCITOSINAPRESENTElSIOLOGICAMENTENEL$.!)NOLTRE ALTERAZIONIEREDITA BILIPOSSONOESSEREILRISULTATODIPROCESSINONGENETICI QUALILAMODULAZIONE DELLESPRESSIONEDEIGENIDOVUTAAIPERMETILAZIONEPROCESSIEPIGENETICI  ,ECELLULEINIZIATEVANNOINCONTROADESPANSIONECLONALEFORMANDOLESIONIPRE CANCEROSE O ANCHE TUMORI BENIGNI ES ADENOMA O ANCORA FOCOLAI CELLULARI IPERPLASTICIODISPLASTICI6ARIAGENTIPOSSONOFAVORIREQUESTATAPPACHEÒDENO MINATAPROMOZIONE4ALORA INFATTI LAPROMOZIONEÒINRAPPORTOAFATTORIESOGENI ES FUMODISIGARETTA INFEZIONIVIRALI TALALTRA INVECE ÒCONSEGUENZADIFATTORI ENDOGENIES ORMONI SALIBILIARI  ,ELESIONIPRECANCEROSE INSEGUITOALULTERIORIALTERAZIONIGENETICHEEMOLTEPLICI DIVISIONICELLULARI SONOCONVERTITEINCELLULEFRANCAMENTEMALIGNECONVERSIONE

&IG  ,A CANCEROGENESI Ò UN PROCESSO A TAPPE MULTIPLE IN CUI INTERVENGONO EVENTI GENETICI ED EPIGENETICIMULTIPLI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DOPOUNPERIODODILATENZACHE INGENERE OSCILLATRAIEIANNI,ANEOPLASIA COSÖFORMATASIMANIFESTACLINICAMENTEESIDIFFONDEGENERANDOCOLONIZZAZIONI NEOPLASTICHEMULTIPLE DENOMINATEMETASTASI .EL CORSO DI QUESTE TAPPE MOLTEPLICI CHE CONDUCONO ALLA FORMAZIONE DEL FE NOTIPO MALIGNO LA CELLULA ACQUISISCE NUOVE CAPACITË CORRELATE A  ALTERAZIONI FONDAMENTALIDELLAlSIOLOGIACELLULAREA AUTO SUFlCIENZADEISEGNALIDICRESCITA B INSENSIBILITËAISEGNALIINIBITORIDELLACRESCITAC ELUSIONEDELLAPOPTOSID POTENZIALEREPLICATIVOILLIMITATOE NEOANGIOGENESIF INVASIONEEMETASTASI !LIVELLOMOLECOLARE IMECCANISMICOINVOLTISONOSOPRATTUTTOA ATTIVAZIONEDI PROTO ONCOGENIB INATTIVAZIONEDIGENIONCOSOPPRESSORIC INATTIVAZIONEDEI GENICHEMANTENGONOLASTABILITËGENOMICA )6 3OSTANZECHIMICHESELEZIONATE,ESPOSIZIONEAGLIIDROCARBURIAROMATICIPO LICICLICIPUÛDERIVAREDAOCCUPAZIONE FUMO DIETAEARIA,ACARNEEILPESCE ARROSTITISULCARBONEOAFFUMICATICONTENGONOCONCENTRAZIONIRELATIVAMENTEALTE DIBENZENE )TUMORIPIáFREQUENTEMENTECORRELATIALLESPOSIZIONELAVORATIVAADIDROCARBURI POLICICLICIAROMATICISONOILCARCINOMADELLACUTEEQUELLODELPOLMONE,ESPO SIZIONECUTANEASIVERIlCA INGENERE PERMEZZODIOLILUBRIlCANTINONRAFlNATI NEILAVORATORIDELLINDUSTRIATESSILEOCHEESEGUONOLAVORAZIONIAMACCHINA.EL CASODELCANCRODELPOLMONE LESPOSIZIONEAVVIENEPERVIAINALATORIANELCORSODI VARIEATTIVITËLAVORATIVEPAVIMENTAZIONI FORNIACARBONE PRODUZIONEDIALLUMINIO MANIFATTURADIACCIAIOEFERRO4UTTAVIA ESISTEEVIDENZADIUNRISCHIOAUMENTATO INSEGUITOADINALAZIONE ANCHEPERALTRITUMORI QUALIICARCINOMIDELLAVESCICA DELPANCREASEDELTRATTOGASTROINTESTINALE ,EAMINEAROMATICHESONOSOPRATTUTTOCHIAMATEINCAUSANELLAGENESIDELCARCINO MADELLAVESCICAINLAVORATORIDELLINDUSTRIADICOLORANTINAFTILAMINA BENZIDINA AURAMINA MAGENTA  ,ESPOSIZIONEALBENZENEPRODOTTIPETROLIFERI LAVORAZIONEDELLAGOMMACONUSO DISOLVENTICONTENENTIBENZENE Ò ORMAIDATEMPO RICONOSCIUTAAUMENTAREIL RISCHIODILEUCEMIAMIELOIDEACUTA ,E AFLATOSSINE SONO PRODOTTE DA ALCUNI MICETI QUALI !SPERGILLUS FLAVUS E !PARACITICUS CHEPOSSONOCONTAMINAREALCUNIALIMENTIGRANO RISO ECC %SSE DETERMINANO UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI CARCINOMA EPATICO SOPRATTUTTO NEI SOGGETTI("6 POSITIVI ,ESOSTANZECHIMICHECONTENUTENELTABACCOCAUSANOPIáDECESSIPERCANCRODI QUALSIASIATTIVITËUMANA)LFUMODISIGARETTAÒ INFATTI ASSOCIATOATUMORIINVARIE SEDI POLMONE CAVITË ORALE FARINGE LARINGE ESOFAGO VESCICA PELVI RENALE E PANCREAS$URANTELACOMBUSTIONEDELTABACCOSIPRODUCONOPIáDISOSTANZE CHIMICHE DICUIALMENOSONORITENUTECANCEROGENE'LIAGENTICANCEROGENI PIáIMPORTANTISONOCOSTITUITIDANITROSAMINE IDROCARBURIAROMATICIPOLICICLICI RADICALILIBERI ALDEIDIEDALCUNIMETALLICROMO CADMIO NICHEL !LTRIAGENTI QUALIIFENOLI AGISCONOINQUALITËDIPROMOTORI ,EPROPRIETËCANCEROGENEDEGLIAGENTICHEMIOTERAPICIUSATINELLATERAPIADELCANCRO SONOSTATIEVIDENZIATIGIËNEGLIANNIQUARANTA5NSICUROEFFETTOONCOGENOÒSTATO ATTRIBUITOADALCHILANTI NITROSOUREE PROCARBAZINA DACARBAZINAE RECENTEMENTE ANTRACICLINEEDEPIPODOlLLOTOSSINE,ANEOPLASIAPIáFREQUENTEMENTERISCONTRATA ÒLALEUCEMIAMIELOIDEACUTA 6 -ETALLI6ARIMETALLISONOCORRELATIALLINSORGENZADITUMORI,ESPOSIZIONEAL LARSENICOINORGANICOCOMPORTAUNINCREMENTODELRISCHIODICANCRODELPOLMONE

(7,2/2*,$'(/&$1&52



EDELLACUTE%SSASIVERIlCANEILAVORATORIINALCUNEMINIEREDIOROOADDETTIALLA FUSIONEDELRAME0UÛANCHEAVVENIRENELCORSODELLAMANIFATTURAODELLUSODI PESTICIDIABASEDIARSENICO5NAUMENTODELRISCHIODITUMOREDEISENIPARANA SALIEDELPOLMONEÒRIPORTATONEILAVORATORIDELLERAFlNERIEDINICHEL MENTRE LESPOSIZIONEALCADMIOFUSIONE PRODUZIONEDIBATTERIE FUMODISIGARETTA Ò STATACORRELATAADUNINCREMENTODITUMORIDELPOLMONEEDELLAPROSTATA!NCHE LESPOSIZIONEACOMPOSTIABASEDICROMOPRODUZIONEDICROMATI MANIFATTURA DIPIGMENTICONTENENTICROMATI PLACCATURADELCROMO COMPORTAUNAUMENTATO RISCHIODICANCRODELPOLMONE 6) &IBREEPOLVERI$IPARTICOLAREIMPORTANZAÒLESPOSIZIONEALLASBESTO INGRADO DIAUMENTAREILRISCHIODITUMORIDELPOLMONE DELLAPLEURA DELPERITONEO DELLA LARINGEEDELTRATTOGASTROINTESTINALE,ESPOSIZIONEAPOLVERIDISILICIOFONDERIE LAVORATORIDELLACERAMICA MINIERE CAVE INCREMENTAILRISCHIODICANCRODELPOL MONE MENTREQUELLAAPOLVERIDELLEGNOMOBILIlCI CARPENTIERI LAVORATORIDEL LEGNO BOSCAIOLI LAVORATORIINSEGHERIE LAVORATORIDELLACARTA AUMENTAILRISCHIO DITUMORIDELLECAVITËNASALIEDEISENIPARANASALI 6)) $IETA3EBBENEICARCINOGENIOCCUPAZIONALIEIATROGENISIANONUMEROSI COMPLES SIVAMENTEESSIRAPPRESENTANOSOLOUNAPICCOLAPERCENTUALEDEIFATTORIDIRISCHIO PERALTROINCOORTIDISOGGETTIBENDElNITE,AMAGGIORPARTEDEITUMORI INVECE Ò VEROSIMILMENTEILRISULTATODIINTERAZIONITRAVARIESOSTANZECANCEROGENE NESSUNA DELLEQUALIÒSINGOLARMENTEFACILMENTEIDENTIlCABILE)LPROCESSOCANCEROGENE TICOÒ INOLTRE INmUENZATODAVARIALTRIFATTORIINGRADODIMODIlCAREILRISCHIOIN MANIERARILEVANTE1UESTIFATTORIPOSSONOESSERECOSTITUZIONALIETË SESSO STATO IMMUNITARIO PREDISPOSIZIONEGENETICA OEXTRACOSTITUZIONALIDIETA STILIDIVITA QUALIABITUDINEALFUMOOALLALCOL  )LRUOLODELLADIETANELLETIOLOGIADEITUMORI PERQUANTOIMPORTANTE ÒDIDIFlCILE VALUTAZIONE6ARICOMPONENTIDELLADIETAPOSSONOCONTRIBUIREALLACANCEROGENESI 5NADIETARICCADIGRASSIÒSTATAASSOCIATAATUMORIORMONO DIPENDENTIMAMMELLA OVAIO ENDOMETRIO PROSTATA EDELTRATTOGASTROINTESTINALECOLECISTI COLON RETTO  .ONÒNOTO TUTTAVIA SEQUESTACORRELAZIONEÒCAUSALEESEÒINRAPPORTOALTIPODI GRASSISATURI INSATURI POLINSATURI OALCONTENUTOCALORICOGLOBALEDELLADIETA5NA DIETAADALTOCONTENUTOCALORICO INFATTI FAVORISCEILPROCESSODICANCEROGENESI 0ERCONTRO UNADIETACONCONTENUTORIDOTTODIGRASSIOBASSOCONTENUTODICALORIE PUÛESERCITAREUNEFFETTOPROTETTIVO !LTRI COMPONENTI DELLA DIETA POSSONO AGIRE COME CARCINOGENI VARIE SOSTANZE NATURALIMUTAGENE OANTI CARCINOGENIVITAMINE MINERALI ANTI OSSIDANTI  #OMPLESSIVAMENTE VARI STUDI EPIDEMIOLOGICI INDICANO CHE UN AUMENTO DEL CONSUMODICEREALIRICCHIDIlBRE DIFRUTTAEDIVEGETALIEDUNARIDUZIONEDEL CONSUMODICIBIRICCHIDIGRASSIEDELLUSOECCESSIVODIALCOLÒUTILENELRIDURRE ILRISCHIOGENERALEDICANCRO$ICERTO UNAMIGLIORECONOSCENZADELRUOLODEI FATTORIDIETETICINELLAGENESIDEITUMORIPOTRËESSEREDINOTEVOLEIMPORTANZANEL RIDURRELINCIDENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE 6))) 2ADIAZIONI 3ORGENTI NATURALI ED ARTIlCIALI POSSONO GENERARE ENERGIA RADIANTE SOTTOFORMADIONDEELETTROMAGNETICHE ! 3PETTROELETTROMAGNETICO,OSPETTROELETTROMAGNETICO&IG COMPREN DERAGGI8 RAGGIULTRAVIOLETTI56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI MICROONDE RADIOFREQUENZEECAMPIMAGNETICIDASISTEMIELETTRICI,EVARIEPARTIDELLO SPETTROELETTROMAGNETICOSONOCARATTERIZZATEDALLALOROFREQUENZAELUNGHEZZA DONDA1UESTESONOTRADILOROCORRELATEEVIAVIACHELAFREQUENZAAUMENTA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG,OSPETTROELETTROMAGNETICO

DIMINUISCELALUNGHEZZADONDA,AFREQUENZARAPPRESENTALAVELOCITËALLA QUALEILCAMPOELETTROMAGNETICOCOMPIEUNOSCILLAZIONECOMPLETACICLO E VIENEMISURATAIN(ERTZ(Z DOVE(ZRAPPRESENTACICLOPERSECONDO )NGENERALE LESORGENTIELETTROMAGNETICHEPRODUCONOSIAENERGIARADIANTE RADIAZIONI CHECAMPINONRADIANTI,ARADIAZIONEEMESSADALLASORGENTE VIAGGIANELLOSPAZIOECONTINUAADESISTEREANCHEQUANDOLASORGENTEÒSPENTA )NVECE ALCUNICAMPIELETTRICIEMAGNETICIESISTONOSOLOINPROSSIMITËDELLA SORGENTEELETTROMAGNETICA NONSONOPROIETTATINELLOSPAZIOECESSANODI ESISTEREALLORCHÏLASORGENTEDIENERGIAÒSPENTA ,INTERAZIONEDELLAMATERIACONUNASORGENTEELETTROMAGNETICADIPENDEDALLA FREQUENZADELLASORGENTE'ENERALMENTE SIFARIFERIMENTOADONDEDIENERGIA MALENERGIAELETTROMAGNETICAPUÛAGIREANCHESOTTOFORMADIPARTICELLE DENOMINATEFOTONICIOÒ PARTICELLESENZAMASSAESENZACARICAELETTRICA RAPPRESENTANTIUNQUANTODIENERGIAELETTROMAGNETICA !FREQUENZEMOLTO ELEVATE CARATTERISTICHEDIUNAPARTEDELLARADIAZIONE56EDEIRAGGI8 NM IFOTONIHANNOUNENERGIASUFlCIENTEADETERMINARELAROTTURADILEGAMI CHIMICI1UESTAROTTURADEILEGAMIÒDETTAIONIZZAZIONE PERCUILAPARTEDELLO SPETTROELETTROMAGNETICOCHELAPRODUCEÒDENOMINATAIONIZZANTE,EFFETTO BIOLOGICODEIRAGGI8ÒLEGATOALLAIONIZZAZIONEDELLEMOLECOLE !FREQUENZEPIáBASSELUCEVISIBILE MICROONDEERADIOFREQUENZE LENER GIADEIFOTONIÒMOLTOALDISOTTODIQUELLANECESSARIAPERROMPEREILEGAMI CHIMICI0ERTANTO QUESTAPARTEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICOÒDETTANON IONIZZANTEEPUÛDETERMINAREEFFETTIBIOLOGICIATTRAVERSOMECCANISMIDIVERSI 6ARIEFFETTIBIOLOGICIDELLARADIAZIONE56 VISIBILEEINFRAROSSASONODOVUTIAD ECCITAZIONEDIELETTRONIPIUTTOSTOCHEAIONIZZAZIONEENONSIVERIlCANOCON

(7,2/2*,$'(/&$1&52



FREQUENZEALDISOTTODIQUELLEINFRAROSSE,ERADIOFREQUENZEELEMICROONDE POSSONOCAUSAREILOROEFFETTIINDUCENDONEITESSUTICORRENTIELETTRICHECHE SVILUPPANOCALORE!FREQUENZEINFERIORIAQUELLEDELLERADIOONDE!- LE SORGENTIELETTROMAGNETICHEHANNOUNOSCARSOIMPATTOCOLCORPODISOGGETTI UMANIEDIANIMALIE PERTANTO NONHANNOPRATICAMENTELACAPACITËDIINDURRE CORRENTIELETTRICHEEDICAUSARECALORE #ONRIFERIMENTOAIPOTENZIALIEFFETTIBIOLOGICI LOSPETTROELETTROMAGNETICO PUÛESSERESUDDIVISOINQUATTROPARTI&IG   2ADIAZIONIIONIZZANTIRAGGI8 RAGGI56hVACUUMv 3ONOINGRADODI DETERMINAREUNDANNOCHIMICODIRETTO  2ADIAZIONINONIONIZZANTI3UDDIVISIBILIINA RADIAZIONIOTTICHERAGGI 56 LUCEVISIBILE RAGGIINFRAROSSI INGRADODIDETERMINAREUNECCITAZIONE DIELETTRONIB RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAPIáPICCOLADELCORPO MICROONDEERADIOONDEADALTAFREQUENZA CAPACIDIINDURRECORRENTI ELETTRICHEEDIGENERARECALOREC RADIAZIONICONLUNGHEZZADONDAMOLTO MAGGIOREDELCORPORADIOONDEABASSAFREQUENZA CAMPIELETTROMAGNE TICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAn%,& CAMPISTATICI CAPACISOLO RARAMENTEDIINDURRECORRENTIELETTRICHEGENERANDOCALORE ,ACONOSCENZADELLASUDDIVISIONEDELLOSPETTROELETTROMAGNETICOÒIMPOR TANTEALlNEDICOMPRENDEREMEGLIOLACORRELAZIONETRAESSOELAPOSSIBILE INSORGENZADITUMORI " %FFETTIBIOLOGICIDELLOSPETTROELETTROMAGNETICO)CAMPIELETTROMAGNETICI %,&HANNOUNAFREQUENZACOMPRESATRA(Z%UROPA E(Z53! )CAM PIELETTRICIASSOCIATIATALISORGENTIESISTONOALLORCHÏÒPRESENTEUNVOLTAGGIO INDIPENDENTEMENTEDALPASSAGGIODICORRENTE1UESTICAMPIELETTRICIHANNO UNACAPACITËMOLTOBASSADIPENETRARENELLEABITAZIONIONELCORPOUMANO )NVECE ICAMPIMAGNETICICORRELATIALLESORGENTI%,&ESISTONOSOLOQUANDO CÒPASSAGGIODICORRENTEEPOSSONOFACILMENTEPENETRARENELLEABITAZIONIE NELCORPOUMANOµOPINIONECOMUNE PERTANTO CHEOGNIEFFETTOCORRELATO ALLESPOSIZIONEASORGENTI%,&DERIVIDALLACOMPONENTEMAGNETICADELCAMPO ODAICAMPIELETTRICIEDALLECORRENTICHEQUESTICAMPIMAGNETICIINDUCONO NELCORPO )LPRINCIPALEMECCANISMOATTRAVERSOCUILERADIOFREQUENZEELEMICROONDE DETERMINANOEFFETTIBIOLOGICI ÒATTRAVERSOILCALOREEFFETTOTERMICO )LCALORE PUÛDETERMINAREMORTEDELLECELLULECAUSANDOUSTIONI,ECELLULENONUCCISE DALCALOREGRADUALMENTERITORNANOALLANORMALITË.ONSONONOTIDANNICELLU LARINONLETALIPERMANENTIDACALORE.EGLIULTIMIANNI CÒSTATOUNNOTEVOLE INCREMENTODELNUMEROEDEITIPIDICAMPIELETTROMAGNETICI SOPRATTUTTODI QUELLI%,&EARADIOFREQUENZA1UESTESORGENTISONOCOSTITUITEDAAPPAREC CHIATURECHEUSANOLELETTRICITË TELEVISIONE RADIO COMPUTER TELEFONIMOBILI FORNIAMICROONDE RADAR APPARECCHIDICONTROLLONEIGRANDIMAGAZZINIED APPARECCHIATUREUSATENELLINDUSTRIA INMEDICINAENELCOMMERCIO )CAMPISTATICIEQUELLI%,&ORIGINANODASORGENTINATURALI DALLAPRODUZIONEE CONDUZIONEDELLELETTRICITËEDAUNGRANNUMERODIAPPARECCHIATUREINDUSTRIALI EARTICOLIDOMESTICI,ESPOSIZIONEAICAMPI%,&DERIVASOPRATTUTTODALLA PRODUZIONEEUSODELLELETTRICITË,ESPOSIZIONEOCCUPAZIONALESIVERIlCA NELLINDUSTRIADIMATERIALIELETTRICIEDELETTRONICI NELLAVORODISALDATURAE NELLUSOENELLARIPARAZIONEDIMOTORIELETTRICI,ESPOSIZIONEAMBIENTALE OCCORRENELLESEDIRESIDENZIALIVICINEALINEEDITRASMISSIONEELETTRICAEDAL



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LUSODIAPPARECCHIATUREELETTRICHEILIVELLIDIESPOSIZIONESONOTIPICAMENTE BASSI ,ESPOSIZIONEARADIOFREQUENZEPUÛVERIlCARSIINVARIOMODOESPOSIZIONE SOLARE RADIO TELEVISIONE TELECOMUNICAZIONI FORNIAMICROONDE ALLARMI TELEFONIMOBILI QUESTIULTIMIESSENDOLAMAGGIORSORGENTEDIESPOSIZIONE ,ESPOSIZIONEPROFESSIONALEOCCORREINPERSONECHELAVORANOVICINOASISTE MICHEEMETTONORADIOFREQUENZERADIO TELEVISIONE INDUSTRIEDITRASPORTOE COMUNICAZIONE RIPARAZIONEDIANTENNE PERSONALEADDETTOAIRADAR PROCESSI INDUSTRIALIVARIRISCALDATORIDIELETTRICI FORNIAMICROONDE APPARECCHIATURE DIATERMICHEMEDICHE STRUMENTIELETTROCHIRURGICI  5NAREVISIONEDEIDATISCIENTIlCIDISPONIBILISULLECORRELAZIONITRAESPOSIZIO NEACAMPI%,&EINSORGENZADITUMORI HAEVIDENZIATOCHEPUÛESSERCIUN RAPPORTOCONLALEUCEMIAACUTADEIBAMBINI.ELLADULTO LEVIDENZAÒMOLTO MENOCHIARAENONCISONODATISPERIMENTALICONVINCENTICHEQUESTICAMPI POSSONOCAUSAREMUTAZIONINELLECELLULE ,EVIDENZADELLACANCEROGENICITËDELLERADIOFREQUENZEÒANCORAMINORE!L CUNISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNORIPORTATOUNPOSSIBILEAUMENTODELRISCHIO DILEUCEMIAEDITUMORICEREBRALIINSEGUITOADESPOSIZIONEPROFESSIONALE MAALTRISTUDIHANNOINDICATOCHEILRISCHIOPUÛESSEREINVECERIDOTTO!NCHE LEVIDENZASPERIMENTALEÒLIMITATA MAINDICACHELERADIOFREQUENZENON POSSONOCAUSAREMUTAZIONIDEL$.! ,ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLAREÒCONSIDERATAILFATTORECANCEROGENO PIáIMPORTANTEDELLAMBIENTEINCUIVIVIAMOELACAUSAPRINCIPALEDITUMORI CUTANEINELLUOMO,EFFETTOCANCEROGENOÒLEGATOALLARADIAZIONEULTRAVIO LETTA56 SOPRATTUTTONELLABANDADAANM56" ,INCIDENZADEI TUMORICUTANEIDIVERSIDALMELANOMA CARCINOMASQUAMOSOEBASOCELLULARE AUMENTADEL ALLANNONEISOGGETTICONCUTECHIARA ILCARCINOMABASO CELULLAREESSENDOQUELLOPIáFREQUENTERAPPORTO 1UESTOINCREMENTO ÒSTATOSOPRATTUTTOATTRIBUITOAICAMBIAMENTIDISTILEDIVITAEDIABITUDINI RICREATIVENEGLIULTIMIQUATTRODECENNI CHEHANNOCOMPORTATOUNAMAGGIORE ESPOSIZIONEALLARADIAZIONESOLARE,ACORRELAZIONETRAIRAGGI56EITUMORI CUTANEINON MELANOMAÒSTATADIMOSTRATADADATIDIINCIDENZAPOICHÏQUESTA AUMENTACOLDIMINUIREDELLALATITUDINEINSOGGETTICONFOTOTIPOSIMILE1UESTI TUMORI INOLTRE SONOCORRELATIALLESPOSIZIONE56CUMULATIVANELCORSODELLA VITAEDHANNOUNADISTRIBUZIONEANATOMICAVISO ORECCHIE COLLO MANI CHE BENSIACCORDACONUNAMAGGIOREAZIONEDELLARADIAZIONESOLARE)LMECCA NISMODAZIONEALIVELLOMOLECOLAREÒRIPORTATONELLA&IGEDEVIDENZIA ANCHELACONVERSIONEDELLACIDOTRANS UROCANICOINACIDOCIS UROCANICOCHE DETERMINAUNDANNOCELLULAREFAVORENTELATRASFORMAZIONENEOPLASTICA ,OZONOATMOSFERICOÒINGRADODIASSORBIREEFlCIENTEMENTELARADIAZIONE 56"CONLUNGHEZZADONDANME PERTANTO LASUADIMINUZIONECAUSATA DALLAIMMISSIONENELLAMBIENTEDICLOROmUOROCARBURI ÒSTATACHIAMATAIN CAUSACOMEPOSSIBILEFATTORECAPACEDIAUMENTAREILRISCHIODISVILUPPARELA NEOPLASIA !NCHELINCIDENZADELMELANOMACUTANEOÒINRAPIDOAUMENTOINOGNIPARTE DELMONDOEDUNASERIEDIOSSERVAZIONISUGGERISCECHELESPOSIZIONEAIRAGGI 56ÒUNFATTOREIMPORTANTEPERILSUOSVILUPPOVEDICAP  ,ESPOSIZIONEALLERADIAZIONIIONIZZANTIÒINEVITABILEEDOGNIPERSONAÒESPO STASIAAIRAGGI8CHEAIRAGGIJPROVENIENTIDASORGENTINATURALIRADIAZIONE

(7,2/2*,$'(/&$1&52



&IG  )NDUZIONE DI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA DA PARTE DELLA RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA 5#!  ACIDOUROCANICO

COSMICA RADIOATTIVITËPRESENTENELLEROCCEENELSUOLO E MENO DASORGENTI ARTIlCIALI&IG ,AMAGGIOREESPOSIZIONEPROVIENEDALLUSODIRADIAZIONI IONIZZANTIINMEDICINA SOPRATTUTTOAlNIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI,ESPOSI ZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALISIVERIlCASOPRATTUTTONELLINDUSTRIANUCLEARE

&IG  $OSE ANNUALE STIMATA DI RADIAZIONI IONIZZANTI RICEVUTA DA UN INDIVIDUO DELLA POPOLAZIONE GENERALE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



EINMEDICINA0ILOTIEPERSONALEDIVOLONEGLIAEREISONOESPOSTIALLARADIA ZIONECOSMICA,ERACCOMANDAZIONIATTUALIDELLA)NTERNATIONAL#OMMISSION FOR2ADIOLOGICAL0ROTECTIONINDICANODILIMITARELESPOSIZIONEDELPUBBLICO GENERALEADM3VPERANNOEDINONSUPERAREM3VINANNINELCASODI ESPOSIZIONEPERMOTIVIPROFESSIONALI3IEVERTJOULEKG  ,ERADIAZIONIIONIZZANTIAUMENTANOILRISCHIODISVILUPPAREVARITIPIDITUMORI E INGENERE TALERISCHIOÒINRAPPORTOALTIPODIRADIAZIONIEDIESPOSIZIONE 4ABELLA %SSEDETERMINANOILLOROEFFETTOBIOLOGICOMEDIANTELEIEZIONE DIELETTRONIDURANTELINTERAZIONECONLAMATERIA COLRISULTATODIPRODURREUNA IONIZZAZIONEOUNECCITAZIONEDEGLIATOMIEDELLEMOLECOLE ,AMOLECOLADIMAGGIORINTERESSEÒIL$.!CHEPUÛRICEVEREUNDANNOSIA DIRETTAMENTECHEINDIRETTAMENTEATTRAVERSOIRADICALILIBERIPRODOTTINELLACQUA INPROSSIMITËDIESSO )RADICALILIBERISONOMOLECOLECONELETTRONISPAIATIINUNADELLEORBITEPE RIFERICHE CHEPOSSONOACQUISTARESTABILITËOCONUNLEGAMECOVALENTECON UNALTRAMOLECOLACONCUICONDIVIDONOLELETTRONEOSOTTRAENDOUNELETTRONE ADUNALTRAMOLECOLACHEDIVENTA ASUAVOLTA UNRADICALELIBEROREAZIONEA 4ABELLA%SEMPIDITUMORIRADIO INDOTTI 3ORGENTIDIRADIAZIONI

4IPODIESPOSIZIONE

4UMORIINDOTTI

!RMINUCLEARI %SPOSIZIONE

3OPRAVVISSUTI AL BOMBARDA %NTROPOCHIANNILEUCEMIA MENTOATOMICODI(IROSHIMAE $OPO ANNIMAMMELLA TIROIDE .AGASAKI POLMONE STOMACO COLON ESOFAGO OVAIO MIELOMAMULTIPLO

&ALLOUT

0OPOLAZIONIESPOSTEINSEGUITOAD 4IROIDE ESPERIMENTINELLATMOSFERA

0ROCEDUREDIAGNOSTICHE 2AGGI8

&ETIESPOSTINELLUTERO

,EUCEMIA

4HOROTRAST

!NGIOGRAlE ESAMEVIEBILIARI

&EGATO

&LUOROSCOPIA

%SAMEDEIPOLMONIINPAZIENTI -AMMELLA CONTUBERCOLOSI

0ROCEDURETERAPEUTICHE 2AGGI8

-ASTITEPOST PARTUM 3PONDILITEANCHILOSANTE 4ERAPIADILESIONIBENIGNE DELDISTRETTOCERVICO CEFALICO

-AMMELLA ,EUCEMIA POLMONE STOMACO ESOFAGO 4IROIDE CUTE 3.#

#OBALTO 

4ERAPIADELCARCINOMA DELLACERVICEUTERINA

,EUCEMIA STOMACO RETTO VESCICA VAGI NA GENITALIFEMMINILI POLMONE CAVITË ORALE RINOFARINGE ESOFAGO

2ADIO 

3PONDILITEANCHILOSANTE TUBER 3ARCOMIDELLOSSO COLOSIOSSEA

%SPOSIZIONEPROFESSIONALE 2AGGI8

2ADIOLOGI

#UTE LEUCEMIA

2ADON

5RANIO MINATORI

0OLMONE

2AGGI8 RAGGIJ NEUTRONI

)NDUSTRIANUCLEARE

-IELOMAMULTIPLO

(7,2/2*,$'(/&$1&52



CATENA 2ADICALILIBERICOMUNISONOLANIONESUPEROSSIDO/ q ILRADICALE IDROSSILE/(q ELOSSIGENOSINGOLETTO/  .ELCASODEL$.! SIFORMAILRADICALE$.!$.!q CHEPUÛAVEREUN DUPLICEDESTINO)NPRESENZADITIOLIMOLECOLECONTENENTIGRUPPIn3( CHE AGISCONOCOMEMOLECOLESPAZZINEFREERADICALSCAVENGERS ILRADICALELI BEROVIENENEUTRALIZZATOESIRIPRISTINAIL$.!INTATTO!LTERNATIVAMENTE IL RADICALE$.!PUÛREAGIRECONLOSSIGENO CHECONTIENEELETTRONISPAIATI PER FORMAREILRADICALEPEROSSI $.!CHEPUÛESSERERIPARATODAENZIMISPECIlCI OPROCURAREDANNIALLAMOLECOLA )LRADON UNGASCHESIRISCONTRASOPRATTUTTONELLEMINIEREDIFERRO STAGNO mUORITEEURANIO PRODUCEPARTICELLED1UESTOGAS TUTTAVIA INALCUNEREGIONI DEGLI3TATI5NITIEDELL%UROPA VIENEANCHERILASCIATODAMATERIALEGRANITICO OSCISTOSOODAARENARIEDELSOTTOSUOLOEPUÛACCUMULARSINELLEABITAZIONI SOPRATTUTTONEIPIANIINFERIORIµSTATA PERTANTO CONSIDERATALAPOSSIBILITË DIINSORGENZADITUMORIDELPOLMONEINRAPPORTOATALETIPODIESPOSIZIONE 'LISTUDIALRIGUARDOHANNOEVIDENZIATOUNSINERGISMODAZIONETRAFUMODI SIGARETTAEDESPOSIZIONEALRADON)LCONTRIBUTODIQUESTOTIPODIRADIAZIONE NELLOSVILUPPODELCANCRODELPOLMONENEINONFUMATORIRESTAANCORADA DIMOSTRARE )LCANCROCOMEMALATTIAGENETICA 3EBBENEOGGISIAATUTTIFAMILIAREILCONCETTOCHEILCANCROÒUNAMALATTIACAUSATADA ALTERAZIONIDIGENI SONOSTATINECESSARIDECENNIDIINTENSARICERCAPERGIUNGEREAQUESTA CONCLUSIONE #IRCAANNIFA ESISTEVANOALMENOTREMODELLIINTERPRETATIVIDELLEORIGINIDELCANCRO 3ECONDOILMODELLOEPIGENETICO ILCANCROERAUNAMALATTIADAALTERATADIFFERENZIAZIONE CELLULAREDURANTEILPROCESSODIDIFFERENZIAZIONE LACELLULAFACEVASCELTEINAPPROPRIATE CHELATRASFORMAVANOINUNACELLULATUMORALE1UESTOMODODIPENSARESUGGERIVACHE ILCOMPORTAMENTODELLACELLULAVENIVAMODIlCATODAFATTORICHENONCOMPORTAVANOUN CONTEMPORANEOMUTAMENTOALIVELLOGENETICO)LMODELLOVIRALEPOSTULAVALESISTENZADI VIRUSONCOGENIUMANIASOMIGLIANZADIQUELLIESISTENTINELLANIMALEES VIRUSDELSARCOMA DI2OUS VIRUSDELPAPILLOMADI3HOPE 36 VIRUSDELPOLIOMA QUESTIVIRUSSAREBBERO STATIINGRADODIPENETRARENELLACELLULANORMALETRASFORMANDOLAINTUMORALE ,ATERZAINTERPRETAZIONEDELLEORIGINIDELCANCRO FACEVARIFERIMENTOADUNMODELLOGE NETICODERIVATODAOSSERVAZIONISPERIMENTALISULLECORRELAZIONITRAATTIVITËMUTAGENAED ATTIVITËCANCEROGENADIVARIESOSTANZECHIMICHE6ERSOLAMETËDEGLIANNI "RUCE!MES AVEVAEVIDENZIATOCOMELACAPACITËDIINDURRELAFORMAZIONEDITUMORIDIVARIESOSTANZE CHIMICHENELLANIMALEDAESPERIMENTO ERACORRELATAALLEPROPRIETËMUTAGENEDIQUESTE SOSTANZE LASCIANDOIPOTIZZARECHEALLABASEDELPROCESSOCANCEROGENETICOCIFOSSEUN DANNOAIGENIECHE DIFATTO LECELLULENEOPLASTICHEALTRONONFOSSEROCHECELLULEMUTATE CONTENENTIGENIMUTATICHECONFERIVANOADESSEUNACAPACITËPROLIFERATIVAABNORME .ELCORSODEGLIANNI MENTREILMODELLOGENETICOSIÒANDATOSEMPREPIáAFFERMANDO GLI ALTRIDUEHANNORICHIAMATOUNAPROGRESSIVAMINOREATTENZIONEDAPARTEDEIRICERCATORI 3OLOPOCHIVIRUS INFATTI SONOSTATIASSOCIATIAITUMORIUMANIES %"6NELLINFOMADI "URKITTENELCARCINOMANASOFARINGEO(06NELCARCINOMADELLACERVICEUTERINAVIRUS DELLEPATITE " NEL CARCINOMA EPATOCELLULARE E RITENUTI COINVOLTI COMPLESSIVAMENTE IN NONPIáDELDEITUMORIINTUTTOILMONDO1UESTIVIRUSHANNOUNRUOLOSOPRATTUTTOIN !FRICAEDIN/RIENTE MAPERLAGRANPARTEDEITUMORINELMONDOOCCIDENTALENONÒSTATO POSSIBILEEVIDENZIAREUNASSOCIAZIONECONAGENTIVIRALI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG-ODELLOORIGINALEDI6OGELSTEINRELATIVOALLEVOLUZIONEGENETICAEDISTOLOGICADELCARCINOMA DELCOLON

)LMODELLOEPIGENETICOHAPERSOCREDIBILITËINSEGUITOALLASCOPERTADINUMEROSEMUTA ZIONINELGENOMADELLACELLULANEOPLASTICA INGRADODIALTERARELAFUNZIONEDICONTROLLO SULLAPROLIFERAZIONECELLULARESIADIONCOGENICHEDIGENIONCOSOPPRESSORI)NGENERE IN ACCORDOCOLMODELLODICANCEROGENESIATAPPEMULTIPLECHEPRESUPPONELESISTENZADIPIá GENIMUTATI SONONECESSARIEALTERAZIONIDIENTRAMBELECATEGORIEDIGENISOPRARIPORTATE ENONSOLTANTODEGLIONCOGENI COMEINIZIALMENTESIERARITENUTO!NZI NEIMODELLIDI CANCEROGENESIlNORASTUDIATI TIPICAMENTEQUELLODI6OGELSTEINRELATIVOALCARCINOMADEL COLON&IG LAMUTAZIONEDIUNONCOGENEÒACCOMPAGNATADALLAMUTAZIONEDIPIá GENIONCOSOPPRESSORI ASIGNIlCARECHEQUESTIULTIMISONOPROBABILMENTEPIáIMPORTANTI DELPRIMO )LPROCESSOALIVELLOGENETICOÒ TUTTAVIA PIáCOMPLESSOPERCHÏALTRIGENISONOCOINVOLTI NELLOSVILUPPOENELLAPROGRESSIONEDIUNANEOPLASIAQUELLICHECONTROLLANOLANGIOGE NESI LINVASIONE LIMMORTALITËDELLACELLULATUMORALEELASUACAPACITËDICOLONIZZAREA DISTANZA!PPARE PERTANTO EVIDENTECHEDIFlCILMENTEPOTREBBEINSORGEREUNCANCROSE NONSICREASSEROANCHELECONDIZIONICHEFACILITANOLINSORGENZADIMUTAZIONI )NFATTI LEMUTAZIONISOMATICHEDEIGENISONOEVENTIPIUTTOSTORARINELCORSODELLAVITADI UNACELLULAPOICHÏSIVERIlCANOCONUNAPROBABILITËDI PEROGNIDIVISIONECELLULARE.EL CASOINCUIUNGENEMUTATOCHECONTROLLALACRESCITACELLULAREVIENEEREDITATO LAPROBABI LITËDIINSORGENZADIUNTUMOREAUMENTAPOICHÏÒNECESSARIASOLOUNALTRAMUTAZIONEPER TRASFORMAREINNEOPLASTICAUNACELLULAPRENEOPLASTICA-AUNALTROMECCANISMOATTRAVERSO CUIVIENEACCELERATOILPROCESSODICANCEROGENESIÒLAUMENTODELNUMERODIMUTAZIONI PERDIVISIONECELLULARE,ESEMPIOPIáRAPPRESENTATIVOALRIGUARDO ÒRAPPRESENTATODA UNASINDROMEEREDITARIA XERODERMAPIGMENTOSUM80 CARATTERIZZATADAUNAUMENTATA SENSIBILITË ALLE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE CHE COMPORTA UNA ELEVATA INCIDENZA DI TUMORI CUTANEICARCINOMIEMELANOMI .ORMALMENTE LEMUTAZIONIINDOTTEDAIRAGGI56NELLE CELLULECUTANEESONORAPIDAMENTERIPARATEMEDIANTEESCISSIONEDEIDIMERIPIRIMIDINICI PRODOTTI.EIPAZIENTICON80SONOASSENTIODIFETTOSIIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL $.!PERCUIAUMENTANOTEVOLMENTEILNUMERODELLEMUTAZIONINONRIPARATE %SISTONOVARIEALTRESINDROMIINCUISONODIFETTOSIIMECCANISMIDEPUTATIAMANTENERE LINTEGRITËDELGENOMAUMANO MECCANISMICHEDINORMASONOINOPERACONTINUAMENTE CONSIDERATOCHEALCUNEMUTAZIONISIVERIlCANOPERERRORINELPROCESSODIREPLICAZIONE DEL $.! CIOÒ DURANTE LO SVOLGIMENTO DI NORMALI PROCESSI CELLULARI ENDOGENI E NON GIË PER STIMOLO ESTERNO COME NEL CASO DELLO 80 ,A SINDROME ATASSIA TELEANGECTASIA

(7,2/2*,$'(/&$1&52



ÒANCHESSADOVUTAADALTERAZIONEDEIMECCANISMIDIRIPARAZIONEDEL$.!,(.0## HEREDITARYNONPOLYOPOSISCOLONCANCER ÒCARATTERIZZATODAUNALTERAZIONEDELLAPPARATO CHERICONOSCEGLIERRORIDIREPLICAZIONEDEL$.!MISMATCHREPAIR CONCONSEGUENTE DIFFUSAINSTABILITËGENOMICA#OSÖ TUTTIIGENIRISULTANOPIáFREQUENTEMENTEDANNEGGIATI E TRADIESSI ANCHEIPROTO ONCOGENIEIGENIONCOSOPPRESSORICOINVOLTINELPROCESSODI CANCEROGENESIATAPPEMULTIPLERELATIVOAITUMORIDELCOLON0ERCHÏCIÛSIVERIlCHIPERI TUMORIDELCOLONENONPERALTRITUMORI NONÒANCORANOTO )NDElNITIVA ILCANCROÒUNAMALATTIAMONOCLONALE NELSENSOCHEOGNITUMOREDERIVA DA UNA SINGOLA CELLULA CHE VA INCONTRO A SUCCESSIVE MODIlCAZIONI EVOLUTIVE VERSO IL FENOTIPONEOPLASTICOCORRELATEALLINSORGENZADIUNASERIEDIMUTAZIONIACARICODIVARI GENI1UESTOMODELLOINTERPRETATIVOHACONSENTITODICONOSCEREINGRANDEDETTAGLIOLE ATTIVITËDELLACELLULATUMORALE)GENICODIlCANOPROTEINEELOSTUDIODIQUESTEPROTEINE HAEVIDENZIATOLAPRESENZANELLACELLULADICOMPLESSICIRCUITIDITRASMISSIONEDISEGNALI CHENECONTROLLANOLAPROLIFERAZIONE LADIFFERENZIAZIONEELAMORTEµSTATOPOSSIBILE PER ALCUNITUMORI TRACCIAREINDETTAGLIOILPERCORSOCOMPRESOTRALINIZIAZIONEDELLACELLULAE LACOMPARSADIUNACELLULAFRANCAMENTEMALIGNA,EMOLTEPLICIINFORMAZIONIPROVENIENTI DALLARICERCADIBASECOMINCIANOADESSERETRASFERITENELLAPRATICACLINICAµPREVEDIBILECHE CONLULTERIOREAUMENTODELLECONOSCENZESUIMECCANISMIGENETICICHESTANNOALLABASE DELLAPATOGENESIDELCANCRO ENORMICAMBIAMENTISIVERIlCHERANNONELLAPREVENZIONE DIAGNOSIETERAPIADIQUESTAMALATTIA

"IBLIOGRAlA "ERNHARDT*( -ATTHES22EPACHOLI-3TATICANDEXTREMELYLOWFREQUENCYELECTRICANDMAGNETIClELDS )NTERNATIONAL #OMMISSION ON .ON LONIZING 2ADIATION 0ROTECTION 7(/  'ENEVA 7ORLD (EALTH /RGANIZATION  %VAN') 6OUSDEN+(0ROLIFERATION CELLCYCLEANDAPOPTOSISINCANCER.ATURE   )!2#&RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOL ,YON )!2#0RESS  )!2#3OMETRADITIONALHERBALMEDICINES SOMEMYCOTOXINS NAPHTHALENEANDSTYRENE)!2#-ONOGRAPHS ONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMAN VOL ,YON )!2#0RESS  ,OEB,!!MUTATORPHENOTYPEINCANCER#ANCER2ES   0EDRONI- 3ALA% 3CARSELLI! ETAL-ICROSATELLITEINSTABILITYANDMISMATCH REPAIRPROTEINEXPRESSIONIN HEREDITARYANDSPORADICCOLORECTALCARCINOGENESIS#ANCER2ES   0IOT0 "ARTOS- 'HYS0$ ETAL4HEGLOBALIMPACTOF()6!)$3.ATURE   2OYAL3OCIETYOF#ANADA!REWIEWOFTHEPOTENTIALHEALTHRISKSOFRADIOFREQUENCYlELDSFROMWIRELESS TELECOMMUNICATIONDEVICES23#%02  /TTAWA 2OYAL3OCIETYOF#ANADA  3HAHIN- 3MITH", 0RAKASH!3"RACKENCARCINOGENSINTHEHUMANDIET-UTAT2ES   53.ATIONAL)NSTITUTEFOR%NVIRONMENTAL(EALTH3CIENCES2EPORTOFTHE%-& 2APID0ROGRAMME .)%(3  :UR(AUSEN(6IRUSESINHUMANCANCERS%UR*#ANCER  

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



£Ó «ˆ`i“ˆœœ}ˆ>Ê`iÊV>˜VÀœ -ˆÛˆ>ÊÀ>˜ViÃV…ˆ]Ê >ÀœÊ>Ê6iVV…ˆ>

)NTRODUZIONEEDElNIZIONI ,EPIDEMIOLOGIAÒLADISCIPLINACHESTUDIALADISTRIBUZIONEEIDETERMINANTIDELLEMALATTIENELLA POPOLAZIONEECOMPRENDELAPPLICAZIONEDIQUESTECONOSCENZEALLAPREVENZIONEDELLEMALATTIEE DELLELOROCAUSE)NQUANTOBRANCADELLEPIDEMIOLOGIA LEPIDEMIOLOGIADEITUMORISICONCENTRA SULLEPATOLOGIENEOPLASTICHE MAINCLUDE AQUESTOlNE ANCHELOSTUDIODELLADISTRIBUZIONE DELLECONDIZIONIPRE NEOPLASTICHEEDELLEPOSSIBILICAUSESPESSOCHIAMATEFATTORIDIRISCHIO DEITUMORI)NQUESTOSENSO INGERGOGIORNALISTICO SIPUÛDIRECHELEPIDEMIOLOGIADEITUMORI RISPONDENONSOLOALLEDOMANDE#HI$OVEE1UANDO MAANCHEALQUESITO0ERCHÏ ,EPIDEMIOLOGIADEITUMORIÒUNASCIENZACHEÒMATURATAINTEMPIRELATIVAMENTERECENTI ESSENZIALMENTENELLASECONDAMETËDEL@ CONALCUNISTUDICLASSICICHEHANNOPORTATO ALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNEDELLEPIáIMPORTANTICAUSEDITUMORENELLUOMOPERES FUMODITABACCO ALCOL ASBESTO AGENTIINFETTIVIQUALIIVIRUSDELLEPATITE"E#EDILPA PILLOMAVIRUS )NQUEIDECENNISISONOANCHESTABILITELEMETODOLOGIEPRINCIPALIDIQUESTA DISCIPLINACHESIBASAILPIáDELLEVOLTESULLACOMPARAZIONEDIPOPOLAZIONIDIVERSE'LISTUDI EPIDEMIOLOGICIPOSSONOESSEREDITIPOSPERIMENTALEEFANNO INQUESTOCASO USODIMETODI MOLTOANALOGHIAQUELLIUSATINELLESPERIMENTAZIONICLINICHECONTROLLATE PURMIRANDO DISOLITO AVALUTARELEFlCACIANONDITERAPIEMADIINTERVENTIDIPREVENZIONEPRIMARIAO SECONDARIA,AMAGGIORPARTEDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICISONO TUTTAVIA DITIPOOSSERVA ZIONALE3ITRATTACIOÒDITENTATIVIDISFRUTTAREGLIhESPERIMENTINATURALIvRAPPRESENTATIDALLA GRANDEVARIETËNELLOSTILEDIVITAEDELLEESPOSIZIONIAMBIENTALINELLEDIVERSEPOPOLAZIONI ELACORRISPONDENTEENORMEVARIAZIONENELLAFREQUENZADELLEMALATTIENEOPLASTICHE ,AFREQUENZADEITUMORIÒOGGETTODIVALUTAZIONEDAPARTEDELLEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVA 1UESTAUTILIZZAALCUNIINDICATORIPRINCIPALICHE ALOROVOLTA PRESUPPONGONOUNARIGOROSADElNI ZIONEDELNUMERATORECIOÒ NUMERODICASIDELLAPATOLOGIAINESAME EDELDENOMINATORECIOÒ POPOLAZIONEARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIA )LTERZOINGREDIENTEESSENZIALEÒLAVARIABILEhTEMPOv INQUANTOLASTRAGRANDEMAGGIORANZADEGLIEVENTISANITARINONSONOCOSTANTINELTEMPO 'LIINDICATORIPIáUTILIZZATINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONO

.DICASIDIUNACERTAPATOLOGIAPRESENTIINUNAPOPOLAZIONEINCERTOMOMENTO 0REVALENZA .DIINDIVIDUIPRESENTINELLASTESSAPOPOLAZIONENELLOSTESSOMOMENTO

.DINUOVICASIDIUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO )NCIDENZA .DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO

.DIDECESSIPERUNACERTAPATOLOGIAINUNCERTOPERIODOPERES UNANNO -ORTALITË .DIPERSONE ANNOARISCHIOPERQUELLAPATOLOGIANELLOSTESSOPERIODO

.DICASIDECEDUTIPERUNACERTAMALATTIADOPOUNCERTONUMERODIANNIDISOLITO 3OPRAVVIVENZA .DICASIDIUNACERTAMALATTIA





21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3INOTICHE MENTRELAPREVALENZAÒUNAPROPORZIONE LINCIDENZAELAMORTALITËSONODEI TASSI INQUANTORICHIEDONOLASPECIlCADELLUNITËDITEMPOSOLITAMENTEUNANNO  ,APREVALENZADIPENDEDALLINCIDENZAEDALLADURATADIUNAMALATTIASECONDOUNAFOR MULACHE QUANDOSIALINCIDENZACHELAPREVALENZASONOSTABILIELAPREVALENZABASSA CORRISPONDEA 0REVALENZATASSODIINCIDENZAPERDURATAMEDIADELLAMALATTIA

,APREVALENZAÒSPECIALMENTEIMPORTANTEPERLAVALUTAZIONEDELCARICODELLAPATOLOGIA TUMORALE IN UNA CERTA POPOLAZIONE ED Ò QUINDI IMPORTANTE PER LA PROGRAMMAZIONE E GESTIONEDISERVIZISANITARIADEGUATI )TASSIDIINCIDENZAEDIMORTALITËSONOINVECETIPICAMENTEUTILIPERIDENTIlCAREVARIAZIONI GEOGRAlCHEOTEMPORALINELLAFREQUENZADITUTTIODIPARTICOLARITUMORI4RALEDUEMISURE LINCIDENZAFORNISCEINFORMAZIONIPIáRAPIDESUEVENTUALICAMBIAMENTINELLAFREQUENZA DIUNTUMORE MAÒDISPONIBILESOLOINPOPOLAZIONIDOVESIANOATTIVIACCURATI2EGISTRI DEI4UMORI)NOLTRE LINCIDENZAÒMOLTOINmUENZATANONSOLODAREALIVARIAZIONINELLA FREQUENZADIUNAMALATTIAMAANCHEDAMIGLIORAMENTIPIáOMENORAPIDINELLAQUALITË DELLADIAGNOSI,AMORTALITË PERCONTRO ÒDISOLITODISPONIBILEPERLINTERAPOPOLAZIONE ALMENONEI0AESIAVANZATIEDÒMENOSUSCETTIBILEACAMBIAMENTINEGLISTANDARDDIAGNOSTICI )NOLTRE LAMORTALITËRImETTELAQUOTADITUMORIPIáGRAVIVERSOCUIÒESSENZIALERIVOLGEREI MAGGIORISFORZIDIPREVENZIONEECURA0ERQUALUNQUECONFRONTO NELTEMPOOGEOGRAlCO SONO PERÛINDISPENSABILINONTASSIGREZZIMATASSIDINCIDENZAODIMORTALITËSTANDARDIZZATI PERETË#IÛÒESSENZIALEPERTENERECONTODELFATTOCHEA LAPROBABILITËDISVILUPPARE UNTUMOREAUMENTAENORMEMENTECONLETËB POPOLAZIONIEPERIODIDITEMPODIVERSO MOSTRANOSPESSODISTRIBUZIONIPERETËESTREMAMENTEDIFFERENTI 5NALTROIMPORTANTEDETERMINANTEDELRISCHIODIMALATTIAÒILSESSONONOSTANTEILRAPPORTO TRAMASCHIEFEMMINESIARELATIVAMENTECOSTANTENELLEVARIEPOPOLAZIONI SIUSADISOLITONON MESCOLAREUOMINIEDONNEDELCALCOLODEITASSIDIINCIDENZAOMORTALITËPERTUMORI1UALORA SIANECESSARIOFARLO SIPREFERISCEAGGIUSTAREANCHEPERSESSO OLTRECHEPERETË-ENTRELA DESCRIZIONEDEIMETODIPEREFFETTUARELASTANDARDIZZAZIONEDIRETTAOINDIRETTAPERETËESULA DAGLISCOPIDIQUESTOCAPITOLO NONSIINSISTERËMAIABBASTANZASUCOMENESSUNCONFRONTO DELLAFREQUENZADEITUMORISIACREDIBILESENONÒADEGUATAMENTESTANDARDIZZATOPERETË ,USODISTATISTICHEDISOPRAVVIVENZAÒINGRANDEESPANSIONEINONCOLOGIAEDÒFAVORITODALLA CRESCENTEDISPONIBILITËDIBASICOMPUTERIZZATEPERQUANTORIGUARDAIRICOVERIOSPEDALIERIELE CERTIlCAZIONIDIMORTEµANCHESPINTODALLESIGENZADIMONITORARELIMPATTODEICRESCENTI INVESTIMENTINELLADIAGNOSIENELLACURADEITUMORI6ALELAPENAALMENODIRICORDARECHE COMELINCIDENZA LASOPRAVVIVENZAPUÛESSERESOVRASTIMATAINPRESENZADISOSTANZIALI MIGLIORAMENTIOANTICIPAZIONIDIAGNOSTICHE3IINCONTRANOINOLTRE INDIVERSEPUBBLICAZIONI DIVERSITIPIDICALCOLODELLASOPRAVVIVENZADATUMORELASOPRAVVIVENZACAUSASPECIlCA AL CUINUMERATORESICERCADIINCLUDERESOLOIDECESSISICURAMENTEATTRIBUIBILIALLANEOPLASIA INESAME LASOPRAVVIVENZATOTALEINDIPENDENTEDALLACAUSADIMORTE ELASOPRAVVIVENZA RELATIVA)NQUESTULTIMA PEROVVIAREALLADIFlCOLTËDIACCERTAREACCURATAMENTELACAUSA DIMORTE SISOTTRAEALLASOPRAVVIVENZAOSSERVATATRAISOGGETTICONTUMOREQUELLAATTESA NELLAPOPOLAZIONEGENERALEDELLASTESSAETËESESSO,ADIFFERENZARAPPRESENTAUNABUONA APPROSSIMAZIONEDELLAQUOTADIDECESSIATTRIBUIBILEALTUMOREINSTUDIO !LDIFUORIDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIADESCRITTIVACUISIÒACCENNATO ITIPIDIINDAGINI PIáFREQUENTINELLEPIDEMIOLOGIADEITUMORISONOGLISTUDICASO CONTROLLOEGLISTUDI PROSPETTICI)PRIMISIBASANOSULCONFRONTODELLECARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIFATTORI DIRISCHIO INSOGGETTICONTUMOREEQUELLEINSOGGETTISANIDIVERSAMENTEIDENTIlCATIPER LOPIáCONTROLLIOSPEDALIERIODIPOPOLAZIONE 

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



%NTRAMBIQUESTITIPIDISTUDISONOSTATICONCEPITIESSENZIALMENTEPERLAVALUTAZIONEDELLETIO LOGIADEITUMORI MASIPRESTANOANCHEAVALUTARELIMPATTODIVARIINTERVENTIDIAGNOSTICI OTERAPEUTICIALIVELLODIPOPOLAZIONE%SSIPOSSONOAVVALERSISIADIINFORMAZIONIRACCOLTE MEDIANTEQUESTIONARIADHOCCHEDIINFORMAZIONIOTTENUTEDABASIDIDATICOMPUTERIZZATE PERES PRESCRIZIONIFARMACEUTICHE 3EMPREDIPIá PERÛ QUESTISTUDIEPIDEMIOLOGICISI AVVALGONOANCHEDELLARACCOLTADIMATERIALEBIOLOGICOPERES CAMPIONIDISANGUEODI URINE BIOPSIETUMORALI ECC CHEPERMETTONODICARATTERIZZAREMEGLIOLANEOPLASIAPERES LAORMONO DIPENDENZADIUNTUMOREMAMMARIO ODIAPPURARELAPRESENZADICARATTERISTICHE PERES CORREDOGENETICO MARCATORIDIINFEZIONICRONICHEASINTOMATICHE CHESAREBBESTATO IMPOSSIBILEVALUTAREMEDIANTEQUESTIONARI'LISTUDICASO CONTROLLOSIDElNISCONOANCHESTUDI RETROSPETTIVIPERINDICARECHEPARTONODALLIDENTIlCAZIONEDELLAPRESENZAOASSENZADELTUMORE EDESPLORANOIFATTORIDIRISCHIOINMANIERARETROSPETTIVAOANAMNESTICA 1UESTOLIDIFFERENZIA DAGLISTUDIDICOORTE ANCHEDETTIPROSPETTICI CHEPARTONO INVECE CONLIDENTIlCAZIONEDI SOGGETTISANICHESONOSEGUITINELTEMPOPERQUANTORIGUARDAILRISCHIOINCIDENZA DITUMORI INRELAZIONEALLELOROCARATTERISTICHEEDESPOSIZIONIALLINGRESSOEDURANTEILFOLLOWUP 3IAGLISTUDICASO CONTROLLOCHEGLISTUDIDICOORTEESPRIMONOLAFORZADELLASSOCIAZIONE TRALAMALATTIAINESAMEEDIFATTORIDIRISCHIOVALUTATIINTERMINIDIRISCHIORELATIVO1UESTO ÒSUPERIOREAINPRESENZADICARATTERISTICHEOESPOSIZIONICHEAUMENTANOILRISCHIODI MALATTIAOINFERIOREINPRESENZADIFATTORIPROTETTIVI'LISTUDIDICOORTECONSENTONOANCHE LASTIMADELRISCHIOASSOLUTOINCIDENZA DIUNAPATOLOGIA ,AGRANDEVARIETËDEGLISTUDIEPIDEMIOLOGICIINCORAGGIAOVVIAMENTEILCONFRONTODEIPROE DEICONTRODELLEDIVERSEMETODOLOGIEIMPIEGATE!DESEMPIO GLISTUDIPROSPETTICIEVITANO ALCUNIDEIPROBLEMIBIAS PROPRIDEGLISTUDICASO CONTROLLO SOPRATTUTTOLAPOSSIBILITËCHE LAPRESENZADIUNTUMOREABBIAINmUENZATOLACCURATEZZACONCUIILCASORIFERISCELASUA ANAMNESIOABBIAALTERATOIMARCATORIBIOLOGICI'LISTUDIDICOORTERICHIEDONO PERÛ MOLTO PIáTEMPOEDENARODEGLISTUDICASO CONTROLLOESONODIFlCILMENTEAPPLICABILIALLOSTUDIO DITUMORIRARIERELATIVAMENTERARI)NGENERALE ÒIMPORTANTERICORDARECHELECONOSCENZE PIá FONDAMENTALI PER LA PREVENZIONE DEI TUMORI SONO SCATURITE DALLA COMBINAZIONE E DALLACOERENZADEIRISULTATIDIDIVERSITIPIDISTUDIEPIDEMIOLOGICI.ELCASODELFUMODI TABACCO ADESEMPIO ÒSTATOLINSIEMEDISTUDIDESCRITTIVI CHEHANNOSEGNALATOLEPIDEMIA DICANCRODELPOLMONENEGLIANNI EDISTUDICASO CONTROLLOEPROSPETTICICHEHANNO PERMESSODIDElNIREILRISCHIORELATIVODITUMORENEIFUMATORIEDIACCERTAREILTABACCO COMELAPIáIMPORTANTECAUSAPREVENIBILEDITUMOREALIVELLOMONDIALE,ATTIVAZIONE DIMISUREINDIVIDUALIEPOLITICHEDIGRANDE ANCHESELENTA EFlCACIANONSAREBBESTATA POSSIBILESENZAUNAACCURATAQUANTIlCAZIONEDELPROBLEMA !NDAMENTODEITUMORI .EGLIULTIMIDECENNISISONORISCONTRATIALCUNISOSTANZIALICAMBIAMENTINELLANDAMENTODEI PRINCIPALITUMORI CHEHANNOPRODOTTOUNATENDENZAGLOBALEALLADIMINUZIONEDELLAMOR TALITËNEOPLASTICANELL5NIONE%UROPEA5% )TALIACOMPRESA1UESTICAMBIAMENTIHANNO INCLUSOUNCALODELLAMORTALITËPERTUMOREDELPOLMONE UNLIVELLAMENTODEGLIAUMENTICHE ERANOSTATIRISCONTRATIINPASSATOPERITUMORIDELCOLON RETTO DELPANCREAS DELLAPROSTATAE DELLAVESCICA&IG ,ADIMINUZIONEDELLAMORTALITËPERCARCINOMADELLOSTOMACOÒ CONTINUATA NONOSTANTEQUESTOTUMORERAPPRESENTIANCORA PERNUMERODIDECESSI ILQUARTO PIáIMPORTANTEALIVELLODELL5%)TUMORIDELLATESTAECOLLOEQUELLODELLESOFAGOSONO AUMENTATIlNOALLAlNEDEGLIANNI/TTANTA PERPOISTABILIZZARSINEGLIULTIMIANNI .ELLEDONNE&IG LAUMENTODELLAMORTALITËPERCARCINOMADELPOLMONEÒCONTINUA TA lNOARAGGIUNGERE ALLAlNEDEGLIANNI.OVANTA PER)TASSIPERQUESTO TUMORENELLA5%RESTANO PERÛ RELATIVAMENTEBASSIRISPETTOAQUELLIRAGGIUNTIDALLEDONNE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITËSTANDARDIZZATIPERETËPERISETTEPRINCIPALITUMORINEIMASCHI NELL5NIONE%UROPEA  

NEGLI3TATI5NITI4ENDENZEFAVOREVOLISISONOREGISTRATE PERLEDONNE NELLAMORTALITËPER CARCINOMADELLAMAMMELLAEPERCARCINOMADELCOLON RETTO,AMORTALITËÒSTATA INVECE SOSTANZIALMENTESTABILEPERICARCINOMIDELLOVAIO MENTREILDECLINODELCARCINOMADEL COLLODELLUTEROCONTINUADADECENNI,AMORTALITËPERLEUCEMIAÒINDIMINUZIONEINEN TRAMBIISESSIDAIPRIMIANNI3ETTANTA ARIPROVADEIMIGLIORAMENTIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI CHEHANNOAVUTOLUOGONELLOSTESSOPERIODO 6ALELAPENADICONSIDERAREIMAGGIORIDETERMINANTIDEICAMBIAMENTISUCCITATI SOPRATTUTTO ALLALUCEDELLEPROSPETTIVEDIRICERCAEDIPREVENZIONECHEESSIPOSSONOAPRIRE 4ABACCO ALCOLELOROINTERAZIONE ) 4ABACCO.EI0AESI3VILUPPATI TRAEDEITUMORIPOLMONARINEGLIUOMINI ETRAILELNELLEDONNEÒATTRIBUIBILEALFUMO!NCHEIL DEITUMORI

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



&IG!NDAMENTINEITASSIDIMORTALITËSTANDARDIZZATIPERETËPERISETTEPRINCIPALITUMORINELLEDONNE NELL5NIONE%UROPEA  

DICAVOORALE FARINGE LARINGEEDESOFAGOÒRICONDUCIBILEALFUMODITABACCO DA SOLOOINCOMBINAZIONECONCONSUMIELEVATIDIBEVANDEALCOLICHE!LTRITUMORI ORMAIRICONOSCIUTICOMEASSOCIATICONILFUMOINCLUDONOQUELLIDELLAVESCICA DEL PANCREAS DELLOSTOMACO DELLINTESTINO DELFEGATO DELRENE DELCOLLODELLUTERO ELALEUCEMIAMIELOIDE0ERCONTRO UNASSOCIAZIONETRAFUMOECARCINOMIDELLA PROSTATAEDELCOLON RETTOÒANCORANONDELTUTTOACCERTATA 'LOBALMENTE TRAILEDILDEIDECESSIDANEOPLASIAIN%UROPAÒDOVUTOAL FUMODISIGARETTE!CAUSADELLUNGOPERIODODILATENZADEGLIEFFETTICANCEROGENI DELFUMO PERÛ ITUMORILEGATIALTABACCOCHESIOSSERVANOOGGIIN%UROPASONO PRINCIPALMENTE SPIEGATI DALLE ABITUDINI DI DIVERSE DECINE DI ANNI OR SONO PIá CHEDAQUELLEATTUALI!IDANNIDELFUMOATTIVO DEVONOINOLTREESSEREAGGIUNTI QUELLIDELFUMOPASSIVO,%NVIRONMENTAL0ROTECTION!GENCY%0! DEGLI3TATI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

5NITIEL)NTERNATIONAL!GENCYFOR2ESEARCHON#ANCER)!2# DI,IONEHANNO CLASSIlCATOILFUMOPASSIVOCOMECOMPROVATOCANCEROGENO #ISONOSTATIANCHENOTEVOLICAMBIAMENTINELLINCIDENZADEIDIVERSITIPIISTOLO GICIDICARCINOMADELPOLMONE PRINCIPALMENTEILCARCINOMASQUAMO CELLULARE EQUELLODITIPOADENOCARCINOMA5NOSTUDIOESEGUITOIN3VIZZERA ADESEMPIO HAMOSTRATOCHELADENOCARCINOMADELPOLMONEERAAUMENTATODAL AL  NEIMASCHIDAAPER EDERAANCORAINCRESCITANELLE FEMMINEDANEL APERNEL  1UESTIANDAMENTI SONO PRINCIPALMENTE ATTRIBUIBILI ALLE MODIlCHE QUALITATIVE NELLABITUDINE AL FUMO SOPRATTUTTOALLADIFFUSIONEDELLESIGARETTECONlLTROEABASSOCONTENUTO DIPARTICOLATOCATRAME ENICOTINA,ANDAMENTODEISPECIlCITIPIISTOLOGICIDEL CARCINOMADELPOLMONECONFERMACHE APARITËDIABITUDINI LECONSEGUENZEDEL FUMOSUITUMORIPOLMONARISONOSIMILINEIDUESESSI !LTRIASPETTIIMPORTANTIDELLACANGEROGENESIDAFUMOIN%UROPASONORAPPRESEN TATIDALRITARDODELLEPIDEMIADELCARCINOMADELPOLMONENELLEDONNEEUROPEE RISPETTOAQUELLEDEGLI3TATI5NITICONLEECCEZIONIDELLA$ANIMARCAEDELLA'RAN "RETAGNA ELAMAGGIOREIMPORTANZADELLINTERAZIONETRATABACCOECONSUMODI ALCOLCHEÒRESPONSABILEDEITASSIDIMORTALITËPERITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVE SUPERIORIPARTICOLARMENTEELEVATINEL.ORD %STD)TALIA IN&RANCIAEINMOLTI0AESI DELL%UROPAORIENTALE .EGLIULTIMIANNI LAMORTALITËPERCARCINOMADELPOLMONENEIMASCHIIN5NGHERIA EDIN0OLONIAHARAGGIUNTOILIVELLIPIáELEVATIMAIREGISTRATIIN%UROPAENELMONDO INTERO!NCHENEIMASCHIILTUMOREDELPOLMONEÒ PERALTRO ANCORA INSALITAIN TUTTII0AESIDELL%UROPAORIENTALE NONCHÏIN&RANCIA 3PAGNAE'RECIA SEBBENE NONPIáIN)TALIA )N%UROPAATTUALMENTECIRCAUNUOMOSUTREEUNADONNASUQUATTROSONOFUMATORI ,APREVALENZADELFUMOIN%UROPAMERIDIONALEEORIENTALEÒANCORAELEVATAANCHE NEIGIOVANIADULTI ANNI ESEMBRAIMPROBABILECHEANDAMENTIFAVOREVOLI POSSANOVERIlCARSIRAPIDAMENTEINASSENZADIUNAPOLITICAEUROPEAINTEGRATADI LOTTACONTROILTABAGISMO1UESTADOVREBBECONCENTRARSICONTEMPORANEAMENTESUL TENTATIVODIRIDURRELADOZIONEDELLABITUDINENEIGIOVANIESULLINCORAGGIAMENTO DELLACESSAZIONEDELFUMOATUTTELEETË,APOTENZIALITËDIINTERVENTIADEGUATI CONTROILFUMOÒBENESEMPLIlCATADAIBASSITASSIDIMORTALITËPERCARCINOMADEL POLMONENEI0AESI3CANDINAVIDOVE DALLINIZIODEGLIANNI3ETTANTA SONOSTATE ADOTTATEMISUREINTEGRATE CENTRALIELOCALI DIREGOLAMENTAZIONEDELFUMOEDI AUMENTONELLETASSESULTABACCO)N'RAN"RETAGNA ILCONSUMODITABACCOÒDI MINUITODIPIáDELDAL)N&RANCIA TRAILEDIL LARIDUZIONE ÒSTATASOLODEL )) !LCOL,ALCOLNONÒ DASOLO CANCEROGENONEGLIANIMALI MAAUMENTAILRISCHIODEI TUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORIEDELFEGATONELLUOMO4UTTELEBEVANDE ALCOLICHESONOCANCEROGENEELAUMENTODELRISCHIOÒPROPORZIONALEALLINTROITO GLOBALE DI ETANOLO .ONOSTANTE SIA STATO SUGGERITO CHE LE BEVANDE A MAGGIOR CONCENTRAZIONEDIETANOLOSUPERALCOLICI SIANOPIáNOCIVEDELVINOODELLABIRRA GLISTUDIEPIDEMIOLOGICIMOSTRANOCHEINCIASCUN0AESEILTIPODIALCOLICOPIá CONSUMATOED INGENERE ILTIPOPIáABUONMERCATO SIAILPRINCIPALERESPONSABILE DELRISCHIONEPLASTICONELLAPOPOLAZIONECORRISPONDENTE.ONÒANCORACHIAROSE ESISTAUNASOGLIADICONSUMODIALCOLPERILRISCHIONEOPLASTICO ,EFFETTOCANCEROGENODELLALCOLALIVELLODEITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPE RIORI PURRISCONTRATOANCHENEINONFUMATORI ÒPOTENZIATODALCONSUMOCONGIUNTO

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



DISIGARETTE CONUNEFFETTOMOLTIPLICATIVO)LRISCHIORELATIVODEITUMORIDELLEVIE AEREE E DIGESTIVE SUPERIORE RAGGIUNGE   NEI SOGGETTI CHE RIPORTANO FORTI CONSUMISIADIBEVANDEALCOLICHECHEDITABACCO3ENZAQUESTEDUEESPOSIZIONI ITUMORIDELLEVIEAERO DIGESTIVESUPERIORISAREBBERORARISSIMIIN%UROPA )LCONSUMODIBEVANDEALCOLICHEÒSTATOANCHEMESSOINRELAZIONECONILRISCHIODI TUMORIDELCOLON RETTOINAMBEDUEISESSIE SOPRATTUTTO DICARCINOMAMAMMARIO NELLE DONNE .ONOSTANTE LASSOCIAZIONE CON QUESTULTIMO SIA MODESTA ESSA Ò EMERSAINSTUDIESEGUITIINPOPOLAZIONIMOLTODIVERSEESEMBRAPRESENTEANCHEA LIVELLIDICONSUMOMOLTOMODESTI!CAUSADELLELEVATAFREQUENZADELCARCINOMA MAMMARIO LASSOCIAZIONEDELCARCINOMADELLAMAMMELLACONLALCOLHA PERCIÛ ENORMIIMPLICAZIONIALIVELLODELLASALUTEPUBBLICAECOMPORTAUNASOSTANZIALE DIFFERENZANELRAPPORTORISCHIOBENElCIODELCONSUMODIALCOLNEIDUESESSI)NFATTI NELLEDONNEILRISCHIODIPATOLOGIECARDIO VASCOLARI SUCUIMODERATICONSUMIDI ALCOLMOSTRANOUNINmUSSOFAVOREVOLE ÒMOLTOINFERIORECHENEGLIUOMINI #OMEPERILTABACCO ILPROBLEMADEGLIELEVATICONSUMIDIBEVANDEALCOLICHEÒ PARTICOLARMENTEGRAVENEI0AESIDELL%UROPAORIENTALE INPARTICOLAREIN5NGHERIA NELLA2EPUBBLICA#ECAEDIN0OLONIA /BESITËEABITUDINIALIMENTARI 4RAIVARIASPETTIDELLALIMENTAZIONE LAPRESENZADIUNECCESSODIPESOÒQUELLOILCUI NESSOCONILRISCHIOTUMORALEÒMEGLIOACCERTATO5NECCESSODIPESOÒASSOCIATOCON LETIOLOGIADIDIVERSITUMORIIMPORTANTIICARCINOMIDELCOLON DELLENDOMETRIOEDELLA COLECISTI LADENOCARCINOMA DELLESOFAGO CARCINOMA RENALE TUMORE DELLA MAMMELLA NELLEDONNEINPOST MENOPAUSA)RISCHIRELATIVIPIáMARCATIDIO PERISOGGETTIPIá GRAVEMENTEOBESI SIRISCONTRANOPERLACOLECISTIELENDOMETRIO MAGLIAUMENTIDEL OSSERVATIPERITUMORIDICOLON RETTOINENTRAMBIEDELLAMAMMELLANELLEDONNEIN MENOPAUSASONOPARTICOLARMENTEIMPORTANTIPERCHÏSIAPPLICANOATUMORIMOLTOCOMUNI IN%UROPA,ASSOCIAZIONETRAECCESSODIPESOERISCHIODITUMOREÒRESAPIáALLARMANTE DALFATTOCHE DAPPRIMANEGLI3TATI5NITIE ORMAI ANCHEIN%UROPAENEI0AESIINVIADI SVILUPPO LAPERCENTUALEDISOGGETTISOVRAPPESOEFRANCAMENTEOBESITENDEADAUMENTARE INRELAZIONESOPRATTUTTOALLASEDENTARIETËNELLAVITAMODERNA -EDIATODAFATTORIORMONALIPERES AUMENTODEGLIESTROGENICIRCOLANTINELLADONNAIN POST MENOPAUSA ODAALTRIFATTORIMETABOLICIPERES AUMENTODIINSULIN LIKEGROWTH FACTORS )'& LOBESITËRAPPRESENTAPERCIÛORMAIUNADELLEGRANDICAUSEDITUMOREPO TENZIALMENTEPREVENIBILI ADDIRITTURALAPRINCIPALETRAINNONFUMATORIDINUMEROSI0AESI 3ICALCOLACHENEGLI3TATI5NITI ADESEMPIO CIRCAILDITUTTIITUMORIEDILDI QUELLINEISOGGETTINONFUMATORISIANOATTRIBUIBILIALLECCESSODIPESO)N%UROPATALEQUOTA ÒINFERIORE MACONCHIARISEGNALIDIINCREMENTONELLULTIMODECENNIO#IÛSOTTOLINEA LIMPORTANZACHEGLIONCOLOGIEDIMEDICIINGENERALEINCORAGGINOILMANTENIMENTODEL PESOFORMAEDIUNCERTOLIVELLODIATTIVITËlSICAATUTTELEETË !LDILËDELLAUMENTODELRISCHIODERIVANTEDAUNECCESSIVOINTROITOCALORICO EDALCOR RISPONDENTEAUMENTOPONDERALE LAQUOTADITUMORIATTRIBUIBILIALLALIMENTAZIONE EDI SPECIlCIASPETTIDIESSAMAGGIORMENTECOINVOLTI RESTANOOGGETTODIDISCUSSIONE ,EVIDENZA PIá COERENTE CHE EMERGE DA NUMEROSISSIMI STUDI EPIDEMIOLOGICI RIGUARDA IL RUOLO BENElCO DI ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA 1UESTI SEMBRANO ESERCITARE UN EFFETTO PROTETTIVO SOPRATTUTTO A LIVELLO DEI TUMORI DELLE VIE DIGERENTI E RESPIRATORIE CONRISCHIRELATIVITRAEALIVELLODEITERZILIDICONSUMOPIáELEVATO MAUNCERTO BENElCIOSEMBRARISCONTRARSIALIVELLODELLATOTALITËDEITUMORIQUANTOMENODIORIGINE EPITELIALE&IGGE .ONOSTANTEIFORTICONSUMATORIDIFRUTTAEVERDURAMOSTRINO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2ISCHIORELATIVOEDINTERVALLIDICONlDENZADELRISCHIODIALCUNITUMORISELEZIONATIINRELAZIONE ALCONSUMODIVERDURE

)LJ5LVFKLRUHODWLYRHGLQWHUYDOOLGLFRQ¿GHQ]DGHOULVFKLRGLDOFXQLWXPRULVHOH]LRQDWLLQUHOD]LRQH DOFRQVXPRGLIUXWWDDOWRYHUVREDVVRWHU]LOHGHOODGLVWULEX]LRQHGHLFRQVXPLVHWWLPDQDOLQHOJUXSSRGL FRQWUROOR 0LODQRALTOVERSOBASSOTERZILEDELLADISTRIBUZIONEDEICONSUMISETTIMANALINEL GRUPPODICONTROLLO -ILANO  

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



INMOLTEPOPOLAZIONIEUROPEEALTRECARATTERISTICHEFAVOREVOLICHEPOTREBBEROCONTRIBUIRE ADIMINUIREILLOROTASSODINEOPLASIAPERES MINORICONSUMIDITABACCOEDIALCOL PER CENTUALEINFERIOREDISOGGETTIOBESI ECC ÒIMPROBABILECHEGLIEFFETTIFAVOREVOLIDIFRUTTA EVERDURASIANOINTERAMENTEDOVUTIALLEFFETTODICONFONDIMENTODIALTRECARATTERISTICHE 3TUDIRECENTI ANCHEIN)TALIA HANNOINFATTITENUTOACCURATAMENTECONTODIQUESTIPOSSIBILI FATTORINELLANALISISTATISTICA ,ECORRELAZIONITRALEDIVERSEABITUDINIALIMENTARISONOANCHEDACONSIDERAREATTENTAMENTE NELLINTERPRETAZIONEDEGLISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRIZIONALE3OPRATTUTTOIN)TALIAENELLE ALTREPOPOLAZIONIDEL3UDD%UROPA ELEVATICONSUMIDIVERDURAVANNODIPARIPASSOCON CONSUMISOSTENUTIDIOLIVEGETALI SOPRATTUTTOOLIODIOLIVA)NDAGINICASO CONTROLLOSO PRATTUTTOIN)TALIA 3PAGNAE'RECIAHANNODIMOSTRATOCHEISOGGETTICHECONSUMANOPIá GRASSIDIORIGINEVEGETALECHEANIMALEPERES BURRO MOSTRANORISCHIRIDOTTIPERNUMEROSI TUMORIEPITELIALI$UNQUE NONOSTANTEILCOMPLESSODEGLISTUDISULLARELAZIONETRAGRASSI ERISCHIODITUMORESIAESSENZIALMENTENEGATIVO EMERGECHIARAMENTEUNVANTAGGIONELLA SOSTITUZIONEDIGRASSIANIMALICONGRASSIVEGETALI 5NALTROASPETTO EMERSORECENTEMENTESOPRATTUTTODASTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANI CONSISTE NELFATTOCHEELEVATICONSUMIDIPANEEPASTAABBIANOUNOSPECIlCOEFFETTOSFAVOREVOLE SULRISCHIONEOPLASTICO)CARBOIDRATIRAFlNATISONOINFATTIUNAIMPORTANTEFONTEDICALORIE MACONTENGONOPOCHElBREEMODESTEQUANTITËDIVITAMINE!NALOGAMENTEALLOZUCCHERO POI ILPANEBIANCOCAUSARAPIDIINCREMENTINELLAGLICEMIAEPUÛAVERECOMECONSEGUENZA UNAUMENTODELLARESISTENZAALLINSULINAEDEILIVELLIELEVATIDIFATTORIDICRESCITAQUALI )'& CAPACIALLALUNGADISTIMOLARELACRESCITANEOPLASTICA0ERCONTRO CARBOIDRATIINTE GRALIALENTOASSORBIMENTOCONTRASTANOQUESTIEFFETTIERISULTANOINVERSAMENTEASSOCIATIAL RISCHIODIALCUNENEOPLASIE SOPRATTUTTODELCOLON RETTOEDELLAMAMMELLA ESONOANCHE ACCOMPAGNATIDARISCHIRIDOTTIDIDIABETEEPATOLOGIECARDIO VASCOLARI .ONÒANCORACHIAROQUALIDELLENUMEROSESOSTANZECONTENUTENELLAFRUTTAENELLAVERDURA POSSANOSPIEGARELEFFETTOFAVOREVOLESULRISCHIOTUMORALE!LCUNEVITAMINEEMICRO NU TRIENTI SUCUISIERANORIPOSTELESPERANZEDEINUTRIZIONISTIPERES VITAMINE# % BETA CAROTENE SELENIO ECC HANNOPERORADATORISULTATIDELUDENTIQUANDOVALUTATINELLAMBITO DISTUDIRANDOMIZZATIDICHEMIO PREVENZIONE ALMENOINPOPOLAZIONIBENNUTRITECOME QUELLE EUROPEE 3EMBRA PERCIÛ PRUDENTE IN TERMINI DI RACCOMANDAZIONI NUTRIZIONALI LIMITARSI AD INCORAGGIARE ELEVATI CONSUMI DI FRUTTA E VERDURA PER ES ALMENO CINQUE PORZIONIALGIORNO COMERACCOMANDATODALL!MERICAN#ANCER3OCIETY  !GENTIINFETTIVI 5NA DELLE MAGGIORI SCOPERTE DELLEPIDEMIOLOGIA DEGLI ULTIMI DUE O TRE DECENNI Ò CHE ALCUNIAGENTIINFETTIVIHANNOUNRUOLOIMPORTANTEDEGLINELLACANCEROGENESIUMANA4ALE AVANZAMENTOÒSTATORESOPOSSIBILEDALMIGLIORAMENTODELLAPOSSIBILITËDIDIAGNOSTICARE LOSTATODIPORTATORECRONICODIDIVERSEINFEZIONI #IRCAUNTUMORESUDIECI NEI0AESIRICCHI EUNOSUQUATTROINQUELLIINVIADISVILUPPO ÒOGGIATTRIBUITOADAGENTIINFETTIVINOTI4RAITUMORIADETIOLOGIAINFETTIVASICONTANO QUELLIDELCOLLODELLUTERO DELFEGATO DELLOSTOMACOEDALCUNENEOPLASIEDELLAPPARATO EMO LINFOPOIETICO /GNIANNOCIRCADONNENELL5%EIN)TALIA SVILUPPANOUNCARCINOMADEL COLLODELLUTERO5NAQUINDICINADITIPIDIPAPILLOMAVIRUSUMANO(06 DETTIADALTO RISCHIO SONOSTATIIDENTIlCATINELDELLEBIOPSIEDICARCINOMADELCOLLODELLUTERO PROVENIENTIDATUTTOILMONDO,APREVALENZADELLINFEZIONEDA(06NELLEDONNESANE ÒCIRCAVOLTEMENOFREQUENTECHEINQUELLECONNEOPLASIAUTERINA.ONESISTONOA TUTTOGGITERAPIEEFlCACICONTROL(06 MALIDENTIlCAZIONEDELL(06COMECAUSAPRA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TICAMENTENECESSARIADELCARCINOMADELLACERVICEAPREPROSPETTIVENUOVEDIPREVENZIONE PRIMARIAESECONDARIA 6ACCINIINGRADODIPREVENIRELINFEZIONEDA(06SONODISPONIBILIESONOATTUALMENTE OGGETTODISTUDIRANDOMIZZATISUDECINEDIMIGLIAIADIGIOVANIDONNE0OICHÏSEMBRACHELA RISPOSTAIMMUNITARIACONTROL(06SIATIPO SPECIlCA PERPREVENIREILDEITUMORIDEL COLLODELLUTEROALIVELLOMONDIALE UNVACCINOPREVENTIVODOVREBBEINCLUDEREALMENOIO TIPIPIáCOMUNI(06    E $ALTRAPARTE MENTRESTRATEGIEVACCINALI OFFRONOSPECIALIOPPORTUNITËPERLAPREVENZIONEDIQUESTOTUMORENEIPAESIPIáPOVERI PROGRAMMIDISCREENINGHANNOGIËDIMOLTODIMINUITOLAFREQUENZADIQUESTOTUMOREIN %UROPA,AGGIUNTADITESTPERL(06AL0APTESTOLASUASOSTITUZIONE POTREBBEANCHE MIGLIORARELASENSIBILITËELEFlCIENZADEGLIATTUALIPROGRAMMIDISCREENING SOPRATTUTTO PERQUANTORIGUARDAILCARCINOMADELLACERVICEDITIPOADENOCARCINOMA CHEÒINAUMENTO ESPESSOSFUGGEALLADIAGNOSICITOLOGICA 5NALTROIMPORTANTETUMOREACAUSATODAVIRUSÒRAPPRESENTATODALCARCINOMAPRIMITIVODEL FEGATO.ELL5%SICONTANOOGNIANNOCIRCANUOVICASIDIQUESTOTUMORE IN)TALIA !UMENTIPREOCCUPANTINEGLIULTIMIVENTANNISISONOREGISTRATIIN)TALIA &RANCIA E 'ERMANIA OLTRECHENEGLI3TATI5NITI,INFEZIONECRONICADAVIRUSDELLEPATITE"("6 E#(#6 ÒALLABASEDELLAGRANDEMAGGIORANZADEITUMORIEPATICI)NUNAGRANDESERIE DITUMORIEPATICIINSEICENTRIEUROPEIPIáDELDEICAMPIONIISTOLOGICICONTENEVA MARCATORICHEINDICANOLAPRESENZADIQUESTIDUEVIRUSEPATICI ,(ELICOBACTERPYLORI(P ÒASSOCIATOCONUNRISCHIORELATIVODICARCINOMADELLOSTOMACO DICIRCA$EICIRCACASIDIQUESTOTUMORECHESIVERIlCANOOGNIANNONELL5% CIRCAIN)TALIA UNAQUOTAINTORNOALÒPROBABILMENTEDOVUTAALL(PASSU MENDOUNAPREVALENZADELNELLAPOPOLAZIONE 0ERCONTRO ILCARCINOMAGASTRICOCHE ORIGINADALCARDIASNONSEMBRAASSOCIATOCONLINFEZIONEDA(P 5NULTERIOREGRUPPODINEOPLASIEALMENOPARZIALMENTEADORIGINEINFETTIVAÒCOSTITUITODAI TUMORIEMO LINFOPOIETICICHESONOCOMPLESSIVAMENTECIRCANUOVICASIALLANNO NELL5%!LCUNIVIRUSPERES ILVIRUSDI%PSTEIN"ARR ("6 ILVIRUSDELLIMMUNODEl CIENZA ()6 ILVIRUSDELLE,EUCEMIE,INFOMIACELLULE4 (4,6 ILVIRUSHERPESSIMPLEX (36 EL(#6 NONCHÏ TRAIBATTERI L(PSONOALLABASEDIUNAQUOTA SEPPURNONBEN DElNITA DILINFOMINON (ODGKINEDI(ODGKIN!NCHELELEUCEMIEINFANTILIMOSTRANO CARATTERISTICHEEPIDEMIOLOGICHECHEFANNOPROPENDEREPERILCOINVOLGIMENTODIUNAGENTE INFETTIVONONANCORA TUTTAVIA IDENTIlCATO )NCONCLUSIONE ÒORMAICHIAROCHETRATTAMENTIANTI BATTERICIEANTI VIRALIE NELCASODI ("6E(06 STRATEGIEVACCINALIHANNOUNRUOLOIMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELCON TROLLODINUMEROSENEOPLASIE!CAUSADEICOSTIENORMIDELLOSVILUPPODINUOVIVACCINI PERES CONTRO(#6 (PE()6 STRETTECOLLABORAZIONITRAILSETTOREPUBBLICOEPRIVATO SONOESSENZIALIPERPREVENIREUNAQUOTANOTEVOLEDITUMORI SOPRATTUTTONEI0AESIENELLE CLASSISOCIALIPIáPOVERE /RMONI #ENTINAIADIMILIONIDIDONNEASSUMONOESTROGENIEOPROGESTINICISOPRATTUTTOSOTTOFORMA DICONTRACCETTIVIORALI#/ ETERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA5NESTESALETTERATURAEPI DEMIOLOGICA COMPRENDENTECENTINAIADISTUDICASO CONTROLLO DECINEDISTUDIPROSPETTICI EALCUNISTUDICLINICIRANDOMIZZATIHANNOFORNITOSTIMEABBASTANZAPRECISEDELLIMPATTO DELLASSUNZIONEDIORMONIESOGENISULRISCHIODITUMORE 0ERQUANTOCONCERNEI#/ LEUTILIZZATRICICORRENTIMOSTRANOUNMODESTOAUMENTODI TUMORIDELLAMAMMELLARISCHIORELATIVOCIRCA EDELCOLLODELLUTEROCIRCA CHE TUTTAVIA SCOMPAREDOPOANNIDALLASOSPENSIONEDELLASSUNZIONE,EFFETTOPROTETTIVO

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



DEI #/ RISPETTO AI CARCINOMI DELLOVAIO E DELLENDOMETRIO SEMBRA PERSISTERE INVECE PERALMENO ANNIDALLASOSPENSIONE5NCERTOECCESSODIRISCHIONELLEASSUNTRICIDI #/ÒSTATORISCONTRATOANCHEPERILCARCINOMAPRIMITIVODELFEGATO MENTREUNAMODESTA PROTEZIONESEMBRAESSEREPRESENTEPERILCARCINOMADELCOLON RETTO 2ISPETTOALLATERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSA ILRISCHIODICARCINOMADELLENDOMETRIO ÒFORTEMENTEAUMENTATONELLEUTILIZZATRICIDISOLIESTROGENI MANONNELLEUTILIZZATRICIDI ESTROGENIEPROGESTINICI)LCARCINOMAMAMMARIOAUMENTADICIRCAILPEROGNIANNO DIUTILIZZO MA COMEPERI#/ LEFFETTOSPARISCEALCUNIANNIDOPOLACESSAZIONEDELLUSO ,ASSOCIAZIONECONILCARCINOMADELLAMAMMELLAÒPIáMARCATAQUANDOPROGESTINICISONO AGGIUNTI IN MODO CICLICO AGLI ESTROGENI $ATI PIá RECENTI SUGGERISCONO ANCHE CHE LE TERAPIASOSTITUTIVAINMENOPAUSAPRODUCAUNAUMENTODELRISCHIODICARCINOMAOVARICO MAUNADIMINUZIONEDIQUELLODICARCINOMACOLON RETTALE )NCONCLUSIONE MENTREILBILANCIOCOMPLESSIVODELLIMPATTODEI#/SULRISCHIOTUMORALEÒ SOSTANZIALMENTETRANQUILLIZZANTESOPRATTUTTONELLEPOPOLAZIONIDOVEESISTONOPROGRAMMI DISCREENINGPERITUMORIDIMAMMELLAECOLLODELLUTERO LECCESSO PURMODESTO DICAR CINOMADELLAMAMMELLAASSOCIATOCONLETERAPIESOSTITUTIVEÒMOLTOPREOCCUPANTE POICHÏ QUESTOTUMOREÒMOLTOPIáFREQUENTEALLETËDELLAMENOPAUSA)LRAPPORTORISCHIBENElCI DIUNATERAPIASOSTITUTIVAPROLUNGATAÒ DELRESTO DARICONSIDERAREASEGUITODELLASMENTITA DAPARTEDISTUDICLINICICONTROLLATI DEISUPPOSTIBENElCIDITALETERAPIANELLAPROTEZIONE VERSOEVENTICARDIOVASCOLARI 2ADIAZIONI ,ERADIAZIONIIONIZZANTIADALTEDOSISONOUNACAUSARICONOSCIUTADIDIVERSITUMORINEL LUOMO SOPRATTUTTOLEUCEMIE CARCINOMIDELLATIROIDEEDELLAMAMMELLA.ORMALMENTE LAPRINCIPALESORGENTEDIRADIAZIONIÒCOSTITUITADALLERADIAZIONICOSMICHE.ONOSTANTEI GIËNOTEVOLIMIGLIORAMENTITECNOLOGICI OGNISFORZODEVEESSEREFATTOPERCONTENERELUSO DIRADIAZIONIASCOPODIAGNOSTICOETERAPEUTICOINMEDICINAAIMINIMILIVELLIEFlCACI)L RADON ÒUNGASNATURALEINERTECHEDERIVADALDECADIMENTODELLURANIODELLACROSTA TERRESTREETENDEADACCUMULARSIINAMBIENTIPOCOAREATI SOPRATTUTTONEIPIANIPIáBASSI DELLEABITAZIONI,INALAZIONEDELRADONCOMPORTALESPOSIZIONEDELLECELLULEBRONCHIALI ALIVELLIANCHEELEVATIDIRADIAZIONIIONIZZANTI SOPRATTUTTOPARTICELLEALFA%STRAPOLAZIONI DASTUDISUMINATORIEINDAGINIDIPOPOLAZIONESUGGERISCONOCHEILRADONSIALASECONDA CAUSAPIáIMPORTANTEDITUMOREDELPOLMONEDOPOILFUMODITABACCO3EMPLICIMISURE DI VENTILAZIONE O ISOLAMENTO DEL SUOLO PERMETTONO DI RIDURRE LA PRESENZA DI RADON IN AMBIENTICHIUSIALIVELLIACCETTABILI 4RALERADIAZIONINON IONIZZANTI LEPIáIMPORTANTISONORAPPRESENTATEDALLIRRADIAZIONE SOLAREEDAALTRESORGENTIDIRAGGIULTRA VIOLETTIPERES LETTINIABBRONZANTI 1UESTESONO RESPONSABILI DI CIRCA L DEI DECESSI PER TUMORE IN %UROPA PRINCIPALMENTE TUMORI DELLA PELLE EPITELIALI E MELANOMI CIRCA  MORTI ALLANNO IN )TALIA  ,E RADIAZIONI NONIONIZZANTIDERIVANTIDALLELINEEEDALLEAPPARECCHIATUREELETTRICHEHANNOSUSCITATO DIRECENTENOTEVOLIPREOCCUPAZIONIPERPOSSIBILIDANNICANCEROGENI.UMEROSISTUDIE META ANALISINONMOSTRANOECCESSINELRISCHIODITUMOREPERESPOSIZIONIACAMPIELETTRO MAGNETICIAFREQUENZAESTREMAMENTEBASSAINFERIORIA MICRO4ESLA!LDISOPRADI QUESTILIVELLISIÒ TUTTAVIA EVIDENZIATOUNRISCHIORELATIVODICIRCAPERQUANTORIGUARDA LELEUCEMIEINFANTILI0ERSISTONODUBBICHEQUESTAMODESTAASSOCIAZIONESIAATTRIBUIBILE ABIASDISELEZIONEEFATTORIDICONFONDIMENTO ANCHEPERCHÒNONESISTONOSPIEGAZIONI BIOLOGICHENÏMODELLIANIMALICHECONFERMINOLAPERICOLOSITËDEICAMPIELETTRO MAGNETICI #ONSIDERANDOCHELAMAGGIORANZADELLAPOPOLAZIONEÒESPOSTAALIVELLIMOLTOINFERIORI TIPICAMENTE MICRO4ESLA AQUELLIIPOTIZZATIESSEREASSOCIATICONLELEUCEMIE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INFANTILI ITIMORISUSCITATIDAQUESTIDATISEMBRANOESAGERATIEDILRISCHIOASSOCIATOALLE RAREESPOSIZIONIMOLTOELEVATERAPPRESENTAANCORAUNSOGGETTOPERULTERIORISTUDIPIáCHE PERINTERVENTIDIREGOLAMENTAZIONE 0ERQUANTOCONCERNE INlNE LERADIO FREQUENZE COMPRESEQUELLEPRODOTTEDAITELEFONI MOBILI IDATIDISPONIBILINONDIMOSTRANOALCUNECCESSODIRISCHIOTUMORALEINPARTICOLARE DELCERVELLO 'ENETICA 4UTTIITUMORIHANNOUNAORIGINEGENETICA POICHÏDERIVANODAUNACCUMULODIMUTAZIONI GENETICHEINUNCLONEDICELLULE.EITUMORICOSIDDETTIhSPORADICIv CHESONOLAGRANDE MAGGIORANZA LEMUTAZIONISONOSOMATICHE SITROVANOSOLAMENTENELLECELLULEDELTUMORE ENONSONOTRASMISSIBILIALLEGENERAZIONIFUTURE3EINVECEUNAMUTAZIONEAVVIENEALIVELLO DICELLULEGERMINALI CIOÒLECELLULERIPRODUTTIVE ALLORAESSAÒEREDITABILE EVIENEQUINDI TRASMESSADIGENERAZIONEINGENERAZIONE)NOLTRE UNATALEMUTAZIONEÒPRESENTEINTUTTE LECELLULEDELCORPO ENONSOLOINUNCLONE %NOTODATEMPOCHECHIHAUNPARENTEAFFETTODAUNTUMOREHAUNRISCHIOPIáELEVATO DISVILUPPAREUNTUMOREDELLOSTESSOORGANO RISPETTOACHINONHAPARENTIAFFETTI1UESTO FENOMENONONÒNECESSARIAMENTEDOVUTOAUNASUSCETTIBILITËGENETICACOMUNE MAPUÛ DIPENDEREANCHEDALLASOMIGLIANZANELLOSTILEDIVITAALLINTERNODELLEFAMIGLIE4UTTAVIA VISONOINDICAZIONI SOPRATTUTTODASTUDISUIGEMELLIIDENTICI CHEVISIAUNAVARIABILITË INDIVIDUALEEREDITARIANELLASUSCETTIBILITËAITUMORI-OLTOGROSSOLANAMENTESIPUÛDISTIN GUEREUNAPREDISPOSIZIONEEREDITARIAhFORTEvEUNAPREDISPOSIZIONEhDEBOLEv 6I SONO FAMIGLIE I CUI MEMBRI HANNO UNA FORTE PREDISPOSIZIONE A SVILUPPARE TUMORI DELLOSTESSOORGANO ODIUNLIMITATONUMERODIORGANI,OSTUDIODELCORREDOGENETICODI QUESTEFAMIGLIEMEDIANTESTUDIDILINKAGEHAPORTATOALLIDENTIlCAZIONEDIALCUNIGENI LECUIMUTAZIONICONFERISCONOUNAALTAPROBABILITËDISVILUPPAREUNCERTOTIPODITUMORE ACHINEÒPORTATORE )GENI"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLAMAGGIORPARTEDELLEFORTIAGGREGAZIONI FAMILIARIDITUMORIDELLAMAMMELLA,EDONNECHEHANNOMUTAZIONIA"2#!O"2#! HANNOUNAPROBABILITËANCHEDEL DISVILUPPAREUNTUMOREDELLAMAMMELLANEL CORSODELLAVITAE NELCASODEL"2#! ANCHETUMOREDELLOVAIO!NCHEGLIUOMINICON MUTAZIONIDI"2#!HANNOUNALTAPROBABILITËDISVILUPPARETUMORIDELLAMAMMELLA )NOLTRE IPORTATORIDIMUTAZIONIA"2#!E"2#!HANNOUNRISCHIOPIáELEVATORISPET TOALLAPOPOLAZIONEGENERALEDISVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORE QUALITUMORIDEL COLONODELLAPROSTATA&ATTAECCEZIONEPERALCUNEPOPOLAZIONIPARTICOLARIQUALIGLIEBREI !SHKENAZI DOVEINDIVIDUOSUÒPORTATOREDELLAMUTAZIONE LAFREQUENZADIPORTATORI DIMUTAZIONIEREDITARIEALGENE"2#!NELLAPOPOLAZIONEGENERALEÒCIRCASU ELE MUTAZIONIDI"2#!SONOANCORAPIáRARE"2#!E"2#!SONORESPONSABILIDELLA GRANDEMAGGIORANZADIFAMIGLIECONNUMEROSIMEMBRIAFFETTIDACANCRODELLAMAMMELLA EOVAIO MASOLODICIRCAILDITUTTIITUMORIDELLAMAMMELLANELLAPOPOLAZIONE EPOCO DIPIáPERLOVAIO,AGRANDEMAGGIORANZADITALITUMORIINSORGE QUINDI INDONNECHE NONHANNOMUTAZIONIEREDITARIEDI"2#!E"2#! ,APOLIPOSIADENOMATOSAFAMILIARE&!0&AMILIAL!DENOMATOUS0OLYPOSIS ÒUNASIN DROMEEREDITARIAINCUIISOGGETTIAFFETTISVILUPPANOCENTINAIADIPOLIPIADENOMATOSINEL GROSSOINTESTINOlNDALLADOLESCENZA EPRATICAMENTETUTTIPRESENTANOUNOOPIáTUMORIDEL COLON RETTOPRIMADEIANNIDIETË5NGENE DENOMINATO!0# ÒRESPONSABILEDIQUESTA SINDROMEFAMIGLIARE.ONOSTANTELEMUTAZIONIEREDITARIEDELGENE!0#SIANOMOLTORARE DELLORDINEDISU  SIÒSCOPERTOCHEESSOÒMUTATOSOMATICAMENTENEL DEITUMORISPORADICIDELCOLON RETTO1UESTOÒUNESEMPIODICOMELOSTUDIODIUNARARA

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



SINDROMEEREDITARIAABBIAFORNITOIMPORTANTIINFORMAZIONISULLAGENETICADIUNTUMORE MOLTOFREQUENTE 0IáFREQUENTEÒLAFORMAFAMILIAREDITUMOREDELCOLON RETTOINASSENZADIPOLIPOSIINTESTI NALEDIFFUSA4ALESINDROMEVIENEDElNITA(.0##HEREDITARYNONPOLYPOSISCOLORECTAL CANCER  -OLTE FAMIGLIE AFFETTE DA QUESTA FORMA FAMILIARE DI TUMORI DEL COLON RETTO PRESENTANOANCHEUNAPROPENSIONEASVILUPPAREANCHEALTRITIPIDITUMORI SOPRATTUTTO DELLENDOMETRIOCOLLODELLUTERO 3ONOSTATIIDENTIlCATIALMENOGENIDIVERSILECUI MUTAZIONI PORTANO A (.0## 4ALI GENI SONO TUTTI GENI ASSOCIATI ALLA RIPARAZIONE DEL $.! OVVEROSONOGENICHECONTROLLANOCHENONINCORRANOERRORIDIhCOPIATURAvDEL$.! DELLACELLULA QUANDOQUESTASIRIPRODUCE3EQUESTIGENIVENGONOINATTIVATILEMUTAZIONI SPONTANEECHEINSORGONODURANTEILDELICATOMECCANISMODIRIPRODUZIONECELLULARENON VENGONOCORRETTEESIPERPETRANONELLAPROGENIEDELLACELLULAMUTATA"ASTAUNASOLACOPIA FUNZIONANTEDIQUESTIGENIPERCHÏILMECCANISMODIRIPAROFUNZIONI#HIPERÛEREDITADA UNGENITOREUNACOPIAINATTIVATADIUNODIQUESTIGENIHASOLOLALTRAFUNZIONANTE3EIN UNACELLULA ACAUSADIUNAMUTAZIONECASUALE ANCHELALTRACOPIAVIENEINATTIVATA LA PROGENIEDIQUESTACELLULAACCUMULAVIAVIANUOVEMUTAZIONI CHEPOSSONOPORTAREALLO SVILUPPODIUNTUMORE0ERCHÏILGROSSOINTESTINOSIALASEDEPRINCIPALEDIINSORGENZADI QUESTITUMORI QUANDOUNODIQUESTIGENIÒMUTATO NONÒANCORADELTUTTOCHIARO.ELLA POPOLAZIONEGENERALE LAFREQUENZADIINDIVIDUICONMUTAZIONIEREDITARIEDIQUESTIGENI ÒDICIRCASU#OMPLESSIVAMENTE CIRCAL DEITUMORIINSORGEININDIVIDUICHE HANNOUNAFORTEPREDISPOSIZIONEEREDITARIA )NAGGIUNTAALLESINDROMIEREDITARIEDICUISOPRA ESISTONOPROBABILMENTEGENIDISUSCETTI BILITËAITUMORI CHECONFERISCONOUNRISCHIOASSOLUTOMINORE MACHE SEMOLTOFREQUENTI NELLAPOPOLAZIONE POSSONOESSERERESPONSABILIDIUNELEVATONUMERODITUMORI!LCUNI GENISONOUGUALIPERTUTTIGLIINDIVIDUI TRANNECHEPERRAREFORMEMUTATE!LTRIINVECE PRESENTANOVARIANTIDIVERSE3EESISTONOALMENODUEFORMEDIFFERENTIDELLOSTESSOGENECHE SONOFREQUENTINELLAPOPOLAZIONEPIáDELL SIPARLADIPOLIMORlSMOGENETICO-OLTI GENISONOPOLIMORlCI ERENDONODIVERSOUNINDIVIDUODALLALTRO4RAQUESTINEPOSSONO ESISTEREALCUNIINCUIUNAVARIANTECONFERISCEUNAPREDISPOSIZIONEASVILUPPAREUNCERTOTIPO DITUMOREMOLTOPIáELEVATADIUNALTRA ANCHESEILRISCHIOASSOLUTORESTALIMITATOANCHE NEIPORTATORIDELLAVARIANTEPIáSFAVOREVOLE!CAUSADIQUESTORISCHIOASSOLUTOLIMITATO TALI GENI NON DANNO IN GENERALE LUOGO A AGGREGAZIONI FAMILIARI IMPRESSIONANTI COME NELLESINDROMIDICUISIÒPARLATOPRIMA,OSTUDIODELLEFAMIGLIECONFORTIAGGREGAZIONI DITUMORINONPUÛESSEREDIAIUTOPERLIDENTIlCAZIONEDITALIGENI)NOLTRE MOLTIPORTATORI DELLAVARIANTEhCATTIVAvNONSVILUPPANOILTUMORE EQUINDIÒMOLTODIFlCILEIDENTIlCARE ISUSCETTIBILI3EQUESTIPOTESSEROPERÛESSEREIDENTIlCATIDAQUALCHETRATTOPARTICOLAREO DAQUALCHEMARCATOREMOLECOLARE LAIDENTIlCAZIONEDELGENEINQUESTIONESAREBBEPIá FACILE)NFATTICIDOVREBBEESSEREUNAASSOCIAZIONETRALAPROPENSITËASVILUPPAREUNTUMORE EUNTRATTOESTERIOREOUNMARKERMOLECOLARE ESIPOTREBBEPOIRISALIREDALMARCATOREAL GENERESPONSABILE 0REVENZIONE 'RAZIEALLAPREVENZIONE ILTASSODIMORTALITËPERTUMOREIN%UROPAÒDIMINUITOINMEDIA DELNEGLIULTIMIANNI3OLONELLANNOSONOSTATEEVITATEMORTIPER TUMORE1UESTATENDENZACONTINUERË PERMETTENDOUNADIMINUZIONEDICIRCAILOGNI ANNODELNUMERODIDECESSIPERCANCRODALAL3EQUINDIDAUNLATOILRISCHIO INDIVIDUALEDIUNCITTADINOEUROPEODIMORIREDICANCROÒDIMINUITORISPETTOAGLIANNI @ECONTINUERËADIMINUIRE DALLALTROILNUMEROASSOLUTODIDECESSIAUMENTERËPERCHÏ UNSEMPREMAGGIORNUMERODIPERSONEARRIVERËALLATERZAETË CHEÒLETËPIáARISCHIODI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA)L#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO  .ONFUMARESEFUMI SMETTI3ENONRIESCIASMETTERE NONFUMAREINPRESENZADINON FUMATORI  %VITALOBESITË  &AIOGNIGIORNOATTIVITËlSICA  -ANGIAOGNIGIORNOFRUTTAEVERDURAALMENOCINQUEPORZIONI,IMITAILCONSUMODIALIMENTI CONTENENTIGRASSIDIORIGINEANIMALE  3EBEVIALCOLICI CHESIANOBIRRA VINOOLIQUORI MODERAILLOROCONSUMOADUEBICCHIERIALGIORNO SESEIUOMO ADUNOSESEIDONNA  0RESTAATTENZIONEALLECCESSIVAESPOSIZIONEALSOLEµDIIMPORTANZAFONDAMENTALEPROTEGGEREBAMBINI EDADOLESCENTI'LIINDIVIDUICHEHANNOLATENDENZAASCOTTARSIALSOLEDEVONOPROTEGGERSIPERTUTTA LAVITADALLECCESSIVAESPOSIZIONE  /SSERVASCRUPOLOSAMENTELERACCOMANDAZIONIPERPREVENIRELESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEO AMBIENTALEADAGENTICANCEROGENINOTI INCLUSELERADIAZIONIIONIZZANTI  ,EDONNEDAIANNIINSUDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMADELLACERVICE UTERINACONLAPOSSIBILITËDISOTTOPORSIPERIODICAMENTEASTRISCICERVICALI1UESTODEVEESSEREFATTO ALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË  ,EDONNESOPRAIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTEINSCREENINGPERILCARCINOMAMAMMARIO CONLAPOSSIBILITËDISOTTOPORSIAMAMMOGRAlA1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMI ORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË  )NDIVIDUICONPIáDIANNIDOVREBBEROESSERECOINVOLTIINSCREENINGPERILCANCROCOLORETTALE 1UESTODEVEESSEREFATTOALLINTERNODIPROGRAMMIORGANIZZATI SOTTOPOSTIACONTROLLODIQUALITË  0ARTECIPAAIPROGRAMMIDIVACCINAZIONECONTROLEPATITE"

MALATTIAµNOTO TUTTAVIA CHEILCANCROÒUNAMALATTIACHECOLPISCESOPRATTUTTOGLIANZIANI ECHE NEL ADESEMPIO LAPOPOLAZIONEDEGLIULTRAOTTANTENNISARËAUMENTATADEL RISPETTOADOGGI3EDUNQUEAPPLICHIAMOITASSIDIMORTALITËATTUALI NELAVREMOIN %UROPAMORTIPERTUMORE CIOÒINPIáRISPETTOAL)LNUOVO#ODICE %UROPEOSPIEGACOMEEVITAREQUESTONUOVOAUMENTODELLAMORTALITË /GGILENOSTRECONOSCENZESUQUASITUTTIITUMORISONOMIGLIORATEE ALLERACCOMANDAZIONI DASEMPREPIáIMPORTANTISOPRATTUTTONONFUMARE SENEPOSSONOAGGIUNGEREDINUOVE EVITARELOBESITËELAVITASEDENTARIA ADERIREADUNNUMEROCRESCENTEDIPROGRAMMIDI SCREENINGORGANIZZATO PREVENIRECONVACCINAZIONIALCUNITUMORI COMEQUELLODELFEGATO CAUSATIDAINFEZIONI ,APREVENZIONEELACURADELCANCRONONSONO PERÛ SOLOINMANO ALLARICERCA MAANCHEALLAPOLITICADISANITËPUBBLICAESOPRATTUTTOAICITTADINI #ONLOBIETTIVODIRIDURREDELLAMORTALITËPERCANCROIN%UROPAENTROIL VALEA DIRESALVAREVITEOGNIANNO LA#OMMISSIONE%UROPEAHALANCIATONELGIUGNO ILNUOVO#ODICE%UROPEOCONTROIL#ANCRO6ISONOINCLUSE4ABELLA LERACCOMANDA ZIONIALLAPOPOLAZIONEPERPREVENIREITUMORIPIáDIFFUSIELABORATEDAESPERTIEUROPEI SULLABASEDELLEPIáSOLIDEEDAGGIORNATECONOSCENZESCIENTIlCHEINAMBITOONCOLOGICO )L#ODICELANCIAMESSAGGIMOLTOCHIARIPERLAPOPOLAZIONEANCHESE DIETROLEPOCHEPA ROLE LEPROVESCIENTIlCHESONOAMPIEECOMPLESSEA CERTITUMORIPOSSONOESSEREEVITATI ADOTTANDODETERMINATEABITUDINIDIVITAB ITUMORIPOSSONOESSERECURATI OLEPROSPETTIVE DICURAPOSSONOESSEREMOLTOMIGLIORI SELADIAGNOSIÒPOSTAPERTEMPO)NTERMINIPRA TICIBANDOTOTALEALFUMO OBESITËDAEVITARE ATTIVITËlSICAREGOLARE DIETAVARIATARICCA DIFRUTTAEVERDURAEPOVERADIGRASSIDIORIGINEANIMALE MODERAZIONEDELCONSUMODI

(3,'(0,2/2*,$'(/&$1&52



BEVANDEALCOLICHEDIOGNITIPO ATTENZIONEALLECCESSODISOLESOPRATTUTTONELLINFANZIAE ADOLESCENZAEATTENZIONEALLESPOSIZIONEASOSTANZERICONOSCIUTECOMECANCEROGENE ,A SECONDA GRANDE RACCOMANDAZIONE Ò LA DIAGNOSI PRECOCE "ISOGNA PARTECIPARE AI PROGRAMMIDISCREENINGPERITUMORIDELSENO DELCOLLODELLUTEROEDELCOLONEBISOGNA ASCOLTAREISEGNALIDALLARMECHEILNOSTROORGANISMOCIPOTREBBEINVIAREUNNEOCHE CAMBIAFORMAOCOLORE UNCAMBIAMENTONELLEABITUDINIDIINTESTINOOVESCICA UNSINTOMO PERSISTENTECOMELATOSSE ECC)NQUESTICASIBISOGNACONSULTAREILPROPRIOMEDICOED EVENTUALMENTECONLUICONCORDAREUNITERDIAGNOSTICOAPPROPRIATO

"IBLIOGRAlA "AGNARDI6 "LANGIARDO- ,A6ECCHIA# ETAL!META ANALYSISOFALCOHOLDRINKINGANDCANCERRISK"R *#ANCER   "ERRINO& #APOCACCIA2 %STÒVE* ETALEDS 3URVIVALOFCANCERPATIENTSIN%UROPETHE%52/#!2%  3TUDY)!2#3CIENTIlC0UBLICATIONS.O )!2#0RESS,YON  "OYLE0 !UTIER0 "ARTELINK( ETAL%UROPEAN#ODE!GAINST#ANCERANDSCIENTIlCJUSTIlCATION4HIRD VERSION !NN/NCOL   $OLL2 0ETO24HECAUSESOFCANCERQUANTITATIVEESTIMATESOFAVOIDABLERISKSOFCANCERINTHE5NITED 3TATESTODAY*.#)   $OS3ANTOS3ILVA)#ANCER%PIDEMIOLOGY0RINCIPLESAND-ETHODS)!2#0RESS,YON  &RANCESCHI33TRATEGIESTOREDUCETHERISKOFVIRUS RELATEDCANCERS!NN/NCOL   &RANCESCHI 3 $AL -ASO , !UGUSTIN , ET AL $IETARY GLYCEMIC LOAD AND COLORECTAL CANCER RISK!NN /NCOL   'ALLOWAY$!0APILLOMAVIRUSVACCINESINCLINICALTRIALS,ANCET)NFECT$IS   )!2#(ORMONAL#ONTRACEPTIONAND0OST MENOPAUSAL(ORMONAL4HERAPY-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON  )!2#)ONIZING2ADIATION 0ART3OME)NTERNALLY$EPOSITED2ADIONUCLIDES-ONOGRAPHSONTHE%VALUATION OF#ARCINOGENIC2ISKTO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON  )!2#.ON )ONIZINGRADIATION 0ART3TATICAND%XTREMELY,OW &REQUENCY%,& %LECTRICAND-AGNETIC &IELDS -ONOGRAPHS ON THE %VALUATION OF #ARCINOGENIC 2ISK TO (UMANS6OLUME   )!2#0RESS ,YON  )!2#4OBACCO3MOKEAND)NVOLUNTARY3MOKING-ONOGRAPHSONTHE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISK TO(UMANS6OLUME )!2#0RESS,YON INPRESS )!2#7EIGHT#ONTROLAND0HYSICAL!CTIVITY)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION6OLUME )!2 #0RESS,YON  )!2# &RUIT AND6EGETABLES )!2# (ANDBOOKS OF #ANCER 0REVENTION6OLUME   )!2#0RESS ,YON  ,A6ECCHIA# !LTIERI! 4AVANI!6EGETABLES FRUIT ANTIOXIDANTSANDCANCERAREVIEWOF)TALIANSTUDIES %UR*.UTR   ,A6ECCHIA# &RANCESCHI3 ,EVI&%PIDEMIOLOGICALRESEARCHONCANCERWITHAFOCUSON%UROPE%UR* #ANCER0REV   ,EVI& &RANCESCHI3 ,A6ECCHIA# ETAL,UNGCARCINOMATRENDSBYHISTOLOGICTYPEIN6AUDAND.EUCHÉTEL 3WITZERLAND#ANCER  

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



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,APREVENZIONEDEITUMORIRAPPRESENTALARMAPIáEFlCACEPERCOMBATTERELINSORGENZA DELCANCROERIDURRELAMORTALITËADESSODOVUTA)NTUTTIIPAESI PERÛ LERISORSEUTILIZZATE NELLE ATTIVITË DI PREVENZIONE RAPPRESENTANO PURTROPPO UNA QUOTA LIMITATA RISPETTO ALLA SPESASANITARIADESTINATAALLACURADELLEMALATTIENEOPLASTICHE ANCHESENEGLIULTIMIANNI LATTENZIONE NEI CONFRONTI DELLE ATTIVITË PREVENTIVE Ò CRESCIUTA E SI DECIDE SEMPRE PIá FREQUENTEMENTEDIDESTINAREMAGGIOREIMPEGNOERISORSEECONOMICHEALLAPREVENZIONE DELCANCRO ESSENDOORMAIACCERTATIIVANTAGGICHESIOTTENGONODALLAREALIZZAZIONEDI PROGRAMMIDISCREENINGANTITUMORALISIASULLIVELLODELLAPOPOLAZIONEINGENERALECHESU PARTICOLARIGRUPPIDIPERSONE ) 4IPIDIPREVENZIONE,ATIPOLOGIADELLEMISUREDIPREVENZIONECHEPOSSONOES SEREMESSEINOPERAÒSTRETTAMENTECORRELATAALLASTORIANATURALEDELCANCRO CHEÒ SCHEMATIZZATANELLA&IG)LPUNTO!INDICALINIZIOBIOLOGICODELLANEOPLASIA ELINIZIODELLAFASEPRE CLINICA QUALERISULTATODIEVENTIGENETICIMULTIPLIIRREVER SIBILI#OLTEMPO LAMALATTIAPROGREDISCElNOALLINSORGENZADISEGNIEOSINTOMI CHERICHIAMANOLATTENZIONEDELPAZIENTECONCONSEGUENTEDIAGNOSIALPUNTO# 1UESTORAPPRESENTALAlNEDELLAFASEPRE CLINICA CHEÒILPERIODOCOMPRESOTRA !E# ELINIZIODELLAFASECLINICA,ANEOPLASIAPUÛQUINDI ANDAREINCONTROA GUARIGIONE$ ORAPPRESENTAREUNAMALATTIAPERSISTENTE$ OCONDURREAMORTE ILPAZIENTE$ ,OBIETTIVODELLAPREVENZIONEÒINTERROMPEREQUESTAPROGRESSIONE COSACHEPUÛESSEREFATTAATRELIVELLI4ABELLA  ! 0REVENZIONEPRIMARIAµRIVOLTAASOGGETTIASINTOMATICIECONSISTENELLELIMI NAZIONEORIDUZIONEDELLESPOSIZIONEASOSTANZECANCEROGENENOTE,OBIETTIVO Ò PERTANTO QUELLODIRIDURRELINCIDENZADELCANCRO CIOÒDIEVITARECHESIVERI

&IG3TORIANATURALEDELCANCROELIVELLIDIPREVENZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 4ABELLA,IVELLIDIPREVENZIONEDELCANCRO 4IPODI PREVENZIONE

$ElNIZIONE

%SEMPIO

0RIMARIA

%LIMINAZIONE O RIDUZIONE DELLA #ESSAZIONEDELLABITUDINEALFUMO ESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIO -ODIlCAZIONEDELLADIETA #HEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLA

3ECONDARIA

$IAGNOSI PRECOCE DI LESIONI 3CREENING PRENEOPLASTICHEODITUMORIINFASE 2EGRESSIONE DI LESIONI PRENEOPLASTICHE ES PRECLINICA LEUCOPLACHIA MEDIANTECHEMIOPREVENZIONE

4ERZIARIA

2IDUZIONEDELLAMORBILITËDIUNA #HEMIOTERAPIE MENO TOSSICHE PER NEOPLASIE NEOPLASIAGIËPRESENTE GUARIBILI #HEMIOPREVENZIONEDIUNSECONDOTUMOR

lCHILEVENTO!NELLA&IG5NESEMPIOCLASSICODIPREVENZIONEPRIMARIA ÒLINTERRUZIONEDELLABITUDINEALFUMO)CARCINOGENIPRESENTINELLAMBIENTE TUTTAVIA SONONUMEROSIEDILPRIMOPROBLEMACONSISTENELLIDENTIlCARLI#IÛ PUÛAVVENIREFONDAMENTALMENTEINDUEMODI)NALCUNICASIPERES AMINE AROMATICHE BENZENE LESOSTANZECANCEROGENESONOSTATESCOPERTEINSEGUITO ALSOSPETTOCHEPOTEVANOESSERECOINVOLTENELLAGENESIDIALCUNENEOPLASIE UMANE'ENERALMENTE TUTTAVIA ICOMPOSTICANCEROGENISONOIDENTIlCATIIN STUDIDITOSSICOLOGIAALUNGOTERMINENEGLIANIMALI3EBBENEVALIDO QUESTO APPROCCIOTROVAUNALIMITAZIONENELFATTODIESSEREMOLTOCOSTOSOEDIRICHIE DEREMOLTOTEMPOINMEDIAANNI 3ONO PERTANTO USATITESTDIGENOTOSSICITË MUTAZIONI ALTERAZIONICROMOSOMICHE RIPARAZIONEDEL$.! PERVALUTAREIL POTENZIALECANCEROGENODISOSTANZECHIMICHE)NTESTABREVETERMINE SONO ANCHESTUDIATIFATTORIMODIlCATORI QUALIPROMOTORI CO CANCEROGENIEANTI CARCINOGENI5NPROBLEMACONNESSOALLAVALUTAZIONEDELLACANCEROGENICITË DIUNCOMPOSTONELLANIMALEDAESPERIMENTO ÒLAVALUTAZIONEDELRISCHIO NEISOGGETTIUMANI3EBBENEIDATIPROVENIENTIDAMODELLISPERIMENTALINON SEMPRESIANOTRASFERIBILIALLUOMO SIASSUMECHETUTTELESOSTANZEDIMOSTRATESI CANCEROGENENELLANIMALESIANOPOTENZIALICARCINOGENINELLUOMO ,APREVENZIONEPRIMARIADEITUMORIÒDIDIFlCILEATTUAZIONE MAÒDIENORME IMPORTANZAPOICHÏÒSTATOSTIMATOCHELELIMINAZIONEDEIFATTORICANCEROGENI NOTICONSENTIREBBEDIPREVENIREIL DITUTTIITUMORIUMANI " 0REVENZIONESECONDARIA,OBIETTIVOÒQUELLODIEFFETTUAREUNADIAGNOSI PRECOCEINMODODAPOTERINTERVENIREPRIMACHELANEOPLASIASIMANIFESTI CLINICAMENTE3PESSOLESTRATEGIEPREVENTIVESECONDARIEHANNOCOMEOBIETTIVO LINDIVIDUAZIONEPRECOCEDILESIONIGIËINVASIVEE PERTANTO NONSONOINGRADO DIRIDURRELINCIDENZADELLANEOPLASIANÏ SEMPRE SITRADUCONOINUNADIMI NUZIONEDELLAMORTALITË ANCHESEGENERALMENTEILSUCCESSODELTRATTAMENTO ÒLARGAMENTEDETERMINATODALLESTENSIONEDELLAMALATTIAALMOMENTODELLA DIAGNOSI CONLECCEZIONEDELLELEUCEMIEEDEILINFOMI0IáAPPROPRIATAMENTE ILTERMINEDIPREVENZIONESECONDARIADOVREBBEESSERERIFERITOALLADIAGNOSI PRECOCEDILESIONIPRENEOPLASTICHEOPREINVASIVE QUALILEUCOPLACHIA CHERA TOSIATTINICA POLIPIADENOMATOSI DISPLASIAECARCINOMAINSITUDELLACERVICE UTERINA1UESTOTIPODIAPPROCCIOÒPOTENZIALMENTEINGRADODIABROGAREIL PROCESSONEOPLASTICOPRECOCEMENTE RIDUCENDOLINCIDENZADEITUMORI

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



# 0REVENZIONETERZIARIA#ONQUESTOTERMINESIFARIFERIMENTOALLEMISURE ATTEARIDURRELAMORBILITËDIUNANEOPLASIAINATTO EVITANDOLOSVILUPPODI COMPLICAZIONIESECONDITUMORIODIRICADUTEDOPOILTRATTAMENTOINIZIALEDELLA MALATTIA1UESTOTIPODIINTERVENTOÒDESTINATOADASSUMEREUNAMAGGIORE IMPORTANZAVIAVIACHEAUMENTAILNUMERODITUMORIPOTENZIALMENTEGUARIBILI 5NESEMPIOÒRAPPRESENTATODALLOSVILUPPODINUOVITRATTAMENTINELLAMALATTIA DI(ODGKINATTIARIDURRELECOMPLICAZIONITARDIVEELINCIDENZADISECONDI TUMORIRISCONTRABILICONLETERAPIEATTUALI5NALTROESEMPIOÒCOSTITUITODALLA CHEMIOPREVENZIONEDELCANCRODELLAMAMMELLAINPAZIENTICHEHANNOGIË AVUTOQUESTANEOPLASIA $ #HEMIOPREVENZIONE%STATODETTOCHELAVERAMALATTIADACURARENONÒIL CANCRO MALACANCEROGENESI)NREALTË ALLORCHÏVIENEFATTADIAGNOSICLINICA DINEOPLASIA QUESTAHAGIËPERCORSOCIRCAILDELLASUASTORIANATURALEE LEMIGLIORIOPPORTUNITËDIINTERVENIREEFlCACEMENTESULPROCESSONEOPLASTICO SONOSTATEPROBABILMENTEORMAIPERDUTE)LNOTEVOLEPROGRESSOSULLECONOSCEN ZEDELLEVOLUZIONEDELLACANCEROGENESIALIVELLOMOLECOLARE HACONSENTITODI INDIVIDUARENUOVESTRATEGIEPREVENTIVEMIRANTIABLOCCAREOAFARREGREDIRE LEALTERAZIONIINIZIALICHEPOSSONOEVENTUALMENTECONDURREADUNCARCINOMA INVASIVOEMETASTATICO ,ACHEMIOPREVENZIONECONSISTENELLINTERRUZIONEDELPROCESSODICANCERO GENESIMEDIANTECOMPOSTICHIMICISINTETICIOSOSTANZEPRESENTINELLADIETA 1UESTAMODALITËHALAPOSSIBILITËDIDIVENIREUNADELLENUOVEFORMEPIáEFlCACI DICONTROLLODELCANCRO ESSENDOPOSSIBILEINDIVIDUARECOMPOSTIINGRADODI AGIREADOGNITAPPADELPROCESSOCANCEROGENETICO )) 0REVENZIONE PRIMARIA ,OBIETTIVO DELLA PREVENZIONE PRIMARIA Ò QUELLO DI RIDURRELINCIDENZADELCANCROCONTROLLANDOLESPOSIZIONEAFATTORIDIRISCHIOO AUMENTANDOLARESISTENZADEGLIINDIVIDUIALLALOROAZIONEPERES VACCINAZIONE OCHEMIOPREVENZIONE  $ISEGUITOSONORIPORTATELEAREEDIMAGGIORINTERVENTOATTUALE !#ONTROLLODELLUSODELTABACCO,EULTIMESTIMEDELLA7(/INDICANOCHEIL NUMEROANNUALEDIMORTICORRELATEALLABITUDINEALFUMOÒATTUALMENTESUPERIORE AMILIONI)NASSENZADIMODIlCAZIONIDELLEABITUDINIATTUALI QUESTONUMERO NELSARËMAGGIOREDIMILIONI0ERQUESTIMOTIVISIRITIENECHEILFUMO SIA TRALECAUSEDIMORTE QUELLAPIáPREVENIBILE,EMALATTIEASSOCIATEALLUSO DITABACCOSONORIPORTATENELLA4ABELLA)BENElCIPERLASALUTEDELLACES SAZIONEDELLABITUDINEALFUMOSONOINDISCUTIBILIANCHEINTERMINIDIRIDUZIONE DELRISCHIODIMALATTIENEOPLASTICHE,ESEMPIOPIáDIMOSTRATIVOÒQUELLODELLA CAMPAGNAANTI FUMOEFFETTUATAIN#ALIFORNIACHEHAPRODOTTOUNADIMINUZIONE DELLEPERCENTUALIDIFUMATORIDUEVOLTEPIáRAPIDACHENELRESTODEGLI3TATI UNITI#IÛHACOMPORTATO NELPERIODO  PERCENTUALIDIINCIDENZADEL CANCRODELPOLMONEIN#ALIFORNIASIGNIlCATIVAMENTEINFERIORIINCONFRONTOA QUELLESTAZIONARIEOSSERVATEINALTREPARTIDEGLI53!&IG 3IGNIlCATIVO ÒILFATTOCHELA#ALIFORNIAÒUNADELLEPOCHEREGIONIDELMONDOSVILUPPATOIN CUIÒINDECLINOLAMORTALITËPERCANCRODELPOLMONENELSESSOFEMMINILE " 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEOCCUPAZIONALEEDAMBIENTALE1UESTOTIPO DIPREVENZIONEPUÛESSEREEFFETTUATOESSENZIALMENTEATTRAVERSOAPPROPRIATE MISURELEGISLATIVE QUALISOSTITUZIONEDEICARCINOGENICONSOSTANZECHIMICHE ALTERNATIVE MIGLIORAMENTODELLAVENTILAZIONE MODIlCAZIONEDEIPROCESSIDI MANIFATTURA USODIVESTIEDEQUIPAGGIAMENTIPROTETTIVI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 4ABELLA-ALATTIEASSOCIATEALLUSODITABACCO -ALATTIENEOPLASTICHE

#ANCRODELPOLMONE #ANCRODELLACAVITËORALE #ANCRODELLARINGE #ANCRODELFARINGE #ANCRODELLESOFAGO #ANCRODELLOSTOMACO #ANCRODELPANCREAS #ANCRODELLAVESCICA #ANCRODELRENE !LCUNELEUCEMIE #ANCRODELFEGATO

-ALATTIEVASCOLARI

)SCHEMIACARDIACA #UOREPOLMONARE $EGENERAZIONEMIOCARDICA !NEURISMAAORTICO -ALATTIEVASCOLARIPERIFERICHE -ALATTIEVASCOLARICEREBRALI

-ALATTIERESPIRATORIE

"RONCOPNEUMOPATIAOSTRUTTIVA 4UBERCOLOSIPOLMONARE 0OLMONITE !SMA !LTREMALATTIERESPIRATORIE

!LTRE

5LCERAPEPTICA      











#ALIFORNIA 53!ESCLUSA#ALIFORNIA





-ASCHI

&EMMINE 4OTALE

&IG6ARIAZIONIPERCENTUALIANNUALIDELLINCIDENZADICANCRODELPOLMONEEVIDENZIANTIUNADIMINUZIONE IN#ALIFORNIARISPETTOADALTREPARTIDEGLI53!#ENTERFOR$ISEASE#ONTROLAND0REVENTION -ORTALITYAND -ORBIDITY7EEKLY2EPORT   

# 2IDUZIONEDELLESPOSIZIONEALLARADIAZIONEULTRAVIOLETTA,AMODIlCAZIONE DELCOMPORTAMENTOINDIVIDUALEINTESOAMETTEREINATTOMISUREPROTETTIVE NEICONFRONTIDELLIRRADIAZIONESOLARE ÒILMODOPIáEFlCACEPERRIDURRE

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



LINCIDENZA DEI TUMORI CUTANEI SOPRATTUTTONELLA POPOLAZIONE BIANCA ALTAMENTESUSCETTIBILEENEIBAMBINI4ALIMISURECONSISTONONELLOSTARE ALLOMBRA USAREABBIGLIAMENTOPROTETTIVOECREMESOLARI)NDICATIVIALRI GUARDO SONOIRISULTATIOTTENUTIIN!USTRALIA DOVELINCIDENZADICARCINOMA BASOCELLULAREEMELANOMANEISOGGETTIPIáGIOVANI SOPRATTUTTODISESSO FEMMINILE NONÒPIáINAUMENTOEINALCUNIGRUPPIDIETËHACOMINCIATO ADIMINUIRE $ 6ACCINAZIONECONTROLEPATITE")SOGGETTICONINFEZIONECRONICADAEPATITE "SONOERISCHIOELEVATODISVILUPPAREUNEPATOPATIACRONICACIRROSI EDUN CARCINOMAEPATOCELLULARE,APROBABILITËDIINFEZIONEÒMAGGIORENELLIN FANZIAEDIMINUISCECONLETË,AVACCINAZIONEPRECOCECONTROLEPATITE" HADIMOSTRATODIESSEREEFlCACENELPREVENIRELAMORBILITËNELLADULTOELA CONDIZIONEDIPORTATORECRONICOINDEIBAMBINIVACCINATI$IFATTO IL VACCINOCONTROLEPATITE"ÒATTUALMENTEILPRIMOEUNICOVACCINOCONATTIVITË PREVENTIVANEICONFRONTIDELCANCROEDHAGIËDIMOSTRATODIESSEREINGRADO DIRIDURREILRISCHIODICARCINOMAEPATOCELLULAREINALCUNEAREEADELEVATA INCIDENZA % 6ACCINAZIONECONTROILPAPILLOMAVIRUSUMANO,INFEZIONEDAPAPILLO MAVIRUSÒFREQUENTE CAUSAALCUNELESIONIBENIGNEE ANCHE ILCANCRODELLA CERVICEUTERINAEDIALTRESEDI)VACCINICONTROQUESTOVIRUSPOSSONOESSERE PREVENTIVIEOTERAPEUTICIERAPPRESENTANOUNMEZZOPOTENZIALMENTESICURO EDEFlCACEPERLAPREVENZIONEEDILCONTROLLODIQUESTEMALATTIE%SISTONO ANCORA DIFlCOLTËTECNICHEPERLAPREPARAZIONEDIQUESTIVACCINI MAVARISTUDI DIFASE) ))E)))SONOATTUALMENTEINCORSO & $IETA#OMUNEMENTESIRITIENECHELALIMENTAZIONEPOSSAESSEREIMPLICATAIN CIRCAUNTERZODITUTTELEMORTIPERCANCRONEIPAESISVILUPPATI CONOSCILLAZIONI TRAILEDILINRAPPORTOADIFFERENZEGEOGRAlCHE#HELADIETAABBIA UNSICURORUOLONELLAGENESIDEITUMORIPUÛ DALTRAPARTE ESSEREDEDOTTODA UNASEMPLICEOSSERVAZIONE .ELCORSODELLEVOLUZIONEUMANA LADIETAÒANDATAINCONTROANOTEVOLI MODIlCAZIONI,HOMOSAPIENS MILIONIDIANNIFA PERNUTRIRSIDOVEVAAC CONTENTARSIDICIÛCHEAVEVAAPORTATADIMANOUTILIZZAVAICIBICHELATERRA SPONTANEAMENTEPRODUCEVAEDERADEDITOALLACACCIA,ADIETAERAMOLTO NATURALEELEMALATTIENUTRIZIONALIRARE3UCCESSIVAMENTE COLTIVANDOLEPIANTE EALLEVANDOGLIANIMALI LUOMOINIZIÛAPRODURREILCIBOE CONLINTRODUZIONE DELLAGRICOLTURA LADIETAUMANADIVENNEMENORICCADIPROTEINEEGRASSIEPIá RICCADIZUCCHERI)NOLTRE PROBABILMENTEDIMINUÖANCHEILCONTENUTODIETETICO DICALCIOEVITAMINEDELGRUPPO"#IRCADUESECOLIFA CONLINIZIODELLERA INDUSTRIALE SIÒRESADISPONIBILEUNAGRANDEVARIETËDICIBIDESIDERABILIDA UNPUNTODIVISTANUTRIZIONALEO SENONTALI DICERTOGRADITIALPALATO#IÛHA CONTRIBUITOADAUMENTARELADURATADELLAVITAMEDIA MANELLOSTESSOTEMPOSI ÒOSSERVATOUNINCREMENTODELLEMALATTIECRONICHE TRACUIILCANCRO)NREALTË PURESISTENDOANCORACARENZENUTRIZIONALIANCHEINALCUNIGRUPPIDINAZIONI INDUSTRIALIZZATEPOVERI ANZIANI ALCOLIZZATI ECC LINCREMENTODELLEMALAT TIECRONICHEPUÛESSERECORRELATOACERTITIPIDIDIETAOALLUSODISPECIlCHE SOSTANZENUTRITIVE ,OSTUDIODELRUOLODELLALIMENTAZIONENELLETIOLOGIADELCANCROÒRESOCOM PLESSODAUNASERIEDIFATTORICHEINTERAGISCONOVARIAMENTESULRISCHIODIOGNI TIPODIVERSODITUMORE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ADIETA INFATTI NONÒSOLTANTOFONTEDISOSTANZENUTRITIVE MASERVEANCHE COMEVEICOLODIVARIEALTRESOSTANZECHEPOSSONOAVEREUNAZIONEFAVOREVOLE OINIBENTESULPROCESSODICANCEROGENESI!LCUNEDIQUESTESONOADDITIVI COLORANTI DOLCIlCANTI CONSERVANTI EDHANNOUNIMPORTANZAPROBABILMENTE MINORERISPETTOAQUANTOSIÒPORTATIADIMMAGINAREINCONSIDERAZIONEDELLECO CHEHANNOAVUTOSULLASTAMPA!LTRESONOCONTAMINANTIARTIlCIALIPESTICIDI ERBICIDI SCARICHIINDUSTRIALI POTENZIALMENTECANCEROGENI%SISTONO POI SOSTANZECANCEROGENENATURALIPRODOTTEDAPIANTEOFUNGHIPERESEMPIO AmATOSSINE OGENERATEDURANTEILPROCESSODICOTTURADEICIBI0ERCONTRO NEI CIBISONOSTATEIDENTIlCATEANCHESOSTANZEANTI CANCEROGENENATURALICHENON HANNOVALORENUTRITIVO MAPOSSONOESSERECANDIDATEPERLUSONEIPROGRAMMI DICHEMIOPREVENZIONE )NUTRIENTISONOCLASSIlCATIINSEIGRUPPIPROTEINE ZUCCHERIOCARBOIDRATI GRASSI VITAMINE MINERALIEACQUA3OLOIPRIMITREFORNISCONOENERGIA MENTRE LEVITAMINEEIMINERALIPOSSONOESSERECOMPONENTISTRUTTURALIDELLAMATERIA VIVENTEOPARTECIPAREAVARIPROCESSIMETABOLICIVITALI .EIRAPPORTITRADIETAECANCRO UNPRIMOASPETTODACONSIDERAREÒILBILANCIO ENERGETICORAPPORTOTRAENTRATEEDUSCITEINTERMINIDICALORIE ,AUMENTO DELPESOCORPOREOELOBESITËBILANCIOCALORICOINFAVOREDELLEENTRATE SONO STATIASSOCIATIADALMENOTRETUMORIUMANIILCARCINOMADELLENDOMETRIO IL CANCRODELLEVIEBILIARIEQUELLODELLAMAMMELLAINPOST MENOPAUSA !PARTELAQUANTITË ALTRIASPETTIDACONSIDERARESONOLACOMPOSIZIONEEILTIPO DIALIMENTICONSUMATI 3UIRAPPORTITRACONSUMODICARBOIDRATIECANCRONONESISTONODATISUFlCIENTI ALCONTRARIODIQUANTOSIVERIlCAPERLUSODEIGRASSI5NAFORTECORRELAZIONE ÒRIPORTATATRACONSUMODIGRASSIEINCIDENZAEMORTALITËPERNEOPLASIEIN VARIESEDICOLON RETTO MAMMELLA ENDOMETRIO OVAIOEPROSTATA3IDISCUTE SECIÛSIADOVUTOALLAQUANTITËTOTALEDIGRASSI ALTIPOPARTICOLAREDIGRASSI SATURI INSATURIOPOLINSATURI ALLECALORIEAPPORTATEDAIGRASSIOAQUALCHE ALTROFATTOREASSOCIATOALLUSODICIBIRICCHIDIGRASSI6EROSIMILMENTE UNA QUALCHEIMPORTANZAHAILTIPODIGRASSOCONSUMATO)N)TALIA INFATTI NELLE REGIONIDELNORD DOVEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELCOLON RETTOSONOMOLTO PIáFREQUENTI SIUSANOSOPRATTUTTOBURROEGRASSISATURIANIMALI MENTRENELLE REGIONIMERIDIONALIÒDIUSOCOMUNELOLIODOLIVAGRASSIINSATURI )NUNA SERIEDISTUDIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUITUMORIDELLAMAMMELLA ENDOMETRIO EOVAIO ILRISCHIORELATIVORISPETTOALLEDONNECHERIFERIVANOMINORICONSUMI DIGRASSIÒRISULTATOSUPERIOREDELPERCONSUMIINTERMEDIEDIOLTREIL PERCONSUMIELEVATI 0OICHÏUNGRAMMODIGRASSOFORNISCEPIáDELDOPPIODELLECALORIECONTENUTE INUNGRAMMODIPROTEINEOCARBOIDRATICONTROKCALGRAMMO ÒDIFlCILE DISTINGUEREGLIEFFETTIDELGRASSOINSÏDAGLIEFFETTIDELLECALORIEDAESSOFORNITE )NOLTRE ILCONSUMODIGRASSIÒANCHECORRELATOALCONSUMODICARNE ,ADIETAOCCIDENTALEHATIPICAMENTEUNECCESSODIPROTEINE SOPRATTUTTODIORIGINE ANIMALE3EBBENELACARNECONTENGAPROTEINEDIALTAQUALITË OLTRECHEVITAMINE EMINERALI ILCONSUMODICARNESOPRATTUTTOCARNIROSSE QUALIMANZO MAIALEE AGNELLO ÒSTATOMESSOINRAPPORTOCONUNAUMENTODELLINCIDENZADELCARCINOMA DELCOLONEDELLAPROSTATA)CIBIDIORIGINEANIMALE TUTTAVIA SONOLAPARTEPIá IMPORTANTEDIGRASSISATURIDELLADIETAPERCUIÒDIFlCILEDIFFERENZIAREILCONTRI BUTODIQUESTIDAQUELLODIALTRIFATTORIPRESENTINELCIBO0ERESEMPIO ALLORCHÏ

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



LEPROTEINESONOCUCINATEATEMPERATURAELEVATA SIFORMANOAMINEETEROCICLICHE CHESONOSOSTANZEMUTAGENEINGRADODICONTRIBUIREALLAGENESIDEITUMORI .EL FURESAMOLTOPOPOLARELIPOTESICHEUNASCARSAINTRODUZIONEDIlBRE CONLADIETARAPPRESENTAVAUNFATTOREIMPORTANTENELFAVORIRELINSORGENZADEL CANCRODELCOLON0ERlBREINGENERESIINTENDONOICOMPONENTIINDIGERIBILI DIPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE MAILTERMINEPOTREBBEESSEREESTESOANCHEA VARIESOSTANZE UGUALMENTEINDIGERIBILI DIORIGINEANIMALE#HIMICAMENTE QUESTESOSTANZESONOMOLTOCOMPLESSEEDESERCITANOAZIONIlSICHEECHIMICHE MOLTODISPARATE CHERENDONODIFlCILELINDIVIDUAZIONEDIUNPRECISORUOLO NELLAGENESIDEITUMORI-OLTISTUDICONDOTTISUPOPOLAZIONICHECONSUMAVANO DIETESIMILIRELATIVAMENTEALCONTENUTODIGRASSI MACONCONTENUTODIlBRE DIVERSO HANNODATORISULTATICONTRASTANTI4UTTAVIA LOPINIONEPREVALENTEÒ CHEICIBIRICCHIDIlBREPOSSONOAVEREUNRUOLOPROTETTIVO ANCHESEOGNITIPO DIlBRAPUÛMODULAREILPROCESSODICANCEROGENESICONMECCANISMIDIVERSI 0ERESEMPIO UNRECENTESTUDIOHAEVIDENZIATOCHEUNSUPPLEMENTODIETETICO QUOTIDIANODIGDICRUSCAÒSTATOINGRADODIRIDURRESIGNIlCATIVAMENTE ILNUMERODIPOLIPIADENOMATOSILESIONICHEPOSSONOTRASFORMARSIINCANCRO COLO RETTALIINSOGGETTICONPOLIPOSIFAMILIARE 5NAVASTALETTERATURASCIENTIlCAESISTESULLERELAZIONITRACONSUMODIFRUTTA EVERDURAERISCHIODIVARIENEOPLASIE)RISULTATICONCORDANONELLATTRIBUIRE UNRUOLOPROTETTIVO NEICONFRONTIDELRISCHIODICANCRO ADELEVATICONSUMI DIFRUTTAEVERDURA)LCONSUMODICAROTEEVEGETALIVERDI ÒPARTICOLARMENTE PROTETTIVOPERITUMORIDELPOLMONE,ECRUCIFEREPERESEMPIO CAVOLI ELE CAROTEHANNO ALTRESÖ UNEFFETTOFAVOREVOLENELRIDURREILRISCHIODITUMORI DELLAPPARATOGASTRO INTESTINALE)LCONSUMODIFRUTTASEMBRAOSTACOLAREPAR TICOLARMENTELINSORGENZADITUMORIDELCAVOORALE DELLALARINGE DELLESOFAGO EDELLOSTOMACO#OMPLESSIVAMENTE SIPUÛDIRECHEIMAGGIORICONSUMATORI DIFRUTTAEVERDURASEMBRANOAVEREUNRISCHIODITUMOREMINOREDICIRCAIL RISPETTOAISOGGETTICHENECONSUMANOQUANTITËINFERIORI 1UESTAAZIONEBENElCAGENERALEDIFRUTTAEVERDURAAPPAREDELTUTTOCOM PRENSIBILESESIPENSA COMERICORDATOALLINIZIO CHEINOSTRIPROGENITORI NEL CORSODIMIGLIAIAEMIGLIAIADIANNI SISONOADATTATIADUNAALIMENTAZIONE MOLTOVARIACOSTITUITAPREVALENTEMENTEDAPRODOTTIDIORIGINEVEGETALE !TTUALMENTE NONÒNOTOQUALISIANOICOMPONENTIDIVEGETALIEFRUTTADOTATI DELMAGGIOREFFETTOPROTETTIVONEICONFRONTIDEITUMORI)NQUESTICIBINA TURALISONOCONTENUTEPIáDISOSTANZEPOTENZIALMENTEBENElCHE QUALI VITAMINE MINERALI lBRE CAROTENOIDI mAVONOIDI TERPENI STEROLI INDOLIE FENOLI4UTTAVIA ITENTATIVIDIISOLARENUTRIENTISPECIlCIEDISOMMINISTRARLIA DOSIFARMACOLOGICHEPERPREVENIREILCANCROINSOGGETTIARISCHIONONHANNO lNORA AVUTOSUCCESSO5NESEMPIOTIPICORIGUARDAGLISTUDIRANDOMIZZATI EFFETTUATICONBETA CAROTENEPERPREVENIREILCANCRODELPOLMONE$UEDIESSI HANNOEVIDENZIATOUNMAGGIORRISCHIODISVILUPPAREUNCANCRODELPOLMONE NEIFUMATORICHEASSUMONOALTEDOSIDIBETA CAROTENERISPETTOAQUELLICHE ASSUMONOUNPLACEBO#IÛPUÛSIGNIlCARECHEUNSINGOLONUTRIENTESVOLGELA SUAAZIONEINARMONIACONGLIALTRIPRESENTINEICIBIECHELASSUNZIONEDIUNO DIESSIINDOSIELEVATEPUÛ DICONSEGUENZA ESSEREPERICOLOSA0ERTANTO lNO ACHENONSIAVRANNOINFORMAZIONIPIáDETTAGLIATESUISINGOLICOMPONENTIDEL CIBO ÒOPPORTUNOCONSUMAREVARITIPIDIVEGETALIEFRUTTAINFORMEDIVERSE FRESCHI CONGELATI CONSERVATIINSCATOLA SECCHIECOMESUCCHI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,AFRUTTAELAVERDURACOSTITUISCONOUNIMPORTANTEVEICOLODIVITAMINE'E NERALMENTE UNSUPPLEMENTODIVITAMINEVIENEPERCEPITOCOMEUNFATTORE IMPORTANTENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIADIVARIEMALATTIE COMPRESOIL CANCRO,ASSUNZIONEQUOTIDIANADIVITAMINEAPPAREPOCOCOSTOSA SEMPLICE RELATIVAMENTEPRIVADIEFFETTICOLLATERALIENONNECESSITADIPRESCRIZIONEMEDICA )NOLTRE ÒDIFFUSALOPINIONECHEQUESTESOSTANZEPOSSONOCONTRASTAREGLIEFFETTI AVVERSIDELLADIETAODELLEABITUDINIDIVITACHEÒPIáDIFlCILEMODIlCARE,E VITAMINESONOCERTAMENTEINDISPENSABILINELLADIETA MABISOGNARICORDARE CHELEMAGGIORIORGANIZZAZIONISCIENTIlCHESOTTOLINEANOLIMPORTANZADI PROVVEDEREADUNAPPROPRIATOAPPORTOVITAMINICOATTRAVERSOILCONSUMODI CIBIRICCHIDIVITAMINE PIUTTOSTOCHECONLUSODIPRODOTTIDELCOMMERCIO 0ERTANTO LASSUNZIONESUPPLEMENTAREDIVITAMINENONÒNECESSARIASELALI MENTAZIONEÒCORRETTA )LRUOLODELLAVITAMINA!NELLACRESCITAENELLOSVILUPPONORMALEDITESSUTI EPITELIALIÒNOTODAMOLTIDECENNI$IRECENTE MOLTISTUDIHANNOSUGGERITO CHEILCONSUMODICIBIRICCHIDIVITAMINA!LATTE VEGETALIVERDI HAUNEFFETTO PROTETTIVOSULLINSORGENZADEITUMORI4UTTAVIA NONÒANCORACHIAROSEUN SUPPLEMENTODITALEVITAMINANELLADIETACONFERISCAUNULTERIOREPROTEZIONE ,OSTESSOSIPUÛDIREPERLEVITAMINE$ %EPERLACIDOFOLICO.ELLULTIMO DECENNIO MOLTEPUBBLICAZIONIHANNORIGUARDATOILRUOLODELLAVITAMINA# NELLETIOLOGIADELCANCRO!LCUNEHANNOSOTTOLINEATOLACAPACITËDELLAVITAMINA DIINIBIRELAFORMAZIONEDINITROSAMINE IMPLICATENELLAGENESIDELCANCRODELLO STOMACO)NVERITË NONESISTONOPROVECERTECHEUNCONSUMODIVITAMINA #SUPERIOREAQUELLOCHEPUÛESSEREOTTENUTOCONUNADIETABENBILANCIATA CONTENENTEFRUTTAFRESCAEVEGETALISIAUTILENELLAPREVENZIONEENELLATERAPIA DELCANCRO !NCHEIMINERALISONOELEMENTIESSENZIALIDELLADIETA1UELLINECESSARIIN GRANDIQUANTITËCALCIO FOSFORO MAGNESIO SONOCHIAMATIMACROELEMENTI !LTRISONONECESSARIINTRACCEZINCO SELENIO mUORO FERRO RAME IODIO MAN GANESE MOLIBDENO ESONODETTIMICROELEMENTI)LLORORUOLONELPROCESSODI CANCEROGENESINONÒNOTO PERCUISPECIlCHERACCOMANDAZIONIPERUNASSUN ZIONESUPPLEMENTAREDOVREBBEROESSEREEVITATE2ECENTISTUDISUGGERISCONO CHEILCALCIOPUÛAVEREUNRUOLOPROTETTIVONELLATRASFORMAZIONENEOPLASTICA DELLEPITELIODELCOLON!LTRISTUDIHANNORIPORTATOCONCENTRAZIONIEMATICHE DISELENIOPIáBASSENEIPAZIENTICONCANCRO MAGLOBALMENTELEEVIDENZE SEMBRANOINCONSISTENTI #OMPLESSIVAMENTE LADIETAÒDIFlCILMENTESTANDARDIZZABILE3IPOSSONOAVERE VARIAZIONITRALEDIVERSECLASSISOCIALIEPOSSONOCONESSAINTERFERIRETABACCO EALCOL5NELEVATOCONSUMODIALCOLÒPIáFREQUENTENELLECLASSISOCIALIINFE RIORIECONTRIBUISCEALLAPPORTOCALORICOGLOBALEPERCHÏESSOSTESSOFORNISCE CALORIE 3EBBENELALCOLDIPERSÏNONSIACANCEROGENONELLANIMALEDAESPERIMENTO ESISTONOVARISTUDIEPIDEMIOLOGICIEVIDENZIANTICHEILCONSUMODIBEVANDE ALCOLICHEAUMENTAILRISCHIODITUMORIDELLACAVITËORALE DELLAFARINGE DELLA LARINGEEDELLESOFAGO5NACONSIDERAZIONEIMPORTANTEÒCHEILRISCHIODITUMO RIDELLEPRIMEVIEAEREO DIGESTIVEAUMENTANOTEVOLMENTEALLORCHÏALLALCOLSI ASSOCIAILFUMO)NREALTË LALCOLNONPOTENZIASOLTANTOLEFFETTOCANCEROGENO DELFUMO MAANCHEQUELLODIALTRIAGENTICANCEROGENICHEAGISCONOSULLE PRIMEVIEAEREO DIGESTIVEECHESONOCONTENUTINELLADIETA)LRISCHIOÒSOPRAT

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



TUTTODOVUTOALCONTENUTODIETANOLOEDAUMENTACONLAUMENTAREDIQUESTO 0ERTANTO SEBBENELEBEVANDEALCOLICHEhFORTIvSIANOQUELLEMAGGIORMENTE INCRIMINATE LEDIFFERENZETRAIVARITIPIDIBEVANDETENDONOASCOMPARIRE ALLORCHÏSICONSIDERANOQUANTITËSIMILIDIALCOL !PPAREEVIDENTE PERTANTO CHETREDEIPRINCIPALIDETERMINANTIDELRISCHIO DICANCROFUMODISIGARETTA ALCOOL LIVELLOSOCIO ECONOMICO RISULTANO STRETTAMENTECORRELATIALLEABITUDINIDIETETICHEEPOSSONO QUINDI MODIlCARE LASSOCIAZIONETRADIETAECANCRO!PPARE ANCHE EVIDENTECOMELACOMPLES SITËDELLEINTER RELAZIONITRAIVARIFATTORIESAMINATIRENDADIFlCILE SENON ADDIRITTURAIMPOSSIBILE LIDENTIlCAZIONEDIUNASPECIlCADIETAANTI CANCRO 4UTTAVIA SULLABASEDIQUANTOSOPRARIPORTATO ALCUNELINEE GUIDAPOSSONO ESSERETRACCIATE5NADIETAARISCHIOPERTUMORIÒQUELLACHEOGGIVIENETEN DENZIALMENTESEGUITANEIPAESINORDEUROPEIENORDAMERICANI$ICONSUMO ECCESSIVODICARNE DIGRASSIANIMALIDIRETTAMENTEINTRODOTTICONGLIALIMENTI OUTILIZZATIPERLACOTTURA EDIDOLCI UNITAMENTEADUNELEVATOUSODIALCOLICI ESUPERALCOLOCI ÒPREVALENTEMENTECOSTITUITALALIMENTAZIONEDEIPAESICHEI MEDIACIPROPONGONOCOMEIPIáAVANZATI1UESTOMODELLOALIMENTARE ANCHE SEERRATO CIVIENEOGGIPROPOSTO SIAPUREINDIRETTAMENTE INMANIERACOSÖFORTE EPERSUASIVACHERISCHIAMODIMODIlCARELANOSTRAALIMENTAZIONETRADIZIONALE ATTUALMENTERICONOSCIUTACOMEQUELLAPIáEFlCACEPERCONTRASTAREITUMORI LALIMENTAZIONEMEDITERRANEA )LCONCETTODIDIETAMEDITERRANEANONÒNUOVO'IËNEL86))SECOLO 'IACOMO #ASTELVETROPUBBLICÛUNLIBROCHEDESCRIVEVAITRATTISALIENTIDELLALIMENTAZIONE ITALIANA RICCADIFRUTTAEVERDURA ALIMENTICHEVENIVANOCONSUMATIPOCHISSIMO IN)NGHILTERRA PAESEDOVESIERARIFUGIATOPERCHÏPERSEGUITATODALLA3ANTA )NQUISIZIONE$OPOAVERVISSUTOPERALCUNIANNIIN)NGHILTERRA #ASTELVETRO CERCÛDICONVINCEREGLIINGLESIAMODIlCARELEPROPRIEABITUDINIALIMENTARI PERCHÏPOCOSALUTARIEPOCOGRADEVOLIDALPUNTODIVISTAORGANOLETTICO EDI ADOTTAREILREGIMEALIMENTARETIPICOITALIANO RICCODIALIMENTIVEGETALIEDI PRELIBATEZZECULINARIE -OLTOPIáRECENTEMENTELADIETAMEDITERRANEAÒSTATAUTILIZZATACOMEMODELLO PERSTABILIREUNREGIMEALIMENTARECHEPOTESSEPREVENIRELEPIáIMPORTANTI MALATTIECRONICO DEGENERATIVE DALLEMALATTIECARDIOVASCOLARIAITUMORI.EL  LA#ONFERENZA)NTERNAZIONALEDI"OSTONSULLE$IETEDEL-EDITERRANEO AVEVAEVIDENZIATOALCUNECARATTERISTICHECOMUNIDEGLIABITANTIDELBACINODEL MEDITERRANEOLASPETTATIVADIVITA CHEERAUNADELLEPIáALTEALMONDOELA BASSAINCIDENZADIALCUNEPATOLOGIECRONICHE COMEMALATTIECARDIOVASCOLARI EDALCUNITUMORI ,ADIETAMEDITERRANEA COSÖCOMEERASTATARILEVATA ERACARATTERIZZATADAA CONSUMOABBONDANTEDIALIMENTIDIORIGINEVEGETALEFRUTTA VERDURA LEGUMI CEREALIEDERIVATI PATATE NOCIESEMI B UTILIZZODIOLIODIOLIVACOMECONDI MENTOEDIALIMENTIDERIVATIDALLATTEYOGURT FORMAGGIFRESCHI C CONSUMO MODERATODIPESCE POLLAMEEUOVAD CONSUMOSALTUARIODICARNEROSSAE CONSUMOMODERATODIVINODURANTEIPASTI !TTUALMENTE IRISULTATIDEIPIáIMPORTANTISTUDIDIEPIDEMIOLOGIANUTRI ZIONALE NONSOLOIN)TALIA HANNOEVIDENZIATOCOMEQUESTOSTILEDIVITA ALIMENTARERISPECCHILAMAGGIORPARTEDELLEINDICAZIONINUTRIZIONALINEL CAMPODELLAPREVENZIONEDELLEMALATTIECRONICO DEGENERATIVE SOPRATTUTTO DEITUMORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,ACARATTERISTICATIPICADIQUESTADIETAÒILBASSOCONTENUTOCALORICODETERMINATO DALLASSUNZIONEPREVALENTEDIALIMENTIPOVERIDICALORIEFRUTTAEVERDURA AL POSTODIALIMENTIRICCHIDICALORIE 3ECONDOILMODELLOALIMENTAREMEDITERRANEO ALLABASEDELLALIMENTAZIONEDI UNINDIVIDUOSANODOVREBBEROESSEREGLIALIMENTIAPPARTENENTIALLACATEGORIADEI CEREALIELORODERIVATIPANEEPASTA DAIQUALIDEVEPROVENIRELAQUOTAMAGGIORE DELLAPPORTOCALORICOGIORNALIERO)CEREALICONTENGONOVITAMINE SOPRATTUTTODEL GRUPPO" lBREESALIMINERALI!CCANTOAICEREALIPOSSIAMOCOLLOCAREGLIALTRI ALIMENTIDIORIGINEVEGETALE QUALIFRUTTAEVERDURA)LLOROAPPORTOCALORICOE PROTEICO CONLECCEZIONEDEILEGUMI ÒPERÛSCARSOENONCONSENTEDIDElNIRE COMPLETAUNALIMENTAZIONEABASEDISOLICEREALI SOPRATTUTTONELPERIODODELLA CRESCITAµNECESSARIO QUINDI LAPPORTODIPROTEINEFORNITEDAIPRODOTTIDIORIGINE ANIMALE,ASOSTITUZIONETOTALEDELLACARNENONÒUNBUONCONSIGLIONUTRIZIONALE SPECIENELCASODIPERIODIPARTICOLARICOMELACCRESCIMENTO,ACARNEROSSA PERÛ DOVREBBEINGRANPARTEESSERESOSTITUITACONCARNIBIANCHEECONALTRITIPI DIALIMENTIPROTEICI SPECIEILPESCEMAANCHELEUOVAEILATTICINI ,ACORRETTAALIMENTAZIONEMEDITERRANEACOMPRENDE PERCIÛ UNAVARIETËDI ALIMENTIMOLTOAMPIA%LIMINARETOTALMENTEUNAOLALTRADELLECATEGORIEALI MENTARI ADECCEZIONEDELLEBEVANDEALCOLICHE NONÒUNAINDICAZIONECORRETTA ANZIPUÛESSEREDISEDUCATIVANEICONFRONTIDELLEGENERAZIONIPIáGIOVANI ,EINDICAZIONIGENERALICHESIPOSSONORICAVARESONOPERCIÛMOLTOSEMPLICI EFACILMENTERIASSUMIBILI.ELLADIETADITUTTIIGIORNIÒPREFERIBILECOMPAIANO PREVALENTEMENTECEREALI FRUTTAEVERDURAFRESCHI ASSOCIATIADUNCONSUMO MODERATODIALIMENTIDIORIGINEANIMALE5NAPARTICOLAREATTENZIONEVAPOSTA NELLASCELTADEIGRASSIUTILIZZATICOMECONDIMENTO.ELLAMAGGIORPARTEDEGLI STUDI INFATTI SEGNODISTINTIVODIUNACORRETTAALIMENTAZIONEÒLUSODELLOLIO DIOLIVAALPOSTODEIGRASSIDIORIGINEANIMALE'LISTUDICOMPIUTIIN'RECIA IN3PAGNAEIN)TALIAHANNOCONFERMATOILRUOLOFAVOREVOLESVOLTODAIGRASSI DIORIGINEVEGETALENELLAPREVENZIONEDELTUMOREDELLAMAMMELLA ,OLIODOLIVA OLTREAFORNIREQUANTITËELEVATEDIVITAMINE!ED% ÒFONTEDI SOSTANZEANTIOSSIDANTIE QUINDI DETOSSIlCANTI)NOLTRE NELLALIMENTAZIONE DITIPOMEDITERRANEO ILCONSUMODIOLIODOLIVASIASSOCIAALCONSUMODI VERDURECOTTEECRUDECHERAPPRESENTANO ALOROVOLTA UNFATTOREDIPROTEZIONE PERVIARIENEOPLASIE QUALIITUMORIDELCOLON RETTO DELLAMAMMELLAEDELLE PRIMEVIEAEREO DIGESTIVE $ATIEPIDEMIOLOGICIITALIANISUGGERISCONOCOMPLESSIVAMENTECHELASSOCIAZIO NEPROTETTIVADIFRUTTAEVERDURAPERITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLAPPARATO DIGERENTEPOTREBBEESSEREULTERIORMENTEAUMENTATASERENDESSIMOCONQUALCHE VEGETALEINPIáLANOSTRADIETAMENOIPERCALORICA COSACHEATTUALMENTEAVVIENE PERLAQUANTITËECCESSIVADIPANEEPASTADANOICONSUMATA,ADIMINUZIONE DELLAPPORTOCALORICOPUÛESSEREOTTENUTASOSTITUENDOUNAOPIáPORZIONIDI PASTASETTIMANALICONALTRETTANTEPORZIONIDIVERDURA RAGGIUNGENDOCOSÖIL DUPLICESCOPODIABBASSARELINTROITOCALORICOEDAUMENTARELASSUNZIONEDI VITAMINE lBREESOSTANZEANTIOSSIDANTI ))) #HEMIOPREVENZIONE)POTENZIALIAGENTICONATTIVITËCHEMIOPREVENTIVASONOMOLTO NUMEROSIEGIËOGGETTODISTUDIOSONOSTATISOPRATTUTTORETINOIDIACIDO CIS RETINOICO FENRETINIDE ANTIOSSIDANTIVITAMINA% ACIDOASCORBICO E CAROTENE . ACETIL CISTEINA SOSTANZEORMONALITAMOXIFENE RALOXIFENE lNASTERIDE INIBITORI DELLAROMATASI ANTI INlAMMATORINONSTEROIDEI&!.3 TRADIZIONALIASPIRINA

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



SULINDAC EINIBITORIDELLACICLOOSSIGENASI#/8 3ARANNOQUICONSIDERATISOLO GLIULTIMIDUEGRUPPI ESSENDOGLIALTRIRIPORTATIALTROVENELLIBRO .UMEROSISTUDIEPIDEMIOLOGICIHANNOEVIDENZIATOCHELUSODIASPIRINAOALTRI &!.3 TRADIZIONALI DETERMINA UNA RIDUZIONE DEL   DEL RISCHIO DI POLIPI ADENOMATOSIECARCINOMIDELCOLON RETTORISPETTOAISOGGETTICHENONFANNOUSODI QUESTIFARMACI ILCUIMECCANISMODAZIONEÒQUELLODIINIBIRELE#/8 ENZIMICHE CATALIZZANOLASINTESIDELLEPROSTAGLANDINE0' DALLACIDOARACHIDONICO,ACIDO ARACHIDONICOÒUNACIDOGRASSOPOLINSATUROAATOMIDICARBONIORINVENIBILE PRESSOCHÏESCLUSIVAMENTECOMEESTEREDEIFOSFOLIPIDIDELLAMEMBRANA0ERTANTO LAPRIMATAPPADELLASINTESIDELLE0'ÒLIDROLISIDEIFOSFOLIPIDIPERPRODURREACIDO ARACHIDONICOLIBEROINUNAREAZIONECATALIZZATADALLAFOSFOLIPASI!&IG ,A TAPPASUCCESSIVAÒCATABOLIZZATADA#/8CHEINSERISCONOOSSIGENOOSSIDAZIONE MOLECOLARENELLACIDOARACHIDONICO PRODUCENDOUNCOMPOSTOINSTABILE 0'' CONVERTITOIN0'(DALLATTIVITËPEROSSIDASICAPEROSSIDAZIONE DELLE#/8 ES SENDOQUESTIENZIMIBIFUNZIONALI0'(ÒILPRECURSORECOMUNEDITUTTIGLIALTRI DERIVATIDELLACIDOARACHIDONICO COMPLESSIVAMENTEDENOMINATIPROSTANOIDI QUALI 0' TROMBOXANIEPROSTACICLINE,ASINTESIDEISINGOLIPROSTANOIDIÒCATALIZZATA DASINTETASISPECIlCHE LACUIESPRESSIONEVARIANEIDIVERSITIPIDICELLULE ,E CELLULE CONTENGONO GENI DISTINTI CHE CODIlCANO LE DUE ISOFORME DI #/8 #/8 E#/8 4ABELLA SITUATIRISPETTIVAMENTESUICROMOSOMIE ,M2.!DI#/8 ÒINSTABILE COMEÒTIPICODEIGENICOINVOLTINELLERISPOSTE PRECOCI#/8 CONTIENEUN4!4!BOX ASSENTENELGENE#/8  FATTOTIPICODEI

&IG3INTESIDELLEPROSTAGLANDINE#/8 CICLOOSSIGENASI0' PROSTAGLANDINE48! TROMBOXANE!

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 4ABELLA#ONFRONTOTRALECARATTERISTICHEDI#/8 E#/8  #ARATTERISTICA

#/8 

#/8 

2EGOLAZIONE

#OSTITUTIVA

)NDUCIBILE

2ANGEDIESPRESSIONE

0UÛAUMENTAREDI VOLTE

0UÛAUMENTAREDI VOLTE

$IMENSIONIDELLAPROTEINA

3INGOLA K$

$OPPIA K$EK$

$IMENSIONIDELGENE

KB

KB

#ROMOSOMA





$IMENSIONIDELLM2.!

KB

KB

3EDE

2ETICOLOENDOPLASMATICO MEM 2ETICOLOENDOPLASMATICO MEMBRANA BRANANUCLEARE NUCLEARE

3TIMOLI

&ISIOLOGICI

%SPRESSIONE

0IASTRINE STOMACO RENE COLON -ACROFAGIATTIVATI LEUCOCITI CELLULE VARIALTRITESSUTI SINOVIALI DURANTE LINFIAMMAZIONE CERVELLO RENE CELLULENEOPLASTICHE

#ITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENI PROMOTORI

GENIHOUSEKEEPING)NOLTRE ILGENE#/8 CONTIENENUMEROSICIS ACTINGELEMENTS QUALI.&K" .& ),E#2% IMPORTANTIPERLESPRESSIONEDELGENE #/8 ÒESPRESSOCOSTITUTIVAMENTENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTIEDÒRESPON SABILEDELLAPRODUZIONEDI0'CHEMEDIANOFUNZIONIlSIOLOGICHE QUALIILMANTE NIMENTODELLINTEGRITËDELLAMUCOSAGASTRICAELAREGOLAZIONEDELmUSSOEMATICO RENALE#/8  INVECE NONÒEVIDENZIABILENELLAMAGGIORPARTEDEITESSUTINORMALI EDÒINDOTTODACITOCHINE FATTORIDICRESCITA ONCOGENIEPROMOTORI%SSA PERTANTO ÒESPRESSAPERSINTETIZZARE0'NEITESSUTISEDEDIUNPROCESSOINlAMMATORIOO NEOPLASTICO 5NAIPERESPRESSIONEDI#/8 ÒSTATAEVIDENZIATAINVARIELESIONIPRENEOPLASTI CHEENEOPLASTICHEEDESISTONONUMEROSIDATIEVIDENZIANTICHEÒIMPLICATANEL PROCESSODICANCEROGENESIATTRAVERSOLINIBIZIONEDELLAPOPTOSI LAPROMOZIONE DELLANGIOGENESI E LIMMUNOSOPPRESSIONE 0OICHÏ I &!.3 TRADIZIONALI SONO INIBITORISIADI#/8 CHEDI#/8  SICOMPRENDECOMEGLIEFFETTICOLLATERALI PERES ULCEREGASTRICHE CORRELATIALLOROUSOSIANOFONDAMENTALMENTEDOVUTI ALLINIBIZIONE DELLATTIVITË DI #/8  DEPUTATA AL MANTENIMENTO DELLINTEGRITË DELLAMUCOSAGASTRICA#IÛHAINDOTTOARICERCAREINIBITORISELETTIVIDI#/8 PER AVERECOMPOSTICONUNPROlLOTOSSICOLOGICOPIáFAVOREVOLEDAPOTERUSARECON SICUREZZAPERLUNGHIPERIODIDITEMPOANCHEINCAMPOONCOLOGICO 'LIINIBITORISELETTIVIDI#/8 PERES CELECOXIB SISONODIMOSTRATIINGRADO DIRIDURRELAFORMAZIONEDITUMORINELLANIMALEDAESPERIMENTOEDIPOSSEDERE ANCHEUNEFFETTOSULLAPROLIFERAZIONEDICELLULEFRANCAMENTENEOPLASTICHE)NQUESTO CASO TUTTAVIA PIáCHERIDURRELEDIMENSIONIDELTUMORE NERALLENTANOLAVELOCITË DICRESCITA3E PERTANTO SONOIMPIEGATIASCOPOTERAPEUTICO ILLOROUSOMIGLIORE DOVREBBEESSEREINCOMBINAZIONEALLATERAPIASTANDARD !TTUALMENTE ILCELECOXIBÒSTATOAPPROVATODALL&$!PERRIDURREILNUMERODI POLIPIADENOMATOSICOLORETTALIINPAZIENTICON&!0 MAGLIINIBITORISELETTIVIDI #/8 SONOOGGETTODISTUDIO SIAASCOPOPREVENTIVOCHETERAPEUTICO INVARI TUMORI QUALICARCINOMADELCOLON RETTO DELLAMAMMELLA DELPOLMONE DELDI STRETTOCERVICO CEFALICOEMELANOMA

35(9(1=,21((6&5((1,1*'(/&$1&52



4ABELLA2ACCOMANDAZIONIDELL!MERICAN#ANCER3OCIETYPERLADIAGNOSIPRECOCEDICANCROINSOGGETTI ASINTOMATICIARISCHIOMEDIO 3EDEDEL TUMORE

0OPOLAZIONE 4ESTOPROCEDURA

-AMMELLA $ONNE ETË

!UTOESAMEDELSENO %SAMECLINICODELLAMAM MELLA -AMMOGRAlA

#ERVICE UTERINA

0AP TEST

#OLON RETTO

0ROSTATA

#HECKUP PERTUMORI

$ONNE

&REQUENZA -ENSILMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI /GNIANNI ETË ANNUALMENTE INI ZIANDOALLETËDIANNI !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI

,OSCREENINGDOVREBBEINIZIARECIRCAANNI DOPOLINIZIODELLEMESTRUAZIONI MANON DOPOIANNIDIETË)L0AP TESTVAESEGUITO ANNUALMENTE $AIANNIINPOI DOPOESAMIANNUALI CONSECUTIVINORMALI IL0AP TESTPUÛESSERE ESEGUITOOGNI ANNI$AIANNIINPOI LEDONNECONOPIá0AP TESTNORMALIE NESSUN0AP TESTANORMALENEGLIULTIMI ANNIELEDONNESOTTOPOSTEADISTERECTOMIA TOTALE POSSONOSCEGLIEREDINONCONTINUARE PIá LO SCREENING PER IL CARCINOMA DELLA CERVICEUTERINA 5OMINIE 2ICERCADELSANGUEOCCULTO !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI DONNE ETË NELLEFECI  OPPURE 2ETTOSIGMOIDOSCOPIA /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI OPPURE 2ICERCADELSANGUEOCCULTO ,ARICERCAANNUALEDELSANGUEOCCULTONEL NELLEFECI LEFECIINSIEMEALLARETTOSIGMOIDOSCOPIA ERETTOSIGMOIDOSCOPIA OGNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI Ò PREFERIBILEADOGNUNADELLEDUEPROCEDURE USATADASOLA OPPURE #LISMA OPACO CON DOPPIO /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI MEZZODICONTRASTO OPPURE #OLONSCOPIA /GNIANNI INIZIANDOALLETËDIANNI 5OMINI ETË %SPLORAZIONERETTALEE03! !NNUALMENTE INIZIANDOALLETËDIANNI  NEI CASI IN CUI LASPETTATIVA DI VITA Ò DI ALMENOANNI 5OMINIE DONNE ETË

)NOCCASIONEDIPERIODICICONTROLLIMEDICI IL CHECKUP DOVREBBE COMPRENDERE UNA VISITAMEDICAORIENTATAVERSOLARICERCADI TUMORIDELLACAVITËORALE DELLATIROIDE DEI LINFONODI DELLEOVAIE DEITESTICOLIEDELLA CUTE NONCHÏRACCOMANDAZIONISUTABACCO ESPOSIZIONESOLARE DIETA FATTORIDIRISCHIO PRATICHESESSUALIEDESPOSIZIONEAFATTORI AMBIENTALIEDOCCUPAZIONALI

)6 3CREENING'LIINTERVENTIDISCREENINGRIGUARDANOSOGGETTIASINTOMATICIE COM PLESSIVAMENTE DOVREBBEROPOSSEDEREISEGUENTIREQUISITIPERPOTERAFFERMARECHE SONODIREALEUTILITËA DEVEESSEREDISPONIBILEUNTESTINGRADODIFARDIAGNOSTICARE UNTUMOREPIáPRECOCEMENTERISPETTOAGLIESAMIDIROUTINEB DEVONOESISTERE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SUFlCIENTIDATICHEDIMOSTRINOCHEILTRATTAMENTODELLANEOPLASIAADUNOSTADIO PIáPRECOCESITRADUCEINUNMIGLIORAMENTODELLEVOLUZIONEC DEVEESSERCILEVI DENZADIUNBENElCIOGLOBALEPERLASALUTE.ONSEMPREQUESTIREQUISITISONO ADEGUATAMENTESODDISFATTI0ERALCUNITEST ESISTONOORMAISUFlCIENTIEVIDENZEPER CONSIGLIARNELUSOROUTINARIOPERES MAMMOGRAlA 0ERALTRI INVECE ESISTONO EVIDENZEPERSCONSIGLIARNELUSOPERES 2XTORACEPERLADIAGNOSIPRECOCEDI CANCRODELPOLMONE  'LIINTERVENTIDISCREENINGSONOATTUALMENTELIMITATIAPOCHENEOPLASIEMAMMELLA CERVICEUTERINA COLON RETTO PROSTATA CUTE CHE PERÛ NELLOROINSIEMERAPPRESEN TANOUNELEVATAPERCENTUALEDEITUMORIRISCONTRABILINELLAPOPOLAZIONESIINVITAIL LETTOREACONSULTAREICAPITOLIDELLIBRODEDICATIALLESINGOLENEOPLASIEELENCATE  ,!MERICAN#ANCER3OCIETYPUBBLICA ALLINIZIODIOGNIANNO LERACCOMANDAZIONI AGGIORNATERELATIVEALLEMISUREPREVENTIVEUTILIPEREVIDENZIAREPRECOCEMENTELA PRESENZADELLENEOPLASIEOGGETTODISCREENING4ABELLA  -OLTEASPETTATIVESONORIPOSTENELLADIAGNOSIMOLECOLAREDICANCROINPROCEDUREDI SCREENING MAATTUALMENTENONESISTONOANCORADATIASUFlCIENZAPERCONSIGLIARNE LUSONELLAPRATICAQUOTIDIANA

"IBLIOGRAlA 'REENWALD0#ANCERPREVENTIONCLINICALTRIAS*#LIN/NCOL   -C#ASKILL 3TEVENS7 (AWK%4 &LYNN0* ETAL.ATIONAL#ANCER)NSTITUTE SUPPORTERCANCERCHEMOPRE VENTIONRESEARCHCOMINGOFAGE*#LIN/NCOL   $ANNENBERG!* !LTORKI.+ "OYLE*/ ETAL#YCLO OXIGENASEAPHARMACOLOGICALTARGETFORTHEPRE VENTIONOFCANCER,ANCET/NCOL   $AVIES' -ARTIN,! 3ACKS. ETAL#YCLOOXYGENASE #/8  AROMATASEANDBREASTCANCERAPOSSIBLE ROLEFOR#/8 INHIBITORSINBREASTCANCERCHEMOPREVENTION!NN/NCOL  

,EVIN" "ROOKS$ 3MITH2! ETAL%MERGINGTECHNOLOGIESINSCREENINGFORCOLORECTALCANCER#!#ANCER *#LIN   3MITH2! #OKKINIDES6 %YRE(*!MERICANCANCERSOCIETYGUIDELINESFOREARLYDETECTIONOFCANCER#! #ANCER*#LIN   3OME4RADITIONAL(ERBAL-EDICINES 3OME-YCOTOXINS .APHTHALENEAND3TYRENE)!2#-ONOGRAPHSON THE%VALUATIONOF#ARCINOGENIC2ISKSTO(UMAN VOLUME ,YON )!2#0RESS  6AINIO( "IANCHINI&EDS &RUITAND6EGETABLES)!2#(ANDBOOKSOF#ANCER0REVENTION VOLUME ,YON )!2#0RESS 

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.EGLIULTIMIANNI LECONOSCENZEOTTENUTEDAGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLAREHANNOCO MINCIATOADESSEREUTILIZZATENELLAATTIVITËQUOTIDIANA DANDOLUOGOALLANASCITA ORMAI ACCETTATADATUTTI DELLAMEDICINAMOLECOLARE 0ERQUANTORIGUARDALONCOLOGIA LABIOLOGIAMOLECOLARENEPERVADETUTTIISETTORI ANZIHA CONTRIBUITOINMODOSOSTANZIALEALLOROSVILUPPOLAA IDENTIlCAZIONEDISOGGETTIARISCHIO DIMALATTIAPRINCIPALMENTEILRISCHIOEREDITARIO B DIAGNOSIPRECOCEDINEOPLASIAC CARATTERIZZAZIONEMOLECOLAREDEITUMORID RICERCADICELLULENEOPLASTICHENEILINFONODI NELMIDOLLOOSSEOENELSANGUEE SCELTADIFARMACIPERhBERSAGLIMOLECOLARIvF PREDI ZIONEDELLARISPOSTAALLATERAPIANELSINGOLOPAZIENTE )MPORTANTISONOIMUTAMENTIAIQUALIÒANDATAESTAANDANDO INCONTROANCHELANATOMIA PATOLOGICA/RMAIPATOLOGIAMOLECOLAREEDIAGNOSTICAMOLECOLARESONOTERMINICONSO LIDATI$ELTUTTOSTERILISONOLEDISCUSSIONICHECONTRAPPONGONOMORFOLOGIAEBIOLOGIA MOLECOLARE 1UALUNQUE APPROCCIO Ò GIUSTIlCATO QUANDO DË UN APPORTO RILEVANTE ALLA RISOLUZIONEDIUNPROBLEMAE COMUNQUE ILSEMPLICESTUDIODELLASTRUTTURADICELLULEE TESSUTIANCORARAPPRESENTAUNUTILISSIMOESEMPLICEMEZZODIDIAGNOSI$ALTRAPARTE LA BIOLOGIAMOLECOLAREAPREALLANATOMOPATOLOGOCAMPICHElNOAPOCOTEMPOFAGLIERANO PRECLUSI COMEILPOTERFORNIREINFORMAZIONIPROGNOSTICHEETERAPEUTICHEDIUTILITËNON GENERICA MAPERILSINGOLOPAZIENTE ,APPROCCIOBIO MORFOLOGICOINIZIÛCIRCAANNIFACONLINTRODUZIONEDELLAIMMUNOISTO CHIMICA CAPACEDIFORNIREDATISULLAESPRESSIONEDISPECIlCHEPROTEINE,AMODERNABIO LOGIAMOLECOLARESPOSTALACCENTOSEMPREPIáSULhBIOv1UESTOCAPITOLOSILIMITAAFORNIRE INFORMAZIONIMETODOLOGICHEETECNICHESULLATTUALEAPPROCCIODELLANATOMIAPATOLOGICA ALLOSTUDIODELLENEOPLASIE SUENTRAMBIIVERSANTI SIAMORFOLOGICOCHEBIOLOGICO -ORFOLOGIA ) )LMATERIALEANATOMO PATOLOGICO4ESSUTIECELLULERAPPRESENTANOLOGGETTODELLO STUDIO.ONOSTANTESIANOENTRAMBIUTILISTRUMENTIPERGIUNGEREADUNGIUDIZIODIA GNOSTICOINSENSOLATO ÒCOMUNEDISTINGUERELANATOMIAPATOLOGICAINDUESETTORI SULLABASEDIALCUNECARATTERISTICHEMETODOLOGICHEECONCETTUALILISTOPATOLOGIA ELACITOPATOLOGIA ! )STOPATOLOGIA)CAMPIONIPRELEVATIASCOPODIAGNOSTICOPOSSONOCONSISTERE INBIOPSIEEDINPEZZICHIRURGICIDIVARIADIMENSIONE,ABIOPSIAPERMETTEDI PORRELADIAGNOSIISTOPATOLOGICACHIARENDOUNAPATOLOGIADIINTERPRETAZIONE NONUNIVOCA3ONOSOLITAMENTEPICCOLIFRAMMENTI DIFORMACILINDRICANELCASO DIAGO BIOPSIE ERAPPRESENTANOSOLOUNAPARTEDELLALESIONEODELLORGANO -OLTOCOMUNISONOLEBIOPSIEDELFEGATO DELRENE DELLAPROSTATA DELLUTERO DELLOSTOMACO DELLINTESTINO ANCHESELATECNOLOGIAADISPOSIZIONECONSENTE DIPRELEVAREORMAIFRAMMENTIDAQUALSIASISEDE)PEZZICHIRURGICISONODI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DIMENSIONIMAGGIORI SINOACOMPRENDEREORGANIINTERICONTENENTILINTERA LESIONE)NQUESTOCASOÒPOSSIBILEUNOSTUDIOANATOMOPATOLOGICOCOMPLETO CHECONSENTEDICONFERMARELAPRECEDENTEDIAGNOSIBIOPTICA DISTABILIRELA STADIAZIONE4.- DIDElNIRELAPROGNOSIEDIPIANIlCARELASUCCESSIVA STRATEGIATERAPEUTICA " #ITOPATOLOGIAµLABRANCADELLANATOMIAPATOLOGICACHESTUDIALEALTERAZIONI MORFOLOGICHEDICELLULEISOLATE CHEESFOLIANODAITESSUTISPONTANEAMENTEO MEDIANTEMANOVREMEDICHEOCHEVENGONORACCOLTEMEDIANTEUNAPUNTURA CONAGOSOTTILE RENDENDOPOSSIBILEANCHEILPRELIEVODAORGANIPROFONDI! SECONDA QUINDI DELLAMODALITËDIPRELIEVO SIPARLADICITOLOGIAESFOLIATIVAE DICITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE  #ITOLOGIAESFOLIATIVA6ALUTALECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDELLECELLULE CHESVOLGONOUNAFUNZIONEDIRIVESTIMENTOECHEPOSSONOESSEREOTTE NUTEMEDIANTESCARIlCAZIONECERVICEUTERINA SPAZZOLAMENTOMUCOSA BRONCHIALE ISOLANDOLEDAImUIDICHELECONTENGONOESPETTORATO URINA RACCOGLIENDOLECONLIQUIDIUSATIPERILLAVAGGIODICAVITËLUMEBRONCHIALE CAVITËSIEROSE   #ITOLOGIAPERASPIRAZIONECONAGOSOTTILE&.!lNENEEDLEASPIRATION  3TUDIALECELLULEPRELEVATETRAMITEUNAGOCONDIAMETRODI MM CONNESSOADUNSISTEMADIVUOTOCHEPERMETTELASPIRAZIONELAMETODICA ÒAPPLICABILEAQUALSIASILESIONESUPERlCIALEEPROFONDAGLIORGANIPIá STUDIATICONQUESTATECNICASONOLAMAMMELLA LATIROIDE ILFEGATO IL POLMONE LAPROSTATA ITESSUTIMOLLI )) !LLESTIMENTODEIPREPARATIISTOLOGICI)LhPREPARATOvISTOLOGICO CIOÒILMATERIALE ULTIMOSUCUISIFORMULALADIAGNOSI ÒILCOSIDDETTOhVETRINOv)LSUOALLESTIMENTO IMPLICAUNACOMPLESSASERIEDIOPERAZIONIA ESAMEMACROSCOPICODELTESSUTO CONILPRELIEVODIFRAMMENTIRAPPRESENTATIVIB lSSAZIONEC INCLUSIONEINUNA SOSTANZACHENECONSENTAILTAGLIOINSEZIONISOTTILISSIMED LACOLORAZIONEDELLE SEZIONI PERMETTEREINRISALTOISINGOLICOMPONENTISTRUTTURALI ! %SAMEMACROSCOPICO,OSTUDIOMACROSCOPICODEICAMPIONIBIOPSIEE PEZZIOPERATORI CHIAMATOANCHECAMPIONAMENTO COSTITUISCEUNMOMENTO FONDAMENTALEDELLATTIVITËDIAGNOSTICAINQUANTOPERMETTEDIDESCRIVEREILTIPO DIMATERIALEINVIATO LESUEDIMENSIONI LELESIONIPRESENTIEDISELEZIONARE ACCURATAMENTELEAREEDAANALIZZAREALMICROSCOPIO,EPROCEDUREDICAMPIO NAMENTOSONOORMAISTANDARDIZZATEPEROGNITIPODIORGANOEDINEOPLASIA " &ISSAZIONE)LIQUIDIlSSATIVIhUCCIDONOvLECELLULEINMODOMOLTORAPIDO IMPEDENDOLINSORGENZADIPROCESSIDEGRADATIVIINQUESTOMODOLOSTATO DELLACELLULAALMOMENTODELLAlSSAZIONERIMANEINALTERATO SIACOMEARCHI TETTURACHECOMECOMPOSIZIONEMOLECOLARE)lSSATIVIAPPARTENGONOADUE GRANDIGRUPPIlSSATIVIlSICIElSSATIVICHIMICI.ELPRIMOGRUPPORIENTRA LAlSSAZIONEPERCONGELAMENTO CHETROVAIMPORTANTEAPPLICAZIONEPERLA DIAGNOSTICAINTRAOPERATORIAEPERGLISTUDIDIBIOLOGIAMOLECOLARE)lSSATIVI CHIMICIRENDONOLEPROTEINETISSUTALIINSOLUBILIEREFRATTARIEAIPROCESSIDI AUTOLISI,ASOSTANZAPIáUTILIZZATAÒLAFORMALINADILUITAALETAMPONATA ADUNP(PEREVITARELAFORMAZIONEDIPIGMENTIINDESIDERATI!LTRIlSSATIVI MENOUTILIZZATI SONOLESOLUZIONIDIACIDOACETICO DIMERCURIO DIALCOOLE DIOSMIO # )NCLUSIONE,INCLUSIONECONSISTENELLASCIARPERMEAREILTESSUTOlSSATODA UNASOSTANZACHESOLIDIlCAATEMPERATURAAMBIENTE%SSAÒGENERALMENTE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



RAPPRESENTATADALLAPARAFlNA4RATTANDOSIDISOSTANZAIDROFOBICA LASUA PENETRAZIONERICHIEDECHEILTESSUTOVENGADISIDRATATOMEDIANTEUNASERIEDI SOLUZIONIDIALCOLETILICOAGRADAZIONECRESCENTE lNOALLALCOLASSOLUTO)L TESSUTOVIENESUCCESSIVAMENTEIMMERSOINXILOLO CHEFAVORISCELAPENETRA ZIONEDELLAPARAFlNA EPOIINPARAFlNALIQUIDA ILCUIPUNTODIFUSIONEVARIA TRA #E #)LFRAMMENTO UNAVOLTABENIMBEVUTODIPARAFlNA VIENE IMMERSOINUNAVASCHETTADIACCIAIOPIENADIPARAFlNALIQUIDAEDILTUTTOVIENE RAFFREDDATORAPIDAMENTE)LRISULTATOÒUNBLOCCHETTOSOLIDODIPARAFlNA AL CUIINTERNOÒCONTENUTOILFRAMMENTODAESAMINARE $ 3EZIONAMENTO$ALTESSUTOINCLUSO MEDIANTEUNMICROTOMOALAMADACCIAIO SIPOSSONOOTTENERESEZIONIMOLTOSOTTILI DI MICRON0ERILTESSUTOCON GELATOSIUSAUNMICROTOMOCOLLOCATOINUNACAMERARAFFREDDATACRIOSTATO  ,EFETTECOSÖOTTENUTEVENGONODISPOSTESUVETRINIPERESSERECOLORATE0OICHÏ LAMAGGIORPARTEDEICOLORANTIUTILIZZATINONÒSOLUBILEINPARAFlNA ITESSUTI PRIMADIESSERECOLORATI DEVONOESSERESPARAFlNATIINXILOLOEPOIREIDRATA TI % #OLORAZIONE)COLORANTIDELLISTOLOGIACLASSICASONODISTINTIINNATURALIDI ORIGINEANIMALEOVEGETALE ESINTETICI!SECONDA POI DELLEINTERAZIONIELET TROSTATICHECONICOSTITUENTITISSUTALI SIDISTINGUONOTREGRUPPIDICOLORANTI BASICI ACIDIENEUTRI)COLORANTIBASICIPOSSIEDONOGRUPPICATIONICICHECON FERISCONOALCOLORANTEUNACARICABASICA4ALISOSTANZESONOINDICATEPERCO LORARESTRUTTUREACIDE PRINCIPALMENTEGLIACIDINUCLEICI)LPRINCIPALEESEMPIO DIQUESTOTIPODICOLORANTEÒLEMATOSSILINA)COLORANTIACIDI ALCONTRARIODEI PRECEDENTI POSSIEDONOGRUPPIANIONICICHECOLORANOLESTRUTTUREBASICHE IN GENERELOCALIZZATENELCITOPLASMA)COLORANTIPIáIMPORTANTIDIQUESTOGRUPPO SONOLEOSINA LORANGE'ELAFUCSINA)COLORANTINEUTRISONODINATURASALINAE LESEMPIOPIáCOMUNEÒDATODAQUELLIUSATIPERLACOLORAZIONEDI'IEMSA ,ECOLORAZIONIPIáDIFREQUENTEIMPIEGATEINISTOPATOLOGIACOMPRENDONOLE SEGUENTI  %MATOSSILINA EOSINA2APPRESENTALACOLORAZIONEDIROUTINEDELLISTOLO GIA,EOSINA CHEÒUNDERIVATODELLANILINA COLORAINROSALESTRUTTURE CITOPLASMATICHEE INGENERALE TUTTELESOSTANZEBASICHE QUINDIACIDOlLE ,EMATOSSILINAÒUNASOSTANZAVEGETALECHEVIENEESTRATTADALLEGNODI CAMPEGGIO(AEMATOXYLONCAMPECHIANUM 4RATTANDOSIDIUNCOLORANTE BASICO HAAFlNITËPERLESOSTANZEACIDE CIOÒBASOlLE ECOLORAINBLUI NUCLEI LAMUCINAELESOSTANZEFONDAMENTALIDEICONNETTIVI  #OLORAZIONEDIVAN'IESONPERILCOLLAGENE)LCOLORANTEÒCOMPOSTODI FUCSINAACIDA ACIDOPICRICOEDEMATOSSILINA,AFUCSINACONFERISCEALLE SOLElBRECOLLAGENEUNATONALITËROSSA MENTREATUTTELEALTRESTRUTTURE LACIDOPICRICOAPPORTAUNATONALITËGIALLA,EMATOSSILINACOLORAINBLUI NUCLEICELLULARI  4RICROMICADI-ASSON1UESTOMETODOCOMPRENDETREDIVERSICOLORANTI LEMATOSSILINA CHECONFERISCEAINUCLEIUNATONALITËQUASINERASTRALA FUCSINA CHECOLORAILCITOPLASMAINROSSOPIáOMENOVIVOILBLUDIANILINA CHEDONAALLElBRECOLLAGENEEDALMUCOUNACOLORAZIONEAZZURRA  -ETODODI7EIGERTPERLElBRERETICOLARI,ACOLORAZIONECOMPRENDELA RESORCINA FUCSINABASICADI7EIGERT CHECONFERISCEALLElBREELASTICHEUN COLORITOBLUSCURO QUASINEROLERESTANTISTRUTTURESIRIVELANOGRIGIO CHIARE QUASIINCOLORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) !LLESTIMENTODEIPREPARATICITOLOGICI)LMATERIALEPUÛESSEREAPPLICATOSULLA SUPERlCIEDEIVETRINICONVARIEMODALITËSTRISCIO APPOSIZIONE CITOCENTRIFUGA STRATOSOTTILE ! 3TRISCIO5NAMODALITËÒQUELLAUSATAPERLESAMECITOLOGICODELCOLLODEL LUTERO0!0TEST INCUIILMATERIALEVIENEPRELEVATOMEDIANTEUNASPATOLA ESTRISCIATOSUUNVETRINOPORTA OGGETTO5NAMODALITËDIVERSAÒQUELLAUSATA PERGLIAGOASPIRATIEPERILSANGUEILMATERIALEVIENESPRUZZATOSULVETRINO PRESSOUNODEILATICORTI QUINDICONILBORDODIUNSECONDOVETRINOVIENE STRISCIATOlNOALLAESTREMITËOPPOSTACONPRESSIONEUNIFORME LIEVE COMUNQUE PROPORZIONALEALLAQUANTITËDIMATERIALEPRESENTE " !PPOSIZIONE5SATASOPRATTUTTOPERESAMEINTRAOPERATORIO)LTESSUTOFRESCO VIENEDELICATAMENTEAPPOGGIATOSULLASUPERlCIEDELVETRINO INMODOCHEUNA SUFlCIENTEQUANTITËDICELLULEVIRESTIADESA # #ENTRIFUGAZIONEECITOCENTRIFUGAZIONE)CAMPIONIPROVENIENTIDALIQUIDI DIVERSAMENTO LIQUIDIDILAVAGGIO LIQUIDIDIDERIVAZIONEBRONCO ALVEOLARE URINE RARAMENTEPRESENTANOUNSEDIMENTOCELLULARESPONTANEOCOSÖABBON DANTEDAPERMETTERELALLESTIMENTODIRETTODISTRISCIRAPPRESENTATIVIµNECES SARIO INQUESTICASI SOTTOPORREILCAMPIONEADARRICCHIMENTOCELLULARE CIOÒ CONCENTRARE CONVARIMETODI LADENSITËDELLECELLULE,ACENTRIFUGAZIONE VIENEUTILIZZATASULIQUIDICONCELLULARITËSUFlCIENTEACREAREUNSEDIMENTO VISIBILENELLAPROVETTA)LMATERIALEOTTENUTOVIENEPOSTOSUVETRINOESTRISCIA TO,IMMEDIATEZZADELLAlSSAZIONEÒFONDAMENTALEPERLABUONARIUSCITADI SUCCESSIVEEVENTUALIINDAGINIIMMUNOCITOCHIMICHE,ACITOCENTRIFUGAZIONE UTILIZZATAQUANDOILCAMPIONEÒLIMPIDO CIOÒCONSCARSAQUANTITËDICELLULE CONSENTEDIAPPORREDIRETTAMENTESULVETRINOMONOSTRATIDICELLULE INGENERE SOTTOFORMADIUNAREACIRCOLAREDELDIAMETRODIMILLIMETRI )LVETRINO COMUNQUEOTTENUTO VIENElSSATOINALCOLAPERALCUNIMINUTI ESUCCESSIVAMENTECOLORATOCONLAMETODICADI0APANICOLAOUODI'IEMSA,A COLORAZIONECONEMATOSSILINA EOSINAÒSPESSOUSATANEGLIESAMIINTRAOPERATORI PERAPPOSIZIONE )6 #OLORAZIONI ! -ETODICADI0APANICOLAOUµLACOLORAZIONEELETTIVAPERLACITOLOGIAVAGI NALE3IBASASULLUSODITRECOLORANTIA UNCOLORANTENUCLEAREEMATOSSILINA DI(ARRISB DUECOLORANTICITOPLASMATICI/'ORANGE' %!QUESTO ULTIMOÒUNCOLORANTEMULTIPLOCOMPOSTODAEOSINA VERDELUCEEBRUNODI "ISMARCK 0OICHÏILCITOPLASMADELLECELLULEDELLEPITELIOVAGINALEEDELLAPORTIOHAUNA DIVERSATINGIBILITËINFUNZIONENONSOLODELCICLOMESTRUALE MAANCHEDELLO STRATODACUIPROVENGONO SIHALAPOSSIBILITËDIDIFFERENZIARELECELLULEDELLO STRATOSUPERlCIALEACIDOlLE EOSINOlLESICOLORANOINROSA MENOATTIVE ECONMETABOLISMOSILENTE ELECELLULEDELLOSTRATOPROFONDOBASOlLESI COLORANOINVERDE AZZURRO CHESONOCELLULECONMETABOLISMOAUMENTATO INATTIVASINTESI " -ETODICADI'IEMSAO-AY'RUNWALD'IEMSAÒUNACOLORAZIONESPECIlCA PERINUCLEI LACROMATINAEDISUOIDERIVATI)COLORANTIBASESONOAZZURRO EOSINA BLUDIMETILENE # #OLORAZIONIISTOCHIMICHE,ECOLORAZIONIISTOCHIMICHEPERMETTONODIEVI DENZIARECOMPONENTICHIMICIALLINTERNODITESSUTINORMALIEPATOLOGICI QUALI ILIPIDI IGLICIDI ILRAME ILFERRO)COLORANTIPERLADIMOSTRAZIONEDEILIPIDI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



COMPRENDONOIL3UDAN))) CHECONFERISCEAIGRASSINEUTRIUNATINTAARANCIONE EIL3UDANNERO" CHECOLORAINBLUSCUROOINNEROPRATICAMENTETUTTIILIPIDI ANCHEQUELLICOMPLESSI,ACOLORAZIONEDIELEZIONEPERLAEVIDENZIAZIONEDEI GLICIDIÒQUELLADI0!3O!CIDO0ERIODICO3CHIFF CHECONFERISCEALGLICOGENO EAIPOLISACCARIDIUNAINTENSACOLORAZIONEROSSA,AREAZIONEDEL0!3VIENE PARTICOLARMENTEAPPLICATAPERRIVELARELAPRESENZADIGLICOGENOALLINTERNO DELLECELLULEODICOMPONENTIPOLISACCARIDICIDELLASOSTANZAFONDAMENTALEDEI CONNETTIVI COMPRESELEMEMBRANEBASALI)LMETODOPIáNOTOPEREVIDENZIARE ELEMENTIFERROSINEITESSUTI QUALILEMOSIDERINA ÒQUELLODELBLUDI0RUSSIA SECONDO0ERLS CHECONSISTENELFARREAGIRE INAMBIENTEACIDO LOIONEFERRICO CONDELFERROCIANURODIPOTASSIO3IFORMACOSÖDELFERROCIANUROFERRICODALLA INTENSATINTAAZZURRA,ADIMOSTRAZIONEDELRAMESIAVVALEDIVARIMETODIFRA IQUALIVAMENZIONATOQUELLODI/KAMOTOE5TAMURA ALLACIDORUBEANICO %SSOCONSISTENELFARREAGIRELESEZIONIDITESSUTOCONTENENTIRAMECONACIDO RUBEANICOINPRESENZADIAMMONIACA3IFORMACOSÖUNPRECIPITATOVERDE NERO DIRUBEANATODIRAME $ )MMUNO ISTOCHIMICA,IMMUNOISTOCHIMICAÒUNAMETODICADIINDAGINE DIFFUSAMENTEUTILIZZATANELLABORATORIODIANATOMIAPATOLOGICA CHEPERMETTE LINDIVIDUAZIONE NELCONTESTODELLECELLULEEDEITESSUTI DIMOLECOLEANTI GENICHEMEDIANTELIMPIEGODIANTICORPISPECIlCI'LIANTICORPIUTILIZZATI POSSONOESSEREMONOCLONALIOPOLICLONALIEGLIANTIGENIDAESSIRICONOSCIUTI SONOSINGOLIEPITOPILOCALIZZATISULLASUPERlCIE NELCITOPLASMAONELNUCLEO DELLECELLULE,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICAPUÛESSEREAPPLICATASUSEZIONI DITESSUTIlSSATIINFORMALINAEDINCLUSIINPARAFlNA SUSEZIONICONGELATEESU PREPARATICITOLOGICI,AVVENUTAREAZIONEFRALANTIGENERICERCATOELANTICORPO SPECIlCOVIENEEVIDENZIATAMEDIANTEVARISISTEMIDIRIVELAZIONE>PEROSSIDASI ANTI PEROSSIDASI0!0 FOSFATASIALCALINA ANTI FOSFATASIALCALINA!0!!0 COMPLESSOAVIDINA BIOTINA PEROSSIDASI!"# @EOPPORTUNICROMOGENICOME LADIAMINOBENZIDINA,AMETODICAÒALTAMENTESPECIlCAINQUANTOSIBASASU UNADELLEPIáPOTENTIEAFlDABILIREAZIONICHEAVVENGONOINNATURA QUELLA FRAANTIGENEEANTICORPO#OMUNQUE COMETUTTELEMETODICHE PRESENTADEI FALSINEGATIVIEFALSIPOSITIVI)FALSINEGATIVISONODOVUTIALLAPERDITADEL LANTIGENEPERPROCESSIDIAUTOLISIOINCONSEGUENZADELLAlSSAZIONEADUNA CONCENTRAZIONEDELLANTIGENETROPPOBASSAADUNANTICORPODENATURATOO USATOACONCENTRAZIONINONADEGUATE)FALSIPOSITIVIPOSSONOESSEREDOVUTI ALLAPRESENZANELTESSUTODIANTIGENICHECROSS REAGISCONOCONLANTICORPO ALLAPRESENZADIPEROSSIDASIENDOGENEINALCUNECELLULEALLINTRAPPOLAMENTO DICELLULENORMALINELTESSUTOTUMORALE0ERQUESTIMOTIVI INOGNIINDAGINE IMMUNOISTOCHIMICADEVONOESSEREUTILIZZATIOPPORTUNICONTROLLIPOSITIVIE NEGATIVI,INDAGINEIMMUNOISTOCHIMICATROVAUTILEAPPLICAZIONENELLADIA GNOSTICADIFFERENZIALEDEITUMORI INPARTICOLARENELLEFORMEANAPLASTICHE 0ERMETTEQUINDIDIDIFFERENZIARETUMORIDELLALINEAEPITELIALE MELANOCITARIA LINFOIDE SARCOMATOIDEONEUROENDOCRINAUTILIZZANDOAPPROPRIATIANTICORPI QUALIQUELLICONTROCITOCHERATINE 3 ANTIGENELEUCOCITARIOCOMUNE VI MENTINAECROMOGRANINA-EDIANTELIMPIEGODELLIMMUNOISTOCHIMICAÒ POSSIBILEANCHESTABILIRELORIGINEDIUNAMETASTASIEPITELIALE UTILIZZANDO MARCATORIQUALI03!PROSTATA 44&POLMONEETIROIDE TIREOGLOBULINA TIROIDE OCOCKTAILDICITOCHERATINEPERESEMPIO CITOCHERATINAPOSITIVAE CITOCHERATINANEGATIVAPERILCARCINOMAINTESTINALE .ELLAMBITODEITUMORI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LINFOIDI LIMMUNOISTOCHIMICAPERMETTEDISTABILIRESELANEOPLASIAAPPARTIENE ALLALINEALINFOCITARIA"O4UTILIZZANDOOPPORTUNIANTICORPIDIRETTICONTRO ANTIGENIDISUPERlCIEOCITOPLASMATICIDElNITI#$CLUSTERDIFFERENTIATION ,A METODICAOFFREIMPORTANTIINFORMAZIONIPROGNOSTICHELATTIVITËPROLIFERATIVI DELLAPOPOLAZIONENEOPLASTICA STUDIATAMEDIANTELANTICORPO-)"LAPRESEN ZADIMUTAZIONIDELGENEP MEDIANTEANTICORPICONTROLARELATIVAPROTEINA LAPRESENZAELAENTITËDIUNANEOANGIOGENESI MEDIANTEANTICORPICONTROGLI ENDOTELI.ELCARCINOMAMAMMARIOLAVALUTAZIONEIMMUNOISTOCHIMICADEI RECETTORIORMONALIEDELLAPROTEINA(%2OFFREIMPORTANTIINFORMAZIONINELLA PIANIlCAZIONEDISTRATEGIETERAPEUTICHE 6 ,ETTURADELVETRINO)LVETRINO CONLESEZIONIOLECELLULECOLORATE VIENEOS SERVATOALMICROSCOPIOALUCE.ELCASODELLENEOPLASIE ILPATOLOGOOFFRIRËAL CLINICONUMEROSEINFORMAZIONIIMPORTANTI QUALILISTOTIPO ILGRADODIMALIGNITË LECARATTERISTICHEDICRESCITAINRELAZIONEALLESTRUTTURECONTIGUE$ALLESAMEDEL VETRINO POI ILPATOLOGOPOTRËVALUTARESUQUALISEZIONIEFFETTUAREEVENTUALISTUDI DI IMMUNOISTOCHIMICA O DI BIOLOGIA MOLECOLARE ,A CORRETTA DElNIZIONE DELL ISTOTIPOFORNISCEIMPORTANTIINFORMAZIONIPERLADElNIZIONEDELLAPROGNOSIEPER LEDECISIONITERAPEUTICHEPERUNPAZIENTEAFFETTODAUNCARCINOMAAPICCOLECEL LULEDELPOLMONE ADESEMPIO NONÒINDICATAINGENERELATERAPIACHIRURGICA CHE INVECE ÒPRATICATACOMUNEMENTENEICARCINOMINONAPICCOLECELLULE)LGRADO ISTOLOGICOCONSENTEDIDElNIRECONMAGGIOREACCURATEZZAILPOTENZIALEDIMALIGNITË DELTUMORE VALUTANDOQUANTOSIADIFFERENZIATALAPOPOLAZIONENEOPLASTICACIOÒ QUANTORIPRODUCELECARATTERISTICHEARCHITETTURALIPROPRIEDELTESSUTONORMALEIN CUIÒINSORTALANEOPLASIA LENTITËDELLATTIVITËMITOTICA LEATIPIENUCLEARICIOÒ LEVARIAZIONIDIDIMENSIONI DIFORMAEDICOLORABILITËDEINUCLEI LAPRESENZAE LESTENSIONEDELLANECROSI)SISTEMIATREGRADISONOQUELLIPIáFREQUENTEMENTE UTILIZZATIEDUNESEMPIOÒQUELLOUTILIZZATONEICARCINOMIINVASIVIDELLAMAMMELLA )PARAMETRIUTILIZZATIINQUESTOCASOSONOA LENTITËDELDIFFERENZIAMENTOINSENSO TUBULAREQUANTITËDISTRUTTURETUBULARIPRESENTI B ILGRADODIATIPIANUCLEAREC IL NUMERODELLEMITOSI!DOGNUNODIQUESTIVIENEASSEGNATOUNPUNTEGGIOA TUBULI  OPUNTI SECONDOCHELALOROQUANTITËRAPPRESENTIILOPIáDELLAMASSA TUMORALE FRAILEIL MENODELB NUCLEI OPUNTI SECONDO CHEILGRADODIVARIABILITËDIFORMAEDIDIMENSIONESIALIEVENUCLEIPICCOLIED UNIFORMI MODERATOOMARCATOC MITOSI OPUNTISECONDOCHEILNUMERO DELLEMITOSISIPONGATRAE FRAE OLTRELEMITOSIVENGONOCONTATEIN (0&(IGH0OWER&IELDS CAMPIADALTOINGRANDIMENTO AINGRANDIMENTI TOTALI )LTUMORESARËDElNITODIGRADO) ))O))) SECONDOCHELASOMMADEIPUNTIASSE GNATIACIASCUNODEITREPARAMETRISIAFRAE FRAE OLTRE0EREFFETTUARE UNAGRADAZIONECORRETTAIPREPARATIISTOLOGICIDEVONOESSEREDIOTTIMAQUALITË)L GRADOISTOLOGICOÒDIDIFlCILEVALUTAZIONENELLEPICCOLEBIOPSIE INQUANTONON POSSONOESSERECONSIDERATERAPPRESENTATIVEDELLINTERALESIONE 6) %SAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO,ESAMEISTOPATOLOGICOINTRAOPERATORIO COMUNEMENTECHIAMATOhESTEMPORANEAv ÒUNESAMEISTOLOGICOCHEVIENEEFFET TUATOINTEMPIBREVI DURANTEUNINTERVENTOCHIRURGICO,ESITODELLESAMEDARËAL CHIRURGOIMPORTANTIINFORMAZIONIQUALILACONFERMADIUNALESIONECLINICAMENTE DIAGNOSTICATA LA NATURA DELLA LESIONE BENIGNA O MALIGNA L ADEGUATEZZA DEL MATERIALEPRELEVATO LANATURADEIMARGINIDIEXERESICHIRURGICAµCERTAMENTE UNESAMEMOLTOUTILE MAPRESENTAANCHEDEILIMITICHEDEVONOESSEREBENNOTI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



ALCHIRURGO)NPARTICOLARE LAFlDABILITËDELLESAME PURESSENDOMOLTOELEVATA ÒCOMUNQUECONDIZIONATADAALCUNIFATTORILORGANODACUIÒSTATOPRELEVATOIL TESSUTODAESAMINARE LEDIMENSIONIDELLALESIONE LADIFlCOLTËDICAMPIONAMENTO LACOMPLESSITËDIAGNOSTICADELLELESIONIOSSERVATE LESPERIENZADELPATOLOGO) FALSINEGATIVISECONDOLEVARIECASISTICHE VARIANODALLO AL MENTRENON DOVREBBEROESSERERIPORTATICASIFALSIPOSITIVIPERLAPRUDENZACHEILPATOLOGOÒ TENUTO A MANTENERE NEI CASI CON DUBBIO DIAGNOSTICO ,ESAME INTRAOPERATORIO ÒUNESAMEDAEFFETTUAREINTEMPIMOLTOBREVIECOMPRENDEVARIEFASIQUALIIL PRELIEVOMIRATOSULPEZZOOPERATORIOINVIATOAFRESCO ILCONGELAMENTODELTESSU TO ILTAGLIOEMONTAGGIODELLESEZIONI LACOLORAZIONEELALETTURADELVETRINO)N TUTTEQUESTEFASILACOOPERAZIONEFRAPATOLOGOETECNICODILABORATORIOSVOLGEUN RUOLOFONDAMENTALEPEREVITAREQUEGLIERRORITECNICICHE INUNESAMECOSÖRAPIDO POTREBBEROALTERARELESITODELLARISPOSTA 6)) 3TADIAZIONE)LSISTEMA4.-ÒILPRINCIPALEMETODOPERDElNIRELOSTADIODELLA MALATTIAINUNPAZIENTENEOPLASTICO)PARAMETRICHEVENGONOPRESIINCONSIDERAZIO NESONOESSENZIALMENTEA LEDIMENSIONIDELTUMOREELASUACAPACITËINlLTRATIVA B LENTITËDELLADIFFUSIONENEOPLASTICAAILINFONODIREGIONALIC LAPRESENZAO ASSENZADIMETASTASIPERVIAEMATICA)LSISTEMA4.- OLTREAFORNIREINDICAZIONI PROGNOSTICHEETERAPEUTICHE RENDEPIáhQUANTIlCABILIvLEINFORMAZIONICLINICHE FACILITANDOLOSCAMBIODIINFORMAZIONISIAPERlNALITËCLINICHECHESCIENTIlCHE SOPRATTUTTOSEVIENEINTEGRATOCONINFORMAZIONIRIGUARDANTIILTIPOISTOLOGICODELLA NEOPLASIAISTOTIPO EDILSUOGRADOISTOLOGICODIMALIGNITË %SISTONO INREALTË DUECLASSIlCAZIONI4.- UNAPATOLOGICAP4.- BASATASUL RISCONTROANATOMO PATOLOGICODELLELESIONI EDUNACLINICAC4.- BASATASUI DATIOTTENUTIDALLESAMECLINICOEDALLEINDAGINIRADIOLOGICHE ENDOSCOPICHEE BIOPTICHE ,ECATEGORIE4.- INlNE POSSONOESSERERAGGRUPPATEINOPPORTUNE COMBINAZIONI CONSENTENDODIDElNIREAPPROPRIATISTADICLINICIEPATOLOGICIPER ESEMPIOICARCINOMIINSITURIENTRANONELLOSTADIO MENTREITUMORICONMETASTASI ADISTANZANELLOSTADIO)6 )LSISTEMA4.-SIÒDIMOSTRATOUTILEPERLASTADIAZIONEDIGRANPARTEDEITUMORI MALIGNIUMANIEDÒRITENUTOPARTICOLARMENTEVALIDOPERITUMORIDELLAMAMMELLA DELTRATTOGASTROENTERICO DELPOLMONE DELDISTRETTOCERVICO FACCIALE0ERNEOPLASIE QUALILINFOMIELEUCEMIENONVIENEUTILIZZATOINQUANTODIDIFlCILEAPPLICAZIONE 0ER ALTRI TUMORI QUALI QUELLI DELLOVAIO ED IL NEUROBLASTOMA SPESSO VENGONO UTILIZZATEALTRECLASSIlCAZIONI CONSIDERATEDALCLINICODIPARTICOLAREUTILITËVEDI ANCHECAP  "IOLOGIAMOLECOLARE ) -ETODIPERLANALISIDELLEDIMENSIONIDEGLIACIDINUCLEICIEDELLEPROTEINE#IA SCUNGENEOFRAMMENTODI$.!GENERALMENTERAPPRESENTASOLOUNAPICCOLISSIMA FRAZIONEDEL$.!TOTALEDIUNACELLULAADESEMPIO ILGENEDELLABETA GLOBINA CORRISPONDEACIRCA DELLEMEGABASIDEL$.!GENOMICOUMANO  0ERPOTERSTUDIAREUNASPECIlCASEQUENZADI$.!ALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONE COMPLESSADIMOLECOLEDI$.!VENGONOAPPLICATISOSTANZIALMENTEDUEMETODI DIFFERENTI A IL FRAMMENTO DELLACIDO NUCLEICO DESIDERATO VIENE AMPLIlCATO SELETTIVAMENTEINMODOTALEDAPOTERNESTUDIARELASTRUTTURA LESPRESSIONEELA FUNZIONEB ILFRAMMENTODINTERESSENONVIENEAMPLIlCATOMAINDIVIDUATOIN MODOSPECIlCOALLINTERNODIUNACOMPLESSAMISCELADIMOLTESEQUENZEDIFFERENTI IBRIDAZIONEMOLECOLARE INQUESTOMODOSIPOSSONOVALUTARE ADESEMPIO LA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

LOCALIZZAZIONECROMOSOMICAEGROSSIRIARRANGIAMENTIE SEESPRESSA LASEQUENZA DINTERESSEPUÛESSEREINDIVIDUATAALLINTERNODIUNAPOPOLAZIONECOMPOSTADI 2.!OC$.!PERMETTENDOUNANALISIDIESPRESSIONE 0ERAMPLIlCAZIONESELETTIVASINTENDELAPRODUZIONEDIUNELEVATONUMERODI COPIEDIUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!INUNSISTEMACELLULAREVEDIPARAGRAFO SULLA4ECNOLOGIADEL$.!RICOMBINANTE OINVITROVEDIPARAGRAFOSULLAREAZIONE DIPOLIMERIZZAZIONEACATENA 0#2  )NDIVIDUARE IN MODO SPECIlCO SEQUENZE DI ACIDI NUCLEICI RICHIEDE LIMPIEGO DELLA TECNICA DI IBRIDAZIONE STRUMENTO FONDAMENTALE IN GENETICA MOLECOLARE ESSASFRUTTALACAPACITËDELLEMOLECOLEDIACIDONUCLEICOASINGOLOlLAMENTODI FORMARE MOLECOLE A DOPPIO lLAMENTO 0ERCHÏ QUESTO AVVENGA LE MOLECOLE A SINGOLOlLAMENTODEVONOAVEREUNGRADOSUFlCIENTEDICOMPLEMENTARIETËDELLE BASI ,INDIVIDUAZIONEDISEQUENZEBERSAGLIOSPECIlCHERICHIEDELACREAZIONEDISONDE ,ASONDANONÒALTROCHEUNFRAMMENTODI$.!ODI2.!SINTETIZZATOINVITRO CONSTRUTTURACOMPLEMENTAREADUNAPARTEDELLASEQUENZABERSAGLIOEhMARCATAv ADESEMPIOCONISOTOPIRADIOATTIVI ,ATECNICADELLAIBRIDAZIONETROVALESUEAPPLICAZIONIINVARIEMETODOLOGIEDIN DAGINE3OUTHERN .ORTHERN 7ESTERN &ISH -ICROARRAY ECC  ! 0RINCIPIDELLELETTROFORESI!LLABASEDELLOSTUDIOSIADEGLIACIDINUCLEICICHE DELLEPROTEINEVIÒLASEPARAZIONEDELLEMOLECOLE$.! 2.! PROTEINE CHE SIOTTIENEMEDIANTEELETTROFORESISUMATRICICONDUTTIVE QUALIGELDAGAROSIOE GELDIACRILAMIDE,ATECNICAÒSEMPLICE RAPIDAECAPACEDIRISOLVEREFRAM MENTICHENONPOSSONOESSERESEPARATIADEGUATAMENTEDAALTREPROCEDURE)L CONCETTOSUCUISIBASALELETTROFORESIÒLAMIGRAZIONEINUNCAMPOELETTRICO DELLEMOLECOLE CHE PERLAPRESENZADIGRUPPICARICHIADESEMPIO IGRUPPI FOSFATONELLEBASIDEL$.!EDELL2.! TENDONOAMUOVERSISEGUENDOLA DIREZIONEDELLACARICAELETTRICA ,EMATRICIDISEPARAZIONEGEL POSSONOESSEREDIFORMAECARATTERISTICHE ESTREMAMENTEDIFFERENTIASECONDADELLATIPOLOGIADINDAGINE3IPARLADI ELETTROFORESIORIZZONTALE VERTICALE CAPILLAREASECONDADELLAPPARATODIMI GRAZIONEUTILIZZATO&IG LELETTROFORESIÒDElNITAMONODIMENSIONALE QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASEALLELORODIMENSIONIECONFORMA ZIONE EBIDIMENSIONALEPROTEINE QUANDOLEMOLECOLESONOSEPARATEINBASE ADUEGRADIENTI CARICAEMASSA,EMATRICIDISEPARAZIONEPIáCOMUNISONO PREPARATEPOLIMERIZZATE INCONTENITORIOPPORTUNIVASCHETTEDIELETTROFO RESICONPOZZETTIDISEPARAZIONE ECOLLOCATENELLAPPARATOELETTROFORETICO CONTENENTEILTAMPONEDICORSA ACUIVIENEAPPLICATOUNVOLTAGGIO)LGEL VIENEPREPARATOUTILIZZANDOLOSTESSOTAMPONECONLAGGIUNTADIUNAGENTE INTERCALANTESENSIBILEAIRAGGI56ADESEMPIOBROMURIODIETIDIO NECESSARIO PERLAVISUALIZZAZIONEDELLEBANDEDIACIDONUCLEICO&IG  )GELDIPOLICRILAMIDESONOCAPACIDISEPARAREPICCOLIFRAMMENTIDI$.! O2.!TRAEPAIADIBASI BPBASEPAIR EPROTEINE)LLOROPOTERE RISOLUTIVOÒESTREMAMENTEALTOEFRAMMENTIDI$.!CHEDIFFERISCONOANCHE DIUNASOLABASEPOSSONOESSERESEPARATIDAGLIALTRI)LGELDIPOLIACRILAMIDE CONSISTEDICATENEDIACRILAMIDE#(#( #/ .( LEGATEDAUNITËDI. . METILENEBISACRILAMIDE PIáCOMUNEMENTECHIAMATOhBISv,ALARGHEZZADEI PORIÒDETERMINATASIADALLACONCENTRAZIONEDEIMONOMERIACRILAMIDEEBIS SIADALLORORAPPORTO0ICCOLIFRAMMENTIDI$.! BP SONORISOLTI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



B

A

&IG!PPARATATIPERELETTROFORESI ORIZZONTALE A EVERTICALIB C

C

MEGLIOINUNGELDAGAROSIOORIZZONTALECONUNCAMPOELETTRICOCOSTANTE IN QUESTECONDIZIONILAVELOCITËDIMIGRAZIONEDEIFRAMMENTIDI$.!DIMINUISCE CONLAUMENTAREDELLALOROLUNGHEZZA0IáGRANDEÒLALARGHEZZADEIPORI

%STRAZIONEDELLACIDONUCLEICO 0REPARAZIONEDELCAMPIONE #ORSAELETTROFORETICA 2IVELAZIONEDELSEGNALE

&IG6ISUALIZZAZIONEDELLEBANDEDIACIDONUCLEICOMEDIANTERADIAZIONIULTRAVIOLETTE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MAGGIOREÒLAGRANDEZZADI$.!CHEPUÛESSERERISOLTO#OSÖ GELCONUNA BASSACONCENTRAZIONEDIAGAROSIO PV SONOCAPACIDIRISOLVERE MOLECOLEDI$.!ESTREMAMENTELARGHE ,AGAROSIOÒUNPOLIMEROLINEARECOMPOSTOALTERNATIVAMENTEDARESIDUIDI$ E , GALATTOSIOUNITIDALEGAMIGLICOSIDICIILRESIDUODI, GALATTOSIOHAUNRESIDUO ANIDROTRALEPOSIZIONIE)LmUSSODIMIGRAZIONEDEL$.!ATTRAVERSOILGEL DAGAROSIODIPENDEDAVARIFATTORIA DALLADIMENSIONEDELLEMOLECOLEDI$.! MOLECOLEADOPPIAELICADI$.!MIGRANOATTRAVERSOLAMATRICEDELGELAUN mUSSOCHEÒINVERSAMENTEPROPORZIONALEALLOGDELNUMERODIBPB DALLA CONFORMAZIONEDEL$.!LASUPERELICACIRCOLARE LAFORMACIRCOLARETAGLIATA ELAFORMALINEAREMIGRANOATTRAVERSOILGELDAGAROSIOINMANIERADIFFERENTE C DALLACONCENTRAZIONEUNFRAMMENTODI$.!LINEAREDIUNDATOPESOMIGRA ADIFFERENTIVELOCITËATTRAVERSOGELCONTENENTIDIFFERENTICONCENTRAZIONIDI AGAROSIOD DALVOLTAGGIOAPPLICATOABASSIVOLTAGGI ILmUSSODIMIGRAZIONE DEIFRAMMENTIDI$.!LINEAREÒPROPORZIONALEAIVOLTAGGIAPPLICATIE DALTIPO DIAGAROSIOLEDUEMAGGIORICLASSIDIAGAROSIOSONOQUELLOSTANDARDEQUELLO ABASSATEMPERATUREDIFUSIONEMELTING F DALTAMPONEDIELETTROFORESILA MOBILITËELETTROFORETICADEL$.!ÒINmUENZATADALLACOMPOSIZIONEEDALLA FORZAIONICADELTAMPONEDICORSA)NASSENZADIIONI LACONDUTTIVITËELETTRICA ÒMINIMAEIL$.!MIGRALENTAMENTE)NUNTAMPONEADALTAFORZAIONICA LA CONDUTTANZAELETTRICAÒMOLTOEFlCIENTEEDUNAQUANTITËSIGNIlCATIVADICALORE VIENEGENERATO " )BRIDAZIONEMOLECOLARE  0RINCIPIGENERALI,IBRIDAZIONEMOLECOLARECONSISTENELMETTEREACON TATTOACIDINUCLEICIASINGOLOlLAMENTOPROVENIENTIDADUEFONTIDIFFERENTI UNFRAMMENTOMARCATOSONDA EUNFRAMMENTOBERSAGLIONONMARCATO TARGET  0ERUNASONDADI$.!ADOPPIOlLAMENTOSIDEVONOSEPARARELEDUECATENE DENATURAZIONEOFUSIONEDEL$.! COSICOMEDEVEESSEREDENATURATOIL $.!BERSAGLIOADOPPIOlLAMENTODISOLITOCONUNTRATTAMENTOTERMICOO ALCALINOINGRADODIROMPEREILEGAMIIDROGENOCHENETENGONOUNITIIDUE lLAMENTICOMPLEMENTARI ,ENERGIARICHIESTAPERSEPARAREDUElLAMENTI DI$.!PERFETTAMENTECOMPLEMENTARIDIPENDEDANUMEROSIFATTORILA LUNGHEZZADELlLAMENTO LACOMPOSIZIONEINBASILECOPPIEDIBASI'# HANNOUNLEGAMEIDROGENOINPIáRISPETTOALLECOPPIEDIBASI!4 LAM BIENTECHIMICOLAPRESENZADICATIONIMONOVALENTI COME.A STABILIZZA LADOPPIAELICA MENTREIDENATURANTICHIMICI COMEFORMAMIDEEUREA LA DESTABILIZZANODISTRUGGENDOCHIMICAMENTEILEGAMIIDROGENO  $OPOAVERMESCOLATOIlLAMENTISINGOLIDELLASONDADI$.!CONIlLAMENTI SINGOLIDEL$.!BERSAGLIO SILASCIACHEIlLAMENTIDI$.!CONSEQUENZE DIBASICOMPLEMENTARISIRIASSOCINORINATURAZIONEOANNEALINGDEL$.!  )lLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!DELLASONDAPOSSONORIAPPAIARSITRA LOROFORMANDODEGLIOMODUPLEX ESATTAMENTECOMEPOSSONOFAREANCHE IlLAMENTIDEL$.!BERSAGLIOµPERÛLAPPAIAMENTODIUNlLAMENTODI $.!DELLASONDACONUNlLAMENTOCOMPLEMENTAREDEL$.!BERSAGLIO CONFORMAZIONEDIUNETERODUPLEXMARCATO CHEDETERMINALUTILITËDIUN SAGGIODIIBRIDAZIONEMOLECOLARE&IG  ,ASTABILITËDIUNADOPPIAELICADIACIDONUCLEICOVIENEDElNITACOMELA TEMPERATURADIFUSIONE4M MELTINGTEMPERATURE OSSIALATEMPERATURA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



3ONDAMARCATA $.!BERSAGLIO

DENATURAZIONE RIAPPAIAMENTO

OMODUPLEX

ETERODUPLEX

OMODUPLEX

&IG3AGGIODIIBRIDAZIONEDEL$.!

CORRISPONDENTEALPUNTODIMEZZONELLATRANSIZIONECHESIOSSERVADALLA FORMAADOPPIOlLAMENTOAQUELLAASINGOLOlLAMENTO&IG )L$.! DIMAMMIFEROCOMPOSIZIONEINBASI'#PARIAL SIDENATURAAUNA4M INTORNOAGLI #INCONDIZIONIlSIOLOGICHE,A4MDIIBRIDIPERFETTAMENTE APPAIATIFORMATIDASONDEDI$.! 2.!OOLIGONUCLEOTIDIPUÛESSERE DETERMINATASECONDOLEFORMULERIPORTATENELLA4ABELLA

&IG  $ETERMINAZIONE DELLA TEMPERATURA DI MELTING 4ABELLA$ETERMINAZIONEDELLATEMPERATURADIFUSIONEDIIBRIDIDI$.! 2.!EOLIGONUCLEOTIDI )BRIDI

4M #

$.! $.!

LOG;.A='# n,

$.! 2.!O2.! 2.!

LOG;.A='# '# n,

/LIGO $.!O/LIGO 2.!

0ERNUCLEOTIDI;N DI'# N DI!4 = 0ER NUCLEOTIDI;N DI'# N DI!4 =

,LUNGHEZZADELLADOPPIAELICAINCOPPIEDIBASI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



1UANDOSIDENATURAUN$.!ADOPPIOlLAMENTOADESCONILCALORE EPOISI LASCIACHEISINGOLIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIASSOCINOERIFORMINOIL$.! ADOPPIOlLAMENTO LAVELOCITËCONCUIIlLAMENTICOMPLEMENTARISIRIAPPAIANO DIPENDERËDALLACONCENTRAZIONEDIPARTENZADEL$.!3ELESEQUENZEDI$.! COMPLEMENTARISONOPRESENTIINCONCENTRAZIONEELEVATA ILTEMPONECESSARIO AFlNCHÒCIASCUNAMOLECOLADI$.!ASINGOLOlLAMENTOTROVIUNlLAMENTO COMPLEMENTAREEFORMIUNASTRUTTURAADOPPIOlLAMENTOSARËMINORE !SECONDADELLAMETODOLOGIAUTILIZZATA LIBRIDAZIONEMOLECOLAREPUÛAVVE NIREINFASELIQUIDAOSUUNSUPPORTOSOLIDOADESEMPIO UNAMEMBRANADI NITROCELLULOSAODINYLONOMATRICESECONDOILPARAGRAFOSUIMICROARRAY   3ONDEMOLECLARI'LIACIDINUCLEICIDAUTILIZZARECOMESONDEMOLECOLARI PROBES POSSONOESSEREDI$.!ODI2.!ENORMALMENTESIOTTENGONO MEDIANTECLONAGGIO PERAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 OPERSINTESICHI MICA4ABELLA  ,ESONDEA$.!POSSONOESSEREOTTENUTEMEDIANTELATECNOLOGIADEL$.! RICOMBINANTEOMEDIANTELAREAZIONEDIAMPLIlCAZIONEINVITRO0#2 CHE VERRËTRATTATANEIPARAGRAlSUCCESSIVI,ESONDESINTETIZZATECHIMICAMENTE SONODElNITEOLIGONUCLEOTIDICHEESONOCORTISEGMENTIDI$.!  BP ASINGOLOlLAMENTO .ELCASODISONDEAD2.! QUESTEPOSSONOESSEREFACILMENTEOTTENUTEPER TRASCRIZIONEDA$.!CLONATOINUNOPPORTUNOVETTOREPLASMIDICOCONLASE QUENZADIUNPROMOTOREFAGICOIMMEDIATAMENTEADIACENTEADUNSITOMULTIPLO DICLONAGGIO&IG 5SANDOUNA2.!POLIMERASIFAGICAADEGUATA4 3P 4 ÒPOSSIBILEOTTENERESPECIlCITRASCRITTIDI2.!,E2.!POLIMERASI SONOENZIMICHECATALIZZANOLASINTESIDI2.!APARTIREDAUN$.!ADOPPIA ELICA CHECONTENGAILPROMOTORESPECIlCOADESSICORRISPONDENTE&IG  .EESISTONODIDIVERSITIPI MAQUELLEUTILIZZATEINBIOLOGIAMOLECOLARESONO ESSENZIALMENTETREA 2.!POLIMERASI3PESTRATTADA3ALMONELLATYPHIMU RIUM,4B 2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO4C 2.!POLIMERASI4ESTRATTADA%COLIINFETTATODALFAGO43ONOUTILIZZATE PERSINTETIZZARESONDEA2.!FORTEMENTEMARCATEEPERESPRIMEREGENI CLONATINEIBATTERIONEILIEVITI'RAZIEAQUESTIENZIMIÒPOSSIBILEOTTENERE APARTIREDAUNGENECLONATO QUANTITËDI2.!SUFlCIENTIPERLOSTUDIODELLA SUASTRUTTURA DELLESUEREGOLAZIONIEDELLESUEINTERAZIONI ,ESONDEMOLECOLARIPOSSONOESSEREOPPORTUNAMENTEMARCATEINVITRO FACENDOLOROINCORPORARENUCLEOTIDI.40 OCOMPONENTINUCLEOTIDICICON UNATOMOODUNGRUPPOCHIMICOMARCATOPERMEZZODIENZIMIADATTI 3ONDA.40MARCATOSONDA MARCATA ENZIMA 4ABELLA3ONDEUTILIZZATENELLAIBRIDAZIONEMOLECOLARE 3ONDEPERIBRIDAZIONE $.!

2.!

/LIGONUCLEOTIDICHE

#LONAGGIO 0#2

4RASCRIZIONEDA$.!CLONATOINVETTORIADATTI

3INTESICHIMICA

$OPPIOlLAMENTO

SINGOLOlLAMENTO

SINGOLOlLAMENTO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG6ETTORESPECIlCOPEROTTENERESONDEAD2.!INBLUVIENEINDICATOILSITODIINSERIMENTOOCLONAGGIO DELFRAMMENTODI$.!INROSSOSONOINDICATELESEQUENZENELVETTORERICONOSCIUTEDA2.!POLIMERASI 0ROMOTORE

$.!STAMPO

2.!POLIMERASI

0ROMOTORE

 2.!NEOSINTETIZZATO

&IG3CHEMADIAZIONEDELLE2.!POLIMERASI

A .UCLEOTIDIMARCATIRADIOATTIVAMENTE)NUCLEOTIDIMARCATIRADIOATTI VAMENTESONONUCLEOTIDIINCUIÒSTATOINSERITOUNRADIOISOTOPO0 3  (ETC 4ABELLA CHEPUÛESSEREINDIVIDUATOPERESPOSIZIONESU UNPREPARATOSOLIDOAUTORADIOGRAlA ,AUTORADIOGRAlAÒUNATECNICA CHECONSENTEDIRILEVARELAPOSIZIONEDIUNRADIOISOTOPOINUNTESSUTO INUNACELLULAOINUNINSIEMEDIMOLECOLE)LCAMPIONERADIOATTIVO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



4ABELLA2ADIOISOTOPIPIáCOMUNIUTILIZZATINELLAMARCATURARADIOATTIVA 2ADIOISOTOPO

EMIVITA

EMISSIONE



ANNI

BETA



(

GIORNI

BETA



0

GIORNI

BETA

3

GIORNI

BETA

0

VIENEPOSTOACONTATTOCONUNAEMULSIONEFOTOGRAlCAELEMISSIONE DIPARTICELLEENERGETICHESOLITAMENTEPARTICELLEBETA PROVOCANEL LEMULSIONE QUANDOILlLMVIENESVILUPPATO LARIDUZIONEDEIGRANULI DIARGENTOADARGENTOMETALLICO CHEPRECIPITANO)NUCLEOTIDIMARCATI CON0E0USATINELLASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!HANNOILRADIOISO TOPONELFOSFATOINPOSIZIONEALFAPERCHÏIGRUPPIFOSFATOINBETAEDIN GAMMADEGLI.40PRECURSORINONVENGONOINCORPORATINELLACATENADEL $.!INCRESCITAALCONTRARIO NELLAMARCATURATERMINALESIUTILIZZAIL GAMMA0!40.ELCASODEINUCLEOTIDIMARCATICON3 CHEVENGONO INCORPORATIDURANTELASINTESIDEIlLAMENTIDI$.!ODI2.! I.40 OID.40CONTENGONOUNISOTOPOCON 3ALPOSTODELLOSSIGENODEL GRUPPOFOSFATOINPOSIZIONEALFA&IG  B .UCLEOTIDIMARCATIINMODONONRADIOATTIVO)NUCLEOTIDIMARCATI INMODONONRADIOATTIVOPOSSONOESSEREASSOCIAZIONITRAUNNUCLEOTIDE PRECURSOREEDUNAMOLECOLAINDICATRICEMODIlCATA1UANDOVENGONO INCORPORATINEL$.! IGRUPPIINDICATORIPOSSONOASSOCIARSIINMODO SPECIlCOCONUNAPROTEINAALTAMENTEAFlNE CHEASUAVOLTAPUÛLEGARSI ADUNSISTEMADIRIVELAZIONEDELSEGNALE $.!.40 MOLECOLAINDICATRICEPROTEINARIVELATORE o$.!.40 MOLECOLAINDICATRICEPROTEINARIVELATORE

C %NZIMIUTILIZZATIPERLAMARCATURADELLESONDE0ERMARCARELESONDE MOLECOLARIVENGONOUTILIZZATESVARIATETECNICHE CIASCUNADELLEQUALI RICHIEDELIMPIEGODISPECIlCIENZIMICOMERIPORTATOIN4ABELLA

&IG3TRUTTURADIUNNUCLEOTIDETRIFOSFATOCONLEPOSIZIONIDEIGRUPPIFOSFATOD E J

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



4ABELLA$IFFERENTITIPIDISONDEEDENZIMIUTILIZZATINELLAMARCATURA -ARCATURASONDEPERIBRIDAZIONE 4IPOLOGIASONDE

$.!

OLIGONUCLEOTIDI

2.!

%NZIMA

$.!POLIMERASI

4POLINUCLEOTIDECHINASI

2.!POLIMERASI

4ECNICASPERIMENTALE

.ICKTRANSLATION 2ANDOMPRIMING

-ARCATURATERMINALE

2IBOPROBE

$.!POLIMERASI$.!POLIMERASI)OLOENZIMA &RAMMENTODI+LENOWDELLA$.!POLIMERASI) $.! POLIMERASI4 $.!POLIMERASI4LAMAGGIORPARTEDIQUESTIENZIMIRICHIEDEUNOSTAMPODACOPIAREE SINTETIZZAUNPRODOTTOLACUISEQUENZAÒCOMPLEMENTAREAQUELLADELLOSTAMPO

 -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAhNICKTRANSLATIONv3I BASASULLINTRODUZIONEDIROTTURENICKS INUNSINGOLOlLAMENTODI $.!ADOPERADIUNA$.!SIDESOSSIRIBONUCLEASI) CHELASCIA ESPOSTELEESTREMITËOSSIDRILICHE/(INEIGRUPPIFOSFATOIN ,AROTTURAFORMATASERVECOMEPUNTODINIZIOPERINTRODURRE NUOVINUCLEOTIDIhMARCATIvINMEDIANTELATTIVITËDELLA$.! POLIMERASIELARIMOZIONEDEINUCLEOTIDIINSEMPREADOPERA DELLAPOLIMERASIMEDIANTELASUAATTIVITËESONUCLEASICA #OME RISULTATOSIAVRËUNANUOVACATENAINDIREZIONEoCONTENENTE INUCLEOTIDIMARCATI  -ARCATURADEL$.!MEDIANTELATECNICAh2ANDOM0RIMINGv )LFRAMMENTODI$.!CHESIDESIDERAANALIZZAREVIENEDENATURATO ALLINIZIODELLAREAZIONE6IENEPOIAGGIUNTAUNAMISCELADIESA NUCLEOTIDICONSEQUENZADIBASICASUALERANDOM INMODOTALE CHEPOSSANOLEGARSIALLESEQUENZECOMPLEMENTARIDEL$.!EDARE INIZIOALLASINTESIINVITRODIUNANUOVACATENA)NlNE LAGGIUNTA DELLENZIMA$.!POLIMERASIFRAMMENTOKLENOW INPRESENZA DID.40NONMARCATIEUND.40RADIATTIVO CATALIZZALASINTESI DEL$.!MARCATO  -ARCATURATERMINALEDEL$.!0REVEDELINTERVENTODELLENZIMA POLINUCLEOTIDECHINASI CHEHALACAPACITËDISOSTITUIREILGRUPPO FOSFATOTERMINALEINDIUN$.!CONUNGRUPPOFOSFATOGAMMA TERMINALEDELL!40MARCATOGENERALMENTESIUTILIZZAGAMMA 0 1UESTOTIPODIREAZIONESIUSAPREVALENTEMENTEPERMARCARE LESONDEOLIGONUCLEOTIDICHE  -ARCATURADELL2.!,APREPARAZIONEDISONDEMOLECOLARIDI 2.!MARCATORIBOSONDE SIOTTIENEMEDIANTELATRASCRIZIONEIN VITRODIUNVETTOREPLASMIDICO)LVETTOREÒSTRUTTURATOINMODOTALE CHE ADIACENTEALSITODOVEÒSTATOCLONATOILFRAMMENTODI$.! NONMARCATO CISIAUNSITODIRICONOSCIMENTOPERUNPROMOTORE FAGICO4ALESITOVIENERICONOSCIUTODAUNA2.!POLIMERASIFAGICA CHEINPRESENZADIUNAMISCELADI.40 DICUIUNOALMENOMAR CATO PUÛTRASCRIVEREILFRAMMENTODI$.!CLONATOEDAREORIGINE ALLASONDAAD2.!MARCATA3IPUÛCREAREUNASONDAMARCATAIN DIREZIONESENSOOINDIREZIONEANTISENSOECIÛRISULTAMOLTOUTILE PERSTUDIACARATTEREFUNZIONALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 %NDONUCLEASIDIRESTRIZIONE,AMETODICADIBASEPERSTUDIARECOMEIGENI SIORGANIZZANODENTROILGENOMAÒQUELLADI3OUTHERN NELLAQUALEIL$.! BERSAGLIOVIENEDIGERITOCONUNAOPIáNUCLEASIDIRESTRIZIONE SUDDIVISO INBASEALLEDIMENSIONICONUNELETTROFORESISUGELDIAGAROSIO DENATURATO EPOITRASFERITOSUUNAMEMBRANADINITROCELLULOSAODINYLONPERESSERE SOTTOPOSTOADIBRIDAZIONE)LPUNTOCARDINEDELLATECNICAÒLADIGESTIONE CONENZIMIENDONUCLEASI DIRESTRIZIONE CHEHABISOGNODIUNAQUANTITË SUFlCIENTEDI$.!GENOMICOEDEVEAVVENIREINMANIERACOMPLETA ,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOENZIMIMOLTOUTILIZZATIINBIOLOGIA MOLECOLAREEPERMETTONODIMANIPOLAREINVITROGLIACIDINUCLEICIPER POTERNESTUDIAREINMODOAPPROFONDITOLASTRUTTURA3ONODIORIGINEBAT TERICA CAPACIDILEGAREIL$.!ADOPPIAELICAEDITAGLIARLOALLINTERNOO INPROSSIMITËDISEQUENZESPECIlCHE DETTESITIDIRICONOSCIMENTO0ERI BATTERICOSTITUISCONOUNMECCANISMODIDIFESADALLATTACCODEIFAGI POICHÏ DISTRUGGONOCOMPLETAMENTEIL$.!FAGICOALMOMENTODELLASUAENTRATA TAGLIANDOLOINCORRISPONDENZADEISITIDIRICONOSCIMENTO)L$.!BATTERI CO INVECE ÒPROTETTODAQUESTADISTRUZIONEDALLATTIVITËMETILASICADEGLI STESSIENZIMIDIRESTRIZIONE CONCUIMODIlCANOLESEQUENZEBATTERICHEPER RENDERLEIRRICONOSCIBILIERESISTENTIALTAGLIO!DOGGINESONOSTATIISOLATI PIáDIEILLORONOMEDERIVADALLASPECIEBATTERICADACUISONOSTATI ESTRATTI'LIENZIMIDIRESTRIZIONEAPPARTENGONOATRECLASSIFONDAMENTALI TIPO) CHERICONOSCONOLASEQUENZADILEGAME SISPOSTANOSUL$.! SI ARRESTANOINMANIERACASUALE BPPIáAVANTIELIBERANOQUALCHE DECINADINUCLEOTIDITIPO)) CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOIL $.!ALIVELLODELLASTESSASONOISOLIUTILIZZATIINLABORATORIO TIPO))) CHERICONOSCONOLASEQUENZAETAGLIANOUNAVENTINADINUCLEOTIDIPIá LONTANO ,ESEQUENZERICONOSCIUTEDAGLIENZIMIDIRESTRIZIONEVARIANOINLUNGHEZZA TRALEELEPAIADIBASI TRANNERAREECCEZIONIDISEQUENZEPIáLUNGHEO DEGENERATE ESONOSEMPREPALINDROMICHE CIOÒIDENTICHESUENTRAMBELE CATENESIALETTEINSENSOoCHEINSENSOo)LTAGLIOÒEFFETTUATO SUENTRAMBELECATENEDI$.!EPRODUCEESTREMITËNETTEBLUNTENDS SE LENZIMATAGLIAESATTAMENTELUNGOLASSEDISIMMETRIASUTUTTEEDUELE CATENE MENTREDËORIGINEADESTREMITËCOESIVEhSTICKYENDSvSETAGLIANELLO STESSOPUNTO MADALLAPARTEOPPOSTAPEROGNICATENARISPETTOALLASSEDI SIMMETRIA&IG  .ELCASODELTAGLIOSFALSATO FRAMMENTIDI$.!DIVERSI TAGLIATICONLO STESSOENZIMADIRESTRIZIONE VENGONOADAVEREESTREMITËCOESIVEIDENTICHE EPOSSONOESSERELEGATITRALOROSEMESCOLATIINCONDIZIONITALIDAPERMETTERE ALLEESTENSIONICOMPLEMENTARIDIAPPAIARSI)LEGAMIADIDROGENODELLE COPPIEDIBASINONSONOABBASTANZAFORTIDAMANTENEREUNITELEMOLECOLE DI$.!ALUNGO MAQUESTOÒRESOPOSSIBILEDALRIPRISTINODEILEGAMI FOSFODIESTERICITRAIGRUPPI FOSFATOE OSSIDRILECHEVENGONO INTAL MODO ATROVARSIVICINI1UESTOFENOMENOSIÒRIVELATOMOLTOUTILEPERLA COSTRUZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTIDAUTILIZZAREPERLACLONAZIONE&IG   !NCHELEESTREMITËDITIPONETTOPOSSONOESSERESALDATETRALORO MAIN QUESTOCASOLEFlCIENZADELLAREAZIONEÒMOLTOPIáBASSA)LVANTAGGIO DELLEESTREMITËNETTE PERÛ ÒQUELLODIESSEREUNIVERSALI CIOÒDIPERMETTERE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG%SEMPIDITAGLIOCONENZIMIDIRESTRIZIONEDIVERSI

&IG!PPAIAMENTODELLEBASIDIESTENSIONICOMPLEMENTARIESTREMITËCOESIVE DIDIFFERENTIMOLECOLE DI$.!DOPOILTAGLIOCONLOSTESSOENZIMADIRESTRIZIONE

LUNIONEANCHEDIFRAMMENTIPRODOTTIDAENZIMIDIVERSI%SISTE INlNE LA POSSIBILITËDIUNIREFRAMMENTIGENERATIDAENZIMICHEPRODUCONOESTREMITË COESIVEDIVERSE 5NUNITËDIUNENZIMADIRESTRIZIONEÒDElNITACOMELAQUANTITËDENZIMA NECESSARIAPERDIGERIRECOMPLETAMENTE INUNORA GDI$.! NELLAPPRO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PRIATOTAMPONEEALLAGIUSTATEMPERATURADIREAZIONE NORMALMENTE # /GNIENZIMA PERLAVORAREALMEGLIO RICHIEDEUNAPRECISACONCENTRAZIONE DI.A#L,EENDONUCLEASIDIRESTRIZIONESONOUTILIZZATE OLTRECHEPERLA CREAZIONEDIMOLECOLERICOMBINANTI PERCOSTRUIRELECOSIDDETTEMAPPEDI RESTRIZIONE1UESTESERVONOADINDICARELEPOSIZIONIRELATIVEDEISITIDIRESTRI ZIONEALLINTERNODIUNADATASEQUENZADI$.!5NATALEINFORMAZIONEPUÛ ESSEREUTILE ADESEMPIO PERCONFRONTAREGENIOMOLOGHIDISPECIEDIVERSE PERANALIZZARELORGANIZZAZIONEDEGLIINTRONIOPERPIANIlCAREESPERIMENTI DICLONAZIONEDIPARTIDIUNGENEINUNVETTORE,EMAPPEDIRESTRIZIONE SICOSTRUISCONOTAGLIANDOLESEQUENZEDINTERESSECONDUEOPIáENZIMIDI RESTRIZIONE SEPARANDOIFRAMMENTIDI$.!OTTENUTIMEDIANTEELETTROFORESI SUGELEINlNERIORDINANDOQUESTISTESSIFRAMMENTI GLIUNIRISPETTOAGLI ALTRI INBASEALLALUNGHEZZA,EMAPPEDIRESTRIZIONEHANNOCOSTITUITOIL PRIMOSTRUMENTOPERCONOSCERELASTRUTTURADIUNFRAMMENTODI$.!PRIMA DELLINTRODUZIONEDELLEMETODICHEDISEQUENZIAMENTO&IG   4ECNICHEDIIBRIDAZIONE A 3OUTHERN.ELLATECNICADEL3OUTHERNDALNOMEDELLAUTORE CIASCUN CAMPIONEDI$.! DIGERITOPRIMACONSPECIlCIENZIMIDIRESTRIZIONE VIENESOTTOPOSTOADELETTROFORESI)FRAMMENTIDI$.!PIáPICCOLISI MUOVONOPIáINFRETTA MENTREPERFRAMMENTIDAAKBLAVELOCITË DIMIGRAZIONEDIPENDEDALLALUNGHEZZADELFRAMMENTOEQUASIPERNIENTE

&IG%SEMPIODIMAPPADIRESTRIZIONE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52

MARKER

$.!DIGERITO



CARTAASSORBENTE MEMBRANADINYLON

 



'EL

'%,

MEMBRANADINYLON

&IG,ATECNICADEL3OUTHERNBLOT

DALLACOMPOSIZIONEINBASI,ELETTROFORESIVIENEFATTAAVVENIREMOLTO LENTAMENTEM6CM PERGARANTIREUNABUONADISTRIBUZIONEDEIFRAM MENTILUNGOLAMATRICEGEL %FFETTUATALELETTROFORESI PREVIAVERIlCA DELLADIGESTIONE ILGEL $.!VIENEDENATURATODISOLITOMETTENDOLOINUNA SOLUZIONEALCALINA )FRAMMENTIDI$.!SONOPOITRASFERITISUSUPPORTO SOLIDOPRINCIPALMENTEPERCAPILLARITËNITROCELLULOSAONYLON &IG  )LmUSSODITRASFERIMENTODEL$.!DIPENDEDALLAGRANDEZZADEIFRAMMENTI EDALLACONCENTRAZIONEDELGEL)SINGOLIFRAMMENTIDI$.!VENGONO IMMOBILIZZATISULLAMEMBRANAINPOSIZIONICHESONOUNAREGISTRAZIONE FEDELEDELLASEPARAZIONEPERDIMENSIONIOTTENUTACONLELETTROFORESISU GEL$OPOILTRASFERIMENTODEIFRAMMENTIDI$.!DALGELALLAMEM BRANA GLIACIDINUCLEICIVENGONOSTABILIZZATIADESEMPIOCONILCALORE OPPURECONRADIAZIONI56 )LlLTROCONIL$.!BERSAGLIOVIENEMESSO ACONTATTOCONLASONDAMARCATAEINCUBATOADUNATEMPERATURASPECI lCA,ARIVELAZIONEDELSEGNALEDIIBRIDAZIONEAVVIENEASECONDADELLA MARCATURAUTILIZZATAPERLASONDA.ELLEMIGLIORICONDIZIONI ILMETODO HAUNASENSIBILITËINGRADODIRIVELAREPGDI$.!COMPLEMENTARE ALPROBEMARCATOCON0ADALTAATTIVITËSPECIlCACPM—G  ,IBRIDAZIONEPER3OUTHERNBLOTÒSTATAAMPIAMENTEUSATANEGLISTUDIDI GENETICAMOLECOLARECOMESTRUMENTOPERILMAPPAGGIODIRESTRIZIONE GENOMICO#ERTEPATOLOGIESONOASSOCIATEADUNAELEVATAFREQUENZADI DELEZIONI CHEPOSSONORIGUARDAREUNINTEROGENEOUNASUAPARTE3E PERILGENEINOGGETTOÒSTATASTABILITAUNAPARZIALEMAPPADIRESTRIZIONE LEDELEZIONISONOIDENTIlCABILICONUN3OUTHERNBLOTDOVESIUTILIZZI UNAAPPROPRIATASONDADI$.!INTRAGENICA3ESITRATTADIUNAPICCOLA DELEZIONE ADESEMPIOPOCHECENTINAIADIBASI SPESSOESSAÒVISIBILE COMEUNARELATIVARIDUZIONENELLEDIMENSIONIDEINORMALIFRAMMENTI DIRESTRIZIONEDELGENE5NINDIVIDUO CHESIAOMOZIGOTEPERQUESTA MUTAZIONEOCHESIAETEROZIGOTECONUNALLELENORMALEELALTROCON UNAPICCOLADELEZIONE PUÛFACILMENTEESSEREIDENTIlCATOSCOPRENDO FRAMMENTIDIRESTRIZIONEDIMISURAANOMALA&IG ,EGROSSE DELEZIONIPORTERANNOALLASSENZADISPECIlCIFRAMMENTIDIRESTRIZIONE ,ADELEZIONEINOMOZIGOSIDIGROSSISEGMENTIDI$.!PUÛESSEREIN DIVIDUATAFACILMENTECOMELACOMPLETAASSENZADEIRELATIVIFRAMMENTI DIRESTRIZIONE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

















&IG%SEMPIODIUNESPERIMENTODISOUTHERNBLOTCAMPIONENONDIGERITO CAMPIONINORMALI  CAMPIONIALTERATI

B$OT BLOTE3LOT BLOT)NQUESTETECNICHE ALCUNEGOCCEDI$.!BERSAGLIO INSOLUZIONEACQUOSA ADES$.!GENOMICOTOTALE VENGONOSEMPLICE MENTEPOGGIATESUUNAMEMBRANADINITROCELLULOSAODINYLONELASCIATE ASCIUGAREDOT BLOT OPPUREVENGONOAPPLICATEATTRAVERSOUNAPICCOLA FESSURADIUNSUPPORTODIPLASTICASLOT BLOT ,ESEQUENZEDI$.! BERSAGLIOVENGONOPOIDENATURATEEPOSTEACONTATTOCONUNASOLUZIONE CONTENETESEQUENZEASINGOLOlLAMENTODELLASONDAMARCATA4RASCORSO UNTEMPOSUFlCIENTEPERLAFORMAZIONEDEGLIETERODUPLEXSONDA BERSA GLIO ILSEGNALEDIREAZIONEVIENERIVELATOMEDIANTEAUTORADIOGRAlA 5NUTILEAPPLICAZIONEDELLATECNICADELDOT BLOTÒL!3/OLIGONU CLEOTIDEALLELE SPECIFICO CHEPERMETTEDIDISCRIMINARETRAALLELI CHEDIFFERISCONOANCHEPERUNUNICONUCLEOTIDE0ERFARQUESTO SI PREPARANOSONDEOLIGONUCLEOTIDICHEALLELE SPECIlCHEDASEQUENZE CHECOMPRENDONOILSITOCONILNUCLEOTIDEVARIANTE,ESONDE!3/ SOLITAMENTESONOLUNGHE NUCLEOTIDIENORMALMENTEVENGONO IMPIEGATEINCONDIZIONIDIIBRIDAZIONEINCUILADOPPIAELICADI$.! TRASONDAEBERSAGLIOETERODUPLEX ÒSTABILESOLOSEESISTETRALOROUNA PERFETTACOMPLEMENTARITËDIBASIUNUNICOACCOPPIAMENTOERRATOTRALA SONDAELASEQUENZABERSAGLIOÒSUFlCIENTEARENDEREINSTABILEILCORTO ETERODUPLEX3OLITAMENTECIÛIMPLICACHEGLIOLIGONUCLEOTIDIDEBBANO ESSERECOSTRUITIINMODOCHELUNICONUCLEOTIDEDIVERSONEIDUEALLELI SITROVINELLAPOSIZIONECENTRALEDELLASEQUENZAOLIGONUCLEOTIDICA IL CHERENDEMASSIMALINSTABILITËTERMODINAMICADIUNADOPPIAELICACON APPAIAMENTOERRATO1UESTOTIPODIDISCRIMINAZIONEPUÛESSEREUTILE PERDIVERSISCOPIDIRICERCAEDIDIAGNOSI5NESEMPIODIUTILIZZODELLA METODICA!3/ÒLOSCREENINGMUTAZIONALEDIUNASERIEDICAMPIONIPER UNADETERMINATAMUTAZIONEGENICA3IPOSSONOVERIlCARETRESITUAZIONI DIVERSEA ILPROBENORMALESILEGAALCAMPIONEAMPLIlCATOMENTRENON VISILEGAILPROBEMUTATOB ALCAMPIONEAMPLIlCATOSILEGASIAILPROBE NORMALECHEILPROBEMUTATOC ILPROBEMUTATOSILEGAALCAMPIONE MANONALPROBENORMALE#IASCUNADIQUESTESITUAZIONIINDICACHE NELPRIMOCASOILCAMPIONETESTATOÒOMOZIGOTEPERLALLELENORMALE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



NELSECONDOCASOÒETEROZIGOTEMENTRENELTERZOCASOÒOMOZIGOTEPER LALLELEMUTATO C -ICROCHIPS,ATECNOLOGIADELhCHIPvGENOMICOODELhGENECHIPvÒ STATASVILUPPATASOLTANTOAPARTIREDAL MAHAGIËPERMESSODIRAG GIUNGEREOBIETTIVIRITENUTIIMPENSABILIlNOAPOCHIANNIFA)NPRATICA CONQUESTOTERMINESIINTENDEUNSUPPORTOSOLIDOINGENERESILICIO PLASTICAOVETRO SULQUALEVENGONOIMMOBILIZZATEDIVERSECENTINAIAO MIGLIAIADIMOLECOLEORGANICHEDIVARIANATURASPESSOOLIGONUCLEOTIDI DI$.!O2.!COMPLEMENTARE CHIAMATESONDE1UESTEVENGONOA LOROVOLTARICONOSCIUTEMEDIANTEIBRIDAZIONESELETTIVACOMPLEMEN TARITËTRASEQUENZEDI$.!$.! $.!2.! 2.!2.! INMA NIERATECNOLOGICAMENTEAVANZATAATTRAVERSOLAMINIATURIZZAZIONEELA CIBERNETICAÒPOSSIBILElSSARESUUNSUPPORTODIAPPENACMPERLATO MOLECOLEDIVERSECORRISPONDENTIASEQUENZEVIRALI BATTERICHE OUMANECONTENENTIMUTAZIONIOPOLIMORlSMI0OICHÏLACOMPOSIZIONE DELLEMOLECOLElSSATEALSUPPORTOÒNOTA NEDERIVACHEILRILEVAMENTO MEDIANTEmUORESCENZADELSEGNALEINDICHERËUNACARATTERISTICAPECULIARE DELCAMPIONEINESAME,ANALISISIMULTANEADIMIGLIAIADISEGNALIDI IBRIDAZIONEPERMETTELACOSTRUZIONEDELPROlLOGENETICODELLINDIVIDUO )NTALMODOÒPOSSIBILEIDENTIlCARE ADESEMPIO PAZIENTIPORTATORIDI MUTAZIONIACARICODIUNOOPIáGENICONTEMPORANEAMENTE OPPURE OSSERVAREQUALIEQUANTIGENIAPOTENZIALEATTIVITËONCOGENASONOALTERATI NELLECELLULETUMORALIDIUNPAZIENTERISPETTOADUNALTRO ORISPETTOAL TESSUTONORMALEDIRIFERIMENTO )) -ETODIPERSELEZIONAREEPRODURRESPECIlCHEMOLECOLEDI$.! ! $.!RICOMBINANTE,ATECNOLOGIADELLINGEGNERIAGENETICAPERMETTEDI SELEZIONARE$.!CORRISPONDENTEAQUALUNQUEGENESPECIlCOESIBASASULLA CAPACITËDIAMPLIlCARESINGOLESEQUENZEDI$.!CLONAGGIOO0#2 ,ATEC NICADELCLONAGGIOIMPLICALACOSTRUZIONEDINUOVEMOLECOLEDI$.! ANCHEA PARTIREDA2.! CONGIUNGENDOSEQUENZECHEDERIVANODAFONTIDIVERSE$.! GENOMICOEVETTOREDICLONAGGIOPLASMIDICOOFAGICOINGRADODIREPLICARSI ENTROUNOSPITEBATTERICO )LPRODOTTOVIENEINDICATOCOME$.!RICOMBINANTE PRODOTTOCHIMERICO 0ERCLONAREUNDETERMINATOGENEÒNECESSARIOIDENTI lCAREOCARATTERIZZAREPARTICOLARIREGIONISEQUENZE DELGENOMA)NPRATICA OCCORREAVEREUNASONDAPROBE CAPACEDIREAGIRECONIL$.!BERSAGLIO 3EILGENECODIlCAUNPRODOTTONOTO ÒPOSSIBILEESTRARREL2.!MESSAGGERO EUTILIZZARLOCOMESONDADACLONAREPEROTTENEREUNAQUANTITËDIMATERIALE SUFlCIENTEACONDURRETESTDICARATTERIZZAZIONE,ESEQUENZERAPPRESENTATEDA 2.!POSSONOESSERECLONATEUTILIZZANDOLATRASCRITTASIINVERSA CHEPRODUCE UNACOPIAINC$.! CONVERTITAPOIINUN$.!DUPLEX,ATRASCRITTASIINVERSA ÒUNAPOLIMERASICODIlCATADALGENEPOLDEIRETROVIRUS CHEPERMETTELORODI REPLICAREILPROPRIO2.!GENOMICO.EESISTONODUEFORME UNAOTTENUTADA CELLULEINFETTATECON!-6!VIAN-YELOBLASTOSIS6IRUS LALTRADACELLULEIN FETTATECONILVIRUSDELLALEUCEMIAMURINADI-OLONEY --,6/LTREALLATTIVITË POLIMERASICA ENTRAMBELEFORMEPOSSIEDONOUNATTIVITËESONUCLEASICAo EDI2.!SI(,AFORMADA--,6COME2.!SI(ÒPIáDEBOLEEQUESTOLA RENDEVANTAGGIOSAPERLASINTESIDIFRAMMENTIDIC$.!MOLTOLUNGHI MENTRE QUELLADA!-6RISULTAMIGLIOREPERCOPIAREGLI2.!PARTICOLARMENTERICCHI DISTRUTTURESECONDARIE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

3EILPRODOTTOGENICONONÒNOTO COMEACCADEADESEMPIOPERMOLTEMALATTIE EREDITARIE SIPROCEDEMEDIANTELANALISIGENETICAPERIDENTIlCAREILCROMO SOMACHEPORTAILCARATTEREINQUESTIONEILGENEASSOCIATOALLAMALATTIA POI ATTRAVERSOLACARATTERIZZAZIONEDIINDIVIDUIAFFETTIDALLAMALATTIA SIPROCEDE ALOCALIZZAREILGENEINUNAPARTICOLAREREGIONEPIáRISTRETTADELGENOMA lNO ADIDENTIlCAREUNLOCUSSPECIlCOINCUIÒPRESENTEILGENECOLLEGABILEALLA MALATTIACHROMOSOMEWALKING  )NPRATICA COMEACCENNATOINPRECEDENZA IL$.!GENOMICOSONDA VIENE PREPARATOPERILSUOINSERIMENTONELVETTORETAGLIANDOLOCONSPECIlCIENZIMI DIRESTRIZIONE CHEGENERANOESTREMITËCOESIVEAGGIUNGENDOCODEDIPOLI! OPOLI4 MEDIANTESALDATURADIESTREMITËNETTE OCONLUSODILINKEROTTENUTI PERSINTESICHIMICA QUESTEMOLECOLEDI$.!RICOMBINANTESONOTRASFERITE INCELLULEOSPITIINCUIPOSSANOREPLICARSIINDIPENDENTEMENTEDAICROMOSOMI DELLACELLULASTESSATRASFORMAZIONE TALICELLULEVENGONOFATTECRESCEREIN TERRENOSELETTIVOPROPAGAZIONESELETTIVA PERPOIISOLAREICLONICONTENENTI IL$.!RICOMBINANTEDAL$.!CHIMERICOCOSÖOTTENUTOINELEVATAQUANTITË SEPARATODAQUELLODELLECELLULEOSPITI VIENEESTRATTALASONDA " 6ETTORIDICLONAGGIO%SISTONONUMEROSISISTEMIUTILIZZABILICOMEVETTORIDI CLONAGGIO CHEVENGONOSELEZIONATIINBASEALLEPROPRIETËDELLASONDAODELLE CELLULEOSPITIPLASMIDI FAGI COSMIDI LEVITO 4RALECARATTERISTICHEESSENZIALI CHEOGNIVETTOREDICLONAGGIODEVEPOSSEDEREVIÒLAPRESENZADIUNOOPIá SITISITODICLONAGGIO INCUISIAPOSSIBILEINSERIREIL$.!ESTRANEOSENZACHE CIÛALTERIALCUNAFUNZIONEESSENZIALEDELVETTORE,APPROCCIOPIáSEMPLICE CONSISTENELLUTILIZZAREUNENZIMADIRESTRIZIONECHEABBIAUNSOLOBERSAGLIO INUNAREGIONENONESSENZIALEDELVETTORE )LGENOMADEIPLASMIDIÒCIRCOLARE PERCIÛUNSINGOLOTAGLIOCONVERTEIL$.! INMOLECOLALINEARE&IG ,EDUEESTREMITËPOSSONOESSERECONGIUNTE AQUELLEDIUN$.!SONDA RICOSTRUENDOUNPLASMIDECIRCOLARECHIMERICO -OLTIPLASMIDIPORTANOGENIPERLARESISTENZAAQUALCHEANTIBIOTICOGENE RALMENTEDUE UTILIPERSELEZIONAREIBATTERICHECONTENGONOIPLASMIDIEPER IDENTIlCAREQUELLIPARENTALIDAICHIMERICI5NODEIVETTORIDICLONAGGIOPIá USATIÒP"2 DERIVATODAIPRIMIVETTORIMEDIANTEUNASERIEDIALTERAZIONI SUCCESSIVE3ITRATTADIUNPLASMIDEACOPIAMULTIPLACHEPORTAIGENIPERLA RESISTENZAALLATETRACICLINAEALLAMPICILLINASULVETTORESONOPRESENTISITIDI TAGLIOPERVARIENZIMIDIRESTRIZIONE 5NALTROTIPODISISTEMAVETTORIALEÒBASATOSUIFAGIINGENEREILGENOMA CONSISTEINUNAMOLECOLADI$.!LINEARE QUINDIUNTAGLIOUNICOPRODUCE DUEFRAMMENTI CHEVENGONOLEGATIAL$.!SONDAINMODODAGENERARE UNFAGOCHIMERICO)GENOMIFAGICIIBRIDIPOSSONOESSEREFACILMENTEISO LATIQUANDOSICONSENTEALFAGODIINTRAPRENDEREILCICLOLITICOEQUIDIDI PRODURREUNAPROGENIEDIPARTICELLE)LPIáCOMUNEÒILFAGOLAMBDAFAGO MODIlCATO  )LTENTATIVODICOMBINAREALCUNEPROPRIETËVANTAGGIOSEDEIPLASMIDIEDEIFAGI HAPORTATOALLACOSTRUZIONEDEICOSMIDI OVVEROPLASMIDIINCUISONOSTATE INSERITEPARTICOLARISEQUENZEDI$.!ISITICOS NECESSARIEPERLIMPACCHET TAMENTODEL$.!DILAMBDANELLAPARTICELLAFAGICA1UESTIVETTORISONOIN GRADODICONTENERESONDElNOA+BESIPROPAGANOENTROIBATTERIINFORMA DIPLASMIDI MAVENGONOPURIlCATIGRAZIEALLIMPACCHETTAMENTOINVITROIN PARTICELLEFAGICHE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG4AGLIOCONENZIMADIRESTRIZIONEDIUNPLASMIDE

%SISTONOINOLTREVETTORIDICLONAGGIOAMPLIlCABILINONINCELLULEBATTERICHE MAINCELLULEEUCARIOTICHE ADESEMPIOILPLASMIDEUDELLIEVITOEDILVETTORE "06 )NlNE QUANDOSIOPERASUGENOMIDIEUCARIOTISUPERIORI SPESSOÒNECESSARIO LAVORARECONFRAMMENTIDI$.!MOLTOGRANDIDELTIPO9!#YEASTARTIl CIALCHROMOSOME CHECONSENTONOLAPROPAGAZIONEINCELLULEDILIEVITODI FRAMMENTIDI$.!LUNGHICIRCA+B'LI9!#SONOVETTORIDICLONAGGIO MOLTOUTILIPERLACOSTRUZIONEDIMAPPElSICHEADALTARISOLUZIONE'LI9!# PERMETTONOINFATTIDICLONARELARGHEREGIONIDI$.!DA+BAPIáDI +B RISULTANDOUNOSTRUMENTOUTILISSIMOPEROTTENERECONTIGUIDI UNADATAREGIONECROMOSOMICA0IáCHEVETTORIVERIEPROPRI GLI9!#SONO DEICROMOSOMIARTIlCIALIINSERITIINUNACELLULAOSPITEDILIEVITO0ERPOTERSI REPLICARE UNCROMOSOMAHABISOGNODISTRUTTUREFONDAMENTALIUNAOPIá ORIGINIDIREPLICAZIONEPERPERMETTERELADUPLICAZIONEDEL$.!CHECONTIENE STRUTTURETERMINALI DETTETELOMERI CHEASSICURANOLACOMPLETAREPLICAZIONE DEL$.!lNOALLESTREMITËDIUNCROMOSOMALINEARE#ROMOSOMIPRIVIDI TELOMERISIACCORCIANOLEGGERMENTE MACOSTANTEMENTE ADOGNICICLODIRE PLICAZIONECELLULAREETENDONOAROMPERSIALLEESTREMITËPERSALDARSIADALTRI CROMOSOMI!NALIZZANDOQUESTIREQUISITI SIÒPENSATODIPOTERCOSTRUIREUN CROMOSOMACONDENSATO OSSIAUNAMOLECOLALINEARECONTENENTEUNORIGINE DIREPLICAZIONE UNCENTROMERONECESSARIOPERLACORRETTASEGREGAZIONEDEI CROMOSOMI EDUETELOMERIAGLIESTREMI4ALEMINICROMOSOMAPUÛREPLICARSIE RESTARECOMEMOLECOLALINEAREALLINTERNODELNUCLEODIUNACELLULAEUCARIOTA 'LI9!#SONOINSERITIINCELLULEDILIEVITOPOICHÏCONTENGONOLESEQUENZE !23DILIEVITO CAPACIDIREPLICARSIAUTONOMAMENTE4ALICROMOSOMIPOSSONO OSPITAREALLOROINTERNOFRAMMENTIDI$.!GRANDIlNOA-B0ERLEGRANDI DIMENSIONIDEGLIINSERTICLONATI UNNUMERORIDOTTODICLONISARËNECESSARIO PERCOPRIRELINTEROGENOMA # #OSTRUZIONEDEL$.!CHIMERICO0ERUNIREUNFRAMMENTODI$.!ESTRANEO SONDA ADUNVETTOREDICLONAGGIOÒNECESSARIOCHELEESTREMITËDELFRAM



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MENTOREAGISCANOCONQUELLEDELVETTORE)LMETODOPIáCOMUNECONSISTE NELLUTILIZZAREENZIMIDIRESTRIZIONECHEINTRODUCONONEL$.!TAGLISFALSATI INMODODAGENERAREBREVIESTREMITËCOESIVE ASINGOLOlLAMENTOETRALORO COMPLEMENTARI%SSENDOCOMPLEMENTARI LEESTREMITËCOESIVEDEI$.!SONDA EVETTORE POSSONORIASSOCIARSIPERAPPAIAMENTODELLEBASIILEGAMICOVALENTI VENGONORISTABILITIDALLAZIONEENZIMATICADELLA$.!LIGASI&IG ,E LIGASISONOENZIMICAPACIDISALDARETRALORODUENUCLEOTIDIINCORPORATIINDUE ACIDINUCLEICI CREANDOUNLEGAMEFOSFODIESTERICOTRAUNESTREMITË/(ED UNAFOSFATO&IG 1UELLAPIáCOMUNEMENTEUTILIZZATAÒLA$.!LIGASI 4 ESTRATTADABATTERIINFETTATICONILFAGO4%SSAUTILIZZACOMECOFATTORE !40IDROLIZZATOAD!-0EPIROFOSFATOEDÒINGRADODIUNIREFRAMMENTISIA CONESTREMITËCOESIVECHENETTE $ 2EAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2 5NATECNICAMOLTO POTENTEPERLAMPLIlCAZIONEDIRETTADISEGMENTIDELGENOMACONSISTENELLA REAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2 ,AREAZIONERICHIEDE CHESIANONOTELASEQUENZESUENTRAMBIILATIDELLAREGIONEBERSAGLIOEQUINDI PERMETTEDIAMPLIlCARELAREGIONECOMPRESATRADUESITIDElNITIµUNATECNICA CONUNENORMEVERSATILITËPERLAMANIPOLAZIONEEANALISIDI$.!EPUÛES SEREUSATAPERUNAVASTAGAMMADIAPPLICAZIONIANALIZZARELASUASEQUENZA EFFETTUARECLONAZIONIOPROCEDIMENTIDIMUTAGENESI STABILIRETESTDIAGNOSTICI CHERIVELANOLAPRESENZADIFORMEMUTATEDELGENE   $INAMICADELLAREAZIONE)NUNACELLULAVIVENTELAREPLICAZIONEDEL$.! ÒUNPROCESSOMOLTOSOlSTICATOECOMPLESSO CHECOINVOLGEMOLTISSIME PROTEINE/GNIlLAMENTODEL$.!PARENTALESEQUENZABERSAGLIO ÒUSATO DALLA$.!POLIMERASICOMESTAMPOPERSINTETIZZAREPOLIMERIZZARE UN

&IG,INEARIZZAZIONEDIUNPLASMIDEEINSERZIONEDIUNFRAMMENTO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG2EAZIONECATALIZZATADALLENZIMA$.!LIGASI

lLAMENTOCOMPLEMENTARE1UESTOPROCESSODIPOLIMERIZZAZIONESIBASA SULLACAPACITËDEINUCLEOTIDIDIAPPAIARSISECONDOLEREGOLEDI7ATSONE #RICK!SIAPPAIASEMPRECON4E'SIAPPAIASEMPRECON#&IG  )L$.!STAMPOhTEMPLATOv REGOLA QUINDI INMANIERASPECIlCALASE QUENZADELNUOVOlLAMENTODI$.!,AREAZIONEDELLA0#2RIPRODUCEIN VITROILPROCESSODIREPLICAZIONEUSANDOSOLOICOMPONENTIBASILARIECOPIA FRAMMENTIRELATIVAMENTECORTIDI$.!,A&IGRIASSUMEQUESTA PROCEDURAIL$.!GENOMICOADOPPIAELICA CHECONTIENELASEQUENZA STAMPOADOPPIOlLAMENTOCHEDEVEESSEREAMPLIlCATA VIENEDENATURATO

&IG3CHEMADELPROCESSODIPOLIMERIZZAZIONEINVITRO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2EAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEACATENAINVITRO0#2

RISCALDANDOLOATEMPERATUREVICINEAQUELLADIEBOLLIZIONE  q#DENA TURAZIONE LASEQUENZASTAMPOASINGOLOlLAMENTOENTRAMBIIlLAMENTI DI$.!POSSONOSERVIREDASTAMPO VIENEINDIVIDUATADACORTISEGMENTI DI$.!DICIRCA PAIADIBASIPRIMERS SINTETIZZATICHIMICAMENTEE COMPLEMENTARIASEQUENZELOCALIZZATESUIlLAMENTIOPPOSTIESUENTRAMBI ILATIDELLAREGIONEBERSAGLIOSENSOEDANTISENSO CIÛVIENERESOPOSSIBILE DIMINUENDOLATEMPERATUADIREAZIONEACIRCA q# ANNEALING LA SINTESIDEL$.!STAMPOVIENERESAPOSSIBILEGRAZIEALLUTILIZZODELLA$.! POLIMERASIAPARTIREDALLESTREMITË/(DICIASCUNPRIMERDINNESCO LATEMPERATURAVIENERESAOTTIMALEPERLATTIVITËDELLA$.!POLIMERASI ESTENSIONE ,A0#2SIBASA QUINDI SULLUSODIDIVERSETEMPERATUREPER ITREPASSAGGIDELLAREAZIONEDENATURAZIONE ANNEALING ESTENSIONE&IG  0ERAMPLIlCAREIL$.!BERSAGLIOÒNECESSARIORIPETEREQUESTO CICLODITEMPERATUREDIVERSEDALLEALLEVOLTEQUESTOVIENEATTUATO GRAZIEALLUSODIUNOSTRUMENTOPROGRAMMABILETERMOCICLATORE CAPACE DICAMBIARELATEMPERATURAMOLTOVELOCEMENTEEMANTENERLACOSTANTEPER UNDETERMINATOPERIODODITEMPO .ELPRIMOCICLO OGNI$.!STAMPOPRODUCEUNNUOVAMOLECOLADI$.! DUPLEX RADDOPPIANDOILNUMERODICOPIEDELLAREGIONEBERSAGLIO#ONSE GUENTEMENTE ADOGNICICLOCÒUNRADDOPPIAMENTOTEORICODELNUMERODI COPIEDI$.!BERSAGLIOSELA0#2RAGGIUNGEUNAEFlCIENZADEL ALVENTESIMOCICLOSIDOVREBBEPRODURREUNMILIONEDICOPIEDEL$.!

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG#ICLIDI0#2CONTREDIFFERENTITEMPERATURE

BERSAGLIO!NCHESELA0#2NONAGISCECONUNAEFlCIENZADEL LA ZONADI$.!INTERESSATA$.!STAMPO VIENEINMEDIAAMPLIlCATAALMENO VOLTETALIMOLECOLESONOLECOPIEDELLASEQUENZADI$.!COMPRESA FRAIDUEPRIMERS,AREAZIONEDI0#2RAGGIUNGEUNPLATEAU POICHÒSI ACCUMULANOPIáMOLECOLEDIPRIMER STAMPODIQUANTELENZIMANEPOSSA ESTENDEREDURANTEILCICLOEQUINDILINCREMENTODELLAQUANTITËDI$.! BERSAGLIODIVENTALINEARE #OMEFALA$.!POLIMERASIASAPEREDOVESMETTEREDICOPIAREIL$.!STAM POUNAVOLTAINIZIATALAREAZIONEDIPOLIMERIZZAZIONEGRAZIEALPRIMERDI INNESCO)NREALTËNELCASODILUNGHITEMPLATI COMEIL$.!GENOMICO NON SIFERMA MACONTINUAASINTETIZZARENUOVO$.!$OPOILPRIMOCICLOSONO PRESENTIIlLAMENTIDI$.!STAMPOORIGINARIEDUENUOVIlLAMENTIMOLTO PIáCORTIDEIlLAMENTIORIGINARIDI$.!GENOMICO MACOMUNQUESEMPRE DIUNALUNGHEZZAMAGGIOREDELLAREGIONEDAAMPLIlCARE/VVIAMENTELE PARTITERMINALIDIOGNINUOVOlLAMENTOCORRISPONDONOALLASEQUENZADEI PRIMERUTILIZZATIPERINDIVIDUARELASEQUENZABERSAGLIO.ELSECONDOCICLOI PRIMERDINUOVOSIRIAPPAIONOAL$.!STAMPOORIGINARIOMAANCHEAINUOVI lLAMENTISINTETIZZATIDURANTEILPRIMOCICLO,APOLIMERASISINTETIZZERË APARTIREDAIPRIMEREIL$.!STAMPOORIGINARIOPRODURRËANCORANUOVI lLAMENTIDILUNGHEZZAINDElNITA4UTTAVIASUIlLAMENTISINTETIZZATINEL PRIMOCICLOLENZIMANONTROVERËPIá$.!STAMPOUNAVOLTARAGGIUNTALA lNEDEIPRIMER1UINDI ALLAlNEDELSECONDOCICLOSISARANNOPRODOTTIDUE lLAMENTICHECORRISPONDERANNOALLAREGIONESPECIlCADAAMPLIlCARE  2EAGENTI)PROGRESSITECNICIPIáCRUCIALICHEHANNOPERMESSOALLA0#2DI DIVENTAREUNAMETODICACOSÖUNIVERSALEEDIROUTINESONODUEA DISPONI BILITËDIUNA$.!POLIMERASITERMOSTABILEB AUTOMAZIONEDELPROCESSO CICLICODIAUMENTOEABBASSAMENTODELLATEMPERATURA)REAGENTIUTILIZZATI INUNA0#2SONOPRINCIPALMENTESEIA TAMPONEDIREAZIONEBUFFER B MAGNESIOC NUCLEOTIDID.40 D OLIGOPRIMERE $.!POLIMERASIF $.!STAMPO A "UFFERµCOSTITUITODA4RIS (#LEMANTIENEILP(TRAEALVA RIAREDELLATEMPERATURADURANTELAREAZIONE)NALTRICASIANCHEIL+#L PUÛAIUTARELAREAZIONEDIANNEALINGFRAPRIMERE$.!STAMPO MAAD ALTECONCENTRAZIONIPUÛFAVORIRELAPRODUZIONEDIFRAMMENTIANOMALI DOVUTIALLAPPAIAMENTODEIPRIMERSASITIASPECIlCI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

B -AGNESIO)LMAGNESIOÒUNODEICOMPONENTIPIáCRITICINELLAREAZIONE DI0#2,ASUACONCENTRAZIONEINmUENZALASPECIlCITËELEFlCIENZA ,A$.!POLIMERASI4AQ ÒDIPENDENTEDALLAPRESENZADIMAGNESIOE MOSTRALASUAPIáALTAATTIVITËINTORNOADUNACONCENTRAZIONEDIMAGNESIO LIBERODI M-,ACONCENTRAZIONEDIMAGNESIOLIBEROÒTUTTAVIA INmUENZATADALLACONCENTRAZIONEDINUCLEOTIDIESISTE INFATTI UNLEGA MEEQUIMOLARETRAMAGNESIOED.40,ACONCENTRAZIONEDIMAGNESIO PUÛANCHEINmUENZARELAFEDELTËTASSODIERRORE DELLAPOLIMERASI!D ALTECONCENTRAZIONEDIMAGNESIOLAPOLIMERASITENDEADINCORPORARE NUCLEOTIDISBAGLIATI C .UCLEOTIDID.40 ,ESOLUZIONIDID.40CONTENGONOLEQUATTROBASI CHECOSTITUISCONOIL$.!LEDUEBASIPURINICHE ADENINAEGUANINA ELEDUEBASIPIRIMIDINICHE TIMINAECITOSINAµMOLTOIMPORTANTE PERUNABUONAEFlCIENZADELLA0#2CHEINUCLEOTIDISIANOPRESENTI INCONCENTRAZIONIEQUIMOLARI ALTRIMENTISIPUÛDISTURBARELAFEDELTË DELLAPOLIMERASI,ACONCENTRAZIONEOTTIMALEÒINTORNOAI P-) NUCLEOTIDI INBASEALLENECESSITËDELLOSPERIMENTATORE POSSONOESSERE MODIlCATIADESEMPIOILDEAZA D'40VIENEUSATOPERRISOLVERELE STRUTTURESECONDARIECHESICREANONELLEREGIONIRICCHEDI'ILD440 VIENESOSTITUITODAD540PERFORNIREUNSUBSTRATOALLURACIL . GLICOSI LASI CHEDISTRUGGEQUALSIASIPRODOTTODI0#2CHESIASTATOAMPLIlCATO INPRECEDENZAPEROTTENEREPRODOTTIDI0#2MARCATISIPOSSONOUSARE NUCLEOTIDIRADIOATTIVI;A0=D.40 ;A0=D.40E;A3=D.40COME ANCHENUCLEOTIDIMARCATICONmUORESCENZAQUALI;4!-2!=D.40 ;2=D.40 E ;2'=D.40 &IG   IL SEQUENZIAMENTO DEL $.!RICHIEDEDD.40COMETERMINATORIDIREAZIONEPERREAZIONIDI MUTAGENESIVIENEUSATOILD040E OXO D'40 D 0RIMERS6ENGONOUSATIDUEPRIMERSDISEQUENZADIVERSACHESIAPPAIA NOCONIlLAMENTICOMPLEMENTARIDEL$.!STAMPO3ELASEQUENZADEL $.!STAMPOÒCONOSCIUTA RISULTAPIUTTOSTOFACILEDISEGNAREDEIPRIMERS

&IGD.40RESImUORESCENTIMEDIANTELATTACCODImUOROFORI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



ADATTIPERLAMPLIlCAZIONEDELLAREGIONEDIINTERESSEµIMPORTANTECHE GLIOLIGODIINNESCODELLAREAZIONEABBIANOUNASTRUTTURAOTTIMALEIN MODOTALEDAGARANTIREUNABUONASPECIlCITËPERLASEQUENZATARGET ,ALUNGHEZZADEIPRIMERSENSOEDANTISENSODEVEESSERESIMILEEDI CIRCA NUCLEOTIDI)LPRIMERNONDEVECONTENERESEQUENZERIPETUTE OlLEDIUNOSTESSONUCLEOTIDE NÒRIPETIZIONIDI'E#ALLESTREMITË  NÒSEQUENZEPALINDROMICHEALLINTERNODELPRIMER NÒSEQUENZE COMPLEMENTARIALLALTROINlNE IPRIMERDEVONOAVEREDUETEMPERATURE DIMELTINGMOLTOVICINE,ATEMPERATURADIMELTINGDIUNPRIMER4M DESCRIVELATEMPERATURAALLAQUALEMETËDEIPRIMERSONOAPPAIATIALLA SEQUENZATARGET#ISONODIVERSIMETODIPERCALCOLARELA4MDIUN PRIMEREILPIáSEMPLICEÒ4M;NUMERODI'# Xq#NUMERODI !4 Xq#=1UESTAFORMULARImETTEILFATTOCHELACOPPIA'#ÒPIá STABILEDELLACOPPIA!4PERILMAGGIORNUMERODILEGAMIADIDROGENO 'ENERALMENTEIDUEPRIMERDEVONOESSEREUSATIINQUANTITËEQUIMOLARI ,ACONCENTRAZIONEDEIPRIMERÒINECCESSORISPETTOAL$.!STAMPOE RIMANECOSÖPERTUTTALAREAZIONEDI0#2 PERCHÏILDEIPRIMERS NONVIENEUSATADOPOCICLIDIREAZIONE4UTTAVIAUSARECONCENTRAZIONI TROPPOELEVATEPUÛPORTAREADARTEFATTICONUNAUMENTODELLEPROBABILITË DIFORMAZIONEDIDIMERIODIAPPAIAMENTOSCORRETTO E $.!POLIMERASI$UETIPIDIPOLIMERASIVENGONOCOMUNEMENTEUSATI ASECONDADEL$.!STAMPOUTILIZZATOA $.!POLIMERASI$.!DIPEN DENTEB $.!POLIMERASI2.!DIPENDENTE CHIAMATAANCHETRASCRITTASI INVERSA,ENZIMAPIáCOMUNEMENTEUTILIZZATOÒLA4AQPOLIMERASIµ UNA$.!POLIMERASITERMOSTABILEPURIlCATAORIGINARIAMENTEDALBATTERIO 4HERMUSAQUATICUS CHEVIVEINCONDIZIONIESTREMEDIALTATEMPERATURA /GGIVIENEPRODOTTAINFORMARICOMBINANTENELLECELLULEDI%COLIE LAVORACONLAMASSIMAEFlCIENZAAP(TRAI #EI #/LTREALLA 4AQPOLIMERASI UNALTRA$.!POLIMERASITERMOSTABILEÒLA0WO$.! POLIMERASI ORIGINARIAMENTEISOLATADALLARCHEOBATTERIO0YROCOCCUS WOESEI1UESTENZIMA OLTREALLATTIVITËPOLIMERASICAINDIREZIONEo  POSSIEDEATTIVITËESONUCLEASICAINDIREZIONEo NOTAANCHECOME ATTIVITËPROOF READING CHELARENDEDIECIVOLTEPIáFEDELENELLASINTESI DEL$.!RISPETTOALLA4AQPOLIMERASI0ERQUESTOMOTIVOÒPIáINDICATA PERLAMPLIlCAZIONEDIPRODOTTIDESTINATIALCLONAGGIO PERLACARATTE RIZZAZIONEDIMUTAZIONIRARENEITESSUTI PERLOSTUDIODIPOLIMORlSMI ALLELICINEISINGOLITRASCRITTIDI2.!EPERLACARATTERIZZAZIONEDIUNA POPOLAZIONEDICELLULEINCOLTURA0WOPOLIMERASIHAANCHEUNAMAG GIORESTABILITËTERMICARISPETTOALLA4AQPOLIMERASI AVENDOUNEMIVITA A #DIPIáDIORE ANZICHÏDISOLIMINUTI%SISTONOANCHE$.! POLIMERASICONATTIVITËDITRANSCRITTASIINVERSACOMELA4THPOLIMERASI ESTRATTADA4HERMUSTHERMOPHILUS1UESTOENZIMANONPOSSIEDEATTI VITËPROOF READINGQUINDIHAUNAFEDELTËSIMILEALLA4AQ MAPOSSIEDE UNABUONAATTIVITËDITRANSCRITTASIINVERSA24 CHELARENDEMOLTO UTILENELLA24 0#2.ELLAREAZIONEDI24 0#2ITRASCRITTIDIM2.! VENGONOTRASFORMATIINC$.!EPOIAMPLIlCATIPERAPPLICAZIONIQUALI LANALISIDIESPRESSIONEGENICA LACOSTRUZIONEDILIBRERIEDIC$.!DA PICCOLEQUANTITËDITESSUTOOPPURELARIVELAZIONEDIQUANTITËMINIMEDI UNTRANSCRITTOINUNOSPECIlCOCAMPIONE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



,ADDER

0RODOTTO DI 0#2

&IG%SEMPIODIVISUALIZZAZIONEDIUNRISULTATODI0#2ELETTROFORESISUGELDIAGAROSIOOPOLIACRI LAMIDECOLORAZIONECONBROMURODIETIDIORIVELAZIONECONRAGGI56

F $.!STAMPO5NAVASTAGAMMADICAMPIONIDI$.!O2.!PUÛ ESSEREUSATAPERLA0#2 QUALI$.!GENOMICO M2.! C$.! LIBRE RIE PLASMIDI FAGI COSMIDI CLONI"ACE9AC CAMPIONIPATOLOGICIE FORENSI CAMPIONIARCHEOLOGICI,AQUANTITËDI$.!STAMPORICHIESTA VARIAASECONDADELLEESIGENZEESITUAZIONI MAGENERALMENTESIVADA UNNANOGRAMMODI$.!ESTRATTODACLONIlNOADUNMICROGRAMMO DI$.!GENOMICO)NGENERELA0#2FUNZIONAINMANIERAOTTIMALE QUANDOIL$.!ÒESTREMAMENTEPULITOEPURO )LPRODOTTOlNALEDIUNAREAZIONEDI0#2PUÛESSEREVISUALIZZATO MEDIANTEELETTROFORESISUMATRICEDIAGAROSIO&IG OMEDIANTE ELETTROFORESICAPILLAREDOVEILPRODOTTODI0#2ÒSTATOAMPLIlCATOUSAN DOPRIMERSmUORESCENTI&IG $URANTELELETTROFORESIUNMONITOR INDIVIDUAEREGISTRAILSEGNALEmUORESCENTEUNAVOLTACHEILFRAMMENTO DI$.!PASSAATTRAVERSOUNDETERMINATOPUNTODELCAPILLARE ))) -APPAGGIODELGENOMA,AGENOMICA CIOÒLOSTUDIODITUTTIIGENIPRESENTIIN UNORGANISMO RAPPRESENTALOSTRUMENTOFONDAMENTALEPERIDENTIlCARELASTRUTTURA GENETICADELLUOMO ALlNEDICOMPRENDERELEFUNZIONIDISINGOLIGENIOGRUPPIDI GENI SCOPRIREDElCITGENETICIEREDITARIOACQUISITIEREALIZZAREPRODOTTIPERNUOVE TERAPIE )L 0ROGETTO 'ENOMA FU AVVIATO INFATTI CON OBIETTIVI PRECISI LO STUDIO DELLE MALATTIEEREDITARIEENEOPLASTICHE.EGLIULTIMIANNISONOSTATIINDIVIDUATIIGENI RESPONSABILIDIMALATTIEEREDITARIEMOLTOIMPORTANTI COMELAlBROSICISTICA LA SINDROME DELL8 FRAGILE LA COREA DI (UNTINGTON CAUSATE DALLANOMALIA DI UN SINGOLOGENEMALATTIEMONOGENICHE EDIALCUNERAREFORMEEREDITARIEDIMA LATTIENEURODEGENERATIVE COMEILMORBODI!LZHEIMEREILMORBODI0ARKINSON MALATTIEMULTIFATTORIALIDOVUTEAFATTORIGENICIEAMBIENTALI0ERQUANTORIGUARDA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG2ISULTATODIUNA0#2OTTENUTAMEDIANTEELETTROFORESICAPILLARE

LEMALATTIENEOPLASTICHE SONOSTATISCOPERTI ADESEMPIO IGENIRESPONSABILIDI FORMEEREDITARIEDICARCINOMADELLAMAMMELLAEDELLOVAIO DELRETINOBLASTINOMA DELTUMOREDI7ILMS DELLANEUROlBROMATOSIEDELCARCINOMADELCOLON ,ASPETTOTECNICODEL0ROGETTO'ENOMARIGUARDAQUINDILIDENTIlCAZIONEDEIGENI TIPODIGENE ILMAPPAGGIOPOSIZIONEDELGENESUICROMOSOMI EILSEQUENZIA MENTOBASICHECOMPONGONOILGENE CONLOBIETTIVOlNALEDIIDENTIlCAREIGENI RESPONSABILI CONILLOROMALFUNZIONAMENTO DIEVENTUALIMALATTIE %SAMINANDOLORGANIZZAZIONEDELLESEQUENZEDI$.!NELGENOMAUMANO SIÒ STIMATOCHECIRCAL DELLE§PAIADIBASIBP CHECOSTITUISCONOILPATRI MONIOGENETICOAPLOIDECODIlCAPROTEINE5NAMETAPRIMARIAPERINCOMINCIARE ACOMPRENDERELORGANIZZAZIONEDELGENOMACONSISTENELLOTTENEREUNASERIEDI DIAGRAMMIDIMAPPADESCRITTIVIDICIASCUNCROMOSOMAUMANOAUNARISOLUZIONE SEMPREPIálNE&IG  -APPARESIGNIlCADETERMINARESUQUALECROMOSOMASONOSITUATIIGENIECAPIRNE LARECIPROCAPOSIZIONESULCROMOSOMASTESSO)LMAPPAGGIODEIGENIPUÛAVVE NIRECONUNATECNICADIRETTA COMELIBRIDAZIONEINSITUINCUILAPOSIZIONEDEL GENEÒVISUALIZZATAALMICROSCOPIO OCONTECNICHEINDIRETTECHEUTILIZZANOIBRIDI CELLULARICELLULECONMATERIALEGENETICODIDUESPECIEDIVERSE CONTENENETIUNO O PIá CROMOSOMI UMANI )L GENE DA MAPPARE Ò PRESENTE SOLO NEGLI IBRIDI CHE CONTENGONOQUELCROMOSOMA5NAMAPPADIQUESTOGENEREÒCHIAMATAMAPPA CITOGENETICA 0ERUNMAPPAGGIOPIáPRECISOCISIDEVEBASARESULLARICOSTRUZIONEINPROVETTADI UNAREGIONECROMOSOMICASISUDDIVIDEILGENOMAINFRAMMENTICHEPOIVENGONO RICOMPOSTIUNOVICINOALLALTROPERFORMAREUNhCONTIGUOvCLONIPARZIALMENTE SOVRAPPOSTI CHECOMPRENDETUTTALAREGIONEDASTUDIARE ILGENEDAANALIZZARE SARËCOSÖCONTENUTOINUNOOPIáFRAMMENTI,AMAPPAOTTENUTACONSISTEINUNA SERIEORDINATADIFRAMMENTIDI$.!SUCUIAPPARELALOCALIZZAZIONEDITUTTIIGENI ELERECIPROCHEDISTANZE1UESTOTIPODIMAPPAÒDETTAMAPPAlSICA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG-APPACITOGENETICA GENETICAElSICA

#ÒUNALTROTIPODIMAPPAGENETICADENOMINATADILINKAGE1UESTAMAPPAPRE SUPPONELESISTENZADIPOLIMORlSMI CIOÒDIPICCOLEDIVERSITËNELLAPOPOLAZIONE GENERALE#IÛPERMETTEDIDISTINGUEREILCROMOSOMADIORIGINEPATERNADAQUELLO DIORIGINEMATERNA ,APRIMALIMITATAMAPPADELLINTEROGENOMAMAPPADILINKAGE FUPRESENTATA NELECOMPRENDEVAPOLIMORlSMI5NALTRAFUFORMULATANELlNO ADARRIVAREALQUANDOIPOLIMORlSMIERANODIVENTATI,AMAPPADI LINKAGE IMPORTANTE PER LOCALIZZARE LE MALATTIE EREDITARIE DEVE INTEGRARSI CON LE MAPPE lSICHE CHE SONO COLLEZIONI ORDINATE DI CLONI CHE COPRONO UNINTERA REGIONE ,UNIONE DELLE DUE MAPPE CONSENTE DI AVERE A DISPOSIZIONE PEZZI DI $.!DASEQUENZIAREINQUESTOMODOIGENIPOSSONOVENIRDElNITIELEMUTAZIONI RESPONSABILIDIMALATTIEIDENTIlCATE)NSEGUITOÒSTATAPUBBLICATAUNAMAPPADEL GENOMAIN9!#CLONAZIONEDI$.!INVETTORI  0ERCOSTRUIREUNAMAPPAGENOMICAÒNECESSARIOAVEREADISPOSIZIONEFRAMMENTI DI$.! PRECEDENTEMENTEISOLATIEINSERITIINVETTORIDICLONAGGIO)CLONIRICOM BINANTI SONO SUCCESSIVAMENTE ORDINATI NELLE LORO RISPETTIVE LOCALIZZAZIONI SUL CROMOSOMA$OPOILCOMPLETAMENTODELLAMAPPATURA ILPASSAGGIOSUCCESSIVO ÒQUELLODIDETERMINARELASEQUENZADIBASIDICIASCUNFRAMMENTOORDINATO5NA MAPPAGENOMICADESCRIVELORDINEDILOCUSGENETICIODIMARCATORIELADISTANZA COMPRESATRALOROSUCIASCUNCROMOSOMA ! -APPADILINKAGE,EMAPPEGENETICHEPERLINKAGESONOMAPPECOSTRUITE MEDIANTEASSOCIAZIONEGENETICA DETERMINANDOLAFREQUENZACONCUIDUE MARCATORISINTENICIOSSIAASSOCIATIEQUINDILOCALIZZATISULLOSTESSOCRO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



MOSOMA SONOEREDITATIINSIEME.ELLEMAPPEGENETICHENONÒNECESSARIO CONOSCERELALOCALIZZAZIONESULCROMOSOMADEIMARCATORISTUDIATI INQUANTO NELLACOSTRUZIONEDIQUESTEMAPPESICERCADISVELARELASSOCIAZIONETRADUEO PIáLOCUS,OCICHESONOMOLTOVICINISULCROMOSOMAHANNOUNAPROBABILITË MAGGIOREDIESSEREEREDITATIINSIEMERISPETTOALOCIDISTANTI3TUDIGENETICISU FAMIGLIE PERDETERMINAREQUANTOFREQUENTEMENTEDUEOPIáCOPPIEDIALLELI SONOEREDITATEINSIEME PERMETTONOLACOSTRUZIONEDIMAPPEGENETICHEINCUI LADISTANZATRADUEGENIÒMISURATAINCENTIMORGANC- INONOREALGENETISTA AMERICANO4HOMAS(UNT-ORGAN 5NC- OUNITËDIMAPPAGENETICA Ò DElNITOCOMELADISTANZATRADUEGENIPERIQUALIUNPRODOTTODELLAMEIOSI SUCENTOÒRICOMBINANTE0ONENDOINUNGRAlCOLADISTANZATRADUELOCIIN FUNZIONEDELLAFREQUENZADIRICOMBINAZIONE SIOSSERVAUNADEVIAZIONEDALLA PROPORZIONALITËDIRETTA PERDISTANZETRADUELOCIMAGGIORIDI C-$UE FATTORIPOSSONOESSERECAUSADELLARELAZIONENONLINEARETRAFREQUENZADI RICOMBINAZIONEEDISTANZADIMAPPAGENETICAICROSSING OVERMULTIPLICHE POSSONOAVVENIRETRADUELOCIELINTERFERENZA,INTERFERENZAPOSITIVAINDICA LEFFETTOPERCUIUNCROSSING OVERPUÛRIDURRELAPROBABILITËDIUNSECONDO CROSSING OVERNELLESUEVICINANZE1UESTAINTERFERENZASEMBRAESSERELIMITATA ACROSSING OVERCHEAVVENGONOSULLOSTESSOBRACCIODIUNCROMOSOMA !FlNCHÏUNMARCATOREPOSSAESSEREUSATOPERCOSTRUIREMAPPEGENETICHE ESSO DEVEESSEREPOLIMORlCO1UALSIASICARATTERISTICAlSICAOMOLECOLAREEREDITATA NELLAPROGENIEECHEDIFFERISCETRAGLIINDIVIDUIDIUNAPOPOLAZIONEECHEABBIA UNAFREQUENZASUPERIOREALL ÒUNPOTENZIALEMARCATOREGENETICO)MARCATORI POSSONOESSEREOREGIONIDI$.!ESPRIMIBILIOSEGMENTIDI$.!ANONIMIDEI QUALISICONOSCESOLTANTOCHESONOPOLIMORlCI3ONOESEMPIDIPOLIMORlSMO PERSEQUENZEDI$.!CODIlCANTE ILCUIPATTERNEREDITARIOPUÛESSEREFACILMENTE SEGUITO INUMEROSIALLELIPERMOLECOLE-(#DICLASSE)E)) GLIANTIGENIDEL GRUPPOSANGUIGNO!"/UNINDIVIDUOPUÛESSEREDIGRUPPOSANGUIGNO! " !"  LAPRESENZADIVARIANTIENZIMATICHEPERES FORMA!E"DI' 0I $( DISTINGUIBILISUGELDIPOLIACRILAMIDEPERDIVERSOPESOMOLECOLAREEMOBILITË ELETTROFORETICA !LTRIMARCATORIINVECESONOINGRADODIDElNIREUNPOLIMORlSMO NEUTRALE OSSIAVARIAZIONIALLINTERNODI$.!NONASSOCIATEAEFFETTIFENOTIPICI TRAGLIINDIVIDUIDIUNAPOPOLAZIONE POICHÏSPESSOLEMUTAZIONICADONOALLIN TERNODIINTRONIOSONOMUTAZIONISILENTI%SEMPIDIQUESTULTIMACATEGORIADI MARCATORISONOI6.426ARIABLE.UMBEROF4ANDEM2EPEATS BASATISUGLI 2&,02ESTRICTION&RAGMENT,ENGHT0OLYMORPHISMS )6.42SONOSEQUENZE NUCLEOTIDICHENOTERIPETUTEINTANDEMUNNUMEROVARIABILEDIVOLTE PRECEDUTE ESEGUITEDASEQUENZEDI$.!ASINGOLACOPIA$IGERENDOIL$.!GENOMICODI DIVERSIINDIVIDUICONENZIMIDIRESTRIZIONECHETAGLIANOALLINTERNODELLESEQUENZE UNICHECHElANCHEGGIANOUNLOCUS6.42 DOPOCORSAELETTROFORETICADELPRODOTTO DIDIGESTIONESIEVIDENZIERANNOFRAMMENTIDILUNGHEZZADIVERSIASECONDADEL NUMERODIRIPETIZIONI0OLIMORlSMIDILUNGHEZZADEGLIENZIMIDIRESTRIZIONE CHE SONOALLABASEDEGLI2&,0 POSSONOESSEREDOVUTIANCHEALLAPRESENZAASSENZA NELGENOMADIUNINDIVIDUODISITIDITAGLIOPERENZIMIDIRESTRIZIONE-UTAZIONI PUNTIFORMIALLINTERNODELLASEQUENZARICONOSCIUTADAUNENZIMADIRESTRIZIONE HANNOSPESSOCOMEUNICOEFFETTOLAMANCATADIGESTIONEDEL$.!DAPARTEDI QUELLENZIMAEVIDENZIABILEDALLADIVERSADIMENSIONEDEIFRAMMENTIDOPOCORSA ELETTROFORETICA )NOGNICASO QUESTEVARIAZIONITRAGLIINDIVIDUIPOSSONOESSERE USATECOMEMARCATORIPERCOSTRUIREMAPPEGENETICHEDILINKAGE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

5SANDOCOMEMARCATORIDEIMICROSATELLITI OSSIASEQUENZEDAAPAIADI BASIRIPETUTEINTANDEMUNNUMEROVARIABILEDIVOLTEEINTERSPERSENELGE NOMA ÒSTATACOSTRUITAUNANUOVAMAPPAGENETICA3ONOSTATIMAPPATI DINUCLEOTIDI!# N OTTENENDOINTERVALLIPERUNADISTANZADIC- ,ADISTANZAMEDIATRAIMARCATORIÒDIC- MAILÒADUNADISTANZA DIC-1UESTEMAPPEPOSSONOESSEREUSATEPERLOCALIZZAREPARTICOLAREGENI RESPONSABILIDIMALATTIEMONOGENICHE2ECENTIMAPPECONSENSUSDIALCUNI CROMOSOMIHANNOUNADISTANZATRAIMARCATORIDICIRCA C- )NIZIALMENTEIMARCATORISONOSTATIISOLATIINMANIERACASUALEDALIBRERIE GENOMICHEESUCCESSIVAMENTEMAPPATISUUNDATOCROMOSOMA/GGINUOVE TECNICHEPERMETTONODIISOLAREMARCATORI$.!CROMOSOMA SPECIlCIPARTENDO DALIBRERIECROMOSOMA SPECIlCHE1UESTEPOSSONOESSEREREALIZZATEMEDIANTE LUSODIUNOSTRUMENTO CHIAMATO&!#3&LUORESCENCE!CTIVED#ELL3ORTER CHEPERMETTEDISEPARAREIVARICROMOSOMIDIUNASOSPENSIONE COLORATACON mUOROCROMI INBASEALLAINTENSITËDImUORESCENZACHEASUAVOLTAÒDIRETTA MENTEPROPORZIONALEALLAGRANDEZZADELCROMOSOMA)LCROMOSOMAISOLATO ÒDIGERITOCONENZIMIDIRESTRIZIONEEIFRAMMENTISONOCLONATIINSPECIlCI VETTORI3EMPREPEROTTENEREMARCATORIPERUNAREGIONESUBCROMOSOMICA SPECIlCAADES UNABANDACROMOSOMICA SIPUÛUSARELATECNICADELLA MICRODISSEZIONE5NMICROMANIPOLATOREDOTATODIAGHIMOLTOSOTTILIÒUSATO PERTAGLIAREUNAPARTICOLAREBANDADAUNPREPARATOMETAFASICOCOLORATOCON TECNICHEDICOLORAZIONEDIFFERENZIALEEOSSERVATOALMICROSCOPIO,AREGIONE DIINTERESSEÒCOSÖISOLATAECLONATAMEDIANTE0#2)L$.!OTTENUTOPUÛ ESSEREUSATOCOMESONDAPERLIBRIDAZIONEEPERIDENTIlCAREGRANDIINSERTIDI $.!PRESENTINELLELIBRERIEGENOMICHE " -APPAlSICA$IFFERENTITIPIDIMAPPAlSICA CHEDESCRIVONOLORDINEELA DISTANZATRADUEMARCATORIMISURATAINNUMERODINUCLEOTIDIBP VARIANO NELLOROGRADODIRISOLUZIONE OSSIANELLAPRECISIONEDELLALOCALIZZAZIONEDI UNASONDA)METODIUSATINELLAMAPPATURAlSICASIPOSSONODIVIDEREINDUE CATEGORIEA ABASSARISOLUZIONEB ADALTARISOLUZIONE  -APPAlSICAABASSARISOLUZIONE)SISTEMIPIáUSATIUTILIZZANOGLIIBRIDI CELLULARIOLATECNICADELLAIBRIDAZIONEINSITU A -APPATURAMEDIANTEIBRIDICELLULARI#ELLULESOMATICHEIBRIDE INTERSPECIlCHEDERIVANODALLAFUSIONEDICELLULEPROVENIENTIDASPECIE DIFFERENTI'LIIBRIDIPIáUSATIPERLAMAPPATURADERIVANODALLAFUSIONE DICELLULEUMANEEDIRODITORE COMUNEMENTETOPOOHAMSTER INDOTTA DASOSTANZECHIMICHE,ECELLULEIBRIDEINIZIALMENTETENDONOAPER DEREINMANIERACASUALEEPROGRESSIVACROMOSOMIUMANI INSEGUITO SISTABILIZZANOlNOACONTENEREILSETCROMOSOMICODELRODITOREEIL CROMOSOMAUMANOCHEASSICURAUNVANTAGGIOSELETTIVOALLIBRIDO INSIEMEACROMOSOMIRITENUTICASUALMENTE$OPOAVERSELEZIONATOLE CELLULEIBRIDEEAVERLECARATTERIZZATEDALPUNTODIVISTACARIOTIPICO SI ALLESTISCEUNPANNELLODIIBRIDI DATODALLINSIEMEDELLECELLULEIBRIDE ILCUICONTENUTOCROMOSOMICOUMANONELCOMPLESSOCORRISPONDEAL LINTEROSETCROMOSOMICODELLUOMO4ALEPANNELLOÒUSATOPERSTUDI DIMAPPATURA'LIIBRIDICELLULARISONOSTATIUTILIZZATIINIZIALMENTEPER MAPPAREGENIDICUISICONOSCEVAILPRODOTTOPROTEINEENZIMATICHE OSTRUTTURALI 3UGLIESTRATTIPROTEICIDELLECELLULEIBRIDESIESEGUEUNA CORSAELETTROFORETICASUGEL)LGELSIUSAINSEGUITOOPERFARAVVENIRE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



UNAREAZIONEENZIMATICACATALIZZATADALLENZIMAILCUIGENESIVUOLE MAPPARE INPRESENZADIUNCROMOGENO OPERFARAVVENIREINCASO DIPROTEINENONENZIMATICHE UNAREAZIONEDIPRECIPITAZIONEUSANDO ANTICORPICONTROLAPROTEINASTESSA3ELACELLULAIBRIDANONHARITENUTO ILCROMOSOMASUCUIMAPPAILGENECODIlCANTENONSIAVRËALCUNA REAZIONECOLORIMETRICAODIPRECIPITAZIONE5NLIMITEDIQUESTAAP PLICAZIONEÒDATODALFATTOCHE ESSENDOILTOPOOLHAMSTERELUOMO DUESPECIEAFlNI POTREBBEROESSERCIPROBLEMINELDISCRIMINARETRALA REAZIONECOLORIMETRICAODIPRECIPITAZIONE DOVUTAAPROTEINEUMANE EQUELLARELATIVAAPROTEINEMURINE'RAZIEALLAVVENTODELLETECNICHE DI$.!RICOMBINANTE ÒPOSSIBILEMAPPAREQUALSIASISEGMENTOCLONATO INDIPENDENTEMENTEDALLASUAESPRESSIONE$IGERENDOIL$.!ESTRATTO DAICLONIIBRIDICONENZIMIDIRESTRIZIONE ESEGUENDOUNBLOTTINGE IBRIDANDOCONLASONDAADISPOSIZIONE ÒPOSSIBILELOCALIZZARLASUUN DATOCROMOSOMACALCOLANDOLINDICEDICONCORDANZA OSSIAILRAPPORTO PERCENTUALETRAGLIIBRIDIPOSITIVIPERLASONDAINESAMEEGLIIBRIDITOTALI 5SANDOUNENZIMAINGRADODIDISCRIMINARETRALABANDADIIBRIDAZIONE UMANAEMURINA SIPUÛRICONOSCERELEVENTUALESEGNALEDIIBRIDAZIO NEPROVENIENTEDALLECELLULEDIRODITORE5NLIMITEDELLAMAPPATURA MEDIANTEIBRIDICHECONTENGONOSOLOCROMOSOMIUMANIINTERIÒCHE NONSIPUÛDElNIRELAPOSIZIONESUBCROMOSOMICA1UESTOLIMITEPUÛ ESSERESUPERATOUTILIZZANDOIBRIDICHECONTENGONOFRAMMENTIDIUNDATO CROMOSOMA OTTENUTIDALLAFUSIONEDICELLULEDIRODITOREECELLULEIBRIDE CONTENENTIUNSOLOCROMOSOMAUMANOEIRRADIATE OIBRIDIOTTENUTIDA CELLULEPARENTALIUMANEPROVENIENTIDAPAZIENTICONRIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI B )BRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE&)3( ,A&)3(&LUORESCENCE )N3ITU(YBRIDIZATION ÒUNATECNICACHECOMBINALAMICROSCOPIAA mUORESCENZATRADIZIONALECONMETODICHEMOLECOLARIDIIBRIDAZIONE INSITU,IBRIDAZIONEINSITUNONRADIOATTIVAPERMETTEDILOCALIZZARE DIRETTAMENTEUNASONDA MARCATAINMODONONRADIOATTIVO SULLACOR RISPONDENTEREGIONECROMOSOMICA&INORA ANCHELAMIGLIOREMAPPA CROMOSOMICAPUÛESSEREUSATASOLOPERLOCALIZZAREFRAMMENTIDI$.! INUNAREGIONEDICIRCA-B LAMISURADIUNATIPICABANDAVISTASUUN CROMOSOMA4ECNICHEADALTARISOLUZIONE LEQUALIPERMETTONODIOTTE NERECROMOSOMIINPROMETAFASE POSSONOINCREMENTARELARISOLUZIONE DIMAPPADICIRCA-B,ESONDE CLONATEINPLASMIDI FAGI COSMIDI O9!#POSSONOESSEREFACILMENTEASSOCIATECONPARTICOLARIBANDEIDEN TIlCABILIATTRAVERSOCOLORAZIONICITOGENETICHE OTTENENDOUNAMAPPA DETTACITOGENETICAOCROMOSOMICA)LNUMERODIPAIADIBASICONTENUTE INUNABANDAPUÛESSERESOLOSTIMATO,ASONDAÒCARATTERIZZATADA UNFRAMMENTODI$.!CONOSCIUTO MARCATOINSERENDODIRETTAMENTE NELLACATENAUNGRUPPOmUORESCENTE&)4# lCOERITRINA ECC OPPURE UNGRUPPOCHIMICOCHEPOTRËESSERESUCCESSIVAMENTERICONOSCIUTODA UNSISTEMADIRIVELAZIONEDELTIPOANTIGENEnANTICORPOmUORESCENTE BIOTINA DIGOSSIGENINA ECC ,ALUNGHEZZAELACOMPOSIZIONEDELLE SONDESONOVARIABILIASECONDADELBERSAGLIO,ESONDEALFOIDISONO COSTITUITEDASEQUENZEALTAMENTERIPETUTEPRESENTINEICENTROMERIDEI CROMOSOMIENELLETEROCROMATINACOSTITUTIVA HANNOUNORDINEDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

GRANDEZZAINTORNOALLE+BEVENGONONORMALMENTEUTILIZZATEPER RICONOSCEREEOENUMERAREUNOSPECIlCOCROMOSOMA0OICHÏLALTA RIPETITIVITËCONSENTELEGAMIANCHENONALTAMENTESPECIlCI QUESTESONDE HANNOUNALTAEFlCIENZADIIBRIDAZIONE6ENGONOSPESSOUSATEINDIA GNOSTICAPRENATALEPERLENUMERAZIONEDEICROMOSOMI   8 9 SUAMNIOCITINONCOLTIVATIDIAGNOSIPRECOCE OINEMATOLOGIAPERLA DIAGNOSIDELLAMALATTIAMINIMARESIDUA3IRICORDACHEALCUNICROMO SOMIACROCENTRICIHANNOSEQUENZEOMOLOGHEEPERTANTOALCUNESONDE SONODACONSIDERARSIDEGENERATE#HE#HE ,ESONDE PAINTINGSONOSEQUENZEDIUNINTEROCROMOSOMAODIGROSSEPORZIONI DIUNCROMOSOMAPERESEMPIOBRACCIOCORTOOBRACCIOLUNGO ESONO UTILIPERLOSTUDIOELIDENTIlCAZIONEDIRIMANEGGIAMENTICROMOSOMICI COMPLESSI,ESONDEASEQUENZAUNICASONOLEPIáINTERESSANTIIN QUANTOCONSENTONODISTUDIARELEMODIlCAZIONIDIUNLOCUSSPECIlCO DELEZIONI AMPLIlCAZIONI TRASLOCAZIONI EPOSSONOESSEREDIRETTAMENTE UTILIZZATECOMEMARCATORIDIMALATTIA,ALOROGRANDEZZAÒDABP ACENTINAIADI+BUNASONDAMEDIACOMMERCIALEÒDELLORDINEDELLE +B 0OICHÏHANNOUNASEQUENZAALTAMENTESPECIlCAPERILSITO DIIBRIDAZIONELALOROEFlCIENZADIREAZIONEVAESALTATADACONDIZIONI DIREAZIONEFAVOREVOLI,ESONDETELOMERICHESONOSPECIlCHEPERLE SEQUENZECROMOSOMICHETERMINALIELALOROLUNGHEZZAÒINFERIOREAL CENTINAIODI+B)LLOROINTERESSEÒAUMENTATOINCITOGENETICACOSTITUTIVA PERLASSOCIAZIONEDIMOLTIRITARDIMENTALINONMEGLIOIDENTIlCATICONLA PERDITADIQUESTEPORZIONIDI$.!,OSCOPOPRIMARIODELLA&)3(ÒLA VISUALIZZAZIONEINDIRETTAMEDIANTEmUOROCROMI DISEQUENZESPECIlCHE BERSAGLI DI$.!EDILPRINCIPIOBASESULQUALETALETECNICASIFONDA ÒILLUSTRATOBREVEMENTENELLAlGURA,ASONDA UNAVOLTACONIUGATA

&IG0RINCIPIDIBASESUCUISIFONDALATECNICA&)3(IBRIDAZIONEINSITUmUORESCENTE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



CONmUOROCROMI PUÛESSEREAPPLICATASUUNAMPIAVARIETËDIBERSAGLI QUALIlLAMENTIDI$.!&IBER&ISH PERILMAPPAGGIODISEQUENZE GENOMICHE CROMOSOMIINTERIOTTENUTIDAMETAFASIPERLIDENTIlCAZIONE DICROMOSOMIDERIVATI MICRODELEZIONI TRASLOCAZIONIETC ESUNUCLEI ININTERFASESIASUPREPARATICITOLOGICICHEISTOLOGICI $ELEZIONI TRASLOCAZIONIEDAMPLIlCAZIONICOSTITUISCONOLEPRINCIPALI ALTERAZIONIMOLECOLARICHEPOSSONOESSEREVISUALIZZATECONLATECNICA &)3(  -APPAlSICAADALTARISOLUZIONE#ONDETERMINATETECNICHEÒPOSSIBILE MAPPARESEQUENZEDI$.!CONUNARISOLUZIONEDABPAMOLTE-B ,EMAPPElSICHEADALTARISOLUZIONESONOBASATEESSENZIALMENTESU DUEAPPROCCIA COLLEZIONEDIFRAMMENTICLONATIDI$.! PROVENIENTI DAUNINTEROCROMOSOMAOPARTIDIESSOGENOTECHETOTALIOPARZIALI  ,EMAPPEPOSSONOESSEREPRODOTTEIDENTIlCANDOCLONICHEHANNO INSERTIDI$.!CHESISOVRAPPONGONO3ICERCA COSÖ DIOTTENEREUN CONTIGUO OSSIAUNASERIEDICLONISOVRAPPOSTICHECOPRANOUNAINTERA REGIONECROMOSOMICA1UESTICLONIRAPPRESENTANOLABASEDIPARTENZA PERANALISIPIáDETTAGLIATE lNOALIVELLODISEQUENZAB ANALISIPER ELETTROFORESIDIFRAMMENTIDI$.!OTTENUTIMEDIANTEDIGESTIONECON ENZIMIDIRESTRIZIONE CHEPRODUCONOMACROFRAMMENTI0ERFRAZIONARE GROSSIFRAMMENTIDIRESTRIZIONEÒNECESSARIOUTILIZZAREUNAPARTICOLARE TECNICADIELETTROFORESIINCAMPIPULSATIEDIVERSAMENTEORIENTATI0&'% 0ULSED&IELD'EL%LECTROPHORESIS )LRISULTATODIQUESTATECNICAÒDATO DALLORDINEDEISITITAGLIATIDASUDDETTIENZIMIEDALLALORODISTANZA 1UESTOAPPROCCIOPRODUCEMAPPECONMAGGIORECONTINUITËEPOCHI INTERVALLITRAIFRAMMENTIRISPETTOALLEMAPPECOSTRUITEUSANDOCONTIGUI LARISOLUZIONE PERÛ ÒPIáBASSA 0ERLAMAPPATURAlSICASULARGASCALAÒNECESSARIOORGANIZZARECONTIGUI CHECOPRANOESTESEREGIONICROMOSOMICHE4ALEOBIETTIVORISULTATANTOPIá FACILMENTEREALIZZABILEQUANTOPIáGRANDISONOIFRAMMENTICLONATI ,OSVILUPPODEICROMOSOMIARTIlCIALIDILIEVITO9!# COMEVETTORI DICLONAGGIO MEDIANTEIQUALIÒPOSSIBILEISOLAREFRAMMENTIDI$.! DELLORDINEDIGRANDEZZADI-B HADATOUNNOTEVOLECONTRIBUTO ALLASOLUZIONEDIQUESTOPROBLEMA0ERIDENTIlCARE9!#DIUNADATA REGIONECROMOSOMICA INMODODACOSTRUIREUNCONTIGUO SIPOSSONO USARESEQUENZENUCLEOTIDICHENOTE DETTE3433EQUENCE4AGGED3ITE LUNGHEDAAPB DISTRIBUITESUTUTTAUNAREGIONEGENOMICAO SUTUTTOILGENOMAµSTATACOSTRUITAUNAMAPPAMOSTRANDOLORDINEE LADISTANZADEGLI343 CHEPUÛESSERERAPPRESENTATAELETTRONICAMENTEE CONSERVATAINUNABANCADATIFACILMENTEACCESSIBILE5N343IDENTIlCA INMANIERAUNIVOCAUNQUALSIASITRATTODI$.!EPERTANTOUNLABORATORIO CHEVOGLIACLONAREUNOSPECIlCOFRAMMENTOGENOMICODOVRËSEMPLICE MENTECONSULTAREUNCOMPUTERPERCONOSCERELEDUESEQUENZE343CHE DELIMITANOQUESTOFRAMMENTO0OICHÏOGNIELEMENTOMAPPATOCLONI CONTIGUO SEQUENZA ÒDElNITODAUNUNICO343 LAMAPPECONGLI343 SONOMOLTOUTILIPERIDENTIlCAREECOMBINAREDATIDIMAPPATURAOTTENUTI DADIFFERENTISTRATEGIE 0ERIDENTIlCARE TRALESEQUENZEDI$.!UMANO QUELLECORRISPONDENTI AGENI VENGONOUSATIPARTICOLARI343 CHIAMATI%34%XPRESSED3E



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

QUENCE4AGS OTTENUTIESAMINANDOLIBRERIEDIC$.! CHERICONOSCONO SEQUENZETRASCRITTE5NAAPPLICAZIONEDEGLI%34INCLUDELALOCALIZZAZIO NEDIGENILUNGOICROMOSOMIELIDENTIlCAZIONEDIREGIONICODIlCANTI NELGENOMAUMANO # 2ELAZIONETRAMAPPAGENETICAEMAPPAlSICA,ADISTANZADELLAMAPPA GENETICAPERLE-BDELGENOMAUMANOÒDICIRCAC-EPERTANTO C-CORRISPONDEAPPROSSIMATIVAMENTEAUNADISTANZADIMAPPAlSICADI -B)NREALTË IRAPPORTIDELLEDISTANZEDIMAPPAGENETICAElSICASUISEGMENTI CROMOSOMICISPESSODEVIANODAQUESTOVALOREMEDIOACAUSADELLALOCALIZZA ZIONENONCASUALEDEICHIASMI)SEGMENTICROMOSOMICICONTENENTIGLIhHOT SPOTSvDIRICOMBINAZIONEMOSTRANOUNAPIáALTAFREQUENZADIRICOMBINAZIONEE PERTANTOMARCATORILOCALIZZATIINQUESTAZONASEMBRANOPIáDISTANTIDELREALE )NGENERALECÒUNAFREQUENZADICROSSING OVERPIáALTAINCORRISPONDENZA DELLEREGIONISUBTELOMERICHERISPETTOAQUELLECENTROMERICHE )6 -ETODIPERLANALISIDELLESEQUENZEDEGLIACIDINUCLEICIEDELLEPROTEINE ! 3EQUENZIAMENTODIRETTO3EQUENZIAREUNGENESIGNIlCADETERMINARELASUC CESSIONEDELLEBASICHELOCOMPONGONO,ASEQUENZADELLAREGIONECODIlCANTE DIUNGENEÒDISOLITOBREVENUCLEOTIDI MENTRELAPRESENZADEGLI INTRONIRENDEPIáCOMPLESSALADETERMINAZIONEDELLINTERAREGIONEGENOMICA UMANA)LSEQUENZIAMENTODEL$.!DISOLITOCOMPORTALASINTESIENZIMATICA DEL$.!INPRESENZADISPECIlCIDIDEOSSINUCLEOTIDITERMINATORIDICATENA  -ETODODI-AXAME'ILBERT)NPASSATOVENIVANOIMPIEGATIMETODI CHIMICIDISEQUENZIAMENTOMETODODI-AXAME'ILBERT CHEUTILIZZAVANO UNAMODIlCAZIONECHIMICABASE SPECIlCAEILSUCCESSIVOTAGLIODEL$.! )NPARTICOLARE UNFRAMMENTODI$.!ADOPPIAELICAVENIVAMARCATOCON RADIOATTIVOADUNADELLEDUEESTREMITË ENTRAMBIIlLAMENTIVENIVANO MARCATI POIILTAGLIOCONUNENZIMADIRESTRIZIONEDAVALUOGOADUEOPIá FRAMMENTI CHEVENIVANOISOLATIEPURIlCATIINMODODAOTTENEREALLAlNE UNSOLOlLAMENTO&IG 5NAVOLTACHEILlLAMENTODI$.!MAR CATOERAISOLATO VENIVASUDDIVISOINPROVETTEDIVERSE INCIASCUNADELLE QUALISUBIVAUNAMODIlCAZIONECHIMICADIVERSA SPECIlCAPEROGNIBASE ! # 4 ' ,AREAZIONEERAhLIMITANTEv OSSIASICREAVAUNAMODIlCAZIONE DIUNABASESOLAPERMOLECOLALAFASESUCCESSIVAERAUNAREAZIONEDITAGLIO CLEAVAGEREACTION INOGNUNADELLEPROVETTECONTENENTILAMISCELADI

&IG-ARCATURA DIGESTIONEESEPARAZIONEDIFRAMMENTIDI$.!

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



FRAMMENTIDI$.!MODIlCATAVENIVAAGGIUNTAPIPERIDINAINPRESENZADI CALORE)LFRAMMENTODI$.!SUBIVAUNTAGLIOOVUNQUECIFOSSEUNABASE MODIlCATA5NAVOLTATRATTATICONPIPERIDINA SOTTOPOSTIADELETTROFORESI SUGELDIACRILAMIDE OGNIMOLECOLAFORMAVAUNABANDARADIOATTIVALACUI LUNGHEZZADIPENDEVADALLADISTANZAESISTENTEFRALESTREMITËMARCATAEIL SITODITAGLIODELLABASEMODIlCATA  -ETODODI3ANGER!TTUALMENTEILSEQUENZIAMENTODEL$.!SIEFFETTUAPER LOPIáCONUNMETODOENZIMATICO DENOMINATOMETODODI3ANGER)L$.! DASEQUENZIAREVIENEFORNITOSOTTOFORMADISTAMPOASINGOLOlLAMENTO DA UTILIZZAREPERLASINTESIDINUOVIlLAMENTIMEDIATADAUNA$.!POLIMERASI /LTREAINORMALINUCLEOTIDIPRECURSORI LASINTESISIEFFETTUAINPRESENZADI DIDEOSSINUCLEOTIDIDD.40 CONBASISPECIlCHE&IG 5NDD.40 VIENEINCORPORATOINUNACATENADI$.!NASCENTEMEDIANTEFORMAZIONEDI UNLEGAMEFOSFODIESTERICOTRAILSUOATOMODICARBONIOINEDILCARBONIOIN DELNUCLEOTIDEPRECEDENTEMENTEINCORPORATO4UTTAVIA POICHÏIDD.40 SONOPRIVIDELGRUPPOOSSIDRILICOIN QUALSIASIDD.40INCORPORATONELLA CATENADI$.!DINUOVASINTESINONPUÛFORMAREILLEGAMEFOSFODIESTERICO CONILSUOATOMODICARBONIO BLOCCANDOLASINTESIDELLACATENADEL$.! 1UATTROREAZIONIBASE SPECIlCHESONOCONDOTTEUSANDOUNAMISCELADI TUTTIEQUATTROID.40EUNAPICCOLAPORZIONEDIUNODEIQUATTRODD.40 LINTERRUZIONEDELLASINTESIAVVIENEACASOINUNADELLETANTEPOSIZIONICHE ACCETTALABASEINQUESTIONE&IG )LFATTOCHESICREIFRAIDD.40 EGLIANALOGHID.40UNACOMPETIZIONEPERLINCORPORAZIONENELNUOVO lLAMENTOINVIADISINTESI COMPORTALAGENERAZIONEDIUNASERIEDIFRAM MENTIDILUNGHEZZEDIVERSE1UESTIFRAMMENTIAVRANNOLAPORZIONEIN COMUNE DElNITADALPRIMERUSATOPERILSEQUENZIAMENTO ELAPORZIONE DILUNGHEZZAVARIABILE INFUNZIONEDELLAPOSIZIONEDOVEILDD.40Ò STATOINSERITO&RAMMENTICHEDIFFERISCONOANCHESOLODIUNABASEPOSSONO ESSERESEPARATISUUNGELDENATURANTEDIPOLIACRILAMIDE)FRAMMENTIDI

&IG-ANCANZADELGRUPPO/(INPOSIZIONEDIUNDD.40



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG

LUNGHEZZEDIVERSEPOSSONOESSERERILEVATIUSANDOOPRIMERMARCATIALLORO OTRAMITELINCORPORAZIONEDINUCLEOTIDIMARCATI,AMISCELADIMOLECOLE DIDIVERSALUNGHEZZA SPECIlCHEPER!&IG VIENECARICATAINUNA CORSIADELGEL MENTRELEALTRETREMISCELE SPECIlCHEPERLA' #E4 VEN GONOCARICATENELLETRECORSIEADIACENTI$OPOLELETTROFORESILASEQUENZA PUÛESSERELETTAPARTENDODALBASSODELGELVERSOLALTO INUNADIREZIONE CHECIDËLASEQUENZAoDELlLAMENTOCOMPLEMENTAREALlLAMENTO STAMPO&IG ,ABANDACHEÒMIGRATAPIáLONTANARAPPRESENTAIL PEZZOPIáPICCOLO CHESIÒFORMATOQUANDOILDD.40 INSERENDOSINELLA PRIMAPOSIZIONEDELLOSTAMPO HACAUSATOLINTERRUZIONEDELLACATENAIN VIADISINTESI )METODITRADIZIONALIDISEQUENZIAMENTOCONIDD.40IMPIEGAVANOLA MARCATURACONRADIOISOTOPI0 3E0 ,AMISCELADID.40NORMALI CONTENEVAUNAPROPORZIONEDINUCLEOTIDIMARCATI CHEVENIVANOINCORPORATI DENTROLECATENEDI$.!INCRESCITA$OPOLELETTROFORESISUGELDENATU RANTEDIPOLIACRILAMIDE ILSEGNALEDICORSAVENIVAEVIDENZIATOMEDIANTE AUTORADIOGRAlA&IG  .EGLIULTIMIANNISIÒCERCATODIMIGLIORARELEFlCIENZADELLEMETODICHE DISEQUENZIAMENTO GRAZIEALLINTRODUZIONEDIPROCESSIAUTOMATIZZATICHE SFRUTTANOLAmUORESCENZA1UESTEPROCEDUREUSANOPRIMERSODD.40AI QUALISONOATTACCATIDEImUOROFORI&IG )LmUOROFOROÒUNGRUPPO CHIMICOCHEEMETTEmUORESCENZAQUANDOÒSOTTOPOSTOADUNASPECIlCA

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG3EQUENZIAMENTOAUTOMATICOCONMARCATORImUORESCENTI

LUNGHEZZADONDA$URANTELELETTROFORESIUNMONITORINDIVIDUAEREGISTRA ILSEGNALEmUORESCENTEUNAVOLTACHEILFRAMMENTODI$.!PASSAATTRAVERSO UNDETERMINATOPUNTODELGEL&IG 6ENGONOUSATIDIVERSImUORO FORIPEROGNUNADELLEQUATTROBASIPERMETTENDOCOSÖILCARICAMENTODELLA REAZIONEINUNUNICAPROVETTAEINUNUNICOPOZZETTOSULGEL)LRISULTATOÒ UNASERIEDISEGNALIPEROGNUNODEIDIVERSImUOROFORICOLORATI&IG ELINFORMAZIONEVIENEIMMAGAZZINATAELETTRONICAMENTE)PROGRESSIDELLA TECNOLOGIAHANNORESOQUESTIMETODIAUTOMATIZZATIDISEQUENZIAMENTO MOLTOACCURATI ,ASCOPERTADIUNA$.!POLIMERSITERMOSTABILE CHEHAPORTATOALLO SVILLUPPODELLA0#2 HAANCHEPORTATOACREARENUOVEMETODICHEPERIL SEQUENZIAMENTOCONDD.40,APARTICOLAREINNOVAZIONESICHIAMAhCYCLE SEQUENCINGvOSEQUENZIAMENTOACICLI1UESTAMETODICAHADUEVANTAGGI UTILIZZA$.!ADOPPIOlLAMENTOESONONECESSARIEPICCOLEQUANTITËDI $.!DASEQUENZIARE,APROCEDURADELCYCLESEQUENCINGCONSISTEINUNA AMPLIlCAZIONELINEARE MOLTOSIMILEADUNANORMALE0#2&IG  ,UNICADIFFERENZARISPETTOALLA0#2TRADIZIONALEÒCHEINQUESTOCASO VIENEUSATOUNSOLOPRIMERDETERMINANDOUNAAUMENTOLINEAREDELPRO DOTTOANZICHÏESPONENZIALE.ELLAREAZIONEÒINCLUSOANCHEUNDD.40 .ELCASOVENGANOUTILIZZATIDD.40MARCATICONmUORESCENZEDIVERSE TUTTIIDD.40VENGONOAGGIUNTIALLASTESSA0#2  -ETODOLOGIEALTERNATIVEDISEQUENZIAMENTODIRETTO.ONOSTANTELO SVILUPPODITECNICHEAUTOMATIZZATE LEMETODICHECONVENZIONALIDISE QUENZIAMENTONONPERMETTONODISEQUENZIAREFRAMMENTIDILUNGHEZZA SUPERIOREAQUALCHECENTINAIODIPAIADIBASINELLOSTESSOESPERIMENTO#I SONOSTATIDIVERSITENTATIVIDIRENDEREILSEQUENZIAMENTOPIáRAPIDO COME ADESEMPIO ILPYROSEQUENCINGEIMICROARRAY A0YROSEQUENCINGµUNAMETODICACHENONRICHIEDEELETTROFORESIE NEMMENOALCUNTIPODISEPARAZIONEDEIFRAMMENTI)NQUESTOTIPODI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG#YCLESEQUENCINGPERLASPIEGAZIONEVEDITESTO

SEQUENZIAMENTOILNUOVOlLAMENTOVIENELETTODIRETTAMENTEMENTRE VIENEPRODOTTO,INCORPORAZIONEDIOGNINUOVONUCLEOTIDEVIENERILEVATA DALRILASCIODIUNAMOLECOLADIPIROFOSFATOCHEVIENECONVERTITADALLEN ZIMASOLFORILASIINUNRAGGIOCHEMIOLUMINESCENTE3ETUTTIEQUATTROI NUCLEOTIDIFOSSEROAGGIUNTIINSIEME ILRAGGIOSIVEDREBBEINCONTINUA ZIONESENZADARENESSUNAINFORMAZIONE/GNINUCLEOTIDE PERCIÛ VIENE AGGIUNTOSEPARATAMENTEINSIEMEADUNANUCLEOTIDASICHEDISTRUGGEIL NUCLEOTIDENELCASOINCUINONSIAINCORPORATO&IG  B -ICROARRAY,ATECNOLOGIADEIMICROARRAYSIBASASULSEQUENZIAMENO DEL$.!MEDIANTELIBRIDAZIONEDEL$.!TARGETADUNASERIEDIOLIGO NUCLEOTIDIDISEQUENZANOTA LUNGHICIRCA NUCLEOTIDIDISPOSTISUDI UNASUPERlCEDIVETROCHIP )LCHIPCONTIENEUNAlLADIOGNIPOSSIBILE OLIGONUCLEOTIDEDIOTTOBASI)L$.!CHEDEVEESSERESEQUENZIATOÒ MARCATOCONmUORESCENZAEIBRIDIZZATOSULCHIP/GNIPRIMERCONTIENE RAPPRESENTATAUNASEQUENZADIBASI PRESENTENEL$.!DATESTARE3E LECONDIZIONIDIIBRIDAZIONESONOSTRINGENTIESPECIlCHEÒPOSSIBILE ALLORACONTROLLAREQUALIOLIGOSONOPOSITIVIPERLIBRIDAZIONEEUSARE DEIPROGRAMMICOMPUTERIZZATICHEANALIZZANOLESOVRAPPOSIZIONIDI SEQUENZAEINDIVIDUANOQUELLAGIUSTA&IG )LLATONEGATIVODI QUESTATECNOLOGIAÒCHELALUNGHEZZAMASSIMADELLAMOLECOLACHEPUÛ ESSERESEQUENZIATADIPENDEDALNUMERODIOLIGONUCLEOTIDICHESIPOSSO NOATTACCARESULCHIP INFATTICOMBINAZIONIDIOLIGODIBASI SAREBBEROSUFlCIENTIPERLEGGERESOLO+BDI$.!0ERSEQUENZIAREUN FRAMMENTODI-BILCHIPDOVREBBEPORTARE§COMBINAZIONIDI OLIGODIBASICIASCUNO)PROGRESSINELLAMINIATURIZZAZIONEINSIEME CONLAPOSSIBILITËDIRILEVAZIONEELETTRICAINVECECHEVISIVA POSSONO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG0YROSEQUENCINGILNUOVOlLAMENTOVIENELETTODIRETTAMENTEMENTREVIENEPRODOTTO

&IG)BRIDAZIONEEDINDIVIDUAZIONEDELLESEQUENZECORRETTEMEDIANTEMICROARRAY

PORTAREALLAREALIZZAZIONEDITALICHIPINTEMPINONMOLTOLUNGHI,IM PORTANZADELLATECNOLOGIADEIMICROARRAYSTAAUMENTANDOINMANIERA CONSISTENTESOPRATTUTTONELCAMPODELLAANALISIMUTAZIONALEENELLA DIAGNOSTICACLINICA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

" -ETODOLOGIEINDIRETTEDIANALISIDELLESEQUENZE%SISTONONUMEROSIME TODIPERVALUTARELAPRESENZADIALTERAZIONIALLINTERNODIREGIONIGENOMICHE DISTINTE CHERISULTANOMOLTOUTILINELLAVORODIDIAGNOSTICA'LIAPPROCCIPER LOSCREENINGGENERALEDELLEMUTAZIONI DIVERSIDALSEMPLICESEQUENZIAMENTO DISOLITOVALUTANOLEDIFFERENZETRALASEQUENZAINESAMEEALCUNESEQUENZE STANDARD-OLTEDELLEMUTAZIONIDEL$.! CHESONOLACAUSADIMALATTIEO CHEDETERMINANOLAPREDISPOSIZIONEADESSERECOLPITIDAUNINFARTOODAUN DATOTUMORE SONORAPPRESENTATEDALLAMODIlCADIUNSOLONUCLEOTIDE3INGLE .UCLEOTIDE0OLYMORPHISM 3.0 2IPORTIAMOALCUNIESEMPIDIMETODICHE EFlCIENTINELLARICERCADIALTERAZIONIINSEQUENZENOTE  33#0,ANALISIDEIPOLIMORlSMICONFORMAZIONALIDEISINGOLIlLAMENTI 33#0 PREVEDELELETTROFORESISUGELDIPOLIACRILAMIDENONDENATURANTE DIUNAMOLECOLADI$.!DENATURATA PERCUILASUAMIGRAZIONEDIPENDE DALLADIMENSIONEEDALLASTRUTTURATERZIARIA,ASTRUTTURATERZIARIADIUNA MOLECOLADI$.!ASINGOLOlLAMENTODIPENDEDALLASEQUENZADELLINTERO FRAMMENTO3EESISTEUNAMUTAZIONE LANORMALECONlGURAZIONETERZIA RIARISULTAESSEREALTERATAEQUINDIANCHELASUAMIGRAZIONESUGEL&IG  ,ECONDIZIONIDELGELPERMETTONOANCHELARINATURAZIONECOMPLETA DELLAMOLECOLA INFATTISULGELÒPOSSIBILEINDIVIDUAREANCHELABANDACHE CORRISPONDEALlLAMENTODOPPIORINATURATOETERODUPLEX 1UESTACON FORMAZIONEAIUTANELLINTERPRETAZIONEDEIDATIPOICHÒSELAMUTAZIONEÒ PRESENTEEPOSSIBILEVEDERELAFORMAZIONEDIUNETERODUPLEXCONUNLIVELLO DIMIGRAZIONELEGGERMENTERITARDATO&IG   $''%,ELETTROFORESISUGELCONGRADIENTEDIDENATURAZIONE$''% ÒUN ULTERIORETECNICADIRICERCADIMUTAZIONIPERCUILEDOPPIEELICHEDI$.! VENGONOFORZATEAMIGRAREINUNGELELETTROFORETICOINCUIÒSTATOCREATOUN GRADIENTECRESCENTEDENATURANTE,AMIGRAZIONECONTINUAlNCHÒIlLAMENTI DEL$.!SISEPARANOEIL$.!DENATURATOFERMALASUAMIGRAZIONEBASTA UNABASENUCLEOTIDICADIFFERENTEPERALTERAREILPERCORSODIMIGRAZIONE  $(0,#µUNARECENTEMETODOLOGIACHEPUÛESSEREIMPIEGATACOME TECNICAPERLARILEVAZIONEDINUOVEMUTAZIONI3.0S INSERZIONI DELEZIONI ETANDEMREPEAT OPERLOSCREENINGSUPOPOLAZIONIPERLARICERCADIUNA

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLAMETODICA33#0

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG2ISULTATODIUNACORSAELETTROFO RETICACONLAMETODICA33#0

SPECIlCAMUTAZIONE1UESTATECNICACROMATOGRAlCAÒCOMPLETAMENTEAU TOMATIZZABILEEDHAUNASENSIBILITËSUPERIOREAL AFFERMANDOSIANCHE COMESTRUMENTOUTILENONSOLOALIVELLODIAGNOSTICOCIOÒPERLARICERCA DIUNAOPIáMUTAZIONINOTEINUNASEQUENZA MAANCHEESOPRATTUTTO PERLARICERCADINUOVEMUTAZIONI,A$(0,#SIBASASULLADIFFERENTE VELOCITËDIMIGRAZIONE INUNMEZZOSIMILEADUNGELQUALEÒLACOLONNA (0,# PERGLIETERODUPLEXEOMODUPLEX)DUPLEXSIFORMANOQUANDOUN FRAMMENTOAMPLIlCATODI$.!MUTATOEDUNONONMUTATOVENGONODE NATURATITERMICAMENTEELASCIATIRICOMBINARE5NAQUALSIASIVARIAZIONETRA LAMOLECOLAORIGINALEWILDTYPE EQUELLAMUTATAPORTAALLAFORMAZIONEDI UNETERODUPLEXCOMBINAZIONEDIDUECATENEDI$.!ASINGOLACATENANON PERFETTAMENTECORRISPONDENTI CARATTERIZZATADALLAPRESENZADIUNAhBOLLAv DOVECÒLAMUTAZIONE ,ETERODUPLEXSICOMPORTACROMATOGRAlCAMENTE INMODODIFFERENTEDALLOMODUPLEXNONMUTATO)TEMPIDIRITENZIONESONO DIFFERENTI INPARTICOLARELETERODUPLEXÒSOLITAMENTEPIáVELOCEMENO TRATTENUTO DELLOMODUPLEXEDACIÛSIPUÛCARATTERIZZARELAPRESENZADI UNAMUTAZIONEINUNCAMPIONE,A$(0,#RILEVALADIFFERENZATRALAMO LECOLADELLOMODUPLEX CHEADUNADETERMINATATEMPERATURAÒANCORASOTTO FORMADIDOPPIAELICAEQUELLADELLETERODUPLEXCHEALLASTESSATEMPERATURA MOSTRAUNAPARZIALEDENATURAZIONEINCORRISPONDENZADELSITODOVESIÒ VERIlCATOUNAPPAIAMENTOERRATO4ALETEMPERATURAÒDETTATEMPERATURADI hQUASI DENATURAZIONEv,APRESENZADIUNAMUTAZIONESIEVIDENZIASOTTO FORMADIPICCHIULTERIORIRISPETTOALhWILDTYPEv/LTRECHEPERLARICERCA DIMUTAZIONIPUNTIFORMI INSERZIONI DELEZIONIETANDEMREPEATDEL$.! LA$(0,#PUÛESSEREIMPIEGATAPERLASEPARAZIONEDIFRAMMENTIDI$.! SULLABASEDELLEDIMENSIONI0ERESEMPIOSIPUÛVALUTARELAQUALITËELA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PUREZZADELPRODOTTOAMPLIlCATOCON0#2PRIMADIIMPIEGARLOLAPUREZZA DELLAMPLIlCATOÒDIFONDAMENTALEIMPORTANZAPEREVITAREPROBLEMISUC CESSIVAMENTE.ELSETTOREBIOLOGICOVAPOIRICORDATOLUSODELLA$(0,# PERLAPURIlCAZIONEDIPROTEINEEPEPTIDI  0440ROTEIN4RUNCATION4EST µUNTESTSPECIFICOPERLARICERCADI ALTERAZIONIDISEQUENZADOVUTEASLITTAMENTODELMODULODILETTURA ALLE NONSENSOCHEDETERMINANOLAFORMAZIONEDIUNSEGNALEDISTOPANOMALO %SSOCONSISTEINUNSISTEMADITRASLAZIONEETRADUZIONEINVITRODIFRAM MENTIPREVENTIVAMENTEAMPLIlCATI,ANALISIPER044VIENECONDOTTA AMPLIlCANDOLASEQUENZACHESIVUOLESTUDIARE$.!OC$.! CON PRIMERSCHIMERICI CHE OLTREALLASEQUENZASPECIlCATARGET CONTENGO NOREGIONIDIRICONOSCIMENTOPERUNA2.!POLIMERASIVIRALE4 EDI SEGNALIDITRANSLAZIONEPERUNSISTEMAINVITRODIRETICOLOCITIDICONIGLIO )LPRODOTTODELLA0#24 0#2 VIENEAGGIUNTOADUNSISTEMAINVITRO CAPACEDISINTETIZZARELAPROTEINA4N440ROMEGA INPRESENZADIUN AMINOACIDOMARCATORADIOATTIVAMENTEMETIONINA 3 #ONUNASEMPLICE CORSA3$3 0!'%SODIODODECILSOLFATO POLIACRILAMIDEGELELETTROFORESI SIPUÛEVIDENZIARELAPROTEINADIDIMENSIONINORMALIEDEVENTUALMENTELA PRESENZADIUNAPROTEINAPIáCORTA SUGGERENDOLAPRESENZADIMUTAZIONI GENOMICHEvTRONCANTIv&IG  6 -ETODIDIANALISIDELLESPRESSIONEGENICA ! !NALISIDELLESPRESSIONEDEITRASCRITTIGENICI0ERSTUDIARELEMODALITËDI ESPRESSIONEDIUNGENESPESSOVENGONOCREATESONDESPECIlCHEOSONDEOLI GONUCLEOTIDICHE)METODIPIáCOMUNEMENTEUTILIZZATISONOLIBRIDAZIONE .ORTHERNBLOT L2.ASE0ROTECTION!SSAY20! LIBRIDAZIONEINSITUSU TESSUTI LATRASCRIZIONEINVERSA24 ELA2EAL4IME0#2  .ORTHERNBLOTµUNMETODOPERTRASFERIREADUNSUPPORTOSOLIDOMEDIANTE DIFFUSIONEPASSIVA 2.!SEPARATIELETTROFORETICAMENTEINBASEALLEDIMEN SIONIDAUNAMATRICEDIGELDENATURANTE)PRINCIPI SUCUISIBASATALETECNICASONOSOSTANZIALMENTE IDENTICIAQUELLIDEL3OUTHERNBLOT)LRISULTATO APPARECOMEUNAREPLICADELGELLEMOLECOLE DI2.!VENGONOFATTEPOIIBRIDARECONSONDE SPECIlCHE)LMECCANISMODELLEGAMEDELLACIDO NUCLEICOALLAMEMBRANANONÒNOTO MASISUPPONE NONSIACOVALENTE)SUPPORTIPIáUTILIZZATISONO NITROCELLULOSAENYLONILSEGNALEDIIBRIDAZIONE VIENERIVELATOMEDIANTEAUTORADIOGRAlA

&IG  0ROTEIN 4RUNCATION 4EST PER LA SPIEGAZIONE VEDITESTO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



 2.ASE0ROTECTION!SSAY20! ,20!ÏUNMETODOANALOGOALLATECNICA DEL.ORTHERNBLOT MASIDIFFERENZIADAESSOPERMOLTIASPETTI.ELLAPRIMA FASEDELLAVOROSISINTETIZZAUNASONDA2.!MARCATACON0 COMPLEMEN TAREALL2.!DIINTERESSE,APROCEDURAPERSINTETIZZARELASONDADI2.! NONRICHIEDELUSODIOLIGONUCLEODITIDINNESCOLAVVIODELLAREAZIONE VIENEDATOAUTOMATICAMENTEDALLAGGIUNTADELLA2.!POLIMERASIFAGICA SPECIlCAELAREAZIONEDITRASCRIZIONEPRODUCEINCICLISUCCESSIVIQUANTITË ILLIMITATEDISONDA,AFASESUCCESSIVACONSISTENELLAIBRIDAZIONE CHE A DIFFERENZADEL.ORTHERNBLOT AVVIENEINFASELIQUIDAEPRESENTADIVERSI VANTAGGISULPIANODELLAPRATICITË SENSIBILITËESPECIlCITË,ASONDANON IBRIDATAELEREGIONIDI2.!ASINGOLOlLAMENTOVENGONOELIMINATEDALLA DIGESTIONECON2.ASI%VENTUALISTRUTTURESECONDARIEPRESENTINELL2.! DAANALIZZARENONSARANNOPIáSTABILINELLIBRIDOFORMATOTRAIDUE2.! QUELLOCELLULAREELASONDA ,EFlCIENZADELL2.ASIÒTALECHESIPOSSONO TROVAREDELLECONDIZIONIINCUILAPRESENZADIUNSOLONUCLEOTIDEDIVERSO TRALASEQUENZADELLASONDAEDELL2.!CELLULAREPUÛESSEREMESSAIN EVIDENZAMEDIANTEUNTAGLIONUCLEOTIDICO1UESTASPECIlCITËPUÛESSERE DIGRANDEAIUTONELLOSTUDIODEITRASCRITTIDIUNGENEAPPARTENENTEADUNA FAMIGLIAGENICA3IPUÛINFATTIDISCRIMINARESENZAAMBIGUITËLESPRESSIONE DIUNGENEDAQUELLADIUNSUOOMOLOGO ANCHEINPRESENZADITRASCRITTI RARI.ELLAFASElNALELASONDAhPROTETTAvVIENEANALIZZATAEQUANTIlCATASU UNGELDENATURANTEDIPOLIACRILAMIDEEILSEGNALEVIENERIVELATOMEDIANTE AUTORADIOGRAlA  )BRIDAZIONEINSITU3OTTILISEZIONIDITESSUTOSONOTAGLIATEElSSATESU UNVETRINO POIESPOSTEAUNASOLUZIONECONTENENTEUNASONDAGENICA MARCATA$OPOLAVAGGI ILVETRINOVIENESOTTOPOSTOADAUTORADIOGRAlAOA mUOROGRAlA3OLITAMENTELASONDAMARCATAÒUNARIBOSONDAANTI SENSOO UNASONDANUCLEOTIDICA,IBRIDAZIONEINSITUÒILPRINCIPIOSUCUISIBASA LAMETODICA&)3(  2ETRO TRASCRIZIONEOTRASCRIZIONEINVERSA24 ,A24ÒLAREAZIONE CHEPERMETTEDISINTETIZZARE$.!ASINGOLOlLAMENTOCOMPLEMENTARE ALLASEQUENZADELL2.!C$.! ,AREAZIONERICHIEDEUNASEQUENZADI 2.!SPECIlCA UNPRIMERCOMPLEMENTAREPERINIZIARELASINTESI LENZI MATRASCRITTASIINVERSAEDEOSSIRIBONUCLEOTIDITRIFOSFATO)NGENERALE LA RESADELLATRASCRIZIONEINVERSADIPENDEDADIVERSIFATTORIQUALILAQUALITË DELLENZIMA LALUNGHEZZADELL2.!MESSAGGERODACOPIAREE NELCASO SIUTILIZZINOOLIGOD4 DIPENDEANCHEDAQUANTOLESTRUTTURESECONDARIE DELL2.!MESSAGGEROINTERFERISCONOCONILPRIMEROLIGOD4   2EAL TIME0#2,AQUANTIlCAZIONEDELLESPRESSIONEGENICAINCELLULENEO PLASTICHEÒDIFONDAMENTALEIMPORTANZAPERSTUDIAREIGENICOINVOLTINELLO SVILUPPO PROGRESSIONEERISPOSTAORESISTENZAALTRATTAMENTODELCANCRO ,ETECNICHEBASATESULLA0#2HANNOPERMESSODIOTTENEREINFORMAZIONI SUIGENIATTRAVERSOLAMPLIlCAZIONESPECIlCADISEQUENZENUCLEOTIDICHE APARTIREDAUNBASSONUMERODICOPIEDELLASEQUENZABERSAGLIO-OLTE APPLICAZIONIINMEDICINAEINRICERCARICHIEDONOLAQUANTIlCAZIONEDEL NUMERODIBERSAGLISPECIlCINEICAMPIONI SIAPERSTUDIARELAREAZIONE DELLASINGOLACELLULAODIPOPOLAZIONIDICELLULEADUNOSTIMOLO SIAPER PARAGONAREILPROlLOGENICODIDIFFERENTICAMPIONI,IMPORTANZAFONDA MENTALEDEIMETODIDIQUANTIlCAZIONEDELLESPRESSIONEGENICANELLARICERCA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DIBASE FARMACOGENOMICAEDIAGNOSTICAMOLECOLARETENDEAMIGLIORARELE ATTUALIMETODOLOGIEESVILUPPARENUOVETECNOLOGIE ,ATECNICADELLA0#2QUANTITATIVAAPPLICATAALLOSTUDIODIESPRESSIONE GENICACONSISTEDIDUEFASILASINTESIDIC$.!$.!COMPLEMENTARE A PARTIREDA2.!RETROTRASCRIZIONE24 ELAMPLIlCAZIONEDIUNFRAMMENTO SPECIlCOMEDIANTE0#224 0#2 )LMETODORICHIEDEPOCO2.!ENON NECESSARIAMENTEINTEGROBASTACHESIAINTATTALAREGIONEDIINTERESSE &RA LEPIáPROMETTENTIINNOVAZIONIAPPLICATEALLA24 0#2CONVENZIONALEÒ LA0#2QUANTITATIVAINTEMPOREALE1UANTITATIVE2EAL4IME 0#2124 0#2 1UESTATECNOLOGIAHADUEGROSSIVANTAGGILUSODICURVESTANDARD CHEPERMETTONOILCONFRONTOFRAESPERIMENTIDIVERSIELUSODISTANDARD INTERNI RIVOLTIALPROBLEMADELLEVARIAZIONIDELLEQUANTITËDIPARTENZANEL CAMPIONEOAERRORIDOVUTIALLAMANIPOLAZIONEDELLOPERATORE)LCONCETTO DELLA2EAL4IME 0#2CONSISTENELLINDAGINEDEIPRODOTTIDI0#2DURANTE LALOROSINTESI)SISTEMIDI2EAL4IME 0#2SONOBASATISUUNSETDIPRIMERS COMPLEMENTARIALLASEQUENZADIINTERESSECOMENELLACLASSICA0#2ESUUNA SONDACHESITROVAALLINTERNODELLAREGIONEDIAMPLIlCAZIONE,ASONDAÒ UNOLIGONUCLEOTIDEGENERALMENTEMARCATOCONmUOROCROMIALLESTREMITË EEILSEGNALEmUORESCENTEAUMENTAINCIASCUNCICLODIAMPLIlCAZIONE,A mUORESCENZAALÒDETTAhREPORTERv2 EQUELLAALÒDETTAhQUENCHERv1  $URANTELAFASEDIPOLIMERIZZAZIONEDELLAMPLIlCATO ILQUENCHERSILENZIA LAmUORESCENZADELREPORTERPOICHÏIDUEmUOROCROMISONOVICINI1UANDO SUCCESSIVAMENTELA4AQPOLIMERASIRAGGIUNGELASONDA QUESTAVIENEDEGRA DATADALLATTIVITËESONUCLEASICAEILREPORTERPUÛEMETTERELAmUORESCENZAA CAUSADELLALLONTANAMENTODELQUENCHER,AmUORESCENZAEMESSAÒRILEVATA DAUNLASERINTEGRATONELSISTEMA)LNUMERODICICLIACUILAmUORESCENZA RAGGIUNGEUNVALORESOGLIADIVOLTELADEVIAZIONESTANDARDDELLEMISSIONE mUORESCENTEDIBASEÒUSATOPERLAMISURAQUANTITATIVA1UESTONUMERODI CICLIÒDETTOCICLOSOGLIA#T EDÒINVERSAMENTEPROPORZIONALEALLAQUANTITË DIPARTENZADELMATERIALEGENETICOBERSAGLIO&IG  3EBBENELANALISIDI0#2QUANTITATIVASIATALVOLTARIPORTATACOMEQUANTIl CAZIONEASSOLUTA QUESTOTERMINENONÒCORRETTO)NFATTI NONCÒPOSSIBILITË DISAPEREESATTAMENTEQUANTECOPIEDIUNOSTAMPOESISTONONELLAPROVETTA DIUNCAMPIONE5NTERMINEPIáAPPROPRIATOPERQUESTOMETODOSAREBBE hQUANTIlCAZIONEBASATASUCURVASTANDARDvDOVEPERCURVASTANDARDSI INTENDEUNAQUANTITËCALCOLATAPERUNDATOGENEUSATOPERQUANTIlCARNELA QUANTITËINUNCAMPIONEDIINTERESSE0OICHÏSIALAQUANTITËDIMATERIALE GENETICOAGGIUNTOACIASCUNAREAZIONEDIRETROTRASCRIZIONECHELASUAQUALITË NONSONOPARAMETRIATTENDIBILIPERMISURAREILMATERIALEDIPARTENZA ANCHE ILNUMERODICOPIEDIUNGENEENDOGENODICONTROLLODETTOGENEHOU SEKEEPING DEVEESSEREQUANTIlCATO0ERCIASCUNCAMPIONESPERIMENTALE ILVALOREDELGENEBERSAGLIOEDELGENEDICONTROLLOSONOESTRAPOLATIDALLE RISPETTIVECURVESTANDARD)LVALOREDELBERSAGLIOÒPOIDIVISOPERILVALORE DELRIFERIMENTOENDOGENOPEROTTENEREUNVALOREDELBERSAGLIONORMALIZ ZATOINDIPENDENTEDALLAQUANTITËDIMATERIALEDIPARTENZA3IASSUMECHE ILGENEDIRIFERIMENTONONVARIINNUMERODICOPIEOLIVELLODIESPRESSIONE INDIFFERENTICONDIZIONISPERIMENTALISEQUESTOÒVERO ALLORACAMPIONI MULTIPLISARANNOCOMPARABILI1UESTAFASEDICONFRONTOCONUNGENEDI RIFERIMENTOSICHIAMAhNORMALIZZAZIONEDEIRISULTATIv

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



&IG0RINCIPIODELLA2EAL4IME0#2ERAPPRESENTAZIONEGRAlCADEIRISULTATIPERLASPIEGAZIONEVEDITESTO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)GENIHOUSEKEEPINGPIáFREQUENTEMENTEUTILIZZATISONOIL'!0$(GLICERAL DEIDE  FOSFATODEIDROGENASI LAE ACTINAEL2.!RIBOSOMIALE,UTILIZZO DIQUESTIGENIDICONTROLLOHACOMUNQUEDELLERISERVE INQUANTOILIVELLI DI'!0$(NONSONOSEMPRECOSTANTIANCHESOTTOLESTESSECONDIZIONI PATOLOGICHELAE ACTINAHAILPROBLEMADELLESISTENZADIPSEUDOGENI LR2.!ÒTRASCRITTODADIFFERENTI2.!POLIMERASIECISONOPOSSIBILI SQUILIBRINELLEFRAZIONIDIR2.!EM2.!FRADIFFERENTICAMPIONI0ER MINIMIZZARELEPOTENZIALIVARIABILITËDOVUTEALLECARATTERISTICHEDICIASCUN GENEHOUSEKEEPING ALCUNIRICERCATORIHANNORECENTEMENTEPROPOSTOLA NORMALIZZAZIONEDEIDATIDI124 0#2MEDIANTEMEDIAGEOMETRICADIUN SETDIGENIDIRIFERIMENTO 4RALEAPPLICAZIONIDELLA2EAL4IME0#2COMEMETODODIANALISIPER LESPRESSIONEGENICA VIÒLAVALIDAZIONEDEIRISULTATIOTTENUTIMEDIANTE ESPERIMENTIDIMICROARRAY CONCENTRANDOLATTENZIONESUIGENIINDIVIDUATI )NONCOLOGIA UNADELLEPRINCIPALIAPPLICAZIONIÒLOSTUDIODELLAMALATTIA MINIMARESIDUANELLENEOPLASIEEMATOLOGICHE USANDOTECNICHEMOLECOLARI PIáSENSIBILICHEVANNOALDISOTTODELLASOGLIADIRISOLUZIONEDELLAPATOLOGIA CONVENZIONALE,APPLICAZIONENEITUMORISOLIDIÒPIáLIMITATA)NFATTI SOLO POCHITUMORISONOCARATTERIZZATIDASPECIlCHETRASLOCAZIONI 5NALTRAAPPLICAZIONEÒQUELLARIVOLTAALLARICERCAEALLAQUANTIlCAZIONE DICELLULETUMORALICIRCOLANTIENEILINFONODISENTINELLA0ERQUESTEULTIME APPLICAZIONISTUDIPROSPETTICIPIáAMPISONONECESSARIPERDIMOSTRARE DElNITIVAMENTELACORRELAZIONETRAPRESENZADICELLULENEOPLASTICHEIN CIRCOLOONEILINFONODIEDECORSOCLINICODELPAZIENTE  !LTREMETODICHE4RALEALTRETECNICHEUTILIZZATEPERIDENTIlCAREGENI DIFFERENTEMENTEESPRESSIINPOPOLAZIONICELLULARIOTESSUTIVISONOIL$IF FERENTIAL$ISPLAYEL)BRIDAZIONE3OTTRATTIVA SIASEMPLICICHEASSOCIATEALLA 0#2PERRENDERELAMETODICAPIáSENSIBILE0ERSTUDIPIáAPPROFONDITIA LIVELLODIGENOMICAFUNZIONALESONOSTATEUTILIZZATEMETODICHESERIALIQUALI LA3!'%3ERIAL!NALYSISOF'ENE%XPRESSION 1UESTULTIMACONSENTE UNANALISICONTEMPORANEADICENTINAIAOMIGLIAIADIM2.!#ONQUESTO TIPODIAPPROCCIO ACCANTOALLESPRESSIONEDIGENIGIËNOTI SIIDENTIlCANO EDANALIZZANOALTRIGENICHECONTRIBUISCONOALPATTERNDIESPRESSIONEDELLA CELLULAINESAME " 4ECNOLOGIADEI$.!MICROARRAY)LPROGETTOGENOMAHAPERMESSOCONTEM PORANEAMENTELOSCREENINGELANALISIDEIGENIINLARGASCALA,OSTUDIODEI PROlLIDESPRESSIONEGENICAÒDIVENTATOUNMEZZOMOLTOPOTENTEPERINVESTI GARELOSTATOTRASCRIZIONALEDITESSUTI CELLULEESOTTO FRAZIONICELLULARI1UESTA TECNICA ANCHESERELATIVAMENTENUOVA HAGIËAVUTOUNENORMEIMPATTONEL CAMPODELLONCOLOGIA DELLABIOLOGIADELLOSVILUPPO DELLABIOLOGIACELLULARE EDELLAFARMACOLOGIA,USODELLATECNOLOGIADEIMICROARRAYHAPERMESSODI INTRAPRENDERESTUDIDESPRESSIONEGENICASULARGASCALAINDIVERSEPATOLOGIE CONMAGGIORICHIARIMENTISUCOMPLESSIPROCESSIBIOCHIMICI 5NMICROARRAYÒUNSUPPORTOSOLIDOSUCUISONOlSSATEADALTADENSITËSERIE ORDINATEDIMOLECOLEDI$.!DISEQUENZANOTA)NIZIALMENTEGLIESPERIMENTI DIIBRIDAZIONESONOSTATICONDOTTISUARRAYCONUNALTADENSITËDICLONIDI $.!GENI SUMEMBRANEDINYLON4UTTAVIAQUESTATECNOLOGIAERALIMITATA DALLANATURADELLAMATRICESULLAQUALEERANOlSSATIICLONI0ERPERMETTERE UNANALISIGENOMICAGLOBALE CHECOMPORTASSEUNOSCREENINGSIMULTANEO

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



DIMIGLIAIADIGENI LATECNOLOGIAÒDOVUTARICORREREANUOVESOLUZIONI$UE INNOVAZIONIRECENTIHANNORESOPOSSIBILELOSVILUPPODELLATECNOLOGIADEI MICROARRAY5NAPRIMAINNOVAZIONEÒSTATALUSODISUPPORTINONPOROSI COMEILVETRO CHESIADATTAMOLTOMEGLIOALLAMINIATURIZZAZIONEEALLUSO DELLAmUORESCENZA)PROTOCOLLISVILUPPATIDALPROFESSORE0AT"ROWNEDAI SUOICOLLEGHIALLA3TANFORD5NIVERSITYHANNOPERMESSODIlSSAREMIGLIAIA DICLONIDI$.!SUVETRINIDAMICROSCOPIOELALOROIBRIDAZIONECONSONDE MARCATECONDUEmUOROFORIDIVERSI,APRODUZIONEDIUNMICROARRAYCONSI STEDIDUEFASILAPRIMAPREVEDELAPREPARAZIONEDIMINIPIASTRECONTENENTI CLONIDIC$.!DENATURATIOLUNGHIOLIGONUCLEOTIDISINTETICI MER CHE IDENTIlCANOLEREGIONIGENICHEDIINTERESSELASECONDAFASECONSISTENEL TRASFERIMENTODEIFRAMMENTIGENICIMEDIANTEROBOTSUVETRINI MEMBRANE DINYLONOMENOCOMUNEMENTEMEMBRANEDIPLASTICA,ASECONDAINNOVA ZIONEÒSTATALASINTESIDIMIGLIAIADIOLIGONUCLEOTIDISUhWAFERSvDIVETRO MEDIANTELATECNOLOGIADELLAFOTOLITOGRAlAUSATANELLINDUSTRIADEICOMPUTER CHIPS)NQUESTOCASOOGNIGENEÒRAPPRESENTATODAPIáFRAMMENTI OSPOT PER COMPENSARELALUNGHEZZALIMITATADEGLIOLIGONUCLEOTIDIMER .EL L!FFYMETRIXÒDIVENTATALACOMPAGNIALEADERNELLAPRODUZIONEDITALIARRAY CONTENENTIPIáDIOLIGONUCLEOTIDIINUNOSPAZIODI§CM ETALVOLTAINVERSIONESPERIMENTALECONTENENTIlNOAUNMILIONEDISONDEPER ARRAY,USODIOLIGONUCLEOTIDISEMBRAPIáFAVOREVOLEPERCHÏPIáVERSATILE NELLESUEAPPLICAZIONIEPERCHÏHAILVANTAGGIODIPOTERSINTETIZZAREGLIOLIGO APIACIMENTOEDIRETTAMENTESEGUENDOLEINFORMAZIONIDELLESEQUENZEGENICHE OTTENIBILIDAINTERNET  !MPLIlCAZIONEDELL2.!'LIESPERIMENTICONMICROARRAYRICHIEDONO UNAGROSSAQUANTITËDI2.!TOTALE COSÖDAAVEREABBASTANZAM2.!PER LIBRIDAZIONE5NACELLULAANIMALECONTIENE PGDI2.!TOTALE,A MAGGIORPARTESONOMOLECOLEDIT2.!ER2.!,M2.!RAPPRESENTASOLO  DELL2.!TOTALE#IRCAMOLECOLEDIM2.!SONOPRESENTIIN UNASINGOLACELLULA FORMATEDATRASCRITTIDIVERSICONUNALUNGHEZZA TIPICADI+B!LCUNEMOLECOLEDIM2.!RAPPRESENTANOSOLOLO DELLM2.!TOTALE)LBISOGNO QUINDI DIGROSSEQUANTITËDIM2.!ÒUN FATTORELIMITANTE SPECIALMENTEPERQUEICAMPIONIDINOTEVOLEIMPORTANZA CLINICAPERES AGOASPIRATIETESSUTIMICRODESSICATI )NFATTI LAQUANTITËDI MATERIALENORMALMENTEDISPONIBILEDOPOMICRODISSEZIONELASER,#- Ò LIMITATAAPICOGRAMMIONANOGRAMMIDI2.!TOTALE,AREAZIONEDI0#2 USANDOPRIMERSPECIlCIÒUNMODOECCELLENTEPERLAMPLIlCAZIONEDEL TRASCRITTO4UTTAVIA NONPUÛESSEREAPPLICATAAMIGLIAIADIGENISENZAIM BATTERSINELPROBLEMADIALTERARELEQUANTITËRELATIVEDELLIVELLODEITRASCRITTI PEROGNIGENE)PROTOCOLLISTANDARDPERQUESTISTUDIRICHIEDONO —G DIM2.!MARCATOPERMICROARRAYEQUESTORISULTAESSEREMOLTODIFlCILE DAOTTENEREINALCUNIESPERIMENTIEAVOLTEIMPOSSIBILEINALTRI0ERCIÛ MOLTISTUDISISONOINTERESSATINEGLIULTIMIDIECIANNIASVILUPPAREMETODI DAMPLIlCAZIONELINEAREDELL2.!,APROCEDURADIAMPLIlCAZIONEBASATA SUUNA4 2.!POLIMERASIAPARTIREDAQUANTITËINIZIALIDI2.!TOTALEDI  —GÒSTATAPERLAPRIMAVOLTADESCRITTADA6AN'ELDERETALNEL ,OSTESSOGRUPPONELÒSTATOCAPACE CONDUECICLIDIAMPLIlCAZIONE DIVALUTAREILPROlLOCOMPLESSIVODIESPRESSIONEGENICAINSINGOLINEURONI 1UESTAMETODICA CHIAMATAhMETODO%BERWINEv ÒDIVENTATAQUINDIUNA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



PROCEDURASTANDARD EDÒALMOMENTOLAPIáUSATA PERCHÏLATTIVITËDELLA 2.!POLIMERASINONÒINmUENZATANÏDALLECONCENTRAZIONIDEITRASCRITTI ETEROGENEINÏDALLALOROSEQUENZA)NBREVE ILhMETODO%BERWINEvSIAVVALE DELLAPPAIAMENTOTRALACODADIPOLY!DELLM2.!EUNOLIGOSINTETICO MODIlCATOCONTENENTEILPROMOTER4DELLA2.!POLIMERASID4 4 $OPOLASINTESIDIC$.!ADOPPIOlLAMENTO L2.!VIENESINTETIZZATO GRAZIEALLAGGIUNTADIUNA2.!POLIMERASI4DIPENDENTE)RISULTATIOTTE NUTIDOPOALCUNICICLIDIAMPLIlCAZIONESONONOTEVOLMENTERIPRODUCIBILI MALATECNICAÒCOMUNQUEMOLTOIMPEGNATIVAESIAPPLICADIFlCILMENTEA NUMERIELEVATIDICAMPIONI,AMETODICADI%BERWINERESTACOMUNQUELA PIáUSATANEGLIESPERIMENTICONMICROARRAY,ECARATTERISTICHEIDEALIDI UNMETODODIAMPLIlCAZIONESONOLESEGUENTILACAPACITËDIAMPLIlCARE APARTIREDAQUANTITËPICCOLISSIMEDIMATERIALE UNALTARIPRODUCIBILITË LA CAPACITËDIARCHIVIAREILMATERIALEPERLUNGHIPERIODI TEMPIRIDOTTIELA CAPACITËDIPRODURREENTRAMBIIlLAMENTIDI2.! SIASENSOCHEANTISENSO INMODOTALEDARENDEREPIáVERSATILELUTILIZZODIOLIGOARRAYEC$.! ARRAY.ELLAMETODICADI%BERWINESIPRODUCESEMPREUNlLAMENTODI M2.!ANTISENSO&IG $URANTEQUESTOPROCEDIMENTOSIPRODUCONO COPIEMULTIPLEDIOGNITRASCRITTORISPETTANDOLEQUANTITËORIGINARIEPRESENTI NELCAMPIONE,EMOLECOLEDIM2.!AMPLIlCATOOTTENUTESONO QUINDI MOLECOLEANTISENSOCHESIPOSSONOIBRIDARECONIlLAMENTISENSOlSSATI SUGLIARRAY.ELCASODEIC$.!ARRAYDOVESITRATTADIMOLECOLEDI$.! ADOPPIOlLAMENTO ILCAMPIONEIBRIDASOLOCONUNODEIDUElLAMENTI

&IG!MPLIlCAZIONEDELLM2.!

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



 -ARCATURADELCAMPIONE,M2.! UNAVOLTAAMPLIlCATO VIENEMAR CATOCONISOTOPIRADIOATTIVIMEMBRANEDINYLON COLORANTImUORESCENTI VETRINI BIOTINA!FlMETRIX'ENE#HIP ,AMARCATURAPIáFREQUENTEMENTE UTILIZZATAÒQUELLACONmUOROFORIDIVERSIQUALI#YE#Y1UESTOTIPO DIMARCATURAPUÛESSEREDITIPODIRETTOOINDIRETTO,AMARCATURADIRETTA CONSISTENELLINTRODURRENELLAMISCELADIREAZIONEDURANTELATRASCRIZIONE INVITRO)64 NUCLEOTIDIGIËMARCATI.ELLAMARCATURAINDIRETTA INVECE INUCLEOTIDIINTRODOTTINELLAMISCELADIREAZIONE)64SONOMODIlCATICON UNGRUPPOAMINOALLILICO CHEINUNSECONDOPASSAGGIOSILEGHERËAL#YO #YCONUNLEGAMEDIESTERICO,AMARCATURAINDIRETTAHAMOSTRATOlNORA PIáVANTAGGIRISPETTOALLADIRETTAMINOREINTRODUZIONEDARTEFATTIEDUNALTA RIPRODUCIBILITË)NOLTRE LINTRODUZIONENELLAREAZIONEDITRASCRIZIONEIN VITRODINUCLEOTIDIMODIlCATI MANONMARCATI PERMETTELARCHIVIAZIONE DELLAMPLIlCATOPERTEMPIMOLTOLUNGHI  )BRIDAZIONE$URANTELIBRIDAZIONE ITRASCRITTIMARCATIIBRIDANOCONLE LOROPORZIONICOMPLEMENTARIIMMOBILIZZATESULLARRAYEPOSSONOESSERE MESSEINEVIDENZACONILPHOSPHO IMAGERSESITRATTADIISOTOPIRADIOATTIVI OCONILLASERNELCASODIMARCATURAmUORESCENTE)CAMPIONIMARCATICON BIOTINACHEIBRIDANOSUICHIPDELL!FFYMETRIXVENGONOINDIVIDUATICON LENZIMASTREPTAVIDINAEICORRISPONDENTISUBSTRATICHEMIOLUMINESCENTI  !NALISIDELLIMMAGINE)SEGNALICHERISULTANODALLIBRIDAZIONEDELLARRAY VENGONOANALIZZATIEQUANTIlCATIESERVONOCOMEUNAMISURADELLATTIVITË BIOLOGICADELCORRISPONDENTEGENENELCAMPIONESTUDIATO'LIESPERIMENTI DIIBRIDAZIONECONDOTTISUARRAY CHECONTENGONOPEROGNISPOTUNGENE SIAAC$.!CHEAOLIGO ECONCAMPIONIMARCATICONImUOROFORIDIVERSI COMPORTANOILCONFRONTODIDUECAMPIONISUUNOSTESSOARRAY MENTRE NEL CASODICHIPCONPIáDIUNSPOTPERGENE!FFYMETRIX EANCHENELCASO DIMICROARRAYDOVELAMARCATURADELCAMPIONEÒSINGOLABIOTINA VIENE ANALIZZATOUNSOLOCAMPIONEPERARRAY5NAVOLTACHELESPERIMENTODIIBRI DAZIONEÒCOMPLETATO ISEGNALIPROVENIENTIDALLARRAYVENGONOANALIZZATI DAPROGRAMMICOMPUTERIZZATI)PASSAGGIPRINCIPALIDIOGNIANALISISONO LASCANSIONEDELLIMMAGINERACCOLTADELSEGNALE LANORMALIZZAZZIONE DELLEINTENSITËDISEGNALE LAPULIZIADELLIMMAGINEGRAFl POLVERE BOLLE ILCARICAMENTODELGENEARRAYLIST'!,CARICAMENTODELLALISTADEIGENI AIQUALICORRISPONDEOGNISPOT EINlNELANALISIDELLIMMAGINERACCOLTA DEIVALORINUMERICIDEISEGNALI   !PPLICAZIONIEANALISIDEIDATI5NAVOLTAOTTENUTIIVALORICORRISPONDENTI ADOGNIGENEEADOGNICAMPIONE SIPUÛPROCEDEREINDIVERSEDIREZIONI ,APPLICAZIONEDEIMICROARRAYINCLUDELANALISIGENOMICACOMPARATIVA #'( PERLIDENTIlCAZIONEDIALTERAZIONICROMOSOMICHE LANALISIDEGLI 3.0SPERLINDIVIDUAZIONEDIMUTAZIONIEPOLIMORlSMIGENETICI LANA LISIPROTEOMICAUSAARRAYCONPEPTIDIEANTICORPI ELANALISIDEIPROlLI DIESPRESSIONEGENICA CHEPERMETTEDIINVESTIGARESIMULTANEAMENTELA QUANTITËDITRASCRITTIDIMIGLIAIADIGENIINUNSINGOLOESPERIMENTO6I SONO QUINDI MOLTISSIMEAPPLICAZIONIDELLATECNOLOGIADEIMICROARRAY MALEPIáCONSOLIDATERIGUARDANOLOSCREENINGDEIPROlLIDIESPRESSIONE GENICAALIVELLODELL2.! EDELLEVARIAZIONIGENICHECOMEMUTAZIONIE POLIMORlSMIALIVELLODEL$.! ,OSCREENINGDEIPROlLIDIESPRESSIONE GENICASIBASASULLUSODIC$.!MICROARRAYOOLIGOGENESPECIlCO ARRAY

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



MENTRELOSCREENINGDELLEVARIAZIONIGENICHERICHIEDELUSOUNICAMENTE DEGLIOLIGOARRAY1UESTOTIPODITECNOLOGIAPERLINDIVIDUAZIONEDIVA RIAZIONIGENICHEELASUAAPPLICAZIONEPERLANALISIMUTAZIONALETROVALA SUAMAGGIOREAPPLICAZIONENELLADIAGNOSTICA.ELLOSTUDIODIALTERAZIONI NEOPLASTICHE I$.!ARRAYSONOILMEZZOIDEALEPERVALUTARETUTTIIMOLTE PLICICAMBIAMENTIGENETICICHESONOASSOCIATIALLATRASFORMAZIONEMALIGNA DIUNACELLULANORMALE,ANALISIDEIDATIOTTENUTIDAGLIESPERIMENTICON MICROARRAYSIPUÛDIVIDEREINTRECATEGORIEPRINCIPALILASELEZIONEDIGENI CANDIDATI LASCOPERTADINUOVECLASSIDIGENIELALOROCLASSIlCAZIONEGENE SELECTION CLASSDISCOVERY CLASSPREDICTION .ELPRIMOCASOSIDISTINGUONO GENIINDIVIDUALICHEPOSSONOESSEREPERESEMPIONUOVIGENICOINVOLTIIN UNOSPECIlCOPROCESSOlSIOLOGICOOBIOCHIMICO OPPURETARGETDIAGNOSTICI ETERAPEUTICI.ELSECONDOCASOLANALISICOMPLESSADIVIEDIESPRESSIONE OVARIAZIONEGENICADICENTINAIADIGENIPUÛINDIVIDUARENUOVISOTTOTIPIO CLASSICHENONERANOSTATIDETERMINATIINPRECEDENZA)LTERZOTIPODANALISI SIAVVALEDIALGORITMICAPACIDIANALIZZAREUNCAMPIONEESULLABASEDELSUO PATTERNDIESPRESSIONEGENICAASSEGNARLOCONUNACERTAPROBABILITËADUN GRUPPOGIËPREDETERMINATOINPARTENZA1UESTOTIPODANALISIRISULTAESSERE MOLTOUTILEEPROMETTENTENELLADIAGNOSIEPROGNOSIDICAMPIONICHESONO DIFlCILMENTECLASSIlCABILICONLENORMALIPROCEDUREDIAGNOSTICHE&IG  )VALORIOTTENUTIDAUNESPERIMENTOCONARRAYPOSSONOESSEREGESTITI INMODIDIVERSIA SCOPERTADIGENISINGOLIINDIVIDUAZIONEDIOUTLIERS ANALISISCATTERPLOT lLTRAGGIODEIGENI TESTDI!NOVA B IDENTIlCAZIONE DIPATTERNDIESPRESSIONECLASSDISCOVERYOCLASSPREDICTION #LUSTERING (IERARCHICAL 3ELF/RGANIZING-AP 0RINCIPAL#OMPONENT!NALYSIS)L CLUSTERINGÒUNPROCEDIMENTOMOLTOUSATONELCERCAREDIINDIVIDUAREGENI SINGOLI MAPERLOPIáVIENEUTILIZZATONELLASCOPERTADIPATTERNDIESPRES SIONE DINUOVECLASSIEANCHENELLACLASSIlCAZIONEPREDITTIVA)PROGRAMMI DICLUSTERINGRAGGRUPPANOIDATI ANCHESESONOCOMPLETAMENTERANDOM E LESAMINATOREDOVRËANALIZZAREILLOROSENSOBIOLOGICO3EILCLUSTERINGÒ

&IG!PPLICAZIONICLINICHEDELLATECNOLOGIADEIMICROARRAY

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



STATOFATTOINBASEAIGENI ALLORACISICHIEDERËSEIGENINELLOSTESSOCLUSTER SIANOBIOLOGICAMENTECORRELATIOSIANONELLOSTESSOPATHWAY3EILCLUSTE RINGÒSTATOFATTOINBASEAICAMPIONIOPERARRAY ALLORACISICHIEDERËCOSA HANNOICAMPIONIINCOMUNETESSUTO MALATTIAOTRATTAMENTO)LCLUSTERING ÒUNALGORITMOCHERIESCE UNAVOLTAOTTENUTOUNINSIEMEDIDATI ATROVARE UNASTRUTTURAEORGANIZZARLIINGRUPPICHEABBIANOUNSENSO SENZALINTER VENTOUMANOUNSUPERVISED )DATIALLINTERNODIUNOSTESSOGRUPPOSONO SIMILIELOSCOPOÒQUELLODICREAREDEIGRUPPIDISTINTIFRALORO1UESTOTIPO DICLUSTERINGPERMETTEDIVISUALIZZAREUNGRUPPODIDATIORGANIZZANDOLIIN UNASPECIEDIALBEROlLOGENETICO CHIAMATODENDOGRAMMA)NQUESTIALBERI CAMPIONIOGENICONVIEDIESPRESSIONESIMILISONORAGGRUPPATIINSIEME 0IáCISISPOSTALUNGOLERAMIlCAZIONIDAUNSOTTOGRUPPOADUNALTRO PIá CORRELATISONOICAMPIONIOGENICONSIDERATI)NQUESTOMODOSIPOSSONO VEDERENELLECELLULE PERESEMPIO GLIEFFETTIPROVOCATIDALTRATTAMENTOCON UNOSPECIlCOLIGANDOOFARMACO5NARAPPRESENTAZIONEMOLTOCOMUNEDEI DATIOTTENUTIFACENDOUNCLUSTERINGÒLAMATRICE&IG CHESPESSO PUÛESSERECONFUSACONLIMMAGINEDELLARRAYSTESSO)VALORINUMERICIDI OGNISINGOLOSPOTVENGONOVISUALIZZATICONCOLORICONSFUMATUREDIVERSEA SECONDADELNUMEROALTOOBASSO EVENGONODISTRIBUITICOMEUNASERIEDI PICCOLIQUADRATIORGANIZZATIINUNAMATRICEIGENISONODISTRIBUITIINRIGHE EICAMPIONIINlLE)NQUESTOMODOSIHAUNAPERCEZIONEVISIVAANCHE MIGLIOREDELLANDAMENTODELLESPERIMENTO # !NALISIDELLESPRESSIONEDELLEPROTEINE)L7ESTERNBLOTÒUNATECNICACHE PERMETTEDIVALUTAREQUANTOÒESPRESSAUNAPROTEINAEDOVEÒLOCALIZZATA

#AMPIONE

#AMPIONE#AMPIONE.

'ENE

s s s s 'ENE.

%XPRESSIONPROFILE

&IG%SEMPIODIMATRICE

%XPRESSIONSIGNATURE

'ENE

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



3IMILMENTEA.ORTHERNE3OUTHERN SFRUTTAPRIMAUNAELETTROFORESIDENATU RANTE3$3 0AGE PERFARSEPARARELEVARIEPROTEINEINFUNZIONEDELLAMASSA ANNULLANDOLECARICHEDEGLIAMMINOACIDICHEINmUENZEREBBEROLAMIGRAZIONE ,APROTEINADIINTERESSEVIENEPOIVISUALIZZATAATTRAVERSOANTICORPISPECIlCI &IGGE 3PESSOSIUSANOPIáANTICORPILANTICORPOPRIMARIO CHE ÒRIFERITOEDIRETTOALLAPROTEINADIINTERESSE EUNOOPIáANTICORPISECONDARI CHESILEGANOAQUELLOPRIMARIOPERCHÏDIORIGINEDIVERSAPRODOTTODAUN ANIMALEDISPECIEDIVERSA COMETOPOECONIGLIO INQUESTOMODOSIRIESCE ADAMPLIlCAREILSEGNALE 6 'ENOMICA PROTEOMICA ! )L0ROGETTO'ENOMA5MANO,ACARATTERIZZAZIONEDELLINTEROGENOMAUNA COMBINAZIONEDIANALISISPERIMENTALIEINFORMATICHEPERLOCALIZZAREIGENIE









&IG 3$3 0!'% 4RASFERIMENTODELLEPROTEINESUNITROCELLULOSA -ARCATURACONANTICORPO SPECIlCO 2IVELAZIONECONANTICORPODELLAPROTEINADIINTERESSE

$$!/FOSFATO $$!/

FOSFATASIALCALINA ANTICORPOSECONDARIO

ANTICORPOPRIMARIO PROTEINA -EMBRANA &IG  $ETTAGLIO DELLA REAZIONE TRA PROTEINA E ANTICORPO PRIMARIO E SECONDARIO E RIVELAZIONE DEL SEGNALE

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



LELOROREGIONIDICONTROLLO RAPPRESENTAILPUNTODIPARTENZAPERLACOMPREN SIONEEILFUNZIONAMENTODELPATRIMONIOGENETICO,ACARATTERISTICAPECULIARE DIUNAMOLECOLADI$.!ÒLASUASEQUENZANUCLEOTIDICA3ELASEQUENZADI UNAMOLECOLADI$.!ÒCONOSCIUTA ALLORAIGENICONTENUTIPOSSONOESSERE IDENTIlCATIELELOROATTIVITËSTUDIATEINDETTAGLIO)L0ROGETTO'ENOMA5MA NOÒINIZIATONELCONLOSCOPOPRINCIPALEDIDETERMINARELASEQUENZA NUCLEOTIDICADELLINTEROGENOMANUCLEAREUMANO)LPIáPICCOLOGENOMA MITOCONDRIALEERASTATOSEQUENZIATONEIPRIMIANNI)LPROGETTOÒSTATO lNANZIATODA'OVERNIE)STITUZIONIDITUTTOILMONDOEDÒSTATALAPIáGRANDEE COMPLESSACOLLABORAZIONEINTERNAZIONALENELCAMPOSCIENTIlCO5NSECONDO PROGETTOGENOMAUMANOÒSTATOAVVIATODAUNACOMPAGNIAPRIVATA LA#ELERA 'ENOMICS-ARYLAND 53! NEL%NTRAMBIIPROGETTIHANNOCOMPLETATO UNABOZZADELLASEQUENZAGENOMICAUMANANELEIRISULTATISONOSTATI PUBBLICATISULLERIVISTESCIENTIlCHE.ATUREE3CIENCENELFEBBRAIODELLOSTESSO ANNO1UESTEBOZZENONSONOCOMPLETE MARAPPRESENTANOSOLTANTOL  DELLINTEROGENOMASIPENSA PERÛ CHECOPRANOLEPARTIPIáIMPORTANTIDEL GENOMA ESSENDOIL MANCANTERAPPRESENTATODALLESEQUENZEDEITE LOMERIEDEICENTROMERI#IASCUNODEIPROGETTIGENOMAHASEQUENZIATOCIRCA MILIARDIDIBASI1UESTONUMEROÒDIFlCILEDACOMPRENDERESENONSI FANNODELLEANALOGIESESTAMPATA LASEQUENZADELGENOMAUMANOSAREBBE LUNGAKM,ACOMPLESSITËDELLOSTUDIODERIVAANCHEDALLEDIFFERENZETRA GENOMIINDIVIDUALI DOVUTEINGRANPARTEAIPOLIMORlSMIASINGOLONUCLEO TIDE3.0S CIOÒAPOSIZIONINELGENOMAINCUIALCUNIINDIVIDUIHANNOUN NUCLEOTIDEEALTRIHANNOUNNUCLEOTIDEDIFFERENTE3ONOSTATIIDENTIlCATIOLTRE MILIONIDI3.0S UNAMEDIADIUNOOGNIBASIDISEQUENZA)NOLTRE OGNINUCLEOTIDISIRITROVANODELLESEQUENZEBREVIRIPETUTEDETTEMICRO SATELLITI/GNIINDIVIDUOPOSSIEDEUNNUMERODIRIPETIZIONIVARIABILE-OLTI DEIMICROSATELLITIE3.0SNONHANNOEFFETTOSULLEFUNZIONIDELGENOMA MA ALTRILOHANNO0ERESEMPIOCIRCA3.0SGIACCIONOALLINTERNODIGENIE ALMENOALCUNIHANNOINmUENZASULLATTIVITËDIQUESTI DETERMINANDOVARIAZIONI CHECONFERISCONOACIASCUNODINOILEPROPRIECARATTERISTICHEINDIVIDUALI )LNUMERODIGENIUMANISTIMATOGRAZIEALPROGETTOGENOMARISULTADICIRCA  NUMERONETTAMENTEINFERIOREAQUELLOATTESOlNOAPOCHIMESIPRIMA DELLAPUBBLICAZIONEDELLASEQUENZADELGENOMAUMANOSIPENSAVACHEIGENI FOSSEROCIRCA  BASANDOSISULLASUPPOSIZIONECHEUNGENE ESPRIMESSEUNSOLOM2.!EUNASOLAPROTEINA ,ASCOPERTACHEILNUMERO DIGENIÒINFERIOREALNUMERODIPROTEINEPOTREBBEINDICARECHEILFENOMENO DELLOSPLICINGRIARRANGIAMENTODEGLIESONINELTRASCRITTO ÒESTREMAMENTE FREQUENTE1UINDIILLEGAMETRA2.!EPROTEINEÒDECISAMENTECOMPLESSO )LSEQUENZIAMENTODEL$.!SULARGASCALAHARAPIDAMENTETRASFORMATOLAP PROCCIOBIOMEDICO INPARTICOLARENELLARICERCADELLEPOSSIBILIALTERAZIONI GENETICHERESPONSABILIDELLOSVILUPPODELCANCRO,OSVILUPPOCONTEMPORANEO DELLAGENOMICAEDELLAPROTEOMICAGIOCANOUNRUOLOFONDAMENTALENELLA COMPRENSIONE DIAGNOSI PROGNOSIEPOTENZIALMENTEANCHENELTRATTAMENTODEL CANCRO,AGENOMICAFORNISCELOSTATODELPATRIMONIOGENETICOELAPROTEOMICA CHIARISCECOMEVARIAILCORREDOPROTEICODIUNORGANISMO )RISULTATIOTTENUTIDALLAGENOMICADALLIEVITOALLUOMO STANNOGENERANDO NUOVIPROBLEMIDIGESTIONEEUTILIZZAZIONEDIUNIMPRESSIONANTEMOLEDI DATI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



" 0ROTEOMICA,APROTEOMICAÒLOSTUDIOSULARGASCALADELLEPROTEINE GENERAL MENTECONMETODIBIOCHIMICI,APAROLAPROTEOMAÒSTATACONIATANEL DA-ARK7ILKINS DElNENDOCOSÖILSETCOMPLETODIPROTEINECHEÒESPRESSO EMODIlCATODURANTELAVITADIUNACELLULAOTESSUTO,APROTEOMICAUTILIZZA TECNOLOGIEDISEPARAZIONE IDENTIlCAZIONEEQUANTIlCAZIONEDELLEPROTEINEED ÒASSOCIATATRADIZIONALMENTECONLARIVELAZIONEDIUNGRANNUMERODIPROTEINE DAUNALINEACELLULAREOORGANISMOSUGELDIPOLIACRILAMIDEBIDIMENSIONALE GEL$ ,APROTEOMICARISALEAGLIANNI CONILTENTATIVODICOSTRUIRE UNDATABASEPROTEICOMEDIANTEELETTROFORESIBIDIMENSIONALE,ADIFlCOLTË CONSISTEVANELDETERMINARELIDENTITËDELLEPROTEINEACAUSADELLAMANCANZA DIMETODIANALITICIRAPIDIESENSIBILICOMEADESEMPIOLA0#2EILSEQUEN ZIATOREAUTOMATICOPERIL$.! .EGLIANNI LASPETTROMETRIADIMASSA -3 EMERSECOMEUNPOTENTEMETODOANALITICOTALEDAELIMINARELAMAGGIOR PARTEDELLELIMITAZIONIPERLANALISIPROTEICA1UESTOSVILUPPOTECNOLOGICO ASSIEMEALLADISPONIBILITËDELLASEQUENZACODIlCANTEUMANANEIDATABASE PUBBLICI SEGNALINIZIODIUNANUOVAERA /GGIILTERMINEPROTEOMICACOPRELAMAGGIORPARTEDELLANALISIFUNZIONALE DEIPRODOTTIGENICIOGENOMICAFUNZIONALE INCLUDENDOSTUDIDIIDENTIlCA ZIONE LOCALIZZAZIONEEINTERAZIONESULARGASCALADIPROTEINE0ERGENOMICA STRUTTURALESIINTENDEINVECELOSTUDIOSULARGASCALADELLASTRUTTURADELLE PROTEINE&IG   0ERCHÏÒNECESSARIALAPROTEOMICA,ACCUMULODIUNAENORMEQUANTITË DISEQUENZEDI$.!NEIDATABASENONÒSUFlCIENTEPERCAPIRELEFUNZIONI BIOLOGICHE5NACELLULADIPENDEDANUMEROSEVIEMETABOLICHEEREGOLATORIE PERLASUASOPRAVVIVENZA.ONCÒRELAZIONELINEARETRAGENIEPROTEOMA DIUNACELLULA)LPRINCIPIOPERCUIADUNGENECORRISPONDEUNAPROTEINA NONÒPIáREALISTICO1UINDIADUNGENOMAPOSSONOCORRISPONDEREDIVERSI

3%0!2!:)/.%02/4%)#!

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#ROMATOGRAlA MULTIDIMENSIONALE

!NALISICOMPUTERIZZATA

)$%.4)&)#!:)/.%E #!2!44%2)::!:)/.%

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3PETTROMETRIADIMASSA -!,$) 4/& -3-3TANDEM-3

3/&47!2%E$!4!"!3%

&IG&ASICOINVOLTENELLOSTUDIODELPROTEOMA

-3-3

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



PROTEOMI,ESEMPIOCLASSICOÒQUELLODELBRUCOEDELLAFARFALLANELLARCO DIUNAVITAUNOSTESSOGENOMAESPRIMEPROTEOMINETTAMENTEDIFFERENTI
,ESISTENZADIUNA/2&/PEN2EADING&RAMECORNICEDILETTURAAPERTA NEIDATABASEGENOMICINONNECESSARIAMENTEIMPLICALESISTENZADIUNGENE FUNZIONALE-ALGRADOGLISVILUPPINELLABIOINFORMATICA ÒANCORADIFlCILE PREDIREACCURATAMENTEGENIDAIDATIGENOMICI3EBBENEILSEQUENZIAMENTO DIORGANISMICORRELATIFACILITERËLASOLUZIONEDELPROBLEMAATTRAVERSOLA GENOMICACOMPARATIVA ILTASSODISUCCESSOPERLACORRETTAPREDIZIONEDELLA STRUTTURAPRIMARIAÒANCORABASSO1UESTOÒPARTICOLARMENTEVERONELCASO DIPICCOLIGENICHEPOSSONOESSEREPERSIINTERAMENTE OGENICONBASSA ONESSUNAOMOLOGIACONALTRIGENICONOSCIUTI ,AVERIlCADIUNPRODOTTOGENICOMEDIANTEPROTEOMICAÒLIMPORTANTE PRIMOPASSAGGIOPERDESCRIVEREUNGENOMA,EMODIlCAZIONIDELLEPROTEINE CHENONAPPAIONODALLASEQUENZADI$.! COMEISOFORMEEMODIlCAZIONI POST TRADUZIONALI POSSONOESSEREDETERMINATESOLTANTOCONMETODIDIPRO TEOMICA)NOLTRE PUÛESSERENECESSARIODETERMINAREILIVELLIDIESPRESSIONE PROTEICADIRETTAMENTEPOICHÏILIVELLIDIM2.!POSSONOONONPOSSONO CORRELARECONILLIVELLOPROTEICO,ALOCALIZZAZIONEDIPRODOTTIGENICI CHE ÒSPESSODIFlCILEDAPREDIREDALLASEQUENZA PUÛESSEREDETERMINATASPE RIMENTALMENTE-ECCANISMIQUALILAREGOLAZIONEDELLAFUNZIONEPROTEICA MEDIANTEPROTEOLISI RICICLAGGIOESEQUESTROINCOMPARTIMENTICELLULARI INmUENZANOIPRODOTTIGENICIENONIGENI)NlNE LEINTERAZIONIPROTEINA PROTEINAELACOMPOSIZIONEDISTRUTTURECELLULARIQUALIGLIORGANELLIPUÛ ESSEREDETERMINATASOLOALIVELLOPROTEICO  )DENTIlCAZIONEEANALISIDELLEPROTEINE A -ETODIDIPREPARAZIONEPROTEICA5NODEIPASSAGGICRUCIALIIN PROTEOMICAÒQUELLODIOTTENEREEMANEGGIAREUNCAMPIONEPROTEICO $ELLINTEROGENOMAUNACELLULAPUÛESPRIMERESOLOUNAPARTEDEIGENI $OPOAVEROTTENUTOLAFRAZIONEPROTEICA ILMETODODISCELTAPERGLI STUDIDIPROTEOMICAGENERALMENTEÒLELETTROFORESIBIDIMENSIONALE $ ,ELETTROFORESIBIDIMENSIONALEÒUNATECNICAANALITICARELATIVA MENTESEMPLICEEPOCOCOSTOSA CHESEPARALEPROTEINEDIUNAMISCELA COMPLESSA QUALEPUÛESSEREUNESTRATTOCELLULAREDITESSUTO SFRUTTANDO DUEPARAMETRICARICAEMASSA,EPROTEINESONOSEPARATEPRIMAIN BASEALLALOROCARICAAPPLICANDOUNCAMPOELETTRICOFOCALIZZAZIONE ISOELETTRICA ESUCCESSIVAMENTEINUNALTRADIREZIONE SULLABASEDELLA LOROMASSAMOLECOLAREUSANDOLATECNICA3$3 0!'%3ODIO $ODECIL 3OLFATO0OLIACRILAMIDE'EL%LETTROFORESI 5NGEL$PUÛSEPARARE SPOTPROTEICIINQUESTOMODO)LGELOTTIMALEPUÛSEPARARElNOA SPOTPROTEICI,EPROTEINECOSÖSEPARATESUGELSONOEVIDENZIA TEUSANDOARGENTO mUORESCENZAORADIOATTIVITËEPOIQUANTIlCATECON TECNICHERADIOGRAlCHEOSPETTROSCOPICHE0ROTEINEPRESENTIINMENO DINGNONPOSSONOESSEREQUANTIlCATE3EBBENE$ABBIALAPIáALTA RISOLUZIONEFRATUTTIIMETODIDISPONIBILI ÒRISAPUTOCHEÒDIFlCILEDA ESEGUIREENONPUÛEVIDENZIAREALCUNEDELLEPIáINTERESSANTIPROTEINE DELLACELLULA0ERESEMPIO LEPROTEINEIDROFOBICHE COMEIRECETTORIDI MEMBRANACHESONOINTERESSANTIBERSAGLIPERIFARMACI ELEPROTEINE CONUNAMASSAMOLECOLAREMOLTOALTANONSIDISSOLVONONEISOLVENTI UTILIZZATIPERIGEL$,EPROTEINEPOCOABBONDANTICHETENDONOA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SVOLGEREICOMPITIPIáINTERESSANTIINUNACELLULASONONASCOSTEDALLE PROTEINEHOUSE KEEPINGALTAMENTERAPPRESENTATE)NOLTRE PERAIUTAREA SUPERAREQUESTEDIFFERENZEDICONCENTRAZIONENONESISTONOMETODIDI AMPLIlCAZIONEANALOGHIALMETODODELLA0#2PERAMPLIlCAREGENI,A SOLUZIONEIDEALEPERRIDURRECOMPLESSITËEDIFFERENZEINABBONDANZAÒ DIUSARESTRATEGIEDIPURIlCAZIONEBASATESULLAFlNITËUSANDOLINTERO COMPLEMENTOPROTEICO)LRECETTOREPERLERITROPOIETINA ADESEMPIO Ò MEDIAMENTEABBONDANTECOPIEPERCELLULAPMOL NGPER, DICELLULEINCOLTURA ENONPOTREBBEESSEREVISUALIZZATODAGLIESTRATTI INTERIPUÛ PERÛ ESSEREFACILMENTEARRICCHITO MEDIANTEPURIlCAZIONE DIAFlNITËBASATASUGLIANTICORPI PEROTTENEREUNABANDACOLORATACON LARGENTO 2ECENTISVILUPPIHANNOPORTATOALLINTRODUZIONEDIVARIAZIONISULTRADI ZIONALEGEL$$)'%$IFFERENTIAL'EL%LECTROPHORESIS FORNISCEUNA METODOLOGIACHEMIGLIORALARIPRODUCIBILITË LASENSIBILITËELASPETTO QUANTITATIVODELLANALISI$'LIESTRATTIPROTEICICELLULARIDIDIFFERENTI CAMPIONISONOMARCATIDIFFERENZIALMENTECONmUORESCENZA POIMESCO LATIECORSISUUNSINGOLOGEL$)LGELÒANALIZZATOCONUNOSCANNER PERGENERAREUNAMAPPACORRISPONDENTEACIASCUNPOOLELEIMMAGINI POSSONOESSEREPARAGONATEPERDIFFERENZEININTENSITËDELLAmUORESCEN ZAFRAMARCATUREEDIUNDATOSPOT1UESTATECNICAÒSTATARENTEMENTE USATAPERIDENTIlCAREPROTEINEESPRESSEDIFFERENZIALMENTEINTUMORIA CELLULESQUAMOSEDELLESOFAGOETESSUTONORMALEESOFAGEO)LQUADRO DISEPARAZIONEÒALTAMENTESPECIlCOERIPRODUCIBILE EPUÛCONSENTIRE DIMETTEREINEVIDENZAINMODORAPIDOALTERAZIONIPATOLOGICHE)NOLTRE ESISTONOBANCHEDATIDIQUADRIDISEPARAZIONEELETTROFORETICADITESSUTI CHEPOSSONOESSEREUSATICOMERIFERIMENTO3IPOSSONOOTTENEREIN QUESTOMODOLEhIMPRONTEDIGITALIvPERUNDETERMINATOTESSUTOOCELLULA &IG  B )DENTIlCAZIONEDELLEPROTEINECONLASPETTROMETRIADIMASSA-3  )LPIáSIGNIlCATIVORISULTATOINPROTEOMICAÒSTATALIDENTIlCAZIONECON LA-3DIPROTEINESEPARATESUGELCHEESTENDELANALISIMOLTOOLTRELA MERAVISIONEDELLEPROTEINE-3SIBASASULLADIGESTIONEDIPROTEINE SEPARATESUGEL INPEPTIDIDAPARTEDIPROTEASICOMELATRIPSINA,A RAGIONEPERCUISIANALIZZANOPEPTIDIENONPROTEINEÒCHEQUESTEULTIME SONODIFlCILIDAELUIREEDANALIZZARECON-3ECHEILPESOMOLECOLARE DELLEPROTEINEGENERALMENTENONÒSUFlCIENTEPERLIDENTIlCAZIONE SUDATABASE!LCONTRARIO IPEPTIDISONOFACILMENTEELUITIDALGELE ANCHEUNPICCOLOSETDIPEPTIDIFORNISCEINFORMAZIONISUFlCIENTIPER LIDENTIlCAZIONE#ISONODUEAPPROCCIPRINCIPALIALLIDENTIlCAZIONE DELLAPROTEINACON-3.ELLAPPROCCIODELMAPPAGGIODELLAMASSA PEPTIDICA LOSPETTRODIMASSADELLAMISTURAPEPTIDICAELUITAVIENE ACQUISITOERISULTAINUNIMPRONTADELLAPROTEINAINSTUDIO,OSPETTRO VIENEOTTENUTOCONUNMETODORELATIVAMENTESEMPLICEDETTO-!,$) 4/&-ATRIX !SSISTED,ASER$ESORPTION)ONIZATION 4IME/F&LIGHT  DEASSORBIMENTOIONIZZAZIONEINDOTTIDAFASCIDILUCELASERDELLAPRO TEINACOCRISTALLIZATACONMATRICIORGANICHEIDONEE CHERISULTAINUNA DISTRIBUZIONEDEITEMPIDIVOLODEIPEPTIDICHECOMPONGONOLAMISCELA 0ASSIAVANTISONOSTATIFATTINELLAUTOMAZIONEDELLAPROCEDURADIIDEN

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



3EPARAZIONESECONDOLACARICA





"ASSOPESO MOLECOLARE

3EPARAZIONE SECONDOIL PESO MOLECOLARE

!LTOPESO MOLECOLARE

&IG6ISUALIZZAZIONEDIUNGEL$DOPOCOLORAZIONECONARGENTO

TIlCAZIONE-!,$) PERCUICENTINAIADISPOTPROTEICIPOSSONOESSERE ESCISSI DIGERITIENZIMATICAMENTEEILOROSPETTRIDIMASSAOTTENUTIE AUTOMATICAMENTERICERCATINEIDATABASE'RAZIEALSEQUENZIAMENTODEL GENOMAILTASSODISUCCESSODELLIDENTIlCAZIONEMEDIANTE-!,$)AU MENTERËULTERIORMENTE.ELLAPROCEDURAADUESTEPPERLIDENTIlCAZIONE RAPIDAEINEQUIVOCABILE LIMPRONTA-!,$)ÒILPRIMOPASSAGGIO)L SECONDOMETODOÒLAFRAMMENTAZIONEDIPEPTIDISINGOLINELLAMI SCELAPERGUADAGNAREINFORMAZIONIDISEQUENZA#ONQUESTOMETODO IPEPTIDISONOIONIZZATIMEDIANTEELETTROSPRAYDIRETTAMENTEDALLAFASE LIQUIDA'LIIONIPEPTIDICISONOSPRUZZATIINUNTANDEM-3CHEHALA CAPACITËDIRISOLVEREPEPTIDIINUNAMISCELA ISOLAREUNASPECIEAUN TEMPOEDISSOCIARLAINFRAMMENTIAMINOOCARBOSSITERMINALI)LMETODO TANDEM-3ÒTECNICAMENTEPIáCOMPLESSODELLIMPRONTA-!,$))L SUOVANTAGGIOPRINCIPALEÒCHELEINFORMAZIONIDISEQUENZADERIVATE DAPARECCHIPEPTIDISONOMOLTOPIáSPECIlCHEPERLIDENTIlCAZIONEDI UNAPROTEINACHEUNALISTADIMASSEDIPEPTIDI)DATIDIFRAMMENTAZIONE POSSONONONSOLOESSEREUSATIPERLARICERCANEIDATABASEPROTEICIMA ANCHEINQUELLINUCLEOTIDICICOMEADESEMPIOLE%34&IG  4ECNOLOGIEPIáNUOVECOMELASPETTROMETRIADIMASSAPERIMMAGINIEIL MULTIPLOTANDEM SEPARAZIONECROMATOGRAlALIQUIDAINLINEAACCOPPIATA ALLANALISI-3 ALTRIMENTICONOSCIUTACOMETECNOLOGIADIIDENTIlCAZIONE PROTEICAMULTIDIMENSIONALE-UD0)4 HANNOPERMESSOAIRICERCATORI DISCOPRIREPROTEINEPOCOABBONDANTINELPROTEOMA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG0ROCEDURAPERLIDENTIlCAZIONEDIUNAPROTEINA

C -ODIlCAZIONIPOST TRADUZIONALI5NADELLECARATTERISTICHEUNICHE DEGLISTUDIDIPROTEOMICAÒLACAPACITËDIANALIZZARELEMODIlCAZIONI POST TRADUZIONALIPOST TRASLAZIONALI DELLEPROTEINE&OSFORILAZIONE GLICOSILAZIONE SOLFATAZIONESONOESTREMAMENTEIMPORTANTIPERLA FUNZIONEPROTEICA VISTOCHENEDETERMINANOLATTIVITË LASTABILITË LA LOCALIZZAZIONEEILTURNOVER1UESTEMODIlCAZIONINONSONOEVIDENTI DALLASEQUENZAGENOMICAODAIDATIDIESPRESSIONEDELLM2.!,A-3 ÒILMETODODISCELTAPERDETERMINARELEMODIlCAZIONIPROTEICHE MA QUESTOCOMPITOÒPIáCOMPLICATODELLAIDENTIlCAZIONEDIUNAPROTEINA 0EROTTENERELANATURAELALOCALIZZAZIONEDIMODIlCAZIONIPOST TRA DUZIONALI TUTTIIPEPTIDICHENONHANNOLAMASSAMOLECOLAREATTESA NECESSITANODIULTERIORIANALISI!CAUSADIQUESTOEALTRERAGIONI MOLTO PIáMATERIALEÒNECESSARIOPERQUESTOSTUDIO%VENTIDIFOSFORILAZIONE POSSONOESSERESTUDIATICONSTRATEGIEGENERICHE INQUANTOIFOSFOPEPTIDI SONO$PIáPESANTIDELLALOROCONTROPARTENONMODIlCATAEDANNO ORIGINEADUNOSPECIlCOFRAMMENTO CHESILEGAARESINEMETALLICHEE PUÛESSERERICONOSCIUTODASPECIlCIANTICORPIMENTREIGRUPPIFOSFATO POSSONOESSERERIMOSSIDAFOSFATASI D )NTERAZIONIPROTEINA PROTEINAEPURIlCAZIONEDICOMPLESSIPROTEICI 5NAQUESTIONECHIAVERIGUARDANTELEPROTEINE OLTREAQUANDOEDOVE ÒESPRESSA ÒCONQUALIALTREPROTEINEINTERAGISCE)PARTNERDIINTERA ZIONESONOUNIMMEDIATAGUIDANELLAFUNZIONEBIOLOGICAEPOSSONO POTENZIALMENTEESSERESFRUTTATIPERSCOPITERAPEUTICI,ACREAZIONEDI UNAMAPPADIINTERAZIONEPROTEINA PROTEINADIUNACELLULASAREBBEDI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



IMMENSOVALOREPERCAPIRELABIOLOGIADELLACELLULA,APROTEOMICA PUÛDAREUNCONTRIBUTOCHIAVEALLOSTUDIODIINTERAZIONIPROTEINA PRO TEINA5NMODOINTERESSANTEPERSTUDIAREQUESTOASPETTOÒDIPURIlCARE LINTEROCOMPLESSOMULTIPROTEICOMEDIANTEMETODIDIAFlNITË1UESTO PUÛESSEREOTTENUTOINVARIMODI COMEADESEMPIOUSANDOPROTEINE DIFUSIONE '34 ANTICORPI PEPTICI $.!O2.! OPICCOLEMOLECOLE CHESILEGANOSPECIlCAMENTEAUNBERSAGLIOCELLULARE5NODEIMODI GENERICIDIIDENTIlCAREPARTNERDIINTERAZIONEDIUNANUOVAPROTEINA ÒDIATTACCARVIUNEPITOPO1UESTAPROTEINAPUÛESSEREIPERESPRESSAIN CELLULEEINSIEMECONISUOIPARTNERDIINTERAZIONE IMMUNOPRECIPITATA DAUNANTICORPOCONTROLEPITOPO5NAVOLTACHEMEMBRIDIUNCOMPLES SOMULTIPROTEICOSONOSTATIIDENTIlCATIMEDIANTE-3 LALOROFUNZIONE VIENESTUDIATACONSAGGIAPPROPRIATI!QUESTOSTADIOLAPROTEOMICA PUÛESSEREUTILIZZATAINMANIERAINTERATTIVAPERDElNIRESIAIPARTNER DIINTERAZIONEDIUNANUOVAPROTEINANELCOMPLESSOEOCONNETTEREAD ALTRICOMPLESSINELLACELLULA E 0ROTEOMICADIFFERENZIALE.ELLEAPPLICAZIONIBIOMEDICHELOBIETTIVO ÒGENERALMENTEQUELLODIIDENTIlCAREPROTEINEPIáOMENOESPRESSEIN UNAPATOLOGIAPERUNLOROEVENTUALEUTILIZZOCOMEMARKERDIAGNOSTICI OBERSAGLITERAPEUTICI#ISONOPARECCHIESlDETECNICHEINQUESTOTIPO DIESPERIMENTILEPROTEINEGRANDIEIDROFOBICHEGENERALMENTENON ENTRANONELLASECONDADIMENSIONELEPROTEINEPIáABBONDANTISONOPIá FACILMENTEVISUALIZZABILINEImUIDICORPOREIQUALIILSIEROEILmUIDO CEREBROSPINALE PIáDELDELLEPROTEINEÒCOSTITUITODAALBUMINEE GLOBULINA INlNE ACAUSADELLAVARIAZIONEBIOLOGICAINQUESTICAMPIONI ÒDIFlCILEDElNIREILPATTERNDIESPRESSIONEPROTEICACHEPUÛESSERE PARAGONATOALLOSTATODIMALATTIA-ALGRADOQUESTEDIFlCOLTË DIVERSE APPLICAZIONISONOSTATECARATTERIZZATE0ERESEMPIO/STERGAARDETALNEL HANNOTROVATOUNPROBABILEMARCATOREURINARIO LAPSORIASINACHE PUÛESSEREUSATOPERILFOLLOW UPDEIPAZIENTICONCARCINOMAACELLULE SQUAMOSEDELLAVESCICA1UESTOMARCATOREÒSTATOIDENTIlCATOCOMPA RANDOILPROlLODELLEPROTEINESECRETEDALTESSUTONORMALECONQUELLO DELLECELLULETUMORALI5NSIMILESTUDIOPARAGONAVAILPROTEOMADELLE CELLULELUMINALINORMALIUMANEEDELLECELLULEDIMAMMELLAMIOEPITE LIALIUSANDOPOPOLAZIONICELLULARIIMMUNOPURIlCATE4ALESTUDIOMISE INEVIDENZASPOTPROTEICICHEERANODUEVOLTEDIFFERENZIALMENTE ESPRESSIEDICUISONOSTATIIDENTIlCATI#OMUNQUE LAMAGGIORPARTE DIQUESTEPROTEINEERACOSTITUITODAPROTEINECITOSCHELETRICHEABBONDANTI COMELACTINAELECHERATINA )LPRIMOSTUDIOCHESOTTOLINEALOSVILUPPODIUNNUOVOMODELLOPERLA DIAGNOSIDIMALATTIASIBASASULLUSODINUOVIALGORITMIPERILRICONO SCIMENTODIPATTERNPROTEICIACCOPPIATICONLASPETTROMETRIADIMASSA 4ALEMODELLOÒSTATOAPPLICATOALLADIAGNOSIDICARCINOMIOVARICI,A MAGGIORPARTEDEITUMORIOVARICIÒDIAGNOSTICATAINSTADIOAVANZATOE METASTATICOELATERAPIAFARMACOLOGIAHALIMITATAEFlCACIA!LCONTRA RIO QUANDOITUMORIOVARICISONODIAGNOSTICATIINSTADIO) CONlNATI ALLOVAIO ILTASSODISOPRAVVIVENZAAANNIÒDEL.ELLOSTUDIODI 0ETRICOINÒSTATOPOSSIBILEINDIVIDUAREUNPATTERNPROTEICOSIERICOCHE DISCRIMINASSELEDONNEAFFETTEDACARCINOMADAQUELLESANE4ALEPROlLO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ÒSTATOPOIAPPLICATOAUNGRUPPODICAMPIONICOSTITUITODADONNEAFFETTE ENON,ALGORITMOHACORRETTAMENTEIDENTIlCATOILDEITUMORI OVARICICOMPRESIQUELLIINSTADIO)EHAINDIVIDUATOCORRETTAMENTEIL DEICONTROLLISANIEBENIGNI!RAFFORZAREQUESTOMODELLOÒSTATO ILTESTSULSIERODIINDIVIDUIAFFETTIDAALTRITIPIDICARCINOMIINFATTI TALEMODELLONONCLASSIlCACORRETTAMENTEIPAZIENTIINDICANDOCHEÒ MALATTIA SPECIlCO,ASPERANZAÒCHEDOPOULTERIOREVALIDAZIONESIA POSSIBILEAPPLICAREIPATTERNPROTEICISIERICIAGLISCREENINGCLINICI 3TUDIDITOSSICOLOGIAFREQUENTEMENTEUSANOLAPROTEOMICAPERCAPIRE ILMECCANISMODAZIONEDIUNFARMACOEPERIDENTIlCAREILSUOBERSA GLIO ,ANALISIDIESPRESSIONEDELLEPROTEINESARËUTILEINAREEBENDElNITE ANALISIDICAMPIONICHENONCONTENGONOM2.!QUALIImUIDICORPOREI CASIINCUILAQUANTITËDIPROTEINANONCORRRELACONLAQUANTITËDIM2.! CASIINCUICAMBIAMENTICRITICICOINVOLGONOMODIlCAZIONIPOST TRADU ZIONALIDIPROTEINE QUALIGLICOSILAZIONEEFOSFORILAZIONEPIUTTOSTOCHE CAMBIAMENTIINCONCENTRAZIONE CASIINCUIUNASINTESIDELLEPROTEINE PIáABBONDANTIINUNASPECIlCASORGENTEÒESSASTESSADIIMPORTANZA F 0ROTEINCHIP!NALOGAMENTEALLANALISIDELLESPRESSIONEGENICAME DIANTEMICROARRAY ANCHEPERLAPROTEOMICASONOINCORSODISVILUPPO TECNOLOGIEAUTOMATIZZATEBASATESUCHIPPERLANALISIDIMIGLIAIADI PROTEINESIMULTANEAMENTE3IDISTINGUONOPRINCIPALMENTEDUETIPIDI MICROARRAYPROTEICIFUNZIONALEEANALITICO.ELPRIMOTIPO PROTEINE NATIVEOPEPTIDISONOPURIlCATIOSINTETIZZATIElSSATISUUNASUPERlCIE ADATTAPERFORMAREIMICROARRAYPROTEICIFUNZIONALI1UESTICHIPSONO USATIPERANALIZZARELATTIVITËDELLEPROTEINE LEPROPRIETËDILEGAMEE LEMODIlCAZIONIPOST TRADUZIONALI#ONADATTIMETODIDIINDAGINEI MICROARRAYPROTEICIFUNZIONALIPOSSONOESSEREUSATIPERESEMPIOPER IDENTIlCAREISUBSTRATIDIENZIMIDIINTERESSE$ICONSEGUENZA QUESTA CLASSEDICHIPÒPARTICOLARMENTEUTILENELLIDENTIlCAZIONEDIFARMACIE BERSAGLIENELCOSTRUIRESISTEMIBIOLOGICI .ELSECONDOTIPODIARRAY DIFFERENTITIPIDILIGANDI INCLUSIANTICORPI ANTIGENI $.!O2.! CARBOIDRATIOPICCOLEMOLECOLECONALTAAFlNITË ESPECIlCITË SONOhSPOTTATIvSUUNVETRINO1UESTICHIPPOSSONOESSERE USATIPERMONITORAREILLIVELLODIESPRESSIONEGENICA ILPROlLOPROTEICO ENELLADIAGNOSTICACLINICA3IMILMENTEALLEPROCEDURENEGLIESPERIMENTI DI$.!ARRAY CAMPIONIPROTEICIDADUEDIFFERENTISTATIBIOLOGICIDA CONFRONTARESONOMARCATISEPARATAMENTECONmUORESCENZAROSSAEVERDE MESCOLATEEINCUBATECONICHIP0UNTIINROSSOOVERDEIDENTIlCANOUN ECCESSODIPROTEINEINUNOSTATOONELLALTRO'ENERALMENTE LUTILIZZO DEIPROTEINCHIPÒASSOCIATOALLATECNOLOGIA-33%,$) 4/& CHEHA VANTAGGISIGNIlCATIVISULLEALTRETECNOLOGIEDIPROTEOMICAPOICHÏLA QUANTITËDIMATERIALERICHIESTOPERLANALISIÒMINIMASEPARAGONATA AQUELLADELTRADIZIONALE$)NOLTRE LANALISI3%,$)ÒANCHEMOLTO PRODUTTIVAINTERMINIDITEMPOEDINUMERI POICHÏIDATIPOSSONOESSERE GENERATIINMINUTIOOREPERAMPISTUDIINCONFRONTOAIGIORNINECESSARI PERLANALISI$&IG  5SANDOUNPROCESSOREDISPENSATOREPERCAMPIONIAUTOMATICOPER AUMENTARELARIPRODUCIBILITË ACCURATEZZAEVELOCITË UNMICROLITRODI

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



,EPROTEINE PIáPICCOLE SONOLEPIá VELOCI

,ASER

0IASTRADI RIVELAZIONE

)NTENSITË

6ISUALIZZAZIONE DELGEL

#ROMATOGRAMMADIMASSA

&IG4ECNOLOGIAPROTEINCHIPE3%,$) 4/&PERLANALISI$-ODIlCATADA7ULFKUHLEETAL .AT 2EV 

SIEROGREZZONONFRAZIONATOPUÛESSEREAPPLICATOALLASUPERlCIEDIUN CHIPPROTEICO$IPENDENDODALTIPODIMATRICECROMATOGRAlAUSATA CIOÒDEBOLMENTECATIONICA FORTEMENTEANIONICAOAFlNITËDIMETALLO IMMOBILIZZATA UNSOTTOGRUPPODIPROTEINENELCAMPIONESILEGHERË ALLASUPERlCIEDELVETRINO1UESTAINTERAZIONEÒSPECIlCADATOCHEIL LEGAMECROMATOGRAlCOÒBASATOSUSEQUENZEAMINOACIDICHEDIUNA DATAPROTEINA PH CONCENTRAZIONEDIDETERGENTEE3ALINELTAMPONEDI REAZIONEDILEGAME$IMINUENDOLAQUANTITËDITEMPOPERMESSAPER LINCUBAZIONESIPERMETTEDIMINIMIZZAREILEGAMINONSPECIlCI DAL MOMENTOCHEINTERAZIONICONALTAAFlNITËAVVENGONOPIáVELOCEMENTE DIQUELLEABASSAAFlNITË)LCHIPÒLAVATOPERRIMUOVERELEPROTEINE NONLEGATEELEPROTEINELEGATESONOTRATTATECONUNAMATRICECHEÒUN ACIDOORGANICOUSATOPERASSORBIRELENERGIALASERETRASFERIRELAALLE BIOMOLECOLEPRESENTINELCAMPIONE DIVENTANDOPROTONATEOIONIZZATE )LCHIPCONTENENTECAMPIONIDIMOLTIPAZIENTIÒINSERITOINUNACAMERA SOTTOVUOTODOVEVIENEIRRADIATOCONUNLASER)LLASERDESORBELEPROTEINE ADERENTICHEVENGONOLANCIATECOMEIONICARICHIEPROTONATI)LTEMPO DIVOLO4/& PRIMADIESSERERILEVATODAUNELETTRODO VIENEMISURATO COMERAPPORTOMASSACARICAMZ DELLOIONE,OSPETTROIONICOPUÛ ESSEREANALIZZATOPERMEZZODISTRUMENTIINFORMATICIPERCLASSIlCARE UNSOTTOGRUPPODISPETTRIMEDIANTEILLOROCARATTERISTICOPATTERNDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

INTENSITËRELATIVE5SANDOQUESTOMETODOÒPOSSIBILECREAREUNAlRMA PROTEOMICADELSIERO G 0ROSPETTIVEFUTURE,APROTEOMICAVALORIZZALUSODIAGNOSTICODELLE PROTEINEEINTRODUCENUOVIELEMENTICONCETTUALIQUALIADESEMPIOUN MINOREINTERESSEVERSOLASINGOLAPROTEINACHESISPOSTASULLUTILIZZO DIPANNELLIDIPROTEINEANCHENONIDENTIlCATE)NOLTREPREVEDELUSO ESTENSIVODINUOVETECNOLOGIESEPARATIVEEUNALARGAAPPLICAZIONE DELLA-3$ATALENORMEMOLEDIRISULTATIPOTENZIALMENTEOTTENIBILE RISULTAFONDAMENTALEUNAPPROCCIOMULTIDISCIPLINAREELACONDIVISIONE DICOSTOSETECNOLOGIE)NFATTI ÒIMPORTANTECHEGLISFORZIDIPROTEOMICA SIANOCOORDINATISIAPEREVITAREDOPPIONISIAPERFORNIREUNFORTERAZIO NALEPERLEORGANIZZAZIONICHEFORNISCONOFONDI,A(50/(UMAN 0ROTEOME/RGANIZATION WWWHUPOIT SVOLGEUNRUOLOIMPORTANTEDI COORDINAMENTOEHASTABILITOSCOPIINIZIALIPERLARICERCAPROTEOMICA NELMONDOA DElNIZIONEDELPROTEOMADELPLASMAB PROPOSTAPER DElNIREPROTEOMIDITIPICELLULARISPECIlCIC FORMAZIONEDIUNCONSOR ZIOPERGENERAREANTICORPIPERTUTTELEPROTEINEUMANED LOSVILUPPODI NUOVETECNOLOGIEE LAFORMAZIONEDIUNAINFRASTRUTTURAINFORMATICA! QUESTALISTAANDREBBEAGGIUNTOLAPOSSIBILITËDICATALOGARELASTRUTTURA PRIMARIADITUTTELEPROTEINE ILMAPPAGGIODITUTTIGLIORGANULICHE POSSONOESSEREPURIlCATIELAGENERAZIONEDIMAPPEDIINTERAZIONE PROTEICADIORGANISMIMODELLOSIAPERLAPROTEOMICACOMPARATIVACHE PERLINTEGRAZIONECONPROGETTIDIGENOMICAFUNZIONALEINCORSO

"IBLIOGRAlA !EBERSOLD2 -ANN--ASSSPECTROMETRY BASEDPROTEOMICS.ATURE   "ROWN4!'ENOMES")/33CIENTIlC0UBLISHERS,TD NDED /XFORD 5+ %BERWINE*!MPLIlCATIONOFM2.!POPULATIONSUSINGA2.!GENERATEDFROMIMMOBILIZEDOLIGOD4 4 PRIMEDC$.!"IOTECHNIQUES   &ELDMAN!, #OSTOUROS.' 7ANG% ETAL!DVANTAGESOFM2.!AMPLIlCATIONFORMICROARRAYANALYSIS "IOTECHNIQUES   &IELDS30ROTEOMICSINGENOMELAND3CIENCE   'RIFlTHS!-ODERN'ENETIC!NALYSISST%D.EW9ORK 7(&REEMAN#O  'RIFlTHS!)NTRODUCTIONTO'ENETIC!NALYSIS7(&REEMAN#OTHED .EW9ORK  (ACIA *' 2ESEQUENCING AND MUTATIONAL ANALYSIS USING OLIGONUCLEOTIDE MICROARRAYS .ATURE 'ENETICS    (ANASH3$ISEASEPROTEOMICS.ATURE   *OYCE # 1UANTITATIVE 24 0#2 )N /#ONNELL * -ETHODS IN -OLECULAR "IOLOGY 24 0#2 PROTOCOLS 4OTOWA .9 (UMANA0RESS  PP  ,IPSCHUTZ2*(IGHDENSITYSYNTHETICOLIGONUCLEOTIDEARRAYS.ATURE'ENETICS   -ARTE"0ROTEOMICS.ATURE   -C0HERSON-*0#2"ASICS&ROM"ACKGROUNDTO"ENCH ")/33CIENTIlC0UBLISHERS,TD NDED /XFORD 5+"IOS%DITION 

&$5$77(5,==$=,21(025)2/2*,&$(02/(&2/$5('(/&$1&52



-OCELLIN3 2OSSI#2 -ARINCOLA&- ETAL1UANTITATIVEREAL TIME0#2INCANCERRESEARCH!RCH)MMUNOL 4HER%XP7ARSZ    0ANDEY! -ANN-0ROTEOMICSTOSTUDYGENESANDGENOMES.ATURE   0ETRICOIN% !RDEKANI!- (ITT"! ETAL5SEOFPROTEOMICPATTERNSINSERUMTOIDENTIFYOVARIANCANCER ,ANCET   0HIZICKY% "ASTIAENS0) :HU( ETAL0ROTEINANALYSISONAPROTEOMICSCALE.ATURE   3ALI! 'LAESER2 %ARNEST4 ETAL&ROMWORDSTOLITERATUREINSTRUCTURALPROTEOMICS.ATURE   3AMBROOK* 2USSELL2-OLECULAR#LONINGALABORATORYMANUAL#3(,0RESS RD%D .EW9ORK  3CHENA- (ELLER2! 4HERIAULT40 ETAL-ICROARRAYSBIOTECHNOLOGYSDISCOVERYPLATFORMFORFUNCTIONAL GENOMICS4RENDS"IOTECHNOL    3TANTA'1UANTITATIVE24 0#2FROMlXEDPARAFlN EMBEDDEDTISSUESBYCAPILLARYELECTROPHORESIS)N -ITCHELSON+2 #HENG*EDS -ETHODSINMOLECULARBIOLOGY#APILLARYELECTROPHORESISOF.UCLEIC !CIDS6OL 4OTOWA .9 (UMANA0RESS  PP  3TANTA'2.!QUANTITATIVEANALYSISFROMlXEDANDPARAFlNEMBEDDEDTISSUES)N2APLEY2 -ANNING$, EDS -ETHODSINMOLECULARBIOLOGY2.!ISOLATIONANDCHARACTERIZATIONPROTOCOLS6OL 4OTOWA .9 (UMANA0RESS  PP  3TRACHAN4 2EAD!(UMAN-OLECULAR'ENETICS 'ARLAND3CIENCE RD%D /XFORD 5+"IOS%DITION  4YERS- -ANN-&ROMGENOMICSTOPROTEOMICS.ATURE   7ANG % -ILLER ,$ /HNMACHT '! ET AL (IGH lDELITY M2.! AMPLIlCATION FOR GENE PROlLING .AT "IOTECHNOL   7EISSMAN 3- -ETHODS IN %NZIMOLOGY6OL  C$.! PREPARATION AND CHARACTERIZATION!CADEMIC 0RESS  7ULFKUHLE* ,IOTTA,! 0ETRICOIN%& ETAL0ROTEOMICAPPLICATIONFORTHEEARLYDETECTIONOFCANCER.AT 2EV#ANCER   :HOU' ,I( $E#AMP$ ETAL$DIFFERENTIALINGELELECTROPHORESISFORTHEIDENTIlCATIONOFESOPHAGEAL SCANSCELLCANCERSPECIlCPROTEINMARKERS-OL#ELL0ROTEOMICS  

3ITI7EB 4HE.ATIONAL#ENTERFOR"IOTECHNOLOGY)NFORMATION KWWSZZZQFELQOPQLKJRY 5+(UMAN'ENOME-APPING0ROJECT2ESOURCE#ENTRE KWWSZZZKJPSPUFDFXN 53(UMAN'ENOME-APPING0ROJECT KWWSZZZRUQOJRYKJPLV 'ENOME$ATABASE KWWSZZZJGERUJ

2).'2!:)!-%.4) 'RAZIEALLE$OTT3ILVIA0ELLEGRINI %LISA3ENSIE-ARIELLA4ANCREDIPERIPREZIOSISUG GERIMENTI

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



£x *Àˆ˜Vˆ«ˆÊ`ˆÊ`ˆ>}˜œÃ̈V>Ê«iÀʈ““>}ˆ˜ˆ ˆÕÃi««iÊ*>˜âˆÀœ˜ˆ]Ê>Àˆ˜>Ê iÊ6>À}>ÃÊ>VVˆÕVV>

.EGLIULTIMIANNILEVOLUZIONETECNOLOGICA LIMPIEGODELLINFORMATICA LADIGITALIZZAZIONE DELLIMMAGINE LUTILIZZAZIONECLINICADIDIVERSEMETODICHEHANNONOTEVOLMENTEAMPLIATO LEPOSSIBILITËDELLIMAGING ,ADOZIONEDIADEGUATIPROTOCOLLICONLAlNALITËDIAVEREUNADIAGNOSICORRETTA NELPIá BREVETEMPOPOSSIBILE RISULTAINDISPENSABILESIAPERUNAAPPROPRIATAVALUTAZIONEDELLO STATODIMALATTIASIAPERUNRISPARMIOECONOMICONONSOLOPERLEAZIENDESANITARIE MA PERLINTERACOMUNITË ,EAPPLICAZIONIDELLADIAGNOSTICAPERIMMAGINIINCAMPOONCOLOGICOSONORAPPRESENTATE DALLOSCREENING DALLADIAGNOSI DALLASTADIAZIONEEDALFOLLOW UPDEIPAZIENTIAFFETTIDA CANCROµINOLTREPOSSIBILEESEGUIREESAMIBIOPTICIOAGOASPIRATIMIRATISOTTOGUIDAECOGRA lCAO4#EDINRARICASISOTTOGUIDA2-ADESLESIONIDELLABASECRANICA ,ETECNOLOGIE SEMPREPIáAVANZATEAPPLICATEALLADIAGNOSTICAPERIMMAGINICOMELASPETTROSCOPIAA2- LA2-FUNZIONALE LA0%4ELA4# 0%4 CONSENTONOINOLTREVALUTAZIONIDITIPOFUNZIONALE CHEAPPLICATEALLONCOLOGIAPOSSONORISULTAREMOLTOUTILI SPECIENELCONTROLLODEGLIEFFETTI DELLETERAPIE,ARADIOLOGIAINTERVENTISTICAPERMETTE INlNE ILTRATTAMENTOPALLIATIVOO CURATIVODIPATOLOGIEVASCOLARIENONVASCOLARI ,EMETODICHERADIOLOGICHEDISPONIBILISONONUMEROSEECOMPLEMENTARITRALOROELADIA GNOSISPESSORICHIEDEUNAINTEGRAZIONEFRAPIáESAMIµ QUINDI INDISPENSABILESTABILIRE DEIPROTOCOLLIDIAGNOSTICICHESEGUANOLINEEGUIDAINCONTINUOAGGIORNAMENTO TENENDO CONTODEIPROGRESSITECNOLOGICIESCIENTIlCI -ETODICHERADIOLOGICHE ) 2ADIOLOGIACONVENZIONALE2ISULTAANCORAUNAMETODICADIAGNOSTICAATTUALEIN ONCOLOGIASOPRATTUTTONELLOSTUDIODELLAPPARATOSCHELETRICOE INMANIERACOM PLEMENTAREAGLIESAMIENDOSCOPICI NELLAVALUTAZIONEDELTRATTOGASTROENTERICO MA RICHIEDENECESSARIAMENTELAUSILIODELLA2- DELLA4#EDELLECOGRAlAPERILCOM PLETAMENTODIAGNOSTICO'LIESAMIRADIOLOGICISONOINOLTRESPESSOESSENZIALINELLA VALUTAZIONEPOSTOPERATORIA SPECIEPERQUANTORIGUARDAILTRATTOGASTROENTERICO IN QUANTOPERMETTONOVALUTAZIONIDINAMICHEDIQUESTOAPPARATO.EGLIULTIMIANNILE APPARECCHIATUREPERLARADIOLOGIACONVENZIONALESONOSTATEINPARTESOSTITUITEDA APPARECCHIATUREDIGITALI&IG CHE GRAZIEALLUTILIZZODISISTEMIDIRILEVAZIONI AFOSFORI TRASFORMANOINIMPULSODIGITALELAQUANTITADIRADIAZIONEASSORBITAPER AVEREDELLEIMMAGINICONMAGGIORERISOLUZIONESPAZIALEEMINOREQUANTITËDI DOSESOMMINISTRATAOLTREARIDUZIONEDEICOSTIPERLELIMINAZIONEDELMATERIALE FOTOGRAlCO,ADIGITALIZZAZIONEDELLARADIOLOGIAINOLTRECONSENTEDIARCHIVIARE PIáFACILMENTEEINMINORSPAZIOLEIMMAGINIINUNPROSSIMOFUTUROSARËINOLTRE POSSIBILEAVEREINUNSINGOLO#$TUTTIGLIESAMIDIAGNOSTICI2X %#/ 4# 2- DIOGNISINGOLOPAZIENTECONINMEMORIASIAIREFERTICHELEIMMAGINI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2XCLISMAADOPPIOCONTRASTO CONAPPARECCHIATURADIGITALEINORTOSTA TISMO0RESENZADIDOLICOSIGMAREGOLARI LA DISPOSIZIONE DELLA CORNICE COLICA IL CALIBRODEISEGMENTICOLICIELADISTRIBU ZIONEDELMDC

)) -AMMOGRAlAµLAPRINCIPALEMETODICAUTILIZZATANELLOSCREENINGENELLADIA GNOSIDELLENEOPLASIEDELLAMAMMELLA,ASUADIFFUSIONEÒCONSENTITADALLUTILIZZO DITECNICHEABASSODOSAGGIOLOW DOSE CHELIMITANOILRISCHIODIESPOSIZIONE ALLERADIAZIONI1UESTOESAMEVIENEESEGUITOSOLITAMENTECONTREPROIEZIONIPER CIASCUNAMAMMELLAASSIALE LATERALEEDOBLIQUA PERLAVALUTAZIONEDELLINTERA GHIANDOLAEDEICAVIASCELLARI ECONSENTEILRICONOSCIMENTODIDISTORSIONISTRUT TURALI MICROCALCIlCAZIONIOFORMAZIONINODULARI CHERICHIEDONOUNAPPROFONDI MENTOECOGRAlCO,ESAMEMAMMOGRAlCOPUÛINOLTREESSERECOMPLETATO QUANDO NECESSARIO CONINGRANDIMENTIINPRESENZADIMICROCALCIlCAZIONI ECOMPRESSIONI MIRATE PER DISSOCIARE EVENTUALI DISTORSIONI O ADDENSAMENTI GHIANDOLARI  .EL PROSSIMOFUTUROLAMAGGIOREDIFFUSIONEDELLAMAMMOGRAFADIGITALERIDURRËUL TERIORMENTEILQUANTITATIVODIDOSESOMMINISTRATACONUNAMIGLIOREDElNIZIONE ,A MAMMOGRAlA DIGITALE INFATTI CONSENTE DI OTTENERE INDIPENDENTEMENTE LA ACQUISIZIONE REGISTRAZIONEEVISUALIZZAZIONEDELLEIMMAGINI CHEPOSSONOESSERE SINGOLARMENTEOTTIMIZZATE,ADOSESOMMINISTRATAÒRIDOTTA ILRUMOREDIFONDOÒ RIDOTTOESIEVITANOSOPRATTUTTOGLIESAMITECNICAMENTEPOCODIAGNOSTICIINOLTRE VIENESEMPLIlCATALARCHIVIAZIONEELACONSULTAZIONEDELLEIMMAGINI!DIFFE RENZADELLATECNICACONVENZIONALEINCUILASOVRAESOTTOESPOSIZIONERICHIEDONO LARIPETIZIONEDELLESAME LATECNICADIGITALEOFFRELAPOSSIBILITË CONOPPORTUNA ELABORAZIONE DIOTTIMIZZARELIMMAGINEACQUISITAUNASOLAVOLTA)NOLTRE ÒUTILE NELLEMAMMELLEDENSEINQUANTOCONSENTEDIAUMENTARELALATITUDINEDIVISUA LIZZAZIONEEDIEFFETTUAREGLIINGRANDIMENTISENZAULTERIORESOMMINISTRAZIONEDI RAGGI8 ,AMETODICASIAVVALEDIRIVELATORIDIGITALICHEPERMETTONOLATRASFORMAZIONEDEI RAGGI8INSEGNALEELETTRONICOATTRAVERSOUNOSCINTILLATORESOLITAMENTEDIIODURIODI

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



CESIOATTIVATOALTALLIOICUICRISTALLIDICIRCAPMUNAVOLTASTIMOLATIPRODUCONO UNALUCECHEATTRAVERSOIFOTODIODIVIENETRASFORMATAINSEGNALEELETTRONICO,A RISOLUZIONESPAZIALEDELSISTEMADIPENDEDALLADIMENSIONEDELPIXELTANTOMINORE ÒLADIMENSIONEDELPIXEL TANTOMAGGIOREÒLARISOLUZIONE 5NULTERIORESVILUPPODELLAMAMMOGRAlADIGITALEÒRAPPRESENTATODALLIMPIEGO DITECNICHEADOPPIAENERGIACHECONSENTONODIAUMENTARELARILEVABILITËDELLE MICROCALCIlCAZIONIMINIMIZZANDOILCONTRASTOPRODOTTODALTESSUTOGHIANDOLARE EDALTESSUTOADIPOSO ))) #OLANGIOPANCREATOGRAlARETROGRADAPERVIAENDOSCOPICA#02% )NTRODOTTA DAPPRIMAASCOPODIAGNOSTICONELSOSPETTODIMALATTIEDELDISTRETTOEPATO BILIO PANCREATICO CONLINTRODUZIONEDELLENUOVEMETODICHEDIIMMAGINE4#E2- HAASSUNTOUNRUOLODITIPOPREVALENTEMENTEOPERATIVO%SSACONSENTE INFATTI DI RISOLVERESITUAZIONILEGATEAPATOLOGIENEOPLASTICHEEOOSTRUTTIVEDELLAREGIONE DUODENO CEFALO PANCREATICACHEDETERMINANOITTERO)LSUORUOLOATTUALMENTERI SULTALIMITATOALLESITUAZIONIDIOSTRUZIONEDELLEVIEBILIARIODELDOTTOPANCREATICO PRINCIPALECONLAPOSSIBILITËDIESEGUIRETRATTAMENTIPALLIATIVIOCURATIVIPOSIZIO NAMENTODISTENTBILIARI POSIZIONAMENTODISONDINONASO BILIARE SlNTEROTOMIA RIMOZIONEDICALCOLI EPERMETTEDIESEGUIREBIOPSIEMIRATEATTRAVERSOILBRUSHING OPRELIEVODIMATERIALEDILAVAGGIOPERLARICERCADICELLULENEOPLASTICHE3IALA #02% CHE LA COLANGIOGRAlA TRANSEPATICA PERCUTANEA 04# CONSENTONO LA COMPLETA VISUALIZZAZIONE DELLALBERO BILIARE MA QUESTULTIMA MAGGIORMENTE INVASIVA VIENEESEGUITAPREVALENTEMENTEINPRESENZADIOSTRUZIONIhALTEvDELLE VIEBILIARIOINCASODIINSUCCESSODELLA#02%NELTRATTAMENTOPALLIATIVODELLE STENOSINEOPLASTICHE )6 !NGIOGRAlA(AASSUNTOUNRUOLOPREVALENTEMENTEINTERVENTISTICOEVIENEUTILIZ ZATASOPRATTUTTONEIPAZIENTINEOPLASTICIPERCONTROLLAREEVENTUALISANGUINAMENTI NELLECHEMIOEBOLIZZAZIONI 6 %COGRAlA#ONLIMPIEGODISONDESUPERlCIALI PROFONDEEDENDOCAVITARIE LECO GRAlA RAPPRESENTA UNO STRUMENTO DIAGNOSTICO LARGAMENTE DIFFUSO CHE GRAZIE ALLASUAFACILEAPPLICABILITË ALBASSOCOSTOEALLASEMPREMAGGIORERISOLUZIONE SPAZIALEEALCONTRASTOTISSUTALE PERMETTELAVALUTAZIONEDINUMEROSIORGANIE TESSUTI1UESTAMETODICAUTILIZZAULTRASUONICONFREQUENZEDIMILIONIDI(ERTZ -(: COMPRESETRAIEDI-(:SFRUTTANDOILFENOMENODELLARImESSIONE CHESIREALIZZANELLINTERFACCIATRATESSUTICONDIVERSAIMPEDENZAACUSTICA!T TRAVERSO UNA SONDA GLI ULTRASUONI VENGONO TRASMESSI ALLA REGIONE IN ESAME E GLIECHIDIRITORNOVENGONOCAPTATIDALLASONDASTESSAETRASFORMATIINIMMAGINI LUMINOSEBIDIMENSIONALI,ENERGIADISSIPATADAGLIULTRASUONIALIVELLOMOLECOLARE NON INDUCE MODIlCAZIONIGENETICHEEPERTANTOQUESTAMETODICA NONPRESENTA CONTROINDICAZIONI,ASENSIBILITËDELLECOGRAlADIPENDEDALPARTICOLAREHABITUS COSTITUZIONALEDELPAZIENTELOBESITËEDILMETEORISMOINTESTINALESONOFATTORICHE RIDUCONONOTEVOLMENTELECAPACITËDIAGNOSTICHEDELLAMETODICA &IGG  EDALDISTRETTOANATOMICOESAMINATO)NFATTI GLIORGANISUPERlCIALICOMETIROIDE &IG COLLO MAMMELLA STRUTTUREMUSCOLARI PROSTATAEGLIORGANIPELVICI CONLESONDEENDOCAVITARIERAPPRESENTANOUNELETTIVOCAMPODIAPPLICAZIONE,E LESIONI RISPETTOALLASTRUTTURAINCUISONOLOCALIZZATE SONODElNITEIPOECOGENE ISOECOGENE IPERECOGENESESONOSOLIDE TRANSONICHEOANECOGENECONRINFORZO DIPARETEPOSTERIORESESONOACONTENUTOLIQUIDO!LLORCHÏLALESIONEALLESAME CONGLIULTRASUONIÒDITIPOMISTO INPARTESOLIDAEINPARTELIQUIDAAREEDICOL LIQUAZIONE NECROSI PUÛDElNIRSICOMEhCOMPLEXMASSvCONPREVALENZADELLA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



&IG  %COGRAlA DEL FEGATO 3CANSIONE SAGITTALE A LIVELLO DELLILO IL FEGATO PRESENTA ECO STRUTTURA ISOECOGENA OMOGENEA PROlLIREGOLARILACOLECISTIAPPARE TRANSONICAFRECCIA ALITIASICA VENA PORTA CON CALIBRO NORMALE VN MMFRECCIA

&IG%COGRAlADELLAMILZA 3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA OMOGENEAMENTE IPOECOGENA CONDIMENSIONINEILIMITIDELLA NORMA DIAMETRO MASSIMO CM

COMPONENTESOLIDAOmUIDA#ONLECOGRAlASONOINOLTREVALUTABILIIPROlLIDELLE LESIONI IRAPPORTICONLESTRUTTURECIRCOSTANTI LAPRESENZADIEVENTUALICALCIlCA ZIONI CHEAPPAIONOIPERECOGENECONSBARRAMENTODELFASCIOULTRASONOROOCONO DOMBRAPOSTERIORE,ESAMEECOGRAlCOCONSENTEANCHEUNABUONADElNIZIONE DELNUMEROEDELLEDIMENSIONIDELLELESIONI EPUÛESSEREUSATONELFOLLOW UP ANCHEPERLASUASEMPLICITËDIESECUZIONEERIPRODUCIBILITË

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG%COGRAlADELPANCREAS 3CANSIONE ASSIALE ECOSTRUTTURA OMOGENEAMENTEIPERECOGENA CON PROlLIREGOLARIBENRICONOSCIBILE LASSESPLENO PORTALE TRANSONICO POSTERIORMENTEALPANCREAS

&IG  %COGRAlA DEL RENE 3CANSIONESAGITTALEDESTRA NOR MALIDIMENSIONICIRCACM E RAPPRESENTAZIONEDELLOSPESSORE CORTICO MIDOLLAREIPOECOGENO E DELSENORENALEIPERECOGENO

,ECO COLOREPOWERDOPPLERSONOMETODICHEESSENZIALIPERLAVALUTAZIONEDEL SISTEMAVASCOLARE MARISULTANOANCHEINDISPENSABILIPERCOMPLETAREESAMIECOGRA lCIDIORGANIPARENCHIMATOSI CONSENTENDOLAVALUTAZIONEDELLAVASCOLARIZZAZIONE TISSUTALEEDEIRAPPORTICONLESTRUTTUREVASCOLARI1UESTEMETODICHESFRUTTANOIL FENOMENOlSICOPERCUILONDASONORARImESSADAUNASTRUTTURAINMOVIMENTOHA FREQUENZAMAGGIOREOMINORERISPETTOAQUELLADELLONDAINCIDENTEASECONDACHE LASTRUTTURASTESSASIMUOVAINAVVICINAMENTOOINALLONTANAMENTODALLASONDA,A

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



!

" &IG%COGRAlATIROIDEA!3CANSIONEASSIALEALIVELLODELLOBODESTRO ASINISTRALATRACHEAEADESTRA LACAROTIDECOMUNEOMOLATERALE"3CANSIONELONGITUDINALE

LOROSENSIBILITËNELLAVALUTAZIONEDELCALIBRODEIVASI DELLALOROPERVIETËEDELLE ALTERAZIONIDELLAPARETERISULTAELEVATISSIMASOPRATTUTTONEIDISTRETTIFACILMENTE ESPLORABILICOMEILCOLLOEGLIARTI RENDENDOGLIULTRASUONIUNAMETODICADIELEZIONE NELLOSTUDIODELCOINVOLGIMENTOVASCOLAREDAPARTEDILESIONIDELLEESTREMITË,A DIFFUSIONEDELLUTILIZZODEIMEZZIDICONTRASTOENDOVENOSIPERUSOECOGRAlCOHA INCREMENTATO LE APPLICAZIONI DI QUESTA METODICA PERMETTENDO STUDI VASCOLARI NONINVASIVIELARICERCADIRECIDIVENEOPLASTICHENEIPARENCHIMISOPRATTUTTONEI PAZIENTITRATTATICONMETODICHEDIALCOLIZZAZIONE TERMOABLAZIONEOCRIOABLAZIONE &IG  6)4OMOGRAlACOMPUTERIZZATA RISONANZAMAGNETICA TOMOGRAlAEEMISSIONE DIPOSITRONI,A4# LA2-ELA0%4OFFRONOIMMAGINIBIDIMENSIONALIDISEZIONI DELCORPOUMANOSECONDOPIANIDIFFERENTI'RAZIEATECNOLOGIERECENTIÒ INOLTRE POSSIBILEOTTENERERICOSTRUZIONITRIDIMENSIONALICHEMIGLIORANOLAVALUTAZIONEDI MOLTIORGANI DELLESTRUTTUREVASCOLARIEDEGLIORGANICAVI

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG%COGRAlAEPATICACON-$# ECOGRAFICO 3ONOVUE MICROBOLLE DI ESAmUORURODIZOLFO PEREVINPAZIENTE SOTTOPOSTOATERMOABLAZIONEDILESIONE PRIMITIVA (##  0RESENZA DI TESSUTO NEOFORMATONELCONTESTODELCAVORESI DUODELLAPREGRESSATERMOABLAZIONECON POTENZIAMENTODOPOMDC

! 4OMOGRAlACOMPUTERIZZATAµUNAMETODICADIGITALIZZATACHESIAVVALEDI UNASORGENTEESTERNADIRADIAZIONIEDIUNOOPIáDETETTORICHERUOTANOSUUN SINGOLOSUPPORTOLINEARE4#ONESLICE OPIUSUPPORTILINEARI4#MULTISLICE CONTRAPPOSTITRALORO SECONDOUNATRAIETTORIACIRCOLAREATTORNOALPAZIENTE IDETETTORIRILEVANOLEDIFFERENTIDENSITË CHECORRISPONDONOALLAQUANTITËDI RADIAZIONIASSORBITEDAITESSUTIINUNAUNITËDIVOLUMECORPOREOVOXEL PRE SENTENELLASEZIONEDISTRATOESAMINATAILVALOREDIDENSITËRILEVATOATTRAVERSO ILCOMPUTERVIENETRAMUTATOINDIFFERENTITONALITËDIGRIGIO SECONDOLASCALA DENSITOMETRICADI(OUNSlELDCHECONSIDERALARIA PRIVADIDENSITË NERA E LOSSOCOMPATTO ADELEVATISSIMADENSITË BIANCO ,AMATRICEDELLIMMAGINE ÒRICOSTRUITASUSINGOLEUNITËDIMATRICEOPIXEL CIASCUNODEIQUALICORRISPONDE ALLAMEDIADELLEDENSITËDIUNVOXEL4ANTOPIáPICCOLISARANNOIPIXEL TANTO PIáSOTTILESARËLOSTRATOETANTOMAGGIORESARËLADElNIZIONEDELLIMMAGINE ,EDENSITËDEGLIORGANISONOPARAGONATEALLADENSITËDELLESTRUTTUREMUSCOLARIE SONODElNITEIPERDENSE IPODENSEOISODENSE,ELESIONIFOCALISONOANCHESSE DElNITECONITERMINIDIIPER IPOEISODENSITË RIFERITIALTESSUTOINCUISONO SITUATE-EDIANTELASOMMINISTRAZIONEDIMEZZIDICONTRASTOMDC IODATIPER VIAENDOVENOSAÒPOSSIBILE INOLTRE VALUTARELINCREMENTODELLADENSITËDEI TESSUTIINSENSOQUALITATIVOEQUANTITATIVO&IGG  !SECONDADELLE INDICAZIONI ALTRIMEZZIDICONTRASTOPOSSONOESSERESOMMINISTRATIPERVIA ORALEORETTALEALLOSCOPODIDISTENDEREERENDEREMAGGIORMENTEIDENTIlCABI LIIDIVERSITRATTIDELLAPPARATOGASTROENTERICO,ATECNICASPIRALEONESLICE MULTISLICE GRAZIEALSISTEMACOMBINATODIROTAZIONECONTINUADELTUBOEDI AVANZAMENTODELLETTINOPORTA PAZIENTI PERMETTELACQUISIZIONEDIVOLUMI ANATOMICI ANZICHÏDISINGOLISTRATI SENZAILRISCHIODIhPERDEREvPARTIDEL VOLUMEESPLORATOTRAUNOSTRATOELALTRO INTEMPIESTREMAMENTERIDOTTICON LA4#MULTISTRATOUNAACQUISIZIONEDITORACE ADDOMEEPELVIPUÛAVVENIRE INUNSOLORESPIRODELPAZIENTE CIÛHACONSENTITODIESEGUIRESTUDIVASCOLARI DURANTELINIEZIONEDELMEZZODICONTRASTOPERVIAENDOVENOSA,IMPIEGO DINUOVEAPPARECCHIATUREMULTISTRATO CON BANDEDIDETETTORI CONSENTE LOSTUDIODIORGANIINMOVIMENTOCOMEILCUOREO ATTRAVERSOILBOLUSTEST LA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



!

" &IG4#SPIRALEDELTORACE!3CANSIONEASSIALE lNESTRAPOLMONAREALIVELLODELLACARENABRONCHI PRINCIPALIDIDESTRAFRECCIA EDISINISTRAFRECCIA INTERSTIZIOPOLMONARE GRANDESCISSURADIDESTRAE SCISSURADISINISTRACOMEAREEDIRAREFAZIONEDELLAVASCOLARIZZAZIONE"4#SPIRALEDELTORACECONlNESTRA PER IL MEDIASTINO A LIVELLO DELLA CARENA!RTERIE POLMONARI FRECCIA  AORTA ASCENDENTE E DISCENDENTE FRECCEE PARETETORACICA

POSSIBILITËDIESEGUIRESTUDIDEIPARENCHIMINELLEVARIEFASIVASCOLARI ARTERIOSA VENOSAETARDIVACONLIMPIEGODIMINORQUANTITËDIMDC ,ETECNICHEDIRICOSTRUZIONE$ LARICOSTRUZIONESUPERlCIALESURFACEREN DERING ELARICOSTRUZIONEVOLUMETRICAVOLUMERENDERING CONSENTONODI AUMENTARELACAPACITËDIRISOLUZIONESPAZIALEDELLELESIONICONUNMAGGIORE DETTAGLIOANATOMICO UTILESOPRATTUTTOPERUNPIáFACILEACCESSOCHIRURGICO EINOLTREPERMETTONOUNSTUDIODEGLIORGANICAVIIMPIEGANDOSOFTWAREDI NAVIGAZIONEENDOLUMINALECHECONSENTONODIAVEREIMMAGINISIMILIALLAVI SIONEENDOSCOPICABRONCOSCOPIAECOLONSCOPIAVIRTUALE ECC &IG  ,IMPIEGODITALITECNICHEÒINFASEDISTUDIONELLAPATOLOGIACOLO RETTALESIA NELLADIAGNOSIENELFOLLOW UPCHEPERIPROGRAMMIDISCREENING,ECON TROINDICAZIONIALLA4#SONORAPPRESENTATEDALLAGRAVIDANZAEDAALLERGIAAL MEZZODICONTRASTO ,EINFORMAZIONIMORFOLOGICHEOFFERTEDALLA4#POSSONORICHIEDERELAPPROFON DIMENTOCONESAMIDIMEDICINANUCLEARE PEROTTENEREUNIMAGINGINTEGRATO

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



!

" &IG4#SPIRALEDELLADDOMESUPERIOREINFASEPORTALE)LFEGATOFRECCIA ADENSITËOMOGENEACON IRAMIPORTALIPRINCIPALIELEDIRAMAZIONIDELLEVENESOVRAEPATICHELAMILZAFRECCIA ISODENSARISPETTO ALFEGATOEDOMOGENEAILRENEDISINISTRAFRECCIA CONLACOMPONENTECORTICO MIDOLLAREIPERDENSA EIL SENORENALEIPODENSO "4#SPIRALEDELLADDOMESUPERIORECONMDC3CANSIONEALIVELLODEIRENIFRECCE BIANCHEAEB LIMITEINFERIOREEPATICOCONLACOLECISTI ENTRAMBIIRENICONINIZIALEVISUALIZZAZIONEDELLE VIEESCRETRICIDIDESTRA TESTADELPANCREASFRECCIABIANCA AORTAFRECCIANERA EVENACAVAFRECCIA NERA ALCUNEANSEINTESTINALIDISTESEDAARIAEMDCPEROS

FUNZIONALE MORFOSTRUTTURALE SPECIEINCAMPOONCOLOGICO)NQUESTOSETTORE TROVANOAPPLICAZIONELENUOVEAPPARECCHIATURE4# 0%4CHEUNISCONOLELE VATARISOLUZIONEANATOMICADELLA4#ALLEINFORMAZIONIFUNZIONALIDELLA0%4 &IG MEDIANTELIMPIEGODIRADIOTRACCIANTI COMEILmUORO DESOSSI GLUCOSIO&$' CHEVIENECAPTATODALLECELLULEADELEVATAATTIVITËMETABOLICA CONGRANDISSIMAPOTENZIALITËESELETTIVITËNELLINDIVIDUARETESSUTINEOFORMATI CREANDOIPRESUPPOSTIPERUNADIAGNOSICHETALVOLTAPUÛESSEREMOLTOPRECOCE INQUANTOLALTERAZIONEFUNZIONALEPRECEDELEALTERAZIONIMORFO STRUTTURALI) COMPONENTIDELLAPPARECCHIATURA4#EDELLA0%4SONOMONTATISUUNUNICO SUPPORTOROTANTEGANTRY ELOSTUDIOCONSTADIUNAACQUISIZIONE4#ESUC

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



&IG  4# SPIRALE DEL LADDOME INFERIORE CON MDC !CQUISIZIONE TARDIVA ANSE INTESTINALI FRECCIA  VESCICA PARZIALMENTE DISTESA CON MDC FRECCIA  UTERO FRECCIA  E AMPOLLARETTALEFRECCIA

! "

#

$

&IG#OLONSCOPIAVIRTUALE4#!3CANSIONEASSIALE.EOFORMAZIONEVEGETANTENELLUMEDELSIGMA" 2ICOSTRUZIONE$SAGITTALE#2ICOSTRUZIONE$CORONALE$2ICOSTRUZIONE$DIENDOSCOPIAVIRTUALE

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG  4# 0%4 2IFORMATTAZIONE CORONALEALIVELLODELLAREGIONEINGUINALE OVESIOSSERVA ASINISTRA LAPRESENZADI UNAREA DI IPERCAPTAZIONE DA RIFERIRE A LINFONODOMETASTATICO

CESSIVAMENTE0%4INTEMPIRIDOTTI MINUTI ,EIMMAGINIACQUISITE POSSONOESSERERICOSTRUITEEANALIZZATESEPARATAMENTEOSOVRAPPONENDOLE IMMAGINI0%4ACOLORI ALLESCANSIONI4#SECONDOLASCALADIGRIGI SECONDO VARIPIANIEDÒINOLTREPOSSIBILELOSTUDIODELLINTEROCORPOWHOLEBODY&$' 0%4SCANNING  ,A4# 0%4ÒINDICATANELLASTADIAZIONEDELLENEOPLASIELOCO REGIONALEEA DISTANZA NELLALOCALIZZAZIONEDITESSUTISOSPETTIPERELEVATAATTIVITËMETABOLICA DASOTTOPORREAPRELIEVIBIOPTICI NELLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRARECIDIVAE ALTERAZIONIPOST OPERATORIE NELFOLLOW UPENELLAPIANIlCAZIONEDELLARADIO TERAPIAEDELLACHEMIOTERAPIA0ERULTERIORETRATTAZIONEDELLA0%4 SIRINVIAAL CAP " 2ISONANZAMAGNETICAµUNAMETODICAMULTIPARAMETRICAADELEVATACARATTE RIZZAZIONETISSUTALECHEPERMETTELAFORMAZIONEDIIMMAGINIDISTRATICORPOREI SUPIANIASSIALI SAGITTALI CORONALIEOBLIQUI&IG ATTRAVERSOLANALISI DELSEGNALEELETTROMAGNETICOEMESSODAINUCLEIDIIDROGENODEITESSUTIIN PRESENZADICAMPIMAGNETICISTATICI PRODOTTIDALMAGNETE EVARIABILIDOPO ECCITAZIONECONIMPULSIDIRADIOFREQUENZA,AQUALITËDELLEIMMAGINIDIPENDE DAICAMPIMAGNETICIAPPLICATITANTOMAGGIOREÒILCAMPOMAGNETICOUTILIZZATO TANTOMAGGIORERISULTALOMOGENEITËDELCAMPOSTESSOCONUNAMIGLIOREDEl NIZIONEANCHEUNAMAGGIOREVELOCITËDIIMPULSODIRADIOFREQUENZAFAVORISCE UNAMIGLIORERISOLUZIONE0ERTANTO ALTICAMPICONRAPIDIIMPULSISONOINDICATI SOPRATTUTTONELLAPATOLOGIANEUROLOGICAENELLOSTUDIODELLADDOMEDOVELA POSSIBILITËDIESEGUIRESTUDIDINAMICIAPPAREINDISPENSABILEBASSICAMPI TROVANOMAGGIOREIMPIEGONELLOSTUDIODELLAPATOLOGIAOSTEOARTICOLARE )SEGNALI2-EMESSIDALLECCITAZIONEDEGLIATOMIDIIDROGENOVENGONORICEVUTI DALLESTESSEBOBINECHELIHANNOTRASMESSIEVENGONOINVIATIALCOMPUTERCHE TRASFORMATALISEGNALIINVALORINUMERICI LIELABORAELICONVERTEINGRADAZIONI DIGRIGIO CHEVENGONODElNITEINTENSITËDISEGNALE%SISTONODIVERSITIPIDI BOBINAQUELLEBODY CARATTERIZZATEDAUNAMPIOCAMPODIVISTACONUNABASSA RISOLUZIONESPAZIALE QUELLEDISUPERlCIECONUNARISOLUZIONEMAGGIORE DE DICATEALLOSTUDIODISPECIlCHEPARTICORPOREEGINOCCHIO SPALLA ENDORETTALI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



! &IG2-DELLADDOMESUPERIORE!3EQUENZA 4PESATASUPIANOASSIALE FEGATO MILZA PANCREAS AORTA"3EQUENZA4PESATASUPIANO CORONALE RENEDESTRO RENESINISTRO OVAIO DESTRO OVAIOSINISTRO UTERO

"

ECC EQUELLEPHASED ARRAYCHERAPPRESENTANOUNCOMPROMESSOTRALEPRIME DUEINQUANTOSONOCOSTITUITEDABOBINEDISUPERlCIEPOSTEINSERIE CHEGARAN TISCONOUNAMPIOCAMPODIVISTACONUNARISOLUZIONESPAZIALEMAGGIORE,A 2-PRESENTAELEVATASENSIBILITËPERILmUSSI BASATASULFATTOCHELOSPOSTAMENTO DEIPROTONIDOVUTOALmUSSOARTERIOSO VENOSOODELLIQUIDOCEFALORACHIDIANO DURANTELEACQUISIZIONI2-DETERMINAUNCAMBIAMENTODISEGNALE1UESTO FASÖCHELA2-NONNECESSITIDIMDCENDOVENOSIPERDIMOSTRARELESTRUTTURE VASCOLARI'LISTUDIANGIO2-PERMETTONOLACCURATAVALUTAZIONEDELCIRCOLO INTRACRANICO DELLAORTAEDELLESUEPRINCIPALIDIRAMAZIONI DELLAVENACAVAE DELLAVENAPORTAEDELCIRCOLOVENOSOEARTERIOSOPERIFERICO)MDCENDOVENOSI UTILIZZATIIN2- DElNITIPARAMAGNETICISONOINVECEESSENZIALIPERDIMOSTRARE VASCOLARIZZAZIONIPATOLOGICHEDILESIONIFOCALIACARICODEGLIORGANIPAREN CHIMATOSI PRESENZADIDANNODELLABARRIERAEMATO ENCEFALICA ECCQUESTI MDCNONSONOVISUALIZZATIDIRETTAMENTECOMEIN4# MAINRAPPORTOALLA MODIlCAZIONEDELLEPROPRIETËMAGNETICHEDEITESSUTICONCUIINTERAGISCONO EDINPARTICOLAREMODIlCANOITEMPIDIRILASSAMENTOEQUINDILECCITAZIONE DEGLIATOMIDIIDROGENODEITESSUTIESISTONOMEZZIDICONTRASTOENDOVENOSI DElNITIhORGANO SPECIlCIvINQUANTOMODIlCANOITEMPIDIRILASSAMENTO SOLODIALCUNITESSUTI)MDCPARAMAGNETICI RISPETTOAQUELLIIODATIUTILIZZATI IN4# HANNOILVANTAGGIODIPOTERESSERESOMMINISTRATIINRIDOTTAQUANTITË  M,VERSO M,DELLA4# INOLTRELALOROSOMMINISTRAZIONE PRESENTAUNRISCHIOMOLTORIDOTTODIREAZIONIALLERGICHE!NCHEPERLA2-SONO DISPONIBILIMEZZIDICONTRASTOSOMMINISTRABILIPERVIAORALEOTRANSRETTALE,E IMMAGINI2-SONOPRODOTTEUTILIZZANDOSOLOONDEELETTROMAGNETICHEEONDE RADIOEQUESTORAPPRESENTAUNVANTAGGIORISPETTOADALTRISTUDICHERICHIEDONO LUTILIZZODIRADIAZIONIIONIZZANTI4UTTAVIA QUESTAMETODICA ACAUSADELLA SCARSASENSIBILITËNELRILEVARELAPRESENZADICOMPONENTICALCIlCHETISSUTALI ODIALTOCONTENUTOPROTEICONELSANGUE TIPICODELLEEMORRAGIEACUTE RISULTA INFERIOREALLA4#INALCUNICASI,ECONTROINDICAZIONIALLA2-SONONUMEROSE INQUANTOQUALSIASIOGGETTOMETALLICOODISPOSITIVOELETTROMAGNETICO INSERITO

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



INUNMAGNETEPUÛSUBIREDELLEMODIlCAZIONI4RALEPRINCIPALICONTROINDICA ZIONIBISOGNARICORDARELAPRESENZADIPACE MAKERODElBRILLATORICARDIACI IMPIANTICOCLEARI NEUROSTIMOLATORI POMPEADINFUSIONEELETTRONICHE CLIPS VASCOLARIOPROTESIMETALLICHEFERROMAGNETICHE ECC)NOLTRE LAPRESENZADI MATERIALEMETALLICO ANCHENON FERROMAGNETICODETERMINAARTEFATTICHEPOS SONOLIMITARELAQUALITËDIAGNOSTICADELLEIMMAGINIOTTENUTECON2- 3EBBENESIANOPRESENTIANCORAPOCHISTUDISUIPOTENZIALIDANNIINDOTTIDALLA 2- ESSARISULTACOMUNQUELAMETODICADISCELTARISPETTOALLA4#INETË PEDIATRICAEINGRAVIDANZA # 2ISONANZAMAGNETICACONSEQUENZEPESATEINDIFFUSIONE)MIGLIORAMENTI TECNOLOGICIIMPIEGATINELLA2- INUOVIHARDWAREMAGNETI GRADIENTI BOBINE ESOFTWARESEQUENZEDIACQUISIZIONEEELABORAZIONE CONSENTONODIFORNIRE NONSOLOINFORMAZIONIDITIPOMORFOLOGICO MASTUDIMETABOLICIFUNZIONALI CONIMPORTANTIRISVOLTIDIAGNOSTICIECLINICI)NPARTICOLARE LENUOVESEQUENZE PESATEINDIFFUSIONE CHESIBASANOPREVALENTEMENTESULLACOMPONENTEIDRICA EXTRACELLULARE RISULTANOMOLTOSENSIBILINELLINDIVIDUAREPRECOCEMENTELA PATOLOGIAISCHEMICAACUTAOADISTINGUERELAPATOLOGIATUMORALEDALLAPA TOLOGIAVASCOLARE TRAUMATICAEINlAMMATORIA)LFENOMENODELLADIFFUSIONE RAPPRESENTAPREVALENTEMENTEILMOVIMENTOBROWNIANODEIPROTONIDELLACQUA NEGLISPAZIEXTRACELLULARIDEITESSUTIBIOLOGICISUPICCOLEDISTANZE ,APRINCIPALEAPPLICAZIONEDELLESEQUENZEDIDIFFUSIONEÒILRILEVAMENTODELLE LESIONIISCHEMICHEACUTE IPERACUTEPRIMACHEILDANNOSIAEVIDENTECONLE SEQUENZECONVENZIONALI,ETECNICHEDI2-DIPERFUSIONEBASATESULLASUSCET TIBILITËMAGNETICASTUDIANOLEMODINAMICAMICROVASCOLAREEPERMETTONOIL RILIEVODELLARIDUZIONEDImUSSOCEREBRALEREGIONALESECONDARIAALLOSTRUZIONE ARTERIOSA $ 3PETTROSCOPIAARISONANZAMAGNETICA,ASPETTROSCOPIAARISONANZAMA GNETICAÒUNAMETODICACHECONSENTEDIASSOCIAREINFORMAZIONIBIOCHIMICHE SULLEDIFFERENTICOMPONENTIDEITESSUTIALLEINFORMAZIONIFORNITEDALLIMAGING TRADIZIONALE,ACONCENTRAZIONEDIOGNIMETABOLITAÒ INFATTI INDICEDELLA FUNZIONALITËDIUNASPECIlCACATENAMETABOLICAINQUELDETERMINATOTESSUTO ,ASSOCIAZIONETRASPETTROSCOPIAE2-HAILlNEDILOCALIZZAREANATOMICA MENTEPARTICOLARIMETABOLISMICHIMICAMENTERILEVATI.ONTUTTIIMETABOLITI SONORILVABILICONLA2-EQUELLIPIáFREQUENTEMENTESTUDIATISONOLACOLINA LACREATINA FOSFOCREATINA ILCITRATO ILIPIDI LALISINA ECC )CAMPIDIAPPLICAZIONESINORAESPLORATIPERQUESTOTIPODIESAMESONORAPPRE SENTATISPECIALMENTEDALLOSTUDIODELLENCEFALONELLADIAGNOSIENELFOLLOW UP DELLEISCHEMIECEREBRALIEDEITUMORICEREBRALI EDALLADIAGNOSIDINEOPLASIE DELLAPROSTATA DELLAMAMMELLA DILESIONIFOCALIEPATICHEEDITUMORIOSSEI 2ADIODIAGNOSTICADELLEPRINCIPALINEOPLASIE ) 4ESTA #OLLO)NPASSATOLAMETODICADISCELTAPERLOSTUDIODELLAPATOLOGIANEO PLASTICADELLATESTAEDELCOLLOERARAPPRESENTATADALLA4# CHENEGLIANNIÒSTATA RIMPIAZZATADALLA2-PERLAMAGGIORPARTEDELLEINDICAZIONI INQUANTOPRESENTA UNAMIGLIORERISOLUZIONEDICONTRASTONELLOSTUDIODEITESSUTIMOLLI MENTRELA4# ÒMAGGIORMENTEINDICATAINCASODILESIONICHECOMPORTANOINTERESSAMENTODELLE STRUTTUREOSSEE COMPRESELELESIONICALCIlCHE0OICHÏNONCOMPORTALUTILIZZODI RADIAZIONIIONIZZANTI LA2-PUÛESSEREIMPIEGATAINETËPEDIATRICAENEICONTROLLI SERIATIDOPOTRATTAMENTO SPESSONECESSARIABREVEDISTANZADITEMPO

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



! 3ISTEMANERVOSOCENTRALE,A2-ÒUNAMETODICAESTREMAMENTESENSIBILE PERLOSTUDIODELLENCEFALO&IG ENELLADIAGNOSIESTADIAZIONEDELLE NEOPLASIEDEL3.#POICHÏPERMETTEILRICONOSCIMENTODILESIONIANCHEDI PICCOLEDIMENSIONIPERES METASTASI &IG ELAVALUTAZIONEDELLEDE MAPERILESIONALECHEACCOMPAGNALAMAGGIORPARTEDEITUMORICEREBRALI) SANGUINAMENTIACUTISONORILEVATICONMAGGIORESENSIBILITËDALLA4#RISPETTO ALLA2- LAPRESENZADISANGUEALLINTERNODILESIONICEREBRALICHEPUÛVE RIlCARSIADESEMPIOINCASODIMETASTASIDAMELANOMA CORIONCARCINOMAE MICROCITOMAPOLMONARE DETERMINAUNAALTERAZIONEDISEGNALEALLA2-CHE

!

"

# &IG2-ENCEFALO!3EQUENZAASSIALEIN4ALIVELLODEINUCLEIDELLABASEFRECCIA LASOSTANZA GRIGIAAPPARETENUEMENTEIPOINTENSAMENTRELASOSTANZABIANCAAPPAREIPERINTENSA ILLIQUORVENTRICOLI ESPAZISUBARACNOIDEIDELMANTELLO RISULTAIPOINTENSOIN4LESTRUTTUREDELLALINEAMEDIANAAPPAIONO INASSECONSIMMETRIADEIVENTRICOLILATERALIFRECCIA "3EQUENZAASSIALE4ALLOSTESSOLIVELLODI!LA SOSTANZAGRIGIAÒTENUEMENTEIPERINTENSA LASOSTANZABIANCAAPPAREIPOINTENSA ILRISULTATOMARCATAMENTE IPERINTENSO#3EQUENZA4SUPIANOSAGITTALEMEDIANOSIOSSERVANOILCORPOCALLOSOFRECCEAEB LE DIFFERENTICOMPONENTIDELTRONCOENCEFALICOBULBO PONTEEMESENCEFALOFRECCIA LECISTERNEDELLABASE EILCERVELLETTOFRECCIA

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG2-ENCEFALOCONMDC3EQUENZA4PESATASU PIANOASSIALELESIONEROTONDEGGIANTEIPOINTENSAINSEDE PARIETO OCCIPITALE DESTRA CON POTENZIAMENTO PERIFERICO DOPOSOMMINISTRAZIONEDIMDC DALESIONESECONDARIA

PERMANEMOLTOALUNGO MENTRENELLA4#LEMORRAGIAANCHERECENTEAPPARE COMEUNAREADIIPERDENSITË,ECOMPONENTICISTICHESONOMOLTOFREQUENTINEI TUMORIDELSISTEMANERVOSOCENTRALEEPOSSONOESSERERILEVATESIACONLA4# CHECONLA2- MAQUESTULTIMAMOSTRADIFFERENTICARATTERISTICHEDISEGNALEA SECONDADELCONTENUTOPROTEICODELLECISTIEPERTANTONEPERMETTEUNAMIGLIORE CARATTERIZZAZIONE,ASOMMINISTRAZIONEDIMDCCONSENTELADIAGNOSIDIDANNO DIBARRIERASIAALLA4#CHEALLA2-EVIENEUTILIZZATASIAPERLADIAGNOSIE STADIAZIONE CHENEICONTROLLIPOST OPERATORIOPOST RADIOTERAPIA PERDIFFE RENZIAREGLIESITICHIRURGICIORADIOTERAPICIDAEVENTUALIRECIDIVEDIMALATTIAO LESIONISECONDARIE)MDC INOLTRE POSSONODIFFERENZIAREILTESSUTONEOFORMATO DALLEDEMAPERILESIONALE CHESPESSOPOSSONOCONFONDERSISIAALLA2-CHE ALLA4#3EBBENELA2-CONSENTALACARATTERIZZAZIONEDIMOLTECOMPONENTI TISSUTALISANGUE LIQUIDIALTAMENTEPROTEICI TESSUTOADIPOSO ACQUA NELLA MAGGIORPARTEDEICASIQUESTAMETODICANONPERMETTENÏLIDENTIlCAZIONEDEL TIPOISTOLOGICO NÏILGRADODIMALIGNITËDELLANEOPLASIA ,A2-CONLACQUISIZIONEDIRETTADIIMMAGINISECONDOPIANIDIFFERENTI CONSENTEUNAOTTIMALOCALIZZAZIONESPAZIALEDELLELESIONIEDUNACORRETTA VALUTAZIONEDEIRAPPORTICONLESTRUTTUREADESSEADIACENTIADESEMPIOIVASI GRAZIEANCHEALLETECNICHEDIRICOSTRUZIONEANGIOGRAlCA#ONLA4#SPIRALE ÒPOSSIBILEOTTENERERICOSTRUZIONIDIIMMAGINISECONDODIFFERENTIPIANI MA CONUNADElNIZIONESICURAMENTEINFERIORERISPETTOALLEACQUISIZIONICHESONO OTTENUTENELLAMAGGIORPARTEDEICASISECONDOIPIANIASSIALI .ELLEFORMENEOPLASTICHECONDIFFUSIONELEPTOMENINGEAEPENDIMOMI MEDUL LOBLASTOMI ÒNECESSARIOESTENDERELOSTUDIO2-ALLAVALUTAZIONEDELRACHIDE )NDElNITIVANELLAMAGGIORPARTEDEICASILADIAGNOSIESTADIAZIONEDELLENEO PLASIEDELLENCEFALONECESSITADIENTRAMBELEMETODICHE MENTRENELFOLLOW UP ENEICONTROLLIPOST OPERATORILA2-RAPPRESENTALAMETODICADISCELTA " /RBITA.ELLAVALUTAZIONEDELLORBITA LA2-ÒSUPERIOREALLA4#PERLOSTU DIODEITESSUTIMOLLIINESSACONTENUTI MENTRELA4#ÒSUPERIORENELLESAME DELLECOMPONENTIOSSEE,A2-CONMDCPERMETTEUNAVALUTAZIONEOTTIMALE DELLELESIONIESPANSIVEDELLORBITAPOICHÏCONSENTELADISTINZIONETRAMASSE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

BENCIRCOSCRITTEEMASSEINlLTRANTIELAVALUTAZIONEDEIRAPPORTICONILNERVO OTTICO,A2-FORNISCEINFORMAZIONISULLESTENSIONEDELLANEOPLASIAINSEDE INTRAOEXTRACONALEEINTRACRANICA # 4IROIDEEPARATIROIDI,OSTUDIODELLEPATOLOGIEDELLATIROIDEEDELLEPARATIROIDI SIAVVALEPRINCIPALMENTEDELLECOGRAlA DELLECO COLOR DOPPLEREDELLAMEDI CINANUCLEARE,ECOGRAlAHAUNAMIGLIORERISOLUZIONENELLOSTUDIODEITESSUTI MOLLI RISPETTOALLA4#EALLAMEDICINANUCLEAREECONSENTELIDENTIlCAZIONEE CARATTERIZZAZIONEDINODULIANCHEDIPICCOLEDIMENSIONI&IG LAVALU TAZIONEDELLESTENSIONEDELLENEOPLASIEAITESSUTICIRCOSTANTIELINlLTRAZIONE DELLESTRUTTUREVASCOLARIDELCOLLO GRAZIEALLAUSILIODELLECO COLOR DOPPLER %SSA INOLTRE PERMETTEILRICONOSCIMENTODICOMPONENTICISTICHEOCALCIlCHE ,A4#ELA2-SONOINDICATEESSENZIALMENTENELLAVALUTAZIONEDELLESTENSIONE MEDIASTINICADELGOZZOTIROIDEOE INCASODIIPERPARATIROIDISMOSECONDARIO ORECIDIVO NELLARICERCADIPARATIROIDIECTOPICHE MEDIASTINICHEOCERVICALI )NPARTICOLARELA4#SPIRALEMULTIDETETTORE INGRADODIACQUISIREINTERIVOLU MICONELEVATARISOLUZIONESPESSOREULTRASOTTILElNOAMM CONLAUSILIO DIRICOSTRUZIONIMULTIPLANARI CONSENTEDIINDIVIDUAREANCHELESIONIMOLTO PICCOLESITUATEINSEDINONESPLORABILICONLINDAGINEECOGRAlCA,A4#Ò SEMPREINDICATANELLAVALUTAZIONEDIFORMENEOPLASTICHEDELLATIROIDEPERLA VALUTAZIONELOCALEESTENSIONEAITESSUTICIRCOSTANTI INlLTRAZIONEVASCOLARE LINFOADENOPATIE &IG EPERLARICERCADIMETASTASIADISTANZA .ELLOSTUDIODELLAPATOLOGIATIROIDEA GLIULTRASUONICONSENTONODIDIFFERENZIARE IGOZZIUNINODULARIDAQUELLIPLURINODULARIELEPATOLOGIEmOGISTICHE,EFORMA ZIONINODULARISONODElNITESECONDOLELOROCARATTERISTICHEACUSTICHEINSOLIDE IPOECOGENE ISOECOGENEEIPERECOGENEEINCISTICHETRANSONICHEOMISTECON PREVALENZADELLACOMPONENTESOLIDAOLIQUIDA,OSTUDIOECO COLOR DOPPLER INTALILESIONIPUÛRICONOSCEREQUATTRODIFFERENTIPATTERNDIVASCOLARIZZAZIONE ASSENZADIVASCOLARIZZAZIONE VASCOLARIZZAZIONEPERINODULARE INTRANODULARE OINTRAEPERINODULARE'LIULTRASUONIPERMETTONODIINDIVIDUARELELESIONICON CARATTERISTICHEDIALLARMECHESONOSOLITAMENTEFORMAZIONINODULARIIPOECO GENECONVASCOLARIZZAZIONEINTRAEPERINODULARE ALIMITIMALDElNITI.ELLA PATOLOGIAPLURINODULAREÒNECESSARIODISTINGUERETALIFORMAZIONIDAINODULI BENIGNIPERPOTERFORNIRELACORRETTAINDICAZIONEALLAVALUTAZIONECITOLOGICA

&IG  %COGRAFIA TIROIDEA 3CANSIONEASSIALENELLOBOTIROI DEODISINISTRAFORMAZIONENODU LAREDISOMOGENEAISO IPOECOGENA CON PROlLI POLICICLICI RIFERIBILE A CARCINOMAFOLLICOLARE

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG4#DELCOLLOCONMDC .ELLOBOTIROIDEODISINISTRALESIONE DISOMOGENEAMENTE IPODENSA DOPO MDC CONPROlLIIRREGOLARICARCINO MAINDIFFERENZIATOCONCOMITATROM BOSINEOPLASTICADELLAVENAGIUGULARE DI SINISTRA FRECCIA LUNGA  TROMBO ADENHANCEMENTPOSITIVOTROMBOSI DELLA VENA GIUGULARE DI DESTRA NON NEOPLASTICAFRECCIABREVE

,ELINFOADENOPATIECERVICALISONOGENERALMENTERICERCATEEVALUTATEALMENO INPRIMAISTANZACONLECOGRAlA&IG NONESISTONOCRITERIUNIVOCI SULLADElNIZIONEDILINFONODIMETASTATICISULLABASEDEGLIESAMIDIIMAGING GENERALMENTEIPARAMETRICONSIDERATISONOLEDIMENSIONISUPERIORIACM LALTERAZIONEDELRAPPORTOTRAIDUEDIAMETRIMAGGIORIDELLINFONODOINFERIORE A ECONSEGUENTEMENTELALTERAZIONEDELLANORMALECONFORMAZIONEOVOI DALE LAPRESENZADIAREENECROTICHEELAVASCOLARIZZAZIONE RILEVABILECONIL COLOR DOPPLERECONGLIALTRIESAMIDIIMAGING4#E2- CONLINFUSIONEDI MDCPERVIAEV ELOSVILUPPOEXTRACAPSULARE ,ECOGRAlAMANTIENECOMUNQUEUNRUOLOESSENZIALENELLAGUIDAALLEBIOPSIE OAGLIAGOASPIRATIDELLELESIONILINFONODALI TIROIDEEEPAROTIDEE ,OSVILUPPOSEMPREMAGGIOREDEGLIAPPARECCHIDIECOGRAlAADALTARISOLUZIONE DIAGO BIOPSIEECO GUIDATEEDITECNICHEABLATIVEIMAGING GUIDATE HAINOLTRE PERMESSOUNARIDUZIONEDELNUMERODIINTERVENTICHIRURGICINONNECESSARIPER ILTRATTAMENTODELLEPATOLOGIETIROIDEE PARATIROIDEEEDEILINFONODIDELCOLLO

&IG  %COGRAFIA DEL COLLO )N CORRISPONDENZA DELLA CATENA LATERO CERVICALE SUPERFICIALE MULTIPLE FOR MAZIONINODULARIIPOECOGENEINPARTE CONFLUENTI CON MORFOLOGIA OVALARE METASTASI LINFONODALI DA CARCINOMA INDIFFERENZIATODELLATIROIDE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

$'HIANDOLESALIVARI5NALTRAAPPLICAZIONEMOLTODIFFUSADELLECOGRAlAÒNELLA PATOLOGIADELLEGHIANDOLESALIVARI ANCHESE SOPRATTUTTOPERQUANTORIGUARDALE PAROTIDI INCASODINEOPLASIALA2-OLA4#SONOINDISPENSABILIPERVALUTARE LESTENSIONEDELLAFORMAZIONEELAPRESENZADIMETASTASILINFONODALI3IACON LA4#CHECONLA2-PUÛESSEREVALUTATOILCOINVOLGIMENTODEGLISPAZIPARAFA RINGEI MAINQUESTAVALUTAZIONELA2- GRAZIEALMIGLIORECONTRASTODEITESSUTI MOLLI ÒSUPERIORE,ALOCALIZZAZIONESPAZIALEDELLELESIONI EDINPARTICOLARELA VALUTAZIONEDELCOINVOLGIMENTOSUPERlCIALEOPROFONDODELLAGHIANDOLAPARO TIDE RAPPRESENTAUNAVALUTAZIONEOGGIESSENZIALEPERUNACORRETTAINDICAZIONE CHIRURGICA PEREFFETTUAREINTERVENTIMININVASIVI#ONSIDERANDOINOLTRECHELE NEOPLASIEDELLEGHIANDOLEPAROTIDISONOSPESSOBILATERALIETENDONOARECIDIVARE LEMETODICHEDIIMAGINGSONOESSENZIALINELLOROFOLLOW UPLEMODIlCAZIONI ANATOMICHECONSEGUENTIAGLIINTERVENTICHIRURGICINECESSITANODIATTENTEVALU TAZIONI CHERICHIEDONOMOLTOSPESSOLUTILIZZODELLA2-ODELLA4# % 3ENIPARANASALI.ELLOSTUDIODELLEALTERAZIONIDEISENIPARANASALI LA4# RAPPRESENTALINDAGINEDIELEZIONENELLAPATOLOGIAINlAMMATORIA MENTRELA 2-PRESENTAMAGGIORIVANTAGGINELLOSTUDIODELLENEOPLASIEDEISENIPARANASALI EDELMASSICCIOFACCIALE,ACARATTERIZZAZIONEISTOLOGICAÒPRATICAMENTEIM POSSIBILECONENTRAMBELEMETODICHE,A2-CONSENTELACORRETTASTADIAZIONE DELLENEOPLASIEE SOPRATTUTTOPERLASUAMAGGIORECARATTERIZZAZIONETISSUTALE LAVALUTAZIONEDELLESTENSIONEEILCOINVOLGIMENTODELLESTRUTTUREMUSCOLARI DELLAREGIONEPARAFARINGEAEDELLAREGIONEPTERIGOIDEA MENTRELA4#PUÛ VALUTARECONMIGLIOREDElNIZIONEILCOINVOLGIMENTODELLESTRUTTUREOSSEE ,A2-ÒINDISPENSABILENELSOSPETTODIINTERESSAMENTODELLAFOSSACRANICA ANTERIOREOMEDIA ,A2-ELA4#SONOINQUESTODISTRETTOINDISPENSABILINELFOLLOW UPDOPO INTERVENTOCHIRURGICO & ,INGUA FARINGE LARINGE!NCHENELLOSTUDIODELLALINGUAEDELLAFARINGE GRAZIEALMIGLIORECONTRASTOTISSUTALE LA2-ÒCONSIDERATASUPERIOREALLA 4# CHEANCORAUNAVOLTAPUÛESSEREUTILEPERLEVENTUALERICONOSCIMENTO DICALCIlCAZIONIODIOSTEOLISIDELLEOSSADELLABASECRANICA MAÒCOMUNQUE UNAMETODICACONSIDERATADISECONDASCELTA,OSTUDIOMULTIPLANAREDIQUE STIORGANIÒESSENZIALEPERLALOCALIZZAZIONE LAVALUTAZIONEDELLESTENSIONE CRANIO CAUDALEDELLANEOPLASIAEPERLACORRETTASTADIAZIONE INPARTICOLARE PERLEVENTUALECOINVOLGIMENTOINTRACRANICO.ELLOSTUDIODELLOROFARINGE EDELLALINGUALAPRESENZADIMATERIALEMETALLICOPERCUREODONTOIATRICHE PUÛGENERAREARTEFATTISIAIN2-CHE4# ANCHESEIN4#DETERMINANOUNA MAGGIOREDEGRADAZIONEDELLAQUALITËDIAGNOSTICA,OSTUDIODELLALARINGE INVECE ACAUSADELLAPRESENZADIARTEFATTIDARESPIRAZIONEEDADEGLUTIZIONE ÒAFlDATOPRINCIPALMENTEALLA4#ELA2-RIVESTEUNRUOLOCOMPLEMENTARE .ELLEFORMETUMORALIGLOTTICHEESOTTOGLOTTICHE LA4#ÒESSENZIALEPERLA VALUTAZIONEDELLEVENTUALEEROSIONEDELLECARTILAGINITIROIDEAECRICOIDEA )) 4ORACE ! 0OLMONI)NPRESENZADIUNNODULOPOLMONARELARADIOGRAlADELTORACECON SENTEDISTABILIRELASEDE LEDIMENSIONI IMARGINI IPROlLI LENTITËDELLOPA CITËBASSAOELEVATA ELAOMOGENEITËODISOMOGENEIT˵POSSIBILEANCHE ILRICONOSCIMENTOALSUOINTERNODICAVITAZIONI AREEDIMAGGIOREDIAFANIA ODICALCIlCAZIONI SPESSOSEGNODIBENIGNITË-OLTOUTILEÒ ALRIGUARDO IL CONFRONTOCONESAMIRADIOGRAlCIPRECEDENTI QUALORADISPONIBILISEILNODULO

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG  4# DEL TORACE &INESTRA PARENCHIMALE IN SEDE ILARE SINISTRA VOLUMINOSA NEOFORMAZIONE PAREN CHIMATOSA CON PROlLI SPICULATI CHE STENOTIZZA E DISLOCA IL BRONCO PER IL LOBOINFERIOREPICCOLALESIONENODU LARENELSEGMENTOPOSTERIOREDELLOBO INFERIOREDIDESTRA

NONRISULTAAUMENTATODIDIMENSIONIRISPETTOAGLIESAMIPRECEDENTIALMENODI ANNI PUÛESSERECONSIDERATOBENIGNO,APPROFONDIMENTODIAGNOSTICOCON 4#RISULTAINDISPENSABILESIAINASSENZADIESAMIPRECEDENTI SIANELCASODI AUMENTODIDIMENSIONIDIUNNODULOGIËCONOSCIUTOENATURALMENTE INCASO DILESIONIMULTIPLE,A4#CONSENTEUNMIGLIOREDETTAGLIODELLECARATTERISTICHE DELLALESIONE,ESIONIINFERIORIACMDIDIAMETROMASSIMO CONMARGINIBEN DElNITIEDELEVATADENSITËOCALCIlCAZIONISONOINGENERECONSIDERATEBENIGNE MENTRELESIONICONDIAMETROTRACMECMDEVONOESSERECONSIDERATEDUBBIE ELESIONICONDIMENSIONISUPERIORIACMDEVONOESSERECONSIDERATEPOTEN ZIALMENTEMALIGNEINASSENZADISICURECARATTERISTICHEDIBENIGNITË)MARGINI IRREGOLARIOSPICULATIEILPOTENZIAMENTODIDENSITËDOPOMDCSONOCONSIDERATI SEGNIDIMALIGNITË&IG )NPRESENZADIPATOLOGIANEOPLASTICATUTTELE FORMAZIONINODULARIDELPOLMONEDEVONOESSERESEGNALATEECONSIDERATECOME LESIONISECONDARIEDAVERIlCARECONUNFOLLOW UP#ONLA4#ÒPOSSIBILEUNA LOCALIZZAZIONEPIáPRECISADELLANEOPLASIA GRAZIEALLADIRETTAVISUALIZZAZIONE DEIBRONCHIPRINCIPALI LOBARIESEGMENTARIEDELLESCISSURE,ENEOPLASIECEN TRALI BENDIAGNOSTICATEDALLABRONCOSCOPIA NECESSITANOCOMUNQUEDELCOM PLETAMENTODIAGNOSTICOCON4#CONMDCPERLAVALUTAZIONEDELLACOMPONENTE EXTRABRONCHIALE&IG )NOGNICASO LELESIONIPOLMONARICONSIDERATE

&IG  4# DEL TORACE &INESTRAPERLOSTUDIODELME DIASTINO LA LESIONE DI SINISTRA INlLTRA LE VENE POLMONARI DI SINISTRA ADENOCARCINOMA DEL LILO DI SINISTRA CON METASTASI POLMONARECONTROLATERALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MALIGNEDEVONOESSEREESAMINATECONLA4#PERLASTADIAZIONE INPARTICOLARE PERLAVALUTAZIONEDELLINlLTRAZIONEDIORGANIOSTRUTTURECONTIGUE PERLARI CERCADIMETASTASILINFONODALIILARIEMEDIASTINICHEEDIRIPETIZIONIPOLMONARI OINORGANIADISTANZA&IG PERTALEMOTIVOLA4#DEVEESSEREESTESA ALLADDOMESUPERIORE INPARTICOLAREPERVALUTARELEGHIANDOLESURRENALICHEE ILFEGATO1UESTAMETODICARISULTAESSENZIALEPERLAPIANIlCAZIONETERAPEUTICA SIAPERLINTERVENTOCHIRURGICOCHEPERLACHEMIOTERAPIAELARADIOTERAPIA ,A2-NELLAPATOLOGIAPOLMONARERIVESTEUNRUOLOMARGINALE SIAPERLA PRESENZADIARTEFATTIDAMOVIMENTORESPIRATORIOOCARDIACO SIAPERLASSENZA DELSEGNALEDAPARTEDELLARIACONTENUTANEGLIALVEOLI CHERIDUCEMOLTOLA RISOLUZIONESPAZIALEELALOCALIZZAZIONESEGMENTARIADELLELESIONI#ONLA2- INOLTRELECALCIlCAZIONI CHERAPPRESENTANOUNIMPORTANTEREPERTODIAGNOSTICO PERICRITERIDIBENIGNITËOMALIGNITËDELLALESIONE NONSONORILEVABILI1UESTA METODICAVIENERISERVATAAIPAZIENTICHEHANNOALLERGIACONOSCIUTAALLOIODIO EDEVEESSEREUTILIZZATANELLOSTUDIODELLELESIONIDELLAPICEPOLMONARE PER DElNIRELESTENSIONEDELLAMALATTIAALLAREGIONECERVICALEEDINPARTICOLAREAL PLESSOBRACHIALEAIlNISOPRATTUTTODIUNINTERVENTOCHIRURGICO ,A0%4CONSOMMINISTRAZIONEDI&$'PUÛRISULTAREUTILENELLADISTINZIONE TRALESIONIBENIGNEOMALIGNEEPERRICONOSCEREMETASTASILINFONODALIILARIO MEDIASTINICHE INQUANTOLA4#ELA2-INMOLTICASINONPERMETTONOUNA DIAGNOSIDIFFERENZIALETRALINFONODIMETASTATICIEREATTIVI )NPRESENZADILESIONIPERIFERICHE LA4#VIENECOMUNEMENTEUTILIZZATACOME GUIDAALLEBIOPSIE NECESSARIEPERLATIPIZZAZIONEDELLELESIONI " -EDIASTINO!NCHEPERQUANTORIGUARDALENEOPLASIEMEDIASTINICHEPRIMI TIVEESECONDARIE SEBBENELARADIOGRAlADELTORACENEPERMETTASPESSOIL RICONOSCIMENTO LA4#CONMDCRISULTAINDISPENSABILEPERLADIAGNOSIELA STADIAZIONE,A2-TROVAAPPLICAZIONEPRINCIPALMENTENEICONTROLLIDOPO TRATTAMENTO INQUANTOPUÛFORNIREINFORMAZIONIAGGIUNTIVENELLADIAGNOSI DIFFERENZIALETRARECIDIVAElBROSIENELLAVALUTAZIONEDELLINlLTRAZIONEDELLE STRUTTURECARDIO VASCOLARI ANCHESENZANECESSITËDELMDC!NCHEINQUESTO DISTRETTOLESTENSIONEAGLIORGANICONTIGUIPUÛESSEREAGEVOLMENTEVALUTATA GRAZIEAIPIANISAGITTALIECORONALI SPECIALMENTEPERQUANTORIGUARDALELESIONI DELMEDIASTINOPOSTERIORE CHEPOSSONOCOINVOLGERELACOLONNAVERTEBRALE # 0LEURA)MESOTELIOMIPLEURICIPOSSONOESSERESOSPETTATIALLARADIOGRAlA CONVENZIONALE MAANCHESSINECESSITANOUNAVALUTAZIONEPIáAPPROFONDITA

&IG4#TORACE&INESTRAPARENCHIMALE NEL POLMONE DI DESTRA FORMAZIONE ROTONDEG GIANTEALIMITINETTIEDENSITËPARENCHIMATOSA DALESIONESECONDARIA

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



CON4#CONMDC INQUANTOSPESSOLASPETTONONÒSPECIlCO!NCHEALLA4# POSSONOCONFONDERSIVERSAMENTISACCATI ESITIPLEURITICIELESIONINEOPLASTICHE MANELCOMPLESSOQUESTAMETODICAÒPIáAFlDABILE CONSENTELAVALUTAZIONE DELLINlLTRAZIONELOCALEACARICODELMEDIASTINO DELDIAFRAMMA DELRETROPE RITONEOEDELLAPARETETORACICA ELADIAGNOSIDILESIONISECONDARIE!NCHEIN QUESTOCAMPOSONOPROMETTENTIGLISTUDICON0%4CON&$' ))) -AMMELLA0RIMADIESEGUIREQUALSIASIESAMEDIAGNOSTICOPERLOSTUDIODELLE MAMMELLEÒSEMPRENECESSARIOUNESAMECLINICO'LIESAMIDIAGNOSTICI SIACHE SITRATTIDIMAMMOGRAlAEDECOGRAlA ODI2-OMAMMOSCINTIGRAlA DEVONO SEMPREVALUTAREENTRAMBELEMAMMELLEINQUANTOAIlNIDELLADIAGNOSIDIQUAL SIASITIPODIPATOLOGIAÒINDISPENSABILEVALUTARELASIMMETRIADELLEGHIANDOLEELA DISTRIBUZIONEDELTESSUTOGHIANDOLARECONLASUAMORFOLOGIANEICASIDILESIONI NEOPLASTICHEPOSSONOOSSEVARSILESIONISINCRONEONEOPLASIEMULTIFOCALI5NESAME MONOLATERALEPUÛESSEREESEGUITOSOLOINCASODICONTROLLISERIATIABREVEDISTANZA PERLAVALUTAZIONEDILESIONIDUBBIE ! -AMMOGRAlA,AMAMMOGRAlARAPPRESENTALAMETODICAPRINCIPALENELLO SCREENINGENELLADIAGNOSIDEITUMORIDELLAMAMMELLA#ISONODUETIPIDI ESAMEMAMMOGRAlCOLAMAMMOGRAlADISCREENINGEQUELLADIAGNOSTICA .ELLOSCREENING QUESTAMETODICAVIENEUTILIZZATAINASSENZADISEGNIESINTOMI ALLOSCOPODIDIAGNOSTICARECANCRIOCCULTIDELLAMAMMELLAEVIENEESEGUITA CONDUEPROIEZIONIPERCIASCUNAMAMMELLALACAUDO CRANIALEELOBLIQUA MEDIOLATERALE)NALCUNISTUDIDISCREENINGÒSTATOPROPOSTO AIlNIDIRIDURRE LESPOSIZIONEALLERADIAZIONI DIESEGUIREUNSINGOLAPROIEZIONEASSIALEPER CIASCUNAMAMMELLAµSTATOORAMAIDIMOSTRATOCHELIMPIEGODELLAMAM MOGRAlADOPOIANNIRIDUCELAMORTALITËPERCARCINOMADELLAMAMMELLA MENTREQUESTONONÒANCORACERTOPERLAFASCIACOMPRESATRAIEIANNI TUTTAVIAL!MERICAN#ANCER3OCIETYEDALTRESOCIETËRACCOMANDANODISOTTO PORSIAQUESTOESAMEAPARTIREDAIANNI ,AMAMMOGRAlADIAGNOSTICAÒINVECEESEGUITAINPRESENZADISINTOMIOIN SEGUITOADUNAMAMMOGRAlADISCREENINGPOSITIVAESIAVVALEDELLAGGIUNTA DELLAPROIEZIONELATERO LATERALEEDIEVENTUALIPROIEZIONIMIRATECONCOMPRES SIONEODIINGRANDIMENTI " %COGRAlA,ASECONDAMETODICAUTILIZZATANELLOSTUDIODELLAPATOLOGIAMAM MARIAÒLECOGRAlA SPESSOIMPIEGATAINAGGIUNTAALLAMAMMOGRAlA%SSAÒLA METODICADIPRIMASCELTANELLEPAZIENTIDIGIOVANEETËINFERIOREAIANNI  )NCASODILESIONISOSPETTEALLECOGRAlAPRIMADEIANNIÒINDICATOCOMPLETARE LINDAGINECONUNAMAMMOGRAlAPRIMADIESEGUIREUNAEVENTUALEBIOPSIA PERVALUTARELECARATTERISTICHEDELLALESIONEEPERRICERCAREEVENTUALIULTERIORI LESIONI µSEMPREAUSPICABILEESEGUIREUNCONFRONTOCONGLIESAMIMAMMOGRAlCI EDECOGRAlCIPRECEDENTI PERPOTEROSSERVAREEVENTUALIMODIlCAZIONINELLA STRUTTURA UNAUMENTODELLEDIMENSIONIDIOPACITËONODULIGIËPRESENTI MO DIlCAZIONIDELLELOROCARATTERISTICHEOPERESCLUDERECHELELESIONIRISCONTRATE FOSSEROGIËPRESENTI # 3TRUTTURAEALTERAZIONIDELLEMAMMELLE,ADENSITËDELLAMAMMELLAÒUN ELEMENTOFONDAMENTALENELLAVALUTAZIONEDIUNAMAMMOGRAlAUNAMAM MELLACONPREVALENZADELLACOMPONENTElBRO GHIANDOLARE PIáFREQUENTEIN GIOVANEETË ACAUSADELLASUAELEVATARADIOPACITËPUÛMASCHERARELAPRESENZA DIPICCOLICARCINOMI MENTREUNAMAMMELLAPREVALENTEMENTEADIPOSARISULTA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MAGGIORMENTERADIOTRASPARENTEEQUESTOPERMETTEILRICONOSCIMENTOANCHE DIPICCOLEDISTORSIONIDELLASTRUTTURAGHIANDOLARE DIPICCOLEOPACITËODI MICROCALCIlCAZIONI$OPOLAMENOPAUSASOLITAMENTELEMAMMELLEVANNO INCONTROADUNAINVOLUZIONEADIPOSA ANCHESEINCASODITERAPIAORMONALE SOSTITUTIVA LAMAMMELLAPUÛCONSERVARELAPROPRIACOMPONENTEGHIANDOLARE ERISULTAREPERTANTOADELEVATADENSITË ,ENEOPLASIEDELLAMAMMELLAPOSSONOMANIFESTARSIMAMMOGRAlCAMENTE COMEOPACITË COMEDISTORSIONIDELLASTRUTTURADELLAGHIANDOLAECOMEALTE RAZIONISTRUTTURALICONMICROCALCIlCAZIONI&IG  .ELLAVALUTAZIONEDELLEOPACITËBISOGNAOSSERVARNELAFORMAEIMARGINI5NA FORMAREGOLAREROTONDEGGIANTEOOVALEÒINDICEDIBENIGNITË ÒGENERALMENTE DOVUTAACISTIOlBROADENOMIENECESSITADIUNAPPROFONDIMENTOCONLESAME ECOGRAlCOVICEVERSAFORMEIRREGOLARISONOSEGNODIMALIGNITË INPARTICOLARE QUANDOLAFORMAÒSTELLATA)MARGINIPOSSONOESSEREDESCRITTICOMELISCI LOBULATI INDISTINTIOSPICULATI-ARGINIINDISTINTIESPICULATISONOSEGNODI MALIGNITË MENTREMARGINIMICROLOBULATISIPOSSONORISCONTRARESIAINLESIONI BENIGNECHEMALIGNE 3EUNAOPACITËÒSITUATANELCONTESTODIUNAMAMMELLAADELEVATADENSITË I SUOIMARGINIPOSSONOESSEREhOSCURATIvDALLAGHIANDOLASTESSAEPERDISSOCIARE LOPACITËDALLAGHIANDOLAPUÛESSEREUTILELACOMPRESSIONE ,ADENSITËDIUNAOPACITËNONÒUNSEGNOMOLTOATTENDIBILE MAGENERALMENTE OPACITËADENSITËBASSASONODITIPOBENIGNO ,APRESENZADIUNADISTORSIONEDELLARCHITETTURAGHIANDOLAREPUÛESSEREUNSEGNO INDIRETTODIMALIGNITËEGENERALMENTESIMANIFESTACOMEUNAREASPICULATANON ISCRITTAINUNAOPACITË,ADISTORSIONESTRUTTURALERAPPRESENTAUNREPERTOFREQUENTE NELLEPAZIENTIOPERATENELLEQUALIDEVEESSEREATTENTAMENTEVALUTATO SOPRATTUTTO CONILCONFRONTOCONLEINDAGINIPRECEDENTI PERCHÏPUÛRAPPRESENTAREUNESITO CHIRURGICO MAPUÛANCHEESSERELESPRESSIONEDIUNARECIDIVADIMALATTIA !LTRISEGNIINDIRETTIDIMALIGNITËPOSSONOESSEREUNAUMENTODELLADENSITË GHIANDOLAREEUNAASIMMETRIATRALEDUEMAMMELLE CHEÒUNODEGLIASPETTI

&IG2XMAMMOGRAlA0ROIEZIONEOBLIQUAIN SEDEPARAREOLARESUPERIOREOPACITËSTELLATADACARCINO MADUTTALEINlLTRANTE

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



PIáDIFlCILIDAVALUTARE INQUANTOMINIMEASIMMETRIEESISTONOSEMPRETRALE DUEMAMMELLE)NPRESENZADIUNAASIMMETRIAGHIANDOLAREBISOGNAESEGUIRE UNAPALPAZIONEMIRATA EVENTUALIULTERIORIPROIEZIONI UNAECOGRAlAEDUN CONTROLLOMAMMOGRAlCOAMESIDIDISTANZA )LRISCONTRODICALCIlCAZIONIALLAMAMMOGRAlAÒUNREPERTOMOLTOIMPORTANTE ESSEPOSSONOESSEREISCRITTEINUNAOPACITËOPRESENTARSICOMEUNICOSEGNO 0OSSONOESSERESUDDIVISEINTREGRUPPITIPICAMENTEBENIGNE ARISCHIOINTERME DIOEADALTORISCHIODIMALIGNITË1UELLETIPICAMENTEBENIGNECOMPRENDONO LECALCIlCAZIONICUTANEE VASCOLARI GROSSOLANE ROTONDEGGIANTI BASTONCELLARI EAGUSCIODUOVOLEMICROCALCIlCAZIONIARISCHIOINTERMEDIOSONOQUELLE AMORFEEDINDISTINTE PULVUROLENTE MENTREQUELLEAMORFE ETEROGENEEEQUELLE lNI LINEARISONOADELEVATAPROBABILITËDIMALIGNITË 1UANDOSIASSOCIANOPIáSEGNIDIMALIGNITË ILRISCHIOOVVIAMENTEÒMAGGIORE 0ERQUANTORIGUARDALAVALUTAZIONEDEICAVIASCELLARI SEBBENESIAPOSSIBILE NELLAPROIEZIONEOBLIQUARILEVARELAPRESENZADILINFONODIAUMENTATIDIDI MENSIONI NONESISTONOCRITERIMAMMOGRAlCIPERDISTINGUERELINFONODISEDE DImOGOSIDALINFONODIMETASTATICI .ELLAREFERTAZIONEDIUNAMAMMOGRAlAÒNECESSARIOPRESTAREATTENZIONEAGLIESITI DIPRECEDENTIBIOPSIE DIINTERVENTICHIRURGICIEDELLARADIOTERAPIA RACCOGLIENDO UNAACCURATAANAMNESIEDESEGUENDOUNESAMECLINICOCOMPLETO,EMODIlCA ZIONICHEAVVENGONOINUNAMAMMELLA SPECIEDOPOINTERVENTOCHIRURGICOSONO RAPPRESENTATEDADISTORSIONISTRUTTURALI CALCIlCAZIONI ASIMMETRIA NECROSILIPOI DEA ISPESSIMENTOCUTANEOCONRETRAZIONE4UTTIQUESTISEGNIPOSSONOSIMULAREUN CARCINOMA!NCHEINQUESTOCASOILCONFRONTOCONESAMIPRECEDENTIÒESSENZIALE INQUANTOLECICATRICICHIRURGICHETENDONOARIMPICCIOLIRSICONILTEMPO ,ESAMEECOGRAlCODELLEMAMMELLEHASUBITOIMPORTANTIEVOLUZIONINEL CORSODEGLIANNI)NPASSATOQUESTOESAMEVENIVAESEGUITOSOLOPERDIFFEREN ZIARELESIONISOLIDEDALESIONICISTICHERILEVATECONLESAMECLINICOOCONLA MAMMOGRAlA MENTREOGGILECOGRAlACONSENTELAVALUTAZIONEDIULTERIORI CARATTERISTICHEDELLELESIONICHEAIUTANONELLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRALESIONI BENIGNEEMALIGNE INPRIMOLUOGOLAFORMA IMARGINIELAGENERAZIONEDI UNOSBARRAMENTODELFASCIOULTRASONORO&IG 

&IG  %COGRAFIA MAMMARIA &ORMAZIONE IPOECOGENA A PROFILI SFUMATI CON SBARRAMENTO DEL FASCIO ULTRASONORO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

!NCHELESAMEECOGRAlCOPERMETTELADISTINZIONETRAMAMMELLEADELEVATO CONTENUTOGHIANDOLARE DAQUELLEININVOLUZIONEADIPOSA INQUANTOILTESSUTO GHIANDOLARERISULTAIPERECOGENOADIFFERENZADIQUELLOADIPOSOCHEAPPARE IPOECOGENOELOBULATO,ESAMEECOGRAlCO INOLTRE PERMETTEDIVALUTAREIL TESSUTOCUTANEOESOTTOCUTANEO ILMUSCOLOPETTORALEEILPIANOCOSTALE ,ECISTIECOGRAlCAMENTEHANNOGENERALMENTEFORMAROTONDEGGIANTEOOVALARE AVOLTESONOMULTILOCULATEEDISTRIBUITEhAGRAPPOLIv PRESENTANOGENERALMENTE MARGINILISCIEREGOLARI TALORALOBULATI3ONOGENERALMENTEANECOGENE CARAT TERIZZATEDALCOSIDDETTOhRINFORZODIPARETEPOSTERIOREvCHEÒRAPPRESENTATO DAUNABANDADIECHIIPERECOGENILOCALIZZATAPROFONDAMENTEALLAPARETEPO STERIORE!VOLTEPRESENTANOUNAECOSTRUTTURAPIáOMENOIPOECOGENA AVOLTE DISOMOGENEASITRATTADICISTIACONTENUTOCORPUSCOLATOOEMATICO )lBROADENOMIPRESENTANOGENERALMENTEMORFOLOGIAOVALARE PROlLILISCIE REGOLARI ECOSTRUTTURAIPOECOGENAEDOMOGENEAEDILLOROASSEPRINCIPALEÒ GENERALMENTEPARALLELOALLAPARETETORACICA )NODULIMALIGNI INVECE BENCHÏPOSSANOAVEREFORMAROTONDEGGIANTEOPIá RARAMENTEOVALAREPRESENTANODISOLITOMARGINIIRREGOLARI INDISTINTIOSPICU LATIEDETERMINANOUNAATTENUAZIONEDELFASCIOPOSTERIORMENTEALLALESIONE CHEAPPARECOMEUNABANDAIPO ANECOGENA,ATTENUAZIONEDELFASCIOPUÛ RISCONTRARSIANCHEINASSENZADIVEREEPROPRIELESIONINODULARIEVARICERCATA NELLEZONENELLEQUALILESAMEMAMMOGRAlCOHAMESSOINEVIDENZAUNA DISTORSIONESTRUTTURALEOMICROCALCIlCAZIONISOSPETTE $ 0OSIZIONAMENTODIUNREPEREEBIOPSIEGUIDATE.ELCASODILESIONIMAMMA RIENONPALPABILI ÒNECESSARIALALOROLOCALIZZAZIONEPREOPERATORIA CHEVIENE ESEGUITASOTTOGUIDAMAMMOGRAlCAOECOGRAlCAERISULTAPARTICOLARMENTE UTILEINPRESENZADIMICROCALCIlCAZIONI)LREPERAGEMAMMARIOVIENEESEGUITO CONILPOSIZIONAMENTODIUNREPEREMETALLICOOCONLINIEZIONEDICARBONE NATURALE$URANTELINTERVENTO DOPOAVERASPORTATOILTESSUTOGHIANDOLARECON ILREPERE PRIMADIESEGUIRELESAMEISTOLOGICOESTEMPORANEO ÒNECESSARIO ESEGUIREUNCONTROLLOMAMMOGRAlCOSULPEZZOOPERATORIO PERACCERTARSICHE LINTERALESIONEOCHETUTTELEMICROCALCIlCAZIONISIANOSTATEASPORTATE ,ECOGRAlAÒATTUALMENTELAMETODICADISCELTANELLAGUIDAAGLIAGOASPIRATI OALLEBIOPSIEMAMMARIE&IG 1UESTIESAMIPOSSONODUNQUEESSERE

&IG!GOASPIRATOECO GUIDATO ,ESTREMITË DISTALE DELLAGO APPARE LOCALIZZATA IN UNA PICCOLA FORMAZIONE NODULAREIPOECOGENA

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



ESEGUITESOLOSULESIONIVISIBILIALLECOGRAlA DISOLITOPERDIFFERENZIARENODULI BENIGNIDANODULIMALIGNIEDOFFRONOUNAALTERNATIVAALLABIOPSIAESCISSIONALE ,EAGOBIOPSIEMAMMARIESONO INOLTRE ESEGUITEINPRESENZADICARCINOMIIN STADIOAVANZATO CHENECESSITANODIUNATERAPIANEOADIUVANTE !NCHEQUANDOCONQUESTEMETODICHESIOTTIENETESSUTOINQUANTITËSUFlCIENTE NONÒSEMPREPOSSIBILEUNADIAGNOSIDElNITIVA)NOLTRE GLIAGOASPIRATIPOSSONO RISULTAREINADEGUATIEPRESENTANOUNAELEVATAPERCENTUALEDIFALSINEGATIVI .EGLIULTIMIANNISIÒDIFFUSOUNSISTEMADIBIOPSIACHIAMATOMAMMOTOMECHE CONSENTECONUNASOLABIOPSIA SENZANECESSITËDIESTRARRELAGO ILPRELIEVODI MULTIPLICAMPIONIDITESSUTO,APPARECCHIATURAÒCOMPOSTADAUNOSPECIALE LETTINOSTEREOTASSICOEDAUNAAPPARECCHIATURADIAGNOSTICAANNESSAECOGRAlA OMAMMOGRAlA CHECONSENTELABIOPSIAMIRATAGRAZIEADUNMAPPAGGIODELLA REGIONEMAMMARIASOSPETTA % 2ISONANZAMAGNETICA.EGLIULTIMIANNILARISONANZAMAGNETICACONLA SOMMINISTRAZIONEDIMDCÒDIVENUTAUNESAMECOMPLEMENTAREALLAMAM MOGRAlAEALLECOGRAlA,EPRINCIPALIINDICAZIONIDIQUESTAMETODICASONO LELESIONIDUBBIEALLAMAMMOGRAlAEALLAECOGRAlA LOSTUDIODIPAZIENTICON PROTESIMAMMARIE LARICERCADINEOPLASIAPRIMITIVANONVISIBILECONGLIESAMI STANDARDINPAZIENTICONLESIONIMETASTATICHEASCELLARIACCERTATEELOSTUDIODI PAZIENTIPRECEDENTEMENTESOTTOPOSTEAINTERVENTICHIRURGICIORADIOTERAPIA SOPRATTUTTONELSOSPETTODIRECIDIVE,A2-DELLEMAMMELLEVIENEESEGUITA CONUNABOBINADEDICATA CONSOMMINISTRAZIONEDIMDCPARAMAGNETICOED ACQUISIZIONIRIPETUTENELTEMPODINAMICHE PERVALUTARELECARATTERISTICHE DELLALESIONERISPETTOALLAVELOCITËDIIMPREGNAZIONEDAPARTEDELMDC & !LTRIESAMI!LTRIESAMICHESONOINFASEDISTUDIOPERLESAMEDELLAMAMMELLA SONOLAMAMMOSCINTIGRAlACON-)") CHEPRESENTAUNAELEVATASENSIBILITËE SPECIlCITËPERLELESIONIMAGGIORIDICMELA0%4CON&$'3IAIL-)")CHE L&$'SICONCENTRANOINTESSUTIADELEVATOMETABOLISMO INCLUSELERIPETIZIONI LINFONODALI MAILLORORUOLOÒANCORADAACCERTARE )6 !DDOME 0ELVI,EMETODICHEDISCELTAPERLOSTUDIODELCOMPARTIMENTOADDO MINO PELVICOSONOPRINCIPALMENTELA4# LA2-ELECOGRAlA)LLOROIMPIEGO DIPENDEDALTIPODIPATOLOGIACHESIVUOLEESAMINARE DALLORGANOINESAMEEDALLE CONDIZIONICLINICHEDELPAZIENTE ,ECOGRAlANELLOSTUDIODEGLIORGANIADDOMINALIRAPPRESENTALAMETODICADIPRIMO APPROCCIO MAHAUNRUOLOLIMITATO SOPRATTUTTONELLAVALUTAZIONEDEIPAZIENTI NEOPLASTICIINFASEPREOPERATORIAENELFOLLOW UP-IGLIORIRISULTATISIOSSERVANO INPAZIENTIMAGRIEINORGANIFACILMENTEESPLORABILIFEGATOEVIEBILIARI RENI ORGANIPELVICI ECC ANCHEGRAZIEALLUSODISONDEENDOCAVITARIE ,A4#ÒDILARGAAPPLICAZIONEPERLASUAELEVATARISOLUZIONESPAZIALEEDICONTRASTO EICOSTILIMITATIE CONLATECNOLOGIAMULTIDETETTORE PERLAPOSSIBILITËDISTUDIARE LAVASCOLARIZZAZIONEPATOLOGICADIORGANIETESSUTIEDIOTTENEREINTEMPIBREVI CONUNUNICOESAME UNACCURATOSTUDIODEGLIORGANIADDOMINALIEPELVICI'LI SVANTAGGIDIQUESTAMETODICASONOLUTILIZZODIRADIAZIONIIONIZZANTIELEPOTENZIALI REAZIONIALMEZZODICONTRASTO ,2-PRESENTAUNECCELLENTECONTRASTOTISSUTALE CONSENTEUNINDAGINEMULTIPLANA REEMULTIPARAMETRICA CONLAPOSSIBILITËDIOTTENERESCANSIONISAGITTALIECORONALI NELLO STUDIO DELLA PELVI E COME GIË ACCENNATO RICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI )NOLTRE LIMPIEGODEIMDCGD $40! ELAPOSSIBILITËDIESEGUIRESEQUENZEUL TRARAPIDEPERMETTONO COMEPERLA4# STUDIDELLAVASCOLARIZZAZIONEDELLELESIONI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

'LISVANTAGGIDIQUESTAMETODICASONOICOSTIELEVATI ITEMPIDESAMEPIUTTOSTO LUNGHIRISPETTOALLA4# INDAGINILIMITATEADUNASINGOLAAREAANATOMICA CONLA NECESSITËDIPIáSEDUTEPERLOSTUDIODIDUEOPIáDISTRETTI)NOLTRE NONPOSSONO ESSERESOTTOPOSTIADESAMEIPAZIENTICLAUSTROFOBICISENONSIESEGUEUNASEDAZIONE ALMENOSUPERlCIALE QUELLIINGRAVICONDIZIONI CHERICHIEDONOUNMONITORAGGIO CONTINUO IPORTATORIDIPACE MAKER DICLIPSOCORPIMETALLICI0ERTALIMOTIVILA 4#RAPPRESENTALAMETODICADISCELTA ! 4UBODIGERENTE.ELLOSTUDIODELLELESIONIDELLAMUCOSA ILRUOLODIAGNOSTI COPRINCIPALEÒATTUALMENTEAFlDATOAGLIESAMIENDOSCOPICINELLEPORZIONI ESPLORABILIDELTUBODIGERENTE ,ARADIOLOGIATRADIZIONALECONLIMPIEGODEGLIESAMICONTRASTOGRAlCI2X DIGERENTEASINGOLOEDOPPIOCONTRASTO 2XTENUESERIATO CLISMADELTENUE CLISMAOPACOECLISMAADOPPIOCONTRASTO RISULTAESSEREUNAMETODICADI SECONDAISTANZA INQUANTOLIMITATADALLAMINORESENSIBILITËNELLEVIDENZIARE LEINIZIALIEPICCOLELESIONIMUCOSE)LSUOIMPIEGODELEZIONEÒNEITRATTINON ESPLORABILICONLENDOSCOPIATENUE OINQUELLESITUAZIONIINCUILENDOSCOPIA NONPUÛESSEREESEGUITAPERLAPRESENZADISTENOSIOANOMALIEANATOMICHE DOLICOCOLON CHEIMPEDISCONOILPASSAGGIODELLENDOSCOPIOOINPAZIENTINON COLLABORANTIOCONCONTROINDICAZIONI,ARADIOLOGIACONVENZIONALE TUTTAVIA RISULTAANCORALARGAMENTEIMPIEGATACOMEMETODICADIPRIMAISTANZAPER LASUAMAGGIOREDIFFUSIONE PERUNAMAGGIORETOLLERABILITËEPERUNMINOR RISCHIODITRASMISSIONEDIMALATTIEEPATITE ()6 ECC 3IALENDOSCOPIACHE LARADIOLOGIATRADIZIONALESONOUTILINELLAVALUTAZIONEDELLEALTERAZIONIDELLA SUPERlCIEMUCOSA MENTRERISULTANOLIMITATENELVALUTARELADIFFUSIONEPARIETALE EDEXTRAPARIETALEDELLELESIONIINlLTRAZIONEDELGRASSOPERIVISCERALE DEIMESI EDELLAPARETEADDOMINALE ENELLASTADIAZIONEADISTANZA ,A4#ÒLAPRINCIPALEMETODICAPERLASTADIAZIONEDELLENEOPLASIEDELTRATTO GASTRO ENTERICO&IG ,A4#PRESENTAALCUNELIMITAZIONISOPRATTUTTO NELLIDENTIlCAREPICCOLEMASSEINTESTINALI DIFFERENZIANDOLEDAANSENONCOM PLETAMENTEOPACIZZATEODISTESE MAPUÛESSEREDAIUTOPERCARATTERIZZARELE LESIONIEIDENTIlCAREMETASTASILINFONODALIOADISTANZA&IG  .EGLIULTIMITEMPI LAPOSSIBILITËDIUTILIZZAREMACCHINESPIRALIASINGOLO STRATOOMULTISTRATOHANOTEVOLMENTEINCREMENTATOLECAPACITËDIAPPLICAZIONE

&IG4#DELLADDOMESUPERIORECONMDC EVEACQUAPEROS,EPARETIDELCORPOGASTRICO APPAIONOMARCATAMENTEISPESSITE CONENHANCE MENTMARCATO PERLINITEPLASTICA

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG4#SPIRALEDELLADDOME DOPOMDCPEREVEPEROS)SPES SIMENTODISOMOGENEOADENHANCE MENT POSITIVO DEL GRANDE OMENTO CONABBONDANTEVERSAMENTOASCITICO TRALEANSEINTESTINALIEINENTRAMBE LEDOCCEPARIETOCOLICHEDACARCINOSI PERITONEALE

DELLINDAGINE4#PERMETTENDOLOSTUDIODEGLIORGANICAVIOPPORTUNAMENTE DISTESIEDIPOTONIZZATIFARMACOLOGICAMENTE 0ERLOSTUDIODELLESOFAGOEDELLOSTOMACOCIÛSIOTTIENESOMMINISTRANDO ACQUAEPOLVERIEFFERVESCENTIPERVIAORALE PERILTENUESOMMINISTRANDOACQUA OMDCRADIOPACHIOPPORTUNAMENTEDILUITIGASTROGRAlN EPERILCOLONINSUF mANDOARIAOMDCOPACHIOPPORTUNAMENTEDILUITI&IG ,IMPIEGODI SOFTWAREDIRICOSTRUZIONETRIDIMENSIONALEOGGICONSENTELELABORAZIONEDELLE SINGOLESEZIONI OTTENUTEASTRATOULTRASOTTILE MM CONUNAPROSPETTIVA ENDOSCOPICAVIRTUALECONPOSSIBILITËDINAVIGARENELLUMEDELCOLON DALRETTO lNOALCIECO NELLOSTOMACOENELLESOFAGO&IG  ,ACOLONSCOPIAVIRTUALEÒOGGIPOSSIBILEANCHECONLA2- CHEPUÛAPPLICAREGLI STESSISOFTWAREDIRICOSTRUZIONEVIRTUALE%NTRAMBELEMETODICHE SESUPPORTATE DAUNAADEGUATAPULIZIAINTESTINALE CONSENTONODIINDIVIDUARETUTTIIPOLIPICON DIMENSIONISUPERIORIACMEDEIPOLIPICONDIMENSIONISUPERIORIAMM MENTRERISULTANOSCARSAMENTESENSIBILINELLIDENTIlCARELELESIONIPOLIPOIDIINFE RIORIATALIDIMENSIONI$ALTRAPARTEÒNOTOCHELAPERCENTUALEDIDEGENERAZIONE

&IG4#DELLADDOMECONMDC OPACONELLUMEDELCIECO'ROSSOLA NANEOFORMAZIONEVEGETANTE SENZA ESTENSIONEEXTRAPARIETALE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MALIGNADEIPOLIPIÒDELNELLEFORMECONDIAMETROCOMPRESOTRAE CMEAUMENTAALPERGLIADENOMIDIDIAMETROSUPERIORIACMADENOMI DIDIAMETROINFERIOREACMHANNOUNRISCHIODITRASFORMAZIONENEOPLASTICA INFERIOREALL1UESTEMETODICHE ASSOCIATEALLAPOSSIBILITËDISTUDIAREIN UNUNICOESAMELINTEROADDOMEELAPELVI POTREBBEROTROVAREIMPIEGONELLO SCREENINGDELLEMALATTIENEOPLASTICHEDITALECOMPARTIMENTO INALTERNATIVASIA ALLACOLONSCOPIACHEALCLISMAADOPPIOCONTRASTO )NALCUNICASILECOGRAlACONSENTEILRICONOSCIMENTODIGROSSOLANIISPESSI MENTIDELLEPARETIDIVISCERICAVI COMENELLENEOPLASIEGASTRICHEODELGRANDE INTESTINO MENTRELANORMALESTRATIlCAZIONEPARIETALEPUÛESSERENORMALMENTE RAPPRESENTATAOASSENTE ,ECOGRAlANELLAPPARATOGASTRO ENTERICOHAUNRUOLOMARGINALEINQUANTOI VISCERICAVINONSIPRESTANOALLASUAUTILIZZAZIONEPERCHÏLAPRESENZADIARIA DETERMINAUNADIFFRAZIONEDELFASCIODIULTRASUONI3OLOOCCASIONALMENTE IN CORSODIINDAGINICONALTREINDICAZIONI GLIULTRASUONIPOSSONOCONSENTIREUNA DIAGNOSIDINEOPLASIEDELTUBODIGERENTESOPRATTUTTOQUANDOLALESIONEDIGRANDI DIMENSIONIRIDUCEILLUMEINTESTINALEPERMARCATOISPESSIMENTOPARIETALECON SCOMPARSADELCONTENUTOAEREO'LIULTRASUONIHANNOUNRUOLODIELEZIONEQUAN DOSONOIMPIEGATIPERVIAENDOSCOPICACONPARTICOLARISONDEECOENDOSCOPIA OPERVIAENDOCAVITARIACONLECOGRAlATRANSRETTALE,IMPIEGODISONDEENDO CAVITARIEADALTARISOLUZIONECONSENTEDIVALUTARECONACCURATEZZAIDIVERSISTRATI DELLAPARETEINTESTINALE POTENDOSTUDIARELADIFFUSIONEPARIETALEDELLELESIONI ELAPRESENZADILINFOADENOPATIELOCO REGIONALI CONIMPORTANTIIMPLICAZIONI AIlNIDELLATERAPIAEDELLAPROGNOSI)LIMITIDELLECOGRAlATRANSRETTALESONO RAPPRESENTATIDALLESTENOSIEDALLIMITATOCAMPODIAPPLICAZIONELESIONISITUATE APIáDI CMDALLALINEAANO CUTANEANONRISULTANOCOMPLETAMENTEVALUTABILI ESPESSONECESSITANOILCOMPLETAMENTOCONULTERIORIINDAGINI QUALILA4#E SOPRATTUTTOLA2-,A2-DELRETTOPUÛESSEREESEGUITACONSONDEENDORETTALI CHEPRESENTANOLESTESSELIMITAZIONIDELLECOGRAlATRANSRETTALE OCONBOBINE hPHASED ARRAYvCHESONOCOSTITUITEDAPIáSONDESUPERlCIALICOMBINATEIN SERIE CONSENTENDOUNAELEVATARISOLUZIONESPAZIALECONUNAMPIOCAMPODI VISTACHERISULTAPARTICOLARMENTEUTILENELLELESIONIDELRETTOPROSSIMALE IN QUELLEDELLAGIUNZIONERETTO SIGMOIDEAEINCASODICOINVOLGIMENTODIORGANIO TESSUTICIRCOSTANTI#ONQUESTOESAMEÒINOLTREPOSSIBILEVALUTAREGLOBALMENTE LAREGIONEPELVICANELLARICERCADIMETASTASILINFONODALI ,ECOENDOSCOPIAÒUNAMETODICACHECONSENTEDIESAMINARELEPARETIDEGLI ORGANICAVI INPARTICOLAREDIESOFAGOESTOMACO ATTRAVERSOUNASONDAECOGRAlA DIPICCOLEDIMENSIONIINTRODOTTAPERVIAENDOSCOPICAETROVAAPPLICAZIONE ANCHEINQUESTOCASONELLASTADIAZIONELOCO REGIONALEDEITUMORI ,A4#PRESENTAUNARISOLUZIONESPAZIALERIDOTTARISPETTOSIAALLA2-CHEALLA ECOGRAlATRANSRETTALEEALLAECOENDOSCOPIA INQUANTONONCONSENTEILRICONO SCIMENTODEIDIFFERENTISTRATIDELLAPARETERETTALEEPERTANTOHAUNASENSIBILITË INFERIORENELLAVALUTAZIONEDEL4,A4#ÒPERÛCOMUNEMENTEIMPIEGATAPERLA RICERCADIMETASTASIADISTANZAINQUANTOINTEMPIESTREMAMENTERIDOTTICONSENTEDI ESAMINAREPIáDISTRETTIANATOMICITORACE ADDOME PELVI CONOTTIMIRISULTATI " &EGATO.ELLADIAGNOSTICAPERIMMAGINIDELFEGATOPOSSONOESSEREIMPIEGATI GLIULTRASUONI LATOMOGRAlACOMPUTERIZZAELARISONANZAMAGNETICA 'LIULTRASUONIRISULTANOLIMITATINELLALOROAPPLICAZIONEPERLAINSUFlCIENTE SENSIBILITËNELLINDIVIDUARELELESIONICONDIMENSIONIINFERIORIACM0Iá

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



UTILISONOLA4#CONTECNICAVOLUMETRICAPERLELEVATOPOTEREDIDElNIZIONEE LA2-PERLELEVATACARATTERIZZAZIONETISSUTALE1UESTEULTIMEDUEMETODICHE POSSONODElNIRSICOMPLEMENTARITRALOROANCHESEALCUNIRITENGONOPIáUTILE LA4#NELLAFASEDIINDIVIDUAZIONEESTADIAZIONEDIMALATTIA MENTRELA2- PIáACCURATANELLACARATTERIZZAZIONEDELLELESIONI,A4#SPIRALECONSENTEDI TIPIZZARELELESIONIPRIMITIVEEPATOCARCINOMA COLANGIOCARCINOMA ECC ELE LESIONISECONDARIEASECONDADELLOROCOMPORTAMENTODOPOSOMMINISTRAZIONE DIMDCINQUANTOÒPOSSIBILE CONLENUOVEAPPARECCHIATURE ESEGUIRELAVA LUTAZIONEDELCOMPORTAMENTODELLELESIONIINFASEARTERIOSA VENOSAETARDIVA INUNUNICOSTUDIO)TUMORIIPERVASCOLARIZZATI COMEGLIEPATOCARCINOMI PRESENTANOUNARAPIDAEPRECOCEIMPREGNAZIONEDIMDCINFASEARTERIOSAED UNALTRETTANTORAPIDOWASH OUT&IG ANCHELEMETASTASIDATUMORI RENALI NEUROENDOCRINI MAMMARI ECC PRESENTANOUNAPRECOCEIMPREGNAZIONE DIMDCINFASEARTERIOSA ADIFFERENZADELLEMETASTASIDACANCRODELCOLON CHEAPPAIONOPOCOVASCOLARIZZATENELLAFASEPRECOCE MENTREPRESENTANO VASCOLARIZZAZIONEDISOMOGENEA PREVALENTEMENTEPERIFERICAINFASEPORTALE 4ALIASPETTIPOSSONOESSEREANCHERICONOSCIUTICONLINDAGINE2- CHEPERÛ RICHIEDETEMPIDIESECUZIONEPIáLUNGHIEPRESENTAUNCOSTOPIáELEVATO,A 2-RISULTAUTILENELLADIAGNOSIDIFFERENZIALEDILESIONIDUBBIE PERLELEVATA

! "

&IG4#SPIRALEDELFEGATO CONMDC!&ASEARTERIOSANODU LOROTONDEGGIANTENEL6)SEGMENTO CON MARCATO WASH IN IN FASE AR TERIOSA(##"&ASEVENOSAIL NODULOPRESENTARAPIDOWASH OUT INFASEVENOSA(##



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CARATTERIZZAZIONETISSUTALEEPERVALUTARELINTERESSAMENTODELSISTEMABILIARE COLANGIO2-  ,ECOGRAlAELA4#POSSONOESSEREUTILIZZATECOMEGUIDAALLEAGO BIOPSIEDELLE LESIONIEPATICHE,ASCELTATRALEDUEMETODICHEDIPENDEFONDAMENTALMENTE DALLESPERIENZADELLOPERATORE'LIULTRASUONIRISULTANOPIáMANEGGEVOLIE MAGGIORMENTEINDICATIINPRESENZADILESIONIPICCOLEPERLAPOSSIBILITËDI CONTROLLAREINTEMPOREALELAPENETRAZIONEDELLAGOEILSUOPOSIZIONAMENTO NELLALESIONE MASONOAPPLICABILISOLOPERQUELLELESIONIESPLORABILIECOGRA lCAMENTE,AGUIDA4#RISULTAPIáCOSTOSAEINDAGINOSA INQUANTONONÒ POSSIBILECONTROLLAREILPERCORSODELLAGONELPARENCHIMAEPATICOINTEMPO REALE MAÒINDISPENSABILEINCASODILESIONINONVISIBILIALLECOGRAlA'LI ULTRASUONISONOANCHEUTILIZZATIPERILTRATTAMENTOPERCUTANEODELLELESIONI EPATICHECHEMIOEMBOLIZZAZIONE RADIOFREQUENZE ECC  ,ECOGRAlAÒANCHEIMPIEGATANELLOSTAGINGINTRAOPERATORIOESSARAPPRESENTA ILGOLDSTANDARDNELLAINDIVIDUAZIONEDELLELESIONIEPATICHEENELLIMPIEGO DITECNICHEDIRESEZIONEEABLAZIONEMIRATATERMOABLAZIONE CRIOABLAZIONE RADIOFREQUENZE ECC  # 0ANCREASEVIEBILIARI)NPRESENZADIITTERONEIPAZIENTINEOPLASTICIENON NEOPLASTICILECOGRAlARAPPRESENTALAMETODICADIPRIMOIMPIEGO%SSAHA UNELEVATASENSIBILITËNELLAVALUTAZIONEDELLADILATAZIONEDELLEVIEBILIARIINTRA EDEXTRAEPATICHEEDÒDISCRIMINANTEPERDETERMINARESELITTEROÒDIINTERESSE MEDICOODIINTERESSECHIRURGICO)NOLTRE CONSENTEDISTABILIREILLIVELLODI OSTRUZIONE FORNENDOUTILIINDICAZIONIPERLASCELTADELLESUCCESSIVEINDAGINI DIAGNOSTICHECOLANGIOGRAlAPERCUTANEATRANSEPATICA04# OCOLANGIOPAN CREATOGRAlARETROGRADAENDOSCOPICA#02% #ONLECOGRAlAINALCUNICASI Ò INOLTRE POSSIBILEVALUTARELAPRESENZADIFORMAZIONILITIASICHENELLUME DELLEVIEBILIARIODILESIONISOLIDEOCISTICHELOCALIZZATENELPANCREAS SPECIE SEDIDIMENSIONISUPERIORIACM ,ECOGRAFIANONRAPPRESENTANELLOSTUDIODELPARENCHIMAPANCREATICO UNAMETODICADIELEZIONESIAPERLADIFlCOLTËADAVEREUNCAMPODIVISTA SUFlCIENTEACAUSADELLINTERPOSIZIONEDELLEANSEINTESTINALI SOPRATTUTTO ALIVELLODELLACODA SIAPERLADIFlCOLTËDEGLIULTRASUONIADESAMINAREI PAZIENTICONSPESSOPANNICOLOADIPOSO)NALCUNICASI TUTTAVIA PERMETTEIL RICONOSCIMENTODILESIONISOLIDEOCISTICHE SPECIEALIVELLODELLAPORZIONE CEFALICA )NPRESENZADIDILATAZIONEDELLEVIEBILIARIINTRAEOEXTRAEPATICHE SENZASICURA EVIDENZADIFORMAZIONILITIASICHENÒDILESIONIPANCREATICHE ATTUALMENTESI RICORREALLACOLANGIO 2-1UESTATECNICASIAVVALEDELLAMAGNIlCAZIONEDEI mUIDIASSOCIATAALLASOTTRAZIONEDEITESSUTISTAZIONARIECONSENTEUNOSTUDIO OTTIMALEDELLALBEROBILIARESENZASOMMINISTRAZIONEDIMDC CONRICOSTRUZIONI TRIDIMENSIONALI-)0&IG ,ACOLANGIO 2-HASOSTITUITOLACOLAN GIOPANCREATOGRAlARETROGRADAENDOSCOPICA#02% NELLASUAFUNZIONE DIAGNOSTICAPOICHÏFORNISCEIMMAGINIDIQUALITËDIAGNOSTICASOVRAPPONIBILE ALLA#02%E NONESSENDOUNATECNICAINVASIVA ÒSCEVRADACOMPLICANZE BEN TOLLERATADALPAZIENTEENONRICHIEDESEDAZIONE,ACOLANGIO 2-NEL  DEICASICONSENTEUNADIAGNOSIDIOSTRUZIONEDELLEVIEBILIARIE NELL  DEICASI INDICACORRETTAMENTELASEDEDELLOSTRUZIONE.ELSOSPETTODIUNA LESIONENEOPLASTICADELLAREGIONECEFALO PANCREATICALESAMEPUÛESSERE COMPLETATOCONUNA2-DELLADDOMESUPERIORE

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG  #OLANGIO 2- RICOSTRUZIONE -)0 .ORMALE VISUALIZZAZIONEDELLACOLECISTILAVIABILIARE MODICAMENTE ECTASICA PRESENTEUNAINTERRUZIONEINSEDEIUXTAPAPILLARE REGOLARILEVIEBILIARIINTRAEPATICHEAMPULLOMA

,A#02%ÒINVECEINDICATAPERLESECUZIONEDIBIOPSIE NELCASODISOSPETTE LESIONINEOPLASTICHEOmOGISTICHE EDIMANOVREINTERVENTISTICHECOMELA SlNTEROTOMIAEILTRATTAMENTODELLECALCOLOSIDEIDOTTIBILIARI -ENTREPERLOSTUDIODELLEVIEBILIARILA2-ÒSUPERIOREALLA4# PERLAVA LUTAZIONEDELLELESIONIPANCREATICHELA4#SPIRALEÒSPESSOPREFERIBILEALLA 2- OLTRECHEPERITEMPIRIDOTTIEILCOSTOINFERIORE ANCHEPERCHÏCONSENTE LINDIVIDUAZIONEDICALCIlCAZIONIANCHEDIPICCOLEDIMENSIONI SPESSODI RIMENTIPERLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRAPROCESSImOGISTICIENEOPLASTICI IN QUANTORAPPRESENTANOUNSEGNOTIPICODIPANCREATITECRONICA.ELLAVALUTAZIONE DELLESTENSIONEDIUNPROCESSONEOPLASTICOPANCREATICOÒINDISPENSABILELA VALUTAZIONEDIINlLTRAZIONEDELLASSESPLENO PORTALE DELTRONCOCELIACOE DEIVASIMESENTERICIPERCUISPESSOSIRICORREALLETECNICHEDIRICOSTRUZIONE $ NONCHÏILRILIEVODILINFOADENOPATIEEDIMETASTASIEPATICHE VALUTABILI ANCHECON4#E2-&IG %NTRAMBELEMETODICHE GRAZIEALLOSTUDIO TRIFASICO POSSONOINOLTREDIFFERENZIARELEFORMEIPERVASCOLARITIPICAMENTE NEUROENDOCRINE &IG DAQUELLEIPOVASCOLARIADENOCARCINOMI ECC 

&IG  2- 4 PESATA PIANO ASSIALE .EOFORMAZIONE DEL CORPO DELPANCREASCONINlLTRAZIONEDELLA VENASPLENICA IPERINTENSACONPRO lLISPICULATI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4RALEDUEMETODICHESIRICORREPIáFREQUENTEMENTEALLA4#POICHÏ GRAZIE ALLASUARAPIDITËDESECUZIONEEALLIMPIEGODICOLLIMAZIONESOTTILE ÒMENO FREQUENTEMENTEINlCIATADAGLIARTEFATTIDAMOVIMENTORESPIRATORIO INTESTINALE EDAPULSAZIONEVASCOLARE RISPETTOALLA2-ECONSENTEUNAVALUTAZIONEGLOBALE DELLADDOMEEDELLAPELVI INDISPENSABILEPERLACORRETTASTADIAZIONE,AGUIDA 4#ÒINOLTRESPESSOIMPIEGATANELLEBIOPSIEDELLELESIONIPANCREATICHE $!PPARATOURINARIO!NCHEPERLAVALUTAZIONEDIQUESTOAPPARATOSIESE GUECOMEPRIMOSTUDIOLECOGRAlACHECONSENTEDIINDIVIDUARECONELEVATA SENSIBILITËE SPESSOOCCASIONALMENTE LAPRESENZADILESIONIANCHEDIPICCOLE DIMENSIONINEIRENIENELLAVESCICA-ENTRELA2-ÒIMPIEGATASELETTIVAMEN TENELLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRAPICCOLECISTIRENALICOMPLICATEELESIONI SOLIDERILEVATEALLECOGRAlA LA4#ÒGENERALMENTELAMETODICADISECONDA SCELTANELLASTADIAZIONEDELLELESIONINEOPLASTICHERENALI INQUANTOANCHE INQUESTOCASOLARAPIDITËDESECUZIONEAGEVOLALAVALUTAZIONEGLOBALEDELLA MALATTIA3IALA4#CHELA2-CONSENTONOUNACARATTERIZZAZIONETISSUTALEDELLE LESIONIRENALI SPECIENELLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRALESIONISOLIDEBENIGNE ANGIOMIOLIPOMIOCISTI EMALIGNE POICHÏENTRAMBEPERMETTONOILRILIEVO DELLAPRESENZADITESSUTOADIPOSO PATOGNOMONICOPERANGIOMIOLIPOMAO mUIDONELCONTESTODELLELESIONI!NCHEPERLELESIONIRENALIÒINDISPENSABILE LOSTUDIOTRIFASICOCONMDC PERLIMPREGNAZIONEPRECOCE INFASEARTERIOSA TIPICADEICARCINOMIACELLULECHIARE,URO 2-ÒINVECEESSENZIALEPERLA VALUTAZIONEDILESIONIUROTELIALI SPECIELOCALIZZATEINSEDEURETERALE1UESTA TECNICA ANALOGAMENTEALLACOLANGIO 2- SIESEGUECONLASOTTRAZIONEDEI TESSUTISTAZIONARIEILPOTENZIAMENTODEImUIDI SENZASOMMINISTRAZIONEDI MDCERICOSTRUZIONI-)0TRIDIMENSIONALI ,ELESIONIVESCICALI GENERALMENTEDIAGNOSTICATEALLECOGRAlA RICHIEDONO SEMPREUNAVALUTAZIONECISTOSCOPIACHECONSENTELABIOPSIA MALASTADIAZIONE DELLELESIONINEOPLASTICHEÒRISERVATAALLA4# CHEPERMETTELAVALUTAZIONE DELLESTENSIONEPARIETALEEDEXTRAPARIETALE LAPRESENZADIINlLTRAZIONEDI ORGANICONTIGUIEDILINFOADENOPATIEOMETASTASIADISTANZA 'RAZIEALLETECNICHEDIRICOSTRUZIONE$ÒOGGIPOSSIBILEUNAOTTIMIZZAZIONE DELLAVISUALIZZAZIONE LOCALIZZAZIONEEDESTENSIONESIADELLELESIONIRENALI INlLTRAZIONEDEIVASIRENALI INPRESENZADINEOPLASIERENALI RAPPORTOCON

&IG  4# SPIRALE DELLAD DOME CON MDC &ASE ARTERIOSA NELLATESTADELPANCREASÒVISIBILE UN PICCOLO NODULO CON MARCATO ENHANCEMENT IN FASE ARTERIOSA TUMORENEUROENDOCRINO

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



GLIURETERI CHE GRAZIEALLACISTOSCOPIAVIRTUALE DELLELESIONIVESCICALIRAP PORTOCONILTRIGONOECONGLIURETERI FORNENDOINDICAZIONIACCESSORIEUTILI ALCHIRURGONELLAVALUTAZIONEPREOPERATORIA % 'HIANDOLESURRENALICHE3EBBENELECOGRAlACONSENTALESCLUSIONEOIL RILIEVODIGROSSOLANEMASSESURRENALICHE LACORRETTAVALUTAZIONEDEISURRENI RICHIEDEINOGNICASOUNAPPROFONDIMENTOCON4#O2-µSTATODIMOSTRATO CHEENTRAMBELEMETODICHESONOINGRADODIRIVELARELAPRESENZADIMASSE SURRENALICHECONDIMENSIONISUPERIORIACM,A2-ELA4#CONSENTONO UNAADEGUATACARATTERIZZAZIONEMORFOLOGICADELLELESIONI MALA2-PER METTEUNACARATTERIZZAZIONETISSUTALESUPERIOREALLA4# SOPRATTUTTOGRAZIE ALLAVALUTAZIONEDELLINTENSITËDISEGNALENELLESEQUENZEhINPHASEvEhOUT OFPHASEv1UESTESEQUENZEHANNOPARTICOLAREIMPORTANZANELLADIFFERENZIA ZIONEDILESIONIBENIGNEDALLELESIONIMALIGNEINQUANTOLEPRIME ACAUSA DELLELEVATOCONTENUTOLIPIDICOCITOPLASMATICOPERES ADENOMI MOSTRANO UNAPERDITADISEGNALENELLESEQUENZEhOUT OF PHASEvRISPETTOALLEhIN PHASEv MENTRELELESIONIMALIGNEPRIMITIVEESECONDARIE CHEHANNOUNCONTENUTO CITOPLASMATICOPREVALENTEMENTEACQUOSO NONPRESENTANOQUESTACARATTERI STICADISEGNALE3IALA2-CHELA4#CONSENTONOILCORRETTORILIEVODIAREE NECROTICHEOEMORRAGICHENELCONTESTODILESIONISURRENALICHE MENTRELA4# ÒSUPERIORENELRICONOSCIMENTODIPICCOLECALCIlCAZIONI 3IALOSTUDIO4#CHEQUELLO2-NECESSITANODELLAVALUTAZIONETRIFASICACON MDC PERVALUTAREILWASH INEILWASH OUTDELLELESIONI INQUANTOLESIONI NEOPLASTICHEMALIGNEPRIMITIVESONOINGENERECARATTERIZZATEDAUNPOTENZIA MENTOWASH IN PRECOCEEDUNDEmUSSOWASH OUT RAPIDO MENTRELELESIONI METASTATICHEHANNOUNRAPIDOWASH INEUNRITARDATOWASH OUT & !PPARATOGENITALEFEMMINILE0ERQUESTOAPPARATOLECOGRAlAÒLAMETODICA DIAPPROCCIOPRIMARIOINQUANTOPERMETTEILRICONOSCIMENTODIMASSEPELVICHE ELADISTINZIONETRACOMPONENTISOLIDEOCISTICHE,ECOGRAlASOVRAPUBICA PERLOSTUDIODELLUTEROEDELLEOVAIESFRUTTALAlNESTRAACUSTICADELLAVESCICA DISTESA PERCUIRICHIEDEUNASEMPLICEPREPARAZIONERIEMPIMENTOVESCICALE CONACQUAPEROSOPERVIARETROGRADAATTRAVERSOCATETEREVESCICALE ,ECO GRAlATRANSVAGINALEVIENEESEGUITAPERUNAVALUTAZIONEPIáDETTAGLIATADELLE LESIONIPELVICHEESOPRATTUTTOPERLOSTUDIODELLOSPESSOREENDOMETRIALE SIA PERLINDIVIDUAZIONEDELLEFORMEPRIMITIVE CHENELFOLLOW UPDELLEPAZIENTI INTRATTAMENTOCONTERAPIEORMONALI )NPRESENZADINEOFORMAZIONIPELVICHE PERUNALOCALIZZAZIONESPAZIALEE UNACARATTERIZZAZIONETISSUTALEPIáPRECISALA2-RISULTALAMETODICADELE ZIONE PERCHÒINQUESTODISTRETTONONRISENTEINMANIERASIGNIlCATIVADEGLI ARTEFATTIDAMOVIMENTO,AMULTIPLANARIETËDELLA2-CONSENTEUNAMIGLIORE RAPPRESENTAZIONEDEIRAPPORTITRAGLIORGANIPELVICIUTERO RETTO UTERO VESCICA OVAIE VASI ,AIDENTIlCAZIONEDEGLISTRATIDELLAPARETEUTERINAPERMETTENEI CARCINOMIENDOMETRIALIUNAACCURATASTADIAZIONELOCALECONUNAPRECOCEINDI VIDUAZIONEDELLINlLTRAZIONEDELMIOMETRIOE NEICARCINOMIDELLACERVICE LA VALUTAZIONEDELLINlLTRAZIONEDEIPARAMETRI,A2-RISULTASUPERIOREALLA4# NELLASTADIAZIONELOCALEDEITUMORIDELLENDOMETRIOEDELLACERVICE MENTRE RISULTANOSOVRAPPONIBILIIRISULTATINELLAVALUTAZIONEDELCOINVOLGIMENTOLIN FONODALE DELLINlLTRAZIONEURETERALEENELLARICERCADIMETASTASIADISTANZA ,ACCURATEZZADELLA2-NELLASTADIAZIONELOCO REGIONALEDEITUMORIDELLA CERVICEVADALLAL MENTRELACCURATEZZADELLA4#VARIADAL



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ALL,ACCURATEZZADELLA2-RIPORTATAINLETTERATURANELDIFFERENZIAREIL CARCINOMANONINVASIVODELLENDOMETRIODAQUELLOINVASIVOÒDEL  3IALA4#CHELA2-SONOVALIDENELLAVALUTAZIONEDELLERECIDIVELOCALIDI MALATTIA&IG  0ERQUANTORIGUARDALACARATTERIZZAZIONEDIMASSEOVARICHELA2-ÒUNA METODICAALTAMENTESPECIlCAPOICHÏPERMETTELADIAGNOSIDICISTIENDOME TRIOSICHEERISULTADAIUTONELLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRACISTOADENOMIE CISTOADENOCARCINOMI,A4#INVECERISULTAPIáINDICATAPERLASTADIAZIONEDELLE NEOPLASIEDELLOVAIO PERMETTENDOLIDENTIlCAZIONEDIIMPIANTIPERITONEALI DI INlLTRAZIONEDIANSEINTESTINALIEDIMETASTASIADISTANZACONUNAACCURATEZZA DEL  ,A4#ELA2-HANNORISULTATISOVRAPPONIBILIPERQUANTORIGUARDAILCOINVOL GIMENTOLINFONODALE ,A2- RISPETTOALLA4# NONRICHIEDELIMPIEGODIRADIAZIONIIONIZZANTIE QUINDIPUÛESSEREAMPIAMENTEUTILIZZATAANCHEINETËFERTILEEINPAZIENTIIN ETËPEDIATRICA '!PPARATOGENITALEMASCHILE,AMETODICAPIáUTILENELLOSTUDIODELLAPROSTATA ÒRAPPRESENTATADALLECOGRAlATRANSRETTALE1UESTAMETODICARISULTAINDISPEN SABILEINPRESENZADIAUMENTODEL03!PERLARICERCADINODULINEOPLASTICI PERLADIAGNOSIDIFFERENZIALETRAIPERPLASIABENIGNAENEOPLASIAPROSTATICAE PERLAGUIDAALLEBIOPSIESIAMIRATECHERANDOM)NODULIPROSTATICISOSPETTIPER MALIGNITËSONOGENERALMENTELOCALIZZATINELLAPORZIONEPERIFERICAEAPPAIONO COMEAREEIPOECOGENEAMARGINIPIáOMENOSFUMATICONOSENZAALTERAZIONEDEL PROlLOGHIANDOLARE&IG E NEICASIAVANZATI CONESTENSIONEEXTRAGHIAN DOLAREALTESSUTOADIPOSO ALFASCIONEUROVASCOLARE ALLEVESCICOLESEMINALI ALLA VESCICAECC .ELLAVALUTAZIONEDELLESTENSIONELOCALELA2- CHEPUÛESSERE EFFETTUATASIACONLABOBINAENDORETTALECHECONLABOBINAPHASED ARRAY PRESENTA UNAACCURATEZZASUPERIOREALLECOGRAlATRANSRETTALE lNOALL GRAZIEALLA SUAMAGGIORERISOLUZIONEDICONTRASTOEALSUOPIáAMPIOCAMPODIVISTACHE PERMETTEUNAVALUTAZIONEPIáESTESAEDETTAGLIATADELPERINEO3TUDIRECENTI MOSTRANOLAPOSSIBILITËDIESECUZIONEDELLASPETTRO 2- CONIMPLICAZIONIMOLTO PROMETTENTINELLADIAGNOSIDINEOPLASIAPROSTATICAENELFOLLOW UPDELLELESIONI

&IG  4# PELVI CON MDC .EOFOR MAZIONE RECIDIVA DELLA CERVICE UTERINA CON ENHANCEMENT DISOMOGENEO E PROlLI IRREGOLARI CON INlLTRAZIONE DEL PAVIMENTO VESCICALEEDELLAPARETEANTERIOREDELRETTO #ONCOMITAISPESSIMENTOPARIETALEEDELLAFA SCIAMESORETTALEDAPREGRESSARADIOTERAPIA

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



&IG%COGRAlAPROSTATICATRANSRET TALE 3CANSIONE ASSIALE NELLA PORZIONE PERIFERICA A SINISTRA NODULO IPOECOGENO CON INTEGRITË DEL PROFILO GHIANDOLARE ADENOCARCINOMAPROSTATICO

,A4# INVECE NONCONSENTELINDIVIDUAZIONEDELNODULONEOPLASTICOPERCUINON ÒPOSSIBILEOTTENEREUNACORRETTAVALUTAZIONELOCO REGIONALE,A2-CONSENTE DIEVIDENZIARECONELEVATASENSIBILITËLELESIONISECONDARIEALOCALIZZAZIONE OSSEA ANCHEPIáPRECOCEMENTERISPETTOALLEINDAGINISCINTIGRAlCHE MAILSUO IMPIEGOÒLIMITATOALRIDOTTOCAMPODIVISTARISPETTOALLASCINTIGRAlAOSSEATOTAL BODY,EPIáRECENTIAPPARECCHIATURE2- TUTTAVIA PERMETTONOLESTENSIONE DELLESAMEATUTTOILCORPOESIPREVEDECHEINUNPROSSIMOFUTUROLA2-POSSA ESSEREUTILIZZATAINALTERNATIVAALLASCINTIGRAlA #OMEPERTUTTELESTRUTTURESUPERlCIALI ANCHEPERLOSTUDIODELTESTICOLO LECOGRAlARAPPRESENTALAPRIMAMETODICADIIMMAGINIIMPIEGATAINQUANTO PRESENTAUNASENSIBILITËVICINAALNELRICONOSCIMENTODELLENEOPLASIE TESTICOLARI,AMAGGIORPARTEDEIQUESITICLINICIPUÛESSERERISOLTACONLASOLA ECOGRAlA MAINALCUNICASIPUÛESSEREUTILELECO COLOR DOPPLEROILPOWER DOPPLER,EALTREMETODICHEDIIMMAGINE PARTICOLARMENTELA2- SONOINDI CATENELLARISOLUZIONEDIPROBLEMIDIAGNOSTICIPARTICOLARI FATTAECCEZIONEPER LASTADIAZIONEDELLENEOPLASIETESTICOLARI CHERICHIEDESEMPRELESECUZIONE DIUNA4#TOTALBODY ,OMOGENEITËDELPARENCHIMATESTICOLARERAPPRESENTAUNOTTIMOSUBSTRATOPER ILRICONOSCIMENTODILESIONITESTICOLARISIAALLECOGRAlACHEALLA2-0ICCOLI TUMORIPOSSONOESSEREVISUALIZZATICOMELESIONIFOCALI MENTRETUMORIDIPIá GRANDIDIMENSIONIPOSSONOALTERARELASTRUTTURADITUTTOILTESTICOLO!LLECOGRA lA LENEOPLASIETESTICOLARISONOTIPICAMENTEIPOECOGENE MAESISTONOFORMEA DIFFERENTEECOGENICITËANCHEPERLAPRESENZADIAREENECROTICHE EMORRAGICHE OCISTICHE )N2-LELESIONITESTICOLARIAPPAIONOISOINTENSENELLESEQUENZE4 MENTREIN 4POSSONOESSERERELATIVAMENTEIPOINTENSERISPETTOALPARENCHIMADELDIDIMO ASEGNALEOMOGENEOODISOMOGENEO,APERFUSIONEDELLELESIONINEOPLASTICHE TESTICOLARIRISULTANONSPECIlCAINQUANTOPOSSONOPRESENTARSICOMELESIONI IPOVASCOLARIZZATE IPERVASCOLARIZZATEOAVASCOLARIZZAZIONEIRREGOLAREEQUINDI SIAILCOLOR DOPPLERCHELA2-CONMDCNONSONODIRIMENTI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG  %COGRAlA SCROTALE &ORMA ZIONE AD ECOSTRUTTURA MISTA CON AREE IPOECOGENEEDAREEIPERECOGENESEMI NOMAEMORRAGICODELLOSCROTO

)LSEMINOMANORMALMENTEAPPAREAGLIULTRASUONI&IG COMEUNA LESIONEIPOECOGENAOMOGENEAEALLA2-COMEUNAREADIBASSOSEGNALE NELLESEQUENZE4,APRESENZADIAREEDISOMOGENEEÒESPRESSIONEDIAREEDI NECROSIODIEMORRAGIANELCONTESTODELLALESIONE&IG 'LIALTRITUMORI ILCARCINOMAEMBRIONARIO ILCORIONCARCINOMAEILTERATOMA SONOCARATTE RIZZATIDAQUADRIDIDISOMOGENEITË4ALVOLTA NEITERATOMISONOPREDOMINANTI LEAREECISTICHEEPERTALEMOTIVONELLESEQUENZE4PESATEVISONOAREEDI IPERINTENSITË0OICHÏITUMORITESTICOLARIPOSSONOESSEREBILATERALI ÒNECESSARIO CHELOSTUDIOCOMPRENDAUNAVALUTAZIONEDELTESTICOLOCONTROLATERALE 6 #UTE E SOTTOCUTANEO ,A VALUTAZIONE DELLE LESIONI CUTANEE E SOTTOCUTANEE SI AVVALESOPRATTUTTODELLINDAGINEECOGRAlCAESEGUITACONSONDAADELEVATAFRE QUENZASUPERIOREA-(Z ,ECOGRAlAADALTAFREQUENZAPERMETTEDIVALUTARE LEDIMENSIONIDELLALESIONE ILGRADODIINVASIONECONUNAPRECISIONEDICIRCA MM4ALEMETODICA MOLTOIMPIEGATANELLASTADIAZIONEDEIMELANOMI PUÛESSERE

&IG2- SEQUENZA4FATSUPPRESSIONCONMDCSE CONDOPIANOCORONALE,ANEOFORMAZIONEPRESENTAINTENSITË DISOMOGENEACONAREEADAUMENTATOENHANCEMENT

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



USATANELLADIAGNOSIDITUTTELEFORMAZIONICUTANEE SOTTOCUTANEEEDEGLIANNESSI ,ECO COLOR DOPPLER INOLTRE PUÛFORNIREUTILIINFORMAZIONICIRCALAVASCOLARIZ ZAZIONEDIQUESTELESIONIANGIOMICUTANEI ECC ,EALTREMETODICHERADIOLOGIA CONVENZIONALE 4#E2- SONOIMPIEGATENELLAVALUTAZIONEDELLADIFFUSIONEA DISTANZADELLELESIONIPRIMITIVEDELLACUTE ASECONDADELLALOROLOCALIZZAZIONE 6)!PPARATOMUSCOLO SCHELETRICO,ELESIONIPRIMITIVEDELLAPPARATOMUSCOLO SCHE LETRICONORMALMENTESIMANIFESTANOCONUNASINTOMATOLOGIADOLOROSAOCONUNA TUMEFAZIONE3PESSOSIAPPREZZANOTARDIVAMENTECONMASSEPALPABILIDEITESSUTI MOLLIDIGRANDIDIMENSIONIOPOSSONOMANIFESTARSICOMEFRATTUREPATOLOGICHE .ELLEFORMEDIORIGINESCHELETRICAILPRIMOESAMEÒQUELLORADIOLOGICO CHESPESSO CONSENTEDIOTTENERESUFlCIENTIINFORMAZIONICIRCALABENIGNITËOMALIGNITËDELLA LESIONE)NQUESTICASI LA4#ELA2-TROVANOSICURAMENTEUNLARGOIMPIEGONEL VALUTARELECARATTERISTICHEDELLALESIONE ANCHEDOPOSOMMINISTRAZIONEDIMDC E LASUAESTENSIONEAITESSUTIMOLLIPERISCHELETRICI INFORMAZIONICHELARADIOLOGIA TRADIZIONALENONPUÛOFFRIRE4ALVOLTA PUÛESSEREMOLTODIFlCILESTABILIRELANATURA DELLALESIONEEDIFFERENZIARLADAUNANEOPLASIABENIGNAODAUNAFORMAINlAM MATORIA4UTTAVIA LIMPIEGODELMDC LECARATTERISTICHEDIDIFFUSIONEOMOGENEO DISOMOGENEO O INTENSO ENHANCEMENT E LA PIá PRECISA DElNIZIONE DEI PROlLI POSSONOFACILITARELADIAGNOSIDIBENIGNITËOMALIGNITËDIUNALESIONE .ELLELESIONIDEITESSUTIMOLLIILPRIMOAPPROCCIOPUÛESSERERAPPRESENTATODAL LINDAGINEECOGRAlCA TUTTAVIASONOLA4#ELA2-PERILLOROAMPIOCAMPODI VISTAPIáINDICATENELLAVALUTAZIONEDIQUESTELESIONI3OPRATTUTTOLA2- PERLA SUAELEVATACARATTERIZZAZIONETISSUTALE CONSENTEDIDIFFERENZIAREQUESTELESIONI DALLESTRUTTURECIRCOSTANTIPRECISANDONEIPROlLI ILCONTENUTOINACQUAOGRASSO CONSEQUENZESPECIlCHE#IÛÒSPECIALMENTEUTILENEITUMORIDELLACARTILAGINE OADORIGINEDALTESSUTOADIPOSO ANCHESEPERALCUNIDILORORISULTADIFlCILEUNA CORRETTADIAGNOSIDIBENIGNITËOMALIGNITËCHETALVOLTAÒCOMPLESSAANCHEPERIL PATOLOGO!NCHEPERQUESTITUMORILIMPIEGODELMDCSIAIODATOCHEILGADOLINIO RAPPRESENTAUNULTERIORESTRUMENTOPERUNAPIáACCURATADIAGNOSI .EIPAZIENTICONNEOPLASIEDEGLIARTISIALA4#CHELA-2 SOPRATTUTTOQUESTULTIMA POSSONOFORNIREUTILIINFORMAZIONICIRCALACOMPROMISSIONEDELSISTEMANERVOSO EDELLESTRUTTUREVASCOLARIE NELLEFORMEPARARTICOLARI CIRCALINlLTRAZIONEDELLA SINOVIAOLESTENSIONEINTRARTICOLARE .ELLOSTUDIODELLAPATOLOGIANEOPLASTICADELLACOLONNAVERTEBRALELA2-APPARE FONDAMENTALENELRILEVAREILTESSUTOMOLLEPERISCHELETRICOASSOCIATOALLALESIONE OSSEA MASOPRATTUTTOPERVALUTARELEVENTUALECOMPRESSIONEMIDOLLARE)MPORTANTE RISULTACONOSCERE NEICASICANDIDATIADAMPUTAZIONE LAPRECISADISTANZADELLA LESIONEDALLAPIáVICINAARTICOLAZIONESIAPERUNEVENTUALETRAPIANTO SIAPERPROGET TAREUNAADEGUATAPROTESI%NTRAMBELEMETODICHE -2E4# RISULTANOMOLTOUTILI NELLEPROCEDUREDIBIOPSIAPERCUTANEASIAPERLELESIONIOSSEECHEPERLELESIONI DEITESSUTIMOLLI,EBIOPSIEPERCUTANEEPOSSONOESSEREACCURATEEDESEGUITEIN MASSIMA SICUREZZA QUANDO CORRETTAMENTE GUIDATE RIDUCENDO IL NUMERO DELLE BIOPSIEACIELOAPERTOCONNOTEVOLERISPARMIODICOSTIEDIMORBILITË,ECOGRAlA PUÛINTEGRARETALIMETODICHEQUANDOSIIPOTIZZITRATTARSIDIUNALESIONECISTICA POICHÏ LE CARATTERISTICHE ULTRASONOGRAlCHE DI UNA LESIONE A CONTENUTO LIQUIDO RISULTANOMOLTOSPECIlCHE,A2-ELA4# INOLTRE TROVANOUNANOTEVOLEUTILITË NEICONTROLLIPOSTOPERATORIPERIDENTIlCAREPRECOCEMENTEEVENTUALIRECIDIVE)N QUESTI CASI BISOGNA TUTTAVIA TENERE PRESENTE EVENTUALI ARTEFATTI DA MATERIALE METALLICODITIPOPROTESICOCHEPOSSONOLIMITARELELOROAPPLICAZIONI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

.ELLEMETASTASIOSSEELARADIOLOGIATRADIZIONALECONSENTEDIRILEVARELESIONIOSSEE LITICHEOBLASTICHEQUANDOÒPRESENTEUNALTERAZIONEDELLAMATRICEOSSEAINCIRCA ILDEICASI,A4#CONSENTEDIINDIVIDUAREUNALESIONEOSSEAPIáPRECOCE MENTEDELLARADIOGRAlACONUNAALTERAZIONEDELLAMATRICEOSSEAQUANTIlCABILE INCIRCAIL,ASCINTIGRAlAPRESENTAUNAELEVATASENSIBILITËNELRILIEVODELLE METASTASIOSSEE PERMETTENDONELADIAGNOSIPRIMACHESIMANIFESTINOALTERAZIONI DIMATRICENELLAFASEDISOSTITUZIONEDELMIDOLLOOSSEOCONTESSUTOPATOLOGICO )NFATTI LA SCINTIGRAlA DIMOSTRA UNA ALTERAZIONE DELLATTIVITË METABOLICA DEGLI OSTEOCITIPRIMACHESIVERIlCHILALTERAZIONEOSSEA MALA2-MOSTRAUNASENSI BILITËANCORAMAGGIORERISPETTOALLASCINTIGRAlAPERCHÏCONSENTEDIEVIDENZIARE LASOSTITUZIONEDELMIDOLLOOSSEOCONTESSUTOPATOLOGICO)N2-ILSEGNALEDELLE STRUTTUREOSSEERAPPRESENTAILMIDOLLOOSSEOILCALCIOINFATTINONPRODUCESEGNALE 1UESTACARATTERISTICACONSENTEDIRILEVAREMETASTASIOSSEEIN2-CONSCINTIGRAlE DELTUTTONEGATIVE0ERTALIMOTIVI INPRESENZADIMETASTASIDISSEMINATE LALTE RAZIONEDELLATTIVITËMETABOLICADEGLIOSTEOCITIPUÛNONESSEREIDENTIlCATACON LASCINTIGRAlAPOICHÏLOMOGENEAEDIFFUSAALTERAZIONEDELSEGNALESCINTIGRAlCO PUÛESSEREINTERPRETATACOMEUNASSENZADILESIONESUPER SCAN )NTALICASILA 2-PUÛDIMOSTRARELADISSEMINAZIONEDILESIONISECONDARIE

"IBLIOGRAlA "ROWN' 2ICHARDS#* .EWCOMBE2' ETAL2ECTAL#ARCINOMA4HIN SECTION-2IMAGINGFORSTAGING INPATIENTS2ADIOLOGY   #ITTADINI'$IAGNOSTICAPERIMMAGINIERADIOTERAPIA'ENOVA %#)'%DIZIONI#ULTURALI)NTERNAZIONALI 'ENOVA%D  $AL0OZZO'#OMPENDIODITOMOGRAlACOMPUTERIZZATAE4#SPIRALE4ORINO 54%4 $E3OUZA.-#URRENTANDFUTUREPERSPECTIVESONTHEROLEOFINTERNALCOILSFORMAGNETICRESONANCEIMAGING OFTHEANALSPHINCTERANDRECTUM!BDOM)MAGING   $EL-ASCHIO!3YLLABUS2ISONANZA-AGNETICADIBASE0ALETTO%DITORE  $OGRA63 'OTTLIEB2( /KA- ETAL3ONOGRAPHYOFTHESCROTUM2ADIOLOGY   &ENLON(- .UNES$0 3CHROY0#ETAL!COMPARISONOFVIRTUALANDCONVENTIONALCOLONOSCOPYFORTHE DETECTIONOFCOLORECTALPOLYPS.%NGL*-ED   'UTHRIE *! &OWLER 2# 5LTRASOUND DIAGNOSIS OF TESTICULAR TUMOURS PRESENTING AS EPIDIDYMAL DISEASE #LIN2ADIOL   (ENSCHKE#) -C#AULEY$) 9ANKELEVITZ$&ETAL%ARLY,UNG#ANCER!CTION0ROJECT/VERALLDESIGNAND lNDINGSFROMBASELINESCREENING,ANCET   *I( 2OLNICK*! (AKER3 ETAL-ULTISLICE#4COLONOGRAPHYCURRENTSTATUSANDLIMITATIONS%UR*2ADIOL    +ORMANO- ,INDGREN)!SPETTIRADIOLOGICIDELLEMALATTIECUTANEE2OMA #)#%DIZIONIINTERNA ZIONALI +UBIK (UCH2! (AILEMARIAM3 (AMM"#4AND-2)OFTHEMALEGENITALTRACT%UR2ADIOL   ,U$3 2EBER(! +RASNY2- ETAL,OCALSTAGINGOFPANCREATICCANCERCRITERIAFORUNRESECTABILITYOF MAJORVESSELSASREVEALEDBYPANCREATIC PHASE THIN SECTIONHELICAL#4!*2!M*2OENTGENOL   

35,1&,3,',',$*1267,&$3(5,00$*,1,



-ITCHELL$'0RINCIPIDI2ISONANZAMAGNETICA4ORINO #ENTRO3CIENTIlCO%DITORE  .IELSEN-" 1VITAZAU3 0EDERSEN*& ETAL%NDOSONOGRAPHYFORPREOPERATIVESTAGINGOFRECTALTUMOURS !CTA2ADIOLOGICA   .ISHIHARU4 9AMASHITA9 !BE9 ETAL,OCALEXTENSIONOFPANCREATICCARCINOMAASSESSMENTWITHTHIN SECTIONHELICAL#4VERSUSWITHBREATH HOLDFAST-2) 2/#ANALYSIS2ADIOLOGY   0ASSARIELLO2%LEMENTIDITECNOLOGIAINRADIOLOGIAEDIAGNOSTICAPERIMMAGINI2OMA #2/-!#  2OBINSON0*!4HEROLEOF-2)INPANCREATICCANCER%UR2ADIOL   6ERONESI5 #OOPMANS$E9OLDI'3ENOLOGIADIAGNOSTICAPERIMMAGINI0AVIA %DIZIONI-EDICO 3CIEN TIlCHE 

5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$

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,ARADIOLOGIAINTERVENTISTICA2) COMPRENDEUNINSIEMEDITECNICHEEMETODICHECHE CONSENTONOlNALITËTERAPEUTICHEPARA CHIRURGICHEPREVALENTEMENTEPERCUTANEE SINCRONE OSUCCESSIVEALLAFASEDIAGNOSTICA CONLUTILIZZODELLESTESSEAPPARECCHIATUREUSATEPERLA DIAGNOSImUOROSCOPIACONVENZIONALEODIGITALE ULTRASUONI TOMOGRAlACOMPUTERIZZATA ERISONANZAMAGNETICA 1UESTABRANCADELLARADIOLOGIAHACONOSCIUTOUNOSVILUPPOCOSÖ RAPIDONELLULTIMODECENNIOCHEATTUALMENTE GRAZIEALCONTINUOEVOLVERSIDEIMATERIALI DELLETECNICHEDICATETERISMOEDEIMEZZIDIAGNOSTICIADISPOSIZIONE AFlANCAESPESSOSI SOSTITUISCEALLINTERVENTOCHIRURGICO QUASISEMPRECONCOSTIASSAIMINORIECONMINORE INVASIVITËPERILPAZIENTE)NONCOLOGIATALITECNICHEPERMETTONOPROCEDUREDIVERSE COSÖ DISTINGUIBILIMETODICHEVASCOLARI METODICHEABLATIVEPERCUTANEE METODICHEPALLIATIVE BILIO DIGESTIVE UROLOGICHEEDELSISTEMAMUSCOLO SCHELETRICO -ETODICHEVASCOLARI -EDIANTELETECNICHEDELCATETERISMOVASCOLAREÒPOSSIBILEESEGUIREPROCEDUREDIINFUSIONE ODIEMBOLIZZAZIONE UTILINELTRATTAMENTODELLENEOPLASIE ) )NFUSIONI#OMUNIADENTRAMBIIDISTRETTIVASCOLARISONOGLIIMPIANTISOTTOCUTANEI DIACCESSIVASCOLARI RADIOLOGICAMENTEGUIDATI PERUSOTEMPORANEOOALUNGOTER MINE4ALIIMPIANTI SVILUPPATIINIZIALMENTEPERLEINFUSIONIINTRAVENOSERIPETUTEO CONTINUEPORT A CATH SONODISPONIBILI SICURIEPOCOCOSTOSIANCHENEGLIACCESSI ARTERIOSI)LPOSIZIONAMENTOSUPERSELETTIVODICATETERIARTERIOSIDI &RENCHCON hRESERVOIRv IMPIANTABILE TROVA INDICAZIONE NELLA CHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALE SOMMINISTRATADOPOLINTERVENTOCHIRURGICO NELTRATTAMENTODILESIONIMETASTA TICHEEPATICHECONOSENZAhSTOP mOWvPORTALE NELLACITORIDUZIONEDINEOPLASIE ESTESEEAPUROSCOPODIPALLIAZIONE,ATERAPIAENDOARTERIOSALOCOREGIONALESI PUÛUTILIZZARENELTRATTAMENTODEITUMORIGINECOLOGICICONACCESSOTRANSFEMORALE ECATETERISMOSELETTIVODELLARTERIAILIACAINTERNAODELLUTERINANEITUMORIMAM MARICONACCESSOTRANSBRACHIALEECATETERISMODELLARTERIAMAMMARIAINTERNAO DELLATORACICALATERALENEITUMORIEPATICIPRIMITIVIESECONDARIENELCARCINOMA PANCREATICOCONINTRODUZIONEDELCATETEREDALLAFEMORALE DALLASCELLAREODALLA SUCCLAVIAEPOSIZIONAMENTODELLOSTESSONELLARTERIAEPATICACOMUNEOINUNASUA BRANCADIVISIONALENELLENEOPLASIEDELLATESTAEDELCOLLOCONACCESSODALLASUCCLA VIAECATETERISMODELLACAROTIDEESTERNA ECC,ECOMPLICANZESONOSCARSEE COME PERGLIACCESSIVENOSI ESSENZIALMENTEDICARATTERETROMBOTICO EINFETTIVO  #ONTALIACCESSISONOSTATIRIPORTATIBUONIRISULTATIINALCUNIPAZIENTICON TUMORIRECIDIVATIOINOPERABILINEIQUALIALTRITRATTAMENTI COMERADIOTERAPIAOCHE MIOTERAPIASISTEMICA ERANORISULTATIINSUFlCIENTI NONINDICATIOIMPOSSIBILI.EL VERSANTEVENOSOLEPROCEDUREDIINTERVENTISTICAVASCOLAREINONCOLOGIAPREVEDONO ANCHEILPOSIZIONAMENTODISTENTNELLEOSTRUZIONICAVALISUPERIORIOINFERIORI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

)) %MBOLIZZAZIONI,ETECNICHEDIEMBOLIZZAZIONESISONOSVILUPPATEGRAZIEALLA DISPONIBILITËDICATETERISEMPREPIáPICCOLI DIGUIDECAVE DIPALLONCINISTACCABILI EDIMATERIALIPEROCCLUSIONESEMPREPIáAFlDABILI!SECONDADELMATERIALEIN USO LEMBOLIZZAZIONEPUÛESSERETEMPORANEAOPERMANENTE.ELPRIMOCASOSI USANOSOSTANZECHEPOSSONOESSERELISATERIASSORBIBILI EQUINDIPERMETTONOLA RIAPERTURADELVASOADISTANZADITEMPOVARIABILE COMEICOAGULIOMOLOGHI LE SPUGNEDIGELATINAOlBRINAEILCOLLAGENEMICROlBRILLARE0ERTANTO ESSESONO UTILI PER AFFRONTARE SITUAZIONI DI EMERGENZA .EL CASO DI EMBOLIZZAZIONE PER MANENTESIUTILIZZANOSOSTANZECHEPROVOCANOUNAOCCLUSIONEPERMANENTEDEL LETTOARTERIOSOOVENOSOEPOSSONOESSERELIQUIDEALCOOLPOLIVINILICO BUCRILATO METALLICHESPIRALI OCOSTITUITEDAPALLONCINISTACCABILIMONTATISUCATETERE$A UNPUNTODIVISTACLINICOLEMBOLIZZAZIONEPUÛESSEREDIVISAINPREOPERATORIA DElNITIVA E PALLIATIVA QUESTULTIMA EFFETTUATA SPESSO NEI PAZIENTI ONCOLOGICI NEIQUALILACHIRURGIANONSIARISOLUTIVAONONPRATICABILE OVVERONEIPAZIENTI CONSINTOMIGRAVIDACONTROLLARE COMELEMATURIAMASSIVANEITUMORIRENALIE ILDOLORENELLEMETASTASIOSSEE3COPOPRECIPUODELLEEMBOLIZZAZIONIPALLIATIVE ÒLARIDUZIONEDELLEDIMENSIONIDELTUMOREASCOPOANTALGICOAGENDOSUIVASI AFFERENTI ALLA MASSA E DETERMINANDONELANECROSI%SEMPISONOILTRATTAMENTO DIMETASTASIOSSEEPROVOCANTICOMPRESSIONINERVOSE DIMETASTASIEPATICHECON DOLOREDACOMPRESSIONESULFRENICOOSUINERVIINTERCOSTALI DIDOLORIDATUMORI RETROPERITONEALI.ELLAMBITODEITRATTAMENTIPALLIATIVIRIENTRAANCHELEMBOLIZ ZAZIONEINCASODISANGUINAMENTODIUNANEOPLASIA COMEPUÛVERIlCARSINELLE NEOPLASIEPELVICHEENEITUMORIRENALI .EL GRUPPO DELLE EMBOLIZZAZIONI TERAPEUTICHE RIENTRANO QUELLE PRE CHIRURGI CHEINCUISIVUOLEOTTENEREUNANECROSICOMPLETADELTUMOREELAPOSSIBILITËDI UNAASPORTAZIONECHIRURGICAINUNCAMPOESANGUE CONMINORIRISCHIGENERALIE DIDISSEMINAZIONENEOPLASTICA5LTIMAMENTESIVANNODIFFONDENDOLETECNICHE COMBINATE OSSIALEPROCEDUREDIEMBOLIZZAZIONEASSOCIATEALLACHEMIOTERAPIA LOCO REGIONALETRANSCATETERE ,ECOMPLICANZEGENERALICORRELATEALLEMBOLIZZAZIONEDELLENEOPLASIEDIPENDONO SOPRATTUTTODALLESTENSIONEDELLANECROSI CHEPROVOCAUNACIDOSILATTICAEDUNA SINDROMEINlAMMATORIA CONFEBBREELEUCOCITOSI.ELFOCOLAIODIEMBOLIZZAZIONE INOLTRE SIPUÛSVILUPPAREUNASCESSOPERINFEZIONEPOST NECROSI ! %MBOLIZZAZIONEDISINGOLENEOPLASIE  4UMORIDELFEGATOEDELPANCREAS.EITUMORIEPATICIPRIMITIVIEIN ALCUNISECONDARILATERAPIADIELEZIONEÒLARESEZIONECHIRURGICA CHESPES SOTUTTAVIANONÒPOSSIBILEPERLESTENSIONEDELLELESIONIELECONDIZIONI GENERALIDELPAZIENTE4ERAPIEALTERNATIVESONOLINFUSIONEDICITO STATICI LEMBOLIZZAZIONEARTERIOSA4!% TRANSCATHETERARTERIALEMBOLISATION LA CHEMIOEMBOLIZZAZIONE4!#% TRANSCATHETERARTERIALCHEMO EMBOLISA TION ELETERAPIEABLATIVEPERCUTANEE,EPRIMETRESIBASANOSULPRINCIPIO ANATOMICOCHELIRRORAZIONEDELFEGATOSANOÒFORNITAPERLDALCIRCOLO PORTALEEPERILDALCIRCOLOARTERIOSOEPATICOLELESIONINEOPLASTICHE PRIMITIVEOSECONDARIEDELFEGATOSONOIRRORATEQUASIESCLUSIVAMENTE DALLARTERIAEPATICA)NTALMODOSIPUÛSFRUTTAREILCATETERISMOSELETTIVO DITALEARTERIA&IG PERESEGUIREINFUSIONIOEMBOLIZZAZIONIDELFE GATOSENZASIGNIlCATIVODANNOPERILPARENCHIMASANO#ONTALETECNICA TUTTAVIA ÒRISULTATOSPESSOIMPOSSIBILEOTTENERELACOMPLETANECROSIDEL TUMORE SOPRATTUTTONEICASIDIMASSECONDIFFUSIONEINTRACAPSULAREED

5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$

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&IG#HEMIOEMBOLIZZAZIONEDIEPATOCARCINOMA! !NGIOGRAlASELETTIVADELTRIPODECELIACOCHEDIMOSTRA LESIONENODULAREDELL SEGMENTO IPERVASCOLARIZZATA" #ATETERISMOSUPERSELETTIVODELLARTERIAEPATICADESTRAPER INIEZIONESELETTIVADELLAMISCELALIPIODOL DOXORUBICINA )LCONTROLLODIMOSTRAACCUMULOABBONDANTEDILIPIODOL NELNODULONEOPLASTICO##ONTROLLOAGIOGRAlCODOPO EMBOLIZZAZIONE CON CATETERISMO SELETTIVO DELLARTERIA EPATICA COMUNE EVIDENZIANTE LOSTRUZIONE DELLARTERIA DELL SEGMENTOELASSENZADIVASCOLARIZZAZIONEDEL NODULODIEPATOCARCINOMA

EXTRACAPSULARE!NCHENEICASITRATTATICONSUCCESSOSIOSSERVANORECIDIVE DIMALATTIAELASOPRAVVIVENZAALUNGOTERMINEÒBASSAERISPET TIVAMENTEAEANNI ,EMBOLIZZAZIONENELLEMETASTASIDANEOPLASIE ENDOCRINEDELPANCREASEDACARCINOIDEPUÛDETERMINARELARIDUZIONEE SPESSOLARISOLUZIONEDEISINTOMILEGATIALLINCREZIONEDIPEPTIDIEAMINE VASOATTIVE RESPONSABILIDIRASHCUTANEOEDIARREAPROFUSA.EICASIDILESIO NIMETASTATICHEEMORRAGICHEOCONSHUNTARTERO VENOSILEMBOLIZZAZIONE PUÛRISOLVEREILQUADROCLINICO ,ECOMPLICANZEDELLAMETODICASONOLEGATEALLASINDROMEPOST EMBOLIZ ZAZIONECONFEBBRE DOLORE VOMITOEDEVENTUALEFORMAZIONEDIASCESSI 0IáGRAVEPUÛRISULTARELANECROSIISCHEMICADELLACOLECISTI CHERICHIEDE LINTERVENTOCHIRURGICO  4UMORIDELRENE,EMBOLIZZAZIONEDELLENEOPLASIERENALIHACONOSCIUTO CIRCADUEDECENNIORSONOUNMOMENTODIGRANDEDIFFUSIONE POIIRISULTATI CLINICICONTROVERSIHANNOCONTRIBUITOALLAPROGRESSIVAPERDITADIINDICAZIONI CHEATTUALMENTESONOLIMITATEALCONTROLLODELLEMATURIA DELLAPOLICITEMIA DELLIPERCALCEMIAEDALLAPOSSIBILITËDIRIDURREDIVOLUMEMASSENEOPLASTICHE SINTOMATICHE ANCHEPERFACILITARNELARIMOZIONECHIRURGICA0EROTTENEREUNA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



BUONANECROSITUMORALEALIVELLORENALEOCCORREEFFETTUAREUNAEMBOLIZZAZIONE DELLEARTERIOLECONMATERIALECHESIDISTRIBUISCEINPERIFERIA COMELIVALONO ILGELFOAM ASSOCIATOASPIRALIMETALLICHEPEROCCLUDEREIVASIPIáCENTRALI  4UMORIDELLAVESCICA PROSTATA UTERO VAGINA VULVA,EMBOLIZZAZIONE DIQUESTITUMORIHALOSCOPODITRATTARELEEMORRAGIEIMPONENTICORRELATE ALLAPRESENZADELTUMORESTESSO,EMBOLIZZAZIONESELETTIVADELLEARTERIE AFFERENTIALLANEOPLASIASPESSONONÒPRATICABILEPERLATORTUOSITËDEIVASIE ALLORASIPUÛPROCEDEREALLOCCLUSIONEPROSSIMALEDELLEARTERIEIPOGASTRICHE CONSPIRALIMETALLICHE  4UMORIOSSEI)NQUESTICASILEMBOLIZZAZIONEPUÛESSEREPRE CHIRURGICA PERRENDEREESANGUEILCAMPOOPERATORIO OPALLIATIVAPERLARIDUZIONEDEI SINTOMILEGATIALLACOMPRESSIONE COMENELLEMETASTASIENELLEFORMENON OPERABILIPERLASEDE ))) %COGRAlAINTRAVASCOLARE,ECOGRAlAINTRAVASCOLAREINTRAVASCULARULTRASONO GRAPHY )653 ÒUNESAMEECOGRAlCOSUCATETEREIDEATOPERMIGLIORARELADIAGNO STICAEDILTRATTAMENTODELLELESIONICORONARICHE AORTICHEEARTERIOSEPERIFERICHE 6IENEESEGUITOALLOSTESSOTEMPOOPERATORIODELLANGIOGRAlACLASSICAECONSENTE LOSTUDIODETTAGLIATODELLAPARETEDELVASOOLTREALLESTRUTTUREADIACENTI MIGLIO RANDOLACCURATEZZADIAGNOSTICA)LSISTEMAEMETTEERICEVEONDEULTRASONOREIL TRASDUTTOREÒCOLLOCATOALLAPUNTADELCATETEREANGIOGRAlCOEPUÛLAVORAREAVARIE FREQUENZE MEGLIOSEAO-(Z6IENECOSÖCONSENTITALACQUISIZIONESEPA RATADI IMMAGINIPEROGNICENTIMETRODIVASOESPLORATO RAPPRESENTATE SUMONITORINSCALADEIGRIGI COMEUNACOMUNEIMMAGINEECOGRAlCA )N ONCOLOGIA LA TECNOLOGIA )653 RIVESTE IMPORTANZA SEMPRE CRESCENTE NELLA VALUTAZIONE PRE OPERATORIA DEL CARCINOMA PANCREATICO OVE ESISTE LA NECESSITË DIEFFETTUAREDIAGNOSTICADI)))LIVELLO PIáACCURATAESENSIBILEDELLAVENAPORTA DELLAVENAMESENTERICASUPERIOREEDELLESTRUTTURELIMITROFEALLOSCOPODISTUDIARE IN MODO SEGMENTARLO LEVENTUALE SEDE DI INlLTRAZIONE TUMORALE E DELIMITARNE LESTENSIONE&IG #IÛÒDIFONDAMENTALEIMPORTANZANELLAPIANIlCAZIONE CHIRURGICADEITUMORIPANCREATICIPERVALUTARELANECESSITËDIUNhPATCHvVASCOLARE ELAFATTIBILITËDELLANASTOMOSIVASCOLARE

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&IG%SAMEECOGRAlCOINTRAVASCOLARE)653 µEVIDENTELAPRESENZADITESSUTOINlLTRANTEEVEGETANTE NELLA VENA PORTA ! " TRA LE ORE  E   ,INlLTRAZIONE PUÛ ESSERE AGEVOLMENTE DELIMITATA NELLA SUA ESTENSIONELONGITUDINALE CRITERIOUTILEPERLAPIANIlCAZIONECHIRURGICA

5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$



$ALPUNTODIVISTATECNICOLECOGRAlAINTRAVASCOLAREDELLAVENAPORTAEDELLAVENA MESENTERICASUPERIORESIESEGUECONPUNTURAPERCUTANEADIUNRAMOPORTALEEPATICO EINTRODUZIONEDIUNCATETEREANGIOGRAlCOTIPOh#OBRAvPERLEFFETTUAZIONEDIUN ESAMECONTRASTOGRAlCODEGLISTESSIVASIPORTOGRAlAEmEBOGRAlAMESENTERICA  3U UNA GUIDA METALLICA SI POSIZIONA QUINDI IL CATETERE PER )653 E SI ESEGUE LESAME ECOGRAlCO INTRAVASALE RILEVANDOLEVENTUALEPRESENZADIINlLTRAZIONE EOTROMBOSINEOPLASTICAEVALUTANDONELESTENSIONELONGITUDINALE ! FRONTE DI UNA BASSA PERCENTUALE DI COMPLICANZE TALE ESAME CONSENTE UNA ACCURATEZZADEL UNASENSIBILITËDELEDUNASPECIlCITËDELNELLA DElNIZIONEDELLESTENSIONELONGITUDINALEDELLAINlLTRAZIONEVASALEEMOSTRABUONA CORRELAZIONECONIDATIISTOPATOLOGICI -ETODICHEABLATIVEPERCUTANEE 2IGUARDANOESSENZIALMENTEILFEGATO MASONOSTATEDIRECENTEAPPLICATEANCHEINALTRI DISTRETTI ) 0ROCEDUREABLATIVEEPATICHE)LRAFlNARSIDEIMETODIDIDIAGNOSTICAPERIMMAGI NIEDIMIGLIORAMENTIDELLETECNICHEBIOPTICHECONAGOSOTTILEHANNOPORTATOALLO SVILUPPODIMETODITERAPEUTICIPERCUTANEI INCUILAGENTETERAPEUTICOÒIMMESSO DIRETTAMENTE ALLINTERNO DELLA LESIONE -ENTRE LEFlCACIA CLINICA DI ALCUNE DI QUESTE TECNICHE MICROINVASIVE COME LINSTILLAZIONE PERCUTANEA DI ETANOLO PER ILTRATTAMENTODELLEPATOCARCINOMA ÒSTATACHIARAMENTEDElNITA MOLTIDIQUESTI METODIUTILIZZANOTECNOLOGIEINRAPIDAEVOLUZIONEEQUINDINONSIPUÛANCORA STABILIRECONCERTEZZASESIANODIREALEBENElCIO,ETERAPIEPERCUTANEEPERIL TRATTAMENTODELLELESIONIEPATICHECOMPRENDONOLUSODIAGENTICHIMICICITOTOSSICI EDIMETODICHECHEINDUCONOUNDANNOTERMICO !!GENTICHIMICIµUSATALINIEZIONEDICOMPOSTICHIMICICITOTOSSICIQUALIETANOLO SOLUZIONElSIOLOGICABOLLENTEOACIDOACETICOPERINDURREMORTECELLULARE0ER ILTRATTAMENTODIPICCOLIEPATOCARCINOMI LINIEZIONEPERCUTANEAECO GUIDATA DIETANOLO0%) PERCUTANEOUSETHANOLINJECTION HADIMOSTRATOOTTIMIRISULTATI &IG CONSOPRAVVIVENZEMAGGIORIANCHERISPETTOALLACHIRURGIA4UTTAVIA NELLELESIONIPIáGRANDIDICMLOMOGENEAINIEZIONEINTRATUMORALEDIETANOLO PUÛRISULTAREDIFlCILEACAUSADELLARESISTENZAOFFERTADALLACONSISTENZASTESSA DELLAMASSAEDALLAPRESENZADISETTI CHEOSTACOLANOLADIFFUSIONEDELLIQUIDO NECROSANTE ILCHEPUÛRENDEREILTRATTAMENTOINEFlCACE2ECENTEMENTESONOSTATE UTILIZZATEMETODICHECOMBINATEDIEMBOLIZZAZIONEEDIINIEZIONEPERCUTANEA DIETANOLONEGLIEPATOCARCINOMIESTESI CONLDISOPRAVVIVENZAAANNI " $ANNOTERMICO)METODICHEINDUCONODANNOTERMICOCOMPRENDONORADIOFRE QUENZA LASER CRIOTERAPIA ULTRASUONIFOCALIZZATIEMICROONDE4UTTIDETERMINA NO CONMECCANISMIDIVERSI LAMORTECELLULAREPERNECROSICOAGULATIVA 0ERLUTILIZZODEGLIULTRASUONIFOCALIZZATIEDELLEMICROONDEOCCORRONOULTE RIORIPROGRESSITECNOLOGICIEPIáESTESEESPERIENZECLINICHE4RALETECNICHE PERCUTANEECHEINDUCONODANNOTERMICOTESSUTALERIVESTONOATTUALMENTE MAGGIOREIMPORTANZANELLATERAPIADELLELESIONIEPATICHEILLASERELARADIO FREQUENZA RISULTANDOLACRIOTERAPIADIEMINENTEPERTINENZACHIRURGICA POICHÏ ÒNECESSARIOILRICORSOALLALAPAROTOMIA  ,ASER,AFOTOCOAGULAZIONEINTERSTIZIALELASERINDUCECOAGULAZIONETERMO MEDIATAMEDIANTESOTTILIlBREOTTICHE.D9!' INSERITEPERVIAPERCUTANEA NELBERSAGLIO SOTTOGUIDAECOGRAlCA,APERCENTUALEDISUCCESSIINTESA COMEPRESENZADINECROSITOTALEECONTROLLODELLACRESCITATUMORALE VA

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&IG!LCOLIZZAZIONEDIEPATOCARCINOMA! $IMOSTRAZIONE ECOGRAlA DI NODULO IPOECOGENO SOLIDO RAPPRESENTANTE UN EPATOCARCINOMA " )NIEZIONE DI ETANOLO ESEGUITA CON CENTRAGGIO E GUIDAECOGRAlACONDIMOSTRAZIONEDELLADIFFUSIONE DELLAGENTECHIMICOINTUTTOILNODULOCHEASSUME CARATTERISTICHE ECOGRAFICHE DI IPERECOGENITË # #ONTROLLO4# A  MESI DALLA ALCOLIZZAZIONE EVIDENZIANTENECROSICOMPLETADELNODULO

DALAL SPECIENELLEMETASTASIEPATICHEDACOLON RETTO CONUN  DICOMPLICANZE 2ADIOFREQUENZA,ATERAPIAABLATIVAPERCUTANEAMEDIANTERADIOFREQUENZA 2& CONSISTENELLINTRODURRESOTTOGUIDAECOGRAlCANELLALESIONEDATRATTARE UNAGO ELETTRODOCOLLEGATOADUNGENERATORE CHERIESCEADEMETTERENELTES SUTOUNONDAELETTROMAGNETICADICIRCA+HZDIFREQUENZA CHEPROVOCA AGITAZIONEMOLECOLARE OSSIACALORE0ERUNCERTORAGGIOATTORNOALLAPUNTA DELLELETTRODOSISUPERANOLETEMPERATURELETALIPERLACELLULA CONCONSEGUENTE MORTECELLULARE,IPERTERMIALIEVEATTIVANELLACELLULAILMECCANISMODEL LAPOPTOSI LIPERTERMIAPIáELEVATAPROVOCAMORTECELLULAREPERNECROSI A -ETASTASIDACARCINOMACOLORETTALE3IPRESTANOALTRATTAMENTOLOCO REGIONALECONTERMOABLAZIONEA2&INVIRTáDELLEPECULIARICARATTERISTI CHEBIOLOGICHE%SSETENDONO INFATTI ADESSEREPOCONUMEROSE ALENTA VELOCITËDICRESCITAEASVILUPPOESPANSIVOlNOAGROSSIVOLUMISONO GENERALMENTEPOCOVASCOLARIZZATE FATTOIMPORTANTEPERCHÏILmUSSO EMATICOOSTACOLALINCREMENTODELLATEMPERATURATESSUTALE AUMENTANDO LADISPERSIONEDELCALOREPERCONVEZIONEHANNOSCARSATENDENZAALLA DIFFUSIONEEXTRAEPATICA,ASOPRAVVIVENZACOMPLESSIVAADANNOÒDI CIRCAIL AANNIDICIRCAIL B .EOPLASIEEPATICHEPRIMITIVE)NQUESTITUMORI LATERMOABLAZIONECON 2&RAPPRESENTAUNAMETODICASEMPLICEEDEFlCACE,EPERCENTUALIDI

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SOPRAVVIVENZA DICIRCAILADANNOPERGLIEPATOCARCINOMIDIVO LUMENONSUPERIOREAICM SONOINCORAGGIANTIESEMBRANOEQUIVALENTI AQUELLERAGGIUNTECONLARESEZIONECHIRURGICA,A2& UTILIZZATAINTALE PATOLOGIAINIZIALMENTESOLONELTRATTAMENTODELTESSUTOVITALERESIDUO DOPOALCOLIZZAZIONEOCHEMIOEMBOLIZZAZIONE SISTAPROGRESSIVAMENTE IMPONENDOCOMETERAPIADISCELTAINSINGOLASESSIONENELLEPATOCAR CINOMADIDIMENSIONIMEDIO PICCOLE'LIAVANZAMENTITECNOLOGICI HANNOINOLTREPERMESSODISVILUPPAREDISPOSITIVICHECONSENTONOIL TRATTAMENTODILESIONIEPATICHEPIáGRANDIGRAZIEALLAPOSSIBILITËDI OTTENEREVOLUMIDINECROSIMAGGIORE COMEGLIELETTRODIhAPERFU SIONEvOAGHIFREDDI#ONTALIAGHI RAFFREDDATIALLAPUNTAPERMEZZO DIACQUADISTILLATACHESCORREINUNSISTEMACOASSIALE SIRAGGIUNGE ILGIUSTOGRADODITEMPERATURAALLINTERNODELLALESIONEESIEVITALA CARBONIZZAZIONETESSUTALE CHERAPPRESENTAUNOSTACOLOALLADIFFUSIONE RADIALEDELLENERGIA3IPOSSONOCOSÖTRATTARELESIONIPIáGRANDICON MAGGIORGRADODIACCURATEZZATERAPEUTICA)RISULTATIDELTRATTAMENTO VANNOVALUTATICON4#SPIRALEE2-CONMEZZODICONTRASTO DATO CHELECOGRAlANONPERMETTEDIDIFFERENZIAREILTESSUTONECROTICODA QUELLOTUMORALEANCORAVITALEEVENTUALMENTEPRESENTE5NARISPOSTA COMPLETAÒINDICATAALLA4#EALLA2-DAAREEBENDEMARCATEDIBASSA DENSITËEDIPOSEGNALEPRIVEDIPOTENZIAMENTOCONTRASTOGRAlCO.ELLE LESIONIINCUILARISPOSTAÒSTATAPARZIALELAPORZIONEDITESSUTOTUMO RALEVITALEÒDISOLITOLOCALIZZATAALLAPERIFERIADELLALESIONETRATTATAO INPROSSIMITËDEIGROSSIVASISANGUIGNI CHEAUMENTANOLADISPERSIONE DELCALOREOSTACOLANDOUNADEGUATOINCREMENTODELLATEMPERATURA,E COMPLICANZEDELTRATTAMENTOSONOLIMITATEAMODESTODOLORELOCALEO SENSODIFASTIDIORAROLEMOPERITONEO,ECONTROINDICAZIONIALTRATTA MENTOSONOLACOESISTENZADIDIFFUSIONEEXTRAEPATICADELLAMALATTIA LA PRESENZADITROMBOSIPORTALENEOPLASTICA UNAGRAVECOAGULOPATIA )) 0ROCEDUREABLATIVEEXTRAEPATICHE$ELTUTTORECENTEMENTE SULLASCORTADEGLI OTTIMIRISULTATIOTTENUTIALIVELLOEPATICO ALCUNESERIECLINICHEHANNORIGUARDATO LUTILIZZODELLABLAZIONEARADIOFREQUENZANELTRATTAMENTODEITUMORIRENALI POL MONARI OSSEI DELLAMAMMELLAEDELLAPROSTATA .EITUMORIRENALIENELCARCINOMAPROSTATICOLOCALIZZATOIRISULTATIDELLARADIO FREQUENZAAPPAIONOPROMETTENTI MAOCCORRONOCASISTICHEPIáAMPIEERISULTATI CONTROLLATISULLEFlCACIAALUNGOTERMINE,EPROCEDUREVENGONOEFFETTUATENEI TUMORIRENALICONGUIDA4#EINQUELLIDELLAPROSTATAPERVIATRANSPERINEALESOTTO CONTROLLOECOGRAlCOTRANSRETTALEBIPLANARE ,USODELLARADIOFREQUENZANEITUMORIPOLMONARINECESSITADIBASSOWATTAGGIOE MINOREENERGIARISPETTOALTRATTAMENTODELLELESIONIEPATICHE,ATECNICAÒSIMILE AQUELLAPERLEBIOPSIEPOLMONARIEDÒESEGUITASOTTOCONTROLLO4#EDASSISTENZA ANESTESIOLOGICA6ARIPROTOCOLLINELFOLLOW UPPREVEDONOLOSTUDIODELDECREMENTO VOLUMETRICODELTUMOREELASSENZADICAPTAZIONEDELCONTRASTOPERLAVALUTAZIONE DEIRISULTATIDELTRATTAMENTO)NFUTUROLUSODELLA0%4POTRËESSEREDIAUSILIOPER VALUTARELEFlCACIADELLARADIOFREQUENZA 0ERQUANTOCONCERNEGLIALTRIORGANIILTRATTAMENTOCONRADIOFREQUENZAVAIDEATO SULLABASEDELLADIVERSASPECIlCAMORFOLOGIA VASCOLARIZZAZIONEECONDUCIBILITË ELETTRICADELLESEDIBERSAGLIO TENENDOCONTOCHE ALLOSTATO TALIOPZIONIVANNO RISERVATEAIPAZIENTINONCANDIDATIALLINTERVENTOCHIURGICO



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-ETODICHEPALLIATIVEBILIO DIGESTIVE ) 4RATTAMENTODELLITTEROOSTRUTTIVO'LIINTERVENTIPALLIATIVISUPAZIENTIAFFETTI DAITTEROOSTRUTTIVONEOPLASTICOPOSSONOESSEREESEGUITICONTECNICACHIRURGICA DERIVAZIONI BILIO DIGESTIVE ENDOSCOPICA O PERCUTANEA CON RICANALIZZAZIONE TRANSTUMORALEDELLAVIABILIAREOCONDRENAGGIOBILIAREESTERNO ,ADERIVAZIONEBILIAREPERCUTANEAÒSTATAINTRODOTTANELLAPRATICACLINICADACIR CAANNIE DAALLORA ILCONTINUOMIGLIORAMENTODELLATECNICAEDEIMATERIALI LHANNORESAMETODICAAFlDABILEESICURANELTRATTAMENTODITALEPATOLOGIA ! )NDICAZIONI,EINDICAZIONIAGLIINTERVENTIDERIVATIVIBILIARISONODIVERSEA SECONDADELLALOCALIZZAZIONEDELLAOSTRUZIONE  /STRUZIONIBASSE,EOSTRUZIONIBASSEINTERESSANTIILTERZOMEDIOOIL TERZODISTALEDELLAVIABILIAREPRINCIPALE SONODOVUTEPREVALENTEMENTEA NEOPLASIEDELPANCREAS DELLAPAPILLA DELLAVIABILIARESTESSAEALINFOPATIE RIPETITIVEDELLESTAZIONIPERIPANCREATICHEODELLEGAMENTOEPATODUODENALE )NQUESTIPAZIENTIPOSSONOESSEREESEGUITETUTTELETECNICHEDIDERIVAZIONE PERCUILASCELTADEVERIGUARDAREALTRIPARAMETRI COMELAPOSSIBILITËDILUNGA SOPRAVVIVENZASUPERIOREADANNO ELATOLLERABILITËDELLAPROCEDURA .EIPAZIENTICONLUNGAASPETTATIVADIVITAEOCONNECESSITËDIESEGUIRE ANCHEUNADERIVAZIONEDIGESTIVAPERPOSSIBILEOSTRUZIONEDELDUODENO GASTRO ENTEROANASTOMOSI INBUONECONDIZIONIGENERALI ÒINDICATALA TECNICACHIRURGICADIDERIVAZIONEBILIARECHEPRESENTA ADISTANZA UNA MINOREINCIDENZADICOMPLICANZE)NTUTTIGLIALTRIPAZIENTILEPROCEDURE ENDOSCOPICHEERADIOLOGICHESONOALTERNATIVECHEASSICURANORISULTATIE COMPLICANZESOVRAPPONIBILI,ASCELTATRALEDUETECNICHEÒ PERTANTO PIUTTOSTOLEGATAALLESPERIENZADEGLIOPERATORIDEICENTRIDIRIFERIMENTOCHE AIVANTAGGIPROPRIDELLEDUEMETODICHE.EIPAZIENTICHEHANNOGIËSUBITO INTERVENTICHIRURGICIDIANASTOMOSIGASTROENTERICHEOSULLEVIEBILIARI LA TECNICAPERCUTANEARADIOLOGICAÒLAPIáINDICATA)NTALIPAZIENTILAPPROCCIO ENDOSCOPICOÒINFATTIMOLTODIFlCOLTOSO SPESSOIMPOSSIBILE ELATECNICA CHIRURGICAÒGRAVATADAUNELEVATONUMERODIINSUCCESSIEDACOMPLICANZE ADISTANZA DOVUTIAGLIESITIlBROTICO CICATRIZIALI  /STRUZIONIALTE,EOSTRUZIONIALTEINTERESSANOILDOTTOEPATICOCOMUNE ILCARREFOURDEIDOTTIEPATICIELEVIEBILIARIINTRAEPATICHE CONSETTORIALIZ ZAZIONEAVARILIVELLIDELLALBEROBILIARE1UESTEOSTRUZIONISONODOVUTE PRINCIPALMENTEANEOPLASIEDELLACOLECISTI DELLEVIEBILIARI LESIONINODULARI PRIMITIVEESECONDARIEDELFEGATOOALINFOPATIEDELLESTAZIONIDELLEGAMENTO EPATO DUODENALE)LTRATTAMENTODIQUESTEOSTRUZIONIÒPIáDIFlCOLTOSOE SOLORARAMENTEFATTIBILECONTECNICHECHIRURGICHEDIPOLIDUTTO DIGIUNO STOMIA1UESTEVENGONOEFFETTUATESOLTANTONELCASODIINTERVENTICON INTENTORADICALE MENTRENONSONOINDICATENELLEDERIVAZIONIPALLIATIVE)L TRATTAMENTODISCELTAÒQUELLORADIOLOGICOPERCUTANEO&IG CHEÒ INGRADODIFORNIREBUONIRISULTATIINUNNUMEROELEVATODICASI4ALVOLTA POSSONOESSEREINDICATETECNICHECOMBINATEPERCUTANEEEDENDOSCOPICHE ALLOSCOPODIASSICURAREUNDRENAGGIOBILIAREINTERNOSODDISFACENTECON RICOSTRUZIONECONUNAOPIáENDOPROTESIDELLAPORZIONEINTERESSATADEL LALBEROBILIARE,EDERIVAZIONIBILIARIPERCUTANEAOENDOSCOPICAPOSSONO ANCHEESSEREINDICATENEIPAZIENTICONITTEROMOLTOELEVATOINPREPARAZIONE ALLINTER VENTOCHIRURGICOALLOSCOPODIRIDURREIVALORIDIBILIRUBINEMIAE CONSENTIREUNMIGLIORAMENTODELLECONDIZIONIGENERALI

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&IG  $RENAGGIO BILIARE INTERNO PER ITTERO OSTRUTTIVO DA NEOPLASIA PRIMITIVA DELLA VIA BILIARE CON INTERESSAMENTO DEL CARREFOUR DEI DOTTI EPATICI COMUNI! #OL ANGIOGRAlA PER CUTANEA CHE DIMOSTRA LA DILATAZIONE DELLALBERO BILIARE E LASSENZA DI COMUNICAZIONE TRA LALBERO BILIARE DESTRO E IL SINISTRO ,A NEOPLASIA MISURA CIRCA  CM DI DIAMETRO " 3UPERAMENTO DELLOSTRUZIONE CON APPROCCIO DALLALBERO BILIARESINISTROEPOSIZIONAMENTODICATETEREDIDRENAGGIOCONESTREMODISTALEINDUODENOEFORILATERALI NELLAVIABILIAREPRINCIPALEENELLALBEROBILIARESINISTRO#3UPERAMENTODELLOSTRUZIONECONAPPROCCIODA DESTRAEDIMOSTRAZIONEDIDRENAGGIOFUNZIONANTEASINISTRAEDIDILATAZIONEDELLEVIEBILIARIDIDESTRA$ 0OSIZIONAMENTODIDRENAGGIOINTERNODADESTRA)LCONTROLLODIMOSTRACHEICATETERIDIDRENAGGIOSONOBEN POSIZIONATIEFUNZIONANTICONDRENAGGIODELLINTEROALBEROBILIARE

" 4ECNICADIESECUZIONE)LDRENAGGIOBILIAREPERCUTANEOVIENE DIREGOLA ESEGUITOINSALARADIOLOGICACONGUIDAmUOROSCOPICA EVENTUALMENTEPREVIO CENTRAGGIOECOGRAlCO)LPAZIENTEVIENEPOSIZIONATOINDECUBITOSUPINOCON BRACCIODESTROSOLLEVATO3IPREPARASTERILMENTELAREAADDOMINALEESIEFFETTUA ANESTESIADISUPERlCIECONMLDICARBOCAINAOXILOCAINAALNELPUNTO DIINTRODUZIONEDELLAGO SCELTOPREVENTIVAMENTE,APPROCCIOPUÛESSERE EFFETTUATOSIACONPUNTURADELLOBODESTROCHEDELLOBOSINISTRO ASECONDA DELLALOCALIZZAZIONEDELLOSTRUZIONE)NCASODIOSTRUZIONICHESETTORIALIZZANO LALBEROBILIAREPOSSONOESSERENECESSARIDUEOPIáCATETERIDIDRENAGGIO)N CASODIOSTRUZIONIBASSEÒINDIFFERENTEINTRODURRELAGO CANNULADADESTRAO DASINISTRAVIENEUTILIZZATOPREVALENTEMENTELAPPROCCIODESTROPERCHÏPIáCO MODOESICUROPERLOPERATOREMENTRELASINISTRAÒUNAVIAPIáDIRETTAERISULTA PIáSEMPLICEILSUPERAMENTODIOSTRUZIONINEOPLASTICHE,ESAMEINIZIACON LINTRODUZIONEDIUNAGODI#HIBADA GAUGECONOSENZAGUIDAECOGRA lCAPERREPERIREUNDOTTOBILIAREEDESEGUIREUNACOLANGIOGRAlAPERCUTANEA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PERUNAAPPROPRIATAVALUTAZIONEDELLADISPOSIZIONEDEIDOTTIBILIARI DELLA DILATAZIONEEDELLIVELLODELLASTENOSIODELLAOSTRUZIONE,OPERATORESCEGLIE ILDOTTOBILIAREPIáIDONEOEDINTRODUCE CONGUIDAmUOROSCOPICA UNAGOO UNAGO CANNULANELDOTTOPRESCELTO INGRADODIPERMETTERELINCANNULAMENTO CONGUIDAMETALLICADAPOLLICI2AGGIUNTOILLIVELLODELLAOSTRUZIONECON GUIDAECATETERE SITENTAILSUPERAMENTODELLASTESSA1UALORANONSIRIESCA ASUPERARELOSTRUZIONE SIPOSIZIONAUNCATETEREDIDRENAGGIOBILIAREESTERNO DA &RENCHCONFORMATOAhCODADIMAIALEvAFORIMULTIPLI CHEPERMETTE ALLABILEDIDEmUIREINUNASACCACOLLEGATACONUNRACCORDOALCATETERE.EI CASIINCUISISUPERALOSTRUZIONEDEICASI ESIRAGGIUNGAILDUODENO SI EFFETTUANODILATAZIONICONCATETERIAPALLONCINOOSCALARIDELTRATTOSTENOTICO ESIPOSIZIONAUNCATETERECONFORIMULTIPLILATERALIEPUNTALI1UESTODRENAG GIO DElNITOINTERNO ESTERNO CONSENTEILDEmUSSODELLABILENELLINTESTINOE INALTERNATIVA ALLESTERNO$OPOCIRCASETTIMANEDALPOSIZIONAMENTODI QUESTULTIMODRENAGGIO QUANDOILTRAMITECUTE DOTTOBILIAREÒSUFlCIENTEMENTE STABILIZZATO PUÛESSEREPOSIZIONATAUNAENDOPROTESIDIMATERIALEPLASTICOO DIMETALLOAUTOESPANSIBILE CHECONSENTEILSOLODRENAGGIOBILIAREINTERNO 4UTTELEPROCEDUREDESCRITTEPOSSONOESSEREESEGUITEINANESTESIALOCALE 3OLTANTOILPOSIZIONAMENTODELDRENAGGIOINIZIALEELADILATAZIONEDELTRATTO PATOLOGICOPOSSONOESSEREDOLOROSEALPUNTODIRICHIEDERESALTUARIAMENTE UNASEDAZIONEPROFONDA)LDRENAGGIOBILIARERICHIEDEUNOSPEDALIZZAZIONE DI ORE MENTREILPOSIZIONAMENTODIENDOPROTESIPUÛESSEREESEGUITO ANCHEAMBULATORIALMENTE # 2ISULTATIECOMPLICANZE,ATECNICAPERCUTANEAÒQUELLACHECONSENTEIL DRENAGGIONELLAMAGGIORANZADEICASIE QUINDI ILMIGLIORAMENTODELLECON DIZIONIGENERALIDELPAZIENTEELABBATTIMENTODEIVALORIDIBILIRUBINEMIAIN MEDIADI PUNTINEIPRIMIDUEGIORNIEDIPUNTOALGIORNOlNOALIVELLI NORMALIQUANDOÒDRENATOLINTEROALBEROBILIARE )LDRENAGGIOBILIAREESTERNO ÒNORMALMENTEMALTOLLERATODALPAZIENTE SIAPERLAPRESENZADELLASACCAESTER NASIAPERILMANCATOPASSAGGIODIBILENELLINTESTINO CHEPROVOCAPROBLEMI DIGESTIVI)LDRENAGGIOBILIAREINTERNO ESTERNOHAUNABUONATOLLERABILITËE CONSENTEDIAVEREUNAVIAFACILMENTEACCESSIBILESIAPERILCAMBIODICATETERE CHEPERPROCEDUREDIAGNOSTICHECOLANGIOGRAlCHE,AMIGLIORETOLLERABILITË SIOTTIENECONLEENDOPROTESIBILIARI CHECONSENTONOAIPAZIENTIUNANORMALE VITADIRELAZIONETUTTAVIATALIPROTESIVANNOINCONTROAFREQUENTIOSTRUZIONI CHERENDONONECESSARIALASOSTITUZIONEOLADISOSTRUZIONE NONSEMPREAGE VOLE,ECOMPLICANZEPIáIMPORTANTIDELLAMETODICASONORAPPRESENTATEDALLE EMORRAGIE DALLEMOPERITONEOEDALBILEPERITONEOINFASEACUTAEDALLAOSTRU ZIONEDISLOCAZIONEDEICATETERIODELLEPROTESIADISTANZA,APROCEDURAHA NELCOMPLESSO UNAMORTALITËPRE OPERATORIAINFERIOREALEUNAMORBILITË DEL )LTEMPODIRICOVEROMEDIOÒDIGIORNI,ECOMPLICANZEA DISTANZA QUALILEDISLOCAZIONI SONOMOLTOPIáFREQUENTINEIDRENAGGIESTERNI EINTERNO ESTERNO MENTRESONORARENELLEENDOPROTESIINFERIORIAL ,E OSTRUZIONIINCORRONOINMISURADIRETTAMENTEPROPORZIONALEALTEMPODIPERMA NENZAESUPERANOILDOPOGLIMESIDALPOSIZIONAMENTO RICHIEDENDOLA SOSTITUZIONEDELLAENDOPROTESIPLASTICAOLARICANALIZZAZIONEDELLAENDOPROTESI METALLICAµOPPORTUNOTRATTAREILPAZIENTEPORTATOREDIDRENAGGIOBILIARECON FARMACImUIDIlCANTIDELLABILEECONTERAPIAANTIBIOTICAPREVENTIVADIUNA SETTIMANAOGNIMESE

5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$



)) 'ASTROSTOMIAPERCUTANEA,AGASTROSTOMIACONSISTENELLACREAZIONEDIUNTRAMITE TRANS ADDOMINALECONLOSTOMACOPERUNSUPPORTONUTRITIVONEICASIOVESIAIM POSSIBILELALIMENTAZIONEPERBOCCAOVVEROASCOPODECOMPRESSIVOPREOPERATORIO NEIRARISSIMICASIDIOSTRUZIONEORGANICAAVALLE NEIQUALINONRISULTIPOSSIBILE LAPPLICAZIONEDIUNSONDINONASO GASTRICO ,AGASTROSTOMIAPERCUTANEAÒUNAMETODICARADIOLOGICACHECONSISTENELLAIN TRODUZIONEDIUNCATETERENELLUMEGASTRICOPERVIATRANSCUTANEAATTRAVERSOLA PARETEANTERO LATERALEDELLADDOME CONTECNICAh4ROCARvODI3ELDINGER PREVIA DISTENSIONEGASSOSADELLOSTOMACOCONPOLVERIEFFERVESCENTIOCONSONDINONASO GASTRICO)CATETERIPERGASTROSTOMIADEVONOAVERECONFORMAZIONETALEDAIMPEDIRE LADISLOCAZIONE,EINDICAZIONIPRINCIPALIRIGUARDANOILSUPPORTONUTRIZIONALENEI SOGGETTIDEBILITATIPERLIMPOSSIBILITËDIALIMENTARSIPERBOCCA COMENELCASODI PAZIENTICONNEOPLASIEESOFAGEEODELDISTRETTOCERVICO CEFALICO,ECOMPLICANZE SONOSIMILIAQUELLECHIRURGICHEEMORRAGIE PERITONITI PERFORAZIONIGASTRICHE  -ETODICHEINTERVENTISTICHEUROLOGICHE ,OSCOPODITALIPROCEDUREÒILRIPRISTINODELLAREGOLARECANALIZZAZIONEELADECOMPRESSIONE DELSISTEMAESCRETORIORENALE)LRUOLODELLARADIOLOGIAINTERVENTISTICANELLECONDIZIONI NEOPLASTICHEDELSISTEMAUROGENITALERIVESTENELLAMAGGIORANZADEICASICARATTEREPALLIA TIVO4ALIMETODICHECOMPRENDONOLANEFROSTOMIAPERCUTANEAEDILPOSIZIONAMENTODI STENTURETERALI ) .EFROSTOMIAPERCUTANEA,ANEFROSTOMIAPERCUTANEACONSISTENELLAPUNTURADI RETTASOTTOGUIDARADIOSCOPICAOECOGRAlCAO4#DELLECAVITËCALICO PIELICHERENALI EDILSUCCESSIVOPOSIZIONAMENTODIUNDRENAGGIONEFROSTOMICO CONTECNICADI 3ELDINGERO CONMAGGIORERAPIDITË TRAMITESISTEMIDIPUNTURADIRETTACONAGOMAN DRINATOSUCUIÒMONTATODIRETTAMENTEILCATETERENEFROSTOMICOSISTEMAONE STICK NELGRUPPOCALICEALEDESIDERATO DISOLITOILPOSTERO INFERIORE,ECOMPLICANZEDI TALEPROCEDURANONSONOSUPERIORIALESONOPRINCIPALMENTEDITIPOEMORRAGICO MINORI COMELEPICCOLELESIONIDICONTINUODELLAPELVIRENALE OMAGGIORI COMELA PUNTURADIVASISANGUIGNIPIáGRANDI CHEPUÛRICHIEDERELESECUZIONEDIUNESAME ANGIOGRAlCOCONSUCCESSIVAEMBOLIZZAZIONEOINTERVENTOCHIRURGICO)NRAPPORTO ALLANATURADELLOSTRUZIONE LANEFROSTOMIAPUÛESSERECONSIDERATAQUALETEMPO PRELIMINAREASUCCESSIVEMANOVREPERCUTANEERICANALIZZAZIONE POSIZIONAMENTO DIENDOPROTESIURETERALI URETEROPLASTICA OAVERECARATTEREDElNITIVOPALLIATIVONEI CASIINCUINONESISTANOSPAZICHIRURGICI )) 0ROTESIURINARIESTENT 3OLITAMENTEILTENTATIVODISUPERAREUNASTENOSINEOPLASTICA DELLURETEREPERPOSIZIONAREUNAPROTESIURINARIASEGUEDI GIORNIUNANEFROSTOMIA PERCUTANEA PERMETTENDOCOSÖLARIDUZIONEDELLEDEMAEDELLEMATOMANELLASEDEDI PUNTURA ILCONSOLIDAMENTODELTRAGITTOPARENCHIMARENALE CUTE LARIDUZIONEDELLA COMPONENTEmOGISTICAINEVITABILMENTEASSOCIATAEILMIGLIORAMENTODELLACONDIZIONE UROPOIETICADELPAZIENTE,EINDICAZIONIALPOSIZIONAMENTODELLENDOPROTESIURINARIA RISIEDONONELRIPRISTINODELlSIOLOGICODEmUSSODIURINADALLECAVITËESCRETRICIRENALI INVESCICAONELLANEOVESCICACHIRURGICAOALLESTERNONELLEURETEROCUTANEOSTOMIE)N PAZIENTICONPATOLOGIANEOPLASTICA UNAPROTESITEMPORANEAPUÛESSEREPOSIZIONATA ANCHEPERDIFFERIRELINTERVENTOCHIRURGICOOPERPRESERVARELAFUNZIONALITËRENALEDU RANTETRATTAMENTICHEMIO RADIOTERAPICI.EIPAZIENTINONSUSCETTIBILIDITERAPIARADICALE INVECE ILPOSIZIONAMENTODELLEPROTESIDElNITIVEPERMETTEDIEVITAREINTERVENTIINVALI DANTICOMELURETEROCUTANEOSTOMIAOLEURETEROILEOSTOMIESUANSADEFUNZIONALIZZATA ERISULTAATTUALMENTELASOLUZIONETERAPEUTICAPALLIATIVADIPRIMASCELTA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



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&IG0OSIZIONAMENTODISTENTURETERALEINPAZIENTECONIDRONEFROSIDESTRADAADENOPATIAMETASTATICA ILIACA!%SAME4#DELLADDOMECONPAZIENTEINDECUBITOPRONOEVIDENZIANTEIDRONEFROSIDESTRA0RESENZA DIAGOCANNULAINSERITOCONGUIDA4#NELLAPELVIRENALEPRELIMINARMENTEALLANEFROSTOMIA"#ONTROLLO DINEFROTOMIAPERCUTANEACONDIMOSTRAZIONEDIOSTRUZIONEDACOMPRESSIONEESTRINSECADELTRATTOPELVICO DELLURETERE#0OSIZIONAMENTODELLOSTENTURETERALEADOPPIO*CONESTREMOSUPERIORENELLAPELVIRENALE$ %STREMOINFERIOREINVESCICANORMALMENTEPOSIZIONATO,APRESENZADIMDCINVESCICADIMOSTRAILREGOLARE FUNZIONAMENTODELLOSTENTURETERALE

,ATECNICADIPOSIZIONAMENTODELLOSTENTURETERALE&IG PREVEDEQUALETEMPO PRELIMINARE LA NEFROSTOMIA PERCUTANEA MEDIANTE GUIDE IDROlLICHE SI PROCEDE ALSUPERAMENTODELLOSTRUZIONEESIPORTAINVESCICAUNCATETEREANGIOGRAlCO POI SI SOSTITUISCE LA GUIDA IDROlLICA CON UNA RIGIDA SUPERSTIFF CHE AGEVOLA LINTRODUZIONEDELLOSTENT3UTALEGUIDAVIENEMONTATOILSISTEMAVETTOREDELLA ENDOPROTESIELASIRILASCIACONLESTREMODISTALEINVESCICAEDILPROSSIMALENELLA PELVIRENALE PREVIOCONTROLLODELDEmUSSOURINARIOTRANSPROTESICO'ENERALMENTE SILASCIAAPROTEZIONEANCHEUNCATETERENEFROSTOMICO PERQUALCHEGIORNO UTILE PERILDRENAGGIOELALISIDIEVENTUALICOAGULI,EENDOPROTESIURETERALISONOSIMILI AQUELLEIMPIEGATENELSISTEMABILIAREECOSTITUITEDIRESINESILICONICHEHANNO

5$',2/2*,$,17(59(17,67,&$



CALIBROCOMPRESOTRAGLIEDI&RENCHELUNGHEZZADIFFERENZIATALADURATA MINIMAÒDI MESI -ETODICHEINTERVENTISTICHEMUSCOLO SCHELETRICHE #OMPRENDONOUNASERIEDITECNICHEUTILIZZATEPEREFFETTUARETERAPIEPALLIATIVEDELLELESIONI OSSEEMETASTATICHE COMELALCOLIZZAZIONEOLARADIOFREQUENZADILESIONIDELLOSCHELETRO APPENDICOLAREELACEMENTOPLASTICAPERCUTANEA SIAPERLEALTERAZIONIMETAMERICHEVER TEBROPLASTICA CHEDELBACINO ,ALCOLIZZAZIONE PUÛ ESSERE PROPOSTA COME METODICA ALTERNATIVA PER IL CONTROLLO DEL DOLORENELCASODITERAPIAINEFlCACEONEITRATTAMENTIOPPIOIDITROPPOPROLUNGATI5NO DEIMAGGIORIVANTAGGIDELLALCOLIZZAZIONEDELLEMETASTASIOSSEEÒLARAPIDARIDUZIONEDEL DOLORE NELLEPRIMEORE ,EINDICAZIONIDELLARADIOFREQUENZASONOA METASTASIOSSEEDOLOROSENONTRATTABILICON ALCOLRISCHIODILEAKAGEINTRA ARTICOLARE RISCHIODINEUROLISIACCIDENTALE B ABLAZIONEDI METASTASIOSSEEDANEOPLASIATIROIDEAINASSOCIAZIONECON)ODIOC ABLAZIONEDIGRANDI OSTEOMIOSTEOIDIOOSTEOBLASTOMI 3COPODELLACEMENTOPLASTICAÒLARIDUZIONEDELDOLOREEDILCONSOLIDAMENTODILESIONIME TAMERICHEOACETABOLARIOSTEOLITICHEINPAZIENTINONSUSCETTIBILIDIINTERVENTOCHIRURGICO ,AVERTEBROPLASTICAÒUNAPROCEDURAMINI INVASIVAPERILTRATTAMENTOANTALGICOESTA BILIZZATOREDILESIONIVERTEBRALIOFRATTURESECONDARIEEPERLATERAPIADITUMORIBENIGNI OMALIGNIDELRACHIDEANGIOMI METASTASI MIELOMAMULTIPLO ,APROCEDURACONSISTE NELLINIETTARECEMENTOABASSAVISCOSITËPOLIMETILMETACRILATO 0--! ALLINTERNODEL CORPOVERTEBRALELESO DETERMINANDONELLAQUASITOTALITËDEICASILARIDUZIONEOSCOMPARSA DELLASINTOMATOLOGIAALGICA ANCHEINASSOCIAZIONECONLEALTREOPZIONITERAPEUTICHE3I EFFETTUAMEDIANTEINIEZIONETRANSPEDUNCOLAREOCOSTOTRASVERSARIAMETAMERICADEL0--! SOTTOCONTROLLOmUOROSCOPICO PREVIAANESTESIAECENTRAGGIOCON4# ,E COMPLICANZE   NEI PAZIENTI CON SOSTITUZIONE NEOPLASTICA COMPRENDONO LA COMPRESSIONEDELMIDOLLOSPINALEDASTRAVASODICEMENTOCHENECESSITARARAMENTEDI DECOMPRESSIONECHIRURGICA ELEMBOLIAPOLMONAREILPIáDELLEVOLTEASINTOMATICA 

"IBLIOGRAlA &OURNEY$2 3HOMER$% .ADER2 ETAL0ERCUTANEOUSVERTEBROPLASTYANDKYPHOPLASTYFORPAINFULVERTEBRAL BODYFRACTURESINCANCERPATIENTS*.EUROSURG   'ANGI! 'UTH 3 )MBERT *0 ET AL 0ERCUTANEOUS BONE TUMOR MANAGEMENT )NTERV 2ADIOL     +ANDARPA+ !RUNY*%(ANDBOOKOF)NTERVENTIONAL2ADIOLOGIC0ROCEDURESED ,ITTLE "ROWN#OM PANY  3TEIN- 3CHNEIDER0$ (O(3 ETAL0ERCUTANEOUSTRANSHEPATICPORTOGRAPHYWITHINTRAVASCULARULTRA SONOGRAPHYFOREVALUATIONOFVENOUSINVOLVEMENTOFHEPATOBILIARYANDPANCREATICTUMORS*6ASC)NTERV 2ADIOL   3TRECKER% "OOS))MPROVEDVESSELACCESSWIDENSTHERAPYOPTIONS$IAGNOSTIC)MAGING%UROPE  4ANAKA+ .AKAMURA3 .UMATA+ ETAL(EPATOCELLULARCARCINOMATREATMENTWITHPERCUTANEOUSETHANOL INJECTIONANDTRANSCATHETERARTERIALEMBOLISATION2ADIOLOGY  

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,A-EDICINA.UCLEAREÒQUELLABRANCADELLA-EDICINA)NTERNACHEUTILIZZARADIOISOTOPI ABREVEEMIVITA ORADIOTRACCIANTI SOMMINISTRATIINVIVOALPAZIENTE PERVIASISTEMICAO LOCO REGIONALE INFORMAhNONSIGILLATAvASCOPIDIAGNOSTICIETERAPEUTICI ,ADIAGNOSTICAÒVOLTAALLACARATTERIZZAZIONETISSUTALEEALLARAPPRESENTAZIONESOTTOFORMA DI IMMAGINI FUNZIONALI O BIOCHIMICHE DELLO STATO DINAMICO DI COSTITUENTI CORPOREI IN APPLICAZIONEDELhPRINCIPIOTRACCIANTEv4ALEORIENTAMENTODIAGNOSTICOALLAhDIS FUNZIO NEvPERMETTEUNADIAGNOSINONINVASIVADIALTERAZIONIlSIOPATOLOGICHEREGIONALIPRIMA CHELINTEROORGANOOSISTEMASIAANATOMICAMENTEMODIlCATODALPROCESSOPATOLOGICO INQUANTOLALTERAZIONEFUNZIONALECARATTERISTICAMENTEPRECEDELALTERAZIONEANATOMICA ,IMAGINGMORFO FUNZIONALENUCLEAREOFFRECOSÖ INGENERE LAPOSSIBILITË DIUNADIAGNOSI PIáPRECOCERISPETTOAQUANTOPOSSIBILECONTRADIZIONALIMETODICHEDIIMAGINGANATOMICHE RADIOLOGIATRADIZIONALE 4# ECOGRAlA  ,ATERAPIA PIáPROPRIAMENTEDETTATERAPIARADIOMETABOLICA UTILIZZAGLIEFFETTIRADIO BIOLOGICIDIUNRADIOISOTOPOBETA EMITTENTE DIFFERENZIANDOSIDALLABRACHITERAPIA BRANCA SPECIALISTICADELLARADIOTERAPIA PERCHÏILRADIOISOTOPOÒCARATTERISTICAMENTEINFORMA hNONSIGILLATAvEDOPOLASOMMINISTRAZIONEENTRAINUNMETABOLISMOOINUNOhSPAZIOv ANATOMICO $IAGNOSTICA ,IMMAGINEMORFO FUNZIONALEMEDICO NUCLEAREPRENDEILNOMEDISCINTIGRAlAPLANARE OTOMOGRAlCA STATICAODINAMICA CORPOREAGLOBALEOLOCO REGIONALE EVIENEOTTENUTA CONSTRUMENTIDEDICATIGAMMA CAMERAPLANAREAOTESTE TOMOGRAFO30%4AO TESTE TOMOGRAFO0%4 TOMOGRAFO0%4 4# CHERILEVANOLADISTRIBUZIONESPAZIALEOSPAZIO TEMPORALEDIUNRADIOISOTOPODOTATODIUNPARTICOLARETROPISMOODAFlNITËTISSUTALE ,ACRONIMO30%4STAPER4OMOGRAlAAD%MISSIONEDI&OTONE3INGOLOQUESTAMETODICA FORNISCE IMMAGINI TOMOGRAlCHE SECONDO I TRE PIANI ORTOGONALI IMPIEGANDO I COMUNI RADIOISOTOPI GAMMA EMITTENTI I CUI FOTONI GAMMA PROVENGONO DAL DECADIMENTO DEL NUCLEORADIOATTIVO ,ACRONIMO0%4STAPER4OMOGRAlAAD%MISSIONEDI0OSITRONIQUESTAMETODICAFOR NISCEIMMAGINITOMOGRAlCHESECONDOITREPIANIORTOGONALIIMPIEGANDORADIOISOTOPI EMETTITORIDIPOSITRONIPRINCIPALMENTE# . / & CHESOLODOPOANNICHILAZIONE NEITESSUTIDELPAZIENTEDANNOORIGINEADUEFOTONIGAMMA)LRADIOISOTOPOMAGGIOR MENTEUTILIZZATOÒIL & LEGATOALDEOSSIGLUCOSIO& &$' "ENCHÏSIAIPOTIZZABILE ABREVEUNADISTRIBUZIONECOMMERCIALEDI & &$' ATTUALMENTEILSUOUSORICHIEDELA DISPONIBILITËDIUNCICLOTRONEMEDICOEDIUNLABORATORIODIRADIOCHIMICA,ATECNOLOGIA DEITOMOGRAlSTARAPIDAMENTEEVOLVENDOVERSOSTRUMENTIhVELOCIv CONASSOCIATAUNITË 4#MULTI SLICEPERLACORREZIONEDELLATTENUAZIONEEPERUNAMIGLIORELOCALIZZAZIONE ANATOMICACONTALISTRUMENTIÒPOSSIBILEESAMINAREDAAPAZIENTILORA,AMETODICA 



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0%4HACOSTIANCORARELATIVAMENTEALTIINVALORIASSOLUTI MAASSOLUTAMENTEFAVOREVOLI INTERMINIDICOSTOUTILITËSEADEGUATAMENTEUTILIZZATANELLAPIANIlCAZIONEDIAGNOSTICO TERAPEUTICA INQUANTOSUSCETTIBILEDIMODIlCARELASTRATEGIATERAPEUTICAINUNNUMERO MOLTOELEVATODIPAZIENTI ,E SCINTIGRAlE SIA TRADIZIONALI CHE 0%4 VENGONO IN GENERE SOTTOPOSTE A COMPLESSI TRATTAMENTI DIGITALI E POSSONO ESSERE ACCOMPAGNATE DA MISURE QUANTITATIVE PER ES DETERMINAZIONEDELlLTRATOGLOMERULARE;'&2=EDELmUSSOPLASMATICIEFFETTIVO;%20'= TOTALEESEPARATONELLASCINTIGRAlARENALESEQUENZIALE DELLAFRAZIONEDIEIEZIONEVEN TRICOLARESINISTRA;,6%&=NELLANGIOCARDIOSCINTIGRAlA OSEMIQUANTITATIVEESINDICEDI lSSAZIONE356;3TANDARDISED5PTAKE6ALUES=NELLASCINTIGRAlA0%4CON& &$' CHE FORNISCONOULTERIORIINFORMAZIONIDICARATTERElSIOPATOLOGICO#ARATTERISTICACOMUNEA TUTTELEAPPLICAZIONIDIDIAGNOSTICASCINTIGRAlCA ESEGUITEDIREGOLAAMBULATORIALMENTE SONOLATOTALENONINVASIVITË LASSENZACOMPLETADIMORBILITËELIRRAGGIAMENTOMINIMO PERILPAZIENTE 5NA METODICA PARTICOLARE DI DIAGNOSTICA MEDICO NUCLEARE CHE NON UTILIZZA LIMAGING SCINTIGRAlCOÒLARADIO LOCALIZZAZIONEINGENERE MANONESCLUSIVAMENTE DILINFONODI MEDIANTESONDAASCINTILLAZIONEOASEMICONDUTTOREGAMMA PROBE  ,EINDICAZIONIDELLADIAGNOSTICASCINTIGRAlCAINONCOLOGIACLINICASISONOVENUTEAMODI lCARESOSTANZIALMENTEERAPIDAMENTENEGLIULTIMIANNI)NFATTI SEDAUNLATOSIÒAVUTALA SCOMPARSADIALCUNEMETODICHECLASSICHEPERES SCINTIGRAlAEPATICACONRADIOCOLLOIDI PERRICERCADIMETASTASIIMMUNOSCINTIGRAlAPERMELANOMA DALLALTROSISONOCONTESTUAL MENTEAFFERMATECONPARIRAPIDITËNUOVEMETODICHEEDINDICAZIONIVOLTEPRINCIPALMENTEA VALUTAZIONIPIáSTRETTAMENTEBIOLOGICO FUNZIONALI4ALEEVOLUZIONEÒSTATACONDIZIONATASIA DALLARECENTEDISPONIBILITËDINUOVIRADIOTRACCIANTI SIADALRAPIDOSVILUPPODELLETECNICHE DIRILEVAZIONEEDITUTTALATECNOLOGIA0%4ILCUIIMPATTOÒSTATOASSOLUTAMENTEINNOVATI VO!TTUALMENTELEPRINCIPALIAREEDIAPPLICAZIONEDELLADIAGNOSTICAMEDICO NUCLEAREIN ONCOLOGIACLINICASONOA LOCALIZZAZIONEPRIMARIADINEOPLASIAEVALUTAZIONEDELLASUA ESTENSIONEB DIAGNOSIPRIMARIAELOCALIZZAZIONEDIRECIDIVEEMETASTASIC CARATTERIZZA ZIONETISSUTALEEOMETABOLICADINEOFORMAZIONID VALUTAZIONEDELLARISPOSTADELTUMORE PRIMARIOEOSUEMETASTASIACHEMIOEORADIOTERAPIAE VALUTAZIONEDELLATOSSICITËSU ORGANIEDAPPARATIINDOTTADACHEMIOEORADIOTERAPIAF VALUTAZIONEFUNZIONALEDIORGANI EDAPPARATIPRIMAEDOPOINTERVENTIDICHIRURGIAONCOLOGICAµEVIDENTECHELADIAGNOSTI CASCINTIGRAlCAMODERNASIINTEGRACOSÖINCOMPLESSIPROTOCOLLIDIAGNOSTICO TERAPEUTICI FORNENDOINFORMAZIONIDIINSOSTITUIBILEVALENZACLINICA ,ACOMPLESSITËDELLEMETODICHE UNITAALLACITATARAPIDAEVOLUZIONE HADETERMINATOUNA RELATIVAINADEGUATEZZADELNOMENCLATOREUFlCIALECONCONSEGUENTEPOSSIBILIINCERTEZZE NELLEPROPOSTEPRESCRITTIVEDELLONCOLOGO$AUNPUNTODIVISTAOPERATIVOSIRITIENEUTILE SUDDIVIDERELETECNICHEDIDIAGNOSTICASCINTIGRAlCAINA SCINTIGRAlAGLOBALECORPOREA CONINDICATORIPOSITIVIB SCINTIGRAlAGLOBALECORPOREACONTRACCIANTIIMMUNOLOGICIE RECETTORIALIC SCINTIGRAlADIORGANOD TOMOSCINTIGRAlAGLOBALECORPOREAOSCINTIGRAlA 0%4µOPPORTUNO ALTRESÖ INCLUDEREILQUESITOCLINICOSUOGNIPROPOSTAPRESCRITTIVI POICHÏ SPESSOUNUNICADIZIONEDELNOMENCLATOREÒRIFERITAADIVERSITIPIDISCINTIGRAlE ) 3CINTIGRAlA GLOBALE CORPOREA CON INDICATORI POSITIVI #ON QUESTO NOME CLASSICAMENTEVIENEINDICATAUNASERIEDIESAMISCINTIGRAlCIESEGUITICONALCUNI RADIOTRACCIANTIDOTATIDITROPISMOPIáOMENOELEVATOPERALCUNENEOPLASIE'A  4L M4C -)") 0ERTANTO SAREBBEPREFERIBILEASSOCIAREALLAPRESCRIZIONESCIN TIGRAlACONINDICATOREPOSITIVOANCHEILNOMEDELRADIOTRACCIANTEDAUTILIZZARE 0ERSEMPLICITËDITRATTAZIONECONSIDEREREMOINQUESTACLASSEANCHEALTRIRADIOTRAC

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



CIANTIAFOTONESINGOLODOTATIDIUNTROPISMOPIáSELETTIVOEOCONMECCANISMIDI lSSAZIONENOTI) ) ) -)"' ) -)"' RIMANDANDOADALTROPARAGRAFO IL& &$'PERSCINTIGRAlA0%4 )MECCANISMIBIOLOGICIRESPONSABILIDELLAlSSAZIONEDITALIRADIOTRACCIANTIALIVELLO DELLANEOPLASIASONOMOLTEPLICISIADITIPOASPECIlCOELEVATAATTIVITËMETABOLICA EDELEVATOGRADODISTRUTTURAZIONECELLULAREELEVATANEOVASCOLARIZZAZIONECON PRESENZADIMICROCIRCOLIANOMALIEMAGGIORPERMEABILITË SIADITIPORELATIVAMENTE SPECIlCORECETTORIDIMEMBRANAALLATRANSFERRINAPERIL 'AELETTRONEGATIVITË DIMEMBRANAMITOCONDRIALEPERIL M4C -)") SIAANCORAALTAMENTESPECIlCI UPTAKETIPO)DELLANOR ADRENALINAPERLA ) -)"'METABOLIZZAZIONEDELLO) .ADAPARTEDICARCINOMITIROIDEIDIFFERENZIATI ,ASENSIBILITËDIAGNOSTICAÒIN RAPPORTOALGRADODIESPRESSIONEDITALIMECCANISMIBIOLOGICINONCHÏASITUAZIONI DIGEOMETRIAEDEFlCIENZADELLARILEVAZIONESCINTIGRAlCA ! 3CINTIGRAlACON'A)L'AGALLIONITRATO ÒSTATOUTILIZZATOCONRISULTATI INTERESSANTINELLADIAGNOSTICAPRIMARIADEITUMORIPOLMONARIPRIMITIVIEDELLE METASTASILINFONODALIMEDIASTINICHE NELLASTADIAZIONEDELMELANOMAENELLA VALUTAZIONEDELLARISPOSTAATERAPIEDELLOSTEOSARCOMA,EINDICAZIONIELETTIVE DELLAMETODICASONOATTUALMENTENEILINFOMI(ODGKINENON (ODGKINPERA DIAGNOSIDIFFERENZIALEFRARISPOSTACOMPLETAERISPOSTAPARZIALEB DIAGNOSI PRECOCEDIRECIDIVAD VALUTAZIONEPROGNOSTICAPRECOCEINFASEINIZIALEDI TRATTAMENTOµASSOLUTAMENTENECESSARIOPERTALIAPPLICAZIONIDIDISPORREDI UNASCINTIGRAlABASALEEFFETTUATAPRIMADELTRATTAMENTO " 3CINTIGRAlACON4L)L4LTALLIOCLORURO ÒSTATOUTILIZZATOCOMEINDICATORE POSITIVOINNUMEROSENEOPLASIETUMORICEREBRALI TUMORIMUSCOLO SCHELE TRICI TUMORIPOLMONARI LINFOMI SARCOMADI+APOSI ADENOMIPARATIROIDEI CARCINOMADIFFERENZIATODELLATIROIDE,ECARATTERISTICHElSICHERELATIVAMENTE SFAVOREVOLIDELLEMISSIONERADIOATTIVAHANNOPORTATOAPREFERIREPERLAMAGGIOR PARTEDITALIINDICAZIONI ILM4C -)") # 3CINTIGRAlACONM4C -)"))L-)")METOSSI ISOBUTIL ISONITRILE ELANA LOGOCOMPLESSOCATIONICOLIPOlLICOTETROFOSMINA ÒAMPIAMENTEUTILIZZATO COMEINDICATOREPOSITIVOINNUMEROSENEOPLASIE3ELAlSSAZIONEINIZIALE CORRELACONILLIVELLOMETABOLICODELTUMORE LASUARITENZIONEÒFUNZIONE INVERSADELLESPRESSIONEDELLEPROTEINEDELLACHEMIORESISTENZA INPARTICO LARMODOLA0GP 4ALICARATTERISTICHERENDONOIL-)")PARTICOLARMENTE UTILENELLADIAGNOSTICASCINTIGRAlCADELCARCINOMAMAMMARIOOVESIUTILIZZA PERA DIAGNOSIDINATURADILESIONISOSPETTEALLAMAMMOGRAlAB DIAGNOSI PRECOCEDIRISPOSTAACHEMIOTERAPIANEOADIUVANTE&IG C DIAGNOSI PRECOCEDICHEMIORESISTENZAPRIMARIAEDACQUISITA!LTRAINDICAZIONEELETTIVA ÒPERLALOCALIZZAZIONESCINTIGRAlCADIADENOMIECARCINOMIPARATIROIDEIOVE LASENSIBILITËDEL-)")ÒSUPERIOREALEPUÛESSEREUTILIZZATOPERUNA RADIOLOCALIZZAZIONEINTRAOPERATORIAMEDIANTESONDAASCINTILLAZIONE.ELCAR CINOMADIFFERENZIATODELLATIROIDE SPECIALMENTENELCARCINOMAACELLULEDI (URTLE IL-)")FORNISCEINFORMAZIONIINTERESSANTIPERLASTADIAZIONENEICASI DISCINTIGRAlACONRADIO IODIONEGATIVAEPUÛINDICAREPRECOCEMENTEUNEVEN TUALEEVOLUZIONEVERSOLASDIFFERENZIAZIONE.EITUMORICEREBRALIDIFFERENZIA ATTENDIBILMENTELARADIO NECROSIDALLARECIDIVAELENTITËDIlSSAZIONECORRELA CONLAGGRESSIVITËBIOLOGICA.ELCARCINOMAPOLMONARENON MICROCITOMAÒ UTILEPERLAVALUTAZIONEDELLIMPEGNOMEDIASTINICO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG  3CINTIGRAlA CON M4# -)")6ALUTAZIONE DELLA RISPOSTA A CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NEL CARCINOMAMAMMARIOSTUDIOPRE CHEMIOTERAPIA! EPOST CHEMIOTERAPIA"

$ 3CINTIGRAlACON-)"',ASCINTIGRAlACON ) -)"'META IODO BENZIL GUANIDINA FORNISCEUNECCELLENTEMETODODILOCALIZZAZIONEEDICARATTERIZ ZAZIONEBIOLOGICADIALCUNENEOPLASIEQUALIFEOCROMOCITOMASENSIBILITËDEL ANCHEPERFORMEEXTRA SURRENALICHE NEUROBLASTOMASENSIBILITËFRAIL EDIL CONPARTICOLAREINDICAZIONEPERMETASTASISCHELETRICHEEAL MIDOLLOOSSEO .ELCARCINOMAMIDOLLAREDELLATIROIDESIHANNORISULTATIPIá MODESTI MASEMPREINTERESSANTIANCHEINCONSIDERAZIONEDELLADIFlCOLTËDI LOCALIZZAZIONIDELLERECIDIVE % 2ICERCAMETASTASIDACARCINOMATIROIDEO,ASCINTIGRAlACORPOREAGLOBALE CON ) .AIODURODISODIO PURESSENDOASSIMILABILECONCETTUALMENTEA UNASCINTIGRAlACONINDICATOREPOSITIVOHAUNADENOMINAZIONEAPARTENEL NOMENCLATOREUFlCIALE COSTITUENDOLAMODALITËDIELEZIONEPERLASTADIAZIONE .E-NELCARCINOMADIFFERENZIATODELLATIROIDE,ASCINTIGRAlADEVEESSERE PRECEDUTADAUNADEGUATAPREPARAZIONEPERASSICURARELIVELLIDI43( M5,ERIDUZIONEDELLAFASEDEGLIIODURISTABILI,INDUZIONEDELLIPOTIROI DISMOTRANSITORIOPUÛESSERESOSTITUITO INCASISELEZIONATI DALLUTILIZZODI 43(RICOMBINANTECONSENSIBILITËTUTTAVIALIEVEMENTEINFERIORERISPETTOALLA METODOLOGIACLASSICA )) 3CINTIGRAlAGLOBALECORPOREACONTRACCIANTIIMMUNOLOGICIERECETTORIALI)N TALEDIZIONEUFlCIALERIENTRANOTECNICHECONCETTUALMENTEMOLTODIVERSE QUALILA SCINTIGRAlACON)N OCTREOTIDE LASCINTIGRAlACONM4C DEPREOTIDEELAIMMU NOSCINTIGRAlACONVARI-AB ! 3CINTIGRAlACON)N OCTREOTIDE,OCTREOTIDEÒUNOCTAPEPTIDE ANALOGOA LUNGAEMIVITADELLASOMATOSTATINA CHESILEGACONELEVATAAFlNITËADEI SOTTOTIPIRECETTORIALIDELLASOMATOSTATINASST ESST  ,ASCINTIGRAlACON  )N OCTREOTIDE PERTANTO SFRUTTANDOILPRINCIPIOBIOLOGICODELLEGAMESPECI lCOORMONE RECETTORE PERMETTEDIOTTENEREUNAMAPPADELLADISTRIBUZIONE lSIOLOGICAEPATOLOGICADEIRECETTORIADALTAAFlNITËPERLOCTREOTIDEALLIN TERNODELLORGANISMOUMANO,AMETODICARAPPRESENTAATTUALMENTELESAME DIAGNOSTICODIPRIMALINEANEITUMORINEUROENDOCRINICHECARATTERISTICAMENTE

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



PRESENTANOUNELEVATADENSITËDIRECETTORIPERLASOMATOSTATINA)NPARTICOLARE LASCINTIGRAlACON)N OCTREOTIDEPRESENTAUNELEVATASENSIBILITËESPECIlCITË NEITUMORIGASTRO ENTERO PANCREATICI&IG ENELLENEOPLASIEENDOCRINE MULTIPLE-%. MODIlCANDONELAGESTIONECLINICAINPIáDELDEICASI ,EINDICAZIONIDIPROVATAUTILITËNEITUMORINEUROENDOCRINISONOA DIAGNOSI PRIMARIA LOCALIZZAZIONEDELTUMOREPRIMITIVOESTADIAZIONEDIMALATTIASEN SIBILITËMEDIAVARIANTEDALPERLINSULINOMA ALPERILCARCINOMA MIDOLLAREDELLATIROIDE ALPERILCARCINOIDE ALPERILGASTRINOMA EDILGLUCAGONOMA B MONITORIZZAZIONEDELLAMALATTIADOPOLINTERVENTO CHIRURGICOEOALTRETERAPIEERISTADIAZIONEINCASODIRECIDIVARIPRESADIMA LATTIASENSIBILITËESPECIlCITËSUPERIOREA4#O2-NELLADIAGNOSIPRECOCEDI RIPRESADIMALATTIA C CARATTERIZZAZIONEBIOLOGICADELLAMALATTIAESELEZIONE DEICANDIDATIALTRATTAMENTOCONANALOGHIDELLASOMATOSTATINASIAFREDDICHE RADIOMARCATI RAPPRESENTANDOINQUESTAINDICAZIONELUNICAMETODICAPROPO NIBILE ,ASCINTIGRAlACON )N OCTREOTIDEÒUNESAMEDIPROVATAEFlCACIAANCHE NELLENEOPLASIEDEL3.#EDINPARTICOLARENELLESEGUENTIINDICAZIONISPECI lCHEA DIAGNOSIDINATURADIMENINGIOMACARATTERIZZAZIONEISTOLOGICADI NEOFORMAZIONICONREPERTO4#O2-DUBBIO DIAGNOSIDIRECIDIVEPOST INTER VENTO DIAGNOSIDIFFERENZIALEVERSONEURINOMAOMETASTASI CONSENSIBILITËE SPECIlCITËPROSSIMEALSIANELLEFORMEINTRACRANICHECHENELLEFORME SPINALIB CARATTERIZZAZIONEDIADENOMIIPOlSARINON SECERNENTI)NQUESTE NEOPLASIENONÒPOSSIBILEUTILIZZAREILCLASSICOTESTALLOCTREOTIDEFREDDOPER LADIMOSTRAZIONEDELLEVENTUALEPRESENZADIRECETTORIPERLASOMATOSTATINAAL

&IG  3INDROME DI :OLLINGER %LLISON ! ,A4# DELLADDOME EVIDENZIA UN GASTRINOMA NEL LUME DUODENALEFRECCIABIANCA " #,ASCINTIGRAlACON )N OCTREOTIDENELLERILEVAZIONITOMOGRAlCA" SEZIONEASSIALE EPLANARE# ADDOMEANTERIORE MOSTRAUNAPICCOLAIMMAGINEDIINTENSAIPERlSSAZIONE ACARATTEREFOCALEFRECCENERE ALIVELLOMESOGASTRICOINSEDEPARAMEDIANAANTERIORMENTEALTERZOMEDIO DELRENEDIDESTRA;4TUMORE +RENE ,FEGATO "INTESTINO 3MILZA=



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

lNEDELLISTITUZIONEDITERAPIEMEDICHECOMPLEMENTARIPERCUILASCINTIGRAlA CON)N OCTREOTIDEVIENEUTILIZZATAPERLADIMOSTRAZIONEDIRETTADEIRECETTORI PERLASOMATOSTATINA " 3CINTIGRAlACONM4C DEPREOTIDE)LDEPREOTIDEÒUNPEPTIDESINTETICODI BASSOPESOMOLECOLAREDOTATODIPARTICOLAREAFlNITËPERILCARCINOMAPOLMO NARENON MICROCITOMA3TUDIPRELIMINARIINDICANOUNASENSIBILITËINTORNOAL CONSPECIlCITËINTORNOAL LACAPACITËDICARATTERIZZARECORRETTAMEN TETUMORIANCHEDICMELACAPACITËDIIDENTIlCAREANCHEILCARCINOMA BRONCHIOLOALVEOLARE4ALICARATTERISTICHE SECONFERMATESUAMPIECASISTICHE RENDEREBBEROQUESTORADIOTRACCIANTEUNAPOSSIBILEALTERNATIVAALLUSODEL& &$'CONSCINTIGRAlA0%4NELLADIAGNOSIDIFFERENZIALEDEINODULIPOLMONARI SOLITARI # )MMUNOSCINTIGRAlA)NQUESTATECNICASIUTILIZZANOIMMUNOGLOBULINEMO NOCLONALIINGENERE)G'OLOROFRAMMENTI MARCATECONVARIRADIOISOTOPI GAMMA EMITTENTI)LMECCANISMODIlSSAZIONEALIVELLODELLANEOPLASIAÒIN FUNZIONEDELLEGAMEANTICORPO ANTIGENE MENTREILRADIOISOTOPOFORNISCEIL SEGNALEUTILIZZATOPERLARAPPRESENTAZIONESCINTIGRAlCAPLANAREO30%4DEL LEGAMESTESSO4ALEPRINCIPIOÒSTATOUTILIZZATOINSTUDIDIFASE)))INNUMEROSE NEOPLASIEECLINICAMENTENELMELANOMA NELCARCINOMAOVARICO NELCARCI NOMAPROSTATICOENELCARCINOMADELCOLON RETTO1UESTULTIMAAPPLICAZIONE ÒLUNICADISPONIBILEIN)TALIA ATTUALMENTECONLESEGUENTIINDICAZIONIA DIAGNOSIPRECOCEDIRECIDIVAPRIMADELLAUMENTODEIMARCATORISIERICIB LOCALIZZAZIONEDELLARECIDIVAINPAZIENTICONMARCATORIELEVATIC DIAGNOSIDI MALATTIASUBCLINICAEOSUBRADIOLOGICAD DIAGNOSIDIFFERENZIALEFRARECIDIVA ElBROSIPOST TERAPIAE MULTI CENTRICITË ))) 3CINTIGRAlADIORGANO.ELCASODELLESCINTIGRAlEDORGANOLADIZIONEDELNO MENCLATOREÒSPECIlCAASECONDADELDIVERSOTIPODIMETODICAUTILIZZATA ! 3CINTIGRAlAOSSEAOARTICOLARE,AMETODICAVIENEUTILIZZATAPERLADIAGNOSI PRIMARIADIMETASTASIEPERLAVALUTAZIONEDEGLIEFFETTIINDOTTISULLEMETASTASI STESSEDALLARADIOEOCHEMIOTERAPIA0ERENTRAMBELEINDICAZIONILASCINTI GRAlAÒCONSIDERATALAMETODICADIELEZIONEPERLELEVATISSIMASENSIBILITË ,ASPECIlCITË RELATIVAMENTEMENOELEVATA ÒINCREMENTABILECONRILEVAZIONE 30%4 CONTECNICHEDIhPATTERNRECOGNITIONvECONCORRELAZIONECLINICO RA DIOLOGICA OVEOPPORTUNO#OMERADIOTRACCIANTESIUTILIZZAIL M4C -$0 METILENE DIFOSFONATO ICUIMECCANISMIDIlSSAZIONEOSSEASONOCONDIZIONATI ESSENZIALMENTEDALLAUMENTODImUSSOEMATICOEDALLAPRESENZADIREAZIONE OSTEOBLASTICACONFORMAZIONEDIOSSOIMMATUROAlBREINTRECCIATE " 3CINTIGRAlASURRENALICACORTICALE)NUNQUADRODIINAPPROPRIATASECREZIONE DICORTISOLOSINDROMEDI#USHING ODIALDOSTERONESINDROMEDI#ONN SI PONGONOIPROBLEMIDIUNADIAGNOSIDIFFERENZIALETRAIPERPLASIABILATERALE VERSUSADENOMAVERSUSCARCINOMAEDILOCALIZZAZIONEDELLANEOPLASIA,USO DELLA4#RISOLVEINGENERELAMAGGIORPARTEDEIQUESITIDIAGNOSTICI MALA SCINTIGRAlACONRADIO COLESTEROLO CHEENTRANELMETABOLISMODEGLISTEOROIDI SURRENALICI CONSERVAUNRUOLOESSENZIALENEISEGUENTICASIA DIAGNOSIE LOCALIZZAZIONEDIALDOSTERONOMAEDIAGNOSIDIFFERENZIALEDIIPERPLASIABILA TERALEINCASODI4#NEGATIVAODUBBIAACCURATEZZADEL B DIAGNOSIDI ADENOMACORTISOLO SECERNENTEINCASODIREPERTO4#DINODULARITËBILATERALI C LOCALIZZAZIONIDIRECIDIVEDICARCINOMAPOST INTERVENTOCHIRURGICOD CARATTERIZZAZIONEFUNZIONALEDIINCIDENTALOMAOBIETTIVATOALLA4#AlNIDI

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



SCELTETERAPEUTICHE,ASCINTIGRAlASURRENALICASIESEGUEINCONDIZIONIBASALI ODOPOINIBIZIONECONDESAMETASONE # 3CINTIGRAlASEQUENZIALERENALE3IUTILIZZANORADIOTRACCIANTIADELIMI NAZIONEPERlLTRAZIONEGLOMERULAREM4C $IETILEN TETRAMINO PENTACETATO M 4C $40! OPERSECREZIONETUBULARE ) /RTO IODO IPPURATO ) /)( M 4C -ERCAPTO ACETIL TRIGLICINA M4C -!'  OTTENENDOSINUMEROSE INFORMAZIONI QUALIA SEDE MORFOLOGIAEDIMENSIONIDEIRENIB EVENTUALE CALICO PIELECTASIACONOSENZADILATAZIONEURETERALEC lLTRATOGLOMERULARE '&2 OVVEROmUSSOPLASMATICOEFFETTIVO%20& TOTALEESEPARATOD MODA LITËDITRANSITOINTRARENALEEDESCREZIONEDELLURINAINCONDIZIONIBASALIOCON STIMOLOCONFUROSEMIDEE EVENTUALEREmUSSOVESCICO URETERALEF PERVIETËDI PIELOSTOMIEEDEVENTUALEPRESENZADIlSTOLE)NCAMPOONCOLOGICOLAMETODICA ÒUTILIZZATAPERVALUTAREILDANNORENALEDACHEMIOTERAPIAEDELETTIVAMENTENEL BILANCIOPREEPOST OPERATORIOINCASODIINTERVENTICHIRURGICIDIPERTINENZA UROLOGICAEGINECOLOGICA $ 3CINTIGRAlAPOLMONAREPERFUSIONALE)NPREVISIONEDIINTERVENTODILO BECTOMIAOPNEUMECTOMIAPUÛESSERECRITICALAVALUTAZIONEPRE OPERATORIA DELLAFUNZIONALITËRESPIRATORIARESIDUA4ALEINFORMAZIONEÒAGEVOLMENTE OTTENUTAASSOCIANDOALLAMISURAZIONEDEL&%6 LASCINTIGRAlAQUANTITATIVA CON M4C -!! MACROAGGREGATIDIALBUMINA CHEINIETTATIPERVIAVENOSA PERIFERICAEMBOLIZZANOILMICROCIRCOLOPOLMONAREAVALLE DISTRIBUENDOSIIN PROPORZIONEALmUSSOPOLMONAREREGIONALE/VVIAMENELASCINTIGRAlAPOL MONARECONM4C -!!RESTAANCORALAMETODICADIELEZIONEPERLADIAGNOSI DIEMBOLIAPOLMONARE % !NGIOCARDIOSCINTIGRAlAALLEQUILIBRIO,ACHEMIOTERAPIACONANTRACICLI NECOMPORTAILRISCHIODIUNACARDIOMIOPATIADILATATIVACONCONSEGUENTE SCOMPENSOCONGESTIZIODIDIFlCILETRATTAMENTO,AMISURAZIONESERIATADELLA FRAZIONEDIEIEZIONEVENTRICOLARESINISTRA,6%& MEDIANTEANGIOCARDIOSCIN TIGRAlAALLEQUILIBRIO FORNISCELINEEGUIDAPERRIDURREILRISCHIODIQUESTA COMPLICAZIONE0ERTALEAPPLICAZIONELANGIOCARDIOSCINTIGRAlAÒCONSIDERATA METODICADIELEZIONE NETTAMENTESUPERIOREALLECOCARDIOGRAlAPERACCURA TEZZAERIPRODUCIBILITË#OMETRACCIANTESIUTILIZZANOLESTESSEEMAZIEDEL PAZIENTE RESERADIOATTIVEINVIVODALLASOMMINISTRAZIONEDIDOSIINlNITESIMALI DISTAGNOSEGUITODAM4C PERTECNETATO & 4OMOSCINTIGRAlAMIOCARDICA30%4 DIPERFUSIONEARIPOSOODOPOSTI MOLO,ADIAGNOSIDIISCHEMIACARDIACASILENTEOVVEROLACARATTERIZZAZIONE INTERMINIDIESTENSIONEEGRAVITËDIISCHEMIACARDIACANOTACONDIZIONANOLE INDICAZIONICHIRURGICHE PARTICOLARMENTEINPAZIENTIDEFEDATIOPERINTERVENTI IMPEGNATIVI,ASCINTIGRAlAMIOCARDICA30%4OGATED 30%4CONM4C -)") O M4C TETROFOSMINAPERMETTEUNACARATTERIZZAZIONEDELLASITUAZIONEDELLA PERFUSIONEMIOCARDICAEDELLAFUNZIONALITËCONTRATTILENETTAMENTEPIáACCURATA EDATTENDIBILERISPETTOAQUANTOPOSSIBILECONLECOCARDIOGRAlAEL%#' ' 3CINTIGRAlALINFATICAELINFOGHIANDOLARE4ALEDIZIONEÒVENUTAADINCLUDERE DIPRASSILACONTESTUALERICERCADELLINFONODOSENTINELLA INTENDENDOSICON TALETERMINEILPRIMOLINFONODODRENANTELALINFADIRETTAMENTEDALLASEDEDEL TUMOREPRIMITIVO0ERLALINFOSCINTIGRAlASIUTILIZZANOMICRO COLLOIDIMAR CATICONM4CDIOPPORTUNEDIMENSIONI SOMMINISTRATIPERVIASOTTO DERMICA PERILESIONALE CONVISUALIZZAZIONEPRECOCEDEIVASILINFATICIDIDRENAGGIO ESUCCESSIVAVISUALIZZAZIONELINFONODALE,AVISUALIZZAZIONESCINTIGRAlCA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DELLEVIELINFATICHEDIDRENAGGIOPREFERENZIALETROVAINDICAZIONIELETTIVEPER A IDENTIlCAZIONEDELLESEDIDIDRENAGGIOLINFATICODIMELANOMIDELTRONCOE DELCAPOB PERSONALIZZAZIONEDEICAMPIDIIRRADIAZIONEAFASCIESTERNINEL CARCINOMADELLAMAMMELLAC IDENTIlCAZIONEPRE OPERATORIADELLINFONODO SENTINELLACONSUCCESSIVARADIO LOCALIZZAZIONEINTRAOPERATORIACONSONDA GAMMA2'3 NELLACHIRURGIADELMELANOMAEDELCARCINOMAMAMMARIO CONSENSIBILITËDELNELMELANOMAEDEL NELCARCINOMADELLA MAMMELLA ( 3CINTIGRAlAEPATOBILIARE$OPOINTERVENTICHIRURGICIBILIO DIGESTIVI LASCIN TIGRAlACONM4C ()$!ACIDOIDROSSI IMINO DIACETICO RADIO TRACCIANTEAD ESCREZIONEBILIARE FORNISCEINFORMAZIONISULTRANSITOBILIARE EVENTUALIREmUSSI GASTRO ESOFAGEI lSTOLEOSTENOSI ) 3CINTIGRAlAEPATICAPERRICERCADILESIONIANGIOMATOSE)NCASISELEZIONATI OVE4#O2-NONHANNOCHIARITOLADIAGNOSIDIFFERENZIALE INGENEREPOSTA CONMETASTASI LANGIOSCINTIGRAlACONEMAZIEMARCATECONM4CERILEVAZIONE 30%4IDENTIlCALANGIOMACONSENSIBILITËSUPERIOREAL , !NGIOSCINTIGRAlAPERVALUTAZIONEDICATETERIPERCHEMIOTERAPIAENDOARTE RIOSA,ANGIOSCINTIGRAlACONM4C -!! MACROAGGREGATIDIALBUNIMACHE SOMMINISTRATINELCATETEREENDOARTERIOSOEMBOLIZZANOILMICROCIRCOLOPORTALE AVALLE VISUALIZZAEVENTUALIMALPOSIZIONAMENTIDELCATETERE LADISTRIBUZIONE DELMICROCIRCOLOAVALLEELAPRESENZADIEVENTUALISHUNTSISTEMICICONLORO AGEVOLEQUANTIlCAZIONE )6 4OMOSCINTIGRAlAGLOBALECORPOREASCINTIGRAlA0%4 !TTUALMENTEINONCO LOGIACLINICAILTERMINESCINTIGRAlA0%4ÒPRATICAMENTESINONIMODISCINTIGRAlA CON& &$' DIREGOLAESEGUITACONSCANSIONECORPOREAGLOBALETOTALBODY )L  & EMETTITOREDIPOSITRONI FORNISCEILhSEGNALEvPERLARILEVAZIONESCINTIGRAlCA ED IL mUORO DEOSSI GLUCOSIO ENTRA NEL METABOLISMO GLICOLITICO SOTTO FORMA DI &$'  FOSFATO)NMOLTIDEITUMORIPIáFREQUENTISIHAUNASOVRAESPRESSIONEDI 'LUT TRANSPORTEREDIESOCHINASI))ED INGENERE UNESALTAZIONEDELMETABOLI SNOGLICOLITICOIL& &$'SICOMPORTAQUINDIDAINDICATOREPOSITIVODIhESALTATA ATTIVITËMETABOLICAEDELEVATOGRADODISTRUTTURAZIONECELLULAREv)hFALSINEGATIVIv SONODARIFERIREARIDOTTEDIMENSIONIDELTUMOREINGENEREnMM OARIDOTTO METABOLISMOPERELEVATAQUOTADINECROSIOMUCINAOSCLEROSIIhFALSIPOSITIVIv SONO INGENERE SOSTENUTIDAmOGOSI ,EINDICAZIONIDELLASCINTIGRAlACON& &$'INONCOLOGIACLINICASONOSTADIA ZIONEINIZIALEPRE TERAPIAINALCUNENEOPLASIELINFOMI CARCINOMACOLON RETTO CARCINOMADELLESOFAGO CARCINOMAPOLMONARENON MICROCITOMA MELANOMA DIAGNOSIPRECOCEDIRECIDIVAANCHECONDIFFERENZIAZIONEVERSUSlBROSIPOST ATTI NICA PREDIZIONEDIRISPOSTAACHEMIO RADIOTERAPIA RICERCADIPRIMITIVOIGNOTO% DARICORDARECHEPERMOLTENEOPLASIEIRILIEVISEMEIOLOGICIFORNITIDALLASCINTIGRAlA 0%4MODIlCANOLASTRATEGIATERAPEUTICADELPAZIENTEONCOLOGICOINUNELEVATA PERCENTUALEDICASI ANCHElNOADOLTREILINALCUNECASISTICHE 6ENGONODISEGUITOMENZIONATIIPRINCIPALITUMORIOVETALEMETODICATROVAINDI CAZIONE ! 4UMORIDEL3.#,AMAGGIORESPERIENZASIHANELLAVALUTAZIONEDEIGLIOMIOVE LEINDICAZIONISONOPERA GUIDAALLABIOPSIASTEREOTASSICACHEPUÛCOSÖESSERE INDIRIZZATAVERSOLEAREEDIMAGGIORMETABOLISMOB FOLOW UPLONGITUDINALEDI GLIOMIABASSOGRADOCOSÖDADIAGNOSTICAREPRECOCEMENTEUNEVOLUZIONEVERSO FORMEPIáAGGRESSIVEC DIAGNOSIDIFFERENZIALEFRARADIONECROSIERECIDIVA

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



" 4UMORIDELDISTRETTOCERVICO CEFALICOEDELLATIROIDE,EINDICAZIONIATTUALI PERLEQUALILA0%4ÒCHIARAMENTESUPERIOREA4#E2-SONOA DIAGNOSI DIMETASTASILOCO REGIONALIEADISTANZAODISECONDITUMORIB VALUTAZIONE PRECOCEDEGLIEFFETTIDICHEMIOERADIOTERAPIAC DIAGNOSIPRECOCEDIRECIDIVA NELFOLLOW UPD IDENTIlCAZIONEDELTUMOREPRIMITIVOINCASODIMETASTASI LINFONODALIDAPRIMITIVOIGNOTOE NELCARCINOMADIFFERENZIATODELLATIROIDE INCASODISCINTIGRAlACON)NEGATIVAETIREOGLOBULINAELEVATA # #ARCINOMAPOLMONARENON MICROCITOMA,A0%4PERMETTELADIAGNOSI DIFFERENZIALEDIMALIGNITËINCASODINODULISOLITARI DIDIMENSIONIDIALMENO MM CONSENSIBILITËDELESPECIlCITËSUPERIOREALLTALIRISULTATI RENDONOLASCINTIGRAlA0%4METODICAELETTIVANELTRIAGEPERTORACOTOMIA ,AGGIUNTADELLASCINTIGRAlA0%4ALLA4#CONVENZIONALE&IG NELLA VALUTAZIONEDIEVENTUALEOPERABILITËMODIlCALITERTERAPEUTICOINUNAPER

&IG  0%44# ! SINISTRA 4# TORACO ADDOMINALE AL CENTRO 0%4 TORACO ADDOMINALE E A DESTRA FUSIONEDELLEDUEIMMAGINIINALTOSEZIONICORONALIEDINBASSOSEZIONIASSIALI LACROCEMOSTRALESATTA LOCALIZZAZIONEDIUNALESIONELINFONODALESECONDARIAALIVELLODELBRONCOPRINCIPALEDISINISTRA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CENTUALEELEVATADIPAZIENTI ALMENOIL)NFATTI LA0%4PERMETTEUNA VALUTAZIONEDELMEDIASTINONETTAMENTEPIáSENSIBILE ESPECIlCA  RISPETTOALLA4#EUNAPIáACCURATADIAGNOSIDIMETASTASIADISTANZA OVE LA0%4RISULTAPOSITIVAINCIRCADEIPAZIENTICON4#TOTAL BODYNEGATIVA 5LTERIORIINDICAZIONIELETTIVEDELLASCINTIGRAlA0%4SONOPERA OTTIMIZZAZIONE DELBERSAGLIOPERRADIOTERAPIAB DIAGNOSIPRECOCEDIRISPOSTAATERAPIEC DIAGNOSIPRECOCEDIRECIDIVA $ ,INFOMA,ASCINTIGRAlA0%4HADELTUTTOSOSTITUITO OVEDISPONIBILE LASCINTIGRA lACON'ACONLEMEDESIMEINDICAZIONI.EL,(E,.(LASCINTIGRAlA0%4Ò CONSIDERATALAMETODICADIELEZIONEPERA STADIAZIONEPRIMARIAPRE TRATTAMENTO SIALINFONODALECHEEXTRA NODALEB PREDIZIONEDELLARISPOSTAACHEMIOTERAPIAC RILIEVOPRECOCEDIMALATTIARESIDUA0ERTALIINDICAZIONILACCURATEZZADIAGNOSTICA DELLA0%4ÒSICURAMENTESUPERIOREAQUELLADELLA4# % -ELANOMA,ASCINTIGRAlA0%4ÒCONSIDERATALAMETODICADIELEZIONEPERLA DIAGNOSIDIMETASTASISIALINFONODALICHEVISCERALICONSENSIBILITËSUPERIORE AL PORTANDOADUNAMODIlCADELLITERTERAPEUTICOINUNAPERCENTUALE DICIRCAILDEIPAZIENTICONMELANOMAADALTORISCHIOSPESSOREt MM ,ASCINTIGRAlA0%4NONSOSTITUISCE TUTTAVIA LARICERCADELLINFONODO SENTINELLACONLINFOSCINTIGRAlAERADIOLOCALIZZAZIONECONSONDAINQUANTO NONIDONEAALLADIAGNOSIDIMICROMETASTASInMM  &#ARCINOMADELLESOFAGO5NASCINTIGRAlA0%4NELLAFASEINIZIALEPRE OPE RATORIAMOSTRERËLAPRESENZADIMETASTASIINnODOLTREDEIPAZIENTI MODIlCANDOCOSÖLITERTERAPEUTICO!NCHENELFOLLOW UPLASCINTIGRAlA0%4 SIÒDIMOSTRATALAMETODICAPIáACCURATAPERLADIAGNOSIPRECOCEDIMETASTASIA DISTANZAEDUTILEPERUNAVALUTAZIONEDELLARISPOSTAACHEMIOERADIOTERAPIA ' #ARCINOMADELCOLON RETTO,INDICAZIONEELETTIVADELLASCINTIGRAlA0%4 ÒNELLASTADIAZIONEPRE OPERATORIADIFORMEPOTENZIALMENTERESECABILIUNA MODIlCADELLITERTERAPEUTICOSIHAlNOALDEICASI,A0%4NONSOLO HASOSTITUITO OVEDISPONIBILE LIMMUNOSCINTIGRAlACONANTICORPIANTI #%! EDANTI 4!' MASIÒDIMOSTRATASUPERIOREALLA4#SIAPERSENSIBILITËCHEPER SPECIlCITË ENTRAMBEPARIOSUPERIORIAL  PERA RICERCADIMETASTASI B DIAGNOSIDIFFERENZIALEDIRECIDIVAVERSUSMASSECICATRIZIALIPOST TERAPIA C LOCALIZZAZIONEDIRECIDIVAINCASODIELEVAZIONEDEL#%!D VALUTAZIONE PRECOCEDELLARISPOSTAALLACHEMIOTERAPIA ( #ARCINOMADELPANCREAS,UTILIZZODELLA0%4MODIlCALITERTERAPEUTICO lNOALEDOLTREDEIPAZIENTICONCARCINOMAPANCREATICONOTOOSOSPETTO ,EINDICAZIONIPERLASCINTIGRAlA0%4SONOA CHIARIlCAZIONEDIREPERTI4# DUBBIALIVELLOPANCREATICOB DIAGNOSIDIMETASTASINONEVIDENTIALLA4#C RISTADIAZIONEPOST TERAPIAPERMETASTASILINFONODALIEDEPATICHE ) #ARCINOMADELLAMAMMELLA"ENCHÏSIAILTUMOREPRIMITIVOCHELEMETA STASILINFONODALICONCENTRINOATTIVAMENTEIL & &$' ILRUOLOPRECISODELLA SCINTIGRAlA0%4NELLASTADIAZIONELOCOREGIONALENONÒSTATOANCORACODIlCATO SEÒPROBABILMENTEUTILENELLAVALUTAZIONEDELLARISPOSTAALLACHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE NONSOSTITUISCELALINFOSCINTIGRAlACONRICERCAEDISSEZIONEDEL LINFONODOSENTINELLA,A0%4SIDIMOSTRACOMUNQUEUTILEINCASIPROBLEMATICI ENELFOLLOW UPPERLADIAGNOSIPRECOCEDIMETASTASISIALOCO REGIONALICHEA DISTANZACONMODIlCADELLITERTERAPEUTICONELCIRCADELLEPAZIENTI , #ARCINOMADELLOVAIO,ASCINTIGRAlACON& &$'HAUNACCURATEZZASUPE RIOREALLA4#EALLA2-NELLIDENTIlCAREILTUMOREPRIMARIO LERECIDIVEELE

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



LOCALIZZAZIONIMETASTATICHE,UTILIZZODELLA0%4MODIlCALITERTERAPEUTICO NELDELLEPAZIENTI - !LTRITUMORI!LTRITUMORICHECONCENTRANOIL& &$'INQUANTITËSUFlCIENTE SONOITUMORITESTICOLARI ILCARCINOMADELLACERVICEEDELCORPOUTERINO IL CARCINOMAVESCICALE)NQUESTENEOPLASIELA0%4OFFRESENSIBILITËESPECIlCITË PROSSIMEADPERLASTADIAZIONEELADIAGNOSIDIRECIDIVE 4ERAPIARADIOMETABOLICA ,ALOCALIZZAZIONEDIUNRADIOISOTOPOBETAEMITTENTEALIVELLODELTESSUTOPATOLOGICOPER METTEDIUTILIZZARELAZIONERADIOBIOLOGICADELLEMISSIONEDIELETTRONIPERLIRRAGGIAMENTO DELBERSAGLIO)LLIMITEDIDOSEALTUMOREÒ DIREGOLA CONDIZIONATODALLACONCOMITANTE IRRADIAZIONEDELMIDOLLOOSSEODAMANTENERENONSUPERIOREAnC'YPEREVITARE FENOMENIDIMIELODEPRESSIONE)TRATTAMENTIRICHIEDONO DIREGOLA LISOLAMENTODELPA ZIENTEAlNIDIRADIOPROTEZIONE ) #ARCINOMADIFFERENZIATODELLATIROIDE)CARCINOMIDIFFERENZIATIDELLATIROIDE PAPILLIFEROEFOLLICOLARE MANTENGONOINGENERENELLELOROMETASTASILACAPACITË DI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI E LA DIPENDENZA DALLA STIMOLAZIONE IPOlSARIA ,ECELLULENEOPLASTICHESONO QUINDI INGRADODICAPTARELOIODIOEDIPRODURRE TIROXINAETIREOGLOBULINA FENOMENICHESONOALLABASEDELLETECNICHEDIAGNOSTI CHEETERAPEUTICHEDIMEDICINANUCLEARE,ATERAPIARADIOMETABOLICACON )Ò UTILIZZATADAPIáDIANNIPERILTRATTAMENTODELCARCINOMADIFFERENZIATODELLA TIROIDEERAPPRESENTAATTUALMENTEILTRATTAMENTOFONDAMENTALESIAPERLABLAZIONE DELRESIDUOTIROIDEOSIAPERILTRATTAMENTODELTUMORE,ATERAPIARADIOMETABOLICA UTILIZZALO) CONDOSIlNOA'"QRIPETIBILIlNOALLADOSECUMULATIVADI n'"Q PREVIAADEGUATAPREPARAZIONEDELPAZIENTEPERSTIMOLAREELEVATILIVELLI DI43(SIERICO#ONADEGUATATERAPIAMEDICALECOMPLICANZESONOESTREMAMENTE RARE,EFlCACIADELLATERAPIARADIOMETABOLICANELMIGLIORAREILRATEODISOPRAV VIVENZAEDIMINUIREILRATEODIRECIDIVEÒSTATADOCUMENTATADANUMEROSISTUDI RETROSPETTIVIALUNGO TERMINESUGRANDICASISTICHE ! )NDICAZIONI,ESEGUENTISONOLEINDICAZIONIPIáIMPORTANTI  !BLAZIONEDELTESSUTOTIROIDEORESIDUODOPOINTERVENTODITIREOIDECTO MIATOTALE)LRAZIONALEÒA SIDERAREEVENTUALIRESIDUIMICROSCOPICIIN TRAPARENCHIMALI RIDUCENDOCOSÖILRISCHIODIRECIDIVELOCALINELCOLLOEDI PROLUNGARELASOPRAVVIVENZAB RENDEREATTENDIBILEILSIGNIlCATODIAGNO STICODELLESUCCESSIVESCINTIGRAlETOTAL BODYC RENDEREPIáATTENDIBILEIL DOSAGGIODELLATIREOGLOBULINANELFOLLOW UPD DISTRUGGEREEVENTUALIFOCI MICROSCOPICIMETASTATICIALIVELLOLINFONODALEFREQUENTINELCARCINOMA PAPILLIFERO E PERMETTEREUNAPRECOCESTADIAZIONESISTEMICAVISUALIZZANDO EVENTUALIFOCIMETASTATICINONALTRIMENTIDIAGNOSTICATI  4ERAPIAADIUVANTE0UÛESSEREEFFETTUATAANCHEINASSENZADILESIONI SECONDARIEACCERTATEINCASIADELEVATORISCHIO QUALIA PAZIENTIDIETË MAGGIOREDIANNIB TUMORIDIDIMENSIONICOSPICUEDIAMETRODI CM C CARCINOMICHEOLTREPASSANOLACAPSULATIROIDEAD CASIINCUIRISULTA DUBBIALARADICALITËDELLEXERESICHIRURGICAE TUMORIPOCODIFFERENZIATI F SCINTIGRAlATOTAL BODYNEGATIVA MACONLIVELLISIERICIDI4'OANTICORPI ANTI 4'DOSABILI  4RATTAMENTODELLEMETASTASIIODIOCAPTANTI,ATERAPIARADIOMETABOLICA PUÛESSEREUTILESIAINPRESENZADIMETASTASILOCOREGIONALICHEADISTANZA LINFONODI POLMONE SCHELETRO 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

" 2ISULTATI)RISULTATIDELLATERAPIARADIOMETABOLICAPOSSONOESSERECOSÖRIAS SUNTIA ILTRATTAMENTOABLATIVORIDUCELINCIDENZADIRECIDIVEEDIMETASTASI  VS  ERIDUCELAMORTALITËDEIPAZIENTIVS B LA TERAPIACON)RAPPRESENTAILTRATTAMENTODELEZIONEINPRESENZADIMETASTASI IODOlSSANTIC LAPROGNOSIMIGLIORESIHAPERLEMETASTASILINFONODALIEPOLMO NARI.ELLEPRIME LEFlCACIATERAPEUTICADELLO)ÒELEVATAEVIENEINTEGRATA SPESSODALLATERAPIACHIRURGICANELLESECONDE LATERAPIACON)RAPPRESENTA ILSOLOMEZZOTERAPEUTICODISPONIBILE,ARISPOSTATERAPEUTICAÒINGENERE PRESENTENEL DEICASIÒCOMPLETANEL ECONSENTEPROLUNGATE SOPRAVVIVENZEAANNI D LAPROGNOSIINPRESENZADIMETASTASI OSSEEÒINGENEREMENOFAVOREVOLENELLAMAGGIORPARTEDEICASITRATTATI SIOSSERVAUNARISPOSTAPARZIALEEUNASOPRAVVIVENZAAANNIDEL  E LATERAPIACON)HAMIGLIORATOLAPROGNOSIEQUINDILASOPRAVVIVENZADEI PAZIENTICONMALATTIAMETASTATICA )) 4UMORIDELSISTEMA!05$1UESTITUMORIPOSSIEDONOINVARIAMISURALACAPACITË DIlSSARESELETTIVAMENTELAMETA IODIO BENZILGUANIDINAANALOGODELLANOR ADRE NALINAEDELLAGUANETIDINADICUISEGUE INPARTE ILMETABOLISMO CHE MARCATA CON) VIENEUTILIZZATASIAASCOPODIAGNOSTICOCHETERAPEUTICO)NGENERETALE TERAPIARADIOMETABOLICAÒBENTOLLERATAEPRIVADISIGNIlCATIVIEFFETTICOLLATERALI ! )NDICAZIONI,EPRINCIPALIINDICAZIONISONOA NEUROBLASTOMAINSTADIOAVAN ZATO)))E)6 B NEUROBLASTOMAINSTADIOINIZIALECOMETERAPIAPRECHIRURGICA C FEOCROMOCITOMAMALIGNOMETASTATICOD PARAGANGLIOMAE CARCINOMA MIDOLLAREDELLATIROIDEF CARCINOIDE " 2ISULTATI0OSSONOESSEREATTESIISEGUENTIRISULTATIA RISPOSTAOGGETTIVANEL DEICASINELNEUROBLASTOMA)))E)6STADIOEDELNELFEOCROMOCI TOMAB RIDUZIONEOSCOMPARSADELLASINTOMATOLOGIADOLOROSACONNOTEVOLE MIGLIORAMENTODELLAQUALITËDIVITANELNEUROBLASTOMA NELFEOCROMOCITOMA MALIGNOENELPARAGANGLIOMAC RIDUZIONEPREOPERATORIADELLEDIMENSIONIDEL TUMORESENZAINDUZIONEPRECOCEDICHEMIO RESISTENZANELNEUROBLASTOMAIN STADIOINIZIALED RISPOSTEOGGETTIVEMODESTENELLEALTREFORMENEOPLASTICHE MASPESSOCONNETTARIDUZIONEDELLASINTOMATOLOGIA ))) 0ALLIAZIONEDELDOLOREDAMETASTASIOSSEE)LDOLOREOSSEODAMETASTASISCHELETRI CHERAPPRESENTAUNODEIPROBLEMIPIáGRAVIEDIPIáFREQUENTERISCONTRO NEL PAZIENTENEOPLASTICOINFASEAVANZATA CONILCARCINOMADELLAMAMMELLA PROSTATICO E POLMONARE RESPONSABILI DI OLTRE L DEI CASI ,A TERAPIA RADIOMETABOLICA UTILIZZALEPROPRIETËOSTEOTROPEDIPARTICOLARIRADIOFARMACI3R 2E IDROSSI ETILEN DIFOSFONATO 2E (%$0 3M ETILEN DIAMINO TETRAMETILEN FOSFONATO  3M %$4-0 CHE POSSIEDONO LA CAPACITË DI FAR CONVERGERE SELETTIVAMENTE DOSITERAPEUTICHEDIRADIOATTIVITËNELLOSSOINTERESSATODALESIONIMETASTATICHE )NSEGUITOALLIRRAGGIAMENTODELLEAREEADELEVATAATTIVITËOSTEOBLASTICASIOTTIENE UNA RIDUZIONE DELLA PRESSIONE INTRAOSSEA E DELLINlLTRAZIONE DEL PERIOSTIO CON CONSEGUENTERIDUZIONElNOALLDEICASI ANCHEMARCATA OSCOMPARSADELLA SINTOMATOLOGIADOLOROSAlNOAL DEICASI ,ATERAPIAÒINDICATAINTUTTI ITIPIDITUMORECONMETASTASISCHELETRICHEEVIDENZIABILIALLASCINTIGRAlASCHELETRICA CONDIFOSFONATIERELATIVASINTOMATOLOGIADOLOROSA)LBENElCIOPRINCIPALEDERIVANTE DALLATERAPIARADIOMETABOLICACONRADIOFARMACIOSTEOTROPIÒUNMIGLIORAMENTO NETTODELLAQUALITËDIVITADELPAZIENTEGRAZIEALBUONCONTROLLODELDOLORESENZA NECESSITËDIASSUMEREFARMACIANALGESICIEALLAPOSSIBILITËDIRIPRENDEREUNAVITA RELAZIONALE E LAVORATIVA PRESSOCHÏ NORMALE ) RISULTATI MIGLIORI SI OTTENGONO

35,1&,3,',0(',&,1$18&/($5(



QUANDOLATERAPIARADIOMETABOLICAVIENEEFFETTUATAINFASIRELATIVAMENTEPRECOCI DIMALATTIASCHELETRICA5NALTROBENElCIOPOSSIBILE ATTUALMENTEOTTENIBILECON LASSOCIAZIONEDIRADIOSENSIBILIZZANTI ÒUNRALLENTAMENTODELLAPROGRESSIONEDELLA MALATTIASCHELETRICAEDUNAUMENTODELLASOPRAVVIVENZA,ECOMPLICAZIONIDELLA TERAPIA EFFETTUATAINMONO SOMMINISTRAZIONEPERVIAVENOSAPERIFERICAERIPETIBILE ADISTANZA SONOMODESTEEBENCONTROLLABILI,INSORGENZADELLEFFETTOANTALGICO SIHANELGIRODIQUALCHEGIORNOEPUÛPERDURAREPERMOLTIMESI,ATERAPIARA DIOMETABOLICACONRADIOFARMACIOSTEOTROPIPERLELEVATAEFlCACIAETOLLERABILITË PUÛESSEREATTUALMENTECONSIDERATACOMETERAPIADIPRIMALINEANELTRATTAMENTO PALLIATIVODELLEMETASTASISCHELETRICHE )6 4ERAPIADEITUMORINEUROENDOCRINI'LIANALOGHIDELLASOMATOSTATINAMARCATI CONRADIOISOTOPIBETA EMITTENTI9 ,U OCONRADIOSOTOPIEMETTENTIELETTRONI DI!UGER)N SONOSTATIPROPOSTIPERLATERAPIADEITUMORINEUROENDOCRINIOP PORTUNAMENTECARATTERIZZATICOMEPOSITIVIALLASCINTIGRAlARADIORECETTORIALECON  )N OCTREOTIDE5NADEGUATOIRRAGGIAMENTOALTESSUTOTUMORALEVIENEASSICURATO DALLEGAMESPECIlCOFRAORMONERADIATTIVOOCTREOTIDEOLANREOTIDERADIOMARCATO ERECETTORERECETTOREDELLASOMATOSTATINA AMPIAMENTEESPRESSOSULLASUPERlCIE TUMORALE!TTUALMENTESONODISPONIBILINUMEROSISTUDIDIFASE)E))SULLOCTREO TIDEMARCATOSIACON )NCHECON 9ASCOPOTERAPEUTICOCHENEDIMOSTRANO LEFlCACIARISPOSTEOGGETTIVElNOALINPAZIENTICONMALATTIAMETASTATICA DIFFUSA 3TUDIPRELIMINARICONOCTREOTIDEMARCATOCON,UMOSTRANOUNEFlCACIA COMPARABILECONMODESTATOSSICITË 6 2ADIOIMMUNOTERAPIA 5N ANTICORPO MONOCLONALE INTERO )G' O UN SUO FRAMMENTOVIENEMARCATOCONUNRADIOISOTOPOBETA EMITTENTE) 9 COSÖDA VEICOLARELIRRAGGIAMENTODIRETTAMENTESULBERSAGLIOCHEESPRIMELANTIGENE,A METODICAPRESENTA TUTTAVIA ANCORANUMEROSEPROBLEMATICHELEGATEPRINCIPALMENTE ALLARELATIVAMENTEBASSAFRAZIONEDELLADOSECHESILEGAEFFETTIVAMENTEALBERSAGLIO NEOPLASTICO4ENTATIVIDISOLUZIONEDITALILIMITISIBASANOSUA SOMMINISTRAZIONE LOCO REGIONALENELLACAVITËNEOPLASTICA ADESEMPIONELTRATTAMENTODEIGLIOBLA STOMICONANTICORPIANTI TENASCINARADIOMARCATIB SISTEMIDIPRE TARGETINGCON AVIDINA BIOTINAC TRATTAMENTODIMICRO METASTASICONSOMMINISTRAZIONEENDO PERITONEALENELCARCINOMAOVARICO%SPERIENZEPOSITIVESONOSTATERIPORTATEPERIL GLIOBLASTOMARECIDIVODOPOCHIRURGIAERADIOTERAPIAAFASCIESTERNISOPRAVVIVENZA MEDIANADIMESIINPAZIENTICONMALATTIAMACROSCOPICAEDIMESIINQUELLI CONMALATTIAMICROSCOPICA EPERILINFOMI"ABASSOGRADOlNOADOLTREDI RISPOSTE DICUI COMPLETE 

"IBLIOGRAlA !KTOLUN# 4AUXE7..UCLEAR/NCOLOGY0HILADELPHIA ,IPPINCOTT7ILLIAMS7ILKINS  (ENKIN2%.UCLEAR-EDICINE3T,OUIS -OSBYn +HALKALI) -AUBLANT*# 'OLDSMITH3*.UCLEAR/NCOLOGY$IAGNOSISANDTHERAPY0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS7ILKINS  3ANDLER -0 #OLEMAN 2% 0ATTON *! ET AL $IAGNOSTIC .UCLEAR -EDICINE 0HILADELPHIA ,IPPINCOTT 7ILLIAMS7ILKINS  7AGNER(. 3ZABO: "UCHANAN*70RINCIPLESOF.UCLEAR-EDICINE0HILADELPHIA 3AUNDERSn

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&INDALLEPOCADELLESUEPRIMEAPPLICAZIONINELLAPRATICACLINICA LENDOSCOPIASIÒRIVELATA UNAMETODICAFONDAMENTALESIANELLADIAGNOSTICACHENELTRATTAMENTODEITUMORIDELLAPPA RATODIGERENTE)LRUOLODIAGNOSTICODELLENDOSCOPIASIAVVALEINPARTICOLAREDELLAPOSSIBILITË DIOTTENEREATTRAVERSOIPRELIEVIBIOPTICIUNADElNIZIONEISTOLOGICADELLELESIONI)NOLTRE LENDOSCOPIAÒUNAPROCEDURAIMPORTANTEPERILRICONOSCIMENTODELLELESIONIPRECANCEROSE PERILLOROTRATTAMENTOE QUINDI PERLAPREVENZIONESECONDARIADEITUMORI ,INNOVAZIONETECNOLOGICASTAAPRENDOULTERIORIPROSPETTIVEINQUESTOSETTORE,ENUOVE APPARECCHIATUREELETTRONICHEOFFRONOIMMAGINIPIáDETTAGLIATECONEFFETTIDIINGRANDIMENTO CHESIAVVICINANOORAMAIAQUELLIDELLOSSERVAZIONEMICROSCOPICA ,ECOENDOSCOPIA LAOPTICALCHOERENCETOMOGRAPHY LAmUORESCENZAPROPONGONOIMMAGINI DEITESSUTIPIáPROFONDIRISPETTOALLASUPERlCIEMUCOSAO ANCORA VISIONIDELLASTESSA MUCOSADIFFERENTIDALLANORMALEOSSERVAZIONEOTTICA ,ARICERCATECNOLOGICAELIMPEGNODELLEDITTEPRODUTTRICIDIACCESSORIEPROTESIHANNO MIGLIORATOIRISULTATIDELLADIAGNOSTICAESOPRATTUTTODELLATERAPIADEITUMORIEAPRONO PROSPETTIVEANUOVITRATTAMENTI $ALTRA PARTE LE INNOVAZIONI IN ALTRI CAMPI DELLA MEDICINA HANNO RIDIMENSIONATO IL RUOLODIALCUNEMETODICHEENDOSCOPICHE BASTIPENSAREALRUOLOASSUNTODALLARISONANZA MAGNETICA RISPETTO ALLA COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA NELLA DIAGNOSTICA DELLA PATOLOGIABILIO PANCREATICA5NADESCRIZIONE QUINDI DELLEAPPLICAZIONIDIAGNOSTICHEE TERAPEUTICHEDELLENDOSCOPIANELLAPATOLOGIANEOPLASTICANONPUÛPRESCINDEREDALLANALISI DEIRISULTATIEDALCONFRONTOCONLEALTERNATIVEDIAGNOSTICO TERAPEUTICHENEIDIFFERENTITRATTI DELLAPPARATODIGERENTE %SOFAGO ) %SOFAGODI"ARRETT,AMETAPLASIAINTESTINALEDELLESOFAGOÒCONSIDERATAFATTOREDI RISCHIOPERLINSORGENZADELLADENOCARCINOMA!NCHESEÒPROBABILEUNASOVRASTIMA DELRISCHIODOVUTAADUNBIASDIPUBBLICAZIONE TUTTAVIASIRITIENECHELODEI PAZIENTIANNOSVILUPPAILCANCRO)LSOSPETTODIAGNOSTICODI"ARRETTSIPONESULLABASE DELLASPETTOENDOSCOPICODELTRATTODISTALEDELLAMUCOSAESOFAGEAEDÒCARATTERIZZATO MICROSCOPICAMENTEDALLAPRESENZADIUNAMUCOSADICOLORITOROSSOPIáINTENSOE DIASPETTOMENOLUCENTE RISPETTOALLANORMALEMUCOSADICOLORITOGRIGIOELUCENTE DELLEPITELIOSQUAMO CELLULARE,ACONFERMADIAGNOSTICAVIENE TUTTAVIA DALLESA MEISTOLOGICO,ECOLORAZIONIPOSSONOMIGLIORARELADIAGNOSTICAPERMETTENDODI ESEGUIREBIOPSIEMIRATESUAREESOSPETTE)LBLUDIMETILENEÒUNCOLORANTEVITALE CHESILEGAALLECELLULEINTESTINALI PERMETTENDOILRICONOSCIMENTODELLAEVENTUALE METAPLASIAINTESTINALE,ACOLORAZIONECONLIQUIDODI,UGOLCONFERISCEUNCOLORITO BRUNOALLAMUCOSAESOFAGEANORMALE LEGANDOSIALGLICOGENONORMALMENTECONTE NUTONELLECELLULELEAREENONCOLORATESONOSOSPETTEPERLAPRESENZADImOGOSIO 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DICANCRO)LBLUDITOLUIDINA LEGANDOSIAGLIACIDINUCLEICIDELLEPITELIOCILINDRICO COLORADIBLUPIáINTENSOLEAREEDIMETAPLASIA DIDISPLASIAEDICANCRO .ELCORSODEGLIULTIMIANNISONOSTATIPROPOSTIDIVERSITRATTAMENTIPERINDURRE UNA REGRESSIONE DELLA METAPLASIA INTESTINALE CON LINTENTO DI RIDURRE IL RISCHIO DINSORGENZADELCANCRO)LTRATTAMENTOCONANTISECRETORIOCHIRURGIAANTIREmUSSO SIÒDIMOSTRATOINEFlCACE.UMEROSISTUDIHANNOESAMINATOLEFlCACIADIVARI METODIDIABLAZIONETISSUTALE ESEGUITIINCORSODIENDOSCOPIA3ONOSTATIUTILIZZATI TRATTAMENTITERMICILASER ELETTROCOAGULAZIONE ARGONBEAMPLASMACOAGULATION HEATERPROBE TRATTAMENTICHIMICITERAPIAFOTODINAMICA TRATTAMENTIRESETTIVI MUCOSECTOMIA ETRATTAMENTISPERIMENTALIULTRASUONI CRIOABLAZIONECONSPRAY DIAZOTO ,ARGONPLASMACOAGULATIONHAUNAPROFONDITËDAZIONEDI MM MENTREILLASERAGISCEINPROFONDITËDIVERSEASECONDADELTIPOMMIL.D9!' EMML!RGON5NAREVISIONEDELLALETTERATURAHAANALIZZATOIRISULTATIDELLA ABLAZIONEENDOSCOPICARIPORTATAINSTUDICHERACCOGLIEVANOUNTOTALEDI PAZIENTI)NGENERESITRATTAVADISTUDINONCONTROLLATIECONFOLLOW UPBREVEONON BENDElNITO)LTRATTAMENTOESEGUITOÒSTATOTERMICOINPAZIENTIDICUICON DISPLASIADIALTOGRADO EFOTODINAMICOINTRATTATIDICUICONDISPLASIADI ALTOGRADO .ELDEICASISIÒOSSERVATALAPRESENZADEL"ARRETTANCHEDOPOIL TRATTAMENTONELDOPOTERAPIATERMICAENELDOPOTERAPIAFOTODINAMICA  ,INCIDENZADICOMPLICANZEÒRISULTATADELPERLATERAPIATERMICAEDEL PERLATERAPIAFOTODINAMICA3ULLABASEDIQUESTIRISULTATIRESTANOATUTTOGGIVALIDE LELINEEGUIDADELL!MERICAN#OLLEGEOF'ASTROENTEROLOGYCHERACCOMANDANO NEI CASIDI"ARRETTSENZADISPLASIA LASORVEGLIANZAENDOSCOPICA BIOPTICAOGNI ANNI CONBIOPSIESUIQUADRANTIOGNICM,ESTESSELINEEGUIDAPREVEDONONEICASI CONDISPLASIALIEVEESENZAPROGRESSIONEDELLADISPLASIANEISUCCESSIVICONTROLLI UNASORVEGLIANZAOGNIMESIPERUNANNOEDINSEGUITOOGNIANNOCONANALOGHE MODALITËDIPRELIEVIBIOPTICI.EICASICONDISPLASIADIALTOGRADO SEILPAZIENTEÒA BUONRISCHIOCHIRURGICO LEOPZIONISONOLESOFAGECTOMIAOLASORVEGLIANZAMOLTO RAVVICINATAOGNIMESI POSSIBILMENTEALLINTERNODIPROTOCOLLIDISTUDIO )) #ANCROESOFAGEO0ERUNAPIáADEGUATAVALUTAZIONEISTOLOGICADIAREESOSPETTEÒ POSSIBILEOGGIESEGUIRELASPORTAZIONEDIESTESEAREEDIMUCOSAESOFAGEA1UESTA TECNICA CHIAMATA MUCOSECTOMIA %-2 ENDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION PUÛ ESSEREESEGUITACONVARIEMODALITËECONSISTENELLOSCOLLAMENTODELLAMUCOSA RISPETTOAIPIANISOTTOSTANTIENELLASUAASPORTAZIONEINBLOCCO,EINDICAZIONIIN ESOFAGOSONOLASPORTAZIONEDIAREEDIDISPLASIA DIAREERILEVATEOPIANEGGIANTI SOSPETTEEDINlNE INCASISELEZIONATI ANCHELASPORTAZIONEDICARCINOMIPRECOCI EARLYESOPHAGEALCANCER ODIPICCOLITUMORIINPAZIENTINONOPERABILIµDAIU TOINQUESTICASILACROMOENDOSCOPIACONICOLORANTISPECIlCIDELLESOFAGOPER LIDENTIlCAZIONE DELLE AREE SUSCETTIBILI DI ASPORTAZIONE!LCUNI CRITERI DEVONO AIUTARENELLADECISIONESEESEGUIRELAMUCOSECTOMIAUNACORRETTACLASSIlCAZIONE MORFOLOGICADELLALESIONE LAPRESENZADEIREQUISITIMORFOLOGICICHENEINDICHINO LASPORTABILITË AD ESEMPIO LA PRESENZA DEL SEGNO DEL hLIFTINGv VALE A DIRE LA SCOLLABILITËDELLAMUCOSADAIPIANISOTTOSTANTICONUNINIEZIONESOTTOMUCOSA OLTREADUNACORRETTAINDICAZIONEALTRATTAMENTO ,INDICAZIONE AL TRATTAMENTO DELLEARLY ESOPHAGEAL CANCER Ò CHE IL CANCRO SQUAMO CELLULARESIABENOMODERATAMENTEDIFFERENZIATO CHESIALIMITATOALLA LAMINAPROPRIASENZAEVIDENZADIINTERESSAMENTOLINFATICOOVASCOLARE.ONVIÒ CONSENSOSULLADIMENSIONEMASSIMADELLALESIONEASPORTABILESEBBENESISCONSIGLI ILTRATTAMENTODILESIONICIRCONFERENZIALIPERILRISCHIODISTENOSI

(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$



!LTROCAMPODIAPPLICAZIONETERAPEUTICADELLENDOSCOPIAÒQUELLONELLEFASIAVAN ZATEDELLAMALATTIAINCUILASTENOSINEOPLASTICAÒCAUSADIDISFAGIA.EIPAZIENTI INOPERABILIÒPOSSIBILEESEGUIREUNTRATTAMENTOENDOSCOPICOPALLIATIVOCONVARIE MODALITË.ELLEFASIINIZIALIDELLAMALATTIALESTENOSIINCOMPLETEEPOCOESTESE LONGITUDINALMENTEPOSSONOGIOVARSITEMPORANEAMENTEDIUNASEMPLICEDILATAZIONE CONDILATATORIMECCANICIOCONDILATATORIPNEUMATICI,ADILATAZIONEMECCANICA CONSISTENELLINTRODUZIONESOTTOCONTROLLORADIOSCOPICODIUNlLOGUIDASULQUALE SONOPOIINSERITIIDILATATORICHEHANNOFORMADILUNGHECANDELEDICALIBROPRO GRESSIVODILATATORIDI3AVARY 'ILLARD #OMUNQUE QUESTOTIPODITRATTAMENTOÒIN GENEREINEFlCACENELLESTENOSISECONDARIEADUNACOMPRESSIONEESTRINSECAESOLO TEMPORANEAMENTEEFlCACENELLESTENOSIINCOMPLETECONPREVALENTECOMPONENTE VEGETANTE5NASECONDAMODALITË CERTAMENTEPIáEFlCACE ÒLARICANALIZZAZIONE DELTRATTOSTENOTICOCONTRATTAMENTIDIRETTIALLADISTRUZIONEDELTESSUTONEOPLASICO ,ATECNICAPIáUTILIZZATAAQUESTOSCOPOÒQUELLACON.EOMIDIUM 9AG,ASERCHE RIESCEAGARANTIREUNARICANALIZZAZIONEDElNITIVAINUNTERZODEICASICIRCA ,ACOMPLICANZAPRINCIPALEÒLAPERFORAZIONE OSSERVATANELL DEICASI1UESTO TRATTAMENTOPUÛESSEREESEGUITONELCASODISTENOSIPRODOTTEDALESIONIENDOLUMINALI ENONNELLECOMPRESSIONIESTRINSECHE INOLTRELASTENOSIDEVEESSERERETTILINEAENON ECCESSIVAMENTELUNGACM 5NULTERIOREPOSSIBILITËDITRATTAMENTOPALLIATIVOÒ LIMPIANTODISTENT,ADISPONIBILITËDISTENTMETALLICIAUTOESPANSIBILIHAOGGIRESO MOLTOPIáSEMPLICEESICURALAMANOVRARISPETTOAQUANTOSIOSSERVAVAINPASSATO CONLEPROTESIINPLASTICA,OSTENTÒCOMPRESSOERIDOTTOADUNCALIBRORELATIVAMENTE SOTTILENELKITDIMPIANTOEINQUESTOMODOVIENEINSERITONELLASTENOSIUNAVOLTA INSEDE VIENELIBERATOEDASSUMEILSUOCALIBROEFlCACE)LRISCHIODIPERFORAZIONEÒ RIDOTTODALFATTOCHELINTRODUZIONEDELLOSTENTAUTOESPANSIBILENONSEMPRERICHIEDE UNADILATAZIONEPREVENTIVAELASUAESPANSIONEAVVIENEGRADUALMENTE,OSTENTÒ EFlCACEANCHENELLESTENOSILUNGHEOTORTUOSE NELLECOMPRESSIONIESTRINSECHEE NEICASICOMPLICATIDAlSTOLA0ERCHÏSIPOSSAAPPLICAREÒNECESSARIOCHELASTENOSI SIASUFlCIENTEMENTERISTRETTADATRATTENERELOSTENTINSEDEEDIMPEDIRNELADISLO CAZIONE.ELLESTENOSIMOLTOALTEAMENODICMDALLOSlNTERECRICO FARINGEO ILTRATTAMENTOPROTESICONONÒINDICATO)LSUCCESSOTECNICOÒDEL EIN GENERESIACCOMPAGNAANCHEADUNEFlCACIACLINICA,OSTENTPUÛANDAREINCONTRO ADOSTRUZIONEPERLACRESCITADELTESSUTONEOPLASTICOTRALEMAGLIEDELLAPROTESI ,USODISTENTRIVESTITIRIDUCESIGNIlCATIVAMENTEQUESTORISCHIO MAESPONEDIPIá ALRISCHIODIDISLOCAZIONEDELLOSTENT ))) 3TOMACOEDUODENO,ENDOSCOPIARIVESTEUNRUOLOFONDAMENTALENELLADIAGNOSTI CADEITUMORIGASTRICINONSOLOPERCHÏPERMETTEILRICONOSCIMENTOMACROSCOPICO DELLALESIONE MAANCHEPERLADElNIZIONEISTOLOGICA GRAZIEALLESECUZIONEDI BIOPSIEMIRATE EPERLALOCALIZZAZIONEANATOMICAUTILEPERLAPROGRAMMAZIONE DELLINTERVENTOCHIRURGICO,ADIAGNOSIDIFFERENZIALESUSOLICRITERIMACROSCOPICI TRA UN ADENOCARCINOMA ED UN LINFOMA PUÛ RISULTARE DIFlCILE ED IN QUESTI CASI LISTOLOGIAÒDIRIMENTE)NCASODILESIONEGASTRICASIRACCOMANDALESECUZIONE DI UN NUMERO ADEGUATO DI PRELIEVI BIOPTICI DA  A  /GGI LECOENDOSCOPIA PERMETTEANCHEUNACCURATAVALUTAZIONEDELLELESIONISOTTOMUCOSE .EL!UTORI'IAPPONESIDElNIVANOLEARLYGASTRICCANCERCOMEUNCARCINO MALIMITATOALLAMUCOSAEALLASOTTOMUCOSAINDIPENDENTEMENTEDALLAPRESENZAO ASSENZADIMETASTASILINFONODALI )NSEGUITOFUPROPOSTAUNACLASSIlCAZIONEMORFOLOGICADITALILESIONIASECONDA CHEFOSSEROPROTRUDENTITIPO) SUPERlCIALIPIATTETIPO))A SUPERlCIALIPOCO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RILEVATETIPO))B SUPERlCIALIPOCODEPRESSETIPO))C ESCAVATEODEPRESSETIPO )))  0ERLASPORTAZIONEENDOSCOPICADELLEARLYGASTRICCARCINOMASONOSTATEPROPOSTE NUMEROSEVARIANTITECNICHEDIMUCOSECTOMIACHE INGENERALE COMPORTANOUNA DEMARCAZIONEDELLALESIONE UNINlLTRAZIONESOTTOMUCOSADISOLUZIONESALINAE QUINDI UNARESEZIONEDELTESSUTO 0ERCHÏILTRATTAMENTOPOSSAESSERECONSIDERATOCURATIVOÒNECESSARIOCHESIANO RISPETTATIALCUNIREQUISITIA ADENOCARCINOMABENDIFFERENZIATOEOMODERATAMENTE DIFFERENZIATO EO PAPILLARE B CONlNATO ALLA MUCOSA C DI DIAMETRO INFERIORE ACMCONMORFOLOGIADITIPO))AOMENODICMCONMORFOLOGIADITIPO))B O))CD SENZAEVIDENZADIULCERAZIONIOCICATRICIDIULCERAALLENDOSCOPIAE SENZA EVIDENZA DI COINVOLGIMENTO LINFATICO O VASCOLARE ,A MAGGIOR PARTE DI TALIREQUISITIÒVALUTABILETUTTAVIADOPOLASPORTAZIONEDELPEZZOEDILSUOESAME ISTOLOGICO0ERTALEMOTIVOÒIMPORTANTEUNADEGUATAASPORTAZIONEDELPEZZOED UNSUOCOMPLETORECUPERO)NOLTRE LAMUCOSECTOMIANONDEVEESSEREESEGUITA SEDOPOLINlLTRAZIONESOTTOMUCOSANONSIOSSERVALOSCOLLAMENTODELLAMUCOSA DAIPIANISOTTOSTANTISEGNODELhLIFTINGv PERCHÏINQUESTOCASOSIDEVERITENERE ALTAMENTEPROBABILEUNINlLTRAZIONEDELLALESIONEINPROFONDITË /GGIÒPOSSIBILEESEGUIREANCHEUNTRATTAMENTOPALLIATIVODELLEOSTRUZIONIMA LIGNEDELDUODENOEDELPICCOLOINTESTINOCONLIMPIANTODIPROTESIMETALLICHE AUTOESPANSIBILI,ATECNICANONDIFFERISCEDAQUELLAUTILIZZATAPERLESOFAGO5N RISULTATOCLINICOEFlCACE POSSIBILITËDIRIALIMENTAREILPAZIENTE SIOSSERVANEL DEICASI )6 6IE BILIARI E PANCREAS ,A COLANGIOGRAlA RETROGRADA ENDOSCOPICA #02% Ò STATAlNOAPOCOTEMPOFALAPRINCIPALETECNICADIAGNOSTICAFONDAMENTALEDELLA PATOLOGIABILIO PANCREATICAOGGI SOPRATTUTTOINSEGUITOALLAVVENTODELLACOLAN GIO RISONANZAMAGNETICA#2-. QUESTORUOLOÒNOTEVOLMENTERIDIMENSIONATO .EL SOSPETTO CLINICO DI UNOSTRUZIONE MALIGNA LA #2-. Ò PIá ACCURATA NELLA DElNIZIONEDELLASEDEEDELLESTENSIONEDIUNASTENOSIENONÒRESPONSABILEDELLE COMPLICANZESECONDARIEALLA#02%!NCHENEICASIINCUIVIÒINDICAZIONEADUNA #02%TERAPEUTICA LESECUZIONEDELLA#2-.PERMETTEDISELEZIONAREICANDIDATI ALTRATTAMENTOENDOSCOPICOEQUELLIDAINDIRIZZAREADUNTRATTAMENTOTRANSEPATICO ADESEMPIONELCASODISTENOSIILARIINCUIILCOMPLETODRENAGGIOENDOSCOPICO POSSARISULTAREDIFlCILEDAOTTENERE 2ESTANO TUTTAVIA ALCUNE SITUAZIONI IN CUI LA #02% CONSERVA UNO SPAZIO NELLA DIAGNOSTICA.ELCASODITUMORIAMPOLLARILASEMPLICEDUODENOSCOPIAPERMETTE LAVISUALIZZAZIONEDELLALESIONESEQUESTAÒESTESAALVERSANTEDUODENALEDELLA PAPILLA)NQUESTOCASOLENDOSCOPIAFORNISCEANCHELACONFERMAISTOLOGICADELLA LESIONECONLESECUZIONEDIBIOPSIE SENZACHESIANECESSARIOOPACIZZARELEVIE BILIO PANCREATICHE.ELCASODILESIONIINTRAMPOLLARINONVISUALIZZABILIDALVERSANTE DUODENALELESECUZIONEDIBIOPSIEPUÛESSEREESEGUITADOPOUNASlNTEROTOMIA ENDOSCOPICA 0ERLESTENOSIDELLAVIABILIAREODELDOTTOPANCREATICOÒPOSSIBILEESEGUIREANCHE UNhBRUSHINGvDUTTALEPERLESAMECITOLOGICO0URTROPPOLACCURATEZZADELhBRU SHINGvINQUESTASITUAZIONEÒBASSA5NAMETA ANALISICONDOTTASUSTUDIRIPORTA UNASENSIBILITËDELPERILCANCRODELPANCREASEDELPERILCOLANGIO CARCINOMAEDUNASPECIlCITËRISPETTIVAMENTEDELLEDEL,OSTUDIO DELPEDEL+ 2!3NONMIGLIORAIRISULTATI,A#02%CONSERVAUNRUOLONELLA DIAGNOSTICAGRAZIEALLESECUZIONEDELLACOLANGIOSCOPIALECUIAPPARECCHIATURENON

(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$



SONOCOMUNQUEDIFFUSEINTUTTIISERVIZI!NCHELECOENDOSCOPIAÒDIGRANDEUTILITË NELRICONOSCIMENTODILESIONIENELLALOROSTADIAZIONEGRAZIEATTRAVERSOLESECU ZIONEDIPRELIEVICONLATECNICADELLAGO ASPIRAZIONE.ELCANCRODELPANCREAS LACCURATEZZADIAGNOSTICAÒMOLTOALTAPERLADIAGNOSIDELLALESIONESENSIBILITË DELESPECIlCITËDEL PERLINlLTRAZIONEDELLAPORTASENSIBILITËDEL ESPECIlCITËDELL EPERLEMETASTASILINFONODALISENSIBILITËDEL ESPECIlCITËDELL 2ESTAALCONTRARIOUNRUOLOFONDAMENTALEDELLA#02% NELTRATTAMENTOPALLIATIVODEITUMORIBILIO PANCREATICI)LTRATTAMENTOCONSISTENEL POSIZIONAMENTODISTENTSBILIARIPERLARISOLUZIONEDELLOSTRUZIONENEISOGGETTI INOPERABILI 4RIALS RANDOMIZZATI HANNO MOSTRATO LA SUPERIORITË DEL DRENAGGIO ENDOSCOPICONEIRISULTATIABREVETERMINE .ELLA RISOLUZIONE DELLITTERO A PARITË DEFlCACIA TRA DRENAGGIO ENDOSCOPICO E BY PASSCHIRURGICO LA#02%COMPORTAUNAMINOREINCIDENZADICOMPLICANZEE MORTALITËEDUNAPIáBREVEDURATADELRICOVERO)RISULTATIALUNGOTERMINESONO INVECEPIáVANTAGGIOSIPERILTRATTAMENTOCHIRURGICO)LBY PASSRISOLVE INFATTI DElNITIVAMENTELOSTRUZIONE MENTREILTRATTAMENTOENDOSCOPICOESPONEALRISCHIO DIITTEROEOCOLANGITIRECIDIVANTIPERLOSTRUZIONEDELLOSTENT!QUESTOINCONVE NIENTESIÒCERCATODIRISPONDERESOSTITUENDOLEPROTESIINPLASTICACONPROTESI METALLICHEAUTOESPANSIBILICHEASSICURANOUNDRENAGGIODIDIAMETROMAGGIORE !NCHEGLISTENTSMETALLICI PURAVENDOUNADURATAMAGGIORE VANNOINCONTROAD OSTRUZIONE PER CONCREZIONI BILIARI E SOPRATTUTTO PER LA CRESCITA TUMORALE TRA LE MAGLIEMETALLICHE'LISTENTRIVESTITIHANNOMIGLIORATOQUESTOINCONVENIENTE MA NONSONOESENTIDALRISCHIODIOSTRUZIONE#OMUNQUE LOSTRUZIONEDELLAPROTESI INPLASTICASOSTITUZIONE EDIQUELLEMETALLICHEINSERIMENTOALLINTERNODIUNA NUOVAPROTESI PUÛESSERERISOLTAAGEVOLMENTECONUNNUOVOTRATTAMENTOENDO SCOPICO )L TRATTAMENTO PALLIATIVO ENDOSCOPICO E QUELLO CHIRURGICO NON DIFFERISCONO IN TERMINIDISOPRAVVIVENZA COMÒNORMALEASPETTARSIPERTRATTAMENTIPALLIATIVI 1UINDI NEICASIDITUMORENONRESECABILE INCUIPERÛSIPUÛPREVEDEREUNATTESADI VITARELATIVAMENTEPIáLUNGAÒGIUSTIlCATOUNBY PASSCHIRURGICO MENTREÒGIUSTO RISERVARELAPALLIAZIONEENDOSCOPICAAISOGGETTIOCONATTESADIVITAPIáBREVE)L TRATTAMENTOENDOSCOPICORESTAINDICATOINTUTTIICASIINCUIVISIAUNALTORISCHIO CHIRURGICO ,ACCESSOTRANSEPATICOÒDAPREFERIRENELLESTENOSIBILIARIPROSSIMALI POICHÏCON LACCESSOENDOSCOPICONONSEMPREÒPOSSIBILEINSERIREUNSUFlCIENTENUMERODI STENTS ADEGUATOALNUMERODIRAMIBILIARIINTRAEPATICIOSTRUITI,INCOMPLETODRE NAGGIOESPONEADUNALTORISCHIODICOLANGITE PERTALEMOTIVO OGGISIPREFERISCE SELEZIONAREIPAZIENTIDATRATTARECONACCESSOENDOSCOPICOEQUELLIDATRATTARECON ACCESSOTRANSEPATICOCONUNADEGUATOSTUDIODELLALBEROBILIARECON#2-. 6 2ETTO COLON,INDAGINEDIAGNOSTICAENDOSCOPICADELRETTO COLONÒINDICATAPER MEGLIODElNIREALTERAZIONIEVIDENZIATECONALTRIACCERTAMENTICLISMA COLONSCOPIA VIRTUALE NELLAVALUTAZIONEDIUNSANGUINAMENTOINTESTINALEDIORIGINESCONOSCIUTA NELLANEMIASIDEROPENICADIORIGINEINSPIEGATA NELLADIARREACLINICAMENTESIGNI lCADINATURAINSPIEGATA.ELCORSODELLESAMEPOSSONOESSEREESEGUITIPRELIEVI BIOPTICI DELLE EVENTUALI ALTERAZIONI EVIDENZIATE E MANOVRE TERAPEUTICHE QUALI LASPORTAZIONEDIPOLIPI LARICANALIZZAZIONEDIOSTRUZIONI TRATTAMENTIEMOSTATICI DILESIONISANGUINANTI ECC ! #OLONSCOPIAEPREVENZIONEDELCANCROCOLO RETTALE)LCARCINOMACOLO RETTALE ÒUNADELLENEOPLASIEPIáFREQUENTINEIPAESIINDUSTRIALIZZATI ÒRESPONSABILEDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

UNALTAMORTALITËED INGENERE ÒPRECEDUTODAUNALESIONEBENIGNALADENO MA)MOLTEPLICIEVENTIISTOLOGICIEMOLECOLARICHEPORTANOALLATRASFORMAZIONE DELLAMUCOSANORMALEINCANCROINVASIVOSONOSTATIOGGETTODISTUDIONEGLI ULTIMIANNI3IRITIENECHELEVOLUZIONEDALLAMUCOSANORMALEALLADENOMA DICMDIDIAMETRORICHIEDADAIAIANNIECHEUNTEMPOANALOGOSIA NECESSARIOPERILPASSAGGIODALLADENOMADICMALCANCROINVASIVO1UESTE CARATTERISTICHEFANNOSÖCHEILCANCROCOLO RETTALESIPRESTIALLOSCREENINGPER LAPREVENZIONE .UMEROSISONOGLIESAMIPROPOSTIPERLOSCREENINGDELCANCROCOLORETTALE RICERCADELSANGUEOCCULTO SIGMOIDOSCOPIA RICERCADELSANGUEOCCULTOE SIGMOIDOSCOPIA CLISMAADOPPIOCONTRASTO COLONSCOPIA EDIFFERENTISONO ANCHELESTRATEGIEDISCREENINGPROPOSTEDA3OCIETË3CIENTIlCHEEDALLE /RGANIZZAZIONI3ANITARIEINTERMINIDIESAMEDIAGNOSTICODAPROPORRE DI ASSOCIAZIONETRAPIáTESTSEDIFREQUENZADELCONTROLLO ,EFlCACIADELLASIGMOIDOSCOPIANELLARIDUZIONEDELLAMORTALITËDACANCRO DELRETTO COLONÒPROVATADASTUDICASO CONTROLLO ,ACOLONSCOPIAPERMETTEUNOSTUDIOPIáESTESODELCOLONEDÒINGRADODI RICONOSCERELESIONISITUATEPIáPROSSIMAMENTE)L CIRCADEIPOLIPIE DEGLIADENOMIÒSITUATOPROSSIMAMENTEENONÒRILEVABILECONLASIGMOIDO SCOPIA!NCHESTRATEGIEDISCREENINGCHEPREVEDANOSIALARICERCADELSANGUE OCCULTOCHELASIGMOIDOSCOPIA SEGUITIDACOLONSCOPIAINCASODIPOSITIVITË DIUNODEIDUETESTSPRESENZADIPOLIPOALLASIGMOIDOSCOPIAEOPOSITIVITË DELLARICERCADELSANGUEOCCULTO RISCHIANODINONRILEVAREUNCIRCADI LESIONIASEDEPIáPROSSIMALE ,ENDOSCOPIAHAINOLTREILVANTAGGIO DOPOILRICONOSCIMENTOPRECOCEDELLE LESIONIELALORODElNIZIONEISTOLOGICACONLESECUZIONEDIPRELIEVIBIOPTICI DI ESEGUIRELASPORTAZIONEDEIPOLIPIEDIINTERROMPERELEVOLUZIONEDELLADENOMA INCANCRO ,!MERICAN'ASTROENTEROLOGICAL!SSOCIATIONHAFORMULATOLELINEEGUIDA SULLOSCREENING ARTICOLATEPERLEDIFFERENTICONDIZIONIDIRISCHIO " 0OLIPI3COPODELLOSCREENINGÒLIDENTIlCAZIONEDELLAMALATTIAINUNAFASE PRECOCE POSSIBILMENTEPRIMADELLINSORGENZADELCANCROINVASIVO,ACOLON SCOPIAPERMETTEILRICONOSCIMENTODEGLIADENOMINELLALOROCONFORMAZIONE MACROSCOPICAPIáEVIDENTEILPOLIPO,APOLIPECTOMIAENDOSCOPICAESEGUITA MEDIANTEANSADIATERMIANEPERMETTELASPORTAZIONE,ISTOLOGIADELLEFORMA ZIONIPOLIPOIDIPOLIPOINlAMMATORIO ADENOMA ADENOMASERRATO ÒSCARSA MENTERICONOSCIBILESULLABASEDELLECARATTERISTICHEMACROSCOPICHEQUINDI ANCHEALlNEDELLADElNIZIONEISTOLOGICA SALVOCONSIDERAZIONIPARTICOLARI OGNIPOLIPODEVEESSEREASPORTATOPERLESAMEISTOLOGICO LADElNIZIONEDEL RISCHIOELAPROGRAMMAZIONEDEISUCCESSIVICONTROLLI.EGLIULTIMIANNISIÒ PRESTATAATTENZIONEANCHEALESIONICONCARATTERISTICHEMACROSCOPICHEDIVERSE RISPETTOALPOLIPOCLASSICO QUALILADENOMAPIATTOhmATADENOMAv ELADE NOMAACRESCITALATERALEhCARPETADENOMAv 0ERINNALZARELASENSIBILITËDELLA COLONSCOPIANELRICONOSCIMENTODELLEALTERAZIONIANCHEMOLTOPICCOLESIÒ FATTORICORSOAVARIACCORGIMENTIOTTIMIZZAZIONEDELLAPREPARAZIONEEDELLA SEDAZIONE USODICOLORANTIODISTRUMENTIENDOSCOPICICAPACIDIINGRANDIRE LAVISIONEENDOSCOPICAMAGNIlCATORI )PRINCIPALICOLORANTIUSATINELCOLON SONOLINDACODICARMINIO COLORANTEDICONTRASTOCHEACCENTUALEIRREGOLARITË DISUPERlCIE EDILBLUDIMETILENEOILBLUDITOLUIDINA CHE ESSENDOASSORBITI

(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$



DALLANORMALEMUCOSAINTESTINALE INDICANOCONUNALTERATACOLORAZIONEUNA POSSIBILEPATOLOGIADELLANORMALEMUCOSA3COPODEICOLORANTIÒQUELLODI IDENTIlCAREAREEALTRIMENTINONRICONOSCIBILISULLEQUALIESEGUIRELASPORTA ZIONEMIRATADELTESSUTOPATOLOGICO,USODEICOLORANTI INTRODOTTOORAMAI DAALCUNIDECENNI STAINCONTRANDOUNANUOVAPOPOLARITËSOPRATTUTTOINAS SOCIAZIONEALLAMAGNIlCAZIONEENDOSCOPICA OTTENUTACONENDOSCOPIDOTATI DIUNOZOOM,ESPERIENZAGIAPPONESEINQUESTOSETTOREHAPERMESSO GIËIN PASSATO DIELABORAREUNACLASSIlCAZIONEMACROSCOPICADEITUMORICOLORETTALI PRECOCI ALLAQUALEÒSTATAASSOCIATARECENTEMENTEANCHEUNACLASSIlCAZIONE DELLAMORFOLOGIAGHIANDOLARE ILhPITTPATTERNv COSÖCOMESIPUÛRILEVARECON LACROMOENDOSCOPIAELAMAGNIlCAZIONETIPO)ROTONDEGGIANTE TIPO))STELLARE OPAPILLARE TIPO))),ROTONDEGGIANTEOTUBULAREDIGRANDIDIMENSIONI TIPO )))3ROTONDEGGIANTEOTUBULAREDIPICCOLEDIMENSIONI TIPO)6RAMIlCATOO CIRCONVOLUTO TIPO6NONSTRUTTURATO )LRISCHIODICANCROINVASIVOÒDIFFERENTEASECONDADELPITTPATTERNITIPI) )) E)))3NONCOMPORTANORISCHIO NEITIPI)))3E)6SIOSSERVAUNBASSORISCHIO  E RISPETTIVAMENTE MENTRENELTIPO6ILRISCHIOÒDEL  # )LhPOLIPOMALIGNOv4UTTIIPOLIPIDEVONOESSEREESCISSICOMPLETAMENTE PERCHÏSOLOUNACOMPLETAVALUTAZIONEISTOLOGICADELLINTEROPOLIPOPERMETTE DIIMPOSTARELASUCCESSIVAGESTIONEDELPAZIENTE )NFATTI LASORVEGLIANZAENDOSCOPICADOPOPOLIPECTOMIAVARIAASECONDA DELLECARATTERISTICHEDELLADENOMAASPORTATO)NCASODIASPORTAZIONEDI  ADENOMI DIDIMENSIONIINFERIORIALCMECONLECARATTERISTICHEISTOLOGICHE DELLADENOMATUBULARELACOLONSCOPIADICONTROLLOPUÛESSEREESEGUITADOPO ANNI3EGLIADENOMIASPORTATISONO INVECE PIáNUMEROSIt EPRESENTANOLE CARATTERISTICHEDELCOSIDDETTOhADENOMAAVANZATOvDIMENSIONISUPERIORIAL CM ISTOLOGIADIADENOMAVILLOSO EVENTUALEPRESENZADIDISPLASIA ILCONTROLLO ÒRACCOMANDATODOPOANNI5NASORVEGLIANZAPIáRAVVICINATA AGIUDIZIO SOGGETTIVO ÒCONSIGLIATAINCASIPARTICOLARIQUALILAPRESENZADIPOLIPIMOLTO NUMEROSI DIUNADENOMASESSILEMOLTOESTESOINSUPERlCIE DIUNADENOMA MALIGNO CONTENENTECIOÒUNFOCOLAIODICANCROINVASIVO O INlNE NELCASODI UNACOLONSCOPIAINCOMPLETAµIMPORTANTEDISTINGUERETRALADISPLASIASEVERA EDILCARCINOMAINVASIVO.ELLADISPLASIASEVERA INPASSATODElNITAPIáSPESSO CARCINOMAINSITU LECELLULECONCARATTERISTICHEDIMALIGNITËNONINVADONOLA MUSCOLARISMUCOSAEERIMANGONOCONlNATEALLEPITELIOOALLALAMINAPROPRIA )NQUESTOCASOLAPOLIPECTOMIAPUÛESSERECONSIDERATACURATIVAACONDIZIONE CHELESCISSIONESIACOMPLETA5NCONTROLLODOPOMESIÒGIUSTIlCATONEL CASOSIAINCERTALESCISSIONECOMPLETA #ONILTERMINEDIhPOLIPOMALIGNOvSIINTENDE INVECE LADENOMACONTENENTE UNCARCINOMAINVASIVO CIOÒUNCARCINOMAPENETRANTELAMUSCOLARISMUCOSAE EDESTESOALLASOTTOMUCOSA3OLOINQUESTOCASOENONNELPRIMOÒPOSSIBILELA PRESENZADIMETASTASILINFONODALI,INCIDENZADIPOLIPIMALIGNIVARIADAL  AL DEIPOLIPIASPORTATI,ASPORTAZIONEDIUNPOLIPOCONQUESTECARATTERI STICHEPONEPIáDELICATIPROBLEMIDECISIONALI INPARTICOLARE UNAVALUTAZIONE SELASPORTAZIONEENDOSCOPICAPOSSAESSERECONSIDERATACURATIVAOSEÒ INVECE NECESSARIOUNULTERIORETRATTAMENTOCHIRURGICO'LISTUDICHECIPERMETTONODI VALUTAREILPROBLEMASONORETROSPETTIVIERIPORTANOUNINCIDENZADIMETASTASI LINFONODALIDAPOLIPIMALIGNIDELL  ,APROBABILITËDIMETASTASILIN FONODALIÒCONSIDERATABASSASESONORISPETTATITRECRITERIA ILPOLIPOÒSTATO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ESCISSOCOMPLETAMENTEVALUTAZIONESIAENDOSCOPICACHEISTOLOGICA B IL CANCRONONÒSCARSAMENTEDIFFERENZIATOC NONSIADOCUMENTATAUNINVASIONE VASCOLARELINFATICAOVENOSA 3ULLABASEDIQUESTICRITERILAPOLIPECTOMIAÒ CONSIDERATACURATIVA4UTTAVIAÒIMPORTANTECHELASPORTAZIONESIACOMPLETAE TALEVIENECONSIDERATASEILMARGINEDISEZIONEDISTAALMENOMILLIMETRIDAL CARCINOMA,ASPORTAZIONEDIUNGROSSOPOLIPOINFRAMMENTIMULTIPLI NON SEMPRETUTTIRECUPERABILI PUÛRENDEREDIFlCILEQUESTAVALUTAZIONEISTOLOGICA DETERMINANTE5NALTRACONSIDERAZIONEDATENEREPRESENTEÒLAMORFOLOGIA DELPOLIPO)NUNARACCOLTADICASISTICHECHERACCOGLIEVAPOLIPIMALIGNI PEDUNCOLATIASPORTATIENDOSCOPICAMENTELAFREQUENZADICANCOOSSERVATOAL SUCCESSIVOINTERVENTOCHIRURGICOONELFOLLOW UPDELPAZIENTEERADICASI  MENTREINUNARACCOLTADICASIDIPOLIPIMALIGNISESSILIILCANCROSI OSSERVAVAALLINTERVENTOCHIRURGICOOALFOLLOW UPINSOGGETTI   /GGINELLAGESTIONETERAPEUTICADELPOLIPOMALIGNODELRETTOÒDIGRANDE AIUTOANCHELECOGRAlATRANSRETTALECHEPERMETTECONNOTEVOLEACCURATEZZA DIRICONOSCEREILLIVELLODIINlLTRAZIONEDELLALESIONEACCURATEZZAPERIL4   LEVENTUALEPRESENZADIMETASTASILINFONODALIACCURATEZZADEL    ,ELINEEGUIDADELLA!MERICAN3OCIETYOF'ASTROINTESTINAL%NDOSCOPYRAC COMANDANODOPOPOLIPECTOMIADIUNPOLIPOCONDISPLASIASEVERALOSTESSO FOLLOW UPDEIPOLIPISENZADISPLASIA.ELPOLIPOPEDUNCOLATOCONCARCINOMA INVASIVOLELINEEGUIDARACCOMANDANOLASORVEGLIANZAENDOSCOPICASEÒSTATA ESEGUITAUNESCISSIONECOMPLETA SELESAMEISTOLOGICOÒSTATOADEGUATO SE ILCARCINOMANONÒMALDIFFERENZIATO SENONSUSSISTEINVASIONEVASCOLAREE LINFATICA SENONSONOCOINVOLTIIMARGINIDIRESEZIONE3ETALICRITERINONSONO RISPETTATIILPAZIENTEDEVEESSEREINDIRIZZATOALLACHIRURGICA3ECOMUNQUEIL PAZIENTEÒGIOVANEEABASSORISCHIOILTRATTAMENTOCHIRURGICODEVEESSEREPRESO INCONSIDERAZIONE.ELPOLIPOSESSILECONCARCINOMAINVASIVOILTRATTAMENTO SENONCONTROINDICATO DEVEESSERESEMPRECHIRURGICO 6)4RATTAMENTIPALLIATIVI)NCAMPOONCOLOGICOILTRATTAMENTOENDOSCOPICOTROVA APPLICAZIONEANCHENELLARICANALIZZAZIONEDILESIONIOSTRUTTIVESIAASCOPOPALLIA TIVO SIAINURGENZA PERRISOLVERELOSTRUZIONEEDIFFERIRELINTERVENTODIRESEZIONE ADUNSECONDOTEMPOhBRIDGEvALLACHIRURGIA  ,A RICANALIZZAZIONE PALLIATIVA IN ALCUNI CASI QUANDO LA LESIONE HA UN ASPETTO PREVALENTEMENTEVEGETANTE PUÛESSEREESEGUITACONLASEMPLICEASPORTAZIONEDI PARTIDELLANEOPLASIACONUNANSADAPOLIPECTOMIAMAPIáSPESSO SOPRATTUTTO NELCASOPIáFREQUENTEDILESIONICONCENTRICHE SIRICORREADUNTRATTAMENTOLASER OALLUSODISTENT )LTRATTAMENTOLASERÒEFlCACENELLARISOLUZIONEDELLOSTRUZIONENELL E COMPORTAUNAMORBILITËDELLO CONUNAMORTALITËDELLO 5NLIMITE AQUESTOTRATTAMENTOÒLECCESSIVAESTENSIONELONGITUDINALEDELLALESIONEEDUN SUODECORSOMOLTOANGOLATO /GGISISTADIFFONDENDOSEMPREPIáLIMPIANTODIPROTESIMETALLICHEAUTOESPANSI BILI5NARECENTEMETA ANALISIRIPORTAIRISULTATIOSSERVATIINSTENTSRETTO COLICI INSERITIINCASIASCOPOPALLIATIVO INCASICOMEhBRIDGEvPERLACHIRUR GIA.ELLDEICASILOSTENTÒSTATOUTILIZZATOPEROSTRUZIONIDELRETTO SIGMA ,APPLICAZIONEÒTECNICAMENTERIUSCITANELDEICASIENELLDEICASISI ÒOSSERVATOANCHEUNSUCCESSOCLINICO,AMORTALITËÒSTATADELL3ONOSTATE

(1'26&23,$',*(67,9$,121&2/2*,$



RIPORTATEPERFORAZIONINELDEICASI MENTREALUNGOTERMINESONORIPORTATE MIGRAZIONIDELLOSTENTNELEOSTRUZIONENEL

"IBLIOGRAlA 'ARCIA !GUILAR* 0OLLACK* ,EE3( ETAL!CCURACYOFENDORECTALULTRASONOGRAPHYINPREOPERATIVE STAGINGOFRECTALTUMORS$IS#OLON2ECTUM   'LASBRENNER" !RDAN- "OECK7 ETAL0ROSPECTIVEEVALUATIONOFBRUSHCYTOLOGYOFBILIARYSTRICTURES DURINGENDOSCOPICRETROGRADECHOLANGIOPANCREATOGRAPHY%NDOSCOPY   +HOT50 ,ANG!7 -URALI+ ETAL3YSTEMATICREVIEWOFTHEEFlCACYANDSAFETYOFCOLORECTALSTENTS "R*3URG   ,IEBERMAN$! 7EISS$' "OND*( ETAL5SEOFCOLONOSCOPYTOSCREENASYMPTOMATICADULTSFORCOLORECTAL CANCER6ETERANS!FFAIRS#OOPERATIVE3TUDY'ROUP.%NGL*-ED   -ARUSCH& +OCH! 3CHMIDT5 ETAL2OUTINEUSEOFTRANSRECTALULTRASOUNDINRECTALCARCINOMARESULTS OFAPROSPECTIVEMULTICENTERSTUDY%NDOSCOPY   3HAHEEN.* #ROSBY-! "OZYMSKI%- ETAL)STHEREPUBLICATIONBIASINTHEREPORTINGOFCANCERRISKIN "ARRETTSESOPHAGUS'ASTROENTEROLOGY   3MITH!# $OWSETT*& 2USSELL2# ETAL2ANDOMISEDTRIALOFENDOSCOPICSTENTINGVERSUSSURGICALBYPASS INMALIGNANTLOWBILEDUCTOBSTRUCTION,ANCET   3OETIKNO 2- 'OTODA 4 .AKANISHI9 ET AL %NDOSCOPIC MUCOSAL RESECTION'ASTROINTEST %NDOSC     6AKIL. -ORRIS!) -ARCON. ETAL!PROSPECTIVE RANDOMIZED CONTROLLEDTRIALOFCOVEREDEXPANDABLE METALSTENTSINTHEPALLIATIONOFMALIGNANTESOPHAGEALOBSTRUCTIONATTHEGASTROESOPHAGEALJUNCTION!M *'ASTROENTEROL   7INAWER 3 &LETCHER 2 2EX $ ET AL!MERICAN 'ASTROENTEROLOGICAL!SSOCIATION #OLORECTAL CANCER SCREENING AND SURVEILLANCE #LINICAL GUIDELINES AND RATIONALE 5PDATE BASED ON NEW EVIDENCE 'A STROENTEROLOGY  

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,ACHIRURGIAÒSTATALAPRIMAFORMADITRATTAMENTODEITUMORISOLIDIEDANCORAOGGICOSTI TUISCELAPIáFREQUENTEMODALITËTERAPEUTICA .ELCORSODEGLIULTIMIDUESECOLI APARTIREDAQUANDO-C$OWELLRIMOSSEUNTUMORE OVARICODICIRCAKGADUNAGIOVANEDONNAPOISOPRAVVISSUTAPERTRENTANNI LATERAPIA CHIRURGICADEITUMORIHAREGISTRATOPROGRESSISTREPITOSI LEGATIALPROGREDIREDELLECONO SCENZEEDAGLIAVANZAMENTITECNICIETECNOLOGICI PASSANDOSOSTANZIALMENTEATTRAVERSO TREFASIDISTINTE LULTIMADELLEQUALIRITORNAAPPARENTEMENTEALPUNTODIPARTENZA QUASIA RAFlGURARELIMMAGINEDIUNCERCHIO)NFATTI INUNAPRIMAFASELAPERFORMANCECHIRURGI CACONSISTEVAINUNASEMPLICERIMOZIONE CHEOGGIDElNIREMMOMARGINALE DELLAMASSA NEOPLASTICA CONESITOOVVIOINPERCENTUALIELEVATISSIMEDIRECIDIVELOCALIEMETASTASIA DISTANZA!CAVALLOTRALAlNEDELSECOLOSCORSOEDILPRIMODECENNIODEL.OVECENTO LE INTUIZIONIELECAPACITËDIALCUNIhGIGANTIvDELLACHIRURGIA"ILLROTH 6OLKMAN (ALLSTED -ILES 4HOREKEDALTRIANCORA DAVANOINIZIOAIVERIhPRINCIPIhDELLACHIRURGIAONCOLOGICA CONLAREALIZZAZIONEDIRESEZIONIDIORGANOANCHETOTALI hENBLOCvCONITESSUTICIRCOSTANTI ELESTAZIONILINFONODALISATELLITI CONRISULTATIMOLTOMIGLIORIDIQUELLIOTTENUTIINPRECE DENZA PENALIZZATITUTTAVIADALLELEVATAPERCENTUALEDIMUTILAZIONIEDElCITFUNZIONALI ,ATERZAFASEDELPROCESSOEVOLUTIVOSIDEVEALLAFFERMARSIDEITRATTAMENTIMULTIDISCI PLINARI CHESIPROlLANOCONGLIALBORIDELLARADIOTERAPIA EDELLACHEMIOTERAPIA  PERDIVENIREVERIEPROPRITRATTAMENTIINTEGRATINEGLIULTIMITRENTANNI!QUELPUNTO INIZIAILRITORNOALLEORIGINI SIAFFERMASOSTANZIALMENTELATENDENZAADUNACHIRURGIADI CONSERVAZIONEDEGLIORGANIEDELLAFUNZIONE CONSENTITADATRATTAMENTICOMPLEMENTARI ADIUVANTIEPIáRECENTEMENTENEO ADIUVANTI CONRISULTATIMAIOTTENUTIINPRECEDENZA IN UNCONTESTOGLOBALEDIEVOLUZIONEDELLECONOSCENZEEDELLETECNOLOGIEIMPENSABILINEI PRECEDENTIDECENNI 3TUDIRANDOMIZZATIEMETA ANALISIHANNODIMOSTRATOILVANTAGGIODEITRATTAMENTIINTEGRATI INUNAVARIETËDITUMORISOLIDI DALLAMAMMELLAALLOVAIOALCOLON RETTO CONMASSIMA EVIDENZAPERITUMORIOSSEIEDELTESTICOLO NEIQUALILESOPRAVVIVENZESISONORISPETTIVA MENTERADDOPPIATEETRIPLICATE4UTTOCIÛSITRADUCENELLANECESSITËDIINTENDEREILCHIRURGO ONCOLOGOCOMEUNOSPECIALISTACHEPOSSIEDACONOSCENZEMULTIDISCIPLINARIAPPROFONDITE NELCAMPODELLARADIOTERAPIA DELLONCOLOGIAMEDICA DELLANATOMIAPATOLOGICAEDELLA BIOLOGIA ECHE INPRATICA DEBBACONOSCEREAFONDOITUMORI,APPROCCIOCORRETTOALLE TERAPIE MULTIDISCIPLINARI IL TIMING DEI TRATTAMENTI DA EFFETTUARE IN ASSOCIAZIONE O IN SUCCESSIONE LA PROGRAMMAZIONE DI STUDI E RICERCHE INTERDISCIPLINARI IL PROBLEMA DEI MARGINIDIRESEZIONEANCHEINRAPPORTOALTIPOISTOLOGICOEDALLAGGRESSIVITËBIOLOGICA DELLANEOPLASIA SONOPRE REQUISITIINDISPENSABILIPERUNINTERVENTOCHIRURGICOADEGUATO ALhGOLDSTANDARDvONCOLOGICO)NVERO LACHIRURGIAONCOLOGICADOVREBBECOSTITUIREUNA SPECIALITËASESTANTE CONSUOIORDINAMENTIEPROGRAMMINELLAREALTËATTUALEOGNIBUON CHIRURGOPUÛDEDICARSIALLONCOLOGIAPURCHÏPREVEDAUNCONGRUOPERIODODIATTIVITËDEDI 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CATOALLAPROPRIAhCURVADIAPPRENDIMENTOv)NUNOSCENARIOCOSÖCOMPLESSOLACHIRURGIA MANTIENEINALTERATOUNRUOLOPRIORITARIO CHESISVOLGEINTERMINIDIPREVENZIONE DIAGNOSI ECONTROLLOLOCO REGIONALEDELLAMALATTIA ECOSTITUISCEINMOLTICASIILSOLOTRATTAMENTO POTENZIALMENTECURATIVOPERIPAZIENTINEOPLASTICI #HIRURGIAPREVENTIVA %SISTONONUMEROSECONDIZIONIPATOLOGICHEODIMALFORMAZIONICONGENITEODIANOMALIE GENETICHEINGRADODIDARLUOGOALLAFORMAZIONEDITUMORIMALIGNI CHEPOSSONOESSERE PREVISTEECOSTITUIRELOGGETTODIEXERESICHIRURGICHESQUISITAMENTEPROlLATTICHE,ESEMPIO PIáTIPICOÒRAPPRESENTATODALLAPOLIPOSIFAMILIARECONGENITA CAUSADICARCINOMANELLA TOTALITËDEICASICONILPROGREDIREDELLETË)NQUESTICASILANEOPLASIAPUÛESSEREEVITATA MEDIANTECOLECTOMIAOPROCTOCOLECTOMIACONANASTOMOSIILEO ANALE DAEFFETTUARSIPRIMA DELVENTESIMOANNODIETË!LTRACONDIZIONECHESIASSOCIACONELEVATAINCIDENZA ALCARCINOMADELCOLONRETTOÒLACOLITEULCEROSA CHENEICASISICURAMENTECRONICIZZATI COSTITUISCEUNAPRECISAINDICAZIONEALLACOLECTOMIA COMESIEVINCEDALFATTOCHEDALLADO LESCENZAINPOI PEROGNIDECADE SISVILUPPAUNCARCINOMANELDELLECOLITIULCEROSE ,ASSOCIAZIONEDELCRIPTORCHIDISMOCONILCARCINOMADELTESTICOLOÒSTATACHIARAMENTE MESSAINEVIDENZAEDÒSUFlCIENTEUNINTERVENTOBANALECOMELORCHIPESSIAPERREALIZZARE LAPROlLASSI!LTRIESEMPICONCERNONOLUTILITËPROlLATTICADELLATIROIDECTOMIANELLE-%. ))OVEESISTANOLIVELLIELEVATIDICALCITONINAOVVERO CONRICORSOATECNICHEPIáEVOLUTEE INDIPENDENTEMENTEDAILIVELLIDICALCITONINA MUTAZIONIGENETICHECHESONOALLABASEDELLA FORMAZIONEDELCARCINOMAMIDOLLAREDELLATIROIDE)NTERVENTIPROlLATTICISONOINDICATI NELLEDISPLASIECONATIPIEDELLACERVICEUTERINA INALCUNELEUCOPLACHIEDELCAVOORALE NELLESOFAGODI"ARRETTSEMPRECHELACCURATASORVEGLIANZAENDOSCOPICAEMULTIPLEBIOPSIE METTANOINEVIDENZADISPLASIASEVERAOCARCINOMAINSITU)MEDESIMICRITERIVALGONOPER ILCARCINOMASUPERlCIALMENTEINVASIVO MAGIËRECIDIVO DELLAVESCICA OVELACISTECTOMIA ÒINGRADODIEVITARELULTERIORESICURAEVOLUZIONEDELPROCESSONEOPLASTICO5NPROBLEMA DIGRANDECOMPLESSITË CHESFUGGEADUNAINTERPRETAZIONEUNIVOCA CONCERNELAPOSSIBILITË DIRICORREREAPROlLASSICHIRURGICANELLEDONNEADALTORISCHIODISVILUPPAREILCARCINOMA DELLAMAMMELLA)NQUESTEEVENIENZEÒDOBBLIGOUNAVALUTAZIONEATTENTADELRAPPORTO RISCHIOBENElCIO SULLABASEDEIFATTORIGENETICIEDEPIDEMIOLOGICINOTI CHEDEVONOESSERE OGGETTODISERENOEDAPERTOCONFRONTOTRACHIRURGOEPAZIENTE!DESEMPIO LINCIDENZADEL CANCROINDONNECONPRECEDENTIFAMILIARIDICARCINOMANELLAMADREONELLESORELLE AFFETTE DADISPLASIAMAMMARIA NULLIPAREOCONPRIMAGRAVIDANZATARDIVA SIATTESTASULNEI CINQUEANNISUCCESSIVI CIOÒSUVALORIMOLTOELEVATIMANONTALIDARENDEREFACILMENTE ACCETTABILELAMASTECTOMIABILATERALE SIAPURESOTTOCUTANEAECONRICOSTRUZIONEIMMEDIATA OSUCCESSIVAµVEROSIMILEPENSARECHELADECISIONESARËPIáAGEVOLENELPROSSIMOFUTURO CONILRICORSOROUTINARIOALLIDENTIlCAZIONEGENETICADEISOGGETTIARISCHIOELEVATOEQUANDO DIVERRËPOSSIBILEINTERPRETARECONMAGGIOREPRECISIONEGLIELEMENTICHEEMERGONODALLE TECNICHEDIIMAGINGCONPRECISIRIFERIMENTIALLEALTERAZIONIMORFOLOGICHECHEPRECEDONO LOSVILUPPONEOPLASTICO #HIRURGIADIAGNOSTICA 5NAVOLTAACCERTATELESISTENZAELALOCALIZZAZIONEDIUNALESIONEESPANSIVA LADIAGNOSI DITUMORESOLIDOELADETERMINAZIONEDELTIPOISTOLOGICOSONOAFlDATEALLABIOPSIA CHE COSTITUISCE IL PRESUPPOSTO INDISPENSABILE DI UNA CORRETTA PIANIlCAZIONE TERAPEUTICA E CONSENTEDIEVITAREERRORIDIIMPOSTAZIONEAVOLTEESTREMAMENTEGRAVIµINFATTIBUONA NORMA AQUESTOPROPOSITO CONTROLLARENELLAMBITODELL)STITUZIONEALLAQUALESIAPPARTIE NEANCHELEDIAGNOSIISTOLOGICHEEVENTUALMENTEEFFETTUATEINALTRASEDE MEDIANTEUNA

35,1&,3,',&+,585*,$



REVISIONEDEIVETRINIDAPARTEDELLAPROPRIASEZIONEDIANATOMIAPATOLOGICA,ETECNICHE BIOPTICHEDIUSOPIáCOMUNESONOSOSTANZIALMENTELESEGUENTI ) !SPIRAZIONE CON AGO SOTTILE &.!"  3I UTILIZZA UN AGO ' PER PRATICARE LASPIRAZIONEALLINTERNODIUNALESIONESOSPETTAµPOSSIBILEINQUALSIASIDISTRETTO CORPOREO ANCHESEAVOLTEÒINDISPENSABILELAUSILIODELLAECOGRAlAODELLA4# PEROTTENERELAPRECISALOCALIZZAZIONEDELLAGONELPUNTODESIDERATOCONSENTE LA hLETTURAv DI UN CERTO NUMERO DI CELLULE DA PARTE DEL CITOPATOLOGO AL QUALE Ò RICHIESTA PARTICOLARE ESPERIENZA NEL SETTORE ,A DIFlCOLTË DI INTERPRETAZIONE COSTITUISCEPERALTROILLIMITEDELLAMETODICA CHETALORANONCONSENTEUNASICURA DIAGNOSI)LSOLOINCONVENIENTEDELLA&.!"CONSISTENELLAPOSSIBILITËDIIMPIANTO DICELLULENEOPLASTICHELUNGOILTRAGITTODELLAGO CHEÒCOMUNQUEBUONANORMA ESCIDERE TUTTELEVOLTECHECIÛÒPOSSIBILE INOCCASIONEDELLINTERVENTOCHIRURGICO DElNITIVO)NREALTËSITRATTADIUNRISCHIOPIáVENTILATOCHEREALEEDILhTRAMITEv DELLAGO ASPIRAZIONEQUASIMAIARRIVAACOSTITUIREUNPROBLEMACLINICO )) !GOBIOPSIA 3I EFFETTUA CON AGHI PARTICOLARI TIPO TRU CAT CHE CONSENTONO DI PRELEVAREUNCILINDRODITESSUTODASOTTOPORREADESAMEISTOLOGICOµPARTICOLAR MENTEINDICATAPERLESIONIDELSOTTOCUTANEOODELTESSUTOMUSCOLARE MAVIENE ROUTINARIAMENTEIMPIEGATAPERLADIAGNOSIDINEOPLASIEDELFEGATOEDELRENEE TALORA NEICASIGIUDICATIINOPERABILI NEIQUALICOMUNQUESIRITENGANECESSARIAUNA DIAGNOSICERTADINATURA NELLELESIONIDELPANCREAS ANCHESEINQUESTAEVENIENZACI SIPUÛESPORREADUNAPIáELEVATAPERCENTUALEDIRISCHIOEMORRAGIAnPANCREATITE  0UÛESSEREUTILE PRIMADIRIMUOVERELAGO ACCERTARECHEILTESSUTORIMOSSOSIA QUELLOGIUSTOEDINQUANTITËSUFlCIENTEPERMEZZODIUNPRIMOSOMMARIOESAME ISTOLOGICOESTEMPORANEO0ARTICOLAREATTENZIONEDEVEESSEREDEDICATAAPRATICARE LAPUNTURAINMODOTALECHEILTRAMITEPOSSAESSEREADEGUATAMENTEESCISSOIN OCCASIONEDELLINTERVENTOCHIRURGICODElNITIVO ESSENDOPIáCONSISTENTE RISPETTO ALLAGOASPIRAZIONE ILRISCHIODIIMPIANTODICELLULENEOPLASTICHE!NCHEQUESTA TECNICA COMELAPRECEDENTE RICHIEDEPARTICOLAREESPERIENZADAPARTEDELPATOLOGO ECOMUNQUEUNARISPOSTACHEESCLUDALANEOPLASIADOVREBBEESSERERIVALUTATAA MEZZODIALTRAFORMABIOPTICAQUALORAILSOSPETTOCLINICODITUMORESOLIDOAPPAIA FONDATO ))) "IOPSIAINCISIONALE#ONSISTENELRIMUOVEREPERESAMEISTOLOGICOUNAPORZIO NE DEL TESSUTO NEOPLASTICO UNITAMENTE A PARTE DEL TESSUTO ADIACENTE QUANDO LEDIMENSIONIOLASEDEDELLALESIONECONTROINDICHINOLARIMOZIONETOTALEDELLA MASSAµPARTICOLARMENTEINDICATANEITUMORIDEITESSUTIMOLLI OVELAGOBIOPSIA NON ABBIA FORNITO INFORMAZIONI SUFlCIENTI E DEVE SEMPRE ESSERE EFFETTUATA IN MODOCHELASUCCESSIVAOPERAZIONEINCLUDANELLEXERESITUTTALAREAINTERESSATA DALLABIOPSIA.EISARCOMIDEITESSUTIMOLLISONONECESSARIULTERIORIACCORGIMENTI EVITARELAFORMAZIONEDIEMATOMI NONLASCIAREDRENAGGIE NEGLIARTI PRATICARE UNAINCISIONELONGITUDINALE CHEPOSSAPOIESSEREASPORTATAINTOTOSENZAPORRE OSTACOLI ALLESECUZIONE DELLINTERVENTO DElNITIVO 2IENTRANO NEL NOVERO DELLE BIOPSIE INCISIONALI QUELLE EFFETTUATE PER VIA ENDOSCOPICA A LIVELLO DELLALBERO TRACHEOBRONCHIALEEDELLAPPARATODIGERENTE DELLAVESCICAEDELLENDOMETRIONEL CORSODIUNRASCHIAMENTO )6 "IOPSIA ESCISSIONALE )L PRINCIPIO Ò QUELLO DI PORRE LA TOTALITË DELLA LESIONE A DISPOSIZIONEDELPATOLOGOENELLOSTESSOTEMPODICONCLUDERECONUNUNICOATTO LAPROCEDURATERAPEUTICAINCASODIBENIGNITË COMESIVERIlCASPESSOPERINODULI hARISCHIOvDELLAMAMMELLAEDELLATIROIDE0REREQUISITOINDISPENSABILEDIFATTI BILITËÒCHELABIOPSIA QUALORASITRATTIDILESIONEMALIGNA NONINTERFERISCACON

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



ILSUCCESSIVOAMPLIAMENTODIEXERESIRIVOLTOALCONTROLLOLOCALEDELLAMALATTIA CHEDIVENTAVIEPPIáNECESSARIODOPOLABIOPSIASTESSAPERLADISSEMINAZIONEDI CELLULENEOPLASTICHEINSENOAITESSUTIINTERESSATIDALhPERCORSOvCHIRURGICO5N ESEMPIOTIPICOÒOFFERTODALCOMPORTAMENTODEISARCOMIDEITESSUTIMOLLI CHE DOPO ESCISSIONE MARGINALE RECIDIVANO PRATICAMENTE NELLA TOTALITË DEI CASI %D INFATTIINQUESTITUMORILABIOPSIAESCISSIONALEÒCONSENTITAPERDIMENSIONINON SUPERIORIACM INMANIERADANONPREGIUDICAREILSUCCESSIVOINTERVENTORADICALE CONESCISSIONEDITUTTALAREACONTAMINATA INCLUSALINCISIONECUTANEASECONDO LATECNICAhDONTTOUCHv ANCORAVALIDA TALORA INCHIRURGIAONCOLOGICA3EMPRE AI lNI DELLEVENTUALE REINTERVENTO Ò NECESSARIO ORIENTARE LINCISIONE CUTANEA NEGLIARTIDEVESEMPREESSERELONGITUDINALE MENTREESISTONOTENDENZEDIVERSE NEICONFRONTIDELLAMAMMELLA NELLAQUALEMOLTICHIRURGHIPREDILIGONOINCISIONI CURVILINEE CHEDAREBBEROLUOGO ANCHENELCASODIQUADRANTECTOMIESUCCESSIVE ALLABIOPSIA ARISULTATICOSMETICIMIGLIORI.OISIAMODIPARERECONTRARIOPERUN DUPLICEORDINEDIRAGIONI ONCOLOGICALUNARELATIVAALLADISPOSIZIONEDEGLIACINI GHIANDOLARIEDALPERCORSOSEGUITODALLACCRESCIMENTONEOPLASTICO ECOSMETICA LALTRAPERCHÏLINCISIONERADIALEPERMETTE PREVIOSCOLLAMENTODELLAGHIANDOLA RESIDUADALLAFASCIA UNARICOSTRUZIONEAGEVOLEMALGRADOLESCISSIONEDELLACUTE SOVRASTANTE CONGIUSTACONTRAPPOSIZIONEDEIDIVERSIPIANITISSUTALIESUTURAIN TRADERMICA)NDICAZIONEINDISCUSSAALLABIOPSIAESCISSIONALEESISTEPERITUMORI CUTANEI BASALIOMI CARCINOMISQUAMOSIEMELANOMIEPERLELESIONIPOLIPOIDI DELGROSSOINTESTINO5NCENNOAPARTEMERITANOLEBIOPSIEALLINTERNODELLECAVITË TORACICAEDADDOMINO PELVICA CHEOGGIPOSSONOESSEREEFFETTUATECONMETODICHE MINI INVASIVETORACOOLAPAROSCOPICHE CHEINMANIESPERTECONSENTONOAVOLTEDI EVITAREINTERVENTIPIáCOMPLESSINONSEMPREGIUSTIlCATI)NlNE LABIOPSIAESCIS SIONALETROVASPECIlCAINDICAZIONENELCASODISOSPETTERIPETIZIONILINFONODALI SPECIALMENTESEDATUMOREPRIMITIVOhLATENTEv,ELINEEGUIDAPERLESECUZIONE DELLABIOPSIASONORIPORTATENELLA4ABELLA

0ROGRAMMAZIONEDELTRATTAMENTO ,ACHIRURGIACOSTITUISCEILMEZZOPIáRAPIDOEDAFlDABILEPEROTTENEREILCONTROLLOLOCO REGIONALEDELLAMALATTIANEOPLASTICA INCIÛCOADIUVATADALLARADIOTERAPIA SEMPRECHE ILTUMORESIALIMITATOALSITODIORIGINEOALMASSIMOESTESOAISOLILINFONODIREGIONALI 0URTROPPOCIÛSIVERIlCAINUNLIMITATONUMERODICASI DALMOMENTOCHEINPERCENTUALE VARIABILE MASEMPREELEVATA ITUMORISOLIDIGIËALMOMENTODELLAPRIMAOSSERVAZIONE HANNOMICROMETASTASIADISTANZA0ERTANTOSOLOUNAPARTEDELLEEXERESIEFFETTUATECON 4ABELLA,INEEGUIDAPERLESECUZIONEDELLABIOPSIA !SPORTARECAMPIONIDITESSUTOQUANTITATIVAMENTEADEGUATIPERESEGUIREEVENTUALIESAMISUPPLEMENTARI IMMUNOISTOCHIMICA COLTURECELLULARIECC .ONCONTAMINAREITESSUTIADIACENTIALPERCORSOCHIRURGICOEVITAREEMATOMI SUTURAREACCURATAMENTEI PIANIATTRAVERSATI #AMBIARESTRUMENTIEGUANTICHIRURGICIDOPOOGNIPRELIEVODITESSUTONEOPLASTICO 3CEGLIEREAPPROPRIATAMENTEILTIPODIINCISIONEBIOPTICA h-ARCAREvILTESSUTOASPORTATOINMODOCHEILPATOLOGOPOSSACORRETTAMENTEORIENTARLO $ELIMITARECONCLIPSDITITANIOLAREAINTERESSATADALLANEOPLASIAPERFACILITAREILCOMPITODELRADIOTERAPISTA

35,1&,3,',&+,585*,$



INTENTI RADICALI ED ESTESE AI LINFONODI REGIONALI CONDUCE ALLA GUARIGIONE COMPLETA E LINTERESSAMENTONEOPLASTICODEILINFONODIÒSPESSOhINDICATOREv PIáCHEhPROMOTOREv DI MICROMETASTASIADISTANZA#IÛCONSENTEUNACORRETTAINTERPRETAZIONEDELPROFONDOIMPATTO CHEHANNOAVUTOITRATTAMENTINONCHIRURGICIINUNRUOLOhADIUVANTEvNEICONFRONTIDELLA CHIRURGIA(ANNOCOSÖTROVATOPRATICAREALIZZAZIONEITRATTAMENTIINTEGRATIMULTIDISCIPLI NARI NEIQUALILASSOCIAZIONEDICHIRURGIA RADIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA IPERTERMIA CON hSCHEDULEETIMINGvVARIABILIINRAPPORTOATIPOISTOLOGICO SEDEESTADIODELTUMORE HANNO CONSENTITODIELEVAREDIMOLTOLAPERCENTUALEDELLEGUARIGIONIOCOMUNQUELEREMISSIONI COMPLETEALUNGOTERMINE ANNULLANDODELTUTTO CONPOCHEECCEZIONI LAVALIDITËDIOGNI PROGRAMMAZIONE TERAPEUTICA UNIDISCIPLINARE #ONCETTO QUESTO CHE SPESSO SI APPLICA ANCHENEICASINONOPERABILIRADICALMENTEABINITIO,EINTEGRAZIONITERAPEUTICHESTANNO CREANDONUOVEOPPORTUNITËPERLACONSERVAZIONEDIORGANIEFUNZIONI COSTITUENDOUN ASPETTODELLACHIRURGIAONCOLOGICAINRAPIDAECONTINUAEVOLUZIONE EDELIMITANOSEMPRE PIáICONlNITRACHIRURGIAGENERALEECHIRURGIAONCOLOGICA CHEDEVEESSERECONSIDERATA PIáCHEMAIUNASCIENZADINAMICAINEVOLUZIONECOSTANTE)NUNCONTESTOSIFFATTOLACHI RURGIA NELLAPROGRAMMAZIONETERAPEUTICA PUÛASSUMERElNALITËDICURA INTESACOME GUARIGIONE OVVERODIPALLIAZIONE,APRIMAEVENIENZASIREALIZZAQUANDOLINTERVENTO ÒINGRADODIERADICARECONMARGINIADEGUATIUNANEOPLASIALOCALIZZATA CHENONABBIA ALCUNADIFFUSIONEALDILËDELSITODIORIGINE ECOMUNQUEDEVEPREVEDERESPESSOLINTE GRAZIONETERAPEUTICACONALTREDISCIPLINEONCOLOGICHELASECONDAEVENIENZASIPROPONE OGNIVOLTACHEESISTANOLESIONIADISTANZADALSITODIORIGINEELOBIETTIVODARAGGIUNGERE SI CONlGURI SOTTO FORMA DI PROLUNGAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA EO DI MIGLIORAMENTO DELLAQUALITËDELLAVITARESIDUA #HIRURGIACURATIVA ,ACHIRURGIADELTUMOREPRIMITIVODEVEESSEREACCURATAMENTEPIANIlCATAINRAPPORTO ALTIPOISTOLOGICOEDALLASEDEDELLANEOPLASIA ALLAVALUTAZIONEDELRAPPORTORISCHIOBENEl CIOEDALLEPOSSIBILITËOFFERTEDAEVENTUALITRATTAMENTIADIUVANTINELDUPLICEINTENTODI MIGLIORAREILCONTROLLOLOCO REGIONALEEDIPREVENIRELEMETASTASIADISTANZA%SISTONO CIRCOSTANZEINCUILAMPIAESCISSIONELOCALECONADEGUATOMARGINESANOFORNISCESUFl CIENTI GARANZIE DI CONTROLLO DELLA MALATTIA %SEMPIO TIPICO Ò QUELLO DEI TUMORI MISTI DELLAPAROTIDEEDEITUMORIDELLACUTE INCLUSOILMELANOMADISPESSOREMASSIMOINFERIO READMM'ENERALMENTESIPUÛAFFERMARECHELENEOPLASIEABASSOGRADOECHE POSSIEDANOSCARSEATTITUDINIINlLTRATIVEEDIMETASTATIZZAZIONERIENTRANOINQUESTACATE GORIA SEMPRECHEVENGANORISPETTATELENORMEFONDAMENTALICHECONDIZIONANOLACHIRUR GIAONCOLOGICA SOPRATTUTTONEGLIINTERVENTIPERTUMOREPRIMITIVO DAIQUALIMOLTOSPESSO DIPENDELAGUARIGIONEDELPAZIENTEEQUASISEMPRELASUCCESSIVAINSORGENZADELLERECIDIVE LOCALI,APRIMADIQUESTENORMECONSISTENELLEVITARELADISSEMINAZIONEDICELLULEALLIN TERNODELCAMPOOPERATORIOELACONTAMINAZIONEDEITESSUTINORMALIRESIDUIALLEXERESI 1UESTOIMPLICALANECESSITËDIASPORTAREILTUMOREPRATICAMENTEhSENZAVEDERLOv LIMITANDO ANCHEOGNIFORMADIMANIPOLAZIONEDELTUMORESTESSO INSPECIALMODOTRAZIONIOPRES SIONIDIRETTEINGRADODIPROVOCAREILPASSAGGIODICELLULEINSENOAIVASISANGUIGNIO LINFATICI%DÒSTATAPROPRIOQUESTAlNALITËAMOTIVARELATEORIADI4URNBULLDELLAh$ONT TOUCHTECHNIQUEv CHEPREVEDELASPORTAZIONEDELTUMOREATTRAVERSANDOPIANIANATOMICI COMUNQUEESTRANEIALTUMORESTESSO ECHEÒSTATASUCCESSIVAMENTEESTESAALLANECESSITË DILEGAREINPRIMAhBATTUTAvIVASIEFFERENTIDALLAREANEOPLASTICAALLOSCOPODIEVITARE LIMMISSIONEINCIRCOLODICELLULETUMORALI%SEMPIOPARADIGMATICOÒLALLACCIATURA COME PRIMOTEMPOCHIRURGICO DELLAVENAMESENTERICAINFERIOREALMARGINEINFERIOREDELPAN CREASNEICANCRIDELRETTOSIGMA1UESTULTIMAESIGENZAÒSTATAPOIRIDIMENSIONATA ANCHE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ALLALUCEDELLINEFlCIENZAMETASTATICA SECONDOLIPOTESIPERALTROAMPIAMENTECONFERMATA DI7EISS2ESTACOMUNQUEBENCONSOLIDATALANECESSITËDINONPENETRAREINSENOALTU MOREDURANTELASUARIMOZIONE1UALORAUNASIFFATTAEVENTUALITËSIVERIlCHIÒINDISPENSABILE hCORREREAIRIPARIv ADESEMPIOCAUTERIZZANDOLASUPERlCIENEOPLASTICACRUENTATACHEDEVE ESSERERICOPERTAPEREVITAREULTERIORICONTAMINAZIONI SOSTITUENDOGLISTRUMENTIELABIAN CHERIAGIËCONTAMINATAECAMBIANDOIGUANTIDEGLIOPERATORI COMPORTANDOSICIOÒCOME SIFADOPOUNABIOPSIAALLAQUALESEGUELINTERVENTODElNITIVO0ERALCUNITUMORICHE HANNO GRANDE CAPACITË DI REIMPIANTO COME LE NEOPLASIE OVARICHE PUÛ INOLTRE ESSERE PREVISTA INCASODIROTTURAPREESISTENTEODILESIONEIATROGENADELTUMORE LAPERFUSIONE IPERTERMICOANTIBLASTICAPERITONEALE DAEFFETTUAREALTERMINEDELLEMANOVREDIEXERESI CHESEMBRAESSEREINGRADODIPREVENIRELERIPRESEREGIONALIDELLAMALATTIAINUNAELEVATA PERCENTUALEDEICASI$AQUESTECONSIDERAZIONITRAEORIGINEUNALTRANORMAFONDAMENTA LEDELLACHIRURGIAONCOLOGICA RELATIVAAIMARGINIDIRESEZIONE3IÒGIËACCENNATOALLA NECESSITËCHEESSISIANOhADEGUATIv ECIOÒTALIDAREALIZZAREUNAESCISSIONEAMPIA MA QUESTOTERMINEDEVEESSERECORRETTAMENTEINTERPRETATOALLALUCEDELLACARATTERISTICHEE DELLASEDEDELTUMORE CONILlNEULTIMODIPERVENIREADUNAASPORTAZIONECONINTENTIDI RADICALITË.ELLENEOPLASIERETTALIEXTRAPERITONEALI PERMARGINEADEGUATOSIDEVEINTEN DERELINCLUSIONEENBLOCDITUTTOILMESORETTONELhPEZZOvDAASPORTARE MENTREPUÛES SERELIMITATOILSEGMENTODIINTESTINODISTALECM  ANCHESEQUESTULTIMODOVREBBE ESSEREOGGETTODIUNCONTROLLOISTOLOGICOESTEMPORANEO DIPARTICOLAREIMPORTANZAPRATI CANELLELOCALIZZAZIONIALTERZOMEDIO DISTALEDIRETTOQUANDOILMARGINEDISEZIONELIMI TATO PUÛ GARANTIRE LA CONSERVAZIONE DELLAPPARATO SlNTERIALE!LTRETTANTO DICASI PER LE QUADRANTECTOMIEDELLAMAMMELLA DOVEUNMARGINEDI CMPUÛESSERECONSIDERATO SUFlCIENTE SEMPRECHESICONTROLLINOISTOLOGICAMENTEIMARGINIDIRESEZIONE#IÛÒDI PARTICOLAREIMPORTANZANEICASIINCUISIPROCEDEADINTERVENTOCONSERVATIVODOPOCHE MIOTERAPIANEOADIUVANTE DALMOMENTOCHEALLARIDUZIONEDIMASSATALVOLTARESIDUANO SPECIALMENTENEICARCINOMILOBULARIINVASIVI RESIDUINEOPLASTICIDAFRAMMENTAZIONEDEL TUMORE AD OPERA DELLA CHEMIOTERAPIA 5N COMMENTO A PARTE DEVE ESSERE RISERVATO AI SARCOMIDEITESSUTIMOLLINELLALOROPIáFREQUENTELOCALIZZAZIONEAGLIARTI$ETERMINANTE ÒILhGRADINGvDELLANEOPLASIA MENTRENESSUNACONSIDERAZIONEMERITALACOSIDDETTACAP SULACHESEMBRACIRCOSCRIVEREILTUMOREECHECONSENTEUNAMOLTOAGEVOLEASPORTAZIONE LO SHELLING OUT DEGLI AUTORI ANGLOSASSONI SOLO APPARENTEMENTE RADICALE )N REALTË SI TRATTA EDOVREBBEESSERENOTOATUTTIGLIADDETTIAILAVORI DIUNAPSEUDOCAPSULACOSTITUITA DATESSUTICOMPRESSIADOPERADELLACCRESCIMENTOTUMORALE MENTREILTUMORESTESSOSI ESTENDEBENEALDILËDELLALESIONEPALPABILE LUNGOLAFASCEELElBREMUSCOLARI ITESSUTI PERINEURALIELAVVENTIZIADEIVASI3IÒACCENNATOINPRECEDENZAALLECAUTELEDAOSSERVA RENELLABIOPSIADEISARCOMI0ERQUANTOCONCERNELINTERVENTODElNITIVO LESCISSIONENON DEVEASSOLUTAMENTEMAIESSEREMARGINALE ÒSEMPRERICHIESTAALMENOLESCISSIONEAMPIA NEI CASI A BASSO GRADO DI MALIGNITË MENTRE NEI GRADING ALTI Ò ELETTIVAMENTE INDICATA L@ASPORTAZIONEDITUTTOILCOMPARTIMENTOMUSCOLARENELQUALEÒINCLUSOILTUMORE CONI MUSCOLIDAINSERZIONEAINSERZIONE REALIZZANDOLINTERVENTONOTOCOMECOMPARTIMEN TECTOMIA CHEINCLUDELASPORTAZIONEDELLAVVENTIZIAVASALEEDELPERINEVRIOE SEBBENE PIáRARAMENTE LASOSTITUZIONEDISEGMENTIVASALIELARESEZIONEDITRONCHINERVOSI)N EVENIENZESIFFATTEPUÛESSEREDETERMINANTE AIlNIDELRIPRISTINOFUNZIONALE LAPRESENZA NELLÏQUIPEDIUNCHIRURGORICOSTRUTTORE0IáRECENTEMENTE LAVERACOMPARTIMENTECTOMIA PUÛSPESSOESSEREEVITATAFACENDORICORSOATRATTAMENTIINTEGRATICOMPLESSI NEIQUALISI RIPRISTINALINDICAZIONEALLAAMPIAESCISSIONECOMBINATACONLAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICADELLARTOECONLARADIOTERAPIA1UESTULTIMAFORMADITRATTAMENTOINTEGRATO DIVIENEELETTIVANEISARCOMIALOCALIZZAZIONEEXTRACOMPARTIMENTALE NEIQUALILACHIRUR

35,1&,3,',&+,585*,$



GIA IMPIEGATA ISOLATAMENTE DOVREBBE FAR RICORSO ALLAMPUTAZIONE O DISARTICOLAZIONE DELLARTO ESPESSOSENZAOTTEMPERAREMALGRADOTUTTOAPRECISICRITERIDIRADICALITËONCO LOGICA)NPARTICOLARE LASSOCIAZIONECONLAPERFUSIONEELATERAPIARADIANTEPUÛOGGI CONSENTIRE SULLASCORTADIVASTEESPERIENZE LESECUZIONEDIINTERVENTICONSERVATIVICON BUONIRISULTATIFUNZIONALI NELLAGRANDEMAGGIORANZADISARCOMIPERIQUALISEMBREREBBE INDICATALADEMOLIZIONEDELLARTO3EMPREINTEMADINORMEDARISPETTARENELLATERAPIA CHIRURGICADEITUMORIPRIMITIVIÒOPPORTUNOFARCENNOALCOMPORTAMENTONEICONFRONTI DEILINFONODIREGIONALI&INOAGLIULTIMIDECENNIDELSECOLOAPPENATRASCORSOVIGEVABEN SALDALAREGOLA INSTAURATAADOPERADI(ALSTEDEDI-EYER CHEILINFONODIREGIONALIDO VESSEROESSEREASPORTATIENBLOCCONILTUMOREPRIMITIVOEPOSSIBILMENTECONLEVIELIN FATICHEDICOLLEGAMENTO3UCCESSIVAMENTEQUESTOCONCETTOHASUBÖTORADICALIMODIlCHE ALMENOPERALCUNENEOPLASIEELIMITATAMENTEAILINFONODICHECLINICAMENTENONSIANO COINVOLTI MENTRELALINFECTOMIATERMINEPREFERIBILEANOSTROAVVISOALINFOADENECTOMIA RIMANESEMPREFONDAMENTALMENTEINDICATAQUALORAILINFONODIAPPAIANOCLINICAMENTE INTERESSATI #ONTROVERSO Ò IL RUOLO DELLA LINFECTOMIA DI PRINCIPIO CIOÒ ELETTIVAMENTE ESEGUITA A PRESCINDERE DALLESISTENZA DI METASTASI CLINICAMENTE EVIDENTI O SOSPETTE E CONTROVERSOÒILRUOLODELLALINFECTOMIAEXTRAREGIONALEESTESAOVEMETASTASISIANOPRE SENTINELLESTAZIONIREGIONALIDIDRENAGGIOLINFATICO0ERQUANTOCONCERNELALINFECTOMIA ELETTIVAILDILEMMASEMBRAESSERESTATORISOLTO DOPOTUTTAUNASERIEDISTUDICLINICICON TROLLATI ALMENOPERALCUNITUMORI#OSÖPERILMELANOMACUTANEO PERILQUALEIRISULTATI NONCAMBIANO INTERMINIDISOPRAVVIVENZA CONLALINFECTOMIAREGIONALEDIELEZIONE EFFETTUATACIOÒALMOMENTODELLEXERESIDELPRIMITIVO NEICONFRONTIDELLALINFECTOMIADI NECESSITËALLAPPARIREDELLEMETASTASILINFONODALI,ACONTROVERSIAÒSTATASUPERATADALLA TECNICADELhLINFONODOSENTINELLAv CHECONSISTENELLARIMOZIONEDELPRIMOLINFONODODI DRENAGGIODELTUMORE IDENTIlCATOAMEZZODICOLORANTIVITALIODIRADIOTRACCIANTI PRE VENTIVAMENTEINIETTATINELDERMACIRCOSTANTEILMELANOMA ENELLESAMEISTOLOGICOESTEM PORANEODELLINFONODOSTESSO PERDARLUOGOALLALINFECTOMIASOLTANTOQUALORASIREPERTINO INESSOMICROMETASTASI3ONOPOIINFASECONCLUSIVAGLISTUDISULLINFONODOhSENTINELLAv NEL CARCINOMA MAMMARIO C4AB . ED Ò AL MOMENTO POSSIBILE IPOTIZZARE CHE NELLA GRANDE MAGGIORANZA DI QUESTI CASI SARË POSSIBILE EVITARE LA LINFECTOMIA ASCELLARE CON TUTTELESPIACEVOLISEQUELEADESSAPOTENZIALMENTECORRELATE.EITUMORIVISCERALICOMUN QUELALINFECTOMIAREGIONALEDEVESSERECONDOTTAATERMINE CONUNSIGNIlCATODISTADIA ZIONEEDIEVENTUALEINDICAZIONEATRATTAMENTIADIUVANTI MAANCHECONlNALITËTERAPEU TICHE CHESPESSOSIREALIZZANOQUALORALEMETASTASILINFONODALISIANOPRESENTI$ISCUTI BILEÒTUTTORALESECUZIONEDILINFECTOMIEEXTRAREGIONALIESTESE SECONDIALCUNIINDICATE PERLENEOPLASIEDELLOSTOMACO DELPANCREASEDELRETTO)NCONCLUSIONE DIFRONTEALLA NECESSITËDIUNINTERVENTOPERTUMOREPRIMITIVOCONINTENTIDIRADICALITË ILCHIRURGOON COLOGODEVEIDENTIlCAREIPAZIENTIINGRADODIGUARIRECONLASOLAEXERESI DEVESCEGLIERE ILTRATTAMENTOLOCALECHEOFFRAILBILANCIOMIGLIORENELRAPPORTOTRAESITIDELTRATTAMENTO QUALITËDELLAVITA DEVEPROGRAMMAREEDESEGUIREILSUOINTERVENTOSEMPRENELLOTTICA DELLINTEGRAZIONETERAPEUTICA #HIRURGIADELLERECIDIVELOCALI µINGRADODIOTTENEREREMISSIONIALUNGOTERMINEEDIPERSEGUIRElNALITËCURATIVENELLE RIPRESEDIMALATTIABENLOCALIZZATEDINEOPLASIEABASSOGRADODIMALIGNITËENELLERECIDI VECHEFANNOSEGUITOADINTERVENTICONSERVATIVISULLAMAMMELLAOSULGROSSOINTESTINO SEMPRECHEINQUESTULTIMAEVENIENZASITRATTIDIRECIDIVEANASTOMOTICHEPURE!NCORADI COMPETENZACHIRURGICASONOLERIPRESELOCALIDITUMORICUTANEIEDEISARCOMIDEITESSUTI MOLLI NELLAMAGGIORPARTEDEIQUALIILTRATTAMENTOPREVEDECOMUNQUELEASSOCIAZIONI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TERAPEUTICHE ESCLUSAPERÛLARADIOTERAPIAQUALORASIAGIËSTATAUTILIZZATAADOSEPIENAIN OCCASIONEDELTUMOREPRIMITIVO CONALCUNEECCEZIONI,ACHIRURGIAVIENEPOICHIAMATA INCAUSA CONUNACERTAFREQUENZA INOCCASIONEDIESTESERECIDIVENONSUSCETTIBILIDISI GNIlCATIVARISPOSTAAQUALUNQUEALTRAFORMADITRATTAMENTO3ITRATTAINSIFFATTEEVENIENZE DIINTERVENTIhALLIMITEv RESIPOSSIBILIDAGLIATTUALIAVANZAMENTITECNICIETECNOLOGICIE DALLEMAGGIORIOPPORTUNITËOFFERTEDALLANESTESIOLOGIAEDALLETERAPIEDISUPPORTO%SEMPIO TIPICONESIANOLEXENTERATIOPELVICATOTALEPERLERECIDIVEESTESEEPOLITRATTATEDEICARCI NOMIDELRETTOODELLACERVICEUTERINA LEEMIPELVECTOMIEINTERNEORADICALIPERSARCOMI RISPETTIVAMENTEINTRAPELVICIODELCINGOLOPELVICO LEDISARTICOLAZIONIINTERSCAPOLOTORA CICHE ECC)NQUESTECIRCOSTANZELINTERVENTODELCHIRURGORIVESTEGENERALMENTElNALITË CITORIDUTTIVE PEROFFRIREPOSSIBILITËDIAZIONEALLACHEMIOTERAPIA MANONÒESCLUSOCHE SIOTTENGANOSOPRAVVIVENZEALUNGOTERMINENEICASI ENONSONOPOCHI INCUIILTUMORE INCAUSAPOSSIEDASCARSEATTITUDINIDIMETASTATIZZAZIONEADISTANZAEBASSOGRADING/V VIAMENTELASOPRAVVIVENZAALUNGOTERMINEPRESUPPONELACITORIDUZIONECOMPLETA COME SIPUÛOTTENERE PERCITAREUNESEMPIODIGRANDEINTERESSEATTUALE NELLAPERITONECTOMIA EFFETTUATAPERCARCINOSIPERITONEALIDAPSEUDOMIXOMAODANEOPLASIEOVARICHEODELCOLON ABASSOINDICEDIMALIGNITË!NCHEINQUESTICASIIMIGLIORIRISULTATISIOTTENGONOQUANDO ALTERMINEDELLAPERITONECTOMIA SIEFFETTUIUNAPERFUSIONEIPERTERMICOANTIBLASTICAINTRAO PERATORIADELLACAVITËADDOMINO PELVICA3ITRATTACOMUNQUEDIINTERVENTICHEIMPLICANO UNRISCHIOOPERATORIONONIRRILEVANTE CHERICHIEDONOLUNGHITEMPICHIRURGICIEDEVONO SPESSOPREVEDEREESTESEDEMOLIZIONIELAPERDITADIALCUNEFUNZIONI)LPREZZODAPAGARE ÒPERTANTOELEVATO EDÒNECESSARIOVALUTARECONATTENZIONELACOMPLIANCEDELPAZIENTE TENENDOPERÛBENPRESENTECHELOBIETTIVOPOSSIEDEUNSIGNIlCATOREALEDISOPRAVVIVENZAA ANNIOSCILLANTETRAILEDIL(APERSOINVECEMOLTEDELLEPRECEDENTIINDICAZIONI LACITORIDUZIONEPARZIALEOhDEBULKINGv CHEINREALTËMANTIENEUNSIGNIlCATOSOLTANTOIN QUEICASINEIQUALIALTRITRATTAMENTIEFlCACIPOSSANOESSEREINSTAURATIPARNEUTRALIZZARELA PROGRESSIONEDELRESIDUONEOPLASTICO #HIRURGIADELLEMETASTASI .EGLIULTIMIDECENNILATENDENZA APPARENTEMENTELOGICA DIRITENERESEMPREECOMUNQUE DIPERTINENZANONCHIRURGICALELESIONIMETASTATICHEÒSTATASIGNIlCATIVAMENTERIDIMEN SIONATA,ESPERIENZAHADIMOSTRATO INFATTI CHELEMETASTASISINGOLESUSCETTIBILIDIUNA EXERESI PERLAQUALENONSIANOPREVEDIBILISEQUELEIMPORTANTIDIMORBILITË DEVONOESSE RE RIMOSSE )NFATTI PERCENTUALI SIGNIlCATIVE DI PAZIENTI CON LESIONI SECONDARIE ISOLATE DELCERVELLO DELPOLMONEODELFEGATOPOSSONOFRUIREDOPORESEZIONEDIPERIODIANCHE ESTREMAMENTEPROTRATTILIBERIDAMALATTIA ECIÛASSUMEPARTICOLARERILIEVOPERQUEITU MORIOQUELLESEDIINCUILACHEMIOTERAPIASISTEMICAÒSCARSAMENTEEFlCACE2ARAMENTE ANCHE METASTASI MULTIPLE POSSONO VENIRE RESECATE CON SUCCESSO QUANDO MANIFESTINO BASSA TENDENZA ALLA PROGRESSIONE E SIANO LOCALIZZATE IN UNA STESSA SEDE OVVIAMENTE DOPOCHEACCERTAMENTIACCURATIABBIANOESCLUSOLAPRESENZADIULTERIOREDIFFUSIONEDELLA MALATTIA2ISULTATIENTUSIASMANTISONOSTATIOTTENUTICONLARESEZIONEADEGUATACMDI MARGINESANO DIMETASTASIEPATICHESOLITARIEOANCHEMULTIPLElNOA UNILOBARIDA CARCINOMACOLORETTALE CONUNAPERCENTUALEDISOPRAVVIVENZAAANNILIBERADAMALATTIA DELE INALCUNECASISTICHE ANCHESUPERIORE0ERCENTUALIDICURASOVRAPPONIBILISI RAGGIUNGONOCONEXERESIDIMETASTASIPOLMONARIISOLATEDAOSTEOSARCOMAEDASARCOMA DEITESSUTIMOLLI CONPROSPETTIVEDIULTERIORIMIGLIORAMENTIADOPERADELLASSOCIAZIONE CONIPIáRECENTISCHEMIDICHEMIOTERAPIA EDATTUALMENTESIRINVIENEINDICAZIONECHI RURGICAANCHENELLELOCALIZZAZIONIPOLMONARIDEICARCINOMIDELCOLON RETTO INASSENZA DIRIPRESALOCOREGIONALEOEPATICADELLAMALATTIA)NPRATICAÒCONSENTITOAFFERMARECHE

35,1&,3,',&+,585*,$



LASPORTAZIONEDIMETASTASIPOLMONARIISOLATEOTTIENEPERCENTUALIDICURAPIáELEVATEDI QUANTONONAVVENGACONLACHIRURGIAPERTUMORIPRIMITIVIDELPOLMONE!LCUNIRITENGONO CHEUNACORRETTAINDICAZIONECHIRURGICASIAFACILITATADALLADETERMINAZIONEDELhTEMPO DIRADDOPPIAMENTOvDELTUMORE AGEVOLEDACALCOLAREALIVELLODELPOLMONESULLABASE DIESAMIRADIOGRAlCISUCCESSIVI CHERAPPRESENTAINDElNITIVAILRAPPORTOTRALACAPACITË INTRINSECADIPROLIFERAZIONENEOPLASTICAELECAPACITËDIDIFESADELLOSPITE%SISTE INlNE INDICAZIONECHIRURGICAPERLEMETASTASISOLITARIECEREBRALI SPECIALMENTEDAMELANOMA SEMPRECHELABLAZIONEDELTUMORESIACOMPATIBILECONLEEVENTUALISEQUELEFUNZIONALIA CARICODELSISTEMANERVOSOCENTRALE #HIRURGIAPALLIATIVA 3IINTENDONOCONQUESTOTERMINETUTTIQUEGLIINTERVENTICHENONPOSSIEDONOINTENTIRADICALI OCOMUNQUElNALITËhCURATIVEvECHESONODESTINATIAMIGLIORARELASINTOMATOLOGIACON RIPERCUSSIONIPOSITIVESULLAQUALITËDELLAVITARESIDUA EVENTUALMENTEPROLUNGANDONELA DURATA%SEMPIOTIPICO LARESEZIONECOLORETTALEINPRESENZADIMETASTASIEPATICHESINCRONE NONRESECABILIMACOMUNQUESUSCETTIBILIDITRATTAMENTIEFlCACI LARIDUZIONEDIUNAMASSA NEOPLASTICACHECAUSAALGIEINCOERCIBILIOLAMPUTAZIONEDIUNARTOORMAIFUNZIONALMENTE IMPOTENTEELAPRESENZADELQUALESIASOLTANTOFONTEDIDOLOREEDIDEPRESSIONE.ELLElNALITË PALLIATIVERIENTRANOANCHEMOLTEOPERAZIONICHEPOSSIEDONOILCARATTEREDELLEMERGENZA DALLE EMORRAGIE ALLE OSTRUZIONI INTESTINALI ALLE PERFORAZIONI VISCERALI AL DRENAGGIO DI ASCESSI3ITUAZIONIDIEMERGENZAPOSSONOESSEREPRODOTTEDALLACCRESCIMENTOEDALLIN lLTRAZIONENEOPLASTICA OANCHEDAFENOMENIDINECROSITUMORALEINDOTTADAITRATTAMENTI SISTEMICI COMESIVERIlCATALVOLTACONLEPERFORAZIONIGASTRO INTESTINALINELCORSODIUNA CHEMIOTERAPIAEFlCACEPERLINFOMA.ELLAMBITODELLAPALLIAZIONENONÒFORSESUPERmUO ACCENNAREAQUELLEMANOVREDESTINATEAPROCURAREUNACCESSOVASCOLARE VENOSOOARTE RIOSO REGIONALEOSISTEMICO INDISPENSABILEPERLAPROSECUZIONEDELLETERAPIEANTIBLASTICHE ODISOSTEGNO%SEMPIOTIPICOLINCANNULAMENTODELLARTERIAEPATICAPERILTRATTAMENTO LOCO REGIONALEENDOARTERIOSODELLEMETASTASI CHEMANTIENELASUAVALIDITËlNALISTICA ANCHE SEAVOLTELAPROCEDURAPUÛESSEREAFlDATAALLAANGIORADIOLOGIAPERCUTANEA #HIRURGIAMINIINVASIVA µNATAESIÒSVILUPPATACOMELOGICACONSEGUENZADELLAENDOSCOPIADIAGNOSTICA CHEDI PERSÒRAPPRESENTAINDISCUTIBILMENTEUNODEIMAGGIORISUCCESSINELLASTORIADELLAMEDI CINA)NIZIATAVEROSIMILMENTElNDALCONLENDOSCOPIOREALIZZATODA$ESORMAUX PERESAMINARELURETRAELAVESCICA LENDOSCOPIACOGLIEILPRIMOGRANDESUCCESSOCON +ELLING ILQUALENELTENTAILPRIMOESAMEENDOSCOPICODELLACAVITËPERITONEALE CHE DENOMINAh#ELIOSCOPYv.EIDECENNISUCCESSIVISTUDIERICERCHESIMOLTIPLICANO ANCHESE TRAUNAACQUISIZIONEELALTRAINTERCORRONONOTEVOLILASSIDITEMPO!LLINIZIODEGLIANNI VENGONOPUBBLICATELEPRIMENOTEDIINTERVENTILAPAROSCOPICINONDIAGNOSTICIPERLISIDI ADERENZEE PIáTARDI PERELISIONEDIBRIGLIECAUSADIOCCLUSIONE)NQUEIPRIMIDECENNIIL MAGGIOREIMPULSOÒDOVUTOADUROLOGIEDINTERNISTI MATRAILEDILLACHIRURGIA ENDOSCOPICAENTRANELBAGAGLIO PRESSOCCHÏROUTINARIO DEIGINECOLOGI RESTANDOSPESSO IGNORATADALLE#OMUNITËCHIRURGICHE0ERÛ SEMPREINQUEGLIANNI SIÒFATTOGRADATAMENTE PIáVIVOILCONCETTOCHELAMEDESIMATECNICAIMPIEGATAPERhVEDEREvALLINTERNODELLECAVITË SIEROSEPOTEVAESSEREUTILIZZATAPERvFAREv RIDUCENDOCOSÖLAGGRESSIVITËDELLINTERVENTO OPERATORIO CONUNOSVILUPPOCULTURALECHEINTERESSAMOLTEPLICISPECIALITËCHIRURGICHE 0UÛSTUPIREILGRANDEPERIODODITEMPOINTERCORSOTRALEPRIMEESPLORAZIONIDIAGNOSTICHE EDIPRIMIINTERVENTICHIRURGICIAhCIELOCHIUSOv MAÒNECESSARIOSOTTOLINEARECOMEQUESTI SIANOSTATIRESIPOSSIBILI OLTRECHEDALLACCENNATAEVOLUZIONECULTURALE ANCHE EFORSE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SOPRATTUTTO DAGLIAVANZAMENTITECNOLOGICI,OSVILUPPODEISISTEMIDIILLUMINAZIONEE DELLEOTTICHEANGOLATE LALUCEFREDDA GLIACCESSIMULTIPLI GLIINSUFmATORIAUTOMATICIPER INSTAURARE E MANTENERE LO PNEUMOPERITONEO ECC COSTITUISCONO TAPPE PROGRESSIVE DEL CAMMINO VERSO LA REALTË ODIERNA ,ACQUISIZIONE MAGGIORMENTE DETERMINANTE Ò STATA PERÛLATECNOLOGIAVIDEO CHEIMPIEGANDOMICROTELECAMERE DONDELADENOMINAZIONE DICHIRURGIAVIDEOLAPAROSCOPICA HARESOPOSSIBILE GRAZIEALLAPROIEZIONESUMONITOR LAVISIONESIMULTANEADIPIáPERSONEEPERTANTOLESECUZIONEDEGLIINTERVENTIELAREGISTRA ZIONEDIESSIDAPARTEDIÒQUIPESDEDICATE)NPARTEPERÛ LARITARDATAACQUISIZIONEDELLA CHIRURGIAMINIINVASIVAÒSTATAVEROSIMILMENTEPRODOTTAANCHEDALMOMENTOSTORICO CHE TROVAVALACHIRURGIAIMPEGNATAADAFFERMARECONCETTISOSTANZIALMENTEDIVERSI LEGATIAI PROGRESSIDELLANESTESIOLOGIAEDELLATERAPIAINTENSIVA CONOPERAZIONISEMPREPIáRADI CALIEDESTESEINUNQUADRODICHIRURGIA PERLEPOCA hESTREMAv0ERISSATRICORDACHENOI ABBIAMOAVUTOMODODITESTIMONIARELAVVENTODELLACHIRURGIAINDOLOREINASSENZADI INFEZIONI DELLACHIRURGIARICOSTRUTTIVA DELLAMICROCHIRURGIA DELLACIRCOLAZIONEEXTRACOR POREAEDELLACHIRURGIADEITRAPIANTIDORGANO PERESSEREORAPROTAGONISTIDELLACHIRURGIA PRIVADICICATRICIESENZAALTRIHANDICAPPOST OPERATORI%CONCLUDECHEÒGIËINIZIATOIL PERCORSODELLACHIRURGIAPILOTATAADISTANZAADOPERADIROBOTECHEFORSEDOMANIVEDREMO LACHIRURGIAMOLECOLARE 3TA DI FATTO CHE IN QUESTO SCENARIO LA CHIRURGIA MINI INVASIVA E SEGNATAMENTE QUELLA VIDEOLAPAROSCOPICA Ò INIZIALMENTE hCONTROCORRENTEv AD OPERA DI POCHI CHIRURGHI CHE hRACCOLGONOLASlDAvNASCECOSÖNEL IN!MBURGO ILh3URGICAL3TUDY'ROUPON %NDOSCOPY AND 5LTRASOUNDv E CINQUE ANNI PIá TARDI LA 3AGES 3OCIETY OF!MERICAN 'ASTROINTESTINAL%NDOSCOPIC3URGEONS VIENECOSTITUITAOLTREOCEANO lNOAQUANDO DOPO LAPRIMACOLECISTECTOMIAVIDEOLAPAROSCOPICAEFFETTUATADA-OURETNEL SIINSTAURA LACOSIDDETTARIVOLUZIONELAPAROSCOPICAINCHIRURGIAGENERALE CONLASTAMPADELPRIMO NUMERODEL*OURNALOF3URGICAL%NDOSCOPYE LANNOSUCCESSIVOCONILPRIMO#ONGRESSO -ONDIALEDI#HIRURGIA%NDOSCOPICATENUTOA"ERLINO )NCHIRURGIAONCOLOGICA LINNOVAZIONEÒENTRATAINSCENANEGLIANNISUCCESSIVI DAPPRIMA SOTTOFORMADIINTERVENTICONlNALITËESPLORATIVE CONDOTTICIOÒPERDETERMINARECONPRECI SIONELINDICAZIONEOPERATORIAEDELINEARNELATATTICADASEGUIREPOIADADDOMEAPERTO CON UNAlLOSOlACHELOSTESSO-OURETPARAGONAALLARICOGNIZIONECHEPRECEDEUNINVASIONE MILITARE3IÒPOISVILUPPATA BISOGNAAMMETTERLO FORSECONECCESSIVAPREPOTENZA IN MANIERAIRREGOLAREANCHESEENTUSIASTA INASSENZADILINEE GUIDASCIENTIlCAMENTEIMPO STATE ARRIVANDOCOMUNQUEADIMOSTRARELAFATTIBILITËDIOPERAZIONIONCOLOGICHEPERVIA VIDEOLAPAROSCOPICAOTORACOSCOPICA SENZARINUNCIAREAQUEIPRINCIPIFONDAMENTALIIN ONCOLOGIACHESONOSTATIDESCRITTINEIPARAGRAlPRECEDENTI !LLOSTATOATTUALEDELLECONOSCENZEEDELLEESPERIENZE ÒCONSENTITOAFFERMARECHELAP PROCCIOVIDEOLAPAROSCOPICOCONSENTEDIOTTENERELASTESSARADICALITËONCOLOGICADELLA TECNICAhOPENv CONLAMEDESIMAESTENSIONEDELLELINFECTOMIE ANCHESENONSONOANCORA CONCLUSIGLISTUDIPROSPETTICIINCORSO INTESIACHIARIRESEANCHEIRISULTATIADISTANZASIANO SOVRAPPONIBILIAQUELLIOTTENUTICONLACHIRURGIACONVENZIONALE )NTERMINIGENERALI LACHIRURGIAMINIINVASIVAPOSSIEDEPECULIARITËPRATICHECHEDIPENDONO STRETTAMENTEDALLINNOVAZIONETECNOLOGICADIBASESENONCAMBIANOLANATOMIACHIRURGICA ELEINDICAZIONIOPERATORIE ESEGLIOBIETTIVIRESTANOQUELLIABITUALI LAPPROCCIOALCAMPO OPERATORIOÒDELTUTTODIVERSOCOMEDELTUTTODIVERSESONOLEMANOVREDAUTILIZZARE!LLA BASE DELLA CHIRURGIA VIDEOLAPAROSCOPICA CHE RAPPRESENTA LA FORMA MINI INVASIVA PIá FREQUENTEMENTE UTILIZZATA IN ONCOLOGIA SI DEVE PORRE LO PNEUMOPERITONEO E CIOÒ IL MANTENIMENTOTRAVISCERIEPARETEADDOMINALEDIUNAhCAMERAvCHECONSENTAALCHIRURGO LIBERTËDIAZIONEECHESIOTTIENEINSUFmANDOATTRAVERSOLAGODI6ERESSANIDRIDECARBONICA

35,1&,3,',&+,585*,$



INCAVITËPERITONEALE AVELOCITËEDINQUANTITËCONTROLLATElNOARAGGIUNGEREUNAPRESSIONE ENDOADDOMINALEDIMM(G!LTRACARATTERISTICAPECULIAREÒCOSTITUITADALLEVIEDIAC CESSO GENERALMENTEMULTIPLE ITROCAR ATTRAVERSOIQUALIPENETRANOLOTTICAEGLISTRUMENTI VOLTAAVOLTANECESSARI)LCHIRURGOOPERAEFFETTUANDOOVEPOSSIBILELESTESSEMANOVREALLE QUALIERAABITUATO MACONMODALITËSOSTANZIALMENTEDIFFERENTI MANIPOLANDOGLISTRUMENTI ADISTANZA CONUNAVISIONEBIDIMENSIONALEEDUNAPALPAZIONEMEDIATA MENTRESEGUE SUUNMONITORLEPROPRIEAZIONIEGLIEFFETTICHENEDERIVANO0ERACCEDEREAGLIORGANI RETROPERITONEALIÒNECESSARIOINCIDERELERImESSIONIDELPERITONEOSTESSOOAPRIRELABORSA OMENTALEPERPENETRARENELLARETROCAVITËDEGLIEPIPLOON )VANTAGGI ALCUNI REALI E ALTRIPOSTULATI SONOSTATISUDDIVISIINGENERALIEFUNZIONALI 6ANTAGGIGENERALISONOQUELLIDERIVANTIDALLASSENZADELLALAPAROTOMIAEDELLESPOSIZIONE DEIVISCERI CHECOMPORTANOMINORDOLOREEPIáBREVEDEGENZAPOST OPERATORICONPRECOCE RIPRESADELLATTIVITËLAVORATIVAEMIGLIORECOSMESI MINOREPERDITADILIQUIDIEDIMINUITA INCIDENZADILAPAROCELIEINFEZIONIDELLAFERITADALLACCURATEZZADELLEMANOVREEFFETTUATE INAMBIENTERISTRETTOCONMINORIMANIPOLAZIONIINTESTINALI ALLEQUALISEGUONOLARIDUZIONE DELLEPERDITEEMATICHEELIMMEDIATARIPRESADELLAPERISTALSI5NULTERIOREVANTAGGIOSAREB BEPOIDICARATTEREBIOLOGICO CONSISTENTENELMANTENIMENTODELLOSTATUSIMMUNITARIODEL PAZIENTEDURANTETUTTOILPERIODOPOST OPERATORIO#IÛÒEMERSODASTUDIEFFETTUATIDOPO COLECISTECTOMIAOERNIOPLASTICA MAINREALTËILPROBLEMAÒANCORAAMPIAMENTEDIBATTUTO INRAPPORTOALLEOPERAZIONIONCOLOGICHEMAGGIORI ANCHESEIRISULTATIDIUNRECENTESTUDIO RANDOMIZZATO INDICANOUNAPIáLUNGASOPRAVVIVENZAPERIPAZIENTISOTTOPOSTIACHIRURGIA LAPAROSCOPICA RISPETTO A QUELLI OPERATI CON TECNICA CONVENZIONALE 1UESTO ASPETTO DEL PROBLEMAFAPARTECOMUNQUEDELLAVALUTAZIONEPIáGENERICADEIRISULTATIADISTANZADELLA CHIRURGIAONCOLOGICAMINIINVASIVAINRAPPORTOALLACHIRURGIAhOPENv VALUTAZIONECHE RICHIEDELACONCLUSIONEDEGLISTUDIDIFASE)))PROGRAMMATIOINCORSOEDEVENTUALMENTE DISUCCESSIVEMETANALISI ,ECOMPLICANZEPOSSONOESSEREGENERALI ECIOÒDERIVANTIDALLEPECULIARICARATTERISTICHE DELLA VIDEO LAPAROSCOPIA O SPECIlCHE DEGLI INTERVENTI ONCOLOGICI ,E PRIME SONO IN MINIMAPARTELEGATEALLANESTESIA MANELLAGRANDEMAGGIORANZATROVANOLALOROORIGINE NELLEMANOVRECHIRURGICHEESEMBRAINCIDANOINMISURAINVERSAMENTEPROPORZIONALEAL LESPERIENZADELLOPERATORE,ECOMPLICANZECHIRURGICHEPIáCOMUNISIREALIZZANODURANTE LINSERZIONEDEGLISTRUMENTIECONSISTONONELLALESIONEDIVISCERIODIVASICHEPOSSONO AVOLTEPASSAREINOSSERVATE-APOSSONOVERIlCARSIANCHEEMORRAGIEPOCOCONTROLLABILI TALIDARICHIEDERELIMMEDIATASOSPENSIONEDELLOPNEUMOPERITONEOELEMOSTASIPERVIA LAPAROTOMICA!VOLTEILSANGUINAMENTOÒRETROPERITONEALEEPUÛRIVELARSIANCHEADUNA CERTADISTANZADITEMPOCONANEMIZZAZIONEPROGRESSIVA CHEPUÛRICHIEDERETALVOLTAIL RICORSOALLEEMOTRASFUSIONI%VENIENZAQUESTACHESIVERIlCAPERÛRARAMENTE CONUNIN CIDENZA SECONDO#ROCE DELLO%SISTONOPOICOMPLICANZEEMODINAMICHE PROVOCATE DALLAUMENTODELLAPRESSIONEENDOADDOMINALE CONALTERAZIONIPRESSORIEETALORACONLA COMPARSADIBRACHIARITMIElNOALLASISTOLIADASTIMOLAZIONEVAGALE RICONDUCIBILEALLIN SERZIONEDELLAGODI6ERRESODEITROCAREDALLADISTENSIONEDELPERITONEOADOPERADELLIN SUFmAZIONEDI#/3ITRATTA INDElNITIVA DIALTERAZIONIRESPIRATORIEECARDIOCIRCOLATORIE CHERIENTRANONELLOSCENARIOlSIOPATOLOGICOINDOTTODALLOPNEUMOPERITONEOCONRIDUZIONE DELLACOMPLIANCEPOLMONAREETORACICA ACCENTUATEDALLECONDIZIONIEDALLAPOSIZIONE DELPAZIENTE$OPOAVERLERICORDATEÒPERÛNECESSARIOSOTTOLINEARECHELECOMPLICANZE INCHIRURGIAMINIINVASIVASIVANNORIDUCENDOGRAZIEALLESPERIENZASEMPREMAGGIOREDI ANESTESIOLOGIECHIRURGHIEDALLINCESSANTEPERFEZIONAMENTOTECNOLOGICO 0ERQUANTOCONCERNESPECIlCAMENTELECOMPLICANZEONCOLOGICHE UNAVOLTARICONOSCIUTA LAVALIDITËDELLACHIRURGIAMINIINVASIVAANCHEINONCOLOGIAPERCRITERIDIFATTIBILITËERADI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CALITË SIÒIMPOSTOALLATTENZIONEILFENOMENODELLERECIDIVESULSITODIINTRODUZIONEDEI TROCARCHESIÒRIVELATODIARDUAINTERPRETAZIONElSIOPATOGENETICA6OLTAAVOLTAATTRIBUITE ALLAPRESSIONEENDOADDOMINALE ALTIPODIGASIMPIEGATO ALLADISSEMINAZIONEPRODOTTA DALLACONTAMINAZIONEDEGLISTRUMENTI ALLIMPIANTODIRETTODICELLULENEOPLASTICHEDU RANTELESTRAZIONEDELTUMORE AFATTORIIMMUNOLOGICI LERECIDIVESUIPORT SITESONOSTATE RECENTEMENTEVALUTATEINMISURAINFERIOREALL3TADIFATTOCHEESSESIRIDUCONOCON LAUMENTAREDELLESPERIENZA PERCUITROVACREDITOSEMPREMAGGIORELIPOTESICHESIANO CORRELATEALLACURVADIAPPRENDIMENTO IPOTESIPERALTROCONFERMATADALLASEMPREMINORE INCIDENZADIRECIDIVENEGLIULTIMIANNI#OMUNQUE ANCHEQUESTOPROBLEMAPOTRËDIRSI RISOLTOSOLOALTERMINEDISTUDIPROSPETTICIRANDOMIZZATICONFOLLOW UPADEGUATO #HIRURGIADEITRAPIANTI )LTRAPIANTOMERITAORMAIDIESSERECONSIDERATOINMOLTEPLICIEVENIENZEILTRATTAMENTO DISCELTAPEROVVIAREALLINSUFlCIENZACRONICADIORGANIVITALI!QUESTOSTATODELLECOSE SIÒPERVENUTIATTRAVERSOVARIEFASI CHECONTEMPLANOLOSVILUPPODIAGENTIIMMUNOSOP PRESSORISEMPREPIáATTIVI ILMIGLIORAMENTODEIMETODIDICONSERVAZIONEDEGLIORGANI IL PERFEZIONAMENTODELLEPROVEDIISTOCOMPATIBILITËENUMEROSEINNOVAZIONIDELLATECNICA CHIRURGICA%SISTONOPERÛTUTTORASIGNIlCATIVELIMITAZIONI CHEPRINCIPALMENTECONSISTONO NELLAINSUFlCIENTEDISPONIBILITËDIORGANIENEGLIINCONVENIENTILEGATIALLANECESSITËDI PROTRARRE IL TRATTAMENTO IMMUNOSOPPRESSIVO DESTINATO AD EVITARE FENOMENI DI RIGETTO CRONICO MAGRAVATODAMORBILITËEMORTALITË !LIVELLODIRICERCADIBASE LÖTERDEITRAPIANTIRICONOSCEDUEDECISIVEACQUISIZIONIIL RICONOSCIMENTO NEL DELLAPOSSIBILITËDIINDURREhCHIMERISM ASSOCIATEDNEONATAL TOLERANCEvCHEHACONSENTITODIPERVENIREANNIDOPOALPRIMOTRAPIANTODIMIDOLLO ELA DIMOSTRAZIONENEIPRIMIANNISESSANTACHEGLIALLOTRAPIANTISONOINGRADODIAUTOINDURRE TOLLERANZAINPRESENZADIIMMUNOSOPPRESSIONE%FFETTI QUESTI ATTRIBUITIADUEMECCA NISMIIMMUNITARIDIFFERENTI ERROREPOIPROLUNGATOSIlNOAGLIANNINOVANTA CHERIMANE VEROSIMILMENTEALLABASEDELLANECESSITËDIMANTENERELIMMUNOSOPPRESSIONENELCORSO DITUTTALAVITARESIDUANEISOGGETTITRAPIANTATI3OLTANTODOPOLIDENTIlCAZIONE AVVENUTA NEL DELMICROCHIMERISMOPERSISTENTEINPAZIENTILUNGO SOPRAVVIVENTISOTTOPOSTIA TRAPIANTO ÒSTATOPOSSIBILEINTERPRETAREPIáGENERICAMENTEINSENSOMECCANICISTICOQUELLO CHEAVVIENENEITRAPIANTIDIORGANOEDIMIDOLLOOSSEO CHIARENDOUNPRINCIPIOBASILARE DELLIMMUNOLOGIACHEMOLTOÒSTATOUTILENELPILOTARELERICERCHEVERSOLINDUZIONEDI TOLLERANZASISTEMATICANEICONFRONTIDIORGANIETESSUTIUMANIECHEFORSECONDURRË IN ULTIMAANALISI AGLIXENOTRAPIANTI#ALNE NEL AFFERMAVACHEIPROBLEMIDIINDOLE CHIRURGICAINERENTIALTRAPIANTOERANOORMAIRISOLTIECHELERICERCHEATTIVEINTUTTOILMON DOAVREBBERODOVUTOMIRAREADElNIRENELSETTORECLINICOIMECCANISMIDELLATOLLERANZA ALLOSCOPODIEVITAREAISOGGETTITRAPIANTATILANECESSITËDIASSUMEREPERSEMPREFARMACI IMMUNODEPRESSIVIEPOTENZIALMENTETOSSICI%SECONDO#ALNECIÛCOSTITUIVA INUNOCON LASCARSADISPONIBILITËDIORGANI UNELEMENTOINQUIETANTECIRCALEPOSSIBILITËDIPROIEZIONE FUTURADIQUESTOSETTOREDELLAMEDICINA )NREALTË NEIDUELUSTRITRASCORSIDAQUELMOMENTO IRISULTATIOTTENUTICONTUTTAUNAMOLE DIRICERCHEPRECLINICHEECLINICHESEMBRANODIMOSTRARECOMELEBARRIEREIMMUNOLOGICHE NONSIANOINSORMONTABILIELASCIANOINTRAVEDERELAPOSSIBILITËDIUNATOLLERANZADAPARTE DELRICEVENTENEICONFRONTIDEITESSUTIDELDONATORECHEPOSSAINPROSPETTIVAEVITARELA NECESSITË DI TRATTAMENTI IMMUNOSOPPRESSIVI CON DElNITIVA RIABILITAZIONE DEI SOGGETTI SOTTOPOSTIATRAPIANTO !QUESTOPROPOSITOIMPORTANTIACQUISIZIONISONOEMERSEDAIRISULTATIDIUNARICERCACON DOTTADALGRUPPODI3TARZL0ARTENDODALPRESUPPOSTOCHELACONSERVATAFUNZIONEDEGLI

35,1&,3,',&+,585*,$



ORGANI TRAPIANTATI A MEZZO DELLA ROUTINARIA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA COSTITUISCE IN PRATICALAMANIFESTAZIONEDIUNAALMENOPARZIALETOLLERANZA GLIAUTORISISONOPROPOSTI DIhAMPLIAREvILFENOMENOMEDIANTEDUEPROCEDIMENTITERAPEUTICI CONSISTENTINELPRE TRATTAMENTODELRICEVENTEENELMINOREUSOPOSSIBILEDELTRATTAMENTOIMMUNOSOPPRESSIVO ATRAPIANTOAVVENUTO$AUNPUNTODIVISTAPROCEDURALE PAZIENTICANDIDATIATRAPIANTO DIORGANISONOSTATITRATTATIPERPARECCHIEOREPRIMADELLINTERVENTOCONUNAINFUSIONEDI GLOBULINAANTI TIMOCITIDICONIGLIOECON GRAMMIDIMETILPREDNISOLONEDESTINATOA PREVENIRELAPRODUZIONEDICITOCHINE$OPOILTRAPIANTO IPAZIENTISONOSTATISOTTOPOSTI A MONOTERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA IN DUE SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE RISERVANDO LIMPIEGODIALTRIAGENTIALCONTROLLODIEVENTUALIFENOMENIDIRIGETTOELIMITANDONELA SOMMINISTRAZIONE AL PIá BREVE TEMPO POSSIBILE4RASCORSI  MESI TUTTI I PAZIENTI CHE NEIPRECEDENTIGIORNIAVEVANOASSUNTOSOLTANTOLAMONOTERAPIASONOSTATIhARRUOLATIv PREVIABIOPSIA INUNAPROCEDURADIDIVEZZAMENTODALTRATTAMENTOIMMUNOSOPPRESSIVO! CONCLUSIONEDELLOSTUDIO GLIAUTORICONSIDERANOORMAIhATIROvMIGLIORAMENTIIMPORTANTI NELLACLINICADEITRAPIANTI OTTENIBILIANCHESEMPLICEMENTEMODIlCANDOTIMINGEDOSIDEL TRATTAMENTOIMMUNOSOPPRESSIVO!NCHESELAPPROCCIOIDEALEALDIVEZZAMENTOMERITA ULTERIOREDElNIZIONE ESSOSEMBRAPASSAREATTRAVERSOLADILATAZIONEDEITEMPIINTERCORRENTI TRAUNADOSEELASUCCESSIVA lNOARAGGIUNGERE SECONDOALCUNEESPERIENZE LADElNITIVA SOSPENSIONE1UESTAULTIMAEVENIENZAÒPERÛDISCUTIBILEECONOGNIVEROSIMIGLIANZADA EVITARE)NFATTI GIËNEL -URASEETALAVEVANODIMOSTRATONEGLIANIMALIDAESPERI MENTOCHEDOSIDISTANZIATEDIAGENTIIMMUNOSOPPRESSIVIERANOINGRADODIMANTENERE UNMICROCHIMERISMOPRATICAMENTELATENTEMATALEDAPREVENIREILRIGETTOCRONICODEGLI ORGANI)NDElNITIVA ÒPOSSIBILEPREVEDERECHELASOLUZIONEDELRIGETTOCRONICONONSIA LONTANAECHEBENPRESTOTUTTIGLISFORZISARANNORIVOLTIALLOXENOTRAPIANTOALLOSCOPODI RISOLVEREANCHEILPROBLEMADELLASCARSADISPONIBILITËDIORGANI!LLABASEDELSUCCESSO VA COMUNQUE POSTO IL FENOMENO DELLA TOLLERANZA CHE COSTITUISCE PERALTRO LOBIETTIVO PRIORITARIODIGRANPARTEDELLERICERCHEINCORSO ,EINTERAZIONIESISTENTIFRATRAPIANTIETUMORISONOCOMPLESSE IMPERNIATESUDUEASPETTI CHEMERITANOENTRAMBIDIESSEREACCENNATIINQUESTASEDEILPRIMORELATIVOALLINCIDENZA DINEOPLASIEMALIGNENEIPAZIENTISOTTOPOSTIATRAPIANTO ILSECONDOCONCERNENTEALCON TRARIOLEPOSSIBILITËDIIMPIEGODELTRAPIANTODIORGANIETESSUTINELTRATTAMENTODITUMORI 0ER QUANTO SI RIFERISCE AI RAPPORTI FRA LA CHIRURGIA DEI TRAPIANTI E LINSORGENZA DI TUMORIMALIGNI SECONDOALCUNIILCANCROCOSTITUISCEUNACAUSAMAGGIOREDIMORTALITË ININDIVIDUIALTRIMENTITRAPIANTATICONSUCCESSO%SEMPLIlCATIVOUNOSTUDIOAUSTRALIANO SUPAZIENTISOPRAVVISSUTIALMENOANNICONUNTRAPIANTORENALEFUNZIONANTECOMPARATI CONINDIVIDUIINDIALISIDAANNISENZATRAPIANTOECONPAZIENTITRAPIANTATISENZASUC CESSO.EITRESOTTOGRUPPILAMORTALITËPERCANCROÒSTATARISPETTIVAMENTEDEL  E1UESTOÒUNDATORIPORTATODA0ENNNEL MALASITUAZIONEOGGIVARIVISTAIN CHIAVEDECISAMENTEOTTIMISTICA ALPUNTOCHELAMORTALITËPERTUMORITRASMESSIODERIVATI DADONATORECADAVEREÒNEGLI53! ECIOÒESTREMAMENTEBASSA SPECIALMENTE SEMESSAACONFRONTOCONLAMORTALITËESISTENTEINSENOALLELISTEDIATTESA#IÛSEMBRA SOSTANZIALMENTEDOVUTOALLEVOLUZIONEFAVOREVOLEDEITRATTAMENTIIMMUNOSOPPRESSIVIED ÒAGEVOLMENTEPREVEDIBILEUNULTERIOREMIGLIORAMENTOCONILPROGREDIREDELLECONOSCENZE EDELLESTRATEGIERELATIVEALLINDUZIONEDELLATOLLERANZANEISOGGETTITRAPIANTATI 3EMPRE MAGGIORE IMPORTANZA DEVE ESSERE RISERVATA ALLIMPIEGO DEI TRAPIANTI NELLA TERAPIADEITUMORI!LDILËDELLUTILIZZAZIONEORMAIROUTINARIADELTRAPIANTODIMIDOLLO EDELLIMPIEGODICELLULESTAMINALINELLATERAPIADIALCUNELEUCEMIEEDIPLASMOCITOMI ILCHIRURGOONCOLOGOÒSEMPREPIáCOINVOLTONEITRAPIANTIDORGANO SPECIALMENTEDIFE GATO AlNITERAPEUTICI)NUNOSTUDIOPUBBLICATORECENTEMENTE ÒSTATOPRESOINESAMEIL



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DECORSODEIPAZIENTICONESENZAEPATOCARCINOMA(## SOTTOPOSTIATRAPIANTODIFEGATO IN PERIODI SUCCESSIVI DI  ANNI A PARTIRE DAL  #ONSIDERANDO GLOBALMENTE TUTTO IL PERIODO LANALISIMULTIVARIATAHADIMOSTRATOUNAPIáELEVATASOPRAVVIVENZAPERIPAZIENTI TRAPIANTATIINASSENZADI(## CHESIÒRIVELATOFATTOREPREDITTIVOINDIPENDENTEPERLASO PRAVVIVENZAAANNI0ERÛ VALUTANDOIMEDESIMIPARAMETRIACONFRONTOTRAQUINQUENNI SUCCESSIVI SIÒMESSOINEVIDENZANEGLIULTIMIANNIUNDECISOECOSTANTEINCREMENTO DELLASOPRAVVIVENZAPERIPAZIENTICONEPATOCARCINOMA AFRONTEDIUNMINIMOMIGLIORA MENTORELATIVOAIPAZIENTITRAPIANTATIINASSENZADITUMORE#IÛPROBABILMENTEÒDOVUTO AIPIáACCURATICRITERIDISELEZIONEDEIPAZIENTISTESSI CRITERIPERALTROBENDElNITISOLONEL DA-AZZAFERROETAL IQUALI VALUTANDOIDATIEMERSIDALLAPERSONALEESPERIENZA CONCLUDEVANOCHELINDICAZIONEALTRAPIANTOÒASSOLUTASOLTANTOPERGLIEPATOCARCINOMI UNICINONRESECABILIDIDIAMETRONONSUPERIOREACM EPERQUELLIMULTIPLI COMUNQUE NONPIáDITRE DIDIAMETRONONSUPERIOREACM )DATIEMERGENTIDALLALETTERATURAPIáRECENTESONOCONCORDINELRITENERECHEILTRAPIANTO ORTOTOPICODIFEGATOCOSTITUISCEILTRATTAMENTODIELEZIONEPERGLI(##DIPICCOLEDIMEN SIONI ANCHESERESECABILIEDANCHESELACOESISTENTECIRROSIÒSOLO#HILD!"IGOURDAN HAMESSOINEVIDENZACHEINQUESTEEVENIENZELASOPRAVVIVENZA$&3E/3 AANNIÒ MAGGIORENEIPAZIENTITRAPIANTATICHEINQUELLISOTTOPOSTIARESEZIONE EQUESTOORIENTAMENTO ÒCONDIVISODA"ISMUTH CHESULLABASEDIESPERIENZEMOLTOPIáCONSISTENTIEDOPOAVER PRESOCOMPARATIVAMENTEINESAMEIRISULTATIOTTENUTICONTRAPIANTOEFFETTUATODEMBLÏE OVVERODOPORESEZIONEINIZIALE CONCLUDECHEILTRAPIANTOCOSTITUISCELATERAPIAIDEALEPER ILPAZIENTECON(##ECIRROSI ANCHEQUALORAILTUMORESIAPERFETTAMENTERESECABILE)L PROBLEMAREALECHESIPONEAQUESTOPUNTOCONSISTENELLASCARSADISPONIBILITËDIORGANI PER CUI SPESSO DIVENTANO NECESSARI TRATTAMENTI hINTERLOCUTORIv DESTINATI A PROLUNGARE LASPETTATIVADIVITAPERPAZIENTIINLISTADIATTESAPERILTRAPIANTO)NQUESTEEVENIENZE ÒINDICATALARESEZIONE ANCHESEESSACOMPORTA INOCCASIONEDELSUCCESSIVOTRAPIANTO MAGGIOREMORTALITËOPERATORIA AUMENTATAINCIDENZADIRECIDIVEEDUNEVOLUZIONEPEGGIORE 0ERIPAZIENTIINLISTADIATTESASONOSTATIPROPOSTIEDATTUATIINNUMEROSEESPERIENZEANCHE TRATTAMENTI QUALITERMOABLAZIONE ALCOLIZZAZIONE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHESISONO RIVELATIEFlCACINELRIDURRELAPROGRESSIONEDELTUMOREPERPERIODIDIATTESAANCHESUPERIORI AMESI CONRISULTATI DOPOILTRAPIANTO ESTREMAMENTESODDISFACENTI .EGLIEPATOCARCINOMIDIGRANDIDIMENSIONI NEIQUALISIAILTRAPIANTOCHEITRATTAMENTI PERCUTANEISONOCONTROINDICATI "ELGHITIAFFERMACHE NONOSTANTELACIRROSI LARESEZIONE COSTITUISCEILSOLOTRATTAMENTOCHEPOSSAESSEREATTUATO ANCORACONINTENTICURATIVI%GLI SOSTIENECHESITRATTACOMUNQUEDIINTERVENTIDAEFFETTUAREINCENTRIDIECCELLENZA ADOTTANDO TUTTAUNASERIEDIACCORGIMENTI CHEVANNODALLAACCURATASELEZIONEDEIPAZIENTIhARISCHIOv ALLAPRELIMINAREEMBOLIZZAZIONEPORTALEDESTINATAADIPERTROlZZAREILPARENCHIMACHE RESIDUERËALLARESEZIONE ADACCORGIMENTITECNICIMOLTEPLICICOMELOCCLUSIONEINTERMIT TENTEDELmUSSOSANGUIGNOELAPPROCCIOANTERIORE#IÛAVREBBECONSENTITODIMIGLIORARE SIGNIlCATIVAMENTEIRISULTATIDELLERESEZIONIEPATICHEMAGGIORIINPRESENZADICIRROSI

"IBLIOGRAlA !BGRALL3 /RBACH$ "ONHOMME &AIVRE,ETAL4UMORSINORGANTRANSPLANTRECIPIENTSMAYGIVECLUESTO THEIRCONTROLBYIMMUNITY!NTICANCER2ES   !DAM2 !ZOULAY$ #ASTAING$ ETAL,IVERRESECTIONASABRIDGETOTRANSPLANTATIONFORHEPATOCELLULAR CARCINOMAONCIRRHOSISAREASONABLESTRATEGY!NN3URG  

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!LLAN *3 -ADSEN *# 2ECENT ADVANCES IN THE IMMUNOLOGY OF CHRONIC REJECTION #URR /PIN .EPHROL (YPERTENS    !RADHYE3 4URKA,!7ILLTOLERANCEBECOMEACLINICALREALITY!M*-ED3CI   "IGOURDAN*- *AECK$ -EYER. ETAL3MALLHEPATOCELLULARCARCINOMAIN#HILD!CIRRHOTICPATIENTS HEPATICRESECTIONVERSUSTRANSPLANTATION,IVER4RANSPL   #AVALIERE& $I&ILIPPO& #OSIMELLI- ETAL4HEINTEGRATEDTREATMENTOFPERITONEALCARCINOMATOSIS! PRELIMINARYEXPERIENCE*%XP#LIN#ANCER2ES   $I&ILIPPO& 2OSSI#2 6AGLINI- ETAL(YPERTHERMICANTIBLASTICPERFUSIONWITHALPHA4.&ANDDOXO RUBICINFORTHETREATMENTOFSOFTTISSUESARCOMASCANDIDATESFORAMPUTATION2ESULTSOFAPHASE)STUDY *)MMUNOTHER   $E "REE % 7ITKAMP!* :OETMULDER &! )NTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY FOR COLORECTAL CANCER * 3URG /NCOL   ,ITYNSKI'3%NDOSCOPICSURGERY4HEHISTORY THEPIONEERS7ORLD*3URG   -IHALOV-, 'ATTUSO0 !BRAHAM+ ETAL)NCIDENCEOFPOST TRANSPLANTMALIGNANCYAMONGSOLID ORGAN TRANSPLANTRECIPIENTSATASINGLECENTER#LIN4RANSPLANT   ,ACY!- 'ARCIA 6ALDECASAS*# $ELGADO3 ETAL,APAROSCOPY ASSISTEDCOLECTOMYVERSUSOPENCOLECTOMY FORTREATMENTOFNONMETASTATICCOLONCANCERARANDOMIZEDTRIAL,ANCET   0ONZONE2 "IGLIA. -AGGIOROTTO& ETAL3ENTINELNODEDISSECTIONASDElNITIVETREATMENTFORNODENEGA TIVEBREASTCANCERPATIENTS%*3/   2OSENBERG 3! 0RINCIPLES OF 3URGICAL /NCOLOGY )N $E6ITA64 *R (ELLMAN 3 2OSENBERG 3! EDS  #ANCER 0RINCIPLES AND 0RACTICE IN /NCOLOGY ED  0HILADELPHIA ,IPPINCOTT7ILLIAMS 7ILKINS  PP  3TAMOU+- +ARAKOZIS3 3UGARBAKER0(4OTALABDOMINALCOLECTOMY PELVICPERITONECTOMY ANDEND ILEOSTOMYFORTHESURGICALPALLIATIONOFMUCINOUSPERITONEALCARCINOMATOSISFROMNONGYNAECOLOGIC CANCER*3URG/NCOL   3TARZL4%(ISTORYOFCLINICALTRANSPLANTATION7ORLD*3URG   3UGARBAKER0(0ERITONECTOMYPROCEDURES3URG/NCOL#LIN.ORTH!M   6ERONESI5 :URRIDA3 -AZZAROL' ETAL%STENSIVEFROZENSECTIONEXAMINATIONOFAXILLARYSENTINELNODES TODETERMINESELECTIVEAXILLARYDISSECTION7ORLD*3URG   9OO(9 0ATT#( 'ESHWIND*& ETAL4HEOUTCOMEOFLIVERTRANSPLANTATIONINPATIENTSWITHHEPATOCELLULAR CARCINOMAINTHE5NITED3TATESBETWEENAND YEARSURVIVALHASIMPROVEDSIGNIlCANTLYWITH TIME*#LIN/NCOL  

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FOTONE-EV &IG0RODUZIONEDICOPPIE)LFOTONEINCIDENTEINTERAGISCECONILCAMPOELETTROMAGNETICONUCLEARE)L FOTONESCOMPAREEVENGONOPRODOTTIUNELETTRONEEDUNPOSITRONE$UEFOTONIDIENERGIAPARIA-E6 VENGONOPRODOTTIPERANNICHILAZIONEQUANDOILPOSITRONEINTERAGISCECONUNALTROELETTRONE-ODIlCATADA 0EREZ#! ETAL 0RINCIPLESAND0RACTICEOF2ADIATION/NCOLOGY 

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ÒCOMPARABILEAQUELLADIFOTONIDI-6DIENERGIAMASSIMAEMESSIDAUN ACCELERATORELINEARE )) "RACHITERAPIA#ONTALEMODALITË SORGENTIRADIOATTIVESIGILLATEVENGONOPOSIZIO NATEINPROSSIMITËDELTUMORE ALLINTERNODIUNORGANOCAVOCOMELUTERO LESO FAGO ECCTERAPIAINTRACAVITARIA ODIRETTAMENTEALLINTERNODELTUMORE COME NELCASODITUMORIDELLALINGUA MAMMELLA PROSTATA ECCTERAPIAINTERSTIZIALE  4ALEAPPROCCIOTERAPEUTICOSIAVVALEDELLARIDUZIONEESPONENZIALEDELLADOSEIN FUNZIONEDELLADISTANZADELLESORGENTIRADIOATTIVECHE ESSENDOMOLTOVICINEAL BERSAGLIO SOMMINISTRANOUNAELEVATADOSEALSITOTUMORALEMINIMIZZANDOLESPO SIZIONEAITESSUTINORMALI-ATERIALIRADIOATTIVINATURALI COMEILRADIUMOILRADON IMPIEGATIINIZIALMENTE SONOSTATIATTUALMENTESOSTITUITIDAISOTOPIARTIlCIALMENTE PRODOTTIDIPIáFACILEIMPIEGOPERLAPROTEZIONEDELPERSONALE1UESTISONO !#ESIO%METTERADIAZIONEGAMMADI-E6DIENERGIAEDECADECONUN PERIODODIEMIVITADIANNI)LCESIOVIENEPRINCIPALMENTEIMPIEGATOPER LATERAPIAINTRACAVITARIADEITUMORIVAGINALI DELLACERVICEEDELCORPOUTERINO " )RIDIO0RODUCERAGGIGAMMADIENERGIAMEDIADI-E6EDECADECON UNAEMIVITADIGIORNI3ORGENTIlLIFORMIDIIRIDIOVENGONOCOMUNEMENTE USATE MEDIANTEIMPIANTIINTERSTIZIALIRIMOVIBILI PERSOMMINISTRAREALTUMORE UNADOSEDICIRCAC'YALGIORNO$IUSOPIáRECENTESONOPICCOLESORGENTI DIIRIDIOADELEVATAATTIVITË IMPIEGATEPERLATERAPIAADELEVATORATEODI DOSE($2 NEGLIIMPIANTIENDOCAVITARIEINTERSTIZIALI PERSOMMINISTRARE  FRAZIONISETTIMANALIDI 'Y # )ODIO%METTERAGGIGAMMADIBASSAENERGIADI-E6EDECADE CONUNAEMIVITADIGIORNI6IENEINGENEREIMPIEGATO MEDIANTEIMPIANTI INTERSTIZIALIPERMANENTI NEITUMORICEREBRALIEDELLAPROSTATA "ASIBIOLOGICHEDELLARADIOTERAPIA ) $ANNODARADIAZIONI ! $ANNODIRETTO'LIEFFETTILETALIDELLERADIAZIONIDERIVANOINPICCOLAPARTEDALLA IONIZZAZIONEDIRETTADIMOLECOLEDEL$.!DAPARTEDEGLIELETTRONIDIFFUSI



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" $ANNOINDIRETTO2APPRESENTAILMECCANISMOPREPONDERANTEDELLADISTRUZIONE CELLULARE MEDIANTEILQUALELELESIONISUL$.!VENGONOPRODOTTEINDIRETTA MENTEDAIRADICALIIDROSSILICIPRODOTTIDALLAIONIZZAZIONEDELSUOAMBIENTE IDRICO,EFlCACIABIOLOGICADEIRADICALILIBERIPUÛESSEREAUMENTATADALLA PRESENZADI/O ALCONTRARIO RIDOTTAMEDIANTEUNALOROhDEPURAZIONEvDA PARTEDIRADICALISULlDRILICIPRESENTIINABBONDANZANELNUCLEOCELLULARE )) &ENOMENIBIOLOGICIRILEVANTILEh2v ! 2ADIOSENSIBILITËINTRINSECA,ASOPRAVVIVENZACELLULARESIRIDUCEINMODO GEOMETRICOCONLAUMENTAREDELLADOSEDIRADIAZIONI5GUALIINCREMENTIDI DOSEPRODUCONOUNAPROPORZIONALEECOSTANTERIDUZIONEDELLASOPRAVVIVENZA 4ALERELAZIONEDOSE SOPRAVVIVENZARImETTEUNPROCESSOCASUALEDIDISTRUZIONE CELLULAREEVIENEDESCRITTAINFORMASEMILOGARITMICADAUNACURVADISOPRAV VIVENZACELLULARELACUIPENDENZARAPPRESENTALADOSELETALEMEDIA$O $O CIOÒLADOSECHERIDUCELASOPRAVVIVENZADILOGARITMONATURALEE  ERAPPRESENTAUNAMISURADELLARADIOSENSIBILITËINTRINSECA " 2IPARAZIONEDELDANNOSUBLETALE,ECURVEDISOPRAVVIVENZAADOSIUNICHE DIRADIAZIONISONOCARATTERIZZATEDAUNAPRIMAPARTEAFORMADIhSPALLAvCHE PRECEDELAPORZIONELINEARELOGARITMICA#IÛSIGNIlCACHELECELLULEPOSSONO ACCUMULAREUNACERTAQUANTITËDIDANNOSUBLETALECHEPOTRËESSERECONVERTITO INDANNOLETALECONTINUANDOADINCREMENTARELADOSE)LDANNOSUBLETALEPUÛ ESSERERIPARATODALLECELLULEDOPOQUALCHEORADINORMALEATTIVITËMETABOLICA ,ARIPARAZIONEPUÛESSEREQUANTIlCATADALLINCREMENTODELLASOPRAVVIVENZA CHESIOSSERVAAUMENTANDOPROGRESSIVAMENTELINTERVALLOTRAFRAZIONIDI UNADOSEDIVISAAMETË4ALECAPACITËRIPARATIVAÒVARIABILETRAIDIVERSITES SUTI RISULTANDOMAGGIORENEITESSUTIASCARSAATTIVITËPROLIFERATIVAEALENTA RISPOSTAQUALIILMIDOLLOSPINALE ILTESSUTONERVOSO IVASISANGUIGNI ECC CHEBENElCIANOMAGGIORMENTEDELFRAZIONAMENTORISPETTOAITESSUTIAGRANDE ATTIVITËPROLIFERATIVAEAPIáRAPIDARISPOSTA QUALILEMUCOSE LACUTE ILMIDOLLO OSSEO ECC EAITUMORI.ECONSEGUECHEELEVATEDOSIPERFRAZIONESONOPIá DANNOSEPERITESSUTIALENTARISPOSTA # 2IPARAZIONEDELDANNOPOTENZIALMENTELETALE4ALEFENOMENOSIEVIDENZIA MEDIANTEUNMAGGIORRATEODISOPRAVVIVENZADICELLULECHE DOPOLIRRADIAZIO NE VENGONOMANTENUTEPERALCUNEOREINUNOSTATONONPROLIFERATIVO RISPETTO AQUELLECHEPROGREDISCONOREGOLARMENTENELLEVARIEFASIDELCICLOCELLULARE 4ALETIPODIRIPARAZIONEPUÛSPIEGAREILPERCHÏALCUNITESSUTIRELATIVAMENTE IPOCELLULARI COMELACARTILAGINEELOSSO POSSONOTOLLERAREDOSIELEVATEDI RADIOTERAPIAPURNONUSUFRUENDODELLEFFETTOPROTETTIVODELRIPOPOLAMENTONEL CORSODELTRATTAMENTO0UÛ INOLTRE COSTITUIREUNADELLECAUSEDIINSUCCESSO DELLARADIOTERAPIANELTRATTAMENTODITUMORIABASSAFRAZIONEDICRESCITA $ 2IPOPOLAMENTOORIGENERAZIONE#OSTITUISCELALTROIMPORTANTEMECCANISMO CONILQUALEUNTESSUTONORMALEOTUMORALERECUPERADALDANNOPRODOTTO DALLERADIAZIONI4ALEFENOMENOÒVARIABILETRAIDIVERSITESSUTIETUMORI ADELEVATAATTIVITËPROLIFERATIVAEAPRONTARISPOSTA CHEMENOSIAVVALGONO DELLARIPARAZIONEDELDANNOSUBLETALEEPOTENZIALMENTELETALEµCHIAROCHE LAMAGGIORDILUIZIONEDELTRATTAMENTORADIANTERISPARMIAITESSUTIADELEVATA ATTIVITËPROLIFERATIVAMENTREÒDISCARSOODINESSUNBENElCIOPERITESSUTIA BASSAPROLIFERAZIONEEALENTARISPOSTA % 2IDISTRIBUZIONE,ARADIOSENSIBILITËCELLULAREVARIADURANTELEDIVERSEFASI DELCICLODIREPLICAZIONEÒMASSIMAINFASE' -EMINIMANELLAPARTElNALE

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DELLAFASE35NADOSEDIRADIAZIONIDISTRUGGERË QUINDI SELETTIVAMENTELE CELLULECHEINQUELMOMENTOSITROVANONELLEFASIPIáSENSIBILI,ECELLULE SOPRAVVIVENTICHESITROVANONELLEFASIPIáRESISTENTI SUCCESSIVAMENTE SI RIDISTRIBUISCONOTRALEFASIDELCICLO CONUNPROGRESSIVOACCUMULONELLEFASI SENSIBILILASCIATEVUOTEDALLAPRECEDENTEDOSEDIRADIAZIONI#IÛINDUCEUNA NETTAAUTOSENSIBILIZZAZIONEALLADOSESUCCESSIVAECOSÖVIADOPOOGNIFRAZIONE DIDOSE4ALERIDISTRIBUZIONENONAVVIENE OVVIAMENTE INUNAPOPOLAZIONE DICELLULEASCARSAATTIVITËPROLIFERATIVA TIPICADEITESSUTINORMALIALENTA RISPOSTA & 2IOSSIGENAZIONEEDEFFETTOOSSIGENO,OSSIGENOÒILPIáPOTENTEMODIlCA TOREDELLARADIOSENSIBILITË)LRAPPORTOTRALEDOSIDIRADIAZIONINECESSARIEA PRODURRELOSTESSOLIVELLODISOPRAVVIVENZASUCELLULEIPOSSICHEEAEROBICHE RAPPRESENTAILRAPPORTODISENSIBILIZZAZIONEDELLOSSIGENO/%2 CHEVARIA TRAEPERLERADIAZIONIABASSO,%4 ESIRIDUCEAPERIFASCINEU TRONICIEMOLTOVICINOAPERLEPARTICELLAALFA)TUMORINEIQUALIACAUSA DEICAPILLARIPOCOEFlCENTIILmUSSOEMATICOPUÛESSERESTAGNANTE CONIL CONSEGUENTEABBASSAMENTODEIVALORIDELLAPRESSIONEARTERIOSAEVENOSA DIOSSIGENO POSSONOCONTENEREUNACERTAPROPORZIONEDICELLULEIPOSSICHE RADIORESISTENTI4UTTAVIA DURANTEILCORSODELLATERAPIAFRAZIONATA CELLULE INIZIALMENTEIPOSSICHEPOSSONORIOSSIGENARSIENONCOSTITUIRE PERTANTO UNA CAUSADIINSUCCESSODELLARADIOTERAPIA ))) &RAZIONAMENTODELLADOSEINRADIOTERAPIA0OICHÏLERADIAZIONIDISTRUGGONOSIA LECELLULENORMALICHETUMORALI ÒNECESSARIOSOMMINISTRARELADOSEINMODODA UTILIZZARE INMANIERADIFFERENZIATA IFENOMENIBIOLOGICICHESIVERIlCANOSPESSO INMODOEQUIVALENTEINENTRAMBIISISTEMI ! %FFETTIDELLERADIAZIONI  %FFETTIACUTI3ONOPRODOTTIESSENZIALMENTEDALDEPOPOLAMENTODELLECEL LULENORMALIARAPIDORINNOVO QUALILECELLULEEPITELIALICUTANEEEDELLE MUCOSEDELTRATTOAEREO DIGESTIVO3ELADOSETOTALEVIENESOMMINISTRATA TROPPORAPIDAMENTE LALOROCAPACITËRIGENERATIVANONÒSUFlCIENTEACOM PENSAREINTEMPIBREVILAPERDITACELLULAREDETERMINATADALLERADIAZIONIESI MANIFESTANOEFFETTICOLLATERALISPIACEVOLI CONSOVVERTIMENTODELLOSTRATO EPITELIALEECONSEGUENTEPERDITADELLASUAFUNZIONEPROTETTIVACONTROBATTERI EENZIMI  %FFETTITARDIVI3ONODOMINATIESSENZIALMENTEDALLEFFETTODELLARIPARA ZIONEDELDANNOSUBLETALESULLECELLULENORMALIASCARSAOASSENTEATTIVITË PROLIFERATIVA COMEILTESSUTOCONNETTIVO IVASIEMATICI ILPARENCHIMA POLMONARE ILTESSUTONERVOSO)NGENERALE AUMENTANDOLADOSEPER FRAZIONE LATOLLERANZADIQUESTITESSUTISIRIDUCERAPIDAMENTEPERCUI PEREVITAREEFFETTICOLLATERALISPIACEVOLICHESIMANIFESTANOTARDIVAMENTE lBROSISOTTOCUTANEE NECROSI ECC ÒNECESSARIORIDURRELADOSETOTALEDA SOMMINISTRARE  %FFETTOSUITUMORI,AMAGGIORPARTEDEITUMORIUMANIORIGINADASISTE MICELLULARIARAPIDORINNOVO PERCUIMOSTRARISPOSTESIMILIAQUELLEDEI TESSUTINORMALIARAPIDORINNOVO CONUNACAPACITËRIGENERATIVAVARIABILE MASPESSOPIáLENTADELLACONTROPARTENORMALE " 4IPIDIFRAZIONAMENTOADOTTATIINCLINICA  &RAZIONAMENTOSTANDARD!CAUSADEILIMITIDITOLLERANZAIMPOSTISIA DAGLIEFFETTIACUTICHEDAIDANNITARDIVI UNADOSEDI C'Y SOM



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MINISTRATAPERGIORNIALLASETTIMANAPERUNTOTALEDI 'Y ÒSTATA UNIVERSALMENTERICONOSCIUTADIINDUBBIAEFlCACIATERAPEUTICAETOLLERABILE PERLAMAGGIORANZADEIPAZIENTI PERCUITALEFRAZIONAMENTOÒSTATOADOTTATO COMETRATTAMENTOSTANDARD4UTTAVIA INALCUNESITUAZIONICLINICHE TALE FRAZIONAMENTOSIÒRIVELATONONOTTIMALEPERCUI RECENTEMENTE SONOSTATE SPERIMENTATEVARIEMODIlCAZIONIDELLOSCHEMA 4RATTAMENTOIPERFRAZIONATO#ONSISTENELLASOMMINISTRAZIONEDIDOSI PERFRAZIONEMINORIUSUALMENTE C'Y CONSERVANDO TUTTAVIA LASTESSADURATADELTRATTAMENTOSTANDARD#IÛSIREALIZZAIMPIEGANDO SEDUTEALGIORNODICUILASECONDASOMMINISTRATAADUNINTERVALLONON INFERIOREA ORE4ALESCHEMATERAPEUTICOSIPROPONEDIUTILIZZARELA MIGLIORETOLLERANZADEITESSUTIASCARSAATTIVITËPROLIFERATIVACONLIMPIEGO DIPICCOLEDOSIASEGUITODELLEQUALIILDANNOSUBLETALEÒINGRANPARTE RIPARATO#ONTALEFRAZIONAMENTO INFATTI SESIACCETTAUNATOLLERANZA DIENTITËUGUALEAQUELLADIUNTRATTAMENTOSTANDARD LADOSETOTALEPUÛ ESSEREINCREMENTATAAUMENTANDO INTALMODO LAPROBABILITËDICONTROLLO DELTUMORE  4RATTAMENTOACCELERATO#ONSISTENELLABBREVIAZIONEDELLADURATACOM PLESSIVADELTRATTAMENTO,OSCOPODITALESCHEMATERAPEUTICOÒQUELLODI MINIMIZZAREILPOTENZIALEDELRIPOPOLAMENTOTUMORALEDURANTELARADIO TERAPIA4RALASCIANDOLUSODIELEVATEDOSIPERFRAZIONE CHEPRODUCONO RILEVANTIDANNITARDIVI LACCORCIAMENTODELTRATTAMENTOSIREALIZZASOMMI NISTRANDOUNNUMEROMAGGIOREDELLEFRAZIONIALLASETTIMANADI  C'YIMPIEGATENELFRAZIONAMENTOSTANDARD,ENTITËDELLAACCELERAZIONEÒ CONDIZIONATADALLATOLLERANZADEITESSUTINORMALIARAPIDACRESCITAPRESENTI NELVOLUMETRATTATO A h#ONCOMITANTBOOSTvOSOVRADOSAGGIOCONCOMITANTE,ACCELERAZIO NEPUÛESSERELIMITATAADUNVOLUMEMINORERAPPRESENTATODALTUMORE MACROSCOPICOCHENECESSITADIUNDOSAGGIOMAGGIOREEPUÛREALIZZARSI SOMMINISTRANDO VOLTEASETTIMANA UNASECONDAFRAZIONEDI C'YADUNINTERVALLOMAGGIOREDIOREDALLAPRIMAFRAZIONE NEL CONTESTODIUNTRATTAMENTOSTANDARD B h3PLIT COURSEACCELERATEDTREATMENTvOTRATTAMENTOACCELERATOA CICLIINTERROTTI5NSECONDOSCHEMAPERLIMITARELENTITËDEGLIEFFETTI ACUTIÒQUELLODIINTRODURREUNAPAUSANELCICLOTERAPEUTICOINMODODA CONSENTIREUNASUFlCIENTERIGENERAZIONEDEITESSUTINORMALIARAPIDA CRESCITAPURCHÏLADURATACOMPLESSIVADELTRATTAMENTORISULTIPIáBREVE DELCICLOSTANDARD C #(!24h#ONTINUOUSHYPERFRACTIONATEDACCELERATEDRADIATIONv ORADIOTERAPIAACCELERATAIPERFRAZIONATAININTERROTTAµUNALTRO MODODIACCELERAZIONEDELTRATTAMENTOCONILQUALESISOMMINISTRANO  'YINFRAZIONIDI C'Y VOLTEALGIORNOADINTERVALLIDI ORE PERGIORNICONSECUTIVI)NTALECASO GLIEFFETTIACUTI INTENSI MATRANSITORI SIMANIFESTANOALTERMINEDELTRATTAMENTOEVENGONO SUPERATIDAIPAZIENTICONTERAPIEDISOSTEGNOENUTRIZIONEPARENTERALE OTRAMITESONDINONASO GASTRICO  4RATTAMENTOIPERFRAZIONATOACCELERATO0OTENZIALMENTESFRUTTAIBENElCI SIADELTRATTAMENTOIPERFRAZIONATOCHEACCELERATO3IREALIZZAIMPIEGANDO DOSIPERFRAZIONEPIáBASSE PIáVOLTEALGIORNO INMODODARIDURRELA

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



DURATACOMPLESSIVADELTRATTAMENTOADESEMPIOFRAZIONIALGIORNODI C'Y OPPUREFRAZIONIALGIORNODIC'Y SEMPRESOMMINISTRATE A OREDIINTERVALLO !NCHEQUI INGENERE SIVERIlCAUNATOSSICITË ACUTACHERICHIEDEUNAPAUSANELTRATTAMENTOCOMUNQUE SELAPAUSAÒ BENPROGRAMMATA LADURATACOMPLESSIVADELCICLOTERAPEUTICOÒSEMPRE INFERIOREAQUELLADIUNCICLOSTANDARD  4RATTAMENTOIPOFRAZIONATO#ONSISTENELLASOMMINISTRAZIONEDIELEVATE DOSIPERFRAZIONE CONRIDUZIONEDELNUMEROTOTALEDIFRAZIONI DELLADOSE TOTALEEDELLADURATATOTALEDELTRATTAMENTO)NCREMENTANDOLADOSEPER FRAZIONE SIRIDUCELARIPARAZIONEDELDANNOSUBLETALE CONCONSEGUENTE AUMENTODELLATOSSICITË0ERCONTRO LARIDUZIONEDELTEMPOTOTALEDITRATTA MENTODETERMINAUNDECREMENTODELRIPOPOLAMENTOCELLULARENEOPLASTICO 5NAPARTICOLAREMETODICADISOMMINISTRAZIONEDIALTEDOSIPERFRAZIONEO INUNUNICAFRAZIONEÒRAPPRESENTATADALLIRRADIAZIONESTEREOTASSICACON FASCIESTERNICOLLIMATIhRADIOCHIRURGIAv 4ALETECNICACONSENTELASOM MINISTRAZIONEDIELEVATEDOSIPERFRAZIONEAPICCOLIBERSAGLIINTRACRANICI UTILIZZANDO#O© UNITS FOTONIPRODOTTIDAACCELERATORILINEARIOPPOR TUNAMENTEMODIlCATIOPARTICELLEPESANTI"ENCHÏLINDICAZIONEELETTIVA DELLARADIOTERAPIASTEREOTASSICASIARAPPRESENTATADALLEMALFORMAZIONI ARTERO VENOSE INCASISELEZIONATIPUÛESSEREVANTAGGIOSAMENTEUTILIZZATA NEITUMORICEREBRALIBENIGNIEMALIGNIPRIMITIVI SECONDARIE SOPRATTUTTO NELLERECIDIVEINPAZIENTIGIËIRRADIATICONTECNICACONVENZIONALE PURCHÏ ILVOLUMEDELLALESIONENONSUPERIIMM'ENERALMENTESIIMPIEGAUN ELEVATODOSAGGIOINFRAZIONEUNICAMA SOPRATTUTTOQUANDOSIUTILIZZANO CASCHIRIPOSIZIONABILI ÒANCHEPOSSIBILEFRAZIONARELADOSETOTALEIN  SEDUTE,AMETODICARICHIEDEUNACCURATOSISTEMADIIMMOBILIZZAZIONEDEL PAZIENTE CONSISTENTEINCASCHIlSSATICHIRURGICAMENTEALCRANIOOINCASCHI RIPOSIZIONABILI UTILIZZATISIANELLAFASEDILOCALIZZAZIONEDELBERSAGLIOCON 2-O4# SIADURANTELESECUZIONEDELLATERAPIA MEDIANTEANCORAGGIOAL LETTINODELLUNITËDIDIAGNOSTICAEDAQUELLADITRATTAMENTO )LBERSAGLIOVIENELOCALIZZATOPERMEZZODIUNSISTEMADICOORDINATE RISPETTOALLAPPARATOSTEREOTASSICOEDILTRATTAMENTOVIENECONDOTTO CONUNASERIEDIIRRADIAZIONIPENDOLARINONCOPLANARI TALICHEIPIANI CONTENENTIGLIASSICENTRALIDEIFASCISIINTERSECHINOALLISOCENTRODEL BERSAGLIO RISULTANDONEUNADISTRIBUZIONETRIDIMENSIONALEDELLADOSE ,ATERAPIASTEREOTASSICACONSENTE ATTRAVERSOLELEVATISSIMAPRECISIONE NELLADETERMINAZIONEDELBERSAGLIO DISOMMINISTRAREDOSIMOLTOELEVATE ALVOLUMEBERSAGLIO MINIMIZZANDOLADOSEAITESSUTIIMMEDIATAMENTE CIRCOSTANTI 0ROBABILITËDICONTROLLODEITUMORIEGUADAGNOTERAPEUTICO ) 4UMORI)LCONTROLLOTUMORALEÒUNEVENTOPROBABILISTICO$ICONSEGUENZA LIVELLI DIVERSIDIDOSERADIANTEPRODUCONOUNCONTROLLOTUMORALEDIVERSO.ELLA4ABELLA SONORIPORTATIIRATEIDICONTROLLOTUMORALEOTTENUTICONDOSIDIVERSENELLA MALATTIASUBCLINICA)LSUCCESSOOILFALLIMENTODELCONTROLLODIUNTUMOREDIPENDE DALLADISTRUZIONEDELLULTIMACELLULACLONOGENICASOPRAVVIVENTE ILCUINUMEROÒ PROPORZIONALEALNUMEROINIZIALEDICELLULEPOICHÏOGNIFRAZIONEUGUALEDIDOSE PRODUCELADISTRUZIONEDIUNAUGUALEPROPORZIONEENONDIUNUGUALENUMERO DICELLULE,ARELAZIONETRALAPROBABILITËDICONTROLLOTUMORALEELADOSEALDI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



4ABELLA#ONTROLLODELLAMALATTIASUBCLINICANEITUMORIDELLAMAMMELLAEDELLATESTACOLLO 2ATEODICONTROLLOTUMORALE $OSE'Y

-AMMELLA4ESTA#OLLO

 

 

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&RAZIONAMENTOSTANDARD-ODIlCATADA&LETCHER'( 4EXTBOOKOF2ADIOTHERAPY 

SOPRADIUNACERTASOGLIA ÒDESCRITTADAUNACURVASIGMOIDE,ETEROGENEITËSIA DEITUMORICHEDEITRATTAMENTICONDUCEADUNAGRANDEDISPERSIONEDELLARISPOSTA TUMORALEADUNADATADOSE PERCUILECURVEDIPROBABILITËDICONTROLLODEITUMORI UMANIRISULTANONONPARTICOLARMENTERIPIDE ESPRIMENDOLAPOSSIBILITËDIGUARIGIONI OCCASIONALIABASSEDOSIEINSUCCESSIOCCASIONALIADALTEDOSI )) 4ESSUTINORMALI,ECURVEDIPROBABILITËDELLECOMPLICAZIONISONOANCHESSESIG MOIDI%SSENDOITESSUTINORMALIPIáOMOGENEIDEITUMORISIANELLACOMPOSIZIONE CHENELLARISPOSTAALLERADIAZIONI LECURVEDIPROBABILITËDELLACOMPLICAZIONISONO PIáRIPIDEDIQUELLEDELCONTROLLOTUMORALE ))) 'UADAGNOTERAPEUTICO,ADOSEOTTIMALEÒQUELLAINGRADODIPRODURRELAMASSIMA PROBABILITËDICONTROLLOTUMORALECONLAMINIMARAGIONEVOLMENTEACCETTABILE FREQUENZADICOMPLICAZIONI,AlGURAMOSTRALECURVEDIDOSE RISPOSTAPERIL CONTROLLOTUMORALEEPERLECOMPLICAZIONIINUNASITUAZIONEPIáOMENOFAVORE VOLE-AGGIOREÒLADIVERGENZATRALECURVE MAGGIOREÒILGUADAGNOTERAPEUTICO ,ASCELTADELLADOSEDEVENATURALMENTEBILANCIARELAPROBABILITËDIGRAVICOM PLICAZIONIPEROGNIPOTENZIALEINCREMENTODELCONTROLLOTUMORALE.ELLA&IGURA  LELETTERE! "E#RAPPRESENTANODIVERSILIVELLIDIDOSECHEDANNOCOME ESITODIFFERENTIRISULTATI!RISULTERËINUNBASSOCONTROLLOTUMORALEMASENZA

&IG0ROBABILITËDICONTROLLOLOCALEDELTUMOREEDICOMPLICAZIONIINFUNZIONEDELLADOSE,ECURE NONCOMPLICATECURVETRATTEGGIATE SONOIRISULTATIDESIDERATI

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



COMPLICAZIONI#PRODURRËILCONTROLLODITUTTIICASI MATUTTIIPAZIENTIAVRANNO COMPLICAZIONI,ASCELTAOTTIMALEÒILLIVELLODIDOSE"CHERISULTERËNELPIáALTO NUMERODIPAZIENTIGUARITICONSOLOUNAMINIMAPROBABILITËDICOMPLICAZIONI 4UTTAVIAILLIVELLODIDOSE"POTREBBENONRAPPRESENTARELADOSEOTTIMALEINQUANTO SIDEVETENERCONTODELLECONSEGUENZESIADELMANCATOCONTROLLOTUMORALEESIA DELLANATURAEGRAVITËDELLECOMPLICAZIONI3ELAPERSISTENZADIMALATTIAPOTESSE ESSERETRATTATACONCHIRURGIADISALVATAGGIOELEEVENTUALICOMPLICAZIONIDELLARA DIOTERAPIAFOSSEROGRAVI PERMANENTIEDIFlCILIDATRATTARE COMEILCANCROGLOTTICO ALLOSTADIO4n4 ALLORAILLIVELLODIDOSE"ÒDACONSIDERARSIVERAMENTEOTTI MALE3E INVECE LECOMPLICAZIONIFOSSEROFACILMENTERIMEDIABILI MAILMANCATO CONTROLLOTUMORALEFOSSELETALE COMENELCARCINOMADELLACERVICEUTERINAAL))E )))STADIO ILLIVELLODIDOSEPIáAPPROPRIATOSAREBBE ALLORA QUELLORAPPRESENTATO DALLALINEA#3ELEDUECURVEDIPROBABILITËSONOMOLTOVICINE LAPERCENTUALEDI CURENONCOMPLICATESARËPIUTTOSTOBASSADICONSEGUENZA LASCELTAOTTIMALESARË QUELLADIIMPIEGAREALTREMODALITËTERAPEUTICHEDAASSOCIAREALLARADIOTERAPIAEO IMPIEGARELESEGUENTITECNICHEPARTICOLARICHECONTRIBUISCANOASEPARARELECURVE SIGMOIDIDIRISPOSTADEITUMORIEDEITESSUTISANI ! -ANIPOLAZIONEDELLARELAZIONEDOSE TEMPO3IBASAESSENZIALMENTESUL LALTERAZIONEDELFRAZIONAMENTODELLADOSE#OMESIÒDETTOINPRECEDENZA ILFRAZIONAMENTOSFRUTTAILDIVERSOINIZIOEDECORSODEIFENOMENIBIOLOGICITRA TESSUTISANIETUMORE!VOLTEPUÛESSEREUTILEIMPIEGAREUNTRATTAMENTOACCE LERATONEITUMORIARAPIDOACCRESCIMENTOOUNTRATTAMENTOIPERFRAZIONATONEI TUMORIACRESCITAPIáLENTACHESIAVVALGONODIDOSAGGITOTALIPIáELEVATI " -ANIPOLAZIONEDELVOLUMEBERSAGLIO3IBASASUUNPROGRESSIVORESTRINGI MENTODEICAMPIDIIRRADIAZIONEhSHRINKINGlELDSv INMODODASOMMINISTRARE DOSIPROGRESSIVAMENTEPIáELEVATEALTUMOREMACROSCOPICOEDOSIMINORIALLA PERIFERIADELTUMOREDOVEÒPRESENTESOLOMALATTIASUBCLINICA # -ANIPOLAZIONEDELLADISTRIBUZIONEDELLADOSE3IBASASULLADOZIONEDI TECNICHEPARTICOLARIINGRADODIIRRADIAREINMODOMOLTOSELETTIVOILBERSAGLIO ERIDURRE QUINDI LADOSEALVOLUMEDITRANSITORADIOTERAPIACONFORMAZIONALE RADIOTERAPIASTEREOTASSICA OAITESSUTIADIACENTIBRACHITERAPIA ,APOSSIBILITË DICONTROLLAREILTUMORELOCALMENTERAPPRESENTATUTTORAUNIMPORTANTEPASSO PERLAGUARIGIONEEDEVEESSERE PERTANTO PERSEGUITAPRIMAOINSIEMEADALTRI TRATTAMENTIILCUISCOPOÒQUELLODICONTROLLARELADIFFUSIONEMETASTATICA3TA TISTICHEAGGIORNATEDELL!MERICAN#ANCER3OCIETYMOSTRANOCHE ATTUALMENTE ILMANCATOCONTROLLOLOCALEDELTUMORECOSTITUISCELACAUSADELDECESSOIN ANCORAUNTERZODEIPAZIENTIDECEDUTIPERCANCRO 2ADIOTERAPIACONFORMAZIONALE ,ARADIOTERAPIACONFORMAZIONALE RESAPOSSIBILEDALLARAPIDAEVOLUZIONETECNOLOGICACHE HACONSENTITODIDISPORREDISISTEMIDIPIANIlCAZIONE$SEMPREPIáSOlSTICATIEDISISTEMI DIEROGAZIONEDELTRATTAMENTOCONTROLLATIDALCOMPUTER HAMODIlCATORADICALMENTE NEGLI ULTIMIANNI ILPANORAMADELLATERAPIARADIANTE AMPLIANDONESENSIBILMENTELEINDICAZIONI ECONSENTENDOLADOZIONEDIDOSITOTALIPIáELEVATE ,EMODERNEINDAGINIDIAGNOSTICHE QUALI4# 2-E0%4RIVESTONOUNRUOLOFONDAMENTALE NELLADElNIZIONEDEIVOLUMIDIINTERESSE PERMETTENDOLESATTAINDIVIDUAZIONE NEITREPIANI DELLOSPAZIO DELLAMASSANEOPLASTICAEDELLINTERAREGIONEANATOMICA ECONSENTENDONE LARICOSTRUZIONETRIDIMENSIONALE )SIMULATORI4#EDISISTEMIDIPIANIlCAZIONE$HANNOQUINDISOSTITUITOSEMPREPIá



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

ESTESAMENTEISIMULATORICONVENZIONALIELETECNICHEDITRATTAMENTOCONVENZIONALE$ LECUILIMITAZIONISONORAPPRESENTATEDAA UNAVALUTAZIONEAPPROSSIMATIVADELVOLUME NEOPLASTICODELLADOSEASSORBITADAITESSUTISANIB LINADEGUATEZZADEGLIALGORITMIPERIL CALCOLODELLADOSEC LIMPOSSIBILITËDICALCOLARELADOSEALLINTEROVOLUMEDIINTERESSED LUTILIZZAZIONEDIFASCIESCLUSIVAMENTECOPLANARIE LINADEGUATEZZADELLASTIMADELLER ROREF LINDISPONIBILITËDIPROGRAMMIPERCONFRONTAREDIFFERENTIPIANIDITRATTAMENTOG LINADEGUATADElNIZIONEDEILIMITIGEOMETRICINECESSARIACOMPRENDERELEVARIESTRUTTURE ANATOMICHEH LINADEGUATEZZADIPROGRAMMIATTIASPECIlCAREEVERIlCARELACCURATEZZA DELTRATTAMENTO )LRAZIONALEDIIMPIEGODELLEPIáMODERNETECNICHEDIIRRADIAZIONEPOGGIASULLAPOSSIBILITË DIINCREMENTAREILCONTROLLOLOCOREGIONALEDELLENEOPLASIEMEDIANTELASOMMINISTRAZIONE DIPIáELEVATEDOSIALLAMASSATUMORALEEDALLEREGIONIPROBABILMENTEINTERESSATEDAMA LATTIAMICROSCOPICA SENZACONSENSUALEAUMENTODELLATOSSICITËDEITESSUTISANI!PPARE QUINDIINDISPENSABILEUNACORRETTADElNIZIONEDELVOLUMENEOPLASTICOEDEGLIORGANIA RISCHIODOSE LIMITANTI ,EBASICONCETTUALISONOQUINDICOSÖSCHEMATIZZABILIA ILCONTROLLOLOCOREGIONALERAP PRESENTA IL PRINCIPALE ENDPOINT DELLA RADIOTERAPIA ONCOLOGICA B ESISTE UNA RELAZIONE DIRETTADOSE RISPOSTAC ILCONTROLLOLOCOREGIONALEPUÛTRADURSI INMOLTENEOPLASIE NON SOLTANTOINUNAMAGGIOREPERCENTUALEDISOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIAMAANCHEDI SOPRAVVIVENZAGENERALED LAMINORINCIDENZADICOMPLICANZEPERMETTEUNAMIGLIORE QUALITËDIVITADELPAZIENTE ,ARADIOTERAPIACONFORMAZIONALEÒUNATECNICACHEUTILIZZAFASCIESTERNI INCUIILVOLU MEDITRATTAMENTOÒCONFORMATOINMANIERATALEDACIRCOSCRIVERE CONSTRETTOMARGINEDI SICUREZZA ILVOLUMEBERSAGLIO ) 0ROCEDURA!LlNEDIOTTENEREUNAPRECISADElNIZIONEDEIVOLUMIDITRATTAMENTO Ò INDISPENSABILE LUTILIZZO DI ADEGUATI MEZZI DI CONTENZIONE DEL PAZIENTE CHE CONSENTANO DI MINIMIZZARE GLI ERRORI DI SET UP ED IL CORRETTO RIPOSIZIONAMENTO QUOTIDIANO,ACQUISIZIONEDEIDATIRELATIVIALBERSAGLIOEDAGLIORGANICRITICIVIENE EFFETTUATAMEDIANTE4#DICENTRAGGIO EVENTUALMENTEDOPOSOMMINISTRAZIONEDI MDCENDOVENOSOEOPEROS)DATIRELATIVIALLEIMMAGINI4#VENGONOTRASFERITIAL SISTEMADICONTORNAMENTO DOVEILRADIOTERAPISTADELINEASUCIASCUNASLIDE PREVIA RICOSTRUZIONEVOLUMETRICA ILTUMOREMACROSCOPICAMENTEEVIDENTEELEAREEARISCHIO DIDIFFUSIONENEOPLASTICA NONCHÏTUTTIGLIORGANIARISCHIO&IG ,EIMMAGINI VENGONOSUCCESSIVAMENTETRASFERITEALSISTEMADIPIANIlCAZIONEDELTRATTAMENTO 403 DOVESIPROCEDEALLESECUZIONEEDALLOTTIMIZZAZIONEDELPIANODICURAEDELLE $22IMMAGINIRADIOGRAlCHEDIGITALIRICOSTRUITE RELATIVEAICAMPIDITRATTAMENTO EDALLISOCENTRODELPIANODITRATTAMENTOISOPLAN &IGGE  ,AVERIlCARADIOGRAlCADELPOSIZIONAMENTODELPAZIENTEEDEICAMPIDITRATTAMENTO VIENEEFFETTUATAALSIMULATORE DOVESIPROCEDEALLINDIVIDUAZIONEDELLISOCENTRO DELPIANODITRATTAMENTO MEDIANTESPOSTAMENTONEITREPIANIDELLOSPAZIORELA TIVAMENTEALLISOCENTROINDIVIDUATOALLA4#DICENTRAGGIO1UALORASIDISPONGA DELLA4# SIMULATORE SIESEGUELASIMULAZIONEVIRTUALE INCUILADETERMINAZIONE DELLISOCENTRODELPIANODITRATTAMENTOVIENEEFFETTUATADIRETTAMENTEDALRADIO TERAPISTA DURANTE LESECUZIONE DELLA 4# DI CENTRAGGIO PREVIO CONTORNAMENTO DEL BERSAGLIO SULLE SCANSIONI PIá RAPPRESENTATIVE E SUCCESSIVA INTERPOLAZIONE ,EVENTUALESPOSTAMENTODELLISOPLANRISPETTOALLISOCENTRO4#VIENEEFFETTUATO AUTOMATICAMENTECONILASERMOBILIEDIRETTAMENTECONTRASSEGNATOSULLACUTEDEL PAZIENTEMEDIANTETATUAGGIO,AVERIlCADELCORRETTOPOSIZIONAMENTODELPAZIENTE

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



&IG!DENOCARCINOMAPROSTATICOCONTORNAMENTODEIVOLUMIDIINTERESSE#46 046 PARETE RETTO PARETEVESCICA TESTAFEMORALEDESTRA ESINISTRA

&IG2ADIOTERAPIACONFORMAZIONALE$22E"EAMS%YE6IEWRELATIVEADUNCAMPODENTRATA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



&IG%SEMPIODIDISTRIBUZIONEDIDOSECONRADIOTERAPIACONFORMAZIONALECONCAMPIDENTRATANEL CARCINOMAPROSTATICO

EDELLISOCENTRODEVEESSEREEFFETTUATAALLACCELERATORELINEARE INFASEDISETUPE DURANTEILTRATTAMENTOCONCADENZAALMENOSETTIMANALE )) $ElNIZIONEDEIVOLUMIDIINTERESSE3ECONDOQUANTOSTABILITODALL)#25 )NTERNATIONAL#OMMISSIONON2ADIATION5NITANDMEASUREMENT SIDElNISCONO ISEGUENTIVOLUMI4ABELLA A '46'ROSS4UMOR6OLUMEB #46#LINICAL 4ARGET6OLUMEC )46)NTERNAL4ARGET6OLUMED 0460LANNING4ARGET6OLUME E /2/RGANAT2ISKF 0260LANNING/RGANAT2ISK6OLUME,ANDMARKS !I lNI DELLA CORRETTA ESECUZIONE DEL PIANO DI TRATTAMENTO Ò DI FONDAMENTALE IMPORTANZA LINDIVIDUAZIONE DEGLI ORGANI A RISCHIO E QUINDI DOSE LIMITANTI COMPRESINELCAMPODITRATTAMENTO,ACONOSCENZADELLATOLLERANZADEIDIVERSI TESSUTINORMALIPERMETTEDISTABILIREDEILIMITIDIDOSEASSORBITADADETERMINATE PERCENTUALI DI VOLUME DELLINTERO ORGANO COSÖ DA COSTRUIRE DEGLI ISTOGRAMMI RELATIVIACIASCUNVOLUMEDIINTERESSE'46 #46 046ED/2 INDISPENSABILI PERLOTTIMIZZAZIONEEDILCONFRONTODIPIANIRIVALI ))) /RGANIARISCHIO'LIORGANIARISCHIOSONOTESSUTINORMALI LACUIRADIOSENSI BILITËESITUAZIONELOGISTICA INVICINANZADEL#46 PUÛINmUENZAREINMANIERA SIGNIlCATIVAILPIANODITRATTAMENTO 4ABELLA$ElNIZIONEDEIVOLUMIDIINTERESSE '46

.EOPLASIAMACROSCOPICAMENTEEVIDENZIABILE

#46

'46OLETTOCHIRURGICO NEITRATTAMENTIADIUVANTIPOSTOPERATORI EDAREELIMITROFEOLINFONODALI SEDIDIPROBABILEINTERESSAMENTOMICROSCOPICODIMALATTIA

)46

#46)-)NTERNAL-ARGIN MARGINEATTORNOAL#46CHETIENECONTODELLEVARIAZIONIDI AMPIEZZA FORMAEPOSIZIONEDIQUESTULTIMO

046

#46SOMMADELL)-EDEL3-3ET UP-ARGIN MARGINEATTORNOAL#46)-CHETIENE CONTODELLEINCERTEZZEDIPOSIZIONAMENTO

/2

/RGANIARISCHIO

026

-ARGINEATTORNOAGLIORGANIARISCHIO CHETIENEINCONSIDERAZIONELEVARIAZIONEDIFORMAE VOLUMEEDILMOVIMENTODEGLIORGANIINTUTTELEDIREZIONIDELLOSPAZIO

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



&IG/RGANIZZAZIONEDEITESSUTIA STRUTTURASERIALEMIDOLLOSPINALEB STRUTTURAPARALLELAPOLMONE C STRUTTURAPARALLELA SERIALECUOREMIOCARDIO CORONARIE D COMBINAZIONEDISTRUTTUREPARALLELEESERIALI NEURONE

'LIORGANIARISCHIOSIDIVIDONOINSERIALI PARALLELIESERIALI PARALLELI INFUNZIONE DELLALOROCOSTITUZIONEANATOMICA CHENECONDIZIONALATOLLERANZAALLIRRADIAZIONE )LMIDOLLOSPINALERAPPRESENTAUNTIPICOESEMPIODIORGANOALTAMENTEhRELATIVA MENTESERIALEv PERCHÏCOSTITUITODAUNASERIEDIhSUBUNITËvDISPOSTESERIALMENTE CIÛIMPLICACHEUNADOSESUPERIOREALLIMITEDITOLLERANZA ANCHESEASSORBITADA UNA PICCOLA PARTE DEL VOLUME PUÛ INDURRE UN DANNO NON RIPARABILE ALLINTERO ORGANOMIELITE  $ICONTRO ILPOLMONEÒUNORGANOhPARALLELOv COSTITUITODAhSUBUNITËvPOSTEIN PARALLELOCONSEGUENTEMENTE ILDANNOFUNZIONALEPOLMONARE ÒFUNZIONEDELLA PERCENTUALEDORGANOCHERICEVEUNADOSESUPERIOREALLIMITEDITOLLERANZA )LCUOREPUÛESSEREINVECECONSIDERATOUNORGANOCONCOMPORTAMENTOMISTOSE RIALE PARALLELO ESSENDOCOSTITUITODASTRUTTURESERIALICOMELEARTERIECORONARIE EDASTRUTTUREPARALLELECOMEILMIOCARDIO &IG  )6 2ADIOTERAPIAAMODULAZIONEDIINTENSITË)-24 ,ARADIOTERAPIAAMODULAZIONE DIINTENSITË)-24 ÒUNATECNICAALTAMENTESOlSTICATA ULTERIOREEVOLUZIONEDELLA RADIOTERAPIACONFORMAZIONALE&IG  .ELLARADIOTERAPIAAMODULAZIONEDIINTENSITË CIASCUNFASCIODIIRRADIAZIONEÒ IDEALMENTESUDDIVISOINPICCOLISSIMIFASCIPENCILBEAMS LACUIINTENSITËVIENE OPPORTUNAMENTE MODULATA IN MODO INDIPENDENTE DALLO  AL  COSÖ DA INDIVIDUARE PERCIASCUNFASCIODENTRATA UNPROlLODIINTENSITË&IG )L PROlLODIINTENSITËVIENEGENERATOINBASEALLAVISTADELVOLUMEBERSAGLIODAPARTE DELFASCIO"%6 TENENDOCONTODELLESTRUTTURECRITICHEEVENTUALMENTEPRESENTI LUNGOLADIREZIONEDIPROPAGAZIONEDELFASCIOSTESSO,ELEVATASELETTIVITËSPAZIALE DELLIRRADIAZIONERICHIEDEUNADElNIZIONEMOLTOACCURATADEIVOLUMIDIINTERESSE OTTENIBILECONDIVERSEMODALITËDIACQUISIZIONEDELLIMMAGINE QUALI4# 2-E 0%4E ANCORPIá CONLINTEGRAZIONEDEIDATIDERIVANTIDACIASCUNA!LTRETTANTO IRRINUNCIABILEÒLADOZIONEDIADEGUATISISTEMIDIIMMOBILIZZAZIONEDELPAZIENTE CHECONSENTANOILCORRETTOPOSIZIONAMENTOENEGARANTISCANOLARIPRODUCIBILITË



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG)-24%SEMPIODIDISTRIBUZIONEDIDOSECONRADIOTERAPIAAMODULAZIONEDIINTENSITËCON CAMPIDENTRATANELCARCINOMAPROSTATICO

NELLESINGOLESESSIONIDITRATTAMENTO NONCHÏDIUNSISTEMADIVERIlCAINTEMPO REALEDELLISOCENTROMEDIANTEIMMAGINIPORTALI%0)$ EDIVALUTAZIONEDELLADOSE DITRANSITODOSIMETRIAINVIVOCON4$,ODIODI 4ABELLA  ) PIANI DI TRATTAMENTO )-24 VENGONO ELABORATIMEDIANTEUN PROCESSODI OTTI MIZZAZIONEAUTOMATIZZATODIhPIANIlCAZIONEINVERSAvMENTRENELLARADIOTERAPIA CONFORMAZIONALECONVENZIONALEILPROCESSOPREVEDELASCELTADIUNADETERMINATA CONlGURAZIONEDIFASCIELAVERIlCADELLADISTRIBUZIONEDIDOSEhPIANIlCAZIONE DIRETTAv LAPIANIlCAZIONEINVERSASIATTUAMEDIANTELARICERCADELLACONlGURAZIO NEDEIFASCICHEDETERMINAESATTAMENTELADISTRIBUZIONEDIDOSEDESIDERATA&IG   ,OTTIMIZZAZIONEDELPIANODITRATTAMENTOVIENEEFFETTUATOATTRAVERSOLADElNI ZIONEDIUNAhFUNZIONECOSTOv CHEÒUNINDICATOREDIQUALITËDELPIANOPERUNA DETERMINATASCELTADELLAMODULAZIONEDIINTENSITËDEIFASCI .ELLADElNIZIONEDELLAFUNZIONECOSTOSIPOSSONOCONSIDERAREVARIABILIlSICHE DISTRIBUZIONEDIDOSE EOVARIABILIBIOLOGICHE 4#0PROBABILITËDICONTROLLODELTUMORE ED .4#0PROBABILITËDICOMPLICANZEDEITESSUTI NORMALI ,OTTIMIZZAZIONEÒRAGGIUNTAQUANDO ILPROlLODIINTENSITËDEIFASCICHEDETERMINAIL RILASCIODESIDERATODIDOSEÒQUELLOCHEMINI MIZZALAFUNZIONECOSTO

,AFUNZIONECOSTOÒBASATASUVINCOLIDOSE VOLUME CHEVENGONOPREVENTIVAMENTElSSATI DALRADIOTERAPISTAINACCORDOCONIDATIRELATIVI ALLATOLLERANZADEITESSUTISANI CHESIESPRIMONO COMELADOSEMASSIMAOMINIMADARILASCIARE ALLINTERNO DI UNA DETERMINATA PERCENTUALE DI VOLUMEDELLORGANOCONSIDERATO,AVIOLAZIONE DIUNVINCOLOCOMPORTAUNAPENALITËEQUINDI &IG)-240ROlLODIINTENSITËRELATIVOA UNAUMENTODELLAFUNZIONECOSTO SPECIlCAPER CIASCUNCAMPODIIRRADIAZIONE QUELLAREGIONEDIINTERESSE

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



0RESCRIZIONEDIDOSEAL046ED AGLIORGANINORMALI $ElNIZIONEDEIVINCOLIDOSEVOLUME

/TTIMIZZAZIONECOMPUTERIZZATA RICERCADELLACONlGURAZIONEDEI FASCICHEDETERMINALA DISTRIBUZIONEDIDOSEDESIDERATA &IG)-240IANIlCAZIONEINVERSA

,ETECNICHEDIIMPIEGOCLINICOSONOA MULTILEAFDINAMICOSLIDINGWINDOW  B hSTEPANDSHOOTvC ARCOTERAPIAAMODULAZIONEDIINTENSITË)-!4 )NTENSITY -ODULATED!RC4HERAPY D TOMOTERAPIASERIALE-)-)# -ULTIVANE)NTENSITË -ODULATINE#OLLIMATOR  )LMULTILEAFDINAMICOSLIDINGWINDOW ÒLATECNICAPIáFREQUENTEMENTEADOTTATA INCUILELAMELLESIMUOVONOINMODOCONTINUOESECONDOUNUNICADIREZIONE DASINISTRAADESTRA DURANTELEROGAZIONE ADUNAVELOCITËDIALMENOCMSEC #IASCUNALAMELLASIMUOVEINMODOINDIPENDENTE ADUNAVELOCITËDIVERSADALLE ALTRE RICONGIUNGENDOSIALLALAMELLAOPPOSTANELLAPOSIZIONElNALE,EROGAZIONE ÒCONTINUADURANTELINTEROMOVIMENTODELLELAMELLE&IG  START

n LELAMELLESIMUOVONO IN MODO CONTINUO ED UNIDIREZIONALE DURANTE LEROGAZIONE DA SINI STRAVERSODESTRA ADUNA VELOCITËtCMSEC n OGNI LAMELLA SI SPOSTA AVELOCITËDIVERSADALLE ALTRE RICONGIUNGENDO SIALLALAMELLAOPPOSTA NELLAPOSIZIONElNALE n LEROGAZIONEÒCONTINUA DURANTE IL MOVIMENTO DELLELAMELLE

STOP xxxMATRICEDImUENZAlNALE 3TARTCOLOREBIANCO)NTENSITËMASSIMA

&IG)-24-ULTILEAFDINAMICOhSLIDINGWINDOWv

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



#ONLATECNICASTEPANDSHOOT ILPROlLOlNALEDIINTENSITËVIENEOTTENUTOPER SOVRAPPOSIZIONEDICAMPISTATICIMULTIPLIhSEGMENTIv INCUICIASCUNSEGMENTO ÒREALIZZATODAUNADETERMINATAESPECIlCACONlGURAZIONEDELLELAMELLE)LPAS SAGGIODAUNSEGMENTOADUNALTROAVVIENEINASSENZADIEROGAZIONEhSTEPv CHEAVVIENEINVECEESCLUSIVAMENTEALAMELLEFERMEhSHOOTv  ,ASSENZADIEROGAZIONEDURANTEILMOVIMENTODELLELAMELLECONDIZIONATEMPIDI TRATTAMENTOLIEVEMENTEPIáLUNGHIRISPETTOALLATECNICACONMULTILEAFDINAMICO &IG  !LLORCHÏSIUSALARCOTERAPIAAMODULAZIONEDIINTENSITË)-!4 ILPROlLO lNALEDIINTENSITËVIENEREALIZZATOMEDIANTENUMEROSEIRRADIAZIONIADARCO ILCUI NUMERODIPENDEDALGRADODICOMPLESSITËDELPROlLORICHIESTO0ERCIASCUNARCO ADINTERVALLIDI  LAPOSIZIONEDELLELAMELLEVIENEVARIATAINFUNZIONEDELLA"%6 DELCAMPO)CAMPISONOADINTENSITËUNIFORMEELEROGAZIONEDELLIRRADIAZIONE ÒCONTINUA ,ATOMOTERAPIASERIALE-)-)# ÒUNATECNICACONCETTUALMENTESIMILEALL)-!4 POICHÏLIRRADIAZIONEVIENEEFFETTUATAPERSTRATICONTIGUI TRASLANDOLENTAMENTEIL PAZIENTEINSENSOLONGITUDINALE INMODOCONTINUO DURANTELAROTAZIONEDELGANTRY 5NOSPECIALECOLLIMATORECONSENTELAMODULAZIONEDIINTENSITËINUNCAMPODI DIMENSIONI§CMhFENDITURAv ALLINTERNODELQUALESIMUOVONOLELAMELLE 1UESTATECNICANECESSITADIUNLETTINOSPECIALE INGRADODICOMPIEREMOVIMENTI LONGITUDINALIDI MM EDIUNAESTREMAPRECISIONENELPOSIZIONAMENTODEL PAZIENTE CHENEFANNOUNAMODALITËDIDIFlCILEATTUAZIONE&IG 

n )L PROlLO DINTENSITË Ò SUDDIVISO IN INTERVALLI DISCRETI DI mUENZA ED ÒOTTENUTODALLASOVRAPPOSIZIONEDI CAMPISTATICIMULTIPLISEGMENTI  n CIASCUN SEGMENTO Ò REALIZZATO DA UNA DIVERSA CONlGURAZIONE DELLE LAMELLE n ILPASSAGGIODAUNSEGMENTOALLAL TROAVVIENEINASSENZADIEROGAZIONE 34%0

INTENSITË

0ROlLODESIDERATO

INTERVALLO DI mUENZA ASSE§

n LEROGAZIONEAVVIENESOLOALAMELLE FERME3(//4 

3TARTSOVRAPPOSIZIONEDICAMPISTATICI3%'-%.4) &IG)-24hSTEPANDSHOOTv

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



n UNCOLLIMATORESPECIALEPERMETTEDIMODULARE ININTENSITËUNCAMPODIDIMENSIONI§CM FENDITURA n ÒNECESSARIOUTILIZZAREUNLETTINOSPECIALE IN GRADODICOMPIEREMOVIMENTILONGITUDINALIDI  MMPERUNACORRETTASOVRAPPOSIZIONE DELLEDISTRIBUZIONIDIDOSEALLAGIUNZIONETRA SLICECONTIGUE n PERIRRADIAREINSUCCESSIONEUNASERIEDISTRATI CONTIGUI ILPAZIENTEVIENETRASLATOLONGITUDI NALMENTEDOPOUNAROTAZIONEDI DELGAN TRY ATTORNO ALLASSE DEL LETTINO OPPURE VIENE TRASLATOINMODOLENTOECONTINUODURANTELA ROTAZIONEDELGANTRY &IG)-24-)-)#TOMOTERAPIASERIALE

,INNOVAZIONEDELLA)-24RISIEDENONSOLTANTONELLAPOSSIBILITËDIOTTENEREUNA DISTRIBUZIONEDIDOSEALTAMENTECONFORMATAALVOLUMEBERSAGLIOEDIRIDURRELA DOSEASSORBITADAGLIORGANIARISCHIO CONSENTENDODIINCREMENTARELAPRESCRIZIO NEDIDOSEALBERSAGLIODOSEESCALATION PERUNMIGLIORCONTROLLOSULLACRESCITA NEOPLASTICA4#0 LIMITANDOIRISCHIDICOMPLICANZEDEITESSUTINORMALI.4#0 MASOPRATTUTTONELLAOPPORTUNITËDIOTTENEREUNADISTRIBUZIONEDIDOSEDIFFERENTE INDIVERSEREGIONIDELBERSAGLIO SFRUTTANDOUNAVOLUTADISOMOGENEITËALLINTERNO DELVOLUMEBERSAGLIO)VARIVOLUMIDIINTERESSERISULTANOQUINDIIRRADIATICON DOSITOTALIEDOSIPERFRAZIONEDIFFERENTI INFUNZIONEDELLAUTILITËCLINICAEDELLA SITUAZIONELOGISTICADEGLIORGANIARISCHIO 3IOTTIENE INTALMODO LAhSCULTURADELLADOSEv EVOLUZIONENONSOLTANTOTECNO LOGICAMASOPRATTUTTOCONCETTUALEDELLARADIOTERAPIACONFORMAZIONALE ,ARADIOTERAPIAADINTENSITËMODULATAÒSTATAUTILIZZATANELLAPRATICACLINICA A PARTIRE DAL  PREVALENTEMENTE NELLE NEOPLASIE PROSTATICHE IN CUI HA CON SENTITOLADOSEESCALATIONNELRISPETTODELLATOLLERANZADEGLIORGANICRITICIQUALI ILRETTOELAVESCICA NEITUMORIDELLATESTAEDELCOLLOINCUIÒPARTICOLARMENTE IMPORTANTEILRISPETTODEGLIORGANISANIELAPOSSIBILITËDIINCREMENTARELADOSEAL TARGET SOPRATTUTTOINPRESENZADIMALATTIAMACROSCOPICA NELLAMBITODITRATTAMENTI COMBINATITESIALLAPRESERVAZIONEDORGANO EDINTUTTELELOCALIZZAZIONIPRIMITIVE OSECONDARIEDIMALATTIAINSTRETTAVICINANZACONORGANICRITICI 6 )MPIEGOEDIMPLICAZIONICLINICHE,ARADIOTERAPIACONFORMAZIONALETROVAATTUAL MENTEVASTISSIMOIMPIEGOCLINICO GRAZIEALLASUAINDISCUSSAUTILITËNELLAMAGGIOR PARTEDELLESITUAZIONICLINICHE.EITRATTAMENTIELETTIVI INFATTI LAPOSSIBILITËDI INCREMENTARELADOSEALTUMORECONNOTEVOLERISPARMIODEGLIORGANICRITICIHA CONSENTITODIUTILIZZAREDOSITOTALIPIáELEVATECHE NELLAGRANDEMAGGIORANZADELLE NEOPLASIE SITRADUCEINUNAMAGGIOREPROBABILITËDICONTROLLOLOCO REGIONALE E QUINDIUNAUMENTODELLASOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIAE INMOLTICASI DELLA SOPRAVVIVENZAGENERALE,EINNOVAZIONITECNOLOGICHEHANNO PERTANTO MODIlCATO LOSTESSOCONCETTODIRADIOSENSIBILITËLARESPONSIVITËDELTUMOREÒINDUBBIAMENTE DETERMINATADALLECARATTERISTICHEDELLANEOPLASIASTESSAMAVEROSIMILMENTEANCHE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

DALLAPOSSIBILITËDISOMMINISTRAREDOSIELEVATE INGRADODICONTROLLARENEOPLASIE lNORARITENUTERADIORESISTENTI .EITRATTAMENTICONINTENTOADIUVANTE LARADIOTERAPIACONFORMAZIONALEHACON SENTITO ATTRAVERSOILDECREMENTODELLADOSEAGLIORGANIARISCHIO DIRIDURRELA TOSSICITËACUTAECRONICACHE SOMMANDOSIAQUELLACHIRURGICA POTREBBEINDURRE SEQUELETALIDACOMPROMETTERE TALVOLTASENSIBILMENTE LAQUALITËDIVITAINPAZIENTI CONELEVATAPROBABILITËDISOPRAVVIVENZAALUNGOTERMINE ,APOSSIBILITËDICONFORMARELADOSEALTARGETCONSENTEINOLTREDIESEGUIRETRATTA MENTIPALLIATIVICONSCHEMIDIIPOFRAZIONAMENTOCHERIDUCONOALMASSIMOITEMPI DIOSPEDALIZZAZIONEINPAZIENTICONASPETTATIVADIVITABREVE ECONTROLLANDOIN BREVETEMPOISINTOMI NELRISPETTODELLAQUALITËDELLAVITA ,UTILIZZO CLINICO DELLA RADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE Ò STATO RESO POSSIBILE DALLA DISPONIBILITË DI SISTEMI DI PIANIlCAZIONE COMPUTERIZZATI 403 DI USO COMMERCIALE DELDISPLAY"%6BEAMS EYEVIEW CHECONSENTELAVISUALIZZA ZIONE RELATIVAMENTEACIASCUNCAMPODENTRATA DELLESTRUTTUREPRESENTILUNGO ILDECORSODELFASCIO DALPUNTODIVISTADELLASORGENTE NONCHÏDELLATOMOGRAlA COMPUTERIZZATADEDICATA CONRICOSTRUZIONEVOLUMETRICADELLAREGIONEANATOMICA INESAME,EMAGGIORICONOSCENZEDITIPORADIOBIOLOGICOHANNOSENSIBILMENTE CONTRIBUITOALLAFlNAMENTODEITRATTAMENTIRADIOTERAPICIMEDIANTELOSVILUPPODI MODELLIRELATIVIALLEFlCACIABIOLOGICA4#0E.4#0 CHESONOPARTEINTEGRANTE DELLEPROCEDUREDIOTTIMIZZAZIONEDEIPIANIDICURA ELADOZIONEDIFRAZIONAMENTI NONCONVENZIONALI ,EPRIMEESPERIENZECLINICHECONRADIOTERAPIACONFORMAZIONALESONOSTATECONDOT TE NEGLIANNI NELTUMOREDELLAPROSTATA INCUILATECNICABENSIADATTAALLA ANATOMIADELLAREGIONEEDALLAPOSSIBILITËDIRIDURRELADOSEASSORBITADASTRUTTURE CRITICHESTRETTAMENTEADIACENTI QUALILAVESCICAEDILRETTO 0ROPRIONEITUMORIPROSTATICILIMPIEGODIALTEDOSITOTALICONTECNICACONFORMA ZIONALESIÒCONCRETIZZATOINPERCENTUALIDICONTROLLOLOCO REGIONALEEDISOPRAV VIVENZALIBERADAMALATTIASENSIBILMENTEPIáELEVATE ATTUALMENTESOVRAPPONIBILI NEIBASSISTADI AQUELLEOTTENIBILICONLACHIRURGIA )DATICLINICIOTTENUTINELCARCINOMAPROSTATICOHANNOCONFERMATOQUELLISPERIMEN TALI DIMOSTRANDOINEQUIVOCABILMENTECHELAPROBABILITËDICONTROLLONEOPLASTICO ELAPROBABILITËDICOMPLICANZESONODOSE DIPENDENTI ECIÛRAPPRESENTALABASE CONCETTUALEDEGLISTUDIDIDOSEESCALATION RESIPOSSIBILIPROPRIODALLENUOVETEC NICHEDITRATTAMENTO CHECONSENTONODIMANTENERELECURVERELATIVEALCONTROLLO LOCALEAIPIáBASSILIVELLIDIDOSERELATIVIALLETOSSICITËDEITESSUTISANI 5NODEGLISTUDIFONDAMENTALIÒQUELLOEFFETTUATODAL-EMORIAL3LOAN +ETTERING #ANCER#ENTERCHEHAMOSTRATOCOMELINCREMENTODIDOSECOMPORTASSEPIáELEVATE RISPOSTECLINICHEECONTROLLONEOPLASTICOALUNGOTERMINE MOSTRANDOUNCHIARO EFFETTODOSE RISPOSTARISPOSTEBIOCHIMICHECOMPLETE03!dNGM, SONOSTATE REGISTRATENELDEIPAZIENTITRATTATICONDOSICOMPRESETRAE'Y RISPETTO ALDEIPAZIENTITRATTATICON'YEDALDIQUELLISOTTOPOSTIADOSITOTALI PARIA'Y CONDIFFERENZASTATISTICAALTAMENTESIGNIlCATIVAP  ,ASOPRAVVIVENZAATTUARIALELIBERADARECIDIVABIOCHIMICAAANNI NEIPAZIENTI TRATTATICONDOSIt'YERAPARIALEDAL RISPETTIVAMENTENEIPAZIENTI APROGNOSIINTERMEDIAEDAPROGNOSISFAVOREVOLE RISPETTOALEDALNEI PAZIENTITRATTATICONDOSId'Y 5NALTRODATODIGRANDEINTERESSE CHESUPPORTAIRISULTATIRELATIVIALLARELAZIONE DOSE RISPOSTA ÒRAPPRESENTATODALLAPERCENTUALEDIBIOPSIEPROSTATICHEEFFETTUATE

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



ADALMENOANNIDALTERMINEDELLARADIOTERAPIACONFORMAZIONALE PARIASOLO ILNEIPAZIENTITRATTATICONDOSETOTALEDI'Y RISPETTOAL ALEDAL NEIPAZIENTICHEHANNORICEVUTO RISPETTIVAMENTE 'Y 'YE 'Y .ELLULTIMOQUINQUENNIO LINTRODUZIONEDELLATECNICAAMODULAZIONEDIINTENSITË HAENFATIZZATOQUESTIRISULTATI GRAZIEAPROTOCOLLIDIDOSEESCALATIONCHEPREVEDONO DOSITOTALIMOLTOELEVATEALTARGET NELPIENORISPETTODEIVINCOLIDIDOSEAGLIORGANI ARISCHIO 5NOSTUDIOCONDOTTODA,INGHACOMPARATO INPAZIENTIAFFETTIDACARCINOMAPRO STATICOSTADIOC4C LATECNICACONFORMAZIONALECONLARADIOTERAPIAAMODULAZIONE DIINTENSITË DIMOSTRANDOUNAMAGGIORECONFORMAZIONEDELLADOSEALTARGETEDUN INCREMENTODELLAOMOGENEITËDIDOSEALTARGET5NULTERIORE IMPORTANTEESPERIEN ZACLINICADEL-EMORIAL3LOAN +ETTERING#ANCER#ENTERÒSTATACONDOTTAIN PAZIENTIAFFETTIDAADENOCARCINOMAPROSTATICO DICUITRATTATICON)-24PER UNADOSETOTALEPARIAD'YAL046ETRATTATICONTECNICACONFORMAZIONALE CONVENZIONALEPERUNADOSEDI'Y SEGUITADAUNSOVRADOSAGGIODI'YINCUI ILRETTOVENIVAESCLUSODACIASCUNCAMPODITRATTAMENTOMEDIANTESCHERMATURA )PARAMETRIRELATIVIALLOTTIMIZZAZIONEINCLUDEVANOLUNIFORMITËDIDOSEAL046  EDILLIMITEDELEDELDELLADOSEPRESCRITTAALLAPARETERETTALEE VESCICALE RISPETTIVAMENTE.EIPAZIENTITRATTATICON)-24LACOPERTURADEL#46 ÒSTATAPARIAL VERSOILRISCONTRATONEIPAZIENTISOTTOPOSTIARADIOTERAPIA CONFORMAZIONALECONVENZIONALE EDUNASENSIBILERIDUZIONEDELVOLUMERETTALEE VESCICALEIRRADIATICONALTEDOSI COMESIEVIDENZIADALLANALISIDEGLIISTOGRAMMI DOSE VOLUME DIMOSTRANDO ANCORA UNA VOLTA LIMPORTANZA DELLEFFETTO VOLUME NELLATOSSICITËDEITESSUTISANI ,AVALUTAZIONEDELLATOSSICITËACUTAETARDIVA EFFETTUATASECONDOLASCALA24/' HAFATTOREGISTRARE INFATTI UNNETTODECREMENTODELLATOSSICITËRETTALEDIGRADO RIDUCENDOILRISCHIOATTUARIALEDISANGUINAMENTODIGRADOEDAL RELATIVO ALLARADIOTERAPIACONFORMAZIONALECONVENZIONALE AL 3ULLASCORTADIRISULTATICOSÖSODDISFACENTI LAMEDESIMA)STITUZIONEHAPROSEGUITO LADOSEESCALATION RAGGIUNGENDOUNADOSETOTALEDI'YMA PROPRIOINCON SIDERAZIONEDELLEFFETTOVOLUMERELATIVOAGLIORGANIARISCHIO LATECNICA)-24 ÒSTATAULTERIORMENTEIMPLEMENTATA ALlNEDIOTTIMIZZARELADISTRIBUZIONEELA CONFORMAZIONEDELLADOSE,OSTUDIOÒSTATOCONDOTTOSUPAZIENTI DEI QUALITRATTATICON'YECON'Y,ASOPRAVVIVENZALIBERADARECIDIVA BIOCHIMICAAANNI VALUTATANEITREGRUPPIPROGNOSTICI ÒSTATAPARIALNEL GRUPPOABASSORISCHIO ALLNELGRUPPOAPROGNOSIINTERMEDIAEALLNEL GRUPPOAPROGNOSISFAVOREVOLE.ONSONOSTATEREGISTRATEDIFFERENZERELATIVEALLA DOSETOTALESOMMINISTRATA,ANALISIDELLATOSSICITËNONHAEVIDENZIATODIFFERENZE RELATIVEALLATOSSICITËRETTALENEIPAZIENTITRATTATICON'YRISPETTOAQUELLICUI SONOSTATISOMMINISTRATI'Y ,UTILITËDELLA)-24NELLESITUAZIONICLINICHECHESIAVVANTAGGIANODELLASOMMI NISTRAZIONEDIALTEDOSIÒQUINDIORMAIINCONTROVERTIBILE MAAPPAREIMPORTANTE INDIVIDUARE IL PLATEAU DOSE RISPOSTA PER OTTENERE LA MAGGIOR RISPOSTA CLINICA CONLAMINORETOSSICITËPOSSIBILE5NULTERIOREAFlNAMENTODELLATECNICASIHA GRAZIEANCHEADINDAGINIFUNZIONALI QUALILA2-CONSPETTROSCOPIAELA0%4 CHECONSENTANOUNASEMPREPIáRAFlNATAINDIVIDUAZIONEDELTUMOREALLINTERNO DELLAGHIANDOLA CONRISPARMIODELLERESTANTIREGIONI QUALEQUELLAPERIURETRALE ,APOSSIBILITËDIRIDURRELADOSEALLAREGIONEPERIURETRALEEDALBULBOPENIENO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SE NON INTERESSATE DALLA NEOPLASIA SI POTREBBE CONCRETIZZARE NELLA RIDUZIONE DELLINCIDENZADELLESEQUELEURETRALIEDINUNSENSIBILERISPARMIODELLAFUNZIONE ERETTILE CONILCONSEGUENTEIMPATTOSULLAQUALITËDIVITA ENDPOINTPARTICOLARMENTE IMPORTANTEINUNAFASCIADIPAZIENTICONLUNGAASPETTATIVADIVITA )LRAGGIUNGIMENTODIQUESTIRISULTATINELLENEOPLASIEPROSTATICHEHAINDOTTOUNCRE SCENTEIMPIEGODELLATERAPIARADIANTEELESTENSIONEDELLATECNICACONFORMAZIONALE ATUTTELEALTREPATOLOGIENEOPLASTICHEEDAMOLTESITUAZIONICLINICHE!NCHENEI TUMORIDELLATESTAEDELCOLLOÒSTATOPOSSIBILEOTTENEREUNSENSIBILEDECREMENTO DELLATOSSICITËDEITESSUTISANI QUALILEMUCOSEODILMIDOLLOSPINALE LACUIRA DIOSENSIBILITËHACONDIZIONATOPERANNIILRAGGIUNGIMENTODIDOSITOTALIELEVATE EDIORGANI COMELEGHIANDOLESALIVARI LACUIIRRADIAZIONECONDOSITERAPEUTICHE COMPORTASEQUELEXEROSTOMIA CONIMPORTANTEIMPATTOSULLAQUALITËDIVITA,A RIDUZIONE DELLA TOSSICITË HA CONSENTITO INOLTRE LIMPIEGO SEMPRE PIá ESTESO DI DIFFERENTI SCHEMI DI ASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA TERAPIA ELETTIVA PER LA PRESERVAZIONEDORGANO DIFONDAMENTALEIMPORTANTEINQUESTOTIPODINEOPLASIA NELRISPETTODELLAlSIONOMICA DELLAFUNZIONALITËEQUINDIDELLAQUALITËDIVITA ,ARADIOTERAPIAAMODULAZIONEDINTENSITË CONSENTENDODISOMMINISTRAREDOSI DIFFERENTIINDIVERSEREGIONIDELBERSAGLIO HASTRESSATOIRISULTATIOTTENUTIINQUESTE NEOPLASIE CONCONSEGUENTECRESCENTEIMPIEGOCLINICO )TUMORICEREBRALIRAPPRESENTANOUNALTROIMPORTANTEESEMPIODINEOPLASIEINCUI LADElNIZIONEMOLTOPIáACCURATADELTARGET OTTENIBILECONMETODICHEDIFUSIONE DIIMMAGINI4# 2- 0%4 HACONTRIBUITOALLINCREMENTODELLOMOGENEITËE DELLADOSETOTALEAVOLUMIMOLTOPIáLIMITATI CONSENTENDOINOLTRELEFFETTUAZIONE DITRATTAMENTIPALLIATIVIIPOFRAZIONATI CONRIDUZIONEDEITEMPIDIOSPEDALIZZAZIONE ECONSEGUENTEINCREMENTODELLAQUALITËDIVITAINPAZIENTICONBREVEASPETTATIVA DIVITA !NCHENEITUMORIPOLMONARI LIMPIEGODELLARADIOTERAPIACONFORMAZIONALEHA CONSENTITODILIMITARECONSISTENTEMENTELADISOMOGENEITËALLINTERNODELVOLUME BERSAGLIO CONCONSEGUENTERIDUZIONEDELLADOSETOTALENECESSARIAPERILCONTROLLO LOCOREGIONALEDIMALATTIAEDILVOLUMETOTALEDITESSUTOPOLMONARESANOIRRADIATO VARIABILEFONDAMENTALEDELLAPROBABILITËDICOMPARSADELLAPOLMONITEATTINICA LA PIá FREQUENTE E TEMUTA COMPLICANZA RELATIVA ALLIRRADIAZIONE TORACICA &IG  

&IG  2ADIOTERAPIA CONFORMAZIONALE NELLE NEOPLASIE POLMONARI INDIVIDUAZIONE E RICOSTRUZIONE TRIDIMENSIONALEDELBERSAGLIOEDELLESTRUTTURECRITICHE

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



,IRRADIAZIONE DELLE NEOPLASIE ADDOMINALI PREVALENTEMENTE PANCREATICHE E GASTRICHE Ò OGGI LARGAMENTEATTUABILECONDOSITOTALIELEVATE ECHEMIOTERAPIA CONCOMITANTECONOTTIMATOLLERABILITËCIÛNEHACONSENTITOLIMPIEGOCONINTENTO ADIUVANTENELLAMBITODIPROTOCOLLIESTUDICONTROLLATI ENONPIáSOLTANTOCOME TRATTAMENTODISALVATAGGIOOCONINTENTOPALLIATIVONEICASILOCALMENTEAVANZATI ,ARADIOTERAPIACONFORMAZIONALEHARESOPOSSIBILEILTRATTAMENTODEITUMORIEPATO BILIARICONIRRADIAZIONEDIPORZIONILIMITATEDIFEGATOANCHECONDOSIELEVATEE IN CASISELEZIONATI DIMETASTASIEPATICHEDANEOPLASIEDELCOLON RETTO INASSOCIA ZIONECONCHEMIOTERAPIAINTRAARTERIOSAREGIONALEmUORODESOSSIURIDINA FACENDO REGISTRARERISPOSTEOBIETTIVEDELLORDINEDELETOSSICITËACUTATRANSITORIAEDI MODERATAENTITËNAUSEAEDELEVAZIONEDEIVALORIDIFUNZIONALITËEPATICA  ,IMPIEGO DELLA RADIOTERAPIA AD INTENSITË MODULATA SI STA INOLTRE RILEVANDO DI GRANDEUTILITËNELLENEOPLASIEPELVICHEEDIMOLTEALTRESEDIINCUISIANECESSARIO IRRADIARE ASCOPOTERAPEUTICOOADIUVANTE LANEOPLASIAPRIMITIVAELESTAZIONI LINFONODALIDIDRENAGGIOCONDOSITOTALIEDOSIPERFRAZIONEDIFFERENTI CONFOR MANDOLADOSEMOLTOPIáPRECISAMENTEANCHEATTORNOABERSAGLIDIFORMAMOLTO IRREGOLARE EVITANDOSTRUTTURESANEDOSE LIMITANTI QUALILEANSEINTESTINALI 3ONO DI PARTICOLARE INTERESSE INOLTRE LE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE CHE QUESTE NUOVEMETODICHERENDONOPOSSIBILINEIRITRATTAMENTIDIREGIONIPRECEDENTEMENTE IRRADIATE NEICASIDIRECIDIVAOPERSISTENZADIMALATTIANONAGGREDIBILECHIRURGI CAMENTECIÛÒPARTICOLARMENTEIMPORTANTEINCONSIDERAZIONEDELLALLUNGAMENTO DELLASOPRAVVIVENZAREGISTRATOSIINMOLTEPATOLOGIENEOPLASTICHE CHECONDIZIONA UNAPIáELEVATAPROBABILITË NEGLIANNI DIRIPRESALOCO REGIONALE 'LIORIZZONTIDELLATERAPIARADIANTEAPPAIONOOGGIMOLTOPIáVASTIRISPETTOASOL TANTOPOCHIANNIFA EDIRISULTATICLINICIAUTORIZZANOARITENERLA AQUASIUNSECOLO DALLASUANASCITA UNARMATERAPEUTICAANCORAPROMETTENTE SUSCETTIBILEDIGRANDI AFlNAMENTITECNICIECLINICI 2ADIOTERAPIACONPARTICELLEPESANTI ,ERADIAZIONIDIPARTICELLEPESANTIUSATEINCLINICACOMPRENDONONEUTRONI PROTONI IONI ELIO IONIPESANTICARBONIO NEON ARGO EPIONINEGATIVI EAPPARTENGONOALGRUPPODI PARTICELLECHIAMATEADRONI4ALITIPIDIRADIAZIONIPOSSEGGONOUNAOENTRAMBEDELLESE GUENTICARATTERISTICHEA UNEFFETTOMAGGIORESULLECELLULETUMORALIRISPETTOALLECELLULE NORMALIB UNAMIGLIORECAPACITËDIDISTRIBUZIONEDELLADOSEALTUMORECHECONSENTELA SOMMINISTRAZIONEDIDOSAGGIPIáELEVATI1UESTERADIAZIONISIDISTINGUONODAIRAGGI8E DAGLIELETTRONIPERAVEREUNAMAGGIORMASSAPERCUI ESSENDOLALOROPRODUZIONEEILLORO CONTROLLODIFlCILIEIMPEGNATIVI LIMPIEGOCLINICONEÒMOLTOLIMITATO ) 0ROTONIEIONIELIO3ONO COMEIFOTONIEGLIELETTRONI RADIAZIONIABASSO,%4 PERLADElNIZIONEDI,%4VEDICAP 4UTTAVIA ADIFFERENZADIQUESTI SFRUTTANO LAPOSSIBILITËDIUNAMIGLIOREDISTRIBUZIONEDELLADOSE,ENERGIACINETICADIQUESTE PARTICELLEÒTRASFERITAALLAMATERIAPERMEZZODEIRAGGIDELTA CHESONOELETTRONI ENERGETICISECONDARIESPULSIDAGLIATOMI EDELLEECCITAZIONIATOMICHEEMOLECO LARI,APERDITADIENERGIAPERUNITËDILUNGHEZZAÒINVERSAMENTEPROPORZIONALE ALQUADRATODELLAVELOCITË PERCUILADOSEDEPOSITATANELLAMATERIAMANTIENEUN VALORECOSTANTEMANMANOCHEAUMENTALAPROFONDITËDIPENETRAZIONElNOACHE NONINCREMENTABRUSCAMENTEALLORCHÒLEPARTICELLERALLENTANOESIARRESTANOEFFETTO DI"RAGG &IG 0ERUNFASCIOPROTONICODA-E6LADOSECADEDAL ALINCIRCAMM#IÛCOSTITUISCEUNGRANDEVANTAGGIOPERILRISPARMIO DEITESSUTISANI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG0ICCODI"RAGG

! 3ORGENTIDIRADIAZIONI,ANUOVAGENERAZIONEDIMACCHINEÒSTATAPROGETTATA PERGLIUSICLINICI)LFASCIODIPROTONIPUÛESSEREGENERATODAACCELERATORI LINEARI CICLOTRONIESINCROTRONI " !PPLICAZIONICLINICHE!LMOMENTO CIRCAPAZIENTISONOSTATITRATTATI INTUTTOILMONDOCONPROTONIOIONIELIO  -ELANOMIUVEALI0IáDIPAZIENTISONOSTATIALMOMENTOTRATTATI EHANNORICEVUTOLEQUIVALENTEDI'YINSEDUTEINOGIORNI,O SCOPODELTRATTAMENTOÒQUELLODIERADICAREILMELANOMACONSERVANDOLA VISIONEINUNOCCHIOINTATTODALPUNTODIVISTAESTETICO)LCONTROLLOLOCALE AANNIÒSUPERIOREAL CONCONSERVAZIONEDELLOCCHIOINOLTREL DEIPAZIENTIEUNASOPRAVVIVENZASENZAMETASTASIALDISOPRADEL4ALI RISULTISONOPARAGONABILIAQUELLIOTTENUTICONLENUCLEAZIONE  #ORDOMIECONDROSARCOMISITUATIINPROSSIMITËDELLABASECRANICA .ONOSTANTELARARITËDITALITUMORI OLTREPAZIENTISONOSTATIALMOMENTO TRATTATI1UESTITUMORISONOLOCALMENTEAGGRESSIVIESONOSITUATIMOLTO VICINIASTRUTTURECRITICHECOMEILTRONCOCEREBRALE ILMIDOLLOSPINALE I LOBITEMPORALI INERVIOTTICIEDILCHIASMA,ARESEZIONECHIRURGICAÒ IN GENERE INCOMPLETAELARADIOTERAPIAPOSTOPERATORIACONFOTONIPRODUCEUN CONTROLLOLOCALEINSOLOIL DEIPAZIENTI,APOSSIBILITËDISOM MINISTRAREDOSIPIáELEVATECONLEPARTICELLIPESANTIRISULTAINUNCONTROLLO LOCALEAANNIDEL EUNASOPRAVVIVENZADEL   0ROSTATAS)RISULTATIDIUNOSTUDIORANDOMIZZATOCONDOTTOSUPAZIENTI PERCONFRONTARELEFlCACIADELLARADIOTERAPIACONFORMAZIONALECONFOTONI ECONPROTONINONHAEVIDENZIATOALCUNADIFFERENZAINTERMINIDICONTROLLO LOCALEESOPRAVVIVENZAµCHIAROCHENECESSITANOPIáDATIPERSTABILIRE EVENTUALIBENElCIDELLATERAPIACONPARTICELLEPESANTI )) .EUTRONI!DIFFERENZADEIPROTONIEDEIFOTONI INEUTRONISONORADIAZIONIAD ALTO,%4 CIOÒDENSAMENTEIONIZZANTI EPERTANTOINGRADODISFRUTTARELEFFETTO BIOLOGICODIFFERENZIALETRALECELLULETUMORALIENORMALIANCHESENONÒPOSSIBILE OTTENEREUNADISTRIBUZIONEDELLADOSEPRECISACOMEQUELLAPRODOTTADAIPROTONI EDAGLIIONIELIO0ROTONIDIRIMBALZOPRODOTTIDALLACOLLISIONEDEINEUTRONICON NUCLEIDIIDROGENOECONATOMIPIáPESANTICOSTITUISCONOILMECCANISMOPRIMARIO

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



DEL TRASFERIMENTO DI ENERGIA DA UN NEUTRONE VELOCE ALLA MATERIA DISPERSIONE ELASTICA !LTRIMECCANISMIDIASSORBIMENTODIENERGIASONOCOSTITUITIDALLADI SPERSIONEINELASTICA MEDIANTELAQUALEILNEUTRONEECCITAUNNUCLEOCONCONSE GUENTEPRODUZIONEDIRAGGIGAMMA DALLADISPERSIONENONELASTICA MEDIANTE LAQUALELEINTERAZIONINUCLEARIRISULTANONELLEMISSIONEDIALTREPARTICELLE EDALLA CATTURA DEI NEUTRONI CON LA QUALE IL NEUTRONE Ò ASSORBITO DA UN NUCLEO CON CONSEGUENTEEMISSIONEDIUNRAGGIOGAMMAEDIALTREPARTICELLEµCHIARODACIÛ CHE PURESSENDOINEUTRONICONSIDERATIRADIAZIONIADALTO,%4 DAUNPUNTODI VISTAMICRODOSIMETRICOILTRASFERIMENTODIENERGIAÒUNMISCUGLIODIRADIAZIONI ADALTOEABASSO,%4,ADISTRIBUZIONEDELLADOSEDEINEUTRONIÒCOMPARABILEA QUELLADEIFOTONIINQUANTOLARADIAZIONEPRIMARIADEPOSITALENERGIAINMANIERA ESPONENZIALEINFUNZIONEDELLAPROFONDITË!DESEMPIO INEUTRONIDI-E6 EMESSIDAUNGENERATOREDEUTERIO TRITIOHANNOUNACURVADIDOSEINPROFONDITË MOLTOSIMILEAQUELLADEIRAGGIGAMMADELCOBALTO EINEUTRONIDIENERGIA MEDIADI-E6 PRODOTTIDAREAZIONEPROTONICHEDIALTAENERGIA HANNOUNA CURVADIDOSEINPROFONDITËCOMEQUELLADEIRAGGI8DA-E6 ! 3ORGENTIDIRADIAZIONI  'ENERATORIDEUTERIO TRITIOD4 0RODUCONONEUTRONIMEDIANTEUNA REAZIONETRAUNFASCIODIDEUTERONIINCIDENTESUUNBERSAGLIODITRITIO,A REAZIONEPRODUCENEUTRONIMONOENERGETICIDI-E6 PIáUNATOMODI ELIO  !CCELERATORIDIPARTICELLE!CCELERANOUNFASCIODIPROTONIADALTAENERGIA EPOILICONVOGLIANOACOLLIDERESUUNBERSAGLIODIBERILLIO4ALIREAZIONI PRODUCONONEUTRONICONUNAMPIOSPETTROENERGETICO DAMENODI-E6 lNOALLENERGIADELLEPARTICELLEINCIDENTI " %FFETTIBIOLOGICI)NEUTRONI INSIEMEAIPIONIEAGLIIONIPESANTI SONORADIA ZIONICHEPRODUCONOUNALTADENSITËDIIONIZZAZIONIPERUNITËDILUNGHEZZA LINEAREESONO QUINDI RADIAZIONIADALTO,%42ISPETTOAQUELLEABASSO,%4 LERADIAZIONIADALTO,%4POSSONOAVEREDEIVANTAGGIATTRAVERSOLALORODIVERSA AZIONESUALCUNIFENOMENIBIOLOGICI  )POSSIADELLECELLULETUMORALI,/%2CONLERADIAZIONIABASSO,%4VARIA TRAEMENTREPERQUELLEABASSO,%4ÒSIGNIlCATIVAMENTEMINORE   CIÛSIGNIlCACHEQUESTULTIMESONOCIRCAVOLTEPIáEFlCACI DELLEPRIMESULLECELLULEIPOSSICHE4UTTAVIANONTUTTIITUMORICONTENGONO FRAZIONISIGNIlCATIVEDICELLULEIPOSSICHEDALTRONDE LARIOSSIGENAZIONE CHESIPUÛVERIlCAREDURANTEGLIINTERVALLITRALEFRAZIONIDIDOSERIDUCE LINmUENZADELLIPOSSIASULLARADIORESISTENZATUMORALE  %FlCACIABIOLOGICARELATIVA,EFlCACIABIOLOGICARELATIVA2"% ÒMAG GIOREPOICHÏILDANNOPRODOTTODALLERADIAZIONIADALTO,%4ÒINTERAMENTE LETALECONTRARIAMENTEALLERADIAZIONIABASSO,%4INCUIUNAPARTEDEL DANNOÒSUBLETALEERIPARABILE  #INETICADELLECELLULETUMORALI#ONLERADIAZIONIADALTO,%4LEVARIA ZIONIDELLARADIOSENSIBILITËNELLEVARIEFASIDELCICLOÒMINORERISPETTO ALLERADIAZIONIABASSO,%4CIÛPUÛCOSTITUIREUNVANTAGGIONEITUMORI ALENTACRESCITA NEIQUALILARIDISTRIBUZIONEDELLECELLULENELCICLOÒQUASI ASSENTE  2IPARAZIONEDELDANNOPOTENZIALMENTELETALE%SSENDOLECELLULETUMO RALIIPOSSICHEEINCATTIVOSTATONUTRIZIONALEINGRADODIRIPARAREILDANNO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

POTENZIALMENTELETALEPRODOTTODELLERADIAZIONIABASSO,%4 DANNONON RIPARABILE INVECE DELLECELLULEPROLIFERANTIDEITESSUTINORMALI ÒOVVIO ILVANTAGGIOTERAPEUTICOCHEPUÛOTTENERSISUQUESTOTIPODITUMORICON LERADIAZIONIADALTO,%4CHEINDUCONOUNDANNOINTERAMENTELETALEE QUINDI NONRIPARABILESIASUITESSUTINORMALICHESUITUMORI # !PPLICAZIONICLINICHE!LMOMENTO CIRCAPAZIENTISONOSTATITRATTATI CONNEUTRONIINCENTRISPARSINELMONDO)PRIMISTUDICLINICIHANNORIPOR TATOUNNUMEROCONSIDEREVOLEDITOSSICITËGRAVIACUTEETARDIVECHE TUTTAVIA HANNOCONTRIBUITOINMODOSOSTANZIALEASTABILIRELATOLLERANZACLINICADEI DIVERSITESSUTINORMALIALLERADIAZIONINEUTRONICHE  4UMORIDELLEGHIANDOLESALIVARI)TUMORIALENTACRESCITASONOPIáSEN SIBILIALLERADIAZIONIADALTO,%4RISPETTOAQUELLEABASSO,%45NODEI TUMORICHEHAMOSTRATOLAPIáELEVATA2"%%FlCACIA"IOLOGICA2ELATIVA ÒILCARCINOMAADENOIDEOCISTICO)NQUESTOTUMORE 'YDINEUTRONI N'Y SONOEQUIVALENTIA'YDIFOTONI MENTRENEITESSUTINORMALI N'YHANNOLASTESSAEFlCACIADI 'YDIFOTONI CONUNFATTOREDI GUADAGNOTERAPEUTICODICIRCA!LMOMENTO LATERAPIANEUTRONICAO MISTAFOTONINEUTRONI TROVAINDICAZIONENEITUMORIAVANZATIORECIDIVI CHENONPOSSONOESSERECOMPLETAMENTEASPORTATIOINQUELLIINCUILA RESEZIONECHIRURGICACOMPORTEREBBEUNDANNODELNERVOFACCIALE  #ANCRODELLAPROSTATA0ERLESTESSERAGIONIDEITUMORIDELLEGHIANDOLE SALIVARI ANCHEPERITUMORIDELLAPROSTATALIRRADIAZIONECONNEUTRONIRI SULTAVANTAGGIOSA SPECIESESIIMPIEGANOLEAPPARECCHIATUREPIáRECENTI CHEHANNONOTEVOLMENTERIDOTTOLAGRAVITËDELLATOSSICITËLOCALE'LISTUDI SINOADORACONDOTTIHANNOMOSTRATOUNSIGNIlCATIVOVANTAGGIO INTERMINI DICONTROLLOLOCALE DEINEUTRONISUIFOTONI ANCHESEUNMIGLIORAMENTO DELLASOPRAVVIVENZADEVEESSEREANCORACONFERMATO  3ARCOMI3EBBENENONSIANOSTATICONDOTTISTUDIDIFASE)))SULRUOLODEI NEUTRONINELTRATTAMENTODEISARCOMIOSSEIECARTILAGINEI IRISULTATIDELLA TERAPIANEUTRONICAHANNOMOSTRATOUNCONSISTENTEMIGLIORAMENTODEL CONTROLLOLOCO REGIONALERISPETTOAIRISULTATISTORICI ))) )ONIPESANTINEON EPIONI%NTRAMBIITIPIDIRADIAZIONIOFFRONOILDOPPIOVAN TAGGIODIUNAMIGLIOREDISTRIBUZIONEDELLADOSEEDIUNMIGLIOREEFFETTOBIOLOGICO DIFFERENZIALE ,A PIá RILEVANTE DIFFERENZA RISPETTO AI PROTONI E AI NEUTRONI Ò DOVUTAALFATTOCHELAMAGGIOREMASSAIONICARENDEMOLTOPIáDIFlCILEECOSTOSA LAPRODUZIONEDIUNFASCIOCAPACEDIPENETRARE CMNELTESSUTO0ERTALE MOTIVOILNUMERODICENTRIINGRADODIESEGUIRETALITERAPIEÒMOLTOLIMITATOE IN GENERE COSTITUITODALABORATORIDEDICATIADESPERIMENTIlSICICONDISPONIBILITË ALLAUTILIZZAZIONEDEIFASCIDIRADIAZIONIANCHEPERSCOPIBIOMEDICI ! 3ORGENTIDIRADIAZIONI)FASCIDIIONIPESANTIVENGONOGENERATIDAUNSIN CROTRONEIPIONIVENGONOPRODOTTIDAACCELERATORIPROGETTATIPERPRODURREFASCI DIPROTONIDIALTAENERGIACHEPOSSONOPRODURREPIONIDOPOLACOLLISIONEINUN MATERIALEBERSAGLIO " !PPLICAZIONICLINICHE  )ONINEON3ONOSTATIIMPIEGATISUUNNUMEROLIMITATODIPAZIENTICON TUMORIDELLAPROSTATA DELLEGHIANDOLESALIVARI DEISENIPARANASALI DELTRATTO BILIARE ECONSARCOMIOSSEIEDEITESSUTIMOLLI CONUNAPPARENTEMENTE BUONCONTROLLOLOCALE

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



 0IONIOMESONIPINEGATIVI3TUDICLINICISONOINCORSOAL0AUL3CHERER )NSTITUTE IN3VIZZERA SUGLIOMIMALIGNI SARCOMIECARCINOMIPROSTATICI !GENTIRADIOSENSIBILIZZANTI 'LIEFFETTIBIOCHIMICIDELLERADIAZIONIPOSSONOESSEREMODIlCATIDAAGENTICHIMICISEN SIBILIZZANTI PROTETTORI ANTIBLASTICI CHEPOSSONOAGIREINMODOSELETTIVOSULTUMORE RISPETTOALTESSUTONORMALE!NCHEVARIAZIONIDELLECONDIZIONIlSIOLOGICHEDELLACELLULA QUALILOSSIGENAZIONEIPERBARICA LARESTRIZIONEDELmUSSOEMATICOELIPERTERMIA POSSONO MODIlCARELARISPOSTATISSUTALEALLERADIAZIONI,INSUCCESSOLOCO REGIONALEÒRESPONSABILE DICIRCAILDELLEMORTIDANEOPLASIAµEVIDENTE PERTANTO LIMPORTANZADIOTTENEREUN INCREMENTODELCONTROLLOLOCALEDELLANEOPLASIA,IMPIEGODEGLIAGENTIRADIOSENSIBILIZZANTI MIRAADOTTENERECIÛSENZAUNINCREMENTOCONSENSUALEDELLATOSSICITËSUITESSUTISANI)L RAZIONALEDELLOROUSOCONSIDERAQUANTOSEGUEA MICROAMBIENTEIPOSSICOINTRACELLULARE B RADIORESISTENZADELLECELLULEIPOSSICHEC IDENTIlCAZIONEDICOMPOSTIELETTROAFlNICHE MIMANOLARADIOSENSIBILIZZAZIONEINDOTTADALLOSSIGENOD INCREMENTODELLEFlCACIAIN VITROEDINVIVO DELLERADIAZIONIINPRESENZADISENSIBILIZZANTIDELLECELLULEIPOSSICHE E RISULTATICLINICIPOSITIVIOTTENUTIINMOLTENEOPLASIE MEDIANTELIMPIEGODIOSSIGENO IPERBARICOODEMOTRASFUSIONI ,OSSIGENORAPPRESENTAILMIGLIORRADIOSENSIBILIZZANTEQUANDOSIIMPIEGANORADIAZIONIA BASSO,%4 PURCHÏSIAPRESENTEDURANTELIRRADIAZIONE,ECELLULETUMORALIPOSSONOPRE SENTAREUNBASSOTASSODIOSSIGENAZIONEPERCARENZADIAPPORTOEMATICOEOPERCONSUMO METABOLICO,OSSIGENO ALTAMENTEELETTROlLO PRODUCERADIOSENSIBILIZZAZIONECELLULARE lSSANDOCHIMICAMENTEOSSIDAZIONE ILDANNOINDOTTODAIRADICALILIBERIPRODOTTIDALLA RADIOLISIDELLACQUASULLEMACROMOLECOLECELLULARI$.! ERAPPRESENTALACCETTORElNALE DELLELETTRONEINECCESSO POICHÏILSUOPOTENZIALEREDOXÒMAGGIOREDIQUELLODELLAGRAN PARTEDEIRADIOSENSIBILIZZANTI)LDANNOPRODOTTOPUÛESSERERIPARATOMEDIANTELIMPIEGO DIRADIOPROTETTORI QUALEILGLUTATIONERIDOTTO!NCHEIRADIOSENSIBILIZZANTIELETTROAFlNIMO STRANOLACAPACITËDIINDURREOSSIDAZIONEDEIRADICALILIBERI INCREMENTANDOLADISTRUZIONE DELLECELLULEIPOSSICHE)RADIOSENSIBILIZZANTIOSSIGENOMIMETICIDIFFONDONOFACILMENTE E RAPIDAMENTE ATTRAVERSO I TESSUTI NEOPLASTICI E NON VENGONO ALTRETTANTO VELOCEMENTE METABOLIZZATI ) 2ADIOSENSIBILIZZANTI ! $ElNIZIONI  /%2OXYGENENHANCEMENTRATIO µILRAPPORTOTRALADOSEDIRADIAZIONI NECESSARIAAPRODURREUNDETERMINATOEFFETTOBIOLOGICOINCONDIZIONIDI IPOSSIAELADOSERICHIESTAPERPRODURREILMEDESIMOEFFETTOINCONDIZIONI DINORMALEOSSIGENAZIONEµGENERALMENTEPARIA   3%2SENSITIZERENHANCEMENTRATIO µILRAPPORTOTRALEDOSIDIRADIAZIONI NECESSARIEAPRODURRELOSTESSOLIVELLODISOPRAVVIVENZAOLOSTESSOEFFETTO BIOLOGICO INASSENZAEDINPRESENZADELRADIOSENSIBILIZZANTE " !GENTIINUSO  /SSIGENOIPERBARICO0ROCEDURADIDIFlCILEAPPLICAZIONECLINICA ORMAI ABBANDONATA ANCHEPERLANECESSITËDIRIDURREILNUMERODIFRAZIONIDI RADIOTERAPIA'LISTUDIEFFETTUATIINDIVERSITIPIDIPATOLOGIENEOPLASTICHE QUALICARCINOMIDELLATESTAEDELCOLLO DELPOLMONEEDELLACERVICEUTERINA SEMBRANOINDICAREUNINCREMENTODELLEFlCACIA  !GENTIRADIOSENSIBILIZZANTI!LCUNICOMPOSTISONODOTATIDIELEVATAELET TROAFlNITË CONEFFETTOSIMILEAQUELLODELLOSSIGENOPERCUISONODElNITI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

AGENTIOSSIGENOMIMETICI)LLOROIMPIEGOCLINICO GRAVATODATOSSICITËMOLTO SPESSORILEVANTI ÒTUTTORAOGGETTODISTUDIO A 4OSSICITËEATTIVITËCLINICA  'RUPPODEL NITROIMIDAZOLO-ETRONIDAZOLOTOSSICITËNEURO LOGICADOSELIMITANTENIMORAZOLOTOSSICITËGASTROENTERICADOSE LIMITANTE0ROBABILEINCREMENTODELCONTROLLOLOCO REGIONALE  'RUPPODEL NITROIMIDAZOLO-ISONIDAZOLOTOSSICITËNEUROPA TIECENTRALIEPERIFERICHE-AGGIOREFlCACIASPERIMENTALERISPETTO AL NITROIMIDAZOLO BENCHÏNONAPPAIACLINICAMENTERILEVANTE DESMETILMISONIDAZOLOMETABOLITAENDOGENODELMISONIDAZOLO MOSTRAMINORTOSSICITËNEUROLOGICADIQUESTULTIMONEGLIANIMALI DAESPERIMENTOETANIDAZOLOMINORTOSSICITËNEUROLOGICARISPETTO ALMISONIDAZOLO'LISTUDIlNORACONDOTTINONHANNOMOSTRATO ALCUNMIGLIORAMENTOINTERMINIDICONTROLLOLOCOREGIONALEOSO PRAVVIVENZA3ONOINCORSOSTUDIDIASSOCIAZIONETRAUNUNICAALTA DOSEDIETANIDAZOLOEBRACHITERAPIAORADIOCHIRURGIA  3ENSIBILIZZANTICONDUPLICEFUNZIONE.ITROIMIDAZOLO 3ONO SOSTANZELACUIFUNZIONESIESPLICAINMODOSIMILEAQUELLADEGLI AGENTIALCHILANTI0OICHÏPOSSIEDONOANCHEATTIVITËCITOTOSSICA DIRETTA IL3%2PUÛESSEREMAGGIOREDELL/%2)NCONDIZIONIDI IPOSSIA ILGRUPPOAZOTATOELANELLOAZIRIDINICOVENGONOATTIVATI PRODUCENDOUNAGENTEBIFUNZIONALECHEATTACCAIL$.! B -ECCANISMODAZIONE  !GENTIIPOSSICIECITOTOSSICI3ONOCOMPOSTIIMPIEGATIINVIASPERI MENTALEDAMOLTIANNICHE ADIFFERENZADEIRADIOSENSIBILIZZANTI OSSIGENOMIMETICI RICHIEDONOATTIVAZIONEMETABOLICA,AMITOMI CINA#EDILSUOANALOGOPORlROMICINASONOSTATIADOTTATIQUALI AGENTICITOTOSSICIATTIVATIINAMBIENTEIPOSSICO,ATIRAPAZAMINA ESPLICAATTIVITËCITOTOSSICA MEDIATADALDANNOALIVELLODELLADOPPIA ELICADEL$.! VOLTESUPERIOREINCONDIZIONIDIANAEROBIOSI RISPETTOAQUELLAESPLICATAINAEROBIOSI!LlNEDIESPLICARELA PROPRIAATTIVITË LATIRAPAZAMINADEVEESSERESOMMINISTRATAPRIMA OSUBITODOPOLIRRADIAZIONE  !NALOGHIDELLEPIRIMIDINEBROMODEOSSIURIDINA"UD2 IODO DEOSSIURIDINA)UD2 3ONOANALOGHIDELLATIMIDINA CHEPOSSONO ESSEREINCORPORATINEL$.!DELLECELLULECICLANTI RENDENDOLEPIá SENSIBILIALDANNODARADIAZIONI)LMECCANISMODAZIONENONÒ COMPLETAMENTECHIARITO MARISIEDEPROBABILMENTENELLINCRE MENTODELDANNORADIOINDOTTOSULLADOPPIAELICADEL$.! CON RIDUZIONEDELLARIPARAZIONEDELDANNOSTESSOANALOGAMENTEA QUANTORISCONTRABILENELLIMPIEGODEGLIANTIBLASTICICONINTENTO RADIOSENSIBILIZZANTE 0OICHÏLAZIONEDELLEPIRIMIDINEALOGENATE DIPENDEDALLINCORPORAZIONENEL$.! ÒIMPORTANTECHELECELLULE SIANOESPOSTEADESSE PERUNTEMPOSUFlCIENTE DURANTELASINTESI DIQUESTULTIMO,ATOSSICITËDIMAGGIORRILIEVOÒRAPPRESENTATA DALLAMIELODEPRESSIONE'LISTUDICLINICIMOSTRANORISULTATIINCO RAGGIANTI MAÒDIFONDAMENTALEIMPORTANZAUNATTENTAVALUTAZIO NEDELLINDICETERAPEUTICO POICHÏLEALOPIRIMIDINESENSIBILIZZANO ANCHEITESSUTINORMALI

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



C )NCREMENTODELLADISPONIBILITAODELRILASCIODELLOSSIGENO4RA LEMETODICHEATTEADINCREMENTARELADISPONIBILITËDELLOSSIGENO SI POSSONOANNOVERARELOSSIGENAZIONEIPERBARICA LEEMOTRASFUSIONI LA SOMMINISTRAZIONEDIERITROPOIETINA ILCARBOGENOCOMBINATOCONVA SODILATATORINICOTINAMIDE EDILPERmUOROCARBONIO1UESTULTIMOPUÛ FUNGEREDATRASPORTATOREDIOSSIGENO LEGANDOMOLECOLEDIOSSIGENOIN SOLUZIONIADELEVATATENSIONEDIOSSIGENOERILASCIANDOLEINAMBIENTIIN CUILATENSIONESIABASSA)PRIMIRISULTATICLINICIRELATIVIALLUTILIZZAZIONE DITALIFARMACISEMBRANOMOLTOPROMETTENTI D -ODIlCATORIDITIOLI)TIOLISONOSOSTANZEADAZIONERADIOPROTETTIVA ,EFFETTODELLADEPLEZIONEDEITIOLIÒMODULATODALGLUTATIONE)LGLUTA TIONECOMPORTANDOSICOMEDONATOREDIELETTRONIINUNAVASTASERIEDI REAZIONICELLULARI ÒILPRINCIPALEAGENTENONPROTEICOLEGANTEISULlDRILI ESPLICANDOCOSÖUNRUOLOIMPORTANTENELDETERMINARELARADIOSENSIBILITË INTRINSECADELLECELLULE,ASUAAZIONEPROTETTIVAÒDETERMINATADALLA CAPACITËDIDONAREUNPROTONE RIPARANDOIRADICALIRADIOINDOTTIECOM PETENDO QUINDI CONLOSSIGENOEDICOMPOSTIOSSIGENOMIMETICI,EF lCACIADEIRADIOSENSIBILIZZANTINONCHÏDEGLIAGENTIIPOSSICI CITOTOSSICI EDEGLIANTIBLASTICI PUÛESSEREQUINDIINCREMENTATADALLADEPLEZIONE DELPOOLINTRACELLULAREDELGLUTATIONE PRIMADELLIRRADIAZIONE-OLTI COMPOSTISONOSTATIIDENTIlCATIEDADOTTATIQUALIINIBITORIDELLASINTESI , BUTIONINASULFOXIMINA ODEPLETORIDELLACONCENTRAZIONEINTRACEL LULAREDELGLUTATIONEDIETILMALEATO  )) #HEMIOTERAPIA !NCHE I FARMACI ANTIBLASTICI IMPIEGATI IN CONCOMITANZA CON LA RADIOTERAPIA POSSONO ESSERE ANNOVERATI TRA I hRADIOSENSIBILIZZANTIv PROPRIO PERCHÏ IN TALI CONDIZIONI VIENESFRUTTATOLINCREMENTODIEFlCACIACHELASSOCIAZIONECOMPORTA RISPETTOALSOLOTRATTAMENTORADIANTEµOGGETTODISTUDIO INOLTRE UNANUOVACLASSE DIAGENTIALCHILANTINOTICOMECITOTOSSINEBIORIDUCIBILI CHEVENGONOMETABO LIZZATI ED ATTIVATI ENZIMATICAMENTE PREFERENZIALMENTE NELLE CELLULE IPOSSICHE SUCUIESPLICANOSELETTIVAMENTELALOROAZIONETOSSICA,IMPATTOCLINICODELLE ASSOCIAZIONIRADIOCHEMIOTERAPICHEÒMAGGIOREDIQUELLORELATIVOALLIMPIEGODEI RADIOSENSIBILIZZANTIPROPRIAMENTEDETTI EDINMOLTEPATOLOGIEPREVALENTEMEN TEINQUELLEINCUIUNINCREMENTODELCONTROLLOLOCALECOMPORTAUNAMAGGIORE PROBABILITË DI SOPRAVVIVENZA LASSOCIAZIONE RADIOCHEMIOTERAPICA STA FACENDO REGISTRARERISULTATIESTREMAMENTEINCORAGGIANTI)LPARAMETROPERLAVALUTAZIONE DELLINCREMENTODELLEFlCACIADEITRATTAMENTIRADIOCHEMIOTERAPICIÒDENOMINATO $%&CHEMOTHERAPY DEPENDENTDOSE ENHANCEMENTFACTOR 1UESTOÒILRAP PORTOTRALADOSEDIRADIAZIONERICHIESTAPERUNDETERMINATOEFFETTOBIOLOGICOE LADOSEDIRADIAZIONENECESSARIAPEROTTENEREILMEDESIMOEFFETTOQUANDOVIENE ASSOCIATAALTRATTAMENTOCHEMIOTERAPICO5N$%&INDICAUNAMAGGIOREFlCA CIAEQUINDIUNEFFETTORADIOSENSIBILIZZANTEUN$%&INDICAMINOREFlCACIAE QUINDIUNEFFETTOPROTETTIVO)L$%&PUÛESSEREMISURATOPERITESSUTINEOPLASTICI EPERQUELLINORMALISENEPUÛQUINDIDERIVARELINDICETERAPEUTICO4'&THERA PEUTICGAINFACTOR 4EORICAMENTE INQUALSIASICASOINCUIIL4'&SIALEFFETTO TERAPEUTICOSARËSUPERIOREAQUELLOTOSSICO PURTENENDOPRESENTECHESITRATTADI UNDATOPURAMENTEINDICATIVO CHENECESSITADIVOLTAINVOLTADIVERIlCACLINICA ) TRATTAMENTI RADIOCHEMIOTERAPICI POSSONO ESSERE EFFETTUATI SECONDO DIFFERENTI MODALITËCONCOMITANTI SEQUENZIALIOALTERNATI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

,EPRIMEDUEMETODICHESONOQUELLECHETROVANOMAGGIORIMPIEGOCLINICO.EI TRATTAMENTICONCOMITANTI VISONOINTERAZIONIDIRETTEBIOCHIMICHEEDINTERAZIONI MOLECOLARICHESONOPROBABILMENTEALLABASEDELLEFFETTOTUMORICIDASUPERADDITIVO ,AMAGGIORTOSSICITËDELLEASSOCIAZIONINONDEVE PERALTRO ESSERETALEDAINDURRE SOSPENSIONIDELTRATTAMENTOASSOCIATO CHEVANIlCHINOILVANTAGGIOTEORICAMENTE OTTENIBILE,INFUSIONECONTINUADEIFARMACINERIDUCELATOSSICITË ELIMINANDOIL PICCODICONCENTRAZIONEEMATICA CARATTERISTICODELLASOMMINISTRAZIONEINBOLO EDINCREMENTALEFlCACIAGRAZIEADUNAPIáPROLUNGATAESPOSIZIONEALFARMACO STESSO,ASOMMINISTRAZIONESEQUENZIALECOMPORTATALORAMINORTOSSICITË MA PROLUNGAILTEMPODITRATTAMENTO DILAZIONANDO PERALTRO LINIZIODIUNADELLEDUE MODALITËTERAPEUTICHE,ASSOCIAZIONERADIOCHEMIOTERAPICAALTERNANTEPREVEDE CICLIDIRADIOTERAPIAhSPLITCOURSEv ALTERNATIACICLICHEMIOTERAPICI"ENCHÏTALE MODALITËDIASSOCIAZIONECOMPORTIUNDECREMENTODELLATOSSICITË LOSCHEMADI SOMMINISTRAZIONEDELLARADIOTERAPIACONDIZIONASPESSOUNARIDUZIONEDELLEFFETTO TUMORICIDA ! "ASIBIOLOGICHEDELLEASSOCIAZIONIRADIOCHEMIOTERAPICHE6ANNOCONSIDERATI ISEGUENTIASPETTIIMPORTANTI  0REVENZIONEDELLINSORGENZADICLONICELLULARIRESISTENTI,ECELLULE RESISTENTIADUNAMODALITËTERAPEUTICAPOSSONOESSEREUCCISEDALLALTRA IPOTESIDI'OLDIEE#OLDMAN   #OOPERAZIONESPAZIALEµLAPROBABILITËDIERADICAREUNSITODIMALATTIA CONUNAMODALITËELERESTANTILOCALIZZAZIONICONLALTRAMODALITË.ELLA COOPERAZIONESPAZIALENONCÒINTERAZIONEREALETRALEDUEMODALITËPER ESEMPIOELIMINAZIONEDIhSANTUARIvDIMALATTIA  )NCREMENTODELLARISPOSTA,ACOMBINAZIONEDELLEDUEMODALITËPRODUCE EFFETTIMAGGIORIDELLASOMMADELLEFlCACIADEISINGOLITRATTAMENTI3I TRATTADIUNARADIOSENSIBILIZZAZIONEVERAEPROPRIA CHEIMPLICAMECCA NISMIDIVERSI QUALISINCRONIZZAZIONEDELLECELLULENELCICLOPACLITAXEL RIOSSIGENAZIONEDICELLULEIPOSSICHECISPLATINO CITOTOSSICITËDIRETTASULLE CELLULEIPOSSICHEMITOMICINA# INIBIZIONEDELLARIPARAZIONEDELDANNO SUBLETALEEPOTENZIALMENTELETALECISPLATINO  mUOROURACILE DOXORUBI CINA ,EFFETTOPRODOTTODATALICOMBINAZIONIÒSINERGICOOSUPERADDITI VO  2IDUZIONEDELLADOSEDIRADIOTERAPIA5TILESOPRATTUTTOALlNEDIRIDURRE LADOSETOTALEEQUINDILATOSSICITËTARDIVA NELLEPATOLOGIENEOPLASTICHE INFANTILI  )NIBIZIONEDELRIPOPOLAMENTO)LRIPOPOLAMENTOAVVIENEDURANTELA RADIOTERAPIAFRAZIONATA,ACHEMIOTERAPIACONCOMITANTEÒINGRADODI RALLENTAREILRIPOPOLAMENTO INCREMENTANDOLEFlCACIADELTRATTAMENTO /VVIAMENTE ÒOTTENIBILEUNVANTAGGIOTERAPEUTICOESCLUSIVAMENTEQUANDO LECELLULENEOPLASTICHEPROLIFERANOPIáATTIVAMENTEDELLECELLULEDEITESSUTI SANINONAPPLICABILEPERTESSUTINORMALIINATTIVAPROLIFERAZIONE QUALILA CUTEELAMUCOSADELTRATTOGASTROENTERICO  2IDUZIONEDELLATOSSICITË,IMPIEGODEITRATTAMENTIINTEGRATISEQUEN ZIALICONSENTE NEICASIINCUILACHEMIOTERAPIAABBIAOTTENUTOUNA RIDUZIONEVOLUMETRICADELLAMASSANEOPLASTICA LADOZIONEDICAMPI DIIRRADIAZIONEMENOESTESI CONDECREMENTODELLATOSSICITË,ARIDU ZIONECHEMIOINDOTTADELLANEOPLASIACOMPORTA INOLTRE UNINCREMENTO

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



RELATIVODELLAPPORTOEMATICO LARIOSSIGENAZIONEEQUINDIUNAMAGGIOR RADIOSENSIBILITË4ALETIPODIASSOCIAZIONENONCOMPORTAUNINTERAZIONE TRALEDUEMODALITËE PERTANTO ÒINGRADODIPRODURRESOLOUNEFFETTODI TIPOADDITIVO " 0RINCIPALIMECCANISMIDIINTERAZIONERADIOCHEMIOTERAPICA0OSSONOESSERE CONSIDERATELESEGUENTIINTERAZIONI   &LUOROURACILERADIOTERAPIA)L mUOROURACILEVIENEINCORPORATONEL $.!DELLECELLULECICLANTI)LREALEMECCANISMODIINTERAZIONEÒTUTTORA SCONOSCIUTO BENCHÏSIALASSOCIAZIONEPIáUSATADADECENNI,EFFETTO SUPERADDITIVOMASSIMOSIVERIlCAQUANDOILFARMACOVIENESOMMINISTRATO PERALMENO OREPRIMAODOPOLIRRADIAZIONECOMESIPUÛEVIDEN ZIAREDALLAVARIAZIONEDELLAPENDENZADELLACURVADISOPRAVVIVENZA E SOPRATTUTTOININFUSIONECONTINUAPEROPIáOREDOPOLIRRADIAZIONE EMASSIMAMENTEPER ORE )L &5AGISCEINAEROBIOSICOMEIN ANAEROBIOSIEPUÛQUINDIESSEREUTILMENTEUTILIZZATOANCHEINCELLULE IPOSSICHE,INFUSIONECONTINUADI &5INCREMENTASIGNIlCATIVAMENTE LEFlCACIADELLARADIOTERAPIA BENCHÏDETERMINIUNAMAGGIORTOSSICITËA LIVELLOEMATOLOGICOEMUCOSO,EFFETTORADIOSENSIBILIZZANTESIMANIFESTA ANCHESULLECELLULERESISTENTIALFARMACOEDÒQUINDIINDIPENDENTEDALLA SUAAZIONECITOTOSSICA  #ISPLATINORADIOTERAPIA)LCISPLATINOINTERAGISCECOL$.! CREANDO LEGAMIMONOEBIFUNZIONALICONLEBASIAZOTATESOPRATTUTTOCONLAGUANINA  TALEINTERAZIONEÒINOLTREINCREMENTATADALLIPOSSIA.ERISULTAUNINIBIZIONE DELLARIPARAZIONEDELDANNOSUBLETALEEDELDANNOPOTENZIALMENTELETALE5N EFFETTOMOLTOSIMILEVIENEESPLICATODALLANALOGOCARBOPLATINO,EFFETTO RADIOSENSIBILIZZANTEDELCISPLATINOSEMBRAESSEREMAGGIOREQUANDOLIRRA DIAZIONEVENGASOMMINISTRATACONFRAZIONAMENTOMULTIPLOGIORNALIERO PER INIBIZIONEDELLARIPARAZIONEDELDANNOSUBLETALE!NCHEPERQUANTORIGUARDA ILCISPLATINO LATTIVITËANTINEOPLASTICAÒMAGGIOREQUANDOÒSOMMINISTRATO ININFUSIONECONTINUA POICHÏESPLICALASUAAZIONEPREVALENTEMENTENELLA FASE'DELCICLOCELLULAREEVIENEELIMINATOILPROBLEMADELLAEMIVITA RELATIVAMENTEBREVE,ASOMMINISTRAZIONEININFUSIONECONTINUARIDUCE INOLTRE LANEFROTOSSICITËDELFARMACO  $OXORUBICINARADIOTERAPIA)LMECCANISMODIINTERAZIONENONÒBEN NOTO,ADOXORUBICINAÒUNINIBITOREDELLARESPIRAZIONECELLULAREAZIONE MEDIATADALDANNOMITOCONDRIALE DETERMINADEPLEZIONEDIOSSIGENONELLE CELLULENEOPLASTICHEEDINCREMENTALARADIOSENSIBILITËDELLECELLULEIPOSSI CHE3EMBRA INOLTRE INIBIRELARIPARAZIONEDELDANNORADIOINDOTTONELLA SINGOLAELICADEL$.!)LMASSIMOEFFETTORADIOSENSIBILIZZANTESIOTTIENE SOMMINISTRANDOLADOXORUBICINADURANTEOSUBITODOPOLIRRADIAZIONE ,INFUSIONECONTINUARIDUCELATOSSICITËCARDIACADELFARMACO  -ITOMICINA#RADIOTERAPIA,AZIONEALCHILANTEDELLAMITOMICINA#Ò MAGGIORESULLECELLULEIPOSSICHECHESUQUELLEINCONDIZIONIDIAEROBIOSI QUESTAPROPRIETËNERENDEPARTICOLARMENTEUTILELASSOCIAZIONECONLA RADIOTERAPIA5NEFFETTOSUPERADDITIVOSIVERIlCAQUANDOLAMITOMICINA #VIENESOMMINISTRATADAMINUTIAOREPRIMADELLIRRADIAZIONESE INVECE ILFARMACOVIENESOMMINISTRATODOPOLIRRADIAZIONESIOTTIENEUN EFFETTOSEMPLICEMENTEADDITIVO,ASSOCIAZIONENONINCREMENTALATOSSICI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TËSUITESSUTISANI POICHÏQUESTINONCONTENGONOCELLULEIPOSSICHESUCUI SIESPLICASPECIlCAMENTELAZIONEDELFARMACO2ISULTATIINCORAGGIANTISI SONOOTTENUTICONINCREMENTOSTATISTICAMENTESIGNIlCATIVODELCONTROLLO LOCO REGIONALE NELLENEOPLASIEDELLATESTAEDELCOLLO  )DROSSIUREARADIOTERAPIA,IDROSSIUREAÒUNAGENTEFASE SPECIlCOFASE 3 LACUIAZIONESIESPLICAMEDIANTELINIBIZIONEDELLARIBONUCLEOTIDE RE DUTTASIE QUINDI DELLASINTESIDEL$.!,ASSOCIAZIONETRAIDROSSIUREAE RADIOTERAPIAHAEFFETTOADDITIVO INCREMENTANDOLEFFETTOCITOCIDADURANTE LAFASE3 RELATIVAMENTERADIORESISTENTE  0ACLITAXELRADIOTERAPIA3TABILIZZANDOIMICROTUBULI ILFARMACOPRE VIENELAMITOSI BLOCCANDOLECELLULENELLAFASE'-,EFFETTORADIOSEN SIBILIZZANTEPOTREBBERISIEDEREPROPRIONELLASINCRONIZZAZIONECELLULARE NELLAFASE'- CHERAPPRESENTALAFASEPIáRADIOSENSIBILEDELCICLO ,ASOMMINISTRAZIONEDELPACLITAXELOREPRIMADELLIRRADIAZIONENEL CARCINOMAOVARICOSEMBRAINCREMENTARESIGNIlCATIVAMENTELEFFETTORA DIOSENSIBILIZZANTERISPETTOALLASOMMINISTRAZIONEEFFETTUATAOREDOPO LIRRADIAZIONE # 4OSSICITËDEITRATTAMENTIINTEGRATIRADIOCHEMIOTERAPICI)TRATTAMENTIINTE GRATIRADIOCHEMIOTERAPICIPOSSONOCOMPORTAREPARALLELAMENTEALLINCREMENTO DELLEFlCACIA UNAUMENTODELLATOSSICITË RISPETTOALLASOMMAZIONEDELLA TOSSICITËLEGATAALLESINGOLEMODALITËTERAPEUTICHE)LMAGGIORDANNOPUÛ ESSEREILRISULTATODIEFFETTIADDITIVIDICIASCUNATERAPIAACARICODELMEDESIMO TESSUTOODELLEFFETTOTOSSICOSUDIFFERENTITESSUTISANI,ACHEMIOTERAPIAESPLICA LASUAAZIONETOSSICAPREVALENTEMENTESUITESSUTIRAPIDAMENTEPROLIFERANTI DETERMINANDOREAZIONIACUTEERISPARMIANDO GENERALMENTE ILMICROCIRCOLO ,ARADIOTERAPIA COMELACHEMIOTERAPIA PRODUCEUNATOSSICITËACUTAMARE VERSIBILESUITESSUTIARAPIDACRESCITACHERIPARANOILDANNOPREVALENTEMENTE MEDIANTEILRIPOPOLAMENTO EDUNATOSSICITËTARDIVAEIRREVERSIBILESUITESSUTI LENTAMENTEPROLIFERANTIESUIPARENCHIMI CONCONSEGUENTEIPOPLASIAEDANNI VASCOLARI,ATOSSICITËDEITRATTAMENTIINTEGRATIÒLARISULTANTEDITOSSICITË ADDITIVEOSUPERADDITIVEEDIPENDEPREVALENTEMENTEDALTIPODITESSUTICOIN VOLTI DALTIPOEDALLEMODALITËDISOMMINISTRAZIONEDELFARMACO DALTIMING DELLAASSOCIAZIONE DALLADOSETOTALEEDALLADOSEPERFRAZIONEDELTRATTAMENTO RADIANTE ))) 2ADIOPROTETTORI 5NULTERIOREMECCANISMODIINCREMENTODELLEFlCACIADELLIRRADIAZIONEÒRAP PRESENTATODALLUTILIZZODICOMPOSTICHEPROTEGGONOITESSUTINORMALISENZACON COMITANTERIDUZIONEDELLEFFETTOCITOTOSSICOSUITESSUTINEOPLASTICI,AVITAMINA % LAVITAMINA#EDIBETA CAROTENIESPLICANOAZIONEPROTETTRICESULLASTRUTTURA LIPIDICADIMEMBRANADALLAZIONEDEIRADICALILIBERI,AZIONEDIRETTADELLERA DIAZIONIIONIZZANTISULLACQUAINTRACELLULAREDËLUOGOADUNASERIEDIPRODOTTI ALTAMENTEREATTIVI MENTRELAZIONEINDIRETTARISULTADALLINTERAZIONEDITALIPRODOTTI SOPRATTUTTOILRADICALELIBEROIDROSSILICO/(  CONLEMACROMOLECOLE)RADICALI LIBERIDELLEMACROMOLECOLEVENGONOINATTIVATIDALLOSSIDAZIONEADOPERADEL LOSSIGENOMOLECOLAREDISCIOLTO)COMPOSTISULlDRILICIPROTEGGONOLECELLULEDAL DANNORADIOINDOTTO ELIMINANDOIPRODOTTIDELLARADIOLISIDELLACQUAERIPARANDO ISITICRITICIDELLEMACROMOLECOLEMEDIANTELADONAZIONEDIUNATOMODIIDROGE NOALRADICALELIBERO)LGLUTATIONEINTRACELLULAREÒUNRADIOPROTETTORENATURALE INTRACELLULARE,ACOMPETIZIONETRAGLUTATIONEEDOSSIGENONELLAREAZIONECONI

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



RADICALILIBERIÒ NORMALMENTE AVANTAGGIODELLOSSIGENO PERCUIÒNECESSARIA UNACONCENTRAZIONEINTRACELLULAREDIGRUPPISULlDRILICIINECCESSOPERESPLICARE UNAZIONEPROTETTRICECOMPLETA,ASUPEROSSIDODISMUTASICATALIZZAILLEGAMETRA RADICALILIBERI OSSIGENOEDIDROGENO DANDOLUOGOAPEROSSIDODIIDROGENOED OSSIGENOILPEROSSIDODIIDROGENOVIENEQUINDIRIDOTTOADACQUADALLECATALASI ODALLEPEROSSIDASIINTRACELLULARI5NEFFETTORADIOPROTETTIVOÒESERCITATOANCHE DALLAMIFOSTINA 4ERAPIAFOTODINAMICA 'LIESPERIMENTIDI/SCAR2AABSUGLIEFFETTILETALIDELLALUCESULPARAMECIOINPRESENZADI ACRIDINA COSTITUISCONOLAPRIMADIMOSTRAZIONEDIUNDANNOTISSUTALEFOTOINDOTTO MEDIATO DALLAPRESENZADIUNAGENTEFOTOSENSIBILIZZANTE.EGLISTESSIANNI INTORNOAL VENNE RICONOSCIUTOILRUOLODELLOSSIGENONELLEREAZIONIFOTOCHIMICHERESPONSABILIDELLANECROSI DEITESSUTIEFUCONIATOILTERMINEEFFETTOFOTODINAMICOPERINDICARELINTEROFENOMENO ,ARILEVAZIONEDILOCALIZZAZIONITUMORALIMEDIANTEILLUMINAZIONECONLUCEULTRAVIOLETTA DOPOINIEZIONEDIUNDERIVATODELLEMATOPORlRINA CONSENTÖNELDIRICONOSCEREIL POTENZIALEDIAGNOSTICODEGLIAGENTIFOTOSENSIBILIZZANTI.EL $IAMONDDIMOSTRÛ INVECE CHELEFFETTOFOTODINAMICOPUÛESSEREUTILIZZATOANCHECONlNALITËTERAPEUTICHE ALLORCHÏVIENEUTILIZZATALUCEVISIBILE.ELSUOESPERIMENTO $IAMOND OSSERVÛLAFOTONE CROSIDIUNGLIOMAIMPIANTATOINUNRATTO CUIERASTATASOMMINISTRATAEMATOPORlRINA,A SCOPERTACHECELLULECONTENENTIUNFOTOSENSIBILIZZANTEPOSSONODIVENTAREmUORESCENTIO ANDAREINCONTROALISI ASECONDADELLALUNGHEZZADONDADELLALUCECUIVENGONOESPOSTE RAPPRESENTAUNPUNTOCRUCIALENELLASTORIADELLEAPPLICAZIONICLINICHEDELLEFFETTOFOTODI NAMICO,EPRIMEESPERIENZEDITERAPIAFOTODINAMICANELLUOMORISALGONOALLASECONDA METËDEGLIANNI ALLORCHÏ+ELLYE3NELLSEGNALARONOLAREGRESSIONEDIUNCARCINOMA VESCICALERECIDIVOE$OUGHERTYPUBBLICÛIRISULTATIPIáCHEINCORAGGIANTIDIUNOSTUDIO CLINICONELQUALEERANOSTATIARRUOLATIPAZIENTICONLESIONIALOCALIZZAZIONECUTANEAO SOTTOCUTANEA CONDIVERSEISTOLOGIE!PARTIREDAL CONLINTRODUZIONEDEIFOTOSENSI BILIZZANTIDISECONDAGENERAZIONE LEPOTENZIALITËCURATIVEDELLATERAPIAFOTODINAMICASI SONONOTEVOLMENTEACCRESCIUTE 0RINCIPIGENERALI ) -ECCANISMIDIAZIONEANTITUMORALE,ATERAPIAFOTODINAMICAÒUNTIPODIFOTO CHEMIOTERAPIACHERICHIEDELAPRESENZADIOSSIGENO OLTRECHELESPOSIZIONEALLA LUCEELASOMMINISTRAZIONEDIUNFOTOSENSIBILIZZANTE1UESTULTIMO ATTIVATODALLA LUCE INTERAGISCECONLOSSIGENOMOLECOLAREINUNAREAZIONEFOTOCHIMICADALLAQUA LEVIENELIBERATOOSSIGENOALLOSTATODIhSINGOLETTOv/ CHE ESSENDOALTAMENTE REATTIVO DETERMINAUNDANNOCITOTOSSICODIRETTOEMEDIATODAALTREMOLECOLECHE REAGISCONOCONESSO1UESTOTIPODIREAZIONEÒDETTAFOTOOSSIDAZIONEDITIPO 0ERFOTOOSSIDAZIONEDITIPOSIINTENDE INVECE LAREAZIONEDELFOTOSENSIBILIZ ZANTEATTIVATOCONUNAMOLECOLABIOLOGICA CONCONSEGUENTELIBERAZIONEDIRADICALI LIBERIIQUALI ALOROVOLTA REAGISCONOCONLOSSIGENOMOLECOLARE&IG  1UESTEREAZIONIFOTOCHIMICHESITRADUCONOINUNDANNOTISSUTALESELETTIVOPER LECELLULENEOPLASTICHEINQUANTOILFOTOSENSIBILIZZANTEVIENETRATTENUTOINMISURA MAGGIOREEPIáALUNGOINQUESTE RISPETTOALLECELLULENORMALI,AZIONELITICA NEICONFRONTIDELTESSUTOTUMORALESIESPLICASIAMEDIANTEUNAZIONECITOTOSSICA DIRETTA SIAMEDIANTEALTERAZIONEDELSISTEMAMICROVASCOLARECHEFORNISCEIL SUPPORTOTROlCOALLANEOPLASIA,INCORPORAZIONEDELFOTOSENSIBILIZZANTENELLE MEMBRANECELLULARIÒRESPONSABILEDELLAZIONECITOTOSSICARIGONlAMENTODELLE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG&OTOOSSIDAZIONEDITIPO)E))-ODIlCATADA(SI2!ETAL $RUGS 

MEMBRANE INIBIZIONEDEGLIENZIMIDIMEMBRANA ALTERAZIONIACARICODEIMITO CONDRI DEILISOSOMI DELLAPPARATODI'OLGI DELRETICOLOENDOPLASMATICORUGOSO SIOSSERVANOCOMUNEMENTEINCELLULESOTTOPOSTEALLEFFETTOFOTODINAMICO!LTRI BERSAGLIDELLATERAPIAFOTODINAMICASONOIL$.!EDIMICROTUBULI CONARRESTO DELLECELLULEINMETAFASE,AZIONESULSISTEMAMICROVASCOLAREÒMEDIATADAUNA SERIEDIMECCANISMI DIVERSIASECONDADELFOTOSENSIBILIZZANTEUSATO TRAIQUALI IPIáIMPORTANTISONOLATTIVAZIONEELAGGREGAZIONEPIASTRINICAEILDANNEGGIA MENTODELLENDOTELIO2ECENTIOSSERVAZIONISUGGERISCONO INOLTRE CHELATERAPIA FOTODINAMICAPOSSAPROMUOVERELAPOPTOSIMEDIANTEATTIVAZIONEDELLECASPASI EDANNOMITOCONDRIALEFOTOINDOTTO EDINNESCAREUNARISPOSTAIMMUNITARIANEI CONFRONTIDIANTIGENILIBERATIDALLECELLULEANDATEINCONTROALISI )) 3ELETTIVITË DELLATTIVITË ANTITUMORALE .ON SONO DEL TUTTO NOTI I MECCANISMI MEDIANTEIQUALIVIÒUNACCUMULOPREFERENZIALEDEGLIAGENTIFOTOSENSIBILIZZANTI NELSITOTUMORALERISPETTOAITESSUTINORMALI4RAIMECCANISMIIPOTIZZATIVIÒUNA SPECIlCA INTERAZIONE TRA QUESTI E MOLECOLE IPERESPRESSE SULLE SUPERlCIE DELLE CELLULETUMORALI'LIAGENTIFOTOSENSIBILIZZANTISILEGANOALLELIPOPROTEINEABASSA DENSITË,$, EVENGONOCAPTATIDALLECELLULEMEDIANTELEGAMEDELCOMPLESSO AIRECETTORIPERLE,$,LOCALIZZATISULLEMEMBRANE,ADENSITËDITALIRECETTORI

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



SULLECELLULETUMORALIÒMAGGIORERISPETTOALLECELLULENORMALICIÛCOMPORTAUNA MAGGIORECONCENTRAZIONEDELFOTOSENSIBILIZZANTENELLECELLULENEOPLASTICHE!LTRI FATTORICHEFAVORISCONOUNACAPTAZIONEPREFERENZIALESONOILPIáBASSOP(DELLE CELLULETUMORALIELAMAGGIOREPERMEABILITËVASCOLARE0ERFAVORIRELADISTRIBUZIONE SELETTIVANELSITOTUMORALE GLIAGENTIFOTOSENSIBILIZZANTIPOSSONOESSEREINOLTRE LEGATIADANTICORPIMONOCLONALIFOTOIMMUNOCONIUGATI OAILIGANDINATURALIDI MOLECOLERECETTORIALIESPRESSESULLECELLULETUMORALI#OSÖ SONOSTATECONDOTTE LEPRIMEESPERIENZECONFOTOSENSIBILIZZANTILEGATIAD%'& ,$, TRANSFERRINA !GENTIUTILIZZATINELLATERAPIAFOTODINAMICA ) &OTOSENSIBILIZZANTI ! &OTOSENSIBILIZZANTIDIPRIMAGENERAZIONE)DERIVATIDELLEMATOPORlRINA SONOSTATIIPRIMIFOTOSENSIBILIZZANTIUTILIZZATINELLATERAPIAFOTODINAMICA $ALLAPURIlCAZIONEDELLEMATOPORlRINACONACIDOSOLFORICOALINACIDO ACETICOATEMPERATURAAMBIENTESIOTTIENEILCOSIDDETTODERIVATODELLEMA TOPORlRINAAL)STADIO(EMATOPORPHYRIN$ERIVATIVE3TAGE) (P$3TAGE)  1UESTOVIENEPOITRATTATOCONALCALIENEUTRALIZZATOCONACIDOCLORIDRICOlNO ARAGGIUNGEREILP(3IOTTIENECOSÖILDERIVATODELLEMATOPORlRINAAL)) STADIO CHEÒCOSTITUITODAUNINSIEMEDIMONOMERIEDOLIGOMERIPORlRINICI 'LIOLIGOMERI DETTIFRAZIONE$DELL(P$3TAGE)) SONOIPRINCIPALIRESPON SABILIDELLATTIVITËBIOLOGICA%SSIRAPPRESENTANOLELEMENTOCOSTITUENTEIVARI PRODOTTICOMMERCIALI TRAIQUALIILPIáNOTOÒILPORlMERSODIUM!NCHESE AMPIAMENTEUTILIZZATI IDERIVATIDELLEMATOPORlRINANONPOSSONOESSERECONSI DERATIDEIFOTOSENSIBILIZZANTIIDEALI3ITRATTA INFATTI DIUNINSIEMEETEROGENEO DIOLIGOMERI ALCUNIDEIQUALICONMODESTAATTIVITËFOTOSENSIBILIZZANTE NON SUFlCIENTEMENTESELETTIVI,AFOTOSENSIBILIZZAZIONECUTANEAPUÛPERSISTEREA LUNGOE PERTANTO IPAZIENTIDEVONOESSEREPROTETTIDALLALUCESOLAREPERUN PERIODODI SETTIMANEDOPOLASOMMINISTRAZIONEDELFARMACO)LPORlMER SODIUM INOLTRE VIENEATTIVATODALUCE LACUILUNGHEZZADONDANM NON CONSENTEUNOTTIMALEPENETRAZIONETISSUTALE " &OTOSENSIBILIZZANTIDISECONDAGENERAZIONE)FOTOSENSIBILIZZANTIDISECONDA GENERAZIONEHANNO RISPETTOAIDERIVATIDELLEMATOPORlRINA UNMIGLIOREINDICE TERAPEUTICO%SSI INFATTI HANNOUNAMAGGIORESELETTIVITËPERLECELLULETUMORALI UNAFARMACOCINETICACOMUNEMENTEPIáRAPIDAEVENGONOATTIVATIDALUCEDILUN GHEZZADONDACHECONSENTEUNAMAGGIOREPENETRAZIONETISSUTALE)NCLUDONOLE CLORINE LEFTALOCIANINE LETEXAPIRINE LEPORPORINEELACIDOAMINOLEVULINICO  #LORINE)FOTOSENSIBILIZZANTICLORINICIPOSSONOESSEREOTTENUTIPERVIA SEMISINTETICAMEDIANTEMODIlCAZIONEDELLACLOROlLLAA OPERVIASINTETICA 4RALECLORINESINTETIZZATECHIMICAMENTEVAMENZIONATALAMETATETRAI DROSSIFENILCLORINATEMOPORlN GIËINFASEDISPERIMENTAZIONECLINICA NELMESOTELIOMA NELLENEOPLASIEDELTRATTOAERODIGESTIVOSUPERIOREENEL CARCINOMAPROSTATICO3ITRATTADIUNPOTENTEAGENTEFOTOSENSIBILIZZANTE ATTIVOANCHEADOSIMOLTOBASSE CHEINDUCEUNASENSIBILIZZAZIONECUTA NEADIDURATALIMITATAA SETTIMANE%SSOVIENEATTIVATODALUCELACUI LUNGHEZZADONDAÒPARIANMODALUCEVERDEDINM0ARTICOLAR MENTEINTERESSANTISONOIDATIRELATIVIALDERIVATODELLABENZOPORlRINA MONOACIDO!VERTEPORlN ATTUALMENTEINFASEDISTUDIONELLENEOPLASIE CUTANEEEDENDOMETRIALI.ELLEAPPLICAZIONICLINICHEVIENEUTILIZZATALA FORMULAZIONELIPOSOMIALEDIQUESTOAGENTEFOTOSENSIBILIZZANTE CHEHAUNA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

PARTICOLAREATTIVITËSUIVASINEOFORMATI,ATTIVAZIONECONLUCEDINM CONSENTEUNAPENETRAZIONETISSUTALEDICIRCACMLAFOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEAPERSISTESOLOPERUNASETTIMANA  &TALOCIANINE&OTOSENSIBILIZZANTIDISINTESI LEFTALOCIANINEVENGONO ATTIVATECONLUCELACUILUNGHEZZADONDAÒDI NM)LLEGAME ADALCUNIIONIMETALLICI QUALILALLUMINIOELOZINCO NEINCREMENTALA FOTOTOSSICITË6ENGONOELIMINATERAPIDAMENTEDALLORGANISMOEDANNO UNAFOTOSENSIBILIZZAZIONECUTANEADIBREVEDURATA  4EXAPIRINE,ETEXAPIRINEHANNOUNELEVATOPOTEREDIPENETRAZIONETIS SUTALE ESSENDOATTIVATEDALUCEDI NM,ADURATADELLAFOTOSEN SIBILIZZAZIONECUTANEAÒINFERIOREALLEORE,APRIMASPERIMENTAZIONE CLINICAÒSTATACONDOTTAINPAZIENTICONLOCALIZZAZIONICUTANEEESOTTOCU TANEE2ISULTATIINCORAGGIANTISONOSTATIRIPORTATINELLERECIDIVECUTANEEDA CARCINOMAMAMMARIO NELMELANOMAEINALTRENEOPLASIECUTANEE  0ORPORINE3N%4 ILPRINCIPALEFOTOSENSIBILIZZANTEDIQUESTACLASSE AS SORBELUCELACUILUNGHEZZADONDAÒPARIANM(AUNAPROMETTENTE ATTIVITËNELSARCOMADI+APOSI NELBASALIOMAENELLEMETASTASICUTANEE DACARCINOMAMAMMARIO5NALTRAPOSSIBILEAPPLICAZIONEÒRAPPRESENTATA DALCARCINOMAPROSTATICO  !CIDOAMINOLEVULINICOµILSOLOAGENTEFOTOSENSIBILIZZANTECHEAGISCACOME PROFARMACO3OMMINISTRATOPERVIAENDOVENOSA ORALEOANCHETOPICA VIENE CONVERTITOMEDIANTEREAZIONIENZIMATICHEINPROTOPORlRINA)81UESTUL TIMAVIENEATTIVATADALUCEDINMEPROVOCAUNAFOTOSENSIBILIZZAZIONE CUTANEADI ORE!DIFFERENZADIALTRIFOTOSENSIBILIZZANTI SILOCALIZZA NELLECELLULETUMORALIDOVEVIENEMETABOLIZZATO PIUTTOSTOCHENEIVASI ,ACIDOAMINOLEVULINICOÒSTATOlNORAUTILIZZATONELTRATTAMENTODILESIONI PRECANCEROSEECANCEROSEDELLAMUCOSAORALEEDELLESOFAGOE INUNAMPIA SPERIMENTAZIONEINPAZIENTICONCARCINOMABASOCELLULARE SOMMINISTRATOPER VIATOPICA HAPRODOTTOLDIREMISSIONICOMPLETE2ECENTEMENTESONO STATIUTILIZZATIANCHEESTERIDELLACIDOAMINOLEVULINICO CHECONSENTONOUN MIGLIOREASSORBIMENTOPERVIATOPICA0ARTICOLARMENTEINTERESSANTISONOLE APPLICAZIONIDIAGNOSTICHEDELLACIDOAMINOLEVULINICOCHECONSENTEDIINDI VIDUARELESIONIPRECANCEROSEOCANCEROSEINUNAFASEPRECOCE LOCALIZZATEA LIVELLODELLACAVITËORALE VESCICA CERVICEUTERINA APPARATOGASTROINTESTINALE ,ACIDOAMINOLEVULINICOPUÛESSEREUTILIZZATO INOLTRE PERINDIVIDUAREI MARGINITUMORALIMIGLIORANDOCOSÖLARADICALITËCHIRURGICA0ROMETTENTISONO ATALPROPOSITOIRISULTATIOTTENUTINELLACHIRURGIADEIGLIOMIMALIGNI )) 3ORGENTI LUMINOSE !NCHE SE TUTTI I TIPI DI SORGENTE LUMINOSA POSSONO ESSERE UTILIZZATIPERLATERAPIAFOTODINAMICA ILLASER PERLESUESPECIlCHEPROPRIETË RAP PRESENTAQUELLAPIáIDONEA)LRAGGIOLASERÒCOSTITUITO INFATTI DAPROTONICHEHANNO LESEGUENTICARATTERISTICHEDIFFERENZIATIVESONOMONOCROMATICI OVVEROHANNOLUN GHEZZADONDAEDENERGIACOSTANTI COERENTI OVVEROLEONDESONOTRALOROINFASE TEMPORO SPAZIALE ECOLLIMANTI OVVEROIRAGGISONOTRALOROPARALLELI,ACAPACITË DIPENETRAZIONEDELLALUCEÒCONDIZIONATADALLALUNGHEZZADONDA MMPER LUNGHEZZADONDADINM CIRCAILDOPPIOPERLUCEDI NM MAANCHE DALLECARATTERISTICHETISSUTALIEINPARTICOLAREDALLAPRESENZADICROMOFORIENDOGENI ,OSTESSOFOTOSENSIBILIZZANTEPUÛASSORBIRELALUCELIMITANDONELAPENETRAZIONE NELTESSUTOFENOMENODELSELFSHIELDING -OLTIDIQUESTIAGENTI INOLTRE VANNO INCONTROAFOTODISTRUZIONEDURANTELESPOSIZIONEALLALUCEPHOTOBLEACHING 

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



!PPLICAZIONICLINICHE ,ATERAPIAFOTODINAMICAÒUNTRATTAMENTOLOCOREGIONALECONPROMETTENTEATTIVITËTERAPEUTICA INONCOLOGIA,ALIMITATACAPACITËDIPENETRAZIONEPUÛESSERECONSIDERATAUNVANTAGGIO OUNOSVANTAGGIOINDIVERSECONDIZIONICLINICHEESSARAPPRESENTAUNLIMITEINPRESENZA DIMASSENEOPLASTICHEDIGRANDIDIMENSIONI MENTREÒUNVANTAGGIOPERILCONTROLLODI LESIONIPRECANCEROSEOCANCEROSEADIFFUSIONESUPERlCIALEOPERERADICAREFOCIMICRO SCOPICIRESIDUATIDOPOCHIRURGIA)LBREVERAGGIODAZIONECONSENTE INOLTRE DILIMITARE GLIEFFETTITOSSICIACARICODEITESSUTISOTTOSTANTILANEOPLASIAµILCASO ADESEMPIO DEL MESOTELIOMAODIALTRITUMORIALOCALIZZAZIONEPLEURICA INCUILATERAPIAFOTODINAMICAÒ POTENZIALMENTEINGRADODICONTROLLARELAMALATTIACONEFFETTICITOTOSSICITRASCURABILISUL PARENCHIMAPOLMONARESOTTOSTANTE ) ,ESIONIPRECANCEROSE ! %SOFAGODI"ARRETT!LCUNEESPERIENZECLINICHECONPORlREMSODIUMHANNO DIMOSTRATOCHELATERAPIAFOTODINAMICAPUÛESSERECURATIVAINPAZIENTICHEPRE SENTINOMETAPLASIAINTESTINALEDELLAMUCOSADELLESOFAGODISTALECONDISPLASIA GRAVEOANCHECONTRASFORMAZIONEADENOCARCINOMATOSANEGLISTADIPIáPRECOCI )NUNOSTUDIODI/VERHOLTE0ANJEHPOUR LACOMPLETAREGRESSIONEDELLELESIONI DISPLASTICHEEOCARCINOMATOSESIÒOSSERVATANELDEIPAZIENTITRATTATIE LESTENSIONEDELLAMUCOSADI"ARRETTSIÒRIDOTTAINMISURAPARIAL  ,ASTENOSIESOFAGEARAPPRESENTALAPRINCIPALECOMPLICANZADIQUESTOTIPODI TRATTAMENTOEPUÛRICHIEDERERIPETUTIINTERVENTIDIDILATAZIONEENDOSCOPICA " $ISPLASIADELLAMUCOSAORALE)NQUESTELESIONIPRECANCEROSE FREQUENTEMENTE MULTIFOCALI LATERAPIAFOTODINAMICARAPPRESENTAUNMEZZOTERAPEUTICOEFlCACE INQUANTOCONSENTEUNTRATTAMENTOSUPERlCIALEDIAMPIEAREEMUCOSECHEPUÛ ESSERERIPETUTOANCHEPIáVOLTENELTEMPO )) .EOPLASIEINTRACAVITARIE)NNEOPLASIECONAMPIAESTENSIONESUPERlCIALE QUALI ILMESOTELIOMAPLEURICOOPERITONEALEELACARCINOSIPERITONEALE LATERAPIAFOTODI NAMICAPUÛRAPPRESENTAREUNMEZZOTERAPEUTICOEFlCACE CONTOSSICITËLIMITATA !.EOPLASIEINTRAPERITONEALI%SPERIMENTIPRECLINICIHANNODIMOSTRATOCHELA TERAPIAFOTODINAMICAPUÛCONTROLLARELASCITENEOPLASTICANEITOPIILFOTOSENSIBI LIZZANTE(P$ SOMMINISTRATOPERVIAINTRAPERITONEALEOREPRIMADELTRATTAMENTO CONLUCELASER DETERMINAUNDANNOSELETTIVOALLECELLULETUMORALI NELLEQUALI RAGGIUNGECONCENTRAZIONI VOLTESUPERIORIRISPETTOALLECELLULENORMALI)L TRATTAMENTORISULTACURATIVONELLDEICASI1UESTIRISULTATIHANNOINDOTTOA SPERIMENTAREQUESTAMODALITËTERAPEUTICANELLUOMO INPAZIENTIAFFETTIDAVARIE NEOPLASIEINTRAPERITONEALICARCINOMAOVARICO TUMORIGASTROINTESTINALI SARCOMI ECC )NUNOSTUDIODIFASE)CONDOTTOPRESSOIL.ATIONAL#ANCER)NSTITUTE LINTERA SUPERlCIEPERITONEALEÒSTATAESPOSTA DOPOCHIRURGIACITORIDUTTIVA ALUCEDELLA LUNGHEZZADONDADI NM)LFOTOSENSIBILIZZANTEUSATOÒSTATOILPORlMER SODIUM.EIPAZIENTIESPOSTIALUCEROSSAVIÒSTATAUNAMAGGIOREINCIDENZADI COMPLICANZEEINCASISIÒAVUTAPERFORAZIONEINTESTINALE3ONOATTUALMENTE INCORSOSTUDICONFOTOSENSIBILIZZANTIDISECONDAGENERAZIONE QUALIILTEMO PORlN)NTERESSANTISONOANCHEIRISULTATIDELLEPRIMEESPERIENZEPRECLINICHE CONFOTOIMMUNOCONIUGATINELLACARCINOSIPERITONEALEDACARCINOMAOVARICO "-ESOTELIOMAPLEURICO)LCONTRIBUTODELLATERAPIAFOTODINAMICAINTRAOPERATORIA NELCONTROLLODELMESOTELIOMAPLEURICOÒSTATOVALUTATOINUNOSTUDIORANDO MIZZATO NELQUALEIPAZIENTISONOSTATISOTTOPOSTIAPLEURECTOMIAOPLEUROP NEUMONECTOMIA›TERAPIAFOTODINAMICACONPORlMERSODIUMEATRATTAMENTO ADIUVANTECONCISPLATINO INTERFERON DBETAMOXIFENE4RAIDUEBRACCIDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TRATTAMENTONONSIÒRILEVATADIFFERENZAINTERMINIDIINTERVALLOLIBERODAPRO GRESSIONEESOPRAVVIVENZA5NMIGLIORAMENTODEIRISULTATIPOTREBBEDERIVARE DALLUSODEIFOTOSENSIBILIZZANTIDI))GENERAZIONE)NUNOSTUDIOPILOTA NELQUALE SONOSTATIARRUOLATIPAZIENTICONMESOTELIOMAPLEURICO ÒSTATOUTILIZZATOIL FOTOSENSIBILIZZANTETEMOPORlN ATTIVATODALUCEDINM CUIVENIVAESPOSTA LINTERASUPERlCIEDELLEMITORACE0ARTICOLAREATTENZIONEÒSTATAPOSTAINQUE STOSTUDIOALLADOSIMETRIADELLALUCEEROGATA CHEVENIVAEFFETTUATAMEDIANTE MONITORAGGIOINSITU,ETECNICHEDOSIMETRICHE RAPPRESENTANO INFATTI UNO DEGLIASPETTIDELLATERAPIAFOTODINAMICASUSCETTIBILIDIMIGLIORAMENTO ))) .EOPLASIEDELDISTRETTOCERVICO FACCIALE,ATERAPIAFOTODINAMICAÒUNTRATTA MENTOPOTENZIALMENTECURATIVOECONTOSSICITËLIMITATAPERCARCINOMIDELLATESTAE DELCOLLOCONESTENSIONELIMITATAÒINFASEDIVALUTAZIONEANCHEQUALETRATTAMENTO ADIUVANTEOPERNEOPLASIERECIDIVATEDOPOTRATTAMENTICONVENZIONALI )6 #ARCINOMADELLESOFAGO)LTRATTAMENTOPALLIATIVODELLENEOPLASIEESOFAGEEÒLA PRIMAINDICAZIONERICONOSCIUTADALL&$!PERLATERAPIAFOTODINAMICA)NUNOSTUDIO MULTICENTRICODIFASE)) NELQUALESONOSTATIARRUOLATIPAZIENTIRANDOMIZZATIA RICEVEREUNTRATTAMENTODISOSTRUTTIVOCONLASEROMEDIANTETERAPIAFOTODINAMICACON PORlMERSODIUM SIÒOSSERVATOCHELEDUEMODALITËTERAPEUTICHEHANNOUNATTIVITË SOVRAPPONIBILENELCONTROLLODELLADISFAGIA MALATERAPIAFOTODINAMICADETERMINA UNAMAGGIOREPERCENTUALEDIRISPOSTEOBIETTIVEEDÒASSOCIATAADUNMINORNUMERO DICOMPLICANZE0ERLESIONISUPERlCIALI ILCONTROLLOTUMORALEPUÛESSEREOTTENUTO ANCHECONLUCEVERDENM LACUIUTILIZZAZIONERIDUCEULTERIORMENTEILRISCHIO DIPERFORAZIONI)LTRATTAMENTOPUÛESSERERIPETUTOlNOAUNMASSIMODIVOLTE CONUNINTERVALLODIALMENOGIORNITRAUNAPPLICAZIONEELALTRAECONSENTEDI OTTENERELAREGRESSIONEDINEOPLASIEILCUISPESSOREMASSIMOÒDI CM 6 .EOPLASIEDELLEVIEBILIARI,ATERAPIAFOTODINAMICAÒATTUALMENTECONSIDERATA UNTRATTAMENTOSTANDARDINPAZIENTIAFFETTIDACOLANGIOCARCINOMANONOPERABILE INCONSIDERAZIONEDEIRISULTATIDIUNRECENTESTUDIORANDOMIZZATOCHEHADIMO STRATOUNVANTAGGIOINSOPRAVVIVENZAEQUALITËDELLAVITAPERPAZIENTISOTTOPOSTI APOSIZIONAMENTODIDRENAGGIOBILIARESEGUITODATERAPIAFOTODINAMICA RISPETTO ALSOLODRENAGGIOBILIARE 6) .EOPLASIEPOLMONARI!NALOGAMENTEALLELESIONIESOFAGEE ITUMORIPOLMONARIA LOCALIZZAZIONECENTRALE POSSONOESSERETRATTATIMEDIANTElBREOTTICHECHERAGGIUN GONOILSITOTUMORALEPERVIAENDOSCOPICA,ATERAPIAFOTODINAMICAVIENEUTILIZZATA PREVALENTEMENTEPERLESIONIAGLISTADIPRECOCI NELLEQUALIIRISULTATISONOMOLTO INCORAGGIANTI)NUNAMPIACASISTICAPRESENTATADAUNGRUPPODIRICERCATORIGIAP PONESI LAPERCENTUALEDIRISPOSTECOMPLETEINPAZIENTICONCARCINOMAPOLMONARE NONMICROCITOMACONESTENSIONELIMITATAÒSTATAPARIALL0IáRECENTEMENTE QUESTAMODALITËTERAPEUTICAÒSTATAUTILIZZATAANCHEPERNEOPLASIEDIPICCOLEDI MENSIONIALOCALIZZAZIONEPERIFERICA)NALCUNISTUDICLINICILATERAPIAFOTODINAMICA ÒSTATAIMPIEGATACOMETRATTAMENTONEOADIUVANTE CONLINTENTODIAUMENTAREIL NUMERODIRESEZIONICHIRURGICHEECONSENTIREUNMAGGIORNUMERODIINTERVENTI CONSERVATIVI)NTERESSANTISONOIRISULTATIDIUNOSTUDIONELQUALELATERAPIAFOTO DINAMICAPREOPERATORIA CONPORlMERSODIUMQUALEAGENTEFOTOSENSIBILIZZANTE HACONSENTITOUNINTERVENTOCONSERVATIVOINPAZIENTIINIZIALMENTECANDIDATI ALLAPNEUMONECTOMIAEHARESORESECABILIPAZIENTICHEERANOSTATIGIUDICATI INOPERABILI 5N TRATTAMENTO FOTODINAMICO INTRAOPERATORIO Ò STATO UTILIZZATO IN UNOSTUDIOCLINICOINPAZIENTICONNEOPLASIAPOLMONARENONMICROCITOMACON INTERESSAMENTOPLEURICO)RISULTATIDELLASPERIMENTAZIONESEMBRANOINTERESSANTI

35,1&,3,',5$',27(5$3,$



ILCONTROLLOLOCALEDELLAMALATTIAAMESISIÒOTTENUTONELDEICASI CONUNA SOPRAVVIVENZAMEDIANADIMESI,ATERAPIAFOTODINAMICAPUÛESSERE INlNE UTILIZZATACONINTENTOPALLIATIVOPERNEOPLASIESTENOSANTIILLUMEBRONCHIALE 6)) .EOPLASIECUTANEE2ISULTATIINCORAGGIANTISONOSTATIRIPORTATIINDIVERSISTUDI CLINICI IN PAZIENTI CON NEOPLASIE CUTANEE QUALI IL BASALIOMA E IL CARCINOMA A CELLULESQUAMOSE 6))) .EOPLASIEUROTELIALI.ELTRATTAMENTODELCARCINOMAINSITUOINVASIVOMICROSCO PICODELLAVESCICAODELLEVIEURINARIESUPERIORI LATERAPIAFOTODINAMICACONSENTE DIOTTENEREUNELEVATAPERCENTUALEDIREMISSIONICOMPLETE,IMITATOÒ INVECE IL POTENZIALETERAPEUTICOPERLESIONIDIDIAMETROSUPERIOREACM NELLEQUALILA PERCENTUALEDIRISPOSTECOMPLETEÒPARIAL )8 4RATTAMENTOINTERSTIZIALEDINEOPLASIESOLIDE1UESTATECNICAPUÛTEORICAMENTE CONSENTIREDIUTILIZZARELATERAPIAFOTODINAMICAANCHEPERNEOPLASIEALOCALIZZA ZIONEPROFONDA5NLIMITEDELLAMETODICAÒRAPPRESENTATO PERÛ DALLADIFlCOLTË DIEFFETTUAREACCURATEVALUTAZIONIDOSIMETRICHEDELLALUCEEROGATA2ISULTATIIN CORAGGIANTISONOSTATIRIPORTATIINPAZIENTICONCARCINOMAPROSTATICORECIDIVATO DOPORADIOTERAPIA NEIQUALIILTRATTAMENTOFOTODINAMICOCONSENTEILCONTROLLODELLA MALATTIAINUNELEVATAPERCENTUALEDICASI CONRIDOTTAINCIDENZADICOMPLICANZE QUALIIMPOTENZAEDINCONTINENZA RISPETTOAQUANTORIPORTATOCONALTRETERAPIEDI SALVATAGGIO!LTREPOSSIBILIAPPLICAZIONIDELLATERAPIAFOTODINAMICAINTERSTIZIALE SONORAPPRESENTATEDANEOPLASIEPOLMONARIALOCALIZZAZIONEPERIFERICA TUMORI PANCREATICI EPATICIEGLIOMI 8 !LTREINDICAZIONI!LCUNEESPERIENZECLINICHEINDICANOUNAPOSSIBILEAPPLICAZIONE DELLATERAPIAFOTODINAMICANELLEARLYGASTRICCANCEREINALCUNENEOPLASIEGINECOLO GICHE)NPAZIENTICONRECIDIVADELLAPARETETORACICADACARCINOMAMAMMARIO LATERAPIAFOTODINAMICARAPPRESENTAUNTRATTAMENTOPOTENZIALMENTEEFlCACE CON TOSSICITËLIMITATA.EIPRIMISTUDICLINICI LACOMPLETAREGRESSIONEDELLELESIONI DELLAPARETETORACICA ÒSTATARIPORTATANELLAMAGGIORPARTEDELLEPAZIENTITRATTATE 4OSSICITË )L PRINCIPALE EFFETTO COLLATERALE DELLA TERAPIA FOTODINAMICA Ò RAPPRESENTATO DALLA FOTO SENSIBILIZZAZIONE CHERICHIEDELADOZIONEDIUNASERIEDIACCORGIMENTICHEMIRANOA PROTEGGEREILPAZIENTEDASORGENTILUMINOSEPERUNPERIODODITEMPOVARIABILEASECONDA DELFOTOSENSIBILIZZANTEUSATO!LTERMINEDIQUESTOPERIODO LESPOSIZIONEALLALUCEDEVE ESSERECOMUNQUEGRADUALE3IPUÛVERIlCARE INOLTRE ERITEMAEDOLORENELLAZONATRAT TATAE MENOFREQUENTEMENTE FEBBREESTIPSI.AUSEA VOMITO DISPNEA VERSAMENTO PLEURICO ALGIEADDOMINALIEANEMIZZAZIONESECONDARIAALSANGUINAMENTOTUMORALE POSSONOPRESENTARSIINPAZIENTISOTTOPOSTIATERAPIAFOTODINAMICAPERNEOPLASIEESOFAGEE 3ONOSTATISEGNALATI INOLTRE ALCUNIEPISODIDITACHICARDIAElBRILLAZIONEATRIALE 0ROSPETTIVEFUTURE )LRUOLODELLATERAPIAFOTODINAMICANELLONCOLOGIACLINICAÒANCORAINFASEDIDElNIZIONE &ATTAECCEZIONEPERALCUNECONDIZIONICLINICHENELLEQUALIVIENEUTILIZZATAPREVALENTEMENTE CONINTENTOPALLIATIVO QUESTAMODALITËTERAPEUTICARESTAUNAPPROCCIOSPERIMENTALECHE DEVEESSEREVALIDATOINSTUDICLINICICHETENGANOINCONSIDERAZIONE TRALALTRO GLIASPETTI DOSIMETRICIµ INFATTI DIFlCILEVALUTARELATTIVITËDIUNTRATTAMENTOINASSENZADIUNADE GUATAMISURAZIONEDELLADOSEDILUCEEROGATA,INTEGRAZIONEDELLATERAPIAFOTODINAMICA CONLEALTREMODALITËTERAPEUTICHELOCOREGIONALIOSISTEMICHECHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA IMMUNOTERAPIA ÒUNALTROASPETTOCHEDEVEESSEREVALUTATO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

"IBLIOGRAlA (OPPER#0HOTODYNAMICTHERAPYACLINICALREALITYINTHETREATMENTOFCANCER,ANCET/NCOL   (SI2! 2OSENTHAL$) 'LASTEIN%0HOTODYNAMICTHERAPYINTHETREATMENTOFCANCER#URRENTSTATEOFTHE ART$RUGS   )NTENSITY-ODULATED2ADIATION4HERAPY#OLLABORATIVE7ORKING'ROUP)NTENSITY -ODULATED2ADIOTHERAPY #URRENT3TATUSAND)SSUESOF)NTEREST)NT*2ADIAT/NCOL"IOL0HYSn  /RTNER-% #ACA+ "ERR& ETAL3UCCESSFULPHOTODYNAMICTHERAPYFORUNRESECTABLECHOLANGIOCARCINOMA ARANDOMISEDPROSPECTIVESTUDY'ASTROENTEROLOGY   0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH 2+ EDS  0RINCIPLES AND 0RACTICE OF 2ADIATION /NCOLOGY0HILADELPHIA ,IPPINCOTT7ILLIAMS7ILKINS  0OLLACK! :AGARS'+ 3MITH,' ETAL0RELIMINARYRESULTSOFARANDOMIZEDRADIOTHERAPYDOSEESCALATION STUDYCOMPARING'YTO'YFORPROSTATECANCER*#LIN/NCOLn  3HU(+ ,EE44 6IGNEAULT% ETAL4OXICITYFOLLOWINGHIGH DOSETHREE DIMENSIONALCONFORMALANDINTEN SITY MODULATEDRADIATIONTHERAPYFORCLINICALLYLOCALIZEDPROSTATECANCER5ROLOGYn  :ELEFSKY-* &UCKS: ,EIBEL3!)NTENSITY MODULATEDRADIATIONTHERAPYFORPROSTATECANCER3EMIN2ADIAT /NCOLn 

35,1&,3,',,3(57(50,$



Ó£ *Àˆ˜Vˆ«ˆÊ`ˆÊˆ«iÀÌiÀ“ˆ> ˆœÀ}ˆœÊ
ÀV>˜}iˆ]ÊÀ>˜VœÊ ˆÊˆˆ««œ]Ê ˆ>˜V>“>Àˆ>Ê->À>Vˆ˜œ]ÊÀ>˜ViÃVœÊ >Û>ˆiÀi

,IPERTERMIA (4 Ò DElNITA COME IL RISCALDAMENTO DEI TESSUTI AL DI SOPRA DELLA LORO TEMPERATURABIOLOGICADI ##OMEMETODOPERCURAREILCANCRO LIPERTERMIAHAUNA LUNGASTORIACHERISALEAITEMPIDELLANTICA'RECIA)TENTATIVIDIUTILIZZARETALEMODALITË INTEMPIPIáRECENTIRISALGONOALLAlNEDELSECOLOSCORSOCONLUSODITOSSINEBATTERICHE PERINNALZARELATEMPERATURANEIPAZIENTICONOSTEOSARCOMIESARCOMIDEITESSUTIMOLLI 2ECENTISTUDIDILABORATORIOHANNODIMOSTRATOCHEL(4ÒINGRADODIINATTIVARELECELLULE CAUSAREUNAREGRESSIONETUMORALE DANNEGGIAREITESSUTINORMALI POTENZIAREGLIEFFETTI DELLARADIOTERAPIA24 EDIMOLTIFARMACIANTINEOPLASTICI &ONDAMENTIBIOLOGICI ) #ITOTOSSICITËIPERTERMICAINDIPENDENTE,INATTIVAZIONECELLULAREINIZIA INGE NERALE ATEMPERATUREDI  #ECONTINUASOLOPERPOCHEOREPOICHÏ DOPOUN CERTOPERIODODIRISCALDAMENTO LECELLULESOPRAVVIVENTIDIVENTANOPIáRESISTENTI ALLESPOSIZIONEPROLUNGATAAQUESTETEMPERATURE#IÛNONÒDOVUTOALLASELEZIONE DIUNASOTTOPOPOLAZIONETERMORESISTENTE MAALLOSVILUPPODIUNATEMPORANEA RESISTENZADELLECELLULEALCALORE CHIAMATATERMOTOLLERANZA DOVUTAALLINDUZIONE DELLASINTESIPREFERENZIALEDIUNASERIEDIPROTEINEDETTEDASHOCKTERMICOHEAT SHOCKPROTEINS /LTRE # LINATTIVAZIONECELLULAREÒESPONENZIALECONILTEMPO !QUESTETEMPERATURE LATERMOTOLLERANZANONSISVILUPPA4UTTAVIA SELECELLULE SONORIPORTATEA # INPOCHEORELECELLULESOPRAVVIVENTIDIVENTANORESISTENTI ASUCCESSIVITRATTAMENTI4ALETIPODITERMOTOLLERANZAHAUNADURATAVARIABILEDA POCHEOREAQUALCHEGIORNOEDIPENDEDALTIPODICELLULEEDALLENTITËDELDANNO TERMICOPRODOTTO )) 2ADIOSENSIBILIZZAZIONEIPERTERMICA)LRISCALDAMENTOAUMENTALACITOTOSSICITË DELLERADIAZIONIIONIZZANTI,ARADIOSENSIBILIZZAZIONEÒMASSIMAQUANDOLEDUE MODALITËVENGONOSOMMINISTRATESIMULTANEAMENTEESIRIDUCEPROGRESSIVAMENTE CONILTEMPOQUANDOITRATTAMENTIVENGONOEROGATISEPARATAMENTE#IÛÒDOVUTO ESSENZIALMENTEALLINCAPACITËDELLECELLULERISCALDATEARIPARAREILDANNOSUBLETALE EPOTENZIALMENTELETALEINDOTTODALLERADIAZIONIIONIZZANTI5NMECCANISMOSI NERGICOCOMPLEMENTAREÒCOSTITUITODAUNAMAGGIOREESELETTIVATERMOSENSIBILITË DELLECELLULERADIORESISTENTICOMEQUELLECHESITROVANONELLAFASE3DELLOROCICLO DIREPLICAZIONEEQUELLECHESITROVANOINZONEIPOVASCOLARIZZATEDELTUMOREE QUINDIINCONDIZIONIDIIPOSSIA BASSOP(ECARENZADINUTRIENTI ! 2APPORTODISENSIBILIZZAZIONETERMICATHERMALENHANCEMENTRATIO 4%2  µILRAPPORTOTRALADOSEDI24NECESSARIAAPRODURREUNCERTOEFFETTOBIOLOGICO ELADOSEDI24(4NECESSARIAAPRODURRELOSTESSOEFFETTOBIOLOGICO4%2 DIISOEFFETTO )NMOLTISTUDICLINICIÒDElNITOCOMEILRAPPORTOTRAILRATEODI RISPOSTEOSSERVATECONLAMODALITËCOMBINATAEILRATEODIRISPOSTEOTTENUTE 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

CONLASOLA244%2DIISODOSE )LFATTOREDIGUADAGNOTERAPEUTICO4'& ÒVALUTATODALRAPPORTOTRAIL4%2DELTUMOREEIL4%2DEITESSUTISANI5N 4'&MAGGIOREDISIGNIlCACHELARADIOSENSIBILIZZAZIONEÒMAGGIORENEI TUMORICHENEITESSUTINORMALI " 3EQUENZADISOMMINISTRAZIONE0EROTTENEREUNBUON4'&INCONDIZIONI CLINICHEÒNECESSARIODElNIRELASEQUENZAOTTIMALETRALA24EL(4$AIDATI SPERIMENTALIÒEVIDENTECOMELAPPLICAZIONESIMULTANEADI24E(4PRODUCA 4%2PIáELEVATI CONVALORISUPERIORIA#ONLAPPLICAZIONESEQUENZIALEDELLE DUEMODALITË IVALORIDEL4%2SIRIDUCONORAPIDAMENTENEITESSUTINORMALI lNOARAGGIUNGEREILVALOREDICIOÒDIASSENZADIRADIOSENSIBILIZZAZIONE DOPOUNINTERVALLODIORE.EITUMORI INVECE DOPOUNAINIZIALERIDUZIONE IVALORIDEL4%2PERSISTONOPERMOLTEOREINTORNOAVALORIDI#IÛÒIM PORTANTEPOICHÏ ANCHERISCALDANDOITESSUTISANIALLASTESSATEMPERATURADEL TUMORECONDIZIONEFREQUENTENELLASITUAZIONECLINICA UNBUON4'&ÒANCORA POSSIBILEAPPLICANDOSEPARATAMENTELEDUEMODALITËTERAPEUTICHE ADESEMPIO SOMMINISTRANDOL(4OREDOPOLA243EILTUMOREPUÛESSERERISCALDATO INMODOESCLUSIVOOPREFERENZIALECOMEPUÛVERIlCARSICONLIPERTERMIA INTERSTIZIALE LAPPLICAZIONESIMULTANEADI24E(4FORNIRËIMIGLIORI4%2 TUMOREEI4'&PIáELEVATI # $OSETERMICA$ATISPERIMENTALIECLINICIINDICANOCHELARADIOSENSIBILIZZA ZIONEAUMENTAINMODOESPONENZIALECONILTEMPOECONLATEMPERATURA5NA PROPOSTARAGIONEVOLEDIDOSETERMICA ÒQUELLADICONVERTIRELESPOSIZIONEA VARIETEMPERATUREINMINUTIEQUIVALENTIADUNATEMPERATURADIRIFERIMENTO INGENERE # BASANDOSISUCURVEDIRISPOSTETEMPERATURAnTEMPODERIVATE SPERIMENTALMENTESUMATERIALIBIOLOGICI ANCHESEDIVERSIFATTORIPOSSONO INmUENZAREQUESTARELAZIONEBIOLOGICA ))) )NTERAZIONEFRAIPERTERMIAECHEMIOTERAPIA ,IPERTERMIAPOSSIEDEUNEFFETTOTUMORICIDASPECIlCOATTRAVERSODUEMECCANI SMI )L PRIMO CONSISTE IN UNA AZIONE DIRETTA DEL CALORE SU ALCUNI COMPONENTI DELLA CELLULA NEOPLASTICA E SU ALCUNE SUE FUNZIONI MEMBRANE CITOSCHELETRO LIPOSOMI RESPIRAZIONE $.! 2.! SINTESIPROTEICAECC CHESPESSOPRODUCE UNDANNOIRREVERSIBILE)LSECONDOMECCANISMOÒMEDIATODALLEMODIlCAZIONIDEL MICROCIRCOLOCHEILCALOREÒINGRADODIPRODURRE CONINCREMENTODELLIPOSSIAED ABBASSAMENTODELP( CHEAUMENTANOLEFFETTOCITOTOSSICODIRETTO ,ETEROGENEITËDELmUSSOEMATICOTUMORALEPUÛINTERFERIRENEGATIVAMENTECONIL TRATTAMENTOIPERTERMICOINQUANTOPUÛOSTACOLAREILRISCALDAMENTOOMOGENEODEL TUMORE)NOLTRE LEFlCACIATERAPEUTICADELLIPERTERMIAÒBIOLOGICAMENTELIMITATA DALLA TERMORESISTENZA ESPRESSA DA ALCUNI CLONI CELLULARI ,A TERMORESISTENZA PUÛESSERESUPERATACONDIFFERENTICOMBINAZIONITERAPEUTICHE.UMEROSISTUDI INVITROEINVIVOHANNODIMOSTRATOCHELASSOCIAZIONEIPERTERMIA CHEMIOTERAPIA PUÛRISULTAREINUNEFFETTOADDITIVOOSINERGICO CONUNINCREMENTODELLARISPOSTA TUMORALEMAGGIOREDIQUELLAOTTENIBILECONIDUEAGENTISEPARATI,APOTENZIALE EFlCACIADELLASSOCIAZIONEIPERTERMIA CHEMIOTERAPIAÒSTATADIMOSTRATAIMPIEGAN DOLALINEACELLULAREUMANADIMELANOMA- CHEINPRECEDENTIESPERIMENTISI ERADIMOSTRATATERMORESISTENTEE TRATTATACONDOSICRESCENTIDIMELFALAN ANCHE CHEMIORESISTENTE4UTTAVIA QUANDOMELFALANEIPERTERMIA # SONOSTATIUSATI CONTEMPORANEAMENTE LACURVADISOPRAVVIVENZAÒCADUTAINMISURAESPONENZIALE DIMOSTRANDOLAPRESENZADIUNEFFETTOSINERGICO

35,1&,3,',,3(57(50,$



.ON TUTTI I MECCANISMI DELLE INTERAZIONI TRA IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA SONO NOTI MAMOLTISTUDIHANNOPERMESSOLIDENTIlCAZIONEDIALCUNEMODIlCAZIONI FARMACOCINETICHEEFARMACODINAMICHECHESONOALLABASEDELLAMAGGIOREEFlCACIA DELLACOMBINAZIONEIPERTERMIA CHEMIOTERAPIAµSTATODIMOSTRATOCHELIPERTERMIA AUMENTALUPTAKEDELFARMACODAPARTEDELLECELLULETUMORALI ATTRAVERSOMODIl CAZIONIDELmUSSOSANGUIGNOEDELLAMEMBRANACELLULARE,AUMENTODELLATEM PERATURAINDUCEUNINCREMENTODELmUSSOEMATICOCONCONSEGUENTEAUMENTODELLA QUANTITËDELFARMACOCHERAGGIUNGEILTUMORE5LTERIORIAUMENTIDELLATEMPERATURA PORTANOADUNCOLLASSODELLAMICROCIRCOLAZIONETUMORALECONUNFENOMENODIhIN TRAPPOLAMENTOvDELFARMACONELTUMORE)LPASSAGGIODELFARMACOALLINTERNODELLA CELLULAVIENEFACILITATODALLINCREMENTODELLAPERMEABILITËDIMEMBRANACAUSATO DALLIPERTERMIA1UESTAIMPEDISCEANCHECHEIFARMACIANTINEOPLASTICIFORMINO DEICOMPLESSIFARMACO PROTEINE FENOMENOCHERIVESTEUNIMPORTANZAPARTICOLARE PERGLIEFFETTICITOTOSSICIDEIFARMACIDALMOMENTOCHESOLOQUELLIDIFFUSIBILI CIOÒ NONLEGATIAPROTEINE POSSONOINTERAGIRECONIBERSAGLICELLULARI ,EINTERAZIONITRAIPERTERMIAECHEMIOTERAPIANONSONOSTATEOSSERVATEPERTUTTII FARMACIANTINEOPLASTICI MOLTIDEIQUALIINTERAGISCONOCONILCALOREINMANIERANON OMOGENEA(AHNHACLASSIlCATOIFARMACIINCATEGORIE4ABELLA 1UELLI CHEDIMOSTRANOUNINCREMENTOLINEAREDELLACITOTOSSICITËINRAPPORTOALLIVELLO DITEMPERATURAAPPARTENGONOALLAPRIMACATEGORIA!LLASECONDAAPPARTENGONOI FARMACICHENONESPRIMONOUNACITOTOSSICITËLINEARECONILCALORE MAPOSSIEDONO UNEFFETTOSOGLIACHEAVVIENEA #  #!LLATERZACATEGORIAAPPARTENGONO IFARMACICHENONPRESENTANOALCUNAATTIVITËCITOTOSSICAA # MADIVENGONO TUMORICIDIADELEVATETEMPERATURE)FARMACICHENONHANNOALCUNPOTENZIAMENTO DELLALOROATTIVITËCITOTOSSICAINASSOCIAZIONEALLIPERTERMIA #  # APPAR TENGONOALLAQUARTACATEGORIA !LCUNIMODIlCATORIDELLARISPOSTABIOLOGICASONOSTATIASSOCIATIALLIPERTERMIA INSTUDISPERIMENTALI)&. 4.& 4.&CONOSENZA), )NTUTTIGLIESPERIMENTI LACOMBINAZIONEDELLIPERTERMIACONIMODIlCATORIDELLARISPOSTABIOLOGICAHA CONSEGUITOMIGLIORIRISPOSTEDIQUELLEOTTENUTEALLORCHÏUSATISINGOLARMENTE ,EINTERAZIONITRAIPERTERMIAECHEMIOTERAPIASONOABBASTANZACOMPLESSEEPOS SONORISULTAREINUNSINERGISMODAZIONESOLOSELEMODALITËDISOMMINISTRAZIONE SONOCOMBINATEINMANIERAAPPROPRIATA-OLTISTUDIINVITROEINVIVOHANNODI 4ABELLA#LASSIlCAZIONEDEIFARMACIANTINEOPLASTICIINRELAZIONEALLALOROINTERAZIONECONLIPERTERMIA #LASSE

!GENTI

&ARMACICONEFFETTOLINEARE

4IO 4%0! NITROSOUREE MITOMICINA# CISPLATINO MELFALAN

&ARMACICONMARCATOEFFETTOSOGLIA

$OXORUBICINA BLEOMICINA ACTINOMICINA$ MITOXANTRONE PACLITAXEL

&ARMACICHEDIVENTANOCITOTOSSICI CONLIPERTERMIA

#ISTEAMINA AMFOTERICINA" !%4 LIDOCAINA POLIAMINE

&ARMACICHENONHANNOPOTENZIAMENTO CONLIPERTERMIA

!NTIMETABOLITI VINCRISTINA VINBLASTINA

!%4 !MINOETHYLISOTHIURONIUMBROMIDE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

MOSTRATOCHEIFATTORIPIáIMPORTANTICHEINmUENZANOILSINERGISMOSONOILLIVELLO DITEMPERATURA LASEQUENZADEITRATTAMENTIEDILTIMING!LCUNIFARMACICOMEIL CISPLATINOEDILMELFALANMOSTRANOUNEFFETTOSINERGICOA #ESOLOQUANDOSOM MINISTRATISIMULTANEAMENTEALCALORE)NSTUDICONDOTTIALL)STITUTO2EGINA%LENA LALINEACELLULAREUMANADIMELANOMA-ÒSTATATRATTATACONUNASSOCIAZIONE SIMULTANEADICALOREEMELFALANADIFFERENTITEMPERATURE #  #  #E  # OSSERVANDOUNACORRELAZIONELINEARETRALIVELLODITEMPERATURAEDEFFETTO TUMORICIDADELTRATTAMENTOCOMBINATO,APENDENZADELLACURVADIVENTAESPO NENZIALEA #DIMOSTRANDOCHEAQUESTOLIVELLODITEMPERATURALASSOCIAZIONE IPERTERMIA CHEMIOTERAPIAPRODUCEUNEFFETTOSINERGICO!LTRESEQUENZEOTIMING DITRATTAMENTOPRODUCONOSOLOEFFETTIADDITIVIOADDIRITTURACONTRARI)RISULTATIDI QUESTISTUDISPERIMENTALISONOSTATIPOICONFERMATINELLAPRATICACLINICACONLA PERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICA0)! INQUANTOIMIGLIORIRISULTATISONOSTATI OTTENUTIIMPIEGANDOTEMPERATUREt # -ETODIETECNICHEDIRISCALDAMENTOEDIMISURADELLATEMPERATURA ) 0RODUZIONEDELRISCALDAMENTO,IPERTERMIAPUÛESSEREDISTINTAINDIVERSITIPI A SECONDA DEI PARAMETRI CONSIDERATI ,A4ABELLA  MOSTRA UN RIASSUNTO DEI METODIlSICIDIPRODUZIONEDELCALOREEDELLETECNICHEDITRATTAMENTO )) -ISURA DELLA TEMPERATURA )L SOLO METODO AFlDABILE Ò RAPPRESENTATO DALLA TERMOMETRIAINVASIVACHECONSISTENELLINSERZIONEDIRETTAINTRATESSUTALEDISONDE ELETTRICAMENTECONDUTTIVETERMISTORI TERMOCOPPIE CONDIVERSIPUNTIDIRILIEVO DELLATEMPERATURADISTANZIATIDI CMOSONDEOTTICHENONCONDUTTIVECHEVEN GONOPERIODICAMENTEMOSSEDIDISTANZEPREDETERMINATE CM PERCONSENTIRE LAMISURAINPUNTIDIVERSILUNGOSOTTILICATETERIPRE POSIZIONATINELTUMOREENEI TESSUTI SANI CIRCOSTANTI IN MODO DA OTTENERE UNA MAPPATURA DELLA TEMPERATURA NELLAREGIONETRATTATA !PPLICAZIONICLINICHE ) )PERTERMIA ! )PERTERMIALOCO REGIONALEµINGRADODIPRODURRERISPOSTECOMPLETEIN NONPIáDELDEITUMORIRISCALDATIELERISPOSTESONODIBREVEDURATAµ RARAMENTEIMPIEGATACOMETRATTAMENTOUNICO " )PERTERMIACORPOREATOTALE0UÛESSEREINDOTTADAPIROGENI DALRISCALDAMENTO EXTRACORPOREODELSANGUE DALRISCALDAMENTOCUTANEOPERMEZZODICERECALDE DAIMMERSIONEINACQUACALDA MEDIANTECOPERTEEVESTITIBAGNATICONACQUA CALDA OPPUREDAIRRAGGIAMENTO'LISTUDIPUBBLICATINONHANNODIMOSTRATO ALCUNBENElCIODITALETIPODITRATTAMENTO )) )PERTERMIAASSOCIATAALLARADIOTERAPIA6IENEIMPIEGATASIAASCOPOPALLIATIVO PER I TUMORI RECIDIVI E GIË IRRADIATI DIFlCILI DA CONTROLLARE CON ALTRE MODALITË TERAPEUTICHE SIAASCOPOCURATIVONELTENTATIVODIMIGLIORARE ILCONTROLLOLOCALE DELLA MALATTIA NEI TUMORI LOCALMENTE AVANZATI E DI CONSEGUENZA AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZADEIPAZIENTI ,E INDICAZIONI ALLASSOCIAZIONE TERMORADIOTERAPICA SONO MOLTE E VANNO DALLE LESIONICUTANEEESOTTOCUTANEEALLELESIONIPROFONDE,IMPIEGOPIáFREQUENTEÒ STATOSINORANELMELANOMAMETASTATICO NEITUMORIAVANZATIDELLAMAMMELLA NELLE RECIDIVEDELLAPARETETORACICADITUMORIMAMMARIPOSTMASTECTOMIA NEILINFONODI LATERO CERVICALIDATUMORIDITESTAECOLLO NEITUMORIPELVICI NEISARCOMIDEGLI ARTI ECC)RISULTATIDEGLISTUDIDIFASE)E))HANNOSEMPREFORNITORISULTATIINTE

35,1&,3,',,3(57(50,$



4ABELLA-ETODIDIPRODUZIONEDELCALOREETECNICHEDITRATTAMENTO 0ARAMETRI

4IPODIIPERTERMIA

$ESCRIZIONE

0ROFONDITËDI PENETRAZIONEDEL RISCALDAMENTO

)PERTERMIASUPERlCIALE

0ENETRAZIONElNOACMCUTE SOTTOCUTEEMUSCOLI SUPERlCIALI

)PERTERMIAAMEDIAPROFONDITË

0ENETRAZIONE TRA  E  CM MUSCOLI PROFONDI DEGLIARTI

)PERTERMIAPROFONDA

0ENETRAZIONEFINOALCENTRODELCORPOTORACE ADDOME PELVI

)PERTERMIALOCALE

4UMORILOCALIZZATIDIPICCOLEDIMENSIONI

$IMENSIONIDELLA REGIONICORPOREE

)PERTERMIAREGIONALE

4UMORIGRANDIEPROFONDI

)PERTERMIACORPOREATOTALE

%LEVAZIONESISTEMICADELLATEMPERATURAPERTUMORI DIFFUSIEMETASTATICI

4IPIDIAPPLICAZIONE )PERTERMIAESTERNA TECNICA

!GENTIlSICIDI PRODUZIONEDEL CALOREEPRINCIPI DI(4

!CCOPPIAMENTOESTERNODIAPPLICATORICONMATE RIALEBOLUSRAFFREDDATO

)PERTERMIAINTERSTIZIALE

!CCOPPIAMENTODIRETTODIAPPLICATORIINTERSTIZIALI SPESSOCONSUPERlCIRAFFREDATE

)PERTERMIAENDOCAVITARIA

!CCOPPIAMENTODIRETTOEINDIRETTODIAPPLICATORI INTRACAVITARICONSUPERlCIRAFFREDDATE

)PERTERMIAPERFUSIONALE

2ISCALDAMENTOEMATICOEXTRACORPOREO

4ECNICHEELETTROMAGNETICHE

A 2ADIOFREQUENZEBASSE n-(Z

!CCOPPIAMENTORESISTIVOECAPACITIVOCONDENSA TORIECORRENTIELETTRICHE !CCOPPIAMENTOINDUTTIVOINDUZIONEMAGNETICAE CORRENTIPARASSITE

-ODALITËDI APPLICAZIONE CLINICADELL(4

B -ICROONDE  -(Z

!CCOPPIAMENTORADIATIVODIANTENNE

4ECNICHEULTRASONICHE  -(Z

!CCOPPIAMENTOACUSTICOMECCANICODITRASDUTTORI MOBILIESTAZIONARI

4ERMORADIOTERAPIA

!PPLICAZIONICLINICHEINTUTTELEREGIONICORPOREE

4ERMOCHEMIOTERAPIA

!PPLICAZIONICLINICHEINPOCHITUMORISARCOMI TUMORIPELVICIEDELLATESTACOLLO

4RIMODALE(4#424

!PPLICAZIONICLINICHEINPOCHITUMORICARCINOMA ESOFAGEOEDELLAMAMMELLA MELANOMA

4ERMORADIOTERAPIA !PPLICAZIONICLINICHEINPOCHITUMORICARCINOMA INTRAOPERATORIA)/(4)/24 DELRETTOEDELPANCREAS (4 IPERTERMIA#4 CHEMIOTERAPIA24 RADIOTERAPIA

RESSANTI)NlNE SONOSTATIRECENTEMENTEPUBBLICATISTUDIRANDOMIZZATIDIFASE ))) ILPRIMOSUIMELANOMIEILSECONDOSUITUMORIPELVICI CHEHANNOMOSTRATO UNSIGNIlCATIVOINCREMENTODELCONTROLLOLOCALEDIMALATTIACONLASSOCIAZIONE DELLIPERTERMIAALLARADIOTERAPIA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

))) )PERTERMIAASSOCIATAALLACHEMIOTERAPIA ! )PERTERMIACORPOREATOTALE)NDICATANELTRATTAMENTODIMALATTIESISTEMICHE 'LISTUDIDISPONIBILIDOCUMENTANOCHETALEASSOCIAZIONEÒSOMMINISTRABILE ANCHESELATOSSICITËDIALCUNIFARMACISEMBRAINCREMENTATA1UESTOAPPROCCIO TERAPEUTICORIMANEANCORADIFlCILEDAVALUTAREPERLOSCARSONUMERODISTUDI CLINICIPUBBLICATI ")PERTERMIAREGIONALE)NDICATASOPRATTUTTONEITUMORILOCALMENTEAVANZATI PREVA LENTEMENTESARCOMIADDOMINALI PELVICIODEGLIARTI!NCHEQUILOSCARSONUMERO DEGLISTUDIPUBBLICATINONNECONSENTEANCORAUNAVALUTAZIONEDElNITIVA # 0ERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAVEDIPARAGRAlSUCCESSIVI 

)PERTERMIAPERFUSIONALE ,IPERTERMIA PERFUSIONALE REALIZZA LIPERTERMIA DISTRETTUALE PER MEZZO DI UN CIRCUITO EXTRACORPOREOCHE INANESTESIAGENERALE ATTRAVERSOLINCANNULAMENTODEIVASIREGIONALI ISOLADALLACIRCOLAZIONESISTEMICAILDISTRETTODATRATTARE ECONSENTEPERCIÛDIUTILIZZARE INUNTEMPOIPERTERMIAEDOSIELEVATEDIFARMACIANTINEOPLASTICIINASSENZADITOSSICITË SISTEMICASIGNIlCATIVA ,APERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICA0)! ÒSTATAIMPIEGATASINDAGLIANNI@NELLA TERAPIADELLENEOPLASIEDEGLIARTI MELANOMIESARCOMI EDELTUTTORECENTEMENTENELTRAT TAMENTOCONINTENTODICURADELLECARCINOSIPERITONEALI DOPOCITORIDUZIONECHIRURGICA ) 0ERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICADEGLIARTI ! #ENNISTORICIERAZIONALE.EIPRIMIANNI PRESSOL)STITUTODI"IOCHIMICA DELL5NIVERSITËDI2OMAEL)STITUTO2EGINA%LENAPERLO3TUDIOELA#URADEI 4UMORI HAAVUTOINIZIOUNPROGETTODIRICERCASPERIMENTALEINVITROEDIN VIVOPERSTUDIAREGLIEFFETTIDELLETEMPERATUREELEVATE #  # SULLE CELLULETUMORALIµSTATOCOSÖPOSSIBILEDIMOSTRARECHEESISTEUNASENSIBILITË SELETTIVADELLECELLULENEOPLASTICHEALLIPERTERMIA INQUANTO ATEMPERATURE SOPRANORMALI SUBISCONOUNDANNOIRREVERSIBILE MENTREITESSUTINORMALIRI PORTANO ALLESTESSETEMPERATURE UNDANNOSUBLETALECHESONOPERÛINGRADODI RIPARARE,IPERTERMIAÒSTATAIMPIEGATAPERLAPRIMAVOLTANELLAPRATICACLINICA PRESSOL)STITUTO2EGINA%LENADI2OMANELERASTATARIPRESALIDEADI +REMENTZDELCIRCUITOEXTRACORPOREO MODIlCATOMEDIANTELINTRODUZIONEDI UNOSCAMBIATOREDICALORE)LSANGUEPASSANDOATTRAVERSODIESSOVENIVASCAL DATOE CIRCOLANDONELLARTOPERFUSO FUNGEVADAVEICOLODICALORERISCALDANDO TUTTOLARTOSEDEDELTUMORElNOARAGGIUNGERELATEMPERATURADESIDERATA ,APERFUSIONEIPERTERMICA UNAVOLTARAGGIUNTAUNATEMPERATURADI  #A LIVELLODELTUMORE SIPROTRAEVAPERUNPERIODODI ORELERISPOSTEOTTENUTE INUNAPRIMASERIEDIPAZIENTIEPUBBLICATESU#ANCERSONOSTATE MALGRADO LINCIDENZADICOMPLICAZIONIALIVELLODEGLIARTIPERFUSI MOLTOSODDISFACENTI AL PUNTOCHEINALCUNIPAZIENTIAFFETTIDAMELANOMAOSARCOMADEGLIARTIINSTADIO LOCALMENTEAVANZATOEDESTINATIALLAMPUTAZIONESISONOREGISTRATERISPOSTECOM PLETECONNECROSIDELLAMALATTIA TALORASEGUITEDAGUARIGIONEDELLANEOPLASIA !LLAlNEDEGLIANNI 3TEHLININTRODUCEVANELCIRCUITOIFARMACIANTINEOPLASTI CI REALIZZANDOCOSÖLAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICACONUNINCREMENTO DELLASOPRAVVIVENZAAANNIDAL DELLETERAPIECONVENZIONALI AL NEIPAZIENTIAFFETTIDAMELANOMACONMETASTASIINTRANSIT ,ATECNICADELLAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICA COSÖMODIlCATA SIÒ DIFFUSARAPIDAMENTENELLEMAGGIORIISTITUZIONIONCOLOGICHEDELMONDO TANTO DASUPERAREADOGGIIPAZIENTITRATTATI

35,1&,3,',,3(57(50,$



)LRATIONALEDELLA0)!SIBASASULLESEGUENTICONSIDERAZIONIA TUTTOLARTOSEDE DELTUMORE INCLUSI ALMENOINPARTE ILINFONODIREGIONALI VIENEINTERESSATODAL TRATTAMENTOB ILTEMPORANEOISOLAMENTODELLARTODALLACIRCOLAZIONESISTEMICA CONSENTELIMPIEGODIFARMACIANTINEOPLASTICIADOSI VOLTESUPERIORIALLA MASSIMADOSETOLLERABILESISTEMICA SENZARILEVANTIEFFETTITOSSICIC LASOMMI NISTRAZIONEDIELEVATEDOSIDIFARMACIANTINEOPLASTICINELCIRCUITOPERFUSIONALE INASSENZADIDIFFUSIONEINDISTRETTIEXTRAREGIONALI CONSENTEDIOTTENEREALTE CONCENTRAZIONITISSUTALIANESSUNATOSSICITËSISTEMICAENEAUMENTALUPTAKEDA PARTEDELTUMORED LIPERTERMIA OLTREADESERCITAREUNAZIONETUMORICIDADIRETTA AUMENTALAPERMEABILITËDELLEMEMBRANECELLULARICONUNULTERIOREINCREMENTO DELLUPTAKEDEIFARMACI CHEALOROVOLTADIMINUISCONOLENERGIADIATTIVAZIONE PERCUIINPRESENZADIESSI MODERATEDOSITERMICHESONOSUFlCIENTIAPRODURRE UNISOEFFETTOE INDElNITIVASIREALIZZAUNMECCANISMOCOMPLESSODIAZIONI EDINTERAZIONICHESITRADUCEINUNEFFETTOSINERGICOTRAFARMACOETEMPERATURAE QUINDIINUNPOSSIBILEGUADAGNOTERAPEUTICOG OLTREACIÛÒPOSSIBILECHEASE GUITODELLARIDUZIONEDELNUMEROOLASCOMPARSADELLELESIONINEOPLASTICHEPOSSA ESSEREINTRAPRESAUNACHIRURGIACONSERVATIVADELLARTOEDELLAFUNZIONEALTRIMENTI IMPOSSIBILEINALCUNICASIDIMALATTIADIFFUSAOESTESAASTRUTTURENOBILI " 4ECNICA,ATECNICADELLAPERFUSIONEDEGLIARTIPUÛESSERECOSÖSINTETIZZATA &IG 6ENGONOINCANNULATIIVASITRIBUTARIDELLARTOSEDEDELTUMORE EDICATETERISONORACCORDATIADUNCIRCUITOEXTRACORPOREOCOMPOSTODAUN OSSIGENATORE UNAPOMPAEDUNOSCAMBIATOREDICALORE)LSANGUE DILUITO PERRIDURREIFENOMENIDIEMOLISI PASSANDOATTRAVERSOILCIRCUITOESTERNOSI RISCALDAEFUNGEDAVEICOLODICALORE INNALZANDOLATEMPERATURADELLARTOEDEL TUMORE1UANDOVENGONORAGGIUNTII #SIINIETTANONELCIRCUITOIFARMACI ANTINEOPLASTICI)LMELFALANVIENEIMPIEGATONELTRATTAMENTODEIMELANOMI ALDOSAGGIODIEMG,DIVOLUMEDELLARTO RISPETTIVAMENTEPERGLIARTI SUPERIORIEDINFERIORI.EIPAZIENTIAFFETTIDASARCOMADELLEPARTIMOLLIVIENE IMPIEGATALADOXORUBICINAALDOSAGGIODIMG,DIVOLUMEDELLARTO!L TERMINEDELLAPERFUSIONESIPROCEDEALLAVAGGIODELCIRCUITOESUCCESSIVAMENTE ALLASUTURADEIVASIEDALLACHIUSURADELLACCESSOCHIRURGICO

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADELLAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICADEGLIARTI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



$OPOCIRCAUNMESESIPROCEDE INCASODIRISPOSTANONCOMPLETA ALLARIMO ZIONEDELLEVENTUALETUMORERESIDUO # 0ERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICANELTRATTAMENTODEIMELANOMI  -ELANOMAPRIMITIVO.ELTRATTAMENTODELMELANOMAPRIMITIVOARISCHIO INTERMEDIOOELEVATOSPESSOREtMM LUSODELLA0)!INSTUDINON RANDOMIZZATIHAPRODOTTORISULTATIDISCORDANTI .EIPRIMIANNIÒINIZIATOUNOSTUDIOMULTICENTRICORANDOMIZZATOSOTTO LAGUIDADELL%/24#-ELANOMA'ROUP DEL7(/-ELANOMA0ROGRAMME EDEL.ORTH!MERICAN0ERFUSION'ROUP3ONOSTATIARRUOLATIPAZIENTI DEIQUALISONOSTATIRANDOMIZZATIPERLESCISSIONEAMPIAEPER LESCISSIONEAMPIA0)!#ONUNFOLLOW UPMEDIANODIANNIÒSTATO RISCONTRATO PERLASOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIA UNTRENDAFAVOREDEI PAZIENTITRATTATICON0)!ENONSOTTOPOSTIALINFADENECTOMIA,IMPATTO DELLA0)! COMEERAFACILEPREVEDERE ÒSTATOSOPRATTUTTONELLARIDUZIONE DELLAPROGRESSIONELOCO REGIONALE E DIFATTO HARIDOTTOLINCIDENZADELLE METASTASIINTRANSITDAAELINCIDENZADELLEMETASTASILINFONODALI DALAL.ONÒSTATOOSSERVATOALCUNBENElCIODALLA0)!IN TERMINIDISOPRAVVIVENZAGLOBALE0ERTANTO ALMOMENTOATTUALELA0)!NON VIENEPIáUTILIZZATANELTRATTAMENTODELMELANOMAPRIMITIVOARISCHIO  -ELANOMARECIDIVO A 0)!CONMELFALAN)RISULTATIOTTENUTICONLAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAVERRANNORIPORTATIINTERMINIDIRISPOSTATUMORALE CONTROLLO LOCO REGIONALEESOPRAVVIVENZA  2ISPOSTATUMORALE.ELLA4ABELLASONORIPORTATELEPERCENTUALI DIRISPOSTEOBBIETTIVEINPAZIENTIINRELAZIONEALLETEMPERATU REUTILIZZATEDURANTEILTRATTAMENTOIPERTERMICOPERFUSIONALE,E PERCENTUALIDIRISPOSTAOBBIETTIVAPIáELEVATESONOSEMPRESTATE OTTENUTEATEMPERATURETUMORALIt #)NFATTIESSEOSCILLANODAL ALL PERTEMPERATURETRA #E # MENTRESICOLLO CANOINUNRANGETRAEPERTEMPERATUREPIáELEVATETRA  #E # !NALOGHIRISULTATISONOSTATIOSSERVATIPERLERISPOSTECOMPLETE COMERIPORTATONELLA4ABELLA!NCHEINQUESTOCASOLEPER 4ABELLA0AZIENTICONMELANOMADEGLIARTISTADIO))n)))#ORRELAZIONETRAPERCENTUALEDIRISPOSTAE LIVELLODITEMPERATURA !UTORI

. PAZIENTI

2ISPOSTE 

4EMPERATURATISSUTALE  #

2OCHLIN  "ULMAN  2OSIN  *ONSON  ,EJEUNE  6AGLINI  3TORM  +ROON  $I&ILIPPO  3KENE 

         

         

  .ORMOTERMIA              

4OTALE



35,1&,3,',,3(57(50,$



4ABELLA0AZIENTICONMELANOMADEGLIARTISTADIO)) ))))MPORTANZADELLATEMPERATURAAIlNIDELLA RISPOSTACOMPLETA !UTORI

. PAZIENTI

2ISPOSTECOMPLETE 

4EMPERATURATISSUTALE  #

2OSIN  ,EJEUNE  6AGLINI  3TORM  +ROON  $I&ILIPPO 

     

     

          

4OTALE



CENTUALIPIáELEVATESONOSTATEOSSERVATENEIPAZIENTITRATTATICON TEMPERATURE # VS PERTEMPERATURE  # !LDILËDELLACORRELAZIONETRATIPODIRISPOSTACOMPLETAOMENO ETEMPERATURAPERFUSIONALERAGGIUNTA LEPERCENTUALIDIRISPOSTA OTTENUTESONOCERTAMENTEPIáELEVATECHECONLACHEMIOTERAPIA COMUNQUESOMMINISTRATAPERVIASISTEMICA INTRA ARTERIOSAOCON LAPERFUSIONEANTIBLASTICAINNORMOTERMIA   #ONTROLLOLOCO REGIONALE3FORTUNATAMENTE IDATIRIGUARDANTIIL CONTROLLOLOCO REGIONALENONSONOSEMPRERIPORTATIINLETTERATURA #OMUNQUE DAIPOCHIDATIDISPONIBILIAPPARECHIAROCHELOSTADIO DIMALATTIAÒILFATTORECHEMAGGIORMENTEINmUENZALARIPRESALOCO REGIONALE)NFATTI VIÒUNCOSTANTEDECREMENTONELLEPERCENTUALI DICONTROLLOLOCO REGIONALEDALLOSTADIO))ALLOSTADIO)))  3OPRAVVIVENZA.ELLA4ABELLASONORIPORTATELEPERCENTUALI DISOPRAVVIVENZAOTTENUTECONLA0)!AEANNISUPAZIENTI 4ABELLA0ERCENTUALIDISOPRAVVIVENZAAEANNIDEIPAZIENTICONMELANOMATRATTATICONPERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA !UTORI

3TADIO

$AVIS 

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6AGNER 

))







3TEHLIN 

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+REMENTZ 

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$I&ILIPPO 

4OTALE

&OLLOWUP ANNI

. PAZIENTI



3OPRAVVIVENZA ANNIANNI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TRATTATI%SSEVARIANODALALLINPAZIENTIAPPARTE NENTIALLOSTADIO)) DALALLNEIPAZIENTIDELLOSTADIO )))!EDALALNEIPAZIENTIDELLOSTADIO)))!",A SOPRAVVIVENZAMEDIAAANNI CALCOLATAPERCIASCUNOSTADIO PUÛ ESSERECONSIDERATASODDISFACENTENELLOSTADIO))  NELLOSTADIO)))!ENELLOSTADIO)))!"!LMOMENTOATTUALE LA0)!RAPPRESENTAPERTANTOILTRATTAMENTODIELEZIONEDEIPAZIENTI AFFETTIDAMELANOMADEGLIARTILOCALMENTEAVANZATOOINFASEDIDIF FUSIONELOCO REGIONALE#IÛÒSTATOCONFERMATODAIRISULTATIDIDUE STUDIRANDOMIZZATICHEHANNOCONFRONTATOLA0)!CONLACHIRURGIA 'HUSSENHAOSSERVATOUNADIFFERENZASTATISTICAMENTESIGNIlCATIVA INTERMINIDISOPRAVVIVENZAAANNIINFAVOREDEIPAZIENTITRATTATI CON0)!SIANEL))CHENEL)))STADIOVSALLOSTADIO ))PVSALLOSTADIO))) P (AFSTROMHA OSSERVATOUNAPIáELEVATAINCIDENZADIRECIDIVELOCALIEMETASTASI INTRANSITNELGRUPPODEIPAZIENTITRATTATICONSOLACHIRURGIA,A SOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIAÒSTATAPIáELEVATANEIPAZIENTI TRATTATICON0)!CHEINQUELLISOTTOPOSTIACHIRURGIAVS MESI P !LCONTRARIO QUESTOSTUDIONONHAEVIDENZIATO DIFFERENZEINTERMINIDISOPRAVVIVENZAGLOBALE B 0)! CON MELFALAN E4.& )L4.& Ò UNA CITOCHINA CHE AUMENTA LESPRESSIONEDIMOLECOLEDIADESIONESULLASUPERlCIEDELLECELLULE ENDOTELIALIVASCOLARIEDATTIVAILEUCOCITI,EFFETTOSUITESSUTINORMALI ÒQUELLODIAUMENTATAPERMEABILITËVASALEEQUINDIEDEMA MENTRESULLA VASCOLARIZZAZIONETUMORALEILRILASCIODIRADICALILIBERIDIOSSIGENOE CITOCHINEDETERMINAUNASELETTIVANECROSICOAGULATIVA)NMOLTISTUDI SPERIMENTALIÒSTATODIMOSTRATOCHEIL4.& IMPIEGATODASOLO HAUN EFFETTOTUMORICIDATRANSITORIOPOICHÏ BREVETEMPODOPOILSUOIMPIEGO SIASSISTEADUNARIPRESADELLAMALATTIA!LCONTRARIO QUANDOIL4.&Ò STATOASSOCIATOAIFARMACIANTINEOPLASTICISIÒDIMOSTRATOINGRADODI PRODURRELAGUARIGIONEDEGLIANIMALIDAESPERIMENTO

,EFFETTOTUMORICIDADEL4.&CORRELADIRETTAMENTECONLATEMPERATURA ELASSOCIAZIONE4.& IPERTERMIAHAEFFETTOSINERGICOPERCUINEL ,EJEUNEHAIMPIEGATOIL4.&INASSOCIAZIONECONILMELFALANDURANTE LAPERFUSIONEISOLATADARTOALLADOSEDI MG UNDOSAGGIOVOLTE SUPERIOREALLAMASSIMADOSESISTEMICATOLLERATA .ELLA4ABELLASONORIPORTATIIRISULTATIOTTENUTINELTRATTAMENTODI PAZIENTIAFFETTIDAMELANOMADEGLIARTIALLOSTADIO)))!n)))!"CON LASSOCIAZIONEMELFALAN 4.&INPAZIENTISONOSTATIIMPIEGATIDO SAGGIELEVATIDI4.& MG MENTREINPAZIENTIÒSTATOUTILIZZATO UNBASSODOSAGGIOnMG #OMPLESSIVAMENTE IDATIEVIDEN ZIANOCHEIL4.&ÒINGRADODIAUMENTARELAPERCENTUALEDIRISPOSTE COMPLETECHEMEDIAMENTESIATTESTAALLAPERCENTUALEDIRISPOSTA CONILMELFALANÒDEL $AUNAVALUTAZIONECOMPARATIVAEMERGE CHELEALTEDOSIDI4.&NONSONOSTRETTAMENTENECESSARIEINQUANTONON EMERGONODIFFERENZETRALEPERCENTUALIDIRISPOSTECOMPLETEOTTENUTE CONLEBASSEOLEALTEDOSI $ 0ERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICANELTRATTAMENTODEISARCOMIDEITES SUTIMOLLI,ESPERIENZAQUIRIPORTATASIRIFERISCEAPAZIENTICONDIVERSI

35,1&,3,',,3(57(50,$



4ABELLA0ERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICACON4UMOR.ECROSIS&ACTOR4.& !UTORE

(ILL 6AGLINI $I&ILIPPO 2OSSI 6AGLINI ,IENARD %GGERMONT &RAKER 'UTMAN ,EJEUNE

4.& DOSEMG

. PAZIENTI

         

         

      

2ISPOSTE 2#

20

3$

         

 

     







2# RISPOSTACOMPLETA20 RISPOSTAPARZIALE3$ MALATTIASTAZIONARIA

ISTOTIPIDISARCOMIDEITESSUTIMOLLIPRIMITIVIORECIDIVICONOSENZAMETASTASI SINCRONE TRATTATICON0)!EDOXORUBICINADASOLAOASSOCIATAA4.& ,ARISPOSTAPATOLOGICAÒSTATAVERIlCATADOPORIMOZIONEDELLANEOPLASIA)PA ZIENTINONRESPONSIVINECROSITUMORALE RAPPRESENTANOLDELLINTERA SERIE MENTRENELDEIPAZIENTIÒSTATAOSSERVATAUNARISPOSTAPATOLOGICA PARZIALENECROSI ENELUNARISPOSTAPATOLOGICA3ONOSTATE OSSERVATERISPOSTECOMPLETENECROSITUMORALEDEL INPAZIENTITRATTATI CONDOXORUBICINAE4.& 5NACHIRURGIACONSERVATIVAÒSTATAEFFETTUATANELDEICASI MENTRELAM PUTAZIONEODISARTICOLAZIONEÒSTATAESEGUITASOLONEL!SSUMEPARTICOLARE INTERESSEILFATTOCHEUNACHIRURGIACONSERVATIVAÒSTATAPOSSIBILENELDEI PAZIENTIALTRIMENTIDESTINATIALLADEMOLIZIONEDELLARTOEPERFUSICONDOXORU BICINAE4.& )) 0ERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA INTRAPERITONEALE ,A PERFUSIONE IPER TERMICO ANTIBLASTICAINTRAPERITONEALEÒPIáSPESSOUTILIZZATANELCONTESTODIUN TRATTAMENTO INTEGRATO DELLE CARCINOSI PERITONEALI A BASSO GRADO DI MALIGNITË CARCINOSICIOÒ CHEPOSSIEDONOUNAELEVATAAGGRESSIVITËLOCO REGIONALE MAUNA SCARSAPROPENSIONEALLAMETASTATIZZAZIONEADISTANZA)LFARMACO INTRODOTTONELLA CAVITËPERITONEALESVOLGEUNAFUNZIONETUMORICIDAPERhCONTATTOvEPERTANTOHA UNA MODESTA CAPACITË DI DIFFUSIONE NEGLI AGGLOMERATI NEOPLASTICI 0ER QUESTO MOTIVOILTRATTAMENTOIPERTERMICOPERFUSIONALEDELLECARCINOSIPERITONEALIDEVE ESSEREEFFETTUATOSOLODOPOUNACHIRURGIACITORIDUTTIVA CHEMIRIALLARIMOZIONEDI TUTTALAMALATTIAVISIBILECITORIDUZIONECOMPLETA OALMENODELLELOCALIZZAZIONIDI MALATTIADIDIAMETROSUPERIOREAI MMCITORIDUZIONEOTTIMALE CHECOSTITUISCE ILLIMITEDIDIFFUSIONEDELFARMACO ! 2AZIONALE2ECENTISTUDIDIRICERCADIBASEECLINICIDIMOSTRANOUNAMAGGIORE EFlCIENZADEIMECCANISMIDIDIFFUSIONEDELLENEOPLASIESULPERITONEORISPET TOAQUELLICHEDETERMINANOLAMETASTATIZZAZIONEEMATOGENA2ISULTAPURE EVIDENTECHEANCHETUMORICHEPRESENTINOUNBAGAGLIOBIOMOLECOLAREPOCO ADATTOALLAMETASTATIZZAZIONESISTEMICASONOCOMUNQUEINGRADODIPRODURRE IMPIANTIPERITONEALI$OVEVISIANOQUINDIRAGIONEVOLIPRESUPPOSTIPERRITENERE CHEUNANEOPLASIASIACONlNATAALPERITONEO QUESTOPUÛCOSTITUIREILTARGET DIUNTRATTAMENTOCHEMIOTERAPICOLOCOREGIONALE,ABASSADIFFUSIBILITËDI

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



ALCUNIFARMACI COMEPERESEMPIOQUELLIADELEVATOPESOMOLECOLARE LIMITA LEFlCACIADELTRATTAMENTOACARCINOSICONIMPIANTINEOPLASTICIMILLIMETRICI SEPPURDIFFUSIPURTUTTAVIACONSENTEDIRAGGIUNGERECONCENTRAZIONIESTREMA MENTEELEVATESULTUMOREMANTENENDOBASSALACONCENTRAZIONEPLASMATICAE QUINDILATOSSICITËSISTEMICA1UANDOLACHEMIOTERAPIAINTRAPERITONEALEVIENE UTILIZZATAADINTEGRAZIONEDELLATTOCHIRURGICO ILTIMINGDISOMMINISTRAZIONE DIVIENEESSENZIALE$IFATTI DURANTELATTODIEXERESI CELLULENEOPLASTICHEPOS SONOLIBERARSINELPERITONEOANCHEASEGUITODELLASEZIONEDIVASILINFATICIO EMATICICONTIGUIALTUMOREEDEPOSITARSISULLESUPERlCICRUENTATEIlSIOLOGICI MECCANISMIDIRIPARAZIONEDELLEFERITEPORTANOQUINDIALLADEPOSIZIONEDIUNA STRATODIlBRINACHECOPREEPROTEGGELIMPIANTONEOPLASTICO MENTREFATTORI DELLINlAMMAZIONE LIBERATISINELCORSODEIlSIOLOGICIPROCESSIDIRIPARAZIONE DELLEFERITE AGISCONOSUDIESSOSTIMOLANDONELAPROLIFERAZIONEµQUINDIIM PORTANTECHELASOMMINISTRAZIONEDELCHEMIOTERAPICOAVVENGANELLIMMEDIATO POST OPERATORIO PRIMAOLTRETUTTOCHEADERENZECICATRIZIALILIMITINOLOTTIMALE DISTRIBUZIONEDELFARMACO,APERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAPERITONEALE OTTEMPERAAQUESTORAZIONALEEDAVREBBEALCUNIVANTAGGIAGGIUNTIVI0RIMOFRA TUTTILEFFETTOSINERGICODIALCUNIFARMACICONLEALTETEMPERATURE DICUIMOLTO SIÒPARLATOALLINIZIODIQUESTOCAPITOLO)TEMPIDISOMMINISTRAZIONESONO BREVI INGENERE MINUTI ILCHEFAVORISCELELEVATACOMPLIANCEDELTRATTA MENTO)NOLTRELAPERFUSIONEAVVIENESUBITOALTERMINEDELLEXERESICHIRURGICA PRIMAANCORADELLEVENTUALETEMPORICOSTRUTTIVORIPRISTINODELLACONTINUITË INTESTINALE QUINDINELMOMENTODIMASSIMACITORIDUZIONEECONUNAOTTIMALE DISTRIBUZIONEDELFARMACO INDIRETTAMENTEMONITORATAMEDIANTEMISURAZIONE DELLETEMPERATURENELLEVARIEREGIONIADDOMINALIEDEVENTUALMENTECORRETTAIN TEMPOREALE$IFATTILAPERFUSIONEIPERTERMICAPUÛESSERECONDOTTAADADDOME APERTOELOPERATOREÒINGRADODIMODIlCARNEMANUALMENTEImUSSI0ERQUANTO MANCHINODATIDElNITIVI UNOSTUDIORANDOMIZZATOSULRATTOEDALCUNISTUDI SULLUOMODIMOSTREREBBEROUNAMAGGIOREEFlCACIADELLACHEMIO IPERTERMIA PERFUSIONALERISPETTOALLACHEMIOTERAPIAINFUSIONALE PERLOMENOINTERMINI DIMAGGIOREDIFFUSIBILITËNEITESSUTINEOPLASTICI-ENOATTENDIBILESEMBRAIL RISCONTRO SEPPUREINUNOSTUDIODIFASE))) DELLEFlCACIADELLAPERFUSIONE IPERTERMICANELRIDURRELINCIDENZADIMETASTASIEPATICHENELLADENOCARCINOMA GASTRICOAVANZATO'LIEFFETTIDELLACHEMIOTERAPIAIPERTERMICAINTRAPERITONEALE SONORIPORTATINELLA4ABELLA 4ABELLA%FFETTIDELLACHEMIOTERAPIAIPERTERMICAINTRAOPERATORIAINTRAPERITONEALE(EATED)NTRAOPERATIVE )NTRAPERITONEAL#HEMOTHERAPY ())# )LCALOREAUMENTALASSORBIMENTOTISSUTALEDELFARMACO )LCALOREAUMENTALACITOTOSSICITËDELLAGENTESELETTIVOCHEMIOTERAPICO ,OSTESSOCALOREHAUNEFFETTOANTITUMORALE ,ACHEMIOTERAPIAINTRAOPERATORIAPERMETTEUNADISTRIBUZIONEMANUALEDELFARMACOEDELCALOREINMODO UNIFORMESUTUTTALASUPERlCIEADDOMINALEEPELVICA ,ATTENTOMONITORAGGIODELLADIURESIINCORSODIPERFUSIONEPUÛRAPPRESENTAREUNPARAMETRODICONTROLLO DIUNAEVENTUALETOSSICITËRENALE ,AMBIENTEINTRAOPERATORIOPUÛCONSENTIREILCONTROLLOELACORREZIONEINTEMPOREALEDINUMEROSIPARAMETRI FUNZIONALITEMPERATURA FATTORIDELLACOAGULAZIONE EMODINAMICI ECC

35,1&,3,',,3(57(50,$



4ABELLA!TTUALIINDICAZIONIALLACHEMIOTERAPIAINTRAPERITONEALE #ARCINOMATOSIOSARCOMATOSIPERITONEALEISOLATADOPOCITORIDUZIONECHIRURGICAOTTIMALE -ESOTELIOMAPERITONEALEDOPOCITORIDUZIONECHIRURGICAOTTIMALE 0SEUDOMIXOMAPERITONEIDOPOCITORIDUZIONECHIRURGICAOTTIMALE 4UMOREGASTRO INTESTINALEPERFORATO DOPORISOLUZIONEDELLACOMPLICANZA !DENOCARCINOMAGASTRICOCONCITOLOGIAINTRAPERITONEALEPOSITIVA !SCOPODIPALLIAZIONE ANCHEPERVIALAPAROSCOPICA NELLACARCINOSICONASCITEINCOERCIBILE

" )NDICAZIONI.ELLA4ABELLASONORIPORTATELEINDICAZIONIATTUALIALLA CHEMIOTERAPIAINTRAPERITONEALE )NDICAZIONIALTRATTAMENTOCONINTENTIDICURAPOSSONOESSERVISOLOPER CARCINOSICHEORIGININODATUMORIENDOADDOMINALIANCHELAPRESENZADIUL TERIORILOCALIZZAZIONIEXTRA ADDOMINALIVANIlCALINTENTO MENTREMETASTASI ENDOADDOMINALISINCRONERESECABILIRAPPRESENTANOUNACONTROINDICAZIONE RELATIVA DAVALUTARECASOPERCASO!DOGGILINTEGRAZIONEDICITORIDUZIONE CHIRURGICAECHEMIOIPERTERMIAINTRAPERITONEALERAPPRESENTAILGOLDSTANDARD DITRATTAMENTODELLOPSEUDOMIXOMAPERITONEALEEVARISTUDIDIFASE)))HANNO DIMOSTRATOLEFlCACIADELLAPERFUSIONENELRIDURRELINCIDENZADICARCINOSI NELLADENOCARCINOMAGASTRICOAFlORANTEALLASIEROSA # 4ECNICA,APERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAINTRAPERITONEALEVIENEPIá SPESSOASSOCIATAALTRATTAMENTOCHIRURGICODIUNTUMOREPRIMITIVOADALTO RISCHIODICARCINOSIODALLACITORIDUZIONECHIRURGICAPERITONECTOMIA DIUNA CARCINOSIPERITONEALE)NQUESTOULTIMOCASOVALELAPENAACCENNARECHELA PERITONECTOMIANONCONlGURAUNMERODE BULKINGASPORTAZIONEDIQUANTA MALATTIAÒPOSSIBILE CONlNALITËPALLIATIVE BENSÖUNATECNICABENCODIlCA TACHESICOMPONEDITEMPIPRECISI NELPIENORISPETTODEIPRINCIPICARDINE DELLACHIRURGIAONCOLOGICA,APERFUSIONEIPERTERMICASIATTUAALTERMINE DELLEXERESINEOPLASTICAMEDIANTEPOSIZIONAMENTODIDUECATETERIDIENTRATA INGENERESOTTODIAFRAMMATICIEDUEDIUSCITA PIáSPESSOPELVICI CHEVENGONO COLLEGATIADUNOSCAMBIATOREDICALOREUNAPOMPAASSICURAILRICIRCOLODEL PERFUSATO3ONDEPERILRILIEVODELLATEMPERATURASONOPOSIZIONATEAVARI LIVELLINELCIRCUITO QUINDILADDOMEPUÛVENIRETEMPORANEAMENTECHIUSO MINOREDISPERSIONEDELCALORE OLASCIATOAPERTOMAGGIORCONTROLLODELLA DISTRIBUZIONEDELPERFUSATO )LCHEMIOTERAPICOVIENEINIETTATONELCIRCUITO PERFUSIONALEUNAVOLTARAGGIUNTASULPERITONEOUNATEMPERATURAt #E DAQUESTOMOMENTOLAPERFUSIONECONTINUAPERUNTEMPOCHEDIPENDEDALLA FARMACOCINETICADELFARMACOUTILIZZATOINGENERE MINUTI !LTERMINE ILCIRCUITOVIENESTACCATOE DOVENECESSARIO SICONFEZIONANOLEANASTOMOSI INTESTINALI,APERFUSIONEPUÛVENIRECONDOTTAINMODOANALOGOANCHEPER VIALAPAROSCOPICA CHEDEVEESSERESCELTAOGNIVOLTAVISIANOINDICAZIONIDI PALLIAZIONE $ 2ISULTATI)RISULTATIOTTENUTICONILTRATTAMENTOINTEGRATOCHIRURGIACITORIDUTTIVA EPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAPERITONEALE SONOILFRUTTODISTUDICLINICI CONDOTTINELLAMBITODELLA3OCIETË)TALIANADI4ERAPIE)NTEGRATE,OCOREGIONALI IN/NCOLOGIA3)4),/ 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

 .EOPLASIECOLORETTALI0ERQUANTOCONCERNELECARCINOSIPERITONEALIDANEO PLASIECOLORETTALISONOSTATITRATTATIPAZIENTI5NACOMPLETACITORIDUZIONE ##  ÒSTATAOTTENUTANELDEIPAZIENTI UNACITORIDUZIONEOTTIMALE ##  NODULIdMM ÒSTATACONSEGUITANELDEICASI NELRIMANENTE SONORESIDUATINODULIMAGGIORIDIMMDIDIAMETRO##   ,A SOPRAVVIVENZAGLOBALEAANNIPERLINTEROGRUPPODIPAZIENTIÒSTATAPARI AL CONUNAMEDIANADISOPRAVVIVENZADIMESI2ESTRINGENDOLA VALUTAZIONEAIPAZIENTICONCITORIDUZIONEOTTIMALE##   LASOPRAVVI VENZAAANNIÒSTATADEL!LTROFATTOREPROGNOSTICOIMPORTANTESIÒ RIVELATOIL0ERITONEAL#ANCER)NDEX0#) METODODIQUANTIlCAZIONEDELLA MALATTIAPERITONEALEMESSOAPUNTODA3UGARBAKER,ASOPRAVVIVENZAA ANNINEIPAZIENTICON0#)dÒSTATADELVSNEIPAZIENTICON 0#)P 6ALUTANDOQUINDIISOLIPAZIENTICONFATTORIPROGNOSTI CIFAVOREVOLI##   0#)d LASOPRAVVIVENZAAANNIÒSTATAPARIAL  CONUNAMEDIANADISOPRAVVIVENZADIMESI  0SEUDOMIXOMAPERITONEI3ETTANTAPAZIENTIAFFETTIDAPSEUDOMIXOMA PERITONEISONOSTATISOTTOPOSTIALTRATTAMENTOINTEGRATODICHIRURGIACITORI DUTTIVAECHEMIOIPERTERMIAPERFUSIONALEINTRAPERITONEALE ,ASOPRAVVIVENZAGLOBALEAANNIÒSTATADEL LAPROGRESSIONFREE SURVIVALDEL ELALOCALPROGRESSIONFREE SURVIVALDEL!DUN FOLLOW UPMEDIANODIMESI PAZIENTI SONOVIVENTISENZA MALATTIAE CONMALATTIA#ONSIDERANDOISOLIPAZIENTICONRECIDIVA NELDEICASIQUESTAÒSTATAANCORALOCO REGIONALE MENTREILHA MOSTRATOUNCOINVOLGIMENTOPLEURICOCHEPOTREBBEAVEREUNACONNOTAZIONE IATROGENAPIáCHEMETASTATICA -ESOTELIOMAPERITONEALE3ESSANTUNOPAZIENTIAFFETTIDAMESOTELIOMAPE RITONEALESONOSTATISOTTOPOSTIALTRATTAMENTOINTEGRATO)N PAZIENTI SIÒOTTENUTAUNACITORIDUZIONEOTTIMALE,ASOPRAVVIVENZAGLOBALEAANNI ÒSTATADEL LASOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIAÒSTATAPARIAL,A SOPRAVVIVENZAMEDIANALIBERADAMALATTIAÒSTATADIMESI!TTUALMENTE PAZIENTISONOVIVISENZAMALATTIA CONMALATTIAESONODECEDUTI ,ACOMPLETEZZADELLACITORIDUZIONESIÒRIVELATAANCHEINQUESTOSTUDIOUN FATTOREPROGNOSTICORILEVANTEAIlNIDELLASOPRAVVIVENZA)NFATTINEIPAZIENTI CONCITORIDUZIONEOTTIMALEMALATTIARESIDUAMM LAMEDIANADI SOPRAVVIVENZAÒSTATADIMESI MENTRENEIPAZIENTICONMALATTIARESIDUA MMÒSTATADIMESIP   /VAIO.OVANTAQUATTROPAZIENTIAFFETTEDACARCINOSIPERITONEALEDAPRIMI TIVOEPITELIALEOVARICO SONOSTATESOTTOPOSTEADINTERVENTODIPERITONECTO MIAEPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICAINTRAPERITONEALE.ELLAQUASI TOTALITË LEPAZIENTIERANOSTATEPRECEDENTEMENTETRATTATECONVARIREGIMI DICHEMIOTERAPIAEDINTERVENTIDIDE BULKINGCHIRURGICOSPESSOREITERATI !LMOMENTODELLINTERVENTOTUTTEERANOAFFETTEDACARCINOSIPERITONEALE AVANZATAENELDEICASIERAPRESENTEASCITE,APERITONECTOMIAÒSTATA COMPLETAODOTTIMALENELLDELLEPAZIENTI,ASOPRAVVIVENZAGLOBALEA ANNI VALUTATAADUNFOLLOW UPMINIMODIMESI ÒSTATADEL MENTRE LASOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIAÒSTATAPARIALµATTUALMENTEIN CORSOUNOSTUDIORANDOMIZZATODIFASE))) ))) #ONSIDERAZIONI CONCLUSIVE ,A PERFUSIONE IPERTERMICO ANTIBLASTICA DEGLI ARTI SIÒDIMOSTRATAUNATECNICADISICURAEFlCACIANELTRATTAMENTONEOADIUVANTEDEI

35,1&,3,',,3(57(50,$



MELANOMIEDEISARCOMIDEGLIARTI,A0)!RAPPRESENTAOGGIILTRATTAMENTODISCELTA DEIMELANOMIDEGLIARTIINFASEDIDIFFUSIONELOCO REGIONALE,INTRODUZIONEDEL 4.&HACERTAMENTEPOTENZIATOLEFlCACIATERAPEUTICADELLATECNICACHE GRAZIE ALLUTILIZZAZIONEDIQUESTACITOCHINA ÒINGRADODIASSICURAREUNARISPOSTACOMPLETA NELDEIPAZIENTIAFFETTIDAMALATTIAhBULKYv .EISARCOMIDELLEPARTIMOLLIDEGLIARTILAPERFUSIONEIPERTERMICO ANTIBLASTICA CON4.&HACONSENTITODIOTTENERERISPOSTECOMPLETENELLORDINEDEL ED OBBIETTIVENEL DEICASI,EFFETTODIMAGGIORERILEVANZAÒSTATALAPOSSIBILITË DIEFFETTUAREUNACHIRURGIACONSERVATIVANEL DEIPAZIENTIALTRIMENTIDESTI NATIADUNACHIRURGIADEMOLITIVAAMPUTAZIONEODISARTICOLAZIONE OFORTEMENTE RIDUTTIVADELLAFUNZIONALITË ,ACARCINOSIPERITONEALEÒSTATAALUNGOCONSIDERATAUNACONDIZIONECOMUNQUE TERMINALE SUSCETTIBILEDISOLAPALLIAZIONE,ASTRATEGIATERAPEUTICASIÒPROFON DAMENTEMODIlCATANEGLIULTIMIANNIGRAZIEPRINCIPALMENTEAGLISFORZIDI3UGAR BAKERCHEHAINDIVIDUATODEIPATTERNSCLINICIRICONOSCIBILI COMUNIACARCINOSI CONSCARSAATTITUDINEALLAMETASTATIZZAZIONESISTEMICA)NTALICASIILTRATTAMENTO AGGRESSIVOCONPERITONECTOMIAECHEMIOTERAPIALOCOREGIONALEPUÛINVECEAVERE INTENTICURATIVI PURCHÏLACHIRURGIAESITIINUNACITORIDUZIONEALMENOOTTIMALE AGGREGATINEOPLASTICIRESIDUIINFERIORIAMMDIDIAMETRO ELACHEMIOTERAPIA INTRAPERITONEALEVENGACONDOTTAENTROLEOREDALLINTERVENTO1UESTULTIMA SIA ESSAINFUSIONALEPOSTOPERATORIAIMMEDIATAOMEGLIOANCORAPERFUSIONALEIPERTER MICAINTRAOPERATORIA HALOSCOPODIELIMINARELAMALATTIAMICROSCOPICARESIDUA EDINIBIREINUOVIIMPIANTIDICELLULELIBERATESIINADDOMECONLAMANIPOLAZIONE DELTUMORE4ALETRATTAMENTOINTEGRATOCOMPORTAINMANIESPERTEUNAMORBILITË MAGGIORECHEOSCILLAMEDIAMENTETRAILEDILEDUNAMORTALITËDEL  EDEVEESSERECONDOTTOINCENTRIDIECCELLENZA,APROBABILITËDISUCCESSOÒFUN ZIONEDELTIPOISTOLOGICODELLACARCINOSI ESSENDOMASSIMAPERLOPSEUDOMIXOMA DIORIGINEAPPENDICOLAREOLTRELDISOPRAVVIVENZAAANNI DELLAQUANTITËE DELLADIFFUSIONEDELLAMALATTIA)NDICEDI#ARCINOSI0ERITONEALE EDELLADEGUATEZZA DELLACITORIDUZIONECHIRURGICACHEDEVEPERLOMENOELIMINAREGLIIMPIANTINEOPLA STICIDIDIMENSIONITALIDANONCONSENTIRELADIFFUSIONEDELCHEMIOTERAPICO5N IMPORTANTEFATTOREPROGNOSTICOSFAVOREVOLESONOIPREGRESSIINTERVENTICHIRURGICI NONCURATIVIDELLACARCINOSI CHESPOSTANOOLTREILPERITONEOhLULTIMOMARGINEv DIMALATTIA MENTREUNINTERVALLOLIBERODAMALATTIASUPERIOREAANNIFRAILTRAT TAMENTODELTUMOREPRIMITIVOELINSORGENZADELLACARCINOSISEMBRA DARISULTATI ANCORAPRELIMINARI AVEREUNFORTEIMPATTOPOSITIVOSULLASOPRAVVIVENZA 5NRECENTESTUDIOOLANDESEHARANDOMIZZATOPAZIENTICONCARCINOSIDIORIGINECO LORETTALEARICEVEREPERITONECTOMIA CHEMIOIPERTERMIAECHEMIOTERAPIASISTEMICAVS CHIRURGIAPALLIATIVAELASTESSACHEMIOTERAPIASISTEMICAEDÒSTATOINTERROTTOPERMOTIVI ETICIDOPOCHEUNANALISIPRELIMINAREDEIDATIAVEVADIMOSTRATOUNASOPRAVVIVENZA MEDIADUEVOLTEMAGGIORENELBRACCIOSPERIMENTALERISPETTOAQUELLODICONTROLLO

"IBLIOGRAlA $AHL/)NTERACTIONOFHYPERTHERMIAANDCHEMOTHERAPY2ECENT2ESULTS#ANCER2ES   $EWHIRST-7 *ONES% 3AMULSKI4 ETAL(YPERTHERMIA)N+UFE$7 0OLLOCK2% 7EICHSELBAUM22 "AST2#*R 'ANSLER43 (OLLAND*& &REI%)))EDS #ANCER-EDICINEED (AMILTON "#DECKER )NC  PP 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

$I&ILIPPO& #ALABRÛ! 'IANNARELLI$ ETAL0ROGNOSTICVARIABLESINRECURRENTLIMBMELANOMATREATED WITHHYPERTHERMICANTIBLASTICPERFUSION#ANCER   *ONES %, 3AMULSKI 46 6UJASKOVIC : ET AL (YPERTHERMIA )N 0EREZ #! "RADY ,7 (ALPERIN %# 3CHMIDT 5LLRICH2+EDS 0RINCIPLESAND0RACTICEOF2ADIATION/NCOLOGYED 0HILADELPHIA ,IP PINCOTT7ILLIAMS7ILKINS  PP  3CHRAFFORDT+OOPS( 6AGLINI- 3UCIU3 ETAL0ROPHYLACTICISOLATEDLIMBPERFUSIONFORLOCALIZED HIGH RISKLIMBMELANOMA2ESULTSOFAMULTICENTERRANDOMIZEDPHASE)))TRIAL%UROPEAN/RGANIZATIONFOR 2ESEARCHAND4REATMENTOF#ANCER-ALIGNANT-ELANOMA#OOPERATIVE'ROUP0ROTOCOL THE7ORLD (EALTH/RGANIZATION-ELANOMA0ROGRAM4RIAL ANDTHE.ORTH!MERICAN0ERFUSION'ROUP3OUTHWEST /NCOLOGY'ROUP *#LIN#ONCOL   3UGARBAKER0(0ERITONECTOMYPROCEDURES!NN3URG   9AN4$ %SQUIVEL* #ARMIGNANI0 ETAL#YTOREDUCTIONAND)NTRAPERITONEAL#HEMOTHERAPYFORTHE-ANAGE MENTOF.ON 'YNECOLOGICAL0ERITONEAL3URFACE-ALIGNANCY*%SP#LIN#ANCER2ES  

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



ÓÓ *Àˆ˜Vˆ«ˆÊ`ˆÊV…i“ˆœÌiÀ>«ˆ> >ÃȓœÊœ«iâ

,ACHEMIOTERAPIAÒSTATAINIZIALMENTEUSATAPERCURARETUMORIMETASTATICIERESTAANCORA LATERAPIADISCELTAINQUESTAFASEDELLAMALATTIANEOPLASTICA.ELCORSODEGLIANNI TUTTA VIA ILSUORUOLOSIÒESTESOANCHEALTRATTAMENTODELLAMALATTIALOCALEINASSOCIAZIONE ALLACHIRURGIAEDALLARADIOTERAPIACHEMIOTERAPIAPRIMARIAEDADIUVANTE APPORTANDO UNCONTRIBUTOSIGNIlCATIVONELRIDURRELERICADUTEPOST CHIRURGICHEENELLAUMENTAREIL NUMERODIINTERVENTICHIRURGICICONSERVATIVICONPOSSIBILITËDICONSERVARELAFUNZIONE DELLORGANO.ELLOSTESSOTEMPOÒEMERSOCHEGLIAGENTICHEMIOTERAPICISONOTRAIFARMACI APIáBASSOINDICETERAPEUTICO POTENZIALMENTEINGRADODICAUSAREEFFETTICOLLATERALIGRAVI CHEDAUNAPARTENELIMITANOLUSOEDALLALTRARICHIEDONOAPPROFONDITECONOSCENZEDI FARMACOCINETICA FARMACODINAMICAEINTERAZIONITRAFARMACIPERPOTERESSEREUSATICON EFlCACIAESICUREZZAµEMERSO ALTRESÖ CHELACOMPARSADIFARMACORESISTENZARAPPRE SENTALOSTACOLOMAGGIOREALCONSEGUIMENTODIUNMAGGIORNUMERODIGUARIGIONIECHE UNRUOLOIMPORTANTEHAILMANTENIMENTODIUNADEGUATAINTENSITËDIDOSEDEIFARMACI SOMMINISTRATI.EGLIULTIMIANNI TUTTAVIA UNAGRANMOLEDIRICERCHEHAFORNITOIMPORTANTI INFORMAZIONISUIMECCANISMIMOLECOLARICHESTANNOALLABASEDIVARIEVENTIBIOLOGICIDELLA CELLULAEDELLASENSIBILITËORESISTENZAAIFARMACI#IÛHACONDOTTOADUNRIPENSAMENTO DELLACHEMIOTERAPIADELCANCRO ALLIDENTIlCAZIONEDINUOVIBERSAGLIMOLECOLARIEDALLA INDIVIDUAZIONEDINUOVESTRATEGIETERAPEUTICHESUBASEBIOMOLECOLARECHE UNITAMENTE ALLAPOSSIBILITËDIUNAMIGLIOREPROTEZIONEDEITESSUTINORMALIDAGLIEFFETTIDANNOSIDEI FARMACIANTIPROLIFERATIVI HACREATONUOVEBASIPERPOTERMIGLIORAREIRISULTATITERAPEUTICI SOPRATTUTTOINQUEIPAZIENTICHEOGGITRAGGONOMINORBENElCIODALLACHEMIOTERAPIAPER ESSEREPORTATORIDITUMORICHEMIORESISTENTI

!PPLICAZIONICLINICHEDELLACHEMIOTERAPIA ) #HEMIOTERAPIAADIUVANTE2APPRESENTALUSODELLACHEMIOTERAPIADOPOCHEIL TUMOREPRIMITIVOÒSTATOCONTROLLATODALLACHIRURGIAORADIOTERAPIA6IENE PERTANTO ESEGUITAINPAZIENTISENZAEVIDENZACLINICADINEOPLASIA MAARISCHIOSIGNIlCATIVO DIRICADUTAINBASEALLAVALUTAZIONEDIDETERMINATIPARAMETRIPROGNOSTICIRIFERENTISI GENERALMENTE ALLESTENSIONELOCALEDELLAMALATTIAEDALLAPRESENZAOMENODI DETERMINATECARATTERISTICHEMORFOLOGICHEEBIOLOGICHE,USODELLACHEMIOTERA PIAINQUESTAFASEHAVANTAGGITEORICIPERCHÏRIVOLTOCONTROUNIPOTETICORESIDUO NEOPLASTICODIPICCOLEDIMENSIONIMICROMETASTASI CHEDOVREBBEESSEREPIáSEN SIBILEAIFARMACIANTITUMORALI,AVALUTAZIONEDELLEFlCACIADELLACHEMIOTERAPIA ADIUVANTEVIENEEFFETTUATADETERMINANDOLASOPRAVVIVENZALIBERADAMALATTIA ELASOPRAVVIVENZAGLOBALE,ASCELTADELREGIMECHEMIOTERAPICOADIUVANTEDA USAREINUNADETERMINATANEOPLASIA USUALMENTESIBASASULLEPERCENTUALIDIRISPOSTE OGGETTIVEOSSERVATEINPAZIENTICONLASTESSAMALATTIAINFASEAVANZATA)NGENERE ÒPOCOPROBABILECHEUNREGIMECHEMIOTERAPICORISULTIEFlCACEINADIUVANTESE 



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

4ABELLA.EOPLASIEINCUILACHEMIOTERAPIAADIUVANTESIÒDIMOSTRATAEFlCACE #ARCINOMADELLAMAMMELLA #ARCINOMADELCOLON RETTO /STEOSARCOMA 4UMOREDI7ILMS .ELCASODELCARCINOMADELLAMAMMELLAEDELCOLON RETTO ILNUMERODELLEVITESALVATEDALLACHEMIOTERAPIA ADIUVANTEÒCONSIDEREVOLEPERLELEVATAINCIDENZADIQUESTENEOPLASIE ANCHESELADIFFERENZATRAIPAZIENTI TRATTATIEICONTROLLIÒATTUALMENTEANCORAMODESTA

NONÒINGRADODIPRODURRESOSTANZIALIPERCENTUALIDIRISPOSTEINFASEAVANZATA)L REGIMESCELTODEVE POI DIMOSTRAREDIESSEREEFlCACEINUNOSTUDIOPROSPETTICO RANDOMIZZATOCONUNBRACCIODICONTROLLOTRATTATOCONSOLATERAPIALOCALE,ASCELTA DEIPAZIENTIDASOTTOPORREACHEMIOTERAPIAADIUVANTESIBASASULLAVALUTAZIONE DELRISCHIODIRICADUTADELLAMALATTIADOPOTERAPIALOCALEDElNITIVA.ELSINGOLO PAZIENTE NONESISTEMODOPERSTABILIRESELACHEMIOTERAPIAADIUVANTEÒSTATADI FATTOEFlCACEESEILRAPPORTOCOSTOBENElCIOCOSTOINTERMINIDITOSSICITËED ECONOMICI ÒRISULTATOFAVOREVOLE4UTTAVIA TALEPROBLEMAPUÛESSEREPERCEPITO COMENONRILEVANTESEILPAZIENTERESTALIBERODAMALATTIAENONESISTONOSEQUELE DELTRATTAMENTOALUNGOTERMINE,ACHEMIOTERAPIAADIUVANTEÒSTATAUSATAINVARIE NEOPLASIE CONSUCCESSOINALCUNEDIESSE4ABELLA  )) #HEMIOTERAPIAPRIMARIAµANCHEDETTANEOADIUVANTEE COMELACHEMIOTERAPIA ADIUVANTE ÒRIVOLTACONTROLEEVENTUALIMICROMETASTASIINPRESENZADIUNANEOPLASIA APPARENTEMENTELOCALIZZATA%SSA PERÛ VIENESOMMINISTRATAPRIMADELLINTERVENTO CHIRURGICO CIOÒCOMETRATTAMENTOPRIMARIO,ACHEMIOTERAPIAPREOPERATORIAHA NUMEROSI VANTAGGI POTENZIALI RISPETTO A QUELLA POST OPERATORIA 4ABELLA   ,ESPOSIZIONEPIáPRECOCEDELLECELLULETUMORALIALLAZIONEDEIFARMACIANTITUMO RALIPUÛPREVENIRELESPANSIONEDIFENOTIPIFARMACORESISTENTIINSORTIPERMUTAZIONE SPONTANEADELLECELLULENEOPLASTICHE)NMODELLISPERIMENTALI LUSODELLACHEMIO TERAPIAPREOPERATORIAPREVIENELAPERTURBAZIONECINETICAASSOCIATAADUNINCREMENTO DELLAPROLIFERAZIONEDELLECELLULECHECOSTITUISCONOLEMICROMETASTASI,ARIMOZIONE CHIRURGICADELTUMOREPRIMITIVODETERMINEREBBEUNADIMINUZIONEDISOSTANZEAN TIANGIOGENETICHECIRCOLANTICONCONSEGUENTEAUMENTODELLANEOANGIOGENESIALIVELLO 4ABELLA6ANTAGGIDELLACHEMIOTERAPIAPRIMARIA 3UPERAMENTODELLAFARMACORESISTENZAMEDIANTEESPOSIZIONEPIáPRECOCEDELLECELLULETUMORALIALLAZIONE DEIFARMACIANTITUMORALI 0REVENZIONEDELLAUMENTODELLACRESCITADELLEMICROMETASTASIPEREFFETTODELLARIMOZIONEDELTUMORE PRIMITIVO 3OMMINISTRAZIONEDELLACHEMIOTERAPIAATTRAVERSOUNSISTEMAVASCOLAREINTEGRO 0OSSIBILITËDIVALUTAREOGGETTIVAMENTELARISPOSTAAIFARMACI 0OSSIBILITËDIEFFETTUAREUNMAGGIORNUMERODIINTERVENTICHIRURGICICONSERVATIVIMEDIANTESOTTOSTADIAZIONE DELLANEOPLASIA 6ALUTAZIONEDEGLIEFFETTIBIOLOGICIDELLACHEMIOTERAPIASULTUMORE

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



DELLEMICROMETASTASI LACUICRESCITAÒINCREMENTATAPERINIBIZIONEDELLAPOPTOSI5N TRATTAMENTOCHEMIOTERAPICOPRIMARIO INOLTRE CONSENTEDISOMMINISTRAREGLIAGENTI ANTIPROLIFERATIVIINASSENZADIFENOMENIDISCLEROSILOCALE CORRELATIALLACHIRURGIA EOALLARADIO TERAPIA CHEPOSSONOIMPEDIREILRAGGIUNGIMENTODICONCENTRAZIONI ADEGUATEDIFARMACO PROTEGGENDOINTALMODOEVENTUALICELLULENEOPLASTICHERESI DUE$IGRANDEIMPORTANZAÒLAPOSSIBILITËDIVALUTAREOGGETTIVAMENTELARISPOSTA DELTUMOREAIFARMACI3EVIENEEVIDENZIATAUNACORRELAZIONETRARISPOSTADELLANEO PLASIAPRIMITIVAEANDAMENTODELLAMALATTIA LAPRIMAPUÛSERVIRECOMESURROGATO DELLARISPOSTADELLEMICROMETASTASIALTRATTAMENTO)NOLTRE UNABUONARISPOSTAALLA CHEMIOTERAPIAPRIMARIAPOTREBBEINDICARELOPPORTUNITËDIULTERIORICICLIDELLASTESSA TERAPIA MENTREUNACATTIVARISPOSTAPOTREBBEINDURREADUSAREREGIMINONCROSS RESISTENTI,APOSSIBILITËDIEFFETTUAREUNMAGGIORNUMERODIINTERVENTICHIRURGICI CONSERVATIVIÒCORRELATAADUNAREGRESSIONESIGNIlCATIVADELLALESIONEPRIMITIVA MENTRELAPOSSIBILITËDIDETERMINAREILSIGNIlCATODIVARIMARCATORIBIOLOGICISU CAMPIONI DI TESSUTO NEOPLASTICO PRELEVATI PRIMA E DOPO LA CHEMIOTERAPIA PUÛ CONSENTIREDIINDIVIDUAREFATTORIPREDITTIVIDELLARISPOSTAOINDICATIVIDELLEVOLUZIONE DELLANEOPLASIA%SISTONOANCHEPOTENZIALISVANTAGGIINQUESTOAPPROCCIO RITENUTI COMPLESSIVAMENTEDIMINOREIMPORTANZARISPETTOAIPOTENZIALIVANTAGGIA LAMA LATTIAPUÛPROGREDIREDURANTEILTRATTAMENTOCHEMIOTERAPICO SEBBENEINMENODEL DEIPAZIENTIB LOSTADIOPATOLOGICODELLANEOPLASIAPUÛRISULTAREMODIlCATO DALLAREGRESSIONEDELLALESIONEPRIMITIVAEDALLACONVERSIONEDILINFONODIPOSITIVI IN LINFONODI NEGATIVI ALTERANDO LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DEL PAZIENTE .ELLA 4ABELLASONORIPORTATIITUMORIINCUILACHEMIOTERAPIAPRIMARIAÒSTATAUSATA CONSUCCESSO.ONNECESSARIAMENTECIÛHACOMPORTATOUNPROLUNGAMENTODELLA SOPRAVVIVENZA MASOVENTEÒSTATOPOSSIBILECONSERVARELORGANOOLAFUNZIONE FATTOCHEDIPERSÏGIUSTIlCAILRICORSOATALEPROCEDURATERAPEUTICA ))) #HEMIOTERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA ,A CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE AVANZATEOMETASTATICHEPERLEQUALINONESISTEUNAVALIDAALTERNATIVATERAPEUTICA ÒDAALCUNIDENOMINATACHEMIOTERAPIADIINDUZIONE)LBENElCIODELTRATTAMENTO

4ABELLA.EOPLASIEINCUILACHEMIOTERAPIAPRIMARIASIÒDIMOSTRATAEFlCACE #ARCINOMADELLAMAMMELLA #ARCINOMADELLANO #ARCINOMADELLALARINGE #ARCINOMADELLESOFAGO #ARCINOMADELLOSTOMACOPROBABILE #ARCINOMADELLAVESCICA #ARCINOMADELLACERVICEUTERINA 3ARCOMIDEITESSUTIMOLLI /STEOSARCOMA .EOPLASIEINFASELOCALMENTEAVANZATAINCUILACHEMIOTERAPIAPRIMARIAÒRISULTATAINGRADODIAUMENTAREIL NUMERODIINTERVENTICHIRURGICICONSERVATIVIPRESERVANDOLAFUNZIONEDELLORGANOANCHESECIÛNONIMPLICA UNMIGLIORAMENTODELLASOPRAVVIVENZA

21&2/2*,$0(',&$35$7,&$



VIENEVALUTATOINBASEALGRADODIREGRESSIONEDIUNAMALATTIAMISURABILEOVA LUTABILE)LCRITERIOPIáIMPORTANTEDIVALUTAZIONEDELLEFlCACIADELLATERAPIAÒ LOTTENIMENTODIUNARISPOSTACOMPLETA PREREQUISITOPERCHÏSIPOSSASPERAREIN UNAGUARIGIONEDELLAMALATTIA!TALlNE LARISPOSTADEVEPERSISTEREANCHEDOPO LASOSPENSIONEDELTRATTAMENTO0ERTANTO ILMIGLIORCRITERIOPERVALUTARELAQUALITË DELLA RISPOSTA COMPLETA Ò LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA RICADUTA RELAPSE FREE SURVIVAL ,ERISPOSTEPARZIALIRIDUZIONEtDELLAMASSANEOPLASTICA NONSI TRADUCONO INGENERE INUNNOTEVOLEBENElCIOCLINICOPERLALOROBREVEDURATAE LOSCARSOIMPATTOSULLASOPRAVVIVENZADELPAZIENTE,USODELTEMPOALLAPRO GRESSIONEPERVALUTAREINSIEMELERISPOSTECOMPLETEEPARZIALIELASTAZIONARIETË DIMALATTIAPUÛDAREUNINDICAZIONESULLEFlCACIAGLOBALEDELTRATTAMENTONELLA PRATICACLINICA MANONCONSENTEDIDElNIREACCURATAMENTELEPOTENZIALITËDIUNA TERAPIASPERIMENTALEPERCHÏOSCURAILSIGNIlCATODELLERISPOSTECOMPLETE0ERTANTO SAREBBEOPPORTUNOVALUTARESEPARATAMENTELERISPOSTECOMPLETEEQUELLEPARZIALI 1UESTULTIME TUTTAVIA HANNONOTEVOLEIMPORTANZANELLAVALUTAZIONEDELLATTIVITË DINUOVIFARMACIPERSTABILIRESEÒOPPORTUNAUNULTERIORESPERIMENTAZIONECLINICA !LTRIPARAMETRIDIVALUTAZIONE QUALILADURATAMEDIANADELLARISPOSTAELASOPRAV VIVENZAMEDIANA SONODISCARSOSIGNIlCATOCLINICO AMENOCHELAPERCENTUALEDI RISPOSTECOMPLETENONSIA3EBBENELEPIáFREQUENTINEOPLASIESOLIDE QUALI ILCANCRODELPOLMONE DELLAMAMMELLA DELLAPROSTATAEDELTRATTOGASTROINTESTINALE INFASEMETASTATICANONSIANOATTUALMENTEGUARIBILIDALLACHEMIOTERAPIA QUESTA MODALITËTERAPEUTICADASOLAÒhCURATIVAvCIOÒ INGRADODIGUARIRE NEICONFRONTI DIVARITUMORIINFASEAVANZATA4ABELLA  #HEMIOTERAPIADICOMBINAZIONE µORAMAINOTODATEMPOCHELASSOCIAZIONEDIPIáFARMACIANTITUMORALIÒPIáEFlCACEDEGLI AGENTISINGOLIIQUALI CONQUALCHERARAECCEZIONE NONSONOINGRADODIGUARIREILCANCRO,A 4ABELLA.EOPLASIEINFASEAVANZATAGUARIBILICONLASOLACHEMIOTERAPIA #ORIONCARCINOMA ,EUCEMIALINFATICAACUTA ,EUCEMIAMIELOIDEACUTA ,EUCEMIAMIELOIDECRONICA ,EUCEMIAACELLULECAPELLUTEPROBABILE -ALATTIADI(ODGKIN ,INFOMINON (ODGKINADALTORISCHIO .EOPLASIEDELTESTICOLO 2ABDOMIOSARCOMAEMBRIONALE 3ARCOMADI%WING 4UMOREDI7ILMS #ARCINOMADELLOVAIO #ARCINOMAPOLMONAREAPICCOLECELLULE

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



4ABELLA0RINCIPIDICHEMIOTERAPIADICOMBINAZIONE 3ELEZIONARESOLOFARMACISINGOLARMENTEATTIVINELLASPECIlCANEOPLASIA /GNIFARMACODOVREBBEAVEREUNMECCANISMODAZIONEDIVERSOENONDOVREBBEESISTERERESISTENZA CROCIATATRAUNFARMACOELALTRO ,OSPETTRODITOSSICITËDEISINGOLIFARMACIDOVREBBEESSEREDIVERSO /GNIFARMACODEVEESSEREUSATOINDOSEOTTIMALE ,ASSOCIAZIONEFARMACOLOGICADEVEESSERESOMMINISTRATAADINTERVALLIAPPROPRIATIPERCONSENTIREILRECUPERO DEITESSUTINORMALITRAUNCICLOELALTRO

SUPERIORITËDELLAPOLICHEMIOTERAPIAPUÛESSERESPIEGATAINVARIOMODOA OGNIAGENTESINGOLO DETERMINALAMASSIMADISTRUZIONECELLULARENELLAMBITODELLADOSETOLLERATADALLORGANISMO B LACOPERTURANEICONFRONTIDELLECELLULERESISTENTIÒPIáVASTAC LOSVILUPPODICLONIRE SISTENTIDACELLULEINIZIALMENTESENSIBILIPUÛESSEREPREVENUTOORALLENTATO.ELCORSODEGLI ANNISONOSTATIIDENTIlCATIALCUNIPRINCIPIUTILIPERGUIDARELASCELTADEIFARMACIDAASSOCIARE PERDISEGNAREESVILUPPARENUOVECOMBINAZIONITERAPEUTICHE4ABELLA ANCHESEANCORA OGGIIFARMACIVENGONOASSOCIATISUBASEPREVALENTEMENTEEMPIRICA)NGENERALE TUTTAVIA Ò OPPORTUNOSCEGLIERESOLOFARMACISINGOLARMENTEATTIVICHENONABBIANOTOSSICITËSOVRAPPO NIBILE%SSIDEVONOESSERESOMMINISTRATIINDOSIESCHEDULEOTTIMALILARIDUZIONEDELLADOSE DIUNFARMACOEFlCACEPERCOMPENSARELATOSSICITËRELATIVAALLAGGIUNTADIUNALTROFARMACO MENOEFlCACE PUÛCOMPORTAREUNADIMINUZIONESIGNIlCATIVADELLAPERCENTUALEGLOBALEDI RISPOSTEDELLACOMBINAZIONE)NGENERE LINTERVALLOTRAUNCICLOELALTRODICHEMIOTERAPIAVIENE STABILITOINBASEALTEMPODIRECUPERODALLATOSSICITËDELTESSUTOODELLORGANONORMALIPIá SENSIBILIALLAZIONECITOTOSSICADEIFARMACI5SUALMENTE ILBERSAGLIONORMALEPIáIMPORTANTEÒ ILMIDOLLOOSSEO1UESTOHALACAPACITËDIFORNIRECELLULEMATUREALSANGUEPERIFERICOPER  GIORNIDOPOLINSULTOTOSSICOALLECELLULESTAMINALI0ERTANTO LALEUCOPENIAELAPIASTRINOPENIA INGENERESIEVIDENZIANO GIORNIDOPOLAPRIMASOMMINISTRAZIONE3EILPAZIENTEÒSTATO PRECEDENTEMENTETRATTATO ITEMPIPOSSONOALLUNGARSIILNADIRCOMPAREDOPO GIORNIE ILRECUPEROÒCOMPLETOENTROINVECEDIGIORNI3EILCOMPARTIMENTODICELLULESTAMINALI ÒSTATORIDOTTODALLAPRECEDENTECHEMIOTERAPIAEORADIOTERAPIA ITEMPIDICOMPARSADELNADIR POSSONOESSEREPIáBREVIEQUELLIDICOMPLETAMENTODELRECUPEROMIDOLLAREPIáLUNGHI)L MAGGIORRISCHIOPERILPAZIENTEÒRAPPRESENTATODALLENTITËEDALLADURATADELNADIRUNNUMERO DINEUTROlLI—,EDIPIASTRINE—,COMPORTAUNRISCHIONOTEVOLE RISPETTIVAMEN TE DIINFEZIONIEDIEMORRAGIESOPRATTUTTOSEDURAPIáDI GIORNI3ESIAUMENTALADOSE DEIFARMACI NELLAMBITODELLEDOSICONVENZIONALI SIOTTIENEUNNADIRPIáBASSO MANONSI MODIlCANOITEMPIDIRECUPERO3ESIANTICIPALASUCCESSIVASOMMINISTRAZIONEDIFARMACI QUANDOILRECUPERODELMIDOLLOÒAPPENAINIZIATOA AGIORNATA LATOSSICITËSUCCESSIVAPUÛ ESSEREPIáGRAVE4UTTAVIA SEILCICLODITERAPIAPREVEDEDUESOMMINISTRAZIONIDIFARMACITRA DILORODISTANZIATEDA GIORNI LOMISSIONEDELLASECONDASOMMINISTRAZIONECOMPORTAUNA LEUCOPENIAEDUNAPIASTRINOPENIANONDISSIMILIDAQUELLEOSSERVATECONLASOMMINISTRAZIONE COMPLETADELCICLOTERAPEUTICO SUGGERENDOCHELASECONDADOSENONINCIDESIGNIlCATIVAMENTE SULLAMIELODEPRESSIONE VEROSIMILMENTEPERCHÏLECELLULESTAMINALISONOANCORAQUIESCENTI 1UESTECONSIDERAZIONIHANNOINDOTTOASELEZIONAREUNINTERVALLOLIBERODIDUESETTIMANETRA UNCICLOELALTRODIMOLTEASSOCIAZIONIRISULTATENOTEVOLMENTEEFlCACIILNUOVOCICLOINIZIA INAGIORNATA SEILCICLOPREVEDELASOMMINISTRAZIONEDEIFARMACINEIGIORNIE EINA GIORNATA SEESSAINVECEAVVIENENEIGIORNIE)NALCUNITUMORIARAPIDACRESCITALINFOMI LEUCEMIE TUTTAVIA QUESTASCHEDULANONÒAPPROPRIATAPERCHÏILTUMOREHALAPOSSIBILITËDI



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

RICRESCERENELPERIODODIRIPOSOEVANNOUSATITEMPIDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACIDIVERSI)N REALTË NELLAPRATICACLINICACÒSPESSOLANECESSITËDIDOVERMODIlCARELADOSEEOLASCHEDULA DEIFARMACIPERADATTAREILTRATTAMENTOALLATOLLERABILITËDELSINGOLOPAZIENTE.ELFARCIÛ ÒBENECONSIDERARECHEUNARIDUZIONEDELLINTENSITËDIDOSEPUÛCOMPORTAREUNADIMINUZIONE SIGNIlCATIVADELLEFlCACIADELTRATTAMENTO COMPROMETTENDONEILPOTENZIALEERADICATIVOINUN TUMORECHEMIOSENSIBILE0UÛESSEREUTILE PERTANTO RICORREREALLUSODEIFATTORIDICRESCITA EMOPOIETICIPERMANTENERELINTENSITËDIDOSEE COMUNQUE APPORTAREEVENTUALIMODIlCAZIONI DIDOSEINMANIERASTANDARDIZZATA INACCORDOCONLELINEE GUIDACOMUNEMENTEACCETTATE PER EVITAREDIALTERAREARBITRARIAMENTEILREGIMECHEMIOTERAPICO/LTRECHESOMMINISTRARECICLI RIPETUTIDELLASTESSAASSOCIAZIONEFARMACOLOGICA ÒPOSSIBILEEFFETTUAREUNAPOLICHEMIOTERAPIA ALTERNANTEVEDICAP OUNAPOLICHEMIOTERAPIASEQUENZIALEVEDICAP  2ESISTENZAAIFARMACIANTITUMORALI !LLORCHÏUNTUMORENONRISPONDEOCESSADIRISPONDEREADUNFARMACO SIDICECHEÒ RESISTENTEAQUELFARMACO,ARESISTENZAAIFARMACIANTITUMORALICOSTITUISCEILMOTIVOPIá IMPORTANTEDIMANCATAGUARIGIONEDEIPAZIENTINEOPLASTICI ) 4IPIDIFARMACORESISTENZA3IDISTINGUONOVARITIPIDIRESISTENZAAIFARMACIA SECONDADEIFATTORIIMPLICATI ! 2ESISTENZADAFATTORIFARMACOLOGICIµINRELAZIONEALLUSODIFARMACI INAPPROPRIATI DOSAGGIOINADEGUATO INTERVALLOTROPPOLUNGOTRAUNCICLOE LALTRO PRESENZADISANTUARIFARMACOLOGICICONSCARSOOASSENTEAFmUSSODI FARMACOCERVELLO TESTICOLO PARTECENTRALEDIUNAGROSSAMASSACONRIDOTTA VASCOLARIZZAZIONE 0UÛ PERTANTO ESSEREUNARESISTENZASOLOAPPARENTE " 2ESISTENZADAFATTORICINETICI,ARESISTENZACINETICAPUÛESSEREINRAPPORTO ALFATTOCHELECELLULENEOPLASTICHESITROVINOINUNAFASEDELCICLOCELLULARE NONSENSIBILEAIFARMACIVEDICAP OSEMPLICEMENTELEGATAALLAVELOCITËDI CRESCITADELTUMOREVEDICAP )NGENEREÒRELATIVAEREVERSIBILETRANSITO RIA .ELLAMBITODELLARESISTENZACINETICAPUÛESSERECONSIDERATAQUELLALEGATA ADUNAIPERESPRESSIONEDELLAMOLECOLAP CHEÒUNINIBITOREDELLECHINASI CICLINA DIPENDENTIµNOTODATEMPOCHEITUMORICOSTITUITIDAPICCOLISFEROIDI MULTICELLULARILECELLULESONOCOMPATTATEEMOLTOADERENTITRALORO SONOMOLTO PIáRESISTENTIAIFARMACIANTITUMORALIDELLESTESSECELLULEINCOLTURAMONOSTRATO RISPETTOALLEQUALIHANNOUNAMINOREFRAZIONEDICRESCITA#IÛÒSTATOMESSOIN RAPPORTOALLAADESIONETRALECELLULE)LCONTATTOTRACELLULAECELLULA INEFFETTI INDUCEUNAIPERESPRESSIONEDIP CHE ASUAVOLTA DETERMINAUNARRESTODEL CICLOCELLULAREIN'PROTEGGENDOLACELLULADALLAPOPTOSIINDOTTADAIFARMACI ANTITUMORALICHEAGISCONOPREFERENZIALMENTESULLECELLULEINRAPIDAPROLIFERA ZIONE,ADEPLEZIONEDIP OTTENUTACONOLIGONUCLEOTIDIANTISENSO ÒINGRADO DIRIPRISTINARELASENSIBILITËDELLECELLULETUMORALIALLACHEMIOTERAPIA,ADESIONE INTERCELLULAREÒREGOLATADAMOLECOLEDIADESIONE5NADIQUESTE LA% CADERINA SEMBRAAVEREUNRUOLOIMPORTANTENELLINDUZIONEDELLARESISTENZAPOICHÏÒIN GRADODISTIMOLARELESPRESSIONEDIP,A% CADERINAÒESPRESSAVARIAMENTEIN DIVERSITIPIDITUMOREMAMMELLA STOMACO PROSTATA DISTRETTOCERVICOCEFALICO EPUÛAVERESIGNIlCATOPREDITTIVODIRISPOSTAALLACHEMIOTERAPIABASSILIVELLI INDICHEREBBEROUNAMIGLIORERISPOSTAALLATERAPIA # 2ESISTENZADAFATTORICELLULARIµILTIPODIRESISTENZAPIáIMPORTANTEEDÒ LEGATOAMECCANISMICELLULARIMOLTODIVERSI0UÛESSERESUDDIVISAINRESISTENZA INTRINSECAESECONDARIA CHEALOROVOLTAPOSSONOESSEREASSOLUTEERELATIVE VEDICAP 

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



2ESISTENZAINTRINSECA$ETTAANCHEPRIMITIVAOPRIMARIA RAPPRESENTAUNA PROPRIETËPOSSEDUTADALLACELLULAABINITIOCIOÒ lNDALMOMENTODELLASUA TRASFORMAZIONENEOPLASTICA EDÒPRESENTElNDALLAPRIMAESPOSIZIONEAL FARMACOOAIFARMACI6ARITUMORIRARAMENTERISPONDONOAIFARMACIDISPO NIBILICARCINOMIDELFEGATO DELLEVIEBILIARI PANCREATICI POLMONARINONA PICCOLECELLULE RENALI CEREBRALIEMELANOMA%SSISONO PERDElNIZIONE REFRATTARIALLACHEMIOTERAPIAEDANCHESENONHANNOUNACOMUNECELLULADI ORIGINE SPESSOORIGINANODACELLULEDUTTALIODACELLULECHERIVESTONOORGANI ESCRETORI1UESTECELLULESONODEPUTATEDINORMAALTRASPORTO ALLADETOSSI lCAZIONEEDESCREZIONEDIVARIETOSSINEAMBIENTALIE SEVANNOINCONTROA TRASFORMAZIONENEOPLASTICA POSSONOTRATTENEREQUESTEPROPRIETËELIMINANDO GLIAGENTIANTIPROLIFERATIVIDALLINTERNODELLACELLULA/LTRECHEGENERALE LARESISTENZAINTRINSECAPUÛESSERESPECIlCAPERES ILCARCINOMAOVARICO ÒSENSIBILEACISPLATINO CICLOFOSFAMIDE DOXORUBICINAEPACLITAXEL MAÒ PIUTTOSTORESISTENTEADANTIMETABOLITI NITROSOUREEEALCALOIDIDELLA6INCA  2ESISTENZAACQUISITA.OTAANCHECOMERESISTENZAINDOTTAOSECONDARIA Ò PRESENTEALLORCHÏUNTUMOREINIZIALMENTESENSIBILECESSADIRISPONDEREAL TRATTAMENTO!NCHEQUESTOTIPODIRESISTENZAPUÛESSEREPIUTTOSTOGENERALE OVVEROSPECIlCACOMENELCASODIRESISTENZAALMETHOTREXATE-48 PER AMPLIlCAZIONEGENICACONAUMENTATAPRODUZIONEDIDIIDROFOLATOREDUTTASI $(&2 NELLECELLULETUMORALI,ARESISTENZAACQUISITAÒSTATASPESSOINTER PRETATACOMEILRISULTATODIUNADATTAMENTODELLACELLULATUMORALEINDOTTO DALFARMACO)NLABORATORIO SIPOSSONOOTTENERECLONICELLULARIRESISTENTI MEDIANTEESPOSIZIONESUCCESSIVAACONCENTRAZIONICRESCENTIDIUNFARMA CO3ECONDOLIPOTESIDI'OLDIE #OLDMAN PIáFREQUENTEMENTEESSAÒIN RAPPORTOAMUTAZIONISOMATICHESPONTANEECASUALIVEDICAP CHE DANNOORIGINEAMUTANTIAVENTIUNBIOCHIMISMOMODIlCATOCHELIRENDE INSENSIBILIADUNOOPIáFARMACIECHE QUINDI SITRADUCEINUNVANTAGGIO PERLACELLULAEVIENETRASFERITOALLAPROGENIE  -ECCANISMICELLULARIDIFARMACORESISTENZA3ONORIPORTATINELLA4ABELLA  4ABELLA-ECCANISMICELLULARIDIFARMACORESISTENZA 4RASPORTODELFARMACO

$IMINUZIONEDELTRASPORTOINTRACELLULARE !UMENTODELTRASPORTOEXTRACELLULARE $IMINUZIONEDELTRASPORTOINTRANUCLEARE

-ETABOLISMODELFARMACO

2IDOTTAATTIVAZIONE !UMENTOINATTIVAZIONE

!LTERAZIONEDELBERSAGLIO

!UMENTATILIVELLIDELBERSAGLIO 2IDOTTAAFlNITËDELFARMACOPERILBERSAGLIO !LTERATAFUNZIONEDELBERSAGLIO

2IPARAZIONEDEL$.!

!UMENTATARIPARAZIONEDELDANNOAL$.! -UTAZIONEDEIGENICOINVOLTINELLARIPARAZIONEDELDANNO

!POPTOSI

!LTERATAFUNZIONEEREGOLAZIONE



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

A 4RASPORTODELFARMACO0UÛESSERVILAPERDITAOLALTERAZIONEDIUNA PROTEINAlSIOLOGICAUSATADALFARMACOPERENTRARENELLACELLULACONCON SEGUENTERIDUZIONEDELLACONCENTRAZIONEINTRACELLULAREDELFARMACO COME NELCASODELMETHOTREXATE OPPUREPUÛESSERVIUNAUMENTATOEFmUSSODEL FARMACODALLACELLULAOUNALTERATOTRASPORTODELFARMACODALCOMPARTI MENTOCITOPLASMATICOAQUELLONUCLEARE B -ETABOLISMODELFARMACO6ARIFARMACIDEVONOESSEREATTIVATIALLINTERNO DELLACELLULAPERSVOLGERELALOROAZIONE,ACELLULATUMORALEPUÛPERDERE UNOOPIáENZIMINECESSARIPERTALEATTIVAZIONE COMESIVERIlCANELCASO DIANALOGHIDELLEBASIPURINICHEEPIRIMIDINICHEPERES RESISTENZAAL mUOROURACILE ALLACITARABINA ALLA MERCAPTOPURINA)NALTRECIRCOSTANZE PUÛOSSERVARSI INVECE UNAUMENTATAINATTIVAZIONEDELFARMACOPERES DELLACITARABINAODIFARMACIVARIINATTIVATIDALLAGLUTATIONE 3 TRANSFERASI AGENTIALCHILANTI CISPLATINO  C !LTERAZIONEDELBERSAGLIO,ARESISTENZAFARMACOLOGICAPUÛESSEREINRAP PORTOAMODIlCAZIONIQUANTITATIVEOQUALITATIVEDELBERSAGLIODELFARMACO 5NESEMPIOTIPICORIGUARDALARESISTENZAAL-48CORRELATAALLA$(&2)L GENECHECODIlCALENZIMAPUÛANDAREINCONTROAMUTAZIONICHECONSEN TONODIPRODURREFORMEVARIANTIDI$(&2AVENTIUNAFUNZIONEADEGUATA PERILSUBSTRATONORMALEDIIDROFOLATO MAAFlNITËNOTEVOLMENTERIDOTTA PERIL-48!LTERNATIVAMENTE SIPUÛAVEREUNAMPLIlCAZIONEGENICA CARATTERIZZATADALLAUMENTOPROGRESSIVOEGRADUALEDELNUMERODICOPIEDI GENICHECODIlCANOLAPROTEINA,AMPLIlCAZIONEGENICAPUÛMANIFESTARSI INDUEMODIDIVERSIA FORMAZIONEDIPICCOLIELEMENTIEXTRACROMOSOMICI hDOUBLEMINUTESv $- PRIVIDICENTROMEROCHECONFERISCONOUNFENOTIPO INSTABILE-ANCANDOICENTROMERI I$-VENGONOTRASMESSIINPROPORZIONI CASUALIALLECELLULElGLIE PERCUICISARANNOCLONICHENECONTENGONOQUAN TITËVARIABILIECLONICHENESONOPRIVIB AMPLIlCAZIONEDIGENISITUATIIN CROMOSOMICENTROMERICIhINTEGRATEDGENOMICHOMOGENOUSLYSTAINING REGIONSv (32 ,AREPLICAZIONEDIQUESTIGENIAVVIENEASSIEMEAQUELLADI TUTTOILCROMOSOMAPERCUIVIENECONFERITAUNARESISTENZASTABILE ESSENDO SEMPRETRASMESSAALLECELLULElGLIE,AMPLIlCAZIONEDELGENEDELLA$(&2 STAALLABASEDELLANOTAOSSERVAZIONECLINICACHETALORAPOSSONOESSERE SOMMINISTRATEDOSISEMPREPIáALTEDI-48SENZAACIDOFOLINICOESENZA TOSSICITË!LTRIESEMPIRIGUARDANOLATIMIDILATOSINTETASI mUOROURACILE ELARIBONUCLEOSIDERIDUTTASIIDROSSIUREA !LTERAZIONIQUANTITATIVEEQUA LITATIVESONOANCHEDESCRITTEPERGLIENZIMITOPOISOMERASI)E)) D 2IPARAZIONEDEL$.!,ECELLULEHANNOUNELABORATOSISTEMABIOCHIMICO INGRADODIRICONOSCEREIDANNIAL$.! ASPORTAREILTRATTOALTERATOESO STITUIRLOCON$.!NORMALE)NALCUNECELLULETUMORALIQUESTIMECCANISMI ENZIMATICISONOPIáEFlCIENTIECONFERISCONORESISTENZAADALCUNIFARMACI QUALIGLIAGENTIALCHILANTI ILCISPLATINO LATEMOZOLOMIDE!LLORCHÏNEI MECCANISMIDIRIPARAZIONEÒIMPLICATOLENZIMA!'!4VEDICAP LASUAAZIONEPUÛESSEREINIBITADALLA/ BENZILGUANINACONINCREMENTO DELLATTIVITËDELLENITROSOUREE E !POPTOSI3IRITIENECHELAMORTECELLULAREPOSSAVERIlCARSISECONDO DUEMODALITËAPOPTOSIENECROSI)LTERMINEAPOPTOSIDERIVADALGRECO APOPTOSIS CHESTAADINDICARELACADUTANATURALEDIPETALIOFOGLIE EDÒ STATOAPPLICATOINBIOLOGIAPERCARATTERIZZAREUNPROCESSOCHEÒNATURALE

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



NELLOMEOSTASICELLULARE,ADISTINZIONETRAIDUETIPIDIMORTECELLULARE VIENEFATTASOPRATTUTTOSUBASEMORFOLOGICA,APOPTOSIÒCARATTERIZZATA DALLACONDENSAZIONEDELLACROMATINAEDALLAFRAMMENTAZIONEDELLACELLULA CONFORMAZIONEDICORPIAPOPTOTICICONTENENTIPARTIDICROMATINAINCLUSI INFRAMMENTIDIMEMBRANA IQUALIVENGONOALLONTANATIPERFAGOCITOSI,A NECROSIÒCARATTERIZZATADALRIGONlAMENTOCELLULARECONLISIDELNUCLEOE DILATAZIONEDELRETICOLOENDOPLASMATICOSENZALACONTRAZIONEDELVOLUME CITOPLASMATICO CARATTERISTICADELLAPOPTOSI)NOLTRE SONOPRESENTIZONE CONmUENTIDINECROSI MENTRELAPOPTOSIRIGUARDASINGOLECELLULE,EDUE DENOMINAZIONI TUTTAVIA SONOUSATESPESSOPERINDICARELADINAMICADEL LEVENTOLETALENELCASODELLAPOPTOSISITRATTADIUNPROCESSODIMORTE PROGRAMMATODALLINTERNODELLACELLULACHERICHIEDEDISPENDIODIENERGIA MENTRELANECROSIÒILRISULTATODIUNINSULTODIRETTOAICOMPONENTICELLULARI ADOPERADIFATTORIESTERNI,APOPTOSIÒREGOLATADAVARIFATTORI TRACUI LAZIONEDIALCUNIGENI,ONCOGENEBCL " CELLLYMPHOMALEUKEMIA  FUINIZIALMENTEIDENTIlCATOPERCHÏATTIVATODALLATRASLOCAZIONET PRESENTEINUNANEOPLASIAACELLULE"%SSORISULTAIPERESPRESSOINVARIE NEOPLASIEEDINALCUNEDIESSELINFOMINON (ODGKINFOLLICOLARI LEUCEMIA MIELOIDEACUTA CARCINOMAPROSTATICO SIACCOMPAGNAADUNAPROGNOSI PEGGIORE PERCHÏLACELLULARISULTAINCAPACEDIANDAREINCONTROADAPOP TOSI,IPERESPRESSIONEDIBCL NONAGISCEDASOLANELLAPOPTOSI MAIN CONCERTOCONALTREPROTEINE)NPARTICOLARE SEMBRAINTERAGIRECONUNALTRO MEMBRODELLAFAMIGLIABCL  DENOMINATO"AX CHEINVECEPROMUOVELA MORTECELLULARE5NECCESSODI"AXDËORIGINEADIMERI"AXCHEINDUCONO LAPOPTOSI MENTRELIPERESPRESSIONEDIBCL FORMADIMERIBCL CHELA BLOCCANO0ERTANTO LAREGOLAZIONEDELLAPOPTOSIPUÛAVVENIREMODULANDO LAQUANTITËDIBCL E"AXALLINTERNODELLACELLULA#IÛPUÛOTTENERSIIN VARIMODI UNODEIQUALIÒLEGATOALLAPROTEINAPCHEINCREMENTALATRA SCRIZIONEDI"AX)NDElNITIVA UNAMUTAZIONEDELGENEONCOSOPPRESSORE PCONCONSEGUENTEPERDITADELLAFUNZIONEOUNIPERESPRESSIONEDIBCL  DETERMINANOUNINCAPACITËDELLACELLULAADANDAREINCONTROADAPOPTOSICON CONSEGUENTERESISTENZAAIFARMACIANTITUMORALICHE INGENERE AGISCONO INDUCENDOLAMORTEPROGRAMMATADELLACELLULA )) 2ESISTENZAPLEIOTROPICA0ERRESISTENZAPLEIOTROPICAOhMULTIDRUGRESISTANCEv -$2 SIINTENDEILFENOMENOINCUILESPOSIZIONEDELLECELLULEADUNFARMACO INDUCE RESISTENZA CROCIATA A VARI ALTRI FARMACI APPARTENENTI A CLASSI CHIMICHE DIFFERENTIAIQUALILACELLULANONÒMAISTATAESPOSTA1UESTIFARMACIANTRACICLINE ALCALOIDIDELLA6INCA EPIPODOlLLOTOSSINE TAXANI NONHANNOSOMIGLIANZESTRUT TURALIPARTICOLARI MASONOINQUALCHEMODOACCOMUNATIDALFATTODIESSEREPRODOTTI NATURALICONTENENTIANELLIPLANARIMULTIPLIIDROFOBICI,A-$2ÒILRISULTATODIUN ALTERATOTRASPORTODELFARMACOALIVELLODELLAMEMBRANACELLULAREODALCITOPLASMA ALNUCLEO&IG µDESCRITTAANCHEUNACOSIDDETTAh-$2ATIPICAv ! -$2DAAUMENTATOTRASPORTOEXTRACELLULAREDELFARMACO  -$2DAIPERESPRESSIONEDI0GP 2APPRESENTALAFORMACLASSICA DI-$2EDÒDETERMINATADALLESPRESSIONEDIUNAGLICOPROTEINADIMEM BRANADIK$ DENOMINATAGLICOPROTEINA0 PERCHÏINIZIALMENTERITENUTA AGIREREGOLANDOLAPERMEABILITËDELLAMEMBRANA0PERMEABILITË %SSAÒ CODIlCATADALGENE-$2 EDÒUNMEMBRODELLASUPERFAMIGLIADIPRO TEINEDITRASPORTO NOTECOME!"#TRANSPORTERS INGRADODILEGARE!40



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

&IG2APPRESENTAZIONESCHEMATICADEIMECCANISMIDITRASPORTOCOINVOLTINELLARESISTENZAAIFARMACI ANTITUMORALI 'LI !"# TRANSPORTERS SONO MOLECOLE IN GRADO DI TRASPORTARE ALLESTERNO DELLA CELLULA VARI SUBSTRATINORMALIEFARMACICITOTOSSICI,AGLICOPROTEINA0-$2  ÒSOPRATTUTTORESPONSABILEDELTRASPORTO EXTRACELLULAREDIVARIFARMACIIDROFOBICI-20 E-20 TRASPORTANOANIONIORGANICICONIUGATI BILIRUBINAE SALIBILIARI-20 ÒINGRADODICONFERIREILFENOTIPO-$2!LTRI!"#TRANSPORTERSCONTRIBUISCONOADESPELLERE DALLACELLULAALTRIFARMACI QUALIILCISPLATINO,APROTEINA,20ÒCOINVOLTANELTRASPORTONUCLEO CITOPLASMAE NELLACOMPARTIMENTAZIONEDEIFARMACI,EPROTEINE4!0SONOANCHESSEINGRADODICONFERIRERESISTENZANEI CONFRONTIDIVARIAGENTICITOTOSSICI-ODIlCATADA"RADSHAW$- ETAL *#LIN/NCOL 

PERTRASPORTAREATTIVAMENTEIFARMACIALDIFUORIDELLACELLULA!"#!40 "INDING#ASSETTE ,AGLICOPROTEINA00GP  ÒCOSTITUITADA AMINOACIDI CONTIENEDOMINITRANSMEMBRANARIEDÒCOMPOSTADADUE METËANALOGHE OGNUNADELLEQUALIPOSSIEDEUNDOMINIOCHELEGAL!40 A %SPRESSIONEDI0GP NEITESSUTINORMALI%SISTONOTRETESSUTI UMANIINGRADODIESPRIMERENORMALMENTETALEPROTEINA  #ELLULEEPITELIALI3OPRATTUTTOTUBULIPROSSIMALIDELRENE PICCO LOEGRANDEINTESTINO VIEBILIARIESURRENI1UESTADISTRIBUZIONE INDUCEARITENERECHELA0GP FACILITILESCREZIONEORIDUCA LASSORBIMENTODIPRODOTTINATURALITOSSICIPRESENTINELLADIETAO NELLAMBIENTE  #ELLULEENDOTELIALI%SPRIMONOLA0GP SOPRATTUTTOICAPILLARI DELCERVELLO DELTESTICOLOEDELDERMAPAPILLARE#IÛCORRISPONDE ALLASEDEANATOMICADIBARRIEREEMATICHEESIPUÛIPOTIZZARECHE COSÖVENGALIMITATALAPENETRAZIONEDIFARMACIINQUESTITESSUTI CREANDOSANTUARIFARMACOLOGICI,ESPRESSIONEALIVELLODELDERMA PAPILLAREIRRORALEPIDERMIDE ENONDELDERMARETICOLAREIRRORA

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



LEAPPENDICICUTANEE PUÛSPIEGARELATOSSICITËDEIFARMACISUI FOLLICOLIPILIFERIALOPECIA EDILRISPARMIODEICHERATINOCITICHE PURPROLIFERANORAPIDAMENTE  0LACENTA,A0GP ATALELIVELLOPUÛFUNZIONARECOMECOM PONENTEDELLABARRIERAMATERNO FETALE B %SPRESSIONEDI0GP NEITUMORI-ISURANDOLESPRESSIONEDEL GENE-$2 DAILIVELLIDIM2.!SPECIlCO ITUMORIUMANISONOSTATI SUDDIVISIINVARIGRUPPI  4UMORICONELEVATAESPRESSIONEDELGENE-$2 3ONOTUMORI INGENERECHEMIORESISTENTIORIGINATIDACOLON PICCOLOINTESTINO RENE FEGATO PANCREAS SURRENI  4UMORICONESPRESSIONEVARIABILEDELGENE-$2 ,IVELLIDI M2.!-$2 SONOESPRESSISOLOOCCASIONALMENTE!PPARTEN GONOAQUESTOGRUPPOLEUCEMIAMIELOIDECRONICA LEUCEMIALIN FATICACRONICA MIELOMAMULTIPLO NEUROBLASTOMA MICROCITOMA 3ITRATTADITUMORISIACHEMIORESISTENTICHECHEMIOSENSIBILI  4UMORICONESPRESSIONEBASSADELGENE-$2 5NABASSAESPRES SIONEDELGENE-$2 SIPUÛRISCONTRAREINVARITIPIDITUMORE !LCUNISONOCHEMIOSENSIBILI COMEILCARCINOMADELLOVAIOODELLA MAMMELLAOILTUMOREDI7ILMS!LTRISONOCHEMIORESISTENTI COME ILCARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULEEILMELANOMA PERCUI LAFARMACORESISTENZADEVERISIEDEREINUNMECCANISMODIVERSOµ INDICATIVOILFATTOCHEALCUNITUMORIINIZIALMENTESENSIBILIAIFARMACI CANCRODELLOVAIOODELLAMAMMELLA NEUROBLASTOMA ESPRIMONO ALTILIVELLIDIM2.!-$2 DOPOILFALLIMENTODELLATERAPIA C -ECCANISMIRESPONSABILIDELLIPERESPRESSIONEDI0GP )NGENERE ITESSUTINORMALIENEOPLASTICIUMANICHEESPRIMONOELEVATILIVELLIDI 0GP NONPRESENTANOUNAMPLIlCAZIONEDELGENE-$2 3ONO STATE TUTTAVIA OSSERVATEVARIEMUTAZIONIPUNTIFORMICHECONFERISCONO GRADIDIVERSIDIFARMACORESISTENZALEGATAALLA0GP ,ESPRESSIONE DELGENE-$2 PUÛESSEREANCHEREGOLATADAFATTORITRASCRIZIONALI CORRELATIALLONCOGENEC (A RAS  ALGENEONCOSOPPRESSOREPOA MEMBRIDELLAFAMIGLIA#%"03ONO INlNE CHIAMATIINCAUSAMECCA NISMIPOST TRASLAZIONALI QUALILAGLICOSILAZIONEELAFOSFORILAZIONE,A PRIMAPUÛESSEREIMPORTANTEPERUNAPPROPRIATATRASLOCAZIONEDELLA 0GP ALLEMEMBRANECELLULARILASECONDAAUMENTALEFlCIENZADELLA POMPADIEFmUSSOMEDIATADALLAGLICOPROTEINA0  -$2DAIPERESPRESSIONEDI-206ARIELINEECELLULARICONFENOTIPO -$2NONESPRIMONOLA0GP )NESSEÒPRESENTEUNALTRAPROTEINA DENOMINATAhMULTISPECIlCRESISTANCE ASSOCIATEDPROTEINv-20 $OPO LIDENTIlCAZIONEDELPRIMOGENE-20-20  SONOSTATIISOLATIVARIALTRI OMOLOGHI QUALI-20 MULTISPECIlCORGANICANIONTRANSPORTER -/!4 -20  -20  -20 E-20 ,EPROTEINE-20SONODICIRCA K$ UTILIZZANO!40ESONOASSOCIATEALLAMEMBRANA  A 'ENE-20,APROTEINA-20  OLTREAPOMPAREILFARMACOALLESTER NODELLACELLULA CONTRIBUISCEASEQUESTRARLOALLINTERNODIVESCICOLE CITOPLASMATICHE)NCIÛSIDIFFERENZIADALLA0GP CHEHASOLOLA FUNZIONEDIPOMPADIEFmUSSO!LTRADIFFERENZAÒCOSTITUITADALFATTOCHE LA-20 CONFERISCECROSS RESISTENZAVERSOANTRACICLINE EPIPODOlLLO



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

TOSSINEEALCALOIDIDELLA6INCA MALARESISTENZAVERSOMITOXANTRONEE TAXANIÒSIGNIlCATIVAMENTEINFERIOREAQUELLACONFERITADALLA0GP  #ONTRARIAMENTEALLA0GP  LA-20 FUNZIONAESSENZIALMENTETRA SPORTANDOCONIUGATIDELGLUTATIONE CIOÒÒUNh'3 8TRANSPORTERv)L GLUTATIONE'3( ÒUNCOMPOSTOTIOLICOCONFUNZIONEDIANTIOSSIDANTE INTRACELLULAREREAZIONIDIOSSIDORIDUZIONEEDETOSSIlCAZIONEDIRADICALI LIBERITRAMITELENZIMAGLUTATIONEPEROSSIDASI DICUIÒSUBSTRATO CHE PUÛCONIUGARSI MEDIANTELAZIONEDELLAGLUTATIONE 3 TRANSFERASI'34 CONVARIESOSTANZERENDENDOLEPIáIDROlLEEPIáFACILMENTEELIMINABILI %SISTE PERTANTO UNARESISTENZA'3( MEDIATACHEPUÛESSEREDOVUTAAD UNAUMENTATAESPRESSIONEOATTIVITËDI'3(EODI'34 DICUIESISTONO VARIISOENZIMID — S 'LIAGENTIALCHILANTISONOUNSUBSTRATODEGLI ISOENZIMI'34 LACUIPRESENZACONFERISCEUNBASSOLIVELLODIRESISTENZA AQUESTIFARMACI4ALELIVELLODIRESISTENZAÒBASSOPERCHÏ PROBABILMEN TE NECESSITADELLACOESPRESSIONEDI-20 ODITRASPORTATORISIMILI) TRASPORTATORI'3 8PROVVEDONOANCHEALLADETOSSIlCAZIONEDEIMETALLI PESANTI)LCOMPLESSO'3( CISPLATINOÒTRASPORTATOATTRAVERSOLAMEM BRANACONMECCANISMODIPOMPA!40 DIPENDENTE MANONÒRICHIESTA LESPRESSIONEDI-20 %SISTONO INOLTRE LINEECELLULARI-$2CHE NONESPRIMONONÏ-$2  NÏ-20  PERCUIDEVONOESSEREPRESENTI TIPIDIVERSIDIMOLECOLETRASPORTATRICI)LGENE-20 ÒESPRESSOIN VARITESSUTINORMALISURRENI TESTICOLI VARIECELLULEEPITELIALIBRONCHI VESCICA TRATTODIGESTIVO MACROFAGIALVEOLARIECELLULESTROMALIDIVARI ORGANIµANCHEESPRESSOINLINEECELLULARI CON-$2NONCORRELATA A0GP  DIDIVERSITUMORILEUCEMIE CARCINOMAPOLMONARENONA PICCOLECELLULE lBROSARCOMA CARCINOMADELLAMAMMELLA DELLACERVICE UTERINA DELLAPROSTATAEDELLAVESCICA B 'ENE-20 )LGENE-20 ÒNORMALMENTEESPRESSOESSENZIALMENTE NELLECELLULECHERIVESTONOILLUMEDEICANALICOLIBILIARIEDILSUOPRO DOTTOÒDEPUTATOALTRASPORTODISOSTANZECONIUGATE-UTAZIONIDELGENE -20 SONOLACAUSADELLITTERODI$UBIN *OHNSON " -$2DADIMINUZIONEDELTRASPORTOINTRANUCLEAREDELFARMACO5NAVOLTA CHEILFARMACOÒENTRATONELLACELLULA ÒNECESSARIOCHESIATRASPORTATONELSITO SPECIlCODIAZIONECHE SOVENTE SITROVANELNUCLEO,EINFORMAZIONISUL TRASPORTOCITOPLASMATICODEIFARMACISONOSCARSEESIRIFERISCONOADUETIPI DIPROTEINE  0ROTEINA4!0'LI!"#TRANSPORTERSDEGLIANTIGENIPEPTIDICI-(#DI CLASSE)ATTRAVERSOILRETICOLOENDOPLASMATICOSONODENOMINATI4!0 E 4!0 VEDICAP ESONOANCHEINGRADODITRASPORTAREFARMACICITO TOSSICI1UESTEPROTEINEPOSSONOCONFERIRERESISTENZAVERSODOXORUBICINA ETOPOSIDEEVINCRISTINA  0ROTEINA,205NAPROTEINAINIZIALMENTEIDENTIlCATAINUNALINEADI CARCINOMAPOLMONARENONAPICCOLECELLULE,20LUNGRELATEDPROTEIN CHEÒASSOCIATAA-$2 MANONÒUN!"#TRANSPORTEREDÒREGOLATA INDIPENDENTEMENTEDA0GP E-20 ,APROTEINA,02ÒCOSTITUITA DAAMINOACIDI NONHADOMINITRANSMEMBRANARI NÏSITIDILEGAME PERL!40%SSAFAPARTEDELLEPROTEINE-60MAJORVAULTPROTEINS ,A MAGGIORPARTEDIQUESTEPROTEINEDELLAVOLTASITROVANELCITOPLASMA MA

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



ALCUNESONOLOCALIZZATESULLAMEMBRANANUCLEAREOINCORRISPONDENZA DELCOSIDDETTONUCLEARPORECOMPLEXµSTATOIPOTIZZATOCHELEPROTEINE DELLAVOLTACOSTITUISCANOITASSELLICENTRALIDELNUCLEARCORECOMPLEXE POSSANOMEDIAREILTRASPORTOBIDIREZIONALEDIVARISUBSTRATITRAILNUCLEOE ILCITOPLASMA,APROTEINA,20ÒESPRESSAINVARITESSUTINORMALIEPITELIO BRONCHIALE TRATTODIGESTIVO SURRENI MACROFAGI CHERATINOCITI EINVARIE LINEECELLULARINEOPLASTICHE)LTRASFERIMENTODIRETTODIC$.!DELL,20 NONCONFERISCEILFENOTIPO-$2 ILCHESUGGERISCECHEQUESTAPROTEINA ESPLICALASUAAZIONEINPARTECOOPERANDOCONALTREPROTEINE # -$2ATIPICAµLEGATAADALTERAZIONIQUALITATIVEOQUANTITATIVEDELLATOPOI SOMERASI))4ALIALTERAZIONI CONSIDERATELEFUNZIONIDIQUESTOENZIMA CON FERISCONO ASOMIGLIANZADELL-$2TIPICA RESISTENZACROCIATANEICONFRONTI DIVARIFARMACIANTRACICLINE AMSACRINA EPIPODOlLLOTOSSINE ANTRAPIRAZOLI ANTRACENEDIONI!DIFFERENZADELL-$2TIPICA TUTTAVIA NONSONOINTERESSATI IFARMACIANTIMICROTUBULI $ 3UPERAMENTODELLARESISTENZAAIFARMACIANTITUMORALI  3UPERAMENTODELLARESISTENZALEGATAAFATTORIFARMACOLOGICI)LSUPE RAMENTODIQUESTOTIPODIRESISTENZAhAPPARENTEvPUÛOTTENERSIUSANDO DOSIEMODALITËDISOMMINISTRAZIONECORRETTEDEIFARMACI  3UPERAMENTODELLARESISTENZACINETICA6EDICAP  3UPERAMENTODELLARESISTENZAMEDIATADA0GP 0ERSUPERARETALE TIPODIRESISTENZA SONOUSATEVARIESTRATEGIEIMPLICANTIGENERALMENTE LUSODIAGENTIREVERTANTIOCHEMIOSENSIBILIZZANTIhREVERSINGAGENTSv OhSENSITIZINGAGENTSv 0IáFREQUENTEMENTEUSATISONOSTATIA CALCIO ANTAGONISTIVERAPAMIL EANALOGHI IQUALISAREBBEROINGRADODILEGARSI ALLA0GP INIBENDOCOMPETITIVAMENTEILLEGAMEDELLAPROTEINACON IFARMACICITOTOSSICICHEPOTREBBERO QUINDI PERMANEREINMAGGIORE CONCENTRAZIONEALLINTERNODELLACELLULAB INIBITORIDELLACALMODULINA TRImUOROPERAZINA UNAPROTEINACHEPOSSIEDEUNELEVATAAFlNITËPERIL CALCIOIONIZZATOEINmUISCESULLEGAMEINTRACELLULAREDIALCUNIFARMACI C IMMUNOSOPPRESSORICICLOSPORINA!EANALOGHI ILCUIMECCANISMO DAZIONECONSISTEREBBENELMODIlCARELAPERMEABILITËDIMEMBRANACON CONSEGUENTEAUMENTODELPASSAGGIODELFARMACOALLINTERNODELLACELLULA D COMPOSTITRIFENILETILENICITAMOXIFENE TOREMIFENE ILCUIMECCANISMO DAZIONENONÒDELTUTTODElNITOE CHINIDINAECHININA LEQUALIDETER MINEREBBEROUNALTERAZIONEDEILIPIDIDIMEMBRANA OLTREAPOTERSILEGARE ALLA0GP F DIPIRIDAMOLO INGRADODIAUMENTARELACHEMIOSENSIBILITË AVARIFARMACI )NCLINICALUSOINIZIALEDIQUESTIFARMACINONSIÒRIVELATODIPARTICOLARE UTILITËE SOVENTE ÒSTATOCARATTERIZZATODALLACOMPARSADIEFFETTICOLLATE RALISIGNIlCATIVI SOPRATTUTTOCOLVERAPAMIL EDALLAMODIlCAZIONEDELLA FARMACOCINETICADELFARMACOCITOTOSSICO3ONOSTATI PERTANTO SVILUPPATI VARIAGENTICONCARATTERISTICHEPIáFAVOREVOLIRISPETTOAQUELLIINIZIALI03# ÒUNANALOGONONIMMUNOSOPPRESSIVODELLACICLOSPORINA PIáPOTENTE EMENOTOSSICODELCOMPOSTOMADRE-3  UNDERIVATOCHINOLINICO ÒANCHEUNPOTENTEAGENTEREVERTANTE!LCUNINUOVIINIBITORIDI0GP  NONHANNOSIGNIlCATIVEINTERAZIONIFARMACOCINETICHECONLADOXORUBICINA '& DOXORUBICINAOPACLITAXEL/#  OCONILIVELLIPLA



21&2/2*,$0(',&$35$7,&$

SMATICIDIDOXORUBICINA ETOPOSIDEEPACLITAXEL,9 )NOLTRE QUESTI NUOVICOMPOSTISONONOTEVOLMENTEPOTENTI INTERAGISCONODIRETTAMENTE CON0GP CONELEVATASPECIlCITË HANNOUNAZIONEDILUNGADURATAMA REVERSIBILEEDUNABUONABIODISPONIBILITËPERVIAORALE 5NALTROTIPODIAPPROCCIOPERINIBIRELAGLICOPROTEINA0ÒCOSTITUITADI ANTICORPIMONOCLONALICHERICONOSCONOEPITOPIEXTRACELLULARIDI0GP -2+ E5)#SISONORIVELATIEFlCACIINMODELLISPERIMENTALIE POSSONOESSEREUSATIANCHEINASSOCIAZIONEADAGENTIREVERTANTI,USODI OLIGONUCLEOTIDIANTISENSOINGRADODIINIBIRELESPRESSIONEDELGENE-$2 HASUSCITATOGRANDEINTERESSEE INSTUDISPERIMENTALI HARIPRISTINATOLA SENSIBILITËDICELLULELEUCEMICHEUMANEALLAVINCRISTINA!LTREMODALITËIN FASEDISTUDIOSONOA USODELDISULlRAM COMEAGENTEANTI CHAPERONE PERPREVENIRELAMATURAZIONEEDILTRASPORTOINSUPERlCIEDI0GP B USODIFARMACILIPOSOMIALIPERELIMINARELEINTERAZIONINEGATIVECONGLI AGENTIREVERTANTIC USODITERAPIAGENICAPERAUMENTARELESPRESSIONE DELGENE-$2 NELLECELLULEEMOPOIETICHEALlNEDIRIDURREGLIEFFETTI TOSSICIDELLACHEMIOTERAPIA   3UPERAMENTODELLARESISTENZAMEDIATADA-200OICHÏDIFFERENTI!"# TRANSPORTERSHANNOANALOGIESTRUTTURALI VARIAGENTIREVERTANTISONOINGRADO DIINIBIRESIALARESISTENZAMEDIATADA-$2 CHE-20 #OSÖ #3!E 03#INTERFERISCONOCONENTRAMBIISISTEMIDITRASPORTO ANCHESEIN GRADODIVERSO)NVECE LABUTIONINA SULFOXIMINA"3/ HAUNAZIONEPIá SPECIlCASUITRASPORTATORI-20,A"3/ÒUNAMINOACIDOSINTETICOCHE INIBISCELAJ GLUTAMILCISTEINASINTETASI RIDUCENDOLUTILIZZAZIONEDELLA CISTEINA CHEÒUNPRECURSOREDELGLUTATIONE%SSADETERMINA QUINDI UNADIMINUZIONEDELLACONCENTRAZIONEINTRACELLULAREDI'3(EDENZIMI CORRELATI'3 8TRANSPORTERS CHEPOSSONOESSERERESPONSABILIDELLARE SISTENZA'3( MEDIATA RIPRISTINANDOLACHEMIOSENSIBILITË#OMINCIANO ADESSEREDISPONIBILIANCHEAGENTIINGRADODIRICONOSCERECARATTERISTICHE STRUTTURALICOMUNIDIVARI!"#TRANSPORTERS)LCOMPOSTO%4  /#( PERES UNANALOGOSINTETICODELLAFOSFATIDILCOLINA ÒUNSUBSTRATODIVARIE CLASSIDI!"#TRANSPORTERSCHE QUINDI POTREBBEAGIRESUPIáLARGASCALA %LVRJQDWXWWDYLDFRQVLGHUDUHFKHQHOJHQRPDXPDQRHVLVWRQRFLUFD $%&WUDQVSRUWHUV  3UPERAMENTODELLA-$2ATIPICA!TTUALMENTE NONESISTONOAPPROCCI INGRADODIINTERFERIRECONQUESTOTIPODIRESISTENZA )NTENSITËDIDOSE )TUMORISONOGENERALMENTECOSTITUITIDAUNAPOPOLAZIONEDICELLULEETEROGENEAPERQUANTO RIGUARDALASENSIBILITËAIFARMACI-ENTRENELCASODICELLULEDOTATEDIRESISTENZAASSOLUTA NESSUNAIMPORTANZAHALADOSEDELFARMACO QUESTAASSUMEUNRUOLODECISIVOSELECELLULE SONOPARZIALMENTECHEMIORESISTENTIOCHEMIOSENSIBILI ),EFFETTODOSE RISPOSTA.EISISTEMIBIOLOGICI LEFFETTODOSE RISPOSTAÒRAPPRE SENTATODAUNACURVASIGMOIDE&IG .ELLAFASELINEAREDELLACURVA ESISTE UNAVARIABILITËBIOLOGICANELSENSOCHELARISPOSTAALLASTESSACONCENTRAZIONE DIFARMACOPUÛVARIAREDAINDIVIDUOADINDIVIDUO MALEFFETTODOSE RISPOSTAÒ RIPIDOPERCUIANCHEUNADIMINUZIONERELATIVAMENTEPICCOLADELLADOSEPERES  PUÛTRADURSIINUNANETTADIMINUZIONEDELLEFFETTOTERAPEUTICO,EFFETTO MASSIMOSIHAALLORCHÏSIRAGGIUNGEILPLATEAU/LTREQUESTOPUNTO ADUNAUMENTO

35,1&,3,',&+(0,27(5$3,$



&IG#URVADOSE EFFETTO

DELLACONCENTRAZIONEDELFARMACONONCORRISPONDEUNAUMENTODELLEFFETTO)N CLINICA NONSEMPRESIRAGGIUNGELEFFETTOMASSIMOPERLIMPOSSIBILITËDISOM MINISTRAREDOSIELEVATEDIFARMACIACAUSADELLINSORGENZADIEFFETTICOLLATERALI ,ATTENZIONEÒSTATA PERTANTO RIVOLTAADINDIVIDUARESTRATEGIECHECONSENTISSERO IL MASSIMO EFFETTO COMPATIBILE CON UNA TOSSICITË ACCETTABILE UTILIZZANDO UNA GRANDE VARIETË DI DOSI SCHEDULE ED ASSOCIAZIONI #IÛ PERÛ HA RESO DIFlCILE VALUTARECONACCURATEZZALIMPORTANZADELLADOSEDEIFARMACINELDETERMINAREI RISULTATIDELLACHEMIOTERAPIA!LlNEDITROVAREUNELEMENTOUNIlCATORE (RYNIUK ETALHANNOVALUTATOIRISULTATITERAPEUTICIINVARIENEOPLASIECORRELANDOLIALLA INTENSITËDIDOSE )) $ElNIZIONEDIINTENSITËDIDOSE,INTENSITËDIDOSEDOSE INTENSITY $) ÒLA QUANTITËDIFARMACOSOMMINISTRATAPERUNITËDITEMPO ESPRESSAINMGMSETT PRESCINDENDODALLASCHEDULAEDALLAVIADISOMMINISTRAZIONE,INTENSITËDIDOSE RELATIVARELATIVEDOSEINTENSITY 2$) ÒLAQUANTITËDIFARMACOSOMMINISTRATA PER UNITË DI TEMPO CONFRONTATA CON UNA MONOCHEMIOTERAPIA STANDARD SCELTA ARBITRARIAMENTE ED ESPRESSA DAL RAPPORTO TRA LINTENSITË DI DOSE DEL REGIME IN ESAMEEQUELLADELREGIMESTANDARD.ELCASODIUNASSOCIAZIONED