Nefrologia [1] 8360135622, 9788360135624 [PDF]

Zitiervorschau

ANTCZAK

• MYŚL IWIEC

• PRUSZCZYK

pod redakcją

MICHAŁA MYŚLIWCA

? MEDICAL TRIBUNE

POLSKA

W

ANTCZAK

B

E

L

K

• M Y Ś L I W IE C

A

• PRUSZCZYK

tf MEDICAL TRIBUNE POLSKA

ISBN (Wielka Interna) - 978-83-60135-61-7 ISBN (Nefrologia) - 978-83-60135-62^

Wydawca ^ M E D IC A L TRIBUNE POLSKA

00-465 Warszawa, ul. 29 Listopada 10 tel. (022) 444 24 00

Redakcja Andrzej Balcerzak, Piotr Migdalski, Agata Przybysz, H alina Zalewska

Koordynator projektu Zofia Zem an

Skład Rafał Pierzchała, A dam Lipka

Projekt okładki Piotr Kluczykowski

Projekt logo A nna Bojanowicz

Druk LCL S.A., ul. Dąbrowskiego 247/249, 93-231 Łódź Jakiekolwiek kopiowanie w części lub w całości bez uprzedniego pisem nego zezwolenia M edical T ribune Polska Sp. z o.o. jest całkowicie zabronione.

O pinie wyrażone w tekstach są opiniam i ich autorów i nie m ogą być przypisywane wydawcy ani pracow nikom wydawnictwa M edical Tribune Polska Sp. z o.o. Każdy lekarz powinien

Mianownictwo farmakologiczne

kierować się własnym doświadczeniem klinicznym przy podejm ow aniu decyzji o przewadze korzyści z leczenia nad ryzykiem toksyczności. Lekarze proszeni są o zapoznanie się z pełną inform acją o w ym ienionych preparatach, zam ieszczoną na opakow aniach leków lub w m ateriałach prom ocyjnych producentów .

LEKI f

Wydawnictwo zapewnia, że dołożyło wszelkich starań, aby inform acje były rzetelne i dokładne. W ydawnictwo nie ponosi odpow iedzialności za decyzje podjęte na podstawie inform acji

WSPÓŁCZESNEJ

zawartych w niniejszej publikacji. Inform ujem y, że znaczenie prawne mają wyłącznie m ateriały źródłow e o leku, druki pod m io tu odpow iedzialnego zatwierdzone przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, W yrobów M edycznych i P roduktów Biobójczych. Powyższe wyklucza wszelkie roszczenia prawne wobec M edical Tribune Polska Sp. z o.o.

III

TERAPII*

Wydawca i redakcja nie ponoszą odpow iedzialności za treść reklam i ogłoszeń. Publikacja ta jest przeznaczona tylko dla osób upraw nionych do wystawiania recept oraz osób prowadzących o b ró t produktam i leczniczymi w rozum ieniu przepisów ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farm aceutyczne (Dz.U. N r 126, poz. 1381, z późn. zm ianam i i rozporządzeniam i).

Od wydawcy Wielka Interna to podręcznik, który powstał z miłości do medycyny. Gromadzi prace znakomi­ tych polskich specjalistów, którzy podjęli się wielkiego zadania - przelania na papier najnowszej i najaktualniejszej wiedzy kliniczny. Niezależnie od specjalności praktyka kliniczna musi się wspierać na mocnych fundamen­ tach internistycznych. Wielka Interna to podręcznik nowoczesny, ale silnie osadzony w tradycji wielkich mistrzów medycyny. Został tak pomyślany, żeby byłprzydatny w różnych sytuacjach i mógł być wykorzy­ stywany i do nauki, i w razie pilnej konsultacji. Chcieliśmy, żeby przede wszystkim objaśniał zagadnienia, a nie zmuszał do ich zapamiętywania. Dołożyliśmy starań, żeby kontynuować chlubną tradycję znakomitego dzieła prof. Orłow­ skiego, którego wielotomowy podręcznik chorób wewnętrznych byłpodstawą wykształcenia wie­ lu wybitnych specjalistów. Rozdziały w Wielkiej Internie cechują się logiczną, przejrzystą strukturą, żeby ułatwić Czy­ telnikowi śledzenie złożonego toku myśli klinicznej, ale i pomóc lekarzowi szybko odnaleźćpo­ trzebne informacje. Jasne definicje i klarowne zasady postępowania ułatwią orientację w trud­ nych sytuacjach klinicznych. Mianownictwofarmakologicznejest spójne ze stosowanym w „Lekach współczesnej terapii”. Wielka Interna mówi też o lekach nowoczesnych, również tych czekających na wprowadzenie na polski rynek, nie odnosi się natomiast do leków niestosowanych. Wielka Interna jest przeznaczona dla: - internistów - specjalistów innych dyscyplin, aby mieli pod ręką zwięzłe i praktyczne podsumowanie aktualnego stanu wiedzy z interny - lekarzy przed specjalizacją, aby mogli usystematyzować wiedzę i przygotować się do egza­ minów specjalizacyjnych - studentów, żeby nie tylko nauczyli się, ale także zrozumieli medycynę, niezależnie od spe­ cjalności, jaką wybiorą. W imieniu Wydawnictwa składamy serdeczne podziękowania wszystkim, dzięki którym mogą Państwo korzystać z tego wyjątkowego podręcznika.

W

B E L K A

INTERNA

Nefroloiia pod redakcją

Michała Myśliwca Kierownika Kliniki Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

'ciągu ostatnich pięciu lat w nefrologii dokonał się ogrom ny postęp, przede wszystkim w zakresie nauk podstawo­ wych. Poznano m.in. rolę nerki w wy­ twarzaniu białek, wyjaśniono istotne znaczenie podocytów kłębuszka nerkowego, zdolność przemiany komórek nabłonkowych w fibroblasty oraz możli­ wość odwracalności włóknienia i innych uszkodzeń nerki. W yjaśniono także m echanizmy kalcyfikacji tkanek pozakostnych, w tym błony środkowej tęt­ nic, w przebiegu przewlekłej choroby nerek. Istotny postęp dotyczy genetyki, której poświęcono dwa rozdziały. Znacznie wolniej rozwija się nefrologia kliniczna, aczkolwiek coraz więcej wiadomo o skuteczności nefroprotekcji w zwalnianiu postępu przewlekłej choro­ by nerek i zapobieganiu jej powikłaniom, zwłaszcza sercowo-naczyniowym. Postęp nastąpił także w lecze­ niu pierwotnych i wtórnych kłębuszkowych zapaleń nerek, we wczesnej diagnostyce ostrego uszkodze­ nia nerek oraz w leczeniu nerkozastępczym (dializy, transplantacja nerki oraz m etody ciągłego oczyszcza­ nia krwi). Nadal jednak w nefrologii zbyt mało jest kontrolowanych badań klinicznych, co zwiększa za­ potrzebowanie na praktyczne wskazówki dotyczące diagnostyki i leczenia chorób nerek. Jest to głównym zadaniem tego podręcznika, w którym uwzględniono także zmiany w nomenklaturze wielu jednostek cho­ robowych: • „przewlekłą niewydolność nerek” zm ieniono na „przewlekłą chorobę nerek”, w której pierwsze stadium przebiega z prawidłową lub zwiększoną filtracją kłębuszkową • „ostre uszkodzenie nerek” (AKI - acute kidney injury) jest szerszym określeniem niż ostra nie­ wydolność nerek, która oznacza dziś trzecie sta­ dium AKI • „osteodystrofia nerkowa” została zastąpiona szer­ szym określeniem: „mineralne i kostne powikłania przewlekłej choroby nerek” (CKD-MBD - chronic kidney disease related minerał and bone disorders). • zamiast „nefropatii cukrzycowej” wprowadzono termin „cukrzycowa choroba nerek”. „Nefrologia” jest pierwszym tom em „Wielkiej Interny”. To obszerny podręcznik nefrologii klinicz­ nej, w którym wiadomości dotyczące patofizjologii ograniczono do m inim um , dzięki czemu książka zyskała na zwięzłości, co zwiększy, mam nadzieję, jej przydat­ ność w praktyce klinicznej. A utoram i poszczególnych rozdziałów są wybitni polscy nefrolodzy ze wszystkich akademickich ośrodków nefrologicznych. Nowatorstwo podejścia polega na tym, że każdy z rozdziałów stano­ wi oddzielną całość. Leki ograniczono głównie do dostępnych w Polsce, a schematy ich dawkowania sprawdził farmakolog kliniczny. Pragnę podziękować wszystkim A utorom , którzy przyjęli zaproszenie do napisania tej książki. Bardzo im dziękuję za dotrzymanie term inów i zaakceptowanie koniecznych zmian redakcyjnych. Szczególnie dziękuję prof. Bolesławowi Rutkowskiemu - konsultantowi krajowemu w dziedzinie nefrologii, który napisał rozdziały o przewlekłej chorobie nerek, oraz prof. Andrzejowi Więckowi - obecnem u prezesowi Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego, który podjął się opracowania rozdziału poświę­ conego zaburzeniom elektrolitowym. Mam nadzieję, że książka spełni oczekiwania Czytelników, poszukujących podręcznika nowoczesnego, zwię­ złego, a przy tym wyczerpującego, skonstruowanego przejrzyście, napisanego prostym i przystępnym językiem.

W

Michał Myśliwiec

Pragniemy złożyć serdecznie podziękowania Autorom i Konsultantom za serce i trud włożony w przygotowanie tomu Nefrologia Redakcja i pracownicy wydawnictwa Medical Tribune Polska

AUTORZY

dr n. med. Hanna Augustyniak-Bartosik

prof. dr hab. med. Jan Duława

Katedra i Klinika Nefrologii i M edycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich we W rocławiu

Katedra i Klinika C h o ró b W ewnętrznych Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

dr n. med. Bogdan Biedunkiewicz

prof. dr hab. Magdalena Joanna Durlik

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych G dańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

Klinika M edycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu T ransplantologii Warszawskiego Uniwersytetu M edycznego

prof. dr hab. Jacek Borawski

prof. dr hab. n. med. Ryszard Gellert

Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białym stoku

Klinika Nefrologii, C en tru m M edyczne Kształcenia Podyplom ow ego w Warszawie

dr n. med. Andrzej Brymora

prof. dr hab. med. Marek Gołębiowski

Katedra i Klinika Nefrologii, N adciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych Collegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w Toruniu

I Zakład Radiologii Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu M edycznego w Warszawie

dr n. med. Magdalena Grajewska dr n. med. Szymon Brzósko Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białym stoku

Katedra i Klinika Nefrologii, N adciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych C ollegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w Toruniu

prof. dr hab. med. Monika Buraczyńska

prof. dr hab. med. Zbigniew Hruby

Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu M edycznego w Lublinie

O ddział Nefrologii W ojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego, O środek Badawczo-Rozwojowy, A kadem ia M edyczna we W rocławiu

dr n med. Michał Chmielewski Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i C h o ró b W ewnętrznych G dańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

dr n. med. Tomasz Hryszko Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białym stoku

dr Katarzyna Chojak-Fijałka Zakład Fizykoterapii, Katedra Fizjoterapii Akadem ii W ychowania Fizycznego im. Bronisława C zecha w Krakowie

dr n. med. Katarzyna Janda Katedra i Klinika Nefrologii Collegium M edicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

dr hab. med. Jerzy Chudek Katedra i Klinika Nefrologii, E ndokrynologii i C h o ró b Przem iany M aterii Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

dr n. med. Magdalena Jankowska Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

prof. dr hab. med. Kazimierz Ciechanowski Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych, Pom orska Akadem ia M edyczna w Szczecinie

dr n. med. Dorota Kamińska Katedra i Klinika Nefrologii i M edycyny Transplantacyjnej Akadem ii M edycznej im. Piastów Śląskich we W rocławiu

dr n. med. Michał Ciszek prof. dr hab. med. Marian Klinger

Klinika Im m unologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Instytutu T ransplantologii W arszawskiego Uniwersytetu M edycznego w Warszawie

Katedra i Klinika Nefrologii i M edycyny Transplantacyjnej Akadem ii M edycznej im. Piastów Śląskich we W rocławiu

prof. dr hab. med. Stanisław Czekalski

dr n. med. Ewa Król

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Uniwersytetu M edycznego im. Karola M arcinkowskiego w Poznaniu

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

prof. dr hab. med. Andrzej Książek dr n. med. Dominika Dęborska-Materkowska

Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu M edycznego w Lublinie

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie

prof. dr hab. med. Andrzej Kiibler

prof. dr hab. med. Alicja Dębska-Ślizień

Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Akadem ii Medycznej im. Piastów Śląskich we W rocławiu

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych G dańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

dr hab. med. Monika Lichodziejewska-Niemierko

dr n. med. Rafał Donderski Katedra i Klinika Nefrologii, N adciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych Collegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w Toruniu

Katedra i Klinika Nefrologii T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych, Zakład M edycyny Paliatywnej K atedry Medycyny Rodzinnej, G dański Uniwersytet M edyczny

prof. dr hab. Mieczysław Litwin

dr Przemysław Rutkowski

Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego Instytutu „Pom nik - C e n tru m Zdrowia D ziecka” w Warszawie

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

prof. dr hab. med. Maria Majdan

prof. dr hab. med. Andrzej Rydzewski

Katedra i Klinika Reum atologii i Układowych C h o ró b Tkanki Łącznej Uniwersytetu M edycznego w Lublinie

Klinika C h o ró b W ewnętrznych i Nefrologii ze Stacją Dializ C entralnego Szpitala Klinicznego MSW iA w Warszawie

prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko

prof. dr hab. med. Olgierd Smoleński

Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białymstoku

Zakład Rehabilitacji w C h o ro b ach W ewnętrznych, Katedra Rehabilitacji Klinicznej Akadem ii W ychowania Fizycznego im. Bronisława C zecha w Krakowie

prof. dr hab. med. Jacek Manitius Katedra i Klinika Nefrologii, N adciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych C ollegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w T oruniu

dr hab. med. Tomasz Stompór, prof. UWM

dr n. med. Anna Masajtis-Zagajewska

dr n. med. Paweł Stróżecki

Klinika Nefrologii, H ipertensjologii i T ransplantologii Nerek Uniwersytetu M edycznego w Łodzi

Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych C ollegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w T oruniu

Katedra i Klinika C h o ró b W ewnętrznych, W ydział N auk M edycznych Uniwersytetu W arm ińsko-M azurskiego w O lsztynie

prof. dr hab. med. Michał Myśliwiec Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białymstoku

dr n. med. Beata Sulikowska

dr hab. med. Beata Naumnik

Katedra i Klinika Nefrologii, N adciśnienia Tętniczego i C h o ró b W ewnętrznych C ollegium M edicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet M ikołaja K opernika w T oruniu

Klinika Nefrologii i T ransplantologii z O środkiem Dializ Uniwersytetu M edycznego w Białymstoku

prof. dr hab. med. Władysław Sułowicz

dr hab. med. Teresa Nieszporek

Katedra i Klinika Nefrologii Collegium M edicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Katedra i Klinika Nefrologii, E ndokrynologii i C h o ró b Przem iany Materii Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

dr n. med. Magdalena Szklarek-Kubicka

prof. dr hab. med. Michał Nowicki

Klinika Nefrologii, H ipertensjologii i T ransplantologii Nerek Uniwersytetu M edycznego w Łodzi

Klinika Nefrologii, H ipertensjologii i T ransplantologii Nerek Uniwersytetu M edycznego w Łodzi

dr hab. med. Marcin Tkaczyk

prof. dr hab. med. Andrzej Oko

Klinika Nefrologii i Dializoterapii, Instytut C en tru m Zdrowia M atki Polki w Łodzi

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Uniwersytetu M edycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. med. Leszek Tylicki Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

dr n. med. Piotr Palczewski I Zakład Radiologii Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu M edycznego w Warszawie

prof. dr hab. med. Małgorzata Helena WągrowskaDanilewicz

prof. dr hab. med. Tomasz Pasierski

Zakład N efropatologii Katedry Patom orfologii Uniwersytetu M edycznego w Łodzi

Zakład H um anistycznych Podstaw M edycyny Warszawskiego Uniwersytetu M edycznego w Warszawie

prof. dr hab. med. Andrzej Więcek

prof. dr hab. med. Leszek Pączek

Katedra i Klinika Nefrologii, E ndokrynologii i C h o ró b Przemiany M aterii Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

Klinika Im m unologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych Instytutu T ransplantologii W arszawskiego Uniwersytetu M edycznego w Warszawie

prof. dr hab. med. Wojciech Załuska

prof. dr hab. med. Lech Poloński

dr n. med. Anna Zawiasa

III Katedra i O ddział Kliniczny K ardiologii Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

Klinika Nefrologii, H ipertensjologii i T ransplantologii Nerek Uniwersytetu M edycznego w Łodzi

dr n. med. Marcin Renke

prof. dr hab. med. Zbigniew Zdrojewski

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych G dańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

Katedra i Klinika C h o ró b W ewnętrznych, C h o ró b Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdańskiego Uniwersytetu M edycznego

Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu M edycznego w Lublinie

dr n. med. Piotr Rozentryt

KONSULTANCI

III Katedra i O ddział Kliniczny K ardiologii Śląskiego Uniwersytetu M edycznego w Katowicach

KONSULTANT ds. FARM AKOLOGII

prof. dr hab. med. Bolesław Rutkowski

Katedra i Zakład Farm akologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu M edycznego

Katedra i Klinika Nefrologii, T ransplantologii i C h o ró b W ewnętrznych G dańskiego Uniwersytetu M edycznego w G dańsku

KONSULTANT ds. B IO C H E M II M OLEKULARNEJ I GENETYKI

dr n. med. Agnieszka Piechal

dr n. biol. Maria Graziewicz Kendle International, Inc.

Najważniejsze symbole i skróty użyte w publikacji 32M 15-HETE 5-HETE ABCM ABSCT ACE ACR ACT ACTH ADH ADHERE ADL ADMA ADO ADPKD

AGE AGXT AH AKI AKIN AL AIAT ALI AME ANA ANCA ANP APL APTT AQP ARDS ASA AspAT ATI ATG ATP ATTR A-V AVP BCG BCNU BKV BMD BMI BUN Ca x P CABG CADO CAKUT CAMP CAVH CAVHDF CChN CCP CFU CHDF CHr CIN CK CKD-MBD

P2 -mikroglobulina kwas 15-hydroksyeikozatetraenowy kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy doksorubicyna + karmustyna + cyklofosfamid + melfalan (autologous bone stem cell transplantation) - autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (angiotensin converting enzyme) - konwertaza angiotensyny American College of Rheumatology (activated clotting time) - aktywowany czas krzepnięcia hormon adrenokortykotropowy hormon antydiuretyczny Acute Decompensated Heart Failure Registry (activities of daily living) - aktywności dnia codziennego asymetryczna dimetyloarginina automatyczna dializa otrzewnowa (autosomal dominant policystic kidney disease) - wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco (advanced glycation endproducts) - produkty zaawansowanej glikacji (alanine glyoxylate aminotransferase) - aminotransferaza alaninowo-glioksylanowa amyloidoza z obecnością łańcuchów ciężkich (H) immunoglobulin (acute kidney injury) - ostre uszkodzenie nerek Acute Kidney Injury Network amyloidoza z obecnością łańcuchów lekkich (L) immunoglobulin aminotransferaza alaninowa (acute lung injury) - ostre uszkodzenie płuc (apparent mineralocorticosteroid excess) - zespół rzekomego nadmiaru mineralokortykosteroidów (antinuclear antibodies) - przeciwciała przeciwjądrowe (antineutrophil cyroplasmic antibodies) - przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (atrial natriuretic peptide) - przedsionkowy peptyd natriuretyczny (antiphospholipid antibodies) - przeciwciała antyfosfolipidowe (activated partial thromboplastin time) - czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aquaporine) - akwaporyna (acute respiratory distress syndrome) - zespół ostrej niewydolności oddechowej (acetylsalicylic acid) - kwas acetylosalicylowy aminotransferaza asparaginowa receptor typu 1 dla angiotensyny II (anti-thymocyte globulin) - globulina antytymocytowa adenozynotrifosforan amyloidoza przebiegająca z odkładaniem transtyretyny tętniczo-żylny wazopresyna szczepionka Bacillus Calmette-Guerin karmustyna wirus BK (bone mineral density) - gęstość mineralna kości (body mass index) wskaźnik masy ciała (blood urea nitrogen) - stężenie azotu mocznikowego we krwi iloczyn wapniowo-fosforanowy (coronary artery bypass graft) - pomostowanie aortalnowieńcowe ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa (congenital anomaly of the kidney and urinary tract) - wrodzone zaburzenia rozwojowe nerek i układu moczowego cykliczny monofosforan adenozyny (continuous arterio-venous hemofiltration) - ciągła hemofiltracja tętniczo-żylna (continuous arterio-venous hemodiafiltration) - ciągła hemodiafiltracja tętniczo-żylna cukrzycowa choroba nerek (cytrulinated cyclic peptide) - cykliczny peptyd cytrulinowany (colony forming unit) - liczba jednostek tworzących kolonie (continuous hemodiafiltration) - ciągła hemodiafiltracja zawartość hemoglobiny w retikulocytach (contrast induced nephropathy) - nefropatia indukowana podaniem środka cieniującego kinaza kreatynowa (chronic kidney disease retated metabolic and bone disease) - mineralne i kostne powikłania przewlekłej choroby nerek

CIC-Kb CLL CMA CMV

cox CPDO CPFA CRP C-SLED

css CTA CW H CW H(25) CW H(35) CW HD CW HDF DA DEXA DFO DIC DMSA DMSA DMSO DNA DOPPS DPI dRTA dsDNA DTPA DT-PACE EA EB EBCT EBM EBPG EBV EC ECAD ECV EDAP EDD EEG EGF eGFR EHD ELISA EPO ESPEN ESUR ESWL EU EULAR EVAL FBHH FCS FENa FGF-23 FMF FSGS FSH

(chloride channel Kb) - kanał chlorkowy typu Kb (chronic lymphatic leukemia) - przewlekła białaczka limfatyczna monooctan celulozy wirus cytomegalii cyklooksygenaza ciągła przepływowa dializa otrzewnowa (coupled plasmapheresis, filtration and adsorption) - plazmafereza sprzężona z filtracją i adsorpcją białko C-reaktywne (continuous slow low efficiency hemodialysis) - ciągła powolna niskowydajna hemodializa (Churg-Strauss syndrome) - zespół Churga-Strauss (cellulose triacetate) - trioctan celulozy (continuous veno-venous hemofiltration) - ciągła hemofiltracja żylno-żylna ciągła hemofiltracja żylno-żylna z szybkością 25 ml/kg/h ciągła hemofiltracja żylno-żylna z szybkością 35 ml/kg/h (continuous veno-venous hemodialysis) - ciągła hemodializa żylno-żylna (continuous veno-venous hemodiafiltration) - ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna darbepoetyna (dual-energy X-ray absorptiometry) - absorpcjometria rentgenowska z użyciem wiązki o podwójnej energii deferoksamina (disseminated intravascular coagulation) - zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego dimetylosukcynylocholina (dimercaptosuccinic acid) - kwas dimerkaptobursztynowy dimetylosulfotlenek kwas dezoksyrybonukleinowy Dialysis Outcomes And Practice Patterns Study (daily protein intake) - dzienna podaż białka (distal renal tubular acidosis) - kwasica cewkowa dystalna natywne (dwuniciowe) DNA (diethylenetriaminepentaacitic acid) - kwas dietylenotriaminopentaoctowy deksametazon + talidomid + cysplatyna + doksorubicyna + cyklofosfamid + etopozyd epoetyna alfa epoetyna beta (electron beam computed tomography) - tomografia komputerowa pojedynczą wiązką elektronów (evidence-based medicine) - medycyna oparta na faktach European Best Practice Guidelines wirus Epsteina-Barr etynylocysteina (extracorporeal albumin dialysis) - zewnątrzustrojowa dializa albuminowa (effective circulating volume) - efektywna objętość krwi krążącej etopozyd + cysplatyna + deksametazon + arabinozyd cytozyny (extended daily dialysis) - wydłużona dializa codzienna elektroencefalografia (epidermal growth factor) - czynnik wzrostowy naskórka (estimated glomerular filtration rate) - szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (extended hemodialysis) - wydłużona hemodializa (enzyme-linked immunosorbent assay) - test immunoenzymatyczny erytropoetyna European Society for Clinical Nutrition and Metabolism European Society of Urogenital Radiology (extracorporeal shock wave litotrypsy) - litotrypsja zewnątrzustrojową falą uderzeniową jednostki endotoksyny European League Against Rheumatism polialkohol etylenowinylowy (family benign hypocalciuric hypercalcemia) - rodzinna łagodna hiperkalcemia hipokalciuryczna (fetal calf serum) - płodowa surowica cielęca wskaźnik frakcjonowanego wydalania sodu (fibroblast growth factor-23) czynnik wzrostowy fibroblastów typu 23 (familial Mediterranean fever) - rodzinna gorączka śródziemnomorska (focal segmental glomerulosclerosis) - ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (follicle-stimulating hormone) - hormon folikultropowy

fT3 fT4 GAG GBM GDP GFR GH GLUT-1 GM-CSF GMP GP IV H&E HAART HbAic HBc HBs HBV HCDD HCV HD HDD HDF HDF-ol HD-HEHF HD-HELF HD-HF HDL HD-LEHF HD-PP Health ABC HEEHD HELLP HF HGF HHV-8 HIF HIV HIVICD HLA HOMA-IR HP HR HRC HRS hsCRP HUS HVCWH HVCWHDF ICD ICTP IDPN IFN IGF-1 IGF-BP IL INR iPTH

wolna frakcja trijodotyroniny wolna frakcja tyroksyny gl ikozoa minogi ika ny (glomerular basement membrane) - błona podstawna kłębuszka (glucose degradation products) - produkty degradacji glukozy (glomerular filtration rate) - wskaźnik filtracji kłębuszkowej (growth hormone) - hormon wzrostu (glucose transporter) - transporter glukozy typu 1 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) - czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów guanozynomonofosforan płytkowa trombospondyna barwienie hematoksyliną i eozyną (highly active antiretroviral therapy) - intensywna trójlekowa terapia antyretrowirusowa hemoglobina glikowana antygen rdzeniowy wirusa zapalenia wątroby typu B antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B wirus zapalenia wątroby typu B (heavy chain deposition disease) - choroba depozytowa łańcuchów ciężkich wirus zapalenia wątroby typu C hemodializa (daily hemodialysis) - codzienna hemodializa hemodiafiltracja (hemodiafiltration - on line) - hemodiafiltracja z produkcją płynu infuzyjnego z ultraczystej wody online (hemodialysis high efficiency, high flow) - wysokoefektywna wysokoprzepływowa hemodializa (hemodialysis high efficiency, low flow) - wysokoefektywna niskoprzepływowa hemodializa (hemodialysis high flow) - wysokoprzepływowa hemodializa lipoproteiny wysokiej gęstości (hemodialysis low efficiency, high flow) - niskoefektywna wysokoprzepływowa hemodializa hemodializa push-pull Health, Aging, and Body Composition Study (high efficiency extended hemodialysis) - wydłużona wysokowydajna dializa (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) - hemoliza, zwiększona aktywność enzymów wątroby, małopłytkowość hemofiltracja (hepatocyte growth factor) - czynnik wzrostowy hepatocytów (human herpes virus) - ludzki wirus Herpes typu 8 (hypoxia-inducible factor) - czynnik indukowany hipoksją (human immunodeficiency virus) - wirus ludzkiego zespołu niedoboru odporności (HIV immunocomplexes disease) - choroba kompleksów immunologicznych skojarzona z HIV (human leukocyte antigen) - antygen ludzkiego układu zgodności tkankowej (homeostasis model assessment of insulin resistance) - wskaźnik insulinooporności hemoperfuzja (heart rate) - rytm serca (hypochromic red cells) - odsetek krwinek hipochromicznych (hepatorenal syndrome) - zespół wątrobowo-nerkowy (high sensitivity C-reactive protein) - stężenie białka C-reaktywnego mierzone metodą o wysokiej czułości (hemolytic-uremic syndrome) - zespół hemolitycznomocznicowy (high volume continuous veno-venous hemofiltration) - wysokoobjętościowa ciągła hemofiltracja żylno-żylna (high volume continuous veno-venous hemodiafiltration) - wysokoobjętościowa ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna (implantable cardioverter-defibrillator) - wszczepialny ka rd iowerter-defi brylator (cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type 1collagen) - końcowy telopeptyd kolagenu typu 1 (intradialysis parenteral nutrition) - śróddializacyjne żywienie pozajelitowe interferon (insulin-like growth horm one-1) - insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (insulin-like growth hormone binding protein) - osoczowe inhibitory wiążące IGF interleukina (international normalized ratio) - międzynarodowy znormalizowany wskaźnik czasu protrombinowego (intact parathormone) - natywny parathormon (składający się z aminokwasów 1-84)

IRPGN

ISPD IUF IZW j.H. K KD KDIGO KoA Kt/V KUF KZN LCAT LCDD LDH LDL LH LMW LOX MAC MAG MAG3 MAPK MARS MCD MCH MCP MCV MD MDR MDRD MGUS MIA MIDD MM MODS MPA MPGN MR MRFIT MRSA MRSE MSCT mTOR NDO NF-k B

NHANES III NHE3 NIH NKF-K/DOQI NLPZ NO NOS nPCR nPNA NSF NYHA OAT

(idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis) - idiopatyczne gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek International Society for Peritoneal Dialysis izolowana ultrafiltracja infekcyjne zapalenie wsierdzia jednostki Hounsfielda klirens klirens dyfuzyjny Kidney Disease: Improving Global Outcomes współczynnik transferu masowego wskaźnik adekwatności dializy klirens konwekcyjny kłębuszkowe zapalenie nerek (lecithin-cholesterol acyltransferase) - acylotransferaza lecytyno-cholesterolowa (light chain deposition disease) - choroba depozytowa łańcuchów lekkich (lactic dehydrogenase) - dehydrogenaza mleczanowa lipoproteiny o niskiej gęstości lutotropina (hormon luteinizujący) (low-molecular weight) - mała masa cząsteczkowa lipooksygenaza (membrane attack complex) - kompleks atakujący błonę, złożony ze składowych C5-C9 dopełniacza merkaptoacetylotriglicyna (mercaptgoacetyltriglicine) - 3-merkaptoacetyloglicyna (mitogen-activated protein kinase) - kinazy białkowe aktywowane mitogenem (molecular adsorbents recirculating system) - dializa albuminowa (minimal change disease) - submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek średnia zawartość hemoglobiny w krwince (membrane cofactor protein) - błonowy kofaktor białkowy średnia objętość krwinki czerwonej (macula densa) - plamka gęsta (multidrug resistance) - geny odpowiedzialne za rozwój oporności na chemioterapeutyki Modification of Diet in Renal Disease (monoclonal gammopathy of unidentified significance) - gammopatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (malnutrition, inflammation, atherosclerosis) - zespół niedożywienia, zapalenia i miażdżycy (monoclonal immunoglobulin deposition disease) - choroba depozytowa monoklonalnych przeciwciał (myeloma multiplex) - szpiczak mnogi (multiple organ dysfunction syndrome) - zespół dysfunkcji wielonarządowej (microscopic polyarteriitis) - mikroskopowe zapalenie naczyń (membranoproliferative glomerulonephritis) - błoniastorozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek rezonans magnetyczny Multiple Risk Factor Intervention Trial (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) - gronkowiec złocisty metycylinooporny (methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis) - metycylinooporny Staphylococcus epidermidis (multislice computed tomography) - spiralna wielowarstwowa tomografia komputerowa (mammalian target of rapamycin) - ssacze białko docelowe dla rapamycyny nocna dializa otrzewnowa (nuclear factor k B) - czynnik jądrowy k B Third National Health and Nutrition Examination Survey wymiennik sodowo-protonowy National Institutes of Health The National Kidney Foundation / Kidney Disease Outcomes Quality Initiative niesteroidowe leki przeciwzapalne tlenek azotu syntaza tlenku azotu (normalized protein catabolic rate) - znormalizowany współczynnik katabolizmu białka (normalized protein nitrogen appearance) - znormalizowany wskaźnik wydalania azotu białkowego (nephrogenic systemie fibrosis) - nerkopochodne zwłóknienie układowe New York Heart Association (organie anions transporter) - transporter organicznych anionów

OIT ONN OPM OUN OZW PAN PAN pANCA

PAS PChN PCI PCNL PCR PD PDGF PDO PET PEW

PFAD PFD PGE PGHS PKC PMMA POEMS PRA PSF PSST PTFE PTH PTHrP PTNT Qb Qd

Qf QHD QHDF QNHD RAA RAGE RANK RCC Rl RIFLE

RLV ROMK RPF RPGN RR RZS SAA SAECG SAP

see SCUF SERM SGA SGLT SHDUF SIADH

oddział intensywnej terapii ostra niewydolność nerek odpływ pęcherzowo-moczowodowy ośrodkowy układ nerwowy ostry zespół wieńcowy (AN69) - błona dializacyjna poliakrylonitrylowa (polyarteriitis nodosa) - guzkowe zapalenie tętnic (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) - przeciwciała przeciwko cyoplazmie neutrofilów typu okołojądrowego odczynnik Schiffa przewlekła choroba nerek (percutaneous coronary intervention) - przezskórna interwencja wieńcowa (percutaneous nephrolithotomy) - przezskórna nefrolitotomia (polymerase chain reaction) - reakcja łańcuchowa polimerazy (peritoneal dialysis) - dializa otrzewnowa (platelet-derived growth factor) - płytkopochodny czynnik wzrostowy przerywana dializa otrzewnowa (peritoneum equilibration test) - test równowagi otrzewnowej (protein-energy wasting) - wyniszczenie białkowo-energetyczne; postępujące wyniszczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (plasma filtration-adsorption dialysis) - osoczowa dializa z filtracją i adsorpcją (paired filtration dialysis) - sparowana hemodializa i filtracja prostaglandyna E (prostaglandin hydroperoxidase) - hydroperoksydaza prostaglandynowa (protein kinase C) - kinaza białkowa C polimetakrylan metylu (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes) - zespół POEMS; wariant szpiczaka osteosklerotycznego (panel reactive antibodies) - panel reaktywnych przeciwciał polisulfon (rodzaj błony dializatora) Polskie Stowarzyszenie Sportu po Transplantacji politetrafluoroetylen parathormon (PTH related peptide) - peptyd związany z parathormonem Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego szybkość przepływu krwi szybkość przepływu płynu dializacyjnego szybkość ultrafiltracji (quotidian hemodialysis) - codzienna hemodializa (quotidian hemodiafiltration) - codzienna hemodiafiltracja (quotidian nightly hemodialysis) - conocna hemodializa (renin angiotensin aldosteron) - układ renina-angiotensynaaldosteron (receptor for advanced glycation products) - receptory dla produktów zaawansowanej glikacji białek (receptor activating nuclear factor k B) - receptor aktywujący czynnik jądrowy k B (renal cell carcinoma) - rak nerkowokomórkowy (resistance index) - wskaźnik oporu (risk, injury, failure, loss of function, end stage kidney disease) - klasyfikacja ostrego uszkodzenia nerek (ryzyko, uszkodzenie, niewydolność, utrata funkcji, schyłkowa niewydolność nerek) (renal limited vasculitis) - zapalenie naczyń ograniczone do nerek (renal outer medullary K channel) - kanał potasowy zewnętrznej części rdzenia nerki (renal plasma flow) - nerkowy przepływ osocza (rapidly progressive glomerulonephritis) - gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek ciśnienie tętnicze reumatoidalne zapalenie stawów (serum amyloid A) - osoczowy amyloid A (signal-averaged ECG) - uśredniony zapis EKG (serum amyloid P) - osoczowe białko amyloidu P (squamous cell carcinoma) - rak płaskonabłonkowy (slow continuous ultrafiltration) - ciągła powolna ultrafiltracja (selective estrogen receptor modulator) - selektywny modulator receptora estrogenowego (subjective global assessment) - skala oceny stanu odżywienia (small intestine glucose transporter) - sodozależne współtransportery glukozy sekwencyjna hemodializa-ultrafiltracja (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) - zespół nieadekwatnego wydzielania ADH

SLE SLED SLEDD SLEDD-f

SMM SNN SNP SPAD STEC sUFHD SUN T3 T4 TBC TCC TGF TGF-p Tl NU TIPS

TK TKK TMP TNF TNM TRPV4 TSAT TSC TSH TTKG TTP TTR TXA2 UACR UAER UF URR USG USRDS VAD VBMCP VDI VDRL VEGF VHLp VLDL VMBCP VMCP/VBAP VRE VRSA vWF WHR WWA ZUM

(systemic lupus erythematosus) - toczeń rumieniowaty układowy (slow low efficiency dialysis) - powolna niskowydajna hemodializa (slow low efficiency daily dialysis) - codzienna powolna niskowydajna hemodializa (slow low efficiency daily dialysis-filtration) - wolnoprzepływowa codzienna hemodializa z dodatkowym komponentem hemofiltracji (smoldering multiple myeloma) - tlący się szpiczak plazmocytowy schyłkowa niewydolność nerek (single nucleotide polymorphism) - polimorfizm pojedynczych nukleotydów (single pass albumin dialysis) - dializa albuminowa przepływowa (Shiga toxin E. coli) - szczep E. coli produkujący shigatoksynę (sequential ultrafiltration-hemodialysis) - sekwencyjna ultrafiltracja-hemodializa (serum urea nitrogen) - stężenie azotu mocznika w surowicy trijodotyronina tyroksyna gruźlica (transient cell carcinoma) - rak z komórek nabłonka przejściowego dróg moczowych (tubulo-glomerular feedback) - sprzężenie kanalikowokłębuszkowe (transforming growth factor- 3) - transformujący czynnik wzrostowy p (tubulointerstitial nephritis and uveitis) - śródmiąższowe zapalenie nerek i błony naczyniowej oka (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) - wewnątrzwątrobowe zespolenie wrotno-systemowe założone przez żyłę szyjną tomografia komputerowa tygodniowy klirens kreatyniny (transmembrane pressure) - ciśnienie przezbłonowe (tumor necrosis factor) - czynnik martwicy nowotworów (tumor, nodes, metastases) - klasyfikacja zaawansowania nowotworu w oparciu o jego rozmiary, zajęcie węzłów chłonnych i przerzuty (transient receptor potential vanilloid receptor 4) - waniloidowy receptor 4 - (kanał jonowy aktywowany temperaturą) wysycenie transferyny żelazem (tuberous sclerosis) - stwardnienie guzowate tyreotropina (transtubular K gradient) - przezcewkowy gradient potasowy (thrombotic thrombocytopenic purpura) - zakrzepowa plamica małopłytkowa transtyretyna tromboksan A2 (urine albumin-creatinine ratio) - iloraz stężenia albuminy do kreatyniny w moczu (urinary albumin excretion ratio) - wydalanie albuminy w moczu ultrafiltracja (urea reduction ratio) - stopień redukcji stężenia mocznika ultrasonografia United States Renal Data System winkrystyna + doksorubicyna + deksametazon winkrystyna + melfalan + cyklofosfamid + prednizolon (vasculitis damage index) - wskaźnik uszkodzeń w układowych zapaleniach naczyń (venereal disease research laboratory) - test precypitacyjny wykrywający reaginy kiłowe (vascular endothelial growth factor) - czynnik wzrostowy śródbłonka (von Hippel-Lindau protein) - białko von Hippla-Lindaua lipoproteiny o bardzo małej gęstości winkrystyna + melfalan + karmustyna + cyklofosfamid + prednizon winkrystyna + melfalan + cyklofosfamid + prednizon/ winkrystyna + karmustyna + doksorubicyna + prednizon (vancomycin-resistant Enterococcus) - wankomycynooporny Enterococcus sp. (vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) - wankomycynooporny gronkowiec złocisty (von Willebrand factor) - czynnik von Willebranda (waist-hip ratio) - stosunek obwodu talii do obwodu bioder wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne zakażenie układu moczowego

Spis treści WIADOMOŚCI PODSTAWOWE

Budowa i czynność nerek................................................................................................................................2 Andrzej Rydzewski

Ocena czynności nerek.............................................................................................................................................. 19 Kazimierz Ciechanowski

Metody obrazowania nerek....................................................................................................................................... 30 Piotr Palczewski, Marek Gołębiowski

ZABURZENIA GOSPODARKI WODNO-ELEKTROLITOWEJ

Hiponatremia.............................................................................................................................................. 66 Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek

Hipernatremia............................................................................................................................................................. 71 Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek

Zaburzenia gospodarki potasowej.......................................................................................................................... 76 Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek

Zaburzenia gospodarki wapniowej ........................................................................................................................ 86 Jerzy Chudek, Andrzej Więcek

Zaburzenia gospodarki fosforanowej .................................................................................................................... 92 Jerzy Chudek, Andrzej Więcek

Zaburzenia gospodarki magnezowej...................................................................................................................... 96 Jerzy Chudek, Andrzej Więcek

Obrzęki i leczenie diuretykami ................................................................................................................................ 100 Michał Myśliwiec

ZABURZENIA GOSPODARKI KWASOWO-ZASADOWEJ Patofizjologia zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej i strategia postępowania .....................................108 Andrzej Brymora, Jacek Manitius

Kwasica metaboliczna...............................................................................................................................................112 Beata Sulikowska, Jacek Manitius

Zasadowica metaboliczna ........................................................................................................................................117 Magdalena Grajewska, Jacek Manitius

Kwasica oddechowa...................................................................................................................................................120 Paweł Stróżecki, Jacek Manitius

Zasadowica oddechowa ............................................................................................................................................124 Rafał Donderski, Jacek Manitius

GLOMERULOPATIE Zespoły kliniczne w przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek...........................................................................128 Marian Klinger, Hanna Augustyniak-Bartosik

Biopsja nerki ............................................................................................................................................................... 132 Małgorzata Helena Wągrowska-Danilewicz

Podział glomerulopatii...............................................................................................................................................140 Zbigniew Hruby

Pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek .............................................................................................................. 142 Zbigniew Hruby

NERKI W CHOROBACH INNYCH NARZĄDÓW I CHOROBACH UKŁADOWYCH Nerki w ukła do w ych za p a le n ia ch naczyń Marian Klinger, Dorota Kamińska

..................................................................................................................................164

Nerki w toczn iu rum ie nio w atym ukła do w ym ............................................................................................................................ 172 Andrzej Oko, Stanisław Czekalski C uk rzyco w a choro ba n e r e k .................................................................................................................................................................180 Stanisław Czekalski D y s p ro te in e m ie .........................................................................................................................................................................................198 Beata Naumnik, Michał Myśliwiec A m yloid oza nerek ...................................................................................................................................................................................2 15 Beata Naumnik, Michał Myśliwiec Nerki w reum ato id alnym za p a le n iu sta w ów ............................................................................................................................. 2 24 Maria Majdan M ik ro ang io p atia za k rze p ow a ............................................................................................................................................................2 28 Michał Myśliwiec Nerki w za k ażeniu H I V .......................................................................................................................................................................... 233 Jacek Borawski Nerki w nie w yd olno ści se rca ............................................................................................................................................................. 2 3 8 Piotr Rozentryt, Lech Poloński Nerki w cho ro b a ch w ą tro b y ............................................................................................................................................................... 2 5 1 Dominika Dęborska-Materkowska, Magdalena Durlik

OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK Ostre uszkodzenie nerek ......................................................................................................................................... 262 Tomasz Hryszko, Michał Myśliwiec

WRODZONE CHOROBY NEREK Genetyczne p o d sta w y chorób nerek .............................................................................................................................................. 2 7 2 Monika Buraczyńska

Wrodzone choroby nerek ......................................................................................................................................................................27 5 Andrzej Książek, Wojciech Załuska NEFROPATIE CEWKOWO-ŚRÓDMIĄŻSZOWE Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie n e rek .................................................................................................280 Michał Nowicki, Magdalena Szklarek-Kubicka P rzew lekłe ce w k o w o -śró d m ią ższo w e za p a le n ie n e r e k .........................................................................................................2 85 Michał Nowicki, Anna Zawiasa M artw ica brod aw e k n e rk o w y c h ........................................................................................................................................................ 2 90 Michał Nowicki, Anna Masajtis-Zagajewska C h oro by ce w e k n e rk o w y c h ..................................................................................................................................................................2 9 4 Marcin Tkaczyk, Michał Nowicki

CHOROBY DRÓG MOCZOWYCH Uropatia zap orow a ..................................................................................................................................................................................30 8 Szymon Brzósko, Michał Myśliwiec O dp ływ p ę ch e rzo w o -m o czo w o d o w y i nefrop atia o d p ły w o w a ............................................................................................ 3 1 1 Mieczysław Litwin K am ica m oczow a .................................................................................................................................................................................... 3 2 0 Szymon Brzósko, Michał Myśliwiec Z ak ażen ia układu m o c z o w e g o ......................................................................................................................................................... 3 3 0 Jan Duława

PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK (PCHN) Podstawowe wiadomości na temat przewlekłej choroby nerek ....................................................................... 344 Przemysław Rutkowski, Bolesław Rutkowski

Diagnostyka przewlekłej choroby nerek ................................................................................................................346 Ewa Król, Bolesław Rutkowski

Ogólne zasady postępowania w przewlekłej chorobie nerek ............................................................................ 351 Leszek Tylicki, Bolesław Rutkowski

Mineralne i kostne powikłania przewlekłej choroby nerek................................................................................ 356 Bogdan Biedunkiewicz, Bolesław Rutkowski

Choroby sercowo-naczyniowe w przewlekłej chorobie nerek............................................................................. 360 Tomasz Pasierski

Układ krwiotwórczy w przewlekłej chorobie nerek...............................................................................................365 Alicja Dębska-Ślizień, Bolesław Rutkowski

Zaburzenia endokrynne w przewlekłej chorobie nerek .......................................................................................371 Michał Chmielewski, Bolesław Rutkowski

Układ nerwowy w przewlekłej chorobie nerek ......................................................................................................374 Marcin Renke, Bolesław Rutkowski

Żywienie chorych z PChN ......................................................................................................................................... 378 Magdalena Jankowska, Bolesław Rutkowski

Jakość życia w przewlekłej chorobie nerek ...........................................................................................................382 Monika Lichodziejewska-Niemierko, Bolesław Rutkowski

Rehabilitacja chorych z przewlekłą chorobą nerek .............................................................................................385 Olgierd Smoleński, Katarzyna Chojak-Fijałka

LECZENIE NERKOZASTĘPCZE

Hemodializa ............................................................................................................................................... 392 Ryszard Gellert

Ciągła terapia nerkozastępcza i hybrydowe techniki dializacyjne .................................................................... 419 Ryszard Gellert

Ciągła terapia nerkozastępcza na oddziałach intensywnej terapii ................................................................... 427 Andrzej Kubler

Dializa otrzewnowa ....................................................................................................................................................432 Monika Teresa Lichodziejewska-Niemierko

Kwalifikacja pacjenta z przewlekłą chorobą nerek do przeszczepienia nerki.................................................449 Leszek Pączek, Michał Ciszek

WAŻNE PROBLEMY NEFROLOGICZNE Nefrotoksyczność leków ............................................................................................................................................458 Władysław Sułowicz, Katarzyna Janda

Nerki u osób w podeszłym wieku............................................................................................................................ 467 Zbigniew Zdrojewski

Nadciśnienie tętnicze a nerki .................................................................................................................................. 480 Jolanta Małyszko

Nowotwory złośliwe nerek ........................................................................................................................................488 Tomasz Stompór

Nowotwory łagodne nerek ...................................................................................................................................... 499 Tomasz Stompór

W ia d o m o ś c i p o d s ta w o w e

Budowa i czynność nerek ANDRZEJ RYDZEWSKI

WSTĘP Nerki pozwalają na zachowanie równowagi środowiska we­ wnętrznego organizmu. Znajom ość ich skomplikowanej fizjologii jest niezbędna do prawidłowego leczenia nie tyl­ ko chorób nerek, ale przede wszystkim ogólnoustrojowych zaburzeń homeostazy.

GŁÓWNE ZADANIA NEREK Pobieranie i przyswajanie pokarm ów jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju i podtrzym ania funkcji życiowych. Konieczne jest dostarczanie m.in. sodu, potasu i wody oraz wydalanie zbędnych produktów przemiany materii. Musi zostać zachowana równowaga składu płynów ustrojowych, stanowiących środowisko procesów życiowych. Uczestni­ czą w tym nerki. Funkcje nerek: ■ wydalanie produktów przem iany materii, zatrzymywanie substancji przydatnych ■ regulacja ° objętości płynu pozakomórkowego i osm olarności 0 stężenia elektrolitów płynu pozakomórkowego ° gospodarki kwasowo-zasadowej 0 ciśnienia krwi (układ renina-angiotensyna-aldosteron, wydalanie sodu i wody) ° substancji mineralnych ■ funkcja wewnątrzwydzielnicza (erytropoetyna, renina, renalaza, urodylatyna, hydroksylacja 25 -O H -D 3 do l,25-(O H )2-D3) ■ funkcja parakrynna (bradykinina, prostaglandyny, N O , endotelina) ■ m etabolizm ° glukoneogeneza ° m etabolizm aminokwasów, rozkład horm onów polipeptydowych.

BUDOWA NERKI Nerki są parzystym narządem o fasolowatym kształcie, po­ łożonym zaotrzewnowo. Nerka u zdrowego dorosłego ma przeciętnie 12 cm długości, 6 cm szerokości, 3 cm grubości 1 masę 125-170 g u mężczyzn oraz 115-155 g u kobiet. Lewa nerka położona jest na wysokości kręgów T hl2-L 3, a pra­ wa 1-3 cm niżej i jest nieco mniejsza. Zewnętrzna warstwa nerki, czyli kora, jest na przekroju jaśniejsza i ma strukturę ziarnistą. Rdzeń leży wewnątrz i jest znacznie bardziej heterogenny. W rdzeniu wyróżniamy pira­ midy nerkowe (od 4 do 18), których wierzchołki tworzą bro­ dawki nerkowe. Na ich szczycie znajduje się 10-25 otworów stanowiących zakończenie kanalików (cewek) zbiorczych. Pomiędzy piramidami wnikają do rdzenia kolumny nerkowe (kolumny Bertina). O d podstaw piramid w kierunku kory przenikają promienie rdzeniowe (Ferreina). Na podstawie wyglądu makro- i mikroskopowego rdzeń dzielimy na część zewnętrzną, przylegającą do kory (w której wyróżniamy pa­ smo zewnętrzne i wewnętrzne) i część wewnętrzną.

2

M ocz z brodawek nerkowych zbierają kielichy nerkowe mniejsze, łączące się w kielichy większe, które tworzą miedniczkę nerkową przechodzącą w moczowód. Piramida ner­ kowa z przylegającą do niej częścią kory (grupuje kłębuszki drenujące mocz do jednego kielicha mniejszego) nazywa się płatem nerki. Nerkę unerwiają pozazwojowe adrenergiczne włókna współczulne (T h l 2 -L2 ) i cholinergiczne włókna przywspółczulne z nerwu błędnego. W łókna współczulne towarzyszą ^naczyniom tętniczym aż do poziom u tętniczek doprowa­ dzających, a przywspółczulne unerwiają tętniczki odprowa­ dzające.

POWSTAWANIE MOCZU Proces powstawania moczu można podzielić na dwa etapy. Na pierwszym na skutek przesączania osocza przez barierę filtracyjną zatrzymane zostają elementy morfotyczne krwi, cząsteczki o dużej masie i ujemnie naładowane, a usunięte produkty przemiany materii o mniejszej masie cząsteczko­ wej. Jednocześnie z osocza usuwane są substancje niezbędne dla organizmu. Duża objętość przesączu (180 1/24 h) jest nie­ zbędna do prawidłowego oczyszczania osocza. Kompensacja takiej ilości płynu o składzie elektrolitowym podobnym do osocza byłaby niemożliwa, w szybkim czasie następowałaby bowiem śmierć. Na drugim etapie część kanalikowa reabsorbuje niezbędne składniki. Nefron dzieli się na wyspecjalizo­ wane odcinki wypełniające różne zadania (ryc. 1): ■ kanalik bliższy reabsorbuje substancje na dużą skalę, co uniemożliwia precyzyjną regulację ■ pętla Henlego jest częścią wzmacniacza przeciwprądowego, który wytwarza pionowy gradient osmotyczny w śródmiąższu. Zjawisko to jest kluczowe dla zagęszcza­ nia m oczu w kanaliku zbiorczym ■ kanalik dalszy jest miejscem, w którym dokonuje się pre­ cyzyjna regulacja gospodarki sodowej, potasowej i wap­ niowej ■ w kanaliku zbiorczym w obecności wazopresyny (ADH - horm onu antydiuretycznego) następuje ostateczny etap zagęszczania moczu, a także precyzyjna regulacja wydalania w odoru i wodorowęglanów.

• Kanalik bliższy N abłonek kanalika bliższego charakteryzuje się dużą przepuszczalnością dla wody i jonów, więc stężenie sodu w jego świetle nie zmienia się. Stężenie H C O 3 spada nie­ co w początkowym odcinku kanalika bliższego, w dal­ szym pozostaje niezm ienione (odwrotnie stężenie Cl'). W początkowej części kanalika bliższego światło kanali­ ka ma słaby ujem ny ładunek elektryczny w stosunku do płynu śródmiąższowego, podczas gdy dalej utrzymuje się niewielki ładunek dodatni. Pierwotnym mechanizmem napędzającym transport wszystkich substancji w kanaliku bliższym jest transport sodu. W kanaliku bliższym, głów­ nie w odcinku początkowym, zachodzi izoosm otyczna reabsorpcja 65-70% przesączonego N aCl i wody oraz 90% H C O 3, z czego 2/3 drogą przezkomórkową, a 1/3 mię­ dzykomórkową. Reabsorpcji ulegają też: m ocznik (50%), kwas moczowy, potas (50%), magnez, wapń, fosforany (80%), prawie cała przesączona glukoza i aminokwasy.

Reabsorbowane i rozkładane są także białka (album ina i białka o masie cząsteczkowej mniejszej niż album ina) oraz peptydy, przesączane w kłębuszku w ilości 7 g/24 h. Są one wychwytywane na drodze endocytozy za pośred­ nictwem receptorów (megalina, kubilina) i degradowane w lizosom ach. Ponadto kanalik bliższy jest miejscem produkcji am o­ niaku oraz sekrecji anionów i kationów organicznych.

75 m E q/l i obniża się do 40 m E q/l na skutek reabsorpcji niewielkiej ilości NaCl (5% całego ładunku sodowego m o­ czu pierwotnego), dzięki czemu odgrywa on ważną rolę w procesie rozcieńczania moczu. Za transport sodu ze światła cewki odpowiada kotransporter N a+/2C1" hamowa­ ny przez tiazydy. Reabsorpcja sodu jest w tym segmencie proporcjonalna do dopływającej ilości sodu.

• Pętla Henlego

W kanaliku łączącym i korowej części kanalika zbiorczego zachodzi zależna od aldosteronu reabsorpcja Na+ i Cl" oraz sekrecja K+. Dokonuje się też sekrecja H +, reabsorpcja K+, wydzielanie H C O 3 (w zasadowicy metabolicznej) i wchłania­ nie wody (zależne od wazopresyny), które ostatecznie regulu­ je stopień zagęszczenia moczu. W rdzeniowej części kanali­ ka łączącego nadal odbywa się reabsorpcja NaCl, a ponadto wody i mocznika, zakwaszanie moczu, sekrecja N H 3 i H + oraz ostateczna regulacja ilości wydalanego potasu.

• Kanalik łączący i kanalik zbiorczy Płyn cewkowy wpływający do cienkiego zstępującego ramie­ nia pętli Henlego jest izotoniczny, lecz w miarę przesuwa­ nia się w głąb rdzenia staje się coraz bardziej hipertoniczny (w wyniku działania zwielokrotniacza przeciwprądowego). G ruba część ramienia wstępującego pętli Henlego jest nie­ przepuszczalna dla wody. Ponieważ reabsorbuje 15-25% przesączonego NaCl, jest głównym miejscem regulacji jego wydalania. Płyn opuszczający ten segment nefronu jest hipoosmotyczny.

• Kanalik dalszy Następny odcinek nefronu, czyli kanalik dalszy, jest nie­ przepuszczalny dla wody, ale jego początkowa część jest miejscem regulacji wydalania wapnia i magnezu. Stężenie sodu we wpływającym do niego płynie cewkowym wynosi

KRĄŻENIE NERKOWE Schemat krążenia wewnątrznerkowego przedstawia rycina 2 . Spoczynkowy przepływ krwi przez nerki wynosi 1000-1200 m l/m in, czyli 20% pojemności minutowej serca. W przeli­ czeniu na gram tkanki daje to 4 m l/m in, co jest wartością 4 razy wyższą niż w wątrobie lub mięśniach i aż ośmiokrot-

Kanalik kręty bliższy W łośniczki okołocewkowe Tętniczka odprowadzająca

Tętniczka doprowadzająca

Kłębuszek Torebka Bowmana Kanalik zbiorczy

Naczynia proste wstępujące

Ramię zstępujące pętli Henlego

< uu ’3* O aJJh

f

7

Cienkie wstępujące ramię pętli Henlego Rycina 1. Schemat budowy nefronu

Tętniczka doprowadzająca

Kłębuszek Kanalik zbiorczy

Żyła łukowata

odprowadzająca

Tętnica nerkowa

Tętniczka łukowata

Tętniczka międzypłacikowa

Tętnica międzypłatowa

Tętnice międzypłacikowe

Tętnica łukowata

Rycina 2. Schemat krążenia wewnątrznerkowego

nie większą niż w naczyniach wieńcowych. Większość krwi przepływa przez korę, gdzie przepływ jest pięciokrotnie więk­ szy niż w zewnętrznej warstwie rdzenia i dwudziestokrotnie większy niż w wewnętrznej. Taki przepływ zapewnia wysoką filtrację kłębuszkowej GFR (glomerular filtration rate) i dużą skuteczność wydalania produktów przemiany materii. Charakterystyczną cechą krążenia nerkowego jest auto­ regulacja i niski o p ó r naczyniowy. Niski o p ó r naczyniowy jest skutkiem istnienia sieci wielu równoległych odgałęzień naczyń. W 85% pochodzą one od tętniczek kłębuszkowych, a w pozostałych 15% od włośniczek okołocewkowych i żył. Przepływ osocza przez nerki (RPF - renal plasma flow) jest proporcjonalny do różnicy ciśnień między tętnicą a żyłą nerkową i odwrotnie proporcjonalny do opo ru naczynio­ wego. Zmiana napięcia tętniczki doprowadzającej i odpro­ wadzającej w istotny sposób wpływa na przepływ osocza przez nerki, przy czym efekt jest jednakowy dla obu z nich, tzn. skurcz zarówno tętniczki doprowadzające jak i odpro­ wadzającej zmniejsza RPF. Zużycie tlenu w korze nerki jest bardzo wysokie, głów­ nie z pow odu aktywnej reabsorpcji jonów sodowych, a w mniejszym stopniu z pow odu wydalania jonu w odoro­ wego przez zależną od ATP pom pę wodorową.

rające się w tętniczkę odprowadzającą, przez którą krew opuszcza kłębuszek nerkowy. Tętniczka odprowadzająca nefronów korowych dzieli się, tworząc wspólnie z włośniczkami z innych nefronów w tórną sieć włosowatych naczyń okołocewkowych otaczających różne części kanalika. O d­ grywają one istotną rolę w reabsorpcji wody i rozpuszczo­ nych substancji ze światła kanalików, transportując je do układu żylnego. Natom iast tętniczki odprowadzające nefro­ nów przyrdzeniowych nie tylko formują sieć włosowatych naczyń okołocewkowych, ale również wchodzą do rdzenia, tworząc naczynia proste. Taka budowa jest unikatową ce­ chą mikrokrążenia nerkowego. Ponieważ istnieją dwa połą­ czone ze sobą szeregowo łożyska włośniczkowe, włośniczki pęczka naczyniowego znajdują się między dwiema tętniczkami. Umożliwia to efektywną regulację ciśnienia hydrau­ licznego wewnątrz naczyń kłębuszka (P gc) i szybkie zmiany GFR. Czynnikami wpływającymi na ciśnienie hydrauliczne wewnątrz naczyń kłębuszka są ciśnienie w aorcie i opory w tętniczkach odprowadzającej i doprowadzającej. Zwęże­ nie tętniczki doprowadzającej powoduje spadek ciśnienia hydraulicznego wewnątrz naczyń kłębuszka i w związku z tym zmniejszenie GFR, zaś poszerzenie zwiększa ciśnie­ nie hydrauliczne i GFR. O dw rotnie jest w przypadku tęt­ niczki odprowadzającej.

• Anatomia nerkowego krążenia krwi Tętnice nerkowe rozdzielają się tuż przed wejściem do wnę­ ki na tętnice segmentowe, które rozgałęziają się na tętnice międzypłatowe, biegnące w kolumnach nerkowych na ich granicy z piramidami. Na wysokości podstaw piramid tęt­ nice zaginają się i biegną jako tętnice łukowate. O d nich w kierunku kory oddzielają się promieniście tętnice między­ płacikowe, od których odchodzą tętniczki doprowadzające (zaopatrujące kłębuszki nerkowe). Tętniczki odprowadzające dzielą się na wtórną sieć włosowatych naczyń okołocew­ kowych, które łączą się, tworząc naczynia żylne połączone licznymi anastomozami. Żyły mają przebieg i nazwy analo­ giczne do tętnic. Krew z nerek odprowadzają żyły nerkowe. DWA ŁOŻYSKA NACZYNIOWE Tętniczka doprowadzająca dzieli się na pętle naczyniowe tworzące pęczek naczyniowy kłębuszka nerkowego, zbie­

UNACZYNIENIE RDZENIA Rdzeń nerki jest zaopatrywany przez tętniczki odprowa­ dzające kłębuszków przyrdzeniowych, w związku z czym dociera do niego 10-15% krwi przepływającej przez nerki. Tętniczki odprowadzające tworzą naczynia proste biegnące wzdłuż pętli Henlego do rdzenia nerki, kształtem przypo­ minające spinkę do włosów. Przepływ krwi w naczyniach prostych jest bardzo powolny (0 ,2 - 1,0 m l/m in /g tkanki). Zarówno spinkowaty kształt naczyń prostych, jak też bar­ dzo wolny przepływ krwi odgrywają ważną rolę w wytwa­ rzaniu i utrzym aniu pionowego gradientu osmotycznego. W części zstępującej naczyń prostych N aCl i mocznik są reabsorbowane do krwi, podczas gdy woda przenika do rdzenia. W części wstępującej naczyń prostych zachodzą odw rotne procesy. M ocznik częściowo odgrywa rolę w wy­ twarzaniu hiperosm olalności rdzenia.

KŁĘBUSZEK NERKOWY Podstawową jednostką strukturalno-czynnościową nerki jest nefron. Nerka zawiera 0 ,6- 1,2 min nefronów. Nefron składa się z ciałka nerkowego (kłębuszka) i części kanali­ kowej. Nefrony o krótkich pętlach Henlego, których kłębuszki znajdują się w korze nerki, docierają do zewnętrznej warstwy rdzenia nerki i nazywane są nefronam i korowymi. Stanowią około 85% wszystkich nefronów. N atom iast ne­ frony, których kłębuszki umiejscowione są na granicy kory i rdzenia i mają długie pętle Henlego, wnikające głęboko do rdzenia, nazywane są nefronam i przyrdzeniowymi.

• Budowa kłębuszka nerkowego Kłębuszek nerkowy (ryc. 3, 4) ma średnicę 200 |Llm i jest zbudowany z pęczka naczyniowego powstałego z rozgałę­ zienia się tętniczki doprowadzającej na 20-40 pętli naczyń włosowatych, które następnie łączą się i tworzą tętniczkę odprowadzającą. Kłębuszek otoczony jest torebką Bowmana, tworzącą początek kanalika nerkowego. Przestrzeń mię­ dzy pęczkiem naczyniowym a torebką Bowmana nazywana jest przestrzenią torebkową (Bowmana). O d strony torebki Bowmana wyścieła ją nabłonek ścienny, pęczek naczyniowy pokrywa nabłonek trzewny. ŚRÓDBŁONEK Śródbłonek naczyń włosowatych tworzy pojedynczą warstwę komórek, o powierzchni pokrytej ujemnie naładowaną podokaliksyną i zawierającej fenestracje o średnicy 70-100 nm. Fenestracje zajmują 13% powierzchni śródbłonka. Jądro ko­ mórek śródbłonka zwykle przylega do mezangium. Na po­

K om órki plamki gęstej

Tętniczka doprowadzająca

wierzchni śródbłonka ulegają ekspresji antygeny klasy M H C II. Komórki śródbłonka zawierają niektóre składniki układu krzepnięcia, uwalniają prostacyklinę, endotelinę 1 i tlenek azotu, a także powodują ekspresję receptorów dla śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i angiopeptyny 1. Komór­ ki te tworzą pierwszą warstwę bariery filtracyjnej, lecz ich udział w filtracji jest niewielki, głównie ze względu na fene­ stracje ułatwiające dyfuzję płynu. BŁONA PODSTAWNA Błona podstawna powstaje na skutek fuzji substancji pro­ dukowanych przez podocyty i śródbłonek. Pokrywa ona pętle naczyń kłębuszka za wyjątkiem niewielkiego obszaru, gdzie przechodzi ponad mezangium na sąsiadującą pętlę naczyniową. Ma grubość 310-380 nm i otacza 75% ob­ wodu włośniczek. Składa się z blaszki jasnej wewnętrznej (lamina rara interna) przyległej do kom órek śródbłonka, blaszki gęstej (lamina densa) i blaszki jasnej zewnętrznej (la­ mina rara externa) przylegającej do wypustek stopowatych podocytów. Błona podstawna tworzy barierę dla cząsteczek o określonej masie i ładunku elektrycznym, utrzymuje pra­ widłową architekturę kłębuszka i jest miejscem zakotwicze­ nia napływających z krwią kom órek (które mogą wywoły­ wać stan zapalny w wyniku uwalniania cytokin). Blaszka gęsta zbudowana jest m.in. z kolagenu typu IV, lamininy, nidogenu (entaktyny) i funkcjonuje jako filtr fi­ zyczny nieprzepuszczający cząsteczek >69 kD. Blaszki jasne zawierają proteoglikany (perlekan, agrynę i kolagen XVIII) z resztami siarczanu heparanu. Uważa się, że są one odpo­ wiedzialne za ujemny ładunek błony podstawnej, warunku­ Kanalik dalszy

M ezangium zewnętrzne Tętniczka odprowadzająca

Przekrój włośniczki kłębuszka N abłonek ścienny

W ypustki stopowate podocytów M ezangium wewnętrzne Torebka Bowmana

Podocyt

Kanalik bliższy

Rycina 3. Schemat budowy kłębuszka nerkowego

Tętniczka doprowadzająca

Kapilary kłębuszkowe

M ezangium

Aparat przykłębuszkowy

Tętniczka odprowadzająca

Aparat przykłębuszkowy

M ezangium

Rycina 4. Zdjęcia mikroskopowe kłębuszka: A. barwienie PAS, powiększenie 400*; B. barwienie AFOG, powiększenie 400*; Dzięki uprzejmości dr n. med. Agnieszki Perkowskiej-Ptasińskiej z Pracowni Histopatologii Kliniki Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii War­ szawskiego Uniwersytetu Medycznego

jący małą przepuszczalność białek ujemnie naładowanych, np. albuminy. Badania na zwierzętach transgenicznych nie potwierdzają jednak ich kluczowej roli w elektroselektywności błony podstawnej kłębuszka.

cyty wytwarzają wiele cytokin i czynników wzrostu. Me­ zangium jest nie tylko bierną strukturą stabilizującą, lecz syntetyzuje macierz mezangialną. Wykryto w niej kolagen typu IV i V, proteoglikany z resztami siarczanu heparanu, lamininę, fibronektynę (główny składnik), entaktynę i fibryllinę 1. W mezangium znajdują się również makrofagi i m onocyty napływające z krwi. M ezangium zewnętrzne (pozakłębuszkowe) znajduje się pom iędzy tętniczkami doprowadzającą i odprowadzającą a kom órkam i plamki gęstej i jest częścią aparatu przykłębuszkowego.

PODOCYTY Podocyty tworzą nabłonek trzewny przestrzeni Bowmana i przylegają do błony podstawnej za pom ocą wypustek. Nie mają zdolności regeneracji, ale syntetyzują enzymy (heparanaza, obojętne endopeptydazy, dipeptydazy), endotelinę i wiele czynników wzrostu (PDGF, bFGF, VEGF, HB-EGF i TGF-P). Są wrażliwe na angiotensynę II, która może je uszkadzać. Podocyt ma wypustki, które rozdzielają się na wtórne wypustki i ostatecznie na wyrostki stopowate. Przylegające do siebie wyrostki stopowate (zwykle różnych komórek) wnikają między siebie niczym palce złożonych dłoni, two­ rząc warstwę pokrywającą błonę podstawną. Zakotwiczone są w błonie podstawnej do głębokości 40-60 nm. Między nimi znajdują się szczeliny przykryte warstwą filtracyjnej błony szczelinowej. Zbudow ana jest ona z cząsteczek nefryny (o właściwościach sita molekularnego). Błona szczelino­ wa zawiera także różne białka, m.in. kadherynę, podocynę i C D 2 AP.

Powierzchnia wymiany naczyń włosowatych kłębuszka wy­ nosi 1,6 m 2, z czego rzeczywista powierzchnia filtracyjna to 500-800 cm2. Bariera filtracyjna składa się z trzech warstw, które w różnym stopniu przyczyniają się do jej selektywnej przepuszczalności: śródbłonka, błony podstawnej i podocytów. Selektywność błony filtracyjnej zależy od wielkości, kształtu i ładunku elektrycznego rozpuszczonych cząste­ czek. Cząsteczki anionowe są filtrowane w znacznie więk­ szym stopniu niż obojętne. Najłatwiej przechodzą nato­ miast substancje kationowe.

MEZANGIUM M ezangium wewnętrzne tworzą kom órki mezangialne, wraz z istotą pozakom órkową wypełniające przestrzeń między pętlami włośniczek kłębuszka. Komórki mezangialne mają nieregularny kształt i posiadają wiele wypustek cytoplazmatycznych stykających się z błoną podstawną. Ponadto kontaktują się ze śródbłonkiem i bezpośrednio z osoczem w miejscach, gdzie włośniczki kłębuszka pozbawione są błony podstawnej, dzięki czemu mogą reagować na znajdu­ jące się we krwi substancje wazoaktywne. Zawierają aktynę, miozynę i a-aktyninę, co upodabnia je do kom órek mięśni gładkich. W związku ze zdolnością do kurczenia się mogą modulować wielkość powierzchni filtracyjnej. Mezangio-

FILTRACJA KŁĘBUSZKOWA A PRZEPUSZCZALNOŚĆ NACZYŃ POWIERZCHNIA FILTRACYJNA I CIŚNIENIE FILTRACYJNE Filtracja (przesączanie) to proces transportu wody i roz­ puszczonych w niej substancji drobnocząsteczkowych przez barierę filtracyjną kłębuszka. Zachodzi on na dro­ dze konwekcji. Objętość osocza przefiltrowana w jednostce czasu przez kłębuszki nerkowe określa się jako wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR - glom erular filtration rate). GFR zależy od współczynnika filtracji (zależnego od przepuszczalności błony filtracyjnej, powierzchni filtra­ cyjnej) i ciśnienia filtracyjnego. Na współczynnik filtracji wpływają m.in. wielkość i liczba fenestracji w komórkach śródbłonka, właściwości błony podstawnej, liczba i wła­

• Bariera filtracyjna

,

ściwości fizykochemiczne błon szczelinowych podocytów, jak również liczba włośniczek kłębuszkowych (najczęściej proporcjonalna do liczby czynnych nefronów). Tylko część tych parametrów m ożna zmierzyć. 0 Obliczanie GFR Dyfuzja płynów przez ścianę naczynia włosowatego zależy od sił Starlinga, opisanych następującym wzorem: E F P = (P gc - P bs) - 6 ( n p - JTBs)

gdzie EFP to efektywne ciśnienie filtracyjne (effective filtra­ tion pressure), czyli siły netto powodujące transport wody 1 rozpuszczonych w niej substancji przez błonę filtracyjną; P Gc - ciśnienie hydrauliczne w świetle włośniczki kłębuszkowej; Pbs - ciśnienie hydrauliczne w przestrzeni Bowmana; 6 - współczynnik przepuszczalności błony filtracyjnej dla białek (0 przy całkowitej przepuszczalności i 1 przy całkowitej nieprzepuszczalności); n p - ciśnienie onkotyczne osocza krwi napływającej do kłębuszka; ttbs - ciśnienie onkotyczne w przestrzeni Bowmana. Ponieważ przesącz jest praktycznie pozbawiony białek, jego ciśnienie onkotyczne wynosi 0 , a współczynnik 6 = 1, wzór przybiera postać: EFP = PGc - P bs - JTp Biorąc pod uwagę, że ultrafiltracja osocza w kłębuszkach nerkowych (GFR) jest proporcjonalna do powierzchni (S), współczynnika przepuszczalności błony filtracyjnej (Lp) i EFP, uzyskujemy następujące równanie: GFR = Lp x S x EFP

Iloczyn Lp x S jest określany jako współczynnik filtracji Kf i w efekcie GFR = Kf x EFP W spółczynnik filtracji prawidłowo wynosi 12,5 m l/m in / mmHg, a EFP 10 m m Hg, co daje przeciętną wartość GFR 125 m l/m in/1,73 m2, a na dobę 180 1. W czasie przepływu krwi przez pętle naczyniowe kłębuszka ciśnienie hydraulicz­ ne pozostaje stabilne, a ciśnienie onkotyczne w kapilarach wzrasta (na skutek wzrostu stężenia białek z powodu zagęsz­ czenia krwi). W efekcie tuż przed samą tętniczką odprowa­ dzającą ciśnienie filtracyjne spada do zera. Zjawisko to jest nazywane równowagą filtracyjną i występuje po przesącze­ niu 20 % osocza. Oznacza to, że nerkowy przepływ osocza (RPF - renal plasma flow) jest istotnym czynnikiem wpływa­ jącym na filtrację kłębuszkową, która nie może przekroczyć 20 % jego wartości (frakcja filtracyjna), chyba że zmieni się ciśnienie hydrauliczne w świetle włośniczki lub ciśnienie onkotyczne osocza krwi napływającej do kłębuszka. Przesączanie kłębuszkowe zależy od czynników wpływa­ jących na efektywne ciśnienie filtracyjne, przepływ osocza przez nerki i współczynnik filtracji. Zmiany napięcia tętniczek doprowadzającej i odprowadzającej mają przeciw­ stawny wpływ na ciśnienie hydrauliczne we włośniczkach kłębuszka, ale podobnie wpływają na o p ó r naczyniowy i w efekcie na przepływ osocza przez nerki. O bkurczenie tętniczki doprowadzającej zmniejsza więc zarówno ciśnie­ nie hydrauliczne wewnątrz naczyń kłębuszka, jak i prze­ pływ osocza przez nerki, a w konsekwencji GFR. N atomiast obkurczenie tętniczki odprowadzającej zwiększa ciśnienie hydrauliczne wewnątrz naczyń kłębuszka, lecz na skutek

zwiększonego oporu zmniejsza przepływ osocza przez ner­ ki. Efekt wypadkowy może więc być różny, w zależności od stopnia obkurczenia. o Autoregulacja Istotnym czynnikiem wpływającym na wielkość GFR jest ciśnienie we włośniczkach kłębuszka. Teoretycznie nawet niewielkie zmiany ciśnienia tętniczego powinny pow odo­ wać ogrom ne zmiany GFR. W rzeczywistości przeciwdziała temu autoregulacja, która działa w zakresie ciśnienia tętni­ czego 80-180 mmHg. Pozwala ona na utrzymanie względ­ nie stałych wartości przepływu osocza przez nerki i GFR. Autoregulacja występuje również w innych włośniczkach, także po odnerwieniu. Ponieważ zmiany przepływu osocza przez nerki i GFR są równoległe, autoregulacja w znacz­ nym stopniu musi zależeć od zmian napięcia tętniczki do­ prowadzającej. M echanizm autoregulacji nie został do końca wyjaśnio­ ny. Zgodnie z hipotezą miogenną (Baylissa), poszerzenie tętniczki doprowadzającej na skutek wzrostu ciśnienia układowego pobudza receptory reagujące na rozciąganie, wywołując jej skurcz. Takich właściwości nie ma tętniczka odprowadzająca, być może ze względu na brak kanałów wapniowych zależnych od napięcia. Istotny udział w au­ toregulacji bierze też sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe (TGF - tubuloglom erular feedback), polegające na spadku GFR w odpowiedzi na zwiększony ładunek sodu w kanali­ ku dalszym, wyczuwany przez aparat przykłębuszkowy.

APARAT PRZYKŁĘBUSZKOWY Aparat przykłębuszkowy znajduje się między biegunem na­ czyniowym kłębuszka i kanalikiem krętym dalszym tego samego nefronu. Składa się z plamki gęstej, mezangium ze­ wnętrznego i komórek ziarnistych (jukstaglomerularnych). Komórki ziarniste to zmodyfikowane perycyty tętniczek kłębuszka, unerwione przez włókna współczulne. Służą jako baroreceptory wewnątrznerkowe (chociaż nie wysy­ łają impulsów nerwowych), reagujące na zmiany gradien­ tu ciśnienia między tętniczką doprowadzającą a płynem śródmiąższowym. Komórki ziarniste wydzielają reninę pod wpływem spadku ciśnienia w tętniczce doprowadzającej, zmniejszenia reabsorpcji sodu w cewce proksymalnej i pę­ tli Henlego (w wyniku czego dochodzi do wzrostu stężenia NaCl w cewce dystalnej, na co reagują komórki plamki gęstej), spadku ciśnienia w tętniczce doprowadzającej i sty­ mulacji Pi-adrenergicznej. Komórki plamki gęstej są integralnym fragmentem cew­ ki dalszej, tworząc zgrubienie nabłonka cewki. Biegunem podstawno-bocznym kontaktują się z kom órkam i mezan­ gium zewnętrznego. Plamka gęsta jest chem oreceptorem stężenia NaCl w płynie cewkowym. W wyniku zwiększone­ go ładunku sodu (wzrost filtracji kłębuszkowej lub zmniej­ szona reabsorpcja w kanaliku bliższym i w konsekwencji zwiększone stężenie sodu) więcej N aCl napływa do kom ó­ rek plamki gęstej. Ze względu na bardzo niską aktywność pom py sodowo-potasowej w błonach podstawnobocznych osm olarność płynu wewnątrzkomórkowego wzrasta. W następstwie do wnętrza kom órek napływa woda, co jest możliwe dzięki dużej przepuszczalności błony luminalnej. Zwiększone mechaniczne napięcie błony komórkowej otwiera niespecyficzne kanały anionowe w błonach podstawnobocznych. Wydostaje się przez nie ATP, z którego powstaje adenozyna. Adenozyna powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej, pobudzając receptory Aj, a w mniejszym stopniu rozkurcz tętniczki odprowadzającej, pobudzając receptory A2. Dodatkowo zahamowaniu ulega syntaza tlen­ ku azotu (NOS), co zmniejsza wydzielanie reniny.

Pod wpływem zmniejszenia ładunku sodu w kom órkach plamki gęstej następuje aktywacja NOS i wydzielanie prostaglandyn stymulujących komórki ziarniste do wydziela­ nia reniny. Komórki mezangium zewnętrznego tworzą syncytium i kontaktują się z kom órkam i mezangium kłębuszka. Ich funkcja jest niejasna. Ponieważ zawierają aktynę i miozy­ nę, kurczą się pod wpływem stymulacji współczulnej, co wskazuje na ich udział w regulacji czynności aparatu przykłębuszkowego przez układ współczulny.

zarówno o charakterze kwaśnym (PAH - kwas paraaminohipurowy, penicylina G, ampicylina, furosemid, probenecyd), jak i zasadowym (trym etoprym , dopam ina, neostygmina). W ich wydalaniu uczestniczą dwa układy transportujące: anionowy i kationowy. W m om encie wysycenia mechani­ zmów transportu (Tr) na skutek wzrostu stężenia danej sub­ stancji we krwi zaczyna ona pojawiać się w moczu. Takie graniczne stężenie we krwi nosi nazwę progu nerkowego (180 m g/dl dla glukozy).

KANALIKI NERKOWE

Transport w kanalikach nerkowych odbywa się (niezależ­ nie od kierunku) przez kom órki nabłonkowe (transport przezkomórkowy, transcelularny) i między komórkami, przez złącza ścisłe (transport międzykomórkowy, paracelularny). Schemat transportu w kanalikach nerkowych przedstawia rycina 5. M echanizmy transportu przez błonę komórkową: ■ dyfuzja prosta - polega na przemieszczaniu się elektrycz­ nie obojętnych składników roztworu zgodnie z gradien­ tem stężeń, bez nakładu energii zewnętrznej. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach dyfiindują przez lipidy bło­ ny komórkowej, a rozpuszczalne w wodzie przez kanały wodne utw orzone z białek przezbłonowych ■ dyfuzja ułatwiona - polega na przemieszczaniu się cząsteczek zgodnie z gradientem stężeń i bez nakładu energii zewnętrznej, za pom ocą białek przezbłonowych. Zjawisko dotyczy cząsteczek zbyt dużych, aby mogły przechodzić na drodze dyfuzji prostej ■ osmoza - to proces biernego przepływu wody przez błonę półprzepuszczalną zgodnie z gradientem ciśnie­ nia osm otycznego ■ transport czynny pierwotny - polega na transporcie sub­ stancji wbrew gradientowi energii przy bezpośrednim wykorzystaniu energii powstającej z rozkładu ATP. Przy­ kładem jest pom pa sodowo-potasowa ■ transport czynny wtórny - wykorzystuje energię po­ wstałą na skutek przezbłonowego elektrochemicznego gradientu jonów sodu do przemieszczania substancji wbrew gradientowi ich stężeń za pom ocą transporterów sodozależnych. W zależności od kierunku przepływu substancji może to być w spółtransport (kotransport, symport) lub wymiana (przeciwtransport, antyport). Proces ten ma szczególne znaczenie w kanaliku bliższym ■ transport pęcherzykowy - to proces, w którym sub­ stancja będąca na zewnątrz kom órki zostaje zamknięta w pęcherzykach będących wgłębieniami błony komór­ kowej i przesunięta do wnętrza komórki (endocytoza). Odw rotny proces jest nazywany egzocytozą.

• Absorpcja i sekrecja w cewce nerkowej Wydalanie jakiejkolwiek substancji z m oczem zależy od jej ilości, która dostała się do kanalika (ładunek przesączony) oraz od wielkości i kierunku transportu kanalikowego (sekrecji lub reabsorpcji). Możliwe są następujące sytuacje: ■ jeżeli substancja ulega tylko przesączaniu, to jej ilość wydalona z m oczem jest równa ładunkowi przesączo­ nem u ■ jeżeli jest wchłaniana, to ilość wydalona jest niższa niż przesączony ładunek ■ jeżeli jest wydzielana, to ilość wydalona jest większa niż przesączony ładunek. Ładunek przesączony (F) oblicza się następująco: F = GFR x Ps gdzie Ps to stężenie danej substancji w osoczu. Ilość substancji wydalona z m oczem w pewnej jednostce czasu jest określona wzorem: E = V x Us gdzie V to objętość moczu wytwarzana w jednostce cza­ su, U s to stężenie danej substancji w moczu. Ilość substancji transportowanej przez cewki nerkowe jest równa różnicy między wydalaniem z m oczem a ładunkiem przesączonym: T = E - F = E x U s - GFR x p s Jeżeli T jest mniejsze od zera, to substancja jest reabsorbowana. Jeżeli jest większe od zera, to jest wydzielana, a jeżeli wynosi zero, to jest tylko przesączana (np. inulina). Ma to znaczenie praktyczne, gdyż inulina może być wyko­ rzystana do pom iaru GFR. W jej przypadku: E = F a co za tym idzie V

X

Uinuliny

- GFR

x

Pinuliny

co po przekształceniu daje:

Pinuliny

Pojęcie kanalikowego transportu maksymalnego (Tm) określa maksymalną ilość substancji rozpuszczonej, która m oże być przetransportow ana na drodze wydzielania (Ts) lub wchłaniania (Tr). Substancje reabsorbowane czynnie z udziałem transporterów i których kinetyka charakteryzuje się występowaniem Tr, to m.in. glukoza i inne monosacharydy, duża część aminokwasów, kwas moczowy, H P O 42-, SO 42", acetoctan, a-ketoglutaran i P-hydroksymaślan. Sub­ stancje wydzielane (mające Ts) to m. in. witamina Bi, leki

Polaryzacja kom órek nabłonkowych kanalików umożli­ wia orientację kierunkową transportu przezkomórkowego. W stronę światła cewek zwrócona jest błona luminalna, a do błony podstawnej i macierzy przylega błona podstawnoboczna. W błonie podstaw nobocznej znajduje się pom ­ pa sodowo-potasowa, która wytwarza energię niezbędną do przezkomórkowego transportu sodu. Transportuje ona Na+ na zewnątrz komórki, generując gradient elektroche­ miczny ułatwiający napływ N a+ przez błonę luminalną ze światła kanalika do wnętrza komórek, z udziałem białek o właściwościach transporterów i kanałów. Transport przez przestrzeń międzykomórkową jest zja­ wiskiem biernym, zgodnym z gradientem elektrochemicz­ nym. Jednym z czynników regulujących to zjawisko jest szczelność złącz ścisłych między komórkami. Złącza te w kanaliku bliższym są łatwiej przepuszczalne niż w innych częściach nefronu. Nie są znane mechanizmy regulujące

ten proces, uważa się jednak, że uczestniczy w nim cAMP, wapń pozakomórkowy i białka cytoszkieletu. Wydaje się również, że transport elektrolitów jest uwarunkowany ist­ nieniem specyficznych kanałów. Jeden z nich, paracellina-1, pośredniczy w przepuszczalności wapnia i magnezu. O statnim etapem jest transport substancji przez płyn śródmiąższowy do włośniczek okołocewkowych. Ciśnienie hydrauliczne we włośniczkach okołocewkowych wynosi 13 mmHg, podczas gdy onkotyczne 26 m m H g (efekt zagęsz­ czenia osocza na skutek filtracji w kłębuszku). Zarówno ciśnienie hydrauliczne, jak i onkotyczne płynu śródmiąż­

szowego jest niskie. Ich wypadkowa powoduje przenikanie wody i rozpuszczonych w niej substancji do światła włośniczki. TRANSPORT WODY W procesie transportu wody przez błony komórkowe uczestniczą akwaporyny (kanały wodne). Niektóre akwagliceroporyny pozwalają również na przechodzenie innych małych nienaładowanych cząsteczek (glicerol, C O 2, amo­ niak, mocznik). Znanych jest 13 typów akwaporyn, z któ­ rych 6 znajduje się w nerkach.

Rycina 5. Schemat transportu w kanalikach nerkowych: A. transport w kanalikach nerkowych odbywa się przez komórki nabłonkowe (transport przezkomórkowy, transcelularny) lub między komórkami, przez złącza ścisłe (transport międzykomórkowy, paracelularny). Transport przez przestrzeń międzykomórkową jest zjawiskiem biernym, zgodnym z gradientem elektrochemicznym; B. Polaryzacja komórek nabłonkowych kanalików umożliwia orientację kierunkową transportu przezkomórkowego. Pompa Na+-K+-ATP-azowa w błonie podstawnobocznej aktywnie transportuje Na+ na zewnątrz komórki, generując gradient elektrochemiczny ułatwiający napływ Na+ do komórek ze światła kanalika przez błonę luminalną przy udziale białkowych transporterów i kanałów. Kolorem czerwonym zaznaczono pompy, niebieskim trans­ portery i kanały. Strzałki ciągłe oznaczają transport przeciwko gradientowi stężeń, a strzałki przerywane zgodnie z gradientem

TRANSPORT FOSFORANÓW W ciągu doby z przewodu pokarmowego wchłania się 800-1500 mg fosforanów; 85-95% przesączonego ładun­ ku fosforanów jest wchłaniana zwrotnie, z czego ogrom na większość w kanaliku bliższym. W pętli Henlego fosforany nie są wchłaniane, a niewielkie ilości ulegają reabsorpcji w kanaliku dystalnym i zbiorczym. Ostatecznie z moczem wydalane jest 800-1500 mg fosforanów. Nawet niewielki wzrost stężenia fosforanów we krwi powoduje zwiększone wydalanie z moczem , gdyż kanalikowy transport maksy­ malny fosforanów jest tylko nieco niższy od ich stężenia osoczowego. Napływ fosforanów do wnętrza komórki nabłonka kana­ lika bliższego zależy od gradientu N a+ i odbywa się przez sodozależny kotransporter fosforanów nieorganicznych (Na/Pi). Zidentyfikowano 3 jego typy: większość (ponad 85%) to typ II (podtypy Ha i lic), niewielka ilość to typ I i szczątkowa typ III. Transport fosforanów jest regulowany przez zmiany ilo­ ści kotransporterów N a/Pi w błonie luminalnej komórek. W zrost PTH i obciążenie fosforanami powoduje endocytozę transportera i jego następową degradację w lizosomach. Dodatkowo wpływ na podtypy Ha i lic wywiera czynnik wzrostu fibroblastów (FGF-23), a na Ha l,25-(OH)2-E>3.

ter w tórnie czynny w nerce to sodozależny przeciwtransporter Na-H (NHE). Energia do jego funkcjonowania pochodzi z niskiego wewnątrzkomórkowego stężenia sodu. Zidentyfikowano 8 jego izoform . NHE-1 znajdu­ je się w błonach podstaw nobocznych kanalika bliższego, grubej części ramienia wstępującego pętli H enlego, kana­ lika krętego dalszego, kanalika łączącego i w kom órkach głównych kanalików zbiorczych; NHE-2 i NHE-3 w bło­ nach lum inalnych kanalika krętego dalszego (NHE- 2 ) i kanalika bliższego oraz grubej części ramienia wstępują­ cego pętli Henlego (NHE-3), gdzie uczestniczą w sekrecji H +. N H E -8 został zlokalizowany w segmencie S3 kanalika bliższego. USUWANIE SUBSTANCJI ZASADOWYCH Transportery aktywnie usuwające substancje zasadowe to wymiennik C I/H C O 3 zlokalizowany w błonie podstawnobocznej (segment S3 kanalika bliższego, gruba część ramienia wstępującego pętli Henlego, kanalik zbiorczy), mający kilka izoform AE (anion exchanger) i kotranspor­ ter wodorowęglanów N a /H C 0 3 / C 0 3 , mający 4 izoformy (NBC) i odpowiadający za 80% transportu w kanaliku proksymalnym.

• Segmenty kanalikowej części nefronu TRANSPORT KWASU MOCZOWEGO Z moczem wydalane jest 5-10% filtrowanego ładunku kwasu moczowego. Jego klirens u osoby zdrowej wynosi 6-9 m l/m in, a większość wchłania się zwrotnie w kanaliku bliższym, z czego połowa jest wydzielana do światła cewki dystalnej. Wychwyt kwasu moczowego odbywa się za po­ mocą wymiennika anionowego URAT1 (wykorzystującego również mleczany). Kwas moczowy jest także transportowa­ ny przez transporter fruktozy. TRANSPORT WAPNIA W kłębuszkach filtracji podlega wapń niezwiązany z albu­ miną, a dobowy ładunek przesączonego C a2+ wynosi 8500 mg, z czego 98% wchłania się zwrotnie, w tym 60-70% w kanaliku bliższym, 20 % w grubej części ramienia wstępu­ jącego pętli Henlego i 5-10% w kanaliku dalszym. W ciągu doby wydala się z m oczem do 300 mg wapnia u mężczyzn i do 250 mg u kobiet. Wchłanianie w kanaliku bliższym polega głównie na dyfuzji biernej i w niewielkim stopniu na transporcie ak­ tywnym. W cienkich częściach pętli Henlego wchłanianie jest minimalne, a w grubej czynne i bierne. Transport Cl" w grubej części ramienia wstępującego pętli Henlego powoduje powstanie dodatniego ładunku, który wypycha Ca2+ ze światła powyżej pętli. W kanaliku dystalnym wapń wchłania się aktywnie. TRANSPORT CHLORU Przechodzenie chloru przez błony komórkowe jest możli­ we dzięki kanałom chlorkowym. Kanały CICKa i CICKb nie zależą od różnicy potencjałów. CICKa odgrywa istotną rolę w podtrzym ywaniu osm otycznego gradientu korowordzeniowego. U zwierząt doświadczalnych unieczynnienie tego transportera wywołuje nerkopochodną moczówkę prostą. M utacje CICKb wywołują zespół Barttera. USUWANIE WODORU Zidentyfikowano dwa transportery pierw otnie czynne, ak­ tywnie usuwające H +: w akuolarną pom pę wodorową (ka­ nalik bliższy, kom órki wstawkowe kanalika zbiorczego), a także pom pę w odorow o-potasow ą w kanaliku zbior­ czym, obie należące do rodziny ATP-az typu P. Transpor­

Kanalikowa część nefronu tradycyjnie jest dzielona na: część proksymalną, pętlę Henlego, część dystalną i kanaliki zbiorcze. CZĘŚĆ PROKSYMALNA Rozciąga się od torebki Bowmana do pętli Henlego. Wy­ różnia się w niej odcinek kręty cewki bliższej i odcinek prosty. Na podstawie cech ultrastrukturalnych wyróżnia się trzy odcinki. O dcinek kręty cewki bliższej zawiera odcinek SI i pierwszą część S2 , podczas gdy odcinek prosty końco­ wą część S2 i S3. Szczególną cechą morfologiczną komórek nabłonko­ wych wyściełających kanalik bliższy jest rąbek szczotecz­ kowy. Tworzące go mikrokosmki 40-krotnie zwiększają powierzchnię absorpcyjną. Inną cechą jest znaczna ilość m itochondriów, głównie w części podstawnej komórek, nadających kom órkom charakter kwasochłonny. Są one niezbędne do syntezy ATP w ilości wystarczającej do ak­ tywnego transportu jonów sodu. PĘTLA HENLEGO Nefrony korowe i przyrdzeniowe różnią się budową. W nefronach korowych część cienka ramienia zstępującego pętli Henlego, zlokalizowana w paśmie wewnętrznym rdzenia zewnętrznego, bezpośrednio przed zagięciem przechodzi w grube ramię wstępujące pętli Henlego. Natom iast w nefronach przyrdzeniowych cienkie ramię zstępujące schodzi do rdzenia wewnętrznego. Dzieli się ono na odcinek gór­ ny i dolny. Następnie cienkie ramię zstępujące przechodzi w cienkie wstępujące ramię pętli Henlego. Miejsce przejścia cienkiego ramienia wstępującego w grubą część ramienia wstępującego pętli Henlego tworzy granicę między rdze­ niem zewnętrznym i wewnętrznym. Nefrony z kłębuszkami zlokalizowanymi bezpośrednio pod torebką mogą mieć bardzo krótkie pętle, niedocierające do rdzenia. Nabłonek wyściełający poszczególne odcinki różni się zarówno morfologicznie, jak i funkcjonalnie. Część cien­ ką ramienia zstępującego pętli Henlego wyścieła nabłonek typu 1, którego kom órki są płaskie, nieposiadające rąbka szczoteczkowego. Ich błona komórkowa zawiera dużą ilość akwaporyny 1 (AQP-1) i transportera mocznika (UT-A2 ) oraz charakteryzuje się wysoką przepuszczalnością wody

i mocznika. Cienkie ramię zstępujące wyścieła nabłonek typu 2 w górnej i typu 3 w dolnej części. N abłonek ten jest grubszy niż typu 1. Zawartość AQP-1 zmniejsza się w niż­ szych odcinkach, aż do zera w nabłonku typu 3. Cienkie wstępujące ramię pętli Henlego jest pokryte nabłonkiem typu 4, bardzo płaskim, z dużą przepuszczalnością dla jonów. Ten odcinek nie zawiera UT-A i akwaporyny, ale znajdują się w nim kanały chlorkowe C1C-K1. W związ­ ku z tym jest nieprzepuszczalny dla wody i mocznika, ale przepuszczalny dla sodu i chloru.

przestrzeń śródmiąższową okołocewkową. W przestrzeni śródmiąższowej okołonaczyniowej przebiegają naczynia limfatyczne. W rdzeniu ilość śródm iąższu zwiększa się wraz z głębokością. Zidentyfikowano następujące ko­ m órki śródmiąższu: fibroblasty, zmodyfikowane fibroblasty (zawierające dużą ilość lipidów), zwane kom órkam i renom edularnym i, i kom órki dendrytyczne. Fibroblasty korowe produkują erytropoetynę, podczas gdy kom órki renom edularne wytwarzają prostaglandyny.

CZĘŚĆ DYSTALNA Część dystalna składa się z części prostej (pars recta), czyli części grubej wstępującego ramienia pętli Henlego, części krętej kanalika dalszego i położonej między nimi plamki gęstej (M D - macula densa). W części grubej wstępującego ramienia pętli Henlego m ożna wyróżnić część rdzeniową i korową. Komórki wyściełające część rdzeniową są niższe niż w części korowej. Część kręta kanalika dalszego jest bardzo krótka ( 1,2 mm) i różni się od części grubej wstępującego ramienia pętli Hen­ lego znacznie wyższymi komórkami. Komórki te mają krót­ kie mikrokosmki, które nie tworzą jednak rąbka szczoteczko­ wego. Połączenia ścisłe między nimi są szczelne - co wskazuje na zdolność utrzymywania wysokiego gradientu elektroche­ micznego - i wykazują dużą aktywność podstawnobocznej pompy sodowo-potasowej. W części krętej kanalika dalszego znajduje się współtransporter N C C i kanały sodowo-potaso­ we typu ENaC.

CZYWWOSC REGULACYJNA NEREK__________

KANALIKI ZBIORCZE Kanalik łączący łączy część krętą kanalika dalszego z kana­ likiem zbiorczym. Występują w nim komórki 2 głównych typów. Jeden zawierający ENaC i AQP -2 (w błonie luminalnej) i AQP-3 i AQP-4 (w błonie podstawnobocznej), drugi to komórki wstawkowe (ciemne). Kanalik zbiorczy dzieli się na część korową i rdzeniową. W tej ostatniej wyróżnia się także część końcową - prze­ wody brodawkowe (przewody Belliniego). Kanalik zbiorczy ma zdolność precyzyjnej ostatecznej regulacji gospodarki kwasowo-zasadowej i wydalania sodu, potasu i chloru. Wy­ ściełają go komórki główne (jasne) i wstawkowe (ciemne). Komórki główne o typie nabłonka sześciennego są najlicz­ niejszymi kom órkam i w tej części nefronu. Są wrażliwe na wazopresynę. W błonie luminalnej ekspresji ulega akwaporyna 2 (AQP-2 ) i ENaC, podczas gdy w podstaw nobocznej pom pa sodowo-potasowa, AQP-3 i AQP-4, co wskazuje na jej rolę w zagęszczaniu moczu. Komórki te są wrażliwe na aldosteron. W stanach zwiększonego wydalania potasu ko­ mórkowa błona podstaw noboczna ulega znacznem u po­ fałdowaniu. O koło 30% kom órek wyściełających kanalik zbiorczy to komórki wstawkowe. Ich ilość zmniejsza się w części dystalnej kanalika. W yróżniono ich 3 typy: typ A, typ B i typ

nie-A nie-B. W błonie luminalnej komórek typu B wystę­ puje wymiennik anionowy C I/H C O 3, którym najprawdo­ podobniej jest białko pendryna.

REGULACJA GOSPODARKI SODOWEJ Sód jest głównym elektrolitem płynu pozakomórkowego i w związku z tym odgrywa istotną rolę w regulacji objętości płynu pozakomórkowego. Nerki są najważniejszym narzą­ dem regulującym gospodarkę tym elektrolitem. W warun­ kach fizjologicznych przesączają 25 000 m M N a+ na dobę, z czego ostatecznie wydalają z m oczem 100-300 mM.

• Wskaźnik frakcjonowanego wydalania sodu W kanaliku proksymalnym reabsorpcji ulega 60-65% sodu, jednak tu zdolność regulacji jest niewielka, gdyż wahania ilości wchłoniętego zwrotnie N a+ wynoszą 15-20%. Rów­ nolegle absorbowana jest woda, wskutek czego płyn cew­ kowy pozostaje izoosmotyczny. W pętli Henlego wchłania się 25-30%, w kanaliku krętym dalszym 5%, a w kanaliku zbiorczym tylko 3-4% przefiltrowanego ładunku N a+. Ten ostatni odcinek reguluje ilość N a+ wydalaną ostatecznie z moczem; może zmieniać ilość wchłanianą zwrotnie na­ wet 10-krotnie i wytwarzać mocz o bardzo niskim stężeniu sodu (3 g/24 h (>50 m g/kg m.c./24 h lub >2 g /m 2/2 4 h)

MIKROALBUMINURIA M ikroalbum inuria polega na wydalaniu niewielkich ilości (30-300 m g/24 h) album in z moczem. Jakościowo można ją oceniać testami paskowymi (co najmniej dwa z trzech pomiarów muszą być dodatnie). O cena ilościowa wymaga dokładniejszej metody, np. nefelometrycznej. Mikroalbu­ m inuria jako wyraz uszkodzenia śródbłonka (w tym śródbłonka naczyń nerkowych) odgrywa istotną rolę w diagno­ styce i ocenie rokowania: ■ pozwala na ocenę progresji we wczesnych stadiach cu­ krzycowej choroby nerek ■ odzwierciedla stopień uszkodzenia nerek ■ jest jednym z czynników ryzyka choroby niedokrwien­ nej serca.

• Patofizjologia przedostawania się białka do moczu BIAŁKOMOCZ O cena białkom oczu jest drugim (po GFR) badaniem oce­ niającym integralność i funkcję nerek.

DEFINICJA I WARTOŚCI PRAWIDŁOWE W warunkach prawidłowych z moczem wydalane są niewiel­ kie ilości białka (3 w polu widze­ nia świadczą o krwiomoczu, a ich dokładna liczba - o jego nasileniu. Erytrocyty mogą zalegać (pokrywać) całe pole widzenia. D o dokładniejszej ilościowej oceny krwiomoczu wykorzystuje się pom iary stężenia hem oglobiny w moczu w porównaniu z jej stężeniem we krwi lub ocenia się tzw. urokryt, czyli odsetek objętości erytrocytów w objętości mo­ czu. Urokryt przekraczający 1% (duża domieszka) wskazuje, że krew w moczu pochodzi z dolnych dróg moczowych.

PATOFIZJOLOGIA PRZEDOSTAWANIA SIĘ KRWINEK DO MOCZU Przyczyny krwiom oczu m ożna podzielić na trzy zasadnicze

■ nefrologiczne - kłębuszkowy w glom erulopatiach i niekłębuszkowy. Krwiomocz kłębuszkowy spełnia następujące warunki: ■ odsetek erytrocytów dysmorficznych >70% ■ białkomocz >1 g/24 h ■ obecne wałeczki erytrocytarne. Inaczej jest w krwiomoczu niekłębuszkowym: ■ erytrocyty świeże >70% ■ białkomocz 2000 m g/dl

Trzeba zaznaczyć, że również m etoda strąceniowa ma ograniczenia i daje fałszywie dodatnie wyniki badania biał­ ka przy obecności w m oczu dużych stężeń penicyliny, sul­ fonamidów czy jodowych środków kontrastowych.

• Krew Wystarczy 0,5 ml krwi w 1 litrze jasnego moczu, żeby wy­ raźnie zmienić jego zabarwienie na czerwone. Inne substan­ cje też mogą zabarwiać m ocz na różowo lub czerwono. Te­ sty paskowe oparte są na peroksydazowych właściwościach hemoglobiny, dlatego dodatnie wyniki dają również przy obecności w m oczu wolnej hem oglobiny (hemoliza) i mioglobiny (rabdomioliza). Fałszywie dodatnie wyniki będą przy zanieczyszczeniu m oczu środkami odkażającymi na bazie jodu lub podchlorynu. W itam ina C w m oczu także może dawać fałszywie dodatnie wyniki na obecność krwi.

Związki ketonowe (acetooctan, hydroksymaślan) pojawiają się w moczu w nasilonej ketogenezie (względna przewaga glukagonu nad insuliną), w takich stanach jak: ■ długotrwałe głodzenie ■ niewyrównana cukrzyca ■ długotrwały tlenowy wysiłek fizyczny ■ stan ustawicznego fizjologicznego głodu, jakim jest np. ciąża. Związki ketonowe w m oczu wykrywa się m etodą barwnej reakcji acetooctanu z nitroprusydkiem . Nie jest wykrywany inny keton, hydroksymaślan, dlatego w badaniach półilościowych wyniki mogą być fałszywie zaniżone. U pacjen­ tów stosujących lewodopę, kaptopryl czy acetylocysteinę wyniki badań (jakościowych i półilościowych) mogą być fałszywie dodatnie.

• Urobilinogen Urobilinogen jest produktem bakteryjnej redukcji bili­ rubiny (przez sterkobilinogen) zachodzącej w jelitach. W przeciwieństwie do bilirubiny wchłania się w przewo­ dzie pokarmowym. Ulega częściowemu wychwytowi wą-

Tabela 4. Przykłady substancji krystalizujących w moczu PH moczu

Główny składnik

Wygląd kryształów

Kwaśne

Kwas moczowy

Romby, osełki, rozetki, sztabki

Szczawian wapnia

Koperty, klepsydry

Cystyna

Sześciokąty

Fosforan manezowo-amonowy

W ieko trum ny

M oczan diamonowy

Kule, kolczatki

Zasadowe

Tabela 5. Przykłady zmian w badaniu ogólnym moczu charakterystyczne dla wybranych nefropatii Badanie fizykochemiczne moczu

Osad moczu

Choroba nerek

Białko +/++, krew +/+++

Erytrocyty świeże i dysmorficzne, wa­ łeczki erytrocytarne

G lom erulopatia proliferacyjna, np. popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek

Białko + + /++++> krew -/+

Wałeczki nabłonkowe, tłuszczowe, ziarniste

G lom erulopatia nieproliferacyjna, np. nefropatia błoniasta

Ciężar właściwy < 1,020 , białko +, krew +

Leukocyty, wałeczki erytrocytarne, krysz­ tały, bakterie

Infekcyjne cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

Ciężar właściwy < 1,020 , białko +, krew -/+

Eozynocyty

Polekowe cewkowo-śródmiąszowe zapalenie nerek*

Ciężar właściwy 1,010, białko +/"> krew +/-

Wałeczki woskowe

Zaawansowana przewlekła choroba nerek z zaję­ ciem śródmiąższu

* Tak jest w cewkowo-śródmiąższowym zapaleniu nerek, np. po antybiotykach. W zapaleniu wywołanym niesteroidowymi lekami przeciwza­ palnymi białkomocz może osiągać wartości nerczycowe, nie obserwuje się natomiast eozynofilurii

trobow em u. Część niezatrzym ana w wątrobie wydala się z m oczem jako urobilinogen. Substancja ta jest zawsze obecna w m oczu, z wyjątkiem dwóch niezmiernie rzad­ kich przypadków: ■ całkowitej cholestazy ■ całkowitego wyjałowienia przewodu pokarmowego. Zwiększone stężenie urobilinogenu w m oczu spotyka się w dwóch sytuacjach: ■ zwiększonej syntezy bilirubiny - żółtaczka hemolityczna ■ uszkodzonej wątroby - żółtaczka miąższowa. Urobilinogen (również w testach paskowych) wykrywa się barwną reakcją Ehrlicha. Fałszywie dodatnie wyniki mogą dawać sulfonamidy. Jeżeli mocz będzie zbyt długo czekał na badanie, m oże dojść w nim do przemiany urobi­ linogenu w urobilinę, co da wynik fałszywie ujemny.

• Bilirubina Bilirubina jest produktem degradacji hemu. W postaci wol­ nej jest nierozpuszczalna w wodzie (we krwi transportowa­ na w połączeniu z albuminami), a nie jest obecna w moczu. Bilirubina oznaczona w m oczu ma postać rozpuszczalną w wodzie, czyli sprzężoną (jest to najczęściej glukuronian bilirubiny). Jej obecność w m oczu wskazuje na żółtaczkę cholestatyczną lub miąższową. Fałszywie dodatnie wyniki na obecność bilirubiny dają obecne w moczu fenotiazyny, np. chloroprom azyna. Wyniki fałszywie ujemne występują w obecności witaminy C. Przy znacznej album inurii w m oczu będzie obecna rów­ nież bilirubina wolna (niesprzężona). Jej wykrycie wymaga jednak specjalnej procedury laboratoryjnej.

• Związki azotu Azotany (z przemian aminokwasów) zawarte w moczu ule­ gają bakteryjnej redukcji do azotynów, które są wykrywane w barwnej reakcji. O becność azotynów w moczu świadczy o infekcji układu moczowego bakteriami Gram(-). U osób z bakteryjną infekcją układu moczowego azotyny można wykryć w moczu, jeżeli przebywa on w pęcherzu co naj­ mniej 4 godziny. Zatem przy częstomoczu wyniki będą fałszywie ujemne. Ujemne będą też przy zakażeniach enterokokami (nie redukują azotanów) i gdy w moczu obecne będą askorbiniany.

• Leukocyty Reakcja oparta jest na zdolności hydrolizy estrów pirolowych przez esterazę granulocytów. Wolne pirole dają barwne reakcje z chrom ogenem umieszczonym na pasku testowym. Czułość tej m etody odpowiada liczbie 5-15 leu­ kocytów w polu widzenia przy 400-krotnym powiększeniu, więc rzeczywiście znamiennej leukocyturii. Esteraza granu­ locytów reaguje łatwiej, jeżeli zostanie z nich uwolniona, oczekiwanie na badanie zwiększa więc czułość tej metody. Wyniki fałszywie dodatnie mogą być spowodowane upławami. Wysokie stężenie w m oczu glukozy, szczawianów, tetracyklin czy cefalosporyn może powodować wyniki fał­ szywie ujemne.

• Testy paskowe w kierunku mikroalbuminurii M ikroalbum inuria jest term inem oznaczającym mikrostężenie album in w moczu. Granicą prawidłowego wydalania album in z moczem jest 30 m g/24 h. W pojęciu mikroalbu­ minuria mieści się dobowe wydalanie album in w przedziale 30-300 mg, co odpowiada stężeniu album in 20-200 mg/l.

Takie stężenia nie są wykrywane rutynowymi m etodam i na obecność białka w moczu. Testy paskowe na m ikroalbum inurię mają znaczenie tyl­ ko w badaniach przesiewowych. Nie m ożna opierać się na pojedynczym badaniu. Najlepiej zastosować paski, które umożliwiają równoczesny pom iar stężenia album iny i kre­ atyniny w moczu. O dczyt stężenia powinien być wykonany automatycznie. Proporcja stężenia album iny do kreatyniny w moczu mieszcząca się w przedziale 0,03-0,3:1 wskazuje na mikroalbum inurię. Większe proporcje świadczą o albuminurii.

BADANIE MIKROSKOPOWE OSADU MOCZU Na podstawie badania ogólnego m oczu m ożna wstępnie rozpoznać niektóre z chorób nerek (tab. 5).

• Przygotowanie próbki i zasady badania W celu uzyskania osadu należy 10 ml m oczu wirować przez 5 m inut z szybkością 2000 o brotów /m in. Z odwiro­ wanego m oczu zlewamy wierzchnią warstwę, pozostawia­ jąc około 0,5 ml. Płyn ten dokładnie mieszamy z osadem w celu otrzym ania jednolitej zawiesiny. Kroplę zawiesiny nanosim y pipetą na szkiełko podstawowe, przykrywamy szkiełkiem nakrywkowym i odczekujem y 2-3 m inuty. Przygotowany preparat oglądam y pod powiększeniem 400 razy. Identyfikujemy i liczymy w polu widzenia elem enty m orfotyczne, wałeczki, kryształy i inne elementy.

• Elementy morfotyczne ERYTROCYTY W prawidłowym moczu liczba erytrocytów nie przekracza 2 w polu widzenia. Erytrocyty znajdywane w osadzie m o­ czu mogą mieć strukturę niezmienioną, i wtedy są okre­ ślane jako świeże, bądź mogą mieć zm ienioną morfologię i wtedy określa się je jako wyługowane lub dysmorficzne. Zmiany morfologii erytrocytów mogą być spowodowane długotrwałym przebywaniem w hipertonicznym moczu (odwodnienie, obkurczenie) albo przejściem przez błonę podstawną kłębuszka nerkowego. Przesącz kłębuszkowy jest hipotoniczny i łatwo wnika do wnętrza erytrocytów. H em oglobina ulega rozcieńcze­ niu i częściowemu wypłukaniu. W miarę wzrostu toniczności moczu zmniejsza się objętość erytrocytów pochodze­ nia kłębuszkowego, tak że z reguły jest ona mniejsza niż 65 pm 3. Ponadto charakteryzują się one: ■ zmienną wielkością komórki ■ utratą dyskoidalnego kształtu ■ pofałdowaniem błony komórkowej ■ całkowitą lub częściową utratą cytoplazmy ■ zmniejszoną zawartością hem oglobiny ■ ziarnistością cytoplazmy (ziarna hemoglobiny). Odsetek dysmorficznych erytrocytów przekraczający 70%, zwłaszcza w obecności wałeczków erytrocytarnych, świadczy o ich kłębuszkowym pochodzeniu. Erytrocyty

Tabela 6. Badania dodatkowe potwierdzające wstępne rozpoznanie przyczyny krwiomoczu kłębuszkowego Ewentualna przyczyna krwiomoczu

Badania

Postreptokokowe kłębuszkowe zapalenie nerek

ASO, anty-DNA-za, C3, C4

Zapalenie drobnych naczyń

ANCA, ANA, anty-GBM, krioglobuliny

Infekcyjne zapalenie wsierdzia

Posiewy krwi, E C H O , RF

Toczeń układowy

ANA, anty-DNA-za, C3, C4

Ziarniniak Wegenera

ANCA, RTG klatki piersiowej, RTG zatok

Zespół G oodpasture’a

anty-GBM, ANCA

C horoba Schónleina-Henocha

IgA-fibronektyna, IgA

Krioglobulinemia

Krioglobuliny, anty-HCV

Nefropatia IgA

IgA-fibronektyna, IgA

Zespół A lporta

Audiogram, badanie oczu lampą szczelinową

Zespół cienkiej błony podstawnej

Audiogram, badanie oczu lampą szczelinową

M embranoproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

C3, C4, anty-HCV, krioglobuliny, C 3nef

Objaśnienia: ASO - antystreptolizyna 0 Fanty-DNA-za - przeciwciała przeciw DNA-zie, ANA - przeciwciała przeciwjądrowe, ANCA - przeciw­ ciała przeciw cytoplazmie granulocytów, C3, C4 - składowe dopełniacza, anty-GBM - przeciwciała przeciwko błonie podstawnej, RF - czynnik reumatoidalny, C3nef - czynnik nefrytyczny C3

Tabela 7. Badania wykonywane w celu potwierdzenia przyczyny białkomoczu Kategoria białkomoczu

Badania

Kłębuszkowy

Dobowe wydalanie białka z moczem, proteinogram, lipidogram, immunoelektroforeza bia­ łek osocza i moczu, składowe C3 i C4 dopełniacza, biopsja tkanki podskórnej, biopsja nerki

Cewkowy

Wydalanie z m oczem j^-niikroglobuliny, badanie toksykologiczne - metale ciężkie, nefrotoksyny

Z przeładowania

Bilirubina, haptoglobina, kinaza kreatynowa, elektroforeza białek osocza i moczu, łańcu­ chy lekkie

Rycina 1. Erytrocyty świeże (a) i dysmorficzne (b)

Rycina 2. Leukocyty w osadzie moczu (a) i zalegające pole widzenia (b)

świeże dostają się do m oczu z dróg odprowadzających mocz. O braz mikroskopowy erytrocytów świeżych i wyłu­ gowanych przedstawia rycina 1.

■ grzybicach ■ infekcjach wirusowych i wywołanych atypowymi bakte­ riami ■ infestacjach pierwotniakami.

LEUKOCYTY W prawidłowym m oczu liczba leukocytów nie przekracza 5 w polu widzenia. Najczęściej są to granulocyty obojętnochłonne. Powinny być oceniane zaraz po oddaniu moczu, gdyż tylko wtedy mogą być właściwie identyfikowane (dzię­ ki płatowości jądra i ziarnistościom cytoplazmy). W celu dokładniejszej oceny leukocytów znajdujących się w osa­ dzie m oczu najlepiej wykonać jego rozmaz, który utrwala się i barwi m etodą Hansela, Giemsy lub Sternheimera-Malbina. Pozwala to na identyfikację np. eozynofilów (ryc. 3) typowych dla polekowych cewkowo-śródmiąższowych za­ paleń nerek, limfocytów i m onocytów znam iennych dla procesu ostrego odrzucania przeszczepionej nerki czy też tzw. kom órek połyskujących. Są to leukocyty z powiększo­ nym, napęczniałym, słabo wybarwionym jądrem i z cytoplazmą, której pęcherzykowate ziarnistości wykazują ruchy Browna (odpowiadające za połyskiwanie). W ostrym odmiedniczkowym zapaleniu nerek komórki te mogą stanowić nawet 100 % leukocytów obecnych w osa­ dzie moczu. Ich nieobecność świadczy o skuteczności antybiotykoterapii. Liczba leukocytów przekraczająca 10 w polu widzenia oznacza leukocyturię, spotykaną z reguły w infekcji dróg moczowych, a więc zwykle z towarzyszącą znam ienną bakteriurią. Obecność wałeczków leukocytarnych świadczy o infek­ cji w nerkach. Tzw. jałowa leukocyturia (przy ujemnym posiewie m oczu) najczęściej występuje w: ■ gruźlicy nerek

Rycina 2 przedstawia granulocyty obojętnochłonne w licz­ bie kilku w polu widzenia oraz zalegające pole widzenia. KOMÓRKI NABŁONKA Nabłonki występują w każdym osadzie moczu, ale bez wybarwienia rozmazu trudno je zidentyfikować. Komór­ ki nabłonkowe są większe od leukocytów (ryc. 4). Mogą pochodzić z cewek nerkowych, z dróg moczowych, in­ nych narządów, np. z dróg rodnych. Nieprawidłowa jest liczba >5 w polu widzenia, świadcząca najczęściej o stanie zapalnym. Ważniejsza jest obecność komórek z cewek ner­ kowych, wskazująca na ich ostrą martwicę. Na rycinie 5 przedstawiono nabłonki z dróg moczowych. INNE KOMÓRKI Poza wcześniej omawianymi kom órkam i w osadzie moczu czasami znajduje się rzęsistki pochwowe, plemniki, jaja przywr i grzybnie. WAŁECZKI Wałeczki to twory cylindryczne o średnicy większej od elementów m orfotycznych krwi. Są to odlewy białkowe kanalików nerkowych, więc z reguły towarzyszą białkomo­ czowi. Powstają w wyniku żelifikacji białka pod wpływem zagęszczenia i zakwaszenia moczu. Ulegają rozpuszczeniu w m oczu alkalicznym. Wałeczki szkliste mogą występować w prawidłowym moczu, jednak ich liczba nie powinna przekraczać 1 na 10 pól widzenia.

O

$

j

o

* *

‘ *

\

*>

* » :ł

h

t

o O | | *

4

*

\

•

•

#

o

^

^

^

^ 0.

Rycina 4. Komórka nabłonka cewki proksymalnej

Rycina 3. Rozmaz osadu moczu barwiony metodą Giemsy - widocz­ ne eozynofile

o Hialinowe (szkliste) Powstają w wyniku denaturacji białka Tamma-Horsfalla w kanalikach proksymalnych. Najlepiej widoczne są przy zmniejszonej ostrości oświetlenia (przyciemnieniu) - ryci­ na 6 , lub w mikroskopie kontrastowo-fazowym. Towarzyszą zazwyczaj białkomoczowi. M ogą pojawiać się po wysiłku fizycznym lub po podaniu furosem idu (maksimum po 4-6 godzinach od podania). o Ziarniste Wałeczki ziarniste mają średnicę większą od wałeczków szklistych i charakteryzują się nierówną (ziarnistą) po­ wierzchnią. Ziarna zbudowane są ze zdenaturowanych białek osocza. O becność wałeczków ziarnistych nie jest swoista, natom iast z reguły świadczy o uszkodzeniu ne­ rek. Występują one w ostrej martwicy cewek nerkowych, w przewlekłych glom erulopatiach, w chorobach cewkowośródmiąższowych. o Woskowe

Wałeczki woskowe nie różnią się składem od szklistych. Są jednak szersze, mocniej załamują światło, mają żółtawe (woskowe) zabarwienie i charakterystyczne skręcenia (jak woskowa świeca). Są łatwe do zidentyfikowania. Ich obec­ ność zawsze świadczy o zaawansowanej chorobie nerek ze zniszczeniem śródmiąższu i rozdęciem cewek. o Erytrocytarne

Wałeczki erytrocytarne zbudow ane są ze zdeformowanych erytrocytów posklejanych szklistą macierzą białkową. Ich

Rycina 5. Komórki nabłonka dróg moczowych

obecność zawsze świadczy o kłębuszkowym pochodzeniu krwiomoczu. Łącznie z erytrocytam i świeżymi i wyługowa­ nymi (dysmorficznymi) stanowią tzw. aktywny osad m o­ czu, świadczący o aktywnej glom erulopatii proliferacyjnej (ryc. 7). o Leukocytarne Wałeczki leukocytarne powstają ze zdeformowanych leu­ kocytów połączonych macierzą białkową. W arunkiem ich powstania jest leukocyturia w połączeniu z białkomoczem. O becność wałeczków leukocytarnych pozwala na różnico­ wanie ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek i zakaże­ nia dolnych dróg moczowych. M ogą się pojawiać w cewkowo-śródmiąższowych zapaleniach nerek.

0 z komórek nabłonka Wałeczki nabłonkowe zbudowane są z macierzy białkowej wyłożonej pojedynczą, rzadziej podw ójną warstwą kom ó­ rek nabłonkowych cewek nerkowych. Komórki te stanowią rodzaj cienkiej odstającej łuski, więc wałeczki są dobrze wi­ doczne w mikroskopie świetlnym. Ich obecność stwierdza się w ostrej martwicy cewek nerkowych (ryc. 8 ). BAKTERIE, DROŻDŻE, INNE PATOGENY W osadzie moczu, nawet niebarwionym, identyfikowane mogą być bakterie, nawet ze zróżnicowaniem na pałeczki 1 ziarniaki, drożdże i inne patogeny. Ich obecność bez leu-

kocyturii nie ma jednak większego znaczenia diagnostycz­ nego - wskazuje na zanieczyszczenie moczu. OBRAZ OSADU W LIPIDURII W lipidurii, stwierdzanej w pełnoobjawowym zespole nerczycowym, osad m oczu zawiera trzy charakterystyczne ele­ menty: ■ komórki nabłonkowe z kropelkami tłuszczu w cytoplazmie - owalne ciałka tłuszczowe, czyli nabłonki cewko­ we obładowane lipidami ■ wałeczki tłuszczowe ■ krople tłuszczu. Wałeczki tłuszczowe są w istocie wałeczkami nabłon­ kowymi; zawierają cytoplazmę nabłonków z kuleczkami tłuszczu. Wszystkie te elem enty barwią się Sudanem III na kolor łososiowy (ułatwia rozpoznanie). Elementy lipidowe w świetle spolaryzowanym przyjmują kształt krzyży mal­ tańskich. Przykładowe obrazy m oczu charakterystyczne dla lipidurii przedstawiono na rycinach 9-11. KRYSZTAŁY Składniki niem orfotyczne mogą występować w m oczu w formie nieupostaciowanej lub jako uform owane krysz­ tały. Powstawanie kryształów zależy przede wszystkim od stężenia krystaloidów i pH moczu. Ze zmianą pH m oczu zwiększa się rozpuszczalność krystalizujących substancji, co zapobiega powstawaniu złogów. Niektóre leki, zwłaszcza sulfonamidy, krystalizują w moczu, zwłaszcza kwaśnym. Przykłady kryształów w osadzie m oczu przedstawiają ryciny 12-14.

t

Rycina 6. Wałeczek szklisty

T

Rycina 7. Wałeczek erytrocytarny


• 4 •>*

• -; *

W* •

,f *M L ', > '4

;i i

' i

NT • jy j ^ 9 'M

- -

Rycina 9. Nefropatia skrobiawicza. Barwienie czerwienią Kongo. Powiększenie 400x

Rycina 11. Zwyrodnienie komórek nabłonka cewek nerkowych u cho­ rego z zespołem nerczycowym i zmianą minimalną. PAS + błękit alcjanu. Powiększenie 400x

Rycina 10. Zanik cewek nerkowych. PAS + błękit alcjanu. Powięk­ szenie 400x

Rycina 12. Całkowicie stwardniały kłębuszek. W śródmiąższu widoczny naciek zapalny złożony z komórek limfoidalnych i makrofagów. PAS + błękit alcjanu. Powiększenie 400x

a stopniem uszkodzenia śródmiąższu i cewek. W śród zmian cewkowo-śródmiąższowych towarzyszących kłębuszkowym zapaleniom nerek wyróżnia się: ■ zanik cewek (ryc. 10) - obecność grubych, nieregular­ nych błon podstawnych cewek oraz zmniejszenie lub zwiększenie średnicy cewek z poszerzeniem ich światła ■ zwyrodnienie kom órek nabłonka cewek (ryc. 11) ■ martwicę komórek nabłonka cewek ■ włóknienie śródmiąższowe - zwiększenie ilości macierzy pozakomórkowej oddzielającej cewki w korze nerki (wy­ łączając zmiany podtorebkow e w nerce) ■ zapalenie śródmiąższowe - obecność komórek nacieku zapalnego w śródmiąższu kory nerki (wyłączając obszar podtorebkowy). Nasilenie zaniku cewek, włóknienia śródmiąższowego i zapalenia śródmiąższowego ocenia się w zależności od po­ wierzchni obszaru śródmiąższu zajętego przez wymienione zmiany (50% biopunktatu). Patom orfologiczny opis zmian w nerkach zawiera również ocenę zmian naczyniowych, do których zalicza się: ■ włóknienie błony wewnętrznej (intimal fibrosis) ■ szkliwienie ■ martwicę włóknikowatą ■ cechy zapalenia naczyń.

• Zmiany aktywne i przewlekłe Skalę aktywności i przewlekłości zmian morfologicznych zastosowano po raz pierwszy do mikroskopowej oceny nefropatii toczniowej. Z biegiem lat zaobserwowano, że również w przypadku innych glom erulopatii opis zmian aktywnych i przewlekłych stwierdzanych w nerce może sta­ nowić cenną wskazówkę dla klinicysty. D o zmian aktyw­ nych zalicza się: ■ karyorrhexis ■ obecność włóknika ■ przerwanie błony podstawnej torebki kłębuszka ■ rozplem śródwłośniczkowy ■ półksiężyce komórkowe i komórkowo-włókniste ■ naciek zapalny w śródmiąższu. Kłębuszkowe i cewko-śródmiąższowe zmiany aktywne mają charakter odwracalny i wymagają niezwłocznego włą­ czenia właściwej terapii. D o kłębuszkowych zmian przewle­ kłych należą: ■ stwardnienie segmentalne lub globalne (ryc. 12) ■ zrosty włókniste i półksiężyce włókniste. Wśród cewkowo-śródmiąższowych zmian przewlekłych wyróżnia się włóknienie śródmiąższowe i zanik cewek. Większość autorów uznaje zmiany przewlekłe za nieod-

Rycina 13. Badanie immunofluorescencyjne. Nefropatia IgA. Silne ziarniste świecenie IgA w mezangium. Fluorescencja bezpośrednia z przeciwciałem znakowanym fluoresceiną. Powiększenie 400x

* * Ti *-

•£ >

T( J §

r ?

y

i Rycina 14. Badanie immunofluorescencyjne. Linijne świecenie IgG wzdłuż ścian włośniczek kłębuszkowych. Fluorescencja bezpośred­ nia z przeciwciałem znakowanym fluoresceiną. Powiększenie 400x

Rycina 16. Mikroskopia elektronowa. Liczne dość równomiernie rozłożone złogi podnabłonkowe odpowiadające kompleksom immu­ nologicznym w glomerulopatii błoniastej. Powiększenie 5000x

chanizm u zm ian zapalnych w kłębuszkowych zapaleniach nerek. Są to: ■ ziarniste świecenie im m u n o g lo b u lin lub kom plem entu, wskazujące na ch o ro b ę spow odow aną odkładaniem się kompleksów im m unologiczny ch (ryc. 13) ■ linijne świecenie im m u n o g lo b u lin wzdłuż kłębuszkowej błony podstawnej (ryc. 14), będące wykładnikiem kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom błony podstawnej (anti-GBM nephritis) ■ brak świecenia lub świecenie śladowe, które szczegól­ nie w przypadku zapalenia kłębuszkowego z martwicą i półksiężycami pozwala na stwierdzenie niemej im m u ­ nologicznie glom erulopatii (pauci-immune), najczęściej zależnej od obecności przeciwciał A N C A . Im m u n o m o rfo lo g icz n a ocena b io p u n k ta tu ma jednak największą wartość diagnostyczną w nefropatii IgA, C l q , IgM, związanej ze złogami im m u n o g lo b u lin m onoklonalnych i w rozpoznaw aniu zm ian zależnych od aktywacji C4d w nerce przeszczepionej.

OCENA BIOPUNKTATU W MIKROSKOPIE ELEKTRONOW YM

Rycina 15. Mikroskopia elektronowa. Masywne złogi podśródbłonkowe odpowiadające kompleksom immunologicznym w nefropatii toczniowej (IV klasa). Powiększenie 5000x

wracalne, choć wyniki ostatnio opublikow anych prac d o ­ świadczalnych wskazują na ich ustępowanie p od wpływem leczenia.

IMMUNOMORFOLOGICZNA OCENA BIOPUNKTATU O cena im m u n o m o rfo lo g icz n a pozwala na wyodrębnienie trzech kategorii zmian, które mają odniesienie do patome-

D iagnostyka za p o m o c ą m ikroskopu elektronowego p o ­ twierdza zmiany zaobserwowane w mikroskopie świetlnym i pozwala na ocenę struktury komórek, zwłaszcza grubości i innych zm ian błony podstawnej, ale przede wszystkim ujawnia złogi odpowiadające k om pleksom im m unologicz­ nym i pozwala określić ich lokalizację, co umożliwia pre­ cyzyjne rozpoznanie ty pu kłębuszkowego zapalenia nerek. W zależności od rodzaju glomerulopatii, elektronowogęste złogi mogą być umiejscowione p o d śródbłonkiem (ryc. 15), po d nabłonkiem (ryc. 16), w błonie podstawnej, w me­ zangium lub we wszystkich tych strukturach kłębuszka. Badanie ultrastrukturalne pozwala też na ocenę struk­ tury złogów. Kompleksy im m unologiczne są złogami drobnoziarnistym i lub amorficznymi. Stwierdzenie złogów włókienkowych (niedających dodatniej reakcji z czerwienią Kongo) lub m ik rotu bularnych świadczy o glomerulopatii włókienkowej lub im m unotaktoidalnej. Niezwykle istotne jest spłaszczenie wypustek stopow atych podocytów, obej­ mujące rozlegle powierzchnię kłębuszka w nefropatii ze zm ianami m inimalnymi oraz w ogniskowym i segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych.

w biopunktacie w mikroskopie świetlnym i fluorescen­ cyjnym często nie są charakterystyczne. Tylko badanie ultrastrukturalne pozwala na wykrycie typowych złogów o strukturze ciał mielinowych, odpowiadających ceramidowi spichrzanemu w lizosomach, w podocytach, komórkach śródbłonka i mezangium. Należy podkreślić, że wczesne rozpoznanie choroby Fabry’ego, potwierdzone badaniem genetycznym, pozwala na wdrożenie substytucyjnego le­ czenia przyczynowego i opóźnia rozwój schyłkowej niewy­ dolności nerek.

PODSUMOWANIE

Rycina 17. Mikroskopia elektronowa. Odcinkowe poszerzenie i rozrzedzenie struktury kłębuszkowej błony podstawnej w zespole Al porta. Powiększenie 10000x

Rycina 18. Mikroskopia elektronowa. Liczne złogi o strukturze ciał mielinowych odpowiadające globotriaozyloceramidowi spichrzanemu w lizosomach podocytów w chorobie Fabry’ego. Powiększenie 5000x

Trzeba też podkreślić szczególne znaczenie ultrastrukturalnej oceny kłębuszka w glom erulopatiach wrodzonych, takich jak nefropatia cienkiej błony, zespół A lporta (ryc. 17) czy choroba Fabry’ego (ryc. 18). Diagnostyka glomerulopatii cienkiej błony wymaga m orfom etrycznych badań elektronogramów w konfrontacji z odpow iednim wzorcem, w zależności od wieku pacjenta. Zmiany ultrastrukturalne w kłębuszkowej błonie podstawnej w zespole A lporta są dość charakterystyczne, ale możliwe do wykrycia tylko w mikroskopie elektronowym. O braz kliniczny choroby Fabry’ego m oże być różnorodny, a zmiany spostrzegane

□ Biopsja nerki jest jedynym badaniem diagnostycznym pozwalającym na określenie rodzaju zmian m orfolo­ gicznych i precyzyjne ustalenie rozpoznania. Opis mi­ kroskopowych zmian w biopunktacie zawiera również wskazówki prognostyczne i terapeutyczne. □ Podstawowym wskazaniami do wykonania biopsji ne­ rek jest diagnostyka przyczyny zespołu nerczycowego, ostrej niewydolności nerek i upośledzenia czynności nerki przeszczepionej, choć wskazania mogą być szer­ sze, w zależności od regionu i ośrodka. □ Zalecane jest pobieranie dwóch biopunktatów obejm u­ jących korę nerki. Jeden z nich przeznaczony jest do oceny w mikroskopie świetlnym, drugi do badań immunofluorescencyjnych i ultrastrukturalnych. Największą część biopunktatu (70%) przeznacza się do badania za pom ocą mikroskopu świetlnego, mniejszą (20 %) do ba­ dań immunofluorecencyjnych, a najmniejszą ( 10%) do oceny za pom ocą mikroskopu elektronowego. □ Konieczne jest przestrzeganie procedur właściwego za­ bezpieczenia i przesyłania materiału biopsyjnego do oceny patomorfologicznej. □ D o materiału biopsyjnego należy dołączyć skierowanie zawierające informacje dotyczące przebiegu choroby i wyników badań laboratoryjnych. □ Większość przeciwwskazań do biopsji nerki ma charak­ ter względny; należy indywidualnie ocenić, czy korzyści przewyższają ryzyko zabiegu. □ Oceny materiału dokonuje patom orfolog z doświadcze­ niem w nefropatologii. W arunkiem jest dostęp do mikro­ skopu świetlnego, fluorescencyjnego i elektronowego. □ Nefrolog musi znać możliwości i ograniczenia technik mikroskopowych stosowanych przez patom orfologa oraz umieć interpretować dane w opisie zmian m orfo­ logicznych. □ Należy dążyć do ścisłej współpracy nefrologów z pato­ morfologami, najlepiej dzięki okresowym spotkaniom, podczas których mikroskopowe zmiany w biopunktatach konfrontowane są z obrazem klinicznym.

Podział glomerulopatii ZBIGNIEW HRUBY

DEFINICJA Glomerulopatie to choroby zapoczątkowane w kłębuszkach nerkowych, zajmujące następnie inne struktury nerek i z cza­ sem wywołujące objawy ogólnoustrojowe. Jeśli glomerulopatia ma charakter zapalny, można używać nazwy kłębuszkowe zapalenie nerek.

Tabela 1. Podział glomerulopatii ze względu na etiopatogenezę Glomerulopatie pierwotne Ostre poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek Mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek

KLASYFIKACJE

■ nefropatia IgA ■ nefropatia IgM

W ZALEŻNOŚCI OD PRZYCZYNY Ze względu na etiopatogenezę wyróżnia się: ■ glom erulopatie pierwotne, w których choroba rozpoczy­ na się w obrębie kłębuszków nerkowych i zwykle rozsze­ rza na inne struktury nerek. Proces ma zwykle charakter zapalny, stąd często używa się także nazwy pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek ■ glomerulopatie wtórne, spowodowane przyczyną pozakłębuszkową. Jest ona najczęściej ogólnoustrojowa, cho­ ciaż możliwe jest współistnienie zmian w kłębuszkach od początku choroby. W odróżnieniu od pierwotnych glom erulopatii, przyczyną wtórnych może być zarówno proces zapalny, jak i niezapalny, a zmiany obejmują naj­ częściej wiele narządów (tab. 1).

W ZALEŻNOŚCI OD DYNAMIKI Podział kłębuszkowego zapalenia nerek oparty na ocenie dynamiki procesu chorobowego uwzględnia glom erulopa­ tie ostre, przewlekłe i gwałtownie postępujące.

■ nefropatia IgG ■ nefropatia C lq ■ mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (idiopatyczne) Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (M PGN - m embranoproliferative glom erulonephritis, mezangialno-włośniczkowe - glom erulonephritis mesangiocapillaris) ■ typ I (klasyczne) ze złogami podśródbłonkow ym i ■ typ II (dense deposit disease) ze złogami w obrębie błon podstawnych ■ typ III ze złogami podnabłonkow ym i i zmianami w błonie podstawnej Nefropatia ze zmianami minimalnymi (minimal change disease - submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek) Ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków (FSGS) Nefropatia błoniasta

W ZALEŻNOŚCI OD OCENY HISTOLOGICZNEJ Najważniejsza jest klasyfikacja glomerulopatii oparta na oce­ nie histopatologicznej bioptatu kory nerki. Jest ona podsta­ wą rozpoznania, rokowania i monitorowania leczenia glome­ rulopatii (ryc. 1).

Włókienkowe kłębuszkowe zapalenie nerek G lom erulopatia im m unotaktoidalna

Glomerulopatie wtórne zapalne Nefropatia toczniowa

W ZALEŻNOŚCI OD LOKALIZACJI ZŁOGÓW IMMUNOLOGICZNYCH

W tórne gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek

Ocena w mikroskopie elektronowym umożliwia precyzyjne zlokalizowanie złogów im m unologicznych w strukturach kłębuszka i podział glom erulopatii na: ■ podnabłonkow e (gdy złogi lokalizują się między błoną podstawną a podocytam i) ■ podśródbłonkow e (między błoną podstawną a kom ór­ kami śródbłonka) ■ mezangialne (w obrębie mezangium) ■ wewnątrzbłonowe (w obrębie błony podstawnej kłębuszka).

■ ANCA-dodatnie układowe zapalenie naczyń (vasculitis) ■ nefropatia toczniowa ■ choroba G oodpasture’a Glom erulopatie w układowych zapaleniach naczyń G lom erulopatia w krioglobulinem ii W tórne FSGS Wtórne błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek W tórne błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

Podział ten nie jest zupełnie jednoznaczny niektóre przypadki w różnych fazach choroby mogą przybierać po­ stać jednego lub drugiego zespołu. Tym niemniej pozwala na wstępne zaplanowanie procesu diagnostycznego, ocenę wskazań do oligobiopsji nerki i ustalenie strategii leczenia objawowego.

W tórne mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek

W ZALEŻNOŚCI OD OBJAWÓW KLINICZNYCH

C horoba ze złogami m onoklonalnym i im m unoglobulin

Przykłady przydziału glom erulopatii do grupy nefrotycznej, nefrytycznej i mieszanej podano w tabeli 2. Niektóre

G lom erulopatia lipoproteinowa

W tórna nefropatia ze zm ianami minimalnymi

Glomerulopatie wtórne niezapalne Cukrzycowa choroba nerek Nefropatia skrobiawicza

Tabela 2. Klasyfikacja glomerulopatii ze względu na zespoły objawów klinicznych Nefrytyczne Poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek G lom erulopatia w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Nefropatia toczniowa

Nefrotyczne G lom erulopatia ze zmianami minimalnymi Nefropatia błoniasta Rycina 1. Podział glomerulopatii według kryteriów histopatologicz­ nych (mikroskop świetlny)

jednostki chorobowe występują w różnych grupach, co świadczy zarówno o zm ienności ich przebiegu klinicznego, jak i różnorodnej sym ptom atologii glomerulopatii.

W ZALEŻNOŚCI OD ZMIAN W KOMÓRKACH W ostatnich latach pojawiły się próby klasyfikacji glome­ rulopatii na podstawie nieprawidłowości w kom órkach kłębuszka, uważanych za dom inujące w patogenezie. Są to: ■ zmiany w podocytach (podocytopatie), odpowiedzialne za ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków (FSGS - focal segmental glomerulosclerosis), nefropatię błoniastą i glom erulopatię ze zmianami minimalnymi ■ zmiany w kom órkach mezangialnych leżące u podłoża glom erulopatii rozplemowych ■ uszkodzenie kom órek śródbłonkowych związane z glom erulopatiam i w układowych zapaleniach naczyń (va­ sculitis).

Nefropatia skrobiawicza Nefropatia cukrzycowa

Mieszane Ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków Kłębuszkowe zapalenie nerek mezangialne rozplemowe (w tym nefropatia IgA) Nefropatia toczniowa G lom erulopatia błoniasto-rozplemowa

Podział ten nie podważa roli czynników im m unologicz­ nych i zapalnych w patogenezie, wskazuje tylko zaburze­ nia na poziom ie komórkowym. Takie ujęcie nie wykro­ czyło jednak jeszcze poza fazę doświadczalną, choć jest zapowiedzią wyjaśnienia patom echanizm u zm ian i wyty­ czenia nowych kierunków leczenia kłębuszkowego zapa­ lenia nerek.

Pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek ZBIGNIEW HRUBY

Poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek Poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek jest tradycyjnie zaliczane do pierwotnych kłębuszkowych zapaleń nerek (KZN) i jest zapoczątkowywane przez antygeny drobno­ ustrojów wywołujących infekcję. Organizm gospodarza wy­ twarza przeciw nim przeciwciała, a powstające miejscowo w kłębuszku lub w krwiobiegu kompleksy im m unologicz­ ne wywołują reakcję zapalną w kłębuszkach nerkowych. Zapalenie kłębuszków nerkowych może być wywołane przez różne bakterie, wirusy, grzyby i pierwotniaki. O ro­ dzaju i nasileniu wywołanej glom erulopatii decydują właści­ wości antygenów drobnoustroju i ich powinowactwo oraz intensywność odpowiedzi im m unologicznej, zależna m.in. od czynników genetycznych. W tabeli 1 wymieniono naj­ częstsze typy kłębuszkowego zapalenia nerek w zależności od rodzaju wywołujących je infekcji.

EPIDEMIOLOGIA

POPACIORKOWCOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK Ta postać m oże występować sporadycznie lub epidemicz­ nie (gdy zapadalność przekracza 10% narażonej populacji). Zachorowania zdarzają się częściej w regionach wiejskich i w krajach tropikalnych. Zwykle dotyczą dzieci, zwłaszcza chłopców między 5 a 8 rokiem życia.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK W PRZEBIEGU INFEKCYJNEGO ZAPALENIA WSIERDZIA Kłębuszkowe zapalenie nerek rozwija się u co piątego pa­ cjenta z ostrym zapaleniem wsierdzia. Patogenem jest naj­ częściej gronkowiec złocisty.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK WIKŁAJĄCE ROPNIE Glom erulopatia jest rzadkim powikłaniem ropni trzewnych, płucnych, ropniaków opłucnej, ropni okołowierzchołkowych zębów, ropnych zapaleń kości, m nogich ropni skóry i zakażonych protez naczyniowych.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK W PRZEBIEGU INNYCH INFEKCJI BAKTERYJNYCH Kłębuszkowe zapalenie nerek występuje u 8 % noworodków z kiłą wrodzoną, a także u chorych z wtórną kiłą nabytą. Opisywano także pojedyncze przypadki u chorych na dur brzuszny, przewlekłą salmonellozę i trąd.

PATOGENEZA Za uszkadzanie kłębuszków w rozplemowym poinfekcyjnym kłębuszkowym zapaleniu nerek odpowiadają głównie kompleksy immunologiczne. W zależności od rozmiarów ładunku elektrostatycznego i zdolności wiązania składni­ ków dopełniacza mogą osadzać się w kłębuszku lub są eli­ minowane z krążenia przez receptory błonowe erytrocytów i układ siateczkowo-śródbłonkowy. Osadzone w kłębuszku kompleksy zapoczątkowują reak­ cję zapalną, stymulując komórki naciekające i endogenne kłębuszka do wydzielania mediatorów zapalenia. W glome­ rulopatii błoniastej wywołanej przez antygeny bakteryjne lub wirusowe w przestrzeni podnabłonkowej kłębuszka od­ kładają się duże kompleksy, ponieważ nie jest możliwe ich filtrowanie w kłębuszku. Aktywacja dopełniacza skutkuje powstaniem kompleksu atakującego błonę C5b-9, uszka­ dzającego komórki nabłonka trzewnego, co jest bezpośred­ nią przyczyną rozwoju białkomoczu.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK U CHORYCH Z ZAKAŻONYMI ZASTAWKAMI KOMOROWO-PRZEDSIONKOWYMI

PODZIAŁ W ZALEŻNOŚCI OD RODZAJU MIKROORGANIZMU

Zakażenie odbarczających wodogłowie połączeń kom ory mózgu z przedsionkiem serca (zwykle gronkowcowe) zda­ rza się w 30% przypadków, a kłębuszkowe zapalenie nerek na tym tle rozwija się u około 5% chorych. Jest powi­ kłaniem późnym, rozwija się średnio po 0,3-4,5 latach od zabiegu neurochirurgicznego.

INFEKCJE WIRUSOWE

• Cytomegalowirus (CMV) O becność CM V stwierdzano m etodą hybrydyzacji in situ w kłębuszkach pacjentów z ogniskowym i segmentalnym kłębuszkowym zapaleniem nerek, ogniskami martwicy i półksiężycami; zmiany w kłębuszkach i wtręty wirusowe

Tabela 1. Najczęstsze rodzaje poinfekcyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek i wywołujące je zakażenia Typ glomerulopatii

Przebieg

Czynnik infekcyjny

Mezangialna rozplemowa

O stry lub przewlekły

Malaria, dur brzuszny

Rozlana rozplemowa wewnątrzwłośniczkowa

O stry

Paciorkowce i gronkowce (często w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia)

Błoniasto-rozplemowa typu I

Przewlekły

W ZW typu C

Błoniasta

Przewlekły

W ZW typu B

Zapalenie naczyń

O stry lub przewlekły

W ZW typu B, HIV

Ogniskowe stwardnienie kłębuszków

O stry lub przewlekły

HIV

Skrobiawica

Przewlekły

Trąd, schistosomiaza

ustępowały po leczeniu gancyklowirem. Podobną zależność wykazano w przypadkach ostrego rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek.

• Wirus Epsteina-Barr (EBV) W przebiegu m ononukleozy zakaźnej i chłoniaka Burkitta stwierdzano glom erulopatie rozplemowe lub nefropatię IgA z obecnością D N A EBV w kłębuszkach. Przypuszcza się, że EBV bierze udział w patogenezie nefropatii toczniowej.

• Wirus odry Opisywano mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapale­ nie nerek z obecnością cząstek wirusa w mezangium.

• Wirus świnki Obecność cząstek wirusa, złogów im m unoglobulin i do­ pełniacza wykrywano w materiale biopsyjnym kory nerek pacjentów z rozplemowym kłębuszkowym zapaleniem ne­ rek i nefropatią IgA w przebiegu nagminnego zapalenia przyusznic, zwłaszcza o przebiegu epidemicznym.

• Parwowirus B19 Wykazano związek infekcji tym wirusem z FSGS typu zapa­ dających się pętli naczyniowych; potw ierdzono obecność RNA wirusa w kłębuszkach.

• Wirus zapalenia wątroby typu C Typową glom erulopatią wikłającą infekcję H CV jest błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek typu I związane z mieszaną krioglobulinem ią (typ II i III). Jego patogeneza odpow iada przewlekłej chorobie kom ­ pleksów im m unologicznych, przy czym antygeny H CV m ożna zidentyfikować w kom pleksach zdeponow anych w kłębuszkach. Kompleksy te aktywują dopełniacz na drodze klasycznej, pow odują też wydzielanie m ediatorów zapalenia: czynników chem otaktycznych, cytokin i czyn­ ników wzrostu. Krioglobuliny, często zawierające czynnik reumatoidalny, powstają zwykle w późnej fazie infekcji H CV (ok. 10 lat po zachorowaniu), gdy zapalenie wątro­ by jest już znacznie zaawansowane, najczęściej w stadium marskości. Kłębuszkowe zapalenie nerek związane z infekcją H CV może mieć również obraz glom erulopatii mezangialnej rozplemowej lub rozlanej rozplemowej. W tych przypad­ kach może, choć nie musi kojarzyć się z krioglobulinemią. Krioglobulinemią nie występuje natomiast w związanej z HCV nefropatii błoniastej, w której antygeny wirusowe znajdują się w podnabłonkowych złogach kompleksów im­ munologicznych.

INFEKCJE BAKTERYJNE

• Paciorkowce S-hemolizujące grup A, C i G • HIV Z zakażeniem tym wirusem wiążą się następujące typy glomerulopatii: ■ 40-80% przypadków stanowi ogniskowe stwardnienie kłębuszków typu zapadających się pętli - dom inuje uszkodzenie przez wirusa podocytów, a także komórek mezangialnych i nabłonka cewek ■ 20-50% to związana z HIV nefropatia wywołana przez kompleksy im m unologiczne - glom erulopatia błoniasto-rozplemowa lub błoniasta wywołana przez osadzanie się w kłębuszku kompleksów im m unologicznych ■ 5-10% to związana z HIV m ikroangiopatia zakrzepowa zmiany mikroangiopatyczne w kłębuszku spowodowane uszkodzeniem śródbłonka (apoptoza, zakażenie).

• Wirus zapalenia wątroby typu B U zdecydowanej większości pacjentów po ostrej infekcji HBV całkowicie ustępują objawy zapalenia wątroby, a cząst­ ki wirusa zostają wyeliminowane z organizmu. U około 10% chorych nie następuje jednak całkowita eliminacja wirusa, co skutkuje przewlekłym nosicielstwem. W tych stanach dochodzi do rozwoju najistotniejszych powikłań nerkowych infekcji HBV, którym i są kłębuszkowe zapalenie nerek i guzkowe zapalenie tętnic. W patogenezie kłębuszkowego zapalenia nerek związa­ nego z HBV dom inuje osadzanie się krążących kom plek­ sów im m unologicznych lub ich tw orzenie się w kłębusz­ ku in situ. N efropatia błoniasta rozwija się w następstwie osadzania się w przestrzeni podnabłonkow ej kłębuszka kom pleksów im m unologicznych, których składnikiem antygenowym jest HBeAg, natom iast kłębuszkowe zapa­ lenie nerek błoniasto-rozplem ow e związane jest z kom ­ pleksami HBsAg, czym tłum aczy się większą o porność na leczenie. W guzkowym zapaleniu tętnic osadzanie się kompleksów HBsAg z przeciwciałami w ścianie tętniczek małego i średnie­ go kalibru (oraz pozawłośniczkowych żyłek) inicjuje reakcję zapalną, która rozwija się wskutek aktywacji dopełniacza i nacieczenia przez leukocyty i płytki. M iano krążących komplek­ sów HBsAg koreluje z aktywnością choroby, co podkreśla ich znaczenie patogenetyczne.

Szczepy wywołujące zapalenie nerek (tzw. neftytogenne), zwłaszcza zawierające patogenne białko M, są najczęstszą przyczyną rozwoju poinfekcyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek, zapoczątkowywanego przez osadzanie się w kłębusz­ kach kompleksów immunologicznych antygen-przeciwciało. Superantygeny bakteryjne mogą także wywoływać reakcje autoimmunologiczne przez stymulowanie autoreaktywnych lim­ focytów T. Do rozwoju autoimmunizacji może przyczyniać się neuraminidaza wytwarzana przez patogenne paciorkowce.

• Gronkowce Glomerulopatie związane z zakażeniami gronkowcowymi najczęściej występują w poinfekcyjnym zapaleniu wsierdzia i zakażeniu odbarczającego wodogłowie połączenia komory mózgu z przedsionkiem serca. Gwałtownie przebiegające zapa­ lenie wsierdzia jest zwykle przyczyną rozlanego rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, natomiast w przypadkach po­ dostrych dochodzi do rozplemu ogniskowego i segmentalnego ze skłonnością do włóknienia. Zmiany w kłębuszkach są skutkiem osadzania się kompleksów immunologicznych za­ wierających antygeny bakteryjne lub bezpośredniej aktywacji przez nie alternatywnej drogi dopełniacza. Przyczyną rozwoju rozplemowego kłębuszkowego zapa­ lenia nerek może być również posocznica gronkowcowa, często spotykana u narkomanów przyjmujących środki odurzające drogą dożylną. U pacjentów z zakażonymi zastawkami komorowo-przedsionkowymi do rozwoju błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek do­ chodzi wskutek osadzania się w kłębuszkach kompleksów immunologicznych i krioglobulin.

• Prątek trądu Szacuje się, że w krajach tropikalnych trądem zakażone jest kilkaset tysięcy osób, z czego u ponad 50% może wystę­ pować kłębuszkowe zapalenie nerek. Ma ono charakter mezangialny rozplemowy, a w patogenezie główną rolę wydają się odgrywać kompleksy im m unologiczne, choć pewne znaczenie przypisuje się przeciwciałom A N CA i krioglobulinom. O prócz kłębuszkowego zapalenia nerek w przebiegu wieloletniego trądu dochodzi do uszkodzenia kłębuszków wskutek rozwoju skrobiawicy AA.

• Krętek blady

ZESPÓŁ NERCZYCOWY

G lom erulopatia manifestująca się jako zespół nefrytyczny lub nerczycowy pojawia się w przebiegu kiły wtórnej lub wczesnej latentnej. Najczęściej rozwija się nefropatia błoniasta, choć zapalenia rozplemowe, błoniasto-rozplemowe i mezangialne rozplemowe nie należą do rzadkości. W złogach im m unologicznych identyfikuje się antygeny krętkowe.

Białkomocz nerczycowy izolowany lub ze wszystkimi skła­ dowymi zespołu nerczycowego obserwuje się u około 20 % chorych z popaciorkowcowym kłębuszkowym zapaleniem nerek w średnim i podeszłym wieku. U trata białka z m o­ czem zwykle jest większa (kilka do kilkunastu gramów na dobę) w przypadku poinfekcyjnego kłębuszkowego zapa­ lenia nerek, będącego powikłaniem zakażenia połączeń komorowo-przedsionkowych i ropni trzewnych. Zespół nerczycowy występuje częściej niż nefrytyczny, także w glomerulopatiach towarzyszących wirusowemu zapaleniu wą­ troby, zwłaszcza typu C.

• Salmonella Glom erulopatie rozplemowe stwierdzano w przypadku ostrego duru brzusznego, chociaż częściej podobne uszko­ dzenie kłębuszków występuje w przebiegu przewlekłej wtór­ nej salmonellozy towarzyszącej schistosomiazie. Antygeny ściany komórkowej salmonelli mają zdolność bezpośred­ niej aktywacji dopełniacza na drodze alternatywnej.

OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY Poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek może przyjmo­ wać obraz następujących postaci histologicznych:

POSTACIE KLINICZNE

OSTRY ZESPÓŁ NEFRYTYCZNY Jest typowy dla ostrego poinfekcyjnego (popaciorkowcowego) kłębuszkowego zapalenia nerek. Charakteryzuje się nagłym wystąpieniem obrzęków twarzy, zwłaszcza w oko­ licy oczodołowej (powiek), zmniejszeniem objętości odda­ wanego m oczu i ściemnieniem jego barwy (kolor mocnej herbaty) oraz nadciśnieniem tętniczym. Objawy te ustępu­ ją samoistnie po około 7 dniach. Krwinkom ocz występuje praktycznie u wszystkich pacjentów, u 30% dochodzi do makroskopowego krw iom oczu. K rwinkomocz jako pozo­ stałość zespołu nefrytycznego w większości przypadków utrzymuje się do roku od ustąpienia innych cech glome­ rulopatii, niekiedy dłużej. Stałym zjawiskiem jest dysmorfia erytrocytów wydalanych z m oczem , potwierdzająca ich kłębuszkowe pochodzenie. Retencja sodu, wynikająca w głównej mierze z pierw otnie nasilonej resorpcji w koń­ cowym odcinku nefronu, jest przyczyną obrzęków i nad­ ciśnienia tętniczego. Zwykle wystarczające jest leczenie diuretyczne.

OSTRA LUB GWAŁTOWNIE POSTĘPUJĄCA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK Występują często u dorosłych pacjentów z ostrym poinfekcyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek (skąpomocz u 60%, azotemia u 80% chorych). O stra niewydolność nerek jest częstsza u chorych w średnim i podeszłym wie­ ku niż u młodszych. Przewodnienie może powodować lewokomorową niewydolność krążenia, zwłaszcza u osób starszych. Pogarsza to rokowanie i zwiększa wczesną śmier­ telność. Ryzyko zgonu jest większe przy współistnieniu cu­ krzycy, uszkodzenia wątroby i chorób układu krążenia. Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek z tworzeniem półksiężyców to rzadkie powikłanie, występu­ jące u około 5% pacjentów. Może się pojawić wraz z począt­ kiem choroby lub być wyrazem jej niekorzystnego przebie­ gu. Nawet ta ciężka postać poinfekcyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek ma tendencję do samoistnego ustępowania (bez trwałego uszkodzenia nerek), chyba że rozplem zewnątrzwłośniczkowy jest znacznie zaawansowany i obejmuje większość kłębuszków w preparacie biopsyjnym. Narastająca ostra niewydolność nerek jest jednym z nie­ licznych wskazań do biopsji nerki w przebiegu poinfekcyj­ nego kłębuszkowego zapalenia nerek. O stra lub gwałtownie postępująca niewydolność nerek m oże być powikłaniem nie tylko popaciorkowcowego kłębuszkowego zapalenia ne­ rek, ale i infekcyjnego zapalenia wsierdzia, ropni trzewnych i zakażeń gronkowcowych.

MEZANGIALNE ROZPLEMOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK Występuje w ostrym, choć skąpoobjawowym kłębuszkowym zapaleniu nerek, najczęściej o łagodnym przebiegu, zwykle samoistnie ustępującym. Biopsja wykazuje nieznaczny roz­ plem mezangium ze złogami IgM i C3. Zmiany towarzyszą infekcji i cofają się całkowicie wraz z jej ustąpieniem.

ROZLANE ROZPLEMOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK Typowym przykładem jest ostre popaciorkowcowe kłębusz­ kowe zapalenie nerek, w którym do zmian histopatologicz­ nych prowadzą trzy mechanizmy: ■ osadzanie się pod śródbłonkiem i w mezangium kom­ pleksów im m unologicznych zawierających antygeny paciorkowcowe; złogom towarzyszą depozyty IgM, IgG i C3 układające się w sposób ziarnisty w ścianie włośniczek kłębuszka ■ drugi mechanizm jest podobny, z tą różnicą, że kom­ pleksy im m unologiczne zamiast antygenów drobno­ ustroju zawierają agregaty IgG, wskutek poliklonalnej aktywacji limfocytów B ■ osadzanie się w kłębuszkach nie złogów immunoglobulin, tylko kompleksów zawierających składową C3 dopełniacza. Charakterystyczne są złogi podnabłonkowe, określane jako garbki. W mikroskopie świetlnym widoczny jest obraz rozlanego rozplemowego i wysię­ kowego kłębuszkowego zapalenia nerek z naciekającymi granulocytami obojętnochłonnym i i monocytami.

• Rozkład zmian mikroskopowych Immunofluorescencyjnie stwierdza się obecność materiału immunologicznego w mezangium, w ścianie włośniczek (gir­ landy zapowiadają ciężki przebieg i złe rokowanie), albo też rozkład rozlany (przypominający gwiaździste niebo). O złym rokowaniu świadczą również półksiężyce (obecne w >30% kłębuszków w preparacie) i cechy zapalenia drobnych na­ czyń. Rycina 1 przedstawia obrazy histopatologiczne ostrego popaciorkowcowego kłębuszkowego zapalenia nerek.

BŁONIASTO-ROZPLEMOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK Najczęściej jest powikłaniem przewlekłych infekcji. Stwier­ dza się wyraźne pom nożenie liczby kom órek kłębuszka i charakterystyczne podwójne konturowanie błony podstawnej. W długotrwałych glom erulopatiach rozplem ko­ mórkowy ustępuje miejsca włóknieniu, resorpcji ulegają złogi w błonie podstawnej i pod śródbłonkiem.

0

I

«

►

V.

•*.-*. ,

•

•

I*

%

-W

^ V

*

.■ ,» » ' v

• * .»

*

X.

f t

5 »V

*

• •

. * ,

* -

^

« 5?

i

; 2-‘vj‘Y.*,vV '? /£ < •

f

*' t* ~

.*

•

-

i % ,%

-i— n; . Ł

J r

\

,

ROKOWANIE

POPACIORKOWCOWE KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK

*j t r «£* .) 11

t r

**■

Rycina 1. Ostre wewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek o etiologii popaciorkowcowej: a) obraz w mikroskopie świetl­ nym, b) obraz immunofluorescencyjny - typ girlandowaty lokalizacji złogów. Dzięki uprzejmości prof. Małgorzaty Wągrowskej-Danilewicz, kierownika Zakładu Nef ropa to logi i Katedry Patomorfologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

NEFROPATIA BŁONIASTA Obraz przypomina pierwotne błoniaste kłębuszkowe zapale­ nie nerek, z tym że w mezangium obserwuje się nieznaczny rozplem komórkowy i skąpe złogi materiału immunologicz­ nego. Ten typ występuje w przebiegu przewlekłych infekcji.

OGNISKOWE SEGMENTALNE STWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW Stanowi powikłanie infekcji wirusowych: HIV, parwowirusem B19 i HCV; często występuje jako wariant zapadają­ cych się pętli naczyniowych.

Szanse na pełne wyzdrowienie są bardzo duże, choć u pa­ cjentów w podeszłym wieku z chorobam i układu krążenia ostry zespół nefrytyczny ze znaczną retencją sodu może mieć śmiertelne następstwa. W 8-13% przypadków przez wiele lat utrzymuje się nadciśnienie tętnicze i białkomocz. U niewielkiego odsetka chorych z istotnym białkomoczem od początku choroby znacznie zwiększone jest ryzyko roz­ woju schyłkowej niewydolności nerek. Dotyczy to również co drugiego chorego z półksiężycami w biopsji lub zapa­ leniem naczyń.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK W POINFEKCYJNYM ZAPALENIU WSIERDZIA W większości przypadków dzięki skutecznej antybiotykoterapii dochodzi do ustąpienia glomerulopatii. Przywróce­ nie funkcji nerek jest niepewne w przypadku stwierdzenia w biopsji półksiężyców.

ZAKAŻONE POŁĄCZENIA KOMOROWO-PRZEDSIONKOWE Leczenie przeciwbakteryjne i wymiana połączenia powodu­ je wyleczenie kłębuszkowego zapalenia nerek, choć czyn­ ność nerek może poprawiać się nawet kilka miesięcy.

KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK ZWIĄZANE Z KIŁĄ Remisję m ożna zaobserwować dopiero po rocznym lecze­ niu choroby podstawowej.

GLOMERULOPATIA W INFEKCJI HBV LECZENIE Skuteczna terapia zakażenia wywołującego kłębuszkowe zapalenie nerek najczęściej prowadzi do szybkiego ustąpie­ nia zmian w nerkach (tab. 2 ). Postępowanie objawowe ma na celu zwalczanie obrzęków, nadciśnienia i upośledzenia funkcji nerek.

Rokowanie jest niepewne. U części chorych dochodzi do spontanicznych remisji, u części widoczna jest progresja do schyłkowej niewydolności nerek.

GLOMERULOPATIA W INFEKCJI HCV Rokowanie jest niepewne, choć skojarzone leczenie interfe­ ronem i rybawiryną może dawać do 40% trwałych remisji.

Choroba o typie zmian minimalnych

Tabela 3. Czynniki etiologiczne w chorobie typu zmian minimalnych

DEFINICJA HISTOPATOLOGICZNA

Leki

Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek (M CD minimal change disease) jest postacią pierwotnego zespołu nerczycowego, w którym kłębuszki w mikroskopie świetl­ nym nie wykazują istotnych zmian strukturalnych poza nie­ wielkim zwiększeniem macierzy mezangium i ogniskowym rozplemem komórek mezangialnych. Obraz immunofluorescencyjny nie wykazuje złogów, a mikroskop elektronowy ujawnia obrzęk podocytów i zlanie wyrostków stopowatych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. sulfasalazyna) Interferon a D-penicylamina Ryfampicyna Sole złota

Alergeny Pyłki

EPIDEMIOLOGIA

Roztocze Jad owadów

C horoba jest rozpoznawana w 35% przezskórnych diagno­ stycznych biopsji nerek. M oże się rozpocząć w każdym wieku, a szczyt zapadalności przypada w dzieciństwie (5-8 lat). Częstość występowania różni się istotnie w zależności od obszaru geograficznego. W m łodym wieku przeważają mężczyźni. W porów naniu z rasą kaukaską częściej chorują osoby czarnoskóre i Iberoamerykanie.

Szczepionki

Nowotwory Ziarnica złośliwa Rak jelita grubego Rak płuca Rak opłucnej

ETIOPATOGENEZA U podłoża submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek leżą zaburzenia im m unologiczne o charakterze ogólnoustrojowym. Przemawia za tym szybka remisja pod wpły­ wem glikokortykosteroidoterapii albo stanów chorobowych charakteryzujących się silnym blokowaniem odpowiedzi komórkowej (np. zakażenia wirusem odry). Przesłanką za związkiem z reakcjami odpornościowymi o wymiarze ukła­ dowym jest też współwystępowanie takich chorób o pod­ łożu im m unologicznym jak chłoniaki i alergia atopowa. Zwiększonej przepuszczalności włośniczek kłębuszkowych towarzyszą podobne zjawiska w innych łożyskach kapilar­ nych ustroju, co przemawia za istnieniem w krążeniu ustro­ jowym czynnika uszkadzającego włośniczki. Wiele wskazuje na to, że jest nim cytokina produkowana przez limfocyty T, wywołująca w modelu doświadczalnym białkomocz i zlanie wyrostków stopowatych podocytów. Zaangażowanie mecha­ nizmów odporności komórkowej potwierdza udział w pa­ togenezie reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (typ IV). Niektóre czynniki etiologiczne submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek zestawiono w tabeli 3.

Rak nerki obrzęki twarzy, rzadziej genitaliów. Rozległe obrzęki tkanki podskórnej mogą powodować pękanie naskórka i wylewa­ nie się płynu obrzękowego na zewnątrz, a także zmiany troficzne, owrzodzenia i infekcje skóry. Obrzęki ściany jelita są przyczyną enteropatii, z biegunką i utratą albuminy do światła jelita, co dodatkowo nasila hipoalbuminemię. Hipowolemia stymuluje oś renina-angiotensyna-aldosteron, co u ok. 30% dorosłych prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Tym niemniej typowe jest jednak prawidłowe lub obniżone ciśnienie tętnicze, co wynika z patofizjologii zespołu nerczycowego.

BIAŁKOMOCZ Białkomocz jest zwykle nerczycowy, często osiąga rozmiary przekraczające kilkanaście gramów na dobę - zwłaszcza na początku choroby lub w czasie jej nawrotów. Ma charakter selektywny, czyli składa się prawie wyłącznie z albumin. Po­ jawienie się w nim innych frakcji białkowych, głównie globu­ lin, może wskazywać na większe uszkodzenie kłębuszków.

• Krwinkomocz OBRAZ KLINICZNY

OBRZĘKI Typowym objawem są szybko rozwijające się obrzęki z retencją wody przekraczającą 3% całkowitej masy cia­ ła. U 70% pacjentów pierwsze wystąpienie choroby i jej nawroty poprzedza infekcja, zwykle górnych dróg odde­ chowych. O brzękom towarzyszą pozostałe objawy zespołu nerczycowego, przy czym charakterystyczna jest duża dy­ namika ich narastania.

Krwinkomocz występuje u 30% chorych. Stężenie białek w surowicy jest obniżone, album inem ia często nie przekra­ cza 2 g/dl. Stwierdza się niedobór gammaglobulin, podczas gdy stężenie pozostałych frakcji globulin jest podwyższone. Funkcja filtracyjna nerek jest zazwyczaj prawidłowa, a jej spadek może być spowodowany głęboką hipowolemią lub uszkodzeniem podocytów, zmniejszającym powierzchnię błony sączącej lub jej przepuszczalność. Rycina 2 ilustruje zmiany w mikroskopii elektronowej obserwowane w submikroskopowym zapaleniu nerek.

HIPOWOLEMIA Często rozwija się hipowolemia śródnaczyniowa ze spad­ kami ciśnienia tętniczego, która w skrajnych przypadkach, zwłaszcza przy znacznej utracie objętości krwi krążącej, pro­ wadzi do wstrząsu hipowolemicznego. Obrzęki mają głów­ nie rozkład grawitacyjny, choć typowe są także ciastowate

LECZENIE

INDUKCJA REMISJI W celu indukcji remisji stosuje się glikokortykosteroidy w dawce odpowiadającej 1 mg/kg m.c. prednizonu dziennie. Zaleca się

ROKOWANIE C horoba charakteryzuje się najczęściej nawrotami i okresa­ mi remisji, zwłaszcza u dzieci. D o nawrotów dochodzi naj­ częściej po obniżeniu dawki steroidów lub ich odstawieniu (co definiuje tzw. steroidozależność choroby). Im dłuższy odstęp między kolejnymi nawrotami, tym mniejsze ryzyko następnych zaostrzeń, chociaż znane są przypadki nawrotu po dziesięcioletniej przerwie. Zwykle nie obserwuje się progresji do niewydolności nerek, wyjąt­ kiem są chorzy, u których rozwija się ogniskowe stwardnie­ nie kłębuszków.

Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Rycina 2. Choroba typu zmian minimalnych - obraz w mikroskopie elektronowym. Dzięki uprzejmości prof. Małgorzaty WągrowskięjDanilewicz, kierownika Zakładu Nefropatologii Katedry Patomorfo­ logu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

kontynuowanie leczenia przez 4 tygodnie po ustąpieniu białko­ moczu i dopiero po tym okresie stopniową redukcję dawki, tak żeby cała steroidoterapia trwała 12-16 tygodni. Indukcję remi­ sji można też uzyskać, podając metyloprednizolon w pulsach (np. 3 x 750 mg). Jedną z przyczyn nieskuteczności doustnego leczenia glikokortykosteroidami są rozległe obrzęki, obejmujące również ścianę jelita cienkiego, co utrudnia wchłanianie leku. Leczenie glikokortykoidami przynosi remisję u większości pacjentów, jednak 25% chorych w średnim i podeszłym wieku nie od­ powiada na to leczenie nawet w ciągu 16 tygodni. Można w takich przypadkach dołączyć do glikokortykosteroidów cyklosporynę, azatioprynę lub mykofenolan mofetylu.

LECZENIE NAWROTÓW Nawroty zespołu nerczycowego w przebiegu submikroskopowego zapalenia nerek u dorosłych występują znacznie rzadziej niż u dzieci. Sprecyzowanie, czy nasilenie białko­ moczu wynika z nawrotu, ma istotne znaczenie dla dalszej strategii terapeutycznej. O nawrocie świadczy znaczny biał­ komocz, obrzęki i wyraźny przyrost masy ciała. Częste nawroty zespołu nerczycowego mogą być sku­ tecznie leczone skojarzeniem glikokortykosteroidów z cyklofosfamidem przez 3 miesiące (66 % stałych remisji po 5 latach). W razie oporności na cyklofosfamid skuteczna może być cyklosporyna A (4 m g/kg m .c./24 h, łącznie ze stero­ idami). Remisję uzyskuje się u 40% pacjentów opornych na steroidy. M inimalizowanie dawek (stężenie leku we krwi 1,5 mg/dl. C hoć u istotnego odsetka chorych błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek nie prowadzi do rozwoju zaawansowanej niewydolności nerek, na prognozy dotyczą­ ce przeżycia rzutują powikłania ze strony układu sercowonaczyniowego, nadciśnienie tętnicze i uogólnione zapale­ nie małych lub średnich naczyń.

Tabela 6. Przyczyny wtórnej postaci ogniskowego i segmentalnego stwardnienia kłębuszków Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Infekcje wirusowe (HIV, parwowirus) Nefropatia refluksowa Złośliwe nadciśnienie tętnicze Nefropatia heroinowa Znaczna otyłość Hiperfiltracja pozostałego miąższu nerki Obciążenie genetyczne (dziedziczenie autosomalne domi­ nujące)

Ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych DEFINICJA Ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerko­ wych jest glom erulopatią manifestującą się jako zespół nerczycowy, w którego obrazie histopatologicznym dom inują segmentalne zwężenie włośniczek kłębuszka ze złogami hialinowymi, nagromadzenie macierzy mezangium i ogni­ skowe zrosty pętli włośniczkowych z torebką Bowmana. C horoba może mieć charakter pierwotny bądź wtórny, kie­ dy rozwija się wskutek infekcji wirusowych, stosowania nie­ których leków, zmian hem odynam icznych w kłębuszkach, odpływów pęcherzowo-moczowodowych, otyłości.

EPIDEMIOLOGIA Pierwotne ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębusz­ ków nerkowych stanowi co dziesiąty zespół nerczycowy rozpoznawany u dzieci, u dorosłych 20%. Wyraźnie wyższa jest zapadalność wśród Afroamerykanów. Dotyczy to za­ równo postaci wtórnej, związanej z infekcją HIV, jak i pier­ wotnej, co wskazuje na predyspozycje genetyczne. Rzadka odmiana rodzinna, powodująca rozwój choroby w trzeciej, czwartej dekadzie życia, najczęściej pod postacią zespołu nerczycowego opornego na glikokortykosteroidy, prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek w ciągu 10 lat.

PATOMECHANIZM Pierwotne ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębusz­ ków nerkowych może być chorobą pierwotną albo mieć charakter zmian wtórnych w przebiegu submikroskopowego zapalenia kłębuszków nerkowych, nefropatii IgM i błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Może też współistnieć z innym pierwotnym kłębuszkowym zapaleniem nerek przebiegającym z ciężkim zespołem nerczycowym (np. nefropatia błoniasta lub nefropatia IgA). Za jego rozwój praw dopodobnie odpowiedzialne jest uszkodzenie kom órek nabłonka trzewnego kłębuszka podocytów, np. przez czynnik zwiększający przepuszczal­ ność błony podstawnej. Następuje zlanie wyrostków stopowatych podocytów, zmiana stopnia ich zróżnicowania, z transformacją fenotypową (niektóre podocyty nabierają cech makrofagów) i oddzieleniem się od błony podstaw­ nej. Ponieważ podocyty nie mają zdolności do prolifera­ cji, zmniejszenie ich liczby w kłębuszku jest nieodwracal­ ne i zapoczątkowuje stwardnienie i włóknienie kłębuszka.

W niektórych przypadkach podocyty uzyskują zdolność patologicznej proliferacji - jest to wstęp do zapadania się pętli naczyniowych kłębuszka, odmiany ogniskowego i seg­ m entalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych obciążo­ nej złym rokowaniem. Nagromadzenie się pozakomórkowej macierzy i włók­ nienie następuje pod wpływem czynników wzrostu, takich jak PDGF, TGF-{5, trom boksan A 2 i in. W patogenezie ogniskowego i segmentalnego stwardnie­ nia kłębuszków nerkowych istotną rolę odgrywają również czynniki fizyczne (ciśnienie wewnątrz kłębuszka, rozcią­ ganie pętli naczyniowych) oraz mutacje genów dla białek błony sączącej (np. nefryny). O d lat 70. ub. wieku opi­ sywano rozpuszczalne czynniki produkowane przez limfo­ cyty T, które zwiększają przepuszczalność włośniczek kłę­ buszka i mogą uczestniczyć w patom echanizm ach zmian. Nie wskazano na razie żadnego czynnika sprawczego, ale wiele jest przesłanek potwierdzających ich rolę w patogene­ zie zespołu nerczycowego w ogniskowym i segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych. W tabeli 6 wymienio­ no niektóre czynniki etiologiczne ogniskowego i segmen­ talnego stwardnienia kłębuszków nerkowych.

OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY

OCENA W MIKROSKOPIE ŚWIETLNYM Najistotniejszą cechą ogniskowego i segmentalnego stward­ nienia kłębuszków nerkowych jest segmentalne bliznowace­ nie kłębuszków w następstwie zwężenia włośniczek przez nagrom adzoną bezpostaciową macierz i złogi hialinowe zlepiające się z torebką Bowmana. Zm ianom w pierwszej kolejności ulegają kłębuszki okołordzeniowe, więc mało re­ prezentatywna biopsja może nie ujawnić typowych zmian. W miarę progresji choroby niektóre kłębuszki mogą być w całości zajmowane przez bliznowacenie, w innych mogą być widoczne zmiany segmentalne z włóknieniem śródmiąższu i atrofią cewek.

OCENA W MIKROSKOPIE ELEKTRONOWYM Zlanie i zatarcie wyrostków stopowatych podocytów jest widoczne niemal wyłącznie w segmentach objętych stward­ nieniem. O dm iany histologiczne choroby poniżej. ■

O d m ia n a

z

z a p a d a n ie m

s ię

p ę t li w ło ś n ic z k o w y c h

Obserwuje się segmentalne stwardnienie i ogniskowe lub globalne zapadanie się pętli włośniczek kłębuszków. Po­ docyty ulegają przerostowi i ogniskowemu rozplemowi; towarzyszą temu zmiany cewkowo-śródmiąższowe. Naj­ bardziej charakterystyczną cechą obrazu w mikroskopie

elektronowym są cewkowo-śródmiąższowe wtręty w cytoplazmie kom órek śródbłonkowych O d m ia n a

w ie r z c h o łk o w a

Obserwuje się bliznowacenie w segmentach obwodowych kłębuszka sąsiadujących z cewką proksymalną, z wpuklaniem się do jej światła. Pętle włośniczkowe w tej okolicy są rozszerzone, obecne są komórki piankowate i zmiany szkliste. Podocyty sąsiadujące z bliznowaceniem są wyraź­ nie przerosłe. Zmiany mają charakter ściśle segmentalny; pozostałe części kłębuszka nie wykazują zmian O d m ia n a

k o m ó rk o w a

Charakteryzuje się przerostem i rozplemem komórek nabłonka trzewnego, często w pobliżu segmentalnych zblizowaceń i ogniskowo zapadniętych pętli włośniczkowych. Miejscami występuje rozplem wewnątrzwłośniczkowy i nacieki leukocytarne naśladujące rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek

tygodni, aż do pełnoobjawowego zespołu nerczycowego. Na początku upośledzenie filtracji kłębuszkowej może być nieznaczne, choć w niektórych przypadkach choroba może zaczynać się od schyłkowej niewydolności nerek. Dla odm iany z zapadającymi się pętlami naczyniowymi cha­ rakterystyczny jest burzliwy przebieg, z szybką progresją niewydolności nerek i dużą opornością na leczenie.

LECZENIE______________________________ Glikokortykosteroidy pozostają podstawowym lekiem w le­ czeniu ogniskowego i segmentalnego stwardnienia kłębusz­ ków nerkowych. Pełną remisję uzyskuje się u około 40% chorych, a 95% przez następne 5 lat nie wymaga dializ. U co drugiego pacjenta nie uzyskuje się korzystnej od­ powiedzi na leczenie steroidami i w tej grupie schyłkowa niewydolność nerek rozwija się średnio w ciągu 10 lat.

IMMUNOSUPRESJA O d m ia n a

m e z a n g ia ln a

ro z p le m o w a

Uważana jest za etap pośredni w transformacji submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek do ogni­ skowego i segmentalnego stwardnienia kłębuszków ner­ kowych O d m ia n a

o k o ło w n ę k o w a

Polega na twardnieniu w segmentach sąsiadujących z wnęką naczyniową kłębuszka. Zmiany charakterystycz­ ne dla obrazu choroby w mikroskopie świetlnym przed­ stawia rycina 4.

OBRAZ KLINICZNY Zespół nerczycowy jest dominującą składową symptomato­ logii ogniskowego i segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych. Często towarzyszą mu cechy zespołu nefrytycznego (krwinkomocz i nadciśnienie tętnicze oraz upośledzenie funkcji nerek). Białkomocz najczęściej ma charakter nerczyco­ wy, zdarzają się masywne utraty białka z moczem, sięgające kilkudziesięciu gramów na dobę. Towarzyszą mu hipoalbuminemia, hiperlipidemia i rozległe obrzęki. Niemniej początek choroby może być skryty, z subnerczycowym białkomoczem rozwijającym się w ciągu kilku

Proponuje się podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg przez okres do 3 miesięcy, a w razie uzyskania choć czę­ ściowej remisji - kontynuow anie terapii w dawkach zredu­ kowanych przez 6 miesięcy. Takie leczenie daje całkowite remisje w 45% przypadków, częściowe w 10%. Korzystną odległą reakcję na leczenie zapowiada szybka remisja biał­ kom oczu i zmiany wierzchołkowe w biopsji diagnostycz­ nej, brak odpowiedzi zapowiada natom iast znaczny biał­ komocz i podwyższone stężenie kreatyniny w momencie rozpoznania oraz włóknienie śródmiąższowe i obecność zapadających się pętli. W przypadkach steroidoopornych m ożna kojarzyć małe dawki steroidów z cyklosporyną A (co pozwala na uzyskanie 35% remisji po dwuletnim leczeniu) z cyklofosfamidem (24% remisji) albo syrolimusem (57% remi­ sji po 6 miesiącach). Najskuteczniejszy jest mykofenolan mofetylu, który daje remisję u co drugiego chorego po 6-miesięcznym leczeniu. Zastosowanie takrolimusu w przypadku steroidooporności daje efekty podobne do cyklosporyny, choć notowa­ no remisje u chorych opornych na cyklosporynę.

UWAGI Algorytm terapeutyczny (tab. 7) przewiduje stosowanie: ■ tylko inhibitorów ACE, sartanów i statyn w przypadku subnerczycowego białkom oczu T a b e la i

7.

S y t u a c ja

Rycina 4. Ogniskowe segmentalne szkliwienie pętli naczyniowych kłębuszków typowe dla ogniskowego i segmentalnego stwardnienia kłębuszków. Dzięki uprzejmości prof. Małgorzaty Wągrowskiej-Danilewicz, kierownika Zakładu Nefropatologii Katedry Patom orfo logi i Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

A lg o r y t m

s e g m e n ta ln y m

te ra p e u ty c z n y

s t w a r d n ie n iu

k lin ic z n a

w

o g n is k o w y m

k łę b u s z k ó w

L e c z e n ie

Białkomocz subnerczycowy, prawidłowa funkcja nerek

Inhibitory A CE/sartany + diuretyki, statyny

Klasyczna postać cho­ roby

Glikokortykosteroidy przez 26 tygodni

O porność na steroidy lub nawroty

Cyklosporyną A, cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu

Postać z zapadającymi się pętlami naczynio­ wymi

Cyklosporyną A + steroidy lub cyklosporyną A + myko­ fenolan m ofetylu

Współistniejąca otyłość lub cukrzyca

Rozważyć leczenie bez ste­ roidów (np. cyklosporynę A)

■ cyklosporyny A, cyklofosfamidu, lub mykofenolanu mofetylu w razie nawrotów lub oporności na steroidy ■ cyklosporyny A ze steroidami lub z mykofenolanem mofetylu w przypadku glom erulopatii z zapadającymi się pętlami.

Tabela 9. Czynniki etiologiczne nefropatii błoniastej Charakter czynni­ ka etiologicznego

Często występujące czynniki etiologiczne

ROKOWANIE

C horoby o podłożu immunologicznym

Toczeń rum ieniow aty układowy, cukrzyca typu 1

Infekcyjny

W ZW typu B, C, kiła

Leki

Sole złota, penicylamina, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kaptopryl

Inne

Nowotwory, nefropatia potransplantacyjna

Odległa perspektywa przeżycia bez dializ ma ścisły związek z odpowiedzią na próbę leczenia glikokortykosteroidami. U pacjentów z remisją rokowanie jest bardzo dobre - około 90% zachowuje funkcję nerek po 10 latach, zdecydowanie złe natom iast u chorych opornych na steroidy - przeżycie bez dializ po 10 latach dotyczy zaledwie 25-40% z nich. Uzyskanie choćby częściowej remisji na początku lecze­ nia znacznie poprawia szanse pacjentów na 10-letnie zacho­ wanie funkcji nerek. W tej grupie m ożna się jej spodziewać aż w 78%. Istotny wpływ na odległe wyniki leczenia ma też typ histologiczny choroby: 6-letnie przeżycie bez dializ w odmianie z zapadającymi się pętlami nie przekracza 5%, a w odmianie wierzchołkowej sięga 70% (bez względu na odpowiedź na glikokortykosteroidy). W tabeli 8 przedstawiono wyznaczniki niepomyślnego rokowania.

obszarach geograficznych wynikają ze związku z różnymi fenotypami HLA charakterystycznymi dla tych obszarów. W tabeli 9 wymieniono najczęstsze przyczyny nefropatii błoniastej.

PATOMECHANIZM Nefropatia błoniasta DEFINICJA Nefropatia błoniasta jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego u dorosłych; charakteryzuje się osadzaniem się kompleksów im m unologicznych po nabłonkowej stro­ nie błony podstawnej kłębuszków nerkowych.

EPIDEMIOLOGIA Nefropatia błoniasta jest rozpoznawana biopsyjnie u co czwartego pacjenta diagnozowanego z powodu zespołu nerczycowego. W niektórych populacjach (np. w Stanach Zjednoczonych) częstość nowych rozpoznań nefropatii błoniastej maleje na rzecz ogniskowego i segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, zwłaszcza u pacjen­ tów młodych i w średnim wieku. U osób w wieku pode­ szłym nadal przeważa nefropatia błoniasta. W tórna nefropatia błoniasta występuje u 22 % pacjentów >60 r.ż. z guzami litymi narządów wewnętrznych (płuca, przewód pokarmowy, sutek). Mężczyźni chorują częściej niż kobiety (70%), szczyt zachorowalności przypada na pią­ tą dekadę życia. Różnice w zapadalności w poszczególnych T a b e la n e re k

8 . C z y n n ik i ry z y k a w

o g n is k o w y m

u tra ty

O braz histopatologiczny nefropatii błoniastej w mikrosko­ pie elektronowym wskazuje na dom inującą rolę uszkodze­ nia podocytów i podnabłonkowej lokalizacji kompleksów im m unologicznych. Modele doświadczalne nefropatii błoniastej podkreślają rolę autoim m unizacji przeciw an­ tygenom rąbka szczoteczkowego cewek proksymalnych, powodującej powstawanie patogennych kompleksów im­ munologicznych. Najistotniejszy autoantygen jest wielkocząsteczkową glikoproteiną (megalina, gp330), która wiąże się z receptorem u podstawy wyrostków stopowatych podocytów. Autoprzeciwciała wiążą się z megaliną, tworząc kompleksy immu­ nologiczne in situ. I choć ten mechanizm immunopatogenetyczny nie został w pełni potwierdzony u ludzi, są dane wskazujące na jego istotność. W fazie efektorowej reakcji immunologicznej, której skutkiem jest rozwój nefropatii błoniastej, dochodzi do aktywacji składników dopełniacza, a zwłaszcza kompleksu atakującego błonę, złożonego ze składowych C5-C9 (MAC - m embrane attack complex). MAC stwierdzano wzdłuż złogów podnabłonkowych i w błonach komórkowych po­ docytów również u ludzi. D o mediatorów nefropatii bło­ niastej należą oprócz dopełniacza wolne rodniki tlenowe i m etabolity kwasu arachidonowego. Prowadzą one do przerostu (choć nie rozplemu) podocytów i nagromadze­ nia się macierzy pozakomórkowej, powodującego pogru­ bienie błon podstawnych kłębuszków.

f u n k c ji

i s e g m e n ta ln y m

s tw a r d n ie n iu

k łę b u s z k ó w

Znaczny białkomocz w chwili rozpoznania Upośledzona funkcja nerek w chwili rozpoznania Brak reakcji na próbę indukcji remisji Steroidooporność Typ z zapadającymi się pętlami Rozległe nacieki w śródmiąższu W łóknienie śródmiąższu lub inne histologiczne cechy przewlekłości

OBRAZ HISTOPATOLOGICZNY Wczesne zmiany ujawniają się wyłącznie w mikroskopii elek­ tronowej i immunofluorescencyjnej w postaci ziarnistych złogów im m unoglobulin i dopełniacza (C3) w przestrzeni podnabłonkowej. W obrazie mikroskopii elektronowej wy­ różnia się następujące fazy rozwoju nefropatii błoniastej: ■ I - faza podnabłonkowych złogów ■ II - faza tworzenia kolców między złogami podnabłonkowymi ■ III - faza wbudowywania złogów do błony podstawnej, co powoduje jej pogrubienie ■ IV - faza wchłaniania się złogów i powstawania pustych

moczu związanego z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej. Sposoby realizacji tego celu to leczenie wspomagające, tera­ pia im m unom odulująca, zwalczanie powikłań zespołu ner­ czycowego i ograniczanie niepożądanych skutków leczenia immunosupresyjnego. Redukcję białkomoczu umożliwia normalizacja ciśnie­ nia tętniczego i ograniczenie dowozu białka w diecie do 0,8 g/kg m .c./24 h, przy uzupełnianiu strat białka i zapew­ nieniu odpowiedniej kaloryczności diety. Inhibitory ACE i sartany zmniejszają białkomocz w większym stopniu niż wynikałoby to z samego ich działania hipotensyjnego. Standardowe leczenie im m unosupresyjne polega na farmakoterapii glikokortykosteroidam i, cyklofosfamidem, chloram bucylem , mykofenolanem m ofetylu lub cyklosporyną, przy czym cztery ostatnie leki podaje się w skojarze­ niu z glikokortykosteroidam i lub w m onoterapii. Ponieważ znaczne jest ryzyko groźnych objawów niepo­ żądanych, a nefropatia błoniasta cechuje się zmiennością przebiegu i dużą tendencją do samoistnych remisji, przed wyborem schem atu leczenia konieczna jest ocena ryzyka progresji nefropatii w 6 -miesięcznej obserwacji, w czasie której intensyfikuje się leczenie wspomagające.

LECZENIE W ZALEŻNOŚCI OD RYZYKA PROGRESJI

• Małe ryzyko

Rycina 5. Nefropatia błoniasta: a) obraz w mikroskopie świetlnym (preparat srebrzony), b) obraz immunofluorescencyjny. Dzięki uprzejmości prof. Małgorzaty Wągrowskiej-Danilewicz, kierowni­ ka Zakładu Nefropatologii Katedry Pato morfo logi i Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

przestrzeni w obrębie błony podstawnej i jej dalsze po­ grubienie ■ V - faza pozornej rekonstrukcji błony podstawnej, spo­ wodowanej zmianami wstecznymi w kłębuszkach i cew­ kach, z zanikiem większości przerw w częściowo pogrubiałej błonie. O prócz powyższych zmian stwierdza się zatarcie wyrost­ ków stopowatych podocytów. Typowy obraz histopatolo­ giczny nefropatii błoniastej przedstawia rycina 5.

OBRAZ KLINICZNY Zespół nerczycowy występuje u ok. 80% chorych z pier­ wotną nefropatią błoniastą, subnerczycowy białkomocz u ok. 20%, krwinkom ocz u 30%, nadciśnienie tętnicze u 40%, niewydolność nerek u 18%. D o obrazu mogą nale­ żeć również objawy choroby podstawowej. We wtórnej nefropatii błoniastej najczęściej spotyka się cechy układowego tocznia rumieniowatego, reumatoidal­ nego zapalenia stawów, litych nowotworów narządów we­ wnętrznych, chłoniaków i wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.

O małym ryzyku świadczy bezobjawowy przebieg z prawi­ dłowym klirensem kreatyniny w m om encie rozpoznania, białkomocz nieprzekraczający 4 g/24 h w 6-miesięcznej obserwacji. Rokowanie jest bardzo dobre, ryzyko progresji nie prze­ kracza 5%. Zaleca się utrzymywanie ciśnienia tętniczego 8 g/24 h z lub bez upośledzenia funkcji nerek.

Podeszły wiek

SCHEMAT PONTICELLEGO

Niewydolność nerek przy rozpoznaniu

Zastosowanie schematu Ponticellego przynosi stabilizację lub poprawę funkcji nerek u połowy pacjentów, choć odse­ tek powikłań (infekcje, uszkodzenie szpiku) jest wyższy niż w grupie średniego ryzyka.

Duży białkomocz przy rozpoznaniu

Nadciśnienie tętnicze

Zmiany cewkowo-śródmiąższowe Wydalanie z moczem C5b-9 i P2-niikroglobuliny

CHLORAMBUCYL/PREDNIZON Chloram bucyl w dawce 0,15 m g/kg/24 h stosowany przez 14 tygodni i prednizon przez 6 miesięcy dają 90% praw­ dopodobieństw a przeżycia bez dializ po 4 latach (w grupie kontrolnej analogiczny wskaźnik wynosi 55%).

MYKOFENOLAN MOFETYLU Zaobserwowano, że mykofenolan m ofetylu z małymi daw­ kami steroidu sprzyja istotnej redukcji białkom oczu i po­ prawie funkcji nerek, ale badania są na razie nieliczne.

RYTUKSYMAB U pacjentów z grupy dużego ryzyka progresji od niedaw­ na stosuje się z pow odzeniem przeciwciało m onoklonalne przeciw C D 20 (lim focytom B) - rytuksym ab - w dawce 375 m g /m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie, uzyskując stabilizację funkcji nerek i obniżenie białkom oczu o oko­ ło 50%.

POWIKŁANIA Powikłania nefropatii błoniastej są najczęściej następstwem zespołu nerczycowego. Zalicza się do nich: Z a b u r z e n i a lip i d o w e . D om inuje wzrost frakcji VLDL i LDL. Zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i tem po progresji nefropatii. P o w i k ł a n i a z a k r z e p o w o - z a t o r o w e . Wynikają z istoty zespołu nerczycowego, a w nefropatii błoniastej są szcze­ gólnie częste. Częstość ich występowania ocenia się na 20-50%. D o zakrzepicy żyły nerkowej dochodzi u około 35% pacjentów z zespołem nerczycowym w przebiegu ne­ fropatii błoniastej. Rozwój zakrzepicy staje się szczególnie praw dopodobny, kiedy stężenie album in w surowicy spada 90 m m H g ■ stężenie m ocznika w surowicy >14,3 mmol/1 i kreatyni­ ny >132 pmol/1 ■ współistniejące zakażenie HBV ■ charakterystyczne zmiany w angiografii - mikrotętniaki w naczyniach krezki, nerek, wątroby ■ obecność granulocytów w biopsji małych lub średnich tętnic.

• Guzkowe zapalenie tętnic Guzkowe zapalenie tętnic (PAN - polyarteritis nodosa) w postaci klasycznej obejmuje martwicze ziarniniakowate zapalenie tętnic mięśniowych (małych i średnich), bez za­ jęcia tętniczek, włośniczek i żyłek. U przednio opisywana postać mikroskopowa jest dziś klasyfikowana jako samo­ dzielna jednostka chorobow a - mikroskopowe zapalenie naczyń z zajęciem tętniczek i włośniczek. EPIDEMIOLOGIA I PATOGENEZA Guzkowe zapalenie tętnic występuje najczęściej u mężczyzn po 50 r.ż., w 10% przypadków stwierdza się współistnienie zakażenia HBV. Częstość występowania choroby według różnych doniesień szacuje się na 2-33 przypadków na mi­ lion, a roczną zapadalność w Europie na 4,4-9,7/mln.

o Charakterystyka zajęcia nerek Zajęcie nerek prowadzi do ich niewydolności i nadciśnie­ nia tętniczego. Pęknięcie tętniaka tętnicy nerkowej może powodować krwiaki okołonerkowe, tętniaki wewnątrznerkowe, powstanie wylewów krwawych w miąższu i ognisk zawałów. Zwężenie światła naczyń prowadzi do niedo­ krwienia i sklerotyzacji kłębuszków. W badaniu moczu m ożna stwierdzić subnerczycowy biał­ komocz z krwinkomoczem, bez wałeczków erytrocytarnych. Nadciśnienie tętnicze jest wynikiem zajęcia odgałęzień tętni­ cy nerkowej i tętnic wewnątrznerkowych (międzypłatowych, łukowatych), co prowadzi do niedokrwienia pobudzającego układ renina-angiotensyna-aldosteron. Niewydolność nerek często wymaga leczenia nerkozastępczego. U 60% chorych

początkowo dializozależnych po osiągnięciu remisji można na 1-2 lata odstąpić od leczenia nerkozastępczego. ROKOWANIE I LECZENIE Rokowanie w postaci nieleczonej jest złe - rok przeżywa 50% chorych, 5 lat tylko 13%. W przypadku podjęcia terapii 80% chorych przeżywa 5 lat. Głównymi przyczynami zgonu są zawał mięśnia sercowego, martwica jelit i udar mózgu. U blisko połowy pacjentów remisję m ożna osiągnąć dzięki glikokortykosteroidom w m onoterapii. Dotyczy to zwłaszcza postaci łagodnych, bez niewydolności nerek. Prednizon podaje się początkowo w dawce 1 m g/kg/24 h, ze stopniową redukcją dawki po uzyskaniu poprawy. W ciężkich przypadkach leczenie skojarzone rozpoczyna się od wlewów m etyloprednizolonu (15 m g/kg przez 3 dni), następnie stosowany jest doustnie prednizon w dawce 1 m g/ kg/24 h z cyklofosfamidem w dawce 1,5-2 m g/kg/24 h. Tera­ pia początkowa trwa 4 tygodnie, potem dawkę prednizonu powoli się redukuje. Podobna jest skuteczność codziennego doustnego po­ dawania cyklofosfamidu i dożylnego raz na 2-4 tygodnie w dawce 600-750 m g /m 2. Nie ustalono optym alnego cza­ su leczenia - podawanie cyklofosfamidu kończy się zwykle po 6 miesiącach, prednizonu po 12 miesiącach. Po 6 mie­ siącach leczenia cyklofosfamidem stosuje się azatioprynę jako mniej toksyczny zamiennik. Nawroty obserwowane są rzadko - u chorych leczonych prednizonem i cyklofosfa­ midem w ok. 10% przypadków. W leczeniu nadciśnienia tętniczego skuteczne są inhibitory ACE. W przypadku po­ garszającej się czynności nerek wymiennie stosuje się anta­ gonistów kanału wapniowego. Niewiele jest danych dotyczących rokowania w przy­ padku przeszczepienia nerki. Rejestry europejskie wskazu­ ją, że transplantacja u chorych z guzkowym zapaleniem tętnic wiąże się z niższymi odsetkam i przeżycia (i prze­ szczepu, i pacjenta) niż u chorych, u których do niewy­ dolności nerek doprow adziło w ielotorbielow ate zwyrod­ nienie czy pierw otna glom erulopatia. N aw rót choroby w przeszczepionej nerce pow oduje jej utratę w ok. 10% przypadków.

• Choroba Kawasaki Choroba Kawasaki to samoograniczające zapalenie obej­ mujące duże, średnie i małe tętnice, zwłaszcza wieńcowe. Występuje w dzieciństwie i zwykle towarzyszy zespołowi skórno-śluzówkowo-węzłowemu. EPIDEMIOLOGIA I PATOGENEZA Większość przypadków dotyczy dzieci pochodzenia azja­ tyckiego. Etiologia jest nieznana, ale udział makrofagów w uszkodzeniu ściany naczyniowej jest wydatniejszy niż w innych postaciach układowych zapaleń naczyń. OBJAWY KLINICZNE Na ogół objawy ogólne w postaci gorączki i stanu zapalne­ go ustępują po 2 tygodniach. Mogą jednak wystąpić powi­ kłania w postaci tętniaka tętnic wieńcowych, niewydolności krążenia, zawału serca, zaburzeń rytm u, zakrzepicy w ob­ wodowych naczyniach tętniczych. Rozpoznanie potwierdza gorączka trwająca co najmniej 5 dni oraz: ■ obustronne nacieczenie spojówek ■ zmiany na śluzówkach jamy ustnej ■ zmiany na kończynach pod postacią rum ienia i obrzę­ ków dłoni i stóp ■ wielopostaciowa wysypka ■ powiększenie węzłów chłonnych szyi.

o Charakterystyka zajęcia nerek W większości przypadków zajęcie nerek objawia się jało­ wym ropom oczem . Rzadko występuje ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, niewielki białkom ocz lub ostra niewydol­ ność nerek. O pisano pojedyncze przypadki zespołu hemolityczno-mocznicowego i kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego przez kompleksy immunologiczne. ROKOWANIE I LECZENIE W leczeniu ostrej choroby stosuje się dożylne wlewy im­ m unoglobulin przez 7 dni w dawce 2 mg/kg/8-12 h oraz bardzo duże dawki kwasu acetylosalicylowego (30-100 m g/ kg/24 h w czterech dawkach podzielonych). W leczeniu podtrzymującym stosowane są niższe dawki kwasu acetylo­ salicylowego (3-5 m g/kg/24 h). Takie postępowanie zmniej­ sza częstość tworzenia się tętniaków tętnic wieńcowych.

ZAPALENIA DUŻYCH NACZYŃ

• Choroba Takayasu Zajmuje aortę i jej pierwszorzędowe odgałęzienia. Ziarniniakowate zapalenie może obejmować całą aortę z odgałę­ zieniami lub tylko jej część. EPIDEMIOLOGIA I PATOGENEZA Dotyczy głownie młodych kobiet w drugiej dekadzie życia, częściej w Azji. Wśród rasy kaukaskiej zapadalność rocz­ ną szacuje się na 1-3 przypadki na milion. Etiologia jest nieznana, zwraca uwagę częstość występowania u chorych antygenów HLA-Bw52 i HLA-B39.2. OBJAWY KLINICZNE Do objawów ogólnych należą zmęczenie, gorączka, utrata masy ciała, zapalenie stawów, bóle mięśni. Zapalenie obejmu­ je aortę piersiową i jej pierwszorzędowe odgałęzienia: tętni­ ce podobojczykowe, szyjne, płucne. Zajęcie aorty brzusznej stwierdza się w połowie przypadków. Proces zapalny z nacie­ kami złożonymi z limfocytów (głównie limfocytów Ty6) oraz granulocytów, monocytów i komórek olbrzymich powoduje pogrubienie ścian naczyń ze zwężeniem ich światła, a nie­ kiedy prowadzi do ich tętniakowatego poszerzenia. Zajęcie przydanki powoduje powstanie bliznowatych zwężeń. Objawy kliniczne zależą od lokalizacji zmian i są wyni­ kiem niedokrwienia obszarów zaopatrywanych przez zmie­ nioną tętnicę. Rozpoznanie potwierdza współistnienie następujących cech: ■ początek choroby w 2 lub 3 dekadzie życia ■ chrom anie przestankowe ■ zmniejszenie pulsowania tętnic skroniowych ■ różnica ciśnienia skurczowego pom iędzy ramionami co najmniej 10 m m H g ■ arteriograficznie potwierdzone zwężenie aorty lub jej pierwszorzędowych odgałęzień. o Charakterystyka zajęcia nerek. Zapalenie obejmujące tętnice nerkowe prowadzi do roz­ woju ciężkiego nadciśnienia u ponad połowy chorych. Trudności w pomiarze ciśnienia tętniczego na kończynach górnych mogą być spowodowane zanikiem tętna w wyniku zapalenia tętnic odchodzących od łuku aorty. W badaniu moczu na ogół nie stwierdza się zmian, czasem obserwo­ wany jest krwinkomocz lub niewielki białkomocz spowo­ dowany nefropatią niedokrwienną. ROKOWANIE I LECZENIE Leczenie polega na podawaniu glikokortykosteroidów (prednizon w dawce 1 m g/kg/24 h) w skojarzeniu z cy-

klofosfamidem lub azatiopryną. Trwają prace na zastoso­ waniem mykofenolanu mofetylu. W przypadku znacznego zwężenia tętnic konieczne jest leczenie zabiegowe.

• Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic Obejmuje tętnicę skroniową lub inne odgałęzienia czaszko­ we tętnic odchodzących od łuku aorty. ETIOLOGIA I PATOGENEZA Częstość występowania szacuje się na 2,9 przypadków na milion. W ścianie tętnicy stwierdza się nacieki zapalne z limfocytów, granulocytów, m onocytów i kom órek olbrzy­ mich. W warstwie elastycznej wewnętrznej i zewnętrznej odkładają się złogi im m unoglobulin i dopełniacza. Może dojść do martwicy błony wewnętrznej i środkowej lub do postępującego włóknienia ze zwężeniem światła naczynia. OBJAWY KLINICZNE Do objawów ogólnych należy utrata masy ciała, zmęczenie, gorączka, bóle mięśni i stawów. W połowie przypadków współistnieje polimialgia reumatyczna. Częste są bóle gło­ wy i chromanie żuchwy. Zajęcie tętnicy ocznej lub rzęsko­ wej tylnej m oże prowadzić do podwójnego widzenia, a na­ wet ślepoty u 10-20% chorych. Rozpoznanie ustala się na podstawie co najmniej trzech cech: ■ wiek na początku choroby >50 lat ■ zlokalizowane silne bóle głowy ■ bolesność lub zanik tętna na tętnicy skroniowej ■ przyspieszenie OB do 50 m m /h ■ ziarniniakowate zapalenie z kom órkam i olbrzymimi w biopsji. o Charakterystyka zajęcia nerek W niewielkim odsetku zajęte są również tętnice nerkowe, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Opisywa­ no pojedyncze przypadki ostrej niewydolności nerek. o Rokowanie i leczenie Rokowanie w przypadku nieleczenia jest złe. Zgon jest zwy­ kle skutkiem pęknięcia tętniaka aorty, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego. W leczeniu stosuje się glikokortykosteroidy w dawce 1 m g/kg/24 h w m onoterapii.

OCENA CIĘŻKOŚCI OBJAWÓW UKŁADOWYCH ZAPALEŃ NACZYŃ W celu klinicznej oceny postępu choroby i doboru leczenia o udowodnionej skuteczności (zgodnie z zasadami EBM)

stworzono systemy oceny uwzględniające rozległość proce­ su chorobowego, aktywność zapalenia i nasilenie objawów klinicznych układowych zapaleń naczyń. Najpowszechniej stosowany jest kwestionariusz oceny aktywności choroby BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score, opublikowa­ ny po raz pierwszy w 1994 r., ostatnia rewizja z 2003 r.). Ocenia on 66 cech z 9 kategorii, odpowiadających zajęciu poszczególnych układów: ■ występowanie objawów ogólnych ■ skóra ■ błony śluzowe/oczy ■ górne drogi oddechowe ■ klatka piersiowa ■ układ krążenia ■ jama brzuszna ■ układ moczowy ■ układ nerwowy. Dla każdego układu przyporządkowany jest zestaw cech, np. stopień zajęcia nerek określają następujące cechy: ■ nadciśnienie tętnicze ■ białkomocz >1 + ■ krwinkomocz >10 erytrocytów w polu widzenia ■ stężenie kreatyniny w surowicy 125-249 pmol/1 ■ stężenie kreatyniny w surowicy 250-499 jimol/1 ■ stężenie kreatyniny w surowicy >500 pmol/1 ■ wzrost stężenia kreatyniny w surowicy >30% lub spadek GRF >25%. Każdej z cech przyporządkowana jest ilość punktów odpowiadająca sile jej klinicznego znaczenia - np. krwin­ komocz ma 6 punktów, a białkomocz 4. Klasyfikowanie poszczególnych objawów, wynikających wyłącznie z ak­ tywnego procesu zapalnego, ułatwia ocenę stanu chorego i skuteczności leczenia oraz prognozowanie dalszego prze­ biegu choroby. W ocenie zaawansowania uszkodzeń spowodowanych przez układowe zapalenie naczyń, zastosowane leczenie lub choroby współistniejące stosuje się wskaźnik uszkodzeń w układowych zapaleniach naczyń VDI (Vasculitis Dama­ ge Index, 1997). Klasyfikuje on już dokonane uszkodzenia z podziałem na 11 układów i narządów. D o tego syste­ mu zalicza się wszystkie uszkodzenia narządowe powstałe w wyniku samej choroby, stosowanego leczenia i z innych przyczyn. Zastosowanie jednolitej klasyfikacji stopnia zaawanso­ wania układowych zapaleń naczyń umożliwia porównywa­ nie różnych sposobów leczenia ocenianych w badaniach klinicznych. Jest też przydatne w długofalowej obserwacji chorych i prognozowaniu postępu choroby.

Nerki w toczniu rumieniowatym układowym ANDRZB OKO, STANISŁAW CZEKALSKI

WSTĘP Toczeń rum ieniowaty układowy (SLE) należy do grupy chorób autoim m unizacyjnych, narządowo nieswoistych, o wieloczynnikowej etiologii. Zmiany chorobowe mogą dotyczyć - z różną ekspresją - wielu tkanek i narządów, stąd różnorodny obraz kliniczny, zależny od stopnia zaję­ cia poszczególnych struktur. Proces chorobow y zajmuje też nerki, a nieprawidłowości morfologiczne i przebieg kliniczny toczniowego zapalenia nerek mieszczą się w szerokim spektrum, od prawidłowego obrazu histologicznego bioptatu nerki i niewielkich zmian w badaniu ogólnym m oczu po uogólnioną destrukcję miąższu nerkowego i wykładniki gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek. C horują częściej kobiety. Toczeń przebiega z okresami zaostrzeń i remisji i na ogół poddaje się leczeniu immunosupresyjnemu. W przypadkach nieleczonych rokowanie jest najczęściej złe i choroba kończy się zgonem po kilku latach od rozpoznania. Zajęcie nerek i ośrodkowego układu nerwowego istotnie pogarsza rokowanie. M im o leczenia immunosupresyjnego w 10-15% przypadków dochodzi do schyłkowej niewydol­ ności nerek. Nefropatia toczniowa jest dość częstą jej przy­ czyną wśród chorych leczonych nerkozastępczo. Rozpoznanie nefropatii toczniowej nie jest przeciwwska­ zaniem do przeszczepienia nerki. W arunkiem jest brak wy­ kładników aktywności choroby. Przeżycie chorego i prze­ szczepu jest podobne jak w pierwotnych kłębuszkowych zapaleniach nerek.

DEFINICJA Toczniowe zapalenie nerek jest nerkową manifestacją SLE. C horoba ma podłoże im m unologiczne, zmiany zapalne w nerkach wynikają z grom adzenia w obrębie kłębuszków kompleksów im m unologicznych złożonych z antygenów jądrowych i skierowanych przeciwko nim autoprzeciwciał. Aktywacja układu dopełniacza przez kompleksy im m uno­ logiczne uszkadza kłębuszki nerkowe bezpośrednio i po­ średnio, za sprawą oddziaływania cytokin prozapalnych i chemokin, powodujących nacieczenie miąższu przez ko­ mórki zapalne. Zmiany naprawcze prowadzą do postępują­ cej sklerotyzacji kłębuszków i włóknienia tkanki cewkowośródmiąższowej.

się u 35-75% chorych w ciągu 3 lat od rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego. CZYNNIKI RYZYKA U podłoża choroby leżą czynniki genetyczne i środowi­ skowe. Znaczenie czynników genetycznych obrazuje wy­ stępowanie SLE u 25% bliźniąt homozygotycznych i u 2% bliźniąt heterozygotycznych oraz występowanie takich za­ burzeń autoim m unizacyjnych jak reumatoidalne zapalenie stawów czy idiopatyczna trom bocytopenia u 10% krew­ nych chorych na SLE. W ykazano też jednak, że u m ałżon­ ków chorych na SLE częściej występują przeciwciała przeciwjądrowe, co świadczy o możliwym udziale czynników środowiskowych. Większą skłonność do zapadania na SLE mają osoby z antygenami układu HLA A l, B8, DR2 i DR3, a także z genetycznym niedoborem składników dopełnia­ cza, zwłaszcza C lq , C2 i C4, oraz z polimorfizmem dwóch genów kodujących interferon. Z czynników środowiskowych często wymienia się zaka­ żenia wirusowe, które bezpośrednio poprzedzają SLE i jego zaostrzenia. Szczególną uwagę zwraca zakażenie wirusem Epsteina-Barr, gdyż jego DNA stwierdza się prawie u wszyst­ kich chorych. Znanym czynnikiem usposabiającym jest pro­ mieniowanie ultrafioletowe - dość powszechne jest pojawia­ nie się lub nasilanie rumienia po ekspozycji na słońce.

PATOFIZJOLOGIA MECHANIZM Uszkodzenie kłębuszków nerkowych w SLE jest przykła­ dem klasycznego kłębuszkowego zapalenia nerek wskutek odkładania się kompleksów im m unologicznych złożonych z antygenów jądrowych i skierowanych przeciwko nim przeciwciał o wysokim powinowactwie klasy IgG l, wiążą­ cych dopełniacz. Główną rolę w indukcji procesu autoim m unizacji przy­ pisuje się nukleosom om - fragmentom łańcucha DNA osadzonym na rdzeniu histonowym. Zdeponowane kom­ pleksy im m unologiczne aktywują kaskadę dopełniacza, prowadząc do: ■ uszkodzenia kłębuszków ■ aktywacji czynników prokoagulacyjnych ■ nacieków limfocytarnych ■ uwalniania enzymów proteolitycznych i licznych cytokin (IL-6, IL-10) stymulujących poliklonalną aktywację limfo­ cytów B i wpływających na proliferację komórek kłębusz­ ków nerkowych i wytwarzanie macierzy pozakomórkowej.

EPIDEMIOLOGIA Toczeń rum ieniowaty układowy występuje na całym świecie, dziesięciokrotnie częściej u kobiet, zwłaszcza w wieku rozrodczym. Większą zapadalność kobiet przypisuje się m.in. ułatwiającemu zachorowanie wpływowi estrogenów (androgeny miałyby pełnić rolę ochronną). Częściej niż przedstawicieli rasy kaukaskiej (40 przypadków na 100 tys.) choroba dotyczy osób czarnoskórych i Latynosów (200 przypadków na 100 tys.), ma też w tych populacjach zwy­ kle cięższy przebieg i gorzej rokuje. Zajęcie nerek stwierdza

U niektórych chorych czynnikiem inicjującym zmiany kłębuszkowe jest lokalne wiązanie antygenów jądrowych (lub innych) do struktur kłębuszków, głównie w podnabłonkowych okolicach błony podstawnej (GBM), z na­ stępowym wiązaniem przeciwciał i tworzeniem komplek­ sów im m unologicznych in situ. Nie m ożna też wykluczyć reakcji krzyżowej między krążącymi autoprzeciwciałami i własnymi antygenami komórek kłębuszka nerkowego zlokalizowanymi na powierzchni śródbłonka, składnika­ mi błony podstawnej, kom órkam i mezangium i nabłonka

(a-aktynina). Zmiany w kłębuszkach nasila nadciśnienie tętnicze i zaburzenia krzepnięcia, a także przeciwciała antyfosfolipidowe. CZYNNIKI PREDYSPONUJĄCE I W YZW ALAJĄCE Dokładny szlak patofizjologiczny wyzwalający procesy autoim munizacyjne nie został poznany w pełni. Poza predys­ pozycjami genetycznymi i środowiskowymi u chorych na SLE stwierdza się różnorodne zaburzenia układu im m uno­ logicznego sprzyjające przełam aniu bariery im m unologicz­ nej wobec własnych antygenów. W grasicy wykazano upośledzenie procesów klonalnej delecji limfocytów posiadających receptory dla autoantygenów, zaburzenia czynności regulacyjnych (supresyjnych) limfocytów T przy wzmożonej aktywacji limfocytów po­ mocniczych, stymulujących limfocyty B (bezpośrednio lub poprzez uwalnianie cytokin) do syntezy autoprzeciwciał IgG o wysokim powinowactwie. Stwierdzono ponadto ob­ niżenie sprawności usuwania kompleksów im m unologicz­ nych przez kom órki żerne, spowodowane polimorfizmem genu receptora Fcy typu Ha na granulocytach, m onocytach i makrofagach oraz niedoboram i składowych dopełniacza. Saturacja układu monocytowo-makrofagowego sprzyja utrzymywaniu się w krążeniu kompleksów im m unologicz­ nych i deponow aniu ich na obwodzie, w tym w nerkach. Zwiększoną gotowość do autoim m unizacji tłumaczy się także zaburzeniam i procesów apoptozy komórkowej, wy­ rażającymi się przedłużeniem przeżycia autoreaktywnych limfocytów B w warunkach upośledzonej delecji klonal­ nej, z utrzymującą się ekspresją na powierzchni komórek konstytucjonalnie niedostępnych wewnątrzkomórkowych autoantygenów, takich jak nukleosom alny DNA. Z dru­ giej strony kom órki somatyczne, takie jak np. keratynocyty w skórze, ulegające nasilonej apoptozie pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, mogą uwalniać do krą­ żenia nukleosomy, stanowiące antygen dla krążących auto­ przeciwciał, co prowadzi do powstania nefropatogennych krążących kompleksów im m unologicznych. Zwiększona dostępność materiału antygenowego dla układu im m uno­ logicznego, uwalnianego z ulegających apoptozie komórek, w tym nukleosomów, m oże także wynikać z upośledzone­ go ich usuwania. Zależy to głównie od sprawności kom ó­ rek układu monocytowo-makrofagowego, uwarunkowanej m.in. adekwatną aktywacją układu dopełniacza. Stwierdza­ ne u części chorych niedobory składowych dopełniacza mogą być powodem niewydolności układu oczyszczające­ go ustrój z grom adzonego materiału apoptotycznego.

KLASYFIKACJA MORFOLOGICZNA Zmiany morfologiczne w kłębuszkach nerkowych są nie­ zwykle różnorodne. Ich zmodyfikowaną niedawno klasyfi­ kację przedstawia tabela 1. O cena klasy zmian nerkowych i morfologicznych wykładników aktywności procesu w ze­ stawieniu z obrazem klinicznym pozwala na d obór odpo­ wiedniego leczenia i ma znaczenie rokownicze. W przypadku stwierdzenia w materiale biopsyjnym ner­ ki wykładników klasy II lub Va w klasyfikacji W H O ryzyko progresji do schyłkowej niewydolności nerek jest niewielkie, w klasie III, IV i Vb natom iast tylko około 25% chorych przeżywa 10 lat bez niewydolności nerek. W przebiegu choroby może dochodzić do zmiany klas zmian m orfolo­ gicznych, częściej w kierunku progresji, choć obserwowano też zmiany w odwrotnym kierunku pod wpływem leczenia. Na rycinach 1, 2 i 3 przedstawiono typowe dla klas IV i V obrazy m orfologiczne toczniowego zapalenia nerek.

Tabela 1. Zmodyfikowana klasyfikacja WHO toczniowego zapalenia nerek Klasa

Charakterystyka

I

Prawidłowe kłębuszki w mikroskopie świetl­ nym, badaniu immunofluorescencyjnym i mikroskopie elektronowym

II

Wyłącznie zmiany mezangialne

a)

prawidłowy obraz w m ikroskopie świetlnym, złogi w mezangium w badaniu im m unofluore­ scencyjnym lub mikroskopie elektronowym

b)

zwiększona liczba kom órek mezangialnych i złogi jw.

III

Ogniskowe segmentalne kłębuszkowe zapale­ nie nerek

a)

zmiany aktywne o typie martwicy

b)

zmiany aktywne i stwardnieniowe (sklerotycz­ ne)

c)

zmiany stwardnieniowe (sklerotyczne)

IV

Rozlane kłębuszkowe zapalenie nerek rozplemowe lub błoniasto-rozplemowe lub nasilone komórkowe półksiężyce podśródbłonkowe

a)

bez segmentalnej martwicy

b)

z aktywnymi zmianami o typie martwicy

c)

ze zmianami aktywnymi i stwardnieniowymi (sklerotycznymi)

d)

ze zm ianam i stwardnieniowymi (sklerotycz­ nymi) Rozlane błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

a)

wyłącznie błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek

b)

powiązane z uszkodzeniami klasy II (a lub b)

VI

Zaawansowane stwardnienie (sklerotyzacja) kłębuszków nerkowych

Zmiany w obrębie cewek i śródmiąższu spotyka się u około 50% chorych na toczniowe zapalenie nerek, głów­ nie w klasie III, IV i V. Są to złogi kompleksów im m uno­ logicznych w błonie podstawnej cewek, niekiedy linijne, sugerujące obecność przeciwciał skierowanych przeciw tej błonie. W śródmiąższu występują nacieki z limfocytów T, zwłaszcza subpopulacji CD8+, przeważającej nad subpopulacją limfocytów CD4+, co jest zjawiskiem charaktery­ stycznym dla toczniowego zapalenia nerek i odróżniającym je od pierwotnych postaci kłębuszkowego zapalenia nerek. W skład nacieków wchodzą ponadto monocyty, nieliczne limfocyty B, komórki NK oraz plazmocyty. W rzadkich przypadkach obserwuje się nawet cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek bez zmian w kłębuszkach, przebiegające z ostrą niewydolnością nerek. Nasilenie zmian śródmiąż­ szowych koreluje ze stopniem upośledzenia filtracji kłębuszkowej i jest przydatne w ocenie rokowania. Zmiany naczyniowe w toczniowym zapaleniu nerek charakteryzują się obecnością złogów im m unologicznych, głównie w błonie środkowej i wewnętrznej włośniczek, oraz zmianami martwiczymi bez odczynu zapalnego. Stwierdza się je głównie w klasie III i IV zmian kłębuszkowych. Cza­ sami występuje typowe zapalenie naczyń, z naciekiem ścian

przez limfocyty i m onocyty oraz zakrzepami w tętniczkach wewnątrznerkowych. Rzadko pojawiają się zmiany zakrze­ powe w postaci zespołu hemolityczno-mocznicowego lub zespołu antyfosfolipidowego. O becność zmian naczynio­ wych i zakrzepowych pogarsza rokowanie. Badanie im m unopatologiczne skrawka nerki ujawnia obecność złogów im m unoglobuliny G, zwłaszcza klasy IgGl i IgG3, oraz składowych dopełniacza C lq , C3 i C4.

W klasie IV m ożna wykryć w badaniu immunopatologicznym także złogi fibryny.

OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG CHOROBY Nieprawidłowości w badaniu ogólnym m oczu są wczesnym objawem klinicznym uszkodzenia nerek (u 5% chorych jedynym). Obraz kliniczny toczniowego zapalenia nerek może być bardzo różnorodny. W ciągu 3 lat od rozpozna­ nia SLE toczniowe zapalenie nerek pojawia się u 35-75% chorych. Częstość poszczególnych objawów klinicznych toczniowego zapalenia nerek przedstawia tabela 2.

KLASA 11II Zróżnicowana częstość występowania poszczególnych ob­ jawów zależy w pewnym stopniu od klasy kłębuszkowych zmian morfologicznych. C horzy ze zmianami klasy I mogą wykazywać tylko śladowy lub niewielki (1 g/24 h, bardzo aktywnym osadem moczu, czasami z obecnością wałeczków erytrocytarnych, nadci­ śnieniem tętniczym i obniżonym GFR. U połowy chorych występuje zespół nerczycowy. W surowicy zwykle stwierdza się wysokie m iano przeciwciał anty-DNA i niskie stężenie składowych dopełniacza. U chorych rasy kaukaskiej stoso­ wane dziś m etody leczenia pozwalają na zachowanie czyn­ ności nerek po 5 latach w 90%, a po 10 latach w 80% przypadków.

KLASA V W V klasie u ponad 40% chorych w chwili rozpoznania stwierdza się zespół nerczycowy, białkom ocz 1,2-2,0 mg/dl** r—r

r 1

Zespół nerczycowy Nadciśnienie tętnicze H em atokryt 300 m g/g określa się jako makroalbuminurię. W tabeli 1 przed­ stawiono definicje normo-, mikro- i makroalbuminurii. Z pow odu zmienności wydalania album iny w moczu zaleca się ocenę co najmniej dwóch próbek, najlepiej z pierwszej porannej mikcji, w odstępie 3-6 miesięcy. Nie­ prawidłowe wartości obu oznaczeń świadczą o spełnieniu jednego z kryteriów diagnostycznych. Wydalanie albuminy może zwiększać wiele czynników, które trzeba uwzględnić w diagnostyce (tab. 2). Jeśli występuje makroalbuminuria, białko w m oczu m ożna wykryć konwencjonalnymi meto­ dami oznaczeń. Istotnie nasilonej m akroalbum inurii zwy­ kle towarzyszy obecność w m oczu białek o większej niż album ina masie cząsteczkowej.

Tabela 2. Najczęstsze czynniki zwiększające wydalanie albuminy w moczu Wysiłek fizyczny w ciągu poprzedzających 24 godzin Stan zapalny Gorączka Przewlekła niewydolność serca Znaczna hiperglikemia Ciąża Wysokie nadciśnienie tętnicze Zakażenie układu moczowego Krwiomocz

Tabela 1. Definicje normo-, mikro- i makroalbuminurii Kategoria

Przygodna próbka [mg/g kreatyniny]

Zbiórka 24-godzinna [mg/24h]

Zbiórka w określonym czasie [|Llg/min]

N orm oalbum inuria

200

KLINICZNE KRYTERIA ROZPOZNAWANIA CUKRZYCOWEJ CHOROBY NEREK

EPIDEMIOLOGIA

W obowiązujących kryteriach zw rócono uwagę, że nie każ­ da przewlekła choroba nerek u chorego na cukrzycę jest cukrzycową chorobą nerek. Przemawia za nią: ■ m akroalbum inuria albo ■ m ikroalbum inuria ° współistniejąca z retinopatią cukrzycową ° u chorego na cukrzycę typu 1 trwającą co najmniej 10 lat. Inne niż cukrzycowa choroba nerek przyczyny przewle­ kłej choroby nerek należy rozważyć, jeśli: ■ nie stwierdza się retinopatii cukrzycowej ■ GFR ma niskie wartości lub szybko się zmniejsza ■ szybko nasila się m akroalbum inuria (białkomocz) lub zespół nerczycowy ■ występuje nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie ■ osad w moczu ma charakter aktywny (erytrocyty, leuko­ cyty, wałeczki inne niż szkliste) ■ GFR zmniejsza się o ponad 30% w 2-3 miesiące po roz­ poczęciu leczenia inhibitorem ACE lub sartanem. Kryteria diagnostyczne cukrzycowej choroby nerek opiera­ ją się, jak widać, wyłącznie na wynikach badań dodatkowych. Po ustaleniu rozpoznania należy je uściślić, określając sta­ dium zaawansowania choroby (są to stadia zależne od GFR, analogiczne jak w przewlekłej chorobie nerek) (tab. 3). W tabeli 4 przedstawiono praw dopodobieństw o cukrzy­ cowej choroby nerek w zależności od nasilenia album inurii i wartości GFR.

Tabela 3. Stadia cukrzycowej choroby nerek w zależności od GFR Stadium

GFR [m l/m in/l,73 m2]

1

>90

2

60-89

3

30-59

4

15-29

5 (schyłkowa niewydolność nerek lub dializoterapia)

300 m g/24 h) na 3,5% rocznie, a u chorych z podwyż­ szonym stężeniem kreatyniny w surowicy lub leczonych nerkozastępczo na 12,1% rocznie. Dla porównania, ryzy­ ko w grupie chorych na cukrzycę bez uszkodzenia nerek wynosi 0,7%. M im o dużej śmiertelności w okresie przed rozwo­ jem schyłkowej niewydolności nerek, zwiększa się liczba chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. W USA w 1995 r. chorzy na cukrzycę stanowili 37,4% ogółu cho­ rych leczonych nerkozastępczo, a w 2000 r. odsetek ten wzrósł prawie do 50%. W Polsce w 1991 r. chorzy na cu­ krzycę stanowili ok. 4,7% pacjentów leczonych dializami, a w 2006 r. już 24,7%.

Tabela 4. Prawdopodobieństwo cukrzycowej choroby nerek na podstawie oceny nasilenia albuminurii i GFR GFR (ml/min) >60 30-60

Stadium PChN

Albuminuria normoalbuminuria

mikroalbuminuria

makroalbuminuria

1+2

zwiększone ryzyko

możliwa C C h N

C C hN

3

mało prawdo­ podobna

możliwa C C h N

C C hN

mało prawdo­ podobna

mało prawdo­ podobna

C C hN

C C hN

C C hN

C C hN 300 m g/24 h (200 |lg/m in). Wydalanie albuminy w moczu w ilości >300 m g/24 h (a według wielu autorów również przy niższych ilościach) wywołuje zmiany w komórkach cewek bliższych, stymuluje lokalny układ renina-angiotensyna w tkance cewkowo-śródmiąższowej oraz proces zapalenia i włóknienia. Stanowi to kolejny ważny czynnik progresji upośledzenia czynności nerek, przejawiającej się zmniejszeniem G FR U chorych na cukrzycę typu 1 prawie równolegle z na­ silaniem się albuminurii następuje podwyższanie ciśnienia tętniczego. W momencie rozpoznania cukrzycy typu 2 nad­ ciśnienie tętnicze (>140/90 mmHg) stwierdza się u około 70% osób, a zwiększone wydalanie albuminy w moczu lub białkomocz - u 20-30%. W obu typach cukrzycy ciśnienie tętnicze przekraczające 130/80 m m H g (według niektórych autorów już nawet 120/70 mmHg) zwiększa ciśnienie we­ wnątrzkłębuszkowe, nasila albuminurię lub białkomocz, wzmaga sklerotyzację kłębuszków nerkowych i rozwój zmian zapalnych oraz włóknienie w tkance śródmiąższowej nerek.

ALBUMINURIA JAKO WSKAŹNIK USZKODZENIA NACZYŃ W obu typach cukrzycy narastaniu album inurii towarzyszą wykładniki dysfunkcji śródbłonka, upośledzenia zdolności

Czynniki genetyczne

Czynniki środowiskowe

Rycina 1. Orientacyjny schemat patogenezy cukrzycowej choroby nerek

rozkurczu naczyń i stanu prozakrzepowego. Czynniki te wraz z podwyższonym ciśnieniem tętniczym i dyslipidemią przyspieszają rozwój m akroangiopatii i powikłań sercowonaczyniowych. Upośledzenie czynności nerek w cukrzyco­ wej chorobie nerek postępuje tak, jak w innych przewle­ kłych chorobach nerek - przebieg choroby dzieli się na cztery kolejne stadia zależnie od wartości GFR. Końcowym stadium jest schyłkowa niewydolność nerek.

Zagrożenie rozwojem cukrzycowej choroby nerek jest tym większe, im więcej współistnieje czynników ryzyka. Wciąż oceniane jest w badaniach znaczenie predykcyjne hiperfiltracji kłębuszkowej, zaburzonego rytm u dobowe­ go ciśnienia tętniczego i wysokich stężeń proreniny w su­ rowicy.

ODWRACALNOŚĆ USZKODZENIA NEREK U CHORYCH NA CUKRZYCĘ CZYNNIKI PREDYSPONUJĄCE, CZYNNIKI RYZYKA Cukrzycowa choroba nerek, przejawiająca się najwcześniej zwiększonym wydalaniem album iny w m oczu, może się ujawnić klinicznie u 30-40% osób predysponowanych, za­ równo z cukrzycą typu 1, jak i typu 2. Predyspozycja ta jest uwarunkowana wielogenowo, indywidualna podatność na rozwój uszkodzenia nerek jest więc zróżnicowana i zależy od konstelacji zmian genetycznych. Jest też różna u pacjen­ tów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Ujawnienie się choroby nerek w dużym stopniu zależy od kontroli metabolicznej. O ptym alna kontrola glikemii może o wiele lat opóźnić, a nawet zapobiec rozwojowi cukrzycowej choroby nerek u osób predysponowanych. U 60-70% chorych na cukrzycę bez predyspozycji gene­ tycznych do cukrzycowej choroby nerek zmiany w nerkach są niewielkie, postępują bardzo wolno i nie ujawniają się klinicznie. Uproszczony schemat patogenezy cukrzycowej choroby nerek, uwzględniający rolę predyspozycji genetycznej, przed­ stawia rycina 1. Czynniki ryzyka, które można zidentyfiko­ wać w szczegółowym badaniu podmiotowym i na podstawie wybranych badań dodatkowych, wymieniono w tabeli 5.

Badania doświadczalne dostarczyły dowodów, że elimi­ nacja środowiska cukrzycowego (przeszczepienie zwie­ rzętom z cukrzycą kom órek p trzustki albo uszkodzonej przez cukrzycę nerki zdrowemu zwierzęciu) pozwala na odwrócenie uszkodzenia nerek. U osób chorujących na cukrzycę typu 1 od 20 lat przywrócenie norm oglikem ii dzięki przeszczepieniu trzustki spowodowało w ciągu 10 lat cofnięcie się uszkodzenia nerek. Tak wolne ustępo­ wanie zm ian odpow iada długości procesu ich rozwoju. W badaniach doświadczalnych wykazano również ustępo­ wanie uszkodzenia nerek po zablokowaniu receptorów reniny/proreniny, a także po wprowadzeniu za pom ocą pla­ zm idu ludzkiego wątrobowego czynnika wzrostu (HGF). W arunkiem odwracalności jest niewielkie nasilenie zmian cukrzycowych, bez stwardnienia kłębuszków. U chorych na cukrzycę typu 1 wczesnym objawem regresji jest ustę­ powanie proteinurii.

POSTACIE KLINICZNE M imo różnic w naturalnym przebiegu cukrzycowej choroby nerek u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z cukrzycą typu 2 nie

Tabela 5. Czynniki ryzyka rozwoju cukrzycowej choroby nerek u chorych na cukrzycę możliwe do zidentyfikowania w warunkach klinicznych Cukrzyca typu 1

typu 2

D odatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycowej choroby nerek

tak

tak

D odatni wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia tętniczego

tak

tak

Rozpoznanie cukrzycy przed 20 rokiem życia

tak

nie

O becność retinopatii cukrzycowej

tak

tak

Płeć męska

tak

tak

Rasa czarna, Latynosi, Indianie

tak

tak

Dotychczas zła kontrola glikemii

tak

tak

Nadciśnienie tętnicze

tak

tak

Hipercholesterolemia

tak

tak

Palenie papierosów

tak

tak

możliwe

możliwe

Hiperfiltracja kłębuszkowa (GFR >140 m l/m in/1,73 m2) m im o dobrego wyrównania glikemii

tak

brak danych

Zaburzony rytm dobowy ciśnienia tętniczego w pom iarze 24-godzinnym

tak

brak danych

Wysokie stężenie proreniny w surowicy

tak

brak danych

Czynniki ryzyka

Niska masa urodzeniowa

wyodrębnia się tych postaci klinicznych. Progresja niewy­ dolności nerek w cukrzycy typu 2 następuje szybciej u osób czarnoskórych (Afroamerykanie), Indian i Latynosów niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.

NATURALNY PRZEBIEG CUKRZYCOWEJ CHOROBY NEREK Naturalny przebieg kliniczny cukrzycowej choroby nerek można ocenić w przybliżeniu na podstawie obserwacji z przeszłości, kiedy kryterium rozpoznania stanowił biał­ komocz (>0,5 g/24 h), kiedy niedostępne były dzisiejsze metody leczenia cukrzycy ani nadciśnienia tętniczego, a pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek i cukrzycą nie byli kwalifikowani do leczenia nerkozastępczego.

CUKRZYCA TYPU I Zgon u chorych na cukrzycę typu 1 z białkom oczem na­ stępował w ciągu kilku lat. Przed 1971 r. mediana czasu przeżycia wynosiła 5 lat, do 1983 r. wydłużyła się do 7 lat. Ścisła kontrola glikemii i ciśnienia tętniczego oraz leczenie innych czynników ryzyka progresji choroby spowodowało wydłużenie mediany czasu przeżycia do 16 lat. Przy złej kontroli glikemii i ciśnienia tętniczego dziś też obserwuje się progresywne zmniejszanie G F R (o >10 m l/m in /l,73 m 2 na rok), prowadzące do zgonu sercowo-naczyniowego lub schyłkowej niewydolności nerek po 7-10 latach. Skutkiem niedostatecznego wyrównania glikemii w cukrzycy typu 1 jest nasilenie się album inurii do >300 m g/24 h (czyli makroalbum inurii) lub wystąpienie białkom oczu w ciągu 7 lat (ok. 80% chorych), a w ciągu 14 lat - rozwój schyłkowej niewydolności nerek. Nadal jednak większość pacjentów z cukrzycową chorobą nerek umiera, zanim dojdzie do schyłkowej ich niewydolności, przede wszystkim z powo­ dów sercowo-naczyniowych. M ikroalbum inuria rozwija się dziś u 7-22% chorych na cukrzycę typu 1 (wcześniej, bez odpowiedniego leczenia, u 30%) zwykle po ponad 5

latach trwania cukrzycy, a u chorych dobrze leczonych po ponad 10 latach. W ielokierunkowe intensywne leczenie cukrzycy typu 1 zmienia zasadniczo naturalny przebieg cu­ krzycowej choroby nerek. Pozwala zmniejszyć tem po nara­ stania album inurii i hamować progresję uszkodzenia nerek nawet u ponad połowy chorych.

CUKRZYCA TYPU II W cukrzycy typu 2 u 20% chorych stwierdza się mikroalbuminurię już w chwili rozpoznania cukrzycy, a u ok. 5% makroalbuminurię. W ciągu roku nadmiernie zwiększona albuminuria pojawia się u dalszych 1-2%, podobnie jak u cho­ rych na cukrzycę typu 1, z tym że odsetek ten nie maleje w kolejnych latach trwania choroby. Nadmierna albuminuria występuje u 6,5-42% chorych z cukrzycą typu 2. W iększość autorów uważa, że progresja album inurii do >300 m g/24 h postępuje podobnie jak w cukrzycowej chorobie nerek wikłającej cukrzycę typu 1, ale u chorych z cukrzycą typu 2 i album inurią >300 m g/24 h GFR są niższe niż w cu­ krzycy typu 1. U prawie wszystkich pacjentów z cukrzy­ cową chorobą nerek ciśnienie tętnicze przekracza 130/80 m mHg. Zwykle stwierdza się współistnienie innych prze­ wlekłych powikłań cukrzycy: retinopatii, m akroangiopatii (przejawiającej się chorobam i układu krążenia) i neuropatii. Bez skutecznego leczenia GFR zmniejsza się o ponad 10 m l/m in/1,73 m 2/ro k , co w ciągu około 7 lat doprowa­ dza do schyłkowej niewydolności nerek, choć wcześniej często następuje zgon, najczęściej z przyczyn sercowo-naczyniowych. U chorych na cukrzycę typu 2 z białkom o­ czem ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych jest 37-krotnie większe niż w populacji ogólnej, a u chorych bez białkom oczu - 4,2-krotnie. Drugą najczęstszą przyczy­ ną zgonu przed rozwojem schyłkowej niewydolności nerek są zakażenia. Wczesne rozpoznanie cukrzycowej choroby nerek i wieloczynnikowe leczenie nie tylko hamuje postęp uszkodze­ nia nerek, ale też zmniejsza częstość powikłań sercowo-naczyniowych.

Coroczne badanie przesiewowe w celu wykrycia zwiększonej albuminurii w przygodnej próbce moczu

Rycina 2. Schemat postępowania w celu wykrycia cukrzycowej choroby nerek. UACR - iloraz stężenia albuminy i kreatyniny w moczu, UAER - wydalanie albumin w moczu (zbiórka moczu dobowa, nocna lub kilkugodzinna), dziś coraz rzadziej praktykowane

DIAGNOSTYKA

W zór z badania MDRD:

ZASADY BADAŃ PRZESIEWOWYCH Standardem postępowania u chorych na cukrzycę są ba­ dania przesiewowe. Ich celem jest wczesne wykrycie cu­ krzycowej choroby nerek. Powinny być przeprowadzane co roku. Należy je rozpocząć po 5 latach od rozpoznania cukrzy­ cy typu 1 i bezpośrednio po rozpoznaniu cukrzycy typu 2 i opanowaniu hiperglikemii. Na badanie przesiewowe pow inno się składać: O

z n a c z e n ie il o r a z u s t ę ż e n ia a l b u m in y d o k r ea ty n in y

(UACR) w przygodnej próbce moczu (najlepiej z pierw­ szej porannej mikcji). W ynik nieprawidłowy to UACR >30 mg/g. W stępnie do wykrycia album iny w m oczu m ożna zastosować test paskowy. Przy wyniku >20 m g/l należy oznaczenie powtórzyć, wyliczając UACR. D odatnie wyniki testu przesiewowego w kierunku zwiększonej album inurii należy potwierdzić (po wykluczeniu zakażenia układu m o­ czowego) w co najmniej dwóch porannych próbkach m o­ czu w okresie 3-6 miesięcy (ponieważ m ikroalbum inuria wykazuje dużą zmienność). Jeżeli wynik badania przesiewo­ wego jest ujemny albo dodatni wynik pierwszego badania nie zostanie potwierdzony w co najmniej dwóch kolejnych oznaczeniach, badanie przesiewowe należy powtarzać co­ rocznie. Schemat badań przesiewowych w celu wykrywa­ nia i potwierdzania zwiększonej album inurii przedstawia rycina 2. W Europie zachodniej i w USA takie badania są refundowane. O

z n a c z e n ie s t ę ż e n ia k r ea ty n in y w

c z e n ie m

sza cun k o w ej

w a rto ści

s u r o w ic y z w y l i ­

GFR (eGFR) z uprosz-

czonego wzoru z badania M DRD (powinny go wyliczać laboratoria) lub klirensu kreatyniny ze wzoru CockcroftaGaulta.

eGFR [m l/m in /l,73 m2] = 186 x Scr [mg/dl] _ !>154 x wiek [lata] - 0^03 (wzór służy wyliczeniu eGFR u mężczyzny; dla kobiety uzyskaną wartość należy pom nożyć przez współczynnik 0,742) Scr = stężenie kreatyniny w surowicy W zór Cockcrofta-Gaulta (obliczanie szacunkowego kli­ rensu kreatyniny, C cr): [140 - wiek w latach] x masa ciała [kg] C cr [ml/min]

Scr [mg/dl] x 72

Scr = stężenie kreatyniny w surowicy (wzór służy wyliczeniu C cr u mężczyzny; dla kobiety uzy­ skaną wartość należy pomnożyć przez współczynnik 0,85)

STRATEGIA DIAGNOSTYCZNA Obliczone wartości eGFR u chorych z mikro- lub makroalbuminurią pozwalają określić stadium przewlekłej choroby nerek (tab. 4). U chorych z normoalbuminurią (i bez innych wskaź­ ników uszkodzenia nerek) eGFR 130/80 m m Hg może być pierwszym odchyleniem wskazującym na uszkodzenie nerek. Niewielkie obrzęki mogą się pojawiać wcześnie w przebiegu cukrzycowej choroby nerek wskutek zatrzymania płynów w organizmie, nawet przy prawidłowym GFR. U kilku procent chorych z nasilonymi obrzękami ob­ wodowymi dobowy białkomocz przekracza 3,5 g, występuje hipoalbum inemia i inne cechy zespołu nerczycowego. Przy eGFR10 lat i u niespełna 4% chorych na cukrzycę typu 1 z trwającym od dawna białkom oczem przewlekła cho­ roba nerek jest spowodowana nefropatiam i niecukrzycowymi (nefropatią ze zmianam i minimalnymi, nefropatią błoniastą lub innymi glom erulopatiam i). Nawet u 30-40% chorych na cukrzycę typu 2 z cechami uszkodzenia nerek obserwuje się w badaniu biopsyjnym zmiany morfologicz­ ne nietypowe dla cukrzycowej choroby nerek, przypom i­ nające raczej te stwierdzane w nefropatii nadciśnieniowej/ miażdżycowej. Często są to chorzy z wysokim wskaźni­ kiem masy ciała (BMI) i bez albo ze słabo wyrażoną retinopatią cukrzycową. Nierzadko też obserwuje się nasilone zmiany cewkowo-śródmiąższowe. Rozpoznanie niecukrzy­ cowej przewlekłej choroby nerek u chorego na cukrzycę nakazuje wdrożenie swoistego leczenia, oczywiście poza wielokierunkowym postępow aniem wskazanym w cukrzy­ cowej chorobie nerek.

• Badania dodatkowe BADANIA BIOCHEMICZNE Badania biochem iczne mają podstawowe znaczenie dla wczesnego rozpoznawania cukrzycowej choroby nerek. Polegają na ocenie wskaźników (markerów) uszkodzenia nerek. Standardem postępowania są coroczne badania przesie­ wowe w kierunku zwiększonej album inurii i ocena stężenia kreatyniny w surowicy z wyliczeniem eGFR. Schemat po­ stępowania przedstawia rycina 2. O c e n a a l b u m in u r ii . Stężenie album in w m oczu określa się najczęściej m etodą nefelometryczną, ale za równoważne uznawane są m etoda turbidom etryczna i radioim m unologiczna. Oznaczenie stężenia kreatyniny w tej samej próbce moczu i obliczenie UACR (w mg album iny/g kreatyniny) pozwala uniknąć dobowej zbiórki m oczu (dla oceny UAER w m g/24 h) czy zbiórki moczu w określonym czasie (np. 8-godzinnej nocnej zbiórki moczu w celu oceny UAER w |Lig/min). B a d a n ie o g ó l n e m o c z u . Badanie ogólne moczu cechuje się znacznie mniejszą czułością, gdyż powszechnie stosowane metody umożliwiają wykrycie stężenia białka dopiero przy stężeniu >0,3 g/l. Przy tak wysokich stężeniach z reguły wy­ stępuje makroalbuminuria. Badanie ogólne moczu jest jed­ nak uznanym standardem corocznych badań przesiewowych w kierunku uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę, szcze­ gólnie przydatnym, jeśli niedostępne są badania przesiewowe w kierunku zwiększonej albuminurii. Ma też zasadnicze zna­ czenie dla wykrywania zmian w osadzie moczu (erytrocyturia, leukocyturia, wałeczkomocz), które wskazują na współist­ nienie niecukrzycowej przewlekłej choroby nerek. O

z n a c z e n ie s t ę ż e n ia

c z e n ie m

NEFROPATIA NIEDOKRWIENNA Dla zwężenia tętnicy lub tętnic nerkowych i nefropatii nie­ dokrwiennej, częstych szczególnie w cukrzycy typu 2, cha­ rakterystyczne są:

k r ea ty n in y w

s u r o w ic y z w y li ­

eGFR. U pacjentów z mikro- lub makroalbuminu-

rią na podstawie eGFR określa się stadium cukrzycowej cho­ roby nerek lub współistniejącej przewlekłej choroby nerek. U chorego na cukrzycę eGFR65 s. Dawka hepa­ ryny jest mniejsza niż w innych zabiegach, gdyż zwykle nie obserwuje się zwiększonej tendencji do wykrzepiania, jak u pacjentów z nasiloną reakcją zapalną. Zabieg m ożna też wykonywać w regionalnej heparynizacji. WSKAZANIA W skazaniem do SCUF są obrzęki niepoddające się lecze­ niu farmakologicznemu u pacjentów z niewydolnością serca, zespołem nerczycowym, marskością wątroby. Często w tych stanach zastosowanie SCUF, w celu normalizacji wolemii, przywraca wrażliwość nerek na diuretyki.

TECHNIKI HYBRYDOWE

• Powolna niskowydajna hemodializa (SLED - slow Iow efficiency hemodialysis) Pacjenci z niewydolnością nerek ostrą lub przewlekłą oraz ciężkim uszkodzeniem serca, we wstrząsie, po zabiegach chirurgicznych (zwłaszcza kardiochirurgicznych), wymaga­ jący podawania dużej ilości płynów parenteralnie mogą nie tolerować i zwykle nie tolerują intensywnego odwadniania. Aby usunąć niezbędną objętość płynów za pom ocą hem o­ dializy, m ożna zwiększyć częstość zabiegów (wykonywać je codziennie) lub wydłużyć czas ich trwania. Ponieważ z uwa­ gi na tem po katabolizm u u tych pacjentów nie jest zwykle konieczna duża dawka dializy, zwalnia się tem po dyfuzji. Uzyskuje się niezwykle korzystny klinicznie efekt doskona­

łej dyfuzji, jak w wysokoefektywnych hemodializach, przy równoczesnej stabilności układu krążenia, jaką zapewniają ciągłe techniki konwekcyjne. Bardzo długie (8-24 h) zabiegi mało wydajnych dializ nazywa się hybrydowymi, gdyż łączą zalety dializ i hemofiltracji. TECHNIKA ZABIEGU Klasycznie w SLED wykorzystuje się dializatory low-flux, przez które krew przepływa z szybkością 200 m l/m in, a płyn dializacyjny z szybkością 100 m l/m in. Zabieg prowadzi się codziennie lub co drugi dzień przez 8-12 h, dostosowu­ jąc ultrafiltrację tak, by po zabiegu uzyskać normowolemię przestrzeni ustrojowych. D ostęp naczyniowy zapewnia cewnik w dużym naczyniu żylnym. H eparynę podaje się w tempie 500-800 j.m ./h, zwykle po bolusie 1000 j.m. na początku zabiegu. Możliwe jest prowadzenie zabiegu bez heparynizacji albo tylko z m inim alną heparynizacją. APARATURA Aparatura do prowadzenia SLED i jej wariantów musi za­ pewniać odpow iednio dokładną kontrolę przepływów pły­ nu dializacyjnego i krwi w zakresie 100-400 m l/m in oraz ultrafiltracji w zakresie 0-3 m l/m in. 0 Aparaty wielofunkcyjne

Na polskim rynku dom inują aparaty wielofunkcyjne firm Gam bro (PrismaFlex) i Fresenius (Multifiltrate System). Tak­ że firma B. Braun dysponuje m onitorem Diapact CCRT. Aparaty innych firm są rzadziej stosowane. Wszystkie za­ pewniają wykonanie SLED (jako C W H D ), plazmaferezy 1 C W H oraz C W H D F . Również niektóre m onitory hemodializy, jeśli zapewnia­ ją przepływ płynu dializacyjnego 100 m l/m in, mogą być użyte do prowadzenia zabiegów SLED. o System Genius

O dm ienną od opisanej koncepcję prowadzenia zabiegów SLED opracowała firma Fresenius. Skonstruowano urzą­ dzenie, które ze stacji dializ m oże być przewiezione razem z płynem dializacyjnym w dowolne miejsce w szpitalu. Nie wymaga w czasie pracy podłączania do kontaktu (ma wbudowaną baterię akumulatorów) ani stosowania uzdat­ nionej wody. System jest uproszczony do m inim um - ma tylko jedną pom pę dla krwi i płynu dializacyjnego, nie ma układu odpowietrzania krwi, a cały płyn dializacyjny (7590 1) jest przygotowywany w stacji dializ przed zabiegiem, odpowiednio podgrzewany i grom adzony pod ciśnieniem w izolowanym termicznie zbiorniku urządzenia. Po prze­ płynięciu przez dializator (low-flux lub high-flux) płyn jest zwracany na dno tego samego zbiornika, skąd wypycha czysty płyn dializacyjny. Ponieważ jest chłodniejszy i ma większy ciężar właściwy, pozostaje na dnie zbiornika i nie miesza się z przygotowanym dializatem. Szybkość przepływu krwi i płynu dializacyjnego jest zawsze taka sama (1:1) i wynosi 100-300 m l/m in, a ultrafiltracja nie przekracza 3 litrów na zabieg. Zabiegi można prowadzić w wa­ runkach regionalnej antykoagulacji cytrynianowej. WARIANTY SLED O pracow ano kilka wariantów SLED: ■ SLED codzienna (SLEDD - slow low-efficiency daily hemodialiysis) ■ ciągła SLED (C-SLED - continuous SLED) ■ SLED z hemofiltracją (SLEDD-f - sustained low efficien­ cy daily hem odiafiltration) ■ przedłużona hemodializa codzienna (EDD - extended daily hemodialysis).

o SLEDD Zabiegi wykonuje się codziennie przez 8-12 godzin z za­ stosowaniem dializatorów low-flux. Przepływ krwi wynosi 200 m l/m in, płynu dializacyjnego 100-200 m l/m in (przy użyciu aparatu Genius obligatoryjnie z tą samą prędkością, np. 120/120 m l/m in, lub więcej, jeśli zabiegi są krótsze).

o SLEDD-f Zabiegi wykonuje się przy użyciu dializatorów high-flux, co wymaga przepływu krwi 250-300 m l/m in. Przepływ płynu dializacyjnego jest zwykle o połowę mniejszy, chyba że za­ bieg wykonuje się za pom ocą urządzenia Genius. o C-SLED

Zabieg wykonuje się jak klasyczny SLED, tyle że trwa 24 godziny. Podstawowym wskazaniem do wyboru tej metody spośród licznych technik hybrydowych jest krytyczny stan pacjenta, u którego nie m ożna zastosować wysokoobjętościowej hemodiafiltracji (H V C W H D F).

0 EDD Ten typ zabiegu stanowi ogniwo pośrednie pom iędzy SLED a klasyczną hemodializą - szybkość przepływu krwi przez dializator low-flux wynosi 200-250 m l/m in, a szybkość przepływu płynu dializacyjnego w czasie całego zabiegu, który trwa 6-8 godzin, wynosi 100-300 m l/m in.

HEMOPERFUZJA Szeroko niegdyś stosowana w ośrodkach toksykologicznych, dziś wykorzystywana jest bardzo rzadko. Polega na prze­ puszczaniu krwi przez zbiornik (zwykle w kształcie dwóch stożków złączonych podstawami) wypełniony granulkami węgla aktywowanego pokrytym i półprzepuszczalną błoną. Jest stosowana w zatruciach egzogennych: salicylanami, teofiliną, czterochlorkiem węgla, ale też w niewydolności wątroby z innych powodów. Zabiegi mogą być wikłane małopłytkowością, zaburzeniam i krzepnięcia, leukopenią 1 hipoglikemią, ponieważ węgiel aktywowany wiąże nie tyl­ ko toksyny, ale też czynniki krzepnięcia i glukozę, a na granulacie łatwo osadzają się elementy m orfotyczne krwi wolno płynącej przez sorbent. Rola hemoperfiizji znacznie się zmniejszyła po wprowadzeniu dializ albuminowych.

DIALIZA ALBUMINOWA W dializie albuminowej (ECAD - extracorporeal albumin dialysis) usuwa się toksyny rozpuszczalne w wodzie, które równocześnie wiążą się odwracalnie z albuminą. Wytwarza się wówczas stan równowagi - niewielkie stężenie toksyn w wodzie osocza i spora ich ilość w puli albuminowej. Idea zabiegu jest taka, żeby o rozpuszczone w wodzie osocza toksyny zaczęły konkurować z album iną osocza: ■ egzogenne, wolne od toksyn albuminy, albo ■ żywice wiążące te toksyny w sposób trwały. Proces obywa się dwojako: ■ toksyna z osocza dyfiinduje przez błonę filtra i napoty­ ka, z drugiej strony błony hemofiltra, egzogenną albu­ minę, z którą się wiąże. Dyfuzja toksyn do kanału płynu powoduje spadek ich stężenia we krwi, co prowadzi do uwolnienia kolejnej porcji toksyny z albuminy. Egzo­ genna album ina ze związaną toksyną jest albo usuwana, albo regenerowana na odpow iednich sorbentach (węgiel aktywowany i żywica) i po oczyszczeniu powraca do ka­ nału płynu filtra ■ za pom ocą filtra albuminowego oddziela się wodę i al­ bum inę od elementów komórkowych krwi i globulin, a samą album inę przepuszcza się przez kolum ny adsorp-

Tabela 2. Kryteria wyboru metody pozaustrojowego oczyszczania krwi w ostrej i schyłkowej niewydolności nerek Hiperkatabolizm/nasilony stan zapalny

Normokatabolizm

Niestabilny

H V C W H D F , H V C W H , C-SLED

EDD, SLEDD, SLED, C W H (35)

Stabilny

H D D , C W H D F , CAVHDF, SLEDD-f

H D , HDF-ol, HDF, C W H (25), CAVH, SCUF

CAVH - ciągła hemofiltracja tętniczo-żylna, CAVHDF - ciągła hemodiafiltracja tętniczo-żylna, CWH(25) - ciągła hemofiltracja żylno-żylna z szybkością 25 ml/kg/h, CWH(35) - ciągła hemofiltracja żylno-żylna z szybkością 35 ml/kg/h, CW HDF - ciągła hemodiafiltracja żylnożylna, C-SLED - ciągła powolna niskowydajna hemodializa, EDD - wydłużona codzienna hemodializa, SCUF - ciągła powolna ultrafiltracja, SLED - powolna niskowydajna hemodializa, SLEDD - codzienna powolna niskowydajna hemodializa, SLEDD-f - powolna niskowydajna co­ dzienna dializa wysokofiltracyjna (high-flux), HD - hemodializa, HDD - codzienna hemodializa, HDF-ol hemodiafiltracja online (przerywana), HDF - hemodiafiltracja (przerywana), HVCWHDF - wysokoobjętościowa ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna, HVCWH - wysokobjętościowa ciągła hemofiltracja żylno-żylna

cyjne, na których oczyszczana jest ona z toksyn i po­ wtórnie filtrowana, dializowana i zwracana do krążenia.

• Technika zabiegu Techniki, w których zastosowano album iny egzogenne, to MARS i SPAD: ■ MARS (molecular adsorbent recirculation system) wyko­ rzystuje 20% roztwór album iny jako nośnik toksyn mię­ dzy osoczem a kolum nam i adsorpcyjnymi, zawierający­ mi żywice i węgiel aktywowany. Recyrkulujący nośnik jest pięciokrotnie zagęszczony w stosunku do osocza ■ SPAD (single pass album in dialysis) wykorzystuje 4% roztwór albuminy, który po przejściu przez filtr jest w całości odrzucany. Technika wykorzystująca filtr album inowy nazywa się FPSA (fractioned plasma separation and dialysis). W opar­ ciu o nią działa urządzenie Prometheus. Zabiegi ECAD prowadzi się kilka, kilkanaście godzin i powtarza aż do ustabilizowania stanu pacjenta. Wysycone kolumny należy wymieniać. Błona filtra (syntetyczna) też działa jak adsorbent, co opisano w rozdziale poświęconym hemodializom.

• Wskazania do ECAD Głównym wskazaniem jest niew ydolność wątroby, zarów­ no w okresie przed, jak i po transplantacji tego narządu. Zabiegi wykonuje się też w zespole wątrobowo-nerkowym. Inne wskazania to uporczywy świąd wątrobowy o porny na leczenie farm akologiczne oraz zatrucia egzogenne (przede wszystkim lekami). Im dłuższy zabieg, tym lepsza efektywność i tym większa stabilność hem odynam iczna pacjenta.

• Technika zabiegu Nie należy też dopuszczać do nadmiernej hemokoncentracji w kanale krwi plazmafiltra, gdyż zbyt zagęszczone oso­ cze zatyka pory filtracyjne i zmniejsza sprawność zabiegu. Na miejsce usuwanego osocza podaje się 3-5% roztwór albuminy, świeżo m rożone osocze, płyn wieloelektrolitowy lub 0,9% NaCl w ilości zbliżonej do objętości usunięte­ go osocza, by nie doprowadzić do hipowolemii. Zwykle w czasie jednego zabiegu wymienia się 1-2 objętości osocza. Zabiegi powtarza się, zgodnie z protokołam i ustalonymi dla danego typu sytuacji klinicznej - w ostrej fazie choroby zwykle codziennie lub co drugi dzień. Leczenie trwa naj­ częściej 2 tygodnie, a następnie wykonuje się dodatkowe zabiegi co tydzień albo co dwa tygodnie przez 1-2 miesiące lub dłużej. Plazmaferezom wykonywanym z powodów im­ munologicznych zawsze towarzyszy odpowiednie leczenie immunosupresyjne.

• Wskazania do plazmaferezy Zespół Goodpasture’a, plamica zakrzepowa małopłytkowa, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, zespół Guillaina-Barrego, zespół nadlepkości i rodzinna hipercholesterolemia (ciężka) stanowią uznane wskazania do leczenia plazmaferezą. W miastenii, szpiczaku mnogim, zespole hemolityczno-mocznicowym, szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniu nerek, chorobie zimnych aglutynin i układo­ wych zapaleniach naczyń, a także w zespołach nerczycowych z krążącym czynnikiem przepuszczającym (zmiana minimal­ na, ogniskowo-szkliwiejące kłębuszkowe zapalenie nerek) plazmafereza zmniejsza nasilenie objawów i jest stosowana jako terapia uzupełniająca. Skuteczność plazmaferez w toczniu trzewnym układowym, stwardnieniu rozsianym, przełomie tyreotoksycznym, zapaleniu tarczycy i odrzucaniu przeszcze­ pu jest wciąż przedmiotem kontrowersji.

PLAZMAFEREZA Celem plazmaferezy jest zmniejszenie ilości białek osocza zawierających autoprzeciwciała lub związane trwale z biał­ kami toksyny (np. m uchom or sromotnikowy, propranolol, chinina i wiele innych leków). Zabiegi prowadzi się m etodą wirówkową albo mem branową (z użyciem filtrów). W obu stosuje się regionalną (tylko w układzie drenów i dializa­ tora) antykoagulację cytrynianami, jak przy hemodializie, z tym że w przypadku techniki membranowej m ożna za­ bieg prowadzić w warunkach antykoagulacji heparyną po­ dawaną we wlewie ciągłym (zwykle bolus 1000-1500 j.m., a po nim wlew z szybkością 800-1300 j.m ./h). W przypadku plazmaferez z użyciem plazmafiltra zabieg przypom ina hemofiltrację, z tym że filtracji ulega całe oso­ cze, a nie tylko frakcja wodna. W ytrzymałość mechaniczna filtrów osocza (plazmafiltrów) jest niewielka, dlatego ciśnie­ nie przezbłonowe pow inno być niskie (30-50 mmHg).

WSKAZANIA DO CIĄGŁYCH I HYBRYDOWYCH METOD OCZYSZCZANIA KRWI Wskazaniem zasadniczym do stosowania wszelkich technik dializacyjnych jest niewydolność nerek. Zależnie od sytuacji klinicznej należy wybrać najlepszą z dostępnych dla danego pacjenta w danych warunkach metodę leczenia - wystarczają­ co skuteczną i, w trzeciej kolejności, uzasadnioną ekonomicz­ nie. Należy przy tym pamiętać, że bardziej wydajne techniki dyfuzyjne usuwają nie tylko mocznik, ale też fosforany, co może po kilku dniach leczenia prowadzić do hipofosfatemii (częste powikłanie C W H po trzeciej dobie leczenia). Podstawowe dwa kryteria wyboru m etody leczenia, okre­ ślające zapotrzebowanie ze strony pacjenta, to tem po kata­ bolizm u i nasilenie reakcji zapalnej oraz stabilność układu

krążenia. Ze względu na katabolizm dob ó r techniki jest uwarunkowany zdolnością poszczególnych m etod do usu­ wania toksyn mocznicowych. W ydajność poszczególnych technik m ożna uszeregować następująco (w zależności od tygodniowego klirensu mocznika): CW HDF HDD HD CW H

350 300 150 100

1/tydz. 1/tydz. 1/tydz. 1/tydz.

SCUF PD (dializa otrzewnowa)

851/tydz. 70 1/tydz.

Im dłuższy czas prowadzenia zabiegu i mniejsza szyb­ kość ultrafiltracji netto (ultrafiltracja netto = całkowita ultrafiltracja - infuzja płynów), tym bardziej stabilne pod względem hem odynam icznym są warunki prowadzenia zabiegu. Tabela 2 ilustruje moje poglądy na właściwy wy­ bór m etody pozaustrojowego oczyszczania krwi w ostrej i schyłkowej niewydolności nerek.

Ciągła terapia nerkozastępcza na oddziałach intensywnej terapii ANDRZEJ KUBLER

WSTĘP Częstość występowania ostrej niewydolności nerek (ONN) na oddziałach intensywnej terapii (OIT) jest bardzo różna, w za­ leżności od charakteru oddziału, a także od przyjętej definicji (10-100%). Wprowadzenie pojęcia ostrego uszkodzenia nerek (acute kidney injury) oraz skali RIFLE (risk - ryzyko, injury - uszkodzenie, failure - niewydolność, loss - utrata, end-stage renal disease - schyłkowa niewydolność nerek) w celu ujed­ nolicenia klasyfikacji O N N umożliwiło dokładniejsze określe­ nie częstości występowania tego zespołu. W dużym badaniu, którym objęto ponad 40 tys. pacjentów, wynosiła ona 35,8%, przy czym stadium ryzyka (R) stwierdzono u 17,2% pacjentów, stadium uszkodzenia (I) u 11%, a stadium niewydolności (F) u 7,6%. W innej grupie (ponad 5 tys. pacjentów OIT) objawy ostrego uszkodzenia nerek stwierdzono u 67%, a poszczególne stadia: R - u 12,4% pacjentów, I - u 25,5%, F - u 28,1%. Cechą charakterystyczną ostrego uszkodzenia nerek na oddziałach intensywnej terapii jest występowanie tego zespo­ łu wspólnie z niewydolnością innych narządów, podczas gdy na oddziałach nefrologicznych leczy się zazwyczaj izolowa­ ne ostre uszkodzenie nerek. Izolowana ostra niewydolność nerek wiąże się ze śmiertelnością 5-10%, a na oddziałach intensywnej terapii śmiertelność chorych z objawami tego zespołu waha się od 40 do 80%. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym O N N na oddziałach intensywnej terapii jest zespół ciężkiej sepsy i wstrząs septyczny. Czynnik etiologicz­ ny wpływa istotnie na rokowanie: śmiertelność w ostrej nie­ wydolności nerek bez objawów sepsy na O IT wynosi 45%, a gdy jest następstwem procesu septycznego 75%. Dziś technikam i nerkozastępczymi jest leczonych 4-5% pacjentów na ogólnych oddziałach intensywnej terapii (80% m etodam i ciągłymi, 17% przerywaną hemodializą, a 3% innymi technikami, np. dializą otrzewnową).

cja), ale efektywność eliminacji mocznika, kreatyniny i potasu jest niewielka. Ponieważ skuteczność filtracji zależy od ciśnie­ nia tętniczego, a poza tym zdarzają się powikłania związane z naczyniowym dostępem dotętniczym, technika ta nie jest praktycznie stosowana. Schemat ciągłej hemofiltracji tętniczożylnej przedstawia rycina 1.

CIĄGŁA HEMOFILTRACJA ŻYLNO-ŻYLNA (CW H - CONTINUOUS VEN0-VEN0US HEMOFILTRATION) Ta technika nerkozastępcza jest powszechnie stosowana na OIT. Krew pobiera się z dostępu dożylnego, powraca również do żyły (V-V). Szybkość przepływu jest regulowana przez pompę. Przepływ krwi wynosi zwykle 50-200 m l/m in, a produkcja hemofiltratu 10-20 m l/m in. Pompa zapewnia dużą elastyczność w dostosowywaniu wydajności filtracji do potrzeb pacjenta. Przepływ cząsteczek przez błonę dializa­ tora odbywa się na zasadzie konwekcji. Płyn substytucyjny uzupełnia objętość śródnaczyniową dzięki automatycznej regulacji bilansu płynowego. Schemat ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej przedstawia rycina 2.

CIĄGŁA HEMODIAFILTRACJA ŻYLNO-ŻYLNA (CW HDF CONTINUOUS VENO-VENOUS HEMODIAFILTRATION) M etodę tę można stosować także jako wariant tętniczo-żylny (CAVHDF). Łączy ona dwa mechanizmy oczyszczania krwi: konwekcyjny i dyfuzyjny. W układzie podobnym do C W H płyn dializacyjny jest dodatkowo przepuszczany przez filtr

CAYH Tętnica

Płyn uzupełniający Żyła Objętość utraconego r ultrafiltratu

KLASYFIKACJA CIĄGŁYCH METOD TERAPII NERKOZASTĘPCZEJ STOSOWANYCH NA OIT Klasyfikacja opiera się na definicjach i schematach przyję­ tych przez Acute Kidney Injury Network (AKIN). Istotne jest też miejsce podawania płynu substytucyjnego, który może być podawany do układu przed filtrem (predylucja) albo za filtrem (postdylucja).

Przepływ krwi = 50-100 m l/m in Produkcja ultrafiltratu = 8-12 m l/m in Rycina 1. Schemat ciągłej hemofiltracji tętniczo-żylnej

CW H

CIĄGŁA HEMOFILTRACJA TĘTNICZO-ŻYLNA (CAVH CONTINUOUS ARTERIO-VENOUS HEMOFILTRATION) To najstarsza i najprostsza technika nerkozastępcza stosowana na oddziałach intensywnej terapii. Krew przepływa przez filtr o dużej przepuszczalności. O wielkości przepływu decyduje tętniczo-żylny gradient ciśnień (A-V). W oczyszczaniu krwi wy­ korzystuje się mechanizm konwekcji. Przepływ krwi wynosi zwy­ kle 50-100 ml/min, a produkcja ultrafiltratu 8-12 ml/min. Utra­ cony ultrafiltrat jest zastępowany płynem substytucyjnym, w zależności od pożądanego bilansu płynowego. Technika CAVH okazała się przydatna w eliminacji wody (ultrafiltra-

Żyła

Płyn uzupełniający Żyła

Pompa

Objętość utraconego r ultrafiltratu Przepływ krwi = 50-200 m l/m in Produkcja ultrafiltratu = 10-20 m l/m in Rycina 2. Schemat ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej

CW HDF

CW HDF Pompa

Żyła

Pompa

Pompa Wypływ płym dializacyjnego objętość utraco­ nego ultrafiltratu Przepływ krwi = 100-200 m l/m in

Żyła Wpływ płynu dializacyjnego

Żyła Wypływ płynu dializacyjnego

I *

Przepływ krwi = 50-200 m l/m in

Przepływ dializatu 20-40 m l/m in

Produkcja ultrafiltratu = 8-15 m l/m in

Żyła Wpływ płynu dializacyjnego

Produkcja ultrafiltratu 1-5 m l/m in

Przepływ dializatu = 10-30 m l/m in Rycina 4. Schemat ciągłej hemodializy żylno-żylnej

Rycina 3. Schemat ciągłej hemodiafiltracji żylno-żylnej

V-V SCUF w odwrotnym kierunku, a do elementu filtracji dochodzi mechanizm dializy. Przepływ krwi wynosi 100-200 m l/m in, produkcja filtratu 8-15 m l/m in, a przepływ dializatu 20-40 m l/m in. Technika ta skuteczniej niż hemofiltracja eliminuje cząsteczki o małej masie cząsteczkowej (potas, mocznik), jest jednak bardziej złożona technicznie. Schemat ciągłej hemodiafiltracji żylno-żylnej przedstawia rycina 3.

CIĄGŁA HEMODIALIZA ŻYLNO-ŻYLNA (CWHD - CONTINUOUS VEN0-VEN0US HEMODIALYSIS) Istnieje też wariant tętniczo-żylny (CAVHD). M etoda po­ lega na wykorzystaniu dyfuzyjnego mechanizm u oczysz­ czania krwi. Płyn dializacyjny przepływa w kierunku od­ wrotnym do przepływu krwi przez przedział dializacyjny filtra o wysokiej przepuszczalności. Nie jest potrzebny płyn substytucyjny. Skuteczność takiego postępowania ograni­ cza się do eliminacji związków o małej masie cząsteczko­ wej. Schemat ciągłej hemodializy żylno-żylnej przedstawia rycina 4.

CIĄGŁA WOLNA ULTRAFILTRACJA ŻYLNO-ŻYLNA LUB TĘTNICZO-ŻYLNA (SCUF - SLOW CONTINUOUS ULTRAFILTRATION) W tej metodzie utraconego ultrafiltratu nie zastępuje się pły­ nem substytucyjnym. Służy ona wyłącznie do kontroli bilan­ su wodnego w przypadku przeładowania płynami. Schemat ciągłej wolnej ultrafiltracji żylno-żylnej przedstawia rycina 5.

Żyła Pompa

Żyła System kontroli ultrafiltracji

Objętość utraco" nego ultrafiltratu

Przepływ krwi = 50-200 m l/m in Produkcja ultrafiltratu = 2-8 m l/m in Rycina 5. Schemat ciągłej ultrafiltracji żylno-żylnej

Optym alny czas rozpoczęcia terapii nerkozastępczej na OIT nie został jednoznacznie określony. Badania kliniczne pacjentów po urazie i po operacji wskazują, że wcześniejsze rozpoczęcie terapii nerkozastępczej (spadek diurezy 140 m g/dl) łączy się z mniejszą śmier­ telnością niż w przypadku późniejszego rozpoczęcia tera­ pii (kreatynina >5 m g/dl, potas >6 mmol/1, m ocznik >190 m g/dl). Inne obserwacje nie potwierdzają istotnego wpływu wczesnego wdrożenia terapii nerkozastępczej. Rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego pozostaje indywidualną decyzją, podejmowaną na podstawie analizy przebiegu schorzenia.

DOSTĘP NACZYNIOWY WSKAZANIA DO TERAPII NERKOZASTĘPCZEJ NA ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ TERAPII U pacjentów leczonych na O IT ostra niewydolność nerek najczęściej towarzyszy poważnym zaburzeniom innych na­ rządów. W takich warunkach ustalenie wskazań do terapii nerkozastępczej jest trudne i nie zostało precyzyjnie usta­ lone. O gólne wskazania do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego to: ■ oliguria (180 m g/dl, kreatynina >4,5 m g/dl) ■ hiperkaliemia (K+ >6,5 mmol/1) ■ hiponatrem ia (Na+ >160 lub 35 m l/kg/h) jest korzystniejsza od mniej intensywnej. Nie wszystkie jednak badania to potwierdzają, nie ma zatem wystarczających dowodów na rutynowe stosowanie bardzo intensywnej hemofiltracji. Powinna być ona dobierana in­ dywidualnie, po uwzględnieniu takich zaburzeń jak hipowolemia, zaburzenia elektrolitowe i azotemia.

LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE W CIĄGŁEJ TERAPII NERKOZASTĘPCZEJ Sprawne funkcjonowanie układu nerkozastępczego wymaga stosowania leczenia przeciwzakrzepowego. Powinno ono umożliwić oczyszczanie hemofiltra, a także chronić przed nadmierną aktywacją m ediatorów prozapalnych. Właściwe leczenie przeciwzakrzepowe pozwala na obniżenie kosztów terapii nerkozastępczej. U pacjenta z zaburzeniam i krzepnięcia (INR >2, PTT >60 s, płytki krwi 33 %

Prawidłowy stan odżywienia

Ferrytyna 100-500 ng/m l

D obra jakość życia

• Wykorzystanie Kt/V W skaźnikiem adekwatności dawki dializy jest Kt/V (K klirens mocznika, t - czas leczenia, V - objętość dystrybu­ cji mocznika, czyli całkowita zawartość wody w ustroju). Wskaźnik ten ocenia klirens m ocznika w stosunku do jego objętości dystrybucji i pozwala ocenić stopień oczyszcze­ nia krwi z mocznika w danej jednostce czasu. Oznacza się go co pół roku lub częściej, jeśli pojawią się cechy niedodializowania. W tabeli 10 przedstawiono zalecane wartości tygodniowego Kt/V oraz tygodniowego klirensu kreatyniny (TKK) i dziennej podaży białka (DPI - daily protein intake), wyznaczanej na podstawie współczynnika katabolizmu białka (PCR - protein catabolic rate). W praktyce u pacjentów dializowanych otrzewnowo ob­ liczamy tygodniowy Kt/V, w którym K to klirens mocznika wyrażony w litrach na tydzień, a t - liczba dni dializy w ty­ godniu. W ocenie adekwatności dializy otrzewnowej posłu­ gujemy się całkowitym Kt/V, będącym sumą Kt/V otrzew­ nowego i Kt/V nerkowego. D o obliczenia Kt/V potrzebne są: masa ciała i wzrost pacjenta, dobowa zbiórka moczu,

Odsetek hipochrom icznych krwinek czerwonych 20% W apń 8,4-9,5 m g/dl Fosfor 3,5-5,5 m g/dl C axP 45

Kt/V

>1,7

>1,7

DPI (g/kg/d)

1,2- 1,3

1,2- 1,3

TKK - tygodniowy klirens kreatyniny, Kt/V - wskaźnik adekwatno­ ści dializy, DPI - dzienna podaż białka

Tabela 9. Przyczyny niedożywienia u chorych dializowanych otrzewnowo Nieodpowiednia podaż białka

Nieadekwatna dializa Brak łaknienia związany ze stałą obecnością płynu w jamie otrzewnowej i wchłania­ niem glukozy z płynu, zwłaszcza u chorych z wysokoprzepuszczalną otrzewną Trudna do zaakceptowania dieta Dolegliwości żołądkowo-jelitowe, np. gastropareza cukrzycowa N ieopanow ana choroba zasadnicza Inne dodatkowe schorzenia, np. stany zapalne Polipragmazja Przyczyny psychologiczne, socjologiczne, np. sam otność, problem y finansowe

Nadmierna utrata białka

Znaczny białkomocz Duża utrata białka z dializatem, np. chorzy z wysokim transportem otrzewnowym, dializacyjne zapalenie otrzewnej

Zwiększony katabolizm białka

C horoba zasadnicza Brak aktywności fizycznej Przewlekły stan zapalny C horoby współistniejące: niewydolność serca, infekcje Zaburzenia endokrynne i metaboliczne związane z niewydolnością nerek, kwasica metaboliczna Leki Bioniezgodne płyny dializacyjne powodujące wyzwalanie prozapalnych cytokin (IL-1, IL-6 i TNF)

Tabela 11. Sposób obliczenia Kt/V Potrzebne dane: Vm - objętość m oczu, U - stężenie m ocznika w m oczu Vd - objętość dobowa dializatu, D - stężenie mocznika w dializacie P - stężenie m ocznika w surowicy Obliczenie objętości dystrybucji m ocznika (V): z masy ciała, przyjmując że objętość wody jest jej stałą częścią (całkowita woda w ustroju stanowi około 60% masy ciała mężczyzny, 55% kobiety) LUB z nom ogram u Watsona: ■ mężczyźni: V = 2,447 + 0,3362 * W + 0,1074 x H 0,09516 x A ■ kobiety: V = 2,097 + 0,2466 * W + 0,1069 * H gdzie: W - masa ciała (kg), H - wzrost (cm), A - wiek (lata)

Obliczenie Kt/V: Kt otrzewnowy = D /P * V d Kt nerkowy = U /P * V m Kt całkowity = Kt otrzewnowy + Kt nerkowy Tygodniowy całkowity K t/V = (Kt całkowity: V) x 7

stężenie m ocznika w moczu, zbiórka dobowa dializatu, stężenie mocznika w dializacie i stężenie mocznika w su­ rowicy krwi. W tabeli 11 przedstawiono sposób wyliczenia całkowitego tygodniowego K t/V u chorego dializowanego otrzewnowo. W praktyce personel ośrodków dializ posłu­ guje się program am i komputerowymi służącymi do obli­ czania parametrów adekwatności dializy. Całkowity klirens mocznika nie powinien być mniejszy niż 1,7, niezależnie od stosowanej techniki dializy otrzewnowej. Należy zazna­ czyć, że klirensy nerkowy i otrzewnowy nie są równoważne. Jest wiele doniesień potwierdzających szczególne znaczenie klirensu nerkowego dla wyników leczenia. Resztkowa czyn­ ność nerek, zachowywana długo przez chorych leczonych m etodą ciągłej dializoterapii otrzewnowej, poprawia ade­ kwatność dializ. Dzieje się tak dzięki zachowanej czynności endokrynnej nerek, lepszym klirensom średnich cząsteczek i lepszej kontroli naw odnienia oraz ciśnienia tętniczego.

TKK i Kt/V. Inaczej jest w przypadku ADO. Rozbieżności u chorych dializowanych A D O wynikają z faktu, że kreatyni­ na ma większą masę cząsteczkową (113 D) niż mocznik (60 D), wolniej więc przenika z krwi do dializatu i krótkie cykle AD O mogą nie wystarczać do usunięcia jej wystarczającej ilości. Różnica nasila się u chorych z wolnym transportem przezotrzewnowym, dlatego też w zaleceniach utrzymano TKK jako dodatkowe kryterium adekwatności ADO. War­ tość minimalną ustalono na poziomie 45 l/tydz./l,73 m2. Do czynników modyfikujących dawkę dializy otrzewno­ wej należą: ■ całkowita dobowa podaż płynu dializacyjnego ■ czas przebywania płynu dializacyjnego w jamie otrzew­ nowej w trakcie wymiany ■ całkowity czas dializy ■ rodzaj i stężenie czynnika osm otycznego w płynie dia­ lizacyjnym. Parametry te wpływają na tygodniowe wartości klirensów małych cząstek. Modyfikację dawki dializy każdorazowo należy dostoso­ wać do powierzchni ciała pacjenta, wielkości diurezy reszt­ kowej i charakteru transportu przezotrzewnowego.

OCENA TRANSPORTU PRZEZOTRZEWNOWEGO (PRZEPUSZCZALNOŚCI OTRZEWNEJ) O cena charakteru transportu przezotrzewnowego substan­ cji drobnocząsteczkowych jest istotnym badaniem pom oc­ nym w optymalizacji dawki dializy otrzewnowej. Jest kilka testów oceniających funkcję błony otrzewnowej jako bło­ ny dializacyjnej. Najpowszechniej stosowany jest opisany przez Twardowskiego standard Peritoneal Equilibration Test (PET), z użyciem 2000 ml płynu dializacyjnego o stę­ żeniu glukozy 2,27%. Test ten ocenia: ■ stopień równoważenia stężenia kreatyniny w dializacie (D) do stężenia w surowicy krwi obwodowej (P), wyra­ żony współczynnikiem D /P ■ szybkość zaniku glukozy w dializacie wyrażoną współczyn­ nikiem D /D o - czyli stosunkiem stężenia oznaczanego w płynie dializacyjnym (D) i stężenia wyjściowego (Do).

• Wykorzystanie klirensu kreatyniny

Próbki dializatu pobiera się w 0, 2 i 4 godzinie, surowicę w 2 godzinie testu. Krzywe ekwilibracji dla kreatyniny i glu­ kozy przedstawia rycina 9. Zmodyfikowany test z użyciem płynu dializacyjnego o stężeniu glukozy 3,86% i z oznacza­ niem stężenia sodu w dializacie w 60 minucie testu po­ średnio ocenia także funkcję akwaporyn (ocenia bowiem zjawisko przesiewania sodu). MiniPET (ograniczony do mniejszej liczby badań) ocenia również transport substancji drobnocząsteczkowych oraz wolnej wody.

Drugim wskaźnikiem skuteczności dializy otrzewnowej i dawki dializy jest tygodniowy klirens kreatyniny (TKK), przeliczany w stosunku do powierzchni ciała i standary­ zowany do powierzchni 1,73 m 2. Przy znacznej resztko­ wej funkcji nerek TKK jest fałszywie zawyżony (1,7-krotnie większy od nerkowego klirensu mocznika), co ma związek z dodatkowym wydzielaniem kreatyniny przez cewki ner­ kowe. Aby skorygować ten błąd, należy przy obliczeniach uśrednić wyniki klirensu nerkowego m ocznika i kreatyni­ ny. Przy oznaczeniu stężenia kreatyniny w dializacie należy uwzględnić interferencję odczynnika z glukozą, gdyż ten może zawyżać stężenie kreatyniny. Zgodnie z zaleceniami International Society for Peritoneal Dialysis (Międzynarodowe Towarzystwo Dializy Otrzewno­ wej) u pacjentów dializowanych techniką C A D O nie ma po­ trzeby oceny adekwatności dializy na podstawie tygodniowe­ go klirensu kreatyniny. Wynika to z dużej korelacji wyników

Na podstawie wyników PET wyróżnia się cztery kategorie transportu przezotrzewnowego. Przy szybkim transporcie łatwo równoważy się stężenie kreatyniny i mocznika, a kli­ rensy małych cząstek (Kt/V) osiągają na ogół wysokie warto­ ści. Niekorzystnym skutkiem metabolicznym szybkiej dyfu­ zji glukozy do krwi i utraty gradientu osmotycznego przez wysoce przepuszczalną błonę jest natomiast niska ultrafiltracja (słabe odwadnianie). U takich chorych obserwuje się też większą utratę białka do dializatu i często niedożywienie. Przy wolnym transporcie cząstki są wolno przepuszczane, a skutkiem mogą być objawy niewyrównanej mocznicy, bar­ dzo dobra jest natomiast ultrafiltracja i nie obserwuje się przewodnienia. Srednioszybki i średniowolny transport cha­ rakteryzuje pośrednia szybkość równoważenia się stężeń czą­ stek, zwykle adekwatne klirensy i odpowiednia ultrafiltracja.

• Cztery kategorie transportu przezotrzewnowego

Kreatynina B

Glukoza E

D

F

1 ,0 3

wysoki 0 ,8 1

średniowysoki 0 ,6 5

0,6 !

średnioniski

niski 0 ,4 9

.

średnioniski 0 ,3 8

średniowysoki 0 ,2 6

wysoki

0,12

Rycina 9. Krzywe ilustrujące 4-godzinny test PET (stopień zrównoważenia kreatyniny i szybkość zaniku glukozy) T a b e la

1 2.

K a te g o r ie

C h a ra k te r tra n s p o rtu

tra n s p o rtu

p rz e z o trz e w n o w e g o

p rz e z o trz e w n o w e g o

D /P k re a t

n a

p o d s ta w ie

w y n ik u

D/Do

P E T *

P re fe ro w a n a

m e to d a

d ia liz y

o trze w ­

n o w e j

Wysoki (H - high)

0,81-1,03

0,12-0,25

N D O , tidal Rozważyć płyn z ikodekstryną

Średniowysoki (HA - high-average)

0,65-0,80

0,26-0,37

CADO, CCD O

Średnioniski (LA - low-average)

0,50-0,64

0,38-0,48

CADO, CCD O

Niski (L - Iow)

0,34-0,49

0,49-0,61

CADO, CCD O z wymianą w dzień (duże objętości)

r Wymiana dializacyjna poprzedzająca wykonanie testu bez ikodekstryny (zwiększa wartość

Dializując chorych z szybkim transportem należy dążyć do krótszych wymian, żeby zapobiec przewadze absorpcji płynu nad ultrafiltracją. Może temu służyć nocna dializa otrzewnowa. Jeśli konieczne jest zwiększenie klirensów czą­ stek, na długie wymiany zaleca się płyny z ikodekstryną. Dą­ żąc do zwiększenia klirensu otrzewnowego substancji drobnocząsteczkowych u chorych z niskim transportem, należy wydłużać czas leżakowania dializatu, zwiększając jednocze­ śnie objętość płynu dializacyjnego. W tej grupie pacjentów podstawowe znaczenie dla uzyskania adekwatnego klirensu ma całkowity czas dializy, dlatego preferowane są techniki cią­ głe, takie jak CA D O lub C C D O z małą liczbą wysokoobjętościowych cykli (najczęściej 3) i wymianą w dzień. Pacjenci ze średnim charakterem transportu przezotrzewnowego mogą być efektywnie leczeni zarówno ADO, jak i CADO. W tabeli 12 przedstawiono charakter transportu przezo­ trzewnowego na podstawie PET oraz preferowaną formę dializy otrzewnowej.

P k re a t)

LECZENIE PRZEWODNIENIA

i płynów m ożna forsować diurezę pędowymi lekami m o­ czopędnymi, a w dializach otrzewnowych: ■ unikać długich wymian: ° A D O - skracanie wymiany dziennej przez pozosta­ wianie na część dnia pustej otrzewnej bądź wykony­ wanie dodatkowej wymiany dziennej ° C A D O - wykonywanie dodatkowej wymiany nocnej za pom ocą urządzenia do wymiany nocnej ■ stosować płyny dializacyjne z ikodekstryną do długich wy­ mian dziennych u pacjentów dializowanych A DO oraz dłu­ gich wymian nocnych u pacjentów dializowanych CADO ■ unikać zbyt krótkich wymian u pacjentów AD O, co zmniejsza zjawisko przesiewania sodu ■ stosować płyny dializacyjne o zmniejszonym stężeniu sodu (na razie niedostępne w powszechnym użyciu) ■ stosować hipertoniczne płyny dializacyjne (mają szkodli­ wy wpływ na błonę otrzewnową i niekorzystne działanie metaboliczne) ■ stosować skojarzone leczenie nerkozastępcze - dializa otrzewnowa 5-6 x tydzień + hemodializa 1 x tydzień.

Znaczny odsetek pacjentów, zwłaszcza długo dializowanych otrzewnowo, jest przewlekle przewodnionych, co zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego. Brak obrzęków nie świadczy o braku przewodnienia. Ocena subklinicznego przewodnienia jest trudna, a metody oceny stopnia nawodnienia (bioimpedancja, wskaźnik sercowo-piersiowy, pomiar szeroko­ ści żyły głównej dolnej) nie weszły do powszechnego użytku. Jest kilka m etod utrzymywania normowolemii. O prócz takich klasycznych m etod jak ograniczenie spożycia soli

Jedna trzecia chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy na cukrzycę. Zalety dializy otrzewnowej w tej grupie to: ■ brak konieczności wytwarzania przetoki, istotny wobec powszechnych powikłań naczyniowych ■ stabilność hem odynam iczna, istotna w cukrzycowej chorobie serca (niewydolność serca, choroba wieńcowa, neuropatia autonom iczna)

DIALIZOWANIE CHOREGO NA CUKRZYCĘ

■ dłuższe zachowanie resztkowej funkcji nerek ■ możność uniknięcia hiperkaliemii, częstej podczas hemodializoterapii ■ praw dopodobnie mniejsze ryzyko pogorszenia wzroku dzięki niestosowaniu heparyny. ■ Problemy w tej grupie chorych stanowią natomiast: ■ hiperglikemia i konieczność zwiększenia dawki insuliny o 20-30% z pow odu stosowania płynów glukozowych ■ zaburzenia m etaboliczne (hipertriglicerydemia) wynika­ jące z wchłaniania glukozy z otrzewnej ■ niedożywienie związane z: 0 nasileniem gastroparezy przez płyn dializacyjny zale­ gający w jamie otrzewnowej ° enteropatią cukrzycową ° licznymi chorobam i towarzyszącymi ° stanem zapalnym skojarzonym z zespołem MIA ■ powikłania cukrzycy: utrata wzroku i am putacje koń­ czyn, powodujące utratę samodzielności i zdolności sa­ modzielnego wykonywania procedur medycznych ■ częstsza adynamiczna choroba kości. C hory na cukrzycę wymaga wnikliwej i wielostronnej obserwacji. Glikemia powinna być kontrolowana podawa­ niem zwiększonych dawek insuliny, najczęściej podskórnie. O prócz insuliny dopuszcza się ostrożne stosowanie krótko działających pochodnych sulfonylom ocznika albo akarbozy, biguanidy są przeciwwskazane. Z uwagi na nieko­ rzystne skutki m etaboliczne wchłaniania glukozy z płynu dializacyjnego oraz ryzyko niedożywienia niezbędna jest ścisła współpraca z dietetykiem i ustalenie właściwej diety. Częstość zapaleń otrzewnej i ujścia cewnika jest podobna jak u chorych bez cukrzycy, zapalenie otrzewnej u pacjenta z cukrzycą m oże mieć jednak ciężki przebieg kliniczny, przebiegać z hiperglikemią spowodowaną stanem zapal­ nym lub groźną hipoglikemią w wyniku nieprzyjmowania pokarmów. D o rozważenia pozostaje włączenie płynów dializacyj­ nych z ikodekstryną, zawierających niewielkie ilości gluko­ zy i poprawiających profil metaboliczny. Płyny ten mogą być podawane raz dziennie na tzw. długie wymiany - na noc w C A D O i na dzień w A D O . M ożna również roz­ ważyć stosowanie płynów aminokwasowych. Są to płyny bezglukozowe, a zawarte w nich aminokwasy mają wartość odżywczą.

ŻYWIENIE PACJENTA DIALIZOWANEGO OTRZEWNOWO Stan odżywienia ocenia się klinicznie, antropometrycznie i biochemicznie. Istotne jest ścisłe monitorowanie, a w przy­ padku stwierdzenia niedożywienia - pilna ocena jego związku ze stanem zapalnym (oznaczanie CRP), a następnie wdroże­ nie odpowiednio dobranej diety, z uwzględnieniem dodatko­ wych sposobów odżywiania, np. płynów dializacyjnych z za­ wartością aminokwasów, oraz ograniczenie stanu zapalnego.

REHABILITACJA CHOREGO DIALIZOWANEGO OTRZEWNOWO Chorym dializowanym otrzewnowo zaleca się ruch, gimna­ stykę i pewne rodzaje sportu. Siedzący tryb życia i niedbanie o postawę może powodować przewlekłe bóle kręgosłupa.

POWIKŁANIA

ZAPALENIE OTRZEWNEJ Dializacyjne zapalenie otrzewnej jest najczęstszym powikła­ niem zapalnym dializoterapii otrzewnowej, występującym raz na 20-24 pacjentomiesiące leczenia.

• Etiologia Najczęstszą przyczyną zapalenia otrzewnej jest błąd w pro­ cedurze wymiany dializacyjnej. W 35-70% patogenem od­ powiedzialnym jest saprofit skórny - gronkowiec koagulazoujemny Staphylococcus epidermidis. Inne szczepy bakteryjne to Staphylococcus aureus (10-25%), Enterococcus, Streptococcus (15%), pałeczki Gram(-) (17-30%). Grzybicze zapalenia otrzewnej występują w polskiej strefie klimatycznej stosunkowo rzadko (2%). Do zapalenia otrzewnej dochodzi w 24-48 godzin od zanieczyszczenia. Większość zapaleń przebiega łagodnie. Coraz częściej (3,5-25% wszystkich zapaleń otrzewnej u chorych dializowanych) przyczyną zapalenia otrzewnej jest tzw. katastrofa brzuszna. Zapalenie rozwija się w prze­ biegu ostrego procesu chirurgicznego bądź ginekologiczne­ go toczącego się w jamie brzusznej, np. zapalenia wyrostka robaczkowego, uchyłków jelita grubego, perforacji przewo­ du pokarmowego (również w przebiegu badań endoskopo­ wych przewodu pokarmowego), zapalenia trzustki. O braz kliniczny może się w początkowym okresie nie różnić od zapalenia otrzewnej wywołanego S. epidermidis. Za wysoką śmiertelność odpowiada późne rozpoznanie i często po­ deszły wiek chorych, u których np. uchyłkowatość jelita grubego jest powszechna. Wśród jatrogennych zapaleń otrzewnej należy wyróżnić polekowe zapalenia chemiczne, np. po zastosowaniu wankomycyny, amfoterycyny, ampicyliny, cefalotyny, gentamycyny, antagonistów wapnia. Szczególną i rzadką przyczyną jest płyn dializacyjny z ikodekstryną. Zapalenia chemicz­ ne często przejawiają się wyłącznie m ętnym dializatem 0 znacznym odsetku eozynofili w rozmazie, ale mogą być 1 pełnoobjawowe.

• Diagnostyka i postępowanie wstępne Pacjent powinien umieć sam rozpoznać zapalenie otrzew­ nej i jak najszybciej zgłosić się do ośrodka dializy otrzew­ nowej z ostatnim workiem z dializatem. D o objawów diali­ zacyjnego zapalenia otrzewnej należą: ■ mętny dializat z liczbą leukocytów >100, z czego 50% to granulocyty wielojądrzaste ■ bóle brzucha, objawy otrzewnowe ■ nudności i wymioty ■ często gorączka ■ upośledzenie ultrafiltracji. Czynności, jakie należy wykonać po zgłoszeniu się cho­ rego do ośrodka, wymienia tabela 13. Szybkie i skuteczne leczenie zapalenia otrzewnej jest konieczne, żeby nie do­ szło do utrwalonych zmian (włóknienia, zrostów) i upo­ śledzenia funkcji filtracyjnej otrzewnej, co zmuszałoby do rezygnacji z tej m etody leczenia nerkozastępczego.

Tabela 13. Postępowanie w przypadku podejrzenia zapalenia otrzewnej Ocena w mętnym płynie liczby leukocytów (cytoza) i wykonanie rozmazu osadu dializatu (laboratorium biochemiczne) Wykonanie barwienia metodą Grama i posiew dializatu (na pożywki z krwią) Wykonanie 1-3 szybkich wymian o stężeniu glukozy 1,36% w celu zmniejszenia dolegliwości bólowych Podanie heparyny do worka (500-1000 j./l) Podanie leków przeciwbólowych Ocena ujścia i tunelu cewnika otrzewnowego

• Leczenie Leczenie zapalenia otrzewnej powinno zostać wdrożone tuż po rozpoznaniu klinicznym, potwierdzonym wzrostem cytozy i ewentualnie barwieniem metodą Grama. Wytyczne leczenia wstępnego (empirycznego) International Society for Peritoneal Dialysis (ISPD) z 2000 r. przedstawia tabela 14. W związku z pojawieniem się w ostatnich latach szczepów wankomycynoopornych nie zaleca się rutynowego stosowa­ nia wankomycyny. Zalecenia ISPD z 2005 r. dopuszczają jed­ nak jej stosowanie z uwagi na skuteczność, zwłaszcza wobec szczepów metycylinoopornych, łatwość podawania (2,0 g dootrzewnowo raz na 5-7 dni) oraz niski koszt. MODYFIKACJA LECZENIA W ZALEŻNOŚCI OD W YNIKU POSIEW U DIALIZATU

Wynik posiewu dializatu, uzyskany po 24-48 godzinach, pozwala na ewentualną modyfikację terapii. W tabeli 15 przedstawiono zalecenia ISPD 2000/2005 dotyczące tera­ pii w zależności od rodzaju wyhodowanego drobnoustroju. Grzybicze zapalenia otrzewnej są w naszej strefie klimatycz­ nej rzadkie, najczęściej wywoływane przez drożdżaki. O b o ­ wiązuje włączenie dwóch leków przeciwgrzybiczych, np. flucytozyny 2,0 g i.v., następnie 1,0 g codziennie, i flukonazolu 200 mg dootrzew now o raz dziennie. Jeśli następu­ je kliniczna poprawa, leczenie należy kontynuować przez 4-6 tygodni. Najczęściej jednak w grzybiczym zapaleniu otrzewnej trzeba usunąć cewnik i kontynuować leczenie jeszcze przez 7-10 dni.

Podczas leczenia przeciwbakteryjnego zapalenia otrzew­ nej m ożna rozważyć profilaktyczne podawanie leków prze­ ciwgrzybiczych (nystatyna, ketokonazol, fiukonazol), jed­ nak ich skuteczność w zapobieganiu rozwojowi powikłań grzybiczych nie została jednoznacznie potwierdzona. POSTĘPOWANIE PRZY NIESKUTECZNOŚCI ANTYBIOTYKOTERAPII

Objawy zapalenia otrzewnej powinny ustąpić po 48-72 godzinach leczenia. Jeśli po tym czasie utrzymuje się ból

Tabela 14. Leczenie wstępne dializacyjnego zapale­ nia otrzewnej w zależności od diurezy resztkowej Antybiotyk

Diureza resztkowa 100 ml/24 h

cefazolina/cefalotyna

1 g/worek lub 15 m g/kg/w orek 1 x na dobę

20 m g/kg/worek 1 x na dobę

ceftazydym

1 g/worek 1 x na dobę

20 m g/kg/w orek 1 x na dobę

gentamycyna, tobramycyna, netylmycyna amikacyna

0,6 m g/kg/w orek 1 x na dobę

Nie zaleca się

2 m g/kg/w orek 1 x na dobę

Tabela 15. Wybór chemioterapeutyku i czas trwania leczenia w zależności od wyniku posiewu dializatu Gronkowce koagulazoujemne, w tym Staphylococcus epidermidis

Odstawić ceftazydym lub aminoglikozyd, kontynuow ać cefalosporynę I generacji

Czas trwania leczenia 14 dni

Jeśli MRSE*, włączyć wankomycynę lub klindamycynę Stahylococcus aureus

Odstawić ceftazydym lub aminoglikozyd, kontynuow ać cefalosporynę I generacji i dodać ryfampicynę 600 m g/24 h /p .o .

Czas trwania leczenia 21 dni

Jeśli MRSA* \ włączyć wankomycynę lub klindamycynę Jeśli VRSA***, włączyć linezolid lub chinuprystynę/dalfoprystynę Enterococcus spp.

Odstawić cefalosporyny, włączyć ampicylinę 125 m g/l/w orek i dodać aminoglikozyd

Czas trwania leczenia 14 dni

Jeśli oporność na ampicylinę, włączyć wankomycynę lub klinda­ mycynę Jeśli VRE****, rozważyć linezolid lub chinuprystynę/dalfoprystynę Pojedynczy drobnoustrój Gram(-)

Leczenie zgodnie z antybiogramem

Czas trwania leczenia 14 dni

100 ml m oczu/24 h, ceftazydym lub cefepim Pseudomonas/Stenotrophomonas

Kontynuować ceftazydym i dodać 100 ml m oczu/24 h, cyprofloksacynę 500 mg po 2 x dziennie lub piperacylinę 4 g i.v. co 12 h lub ko-trymoksazol 960 mg 1-2 x dziennie lub aztreonam 1 g/l/w orek, potem 250 m g/l/w o­ rek do każdej wymiany M noga flora Gram(-) lub beztlenowce

K ontynuować cefazolinę i ceftazydym dodać m etronidazol 500 mg co 8h po, i.v. lub doodbytniczo

Czas trwania leczenia 21 dni

Rozważyć chirurgiczną przyczynę zapalenia otrzewnej *MRSE - metycylinooporny Staphylococcus epidermidis, **MRSA - metycylinooporny Staphylococcus aureus, VRSA* oporny Staphylococcus aureus, VRE **** - wankomycynooporny Enterococcus sp

wankomycyno-

brzucha i m ętny płyn, należy ponownie ocenić cytozę, zle­ cić barwienie m etodą Grama oraz posiew dializatu. Poszukując przyczyny braku odpowiedzi na leczenie, trzeba uwzględnić: ■ proces toczący się w jamie brzusznej lub miednicy mniej­ szej, być może wymagający leczenia chirurgicznego ■ zakażenie ujścia lub tunelu, którym biegnie cewnik otrzewnowy ■ zakażenie rzadkimi drobnoustrojam i, np. prątkami, grzybami. Niepowodzenie w leczeniu jest wskazaniem do usunię­ cia cewnika otrzewnowego. Nieodpowiadające na leczenie zapalenie otrzewnej, ciężki stan chorego, obecność wielu drobnoustrojów oraz wzrost amylazy >500 j.m ./l w diali­ zacie wskazuje na tzw. katastrofę brzuszną. Stan taki jest wskazaniem do usunięcia cewnika oraz laparotom ii zwia­ dowczej, jeśli we wcześniejszych badaniach diagnostycz­ nych nie stwierdzono chirurgicznej przyczyny zapalenia otrzewnej. A ntybiotykoterapię należy kontynuować przez 5-7 dni po usunięciu cewnika.

NAWRACAJĄCE ZAPALENIE OTRZEWNEJ Za nawracające zapalenie otrzewnej uważa się infekcję tymi samymi drobnoustrojam i, następującą przed upływem 4 ty­ godni od zakończenia antybiotykoterapii z pow odu zapale­ nia otrzewnej. Postępowanie przy nawracającym zapaleniu otrzewnej przedstawia tabela 16. Usunięcie cewnika otrzewnowego wiąże się z czasową koniecznością wdrożenia program u hemodializ. Jeśli są przeciwwskazania do równoczesnego założenia nowego cewnika, to kolejny cewnik m ożna implantować po upły­ wie 3-4 tygodni. W skazania do usunięcia cewnika otrzew­ nowego przedstawia tabela 17.

ZAKAŻENIE CEWNIKA DO DIALIZY OTRZEWNOWEJ Zapalenie okolicy ujścia zewnętrznego cewnika rozpoznaje się na podstawie obecności ropnej wydzieliny (nie musi być zaczerwienienia skóry), z miejscową bolesnością na sty­ ku cewnika i powłok brzucha. Występuje ono z częstością 1 na 12-120 pacjentomiesięcy leczenia. Zapalenie tunelu, którym biegnie cewnik, oznacza obecność nacieku zapal­ nego wzdłuż ścian cewnika. Czynniki ryzyka wymieniono w tabeli 18. Najczęściej izolowanymi drobnoustrojam i

w zapaleniu ujścia i tunelu cewnika są: gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus) oraz Pseudomonas aeruginosa. D o rza­ dziej występujących należą bakterie z rodzaju Diphteroides, paciorkowce, beztlenowce oraz grzyby. D o objawów zapalenia ujścia i tunelu cewnika należą: zaczerwienienie, bolesność, wyciek ropnej wydzieliny, two­ rzenie ropnia. W diagnostyce uwzględnić należy pobranie wymazu z ujścia do badania bakteriologicznego oraz ocenę ultrasonograficzną, pom ocną zwłaszcza w diagnostyce za­ palenia tunelu lub zajęcia mufek cewnika. Leczenie polega na codziennej zmianie opatrunku i an­ tybiotykoterapii miejscowej i ogólnej. Czasem konieczne jest usunięcie mufki zewnętrznej, jeśli powodem utrzymy­ wania się infekcji jest jej bliska ujścia lokalizacja. Niepowo­ dzenie leczenia zapalenia ujścia, a zwłaszcza tunelu cewni­ ka jest wskazaniem do jego usunięcia.

Tabela 17. Wskazania do usunięcia cewnika otrzewnowego Utrzymujące się zapalenie otrzewnej przez 6 dni (po 72 godzinach leczenia - nadal objawy zapalenia otrzewnej, po kolejnych 72 godzinach zmodyfikowanej wg posie­ wu terapii - nadal niepowodzenie) Nieskuteczne leczenie zapalenia otrzewnej wywołanego przez Pseudomonas - po 48-72, beztlenowce lub grzyby - po 96 godzinach Gruźlicze zapalenie otrzewnej - nie ma zgodności opinii (zalecenia ISPD 2005) Nawracające zapalenie otrzewnej po 96 godzinach nieskutecznej terapii Zapalenie otrzewnej związane z infekcją tunelu lub ujściem cewnika Przewlekająca się infekcja tunelu cewnika grożąca zapa­ leniem otrzewnej Zapalenie otrzewnej będące wynikiem ostrego procesu chirurgicznego bądź ginekologicznego toczącego się w jamie brzusznej, wymagającego laparotom ii

Tabela 18. Czynniki ryzyka wystąpienia zapalenia ujścia cewnika otrzewnowego

Tabela 16. Postępowanie w nawracającym zapaleniu otrzewnej

Zła technika założenia cewnika

Wykluczenie zapalenia ujścia/tunelu (kontrola USG)

■ brak skierowania ujścia w dół

Wykluczenie ropnia wewnątrzbrzusznego Leczenie zgodnie z antybiogram em; dodatkowo, np. przy Staphylococcus epidermidis, do cefazoliny dodać ryfampicynę po na 7 dni, a zasadniczą terapię kontynu­ ować przez 4 tygodnie Leczenie trom bolityczne (podana do cewnika urokinaza lub streptokinaza), wskazane przy infekcji Staphylococcus epidermidis lub ujemnych posiewach dializatu Zaprzestanie dializy otrzewnowej (7-28 dni), kontynu­ acja antybiotyków, zamki antybiotykowe (wypełnienie cewnika antybiotykiem). W tym okresie pacjent wyma­ ga hemodializy Usunięcie cewnika: przy braku poprawy po 96 godzi­ nach oraz przy kolejnym nawrocie

■ ujście w fałdzie skóry

■ mufka zewnętrzna blisko ujścia (300 m g/dl) oraz obecność mleczanu. M ożna też podać błękit metylenowy do jamy otrzewnowej - zabarwienie się płynu opłucnowego na nie­ biesko przemawia za zaciekiem z otrzewnej. Zaciek można potwierdzić również w tomografii komputerowej, badaniu scyntygraficznym lub m etodą rezonansu magnetycznego. Ustąpienie zacieku do opłucnej obserwuje się po przenie­ sieniu chorego do program u nocnych dializ otrzewnowych. W przypadku utrzymywania się przecieku opisywano co prawda próby wykonywania chemicznej pleurodezy takimi substancjami jak talk, tetracyklina, krew autologiczna, klej fibrynowy i inne, wydaje się jednak, że najwłaściwszym roz­ wiązaniem jest przejście na hemodializy.

PRZEPUKLINY Częstość występowania przepuklin ocenia się na 2-31% wszystkich powikłań anatom icznych dializy otrzewnowej. Najczęstsza jest przepuklina pachwinowa i pępkowa. Czyn­ nikami ryzyka związanymi z samą dializą są: nieodpowied­ nia technika zakładania cewnika, obciążenie jamy otrzew­ nej płynem i słabość powłok brzucha, którą obserwuje się u pacjentów w podeszłym wieku i kobiet po porodach. Czynnikami sprzyjającymi są uporczywy kaszel, zaparcia, podnoszenie ciężkich przedmiotów, zwyrodnienie wielotorbielowate nerek. Przepukliny wymagają leczenia opera­ cyjnego z zastosowaniem polipropylenowych siatek, gdyż zagrażają uwięźnięciem i zapaleniem otrzewnej. Po zabiegu chory może być dializowany małymi objętościami ADO. D o dializowania pełnymi objętościami może wrócić 2-3 ty­ godnie po zabiegu.

ZMIANY W BUDOWIE I CZYNNOŚCI OTRZEWNEJ U CHOREGO PRZEWLEKLE DIALIZOWANEGO Przewlekła dializa otrzewnowa płynami dializacyjnymi o zmniejszonym profilu biozgodności powoduje zmiany włókniste w błonie otrzewnowej, widoczne wyraźnie po 5 latach dializoterapii. Objawiają się one upośledzeniem ul­ trafiltracji, a czasem również ograniczeniem transportu sub­ stancji drobnocząsteczkowych. Ciężkim powikłaniem jest otorbiające stwardnienie otrzewnej, którego częstość wzra­

sta wraz z długością dializoterapii. D o czynników ryzyka należą: nawracające ciężkie zapalenia otrzewnej, stosowanie niskobiozgodnych płynów dializacyjnych oraz zwiększony transport otrzewnowy we wczesnym okresie dializoterapii. Charakterystyczne dla otorbiającego zapalenia otrzew­ nej są włókniste kokony, które otorbiają jelita i mogą po­ wodować ich niedrożność mechaniczną. C hory skarży się na bóle brzucha, chudnie, wymiotuje, ma objawy podniedrożnościowe lub pełną niedrożność jelit. Obrazowi temu towarzyszy spadek ultrafiltracji otrzewnowej. W ustaleniu rozpoznania pom aga tomografia komputerowa i biopsja otrzewnej. Rokowanie poprawiło się dzięki stosowaniu glikokortykosteroidów i tamoksyfenu, okresowemu żywie­ niu pozajelitowemu oraz zabiegom enterolizy. Zwykle ko­ nieczne jest przejście na hemodializy. Czasem otorbiające stwardnienie otrzewnej ujawnia się dopiero po przeszcze­ pieniu nerki lub podczas program u hemodializ.

bo transplantacja związana jest z ryzykiem uszkodzenia otrzewnej. W niektórych ośrodkach cewnik otrzewnowy usuwany jest podczas zabiegu przeszczepienia nerki, w in­ nych czeka się do trzech miesięcy i usuwa cewnik dopiero po potwierdzeniu stabilnej funkcji przeszczepionej nerki. W przypadku utraty funkcji przeszczepionej nerki możliwy jest powrót do dializ otrzewnowych.

• Zapobieganie utracie zdolności do ultrafiltracji i postępowanie w przypadku wzrostu transportu otrzewnowego

DIALIZA OTRZEWNOWA W OSTREJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK

Czynnikami ryzyka niszczenia otrzewnej i upośledzania ul­ trafiltracji są nawracające dializacyjne zapalenia otrzewnej, bioniezgodność płynów i częste stosowanie płynów o naj­ wyższym stężeniu glukozy. Właściwe szkolenie i bezpieczne połączenia zmniejszają częstość powikłań. Czasu wymaga ocena wyników stosowania nowych biozgodnych płynów dializacyjnych pozbawionych produktów degradacji gluko­ zy. W zrost transportu otrzewnowego u chorego długo dia­ lizowanego nakazuje obserwację w kierunku otorbiającego stwardnienia otrzewnej. W arto stosować płyny zawierające ikodekstrynę, płyny o lepszym profilu biozgodności i du­ żej zdolności ultrafiltracyjnej. Jeśli nie udaje się zmniejszyć przewodnienia, należy rozpocząć hemodializy.

Dializa otrzewnowa może być stosowana jako ciągła te­ rapia w leczeniu ostrej niewydolności nerek. Jej zalety to brak konieczności antykoagulacji, stabilność hemodyna­ miczna, ciągły klirens cząstek, względnie łatwy dostęp do jamy otrzewnowej. D o wad należy niska efektywność, co istotnie ogranicza jej stosowanie u chorych skrajnie przewodnionych (obrzęk płuc), z zagrażającą życiu hiperkaliemią, zatrutych. D o szczególnych wskazań należy ostra niewydolność nerek w przebiegu przewlekłej niewydolno­ ści serca, hipoterm ii, hipertermii, zatrucia fenytoiną oraz krwotocznego zapalenia trzustki. Dostęp do otrzewnej zapewnia cewnik tymczasowy (sztywny, bezmufkowy) lub tradycyjny (np. Tenckhoffa). Wobec częstego znacznego hiperkatabolizmu dializę otrzew­ nową prowadzi się w sposób ciągły przy zastosowaniu cyklera. Tuż po założeniu cewnika zaleca się cykle z mniejszą objętością, ok. 500-800 ml, a dopiero następnie, przy braku przecieku - objętości dwulitrowe. Stan nawodnienia pacjenta determinuje stężenie glukozy w płynach dializacyjnych. Do powikłań dializy otrzewnowej w ostrej niewydolności nerek należą zapalenia otrzewnej, hiperglikemia i hipoalbuminemia. Przy krótkich czasach wymian może dojść do hipernatremii wskutek zjawiska przesiewania sodu. W ostrej niewydolności nerek w Polsce u dorosłych rzad­ ko stosuje się dializy otrzewnowe, częściej wykorzystuje się je u dzieci, u których wytworzenie dostępu naczyniowego sprawia trudności.

REZULTATY DIALIZY OTRZEWNOWEJ

PRZEŻYCIE CHORYCH Najczęstszą przyczyną zgonu chorych dializowanych otrzewnowo są - tak jak u wszystkich chorych ze schyłko­ wą niewydolnością nerek - choroby sercowo-naczyniowe. Przyczynami rezygnacji z dializy otrzewnowej są przede wszystkim powikłania infekcyjne, brak adekwatności dia­ lizy (niskie klirensy cząstek, niska ultrafiltracja), nawraca­ jące przepukliny, utrata zdolności samodzielnego wyko­ nywania zabiegów (np. w wyniku udaru m ózgu lub utraty wzroku) i brak pom ocy. Rzadko pow odem rezygnacji jest zespół wypalenia. Najczęściej chorzy dializowani otrzew­ nowo cieszą się dobrą jakością życia, porównywalną do osób zdrowych. Przeciętne przeżycie w przypadku tej m etody ocenia się na 5-9 lat, ale są również osoby, które dializują się przez >15 lat. Oczekuje się, iż stosowanie płynów biozgodnych oraz ograniczenie zapaleń otrzewnej wydłuży możliwość stosowania tej metody. W pierwszych dwóch latach diali­ zoterapii przeżycia są dłuższe w grupie chorych dializowa­ nych otrzewnowo niż w grupie hemodializowanych.

PRZESZCZEPIENIE NERKI U CHORYCH DIALIZOWANYCH OTRZEWNOWO U chorych bez przeciwwskazań pow inno się dążyć do szyb­ kiego przeszczepienia nerki. Z niektórych badań wynika, że u chorych dializowanych otrzewnowo rzadziej obserwuje się ostrą niewydolność i opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę. Jeśli chory po przeszczepieniu nerki wymaga dializy, najczęściej stosuje się hemodializę,

KONWERSJA NA HEMODIALIZĘ C hory dializowany otrzewnowo musi mieć dostęp do cza­ sowej hemodializoterapii, np. w razie ciężkiego zapalenia otrzewnej. W skazaniami do konwersji na hemodializy są: podejrzenie otorbiającego stwardnienia otrzewnej, niewy­ dolna dializa z upośledzeniem transportu substancji drobnocząsteczkowych i wody, nieradzenie sobie z procedura­ mi, brak opiekuna czy pomocy.

PODSUMOWANIE □ Dializa otrzewnowa powinna być pierwszą metodą le­ czenia dializacyjnego u chorych ze schyłkową niewydol­ nością nerek, jeśli nie ma przeciwwskazań. W metodzie tej wykorzystywane są właściwości półprzepuszczalne błony otrzewnowej, co umożliwia procesy dyfuzji i ul­ trafiltracji, niezbędne do usuwania substancji drobnocząsteczkowych i wody oraz regulacji gospodarki kwasowo-zasadowej i elektrolitowej. □ Szczególnymi wskazaniami do dializy otrzewnowej są choroby sercowo-naczyniowe i resztkowa czynność nerek u osób pracujących i uczących się. D o bezwzględnych przeciwwskazań należą rozległe zabiegi na jamie otrzew­ nowej, w przebiegu których doszło do nieodwracalnego zmniejszenia efektywnej powierzchni dializacyjnej, oraz niezdolność pacjenta do prowadzenia terapii domowej

lub brak opiekuna. U chorych z cukrzycą należy indywi­ dualnie rozważyć zalety i wady dializy otrzewnowej oraz preferencje pacjenta. □ Prawidłowo założony cewnik otrzewnowy warunkuje właściwą terapię. Dializy rozpoczyna się po wcześniej­ szym szkoleniu pacjenta, zwykle w szpitalu, po 2 tygo­ dniach od założenia cewnika, z zastosowaniem 2 1 pły­ nu dializacyjnego. W przypadku pilnej potrzeby dializa otrzewnowa m oże być prowadzona z zastosowaniem cyklera i mniejszych objętości płynu. □ Adekwatność dializy ocenia się na podstawie klirensów związków drobnocząsteczkowych, bilansu płynów, stę­ żenia elektrolitów, parametrów gospodarki kwasowo-zasadowej, wyrównania niedokrwistości, stanu odżywienia i jakości życia. K t/V powinien przekraczać 1,7. Test rów­ nowagi otrzewnowej (PET) służy do oceny transportu przezotrzewnowego i pozwala na optymalizację dawki dializy. □ Dializa otrzewnowa m oże mieć charakter dializy ciągłej

ambulatoryjnej (CA D O ) lub automatycznej (ADO). C A D O to 3-5 wymian płynu 2-2,5 1 w ciągu dnia; A DO może być wykonywana za pom ocą cyklera tylko w nocy (N D O ) lub prowadzona w sposób ciągły (CCD O ). □ Najczęstszym powikłaniem dializy otrzewnowej są za­ palenia otrzewnej. Przyczyną jest zwykle błąd w trakcie wymiany, a najczęściej izolowanym drobnoustrojem jest gronkowiec skórny. Szybkie wdrożenie antybiotykoterapii może uchronić otrzewną przed utratą funkcji filtra­ cyjnej. □ C hory dializowany otrzewnowo może być poddany przeszczepieniu nerki, a w razie jej utraty - powrócić do dializoterapii tą metodą. M ożna się spodziewać, że nowe biozgodne płyny dializacyjne wydłużą czas przeżycia. □ Dializa otrzewnowa może być stosowana u chorych z przewlekłą niewydolnością serca, gdyż nie zaburza stabilności hemodynamicznej i powoduje odwadnianie w sposób ciągły. W terapii ostrej niewydolności nerek stosowana jest rzadko.

Kwalifikacja pacjenta z przewlekłą chorobą nerek do przeszczepienia nerki LESZEK PĄCZEK, MICHAŁ CISZEK

WSTĘP Pierwszy udany zabieg przeszczepienia nerki przeprowadzi­ li w 1954 r. J. M urray i J. Merill z Bostonu. Dawcą był bliźniak m onozygotyczny pacjenta, przeszczep funkcjono­ wał przez 8 lat. Przeszczepianie nerki od dawców różnych genetycznie stało się możliwe dzięki wprowadzeniu leków im munosupresyjnych (azatiopryny i prednizonu) oraz roz­ wojowi wiedzy na tem at antygenów zgodności tkankowej. W Polsce pierwsze udane przeszczepienie nerki ze zwłok wykonał w 1966 r. zespół lekarzy kierowany przez Jana Nielubowicza i Tadeusza Orłowskiego.

ROLA TRANSPLANTACJI W LECZENIU PCHN - DANE EPIDEMIOLOGICZNE Liczba pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, których trze­ ba leczyć nerkozastępczo, rośnie. W Polsce, według danych Poltransplantu, w listopadzie 2008 r. na krajowej liście ocze­ kujących na przeszczepienie nerki figurowało 1453 pacjen­ tów (w tym 15 na przeszczepienie nerki i trzustki). Przez 11 miesięcy 2008 r. wykonano 741 zabiegów przeszczepie­ nia nerki oraz 15 zabiegów przeszczepienia nerki i trzustki. Największą liczbę przeszczepień nerki (1067, w tym 22 od żywych dawców) wykonano w Polsce w 2004. Średni czas oczekiwania na zabieg wynosił niecałe 14 miesięcy, prawdo­ podobnie jednak wielu potencjalnych biorców nie zostaje zgłoszonych przez ośrodki dializ ze względu na problemy finansowo-organizacyjne. Rzadko zgłaszani są pacjenci z poradni nefrologicznych do przeszczepienia wyprzedza­ jącego (przed okresem dializ). Według danych O rgan Procurem ent and Transplantation Network w Stanach Zjednoczonych, na liście oczekujących na przeszczepienie nerki w grudniu 2008 znajdowało się 78 106 pacjentów. D o sierpnia 2008 r. wykonano zabiegi u 18 659 pacjentów, z czego 4148 otrzym ało narząd od żywych dawców. Czas oczekiwania pacjentów >18 r.ż. na przeszczepienie nerki wynosi 4-5 lat.

na przeżywalność przeszczepu i biorcy. Najlepsze wyniki uzyskuje się, przeszczepiając nerkę przed rozpoczęciem dializoterapii (tzw. przeszczepienie wyprzedzające). Wyniki krótkoterminowe przeszczepienia nerki popra­ wiały się stopniowo wraz z rozwojem systemu alokacji narządów, doskonaleniem technik operacyjnych, a przede wszystkim wprowadzeniem nowych leków im m unosupre­ syjnych, które znacznie zmniejszyły liczbę epizodów ostre­ go odrzucania we wczesnym okresie potransplantacyjnym. Przełomem w leczeniu immunosupresyjnym było wprowa­ dzenie cyklosporyny, która zmniejszyła częstość epizodów ostrego odrzucania prawie dwukrotnie - do 20% w pierw­ szym roku. W prowadzenie kolejnych leków im m unosu­ presyjnych, takich jak takrolimus, pochodne kwasu mykofenolowego, inhibitory sygnału proliferacji (syrolimus, ewerolimus) i przeciwciała m onoklonalne, jeszcze bardziej zmniejszyło ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu. Przez kolejnych kilkadziesiąt lat wyniki odległe przeszcze­ piania poprawiały się, ostatnio jednak nie obserwuje się po­ stępu. Wiąże się to m.in. ze zwiększeniem średniego wieku dawców, przeszczepianiem nerek od dawców marginalnych (po zatrzymaniu krążenia wymagających dużych dawek amin presyjnych), nefrotoksycznością cyklosporyny i takrolimusu, przewlekłym odrzucaniem przeszczepu opornym na lecze­ nie. Wyniki przeszczepiania nerki przedstawia tabela 1.

KWALIFIKACJA DO PRZESZCZEPIENIA

PRZECIWWSKAZANIA BEZWZGLĘDNE

WYNIKI KRÓTKO-1 DŁUGOTERMINOWE

Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do przeszczepienia nerki są: ■ brak współpracy chorego (ciężkie choroby psychiczne, uzależnienie od alkoholu lub narkotyków) ■ choroba nowotworowa (obowiązuje karencja w przypad­ ku choroby nowotworowej w wywiadzie) (tab. 2) ■ aktywne zakażenie ■ zawansowane uszkodzenie innych narządów (ewentual­ nie kwalifikacja do przeszczepienia wielonarządowego) ■ zaawansowana miażdżyca ■ znaczna otyłość (BMI >30).

Udane przeszczepienie nerki u pacjenta ze schyłkową nie­ wydolnością nerek poprawia jakość życia i wiąże się ze wzrostem przeżywalności, zarówno w porów naniu z pa­ cjentami oczekującymi na przeszczepienie, jak i wszystkimi dializowanymi. Długość okresu dializ negatywnie wpływa

Każde z tych przeciwwskazań ma charakter czasowy, jeżeli istnieje możliwość skutecznego leczenia. O zgłosze­ niu pacjenta do przeszczepienia nerki powinien decydo­ wać nie wiek metrykalny, a biologiczny, oceniany testami

Tabela 1. Wyniki przeszczepiania nerki Kategorie dawców

Przeżycie roczne przeszczepu (%)

Przeżycie trzyletnie przeszczepu (%)

Przeżycie pięcioletnie przeszczepu (%)

Ogólnie

92

82

71

Dawca zmarły

89

78

67

Dawca żywy

95

88

80

Tabela 2. Minimalna karencja biorców z chorobą nowotworową Rodzaj nowotworu

Minimalna karencja

Guz W ilmsa

2 lata

Rak nerki

2 lata 5 cm

Rak pęcherza moczowego ■ in situ

nie wymaga karencji

■ inwazyjny

2 lata

Rak prostaty

2 lata

Rak macicy ■ szyjki (in situ)

nie wymaga karencji

■ szyjki inwazyjny

2-5 lat (ścisła kontrola)

■ trzonu

2 lata

Rak piersi

2-5 lat

Rak jelita grubego

2-5 lat

Chłoniak

2-5 lat

Rak skóry (ograniczony) ■ podstawnokom órkowy

nie wymaga karencji

■ kolczystokomórkowy

ścisły nadzór

■ czerniak

5 lat

Na podstawie: Israel Penn International Transplant Tumor Registry

czynnościowymi poszczególnych narządów. W 2006 r. w Instytucie Transplantologii w Warszawie przeszczepiono nerkę chorem u w wieku 82 lat (jest to jeden z najstarszych biorców na świecie); do dziś pacjent jest w dobrym stanie zdrowia, z czynnym przeszczepem.

WSKAZANIA Kwalifikację medyczną do przeszczepienia nerki należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów z przewlekłą cho­ robą nerek i klirensem kreatyniny 80%) jest traktowany jako obligatoryjny, a chorzy z PRA 50-79% otrzymują do­ datkowe punkty w kwalifikacji do przeszczepienia.

ZGODNOŚĆ W UKŁADZIE GRUP KRWI Podstawowym kryterium d o boru dawcy i biorcy jest zgod­ ność głównych antygenów grup krwi w układzie ABO, które podobnie jak antygeny zgodności tkankowej są prezento­ wane na kom órkach śródbłonka nerki, a ich niezgodność jest przyczyną nadostrego odrzucenia narządu. Zgodność antygenów układu ABO między dawcą a bior­ cą nie jest równoznaczna z ich identycznością. Oznacza, że u biorcy nie występują przeciwciała przeciw antygenom daw­ cy: nerka dawcy z grupą krwi 0 może zostać przeszczepiona pacjentowi z dowolną grupą krwi, a biorca z grupą krwi AB może otrzymać nerkę od dawcy z dowolną grupą główną krwi. Układ D (Rh) i pozostałe antygeny krwinek czerwonych nie odgrywają istotnej roli w odrzucaniu przeszczepu. Zna­ ne są jednak przypadki, gdy odrzucenie przeszczepionej nerki było związane z obecnością u biorcy przeciwciał przeciw antygenom Lewis i Duffy dawcy.

• Przeszczepianie mimo niezgodności w układzie ABO W niektórych ośrodkach na świecie przeszczepia się nerki mimo niezgodności antygenów ABO między dawcą a biorcą. Takie programy powstały w celu ułatwienia przeszczepienia nerki (zwiększenia puli dawców) u pacjentów z wysokim stop­ niem immunizacji, u których występują liczne przeciwciała przeciw antygenom głównego układu zgodności tkankowej, oraz w przypadku dawcy żywego, który ma grupę krwi nie­ zgodną z grupą biorcy.

ZGODNOŚĆ W UKŁADZIE HLA Układ antygenów zgodności tkankowej ma największe zna­ czenie w przeszczepianiu nerki. Wyróżnia się dwie klasy antygenów tego układu: ■ klasę I (antygeny kodowane przez geny z locus A, B i in.) ■ klasę II (antygeny kodowane przez geny z locus D, tj. DR, DP, DQ). Między dawcą i biorcą nerki przeszczepionej oznacza się zwykle allele genów HLA klasy IA i IB oraz HLA klasy IIDR. Wyniki przeszczepiania nerki od dawcy ze zgodno­ ścią we wszystkich 6 oznaczanych allelach układu HLA (0 niezgodności) są najlepsze i w większości krajów wy­ bór takiego biorcy jest obligatoryjny. Przeszczepianie nerki w przypadku niezgodności antygenowej (w zakresie od 1 do 6 alleli) wiąże się z gorszym przeżyciem przeszczepu.

• Badanie PRA U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do przeszcze­ pienia nerki wykonuje się na badanie w kierunku przeciw­ ciał cytotoksycznych przeciw antygenom układu zgodności tkankowej - pierwsze badanie zaraz po kwalifikacji, a po­ tem co kilka miesięcy. W badaniu, określanym skrótem PRA (panel reactive antibodies), sprawdza się reakcję pom iędzy

ODCZULANIE OSÓB SILNIE IMMUNIZOW ANYCH

W wielu ośrodkach transplantacyjnych podejmuje się pró­ by odczulania pacjentów z wysokimi wartościami PRA plazmaferezą, dużymi dawkami im m unoglobulin podawanymi dożylnie lub rytuksymabem (przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw antygenowi CD20 występującemu na powierzchni limfocytów B). W kilku badaniach wykazano, że takie postępowanie zmniejsza stężenie przeciwciał cyto­ toksycznych i skraca istotnie okres oczekiwania pacjentów o wysokim stopniu immunizacji na przeszczepienie nerki.

• Inne czynniki wpływające na czynność przeszczepu Dobra czynność przeszczepu nerki zależy także np. od odle­ głości między miejscem zamieszkania pacjenta a ośrodkiem (im dalej, tym bardziej wydłuża się czas zimnego niedokrwie­ nia nerki) czy dysproporcji masy ciała między dawcą i bior­ cą. Z tego powodu czasami jako biorcę wybiera się pacjenta z mniejszą zgodnością antygenów HLA. Odbywa się to we­ dług zasad alokacji narządów, czyli sprawiedliwego wyboru optymalnego biorcy narządu pobranego od osoby zmarłej, opartego na kryteriach medycznych i immunologicznych. KONSEKW ENCJE NIEZGODNOŚCI

Niezgodność antygenowa układu HLA między dawcą i biorcą sprawia, że po przeszczepieniu nerki u większości biorców do­ chodzi do immunizacji i wytworzenia limfocytów T i B oraz swoistych przeciwciał przeciw antygenom dawcy (DSA - donor specific antibodies). Dzięki leczeniu immunosupresyjnemu tyl­ ko u części biorców dochodzi do odrzucenia przeszczepu. KOLEJNA TRANSPLANTACJA

W przypadku kwalifikacji do kolejnej transplantacji nerki bierze się pod uwagę niezgodność alleli układu HLA w po­ przednich przeszczepach. Oznacza to, że kolejny dawca nie może mieć antygenów identycznych z antygenami po­ przedniego dawcy, które nie występują u biorcy. Przeszcze­ pienie nerki w takiej sytuacji prowadzi do nadostrego lub ostrego odrzucenia, zależnego od preformowanych (czyli występujących przed przeszczepieniem) przeciwciał DSA.

SYSTEM ALOKACJI NARZĄDÓW W POLSCE Zasady alokacji przy przeszczepianiu nerki ze zwłok przed­ stawia tabela 3. W Polsce, jak w większości krajów, alokacja nerki do przeszczepienia opiera się na systemie punkto­ wym. W kilku sytuacjach, określanych jako przeszczepie­ nie obligatoryjne, nerkę pobraną ze zwłok przeszczepia się konkretnem u pacjentowi z listy biorców z ujemną próbą krzyżową, ale niekoniecznie najwyższą liczbą punktów. Dzieje się tak w następujących przypadkach: ■ zgodność wszystkich 6 alleli (HLA-A, HLA-B, HLA-DR) między dawcą i biorcą

Tabela 3. Zasady alokacji przy przeszczepianiu nerki ze zwłok Parametr 6 wspólnych antygenów daw­ cy i biorcy HLA-A, -B, -DR Dawca 80%) Biorca >60 lat, dawca >65 lat Biorca przeszczepu nerki i jednoczasowo innego narządu Biorca bez dostępu do dializ, tryb nagły Za każdy wspólny antygen HLA HLA-A HLA-B HLA-DR Biorca immunizowany (PRA 70-79%) Biorca z ośrodka w pobliżu pobrania Wick biorcy 60 lat Czas dializ od >2 do >10 lat

Punktacja

przeszczep "obligatoryjny

1 4 7 7 4 2 2-15

Na podstawie: Biuletyn Poltransplantu 2007;1(15):54; PRA - ba­ danie panelu reaktywnych przeciwciał

■ utrata możliwości dializowania (pacjenci, u których nie m ożna wykonać przetoki ani założyć cewnika donaczyniowego - tzw. urgens naczyniowy) ■ gdy dawcą i biorcą są osoby 65 r.ż., a biorcą pacjent w wieku >60 lat ■ gdy stopień immunizacji biorcy jest wysoki (PRA >80%) ■ gdy biorca jest kandydatem do jednoczesnego przeszcze­ pienia nerki i innego narządu. Liczba punktów przyznawana za zgodność poszczegól­ nych antygenów układu HLA jest różna, ponieważ nie­ zgodność w allelach HLA-DR jest związana z częstszym odrzucaniem i skróconym przeżyciem przeszczepu, a nie­ zgodność alleli HLA-A ma najmniejsze znaczenie. D odat­ kowe punkty przydziela się za: ■ czas dializowania ■ PRA 50-79% ■ bliską odległość biorcy rejestrowanego w rejonowym ośrodku kwalifikacyjnym zespołu pobierającego na­ rząd do przeszczepienia, co skraca czas dojazdu biorcy i okres zimnego niedokrwienia narządu ■ stan po przeszczepieniu innego narządu ■ wiek biorcy 60 lat.

ZALETY Przeszczepienie nerki od żywego dawcy nie tylko skraca czas oczekiwania biorcy, ale stwarza możliwość przeszcze­ pienia nerki w optym alnym dla pacjenta okresie, często przed rozpoczęciem leczenia dializacyjnego. Rokowanie po przeszczepieniu nerki od żywego dawcy jest istotnie lepsze - zarówno pod względem przeżycia biorcy, jak i samego przeszczepu - niż w przypadku przeszczepów ze zwłok. Na podstawie danych z centralnej amerykańskiej bazy danych United Network for Organ Sharing (UNOS) z lat 1996-2004 odsetek rocznego przeżycia przeszczepu nerki od żywego dawcy wynosi 94,3%, od dawcy zmarłego 88,1%, a odsetek przeżycia trzyletniego odpowiednio 87,5 i 77,5%. C o więcej, odsetek przeżycia biorcy nerki od dawcy żywego po roku wynosi 97,5, po 3 latach 94,7, a w przypadku prze­ szczepu ze zwłok odpow iednio 94,1 i 88,9%. Jak wynika z niedawno opublikowanych dużych analiz, długość lecze­ nia dializami jest niezależnym czynnikiem pogarszającym przeżycie biorcy i przeszczepu, a najlepsze wyniki uzyskuje się po przeszczepieniu nerki przed rozpoczęciem dializ.

SYTUACJA PRAWNA W POLSCE W Polsce, zgodnie z ustawą transplantacyjną z 1995 r. i jej aktualizacją z 2005 r., dawcą nerki może zostać tylko osoba pełnoletnia spokrewniona w linii prostej (tzn. dziadkowie, rodzice, dzieci lub wnuki), rodzeństwo, współmałżonek lub osoba przysposobiona. Dawcą może zostać także inna osoba, ale konieczna jest zgoda sądu rejonowego wydana w postępowaniu nieprocesowym po otrzym aniu opinii Ko­ misji Etycznej Krajowej Rady Transplantacyjnej oraz kie­ rownika zespołu przeprowadzającego zabieg.

ZASADY KWALIFIKACJI Podstawą rozpoczęcia kwalifikacji jest zgodność grup krwi dawcy i biorcy i ujemny wynik próby krzyżowej między surowicą biorcy a limfocytami dawcy, który z dużym praw­ dopodobieństwem wyklucza istnienie w organizmie biorcy przeciwciał przeciw antygenom dawcy. W Polsce jako poten­ cjalnych dawców nie kwalifikuje się osób >65 r.ż., chociaż na świecie znane są przypadki dawców >70 r.ż. Podstawą kwalifi­ kacji jest ocena czynności nerek dawcy (minimalny wskaźnik przesączania kłębuszkowego 70 m l/m in/1,73 m 2), wyklucze­ nie chorób, które mogą stwarzać ryzyko dla dawcy (tj. choro­ by układu krążenia, cukrzyca) oraz możliwość przeniesienia choroby z przeszczepioną nerką (zakażenia, nowotwory).

RYZYKO ZABIEGU U DAWCY NERKI

• Wczesne powikłania

PRZESZCZEPIENIE OD ŻYWEGO DAWCY______

Śmiertelność okołooperacyjna dawców nerki wynosi 0,030,06%, co jest równoznaczne z 1 zgonem na 1600-3300 zabiegów. Przyczyną zgonu może być zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego i zaburzenia rytm u serca. D o poważnych powikłań okołooperacyjnych zalicza się też krwawienie w loży po usuniętej nerce, uszkodzenie śle­ dziony, zakrzepicę żył podudzia, ropień, objawową odmę opłucnową, uszkodzenie nerwu strzałkowego, pozostawie­ nie ciała obcego w ranie. Częstość powikłań związana jest także z techniką opera­ cyjną. Laparoskopowa nefrektomia wiąże się ze zmniejszo­ nym ryzykiem przepukliny i bólu, ale większym ryzykiem krwawienia w loży po nefrektomii i powikłań wynikających z przedłużenia zabiegu.

W Stanach Zjednoczonych 45% przeszczepów nerki pocho­ dzi od żywych dawców. W Polsce mim o wzrostu ogólnej licz­ by zabiegów transplantacji nerki przeszczepienia od żywych dawców ciągle stanowią zaledwie 4% wszystkich zabiegów.

Nie ma danych świadczących o zwiększonej późnej śmier­ telności dawców nerki. U niektórych dawców stwierdzano mikroalbuminurię lub niewielki białkomocz, zwykle nieprze-

• Późne powikłania

kraczający 1 g/24 h, nie obserwowano jednak korelacji tych zmian z rozwojem niewydolności nerek. Nie ma dowodów na zwiększenie ryzyka niewydolności nerek wymagającej le­ czenia nerkozastępczego w porównaniu z populacją ogólną. Dane o częstości rozpoznawania nadciśnienia tętniczego u osób po nefrektomii różnią się. W badaniach, w których porównywano częstość nadciśnienia tętniczego u dawców i ich rodzeństwa, a także w większości badań, w których grupą kontrolną była populacja dobrana pod względem płci i wieku, nie stwierdzano znamiennej różnicy. Większe ryzyko rozwoju nadciśnienia dotyczy dawców w starszym wieku, co praw dopodobnie ma związek z częstszym wy­ stępowaniem nadciśnienia tętniczego w tej grupie. Z metaanalizy 48 badań obejmujących 3124 przypadki osób po nefrektomii wynika, że ryzyko rozwoju niewydolności nerek ani nadciśnienia tętniczego nie zwiększa się. O dno­ towano jedynie niewielkie zwiększenie liczby przypadków białkomoczu o niewielkim nasileniu oraz wzrost skurczo­ wego ciśnienia tętniczego średnio o 2,4 m m H g po zabiegu, a następnie o 1,1 m m H g w ciągu 10 lat.

PODSUMOWANIE □ Każdy pacjent z przewlekłą chorobą nerek i klirensem kreatyniny PGl2 u szczurów TKA 2 (tromboksan A2)

Utrzymywanie filtracji kłębuszkowej O bkurczanie naczyń

Kanaliki

p g e 2, p g f 2

W zrost wydalania N aCl i wody

Komórki śród­ miąższowe

pge2

Wzrost wydalania NaCl i wody; wpływ na regional­ ny przepływ krwi

Aparat przykłębuszkowy

p g e 2, p g i 2, pg d

2

Stymulacja uwal­ niania reniny

w rdzeniu nerki, zwłaszcza w komórkach cewek nerkowych, odgrywają rolę głównie jako regulatory procesów zwrotnego wchłaniania sodu i wody oraz zagęszczania moczu; najważ­ niejszą z nich jest PGE 2. Nasila ona natriurezę przez ham o­ wanie cewkowej reabsorpcji sodu i wody oraz pośrednio, przez hamowanie odpowiedzi na wazopresynę. PGE 2 ha­ muje wchłanianie zwrotne chlorków w grubościennej części ramienia wstępującego pętli Henlego. PGE 2, PGI 2 i PGD 2 bezpośrednio wpływają na komórki ziarniste aparatu przykłębuszkowego i stymulują wydzielanie reniny (tab. 3). Opisywane zjawisko zróżnicowania produktów syntezy, i tym samym czynności eikozanoidów w zależności od lo­ kalizacji w miąższu nerkowym, nazywane jest kom partmentacją. Prostaglandyny nerkowe odgrywają nie tylko istotną rolę w utrzymywaniu przepływu nerkowego, ale i w regu­ lacji gospodarki wodno-elektrolitowej. U osób z niestabil­ nym układem krążenia i centralizacją krążenia dochodzi do zwiększonej produkcji angiotensyny II, której niekorzyst­ ne działanie na krążenie nerkowe jest równoważone przez wydzielane lokalnie prostaglandyny, co zapewnia właściwy przepływ nerkowy. W azokonstrykcja towarzysząca spadko­ wi wolemii oraz uwalniane wówczas czynniki obkurczające są silnymi stym ulatorami syntezy prostaglandyn w nerkach.

Ich działanie rozszerzające naczynia przeciwdziała upośle­ dzeniu krążenia nerkowego, co chroni przed rozwojem przednerkowej niewydolności nerek. Prostaglandyny nerkowe działając rozkurczowo na na­ czynia nerkowe, zwiększają przepływ krwi w nerkach i fil­ trację kłębuszkową oraz hamują reabsorpcję sodu w dystalnej części nefronu, a zatem zwiększają wydalanie sodu i wody, oraz stymulują uwalnianie reniny. W przypadku współistnienia takich czynników ryzyka jak niewydolność krążenia, marskość wątroby czy zespół nerczycowy (w któ­ rych następuje przemieszczenie płynu do przestrzeni pozanaczyniowej) może jednak dojść do istotnego nasilenia wcześniejszych zaburzeń ukrwienia nerek i gospodarki wodno-elektrolitowej.

• Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na produkcję prostaglandyn Zahamowanie syntezy prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne szczególnie łatwo uszkadza nerki u osób w podeszłym wieku. W tej populacji ryzyko uszko­ dzenia nerek przez NLPZ zwiększa wiele czynników (tab. 4). Częściej do uszkodzenia nerek dochodzi też u chorych z nefropatią, z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolito­ wej, przyjmujących inne leki nefrotoksyczne oraz zażywają­ cych preparaty złożone (zawierające dwa lub więcej NLPZ lub kofeinę/kodeinę). Szczególnie narażeni na działanie ne­ frotoksyczne tych leków są pacjenci oddziałów intensywnej terapii i oddziałów pooperacyjnych, gdzie często nakładają się dodatkowe inne czynniki, zwłaszcza hipowolemia. Nefrotoksyczność NLPZ może wynikać nie tylko z blo­ kowania syntezy prostaglandyn, ale także z bezpośrednie­ go wpływu toksycznego spowodowanego ich koncentracją w rdzeniu nerki w związku z mechanizmem zagęszczania moczu. Wykazano międzyosobnicze różnice w klinicznej odpowiedzi na NLPZ. W wyższych stężeniach obniżają one produkcję rodników ponadtlenkowych, zapoczątko­ wują apoptozę, hamują ekspresję czynników adhezyjnych, zmniejszają syntezę tlenku azotu, obniżają stężenie cytokin prozapalnych (TNF-a, IL-1), modyfikują aktywność limfo­ cytów oraz zmieniają funkcjonowanie błony komórkowej. Działanie NLPZ zależy od zdolności poszczególnych prepa­ ratów do hamowania konstytutywnego lub indukowanego izoenzymu cyklooksygenazy. W zależności od stopnia ha­ mowania cyklooksygenaz wyróżnia się cztery grupy leków: SELEK TYW N E INHIBITORY C O X -l

D o tej grupy należą m.in. kwas acetylosalicylowy (ASA),

Tabela 4. Czynniki ryzyka uszkodzenia nerek przez NLPZ u osób w podeszłym wieku Zależne od wieku zmiany czynności nerek ■ zmniejszenie masy nerek o ok. 20% ■ zmniejszenie przepływu krwi przez nerki wskutek zmniejszenia rzutu m inutowego serca i miażdżycowe­ go zwężenia światła naczyń ■ zmniejszenie filtracji kłębuszkowej o ok. 30%, wyda­ lania kanalikowego, zwrotnego wchłaniania wskutek zmian zwyrodnieniowych w miąższu nerkowym ■ wzrost o p o ru naczyń nerkowych

Zależne od wieku zmiany farmakokinetyki ■ zmniejszenie stężenia album iny i zwiększenie dostęp­ ności biologicznej leków ■ zwiększenie stężenia m etabolitów ■ zmniejszenie objętości wody całkowitej ■ zmniejszenie klirensu wątrobowego ze zwiększeniem biologicznego okresu półtrw ania leków m etabolizo­ wanych całkowicie lub głównie w wątrobie podczas pierwszego przejścia (co wynika ze zmniejszenia przepływu wątrobowego o 20-40%, masy wątroby 0 17-36% oraz aktywności enzymów wątrobowych 1 fazy, zwłaszcza biorących udział w procesach utle­ niania, redukcji i hydrolizy) ketoprofen i flurbiprofen. ASA kowalencyjnie modyfiku­ je COX-1 i COX-2, w małych dawkach głównie COX-1, nieodwracalnie hamując aktywność cyklooksygenazy. ASA acetyluje serynę w COX-1 zlokalizowaną w kanale hydrofo­ bowym i jest selektywnym inhibitorem płytkowej COX-1. N IESELEKTYW NE INHIBITORY COX

Są to: indom etacyna, piroksykam, nabum eton, diklofenak, naproksen, ibuprofen oraz ASA w dużych dawkach. Leki te hamują produkcję prostaglandyn w przewodzie pokarm o­ wym, płytkach krwi oraz w nerkach. PREFERENCYJNE INHIBITORY C0X-2

Leki te w dawkach terapeutycznych nie hamują COX-1. W grupie tej znajdują się meloksykam i nimezulid. Nimezulid wykazuje zdolność do hamowania interakcji neutrofilów z kom órkam i śródbłonka, a w wyższych dawkach przez zmniejszenie syntezy PAF w neutrofilach utrudnia proces ich diapedezy. Ponadto zmniejsza wytwarzanie wol­ nych rodników, w stężeniach terapeutycznych redukuje ak­ tywność mieloperoksydazy i zmniejsza wytwarzanie kwasu podchlorawego - donora wolnych rodników. W badaniach in vitro przeciwdziała inaktywacji ai-antytrypsyny, która jest inhibitorem proteaz, m.in. elastazy. Obserwowano tak­ że jego działanie antyhistaminowe. Preferencyjne inhibito­ ry COX-2 mają podobny efekt leczniczy jak nieselektywne NLPZ, ale znacznie rzadziej są przyczyną powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak owrzodzenia, perforacje i krwawienia, nie blokują agregacji płytek krwi ani nie wydłużają czasu krwawienia. M ożna je stosować u pacjentów podwyższonego ryzyka, np. otrzymujących antykoagulanty lub w okresie okołooperacyjnym. WYSOCE SELEKTYW N E (W YBIÓRCZE) INHIBITORY C0X-2

Inaczej zwane są koksybami (dostępny jest jedynie celekokosyb). Leki z tej grupy znacznie rzadziej wywoływały ob­

jawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, ale z badań z kontrolą placebo wynikło, że zwiększają ryzyko zawału serca i udaru mózgu. W grupach leczonych rofekoksybem obserwowano 5-krotnie częstsze zawały mięśnia sercowego, co praw dopodobnie odzwierciedla ryzyko po­ wikłań sercowo-naczyniowych u osób predysponowanych. Ma to związek z preferencyjnym hamowaniem syntezy prostacykliny w śródbłonku, bez jednoczesnego hamowania syntezy trom boksanu w płytkach krwi. Dlatego zakrzepica wewnątrznaczyniowa jest najistotniejszym czynnikiem przyczyniającym się do powikłań sercowo-naczyniowych wywoływanych przez inhibitory COX-2. Wykazano, że ha­ mowanie prostaglandyn nerkowych prowadzi do zatrzyma­ nia sodu, potasu i wody, a w konsekwencji do hiperkaliemii, obrzęków i pogorszenia kontroli ciśnienia tętniczego. Blokowanie syntezy prostacykliny może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek. U dow odniono też, że wybiór­ cze hamowanie COX-2 w fazie rezolucji stanu zapalnego wydłuża proces gojenia i zwiększa ryzyko powikłań. Wyniki kontrolowanych badań klinicznych zdecydowały o wycofa­ niu ze sprzedaży rofekoksybu, waldekoksybu i znacznym ograniczeniu wskazań do stosowania celekoksybu. Celekoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego, chorobą naczyń mózgowych oraz niewydolnością serca w stopniu NYHA IIIV. Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, nikotynizmem) oraz z miażdżycą zarostową tętnic obwodo­ wych mogą być leczeni celekoksybem tylko po wnikliwym rozważeniu celowości takiej terapii. Częstość działań niepo­ żądanych leku jest proporcjonalna do jego dawki.

OBRAZ KLINICZNY USZKODZENIA NEREK POD WPŁYWEM NLPZ Zahamowanie przez NLPZ syntezy PGE 2 i PGI2 może się przyczyniać do rozwoju zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, ostrej niebakteryjnej nefropatii cewkowo-śródmiąższowej, ostrej i przewlekłej martwicy brodawek nerkowych, ostrego uszkodzenia nerek i rozwoju przewlekłej choroby nerek oraz zespołu nerczycowego, który współistnieje zwykle ze zmianami o typie ostrej nefropatii śródmiąższowej. Do rzadkości należy natomiast zajęcie kłębuszków nerkowych i zespół nerczycowy bez współistniejących zmian cewkowośródmiąższowych. Pod wpływem NLPZ może dochodzić też do zaostrzenia objawów niewydolności serca, wzrostu ciśnienia tętniczego, powstania obrzęków obwodowych oraz rozwoju ciężkiej hiperkaliemii, zwłaszcza jeśli chory przyj­ muje inhibitory ACE lub sartany. Objawy nefrotoksycznego działania NLPZ zestawiono w tabeli 5. Uszkodzenie kłębuszków nerkowych może być wykryte jeszcze na poziom ie subklinicznym na podstawie wzrostu wydalania z m oczem markerów uszkodzenia kłębuszków nerkowych - albuminy, transferyny i IgG, oraz markera uszkodzenia kanalików nerkowych - ai-m ikroglobuliny i N-acetylo-P-D-glukozaminidazy.

• Ostra niebakteryjna nefropatia śródmiąższowa Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jedną z najważniej­ szych przyczyn ostrej niebakteryjnej nefropatii śródmiąż­ szowej o podłożu immunologicznym. Ponad 70% przy­ padków przebiega z białkomoczem rzędu nerczycowego. W mikroskopie elektronowym zwykle stwierdza się w kłębuszkach nerkowych zmiany o charakterze zmian minimal­ nych. Cechą charakterystyczną jest rozwój nefropatii po długim, zwykle kilkumiesięcznym stosowaniu tych leków. Krwinkomocz jest zwykle niewielki, a uogólnione objawy alergiczne (gorączka, pokrzywka, eozynofilia i wzrost stęże-

Tabela 5. Objawy nefrotoksycznego działania NLPZ

Tabela 7. Cechy ostrej niewydolności nerek wywołanej stosowaniem NLPZ

Ostre uszkodzenie nerek

Przebiega ze skąpom oczem

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek na tle nadwrażli­ wości z tworzeniem się ziarniniaków

Zwykle pojawia się w ciągu kilku dni od zażycia leku

Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej

Hiperkaliemia jest nieproporcjonalna do stopnia niewy­ dolności nerek

■ retencja sodu i wody: obrzęki i nadciśnienie

Niskie frakcjonowane wydalanie sodu (3,5g/24 h

>90%

10 m g/dl

1,5%

3,7o/o

Objawy nadwrażliwości (np. wysypka)

nia IgE w surowicy) obserwuje się tylko u 10% chorych. Ryzyko ostrej niebakteryjnej nefropatii śródmiąższowej ro­ śnie po 50 r.ż., praw dopodobnie w związku z coraz częst­ szym z wiekiem przyjmowaniem NLPZ, i zależy od rodzaju preparatu (najczęściej winne są fenoprofen i naproksen). Najczęściej objawy ostrej niebakteryjnej nefropatii śród­ miąższowej ustępują po odstawieniu NLPZ. Kliniczną cha­ rakterystykę ostrej niebakteryjnej nefropatii śródmiąższowej wywołanej NLPZ i jej porównanie z postacią rozwijającą się w wyniku stosowania innych leków przedstawia tabela 6.

• Ostre uszkodzenie nerek Ostre uszkodzenie nerek wywołane przez NLPZ stanowi około 16% wszystkich przypadków polekowej ostrej niewy­ dolności nerek. Spowodowana jest zaburzeniami przepły­ wu nerkowego wskutek zahamowania syntezy PGE 2 i PGI 2, czego skutkiem jest zwiększenie napięcia naczyniowego, działanie antynatriuretyczne, antydiuretyczne i antyreninowe. Przewaga czynników obkurczających naczynia pro-

Czynnościowymi wykładnikami tych zmian morfologicz­ nych są: ■ spadek filtracji kłębuszkowej i frakcji filtracyjnej ■ spadek efektywnego przepływu osocza ■ zmniejszenie się współczynnika osmolarności moczu względem osocza, a więc zdolności zagęszczania moczu. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek wywoływanej stosowaniem NLPZ przedstawia tabela 8, natom iast charakterystyczne cechy kliniczne tabela 7. Ro­ kowanie pogarsza nadm ierne zmniejszenie efektywnej obję­ tości krwi krążącej, spowodowane np. krwotokiem, hipoalbum inem ią lub utratą sodu. D o podobnego zmniejszenia objętości płynów wewnątrznaczyniowych dochodzi także w zaawansowanej zastoinowej niewydolności serca oraz zdekompensowanej marskości wątroby z wodobrzuszem.

• Pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego Niesteroidowe leki przeciwzapalne są podstawową grupą leków, których stosowanie może osłabiać wpływ leczenia przeciwnadciśnieniowego, głównie przez osłabienie działa­ nia prostaglandyn nerkowych. Prostacyklina, produkowana w korze nerki, warunkuje relaksację mięśniówki gładkiej naczyń, zmniejszenie oporu naczyniowego kłębuszka oraz natriurezę, natom iast PGE 2, powstająca w rdzeniu, bezpo­ średnio nasila natriurezę przez hamowanie cewkowej reabsorpcji sodu i wody i pośrednio przez hamowanie odpo­ wiedzi na wazopresynę. W zrost ciśnienia tętniczego obserwowano zarówno u osób z nieleczonym nadciśnieniem, jak i wśród leczo­ nych hipotensyjnie oraz osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Szczególnie narażeni są pacjenci rasy czarnej, w podeszłym wieku oraz z przewlekłym uszkodzeniem ne­ rek. Wykazano, że kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg nie pogarsza kontroli ciśnienia tętniczego u chorych z nad­ ciśnieniem tętniczym, a istotnie zmniejsza ryzyko zawało serca, głównie u mężczyzn (o 42%), ale zwiększa ryzyko niewielkich krwawień, szczególnie u kobiet. Inne NLPZ mogą jednak podwyższać ciśnienie tętnicze. Największy wzrost średniego ciśnienia tętniczego wyka­ zano w przypadku leczenia indom etacyną - o 3,59 m m Hg i naproksenem - o 3,74 m m Hg. Najsilniej NLPZ hamowały wpływ hipotensyjny beta-adrenolityków, najsłabiej interfe-

Tabela 8. Czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek wywołanej NLPZ Postać ze zmniejszeniem efektywnej objętości krwi krążącej Marskość wątroby Przewlekła niewydolność serca Zespół nerczycowy Posocznica Krwotoki Zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego (bie­ gunka, wymioty, uwięzienie płynu w trzeciej przestrzeni) Leczenie diuretykami

Postać z prawidłową lub zwiększoną efektywną objętością krwi krążącej Przewlekła niewydolność nerek Ostre kłębuszkowe zapalenia nerek

NEFROPATIA ANALGETYCZNA

• Definicja Nefropatia analgetyczna to przewlekła choroba nerek wy­ nikająca z przyjmowania przez wiele lat skojarzenia leków przeciwbólowych (przynajmniej dwa analgetyki + kodeina/ kofeina). Charakteryzuje się martwicą brodawek nerkowych i przewlekłym śródmiąższowym zapaleniem nerek, które prowadzą do postępującego spadku filtracji kłebuszkowej. Nefropatia analgetyczna jest postacią przewlekłego niebakteryjnego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek, którego obraz histopatologiczny charakteryzuje się zani­ kiem cewek z poszerzeniem ich światła i spłaszczeniem nabłonka, obecnością włóknienia śródmiąższowego oraz nacieku komórek jednojądrzastych w okolicy cewek ner­ kowych i kłębuszków. Podobny obraz biopsji nerki obser­ wuje się w przebiegu chorób autoim m unologicznych (np. tocznia układowego), chorób hem atologicznych (np. szpiczaka), krioglobulinemii, amyloidozy, wielotorbielowatości nerek, nadciśnienia tętniczego, leczenia immunosupresyjnego, np. inhibitoram i kalcyneuryny (cyklosporyna). Ce­ chy nefropatii analgetycznej wymienia tabela 10.

Aktywne toczniowe zapalenie nerek

• Patogeneza

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

Zahamowanie syntezy prostaglandyn przez NLPZ skutkuje obkurczeniem naczyń doprowadzających, niedotlenieniem nerek, spadkiem filtracji kłębuszkowej, wzrostem reabsorpcji sodu i wody, zahamowaniem wydzielania reniny i rozwojem hipoaldosteronizmu hiporeninowego prowadzącego do hiperkaliemii. Uszkodzenie nerek, zwłaszcza rdzenia, może mieć postać zgrubienia kapilar (vasa recta), wysepkowatej martwicy komórek pętli Henlego i śródmiąższu, uszkodze­ nia śródbłonka naczyń miedniczki i moczowodu albo zmian w ukrwieniu brodawek nerkowych i ich martwicy. Martwica brodawek nerkowych, prowadząca do schyłkowej niewydol­ ności nerek, jest jedną z postaci klinicznych nefropatii anal­ getycznej. Martwica brodawek nerkowych nie jest objawem swoistym dla nefropatii analgetycznej i w rozpoznaniu róż­ nicowym należy wykluczyć inne jej przyczyny. Zmiany śródmiąższowe w przebiegu nefropatii analge­ tycznej występują tylko w późnej fazie choroby, a ponie­ waż proces zapalny nie zajmuje kolum n Bertina, wydaje się, że są procesem wtórnym do martwicy brodawek.

Podeszły wiek Nefropatia kontrastowa Nefropatia zaporowa Interakcje z innymi lekami: inhibitoram i kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), inhibitoram i ACE, triamterenem Hiperkalcemia

Tabela 9. Mechanizmy antagonizujące wpływ leczenia hipotensyjnego przez NLPZ Osłabienie rozszerzania naczyń zależnego od prostaglandyn nerkowych i bradykininy Retencja sodu i wody Nasilenie odpowiedzi na angiotensynę II Bezpośredni efekt obkurczający naczynia Uszkodzenie nerek (nerka analgetyczna)

rowały z lekami rozszerzającymi naczynia i diuretykami. Selektywne inhibitory COX-2 również mogą osłabiać dzia­ łanie leków hipotensyjnych. M echanizm y antagonizujące efekty leczenia przeciwnadciśnieniowego przez NLPZ wy­ m ieniono w tabeli 9. Możliwość wzrostu ciśnienia tętniczego w trakcie terapii NLPZ nakazuje jego monitorowanie, zwłaszcza u chorych z nadciśnieniem tętniczym. W przypadku stałego wzrostu ciśnienia i niem ożności odstawienia leków analgetycznych należy zastosować preparaty o mniejszym wpływie hipotensyjnym (kwas acetylosalicylowy, sulindak, ibuprofen), często w połączeniu z diuretykiem. Ponadto trzeba zwrócić uwagę na wpływ NLPZ na nerki spowodowany interakcjami z innymi lekami. NLPZ nasilają nefrotoksyczność inhibitorów ACE i inhibitorów kalcyneu­ ryny (cyklosporyny, takrolimusu). W skutek interakcji farmakokinetycznych zmniejszają przesączanie kłębuszkowe, co powoduje zwiększenie stężenia antybiotyków aminoglikozydowych i wzrost ryzyka uszkodzenia nerek.

• Obraz kliniczny Nefropatia analgetyczna występuje 5-7-krotnie częściej u kobiet, najczęściej w wieku 30-70 lat, z dolegliwościami bólowymi głowy, kręgosłupa, stawów lub zębów w wy­ wiadzie, z objawami choroby wrzodowej lub zaburzeń emocjonalnych. Jest typowym powikłaniem leczenia reu­ m atoidalnego zapalenia stawów niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Jednym z pierwszych objawów nefropatii analgetycz­ nej jest wczesne upośledzenie zagęszczania i zakwaszania moczu. Krwinkomocz (zwykle niewielki) występuje u ok.

Tabela 10. Cechy nefropatii analgetycznej Retencja wody i sodu - obrzęki i nadciśnienie H iponatrem ia (z rozcieńczenia) i hiperkaliemia O porność na diuretyki Możliwa współistniejąca niedokrwistość hemolityczna Martwica brodawek nerkowych (zwapnienia) W zrost ryzyka rozwoju raka dróg moczowych (po 15-20 latach u ok. 8-10% pacjentów)

30-40% pacjentów. Znacznie rzadszy jest krwiomocz i ob­ jawy kolki nerkowej związane z martwicą brodawek ner­ kowych i obturacją dróg moczowych. Jałowy ropom ocz oraz nawracające zakażenia układu moczowego dotyczą około 60-75% pacjentów. Zaprzestanie stosowania leków przeciwzapalnych prowadzi do ustąpienia krwinkomoczu i ropom oczu. U prawie 50% chorych występuje białkomocz, zwykle nieprzekraczający 1,5 g/24 h, rzadko białkomocz rzędu nerczy­ cowego. D o rzadkości należy też nadciśnienie tętnicze, które obserwuje się tylko w pojedynczych przypadkach. Częsta jest anemia, głównie hemolityczna albo związana z uszko­ dzeniem układu krwiotwórczego przez metabolity leków. Na stopień niedokrwistości może także wpływać zwiększona utrata krwi przez przewód pokarmowy oraz niedobór erytropoetyny w przebiegu przewlekłej choroby nerek.

lu do reaktywnego m etabolitu, wchodzącego w reakcję ze zredukowanym glutationem , niezbędnym do detoksykacji metabolitów paracetamolu. Przy równoczesnym przyjmo­ waniu paracetam olu i ASA w korze oraz brodawkach nerek zwiększa się stężenie salicylanów, które redukują glutation. Aktywne m etabolity paracetam olu zwiększają produkcję nadtlenków lipidów, co sprzyja arylacji białek komórko­ wych brodawek nerkowych i martwicy brodawek. Szczególnie narażeni na rozwój nefropatii analgetycznej są pacjenci łączący paracetam ol z ASA i z preparatami za­ wierającymi kodeinę lub kofeinę. M echanizm działania ko­ feiny na nerki nie został na razie jednoznacznie wyjaśniony. Praw dopodobnie hamuje czynność fosfodiesterazy, prowa­ dząc do wzrostu stężenia cAMP w komórce, a że zarazem zwiększa dostępność jonów wapnia w cytoplazmie, może uszkadzać komórki cewek nerkowych.

• Epidemiologia

• Rozpoznawanie

Nefropatię analgetyczną może wywołać każdy niesteroidowy lek przeciwzapalny i paracetamol. Najczęściej ma zwią­ zek z kojarzeniem różnych NLPZ, zwłaszcza jeśli jednym z nich jest fenacetyna. Ryzyko zachorowania zależy od cza­ su stosowania i dawki NLPZ lub paracetam olu (zwiększo­ ne jest przy codziennym stosowaniu przez ponad rok lub przyjmowaniu leków w dużych ilościach, rzędu 2 kg kwasu acetylosalicylowego lub fenacetyny w ciągu kilku lat). W Stanach Zjednoczonych częstość rozwoju schyłko­ wej niewydolności nerek z pow odu nefropatii analgetycznej ocenia się na 1,7-10%, w Europie - na 2-21% (rocznie 1,7/1000 osób nadużywających analgetyków). U 8-10% chorych po 15-20 latach zażywania NLPZ rozwija się no­ wotwór wywodzący się z nabłonka dróg moczowych.

Podstawowymi m etodam i diagnostycznymi są urografia, ul­ trasonografia i tomografia komputerowa. W pierwszej fazie choroby, tzw. martwicy in situ, w której nie ma jeszcze zmian śródmiąższowych i oddzielania się brodawek nerko­ wych, rozpoznanie za pom ocą dostępnych technik obrazo­ wania może być niemożliwe. W późniejszych stadiach, kiedy dochodzi do zwapnienia brodawek nerkowych, pom ocna jest ultrasonografia, nato­ miast przy oddzieleniu się martwiczej brodawki nerkowej - urografia. U chorych z przewlekłą chorobą nerek złotym standardem diagnostycznym jest tomografia komputerowa bez środka kontrastującego. Zmniejszenie wielkości obu nerek z nierównymi, pozaciąganymi obrysami i zwapniałe brodawki nerkowe wskazują na nefropatię analgetyczną z 85% czułością i 93% swoistością. Takie objawy jak jało­ wy ropopm ocz, bakteriom ocz, białkomocz, nadciśnienie i anemia są mniej swoiste.

PARACETAMOL I KWAS ACETYLOSALICYLOW Y

Po wycofaniu z rynku najbardziej szkodliwej fenacetyny pro­ wadzone są liczne badania nad bezpieczeństwem paraceta­ molu. W warunkach prawidłowych jest on metabolizowany w wątrobie i nerkach przy współudziale cytochromu P-450. Przyjmuje się, że u osób z prawidłową czynnością wątroby paracetamol w dawkach terapeutycznych nie jest toksyczny. Duże dawki paracetamolu mogą uszkadzać komórki cewek proksymalnych i prowadzić do ostrej niewydolności nerek, czasem współistniejącej z uszkodzeniem wątroby. Duża czę­ stość nefropatii analgetycznej i wyższa śmiertelność osób zażywających paracetamol może mieć związek z tym, że przyjmują go przede wszystkim osoby obciążone większym ryzykiem powikłań: starsze, z niewydolnością serca, nadci­ śnieniem tętniczym, zmniejszonym G FR Kwas acetylosalicylowy należy do najpowszechniej sto­ sowanych leków. Z większości badań wynika, że wpływ ASA na filtrację kłębuszkową i nerkowy przepływ krwi u osób zdrowych jest nieistotny i przemijający. W ykazano jednak, że u pa­ cjentów z chorobam i układu krążenia, wątroby lub nerek ASA ma istotny klinicznie wpływ na przepływ i przesącza­ nie kłębuszkowe. U pacjentów z zaawansowaną niewydol­ nością w ątroby i z chorobam i układu krążenia, zwłaszcza z przewlekłą niewydolnością serca, po dużych dawkach kwasu acetylosalicylowego GFR m oże się zmniejszyć nawet o połowę. D o ostrej niewydolności nerek po ASA docho­ dzi jednak rzadko, nawet u chorych z czynnikami ryzyka. Ryzyko powikłań nerkowych jest większe przy kojarze­ niu ASA z innymi NLPZ lub paracetamolem. Stężenie pa­ racetam olu w brodawkach nerkowych jest prawie 5-krotnie większe niż w innych tkankach. Hydroperoksydaza prostaglandynowa (składnik kompleksu syntazy prostaglandynowej H) bierze udział w reakcji przekształcania paracetamo-

• Profilaktyka Zapobieganie nefropatii analgetycznej polega na: ■ stosowaniu NLPZ tylko w uzasadnionych przypadkach ■ niestosowaniu fenacetyny ■ unikaniu łączenia analgetyków, zwłaszcza w skojarzeniu z kofeiną ■ odpowiednim nawodnieniu przed włączeniem i w trak­ cie leczenia NLPZ ■ m onitorow aniu stężenia kreatyniny we krwi w trakcie terapii ■ ostrożnym i pod ścisłą kontrolą stosowaniu NLPZ u osób ze zwiększonym ryzykiem powikłań nerkowych ■ natychmiastowym odstawieniu NLPZ przy pierwszych objawach nefrotoksyczności.

• Leczenie W leczeniu nefropatii analgetycznej najistotniejsze jest od­ stawienie NLPZ, odpowiedni bilans płynów (właściwe na­ wodnienie) i włączenie leczenia nefroprotekcyjnego, ham u­ jącego progresję do przewlekłej choroby nerek. Wskazana może być także konsultacja psychologiczna, a nawet psy­ choterapia ułatwiająca chorem u rezygnację ze stosowania leków analgetycznych. Bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowanie leków obkurczających naczynia oraz palenie ty­ toniu ze względu na jego wpływ na naczynia nerkowe. Istotną rolę w profilaktyce ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek odgrywa leczenie zakażenia układu m o­ czowego, pogarszającego przebieg choroby i rokowanie, a w przypadku kolki nerkowej spowodowanej wydalaniem martwiczej brodawki nerkowej - podanie leków rozkurczo­ wych, a jeśli to konieczne - leczenie urologiczne polegające

na odblokowaniu odpływu m oczu. Badania kliniczne nie potwierdziły zasadności stosowania leków rozkurczających naczynia, np. prostaglandyn.

Tabela 11. Czynniki ryzyka uszkodzenia nerek pod wpływem aminoglikozydów Zależne od leku

NEFROTOKSYCZNOŚĆ AMINOGLIKOZYDÓW

■ rodzaj leku i czas trwania terapii ■ sposób dawkowania i sumaryczna dawka leku

Do kolejnej grupy leków o bezpośrednim działaniu nefrotoksycznym należą antybiotyki z grupy aminoglikozydów. Takie leki jak gentamycyna, netylmycyna, amikacyna, tobramycyna, neomycyna, sisomycyna i inne, wysoce skuteczne wobec bakterii Gram- i niektórych Gram+, w niewielkim stopniu wiążą się z białkami nośnikowymi i w formie niezmetabolizowanej, w stanie prawie niezm ienionym (90-99%) wydzielane są do m oczu na drodze filtracji kłębuszkowej, a następnie wchłaniane zwrotnie w cewkach proksymalnych. Kinetykę aminoglikozydów przedstawia model trójkom partmentowy. Składają się na nią: ■ faza a - dystrybucja do tkanek (T 1/2 15-30 min) ■ faza P - filtracja w nerkach (T 1/2 1,5-3,0 h) ■ faza y - wydalenie z miąższu nerkowego - okres półtrwania wynosi aż 35-700 godzin!

■ wcześniejsze stosowanie aminoglikozydów ■ wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych Związane z chorym ■ obniżenie całkowitej lub efektywnej objętości krwi krążącej ■ obniżenie stężenia potasu ■ endotoksemia ■ otyłość ■ niedokrwienie nerek lub wcześniejsze choroby nerek ■ choroby wątroby ■ podeszły wiek

W przypadku długotrwałego stosowania może dojść do ku­ mulacji leku w korze nerki i osiągnięcia stężenia 50-100-krotnie większego niż w surowicy. Aminoglikozydy cechuje mała roz­ piętość między dawką leczniczą a toksyczną, dlatego stosunko­ wo często obserwuje się uszkodzenia funkcji nerek. Wskaźni­ kiem nefrotoksycznego działania aminoglikozydów są: ■ białkomocz ■ enzymuria (wzrost wydalania enzymów rąbka szczo­ teczkowego - gamma-glutamylotranspeptydazy, alaninoaminopeptydazy, i lizosomalnych - N-acetylo-0-Dglukozaminidazy, 0 -galaktozydazy oraz Ji-glukuronidazy) ■ zmniejszenie ciężaru właściwego m oczu ■ wałeczkomocz ■ krwiomocz ■ zaburzenia diurezy (oliguria lub poliuria) ■ glukozuria i am inoacyduria ■ spadek filtracji kłębuszkowej ■ wzrost stężenia m ocznika i kreatyniny we krwi. Czynniki zwiększające ryzyko uszkodzenia nerek pod wpływem aminoglikozydów przedstawia tabela 11 .

PATOFIZJOLOGIA Procesy biochem iczne prowadzące do uszkodzenia kom ó­ rek kanalikowych oraz zaburzeń kłębuszkowych są słabo poznane i praw dopodobnie mogą być związane ze zmia­ ną przepuszczalności błony komórkowej. Aminoglikozydy hamują fosfolipazę A i C , sfingomielinazy i ATP-azy oraz powodują zmiany funkcji m itochondriów i rybosomów. Ponieważ aminoglikozydy są silnymi kationam i, mają zdol­ ność do oddziaływania z anionowymi fosfolipidami i mogą upośledzać syntezę autakoidów oraz przekaźników drugie­ go rzędu, takich jak prostaglandyny, fosforan inozytolu i diacyloglicerol. Około 30% przesączonego w kłębuszkach leku wiąże się z ujemnie naładowanymi, kwaśnymi fosfoinozytolowymi składnikami błon nabłonka szczoteczkowego kanalika proksymalnego. U podstawy mikrokosmków rąbka szczoteczkowego cewki proksymalnej tworzą kompleks z receptorem kationo­ wym - megaliną. Kompleks ten jest wchłaniany wraz z pęche­ rzykami pinocytarnymi i transportowany do wnętrza komórki, żeby po około 30-60 minutach ulec fuzji z lizosomami. Aminoglikozydy hamują lizosomalną fosfolipazę A i C i sfingomielinazę, co doprowadza do akumulacji niestra-

■ płeć żeńska ■ cukrzyca ■ wstrząs ■ kwasica ■ zażywanie leków zwiększających nefrotoksyczność aminoglikozydów (cefalosporyny nasilają nefrotok­ syczność aminoglikozydów; jednoczesne stosowanie z wankomycyną nasila nefrotoksyczność obu leków; ryzyko uszkodzenia nerek rośnie przy jednoczesnym stosowaniu z amfoterycyną B, cyklosporyną, cysplatyną, metoksyfluranem, acyklowirem, fiirosemidem i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi) wionych lipidów i tworzenia ciałek mieloidalnych oraz obrzmienia lizosomu. W dalszym etapie może dojść do uszkodzenia błony lizosomu i przedostania się do cytoplazmy enzymów lizosomalnych oraz antybiotyku. W wyniku działania toksycznego liczba i wielkość mi­ krokosmków nabłonka szczoteczkowego kom órek kanalika zmniejsza się, m itochondria obumierają, cytoplazma ulega zwyrodnieniu wodniczkowemu, m oże dojść do martwicy nabłonków i rozpadu komórek. W m itochondriach kom ó­ rek cewek dochodzi ponadto do powstania reaktywnych form tlenu, m.in. nadtlenku wodoru. Aminoglikozydy mogą wywołać reakcję nefrotoksyczną, nawet zastosowane we właściwej dawce leczniczej, dlatego istotnego znaczenia nabiera wczesne wykrywanie takiego działania, monitorowanie stężenia leków w surowicy pod­ czas leczenia i modyfikowanie dawki leku w zależności od stopnia wydolności nerek.

OBRAZ KLINICZNY Klinicznie nefrotoksyczność ujawnia się w 5-10 dobie od wdrożenia aminoglikozydu i zwykle prowadzi do nieoligurycznej ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypad­ kach do ostrej niewydolności nerek dochodzi jednak do­ piero pod koniec lub po zakończeniu terapii. U chorych leczonych aminoglikozydami dosyć często stwierdza się tubulopatię, przejawiającą się zwiększoną nerkową utratą jo­ nów potasu, magnezu i wapnia. W jej wykrywaniu pom oc­ ne jest oznaczenie stężenia N-acetylo-{5-D-glukozaminidazy i P2-mikroglobuliny w moczu.

Tabela 12. Cechy uszkodzenia nerek wywołanego stosowaniem aminoglikozydów

Tabela 13. Dawkowanie aminoglikozydów (genta- i tobramycyny)

Nieoliguryczna ostra niewydolność nerek

GFR >70m l/m in - 1 m g/kg m.c. co 8-12 h

Powolna poprawa funkcji nerek po kilku tygodniach

GFR 50-70 m l/m in - 1 m g/kg m.c. co 12-16 h

Uszkodzenie kanalików proksymalnych: enzymuria, białkom ocz o niewielkim nasileniu, glikozuria

GFR 30-50 m l/m in - 1 m g/kg m.c. co 24 h

Hipom agnezem ia

GFR 5-10 m l/m in - 0,5 m g/kg m.c. co 48 h

Hipokalcem ia

W przypadku leczenia nerkozastępczo metodą hemodia­ liz dawkę podajemy po hemodializie 0,5-1 m g/kg m.c.

Hipokaliem ia Wzrost aktywności w moczu enzymów rąbka szczoteczko­ wego oraz enzymów lizosomalnych komórek nabłonka cew­ kowego wyprzedza obniżenie filtracji kłębuszkowej średnio o 5-7 dni i jest wczesnym markerem nefrotoksyczności ami­ noglikozydów. Cechy charakterystyczne uszkodzenia nerek wskutek stosowania aminoglikozydów przedstawia tabela 12.

PROFILAKTYKA Zapobieganie uszkodzeniu nerek przez aminoglikozydy polega na: ■ stosowaniu preparatów o najsłabszych właściwościach nefrotoksycznych (najsilniej nefrotoksycznym lekiem jest gentamycyna, najmniej - netylmycyna) ■ podawaniu aminoglikozydów w jednej dawce dobowej - wykazano, że lek działa wtedy równie skutecznie jak w dawkach podzielonych, ale o prawie 25% mniejsze jest ryzyko uszkodzenia nerek ■ m onitorow aniu stężenia leku w surowicy i modyfikowa­ niu dawki na podstawie wyniku oznaczenia ■ właściwym nawodnieniu w trakcie leczenia aminoglikozydami. Schemat dawkowania aminoglikozydów uwzględnia zmniejszenie dawek i wydłużanie odstępów między kolej­ nymi dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. Przy­ kładowy sposób dawkowania przedstawia tabela 13. Dawkowanie leków u chorych z upośledzoną funkcją nerek wymaga szczególnej uwagi i zależy od oceny funk­ cji nerek na podstawie GFR oszacowanego ze skróconego wzoru M DRD lub Cockcrofta-Gaulta.

GFR 10-30 m l/m in - 0,5 m g/kg m.c. co 24 h

W trakcie leczenia dializacyjnego zapalenia otrzewnej am inoglikozydy podajem y do dializatu (dawka dobo­ wa 0,6 m g/kg m.c.) Dawkę leku wylicza się, wykorzystując wzór: Dawka u osoby klirens kreatyniny x dawka zwykła w me z upośledzoną = --------———— funkcją nerek 120 M / m in) „Dawka zwykła” to dawka stosowana u osób z wydol­ nymi nerkami. W ostrej niewydolności nerek klirens kreatyniny mierzo­ ny na podstawie zbiórki m oczu lub szacowany na podsta­ wie stężenia kreatyniny jest zwykle zawyżony. Zaleca się m onitorowanie stężenia aminoglikozydu w su­ rowicy lub w pełnej krwi i modyfikację leczenia w zależno­ ści od wyniku. Dotyczy to także innych leków o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, glikozydy naparstnicy, leki przeciwdrgawkowe). Najczęściej oznacza się stężenie szczytowe, mierzone po jednej lub dwóch godzinach po podaniu doustnym albo 30-60 m inut po parenteralnym przyjęciu leku, i najniższe stężenie, bez­ pośrednio przed podaniem kolejnej dawki leku. Sposób dawkowania leków u pacjentów z niewydolno­ ścią nerek w zależności od klirensu kreatyniny, a także u chorych hem odializow anych i leczonych dializą otrzew­ nową om ów iono szczegółowo w rozdziale: „Zasady sto­ sowania leków u pacjentów leczonych nerkozastępczo” w podręczniku pod redakcją prof. B. Rutkowskiego „Le­ czenie nerkozastępcze”.

Nerki u osób w podeszłym wieku ZBIGNIEW ZDROJEWSKI

WSTĘP Polska już od lat 60. ubiegłego stulecia zalicza się do kra­ jów starych demograficznie. W 2006 r. odsetek osób po 60 r.ż. szacowano na 17, 6 % (6 , 7 min), a po 65 r.ż. na 13, 5% (5, 1 min). Przewiduje się, że w najbliższych latach nastąpi gwałtowne przyspieszenie procesu starzenia się polskiej po­ pulacji. W 2030 r. będzie tu żyć 8 , 5 min ludzi po 65 r.ż. (23, 8 % populacji ogólnej). Jest to z pewnością efekt ogól­ nego postępu cywilizacyjnego, poprawy warunków pracy i życia oraz rozwoju medycyny. Niemałą zasługę należy przypisać rozwojowi nefrologii i powszechnemu dostępowi do leczenia nerkozastępczego. O d wczesnej dorosłości ludzie narażeni są na skrycie po­ stępujące i coraz liczniejsze choroby przewlekłe, jak miaż­ dżyca, choroby zwyrodnieniowe, osteoporoza, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i otępienie. Często nakładają się one na proces fizjologicznego starzenia. Zmiany związane z wie­ kiem prowadzą do postępującego, najczęściej skokowego nieodwracalnego zmniejszania się zasobów tkankowo-narządowych organizm u i utajonych lub jawnych ograniczeń czynności narządów. Deficyty funkcjonalne przejawiają się nie tylko w zajętych procesem chorobow ym narządach, ale przekładają się na funkcjonowanie całego ludzkiego organi­ zmu w sferze fizycznej, psychicznej i społecznej.

GENETYCZNE UWARUNKOWANIA STARZENIA NEREK Starzenie się człowieka zdeterminowane jest genetycznie, ale zależy też od czynników środowiskowych i chorób. D obrze poznano zmiany w strukturze i funkcji nerek związane ze starzeniem u zwierząt doświadczalnych. U ludzi w pode­ szłym wieku udokum entow ano upośledzenie wielu funkcji nerek. Analizując ostrożnie wyniki badań eksperymentalnych m ożna stwierdzić, że proces starzenia zależy też od płci. Androgeny przyspieszają go, natom iast estrogeny działają protekcyjnie. Ważnym elementem jest liczba nefronów, uwarunkowa­ na w pewnym stopniu genetycznie. Zmniejszenie liczby ne­ fronów o 30% przyspiesza przerost kłębuszków, wywołuje hiperfiltrację i nadciśnienie, a ich konsekwencją jest szkli­ wienie kłębuszków nerkowych. Kluczową rolę w starzeniu zwierząt doświadczalnych ma gen SMP50. Odpowiedzialny jest za produkcję biał­ ka SMP30 (senescence marker protein 30) występującego w wątrobie i cewkach proksymalnych. Jego ekspresja z wie­ kiem się zmniejsza. Myszy pozbawione tego genu wykazują przyspieszone objawy starzenia cewek proksymalnych. Interesujące są również związki procesów starzenia z nowo odkrytym genem klotho, wykazującym wysoką eks­ presję w nerkach. Ma on niewątpliwy związek z gospodarką wapniowo-fosforanową, syntezą aktywnej postaci witaminy D 3 oraz układem renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i jego wpływem na uszkodzenie nerek. Istotnym czynnikiem wpływającym na uszkodzenie ne­

rek jest rasa. Wykazano, że Afroamerykanie są szczególnie narażeni na stwardnienie nerek związane z nadciśnieniem tętniczym.

ZMIANY W BUDOWIE NEREK ZACHODZĄCE WRAZ Z WIEKIEM Jak wynika z tabeli 1, zmiany inwolucyjne w wieku pode­ szłym dotyczą wszystkich struktur nerki, ale przede wszyst­ kim naczyń korowych. Prowadzą do zmian w pozostałych strukturach nerki, są też jedną z przyczyn rozwoju lub ak­ celeracji nadciśnienia tętniczego i nefropatii niedokrwien­ nej. Stopniowo zmniejszają się rozmiary i masa nerek, choć tem po tych zmian jest osobniczo zróżnicowane. Ubytek czynności nerek najszybciej postępuje u chorych z inny­ mi czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia, otyłość, nikotynizm. W związku z rozwojem ogólnoustrojowych zmian miaż­ dżycowych w nerkach może dochodzić do zatorów cho­ lesterolowych, mikrozawałów i powstawania blizn w miąż­ szu. Wszystkie zmiany naczyniowe prowadzą do szkliwienia kłębuszków nerkowych, najwyraźniejszego w zewnętrznej warstwie korowej, z lokalnym zanikiem cewek i włóknieniem śródmiąższowym. Następstwem kompensacyjnego przerostu kłębuszków rdzeniowych i hiperfiltracji jest ich segmentalne, a potem globalne szkliwienie. W populacji do 50 r.ż. liczba kłębuszków nerkowych nieczynnych z pow odu stwardnienia lub zeszkliwienia nie przekracza 10%. Z wiekiem ten odsetek systematycznie wzrasta. Zmiany te istotnie utrudniają interpretację biopsji nerki, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku z cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym. Włóknienie tkanki śródmiąższowej jest spowodowane przede wszystkim pierwotnymi zmianami w naczyniach ner­ kowych, kłębuszkach oraz cewkach nerkowych, z ekspresją fibronektyny i TGF-J3. Zmiany cewkowe, głównie cewek prok­ symalnych, polegają m.in. na skróceniu ich długości oraz znacznym zmniejszeniu pojemności. Z wiekiem ulegają one zanikowi - zmniejsza się ich liczebność. W cewkach poza tym tworzą się uchyłki, z których mogą powstawać cysty pro­ ste. W błonach podstawnych kłębuszków nerkowych i cewek może występować ogniskowe pogrubienie. Zmiany te spowo­ dowane są gromadzeniem kolagenu typu IV i zmniejszeniem aktywności metaloproteinaz. Są dane, żeby podejrzewać związek przyczynowy mię­ dzy hipoksją i włóknieniem śródmiąższowym a zwiększoną ekspresją genów indukowanych hipoksją H IF (hypoxia-inducible factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) i GLUT1 (glucose transporter- 1). Produkty zaawansowanej glikacji (AGE - advanced glycation end-products) odgrywają kluczową rolę w rozwoju nefropatii cukrzycowej. Za pośrednictwem receptorów (RAGE) wiążą się z kom órkam i mezangialnymi, aktywu­ jąc czynnik jądrowy NF-kB i ekspresję genów czynników prozapalnych. Zestawienie komórkowych mechanizmów biorących udział w uszkodzeniach nerek związanych ze sta­ rzeniem przedstawiono w tabeli 2 .

Cały ten obraz zmian morfologicznych jest czasami na­ zywany nefropatią związaną z wiekiem (old age nephropa­ thy). Nie wszyscy zgadzają się z istnieniem tak zdefiniowa­ nego zespołu chorobowego, nie ma natom iast wątpliwości, że następstwem zmian organicznych są zaburzenia czynno­ ściowe, które omówimy dalej.

ZMIANY W CZYNNOŚCI NEREK ZACHODZĄCE WRAZ Z WIEKIEM Zmiany czynności nerek z wiekiem zestawiono w tabeli 3, w skrótowej formie przedstawiono też ich potencjalne na­ stępstwa patofizjologiczne i kliniczne.

HEMODYNAMIKA I FILTRACJA KŁĘBUSZKOWA Przepływ krwi przez nerki z wiekiem się obniża. Dotyczy to zarówno objętości bezwzględnej, jak i rzutu serca. Po­

między 50 a 80 r.ż. przepływ krwi przez nerki obniża się niemal o połowę (z około 1000 m l/m in do 500 m l/min). Głównymi przyczynami są zmniejszenie łożyska naczynio­ wego nerek, wzmożony skurcz naczyń nerkowych w odpo­ wiedzi na czynniki wazoaktywne i zaburzenia autoregulacji. W zm ożony skurcz naczyń jest skutkiem działania angiotensyny II, wzrostu aktywności nerwów nerkowych, nasilonej produkcji endoteliny oraz niedoboru tlenku azotu i słabszej reakcji naczyń na ten związek. Zmniejszenie przepływu krwi dotyczy wybiórczo tylko kory nerek, nie ich rdzenia. O bniża się wielkość filtracji kłębuszkowej (GFR - glomerular filtration rate) ze 100 m l/m in do 65 m l/m in, na­ tomiast frakcja filtracyjna pozostaje na poziom ie 20-24%. Konieczne jest więc zmniejszenie dawki większości stoso­ wanych powszechnie leków. Następstwem ich przedaw­ kowania u ludzi w podeszłym wieku może być nasilenie objawów niepożądanych i uszkodzenie narządów (wątroby, nerek, serca, szpiku, O U N itd.).

Tabela 1. Zmiany anatomiczne i strukturalne w nerkach u osób w wieku podeszłym Obszar

Rodzaj zmiany

Nerki

Zmniejszenie wymiarów i masy

Naczynia nerkowe

Poskręcanie sieci naczyń międzypłatowych Arterioloskleroza (złogi hialinowe) naczyń wewnątrznerkowych Przerost fibroblastyczny w tętnicach łukowatych i arteriolach (intima-media) Ogniskowe pogrubienie błony podstawowej

Kłębuszki nerkowe

Spadek ogólnej liczby (o 30-50%) Postępujące szkliwienie (kłębuszki podtorebkowe szczególnie podatne na szkliwienie) Kompensacyjny przerost pozostałych kłębuszków Pogrubienie błony podstawnej i zwiększenie objętości macierzy mezangium

Śródmiąższ

Stopniowe włóknienie z niewielkim odczynem zapalnym Blizny, ogniska zawałowe

Cewki nerkowe

Skracanie długości i pojemności Zanik cewek Ogniskowe pogrubienie błony podstawnej Uchyłki cewek prowadzące do powstania torbieli prostych

Tabela 2. Komórkowe mechanizmy biorące udział w rozwoju nefropatii związanej z wiekiem Uszkodzenie

Lokalizacja/występowanie

Subkomórkowe zmiany strukturalne

Nieprawidłowość rąbka szczoteczkowego i m itochondriów Akumulacja lipofuscyny

M utacja D N A somatycznego i mitochondrialnego

Większość tkanek

Skrócenie telomerów

Częsta zmiana w replikujących się tkankach

Stres oksydacyjny

Towarzyszy m etabolizmowi beztlenowemu, stanowi zapalnemu, infekcjom Uszkodzenie białek (karbamylacja, nitrotyrozynacja) i oksydacja lipidów

Akumulacja AGE

Proces starzenia, cukrzyca Bezpośrednia toksyczność, indukcja stanu zapalnego, zwłóknienia

Nasilenie apoptozy

Uszkodzenie komórki

Zmiany ekspresji genów

Procesy hipoksji, włóknienia, stanu zapalnego

AGE (advanced glycation end-products) - produkty zaawansowanej glikacji

Tabela 3. Zaburzenia czynności nerek u osób w podeszłym wieku Czynność

Rodzaj zaburzenia

Następstwa kliniczne

Przepływ krwi przez nerki

Spadek z wiekiem o 30-50%

Skłonność do rozwoju zmian niedokrwien­ nych w nerkach

Autoregulacja

U trata lub zmiana

Predyspozycja do ostrej niewydolności nerek

Wrażliwość na czynniki wazoaktywne

Zm ieniona

Nadciśnienie tętnicze?

W zrost kurczliwości naczyń i oporu naczyniowego pod wpływem angiotensyny II, aktywności nerwów nerkowych

Szkliwienie

Spadek z wiekiem o 30-50%

U pośledzona funkcja wydalnicza

Filtracja kłębuszkowa

Zmiana farmakokinetyki leków Zagęszczanie m oczu

Spadek zdolności zagęszczania i roz­ cieńczania

Skłonność do odwodnienia lub przewodnienia

Konserwacja sodu

Spadek zdolności oszczędzania sodu

Skłonność do hiponatrem ii i hipotonii ortostatycznej

G ospodarka potasowa

Spadek ogólnej puli K+ i jego frakcji wymienialnej

Skłonność do hipo- i hiperkaliemii

Spadek aktywności układu RAA Zmniejszenie zdolności wydalania K+ Zakwaszanie m oczu

Gospodarka fosforanowo-wapniowa

Spadek zdolności zakwaszania nieza­ leżny od spadku wielkości filtracji

Rozwój niepełnej kwasicy cewkowej

Zmniejszenie maksymalnej zdolności wydalania jonu amonowego

Skłonność do jawnej kwasicy metabolicznej

Zmniejszenie reabsorpcji fosforanów

O steoporoza

Ponieważ zbiórka m oczu u chorych w podeszłym wie­ ku nastręcza trudności, zaleca się wyliczanie filtracji kłębuszkowej ze wzorów Cockcrofta-Gaulta lub skróconego M DRD (M odification o f Diet in Renal Disease). Zależność między wiekiem a klirensem inuliny i szacunkową wielko­ ścią filtracji kłębuszkowej (eGFR) wyliczoną ze skróconego wzoru M DRD przedstawia rycina 1. Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy następuje dopiero przy znacznym obniżeniu GFR, zwłaszcza u osób starszych. W procesie fizjologicznego starzenia bardzo rzad­ ko obserwuje się wzrost stężenia kreatyniny >1,3 m g/dl, pod­ czas gdy wielkość filtracji kłębuszkowej może być znacznie obniżona. Wynika to ze zmniejszonej masy mięśniowej osób w podeszłym wieku. W zory na GFR, zwłaszcza skró­ cony M DRD, są więc mało przydatne do oceny wielko­ ści filtracji kłębuszkowej u osób starszych z GFR >60 m l/ m in /1,73 m 2. W ykazano przydatność oznaczania stężenia cystatyny C dla oceny funkcji nerek i ryzyka nerkowych powikłań i zgonu u osób w podeszłym wieku, jej stężenie we krwi nie zależy bowiem od wieku, płci ani masy mięśniowej. Jest to badanie najbardziej przydatne w ocenie funkcji ne­ rek, zwłaszcza w początkowych okresach jej upośledzenia (GFR> 60 m l/m in). W grupie pacjentów w podeszłym wie­ ku stężenie cystatyny C ściśle koreluje ze stężeniem marke­ rów stanu zapalnego (kinazy kreatynowej, T N F-a, IL-6 ).

w ogóle zaburzeń czynności nerek. Jeszcze większy jest odsetek osób bez zmian funkcji cewek. Czasami zmiany uwidaczniają się dopiero w momencie wystąpienia dodat­ kowych zaburzeń ogólnoustrojowych, np. infekcji czy od­ wodnienia. Zaburzenia funkcji cewek są wypadkową opisanych wcześniej nieprawidłowości w hem odynam ice nerkowej, jak również bezpośrednim następstwem organicznych zmian w cewkach i śródmiąższu (tab. 3). Zmiany czynności dotyczą zarówno cewek proksymalnych, jak i dystalnych.

ZABURZENIA FUNKCJI CEWEK

Rycina 1. Porównanie klirensu inuliny i eGFR wg MDRD w zależności od wieku

U prawie 30% osób w podeszłym wieku nie obserwuje się

inulina

lata

Upośledzenie funkcji cewek proksymalnych polega na: ■ zmniejszeniu reabsorpcji glukozy ■ zmniejszeniu reabsorpcji fosforanów ■ zmniejszeniu maksymalnego wydalania jonu amonowego. Upośledzenie funkcji cewek dystalnych dotyczy głównie: ■ upośledzenia wchłaniania zwrotnego sodu - zmniejsze­ nia wydalania ładunku sodowego ■ zmniejszenia wydalania ładunku potasowego ■ upośledzenia zdolności zagęszczania moczu ■ upośledzenia zdolności rozcieńczania m oczu ■ upośledzenia zdolności zakwaszania moczu. Z klinicznego punktu widzenia zmiany te prowadzą do zaburzeń homeostazy. Są one obserwowane częściej niż u młodszych pacjentów przy takich dodatkowych obciąże­ niach, jak: niedostateczna podaż płynów, wymioty, biegunka, infekcja. Sprzyjają szybkiemu odwodnieniu, zaburzeniom gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasicy. Upośledzone jest wydalanie leków, co sprzyja ich przedawkowaniu

ZMIANY REGULACJI GOSPODARKI WODNO-ELEKTROLITOWEJ

• Wiek a zdolność nerek do zagęszczania moczu Z wiekiem zmniejsza się zdolność zagęszczania i rozcień­ czania m oczu, czego następstwem jest odwodnienie albo przewodnienie. To szczególnie istotne zagrożenie, zważyw­ szy na częste współistnienie u osób starszych niewydolności krążenia i upośledzenia odczuwania pragnienia. Zaburzenia te w znacznym stopniu wynikają z obniżonej odpowiedzi cewek na h o rm o n antydiuretyczny (ADH) i przedsionko­ wy peptyd natriuretyczny (ANP). •

• Wiek a regulacja stężenia sodu Zaburzeniom gospodarki wodnej towarzyszą zmiany w go­ spodarce sodowej. Następstwem utraty sodu jest zmniejsze­ nie objętości płynów wewnątrzustrojowych, co może prowa­ dzić do dalszego upośledzenia funkcji nerek. Klinicznie stan ten może się objawiać skłonnością do hipotonii ortostatycznej. Pod wpływem diety niskosodowej osoby w podeszłym wieku wydalają z moczem więcej sodu niż osoby młode (51 vs 21 m m ol/g kreatyniny). Świadczy to o braku zdolności do oszczędzania sodu. Ważną rolę w tym procesie odgrywa podwyższone stężenie ANP, który zmniejsza wchłanianie zwrotne sodu w cewkach. Dlatego osobom starszym nie na­ leży zalecać zbyt restrykcyjnego ograniczania soli w diecie.

• Wiek a regulacja stężenia potasu Zaburzenia gospodarki potasowej polegające na zmniejsze­ niu puli wymienialnego potasu są szczególnie częste u ko­ biet. Z klinicznego punktu widzenia prowadzi to do rozwo­ ju hipokaliemii, zwłaszcza u osób leczonych tiazydowymi bądź pędowymi lekami m oczopędnym i. Znacznie częściej jednak w podeszłym wieku występuje hiperkaliemia. Jest ona następstwem obniżonej aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron. Czynnikiem sprzy­ jającym jest stosowanie leków interferujących z sekrecją po­ tasu w cewkach dystalnych, takich jak diuretyki oszczędza­ jące potas, inhibitory ACE lub sartany, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub {J-adrenolityki. Stosowanie tych leków, zwłaszcza w skojarzeniu, u osób starszych stwarza ryzyko groźnej dla życia hiperkaliemii. Jak wynika z badania RALES, leczenie niewydolności serca inhibitorem ACE i spironolaktonem zwiększa częstość hospitalizacji z powodu istotnej hiperkaliemii oraz liczbę zgonów. W trakcie stoso­ wania tych leków u osób w podeszłym wieku należy więc m onitorować stężenie potasu w surowicy.

• Wiek a regulacja gospodarki kwasowo-zasadowej Kolejną funkcją cewek upośledzaną z wiekiem jest zakwa­ szanie moczu. Jak przedstawiono w tabeli 3, zaburzenie to jest przy­ czyną niepełnej kwasicy cewkowej. Oznacza to, że u ludzi w podeszłym wieku nie obserwuje się odchyleń w podsta­ wowych badaniach równowagi kwasowo-zasadowej. Dopie­ ro w testach obciążeniowych, po podaniu chlorku am onu lub chlorku wapnia, ujawniają się nieprawidłowości w za­ kwaszaniu moczu. N iepełna kwasica cewkowa może bardzo łatwo przejść w jawną kwasicę m etaboliczną pod wpływem takich dodatkowych obciążeń jak infekcja, hiperkatabolizm czy odwodnienie.

• Wiek a regulacja gospodarki innymi elektrolitami Z wiekiem pojawiają się zaburzenia regulacji gospodarki fosforanowo-wapniowej, między innymi w wyniku zmian inwolucyjnych cewek nerkowych. Nerka jest narządem odpowiedzialnym za m etabolizm witaminy D 3 (cholekalcyferolu). W wątrobie pod wpływem 25a-hydroksylazy witamina D 3 przekształcana jest do 25-(OH)D3, a dal­ sza biotransform acja zachodzi w nerkach. Pod wpływem la - hydroksylazy, zlokalizowanej głównie w komórkach cewek dalszych i w mniejszym stopniu cewek bliższych, powstaje 1, 25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol, 1, 25 (O H ) 2D 3), najaktywniejszy m etabolit witaminy D 3. Z wie­ kiem następuje ograniczenie syntezy czynnego m etabolitu witaminy D 3 w nerkach (gdy GFR65 lat Rycina 2. Porównanie częstości występowania obrazów histopatologicznych biopsji nerek u pacjentów przed i po 65 r.ż. w materiale Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Gdańsku. AMYL - amyloidoza; FSGS - ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych; IgAN - nefropatia IgA; MC - choroba o typie zmian minimalnych; MPGN - błoniasto-rozplemowe zapalenie nerek; RPGN - gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek; LN - nefropatia toczniowa, MGN - mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek; MN - nefropatia błoniasta

rzewać gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie ne­ rek z obecnością półksiężyców w badaniu morfologicznym w przebiegu ziarniniaka Wegenera lub zespołu G oodpasture’a lub innych postaci zapalenia naczyń. Przy podejrzeniu ostrego kłębuszkowego zapalenia ne­ rek należy pamiętać, że u osób starszych częściej wystę­ puje ono wskutek zakażenia tkanek miękkich niż infekcji górnych dróg oddechowych, a kliniczną manifestacją jest przeważnie zespół nefrytyczny.

• Leczenie Leczenie kłębuszkowych chorób nerek w wieku podeszłym nie odbiega od stosowanego u młodszych dorosłych. Za­ leży ono w głównej mierze od zmian histopatologicznych w badaniu biopsyjnym nerki, obrazu klinicznego oraz stopnia zaawansowania choroby. Trzeba jednak pamiętać, że terapia im m unosupresyjna (glikokortykosteroidy, cyklofosfamid, azatiopryna) w wieku podeszłym częściej jest źle tolerowana i daje objawy niepożądane. Zważywszy na niepomyślne rokowanie w kłębuszkowym zapaleniu nerek z półksiężycami u osób starszych, korzyści, jakie przynosi pulsowa terapia dużymi dawkami glikokortykosteroidów z cyklofosfamidem - często poprzedzona plazmaferezą, zdają się przeważać potencjalne zagrożenia. Chorzy na submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie ne­ rek w wieku podeszłym o 33-50% gorzej odpowiadają na glikokortykosteroidy niż chorzy młodsi. W przypadku braku reakcji trzeba rozważyć inne leczenie immunosupresyjne. Szczególnego znaczenia nabiera leczenie objawowe, któ­ re w dość istotnym stopniu poprawia rokowanie w pierwot­ nym kłębuszkowym zapaleniu nerek. Polega ono na lecze­ niu hipotensyjnym i hipolipem izującym (statyny), redukcji masy ciała, właściwej kontroli gospodarki węglowodanowej, zaprzestaniu palenia tytoniu i stosowaniu diety z dużą za­ wartością antyoksydantów. Inhibitory ACE i sartany mają właściwości nefroprotekcyjne niezależne od działania hipotensyjnego. Są zalecane w leczeniu skojarzonym w maksy­ malnych dobrze tolerowanych dawkach. Trzeba jednak pamiętać, że u pacjentów w wieku po­ deszłym z kłębuszkowym zapaleniem nerek często współ­ istnieje obustronne zwężenie tętnic nerkowych, a to prze­ ciwwskazanie do stosowania tych leków. Dlatego leczenie należy wdrażać w warunkach szpitalnych, przy ścisłym m onitorowaniu stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Zaobserwowanie wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i rozwój objawów niepożądanych są wskazaniem do odsta­ wienia tych leków.

ZESPÓŁ NERCZYCOWY Rozpoznawanie zespołu nerczycowego w wieku podeszłym nastręcza trudności diagnostycznych przede wszystkim dlatego, że objawy kliniczne mogą być mylone z przewlekłyą niewydolnością serca lub niewydolnością żylną. Pod­ stawowym badaniem w zespole nerczycowym jest ogólne badanie m oczu z oznaczeniem dobowej utraty białka oraz oznaczenie białka całkowitego i album in w surowicy. Diagnozowanie zespołu nerczycowego u osób starszych należy rozpocząć od wykluczenia przyczyn wtórnych, przede wszystkim chorób nowotworowych. Czasami ze­ spół nerczycowy o wiele miesięcy wyprzedza ujawnienie się procesu nowotworowego. Biopsja nerki dostarcza wielu przydatnych informacji także u chorych w wieku pode­ szłym. Jest w miarę bezpieczna, choć częściej niż u pacjen­ tów młodszych wywołuje niewielkie krwawienie z dróg m o­ czowych. Krwiomocz po biopsji nerki jest skutkiem zmian w ścianach tętniczek związanych z procesem starzenia się i miażdżycą.

Najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego wśród pier­ wotnych glomerulopatii jest błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek i ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych. Po 80 r.ż. zwiększa się częstość występowania submikroskopowego kłębuszkowego zapalenia nerek. W nerkach osób starszych obserwuje się dużo zmian strukturalnych związanych z wiekiem. M ogą one utrudniać interpretację wyniku biopsji nerki. Zespół nerczycowy w wieku podeszłym wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Ciężkość zapalenia nerek deter­ minuje wybór postępowania leczniczego. Jeśli stężenie album iny nie przekracza 2,5 g/dl, docho­ dzi do retencji sodu i wody z jednoczesnym przesunięciem wody do przestrzeni pozanaczyniowej. Towarzyszy temu często niskie ciśnienie tętnicze, intensywne leczenie diuretykami może więc wywołać ostrą niewydolność nerek.

• Leczenie C horzy z zespołem nerczycowym wymagają normalizacji ciśnienia tętniczego (2 m g/dl w ciągu 5 lat osiągnęło mniej 25 osób. W ieloletnia obserwacja odległa w badaniu MRFIT, któ­ rej poddano ponad 322 tys. mężczyzn, potwierdziła istotną korelację między wartościami ciśnienia tętniczego m ierzo­ nego na początku badania i po 16 latach a rozwojem schył­ kowej niewydolności nerek. Skorygowane ryzyko względne wzrastało z 1,0 dla optym alnego ciśnienia tętniczego (poni­ żej 120/80 mm Hg) poprzez 1,9 dla prawidłowego wysokie­ go, 3,1 dla łagodnego, 6,0 dla umiarkowanego do 11,2 dla ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Potwierdzeniem był nie­ wielki odsetek osób z łagodnym nadciśnieniem tętniczym (140-159/90-99 mm Hg), u których po 16 latach rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek (0,34%). Liczba osób z nadciśnieniem jest bardzo duża, więc nawet niewielki od­ setek przekłada się na dużą liczebność grupy ze schyłkową niewydolnością nerek. Ponieważ progresja choroby jest powolna, tru d n o okre­ ślić, u których pacjentów rozwinie się schyłkowa niewydol­ ność nerek. U części m oże jednak współistnieć pierwotna choroba nerek zaostrzona przez nadciśnienie. U części chorych obserwuje się wzrost stężenia kreatyniny i nasile­ nie białkomoczu pom im o adekwatnej kontroli nadciśnie­ nia tętniczego. Nadal nie znam y odpowiedzi na pytania, dlaczego niektórzy są bardziej podatni na postępujące uszkodzenie nerek oraz czy jest to wpływ obciążenia ge­ netycznego, czy współistnienia pierwotnej choroby nerek zaostrzonej przez nadciśnienie? Pacjenci z nadciśnieniem, u których progresja choroby prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, rokują go­ rzej niż osoby z pierwotnym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Dotyczy to także chorych na cukrzycę. Przyczyną jest najpraw dopodobniej fakt, że jest to choroba ogólnoustrojowa, związana z patologią naczyniową.

NADCIŚNIENIE U CHORYCH DIALIZOWANYCH

• Epidemiologia Nadciśnienie tętnicze występuje u 50-90% chorych leczo­ nych hemodializami oraz u 30% chorych leczonych dia­ lizami otrzewnowymi. Nie opracowano jednoznacznych zaleceń co do optym alnych wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych dializami. N orm y te należy okre­ ślać indywidualnie, po uwzględnieniu stanu układu krą­ żenia i układu nerwowego, wieku oraz chorób współist­ niejących. Nadciśnienie u chorych w trakcie hemodializy występuje rzadziej ze względu na lepszą kontrolę wolemii niż u osób ze schyłkową niewydolnością nerek. Związek między nadciśnieniem i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych jest w tej grupie złożony i nie do końca jasny (istotny wpływ na śmiertelność ma również niskie ciśnienie tętnicze).

• Patomechanizm Do rozwoju nadciśnienia wśród pacjentów hemodializowanych mogą predysponować takie czynniki jak w przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a dodatkowo: ■ zmniejszone wydalanie sodu i wody (obniżenie stężenia sodu w dializacie obniża ciśnienie tętnicze) ■ wzrost stężenia endoteliny (obkurczającej naczynia)

■ kalcyfikacja naczyń ■ wcześniejsze nadciśnienie tętnicze. Przewodnienie jest najważniejszym czynnikiem w arunku­ jącym rozwój nadciśnienia tętniczego, ponieważ zwiększa pojemność minutową oraz opór obwodowy. O ptym alne dializowanie, szczególnie usunięcie nadm iaru sodu i wody, powoduje u 60% chorych hemodializowanych i prawie u wszystkich chorych leczonych dializami otrzewnowymi normalizację ciśnienia.

• Wpływ dializ na ciśnienie tętnicze U trudnieniem w prawidłowym m onitorow aniu nadciśnie­ nia są wahania jego wartości przed zabiegiem hemodializy i po zabiegu. Skurczowe ciśnienie tętnicze mierzone przed zabiegiem jest zawyżone o 10 m m Hg, mierzone po hem o­ dializie zaniżone o 7 mmHg. Kontrola wolemii powoduje normalizację ciśnienia tętni­ czego lub pozwala lepiej prowadzić leczenie. Szczególnie za­ leca się unikanie przyrostu masy ciała pomiędzy dializami. Ograniczenie spożycia sodu do 1000 mg dziennie zmniej­ sza pragnienie, niewielu pacjentów jednak przestrzega tych zaleceń. Nadmiar płynów jest usuwany do osiągnięcia suchej masy, czyli takiej, przy której ciśnienie tętnicze jest znorm a­ lizowane, obrzęki niewielkie, ciśnienie tętnicze przez cały zabieg hemodializy prawidłowe oraz nie stwierdza się hipo­ tonii ortostatycznej po zabiegu i wzrostu ciśnienia aż do następnego zabiegu. D o osiągnięcia suchej masy potrzeba 3-6 tygodni w przypadku osób młodych oraz 12-14 tygodni w przypadku starszych i ze zmianami naczyniowymi. D obra kontrola ciśnienia tętniczego w standardowej dia­ lizie odbywającej się 3 razy w tygodniu po 3-4 godziny bez przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych jest bardzo trudna. Najlepszym sposobem wydaje się wydłużenie czasu dializy, gdyż pozwala to na normalizację objętości płynu wewnątrzkomórkowego. ROKOWANIE U CHORYCH DIALIZOW ANYCH

Najdłuższe przeżycie chorych dializowanych osiągnięto w Tassin (Francja), gdzie stosuje się długie, powolne dia­ lizy. Ryzyko zgonu młodego pacjenta leczonego w Tassin w ciągu 10 lat dializowania jest czterokrotnie mniejsze niż pacjenta dializowanego w USA. Ryzyko zgonu 65-letniego pacjenta dializowanego w USA jest 12-krotnie większe niż 65-letniego pacjenta dializowanego w Tassin. Sucha masa według B. Charra z Tassin to taka masa po dializie, która pozwala na utrzymanie prawidłowego ciśnienia bez leku przeciwnadciśnieniowego. Według innej definicji jest to najniższa masa, jaką pacjent toleruje bez pojawienia się działań niepożądanych w czasie dializy czy też hipotonii na końcu sesji dializacyjnej. Intensyfikacja leczenia hemodializami z trzech zabiegów tygodniowo do codziennych zabiegów poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego. Prawie żaden chory leczony tą meto­ dą nie przyjmuje leków hipotensyjnych. Efekty te są wyni­ kiem nie tylko lepszej kontroli wolemii, ale również lepszej kontroli niewydolności nerek. Przeżywalność pacjentów jest wysoka w porównaniu z przeżywalnością chorych le­ czonych standardowo. Dlatego też grupa ekspertów euro­ pejskich w zaleceniach European Best Practice Guidelines z 2007 r. kładzie nacisk na wydłużenie zabiegu hemodializy u wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym, nawet m im o osiągnięcia optymalnej suchej masy. U chorych, u których stwierdza się wzrost ciśnienia tętniczego podczas dializ, częściej niż u osób z hipotonią śróddializacyjną występują powikłania sercowo-naczyniowe. Zgodnie z zaleceniami NKF K /D O Q I, optymalne ciśnie­

nie tętnicze u chorego dializowanego powinno wynosić 135/85 m m H g w dzień oraz 120/80 m m H g w nocy, doce­ lowo natomiast 110 mmHg.

NADCIŚNIENIE U CHORYCH PO PRZESZCZEPIENIU NERKI Po przeszczepieniu nerki ciśnienie tętnicze wzrasta u 6080% chorych. Zwiększone ciśnienie tętnicze skraca okres funkcjonowania przeszczepionej nerki, dlatego ważne jest utrzymanie jego prawidłowych wartości. Po przeszczepieniu nerki całkowicie lub częściowo normalizują się nawodnienie i zaburzenia wywołane schyłkową niewydolnością nerek. Czynnikam i ryzyka utrzymywania się nadciśnienia są: ■ upośledzenie czynności przeszczepu ° ostra martwica cewek nerkowych ° ostre odrzucanie przeszczepu ° przewlekła nefropatia przeszczepu ° nawrót choroby w przeszczepionej nerce ■ niewydolne własne nerki ■ leczenie inhibitoram i kalcyneuryny, steroidami ■ otyłość ■ zwężenie tętnicy nerkowej po zabiegu. Przeszczepiona nerka m oże spowodować nadciśnienie u biorcy (tzw. przeniesienie nadciśnienia) lub - u chorego z nadciśnieniem - normalizację ciśnienia. Genetyczne pod­ łoże tego zjawiska jest nieznane.

dwukrotnie podczas dwóch wizyt. W ciąży tony Korotkowa mogą być słyszalne w mankiecie do 0 m mHg, wówczas jako ciśnienie rozkurczowe należy przyjąć IV ton Korotkowa (sciszenie tonów). Zaleca się, by jako ciśnienie rozkurczowe przyjąć V fazę tonów Korotkowa (zanik słyszalności), a IV fazą (ściszenie tonów) posługiwać się tylko wtedy, gdy tony Korotkowa są wciąż słyszalne m im o osiągnięcia ciśnienia w mankiecie blisko 0 mmHg. Nadciśnienie tętnicze w ciąży obejmuje: ■ uprzednio występujące nadciśnienie, zwykle utrzymują­ ce się po upływie 42 dni od porodu (może być związane z białkomoczem) ■ nadciśnienie wywołane ciążą, które rozwija się po 20 ty­ godniu ciąży i ustępuje zazwyczaj przed upływem 42 dni od porodu (może przebiegać z białkomoczem - wtedy nosi nazwę stanu przedrzucawkowego) ■ uprzednio występujące nadciśnienie z nakładającym się nadciśnieniem wywołanym ciążą z białkomoczem; w tej postaci stwierdza się dalszy wzrost ciśnienia tętniczego oraz białkomocz >3g/24 h po 20 tygodniu ciąży ■ nadciśnienie niedające się sklasyfikować przed porodem , z objawami systemowymi lub bez, stwierdzone po 20 tygodniu ciąży, gdy wcześniejsze wartości ciśnienia tęt­ niczego są nieznane lub niepewne; ponownie ciśnienie ocenia się 42 dni po porodzie i jeśli nadciśnienie ustą­ piło, rozpoznaje się nadciśnienie wywołane ciążą, z biał­ kom oczem lub bez. W ciąży należy kontrolować stężenie kreatyniny. Ze względu na hiperfiltrację kłębuszkową nie może ono prze­ kraczać 0,7 m g/dl. Jeśli jego wartość jest wyższa, należy poszukać przyczyn upośledzonej czynności nerek.

NADCIŚNIENIE TOWARZYSZĄCE NEFROPATII CUKRZYCOWEJ Nadciśnienie jest powszechne u pacjentów z cukrzycą. W cukrzycy typu 1 występuje u 5% chorych po 10 latach choroby, u 33% po 20 latach i aż u 70% po 40 latach. Istnieje bezpośredni związek między wartościami ciśnienia tętniczego a nefropatią cukrzycową. Nadciśnienie tętnicze rozwija się zwykle po 3 latach od wystąpienia mikroalbuminurii. Stwierdza się je u 15-25% pacjentów z mikroalbum inurią i aż u 75-85% pacjentów z nefropatią cukrzycową. W cukrzycy typu 2 bardzo często pacjenci cierpią na nad­ ciśnienie tętnicze jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy. U 39% osób ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 stwierdza się nadciśnienie tętnicze, ponadto 50% chorych z nadciśnieniem jest otyłych. Wczesne rozpoczęcie leczenia nadciśnienia tętniczego jest bardzo ważne, gdyż zapobiega powikłaniom sercowo-naczyniowym, hamuje postęp niewy­ dolności nerek i retinopatii. W cukrzycy typu 2 leczenie nadciśnienia tętniczego jest równie ważne jak kontrola glikemii, a może nawet ważniejsze. W ystąpieniu nadciśnienia u osób z cukrzycą sprzyja wiele czynników: starszy wiek, długi czas trwania choroby, płeć męska, złe wyrównanie m etaboliczne, upośledzenie czynności nerek, zaburzenia hum oralne związane z hipersekrecją insuliny. O prócz nefropatii cukrzycowej u podłoża rozwoju nadciśnienia w cukrzycy leżą co najmniej trzy inne istotne czynniki: hiperinsulinemia, przewodnienie i sztyw­ ność naczyń. Na rozwój nadciśnienia m oże mieć też wpływ otyłość, zaburzenia czynności śródbłonka i układu auto­ nomicznego.

NADCIŚNIENIE A CIĄŻA Nadciśnienie w ciąży rozpoznaje się na podstawie wartości bezwzględnych ciśnienia (ciśnienie skurczowe >140 m m H g lub rozkurczowe >90 m m H g) stwierdzonych co najmniej

LECZENIE NADCIŚNIENIA W CHOROBACH NEREK

WARTOŚCI DOCELOWE CIŚNIENIA TĘTNICZEGO Zgodnie z zaleceniami ESH /ESC z 2007 r. u wszystkich chorych należy ocenić czynność nerek, gdyż stwierdzenie przewlekłej choroby nerek warunkuje wybór leku - inhi­ bitora ACE lub sartanu. Według zaleceń Polskiego Towa­ rzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) podstawowym badaniem u chorego z nadciśnieniem tętniczym jest ocena stężenia kreatyniny. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego w chorobach nerek różnią się od wartości dla populacji ogólnej (wynoszą 1 g/24. Należy pam iętać o ewentualnych działaniach niepożądanych podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron. W leczeniu skojarzonym nadciśnienia stosuje się także diuretyki i antagonistów wapnia. Najczęściej chory potrze­

buje 3-4 leków, w tym diuretyku. Jeżeli stężenie kreatyniny przekracza 2-3 m g/dl (GFR 140/90 m m H g pom im o stosowania 3 leków, w tym diuretyku) pacjent powinien zostać skierowany na konsul­ tację specjalistyczną. Pacjenci z GFR 10 latach od usunięcia guza). Szczególnym uza­ sadnieniem intensywnego m onitorow ania jest możliwość poprawy rokowania dzięki farmakoterapii celowanej i istot­ nego wydłużenia przeżycia dzięki resekcji pojedynczych przerzutów. Szczegółowe zalecenia dotyczące m onitorow ania różnią się w zależności od stadium choroby w chwili rozpoznania. Podstawą jest wywiad i badanie fizykalne ukierunkowane na wykrywanie przerzutów, badania laboratoryjne (z których najważniejsze to oznaczanie wapnia i aktywności fosfatazy alkalicznej, mogące wskazywać na przerzuty do kości) oraz TK klatki piersiowej i jamy brzusznej. Badania te wykonuje się w zależności od stopnia zaawansowania co 6, 12 albo 24 miesiące przez 5-10 lat (zależnie od wstępnego zaawan­ sowania choroby). Nie zaleca się rutynowego TK głowy 1 scyntygrafii układu kostnego, jeśli nie ma istotnych prze­ słanek klinicznych.

Rak miedniczki i moczowodu DEFINICJA Jest to rozrost nowotworowy kom órek w drogach odpro­ wadzających m ocz, najczęściej wywodzący się z nabłonka przejściowego wyściełającego drogi moczowe na całej ich długości (kielichy i miedniczki nerkowe, moczowody, pę­ cherz moczowy).

EPIDEMIOLOGIA Rak z kom órek nabłonka przejściowego (TCC - transitional celi carcinoma) jest jednym z najczęstszych nowotworów układu moczowego (i wszystkich nowotworów), zwłaszcza u mężczyzn. Najczęściej zlokalizowany jest w obrębie pę­ cherza moczowego (zapadalność ok. 20/100000, czwarte miejsce wśród nowotworów złośliwych u mężczyzn). Nowotwory zlokalizowane w miedniczkach i moczowodach stanowią zaledwie 5% wszystkich raków z komórek na­ błonka przejściowego, a rak z komórek nabłonka przejścio­ wego miedniczki nerkowej - ok. 5% wszystkich nowotworów nerek. Wyjątkiem jest występująca endemicznie nefropatia bałkańska, w przebiegu której rak miedniczki może stano­

Z najważniejszych czynników środowiskowych sprzyjają­ cych rozwojowi raka z kom órek nabłonka przejściowego wymienić należy palenie papierosów, ekspozycję zawodową na niektóre substancje chemiczne (anilinę), leki takie jak NLPZ i fenacetyna oraz chemioterapię stosowaną w no­ wotworach i chorobach z autoagresji (ifosfamid, cyklofosfamid). Ze względu na karcynogenne działanie cyklofosfamidu przy podawaniu go w dużych dawkach (pulsach) dożylnie dołącza się osłaniające śluzówkę dróg moczowych preparaty mesny. Szczególnym czynnikiem usposabiającym do karcynogenezy w drogach moczowych jest zakażenie pasożytem Schistosoma haematobium, występujące przede wszystkim w krajach tropikalnych. Rak z nabłonka przejściowego jest tą samą chorobą na różnych piętrach układu moczowego i skutkiem naraże­ nia na te same czynniki. Większość nowotworów dotyczy jednak pęcherza, głównie ze względu na zaleganie moczu i największe stężenie substancji karcynogennych. Podob­ nie jak w przypadku raka nerkowokomórkowego, w raku z komórek nabłonka przejściowego zidentyfikowano kilka anomalii genetycznych związanych z jego rozwojem i de­ cydujących o stopniu złośliwości oraz dynamice transfor­ macji (od mniej do bardziej złośliwych postaci). Najważ­ niejsze nieprawidłowości to brak lub inaktywująca mutacja genów hamujących rozwój nowotworów, zlokalizowanych na chrom osom ach 9, 13 i 17. H istopatologicznie większość raków z komórek nabłonka przejściowego zlokalizowanych powyżej pęcherza moczowego to brodawczakoraki. Nie więcej niż 10% stanowi rak płaskonabłonkowy (SCC - squ­ amous cell carcinoma), natom iast gruczolakoraki należą do rzadkości. Rycina 4 przedstawia obraz histopatologiczny raka z nabłonka przejściowego.

OBJAWY KLINICZNE W przeciwieństwie do raka nerkowokomórkowego, rak z komórek nabłonka przejściowego rzadziej przebiega bezobjawowo. W związku z kontaktem nowotworu z dro­ gami odprowadzającymi mocz w blisko 90% przypadków obecny jest krwinkomocz lub krwiomocz, występuje też (ze zmienną częstością) ból zlokalizowany w okolicy lędź­ wiowej lub wzdłuż moczowodu. Przypadkowo, przy okazji obrazowania dróg moczowych z innych wskazań, rak ten jest wykrywany nie częściej niż w 15% przypadków. Rak górnego piętra dróg moczowych, obejmujący miedniczkę oraz górny i środkowy odcinek moczowodu, daje przerzuty najczęściej do węzłów chłonnych okołoaortalnych i zlokalizowanych wokół żyły głównej dolnej, nowo­ twory dolnego odcinka m oczow odu natom iast do węzłów chłonnych miednicy. Ciekawym zjawiskiem jest rozprze­ strzenianie się tego nowotworu wzdłuż dróg odprowadza­ jących mocz: komórki raka pierwotnie zlokalizowanego w miedniczce lub moczowodzie mogą wszczepiać się do pęcherza moczowego, natom iast przy obecności odpływu pęcherzowo-moczowodowego rak pęcherza rozprzestrze­ nia się do m oczowodu. Dlatego stwierdziwszy raka z ko­ mórek nabłonka przejściowego, należy go też poszukiwać w innych miejscach, także w układzie odprowadzającym mocz po stronie przeciwnej.

Tabela 4. Klasyfikacja TMN dla guzów mied-niczki nerkowej i moczowodu (wg American Joint Committee on Cancer)

#7

4* V * ^ w **!>? Mi. !E W

^ iH iT lM l t ^ ll

i łh

d

Guz pierwotny (T) 0 *#V♦

t&

. •'** • /

--i

yc

'/ ■

* ««' * * * . ~€ * f * 4 u e,*> % U

**-

.

* w* * ? *

0^ % #

TX

Nie ma możliwości określenia zaawansowania guza

TO

Brak guza pierwotnego

Ta

Nieinwazyjny rak brodawko waty

Tis

Rak in situ

Tl

Guz nacieka podnabłonkow ą tkankę łączną

T2

Guz nacieka mięśniówkę

T3

W odniesieniu do miedniczki: guz przekracza mięśniówkę, naciekając tkankę tłuszczową wokół miedniczki lub miąższ nerki

Ą + «

tth

#* * 4A£ jŁ># •!» T t *m#t n * ł--*Mi* Z * * • ^ «a

t-JCdV**? *■* £ 4Bs Ł j W * *t

•tA

*>;,V ,!

W odniesieniu do moczowodu: guz przekracza mięśniówkę, naciekając tkankę tłuszczową wokół m oczow odu

i i ® it %.%

f i f s f e ‘A f t * 1 K %;.i 1. f Ł> • • •n ##,*

T4

. ,___ i 1!*

■ B bV I T *

W *:.

'

i

i

9 wjMpPpp w+ *

'7 » * »J n Jw P ,

.* * tiJrJL r * r £ #* ^ € ** i *Sr ■ , * f t * 4* * - ! , * ; • •

*# ?

4 AA

Ssr&jtf

**fl|

tt ’* ,

'

'V

Regionalne węzły chłonne (N) NX

Nie m ożna ocenić regionalnych węzłów chłonnych

NO

Brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych

NI

Przerzut w pojedynczym węźle chłonnym nieprzekraczający 2 cm w największym wymiarze

N2

Przerzut w pojedynczym węźle chłonnym o rozmiarach ponad 2 cm, ale nieprzekraczający 5 cm w największym wymiarze, lub przerzuty w wielu węzłach chłonnych, ale żaden nie prze­ kracza 5 cm w największym wymiarze

N3

Przerzut w węźle chłonnym przekraczający 5 cm w największym wymiarze

At

Rycina 4. Rak z nabłonka (przejściowego) dróg moczowych. Oba guzy o brodawkowatym typie wzrostu, nabłonek pokrywa bro­ dawki; zmiany o wysokim stopniu zróżnicowania (a), przypomina prawidłowy nabłonek dróg moczowych, podczas gdy w nowotworze o niższym stopniu zróżnicowania (b) zaznaczony jest pleomorfizm komórek, a cały nabłonek sprawia wrażenie chaotycznego (bar­ wienie HE, powiększenie ok. 400 x - zdjęcia i opis dzięki uprzej­ mości dr. med. Krzysztofa Okonia, Katedra Pato morfo logi i UJ CM w Krakowie)

ROZPOZNAWANIE Najważniejszym badaniem diagnostycznym w rozpoznawa­ niu raka miedniczki i m oczow odu jest tomografia kom pu­ terowa z analizą tzw. późnej fazy wydzielniczej (urograficznej). C enną m etodą jest też urografia dożylna. Najbardziej charakterystyczną cechą raka jest ubytek zakontrastowania w lokalizacji guza. M etodam i diagnostycznymi potwierdza­ jącymi rozpoznanie są ureteropielografia wstępująca i cystoureteroskopia (umożliwiająca bezpośrednią wizualizację guza i pobranie wycinka). Znaczenie diagnostyczne ma też cytologiczna analiza osadu moczu, przydatna przede wszystkim w guzach o niskim stopniu zróżnicowania. Stopniowanie raka górnego piętra dróg moczowych we­ dług klasyfikacji TN M przedstawia tabela 4.

LECZENIE______________________________

LECZENIE CHIRURGICZNE Leczenie raka miedniczki i m oczow odu jest niemal wyłącz­ ną dom eną urologów i polega na resekcji nowotworu, przy

Guz nacieka narządy otaczające lub poprzez miąższ nerki nacieka okołonerkową tkankę tłuszczową

Przerzuty odległe (M) MX

Nie m ożna ocenić przerzutów odległych

MO

Brak przerzutów odległych

Ml

Przerzuty odległe

czym rozległość zabiegu jest podyktowana lokalizacją guza, stopniem jego zróżnicowania, zaawansowaniem w skali TM N oraz czynnością nerek. Za najskuteczniejszą m etodę leczenia chirurgicznego uznaje się wycięcie w bloku nerki (zazwyczaj z pozostawie­ niem nadnercza, o ile guz nie jest zlokalizowany w gór­ nych kielichach) oraz m oczowodu w całości (także odcin­ ka położonego śródpęcherzowo, wraz z marginesem pełnej ściany pęcherza moczowego). To radykalne podejście jest podyktowane bardzo wysokim odsetkiem nawrotów w po­ zostawionych kikutach pęcherza moczowego. Zabiegi oszczędzające mogą być wykonywane u pacjen­ tów z upośledzoną czynnością nerek lub z rakiem jedynej nerki. W przypadku nowotworów położonych w dystalnym odcinku m oczow odu możliwa jest resekcja tego odcinka, z wszczepieniem kikuta do pęcherza.

W przypadku guzów proksymalnych odcinków moczowodu jego kikut m oże być wyprowadzony na skórę (ureterostomia) albo odpływ m oczu zapewnia się wykonując nefrostomię. W przypadku guzów obustronnych przy przeciwwska­ zaniach do zabiegu chirurgicznego, przy zaawansowanej niewydolności nerek, guzie jedynej nerki, a także przy niskim stopniu zaawansowania now otw ór m ożna usuwać endoskopowo, m etodą cystoureteroskopii wstępującej albo nefroskopii, przez wprowadzenie instrum entu przezskórnie (przy now otw orach zlokalizowanych w miedniczce lub proksym alnym odcinku m oczow odu). Przy sta­ rannej kwalifikacji odsetek nawrotów choroby i 5-letnie przeżycie są porównywalne z wynikami radykalnej nefroureterektomii.

LECZENIE ZACHOWAWCZE I UZUPEŁNIAJĄCE Podobnie jak w raku pęcherza, w raku z kom órek nabłonka przejściowego zlokalizowanym powyżej pęcherza po zabie­ gach oszczędzających stosuje się miejscową terapię uzupeł­ niającą, polegającą na podawaniu BCG lub mitomycyny C do cewników zlokalizowanych w moczowodach, do nefrostomii (o ile pozostała po leczeniu) lub do pęcherza (po założeniu cewnika typu double-J w celu zapewnienia komunikacji pom iędzy pęcherzem i miedniczką). Przed planowanymi zabiegami radykalnymi stosuje się gemcytabinę i cysplatynę. W przeciwieństwie do raka nerkowokomórkowego, rak z kom órek nabłonka przejściowe­ go jest wrażliwy na chemioterapię, więc m im o braku jed­ noznacznych dowodów stosuje się ją także po usunięciu guzów o znacznym stopniu zaawansowania.

ROKOWANIE Częstość nawrotów po usunięciu raka miedniczki lub m o­ czowodu zależy od stopnia złośliwości histologicznej i za­ awansowania choroby i waha się od 20 do 60%. Zwraca się przy tym uwagę, że nawroty są bardzo często zloka­ lizowane w obrębie pęcherza moczowego (rak pęcherza, miedniczki i m oczow odu są w istocie tym samym nowo­ tworem). Możliwy jest więc zarówno nawrót wskutek nie dość radykalnego zabiegu, jak i nowe ognisko zlokalizo­ wane w pęcherzu. U ok. 6% pacjentów z rakiem zlokalizo­ wanym w m oczow odach lub w m iedniczce obserwuje się jednocześnie raka pęcherza, a u ok. 2-4% chorych z ra­ kiem pęcherza występuje on także w wyższych piętrach układu moczowego. Pięcioletnie przeżycie po radykalnej nefroureterektomii lub zabiegach endoskopowych raka z kom órek nabłonka przejściowego in situ oraz stopnia T l górnego piętra dróg moczowych szacuje się na 80-90%, w stopniu T3 nato­ miast na niespełna 5%.

DALSZE POSTĘPOWANIE I MONITOROWANIE PO USUNIĘCIU RAKA MIEDNICZKI LUB MOCZOWODU Wysoka nawrotowość raka z kom órek nabłonka przejścio­ wego uzasadnia ścisłą obserwację po usunięciu nerki i m o­ czowodu. Przez pierwsze dwa lata po zabiegu wskazane jest wykonywanie cystoskopii i analizy cytologicznej m oczu co 3 miesiące, przez kolejne dwa lata co 6 miesięcy, później co rok. Przez pierwsze dwa lata co 6 miesięcy, a później co roku wskazana jest TK miednicy i jamy brzusznej oraz zdjęcie klatki piersiowej. W przypadku zabiegów oszczę­

dzających zalecana jest też endoskopowa kontrola dróg moczowych.

Choroby nerek związane z wysokim ryzykiem rozwoju raka dróg moczowych NEFROPATIA ZIÓŁ CHIŃSKICH C horoba wywołana przez odchudzające preparaty zawierają­ ce Aństolochia fangchi (Guang Fang Ji) nazywana była począt­ kowo nefropatią ziół chińskich (Chinese herb nephropathy). Dziś mówi się o nefropatii wywołanej kwasem aristolochowym. Jej cechą charakterystyczną jest występowanie raka z komórek nabłonka przejściowego u ok. 40% pacjentów dializowanych lub po przeszczepieniu nerki. Badania gene­ tyczne wykazały, że kwas aristolochowy jest silnym czynni­ kiem mutagennym, prowadzącym m.in. do mutacji genu p53, który pełni istotną rolę w kontroli cyklu komórkowego.

NEFROPATIA BAŁKAŃSKA Odkryciem ostatnich lat jest powiązanie etiopatogenezy en­ demicznej nefropatii bałkańskiej z działaniem kwasu aristolochowego. Choroba charakteryzuje się bardzo częstym wystę­ powaniem raka z komórek nabłonka przejściowego w górnym odcinku dróg moczowych. Ryzyko raka górnego piętra układu moczowego jest prawie 11-krotnie wyższe na obszarach ende­ micznych (a w latach 1969-1988 było ponad 50-krotnie wyższe). W rozwoju zwłóknienia śródmiąższowego i raka z ko­ mórek nabłonka przejściowego brano pod uwagę wiele czynników genetycznych i środowiskowych (w tym m.in. metale ciężkie, arszenik, związki krzemu, niedobory selenu, wapnia i magnezu, policykliczne węglowodory zanieczysz­ czające wodę pitną, bakterie, wirusy i mykotoksyny). Analiza zmian patologicznych w nerkach i analiza DNA nerek pacjentów zmarłych z powodu raka z komórek na­ błonka przejściowego lub schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu nefropatii bałkańskiej wykazała, że zmiany te są identyczne jak spotykane w nefropatii związanej z kwa­ sem aristolochowym. Analiza flory obszarów endemicz­ nych pozwoliła na zidentyfikowanie wielu przedstawicieli rodzaju Aristolochia, w rócono więc do koncepcji zanie­ czyszczenia zboża na obszarach endemicznych nasionami tej rośliny. Inną toksyną braną pod uwagę jako karcynogen przyczyniający się do rozwoju tej choroby jest ochratoksyna A pochodzenia grzybiczego.

Inne nowotwory złośliwe nerek Z innych bardzo rzadkich nowotworów nerki wymienić na­ leży raka rdzeniastego, raka cewkowo-torbielowatego, raka śluzowo-cewkowego oraz raka wrzecionowokomórkowego. Nie wyróżnia się dziś raczej osobnej grupy raków sarkomatoidalnych, mówi się natom iast o sarkomatoidalnej transformacji raków nerkowokomórkowych (cechy sarkomatoidalne w utkaniu histopatologicznym guza są para­ metrem uwzględnianym przy jego stopniowaniu, w istotny sposób pogarszającym rokowanie). W yróżnia się też niesklasyfikowane raki nerki. W nerkach w rzadkich przypadkach może lokalizować się karcynoid i inne horm onalnie czynne guzy neuroendokrynne.

PRZERZUTY DO NEREK ORAZ ZAJĘCIE NEREK W PRZEBIEGU NOWOTWORÓW HEMATOLOGICZNYCH Nerki zostają często nacieczone w przebiegu białaczek i chłoniaków (przykład nacieku chłoniaka w nerce, zidenty­ fikowanego w badaniu ultrasonograficznym i potwierdzo­ nego w badaniu histologicznym przedstawia ryc. 2b). Prze­ rzuty do nerki dają także raki oskrzela (najczęściej), sutka, jelita grubego, macicy i jajnika, trzustki, a także czerniaki.

Podsumowanie □ Rak nerkowokomórkowy zajmuje 10 miejsce wśród ogó­ łu nowotworów złośliwych u mężczyzn, a częstość jego występowania wykazuje tendencję wzrostową. W więk­ szości przypadków choroba przebiega przez długi czas bezobjawowo. W ystąpienie objawów miejscowych lub paranowotworowych niemal zawsze oznacza istotne za­ awansowanie choroby. □ Radykalna nefrektomia jest nadal uznaną m etodą lecze­ nia chirurgicznego raka nerkowokomórkowego. Coraz częściej w dobrze dobranych przypadkach wykonuje się

oszczędzające, częściowe nefrektomie, w tym także za­ biegi m etodą laparoskopową. □ Pojedyncze przerzuty w raku nerkowokomórkowym nie są przeciwwskazaniem ani do nefrektomii, ani do lecze­ nia chirurgicznego przerzutu, dlatego zasadne jest ścisłe monitorowanie pacjentów przez wiele lat od usunięcia pierwotnego nowotworu. Rokowanie w przerzutowych postaciach raka jest tym lepsze, im później po nefrekto­ mii pojawi się przerzut. □ O pracow ano kilka m etod zachowawczego leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Leka­ mi najnowszej generacji są inhibitory receptorów dla czynników wzrostu (sorafenib, sunitynib), przeciwciało anty-VEGF (bewacyzumab) oraz temsyrolimus (inhibi­ tor mTOR). W iększość tych leków spowalnia tem po progresji choroby, choć nie wydłuża istotnie czasu przeżycia. □ Różne postacie histologiczne raka nerkowokomórkowe­ go są składową licznych genetycznie uwarunkowanych zespołów chorobowych związanych z powstawaniem łagodnych i złośliwych nowotworów w różnych loka­ lizacjach. Stwierdzenie now otworu wieloogniskowego i obustronnego zwłaszcza u pacjentów w młodym wieku pow inno skłaniać do poszukiwania genetycznie uwarun­ kowanego zespołu.

Nowotwory łagodne nerek oraz genetycznie uwarunkowane zespoły chorobowe, w których dochodzi do rozwoju guzów nerek TOMASZ STOMPÓR

Jest to guz nowotworowy wywodzący się z kom órek wtrą­ conych cewek zbiorczych.

(obydwa nowotwory wywodzą się z komórek wtrąconych cewek zbiorczych), a także z identyfikacją w obrębie on­ kocytoma ognisk raka chrom ofobowego (od 7 do nawet 30% przypadków). Według jednej z hipotez onkocytom a może podlegać transformacji do raka chromofobowego, za czym przemawiają guzy hybrydowe, w których stwierdzano i onkocyty, i komórki raka chromofobowego.

EPIDEMIOLOGIA

ROZPOZNAWANIE

Trudna do ustalenia. Ocenia się, że onkocytom a stanowi do 5% ogółu litych guzów nerek.

W badaniu angiograficznym charakterystyczny dla onko­ cytoma jest obraz koła ze szprychami (układ promieniście układających się naczyń krwionośnych), nie jest on jednak patognom oniczny, wykluczający raka. Tomografia kom pu­ terowa nie pozwala na pewne odróżnienie onkocytom a od innych guzów nerek, biopsja też nie jest w pełni diagno­ styczna ze względu na stosunkowo częste współwystępowanie onkocytom a z rakiem.

Onkocytoma DEFINICJA

ETIOPATOGENEZA Podłożem tego now otw oru są liczne anom alie chrom oso­ mowe. W kom órkach onkocytom a spotyka się m.in. delecje chrom osom u 1 i Y oraz nieprawidłowości w strukturze chrom osom ów 3, 11, 12, 13 i 14. Guz ten wykazuje wiele cech wspólnych z rakiem chrom ofobow ym , również wy­ wodzącym się z kom órek wtrąconych cewek zbiorczych. Opisywane zaburzenia chrom osom alne mają w większo­ ści charakter sporadyczny, choć spotykane są postacie rodzinne.

CHARAKTERYSTYKA MORFOLOGICZNA I KLINICZNA Histologicznie onkocyty charakteryzują się wybitnie eozynofilną cytoplazmą i bardzo dużą liczbą mitochondriów. O nkocytom a jest guzem dobrze odgraniczonym , z wyraź­ ną torebką. Występuje głównie w nerkach, choć guzy przy­ pominające te w nerkach opisywano także w śliniankach, tarczycy, nadnerczach, wątrobie i trzustce. W nerkach choroba w rzadkich przypadkach występuje wieloogniskowo i obustronnie (oncocytomatosis). Klinicz­ nie przebiega w postaci krwiom oczu i bólu w okolicy ner­ kowej, a w postaci uogólnionej (onkocytomatosis) może wywoływać niewydolność nerek. Objawy te występują zwy­ kle w 6-7 dekadzie życia, przy czym w większości przypad­ ków choroba przebiega bezobjawowo. Trwa wieloletni spór na tem at potencjalnej złośliwości miejscowej tego nowotworu i jego zdolności do tworzenia odległych przerzutów. Analiza 555 przypadków potwierdza zaledwie dwa dobrze udokum entow ane przerzuty odległe (w tym jeden po 9 latach od usunięcia guza pierwotnego), co dodatkowo przemawia na rzecz powolnego przebiegu choroby, nawet jeśli dochodzi do przerzutów. Spory co do złośliwości onkocytom a mają związek z trudnościam i z odróżnieniem niektórych guzów od chrom ofobowego raka nerkowokomórkowego w badaniu histopatologicznym

LECZENIE I ROKOWANIE Nie ustalono jednoznacznie zasad postępowania, zaleca się jednak bardzo wnikliwe monitorowanie tego nowotworu ze względu na możliwe współwystępowanie raka nerkowo­ komórkowego (wskazaniem do nefrektomii może być wów­ czas znaczny przyrost wielkości guza). Guzy podejrzane o charakter onkocytom a należy usuwać w sposób oszczę­ dzający pozostały miąższ nerki.

Angiomyolipoma DEFINICJA Angiomyolipoma (AML - naczyniakomięśniakotłuszczak) to niezłośliwy guz nerki pochodzenia mezenchymalnego, zbudowany z naczyń krwionośnych, mięśni gładkich i tkanki tłuszczowej w różnych proporcjach.

EPIDEMIOLOGIA I ETIOPATOGENEZA Ze względu na zazwyczaj bezobjawowy przebieg trudno oszacować rzeczywistą częstość występowania. Angiomy­ olipom a stwierdza się nawet w 8% wszystkich autopsji, co oznacza, że jest to najczęstszy sporadycznie występujący nowotwór nerki pochodzenia mezenchymalnego. Jest kla­ syczną składową opisanego dalej stwardnienia guzowatego (zmiany tego typu występują w nerkach u ok. 70-90% pa­ cjentów, także w młodszym wieku). Etiopatogeneza podobna jak w stwardnieniu guzowatym.

CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I ROZPOZNAWANIE Zazwyczaj ten rodzaj guza nie daje objawów, choć guzy dużych rozmiarów mogą być przyczyną bardzo ciężkich, zagrażających życiu krwotoków. Objawami mogą być bóle w okolicy lędźwiowej, a przy krwawieniu przewlekłym - niedokrwistość. Tomografia komputerowa, najlepiej spiralna, pozwala z dużym praw­ dopodobieństw em rozpoznać guza ze względu na niską gęstość tkanki tłuszczowej. Na rycinie 2c w poprzednim rozdziale przedstawiono obraz angiom yolipom a w USG.

LECZENIE I ROKOWANIE W większości przypadków sporadycznych przy zmianach o średnicy do 4 cm wskazana jest jedynie obserwacja. Inter­ wencję chirurgiczną należy rozważyć w przypadku znacz­ nego powiększenia guza i pojawienia się powikłań (krwoto­ ków). W stwardnieniu guzowatym obserwacja powinna być szczególnie wnikliwa w związku ze współwystępowaniem innych nowotworów nerki. Angiomyolipom a należy usu­ wać w sposób pozwalający na oszczędzenie pozostałego miąższu. Alternatywą jest embolizacja guza m etodą angio­ graficzną.

Inne nowotwory niezłośliwe nerek Dość częstym nowotworem łagodnym, znajdowanym głów­ nie w autopsji, jest zazwyczaj bezobjawowy guz rdzenia wy­ wodzący się z komórek śródmiąższowych (renomedullary interstitial renal tum or). Bardzo rzadko występuje natom iast guz z komórek aparatu przykłębuszkowego (reninoma), który w obrazie klinicznym charakteryzuje się ciężkim nadciśnieniem tętni­ czym, wynikającym z nadm iaru reniny i wzmożonej akty­ wacji osi renina-angiotensyna-aldosteron.

Choroba von Hippla-Lindaua DEFINICJA Jest to zespół chorobow y związany z tworzeniem się w wie­ lu narządach zmian torbielowatych oraz nowotworów ła­ godnych i złośliwych, w tym raka nerkowo komórkowego.

EPIDEMIOLOGIA Częstość występowania szacuje się na 1 na 36 tysięcy urodzeń.

ETIOPATOGENEZA W chorobie dochodzi do m utacji genu kodującego białko von Hippla-Lindaua, spełniającego kluczową rolę w kon­ troli ekspresji kompleksu H IF-laj3, regulującego transkryp­ cję szeregu genów, w tym także odgrywających istotną rolę w nowotworzeniu. Rolę tego białka opisano, omawiając patogenezę raka nerkowokomórkowego. Niedostateczna ekspresja pVHL obserwowana jest u większości chorych ze sporadycznymi jego postaciami.

Dziedziczenie ma charakter autosom alny dominujący, przy czym - podobnie jak w przypadku dziedziczenia np. wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek typu dorosłych warunkiem rozwinięcia się choroby jest obecność zm uto­ wanej dziedziczonej kopii genu oraz somatyczna mutacja lub utrata drugiej (prawidłowej) jego kopii (two-hit model).

SKŁADOWE CHOROBY VON HIPPLA-LINDAUA I JEJ OBRAZ KLINICZNY Na chorobę von Hippla-Lindaua składają się: ■ guzy typu hem angioblastom a zlokalizowane w ośrodko­ wym układzie nerwowym (głównie w móżdżku, a tak­ że w rdzeniu przedłużonym i rdzeniu kręgowym) oraz w siatkówce ■ guz chrom ochłonny (pheochrom ocytom a) o lokalizacji nadnerczowej i pozanadnerczowej ■ rak z kom órek nerkowych (wyłącznie typ jasnokomórkowy) ■ torbiele nerek ■ guzy ucha środkowego (worka endolimfatycznego) ■ torbiele gruczołowe trzustki ■ neuroendokrynne guzy trzustki ■ torbiele gruczołowe najądrzy i więzadła szerokiego macicy. Poszczególne łagodne i złośliwe guzy nowotworowe wy­ stępują ze zmienną częstością i w różnym wieku. C horobę dzieli się dodatkowo na typ pierwszy - bez guza chromochłonnego, i drugi, z jego obecnością. W związku z wielonarządowym charakterem zmian i bardzo zróżnico­ wanym obrazem klinicznym choroba jest przedmiotem za­ interesowania różnych specjalistów, w tym neurologów, oku­ listów, endokrynologów, nefrologów i urologów. Rak nerki rozwija się u około 30% pacjentów z chorobą von HipplaLindaua, a jego częstość rośnie z wiekiem. Często występuje w obu nerkach i może mieć charakter wieloogniskowy.

LECZENIE, ROKOWANIE, MONITOROWANIE W leczeniu chirurgicznym zawsze należy rozważyć zabiegi oszczędzające miąższ nerki. Ponieważ rak nerkowokomórkowy w chorobie von Hippla-Lindaua rozwija się zwykle po 40 r.ż., kiedy obecne są już inne objawy choroby, więk­ szość pacjentów powinna być ściśle m onitorowana w tym kierunku. Regularna ocena m etodą rezonansu magnetycz­ nego i TK dają duże szanse na wykrycie raka nerkowoko­ mórkowego w stadium T l a, a więc