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Nefrologia

La nefrologia è un ramo della medicina interna. Gran parte della semeiotica nefrologica si basa sulle indagini di laboratorio (potassiemia di 8 à muori in 10 minuti). - Funzione esocrina del rene (è l’organo emuntore assieme al fegato): rimozione delle scorie metaboliche, regolazione dei liquidi corporei, degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. - Funzione endocrina: sintesi di EPO, tappa finale della vitamina D, renina-prostaglandine. Parametri del rene normale: 11-13 cm di diametro longitudinale, 2-3 cm di spessore, 6-7 cm di diametro trasverso. Il rene è fondamentalmente costituito da vasi ! Il nefrone è l’unità funzionale. Al giorno si producono 180 litri di preurina ! da ciò comprendi l’importanza fondamentale del rene nei processi di riassorbimento dei soluti. La rete mirabile arteriosa renale non ha altri eguali nell’organismo. Apparato iuxtaglomerulare: è costituito dalle cellule muscolari lisce dell’arteriola afferenta, macula densa e cellule iuxtaglomerulari (producono renina). Il sistema è attivato sia dalla della P in afferente che dal calo del carico di Na filtrato nel tubulo. Come si studia il rene dal punto di vista funzionale ? La clearance della creatinina endogena è il parametro principale che indica la quantità di liquido filtrata dal rene nelle 24 ore. Ricorda la definizione di clearance; con questo termine si intende il volume di siero o di plasma depurato dal rene della stessa sostanza nell’unità di tempo. 120 ml/min è la clearance della creatinina. Vedi la formula sulle slide. Attenzione, in quanto alcune sostanze possono essere secrete o riassorbite dal rene. Nel caso della creatinina, essa è totalmente filtrata, quindi la sua clearance esprime la filtrazione glomerulare, in quanto la concentrazione non viene modificata dal tubulo. Se invece una sostanza viene secreta dal tubulo, essa indicherà il flusso ematico renale. Clearance creatinina: varia da 105 +/- 35 la riduzione di questi valori mi indica l’insufficienza renale. La creatinina deriva dal metabolismo muscolare. In certi casi, bisogna effettuare uno studio più accurato (la creatinina può essere modificata in caso di soggetto palestrato con grosse masse muscolari; avrà un valore più elevato. Al contrario, un anziano o una donna giovane e minuta tendono ad avere un valore di creatinina più bassa) come le clearance radioisotopiche. In questi casi si utilizzano: EDTA, DTPA e iotalmato. Formula di Cockcroft à clearance creatinina = peso x (140-età)/Crs x 72. Nella donna moltiplicare il risultato per 0.82. Azotemia: una volta era ritenuta fondamentale. Ormai non si usa quasi più, però bisogna saperlo perché in certi laboratori si dà l’azoto ureico (50% dell’urea totale). Azoturia: in base all’azoto presente nelle urine posso fornire nella dieta la quantità di proteine in modo tale che il suo rene sia in grado di eliminarlo (questo calcolo si fa nei pazienti con deficit funzionale renale). Valori normali urinari: sodiuria 50-200, potassi uria 25-125, calciuria 2.5-7.5 mmol/die, fosfaturia 19-38 mmo0l/die “Teoria di Gaiton: il rene dell’iperteso eridita una ridotta capacitànell’eliminazione del Na” Elettroliti: sodiemia 135-145 mEq/l, potassiemia 3.8-5 mEq/l, calcemia 9-10 mmol/l,….. Esame delle urine e del sedimento: il peso specifico varia da 1002 a 1040. NB le proteine non devo essere assolutamente presenti nelle urine (150-180 mg/24 ore, fisiologicamente. Nel normale esame delle urine queste proteine non vengono rilevate… si tratta di proteine derivate dalle catene leggere 1

delle Ig). La presenza di proteine anche solo in tracce è indice di una patologia nefrologica che va indagata. Osmolalità: è la misura del numero di particelle disciolte in una soluzione, ed è considerata come indice della capacità renale. Osmolalità urinaria 40-80 mOsm/Kg H2O. Osmolalità plasmatica 285 mOs/Ks (questo valore si alza molto nel coma diabetico). Volume urinario: anuria (non elimini più urina), oliguria (volume < 500), nicturia (presta attenzione durante l’anamnesi, consiste in un’eliminazione notevole di urina durante la notte. Normalmente di notte non uriniamo mai. Si ha nicturia perché in clinostatismo la filtrazione renale è migliore ! Ciò perché l’arteriola afferente è vasospastica). Il pH deve essere acido. pH alcalino è fortemente sospetto di infezione da proteus-pseudomonas. La glicosuria si ha quando la glicemia supera i 180 mg/dl. NB: le strisce reattive non leggono la proteinuria di Bence-Jones ! Però le indagini di laboratorio te la evidenziano. Tipizzazione della proteinuria: c’è quella fisiologica (150 mg/24 ore), da iperafflusso (ci sono molte proteine di dimensioni sotto i 60.000 Da dell’albumina, passano nel tubulo e non vengono tutte riassorbite dal tubulo. L’esempio tipico è il mieloma), glomerulare (il glomerulo è alterato e vengono eliminate proteine di dimensioni maggiori rispetto all’albumina), tubulare (glomerulo indenne, ma tubulo alterato. Vengono perse tutta una serie di microproteine). Sedimento urinario: fa sempre parte dell’esame delle urine. Si centrifuga l’urina e si analizza il surnatante alla ricerca di: emazie, globuli bianchi, cilindri, cristalli. Questo esame è una piccola biopsia renale ! I globuli rossi possono essere di normale morfologia (emazie ben conservate, con margini netti), in questo caso l’ematuria ha origine urologica (vescica, papillomi,…basse vie urinarie), se invece i globuli rossi sono frammentati e con i margini irregolari (emazie mal conservate) siamo di fronte a una patologia glomerulare ! Globuli bianchi: ci dicono che c’è un’infezione. Cellule squamose: normali, dovute al ricambio continuo dell’epitelio. Cilindri: sono formati da aggregati di cellule e proteine che assumono la forma del tubulo nel quale si sono formati. Possono essere: ematici, leucocitari, epiteliali, granulosi, ialini (formati da proteine), cerei. Ognuno ha un significato clinico molto importante. Conteggio batterico urinario: un valore >100.000 indica infezione attiva (con l’85% di probabilità di indicare una vera infezione urinaria e non un contaminazione esterna). È molto importante fare questo esame prima di iniziare il trattamento di queste infezioni. Cristalli: cistina (esagonali), ossalato di Ca (a busta di lettera), triplo fosfato (a bara). - L’esame delle urine non dà informazioni sulla funzionalità renale ! Ad eccezione del peso specifico… - L’esame delle urine è sufficiente per identificare la sindrome nefrosica (proteinuria > 3 g). Valutazioni strumentali del rene: l’ecografia renale è il primo esame da fare. Studio del parenchima: ecografia, urografia discendente, TAC, RMN. Vasi: arteriografia… Tutti gli esami che prevedono la somministrazione di mezzo di contrasto sono considerati invasivi. Ecografia renale: bisogna analizzare: dimensioni renali (IRA o IRC), margini (nefrite interstiziale cronica o nefroangiosclerosi), spessore della corticale (nefropatia acuta o cronica), ecogenicità delle strutture (rigetto acuto, nefropatia acuta o cronica), dilatazione delle vie escretrici (uropatia ostruttiva). Esiste ancora oggi un’indicazione all’urografia tradizionale ? Si, si usa per: nefrolitiasi, neoplasie e cisti renali, calici (morfologia), necrosi delle papille renali, morfologia delle vie escretrici. Oggigiorno è superata dalla non-invasività dell’ecografia.

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TAC con pose urografiche: è fondamentale. Ci consente di ottenere molte informazioni funzionali. Devi usarla con parsimonia, perché costa molto. Serve per: studiare le neoplasie renale (masse captanti, rapporti con gli organi circostanti), studio del parenchima renale al alta risoluzione (pielonefrite acuta, ascessi renali), studio delle calcificazioni midollari e papillari. RMN: dà dei vantaggi rispetto alla TAC: non necessita di mezzo di contrasto e non dà radiazioni. Inoltre consente uno studio del parenchima renale ad alta risoluzione (neoplasie, cisti, ascessi). Pielo-RMN: per valutare le vie escretrici renali nelle nefrolitiasi. Ecodoppler dei vasi renali: stenosi arteria renale, trombosi arteriose o venose, malformazioni vascolari. Consente anche di valutare le R intraparenchimali (0.6-0.8 è normale). Valori superiori mi indicano che la piccola circolazione renale (glomeruli) è interessata. Si usano anche angio-TC e angio-RM. Arteriografia: si fa in seconda battuta perché consente di eseguire un’angioplastica con stent, che può essere curativa. SI fa anche in presenza di neoplasie renali, per valutare i circoli neoformati. “consente anche di valutare i microaneurismi presenti nella pan arterite” Scintigrafia: si fa quando il paziente ha una IRC (quindi non puoi usare il mezzo di contrasto !). Consente di valutare la simmetria di funzionamento dei 2 reni. Ci sono 2 quadri: statico (interessa poco) e dinamico (tracciato). Quest’ultimo mi evidenzia la fase vascolare (alterata in stenosi renale), la fase glomerulare (alterata in caso di alterazioni del parenchima renale) e la fase di eliminazione tubulare. Si confrontano i tracciati dei due reni e si valuta la simmetria. Triade nefrologica di esami iniziali: - Esame urine completo - Creatinina - Ecografia Renale Studio morfologico: - Ecografia - Urografia discendente (raramente) - TAC - RMN - Arteriografia - Scintigrafia (statica e dinamica) - Ecodoppler (sempre in caso di stenosi renale Biopsia renale: va fatta in casi ben precisi e consente di avere una fotografia istantanea della situazione renale, soprattutto per quanto riguarda le patologie glomerulari. La biopsia renale si studia in: microscopia ottica, elettronica e in immunofluorescenza. È nata nel 1951. Metodiche: percutanea (si fa nel 95% dei casi, al polo inferiore sotto controllo ecografico), laparoscopica, trans giugulare, a cielo aperto. Le altre metodiche si fanno in casi particolari, come problematiche coagulatorie. La trans giugulare si fa usando una pinzetta incannulata nella via venosa. SI fa soprattutto la laparoscopia. Indicazioni: - Sindrome nefrosica (tutte le volte !) e nefritica (non proprio tutte le volte, ma quasi) - IR a rapida progressione (sempre) - Coinvolgimento renale in corso di LES, crioglobulinemie e vasculiti - Anomalie urinarie isolate (quando si ha solo proteinuria o cilindruria a fronte di una funzione renale e pressione sistemica normale. Nel 90% dei casi si tratta di una patologia glomerulare). Rappresentano il 40-50 % delle richieste di biopsia. - Deficit funzionale acuto del rene trapiantato 3

Controindicazioni: - rene unico o di dimensioni molto ridotte (ricorda che c’è sempre un micro sanguinamento a livello del sito di biopsia). Complicanze: mortalità 0-0.2%

Le grandi sindromi nefrologiche Si tratta di quadri clinici causati da varie malattie. Le 2 grandi sindromi sono l’IRA (deficit funzionale acuto del rene che insorge in tempi brevi su reni normali; reversibile) e l’IRC (perdita progressiva della funzione renale fino alla perdita completa e cronica della funzione stessa). Sindrome nefrosica: “proteinuria intensa”. Riconosce diverse cause di alterata permeabilità della MB alle proteine. Si ha: proteinuria > 3-3.5 g/24 ore, ipoalbuminemia < 3 g/dl, ipoprotidemia < 6 g/dl (il valore normale è 7 g/dl), edemi declivi, facoltativamente si può avere iperlipidemia, lipiduria e oliguria. Altri segni: ematuria, ↓ della funzione renale, ipertensione arteriosa. La sindrome nefrosica più pura è quella a lesioni minime del bambino. Patogenesi: sempre dovuta a patologia del glomerulo renale ! Il glomerulo non respinge le proteine e fa passare anche le proteine > 60 KDa. Diagnosi: sono fondamentali l’anamnesi, la clinica e i laboratorio. In anamnesi si ha frequentemente la sensazione di astenia e di malessere generale. Frequentemente il paziente riferisce anche di aver avuto un episodio febbrile nel periodo immediatamente precedente. Nel bambino, frequentemente il quadro clinico compare d’improvviso, oppure l’edema può instaurarsi gradatamente (“sono ingrassato recentemente - non riuscivo ad allacciarmi le scarpe”) oppure può insorgere su una patologia sistemica (LES, diabete, mieloma). Laboratorio: proteinuria, cilindri cerei. L’edema nefrosico è dovuto alla perdita di proteine, quindi alla ↓ della pressione oncotica. Tuttavia ci sono due aspetti diversi: - meccanismo dell’underfill (volumi plasmatici ridotti): è lo schema classico, tipico della glomerulonefrite del bambino a lesioni minime e la glomerulonefrite membranosa dell’adulto. Si ha perdita della capacità di setaccio del glomerulo, con perdita di proteine e alterazione delle forze di Starling, con genesi di edema e ipovolemia à P bassa à la macula densa si attiva e stimola il meccanismo renina-angiotensina aldosterone. Ciò non fa altro che peggiorare il problema. SI instaura un circolo vizioso per cui il paziente è sempre più ipovolemico e sempre più edematoso. - meccanismo dell’overflow (volumi plasmatici espansi): in questo caso si ha una quota proliferativa del glomerulo (GN membrano proliferativa) che fa si che inizialmente il volume plasmatico si espande e l’asse renina-angiotensina è inibito ! Solo secondariamente il paziente va incontro alla perdita proteica e il quadro peggiora di più. Ciò è stato confermato sperimentalmente. In sintesi, molto probabilmente entrambi questi meccanismi partecipano alla genesi dell’edema nel paziente nefrosico. Si definisce selettiva una proteinuria nella quale la perdita proteica è orientata verso proteine dal peso molecolare simile a quello dell’albumina. La non selettiva si ha quando sono presenti proteine di vario peso, anche molto più grosse rispetto all’albumina (Immunoglobuline). 4

Il sedimento urinario varia, ma di solito c’è sempre cilindruria più o meno massiva. L’ipoalbuminemia innesca : dislipemia e diatesi trombofilica. L’albumina bassa nel sangue fa da stimolo per il fegato a produrre proteine plasmatiche; però le proteine che vengono sintetizzate più rapidamente dal fegato sono le VLDL !!! Inoltre, la perdita con le urine dei fattori che regolano il metabolismo delle lipoproteine (colesterolo acil-transferasi) contribuisce ancora di più all’alterazione del metabolismo lipidico. Si ha ↑ di: - colesterolo totale (alterazione precoce) - Trigliceridi (alterazione tardiva - VLDL - IDL e LDL - ↓ di HDL Funzione renale: è normale o ↑ nella fase iniziale in seguito alla proteinuria. Però possiamo avere un deficit funzionale pre-renale (ipovolemia). I liquidi circolanti a livello ematico sono diminuiti a causa dell’edema. Spesso nei bambini si utilizzano i FANS che ↓ il flusso renale (inibiscono le prostaglandine renali) e peggiorano ulteriormente la situazione, con genesi di IRA. Oppure possiamo avere un deficit renale cronico iniziale dovuto al forte danno glomerulare. Alterazioni della coagulazione: il paziente nefrosico è ad alto R di trombosi ! Cause: immobilizzazione prolungata, ematocrito ↑ da emoconcentrazione, terapia cortisonica protratta. I ↓ livelli di albumina stimolano l’aggregazione piastrinica. Inoltre, l’↑ del fibrinogeno (da ↓ della fibrinolisi e da reazione infiammatoria cronica) e il deficit di antitrombina III determinano un forte R di embolia soprattutto polmonare. Bisogna fare un trattamento anticoagulante ed evitare l’allettamento prolungato. Complicanze della sindrome nefrosica: IRA (favorita dai FANS), patologia vascolare e trombo embolica (da alterazioni della coagulazione. La complicanza più frequente è la trombosi della vena renale, ciò perché il sangue refluo dal rene è quello che ha perso più proteine della coagulazione. Tuttavia è molto difficile da diagnosticare. Va sospettata in presenza di una perdita proteica persistente per mesi o anni. Nel bambino, invece, la trombosi dell’arteria renale determina un infarto emorragico del rene), patologia ossea (perché il paziente perde la vitamina D. SI ha osteomalacia e osteoporosi. Di conseguenza il paziente è ipocalcemico e presenta elevati livelli di PTH à osteite fibroso cistica), alterazioni della funzione del tubulo renale (si ha glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria, acidosi metabolica), ↑ suscettibilità alle infezioni (per la perdita di Ig e fattori del complemento). Quali indagini richiedere a un paziente con sindrome nefrosica ? Esame delle urine con dosaggio delle proteine nelle 24 ore, immuno-elettroforesi delle proteine urinarie (se c’è solo albumina abbiamo proteinuria selettiva, se abbiamo anche Ig ad alto peso abbiamo la proteinuria non selettiva), funzione renale e livelli elettrolitici, emocromo, profilo completo della coagulazione, assetto glico-lipidico, proteine totali sieriche (saranno basse. Ricorda che l’albumina rappresenta il 50% delle proteine plasmatiche), esame del sedimento urinario, RX-torace, ECG, ecotomografia renale. Esami di II livello: studio immunologico (C3, C4 à in alcune nefropatie il consumo del complemento è molto elevato; Anti-DNA, crioglobuline, ANCA), indici di flogosi, frazionamento immunoglobulinico, rapporto delle catene leggere k/l e catene leggere libere, caratterizzazione della 5

proteinuria (elettroforesi, Cl siero proteiche, selettività). La conferma definitiva si ha con la biopsia renale ! è obbligatoria in tutti i casi di sindromi nefrosica. Trattamento sintomatico della sindrome nefrosica: la scomparsa della sindrome nefrosica si può avere solo con la scomparsa della proteinuria. Però, non sempre il trattamento ottiene una risposta e non sempre questa risposta è ottenuta in tempi rapidi e mantenuta per tutta la vita. Terapia dell’edema nefrosico: ↓ l’apporto di liquidi e sale, tenerlo a riposo, espansione del volume plasmatico (potresti iniettare albumina, che però verrebbe costantemente persa dal rene malato. Nelle forme scompensate si usa l’albumina in associazione col diuretico à si vuole richiamare liquidi dall’edema nel circolo per poi poterli eliminare col diuretico), somministrazione di diuretico, ultrafiltrazione (si usa per i casi di sindrome nefrosica molto gravi da 50 g di proteine perse al giorno). Sindrome nefritica: è una entità clinica che riconosce diverse cause flogistiche (infiammatorie) a carico delle strutture glomerulari o dei vasi renali di piccolo e medio calibro. Sii caratterizza per ematuria di recente comparsa, proteinuria di lieve entità, cilindruria, ↓ del filtrato glomerulare in genere reversibile, ipertensione arteriosa dovuta a oliguria ed edemi (da overflow, cioè da ritenzione idrosalina). “il nefrosico puro, invece, di solito è ipovolemico”. È dovuta ad alterazioni della struttura glomerulare tali da consentire il passaggio di emazie. Sindrome rapidamente progressiva: funzione renale che rapidamente viene meno. Si ha ematuria di comparsa improvvisa con rapida compromissione irreversibile della funzione renale (GN proliferativa extracapillare o rapidamente progressiva). Si ha ipertensione, oliguria ed edemi. Sindrome nefritica cronica: si ha ematuria persistente con proteinuria non molto elevata. Si ha una lenta e progressiva perdita della funzione renale con ipertensione arteriosa ed edemi. ATTENZIONE: il confine tra sindrome nefritica e sindrome nefrosica non è sempre netto, nel senso che le due sindromi possono presentarsi isolatamente oppure coesistere dando luogo a dei quadri misti. Differenze tra edema nefrosico e nefritico: il primo è pallido, generalizzato, localizzato ad arti inferiori e sacro. Il secondo ha una componente capillaritica che conferisce colore, localizzato soprattutto al volto in sede periorbitale, è un edema più teso. È un edema causato dall’overflow. Si ha uno squilibrio glomerulo-tubulare. Reperto urinario: nella nefrosico si ha solo cilindruria. Nella nefritica si ha una forte componente ematurica. Anomalie urinarie isolate: è il reperto più frequente degli ambulatori di nefrologia. Non ci sono altre alterazioni oltre a: - proteinuria modesta - ematuria microscopica - leucocituria è il quadro tipico della glomerulonefrite a IgA o di Berget (?). Nell’ultimo quiz: bisogna fare l’ECO renale.

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Glomerulonefriti primitive Le nefropatie glomerulari si possono classificare in base a: - eziologia-patogenesi - caratteristiche anatomopatologiche - caratteristiche cliniche (sindromi di presentazione) L’altra grossa distinzione che si fa è tra nefropatie glomerulari primitive e secondarie (il rene è coinvolto in una malattia sistemica come il lupus o il diabete in fase avanzata) Il 59 % delle GN sono primitive. Proliferazione: indica un ↑ del numero delle cellule glomerulari Membranosa: ispessimento della MB glomerulare Membranoproliferativa: ↑ delle cellule associato a ispessimento della membrana basale Diffuso: indica il coinvolgimento di tutti i glomeruli di entrambi i reni Focale: la lesione interessa solo alcuni glomeruli+Segmentaria: la lesione colpisce solo una parte del glomerulo (glomerulo sclerosi focale-segmentaria). Glomerulonefrite a lesioni minime: il termine indica la caratteristica morfologica di questa malattia. È molto frequente nel bambino (rappresenta la 1 causa di sindrome nefrosica nel bambino), anche se sta diventando frequente anche nell’anziano. Il suo nome è dovuto al fatto che in microscopia ottica vedo un glomerulo del tutto normale, e anche al microscopio elettronico le lesioni sono minime (appiattimento delle propaggini dei podociti). Non ci sono complessi immuni. Si è pensato che la causa fossero degli immunocomplessi dei piccolissime dimensioni, anche se attualmente è decaduta. L’ipotesi più verosimile è che si tratti di un eccesso nella produzione di citochine (in particolare di linfochine). La clinica supporta questa ipotesi, perché questa glomerulonefrite è frequentemente associata col linfoma ! Quindi occhio quando vedi questa malattia in un bambino (devi fare tutti gli accertamenti per il linfoma). Molto spesso la GN a lesioni minime può precedere il linfoma (nell’8-10 % dei casi considerati). Quadro clinico: è quello d una sindrome nefrosica con proteinuria selettiva (ciò è molto importante nel bambino. Fino all’età di 10 anni la proteinuria selettiva ci esimia dall’effettuare la biopsia renale, in quanto la probabilità di avere a GN a lesioni minime è del 95 % a priori. È l’unica situazione in cui non si fa la biopsia. Se però il bambino non migliora o va incontro a recidiva, bisogna fare la biopsia). Questa malattia risponde molto bene col cortisone nel bambino, con risoluzione completa. Nell’adulto, invece, la malattia si risolve in % minore di casi e si hanno frequentemente recidive. Terapia: ciclofosfamide, ciclosporina, clorambucile. Glomerulosclerosi focale-segmentaria: è una GN strettamente imparentata con quella a lesioni minime. Un’area segmentaria di alcuni glomeruli è colpita da sclero-ialinosi. Il quadro clinico dominante è rappresentato dalla sindrome nefrosica. In immunofluorescenza, si osservano delle IgM nelle aree di sclerosi. Si ha frequentemente ematuria, proteinuria, ipertensione. Ciò fa sì che questa malattia risponda meno alla terapia steroidea e che possa evolvere più rapidamente verso l’insufficienza renale avanzata in tempi brevi. 7

Al microscopio ottico si osserva una solidificazione ialina del flocculo glomerulare, dovuto al collassa mento delle anse capillari. Il danno è immunomediato dalle IgM. Ciò avviene nelle forme tipiche, però questo quadro istopatologico si ritrova in molte condizioni cliniche differenti causate da stimoli molto vari: obesità, sindrome metabolica, riduzione della massa nefronica funzionante, reflusso vescico-ureterale, fumo. In tutte queste condizioni il glomerulo va incontro a un sovraccarico dovuto all’iperafflusso, ischemia glomerulare, proliferazione mesangiale reattiva, sclerosi del mesangio. “in genere il glomerulo reagisce sempre in questo modo allo stimolo iniziale da iperafflusso. Esperimento del topo nefrectomizzato”. Glomerulonefrite membranosa: il danno glomerulare è dovuto a depositi elettrondensi lungo la membrana basale, che appare ispessita al microscopio elettronico. SI discute se il danno è dovuto al deposito di immunocomplessi circolanti o se è dovuta al montaggio locale di immunocomplessi. Perché si depositano ? dipende dallo stimolo immunologico à questi meccanismi sono stati chiariti da dei protocolli sperimentali: prendi un coniglio e gli inietti il siero-albumina bovino. Dopo 15 giorni il coniglio urina sangue e si gonfia. Alla biopsia si osserva una GN acuta post-infettiva, con depositi a gobba sotto la MB e porzioni del complemento. Il forte stimolo antigenico e l’incapacità di eliminarli ha fatto sì che essi si andassero a depositare nel rene. Se invece, allo stesso coniglio inietti la 100sima parte dell’albumina bovina per mesi e mesi. Fai la biopsia e vedi che è andato incontro a un quadro di GN membranosa; ciò perché la stimolazione antigenica è avvenuta costantemente e in modo cronico nel tempo. Il deposito si localizza nella stessa sede. Nell’uomo avviene la stessa cosa: nel primo caso pensa alla tonsillite acuta da stafilococco nel bambino, nel secondo caso invece l’adulto va incontro ad uno stimolo costante da parte di fattori per la gran parte sconosciuti (l’80% delle GN membranose sono idiopatiche). “se facesti una biopsia renale dopo ogni stimolo influenzale osserveresti un quadro di GN membranosa transitoria; ciò vale per ognuno di noi !” La penicillamina, usata per curare l’artrite reumatoide, può causare la Gn membranosa. È la prima causa di Gn nell’adulto (25-30 % di tutte le GN). Si accompagna sempre a sindrome nefrosica. Decorso: il 30% dei pazienti va incontro a regressione spontanea, nel 25% va incontro a sindrome nefrosica e nei restanti pazienti si ha l’insufficienza renale terminale (in 10-20 anni). Trattamento: ciclo di Botticelli à cicli di 6 mesi con steroidi alternati a immunosoppressori (ciclofosfamide o clorambucile). Alcuni pazienti possono trarre vantaggio dall’uso degli ACEinibitori (azione diretta sul glomerulo di ↓ della proteinuria). Anche l’ACTH sembra efficace (stimola la produzione di cortisolo endogeno). Ci sono vari stadi: - Stadio I: i lumi dei capillari sono moderatamente dilatati e c’è un iniziale ispessimento. - Stadio II: i glomeruli appaiono espansi. Le pareti capillari sono uniformemente ispessite. - Così via per gli stadi più avanzati Immunofluorescenza: IgG e C3. Questa GN è frequente nei verniciatori di mobili, però non si sa ancora quale sia il nesso causale. Glomerulonefrite acuta post-infettiva: è una patologia in netta diminuzione sia nell’adulto che nel bambino (negli anni 70 invece era molto frequente). Il meccanismo patogenetico è uguale a quanto detto precedentemente (stimolazione antigenica costante). La ↓ dell’incidenza si è avuta grazie all’introduzione della terapia antibiotica. È diffusa nelle popolazioni in via di sviluppo, quindi negli immigrati extracomunitari. Una volta era detta post-streptococcica, ma è inesatto, perché ci sono tutta una serie di agenti patogeni che possono indurla.

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Clinica: sindrome nefritica. Di solito va incontro a guarigione spontanea, senza bisogno di trattamenti (al di fuori dell’antibiotico). Microscopio: il glomerulo appare con una cellularità molto ↑ e ingrandito. Lo stimolo infiammatorio richiama anche i PMN. Il C3 sierico è basso (perché viene consumato quasi tutto). Immunofluorescenza: depositi sparsi di C3a forma di gobba. Glomerulonefrite a deposito di IgA: all’immunofluorescenza si osservano a livello del mesangio i depositi di IgA. La porpora di Shonlein-Henoch dà luogo alle stesse manifestazioni renali + coinvolgimento sistemico (porpora cutanea, artriti,…). È la più comune glomerulonefrite primitiva. E’ stata scoperta in Francia a Parigi. è poco diffusa nelle popolazioni anglosassoni di Inghilterra, USA, Australia, mentre è molto frequente in Italia, Spagna e Francia. Ciò è dovuto alla forte predisposizione genetica delle nostre genti, che fanno sì che le nostre IgA siano un po’ “mal fatte” (sono alterate a livello della porzione glicosilata). Clinica: ematuria, proteinuria, ipertensione, comparse in coincidenza con un’infezione delle vie aeree ! Non c’è l’intervallo di tempo libero da malattia tipico della nefrite acuta. In questo caso, lo stimolo antigenico ha fatto si che le IgA geneticamente “mal fatte” precipitano a livello renale. Ha volte può presentarsi come anomalia urinaria isolata. Questa GN ha un andamento mediamente favorevole. Solo il 5% dei casi evolve rapidamente verso l’IR terminale (in questi casi ci sono anche le semilune), 60-70 % di forme che determinano microematuria ogni tanto per tutta la vita, ma il rene funziona in maniera ottimale, 30 % evolve verso l’IR terminale in 10-20 anni. Microscopio ottico: si osserva un quadro di proliferazione mesangiale focale. Trattamento: boli di cortisone nelle forme con proteinuria importante. Nella maggior parte dei casi si usa l’ACE-inibitore o il sartanico a scopo protettivo. Come cut off si utilizza il valore di 1 g della proteinuria. Al di sopra di 1 g faccio il cortisone. Glomerulonefrite rapidamente progressiva: il danno è dovuto alla proliferazione delle cellule epiteliali esterne del glomerulo a formare una semiluna (crescent in inglese). Si caratterizza per: estensiva proliferazione extracapillare che coinvolge il 50 % dei glomeruli (negli altri tipi di GN ci può essere un coinvolgimento del 5-10 % dei glomeruli), rapida evoluzione nell’arco di settimane o mesi. Danno morfologico associato: interessamento tubulo-interstiziale, danno vascolare, cilindri di globuli rossi nei tubuli. Patogenesi: dipende dall’immunofluorescenza: - immunofluorescenza lineare (a fumo di sigaretta): da anticorpi anti-MB glomerulare - immunofluorescenza a granuli: immunocomplessi circolanti - Immunofluorescenza negativa: associata agli ANCA. In questo caso è chiamata in causa l’immunità cellulo mediata. Risposte: IgA, membranosa, membranoproliferativa (ci sono molti globuli rossi, quindi non può essere la membranosa. Potrebbe essere la glomerulo sclerosi focale, però molto probabilmente si tratta della GN membranoproliferativa, di cui però, data la rarità, non ne abbiamo parlato).

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Glomerulonefriti secondarie

Sono patologie sistemiche che a un certo punto colpiscono anche il rene. Tratteremo solo alcune tra le più importanti e frequenti: LES, diabete (è la patologia più frequente in occidente), vasculiti, da deposito di catene leggere (mieloma-linfoma), crioglobulinemia (legate al virus dell’epatite C). Lupus eritematoso sistemico: è una malattia sistemica da immunocomplessi circolanti. Il meccanismo patogenetico è ampiamente noto, mentre le cause di base sono in corso di studio e definizione. È una malattia autoimmune, colpisce soprattutto la donna. Incidenza annuale: 6-35 casi ogni 100.000 abitanti (frequente. In Piemonte ci sono circa 100 nuovi casi all’anno). Negli USA la prevalenza è variabile da 500.000 a 2 milioni. Le manifestazioni cutanee e articolari sono le più frequenti (80 %) e le più precoci (coivolgimento cutaneo: rash malare, esantema cutaneo, fotosensibilità; articolare: dolore alle piccole articolazioni delle mani, con sindrome di Raynaud). È in stretta correlazione con l’attività ormonale femminile. Meno del 5 % sono i maschi coinvolti (peraltro, in modo molto grave). Organi coinvolti: rene, SNC, miocardio, endocardio, sierose, ematopoietico. Frequentemente, le prime manifestazioni cliniche si hanno al rientro dalle vacanze estive per esposizione ai raggi solari (ciò perché l’abbronzatura accentua il turnover e la morte delle cellule cutanee, con conseguente ↑ dell’apoptosi e dell’esposizione del DNA e degli antigeni nucleari delle cellule epiteliali). Questi pazienti, infatti, non possono prendere il sole. Il rene è coinvolto nel 70-80 % dei casi di LES con coinvolgimento cutaneo. Immunologia: ANA (nel 95 % dei casi di LES), Anti-dsDNA, Anti-cardiolipina (sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi), test di Coombs. Meccanismi di cross-reazione: deposito di immunocomplessi circolanti, attività autoanticorpale contro antigeni “impiantati” sulle cellule glomerulari, anti-DNA che si legano a determinate componenti del DNA a ponte a livello dei globuli rossi, bianchi e piastrine (determinando pancitopenia), cross reazione con l’actina. L’associazione dei reumatologi americana a fissato dei criteri di diagnosi. La presenza di 4 di questi segni ti fanno fare diagnosi: fotosensibilità, rash malare, rash discoide, ulcere orali, artrite, ulcere orali, alterazioni renali, sierosite, disordini neurologici, disordini ematologici, ANA. Manifestazioni renali: si presenta nel 50 % dei casi all’inizio della malattia, interviene in oltre il 70 % dei pazienti entro 10 anni; con la biopsia, il rene risulta interessato in quasi tutti i pazienti, anche senza anomalie urinarie. La comparsa di GN complica la prognosi del LES.

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Presentazione clinica: anomalie urinarie isolate, sindrome nefrosica, sindrome nefritica, insufficienza renale cronica, raramente si ha l’insufficienza renale acuta o il danno tubulointerstiziale (alcuni autoanticorpi sono diretti contro la MB tubulare). Sintomi: proteinuria,sindrome nefrosica (50 %), ematuria microscopica (80 %), compromissione funzionale rapida (30 %), anomalie di funzione tubulare (60-80 %). Classificazione anatomo-patologica: - I classe: quadro ottico normale. Immunofluorescenza dimostra la presenza di autoanticorpi. - II classe: mesangiopatia pura (proliferazione modesta delle cellule del mesangio con forti depositi all’immunofluorescenza). - III classe: GN proliferativa focale o segmentaria (solo parte dei glomeruli sono coinvolti, ma con segni flogistici molto importanti). - IV classe: GN proliferativa diffusa (coinvolge tutti i glomeruli). È la più grave. - V classe: GN membranosa - VI classe: GN sclerosante La biopsia è fondamentale per stabilire la terapia. Inoltre, essa serve per valutare la presenza di lesioni attive (corpi ematossilinici, semilune, “wire loops” o anse a fil di ferro, trombi ialini nei vasi, necrosi fibrinoide dei vasi) o di lesioni sclerosanti (in questo caso la terapia dovrà essere blanda, perché il danno ormai è molto grave). C’è un indice istopatologico che valuta queste 2 componenti. I corpi ematossilinici fanno diagnosi di lupus. “Fenomeno LE: una volta per fare diagnosi di LES si cercavano le cellule LE (lupus eritematoso) nel sangue periferico colorato col Giemsa. Al microscopico si osservano dei globuli bianchi enormi contenenti i nuclei delle cellule ingerite” I corpi ematossilinici rappresentano questa manifestazione a livello dei tessuti. - Caso clinico 1: il lupus è insorto come un episodio simil-influenzale, proteinuria e VES elevata a 16 anni. A 19 anni compaiono anche dolori articolari. In una fase iniziale come questa si fanno i FANS, il dolore va meglio. A 23 anni si ha un nuovo episodio febbrile con comparsa di petecchie. L’esame urine è peggiore rispetto a prima, con anemia e leucopenia. Si esegue la biopsia renale à GN lupica di classe II. Trattamento steroideo da 15-20 mg al giorno. - Caso 2: paziente di 33 anni, frequenti episodi febbrili accompagnati da dolori articolari nell’adolescenza. Fenomeno di Raynaud, mucosite del cavo orale, ulcerazioni vaginali, perdita di peso. Un anno dope edema degli arti inferiori e alterazioni delle urine. Diagnosi bioptica: GN lupica di classe V (membranosa). 2 protocolli terapeutici: o cortisone a forte dosi (70 mg al giorno per 1 mese) oppure ciclofosfamide/ciclosporina. Caso 3: paziente di 29 anni alla prima gravidanza ha pressione alta e proteinuria che persiste a un anno dalla gravidanza (diagnosi differenziale con l’eclampsia, che però tende a regredire entro 6 mesi dopo il parto). Negli ultimi mesi ha febbre serotina, astenia, dimagrimento, dolore puntorio all’emitorace sn che si accentua all’ispirazione (pleurite), ematuria macroscopica con edema al viso. Al pronto soccorso si vede anemia, ↑ Cr, ipertensione, sedimento nefritico, versamento pleurico. Biopsia renale: GN di classe IV, nell’ambito di un lupus molto aggressivo. Terapia: 3 grammi di cortisone in boli, poi mantenimento 1 mg/kg/die, ciclofosfamide 2 mg/kg/die, plasmaferesi (rimozione del plasma per eliminare gli autoanticorpi. È un trattamento abbastanza grossolano, per cui si sta cercando di renderla sempre più selettiva; esistono infatti delle colonne artificiali contenenti DNA. Al loro interno passerà il sangue che verrà depurato dagli autoanticorpi). Il plasma eliminato viene sostituito da soluzione fisiologica + albumina. Non puoi andare oltre un certo punto a causa dell’alterazione della coagulazione. Schemi terapeutici: cortisone da solo, cortisone associato ad azatioprina, steroidi + ciclofosfamide, steroidi + micofenolato, nelle forme refrattarie si usa il rituximab (inibisce l’attività linfocitaria), una volta si usava la deplezione di cellule B.

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Ad oggi la sopravvivenza di una paziente con nefropatie lupica è uguale a quella della popolazione generale. Prima invece, la mortalità era molto elevata perché; la diagnosi non era tempestiva e il trattamento non veniva seguito in modo adeguato. Comunque, i farmaci che usiamo non sono acqua fresca, ma danno delle complicanze a lungo termine, fra cui: cancro (mammella, polmone, Hodgkin, prostata), infezioni, complicanze vascolari o renali. Oggi l’obiettivo è quello di agire molto pesantemente sulle malattie aggressive all’inizio, per poi ridurre col tempo l’intensità del trattamento fino a dosi accettabili.

Glomerulopatia in corso di diabete: è la GN secondaria più frequente in occidente. Diabete di tipo 1: familiarità, età giovanile, insulino dipendente, difficile da controllare, danno vascolare sistemico, gravi complicanze cardiovascolari (retinopatia, danno renale, danno a livello degli arti fino all’amputazione). Quadro clinico della nefropatia diabetica: microproteinuria dopo 10-15 anni di malattia fino alla sindrome nefrosica, i reni si presentano ↑ di volume (anche l’amiloidosi causa un ↑di dimensioni renali), ↓ della funzione renale con compromissione a distanza, interessamento vascolare generalizzato, infezioni urinarie ricorrenti (da vescica neurologica). Interessamento del rene: glomerulare (glomerulo sclerosi nodulare di Kimmestiel-Wilson, glomerulopatia diffusa), interstiziale (infiltrato e fibrosi) e vascolare (micro e macrovascolare). Inizialmente, dopo 10 anni di diabete di tipo 1, si ha un’espansione del mesangio senza ispessimento della MB. In seguito la glomerulo sclerosi diabeti diffusa determina un forte ↑ del mesangio, con la formazione di noduli. Le arteriole mostrano scleroialinosi della parete vascolare con netta ↓ del calibro del vaso. Evoluzione: insufficienza renale terminale, cardiopatia severa evolutiva, riduzione del visus, arteriopatia obliterante agli arti inferiori, mortalità molto elevata. C’è necessità di fare la dialisi e il trapianto di rene e di pancreas. Essi però devono essere fatti in modo tempestivo, infatti già quando la Cr è a 5 conviene fare il trapianto, in tal modo evito l’evoluzione del danno vascolare a livello degli arti inferiori. Diabete di tipo II: età avanzata, insulinoresistenza, obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, danno renale inizialmente modesto, lentamente evolutivo (proteinuria, moderata compromissione funzionale), reni di dimensioni aumentate, frequenti infezioni delle vie urinarie. Evoluzione: verso l’insufficienza renale. È strettamente correlata la controllo di glicemia e pressione. La dieta e il peso devono essere strettamente controllati. L’evoluzione sistemica è motlo lenta ed è legata alla mancata prevenzione del danno. Negli USA la metà dei pazienti in dialisi presentano il diabete di tipo II. In Europa sono circa 1/3. In Italia ci sono 124.000 pazienti dializzati per il diabete (in Piemonte sono circa 10.000). Pattern di danno renale: - Classe I: glomerulo sclerosi diabetica. Il mesangio è espanso con noduli. - Classe II: danno vascolare cronico. Glomeruli ischemici e irregolarità della capsula. - Classe IIIa: malattia glomerulare sovrapposta a GN membranosa - Classe IIIb: GN membranosa insorta su rene senza sofferenza renale (10 %). Non si sa ancora perché.

Gammopatie monoclonali: esse comprendono tutte le entità nosografiche caratterizzate da: - Incontrollata proliferazione di un singolo clone di cellule B, a differenti stadi maturativi che si differenzia a plasmacellula che secerne Ig.

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Anomala produzione di Ig, sia complete che frammenti (catene leggere o pesanti), oltre ad essere in eccesso possono essere strutturalmente alterate. - Patologie d’organo conseguenti ai danni causati dal deposito tissutale delle Ug o loro frammenti. Si distinguono: - MGUS (picco gamma isolato) - Mieloma - Smouldering mieloma (mieloma a lenta evoluzione) - POEMS - Amiloidosi - Crioglobuline - Leucemie e linfomi Meccansimo patogenetico: dipende dal tasso di proliferazione del clone, che può invadere il midollo e inibire la funzione del midollo normale. Il danno tissutale è dovuto al deposito delle Ig nei tessuti. AL mortalità e le manifestazioni cliniche sono correlate maggiormente al deposito delle Ig rispetto alla proliferazione midollare del clone B. Tessuti cpinvolti: osso, SNC e periferico, cuore (miocardiopatia), intestino (infiltrazione di Ig della parete intestinale), rene. Tipi di deposito renali: cristalli o cilindri (“cast nefrophaty”), fibrille (a livello mesangiale. Esempio tipico è l’amiloidosi), precipitati granulari (Es: GN crioglobulinemica). Proteinuria di Bence-Jones: si tratta delle catene leggere libere a livello urinario. Basta lo stick ? No, perché è sensibile solo all’albumina, non alle Ig. Fisiologicamente, le catene leggere libere passano un po’ dal filtro glomerulare (le catene leggere pesano la metà rispetto all’albumina) e vengono riassorbite a livello tubulare. Fisiologicamente ne eliminiamo circa il 10% (meno di 150 mg/24 ore). Il riassorbimento tubulare determina un consumo energetico importante, perché il tubulo trasforma la catena leggere in amminoacidi. In condizioni patologiche, si ha un iperafflusso di Ig, che il rene normale non riesce a gestire, perché il tubulo oltre un certo punto non le riassorbe più à proteinuria di Bence-Jones. Ciò determina un forte danno a livello tubulare; si ha atrofia e degenerazione della cellula fino alla necrosi tubulare à IRA da cast nefrophaty. Meccanismo di formazione dei cilindri: si formano grazie alla combinazione delle Ig con la proteina di Tamm-Horsfall. Anche il glomerulo viene danneggiato da parte delle catene leggere (soprattutto le l). NB: le caratteristiche elettroforetiche delle proteine ci orientano verso un danno di tipo prevalentemente glomerulare o prevalentemente tubulare. Tutte queste malattie danno luogo a manifestazioni morfologiche variabili a seconda di moltissime varianti, legate alle caratteristiche delle catene leggere e pesanti. Ad esempio la catena k dà un danno tubulare mentre la l dà un danno glomerulare. Complicanze del mieloma multiplo: - Sindrome di fanconi: quando le catene leggere filtrate dal rene finiscono nel tubulo, e in certi settori tubulari si ha la morte delle cellule. - Insufficienza renale acuta: intasamento tubualare da cast nefropaty. - Sindrome nefrosica: c’è un accumulo di catene nel mesangio con danno dei glomeruli à amiloidosi renale di tipo AL, deposito mesangiale di catene monoclonali (MIDD). Sindrome di fanconi: sofferenza tubulare selettiva da sovraccarico funzionale del tubulo. È caratterizzata da: glicosuria, aminoaciduria, ipofosfatemia, acidosi cronica. Questa sindrome non è 13

evolutivo verso il danno globale del nefrone, ma è un quadro selettivo che comunque dà conseguenze sull’osso (osteoporosi), alterazioni del metabolismo (acidosi), alterazioni ioniche (ipopotassiemia). Questa sindrome è raramente primitiva. Nella stragrande maggioranza è dovuta alla gammopatia monoclonale. Colpisce soprattutto le donne > 50 anni. Il sintomo iniziale è spesso il dolore osseo. È caratterizzata dalla presenza di Bence-Jones tipo k. In corso di mieloma il danno più frequente è la cast nefropaty 32 %, poi amiloidosi 10%. Cast Nephropathy: è un’insufficienza renale acuta ingravescente. Il quadro nefrologico all’inizio è spesso silente in presenza di: astenia, perdita di peso, dolori ossei, infezioni. Molto frequentemente il danno renale è la causa di diagnosi di mieloma nell’anziano. Cardine della terapia: alcalinizzare le urine e reidratare il paziente (perché se il paziente suda molto e perde liquidi le catene leggere si concentrano di più e hanno un maggior R di precipitare). Inoltre la presenza di proteinuria di Bence-Jones è una forte controindicazione all’uso del mezzo di contrasto (perché prima di fare l’esame bisogna fare una dieta povera di liquidi, quindi disidratazione ! inoltre, il m.d.c. disidrata di per sé il tubulo, perché quando viene eliminato porta via con sé dell’acqua, causando un’eccessiva concentrazione endotubulare di catene leggere). Per minimizzare i danni da mdc alcalinizzo le urine e idrato il paziente sia prima che dopo l’esame. Albuminuria > 1 g suggerisce l’associazione della cast nefropaty con un danno glomerulare. Oltre il 50% dei pazienti con mieloma presentano un’insufficienza renale. Nel 20% dei casi l’insufficienza renale acuta è la prima manifestazione del mieloma. Nel 12% dei casi bisogna fare la dialisi (che nella maggior parte dei casi è irreversibile). Fattori di R per la precipitazione di cilindri: disidratazione, mdc, farmaci (es: diuretico, FANS, antibiotici aminoglicosidici), ipercalcemia (frequentissima a causa della lisi ossea. Essa determina anche: vomito, diabete insipido neurogenico,…), pH urinario acido, infezioni. Prevenzione dell’insufficienza renale da cast nefropaty: ridurre il carico tubulare di catene leggere, prevenire l’ipovolemia, ridurre la concentrazione di catene leggere nel lume tubulare, impedire la loro interazione con la proteina di Tamm-Horsfall, iperuricemia. Terapia: della malattia di base (chemioterapia, trapianto di midollo), elevata introduzione di liquidi, mantenere un elevato flusso urinario (> 3 litri 24 ore), alcalinizzare le urine > 7 (normalmente è di 5.5), terapia delle infezioni (non usare antibiotici nefrotossici), evitare i FANS (per l’interferenza a livello tubulare), correggere l’ipercalcemia, plasmaferesi (sta tornando d’interesse. Si usa soprattutto nelle gammopatie monoclonali di catene pesanti ad alto pese molecolare à es: IgM nella macroglobuline mia di Walderstorm). Aspetti clinici delle MIDD (mixed immuno deposid disease): è la malattia da danno mesangiale. In questo caso avremo anche una proteinuria glomerulare con albumina. - Danno renale da amiloidosi AL: è l’amiloidosi secondaria secondaria a disordini immunoproliferativi. Si evidenzia con il rosso congo (si colora in arancione), tioflavina, permanganato. L’amiloidosi viene identificata con una biopsia a livello del grasso periombelicale. I glomeruli con l’amiloidosi assomigliano molto a quelli del diabete. - Danno renale da amiloidosi AA: va ricordata per completezza. È causata da: malattie infettive croniche (TBC) o da malattie autoimmuni persistenti (artrite reumatoide, collagenopatie). Oggi è meno frequente di una volta, perché nel passato le infezioni polmonari erano la prima causa di morte, in quanto, soprattutto la TBC, non veniva estirpato dal malato, ma si manteneva in equilibrio all’interno del paziente. “la penicillina è stata usata per la prima volta dagli americani durante la guerra. Il secondo antibiotico ad essere scoperto è stata la streptomicina. Anche i sulfamidici sono stati scoperti per primi”.

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- Amiloidosi del dializzato: è causata dalla mancata eliminazione renale di determinate proteine. Es: b2-microglobulina. Glomerulonefrite crioglobulinemica: mista essenziale IgG-IgM. Questa malattia si associa alla presenza di crioglobuline à immunocomplessi circolanti che precipitano al freddo (4° dopo 24 ore, il siero è circondato da un alone biancastro). In questa malattia, per molti aspetti simili al lupus, si è vista una stretta correlazione col virus dell’epatite C. Cosa succede ? il virus C è epatotropo, ma come prima localizzazione esso va a livello linfonodale. Esso stimola il linfocita a produrre crioglobuline. Abbiamo anche un R di linfoma a lungo termine. Possiamo avere movimento degli enzimi epatici. Clinica: petecchie agli arti inferiori che si manifestano a poussè, dolori articolari,... “in Italia il 2% della popolazione ha l’epatite C” Quadro renale: possiamo avere un quadro semplice (anomalie urinarie isolate senza compromissione funzionale e con ipertensione) o un danno più grave: compromissione rapida della funzione renale, GN, edemi agli arti inferiori,.. In questo caso la terapia si basa sui boli di cortisone, immunosoppressori, plasmaferesi,.. Le crioglobuline sono composte da IgG monoclonali dirette contro le IgM. “Il calo del C4 ci deve far sospettare il les e la crioglobulinemia”.

Nefropatie tubulo-interstiziali

È un capitolo ampio. Si tratta di patologie renali, di varia eziologia, nelle quali la lesione è prevalentemente localizzata nell’interstizio e coinvolge i glomeruli e i vasi solo secondariamente. L’aspetto istologico comune delle nefriti interstiziali è caratterizzato da una flogosi dell’interstizio con la presenza di infiltrato linfo-monocitario, accompagnato da edema, nelle forme acute, e da fibrosi nelle forme croniche. Tali lesioni strutturali determinano modificazioni dell’anatomia, inducono anche una alterazione della funzione tubulare. Di solito la biopsia non si fa perché in questi casi il danno è focale, quindi la biopsia può non prendere la zona danneggiata. Interstizio: edema, infiammazione, fibrosi, materiale extracellulare anormale. Tubuli: zone di necrosi tubulare, manifestazioni di recupero dal danno, atrofia dei tubuli, ispessimento irregolare dei tubuli. Il glomerulo e i vasi risentono secondariamente del danno tubulare. I primi possono essere schiacciati dalla crescita reattiva dell’interstizio. La nefropatie tubulo interstiziali sono dovute a: - danno diretto: da molte cause - malattia glomerulare o vascolare, che in fase avanzata coinvolge i tubuli e l’interstizio - la presenza di danno tubulo-interstiziale determina un forte peggioramento nell’andamento della nefropatia. Componenti cellulari dell’interstizio: di I tipo (fibroblasti), di II tipo (monociti-macrofagi). Nella corticale prevalgono i fibroblasti, mentre nella midollare prevalgono i monociti-macrofagi.

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Funzione dell’interstizio: sostegno strutturale, canale di trasporto di soluti nel traffico tra tubuli e vasi, sede di produzione di prostaglandine e renina. Meccanismi di danno: primitivo o secondario (es: GN). L’intensità del danno dipende da: entità della proteinuria e del danno ischemico. Ruolo delle cellule infiltranti: infiltrazione monocitaria, infiltrazione di linfociti T (tipica del rigetto di trapianto),.. Classificazione: acute o croniche. - Acute: infettive, da farmaci, da danno immunologico - Croniche: da batteri, da ostruzione o da reflusso, da farmaci, da metalli (sali di litio), da alterazioni metaboliche (diabete), iperuricemia, ipercalcemia, da danno immunologico (rigetto di trapianto di rene), ischemia, malattia immunoproliferative, sarcoidosi, da cause dubbie (nefropatia dei Balcani). Una volta erano classificate in infettive (TBC, pielonefrite,..) e non infettive. - Danno al tubulo contorto prossimale: si ha in mieloma multiplo, metalli pesanti, malattie immunologiche. à diminuito riassorbimento di sodio, bicarbonato, glucosio, acido urico,fosfati,aminoacidi, bet2microglobulina - Tubulo contorto distale: malattie immunologiche, amiloidosi, ostruzione vie urinarie, anemia falciforme. à diminuita secrezioni di idrogenioni e potassio, diminuito riassorbimento di sodio. - midollare: nefropatia da analgesici, malattie granulomatose ed ereditarie, anemia falciforme, infezioni, ipercalcemia à ridotta capacità di concentrazione urinaria e ridotto assorbimento del sodio. - Danno alla papilla renale: nefropatia da analgesici (molto frequente), rene trapiantato. à come danno midollare. Con l’esame delle urine puoi orientarti verso il danno tubulare: non c’è mai albumina, si ha una proteinuria di scarsa quantità (< 0.5 g 24 ore) costituita da proteine a basso peso glomerulare (minore 40Kd), cilindri ialini. Un marker poco utilizzato è l’enzimuria tubulare: lisozima,... Esempio di proteinuria tubulare: BETA2 MICROGLOBULINA ( 11.800KD) Clearata quasi completamente dal plasma dal rene con emivita di circa 2 ore in presenza di funzione renale normale Concentrazione sierica: 2 mg/ml circa ( 1.1-2.7) Escrezione : < 370 microg/die

Pielonefrite acuta: è caratterizzata dalla localizzazione di germi a livello del parenchima renale, per via ascendente nella maggior parte dei casi. È una malattia frequentissima, anche in assenza di cause favorenti (calcolosi, reflusso vescico-ureterale,…), nelle donne. Perché ? per via della brevità dell’uretra e la sua vicinanza alla cavità anale. La frequenza è aumentata a causa dell’avvio più precoce dei rapporti sessuali e anche perché c’è stata un notevole ↑ delle resistenze ai chemioterapici in seguito all’uso indiscriminato di antibiotici in seguito al trattamento di un’iniziale cistite. Conta che nel 1990 il 95 % del E. Coli erano sensibili al bactrim. Adesso solo il 15 % è sensibile. Adesso stanno ↑ notevolmente le R contro i chinolonici. Inoltre, gli E. Coli si sono anche dotati geneticamente di fimbrie atte a facilitare la risalita degli ureteri. “tieni conto inoltre che le infezioni delle vie urinarie sono le infezioni più frequenti dopo quelle delle vie aeree”. Caso clinico: • Paziente di 18 anni. Anamnesi caratterizzata da frequenti episodi cistitici che trattava con “bactrim” senza eseguire esame delle urine ed urinocoltura fino a scomparsa della sintomatologia. 16

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7 giorni or sono disturbi minzionali per cui ripete il solito schema terapeutico con risoluzione del quadro, dopo due giorni. Dopo 4 giorni di remissione sintomatologica dolore addominale violento in sede pelvica irradiato al rene di destra accompagnato da febbre elevata e da dispnea ingravescente. Al PS Addome dolente,poco trattabile.loggia renale destra dolente; respiro ridotto alle basi polmonari senza rumori aggiunti. Ecotomografia addominale negativa. Rx Torace con versamento pleurico bilaterale più spiccato a destra. Ingradimento aree ilari ed interstizio impegnato Esami di laboratorio: G.B 22.000. Hb 9.4 Pts 85.000 Fibrinogeno 325 mg% PTT 44” INR 1.2 Crs 1,9 mg% Glicemia nei limiti, Ast Alt Gamma Gt elevate Urine: Proteinuria 350 mg/24 ore 15-20 G.B x c.m. Urinocoltura negativa. TAC: focolai microascessuali multipli sul rene destro e sul sinistro: aumentate dimensioni dell’aia epatica Ovaie con segni di congestione ed ingrandite di volume. Avvio di antibioticoterapia con Imipemen 1g x 3.Targosid 400 mg Amikacina 500 mg. Persistenza del quadro febbrile per una settimana,miglioramento più rapido della sintomatologia addominale,persistenza quadro renale e polmonare Dopo 10 giorni scomparsa di febbre,dolore addome e rene e del reperto polmonare radiologico. Controllo Risonanza magnetica nucleare: Persistono localizzazioni ascessuali bilaterali a livello renale. Prosegue antibioticoterapia con tre antibiotici per complessive tre settimane con successiva sospensione dell’aminoglicosidico Dopo un mese di trattamento complessivo all’ecotomografia con mezzo di contrasto risoluzione quasi completa degli ascessi renali con presenza di strie flogistiche Indici di flogosi ed alterazioni coagulatorie normalizzate ; urine negative. Risoluzione quasi totale del quadro alla risonaza dopo quaranta giorni.

L’assunzione di estro progestinici favorisce le infezioni urinarie, perché ? in gravidanza abbiamo dei livelli elevati di estrogeni e progesterone. Se fai un’Eco renale osservi come già nei primi mesi di gravidanza la madre presenta un’atonia ureterale, con conseguente tendenza alla stasi urinaria. Di conseguenza, anche il trattamento anticoncezionale con estro-progestinici determina un ↑ del R per questo motivo. Inoltre, negli ultimi mesi della gravidanza si ha tipicamente pollachiuria dovuta all’↑ delle dimensioni dell’utero che comprime la vescica. La pielonefrite va curata adeguatamente, altrimenti abbiamo la selezione di batteri resistenti con conseguente quadro di pelvi-peritonite. Alla TAC si può osservare la cosidetta lobar nephronia; cioè la pielonefrite localizzata ad un lobo renale, oppure si possono avere dei microascessi multipli ad entrambi i reni. Il paziente si cura con 7 giorni di antibiotici endovena e poi altri 7 giorni in day ospital. Ciò per: evitare le recidive ed evitare la comparsa di tessuto cicatriziale fibroso con genesi di ipertensione. Dispnea ingravescente: dovuta alla batteriemia da urosepsi con polmone da ARDS, oppure per infezione per continuità dal rene passando per il diaframma. La pielonefrite da sola non determina un deficit funzionale renale, perché rimane localizzata alla porzione di un unico rene. Il danno renale è causato dallo stato settico generalizzato con conseguente MOF.

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Nonostante gli amino glicosidici siano ototossici e debbano essere usati per non più di 14 giorni, tu puoi usarli anche per un periodo maggiore se essi sono gli unici antibiotici che è possibile utilizzare per un’infezione del rene, che determina un forte R di perdere la vita ! Ricorda sempre di giustificare le scelte che vai a fare. Acido lattico ↑ è indice di necrosi e sofferenza di un dato tessuto. Mortalità del trapianto renale: 1-2 %. Quadro clinico della pielonefrite: febbre, dolore in sede lombo sacrale sull’angolo costo vertebrale, disuria nei giorni precedenti, ↑ bianchi, piuria e batteriuria frequenti. Febbre + dolore + Eco negativa per calcoli à al PS fanno la TAC. Esami strumentali: ECO (spesso negativa), TAC con mezzo di contrasto (è dirimente), RM (in follow up per vedere il grado di risoluzione dell’infezione). Se ben trattata, la pielonefrite guarisce nella maggior parte dei casi. Si ha un miglioramento già dopo 2-3 giorni. L’iperpiressia passa in 3-4 giorni. Gli indici di flogosi e la leucocitosi calano in 1 settimana. Necessità di trattamento antibiotico mirato protratto per 1 mese. Macroscopicamente i reni sono ingranditi ed edematosi con dei piccoli ascessi siti sulla corticale. Frequentemente l’infezione può propagarsi fuori dalla capsula con ascesso perirenale. Microscopicamente si osserva un notevole infiltrato di neutrofili nei tubuli. Nefrite interstiziale acuta immuno-allergica: così chiamata perchè dalla biopsia renale si osserva un infiltrato composto prevalentemente da linfociti. Nel caso clinico questa nefrite interstiziale è stata causata da una reazione allergica al cidofovir. Essa è caratterizzata da un coinvolgimento infiammatorio dell’interstizio con quadro di insufficienza renale acuta. Eziologia: in pratica qualsiasi farmaco può causarla in un soggetto predisposto: antibiotici (penicilline, cefalosporine, rifampicine, sulfamidici à bactrim, cloramfenicolo), FANS (aspirina, naprossene,..), diuretici (furosemide), diazepam, allopurinolo, captopril, ACE-inibitori... Questa malattia è stata descritta per la prima volta in seguito all’uso della meticillina. Patogenesi: reazione di ipersensibilità con ruolo predominante dell’immunità cellulo-mediata (le cellule si localizzano a livello tubulare perché è a questo livello che il farmaco che da la reazione viene secreto e riassorbito). Il danno è dovuto alla liberazione dei radicali liberi e degli enzimi lisosomi ali + liberazione di fattori di crescita. Forse intervengono anche dei fattori umorali, cioè degli anticorpi anti-membrana tubulare, soprattutto in corso di LES. Sintomatologia: comparsa improvvisa di febbre, rash cutaneo, artralgie, improvvisa e inattesa alterazione della funzione renale, dolore lombare. Leucocituria, microematuria e proteinuria di solito modesta e di tipo tubulare. NB: una proteinuria di tipo nefrosico è tipica della nefrite da FANS soprattutto nei bambini. Una proteinuria a tipo nefrosico è caratteristica di una NIA da anti-infiammatori non steroidei ed è di solito associata ad una glomerulopatia a lesioni minime o a una GN membranosa. Sono presenti i segni di danno tubulare: acidosi tubulare prossimale, glicosuria, aminoaciduria, uricosuria, difetto nel riassorbiemento dei fosfati,.. Diagnosi: è clinica. La certezza si ha solo con la biopsia renale. “ricorda che possiamo anche avere una insufficienza renale acuta da farmaci dovuta alla tossicità dei farmaci, come gli aminoglicosidi. La distingui rispetto alla nefrite immuno-mediata grazie alla clinica; in questo secondo caso, infatti non abbiamo febbre”. Sono presenti i segni della disfunzione tubulare: • - acidosi tubulare prossimale • - glicosuria 18

• - aminoaciduria • - uricosuria • - difetto nel riassorbimento dei fosfati • - difetto di acidificazione delle urine • - isostenuria • - perdita di sodio • - ridotta escrezione di potassio Frequentemente nella nefrite interstiziale ritroviamo molti eosinofili che possono aggregarsi e dar luogo a dei granulomi. Prognosi: di solito è favorevole dopo rimozione dell’agente causale; le sequele sono di solito dovute a una diagnosi tardiva o alla mancata diagnosi. Il 25 % dei casi di IRA da farmaci è di base immunoallergica. Rigetto interstiziale acuto: è una forma di nefrite interstiziale acuta su base immunologica. Abbiamo anche in questo caso una marcata infiltrazione linfo-plasmocitaria. Ciò è diverso dal rigetto vascolare, che è una forma di rigetto molto più grave ma anche più rara ai giorni nostri grazie allo studio di istocompatibilità. Si ha anche un forte edema renale che determina una compressione delle vie escretrici. Nefrite interstiziale acuta tossica: dovuta a tutta una serie di farmaci (vedi slide). Clinica: • Oliguria • Necessità di dialisi 25 % • Leucocituria, eosinofiluria • Proteinuria < 1 grammo di tipo tubulare • Microematuria • Insufficienza renale ingravescente Nefriti interstiziali croniche: possono essere dovute da: - Danno diretto: legato all’azione lenta e persistente di sostanze tossiche o dalla presenza di infezioni batteriche recidivanti. - Danno conseguente a patologie croniche glomerulari o vascolari. Cause: danno tossico (assunzione cronica di fenacetina o FANS per il trattamento del dolore; tossine esogene come il piombo o il cadmio), infezioni (reflusso vescicoureterale, pielonefriti),… Patogenesi: i 2/3 dei casi sono dovute dall’assunzione cronica di farmaci, soprattutto dei FANS (causa il 5% delle dialisi nei paese occidentali). Inoltre, nelle forme croniche il danno tubulo interstiziale è direttamente proporzionale alle dosi e alla durata dell’esposizione all’agente eziologico. L’acido acetilsalicilico e i metaboliti della fenacetina si ritrovano concentrati nello spazio interstiziale midollare dove inducono un danno tissutale inducendo la perossidasi lipidica. Inoltre, l’acido acetilsalicilico inibisce la produzione di prostaglandine vasodilatatrici, con conseguente danno ischemico renale. Nefropatia cronica da analgesici: rappresenta una frequente causa di IRC terminale con trattamento dialitico sostitutivo (dal 5 al 10 % dei pazienti in dialisi in occidente, soprattutto in Australia e Canada. In Europa siamo sul 5 %). Microscopicamente si ha fibrosi tubulo-interstiziale e fibrosi periglomerulare (a partenza dall’interstizio). Col progredire della malattia, i reni assumono dei contorni molto frastagliati e irregolari. I reni si presentano piccoli e retratti con ampie cicatrici. All’urografia si può osservare la 19

necrosi papillare: si vede un’area radiotrasparente all’interno del rene. In queste fasi avanzate di malattia la paziente presenta una colica violenta dovuta all’eliminazione della papilla necrotica (non di un calcolo !). Successivamente le papille vanno incontro anche a calcificazione. Quadro clinico: sesso femminile, utilizzo di analgesici per dolori mestruali o cefalea persistente, atteggiamento isteroide o associazione con l’anoressia, malattie professionali (lavoratori degli orologi meccanici svizzeri, perché questi lavoratori avevano sempre cefalea perché lavoravano sempre al microscopio. La ditta metteva a disposizione i saridol, dal quale diventavano dipendenti). “il Tavor, benzodiazepina, è il farmaco più usato in Italia. Al secondo posto ci sono i FANS”. Inizialmente c’è proteinuria e microematuria, il deficit renale avviene lentamente. Si ha anche anemizzazione oltre il grado di insufficienza renale dovuta alla microemolisi del globulo rosso e al danno tossico midollare, coliche renali con ematuria ed emissione di coaguli per necrosi della papilla, cefalea, dolori gastrici (dovuti all’assunzione cronica dei FANS). Nefropatia da erbe cinesi: è stata descritta come evento epidemico a Bruxelles, dove c’era un’erboristeria cinese che vendeva erbe ad azione dimagrante. Principali complicanze: fibrosi interstiziale massiva con atrofia tubulare e carcinoma uroteliale della pelvi. Edemi, ipertensione, sedimento urinario con cilindruria. La causa del danno è l’acido aristolochico. Nefropatia dei Balcani: è una nefropatia interstiziale importante a causa dell’immigrazione. È endemica nella zona balcanica. Evolve verso l’IRC. Epidemiologia: colpisce soprattutto gli abitanti dei villaggi agricoli con prevalenza di circa 10 %. Anche in questo caso c’è un’incidenza ↑ dei tumori uroteliali. Clinica: perdita di Sali, proteinuria tubulare, anemizzazione spiccata, reperto urinario modesto, ematuria macroscopica suggerisce un tumore uroteliale. No ipertensione, no edema. Eziologia: ancora sconosciuta. Cause tossiche da micotossine, ocratossina A o acido aristolochico (ha struttura sovrapponibile alle aflatossine). La maledizione di Tutankhamon: le ocratossine e le aflatossine prodotte dall’aspergillus nigrus si sono accumulate nelle granaglie contenute nella tomba del faraone e al momento della sua apertura sono state respirate dagli archeologi con conseguente morte.

Nefropatia da Litio: usato in psichiatria. Inizialmente si ha poliuria (diabete insipido) dovuto a un’azione tossica del Litio a livello del tubulo distale, con successiva evoluzione fibrotica. Ciclosporina: causa una nefropatia tubulo-interstiziale nei soggetti trapiantati. Cadmio, Piombo: a contatto di quest’ultimo c’erano soprattutto gli idraulici e gli stampatori. Pielonefrite cronica: è un’importante causa di nefropatia tubulo-interstiziale. È la conseguenza di quadri mal formativi che determinano stasi urinaria, quindi infezioni croniche persistenti. La corticale si assottiglia progressivamente. Microscopio: all’inizio predomina l’infiltrato, poi abbiamo la fibrosi interstiziale e periglomerulare. Tubuli dilatati, glomeruli scarsi. • LA PIELONEFRITE CRONICA NON E’ LEGATA ALLA INSORGENZA DI PIELONEFRITI ACUTE. INFATTI TALI AFFEZIONI, IN ASSENZA DI SITUAZIONI ANATOMICHE PREDISPONENTI, SI RISOLVONO SENZA DANNI PERMANENTI.

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Reflusso vescico ureterale: ci sono 5 gradi di distensione urinaria. All’inizio si pensava che fosse acquisito. Oggi invece si pensa che si tratti di una patologia ereditaria-familiare associata ad altri quadri malformativi renali. È la prima causa di insufficienza renale nel bambino ! il 50% dei bambini in dialisi lo è per questo motivo. Inizialmente il danno è esclusivamente meccanico: la minzione determina una forza propulsiva rilevante che spinge l’urina. Se la giunzione vescico ureterale è incontinente, come in questo caso ( normalmente l’uretere ha un impianto a becco di flauto. In questa malattia l’uretere è dritto e non viene compresso dalla vescica durante la minzione), l’onda d’urto determina un danno maggiore a livello dei poli renali. La presenza di questo meccanismo favorisce anche l’infezione dell’urina e del rene. Ci sono 5 gradi di reflusso. Clinica: infezioni urinarie recidivanti, febbre a poussè elevata di incerta interpretazione, disuria e pollachiuria. Esami strumentali: ECO renale, scintigrafia, cisto-scintigrafia. (vedo bacinetto dilatato) Terapia medica (si fa fino al 3 grado): ginnastica vescicale (fare svuotare frequentemente la vescica), bere molto. Terapia chirurgica (per i gradi 4 e 5). Varianti della pielonefrite cronica: • Xanthogranulomatous pyelonephritis: granulomatous inflammation with prominent lipidladen macrophages – association with obstruction and/or calculi – almost always unilateral – Grossly and microscopically resemble RCC • Malakoplakia: – defect in macrophage bactericidal capability – may occurs in renal pelvis (usually seen in urinary bladder), never in renal parenchyma – E. coli in urine – Michaelis-Gutmann bodies (LM, EM)- bacteria that cannot be processed by macrophges • Tuberculosis of the kidney Tubercolosi renale: sembrava scomparsa, ma sta ritornando con l’immigrazione. La TBC renale segue di diversi anni l’episodio infettivo polmonare. Negli anni 70 era frequente ricoverare dei pazienti per tubercolosi renale. Quadro clinico: sintomatologia cistitica con cultura negativa e pH urinario molto acido (nelle altre infezioni, invece, il pH tende all’alcalosi). La diagnosi si fa tramite la cultura urinaria per la TBC. Il trattamento farmacologico deve essere protratto per almeno 6 mesi. Cause dismetaboliche: iperuricemia, iperossaluria, ipercalcemia. Altre cause: sarcoidosi, radiazioni. La nefropatia da analgesici e quella dei Balcani tendono a dare un danno del tubulo distale, con conseguente forte perdita di sali. La NTIC può essere, infine, la manifestazione di altre situazioni patologiche: • nefrite da radiazione ionizzanti • sarcoidosi. LES, trapianto renale • nefropatia ostruttiva • nefropatia dei Balcani

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La caratteristica clinica della NTIC è la prevalenza, per una lunga fase della malattia, delle disfunzioni tubulari sui segni, talora completamente assenti, di disfunzione glomerulare. Le funzioni tubulari sono diverse nei diversi tratti del nefrone; d’altra parte le lesioni della NTIC sono spesso focali. Per questo motivo i segni di disfunzione tubulare possono essere rappresentati, a seconda dei casi, prevalentemente da un difetto prossimale, distale o midollare. In genere, comunque, è raro ritrovare una disfunzione tubulare pura mentre è estremamente più frequente il coinvolgimento contemporaneo di più tratti del tubulo. 1) disfunzione prevalentemente del tratto tubulare prossimale (NTIC da cadmio): • - bicarbonaturia • - glicosuria • - aminoaciduria • - fosfaturia • - uricosuria 2) disfunzione prevalentemente del tratto tubulare distale: • - perdita di sodio • - ritenzione di potassio • - acidosi distale 3) disfunzione del tratto midollare o papillare (NTIC da anti-infiammatori non steroidei) • - incapacità a concentrare le urine Quadro urinario: • E’ presente leucocituria con carattere di piuria e con batteriuria (nella pielonefrite cronica), microematuria, proteinuria modesta di tipo tubulare. • Tra le proteine escrete quelle attualmente dosabili e utilizzabili quale indice di danno tubulare sono la β2-microglobulina e la proteina di Tamm-Horsfall L’urografia, un tempo esame fondamentale per la diagnosi, mostra reni di dimensioni ridotte con calici smussati e dilatati.Oggi un controllo ecotomografico può essere particolarmente indicativo Sono presenti i segni dell’insufficienza renale con ipertensione arteriosa e anemia. Progressivo decadimento della funzione renale La rimozione dell’agente eziologico è l’unico presidio terapeutico noto nel tentativo di evitare la progressione del danno renale sino all’uremia terminale.

Nefropatie vascolari

Sono divise in 4 grandi capitoli in base a patogenesi, quadro clinico ed evoluzione: - Nefroangiosclerosi: il danno renale è di tipo meccanico (ipertensione) - Vasculiti: danno immunologico - sindrome emolitico uremica e porpora trombotico trombocitopenica: danno coagulatorio - malattia ischemica renale: danno aterosclerotico dei grossi vasi renali. 22

Nefroangiosclerosi: Paziente di 65 anni diabete in terapia solo dietetica, obeso, iperuricemico , episodi di gotta nell’anamnesi, iperteso.Funzione renale ai limiti inferiori Reni ecograficamente nei limiti con margini irregolari Microematuria e tracce di proteine al sedimento. il termine è anatomopatologico e indica le lesioni della parete arteriolari (di arciformi, interlobulari e afferenti) che portano ad una sclerosi o ialinosi della parete stessa. La causa di danno è: meccanico, dismetabolico (diabete, iperuricemia), età avanzata (per irrigidimento vascolare à rene senile). Si distinguono: 1) nefroangiosclerosi benigna (ialinosi della parete, fibroplasia di intima e parete) 2) nefroangiosclerosi maligna (necrosi fibrinoide, edema intimale mucoide, proliferazione iperplastica concentrica delle cellule mio-intimali à quadro di “onion pill”). Ialinosi: Il termine esprime la presenza di materiale ialino, cioè acellulare, omogeneo ed esoinofilo che si colora con il PAS, a livello della parete arteriolare dove sostituisce lo strato di cellule endoteliali. La microscopia elettronica evidenzia depositi elettrondensi in posizione sub-endoteliale che rimpiazzano parzialmente o comèletamente le cellule muscolari lisce. Per quanto la natura del materiale non sia stata perfettamente definita, si ritiene si tratti della “insudazione” di componenti plasmatici. Fibroplasia medio intimale: Si tratta di un ispessimento dell’intima e della media della parete arteriolare che può produrre una significativa riduzione del lume arteriolare stesso. L’ispessimento, a manicotto, è costituito da strati di collagene che rimpiazzano in parte o completamente il normale strato di cellule endoteliali dell’intima e di cellule muscolati lisce della media Necrosi fibrinoide: Danno della parete vascolare che risulta frammentata con insudazione di materiale plasmatico, in particolare di fibrinogeno attraverso la parete stessati. ed aggregazione di piastrine e globuli rossi frammentata. Lesioni glomerulari in corso di nefroangiosclerosi: collasso del flocculo, raggrinzimento del glomerulo, sclerosi globale. Corrispettivo anatomo-clinico: le lesioni da nefroangiosclerosi si hanno inà ipertensione arteriosa, rene senile, alterazioni metaboliche (diabete, gotta). Quadro clinico tipic in nefroangiosclerosi benigna: ipertensione arteriosa da lieve a moderata (150-170 su 90-100), funzione renale conservata a lungo, reperto urinario poco significativo, alterazioni dismetaboliche associate (diabete di tipo II, dismetabolismo lipidico, iperuricemia), rene senile. Quadro clinico in nefroangiosclerosi maligna: ipertensione in fase maligna (200-230 su 120-140), episodi di edema polmonare, compromissione multi organica (insufficienza renale ingravescente, encefalopatia ipertensiva, cardiopatia ischemica, rapida riduzione del visus), reperto urinario attivo talora con macroematuria. Rimane ancora oggi un quadro molto devastante. Una volta veniva trattata con la nefrectomia bilaterale. Corrispettivo anatomo-clinico dell’ipertensione maligna: sclerodermia, sindrome emolitico uremica. Istologicamente, si ha ispessimento dei vasi e danno glomerulare di tipo ischemico. Si ha anche la cosidetta onion pill, dovuta alla proliferazione della parete arteriolare + necrosi fibrinoide.

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Vasculiti: sono quadri clinico-patologici caratterizzati dall’infiammazione dei vasi con necrosi fibrinoide e infiltrato perivascolare. Si ha anche ischemia secondaria del tessuto con sintomatologia frequentemente pluriorganica. Le vasculiti sono divise in base al calibro dei vasi colpiti. “ricorda che le vasculiti delle piccole arterie si dividono in ANCA associate e non ANCA associate.

ANCA associateà la granulomatosi si Wegner, sindrome di Churg-Strauss, micropoliarterite. NonANCA associate à Shoinleich Enoch, leucocitoclasica, crioglobulinemia, goodpasture. Vedi à Classificazione di Chapell-Hill Sono distinte in primitive o secondarie. Arterite temporale: è molto frequente nella donna. Si caratterizza per una cefalea pulsante. Diagnosticata con biopsia dell’arteria temporale. Panarterite nodosa: è abbastanza frequente (10%), determina: ipertensione molto grave di difficile controllo; presenza di microaneurismi e zone microinfartuali sulle arteriole. Frequente l’associazione con l’epatite B (forse l’antigene B innesca un meccanismo immunologico che coinvolge i vasi di medio calibro). Arteriti di piccolo calibro ANCA-correlate: sono le più frequenti dalle nostre parti. Ci sono i c-ANCA (proteinasi3) e i p-ANCA (mpo: mieoloperossidasi). Questa distinzione è importante, in quanto queste malattie sono inquadrate in base alla presenza di uno di questi 2 ANCA. LA granulomatosi di Wegener è nel 90% c-ANCA, le poliartriti invece sono di solito associate ai pANCA, la Churg Strauss invece ha una positività mista (clinicamente quest’ultimo si associa ad asma e infiltrato eosinofilo polmonare). La necrosi fibrinoide è un indice dell’attività immunologica. Nella granulomatosi di Wegener ci sono i granulomi composti da monociti e macrofagi. Epidemiologia: si tratta di malattie non molto frequenti, anche se sono in progressivo aumento. Come tutte le malattie immunologiche si ha una predisposizione genetica di base (HLA, polimorfismi à i portatori del deficit di alfa1 antitripsina sono più a rischio di sviluppare la pan arterite). Wegener: 20 casi per milione di abitanti, microarterite 5-10,.. L’↑ di incidenza di queste patologie non è dovuta solo alla migliore capacità diagnostica, ma anche all’invecchiamento generalizzato della popolazione (tra 60 e 65 anni l’incidenza triplica). Dobbiamo conoscerle perché facendo una diagnosi precoce è possibile curare i pazienti in modo molto efficace (prima erano malattie mortali).

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Correlazioni geografiche: la Wegener è molto diffusa nell’Europa del nord à ruolo di fattori ambientali e climatici (nelle grandi città c’è maggiore incidenza delle riacutizzazioni in inverno, in quanto c’è più smog). Il 3% delle biopsie in Italia mostrano un quadro di vasculite necrotizzante. Fattori di R: silice, idrocarburi clorurati (benzinai, tintorie), farmaci (ACE inibitori, allopurinolo, cosmetici contenenti derivati della silice), infezioni. Nella casistica del prof molti pazienti sono stati esposti alla silice e agli idrocarburi. Anche la TBC è molto frequentemente associata alle vasculiti. Infezioni: epatite B associata a pan arterite. infezion ida Clamidia, Herpes Virus e parvovirus facilitano il Wegener. Asma allergico à Churg Strauss. Vasculite del grosso vaso: l’arterite temporale è la più frequente (200 nuovi casi per milione). Gli ANCA sono negativi. La VES e la PCR sono ↑. Clinica: cefalea pulsante monolaterale, dolore alla masticazione, dolore facciale. Alla biopsia si osservano granulomi composti da cellule giganti siti intorno alla parete arteriosa. L’arterite di Takayasu . È più comune in Asia e in Oriente; da noi è rara. La donna è colpita più di frequente. Sindrome dell’arco aortico: claudicatio alle braccia, differenza di > 10 mmHg nella pressione, angina, sincope, disturbi visivi. Sindrome dell’aorta discendente: ischemia infarto intestinale, ipertensione nefrovascolare. Sindrome dei giganti d’argilla: gli arti inferiori sono esili a fronte di un corpo massiccio, a seguito dell’ostruzione del flusso. Poliarterite nodosa: (medio calibro) frequente da noi. Spesso associata a epatite B. Clinica: dipende dai vasi coinvolti (rene, milza, fegato, intestino, cute, SNC). SI ha un’infiammazione necrotizzante delle medie e piccole arterie. Il tessuto soffre a causa dell’ischemia dovuta all’ostruzione dei vasi. Criteri diagnostici: perdita di peso, livedo reticularis, dolore testicolare, mialgie, astenia, mononeuropatia o polineuropatia, ipertensione, insuff renale, epatite B, biopsia delle piccole o medie arterie con PMN. (almeno 3 criteri) Vasculiti dei piccoli vasi: Granulomatosi di Wegener: coinvolgimento di alte e basse vie aeree + glomerulonefrite. Di solito inizia come una mucosite del cavo orale (il primo che vede questi pazienti è l’otorino). La rinite è maleodorante e causa difficoltà respiratoria. La biopsia nasale evidenzia la granulomatosi. In seguito si ha interessamento polmonare con granulomi e aree necrotiche (a volte si possono avere delle vere e proprie caverne), infine si ha interessamento renale con ematuria e proteinuria evolutiva verso l’insufficienza renale. Abbastanza frequente è anche il coinvolgimento dell’osso mastoide e della rocca petrosa a partenza dalla lesione granulomatosa nasale (simula un tumore invasivo. In casi rari in cui la terapia non funzione si può avere un forte coinvolgimento mortale del SNC). I cANCA sono presenti nel 90% dei casi. Poliarterite microscopica: no granulomi ! Clinica: alveolite emorragica, glomerulonefrite, neuropatia periferica (lesioni necrotizzanti dei vasa nervorum). pANCA nel 70-80% dei casi. Morfologicamente si tratta di una vasculite necrotizzante dei piccoli vasi.

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Sindrome di Chrg-Strauss: il coinvolgimento renale è raro ma possibile. Clinica: tendenza atopica, coinvolgimento coronarico, polmonare, cerebrale, splancnico. Misto cANCA o pANCA. Eosinofilia!! Vasculite confinata al glomerulo: si ha una glomerulonefrite in assenza di sintomi sistemici. Vasculiti ANCA negative: Shonlein-Henoch: frequente nel bambino. Si ha coinvolgimento oculare, cutaneo, renale. Crioglobulinemia Vasculite da anticorpi anti membrana basale. Terapia unificata: il concetto è simile a quanto detto per il lupus. Si fa una forte dose iniziale di farmaci per indurre l’induzione seguita da dose di mantenimento per 1 o 2 anni. La ciclofosfamide è il farmaco di elezione, associata agli steroidi in boli endovena. La terapia di mantenimento invece si basa su prednisone 5-10 mg/die e azatioprina (immunosoppressore meno potente). Raccomandazioni: controllare periodicamente l’emocromo ed eventualmente ridurre i farmaci se i bianchi sono < 4000. Microangiopatie trombotiche: sono caratterizzate da lesioni vascolari causate dall’attivazione locale sul vaso delle piastrine e della cascata coagulatoria. Si ha: ispessimento delle arteriole, distacco dell’endotelio dalla membrana basale e l’accumulo in questo spazio di microtrombi di piastrine e aggregati di fattori della coagulazione. Da questa descrizione capisci come in queste malattie il problema sia localizzato al piccolo vaso. Questo aspetto si ritrova in molte malattie: lupus, sindrome emolitico uremica, porpora trombotica trombocitopenica, preeclampsia, lupus… Tutte queste malattie hanno in comune il danno vascolare con microtrombi. Quadro istopatologico: à si associa ad anemia emolitica microangiopatica e piastrinopenia con test di coombs negativo. Ciò perché i globuli rossi che passano nei vasi danneggiati si rompono e determinano anemizzazione del paziente. Il cooms negativo indica che il danno ai globuli rossi non è immunologico (infatti è meccanico). Sindrome emolitico uremica (HUS): è stata descriva per la prima volta nel 1923 da Moschowitz (prima si chiamava sindrome di Moschowitz). Egli notò che questi pazienti avevano febbre, anemia e microtrombi nelle arteriole e nei capillari. Ci sono 2 aspetti: - Post-infettiva da verotossine: frequente nel bambino, a prognosi migliore. È dovuta a delle epidemie di batteri che producono la tossina Shiga (shigella disenteriae, E. Coli) che danneggia le cellule endoteliali, innescando in tal modo la coagulazione a livello locale con formazione dei microtrombi. Frequenza 6-7 casi/100.000 nei bambini tra 1 e 5 anni. Negli adulti è rara. Clinica: diarrea, dopo 3 giorni si ha ipertensione, febbre, segni neurologici, coinvolgimento renale (nella metà dei casi c’è bisogno della dialisi). Nell’adulto la mortalità è del 5 %. - Forme idiopatiche o atipiche: l’innesco del processo può essere dovuto all’utilizzo di farmaci endotelio tossici (mitomicina: farmaco usato in oncologia, estroprogestinici). - Forme familiari: dovute all’alterazione del fattore di Von Willebrand, con conseguente mancata inibizione dell’aggregazione piastrinica.

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Porpora trombotica trombocitopenica: ha lo stesso meccanismo patogenetico della HUS, si differenzia per l’interessamento del SNC (coinvolto più del rene). Si ha febbre, anemizzazione, calo delle piastrine, sintomi neurologici. La mortalità varia dal 90 al 20 % a seconda delle casistiche. Questi pazienti vengono trattati con plasmaferesi e trasfusione di sangue, in tal modo vai a mettere a posto la coagulazione. “Ipopiastrinemia, anemizzazione marcata e ipertensione di difficile controllo sono delle controindicazioni assolute per la biopsia renale”

Malattia renale ischemica: è un quadro di sofferenza renale secondaria ad una patologia ateroma tosa dei grossi vasi renali con ischemia secondaria. Si ha un’insufficienza renale lentamente progressiva associata a ipertensione arteriosa. Questa patologia può essere complicata dalla malattia atero-embolica: embolizzazione del microcircolo sistemico in seguito alla rottura di una placca ateroma sica con immissione in circolo di cristalli di colesterolo (embolismo colesterinico). Si calcola che circa il 20% dei pazienti > 65 anni con aterosclerosi severa presentino questa complicanza. Il R aumenta se il paziente ha eseguito una coronarografia negli ultimi tempi. Fattori di R: età avanzata, ipercolesterolemia, tabagismo, trattamento anticoagulante. Fattori precipitanti: procedura angiografica e/o angioplastica percutanea. Quadro clinico: molto polimorfo. Può comparire dopo qualche giorno ma anche dopo settimane dall’evento scatenante: livedo reticularis, blue toe sindrome, petecchie/necrosi cutanea, febbre artralgie mialgie cefalea, alterazioni del SNC, interessamento cardiopolmonare, ischemia gastrointestinale, insufficienza renale a rapida progressione, embolia retinica. Laboratorio. Eosinofilia, VES ↑, complemento ↓ (C3 e C4), positivizzazione degli ANCA (simulando una vasculite) . Esame del fundus: ricerca di cristalli birifrangenti. Biopsia cutanea della livedo reticularis,…. Patogenesi del danno renale: ateroembolismo colesterinico à coinvolgimento delle arterie di piccolo calibro. Inizialmente si ha insufficienza renale acuta con eosinofilia con comparsa di ischemia e infarto renale. In seguito i cristalli di colesterolo stimolano la formazione di un granuloma con ispessimento dell’intima e fibrosi della parete vascolare. Però il cristallo di colesterolo attiva anche il complemento determinando un danno di tipo immunologico. Terapia: miglioramento del microcircolo (prostaciclina, dopamina), stabilizzazione della placca ateroma sica (statine), rimozione dei lipidi (LDL-aferesi), cortisone (boli da 200-500 mg/die per 3 giorni pi mantenimento per os).

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Nefropatie da gravidanza

Pre-eclampsia: è una patologia sistemica che insorge in gravidanza che ha nel rene il suo principale, ma non unico, bersaglio. Il termine eclampsia significa “lampo-balenio di luce”, perché il quadro clinico è causato dalla genesi di contrazioni uterine non controllate. Questa era una frequente causa di morte nell’antichità. È nota già 2000 anni fa ai tempi di Celso. Fu considerata una patologia convulsivante tipica della gravidanza. Alla fine dell’800 è stata scoperta la sua associazione con ipertensione e proteinuria. Per cento anni si studiò l’ipertensione arteriosa e la disfunzione renale. Negli ultimi 10-15 anni invece si tende a considerare la pre-eclampsia come malattia sistemica. Ipertensione in gravidanza: - ipertensione cronica - pre-eclampia/eclampsia: tipicamente indotta dalla gravidanza in una situazione clinica generale precedente del tutto normale. È fondamentale riconoscerla, perché la mortalità fetale è molto alta. - Pre-eclampsia sovrapposta a ipertensione cronica - Ipertensione gestazionale Ipertensione cronica: pressione > 140/90 preesistente alla gravidanza o entro la ventesima settimana (5° mese) della gravidanza. Pre-eclampsia: ipertensione (140/90) accompagnata da proteinuria (anche modesta > 300 mg/24 ore) comparsa dopo la ventesima settimana di gravidanza in donne precedentemente normotese e non proteinuriche. Forma grave: pressione 160/110 e/o proteinuria > 5g/24 ore. Quadro clinico: cefalea, disturbi visivi, dolore epigastrico, ↑ creatinina, consumo piastrinico, ↑ transaminasi, oliguria. Segni clinici di sospetto possono esserci anche senza proteinuria ma in presenza di: ↑ enzimi epatici, insufficienza renale, trombocitopenia, emolisi (schisto citi, ↑ bilirubina, ↑ LDH), disturbi neurologici (convulsioni à eclampsia. cefalea, scotomi, dolore epigastrico). Ipertensione cronica con pre-eclampsia sovrapposta: in donne con ipertensione cronica senza proteinuria; comparsa di proteinuria significativa dopo 20 settimane. In donne con ipertensione cronica e proteinuria: aumento improvviso della proteinuria, aumento improvviso dell’ipertensione, aumento ALT/AST, diminuzione piatrine. Ipertensione gestazionale: ipertensione lieve, senza proteinuria, che insorge dopo la 20 settimana. Tende a scomparire rapidamente dopo il parto. Se compare anche proteinuria à eclampsia Se non compare proteinuria, ma persiste oltre 12 settimane dopo il parto à ipertensione cronica Se non compare proteinuria e scompare dopo il parto allora è proprio ipertensione gestazionale. Molto frequentemente queste pazienti hanno in anamnesi familiare parenti affetti da ipertensione e da diabete di tipo II. “la pressione nel primo periodo della gravidanza tende fisiologicamente a diminuire perché diminuiscono le R periferiche” 28

Su 100 gravidanze l’85% non presentano ipertensione, mentre il 15.5% presenta ipertensione: 3% ipertensione cronica, pre-eclampsia 5%, pre-eclapsia sovrapposta a ipertensione cronica 1%, ipertensione gestazionale 6-7%. L’ipertensione in gravidanza sta ↑ di incidenza negli ultimi decenni, in seguito all’↑ età della madre (gravidanza a 40 anni è ad ↑ R di pre-eclampsia). Modificazioni emodinamiche nella gravidanza fisiologica: si ha - ↑ del volume circolante - ↓ delle resistenze periferiche - ↓ della P arteriosa - ↑ della gittata cardiaca - Ritenzione sodica (900 mEq Na+) Dati clinici: ↑ il filtrato glomerulare, ↑ il flusso plasmatico renale, la creatininemia si ↓ (limite patologico della creatininemia > 0.8 mg/dl, non 1.2 come negli individui normali). Quindi il valore 1, che nella popolazione normale va bene, in gravidanza non va bene perché è troppo alto. Vedi anche gli altri valori (tabella). Mediatori delle modificazioni emodinamiche della gravidanza: sistema renina angiotensina aldosterone, ANP, prostaglandine, estrogeni, progesterone, relaxina. In particolare, l’↑ degli estrogeni e del progesterone hanno una forte azione Na ritentiva, con conseguente ↑ della pressione. Patogenesi: la pre-eclampsia è ritenuta una patologia sistemica dell’endotelio. Fattori responsabili: ↓ produzione di prostaglandine, ↑ sensibilità vascolare all’angiotensina II, iperattività del sistema nervoso simpatico, attivazione della coagulazione, alterazione dell’equilibrio tra fattori ossidanti e antiossidanti. La riduzione delle prostaglandine vasodilatatrici fa si che l’azione vasocostrittrice sui vasi periferici dell’angiotensina II non è antagonizzata, quindi abbiamo vasospasmo periferico, con conseguente danno ischemico dell’endotelio e della placenta, la quale innesca tutta una serie di meccanismi che determinano una sofferenza sistemica dell’endotelio. Ma perché ciò accade ? perché si ha un anomalo impianto del ciclo trofoblastico (ciò giustifica la comparsa di questa malattia dopo 20 settimane). Le cause sono in fase di studio; c’è una forte componente di predisposizione genetica che favorisce l’impianto anomalo del feto. Ciò è dovuto alla spasmo vascolare placentale e generalizzato causato dalla refrattarietà dell’endotelio agli stimoli vasodilatatori ! Profilo genetico di R: HLA, mutazioni del DNA mitocondriale, polimorfismi(angiotensina II, sistema della coagulazione),… HELLP syndrome : aumento degli enzimi epatici e low platelet. È una forma che precede l’eclampsia. Si ha anche emolisi (LDH > 600 U/l). Il coinvolgimento epatico può essere molto importante (emorragia epatica con rottura del fegato). 3 diverse classi in base alla conta piastrinica. Cause di morte materna in corso di eclampsia: emorragia o infarto cerebrale 45%, insufficienza cardio-polmonare 40%. Sconosciute. La fisiopatologia di questa patologia, come per la preeclampsia, non è nota. Può essere importante un danno endoteliale da tossina placentare ed un’aumentata tendenza alla trombosi. Le piastrine vengono attivate, con conseguenti vasospasmo, aggregazione piastrinica, ed ulteriore danno. A livello epatico, il danno all’endotelio comporta deposizione di fibrina nei sinusoidi epatici con emorragia e necrosi epatocitario. Questa patologia di solito si accompagna alla preeclampsia, ma può anche manifestarsi da sola. Prognosi fetale: dipende dalla gravità del quadro clinico. 29

In caso di eclampsia grave, l’unica terapia possibile è l’induzione del parto con interruzione della gravidanza. Bisogna essere molto tempestivi.

Danno renale in pre-eclampsia: si ha la cosidetta glomeruloendoteliosi; le cellule endoteliali si presentano enormemente rigonfie al microscopio elettronico. Quadro clinico: proteinuria e pressione alta all’inizio, in seguito (a causa del distacco delle cellule endoteliali) possiamo avere la formazione di trombi a livello glomerulare con consumo delle piastrine e dei fattori della coagulazione; ciò determina la comparsa di ipertensione di difficile controllo, proteinuria elevata, compromissione funzionale renale. In corso di pre-eclampsia si può avere insufficienza renale acuta. Negli anni 60 il 40% delle pazienti aveva un’IRA. Adesso si ha molto raramente. Questa riduzione è stata possibile grazie al miglioramento delle tecniche diagnostico-terapeutiche (in particolare, a metà degli anni 70 è stata introdotta la legge sull’aborto che ha ↓ l’esecuzione degli aborti clandestini, ad alto R di complicanze molto gravi). “una volta si usava il prezzemolo per interrompere la gravidanza; esso infatti induce le contrazioni uterine e può causare l’aborto. Ciò è causato dall’apiolo contenuto nel prezzemolo. Ciò però determinava anche un’emolisi massiva ad alto R di morte. Oltre a questa tecnica si potevano introdurre nell’utero litri di acqua saponata in modo da indurre le contrazioni dell’utero e complicanze emorragiche molto importanti”. Contesti clinici dell’IRA in gravidanza: - pre-eclampsia-eclampsia/sindrome HELLP - patologia infettiva: da aborto settico (scomparsa), pielonefrite (ricordalo. La persistenza di un’infezione urinaria in gravidanza correla con un’elevata incidenza di pre-eclampsie gravi. Ricorda che l’utero gravidico determina una compressione sugli ureteri; inoltre gli alti livelli di estrogeni e progesterone favoriscono la comparsa di atonia ureterale con ↑ R di infezione), sepsi puerperale. - Iperemesi gravidica: si ha nei primi 2 mesi. Ciò causa disidratazione, ipovolemia e IRA prerenale. - Complicanze ostetriche: abrupto placentare, placenta previa, feto morto ritenuto. - Sindrome emolitico-uremica del post-partum: rara ma gravissima (causa la morte). La patogenesi non è ben nota. Al termine di una gravidanza normale dopo 8-10 giorni dal parto compare un’ipertensione maligna associata a insufficienza renale ed emolisi generalizzata. Terapia: ipotensivi, plasmaferesi. La mortalità è molto alta. Meccanismi patogenetici dell’IRA: ipoperfuusione renale, vasospasmo, sofferenza endoteliale, microangiopatia trombotica. Aspetto istopatologico: molto variabile; necrosi tubulare (85%), necrosi corticale (10%) che può anche essere irreversibile, microangiopatia trombotica (4%). Quadro clinico: ipertensione arteriosa grave, proteinuria e edemi, incremento ponderale improvviso, anemia severa, coinvolgimento epatico importante. Laboratorio: segni di insufficienza renale, iperuricemia, piastrinopenia, schistocitosi (globuli rossi frammentati). Prevenzione e terapia: la prevenzione probabilmente è dovuta a modificazioni nutrizionali à supplemento di Ca (1.5-2 g/die) in pazienti con basso apporto di Ca nella loro alimentazione e a un maggior grado di controlli durante la gravidanza.

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“in caso di edemi in gravidanza non devi ↓ l’uptake di Na né dare diuretici, perché altrimenti peggiori l’ipovolemia della paziente, dato che tutti i suoi fluidi sono nello spazio extracellulare. Ciò può scatenare delle crisi di eclampsia. L’unica terapia efficace è il riposo e infondere albumina” Terapia ipotensiva: alfa-metildopa di prima scelta, perché è il più usato, quindi il più sicuro. Di seconda scelta ci sono i Ca-antagonisti (nifedipina). Da evitare: diuretici, ACE-inibitori e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II perché sono teratogeni. Sono stati riammessi da poco i b-bloccanti perché causavano morte intrauterina del feto per bradicardia, ma adesso li ha riammessi. Se l’ipertensione è grave, bisogna intervenire per via endovenosa con il labetalolo (alfa-bloccante). La prevenzione della crisi eclamptica si fa col solfato di magnesio, che va preso anche per 24 ore dopo il parto. In presenza di IRA: ripristino delle perdite di liquidi, correzione dell’anemia (perché essa può favorire la necrosi tubulare), trattamento della DIC, trattamento con plasmaferesi della microangiopatia trombotica, interruzione del parto. Esiti a distanza: - pre-eclampsia: in genere si ha recupero della funzione renale e scomparsa della proteinuria. La donna può avere un’altra gravidanza, però dovrà essere seguita molto attentamente. L’insorgenza di pre-eclampsia può favorire la comparsa di ipertensione nella paziente in una fase più avanzata della vita. - Pre-eclampsia grave – HELLP: possibili deficit funzionali o ipertensione persistente. - IRA: in genere si ha recupero della funzione renale. I danni permanenti dipendono dal grado di necrosi corticale.

Nefropatie in gravidanza

Poco più di 40 anni fa il problema non era neanche considerato, in quanto la mortalità delle donne in gravidanza con nefropatie era del 100%. A metà degli anni 70 si diceva che i bambini nati da donne malate di rene possono nascere, ma con qualche difficoltà. Negli anni 80 molte gravidanze, se seguite con attenzione, potevano essere portate a termine con successo, soprattutto se l’alterazione renale è modesta (ci sono dei valori soglia di creatinina) e non c’è ipertensione (infatti l’ipertensione in gravidanza era ancora la principale causa di mortalità materna). In gravidanza, l’↑ del filtrato glomerulare dovuto al calo delle resistenze determina un sovraccarico glomerulare con conseguente ↑ della proteinuria. In presenza di nefropatia modesta la paziente può benissimo partorire normalmente, senza cesareo (la decisione se farlo dipende dal nefrologo e dal ginecologo in presenza di una situazione che sta precipitando rapidamente). Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi: caratterizzata da eventi trombotici venosi e arteriosi, aborti ricorrenti al 3° mese (è impossibile portare avanti la gravidanza). È tipicamente associata al LES o ad altre malattie autoimmuni. Plaquenil à idrossiclorochina, utilizzata nella prima fase della malattia lupica (interessamento articolare). Nelle pazienti con lupus conviene sempre fare la biopsia renale prima dell’inizio della gravidanza per conoscere con precisione il quadro morfologico. 31

Dal punto di vista immunologica la gravidanza si caratterizza per uno stato immunodepressivo (perché il 50% del prodotto del concepimento non è noto al sistema immunitario della madre, che quindi potrebbe distruggerlo). In gravidanza si attivano dei linfociti T soppressori che inibiscono l’attività dei linfociti. Però, non appena il feto nasce, c’è un forte R immunitario, perché il freno inibitore è stato rimosso. Per questo motivo le pazienti con LES non fanno terapia durante la gravidanza, ma poi eseguono dei microboli di steroide nel post-partum. Attualmente, la situazione è migliorata moltissimo. - Il rene malato è capace di adattare le sue funzioni alle richieste della gravidanza ? “in gravidanza l’attività dell’aldosterone tende ad aumentare, mentre in caso di sofferenza renale essa tende a calare” la risposta è si, però fino a un certo punto. Le modificazioni emodinamiche che si verificano in gravidanza sono proporzionali al filtrato di base iniziale. Al di sotto del 50% di filtrato glomerulare il rene non riesce ad adattarsi. Dal punto di vista clinico: non c’è ipotensione nei primi mesi (che fisiologicamente si riduce all’inizio della gravidanza), scarse o assenti modificazioni del filtrato glomerulare, scarsa o assente ↓ della creatininemia, alterazione dell’omeostasi idrosalina (per mancato incremento dell’aldosterone), incremento della proteinuria. - Quali e quanti R di complicanze ha la paziente con malattia renale durante e dopo la gravidanza, rispetto alla popolazione generale, e quali R corre la sua nefropatia ? Rischio materno: ↑ frequenza di complicanze tipiche della gravidanza (pre-eclampsia), comparsa o peggioramento dell’ipertensione, peggioramento della proteinuria, condizioni che peggiorano (LES, diabete, rene da reflusso), peggioramento della funzione renale verso l’insufficienza renale. Tieni conto che se la pre-eclampsia è il 5% nella popolazione generale, in gravidanza essa ↑ dal 7 al 54% , questa variabilità è dovuta a: livello dell’insufficienza renale, livello di ipertensione, entità della proteinuria, tipo di malattia renale (in realtà incide poco). Ipertensione: compare o peggiora nel 25% dei casi. In caso di creatinina > 1.4 mg/dl il R di ipertensione ↑ notevolmente fino al 55-75%. Proteinuria: compare o peggiora nel 30% dei casi. Lupus e gravidanza: esiste un R di riacutizzazione ? no, perché la gravidanza determina immunodepressione (vedi sopra). Il ruolo dell’unità feto placentare è importante in questo meccanismo. Nefropatia da reflusso: peggiora o compare in seguito all’↑ degli estrogeni. Si ha: ↑ della frequenza delle infezioni delle vie urinarie, ↑ incidenza di pre-eclampsia, pielonefrite acuta (se il reflusso persiste dall’inizio della gravidanza). Trapianto: non c’è differenza tra donna in gravidanza e donne non in gravidanza per quanto riguarda l’insorgenza del rigetto d’organo. Il rene nuovo durerà di meno dop ola gravidanza ? è un problema ancora dibattuto. Uno studio ha dimostrato un peggioramento nel lungo termine, ma in linea generale può essere minimizzato. La funzione renale materna peggiora in gravidanza ? SI, danno transitorio: 8-15 % se la pressione è normale, 12-15% se la creatininemia è >1.4. Danno irreversibile. In sintesi, migliore è la funzione renale al momento della gravidanza e migliore sarà la gravidanza. Non ci sono differenze fondamentali rispetto alla donne non gravide se la Cr < 1.4 mg/dl. Inoltre, minore è il tempo che intercorre tra il trapianto e la gravidanza e maggiore è il R. Questo perché la terapia immunosoppressiva ha bisogno di tempo per indurre la tolleranza immunitaria. La paziente trapiantata non deve affrontare una gravidanza nei primi 2 mesi dal trapianto. 32

- Quali e quanti R corre il bambino di una paziente con malattia renale durante la gravidanza e dopo, rispetto alla popolazione generale ? Aborto spontaneo (8-10%. Non è quantificabile nella popolazione generale), ritardo di crescita (proporzionato al deficit funzionale del rene. 37% con Cr > 1.4), prematurità (60% con Cr > 2. Esistono anche vari livelli di prematurità: < la 32° settimana è il più grave), morte perinatale (7% con Cr > 1.4). Antifosfolipidi e gravidanza: perdita fetale fino al 90% se non trattata. Terapia a base di eparina a basso peso molecolare. Sindrome nefrosica scompensata: la gravidanza non va avanti mai. Si ha sempre aborto. Diabete: le malformazioni congenite rappresentano la causa principale di mortalità perinatale. Trapianto renale: tutti i farmaci immunosoppressivi passano la placenta ! (steroidi, azatioprina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato…). Il R di malformazioni è ↑. - Qual è oggi il consiglio preconcezionale che possiamo dare ad una paziente con malattia renale ? È importante valutare il timing della gravidanza in rapporto alla nefropatia, no a negazioni e preconcetti (anche una paziente con glomerulonefrite a IgA e Cr > 2 può avere una gravidanza, tenendo però in conto tutti i R che ne conseguono). I fattori di R non sono dovuti al tipo della nefropatia ma a: compromissione della funzione renale, ipertensione arteriosa, entità della proteinuria !

La calcolosi renale

La tratteremo dal punto di vista medico. Cause di ipercalcemia: iperparatiroidismo (primario, secondario, terziario), malattia granulomatose, tumori, metastasi. Epidemiologia: è una patologia molto frequente. Il 10% della popolazione ha avuto almeno un episodio di calcolosi urinaria nella sua vita. È più frequente negli uomini. La prevalenza ↑ dopo i 40 anni. È in ↑ progressivo dall’inizio del 900. Si ha avuto un calo durante la guerra, perché è legata alla dieta (infatti era più frequente nelle classi ricche). Sta ↑ di frequenza rispetto alla calcolosi vescicale. Sono molto più colpiti i bianchi rispetto ai neri. La probabilità di avere una calcolosi è molto alta in arabia saudita (a causa del clima molto caldo). In Italia, la prevalenza varia dal 30 al 13%, con picco di esordio a 40 anni (in Inghilterra, invece, sono intorno al 3-4%). È molto più frequente negli ipertesi (14%) rispetto ai normotesi (3%). 33

Complicanze: infezioni delle vie urinarie, uretero-nefrosi, IRA, IRC. Le calcolosi ereditarie determinano un forte ↑ del R evolutivo. Classificazione: - Calcica: calcio ossalato mono e diidrato, calcio fosfato (apatite) - Urica: acido urico, urato monopodico/ di ammonio - Cistinica - Infetta: struvite - 2-8 diidrossiadenina Classificazione dal punto di vista della patogenesi: - Pre-renale: alterazione del metabolismo dell’organismo in toto - Renale: alterazioni dei meccanismi omeostatici tubulari - Post-renale: alterazioni anatomo-funzionali delle vie escretrici con infezioni da germi ureasiproduttori. Frequenza: la calcolosi piò frequente in Piemonte è quella di ossalato di Ca (70%), fosfato di Ca (7.5%), struvite (calcoli infetti. 3%. 20 anni fa erano molto più frequenti), acido urico (15%), cistina (1.5%), altro (5%). Queste percentuali sono diverse in altre zone geografiche. Patogenesi: i calcoli renali si formano solo in presenza di una sovra saturazione urinaria di una data sostanza. Perché il calcoli si formi, c’è bisogno di una enucleazione eterogenea, cioè ci deve essere un substrato di base a cui può aderire il calcolo nelle vie urinarie (cellule di sfaldamento, micro coaguli, micro calcificazioni). Inoltre, la carenza di sostanze inibitrici della cristallizzazione favoriscono la formazione di calcoli. Quindi, la nefrolitiasi consegue ad anomalie chimico-fisiche dell’ambiente urinario. L’ambiente urinario è influenzato anche da fattori genetici, anatomo-funzionali, dietetici (troppo formaggio !). A livello della midollare, in presenza di ipersaturazione di cristalli, il riassorbimento fisiologico di acqua operato dal tubulo facilita la precipitazione a livello della papilla. È infatti proprio la funzione omeostatica del rene che ↑ il R di formazione di calcoli: Elevato apporto di Na à ipercalciuria Dieta con basso potassio à ipocitraturia (sostanza che inibisce la cristallizzazione) Bilancio acido base e azoto à ipercalciuria, basso pH, ipocitraturia Bilancio Ca/P à ipercalciuria Fattori di R chimico-fisico: concentrazione urinaria e valori di eliminazione giornaliera dei componenti del calcolo (Ca, fosfati, ossalati, urati, cistina), volume urinario (la prevenzione si basa sul mantenere un elevato apporto di liquidi), variazioni del pH urinario (pH acido favorisce la calcolosi da urato, pH basico à calcoli infetti e ipercalciuria). ? controlla Inibitori: - della cristallizzazione: magnesio, citrato, pirofosfato, nefrocalcina, glicosaminoglicani - della aggregazione: nefrocalcina, proteina di Tamm-orsfall, uropontina. Cause delle anomalie dei fattori di rischio litogeno: alterazioni del tubulo renale, dietetiche e ambientali (eccessiva sudorazione), sistemiche (iperparatiroidismo). Lo scopo delle indagini laboratoristiche è quello di svelare la presenza di queste anomalie e di chiarirne il significato clinico. “Ogni calcolo devi essere studiato con la spettrofotometria” 34

Diagnosi: deve identificare le alterazioni metaboliche alla base della calcolosi e si deve risalire in via diretta o indiretta alla natura del calcolo. Ciò si fa con: - Studio metabolico: valutazione attenta di tutti i componenti urinari (fosfaturia, ossaluria, citraturia, ammoni uria, bicarbonati urinari) - Ricerca di fattori predisponenti: livelli ematici di Ca, P, acido urico e PTH. Molto frequentemente di tratta di iperparatiroidismo lieve-latente. - Ricerca di familiarità: nella calcolosi cistinica è molto chiara. In altri casi è molto sfumata - Analisi genetica L’ipercalciuria può essere: - Assorbitiva: eccessivo assorbimento intestinale (quindi dieta-dipendente). - Riassorbitiva: da aumentata demineralizzazione ossea - Deficit tubulare Per quanto riguarda quelle dieta-dipendenti si è visto che non conta solo l’iperapporto di Ca, ma anche dall’iperapporto proteico (proteine animali), apporto di sale elevato, zuccheri raffinati. Ipercalciurie secondarie: - iperparatiroidismo primitivo - acidosi tubulare renale: consiste in un difetto nella secrezione degli idrogenioni con conseguente alterazione dell’acidificazione urinaria e sovra saturazione in fosfato di Ca. - sarcoidosi, malattie metaboliche dell’osso, metastasi ossee Iperossaluria genetica: tipo I e II. La I è causata da un deficit enzimatico (alanina-gliossilato amino transferasi). Si manifesta già nel bambino. L’unica terapia è il trapianto di fegato (per fargli produrre l’enzima) + trapianto di rene (che non funziona più). La II invece è determinata dalla carenza di glicosilato reduttasi. Iperossaluria assorbitiva da ↑ passaggio intestinale di ossalato: “ragazzo che mangiava solo pane e nutella à contiene moltissimo ossalato di Ca”. Anche la resezione intestinale in seguito a morbo di Crohn determina questa condizione ! Sembra assurdo, però bisogna far mangiare al paziente più Ca per chelare l’ossalato. Calcolosi urica: dipende da pH acido e acido urico. La causa è di solito dovuta a un iperapporto di acido urico, meno frequentemente per riduzione della clearance dell’urato. Questi calcoli sono friabili e nella fase iniziale un’alcalinizzazione spunta può solubilizzarli. I cristalli hanno la forma di una busta da lettere. Calcolosi cistinica: test di Brand à consiste nell’aggiungere un reagente all’urina che, in presenza di cistina, si colora di giallo-bruno. pH acido. Cristalli esagonali. Si può fare lo studio delleliminazione degli amminoacidi nelle urine, che in questi casi ↑ (citrullina e amminoacidi bi-basici). Si diagnostica già in età pediatrica. La terapia consiste nel bere molto e alcalinizzare le urine. Calcolosi infetta: ricerca di infezioni urinarie, ma soprattutto di malformazioni delle vie urinarie (reflusso, rene a ferro di cavallo). Prevenzione: le recidive sono frequentissime (75% a 10 anni, 100% a 20 anni negli anni 70). Complicanze: infezione delle vie urinarie, idro-ureteronefrosi, stenosi ureterali, insufficienza renale, R evolutivo verso l’insufficienza renale cronica (soprattutto nei pazienti con rene unico, calcolosi ereditarie, nefrocalcinosi). Una prevenzione ben fatta riduce a meno della metà la recidiva della calcolosi. Si fa una prevenzione comune e una specifica.

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Profilassi comune: elevato apporto idrico con reintegrazione delle perdite idriche (idropinoterapia), controllo dietetico, controllo dell’iperapporto alimentare della sostanza responsabile, utilizzo di farmaci in casi particolari, trattamento delle infezioni. L’idropinoterapia è la principale forma di prevenzione (riduce a più della metà le recidive). ↑ il volume urinario a 3 litri al giorno. Comunque, l’importante è il quantitativo di urina che fai (almeno 2 litri). L’acqua deve essere assunta in modo diffuso nell’arco della giornata. È molto importante anche reintegrare le perdite durante l’esercizio fisico. Quale tipo di acqua ? assenza di ammoniaca, nitriti e metalli pesanti. Il contenuto di na deve essere < a 20.000 mg/l, fluoro < 1.5 mg/l, Ca < 100 mg/l, nitrati (NO3) < 5 mg/l. Durezza in gradi francesi: mediamente dura tra 15 e 30. Migliori acque: leuretana, sat’anna. L’acqua del rubinetto non ha niente da invidiare rispetto alle minerali. Dieta: c’è una correlazione tra BMI e rischio di calcolosi. L’apporto calorico e proteico favoriscono la calcolosi, perché l’apporto proteico favorisce l’eliminazione del citrato. Molto importante è anche avere un basso apporto di NaCl (< 3 grammi al giorno. In Italia si consumano mediamente 10 g di sale a testa). Apporto di fibre: almeno 30 g/die è utile per modulare l’eliminazione intestinale del Ca. Anche gli acidi poli-insaturi w3 vanno bene. Apporto di ossalato: molto presente in à cioccolata, nocciole, coca-cola, thè. E il calcio ? è assolutamente scorretto eliminare il latte e i latticini (1 grammo al giorno di Ca) ! Anzi, si è visto che un basso contenuto di Ca nella dieta nei pazienti con calcolosi può determinare un ↑ della calciuria per ↑ della vitamina D. Terapia della calcolosi calcica: - volume della diuresi > 2 litri al giorno - dieta normocalorica e normaoproteica con normale contenuto di sale e Ca - supplemento di Mg e K-citrato, soprattutto se la citruria è bassa. - Se c’è ipercalciuria: trattamento farmacologico con diuretici tiazidici a basse dosi (25-50 mg/die) associati ad amiloride Terapia della calcolosi urica: - alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di Na (2-6 g/die) o citrato di K (2-4 g/die) - se presente iperuricemia à allopurinolo 150-300 mg/die Terapia della calcolosi cistinica: - ↑ del volume della diuresi - Bicarbonato di Na o citrato di K (pH 7) - Mercapto propionilglicina 250-50 mg,… Terapia della litiasi infetta: trattamento chirurgico. Bisogna rimuovere completamente i calcoli, sennò rischi di perdere il rene; terapia antibiotica aggressiva.

Ruolo del rene negli squilibri idroelettrolitici Argomento difficile e noioso, però molto importante. La conoscenza di questi problemi può fare la differenza in una situazione critica. Complessivamente, l’acqua corporea totale rappresenta il 60% del peso corporeo (42 Kg di acqua in un uomo di 70 Kg), distribuita così: intracellulare 28 litri, extracellulare 14 litri. Di questi, 2.5 litri nel sangue, il resto nell’interstizio. 36

Elettroliti plasmatici: sono divisi in anionici (Cl, HCO3, protidi) e cationici (Na, K, Ca, Mg). Devono essere in equilibrio. Sodio: il nome è derivato dalla soda caustica, dalla quale è stato isolato il Na per la prima volta. La sigla Na è dovuta al termine natrium, conosciuto già dagli egizi (mummie). Il Na rappresenta il principale ione dei liquidi extracellulari, il K di quelli intracellulari. Extracellulare: 140 mEq, intracellulare: 10 mEq. Il rene è il principale regolatore del bilancio sodico, poiché è in grado di eliminare e/o trattenerlo. Il Na è anche il principale componente della quota osmolare del plasma. Come conseguenza, il rene è il principale regolatore dell’osmolarità plasmatica. L’osmolarità plasmatica è 280 mOs/l (il doppio della concentrazione sodica) in paziente non diabetico e non uremico. Variazioni delle concentrazioni di Na: - Iposodiemia: può avere osmolarità ridotta, normale o aumentata - Ipersodiemia: sempre con iperosmolarità. Valore più basso compatibile con la vita: 108 mEq. Si parla di iposodiemia < 138 mEq/l: lieve (130-137), moderata (120-129), grave (< 120). L’iposodiemia determina uno stato di coma cerebrale tanto più grave quanto più rapida è la riduzione, perché c’è un fortissimo gradiente tra extra-cellulare - compartimento del liquor cefalo rachidiano – intracellulare, con la conseguente genesi di edema cerebrale (causa del coma). L’adattamento tra comparto del liquor e comparto extracellulare è lento. Da ciò, ogni correzione deve essere fatta in modo molto graduale e lentamente !! altrimenti, potresti peggiorare il coma del paziente (ci sono dei limiti molto severi dettati dai rianimatori). Clinica: - iposodiemia lieve: nausea, astenia, anoressia - IpoNa 125-115: cefalea sonnolenza - IpoNa : agitazione psico-motoria, convulsioni, coma. Ipo-sodiemia con osmolarità invariata: in caso di perdita sia di acqua che di Na (diuretici, diarrea). Ipo-sodiemia con ipo-osmolarità: perdo Na, ma il volume circolante rimane normale (creazione di un terzo spazio: ascite, scompenso cardiaco). Iper-sodiemia: Na > 142 mEq. Sintomi: irritabilità, irrequietezza, fino alle convulsioni, tremori e coma (grave > 160). Si accompagna sempre a iperosmolarità. Come lo tratto ? non devo assolutamente dare la fisiologica ! Banalmente, si dà la glucosata (acqua e zucchero) oppure una soluzione ipotonica, in tempi molto lenti ! Cause: abuso di diuretici, tumori cerebrali, complicanze neurologiche. Potassio: deriva dalla potassa: cenere di piante bruciate filtrata in acqua bollente (per lavare i panni). Dal latino kalium. Il suo bilancio è regolato dall’aldosterone (gli antagonisti dell’aldosterone sono fra le prime cause di iperpotassiemia). Ne soffrono soprattutto gli anziani in condizioni climatiche di caldo intenso; perché il rene senile si adatta più lentamente a queste variazioni e perché tendono a bere meno, con conseguente ↓ della funzione renale e accumulo degli inibitori dell’aldosterone. Il potassio è prevalentemente intracellulare (potassiemia 4 mEq/l, 100 mEq intracellulari), quindi la potassiemia rappresenta la punta di un iceberg. Livelli compatibili con la vita: 9 mEq/l. Iperpotassiemia lieve > 5.5 mEq/l. > 7 il ricovero deve essere urgente. Attenzione a: rapidità di insorgenza, associazione con altri disturbi elettrolitici (Ca à l’ipocalcemia potenzia l’iperpotassiemia, Mg, H), associazioni farmacologiche. 37

Un paziente in dialisi ha un K di 6.5-7 e di solito non gli succede niente. Però, in caso di un’IRA un valore di 7 è grave e c’è il R di morte (perché nel caso precedente l’organismo si era adattato). Sintomatologia: cuore, apparato neuromuscolare (paralisi muscolare), gastrointestinale (ileoparalitico). Manifestazioni cardiache: la fase di ascesa del potenziale di azione è rallentata. Onde T appuntite, QT accorciato, QRS allargato, BAV III grado, bradicardia, arresto cardiaco in diastole. Se l’elettrocardiografo è rotto e la potassiemia è di 7 mEq/l devi misurare la frequenza cardiaca: se è intorno ai 60 c’è un buon compenso, ma se è < di 50 l’arresto cardiaco è vicino. Uscoli: parestesie, astenia,.... Cause di iperpotassiemia: - insufficienza renale cronica - insufficienza renale acuta - eccessiva introduzione di K con la dieta (le ciliegie ne contengono molto) - danno tissutale: rabdomiolisi, emolisi, sanguinamento interno. In generale, qualsiasi necrosi tissutale libera una notevole quantità di K in circolo. - farmaci: succinilcolina, digitale, b-bloccanti Valore di K più basso compatibile con la vita: 1.9 mEq/l. L’ipopotassiemia è frequente nelle modelle, perché fanno un uso molto spinto di diuretici à 1g di lasix al giorno, nella convinzione di mantenere la linea. Ipopotassiemia < 3.8 mEq/l. Grave < 2.5 mEq/l. Sintomi: ↑ eccitabilità delle membrane. Cuore: onde T ridotte, talora bifasiche (onde U), extrasistoli ventricolari e atriali, fibrillazione ventricolare e arresto. Muscoli: tetania, astenia, paralisi della muscolatura addominale (stipsi). L’ipopotassiemia è una causa di danno renale. Cause di ipopotassiemia: - alcalosi metabolica ipocloremica - acidosi metabolica ipercloremica Calcio: deriva dal calcare. Fu isolato dall’ossido di calcio presente nella calce viva. È fondamentale per: conduzione dell’impulso nervoso, automatismo cardiaco. È uno ione prevalentemente extracellulare, ma svolge anche un iportante ruolo di messaggero tra intra ed extra. Il principale lavoro della cellula è pompare fuori il Ca, altrimenti va in apoptosi. Organi coinvolti: rene, intestino, osso, vitamina D, PTH (ricorda che esso ↑ l’escrezione di fosfati, ↑ il riassorbimento di Ca nel tubulo distale). Si utilizzano unità di misura diverse per misurare il Ca: - calcio totale: 8.5-10.5 mg/dl, 4.25-5.25 mEq/l, 2.12-2.62 mMol/l. Ipocalcemia: Ca < 0.5 mMol/l. Cause: - Paratormone ridotto: ipoparatiroidismo, IpoMg, pancreatite acuta - Paratormone aumentato: iperparatiroidismo,… Ipercalcemia: Ca > 10.5 mg/dl. c’è il R di coma, bradiaritme, morte. L’iperparatiroidismo è una causa molto frequente. Clinica: ECG (st e qt accorciati, onda T allargata, bradicardia, tachiaritmie ventricolari), astenia, sonnolenza, irritabilità-disturbi del comportamento, coma. Gastroenterico: anoressia, nausea, vomito, stipsi, ulcera, pancreatite acuta (nel 10% dei pazienti, per precipitazione del Ca nei dotti pancreatici !!). Rene: litiasi calcica, nefrocalcinosi, nefrite interstiziale cronica. 38

Cause: - metastasi ossee - malattie del metabolismo osseo - malattie infiammatorie croniche: soprattutto polmonari (sarcoidosi, TBC, malattie granulomatose) - iperparatiroidismo primitivo - Cause farmacologiche: ipervitaminosi D, ipervitaminosi A, diuretici tiazidici, litio, antiacidi gastrici, intossicazione da teofillina. Rene ed equilibrio acido-base: gli acidi sono sostanze in grado di cedere ioni H. Le basi possono accettarlo. Alcalosi: eccesso di basi (o difetto di ioni H), acidosi: eccesso di acidi. Gli ioni idrogeno devono essere smaltiti dal rene. Ogni giorni si producono circa 24.000 mEq di H+ volatili sotto forma di HCO3. Il pH indica la concentrazione degli idrogenioni tramite il log negativo in base 10. pH arterioso normale: 7.35-7.45, corrispondente a 38-40 nanoEq/l di H. pH venoso normale: 7.32-7.42, corrispondente a 41-44 nonomEq/l di H Il rene ha il compito di mantenere il pH in questo range. Anche in questo caso, la correzione di una grave acidosi metabolica va fatta in modo lento e graduale !! pCO2: 40 mmHg (arterioso), 46 (venoso) HCO3: 24 mEq/l, 26 pO2: 95-105 mmHg Sistemi di regolazione del pH: - sistemi buffer acido-base. Bicarbonati, fosfati. Si combinano immediatamente con gli H+. - centro respiratorio e polmone - sistema renale Funzioni del rene nella regolazione del pH: - Secrezione tubulare di H - Riassorbimento di HCO3- Produzione di nuovo HCO3Normalmente, ogni giorno arrivano 4.300 mEq/die di bicarbonato, di questi, solo l’1% viene escreto.

Insufficienza renale acuta 39

Consiste in un insulto acuto insorto su un rene sano, reversibile. Il danno può essere: glomerulare, tubulare, interstiziale, componente vascolare. Il rene, a causa della sua costituzione anatomica, è particolarmente sensibile alle alterazioni del volume di fluidi circolanti (soprattutto a livello dell’apparato iuxtaglomerulare e a livello delle cellule tubulari). Gli aminoglicosidi sono fra le causa più frequenti di IRA nell’anziano, perché si accumulano nel tubulo contorto prossimale, con conseguente morte cellulare. Inoltre, l’ansa di Henle è circondata da un sistema di vascolarizzazione che serve all’attività funzionale del rene, ma non nutrizionale ! In pratica, ↓ i livelli di Hb in seguito a perdita ematica, si ha più facilmente l’insulto ischemico renale. Definizione: l’insufficenza renale acuta è una sindrome clinica caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale, reversibile nella maggioranza dei casi. Criteri per la classificazione: creatinina e azotemia. Esistono 3 tipi di IRA: - pre-renale - renale - post-renale Pre-renale: il problema è a monte del rene. Al rene arriva un minore apporto idro-salino, necessario al rene per funzionare. Il rene è ben funzionante ed è vittima innocente di un processo che capita a monte. Il rene produrrà meno urina perché alla macula arriva il messaggio che in circolo ci sono pochi liquidi, quindi il rene tende a riassorbirli. Si verifica di solito nel contesto di un’alterazione emodinamica dell’organismo. Cause: perdita di liquidi (disidratazione, grandi ustionati), emorragie. Però nell’arco di 24-48 ore un’IRA pre-renale determina anche un forte danno renale su base ischemica (necrosi tubulare acuta) ! Es: dopo un intervento chirurgico sull’addome per occlusione intestinale il paziente (con sondino naso-gastrico) il paziente va incontro a disidratazione per sequestro addominale di liquidi, con conseguente iniziale IRA pre-renale e successiva evoluzione in IRA renale con salita molto ripida della Cr. Però possiamo avere anche una IRA in seguito all’interferenza iatrogena sull’autoregolazione della circolazione renale: ACE-inibitori o FANS (questi ultimi inibiscono la produzione di prostaglandine vasodilatatrici a livello renale). Condizioni favorenti: - Ipovolemia: emorragia, disidratazione, perdite intestinali, ustioni. - ↓ della gittata cardiaca: scompenso cardiaco congestizio, shock cardiogeno, IMA, tamponamento cardiaco, embolia polmonare massiva. - ↓ della volemia efficace: sindrome nefrosica, sindrome epato-renale, shock settico, farmaci vasodilatatori. Sono tutte condizioni in cui i liquidi del paziente sono fuori dal circolo ematico (terzo spazio) ! I parametri che indicano l’IRA sono iperazotemia e oliguria (< 400ml/24 ore). Assolutamente non dare diuretici ! anzi, bisogna somministrare liquidi (infatti, l’oliguria indica il tentativo del rene di trattenere liquidi a fronte del calo della volemia). In genere, la Cr è normale o alterata poco !! In presenza di disidratazione avremo: ipopotassiemia, iposodiemia, ipocloremia (soprattutto in caso di sondino naso-gastrico, vomito, diarrea). In caso di acidosi lattica, essa segnala sempre un organo ipoperfuso che sta andando in necrosi !

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Questo è un indice molto precoce, che si manifesta alterato prima della comparsa di sintomi da parte del paziente. Quadro urinario: urine molto concentrati, osmolarità urinaria molto alta, sodiuria bassa, ratio urea urinaria/plasmatica > 8-20, ratio creatinina urinaria plasmatica > 40. Terapia: risolvere la compromissione emodinamica; ripristino dei volumi circolanti, ripristino dei valori pressori,… Il diuretico può essere utilizzato solo in presenza di scompenso cardiaco con volemia adeguata. È potenzialmente reversibile e la prognosi varia a seconda del prolungarsi dell’ipoperfusione prerenale. Renale: c’è un danno strutturale delle componenti renali: glomerulonefrite acuta (5%), necrosi tubulare (80%), nefrite interstiziale (10%). La necrosi tubulare è causata dall’ischemia delle cellule tubulari, che dipendono in modo critico dal sistema di perfusione ematico, oppure perché ricevono un danno tossico esterno (aminoglicosidi, mioglobina). Qualsiasi delle principali patologie nefrologiche può esaurire con un’IRA. Però la maggior parte è rappresentata da necrosi tubulare acuta (ATN). Clinicamente, si distinguono due forme: - oligo anurizzante: caratterizzata da spiccata oliguria-anuria - a diuresi conservata: in questo caso, la cellula tubulare non è andata del tutto in necrosi e continua a eliminare liquidi. In entrambe le forme la contrazione della funzione renale determina un quadro uremico pericoloso per la vita. In queste condizioni. È fondamentale utilizzare la terapia sostitutiva (dialisi) fino a quando il rene non abbia recuperato le sue competenze funzionali. Terapia: somministrare diuretico dell’ansa e dialisi (se non la fai, i pazienti con questa condizione rischiano di morire a causa dell’iperpotassemia o a causa dell’edema polmonare). Patogenesi: ischemia o causa tossica. In molti casi possono coesistere. L’IRA di questo tipo f diagnosticata per la prima volta a Londra durante bombardamenti della WWII in seguito alla sindrome da schiacciamento; morte di cellule muscolari con forte liberazione di mioglobina e conseguente danno tubulare renale. Cause tossiche intrinseche: mioglobina, emoglobina; estrinseche à farmaci (aminoglicosidi, cefalosporine, tetracicline, amfotericina, litio, mdc) o tossici. “180 litri di preurina prodotta ogni giorno. 17 Km di tubuli per riassorbirla !” Elementi importanti nel determinare la prognosi: - severità del danno iniziale - persistenza nel tempo - presenza di concausa tossiche - grado di IRC - tolleranza agli insulti ischemici Grazie alla dialisi, in teoria tutti questi malati guariscono e ottengono una ripresa funzionale. LA dialisi dura circa per 15-16 giorni, con normalizzazione della diuresi fino a ottenere una fase poliurica (6.000 cc), e poi sospendiamo la dialisi. Questa fase però resta a R per la vita del paziente, perché la cellula tubulare renale rigenerata, inizialmente presenta una funzione parziale rispetto ai valori normali. In questo caso, i problemi sono dovuti alla rapida perdita di ioni da parte del rene (iposodiemia, ipopotassiemia). Bisogna reintegrare in modo adeguato le perdite. Quadro urinario: sodiuria elevata, sedimento urinario con cilindruria, no proteinuria. In rarissimi casi, il paziente non esce più dalla dialisi (accade soprattutto in gravidanza o in un grave trauma), in seguito alla comparsa di microangiopatia trombotica e conseguente necrosi corticale (perdita di funzione della componente glomerulare). Ciò si ha in seguito a una CID disseminata…

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Post-renale: il problema è a valle del rene, che produce l’urina, ma non è in grado di eliminarla. Molto frequente. L’ostruzione può essere a livello tubulare-distale o per compressione degli ureteri. “l’ipertrofia prostatica causa IRA solo in alcuni casi estremi. La calcolosi determina IRA solo in caso di rene unico. Non la gravidanza che è fisiologica”. La causa più frequente è un tumore che comprime entrambi gli ureteri à carcinoma prostatico, carcinoma uterino, carcinoma ovarico, carcinoma del retto, interessamento dei linfonodi lombo-aortici. Si ha sempre anuria totale ! compare sempre d’amblex e i pazienti stanno clinicamente bene (il vecchietto arriva sulle proprie gambe). Questi pazienti non vanno dializzati (perché comunque l’urina la producono), ma si fa un intervento di pielostomia con il posizionamento di 2 cateteri negli ureteri. Forme farmacologiche (da cristallizzazione): metotrexate,… L’ecografia è fondamentale per identificare certe ostruzioni. Il quadro clinico è variabile a seconda del contesto in cui insorge l’IRA.

Insufficienza renale cronica

Consiste nella perdita progressiva della funzione renale associata a gravi alterazioni anatomiche dei reni che rendono il danno renale irreversibile. Ciò è conseguente a una nefropatia cronica glomerulare, interstiziale, vascolare e mal formativa. Si instaura in modo lento e progressivo. Il substrato anatomico è costituito da un’evoluzione in sclero-ialinosi dei glomeruli, ma anche delle altre strutture (fibrosi interstiziale). Tuttavia, in condizioni particolari, una noxa patogena può attaccare acutamente il rene e danneggiarlo (soprattutto i glomeruli) in modo irreversibile, cosicchè un quadro di IRA si trasforma direttamente in IRC (es: necrosi corticale). Markers di questa situazione: clearances della creatinina e dell’urea. Domanda frequente: paziente con clearance creatinina di 80 (100 è normale) con creatininemia normale, c’è IRC ? SI, perché se il filtrato scende a 80, significa che c’è stata una perdita del 20% dei nefroni, anche se i valori di Cr sono normali (gli 80 nefroni che rimangono si mettono a lavorare più velocemente per compensare la perdita !). Non solo, ma la fase dello scompenso dimostrata dall’↑ della Cr è molto tardiva (↑ quando c’è una perdita di più del 50% di nefroni funzionanti). Inoltre, per mantenere adeguata l’eliminazione di fosfati, si ha un ↑ reattivo del PTH, magari all’inizio in modo solo transitorio. L’anamnesi è ben caratterizzata: GN con sindrome nefrosica, ematuria macroscopica, nefropatia mal formativa, interstiziale e vascolare, patologia renale in gravidanza, storia di ipertensione, diabete. Inoltre, i dati laboratoristici di filtrato ematici ed urinari alterati e ecografia renale con reni ridotti di volume ci completano la diagnosi. Ricorda che: malattia renale cronica non è sinonimo di IRC !! e IRC non è sinonimo di uremia (essa è la fase finale dell’IRC, caratterizzata da quadro renale scompensato. Bisogna fare la dialisi). Stadi della malattia renale cronica: - Stadio I: danno renale con VFG normale o aumentato (> 90). Bisogna trattare le comorbilità e rallentare la progressione della malattia. - Stadio II: IRC lieve 89-60 - Stadio III: IRC moderata 59-30 - Stadio IV: IRC grave 29-15 - Stadio V: IRC terminale o uremia. È necessario il trattamento sostitutivo.

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I pazienti tendono ad abituarsi gradualmente alle modificazioni indotte dall’IRC, che si instaura molto lentamente. “in uremia si ha la produzione di uremidi à cristalli di urea eliminati a livello cutaneo, per il tentativo di sostituire il rene”. Funzioni renali perse in IRC: eliminazione dei prodotti catabolici derivati dal metabolismo, regolazione della composizione e dell’equilibrio dei liquidi corporei, regolazione acido-base, funzione endocrina (EPO, renina, vit. D, prostaglandine). Anemia in IRC: è tipica. Ha un quadro progressivo in rapporto ai livelli di funzione renale. Clinicamente è ben tollerata, però più il paziente rimane anemico e maggiore sarà la sofferenza tissutale dei vari parenchimi (cuore, fegato,..). È causata dalla ridotta produzione di EPO dalla cellule interstiziali peritubulari del rene malato. Tuttavia, in realtà la situazione è più complessa perché sono coinvolti altri meccanismi: perdita (mucosite generalizzata gastro-enterica nella fase avanzata della malattia), consumo (ridotta emivita del globulo rosso perché il sangue presenta un’↑ concentrazione di prodotti catabolici tossici non eliminati dal rene à ambiente uremico). La ↓ produzione di EPO non consente di far fronte a queste ultime due causa di anemia… Patologia ossea ed IRC: “che differenza c’è tra un malato di IRC dializzato cronico e un paziente trapiantato ? nella dialisi non si può attivare la vitamina D, quindi c’è sempre patologia ossea. Ci sono molti farmaci succedanei che si avvicinano alla vit. D, però non sono del tutto identici. Quindi questo problema non può essere corretto in dialisi” Ricorda che il metabolismo della vit D inizia a livello cutaneo dal 7-deidrocolesterolo à vit. D3 à 25OH-vit. D3 nel fegato à 1.25 di-idrossi-colecalciferolo a livello renale. Di conseguenza avremo il quadro detto osteodistrofia uremica, caratterizzata da: mancanza di vitamina D attiva (normalmente favorisce l’assorbimento del Ca a livello gastroenterico e ne favorisce l’acquisizione ossea à trabecolare) e iperparatiroidismo secondario (alterazione del turnover e del rimodellamento osseo. L’osso uremico tende all’osteomalacia). L’osteodistrofia uremica è quella patologia ossea che si sviluppa nei pazienti in fase avanzata di IRC. Le prime alterazione poco apparenti si hanno con filtrato < 90. Queste manifestazioni si mantengono anche in dialisi (tieni conto che può durare 20-40 anni). Cause dell’osteodistrofia uremica: ↓ progressiva del GFR con ridotta eliminazione dei fosfati, attivazione dell’asse paratiroideo (iperparatiroidismo secondario), ↓ produzione dei metaboliti attivi della vitamina D, ↓ assorbimento di Ca intestinale, ↓ apposizione di Ca a livello osseo (osteomalacia). Quando si manifestano i segni di IRC ? le manifestazioni sono variabili a seconda della malattia renale di base. In caso di tubulopatia cronica abbiamo un paziente molto poliurico, poco iperteso, acidosi metabolica molto precoce; rispetto a un nefritico cronico, che invece è oligurico, iperteso, acidosi metabolica più lieve. Di solito, la riduzione della sintesi renale di vit. D è il primo evento, seguita da ↑ del PTH. Tra 60 e 30 di GFR abbiamo perdita della capacità di concentrare le urine + acidosi + ↑ dei cataboliti azotati, tra 30 e 10 abbiamo ritenzione idro-salina e inizia la sindrome uremica. Il termine uremia deriva da urea, una delle prime sostanze note in medicina come tossico in IRC. Però, in realtà, ci sono molte altre sostanze ad azione tossica in IRC: PTH (ha anche un’azione cardiotossica e vaso-tossica). Segni e sintomi: - SNC: rari. Stupor, coma, insonnia, tremori, mioclonie, confuzione - Sistema nervoso periferico: obnubilamento, parestesie, perdita della sensibilità, debolezza muscolare, paresi, “rested legs syndrome” à il paziente non riesce a stare fermo e deve mettersi a pedalare nel letto

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Gastroenterici: anoressia, nausea/vomito, singhiozzo, stomatite, gastrite, alito uremico, emorragie gastroenteriche (da mucosite) Ematologici e immunologici: anemia, immunodepressione (alterata funzione dei granulociti e dei linfociti), ↑ suscettibilità alle infezioni e ai tumori (il R è ↑ rispetto alla popolazione generale). Cardiovascolari: pericardite, cardiomiopatia, ipertensione, arteriosclerosi, scompenso cardiaco, aritmie, edema. Sistema respiratorio: polmonite (polmone uremico), edema polmonare. Cute: secca, prurito, pigmentazione cutanea, sanguinamenti, alterata cicatrizzazione. Sistema muscolo scheletrico: osteodistrofia, fratture patologiche spontanee, osteomalacia, sindrome del tunnel carpale, amiloidosi (per ritenzione della b2-microglobulina), miopatia. Sistema endocrino: intolleranza al glucosio, alterazione dell’assetto lipidico, alterazione degli amminoacidi, ipoalbuminemia, ritardo di crescita, impotenza/calo della libido/sterilità/amenorrea, ipotermia.

Meccanismi patogenetici del danno renale: iperfiltrazione glomerulare e “superlavoro” dei nefroni residui ! ciò determina ipertensione a livello glomerulare, con conseguente sofferenza a livello mesangiale per eccessivo traffico trans capillare di proteine (è un vero e proprio danno sclerotico da sforzo). In breve tempo, avremo ialinosi del glomerulo. La proteinuria è un importante fattore di R per la progressione della malattia renale ! Danno mesangiale da proliferazione, infiltrazione di macrofagi attivati, attivazione dei fibroblasti con conseguente fibrosi interstiziale. Fattori che favoriscono la progressione delle nefropatie: - malattia di base e suoi fattori patogenetici (glomerulare, tubulo-interstiziale, vascolare, mal formativa). Es: la nefrite a IgA tende ad evolvere meno frequentemente rispetto alla membranosa. La maggior parte nelle nefropatie interstiziali hanno un’evoluzione lenta (e tendono a migliorare rimuovendo la causa. Es: FANS). LA nefroangiosclerosi da malattia vascolare ha anch’essa andamento lento. - predisposizione genetica - fattori comuni: ipertrofia-ipertensione glomerulare, sovraccarico alimentare (è dimostrato che lo stesso rene trapiantato dura di meno nei pazienti obesi), ipossia cronica, iperparatiroidismo secondario, ipertensione arteriosa, proteinuria, dislipemia. Perché la progressione delle nefropatie croniche è importante ? perché l’incidenza dell’IRC è destinata a crescere di molto, questo perché è ↑ l’aspettativa di vita e lo stile di vita è cambiato radicalmente (il diabete di tipo II sarà epidemico). In Piemonte ci sono 4.000 pazienti in IRC. Nei paesi occidentali, il 3% della popolazione ha un’IRC lieve, il 4% ha IRC moderata. Inoltre, nelle fasi iniziali dell’IRC si instaurano dei meccanismi precoci di danno a livello cardiaco. Le malattie renali croniche sono presenti nell’8-12% della popolazione nei paesi occidentali. Nell’80% dei casi le malattie renali croniche sono mal diagnosticate e non adeguatamente trattate !

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La sostituzione della funzione renale Artificiale: la dialisi, Naturale: il trapianto

In un certo senso rappresenta il fallimento della terapia medica nefrologica. È l’unico organo che può essere sostituito sia in modo artificiale che col trapianto, ↑ notevolmente l’aspettativa di vita dei pazienti. Dialisi: significa dividere in parti, separare. Infatti, il principio si basa sulla separazione di due soluzioni a diverso contenuto ionico da parte di una membrana semipermeabile (cellophan). Questa membrana fa passare i soluti di piccole dimensioni, ma trattiene le proteine. Questa tecnica fu applicata per la prima volta negli animali agli inizi del 900 da Abel. Problema: il sangue coagulava all’interno dei tubi. La prima dialisi nell’uomo viene fatta nel 1924. Grande passo in avanti: Kolff inventa nel 1940 il rene artificiale rotante. Nel 1945 viene dializzato un paziente con IRA da colecistite acuta e lo guarisce. Una volta, le cause più frequenti di IRA erano le “crush syndroms” da bombardamenti in Inghilterra e l’avvelenamento da sali di mercurio (trattamento della sifilide). La nuova tecnica venne utilizzata inizialmente solo per il trattamento delle IRA, non delle croniche. Il procedimento fisico consente: rimozione dell’acqua in eccesso, eliminazione delle tossine, riequilibrio degli elettroliti. Il bagno di dialisi elimina le tossine per gradiente con lo spazio vascolare (che a sua volta è in equilibrio con lo spazio interstiziale e con quelle cellulare). Il bagno di dialisi ha un alto tenore di Ca, che passa nel paziente (che è ipocalcemico). La riequilibrazione dei vari compartimenti deve avvenire molto gradatamente. - Dialisi extracorporea: il sangue del paziente scorre in un circuito ed attraversa un filtro composto da fibre capillari del diametro di alcuni mm(per aumentare la superficie di scambio, e ↓ il tempo di dialisi), poi il sangue ritorna al paziente. È la cosidetta emodialisi. - Dialisi intracorporea: il liquido di dialisi viene immesso nella cavità peritoneale (che fa da membrana semipermeabile, in quanto è molto vascolarizzato). Si parla di dialisi peritoneale. Schemi dialitici: 3 sedute alla settimana della durata di 4 ore ciascuna. Siccome il flusso che passa nello strumento deve essere elevato, bisogna utilizzare le arterie, che però non possono essere utilizzate sempre. Inoltre, il sangue fuori dall’organismo tende a coagulare (metodiche anticoagulanti). Nel Piemonte la prima dialisi si fece nel 1967. Prima si usava lo Shunt artero-venoso esterno: incannulazione della arteria radiale con la cefalicabasilica. Però questo sistema è ad alto R di infezione e di coagulazione. Lo grossa rivoluzione è stata la connessione chirurgica dell’arteria radiale con una vena vicina (inventata da Cimmino Brescia), in modo tale che la parete della vena si ipertrofizzasse in seguito all’elevato flusso, così da poterla bucare meglio. Il problema della coagulazione è stato risolto somministrando eparina durante tutta la seduta.

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Tossine uremiche: piccole molecole (urea), molecole medie (500-5.000 Da), grandi molecole (PTH, beta2 microglobulina à sindrome del tunnel carpale). Correzione dell’equilibrio acido base: non si mette il bicarbonato nel liquido di dialisi (che contiene Ca, quindi precipiterebbe bicarbonato di Ca !). Metodiche convettive: emofiltrazione. Si fa nei pazienti anziani con instabilità emodinamica. Non c’è il bagno di dialisi. Dialisi peritoneale: si mette un catetere (di Tecknoff) sotto l’ombelico e si mette la soluzione di dialisi, che viene rimossa tramite un altro tubo. Il paziente se la fa a casa e può andare in vacanza. È più tollerata dal paziente. Limite: tenuta della membrana peritoneale (dopo un po’ tende a sclerotizzare). Può essere manuale o automatizzata. Trapianto renale: è un allotrapianto (tra individui della stessa specie). A partire dagli anni 80 ci sono stati degli studi molto intensi per ottenere degli organi trapiantabili dalle scimmie. Però, questa ricerca si è interrotta a metà degli anni ’80 a causa della comparsa del virus HIV. Può essere fatto da donatore cadavere o vivente. Parametri da rispettare: ABO, istocompatibilità del sistema HLA, test di cross match (si mette a contatto il sangue dell’individuo da trapiantare col tessuto linfonodale del donatore). Il rene vie trapiantato nella fossa iliaca di dx o di sn, mentre i reni non funzionanti vengono lasciati in situ. L’arteria e la vena renale sono collegate alla vena e arteria iliache. Organi trapiantabili da vivente: solo rene e fegato-split (molto complesso). Il primo trapianto renale è stato fatto a Boston il 23 dicembre nel 1954 tra gemelli omozigoti (senza bisogno di immunodepressione). Il trapianto di rene è il primo nella storia dei trapianti. È facile dal punto di vista chirurgico, è possibile aspettare il momento opportuno grazie alla dialisi, però c’è un altissimo R di rigetto ! Dobbiamo necessariamente fare una forte terapia immuno-soppressiva. “Rapamicina: è stata scoperta nell’isola di Rapa Nui, Isole di Pasqua. Micofenolato: deriva dal fungo del gorgonzola”. Il primo trapianto in Piemonte è stato fatto nel 1981. Il primo a Novara è stato fatto nel 1998. Quadruplice terapia di induzione (qualche ora prima del trapianto e nei giorni dopo il trapianto): anticorpi monoclonali + inibitori della calcineurina + steroidi + micofenolato. Molte gravidanze e molte trasfusioni aumentano il R di rigetto renale. Terapia di mantenimento a scalare: inibitori della calcineurina + steroidi + micofenolato. La sopravvivenza è a livelli molto alti (90% a 5 anni). Negli Usa i risultati dei trapianti renali sono pessimi, perché non c’è la costanza nel seguire il paziente (al 3° anno dal trapianto lo stato non paga più gli antidepressivi ! che costano parecchio). Il trapianto cambia la vita, perché libera il paziente dal vincolo della dialisi, consente di viaggiare. Il trapianto migliora molto anche gli effetti organici, in quanto abbiamo anche un ripristino della funzione endocrina renale (risolve completamente la problematica ossea). Non tutti i pazienti in dialisi sono trapiantabili. L’optimus per trattare il diabete avanzato sarebbe il trapianto di rene + pancreas.

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