Exos TD2 Avec Correction [PDF]

Zitiervorschau

Exercices de pharmacologie avec correction : 2016/2017 Enoncé 2 Après administration de 6 mg.kg-1 de théophylline par voie intraveineuse à un patient de 60 kg on trouve une demi-vie plasmatique de 8 h et une concentration maximale calculée à l’origine (Co) égale à 20 mg.L-1. En considérant un modèle monocompartimental calculer : - le volume de distribution de la théophylline chez ce patient - la clairance totale de la théophylline -Après un arrêt du traitement de 4 jours, quelle sera la dose de charge par voie intraveineuse nécessaire à l’obtention chez ce malade d’une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 15 mg.L-1 ? Correction Enoncé 2 Le patient a reçu 6 x 60 = 360 mg de théophylline Vd = D/Co = 18 L Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,693/8 = 0,0866 h-1 donc Clt = 18 x 0,0866 = 1,559L.h-1 Dose de charge = concentration cible (Cmax) x Vd = 15 x 18 = 270 mg Enoncé 3 (1996-1997) Après injection intraveineuse d’une dose de 500 mg d’un principe actif à un patient, la concentration plasmatique initiale (immédiatement après injection a été de 4,2 mg/L. Les concentrations plasmatiques ont ensuite diminué de façon monoexponentielle selon une demi-vie de 13 heures. Chez ce patient, la fraction libre plasmatique (concentration non liée aux protéines plasmatiques/concentration totale) de ce médicament est de 4 %, et la fraction de la dose administrée sous forme inchangée dans les urines est de 33 %. On se propose de déterminer les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament chez ce patient. - Calculer le volume apparent de distribution. - Calculer la clairance totale d’élimination - Calculer la clairance rénale d’élimination - Sachant que la clairance de la créatinine de ce patient était de 140 mL/min, quelle est la participation respective des processus suivants : filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire, dans l’élimination rénale de ce médicament ? Correction Enoncé 3 (1996-1997) - Vd = D/Co = 500 /4,2 = 119 L - Clt = Vd x Ke et Ke = ln 2/t1/2 = 0,0533 h-1 donc Clt = 119 x 0,0533 = 6,34 L.h-1 - Cl rénale = fe x Clt où fe est la fraction de la dose administrée éliminée sous forme inchangée dans les urines. Clr = 0,33 x 6,34 = 2,1 L.h-1 - La clairance de filtration glomérulaire d’un médicament (Cl FG) dépend à la fois de sa fraction libre plasmatique (fu) et du débit de filtration glomérulaire, qui, lui-même, correspond à la clairance de la créatinine (molécule endogène non fixée aux protéines plasmatiques qui ne subit au niveau du rein que le processus de filtration). Cl FG = fu x Cl créat = 0,04 x 140 = 5,6 mL/min Or la Clr = 2,1 L/h = 35 mL/min donc Clr > Cl FG ce qui indique que le médicament est sécrété au niveau tubulaire. Il subit peut-être également un processus de réabsorption, mais ce dernier est inférieur au processus précédent. Enoncé 5 (89-90) La clairance de la procainamide est de 500 mL/min et sa demie-vie de 3 h.

- Quel est le débit de perfusion nécessaire pour obtenir une concentration d’équilibre de 4 mg/L - En combien de temps l’équilibre sera-t-il atteint ? Correction Enoncé 5 (89-90) A l’équilibre, ce qui rentre = ce qui sort donc débit de perf = Clt x Css Débit = 4 x 0,5 = 2 mg/min En 5 à 7 demie-vies soit 15 à 21 heures Enoncé 8 (90-91) Un médicament a les caractéristiques suivantes : demie-vie d’élimination = 6 h. Volume de distribution = 2 L/Kg. A un malade de 75 kg, on injecte 500 mg de ce produit en IV directe, puis on prélève un échantillon de sang 5 min après, une fois la phase de distribution dans l’organisme terminée. - Quel va être le taux plasmatique obtenu ? - Quel va être le taux plasmatique 24 h après injection ? - Quelle est la clairance plasmatique de ce médicament ? - Quelle est la posologie à administrer en IV continue pour maintenir le taux initial ? Correction Enoncé 8 (90-91) - Co = D/Vd = 500/150 = 3,33 mg/L - C = Co.e-kt avec k = ln2/6 donc C = 0,208 mg/L - Clt = (ln2 x Vd)/t1/2 = 17,325 L/h - Ro = Css x Clt = 3,33 x 17,325 = 57,7 mg/h Enoncé 9 (92-93) Un médicament a une demi-vie d’élimination de 5,3 heures et une clairance totale de 180 mL/min. Il doit être perfusé à la vitesse de 3 mg/heure à un homme de 70 kg. - Quelle doit être la dose de charge à administrer en intraveineuse directe pour atteindre d’emblée la concentration à l’équilibre ? Correction Enoncé 9 (92-93) Ici Ro = 3 mg/h et Ro = Css x Cl donc Css = Ro/Cl = 0,05/180 = 3,77.10-4 mg/ml - Soit Dose = Ro/ke avec ke = ln2 /t1/2 = 0,130 donc Dose = 23 mg - Soit Dose = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 82,58 L donc Dose = 23 mg Enoncé 10 (94-95) On administre un produit A par voie intraveineuse à trois doses différentes (100, 200, 400 mg) chacune après un délai d’une semaine chez 12 volontaires sains. On mesure les concentrations plasmatiques en fonction du temps. Les surfaces sous les courbes moyennes calculées de 0 à l’infini (SSC 0 ® ¥ ) sont respectivement de 12 mg/L, 25 MG/L et 49 mg/L pour 100, 200 et 400 mg. Pour le même groupe de sujets on observe une SSC 0 ® ¥ moyenne égale à 7,2 mg/h après administration de 100 mg de A par voie orale. - Que peut-t-on conclure au plan pharmacocinétique à partir des résultats de la voie intraveineuse ? - Quelle est la biodisponibilité de la forme orale de A ? - Calculer la clairance totale moyenne de A - On sait que la demie-vie d’élimination moyenne du produit A est de 2 heures et que la pharmacocinétique de A répond à un modèle monocompartimental. Quelle dose de charge de A devra-t-on administrer par voie intraveineuse (bolus) pour obtenir une concentration maximale Cmax de 7,5 mg/L ? - En combien de temps cet état d’équilibre sera-t-il atteint ? Correction Enoncé 10 (94-95) - On remarque que les SSC évoluent linéairement avec la dose administrée avec un coefficient de proportionnalité de 12/100 ; 25/200 ; 49/400 soit une valeur moyenne de 0,122 h/L. La pharmacocinétique de A est linéaire. - F = SSCpo/SSCiv x Dose iv/Dose po = 7,2/12 = 0,6 soit de 60 %

- Clt = (F x Dose)/SSC soit pour 100 mg = 8,33 ; pour 200 mg = 8 et pour 400 mg = 8,16 - Donc Clt = 8,16 L/h - D = Css x Vd avec Vd = (Cl x t1/2)/ln2 = 23,6 L donc D = 7,5 x 23 6 = 176,7 - A l’équilibre de perf ce qui rentre = ce qui sort donc Ro = Clt x Css = 8,19 x 10 = 81,9 mg/h L’équilibre est atteint en 5 à 7 demie-vies soit 10 à 14 h. Enoncé 11 (Moniteur) La clairance du propranolol (Avlocardyl) est de 800 mL/min. Sa demie-vie est de 3 h. - Quelle débit de perfusion es-t-il nécessaire d’obtenir afin de maintenir une concentration sérique de 15 mg/L ? - En combien de temps l’état d’équilibre est-il atteint ? - Quelle est la concentration plasmatique après 3 heures de perfusion ? Correction Enoncé 11 (Moniteur) - Débit de perfusion = Ro = Clt x Css avec Css = 0,8 x 15 = 12 mg/min - L’état d’équilibre est atteint en 7 demi-vies soit au bout de 21 heures. - Au bout de 3 h, la concentration est de 15/2 = 7,5 mg/L Enoncé 12 (Moniteur) On administre à un patient de 65 kg, 5 g d’une pénicilline en bolus intra-veineux (modèle à un compartiment).Les taux plasmatiques de cette pénicilline au court du temps sont : Temps (h) 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 Concentration plasmatique (mg/L) 370 320 270 200 106 60 32 17 9,3 - Construire la courbe d’évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (papier semi-log) - Calculer l’aire sous la courbe C = f(t) de t= 0 à t = 6 h par la méthode des trapèzes : SSC 0®6 - En déduire l’aire à l’infinie : SSC 0®¥ - Calculer la demie-vie d’élimination - Quelle sera l’équation correspondant à l’évolution des concentrations plasmatiques (Cp) - Calculer la clairance totale Clt (mL/min/kg) - Calculer le volume de distribution : Vd (L/kg) Correction Enoncé 12 (Moniteur) - Construction de la courbe - SSC 0 à 6 = S des aires de trapèzes de 0 à6 = S (B + b)/2 x h= (370 + 320)/2 x 0,25 + (320 + 270)/2 x 0,25 + … = 597,15 mg.L-1.h - On extrapole de t =6 jusqu’à l’infini avec SSC = C t = 6 h / Ke Avec Ke = constante d’élimination déterminée par méthode graphique ln Ct2 – ln Ct1 ln 32 – ln 9,3 Ke = = = 0,617 h-1 t2 – t1 6 – 4 SSC 6 à l’infini = 9,3/0,617 = 15,07 Donc SSC de 0 à l’infini = 597,15 + 15,07 = 612,02 mg.L-1.h - t1/2 = ln2/Ke = O,693/O,617 = 1,12 h - Modèle à un compartiment, donc une seule exponentielle C(t) = Co.e-Kt = 370.e-0,617t - Clt = (F x Dose)/SSC 0®¥ dans le cas d’une admoinistration IV, F = 1 donc Clt = 5000/612 = 8,17 L/h -Cl = Ke x Vd donc Vd = 8,17/0,617 = 13,2 L Enoncé 13 Un médicament a été perfusé pendant 60 min à la vitesse de 0,3 mg/min. Concentrations plasmatiques

mesurées jusqu’à la fin de la perfusion : Temps (min) 10 20 30 40 50 60 C plasmatique (mg/L) 0,23 0,35 0,42 0,48 0,50 0,52 En admettant que l’équilibre est atteint en fin de perfusion : - Calculer la constante de vitesse d’élimination et le volume de distribution ce dette molécule - Quelle serait la concentration 20 min après la fin de la perfusion ? - Si la vitesse de perfusion devient 0,6 mg/min, quelles seront les concentrations plasmatiques 20, 40 et 60 min après le début de la perfusion ? - Quelle est la dose nécessaire pour parvenir immédiatement à 0,7 mg/L et quelle est la vitesse de perfusion pour s’y maintenir ? Correction Enoncé 13 - L’équilibre est atteint en 60 min, soit 5 à 7 t ½ donc t 1/2 = 12 min Ke = ln2/t ½ = 0,058 min-1 Vd = (t ½ x Cl)/ln2 et Cl = Ro/Css = 0,3/ 0,52 = 0,58 L/min Donc Vd = (12 x 0,58)/0,693 = 10 L - C 80 min = Css – C 20 min = 0,52 – 0,35 = 0,17 mg/L Ou après équilibre C = Css.e-Ket = 0,52.e-(ln2 x 20)/12 = 0,16 mg/L - Ro = 0,6 mg/min donc Css = Ro/Cl = 0,6/0,58 = 1,03 mg/L Ct = Css.(1-e-Ket) A 20 min on a 0,70 mg/L, à 40 min 0,96 mg/L et à 60 min 1,03 mg/L - On veut C = 0,7 mg/L Dose = Vd x C = 0,7 x 10 = 7 mg Ro = C x Cl = 0,7 x 0,58 = 0,4 mg/min EXERCICE 14 : on injecte par voie IV 400 mg d’un mdt a un sujet de 70kg on effectue des prélèvements sanguins a diffèrent temps afin d’étudier la cinétique de ce mdt ; les données expérimentales sont résumés dans le tableau suivant : T (min) 5 15 30 45 60 90 120 150 180 240 Cp (𝝻g/ml) 118 80 50 37.2 30.2 20 16 10.4 8.4 6.8 1) Tracer la courbe de la cinétique plasmatique de ce mdt en fonction du temps log 𝑐 = 𝑓 𝑡 sur papier log 2) Commenter la courbe puis donner l’équation correspondante en justifiant 3) Procéder à l’analyse mathématique de la courbe (lissage) 4) Déterminer les constantes de vitesse lies aux différents phénomènes 5) Calculer les différents 𝑡) par 2 méthodes 6) 7) 8)

*

Calculer 𝐴𝑈𝐶.→0 par la méthode mathématique Calculer la clairance et Vd Interpréter le Vd

Remarque : Vd : < 0.3𝑙/𝑘𝑔 = faible diffusion tissulaire 0.3 < 𝑉𝑑 < 0.6 𝑙/𝑘𝑔 =moyenne diffusion tissulaire 𝑉𝑑 > 0.6 = forte diffusion tissulaire

Exercice15 :les concentrations plasmatiques calculés à différents temps après injection intra veineuse de 200 mg de « cimétidine » administré à un volontaire sain pesant 70 kg donnés dans le tableau suivant :

T (min)

1

10

15

30

45

60

75

120

150

180

240

300

360

Cp (ug/ml)

6

4.2

3

1.8

1.4

1.1

0.95

0.6

0.5

0.42

0.31

0.21

0.15

12345-

Tracer la courbe de la cinétique de la cimétidine en fonction du temps logC=f(t) Commenter la courbe puis donner l’équation correspondante en justifiant Procéder à l’analyse mathématique de la courbe (lissage) Déterminer le Ke Calculer le 𝑡) d’élimination par deux méthodes (graphique et mathématique)

678-

Calculer AUC par la méthode mathématique Calculer la clairance et le Vd Interpréter le Vd Remarque : vd faible diffusion tissulaire Vd entre 0.3 l/kg et 0.6 l /kg => diffusion tissulaire moyenne Vd >0.6 l/kg => grande diffusion tissulaire Solution : 1- la courbe : logC = f(t

*

2- commentaire :La courbe est décroissante représente la cinétique d’un médicament administré par voie intra veineuse , le modèle est à 2 compartiments (2 phases : distribution + élimination et l’élimination ) -

L’équation correspondante à la courbe :

𝐿𝑜𝑔 𝐶 = log 𝐸 – (

CD E.F.F

)𝑡 + 𝑙𝑜𝑔 𝐷 – (𝑘𝑑 /2.303)𝑡 On remplace les valeurs

3- lissage de la courbe :on extrapole la droite de l’élimination, on prend des concentrations appartenant à la ère 1 partie de la courbe ( C )et on Project sur la droite extrapolée de l’élimination on trouve les concentrations correspondantes (C’),on utilise D1,D2,D3 pour dessiner la droite de la distribution T (min) T=10

C (ug/ml) 4.2

C’(ug/ml) 1.1

D=/C-C’/ D1= 3.1

T=30 T=45

1.8 1.4

1 0.9

4-calcul du ke : On calcule la pente de la droite d’élimination : 𝛼=

LMNOPQ RLMN SET UPRUE

∝=

LMN P.P RLMN P P.RF.

α= -2.06 x10^-3

α = -ke / 2.303 => ke = -2.303 x α => ke = 4.766x 10^-3 5- calcul de t1/2 : a) Méthode mathématique : t1/2= ln2/ke => t1/2 = 145.31 min b) Méthode graphique : On prend une concentration quelconque C1 = 0.5 ug/ml => t1 =150min C2= C1/2 => t2 = 265 min T1/2 = t2 – t1 => t1/2 = 115 min 6- calcul de AUC : AUC = D/kd + E/ke Kd ? ? on calcule d’abord la pente de la droite de la distribution : α’ =

LMN YPRLMN YE UPRUE

α’ =

LMN F.PRLMN ..Z P.RF.

α’ = −0.029

kd = α’x -2.303 => kd= -0.029 x -2.303 => kd = 0.067 AUC= D/kd + E/ke => AUC = 5/0.067 + 1.2 /0.004766 AUC = 326.41 minxug/ml D et E sont obtenus par extrapolation des droites de distibution et d’élimination 7- calcul de la clairance et le Vd : Cl= Q/AUC => Cl= 200(mg)/ 326.41(ug/ml) => Cl= 200x1000/326.41 Cl= 612.73 ml/min Vd= Cl/ke => Vd= 612.73(ml/min) /0.004766 => Vd = 128.56 L 8-interprétation du Vd : 128.56 L →70 kg => X = 128.56/70 X = 1.836 L/kg X →1kg Vd> 0.6 l/kg donc ce médicament est à grande diffusion tissulaire



D2= 0.8 D3= 0.5